תסמונת גדילת יתר - Overgrowth syndrome

מתוך ויקירפואה
קפיצה אל: ניווט, חיפוש
תסמונות גדילת יתר
Overgrowth syndromes
250px
סינדרום Sotos
יוצר הערך ד"ר חנה וינקלר, ד"ר עמיהוד זינגר
TopLogoR.jpg
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםהפרעות גדילה

תסמונות של גדילת יתר בילדים הן קבוצה לא אחידה ומגוונת של מצבים המאופיינים בגדילה של איברי גוף או בגדילה כללית מעל 2 סטיות תקן לגיל. קבוצת המחלות הקשורה בגדילת יתר מגוונת הן מבחינת המעורבות הנוספת של מערכות גוף פגועות והן מבחינה הגנים המעורבים. עם ההתקדמות בתחום הגנטי וגילוי הגנים השונים, ניתנת כיום האפשרות לאישור מדויק, כאשר קיים חשד קליני לאחת התסמונות. הבנת התהליכים הגנטיים והביולוגיים המשפיעים על התמונה הקלינית, היא כל העת גורם לשינוי בגישה למטופלים. ייתכן כי בעתיד הבנה זו תאפשר מתן טיפולים גנטיים או רפואיים טובים יותר למטופלים אלה.

תוכן עניינים

אטיולוגיה

הגדילה לגובה היא תהליך מורכב התלוי בגורמים גנטיים, תזונתיים, הורמונליים וסביבתיים (כמו מחלות מתמשכות, טיפולי קרינה וכד'). שינוי באחד הגורמים המשפיעים על הגדילה, עלול לגרום האטה בגדילה וקומה נמוכה. נדיר יותר ששינוי כזה יגרום גדילה מואצת.

גילוי הבסיס הגנטי של התסמונות השונות מקנה הבנה טובה יותר של התהליכים הביולוגיים התורמים לגדילה התקינה והבלתי תקינה של השלד, מאפשר מעקב נכון ולעתים גם טיפולים מתאימים יותר למטופלים ומקנה את האפשרות לתת ייעוץ גנטי מדויק למשפחות. לא תמיד האבחון המולקולרי (ברמת הגן) נותן כלים נוחים לסיווג. למשל, מוטציה בגן FGFR3 ‏(Fibroblast Growth Factor Receptor 3) גורמת, מצד אחד, לסוגים שונים של גמדות/קומה נמוכה (Achondroplasia או Hypochondroplasia) ומצד שני, מוטציה באותו גן באזור שונה ובמנגנון אחר גורמת לתסמונת גדילת יתר CATSHL ‏ (Camptodactyly, Tall Stature, and Hearing Loss). כמו כן, לעתים יש יותר מגן אחד הגורם לאותו מערך חזותי (Phenotype), מצב המוכר כאי אחידות גנטית. למשל, תסמונת מרפן יכולה להיות קשורה בגן FBN1 והוא מקודד לחלבון פיברילין 1 ‏(Fibrillin-1), אבל גם בגנים TGFBR2 ו-TGFBR1 ‏(Transforming Growth Factor Beta Receptor).

בעשור האחרון הצטבר מידע המאפשר לזהות את הגורמים הגנטיים לחלק מהמצבים של גדילת יתר. מידע זה נותן כלים אבחנתיים מצד אחד ומאפשר הבנה מעמיקה יותר של התהליכים העומדים בבסיס הפתולוגי של מצבים אלה, מצד שני. אין ספק, שהבנת התהליכים האלה תאפשר, בסופו של דבר, טיפול טוב יותר במטופלים.

אבחנה

זיהוי של מצבים של גדילה מואצת חשוב לא פחות מזיהוי של מצבים של האטה בגדילה, כי הוא קשור לעתים קרובות במעורבות של מערכות גוף שונות ומחייב התייחסות טיפולית וייעוץ מתאים של הרופא המטפל בנוגע לפרוגנוזה ולהשלכות על המשפחה. יש מקום לחשוב על בעיות אנדוקריניות באבחנה מבדלת של קומה גבוהה וגדילה מואצת. בנוסף, עוברים או תינוקות גדולים נולדים לאם סוכרתית לא מאוזנת במהלך ההיריון. ישנם בנוסף מצבים הקשורים בענקות ראש (Macrocephaly) כממצא עיקרי ותסמונות הנובעות משינויים כרומוזומליים, כגון: תסמונת קליינפלטר או תסמונת הקשורה בקריוטיפ 47 ,תסמונת ה-X המשולש.

האבחנה ההתחלתית נקבעת על סמך מדידות האורך בעת ההיריון או מדידות הגובה לאחר הלידה. אנחנו מגדירים קומה גבוהה כאשר התוצאה המתקבלת היא מעל 2 סטיות תקן, לגיל, למין ולמוצא האתני. בהיעדר סימנים לשינויים מבניים (Dysmorphic) ומעורבות של מערכות אחרות זולת השלד, יש לשלול תבנית משפחתית. ילדים אשר להם תסמונת של גדילת יתר, יכולים להיות גדולים במשקל, בגובה ובהיקף ראש (או בחלק מהמדדים האלה) עוד בחיים התוך-רחמיים ומיד לאחר הלידה או שהם נולדים עם מדדי גדילה תקינים וחוצים את עקומות הגדילה הרגילות בחודשים הראשונים לחייהם.

בעת הבדיקה יש למדוד משקל, היקף ראש, לציין סימנים של שינויים מבניים ולבחון מעורבות של מערכות נוספות, כמו: עיניים, לב, טחול, כבד, כליות ומערכת השתן, מערכת העצבים (בעיות התפתחות). כמו כן, יש לשקול ביצוע בירור של המערכת ההורמונלית לשלילת מצבים אנדוקריניים נדירים (טבלה 1).

Overgrowth8.PNG


Overgrowth12.PNG

התסמונות הקשורות בגדילת יתר, המוכרות לנו כיום, מאופיינות במעורבות רב מערכתית הכוללת לעתים גם סיכון יתר לגידולים שונים ולעתים קשורה בבעיות קוגניטיביות (Cognitive) שונות. חשוב להכיר את התסמונות השונות כדי לאפשר לילדים אלה מעקב נכון וטיפולים במסגרות מתאימות, כדי לתת ייעוץ גנטי למשפחה בנוגע להריונות נוספים בעתיד וכן כדי לתת הסבר למטפלים ולמשפחות לגבי הפרוגנוזה של המצבים השונים. בחלק גדול של המצבים הגורם ידוע, וניתן לאשר את האבחנה באמצעות בדיקות.

תסמונות טיפוסיות של גדילת יתר

תסמונת על שם סוטוס (Sotos syndrome)

תסמונת על שם סוטוס ‏ (MIM 117550) עוברת בתבנית הורשה אוטוזומלית שלטת. השכיחות שלה באוכלוסייה היא 1:15,000 לידות. הגורם הגנטי למחלה הוא מצב, שבו נשא של מוטציה בעותק אחד של הגן, יבטא את המחלה מפני שכמות התוצר של העותק האחר והתקין של הגן אינה מספיקה לתפקוד נורמלי (Haploinsufficiency), בגן המקודד ל-NSD1 ‏ (Nuclear Receptor SET Domainprotein 1) אשר נמצא על כרומוזום 5q35. ב-90%-60% של המקרים נמצא מוטציה בגן זה. מרבית המקרים קשורים במוטציות חדשות (De novo), אולם תוארו משפחות שבהן המוטציה עברה מדוד לדור בתורשה שלטת.

תסמונת על שם סוטוס כוללת היקף ראש ו/או קומה גבוהה יותר מ-2 סטיות תקן לגיל ולמין, גיל עצמות מתקדם ובעיות התפתחות. יש לציין כי ברוב המקרים הקומה הסופית של הלוקים בתסמונת היא בטווח התקין. כמו כן, למטופלים סימנים של שינויים מבניים אופייניים הכוללים מצח גבוה ורחב, מפתח עיניים הנוטה כלפי מטה, סנטר בולט ומרחק גדול מהרגיל בין העיניים (Hypertelorism). מראה הפנים האופייני הוא הממצא האבחנתי הקליני הקיים כמעט בכל המקרים. בעיות נלוות נוספות כוללות כפיון, ממצאים במוח בבדיקת תהודה מגנטית, בעיות התנהגות, מומים בלב ומומים במערכת המין והשתן ועקמת.

אף שגדילת יתר היא מדד עיקרי בתסמונת זו, תוארו מקרים עם מוטציות בגן NSD1 אשר להם קומה רגילה והיקף ראש בגדר הרגיל. ההשערה היא כי הביטוי חמור יותר כאשר מדובר בחסר חלקי או מלא של הגן (Microdeletion) לעומת מצבים הנגרמים ממוטציה נקודתית, לפיכך במצבים המשפחתיים, שבהם התמונה הקלינית לרוב קלה יותר, אופייני למצוא מוטציה נקודתית.

לפי הספרות העדכנית, לילדים הלוקים בתסמונת סוטוס סיכון מוגבר של 3%-2% ללקות בגידולים שונים. תוארו מקרים של גידולים, כגון: טרטומה בעצמות העצה והזנב (Sacrococcygeal teratoma) וגידולים סרטניים, כגון: נוירובלסטומה (Neuroblastoma) והפטובלסטומה (Hepatoblastoma), וכן מקרים של לויקמיה לימפובלסטית חריפה (ALL, ‏Acute Lymphoblastic Leukemia) ולימפומה של תאי T‏ (T cell lymphoma). עדיין לא ברור אם מצב סיכון זה מחייב מעקב מיוחד בילדים עם תסמונת סוטוס.

Overgrowth9.PNG

תסמונת על שם וויבר (Weaver syndrome)

התסמונת על שם וויבר ‏(MIM 277590) היא תסמונת נדירה ועד היום תוארו פחות ממאה מקרים. היא מאופיינת בגדילת יתר המתחילה בחיים העובריים (Intrauterine) ונמשכת לאחר הלידה. למטופלים מבנה פנים עם שינויים, הדומה ללוקים בתסמונת סוטוס, אולם ללא הסנטר הבולט והרחב. בחולי וויבר הסנטר קטן, לעתים נסוג (Retrognatia) ואופייני קמט רוחבי בעור (Horizontal crease) בין הסנטר לשפה התחתונה. כמו כן, קיים מרחק גדול בין העיניים ואפרכסות אוזניים גדולות. לרובם קול נמוך וצרוד, בקע טבורי, שינויים אופייניים בשלד הכוללים גיל עצמות מתקדם, שינויים במבנה ובמנח האצבעות (Camptodactyly), תנועתיות לא מלאה של המפרקים (Contracture) וכן ציפורניים שקועות. היות וקיימת חפיפה קלינית בין תסמונת זו לתסמונת על שם סוטוס, בחלק מהחולים נבדק הגן NSD1 ואכן נמצאה בו מוטציה. אולם, ההנחה היא כי תסמונת וויבר היא תסמונת נפרדת אשר הגן האחראי לה עדיין לא אותר.

תסמונת סימפסון-גולבי-בהמל (SGBS, ‏ Simpson-Golabi-Behmel Syndrome)

תסמונת סימפסון-גולבי-בהמל (MIM 312870) נמנית עם התסמונות הנמצאות בתאחיזה לכרומוזום X. הגן לתסמונת התגלה והוא נמצא על הזרוע הארוכה של כרומוזום X ומקודד לחלבון GPC3 ‏ (Glypican 3)‏. ב-70%-40% מהמקרים ניתן למצוא מוטציות בגן זה.

מאפייני התסמונת כוללים גדילת יתר המתחילה בחיים העובריים (Intrauterine) ונמשכת לאחר הלידה. מראה פנים "גס", אף קצר עם נחיריים גדולים, אפרכסות נמוכות ומסובבות לאחור, מרחק גדול בין העיניים וכן נטייה כלפי מטה של הזוויות החיצוניות של ארובות העיניים. נוסף על כך, ניתן למצוא מעורבות של מערכות גוף שונות, כגון: מומי לב, מומי שלד (אצבע נוספת - Polydactyly), מומים בכליות ובדרכי השתן, חיך שסוע, בקע טבורי, בקע מפשעתי ומומים נוספים. לרוב החולים בעיות התפתחותיות ובעיקר איחור שפתי ותנועתי. חשוב לציין כי קיים סיכון יתר לגידולים בתסמונת זו, בעיקר גידול על שם וילמס בכליות וכן הפטובלסטומה. תסמונת על שם בקווית-ווידמן (Beckwith-Weidemann syndrome, BWS)נמצאת באבחנה מבדלת, אולם קיימים הבדלים בין שתי התסמונות הן במאפיינים הקליניים והן בדרך ההורשה. התמונה הקלינית מתבטאת לעתים בצורה קלה גם אצל האמהות הנשאיות.

תוארה גם תסמונת סימפסון-גולבי-בהמל מסוג II, אשר בה נמצא מאפיינים של סימפסון-גולבי-בהמל 1 ללא גדילת יתר והיא קשורה לגן אחר. המנגנון של גדילת היתר בתסמונת זו קשור ככל הנראה לתפקיד הגן בבבקרה של גורמי גדילה שונים.

תסמונת על שם נבו/אהלרס-דנלוס סוג VIA ‏ (Nevo/Ehlers Danlos type VIA)

תסמונת על שם נבו‏ (MIM 601451) היא תסמונת נדירה המועברת בתורשה נסגנית וכוללת קומה גבוהה עוד בחיים העובריים, שילוב של עקמת ועקשת (Kyphoscoliosis), שינויים בכפות הרגליים, רפיון שרירים כללי, גמישות יתר של המפרקים הגדולים, בצקת של כפות הידיים והרגליים ואצבעות דמויות כישור שהולכות ומתחדדות כלפי הקצה (Fusiform).

התסמונת נגרמת בשל מוטציה בגן PLOD1 המקודד לאנזים Procollagen-Lysine 1,2-Oxoglutarate5-Dioxygenase 1. יש לציין כי מוטציה בגן PLOD1 יכולה לגרום לאהלרס-דנלוס VIA‏ , בעלת מאפיינים דומים ללא קומה גבוהה.

תסמונת על שם פרלמן (Perlman syndrome)

התסמונת על שם פרלמן או המרטומות כלייתיות, נפרובלסטומטוזיס וענקות עוברית (Renal hamartomas ,nephroblastomatosis and fetal gigantism)‏ (MIM 267000) היא תסמונת נסגנית נדירה, המתאפיינת בריבוי מי שפיר בעת ההיריון, גדילת יתר מיד לאחר הלידה, שינויים בכליות, הכוללים: כליות מוגדלות, נפרובלסטומטוזיס, מבנה פגום (Dysplasia) של הכליות ונטייה לפתח גידול על שם וילמס בכליות. קיים מראה פנים אופייני, פנים עגולות ומלאות, גשר אף נמוך, מראה רפוי עם פה פעור ושפה עליונה בולטת וכן סנטר נסוג מעט. התמותה גבוהה ובדרך כלל בגיל צעיר. יש לעתים הגדלה של כבד וטחול, הפרשת יתר של אינסולין ומיימת. הגורם התורשתי אינו ידוע.

תסמונת על שם בקווית-ויידמן

תסמונת על שם בקווית-ויידמן (MIM 130650) היא ברוב המקרים אקראית. שכיחותה באוכלוסייה 1:13,700.

היא מתאפיינת בעובר גדול לגיל הריון (Macrosomia), לשון גדולה (Macroglossia), טחול וכבד מוגדלים (Visceromegaly) וכן נטיית יתר לגידולים שונים. סימנים מבניים נוספים ומעורבות מערכות גוף שונות מתוארים בטבלה 2. ברוב המקרים ההתפתחות של ילדים אלה היא תקינה. האבחנה מסתמכת על מדדים קליניים המתוארים בטבלה. המעקב כולל טיפול בהיפוגליקמיה לאחר הלידה, טיפולים הקשורים בבעיות משניות ללשון הגדולה (בעיות נשימה, האכלה ודיבור) ובדיקות תקופתיות של על-שמע ורמת חלבון עוברי בדם שנועדות לגילוי מוקדם של גידולים. בממוצע, המשקל והאורך אצל מטופלים עם בקווית-ויידמן הוא בערכים הנמצאים מעל אחוזון 95 מיד לאחר הלידה ועד לבגרות. בהמשך הערכים הופכים לתקינים. יש לציין, כי לחלק מהמטופלים גיל עצמות מתקדם לעומת הגיל, עד גיל 4 שנים לערך.

Overgrowth10.PNG

המנגנון הגנטי קשור בהחתמה גנומית, אך הבסיס המולקולרי לתופעות השונות, כולל גדילת יתר, אינו נהיר לחלוטין. ידוע על מעורבות של גנים הקשורים בגדילה והפעלתם הבלתי תקינה אשר הוכחה במהלך השנים האחרונות. מדובר בקבוצת גנים הממוקמת על כרומוזום 11p15 הכוללת גם את הגן IGF2 ‏(Insulin Growth Factor 2). באופן תקין הגנים מתבטאים בשני האללים, זה הנתרם מהצד האבהי וזה מהצד האמהי. במצבים שבהם קיימת החתמה גנטית, המנגנון שונה. באזור הקשור לתסמונת זו על כרומוזום 11p15, קיימת החתמה גנטית ולכן הגנים באזור אינם מתבטאים משני האללים. במקום זה חלקם מתבטאים מהאלל האבהי (IGF2 ו-KCNQ10T1) וחלקם מהאלל האמהי (H19 ,CDKN1C ו-KCNQ1). שינויים בתבנית ההחתמה הגנומית יכולים לקרות מסיבות רבות, למשל: בשל חסר בדנ"א באזור האמור להתבטא (כגון: H19 באלל האמהי) או בשל מוטציה במרכז ההחתמה האמור לשלוט בתבנית מתילציה (Methylation) נכונה. גדילת היתר וכן נטיית היתר לגידולים יוחסו לגנים השונים המעורבים במנגנון מורכב זה. גן שנחקר רבות ויוחס לו תפקיד בגדילת יתר בתסמונת זו הוא IGF2, אשר נמצא תחת אותה מערכת בקרה של החתמה גנומית, כמו H19 ‏(12), אולם גם נושא זה אינו חד-משמעי.

תסמונות הקשורות בקומה גבוהה

תסמונת מרפן (Marfan syndrome)

Postscript-viewer-shaded.png

ערך מורחבתסמונת מרפן - Marfan syndrome


תסמונת מרפן (MIM 154700) היא תסמונת גנטית המועברת בתורשה אוטוזומלית שלטת. שכיחותה באוכלוסייה הכללית היא 1:5,000-10,000. רק ברבע מהמקרים (25%) לא קיים סיפור משפחתי ואז מדובר במוטציה חדשה, שמעתה תעבור הלאה בתורשה האופיינית. הגן לתסמונת מופה והוא נמצא על כרומוזום 15, סימונו FBN1. במצב תקין החלבון נמצא בחומר החוץ-תאי והוא מהווה מרכיב חשוב במבנה המכונה מיקרופיברילות (Microfibrils). מבנה זה נמצא ברקמות שונות בגוף ולו תפקידים חשובים ביצירה ובמאזן (Homeostasis) של החומר האלסטי, בחיבור בין התא לחומר החוץ-תאי ובבקרה של גורמי גדילה (Growth factors) שונים. מוטציות בגן גורמות ליצירת תוצר/חלבון לא תקין, אשר מתערב עם התוצר/חלבון התקין, שנוצר בהשראת הגן השני התקין, ובמנגנון המכונה שליטה שלילית (Dominant negative) מפריע ליצירה תקינה של המיקרופיברילות. עבודות שונות הראו במקביל כי לחולי מרפן גם כמות מופחתת של רקמת חיבור ויש הטוענים כי הדבר נובע מחשיפת יתר של הרקמה הלא תקינה לחיתוך חלבון. יש לציין כי הדבר לא מסביר את מנגנון גדילת היתר בחולי מרפן. לאחרונה דווח על יחסי גומלין בין פיברילין לגורם הגדילה TGF-β ‏(Transforming Growth Factor beta) ומוטציות בגן המקודד לקולטן שלו, TGFBR2, נמצאו כגורמות לתסמונת מרפן סוג 2 (Marfan type I ,MFS II).

הלוקים בתסמונת הם ברוב המקרים בעלי קומה גבוהה עם אורך גפיים חריג ביחס לשלד (Dolichostenomelia). במעקבי גדילה רובם הגדול יימצא סביב אחוזון 95% ואילך. כיום מתבצעת האבחנה הקלינית לפי המדדים שנקבעו ע"י הקבוצה הבלגית, De Paepe et al, בשנת 1996 (טבלה 3). המדדים נקבעו כדי להגיע לדיוק באבחון הקליני, כך שלא כל פרט גבוה בעל מבנה פנים מוארך ו/או מוטת ידיים גדולה (Marfan habitus) יקבל את האבחון הקליני כלוקה בתסמונת. תסמונת מרפן סוג 2 היא תסמונת הדומה למרפן ללא תזוזה של עדשת העין (Ectopia lentis) ועירוב מזערי או היעדר עירוב של מבנה השלד החריג ביחס לגפיים.

Overgrowth11.PNG

תסמונת על שם לויס-דיאץ (LDS‏, Loeys-Dietz Syndrome)

תסמונת נדירה אשר כיום מוכרים בה 2 סוגים עיקריים המועברים בתורשה אוטוזומלית שלטת. בשנים האחרונות התברר כי הסיבה לתסמונות הן מוטציות בגנים TGFBR 2 ו-1 TGFBR, הנמצאים על כרומוזום 9q ו-3p בהתאמה. תסמונת לויס-דיאץ 2 דומה בחלק מהמאפיינים הקליניים שלה לתסמונת מרפן ונקראת גם מרפן סוג 2. בספרות קיימים דיווחים על חולים שענו לדרישות של תסמונת מרפן, אולם לא נמצאו נושאים מוטציה בגן FBN1 ובבדיקה נמצאה אצלם מוטציה בגן TGFBR 2.

המערכות העיקריות המעורבות בחולים הן:

  1. מערכת כלי הדם- הרחבה או בתירה של שורש אבי העורקים (95% מהמקרים). מפרצות או פיתול (Tortuosity) של כלי הדם העורקיים באזורי גוף שונים.
  2. מערכת השלד, כגון: עקמת, מבנה לא תקין של בית החזה, הארכת אצבעות (Arachnodactyly) וכד'.
  3. גולגולת/פנים - רווח גדול בין העיניים, חיך שסוע או ענבל מפוצל (Bifid uvula), תפרים לא תקינים בגולגולת (Craniosynostosis).
  4. העור - עור דק/שקוף, ניזוק בקלות, צלקות לא תקינות.

כיום מוכרים בה 2 סוגים עיקריים: סוג I, II. ב-2 הסוגים אופייני למצוא פגיעה במערכת כלי הדם ובשלד. בתסמונת לויץ-דיאטז סוג 1 אופייני, נוסף על כל אלה, עירוב של גולגולת/פנים, ואילו בסוג 2 עירוב של העור.

תסמונת CCA ‏(Congenital Contractural Arachnodactyly)

תסמונת CCA או Beals syndrome ‏(MIM 121050) העוברת בתורשה אוטוזומלית שלטת. הגן המעורב בתסמונת זו הוא FBN2 המקודד לחלבון פיברילין 2 אשר נמצא על הזרוע הארוכה של כרומוזום 5. מנגנון הפגיעה ברקמת החיבור דומה לזה של FBN1. ההנחה היא כי הביטוי של המערך החזותי שונה בשל עיתוי שונה של התבטאות הגן בעת התפתחות העובר והתבטאותו ברקמות שונות מאלה של FBN1.

היא מתאפיינת בקומה גבוהה, כויצות (Contracture) מהלידה (בברכיים, במרפקים ובאצבעות), אצבעות ארוכות, רפיון שרירים, עקמת ועקשת מתקדמת ומבנה לא תקין של אפרכסות האוזניים (Crumpled ears). בצורתה האופיינית התסמונת אינה כוללת מעורבת של מערכת לב וכלי דם, אולם תוארו מספר מקרים של חולים עם התסמונת אשר נמצאה אצלם הרחבה של שורש אבי העורקים.

הומוציסטינוריה

הומוציסטינוריה (MIM 236200) היא תסמונת נדירה העוברת בתורשה אוטוזומלית נסגנית. התסמונת נגרמת ממוטציות בגן המקודד לאנזים ציסטתיונין בתא-סינתאז (Cystathionine beta-synthase). גם במחלה זו נמצא קשר לתסמונת מרפן, הרמות הגבוהות של הומוציסטאין גורמות חיזור של גשרי דיסולפיד על החלבון פיברילין ומשנה את המבנה שלו ובשל כך משנות גם את תפקודו.מאופיינת בקומה גבוהה מעל אחוזון 95, אוסטאופורוזיס, עקמת, מעורבות של העיניים (תזוזת עדשה, קוצר ראייה) מעורבות של כלי דם (Livido reticularis) וכן מעורבות עצבית הכוללת פיגור שכלי ומחלות פסיכיאטריות.

בשל ירידה בפעילות האנזים, ציסטטיון בתא-סינתאז, נמצא בבדיקת דם רמות גבוהות מאוד של הומוציסטאין ומתיונין ורמות נמוכות של ציסטאין וציסתטינין. ניתן לטפל בחלק מהתופעות של המחלה באמצעות תרופות.

תסמונות נדירות

תסמונת עם שם לוג'ן פרינז‏ (Lujan-Fryns syndrome)

תסמונת על שם לוג'ן-פרינז (MIM 309520) היא נדירה ומועברת בתאחיזה לכרומוזום X. לאחרונה, ידוע על שני גנים הקשורים בתסמונת: MED12 ו-UPF3B. ביטוי יתר של הגן NPPC ‏ (Natriuretic Peptide Precursor C). הגן מקודד לחלבון שלו תפקיד בבקרה על גדילה של העצמות, ולכן מוטציה בו גורמת לגדילת יתר.

מדובר במצב נדיר אשר תואר בחולים בודדים בעולם. התסמונת כוללת קומה גבוהה, אצבעות ארוכות, גמישות יתר של המפרקים הקטנים ומבנה דמוי מרפן המופיע לאחר גיל ההתבגרות. בשונה מתסמונת מרפן לחולים אלו פיגור שכלי. הביטוי כולל גדילת יתר לאחר הלידה מעבר לשתי סטיות תקן בגובה, מבנה גוף דמוי מרפן, עקמת, אגודלים ארוכים ומבנה לא תקין של מטפיזה-אפיפיזה (Metaphyseal-epiphyseal dysplasia).

תסמונת CATSHL ‏(Camptodactyly, Tall Stature, and Hearing Loss)

התסמונת (MIM 610474) מועברת בתורשה אוטוזומלית שלטת. הגורם לתסמונת הוא מוטציה בגן FGFR3 באזור הטירוזין קינאזה (Tyrosine kinase) של הקולטן במנגנון שליטה שלילית. מעניין לציין כי לגן זה תפקיד ידוע בגדילה של השלד ומוטציות שונות באלל זה נותנות תמונה קלינית של גמדות או קומה נמוכה.

היא כוללת קמפטודקטיליה, קומה גבוהה וליקוי שמיעה חישתי-עצבי. נוסף על כך, לחלק מהחולים פיגור שכלי, זעירות ראש (Microcephaly) ושינוי במבנה בית החזה של חזה קעור (Pectus excavatum).

RNF135‏ (MIM 611358)

קיימת חפיפה במערך החזותי עם תסמונת סוטוס ועם תסמונת וויבר, אולם לא נמצאה מוטציה בגן NSD1 בחולים אלו. נמצא גן על כרומוזום 17. תפקיד הגן אינו ידוע.

תסמונת זו נדירה ותוארה עד כה בשישה חולים.לחולים קומה והיקף ראש מעל התקין בשתי סטיות תקן. נוסף על כך, סימנים אופייניים במבנה גוף הכוללים מצח רחב, קצה אף רחב, שקע מתחת לאף (Philtrum) ארוך, ארובות עיניים אלכסוניות (Down-slanting), שפה עליונה צרה ושפה תחתונה מלאה. לחלק מהחולים פיגור שכלי, גיל עצמות מתקדם, בעיות שמיעה וראייה. קיימת חפיפה במערך החזותי עם תסמונת סוטוס ועם תסמונת וויבר.

טיפול

חשובה ההדגשה של המעקבים הנדרשים והטיפולים הקיימים במצבים השונים כיום, הדורשים התייחסות של הרופא המטפל וההתייחסות לייעוץ הגנטי בהתאם לאופן ההורשה והמנגנון הגנטי בבסיס המחלות השונות.

למשל, הומוציסטינוריה (Homocystinuria) היא מחלה נסגנית (Recessive) הנגרמת בשל חסר אנזימטי של ציסטתיון בתא סינתאז וקשורה בקומה גבוהה ובמראה דמוי מרפן (Marphanoid) (וכן במעורבות רב מערכתית). לאחרונה נמצא כי עלייה ברמת הומוציסטאין אצל מטופלים עם הומוציסטינוריה גורמת חיזור של קשרי דיסולפיד באזור ה-cbEGF של הגן פיברילין 1 הקשור בתסמונת מרפן. לנוכח ההבנה של התהליכים המולקולריים במחלה זו, קיימות אפשרויות טיפוליות הכוללות מתן Betaine, מתן פירידוקסין (ויטמין B6) והגבלת כמות המתיונין (Methionine) בדיאטה. בעבודה מבוקרת נמצא הבדל בגובה הממוצע בין הילדים המטופלים לאלה שאינם מטופלים.

ביבליוגרפיה


קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר חנה וינקלר, ד"ר עמיהוד זינגר (יוצר\י הערך)



פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, פברואר 2010, גיליון מס' 71, מדיקל מדיה