בלינטומומב לטיפול בלוקמיה לימפובלסטית חדה ללא כרומוזום פילדלפיה - Blinatumomab for the treatment of acute lymphoblastic leukemia without philadelphia chromosome

מתוך ויקירפואה
קפיצה אל: ניווט, חיפוש
בלינטומומב לטיפול בלוקמיה לימפובלסטית חדה ללא כרומוזום פילדלפיה
Blinatumomab for the treatment of acute lymphoblastic leukemia without philadelphia chromosome
ICD-10 Chapter C 91.0
ICD-9 204.0
MeSH D054198
יוצר הערך פרופ' צילה צוקרמן
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםלוקמיה לימפובלסטית חדה (חריפה)

לוקמיה לימפובלסטית חדה (ALL‏, Acute Lymphoblastic Leukemia) היא מחלה ממאירה של הלימפוציטים, המתאפיינת במהלך סוער. ריבוי תאים לא בשלים במח העצם גורם לירידה בספירה הלבנה התקינה וחשיפת החולה לזיהומים קשים, וכן לפגיעה בייצור תאי דם אדומים וטסיות דם הגורמים לאנמיה ודימומים חריגים. מרבית מקרי ה-ALL מקורם בלימפוציטים מסוג B ומיעוטם בלימפוציטים מסוג T.

ALL עשויה להופיע בכל גיל, אך היא שכיחה יותר בילדים (גילאי 0-14), ומהווה את הממאירות השכיחה ביותר בקבוצת גיל זו. כ-60% מהחולים במחלה זו הם ילדים ובקבוצה זו שיעור ההבראה גבוה. במבוגרים זוהי מחלה נדירה המהווה 0.3% מכל הממאירויות המאובחנות בגיל המבוגר ובעלת פרוגנוזה רעה, כשמכלל החולים רק כ-35% נותרים בחיים 5 שנים לאחר האבחנה.
הטיפול המקובל הן בילדים והן במבוגרים כולל שילוב של תרופות כימותרפיות רבות התוקפות מסלולים שונים בתא. המחלה נוטה להתפשט למערכת העצבים המרכזית ובמצבים אלו יש צורך בטיפול ממוקד למערכת העצבים באמצעות כימותרפיה או הקרנה. שילוב תרופות זה הביא לשיעורי תגובה טובים בילדים אך יחד עם זאת מדובר בטיפולים אינטנסיביים אשר חולים מבוגרים מתקשים לעמוד בהם. למרות אחוזי תגובה גבוהים לטיפול הראשוני, המחלה חוזרת במהירות בשיעורים של 40%־30 בשנה הראשונה. בחולים עם הישנות מחלה ניתן להגיע להפוגה לאחר כימותרפיה חוזרת רק ב-25-40% מהחולים ובשעורי תמותה של כ-15% מהטיפול עצמו. השגת הפוגה היא קריטית בהכנה להשתלת מח עצם מתורם המהווה עבורם את אפשרות הריפוי היחידה. בחולים בשלב זה של מחלה נשנית, ההישרדות הכוללת עומדת על 2-8 חודשים[1],[2],[3].

בעשרים השנה האחרונות לא הייתה כל פריצת דרך של ממש בטיפול במחלה זו, כשהטיפול המוצע לחולים בוגרים הוא משלבי כימותרפיה אגרסיביים בדומה לאלו הניתנים לילדים, בעלי תופעות לוואי ונשירה מטיפול משמעותיים הרבה יותר באוכלוסיית הבוגרים.

Blinatumomab הוא טיפול אימונותרפי בתחום ההמטו-אונקולוגיה המפעיל את הלימפוציטים מסוג T של החולה כנגד התאים הממאירים, ובכך מאפשר לחולי ALL ללא כרומוזום פילדלפיה (Ph-ALL) עם מחלה נשנית ליהנות מסיכוי של 43% להפוגה מלאה וממושכת, ולחלקם להמשיך לטיפול השתלת מח עצם מציל חיים. עובדה זו, בשילוב עם פרופיל בטיחות טוב של התרופה, הם בשורה בטיפול בחולי ALL.

Blinatumomab הוא בשורה עבור החולים בסוג נדיר זה של סרטן הדם, אשר הפרוגנוזה שלהם גרועה במיוחד ואפשרויות הטיפול בהם מוגבלות.

Blinatumomab ‏ (Blincyto) - טיפול אימונותרפי

Blinatumomab הוא טיפול אימונותרפי המפעיל את תאי T של החולה ספציפית כנגד הגידול. Blinatumomab הוא מולקלת נוגדן חלבונית מסוג BiTE‏ (Bispecific T-cell Engager), המורכבת משני חלקים: נוגדן הנקשר מצד אחד לתאי B ממאירים המבטאים את החלבון 19-CD, ומצד שני נוגדן הנקשר לתאי T המבטאים את החלבון 3-CD. הצימוד הדו-צדדי של Blinatumomab לתאי B ממאירים ולתאי T ציטוטוקסיים גורם לשפעול של תאי ה-T כנגד התאים הממאירים ולהרג יעיל של התאים הממאירים. היות ואנטיגן 19-CD מבוטא על פני כ-95% מתאי ה-B הממאירים, יעילות התכשיר בצימוד ושפעול תאי ה-T כנגדם היא גבוהה[4].

יעילות Blinatumomab בטיפול בחולי ph-ALL בוגרים אשר מחלתם התקדמה לאחר טיפול כימותרפי סטנדרטי נבחנה במחקר פאזה II רב מרכזי. 189 חולים גויסו למחקר וקיבלו עד 5 מחזורי טיפול עם Blinatumomab. זהו המחקר הרחב ביותר עד כה באוכלוסייה של חולים בוגרים עם מחלה נשנית של ALL. המחקר נערך ב-23 מרכזים באירופה וב-14 מרכזים בארה"ב. גויסו חולים מגיל 18 ומעלה ללא הגבלת גיל. החולים הם עם ALL ממקור של תאי B שהיו עמידים לטיפול ראשוני, שמחלתם נשנתה בתוך 12 חודשים מהשגת ההפוגה הראשונית או שחזרה פחות מ-12 חודשים לאחר השתלה אלוגנאית (Allogeneic stem cell transplant) או אלו שלא הגיבו לטיפול הצלה ראשון או התקדמו מיד לאחריו. השערת החוקרים היא כי לחולים אלו צפויה תוחלת חיים חציונית של 5-9 חודשים.

מחזור טיפול ב-Blinatumomab הוא עירוי תוך ורידי רציף בן ארבעה שבועות של התכשיר ולאחר מכן הפסקה בת שבועיים. יש צורך בניטור תופעות לוואי ועליית מינון הדרגתית בשבוע הראשון, אך בהמשך ניתן לטפל בעירוי באופן אמבולטורי.

במחקר זה נמצא כי 43% מהמטופלים השיגו הפוגה מלאה במהלך שני מחזורי הטיפול הראשונים עם Blinatumomab. נתון זה גבוה מהתגובה הצפויה בחולים קשים אלה לכל טיפול אחר. מתוך המגיבים לטיפול, 45% נשארו בהפוגה מלאה גם לאחר מעקב חציוני של 8.9 חודשים. ב-40% מהמגיבים ההפוגה אפשרה לחולים לעבור השתלת מח עצם אלוגנאית, שהיא הטיפול האופטימלי בשלב זה, שלא היה מתאפשר ללא התגובה ל-Blinatumomab. חציון ההישרדות הכללי היה 6.1 חודשים בכלל החולים, והגיע ל־11.5 חודשים בחולים ללא מחלה שאריתית מינימלית (MRD‏, Minimal Residual Disease) שהושגה עם הטיפול. הישג חשוב זה ניכר בעיקר באוכלוסיית חולים זו בעלת מרכיבים של סימנים פרוגנוסטיים גרועים (34% מהחולים נכשלו לאחר השתלה אלוגנאית קודמת, 51% מהחולים שלא הושתלו בעבר קיבלו את התרופה לאחר טיפול הצלה שני וחולים שמחלתם נשנתה לאחר למעלה משנה לא נכללו כלל במחקר). גם חולים מעל לגיל 65, שלגביהם אפשרויות הטיפול מוגבלות מאוד, הגיעו לשיעורי הפוגה בדומה לכל החולים במחקר.

תופעות לוואי שכיחות בטיפול הן חום (60% מהחולים), כאב ראש (34%), נויטרופניה עם חום (28%) ובצקת (24%). יש לשער כי חלקן של תופעות הלוואי נובעות מההפעלה של מערכת החיסון כנגד תאי הגידול. תופעות לוואי חמורות בדרגות 3 ו-4 הופיעו ב-38% וב-30% מהחולים (בהתאמה) והיו בעיקר מסוג נויטרופניה עם חום, נויטרופניה ואנמיה. רק ב-2% מהחולים (שלושה חולים) הופיע סינדרום שחרור ציטוקינים (CRS‏, Cytokine Release Syndrome) בדרגה 3 (הסינדרום לא הופיע בדרגות 4 או 5).

ב-52% מהחולים הופיעו הופעות לוואי נוירולוגיות בדרגות של 1 ו-2 ברובן, שחלפו בדרך כלל עם טיפול ב-Dexamethasone ולא הצריכו הפסקת טיפול[5].

על סמך מחקר זה, אושרה Blinatumomab לרישום מזורז במנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA‏, Food and Drug Administration) לטיפול ב-ALL עם כרומוזום פילדלפיה שלילי בחולים עם מחלה חוזרת או עמידה לטיפול קודם. אישור ה-FDA ניתן בדצמבר 2014. בנובמבר 2015 קיבלה התרופה אישור מותנה (Conditional approval) ברשויות הרגולטוריות האירופאיות (EMA‏, European Medicines Agency). הטיפול עם Blinatumomab מומלץ בקווים המנחים של NCCN‏ (The National Comprehensive Cancer Network) כאופציה טיפולית בחולי Ph-ALL חוזרת או עמידה לטיפול קודם. המחקרים עם Blinatumomab בבוגרים נמשכים ובארץ מתקיימים מספר מחקרים בינלאומיים עם התרופה. אחד המחקרים הינו בפאזה שלישית של התרופה מול כימותרפיה סטנדרטית והאחר בודק השראה של MRD - מחלה שאריתית שלילית בחולים שנכשלו באינדוקציה הראשונית.

בילדים, למרות שיפור ניכר בפרוגנוזה החולים בשנים האחרונות, עדיין נשנית המחלה בכ-10-20% מהילדים וההישרדות הכוללת, לאחר 5 שנים, היא רק כ-20%. בכנס ההמטולוגי האמריקאי האחרון (2014) הוצגו ממצאים מתוך מחקר הפאזה השנייה בילדים. מדובר בקבוצת חולים קשה במיוחד, בה 64% עברו השתלה קודמת, ל-50% מהם חזרה המחלה פעמיים ויותר וחציון הישנות המחלה היה 2.1 חודשים בלבד לאחר ההישנות הקודמת. במהלך שני המחזורים הראשונים, הגיעו 31% מהילדים להפוגה (בעיקר במהלך המחזור הראשון) וחציים המשיכו להשתלת מח עצם[6].

ביבליוגרפיה

  1. Rowe J- BJH 2010,150,389-405
  2. Zuckerman et al. FIOOOPrimeReports 2014 (1-5).
  3. Kantarjian et al Cancer. 2004;101:2788-2801
  4. Hoelzer D. Blood. 2011; 2011:243-249.
  5. Toppetal. Lancet Oncology 2015; 16:57-66
  6. Gore et al. Blood 2014; 124 (21)

קישורים חיצוניים

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ׳ צילה צוקרמן, מנהלת היחידה להשתלות מח עצם, הקריה לבריאות האדם רמב"ם, חיפה (יוצר\י הערך)