נגיף הכשל החיסוני - עמידות לתרופות - HIV - drug resistance

מתוך ויקירפואה
קפיצה אל: ניווט, חיפוש
נגיף הכשל החיסוני - עמידות לתרופות
HIV - drug resistance
יוצר הערך ד"ר דן טורנר
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםHIV

תרופות כנגד נגיף הכשל החיסוני (HIV, Human Immunodeficiency Virus) החלו להינתן לנשאי HIV בסוף שנות ה-80 של המאה הקודמת כאשר באמצע שנות ה-90 החל השימוש בטיפול נוגד נגיפי משולב אפקטיבי (cART, combination Anti-Retroviral Therapy). במהלך תקופה זו נצפתה ירידה משמעותית בתחלואה ובתמותה של המטופלים במדינות המתועשות שבהן ניתן הטיפול באופן שגרתי[1]. במקביל, חלק מהמטופלים כשלו בטיפול עקב עמידות הנגיף לתרופות. על מנת לתת שילוב תרופתי יעיל חשוב לבצע בדיקת עמידות לפני תחילת הטיפול וכאשר יש כשל טיפולי.

תוכן עניינים

כיצד מפתח הנגיף עמידות לתרופות

על מנת להבין את נושא העמידות יש לחזור בקצרה על פעילות התרופות הניתנות כנגד נגיף ה-HIV. לתרופות הקיימות בשימוש יש ארבעה אתרי מטרה:

  1. אנזים ה-RT ‏(Reverse Transcriptase) שעליו פועלות שתי קבוצות של תרופות:
    • אנלוגים של נוקלאוזידים - NRTI‏ (Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor)
    • מעכבים שאינם אנלוגים של נוקלאוזידים - NNRTI ‏(Non Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor)
  2. אנזים הפרוטאז (Protease)
  3. אנזים האינטגראז (Integrase)
  4. תת קולטן של ה-4CD, ה-CCR5

תרופה נוספת הקיימת בשוק, ה-Fuzeon vials‏ (Enfuvirtide) מונעת את היצמדות הנגיף לתא, אך היא נמצאת בשימוש מוגבל כיוון שהיא ניתנת בזריקות.

HIV – Human Immunodeficiency Virus, RT-Reverse transcriptase

אחת התכונות החשובות של הנגיף היא היכולת לעבור מוטציות ספונטניות רבות בגנום וזאת בשל חוסר במערכת המתקנת טעויות בזמן הפולימריזציה. קצב המוטציות באזור המקודד לאנזימים Reverse transcriptase, פרוטאז והאינטגרז הוא נמוך יחסית.

בחולה לא מטופל קיימת אוכלוסיית נגיפים שלא עברו עקה תרופתית ובאוכלוסיה זו כבר נמצאים מספר נגיפים עמידים לתרופות השונות. כאשר המטופל מתחיל ליטול טיפול תרופתי, "יחוסלו" הנגיפים הרגישים ואילו הנגיפים העמידים ישרדו. לפיכך, מנגנון העמידות העיקרי יהיה ברירה (סלקציה) של נגיפים עמידים, בעיקר כאשר הטיפול יהיה תת מיטבי.

בהתאם לטיפול נראה עמידות לקבוצת תרופות אחת, שתיים או לשלוש הקבוצות (MDR, Multidrug resistance).

מבחינה קלינית, ייתכנו מספר מצבים שיגרמו לאותה סלקציה והם:

לכמה מהתרופות (לדוגמה, מעכבי הפרוטאז) דרוש מספר מוטציות על מנת שהנגיף יהיה עמיד כלפיהן, לכן אומרים שיש להן חסם גנטי (Genetic barrier) גבוה. לעומתן, ל-NNRTI או למעכבי האינטגראז יש צורך במספר נמוך של מוטציות על מנת שהנגיף יהיה עמיד ולכן אומרים שיש להן חסם גנטי נמוך.

תכונה נוספת החשובה במנגנון העמידות של הנגיף היא ה-Fitness הקשורה בכושר השכפול של הנגיף.

נגיפים שעדיין לא חוו עקה תרופתית וללא מוטציות הגורמות לעמידות נקראים זן הבר (WT, Wild Type) ולהם כושר שכפול יחסית גבוה.

מוטציה היא פגם בנגיף והיא עשויה לגרום להיחלשות הנגיף. לכן, מכלל אוכלוסיית הנגיפים, אלה הנושאים מוטציות יהוו מיעוט (Minor population). קבוצת מיעוט זו תהפוך לקבוצה העיקרית (Major population) רק לאחר שהקבוצה העיקרית (זן הבר), הרגישה לטיפול, תקטן בתגובה לטיפול. תכונה זו נצפית גם בקליניקה: בקבוצת חולים מטופלים הנושאים נגיפים עם מוטציה M184V על אנזים ה-Reverse transcriptase הגורמת לעמידות ל-Lamivudine צופים בעומס נגיפי נמוך ביחס לקבוצת חולים מטופלת ללא מוטציה זו[2].

בדיקת העמידות

ניתן לקבוע עמידות נגיפית בשתי שיטות עיקריות: בדיקה פנוטיפית ובדיקה גנוטיפית.

הבדיקה הפנוטיפית מבוססת על גידול נגיפים בתרבית תאים. ריכוז התרופה הנדרש לעיכוב השכפול (Inhibitrice concentration) ב-50% נקרא IC50. ה-IC50 של הנגיף שאותו בודקים מושווה ל-IC50 של נגיף מזן הבר והיחס ביניהם מבטא את רמת העמידות (Fold resistance).

הבדיקה השנייה לבדיקת העמידות היא הבדיקה הגנוטיפית. בבדיקה זו מבוצע ריצוף של האזור שאותו מעוניינים לבדוק. עמידות תוגדר כאשר תימצא מוטציה ידועה הגורמת לעמידות פנוטיפית.

היתרון בבדיקה הראשונה הוא במציאת עמידות גם כאשר המוטציות אינן ידועות. חסרונה הוא במחיר, בזמן ובמיומנות הטכנית הגבוהה הנדרשת. לעומתה, העמידות הגנוטיפית יכולה לזהות מוטציה הגורמת לעמידות עוד לפני התבטאות פנוטיפית. היא מהירה ויקרה פחות, אם כי אינה זולה. בדיקה זו מבוצעת במרבית המעבדות הבודקות עמידות. בישראל היא מבוצעת במעבדת האיידס במרכז הרפואי תל אביב ובמעבדה הנגיפית המרכזית של משרד הבריאות.

פיענוח בדיקת עמידות הוא מלאכה מורכבת כיוון שעשויות להימצא מספר מוטציות בו זמנית, כל אחת עם השפעה שונה על עוצמת העמידות. כמה מהמוטציות עלולות לגרום לחידוש הרגישות (Resensitization) לתרופה אחרת[3]. תוכנות מחשב (אלגוריתמים) עוזרות בפיענוח התוצאות.

תת קבוצות

נגיף ה-HIV מתחלק לשתי קבוצות עיקריות: HIV-1 ו-HIV-2.

הנגיף השכיח הוא ה-HIV-1. הוא מתחלק לשלוש קבוצות: M, N ו-O, כאשר קבוצת M היא השכיחה ביותר ומתחלקת אף היא לתת קבוצות (Subtypes). הבדיקה הגנוטיפית מאפשרת לקבוע את תת הקבוצה של הנגיף. תת הקבוצה השכיחה בעולם המערבי הוא B שעליו נלמדו ויוצרו התרופות. תת קבוצה C היא השכיחה ביותר בעולם. כיוון שזהו הזן הדומיננטי במזרח אפריקה ובאתיופיה בפרט, שכיחותו בישראל גבוהה. על הקלינאי/ת לדעת שפרופיל המוטציות יכול להיות שונה בקבוצות מסוימות[4],[5].

הדבקה בנגיף עמיד

בשנים האחרונות (נכון לשנת 2013) אנו עדים לנדבקים חדשים הנושאים נגיפים עמידים עוד טרם טופלו (חולים אלה נקראים "נאיביים").

בנתונים שהוצגו על ידי המעבדה המרכזית של משרד הבריאות בכנס החברה לאיידס בישראל באילת, בנובמבר 2012, שיעור החולים הנאיביים הנושאים נגיפים עם עמידות היה כ-10%. שיעורי עמידות דומים אנו מוצאים בארצות הברית ובאירופה[6].

לנתונים אלה חשיבות קלינית כיוון שאם ניתן טיפול בתרופה שהנגיף כבר עמיד אליה, היא תהיה בעלת יעילות חלקית ותביא לברירה של עמידויות נוספות.

אחד מחסרונות הבדיקה הגנוטיפית הסטנדרטית הוא שניתן לרצף רק אוכלוסיות נגיפים שהם מעל ל-20% מאוכלוסיית הנגיפים בפלזמה הנבדקת. אם נחזור לעקרון מנגנון הסלקציה בבדיקת העמידות, אצל אדם שנדבק מנגיף הנושא עמידות ועדיין לא טופל אין עקה תרופתית ולכן נגיפי זן הבר, ה"חזקים" יותר, יהוו את האוכלוסיה העיקרית, בעוד שהנגיף העמיד יהווה את אוכלוסיית המיעוט ולא יזוהה על ידי הבדיקה. בדיקות רגישות יותר הנמצאות בשימוש במעבדות מחקר, כמו הריצוף העמוק (Deep sequencing), יכולות לרצף את אותן אוכלוסיות ולזהות נגיפים עמידים שלא אובחנו בבדיקה הרגילה. יוצא מכך שאוכלוסיית הנגיפים העמידים אצל חולים שעדיין לא טופלו עלולה להיות אף גדולה יותר מהמדווח[7].

בדיקת העמידות מונעת שימוש בתרופות שאינן יעילות ועל ידי כך מונעת גם את תופעות הלוואי שלהן.

לשימוש הנכון בקו ראשון יש משמעות בהצלחת הטיפול לטווח רחוק, ובדיקת העמידות עוזרת לשלב את התרופות הפעילות ביותר כבר בשלב הזה.

דגלים אדומים

ביבליוגרפיה

  1. http://www.cdc.gov/hiv/topics/surveillance/resources/slides/trends/index.htm
  2. Turner D, Brenner B, Routy JP, Moisi D, Rosberger Z, Roger M, Wainberg MA. Diminished representation of HIV-1 variants containing select drug resistance-conferring mutations in primary HIV-1 infection. : J Acquir Immune Defic Syndr. 2004 Dec 15;37(5):1627-31.
  3. Götte M, Arion D, Parniak MA, Wainberg MA. The M184V mutation in the reverse transcriptase of human immunodeficiency virus type 1 impairs rescue of chain-terminated DNA synthesis. J Virol. 2000 Apr;74(8):3579-85
  4. Turner D, Brenner B, Moisi D, Detorio M, Cesaire R, Kurimura T, Mori H, Essex M, Maayan S, Wainberg MA. Nucleotide and amino acid polymorphisms at drug resistance sites in non-B-subtype variants of human immunodeficiency virus type 1. Antimicrob Agents Chemother. 2004 Aug;48(8):2993-8.
  5. Turner D, Shahar E, Katchman E, Kedem E, Matus N, Kazir M, Hassoun G, Pollack S, Kessner R, Wainberg MA and Avidor B. Prevalence of the K65R Resistance Reverse Transcriptase Mutation in Different HIV-1 Subtypes in Israel. J med virol. 2009;811509-1512.
  6. UK Collaborative Group on HIV Drug Resistance, Dolling D, Sabin C, Delpech V, Smit E, Pozniak A, Asboe D, Brown AL, Churchill D, Williams I, Geretti AM, Phillips A, Mackie N, Murphy G, Castro H, Pillay D, Cane P, Dunn D, Dolling D. Time trends in drug resistant HIV-1 infections in the United Kingdom up to 2009: multicentre observational study. BMJ. 2012 ;345:e5253.
  7. Simen BB, Simons JF, Hullsiek KH, Novak RM, Macarthur RD, Baxter JD, Huang C, Lubeski C, Turenchalk GS, Braverman MS, Desany B, Rothberg JM, Egholm M, Kozal MJ; Terry Beirn Community Programs for Clinical Research on AIDS. Low-abundance drug-resistant viral variants in chronically HIV-infected, antiretroviral treatment-naive patients significantly impact treatment outcomes. J Infect Dis. 2009;199:693-701.

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר דן טורנר - מרכז האיידס ע"ש קרוסייד קובלר, היחידה למחלות זיהומיות, המרכז הרפואי סוראסקי, תל אביב, הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל אביב (יוצר\י הערך)


פורסם ב HIV Digital מבית Medic, אוקטובר 2013