טיפול בסטרואידים במחלת ריאות חסימתית כרונית - Steroid treatment in chronic obstructive pulmonary disease

מתוך ויקירפואה
קפיצה אל: ניווט, חיפוש
טיפול בסטרואידים במחלת ריאות חסימתית כרונית
Steroid treatment in chronic obstructive pulmonary disease
יוצר הערך ד"ר אמנון אריאל
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםמחלת ריאות חסימתית כרונית

מאפייניו של התהליך הדלקתי במחלת ריאות חסימתית כרונית (COPD, Chronic Obstructive Pulmonary Disease) שונים משמעותית ממאפייניו במחלת האסטמה. טיפול למשך מספר ימים בסטרואידים סיסטמיים הוא בעל תפקיד מרכזי בטיפול בהתלקחות חדה, אך קיימת הסכמה גורפת כי אין כל מקום לטיפול קבע בסטרואידים סיסטמיים, בחולי מחלת ריאות חסימתית כרונית יציבים. סטרואידים נשאפים (ICS, Inhaled CorticoSteroids), המהווים את הנדבך המרכזי בטיפול באסטמה, אינם יעילים כמונותרפיה במחלת ריאות חסימתית כרונית, וחייבים להינתן בשילוב עם מרחיבי סמפונות ארוכי טווח ביתא אגוניסטים (LABA, Long-Acting Beta-Agonists). מחקרים שבדקו את יעילות הטיפול במשאף משולב סטרואידים-מרחיבי סמפונות ארוכי טווח ביתא אגוניסטים (LABA-ICS) במחלת ריאות חסימתית כרונית בחומרה קשה הדגימו הפחתה בשכיחות ההתלקחויות, לצד דיווחים על התגברות שכיחות דלקות ריאה לאחר שימוש בתרופות אלו[1]. בעולם ובישראל קיים שימוש יתר במשאפים משולבים החורג מההנחיות וכרוך בתופעות לוואי משמעותיות[2].

תוכן עניינים

אבחנה

לפני כל טיפול דרושה אבחנה מדוייקת ככל הניתן. חשוב להקפיד על אבחנה מתוקפת תפקודי ריאה (Spirometry) ולנסות להבדיל בין אסטמה לבין מחלת ריאות חסימתית כרונית. שתי התסמונות ניתנות להפרדה אבחנתית במרבית המקרים, למרות חפיפה של כ-20% ביניהן, קרי - תסמונת החפיפה אסטמה-מחלת ריאות חסימתית כרונית (ACOS, Asthma COPD Overlap Syndrome). אין די ב"אבחנה קלינית" (מבוססת תסמינים) של מחלת ריאות חסימתית כרונית, וחובה לבצע בדיקת תפקודי ריאה להוכחת הפרעה אוורורית חסימתית קבועה, ולקביעת מדרג החומרה של המחלה. האבחנה המבדלת בין אסטמה למחלת ריאות חסימתית כרונית אפשרית ברוב החולים.

אסטמה מופיעה לרוב בגיל צעיר (בדרך כלל צעיר מ-40 שנה) ומסתמנת על ידי שיעול וקוצר נשימה התקפיים, תכופות עם רקע אטופי. קוצר נשימה לאחר מאמץ מתפרץ והתקפי קוצר נשימה לילי מאפיינים אסטמה יותר מאשר מחלת ריאות חסימתית כרונית. ההפרעה בתפקודי ריאה החסימתית באסטמה נוטה להיות תנודתית והפיכה בטיפול.

מחלת ריאות חסימתית כרונית מופיעה בגיל מבוגר-קשיש (בדרך כלל מבוגר מ-50), עם שיעול כרוני וקוצר נשימה מתקדם במאמץ, לאחר חשיפת סיכון רבת שנים (עישון סיגריות משמעותי במירב המקרים). בדיקת תפקודי ריאה תדגים תמיד הפרעה אוורורית חסימתית שאינה הפיכה במלואה, כאשר בדיקת תפקודי ריאה תקינה שוללת אבחנת מחלת ריאות חסימתית כרונית.

קיימת הסכמה גורפת כי בסיס הטיפול התרופתי הקבוע באסטמה הוא סטרואידים נשאפים, ובסיס הטיפול הקבוע במחלת ריאות חסימתית כרונית הוא מרחיבי סימפונות ארוכי טווח אנטי-מוסקריניים (LAMA, Long-Acting Muscarinic Antagonist) או ביתא אגונסטים.

סטרואידים כתרופה אנטי-דלקתית

הדלקת במחלת ריאות חסימתית כרונית עמידה לרוב לסטרואידים. במרבית חולי האסטמה, הדלקת אאוזינופילית (Eosinophilic), מופעלת על ידי לימפוציטים (Lymphocyte) מטיפוס CD4+ ומתאפיינת בתגובה טיפולית טובה לסטרואידים במצב החד והכרוני. במחלת ריאות חסימתית כרונית, הדלקת הנאוטרופילית (Neutrophilic), מופעלת על ידי לימפוציטים מטיפוס CD8+ ומפגינה עמידות לסטרואידים (Steroid resistance). העמידות לסטרואידים בחולי מחלת ריאות חסימתית כרונית נובעת מאופייה הנאוטרופילי של הדלקת והשפעת העקה החימצונית (Oxidative stress) לעיכוב פעילותו של האנזים HDAC2 ‏(Histone-Deacylase-2), החיוני להפחתת השיעתוק של גנים פרו-דלקתיים.

הפחתת העמידות לסטרואידים היא יעד חשוב במחקר התרופתי במחלות דלקתיות בכלל ובמחלות דרכי אוויר בפרט. נמצא כי קיימת פעילות סינרגיסטית ברמה המולקולרית של מרחיבי סמפונות ארוכי טווח ביתא אגוניסטים עם סטרואידים נשאפים. למרחיבי סמפונות ארוכי טווח ביתא אגוניסטים יכולת להעלות את תפקוד הרצפטורים לגלוקו-קורטיקואידים (GC, GlucoCorticoids) ואת ביטויים של גנים התלויים בגלוקו-קורטיקואידים, ובכך להגביר את פעילותם האנטי דלקתית. מחקרים הדגימו כי Theophylline במינון נמוך ומקרולידים כתכשירים נוגדי דלקת (Macrolides) פעילים בהפחתת העמידות לסטרואידים על ידי שיפור מסויים בפעילותו של HDAC2‏[3].

ההשפעה האנטי דלקתית המוגבלת של סטרואידים נשאפים במחלת ריאות חסימתית כרונית מיוחסת בעיקרה לאינטראקציה עם מרחיבי סמפונות ארוכי טווח ביתא אגוניסטים, ולכן מחייבת שימוש משולב. בנוסף להשפעת הסטרואידים על רכיב אאוזינופילי של הדלקת הקיים רק במיעוט החולים במצב היציב ובחלק מהחולים בעת התלקחות חריפה. ככלל מודגמת עמידות לסטרואידים בחולי מחלת ריאות חסימתית כרונית במצב היציב.

סטרואידים נשאפים

הטיפול בסטרואידים נשאפים "הועתק" מאסטמה למחלת ריאות חסימתית כרונית: סטרואידים נשאפים הם בבסיס הטיפול התרופתי באסטמה, טיפול שהביא לירידה דרמטית בתמותה ממחלה זו ומאפשר שליטה באסטמה בחלק ניכר מהחולים. הצלחתו של טיפול בסטרואידים נשאפים באסטמה גרמה ל"העתקתו" לשימוש גורף, מוגזם, ובלתי מבוסס, בחולי מחלת ריאות חסימתית כרונית.

שימוש יתר במשאפים משולבי סטרואידים-מרחיבי סמפונות ארוכי טווח ביתא אגוניסטים במחלת ריאות חסימתית כרונית: הזנחת האבחנה המבוססת על בדיקת תפקודי ריאה והאבחנה המבדלת בין שתי מחלות אלה, לצד החשש מהחמרה עם מתן מונותרפיה במרחיבי סמפונות ארוכי טווח ביתא אגוניסטים לחולה אסטמה שאובחן כחולה מחלת ריאות חסימתית כרונית גרמה לשימוש יתר במשאפים משולבים, כאשר 40-70% מהחולים במחלת ריאות חסימתית כרונית (במקום כ-15-20%, על פי ההנחייה הטיפולית) מטופלים במשאפים אלה[4].

אין מקום למונותרפיה בסטרואידים נשאפים במחלת ריאות חסימתית כרונית: בשונה מאסטמה, הטיפול בסטרואידים נשאפים, שלא במשאף משולב עם מרחיבי סמפונות ארוכי טווח ביתא אגוניסטים, לא נמצא מועיל בחולי מחלת ריאות חסימתית כרונית במצב יציב ואינו מומלץ[5].

בהתייחס לטיפול במשאף משולב ניתן לסכם בהפשטה כי באסטמה תוספת מרחיבי סמפונות ארוכי טווח ביתא אגוניסטים מסייעת להגברת האפקט הטיפולי העיקרי של הסטרואידים הנשאפים, ולהפך במחלת ריאות חסימתית כרונית – שם הסטרואידים הנשאפים כשלעצמם בעלי יעילות מזערית ועיקר תרומתם היא הגברה מסויימת של יעילות מרחיבי סמפונות ארוכי טווח ביתא אגוניסטים, בחלק מהחולים.

יתר על כן, התועלת המוכחת של תוספת סטרואידים נשאפים לטיפול במרחיבי סמפונות ארוכי טווח ביתא אגוניסטים במשאף משולב נמצאה מוגבלת לחולים עם ריבוי התלקחויות למרות טיפול סדיר במרחיבי סמפונות ארוכי טווח. התועלת המודגמת בטיפול במשאף משולב בהשוואה למרחיבי סמפונות ארוכי טווח בלבד בחולים אלה, כוללת הפחתת ההתלקחויות (בעיקר הפחתת ההתלקחויות בחומרה בינונית המצריכות טיפול אמבולטורי ב-Prednisone, ללא ירידה משמעותית בהתלקחויות קשות-אשפוזיות), ושיפור מסוים באיכות החיים, שלא כמקווה - לא הוכח שיפור בהשרדות או בקצב הירידה בתפקוד הריאות (דהיינו, לא הודגמה האטת קצב הירידה בערך FEV1 עם מהלך השנים, המואץ ברוב חולי מחלת ריאות חסימתית כרונית).

חשוב לציין שהבסיס המחקרי המדווח ליעילות סטרואידים נשאפים במחלת ריאות חסימתית כרונית נמצא במחלוקת, עקב ביקורת מתודולוגית רבת משמעות המתייחסת לטעויות במחקרים הרטרוספקטיביים והפרוספקטיביים שבבסיס הטענה ליעילות טיפול זה[6].

השימוש הנכון בסטרואידים נשאפים במחלת ריאות חסימתית כרונית צריך להיות מוגבל לחולים עם אבחנה מתוקפת ומחלה בחומרה קשה, הסובלים מהתלקחויות חוזרות למרות טיפול מיטבי במרחיבי סמפונות ארוכי טווח. השימוש יעשה תמיד במשולב עם מרחיבי סמפונות ארוכי טווח, בלעדיו לא הוכחה יעילות לטיפול בסטרואידים נשאפים במחלת ריאות חסימתית כרונית. מומלץ להימנע ממינון גבוה של סטרואידים נשאפים על מנת להפחית את הסיכון לדלקת ריאות הכרוך בשימוש בסטרואידים נשאפים במחלת ריאות חסימתית כרונית (לא הודגם סיכון דומה בחולי אסטמה).

לאחר תיקוף האבחנה של מחלת ריאות חסימתית כרונית מוככת בדיקת תפקודי ריאה, ללא אסטמה, ניתן ורצוי להפחית או אף להפסיק טיפול בסטרואידים נשאפים בחולים בהם אין הטיפול דרוש על פי ההנחיות. הפסקה חדה של סטרואידים נשאפים עשויה להיות כרוכה בהחמרה תסמינית ואף בהתלקחויות חדות בשלושת החודשים הראשונים שלאחר ההפסקה. לפיכך, מומלץ להפחית את מינון הסטרואידים הנשאפים בהדרגה (חציית מינון כל 6 שבועות), לצד טיפול יעיל ומלא במרחיבי סמפונות ארוכי טווח בטא אגוניסטים (או משלב של מרחיבי סמפונות ארוכי טווח אנטי מוסקרינים-בטא אגוניסטים)‏[7].

סטרואידים סיסטמיים

קורס קצר של סטרואידים סיסטמיים בעת התלקחויות חדות: בעת התלקחויות חדות של מחלת ריאות חסימתית כרונית, להבדיל מהמצב הכרוני, קיימת שכיחות משמעותית של דלקת אאוזינופילית – תופעה זו עומדת בבסיס ההמלצה לטיפול קצר בסטרואידים סיסטמיים בעת התלקחות חדה בחומרה בינונית או קשה של מחלת ריאות חסימתית כרונית. השימוש בסטרואידים סיסטמיים בעת התלקחות חדה של מחלת ריאות חסימתית כרונית צריך להיות מושכל, מוגבל במינון וקצר. הגברת מינון והארכת משך הטיפול חושפים את החולה לסיבוכים ללא תועלת. מחקר REDUCE‏[8] מצא שאין יתרון במשך טיפול העולה על 5 ימים, במינון שווה ערך ל-Prednisone ל-0.5 מ"ג/משקל גוף אידיאלי ללא צורך בהארכה (מעבר למקסימום של 10 ימים) או הפסקה הדרגתית של טיפול זה[9].

אין מקום לסטרואידים סיסטמיים בטיפול הכרוני: יש להימנע מטיפול ממושך-כרוני בסטרואידים סיסטמיים במחלת ריאות חסימתית כרונית, שמיותר ומזיק לחולה באורח משמעותי, ברוב המכריע של המקרים.

תופעות לוואי: השימוש בסטרואידים סיסטמיים, גם במינון בינוני-גבוה של סטרואידים נשאפים, כרוך בתופעות לוואי מזיקות. מינונים משמעותיים של סטרואידים נשאפים בחולי מחלת ריאות חסימתית כרונית כרוכים בשכיחות יתר משמעותית של דלקת ריאות, אך לא הודגמה עלייה בתמותה. סיבוכי טיפול נוספים כוללים: החמרה של סכרת, אוסטאופורוזיס וקטרקט. שכיחות יתר של דלקת ריאות בטיפול בסטרואידים נשאפים בולטת יותר בשימוש ב-Fluticasone (לעומת Budesonide), ותלויה במינון. תופעה זו נובעת ככל הנראה מהשפעת הסטרואידים על אוכלוסיית חיידקים בדרכי האוויר של חולי מחלת ריאות חסימתית כרונית[10],[11].

לפיכך מומלץ שימוש בררני בסטרואידים נשאפים במחלת ריאות חסימתית כרונית, בהתאם להנחיות הטיפול המקובלות, תוך התייחסות לסיכון לתופעות לוואי משמעותיות. מחקרים עדכניים תומכים גם בשילוב שני סוגים של מרחיבי סמפונות ארוכי טווח (אני מוסקרינים ובטא אגוניסטים) כטיפול בעל יעילות דומה או טובה מטיפול משולב סטרואידים, למעט חולי אסטמה/תסמונת חפיפה אסטמה-מחלת ריאות חסימתית כרונית, בהם מומלץ לכלול סטרואידים נשאפים כחלק מהטיפול הקבוע. מחקרים עתידיים יבדקו את יעילות הטיפול במשלב משולש מרחיבי סמפונות ארוכי טווח אנטי מוסקרינים-בטא אגוניסטים-סטרואידים נשאפים (LAMA-LABA-ICS) לעומת "שילוב כפול" של מרחיבי סמפונות ארוכי טווח אנטי מוסקרינים-בטא אגוניסטים (LAMA-LABA).

תסמונת החפיפה אסטמה-מחלת ריאות חסימתית כרונית

תסמונת החפיפה אסטמה-מחלת ריאות חסימתית כרונית הוגדרה לאחרונה במשותף על ידי המועצות העולמיות לטיפול באסטמה (GINA, Global Initiative for Asthma) ובמחלת ריאות חסימתית כרונית (GOLD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease). קיימת "חפיפה קלינית דו כוונית" כאשר יש חולי אסטמה מאובחנים המפתחים מחלת ריאות חסימתית קבועה ואף שינויים דמויי נפחת (Emphysema) (חפיפה אסטמה ← מחלת ריאות חסימתית כרונית) - בה מומלץ להוסיף לטיפול בסטרואידים נשאפים רכיב טיפול קבוע ואף מוגבר במרחיב סמפונות ארוכי טווח, ולעומתם חולי מחלת ריאות חסימתית כרונית עם פנוטיפ דמוי אסטמה (חפיפה חסמת ← אסטמה) – בה יש לכלול בטיפול הקבוע משאף משולב. יש לציין כי המלצות אלה הן בגדר "הסכמת מומחים" בהעדר מחקרים המכוונים להגדיר את הטיפול בתסמונת החפיפה, שכן חולים אלה הוצאו מרוב המחקרים הפרוספקטיביים באסטמה ובמחלת ריאות חסימתית כרונית[12].

ביבליוגרפיה

  1. From the Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2012; Available from: http://www.goldcopd.org/.
  2. White P, Thornton H, Pinnock H, Georgopoulou S, Booth HP. Overtreatment of COPD with inhaled corticosteroids--implications for safety and costs: cross-sectional observational study. PLoS One. 2013;8(10):e75221.
  3. Barnes PJ. Corticosteroid resistance in patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease. J Allergy Clin Immunol. 2013; 131(3):636-45.
  4. Izquierdo Alonso JL, Rodríguez Glez-Moro JM. The excessive use of inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease.Arch Bronconeumol. 2012;48(6):207–212.
  5. Nannini LJ, Poole P, Milan SJ, Kesterton A. Combined corticosteroid and long-acting beta(2)-agonist in one inhaler versus inhaled corticosteroids alone for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2013;30;8:CD006826.
  6. Suissa S, Ernst P, Vandemheen KL, Aaron SD. Methodological issues in therapeutic trials of COPD. Eur Respir J 2008;31(5):927-33.
  7. Magnussen H, Disse B, Rodriguez-Roisin R, Kirsten A, Watz H, Tetzlaff K, TowseL, Finnigan H, Dahl R, Decramer M, Chanez P, Wouters EF, Calverley PM; WISDOM Investigators. Withdrawal of inhaled glucocorticoids and exacerbations of COPD. N Engl J Med. 2014; 2: 371(14):1285-94.
  8. Leuppi JD, et al. Short-term vs conventional glucocorticoid therapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: the REDUCE randomized clinical trial. JAMA. 2013 ;309(21):2223-31.
  9. Walters JA, Tan DJ, White CJ, Wood-Baker R. Different durations of corticosteroid therapy for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2014; 12:CD006897.
  10. Ernst P, Suissa S. Systemic effects of inhaled corticosteroids. Curr Opin PulmMed. 2012; 18(1):85-9.
  11. Suissa S, Patenaude V, Lapi F, Ernst P. Inhaled corticosteroids in COPD and the risk of serious pneumonia. Thorax 2013;68(11):1029-36.
  12. Barrecheguren M, Esquinas C, Miravitlles M. The asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome (ACOS): opportunities and challenges. Curr Opin Pulm Med. 2015 Jan;21(1):74-9.

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר אמנון אריאל - מנהל יחידת ריאות מ"ר העמק, כללית שירותי בריאות, יו"ר האיגוד הישראלי לרפואת ריאות (יוצר\י הערך)



פורסם ב- Respiratory digital, פברואר 2015, מבית Medic