תסמונת נפרוטית מולדת - Congenital nephrotic syndrome

מתוך ויקירפואה
קפיצה אל: ניווט, חיפוש
תסמונת נפרוטית מולדת
Congenital nephrotic syndrome
שמות נוספים CNS
יוצר הערך ד"ר גלעד שרמן, פרופ' אבישלום פומרנץ
TopLogoR.jpg
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםתסמונת נפרוטית

תסמונת נפרוטית בשנה הראשונה לחיים (Congenital nephrotic syndrome), היא מחלה ראשונית של הכליה. מספר מחלות אחראיות להופעת התסמונת הנפרוטית בשנה הראשונה לחיים. עם זאת, תסמונת זו אינה שכיחה.

המהלך והפרוגנוזה של התסמונת הנפרוטית המולדת תלוי במחלה הראשונית (האטיולוגיה) הגורמת למחלה. תסמונת נפרוטית מולדת, כמו כלל התסמונות הנפרוטיות בילדים ומתבגרים, מתבטאת בכמויות גדולות של חלבון בשתן, ריכוז אלבומין נמוך בדם (היפואלבומינמיה), רמות גבוהות של כולסטרול ובצקות.

חולים אלו סובלים מכלל הסיבוכים הקשורים לתסמונת נפרוטית של המבוגר ומסיבוכים ייחודיים ליילוד, כמו הפרעה קשה בשגשוג (FTT - Failure to thrive).

תוכן עניינים

אפידמיולוגיה

תסמונת נפרוטית בשנה הראשונה לחיים אינה שכיחה.

אטיולוגיה

הסיבות לתסמונת נפרוטית מולדת נחלקות לתסמונת מולדת ראשונית ומשנית, כפי שמתואר בטבלה 1, וכפי שיפורט בהמשך.

נפרוטיתטבלה1.jpg

פתופיזיולוגיה

באדם בריא, פחות מ-0.1% מהאלבומין שבפלזמה יחצה את מחסום הסינון הפקעיתי (Glomerular filtration barrier‏)[1].

מבנה דופן הנימיות הפקעתיות (הקפילרות הגלומרולריות):

  • תאי אנדותל מחוררים יושבים על ממברנת הבסיס של הפקעית.
  • ממברנת הבסיס מכוסה באפיתל של הפקעית - תאי-רגל (פודוציטים).
  • האפיתל של הפקעית עוטף את הנימיות בעזרת שלוחות תאיות הנקראות רגלונים (Foot processes). בין רגלונים אלו קיימים חריצים לסינון.

שלושת המבנים הללו – האנדותל המחורר, ממברנת הבסיס והאפיתל הפקעיתי – הם מחסום הסינון הפקעיתי (תמונה 2).

נפרוטיתתמונה2.jpg

סינון המים והמומסים הוא חוץ-תאי, ומתרחש דרך הנקבים באנדותל ובחריצי הסינון. חשיבות תאי-הרגל וחריצי הסינון נראית במחלות הגנטיות:

  • בתסמונת נפרוטית מולדת מהסוג הפיני (Finnish type nephrotic syndrome) יש פגם בגן המקודד לנפרין (Nephrin) - חלבון הפועל בחריצי הסינון. פגם זה גורם לתסמונת נפרוטית בילדות.
  • בדומה, הגן המקודד לפודוצין (Podocin) - חלבון הפועל במערכת תאי-הרגל - יכול להיות פגום בילדים עם טרשת פקעיתית מוקדית מקטעית (FSGS - Focal segmental glomerulosclerosis) שעמיד לטיפול בסטרואידים.

גורמים לתסמונת נפרוטית מולדת ראשונית

תסמונת נפרוטית מולדת ראשונית היא מחלת כליה נדירה הנגרמת מפגמים גנטיים הפוגעים במרכיבי מחסום הסינון הפקעיתי, בעיקר בגנים המקודדים לנפרין ולפודוצין. הגורמים הגנטיים אחראים לרוב רובם של מקרי התסמונת הנפרוטית המולדת בעולם המערבי.

תסמונות נפרוטיות מולדות ראשוניות קשורות בדרך כלל לפגמים בגנים שונים, והן רוב התסמונות שיתוארו לעיל. התסמונת הנפרוטית מהסוג הפיני מייצגת קבוצה זו של מחלות.

מוטציות בגן המקודד לנפרין (Nephrotic syndrome type 1) - תסמונת נפרוטית מולדת מסוג פיני

מוטציות בגן NPHS1 (‏Nephrotic syndrome type 1 gene) גרמו למחלה שנקראה במקור תסמונת נפרוטית מולדת מסוג פיני [2]. המחלה מועברת בתורשה אוטוזומלית רצסיבית.

ההיארעות של המחלה בפינלד היא כ-1 ל-8,200 לידות, וכחצי מהמקרים שפורסמו הם של תושבי פינלנד. קרוב ל-100 מוטציות בגן זוהו בשלב זה[3]. שתי המוטציות השכיחות ביותר בפינלנד הן Fin-Minor ו-Fin-Major.

הגן NPHS1 מקודד לחלבון נפרין, חלבון טרנס-ממברנלי ממשפחת האימונוגלובולינים. נפרין מיוצר כמעט בבלעדיות על ידי תאי הרגל בפקעיות (תמונה 1).

[תמונה 1 המצורפת, p1.eps, עם הכיתוב: תמונה 1: הפתולוגיות הכלייתיות בתסמונות נפרוטיות מולדות (CNS)]

מוטציות בגן המקודד לפודוצין (Nephrotic syndrome type 2) - תסמונת נפרוטית מולדת מסוג 2

מוטציות בגן NPHS2 (‏Nephrotic syndrome type 2 gene), המקודד לחלבון הפודוצין, הן סיבה שכיחה לתסמונת נפרוטית שלא מגיבה לסטרואידים בילדים בני למעלה משנה, אך הן חשובות גם בהתפתחות תסמונת נפרוטית מולדת.

יש האומרים שמוטציות בגן NPHS2 אחראיות לעד כמחצית מחולים אלו, בעוד מוטציות בגן NPHS1 אחראיות רק לכשליש מהם[4] .

מוטציה בגן זה היא לרוב חמורה וגורמת לייצור חלבון פודוצין לא תפקודי. בעקבות כך הן משפיעות גם על פעילות חלבון הנפרין, כיוון שפודוצין אחראי גם על הפעילות התקינה של חלבון הנפרין בכליה[5].

גורמים לתסמונת נפרוטית מולדת משנית

תסמונת נפרוטית מולדת משנית יכולה להיגרם מזיהומים תוך-רחמיים, זיהומים מסביב ללידה, או בשל מחלה מערכתית אחרת, כמו זאבת אדמנתית מערכתית (SLE - Systemic lupus erythematosus) עם פגיעה כלייתית משנית. זאבת אדמנתית מערכתית יכולה לגרום לתסמונת נפרוטית משנית בשנה הראשונה לחיים של היילוד; מחלה זו מתוארת לעתים רחוקות מתחת לגיל 5 שנים, אך תסמונת נפרוטית תוארה בילדים עם זאבת אדמנתית מערכתית של הפעוט.

במדינות מתפתחות, במיוחד באפריקה, זיהומים תוך-רחמיים יכולים לגרום לתסמונת נפרוטית מולדת ולתסמונת נפרוטית בפעוטות:

קליניקה

תסמונת נפרוטית מולדת מסוג פיני

הבעיה העיקרית של חולים הסובלים מתסמונת נפרוטית מולדת מהסוג הפיני היא איבוד קשה של חלבון בשתן, המתחיל עוד בחיים העובריים.

במקרים חמורים ישנה בצקת מפושטת, והילדים סובלים מבצקת מפושטת קיצונית (Anasarca) (תמונה 3). במקרה זה, של עודף מים מפושט בכל הגוף, ניתן לראות בצקת בגפיים, מיימת ותפליטים בקרום הצדר (תפליטים פלאורליים).

הבצקות הן משניות לאיבוד חלבון בשתן, היכול להגיע ליותר מ-20 גרם לליטר, ולרמות אלבומין קטנות מ-10 גרם לליטר. דרגת החלבון בשתן שונה בין התסמונות הנפרוטיות המולדות, והממצאים הקליניים לא בהכרח גלויים בשבועות הראשונים לחיים. לעתים חומרת איבוד החלבון בשתן מתגלה רק לאחר תיקון חלקי של ריכוז נמוך מאד של אלבומין בדם על ידי מתן אלבומין.

ברוב הילדים נמצא במקביל לאיבוד החלבון בשתן איבוד קל של דם בשתן (המטוריה) והימצאות מוגלה בשתן (Pyuria).

בחולי תסמונת נפרוטית מולדת מהסוג הפיני תפקוד הכליות נשאר לרוב בגדר הנורמה בחודשים הראשונים לחיים, אך במקרים אחרים אי ספיקת כליות יכולה להתפתח במהירות. לחץ הדם יכול להיות נמוך מתת-חלבון בדם או גבוה אם אי ספיקת הכליות כבר מתקדמת.

Fin-Major ו-Fin-Minor הן שתי המוטציות העיקריות בחולים אלו, והן גורמות לחוסר מוחלט של חלבון הנפרין בפקעית הכליה. בכליות יש חוסר של ה-Filament image של תא-הרגל וחוסר של מסננת החריצים (Slit diaphragm). בעקבות כך יתקבל איבוד מסיבי ולא בררני של חלבון בשתן.

נפרוטיתתמונה3.jpg

מרבית הילדים (80%) עם מוטציות בגן לנפרין נולדים טרם המועד (שבועות 35-38 להיריון) עם משקל לידה של 1,500-3,500 גרם. הממוצע הוא 2.6 ק"ג. מיעוטם יהיו גם קטנים לגיל ההריון (SGA - Small for gestational age). משקל השליה הוא גבוה מ-25% ממשקל היילוד בכלל המקרים. בתסמונת נפרוטית מולדת מהסוג הפיני קיים יחס שליה לעובר של 0.38. זאת בהשוואה לתינוק בריא, שלו יחס של 0.18 משקל שליה לעובר. הסיבה לכך לא ברורה.

רוב הילדים נולדים עם מקוניום (Meconium) במי השפיר. מרביתם לא סובלים מבעיות נשימתיות משמעותיות. למרבית היילודים אין מומים חוץ-כלייתיים, אך כן ניתן לאבחן בשכיחות גבוהה הפרעות נוירולוגיות קלות, כמו רפיסות שרירים (היפוטוניה) והגדלה של הלב. תפרי הגולגולת (Cranial sutures) בדרך כלל רחבים בשל התגרמות מעוכבת. ליילודים יש אף קטן ואוזניים נמוכות ולעתים עיוותים בירכיים, בברכיים ובמרפקים בשל השליה הגדולה. בצקות מופיעות כבר בלידה או בשבוע הראשון לחיים במחצית מהמקרים.

תסמונת נפרוטית מולדת מסוג 2

חומרת איבוד החלבון בשתן, ובהתאם לכך הממצאים הקליניים, היא מגוונת יותר בחולי תסמונת נפרוטית מולדת מסוג 2 מאשר בחולי תסמונת נפרוטית מולדת מהסוג הפיני, אך אנליזות רב מערכתיות של ממצאים אלו לא פורסמו.

החולים מפתחים אי ספיקת כליות סופנית (ESRD - End stage renal disease) בגיל הילדות. פודוצין הוא חלבון המבוטא רק בכליה, לכן אין לו ביטויים חוץ-כלייתיים משמעותיים, אך כמו בתסמונת נפרוטית מולדת מהסוג הפיני, ייתכנו בעיות לבביות קלות.

טרשת מזנגיאלית מפושטת מבודדת (IDMS - Isolated diffuse mesangial sclerosis)

טרשת מזנגיאלית מפושטת היא תסמונת נפרוטית המתאפיינת בטרשת של הפקעית. טרשת מזנגיאלית מפושטת יכולה להיות:

טרשת מזנגיאלית מפושטת מבודדת לרוב מופיעה בבנות, אך תוארה גם בבנים. המחלה מועברת בתורשה אוטוזומלית רצסיבית. מוטציה בגן WT1‏ (Wilm's tumor gene) תוארה בילדים עם תסמונת זו.

השינויים הפתולוגיים בטרשת מזנגיאלית מפושטת הם אופייניים בשלבים הראשונים, ומאופיינים בהרחבת המשתית המזנגיאלית ובהיפרטרופיה של התאי-הרגל, עם התעבות והתרחבות של הממברנה הבסיסית בהמשך. התרחבות המזנגיום והשינויים הטרשתיים חוסמים את הנימיות.

ההיריון והלידה בילדים אלו הוא תקין, ויחס השליה לעובר נמצא תקין. איבוד החלבון בשתן הוא בדרגה בינונית, ומופיע בחודש השלישי לחיים בדרך כלל. בניגוד לתסמונת נפרוטית מולדת מהסוג הפיני, הילדים יפתחו אי ספיקת כליות סופנית תוך מספר חודשים (טבלה 2), וחלק גדול מהם יסבלו מיתר לחץ דם.

תסמונת דניס-דראש‏ (Denys-Drash syndrome)

תסמונת דניס-דראש מוגדרת כשילוב הסימנים הבאים:

תסמונת זו מאופיינת בתסמונת נפרוטית מולדת, אך יכולה להופיע גם בגילאים מאוחרים יותר. תסמונת דניס-דראש היא תסמונת משנית למוטציה בגן WT1, הממוקם על כרומוזום 11p13. לגן WT1 יש חשיבות רבה בחיים העובריים ליצירת הכליה ודרכי השתן.

תסמונת דניס-דראש נחלקת לשלוש קטגוריות קליניות:

  1. גנוטיפ זכרי עם שלושת האנומליות שתוארו
  2. גנוטיפ זכרי עם נפרופתיה ואיברי מין, פנימיים ו/או חיצוניים, בעלי מאפיינים בין-מיניים (Ambiguous external and/or internal genitalia)
  3. גנוטיפ נקבי עם נפרופתיה וגידול על שם ווילמס.

תסמונת נפרוטית מולדת משנית

  • עגבת מולדת: חלבון ודם בשתן שכיחים, אך תסמונת נפרוטית קשה שכיחה פחות. תסמונת נפרוטית יכולה להופיע בלידה, אך שכיחה יותר מגיל חודש עד ארבעה חודשים.
  • נגיף כשל חיסוני אנושי יכול לגרום לפגיעה כלייתית עם או בלי תסמונת נפרוטית. התסמונת הנפרוטית המולדת מופיעה בדרך כלל בילדים מעל גיל שנה, אך תוארו מקרים שבהם הופיעה בגילאים צעירים יותר.
  • אדמת מולדת מתוארת כגורמת לפגיעה במערכת העצבים המרכזית עם פגיעה כלייתית מסוג של דלקת כליות קרומית (Membranous glomerulonephritis), עם או בלי פגיעה עינית ומוחית.

אבחנה

תסמונת נפרוטית מולדת מתחלקת באופן מלאכותי לשתי תקופות:

תסמונת נפרוטית של היילוד (Congenital), המאובחנת מהלידה ועד גיל 3 חודשים ותסמונת נפרוטית של גיל הילדות (Infantile), המאובחנת בגילאי 4-12 חודשים. האטיולוגיה השכיחה ביותר בילדים הסובלים מתסמונת נפרוטית מולדת היא תסמונת נפרוטית מולדת מהסוג הפיני, שמתחילה להתבטא לרוב לפני גיל חודש.

מחקרים מהשנים האחרונות מראים שפגם ספציפי בגן יכול להתבטא בגילאים שונים, ומכך נובע ההיגיון שמאחורי החלוקה שבין תסמונת מולדת (עד גיל 3 חודשים) לתסמונת של גיל הילדות (גילאי 4-12 חודשים).

זמן ההופעה של התסמונת הנפרוטית בשאר המחלות הוא רחב יותר, ויכול להתחיל מהיום הראשון לחיים ועד מספר חודשים. האבחנה של ילד הסובל מתסמונת נפרוטית חייבת להתבסס על מספר קריטריונים שכוללים מהלך קליני, סיפור משפחתי, ממצאים מעבדתיים ותוצאות של ניקור כליה (ממצאים היסטולוגיים). האבחון הסופי מתבסס על בדיקות גנטיות.

האבחנה לפי גיל בלבד אינה מספקת. חלוקה נוספת של היא לפי הגורם האטיולוגי - תסמונת נפרוטית מולדת ראשונית או משנית (טבלה 1).

יילודים עם תסמונת נפרוטית ללא אי ספיקה כלייתית או ממצאים חוץ-כלייתיים יכוונו אותנו לתסמונת נפרוטית מולדת מהסוג הפיני. אם הגן לא נמצא, או במקרה של אי ספיקה כלייתית מוקדמת המלווה את התסמונת הנפרוטית, מומלץ להשלים בירור בחשד לפגם בגן WT1 או בגן NPHS2, במיוחד אם הממצאים ההיסטופתולוגיים מכוונים לכיוון טרשת מזנגיאלית מפושטת או טרשת פקעיתית מוקדית מקטעית (FSGS - Focal segmental glomerulosclerosis).

מאפייני תסמונת נפרוטית מולדת מהסוג הפיני

בתסמונת נפרוטית מולדת מהסוג הפיני קיימת תסמונת נפרוטית קשה עם מיימת עוד לפני גיל 3 חודשים. איבוד החלבון בשתן מתחיל עוד בתוך הרחם, וניתן לגילוי בבדיקת השתן הראשונה לאחר הלידה. רמה מיקרוסקופית של דם בשתן (המטוריה מיקרוסקופית) וערכי קריאטנין נורמליים הם אופייניים בחודשים הראשונים לחיים. איבוד חלבון רב (עד 100 גר' לליטר) גורם למיעוט שתן (אוליגוריה) ולבצקת קשה אם היילוד לא מקבל טיפול תומך. אי ספיקת כליות סופנית מתרחשת בגילאי 3-8 שנים.

הכליות בתסמונת נפרוטית מולדת מהסוג הפיני גדולות והיפראקוגניות עם טשטוש הגבול הקורטיקו-מדולרי (כמו במקרים אחרים של תסמונת נפרוטית מולדת). אין ממצאים היסטולוגיים פתוגנומוניים לתסמונת נפרוטית מולדת מהסוג הפיני, אך ניתן לראות הרחבה של המזנגיום, הרחבה של הצינוריות המקורבות והמרוחקות, ובהמשך הסננת תאי דלקת ולייפת (פיברוזיס). במיקרוסקופ אלקטרוני ניתן לראות הרס הרגליות של תאי-הרגל (תמונה 1).

נפרוטיתתמונה1.jpg

השוואה בין תסמונת נפרוטית מולדת מהסוג הפיני לבין תסמונת טרשת מזנגיאלית מפושטת מפורטת בטבלה 2 לעיל:

נפרוטיתטבלה2.jpg

מאפייני תסמונת נפרוטית מולדת מסוג 2

פודוצין הוא חלבון המבוטא רק בכליה, לכן אין לו ביטויים חוץ-כלייתיים משמעותיים, אך כמו בתסמונת נפרוטית מולדת מהסוג הפיני, ייתכנו בעיות לבביות קלות.

הממצאים ההיסטולוגים הכלייתיים הם לרוב מסוג טרשת פקעיתית מוקדית מקטעית.

מומים חוץ-כלייתיים

חיפוש אחר מומים חוץ-כלייתיים הוא חשוב מכיוון שהוא יכול לרמז על האטיולוגיה. מומים אלו כוללים:

  • אנורמליות באיברי המין - מרמזות לפגם בגן WT1
  • פגמים עיניים - מרמזים לפגם בגן LAMB2 (‏Laminin subunit beta-2 gene)
  • הפרעות נוירולוגיות - מרמזות לתסמונת מואט-גאלאווי (Galloway-Mowat syndrome)
  • הערכה לבבית מדגימה לעתים קרובות הגדלה של החדרים, ללא שינויים מבניים

ביופסיית כליה

ביופסיה כלייתית לא תמיד מאבחנת את המחלה הראשונית. הפגמים הגנטיים השונים יכולים לגרום לסוגים שונים של פגיעות בפקעיות, כגון:

  • הרחבה של המזנגיום
  • טרשת פקעיתית מוקדית מקטעית
  • מחלה עם שינוי מינימלי (Minimal change disease)
  • שגשוג מזנגיאלי נרחב (Diffuse mesangial proliferation)

עם זאת, ממצאים אלו יכולים לחפוף במחלות השונות.

כמו כן, ניתן לזהות בביופסיה ממצאים חוץ-פקעיתיים, כגון:

  • הרחבת צינוריות
  • תסנין של תאים לבנים או תאי פלזמה
  • לייפת בין-רקמתית (פיברוזיס אינטרסטיציאלי)

ממצאים אלו יכולים להיראות בכל סוגי המחלות שגורמות לתסמונת נפרוטית מולדת. לפיכך, האינדיקציות לביצוע ביופסיית כליה הן לא ברורות.

הערכת חומרת הטרשת והלייפת יכולה לעזור בהחלטות טיפוליות. מצד שני, הפגיעות הן מוקדיות, ותוצאות הביופסיה יכולות להיות מטעות.

צביעות אימונוהיסטוכימיות לנפרין ולפודוצין יכולות לעזור; חסר מלא של אחד החלבונים האלו מצביע על מחלה קשה, שלא תגיב לטיפולים כנגד איבוד החלבון בשתן, כמפורט בהמשך.

אבחון גנטי

אבחון גנטי הוא בדיקת הבחירה לאבחנה מדויקת של תסמונת נפרוטית מולדת. ידיעת האטיולוגיה עוזרת בהערכת הטיפול והפרוגנוזה, בגילוי סימנים חוץ-כלייתיים ובייעוץ גנטי למשפחה.

אנליזה של מוטציות ב-NPHS1 וב-NPHS2 היא נחוצה בכל המקרים הללו. אם מוטציות בגנים אלו לא מתגלה, או אם הממצאים הקליניים מצביעים על מוטציות ב-WT1 או LAMB2, ניתן לבצע אנליזות לגנים אלו במעבדות מחקר.

בעבר התבסס האבחון על ממצאים היסטופתולוגיים; אבחון גנים שונים, כגון WT1 ,NPHS1 ,NPHS2 ונוסף על כך גנים אחרים הקשורים למחלה של תאי-הרגל, יאפשרו חלוקה עתידית חדשה של התסמונת הנפרוטית המולדת.

אבחנה טרום-לידתית

הביטויים הקליניים מופיעים כבר בשבועות 15-16 להיריון. הסימן הראשון הוא בדרך כלל איבוד עוברי של חלבון בשתן, שמוביל לעלייה של פי 10 בריכוז החלבון העוברי (AFP - Alpha fetoprotein) במי השפיר.

עלייה מקבילה, אך פחות מרשימה, נראית ברמות החלבון העוברי בפלסמה האימהית. שינויים אלו הם לא ספציפיים, אך מאפשרים אבחנה טרום-לידתית במשפחות עם סיכון גבוה שבהן הפסקת היריון יכולה להישקל.

בדיקת רמות חלבון עוברי היא בשלב זה בדיקת הסקר הזמינה היחידה. רמות חלבון עוברי מוגברות בעוברים ללא חוסר במוח (אנאנצפלי) או מומים אחרים מרמזות לאבחנת תסמונת נפרוטית מולדת מהסוג הפיני.

תוצאות חיוביות מוטעות קורות, וגורמות להפלות של תינוקות בריאים. במקרה של הטרוזיגוטיות ל-NPHS1 ניתן עדיין לקבל רמות גבוהות מאוד של חלבון עוברי, עד פי 50 מהרמה התקינה, ובעוברים אלו ימליצו על הפסקת היריון בעוד העובר הוא נשא בלבד ולא חולה.

אנליזה של הגן NPHS1 היא בדיקת הבחירה הטרום-לידתית במשפחות לילדים עם מוטציה מזוהה. במשפחות שבהן אין היסטוריה משפחתית, או כאשר המוטציות לא זוהו, בדיקות גנטיות טרום-לידתיות הן מאתגרות בשל הזמן הרב שלוקח לבצע אותן ומסגרת הזמן הקצרה.

תסמונת נפרוטית מולדת משנית

  • עגבת מולדת: עגבת גורמת לשילוב של מחלה בפקעיות עם מחלה בצינוריות ובתווך הבין-רקמתי (אינטרסטיציום). ביופסיית כליה מדגימה נפרופתיה קרומית (Membranous nephropathy), והיא דוגמה נדירה למחלה של תרכיבים חיסוניים (קומפלקסים אימוניים) ביילוד. ניתן לראות תסנין של לימפוציטים ותאי פלזמה בתתוך הבין-רקמתי.
  • CMV מולד יכול לגרום לתסמונת נפרוטית מולדת: מעורבות של מערכת העצבים המרכזית עוזרת להגיע לאבחנה הנכונה במקביל לזיהוי הנגיף בשתן של היילוד. במקרים שבהם טיפול ב-Cymevene (‏Ganciclovir) לא עוזר, מומלץ לחפש סיבות גנטיות.
  • זאבת אדמנתית מערכתית: ילדים אלו חיוביים לנוגדנים למרכיבי הגרעין (ANA - Anti nuclear antibodies) עם ירידה ברמות חלבוני המשלים שלוש וארבע (C3, ‏C4) בגילאים שבין 6 שבועות לחצי שנה. בביופסיה כלייתית נמצא דלקת משגשגת מפושטת בפקעיות הכליה (Diffuse proliferative glomerulonephritis).

טיפול

הגישה הטיפולית והאטיולוגיה של תסמונת נפרוטית בילדים המבוגרים מגיל שנה שונה מזו של תסמונת נפרוטית מולדת.

בתסמונת נפרוטית מולדת תרופות מדכאות חיסון אינן עוזרות, והטיפול היעיל היחיד שקיים היום הוא השתלת כליה. טרם השתלת כליה, הטיפול בילדים אלו תלוי במידת איבוד החלבון בשתן, ובמקרים קשים, עירויים יומיים של אלבומין הם הכרחיים למניעת בצקות מסכנות חיים.

טיפולים נוספים כוללים דיאטות מועשרות בקלוריות, Levothyroxine, תוספים של מינרלים, מניעת אירועי קרישיות יתר וטיפול מהיר בזיהומים.

בניגוד לתסמונת נפרוטית בילדים (מעבר לגיל שנה), בתסמונת הנפרוטית המולדת הטיפול בסטרואידים או בתרופות מדכאות חיסון לא עוזר. השתלת כליה היא הטיפול המרפא היחידי ברוב המקרים. מטרת הטיפול בחודשים הראשונים היא שליטה בבצקות, בשיינן בדם (אורמיה) ומניעת סיבוכים, כגון זיהומים ותסחיפים, תוך כדי מתן תזונה עשירת קלוריות. מטרת הטיפול התומך היא לאפשר לתינוק לגדול ולהתפתח באופן תקין ככל שניתן:

  • ילדים אלו צריכים לקבל כלכלה תמיכתית עם תוספת של קלוריות וחלבונים במקביל לדיאטה דלת מלח
  • מתן אלבומין תוך-ורידי הוא חשוב לשימור קצב גדילה תקין.
  • טיפול כנגד איבוד החלבון בשתן ב-Indomethacin ובמעכבי אנזים מהפך אנגיוטנסין (ACE inhibitors - Angiotensin-converting-enzyme inhibitors) בחולי תסמונת נפרוטית מולדת מהסוג הפיני תלוי בביטוי הנפרין על גבי תאי-הרגל.
  • השתלת כליה היא הטיפול המרפא היחיד לתסמונת נפרוטית מולדת.

טיפול כנגד איבוד חלבון בשתן

מעכבי אנזים מהפך אנגיוטנסין בשילוב Indomethacin

טיפול זה מעכב ו/או מקטין את מידת הפרשת החלבון בשתן[8]. טיפול זה אינו יעיל בחולים עם מוטציה חמורה ב-NPHS1 או ב-NPHS2. עבודות שפורסמו הראו שבמקרי המוטציות Fin major ‏או Fin minor אין תגובה לטיפול ב-Aceril (‏Captopril) ו-Indomethacin. במקרים שבהם אין ביטוי של הנפרין בפני השטח של תא-הרגל, לא תהיה תגובה לטיפול.

מצד שני, אם מוטציה ב-NPHS1 גורמת לשינוי בחומצת אמינו אחת, ניתן לראות ירידה בהפרשה של החלבון בטיפול משולב זה. לכן, בתסמונת נפרוטית מולדת מקובל לנסות את הטיפול המשולב ב-Indomethacin וב-Aceril, ובהתאם לתגובה הטיפולית ניתן להחליט על המשך הטיפול. הערכה של מבנה תא-הרגל בביופסיה כלייתית תאפשר ביצוע בדיקות היסטוכימיות לנוכחות נפרין והערכת הסיכוי להצלחת הטיפול התרופתי.

עירוי אלבומין

איבוד כבד של חלבון בשתן ללא החזר של חלבונים יגרום לתת-תזונה שתעכב את הגדילה של הילדים החולים. Mahan וחב' הראו תגובה טובה לטיפול בילדים שסבלו מתסמונת נפרוטית מולדת וטופלו בדיאטה עשירת קלוריות. דיאטה זו כללה כלכלה שהכילה יותר מ-120 קלוריות לק"ג משקל גוף ליום, וכמות החלבונים בה הייתה 3-4 גרם חלבון ליום. כל הילדים קיבלו דיאטה דלת מלח. תרופות משתנות בשילוב אלבומין לווריד ניתנו לפי הצורך. למרות טיפול זה, נצפו הפרעות נוירולוגיות והפרעה בשגשוג של הילדים.

משנות ה-80 הוחל טיפול אגרסיבי, שכלל מתן אלבומין לווריד מלידה במינון 3-4 גרם ליום בריכוז המגיע ל-20% בשילוב עם תרופות משתנות לווריד (Furosemide ו/או Hydrochlorothiazide), בתחילה כל שעתיים ובהמשך 2-3 פעמים ביום.

תזונה

דיאטה עשירת קלוריות (מעל 130 קלוריות לק"ג משקל גוף) עם תכולת חלבון גבוהה (כ-4 גר' חלבון ליום) מומלצת לילדים עם תסמונת נפרוטית מולדת.

בילדים יונקים ובילדים הניזונים מתחליפי חלב נהוג להעשיר את האוכל במוצרי חלבון מבוססי קזאין (Casein). פולימרים של גלוקוז ניתנים כתוספי אנרגיה ותערובת של לפתית (Rapeseed) ושמן חמניות כתוספת שומנים. במקביל מומלץ להוסיף שמן דגים כדי לשמור על היחס בין שומנים רווים ללא רווים.

מומלץ שהרכב הדיאטה יהיה עד 20% חלבונים, כ-40% שומנים וכ-40% סוכרים. רוב החולים, במיוחד בגיל הצעיר, יזדקקו לצינור אפי-קיבתי (Nasogastric tube). כמו כן, רצוי להוסיף לכלכלה ויטמין D2, מולטי-ויטמינים, מגנזיום וסידן וכן להקפיד על דיאטה דלת מלח כדי למנוע את החמרת הבצקות.

Levothyroxine

בשל הפרשת החלבון בשתן, לחולים רבים יש רמות נמוכות של החלבון הקושר את הורמון בלוטת התריס (Thyroid binding globulin) ותירוקסין (Thyroxine). רמת ההורמון המגרה את בלוטת התריס (TSH - Thyroid-stimulating hormone) יכולה להיות תקינה בתחילה, אך היא עולה במהלך החודשים הראשונים. לכן, מתן Levothyroxine חליפי מומלץ בחולים אלו.

נוגדי קרישה

חולי תסמונת נפרוטית מולדת מפרישים פלזמינוגן (Plasminogen) ואנטי-טרומבין III (‏Antithrombin III) בשתן; הירידה ברמות של חלבונים אלה גורמת לעלייה ברמות הגורמים הבאים:

  • מקרוגלובולין (Macroglobulin)
  • פיברינוגן (Fibrinogen)
  • תרומבופלסטין (Thromboplastin)
  • פקטור II
  • פקטור V
  • פקטור VII
  • פקטור X
  • פקטור XII

עלייה בגורמים הללו מביאה לעלייה בקרישיות בילדים הסובלים מתסמונת נפרוטית מולדת.

הפרעות בקרישה ותופעות תרומבואמבוליות תוארו בחולים עם תסמונת נפרוטית מולדת[9]. השימוש ב-Acetylsalicylic acid במינונים קטנים וב-Dipyridamole מומלצים בחולים אלו. מרכזים מסוימים אף מטפלים ב-Coumadin ‏(Warfarin) מלידה למניעת סיבוכים אלו.

אנטיביוטיקה מניעתית

בשל איבוד גמא-גלובולינים ומרכיבי המשלים B ו-D, חולים בתסמונת נפרוטית מולדת רגישים לזיהומים חיידקיים, במיוחד לחיידק הפנאומוקוק. כמו כן, השימוש הרב בצנתרים מגביר את הסיכון לחלות במחלה זיהומית.

הדעות חלוקות בנוגע לטיפול המונע, מאחר שקיים סיכון להתפתחות זנים עמידים. גם שימוש באימונוגלובולינים תוך ורידית (IVIG - Intravenous immunoglobulin) לא מוריד את שכיחות הזיהומים. חשד קליני גבוה לזיהומים חיידקיים הוא חשוב מאוד, והתחלת טיפול אנטיביוטי רחב טווח צריך להינתן בהקדם האפשרי, ולכלול את המזהמים השכיחים בבית החולים.

חיסונים לילדים שסובלים מתסמונת נפרוטית מולדת, כולל Pneumovax 23 (‏Pneumococcal vaccine polyvalent), אינם יעילים, מאחר שקיים איבוד קבוע של אימונוגלובולינים כולל IgG בשתן.

כריתת כליה

מרכזים מסוימים כורתים כליה אחת כדי להפחית את איבוד החלבון בילדים הנמצאים בתת-תזונה למרות כלכלה עשירת קלוריות[10]. גישה טיפולית זו מפחיתה את תדירות עירויי האלבומין, משפרת את הגדילה ויכולה לדחות את השתלת הכליה. גישה אחרת היא כריתת שתי הכליות, והתחלת דיאליזה צפקית (דיאליזה פריטוניאלית) למניעת סיבוכים מוקדמים הכוללים פגיעה בכלי דם עקב ההפרעות המטבוליות המתפתחות במחלה זו.

דיאליזה

ניתן להשיג קצב גדילה סביר בטיפול שמרני מיטבי, אולם, ברוב המקרים יסבלו הילדים מתת-תזונה, רמה נמוכה מאד של אלבומין בדם והפרעה בשגשוג. לאחר כריתת כליה דו-צדדית, ניתן להתחיל בדיאליזה צפקית. המטרה של הטיפול בדיאליזה הוא לשפר את מצבם התזונתי של הילדים כהכנה להשתלה.

השתלת כליה

השתלת כליה ראשונה בילד שסבל מתסמונת נפרוטית מולדת בוצעה בשנת 1973. מאוחר יותר תיארו Mahan וחב' סידרה של 17 מושתלים עם תוצאות טובות. לרוב ההשתלה מתבצעת לאחר השנה השנייה לחיים.

חזרה של תסמונת נפרוטית בשתל היא נדירה, אך יכולה לקרות בילדים עם תסמונת נפרוטית מולדת מהסוג הפיני שפיתחו נוגדנים נגד חלבון הנפרין. טיפול ב-Endoxan‏ (Cyclophosphamide) וסינון פלסמה (פלזמהפרזיס) מוביל להפוגה[11]. שרידות החולים ל-5 שנים היא יותר מ-90%, בדומה להשתלות כליה מסיבות אחרות[12], והישרדות השתל לתקופה זו מגיעה ל-80%.

תסמונת נפרוטית מולדת משנית

  • עגבת מולדת: טיפול אנטיביוטי ב-Penicillin מרפא, בתנאי שנזק כלייתי בלתי הפיך לא התפתח.
  • CMV מולד: במקרים שבהם טיפול ב-Cymevene לא עוזר, מומלץ לחפש סיבות גנטיות.

הטיפול בטרשת מזנגיאלית מפושטת מבודדת

טיפול בסטרואידים או כל טיפול מדכא חיסון אחר אינו יעיל בחולים הסובלים מטרשת מזנגיאלית מפושטת מבודדת. יש להתחיל בטיפול תומך בחולים אלו, כפי שניתן לחולי תסמונת נפרוטית מולדת מהסוג הפיני. מאחר שאיבוד החלבון בשתן פחות מסיבי, החזר החלבונים קטן יותר. השתלת כליה הוא הטיפול המרפא היחיד לקבוצת חולים זו.

פרוגנוזה

תסמונת נפרוטית מולדת ראשונית

תסמונת נפרוטית מולדת ראשונית היא קבוצה של מחלות עם פרוגנוזה גרועה. הפרוגנוזה של ילדים מושתלים שסבלו מתסמונת נפרוטית מולדת ראשונית דומה לפרוגנוזה של שאר מושתלי הכליה.

תסמונת נפרוטית מולדת משנית

  • עגבת מולדת: טיפול אנטיביוטי ב-Penicillin מרפא, בתנאי שנזק כלייתי בלתי הפיך לא התפתח.
  • זאבת אדמנתית: התגובה לטיפול מדכא החיסון היא מאכזבת.

דגלים אדומים

ביבליוגרפיה

  1. Haraldsson B, Nyström J, Deen WM. Properties of the glomerular barrier and mechanisms of proteinuria. Physiol Rev 2008;88:451-487
  2. Kestilä M, Lenkkeri U, Männikkö M, et al. Positionally cloned gene for a novel glomerular protein—nephrin—is mutated in congenital nephrotic syndrome. Mol Cell 1998;1:575–582
  3. Beltcheva OJ, Martin P, Lenkkeri U, et al. Mutation spectrum in the nephrin gene (NPHS1) in congenital nephrotic syndrome. Hum Mutat 2001;17:368–337
  4. Hinkes B, Mucha B, Vlangos C, et al. Arbeitsgemeinschaft fur Paediatrische Nephrologie Study Group. Nephrotic syndrome in the first year of life: two thirds of cases are caused by mutations in 4 genes (NPHS1, NPHS2, WT1, LAMB2). Pediatrics 2007;119:907–919
  5. Nishibori Y, Liu L, Hosoyamada M, et al. Diseasecausing missense mutations in NPHS2 gene alter normal nephrin trafficking to the plasma membrane. Kidney Int 2004;66:1755–1765
  6. Vachvanishsanong P, Mitarnum W, Tungsinmunkong K, et al. Congenital and infantile nephrotic syndrome in Thai infants. Clin Pediatr 2005;44:169–174
  7. Besbas N, Bayrakci U, Kale G, et al. Cytomegalovirus-related congenital nephrotic syndrome with diffuse mesangial sclerosis. Pediatr Nephrol 2006;21:740–742
  8. Licht C, Eifinger F, Gharib M, et al. A stepwise approach to treatment of early onset nephritic syndrome. Pediatr Nephrol 2000;14:1077–1082
  9. Mahmoodi BK, ten Kate MK, Waanders F, et al. High absolute risks and predictors of venous and arterial thromboembolic events in patients with nephrotic syndrome: results from a large retrospective cohort study. Circulation 2008;117(2):224-230
  10. Kovacevic L, Reid C, Ridgen S. Management of congenital nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2003;18:426–430
  11. Kuusniemi A-M, Qvist E, Sun Y, et al. Plasma exchange and retransplantation in recurrent nephrosis of patients with congenital nephritic syndrome of the Finnish type. Transplantation 2007;83:1316–1323
  12. Qvist E, Laine J, Rönnholm K, et al. Graft function 5–7 years after renal transplantation in early childhood. Transplantation 1999;67:1043–1049

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר גלעד שרמן, פרופ' אבישלום פומרנץ; היחידה למחלות כליה ויתר לחץ דם בילדים, מרכז רפואי מאיר, כפר סבא (יוצר\י הערך)


פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, יולי 2011, גיליון מס' 76, מדיקל מדיה