זיהומים נגיפיים נשימתיים ותפקידם בגנחת הסימפונות - Role of viral respiratory infections in asthma

מתוך ויקירפואה
קפיצה אל: ניווט, חיפוש
זיהומים נגיפיים נשימתיים ותפקידם בגנחת הסימפונות
Role of viral respiratory infections in asthma
יוצר הערך פרופ' אשר טל
TopLogoR.jpg
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםאסטמה

שיעור הלוקים בגנחת הסימפונות (אסתמה) עלה מאוד בעשורים האחרונים. במקביל, התגבשה הדעה שגנחת סימפונות היא מחלה הנובעת מאינטראקציה של גורמים גנטיים וסביבתיים. בשנים האחרונות מתברר, כי מרבית התקפי גנחת הסימפונות נגרמים בשל גורמים זיהומיים, בעיקר נגיפים וחיידקים אטיפיים, כגון זיהום ריאתי במיקופלזמה (Mycoplasma).

התלקחויות או התקפי גנחת סימפונות הם בעיה המכבידה גם על החולים וגם על מערכות הבריאות. יש לסקור את הקשר שבין זיהומים נגיפיים בדרכי הנשימה לבין התלקחויות חוזרות של צפצופים וגנחת הסימפונות.

אף שהנגיפים RSV (‏Respiratory syncytial virus) ורינו-וירוס (Rhinovirus) נחשדים בגרימת תהליך דלקתי בסימפונות וגנחת הסימפונות, לא כל אדם עם גנחת הסימפונות המפתח זיהום בנגיפים אלה מפתח התקף גנחת הסימפונות.

המנגנונים המדויקים הגורמים לתהליכים אלה עדיין לא מובנים די צרכם, ונדרשים לכך מחקרים נוספים. השאלה אם זיהומים נגיפיים משנים את התגובה החיסונית או גורמים לפגיעה באפיתל של דרכי האוויר, וגורמים להתפתחות של דלקת כרונית או לנטייה להתפתחות של התלקחויות גנחת הסימפונות, נשארת לא פתורה בשלב זה. ייתכן שקיים חסר ראשוני כלשהו באפיתל מערכת הנשימה שהוא גורם סיכון לזיהום נגיפי ולגנחת סימפונות, וייתכן שהזיהום מחמיר עקב חשיפה חוזרת לגורמים סביבתיים נוספים.

תוכן עניינים

פתופיזיולוגיה

המנגנונים המעורבים בגרימת גנחת סימפונות, או בגרימת התלקחות של גנחת סימפונות, והגורמים המעורבים בנטייה האישית לפתח גנחת סימפונות מזיהום נגיפי, עדיין באפלה.

השאלה המרכזית היא האם הזיהום הנגיפי גורם להתפתחות של גנחת סימפונות חדשה, או רק מעורר גנחת סימפונות בילד שיש לו נטייה (Predisposition) לגנחת סימפונות מלכתחילה. ההנחה היא, שהזיהום הנגיפי בדרכי הנשימה מעורר תגובה חיסונית שיש לה את הפוטנציאל לגרום הן להתפתחות גנחת סימפונות והן להתלקחות של התקף גנחת סימפונות. הבנה טובה יותר של תהליכים אלה תעזור לפתח אסטרטגיה של מניעה וטיפול בגנחת הסימפונות בעיקר בגיל הרך.

המנגנונים האפשריים להסביר היווצרות גנחת סימפונות (Induction of Asthma) על ידי זיהום נגיפי כוללים:

  • אפשרות שהזיהום הנגיפי בשלב מוקדם בחיים גורם ליצירת דלקת כרונית ושינוי במבנה דופן דרכי האוויר (Airway remodeling) הגורם להיצרות ורגישות יתר של דרכי הנשימה.
  • אפשרות נוספת היא, שאותם תינוקות שיש להם תגובת TH2 (‏Type 2 helper T cells) דומיננטית מלכתחילה, מגיבים בהתלקחות דלקתית ומפתחים Viral-induced asthma.

הזיהום מתחיל משאיפה ומפיזור של הנגיף לדרכי הנשימה התחתונות, שם מתמקד הזיהום בעיקר בתאי האפיתל של מערכת הנשימה. זיהום זה גורם לשחרור מתווכים כימיים שונים, שגורמים לתגובה חיסונית ופיזיולוגית, תגובה שהיא ספציפית לכל נגיף. המתווכים הכימיים כוללים, בין השאר:

  • ציטוקינים (Cytokines) - למשל: האינטרפרונים (Interferons)‏ IFN-α,‏ β‏-IFN, ‏γ-‏IFN.
  • אינטרלויקינים (Interleukins) - ‏ IL-6 ,IL-1-β ,IL-11 ,IL-10.
  • TNF-α (‏Tumor necrosis factor-alpha)
  • כימוקינים (Chemokines)
  • גורמי גדילה (Growth factors)
  • דפנסינים (Defensins)
  • פרוסטגלנדינים

מודל חיה, בעיקר עכברים וחולדות, שימש לצורך הבנת התהליך בו הזיהום הנגיפי גורם לפתוגנזה של פגיעה בדרכי האוויר, וכיצד תהליך זה קשור לגנחת הסימפונות. הגיל בו נרכש הזיהום הראשון הוא קריטי להגדרת התוצא (Outcome) הקליני ולהתפתחות של הפנוטיפ האלרגי. הזיהום הנגיפי מפעיל מנגנונים חיסוניים של המערכת החיסונית הנרכשת והמולדת. מנגנונים אלו מעודדים תגובה חיסונית מסוג Th2 וזרימת אאוזינופילים לריאות, דבר שמעודד התפתחות של רגישות בדרכי הנשימה (Airway hyperreactivity).

אפשרויות חדשות שהועלו, אך עדיין לא הוכחו היטב, כוללות את הרעיון שזיהום ב-RSV מעורר היווצרות כלי דם חדשים, ובכך גורם להחמרה של התהליך הדלקתי, עם תוצאה של חסימה בדרכי הנשימה בגנחת הסימפונות. אפשרות אחרת היא שהזיהום ב-RSV יכול לעורר דיכוי חיסוני המאפשר לנגיף ליצור זיהום רדום (לטנטי) שיכול בהמשך להתעורר מחדש.

עבודות של במודל חיה מעלות את האפשרות של היווצרות דלקת נוירוגנית (Neurogenic) כרונית הגורמת לחסימה בדרכי הנשימה והתפתחות של גנחת הסימפונות.

מחוללים הנחשבים גורמים אפשריים

זיהומים בדרכי הנשימה מנגיפים, כגון: RSV‏, רינו-וירוס,‏ שפעת,‏ פארה-אינפלואנזה (Parainfluenza) ומטה-פנוימווירוס‏ (MPV - Metapneumovirus), נחשבים כמחוללים העלולים לגרום להתפתחות של גנחת הסימפונות, כמו גם לעורר התלקחויות של גנחת הסימפונות.

הנגיפים RSV ורינו-וירוס הם שני הגורמים השכיחים ביותר בהקשר להתלקחויות של דלקת סימפונונות (ברונכיוליטיס) בתינוקות וצפצופים ודלקות בדרכי הנשימה.

נגיף ה-RSV הוא הנגיף השכיח ביותר בגרימת התלקחויות קשות של דלקת סימפונונות, וחלק מהחוקרים נוטים להעלות אותו כגורם מרכזי להיווצרות גנחת סימפונות. לעומת זאת, נגיף הרינו-וירוס הוא הנגיף השכיח ביותר המעורר התקפי גנחת סימפונות בגיל מבוגר יותר. לא ברור אם העובדה שהזיהום הנגיפי גורם למחלה בדרכי הנשימה תלויה בסוג הנגיף (למשל RSV לעומת רינו-וירוס), גורמים של החולה (נטייה גנטית, גיל, תגובה חיסונית) או גורמים סביבתיים (חשיפה לאלרגנים, עונת השנה).

כאמור, ה-RSV והרינו-וירוס הם שני הנגיפים השכיחים והחשובים בגרימת דלקת בדרכי הנשימה התחתונות בתינוקות מתחת לגיל שנתיים. התוצאה היא דלקת סימפונונות המלווה בצפצופים, קשיי נשימה וירידה בריווי החמצן בדם, שמצריכה אשפוז במקרים הקשים. ההנחה היא שתינוקות עם גנחת הסימפונות רגישים יותר לזיהומים הנגיפיים, מפתחים התלקחויות קשות יותר, וצורכים יותר אשפוזים.

מחקרים אפידמיולוגיים מצביעים באופן עקבי על כך שדלקת סימפונונות קשה המצריכה אשפוז היא גורם סיכון להתקפי צפצופים חוזרים ואבחנה של גנחת הסימפונות בגיל הילדות. נגיף ה-RSV הוא הנאשם העיקרי בהקשר זה, אם כי מתברר לאחרונה שייתכן מאוד שלנגיף הרינו-וירוס תפקיד חשוב בקשר לצפצופים חוזרים וגנחת הסימפונות בילדים מעבר לגיל שנתיים.

מרבית המחקרים העוסקים בנושא כללו תינוקות שאושפזו בגיל הרך עקב דלקת סימפונונות, ועל כן, מחקרים אלה לא יכולים לשקף נאמנה את הרוב המכריע של תינוקות שחלו בדלקת סימפונונות, ואשר לא נזקקו לאשפוז. נוסף על כך, מרבית המחקרים כללו תינוקות שחלו בדלקת סימפונונות מ-RSV, מאחר שכללו תינוקות שחלו לפני שיכולת האבחנה של נגיפים אחרים הייתה זמינה. עם זאת, קיימות עדויות משכנעות לכך שדלקת סימפונונות מ-RSV ורינו-וירוס בגיל הרך מהווה גורם סיכון או סמן להמשך התלקחויות של צפצופים וגנחת הסימפונות בעשור הראשון לחיים.

RSV וגנחת הסימפונות

כאמור, נגיף ה-RSV הוא הגורם השכיח ביותר לדלקות בדרכי הנשימה בגיל הרך. במקרים רבים הוא גורם לדלקת בדרכי הנשימה העליונות, אך ב-30-70% הוא גורם לדלקת בדרכי הנשימה הקטנות, מה שמתבטא בדלקת סימפונונות עם דלקת ריאות.

דלקת סימפונונות מ-RSV הוא הגורם השכיח ביותר לצפצופים בגיל הרך והוא מלווה בשיעור גבוה מאוד (פי ארבעה) של התפתחות צפצופים חוזרים וגנחת הסימפונות בהמשך הילדות. גורם הסיכון העיקרי המוכר למהלך קשה של דלקת סימפונונות מ-RSV הוא פגות.

אם לסכם את כל הנתונים בספרות לגבי הקשר בין נגיף ה-RSV לגנחת הסימפונות, ניתן לומר שזיהום נגיפי ב-RSV בגיל הרך גורם לדלקת סימפונונות המובילה לצפצופים ולהפרעה חסימתית בתפקודי הריאות, דבר שיכול להוביל לגנחת הסימפונות. תהליך זה עלול להיות בולט יותר בילדים אטופיים עם תגובת Th2 ערה. נוסף על כך, יש ממצאים המצביעים על כך שזיהום חמור ב-RSV יכול לעודד ריגוש (Sensitization) לאלרגנים, שמגביר את הסיכון לאלרגיה ולגנחת הסימפונות.

ילדים עם גנחת הסימפונות מפתחים זיהומים חמורים יותר, דבר שיכול לשמש כסמן לנטייה לפתח גנחת הסימפונות.

מחקר מדנמרק שפורסם ב-2009 על ידי Stensballe ושות', חקר את הקשר ההדדי בין דלקת סימפונונות מ-RSV באשפוז לבין גנחת הסימפונות ב-18,614 תאומים שנולדו מ-1994 ועד 2003. נמצא כי אשפוז עקב גנחת הסימפונות אחרי דלקת סימפונונות מ-RSV עלה בין פי 6 עד פי 8 במשך החודשיים שלאחר האשפוז הראשוני עם דלקת סימפונונות, אבל הסיכון נעלם בגיל שנה.

גנחת הסימפונות העלתה את הסיכון לאשפוז עקב RSV בשיעור של פי 3, ללא הגבלת זמן. כלומר, קיים קשר דו-כיווני בין דלקת סימפונונות מ-RSV קשה מספיק שתצריך אשפוז, לבין גנחת הסימפונות. זיהום קשה ב-RSV בגיל הרך מעלה את הסיכון להתלקחות גנחת הסימפונות בטווח הקצר אחריו, דבר שתומך ביצירה של רגישות מוגברת בדרכי האוויר שנגרמה על ידי הנגיף.

במקביל, גנחת הסימפונות מלווה בסיכון ארוך טווח לחלות בזיהום נגיפי מ-RSV קשה, דבר שמצביע על גורם בילד (המארח) שאחראי על תגובה קשה לזיהום ב-RSV. ממצא זה תומך בכך שגנחת סימפונות וזיהום קשה ב-RSV חולקים נטייה גנטית ו/או סביבתית דומה.

רינו-וירוס וגנחת הסימפונות

נגיף הרינו-וירוס הוא הנגיף השכיח ביותר כגורם להצטננות ולדלקת בדרכי הנשימה, והוא גם הגורם השכיח ביותר כגורם לצפצופים והתקפי גנחת הסימפונות, בעיקר בילדים מעבר לגיל 3 שנים ובמבוגרים. יש חוקרים המאמינים כי נגיף הרינו-וירוס הוא גורם הסיכון החשוב ביותר להופעת צפצופים והתפתחות של גנחת הסימפונות בגיל הצעיר.

כמו במקרה של RSV, חולי גנחת הסימפונות עלולים להיות חשופים יותר לרינו-וירוס ולסבול מתחלואה קשה יותר של הנגיף לעומת ילדים ומבוגרים בריאים. מחקרים הראו שלעוצמה ולפנוטיפ של התגובה החיסונית לנגיף הרינו-וירוס יש השפעה משמעותית על מהלך גנחת הסימפונות.

מחקרים In vitro הצליחו להדגים פגמים בתגובה החיסונית של תאים מחולי גנחת סימפונות לנגיף הרינו-וירוס. פגמים אלה עלולים ליצור נקודת תורפה במנגנון ההגנה בפני הזיהום הנגיפי, ועלולים לתרום לקשר שבין זיהום נגיפי ברינו-וירוס והתפתחות או התלקחות של גנחת הסימפונות.

מטה-פנוימווירוס‏ (MPV - Metapneumovirus) וגנחת הסימפונות

מטה-פנוימווירוס‏ (MPV - Metapneumovirus) גורם לדלקת בדרכי הנשימה בילדים ובמבוגרים. הנגיף בודד לראשונה בילדים בשנת 2001, והוא קשור להתלקחויות של גנחת הסימפונות בילדים ובמבוגרים. הנגיף בודד בשטיפות אף של כ-5% עד 12% מהילדים שסבלו מדלקות בדרכי הנשימה.

זיהום בנגיף המטה-פנוימווירוס לא היה קשור להתלקחויות של גנחת הסימפונות בילדים מבוגרים מגיל חמש שנים. זיהום ב-RSV ומטה-פנוימווירוס יחדיו גורם לדלקת סימפונונות קשה. נגיף המטה-פנוימווירוס בודד בכ-7% מהמבוגרים שאושפזו עקב התלקחות של גנחת הסימפונות. נתונים אלה הם ראשוניים בלבד ולא מאפשרים הסקת מסקנות חד-משמעית לגבי הקשר שבין נגיף המטה-פנוימווירוס להתפתחות או להתלקחות של גנחת הסימפונות בגילים השונים.

נגיפים כמעוררי התלקחויות של גנחת הסימפונות

מרבית ההתלקחויות של גנחת הסימפונות (80% בילדים, 50-75% במבוגרים) נגרמים על ידי נגיפים. התלקחויות גנחת סימפונות שבהן הוכח זיהום נגיפי, יהיו בדרך כלל חמורות יותר מאלו ללא זיהום נגיפי. בהקשר זה, מחקר אוסטרלי הדגים דלקת עם דומיננטיות של נויטרופילים בכיח (Induced Sputum) כאשר התקף גנחת הסימפונות היה עם זיהום נגיפי בדרכי הנשימה, לעומת דומיננטיות של אאוזינופילים בהתקף שבו לא הודגם זיהום נגיפי.

גורמי סיכון נוספים ל-Viral induced asthma

עונת השנה היא גורם חשוב, ובעיקר החורף. מחקר מטנסי, ארצות הברית, שפורסם ב-2008 על ידי Wu וחב' עסק בדיוק בנושא זה. כדי לבדוק את הקשר בין זיהום נגיפי בחורף לבין התפתחות של גנחת הסימפונות, נבדקו נתונים של יותר מ-95,000 ילדים שנולדו במהלך השנים 1995-2000, והיו במעקב עד 2005.

בקרב 95,310 ילדים שנבדקו במהלך 5 עונות חורף, הסיכון לפתח גנחת הסימפונות היה במתאם ישיר לעיתוי הלידה של התינוק. תינוקות שנולדו כ-4 חודשים לפני שיא עונת הזיהום הנגיפי בחורף, היו בעלי הסיכון הגבוה ביותר לפתח גנחת סימפונות. תינוקות אלו היו עם סיכון עודף של 29% מול תינוקות שנולדו כשנה לפני שיא עונת הזיהום הנגיפי בחורף.

ממצאים אלה מחזקים את ההנחה שקיים קשר סיבתי בין עונת הזיהום הנגיפי בחורף לבין התפתחות גנחת הסימפונות בילדות. ייתכן שדחיית החשיפה לזיהום הנגיפי בחורף או מניעתו, יכולים למנוע את התפתחות גנחת הסימפונות במניעה ראשונית. גורמי סיכון אחרים לפתח Viral-induced asthma כוללים גם גורמים גנטיים וסביבתיים.

מניעה וטיפול

למרות הקשר ההדוק בין זיהומים נגיפיים לגנחת הסימפונות, לא פותחו עד היום חיסונים אקטיביים למניעת הזיהום ב-RSV וברינו-וירוס. הגישה האופטימלית לבעיה הייתה יכולה להיות פיתוח של אסטרטגיה מניעתית בטוחה ויעילה, כמו חיסונים אקטיביים. בהיעדר חיסונים כאלה, יש מקום להעריך את יעילות מניעת זיהום ב-RSV על ידי מתן החיסון הפסיבי ל-RSV,‏ Abbosynagis ‏(Palivizumab), מוקדם בחיי התינוק. כמו כן, יש צורך בפיתוח תרופות מניעתיות אשר יגנו על חולי גנחת הסימפונות בפני נגיפים.

הקשר בין RSV וגנחת הסימפונות, והעובדה שניתן למנוע זיהום ב-RSV תוך מתן נוגדנים בחיסון פסיבי, מעלה כמובן את השאלה האם ניתן למנוע התפתחות של גנחת הסימפונות על ידי מניעת זיהום ב-RSV. נתונים ראשונים פורסמו בזמנו (2002, Wenzel) ממחקר ארוך טווח שכלל מספר קטן מאוד של ילדים (13 ילדים בלבד) שחוסנו נגד RSV וסבלו פחות מגנחת הסימפונות בגיל הילדות לעומת ילדים שלא חוסנו (26 ילדים).

בשנת 2007 התפרסם מחקר רב מרכזי (2007, Simoe) שהדגים הפחתה של כ-50% בתחלואה מגנחת הסימפונות במהלך שנתיים של מעקב אחרי תינוקות שחוסנו ב-Abbosynagis לעומת כאלה שלא חוסנו. למחקר זה מספר רב של בעיות מתודולוגיות; בין השאר, העובדה שזה היה מחקר פתוח בו הרופאים המעריכים ידעו מראש מי חוסן ומי לא, מעלה אפשרות ברורה של הטיה (Bias). בנושא זה עדיין לא נאמרה המילה האחרונה.

האפשרות למנוע זיהום נגיפי ב-RSV בתינוקות בסיכון לפתח גנחת הסימפונות (למשל: ילדים להורים עם גנחת הסימפונות) ולמנוע בכך התפתחות של גנחת הסימפונות היא בהחלט אטרקטיבית, אך דורשת הוכחה במחקר מבוקר.

נוסף על ניסיונות למניעת זיהום בנגף ה-RSV, נדרשים מחקרים שיעריכו את יעילותן של תרופות לגנחת הסימפונות מפני Viral related asthma באופן ספציפי. תרופות אלה כוללות את השילוב של סטרואידים בשאיפה עם מרחיבי סימפונות ארוכי טווח, נוגדי לויקוטריאנים, מאקרולידים ושימוש באינטרפרונים לבד או בשילוב, על מנת לשנות את מהלך המחלה.

ביבליוגרפיה

  1. Wu P, Dupont WD, Griffin MR, et al. Evidence of a causal role of winter virus infection during infancy in early childhood asthma. Am J Respir Crit Care Med 2008;17 8:1123-1129
  2. Stensballe LG, Simonsen JB, Thomsen SF, et al. The casual direction in the association between respiratory syncytial virus hospitalization and asthma. J Allergy Clin Immunol 2009;123;131-137
  3. Wenzel S, Gibbs RL, Lehr MV, et al. Respiratory outcomes in high-risk children 7 to 10 years after prophylaxis with respiratory syncytial virus immune globulin. Am J Med 2002;112:627-633
  4. Simoe EA, Groothuis JR, Carbonell-Estrany X, et al. Palivizumab prophylaxix, Respiratory syncutial virus, and subsequent recurrent wheezing. J Pediatr 2007;151:34-42
  5. Carroll KN, Hartert TV. The impact of respiratory viral infection on wheezing illnesses and asthma exacerbations. Immunol Allergy Clin North Am 2008;28:539-561

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' אשר טל, מנהל מחלקת ילדים ב, מרכז סבן לרפואת ילדים, מרכז רפואי אוניברסיטאי סורוקה, הפקולטה למדעי הבריאות, אוניברסיטת בן גוריון בנגב, באר שבע (יוצר\י הערך)


פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, דצמבר 2009, גיליון מס' 70, מדיקל מדיה