מחלה תרומבואמבולית וורידית - מניעה בחולים מאושפזים במחלקה פנימית - Venous thromboembolic disease - prevention in medical patients

מתוך ויקירפואה
קפיצה אל: ניווט, חיפוש
מחלה תרומבואמבולית וורידית - מניעה בחולים מאושפזים במחלקה פנימית
Venous thromboembolic disease - prevention in medical patients
יוצר הערך ד"ר משה ורדי, ד"ר מיכל הרן
TopLogoR.jpg
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםמניעת פקקת ורידים במאושפזים במחלקה פנימית

בשנים האחרונות יש עלייה במודעות ובניסיונות להגביר את הטיפול המונע נגד מחלה תרומבואמבולית ורידית (Venous thromboembolic disease) הניתן לחולים מאושפזים במחלקות פנימיות. מניעת אירועים תרומבואמבוליים היא סמן איכות במוסדות רפואיים שונים בארץ ובעולם. ההנחיות הקליניות של איגוד רופאי החזה בארצות הברית מדגישות את החשיבות בקביעת נהלים למניעת מחלה תרומבואמבולית ורידית בכל בית חולים [1]. ההנחה העומדת בבסיס גישה זו היא שאחוז משמעותי מהאירועים התרומבואמבוליים מתרחשים בעת אשפוז במחלקות הפנימיות או זמן קצר לאחר מכן וניתנים למניעה על ידי טיפול בעת האשפוז.

יש לא מעט עבודות שמראות שלמרות ההמלצות הללו, מתן הטיפול המונע הוא הרבה מתחת לרצוי בהתאם לגורמי הסיכון של החולים [2]. אחת הסיבות הניתנת לכך היא העדר מודעות בקרב הרופאים לחשיבותה של מחלה שהיא ברובה חסרת תסמינים, אך ללא טיפול מביאה לתחלואה ותמותה משמעותית.

יחד עם זאת, קיימת גם גישה נגדית, הטוענת כי ישנן לא מעט שאלות שאינן ברורות אודות מאזן התועלת מול העלות שבמתן טיפול מונע נגד אירועים תרומבואמבוליים לחולים המאושפזים במחלקות הפנימיות.

תוכן עניינים

המידע החסר בספרות

קיימות עדיין שאלות שהספרות הקיימת לא נתנה להן תשובה מספקת:

  • שאלת היעילות: האם אכן ניתן למנוע תמותה כוללת, תמותה כתוצאה מאירועים תרומבואמבוליים או לפחות מניעה של אירועים תסמיניים משמעותיים, שעשויים להוביל לתחלואה ניכרת, באשפוז או לאחריו, על ידי כך שניתן טיפול מונע בחולים מאושפזים בעת אשפוזם?
  • שאלת העלות: האם מספר החולים שצריך לטפל בהם (NNT ‏,Number Needed to Treat) גדול באופן משמעותי מאלו שנגרום להם נזק דומה או גדול יותר (NNH ‏,Number Needed to Harm)?
  • שאלת המשמעות של מניעת אירוע תרומבואמבולי חסר תסמינים: האם זהו מדד נכון למניעת אירוע תסמיני או תמותה?
  • שאלת החלופות: האם קיימות אפשרויות אחרות למניעה או להקטנת התחלואה והתמותה?
  • שאלת החולים: איזוהי קבוצת החולים שבה היעילות מול הנזק האפשרי היא המרבית, ושבה מוצדק לתת טיפול זה?

מניעת תמותה ותחלואה משנית למחלה תרומבואמבולית ורידית

אף על פי שנמצאה יעילות משמעותית במניעת אירועים שאינם תסמיניים על ידי טיפול מונע בהפארין נמוך משקל מולקולארי (LMWH ‏,Low Molecular Weight Heparin), אף לא אחד מהמחקרים הגדולים כפולי הסמיות, שנעשו עד כה ובדקו טיפול מונע כזה בחולים מאושפזים בתקופת אשפוזם, לא הראה הבדל משמעותי בתמותת החולים הכוללת או זו הקשורה לתסחיף ריאתי (Pulmonary embolism), בין אלו שקיבלו טיפול זה לאלו שלא קיבלו אותו. הבדל כזה לא נמצא גם במטה-אנליזה (Meta-analysis), כך שסביר כי לא ניתן להסביר זאת רק בשל מספר קטן יחסית של חולים [3][4][5].

מניעת תמותה מתסחיף ריאתי אצל אדם צעיר יחסית, עם מחלה חריפה חולפת, היא משמעותית, אך באף אחד מהמחקרים אין התייחסות ייחודית לחולים אלו. גם מניעת תסחיף ריאתי אצל חולה קשיש, עם מחלות רקע רבות, שאף אחת מהן אינה מסכנת חיים בטווח הקצר, היא משמעותית, אך גם לקבוצה זו אין התייחסות ייחודית. בכל המחקרים הגדולים מיוצגת אוכלוסיה מעורבת של חולים מעל גיל 40, כאשר למעשה השכיחות של אירועים תרומבואמבוליים, ובמיוחד תמותה מתסחיף ריאתי, עולה באופן משמעותי מעל גיל 60, ומשם ישנה עלייה תלולה עד גיל 80 ‏[6].

נוסף על כך, לא ברור מה המשמעות של מניעת תמותה מתסחיף ריאתי שאינה מובילה להארכת חיים משמעותית. באף אחד מהמחקרים אין התייחסות למספר שנות החיים הפוטנציאליות שהתווספו כתוצאה מהטיפול (Potential life years saved) אלא רק למספר האירועים בפועל. במחלקה הפנימית מאושפזים מגוון רחב של חולים, ומשמעות מניעת תסחיף ריאתי שונה בין חולה צעיר עם מחלה חולפת לחולה עם מחלה סופנית. המשמעויות הרפואיות, האתיות והחברתיות הנגזרות ממניעת אירוע תרומבואמבולי שונות בין חולים שונים.

גם ירידה בתמותה ספציפית הקשורה ישירות לאירועים תרומבואמבוליים לא הודגמה באופן משכנע. אף אחד מהמחקרים שנעשו עד כה, לא הראה מניעה משמעותית של תמותה מתסחיף ריאתי, אלא לכל היותר מגמה כזו, בכלל אוכלוסיית החולים, ובעיקר באלו מעל גיל 60 (ולא מעל גיל 40). רק מחקר אחד (ARTEMIS) הראה ירידה משמעותית בתמותה מתסחיף ריאתי ובהיארעות של תסחיף ריאתי תסמיני. גיל החולים במחקר היה מעל 60. מעבר לכך, במחקר זה לא היה שימוש ב- LMWH אלא במעכב ישיר של גורם הקרישה Xa, ולכן לא ברור אם מסקנותיו ישימות לטיפול מניעתי ב- LMWH ‏[7].

במחקר היחיד שבדק טיפול באמצעות LMWH שבו נעשו בצורה מסודרת נתיחות של החולים, לא נמצא הבדל משמעותי (שמצדיק טיפול מונע גורף) במקרי התמותה מתסחיף ריאתי[8][9]. תוצאות אלה מעוררות שאלה לגבי תוצאות המחקרים האחרים. לא נמצא גם הבדל משמעותי בין חולים בסיכון שקיבלו טיפול מונע בתקופת האשפוז, לבין אלו שלא, מבחינת ההיארעות של אירועים תרומבואמבוליים תסמיניים.

עלות הטיפול המונע

הטיפול המונע כנגד מחלה תרומבואמבולית ורידית נושא בחובו גם סיכונים. המחיר האפשרי הוא דימום משמעותי ומסכן חיים, המתרחש במספר קטן אך לא זניח של חולים (בהינתן שגם המניעה הושגה במספר קטן של החולים). ולכן אם ה- NNT הוא גדול, גם NNH גדול יהיה משמעותי. במחקרים הגדולים כגון MEDENOX לא נכללו חולים עם רמת טסיות (Platelets) הנמוכה מ- 100,000, הפרעות בתפקודי קרישה, יתר לחץ דם בלתי נשלט, או כל מצב אחר שנראה כצפוי להגביר סכנה לדימום על ידי הרופא שגייס את החולה (ואכן מספר החולים שגויסו היה קטן יחסית). גם בקבוצה בררנית זו של חולים, היו תופעות דמם משמעותיות, עד לכדי צורך בעירויי דם עקב כך [10].

נוסף על כך, בכל המחקרים התייחסו למניעה של פקקת ורידים ללא תסמינים כבעלת משמעות, אך לדימום שלא הביא לתמותה כבעל משמעות נמוכה. ההשפעה של דימום שמצריך עירוי דם, אצל חולה קשה, היא לא נטולת משמעות, גם אם לא גרמה למותו בטווח הקרוב או המיידי. לכן אין זה מובן מאליו שפקקת ורידים ללא תסמינים היא בעלת חשיבות גבוהה יותר מאשר דימום שאינו מסכן חיים באופן מידי.

לפיכך, אין כרגע עדות בספרות לכך שטיפול מונע באופן המוצע באוכלוסיית חולים זו מונע תמותה, בכלל, או תמותה קשורת אירועים תרומבואמבוליים, בפרט, לא בעת מתן הטיפול וודאי שלא לאחריו. המחיר של הטיפול (דימום משמעותי או אפילו קטלני) אינו חסר משמעות.

מעבר לכך, האשפוזים היום הם בחלקם הגדול קצרים, ואצל רוב החולים גורמי הסיכון אינם פוחתים עם שחרורם מבית החולים. לכן, טיפול מונע בעת האשפוז בלבד הוא, ככל הנראה, בעל משמעות שולית (בניגוד לחולים כירורגים, שעוברים הליכים שמגדילים את הסיכון לאירוע תרומבואמבולי באופן חולף בלבד). אם אכן ישנה הצדקה לטיפול מונע אצל חלק לא קטן מהחולים, עם גורמי סיכון מתמשכים, יש צורך להמשיך אותו גם מעבר לתקופת האשפוז, ולמשך זמן שטרם הוברר די צורכו.

משמעות מניעת אירוע תרומבואמבולי ורידית ללא תסמינים

ברור כי קיימת חשיבות למניעה של אירוע תרומבואמבולי תסמיני, במידה והוא עשוי להביא לתחלואה משמעותית לטווח ארוך. לגבי אירוע ללא תסמינים, אין דרך לדעת את המשמעות האמיתית של אירוע כזה בהתבסס על הנתונים הקיימים היום בספרות, מכיוון שלא ברור מהספרות איזה אחוז מהחולים יפתח אירוע תרומבואמבולי תסמיני או מסכן חיים ללא טיפול. לא נעשה (וסביר שגם לא ייעשה) מחקר שבדק טיפול לעומת אי טיפול אצל חולים עם ממצא של אירוע ללא תסמינים, ושהראה הבדל בין שני המצבים. ברוב המחקרים לא מצוין בצורה ברורה מתן טיפול לחולים עם ממצא כזה. אם אכן ניתן טיפול גם לקבוצת הביקורת, הדבר עשוי לשנות את תוצאות המחקר (הפחתה משמעותית של תסחיף ריאתי בשתי הקבוצות), ולכן היה צפוי שתהיה התייחסות לכך.

בניתוח רטרוספקטיבי של נתונים ממחקר PREVENT נמצאו אומנם הבדלים משמעותיים מבחינה סטטיסטית בתמותה לאחר שלושה חודשים בין חולים שפיתחו אירוע תרומבואמבולי ללא תסמינים לאלה שלא (19% לעומת 13.8%), אך גם במחקר זה לא הוכחה סיבתיות, אלא קשר שיכול לנבוע, למשל, מכך שחולים שנמצאה אצלם עדות לאירוע תרומבואמבולי תסמיני או חסר תסמינים, הם חולים במצב קשה יותר [11].

מחקר שבחן תוצאים אצל חולים עם פקקת ורידים רחיקנית דו-צדדית לעומת חד-צדדית, הראה הבדל משמעותי בפרוגנוזה בין שתי הקבוצות (80% לעומת 67% הישרדות לאחר שנתיים) [12]. סביר להניח, או לפחות לא ניתן לשלול, שהתמותה לא נבעה מהאירוע התרומבואמבולי עצמו, אלא מכך שאצל חולים עם פקקת ורידים דו-צדדית הייתה שכיחות גבוהה יותר של מחלות ממאירות ואחרות. קשה לדעת אם היארעות של אירוע תרומבואמבולי באוכלוסיית החולים במחקרים, היא סמן למחלה קשה אחרת או המחלה עצמה. מבלי לדעת זאת, לא ניתן לדעת אם מניעה תביא לשינוי בפרוגנוזה או לא.

אפשרויות אחרות למניעה

בהנחה שקיימת משמעות זהה לממצא ללא תסמינים בבדיקת דופלר (Doppler) ולממצא תסמיני, נכון יותר יהיה לבצע בדיקת דופלר אצל כל החולים בסיכון, ולתת טיפול במינון מלא לאלה שנמצא אצלם פקקת ורידים עמוקים (DVT ‏,Deep Vein Thrombosis) ללא תסמינים (סביב כ- 20%), במקום לתת טיפול במינון מונע אצל כל החולים.

ייתכן וניתן גם להשתמש במדידות D-דימר סדרתיות (Serial D-dimer Measurements), ולבצע בדיקת דופלר רק אצל החולים עם עלייה ברמת הבסיס. החשיבות של סמן זה הודגמה אצל חולים עם סרטן [13], כמו גם אצל חולים עם DVT בעבר (לחיזוי היארעות של DVT חוזר), ולכן לא מן הנמנע שתהיה לו משמעות גם באוכלוסיות אחרות של חולים. לאחרונה גם נמצא שעלייה ברמתו יכולה לנבא בצורה טובה אירוע תרומבואמבולי אצל חולים לאחר ניתוח עמוד שדרה [14].

לא ברור שיש סיכון במתן טיפול רק לחולים שהוכח אצלם אירוע תרומבואמבולי. מחקר שנעשה על נשים בהריון עם אירוע תרומבואמבולי בעבר, הראה שאי מתן טיפול מונע במהלך ההיריון, יחד עם מעקב דופלר אחרי הופעת תסמינים ומתן טיפול בהתאם, הוא בטוח במידה מספקת (6% בלבד פיתחו אירוע תרומבואמבולי חוזר, כולן טופלו ללא כל סיבוכים) [15]. אמנם מדובר באוכלוסיה צעירה ובריאה, אך קבוצה זו מוגדרת כקבוצת סיכון משמעותית.

נוסף על כך, שימוש באמצעים מכניים יעילים, שמגבירים את זרימת הדם ברגליים, הוכח כיעיל במניעת DVT‏ [16][17]. ייתכן מאוד שאצל חולים שאינם משותקים, ניתן לבצע תרגילים דומים לאלו שמומלצים היום על ידי חברות התעופה. מושקעים היום משאבים כדי למצוא תרגילים שנותנים את התועלת הגדולה ביותר. מדובר בשיקולים פיזיקאליים וראולוגיים שניתנים לצפייה ומדידה.

קבוצת החולים המתאימה ביותר לטיפול

במחקרים הקיימים למניעת DVT ההתייחסות היא לאוכלוסייה מגוונת מאוד של חולים, והתוצא שנבדק היה אירוע תרומבואמבולי חסר תסמינים.

לפיכך, יש להשקיע מאמץ ניכר במציאת סולם הערכה קלינית ראוי ומתוקף שיבדיל באופן מובהק אוכלוסיות שבהן הסיכון לפתח אירוע תרומבואמבולי בעת האשפוז הוא משמעותי, מאוכלוסיות שבהן הסיכון הוא נמוך או בינוני בלבד, תוך שימת דגש על תוצאים בעלי משמעות קלינית מוכחת (אירוע תרומבואמבולי תסמיני או תמותה) והתייחסות לסיכון לדמם. לאחרונה נעשים צעדים בכיוון זה [18], כמו מחקר שבדק את שכיחות האירועים התרומבואמבוליים התסמיניים בקרב חולים מאושפזים בדרגות הסיכון השונות לפי סולם שנקבע על ידי הכותבים. ההשוואה נעשתה בין חולים שקיבלו טיפול מונע לאלו שלא קיבלו טיפול כזה.

מחקר זה הראה שרק 40% מהחולים שהיו צריכים לקבל טיפול, אכן קיבלו אותו, והיה הבדל משמעותי בין שתי הקבוצות. עם זאת, במחקר זה היו מספר בעיות, שכן לא הייתה התייחסות לסיבות שבגללן לא ניתן הטיפול לחולים עם גורמי סיכון משמעותיים (גיל מבוגר, מחלת סרטן פעילה, זיהום קשה), וגם למרות שלגיל מבוגר מ- 70 ניתן משקל נמוך בסולם, הרוב המכריע של החולים שהיה להם אירוע תרומבואמבולי היו מבוגרים מגיל 70 (ולא 40), ו/או עם מחלת סרטן פעילה. דרושים מחקרים נוספים מסוג זה כדי להגיע למסקנות ברורות יותר לגבי אוכלוסיית החולים שבה היחס יעילות מול סיכון יהיה משמעותי ויצדיק טיפול זה.

המלצות

לא הוכח כי טיפול מונע ב- LMWH מוריד בצורה משמעותית את התמותה באופן כללי, או התמותה מאירועים תרומבואמבוליים בחולים מאושפזים, הרתוקים למיטתם. לא הוכח גם שהוא מוריד בצורה משמעותית את ההיארעות של אירועים תרומבואמבוליים תסמיניים. ההנחה שאירוע תרומבואמבולי חסר תסמינים הוא משמעותי מבחינה קלינית, היא השערתית בלבד ודורשת הוכחה, ואינה מצדיקה טיפול גורף במספר כה גדול של חולים.

ייתכן שבחירה מוגדרת יותר של החולים תראה הבדל משמעותי יותר, שכן בקבוצת החולים שנבחרה מדובר באירועים ששכיחותם נמוכה יחסית, גם בקבוצת הביקורת, ולכן לא נמצא הבדל משמעותי בין קבוצות החולים. רמז לכך נמצא במחקר אחד שבחר חולים יותר מבוגרים (מעל גיל 60), שהראה תוצאות יותר משמעותיות, אך ייתכן שגם סוג התכשיר היה יותר יעיל בטיפול מונע במינון נמוך יחסית.

הטיפול המונע כרוך במחיר של דימומים. במחקר MEDENOX לדוגמה, היו שבעה מקרים של דמם משמעותי (אחד מהם קטלני) בקבוצת הטיפול, לעומת ארבעה בקבוצת הביקורת, כאשר בקבוצת הטיפול לא היו חולים עם תרומבוציטופניה (Thrombocytopenia) משמעותית. הבדל זה הוא משמעותי אם מסתכלים על כך שנמנעו שני מקרי תסחיף ריאתי תסמיני, לא קטלני ומקרה אחד של DVT תסמיני, כך שה- NNH וה- NNT כמעט זהים. חולים בקבוצת סיכון גבוהה יותר לאירועים תרומבואמבוליים הם בדרך כלל גם בסיכון גבוה יותר לדמם משמעותי, ולכן לא ברור שבחירה מצומצמת יותר של החולים הייתה משנה את היחס הזה.

קרוב לוודאי שניתן גם לשפר את יכולת האבחון של אירועים תרומבואמבוליים בחולים פנימיים מאושפזים, על ידי ערנות גבוהה יותר של הצוות המטפל לתסמינים לא אופייניים, וביצוע בדיקות הדמיה מתאימות בכל מקרה של ספק. צריך להיות מודעים גם לכך שייתכן גם שמתן טיפול מונע עשוי להפחית את הערנות הקלינית ואת הטיפול התומך, וייתן תחושת בטחון מדומה לצוות המטפל, ולעתים גם למטופל עצמו.

יש לשאוף ככל שניתן לשפר את הניידות של החולים. ייתכן שהגברת המודעות של החולים, וביצוע תרגילי רגליים, גם אצל חולה המרותק למיטה, יפחית את הסיכון הנובע מחוסר ניידות בצורה משמעותית, מה שיגביל את הצורך במתן טיפול מניעתי רק לחולים המשותקים לחלוטין, או כאלה שאינם מסוגלים לשתף פעולה.

מעבר לכך, למרות שלפי כל המחקרים כ- 1% מהחולים המאושפזים צפוי לסבול מתסחיף ריאתי תסמיני, שבחלק מהמקרים אף יוביל לתמותה או יתגלה לאחר המוות, המודעות לבעיה זו קטנה באופן מפתיע אצל רופאים במחלקות פנימיות בכל בתי החולים בעולם. הסיבה הסבירה ביותר לכך, היא שמדובר ברוב המכריע של המקרים בתמותה אצל חולים שמותם היה בכל מקרה צפוי, עקב מחלתם היסודית, ולכן סביר להניח שגם במצב המיטבי בו מצליחים למנוע את כל מקרי התסחיפים הריאתיים בחולים מאושפזים, לא יהיה שינוי משמעותי בתוחלת החיים של אוכלוסיית חולים זו, על ידי ההתערבות המוצעת.

יש לזכור שבחולים עם אוטם לבבי חריף או שבץ שיתוקי (Paralytic stroke) או חולים שמונשמים לתקופה משמעותית בטיפול נמרץ, ישנה שכיחות גבוהה מאוד של אירועים תרומבואמבוליים, וקבוצת חולים זו לא נכללה במחקרים שצוינו, משום שמתן טיפול באינבו לחולים כאלו נחשב לא אתי. ייתכן וישנן קבוצות נוספות של חולים בהן יש מקום לטיפול מניעתי בשל היארעות גבוהה של אירועים תרומבואמבוליים מחד, ומחלה חריפה שאינה גורמת בעצמה לתמותה ויש בה סיכוי משמעותי להחלמה מאידך. ייתכן שמחקרים יותר ממוקדים ייתנו תשובות יותר ברורות לגבי אופן בחירת החולים, אך בינתיים יש להיזהר ממתן טיפול מונע גורף בחולה הפנימי ולנקוט משנה זהירות שכן, לגבי אוכלוסיית חולים זו, יש עדיין יותר שאלות מתשובות.

ביבליוגרפיה

  1. Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF, et al. Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008;133:381-453
  2. Cohen AT, Tapson VF, Bergmann JF, et al. Venous thromboembolism risk and prophylaxis in the acute hospital care setting (ENDORSE study): A multinational cross-sectional study. Lancet 2008;371:387-394
  3. Alikhan R, Cohen AT. Heparin for the prevention of venous thromboembolism in general medical patients (excluding stroke and myocardial infarction). Cochrane Database Syst Rev 2009:CD003747
  4. Leizorovicz A, Simonneau G, Decousus H, et al. Comparison of efficacy and safety of low molecular weight heparins and unfractionated Heparin in initial treatment of deep venous thrombosis: a meta-analysis. BMJ 1994;309:299-304
  5. Samama MM, Cohen AT, Darmon JY, et al. A comparison of enoxaparin with placebo for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. Prophylaxis in Medical Patients with Enoxaparin Study Group. NEJM 1999;341:793-800
  6. Soskolne CL, Wong AW, Lilienfeld DE. Trends in pulmonary embolism death rates for Canada and the United States 1962-87. CMAJ 1990;321:142-144
  7. Cohen AT, Davidson BL, Gallus AS, et al. Efficacy and safety of fondaparinux for the prevention of venous thromboembolism in older acute medical patients: randomised placebo controlled trial. BMJ 2006;332:325-329
  8. Bergmann JF, Caulin C. Heparin prophylaxis in bedridden patients. Lancet 1996;348:205-206
  9. Mahe I, Bergmann JF, d'Azemar P, et al. Lack of effect of a low-molecular-weight Heparin (nadroparin) on mortality in bedridden medical in-patients: a prospective randomised double-blind study. Eur J Clin Pharmacol 2005;61:347-351
  10. Samama MM, et al. A comparison of enoxaparin with placebo for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. Prophylaxis in Medical Patients with Enoxaparin Study Group.N Engl J Med. 1999 Sep 9;341(11):793-800.
  11. Vatikus. Mortality rates and risk factors for asymptomatic deep vein thrombosis in medical patients Thrombosis and Haemostasis 2005;93:76-79
  12. Seinturier C, Bosson JL, Colonna M, et al. Site and clinical outcome of deep vein thrombosis of the lower limbs: an epidemiological study. J Thromb Haemost 2005;3:1362-1367
  13. Ay C, Dunkler D, Marosi C, et al. Prediction of venous thromboembolism in cancer patients. Blood 2010;116:5377-5382
  14. Yoshiiwa T, iyazaki M, Takita C, et al. Analysis of Measured D-dimer Levels for Detection of Deep Venous Thrombosis and Pulmonary Embolism After Spinal Surgery. J Spinal Disord Tech 2010. Epub Ahead of Print.
  15. Brill-Edwards P, Ginsberg JS, Gent M, et al. Safety of withholding Heparin in pregnant women with a history of venous thromboembolism. Recurrence of Clot in This Pregnancy Study Group. NEJM 2000;343:1439-1444
  16. Hitos K, Cannon M, Cannon S, et al. Effect of leg exercises on popliteal venous blood flow during prolonged immobility of seated subjects: implications for prevention of travel-related deep vein thrombosis. J Thromb Haemost 2007;5:1890-1895
  17. Kahn SR, Azoulay L, Hirsch A, et al. Effect of graduated elastic compression stockings on leg symptoms and signs during exercise in patients with deep venous thrombosis: a randomized cross-over trial. J Thromb Haemost 2003;1:494-499
  18. Stein PD, Henry JW. Prevalence of acute pulmonary embolism among patients in a general hospital and at autopsy. Chest 1995;108:978-981

קישורים חיצוניים

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר משה ורדי, ד"ר מיכל הרן (יוצר\י הערך)


פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, מאי 2011, גיליון מס' 25, מדיקל מדיה