ונטוקלקס ויעילותה בטיפול בלוקמיה לימפוציטית כרונית

מתוך ויקירפואה
קפיצה אל: ניווט, חיפוש

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה,
וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.


ונטוקלקס ויעילותה בלוקמיה לימפוציטית כרונית
Venetoclax
יוצר הערך ד"ר ריבה פיינמן
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםלוקמיה לימפוציטית כרונית

לוקמיה לימפוציטית כרונית (Chronic lymphocytic leukemia - (CLL היא הלוקמיה השכיחה ביותר במבוגרים בעולם המערבי. היארעותה 5-4 מקרים חדשים לשנה ל-100,000 אוכלוסיה. מדובר אמנם במחלה כרונית ואינדולנטית, אך בסופו של דבר חלק גדול מהחולים נפטרים כתוצאה ממחלתם. חלה התקדמות ניכרת בהבנת הפתופיזיולוגיה וגורמי הסיכון של המחלה שהובילה לפיתוח תרופות ביולוגיות יעילות גם בחולים עם מחלה חוזרת, עמידה לטיפול כימותרפי ובעלת מאפיינים ציטוגנטיים וביולוגיים בעלי סיכון גבוה מאוד, כגון חוסר בזרועה קצרה של כרומוזום 17 (DEL17P) עם פגיעה בגן ה-P53, "השומר של הגנום".

אחד המאפיינים של התאים הממאירים ברוב סוגי הסרטן וב-CLL בפרט הוא חוסר יכולת לעבור מוות תאי מתוכנן, האפופטוזיס, זאת הודות לביטוי יתר של חלבונים נוגדי אפופטוזיס ממשפחה של BCL-2. משפחת BCL-2 היא משפחה של חלבונים הנותנת אותות להמשך הישרדות התאים. היא נתגלתה בשנת 1986. בעקבות הגילוי, במחקרים רבים נמצא קשר בין ביטוי יתר של חלבוני BCL-2 לבין סרטן. היכולת של התאים הסרטניים להתחמק ממוות באפופטוזיס זוהתה מאוחר יותר כאחת התכונות הבסיסיות של תאים ממאירים.

תרופות כימותרפיות רבות אינן הורגות את התאים הממאירים באופן ישיר, אלא גורמות לנזקים בתוך התא ובחומר הגנטי המצוי בגרעין, ה-DNA, שמובילים להפעלת אפופטוזים ולמוות מתוכנן וטבעי של אותו התא הניזוק דרך ה-P-53. שפעול יתר של גנים אנטי אפופטוטיים מעודדי הישרדות, כמו BCL-2, מעלה את סף האפופטוזיס וכך עוזר לתאי הסרטן לשרוד למרות השפעות התרופות הכימותרפיות.

משפחת חלבוני BCL-2 מורכבת ממספר חלבונים, חלקם מעודדי אפופטוזיס, BAX, BAK וחלקם אנטיאפופטוטיים, BCL-2, BCL-XL וחלבונים המווסתים את הפעילות של כל אחד מבני המשפחה. התוצאה הסופית - מוות או הישרדות התא - היא תוצאה של אינטראקציה בין החלבונים הללו כשהחלבונים האנטיאפופטוטיים מעכבים את אלה המובילים למוות של התאים, הפרואפופטוטיים.

תרשים 1: The BCL2-family. The multidomain proapoptotic proteins BAX and BAK mediate the release of cytochrome c from mitochondria into cytosol. They are inhibited by the antiapoptotic BCL2-proteins (BCL2, B C L - X L , BCL-w, MCL1, and BCL2A1). BH3-only proteins (e.g., BIM, BID, PUMA, BAD, BMF, and NOXA) can neutralize the function of the antiapoptotic BCL2-proteins and may also directly activate BAX and BAK.
Advances in Medicine, vol 2014, Mike Vogler

אפשרויות טיפוליות עם מעכבי BCL-2

בעקבות ההבנה של תפקידם המרכזי של חלבוני BCL-2 בשרידות תאי הסרטן והממצאים של ביטוי יתר של חלבונים אלה בתאים ממאירים רבים, החל מחקר על תרופות מעכבות לחלבונים אלה. ניסיונות עיכוב ברמת התרגום (translation) של חלבוני ה-BCL-2‏ ( ANTI-SENSE) בלימפומה אינדולנטית לא הוכיחו את עצמם במחקרי פאזה 3 עשור הקודם.

באותה תקופה, התערבות באינטראקציה בין חלבונים על ידי מולקולות קטנות נחשבה לבלתי אפשרית. שימוש בטכניקות מתקדמות לחקר מבנה החלבונים והאינטראקציה ביניהם הוביל לפיתוח מולקולות קטנות המעכבות את הפעילות האנטיאפופטוטית של BCL-2 על ידי חיקוי מולקולות BH3 בלבד (BH3 only) שהן האנטגוניסט הטבעי של BCL-2 ודומיו ומובילות את תאי הסרטן אל מותם. תחילה פותחה מולקולה דמויית BH3 שניתנת דרך הווריד ובעלת אפיניות נמוכה. בשלב הבא פותחה תרופה הניתנת דרך הפה עם ספיגה מצוינת וצפויה navitoclax) ABT -263), המעכבת את BCL-2 ו-BCL-XL והיא נכנסה לשלב הניסויים הקליניים כבר ב-2006 והראתה יעילות, אך פיתוחה הופסק בשל הופעת טרומבוציטופניה קשה. הסתבר שטרומבוציטים מבטאים את ה-BCL-XL המווסת את האפופטוזיס שלהן (עד אז לא היה ברור אם הן מסוגלות לאפופטוזיס כלל).

המולקולה הקטנה השלישית - ABT-199 ‏(venetoclax), ספציפית ל-BCL-2 עם ספיגה דרך מערכת העיכול ובעלת אפיניות גבוהה, נכנסה למחקר קליני ב-2011 ויעילותה ב-CLL הייתה בולטת במיוחד. גם בעידן התרופות הביולוגיות החדשות כגון מעכבי BTK, PI3K, התרופה הזאת בולטת בתוצאותיה מבחינת שכיחות ועומק התגובה שנצפית גם בחולים עם מחלה נשנית ועמידה.

ב-ASH לפני שנה הוצגו על ידי Abbvie תוצאות של מחקר פאזה 2 של מונותרפיה עם Venetoclax בחולים קשים עם מחלה חוזרת או עמידה לטיפול. 79% מהמטופלים הראו תגובה קלינית, כ-17% מהחולים השיגו תגובה מלאה כולל MRD NEGATIVE, כלומר תאי ה-CLL לא נתגלו בדם בשימוש בטכניקות רגישות של אפיון תאים ב-4 צבעים.

ונטוקלקס 2.jpg

תרשים 2:

Control ofapoptosisby the BLC2 protein family.4 (A) In normal, untransformed mature B lymphocytes, BCL2 maintains cellular viability by blocking apoptosis. (B) When a significant stress signal is applied (eg, DNA or microtubular damage, cytokine deprivation. oxidative stress) the BH3-only proteins are activated. By binding to and inactivating BCL2and related pro-surviva proteins, these BH3-only proteins allow apoptosis to proceed. some BH3 only proteins can directly activate BAX and or BAK
Mary Ann Anderson, David Huang, Andrew Roberts
Targeting BCL2 for the Treatment of Lymphoid Malignancies
Seminars in Hematology, Volume 51, Issue 3, 2014, 219–227
dx.doi.org/10.1053/j.seminhematol.2014.05.008

בינואר 2016 התפרסם ב-NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE מחקר פאזה 1 של קבוצה האוסטרלית של מציאת מינון של ונטוקלאקס בחולי CLL ו-SLL עם מחלה חוזרת או עמידה לטיפול. רוב החולים קיבלו מספר קווי טיפול קודמים וב-89% היו סימנים פרוגנוסטיים קליניים או גנטיים גרועים. בקבוצה ראשונה של 56 החולים ל-3 היה Tumor Lysis Syndrome ‏(TLS) קליני (תסמונת של פגיעה כלייתית והפרעות אלקטרוליטריות קשות בעקבות הרס תאי גידול על ידי תרופה), חולה אחד נפטר כתוצאה מכך, לכן ב-60 החולים הבאים התרופה ניתנה במינון התחלתי נמוך מאוד עם עלייה הדרגתית במינון, תוך מעקב צמוד וטיפול מונע ל-TLS. בצורת המתן הזאת לא נצפה TLS קליני. תופעות טוקסיות אחרות שנצפו היו שלשול קל, בחילה וזיהום בדרכי נשימה עליונות בכחצי מהחולים, נויטרופניה דרגה 4-3 ב-41%. מבין 116 חולים שטופלו 92 (79%) הגיבו. שיעורי התגובה נעו בין 71% ל-79% בקבוצות החולים עם סימנים פרוגנוסטיים רעים, כולל עמידות לפלודרבין, חוסר בזרועה הקצרה בכרומוזום 17 (DEL17P) ואלה עם UNMUTATED IGHV, ב-20% הושגה תגובה מלאה, כולל 5% חולים שלא ניתן היה לגלות מחלה שארית מינימלית ב-FLOW CYTOMETRY ‏(MRD NEGATIVE), במעקב של 15 חודשים, 69% מהחולים לא הראו התקדמות של מחלתם.

בעקבות פרסום תוצאות המחקר הזה התרופה אושרה על ידי FDA לטיפול בחולי CLL עם DEL17P שטופלו בעבר.

ביוני 2016 ב-LANCET ONCOLOGY התפרסמה עבודה של הקבוצה הגרמנית ל-Venetoclax - ‏CLL (GERMAN CLL STUDY GROUP) - ‏Venetoclax IN RELAPSED/REFRACTORY CLL WITH 17P DELETION: A PHASE 2 OPEN LABLE MULTICENTER STUDY , מחקר פאזה 2 רב מרכזי, בעל זרוע אחת אליו גויסו חולים בני 18 ומעלה עם CLL עמידה לטיפול או נשנית עם Del17p מ-31 מרכזים בארצות הברית, גרמניה, קנדה, אנגליה, פולין ואוסטרליה. במהלך שנה גויסו למחקר 107 חולים. במעקב חציוני של 12.1 חודשים, סך כל שיעור התגובה שנצפה היה 79.4%, מתוכם הפוגה מלאה ב-16%,‏ NODULAR PR 4%, הפוגה חלקית 58%, התייצבות המחלה - 22%. תופעות הלוואי דרגה 4-3 השכיחות ביותר היו נויטרופניה ב-40%, זיהום ב-20%, אנמיה ב-18% וטרומבוציטופניה ב-15%. ב-55% מהחולים תוארו אירועים רציניים (SAE) לא בהכרח קשורים לטיפול כגון אנמיה המוליטית, דלקת ראות, חום נויטרופני. 11 חולים נפטרו בתוך 30 ימים מהמנה האחרונה של Venetoclax, שבעה מהם מהתקדמות מחלתם ובשאר, סיבת מותם לא יוחסה לתרופת המחקר. מסקנת העבודה הזאת היא שהטיפול ב-Venetoclax יעיל כתרופה יחידה בחולי CLL עם מאפיינים פרוגנוסטיים קשים - DEL17P עם מחלה עמידה או נשנית ונותן תגובות שנמשכות לאורך זמן, במקרה זה מעקב של 12 חודשים.

בכנס החברה האמריקאית להמטולוגיה ASH האחרון בדצמבר 2015, התפרסמו מספר אבסטרקטים על שילוב של Venetoclax עם תרופות אחרות - נוגדנים נגד CD-20, תרופות כימותרפיות ב-CLL, NON HODGKIN LYMPHOMA ולויקמיה מיאלואידים חריפה במבוגרים שאינם מועמדים לטיפול כימותרפי אינטנסיבי.

ונטוקלקס 3.jpg

Selectivity of some BH3 mimetic compounds. Like the BH3-only protein BAD (as seen in Figure 3), navitodax (ABT-263) binds tightly to BCL2, BCLxL, and BCLw but spares MCL1 and BFL1/A1.38 However, dosing of navitodax (ABT-263) is limited by thrombocytopenia triggered by the targeting of BCLxL.39, 41 and 42 By engineering navitodax (ABT-263), the selective BCL2 inhibitor ABT-199 was developed.45 Because thrombocytopenia is not dose-limiting for ABT-199, it should allow the clinical impact of selectively inhibiting BCL2 to be fully evaluated.
Mary Ann Anderson ,David Huang, Andrew Roberts; Seminars in Hematology; Volume 51, Issue 3, July 2014, Pages 219-227

חולי CLL שמחלתם נשנית תוך טיפול עם B CELL RECEPTOR INHIBITORS - איברוטיניב או אידלליסיב, או שמחלתם עמידה לתרופות האלו, הם חולים קשים עם פרוגנוזה גרועה מאוד ללא טיפול יעיל עד כה. בכנס החברה האמריקאית לאונקולוגיה קלינית (ASCO) ביוני 2016, פורסם תקציר של חוקרים אמריקאים מכמה מרכזי מחקר על טיפול עם Venetoclax כתרופה יחידה בחולים עם מחלה חוזרת או עמידה לתרופות אלה במחקר פאזה 2. למחקר גויסו עד לפרסום 43 חולים בזרוע איברוטיניב ו-21 חולים בזרוע אידלליסיב. זמן חציון של טיפול עם Venetoclax לכל החולים היה 36 שבועות (40 שבועות בקבוצת איברוטיניב ו-24 שבועות בקבוצת אידלליסיב). רוב החולים בשתי הקבוצות דווחו על היעלמות תסמיני B תוך 8 שבועות עם שיפור בערכי המוגלובין. סך שיעור התגובות (ORR) בחולים עמידים לאיברוטיניב היה 70% ובזרועה אידלליסיב 48% (כאן המעקב קצר יותר), רוב החולים 91%-77% בשתי הזרועות ממשיכים טיפול עם Venetoclax. בשתי הזרועות לא הגיעו לזמן חציון להישרדות ללא התקדמות המחלה (PFS) או הישרדות כללית (OS). הטיפול היה נסבל היטב עם תופעות לוואי כפי שתוארו במחקרים קודמים. עושה רושם שבטיפול מתמשך שיעורי התגובה ועומקה משתפרים.

ונטוקלקס 4.jpg

ניתן למצוא ביטוי יתר של חלבוני ה-BCL-2 גם בממאירויות המטולוגיות אחרות. יש עבודות ראשוניות בחולים מבוגרים עם לויקמיה מיאלואידית חריפה (AML) שלא מועמדים לטיפול כימותרפי אגרסיבי או חולים עם תסמונת מיאלודיספלאסטית בסיכון גבוה הזקוקים לטיפול המשלבות Venetoclax עם HYPOMETHYLATING AGENTS כגון Azacitidine או Dacogen, המראות שטיפול זה נסבל ועשוי להיות יעיל. בינואר 2016 ה-FDA נתן אישור מזורז למחקר פאזה II של השילוב הנ"ל בחולים עם AML שלא טופלו בעבר.

חברת ABBVIE בוחנת את יעילות התרופה במיאלומה נפוצה.

גם בגידולים הסולידיים מתחילים בחינה של אפשרויות טיפוליות עם מעכבי BCL-2 כתרופה המחזירה לגידול רגישות לכימותרפיה.

לסיכום, נכון למחצית 2016, היעילות הגדולה ביותר של Venetoclax היא במחלת CLL כתרופה יחידה בחולים עם מאפיינים של מחלה עם סיכון גבוה ביותר קלינית, ציטוגנטית וביולוגית, מחלה חוזרת ועמידה לטיפול, כולל עמידות לתרופות החדשות מעכבות, Ibrutinib, Idelalisib. שילוב של Venetoclax עם תרופות נוספות - כימותרפיה, נוגדנים מונוקלונליים, מעכבי BCR‏ (B CELL RECEPTOR) נמצאים בשלבי מחקר קליני במחלה חוזרת/ עמידה והן בקו טיפול ראשון. כנראה שהטיפול במחלת CLL ישתנה מהקצה, עם שימוש מינימלי, אם בכלל, בכימותרפיה. רובו יתבסס על התרופות החדשות ונוגדנים מונוקלונליים ועל מעקב של MINIMAL RESIDUAL DISEASE כגורם המשמעותי ביותר שיקבע את משך הטיפול ומועד חידושו במקרה שהופסק, תוך קביעת מטרת הטיפול בהתאם למאפיינים אישיים של החולה ומחלתו - הרפואה מותאמת אישית ( Personalized medicine).

ביבליוגרפיה

  • Atan Gross, James M. McDonnell and Stanley J. Korsmeyer. 1999. BCL-2 family members and the mitochondria in apoptosis. Genes & Development. 13:1899-1911
  • Meike Volger. 2014.Targeting BCL-2 Proteins for the treatment of Solid Tumors. Advances in Medicine.2014:1-14
  • Gregory L. Verdine and Loren D. Walensky. 2007. The Challenge of Drugging Undruggable Targets in Cancer: Lessons Learned from Targeting BCL-2 Family Members. Clin Cancer Res.13(24) December 15:7264-7270
  • Asher Mullard. 2016. Pioneering apoptosis-targeted cancer drug poised for FDA approval. Nature Reviews/Drug Discovery. 15:147-149
  • Shundong Cang, Chaitanya Iragavarapu, John Savooji, Yongping Song and Delong Liu. 2015 ABT-199 (venetoclax) and BCL-2 inhibitors in clinical development. Journal of Hematology and Oncology 8:129-136
  • Andrew W. Roberts et al. 2016. Targeting BCL-2 with Venetoclax in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia. The New England Journal of Medicine 374(4):311-322
  • Stephan Stilgenbauer et al. 2016. Venetoclax in Relapsed/Refractory Chronic Lymphocitic Leukemia with 17p Deletion: a Phase 2, Open Label, Multicenter study. Lancet Oncology. 17(6):768-78
  • Shou Ma et al. 2015. Deep and Durable Responses Following Venetoclax (ABT-199/GDC-0199) Combined with Rituximab in Patients with Relapsed/Refractory CLL: RESULTS FROM pHASE 1b Study. ASH 2015, Abstract 830
  • Sven de Vos et al. 2015. A Dose-Escalation Study of Venetoclax (ABT-199/GDC-0199) in Combination with Bendamustine and Rituximab in Patients with Relapsed or Refractory Non-Hodgkin's Lymphoma. ASH, 2015. Abstract 255
  • Kirsten Fischer et al. 2015. Results of the Safety Run-in Phase of CLL-14 (BO25323): A Prospective, Open Label, Multicenter Randomized Phase III Trail to Compare the Efficacy and Safety of Obinutuzumab and Venetoclax with Obinutuzumab and Chlorambucil in Patients with Previouslu Untreated CLL and Coexisting Medical Conditions. ASH 2015, Abstract 496
  • Courtney DiNardo et al. 2015. A Phase 1b Study of Venetoclax (ABT-199/GDC-0199) in Combination with Decitabine or Azacitidine in Treatment-Naive Patients with Acute Myelogenous Leukemia Who Are ≥ 65 Years and Not Eligible for Standard Induction Therapy. 2015. ASH 2015, Abstract 327
  • Jeffrey Jones et al. 2016. Venetoclax is Active in CLL P0atients Who Have Relapsed After or Refractory to Ibrutinib or Idelalisib. ASCO 2016, Abstract 7519

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר ריבה פיינמן - מנהלת השירות להמטולוגיה אמבולטורית, המערך ההמטולוגי, הקריה הרפואית רמב"ם, חיפה (יוצר\י הערך)