מחלות אגירת גליקוגן כבדיות - Hepatic glycogenoses

מתוך ויקירפואה
קפיצה אל: ניווט, חיפוש

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה,
וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.


מחלות אגירת גליקוגן כבדיות
Hepatic glycogenoses
יוצר הערך ד"ר יואב זהבי ופרופ' מ.ק רונן שפיגל
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםמחלות אגירה

פגמים מולדים במטבוליזם של פחמימות מהווים נדבך חשוב במגוון המחלות הנגרמות על ידי הפרעות בתהליכים ובמסלולים מטבוליים בגוף. ההפרעות השכיחות בקבוצה זו הן פגמים במטבוליזם של גלקטוז, פגמים במטבוליזם של פרוקטוז ומחלות אגירת הגליקוגן, שבהן נדון בסקירה זו.

גליקוגן הוא פולימר ענק של מולקולות גלוקוז ומשמש לאחסון ומאגר עיקרי של הגלוקוז בגופנו. הוא נאגר בעיקר בתאי השריר והכבד. הגליקוגן נאגר בתאים באופן טבעי כאשר יש עודף של פחמימות (אחרי ארוחה עתירה בפחמימות) ומפורק חזרה לגלוקוז בשעות שבין הארוחות. תהליך זה של בניית ופירוק הגליקוגן מתרחש בתאים כל הזמן בהתאם למצב רעב-שובע והוא מבוקר על ידי הורמונים שונים שהשכיחים בהם הם אינסולין וגלוקגון.

כיום , ידוע על 15 סוגים שונים של מחלות אגירת גליקוגן שמסווגות לפי האנזים החסר והרקמה הפגועה וממוספרות היסטורית בהתאם לגילוי החסר האנזימטי הגורם למחלה. שכיחותן המוערכת של כלל מחלות אגירת הגליקוגן היא 1 ל-40,000-20-000 לידות חי.

כאמור, רקמות השריר והכבד הן הרקמות העיקריות המעורבות במטבוליזם של הגליקוגן ועל כן האיברים הכבד והשריר מהווים את שני איברי המטרה העיקריים במחלה. בהתאם, נהוג לחלק את מחלות אגירת הגליקוגן לשתי קבוצות עיקריות:

  1. מחלות אגירת גליקוגן כבדיות - מתבטאות בעיקר בהיפוגליקמיה קטוטית והגדלת כבד.
  1. מחלות אגירת גליקוגן שריריות - מתבטאות בעיקר בכאבי שרירים, חולשה פרוגרסיבית, עייפות שרירים מוקדמת ומיוגלובינוריה.

במאמר זה נתמקד במחלות אגירת הגליקוגן הכבדיות.

תוכן עניינים

Glycogen storage disease I ‏(Von- Gierke disease, GSD I )

פתוגנזה וגנטיקה -GSD I היא מחלה אוטוזומלית רציסיבית. שכיחותה המוערכת היא 1 ל-100,000 לידות חי והיא נחשבת לאחת ממחלות אגירת הגליקוגן השכיחות. המחלה נגרמת על ידי חסר בפעילות האנזים glucose- 6 phosphatase (חסר באנזים זה כגורם למחלה זוהה בשנת 1952 ומהווה את אחד מהתיאורים הראשונים של פגם אנזימטי כגורם למחלה תורשתית). אנזים זה משתתף הן בתהליך הגליקוגנוליזיס (פירוק הגליקוגן לגלוקוז) והן בתהליך הגלוקוניאוגנזה (יצירת גלוקוז מפירובט) ועל כן חסר באנזים זה משפיע על שני המסלולים. החסר גורם, בין השאר, להצטברות גליקוגן ושומנים באיברים המעורבים.

קיימות שתי צורות של המחלה
  1. 1-GSD Ia - נגרמת על ידי מוטציה בגן ה-G6PC המקודד את האנזים glucose- 6 phosphatase וגורמת לירידה בפעילות ההידרוליטית של האנזים (כלומר ירידה בהידרוליזה של גלוקוז -6 פוספט לגלוקוז). אנזים זה מבוטא בעיקר ברקמות הכבד, הכליה והמעי. צורה זו של המחלה מהווה כ-80% מכלל מקרי ה-GSD I.
  2. 2-GSD Ib - נגרמת על ידי מוטציה בגן ה-SLC37A4 המקודד את האנזים glucose -6-phosphate translocase. אנזים זה מתפקד כטרנספורטר של גלוקוז -6 פוספט מהציטופלזמה אל המיקרוזום (שם הוא עובר הידרוליזה על ידי glucose 6-phosphatase). אנזים זה מבוטא בכל רקמות הגוף והוא אף ממלא תפקיד בתהליך התמיינות הנויטרופילים ולכן ביטויי המחלה בצורה זו הם קשים יותר.

בישראל המחלה שכיחה בעיקר ביהודים ממוצא אשכנזי, אצלם קיימת שכיחות מוגברת לנשאות למוטציה c.247C>T.

מאפיינים קליניים -GSD I היא מחלת אגירת הגליקוגן הכבדית החמורה מכולן וזאת משום ששני מסלולי אספקת הגלוקוז על ידי הכבד נפגעים ( גליקוגנוליזיס וגלוקוניאוגנזה). לאור זאת, הסימפטומים הקליניים הנפוצים ביותר בינקות הם: היפוגליקימיה (היכולה להתבטא בהסתמנות נוירולוגית בעיקר כאירוע פרכוסי), הגדלת כבד וליקוי בגדילה, הבאים לדי ביטוי ברוב המוחלט של המקרים בחודשי החיים הראשונים. מאפיין קליני בולט נוסף הוא פנים עגולות ומלאות שמתוארות כ"דמויי בובה". אירועי ההיפוגלקימיה מתרחשים לאחר צום של מספר שעות בין הארוחות ומלווים בחמצת לקטית משמעותית. ממצאים מעבדתיים נוספים הקיימים בחולי GSD-I הם: היפראוריצמיה (עלייה ברמות חומצת השינן בדם), היפרליפידמיה (עליה ברמות שומני הדם בעיקר היפר טריגליצרידים ובדרגה פחותה יותר גם כולסטרול), אנמיה והפרעה בתפקוד הטסיות. מלבד זאת, חולי GSD-Ib סובלים גם מנויטורפניה ומפגיעה בתפקוד הנויטרופילים המתבטאת בנטייה לזיהומים חיידקיים וביצירת מורסות, בעיקר מורסות פריאנליות, ובריריות הפה. בחולים אלה אף קיימת נטייה למחלת מעי דלקתית מסוג inflammatory bowel disease המופיעה בדרך כלל החל מהעשור השני לחיים.

מאפיינים קליניים מאוחרים נוספים של המחלה כוללים: מאפיינים אנדוקריניים (קומה נמוכה, התבגרות מינית מאוחרת, תת תריסיות). מאפיינים כלייתיים (אבני כליה, פגיעה בהפרשה הטובולרית בחלקה הפרוקסימלי וכן נפרופתיה עם אי ספיקת כליות מתקדמת באופן איטי והדרגתי וממצאים פתולוגיים שלfocal segmental glomerulosclerosis, אוסטיאופורוזיס ואוסטיאופניה. אדנומות כבדיות מרובות, ברובן שפירות, מופיעות בדרך כלל החל מהעשור השני לחיים. מיעוטן (כ-10%) עובר טרנספורמציה ממארת המובילה לאדנוקרצינומה כבדית.

אבחנה - השילוב של היפוגליקמיה, חמצת לקטית, היפרטריגליצרידמיה (עם או בלי היפרכולסטרולמיה), היפראוריצמיה והגדלת כבד מעלה חשד לאבחנה של GSD- I (קיומה של נויטרופניה אף מכוון ל-GSD-Ib). בעבר האבחנה הסופית נעשתה על ידי מדידת פעילות אנזימתית מרקמה שנלקחה בביופסיית כבד. כיום, האבחנה הסופית נעשית על ידי בדיקה גנטית באחד משני הגנים: G6PC בחשד ל-GSD-Ia, או SLC37A4 בחשד ל-GSD Ib.

טיפול ופרוגנוזה - מטרתו העיקרית של הטיפול היא שמירה על ערכי גלוקוז תקינים לאורך כל שעות היממה. שאר המאפיינים הקליניים והמעבדתיים (כמו חמצת לקטית, היפראוריצמיה והיפרטריגלצרידמיה) משתפרים במקביל לשמירה על מאזן גלוקוז תקין. הבסיס של הטיפול לפיכך מורכב מהשילוב הבא:

  • דיאטה המבוססת ברובה על פחמימות מורכבות עם ארוחות תכופות במהלך היום.
  • הזנה לילית רציפה על ידי זונדה או גסטרוסטום (מהניסיון שלנו, גסטרוסטום יותר יעיל ונוח לשימוש על ידי המשפחות) בכדי להימנע מאירועי היפוגליקמיה לילית הנובעים מצום לילה.
  • הוספה של קורנפלור לא מבושל (שהוא פולימר מורכב של גלוקוז שמפורק באיטיות במשך מספר שעות) או glycoside (שהוא תכשיר חדש של פולימר גלוקוז עם פירוק וספיגה איטיים בכבד אשר רשום מעל גיל 5 שנים) לפני שנת לילה ובין ארוחות במהלך היום.

קביעת מרווחי הזמן בין הארוחות היא פרטנית לכל חולה ונקבעת על בסיס התאמה אישית תוך מדידת ערכי סוכר בגלוקומטר, כאשר המטרה היא שמירה על ערכי גלוקוז של מעל 70 מ"ג/ד"ל לפני ארוחות. כיום, הודות לפורמולות של פולימרים מורכבים של גלוקוז (כגון Glycosade) ניתן להגדיל את מרווחי הזמן בין הארוחות לחלק מהחולים.

מומלץ להימנע גם ממאכלים המכילים לקטוז , גלקטוז ופרוקטוז וזאת משום שתהליכי הפירוק שלהם מגיעים בשלב הסופי ליצירת גלוקוז מגלוקוז 6 פוספט (האנזים החסר במחלה). ההגבלות התזונתיות האלו מחייבות שימוש בתוספי סידן, ויטמין D ברזל ומולטי-ויטמינים. הטיפול כולל גם מעקב ואיזון אחרי היפראוריצמיה (על ידי אלופרינול כשערכי חומצה אורית גבוהים), היפרטריגליצרידמיה (על ידי סטטינים ופיבראטים), אנמיה (על ידי טיפול בברזל ואריתרופואטין כאשר האנמיה משנית לפגיעה כלייתית כחלק מסיבוך מאוחר של המחלה).

בעבר, תוחלת החיים אצל חולי GSD I היתה נמוכה והיו מקרי מוות כתוצאה ממשברים מטבוליים קשים של היפוגליקמיה וחמצת לקטית בזמן מחלות חם. בשנים האחרונות השיפור בטיפול בחולים הביא לירידה ניכרת בתמותה מוקדמת מהמחלה אבל חשף את החולים ששורדים עד גיל מבוגר ואף מקימים משפחות, לסיבוכים מאוחרים. בין אלה חשוב לציין את הפגיעה הכלייתית המתמשכת שעלולה להוביל לאי ספיקת כליות כרונית ולכן חשוב לבצע מעקב כלייתי על ידי בדיקות מעקב שגרתיות למיקרו אלבומין בשתן, חלבון בשתן, תפקודי כליות, סונר כליות ולשקול התחלת טיפול במעכבי ACE בשלב מוקדם כדי למנוע נזק כלייתי עתידי).

מעקבים נוספים שנדרשים לבצע בחולים באופן שגרתי כוללים: הדמיה כבדית תקופתית מדי שנה למעקב אחריהתפתחות אדנומות בכבד (מתחת לגיל 18 שנים על ידי סונר ובגילאים מבוגרים יותר על ידי MRI). בחולי GSD Ib הסובלים גם מנויטרופניה ומזיהומים חוזרים יש לשקול טיפול ב-G-CSF ‏(Neupogen) אשר משפר את ספירת הנויטרופילים, מוריד את שכיחות ואת חומרת הזיהומים ואף דוחה ומפחית חומרה של מחלת מעי דלקתית. בחולים אלה יש צורך במעקב גסטרואנטרולוגי שגרתי לצורך אבחון מוקדם של מחלת מעי דלקתית כרונית. סיבוכים מאוחרים נוספים של המחלה כוללים: שברים פתולוגיים על רקע אוסטיאופורוזיס ואוסטיאופניה), GOUT על רקע היפראוריצמיה כרונית, פנקראטיטיס חוזרת אשר עלולה להוביל לאי ספיקת לבלב על רקע היפרטריגליצרידמיה וכן תת תריסיות.

בעבר נוסתה אופציית טיפול על ידי השתלת כבד במקרים של כשל כבדי, קרצינומה הפטוצלולרית או קושי משמעתי באיזון המטבולי, אבל אפשרות טיפול זו כמעט אינה נדרשת כיום בחולים שבהם מגיעים לאיזון מטבולי טוב, וכיום, ברוב החולי ה-GSD I ניתן להגיע לגדילה והתפתחות תקינים.

Glycogen storage disease III ‏(Cori disease, GSD III)

פתוגנזה וגנטיקה - GSD III היא מחלה אוטוזומלית רצסיבית הנגרמת על ידי חסר בפעילות האנזים המסעף (glycogen debrancher). אנזים זה משתתף ביחד עם האנזים glycogen phosphorylase בתהליך פירוק הגליקוגן ברקמות השריר והכבד ואחראי לפירוק הקצה הפרוקסימלי של הסתעפויות הצד בגליקוגן. חסר בפעילות אנזים זה גורם להצטברות גליקוגן עם הסתעפויות של שרשראות קצרות הגורמת לנזק בתאי השריר והכבד. המחלה נגרמת על ידי מוטציה בגן AGL המקודד לאנזים החסר. שיעתוק הגן ל-RNA הוא ספציפי לכל רקמה שבה הוא מבוטא ועל כן קיימים איזופורמים של האנזים הספציפיים לרקמת השריר ולרקמת הכבד, דבר המסביר את קיומן של שתי צורות עיקריות של המחלה:

  1. GSD IIIa - בה קיימת מעורבות של רקמות השריר והכבד. צורה זו היא הנפוצה ביותר ומהווה 85% מכלל המקרים.
  2. GSD IIIb - בה קיימת מעורבות של רקמת הכבד בלבד. צורה זו מהווה 15% בלבד מכלל המקרים.

בישראל, המחלה שכיחה בעיקר ביהודים יוצאי צפון אפריקה (בעיקר מרוקו) על רקע המוטציה c.4455delT.

מאפיינים קליניים - במרבית מקרי ה-GSD III קיימת מעורבות כבדית ושרירית. המעורבות הכבדית מופיעה בעיקר בגילאי הינקות והילדות ומתבטאת בעיקר בהגדלת כבד, אירועי היפוגליקמיה קטוטית והפרעה בגדילה. מרבית החולים סובלים גם מהיפרליפידמיה (כולל רמות גבוהות של טריגליצרידים וכולסטרול ) בשונה מחולי GSD I, אצל חולי GSD III ההיפרליפידמיה לרוב פחות חמורה, יש רמות גבוהות באופן קבוע וממושך של טרנסאמינזות והם אינם סובלים מחמצת לקטית ומהיפראוריצמיה. הנטייה להיפוגליקמיה היא פחות משמעותית בהשוואה לחולי GSD I. הגדלת הכבד, ההפרעה בגדילה וההיפרליפידמיה הולכות ומשתפרות עם הגיל, במיוחד במהלך העשור השני לחיים. שכיחות הופעת האדנומות בכבד פחותה מזו של חולי ה-GSD I. מעורבות שרירית (כאשר קיימת בצורה GSD IIIa) יכולה להופיע בכל גיל מהילדות ועד לגיל מבוגר ומתבטאת בערכי CPK מוגברים, בחולשת שרירים (לרוב פרוקסימלית אבל לעתים גם דיסטלית, ולרוב עם מהלך פרוגרסיבי איטי), דלדול שרירים ומעורבות לבבית (היפרטרופיה של חדר שמאל, נטייה להפרעות קצב ואי ספיקת לב). מעורבות השריר יכולה להיות הביטוי הקליני המשמעותי בחולים עם פגיעה משמעותית עד הגעה לכיסא גלגלים.

אבחנה - החשד למחלה עולה בחולים עם הגדלת כבד, אירועי היפוגליקמיה, עליה בטרנסאמינזות והיפרליפידמיה. אבחנה סופית של המחלה יכולה להיעשות על ידי הערכת פעילות אנזימתית (של האנזים debrancher) ברקמת כבד, רקמת שריר, לויקוציטים או פיברובלסטים. בישראל כיום, לא מבוצעת בדיקה ביוכימית ולכן האבחנה נעשית על ידי בדיקה גנטית לזיהוי מוטציות בגן AGL.

טיפול ופרוגנוזה - גם במחלה זו טיפול תזונתי מהווה את עיקר הטיפול במחלה. אולם, היות שהנטייה להיפוגליקמיה פחותה (בהשוואה לחולי GSD-I), הסבילות לצום גבוהה יותר בחולים והטיפול לפיכך פחות מחמיר. הטיפול התזונתי כולל תזונה עשירה בפחמימות מורכבות ותכולה גבוהה של חלבון בדיאטה (עד 35%) עם דיאטה דלת שומן, וארוחות תכופות במהלך היום תוך הוספת קורנפלור לא מבושל או GLYCOSADE לארוחה בעיקר לפני שנת לילה, למניעת אירועי היפוגליקמיה. היות שמסלול הגלוקוניאוגנזה אינו נפגע במחלה זו, אין הגבלה על צריכת לקטוז, גלקטוז ופרוקטוז. כיום, לא קיים טיפול מקובל ויעיל למעורבות השרירית במחלה. מנסיוננו, ברוב החולים עם מחלת GSD III אין צורך בזונדה לילית או בהתקנת גסטרוסטום לשמירת ערכי סוכר בלילה וניתן להסתפק בקורנפלור לא מבושל או glycosade פעמיים בלילה .

כפי שצוין, במרבית החולים לאחר גיל הינקות והילדות המוקדמת, המעורבות הכבדית (הגדלת כבד, היפוגליקמיה, הפרעה בגדילה והיפרליפידמיה) הולכת ומשתפרת, אבל הניסיון שלנו בארץ הראה מספר מקרים של התפתחות שחמת כבד עם סיבוכים כולל אי ספיקה כבדית, יתר לחץ דם פורטלי ודימומים מדליות. בהקשר זה ייתכן שיש קשר למוטציה היהודית "הצפון אפריקאית" שמלווה בשכיחות גבוהה יותר של סיבוך זה (personal communication).

Glycogen storage disease type IV ‏(Andersen disease, GDS IV)

פתוגנזה וגנטיקה - GSD IV היא מחלה אוטוזומלית רצסיבית הנגרמת על ידי חסר בפעילות האנזים glycogen branching enzyme שמקודד על ידי הגן GBE1. אנזים זה משתתף בתהליך בניית הגליקוגן ואחראי ליצירת נקודות ההסתעפות במבנה הגליקוגן. חסר באנזים זה גורם ליצירת גליקוגן שבו קיים מספר קטן יותר של נקודות הסתעפות ושרשראות צד ארוכות יותר (ולמעשה, מזכיר מבנה של הפולימר הסוכרי אמילופקטין הקיים בצמחים). צורה לא תקינה זו של גליקוגן המכונה בשם polyglucosan היא בעלת מסיסות נמוכה ועל כן מצטברת ברקמות, בעיקר בכבד ובשריר, וגורמת לנזק.

מאפיינים קליניים - מחלה זו היא בעלת הסתמנות קלינית הטרוגנית. בצורתה הקלאסית, החולים מתייצגים בשנת החיים הראשונה עם הגדלת כבד וכישלון בשגשוג. בניגוד למחלות אגירת גליקוגן כבדית קלאסית, במחלה זו באופן טיפוסי אין אירועי היפוגליקמיה. המהלך הטבעי של צורה זו הוא פרוגרסיבי עד לשחמת וכשל כבדי בגיל ממוצע של חמש שנים כאשר בשלב התפתחות השחמת נוספים סימפטומים של היפוגליקמיה (שמופיעה רק בשלב מאוחר ונובעת מהכשל הכבדי ולא מהפרעה מולדת בתהליכי פירוק הגליקוגן), מיימת ודליות בוושט. קיימים מקרים נדירים שבהם המעורבות הכבדית מתונה יותר והתקדמותה איטית יותר. בנוסף קיימת צורה פחות שכיחה של המחלה שבה קיימת מעורבות נוירומוסקולרית משמעותית. לצורה זו קיימים ארבעה וראינטים שונים הנבדלים זה מזה בחומרת המחלה ובגיל הופעת המחלה כאשר החמור מביניהם מתבטא באקינזיה עוברית, קונטרקטורות מולדות נרחבות (ארתרוגריפוזיס), תפקוד לבבי לקוי ומוות פרינטלי ואילו הוריאנט המתון יותר מתבטא בגיל המבוגר בתפקוד לקוי של מערכת העצבים המרכזית והפריפרית הגורם להפרעות במתן שתן, קשיים בהליכה, פרסטזיות בגפיים ודמנציה מתקדמת.

קיים קשר בין צורת הסתמנות המחלה לבין רמת פעילות האנזים הפגוע (קשר גנוטיפ-פנוטיפ), כאשר בהסתמנות מתונה יותר של המחלה, רמת הפעילות של האנזים גבוהה יותר וברמת פעילות אנזים נמוכה יותר קיימת מעורבות נוירומוסקולרית משמעותית יותר והסתמנות חמורה יותר של המחלה.

אבחנה - במקרים שבהם עולה החשד על בסיס תמונה קלינית ניתן לבצע אבחנה של המחלה על ידי הדגמת פעילות נמוכה של האנזים glycogen branching enzyme ברקמת כבד, שריר או פיברובלסטים. בישראל, בדיקה זו לא מבוצעת על ידי מעבדת שירות ואבחנה סופית מתבצעת על ידי בדיקה גנטית לזיהוי מוטציות בגן GBE 1.

טיפול ופרוגנוזה - כיום לא קיים טיפול יעיל במחלה. האופציה הטיפולית היחידה בחולים עם מחלת כבד מתקדמת היא השתלת כבד. השפעת השתלת הכבד על אגירת הגליקוגן באיברים חוץ כבדיים אינה חד משמעית ולעתים קרובות מדובר בהשפעה מינימלית בלבד, אם בכלל. בצורתה הקלאסית וללא השתלת כבד, מדובר במחלה קטלנית המתקדמת עד צירוזיס שחמת עם כשל כבדי ומוות סביב גיל חמש שנים.

Glycogen storage disease type VI ‏(Hers disease, GSD VI)

פתוגנזה וגנטיקה - GSD VI היא מחלה אוטוזומלית רצסיבית הנגרמת על ידי חסר בפעילות האנזים liver glycogen phosphorylase שהינו תוצאה של מוטציה בגן לאיזופורם הכבדי של ה-glycogen phosphorylase (מקודד על ידי הגן PYGL). האנזים משתתף בתהליך פירוק הגליקוגן ושחרור glucose 1-phosphate מהגליקוגן. חסר בפעילות אנזים זה גורם לפירוק גליקוגן לא יעיל ברקמת הכבד.

מאפיינים קליניים - ההתייצגות הקלינית הטיפוסית של המחלה היא הגדלת כבד, הפרעה בגדילה ונטייה קלה להיפוגליקמיה קטוטית והיפרליפידמיה. בדומה לחולי GSD III (ובניגוד לחולי GSD- I), החולים אינם סובלים מהיפראוריצמיה ומחמצת לקטית וגם לחולים אלה רמות מוגברות של טרנסאמינזות אם כי פחות מאשר בחולי GSD III. ההתייצגות הקלינית של המחלה קלה יותר בהשוואה לחולי GSD I ו-GSD III הן מבחינת חומרת הסימפטומים (ההיפוגלקימיה מופיעה לרוב רק לאחר צום לילה, מרווח משמעותי בין ארוחות במהלך היום או מחלה חריפה) והן מבחינת גיל הופעת הסימפטומים (לרוב ילדות מוקדמת או מאוחרת ולא בינקות). הספקטרום הקליני של המחלה הוא רחב, כולל מקרים שבהם הביטוי הקליני הוא קל ביותר וכולל רק הגדלת כבד והפרעה קלה בגדילה (הסברה היא שמקרים אלה שכיחים יותר ממה שנהוג לחשוב ושקיים תת אבחון ניכר של הצורות הקלות) ומקרים שבהם התבטאות המחלה חמורה יותר ומהלך המחלה דומה לזה של חולי GSD III. כמו בחוליGSD III , הסימפטומים הקליניים והמעבדתיים של המחלה הולכים ומשתפרים עם הגיל. לא קיימת במחלה מעורבות שריר שלד או לב.

אבחנה - בעבר היה מקובל לבצע בדיקת פעילות של האנזים liver glycogen phosphorylase ברקמת כבד ולהראות שהיא נמוכה. בדיקה זו היא בדיקה חודרנית וקיים טווח רחב של הנורמה ולכן כיום הנטייה היא לא לבצע בדיקה ביוכימית. האבחנה כיום מתבצעת באמצעות בדיקות גנטיות לזיהוי מוטציות בגן ה-PYGL.

טיפול ופרוגנוזה - עיקר הטיפול הוא מניעת אירועי היפוגליקמיה ודומה לטיפול ב-GSD III באמצעות מעקב ערכי גלוקוז וטיפול תזונתי על ידי תזונה עשירה בפחמימות מורכבות וחלבון (עד 35% מתכולת הדיאטה), ארוחות תכופות במהלך היום והוספת קורנפלור לארוחה לפני שנת לילה למניעת היפוגליקמיה. איזון מטבולי נכון משפיע לטובה גם על הגדלת הכבד, ההפרעה בגדילה וההיפרליפידמיה. ככלל, למחלה מהלך שפיר עם שיפור קליני ומעבדתי בסימפטומים במהלך השנים עד כדי היעלמותם סביב העשור השני לחיים.

Glycogen storage disease type IX ‏(GSD IX)

פתוגנזה וגנטיקה - GSD IX נגרמת על ידי חסר בפעילות האנזים Phosphorylase B kinase. פעילותו של אנזים זה היא שפעול של האנזים glycogen phosphorylase (האנזים הפגוע ב-GSD VI, שמשמש בתהליך פירוק הגליקוגן) לצורתו הפעילה ועל ידי כך ייעול תהליך הגליקוגנוליזה. האנזים הוא מולטימר המורכב מארבע תת יחידות נפרדות (α,β,γ ו-δ). תת היחידות מקודדות על ידי גנים שונים. לכל תת יחידה קיימים איזופרומים שונים הספציפיים לרקמות השונות שבהן מבוטא האנזים. מורכבותו המבנית של האנזים היא הגורם להטרוגניות הגנטית והקלינית של המחלה. נהוג לסווג את המחלה למספר קבוצות לפי צורת התורשה (תאחיזה לכרומוזום X או אוטוזומלית רצסיבית) וההתבטאות ברקמת הכבד ו/או השריר:

  • X-linked liver phosphorylase kinase deficiency - צורה זו מהווה 75% מכלל מקרי ה-GSD IX. נגרמת כתוצאה ממוטציה בגן PHKA2 הממוקם בכרומוזום X ומקודד לתת היחידה α באיזופורם הכבדי של האנזים. צורה זו תהיה בשכיחה במרבית הזכרים החולים.
  • Autosomal liver phosphorylase kinase deficiency – נגרמת כתוצאה ממוטציה בגן PHKG2 הממוקם בכרומוזם 16 ומקודד לתת היחידה γ באיזופורם הכבדי של האנזים.
  • Autosomal liver and muscle phosphorylase kinase deficiency - נגרמת כתוצאה ממוטציה בגן PHKB הממוקם בכרומוזום 16 ומקודד לתת היחידה β ברקמות הכבד והשריר.
  • X-linked muscle phosphorylase kinase deficiency- נגרמת כתוצאה ממוטציה בגן PHKA2 הממוקם בכרומוזם X ומקודד לתת היחידה α ברקמת השריר.

מאפיינים קליניים - המעורבות הכבדית (שכאמור קיימת במרבית המקרים) מתבטאת בהגדלת כבד, הפרעה בגדילה, היפוגליקמיה קטוטית והיפרליפידמיה. חומרת הסימפטומים ומהלך המחלה דומים לאלה שבחולי GSD VI. בצורתה האוטוזומלית רצסיבית הכבדית (הנגרמת על ידי מוטציה בגן PHKG2), המעורבות הכבדית היא חמורה ומשמעותית יותר ומתבטאת באירועי היפוגליקמיה והתפתחות פיברוזיס, אדנומות ושחמת כבד. המעורבות השרירית (כאשר קיימת) בחולי GSD IX מתבטאת בערכי CPK מוגברים, בהתכווצויות וכאבי שרירים, חולשת שרירים (בדרך כלל דיסטלית), מיוגלובינוריה ובמקרים נדירים היפוטוניה מגיל צעיר.

אבחנה - כמו במחלת GSD VI, בדיקה ביוכימית של פעילות האנזים בכבד היא בדיקה חודרנית עם קשיים מעבדתיים וטווח רחב של הנורמה ולכן כיום מקובל לבצע את האבחנה באמצעות בדיקות גנטיות. עקב ההטרוגניות הגנטית יש צורך לבצע בדיקה במספר גנים אבל כאשר החולה הוא זכר, מקובל להתחיל בבדיקת הגן השכיח שהוא PHKA2.

טיפול ופרוגנוזה - הטיפול במחלה זהה לטיפול בחולי GSD VI ומתבסס על טיפול תזונתי (כמפורט קודם) למניעת אירועי היפוגליקמיה. לא קיים טיפול יעיל למעורבות השרירית במחלה. בצורתה הכבדית המורשת בתאחיזה ל-X, מדובר במחלה עם מהלך שפיר שמתאפיינת בשיפור בסימפטומים הקליניים והמעבדתיים במהלך השנים עד היעלמותם בעשור השני לחיים. הצורה הכבדית האוטוזמלית רצסיבית (נגרמת על ידי מוטציה בגן PHKG2), מאופיינת במהלך חמור יותר עם התפתחות פיברוזיס, אדנומות ושחמת כבד, ועל כן יש צורך במעקב הדמייתי של הכבד החל מהעשור השני לחיים.

Glycogen storage disease type 0 ‏(GSD 0)

פתוגנזה וגנטיקה - GSD 0 היא מחלה אוטוזומליתרצסיבית הנגרמת על ידי חסר בפעילות האנזים liver glycogen synthase המקודד על ידי הגן GYS2. פעילותו של אנזים זה היא השלב מגביל הקצב בתהליך יצירת הגליקוגן בכבד. חסר בפעילות אנזים זה גורם לייצור בלתי יעיל של גליקוגן ולירידה במאגרי הגליקוגן בכבד (למעשה, מחלה זו היא "אחות חורגת" במשפחת מחלות אגירת הגליקוגן שכן החסר האנזימתי גורם לירידה במאגרי הגליקוגן עקב פגם בייצור הגליקוגן ולא להצטברות גליקוגן עקב בעיה בפירוק הגליקוגן).

מאפיינים קליניים - ההתייצגות הקלינית של המחלה היא היפוגליקמיה קטוטית לאחר צום. לרוב החולים מתייצגים בתקופת הינקות על ידי חיוורון ,חולשה, הקאות ועייפות בשעות הבוקר המוקדמות (הנגרמות על ידי ההיפוגליקמיה) שחולפות לאחר ארוחה. בחלק מהמקרים הביטוי יכול להיות של פרכוסים. מאפיינים מעבדתיים נוספים של המחלה הם היפרגליקמיה ורמות לקטט גבוהות בסרום לאחר ארוחות, כאשר בין הארוחות ובזמן ההיפוגליקמיה רמת הלקטט תקינה ורמת אלאנין נמוכה בפלזמה. הגדלת כבד והיפרליפדמיה אינן חלק מההתייצגות הקלינית הטיפוסית.

אבחנה - האבחנה נעשית באמצעות בדיקות גנטיות לזיהוי מוטציות פתוגניות בגן GYS2.

טיפול ופרוגנוזה - הטיפול בעיקרו הוא טיפול תזונתי הנועד למנוע אירועי היפוגליקמיה. הטיפול מבוסס על ארוחות תכופות עשירות בחלבון ועל הימנעות מצום. ניתן לשמור על רמת גלוקוז תקינה במהלך שעות הלילה על ידי הוספת קורנפלור לא מבושל לארוחה לפני שנת הלילה. עם שמירה על איזון מטבולי מתאים, מהלך המחלה הוא שפיר ואף קיים שיפור בנטייה לאירועי ההיפוגליקמיה במהלך השנים. קיימים תיאורים של חולים שההתייצגות הראשונית שלהם היתה עם אירועי היפרגליקמיה אשר בדיעבד התברר שנמדדו לאחר ארוחות.

סיכום

מחלות אגירת גליקוגן כבדיות מהוות חלק אינטגרלי וחשוב מקבוצת המחלות הנגרמות עקב פגם במטבוליזם של פחמימות. בסקירה זו התמקדנו בידוע על הפתוגנזה, גנטיקה, מאפיינים קליניים, אפשרויות טיפול ופרוגנוזה של מחלות אלו.

הספקטרום הקליני של מחלות אגירת הגליקוגן הכבדיות הוא מגוון ורחב. הסימפטומים הקליניים הנפוצים והמשמעותיים ביותר במרבית המחלות בקבוצה זו הם אירועי היפוגלקימיה והגדלת כבד. האבחנה הסופית של מחלות אגירת הגליקוגן הכבדיות נעשית בארץ על ידי בדיקות גנטיות מתאימות. הטיפול העיקרי במרבית המחלות בקבוצה זו מתמקד במניעת אירועי היפוגלקמיה על ידי טיפול תזונתי הכולל הימנעות מצום, ארוחות תכופות המבוססות בעיקר על פחמימות מורכבות והזנה לילית וכן הוספת קורנפלור לא מבושל (או פולימר אחר של גלוקוז כגון Glycosade) לארוחה לפני שנת הלילה.

החולים בקבוצת מחלות זו דורשים מעקב קפדני אחרי סיבוכים מאוחרים של מחלות אלו הכוללים, בין השאר: הפרעה בגדילה, אוסטיאופורוזיס ואוסטיאופניה והתפתחות אדנומות בכבד, ובמקרים נדירים יותר, שחמת של הכבד. באמצעות הכרה של קבוצת מחלות אלו, אבחון מוקדם, שמירה על איזון מטבולי מתאים ומעקב קפדני לאיתור סיבוכי המחלות, ניתן להגיע, במרבית המקרים, לתוצאות טובות מבחינת תוחלת ואיכות חיים.

דגלים אדומים

ביבליוגרפיה

  1. Kishnani PS, Austin SL, Abdenur JE, et al. Diagnosis and management of glycogen storage disease type I: a practice guideline of the American College of Medical Genetics and Genomics. Genet Med 2014; 16:e1.
  2. Roseline Froissart, Monique Piraud1, Alix Mollet Boudjemline, Christine Vianey-Saban, François Petit, Aurélie Hubert-Buron, Pascale Trioche Eberschweiler, Vincent Gajdos and Philippe Labrune Glucose-6-phosphatase deficiency Orphanet Journal of Rare Diseases 2011, 6:27 doi:10.1186/1750-1172-6-27
  3. Hershkovitz E, Forschner I, Mandel H, et al. Glycogen storage disease type III in Israel: presentation and long-term outcome. Pediatr Endocrinol Rev 2014; 11:318.
  4. Bruno C, van Diggelen OP, Cassandrini D, et al. Clinical and genetic heterogeneity of branching enzyme deficiency (glycogenosis type IV). Neurology 2004; 63:1053.
  5. Aditi I Dagli, MD and David A Weinstein, MD MMSc. Glycogen Storage Disease Type VI Synonyms: Glycogen Storage Disease VI, GSD VI GeneReviews : April 23, 2009; Last Update: May 17, 2011moc.liamg@ilgaditidaDavid A Weinstein, MD MMSc ude.lfu.sdep@adsniew
  6. Goldstein J, Austin S, Kishnani P, Bali D.Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJH, Bird TD, Dolan CR, Fong CT, Smith RJH, Stephens Keditors. Phosphorylase Kinase Deficiency. GeneReviews.2011 May 31.
  7. Spiegel R, Mahamid J, Orho-Melander M, et al. The variable clinical phenotype of liver glycogen synthase deficiency. J Pediatr Endocrinol Metab 2007; 20:1339.

קישורים חיצוניים


פורסם בגיליון מס' 2 בנושא מחלות יתומות, פברואר 2016, medic-digital


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר יואב זהבי -מחלקת ילדים א', השירות המטבולי, מרכז רפואי העמק ופרופ' מ.ק רונן שפיגל מחלקת ילדים ב', השירות המטבולי, מרכז רפואי העמק (יוצר\י הערך)