אנדומטריוזיס - Endometriosis

מתוך ויקירפואה
קפיצה אל: ניווט, חיפוש

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה,
וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.


אנדומטריוזיס
Endometriosis
שמות נוספים אנדומטריוזיס וכאב
יוצר הערך ד"ר דוד סוריאנו, ד"ר גיא ביבי, ד"ר מתי זולטי
Themedical.png
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםאנדומטריוזיס

אנדומטריוזיס היא מחלה שכיחה, שפירה, כרונית, דלקתית ותלוית אסטרוגן הפוגעת בנשים בגיל הפוריות, גורמת לפגיעה משמעותית באיכות החיים ואחראית לפניות חוזרות לסעד רפואי עקב כאבים. אנדומטריוזיס מוגדרת כנוכחות רקמה הדומה לרירית הרחם - אנדומטריום, הכוללת רקמה בלוטית ומשתית (סטרומה) מחוץ לרחם. מחלה זו עלולה לגרום לסבל רב, לצורך באשפוזים חוזרים, לניתוחים חוזרים ולפגיעה משמעותית עד כדי נכות[1]. התסמינים האופיינים הם כאבי אגן, כאב עז בזמן וסת (דיסמנוריאה), כאב עז בזמן קיום יחסים (דיספראוניה) ואי פוריות. אין קשר ישיר בין דרגת החומרה והממצאים באגן לתסמינים, ולעתים המחלה תתגלה לראשונה במהלך ניתוח. שכיחות מעורבות המעי או של המחיצה הרקטו-ואגינלית במחלה היא חמישה אחוזים עד 12 אחוזים, ולרוב החלק המעורב הוא הרקטו-סיגמואיד[2].

תוכן עניינים

אפידמיולוגיה

שבעה עד עשרה אחוזים מהאוכלוסייה הכללית סובלת מאנדומטריוזיס: יותר מ-50 אחוז בקרב נשים הסובלות מכאבי אגן כרוניים וכאב ווסתי, 32-12 אחוז מהנשים המנותחות בשל כאב כרוני באגן, ותשעה אחוזים עד 50 אחוז מהנשים העוברות לפרוסקופיה על רקע אי פוריות[3] , [4].

ידועים מספר גורמי סיכון: סיפור משפחתי של אנדומטריוזיס בקרב קרובות מדרגה ראשונה ובעיקר תאומות, גיל חידלון ווסת מאוחר, מנרך (Menarche) מוקדם, מחזורים קצרים, וסתות ארוכות ואנומליות במערכת המולריאנית[3]. בנוסף ידועים גורמים המורידים סיכוי להתפתחות המחלה כגון לידות מרובות, הנקה ממושכת וגיל מנרך מאוחר[4].

אטיולוגיה

קיימות מספר צורות הופעה למחלת האנדומטריוזיס ולפיכך פתוגנזה שונה ותיאוריות שונות המנסות להסביר את מנגנון התפתחות המחלה. בעת מעבר תאי רירית הרחם בזמן וסת דרך החצוצרות והשרשתם באיברים שונים באגן - עקב כישלון של מערכת החיסון לפנות תאים - ייווצרו תנאים אשר יאפשרו חדירתם דרך שכבת המזוטליום והתרבות, השרשה ושגשוג. ידוע כי קיים מעבר דרך דרכי הלימפה והדם, המאפשר השרשת תאים באיברים מרוחקים. כמו כן ידוע כי קיימת מטפלזיה צילומית, המבוססת על כך שבחלל הצפק יש תאים בעלי יכולת התמיינות לתאי רירית הרחם[5] , [6]. נשים בריאות אשר עוברות ניתוח קיסרי עלולות לפתח מוקד בצלקת הניתוחית אשר יגרום לכאבים במהלך הווסת.

למערכת החיסונית חשיבות עליונה בהתפתחות המחלה המתווכת על ידי מקרופאגים. המערכת החיסונית בקרב נשים הסובלות מאנדומטריוזיס שונה בתפקודה: קיימת פגיעה ביכולת לזהות את תאי רירית הרחם על ידי מערכת החיסון התאית ובכך נכשלת היכולת להרחיקם מחלל הצפק[7]; כמו גם ירידה בפעילות תאי הרג טבעיים (Natural killer cells) אשר גורמת לירידת הציטוטוקסיות לתאי רירית רחם עצמוניים[8], ועלייה בריכוז תאי דם לבנים ומאקרופגים בחלל הצפק בנוכחות רקמת רירית רחם אקטופית[9]. מגוון ציטוקינים מופרשים על ידי מוקדי אנדומטריוזיס ותאי דלקת וגורמים לשגשוג המוקדים, לגיוס תאי דם לבנים וליצירת כלי דם חדשים[10]. על כן, למערכת החיסון תפקיד מכריע בהתפתחות אנדומטריוזיס. זאת ועוד. ידוע כי בקרב נשים עם אנדומטריוזיס קיימת שכיחות יתר למחלות אוטואימוניות, אסתמה, אלרגיה, פיברומיאלגיה, תת פעילות של בלוטת התריס, תסמונת העייפות הכרונית ועוד.

פקטורים גנטיים ואפיגנטיים ככל הנראה משפיעים על הנטייה להתפתחות המחלה[11]. לקרובה מדרגה ראשונה יש סיכוי של שבעה אחוזים להתפתחות מחלה בניגוד ל-1 אחוז ללא קרבה משפחתית[12]. כיום אין תבחין גנטי לאבחון המחלה אך קיימים סמנים שונים המבוססים על נוגדנים אוטואימוניים לרירית הרחם בדרגת סגוליות ורגישות גבוהה.

האיברים המעורבים במחלה הם השחלות, הדוגלאס, החלק האחורי של רצועת הרחם הרחבה, הרצועות האוטרוסקרליות, הרחם, החצוצרות, המעי - סיגמואיד, שלפוחית השתן, התוספתן והרצועה העגולה. איברים נוספים המעורבים בשכיחות נמוכה יותר הם הנרתיק, צוואר הרחם, המחיצה הרקטוואגינלית, הצקום, האיליאום, צלקות בבטן, השופכנים והטבור. באופן נדיר ניתן למצוא מעורבות של ריאות ויצירת חזה אוויר במהלך הווסת (קטמינאל פנמוטורקס) ואיברים מרוחקים אחרים. תיתכן מעורבות חוץ אגנית לראשונה ללא היסטוריה ברורה של אנדומטריוזיס.

מראה מוקדי המחלה מגוון ודורש ניסיון ומיומנות לשם אבחנה ולעתים מחייב גם הוכחה היסטולוגית. ניתן לזהות על פי הפריטונאום נגעים בצורת להבה, נגעים לבנים, צהובים-חומים, חלודה או כחולים-אדומים לא סדירים, צלקות, הידבקויות, ציסטות או מוקדים. על פני השחלה ניתן לראות מוקדים שטחיים או ציסטה - אנדומטריומה - בגדלים שונים (20-1 ס"מ) שבה נוזל דמוי שוקולד המכיל דם, נוזל והפרשות וסתיות. שחלות מעורבות בשליש מהמקרים ודופן הציסטה עבה. המראה המיקרוסקופי דומה לרירית הרחם ומכיל שני מרכיבים עיקריים, בלוטות ומשתית של רירית רחם, אולם בניגוד לרירית רחם תקינה, נזהה כאן רקמה צלקתית, דם וציסטות. לעתים יש קושי לזהות מרכיב בלוטי או משתיתי עקב החלפתם ברקמת גרעון ורקמה צלקתית עבה [13] , [14], [15] , [16].

קליניקה

כאבי אגן הם התסמין השכיח בקרב נשים הסובלות מאנדומטריוזיס[17]. טווח התסמינים כולל כאב כרוני באגן, כאב ווסתי, כאב בזמן יחסי מין, תלונות הנוגעות למערכת העיכול או למערכת השתן, אי פוריות, עייפות כרונית וכאב גב תחתון. לעתים, נשים אינן סובלות מתסמינים ולעתים קרובות אינן קושרות את מכאוביהן עם בעיה. הגורמים לתחושת הכאב הם רבים וכוללים דמם פעיל, ייצור מתווכי דלקת, שגשוג תאי עצב, כאבים ממקור ויצרלי, נוירופתי ומרכזי[18], [10]. הקשר בין דרגת חומרת המחלה לנוכחות או חומרת התסמינים אינו ברור. ההשערה היא שהתסמינים נובעים מדלקת צפקית מקומית ולא מגודל המוקד או הציסטה. כאב באגן שכיח וחמור יותר בנשים עם מוקדי אנדומטריוזיס עמוקים. מיקום ועומק חדירת מוקד האנדומטריוזיס נמצאים בהתאמה לסוג וחומרת התסמינים אשר כוללים כאב ווסתי, כאב אגן כרוני, כאב עמוק בזמן יחסי מין, שלשולים, עצירות, דיסכזיה (Dyschezia) והתכווצויות של המעי[19]. כאב עמוק בזמן יחסי מין וכאב בזמן יציאות בזמן הוסת מיוחסים למוקד עמוק במדור האחורי. מעורבות שלפוחית שתן יכולה להיות א-תסמינית מחד או מלווה בתכיפות, דחיפות, וכאב עז במתן שתן מאידך בזמן הווסת. תיתכן מעורבות שופכן והידרונפרוזיס עם הידרואורטר ופגיעה עד איבוד התפקוד הכלייתי[20]. קיימות סיבות רבות לפגיעה בפוריות, כולל עיוות אנטומי והידבקויות באגן ו/או על יד ייצור מספר חומרים עוינים לתפקוד שחלתי תקין, לביוץ, להפריה ולהשרשה (ציטוקינים, פרוסטגלנדינים, פקטורי גדילה)[21].

הבדיקה הגופנית חשובה מאוד לשם אבחון יחד עם האנמנזה המפורטת. הממצא השכיח הוא רגישות בפורניקס האחורי. ממצאים נוספים כוללים רגישות בדוגלאס ועל פני הרצועות האוטרוסקרליות, מוקדים הנמושים בדוגלאס האחורי או במחיצה הרקטוואגינלית, כאב בהנעת הרחם, עיבוי הרצועות היוטרוסקרליות, ממצא טפולתי רגיש, קיבוע של הטפולה או הרחם.

האבחנה המבדלת רחבה וכללת בעיות גינקולוגיות ולא גינקולוגיות וכוללת דלקת באגן, דלקת בדרכי השתן, תסמונת המעי הרגיז, דלקת כיס השתן אינרסטיציאלית, אדנומיוזיס, גידולי שחלה, הידבקויות באגן ועוד. האבחנה המבדלת הרחבה מהווה סיבה נפוצה לאיחור הרב באבחנה, הנמשך לעתים כעשר שנים. האיחור באבחנה קשור בגיל הופעת תסמינים צעיר, כאשר אין ציסטה שחלתית, כאשר אין רצון להרות וכאשר סמן CA 125 תקין.

אנדומטריוזיס וכאב

אנדומטריוזיס היא הגורם השכיח לכאב כרוני באגן בנשים[22]. אופי הכאב באנדומטריוזיס כולל: כאבים חוזרים ונשנים בתקופות שונות, כאב בקיום יחסים, כאבים ביציאות בזמן וסת, כאב כרוני של הבטן התחתונה מלווה ברגישות יתר וכאבי גב כרוניים[23]. נשים רבות מתארות התקדמות התסמינים לאורך חייהן, בהם תערובת של כאבים שונים ותחושות ויסצרליות אבנורמליות, רגישות יתר ויסרו-ויסרלי עם כאב ממקור נוירופתי[24]. ייתכן שקלט קבוע מרקמת אנדומטריוזיס במערכת העצבים המרכזית והפריפרית מביא לתגובתיות יתר של נוירונים בקרן האחרוית המעצבבים רקמות סומטיות וויסצרליות[25].

מחקרים קליניים ראשוניים מצביעים על כך כי במקרה של שני איברים ויסצרלים, בחולים בעלי עצבוב חופף בצורה חלקית או מלאה, העצבוב הוכיח הגברה של הכאב מכל איבר והתגברות של עוצמת הכאב המוקרן - תופעה המכונה Viscerovisceral Hyperalgesia‏[26]. נשים עם אנדומטריוזיס ואבנים בדרכי השתן סבלו באופן משמעותי יותר מהתקפים של כאבים עוויתיים ומכאב בשריר הגב התחתון בהשוואה לנשים עם אבנים בדרכי השתן בלבד. בנוסף, בנשים אשר טופלו הורמונלית בכאב ווסתי ואנדומטריוזיס, נמצא כי עוצמת הכאב ממקור של אבנים בדרכי השתן דומה בדיוק לזו של נשים עם אבנים בלבד, ממצא המאשר בעקיפין את התלות ההדדית של התסמינים בין דרכי השתן ואיברי הרבייה הנשיים (עצבוב משותף - T10-L1)‏[27]. בנשים עם תסמונת המעי הרגיז וכאב ווסתי נמצא יותר כאב הנגרם מהתסמונת וגם כאבי מחזור, וכן היפראלגזיה, כאב קורן לשרירי הבטן בהשוואה לנשים עם תסמונת המעי הרגיז בלבד או כאב ווסתי בלבד[28].

הטיפול במחלה המערבת את האיבר הנגוע מביא לירידה בעוצמת הכאב לא רק באיבר הוויסצרלי עצמו אלא גם בעוצמת הכאב האופייני לאיבר אחר המעורב במחלה אחרת ולכאב המוקרן משני האיברים, במקום אחר. ביטוי ההיפראלגזיה הוויסרו-ויסצרלי מווסת על ידי המידע העובר בסיבי העצב מהאיברים המעורבים. התופעה מתרחשת גם אם אחד משני האיברים המעורבים הוא א-תסמיני כמו באנדומטריוזיס א-תסמינית; מידע המגיע על ידי סיבים תחושתיים חופפים ממספר איברים ונקלט בנוירונים בקרניים האחוריות בעמוד השדרה ובהמשך יביא לכאב הקורן לשרירים באזור אחר בגוף[28].

קולטני כאב באיברים ויסצרלים ואנדומטריוזיס

קולטני כאב (Nociceptors) מצויים ברוב סוגי הרקמות, כולל באיברים ויסצרלים[29]. ייתכן שקיימים קולטני כאב רבים באיברים הפנימיים במצב של "שקט", אשר אינם מגיבים לגירויי לחץ מכאני או תרמי ועוברים ריגוש על ידי תהליכים דלקתיים לרקמה הקרובה המאפשרים תגובה ללחץ מכאני, חום ומתיחה. קולטני כאב אלה מגיבים לגירוי רק בעת תהליך פתולוגי ברקמה[30]. כיום אין יותר ספק כי קולטני כאב, נמצאים באיברים ויסצרלים-פנימיים כולל איברי הרבייה, רחם וצוואר. עדות זו מבוססת על צביעות אימונוהיסטוכימיות של Substance P ו-Calcitonin gene-related peptide בסיבי עצב רחמיים ועל מחקרים אלקטרו פיזיולוגיים[31]. קיימת עדות מצטברת לכך שאנדומטריוזיס מעורר שינויים באוכלוסיית קולטני הכאב ברחם. לדוגמה, בנשים עם אנדומטריוזיס יש סיבי עצבים קטנים ורבים ללא מיאלין בשכבה הפונקציונלית של רירת הרחם, שלא נמצאים באוכלוסיה בריאה. סיבים אלה הם כנראה קולטני כאב‏[32]. ‏קולטני כאב גדלים בצורה לא תקינה ברירית הרחם ובמוקדי האנדומטריוזיס על פני הפריטונאום. צמיחה עצבית לא תקינה זו יכולה לנבוע מרמה מוגברת של NGF‏ (Nerve Growth Factor) שכן ביטוי NGF במוקדי אנדומטריוזיס גבוה יותר מאשר ברירית הרחם[33].

פקטורי דלקת ומערכת חיסון וכאב אנדומטריוטי

אנדומטריוזיס תוארה כתהליך דלקתי באגן עם השפעה על תפקוד תאי מערכת החיסון, שפעול מקרופאגים אשר בתגובה מייצרים פקטורים שונים, כמו פקטורי גדילה וציטוקינים. במוקדי האנדומטריוזיס קיים ייצור והפרשה של ציטוקינים מקדמי דלקת כמו IL-8, אשר מגייס מקרופאגים ותאי T לפריטונאום ומתווך דלקת[34]. תאי מערכת החיסון כגון תאי MAST ומקרופאגים, פקטורי גדילה כגון NGF וציטוקינים מטווחי דלקת כדוגמת TNF ו-IL-6 נמצאו כגורמים לכאב כרוני, בעיקר נוירופתי, גם במוקדים ובנוזל הפריטונאלי באנדומטריוזיס[35]. בנוסף, נויטרופילים ומאקרופאגים תורמים לתהליך יצירת כלי הדם החדשים באנדומטריוזיס. נמצא כי רמות מוגברות של NGF מצויות בסמוך לנגעי אנדומטריוזיס על פני הפריטונאום. NGF ידוע כתורם לכאב דלקתי כרוני. ריכוז TNF גבוה יותר בנוזל הפריטונאלי בחולות עם אנדומטריוזיס בהשוואה לקבוצת ביקורת, אולם רמתו אינה בקורלציה לחומרת האנדומטריוזיס או הכאב. חשיבותו בפתוגנזיס, נוכחות המחלה וכאב כרוני מוכחת[36].

למרות נוכחות תהליך דלקתי משמעותי באנדומטריוזיס, נוגדי דלקת לא סטרואידים (NSAIDs) אינם יעילים להקלה על כאב כרוני באנדומטריוזיס, בדומה לכאב נוירופתי. יש מספר ממצאים התומכים ברעיון כי אנדומטריוזיס היא מחלה אוטואימונית, כגון שפעול תאי B פוליקלונלים, עליית תאי T ו-B בדם ובנוזל הפריטונאלי, ריכוז גבוה בסרום של נוגדנים עצמיים מסוג IgG ו-IgM ונוגדנים המכוונים לרירית הרחם[37]. מספר מאפיינים משותפים לאנדומטריוזיס ולמחלות אוטואימוניות, כולל עליית ברמות ציטוקינים, וכאב שהוא סימפטום משותף[37].

כאב והורמונים באנדומטריוזיס

אנדומטריוזיס היא תלוית אסטרוגן, לפיכך הטיפול מכוון להורדת רמת האסטרוגן, אולם לדיכוי אסטרוגן יש השפעות לוואי. הורדת רמות ייצור אסטרוגן על ידי אנלוגים של GnRH משפרת את תסמיני הכאב גם אם משלבים טיפול הורמונלי תחליפי במקביל. לאסטרוגן אין השפעה ישירה על קולטני הכאב אולם אסטרוגן מגרה ייצור פרוסטגלנדינים ו-NGF ברחם. NGF תורם לצמיחה של קולטני כאב ובכך תורם לכאב כרוני[38].

מעורבות מערכת עצבים מרכזית באנדומטריוזיס

במחקר עדכני של אנדומטריוזיס שנערך על מודל חולדה, שתלו פיסות קרן הרחם בדופן הבטן, שם יצרו ממצאים ציסטיים. הודגמה רגישות יתר נרתיקית תלויה בקיום הציסטות[39]. ממצאים ציסטיים אלה מעוצבבים על ידי עצבוב סמפטטי וסנסורי C ו-Aδ וכך מתחברים למערכת העצבים המרכזית על ידי עצב הוואגוס והעצב הספלנכני[40]. חולות אנדומטריוזיס חשו עלייה בעוצמת הכאב אחרי הזרקת מי מלח סטרילים לשרירי היד, אזור המרוחק מאותם מקומות שבהם חשים בכאב באופן רגיל. דבר זה יכול להוות ביטוי לרגישות יתר מרכזית ולהסביר את הכאב המפושט בחולות[41]. גם בכאב הנוירופתי יש חשיבות רבה לרגישות יתר מרכזית.

אבחנה

הדרך המיטבית לאבחון אנדומטריוזיס ודרגת חומרתה היא לפרוסקופיה ומבוססת על ראייה ישירה של מוקדי המחלה[42] יחד עם נטילת ביופסיה. האבחון דורש מיומנות וניסיון וניתן להחמיץ מוקדים עמוקים גם במהלך לפרוסקופיה. יש הממליצים להימנע מביצוע הבדיקה בזמן שלושת חודשי הטיפול ההורמונלי ברצף. מראה נגעי המחלה האופייני הוא "אבק שריפה" על פני השחלות, הסרוזה והפריטונאום[43].

ביופסיה ובדיקה הסטולוגית של אזורים חשודים חשובה כאשר האבחנה אינה ודאית[44]. דרגת המחלה מבוססת על פיזור וחומרת הממצאים על פי המראה הלפרוסקופי אך דרגת חומרה זו אינה נמצאת בקשר ישער עם עוצמת התסמינים או הפגיעה בפוריות.

אולטרסאונד וגינלי יעיל באבחנת אנדומטריומה - ציסטה שחלתית, בשיעור סגוליות ורגישות מעל 95 אחוז אך אינו מזהה מוקדים שטחיים. לאולטראסאונד, כמו גם לבדיקות הדמיה נוספות, כגון MRI, חשיבות בזיהוי מוקד רקטוואגינלי, זיהוי אדנומיוזיס או במעורבות שלפוחית השתן, אך זה דורש מיומנות וניסיון. CA 125 בדרך כלל גבוה מ-35 iu/ml, וקיימת התאמה בין חומרת המחלה לבין רמתו[45]. סמן זה אינו רגיש דיו ולכן תשובה תקינה אינה שוללת אנדומטריוזיס וההתאמה הגבוהה קיימת בנשים במחלה בדרגה 3 או 4.

אנדומטריוזיס היא מחלה פרוגרסיבית. ללא טיפול, המחלה תתקדם במרבית המקרים או שהתסמינים יוחרפו, תישאר באותה דרגה ב-40-30 אחוז ותיסוג ב-30-20 אחוז[3], [3] , [4] , [5] , [6] , [7] , [9] , [11]. בהיריון, התסמינים בדרך כלל נעלמים על רקע הדצידואליזציה אך במצבים שבהם קיימות הידבקויות קשות, ייתכנו סיבוכי היריון. אנדומטריוזיס היא גורם סיכון עצמאי להתפתחות סרטן שחלה. הסיכון להשתנות ממאירה של אנדומטריוזיס שחלתי מוערך ב-2.5 אחוזים[46].

טיפול

כריתה בשיטה לפרוסקופית של מוקדי האנדומטריוזיס נחשבת לטיפול יעיל אך תלוי מיומנות וניסיון. שיעור ההצלחה תלוי ביכולת להסיר את כלל המוקדים, ההידבקויות ושחרור העצבים המעורבים. עקב מורכבות הניתוח מומלץ לבצעו במרכזים ייעודיים על מנת להקטין את שיעור הישנות הכאבים, בעיקר בנשים אשר סבלו במשך תקופה ארוכה טרם הניתוח. משך האיחור באבחנה, ניתוחים קודמים ותגובה לטיפול הורמונלי קשורים להצלחת הניתוח.

טיפול תרופתי באגוניסט ל-GnRH, נגזרות של פרוגסטרון או Danol‏ (Danazol), נמצא יעיל יותר מטיפול באינבו לטיפול בכאב, אולם קשור בתופעות לוואי רבות[47]. חזרת הכאב גבוהה לאחר הפסקת טיפול תרופתי ואף ניתוחי באם לא הוסרו כלל המוקדים.

יש לציין כי חומרת האנדומטריוזיס בלפרוסקופיה היא בעלת רמת התאמה נמוכה עם חומרת הכאב[48]. לכן, ייתכן שבנשים רבות הליך דלקתי מביא לריגוש של קולטני הכאב ונוירונים מרכזיים, דבר המשפיע על תוצאות הטיפול. במקרים אלה יש לשקול טיפול בדלקת וכאב נוירופתי. Amitriptyline וGabapentin נמצאים בשימוש נרחב ונמצאו כטיפול יעיל לכאב נוירופתי, ולנשים עם כאב רפרקטורי לניתוח - Tramadol וOptalgin‏ (Dipyrone)[49].

טיפול ניתוחי

הטיפול בכאב על רקע אנדומטריוזיס מחייב עבודת צוות, גישה מולטידציפלינרית, תמיכה נפשית ושילוב של טיפול תרופתי, ניתוחי ורפואה משלימה.

ניתוח לפרוסקופי - מטרת הניתוח היא הסרה של נגעים נראים לעין, הפרדת הידבקויות המערבות את איברי האגן ומסלולי הולכה עצבית, שחזור מבנה אנטומי של האגן והסרת מוקדים רקטוואגינליים הגורמים לכאב בזמן יחסי מין. ניתוח בשיטה לפרוסקופית לאנדומטריוזיס נמצא יעיל יותר בהשוואה לניתוח לפרוסקופי אבחנתי לטיפול בכאב. כמו כן, הניתוח נמצא כטיפול יעיל בכאב על רקע אנדומטריוזיס[50]. מחקר אשר פורסם על ידי Lalchand בשנת 2003 השווה ניתוח לטיפול תרופתי באנאלוגים של GnRH ומצא את הניתוח יעיל יותר.

בנוכחות אנדומטריומה מהווה ניתוח את טיפול הבחירה ומביא לשיפור ניכר בכאב ווסתי, כאב בזמן יחסי מין ובכאב שאינו וסתי[51]. אפשרות טיפול עיקרית בכאב הנובע ממעורבות קולון ורקטום, או בשל נוכחות מוקד אנדומטריוזיס עמוק החודר מעבר ל-5 מ"מ תחת הפריטונאום, היא ניתוח. במאמר סקירה ידוע שבדק 34 עבודות מחקר נמצא שיפור מצוין בכאב אחרי ניתוח[52]. יש לציין כי בנגעים שהוצאו במהלך ניתוח נמצא ריכוז עצבים תחושתיים בכמות גבוהה, אשר שגשגו עקב הדלקת הכרונית ולפיכך, כריתת הנגעים וסביבתם מביאה להקלה ניכרת.

הטיפול המומלץ למוקדי מחלה מחוץ לאגן הוא כריתה כירורגית[53]. מעבר לשיפור באיכות החיים נמצא כי ניתוחים אלה אף משפרים את היכולת להשגת היריון ספונטני. קיימת כיום הסכמה כי יש לבצע ניתוחים אלה במרכזים ייעודים עם גישה רב תחומית על ידי צוות מיומן.

טיפול תרופתי

גלולות משולבות למניעת היריון - גלולות משולבות למניעת היריון, המכילות אסטרוגן ופרוגסטרון, מהוות קו טיפול ראשוני להקלה על כאב ווסתי. גלולות הנלקחות ברצף מביאות להקלה בתסמינים בהשוואה לאינבו ומקלות על תסמיני המחלה בשיעור ניכר, כ-75 אחוז מקרב הנשים. בהשוואה לאנאלוג של GnRH לא נמצא הבדל בהשפעתם על כאבי מחזור וכאב בזמן יחסי מין ובשימוש ממושך, של שישה חודשים, יעילותם שווה. טיפול אמפירי בגלולות, גם ללא אבחנה לפרוסקופית, מומלץ לטיפול בתסמינים של כאב על רקע חשד קליני. לעומת זאת, כאב אגן כרוני אינו מושפע מטיפול בגלולות[54]. יש לציין כי קיימת הישנות מהירה של תסמינים לאחר הפסקת הטיפול ההורמונלי. קיים יתרון בנטילת גלולות ברצף על מנת להקטין עד כמה שניתן את משך וכמות הדימום הווסתי.

פרוגסטרון ונוגדי פרוגסטרון - פרוגרסטרון יכול להביא לתהליך של דצידואליזאציה והתנוונות של מוקדי המחלה ובכך לגרום להיעלמות התסמינים. נוגדי פרוגרסטרון יכולים להיות יעילים לאור יעילותם במניעת שגשוש של רירית הרחם ללא שינוי ברמות האסטרוגן. Medroxyprogesterone acetate הוכח כיעיל יותר בהשוואה לאינבו בהורדת כל התסמינים במשך 12 חודשים. אין עדות ליעילות פרוגרסטרון במתן פומי בהשוואה לתכשירים הורמונליים אחרים במשך שישה חודשי טיפול. אנאלוג GnRH הוכח כיעיל יותר מטיפול בפרוגרסטרון. לא נמצא הבדל בטיפול באנטיפרוגרסטרון בהשוואה לDanol[55].

Dienogest - פרוגסטין פומי המשלב את היתרונות של נורפרוגסטין ופרוגסטרון[19], נקשר לקולטן לפרוגסטרון באפיניות גבוה ויוצר השפעה פרוגסטוגנית גבוהה ביחס לריכוזו בסרום. לDienogest אפיניות נמוכה לקולטנים לאסטרוגן, גלוקוקורטיקואידים ומינרלוקורטיקואידים. בנוסף, הוא בעל פעילות אנטיאנדרוגנית והשפעות מינימליות על ליפידים ופחמימות. Dienogest משפיע על נגעי אנדומטריוזיס במספר אופנים: עיכוב בינוני של הפרשת גונדוטרופינים, דבר המוביל לירידה בינונית בייצור אסטרוגן; סביבה ענייה באסטרוגן ועשירה בפרוגסטין תביא לדצידואליזצית רקמת רירית הרחם ובהמשך להתנוונות של הנגע; פעילות השחלה דוכאה במינון 3-2 מ"ג, חזרת ביוץ מתרחשת עם הפסקת הטיפול. בנוסף, במספר מודלים נמצא Dienogest בעל פעילות נוגדת דלקת, נוגדת שגשוג ונוגדת יצירת כלי דם חדשים. במינונים של 2 ו-4 מ"ג הוכחה לפרוסקופית ירידה משמעותית במחלה, כמו גם ירידה בתסמיני כאב בזמן יחסי מין, כאב ווסתי וכאב אגן מפושט. מינון 2 מ"ג מביא לרמת אסטרוגן של pg/ml 37.4, רמה מספקת למנוע תופעות לוואי של היפואסטרוגניות כמו פגיעה בצפיפות עצם.[56] , [57] , [58] , [59] , [60] , [61] , [62], [63]

Danol‏ (Danazol) - במספר תצפיות נמצא כי מצב היפראנדרוגני מביא להתנוונות של רירית הרחם. Danol הוא אנדרוגן סינתטי אשר מעלה את רמת הטסטוסטרון החופשי על ידי קישור לחלבון הנשא. בנוסף, Danol מעכב ייצור הורמונים סטרואידליים בשחלה ומפריע להפרשת FSH ו-LH מהשחלה. לDanol השפעה מעכבת על גדילת רירית הרחם. יעילותו מבוססת על סביבה עשירה באנדרוגנים וענייה באסטרוגנים (מנופאוזה) ובכך מביא לניוון של הרירית. טיפול בDanol יעיל במניעת כאב בהשוואה לאינבו אולם הוא כרוך בתופעות לוואי אנדרוגניות המגבילות את השימוש. יעילות הטיפול נמשכה גם שישה חודשים אחר הפסקתו[64]. כיום נמנעים להשתמש בטיפול זה למרות יעילותו המוכחת, עקב תופעות הלוואי שבחלקן אינן הפיכות.

נוגדי TNF-α' - נוגדן מונוקלונלי החוסם את הקולטן ל-TNF-α ובכך מנטרל את השפעתו הביולוגית, הדלקתית. בכאב על רקע אנדומטריוזיס מעורבים תהליכי דלקת לכן טיפול אנטי- דלקתי יכול להקל על התסמינים ללא השפעה על הביוץ. למרות הצלחה ראשונית בטיפול בקופים, טיפול זה לא נמצא יעיל קלינית לכאב ווסתי, כאב בזמן יחסי מין או כאבי אגן[65] בקרב נשים הסובלות מאנדומטריוזיס.

נוגדי דלקת לא סטרואידלים - ללא ספק התרופה השכיחה לטיפול באנדומטריוזיס אך למרות השימוש הרווח בה, קיים חסר בעבודות מחקר אשר בדקו את יעילות הטיפול. טיפול זה אינו חסר תופעות הלוואי ודורש מעקב. אין עדות לכך שתרופה אחת מקבוצה זו יעילה יותר מתרופה אחרת ולמרבה הפלא, המחקר היחידי שבדק את יעילותה מבוסס על קבוצת מחקר קטנה (20 נשים בלבד) ולא הראה יעילות בהשפעה על הכאב בהשוואה לאינבו[66].

אנאלוגים של GnRH - דיכוי שגשוג מוקדי אנדומטריוזיס ורירית רחם על ידי מניעת הפרשת אסטרוגן. נשים רבות נזקקו לטיפול זה עקב חוסר תגובה לטיפול תרופתי אחר או על מנת להימנע מניתוח. חסרונו של טיפול זה הוא אובדן צפיפות עצם המגיע עד אחוז אחד (1%) לחודש יחד עם תופעות לוואי הקשורות לירידה ברמת האסטרוגן. הטיפול מוגבל לחצי שנה. קיימת המלצה להוסיף טיפול משולב בפרוגסטרון ואסטרוגן כבר מתחילת הטיפול ובכך להקטין את תופעות לוואי, ללא פגיעה ביעילות הטיפול. לעתים קרובות משמש כטיפול ביניים עד לניתוח או להקלה מיידית של תסמיני הכאב[67].

רפואה משלימה

אקופנטורה - אחת השיטות המסורתיות ברפואה הסינית. בסין נעשה בה שימוש בבתי חולים ציבוריים. קיימות מספר צורות כגון דיקור של הגוף, הקרקפת, דיקור עיני ודיקור המשלב גירוי חשמלי. שימוש באקופנטורה עשוי להביא לירידה בכאב ווסתי בינוני ואף קשה. בוצעו מחקרים רבים אשר הראו יעילות הדיקור בטיפול בכאב ווסתי, אולם קיימים מעט מחקרים בנשים הסובלות מאנדומטריוזיס מוכח ויש לבצע מחקריים עתידים על מנת לבסס את היעילות[68].

TENS - קיימות מספר עבודות אשר הראו הפחתת כאב, בעיקר בשימוש של תדירות גבוהה למניעת כאב על ידי גירוי חשמלי האמור לשנות את סף הכאב. מרבית המחקרים התמקדו בהפחתת כאב בנשים עם כאב ווסתי וקיים חסר במחקרים אשר בדקו יעילות בקרב נשים עם אנדומטריוזיס.

צמחים סינים - שיטה סינית מסורתית. מנגנון הפעולה משלב בקרה על המערכת האנדוקרינית ומערכת החיסון, שיפור זרימת הדם ופעילות נוגדת דלקת. בהשוואה לתכשירים נוגדי פרוגסטרון או לDanol, לתכשירים אלה תיתכן השפעה מיטבה על כאב ומיעוט תופעות לוואי. קיים צורך בביצוע מחקרים עתיידים על מנת לבסס את יעילות השיטה[69].

הזרקה מכוונת לאזורי כאב

יש לזכור כי חלק מהכאב הוא מיופסיאל כחלק מכאב מוקרן לשריר וגם כאב שנובע מהתכווצות כחלק ממנגנון הנגרם על ידי ציפייה לכאב. מאחר שהכאב באנדומטריוזיס פוגע באיברי מטרה נוספים כמו מערכת העיכול והשתן, הכאב המופנה יכול להיחשב כחלק מתסמינים אלה. ההנחה היא שטיפול בכאב ממקור אחד יחליש גם כאב ממקור שני, לדוגמה טיפול בכאב ווסתי יחליש כאב ממקור מערכת השתן או לחלופין, טיפול בדיאטה לתסמונת המעי הרגיז יחליש כאבים ממקור גניטלי. קיימות מספר עבודות מחקר אשר בדקו יעילות הזרקה מקומית נרתיקית, בעיקר בקרב נשים עם התכווצות שרירי אגן, עם שילוב של אלחוש וסטרואידים יחד עם תוספות של מגנזיום וויטמין D, לשם הקלה על תסמינים.

מריחואנה רפואית

כבר ברפואה העתיקה נעשה שימוש בקנביס כדי להקל על כאב עז במהלך הווסת. כיום משולבת מריחואנה כטיפול במחלות שונות, כולל מחלות מעי דלקתיות, טרשת נפוצה, פיברומיאלגיה וכאב נוירופתי[70]. האפקט הקליני על אנדומטריוזיס עדיין לא נלמד. במחקר על מודל עכברים נמצא כי קולטנים מסוג CB1 Cannabinoid receptors באים לידי ביטוי על סיבים ונוירונים של העצב הסנסור והסמפטטי המעצבב גדילת מוקד אנדומטריוזיס אבנורמלי[71]. העובדה כי בשני סוגי התאים מעורבים קולטני CB1 מרמזת כי המערכת האנדוקנבינואידית תורמת לצימוד ולתיאום פונקציונלי ביניהם. עיכוב של מסלול Akt באמצעות אגוניסטים לקנבינואידים הביא לפעילות נוגדת שגשוג על תאי המשתית באנדומטריוזיס באדם[72].

פרוגנוזה

דגלים אדומים

ביבליוגרפיה

  1. Sangi-Haghpeykar H, Poindexter AN 3rd. Epidemiology of endometriosis among parous women. Obstet Gynecol 1995; 85:983.
  2. Chatman DL, Ward AB. Endometriosis in adolescents. J Reprod Med 1982; 27:156.
  3. 3.0 3.1 3.2 3.3 Missmer SA, Hankinson SE, Spiegelman D, et al. Reproductive history and endometriosis among premenopausal women. Obstet Gynecol 2004; 104:965.
  4. 4.0 4.1 4.2 Treloar SA, Bell TA, Nagle CM, et al. Early menstrual characteristics associated with subsequent diagnosis of endometriosis. Am J Obstet Gynecol 2010; 202:534.e1.
  5. 5.0 5.1 Schenken, RS. Pathogenesis. In: Endometriosis: Contemporary Concepts in Clinical Management, Schenken, RS (Ed), JB Lippincott Company, Philadelphia 1989. p.1.
  6. 6.0 6.1 Bulun SE. Endometriosis. N Engl J Med 2009; 360:268.
  7. 7.0 7.1 Steele RW, Dmowski WP, Marmer DJ. Immunologic aspects of human endometriosis. Am J Reprod Immunol 1984; 6:33.
  8. Oosterlynck DJ, Cornillie FJ, Waer M, et al. Women with endometriosis show a defect in natural killer activity resulting in a decreased cytotoxicity to autologous endometrium. Fertil Steril 1991; 56:45.
  9. 9.0 9.1 Dmowski WP, Gebel HM, Braun DP. The role of cell-mediated immunity in pathogenesis of endometriosis. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl 1994; 159:7.
  10. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9418
  11. 11.0 11.1 Bischoff FZ, Simpson JL. Heritability and molecular genetic studies of endometriosis. Hum Reprod Update 2000; 6:37.
  12. Simpson JL, Elias S, Malinak LR, Buttram VC Jr. Heritable aspects of endometriosis. I. Genetic studies. Am J Obstet Gynecol 1980; 137:327.
  13. Jenkins S, Olive DL, Haney AF. Endometriosis: pathogenetic implications of the anatomic distribution. Obstet Gynecol 1986; 67:335.
  14. Marinis A, Vassiliou J, Kannas D, et al. Endometriosis mimicking soft tissue
  15. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9414
  16. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9415
  17. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9416
  18. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9417
  19. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9419
  20. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9420
  21. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9421
  22. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9427
  23. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9428
  24. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9429
  25. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9430
  26. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9431
  27. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9432
  28. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9433
  29. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9434
  30. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9435
  31. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9436
  32. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9437
  33. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9438
  34. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9439
  35. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9440
  36. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9441
  37. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9442
  38. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9444
  39. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9445
  40. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9446
  41. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9447
  42. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9422
  43. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9423
  44. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9424
  45. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9425
  46. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9426
  47. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9448
  48. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9449
  49. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9450
  50. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9451
  51. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9452
  52. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9453
  53. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9454
  54. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9465
  55. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9455
  56. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9456
  57. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9457
  58. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9458
  59. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9459
  60. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9460
  61. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9461
  62. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9462
  63. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9463
  64. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.94641
  65. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9466
  66. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9467
  67. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9468
  68. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9469
  69. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9470
  70. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9471
  71. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9472
  72. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9473

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר דוד סוריאנו, מנהל המרכז לאנדומטריוזיס, ד"ר גיא ביבי, רופא בכיר, ד"ר מתי זולטי, רופא בכיר; מחלקת נשים ויולדות, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל השומר (יוצר\י הערך)