נוגדי דלקת שאינם סטרואידים לטיפול בכאב - Non steroidal anti inflammatory drugs for the treatment of pain

מתוך ויקירפואה
קפיצה אל: ניווט, חיפוש
נוגדי דלקת שאינם סטרואידים לטיפול בכאב
Non steroidal anti inflammatory drugs for the treatment of pain
שמות נוספים האם השימוש הפוחת ב-NSAID's הוא מוצדק?
יוצר הערך ד"ר איילת מדברי
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – כאב, נוגדי דלקת לא סטרואידלים

סיפורה של משפחת תרופות נוגדות הדלקת שאינן סטרואידים (NSAID's,‏ Non Steroidal Anti Inflammatory Drugs) התחיל בשימוש העתיק בקליפת עץ הערבה ובעליה. היפוקרטס הזכיר בכתביו את סגולותיה הרפואיות, את היכולת המופלאה לרפא חום ודלקת. אזכורים דומים ניתן למצוא אצל האשורים, המצרים והאינדיאנים באמריקה[1]. בשנת 1829, כימאי צרפתי בשם לרו (Leroux) בודד לראשונה את החומר הפעיל - הסליצין. בשנת 1853, הצליח הכימאי הצרפתי שארל פרדריך גרהרדט לייצר לראשונה בתנאי מעבדה את החומצה הסליצילית, אך זו לא הייתה יציבה. רק בשנת 1897 רקח כימאי גרמני בשם פליקס הופמן, בתנאי מעבדה, חומצה סליצילית יציבה בפעם הראשונה. התרופה שווקה החל משנת 1899 על ידי חברת באייר. שם התרופה - Aspirin. ייצור ה-Aspirin היווה את פריצת הדרך להיווצרותה של משפחה שלמה של תרופות: נוגדי דלקת שאינם סטרואידים. כך, בשנת 1963 יוצרה Indometacin. בהמשך, ב-1965 יוצרו Diclofenac ,Naproxen ו-Ibuprofen, ובתחילת שנות ה-80 יוצרה Piroxicam.

לצד השימוש הרחב ב-Aspirin ובנוגדי הדלקת שאינם סטרואידים הנוספים, נצפו תופעות לוואי כגון דמם מדרכי העיכול, כיב פפטי ונזק כלייתי. הצעד הראשון בדרך לפתרון כמה מתופעות לוואי אלו היה בשנת 1990: הגילוי שקיימים שני איזואנזימים של ה-COX‏ (Cyclooxygenase) על ידי פיליפ נידלמן. ההכרה בכך שהאנזים COX1 הוא מובנה ונמצא ברקמות מסוימות באורח קבע, ואילו האנזים COX2 בא לידי ביטוי בעיקר במצבי דלקת, היוותה את הבסיס לייצור תרופה אשר תעכב באופן ספציפי רק את האנזים COX2. כך, נשמרת פעולתו החיונית של אנזים COX1, ייצור הפרוסטגלנדינים (Prostaglandins) המגנים על רירית הקיבה לא נפגע ותופעות הלוואי בדרכי העיכול פוחתות משמעותית. ה-Coxib הראשון, Celecoxib, יוצר בשנת 1999, ואחריו, באותה שנה, יוצר Rofecoxib.

תרופות ה-Coxibs החדשות נמצאו יעילות באותה מידה כמו נוגדי הדלקת שאינם סטרואידים המסורתיים, הלא-בַּרְרָנִיים (Non-selective), אולם בד בבד עם ההצלחה הגדולה, עלתה וצפה על פני השטח דאגה גדולה מכיוון חדש - עלייה בשכיחות אירועים במערכת הלב וכלי הדם (Cardiovascular). ההנחה היתה שה-Coxibs משנים את האיזון הקיים בין טרומבוקסן A2‏ (TXA2) בעל ההשפעה בעד קרישיות (Prothrombotic), לבין הפרוסטציקלין (PGI2) בעל ההשפעה נגד קרישיות (Antithrombotic), ועל ידי כך מעלים את הסיכון לאירוע במערכת הלב וכלי הדם. בספטמבר 2004 הורידה חברת מרק באופן גורף מהמדפים בכל בתי המרקחת בעולם את תרופת הדגל דאז, ה-Rofecoxib ‏(Vioxx). באפריל 2005 הוציא מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA‏, Food and Drug Administration) אזהרה על פיה כל התרופות נוגדות הדלקת שאינן סטרואידים עלולות להעלות שכיחות אירועים במערכת הלב וכלי הדם ולכן המליץ על שימוש בהם לפרק הזמן הקצר ביותר ובמינון הנמוך ביותר היעיל.

היעילות הטיפולית של תרופות נוגדות דלקת שאינן סטרואידים במצבי כאב חריף וכרוני היא גבוהה, ומכאן נגזרת חשיבותן בטיפול בכאב. יחד עם זאת, יעילותן הגבוהה עומדת בצל אימת תופעות הלוואי המיוחסות להן, המאפילה לעתים על היעילות שלהן בשיכוך כאב. השאלה האם הירידה הגורפת ברישום נוגדי דלקת שאינם סטרואידים, הננקטת לפחות על ידי חלק מן הרופאים, מוצדקת או שמא מוגזמת, נותרת בעינה. גישה מאוזנת המבוססת על בחירת התרופה הנכונה לחולה המתאים, תוך התחשבות ביעילות ובבטיחות של חלופות הטיפול הקיימות, היא קרוב לוודאי המומלצת.

תוכן עניינים

יעילות תרופות נוגדות דלקת בכאב חריף

התרופות נוגדות הדלקת שאינן סטרואידים יעילות בשימוש בכאב חריף וכרוני, במיוחד כאשר קיים מרכיב דלקתי, במצבים כמו כאב שלאחר ניתוח, כאב גב תחתון וכאבי מפרקים דוגמת שיגדון (Gout), דלקת מפרקים שגרונתית (Rheumatoid arthritis) ודלקת מפרקים ניוונית (Osteoarthritis).

כאב לאחר ניתוח

טיפול לאחר ניתוח

סקירה גדולה, אשר פורסמה בקוקריין בשנת 2011‏[2], איגדה בתוכה 35 סקירות קודמות אשר בדקו יעילות משככי כאב שונים במתן פומי, כטיפול בודד בכאב שלאחר ניתוח. יעילות הטיפולים השונים נמדדת בסקירות אלה לפי מספר החולים בהם יש לטפל (NNT‏, Number Needed to Treat), שערכיהם נמצאו כדלהלן:

Ibuprofen 400 mg = 2.5

Diclofenac 50 mg = 2.7

mg = 1.9‏ 120 Etoricoxib

Celecoxib 400 mg = 2.5

Naproxen 500 mg = 2.7

mg + Paracetamol 1000 mg = 2.2‏ 60 ‏Codeine

נתונים אלה הם עדות חזקה ביותר באשר ליעילות הגבוהה של נוגדי דלקת שאינם סטרואידים בטיפול בכאב שלאחר ניתוח.

טיפול טרום ניתוחי

הרעיון של התחלת הטיפול בכאב ניתוחי טרם ביצוע החתך הניתוחי, במטרה להפחית את הכאב שלאחר הניתוח, החל להירקם בשנת 1983 על ידי Woolf‏[3]. הוא הוכיח בחיות מעבדה כי לרגישות היתר למגע באזור הניתוח, שהיא חלק בלתי נפרד מתסמונת הכאב שלאחר ניתוח, קיים מרכיב מרכזי. הוא סבר שעל ידי מתן משככי כאב טרם הניתוח ניתן למנוע את התפתחות המרכיב המרכזי. בהמשך לכך טבע פטריק וול בשנת 1988 את המונח "Preemptive analgesia" .

מספר רב של עבודות נעשו במטרה להעריך את יעילות הטיפול הטרום ניתוחי המונע להפחתת כאב שלאחר ניתוח. יש מחקרים שמצאו יתרון לסוג זה של שיכוך כאב, אולם ברוב העבודות לא נמצא הבדל משמעותי בין מתן טיפול תרופתי מסוים לפני ביצוע החתך בהשוואה למתן אותו טיפול תרופתי אחרי הניתוח. מטה אנליזה אשר פורסמה ב-Anesthesiology בשנת 2002‏[4] כללה 80 עבודות אשר השוו בין מתן משכך כאב לפני לעומת אחרי החתך הניתוחי. ב-20 מתוך עבודות אלו נבדקה יעילות נוגדי דלקת שאינם סטרואידים, ורק בארבע מתוכן נמצאה יעילות גבוהה יותר לטיפול לפני החתך הניתוחי. בסיכום כולל הראו העבודות כי אין יתרון למתן טרום ניתוחי של נוגדי דלקת שאינם סטרואידים. לא נמצא יתרון במתן טרום ניתוחי גם למשככי כאב אחרים כמו אופיואידים (Opioides)‏, Ketamine, הזרקה של מאלחש מקומי והרדמה אפידורלית.

מטה אנליזה גדולה נוספת פורסמה ב-Anesthesia Analgesia בשנת 2005 והראתה תוצאות שונות מאלו שנמצאו בקודמתה[5]. סקירה זו כללה 66 עבודות פרוספקטיביות (Prospective) מבוקרות, אשר השוו גם הן בין מתן משכך כאב לפני לעומת אחרי החתך הניתוחי. הכאב שלאחר הניתוח הוערך באמצעות שלושה מדדים - עוצמת הכאב לאחר ניתוח, זמן עד לבקשת משכך כאב לאחר הניתוח וצורך במשככי כאב נוספים בתקופת המעקב. בהתייחס לנוגדי דלקת שאינם סטרואידים, נמצא שיפור בשניים מתוך שלושת המדדים: הפחתה משמעותית בצריכת משככי כאב נוספים ועלייה משמעותית בזמן עד לבקשת משככי כאב. מאידך, לא נמדדה הפחתה משמעותית בעוצמת הכאב שנמדדה לאחר הניתוח.

אין ספק שנוגדי הדלקת שאינם סטרואידים הם אמצעי יעיל לטיפול בכאב שלאחר ניתוח. מאחר שיעילותם בשימוש טרום ניתוחי מונע לא הוכחה חד משמעית, השימוש בהם באופן מונע נתון לשיקול קליני.

שיגדון חריף (Acute Gout)

התקף שיגדון חריף בא לידי ביטוי בסימני דלקת וכאב מפרקי חד, ולכן נוגדי דלקת שאינם סטרואידים הם טיפול מקובל ומומלץ בהתקף כזה. ההנחיות המקובלות ממליצות להשתמש במינון מְרַבִּי (Maximal) של נוגדי הדלקת לפרק זמן קצר.

בשנת 2006 פורסמה סקירה אשר בדקה את יעילות הטיפולים השונים להתקף שיגדון חריף[6]. תשע עבודות השוו יעילות של נוגדי דלקת שאינם סטרואידים שונים. בשתיים מהן, באיכות גבוהה, נבדקו Indometacin ו-Etoricoxib. שתי התרופות הפחיתו את הכאב והדלקת באופן ניכר. לא נמצא יתרון בשיכוך כאב לטיפול בסוג אחד של נוגדי דלקת שאינם סטרואידים על פני סוג אחר. עבודה פרוספקטיבית מבוקרת נוספת השוותה טיפול ב-Mobiflex‏ (Tenoxicam)‏, 30 מיליגרם ליום, לאֵינְבּוֹ (Placebo). יממה לאחר תחילת הטיפול, כשני שלישים מהנמנים על קבוצת הטיפול דיווחו על הפחתה של יותר מ-50% בעוצמת הכאב, לעומת כרבע בקבוצת האינבו.

כאב גב תחתון חריף

מממצאי מטה אנליזה של ספריית קוקריין[7] אשר פורסמה בשנת 2008 וכללה 65 עבודות מבוקרות ויותר מ-11,000 מטופלים, עולה כי נוגדי דלקת שאינם סטרואידים יעילים יותר מאינבו בשיכוך כאב גב תחתון חריף, אולם מידת שיכוך הכאב אינה רבה. חשוב לציין כי היעילות הוכחה לכאב גב תחתון לא מסוים (Non-specific) ללא מרכיב שורשי (Radicular) (בכאב עם מרכיב שורשי לא נמצא הבדל בין אינבו לבין נוגדי דלקת שאינם סטרואידים). יצוין כי נוגדי דלקת שאינם סטרואידים לא נמצאו יעילים יותר מ-Paracetamol לכאב גב תחתון חריף לא מסוים. בנוסף, לא נמצא יתרון לטיפול בסוג אחד של נוגדי דלקת שאינם סטרואידים על פני סוג אחר.

יעילות תרופות נוגדות דלקת בכאב כרוני

דלקת מפרקים ניוונית (Osteoarthritis)

דלקת מפרקים ניוונית היא דלקת המפרקים השכיחה ביותר. Paracetamol ונוגדי דלקת שאינם סטרואידים ניתנים כקו טיפולי תרופתי ראשון. מחקרים רבים מצביעים על יעילותם של נוגדי דלקת שאינם סטרואידים במתן פומי, על פני אינבו, כטיפול בדלקת מפרקים ניוונית של מפרק הברך והירך[8],[9]. לא נמצא הבדל ביעילות בין נוגדי דלקת שאינם סטרואידים מסוגים שונים. במטה אנליזה אשר פורסמה בקוקריין, נכללו עשר עבודות פרוספקטיביות מבוקרות אשר השוו בין טיפול ב-Paracetamol לבין טיפול בנוגדי דלקת שאינם סטרואידים בדלקת מפרקים ניוונית של הברך והירך[10]. טיפול בנוגדי דלקת שאינם סטרואידים נמצא יעיל יותר מטיפול ב-Paracetamol מבחינת הפחתת הכאב, הקישיון המפרקי ויכולת התפקוד.

דלקת מפרקים שגרונתית (Rheumatoid Arthritis)

בשנים האחרונות חל שינוי בגישה הטיפולית במחלה זו. אם בעבר הסתפקו בטיפול תסמיני (Symptomatic) אשר משפר את הרגשת החולה באמצעות הפחתת הכאב והנפיחות במפרקים, הרי שהיום מקובל לטפל כבר בשלב מוקדם בתרופות שביכולתן לשנות את מהלך המחלה ולמנוע את התפתחות הנזק הבלתי הפיך למפרקים - התרופות הביולוגיות. תרופות נוגדות דלקת שאינן סטרואידים עשויות להביא לשיפור תסמיני בלבד, בלי להשפיע על התקדמות המחלה. במטה אנליזה אשר פורסמה בקוקריין[11], נמצא ש-Celecoxib יעיל ב-51% מהחולים, לעומת אינבו אשר נמצא יעיל ב-29% בלבד. יעילות זו נמצאה באופן דומה גם בעבור Diclofenac,‏ Naproxen ו-Ibuprofen.

תופעות לוואי

תופעות לוואי בדרכי העיכול

תופעות לוואי קשות בדרכי העיכול וכן מקרי תמותה מיוחסים ישירות לטיפול בנוגדי דלקת שאינם סטרואידים. בסקירה משנות ה-90 (לפני תחילת השימוש ב-Coxibs) נרשמו 16,500 מקרי תמותה בשנה בארצות הברית, אצל חולים אשר נטלו נוגדי דלקת שאינם סטרואידים כטיפול בדלקת פרקים שגרונתית או ניוונית[12]. מספר זה דומה למספר מקרי המוות כתוצאה מתסמונת הכשל החיסוני הנרכש (AIDS,‏ Acquired Immune Deficiency Syndrome), וגדול ממספר מקרי המוות כתוצאה מגנחת הסימפונות (Asthma), טרשת נפוצה (MS,‏ Multiple Sclerosis) ולימפומה על שם הודג'קין (Hodgkin's lymphoma).

פיתוחה של קבוצת ה-Coxibs, המעכבים באופן בררני את האנזים COX2, הפחית משמעותית את תופעות הלוואי בדרכי העיכול המיוחסות לנוגדי הדלקת שאינם סטרואידים הלא בררניים. חשוב לזכור כי ה-Coxibs, על אף עדיפותם, אינם נטולי סיכון בהיבט זה ועלולים גם הם לגרום לכיבים ולדמם מדרכי עיכול יותר מאינבו[13].

בשנת 2009 פרסם הארגון הקנדי העוסק במחלות בדרכי העיכול (CAG,‏ Canadian Association of Gastroenterology) הנחיות באשר לשימוש ארוך טווח בנוגדי דלקת שאינם סטרואידים (תרשים מספר 1)[14]. ההנחיות מבוססות על הנתונים הבאים:

  1. שימוש בנוגדי דלקת שאינם סטרואידים לא בררניים מעלה את הסיכון לכיב פפטי וסיבוכיו (דמם מדרכי עיכול, ניקוב דופן הקיבה או התריסריון וחסימת מוצא הקיבה) ביחס לאינבו. הסיכון לסיבוך של כיב פפטי נמדד בכ-1.5-2% בשנה לאנשים שנטלו נוגדי דלקת שאינם סטרואידים‏[13]. סיכון זה עלול להגיע ל-10% באנשים עם גורמי סיכון לתופעות לוואי בדרכי העיכול מנוגדי דלקת שאינם סטרואידים [גיל מעל 65, כיב פפטי או דמם ממערכת העיכול בעבר, מינון גבוה של נוגדי דלקת שאינם סטרואידים, נטילה של יותר מסוג אחד של נוגדי דלקת שאינם סטרואידים, שימוש בו זמני ב-Acetylsalicylic Acid‏ (Aspirin) או בנוגדי קרישה, טיפול בו זמני בסטרואידים, זיהום בהליקובקטר פילורי, מחלות רקע: במערכת הלב וכלי הדם, אי ספיקה כלייתית, יתר לחץ דם וסוכרת]
  2. שימוש ב-Coxibs מעלה את הסיכון לכיב פפטי וסיבוכיו ביחס לאינבו, אולם במידה פחותה משמעותית בהשוואה לנוגדי דלקת שאינם סטרואידים לא בררניים (40-60%)‏[13]. מחקר MEDAL, אשר כלל יותר מ-34,000 חולים עם דלקת פרקים ניוונית או שגרונתית[15], השווה בין בטיחות Etoricoxib לבין Diclofenac. תוצאות המחקר הראו ששכיחות סיבוכי כיב (דמם מדרכי עיכול, חירור דופן הקיבה או התריסריון וחסימת מוצא הקיבה) בקבוצה שנטלה Etoricoxib היה 0.67 ‏(Cl 95% 0.57-0.77) למאה שנות חולה, לעומת שכיחות של 0.97‏ (0.85-1.1) בקבוצת ה-Diclofenac. כלומר, סיכון מוגבר כמעט פי 1.5 בקבוצת ה-Diclofenac
  3. השילוב של נוגדי דלקת שאינם סטרואידים או Coxibs עם Acetylsalicylic Acid, מגביר את הסיכון לדמם מדרכי עיכול לעומת כל אחד מהם לבד. השפעת השילוב היא אִגְבּוּרִית (Synergistic), כלומר גבוהה מהחיבור הפשוט של שתי התרופות יחד


תרשים 1. אלגוריתם לטיפול ארוך טווח בנוגדי דלקת שאינם סטרואידים תוך התייחסות לגורמי סיכון בדרכי העיכול ובמערכת הלב וכלי הדם. הנחיות הארגון הקנדי העוסק במחלות בדרכי העיכול, 2009 ‏
Rostom A. Canadian consensus guidelines on long-term nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy and the need for gastroprotection: benefits versus risks. Aliment Pharmacol Ther. 2009; 29(5):481-96.

תופעות לוואי במערכת הלב וכלי הדם

בשנת 2004 התערער באופן דרמטי מקומם של ה-Coxibs. מחקר VIGOR‏ (Vioxx Gastrointestinal Outcome Research) היה הראשון שדיווח על עלייה בסיכון לפגיעה במערכת הלב וכלי הדם בחולים שנטלו Rofecoxib לעומת Naproxen.‏ ה-Rofecoxib הורדה מהמדפים ולשאר ה-Coxibs הוצמדה אזהרה אשר מתריעה על סיכון מוגבר לפגיעה במערכת הלב וכלי הדם בחולים עם גורמי סיכון. בהמשך, אזהרה זו הורחבה גם לנוגדי דלקת שאינם סטרואידים לא בררניים. מאחר שהסברה היתה שהסיכון לפגיעה במערכת הלב וכלי הדם עולה עם משך החשיפה וגודל המינון, המליץ בשנת 2005 מנהל המזון והתרופות האמריקאי להשתמש במינון היעיל הנמוך ביותר למשך פרק הזמן הקצר ביותר הנחוץ.

במחקר MEDAL לא נמצא הבדל משמעותי בסיכון לפגיעה במערכת הלב וכלי הדם בין קבוצת ה-Etoricoxib לבין קבוצת Diclofenac‏[15]. עם זאת, קיימות עדויות על פיהן ייתכן שהתרופה Naproxen מדגימה מִתְאָר (Profile) בטיחותי של מערכת הלב וכלי הדם שהוא טוב יותר ביחס לנוגדי דלקת שאינם סטרואידים לא בררניים אחרים ול-Coxibs‏[14].

עבודה שפורסמה ב-Circulation בשנת 2011 והתבססה על 83,677 אנשים אשר עברו אוטם לבבי בפעם הראשונה בחייהם, מצאה כי נטילת נוגדי דלקת שאינם סטרואידים הגבירה את הסיכון להישנות אוטם לבבי ואף למוות, כבר בחשיפה קצרה לטיפול בנוגדי דלקת שאינם סטרואידים[16]. עלייה זו בסיכון נשמרה במהלך כל תקופת השימוש. העלייה בסיכון לפגיעה במערכת הלב וכלי הדם נמצאה נמוכה יותר בשימוש ב-Ibuprofen לעומת Diclofenac ,Rofecoxib ו-Celecoxib. מאידך, Naproxen לא הגדיל את שכיחות מקרי המוות והאוטם הלבבי במשך כל תקופת נטילתו. מחקר זה מערער את ההנחיות המקובלות לגבי שימוש בתרופות אלו. כלומר, נטילת נוגדי דלקת שאינם סטרואידים, גם לפרק זמן קצר ואף במינון נמוך, מעלה את הסיכון לאוטם לבבי חוזר ולמוות באנשים שעברו אוטם לבבי בעבר. דרושים מחקרים נוספים על מנת לאמת ממצאים אלה.

הפרעה בתפקוד כלייתי

נוגדי דלקת שאינם סטרואידים מעלים סיכון לפגיעה כלייתית, יתר לחץ דם וצבירת נוזלים. ההשפעה על התפקוד הכלייתי ככל הנראה נגרמת כתוצאה מעיכוב יצירת פרוסטגלנדינים החיוניים לשמירה על זרימת דם כלייתית תקינה. האנזים COX2 נמצא באופן קבוע בכליות ובעל תפקיד חשוב בוויסות תהליכי מפתח כמו ייצור רנין ושמירה על מאזן מלחים[14]. פגיעה משמעותית בתפקוד הכלייתי מתרחשת בפחות מ-1% מהאוכלוסיה המשתמשת בנוגדי דלקת שאינם סטרואידים וכוללת הצטברות נתרן ונוזלים, יתר לחץ דם משני, רמת-יתר של אשלגן בדם (Hyperkalemia) ואי ספיקת כליות חריפה. מחקר אשר כלל יותר מ-120,000 אנשים שהשתמשו בנוגדי דלקת שאינם סטרואידים מראה עלייה בשכיחות אי ספיקה כלייתית חריפה לכל נוגדי הדלקת שאינם סטרואידים, כולל Coxibs ללא הבדל ביניהם[17]. גורמי סיכון לפגיעה כלייתית על רקע נוגדי דלקת שאינם סטרואידים כוללים:

תופעות לוואי נוספות

דגלים אדומים

ביבליוגרפיה

  1. P.N Rao et al. Evolution of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs): cyclooxygenase (COX) inhibition and beyond. J Pharm Pharmaceut Sci.2008 ;11(2):81s-110s
  2. Moore RA . Single dose oral analgesics for acute postoperative pain in adults. Cochrane Database. 2011
  3. Woolf CJ. Evidence for a central component of post-injury pain hypersensitivity. Nature. 1983 ; 306:686-8.
  4. Møiniche S A. qualitative and quantitative systematic review of preemptive analgesia for postoperative pain relief: the role of timing of analgesia Anesthesiology. 2002; 96(3):725-41.
  5. Ong CK. The efficacy of preemptive analgesia for acute postoperative pain management: a meta-analysis. Anesth Analg. 2005 ;100(3):757-73.
  6. Sutaria S. Effectiveness of interventions for the treatment of acute and prevention of recurrent gout-a systematic review. Rheumatology 2006;45(11):1422-31.
  7. Roelofs PDDM. Non-steroidal anti-inflammatory drugs for low-back pain. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2008
  8. Jordan KM. EULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis. 2003; 62(12):1145-55.
  9. Zhang W. EULAR evidence based recommendations for the management of hip osteoarthritis: report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis. 2005 ;64(5):669-81.
  10. Towheed TE . Acetaminophen for osteoarthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2006
  11. Garner SE. Celecoxib for treating rheumatoid arthritis. 2002. Cochrane Database of Systematic Reviews
  12. Wolfe MM. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med. 1999;340(24):1888-99.
  13. 13.0 13.1 13.2 Rostom A. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and cyclooxygenase-2 inhibitors for primary prevention of colorectal cancer: a systematic review prepared for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2007; 146(5):376-89.
  14. 14.0 14.1 14.2 14.3 Rostom A. Canadian consensus guidelines on long-term nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy and the need for gastroprotection: benefits versus risks Aliment Pharmacol Ther. 2009; 29(5):481-96.
  15. 15.0 15.1 Cannon CP. Cardiovascular outcomes with Etoricoxib and Diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet. 2006 Nov 18;368(9549):1771-81.
  16. Schjerning Olsen AM. Duration of treatment with nonsteroidal anti-inflammatory drugs and impact on risk of death and recurrent myocardial infarction in patients with prior myocardial infarction: a nationwide cohort study. Circulation. 2011 ;123(20):2226-35.
  17. Schneider V. Association of selective and conventional nsaids drugs with acute renal failure: a population-based ,nested case-control analysis. Am J Epidemiol 2006; 164:881-9.

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר איילת מדברי - המכון לרפואת כאב, הקריה הרפואית רמב״ם, הפקולטה לרפואה, הטכניון, חיפה (יוצר\י הערך)


פורסם ב PAIN Digital מבית Medic, אוקטובר 2013