נוגדי קרישה חדשים - בטיחות הטיפול - New oral anticoagulants - safety of treatment

מתוך ויקירפואה
קפיצה אל: ניווט, חיפוש
נוגדי קרישה חדשים – בטיחות הטיפול
New oral anticoagulants – Safety of treatment
יוצר הערך ד"ר אהרן לובצקי
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםתרופות נוגדות קרישה חדשות

השימוש בנוגדי קרישה החל לפני כ-60 שנה ומאז הפכה Coumadin‏ (Warfarin) לתרופת הקרישה הפומית השכיחה ביותר. השימוש היה בעיקר בחולים עם פקקת ורידים תסחיפית ובחולים עם מסתמים מלאכותיים, אך משנות ה-80 וה-90 של המאה ה-20 החלו להופיע מחקרים שתארו את היעלות של Coumadin בחולים עם פרפור עליות שלא על רקע של מחלת מסתמים. מחקרים אלו סוכמו במטא-אנליזה[1] אשר הוכיחה את היתרון העצום של Coumadin (לעומת העדר טיפול) בהורדת הסיכון לאוטם מוחי. לאור פרסומים אלו השתנה הטיפול בפרפור עליות והתוויה זו הפכה, נכון להיום, להתוויה השכיחה ביותר למתן Coumadin (לערך 2/3 מן המטופלים).

עם זאת הטיפול ב-Coumadin אינו מושלם. טיפול זה כרוך באיזון דקדקני של רמת האפקט של התרופה בדם, ניטור השונה מאדם לאדם, כרוך באינטראקציות רבות עם תרופות ומזון ומחייב היענות טובה של החולים לטיפול. מסיבות אלו, למרות העדויות על יעילות ה-Coumadin, הטיפול לא ניתן לכל המטופלים אלא רק למחציתם[2] ומתוך האנשים שטופלו ב-Coumadin, כרבע מהמטופלים נטשו את הטיפול לאחר שנת טיפול אחת[3]. יתרה מזאת, חלק גדול מן המטופלים אשר קיבלו Coumadin ודבקו בטיפול לא היו מאוזנים היטב עם ערכי INR‏ (International Normalized Ratio) - מחוץ לתחום הטיפולי הרצוי בחלק ניכר מזמן הטיפול, וממצא זה נמצא נכון גם לגבי מטופלים בישראל[4].

ברור, אפוא, מדוע בשנים האחרונות נכנסו ל"נישה" זו מספר תרופות חדשות אשר מתכוונות לתת מענה לחסרונות הכרוכים בטיפול ב-Coumadin, בד בבד עם יתרון פוטנציאלי מבחינת יעילות ובטיחות הטיפול. ארבע תרופות חדשות נבדקו במחקרים גדולים בעולם בהתוויה של פרפור עליות, מהן שלוש תרופות קיימות בשימוש בארץ. המאפיין של התרופות הוא שכולן הן מעכבות ישירות של חלבון המטרה שלהן (ואינן זקוקות ל"תיווך" של חלבונים אחרים כמו אנטיתרומבין) והן ניטלות פומית. ההבדל ביניהן הוא בחלבון המטרה: שתי תרופות (Rivaroxaban ובשמה המסחרי Xarelto ו-Apixaban, בשמה המסחרי Eliquis) הן מעכבות ישירות של פקטור x לקרישת הדם בעוד ש-Dabigatran ‏(Pradaxa) היא מעכבת תרומבין.

התרופות נוגדות הקרישה החדשות אכן נראות כעתיד של הטיפול נוגד הקרישה בחולים עם פרפור עליות.

בטיחות תרופות אלה נמצאה כטובה והן נבדקו במספר מחקרים גדולים מאוד (מעל ל-50,000 חולים עם פרפור עליות) בהם נבדקו היעילות והבטיחות בטיפול בנוגדי קרישה חדשים לעומת הסטנדרט המקובל, Coumadin. ככלל, נמצא במחקרים אלה כי הייתה ירידה משמעותית בשיעור אוטם מוחי המורגי עם אפקט דומה על הסיכון של אוטם מוחי איסכמי[5]. מתוך הניסיון הקליני, לתרופות שיעורי דמם שאף נמצאו נמוכים מן המחקרים הקליניים.

קיום של אנטידוט (Antidote) למקרה הצורך מקנה, ללא ספק, תחושה נוספת של בטחון בטיפול ולכן נושא בטיחות הטיפול אינו מהווה מכשול בבחירת תרופות אלה בחולה המתאים.

תוכן עניינים

בטיחות הטיפול בנוגדי הקרישה החדשים

המידע החדש הביא בעקבותיו לשינוי בדפוסי הרישום של התרופות נוגדות הקרישה לטיפול בפרפור עליות. אנו רואים בשנים האחרונות ירידה ממשית בשימוש ב-Coumadin ועלייה משמעותית בשימוש בתרופות נוגדות הקרישה החדשות. בד בבד עם השינוי מסתבר כי הרופאים המטפלים מוטרדים מאוד מנושאים של בטיחות המטופל. במחקר קוהורט (Cohort) גדול מדנמרק נשאלו הרופאים לגבי הגורמים אשר משפיעים על בחירת Coumadin או תרופות נוגדות קרישה חדשות (הבחירה במחקר זה הייתה Pradaxa) לטיפול בפרפור. מתוך שישה קריטריונים עליהם הצביעו הרופאים שלושה קריטריונים היו קשורים בבטיחות המטופל - גיל החולה, נוכחות אי ספיקת כליות והחשש מפני אוטמים בשריר הלב[6] וכי לנוכח גורמי סיכון (חולים מבוגרים מגיל 80) בחרו הרופאים ברובם מינון נמוך יותר לעומת חולים צעירים יותר. במחקר אחר[7] לכשנשאלו רופאים לגבי המחסומים המפריעים להם לרישום של תרופות נוגדות קרישה חדשות בחולים עם פרפור עליות, היו שני הטיעונים העיקריים החשש מפני תופעות דמם והיעדר אנטידוט לנטרול אפקט התרופה.

בטיחות הטיפול של התרופות (ותרופות נוגדות קרישה בכלל) נמדדת בשלוש שאלות מרכזיות:

  1. מהו הסיכון הבסיסי לדמם הכרוך בטיפול
  2. אם מתרחש אירוע דמם - מהי התוצאה שלו
  3. כיצד ניתן לטפל במקרה ומופיע דמם או כאשר קיים צורך לנטרול מהיר של התרופה (כמו לפני ניתוח דחוף)

הסיכון הבסיסי לדמם תוך כדי טיפול בהשוואה לסיכון לדמם תחת טיפול ב-Coumadin

הסיכון לדמם נבדק במחקרים הקליניים וסוכם במטא-אנליזה[5]. כאשר מדובר בדמם מג'ורי נוגדי הקרישה החדשים אופיינו ככלל על ידי סיכון דמם נמוך יותר לעומת Coumadin (בחלק מהתרופות והמינונים) או בסיכון דמם שאינו שונה מזה של Coumadin. הסיכון לדמם מוחי היה נמוך מאוד ומובהק לעומת הסיכון בקרב נוטלי Coumadin. גם במחקרים בחולים שטופלו בהתוויה של פקקת ורידים תסחיפית נמצא במטא-אנליזה כי הסיכון לאירוע דמם מג'ורי היה נמוך בכ-30% במטופלי התרופות החדשות לעומת Coumadin[8]. מעבר לכך, בחולים עם פרפור עליות הצטבר ניסיון קליני ניכר במשך השנים האחרונות. עד היום בתשעה מחקרי קוהורט בעולם (מחקרי קוהורט, בסיסי נתונים של מערכות בריאות, מחקרי רישום תרופות ואף מחקר בסיס נתונים מישראל) עם מעל 350,000 מטופלים נמצאו שיעורי דמם אשר אינם שונים מאלה שתוארו במחקרים הקליניים ואף נמוכים יותר בחלק מהמחקרים - זאת בהינתן שמדובר לא במחקר קליני אלא בחולי קהילה הנמצאים באופן טבעי בסיכון מוגבר לדמם (מבוגרים, מחלות רקע או טיפולים תרופתיים במקביל, משקל גוף נמוך ונוכחות אי ספיקת כליות). לדוגמא, המחקר הגדול ביותר היה ה-Minisentinel האמריקאי (מחקר יזום FDA) שבדק 134,000 חולים על Pradaxa[9]. מחקר זה הוכיח יעילות מצויינת של Pradaxa במניעת אוטם מוחי איסכמי ואף ירידה מובהקת מאוד בתמותה [שהגיעה עד ירידת סיכון של כ-30% במטופלי Pradaxa במינון 300 מ"ג (מיליגרם) ליממה] תוך כדי ירידה בולטת בסיכון הדימומי החמור ביותר - דמם מוחי. במחקר נצפתה ירידה של 66% בסיכון לדמם מוחי (לעומת Coumadin) ללא שנצפה עודף דמם באופן כללי (Major bleeding events). מחקר קוהורט בריטי[10] שנערך בכ-93,000 מטופלים מצא כי גם ל-Pradaxa וגם ל-Xarelto היה סיכון נמוך יותר לדמם מדרכי עיכול בהשוואה ל-Coumadin, למעט מטופלים בני 76 שנים ויותר. במחקר אשר בדק בסיס נתונים גדול של שירותי בריאות כללית וכלל מעל ל-18,000 חולים נמצא כי לכל 100 מטופלים, שיעור הדמם תחת Coumadin היה 3.9 לעומת שיעור נמוך יותר של 2.8 תחת Pradaxa‏ (300 מ"ג ליממה) ו-4.3 תחת Xarelto.

תוצאת הדמם

על שאלה זו קיימת תשובה במטא-אנליזה[11] אשר השוותה את התמותה בחולים מטופלי Pradaxa או Coumadin אחרי אירוע של דמם מג׳ורי. ההשוואה הוכיחה כי גם ללא כל טיפול לנטרול האפקט (אנטידוט) שיעור התמותה היה 9.1% במטופלי התרופות החדשות, לעומת 13% במטופלי Coumadin. לאחרונה במטא-אנליזה אחרת[12] נמצא כי טיפול בנוגדי קרישה חדשים מוריד את הסיכון לדמם קטלני בחולי פרפור עליות ב-32% ובחולים לאחר פקקת ב-46% (ללא טיפול באנטידוט).

טיפול במקרה של דמם או בצורך בהפסקה דחופה של הטיפול

לשאלה זו קיימת תשובה חדשה ועדכנית. מול החשש מתופעות דמם והסתייגויות שהובעו בעבר על הצורך לרשום תרופה ללא קיום אנטידוט, התנהלה עמדה נמרצת בתחום זה במעבדות המחקר. התוצאה, נכון להיום, היא קיום של אנטידוט למעכבי תרומבין (וגם למעכבי פקטור x). חברת Boehringer ‏(מפתחת Pradaxa) פיתחה אנטידוט לתרופה. האנטידוט הוא למעשה נוגדן שעבר מודיפיקציה והפרגמנט Fab שלו מסוגל לקשור Dabigatran‏ (Pradaxa) באפיניות מאוד גבוהה (פי 350 מן האפיניות לתרומבין) ללא קשירה של חלבוני קרישה אחרים וללא כל השפעה על בדיקות מעבדה (של מערכת הקרישה או תפקוד טסיות) והוא מסוגל לנטרל את האפקט של Dabigatran על תרומבין תוך דקות ספורות[13]. שמו של הנוגדן Idarucizumab.

מינון הנוגדן האופטימלי נבדק במחקר אקראי כפול סמיות שנערך על 110 מתנדבים בריאים[14], אשר קיבלו טווח מינונים בין 20 מ״ג ועד 8 גרם של הנוגדן (לעומת פלצבו) בעירוי לווריד שנמשך 5 דקות בזרוע מחקר אחת לעומת שעה בזרוע המחקר השנייה. נמצא כי לאחר העירוי מגיע הנוגדן לשיא רמתו תוך דקות ספורות עם זמן מחצית חיים של כ-45 דקות. בתת קבוצה של המחקר קיבלו 47 מתנדבים בריאים טיפול מקדים ב-Pradaxa במינון מקדים של 220 מ"ג ליממה למשך 3 ימים רצופים[15] ושם נבדקה בטיחות מתן הנוגדן כמו גם פעולתו לניטרול Pradaxa. נמצא כי מתן של הנוגדן ניטרל לחלוטין את האפקט של Pradaxa תוך זמן קצר של דקות (בכל שיטות המעבדה שנבדקו) כאשר מינון הנוגדן היה גדול מ-2 גרם. לנוגדן היה משך פעולה ארוך ולא היה צורך במתן מנה נוספת של נוגדן. בבדיקה של הנוגדן באוכלוסיות בסיכון דמם מוגבר - חולים מבוגרים וחולים עם ירידה בתפקוד כלייתי, נמצא כי עירוי הנוגדן פעל בדיוק כמו בחולים האחרים עם ניטרול מהיר ומוחלט של Pradaxa תוך דקות ספורות[16] וכי לאחר עירוי הנוגדן אין שום השראה של "תנגודת" ל-Pradaxa, וחידוש Pradaxa בנבדקים אשר קיבלו את עירוי הנוגדן הביא אותם מיד עם חידוש הטיפול לרמה תרפואיטית רצויה.

מבחינת בטיחות - נצפו תופעות לוואי מינוריות בלבד מזמן קבלת הנוגדן. יעילות ובטיחות הנוגדן נבדקה גם בחיים ה"אמיתיים". בדיווח ראשון של מחקר ה-RE-VERSE‏[17] מתוארות תוצאות של עירוי הנוגדן ל-90 חולים אשר התייצגו לחדרי מיון ברחבי העולם עם תופעות של דמם חמור או לפני פעולות ניתוחיות דחופות המחייבות עצירה מיידית של הטיפול נוגד הקרישה. גם בדיווח ראשוני זה נצפה היפוך האפקט של Pradaxa בצורה מהירה מאוד (תוך דקות) ומוחלטת ללא תלות באינדיקציה למתן הנוגדן (דמם או הכנה לניתוח). האפקט של מתן עירוי הנוגדן היה ממושך ונמדד עד 24 שעות לאחר העירוי. במקביל, נבדקו זמני הקרישה של החולים ורמת Pradaxa חופשית בפלזמה. זמני הקרישה "התנרמלו" תוך דקות ורמת Pradaxa חופשית בפלזמה ירדה לערכים נמוכים וחסרי משמעות קלינית ברוב החולים תוך זמן קצר. מתוך החולים אשר עברו טיפול כירורגי או פולשני בהתוויה לניטרול Pradaxa, דווחה המוסטזיס (Hemostasis) תקינה ב-93%. בטיחות התרופה נמצאה כטובה, ורק בחולה בודד (אשר לא קיבל טיפול מחודש בנוגדי קרישה לאחר נטרול ראשוני של הטיפול ב-Pradaxa) נצפה אירוע תרומבוטי. יש לציין כי מחקר זה עדיין מגייס חולים בעולם ומספר חולים אף גוייסו בישראל.

מעכבי פקטור x ניתנים אף הם לסתירה וחברת Portola מפתחת אף היא אנטידוט למעכבי פקטור x (שמו Andexanet alfa) אשר נמצא עדיין במחקר אך הוכיח תוצאות טובות ראשונות אם כי מתעורר לעתים הצורך לתת מנה נוספת של האנטידוט. יש לציין כי בפיתוח קיים אנטידוט שלישי (Aripazine) אשר מנטרל את שני סוגי התרופות החדשות במנגנון לא ידוע. תרופה זו נמצאת בשלבי פיתוח ומחקר ראשוניים מאוד.

דגלים אדומים

ביבליוגרפיה

  1. 46:857ו;2007 Ann Int Med
  2. Stroke 2006:37:1075
  3. 5:2689ו1;2007 Circulation
  4. JAHA2015;4:e001486
  5. 5.0 5.1 BMJ open 2014;4: e004301
  6. 7:77 ;2015 Europace
  7. 168:239 Am Heart Journal
  8. 312:1122;2014 JAMA
  9. 131:157 ;2015 Circulation
  10. BMJ 2015:350: h1857
  11. 128:2325:2013 Circulation
  12. 1204:101;2015 Heart
  13. 3554 :121;2013 Blood
  14. 2015:113:943 TH
  15. 386:680;2015 Lancet
  16. Glund S , American Society of Hematology meeting 2014
  17. NEJM June 2015

קישורים חיצוניים

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד״ר אהרן לובצקי, מנהל יחידת הקרישה, מרכז רפואי שיבא, תל השומר (יוצר\י הערך)