מחלת פומפה - מחלת אגירת גליקוגן מסוג 2 - Pompe disease - glycogen storage disease type 2

מתוך ויקירפואה
קפיצה אל: ניווט, חיפוש

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה,
וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.


מחלת פומפה - מחלת אגירת גליקוגן מסוג 2
Pompe disease - glycogen storage disease type 2
שמות נוספים GSD-II
ICD-10 Chapter E 74.0
ICD-9 271.0
MeSH D006009
יוצר הערך פרופ' חנה מנדל
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםמחלות אגירה

מחלת פומפה, המוכרת גם כמחלת אגירת גליקוגן מסוג II, שייכת לקבוצת מחלות השריר המטבוליות. אגירת הגליקוגן נובעת מחסר מלידה, מלא או חלקי, של האנזים הליזוזומלי אסיד אלפא גלוקוזידאז (acid α-glucosidase), הקרוי גם אסיד מלטאז ואחראי לאחד השלבים בפירוק הגליקוגן בתוך תת היחידה בתא הנקראת ליזוזום. הגליקוגן שנאגר בליזוזום גורם להרס הממברנה שעוטפת את הליזוזום. הפגיעה בממברנה מאפשר לאנזימים הרבים, שמצויים בתוך הליזוזום בסביבה חומצית מאוד, לצאת אל תוך הציטופלזמה של התא. פריצת האנזימים מהליזוזום אל התא פוגעת בתא ובאברונים השונים שבו ולהרס מתקדם של רקמת השריר.

למחלת פומפה ספקטרום קליני רחב הכולל פגיעה מתקדמת בשרירי שלד, נשימה ושריר הלב. ניתן לחלק את הפנוטיפ הקליני של מחלת פומפה לשתי צורות עיקריות:

  1. Infantile onset (הצורה הינקותית) - מחלה המופיעה בתינוק, על פי רוב מהלידה או בחודשי החיים הראשונים ומערבת שרירי שלד, שרירי נשימה ואת שריר הלב (קרדיומיופטיה).
  2. Late onset pompe disease ("הצורה המאוחרת") - מחלה המערבת שרירי שלד ונשימה ללא מעורבות שריר הלב ויכולה להתבטא לראשונה בכל גיל (תינוק, פעוט, ילד ומבוגר).

ההבדלים העיקריים בין שתי הצורות הקליניות הם המעורבות הלבבית הקשה שקיימת רק בצורה הינקותית ואיננה קיימת במבוגרים ובקצב התקדמות המחלה. הצורה הינקותית, שמתבטאת בתוך ימים עד שבועות מזמן הלידה, מתקדמת במהירות ודורשת אבחנה מהירה ומתן טיפול בזמן. הצורה "המאוחרת" מתקדמת לאט יותר וקצב ההתקדמות שונה מפרט לפרט והעיתוי להתחלת טיפול מבוסס על התסמינים הקליניים של החולה.


פומפה1.png


חשוב לזכור שכמעט בכל החולים מוצאים עלייה ברמת ה-CPK (קראטין-פוספוקינז) בבדיקת דם ביוכימית "שגרתית" (על פי רוב מוצאים עלייה גם באנזימים AST, ALT ו-LDH שיכולים להצביע על מעורבות כבד ו/או שריר, בעוד שעלייה ברמת ה-CK מצביעה באופן ספציפי על מחלת שריר שלד ו/או לב).

זה כעשר שנים קיים טיפול למחלת פומפה באמצעות האנזים החלופי מיוזיים, (Myozyme® Sanofi-Genzyme). תרופה זו שינתה את מהלך המחלה ממחלה חשוכת מרפא שממנה נפטרו בעבר תינוקות רבים לפני גיל שנה, למחלה שריר כרונית. יעילות הטיפול מותנית בראש ובראשונה באבחון מהיר ובמתן טיפול בזמן. ואולם, במהלך השנים הולך ומצטבר בספרות הרפואית מידע אודות גורמים שונים, גנטיים, סביבתיים ואחרים, המשפיעים על מהלך המחלה ועל ההסתמנות הקלינית ארוכת השנים.

תוכן עניינים

גנטיקה

מחלת פומפה מועברת בתורשה אוטוזומלית רצסיבית. כלומר, שני הורים נשאים למוטציה בגן האלפא גלוקוזידז. מכאן, שבכל הריון, הסיכון ללידת ילד חולה להורים ששניהם נשאים למוטציה הוא 1:4 (או 25%) (תמונה מס' 2).

מחלת פומה היא מחלה נדירה (מחלה יתומה) אשר שכיחותה באוכלוסיה הכללית מוערכת כ-1:40,000 ‏[1], [2]. שכיחותה בישראל, בקרב הציבור הערבי והדרוזי, מוערכת בכ-1:20,000, בשל האחוז הגבוה של נישואי קרובים במגזר זה. שכיחותה של מחלת פומפה בקרב המגזר היהודי נמוכה מזו המצויה במגזר הערבי והדרוזי.

עם זאת, ייתכן ששכיחות נמוכה זו נגרמת בשל העדר מודעות מספקת להסתמנות הקלינית של המחלה בצורתה המאוחרת (בילדים ובמבוגרים בגילאים שונים).

זיהוי המוטציות הגורמות למחלת פומפה במגזרים השונים בישראל מאפשר מתן ייעוץ גנטי לבני משפחה קרובים ורחוקים ובעתיד ניתן יהיה לכלול נתונים אלה במרכזים הגנטיים בישראל.


תמונה 2. דפוס הורשה אוטוזומלית רצסיבית


סימני המחלה והתייצגות החולה במרפאה

סימני המחלה וקצב הופעתם יהיו שונים באם יחלו ביטויים בשנת החיים הראשונה או לאחריה. לפיכך, נהוג לחלק את המחלה לשתי צורות עיקריות: צורת ההופעה הינקותית (infantile onset), כאשר סימני המחלה מופיעים בשנה הראשונה לחיי הילד ולמעשה בחודשים הראשונים לחייו וכוללת קרדיומיופטיה. לעומתה צורת ההופעה המאוחרת (late onset - המערבת שרירי שלד ונשימה ועלולה להסתמן לראשונה בכל גיל: תינוקות, ילדים, נוער (juvenile ) ומבוגרים.

הופעה בגיל הינקות Infantile onset - תינוקות אלה יופיעו עם חולשת שרירים והיפוטוניה (floppy baby), קוצר נשימה וסימנים מתקדמים לאי ספיקת לב כבר בשבועות או בחודשים הראשונים לחייהם. לעתים קושי ביניקה, מקרוגלוסיה (לשון גדולה ומעובה), חוסר עלייה מספקת במשקל ואיחור בהשגת אבני דרך התפתחותיות, הקשורים גם הוא בחולשת שרירים, עשויים לכוון לאבחנה. בתינוק עם היפוטוניה וחולשת שרירים יש לשלול קרדימיופטיה (אקו לב ו-ECG). ב-94% מהמקרים תתגלה קרדיומיופטיה אשר תוביל לאי ספיקת לב מתקדמת. בתרשים הא.ק.ג ניתן למצוא מרווחי PR קצרים ומרווחי QRS גבוהים [3]. סימן נוסף המחשיד למחלה מטבולית הוא הגדלת הכבד עקב צבירת גליקוגן או כסימן מוקדם לאי ספיקת לב בתינוק. תינוקות אלה עלולים לסבול מזיהומים חוזרים במערכת הנשימה וקשיים בשינה על רקע של אוורור ריאתי לקויי וחולשת דיאפרגמה. הסימפטומים מופיעים על פי רוב בימים או בשבועות הראשונים לחיי התינוק (תמונה מס' 3). ללא אבחון וטיפול מהיר ימותו תינוקות אלה בשנה הראשונה לחייהם מכשל לבבי או נשימתי[1]. לפיכך, קיימת חשיבות מכרעת למתן טיפול מהיר אשר יעילותו הרבה הוכחה כגורמת להקטנת מסת שריר הלב ובשיפור תפקודי הריאות ובכך הוא מונע את המוות המוקדם [4], [5], [6].

חשוב להדגיש שהצירוף הקליני של תינוק ערני ויוצר קשר סוציאלי ביחד עם מקרוגלוסיה, היפוטוניה קשה של הגו וקרדיומיופטיה, מעלים בראש וראשונה חשד למחלת פומפה הינקותית.


תמונה 3. הסימפטומים המחשידים ל-infantile onset Pompe disease


מחלת פומפה – late-onset - מחלת שרירים פרוגרסיבית שאיננה מערבת את שריר הלב ועלולה להתבטא בתינוקות, ילדים ומבוגרים. החשד למחלת פומפה ייכלל באבחנה מבדלת בילדים ומבוגרים אשר סובלים מאחד או יותר מהסימפטומים הבאים: חולשת שרירי שלד (בעיקר שרירים פרוקסימלים), עייפות, קושי בעלייה במדרגות ובביצוע פעילות ספורטיבית, בעיות בהליכה, עצמות שכם שמוטות (scapular winging), עקמת, עיכוב התפתחותי, עיכוב בעלייה במשקל, בעיות בשינה קוצר נשימה בעת שינה המתבטא באירועים רבים של יקיצה בלילה בשל תחושת חוסר אוויר, עייפות וכאבי ראש במהלך היום וזיהומים חוזרים במערכת הנשימה [1], [7], [2], [3], [8].

חולשת השרירים במחלת פומפה היא בעיקר חולשת שרירים פרוקסימלית וחולשה של שרירי הנשימה (תמונה מס' 4). אין בהכרח התאמה בין הופעת חולשת השרירים הפרוקסימלית והתסמינים הקשורים בחולשת שרירי הנשימה. בבדיקת EMG ניתן יהיה לראות myotonic discharges בשרירים הפרוקסימלים והפראספינאלים (תמונה מס' 5) ‏[9]. בבדיקת דם חיוני לכלול בדיקת רמת האנזים Creatine Kinase. עם זאת, רמת האנזים במחלת פומפה אינה דרמטית ועומדת על ערכים של פי 5-2 מהנורמה [10]. יש לציין שיש חולים בהם רמת CPK עשויה להיות תקינה. לכן, במקרה של מיופטיה בלתי מאובחנת, מומלץ לכלול בדיקת האנזים אלפא גלוקוזידז בטיפת דם יבשה או בלויקוציטים המופקים מדגימת דם ב-EDTA.


תמונה 4. סימפטומים ב late-onset


תמונה 5. השרירים הפגועים בחולי פומפה[11]


אבחנה מבדלת של מיופטיה כוללת רשימה ארוכה של מחלות נויירומוסקולריות (ראו טבלה מס' 1) הכוללת, בין השאר, מחלת אגירת גליקוגן מסוג IV ,V ו-III, מחלות מקבוצת הדיסטרופיות כולל דושן, או Limb girdle muscular dystrophy. המכנה המשותף לרוב מחלות השריר הוא רמת CPK מעל הנורמה (בין 400 ל-2,500).


פומפה6.png


פומפה7.png


השלב הראשון באבחון מחלת פומפה הוא אנמנזה ובדיקה פיזיקלית לזיהוי סימפטומים ו/או ממצאים אשר מקורם במערכות הגוף השונות המעורבות במחלה: לב (בצורה הינקותית), שרירי שלד ונשימה, ריאות ומערכת העיכול. השלב הבא כולל בדיקות עזר כולל: צילום חזה, אלקטרוקרדיוגרפיה (EKG) ואקוקרדיוגרם (אקו-לב). בדיקות אלו חיוניות בעיקר בצורה הינקותית של מחלת פומפה.(צילום חזה צל לב מוגדל, ECG: מרווח PR מקוצר וקומפלקסים גבוהים של QRS (תמונה מס' 6) באקו לב קרדיומיופתיה היפרטרופית עם או ללא חסימה של מוצא חדר שמאל.

בכל הצורות של מחלת פומפה חיוני לכלול בבדיקות הדם בדיקת אנזימים כולל AST, ALT ו- CPK creatine kinase. רמה גבוהה של CPK בסרום הוא סמן רגיש מאוד במחלת פומפה למרות שהבדיקה בלתי ספציפית. יש לציין שרמת ה-CPK בסרום בחלק מחולי פומפה בקבוצת ה-late-onset עשויה להיות תקינה. הבירור של מחלת שריר כולל גם EMG והולכת עצב[12].

בחשד קליני למחלת שריר (בשילוב עם CPK מוגבר בדם), מומלץ לבדוק רמת פעילות האנזים אלפא גלוקוזידז. בדיקת האנזים אלפא גלוקוזידז מבוצעת בטיפת דם יבשה (במעבדה לביוכימיה קלינית ברמב"ם) ובדיקת פעילות האלפא גלוקוזידז בתאים לבנים מבוצעת בדגימת דם במבחנת EDTA (מבוצע במעבדה לאנזימים במחלקה לגנטיקה בהדסה עין כרם).

אישור האבחנה של פומפה מבוסס על ריצוף הגן GAA ועל זיהוי המוטציה/המוטציות גורמות המחלה. במקרה שהבדיקה האנזימטית לא נתנה אבחנה חד משמעית, ניתן לבצע ביופסיית שריר להיסטולוגיה,היסטוכימיה ובדיקת רמת פעילות ה- GAA. יש לציין שבכ-20% מחולי פומפה המבוגרים ביופסיית שריר עלולה להיות תקינה אם נלקחה מאזור שריר שלא נפגע במחלה. מומלץ ביצוע MRI לשרירים ולבחור אזור חשוד כמעורב במחלה שממנו תילקח דגימת השריר [9].


תמונה 6. הלב במחלת infantile onset Pompe


מוטציות הגורמות למחלת פומפה והטיפול באנזים החליפי מיוזיים

כאמור, מחלת פומפה עוברת בתורשה אוטוזומלית רצסיבית. עד היום זוהו בעולם בסביבות 400 מוטציות מסוגים שונים הגורמות למחלה. ניתן לחלק את המוטציות לשתי קבוצות עיקריות:

  1. מוטציות "קשות" הגורמות לחסר מוחלט של יצירת חלבון האלפא גלוקוזידז
  2. מוטציות הגורמות לחסר חלקי ביצירת החלבון ולפגיעה בתפקודו.

לעובדה זו חשיבות מרכזית בהחלטה על הפרוטוקול של הטיפול במיוזיים.

חולים עם מוטציות קשות שאינם מייצרים כלל את חלבון האלפא גלוקוזידז זכו לכינוי CRIM -יnegative‏ (negative Cross Reactive Immune Material). חולה שאיננו מייצר כלל את החלבון אלפא גלוקוזידז יזהה את המיוזיים כ"חלבון זר" ומערכת החיסון של החולה תגיב ביצירת נוגדנים כנגד המיוזיים. לכן, לפני העירוי הראשון של האנזים, חיוני לקבוע את המוטציה/ות וסטטוס ה-CRIM של החולה. חולים המסווגים כ-CRIM negative מקבלים כיום קורס של טיפול אימונומודולטורי הכולל rituximab, methotrexate ו-IVIGנ‏[13]. המעקב אחרי חולים אלה כולל בין השאר בדיקת רמת נוגדנים בסרום. יש לציין שמקרים נדירים מאוד של חולי פומפה שאינם CRIM שלילי פיתחו רמות גבוהות של נוגדנים למיוזיים שחייבו שינוי בפרוטוקול שמטרתו למנוע המשך יצירת נוגדנים ועיכוב השפעת הנוגדנים הקיימים.

בעולם הרחב רוב חולי הפומפה שייכים לקבוצה של ה-Late onset‏ (LOPD) ואחוז גבוה מהם נושאים מוטציה שכיחה c.-32-13 T > G שלא זוהתה בקרב החולים ממוצא ערבי ודרוזי בישראל. יותר מזה, רוב חולי פומפה בישראל סובלים מהצורה הינקותית או ה-late-onset שהתגלתה בילדים צעירים בין גיל שנה עד חמש. עד היום אובחנו בישראל רק שתי חולות בגיל 18 וגיל 29 שנים. לא מן הנמנע שרק הגברת המודעות למחלת פומפה מסוג late-onset תאפשר אבחון חולים נוספים.

טיפול

מחלת הפומפה היא מחלת השריר הראשונה שקיים עבורה טיפול. התרופה מבוססת על ייצור האנזים החסר אלפא גלוקוזידז בשיטות ביוטכנולוגיה מתקדמות. העיקרון באנזים החליפי הוא קישור של מנוז-6 פוספט לחלבון הרקומביננטי. סוכר זה מזוהה על ידי הרצפטורים על ממברנת התאים והליזוזום וכך מאפשר כניסת האנזים מזרם הדם אל תוך התאים (תמונה מס' 7).


פומפה9.png


הטיפול במחלת פומפה מבוסס על מתן אנזים חליפי, מיוזיים, טיפול תומך המחייב צוות מומחים רב תחומי למתן מענה לבעיות הרב מערכתיות שהחולים מציגים (מטבולי, נוירולוג, קרדיולוג, ריאות, גסטרואנטרולוג, פיזיותרפיה ודיאטנית קלינית).

הטיפול באנזים החליפי מיוזיים Myozyme, אשר פותח ומיוצר על ידי חברת ג'נזיים בשיטות של הנדסה גנטית, ניתן באמצעות עירוי, פעם בשבועיים במינון של 20 מ"ג/ק”ג. מאחר שמדובר בחולים הסובלים מירידה בתפקודי הריאות וליתים גם מבעיות לבביות, הטיפול ניתן כיום רק במסגרת רפואית או במקום שבו קיימת זמינות לערכת החייאה [14].

המעקב הרפואי והניסיון בישראל

המעקב הרפואי אחרי חולי פומפה בישראל מתקיים היום במספר מרכזים רפואיים ברחבי הארץ. בראש כל מרכז עומד רופא אשר התמחה באבחון ובטיפול במחלה פומפה (רופא מומחה במחלות מטבוליות, נוירולוג מומחה במחלות שריר או כל רופא מומחה אחר בתחומו). מאחר שמדובר במחלה רב מערכתית, מומלץ להקים צוות של מומחים רב תחומי שיכלול, בין השאר, קרדיולוג ילדים, נוירולוג, מומחה ריאות, פיזיותרפיסט, רופא א.א.ג, מומחים בריפוי בעיסוק וקשיים בדיבור ודיאטנית מטבולית. בשל הנטייה לזיהומים בדרכי הנשימה, חשוב להקפיד על מתן חיסונים כולל חיסוני שפעת בגילים השונים (RSV בתינוקות עם וללא קרדיומיופטיה) וחיסוני שפעת עונתיים על פי המלצת משרד הבריאות בכל שנה.

במהלך העשור האחרון טופלו 25 חולי פומפה במיוזיים מישראל ומהרשות הפלשתינאית. בחלק מהמשפחות מתו תינוקות רבים לפני עידן הטיפול באנזים החליפי. מרביתם מתו לפני גיל שנה. כיום, כל החולים מקבלים טיפול במיוזיים פעם בשבועיים. מעקב אחרי החולים המטופלים מלמד שרובם לא רק ששרדו את שנות החיים הראשונות, אלא אף רכשו אבני דרך התפתחותיות בדרגות שונות כולל ישיבה, עמידה והליכה (הישגים שלא היו לפני עידן הטיפול באנזים החליפי). חלק מהמטופלים מתפקדים כילדים בריאים בני גילם (משתתפים במשחק כדורגל, קראטה ושחייה). עם זאת, במהלך מעקב רב שנים אחרי חולי פומפה בישראל למדנו להכיר פנוטיפ "חדש" לכאורה של חולי פומפה המטופלים באנזים חליפי במשך שנים רבות. לאחרונה מצטברות עדויות שהכפלת המינון של המיוזיים ל-40 מ”ג/ק”ג פעם בשבועיים עשויה לשפר את הפרוגנוזה של החולים [15].

יחד עם רופאים מומחים במחלת פומפה ברחבי העולם זיהינו בעיות חדשות שנחשפו עם הזמן. בעיות אלו מחייבות מעקב וטיפול מתמיד של צוות מומחים רב תחומי. "פנוטיפ חדש" זה מתאפיין בין השאר בירידה בשמיעה, דיבור נזלי וחולשת שרירים מתקדמת בדרגות שונות (שרירי שלד ושירי נשימה). סימפטומים אלה מכוונים לצורך להמשיך ולחקור ללא לאות את הפתוגנזה של המחלה ולחתור למציאת טיפולים חדשים עבור החולים.

ביבליוגרפיה

  • Zhang et al. Clinical Chemistry 54:101725–1728 (2008)
  • van der Beek et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2012, 7:88
  • Vissing J, et al. JAMA Neurol. 2013 Jul;70(7):923-7
  1. 1.0 1.1 1.2 van der Ploeg Lancet. 2008 11;372(9646):1342-53.
  2. 2.0 2.1 Dasouki et al. Neurol Clin. 2014;32(3):751-76
  3. 3.0 3.1 Bembi et al. Neurology. 2008 2; 71:S12-36
  4. Kishnani et al. Neurology 2007; 68;99-109.
  5. Kishnani et al. Pediatr Res 2009;66;329-55
  6. Prater et al.; Genet Med 2012:14(9):800–810
  7. Lim et al. Front Aging Neurosci. 2014 23;6:177
  8. Toscano et al. Acta Myol. 2013;32(2):78-81.
  9. 9.0 9.1 Tania et al. Neurology 2014;82;e73-e75
  10. Desnuelle C et al. Curr Opin Neurol. 2011;24(5):443-8.
  11. מתוך המאמר van der Beek et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2012, 7:88.12
  12. Kishnani PS et al. Genet Med 2006;276-288
  13. Banugaria SG et al. PLoS One. 2013 Jun 25;8(6)
  14. SPC - EMA
  15. Case L.E et al. Neuromuscular Disorders 25 (2015) 321–332

קישורים חיצוניים


פורסם בגיליון מס' 2 בנושא מחלות יתומות, פברואר 2016, medic-digital


המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' חנה מנדל - מנהלת המרכז המטבולי לאבחון, טיפול, הוראה וחקר מחלות ביוכימיות- גנטיות, ורופאת ילדים ב"מאייר" - בית החולים לילדים שליד הקריה הרפואית רמב"ם (יוצר\י הערך)