מניעת דלקת אוזן תיכונה חדה בילדים באמצעות חיסונים - Prevention of acute otitis media in children with vaccination

מתוך ויקירפואה
קפיצה אל: ניווט, חיפוש


מניעת דלקת אוזן תיכונה חדה בילדים באמצעות חיסונים
Prevention of acute otitis media in children with vaccination
250px
יוצר הערך פרופ' יוג'ין ליבוביץ
TopLogoR.jpg
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – חיסונים, דלקת אוזן תיכונה


דלקת חדה של האוזן התיכונה (AOM, ‏Acute Otitis Media) היא מחלת ילדים שכיחה ביותר. היא הזיהום החיידקי הנפוץ ביותר והסיבה העיקרית לטיפול אנטיביוטי בילדים. ההשפעה הלא מספקת של התרופות האנטיביוטיות, העלייה בעמידות המחוללים של המחלה לאנטיביוטיקה והמחיר (ישיר ובלתי ישיר) הגבוה, הקשור בטיפול בה גורמים להתעניינות רבה בחיסונים יעילים נגד המחלה. החיסונים הקיימים כעת בשוק (החיסון המצומד ה-7 ערכי והחיסון ה-10 ערכי המצומד לחלבון D) נותנים בינתיים רק תשובה חלקית לשאיפה זו, אך עם הזמן צפוי שיפותחו חיסונים יעילים יותר נגד דלקת חדה של האוזן התיכונה.

תוכן עניינים

אפידמיולוגיה ואתיולוגיה של דלקת חדה של האוזן התיכונה

Postscript-viewer-shaded.png

ערך מורחבדלקת אוזן תיכונה חדה - Acute otitis media


דלקת חדה של האוזן התיכונה שכיחה בעיקר בגילאים שלושה חודשים עד שלוש שנים ושיא היארעותה מתרחש בגילאים 9-6 חודשים. הטיפול במחלה זו נעשה מסובך יותר בשני העשורים האחרונים עקב העלייה בעמידות החיידק לתרופות האנטיביוטיות.

המחוללים העיקריים של דלקת אוזן תיכונה חדה הם: המופילוס אינפלואנזה לא מסווג (NTHI‏, Non-Typeable Haemophilus Influenzae) ,סטרפטוקוקוס פנאומוניה/פנוימוקוקוס (Streptococcus pneumoniae), מורקסלה קטראליס (Moraxella catarrhalis)‏, סטרפטקוקוס A‏ (Group A streptococcus).

בדיווחים מארה"ב שיעור הבידוד של פנוימוקוקוס מנוזל האוזן התיכונה של ילדים הסובלים מדלקת אוזן תיכונה חדה הוא 51%-19% עם הבדלים משמעותיים ביחס למדינות, לשנים שבהן בוצעו המחקרים ולסוגי החולים שגויסו אליהם. בדיווחים מצרפת, מספרד, מפינלנד ומצ'ילה אחוז בידודי פנוימוקוקוס מנוזל אוזן תיכונה של ילדים הסובלים מדלקת אוזן תיכונה היו 31%, 43%, 38% ו-45%, בהתאמה [1]. ביחס להמופילוס אינפלואנזה לא מסווג, בדיווחים מארה"ב אחוזי הבידוד של החיידק מנוזל אוזן תיכונה של ילדים הסובלים מהדלקת הם 53%-16% ובדיווחים מצרפת, מספרד, מפינלנד ומצ'ילה אחוזי הבידוד היו 40%, 36%, 32% ו-40%, בהתאמה [1]. בדרום ישראל אחוזי הבידוד של פנוימוקוקוס מנוזל אוזן תיכונה של ילדים הסובלים מדלקת אוזן תיכונה חדה היו 42%-30% ואילו אחוזי הבידוד של המופילוס אינפלואנזה לא מסווג היו 61%-51% [1].

עמידות מחוללים לאנטיביוטיקה

ב-15-10 השנים האחרונות נרשמה עלייה מתמדת בעמידות לתכשירים נגד חיידקים מחוללים של דלקת אוזן תיכונה חדה ובעיקר במחוללים פנוימוקוקליים. כ-60%-70% מן הבידודים של פנוימוקוקוס בדרום ישראל נמצאו לא רגישים ל-Penicillin בשנים 1998-2008 והעמידות של החיידק למקרולידים עלתה אף היא מ-14% ל-38% באותה תקופה [2]. הופעתם של זני פנוימוקוקוס עם עמידות למספר תכשירים אנטיביוטיים, MDR ‏ (Multi Drug Resistant), הופכת את ההתמודדות עם דלקת אוזן תיכונה חדה למורכבת יותר ומעלה את הסיכון לכישלון טיפולי [1] [2] [3]. שיעור הפנוימוקוקוס עם עמידות למספר תכשירים הגיע ב-2008 ל-35% מכלל הבידודים [2].

החיסונים נגד סטרפטוקוקוס פנאומוניה

כיום ידוע על יותר מ-90 סרוטיפים (Serotypes) של החיידק בעלי אפיונים חיסוניים ברורים. הסרוטיפים האלה נבדלים זה מזה בהרכבה הכימי של הקופסית הרב-סוכרית (Polysacharide), המשמשת מטרה אנגדית (Antigenic) לחיסונים השונים [4]. החיסונים המצומדים החדשים שפותחו נגד מחלות הנגרמות על ידי פנוימוקוקוס מכילים 13-7 סרוטיפים, המהווים את חלק הארי מהזנים של החיידק, הגורמים לזיהומים בילדים בעולם וגם את מרבית הזנים העמידים לאנטיביוטיקה.

החיסון המצומד ה-7 ערכי

החיסון המצומד ה-7 ערכי, PCV-7 ‏ (Conjugate Vaccine ‏ Prevenar, 7-Valent Pneumococcal), פותח על סמך טכנולוגיה שמשמשת לייצור החיסון המצומד נגד חיידק ההמופילוס אינפלואנזה מסוג B. החיסון מיוצר ע"י חברת Wyeth והוא מכיל רב סוכרים של הסרוטיפים: 19F ,18C ,14 ,9V ,6B ,4 ו-F23 המוצמדים לחלבון ה-CRM197 (מוטציה שאינה רעילה של רעלן האסכרה) [5]. החיסון מעורר תגובה חיסונית התלויה בתאי ה-T אשר מעוררים יצירת תאי B ואלה מייצרים נוגדנים וכן גורמים לייצור תאי זיכרון במערכת החיסון. חיסון זה מכסה כ-70%-50% מהזנים של פנוימוקוקוס, הגורמים למחלות חודרניות ברוב האוכלוסיות בעולם, כולל מדינות מתפתחות רבות. הכיסוי של PCV-7 נגד מחלה חודרנית בילדים קטנים בארה"ב, בקנדה ובאוסטרליה הוא כ-90%-80%, בו בזמן שבאירופה ובאפריקה כיסוי זה יורד ל-75%-70%.

לגבי דלקת אוזן תיכונה חדה דיווחו האוזדורף וחב' ב-2002 על אפיונים של פנוימוקוקוס, שבודד מנוזל אוזן התיכונה אצל 3,232 ילדים שסבלו מהמחלה מפינלנד, מצרפת, מיוון, מישראל, ממספר מדינות במזרח אירופה, מארה"ב ומארגנטינה. נמצא שהסרוטיפים השכיחים ביותר היו 19F ו-23F ‏(25%-13% מהבידודים של החיידק ברוב המדינות) ולאחר מכן 6B, 14 ‏(18%-6%). עם זאת, הסרוטיפים 6A, 19A ו-9V (שאינם כלולים ב-PCV-7) נמצאו ב-10%-5% מהבידודים [6].

הסרוטיפים הכלולים ב-PCV-7 הם 70%-60% מכל הזנים שבודדו בילדים בגילים 59-6 חודשים עם דלקת אוזן תיכונה חדה, אך רק 50%-40% מהזנים שבודדו מילדים צעירים מ-6 חודשים או מבוגרים מ-60 חודשים. עבודה זו הוכיחה שמספר מוגבל של סרוטיפים הכלולים ב-PCV-7 אחראים לרוב הארועים של דלקת אוזן תיכונה חדה הנגרמת ע"י פנוימוקוקוס בגילאים 59-6 חודשים. מצד שני, סרוטיפים נוספים שאינם כלולים בחיסון, כגון: 1, 3, 5, ,6A ,19A הם בעלי חשיבות לא מבוטלת באטיולוגיה של המחלה. דגן וחב' דיווחו על הכיסוי המצופה בישראל ע"י החיסונים המצומדים 7, 9 ו-11 ערכיים נגד זני פנוימוקוקוס הגורמים לדלקת אוזן תיכונה חדה העמידים לאנטיביוטיקה [7]. בסה"כ נבדקו 876 מקרי דלקת אוזן תיכונה חדה והוכח ש-5 סרוטיפים (23F ,19F ,14 ,9V ,6B) היו אחראים ל-53% מכלל אירועי המחלה, 74% מהאירועים שנגרמו על ידי זני פנוימוקוקוס עמידים לפניצילין, 69% מהזנים שהיו עמידים לתרופה אחת או יותר ו-87% מהמקרים של דלקת אוזן תיכונה חדה היו MDR.

מחקרים גדולים שבוצעו בצפון קרולינה בקבוצת מחקר קייזר פרמננטה (Kaiser permanente vaccine study center group) ובפינלנד, בדקו את היעילות של PCV-7 למניעת דלקת אוזן תיכונה חדה. בסה"כ נמצאה יעילות של 60%-50% נגד הסרוטיפים הכלולים בחיסון, עם ירידה כללית של 9%-6% במקרי המחלה (טבלה 1) [5] [8] [9]. מחקרים נוספים שבוצעו בארצות הברית אשר בדקו את מספר הביקורים אצל רופאים בקהילה עקב דלקות אוזניים, הראו ירידה של כ-20%-40% בביקורים במרפאה בקרב הילדים המחוסנים [8] [10] [11] [12]. כמו כן, נצפתה במחקר מבוקר כפול-סמיות ירידה בשיעור השתלת צינוריות אוורור (Ventilation tubes) בקרב מחוסנים בהשוואה ללא מחוסנים (טבלה 1) [8] [11] [13].

Otitis4.PNG

בניגוד לתוצאות מעודדות אלה ביחס לזיהום החד, לא הוכח שלחיסון עם PCV-7 יש תפקיד במניעת דלקות אוזניים חוזרות אצל ילדים עם נטייה לדלקות אוזן תיכונה חוזרות [14].

עבודות נוספות שבוצעו בארה"ב בשנים לאחר כניסת ה-PCV-7 לשימוש שגרתי, הראו ירידה כללית בשיעורי הבידודים של פנוימוקוקוס, ירידה בשיעורי הבידודים של הסרוטיפים החיסוניים הגורמים לדלקת אוזן תיכונה חדה ושל הפנוימוקוקים העמידים. עם זאת, הודגמה עלייה במספר הבידודים של המופילוס אינפלואנזה לא מסווג וסרוטיפים של פנוימוקוק, שאינם כלולים בחיסון בקרב הילדים עם דלקת אוזן תיכונה חדה, תופעה הנקראת שחלוף (Replacement)‏ [15] [16] [17] [18] [19]. בין הסרוטיפים של פנוימוקוקוקים שאינם כלולים בחיסון ששיחלפו זנים שכלולים בו, מדאיג ביותר הוא הסרוטיפ 19A, שהוא אלים יותר ובעל שיעור עמידות לאנטיביוטיקה גבוה מאלה שבחיסון [20] [21].

הקשר הישיר בין הכנסתו לשימוש שגרתי של PCV-7 והופעתו של סרוטיפ זה כסרוטיפ השולט בשנים האחרונות הגורם למחלה פנוימוקוקלית חודרנית וגם לדלקת אוזן תיכונה חדה, איננו ברור בכלל. דגן וחב' הראו בדרום ישראל, בתקופת שלפני כניסתו של PCV-7 לשימוש שגרתי, עלייה משמעותית בשיעורי דלקת אוזן תיכונה חדה הנגרמים על ידי סרוטיפ A19 ומייחסים תופעה זו לשימוש הרב והלא מושכל בתרופות אנטיביוטיות [22].

תופעת השחלוף בולטת בעיקר בנשאות בחלל לוע האף בילדים (עד כדי החלפה כמעט מוחלטת של זני החיסון בזנים האחרים) והרבה פחות (לפחות עד כה) בזיהומי ריריות ובזיהומים חודרניים. התופעה המעניינת לכשעצמה אומנם מורידה במידת מה את יעילות החיסון, בעיקר בזיהומי ריריות, אך ההשפעה הכוללת של החיסון, המתבטאת בירידה בתחלואה, עדיין מרשימה.

ה-PCV-7 נרשם בישראל בסוף שנת 2006 לשימוש בילדים צעירים מגיל שנתיים ובילדים בסיכון גבוה למחלה פנוימוקוקלית עד גיל 5 שנים. ביולי 2009 חיסון זה נכנס לשגרה החיסונית של ילדי ישראל. בשנים הקרובות אמור להיכנס לתוכנית החיסונים הרגילה של הילדים בישראל חיסון ה-PCV-13‏ (Prevenar 13), אשר יכלול, נוסף על סרוטיפים שב-PCV-7, את הסרוטיפים 1, 3, 5, A6, F7 ו-19A.

החיסון ה-10 ערכי המצומד לחלבון D של המופילוס אינפלואנזה

חיסון זה, ה-Synflorix‏ (Pneumococcal Polysaccharide Protein D-Conjugate Vaccine, PHiD-CV) פותח על ידי חברת התרופות גלקסו סמית קליין. החיסון מכיל 10 זנים של פנוימוקוקוס ‏(1, 4, 5, 6B ,7F ,9V ,14 ,18C ,19F ו-23F) והוא מעניק כיסוי נוסף נגד 3 זנים של פנוימוקוקוס (1, 5 ו-F7) שלא מכוסים על ידי PCV-7.

8 מהרב סוכרים של פנוימוקוקוס שבחיסון מצומדים לנשא חדיש, חלבון D רקומביננטי (Recombinant) של המופילוס אינפלואנזה לא מסווג. חלבון זה הוא ליפופרוטאין (Lipoprotein) בעל משקל 42kD המשומר היטב בכל הצורות של המופילוס אינפלואנזה (ללא קופסית ועם קופסית). הוא מהווה מרכיב מכריע באלימות של המופילוס אינפלואנזה לא מסווג בזיהומים של מערכת הנשימה העליונה ונוסף על כך, הוכח כגורם להגנה בפני דלקת אוזניים הנגרמת על ידי החיידק בחולדות וצ'ינצ'ילות [23] [24]. חיסון זה מאושר היום באירופה ובמדינות נוספות (כגון: קנדה ואוסטרליה) למניעת מחלות פנוימוקוקליות חודרניות, דלקת ריאות וגם דלקת אוזניים אצל תינוקות וילדים.

במחקר בסיסי אשר בוצע בצ'כיה ובסלובקיה, נבדק החיסון (בדגם מוקדם 11 ערכי אשר כלל גם סרוטיפ 3) ביותר מ-2,000 ילדים, והראה יעילות של 33.6% במניעת דלקת אוזן תיכונה חדה בכלל ו-52.6% במניעת דלקת אוזן תיכונה חדה שנגרמה על ידי סרוטיפים פנוימוקוקליים הכלולים בחיסון (בדומה ל-PCV-7)‏ [25]. נוסף על כך, הוכח החיסון כיעיל במניעת 35.3% מהמקרים של דלקת אוזן תיכונה חדה שנגרמו על ידי המופילוס אינפלואנזה לא מסווג. בעבודה חדשה המדווחת על המשך המעקב (בתקופה של עד כ-12 חודשים אחרי קבלת מנת הדחף של החיסון) אצל הילדים המחוסנים ב-PHiD-CV בצ'כיה ובסלובקיה, הוכיחו פרימולה וחב' [26] ירידה של כ-42.8%, 42.6%, בהתאמה, בנשאות בלוע האף של פנוימוקוק והמופילוס אינפלאונזה לא מסווג.

ביבליוגרפיה

  1. 1.0 1.1 1.2 1.3 Leibovitz E, Jacobs MR, Dagan R. Haemophilus influenzae: a significant pathogen in acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 2004;23(12):1142-1152
  2. 2.0 2.1 2.2 Leibovitz E, Somech I, Givon-Lavi N, et al. Distribution and dynamics of Streptococcus pneumoniae serotypes causing acute otitis media in children in southern Israel during the 10 year-period before the introduction of the 7-valent pneumococcal conjugate vaccine. (abstract no. G1-1543). 49th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, September 12-15, 2009, San Francisco, CA
  3. Dagan R. Clinical significance of resistant organisms in otitis media. Pediatr Infect Dis J 2000;19:378-382
  4. Hausdorff WP, Feikin DR, Klugman KP. Epidemiological differences among pneumococcal serotypes. Lancet Infect Dis 2005;5:83-93
  5. 5.0 5.1 Black S, Shinefield H, Fireman B, et al. Efficacy, safety and immunogenicity of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in children. Northern California Kaiser Permanente Vaccine Study Center Group. Pediatric Infect Dis J 2000;19:187-195
  6. Hausdorff WP, Yothers G, Dagan R, et al. Multinational study of pneumococcal serotypes causing acute otitis media in children. Pediatr Infect Dis J 2002;21:1008-1016
  7. Dagan R, Givon-Lavi N, Fraser D. Acute otitis media caused by antibiotic-resistant Streptococcus pneumoniae in southern Israel: Implication for immunizing with conjugate vaccines. The Journal of Infectious Diseases 2000;181:1322-329
  8. 8.0 8.1 8.2 Fireman B, Black SB, Shinefield HR,et al. Impact of the pneumococcal conjugate vaccine on otitis media. Pediatr Infect Dis J 2003;22:10-16
  9. Eskola J, Kilpi T, Palmu A, et al. Efficay of a pneumococcal conjugate vaccine against acute otitis media. NEJM 2001;344:403-409
  10. Poehling KA, Lafleur BJ, Szilagyi PG, et al. Population-based impact of pneumococal conjugate vaccine in young children. Pediatrics 2004;114:755-761
  11. 11.0 11.1 Poehling KA, Szilagyi PG, Grijalva CG, et al. Reduction of frequent otitis media and pressure-equilizing tube insertions in children after introduction of pneumococcal conjugate vaccine. Pediatrics 2007;119:707-715
  12. Zhau F, Shefer A, Kong Y, et al. Trends in acute otitis media-related health care utilization by privately insured young children in the United States, 1997-2004. Pediatrics 2008;121:253-260
  13. Palmu AA, Verho J, Jokinen J, et al. The seven-valent pneumococcal conjugate vaccine reduces tympanostomy tube placement in children. Pediatric Infect Dis J 2004;23:732-738
  14. Veenhoven R, Bogaert D, Uiterwaal C, et al. Effect of conjugate pneumococcal vaccine followed by polysaccharide pneumococcal vaccine on recurrent acute otitis media: a randomized study. Lancet 2003;361:2189-2195
  15. Casey J, Pichichero ME. Changes in frequency and pathogens causing acute otitis media in 1995-2003. Pediatr Infect Dis J 2004;23:824-828
  16. Block SL, Hedrick J, Harrison CJ, et al. Community-wide vaccination with the heptavalent pneumococcal conjugate alters the microbiology of acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 2004;23:829-833
  17. Pelton SI, Loughlin AM, Marchant CD. Seven valent pneumococcal conjugate vaccine immunization in two Boston communities. Changes in serotypes and antimicrobial susceptibility among Streptococcus pneumoniae isolates. Pediatr Infect Dis J 2004;23:1015-1022
  18. Porat N, Barkai G, Jacobs MR, et al. Four antibiotic-resistant Streptococcus pneumoniae clones unrelated to the pneumococcal conjugate vaccine serotypes, including 2 new serotypes, causing acute otitis media in southern Israel. J Infect Dis 2004;189:385-392
  19. Porat N, Arguedas A, Spratt BG, et al. Emergence of penicillin-nonsusceptible Streptococcus pneumoniae clones expressing serotypes not present in the antipneumococcal conjugate vaccine. J Infect Dis 2004;190:2154-2161
  20. Pelton SI, Huot H, Finkelstein JA, et al. Emergence of 19A as virulent and multidrug resistant pneumococcus in Massachusetts following universal immunization of infants with pneumococcal conjugate vaccine. Pediatr Infect Dis J 2007;26:468-472
  21. Pichichero ME, Casey JR. Emergence of a multiresistant serotype 19A pneumococcal strain not included in the 7-valent conjugate vaccine as an otopathogen in children. JAMA 2007;298:1772-1778
  22. Dagan R, Givon-Lavi N, Leibovitz E, et al. Introduction and proliferation of multiresistant Streptococcus pneumoniae serotype 19A clones causing acute otitis media in an unvaccinated population. J Infect Dis 2009;199:776-785
  23. Bakaletz LO, Kennedy BJ, Novotny LA, et al. Protection against development of otitis media induced by nontypeable Haemophylus influenzae by both active and passive immunization in a chinchilla model of virus-bacterium superinfection. Infect Immun 1999;76:2746-2762
  24. Poolman JT, Bakaletz LO, Cripps A, et al. Developing a nontypeable Haemophylus influenzae (NTHI) vaccine. Vaccine 2001;19(Suppl 1):108-115
  25. Prymula R, Peeters P, Chrobok V, et al. Pneumococcal capsular polysaccharide conjugated to protein D for prevention of acute otitis media caused by both Streptococcus pneumoniae and non-typable Haemophilus influenzae: a randomized double-blind efficacy study. Lancet 2006;367(9512):740-748
  26. Prymula R, Kriz P, Kaliskova E, et al. Effect of vaccination with pneumococcal capsular polysaccharide conjugated to Haemophylus influenzae-derived protein D on nasopharyngeal carriage of Streptococcus pneumoniae and H. influenzae in children under 2 years of age. Vaccine 2009

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' יוג'ין ליבוביץ (יוצר\י הערך)


פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, פברואר 2010, גיליון מס' 71, מדיקל מדיה