גילוי מוקדם של סרטן הריאה באוכלוסיה בסיכון גבוה ללא תסמינים מחשידים למחלה - נייר עמדה

מתוך ויקירפואה
קפיצה אל: ניווט, חיפוש
Ambox warning blue.png
ערך זה הוא נייר עמדה סגור לעריכה
נייר עמדה בנושא גילוי מוקדם של סרטן הריאה באוכלוסיה בסיכון גבוה ללא תסמינים מחשידים למחלה
יוצר הערך חברי הוועדה
ניירות עמדה מתפרסמים ככלי עזר לרופא/ה ואינם באים במקום שיקול דעתו/ה בכל מצב נתון
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםסרטן ריאה

תוכן עניינים

הוועדה

יושבי ראש הועדה
  • פרופ' דורית שחם – מנהלת המרכז לדימות בית החזה, מערך הדימות, מרכז רפואי הדסה
  • דר' אמיר און – מנהל המרכז לרפואת ריאות אונקולוגית, מרכז רפואי שיבא
חברי הועדה
  • דר' מאירה ברגר – מנהלת המחלקה לרפואת המשפחה שפלה, ירושלים ומרכז, מכבי שירותי בריאות
  • דר' מיה גוטפריד – מנהלת המכון האונקולוגי, מרכז רפואי מאיר
  • דר' יהודית זנדבנק- מנהלת המכון לפתולוגיה, מרכז רפואי אסף הרופא
  • דר' עוזי יזהר- מנהל היחידה לניתוחי חזה, כירורגית לב וחזה, מרכז רפואי הדסה
  • דר' אמנון להד – מנהל המחלקה לרפואת המשפחה, שירותי בריאות כללית, מחוז ירושלים, ראש החוג לרפואת המשפחה באוניברסיטה העברית, יו"ר המועצה הלאומית לבריאות הקהילה
  • דר' ישי מינצקר – רופא משפחה, מרפאת נווה עמל הרצליה, שירותי בריאות כללית והמחלקה לרפואת המשפחה, מרכז רפואי מאיר
  • פרופ' חובב נחושתן – המחלקה האונקולוגית, מרכז רפואי הדסה
  • דר' דוד סימנסקי – כירורג לב וחזה, מרכז רפואי שיבא
  • דר' דוד סתיו – מנהל המכון למחלות ריאה ותפקודי ריאה, מרכז רפואי אסף הרופא
  • דר' צבי פרידלנדר – מנהל המרכז ל- COPD ונזקי עישון, מנהל המעבדה לחקר סרטן הריאה, מכון הריאה, מרכז רפואי הדסה
  • דר' ליטל קינן- בוקר – סגנית מנהלת המרכז הלאומי לבקרת מחלות, משרד הבריאות

תקציר

סרטן ריאה הוא הגורם המוביל לתמותה מסרטן בישראל. התמותה הגבוהה מיוחסת בחלקה לכך שהמחלה מתגלה לרוב בשלב מתקדם, בעוד שכאשר המחלה מאובחנת בשלב מוקדם, שיעורי ההישרדות גבוהים.

במחקר רב היקף שנערך בארה"ב, NLST‏ (National Lung Screening Trial), נמצא כי בדיקות לגילוי מוקדם לסרטן הריאה ע"י CT במינון קרינה נמוך בנבדקים בסיכון גבוה, הפחיתו בכ- 20% את התמותה מסרטן הריאה, וב- 6.7% את התמותה הכוללת, בהשוואה לצילומי חזה. בעקבות ממצאים אלו, המליצו מספר איגודים בארה"ב וכן קבוצה רב- תחומית מצרפת, לשקול ביצוע בדיקות לגילוי מוקדם של סרטן הריאה בהתוויה קלינית, באוכלוסיה בסיכון גבוה תוך הסבר למטופל על יתרונות וחסרונות הבדיקה.

הועדה שלנו, המורכבת מנציגי איגודים רפואיים בישראל, ממליצה להציע בדיקה לגילוי מוקדם של סרטן הריאה לגברים ונשים בני 55-74 עם עישון של 30 שנות קופסא ומעלה, שהם מעשנים בפועל, או הפסיקו לעשן בטווח של עד 15 שנה, ע"פ הקריטריונים להכללה ב- NLST.

הבדיקה תוצע, ע"פ שיקול דעתו של הרופא המפנה, רק לנבדקים אסימפטומטיים, שהם במצב בריאותי סביר, ושמוכנים לעמוד בתוצאות חיוביות של הבדיקה גם בהעדר סרטן. כאשר הרופא/ה המפנה מציע/ה לנבדק/ת בסיכון גבוה לבצע את הבדיקה, יש לפרט בפניו/בפניה את היתרונות והחסרונות האפשריים, ולהציע התערבות לגמילה מעישון במעשנים בפועל. בדיקות לגילוי מוקדם באמצעות CT במינון קרינה נמוך צריכות להוות חלק מתוכנית בירור וטיפול, ולא להיות מבוצעות כבדיקה בודדת, והועדה ממליצה לבצען רק במרכזים בעלי תשתיות מתאימות, המסוגלים להמשיך בירור של בדיקות חיוביות באמצעות צוות רב מקצועי הכולל דימות, רפואת ריאות, אונקולוגיה וניתוחי חזה.

נייר העמדה הנוכחי כולל
  1. רקע על סרטן הריאה ומחקרים קודמים בנושא גילוי מוקדם.
  2. תאור של גורמי הסיכון לסרטן הריאה.
  3. הערכה של הדיוק של בדיקות טומוגרפיה ממוחשבת (CT ) של החזה במינון קרינה נמוך כבדיקה לגילוי מוקדם.
  4. תאור של היתרונות והחסרונות של בדיקות לאיבחון מוקדם של סרטן הריאה.
  5. התייחסות למצב בישראל
  6. סיכום והמלצות

רקע

סרטן הריאה הוא הגורם המוביל לתמותה מסרטן בישראל ובעולם. בשנת 2010, אובחנו בישראל 2,128 חולים כנגועים במחלה, ולמרבה הצער נפטרו באותה שנה 1803 חולי סרטן ריאה [1].

לפי נתוני הרישום הלאומי לסרטן, שיעור ההיארעות המתוקנן לגיל ל-100,000 של סרטן הריאה בגברים יהודים, נשים יהודיות גברים ערבים, ונשים ערביות לשנת 2010 הוא 28.3, 14.6, 46.8 ו-7.2, בהתאמה .[2] מבחינת מגמות בזמן, בשני העשורים האחרונים (1990-2010) יש יציבות בהיארעות בגברים יהודים, עלייה של כ-50% בנשים יהודיות, עלייה של כ-35% בגברים ערבים ועלייה של פי 2 ויותר בנשים ערביות [3]. שיעורי התמותה מסרטן הריאה המתוקננים לגיל ל-100,000 ב-2010 הם 24.6, 10.7, 42.9 ו-4.3 בגברים יהודים, נשים יהודיות, גברים ערבים ונשים ערביות, בהתאמה [1].

לצורך השוואה, בארה"ב שיעור ההיארעות המתוקנן לגיל ל-100,000 של סרטן הריאה בשנים 2004-2008 בגברים ובנשים היה 84.4 ו- 55.7 בהתאמה, ושיעורי התמותה המתוקננים לגיל ל-100,000 בגברים ובנשים בשנים אלו היו 67.4 ו- 40.1. שיעור ההיארעות של סרטן הריאה בארה"ב בין השנים 2004 ו- 2008 פחת ב- 1.9% לשנה בגברים וב- 0.3% לשנה בנשים, ושיעור התמותה בשנים אלו פחת ב- 2.6% לשנה בגברים וב- 0.9% לשנה בנשים [4]. גם אם נניח שנתונים עדכניים יותר יראו המשך ירידה בהיארעות ובתמותה בארה"ב, עדיין שיעורים אלו גבוהים במידה ניכרת בהשוואה לישראל. שיעור ההישרדות ל- 5 שנים של סרטן הריאה הוא רק כ- 15.6%, בין היתר מכיוון שרוב החולים מאובחנים לראשונה בשלב מתקדם של המחלה [5].

בדיקות סקר לסרטן השד וסרטן המעי הגס באנשים בסיכון ממוצע למחלה, הביאו לשיפור בהישרדות, והן מומלצות ע"י משרד הבריאות (חוזר מנכ"ל משרד הבריאות מס' 10.12 מיום 19.6.12) בדיקות סקר נועדו להביא לגילוי מוקדם של סרטן, לפני הופעת תסמינים קליניים, ובשלב שבו טיפול במחלה הוא יעיל יותר, ובכך להפחית את התמותה. כיום, רוב המקרים של סרטן הריאה מאובחנים כאשר החולים מופיעים עם תסמינים, כגון שיעול, כאבים בחזה וירידה במשקל, המבטאים בדרך כלל שלב מתקדם של המחלה.

בחודש אוגוסט 2011 התפרסמו ב-New England Journal of Medicine התוצאות של מחקר רב היקף שנערך בארה"ב -ה- National Lung Screening Trial (NLST) ‏[6]. מחקר זה כלל למעלה מ- 50,000 נבדקים, שמחציתם עברו בדיקות ע"י טומוגרפיה ממוחשבת במינון קרינה נמוך, ושימשו כקבוצת המחקר, בעוד שבמחצית השנייה, ששימשה כקבוצת הביקורת, בוצעו צילומי חזה. במחקר זה נמצא כי בדיקות לגילוי מוקדם של סרטן הריאה ע"י CT במינון קרינה נמוך, הפחיתו בכ- 20% את התמותה מסרטן הריאה, וב- 6.7% את התמותה הכוללת [6]. עבור כל 1000 נסקרים ב- NLST, חלה ירידה בתמותה מסרטן של 4 בני אדם [7].

בעקבות הממצאים של ה- NLST, פירסם ה-NCCN ‏ (National Comprehensive Cancer Network) בנובמבר 2011 הנחיות חדשות, ובהן המליץ על ביצוע בדיקות לגילוי מוקדם ע"י טומוגרפיה ממוחשבת (CT) במינון קרינה נמוך עבור נבדקים בסיכון גבוה לסרטן הריאה [8]. בעקבות ה- NCCN, פירסמו אירגונים רפואיים אמריקנים נוספים המלצות לבצע בהתוויות מתאימות בדיקות לגילוי מוקדם של סרטן בנבדקים בסיכון גבוה – בהם, ה- American College of Chest Physicians, American Society of Clinical Oncology ‏[9] וה- American Association for Thoracic Surgery‏[10]. בקווים מנחים שהתפרסמו בינואר 2013, המליצה ה- American Cancer Society לרופאים המטפלים לערוך תהליך משותף של קבלת החלטות עם מטופלים בסיכון גבוה, שבו יציג הרופא את היתרונות, המגבלות והנזק האפשרי של בדיקות לגילוי מוקדם של סרטן הריאה [11]. המלצה דומה התפרסמה גם ע"י קבוצה רב-תחומית של מומחים בצרפת [12].

אחד ההיבטים החשובים של בדיקות לגילוי מוקדם של סרטן הריאה הוא ההיבט האתי. עקרון אתי חשוב הוא המנעות מנזק (Primum non nocere ). בביצוע בדיקה במטופלים ללא תסמינים שרובם המוחלט בריא, עקרון זה חשוב במיוחד, כיוון שחלק מהם צפוי להיפגע במידה קלה בעקבות בדיקות חיוביות כוזבות, וחלק מהם גם יעבור בדיקות חודרניות שלא לצורך. עלול להגרם נזק למטופלים ע"י איבחון יתר (Overdiagnosis – ר' להלן), המשך בירור אבחנתי, בדיקות וטיפולים מיותרים, והחרדה מאבחנה אפשרית של סרטן. מבחינת החובה לעזור (beneficence), אם בדיקות לגילוי מוקדם של סרטן הריאה מועילות אבל רופאים לא משתמשים בהן, הם מונעים מחולים טיפול יעיל.

בדיקות לגילוי מוקדם של סרטן מסוג NSCLC‏ - Non-Small Cell Lung Cancer

רוב המקרים של סרטן הריאה מסווגים כ- NSCLC. סרטן מסוג תאים קטנים (Small cell lung cancer ) מהווה כ- 13-15% מהמקרים של סרטן הריאה [8]. לכן נייר העמדה הנוכחי מתייחס בעיקר לגילוי של NSCLC. גידולים ממאירים נוספים שניתן לזהות בבית החזה הם גרורות (לדוגמא מסרטן השד), וגידולים פחות שכיחים כגון מזותליומה ממאירה וקרצינומה של התימוס. במהלך בדיקות לגילוי מוקדם של סרטן הריאה ניתן לזהות גם תהליכים לא ממאירים בבית החזה, כגון מפרצת של אבי העורקים או הסתיידויות בעורקים הכליליים, ותהליכים ממאירים ולא ממאירים מחוץ לבית החזה, כגון סרטן כלייה ואדנומה של יותרת הכליה.

מחקרים מבוקרים - Randomized Trials

תמותה כתוצאה ממחלה (disease-specific mortality), כלומר מספר מקרי המוות מסרטן יחסית למספר הנבדקים שעברו בדיקות לגילוי מוקדם, נחשבת למדד אמין ונטול הטיות ליעילות של בדיקת סקר [13]. מחקרים מבוקרים הכרחיים על מנת לקבוע האם הבדיקה לגילוי מוקדם מפחיתה תמותה כתוצאה ממחלת הסרטן. מחקרים לא מבוקרים עלולים ללקות בהטיות, כגון lead-time bias ו- length-time bias, שעלולות לגרום לשיפור מדומה בהישרדות.

כאשר סרטן הריאה מאובחן ע"י בדיקה לגילוי מוקדם לפני הופעה של תסמינים קליניים, ה- Lead time שווה לאורך הזמן שבין מועד האיבחון ע"י הבדיקה, לבין המועד בו האיבחון היה מתרחש, בין אם ע"פ התסמינים או ע"י בדיקת דימות אחרת. גם אם לא הייתה כל תועלת מהטיפול המוקדם, חל שיפור לכאורה בהישרדות של אותו נבדק בגלל הקדמת מועד האבחנה (ה- lead time).

הטיית ה- length time מתייחסת לנטייה של בדיקות סקר לאבחן גידולים סרטניים בעלי תקופה אסימפטומטית ארוכה יותר, שיכולה לנבוע מהיותם בעלי קצב גדילה איטי [8].

בשנות ה- 60 וה- 70, מספר מחקרים מבוקרים העריכו האם בדיקות לסרטן לגילוי מוקדם של סרטן הריאה באמצעות צילומי חזה יכולות לשפר הישרדות. מחקרים אלו לא הראו שיפור בהישרדות, אך בחלקם תיכנון המחקר היה לקוי[14]. בשנים האחרונות, המחקרים התמקדו בבדיקת ה- CT במינון קרינה נמוך (LDCT ), שהיא בדיקה רגישה יותר, ויכולה לזהות ממצאים קטנים יותר. עם זאת, ניתוח התוצאות של מספר מחקרים שעסקו בבדיקות לגילוי מוקדם באמצעות LDCT הצביעו על כך שאיבחון יתר (overdiagnosis ) ושיעור גבוה של תוצאות סרק חיוביות הם כשלים מדאיגים של הבדיקה [15] , [16] , [17]. המושג איבחון יתר מתייחס לאיבחון של "סרטן", שלא יבוא לידי ביטוי קליני ולעולם לא יסכן את חיי הנבדק. בעבודה של Veronesi וחבריה שהתפרסמה לאחרונה, הוערך ששיעור איבחון היתר בבדיקות לגילוי מוקדם שלסרטן הריאה ע"י LDCT יכול להגיע ל- 25% [18].

במחקר מבוקר שנערך בדנמרק נכללו 4,104 מעשנים או מעשנים לשעבר שהפסיקו לעשן בטווח של 10 שנים, בגיל 50-70 עם רקע של עישון של 20 שנות קופסא לפחות. בקבוצת המחקר עברו הנבדקים חמש בדיקות LDCT שנתיות, ובקבוצת הביקורת לא בוצעה כל התערבות. עם תום תקופת המחקר, אובחן סרטן ריאה ב- 69 נבדקים בקבוצת המחקר וב- 42 נבדקים בקבוצת הביקורת. מספר מקרי המוות כתוצאה מסרטן הריאה היה 15 בקבוצת המחקר ו- 11 בקבוצת הביקורת, ללא מובהקות סטטיסטית בין הקבוצות. התמותה הכוללת הייתה 61 (2.97%) בקבוצת המחקר ו- 42 (2.05%) בקבוצת הביקורת. גם כאן, ההבדל בין הקבוצות לא היה מובהק (p=0.059). לסיכום, מחקר זה לא הוכיח הפחתת תמותה מסרטן הריאה ונמצאה מגמה לכיוון עלייה בתמותה הכללית [19]. יש לציון שהמחקר תוכנן כך שתהייה לו עוצמה להעריך שינוי של 25% בתמותה מסרטן ריאה ביחד עם מחקר NELSON (ר' להלן) 10 שנים לאחר הרנדומיזציה [20], והתוצאות שהתפרסמו התבססו על קבוצה חלקית, שלא הייתה בעלת העוצמה הדרושה.

מספר מחקרים מבוקרים מבוצעים כעת במטרה להעריך את השימוש ב- LDCT כבדיקה לגילוי מודם של סרטן הריאה בנבדקים בסיכון גבוה, ביניהם ה- National Lung Screening Trial (NLST), במימון מכון הסרטן הלאומי (National Cancer Institute, NCI) בארה"ב [6], ומחקר NELSON, בהולנד ובלגיה [21]. ה- NLST, שתוצאותיו הראשוניות התפרסמו כאמור ב- New England Journal of Medicine ב- 2011, הראה שבדיקות לגילוי מוקדם של סרטן הריאה ע"י CT במינון קרינה נמוך, הפחיתו בכ- 20% את התמותה מסרטן הריאה, וב- 6.7% את התמותה הכוללת, בהשוואה לצילומי חזה [6].

נבדקים בסיכון גבוה

בכל פרוטוקול של בדיקות סקר לסרטן, הכרחי לזהות את קהל היעד, שהסיכון שלו לפתח את המחלה גבוה. למרות שעישון טבק הוא גורם סיכון מבוסס לסרטן הריאה, קיימים גורמי סיכון סביבתיים וגנטיים נוספים. הפרק שלהלן מפרט את גורמי הסיכון הידועים כיום לסרטן הריאה. יש להדגיש שהבדיקה מיועדת לנבדקים אסימפטומטיים בסיכון גבוה.

עישון טבק

עישון טבק הוא הגורם הניתן לשינוי העיקרי בהתפתחות של סרטן הריאה, ואחראי לכ- 85% של מקרי המוות כתוצאה מסרטן הריאה [22] , [23]. הקשר בין עישון טבק לסרטן הריאה תואר לראשונה ב- 1939 ובוסס היטב מאז. בעשן הטבק כ- 4500 תרכובות שונות, ולמעלה מ- 50 מהן הם מסרטנים (קרצינוגנים) ידועים, שמגבירים את הסיכון להתמרות סרטניות ברמה התאית, בעיקר בקרב אנשים עם נטייה גנטית. הסיכון לסרטן עולה ככל שעישון הטבק גובר, אך אין רמת חשיפה לטבק שהיא נטולת סיכון [8]. הסיכון היחסי (Relative risk, RR ) לסרטן הריאה הוא בערך פי 20 גבוה יותר במעשנים בהשוואה ללא מעשנים [22] , [24]. הפסקת עישון מורידה את הסיכון לפתח סרטן ריאה, אך גם במעשנים לשעבר, הסיכון גבוה מאנשים שלא עישנו מעולם [8], [25]. לכן, עישון טבק בהווה או בעבר נחשב לגורם סיכון להתפתחות של סרטן הריאה, ללא קשר לעוצמת החשיפה ולפרק הזמן שחלף מאז הפסקת העישון.

חשיפה לעישון פסיבי

הקשר בין סרטן הריאה לחשיפה לעישון פסיבי תואר לראשונה במחקרים אפידמיולוגים שהתפרסמו ב- 1981 ‏[26]. מאז, מספר מחקרים וכן הערכות סיכון יחסי (RR ) המבוססות על מספר מחקרים מצביעות על כך שעישון פסיבי מגביר את הסיכון לסרטן הריאה בקרב לא מעשנים [27]. עם זאת, הקשר הוא חלש או משתנה. לכן עישון פסיבי אינו מהווה גורם סיכון המצדיק ביצוע בדיקות לגילוי מוקדם של סרטן הריאה.

חשיפה תעסוקתית

כ- 150 חומרים מוגדרים כמסרטנים ידועים או בסבירות גבוהה לבני אדם (IARC 2002). שמונה מהם מזוהים כמסרטנים התוקפים את הריאות, והם ע"פ דרגת הסיכון המשוערת שלהם: ארסן, כרום, אזבסט, ניקל, קדמיום, בריליום, סילקה וגזי דיזל [28] , [29] , [30] , [31] . הסיכון היחסי הממוצע המחושב לפתח סרטן ריאה של תושבי ארה"ב עם חשיפה תעסוקתית לאחד מחומרים אלו הוא 1.59 ‏ [28] , [31]. מבין אלו החשופים לחומרים המסרטנים הנ"ל, הסיכון לפתח סרטן ריאה במעשנים גבוה מאשר בלא-מעשנים [32].

רקע של סרטן

קיימות עדויות לסיכון מוגבר להתפתחות סרטן ראשוני חדש בקרב חולים ששרדו סרטן ריאה, לימפומה, סרטן של ראש-צוואר וסוגי סרטן אחרים הקשורים לעישון (כגון סרטן הושט) [8]. בקרב חולים ששרדו סרטן ריאה מסוג תאים קטנים, יש עליה פי 3.5 בסיכון לפתח סרטן ראשוני חדש (בעיקר NSCLC) ‏[33].

הסיכון לפתח סרטן ריאה עולה בחולים שממשיכים לעשן אשר טופלו בעבר בהקרנות לחזה או בכמותרפיה ע"י alkylating agents. ישנה עליה פי 13 בסיכון לפתח סרטן ריאה ראשוני חדש בחולים שטופלו בעבר בהקרנה לחזה וסיכון יחסי של 9.4 בחולים שטופלו ב- alkylating agents. בחולים שטופלו בעבר למחלת הודג'קין, הסיכון היחסי לפתח סרטן ריאה ראשוני חדש הוא 4.2 , אם הם טופלו בעבר ב- alkylating agents , ו- 5.9 אם הם קיבלו טיפול קרינתי של 5 Gy ויותר [34].

בחולים עם סרטן של ראש-צוואר, סרטן ריאה ראשוני חדש יכול להופיע בו-זמנית או בנפרד. סרטן ראשוני חדש מופיע בכ- 9% מהחולים, לרוב squamous cell carcinoma, שבשליש מהמקרים מופיע בריאה. עם זאת, הנתונים אינם מצביעים על כך שטיפול קודם בסרטן של ראש-צוואר מגביר את הסיכון להתפתחות סרטן ריאה ראשוני חדש, ללא קשר לחשיפה לעישון [35] , [36].

העדויות מצביעות על כך שחולים שטופלו בהצלחה והחלימו מסרטן ריאה כתוצאה מעישון והפסיקו לעשן הינם בעלי סיכון מופחת להתפתחות סרטן נוסף הקשור לעישון, בהשוואה לחולים הממשיכים לעשן [37].

סיפור משפחתי של סרטן הריאה

מספר מחקרים הצביעו על סיכון מוגבר לסרטן הריאה בקרב קרובים מדרגה ראשונה של חולי סרטן ריאה, גם לאחר התאמה לגיל, מין והרגלי עישון [38] , [39]. מטא-אנליזה של 28 מחקרי case-control ו-17 מחקרי עוקבה תצפיתיים (observational cohort studies ) הצביעה על סיכון יחסי של 1.8 עבור אנשים עם סרטן ריאה בקרוב מדרגה ראשונה [40]. הסיכון גבוה יותר באנשים עם מספר בני משפחה שחלו בסרטן הריאה או עם אבחנה של סרטן בגיל צעיר.

למרות שלא תוארה תיסמונת תורשתית לסרטן הריאה מסוג NSCLC או מסוג תאים קטנים, תוארו אתרים גנטיים שעלולים להיות קשורים לסיכון מוגבר לפתח סרטן ריאה. לדוגמא, קבוצת חוקרים ממכון וייצמן מצאה קשר בין רמה נמוכה של אנזימי תיקון לנזקי חימצון ב- DNA, למועדות לפתח סרטן ריאה [41]. בנוסף לכך, בחולים עם תסמונות המגבירות את הנטייה לפתח סרטן, כגון רטינובלסטומה, הסיכון לסרטן ריאה מוגבר במידה ניכרת במעשנים [42] , [43] , [44].

רקע של מחלת ריאה

Chronic Obstructive Pulmonary Disease) COPD)

רקע של COPD קשור לסיכון מוגבר לפתח סרטן ריאה [45] , [46] , [47] , [48] , [49] , [50] , [51]. Yang וחבריו מצאו ש- COPD אחראי ל- 12% ממקרי סרטן הריאה בקרב מעשנים כבדים [52]. למרות שבשתי המחלות עישון מהווה גורם סיכון, הנתונים מצביעים על כך שהקשר בין COPD לסרטן הריאה הוא עצמאי, ואינו מבוסס על עישון בלבד [53]. עדויות התומכות בכך כוללות ש-

  1. סיפור משפחתי של ברונכיטיס כרונית ואמפיזמה קשור בסיכון מוגבר לסרטן ריאה,
  2. COPD נמצא באסוציאציה לסרטן ריאה בקרב אנשים שמעולם לא עישנו [52] , [53] , [54].

Yang וחבריו מצאו ש- COPD אחראי ל- 10% ממקרי הסרטן בקרב אנשים שמעולם לא עישנו[52].

פיברוזיס ריאתי

חולים עם פיברוזיס ריאתי מפושט הם בסיכון מוגבר לסרטן הריאה, גם לאחר ניטרול משתנים כדוגמת גיל, מין ורקע של עישון (RR=8.25 ) ‏[55] , [56]. מבין החולים שנחשפו לאסבסט, אלו שפיתחו פיברוזיס אינטרסטיציאלי הם בסיכון מוגבר לפתח סרטן ריאה בהשוואה לחולים ללא פיברוזיס [57].

טיפול הורמונלי (Hormone Replacement Therapy, HRT)

עדיין לא ברור האם השימוש ב- HRT משפיע על הסיכון לפתח סרטן הריאה בנשים. נערכו למעלה מ- 20 מחקרים תצפיתיים (מחקרי עוקבה ומקרה-ביקורת) בנושא, אבל התוצאות שלהם אינן עקביות. חלקם הצביעו על סיכון מוגבר, חלקם על סיכון מופחת, וחלקם לא הראו שינוי ברמת הסיכון [8]. עם זאת, במחקר מבוקר גדול, לא נמצאה עלייה בשיעור ההיארעות של סרטן הריאה בקרב נשים פוסט-מנופאוזליות שטופלו בשילוב של אסטרוגן ופרוגסטרון, אבל מקרי המוות כתוצאה מסרטן (בעיקר NSCLC) היו גבוהים יותר בנשים שקיבלו HRT ‏[58]. לאור זאת, איננו מגדירים בינתיים שימוש ב- HRT כגורם סיכון.

CT ספירלי (הליקאלי) במינון קרינה נמוך (LDCT)

CT ספירלי (הליקאלי) רב-פרוסתי (MDCT) מאפשר לזהות קשריות ריאתיות, שיכולות להיות שפירות או ממאירות. היכולת לסרוק את החזה בחתכים דקים ושכלולים טכנולוגיים נוספים, כגון תוכנות לזיהוי קשריות ריאתיות (Computer CAD – Aided Detection) הגדילו את הרגישות של MDCT לזהות קשריות ריאתיות ולאפיין אותן [59] , [60] , [61] , [62] , [63] , [64] , [65] , [66] , [67] , [68] , [69].

קשריות ריאתיות החשודות לסרטן ריאה הן קשריות לא מסויידות והן נחלקות ל- 3 סוגים: סולידיות, מעורבות (part-solid או semi-solid, שחלקן סולידיות וחלקן בצפיפות זכוכית חול) ולא-סולידיות או בצפיפות זכוכית חול (ground glass nodules ).‏ Li וחבריו מצאו שכיחות של ממאירות בסוגים השונים של קשריות ריאתיות כדלקמן: בקשריות זכוכית חול (GGOs) ‏-59%, בקשריות מעורבות -48% ובקשריות סולידיות – 11% ‏[70]. ל- GGOs השכיחות הגבוהה ביותר של ממאירות, וכ- 75% מהצללות GGO מתמידות מייצגות סרטן [71]. עם זאת, GGOs הן לרוב AIS ‏ (adenocarcinoma in situ) או MIA‏ (Minimally invasive adenocarcinoma), שסווגו עד לאחרונה כ-BAC ‏ (Bronchioloalveolar carcinoma). לגידולים אלו שיעור הישרדות ל- 5 שנים של 100% לאחר כריתה מלאה [70] , [71]. לקשריות סולידיות ומעורבות, לעומת זאת, סיכוי גבוה יותר לפולשנות ולגדילה מהירה, וזה מתבטא בדרגת חשד גבוהה יותר ובצורך במעקב צמוד אחר ממצאים אלו [16].

הבדיקה המומלצת כבדיקה לגילוי מוקדם של סרטן הריאה היא LDCT ללא הזרקת חומר ניגוד, ולא CT במינון קרינה סטנדרטי, על מנת להקטין את החשיפה לקרינה. למרות שאין הגדרה חד משמעית מה מהווה "מינון קרינה נמוך", מקובל לדבר על קרינה בשיעור של 10-30% בהשוואה למינון הקרינה הסטנדרטי [8]. ברוב המקרים, LDCT נמצא מדוייק כמו CT במינון קרינה סטנדרטי לזיהוי קשריות סולידיות, אך עלול להיות פחות רגיש לזיהוי קשריות לא סולידיות, בפרט בחולים עם עודף משקל [72] , [73] , [74].

במחקרים שונים שבדקו את השימוש בבדיקת LDCT לגילוי מוקדם של סרטן הריאה נעשה שימוש בפרוטוקולים שונים לזיהוי ומעקב אחר קשריות ריאתיות/ נגעים ריאתיים [20] , [75] , [76] , [77] , [78] , [79] , [80] , [81].

הפרוטוקולים הללו התבססו על הקשר החיובי בין

  1. הגודל ו/או הצפיפות של הקשרית והסיכוי לממאירות,
  2. גודל הקשרית ושלב המחלה,
  3. שלב המחלה ושיעורי ההישרדות.

כמו כן, הם מביאים בחשבון את קצב הגדילה הממוצע של סרטן הריאה ( זמן הכפלה, doubling time) ‏[82] , [83] , [84] , [85] , [86] , [87] , [88] , [89]. ברוב הפרוטוקולים יש התחשבות גם בפעילות התהליך, ע"פ CT עם הזרקה דינמית של חומר ניגוד או ע"פ PET/CT עבור קשריות בגודל 7-10 מ"מ לפחות, מכיוון שטכנולוגיות אלו מגדילות את הסגוליות (ספציפיות) לממאירות [90] , [91] , [92] , [93] , [94]. עם זאת, עדיין לא נקבע תפקידן של טכנולוגיות אלו בהקשר של המשך בירור של קשריות ריאתיות המזוהות ע"י CT בבדיקות לגילוי מוקדם לאוכלוסיה בסיכון גבוה [95] , [96].

באופן אופטימלי, השיטות המשמשות לגילוי מוקדם של סרטן הריאה צריכות להגביר את הגילוי בשלב מוקדם ולמזער את תוצאות הסרק החיוביות, פעולות פולשניות בלתי נחוצות, חשיפה לקרינה ועלויות. שימוש בפרוטוקול מוגדר לבירור של ממצאים חיוביים יכול לצמצם באופן משמעותי ביופסיות מיותרות [97].

תוכניות שונות לגילוי מוקדם של סרטן הריאה באמצעות LDCT עם מעקב של מספר שנים דיווחו על כך ש 65%-85% של מקרי הסרטן שאובחנו היו בשלב 1 ‏[76] , [94]. שתי הסדרות העדכניות הגדולות שבדקו את השימוש ב- LDCT בנבדקים בסיכון גבוה לגילוי מוקדם של סרטן הריאה הן I-ELCAP {{כ]} (International Early Lung Cancer Action Program) ו- NLST ‏[6] , [84].

ההמלצות למעקב או להמשך בירור של קשריות ריאתיות המזוהות בבדיקות לגילוי מוקדם, מבוססות על גודל הקשרית, סוג הקשרית (סולידית, מעורבת או לא-סולידית) ועל הסבב בו נתגלתה הקשרית (בדיקה ראשונית/ בדיקה שנתית חוזרת). מדד חשוב נוסף הוא האם הקשרית יציבה או גדלה בהשוואה לבדיקות קודמות.

בקווים המנחים של ה- National Comprehensive Cancer Network (NCCN) מוגדרת גדילה של קשרית כ-

  1. הגדלה של הקוטר הממוצע ב- 2 מ"מ או יותר עבור קשריות בגודל פחות מ- 15 מ"מ או במרכיב הסולידי של קשרית מעורבת, או
  2. הגדלה של 15% בקוטר הממוצע עבור קשריות בגודל 15 מ"מ או יותר.

הקוטר הממוצע הוא ממוצע של הקוטר הארוך ביותר של הקשרית ושל הקוטר הניצב לו הארוך ביותר [8].

עובי החתך, אלגוריתם השיחזור, והפילטרים לעיבוד התמונה משפיעים על הגודל הנמדד של הקשרית, ולכן חשוב לבצע את הבדיקה באותם פרמטרים בכל פעם. טכנולוגיות חדשות של LDCT מאפשרות כיום הקטנה משמעותית במינון הקרינה, מבלי לפגום ביכולת לגלות ולהעריך קשריות ריאתיות [98] , [99] , [100] , [101] .

היתרונות של בדיקות לגילוי מוקדם של סרטן הריאה

תוצאים אונקולוגיים (Oncologic Outcomes )

לאחר אבחנה קלינית של NSCLC, ההישרדות קשורה באופן ישיר לשלב המחלה בזמן האיבחון [5]. בשלב IA, ההישרדות ל- 5 שנים בחולים שנותחו היא כ- 75%, אך התוצאים הולכים ופוחתים ככל ששלב המחלה מתקדם (הישרדות ל- 5 שנים של 71% בשלב IB, 58% בשלב IIA, 49% בשלב IIB, ופחות מ- 25% בשלבים III ו- VI) ‏[102]. למרות שלכאורה גילוי מוקדם של המחלה ישפר את התוצאים, לסרטן המתגלה באמצעות בדיקות לגילוי מוקדם עשוי להיות מהלך שונה מסרטן המתגלה באופן קליני [103] , [104]. לכך יש להוסיף שיפור מדומה בהישרדות, שיכול לנבוע מעצם הגילוי המוקדם (הטיית lead-time). תוצאות פתולוגיות של סרטני ריאה שהתגלו במחקרים קודמים באמצעות בדיקות לגילוי מוקדם ונכרתו, מצביעות על כך שבדיקות אלו מגבירות את שיעור הגילוי של סרטנים בעלי קצב גדילה איטי. עם זאת, תוצאות ה- NLST הראו שבדיקות לגילוי מוקדם באמצעות LDCT מפחיתות תמותה [6].

תוצאות מחקרים

מבין המחקרים הלא מבוקרים (בעלי זרוע מחקר אחת), I-ELCAP הוא הגדול ביותר. עד כה נסרקו במסגרת המחקר, שכולל משתתפים מ- 8 מדינות, למעלה מ- 60,000 נבדקים (http://ielcap.org). במחקר המבוסס על בסיס הנתונים (database ) של I-ELCAP שהתפרסם ב- 2006, סוכמו הממצאים של 31,567 נבדקים בסיכון גבוה, שעברו בדיקת LDCT ראשונית ובדיקות שנתיות חוזרות. Henschke וחבריה דיווחו על שיעור אבחון של סרטן ריאה בשלב 1 של 85%, עם שיעור הישרדות משוער ל- 5 שנים של 92% עבור סרטן ריאה בשלב 1 שנכרת בתוך חודש מזמן האבחנה. כל 8 הנבדקים שאובחנו בשלב I ובחרו שלא לקבל טיפול, מתו בתוך 5 שנים ממועד האבחנה [84]. מסקנת המחקר הייתה שבדיקות LDCT שנתיות יכולות לזהות סרטן ריאה בר-ריפוי. נקודות התורפה של I-ELCAP הן שהמחקר לא היה מבוקר, זמן המעקב החציוני היה רק 40 חודש, ובפחות מ- 20% מהנבדקים בוצע מעקב של למעלה מ- 5 שנים.

מחקר NY-ELCAP (המהווה תת-קבוצה של I-ELCAP) שפורסם לאחרונה, כלל 7,995 נבדקים, והשווה את שיעור מקרי המוות מסרטן הריאה בין הנבדקים ב- ELCAP לבין זה שנצפה במשתתפים במחקרי עוקבה גדולים של מניעת סרטן, שלא עברו בדיקות לגילוי מוקדם באמצעות LDCT ‏[105]. ניתוח תוצאות המחקר כלל התאמה לגיל, מין ורקע של עישון, והצביע על הפחתה משמעותית של כ- 40-60% בשיעור מקרי המוות מסרטן הריאה בקבוצה שעברה בדיקות לגילוי מוקדם.

על מנת לתת מענה להטיות הפוטנציאליות השונות במחקרים לא מבוקרים, ה- NCI יזם את מחקר ה- NLST ב- 2002 ‏[75]. ה- NLST הוא מחקר פרוספקטיבי מבוקר, שהשווה בדיקות לגילוי מוקדם ע"י LDCT ל צילומי חזה במשך 3 שנים. למחקר הייתה עוצמה של 90% לגלות ירידה של 21% בתמותה כתוצאה מסרטן הריאה בקבוצת המחקר, לעומת קבוצת הביקורת. המחקר כלל 53,454 משתתפים בסיכון גבוה בני 55-74, עם רקע של עישון של לפחות 30 שנות קופסא. מעשנים לשעבר שנכללו במחקר הפסיקו לעשן ב- 15 השנים שקדמו למחקר. כל הבדיקות בוצעו עד 2007, והמחקר כלל מספר שנים נוספות של מעקב אחרי הנבדקים. באוקטובר 2010 קבעה מועצת הבקרה לבטיחות הנתונים (Data Safety Monitoring Board) של המחקר, שהצטברו די נתונים להעריך את מטרת המחקר. במאמר שהתפרסם בעקבות כך, נקבע שבקבוצת המחקר חלה ירידה משמעותית בתמותה כתוצאה מסרטן הריאה (356 בקבוצת המחקר לעומת 443 בקבוצת הביקורת, כלומר ירידה של 20%), וכן ירידה בתמותה הכללית (all-cause mortality ) בשיעור של 6.7% ‏[4]. ע"פ תוצאות ה- NLST, ע"מ למנוע תמותה של אדם אחד מסרטן הריאה, יש צורך לסרוק באמצעות LDCT 320 נבדקים בסיכון גבוה. קיימת ציפייה לממצאים של מחקר ה- NELSON שעדיין לא הסתיים, על מנת להעריך האם הממצאים שהתקבלו ב- NLST יאושרו בעוקבה נוספת.

איכות חיים

ב- NLST בוצעה הערכה של איכות החיים של המשתתפים בכל בדיקת LDCT שנתית, אך הנתונים על כך טרם התפרסמו. יתרונות אפשריים הנוגעים לאיכות חיים כתוצאה מגילוי מוקדם של סרטן הריאה (בניגוד לגילוי בעקבות תסמינים קליניים) כוללים:

  1. ירידה בתחלואה כתוצאה מהמחלה עצמה,
  2. ירידה בתחלואה כתוצאה מהטיפול במחלה
  3. ירידה בחרדה ונטל נפשי.

חסרונות של בדיקות לגילוי מוקדם של סרטן הריאה

החסרונות האפשריים של בדיקות לגילוי מוקדם של סרטן הריאה ע"י LDCT כוללים:

  1. תוצאות סרק חיוביות, המובילות לבירור מיותר, שעלול לכלול פעולות פולשניות ואף ניתוח, להגדיל עלויות, ולהשפיע לרעה על איכות החיים, בגלל דאגה מיותרת, ובגלל "סטיגמה" של חשד לממאירות ריאתית, שמלווה את המטופל בכל מגעיו עם מערכת הבריאות לאורך זמן.
  2. תוצאות סרק שליליות, שעלולות לעכב או למנוע אבחנה וטיפול, עקב תחושה כוזבת של בריאות.
  3. גילוי של גידולים קטנים אך אגרסיביים, שכבר שלחו גרורות, ולכן הגילוי המוקדם שלהם אינו מביא תועלת.
  4. גילוי של גידולים בעלי גדילה איטית מאוד, שלא יפגעו בנבדק (איבחון יתר, overdiagnosis), ולכן הטיפול בהם הוא מיותר.
  5. תוצאות לא חד משמעיות, שמובילות לבדיקות נוספות.
  6. חשיפה לקרינה.
  7. סיבוכים כתוצאה מעיבוד אבחנתי. חולים בעלי מחלות רקע רבות עלולים להיות בסיכון מוגבר בהשוואה לאלו ללא מחלות רקע או עם מחלות מועטות [8], ומאחר שמדובר בעיקר באוכלוסיית מעשנים, יש לשער שהימצאות תחלואה נלווית היא גבוהה יחסית.

תוצאות סרק חיוביות

שיעור תוצאות הסרק החיוביות תלוי בהגדרה הקובעת מהי "תוצאה חיובית", והאם הגדרה זו שונה בין הבדיקה הראשונית לבדיקות LDCT חוזרות. במחקר ELCAP מ- 1999 נקבע שנוכחות של 1-6 קשריות לא מסויידות בגודל כלשהו מהווה תוצאה חיובית של הבדיקה הראשונית [106]. הגדרה זו שונתה ב- 2004 ‏[86] לקשריות סולידיות וסמי-סולידיות בקוטר מ- 5 מ"מ ומעלה, ובהמשך נקבע לגבי קשריות לא סולידיות, שרק קשריות מקוטר 8 מ"מ ומעלה מהוות תוצאה חיובית בבדיקת ה- LDCT הראשונית.[107] השינוי בהגדרה של תוצאה חיובית של הבדיקה שנקבע ב- 2004, הפחית את שיעור הבדיקות החיוביות ב- 54%, ובכך הקטין את שיעור תוצאות הסרק החיוביות.

באופן דומה, כאשר אין הגדרה נפרדת לתוצאה חיובית בבדיקת ה- LDCT הראשונית לעומת בדיקות חוזרות, כל קשרית בגודל שהוא מעל גודל הסף שנקבע (5 מ"מ בפרוטוקול I-ELCAP ו- 4 מ"מ במחקר ה- NLST ), מהווה תוצאה חיובית של הבדיקה, גם אם היא יציבה במשך שנים, וכך עולה שיעור תוצאות הסרק החיוביות.

כאשר ישנה תוצאה חיובית, בין אם מדובר בבדיקת ה- LDCT הראשונית או החוזרת, יש צורך בבירור נוסף. לרוב מדובר בבדיקת LDCT חוזרת, לעתים דרושה בדיקת CT במינון רגיל (לא נמוך) או בדיקת PET, ולעיתים יש צורך בבירור פולשני, כולל ביופסיית מחט בהנחיית CT, ברונכוסקופיה או ביופסיה ניתוחית. כל אחת מהבדיקות הנ"ל כרוכה בסיכון ונזק אפשרי [108]. בעבודה אחת, 7% מהנבדקים עם תוצאת סרק חיובית עברו פעולה פולשנית (לרוב ברונכוסקופיה) [109]. עם זאת, ב- NLST, שיעור הסיבוכים הקשים לאחר פעולה פולשנית לצורך בירור של תוצאת סרק חיובית בקבוצת ה- LDCT , היה נמוך מאוד (רק 0.06%) ‏[6].

כאשר המשך הבירור של תוצאות סרק חיוביות מתבסס על פרוטוקול מוגדר, ניתן להגיע לשיעור נמוך יותר של פעולות פולשניות מיותרות [8].

תוצאות סרק שליליות

תוצאות סרק שליליות נובעות בעיקר מטעויות אנוש בפיענוח הבדיקה, הכוללות החמצה של ממצאים, או יחוס של משמעות שגוייה לממצאים שזוהו. ממצאים המועדים להחמצה כוללים ממצאים בעלי צפיפות נמוכה (GGO), וממצאים שדומים למבנים נורמליים (כגון כלי-דם), חופפים להם או מוסתרים על ידם . בחולים עם מחלות רקע כגון שחפת, אמפיזמה או פיברוזיס, ניתן ליחס בטעות ממצא שלמעשה מייצג סרטן ריאה למחלות אלו [109].

ה"הצלחה" בזיהוי ממצאים חשודים יכולה להשתנות בין רדיולוג לרדיולוג, בין היתר כתלות בניסיונו של הרדיולוג. בעתיד, מערכות של CAD ‏ (Computer Aided Detection) יוכלו לתת מענה לבעיה זו [110], אך מערכות אלו אינן נמצאות בשימוש קליני נרחב כיום, ומאופיינות בשיעור גבוה של תוצאות סרק.

איבחון יתר (גידולים בעלי גדילה איטית מאוד)

למרות שסרטן ריאה נחשב למחלה קטלנית ללא טיפול, הניסיון שנצבר בבדיקות לגילוי מוקדם באמצעות LDCT ובעקר המחקר האורכי של Mayo Clinic, מעיד על כך שקיימת תת-קבוצה של גידולים בעלי גדילה איטית מאוד, שעשויים לא לסכן את חיי החולה, גם אם לא יטופלו [111] , [112]. גידולים אלו מתבטאים בבדיקות ה- CT כקשריות לא-סולידיות או סמי-סולידיות, וכונו בעבר BAC ‏(Bronchioloalveolar Carcinoma). ע"פ הקלסיפיקציה החדשה של גידולי ריאה מסוג אדנוקרצינומה, מומלץ שלא להשתמש יותר במושג BAC, ולהחליף אותו במושגים AIS ‏ (adenocarcinoma in situ) ו-MIA‏ (minimally invasive adenocarcinoma)‏[113] . ככל שהמרכיב של זכוכית חול בקשרית סמי-סולידית גדול יותר, הפרוגנוזה טובה יותר [111] , [112] , [113].

בתהליכים המתבטאים כקשריות לא סולידיות או סמי-סולידית, דרוש לכן מעקב ממושך, ע"מ להבחין בין גידולים מסוג AIS או MIA, שהם בעלי שיעור הישרדות של 100% לאחר כריתה, ויתכן שאינם מחייבים כריתה כלל, לבין גידולים מסוג אדנוקרצינומה חודרנית (invasive adenocarcinoma) ‏[112] , [113]. זהו נושא חשוב, שיצריך המשך מחקר בעתיד, על-מנת שלא לחשוף חולים עם גידולים איטיים לסיכון ולסיבוכים אפשריים של כריתה ניתוחית, שלא תאריך את תוחלת החיים שלהם.

חשיפה לקרינה ע"י LDCT

סורקים רב-פרוסתיים מודרניים מאפשרים לזהות יותר קשריות ריאתיות קטנות מבעבר, באמצעות סריקה בחתכים דקים. כאשר משתמשים בפרוטוקול סריקה במינון נמוך, הדוזה האפקטיבית הממוצעת (mean effective dose) היא 1.4 mSv (בדומה לממוגרפיה), בהשוואה לממוצע של mSv 7, עבור CT קונבנציונלי [114]. עם זאת, מינון הקרינה ב- LDCT הוא בערך פי 10 בהשוואה לצילום חזה [8].

השימוש ב- LDCT כבדיקה לגילוי מוקדם של סרטן הריאה, עלול לחשוף נבדקים שהם ממילא בסיכון גבוה לפתח סרטן ריאה,למינונים מוגברים של קרינה, שעלולים להזיק להם. Brenner העריך שאם 50% של כל המעשנים בעבר ובהווה בארה"ב בגיל 50-75 יעברו בדיקות שנתיות לגילוי מוקדם של סרטן ריאה ע"י LDCT, תיגרם עליה של 1.8% במקרים של סרטן הריאה [115]. עם זאת, כיום משתמשים במינונים נמוכים יותר של קרינה בבדיקות ה- LDCT, ומינונים אלו עשויים להיות פחות מסוכנים [116]. דרך נוספת להקטין את החשיפה לקרינה היא ביצוע של בדיקות LDCT לא מידי שנה, כי אם במרווחים גדולים יותר. זה יתאפשר כאשר ניתן יהיה לזהות דרגות סיכון שונות בקרב הנבדקים, ולהמליץ על בדיקה רק אחת למספר שנים לחלק מהנבדקים. בנוסף לחשיפה לקרינה מבדיקת LDCT שנתית, יש להביא בחשבון גם את הבדיקות להמשך בירור של ממצאים חיוביים, כולל בדיקות CT במינון קרינה נמוך ורגיל, ובדיקות PET/CT.

כיצד ישפיעו בדיקות לגילוי מוקדם על עישון

נטען שעצם התהליך של בדיקות לגילוי מוקדם יגביר את שיעור הגמילה מעישון, אך קיימת גם טענה הפוכה, שתוצאות שליליות עלולות להגביר את תחושת הביטחון הכוזב במעשנים, ולהגביר את שיעורי העישון. מחקר לא מבוקר הצביע על כך ששיעורי הגמילה מעישון היו גבוהים יותר, כאשר נדרשו יותר בדיקות מעקב ע"י LDCT לבירור ממצאים חשודים, ללא קשר האם התוצאה הסופית הייתה או לא הייתה אבחנה של סרטן [117]. במחקר מבוקר, לעומת זאת, שיעורי ההימנעות מעישון היו גבוהים מהמצופה, הן בזרוע של בדיקות הסקר, והן בזרוע ללא בדיקות סקר. תוצאות אלו מצביעות על כך שההשפעה החיובית על גמילה מעישון כנראה לא הייתה קשורה לתוצאות הבדיקה, ועשויות לשקף שאיפה חזקה יותר לבריאות בקרב מתנדבים למחקרים קליניים [118]. בכל מקרה, יש לעודד מעשנים, כולל אלו המשתתפים בבדיקות לגילוי מוקדם, להפסיק לעשן.

הערכת עלות –תועלת

מחקרים להערכת עלות-תועלת לבדיקות לגילוי מוקדם של סרטן הריאה ע"י LDCT הגיעו למסקנות סותרות, מכיוון שהיו מבוססות על הערכות שונות, ונקטו בגישות שונות להערכת היעילות [103] , [104] , [119] , [120] , [121] , [122] , [123] , [124]. ההערכות במחקרים אלו נעו בין $2,500 ועד למעלה מ- $110,000 לשנת חיים מתווספת.

אחד המאמרים הבודדים שהיה מבוסס על נתונים מבדיקות לגילוי מוקדם של סרטן הריאה שבוצעו בפועל, היה מאמרם של Wisniveski וחבריו [124], שהתבסס על נתוני ELCAP והתפרסם ב- 2003. החוקרים בנו מודל של הערכת יחסי עלות תועלת, והעריכו שבדיקת LDCT ראשונית (baseline ) יכולה להאריך הישרדות ב- 0.1 שנים, בתוספת עלות של 230$. יחס עלות- תועלת המתווסף (incremental cost-effectiveness ratio ) לבדיקת LDCT ע"פ מחקר זה היה 2500$ לכל שנת חיים שמתווספת.

בדיקות לגילוי מוקדם של סרטן הריאה בישראל

אוכלוסיית היעד לבדיקות לגילוי מוקדם של סרטן הריאה

בהעדר נתונים מישראל המגדירים את האוכלוסייה בסיכון גבוה לפתח סרטן ריאה בארץ, אנו מציעים להתבסס על המלצות ה- ACS ‏[11], שבעצמן מבוססות על הקריטריונים להכללה במחקר ה- NLST ‏[6]. לפיכך, האוכלוסייה בה מומלץ לבצע בדיקות לגילוי מוקדם של סרטן הריאה היא: גברים ונשים בני 55-74 , עם עישון של 30 שנות קופסא ומעלה, שהם מעשנים בפועל, או הפסיקו לעשן בטווח של עד 15 שנה.

הבדיקה תוצע ע"פ שיקול דעתו של הרופא המפנה רק לנבדקים אסימפטומטיים, שהם במצב בריאותי סביר. לאחר כשנתיים, לאור הניסיון בביצוע בדיקות לגילוי מוקדם של סרטן הריאה בישראל, ולאור עדויות מחקריות נוספות שיתפרסמו בעתיד, הועדה ממליצה לשקול את ההגדרה של אוכלוסיית היעד מחדש.

טומוגרפיה ממוחשבת במינון קרינה נמוך (LDCT ) כחלק מתוכנית לגילוי מוקדם בישראל בדיקות לגילוי מוקדם של סרטן הריאה באמצעות CT צריכות להוות חלק מתוכנית כוללת ולא להיות מבוצעות כבדיקה מבודדת. כאשר מציעים השתתפות בתוכנית לנבדק/ת בסיכון גבוה, כפי שמוגדר בסעיף אוכלוסיית היעד לעיל, יש לפרט בפניו/בפניה את היתרונות והחסרונות האפשריים של הבדיקה לגילוי מוקדם. הועדה ממליצה לבצע את הבדיקות לגילוי מוקדם רק במרכזים מאושרים בעלי תשתית מתאימה להמשך מעקב, בירור וטיפול, תוך נקיטה בגישה רב-תחומית, הכוללת תחומי מומחיות כגון דימות, רפואת ריאות, אונקולוגיה וניתוחי חזה. הגדרה של תוצאות חיוביות של בדיקת ה- LDCT, מעקב והמשך בירור של ממצאים חיוביים יתבצעו ע"פ המלצות ה- NCCN, כפי שמפורט בנספחים 1-3.

הערכת עלות-תועלת בישראל

מחקר להערכת עלות-תועלת שעדיין לא התפרסם נערך בישראל ע"י שמואלי ושחם, במערך הדימות והמחלקה האונקולוגית בהדסה, בשיתוף עם בית הספר לבריאות הציבור באוניברסיטה העברית . המחקר כלל 842 מעשנים ומעשנים לשעבר, שעברו בהדסה בדיקת לגילוי מוקדם של סרטן הריאה ע"י LDCT בשנים 1998 עד 2004. נערכה השוואה בין קבוצה זו לבין חולים שבהם אובחן סרטן ריאה באופן קליני. בקבוצת החולים שאובחנו באופן קליני ("usual care"), נתוני ההתפלגות לשלבי הסרטן ותוחלת החיים על פי שלב אבחון המחלה נלקחו מנתוני רישום הסרטן הלאומי בשנים 1994-2006, ועלויות הטיפול בכל שלב של המחלה התקבלו מסריקה של גיליונות רפואיים של חולי סרטן הריאה שטופלו בהדסה בשנים 2003-2004. ניתוח הנתונים כלל את כל בדיקות המעקב שבוצעו לנבדקים, כולל נבדקים עם בדיקות סרק חיוביות. כמו כן נלקחו בחשבון הטיות אפשריות כגון lead time :, overdiagnosis ו-self selection.

תוצאות המחקר הצביעו על כך שתוספת העלות עבור כל שנת חיים שמתווספת כתוצאה מבדיקת ראשונית (baseline ) לגילוי מוקדם ע"י LDCT בהשוואה לטיפול המקובל היא 172$ בלבד, והערך המתקבל כשמביאים בחשבון גם איכות חיים (quality adjusted life year gained, QALY) הוא 241$ (במחירים של שנת 2004). ערכים אלו נשארו נמוכים גם כאשר שונו ההנחות שעליהן התבסס החישוב – לדוגמה, עלויות גבוהות יותר והטיות אפשריות, כמפורט לעיל. כלומר, המחקר הראה שבדיקות ראשוניות לגילוי מוקדם של סרטן הריאה בישראל ע"י LDCT כרוכות בהשקעה נמוכה של מערכת הבריאות, בקריטריונים המקובלים של הערכת טכנולוגיות רפואיות.

סיכום והמלצות

בדיקות לגילוי מוקדם של סרטן הריאה שנויות במחלוקת, והיבטים שונים הקשורים להן עדיין לא ידועים. במחקר ה- NLST נמצא שבזרוע המחקרית, שבה בוצעו בדיקות CT במינון קרינה נמוך, הייתה ירידה בתמותה כתוצאה מסרטן הריאה של כ- 20% בהשוואה לקבוצת הביקורת, שבה בוצעו צילומי חזה. אמנם מדובר במחקר יחיד, אך הוא כלל למעלה מ- 53,000 משתתפים, עם הענות מצויינת והקפדה על פרוטוקול המחקר. מדובר במחקר שעלותו כ- 250 מליון דולר, וספק אם ניתן יהייה (או אם קיימת הצדקה) לחזור על מחקר בהיקף דומה בעתיד. בהולנד ובלגיה נערך כיום מחקר מבוקר נוסף (NELSON), בהשתתפות כ- 8000 נסקרים. תוצאותיו אמורות להתפרסם ב- 2015, והוא עשוי לשפוך אור נוסף על הנושא.

חלק גדול מהערכת היתרונות של בדיקת ה- LDCT מבוסס על פרוטוקול מוקפד וכוח אדם מיומן ומקצועי, שאפיינו את מחקר ה- NLST, אך אין כל וודאות בכך שמידת היעילות המושגת בתנאים אידאליים של ניסוי קליני (efficacy) אכן תשוחזר ב"תנאי אמת" (effectiveness). לכן הפעלת התכנית בישראל תצריך הבטחת תנאי איכות ובקרה לפחות כמו אלה של ה-NLST.

הועדה ממליצה להציע בדיקות לגילוי מוקדם של סרטן הריאה לגברים ונשים בני 55-74 עם עישון של 30 שנות קופסא ומעלה, שהם מעשנים בפועל, או הפסיקו לעשן בטווח של עד 15 שנה. הבדיקה תוצע ע"פ שיקול דעתו של הרופא המפנה רק לנבדקים אסימפטומטיים, שהם במצב בריאותי סביר.

הועדה תומכת בהכנסת הבדיקה לסל הבריאות מהשיקולים הבאים:

  1. להבטיח נגישות של הבדיקה לכלל אוכלוסיית היעד.
  2. לאפשר בקרת איכות, פיקוח על הבדיקה ואיסוף נתונים.
  3. להבטיח תיגמול של מיכלול הבדיקות הנילוות כתוצאה מביצוע בדיקת ה- LDCT הראשונית.

הועדה ממליצה שהבדיקה תתבצע בהפניית רופא בלבד. כאשר הרופא מציע השתתפות בתכנית לגילוי מוקדם לנבדק/ת בסיכון גבוה, כפי שמוגדר בסעיף אוכלוסיית היעד לעיל, יש לפרט בפניו/בפניה את היתרונות והחסרונות האפשריים של הבדיקה. באופן מיוחד, יש להסביר על הפחתת התמותה מסרטן הריאות והתמותה הכללית מצד אחד, ועל השיעור הגבוה של בדיקות חיוביות כוזבות, עם אפשרות לאבחון יתר, ואפשרות לא שכיחה לפרוצדורות חודרניות כולל ניתוחים מיותרים.

בנוסף לכך, הועדה ממליצה שכל נבדק יופנה לבדיקת ספירומטריה, וכל נבדק שעדיין מעשן, יקבל המלצה לגמילה מעישון. כמו כן, ימולא שאלון קצר, המתייחס לגורמי הסיכון לסרטן הריאה.

יש להעריך מה מידת החרדה שתיגרם למטופל מבדיקה חיובית כוזבת, ובמקרה שצפוייה חרדה משמעותית, לשקול יחד עם המטופל את הנזק של החרדה עצמה, כולל הנזק הבריאותי ממנה.

הועדה ממליצה לבצע את בדיקות ה- LDCT רק במרכזים מאושרים, שיכולים להבטיח גישה רב-תחומית, הכוללת תחומי מומחיות כגון דימות, רפואת ריאות, אונקולוגיה וניתוחי חזה. הגדרה של תוצאות חיוביות של בדיקת ה- LDCT, מעקב והמשך בירור של ממצאים חיוביים יתבצעו ע"פ המלצות ה- NCCN, כמפורט בנספחים 1-3.

הועדה קוראת למשרד הבריאות להקים מנגנון של מעקב אחר השלבים הראשונים ליישום בדיקות לגילוי מוקדם של סרטן הריאה בישראל, להערכת היעילות באוכלוסיית היעד בישראל בתנאי אמת, ולהבטחת איכות הבדיקות. יש לזכור שבדיקות לגילוי מוקדם הן תהליך, לא אירוע חד פעמי, וצריך להביא בחשבון את התשתית לתהליך כולו. על מנת שניתן יהייה להחליט האם להמליץ בעתיד על הבדיקה לאוכלוסיית היעד באופן גורף ולא באופן פרטני, יש צורך להעריך את העומס המתווסף לתשתיות הקיימות (כולל רופאי המשפחה, מכוני ה- CT ויתר הגורמים המעורבים בהמשך הבירור והטיפול) והעלויות הכרוכות בכך. בנוסף לכך,יש לבצע מעקב גם אחרי הרגלי העישון בנסקרים, על מנת להבין את ההשפעה של קיום הבדיקה על הרגלי העישון. הערכה מחודשת של ההמלצות תתבצע כשנתיים לאחר תחילת יישום ההמלצה לבצע בדיקות לגילוי מוקדם של סרטן הריאה בישראל. הערכה זו תתבסס גם על תוצאות בדיקת הספירומטריה ושאלון גורמי הסיכון.

נספח 4: היערכות לקראת יישום בדיקות לגילוי מוקדם של סרטן הריאה בישראל

לפני יישום בדיקות לגילוי מוקדם של סרטן הריאה בישראל, יש צורך לעדכן ולהכשיר את כל אנשי הצוות הרפואי שיהיו מעורבים בתהליך:

  1. יש ליידע את הרופאים המפנים אודות הבדיקה, כולל הגדרה של קהל היעד, יתרונות הבדיקה וחסרונותיה, על מנת שיוכלו להסביר עליה לנבדקים מתאימים, ולהפנותם לבדיקה. בנוסף לביצוע הבדיקות לגילוי מוקדם, מומלץ לייעץ ולהפנות את הנבדקים שעדיין מעשנים גם לגמילה מעישון.
  2. על מנת לשפר את תהליך קבלת ההחלטות ולמזער פעולות פולשניות מיותרות, הועדה ממליצה שהבדיקות יבוצעו במרכזים רפואיים מוגדרים ומאושרים, בהם קיים צוות רב-מקצועי המקיים ישיבות קבועות, שכולל רדיולוגים, רופאי ריאה, אונקולוגים, מנתחי חזה, מומחים לרפואה גרעינית ופתולוגים.
  3. יש צורך להכשיר את הצוותים של טכנאי ה- CT לבצע את הבדיקות במינון הקרינה הנמוך ביותר האפשרי, תוך שמירה על האיכות האבחנתית של הבדיקות.
  4. יש לעדכן את הרדיולוגים שיפענחו את הבדיקות, אילו קשריות ריאתיות מחייבות המשך בירור, ומהו הבירור המומלץ בכל סוג של קשרית ריאתית, ע"פ גודלה. דוחות הפיענוח של הבדיקות חייבים לכלול גם את ההנחיות להמשך מעקב או בירור.
  5. כל אנשי הצוות הרפואי המעורבים בשלבים השונים של הבדיקות לגילוי מוקדם, כולל בירור אבחנתי וטיפול, יתודרכו, ע"פ הספרות העדכנית, על המאפיינים הייחודיים של הממצאים המאובחנים באמצעות הבדיקות והטיפול בהם.

ביבליוגרפיה

  1. 1.0 1.1 Deaths and mortality rates, by cause and population group (by ICD-10(1)), 2010. Statistical Abstract of Israel [Internet]. 2012. Available from: http://www.cbs.gov.il/reader/shnaton/templ_shnaton.html?num_tab=st03_30x&CYear=2012. (Accessed January 8, 2012).
  2. 2010 cancer incidence tables, lung2013. Available from: http://www.old.health.gov.il/pages/default.asp?maincat=22.
  3. Trends in cancer incidence 1990-2010, lung2013. Available from: http://www.old.health.gov.il/pages/default.asp?maincat=22.
  4. 4.0 4.1 Cancer facts and figures 20122012. Available from: http://www.cancer.org/acs/groups/content/@epidemiologysurveilance/documents/document/acspc-031941.pdf Accessed February 27, 2013.
  5. 5.0 5.1 Goldstraw P, Crowley J, Chansky K, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for the revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of the TNM Classification of malignant tumours. J Thorac Oncol. 2007 Aug;2(8):706-14. PubMed PMID: 17762336.
  6. 6.0 6.1 6.2 6.3 6.4 6.5 6.6 6.7 Aberle DR, Adams AM, Berg CD, et al. (National Lung Screening Trial Research Team). Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screening. N Engl J Med. 2011 Aug 4;365(5):395-409. PubMed PMID: 21714641.
  7. Patient and physician guide: National Lung Cancer Screening Trial (NLST). Bethesda MD: National Cancer Institute (NCI), U.S. National Institutes of Health (NIH); 2012.
  8. 8.00 8.01 8.02 8.03 8.04 8.05 8.06 8.07 8.08 8.09 8.10 8.11 Lung cancer screening. NCCN clinical practice guidelines in oncology [Internet]. 2012. Available from: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#detection. (accessed January 8, 2013).
  9. Bach PB, Mirkin JN, Oliver TK, et al. Benefits and harms of CT screening for lung cancer: a systematic review. JAMA. 2012 Jun 13;307(22):2418-29. PubMed PMID: 22610500.
  10. Jaklitsch MT, Jacobson FL, Austin JH, et al. The American Association for Thoracic Surgery guidelines for lung cancer screening using low-dose computed tomography scans for lung cancer survivors and other high-risk groups. J Thorac Cardiovasc Surg. 2012 Jul;144(1):33-8. PubMed PMID: 22710039.
  11. 11.0 11.1 Wender R, Fontham ET, Barrera E, Jr., et al. American Cancer Society lung cancer screening guidelines. CA Cancer J Clin. 2013 Jan 11. PubMed PMID: 23315954.
  12. Couraud S, Cortot AB, Greillier L, et al. From randomized trials to the clinic: is it time to implement individual lung-cancer screening in clinical practice? A multidisciplinary statement from French experts on behalf of the french intergroup (IFCT) and the groupe d'Oncologie de langue francaise (GOLF). Ann Oncol. 2013 Mar;24(3):586-97. PubMed PMID: 23136229. Pubmed Central PMCID: 3574545.
  13. Hulka BS. Cancer screening. Degrees of proof and practical application. Cancer. 1988 Oct 15;62(8 Suppl):1776-80. PubMed PMID: 3048638.
  14. Humphrey LL, Johnson MD, Teutsch S. Lung cancer screening; an update for the US Preventative Services Task Force. Systematic Evidence Reviews, No 31 [Internet]. 2004. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK42872/. (accessed January 8, 2013).
  15. Black WC. Computed tomography screening for lung cancer: review of screening principles and update on current status. Cancer. 2007 Dec 1;110(11):2370-84. PubMed PMID: 17941031.
  16. 16.0 16.1 Godoy MC, Naidich DP. Subsolid pulmonary nodules and the spectrum of peripheral adenocarcinomas of the lung: recommended interim guidelines for assessment and management. Radiology. 2009 Dec;253(3):606-22. PubMed PMID: 19952025.
  17. Reich JM. A critical appraisal of overdiagnosis: estimates of its magnitude and implications for lung cancer screening. Thorax. 2008 Apr;63(4):377-83. PubMed PMID: 18364449.
  18. Veronesi G, Maisonneuve P, Bellomi M, et al. Estimating overdiagnosis in low-dose computed tomography screening for lung cancer: a cohort study. Ann Intern Med. 2012 Dec 4;157(11):776-84. PubMed PMID: 23208167.
  19. Saghir Z, Dirksen A, Ashraf H, et al. CT screening for lung cancer brings forward early disease. The randomised Danish Lung Cancer Screening Trial: status after five annual screening rounds with low-dose CT. Thorax. 2012 Apr;67(4):296-301. PubMed PMID: 22286927.
  20. 20.0 20.1 Pedersen JH, Ashraf H, Dirksen A, et al. The Danish randomized lung cancer CT screening trial--overall design and results of the prevalence round. J Thorac Oncol. 2009 May;4(5):608-14. PubMed PMID: 19357536.
  21. van Iersel CA, de Koning HJ, Draisma G, et al. Risk-based selection from the general population in a screening trial: selection criteria, recruitment and power for the Dutch-Belgian randomised lung cancer multi-slice CT screening trial (NELSON). Int J Cancer. 2007 Feb 15;120(4):868-74. PubMed PMID: 17131307.
  22. 22.0 22.1 The health consequences of smoking: a report of the surgeon general. Surgeon General's Reports [Internet]. 2004. Available from: http://www.surgeongeneral.gov/library/reports/smokingconsequences/index.html. (accessed January 8, 2013).
  23. Jemal A, Thun MJ, Ries LA, et al. Annual report to the nation on the status of cancer, 1975-2005, featuring trends in lung cancer, tobacco use, and tobacco control. J Natl Cancer Inst. 2008 Dec 3;100(23):1672-94. PubMed PMID: 19033571. Pubmed Central PMCID: 2639291.
  24. Smoking-attributable mortality, years of potential life lost, and productivity losses: US, 2000-2004. Morbid Mortal Weekly Rep (MMWR) [Internet]. 2008; 57(45):[1226-8 pp.].
  25. Peto R, Darby S, Deo H, et al. Smoking, smoking cessation, and lung cancer in the UK since 1950: combination of national statistics with two case-control studies. BMJ. 2000 Aug 5;321(7257):323-9. PubMed PMID: 10926586. Pubmed Central PMCID: 27446.
  26. Garfinkel L. Time trends in lung cancer mortality among nonsmokers and a note on passive smoking. J Natl Cancer Inst. 1981 Jun;66(6):1061-6. PubMed PMID: 6941041.
  27. The health consequences of involuntary exposure to tobacco smoke: a report of the Surgeon General2006. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK44324/. (Accessed January 8, 2013).
  28. 28.0 28.1 Driscoll T, Nelson DI, Steenland K, et al. The global burden of disease due to occupational carcinogens. Am J Ind Med. 2005 Dec;48(6):419-31. PubMed PMID: 16299703.
  29. Nelson DI, Concha-Barrientos M, Driscoll T, et al. The global burden of selected occupational diseases and injury risks: Methodology and summary. Am J Ind Med. 2005 Dec;48(6):400-18. PubMed PMID: 16299700.
  30. Nurminen M, Karjalainen A. Epidemiologic estimate of the proportion of fatalities related to occupational factors in Finland. Scand J Work Environ Health. 2001 Jun;27(3):161-213. PubMed PMID: 11444413.
  31. 31.0 31.1 Steenland K, Loomis D, Shy C, et al. Review of occupational lung carcinogens. Am J Ind Med. 1996 May;29(5):474-90. PubMed PMID: 8732921.
  32. Reid A, de Klerk NH, Ambrosini GL, et al. The risk of lung cancer with increasing time since ceasing exposure to asbestos and quitting smoking. Occup Environ Med. 2006 Aug;63(8):509-12. PubMed PMID: 16849527. Pubmed Central PMCID: 2078130.
  33. Tucker MA, Murray N, Shaw EG, et al. Second primary cancers related to smoking and treatment of small-cell lung cancer. Lung Cancer Working Cadre. J Natl Cancer Inst. 1997 Dec 3;89(23):1782-8. PubMed PMID: 9392619.
  34. Travis LB, Gospodarowicz M, Curtis RE, et al. Lung cancer following chemotherapy and radiotherapy for Hodgkin's disease. J Natl Cancer Inst. 2002 Feb 6;94(3):182-92. PubMed PMID: 11830608.
  35. Atabek U, Mohit-Tabatabai MA, Raina S, et al. Lung cancer in patients with head and neck cancer. Incidence and long-term survival. Am J Surg. 1987 Oct;154(4):434-8. PubMed PMID: 3661848.
  36. Jones AS, Morar P, Phillips DE, et al. Second primary tumors in patients with head and neck squamous cell carcinoma. Cancer. 1995 Mar 15;75(6):1343-53. PubMed PMID: 7882285.
  37. Richardson GE, Tucker MA, Venzon DJ, et al. Smoking cessation after successful treatment of small-cell lung cancer is associated with fewer smoking-related second primary cancers. Ann Intern Med. 1993 Sep 1;119(5):383-90. PubMed PMID: 8393311.
  38. Jonsson S, Thorsteinsdottir U, Gudbjartsson DF, et al. Familial risk of lung carcinoma in the Icelandic population. JAMA. 2004 Dec 22;292(24):2977-83. PubMed PMID: 15613665.
  39. Li X, Hemminki K. Familial multiple primary lung cancers: a population-based analysis from Sweden. Lung Cancer. 2005 Mar;47(3):301-7. PubMed PMID: 15713513.
  40. Matakidou A, Eisen T, Houlston RS. Systematic review of the relationship between family history and lung cancer risk. Br J Cancer. 2005 Oct 3;93(7):825-33. PubMed PMID: 16160696. Pubmed Central PMCID: 2361640.
  41. Leitner-Dagan Y, Sevilya Z, Pinchev M, et al. N-methylpurine DNA glycosylase and OGG1 DNA repair activities: opposite associations with lung cancer risk. J Natl Cancer Inst. 2012 Nov 21;104(22):1765-9. PubMed PMID: 23104324. Pubmed Central PMCID: 3502197.
  42. Fletcher O, Easton D, Anderson K, et al. Lifetime risks of common cancers among retinoblastoma survivors. J Natl Cancer Inst. 2004 Mar 3;96(5):357-63. PubMed PMID: 14996857.
  43. Hwang SJ, Cheng LS, Lozano G, et al. Lung cancer risk in germline p53 mutation carriers: association between an inherited cancer predisposition, cigarette smoking, and cancer risk. Hum Genet. 2003 Aug;113(3):238-43. PubMed PMID: 12802680.
  44. Sanders BM, Jay M, Draper GJ, et al. Non-ocular cancer in relatives of retinoblastoma patients. Br J Cancer. 1989 Sep;60(3):358-65. PubMed PMID: 2789942. Pubmed Central PMCID: 2247167.
  45. Alavanja MC, Brownson RC, Boice JD, Jr., et al. Preexisting lung disease and lung cancer among nonsmoking women. Am J Epidemiol. 1992 Sep 15;136(6):623-32. PubMed PMID: 1442729.
  46. Brenner AV, Wang Z, Kleinerman RA, et al. Previous pulmonary diseases and risk of lung cancer in Gansu Province, China. Int J Epidemiol. 2001 Feb;30(1):118-24. PubMed PMID: 11171871.
  47. Gao YT, Blot WJ, Zheng W, et al. Lung cancer among Chinese women. Int J Cancer. 1987 Nov 15;40(5):604-9. PubMed PMID: 2824385.
  48. Mayne ST, Buenconsejo J, Janerich DT. Previous lung disease and risk of lung cancer among men and women nonsmokers. Am J Epidemiol. 1999 Jan 1;149(1):13-20. PubMed PMID: 9883789.
  49. Samet JM, Humble CG, Pathak DR. Personal and family history of respiratory disease and lung cancer risk. Am Rev Respir Dis. 1986 Sep;134(3):466-70. PubMed PMID: 3752703.
  50. Skillrud DM, Offord KP, Miller RD. Higher risk of lung cancer in chronic obstructive pulmonary disease. A prospective, matched, controlled study. Ann Intern Med. 1986 Oct;105(4):503-7. PubMed PMID: 3752756.
  51. Wu-Williams AH, Dai XD, Blot W, et al. Lung cancer among women in north-east China. Br J Cancer. 1990 Dec;62(6):982-7. PubMed PMID: 2257230. Pubmed Central PMCID: 1971561.
  52. 52.0 52.1 52.2 Yang P, Sun Z, Krowka MJ, et al. Alpha1-antitrypsin deficiency carriers, tobacco smoke, chronic obstructive pulmonary disease, and lung cancer risk. Arch Intern Med. 2008 May 26;168(10):1097-103. PubMed PMID: 18504338. Pubmed Central PMCID: 2562773.
  53. 53.0 53.1 Koshiol J, Rotunno M, Consonni D, et al. Chronic obstructive pulmonary disease and altered risk of lung cancer in a population-based case-control study. PLoS One. 2009;4(10):e7380. PubMed PMID: 19812684. Pubmed Central PMCID: 2753644.
  54. Turner MC, Chen Y, Krewski D, et al. Chronic obstructive pulmonary disease is associated with lung cancer mortality in a prospective study of never smokers. Am J Respir Crit Care Med. 2007 Aug 1;176(3):285-90. PubMed PMID: 17478615.
  55. Hubbard R, Venn A, Lewis S, et al. Lung cancer and cryptogenic fibrosing alveolitis. A population-based cohort study. Am J Respir Crit Care Med. 2000 Jan;161(1):5-8. PubMed PMID: 10619790.
  56. Turner-Warwick M, Lebowitz M, Burrows B, et al. Cryptogenic fibrosing alveolitis and lung cancer. Thorax. 1980 Jul;35(7):496-9. PubMed PMID: 7434310. Pubmed Central PMCID: 471320.
  57. Hughes JM, Weill H. Asbestosis as a precursor of asbestos related lung cancer: results of a prospective mortality study. Br J Ind Med. 1991 Apr;48(4):229-33. PubMed PMID: 2025587. Pubmed Central PMCID: 1035360.
  58. Chlebowski RT, Schwartz AG, Wakelee H, et al. Oestrogen plus progestin and lung cancer in postmenopausal women (Women's Health Initiative trial): a post-hoc analysis of a randomised controlled trial. Lancet. 2009 Oct 10;374(9697):1243-51. PubMed PMID: 19767090. Pubmed Central PMCID: 2995490.
  59. Das M, Muhlenbruch G, Heinen S, et al. Performance evaluation of a computer-aided detection algorithm for solid pulmonary nodules in low-dose and standard-dose MDCT chest examinations and its influence on radiologists. Br J Radiol. 2008 Nov;81(971):841-7. PubMed PMID: 18941043.
  60. Fischbach F, Knollmann F, Griesshaber V, et al. Detection of pulmonary nodules by multislice computed tomography: improved detection rate with reduced slice thickness. Eur Radiol. 2003 Oct;13(10):2378-83. PubMed PMID: 12743736.
  61. Fraioli F, Bertoletti L, Napoli A, et al. Computer-aided detection (CAD) in lung cancer screening at chest MDCT: ROC analysis of CAD versus radiologist performance. J Thorac Imaging. 2007 Aug;22(3):241-6. PubMed PMID: 17721333.
  62. Jankowski A, Martinelli T, Timsit JF, et al. Pulmonary nodule detection on MDCT images: evaluation of diagnostic performance using thin axial images, maximum intensity projections, and computer-assisted detection. Eur Radiol. 2007 Dec;17(12):3148-56. PubMed PMID: 17763856.
  63. Kawel N, Seifert B, Luetolf M, et al. Effect of slab thickness on the CT detection of pulmonary nodules: use of sliding thin-slab maximum intensity projection and volume rendering. AJR Am J Roentgenol. 2009 May;192(5):1324-9. PubMed PMID: 19380557.
  64. Lee HY, Goo JM, Lee HJ, et al. Usefulness of concurrent reading using thin-section and thick-section CT images in subcentimetre solitary pulmonary nodules. Clin Radiol. 2009 Feb;64(2):127-32. PubMed PMID: 19103341.
  65. Park EA, Goo JM, Lee JW, et al. Efficacy of computer-aided detection system and thin-slab maximum intensity projection technique in the detection of pulmonary nodules in patients with resected metastases. Invest Radiol. 2009 Feb;44(2):105-13. PubMed PMID: 19034026.
  66. Peloschek P, Sailer J, Weber M, et al. Pulmonary nodules: sensitivity of maximum intensity projection versus that of volume rendering of 3D multidetector CT data. Radiology. 2007 May;243(2):561-9. PubMed PMID: 17456878.
  67. Rubin GD, Lyo JK, Paik DS, et al. Pulmonary nodules on multi-detector row CT scans: performance comparison of radiologists and computer-aided detection. Radiology. 2005 Jan;234(1):274-83. PubMed PMID: 15537839.
  68. Sahiner B, Chan HP, Hadjiiski LM, et al. Effect of CAD on radiologists' detection of lung nodules on thoracic CT scans: analysis of an observer performance study by nodule size. Acad Radiol. 2009 Dec;16(12):1518-30. PubMed PMID: 19896069. Pubmed Central PMCID: 2810535.
  69. Valencia R, Denecke T, Lehmkuhl L, et al. Value of axial and coronal maximum intensity projection (MIP) images in the detection of pulmonary nodules by multislice spiral CT: comparison with axial 1-mm and 5-mm slices. Eur Radiol. 2006 Feb;16(2):325-32. PubMed PMID: 16086181.
  70. 70.0 70.1 Li F, Sone S, Abe H, et al. Malignant versus benign nodules at CT screening for lung cancer: comparison of thin-section CT findings. Radiology. 2004 Dec;233(3):793-8. PubMed PMID: 15498895.
  71. 71.0 71.1 Kim HY, Shim YM, Lee KS, et al. Persistent pulmonary nodular ground-glass opacity at thin-section CT: histopathologic comparisons. Radiology. 2007 Oct;245(1):267-75. PubMed PMID: 17885195.
  72. Funama Y, Awai K, Liu D, et al. Detection of nodules showing ground-glass opacity in the lungs at low-dose multidetector computed tomography: phantom and clinical study. J Comput Assist Tomogr. 2009 Jan-Feb;33(1):49-53. PubMed PMID: 19188784.
  73. Kubo T, Lin PJ, Stiller W, et al. Radiation dose reduction in chest CT: a review. AJR Am J Roentgenol. 2008 Feb;190(2):335-43. PubMed PMID: 18212218.
  74. Lee JY, Chung MJ, Yi CA, et al. Ultra-low-dose MDCT of the chest: influence on automated lung nodule detection. Korean J Radiol. 2008 Mar-Apr;9(2):95-101. PubMed PMID: 18385555. Pubmed Central PMCID: 2627232.
  75. 75.0 75.1 Aberle DR, Berg CD, Black WC, et al. (National Lung Screening Trial Research Team) The National Lung Screening Trial: overview and study design Radiology. 2011 Jan;258(1):243-53. PubMed PMID: 21045183. Pubmed Central PMCID: 3009383.
  76. 76.0 76.1 Infante M, Cavuto S, Lutman FR, et al. A randomized study of lung cancer screening with spiral computed tomography: three-year results from the DANTE trial. Am J Respir Crit Care Med. 2009 Sep 1;180(5):445-53. PubMed PMID: 19520905.
  77. Lopes Pegna A, Picozzi G, Mascalchi M, et al. Design, recruitment and baseline results of the ITALUNG trial for lung cancer screening with low-dose CT. Lung Cancer. 2009 Apr;64(1):34-40. PubMed PMID: 18723240.
  78. Menezes RJ, Roberts HC, Paul NS, et al. Lung cancer screening using low-dose computed tomography in at-risk individuals: the Toronto experience. Lung Cancer. 2010 Feb;67(2):177-83. PubMed PMID: 19427055.
  79. Swensen SJ, Jett JR, Hartman TE, et al. Lung cancer screening with CT: Mayo Clinic experience. Radiology. 2003 Mar;226(3):756-61. PubMed PMID: 12601181.
  80. van Klaveren RJ, Oudkerk M, Prokop M, et al. Management of lung nodules detected by volume CT scanning. N Engl J Med. 2009 Dec 3;361(23):2221-9. PubMed PMID: 19955524.
  81. Veronesi G, Bellomi M, Scanagatta P, et al. Difficulties encountered managing nodules detected during a computed tomography lung cancer screening program. J Thorac Cardiovasc Surg. 2008 Sep;136(3):611-7. PubMed PMID: 18805261.
  82. Arai T, Kuroishi T, Saito Y, et al. Tumor doubling time and prognosis in lung cancer patients: evaluation from chest films and clinical follow-up study. Japanese Lung Cancer Screening Research Group. Jpn J Clin Oncol. 1994 Aug;24(4):199-204. PubMed PMID: 8072198.
  83. Galante E, Reduzzi D, Gallus G, et al. The growth rate in the interpretation of the natural history of lung cancer. Tumori. 1984 Oct 31;70(5):427-32. PubMed PMID: 6506228.
  84. 84.0 84.1 84.2 Henschke CI, Yankelevitz DF, Libby DM, et al. (International Early Lung Cancer Action Program Investigators) Survival of patients with stage I lung cancer detected on CT screening. N Engl J Med. 2006 Oct 26;355(17):1763-71. PubMed PMID: 17065637.
  85. Henschke CI, Yankelevitz DF, Miettinen OS, et al. Computed tomographic screening for lung cancer: the relationship of disease stage to tumor size. Arch Intern Med. 2006 Feb 13;166(3):321-5. PubMed PMID: 16476872.
  86. 86.0 86.1 Henschke CI, Yankelevitz DF, Naidich DP, et al. CT screening for lung cancer: suspiciousness of nodules according to size on baseline scans. Radiology. 2004 Apr;231(1):164-8. PubMed PMID: 14990809.
  87. Steele JD, Buell P. Asymptomatic solitary pulmonary nodules. Host survival, tumor size, and growth rate. J Thorac Cardiovasc Surg. 1973 Jan;65(1):140-51. PubMed PMID: 4682461.
  88. Usuda K, Saito Y, Sagawa M, et al. Tumor doubling time and prognostic assessment of patients with primary lung cancer. Cancer. 1994 Oct 15;74(8):2239-44. PubMed PMID: 7922975.
  89. Weiss W, Boucot KR, Cooper DA. The histopathology of bronchogenic carcinoma and its relation to growth rate, metastasis, and prognosis. Cancer. 1970 Nov;26(5):965-70. PubMed PMID: 5476797.
  90. Christensen JA, Nathan MA, Mullan BP, et al. Characterization of the solitary pulmonary nodule: 18F-FDG PET versus nodule-enhancement CT. AJR Am J Roentgenol. 2006 Nov;187(5):1361-7. PubMed PMID: 17056930.
  91. Schillaci O, Travascio L, Bolacchi F, et al. Accuracy of early and delayed FDG PET-CT and of contrast-enhanced CT in the evaluation of lung nodules: a preliminary study on 30 patients. Radiol Med. 2009 Sep;114(6):890-906. PubMed PMID: 19579015.
  92. Swensen SJ, Viggiano RW, Midthun DE, et al. Lung nodule enhancement at CT: multicenter study. Radiology. 2000 Jan;214(1):73-80. PubMed PMID: 10644104.
  93. Yi CA, Lee KS, Kim BT, et al. Tissue characterization of solitary pulmonary nodule: comparative study between helical dynamic CT and integrated PET/CT. J Nucl Med. 2006 Mar;47(3):443-50. PubMed PMID: 16513614.
  94. 94.0 94.1 Bastarrika G, Garcia-Velloso MJ, Lozano MD, et al. Early lung cancer detection using spiral computed tomography and positron emission tomography. Am J Respir Crit Care Med. 2005 Jun 15;171(12):1378-83. PubMed PMID: 15790860.
  95. Flieder DB, Vazquez M, Carter D, et al. Pathologic findings of lung tumors diagnosed on baseline CT screening. Am J Surg Pathol. 2006 May;30(5):606-13. PubMed PMID: 16699315.
  96. Hall FM. Identification, biopsy, and treatment of poorly understood premalignant, in situ, and indolent low-grade cancers: are we becoming victims of our own success? Radiology. 2010 Mar;254(3):655-9. PubMed PMID: 20177083.
  97. New York Early Lung Cancer Action Project Investigators. CT Screening for lung cancer: diagnoses resulting from the New York Early Lung Cancer Action Project. Radiology. 2007 Apr;243(1):239-49. PubMed PMID: 17392256.
  98. Bankier AA, Tack D. Dose reduction strategies for thoracic multidetector computed tomography: background, current issues, and recommendations. J Thorac Imaging. 2010 Nov;25(4):278-88. PubMed PMID: 21042066.
  99. Lee TY, Chhem RK. Impact of new technologies on dose reduction in CT. Eur J Radiol. 2010 Oct;76(1):28-35. PubMed PMID: 20643522.
  100. Pontana F, Duhamel A, Pagniez J, et al. Chest computed tomography using iterative reconstruction vs filtered back projection (Part 2): image quality of low-dose CT examinations in 80 patients. Eur Radiol. 2011 Mar;21(3):636-43. PubMed PMID: 21080171.
  101. Pontana F, Pagniez J, Flohr T, et al. Chest computed tomography using iterative reconstruction vs filtered back projection (Part 1): Evaluation of image noise reduction in 32 patients. Eur Radiol. 2011 Mar;21(3):627-35. PubMed PMID: 21053003.
  102. Rami-Porta R, Ball D, Crowley J, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for the revision of the T descriptors in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol. 2007 Jul;2(7):593-602. PubMed PMID: 17607114.
  103. 103.0 103.1 Chirikos TN, Hazelton T, Tockman M, et al. Screening for lung cancer with CT: a preliminary cost-effectiveness analysis. Chest. 2002 May;121(5):1507-14. PubMed PMID: 12006436.
  104. 104.0 104.1 Mahadevia PJ, Fleisher LA, Frick KD, et al. Lung cancer screening with helical computed tomography in older adult smokers: a decision and cost-effectiveness analysis. JAMA. 2003 Jan 15;289(3):313-22. PubMed PMID: 12525232.
  105. Henschke CI, Boffetta P, Gorlova O, et al. Assessment of lung-cancer mortality reduction from CT Screening. Lung Cancer. 2011 Mar;71(3):328-32. PubMed PMID: 21168236.
  106. Henschke CI, McCauley DI, Yankelevitz DF, et al. Early Lung Cancer Action Project: overall design and findings from baseline screening. Lancet. 1999 Jul 10;354(9173):99-105. PubMed PMID: 10408484.
  107. Henschke CI. Enrollment and screening protocol2011. Available from: http://ielcap.org/professionals/docs/ielcap.pdf. Accessed March 3, 2013.
  108. Wiener RS, Schwartz LM, Woloshin S, et al. Population-based risk for complications after transthoracic needle lung biopsy of a pulmonary nodule: an analysis of discharge records. Ann Intern Med. 2011 Aug 2;155(3):137-44. PubMed PMID: 21810706. Pubmed Central PMCID: 3150964.
  109. 109.0 109.1 Croswell JM, Baker SG, Marcus PM, et al. Cumulative incidence of false-positive test results in lung cancer screening: a randomized trial. Ann Intern Med. 2010 Apr 20;152(8):505-12, W176-80. PubMed PMID: 20404381.
  110. Armato SG, 3rd, Li F, Giger ML, et al. Lung cancer: performance of automated lung nodule detection applied to cancers missed in a CT screening program. Radiology. 2002 Dec;225(3):685-92. PubMed PMID: 12461246.
  111. 111.0 111.1 Russell PA, Wainer Z, Wright GM, et al. Does lung adenocarcinoma subtype predict patient survival?: A clinicopathologic study based on the new International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society international multidisciplinary lung adenocarcinoma classification. J Thorac Oncol. 2011 Sep;6(9):1496-504. PubMed PMID: 21642859.
  112. 112.0 112.1 112.2 Yoshizawa A, Motoi N, Riely GJ, et al. Impact of proposed IASLC/ATS/ERS classification of lung adenocarcinoma: prognostic subgroups and implications for further revision of staging based on analysis of 514 stage I cases. Mod Pathol. 2011 May;24(5):653-64. PubMed PMID: 21252858.
  113. 113.0 113.1 113.2 Travis WD, Brambilla E, Noguchi M, et al. International association for the study of lung cancer/american thoracic society/european respiratory society international multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma. J Thorac Oncol. 2011 Feb;6(2):244-85. PubMed PMID: 21252716.
  114. Larke FJ, Kruger RL, Cagnon CH, et al. Estimated radiation dose associated with low-dose chest CT of average-size participants in the National Lung Screening Trial. AJR Am J Roentgenol. 2011 Nov;197(5):1165-9. PubMed PMID: 22021510.
  115. Brenner DJ. Radiation risks potentially associated with low-dose CT screening of adult smokers for lung cancer. Radiology. 2004 May;231(2):440-5. PubMed PMID: 15128988.
  116. Mascalchi M, Belli G, Zappa M, et al. Risk-benefit analysis of X-ray exposure associated with lung cancer screening in the Italung-CT trial. AJR Am J Roentgenol. 2006 Aug;187(2):421-9. PubMed PMID: 16861547.
  117. Townsend CO, Clark MM, Jett JR, et al. Relation between smoking cessation and receiving results from three annual spiral chest computed tomography scans for lung carcinoma screening. Cancer. 2005 May 15;103(10):2154-62. PubMed PMID: 15825210.
  118. Ashraf H, Tonnesen P, Holst Pedersen J, et al. Effect of CT screening on smoking habits at 1-year follow-up in the Danish Lung Cancer Screening Trial (DLCST). Thorax. 2009 May;64(5):388-92. PubMed PMID: 19052048.
  119. Castleberry AW, Smith D, Anderson C, et al. Cost of a 5-year lung cancer survivor: symptomatic tumour identification vs proactive computed tomography screening. Br J Cancer. 2009 Sep 15;101(6):882-96. PubMed PMID: 19690541. Pubmed Central PMCID: 2743357.
  120. Manser R, Dalton A, Carter R, et al. Cost-effectiveness analysis of screening for lung cancer with low dose spiral CT (computed tomography) in the Australian setting. Lung Cancer. 2005 May;48(2):171-85. PubMed PMID: 15829317.
  121. Marshall D, Simpson KN, Earle CC, et al. Potential cost-effectiveness of one-time screening for lung cancer (LC) in a high risk cohort. Lung Cancer. 2001 Jun;32(3):227-36. PubMed PMID: 11390004.
  122. Marshall D, Simpson KN, Earle CC, et al. Economic decision analysis model of screening for lung cancer. Eur J Cancer. 2001 Sep;37(14):1759-67. PubMed PMID: 11549429.
  123. Whynes DK. Could CT screening for lung cancer ever be cost effective in the United Kingdom? Cost Eff Resour Alloc. 2008;6:5. PubMed PMID: 18302756. Pubmed Central PMCID: 2292150.
  124. 124.0 124.1 Wisnivesky JP, Mushlin AI, Sicherman N, et al. The cost-effectiveness of low-dose CT screening for lung cancer: preliminary results of baseline screening. Chest. 2003 Aug;124(2):614-21. PubMed PMID: 12907551.