סרטן הריאות - בדיקות סקר וטיפולים חדשניים - Lung cancer - screening and new treatments

מתוך ויקירפואה
קפיצה אל: ניווט, חיפוש
סרטן הריאות - בדיקות סקר וטיפולים חדשניים
Lung cancer - screening and new treatments
שמות נוספים סרטן ריאות - שלבי המחלה, אבחון וחידושים בטיפול בה
יוצר הערך ד"ר סיון שמאי
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםסרטן ריאה

סרטן הריאה מהווה את אחד הגידולים הנפוצים ביותר בעולם, והוא בעל שיעור התמותה הגבוה ביותר מביניהם. בשנת 2013 אובחנו 228,190 מקרים חדשים בארצות הברית, ו- 159,480 חולים נפטרו כתוצאה מהמחלה[1]. בישראל מאובחנים כ- 1,500 איש מדי שנה.

קיימים מספר גורמי סיכון להתפתחות סרטן ריאות. העיקרי מביניהם הוא עישון, כתלות במספר שנות העישון ובכמות הסיגריות ליום. גורמי סיכון נוספים הם חשיפה תעסוקתית (כגון לאסבסט, סיליקה ורדון) וחשיפה לקרינה מייננת.

תוכן עניינים

סיווג הגידולים

כ- 85% ממקרי סרטן ריאה הם מסוג תאים שאינם קטנים (NSCLC ‏,Non-Small-Cell Lung Carcinoma). סוג זה מורכב ממספר תתי-סוגים היסטולוגיים (Histological):

  • סרטן ריאה מסוג אדנוקרצינומה (Adenocarcinoma): שכיחותו נמצאת במגמת עלייה, והוא מהווה כ- 40% מכלל סרטני הריאה של תאים שאינם קטנים. מקור הגידול הוא בדרכי האוויר הקטנות, ולפיכך מדובר בגידולים היקפיים (Peripheral) יחסית. מבחינה אימונוהיסטוכימית (Immunohistochemistry), גידולים אלו חיוביים לגורם השעתוק של בלוטת התריס 1 (1‏TTF ‏,Thyroid Transcription Factor 1), חיוביים לציטוקרטין 7 (7‏Ck ‏,7 ‏Cytokeratin) ושליליים לציטוקרטין 20 (20‏Ck ‏,20 ‏Cytokeratin).
  • סרטן ריאה קשקשי (Squamous): שכיחותו היחסית נמצאת במגמת ירידה, והוא מהווה כ- 20-30% מכלל סרטני הריאה של תאים שאינם קטנים. מקור הגידול בסימפונות הגדולים, ולרוב מיקומם מרכזי וקרוב למיצר. מבחינה אימונוהיסטוכימית, הגידולים בדרך כלל שליליים ל- 1‏TTF,‏ 7‏Ck ו- ‏20‏Ck, וחיוביים לציטוקרטין 5 (5‏Ck ‏,5 ‏Cytokeratin), ציטוקרטין 6 (6‏Ck ‏,6 ‏Cytokeratin) ול- 63‏P.
  • אחרים: קרצינומה של תאים גדולים (Large cell carcinoma)‏- מהווה 15% מכלל גידולי הריאה של תאים שאינם קטנים, אדנוקרצינומה נחה (Adenocarcinoma in situ) - או בשמה הקודם - קרצינומה של הסימפונות ובועיות האוויר (Bronchioloalveolar carcinoma), ‏קרצינומה אדנו-קשקשית (Adenosquamous) וסוגים נוספים.

שאר המקרים (כ- 15%) כוללים סרטן ריאה מסוג תאים קטנים (SCLC ‏,Small Cell Lung Cancer).

סוגים אחרים של סרטן ראשוני של הריאה הם נדירים וכוללים גידולים נוירואנדוקריניים (Neuroendocrine tumors) של הריאה [2].

שלב המחלה בעת האבחון

שלב המחלה מוגדר לפי סיווג ה- TNM ומבוסס על גודל הגידול הראשוני, חדירה לאיברים סמוכים, עירוב בלוטות לימפה בשער הריאה, במיצר או נוכחות בלוטות על-בריחיות, וכן פיזור משני מרוחק.

כ- 70% מהחולים החדשים מאובחנים בשלב מאוחר, בין אם בשלב גרורתי (שלב 4), או בשלב מתקדם מקומית (שלב 3). כ- 30% בלבד יתייצגו עם מחלה מוקדמת יחסית (שלבים 1-2).

הטיפול בשלבים השונים מורכב משילוב של כירורגיה, קרינה, כימותרפיה וטיפול תומך הכולל טיפול מקל (Palliative care) לפי הצורך.

בשנים האחרונות חלו התפתחויות משמעותיות בהבנת הביולוגיה המולקולרית (Molecular biology) שעומדת בבסיס ההתמרה הממארת, ההתקדמות והתוקפנות של תאי סרטן הריאה. ההתקדמות המחקרית והטכנולוגית שינתה את הגישה הטיפולית במחלה.

תמונה 1. (stage groups according to TNM 7th edition (Chest. 2009;136 (1): 260-271

בדיקות סקר לסרטן הריאות - התפתחויות חדשות

שכיחות סרטן הריאות, אופייה החמור של המחלה וההתייצגות בשלב מתקדם יחסית הובילו למחקר ענף בנושא בדיקות סקר ואבחון מוקדם. בעבר, מספר מחקרים אשר בדקו שימוש בצילומי רנטגן (X-ray) כבדיקת סקר, לא הצליחו להוכיח יתרון בגילוי מוקדם או השפעה על הישרדות.

בשלוש השנים האחרונות התפרסמו תוצאות מחקרי סקירה לאומיים בנושא סרטן הריאות (National lung screening trials), בהם 53,454 נבדקים עברו חלוקה אקראית לסקירה באמצעות בדיקת טומוגרפיה ממוחשבת (CT ‏,Computed Tomography) של בית החזה במינון קרינה נמוך או באמצעות צילום רנטגן, בתדירות שנתית למשך שלוש שנים [3]. כל הנבדקים היו בדרגת סיכון גבוהה לסרטן ריאות: גילאי 55-75 המעשנים מעל 30 שנות קופסה, או גילאי 50 ומעלה המעשנים מעל 20 שנות קופסה ובעלי גורם סיכון נוסף, כגון חשיפה תעסוקתית או רקע משפחתי.

תוצאות המחקר הראו כי בדיקת טומוגרפיה ממוחשבת הובילה לגילוי סרטן ריאה ב- 24%, לעומת 7% בלבד עם צילום חזה. חשוב מכך, שימוש בבדיקת טומוגרפיה ממוחשבת כבדיקת סקר גרם באופן יחסי להורדת תמותה מסרטן ריאה ב- 20% ולהורדת תמותה כללית (All-cause mortality) ב- 6.7%.

כיום, בדיקת טומוגרפיה ממוחשבת במינון קרינה מופחת היא הבדיקה המומלצת כבדיקת סקר שגרתית לאוכלוסיה בסיכון גבוה.

חידושים בטיפול בסרטן הריאות בשלב 1

סרטן ריאות בשלב 1 מוגדר כגידול ממוקם, ללא עירוב בלוטות לימפה או איברים סמוכים, ובגודל של עד חמישה סנטימטרים. הטיפול מורכב מניתוח הכולל כריתת אונה ודגימת בלוטות לימפה סמוכות.

בעבר, מטופלים עם מחלות רקע קשות שהיוו סיכון הרדמתי גבוה (Medically inoperable), טופלו בקרינה חיצונית (External beam radiotherapy), במינון 44-66 גריי (Gy) במקטעים שגרתיים, לאורך כשישה שבועות. התוצאות היו הישרדות כוללת לחמש שנים של 10-30% בלבד, בהשוואה ליותר מ- 60% בחולים שנותחו.

התקדמות טכנולוגית ומחקרית מאפשרת כיום מתן טיפול קרינתי במנות גבוהות ובמקטעים בודדים ישירות לגידול, ללא פגיעה באיברים סמוכים. הטיפול, הנקרא טיפול קרינה סטראוטקטי (SBRT ‏,Stereotactic Body Radiation Therapy), נבדק במחקר 0236‏ RTOG, שם ניתן מינון של 54 גריי בשלושה מקטעים בלבד. התוצאות הראו שליטה מקומית של מעל 90% והישרדות תלוית-סרטן בשיעור דומה לחולים שנותחו [4].

תמונה 2. (SBRT planning for lung cancer (Oncolog, September 2012, vol 57, No 9

חידושים בטיפול בגידולים ריאתיים של תאים שאינם קטנים בשלב 4

יותר ממחצית מהחולים החדשים מאובחנים בשלב שבו המחלה התפשטה לאיברים מרוחקים, כגון שלד, ריאה בצד הנגדי לגידול, כבד, בלוטות יותרת הכליה ומוח.

מטרת הטיפולים בשלב זה אינה ריפוי, אלא הארכת חיים והקלה על תסמינים כגון כאבים, הצטברות תפליט פלוארלי (Pleural Effusion) וקוצר נשימה. מחקרים היסטוריים הדגימו יתרון הישרדותי לטיפולים כימותרפיים על פני טיפול תומך בלבד, וכן יתרון למשלב שתי תרופות כימותרפיות (Doublet combination) על פני תרופה יחידה. בשנים האחרונות חלה התקדמות רבה בתחום הטיפול בגידולים ריאתיים של תאים שאינם קטנים בשלבים מתקדמים.

התאמת טיפול לתת ההיסטולוגיות

עד סוף שנות ה- 2000, מטופלים קיבלו משלב על בסיס Platinum, ללא הבדל ביחס לסוג ההיסטולוגי של הגידול. לדוגמה, מחקר של הקבוצה המזרחית המאוגדת לאונקולוגיה (Eastern cooperative oncology group) השווה ב- 1,200 מטופלים עם גידולים ריאתיים של תאים שאינם קטנים ארבעה משלבים שונים: Cisplatin‏ (Abiplatin) ו- Paclitaxel‏ (Taxol),‏ Carboplatin ו- Paclitaxel,‏ Cisplatin ו- Gemcitabine‏ (Gemzar),‏ Cisplatin ו- Docetaxel‏ (Taxotere). כולם נתנו תוצאה זהה, עם תגובה לטיפול של 20% והישרדות חציונית של שמונה חודשים [5].

ב- 2008 פורסם לראשונה מחקר שהראה הבדל הישרדותי תחת טיפול שונה על פי תת סוגים היסטולוגיים שונים [6]. המחקר כלל 1,725 חולים עם גידולי ריאה של תאים שאינם קטנים בשלב מתקדם, שעברו הקצאה אקראית לטיפול במשלב Cisplatin ו- Gemcitabine לעומת משלב Cisplatin ו- Pemetrexed‏ (Alimta). התוצאות הראו יתרון הישרדותי לטובת משלב Cisplatin ו- Gemcitabine בקרב חולים עם קרצינומה קשקשית (הישרדות חציונית של 9.4 לעומת 10.8 חודשים), ומנגד יתרון הישרדותי לטובת משלב Cisplatin ו- Pemetrexed בקרב חולים עם קרצינומה שאינה קשקשית (הישרדות חציונית של 10.9 לעומת 12.6 חודשים).

תוספת תרופות ביולוגיות לכימותרפיה

אחד המאפיינים הבולטים בהתפתחות סרטן הוא התהוות כלי דם חדשים (Angiogenesis), ומחקר נרחב בתחום הוביל לפיתוח תרופות חדשניות המעכבות תהליך זה. Bevacizumab‏ (Avastin) הוא נוגדן חד-שבטי שפותח כנגד גורם גדילה אנדותליאלי של כלי דם (VEGF ‏,Vascular Endothelial Growth Factor) המאושר על ידי מנהל המזון והתרופות (FDA ‏,Food and Drug Administration) האמריקאי לטיפול במספר סוגי סרטן, כולל סרטן המעי הגס, סרטן השחלות וסרטן הכליה.

שני מחקרים בעלי הקצאה אקראית בשלב 3 בדקו את יעילות תוספת Bevacizumab לכימותרפיה בגידולי ריאות מתאים שאינם קטנים. המחקרים כללו נבדקים עם היסטולוגיה שאינה קשקשית בלבד, וזאת על סמך מחקרים מוקדמים שהראו נטייה מוגברת לדמם תחת הטיפול בנוגדן בגידולים קשקשיים:

  1. מחקר 4599‏ ECOG בדק ב- 880 חולים, כקו ראשון, משלב Carboplatin ו- Paclitaxel, מול אותו המשלב בתוספת Bevacizumab, והמשך הנוגדן בלבד כטיפול משמר (Maintenance) לשנה. התוצאות הראו יתרון הישרדותי מובהק לשילוב התרופה הביולוגית, עם הארכת ההישרדות החציונית בשנתיים והורדת 20% בסיכון היחסי לתמותה. בנוסף, נצפה שיפור באחוז התגובה האובייקטיבית (Objective) ובזמן עד התקדמות או תמותה [7].
  2. מחקר AVAIL בדק באופן דומה תוספת Bevacizumab למשלב הכולל Cisplatin ו- Gemcitabine, בהשוואה לכימותרפיה בלבד. בעוד במחקר זה לא נצפה יתרון הישרדותי, תוספת Bevacizumab שיפרה את התגובה לטיפול [8].

התייחסויות נוספות לטיפול הביולוגי ניתנו בפרסומים נוספים:

  1. מטה-אנליזה (Meta-analysis) מ- 2013 הראתה שתוספת של Bevacizumab לכימותרפיה שיפרה את ההישרדות הכללית וההישרדות ללא התקדמות (Progression-free survival), בהשוואה לכימותרפיה בלבד.
  2. מחקר נוסף, Pointbreak, השווה באמצעות הקצאה אקראית שני משלבים כימותרפיים שונים יחד עם Bevacizumab:‏ Carboplatin ו- Paclitaxel לעומת Carboplatin ו- Pemetrexed. התוצאות שללו יתרון הישרדותי לאחד מהמשלבים, והדגימו יתרון קל בהישרדות ללא התקדמות למשלב הכולל Pemetrexed ‏[9].
תמונה 3. Bevacizumab (pictured as green and purple y-shaped molecules) binds VEGF' blocking signals that can help sustain tumor survival and growth (NCI cancer bulletin, February 8 2011; volume 8 (3). Image from Genentech)

התאמת טיפול מכוון מטרה (Targeted therapy) לתשניות (Mutations) ייחודיות

טיפולים אונקולוגיים בכלל והטיפול בסרטן הריאות בפרט מתקדמים לכיוון טיפול מכוון מטרה.

בעוד בעבר מחלה גרורתית טופלה בכימותרפיה ללא אבחנה, כעת מכירים בסרטן הריאה כקבוצה לא-אחידה ומורכבת, עם תשניות ייחודיות המכתיבות את ההתמרה וההתנהגות של הגידול. שינויים בגנים האחראים על חלוקה, התהוות כלי דם או עמידות וחדירות של התא, יכולים להוביל ליצירת תשנית מתניעה (Driver mutation) - תשנית מובילה בתהליך הסרטני. כיום מוכרים מספר שינויים גנטיים ותשניות, המשמשים מטרה לטיפול. העיקריים שבהם הם תשנית בקולטן לגורם גדילה אפידרמלי (EGFR ‏,Epidermal Growth Factor Receptor) ואיחוי של גן אחינודרם קשור למיקרוטובולי דמוי-חלבון 4‏ (4‏EML ‏,4‏Echinoderm Microtubule-Associated Protein Like) עם הגן אנפלאסטיק לימפומה קינאז (ALK ‏,Anaplastic Lymphoma Kinase).

תמונה 4. (driver mutations in lung cancer (Kris MG, Jons on BE, Kwiatkowski DJet al. JCO 2011; 29,june 20 suppl

טיפולים בנוכחות תשנית ב- EGFR

תשנית ב- EGFR מתרחשת בכ- 15% מהגידולים שאינם קשקשיים בקרב חולים ממדינות מערביות, ובשכיחות גבוהה של כ- 50% בקרב חולים ממוצא אסיאתי.

בשנים האחרונות פותחו תרופות מעכבות טירוזין קינאז (TKI ‏,Tyrosine Kinase Inhibitors), הנקשרות ומעכבות את אתר הטירוזין קינאז התוך תאי של ה- EGFR. הדור הראשון של התרופות עיכב את האתר באופן הפיך וכלל שתי מולקולות קטנות (Small molecules):‏ Erlotinib‏ (Tarceva) ו- Gefitinib ‏(Iressa).

במחקר בשלב 3, IPASS, ‏1,200 חולים ממוצא מזרח-אסיאתי עם אדנוקרצינומה מתקדמת, לא מעשנים, הוקצו אקראית לטיפול קו ראשון ב- Gefitinib לעומת כימותרפיה במשלב Carboplatin ו- Paclitaxel‏ [10]. מטרת המחקר הייתה לבחון האם קיים הבדל בהישרדות ללא התקדמות בין הטיפולים.

התוצאות הראו שיפור משמעותי בהישרדות ללא התקדמות תחת טיפול ב- Gefitinib: הורדה יחסית של 25% בסיכון להתקדמות (1% לעומת 25% בהישרדות ללא התקדמות למשך שנה). כ- 430 חולים נבדקו לתשנית ב- EGFR, מתוכם 60% היו חיוביים.

התוצאות החיוביות חזרו על עצמן במספר מחקרים, כולל מחקר בחולים מקרב מדינות מערביות (EURTAC), שבו מטופלים חיוביים לתשנית ב- EGFR שטופלו ב- Erlotinib הדגימו שיפור של 4.5 חודשים בהישרדות ללא התקדמות לעומת חולים שטופלו במשלב על בסיס Platinum‏ [11].

חולים עם מוטציה ב- EGFR שמטופלים במעכב ביולוגי מראים שיעורי תגובה של 70% לתרופה, לעומת 30-40% בלבד של תגובה לכימותרפיה. בנוסף להארכת ההישרדות ללא התקדמות, מתאר תופעות הלוואי עדיף על זה של כימותרפיה וכולל בעיקר שלשול, תגובות עוריות ועייפות.

לאחרונה פותח דור חדש של TKI-‏EGFR, שמעכב את אתר הטירוזין קינאז באופן בלתי הפיך. המעכב, Afatinib‏ (Gilotrif), אושר על ידי מנהל התרופות האמריקאי לטיפול קו ראשון בחולים עם סרטן ריאות גרורתי ותשנית ב- EGFR, על סמך מחקר‏ 3‏LUNG‏-LUX, שהשווה במטופלים אלה טיפול ב- Afatinib לכימותרפיה במשלב Cispatin ו- Pemetrexed‏ [12].

תוצאות המחקר הראו שיפור של ארבעה חודשים בהישרדות ללא התקדמות בטיפול ב- Afatinib לעומת כימותרפיה, הכפלה של שיעור התגובה לטיפול ומתאר תופעות לוואי עדיף.

טיפול בנוכחות האיחוי הגנטי ALK‏-4‏EML

היפוך מקטע (Inversion) בכרומוזום 2 גורם לאיחוי של הגן 4‏EML עם הגן ALK, ויצירת גן אונקוגני (Oncogene) חדש, ALK‏-4‏EML. האונקוגן מביע פעילות קינאז תמידית, ללא תלות בליגנד (Ligand).

שכיחות השינוי הגנטי היא כ- 5-7% מכלל החולים עם אדנוקרצינומה של הריאה. המאפיינים הקליניים הנפוצים של המטופלים בהם קיים השינוי הגנטי: גיל צעיר (גיל חציוני 52 לעומת 66), לא מעשנים ותתי הסוג טבעת חותם (Signet ring)‏ או אצינר (Acinar). כמו כן, המטופלים בדרך כלל שליליים לתשניות ב- EGFR או KRAS‏.

מחקר בשלב 3 בדק 350 חולים חיוביים לשחלוף ‏(Rearrangement) ב-ALK, לאחר התקדמות על טיפול מבוסס Platinum, שהוקצו אקראית לטיפול ב- Crizotinib או כימותרפיה (Pemetrexed או Docetaxel). התוצאות היו משמעותיות לטובת Crizotinib: הורדה יחסית של 50% בסיכון להתקדמות, שיפור של 4.5 חודשים בהישרדות ללא התקדמות ואחוז תגובה של 60% לעומת 20% בלבד עם כימותרפיה [13].

כיווני מחקר עתידיים

ההבנה המעמיקה בביולוגיה מולקולרית של סרטן הריאות מובילה לפיתוח תרופות חדשות. מחקרים חדשים בודקים יעילות מספר טיפולים, כולל טיפול חיסוני (Immunotherapy), שימוש כמעכבי MET‏-c, עיכוב התהוות כלי דם במנגנונים שונים (כגון Endostatin) ועוד.

על פי מכון הבריאות הלאומי (National health instituted) האמריקאי, יש כעת מעל 1,100 מחקרים פתוחים לגיוס חולים, הבודקים טיפולים חדשניים בגידולים ריאתיים.

ביבליוגרפיה

  1. SEER Stat Fact Sheets: Lung and Bronchus Cancer
  2. Travis WD, Brambilla E, Muller-Hermelink HK. Patholoy and genetics: Tumors of the lung, Pleura, Thymus and Heart. IARC, Lyon, France, 2004
  3. National lung screening trial research team. Aberle DR, Adams AM, Berg CD et al. Reduced lung cancer mortality with low-dose computed tomographic screening. NEJM. 2011; 365(5):395
  4. Timmerman R, Paulus R, Galvin J et al. Stereotactic body radiation therapy for inoperable early stage lung cancer. JAMA 2010; 303(11):1070
  5. Schiller J, Harrington D, Bellani CP et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non small cell lung cancer. NEJM 2002; 346:92-98
  6. Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J et al. Phase III study comparing Cisplatin plus Gemcitabine with Cispatin plus Pemetrexed in chemotherapy naïve patients with advanced stage non small cell lung cancer. JCO 2008 (26):21, 3543-3551
  7. Sandler A, Gray R, Perry MC. Paclitaxel-Carboplatin alone or with Bevacizumab for non small cell lung cancer. NEJM 2006; 355: 2542-50
  8. Rack M, von Pawel J, Zatloukal P. Phase III trial of Cisplatin plus Gemcitabine with either placebo or Bevacizumab as first line therapy for nonsquamous no-small cell lung cancer: Avail. JCO 2009; 27(8): 1227-34
  9. Patel JD, Socinski M, Gradon EB. Pointbreak: a randomized phase III study of Pemetrexed plus Carboplatin and Bevacizumab followed by maintenance Pemetrexed and Bevacizumab versus Paclitaxel plus Carboplatin and Bevacizumab followed by maintenance Bevacizumab in patients with stage IIIb or IV nonsquamous non small cell lung cancer. JCO 2013
  10. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S. Gefitinib or Carboplatin- Paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. NEJM 2009; 361: 947-957
  11. Rosell R, Carcereny E, Gervaise R. Erlotinib versus standard chemotherapy as first line treatment for European patients with advanced EGFR mutation positive non small cell lung cancer (EURTAC): a mulicentre open label randomized phase III trial. Lancet Oncol. 2012 Mar 13 (3): 239-46
  12. Sequist LV, Yang JCH, Yamamoto N. Phase III study of Afatinib or Cispatin plus Pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. JCO 2013 (31) 27: 3327-3334
  13. Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K et al. Crizotinib versus chemotherapy in dvanced alk-positive lung cancer. NEJM 2013; 368: 2385-2394

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר סיון שמאי מחלקה אונקולוגית, המרכז הרפואי תל אביב ע"ש סוראסקי (יוצר\י הערך)


פורסם במגזין הדיגיטלי oncology-digital, אפריל 2014, Medic