תסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר - Fragile x associated tremor and ataxia syndrome

מתוך ויקירפואה
קפיצה אל: ניווט, חיפוש
תסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר
Fragile x associated tremor and ataxia syndrome
יוצר הערך ד"ר דוד ארקדיר, ד"ר פנינה פונגר, ד"ר ישראלה לרר ופרופ׳ אלכסנדר לוסוס
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםתסמונת האיקס השביר

תסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר‏ (Fragile X Associated Tremor and Ataxia Syndrome), היא תסמונת נוירוגנטית במבוגרים שתוארה לראשונה בבני משפחה של חולים הסובלים מפיגור שכלי על רקע תסמונת האיקס השביר. שתי התסמונות, תסמונת האיקס השביר ותסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר, נובעות מהרחבה של מספר החזרות ברצף הבסיסים CGG)n) המצוי באקסון הראשון של הגן Fragile X Mental Retardation 1) FMR1). המוטציה המלאה היא הרחבה מעל 200 חזרות בעוד שבחולים בתסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר ההרחבה הינה בתחום של פרה-מוטציה (Premutation)‏, 200-58 חזרות.

תוכן עניינים

אפידמיולוגיה

מספר חזרות ה-CGG בגן FMR1 הינו פולימורפי (Polymorphic) בטווח התקין ומספר החזרות בפרטים בריאים באוכלוסיה הינו 58-5, כאשר ברוב המקרים קיימת יציבות של מספר החזרות. בתחום הפרה-מוטציה קיימת אי יציבות במספר החזרות, בייחוד בהעברה בין-דורית. בזכרים קיים שינוי במספר החזרות אך אין מעבר מפרה-מוטציה למוטציה מלאה ואילו בנקבות עם פרה-מוטציה יש סיכון להרחבה לטווח של המוטציה המלאה. שכיחות הפרה-מוטציה (200-55 חזרות) באוכלוסיה הכללית היא 1:813 בגברים[1] ו-1:259 בנשים[2], אך נצפו הבדלים בשכיחויות באוכלוסיות שונות. בסקר באוכלוסיה שבוצע בנשים בגיל הפריון בישראל נמצאה שכיחות של עד 1:113[3], שכיחות הגבוהה מזו שתוארה בצפון אמריקה.

שכיחות הפרה-מוטציה עולה כאשר נבדקות קבוצות של חולים עם הסתמנויות נוירולוגיות הדומות לתסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר. בבדיקת 76 חולים עם הצורה הצרבלארית (Cerebelar) של ניוון רב מערכתי (‏MSA, Multiple System Atrophy‏) נמצאו 3 מטופלים עם המוטציה[4]. התקדמות המחלה במטופלים אלה הייתה איטית יחסית למטופלים אחרים עם ניוון רב מערכתי ובכולם הודגמה מעורבות אוטונומית [‏הפרעה במתן שתן או אורטוסטטיזם - צניחת ערכי לחץ הדם בעמידה (Orthostatic hypotension)]. שכיחות המוטציה במטופלים עם הצורה הפרקינסונית של ניוון רב מערכתי הייתה נמוכה בהרבה ונמצאה במטופל בודד מתוך 147 מטופלים. במטא-אנליזה אכן הודגמה שכיחות מוטציה זניחה במטופלים עם תסמונת פרקינסונית אטיפית, מחלת פרקינסון אידיופתית ורעד ראשוני אך השכיחות בבני 50 ומעלה עם תסמונת צרבלארית אידיופטית עשויה להגיע ל-2%‏[5].

על-אף שמספר החזרות המוגדר כפרה-מוטציה הוא 200-55, התסמונת נדירה ביותר בנשאים עם מספר חזרות נמוך מ-70 בשל חדירות פחותה. מספר החזרות הנמוך ביותר שתואר בתסמונת הוא 47‏[6] אך כאמור, זהו מקרה נדיר.

חדירות המוטציה בגברים היא כ-17% בעשור השישי לחיים (גילאי 50-59) אך מטפסת ועולה בהדרגה עד 75% בגברים מעל גיל 80, אם כי ערך זה מבוסס על מספר נמוך של נבדקים[7]. סך הכל חדירות המוטציה בגברים מעל גיל 50 קרובה ל-30%. נתוני חדירות המוטציה בנשים מוגבלים אך ככל הנראה החדירות נמוכה מזו שבגברים ועומדת על פחות מ-20%. יחד עם זאת, בשל שכיחותה הגבוהה יותר של המוטציה בנשים ותוחלת חיים גבוהה יותר, יתכן כי כמחצית הסובלים מהתסמונת הן נשים. שכיחותה הכוללת של התסמונת מוערכת בכ-1 מתוך 9,000-3,000 גברים[5].

אטיולוגיה

מוטציה בגן FMR1 מובילה לשתי תסמונות נוירולוגיות שונות באופיין. כאשר מספר חזרות ה-CGG עולה על 200 ישנה השתקה, חלקית או מלאה, של הגן ברמת שיעתוק mRNAs וכתוצאה מכך רמת החלבון ירודה[8]. לעומת זאת, כאשר מספר החזרות הוא בתחום הפרה-מוטציה אין השתקה של הגן, רמת החלבון תקינה או מופחתת קלות, ולעומת זאת השיעתוק מוגבר ורמת ה-mRNA גבוהה מהנורמה. התיאוריה הרווחת היא שהנזק התאי נגרם כתוצאה מרמות גבוהות של ה-RNA המצטבר בתא. מנגנון דומה הוצע עבור דיסטרופיה מיוטונית (Myotonic dystrophy).

בבדיקות פתולוגיות לאחר המוות מוצאים אטרופיה כללית וגופיפים אאוזינופילים בתוך גרעיני תאי העצב והאסטרוציטים (Astrocytes) באזורי מוח רבים, בעיקר בהיפוקמפוס (Hippocampus) ובאונות המצח (Frontal lobes)‏[9]. גופיפים אלה אינם מכילים חלבוני Alpha-synuclein או Tau אך נצבעים בנוגדנים ל-Ubiquitin.

קליניקה

התסמונת תוארה לראשונה בשנת 2001 בחמישה גברים, כולם סבים לנכדים זכרים עם פיגור שכלי על רקע תסמונת X שביר[10]. החמישה סבלו מהדרדרות נוירולוגית מתקדמת שהחלה בשנות החמישים לחייהם ושהתבטאה בעיקר באטקסיה ורעד בדומה לתסמינים של פגיעה צרבלארית. חומרת האטקסיה הייתה מגוונת: החל מקושי בהליכת עקב-בצד-אגודל בלבד וכלה בחוסר יכולת ללכת. הרעד היה בעיקרו רעד בעת פעולה (Action tremor) ובדומה לרעד צרבלארי התגבר בסופה של תנועה מכוונת (Intention tremor). הרעד, שתדירותו האופיינית 6-4 הרץ, החל באופן חד צדדי אך התפשט והתקדם בחומרתו.

בנוסף לסימנים הצרבלאריים נמצאו גם סימנים נוירולוגים אחרים בדרגות חומרה שונות המעידים על מעורבות עצבית מפושטת יותר. סימנים פרקינסוניים כללו רעד בזמן מנוחה, מיעוט הבעות פנים, איטיות תנועה וטונוס נוקשה שלעיתים אף הגיבו לטיפול ב-Levodopa. סימני נוירופתיה היקפית, בעיקר תחושתית, כללו הפחתה בעוצמת החזרים גידיים או העדרם וירידה בתחושת רטט. בחלק מהמטופלים נצפו גם הפרעות נפשיות כדיכאון וחרדה. בנוסף, הודגמה ירידה קוגניטיבית, בעיקר בתפקודים ניהוליים (Executive functions), שהחמירה עד כדי שיטיון (Dementia) בחלק מהמטופלים בשלבי מחלה מתקדמים. כל המטופלים דיווחו גם על אין אונות שהעידה על מעורבות המערכת האוטונומית.

אבחנה

הממצאים האופייניים בהדמית תהודה מגנטית (MRI, Magnetic Resonance Imaging) פורסמו מאוחר יותר על ידי אותה קבוצה שתיארה לראשונה את התסמונת[11] וכללו את הסימן הרדיולוגי המזוהה ביותר עם תסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר - אות בעל עוצמת יתר (Hyperintense) ב-T2 ב-MCP‏ (Middle Cerebellar Peduncle). ברוב המקרים הודגמו גם אזורים בעלי עוצמת יתר ב-T2 סביב חדרי המוח וכן אזורים פחותי-עוצמה (Hypointense)‏ ב-T1 בגרעינים העמוקים של הצרבלום. ממצאים חשובים נוספים היו אטרופיה כללית של קליפת המוח וכן של הצרבלום והפונס (Pons) עם הרחבת חדרים משנית והידקקות של הקורפוס קלוסום (Corpus callosum).

קובץ:תסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר.png
תמונה 1. ממצאים בהדמית תהודה מגנטית בתסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר
א. אות בעל עוצמת יתר בסדרת FLAIR מודגם ב-MCP
ב. אזורים של אות בעוצמת יתר בחומר הלבן מסביב לחדרים מודגמים בסדרת T2
ג. אטרופיה כללית של הקורפוס קלוסום בסדרת T1
התמונות באדיבות פרופ׳ ניר גלעדי, המרכז הרפואי ת"א

על סמך הממצאים הקליניים והרדיולוגיים בחולים, שזיהויים התבסס על בדיקה מולקולארית בבני משפחה של הלוקים בפיגור שכלי על רקע תסמונת האיקס שביר, ולאחר הרחבת הסדרה ל-26 מקרים, כולם גברים, גובשו קריטריונים לאבחנת תסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר בדרגות ודאות שונות[12],[10]. בכל דרגות הוודאות נדרש האבחון המולקולרי של מספר החזרות בתחום הפרה-מוטציה (200-55 חזרות).

טבלה 1. קריטריונים קליניים לאבחון תסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר
קריטריונים עיקריים קריטריונים משניים
קליניים
  • רעד הגובר בקצה תנועה
  • אטקסיה
  • פרקינסוניזם
  • הפרעת זיכרון בינונית-קשה לטווח קצר
  • הפרעה בתפקודים ניהוליים
הדמיתיים
  • אזורי צפיפות יתר ב-MCP או גזע המוח (T2)
  • אזורי צפיפות יתר בחומר הלבן התת קורטיקאלי (T2)
  • אטרופיה מוחית כללית בינונית-קשה

ממצאים קליניים חשובים נוספים העשויים לכוון לאבחנה של תסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר כוללים הפרעות אוטונומיות (הפרעת סוגרים, אורטוסטטיזם) ונוירופתיה היקפית. בנוסף, כשל שחלתי מוקדם (גיל הפסקת המחזור החודשי נמוך מ-40) זוהה ב-20% מהנשים הנשאיות של המוטציה המוקדמת ואינו קשור בהכרח להתפתחות תסמונת נוירולוגית בגיל מבוגר יותר, אם כי הנושא לא נחקר לעומקו בכלים אפידמיולוגיים. יחד עם זאת, כשל שחלתי עשוי לכוון לאבחנת תסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר בבן משפחה עם תסמונת נוירולוגית מתאימה.

מאז פרסום קריטריונים אלו הצטברו נתונים חדשים המעידים על מגוון אפידמיולוגי וקליני רחב יותר. סדרה של 22 מטופלים שפורסמה ב-2012[13] מלמדת כי 18% מהמאובחנים בתסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר הן נשים וכי רק ל-57% מהמטופלים הייתה היסטוריה משפחתית של פיגור שכלי. גיל הופעת הסימנים הנוירולוגים בחלק מהמטופלים היה פחות מ-50 (טווח 69-35 שנים), לרבע מהם לא היה רעד אופייני בזמן תנועה וכעשירית מהם לא סבלו מאטקסיה. בנוסף, נוירופתיה תחושתית דווחה כממצא שכיח והודגמה בבדיקת הולכה עצבית ב-81%, אם כי רק ב-10% מהמקרים נמצא העדר החזרים גידיים בבדיקה. בהדמית תהודה מגנטית הודגמו אזורים בעלי עוצמת יתר ב-MCP רק ב-64% מהמטופלים, כולם גברים, וב-50% נמצאו בבדיקת DaTscan ‏ (Ioflupane I123 injection), המדגימה את צפיפות הנשא לדופאמין (Dopamine) בסטריאטום (Striatum), שינויים המבטאים ניוון אקסונים דופאמינרגים.

בנוסף לאבחנת המחלה בחולה מוגדר, לאבחון התסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר יש חשיבות משפחתית. לפני ביצוע הבדיקה המולקולרית נדרש יעוץ גנטי הכולל התייחסות להשלכות משפחתיות רחבות. יעוץ מרפאת פוריות נדרש לנשים נשאיות בשל האפשרות לכשל שחלתי מוקדם ולטיפולים כגון הקפאת ביציות או עוברים. ההמלצות של הקונסורציום האמריקני לתסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר קוראות לביצוע בדיקות גנטיות לאוכלוסיות הבאות[14]:

  1. מטופלים עם אטקסיה צרבלארית אידיופתית בני 50 ומעלה
  2. מטופלים בני 50 ומעלה עם רעד בזמן תנועה בשילוב אטקסיה צרבלארית, פרקינסוניזם או שטיון
  3. מטופלים עם תסמונת נוירולוגית ואזורי צפיפות יתר ב-MCP בבדיקת תהודה מגנטית או היסטוריה משפחתית כגון בעיות פוריות, כשל שחלתי מוקדם (פחות מגיל 40) או בעיות נוירולוגיות העשויות לרמוז על מוטציה ב-FMR1
  4. מטופלים עם הצורה הצרבלארית של ניוון רב מערכתי

המלצות אלו כוללות מטופלים ומטופלות כאחד משום שבשעה שחדירות הגן ככל הנראה מופחתת בנשים הרי ששכיחות המוטציה המוקדמת גבוהה יותר.

טיפול

למטופלים המאובחנים בתסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס השביר אין כיום טיפול המכוון לתסמונת אך ככל הנראה סימנים פרקינסונים ישתפרו בחלק מהמטופלים עם מתן תכשירים דופאמינרגיים, ורעד בזמן תנועה עשוי להשתפר חלקית תחת טיפול מקובל - חוסמי ביתא או Prysoline‏ (Primidone).

פרוגנוזה

דגלים אדומים

ביבליוגרפיה

  1. Dombrowski C, Levesque S, Morel ML et al. Hum Mol Genet, 2002; 11,371.
  2. Rousseau F, Rouillard P, Morel ML et al. Am J Hum Genet, 1995; 57,1006.
  3. Berkenstadt M, Ries-Levavi L, Cuckle H, et al. Prenat Diagn, 2007; 27,991.
  4. Kamm C, Healy DG, Quinn NP et al. Brain, 2005; 128,1855.
  5. 5.0 5.1 Jacquemont S, Leehey M, Hagerman RJ et al. J Med Genet,2006: 43,804.
  6. Hall D, Tassone F, Klepitskaya O et al. Mov Disord, 2012; 27,296.
  7. Jacquemont S, Randi J, Hagerman RJ et al. JAMA; 2004; 291,460.
  8. Hagerman PJ and Hagerman RJ. Am J Hum Genet; 2004; 74,805.
  9. Greco CM, Hagerman RJ, Tassone F et al. Brain 2002; 125,1760.
  10. 10.0 10.1 Hagerman RJ, Leehey M, Heinrichs W et al. Neurology, 2001; 57,127.
  11. Brunberg JA, Jacquemont S, Hagerman RJ et al. AJNR, 2002; 23,1757.
  12. Jacquemont S, Hagerman RJ, Leehey M et al. Am J Hum Genet, 2003; 72,869.
  13. Apartis E, Blancher A, Meissner WG et al. Neurology, 2012 ;79,1898.
  14. www.תסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר.org

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר דוד ארקדיר, ד"ר פנינה פונגר, ד"ר ישראלה לרר ופרופ׳ אלכסנדר לוסוס, המחלקה לנוירולוגיה, המרכז הרפואי אוניברסיטאי הדסה עין כרם, ירושלים
דוד ארקדיר שוהה כעת בהתמחות עמיתים בהפרעות תנועה בתמיכת Parkinson's disease foundation באוניברסיטת קולומביה (יוצר\י הערך)



פורסם בכתב העת "נוירולוגיה", כתב העת של האיגוד הנוירולוגי בישראל, מאי 2013, גיליון מסי 13