טיפול תרופתי בהיריון - Medication use during pregnancy

מתוך ויקירפואה
קפיצה אל: ניווט, חיפוש
טיפול תרופתי בהיריון
Medication use during pregnancy
יוצר הערך לילך צור, פרופ' אריה הרמן, פרופ' מתי ברקוביץ, פרופ' מוטי שוחט
 

נשים רבות נוטלות תרופה אחת או יותר במהלך ההיריון - אם בשל מחלה חריפה המופיעה במהלך ההיריון, ואם בשל מחלה כרונית. כמו כן, נשים רבות נכנסות להיריון באופן בלתי מתוכנן, תוך כדי נטילת תרופות שונות. שיעור המומים המולדים באוכלוסיה הכללית הינו 3-4%, ללא קשר למצבה הבריאותי של האישה, לגילה, או לנטילת תרופות כלשהן במהלך ההיריון.

תרופה נחשבת טרטוגנית במידה והיא מגבירה את הסיכון להיווצרות מומים בעובר מעבר לסיכון הבסיסי באוכלוסיה הכללית כאשר היא ניתנת בתקופה מסוימת במהלך ההיריון, וכן במידה והיא גורמת לתבנית מסוימת של מומים.

ה-FDA מחלק את הסיכון לעובר בנטילת תרופות במהלך ההיריון למספר קטגוריות:

  • A - מחקרים מבוקרים בנשים הרות אינם מעידים על סיכון לעובר.
  • B - מחקרים בחיות אינם מעידים על סיכון לעובר ואין מחקרים מבוקרים בנשים הרות, או שמחקרים בחיות הדגימו סיכון לעובר שלא הוכח במחקרים מבוקרים בנשים הרות.
  • C - מחקרים בחיות הדגימו סיכון לעובר ואין מחקרים מבוקרים בנשים הרות, או שאין מחקרים בנשים הרות כלל.
  • D - קיים סיכון ודאי לעובר האדם, אך ישנם מצבים אשר מצדיקים את מתן התרופה - כגון מחלות המהוות סכנה לחיים ולא ניתן לטפל בהן בתרופה אחרת.
  • X - מחקרים בנשים הרות ו/או בחיות הדגימו סיכון לעובר, שרמתו גוברת על התועלת האפשרית של התרופה.

חלוקה זו של הסיכון מאומצת על ידי חברות תרופות רבות, המציינות לעיתים את הקטגוריה אליה משתייכת התרופה. לעומת זאת, חוקרים לא מעטים מסתייגים מחלוקה זו, שכן אין בה כל התייחסות למינון התרופה ולעיתוי מתן התרופה במהלך ההיריון.

קיימים מספר גורמים המשפיעים על מעברה של תרופה דרך השליה
  1. מידת הקישור לחלבון – ככל שמידת הקישור של התרופה לחלבון גבוהה יותר, חלק קטן יותר של התרופה יחצה את השליה.
  2. משקל מולקולרי - תרופות בעלות משקל מולקולרי בין 200-500 דלטון חוצות את השליה. תרופות בעלות משקל מולקולרי גבוה (כגון הפרין) אינן חוצות את השליה בצורה משמעותית.
  3. PH של התרופה - תרופה בלתי מיוננת עוברת את השליה בקלות רבה יותר. כך למשל, מספר תרופות ממשפחת הקווינולונים חוצות את השליה בצורה בלתי מיוננת ומתפרקות בצד העוברי.
  4. מידת המסיסות בשומן – ככל שתרופה מסיסה יותר בשומן, היא תחצה בקלות רבה יותר את השליה.
  5. חשוב לזכור כי לשליה יש יכולת פירוק ופינוי תרופות, כמו גם לכבד העובר. בכבד העובר ניתן לזהות תהליכי מטבוליזם כבר מהשבועות הראשונים להיריון.

תוכן עניינים

תרופות לשיכוך כאבים והורדת חום

  • Acamol ‏ (Paracetamol) ‏ (אקמול; פרצטמול) - תרופה זו עוברת בקלות את השליה אך אינה טרטוגנית במינונים טיפוליים. נחשבת לתרופה הבחירה להורדת חום וטיפול בכאבים בהיריון.
  • Aspirin ‏ (Acetylsalicilic acid) ‏ (אספירין; חומצה אצטילסליצילית) - תרופה זו מעכבת ייצור פרוסטגלנדינים וטרומבוקסן ומשמשת באינדיקציות שונות. במינון נמוך (עד 150 מ"ג ליום) משמשת למניעת קרישיות. מינון זה יכול להינתן גם לנשים עם היסטוריה של הפלות חוזרות.
  1. שימוש בתרופה בסמוך ללידה (מראשית השליש האחרון להיריון) במינון גבוה עלול לגרום לסגירה מוקדמת של הצינור העורקני (ductus (arteriosus וליתר לחץ דם ריאתי, ולפגוע בתפקודי הקרישה של פגים וילודים במשקל נמוך, עד כדי ירידה בתפקוד הטסיות והופעת פורפורה ואף דימום מוחי. כמו כן, שימוש באספירין במינון גבוה בסוף ההיריון עלול לגרום לתופעות בלתי רצויות באם - כגון דימום במהלך או לאחר הלידה, או לידה ממושכת כתוצאה מעיכוב הייצור של פרוסטגלנדינים.
  2. שימוש באספירין במינון נמוך אינו מגביר את הסיכון לסגירה מוקדמת של הצינור העורקני, ואינו משפיע על הקרישיות בעובר.
  3. לסיכום, אין להשתמש באספירין במינון גבוה בשליש האחרון להיריון.
  • תכשירים משולבים – אין להשתמש בתכשירים משולבים בהיריון, למעט שילוב של אקמול וקודאין. עם זאת, שימוש מקרי בתכשירים אלו אינו מצדיק הפסקת היריון או ביצוע בדיקות חודרניות.
  • Nonsteroidal anti-inflammatory drugs‏ (NSAIDs) – קבוצה הכוללת מספר רב של תרופות, כגון Voltaren ‏ (Diclofenac) ‏ (וולטרן; דיקלופנק), Nurofen ‏ (Ibuprofen) ‏ (נורופן; איבופרופן), Narocin ‏ (Naproxen) ‏ (נרוסין; נפרוקסן) המשמשות קו-ראשון בטיפול אנטי-שגרונתי וכן לשיכוך כאבים. התוויות נוספות לשימוש כוללות צירים מוקדמים, ריבוי מי שפיר ויתר לחץ-דם הריוני. מרבית התרופות המשתייכות לקבוצה עוברות בקלות את השליה, והשפעתן העיקרית על העובר היא דרך עיכוב הייצור של פרוסטגלנדינים.
    במתן במינון המקובל לפרק זמן קצר, תרופות אלו נחשבות בטוחות לשימוש במהלך השליש הראשון להיריון, ואינן גורמות לעליה בשכיחות מומים מולדים. לעומת זאת, בשליש האחרון להיריון הן עלולות לגרום להיצרות של הצינור העורקני במנגנון של דיכוי ייצור פרוסטגלנדינים, וכמו כן עלולות לגרום למיעוט מי שפיר. הסיכון להיצרות הצינור העורקני עולה באופן משמעותי בשבועות 32-33 להיריון, ולכן - כאשר נעשה שימוש ממושך בתרופות אלו, מומלץ להפסיק את נטילתן לאחר השבוע ה-32 להיריון.
    באשר לתרופות המשתייכות לקבוצת המעכבים הסלקטיביים של COX 2‏ – קיים ניסיון מועט בשימוש בתרופות מקבוצה זו בהיריון, אך נראה שגם הן משפיעות על עיכוב ייצור פרוסטגלנדינים ועל כן עלולות לגרום לסגירה מוקדמת של הצינור העורקני. על כן, מומלץ שלא להשתמש בתרופות אלו בהיריון.
  • Optalgin ‏ (Dipyrone) ‏(אופטלגין; דיפירון) - תרופה זו נמצאת בשימוש נרחב בישראל. הפרשת התרופה מהגוף היא איטית יותר בנשים בהיריון לעומת נשים שאינן בהיריון. אין בספרות דיווחים על מומים מולדים עקב שימוש באופטלגין במהלך ההיריון בהשוואה לסיכון הבסיסי באוכלוסייה.

תרופות לשיכוך כאבים בלבד

  • Morphine (מורפין] - אינה תרופה טרטוגנית, אף כי היא עוברת בקלות את השלייה. לא נצפתה עליה בשכיחות מומים מולדים בתינוקות שנחשפו לתרופה בשליש הראשון להיריון בהשוואה לסיכון הבסיסי באוכלוסייה. לעומת זאת, שימוש ממושך בתרופה במהלך ההיריון עלול לגרום לתסמונת גמילה ולעתים אף לפרכוסים בילוד. כמו כן, מינון יתר במהלך הלידה עלול לגרום לדיכוי נשימה, דופק איטי והיפוטוניה בילוד. לסיכום, השימוש במורפין לשיכוך כאבים בהיריון אינו מומלץ.
  • Rokacet ‏ (Codeine) ‏ (רוקסט; קודאין) - קיימת בתכשירים משולבים עם אקמול או אספירין לשיכוך כאבים. בתכשיר מבודד משמשת לדיכוי שיעול. קודאין אינה טרטוגנית, אך יש לזכור שהיא עלולה לגרום לתלות, בייחוד בנשים המשתמשות בה במינון גבוה או כתחליף להרואין. כמו כן, צריכת קודאין במינון גבוה בסמוך ללידה עלולה לגרום לדיכוי נשימתי סביב הלידה ולתסמונת גמילה אצל הילוד.
  • Dolestine ‏ (Pethidine) ‏ (דולסטין; פטידין) - התרופה עוברת בקלות ובמהירות את השליה, אך אינה טרטוגנית. לא נצפתה עליה בשיעור המומים המולדים בילודים שנחשפו לפטידין בשליש הראשון להיריון, בהשוואה לסיכון הבסיסי באוכלוסייה. שימוש ממושך בתרופה עלול לגרום לתסמונת גמילה ולעיתים נדירות אף לפרכוסים בילוד. כמו כן, מינון יתר במהלך הלידה עלול לגרום לדיכוי נשימה, היפוטוניה ודופק איטי בילוד. פגים מצויים בסיכון מוגבר להשפעות התרופה סביב הלידה, ועל כן מומלץ שלא להשתמש בתרופה בלידות מוקדמות.
  • Tramadex ‏ (Tramadol) ‏ (טרמדקס; טרמדול) - תרופה זו היתה בשימוש נרחב באזורים מסוימים באירופה, ללא עדות להשפעה רעילה על העובר. לעומת זאת, שימוש סביב הלידה עלול לגרום לדיכוי נשימתי בילוד - אם כי סיכון זה מופחת בהשוואה לאופיאוידים ישנים יותר. אין די מידע לגבי שימוש בתרופה בשליש הראשון להיריון.

תרופות לטיפול בבחילות והקאות

בחילות והקאות הן תלונה שכיחה בהיריון, בייחוד בשבועות הראשונים. כ– 80%-70% מהנשים עלולות לסבול מבחילות והקאות, אשר לעיתים מתרחשות לא רק בבוקר - כי אם למשך כל היום, ולעיתים אף מעבר לטרימסטר הראשון.

  • Pramin ‏ (Metoclopramide) ‏ (פרמין; מטוקלופרמיד) – משתייכת לקבוצת התרופות הפרוקינטיות, החוסמות את הקולטנים לדופמין. אחת מתופעות הלוואי של התרופה היא תסמינים אקסטראפירמידליים. התרופה נספגת היטב במתן פומי, עוברת את השליה ומגיעה לעובר. עד כה לא הוכחה השפעה רעילה על העובר.
  • Phenergan ‏ (Promethazine) ‏ (פנרגן; פרומטזין) - משתייכת למשפחת הפנותיאזינים, שהינם בעלי השפעה מעכבת על מרכז ההקאה. משמשת לטיפול במקרים חמורים של הקאות בהיריון. לא נצפתה עליה בשיעור המומים המולדים מעבר לסיכון הבסיסי באוכלוסייה בשימוש בתרופה זו.
  • Zofran ‏ (Ondansetron) ‏ (זופרן; אונדנסטרון) – אנטגוניסט סלקטיבי לקולטן לסרוטונין. משמשת למניעת בחילות והקאות לאחר טיפול כימותרפי והרדמה כללית. קיים ניסיון דל בשימוש בתרופה זו בהיריון, כך שאין די מידע לגבי הסיכון לעובר. במקרים הבודדים ובסדרות הקטנות שפורסמו אודות שימוש בתרופה זו בהיריון, לא דווח על טרטוגניות. במקרים בהם פרמין ופנרגן אינם עוזרים, ניתן לשקול שימוש בזופרן תוך מעקב צמוד.
  • Unisom ‏ (Doxylamine) ‏ (יוניסום; דוקסילאמין) - עד ראשית שנות השמונים, במדינות רבות נעשה שימוש נרחב בתכשירים המכילים שילוב של דוקסילאמין וויטמין B6. בעקבות מחקרים שפורסמו בסוף שנות ה-70 והדגימו קשר בין השימוש בתרופה לעלייה בשכיחות מומים בגפיים ובמערכת העיכול של העובר, צומצם השימוש בתרופה. עם זאת, מחקרים נוספים בשנות ה-90 לא הדגימו קשר לעלייה בשכיחות מומים הללו. כיום, קיים תכשיר המכיל דוקסילמין וויטמין B6 המותווה לשימוש לבחילות והקאות רק בקנדה. בישראל קיים תכשיר השייך לקבוצת האנטי-היסטמינים, וניתן לשלבו עם ויטמין B6.
  • אנטי-היסטמינים מהדור הראשון – קיים מידע רב לגבי בטיחות השימוש באנטיהיסטמינים מהדור הראשון (חסמי הקולטן ל-H1) בהיריון. תרופות אלו אינן טרטוגניות, ותכשירים שונים מקבוצה זו נמצאו יעילים במניעת בחילות והקאות בהיריון.
  • Zantac ‏ (Ranitidine) ‏ (זנטק; רניטידין) - תרופה זו מהווה חסם של הקולטן ל-H2, ופועלת ברירית הקיבה. התרופה נספגת היטב וחוצה בקלות את השליה. מבין קבוצת חסמי ה-H2, הניסיון הרב ביותר בהיריון קיים עם רניטידין, ואחריה Cemidin ‏ (Cimetidine) ‏ (סמידין; סימטידין). מחקר פרוספקטיבי גדול של ה-ENTIS (European network of teratology information services) סקר 253 הריונות עם חשיפה לחסמי קולטן H2. המחקר אישש את המידע קודם, לפיו השימוש ברניטידין וסימטידין בהיריון אינו מגביר את הסיכון למומים מולדים מעבר לסיכון הבסיסי באוכלוסייה. (Garbis-Berkvens 2005). קיים ניסיון רב בשימוש ברניטידין גם בשלבי היריון מאוחרים, ללא עדות להשפעות שליליות על העובר והילוד.
  • מעכבי משאבת הפרוטונים - Omepradex ‏ (Omeprazol) ‏ (אומפרדקס; אומפרזול) היא התרופה הנחקרת ביותר מקבוצה זו. מחקרים רבים, וביניהם מחקר עדכני שבוצע על ידי ENTIS, הדגימו כי שימוש באומפרדקס אינו מגביר את הסיכון למומים מולדים מעבר לסיכון הבסיסי (Diav-Citrin 2005). המידע לגבי תרופות אחרות מקבוצה זו, כדוגמת Lanton ‏ (lansoprazole) ‏ (לנטון; לנסופרזול) מוגבל, אך אין הוכחות להיותן טרטוגניות.

תרופות אנטיביוטיות

  • תרופות ממשפחת הפניצילינים – תרופות אלו שייכות לקבוצת הבטא-לקטאמים, ובעלות תכונות בקטריצידיות. התרופות לעתים ניתנות בשילוב עם מעכבי בטא-לקטמאז כגון חומצה קלאבולונית (clavulonic acid), סולבקטם (sulbactam) וטזובקטם (tazobactam). תרופות ממשפחה זו חוצות את השליה, אך אינן טרטוגניות או רעילות לעובר. אין הבדל בין הפניצילינים השונים מבחינת בטיחות השימוש בהיריון. זוהי תרופת הבחירה האנטיביוטית בהיריון. Augmentin ‏ (Amoxicillin and Clavulonic Acid) ‏ (אוגמנטין), המהווה שילוב של אמוקסיצילין עם חומצה קלבולונית, נחשבת בטוחה בהיריון.
  • תרופות ממשפחת הצפלוספורינים – תרופות אלו משתתיכות אף הן לקבוצת הבטא-לקטאמים, אך נבדלות מהפניצילינים בתכונותיהן הפרמקוקינטיות והאנטיבקטריאליות. התרופות נחלקות על פי הפעילות האנטיבקטריאלית שלהן לדור ראשון עד רביעי. תרופות ממשפחה זו חוצות את השליה בקלות, אך אינן טרטוגניות או רעילות לעובר.
  • תרופות ממשפחת הקרבפנמים – קבוצת אנטיביוטיקות סינטתיות המשתייכות לקבוצת הבטא-לקטאמים. קבוצה זו כוללת בין השאר את Meronem ‏ (Meropenem) ‏ (מרונם; מרופנם), Tienam ‏ (Imipenem) ‏ (טיאנם; אימיפנם), Azactam ‏ (aztreonam) ‏ (אזקטם; אזטראונם). אין עדות להשפעה טרטוגנית של תרופות מקבוצה זו. ניתן להשתמש בתרופות אלו בהיריון במקרים בהם פניצילינים וצפלוספורינים אינם יעילים.
  • תרופות ממשפחת המקרולידים – תרופות אלו מעכבות את ייצור החלבונים בחיידקים, וכמו כן בעלות תכונות בקטריוסטטיות. Acnetrim ‏ (Erythromycin) ‏ (אקנתרים; אריתרומיצין) היא הותיקה מביניהן, ובין המקרולידים החדשים ניתן למצוא את Azenil ‏ (azithromycin) ‏ (אזניל; אזיתרומיצין), Karin ‏ (clarithromycin) ‏ (קארין; קלריתרומיצין), Rulid ‏ (roxithromycin) ‏ (רוליד; רוקסיתרומיצין). אריתרומיצין מוכרת כתרופה בטוחה ויעילה בהיריון, ועל כן הינה תרופת הבחירה בהיריון מבין המקרולידים. המידע לגבי המקרולידים החדשים יותר עדיין מוגבל, אך אין מידע התומך בעלייה בשכיחות מומים מולדים מעבר לסיכון הבסיסי.
  • Dalacin ‏ (clindamycin) ‏ (דאלאצין; קלינדמיצין) - אין עדות להשפעה טרטוגנית או לרעילות לעובר, אך קלינדמיצין עלולה לגרום ל-pseudomembranous enterocolitis גם לאחר שימוש לדני. על כן מומלץ להימנע משימוש בתרופה זו בהיריון, למעט מקרים בהם תרופות מקבוצות הפניצלינים, צפלוספורינים ואריתרומיצין לא הועילו. שימוש מקרי בתרופה זו בהיריון אינו מהווה אינדיקציה להפסקת היריון או לבירור נוסף.
  • תרופות ממשפחת הטטרציקלינים – תרופות אלו חוצות את השליה ונקשרות בחוזקה ליוני סידן. החל מהשבוע ה-16 להיריון, תרופות ממשפחה זו נקשרות בחוזקה לשיניים מתפתחות ולמבנים גרמיים, וגורמות לדיסקולורציה חומה של שיני העובר ולעיכוב בצמיחת העצם. בחשיפה לתרופה החל משבוע 12 עלולה להיווצר פגיעה בשיני החלב, ובחשיפה לאחר שבוע 20 עלולות להיפגע גם השיניים הקבועות. על כן, השימוש בטטרציקלינים אסור לאחר השבוע ה-14 להיריון. עם זאת, שימוש מקרי בטטרציקלינים במהלך השליש הראשון להיריון הינו שכיח, ואינו גורם לעלייה בשכיחות מומים מולדים אחרים. שימוש שכזה אינו מהווה אינדיקציה להפסקת היריון או לבירור חודרני אחר.
  • תרופות ממשפחת הסולפונאמידים – תרופות אלו מעכבות את המטבוליזם של חיידקים, וכמו כן בעלות תכונות בקטריוסטטיות. ברוב המקרים ניתנות בשילוב עם אנטיביוטיקה נוספת. התרופות חוצות היטב את השליהף ומתחרות עם בילירובין על אתרי הקשירה לאלבומין. על כן, שימוש בהן בסמוך ללידה עלול להגביר את הסיכון להיפרבילירובינמיה בילוד. התרופות אינן גורמות לעלייה בשכיחות מומים מולדים מעבר לסיכון הבסיסי, אך בעוברים בעלי חסר באנזים G6PD תיתכן אנמיה המוליטית חריפה בתגובה לחשיפה תוך רחמית לתרופה.
  • Trimethoprim (טרימטופרים) – בשימוש כתכשיר בודד או בשילוב עם סולפהמטוקסזול: Resprim ‏ (Trimethoprim/Sulfamethoxazole) ‏ (רספרים). התרופה מגיעה לריכוז גבוה בכליות, ועל כן יעילה לטיפול בדלקות בדרכי השתן. בחיידקים היא מהווה גם נוגד של חומצה פולית, אך ההשפעה על האנזים באדם פחותה. למרות זאת, במתן מינונים גבוהים במהלך השליש הראשון להיריון מומלץ על מתן תוספת של חומצה פולית. עם זאת, בשימוש במינונים המקובלים אין צורך במתן תוספת חומצה פולית.
  • תרופות ממשפחת הקווינולונים – תרופות אלו מעכבות את האנזים DNA gyrase בחיידקים, וכמו כן בעלות פעילות בקטריצידית במינונים המקובלים, ופעילות בקטריוסטטית במינונים הגבוהים יותר (באמצעות עיכוב ייצור חלבונים ו-RNA חיידקיים). תרופות ממשפחה זו חוצות את השליה ונמצאות במי השפיר בריכוזים נמוכים. כמו כן, התרופות נקשרות לרקמות סחוס ועצם, ובייחוד לסחוס שאינו בשל. השימוש בקווינולונים בשליש הראשון להיריון אינו מגביר את הסיכון למומים מולדים מעבר לסיכון הבסיסי. עם זאת, מחקרים בבעלי חיים צעירים הדגימו פגיעה בסחוס תחת השימוש בתרופה, בייחוד בכלבים. ניתן לשקול שימוש בקווינולונים בהיריון, בעיקר לטיפול בזיהומים מסובכים העמידים לטיפול אחר. במקרים אלו, קיימת עדיפות לשימוש בCifran ‏ (ciprofloxacin) ‏ (ציפרן; ציפרופלוקסצין) וQuinabic ‏ (norfloxacin) ‏ (קווינאביק; נורפלוקסצין) בשל המידע הרב יחסית הקיים לגביהן. יחד עם זאת, שימוש בקווינולונים, גם אם נעשה בשליש הראשון להיריון, אינו מהווה אינדיקציה להפסקת היריון, אך ניתן להמליץ על ביצוע סקירה סונוגרפית מפורטת של העובר.
  • Macrodantin ‏ (Nitrofurantoin) ‏ (מקרודנטין; ניטרופורנטואין) - תרופה אנטיספטית היעילה לטיפול ומניעה של זיהומים בדרכי השתן ובקטריוריה אסימפטומטית בהיריון. התרופה מגיעה לריכוזים גבוהים בדרכי השתן בלבד. ריכוזה בדם האם והעובר נמוך, והמעבר דרך השליה נמוך. כמו כן, התרופה אינה טרטוגנית. ידוע כי התרופה עלולה לגרום לתגובה המוליטית במטופלים עם חסר של האנזים G6PD, אך למעט מקרה בודד לא דווח על אנמיה המוליטית בילודים שנחשפו לתרופה בעודם ברחם.
  • תרופות ממשפחת האמינוגליקוזידים – צרופות אלו מעכבות את ייצור החלבונים בחיידקים גרהם שליליים, וכמו כן בעלות פעילות בקטריצידית. התרופות חוצות בקלות את השליה במתן ורידי. לעומת זאת, הספיגה דרך הפה מינימלית. ישנם תיאורים של חרשות מולדת כתוצאה מחשיפה לStreptomycin (סטרפטומיצין) ו-Kanamycin (קנמיצין), ולעתים נדירות יותר כתוצאה מחשיפה לGentamycin (גנטמיצין). לעומת זאת, מטה אנליזה שנערכה בנושא לא הדגימה קשר בין שימוש באמינוגליקוזידים בהיריון לחרשות מולדת. ניתן להשתמש בתרופות מקבוצה זו במצבים המהווים סכנה לאם ולעובר, כגון דלקת באגן הכליה. במינונים גבוהים, יש לנטר את תפקודי הכליות בילוד ולבצע בדיקת שמיעה. התכשירים הניתנים בצורה מקומית או פומית מותרים לשימוש במידת הצורך, בשל הספיגה המינימלית בדרך מתן זו.
  • Flagyl ‏ (Metronidazole) ‏ (פלג'יל; מטרונידזול) - תכשיר אנטיבקטריאלי ואנטיפרוטוזואלי. ריכוז התרופה בדם העובר גבוה כבדם האם במתן פומי או ורידי. כמו כן, קיימת ספיגה מערכתית ניכרת גם לאחר שימוש תוך לדני. עם זאת, התרופה אינה גורמת לעלייה בשכיחות מומים מולדים בעובר.

תרופות לטיפול ביתר לחץ דם

  • חסמי בטא - קבוצת תרופות המשמשת כקו ראשון לטיפול ביתר לחץ דם בהיריון. כוללות בין השאר את Normalol ‏ (Atenolol) ‏ (נורמלול; אטנולול), Cardiloc ‏ (bisoprolol) ‏ (קרדילוק; ביסופרולול), Carvedexxon ‏ (carvedilol) ‏ (קרבדקסון; קרבדילול), Trandate ‏ (labetalol) ‏ (טרנדייט; לבטלול), Neobloc ‏ (metoprolol) ‏ (נאובלוק; מטופרולול), Deralin ‏ (propranolol) ‏ (דרלין; פרופרנולול). התרופות חודרות היטב את השליה, אך אין עדויות להיותן טרטוגניות. מספר מחקרים הדגימו עיכוב משמעותי בגדילה כתוצאה משימוש באטנולול (Tebacova 2003 A, Easterling 1999A), אך עדיין לא ידוע אם לתרופות אחרות מקבוצה זו קיימת השפעה דומה. כמו כן, לא ברור אם הירידה בזרימת הדם השלייתית נגרמת ע"י אטנולול בעצמה, או בעקבות הפרעה אמהית בסיסית. בנוסף, מצב של טרום-רעלת היריון גורם לעיכוב בגדילה בפני עצמו. בשימוש בתרופות מקבוצה זו קיים סיכוי תיאורטי לחסימת קולטני בטא בילוד, מה שעלול לגרום לירידה בדופק, תת לחץ דם והיפוגלקמיה בילוד. הדעות חלוקות לגבי הבטיחות של הפסקת הטיפול 24-48 שעות לפני הלידה, היות והתסמינים בילוד לרוב קלים יותר ומשתפרים תוך 48 שעות לאחר הלידה. עם זאת, יש חשיבות ליידוע הצוות הרפואי – רופא הנשים, המיילדת ורופא הילדים לגבי השימוש בתרופה על מנת לאפשר ערנות לתופעות אלו בילוד.
    לסיכום – לבטלול, מטופרולול ופרופרנולול הינן תרופות בטוחות לטיפול ביתר לחץ דם בהיריון.
  • Hydralazine (הידרלזין) - מרחיבת כלי דם המשמשת לטיפול ביתר לחץ דם בהיריון מזה למעלה מארבעה עשורים. זמן מחצית החיים של התרופה הוא 2-8 שעות, והיא חוצה היטב את השליה. רמת התרופה בדם העובר עשויה להיות גבוהה מהרמה בדם האם. קיים מידע מועט אודות השימוש בהידרלזין בשליש הראשון של ההיריון, אך מספר מחקרים בנושא לא הדגימו השפעה טרטוגנית על העובר. מחקר שבחן את השפעתה של התרופה על האם והעובר בהשוואה לOsmo Adalat ‏ (Nifedipine) ‏ (אוסמו אדלט; ניפדיפין) או לבטלול במהלך השליש השני או השלישי להיריון העלה תוצאות שאינן חד-משמעיות, אך מצביעות על כך שהידרלזין אינה תרופת הבחירה לטיפול ביתר לחץ דם בהיריון.
  • חוסמי תעלות סידן – מבין קבוצת חסמי תעלות הסידן, אוסמו אדלט משמשת למניעת צירים מוקדמים, לטיפול במחלה כלילית ולטיפול ביתר לחץ דם. לגבי יתר התרופות, כולל Dilatam ‏ (Diltiazem) ‏ (דילאטם; דילטיאזם), Amlow ‏ (Amlodipine) ‏ (אמלו; אמלודיפין) ואחרות, קיים מידע מועט בלבד אודות השימוש בשליש הראשון להיריון.
    תהליך האמבריוגנזה הינו תלוי סידן, ועל כן שימוש בחוסמי תעלות סידן עלול לפגוע בתהליך ההתמיינות העוברית. בשלב זה, אם כן, התרופות משמשות קו שני לטיפול ביתר לחץ דם. לאחר חשיפה לתרופה מקבוצה זו בשליש הראשון, מומלץ לבצע סקירת מערכות מדוקדקת. עם זאת, לא נצפו השפעות שליליות בילודים לנשים שטופלו בניפדיפין בשליש השני או השלישי להיריון (Schaefer). חשיפה לתרופה מקבוצה זו בהיריון אינה מהווה אינדיקציה להפסקת היריון או לבירור חודרני.
  • מעכבי ACE - תרופות אלו מעכבות את הפיכתו של אנגיוטנסין I לאנגיוטנסין II. מחקרים שבחנו את השפעתן של תרופות אלו בשליש הראשון להיריון לא הדגימו עלייה בשכיחות מומים, כאשר מרבית המידע קיים לגבי Aceril ‏ (Captopril) ‏ (אסריל; קפטופריל) וEnaladex ‏ (Enalapril) ‏ (אנלדקס; אנלפריל). לעומת זאת, מחקר שפורסם לאחרונה (Cooper 2006) הדגים עלייה בשכיחות מומים בלב, בעין ובמערכת העצבים המרכזית בעוברים שאמהותיהם נחשפו למעכבי ACE במהלך השליש הראשון להיריון.
    לחשיפה במהלך השליש השני להיריון קיימת השפעה אופיינית: היפוקסיה, תת לחץ דם, הפרעה בהתפתחות הטובולים בכליה, מיעוט מי שפיר ועצירה במתן שתן. כמו כן, נצפתה גם היפופלזיה של עצמות הגולגולת, שייתכן ונגרמת כתוצאה מלחץ על הגולגולת במצב של מיעוט מי שפיר. האנזים ACE העוברי נוצר בשבוע 26 להיריון לערך, ועיכובו עלול לגרום לירידה בייצור שתן ובעקבות זאת למיעוט מי שפיר.
    לאור כך, השימוש במעכבי ACE אסור במהלך ההיריון, למעט במקרים בהם אין תחליף לטיפול. בחשיפה לתרופה בשליש הראשון – מומלץ על סקירת מערכות מדוקדקת ומעקב אחר כמות מי השפיר, ואילו הצורך בביצוע אקו לב עובר נתון לויכוח. עם זאת, חשיפה למעכבי ACE בהיריון אינה מהווה אינדיקציה להפסקת היריון או לביצוע בירור חודרני.
  • נוגדני הקולטן לאנגיוטנסין II – תרופות מקבוצה זו, כדוגמת Ocsaar ‏ (Losartan) ‏ (אוקסר; לוסרטן) ו-Atacand ‏ (Candesartan) ‏ (אטקנד; קנדסרטן), מעכבות באופן בררני ותחרותי את הקולטן ל-AT1, ובעקבות כך את יצירתו של אנגיוטנסין II. תרופות מקבוצה זו משמשות להורדת לחץ דם ולטיפול בסוכרת עם סיבוכים כלייתיים. הסיבוכים העובריים שנצפו בשימוש בתרופות אלו דומים לסיבוכים שנצפו תחת שימוש במעכבי ACE - וכוללים מיעוט מי שפיר, אי ספיקת כליות עוברית, הפרעות במבנה הגולגולת, היפופלזיה ריאתית, קונטרקטורות בגפיים או לידת ולד מת. סיבוכים אלו מתרחשים בעיקר בחשיפה במהלך השליש השני והשלישי בהיריון.
    על כן, תרופות אלו אסורות לשימוש בכל שלבי ההיריון. במקרים של חשיפה במהלך השליש הראשון, מומלץ לבצע סקירת מערכות מדוקדקת. חשיפה ממושכת בשליש השני או השלישי דורשת ניטור העובר להתפתחות מיעוט מי שפיר, ומעקב סונוגרפי אחר גדילת העובר.
  • Clonnirit ‏ (Clonidine) ‏ (קלוניריט; קלונידין) - חסם של קולטני אלפא. המידע הקיים אינו תומך בעלייה בשכיחות מומים מולדים כתוצאה משימוש בתרופה במהלך השליש הראשון להיריון (Briggs 2005). מחקר שבחן ילדים בגיל 6 שאמהותיהם טופלו בקלונידין במהלך ההיריון הדגים שיעור גבוה יותר של הפרעות התנהגות והיפראקטיביות לעומת קבוצת הביקורת. מאידך, קיימים דיווחים (Huisjes 1986) על יותר מ-200 הריונות בהם נעשה שימוש יעיל ובטוח בקלונידין (Horvarth 1985).
    לסיכום, ניתן להשתמש בקלונידין כקו שני לטיפול ביתר לחץ דם בהיריון.

נוגדי דיכאון

תרופות ממשפחת ה-SSRI ‏ (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors)

תרופות ממשפחה זו מצויות בשימוש נרחב לטיפול בדיכאון ובטווח רחב של הפרעות התנהגות ומצב רוח. על פי נתונים אפידמיולוגיים, 16-20% מהנשים בגיל הפוריות בצפון אמריקה נוטלות תרופות נוגדות דיכאון. [1]
התרופות המשתייכות למשפחה זו מעכבות באופן סלקטיבי את הקליטה מחדש של סרוטונין ע"י 5-HT אל החלק הפרה-סינפטי של העצב הטרמינלי, וכתוצאה מכך מגבירות את ריכוז הסרוטונין בסינפסה. סרוטונין שייך לקבוצת נוירוטרנסמיטורים מונואמיניים והינו בעל תפקידים רבים. בין השאר הוא קשור לתחושות כמו מצב רוח, תיאבון, הנאה מינית וויסות חום הגוף. סרוטונין עובר את מחסום ה-BBB‏ (Blood Brain Barrier) באמצעות נשא ביולוגי ייחודי.
תרופות ממשפחה זו יעילות לטיפול בדיכאון, הפרעה דו-קוטבית (מאניה דפרסיה), חרדה חברתית, הפרעת דחק פוסט-טראומתית (PTSD), טורדנות כפייתית (OCD) והפרעות אכילה (בולמיה).
התרופות נחשבות בטוחות יחסית ואינן ממכרות. הפסקה פתאומית של הטיפול אינה מומלצת, ומקובל להפסיק את השימוש בצורה הדרגתית. תופעות הלוואי מתונות יחסית ולרוב חולפות לאחר זמן מה. תופעות הלוואי הנפוצות כוללות הפרעות שינה, הפרעות במערכת העיכול והפרעות בתפקוד המיני.
ישנה חשיבות רבה בטיפול בנשים בהיריון הסובלות מדיכאון, על מנת למנוע החמרה של התסמינים וכן על מנת למנוע פגיעה בבריאות האם והילוד.

קיים תיעוד נרחב לגבי ההשפעה השלילית של אם דכאונית שאיננה נוטלת תרופות על הילוד. נמצא כי תינוקות לאימהות בדיכאון נוטים להיות בעלי רמת פעילות נמוכה וטונוס תנועה מדוכא, פחות קולניים, עם מיעוט הבעות פנים חיוביות, התנהגות מחאתית ומיואשת, ועלייה בחוסר היציבות.[2] ציונם של תינוקות לאמהות עם דיכאון כרוני אשר אינן נוטלות תרופות על פי מדרגים מנטליים ומוטוריים הינו נמוך בהשוואה לתינוקות לאמהות שאינן דכאוניות. כמו כן, תינוקות אלו סובלים מעיכוב בהתפתחות השפה וקשיים התנהגותיים.[2]

לאחרונה מתעוררות שאלות בנוגע לבטיחות תרופות אלו במהלך הטרימסטר הראשון להיריון, וכן בנוגע למידת השפעתן על הילוד. המחקר הראשון בנושא בטיחות השימוש בProzac ‏ (Fluoxetine) ‏ (פרוזאק, פלואוקסטין) לא הדגים עלייה בשכיחות מומים מולדים בקרב 128 תינוקות שנחשפו לתרופה במהלך ההיריון. [Pregnancy Outcome Following First-Trimester Exposure to Fluoxetine (Prozac). Pastuszak et al, JAMA 1993;269:2246-8]. מאז פרסום זה, מחקרים רבים אחרים הדגימו את בטיחות השימוש ב – SSRIs בהיריון. לעומת זאת, בשנים האחרונות הופיעו מספר דיווחים על קשר אפשרי בין שימוש בפרוזאק במהלך הטרימסטר הראשון להופעה של מום לב בעובר, עד כדי כך שה-FDA האמריקאי המליץ לשקול את החלפת הטיפול בתרופה נוגדת דיכאון אחרת במהלך ההיריון, במידת האפשר. מנגד, עבודות רבות אחרות לא הדגימו כל קשר בין שימוש בתרופות מקבוצת ה-SSRIs בטרימסטר הראשון להופעת מומי לב בעובר, כולל שני פרסומים אשר הופיעו בחודש יוני 2007 ב-New England Journal of Medicine: ‏[First-Trimester use of selective serotonin reuptake inhibitors and the risk of birth defects. Louik C et al. N Engl J Med 2007;356:2675-83]. [Use of selective serotonin reuptake inhibitors in pregnancy and the risk of birth defects. Alwan S et al. N Engl J Med 2007;356:2684-92.]

כמו כן, קיימת מחלוקת בספרות הרפואית לגבי השאלה אם השימוש ב-SSRI’s במהלך ההיריון מגביר את השכיחות של לידות מוקדמות או לידת תינוקות במשקל נמוך, והאם קיים סיכון מוגבר לסיבוכים בילוד מיד לאחר הלידה.
לאחרונה התפרסמו מחקרים אשר דיווחו על "תסמונת גמילה" בילודים שאמהותיהם נטלו תרופות מקבוצת ה-SSRI’s במהלך ההיריון, ובעיקר במהלך הטרימסטר השלישי להיריון.

המחקרים האפידמיולוגיים העדכניים מתעדים את הבטיחות היחסית של SSRI’s בהיריון, ועל כן ההמלצה הרווחת בספרות היא לא להפסיק ליטול את התרופות ממשפחה זו בהיריון.[1]

היות והפסקה פתאומית של התרופות הפסיכוטרופיות במהלך ההיריון עלולה לגרום להשלכות פיזיולוגיות ופסיכולוגיות בלתי רצויות אצל האישה, לא מומלץ להפסיק ליטול את התרופות עם גילוי ההיריון.[3]

מחקר פרוספקטיבי שכלל נשים הרות שטופלו בפרוזאק הדגים כי חשיפה בטרימסטר השלישי מגבירה את הסיכון לסיבוכים פרינטליים, פגות, משקל לידה נמוך יותר ופגיעה בהסתגלות (Neonatal adaptation) [4]

Nulman וחב' בחנו את ההתפתחות הנוירולוגית בקרב ילדים שנחשפו לפרוזאק לעומת ילדים שנחשפו לנוגדי-דיכאון ממשפחת הטריציקליים או לקבוצת ביקורת שלא נחשפה לתרופות במהלך ההיריון. מחקרם לא הדגים הבדלים ב-IQ, עירנות, ציוני שפה, מזג, מצב רוח, רמת פעילות או שיעור הבעיות ההתנהגותיות בין הקבוצות השונות. [5]

Oberlander וחב' בחנו את הבעות הפנים והתגובה הלבבית האוטונומית בקרב תינוקות בני יומיים במהלך לקיחת דם מהעקב לפנילקטונוריה. התינוקות בקבוצת המחקר נחשפו לתרופות פסיכוטרופיות במהלך שני הטרימסטרים האחרונים של ההיריון, עם רמות תרופה בדם שניתנות לזיהוי במהלך הבדיקה. נמצא כי התינוקות שנחשפו ל-SSRI’s הדגימו פחות הבעות פנים וקצב לב איטי יותר בהשוואה לתינוקות מקבוצת הביקורת. מחברי המאמר סברו כי מדובר בפעילות פרמקולוגית ישירה של התרופות אשר עדיין מצויות בדם הילוד, או בשינוי בהתפתחות המוחית כתוצאה מהחשיפה לתרופות במהלך ההיריון.[6]

Zeskind וחב' ביצעו מחקר פרוספקטיבי שבחן את השפעת SSRI’s הניטלות במהלך ההיריון על היילוד. המחקר הדגים כי נשים המשתמשות ב-SSRI’s במהלך ההיריון יולדות תינוקות בריאים במשקל תקין, אך עם השלכות נוירו-התנהגותיות, השפעה על הפעילות המוטורית, חרדות ושונות בקצב הלב. [7]

תופעות אלו בקרב ילודים שנחשפו לתרופה מקבוצת ה-SSRI’s במהלך ההיריון, ובעיקר במהלך הטרימסטר ה-3, מתוארות בשם PNA ‏ (poor neonatal adaptation), והן כוללות:

  • תסמונת גמילה
  • רעד גס
  • פרכוסים
  • היפוגליקמיה
  • מצוקה נשימתית
  • שוני בתגובה לכאב חריף
  • טונוס ירוד
  • בכי חלש או חוסר בכי

קיים ויכוח האם התסמינים הללו נגרמים כתוצאה מגמילה (קרי, הפסקה פתאומית של חשיפת הילוד לתרופה מקבוצת ה-SSRI’s), כתוצאה מהפעלה עודפת של המערכת הסרוטונרגית באופן משני לחשיפה במהלך ההיריון [8] או משילוב של שניהם. [9]

למרות שתרופות מקבוצת ה-SSRI’s עוברות דרך השליה, רמות התרופות בדם של התינוקות בעת הלידה אינן תואמות את התסמינים של הילודים עם PNA.

Oberlander וחב' מדדו את רמות התרופה בדם בקרב 46 תינוקות שנחשפו ברחם בשלב מאוחר ל-SSRI’s, וגילו כי אין קשר בין רמות התרופה בתינוקות סימפטומטיים בעלי PNA לעומת תינוקות שאינם סימפטומטיים.[10]

במטה-אנליזה משנת 2005 נמצא כי ילדים שנחשפו ל-SSRI’s ברחם מצויים בסיכון מוגבר למשקל לידה נמוך (LBW) וצורך באשפוז בטיפול נמרץ ילודים לאחר הלידה. נראה כי שימוש ב-SSRI’s במהלך ההיריון אכן קשור לפגות, LBW, אשפוז בטיפול נמרץ ילודים ואבחנה של PNA.‏[11]

שכיחותה של תסמונת PNA כתוצאה משימוש ב – SSRI's בהיריון אינה ידועה. כמו כן, אין הסכמה בין החוקרים לגבי מידת ההתערבות הטיפוליות והמניעתית הנדרשת. כמו כן, אין אחידות לגבי צורת המעקב הנדרשת אחר הילוד לאחר הלידה. יש מומחים הממליצים על אשפוז הילוד ביחידת מעבר (בין מחלקת יונקים לבין היחידה לטיפול נמרץ בילוד) תוך כדי ניטור לבבי-נשימתי, ומעקב אחר רמות סוכר בדם וחום גוף, תוך כדי שימת דגש על תופעות של PNA. במידה ומתגלים תסמינים המחשידים ל-PNA או שינויים אחרים בהתנהגות, מומלץ להמשיך ולעקוב אחר הילוד בהתאם.

היות והסיכון של אי קבלת טיפול נוגד דיכאון מתאים בטרימסטר ה-3 עולה בחשיבותו על הסיכון לתופעות לוואי אצל התינוק, אין למנוע מאישה בדיכאון הנמצאת בשלבי היריון מתקדמים את הטיפול התרופתי המתאים.

תרופות נוספות המשפיעות על העובר

  • Coumadin ‏ (Warfarin) (קומדין; ורפרין) - מעכבת את הקרבוקסילציה של גלוטמט, ועל ידי כך את פועלת כנוגד של ויטמין K. הגלוטמט מצוי בעצמות ובסחוסים, ועל כן שימוש בתרופה במהלך ההיריון עלול לגרום לפגיעה בעצמות, היפופלסיה של האף, קיצור האצבעות ופיגור. התרופה מסוכנת ביותר בשבועות 6-8 להיריון.
  • Thalidomide (תלידומיד) - גורמת ב-9% מהמקרים לליקויים במבנה האוזן, השיניים, העיניים והמעי.
  • Aminopterin] (אמינופטרין) - אנטגוניסט לחומצה פולית. התרופה עלולה לגרום להידרוצפלוס, קרניו-סינוסטוזיס, קיצור הגפיים, חוסר אצבעות ופיגור שכלי.
  • DES (דיאתיל סילבסטרול) - גורמת לקרצינומה של הנרתיק בקרב 50% מהצאצאיות לנשים שטופלו בתרופה, ולמומים בדרכי השתן בקרב 25% מהצאצאים.
  • Dilantin ‏ (Phenytoin) (דילנטין; פניטואין) - גורמת בעיקר למומי לב, חוסר התפתחות של הציפורניים ופיגור בגדילה.
  • אסטרוגן ופרוגסטרון - עלולים לגרום למומי לב, ליקויים במבנה החוליות ולמומים בכליות, בעצם הרדיוס, בקנה הנשימה ובפי הטבעת.
  • ויטמין A - צריכה בכמויות גדולות דרך הפה עלולה לגרום למומים קשים מאוד ולפיגור שכלי.
  • Tegretol ‏ (Carbamazepine) (טגרטול, קרבמזפין) - באחוז קטן מהמקרים עלולה לגרום למומים בפנים ולמומי לב.

ביבליוגרפיה

  1. 1.0 1.1 Einarson A et al. Discontinuing antidepressants and benzodiazepines upon becoming pregnant. Be aware of the risks of abrupt discontinuation. Can Fam Physician. 2001;47:489-90.
  2. 2.0 2.1 Field T. Infants of depressed mothers. Infant Behav Dev 1995 ; 18:1-13.
  3. Einarson A. J. Abrupt discontinuation of psychotropic drugs following confirmation of pregnancy: a risky practice. Obstet Gynaecol Can 2005;27(11):1019-1022.
  4. Chambers et al. Birth Outcomes in Pregnant Women Taking Fluoxetine. N Engl J Med 1996;335:1010-5.
  5. Nulman et al. Neurodevelopment of Children Exposed in Utero to Antidepressant Drugs. N Engl J Med 1997;336:258-6.
  6. Oberlander TE et al. Prolonged prenatal psychotropic medication exposure alters neonatal acute pain response. Pediatr Res 2002;51:443-53.
  7. Zeskind PS et al. Maternal selective serotonin reuptake inhibitor use during pregnancy and newborn neurobehavior. Pediatrics 2004;113(2):368-75.
  8. Isbister GK et al. Neonatal paroxetine withdrawal syndrome or actually serotonin syndrome? Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2001; 85:F147-48.
  9. Nordend H, Spigset O. Treatment with selective serotonin reuptake inhibitors in the third trimester of pregnancy. Drug Safety 2005; 28(7): 565-581.
  10. Oberlander TF et al. Pharmacologic factors associated with transient neonatal symptoms following prenatal psychotropic medication exposure. J Clin Psychiatry 2004; 65:230-7.
  11. Lattimore KA et al. Selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI’s) use during pregnancy and effects on the fetus and newborns: A meta-analysis. Journal of Perinatology 2005; 25:595-604.


המידע שבדף זה נכתב על ידי לילך צור, פרופ' אריה הרמן, פרופ' מתי ברקוביץ - המרכז הרפואי אסף הרופא, פרופ' מוטי שוחט (יוצר\י הערך)