סרטן השד בנשאיות BRCA - טיפול - Breast cancer in BRCA carriers - treatment

מתוך ויקירפואה
קפיצה אל: ניווט, חיפוש
סרטן השד בנשאיות BRCA - טיפול
Breast cancer in BRCA carriers - treatmen
120 פיקסלים
יוצר הערך פרופ' בלה קאופמן
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – סרטן השד, נטיה גנטית לסרטן השד והשחלות

לסרטן השד בנשאיות BRCA, התנהגות שונה ומאפיינים ייחודיים, בהשוואה לגידולים סרטניים בשד בנשים שלקו בסרטן השד, אך הן אינן נשאיות. זאת בניגוד לדעה שרווחה בקרב האונקולוגים עד לפני מספר שנים, לפיה נשאות לגן BRCA1/2 משמעה נטייה מוגברת לחלות בסרטן השד והשחלה ותו לא.

הטיפול בחולות סרטן שד עם מוטציה בגנים BRCA1/2 צריך להיות מותאם למצב האישה, שלב המחלה ומאפייני הגידול. במקרים בהם מדובר בשלב ראשוני של המחלה, על הרופאים המטפלים לקחת בחשבון את הסיכון העתידי לגידולים נוספים, בבואם לדון עם המטופלת על הטיפולים האופציונאליים. בהתייחס לטיפול המערכתי הניתן לחולות, מתברר כי התגובה לסוגי הטיפולים אצל חולות שאינן נשאיות שונה מזו של חולות נשאיות.

תוכן עניינים

מאפייני הגידול בנשאיות

שיעור הגידולים מסוג Triple negative המאובחן בנשים שאינן נשאיות עומד על כ-15% בלבד, ואילו בקרב נשאיות BRCA1 הוא עומד על כ-70%-60%. גם בנשאיות הגן BRCA2, שיעור הנשים אצלן מתגלה גידול מסוג זה (Triple negative) גבוה יותר (ב-30%-20%), מאשר בקרב נשים שאינן נשאיות הגנים.

גידולים אלה עונים על ההגדרה של תת-סוג בזאלי (Basal phenotype), עם שכיחות גבוהה יותר של מוטציות בגן p53, וביטוי של EGF‏ (Epidermal Growth Factor)‏[1]. מבחינת המאפיינים הרקמתיים, רוב הגידולים הם גידולים מסוג קרצינומה צינורית חודרנית (IDC ,‏Invasive Ductal Carcinoma) עם שיעור גבוה יותר של גידולים מדולריים (Medullary carcinoma), ומיעוט גידולים לא חודרניים מסוג DCIS. בדרך כלל מדובר בגידולים בעלי דרגת התמיינות נמוכה, כאשר ניתן להבחין בהסננה לימפוציטרית סביב הגידול ובין התאים שלו, עם מראה של "גבולות דוחפים" (Pushing margins)‏[1].

אחת השאלות הנדונות לאחרונה היא השאלה האם הפרוגנוזה בנשאיות עם סרטן שד, שונה מהפרוגנוזה בחולות שאינן נשאיות. הסיכון לפתח מחלה בשד הנגדי גבוה באופן משמעותי אצל נשאיות, אולם בכל העבודות (רטרוספקטיביות בלבד) אשר בדקו את תוחלת החיים בנשאיות ובנשים שאינן נשאיות אך אובחנו כחולות סרטן שד - לא נמצא הבדל בתוחלת החיים (Breast cancer specific survival) בין שתי הקבוצות[2][3][4].

אחד מכיווני המחקר מתמקד ברמת המנגנון המולקולרי של היווצרות הגידול. מתברר שלחלבון ה-BRCA יש תפקיד בתיקון הנזק ל-DNA, שמתרחש במנגנון השחלוף ההומולוגי ‏(Homologous recombination). מכאן עולה כי לגידולים המתפתחים בנשאיות BRCA, ישנם מאפיינים ביוכימיים ייחודיים הדורשים התאמת הטיפול לתכונות אלו.

האבחנה ותכנון הטיפול בנשאיות

סרטן שד בנשאיות גנטיות היא מחלה המופיעה בגיל צעיר יותר מאשר הגיל הממוצע בו מאובחנת המחלה (סביב גיל 60), דבר העלול להקשות לעיתים על האבחנה: פעמים רבות בדיקת הממוגרפיה אינה מאבחנת גידולים אלה ולא מזהה אותם. מסיבה זו על הרופא המטפל לעודד נשים צעירות שיש במשפחתן סיפור של סרטן שד או סרטן שחלה, לעבור ייעוץ ובדיקה גנטית. בדרך זו הסיכוי לאתר גידול בגיל צעיר, בעיקר באמצעות שימוש בדימות תהודה מגנטית (MRI ,‏Magnetic Resonance Imaging), גבוה יותר.

שיעור הנשאיות שאצלן מתגלה גידול דו-צדדי (בשני השדיים), גבוה יותר מאשר בנשים שאינן נשאיות. נוסף על כך אצל נשאיות הגנים BRCA1/2, הנטייה לפתח גידול חדש בשד בו התגלה הגידול לראשונה, גבוהה יותר, בהשוואה לגידולי שד בנשים שאינן נשאיות.

עובדות אלו מחדדות את הצורך בדיון עם נשאיות המוטציה אצלן אובחן סרטן השד, בנוגע לאפשרויות הטיפול השונות. מספר שאלות עולות לדיון: האם יש צורך לעבור ניתוח כריתת שד דו-צדדית לאחר האבחנה של הגידול הראשוני, ואם כן, מהו העיתוי הנכון לביצוע הליך זה, והאם יש יתרון לכריתת שד מלאה על פני ניתוח משמר שד. מדובר בדיון מורכב למדי במסגרתו יש לקחת בחשבון את אופי הגידול שאובחן ואת הפרוגנוזה הצפויה לאישה. בנוסף כאשר דנים על הטיפול האפשרי, צריך להתייחס לגורם הנשאות המעלה את הסיכון לפתח גידולי שד בעתיד.

דוגמה למורכבות הדיון מהווה השאלה האם יש מקום להציע לנשאית, אצלה התגלה גידול גדול ואלים עם מעורבות בלוטות, כריתת שד דו-צדדית, שכן הסיכון הראשוני לחולה הוא הגידול העכשווי, ולא הסיכון העתידי שבעטיו עלולה מחלת הסרטן להישנות.

קיימים נתונים רבים בעזרתם ניתן לקבוע כי קרינה אינה מהווה שיטת טיפול מסוכנת לנשאיות, ואינה מעלה את הסיכון לפתח גידולי שד חדשים. לאור זאת, הדיון על הבחירה בין כריתת שד לניתוח משמר שד עם קרינה, הנו דיון לגיטימי[5].

התגובה לטיפול בנשאיות

הבדלים נוספים בין נשאיות לחולות סרטן שד שאינן נשאיות, נמצאו במספר עבודות ומחקרים, מרביתם רטרוספקטיביים, שבדקו את ההבדל בין הטיפולים השונים והתגובה להם, בשתי הקבוצות הללו.

רגישות לטיפול הכימי

גידולים שאובחנו בנשאיות BRCA רגישים יותר לטיפול כימי. ניתן ללמוד זאת ממספר עבודות, בעיקר מאלו אשר השוו את שיעור הנשים שהשיגו רמיסיה פתולוגית מלאה (PCR ,‏Pathological Complete Response) בתגובה לטיפול טרום ניתוחי. דוגמה לכך מהווה המחקר שבוצע על ידי Banu Arun בו נעשתה השוואה בין שתי האוכלוסיות, ונמצא כי שיעור ה-PCR בנשאיות BRCA1 עמד על 46%, בעוד שבקרב חולות שאינן נשאיות הוא עמד על 22% בלבד[6].

מחקרים דומים מאשרים את הרגישות הגבוהה של גידולי נשאיות לטיפול כימי, לדוגמה עבודתו של Narod שבדק נשאיות עם סרטן שד בשלב ראשון. חלק מהן טופלו בכימותרפיה וחלקן לא. נמצא כי לנשים שטופלו באמצעות כימותרפיה הייתה תוחלת חיים טובה יותר: אחוז הנשים שטופלו בכימותרפיה, כולן נשאיות BRCA, ולא שרדו, עמד על 7.9% בלבד, לעומת 18.8% שלא קבלו טיפול כימי ונפטרו מהמחלה (0.002=P)‏[7].

רגישות לתרכובות פלטינום

גידולי נשאיות רגישים במיוחד לתרכובות פלטינום, בשל הבסיס המולקולרי שלהם: החלבונים BRCA1 ‏ו-BRCA2 נדרשים כאמור לתקן נזק דו-גדילי ב-DNA, ומוטציות בגנים הללו מובילות להשתקה של ביטוי החלבונים מה שגורם לפגמים בתיקון ה-DNA במנגנון השחלוף ההומולוגי.

הפלטינום יוצר קישור צולב תוך-גדילי (Interstrand cross-links). תיקון לקישור זה יכול להתבצע באמצעות מנגנון השחלוף ההומולוגי. בקרב הנשאיות, מנגנון זה אינו מתפקד, וכתוצאה מכך התא הסרטני מת. עובדה זו מסבירה את הרגישות הגבוהה של גידולי שד בנשאיות לפלטינום, ולתרופות כימותרפיות נוספות העובדות באופן דומה, כמו למשל התרכובת CMF-‏Mitomycin ‏(Fluorouracil ,‏Methotrexate ,‏Cyclophosphamide)‏[8][9][7]. יעילות השימוש בפלטינום בגידולים סרטניים בנשאיות BRCA1, הודגמה בעבודה פרוספקטיבית, שבדקה מספר קטן של נשאיות, אשר טופלו בפלטינום כטיפול טרום-ניתוחי. התוצאה הראתה רמיסיה מלאה (PCR) בשיעור של 83%.

רגישות למעכבי PARP (‏Poly (ADP-Ribose) Polymerase)

האנזים 1-PARP‏, הוא אנזים מפתח בתיקון שברים חד-גדיליים ב-DNA. מעכבי PARP מונעים את תיקון השבר החד-גדילי, וגורמים לו להפוך לשבר דו-גדילי.

בנשאיות BRCA, כאשר קיים פגם בתיקון שבר דו-גדילי, חשיפה למעכבי PARP תוביל למות התא הסרטני, ומכאן הרגישות הגבוהה של גידולים סרטניים בנשאיות 1/2 BRCA למעכבי PARP‏[10]. מעכבים אלו התגלו כיעילים גם בגידולים בשחלה בנשאיות, וכן בגידולים אחרים בנשאי המוטציה.

מחקרים שבדקו את השפעת השימוש במעכבי PARP בחולות סרטן שד נשאיות BRCA (פורסמו בשלב II) הראו תוצאות מבטיחות: בקבוצה של נשאיות עם סרטן שד גרורתי שנחשפו למספר רב של קווי טיפול כימי קודם לכן, עמד שיעור התגובה החיובית למעכבי PARP מסוג Laparib, על כ-41%. כיום נערכים מספר מחקרים (בשלב III) עם תכשירי PARP שונים, כאשר מתבצעת הקצאה אקראית בין טיפול באמצעות מעכב PARP כתרופה בודדת, לבין טיפול סטנדרטי. כמו כן פורסמו מחקרים נוספים, בקבוצות קטנות יותר, אשר הדגימו את יעילות הטיפול במעכבי PARP שונים בנשאיות עם סרטן שד מתקדם.

במקביל, נערכים ניסויים במעכב PARP מסוג Olaparib בנשאיות בשלבי מחלה מוקדמים יותר, בין השאר במסגרת טיפול טרום-ניתוחי, וכן כטיפול משלים בסרטן שד מוקדם, בנשים שנמצאות בסיכון גבוה לפתח סרטן פעם נוספת לאחר סיום הכימותרפיה הסטנדרטית[10][11].

ביבליוגרפיה

  1. 1.0 1.1 Lakhani SR, et al. The pathology of familial breast cancer: predictive value of immunohistochemical markers estrogen receptor, progesterone receptor, HER-2, and p53 in patients with mutations in BRCA1 and BRCA2 J Clin Oncol. 2002 May 1;20(9):2310-8.
  2. Rennert G, et al. Clinical outcomes of breast cancer in carriers of BRCA1 and BRCA2 mutations. N Engl J Med. 2007 Jul;357(2):1 15-23.
  3. Goodwin PJ, et al. Breast cancer prognosis in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: an international Prospective Breast Cancer Family Registry population-based cohort study, J Clin Oncol. 2012 Jan 1;30(1):19-26.
  4. Huzarski T, et al. Ten-Year survival in patients with BRCA1-negative and BRCA1-positive breast cancer, J Clin Oncol. 2013 Sep 10;31(26):3191-6.
  5. Pierce LJ, et al. Ten-year multi-institutional results of breast-conserving surgery and radiotherapy in BRCA1/2-associated stage I/II breast cancer. J Clin Oncol. 2006 Jun 1;24(16):2437-43.
  6. Arun B, et al. Response to neoadjuvant systemic therapy for breast cancer in BRCA mutation carriers and noncarriers: a single-institution experience. J Clin Oncol. 2011 Oct 1;29(28):3739-46.
  7. 7.0 7.1 Narod SA, et al. Should all BRCA1 mutation carriers with stage I breast cancer receive chemotherapy? Breast Cancer Res Treat. 2013 Feb;138(1):273-9.
  8. Byrski T, et al. Results of a phase II open-label, non-randomized trial of cisplatin chemotherapy in patients with BRCA1-positive metastatic breast cancer. Breast Cancer Res. 2012 Jul 20;14(4):R110.
  9. Turner NC, Tutt AN. Platinum chemotherapy for BRCA1-related breast cancer: do we need more evidence? Breast Cancer Res. 2012 Nov 13;14(6):115.
  10. 10.0 10.1 Farmer H, et al. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature. 2005 Apr 14;434(7035).
  11. Tutt A, et al. Oral poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and advanced breast cancer: a proof-of-concept trial. Lancet. 2010 Jul 24;376(9737):235-44.

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' בלה קאופמן - מנהלת היחידה לסרטן השד במרכז הרפואי ע"ש שיבא תל השומר, רמת גן (יוצר\י הערך)



פורסם בכתב העת "במה", ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה, אוקטובר 2014, גיליון מסי 20