תסמונת דום נשימה חסימתי בשינה ותהליכי דלקת - Obstructive sleep apnea syndrome and inflammation

מתוך ויקירפואה
קפיצה אל: ניווט, חיפוש
תסמונת דום נשימה חסימתי בשינה ותהליכי דלקת
Obstructive sleep apnea syndrome and inflammation
שמות נוספים תהליכי דלקת ופתופיזיולוגיה של תדנח"ש
יוצר הערך ד"ר אביב גולדברט
Themedical.png
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםהפרעות שינה

הפתופיזיולוגיה של תסמונת דום נשימה חסימתי בשינה (OSAS ‏,Obstructive Sleep Apnea Syndrome) מערבת מספר מנגנונים ידועים. המנגנונים שכוללים היפוקסיה לסירוגין (Intermittent hypoxia) ומבנה מקוטע של תרשים השינה ברשמת מוח חשמלית (EEG ‏,Electroencephalography) לא נמצאים בהתאמה לתחלואה הקיימת בחולים אלה. מספר חוקרים הראו שניתן לזהות הפרעה עצבית-קוגניטיבית (Neurocognitive disorder) בילדים נוחרים גם ללא כל הפרעה במנגנון חילוף הגזים [1]. מתאם ישיר בין מדדים בפוליסומנוגרפיה (Polysomnography) לבין התחלואה הקיימת לא נמצא עד היום, מה שמדגיש את המגבלות של בדיקת שינה בהגדרת חומרת המחלה.

מחקרים אחרונים בחנו את מקומם של תהליכים דלקתיים בפתופיזיולוגיה של OSAS. למרות שמבוגרים עם הפרעת נשימה בשינה (SDB ‏,Sleep-Disordered Breathing) מציגים שינויים דלקתיים מקומיים (בדרכי האוויר) ומערכתיים כאחד, קיים קושי בניסיון לקשר תהליכים אלה ל- OSAS, בעיקר עקב תחלואה של הגיל המבוגר, שכוללת השמנת יתר (Obesity) ומחלת לב איסכמית (Ischemic heart disease), אשר קשורה עם תהליכי דלקת ללא קשר ל- OSAS.

עד כה זוהו שינויים דלקתיים מקומיים ברקמות שהוסרו מדרכי האוויר העליונות של חולי OSAS, ובמקביל זוהו שינויים דלקתיים מערכתיים בחולים אלו. התהליך הדלקתי שנמדד מייצג ביטוי של מספר מסלולי דלקת מוכרים, כמו מסלול הליפואוקסיגנז (Lypooxygenase pathway), שמוכרים ממצבים אחרים בהם דלקת נמצאת בבסיס הפתופיזיולוגי, כמו גנחת הסימפונות (Asthma) ונזלת אלרגית (Allergic rhinitis). כמו במחלות דומות, הבנת הפתופיזיולוגיה עשויה להביא בעתיד הלא רחוק להכללת מדדי דלקת בגישה האבחנתית, ולסייע בפיתוח טיפולים נוגדי דלקת אשר יהוו חלופה לטיפול הקיים כיום.

תוכן עניינים

מודל חיה להפרעת נשימה בשינה

מחקרים בחיות העלו את המודעות לתהליך הדלקתי כגורם מרכזי בפתופיזיולוגיה של SDB ותרמו להתחלת המחקר ברמה האנושית. המחקר ברמת החולדה חשף את קיומן של דלקת מערכתית ושל עקה חמצונית גם במודל של היפוקסיה לסירוגין וגם במודל של שינה מקוטעת [2]. התהליכים הבררניים שפוגעים ביכולת קוגניטיבית עקב מוות של תאים באזורים רגישי היפוקסיה, כמו ההיפוקמפוס (Hippocampus) וקליפת המוח הטרום-מצחית (Prefrontal cortex), קשורים להפעלה של תהליכים מעודדי דלקת (Proinflammatory), כמו גורם משפעל טסיות (Platelet activating factor) וכן פוספוליפידים (Phospholipids) נוספים דוגמת ציקלואוקסיגנז 2‏ (2-‏Cyclooxygenase), אשר קשורים לפגיעה במסלולי הולכה ולפגיעה בזיכרון מחד, ולמוות תאי מאידך [3].

מאחר שדלקת ועקה חמצונית נמצאות בבסיסה של הפגיעה העצבית-קוגניטיבית בחולים אלה, מקומה של ההתערבות נוגדת הדלקת ונוגדת הגורמים המחמצנים הוא מובן. שימוש בנוגדי חמצון המכילים פוליפנולים (Polyphenols), דוגמת תה ירוק, הוביל לשיפור בעקה החמצונית וליכולת למידה של חולדות שנפגעה לאחר חשיפה להיפוקסיה לסירוגין [4]. לאחרונה פורסם שפעילות גופנית (של חולדות) הביאה אף היא לירידה בעקה החמצונית ובמוות תאי ולשיפור קוגניטיבי אצל חולדות שנחשפו אף הן להיפוקסיה לסירוגין [5].

דלקת ודום נשימה חסימתי בשינה במבוגרים

במבוגרים עם OSAS, ניתן לזהות שינויים דלקתיים מקומיים בדרכי האוויר העליונות, וכן שינויים ברמה המערכתית. בנוזל שטיפה מהאף בחולי OSAS ניתן למצוא תאי דם לבנים בעלי גרעין רב צורתי (Polymorphonuclear) וכן רמות גבוהות של ברדיקינין (Bradykinin), ואילו ברקמות שהוסרו כירורגית לצורך טיפול ב- OSAS, ניתן לזהות תסנין של תאי דלקת בעל מאפיינים כרוניים מתחת לאפיתל. ניתן לזהות לימפוציטים (Lymphocytes) רבים גם ברירית של דרכי האוויר העליונות, וכמו כן ניתן להבחין בשכבת השריר בחך הרך בעצבים וסביבם לימפוציטים, רמז לתהליך של דנרבציה (Denervation).

חולי OSAS לא מזהים גירוי בררני מכאני בדרכי האוויר, ממצא אשר נעלם לאחר טיפול עם הנשמה לא פולשנית בלחץ חיובי מתמשך (CPAP ‏,Continous Positive Airway Pressure) ‏[6]. החשיבות היא בפגיעה ביכולת של השריר לייצר הרחבה מספקת של דרכי האוויר בזמן השינה.

רוק המופק על ידי גירוי לאחר שינה מחולי OSAS מכיל אחוז גבוה של נויטרופילים (Neutrophils), בדומה לחולי לייפת כיסתית (Cystic fibrosis), ואוויר ננשף שמעובה לנוזל מאופיין בריכוז גבוה של סמני דלקת ועקה חמצונית באוכלוסיה זו בהשוואה לביקורת. רמות גבוהות של אינטרלוקין-6‏ (6-‏IL ‏,Interleukin 6) ושל גורם נמק גידול אלפא (alpha-‏TNF ‏,Tumor Necrosis Factor Alpha) בזרם הדם ההיקפי של חולי OSAS דווחו בשנים האחרונות. במקביל לציטוקינים (Cytokines) המוכרים אשר עולים בקשר ישיר לחומרת ההיפוקסיה לסירוגין, גם רמות חלבון מגיב עם C‏ (CRP ‏,C-Reactive Proteine), מדד דלקתי המהווה גורם סיכון לתחלואת לב וכלי דם, נמצא בקשר ישיר לחומרת ההפרעה הנשימתית [7]. השימוש ב- CPAP מביא לתיקון של רמות הציטוקינים הללו ושל רמות ה- CRP.

ההפעלה של ציטוקינים אלה נובעת מהפעלה של מסלול הגורם הגרעיני מעצם שרשרת קלה קאפא של תאי B משופעלים (κB‏-NF ‏,Nuclear Factor Kappa-Light-Chain-Enhancer of Activated B Cells), אשר עובר שפעול במספר מצבי מחלה שכוללים עקה חמצונית ודלקת בפתופיזיולוגיה שלהם [8].

הטיפול בחולי OSAS מביא להקטנת התסמינים היומיים והסיכון למחלות לב וכלי דם. ההנחה הנפוצה היא שהקטנת דלקת מערכתית עומדת בבסיס השינוי בקליניקה היומית. עד כה נצפתה ירידה ברמתם של נויטרופילים בנוזל שטיפה מהאף וכן ירידה ברמת CRP, ‏6‏-IL ו- alpha-‏TNF לאחר טיפול עם CPAP. במחקר נוסף נמדד שיפור משמעותי בעייפות היום בקרב חולי OSAS לאחר קורס טיפולי בחסם ה- TNF,‏ Enbrel ‏(Etanercept). השיפור שנמדד היה במתאם גבוה גם עם רמות 6-‏IL. ממצאים אלה תומכים בחשיבות של מתווכים דלקתיים בפתוגנזה של עייפות בקרב חולי OSAS.

השמנת יתר, דלקת ודום נשימה חסימתי בשינה בילדים

השמנת יתר ודום נשימה חסימתי בשינה בילדים

העלייה המתמדת בהיארעות של השמנת יתר בקרב ילדים מביאה לעליה בהיארעות של OSAS בילדים, ועל הפרק עומדים היום שני מנגנונים מרכזיים המקשרים בין השמנת יתר ל- OSAS בילדים:

  • גדילת יתר של השקדים (Tonsillar hypertrophy) והאדנואיד (Adenoid hypertrophy) בדרכי האוויר העליונות.
  • עומס יתר על דרכי האוויר עקב שינוי במדד מסת הגוף (BMI ‏,Body Mass Index).

מספר עבודות הראו ש- OSAS בילדים מביא להגברת תהליכי דלקת ללא כל קשר להשמנה. יחד עם זאת, אחת הסיבות לחוסר הצלחה של טיפול כירורגי ב- OSAS בילדים היא השמנת יתר (כמו גם חומרת ההפרעה הנמדדת בבדיקת שינה). ככל הנראה, הקשר בין דלקת, השמנת יתר ו- OSAS עדיין לא התברר דיו.

דלקת ודום נשימה חסימתי בשינה בילדים

הקשר בין גדילת יתר של הרקמה הלימפואידית (Lymphoid tissue), הכוללת את השקדים והאדנואיד, לבין תמונה חסימתית במהלך שינה נצפה בעבר, ומאז המאה ה- 19 הסרה כירורגית של רקמה זו מהווה את טיפול הבחירה ב- OSAS בילדים.

לנוכח הממצאים בקרב מבוגרים עם OSAS, החלו מספר קבוצות לבדוק את הקשר בין תהליכי דלקת לבין גדילת יתר של הרקמה הלימפואידית בדרכי האוויר. הידיעה שלויקוטריאנים (Leukotrienes) מעורבים בתהליכי דלקת במחלות שונות של דרכי הנשימה, הביאה לבדיקת רמתם גם בהפרעה זו. לויקוטריאנים הם מתווכי דלקת הנחשבים כבעלי יכולת משיכה והפעלה של נויטרופילים. הם תוצרי פירוק של חומצה ארכידונית (Arachidonic acid), ופעולתם נובעת מהפעלה של מספר מסלולים תוך-תאיים לאחר קשירתם לקולטנים ייחודיים מסוג 1 או 2, המבוטאים כמעט על כל רקמה אנושית. קולטן מסוג 1 זוהה בריאות וכן ברירית האף [9].

הלויקוטריאנים מפעילים תהליכי דלקת בדרכי האוויר העליונות והתחתונות לאחר קשירתם לקולטנים ייחודיים אלה. החוסם היחודי של קולטן מסוג 1, Singulair ‏(Montelukast), מקטין דלקת בילדים עם מחלות דלקתיות בבסיסן, כמו גנחת הסימפונות ונזלת אלרגית. גולדברט (Goldbart) וחבריו השוו את הביטוי של הקולטן ללויקוטריאנים מסוג 1 בשקדים שנלקחו מילדים עם ובלי OSAS (הילדים ללא OSAS נותחו עקב דלקות גרון חוזרות). הביטוי של הקולטנים נמצא כמוגבר באופן מובהק בקבוצת החולים ב- OSAS, ברמת הגן והחלבון. מסקנת המחקר הייתה שתהליכי דלקת שמערבים ביטוי ובקרה של לויקוטריאנים מתרחשים בשקדים של ילדים עם OSAS [10].

לי (Li) וחבריו הראו שהתא הנפוץ ביותר ברוק שנלקח מילדים עם OSAS הוא הנויטרופיל, וכמותו ברוק נמצאת במתאם לחומרת ההפרעה הנשימתית [11]. גולדברט וחבריו הראו שהתאים שמציגים את הקולטן ללויקוטריאנים מסוג 1 חיוביים למיאלופראוקסידז (Myeloperoxidase) - אנזים הקיים כמעט אך ורק בנויטרופילים [12]. הסברה היא שתאים שמציגים את הקולטן מגיעים מזרם הדם למרכזי הנבט (Germinal centers) בשקד, או שהביטוי של הקולטן מתרחש בשלבים מאוחרים של הבשלת הרקמה הלימפואידית. החוקרים הראו גם שריכוזם של הלויקוטריאנים גבוה יותר בקרב חולי OSAS בהשוואה לקבוצות הביקורת, ומכאן הפוטנציאל הגבוה ליחסי גומלין בין הקולטנים למפעילים שלהם באותה רקמה בקרב ילדים עם OSAS.

קיים קשר ישר בין ריכוזם של הלויקוטריאנים באוויר הננשף לחומרת OSAS בקרב ילדים ומבוגרים, ולכן ניתן יהיה לשקול להשתמש בבדיקה זו ככלי לא פולשני להערכת חומרת המחלה [13].

סמני דלקת בחולי דום נשימה חסימתי בשינה

קיימים מספר סמני דלקת אשר נמצאו במתאם לחומרת ההפרעה הנשימתית החסימתית וכן למידת הצלחת הטיפול. הסמן הנחקר ביותר הוא CRP, אשר זוהה כמוגבר בילדים ובמבוגרים עם OSAS. רמתו חוזרת לערכים תקינים לאחר טיפול ב- CPAP במבוגרים או לאחר הסרת שקדים ואדנואיד בילדים [14]. כמו כן, רמת 6-‏IL נמצאה כמוגברת על ידי מספר חוקרים, ורמות לויקוטריאנים שונים זוהו כמוגברות בזרם הדם, בשתן ובאוויר הננשף בילדים, וכן באוויר הננשף של מבוגרים. זוהתה גם ירידה של לויקוטריאנים בזרם הדם לאחר הסרת שקדים ואדנואיד, ממצא שמחזק את הקשר למסלול זה.

הביטוי המערכתי מעלה חשד שמסלולי דלקת יכולים להסביר חלק מהתחלואה הנרחבת של חולים עם OSAS. גוזל (Gozal) וחבריו הצליחו להראות ש- CRP גבוה יותר בחולי OSAS, ובמיוחד בקרב אלה הסובלים מבעיה עצבית-קוגניטיבית. מחקר אחר זיהה קשר חזק בין רמות בדם של הציטוקין alpha‏-TNF לבין ישנוניות ביום אצל ילדים עם OSAS. גולדברט וחבריו הראו שקיים מתאם ישר בין רמת CRP לבין הלחץ הריאתי הנמדד בדימות על-שמעי של הלב (Echocardiography). כמן כן, קיים מתאם ישר בין הירידה ב- CRP לבין הירידה בלחץ הריאתי, כשלושה חודשים לאחר הסרה כירורגית של השקדים והאדנואיד [15]. עובדה זו מחזקת את הסברה שיש קשר בין התהליך הדלקתי בדרכי האוויר לבין הביטוי המערכתי.

אין עדיין מספיק נתונים על מנת לקבוע האם הדלקת המעורבת בפתופיזיולוגיה של OSAS גורמת למחלה או נוצרת במהלכה ומלווה אותה. ולכן, אין בשלב זה עדיין הצדקה להשתמש בסמני דלקת כקריטריון לאבחון המחלה.

טיפולים נוגדי דלקת לחולי דום נשימה חסימתי בשינה

חוקרים שונים ניסו להעריך את ההשפעה של תרופות נוגדות דלקת בחולי OSAS, תוך שימוש בתרופות שונות, כאשר כלים שונים משמשים להערכת ההשפעה הטיפולית.

העובדה שקיים ריכוז גבוה יותר של קולטנים לסטרואידים (Steroids) מסוג אלפא (Alpha) בהשוואה לסוג בטא (Beta) בשקדים של ילדים עם OSAS, מעידה על הפוטנציאל הטיפולי בילדים אלה [16]. מחקרים בחולי גנחת הסימפונות מראים שיחס כזה מעיד על תגובה טובה לטיפול, בעוד שעלייה בקולטני בטא קשורה לעמידות לטיפול בסטרואידים. על אף שניסיון טיפול מערכתי קצר עם סטרואידים לא הביא לתוצאות משמעותיות, ניסיונות טיפול עם סטרואידים מקומיים לאף (באופן פתוח וכפול-סמיות) הביאו לשיפור מובהק במצב המחלה, אשר התבטא במדדים בבדיקת שינה, בצילום של גודל האדנואיד ובשיפור תסמיני [17][18].

הממצאים לגבי תפקידם החשוב של הלויקוטריאנים הביאו לשני מחקרים. במחקר אחד, טיפול במשך 16 שבועות עם חוסם של הקולטן מסוג 1 ללויקוטריאנים הביא לשיפור קליני (אשר התבטא בשאלונים, מדדים בבדיקת שינה וצילום אדנואיד) בקבוצה של ילדים עם OSAS בחומרה קלה [12]. כמו כן, ילדים שעברו התערבות כירורגית וטופלו בשילוב של חוסם ללויקוטריאנים וסטרואידים מקומיים, הראו שיפור והיעדר חזרה של התסמינים לאחר מספר חודשים מהניתוח (בהשוואה לקבוצה שלא טופלה לאחר ההתערבות הניתוחית). בנוסף, ממצאים בבדיקת שינה הראו הבדל מובהק במספר האירועים הנשימתיים ומספר היקיצות שנובעות מאירועים נשימתיים תחת טיפול זה [19].

מחקר נוסף בחן את יעילות הטיפול ב- Singulair באופן כפול-סמיות למשך 12 שבועות ב- 25 זוגות ילדים עם OSAS בחומרה קלה-ובינונית. המחקר הראה כי הטיפול מביא לשיפור מובהק שזוהה בבדיקות שינה, צילומים צדדיים של הצוואר להערכת גודל האדנואיד ושאלוני שינה [20].

קיים צורך בעבודות מבוקרות נוספות וגדולות יותר בטרם הגופים האחראיים יוכלו להמליץ על התערבות נוגדת דלקת כאפשרות טיפולית חלופית להתערבות ניתוחית. בעתיד יהיה צורך לבחון את ההשפעות לטווח ארוך ומאזן העלות מול תועלת של טיפולים אלו, וכן יש צורך בהמשך מחקר על מנת להבהיר את הקשר שבין תהליכי דלקת לבין התחלואה בחולי OSAS והקשר הלא מוכח בין OSAS בגיל הילדות לבין OSAS בהמשך החיים הבוגרים.

ביבליוגרפיה

  1. O'Brien LM, Mervis CB, Holbrook CR, Bruner JL, Klaus CJ, Rutherford J, Raffield TJ, Gozal D. Neurobehavioral implications of habitual snoring in children Pediatrics 2004; 114:44-49.
  2. Gozal D, Daniel J.M. and Dohanich G.P.. Behavioral and anatomical correlates of chronic episodic hypoxia during sleep in the rat, J Neurosci 2001; 21:2442–2450.
  3. Li C, Row B.W, Gozal E, Kheirandish L, Brittian K.R, Guo S.Z and Gozal D.. Role of cyclooxygenase 2 in intermittent hypoxia-induced learning deficits in the rat, Am J Respir Crit Care Med 168 2003:168; 469–475.
  4. Burckhardt IC, Gozal D, Dayyat E, Cheng Y, Li RC, Goldbart AD, Row BW. Green tea catechin polyphenols attenuate behavioral and oxidative responses to intermittent hypoxia. Am J Respir Crit Care Med. 2008; 177:1135-41.
  5. Gozal D,Deepti N, Goldbart AD. Physical Activity Attenuates Intermittent Hypoxia-induced Spatial Learning Deficits and Oxidative Stress. Am J Respir Crit Care Med 2010; 182: 104-112.
  6. Kimoff RJ, Sforza E, Champagne V, Ofiara L, Gendron D. Upper airway sensation in snoring and obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 250-255.
  7. Ryan S, Taylor CT, McNicholas WT. Selective activation of inflammatory pathways by intermittent hypoxia in obstructive sleep apnea syndrome. Circulation 2005; 112:2660-2667.
  8. Yokoe T, Minoguchi K, Matsuo H, Oda N, Minoguchi H, Yoshino G, Hirano T, Adachi M. Elevated levels of C-reactive protein and interleukin-6 in patients with obstructive sleep apnea syndrome are decreased by nasal continuous positive airway pressure. Circulation 2003; 107:1129-1134.
  9. Peters-Golden M, Henderson WR Jr. Leukotrienes. N Engl J Med 2007; 357:1841-1854.
  10. Goldbart AD, Goldman JL, Li RC, Brittian KR, Tauman R, Gozal D. Differential expression of cysteinyl leukotriene receptors 1 and 2 in tonsils of children with obstructive sleep apnea syndrome or recurrent infection. Chest 2004; 126:13-18.
  11. Li AM, Hung E, Tsang T, Yin J, So HK, Wong E, Fok TF, Ng PC. Induced sputum inflammatory measures correlate with disease severity in children with obstructive sleep apnoea. Thorax 2007; 62:75-79.
  12. 12.0 12.1 Goldbart AD, Goldman JL, Veling MC, Gozal D. Leukotriene modifier therapy for mild sleep-disordered breathing in children. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172:364-370.
  13. Goldbart AD, Krishna J, Li RC, Serpero LD, Gozal D. Inflammatory mediators in exhaled breath condensate of children with obstructive sleep apnea syndrome. Chest 2006; 130:143-148.
  14. Tauman R, Ivanenko A, O'Brien LM, Gozal D. Plasma C-reactive protein levels among children with sleep-disordered breathing. Pediatrics 2004; 113:e564-569.
  15. Goldbart AD ,Levitas A, Ben Shimol S, Broides A, Greenberg Dotan S , Puterman M, Tal A. NT pro BNP and Cardiovascular Function in Young Children with Obstructive Sleep Apnea. CHEST. 2010; 138 (3):528-35
  16. Goldbart AD, Veling MC, Goldman JL, Li RC, Brittian KR, Gozal D. Glucocorticoid receptor subunit expression in adenotonsillar tissue of children with obstructive sleep apnea. Pediatr Res 2005;57: 232-236..
  17. Brouillette RT, Manoukian JJ, Ducharme FM, Oudjhane K, Earle LG, Ladan S, Morielli A. Efficacy of fluticasone nasal spray for pediatric obstructive sleep apnea. J Pediatr 2001; 138:838-844.
  18. Kheirandish-Gozal L, Gozal D. Intranasal budesonide treatment for children with mild obstructive sleep apnea syndrome. Pediatrics 2008; 122:e149-55.
  19. Kheirandish L, Goldbart AD, Gozal D. Intranasal steroids and oral leukotriene modifier therapy in residual sleep-disordered breathing after tonsillectomy and adenoidectomy in children. Pediatrics 2006; 117: e61-66.
  20. Goldbart AD, Greenberg-Dotan S, Tal A. Montelukast for Children with Obstructive Sleep Apnea: A double Blind Controlled study. Pediatrics. 2012 (in press, doi: 10.1542/peds.2012.)

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר אביב גולדברט, מחלקת ילדים, המרכז לרפואת ילדים ע"ש סבן; היחידה להפרעות שינה, המעבדה למחקר בסיסי הפרעות שינה בילדים, בית החולים האוניברסיטאי סורוקה, באר שבע והפקולטה למדעי הבריאות, אוניברסיטת בן גוריון בנגב (יוצר\י הערך)