אנמיה מחסר ברזל בתינוקות - Iron deficiency anemia in infancy

מתוך ויקירפואה
קפיצה אל: ניווט, חיפוש
אנמיה מחוסר ברזל בתינוקות
Iron deficiency anemia in infancy
יוצר הערך ד"ר ישראל כץ, ד"ר ישראל גרפשטיין
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – אנמיה, ברזל

אנמיה מחסר ברזל הוא החסר התזונתי הנפוץ ביותר בילדים (1). בישראל יש ירידה בשיעור האנמיה במשך השנים, אך עדיין מדובר במצב מאוד שכיח. אנמיה מחוסר ברזל מתגלה לרוב בבדיקות מעבדה שגרתיות בילדים. ישנה חשיבות גדולה למניעה ואיתור אנמיה מחוסר ברזל היות ויש קשר בינה לבין ירידה בהתפתחות קוגניטיבית. אין עדיין מידע ברור שמוכיח שניתן לתקן את החסרים הקוגניטיביים הללו באמצעות טיפול בברזל לאחר שהם קיימים ומשום כך יש חשיבות רבה למניעה ראשונית של האנמיה.

בארה"ב מומלץ לתינוקות מגיל חצי שנה לקבל תוספת ברזל למזון כאשר יש חשד משמעותי שקיים אצלם חוסר ברזל. אצל תינוקות בריאים מומלץ רק להוסיף מזונות המכילים ברזל. המלצות משרד הבריאות בארץ מחמירות עוד יותר, ומנחות לטיפול בכל האוכלוסייה בגילאים צעירים יותר ובמינון גבוה יותר ממה שנהוג בארה"ב.

תוכן עניינים

אפידמיולוגיה

אנמיה מחסר ברזל הוא החסר התזונתי הנפוץ ביותר בילדים (1). בישראל יש ירידה בשיעור האנמיה במשך השנים, אך עדיין מדובר במצב מאוד שכיח. באוכלוסייה היהודית הוערך שיעור אנמיה מחוסר ברזל בשנת 1996 ב-7%–11%, ובאוכלוסייה הערבית ב-20% לערך. נתונים אלו פורסמו בעבודת סקר גדולה שנערכה בישראל והראתה ירידה משמעותית בשיעור האנמיה מחוסר ברזל בכל האוכלוסיות בארץ מ-1946 עד ל-1996 (2). ירידה זו מיוחסת למספר גורמים ובינהם גם הוספת ברזל לתזונה.

אטיולוגיה

מטבוליזם של ברזל

רוב הברזל בגוף נמצא קשור למולקולת ה-Heme ‏ (75%), השאר מאוחסן במחסנים בצורת פריטין והמוסידרין, ו-3% נמצאים בחלבונים חיוניים אחרים. את רוב הברזל הגוף מצליח למחזר מתוך כדוריות אדומות, ולפי הצורך הגוף קולט בנוסף ברזל מהתזונה.

בעוד שבמבוגר 5% מהברזל באים מהמזון הרי שבילדים 30% מגיע מהמזון ונספג במעי.

כאשר חסר בגוף ברזל יש יצירה של קולטנים (רצפטורים) ברירית (מוקוזת) המעי המסייעים להגברת הספיגה. ברזל נספג מהמזון בצורה טובה ממזונות המכילים Heme, כגון בשר ודגים, אך גם מירקות למיניהם שם הוא אינו מחובר ל-Heme. הספיגה מבשר או מדגים טובה יותר פי 2 עד 3 מהספיגה מפירות וירקות. הזמינות הביולוגית (Bioavailability) במזונות שבהם ברזל מחובר ל-Heme מגיעה עד 20% בעוד זמינות ברזל במזונות בהם הוא לא מחובר ל-Heme מגיעה עד 10%.

גורמים תזונתיים שונים מעודדים ספיגת ברזל כמו למשל חומצה אסקורבית (ויטמין C) וחלבוני הבשר, וגורמים אחרים מעכבים את הספיגה כמו תה או מזון עם זרחן או סידן בכמות רבה. ספיגת הברזל מהמעי מושפעת גם ממצב מאגרי הברזל בגוף ומוגברת כאשר הגוף נמצא בחוסר.

ברזל הנספג במעי מועבר אחר כך בדם באמצעות נשא הנקרא טרנספרין, הוא מגיע לתאי היעד ונקלט על ידי קולטן לטרנספרין (המצוי ברוב התאים פרט לכדוריות דם אדומות בשלות). טרנספרין גם אחראי להובלת ברזל מכדוריות דם אדומות שמתפרקות במערכת הרטיקולואנדותליאלית (Reticuloendothelial system).

חוסר ברזל בתינוקות

בלידה יש לתינוק מאגרי ברזל של כ-75 מ"ג/ק"ג. בששת החודשים הראשונים יש לתינוק הבריא מספיק ברזל ומשום כך בילדים בריאים בדרך כלל מתפתחת אנמיה מחוסר ברזל בגיל מעט יותר מתקדם. ישנם מצבים מיוחדים שבהם קיים חוסר ברזל גם בגיל יותר מוקדם. בפגים יש מאגרי ברזל קטנים יותר וכבר בגילאים חודשיים עד שלושה חודשים ייתכן חוסר ברזל.

כאשר מאגרי הברזל של התינוק נגמרו הוא תלוי בתזונה כגורם לאספקת ברזל ומכאן חשיבותה הרבה. תינוק בריא שנולד בזמן זקוק ל-0.5–0.8 מ"ג/ק"ג ליום. בחלב אם יש 1–0.3 מ"ג בליטר, אך זמינות ביולוגית גבוהה עד 50%, בניגוד לתחליפי חלב אם שבהם יש עד 12 מ"ג לליטר, אך זמינות ביולוגית נמוכה של 4%–6%. כיום ילדים רבים ניזונים בגיל הינקות מתחליפי חלב אם שונים. לאור כמות הברזל שיש שם והספיגה הנמוכה מהם, נראה שתחליפי חלב אלו אינם יכולים לשמש תחליף לתוספת ברזל. לאור הנתונים שהוצגו לעיל ברורה עדיפותו של חלב אם על תחליפים אלו מבחינת הברזל שמגיע לתינוק.

לאחר שנוצלו מאגרי הברזל, חוסר ברזל בתזונה או תזונה שמעכבת ספיגת ברזל יביאו להתפתחות אנמיה מחוסר ברזל. יש גם מזונות שגורמים לאובדן ברזל מדרכי העיכול, כך למשל הזנה מוקדמת בחלב פרה זוהתה כגורם לדימום בדרכי עיכול ואבדן ברזל (4). בנוסף, יש מצבי חולי שיגרמו לאבדן ברזל על ידי דימומים או תת ספיגה וישנן תרופות שיגרמו לאובדן ברזל כמו נוגדי דלקת לא סטרואידיים (NSAID).

קליניקה

אנמיה מחוסר ברזל מתגלה לרוב בבדיקות מעבדה שגרתיות בילדים. במקרים קיצונים היא יכולה לגרום לחולשה, חיוורון ועצבנות, נשימה מהירה (טכיפנאה) והגדלת הלב (קרדיומגליה).

יש מחקרים רבים הדנים בהשלכות השונות של אנמיה מחוסר ברזל. ההשפעה החשובה ביותר שזוהתה של אנמיה מחוסר ברזל היא על תפקוד קוגניטיבי ופסיכומוטורי של ילדים (5). בעבודה שבדקה תפקוד מנטלי ופסיכומוטורי בילדים עם אנמיה והשוותה לילדים ללא אנמיה נצפתה ירידה בתפקוד בילדים אנמים בעיקר כאשר ההמוגלובין מתחת 10.5 ומשך האנמיה למעלה משלושה חודשים (6).

אבחנה

היות ומיוחסות לאנמיה מחוסר ברזל השפעות משמעותיות על התפתחות ילדים, נחוצות בדיקות שיעזרו לאתר ילדים אלו כדי לטפל בחוסר הברזל בזמן.

אנמנזה

יש לקחת אנמנזה טובה הנוגעת לתזונה – במחקר שפורסם נמצא כי ילד שאוכל מעט בשר ומעט פירות וירקות, אוכל ממתקים ושותה חלב בכמות גבוהה מ-480 מ"ל ליום או שותה מיצים ממותקים, נמצא בסיכון לפתח אנמיה (8). יש לציין שמחקר זה מנסה לנבא למי יש אנמיה מיקרוציטית, אך גם כאשר יש אנמיה אין זה מספיק כדי להגיע לאבחנה של חוסר ברזל.

בדיקות דם

אנמיה היא ביטוי לשלב מאוחר של חוסר ברזל וקיים ספקטרום של מצבים המתחיל מחוסר ברזל ומסתיים באנמיה מחוסר ברזל
  1. בשלב ראשון כאשר יש לגוף חוסר בברזל הוא מתחיל להשתמש במאגרים שברשותו הנמצאים במח העצם ובמערכת הרטיקולואנדותליאלית. כאשר מאגרים אלו מוצו, נראה ירידה בפריטין. ערכי פריטין הנמוכים מ-15 מיקרוגרם/ליטר מעידים על מח עצם שרוקן מברזל.
  2. בשלב הבא של התקדמות חוסר הברזל נתחיל לראות ירידה בברזל הזמין בסרום. הברזל בסרום יורד, ובמקביל יעלה הטרנספרין (כפי שבא לביטוי בבדיקת TIBC הבודקת טרנספרין באופן עקיף) וכתוצאה מכך ריווי הטרנספרין ירד.
  3. כאשר ריווי טרנספרין יורד מתחת ל-20% מתחילה להופיע פגיעה בייצור הכדוריות האדומות. בשלב זה נראה ירידה בגודל הכדורית כפי שמתבטא בנפח הממוצע של תאי הדם האדומים ((MCV) ‏ Mean corpuscular volume). התפלגות הגודל של תאי הדם האדומים ((RDW) ‏ Red blood cell distribution) עולה בגלל מגוון רחב יותר של גודל כדוריות. בשלבים אלו ניתן גם להתרשם ממראה הכדוריות במשטח – הכדוריות ייראו היפוכרומיות (בהתאמה גם ההמוגלובין הממוצע בתא ((MCHMean corpuscular hemoglobin) ירד), יהיו תאי מטרה ופויקילוציטים (Poikilocytes) והתאים יהיו בגדלים מגוונים. בשלבים אלו שבהם נפגע ייצור הכדוריות משתחרר פרוטופורפירין (Protoporphyrin) בגלל פירוק טבעות פירוליות בהיעדר ברזל ורמת פרוטופורפירין עולה.

בשל האמור לעיל ספירת דם בלבד היא בדיקה לא מספיקה כדי לאבחן אנמיה מחוסר ברזל ויש להעזר בזמן ניתוח תוצאות הספירה גם בערכים נוספים שמכוונים לאבחנה. RDW גבוה ו-MCV נמוך מכוונים לחוסר ברזל. עם זאת, ל-MCV נמוך יש אבחנה מבדלת הכוללת מצבים נוספים, ובין החשובים שבהם - תהליך דלקתי כרוני ותלסמיה. ייתכן שבעבר כאשר אנמיה מחוסר ברזל הייתה שכיחה מאוד, אנמיה מיקרוציטית הייתה לרוב מעידה על חוסר ברזל, אך כעת נראה שקביעה זו אינה נכונה. בעבודה גדולה שפורסמה ב-PEDIATRICS הראו שלרוב הילדים עם אנמיה הסיבה אינה אנמיה מחוסר ברזל. גם בכיוון ההפוך הקשר בין חוסר ברזל לאנמיה אינו הכרחי. בעבודה זו לרוב מי שסובל מחוסר ברזל אין אנמיה. הגדרת אנמיה כהמוגלובין 11 מובילה לרגישות של 30% לזיהוי חוסר ברזל, עם ערך ניבוי חיובי ((PPV) ‏ Positive predictive value) של 29% (9). לכן בדיקה זו אינה מספקת כלי לסקר של אוכלוסייה לאיתור אנמיה מחוסר ברזל. פרט לכך יש לציין שאנמיה היא שלב מאוחר בהתפתחות חוסר הברזל וייתכן כי כדאי לזהותו עוד בשלבים המוקדמים יותר. כדי להגיע לאבחנה יותר מדויקת ניתן להעזר בפריטין, ברזל בסרום וטרנספרין. קיימות גם בדיקות יותר מתקדמות כמו פרוטופורפירין בכדוריות הדם האדומות ותכולת המוגלובין ברטיקולוציטים. קשה מאוד לערוך בדיקות אלו לכל האוכלוסייה ולכן הן אינן מתאימות כבדיקת סקר.

אבחנה באמצעות ניסיון טיפולי

בתינוק עם אנמיה מיקרוציטית לאחר אנמנזה ובדיקה גופנית בגדר התקין יש מקום לניסיון טיפולי לפני בירור נוסף. מתן ברזל במינון טיפולי (5–7 מ"ג/ק"ג ליום ואף פחות מכך (מינון של 3 מ"ג/ק"ג), פעם ביום למשך ארבעה שבועות) אמור לגרום לעליית המוגלובין של יותר מגרם, אם האבחנה היא אנמיה מחוסר ברזל. תגובה טובה לניסיון כזה תאושש את האבחנה של חוסר ברזל (5). גם שיפור במדדים אחרים בספירה יוכל לכוון לתגובה מתאימה לחוסר ברזל, כמו עליית MCV ‏ ו-MCH וירידה ב-RDW. גישה זו יכולה להתאים לתינוקות רבים שאצלם אין ממצאים מחשידים לגורמים אחרים לאנמיה, וגם בנוכחות אנמנזה של נשאות לתלסמיה אין מניעה מניסיון טיפולי כמתואר.

בירור אבחנה מבדלת

במקרה ואין תגובה מתאימה לניסיון הטיפולי, יש לברר באופן יסודי יותר מה סיבת האנמיה. ייתכן והילד מקבל ברזל אך חוסר הברזל שלו נובע מאובדנים דרך מערכת העיכול שהנם יותר משמעותיים מהכמויות שאותן הוא מקבל. במקרה כזה בדיקות המעבדה המתקדמות יותר יכוונו אותנו לחוסר הברזל ונחוץ בירור יותר מעמיק של מערכת העיכול. כמו כן, ייתכן שיש בעיה בספיגה וכך שוב אין די ברזל, למרות כמויות מספיקות בתזונה. גם כאן הבירור יכוון למערכת העיכול.

ייתכן גם שהאנמיה אינה נובעת מחוסר ברזל כלל. האבחנה המבדלת של אנמיה היא רחבה מאוד ומקובל לחלקה לפי גודל הכדוריות לקבוצות שונות. לחילופין ניתן לסווג אנמיות גם לפי מספר הרטיקולוציטים המעיד על מהותן – האם מדובר בהרס כדוריות או בייצור ירוד. בילד שבו חשדנו בחוסר ברזל מדובר באנמיה מיקרוציטית שנובעת מייצור ירוד של כדוריות אדומות. האבחנות החשובות שעליהן יש לחשוב במקרה זה ושאותן יש לשלול אם הניסיון הטיפולי כשל הן תלסמיה, המוגלובינופתיה כלשהיא או אנמיה סידרובלסטית, וכן אנמיה של מחלה כרונית. לשם הבירור יש כמובן להיעזר באנמנזה כפי שכבר תואר, בדגש על מחלה משפחתית או לחלופין מחלה כרונית ממושכת או מחלה זיהומית אצל התינוק עצמו. בבדיקה גופנית ננסה גם למצוא רמזים למחלה סיסטמית כלשהי. בבדיקות המעבדה יש חשיבות יתרה למשטח דם המסוגל להוביל לכיוון של המוגלובינופתיה או תלסמיה, וכן בדיקת המוגלובין אלקטרופורזיס (Hemoglobin electrophoresis) שתכוון לתלסמיה. במקביל יש לערוך בדיקות מתאימות לפי חשד קליני למחלה סיסטמית כלשהי.

טיפול

הפתרון המוצע לבעיית האנמיה הוא טיפול בברזל. צריך להבחין כאן בין מניעה ראשונית לפני שיש אנמיה לבין טיפול אחרי שכבר יש אנמיה. לגבי מניעה ראשונית יש מעט עבודות שמראות שתינוקות שיקבלו ברזל יראו ביצועים טובים יותר מבחינה קוגניטיבית בהמשך (7) וזו ההמלצה המקובלת ברוב המקומות. בסקירה של Cochrane נמצאו חמש עבודות שבדקו טיפול בברזל בילדים עם אנמיה מחוסר ברזל. המחברים מסכמים שלא נמצאו ראיות לכך שטיפול קצר טווח (עד 11 יום) משפר תפקוד קוגניטיבי. לגבי טיפול לטווח ארוך (חודשיים–ארבעה חודשים) אין עדיין די מידע, אף שיש עבודה אחת טובה שהראתה שיפור קוגניטיבי משמעותי (8). נראה שבנושא זה עדיין חסר מידע וגם העבודות שקיימות בדקו תפקודים קוגניטיביים בטווחים קצרים למדי.

מבחינת התכשירים המצויים בארץ ניתן למצוא ברזל בצורת תכשירי Ferrous gluconate) Ferro) או בצורת Iron hydroxide polymaltose) Ferripel) (פריפל).

הנחיות למניעה, סקירה וטיפול באנמיה מחוסר ברזל

כאשר באים להשוות את ההנחיות השונות יש לזכור מצד אחד את הנזקים שקשורים לאנמיה של חוסר ברזל, על אף שלא הוכח באופן מוחלט שטיפול בברזל יכול לפתור בעיות אלו. מצד שני יש להביא בחשבון את הסיכונים במתן תוספת ברזל – הסיכוי להרעלת ברזל וכן תופעות לוואי של מערכת העיכול. יש לציין שגם מחברי ההנחיות האמריקאיות מודים שסכנות אלו אינן מאוד משמעותיות (במיוחד אם תכשירי הברזל סגורים בארון בצורה שאינה מאפשרת גישה לילדים).

המלצת ארגוני בריאות בארה"ב (10)

American Academy of Pediatrics ‏ (AAP)
Center for Disease Control‏ (CDC)

מניעה ראשונית
  • עידוד הנקה
    תינוק שאינו יונק – מומלץ להזינו בתחליף חלב אם מועשר בברזל
  • החל מגיל שישה חודשים יש להוסיף לתזונה בשר ומזון עשיר בוויטמין C לפי יכולת הילד לאכול מזונות אלו
  • אם בגיל שישה חודשים נראה שהתינוק אינו צורך די ברזל בתזונתו הרגילה, יש להוסיף ברזל במינון 1 מ"ג/ק"ג באחד מתכשירי הברזל הקיימים בשוק
  • בתינוקות יונקים שנולדו במשקל נמוך או היו פגים – מגיל חודש עד שנה יש להוסיף ברזל במינון 2 מ"ג /ק"ג אך לא יותר מ-15 מ"ג ליום
מניעה שניונית

יש לבצע בדיקת סקר לאוכלוסיות בסיכון (פגים, משקל לידה נמוך, ילדים ששותים חלב פרה לפני גיל שנה, ילדים עם מחלות כרוניות ילדים ממשפחות במצב כלכלי נמוך, מהגרים ועוד). הבדיקה המומלצת היא בדיקת המוגלובין. במידה וההמוגלובין נמוך, דרושה הערכה כללית של הילד - אם אין אנמנזה של מחלות חוזרות, הבדיקה הגופנית של הילד תקינה והוא גדל טוב ומפותח בהתאם לגילו, מומלץ לטפל בברזל במינון טיפולי ולעקוב כעבור חודש. אם יש עלייה בהמוגלובין של יותר מגרם, מדובר כנראה בחוסר ברזל. במידה ולא, מומלץ להמשיך לברר ולבדוק פריטין. אם הוא מעל 15 מיקרוגרם/ליטר כנראה שמדובר באבחנה אחרת.

המלצת ה-Us Preventive Task Force ‏ (11)

אין די מידע כדי להמליץ על בדיקת סקר לכל אוכלוסיית התינוקות. המחברים מציינים את החיסרון בבדיקת המוגלובין המגלה אמנם אנמיה, אך לא את חוסר הברזל, עם זאת אין די מידע על הבדיקות האחרות האפשריות שניתן להמליץ עליהן כבדיקת הסקר המומלצת. בדיקת סקר מומלצת לתינוקות בגילאי 12-6 חודשים בסיכון גבוה לחוסר ברזל. סיכון גבוה אינו מוגדר מספיק לדברי המחברים. לתינוקות בסיכון גבוה בגילאים אלו מומלץ להוסיף ברזל לתזונה. בתינוקות בריאים ואתסמיניים אין מידע כדי להמליץ על כך.

המלצות משרד בריאות בישראל (12)

ראו גםעידוד ההנקה והסדרת היחסים בין האיגודים המדעיים של רופאי הילדים לחברות המייצרות תרכובות מזון לתינוקות

  • שתיית חלב אם בלבד עד גיל חצי שנה
  • במידה ולא ניזונים מחלב אם - תחליף חלב אם מועשר בברזל
  • הימנעות מצריכת חלב פרה עד גיל שנה והימנעות משתיית תה
  • תוספת מזונות עשירים בברזל מגיל שנה
  • מתן ברזל במינון 7 מ"ג ליום לכל תינוק מעל גיל 4 חודשים
  • מתן 15 מ"ג ליום של ברזל מגיל חצי שנה עד גיל שנה
  • בגיל תשעה חודשים עד שנה בדיקת המוגלובין לכל התינוקות

בדיקות סקר

שאלה חשובה בנושא היא בעניין בדיקת סקר. משרד הבריאות ממליץ על בדיקת המוגלובין לכל תינוק שגילו בין 9 ל-12 חודשים, אך לפי הספרות העדכנית בדיקת המוגלובין אינה בדיקת סקר טובה לאיתור חוסר ברזל. ארגוני הבריאות בארה"ב ממליצים על בדיקות סקר רק לאוכלוסיות בסיכון. במידה והמוגלובין נמוך והוא עולה תוך חודש באמצעות טיפול בברזל, הרי שכנראה מדובר באנמיה מחוסר ברזל. קיימות בדיקות יותר מתקדמות לזיהוי חוסר ברזל, אך הן אינן מתאימות ליישום בכלל האוכלוסייה ומיועדות לבירור אצל תינוקות עם אנמיה שאינם מגיבים לטיפול בברזל. נראה שבנושא זה עדיין יש צורך בעבודות מקיפות שיעריכו באופן מבוקר את יעילות הטיפול בברזל במניעת החסרים הקוגניטיבים הנלווים לאנמיה מחוסר ברזל. כמו כן, יש עוד מקום למחקר בנושא הצורך בבדיקות סקר, מתי ואת מי לבדוק ומהי הבדיקה המועדפת. גם כאן כמובן צריך להוכיח ששימוש בבדיקה מסוימת וניצול תוצאותיה באופן מושכל מקדם מבחינה קוגניטיבית את אוכלוסיית הילדים המשתתפים בסקר.

פרוגנוזה

דגלים אדומים

ביבליוגרפיה

  1. Up-to-date. Iron deficiency in infants and young children.
  2. Kaluski DN, Levental A et al. Five decades of trends in anemia in Israeli infants: implications for food fortification policy. Eur J Clin Nutr 2001 Feb;55(2):82-87
  3. http://ods.od.nih.gov/factsheets/iron.asp
  4. Ziegler EE, Fomon SJ, Nelson SE, Rebouche CJ. Cow milk feeding in infancy: further observations on blood loss from the gastrointestinal tract. J Pediatr 1990 Jan;116(1):8-11
  5. Oski FA. Iron deficiency in infancy and childhood. N Engl J Med 1993 Jul 15;329(3):190-193
  6. Walter T, De Andraca I, Chadud P, Perales CG. Iron deficiency anemia: adverse effects on infant psychomotor development. Pediatrics 1989 Jul;84(1):7-17
  7. Moffatt ME, Longstaffe S, Besant J, Dureski C. Prevention of iron deficiency and psychomotor decline in high-risk infants through use of iron-fortified infant formula: a randomized clinical trial. J Pediatr 1994;125(4):527-534
  8. COCHRANE. Martins S, Logan S, Gilbert R. Iron therapy for improving psychomotor development and cognitive function in children under the age of three with iron deficiency anemia. April 2001
  9. White KC. Anemia is a poor predictor of iron deficiency among toddlers in the United States: for heme the bell tolls. Pediatrics 2005;115(2):315-320
  10. http://wonder.cdc.gov/wonder/prevguid/m0051880/m0051880.asp.Recommendations to prevent and control iron deficiency in the United States . MMWR 47(RR-3);1-36. Publication date: 04/03/1998
  11. http://www.ahrq.gov/clinic/uspstf/uspsiron.htm. Screening/Supplementation. Iron Deficiency Anemia Release Date: May 2006
  12. מדריך להזנת התינוק הבריא והפעוט בישראל 2002


קישורים חיצוניים

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר ישראל כץ, ד"ר ישראל גרפשטיין (יוצר\י הערך)