טיפול במקרולידים במחלות ריאה כתכשירים נוגדי-דלקת - Anti-inflammatory effects of macrolides in lung disease

מתוך ויקירפואה
קפיצה אל: ניווט, חיפוש
טיפול במקרולידים במחלות ריאה כתכשירים נוגדי-דלקת
Anti-inflammatory effects of macrolides in lung disease
יוצר הערך פרופ' אשר טל
TopLogoR.jpg
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםמקרוליד

המקרולידים (Macrolides) הם משפחה מוכרת של תכשירים אנטיביוטיים המונעים סינתזת חלבונים בחיידקים.

העניין המתחדש בקבוצת אנטיביוטיקה זו נובע בעיקר מדיווחים על יכולתם של המקרולידים לשנות תפקודים תאיים שונים (Immunomodulators) אשר הופכים אותם לתכשירים יעילים נוגדי דלקת, לאו דווקא כמחסלי חיידקים.

בשנים האחרונות מצטברים והולכים דיווחים על יעילות המקרולידים במחלות דלקתיות, כגון:

הנתונים הראשוניים תומכים בשימוש ממושך במקרולידים בלייפת כיסתית בעיקר, אך לא תומכים עדיין באינדיקציות אחרות לטיפול, כגון גנחת סימפונות ומחלת ריאות חסימתית כרונית.

תוכן עניינים

השימוש במקרולידים ותכונותיהם

המקרולידים הם משפחה מוכרת של תכשירים אנטיביוטיים המונעים סינתזת חלבונים בחיידקים. Erythromycin, התכשיר הוותיק מכולם, התגלה כבר בשנות ה-40, ויצא לשוק בשנת 1952.

המקרולידים מורכבים מטבעת מקרו-לקטמית (Macrolactam ring) אשר מורכבת מ-14 מרכיבים (כמו ה-Clarithromycin), ‏15 מרכיבים (כמו ה-Azithromycin) או 16 מרכיבים (כמו ה-Spiramycin).

פעילות כנגד פתוגנים

המקרולידים הם בעלי פעילות רחבת טווח, יעילים נגד חיידקים גרם חיוביים ושליליים. בילדים הם משמשים משך שנים רבות כטיפול יעיל לשעלת (Pertussis), זיהומים בחיידק Mycoplasma pneumonia, דלקת ריאות הנרכשת בקהילה, ועוד.

פעילות נוגדת דלקת

העובדה שאין מנגנון ברור לפעולה נוגדת הדלקת של מקרולידים במחלות ריאה, מצביעה על כך שרב הנסתר מן הגלוי בשלב זה. בספרות קיימות מספר סקירות המסכמות את המנגנונים האפשריים לפעילות נוגדת הדלקת של המקרולידים.

השפעה על הנויטרופיל

קיימים ממצאים התומכים בכך שמקרולידים מגבירים את היכולת לתווך נהירה הכימית (Chemotaxis) של הנויטרופיל.

בהקשר להפחתת דלקת בגנחת הסימפונות, נמצא כי מקרולידים מפחיתים את הפרשת IL-8 (‏Interleukin-8) מאאוזינופילים, ובכך מקטינים את גיוס האאוזינופילים והנויטרופילים לדרכי הנשימה, מה שמקטין את התגובה הדלקתית.

נמצא כי מקרולידים מדכאים ייצור של TNF-α ‏(Tumor necrosis factor α) ומדכאים ייצור של GM-CSF‏ (Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor). קיימים ממצאים המדגימים השפעה ישירה של מקרולידים על נויטרופילים ביכולת תיווך הנהירה הכימית שלהם, ביכולת שלהם ליצור מחמצנים (אוקסידנטים) ובהגברת המוות התאי המתוכנת (אפופטוזיס).

השפעה על הרבדים הביולוגיים (Biofilm)

גם בדלקת סימפונונות מפושטת כוללת וגם בלייפת כיסתית, שתי מחלות שבהן היעילות של מקרולידים מבוססת על נתונים מוצקים, במהלך המחלה מופיעה בדרכי הנשימה של החולים התיישבות קבועה של חיידקי Pseudomonas aeruginosa, ריריים ולא ריריים.

הקושי להכחיד את ה-Pseudomonas aeruginosa הרירי מדרכי הנשימה קשור לכך שהחיידק מייצר רבד ביולוגי (Biofilm), שכבה המשמשת כאנטיגן הגורם ליצירת תגובה של אנטיגן-נוגדן בדרכי הנשימה.

מקרולידים מסוגלים להפחית מכמות התצמידים החיסוניים (Immune Complexes) הללו בדרכי הנשימה, והשילוב של מקרולידים עם אנטיביוטיקה ספציפית ל-Pseudomonas, כמו Ciprofloxacin, יכולה לפגוע ברבד הביולוגי ולשפר מאוד את היעילות של האנטיביוטיקה בהריגת החיידק.

השפעה על הכיח

מתן מקרולידים בחולי לייפת כיסתית מקטין את צמיגות הכיח ואת כמות הכיח הנוצר בדרכי הנשימה. מעניין לציין כי מתן Clarithromycin לחולים עם נזלת מוגלתית ואנשים בריאים הביא להפחתה משמעותית בכמות הפרשת הליחה בשתי הקבוצות.

יכולת הדבקות של חיידקים לדרכי אוויר פחתה משמעותית בעקבות טיפול ב-Azithromycin גם במעבדה, גם במודל חיה וגם בחולי לייפת כיסתית.

מנגנוני הגנה של תאי האפיתל

נזק לתאי האפיתל בדרכי הנשימה הוא מרכיב בולט בלייפת כיסתית, גנחת סימפונות ורחבת סימפונות (Bronchiectasis).

חיזוק מנגנוני ההגנה של תאי האפיתל בדרכי הנשימה יכול להיות מרכיב טיפולי חשוב. מחקרים חדשים מראים ש-Azithromycin מקטין הפרשת TNF-α וכן מונע ייצור של IL-8 בתאי אפיתל בדרכי הנשימה. מקרולידים יכולים להשפיע על הגן להפרשת מוצין (Mucin) ועל ייצור החלבון בליחה.

Clarithromycin מונע היפרפלזיה של תאי גובלט (Goblet cell hyperplasia) אחרי חשיפה לאובלבומין (Ovalbumin) בחיות מעבדה.

קיימים ממצאים חדשים ראשוניים המצביעים על יכולת של מקרולידים לחזק את פעילות ה-Defensins, פפטידים אנדוגנים (Endogenous peptides) בעלי יכולת אנטי-מיקרוביאלית, ולחזק את היציבות של תאי האפיתל בדרכי הנשימה, מה שיביא להפחתה בתהליך הדלקתי, ויתרום לעיכוב התפתחות המחלה.

יעילות המקרולידים במחלות דלקתיות

העניין המתחדש בקבוצת אנטיביוטיקה זו נובע בעיקר מדיווחים על יכולתם של המקרולידים לשנות תפקודים תאיים שונים אשר הופכים אותם לתכשירים יעילים נוגדי דלקת, לאו דווקא כמחסלי חיידקים. בשנים האחרונות מצטברים והולכים דיווחים על יעילות המקרולידים במחלות דלקתיות, כגון:

  • דלקת סימפונונות מפושטת כוללת
  • לייפת כיסתית
  • גנחת סימפונות
  • מחלת ריאות חסימתית כרונית
  • דלקת סימפונונות אובליטרטיבית המתפתחת אחרי השתלת ריאות

דלקת סימפונונות מפושטת כוללת (Diffuse panbronchiolitis)

הרמזים הראשונים לפעילות נוגדת הדלקת של המקרולידים הופיעו כבר בשנות השישים, כאשר הופיעו דיווחים על שימוש ב-Troleadomycin, מקרוליד בעל טבעת מקרולקטמית בת 14 מרכיבים, כתכשיר חוסך-סטרואידים (Steroid sparing agent) בחולים עם גנחת סימפונות קשה.

רק דור שלם מאוחר יותר זכו המקרולידים בפריחה מחודשת כאשר התבררה יעילותם בדלקת סימפונונות מפושטת כוללת - מחלת ריאות מורכבת, המוכרת היטב בעיקר ביפן ובקוריאה. סימני המחלה מתחילים בגיל הילדות המאוחר, אך במרבית המקרים האבחנה נעשית בעשורים השני-חמישי לחיים.

דלקת סימפונונות מפושטת כוללת מתאפיינת בדלקת מתקדמת במערות הפנים ובסימפונות, קשיי נשימה וצפצופים, שיעול יצרני, ריבוי הפרשת ליחה מהסימפונות והתפתחות של מחלה חסימתית ורסטריקטיבית מתקדמת.

השינויים הפתולוגיים של דלקת מפושטת וכרונית נמצאים אך ורק באזורי הסימפונונות וה-Centrilobular. הביטוי הרדיולוגי דומה לזה של רחבת סימפונות, ובמרבית החולים בדלקת סימפונונות מפושטת כוללת מתפתח זיהום קבוע ב-Pseudomonas aeruginosa, בדומה לחולי לייפת כיסתית.

בשנת 1987 התפרסמה לראשונה עבודה שהדגימה יעילות טובה של Erythromycin במינון קטן ולתקופה ממושכת, תוך שיפור בתסמינים, שיפור בממצאים הרדיולוגיים ושיפור משמעותי בתפקודי הריאה. הטיפול בדלקת סימפונונות מפושטת כוללת מאז ועד היום מבוסס על מינון קטן של Erythromycin הניתן לשנתיים לפחות ברצף, טיפול שהביא למהפך בשיעור ההישרדות של החולים והעניק לחולים שיעורי הישרדות מצוינים.

כבר בניסיון שהצטבר בטיפול בדלקת סימפונונות מפושטת כוללת התברר כי היעילות של המקרולידים נובעת מפעילות נוגדת דלקת ולא כתכשיר אנטיביוטי. מה שתמך בכך היה כי היעילות הושגה במינון קטן, היה צורך במתן ממושך והיעילות הושגה למרות טיפול במחלה המלווה בזיהום בחיידקים שאינם רגישים למקרולידים (Pseudomonas aeruginosa).

לייפת כיסתית (CF - Cystic fibrosis)

הדמיון של דלקת סימפונונות מפושטת כוללת ללייפת כיסתית הביא את אדם יפה וחב' מלונדון לנסות Azithromycin בשבעה ילדים חולי לייפת כיסתית קשים (בני 6 עד 17 שנים). במחקר חלוץ זה נמצא שמתן Azithromycin במשך 3 חודשים לפחות הביא לשיפור במצבם שהתבטא בתפקודי הריאות שלהם. מחקר ראשוני זה הביא בעקבותיו מספר מחקרים מבוקרים רב מרכזיים.

המחקר המבוקר הראשון נעשה במבוגרים צעירים עם לייפת כיסתית על ידי וולטר וחב' והתפרסם ב-Thorax בשנת 2002. תפקודי הריאות בחולים שקיבלו Azithromycin השתפרו בצורה משמעותית בהשוואה לאלה שטופלו באינבו (פלסבו), במשך שלושת חודשי המחקר. הטיפול ב-Azithromycin הביא להפחתה במספר ההתלקחויות שהצריכו טיפול אנטיביוטי תוך-ורידי, וגם הניקוד הקליני הסובייקטיבי השתפר יותר בהשוואה לחולים שטופלו באינבו.

מעניין לציין כי רמת חלבון מגיב עם סי (CRP - C-reactive protein) בדם פחתה בהדרגה בחולים המטופלים ב-Azithromycin, ביטוי לפעילות נוגדת הדלקת של התכשיר.

מחקר רב מרכזי נוסף התפרסם ב-JAMA ‏(Journal of the American Medical Association) בשנת 2003 על ידי סיימן וחב'. במחקר זה השתתפו 185 חולי לייפת כיסתית מגיל 6 ומעלה, שכבר הצמיחו Pseudomonas aeruginosa בכיח. הילדים קיבלו 250 מ"ג Azithromycin (אם שקלו מתחת ל-40 ק"ג) או 500 מ"ג (אם שקלו מעל 40 ק"ג), שלושה ימים בשבוע במשך 6 חודשים, או אינבו.

גם במחקר זה, בהשוואה לילדים שטופלו באינבו, תפקוד הריאה בילדים המטופלים ב-Azithromycin השתפר משמעותית, הסיכוי להתלקחות ריאתית פחת והמשקל עלה, כמו גם איכות החיים, בעיקר במרכיב של פעילות גופנית רבה יותר. תופעות הלוואי של Azithromycin כללו בחילה ושלשול.

יש מספר עבודות על מודל חיה, עכבר לייפת כיסתית (הומוזיגוט לדלתא F508) התומכות בהשפעה נוגדת הדלקת של Azithromycin בלייפת כיסתית. מאז, במרבית מרכזי הלייפת כיסתית בעולם מטפלים ב-Azithromycin במינון קטן לתקופה ממושכת.

גנחת סימפונות (אסתמה)

כאמור, כבר בשנות השמונים דווח על שימוש ב-Troleandomycin לטיפול בגנחת סימפונות קשה התלויה בסטרואידים.

למרות דיווחים על הצלחות בתחילת שנות השמונים, מחקר מבוקר בתחילת שנות התשעים לא מצא כל השפעה מועילה של Troleandomycin בגנחת סימפונות קשה.

מחקר מבוקר על 232 מבוגרים עם גנחת סימפונות לא מצא את התוספת של Roxithromycin כיעילה לטיפול בגנחת סימפונות בחולים עם גנחת סימפונות שהייתה להם סרולוגיה חיובית ל-Chlamydia pneumoniae.

במחקר אחר שהסתמך על תגובת שרשרת חיובית של פולימראז (Polymerase chain reaction - ‏PCR) בשטיפה ברונכו-אלבאולרית (BAL - Bronchoalveolar lavage) כן נמצא שיפור בתפקוד הריאות לאחר מתן מקרולידים, מה שמעלה את האפשרות שהממצאים השונים תלויים בבחירת החולים אשר להם יש בוודאות זיהום ב-Chlamydia pneumoniae.

עבודות אחרות הדגימו הפחתה במספר האאוזינופילים בדם הפריפרי ובכיח ובתגובתיות היתר של דרכי הנשימה כתוצאה מטיפול ב-Clarithromycin, אף על פי שלא נצפה שינוי בתפקודי הזרימה, דהיינו FEV1 (‏Forced expiratory volume in 1 second). הקושי בפרשנות של המחקרים הללו קשור גם למספר החולים אשר השתמשו בו-זמנית בתכשירים נוגדי דלקת אחרים, בעיקר סטרואידים בשאיפה.

בסקירה עדכנית בנושא (Crosbie & Woodhead), סוכמו בטבלה תשע עבודות בנושא של פעילות נוגדת דלקת של מקרולידים בגנחת סימפונות. שמונה מהעבודות כללו רק מבוגרים, ורק בעבודה אחת נחקרו 19 ילדים.

במרבית הדיווחים לא היה שינוי משמעותי ב-FEV1. בשתי עבודות נמצאה הפחתה לתגובתיות היתר בדרכי האוויר כתגובה להפחתה בדלקת, אך בארבעה מחקרים נמצאה הפחתה משמעותית בתסמינים היום-יומיים.

חשוב לציין כי במטה-אנליזה שפורסמה לפני כעשור על ידי ה-Cochrane data base systematic review סיכמו המחברים שהממצאים אינם מספיקים כדי לקבוע חד-משמעית אם אכן יש יתרון לתוספת מקרולידים בגנחת סימפונות.

במציאות יש יותר ויותר רופאים, גם בארץ, אשר מוסיפים מקרולידים בילדים עם גנחת סימפונות עקשנית או בעת התלקחויות גם ללא ביסוס חד-משמעי בספרות להשפעה זו.

במאי 2009 פורסמה ב-Chest עבודתו של ד"ר אבי ביגלמן בסנט לואיס, ארצות הברית, אשר הדגים במודל גנחת סימפונות בחיה - עכברים מרוגשים שאינם סובלים מזיהום כלשהו - השפעה נוגדת דלקת ברורה של Azithromycin. זהו נדבך נוסף להדגמה של פעילות נוגדת דלקת של מקרולידים בגנחת סימפונות. עם זאת, נדרשות עבודות מבוקרות נוספות כדי לבסס את הנתונים הראשוניים אשר כאמור אינם חד-משמעיים בשלב זה.

רחבת סימפונות (Bronchiectasis)

אף על פי שרחבת הסימפונות הופכת להיות מחלה יותר ויותר נדירה, הטיפול בה עדיין כולל בעיקר מרכיבים של טיפול תומך (פיזיותרפיה לניקוז תנוחתי, אנטיביוטיקה, מרחיבי סימפונות, מכייחים) ולעתים מצריך התערבות כירורגית.

ברור על כן, שהשפעה נוגדת דלקת אפשרית של מקרולידים היא אטרקטיבית כאפשרות לטיפול ברחבת הסימפונות. במחקר מבוקר פרוספקטיבי כפול-סמיות (Prospective randomized double blind controlled study), שבו נכללו 25 ילדים עם רחבת הסימפונות ותגובתיות יתר של דרכי הנשימה, מתן של Roxithromycin במשך 12 שבועות לא שיפר את תפקודי הריאות, אך הביא להפחתה משמעותית בתגובתיות היתר של דרכי האוויר והפחתה משמעותית בכמות הכיח בקבוצת הטיפול.

בקבוצה אחרת של מבוגרים עם רחבת הסימפונות הביא Azithromycin לעלייה משמעותית ב-FEV1 ובנפח החיוני, וגם כאן להפחתה משמעותית בכמות הכיח המיוצרת ביממה. גם במקרה זה, מיעוט הנתונים אינו מאפשר הסקת מסקנות חד-משמעיות.

דלקת סימפונונות אובליטרטיבית אחרי השתלת ריאות

תסמונת דלקת הסימפונונות האובליטרטיבית (Bronchiolitis obliterans syndrome) היא סיבוך המופיע לאחר השתלת ריאות, מתבטא בירידה מתקדמת של ה-FEV1, ומלווה בשיעורי תמותה גבוהים, של עד 50%.

מתוך שש עבודות שבדקו את ההשפעה נוגדת הדלקת של Azithromycin על תסמונת דלקת הסימפונונות האובליטרטיבית, חמש היו פרוספקטיביות ואחת רטרוספקטיבית. בארבע מהעבודות הפרוספקטיביות, כמו גם בעבודה הרטרוספקטיבית, הדגימו התוצאות שיפור משמעותי ב-FEV1, ובאחת אף נמצאה עלייה במספר הנויטרופילים ועלייה ברמות IL-8 בשטיפה ברונכו-אלבאולרית. היעילות של Azithromycin בתסמונת זו מעודדת, מכיוון שאין כיום טיפול אחר שהוכח כיעיל במצב זה.

הגישה הטיפולית לשימוש במקרולידים כנוגדי דלקת במחלות ריאה

למקרולידים יעילות מוכחת בדלקת סימפונונות מפושטת כוללת ובלייפת כיסתית. יעילות הטיפול בדלקת סימפונונות אובליטרטיבית המתפתחת אחרי השתלת ריאות מעודדת, אך עדיין אינה מוכחת.

לנוכח התמותה הגבוהה, היעדר טיפול יעיל אחר ונדירות המחלה יש בהחלט מקום לטפל במקרולידים לתקופה ממושכת במקרים אלה.

האפקט נוגד הדלקת בגנחת סימפונות, רחבת הסימפונות ומחלת ריאות חסימתית כרונית במבוגרים הוא פחות חד-משמעי, ויש צורך במחקרים מבוקרים פרוספקטיביים נוספים כדי לבסס את הנתונים הראשוניים הקיימים.

חסרונות ומגבלות לשימוש במקרולידים

חשוב להזכיר את ההשפעות השליליות שיש לשימוש ממושך במקרולידים. העמידות למקרולידים בעולם עולה בהדרגה, מה שעלול בעתיד לגרום לכישלון של טיפול בזיהומים חריפים. כל עוד השימוש במקרולדים במינון קטן לתקופות ארוכות נשמר למחלות נדירות, כגון דלקת סימפונונות מפושטת כוללת או לייפת כיסתית, הבעיה חריפה פחות.

שימוש ממושך במקרולידים במחלות שכיחות מאוד, כגון גנחת סימפונות ומחלת ריאות חסימתית כרונית, עלול להוות בעיה משמעותית בהיווצרות עמידות של החיידקים לתכשיר. הנתונים הראשוניים אשר סוכמו להלן תומכים בשימוש ממושך במקרולידים בלייפת כיסתית בעיקר (דלקת סימפונונות מפושטת כוללת פחות רלוונטית בישראל), אך לא תומכים עדיין בהתוויות אחרות לטיפול, כגון גנחת סימפונות ומחלת ריאות חסימתית כרונית.

ביבליוגרפיה

  1. Jaffe A, Bush A. Anti-infflammatory effects of macrolides in lung disease. Pediatr Pulmono 2001;31:464-473
  2. Shinkai M, Henke MO, Rubin BK. Macrolide antibiotics as immunomodulatory medications: Proposed mechanisms of action. Pharmacology & Therapeutics 2008;117:393-405
  3. Crosbie PAJ, Woodhead MA. Long-term macrolide therapy in chronic inflammatory airway diseases. Eur Respir J 2009;33:171-181

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' אשר טל, מנהל מחלקת ילדים ב, מרכז סבן לרפואת ילדים, מרכז רפואי אוניברסיטאי סורוקה, הפקולטה למדעי הבריאות, אוניברסיטת בן גוריון בנגב, באר שבע (יוצר\י הערך)


פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, ספטמבר 2009, גיליון מס' 69, מדיקל מדיה