מתדון כטיפול בכאב - Methadone for pain management

מתוך ויקירפואה
קפיצה אל: ניווט, חיפוש
מתדון כטיפול בכאב
Methadone for pain management
יוצר הערך ד"ר סמיונוב ולנטינה ופרופ’ פסח שורצמן
TopLogoR.jpg
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – מתדון, כאב

Methadone, אופיואיד (Opioid) מלאכותי, היא תרופה מרכזית מאוד לשיכוך כאב ממקור סרטני וממקור לא סרטני, במיוחד במקרים שתרופות אחרות כולל אופיאטים אחרים נכשלו [1]. ה-Methadone כתרופה התגלתה בגרמניה בזמן מלחמת העולם השנייה, אבל תפקידו כתרופה לטיפול בכאב תוארה היטב רק שנים רבות לאחר מכן [2]. מאז שה-Methadone היה בשימוש כתרופת בחירה לצורך מניעת תסמינים של גמילה לאנשים עם התמכרות לאופיאטים, הסימן לקות של תרופה לגמילה (Drug for addicts) כנראה גרמה למחסומים ולתת-שימוש בה כתרופה בעלת יכולת לשיכוך כאבים עד הזמן האחרון [3]. ה-Methadone מוכר היטב לטיפול בכאב סרטני וכאב חריף אחרי ניתוחים (Methadone תוך-ורידי נמצא בשימוש נפוץ במקומות אחרים), אך עדיין אין הסכמה על ההשפעה לטווח ארוך במיוחד ועל הטיפול בו בחולים עם כאב ממקור לא סרטני [4] [5] [6]. בשנים האחרונות השימוש בתרופה זאת עולה בשל יעילותה, משך זמן פעולה ארוך ועלות נמוכה בהשוואה לאופיאטים ותרופות לשיכוך כאבים אחרות.

תוכן עניינים

פרמוקולוגיה (Pharmacology)

Methadone היא תרופה ייחודית מבחינת הפרמקולוגיה וגם מבחינת הפרמוקוקינטיקה (Pharmacokinetics), ואלה הסיבות שהיא מושכת לטיפול בסוגיות שונות של תסמונות ייחודיות של הכאב, כגון כאב עצבי [7].

Methadone הוא תערובת של Methadone-R ו-Methadone-S. ‏Methadone-R הוא עוצמתי (Potent) פי 8 עד פי 50 יותר מ-Methadone-S ואחראי על כל הפעילויות של Methadone ‏[8]

ה-Methadone הוא מסייע (Agonist) לקולטנים מיו ודלתא (Mu ו-Delta). חוץ מהיות Methadone אופיואיד מסייע הוא תרופה מוכרת כנוגדת (Antagonist) לקולטן ל-NMDA ‏(Methyl-D-Asparate)‏.

Methadone שונה מאופיאטים אחרים בהיבטים שונים: זמינות גבוהה (Bioavailability), תחילת השפעה מהירה, זמן מחצית חיים ארוך שלא דורש מנות תכופות (עקב פינוי כבדי איטי), היעדרות של חליפים (Metabolites) פעילים וסבילות צולבת לא מלאה עם אופיאטים אחרים [9][10][11][12] .

אופיואידים מעקבים פעילות של אדנילצילקז (Adenylcyclase) ופעילות של ציקליק אדנוזין מונופוספט (c-AMP, ‏Cyclic Adenosine Monophosphate). אחרי שימוש מתמשך באופיאטים מתפתחת סבילות בשל עלייה מפצה ברמות אדנילצילקז וציקליק אדנוזין מונופוספט בעקבות כניסת סידן לתאים ועליית פעילות של NMDA. עקב היות Methadone כנוגד של NMDA הוא מחליש את הסבילות לאופיאטים ומונע תסמונת גמילה [13].

פרמקוקינטיקה (ספיגה)

במתן פומי ה-Methadone מתחיל לפעול די מהר. לאחר המתן ניתן למדוד את המתדון בפלזמה (Plasma) כבר כעבור 15 עד 45 דקות, והוא מגיע לשיא בנסיוב כעבור 2.5 עד 4 שעות. ספיגה פומית מושפעת מפעילות מעי, חומציות של רירית הקיבה, זילוח במעי ואפיונים פרמקוקינטיים של התרופה עצמה [14].

זמינות פומית (Oral bioavialability) של ה-Methadone היא 70% עד 80% (בטווח של 36% ועד 100%), קרוב לוודאי שבגלל שינוי בפעילות של ציטוכרום P450-3A4, שאחראי על חילוף חומרים של Methadone ‏[15].

במתן דרך החלחולת (Rectal) זמינות ה-Methadone יורדת עד 76% בהשוואה ל-86% במתן פומי. הספיגה מהירה ומשך הפעילות עד 10 שעות [16].

במתן תוך-שרירי שיא הריכוז בפלזמה תלוי במיקום הזריקה. זריקה לתוך שריר הדלתא (Deltoid muscle) מעניקה שיכוך כאב פי 1.7 וגם שיא של ריכוז בפלזמה פי 2.2 עד 2.5 גבוה יותר לעומת זריקה לשריר העכוז (Gluteus)‏ [17] .

בהיריון Methadone חוצה את השליה והרמה שלו עולה במי השפיר. יש קשר חזק בין מינון ה-Methadone האימהי לבין תסמונת גמילה אצל התינוק. בכל אופן הנקה אצל נשים שמקבלות Methadone במינונים בינוניים עד גבוהים היא בטוחה, ורק 10% מריכוז ה-Methadone אצל האם עובר לעובר [18][19].

בפיזור בגוף נקשר Methadone גם לחלבונים. מחצית החיים של Methadone ‏(Elimination half life) במתן חד-פעמי היא 54.8 שעות לעומת 24 שעות במתן כרוני. השגה של רמה קבועה (Steady level) יכולה להימשך בין 4 עד 10 ימים. ריכוז בדם יכול לא להשתנות בימים הראשונים של מתן Methadone, אך אחרי זה עלולה להיות צבירה של Methadone בדם (Accumulation). בגלל מחצית החיים הארוכה מאוד, רוב מקרי המוות שדווחו, מתרחשים בין 4 ל-6 ימים הראשונים של תחילת הטיפול ב-Methadone‏ [20].‏ Methadone עם חליפים מופרשים בשתן ובצואה.

אף על פי שיש מספר הוכחות ש-Methadone לא צריך התאמת מינון במקרים של אי ספיקת כליות, יש חוקרים שממליצים על הערכת מרווח במתן מנות של Methadone. אין גם צורך בהתאמת מינון אצל חולים עם מחלת כבד יציבה כולל שחמת [21] [22].

תגובות בין-תרופתיות

מפני ש-Methadone עובר חילוף חומרים בכבד ע"י ציטוכרום P450-3A4, תרופות שמפעילות את הציטוכרום מורידות רמות של Methadone, והפוך, תרופות שמעקבות את הציטוכרום מעלות רמות Methadone בדם. תרופות שמשפעלות את הפעילות של הציטוכרום הן: Phenytoin,‏ Carbamazepine,‏ Rifampin,‏ Mycobutin ‏(Rifabutin),‏ Abacavir, תרופות נגד רטרווירוסים. צמח St Jhon Wort מוריד ריכוז של Methadone.

תרופות שמעקבות את הציטוכרום, כמו: Fluconazole ‏,Ketokonazole ‏,Erythtomycin ,המעכבים הבררנים לספיגה מחדש של סרוטונין מעלות את הרמה של ה-Methadone בדם, ואפילו יכולות להיות אחריות על הפרעות קצב לבביות מסוג טורסד דה פואנט (Torsades de pointes) ‏[20].

התוויות רפואיות לשימוש ב-Methadone

קיימות לפחות 3 התוויות לשימוש ב-Methadone:

  1. במקרים של אלרגיה או אי סבילות לאופיאטים אחרים (כולל תופעות לוואי בלתי נסבלות).
  2. במקרים של מינונים גבוהים של אופיאטים אחרים או כאבים בלתי נשלטים עם מינונים גבוהים של אופיאטים אחרים.
  3. תסמונות שונות של כאב עצבי.

לסיכום, אנו נמצאים בעידן של עלייה בשימוש ב-Methadone בשל תכונות פרמקולוגיות מיוחדות, עלות נמוכה ויעילות טובה במקרים של כאב ממקור סרטני עמיד לטיפולים אחרים וכאב עצבי.

מינונים טיפוליים

המרה של טיפול מאופיאט אחר ל-Methadone הוא תהליך לא פשוט ותלוי במינון של האופיאט שחולה מסוים מקבל. בדרך כלל אצל חולים שלעולם לא טופלו באופיאט (Naive) מקובל להתחיל Methadone ממינון של 2.5 מ"ג כל 8 שעות. אצל חולים מבוגרים או עם מחלות רקע (Frail older patient) ניתן אפילו להתחיל ממינון של 2.5 מ"ג ליום של Methadone. מינון יומי צריך לעלות רק כל 7-5 ימים (20). הכלל אומר: תתחיל לאט ותתקדם לאט (Start low and go slow).

המרה מאופיאט אחד למשנהו תלויה במינון של האופיאט הקיים. לא קיימת שיטה של המרה קבועה מאופיאט אחר ל-Methadone. מינון של Methadone תמיד תלוי בשווה הערך של Morphine‏ (Morphine equivalent dosage) שהחולה נוטל. את החישוב עושים לאחר המרה מאופיאט אחר למינון של Morphine פומי ל-24 שעות.

המלצות לגבי מינונים שווי ערך לשיכוך כאב ‏[23]

להלן המלצות ליחסי המרה בין Morphine ל-Methadone. יש לשים לב שיחס ההמרה תלוי במינון ה-Morphine כך שהוא משתנה עם מינון זה. יחס ההמרה גדל ככל שמינון ה-Morphine היה גבוה מלכתחילה.

  • MO :Methadone ‏(=Morphine)
  • <100mg MO=3:1
  • 101-300mg MO=5:1
  • 301-600mg MO=10:1
  • 601-800mg MO=12:1
  • 801-1000mg MO=15:1
  • >1001mg MO=20:1

קיימות שיטות שונות לצורך המרה של אופיאט אחר ב-Methadone לדוגמה: דגם אדמונטון (Edmonton model), דגם ההוספיס בממלכה המאוחדת (UK hospice model), דגם מילאנו (Milan model). השיטה של אדמונטון היא כנראה שיטה מוצלחת. לפי שיטה זאת, מציעים לרדת באופן הדרגתי באופיאט ב-30% ובאותו זמן להתחיל להוסיף Methadone. מבצעים את ההמרה במשך 3 ימים. יחס ההמרה שמומלץ לפי שיטה זאת הוא Morphine: Methadone 10:1. לדוגמה, אם חולה נוטל שווה ערך Morphine ‏1,800 מ"ג ליממה, ממליצים על השיטה הבאה ל-3 הימים הבאים:

  • ביום הראשון מורידים מינון יומי של Morphine (בשליש מהמינון ההתחלתי) עד 1,200 מ"ג, ומתחילים לתת שליש מהמינון היומי של ה-Morphine בצורה של Methadone‏- 60 מ"ג (20 מ"ג כפול 3).
  • ביום השני מורידים Morphine ל-600 מ"ג (ב-2/3 פחות מהמינון התחלתי), ומוסיפים 2/3 מהמינון הכללי של Morphine בצורת Methadone‏, 120 מ"ג ליום (40 מ"ג כפול 3).
  • ביום השלישי החולה מקבל 0 מ"ג של Morphine, ומקבל כל מינון כללי בצורת Methadone ‏180 מ"ג (60 מ"ג כפול 3).

תופעות לוואי של Methadone ורעילות

תופעות לוואי שכיחות של מתדון דומות לאופיאטים אחרים וכוללות עצירות, סחרחורת, נמנום, ישנוניות יתר, בחילה,הקאה והזעת יתר. בדרך כלל תופעות הלוואי תלויות במינון.

מינון יתר עד הרעלת Methadone גורמים לדיכוי נשימתי עד תרדמת שבדרך כלל מתרחשת עם עולים מהר מדי במינון בשלב הכיול עוד לפני שהמינון הקודם מגיע לשיא. בזמן האחרון פרסם מנהל המזון והתרופות האמריקאי הזהרות לגבי Methadone והארכת מקטע QT והפרעות קצב לבביות אחרות, כגון טורסד דה פואנט.

לפיכך, בעיתון האמריקאי Annals Internal Medicine מתפרסמים ההנחיות לגבי בטיחות השימוש ב-Methadone. לפי ההנחיות הללו:

  • מומלץ לבצע הערכת גורמי סיכון להפרעות קצב אצל חולים שמועמדים לקבל Methadone (עבר רפואי, הפרעות אלקטרוליטריות, תרופות נוספות שהחולה מקבל, במיוחד אלה המשפיעות על ציטוכרום P450), ולבצע תרשים אק"ג (אלקטרוקרדוגרם, Electrocardiography) לקראת תחילת הטיפול ב-Methadone לצורך הערכת מקטע QT.
  • יש לחזור על הערכה זו כל שנה. אם החולה מקבל מינון של Methadone שכמותו גדולה מ-100 מ"ג ליום, יש לחזור על האק"ג בתדירות גבוהה יותר.
  • אם בתרשים האק"ג מקטע QT הוא בין 450 ל-500 מילי-שנייה מומלץ לדון עם המטופל על תועלת מול הנזק האפשרי לטיפול ב-Methadone.
  • אם מקטע QT מעל 500 מילי-שנייה יש להפסיק את מתן ה-Methadone ע"י ירידה הדרגתית במינון [24] .

Naloxone מומלץ לטיפול בהרעלת אופיאטים כולל Methadone. מינון המומלץ של Naloxone הוא 0.4 עד 0.8 מ"ג במתן תת-עורי או תוך-שרירי. יש לקחת בחשבון טווח קצר של פעולת Naloxone במיוחד בהשוואה למחצית החיים ארוכה של Methadone.

ביבליוגרפיה

  1. Sandoval JA, Furlan AD, Mailis-Gagnon A. Oral Methadone for Chronic Noncancer Pain. Clin J Pain 2005;21:503-512
  2. Gouldin WM, Kennedy DT, Small RE. Methadone: history and recommendations for use in analgesia. APS Bulletin 2000;10:1-9
  3. McCaffery M, Pasero C. The merits of methadone. Am J Nurs 2000;100:22–23
  4. Hagen NA, Elwood T, Ernst S. Cancer pain emergencies: a protocol for management. J Pain Symptom Manage 1997;14:45-50
  5. Cherny NJ, Chang V, Frager G, et al. Opioid pharmacotherapy in the management of cancer pain: a survey of strategies used by pain physicians for the selection of analgesic drugs and routes of administration. Cancer 1995;76:1283-1293
  6. Fitsgibbon DR, Galer BS. The efficacy of opioids in cancer pain syndromes. Pain 1994;58:429-431
  7. Moulin DE, Palma D, Watling C, et al. Methadone in the management of intractable neuropathic noncancer pain. Canadian Journal of Neurological Sciences 2005;32:340-343
  8. Reisine T, Pasternak G. Opioid analgesics and antagonists. In: Limbrid LE, Hardman JG, eds Goodman and Gilman’s The Pharmacologic Basic Therapeutics 9th ed New York 1996;521-555
  9. Gourlay GK, Cherry DA, Cousins MJ. A comparative study of the efficacy and pharmacokinetics of oral methadone and morphine in the treatment of severe pain in patients with cancer. Pain 1986;25:297-312
  10. Bruera E, Pereira J, Watanabe S, et al. Opioid rotation in patients with cancer pain. A retrospective comparison of dose ratios between methadone, hydromorphone, and morphine. Cancer 1996;78:852-857
  11. Mercadante SS, Serretta R, et al. Patient-controlled analgesiawith oral methadone in cancer pain: preliminary report. Ann Oncol 1996;7:613-617
  12. Bruera E, Sweeney C. Methadone use in cancer patients with pain: a review. J Palliat Med 2002;5:127-138
  13. Mao J. NMDA and opioid receptors: their interactions in intinociception, tolerance and neuroplasticity. Brain Res Rev 1999;30(3):289-304
  14. de Castro J, Aguirre C, Rodrigez-Sasiain JM, et al. The effect of changes in gastric pH induced by omeprazole and respiratory depressión of methadone. Biopharm drug Dispos 1996;17(7);551-563
  15. Ferrary a, Coccia CP, Bartolini A, et al. Methadone: metabolism, pharmacokinetics and interactions. Pharmacol Res 2004;50(6):51-559
  16. Dale O, Sheffels P, Kharash ED. Bioavailabilities of rectal and oral methadone in healhy subject. Br J Clin Pharmacol 2004;58(2):156-162
  17. Grabincski PY, KAiko RF, Pogers Ag, et al. Plasma levels and analgesia following deltoid and gluteal injections of methadone and morphine. J Clin Pharmacol 1984;23(1)48-55
  18. Malpas TJ, Darlow BA, Lennox R, et al. Maternal methadone dosage and neonatal withdrawal. Aus N Z J Obstet Gynecol 1995;35)2):175-177
  19. Begg EJ, malpas TJ, Hackket LP, et al. Distribution of R-and S-methadone into human breast milk during multiple’medium to high oral dosing. Br J Clin Pharmacol 2001;52(6):681-685
  20. 20.0 20.1 Chhabra S, Bull J. Methadone. Am J Hosp Pal Care 2008;25(2):146-150
  21. Dean M. Opioids in renal failure and dialysis patients. J pain Symptom Manage 2004;28(5):497-504
  22. Novick DM, Kreek MJ, Fanizza AM, et al. Methadone disposition in patients with chronic liver disease. Clin Pharmacol Ther 1981;3093:353-362
  23. Ayonrinde OT, Bridge DT. The rediscovery of methaone for cancer pain management. Med J Aust 2000;173(10):536-540
  24. Krantz MJ, Martin J, Stimmel B, et al. For the Center for Substance Abuse Treatment Cardiac Expert Panel. Withdrawn: QT Interval Screening in Methadone Treatment: The CSAT Consensus Guideline. 6 January 2009, Volume 150, Issue 1

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר סמיונוב ולנטינה - שירות שיכוך כאב והמחלקה לרפואת משפחה; שירותי בריאות כללית, מחוז דרום, אוניברסיטת בן גוריון, באר שבע, פרופ’ פסח שורצמן - יו"ר החטיבה לבריאות בקהילה, אוניברסיטת בן גוריון בנגב, שירותי בריאות כללית, מחוז דרום (יוצר\י הערך)



פורסם בכתב העת "כאב", דצמבר 2008, גיליון מס' 17, מדיקל מדיה