המוגלובינופתיות - היבטים מיילדותיים - Hemoglobinopathies - obstetric aspects

מתוך ויקירפואה
קפיצה אל: ניווט, חיפוש
המוגלובינופתיות - היבטים מיילדותיים
Hemoglobinopathies - obstetric aspects
יוצר הערך דר' מאור ממן
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםהמוגלובינופתיות

המוגלובינופתיות כוללות קבוצה הטרוגנית של תשניות (Mutation) נקודתיות במבנה ההמוגלובין ותלסמיות.

מבנה ההמוגלובין

4 שרשראות פוליפפטידיות (Polypeptide) הקשורות, כל אחת, למולקולת הם (Heme). השרשראות הפוליפפטידיות הן: α, β, γ, ε, δ, ζ

המוגלובין של אדם מבוגר מכיל:

  • 2 שרשראות α ושתי שרשראות β = המוגלובין A
  • 2 שרשראות α ושתי שרשראות γ = המוגלובין F
  • 2 שרשראות α ושתי שרשראות δ = המוגלובין A2

המוגלובין F הוא ההמוגלובין העיקרי אצל העובר בשבועות 12-24. בשליש (Trimester) השלישי להיריון מתחיל יצור שרשראות β ואיתן המוגלובין A. במבוגר כ-3% מההמוגלובין הוא A2 . הגן לגלובין אלפא (α-globin) נמצא בכרומוזום 16, והגן לגלובין בטא (β-globin) נמצא בכרומוזום 11.

תוכן עניינים

אנמיה חרמשית (Sickle cell anemia)

אפידמיולוגיה

אנמיה חרמשית שכיחה בעיקר באפריקאים. 1 מכל 12 אפרו-אמריקאים בארה"ב (ארצות הברית) יהיה נשא של אנמיה חרמשית. הנשאות למחלה שכיחה גם באיטלקים, ערבים ויוונים.

אטיולוגיה

אנמיה חרמשית הנה הפרעה אוטוזומלית (Autosomal) נסגנית (Recessive), בה נוצר המוגלובין S, כתוצאה מהחלפה נקודתית של טימין (Thimine) באדנין (Adenine) בגן לגלובין בטא. הדבר מביא להחלפת ואלין (Valine) בחומצה גלוטאמית (Glutamic acid) בשרשרת הגלובין בטא. הנשאים ההטרוזיגוטים (Heterozygous) להמוגלובין S נקראים "Sickle cell trait".

הצורה הקשה של המחלה מתבטאת כאשר ישנו המוגלובין SS, אלו הם ההומוזיגוטים (Homozygous) הסובלים מאנמיה חרמשית. תיתכן גם הפרעה חרמשית באנשים עם המוגלובין S, בשילוב הפרעה נוספת במבנה הגלובין בטא. למשל Sickle cell-hemoglobin C disease ‏(Hb SC disease), ו-Hemoglobin sickle-beta thalassemia ‏(Hb S/β-thalassemia).

קליניקה

הקליניקה האופיינית מתרחשת במצבים של הפחתה במתח החמצן, אז הכדורית משנה צורה והופכת חרמשית. הדבר גורם לעליה בצמיגות הדם, ולתמס דם (Hemolysis) ואנמיה שמביאים להחמרה בהפרעת החימצון.

כאשר הכדוריות חוסמות כלי דם קטנים, יכולה להיפגע אספקת הדם לאיברים חיוניים ולגרום למשבר חסימתי של כלי דם (Vasoocclusive crisis). הדבר עלול לפגוע בטחול, בריאות, בכליות, בלב ובמוח. מבוגרים עם המוגלובין SS מאבדים את הטחול עד הגיעם לבגרות- איבוד טחול עצמוני (Autosplenectomy). הדבר מגביר את הסיכון לזיהומים.

הסיכון החמור ביותר לחולים אלה הוא מצב המכונה תסמונת חזה חריפה (Acute chest syndrome) ומופיע ב-40% מהחולים. המצב מאופיין בתסנינים ריאתיים המלווים בחום, במיעוט חמצון (Hypoxia) וחמצת, בכאב צדרי (Pleural) ובשיעול. התסנינים אינם זיהומיים אלא תסחיפים של חרמשים ממוח העצם של עצמות ארוכות. שיעור התמותה עומד על 3%, ו- 15% מהמקרים יזדקקו להנשמה. התסמונת מגורה על ידי 4 דברים: זיהום, תסחיף ממוח העצם, תסחיף פקיקי (Thromboembolism) ותמט ריאות (Atelectasis). אירועים חוזרים יכולים לגרום למחלת ריאות מיצירה (Restrictive) וליתר לחץ דם ריאתי.

בהומוזיגוטים לאנמיה חרמשית, כמעט כל ההמוגלובין הוא S, עם כמות קטנה של המוגלובין A2 והמוגלובין F. הטרוזיגוטים למחלה, עם המוגלובין AS, מאופיינים באחוז גבוה יותר של המוגלובין A ומהלך א-תסמיני.

פגיעות אופייניות בחולי אנמיה חרמשית כוללות הפרעות בעצמות, בעיקר בראש עצם הירך (Femur) ועצם הזרוע (Humerus), פגיעה כלייתית, איבוד טחול עצמוני, הגדלת כבד, אוטמים בריאות, אירוע מוחי, כיבים ברגליים, יתר לחץ דם ריאתי, התעבות (Hypertrophy) לבבית, נטייה לזיהומים ואלח דם.

גיל התמותה הממוצע לנשים הנו 48.

אבחנה

האבחנה של כל ההמוגלובינופתיות, כולל אנמיה חרמשית, מתבצעת באמצעות אלקטרופורזה של המוגלובין.

אנמיה חרמשית בהיריון

השפעת ההיריון על אנמיה חרמשית

נשים בהיריון נמצאות בסיכון לתחלואה ותמותה עקב השילוב בין האנמיה ההמוליטית ופגיעה באיברים רבים. מידת הסיכון משתנה עם הגנוטיפ (Genotype) ועם חומרת האנמיה.

השפעותיו של ההיריון על המחלה:

  • קרדיומיופתיה ויתר לחץ דם ריאתי מוחמרים בהיריון
  • אסור ליטול Hydroxyurea בהיריון, ולכן יש סיכוי גבוה יותר להתקפים
השפעת אנמיה חרמשית על ההיריון

בהשוואה לנשים עם המוגלובין AA, לנשים עם המוגלובין SS יש סיכון מוגבר לסיבוכים אימהיים כגון:

ולסיבוכים עובריים הכוללים:

היריון בנשים עם אנמיה חרמשית נמצא בסיכון מוגבר להפלה עצמונית, לידה מוקדמת, עיכוב בגדילה התוך רחמית ולידת מת. כאשר NST‏ (Non Stress Test) תקין, ככל הנראה אין פגיעה בעתודה השלייתית. השפעת נוספות של המחלה על ההיריון כוללות: יתר לחץ דם, רעלת היריון והיפרדות שליה.

ב-2008 פורסמו 2 עבודות גדולות שפירטו את הסיבוכים בהיריון:

סיבוכים שקדמו להיריון: קרדיומיופתיה [3.7=OR‏ (Odds Ratio)], יתר לחץ דם ריאתי (6.3).

סיבוכים בהיריון: פקקת בוריד מוחי (Cerebral vein thrombosis) ‏(4.9), דלקת ריאות (9.8), פקקת בווריד עמוק (DVT, ‏Deep Vein Thrombosis) ‏(2.5), אלח דם (6.8).

סיבוכים מיילדותיים: יתר לחץ דם / רעלת היריון (1.2), רעלת היריון ממאירה (Eclampsia)‏ (3.2), היפרדות שליה (1.6), לידה מוקדמת (1.4), עיכוב בגדילה התוך רחמית (2.2).

בנוסף לנשים עם המוגלובין SS, גם נשים עם המוגלובין SC נמצאות בסיכון מוגבר לאותם סיבוכים, אם כי בשיעור נמוך יותר מנשים עם המוגלובין SS.

טיפול

לנשים בהיריון הסובלות מאנמיה חרמשית, יש להמליץ על תוספת חומצה פולית, לפחות 4 מ"ג (מיליגרם) ביום, בגלל התחלופה הגבוהה של כדוריות הדם האדומות.

Hydroxyurea שהוכחה כמפחיתה את תדירות ההתקפים בנשים לא הרות, אינה מומלצת בהיריון בגלל מְפַגֵּמות (Teratogenic).

אם נותנים תרופות מרדימות (Narcotic) במהלך משבר אנמיה חרמשית, יש לשים לב לשינויים במוניטור הקשורים לתרופות אלה. אין מניעה לבצע הרדמה אפידורלית (Epidural).

משבר כאב (Painful crisis) בהיריון

הסיבה השכיחה לתחלואה היא משבר כאב. יש להימנע ככל האפשר מסביבה קרה, התייבשות ועקה. משבר כאב בהיריון, כמו בנשים לא הרות, מטופל בהערכה מהירה של רמת הכאב וטיפול משכך כאב:

  • טיפול באופיאטים (Opoid) במתן פומי (PO, ‏Per Os), מתן תוך שרירי (IM, ‏Intra Muscular) או מתן תוך ורידי (IV, ‏Intra Venous)
  • חמצן - יש לתת אם רוויון החמצן בדם נמוך מ-95%, על מנת להפחית את מספר התאים החרמשיים (תופעת Sicklings)
  • הערכה לנוכחות סיבוכים רפואיים כמו תסמונת חזה חריפה [חום, אוּץ נְשִׁימָה (Tachypnea), כאב חזה ומיעוט חמצון], זיהום, התייבשות, אנמיה קשה, דלקת כיס המרה וטחול מוגדל

משבר כאב בשליש השלישי להיריון יכול להיות ממושך ולא לעבור עד לאחר הלידה. גם שיעורי דלקת כליה ואגן הכליה (Pyelonephritis) עולים בזמן התקף, לכן נחפש חיידקים בשתן.

חיסונים

המרכז לבקרת מחלות ומניעתן (CDC, ‏Centers for Disease Control) ממליץ לחסן את החולות כנגד פנאומוקוק, המופילוס אינפלואנזה ומנינגוקוק, כמו לחולים חסרי טחול.

עירוי דם וסינון פלזמה (Plasmapheresis) מניעתי, בהיריון עם אנמיה חרמשית

מדובר בנושא שנוי במחלוקת. יש להגביל את השימוש בעירויים רק למקרים בהם היולדת זקוקה להם, ובכך להפחית את שיעורי האלואימוניזציה, הזיהומים, ועומס היתר של ברזל.

סיבוכים גדולים כמו החמרת האנמיה, דימום, אלח דם, ניתוח קיסרי, משבר כאב ותסמונת חזה חריפה, יזדקקו ככל הנראה לסינון דם. אין הסכמה לגבי איזה המאטוקריט מהווה התוויה לעירוי דם. בכל מקרה, מטרת העירוי תהיה להוריד את שיעור המוגלובין S ל-40%, והעלאת ההמוגלובין ל- 10 g/dL (גרם/דציליטר).

יש לנטר את אחוז ההמוגלובין S ורמת ההמוגלובין עד סוף ההיריון, כדי לאתר צורך במתן עירוי נוסף. היו מחקרים שהראו תוצאות טובות בביצוע סינון דם 4-6 שבועות לפני הלידה.

היו מחקרים שהראו תוצאות טובות גם במתן עירויי דם מניעתיים.

במחקר אקראי מבוקר (RCT, ‏Randomized Controlled Trial) היחידי שבוצע עד כה, נמצא כי עירוי דם מניעתי קשור לפחות אירועי משבר כאב ואנמיה קשה, אך לא נמצא הבדל בתוצאות ההיריון. השיפור בתחלואה ובתמותה קשורים לשיפור במעקב, ולאו דווקא לעירויי הדם המניעתיים.

טיפול במהלך הלידה

יש לנהל לידה כמו בחולות לב ולהימנע מעומס יתר נפחי (Volume overload).

תלסמיה

בתלסמיה ישנה הפרעה בייצור שרשרת גלובין הגורמת לאנמיה מיקרוציטית (Microcytic). הקישור הגיאוגרפי של המחלה עם אגן הים התיכון היה אחראי לשם שניתן לה: תלסה (Thalassa) היא המילה ביוונית שמשמעותה ים, ומשמעותה של היימה (Haima) היא דם. התלסמיה מכונה על שם השרשרת שנפגעת. הסוגים השכיחים: α ו-β תלסמיה. תלסמיה מתרחשת בכל האוכלוסיות והקבוצות האתניות, אולם שכיחותה משתנה בין אוכלוסיות שונות.

אלפא תלסמיה (Alpha-thalassemia)

נובעת לרוב מחסר בגן של 2 או יותר עותקים של שרשרת הגלובין α.

מחיקה של שרשרת גלובין אחת (α-/αα) חסרת משמעות קלינית, ובדיקות המעבדה תקינות. חסר של 2 שרשרות αα/--) α) גורמת לנשאות של אלפא תלסמיה (Alpha thalassemia trait), שמתבטאת באנמיה מיקרוציטית קלה.

מחיקה יכולה להיות באותו כרומוזום (--/αα)- מצב המכונה Cis, או בשני כרומוזומים (-α-/α)‏- מצב המכונה Trans. מטופלים אלו נחשבים נשאים, ונמצאים בסיכון להוליד ילד עם תלסמיה חמורה יותר. המצב נקרא "Alpha thalassemia trait" או אלפא תלסמיה קטנה (Alpha thalassemia minor).

כאשר מדובר בסוג (--/Cis (αα, הוולדים נמצאים בסיכון להיווצרות המוגלובין α-/--) H) שהוא טטרהמר (Tetramer) של β, הקשור לאנמיה המוליטית, או להמוגלובין Bart's ‏(--/--)‏ -כלומר מצב של אלפא תלסמיה גדולה (Alpha thalassemia major). במצב זה אין שרשרות α בכלל, ויווצר טטרהמר של שרשראות γ. מצב זה קשור להידרופס, למוות עוברי תוך רחמי (IUFD, ‏Intrauterine Fetal Demise) ולרעלת היריון. הסוג האפריקני הוא ה- (-Trans (α-/α, כאשר חסר גן אחד בכל כרומוזום 16. במצב כזה לא תתפתח מחלת המוגלובין Bart's.

באנמיה חרמשית, המוגלובין S נוצר מפגיעה בשרשרת β. הצורות ההומוזיגוטיות (SS) והצורות ההטרוזיגוטיות (AS), יכולות לעבור בתורשה ביחד עם אחת הצורות של התלסמיה. במקרים כאלה, אלפא תלסמיה מפחיתה את חומרת המחלה החרמשית.

בטא תלסמיה (Beta-thalassemia)

בטא תלסמיה מתרחשת כתוצאה מתשנית בגן לשרשרת β. לא נוצר המוגלובין A. כאשר התשנית הטרוזיגוטית, המצב מכונה בטא תלסמיה קטנה ( Beta thalassemia minor).

כאשר התשנית הומוזיגוטית, המצב מכונה בטא תלסמיה גדולה (Beta thalassemia major) או אנמיית קולי (Cooley's anemia).‏ בטא תלסמיה גדולה מאופיינת באנמיה קשה, יצירת דם חוץ-לשדית (Extramedullary erythropoiesis), התפתחות מינית מאוחרת, והפרעות גדילה. רמות גבוהות של המוגלובין F עושות פיצוי קל למחסור בהמוגלובין A. בהעדר טיפול בעירויי דם תכופים, החולים צפויים למות עד גיל 10. בצורות פחות חמורות של בטא תלסמיה גדולה, המכונה בטא תלסמיה בינונית (Beta thalassemia intermedia), יש כמות קטנה של שרשרת β, ואיתה כמות קטנה של המוגלובין A.

הגן להמוגלובין S והגן לבטא תלסמיה מתנהגים לרוב כאלל (Allele), כאשר רק אחד מהם מועבר בתורשה מכל הורה. בטא תלסמיה קטנה נפוצה במזרח התיכון. לרוב תהיה אנמיה קלה או שהחולים יהיו א-תסמיניים, תלוי בכמות שרשראות ה-β. בטא תלסמיה קטנה יכולה להיות בשילוב עם המוגלובין S. במקרים הקשים ביותר לא נראה שרשראות β, ולא יהיה כלל המוגלובין A. בתלסמיה קטנה נראה 3.5% של המוגלובין A2 ו -2% של המוגלובין F.

ניהול היריון בחולות תלסמיה

מהלך ההיריון באישה עם אלפא תלסמיה אינו שונה ממהלך היריון באישה עם המוגלובין תקין.

תוארו מספר קטן של הריונות בנשים עם המוגלובין H. המהלך היה תקין למעט אנמיה כרונית קלה-בינונית. עד לאחרונה, היה נדיר לראות היריון בחולה עם בטא תלסמיה, בגלל התבגרות מאוחרת ותמותה מוקדמת ללא טיפול.

מאז הכניסה לשימוש של עירוי-על (Hypertransfusion) וצבתניות (Chelation) לברזל, עם Desferal ‏(Deferoxamine) משנות ה-70, תוארו מספר הריונות מוצלחים עם תלסמיה גדולה. ניתן לאפשר היריון בנשים עם בטא תלסמיה גדולה אם התפקוד הלבבי תקין, והאישה עברה טיפול בעירוי-על ממושך כדי לשמור על רמת המוגלובין של 10 g/dL, בתוספת צבתניות לברזל עם Desferal (סילוק עודפי הברזל). במהלך ההיריון יש לשמור על המוגלובין סביב 10 g/dL באמצעות עירויי דם. לרוב לא מטפלים ב-Desferal בהיריון, מפני שבטיחותו איננה ברורה.

יש לבצע מעקב גדילה לעובר. אם הגדילה לא תקינה, לבצע מעקב ניטור ופרופיל ביופיזיקלי (Biophysical profile).

אפשר ללדת בלידה נרתיקית. לידה בניתוח קיסרי שמורה להתוויות מיילדותיות.

בטא תלסמיה קטנה גורמת לרוב לאנמיה א-תסמינית קלה, כך שמעבר לטיפול בברזל כמקובל, אין צורך בטיפול נוסף. מחקר אחד מצא שיעור מוגבר של עיכוב בגדילה התוך רחמית ומיעוט מי שפיר בנשים עם תלסמיה קטנה, בהשוואה לנשים ללא תלסמיה. אבל, לא נצפו הבדלים בציון אפגר, מומים מולדים או תמותה מסב-לידתית (Perinatal).

בדיקת סקר להמוגלובינפתיה

Postscript-viewer-shaded.png

ערך מורחבמעקב היריון ובדיקות סקר טרום היריון


אם שני ההורים ידועים כנשאים יש להפנותם לייעוץ גנטי. בדיקת הסקר הראשונה תהיה ספירת דם, כאשר נמדוד את הנפח הממוצע של תאי הדם האדומים (MCV, ‏Mean Corpuscular Volume) באנשים בסיכון לאלפא תלסמיה או בטא תלסמיה. MCV קטן מ- 80 fL‏ (Femtoliters) יכול לרמז על נשאות של אחת התלסמיות, ולכן במקרה כזה נפנה לבדיקת אלקטרופורזה של המוגלובין.

בנוסף נמדוד פריטין, מאחר ואנשים כאלה יכולים לסבול גם מאנמיה מחוסר ברזל. לבטא תלסמיה יש רמה גבוהה של המוגלובין F והמוגלובין A2 (יותר מ-3.5%).

לא ניתן לזהות נשאות לאלפא תלסמיה בבדיקת אלקטרופורזה להמוגלובין. רק בדיקה גנטית יכולה לאבחן את מצב זה. לכן, אם MCV קטן מ-80, ניתן לשלול אנמיה מחוסר ברזל, ואם לא נמצאה נשאות לבטא תלסמיה באלקטרופורזה של המוגלובין (כלומר רמה מוגברת של המוגלובין F או A2), יש לבצע בדיקה גנטית לאיתור מחיקה בגן לשרשרת α.

בזוגות הנמצאים בסיכון גבוה לילד פגוע (Affected), עומדות האפשרויות הבאות לאבחון מוקדם:

ביבליוגרפיה

  • ACOG 78 - January 2007

ראו גם


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר מאור ממן, מרכז רפואי רבין, בילינסון-השרון (יוצר\י הערך)