חסר פקטור Factor XIII deficiency - XIII

מתוך ויקירפואה
קפיצה אל: ניווט, חיפוש
חסר פקטור XIII
Factor XIII deficiency
שמות נוספים חסר תורשתי בפקטור קרישה XIII בישראל: אבחנה וטיפול
יוצר הערך פרופ' אאידה עינבל
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםהפרעות קרישה

חסר פקטור XIII היא מחלת דמם תורשתית אוטוזומלית רצסיבית.

במחזור הדם, FXIII (פקטור 13) נמצא בצורת הטרוטטרמר (FXIII-A2B2) המורכב משתי תת יחידות A שהן האנזים הפעיל (FXIII-A2) ושתי תת יחידות B שהן חלבון נושא (FXIII-B2)‏[1] , [2]. רמת פקטור 13 בפלסמה היא בערך 22μg/ml וזמן מחצית החיים שלו הוא 14-9 יום[1]. פקטור 13 מיוצר במונוטיצים, תאי כבד ומגקריוציטים ולכן נמצא בטסיות הדם. בתוך התאים פקטור 13 נמצא בצורת הומודימר של שתי תת יחידות A‏ (CFXIII-A2) . הגן המקודד ל-731 חומצות האמינו של תת יחידות A נמצא על כרומוזום 6p24-25. לאחר השפעול (המתבצע באמצעות חיתוך ע"י תרומבין) פקטור 13 הופך לאנזים הפעיל - טרנסגלוטמינזה שתפקידה ליצור קשרי צלוב בין חומצות אמינו glutamyl-γ‏ ל- ε-lysine בשרשראות פיברין. קשרים אלה מקנים לקריש פיברין את החוזק והיציבות הדרושים. בשנים האחרונות, נמצא שפקטור 13 מייצב את רשת הפיברין, מגביר את התנועתיות, השגשוג והפעילות הבולענית של מונוציטים ופיברובלסטים[3] , [4], ומגביר התפתחות כלי דם חדשים (אנגיוגנזה)[5].

תוכן עניינים

אפידמיולוגיה

יותר מ-400 מקרים של חסר פקטור 13 פורסמו ושכיחות המחלה היא 1 ל-2 מיליון[6].

אטיולוגיה

המחלה הינה מחלה אוטוזומלית רציסיבית הנגרמת כתוצאה מפגם בגן המקודד לפקטור 13. רוב המקרים הם כתוצאה ממוטציות בתוך הגן של תת יחידה A ‏ (FXIII-Aׂׂ).עד כה תוארו חולים בודדים בלבד עם חסר של תת יחידה B ‏ (FXIII-B) [7]. מבין המוטציות הגורמות לחסר של תת יחידה A, ‏ 50% הן מוטציות סלף (Missense), השאר הן מוטצייות החדרה (Insertions), מוטציות פסק (Nonsense) ומוטציות השמטה (Deletions)‏[8]. רשימה מעודכנת של המוטציות מופיעה כאן: factor XIII[8]

קליניקה

חולים עם חסר תורשתי בפקטור 13 סובלים מהפרעות דמם מלידה. דימום לאחר נשירת הטבור מספר ימים לאחר הלידה הוא שכיח מאוד. אופייני למחלה דימום תוך מוחי, תוך בטני ולאחר טראומה. דימום לפרקים ולשרירים נדיר יותר מזה המופיע בהמופיליה. ב-30% מהחולים יש הפרעה בריפוי פצעים. תופעות הדמם הנ"ל והפרעה בריפוי פצעים תוארו במודל חי של חסר פקטור 13 ‏ (FXIII-A knock out mice) ‏[9] , [10]. יעילותו של פקטור 13 בריפוי פצעים הוכחה במצבים קליניים שונים (כגון מחלת מעי דלקתית, Graft versus host colitis וריפוי של פצעים כירורגיים) בהם השתמשו בתרכיז של פקטור 13 בנוסף לטיפולים רגילים [11]. נשים הומוזיגוטיות לחסר תת יחידה A של הפקטור סובלות מהפלות חוזרות. הפלות תוארו גם במודל של FXIII-A knock out mice‏[12]. הסיבה להפלות יכולה לנבוע מדימום תוך רחמי [12]. בנוסף, נמצאה הפרעה בקליפה הציטוטרופובלסטית, ייתכן שהעדר קשרי צלוב ברשת פיברין/ פיברונקטין באזור ההשרשה הוא הגורם להפרדות שלייה והפלה[13].

אבחנה

בדיקות מעבדה שגרתיות כגון זמן פרותרומבין (Prothrombin Time- PT) וזמן תרומבופלסטין חלקי (Partial Thrombopiastin Time- PTT) תקינות בחסר פקטור 13 והאבחנה מבוססת על הדגמה של ירידה בפעילות או בכמות של הפקטור. בחולים עם חסר תת יחידה A תהיה ירידה משמעותית ב- FXIII-A בפלזמה ובטסיות. בחולים עם חסר תת יחידה B, ‏ FXIII-B יחסר בפלזמה בעוד שרמות תת יחידה A יהיו נמוכות בפלזמה (40%-5%) אך תקינות בטסיות[2]. אבחנה של חסר פקטור 13 נעשית ע"י תבחין המדגים פירוק מוגבר של קריש באוראה 5 M, או בתבחינים ספציפיים הבודקים פעילות של הפקטור‏[14] או את כמות החלבון ב- ELISA ‏ (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) ‏[15].

טיפול

טיפול תחליפי ע"י תכשירים המכילים פקטור 13 הוא קל יחסית בגלל הכמויות הקטנות של פקטור 13 הדרושות לעצירת דימום (המוסטזיס) יעיל (5%) וזמן מחצית החיים הארוך של הפקטור ‏ (14-9 ימים). בגלל חומרת הדמם מומלץ לתת טיפול מונע קבוע לכל חולה עם חסר פקטור 13. טיפול מונע בתרכיז של פקטור 13 שעבר שפעול ע"י נגיף (p־Fibrogammin) במינון של u/kg‏ 10-20 מספיק לשמירה על המוסטזיס תקין[16]. במשך ההיריון ניתן הטיפול התחליפי לעיתים קרובות יותר[13]. תרכיז חדש המכיל דימרים רקומביננטים של פקטור 13 ‏ (FXIII-A2) נבדק במחקרים קליניים [17] , [18]. במחקר קליני פאזה III נבדקה יעילותו ובטיחותו של התרכיז הרקומביננטי ב41 חולים עם חסר תורשתי בפקטור 13-A מ-23 מרכזים רפואיים בעולם[18]. החולים טופלו בפקטור רקומביננטי פעם בחודש באופן מניעתי. תחת טיפול זה כל הדימומים שנצפו היו כתוצאה מטראומה ולא נצפו דימומים ספונטניים שדרשו טיפול. תוצאות המחקר הראו שמידת הדמם הייתה נמוכה באופן משמעותי מזו שדווחה בעבודות קודמות בהם החולים טופלו רק באירועי דמם עצמם: 0.138 אירועי דמם/חולה/שנה לעומת 2.91, בהתאמה. נמצא שזמן מחצית החיים של התרכיז הרקומביננטי הייה דומה לזה של 13 האנדוגני. פרט להתפתחות נוגדנים בלתי חוסמים נגד התרכיז ב-4 חולים שחלפו למרות המשך הטיפול, לא היו בעיות בטיחותיות. לכן, תכשיר זה יכול להתאים לטיפול מונע חודשי בחולים עם חסר תורשתי בפקטור 13-A. התכשיר נרשם ואושר לשימוש בחולי חסר תורשתי בפקטור XIII-A עלEuropean Medicine Agency) EMA T) לשימוש במדינות השוק המשותף באירופה ובנוסף בקנדה. התכשיר נמצא בתהליכי רישום להתוויה הנ"ל במשרד הבריאות הישראלי.

פרוגנוזה

חולים עם חסר פקטור 13 בישראל

בארץ אובחנו 18 חולים מ-6 משפחות בלתי קשורות עם חסר תת יחיה A של פקטור 13. כל החולים דיממו מאזור הטבור לאחר הלידה וסבלו מתופעות דמם קשות אחרות. דימום תוך מוחי נצפה ב-12 מתוך 18 חולים. תשעה חולים ממשפחה אחת ועוד שני חולים משתי משפחות אחרות סבלו מהפרעה ברפוי פצעים. נשים בגיל הפוריות סבלו מהפלות חוזרות.

המוטציות הגורמות להעדר פקטור 13-A מפורטות בטבלה 1 [19] , [20] , [21].

FXIII.png

טבלה 1: פרטים קליניים/גנטיים של החולים עם חסר פקטור 13-A בישראל

ל־15 חולים זוהו 3 מוטציות סלף (Missense) בתוך הגן של פקטור 13-A. כל החולים עם מוטציות סלף היו הומוזיגוטיים למוטציה. מוטציה הומוזיגוטית Leu660Pro זוהתה ב-10 בני משפחה ממשפחה נרחבת אחת בה ההורים היו בני דודים. לא נמצא אב קדמון למוטציה זו[20]. בשתי משפחות אחרות נמצאה מוטציית שחבור (Splicing) באינטרון 11 במצב הומוזיגוטי (במשפחה ממוצא יהודי-הודי) ומוטציית עצירה וסלף במצב הטרוזיגוטי מורכב (במשפחה ממוצא אתיופי)[20].

עד שנת 1997 (שנת אישור השימוש בתרכיז של F1brogammm-p ,FXIII בארץ), החולים טופלו בפלסמה טרייה קפואה (Fresh frozen plasma- FFP) או בקריופרסיפיטט כמקור לפקטור רק במקרי דמם. משנת 1997 התחילו רוב החולים לקבל טיפול בתרכיז של פקטור 13 Fibrogammin-p שמקורו מפלסמה שעברה טיפול אנטי-ויראלי. בחמש השנים האחרונות התחילו 50% מהחולים בארץ לקבל טיפול מונע חודשי בתרכיז רקומביננטי של פקטור במסגרת מחקרית. מאז הטיפול החודשי המונע בתרכיז שלפקטור 13 שמקורו בפלסמה או בתרכיז רקומביננטי לא נצפו תופעות דמם באף חולה.

דגלים אדומים

ביבליוגרפיה

  1. 1.0 1.1 Muszbek L, Yee VC, Hevessy 2. Blood coagulation factor XIII: structure and function. Thromb Res. 1999; 94: 271-305.
  2. 2.0 2.1 Greenberg CS, Sane DC, Lai T. Factor XIII and fibrin stabilization. In: Colman RW, Marder VJ, Clowes AW, George JN, Goldhaber SZ, eds. Hemostasis and Thrombosis, 5th edn. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2006:153-81
  3. DardikR, KrappT, Rosenthal E, &al, Effect of factor XIII (FXIII) on migration, proliferation and apoptosis of monocytes, smooth muscle cells and fibroblasts. Cell Physiol Biochem, 2007; 19:113-20.
  4. Sarvary A, Szucs S, Balogh I, & al, Possible role of factor XIII subunit A in Fc gamma and complement receptor-mediated phagocytosis. Cell Immunol 2004; 228:81-90
  5. Dardik R, Solomon A, Loscalzo J, & al ,Novel proangiogenic effect of factor XIII associated with suppression of thrombospondin 1 expression. Arterioscler Thromb Vase Biol, 2003; 23:1472-7.
  6. Peyvandi F, Duga S, Akhavan Manucci PM, Rare coagulation deficiencies. Haemophilia 2002, 8:308-321
  7. Ichinose A. Physiopathology and regulation of factor XIII. Thromb Haemost 86: 57-65, 2001
  8. 8.0 8.1 Ivaskevicius V, Seitz R, Kohler HP, Sal, Study Group International registry on factor XIII deficiency: a basis formed mostly on European data Thromb Haemost, 2007; 97:914-21
  9. LauerP, Metzner HJ, Zettimeissl G, &al, Targeted inactivation of the mouse locus encoding coagulation factor XIII - A: Hemostatic abnormalities in mutant mice and characterization of the coagulation deficit. Thromb Haemost 2002;88:967-974.
  10. Inbal A, Lubetsky A, KrappT, &al, Impaired wound healing in factor XIII deficient mice. Thromb Haemost 2005, 94:432-7.
  11. Grothaus-Pinke B, Gunzelmann 5, Fauser AA, & al. Factor XIII replacement in stem cell transplant (SCT
  12. 12.0 12.1 Koseki-Kuno S, Yamakawa M, DickneiteG, Ichinose A, Factor XIII A subunit deficient mice developed severe uterine bleeding events and subsequent spontaneous miscarriages. Blood 2003; 102:4410-12.
  13. 13.0 13.1 Inbal A, and Muszbek L. Inherited Coagulation Factor Deficiencies and Pregnancy Loss. Semin Thromb Hemost, 2003; 29:171-4
  14. Fickenscher K, Aab A, Stuber W: A Photometric assay for blood coagulation factor XIII. Thromb Haemost, 1991; 65:535-40
  15. Katona E, Haramura G, Karpati L, & al, A simple, quick one-step ELISA assay for the determination of complex plasma factor XIII (A2B2]. Thromb Haemost, 2000; 83:268-73
  16. Gootenberg JE. Factor concentrates for the treatment of factor XIII deficiency. Curr Opin Hematol, 1998; 5:372-5.
  17. Lovejoy AE, Reynolds TC, Visich JE, Butane MD, Young G, Belvedere MA, Blain RC, Pederson SM, Ishak LM and Nugent DJ. Safety and Pharmacokinetics of recombinant factor XIII-A2 administration in patients with congenital factor XIII deficiency. Blood, 2006,108:57-62
  18. 18.0 18.1 Inbal A, Oldenburg J, Carcao M, Rosholm A, Tehranchi R, Nugent D. Recombinant factor XIII; A safe and novel treatment for congenital factor XIII deficiency. Blood, 2012,119:5111-7
  19. Inbal A, Yee VC, Kornbrot N, & al, Factor XIII deficiency due to a Leu660Pro mutation in the factor XIII subunit-A gene in three unrelated Palestinian Arab families. Thromb Haemost 77:1062-1067,1997
  20. 20.0 20.1 20.2 Vysokovsky A, Saxena R, Landau M, & al, Seven novel mutations in the Factor XIII A-subunit gene causing hereditary Factor XIII deficiency in ten unrelated families. J Thromb Haemost 2:1790-7,2004
  21. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם .D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9421

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי פוופ׳ אאידה עינבל, היחידה לקרישת הדם, המחלקה ההמטולוגית, בית חולים בלינסון, מרכז רפואי רבין, פתח תקווה והפקולטה לרפואה על שם סאקלר, אוניברסיטת תל אביב (יוצר\י הערך)


פורסם במגזין מדיקל לרופאים בישראל, גליון 45, ספטמבר 2013, TheMEDICAL