עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית - Familial amyloid polyneuropathy

מתוך ויקירפואה
קפיצה אל: ניווט, חיפוש
עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית
Familial Amyloid Polyneuropathy
שמות נוספים עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית הנגרמת על ידי שקיעת סיבי טרנסתירטין (ATTR)
יוצר הערך ד"ר איתן גיאת, ד"ר אילן בן-צבי ופרופ׳ אבי ליבנה
Themedical.png
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםעמילואידוזיס

עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית (FAP,‏ Familial Amyloid Polyneuropathy), הידועה גם כעמילואידוזיס של טרנסתירטין - (ATTR‏, Transthyretin Amyloidosis), היא מחלה תורשתית, אוטוזומלית שולטנית (Autosomal dominant), נדירה וקטלנית, המאופיינת בפגיעה קשה המתקדמת לאיטה במערכת העצבים ההיקפית (Peripheral), וכן במערכות גוף אחרות, בקרב אנשים צעירים[1]. המחלה נפוצה בעיקר באיזורים אנדמים, אך אובחנו גם מקרים פזורים (Sporadic) בכל העולם, כולל בארץ. המחלה נגרמת משקיעת סיבי עמילואיד מיקרוסקופיים המורכבים מטרנסתירטין (TTR‏, Transthyretin) ברקמות הגוף. טרנסתירטין הינו חלבון נסיוב, המיוצר בעיקר בכבד ונמצא באופן נורמאלי במחזור הדם כטטראמר (Tetramer). תשניות (Mutations) בגן TTR-n גורמות לייצור חלבון טרנסתירטין לא יציב ולהיפרדות מזורזת של מבנה הטטראמר למונומרים (Monomers). התנתקותם של מונומרים ממבנה הטטראמר עשויה לגרום לקיפול שגוי של המונומרים, וכתוצאה מכך להיווצרות סיבי עמילואיד, שקיעתם ברקמות הגוף השונות והתפתחות עמילואידוזיס[2].

לרוב המחלה עוברת בתורשה, ועל-כן המחלה הינה משפחתית. יש לציין שגם באנשים ללא תשניות בחלבון טרנסתירטין תיתכן שקיעה של חלבון טרנסתירטין (תקין) לאורך השנים, ויצירת עמילואיד כתוצאה מכך. עמילואידוזיס זה בא לידי ביטוי רק בזקנה הנגרמת על ידו ונקרא עמילואידוזיס של זקנה (Senile/age related systemic amyloidosis)‏[3].

תוכן עניינים

אפידמיולוגיה

ב-1952 תיאר הנוירולוג הפורטוגזי אנדרייד (Mario Corino da Costa Andrade) קבוצת משפחות בכפר פורטוגזי, שכבר מגיל צעיר סבלו מתסמינים נוירולוגיים חריגים[4]. אנדרייד גם זיהה את שקיעת העמילואיד כגורם למחלה בחולים אלו. לכן, לעיתים אף נקראת המחלה על שמו. בהמשך התגלו ריכוזים גדולים נוספים של חולים במחלה גם בסקנדינביה [5] [6] וביפן[7], בהבדל, שבחולים מאזורים אלו התפרצות המחלה קורית לרוב בגיל מאוחר יותר[8]. בתחילה רווחה הדעה כי המחלה מוגבלת לאיזורים אנדמים בודדים, אך ההתפתחויות באבחון הגנטי והביוכימי של המחלה הראו כי המחלה נפוצה בכל העולם[1]. בישראל תוארו כ-10 חולים, שלחלקם יש קשר משפחתי[9]. בשנות השמונים התגלתה תשנית Val30Met בגן ה-TTR‏[2], והיא התשנית העיקרית במחלה, המביאה ליצירת החלבון הפגום ושקיעת העמילואיד. בהמשך התגלו תשניות נוספות, שהביאו לאפיון תסמונות אופייניות נוספות של עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית‏[10].

אטיולוגיה

חלבון הטרנסתירטין, או בשמו הישן פראלבומין, הינו חלבון הובלה (Transporter protein), הבנוי מ-147 חומצות אמיניות (כ-55KD). הוא מיוצר על-ידי הכבד ומקלעת הדמים (Choroid plexus) ומופרש אל הנסיוב או אל נוזל חוט השדרה בהתאמה. טרנסתירטין הינו החלבון העיקרי המוביל T4‏ (Thyroxine) בנסיוב, ומכאן שמו[11]. בנוסף, יש לו תפקיד חשוב בהובלת ויטמין A ‏(Retinol) [12]. רמתו הנורמלית בדם הינה כ-20 מ"ג/ד"ל (מיליגרם/דציליטר), ובשל מחצית החיים הקצרה של החלבון (כיומיים וחצי), רמתו בדם משקפת את מצב רמה התזונה של הגוף[13].

למונומר הטרנסתירטין, יחידת המבנה הבסיסית של החלבון, יש מבנה מישורי בצורת Beta (β) sheet. שני מונומרים מתחברים ביניהם בקצוותיהם ליצירת דימר בעל מבנה שטוח ורחב. בהמשך, שני דימרים מתחברים עם שני דימרים נוספים דרך המישור השטוח, אך קשר זה הינו רופף יותר ומהווה את השלב הראשון בפירוק הטטראמר[14] , [15]. פירוק הטטראמר קורה באופן טבעי בגוף בקצב איטי וגורם ליצירת תלכידים (Aggregates) לא תקינים של החלבון. תהליך טבעי זה קורה בעיקר בעמילואידוזיס של הגיל המבוגר[3]. תשניות שונות בחלבון טרנסתירטין גורמות להחשת תהליך ההפרדה, יצירה מואצת של עמילואיד והתפתחות עמילואידוזיס. גם בחלבון התקין וגם בחלבון התשניתי (Mutant), תהליך יצירת סיבי העמילואיד אינו מתרחש אלא רק לאחר פירוק הטטראמר, ומשום כך שלב פירוק הטטראמר נחשב כשלב החשוב, קובע הקצב, של יצירת העמילואיד[16].

תורשה של עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית

ההורשה של עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית הינה אוטוזומלית שולטנית, אך החדירות משתנה מאוד בקרב אוכלוסיות שונות. כיום ידועות כ-120 תשניות בגן ה-TTR. החשובה שבהן, Val30Met גורמת לנוירופתיה היקפית והיא זו המצוייה באיזורים האנדמים בשוודיה ובצפון פורטוגל. באיזורים אלה ישנה שכיחות גבוהה של התשנית (עד כ-4%), אך בעוד שבפורטוגל ישנה חדירות של כ-80% עד גיל 50, הרי שבשוודיה החדירות היא כ-11% עד גיל 50. משום כך, מחלקים את מחלת העמילואידוזיס הנוירופתית המשפחתית להסתמנות מוקדמת (Early onset) ולהסתמנות מאוחרת (Late onset). בפורטוגל, ברזיל ואיזורים מסויימים ביפן ההסתמנות היא מוקדמת, ואילו בשוודיה, איטליה, צרפת, בריטניה, וברוב איזורי יפן ההסתמנות היא בדרך-כלל מאוחרת[17]. תשנית חשובה אחרת, Val1221le, הנמצאת בקרב 3.5% מהאפרו-אמריקאים, גורמת לקרדיומיופתיה ללא פגיעה עצבית בולטת[18]. באופן דומה למתאם הקליני-גנטי, לתשניות שונות בחלבון טרנסתירטין ישנה בדרך-כלל הסתמנות אופיינית, היכולה לערב מערכות שונות בגוף, כולל מערכת העצבים ההיקפית, מערכת העיכול, כליות, כבד, לב ועוד[10]. יחד עם זאת, תשנית אחת יכולה לגרום להסתמנויות שונות, אפילו בקרב אותה משפחה[19].

קליניקה

עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית מאופיינת בעיקר בנוירופתיה היקפית, אך יכולה לערב מערכות אחרות כגון מערכת העיכול, וכן לגרום לקרדיומיופתיה, אבנים בכליות ועוד. בקרב חולים עם תשנית מסוג Val30Met התסמינים הקלינים משתנים על פי האיזור הגאוגרפי. באיזורים האנדמים המחלה מופיעה בגיל צעיר יותר, והפגיעה הנוירולוגית קשה, עם פגיעה במערכת העצבים האוטונומית בשלב מוקדם של המחלה. לעומת זאת, באיזורים לא אנדמים, המחלה מופיעה בגיל מאוחר יותר, פוגעת בעיקר בגברים, והפגיעה האוטונומית היא קלה יחסית[20] , [21] , [22].

הנוירופתיה בעמילואידוזיס נוירופתית משפחתית מושפעת מאורך וקוטר העצב ההיקפי הפגוע, כאשר עצבים ארוכים ודקים יפגעו תחילה. לפיכך, התלונות הראשונות מופיעות בגפיים התחתונות, והן כוללות לרוב נימול וכאב ספונטני, משני לפגיעה בעצבים הדקים. בשלב הזה ישנה פגיעה בתחושת כאב וטמפרטורה, אך תנועתיות ותחושה שטחית ופרופריוצפטיבית (Proprioception) בדרך-כלל שמורים. לאחר מספר חודשים, החסר הנוירולוגי מתפשט כלפי מעלה, אל מעל הברך, ובשלב הזה כבר מתחילה חולשה ופגיעה בתחושה השטחית בגפיים התחתונות, המתפשטת כלפי מעלה. החולה מתקשה בהליכה ובשמירה על שיווי משקל, ועם הזמן אינו מסוגל להתנייע כלל[19]. בשלב הזה בדרך-כלל מופיעה גם פגיעה אוטונומית, ירידה במשקל ודלדול שרירים. הפגיעה האוטונומית כוללת יובש בעור, פגיעה בתפקוד מיני, הפרעה במערכת העיכול, תת-לחץ דם בעמידה (Orthostatic hypotension) ושלפוחית רגיזה[19]. חלק גדול מהחולים סובלים מתסמונת מנהרת שורש כף היד (Carpal tunnel syndrome), שאינה משתפרת לאחר ניתוח. בשלבים מאוחרים של עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית, בחולים עם התשנית Val30Met, תיתכן מעורבות לפטומנינגיאלית (Leptomeningial), אוטמים ודימומים מוחיים, הִידְרוֹקַן הָרֹאשׁ (Hydrocephalus), שיגשון (Ataxia), שיתוק, פרכוסים ושיטיון (דמנציה)[23] , [24].

הפגיעה בעמילואידוזיס נוירופתית משפחתית אינה מוגבלת למערכת העצבים. בחלק גדול מהתשניות מופיעה פגיעה לבבית, במקביל לפגיעה העצבית, בשל הסננת עמילואיד ברקמות השונות של הלב[25]. הפגיעה תהיה בדרך-כלל במערכת ההולכה, לרוב חסם צרור הולכה שמאלי (BBB, ‏Bundle Branch Block), ולעיתים קרובות חסם עלייתי-חדרי [block ‏(Atrio-Ventricular)‏ AV] או חסם בין הסינוס לעליה (Sinoatrial block). הסננת העמילואיד גורמת לעיבוי המחיצה (Septum) ודפנות החדרים, ולהתהוות קרדיומיופתיה. הקרדיומיופתיה הינה היפרטרופית עם מרכיב חסימתי (Restrictive), אם כי פגיעה חסימתית מופיעה בדרך-כלל רק בשלבים מאוחרים של המחלה. ההתכווצות ההיקפית של הלב בדרך-כלל שמורה, אך ישנה פגיעה בהתכווצות אורכית. עם זאת, מקטע הפליטה (Ejection fraction) לא נפגע באופן משמעותי[25]. תיתכן פגיעה במסתמי הלב, הגורמת לעיבוי המסתם ולאי-ספיקה מסתמית, למרות שבדרך-כלל מדובר באי-ספיקה קלה יחסית[19].

מלבד מערכת העצבים והלב, תיתכן פגיעה במערכות אחרות בגוף. לעיתים מופיעה אנמיה משנית לרמות נמוכות של אריתרופויאטין [26]. פגיעה עינית נפוצה והיא כוללת יובש עיני, עכירות בזגוגית העין, ברקית (Glaucoma) והפרעות בתפקוד האישון[27]. כמו כן, בשל הפגיעה העצבית, החולים סובלים מפגיעה עצבית במפרק (Neuroarthropathy) - מפרק שרקו (Charcot's joint)‏[20]. לעיתים מופיעה צרידות, רגישות לקור, ירידה בחום הגוף ותלונות אחרות שהן משניות לפגיעה העצבית האוטונומית. המוות בחולי עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית נגרם בדרך-כלל עקב כיחשון (Cachexia) קשה וחשיפה לזיהומים. באופן מפתיע, פגיעה כלייתית בחולי עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית היא נדירה[19].

דירוג חומרת המחלה

קיימות מספר שיטות לדרג את חומרת המחלה, אך מקובל להשתמש בדירוג המתבסס על ניידות החולה[17]:

  • דרגה 1 - קיימת פגיעה נוירולוגית המוגבלת לגפיים התחתונות, והחולה מסוגל להתהלך ללא עזרה
  • דרגה 2 - הפגיעה היא קשה יותר והחולה אינו מסוגל להתהלך בכוחות עצמו, אם כי הוא עדיין מסוגל להתהלך עם עזרה
  • דרגה 3 - החולה כבר אינו מסוגל להתהלך כלל, והוא מרותק למיטה או שנזקק לכיסא גלגלים על מנת להתנייד[28]

אבחנה

כאשר עולה חשד לעמילואידוזיס נוירופתית משפחתית, יש צורך בהערכה נוירולוגית מקיפה, הכוללת בדיקה נוירולוגית מלאה, רשמת שרירים חשמלית (EMG, ‏Electromyography) ותפקוד אוטונומי. הערכה לבבית צריכה לכלול רשמת לב חשמלית (ECG‏, Electrocardiogram) ובדיקת על-שמע של הלב (Cardiac echo), הולטר (Holter) ולעיתים גם הדמיה בתהודה מגנטית (MRI‏, Magnetic Resonance Imaging)‏[19].

על מנת לאשר אבחנה של עמילואידוזיס יש צורך בביופסיה וצביעת אדום קונגו (Congo red), המדגימה את קיום משקע העמילואיד על-ידי הדגמת שבירות כפולה באור מקוטב: צבע ירוק תפוח במישור אחד וצבע אדום במישור השני[29]. ניתן לקחת דגימות ביופסיה מרקמות שונות כולל רקמת שומן בטני, רקמת עור, רקמת רירית ממערכת העיכול הנדגמת בבדיקת שְקִיפַת פְּנים (Endoscopy), רקמה ניתוחית במהלך ניתוח לטיפול בתסמונת מנהרת שורש כף היד ורקמה מהעצב הסוראלי (Sural nerve)[19]. הרגישות של ביופסיה של שְקִיפַת פְּנים ממערכת העיכול היא כ-30-85%, אך בביופסיה מהעצב הסוראלי הרגישות נמוכה יותר, עקב שקיעה לא אחידה של העמילואיד לאורך העצב. בעזרת סימון נוגדנים ניתן לזהות אם העמילואיד הוא טרנסתירטין, אך לא ניתן לדעת אם מדובר בחלבון תקין או פגום[19]. לנוכח תסמינים אופייניים, ביופסיה שלילית אינה שוללת את המחלה, ויש צורך להמשיך בבדיקות נוספות על מנת לשלול באופן ודאי.

ניתן לגלות את סוג החלבון הפגום על יד מיצוי מרקמת הביופסיה וזיהויו בעזרת ספקטרומטר מסה (Mass spectrometry)‏[30]. בשיטה זו ניתן לזהות כ-90% ממקרי עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית. עם זאת, הדרך הטובה ביותר לזיהוי התשנית היא זיהוי גנטי, על-ידי ריצוף הגן המקודד לטרנסתירטין מתאי דם היקפיים. בדרך זו ניתן לאבחן מעל 99% ממקרי העמילואידוזיס הנוירופתית המשפחתית.

טיפול

ללא טיפול, המחלה כרוכה בסבל רב ומביאה למות החולה תוך מספר שנים. הטיפול במחלה נחלק למספר מישורים: טיפול תסמיני, טיפול באיברי מטרה פגועים וטיפול נוגד-עמילואיד[17]. יש לציין, כי למרות שעמילואידוזיס נוירופתית משפחתית הינה מחלה נדירה, הרי שפיתוח תרופות כנגדה יאפשר בעתיד לתרום למניעה ועצירה של עמילואידוזיס של גיל הזקנה, שהינה גורם תמותה משמעותי בקרב אנשים מבוגרים.

טיפול תסמיני

הטיפול התסמיני מתמקד בשיפור איכות החיים והתפקוד, למרות הפגיעה הנוירולוגית הקשה. מבחינה נוירולוגית הטיפול מתמקד בפיזיותרפיה והפעלת הגפיים, הגנה על הגפיים מפגיעה משנית להיעדר עצבוב, ושימוש בעזרים להמשך תפקוד. הטיפול התסמיני במערכת האוטונומית כולל טיפול בהפרעות בתפקוד המיני, טיפול תרופתי נגד תת-לחץ דם בעמידה, שלשולים או עצירות, והפרעות במערכת השתן.

טיפול בפגיעה באיברי מטרה

הפגיעה הלבבית בעמילואידוזיס נוירופתית משפחתית מצריכה טיפול תרופתי ואיזון קפדני של התופעות, כולל מעקב אחרי מערכת ההולכה על-ידי רשמת לב חשמלית, הולטר והערכה אלקטרופיזיולוגית (Electrophysiological)[31]. הטיפול חיוני למניעת הפרעות הולכה והפרעות קצב קטלניות. בדרך-כלל יש צורך בהשתלת קוצב או מַפְעֵם (Defibrillator)[32]. מעקב אחר תפקוד הלב חשוב במיוחד, לאור העובדה שפגיעה בתפקוד הלב מהווה התוויה נגד השתלת כבד, ולעיתים יש צורך בהשתלת לב במקביל להשתלת כבד[17].

השתלת כבד

השתלת כבד מבוצעת בחולי עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית מאז שנות ה-90, ובוצעה ביותר מ-2,000 חולים, כמחציתם בפורטוגל[33]. ההשתלה מורידה באופן יעיל את רמות החלבון הפגום בדם, תוך מספר ימים לאחר ההשתלה[34]. כמו כן, ברוב החולים ההידרדרות הנוירולוגית נבלמת[35]. מצד שני, השתלת כבד אינה משפרת נזק נוירולוגי קיים ואינה משפרת את התפקוד האוטונומי[35]. במיעוט החולים ישנה אפילו החמרה ביכולת ההליכה למרות ההשתלה[17]. מכאן עלה כי התועלת הנוירולוגית בהשתלת כבד היא בעיקר כאשר ההשתלה מתבצעת מוקדם ככל הניתן. השתלה גם אינה מונעת באופן מוחלט את ההידרדרות הלבבית, ובחולים לאחר השתלה יכולים להופיע הן הפרעות קצב והן אי ספיקת לב[36], [37], שלא היו לפני השתלת הכבד. השתלה גם אינה משפיעה על התחלואה בעיניים, מאחר והחלבון בגלגל העין מיוצר על יד תאי הרשתית ולא על ידי הכבד. מסיבה זו, להשתלה אין גם השפעה על התסמינים הלפטומנינגיאלים של המחלה. עם זאת, כאשר ההשתלה מתבצעת מוקדם ולפני הופעת פגיעה נוירולוגית משמעותית, היא משפרת באופן משמעותי את איכות ומשך החיים של החולים.

היעילות של השתלת כבד כטיפול מאריך חיים הוכחה בעיקר בחולים באיזורים אנדמים עם תשנית Val30Met‏[17]. מחקר ביפן הראה כי ההישרדות של חולי עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית עם הסתמנות מוקדמת, שעברו השתלת כבד, היא 100% לאחר 10 שנים, בהשוואה ל-45.2% בקרב חולים דומים שלא עברו השתלה[38]. עם זאת, בתשניות אחרות התועלת אינה ברורה. על פי נתוני רישום השתלות כבד, בחולי עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית, 85% מהשתלות הכבד מתבצעות בקרב חולים עם תשנית Val30Met. השרידות של חולים עם תשניות אחרות היא נמוכה יותר בהשוואה לחולים עם תשנית Val30Met ‏ (59% מול 82% לאחר 5 שנים)‏[33]. את הפרוגנוזה הפחות טובה בתשניות אחרות ניתן להסביר על-ידי תחלואה גבוהה יותר בזמן ההשתלה. בחולים אלו יש יותר תחלואה בלב ובכלי הדם, וכן פגיעה במערכת העיכול ובמערכות אחרות בגוף. ב-11% מקרב מושתלי כבד עם תשניות אחרות מתבצעת השתלת לב במקביל, בהשוואה לפחות מ-2% בקרב חולים עם תשנית Val30Met‏[33]. ייתכן ונתונים אלו נובעים מאבחון מאוחר בקרב החולים עם תשניות אחרות, שאינם מגיעים מאיזורים אנדמים למחלה.

להשתלת כבד חסרונות רבים. קיים סיכון ניתוחי רב בהשתלות כבד, בעיקר בקרב חולי עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית עם משקל ירוד. לאחר ההשתלה יש צורך בטיפול מדכא חיסון, הכרוך בתופעות לוואי ובעיקר ברכישת זיהומים. קיימת סכנה של דחיית השחל, אם כי בהשתלות כבד שכיחות דחיית השתל היא נמוכה יחסית[39]. כמו כן, בדרך-כלל קיים זמן המתנה ארוך (עד כשנה ברוב המקרים) שבמהלכו ממשיכה הידרדרות נוירולוגית בלתי הפיכה. משך ההמתנה התקצר במעט עקב עליית המודעות במרכזי ההשתלה לדחיפות ההשתלה בקרב חולים אלו[33]. מאחר והכבד של חולי עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית הינו תקין, למעט ייצור החלבון הפגום, לעיתים תורמים חולים אלו את הכבד שלהם לחולים אחרים מתאימים הממתינים להשתלת כבד, פרוצדורה המכונה "השתלת דומינו"[17].

השתלת כבד מהווה כיום את הטיפול העיקרי במניעת עמילואיד מהסוג שמעורב בעמילואידוזיס נוירופתית משפחתית והיא עדיין הטיפול המוכח היעיל ביותר במניעת ההידרדרות הנוירולוגית ובשיפור השרידות בקרב חולי עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית[17].

טיפול נוגד-עמילואיד

עד לאחרונה, הטיפול היחיד למניעת עמילואיד היה השתלת כבד. לאור החסרונות והמגבלות של השתלת כבד, פותחו טיפולים נוגדי-עמילואיד חדשניים ובכללם שימוש בחומצה ריבונוקלאית התערבותית קצרה (siRNA,‏ small interfering RNA) למניעת ייצור טרנסתירטין ויצוב הטטראמר על ידי Vyndaqel‏ (Tafamidis) ותרופות אחרות.

Vyndaqel

Vyndaqel היא תרופה אשר קבלה את אישור הסוכנות האירופית לתרופות (EMA, European Medicines Agency) לשימוש בחולי עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית. Vyndaqel נקשרת לחלבון n־TTR ומייצבת אותו בצורת הטטראמר. פירוק מבנה הטטראמר הוא השלב ההתחלתי הנדרש ליצירת סיבי העמילואיד. עיכוב היפרדות הטטראמר למונומרים שלו תמנע את היווצרות סיבי העמילואיד. במחקר אקראי מבוקר כפול-סמיות, שבוצע בקרב 128 חולי עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית בשלבים התחלתיים, בעלי תשנית Val30Met, נצפה כי ב-98% מהחולים אשר נטלו Vyndaqel התייצב טטראמר הטרנסתירטין בהשוואה ל-0% מהחולים אשר לא נטלו Vyndaqel[40]. גם קלינית, Vyndaqel הראה השפעה חיובית על מהלך המחלה, אם כי השפעה זו הייתה קטנה. המחקר לא הצליח להגיע למובהקות סטטיסטית במטרותיו העיקריות לאחר 18 חודשים. אמנם נרשמה ירידה בהידרדרות נוירולוגית אך הבדל זה לא היה משמעותי בהשוואה לקבוצת הביקורת (45.3% לעומת 29.5%, 0.068=P). כמו כן, חולים אשר נטלו Vyndaqel שיפרו את איכות חייהם על-פי מדד, אך גם הבדל זה לא היה מובהק (2.0 מול 7.2‏, 0.116=P). אולם, בקרב קבוצת החולים אשר התמידו בטיפול למשך כל תקופת המחקר, ניתן היה להדגים מובהקות סטטיסטית במדדים אלו. המחקר כן הצליח להראות שינויים מובהקים במטרות המשנה: בהשוואה לקבוצת הביקורת, חולים אשר קיבלו Vyndaqel הראו פגיעה קטנה יותר (52%) בתפקוד הגפיים התחתונות, שמרו טוב יותר (פי 5) את תפקוד העצבים הדקים, לא איבדו משקל, ושמרו טוב יותר על מצב תזונתי תקין. מאידך, לא נרשם הבדל בתמותה, ומספר רב מהצפוי (13 חולים בכל קבוצה) נזקקו להשתלת כבד. המחקר הראה כי ל-Vyndaqel שכיחות נמוכה של תופעות לוואי משמעותיות, מלבד הארעות מוגברת של זיהומים, כגון זיהומים בדרכי השתן, שפעת וזיהומים במערכת הנשימה העליונה, ושלשולים. כעשירית מהחולים אשר קיבלו Vyndaqel חלו לפחות פעם אחת בדלקת בדרכי השתן כתוצאה מקבלת התרופה[40]. מבקרי המחקר הביעו אכזבה על העדר הבדל מובהק בשימור רמת החיים ובמדדים הנוירולוגים החשובים[41]. כמו כן, כמעט כל החולים אשר השתתפו במחקר זה היו בשלב מאוד מוקדם של המחלה (דרגה 1), ולא ברור אם ל-Vyndaqel תהיה כלל השפעה על שלבים מתקדמים יותר של המחלה.

למחקר היו מספר חולשות מתודולוגיות. למרות שהמחקר היה אחראי ומבוקר, הקבוצות לא היו שוות. הפגיעה הנוירולוגית בתחילת המחקר הייתה קטנה יותר בקרב הקבוצה אשר קיבלה Vyndaqel בהשוואה לקבוצת האינבו (Placebo), למרות שבאופן פרדוקסלי בחולים אלו עבר זמן רב יותר מאז האבחנה (47 חודשים מול 34 חודשים). כמו כן, למרות שהמחקר כלל חולים ממרכזים שונים, 58% מהחולים הגיעו ממרכז אחד בפורטוגל ורוב השיפור הקליני נמצא בקבוצה זו. עובדות אלו מגבילות את היכולת להשליך מתוצאות מחקר זה על מקומות אחרים. בנוסף, החולים במחקר היו חולים קלים, בשלב הראשון של המחלה. עובדה זו גרמה לכך שהתרופה אושרה באירופה אך ורק לחולים בדרגה 1. כמו כן, כל החולים במחקר היו בעלי תשנית Val30Met, ולא נכללו חולים בעלי תשניות אחרות. אמנם, יצרנית התרופה ביצעה מחקר נוסף שכלל 21 חולים אשר ייצגו 8 תשניות נוספות, אך מחקר קטן זה לא היה מבוקר. ביקורת הושמעה גם על מבנה המחקר והניתוח הסטטיסטי[42]: נעשה שימוש במדדי הערכה שנלקחו מסוכרת ולא עברו התאמה לחולי עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית. בנוסף, ההגדרה של החמרה נוירולוגית נקבעה כעלייה של 2 נקודות במדד NIS-LL ‏ (Neuropathy Impairment Score in the Lower Limbs). הגדרה זו נקבעה באופן שרירותי על ידי כותבי המאמר. בשל כך, לבקשת הסוכנות האירופית לתרופות בוצע ניתוח (Analysis), אשר הראה כי גם אם ההחמרה הנוירולוגית הייתה נמדדת על ידי עלייה של יותר מ־2 נקודות, התוצאות היו דומות[43]. כמו כן, הובעה ביקורת על ביצוע ניתוח סטטיסטי במחקר מתוך הנחה כי הערכים המופקים ממדד ההערכה הם קוויים (לינארים), בעוד שלמעשה ערכים אלו הם סידוריים (Ordinal) [42]. ביקורת גם הושמעה על העדר שיפור משמעותי בתמותה בהשוואה לקבוצת הביקורת. מסיבות אלו ואחרות לא אשרה סוכנות התרופות האמריקאית (FDA) את שיווק התרופה בארה"ב ודרשה ביצוע מחקרים נוספים טרם אישור התרופה. לעומת זאת, מתוך הבנה כי המחלה נדירה וישנו קושי בגיוס חולים ועריכת מחקר מבוקר גדול כמקובל, התרופה כן אושרה באירופה על-ידי סוכנות התרופות האירופית ועל-ידי סוכנות התרופות ANSM ‏ (Agence Nationale de Sécurité du Médicament) הצרפתית[17] לשימוש בחולי עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית עם פגיעה נוירולוגית דרגה 1, אם כי האישור של סוכנות התרופות האירופית ניתן בנסיבות מיוחדות[43], לפיהן המשך אישור התרופה הותנה במידע נוסף על תופעות הלוואי ועל היעילות בקרב חולים בעלי תשניות שאינן Val30Met.

Diflunisal

Diflunisal הינה תרופה מקבוצת נוגדי דלקת שאינם סטרואידים (NSAIDs‏, Non Steroidal Anti Inflammatory Drugs). בדומה ל-Vyndaqel, תרופה זו נקשרת לטטראמר טרנסתירטין, מייצבת אותו ומונעת את היווצרות סיבי העמילואיד[44]. ב-2011 נערך מחקר בקרב 130 חולי עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית, הבוחן את השפעת התרופה [45].

Doxycycline ו-Tauroursodeoxycholic Acid ‏(TUDCA)

Doxycycline ו-TUDCA אינן מייצבות את טטראמר הטרנסתירטין. במקום זאת, תרופות אלו פועלות על שלב היווצרות סיבי העמילואיד. Doxycycline מונעת את היווצרות הסיבים ו-TUDCA מונעת את שקיעת הסיבים ברקמות[17] , [46]. השילוב של תרופות אלו הדגים אפקט אִגְבּוּרִי (Synergistic) במניעת שקיעת סיבי עמילואיד במודל עכברים של המחלה.

ALN-TTR01 ו-ALN-TTR02

ALN-TTR01 ו-ALN-TTR02 הינן רצפים של חומצה ריבונוקלאית התערבותית (RNAi‏, RNA interference) שהינם רצפים פנימיים (Endogenous) של חומצה ריבונוקלאית המשתתפים בהשתקת הפעילות של חומצה ריבונוקלאית שליחה (mRNA,‏ Messanger RNA), ואשר על כן מעכבים את ייצור החלבון טרנסתירטין בשלב החומצה הריבונוקלאית. הרצפים מוחדרים אל התא בעזרת ננו-חלקיקים (Nanoparticles) של שומנים (Lipids). התרופה עברה את שלב 1 (Phase I) ונמצאה יעילה בהורדת רמות החלבון טרנסתירטין, הן בקרב חולי עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית והן בקרב מתנדבים בריאים[47].

ISIS-TTRRx

ISIS-TTRRX הוא נוקלאוטיד Antisense המעכב את יצירת mRNA-n של החלבון טרנסתירטין. התרופה הצליחה להוריד את רמות חלבון הטרנסתירטין בבעלי חיים[48] , [49].

פרוגנוזה

ללא טיפול המחלה קטלנית וכרוכה בתחלואה וסבל רב לחולים. משך המחלה מהופעת התסמינים הראשונים ועד המוות הוא כ-10 שנים בממוצע, אך משתנה בהתאם לתשנית, לאיזור האנדמי, לתסמינים ולגורמים אחרים. מלבד Vyndaqel, תרופות אחרות המייצבות את החלבון טרנסתירטין או מונעות את יצירתו נמצאות בשלבי פיתוח. התפתחויות אלו מהוות מקור לתקווה לחולים במחלה נדירה זו.

דגלים אדומים

כאשר ישנו רקע משפחתי או באיזורים אנדמים, המודעות למחלה היא גבוהה, והמחלה מאובחנת במהירות. לעומת זאת, במקרים פזורים רבים, ובעיקר במקרים בהם ההסתמנות לא אופיינית או מוגבלת ללב, לוקח זמן רב עד אשר מגיעים לאבחנה, אם בכלל[19]. משום כך, אבחנה מצריכה עירנות של הרופא ואנמנזה מקיפה. תלונות אשר צריכות להעלות חשד כוללות: סיפור משפחתי של נוירופתיה או קרדיומיופתיה, כאבים נוירופתים לא מוסברים, תסמונת מנהרת שורש כף היד ללא גורם ברור, בעיקר אם היא דו-צדדית, קרדיומיופתיה רסטריקטיבית, הפרעת הולכה לא מוסברת, עכירות בזגוגית העין, הפרעה אוטונומית לא מוסברת - פגיעה בניע (Motility) של מערכת העיכול, פגיעה בתפקוד מיני, שלפוחית רגיזה, תת-לחץ דם בעמידה ועוד[19].

ביבליוגרפיה

  • Guy CD, Jones CK. Abdominal fat pad aspiration biopsy for tissue confirmation of systemic amyloidosis: specificity, positive predictive value, and diagnostic pitfalls. Diagn Cytopathol 2001;24:181-5.
  1. 1.0 1.1 Ando Y, NakamuraM, Araki S.Transthyretin-related familial amyloidotic polyneu-ropathy.Arch Neurol 2005;62:1057-62.
  2. 2.0 2.1 Saraiva MJ, Birken S, Costa PP, Goodman DS. Amyloid fibril protein in familial amyloidotic polyneuropathy, Portuguese type. Definition of molecular abnormality in transthyretin (prealbumin). J Clin Invest 1984;74:104-19.
  3. 3.0 3.1 Westermark P, Sletten K, Johansson B, Cornwell GG, 3rd. Fibril in senile systemic amyloidosis is derived from normal transthyretin. Proc Natl Acad Sci U 5 A 1990;87:2843-5.
  4. AndradeC. A peculiar form of peripheral neuropathy; familiar atypical generalized amyloidosis with special involvement of the peripheral nerves. Brain 1952;75:408-27.
  5. Nilsson SE, Floderus 5. Nine Cases of Hereditary and Non-Hereditary Periodic Diseases. Acta Med Scand 1964;175:341-6.
  6. Bergman F, Warmenius S. Familial perireticular amyloidosis in a Swedish family. Am J Med 1968;45:601-6.
  7. Araki S, Mawatari S, Ohta M, Nakajima A, Kuroiwa Y. Polyneuritic amyloidosis in a Japanese family. Arch Neurol 1968;18:593-602.
  8. Thomas PK. Genetic factors in amyloidosis. J Med Genet 1975;12:317-26.
  9. Leibou L, Frand J, Sadeh M, etal. Clinical and genetic finding; in eight Israeli patients with transthyretin-associated familial amyloid polyneuropathy. Isr Med Assoc J 2012;14:662-5.
  10. 10.0 10.1 Connors LH, Urn A, ProkaevaT, RoskensVA,C05telloCE. Tabulation of human transthyretin (TTR] variants, 2003. Amyloid 2003;10:160-84.
  11. Ingbar SH. Observations concerning the binding of thyroid hormones by human serum prealbumin. J Clin Invest 1963;42:143-60.
  12. Alvsaker JO, Haugli FB, Laland SG. The presence of vitamin A in human trypto-phan-rich prealbumin. Biochem J 1967;102:362-6.
  13. Shenkin A. Serum prealbumin: Is it a marker of nutritional status or of risk of malnutrition? Clin Chem 2006;52:2177-9.
  14. Blake CC, GeisowMJ, OatleySJ, Rerat B, Rerat C. Structure of prealbumin: secondary, tertiary and quaternary interactions determined by Fourier refinement at 1.8 A.J Mol Biol 1978;121:339-56.
  15. Blake CC, GeisowMJ, Swan ID, Rerat C, Rerat B. Structure of human plasma preal-bumin at 2-5 A resolution. A preliminary report on the polypeptide chain conformation, quaternary structure and thyroxine binding. J Mol Biol 1974;88:1-12.
  16. KlabundeT, Petrassi HM, Oza VB, Raman P, Kelly JW, Sacchettini JC. Rational design of potent human transthyretin amyloid disease inhibitors. Nat Struct Biol 2000;7:312-21.
  17. 17.0 17.1 17.2 17.3 17.4 17.5 17.6 17.7 17.8 17.9 Adams D. Recent advances in the treatment of familial amyloid polyneuropathy. Ther Adv Neurol Disord 2013,6:129-39.
  18. Ruberg FL, Berk JL Transthyretin (TTR) cardiac amyloidosis. Circulation 2012;126:1286-300.
  19. 19.0 19.1 19.2 19.3 19.4 19.5 19.6 19.7 19.8 19.9 Ando Y, CoelhoT, Berk JL, etal. Guideline of transthyretin-related hereditary amyloidosis for clinicians. Orphanet J Rare Dis 2013:8:31.
  20. 20.0 20.1 Koike H, Ando Y, Ueda M, etal. Distinct characteristics of amyloid deposits in early-and late-onset transthyretin Val30Met familial amyloid polyneuropathy. J Neurol Sci 2009;287:178-84.
  21. Koike H.Misu K, SugiuraM,etal. Pathology of early- vs late-onset TTR Met30 familial amyloid polyneuropathy. Neurology 2004;63:129-38.
  22. Koike H, Tanaka F, Hashimoto R, etal. Natural history of transthyretin Val30Met familial amyloid polyneuropathy: analysis of late-onset cases from non-endemic areas. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83:152-8.
  23. Benson MD, Kincaid JC.The molecular biology and clinical features of amyloid neuropathy. Muscle Nerve 2007:36:411 -23.
  24. Benson MD. Pathogenesis of transthyretin amyloidosis. Amyloid 2012;! 9 Suppl 1:14-5.
  25. 25.0 25.1 Rapezzi C, Quarta CC, Riva L, et al. Transthyretin-related amyloidosesand the heart: a clinical overview. Nat Rev Cardiol 2010;7:398-408.
  26. Beirao I, Lobato L, Costa PM, etal. Kidney and anemia in familial amyloidosis type I. Kidney Int 2004;66:2004-9.
  27. Ando E, Ando Y, Okamura R, Uchino M, Ando M, Negi A. Ocular manifestations of familial amyloidotic polyneuropathy type I: long-term follow up. Br J Ophthalmol 1997;81:295-8.
  28. Coutinho P, Martins da Silva, A., Lopes Lima, J. and Resende Barbosa, A. Forty years of experience with type I amyloid neuropathy. Review of 483 cases. In: Glenner G, Costa, P. and de Freitas, A., editor. Amyloid and Amyloidosis; 1980; Amsterdam: Execerpta Medica; 1980. p. 88-98.
  29. Wolman M. Polarized light microscopy as a tool of diagnostic pathology. J His-tochem Cytochem 1975;23:21-50.
  30. Kaplan B, Vidal R, Kumar A, GhisoJ, GalloG. Immunochemical microanalysis of amyloid proteins in fine-needle aspirates of abdominal fat. Am J Clin Pathol 1999;112:403-7.
  31. Eriksson P, Karp K, Bjerle P, Olofsson BO. Disturbances of cardiac rhythm and conduction in familial amyloidosis with polyneuropathy. Br Heart J 1984;51:658-62.
  32. Eriksson P, Olofsson BO. Pacemaker treatment in familial amyloidosis with poly-neuropathy. Pacing Clin Electrophysiol 1984;7:702-6.
  33. 33.0 33.1 33.2 33.3 Wilaek HE, Larsson M, Eriaon BG. Long-term data from the Familial Amyloidotic Polyneuropathy World Transplant Registry (FAPWTR). Amyloid 2011:18 Suppl 1:193-5.
  34. Holmgren G, Steen L, Ekstedt J, etal. Biochemical effect of liver transplantation in two Swedish patients with familial amyloidotic polyneuropathy (FAP-met30). Clin Genet 1991;40:242-6.
  35. 35.0 35.1 Adams D, Samuel D, Goulon-Goeau C, etal. The course and prognostic factors of familial amyloid polyneuropathy after liver transplantation. Brain 2000:123 (Pt 7):1495-504.
  36. Sandgren O, Kjellgren D, Suhr OB. Ocular manifestations in liver transplant recipients with familial amyloid polyneuropathy. Acta Ophthalmol 2008;86:520-4.
  37. Olofsson BO, Backman C, Karp K, Suhr OB. Progression of cardiomyopathy after liver transplantation in patients with familial amyloidotic polyneuropathy, Portuguese type. Transplantation 2002;73:745-51.
  38. YamashitaT, Ando Y, Okamoto S, etal. Long-term survival after liver transplantation in patients with familial amyloid polyneuropathy. Neurology 2012;78:637-43.
  39. Mor E, Skerrett D, Manzarbeitia C, etal. Successful use of an enhanced immuno-suppressive protocol with plasmapheresis for ABO-incompatible mismatched grafts in liver transplant recipients. Transplantation 1995;59:986-90.
  40. 40.0 40.1 CoelhoT, Maia LF, Martins da Silva A, et al.Tafamidis for transthyretin familial amyloid polyneuropathy^ randomized, controlled trial. Neurology 2012:79:785-92.
  41. (IQWiG) IfQaEiHC.Tafamidis meglumine - Benefit assessment to § 35a Social CodeBookV.2011.
  42. 42.0 42.1 Merkies IS. Tafamidis for transthyretin familial amyloid polyneuropathy^ randomized, controlled trial. Neurology 2013;80:1444-5.
  43. 43.0 43.1 Vyndaqel - Public Assessment report. European Medicines Agency, 2011. (Accessed Nov 2013, at http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Pub I ic_a55essment_report/hu man/002 294/WC500117838.pdf.)
  44. Miller SR, Sekijima Y, Kelly JW. Native state stabilization by NSAIDs inhibits transthyretin amyloidogenesis from the most common familial disease variants. Lab Invest 2004;84:545-52.
  45. BerkJL, DyckPJ, Obici L, etal. The diflunisal trial: update on study drug tolerance and disease progression. Amyloid 2011,18 Suppl 1:196-7.
  46. Cardoso I, Martins D, RibeiroT, MerliniG, Saraiva MJ. Synergy of combined doxycycline/TUDCA treatment in lowering Transthyretin deposition and associated biomarkers: studies in FAP mouse models. J Transl Med 2010:8:74,
  47. CoelhoT, Adams D, Silva A, etal. Safety and efficacy of RNAi therapy for transthy-retin amyloidosis. N Engl J Med 2013;369:819-29.
  48. Benson MD, Kluve-Beckerman B, Zeldenrust SR, et al. Targeted suppression of an amyloidogenic transthyretin with antisense oligonucleotides. Muscle Nerve 2006;33:609-18.
  49. Benson MD, Smith RA, Hung G, et al. Suppression of choroid plexus transthyretin levels by antisense oligonucleotide treatment. Amyloid 2010;17:43-9.

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר איתן ניאת, ד"ר אילן בן-צבי ופרופ׳ אבי ליבנה, מחלקה פנימית ו׳ ומכון הלר למחקר רפואי, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר (יוצר\י הערך)


פורסם בכתב העת Medicine, גיליון מיוחד בנושא סל התרופות 2014‏, TheMEDICAL