ויקירפואה - תרומות המשתמש [he]

אוסטאופורוזיס הטיפול ההורמונלי שלאחר הווסת - Osteoporosis hormone therapy after menopause

2012-01-31T21:20:06Z

איילת פרדר:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=אוסטיאופורוזיס - הטיפול ההורמונלי בתקופה שלאחר הווסת
|שם לועזי=
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=פרופ' ברי קפלן{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}

בעבר נהוג היה לרשום טיפול ארוך טווח ליותר מחמש שנים באסטרוגן או בשילוב של אסטרוגן ופרוגסטין כדרך שגרה לטיפול ב[[אוסטאופורוזיס]] ובמחלות לב כליליות, על סמך מידע תצפיתי שהוכיח השפעת הגנה על העצם המונעת ספיגה מחודשת של אסטרוגן והשפעה חיובית על הלב.
אולם, חלק מנתונים עדכניים ממחקרים קליניים ובינהם מחקר ה-(WHI) {{כ}}Women's Health Initiative אינם מאשרים כי אסטרוגן מונע או מעכב מחלות לב וכלי דם. נהפוך הוא, ממחקר WHI ומניסויים אחרים עולה כי שילוב של אסטרוגן ופרוגסטרון איננו מגן על הלב, והוא עלול להגביר מעט את הסיכון כאשר הוא משמש למניעה ראשונית או משנית של מחלת לב כלילית.

יתרה מזאת, טיפול משולב מגדיל סכנות ל[[שבץ]], פקקת ו[[סרטן השד]], ואילו טיפול באסטרוגן בלבד עלול להגדיל את הסכנה לשבץ ולפקקת, אבל לא את הסכנה למחלת לב כלילית או לסרטן שד. חשוב לציין כי מניתוחי המשך עולה שנשים מבוגרות יחסית בתקופה שלאחר הפסקת הווסת נתונות בסכנה יתרה למחלת לב כלילית, אבל לגבי נשים צעירות יחסית אין הדבר כך.

לנוכח המידע ממחקר WHI ויעילותן של תרופות אחרות למניעת ספיגה מחודשת, כולל ביספוספונטים ו[[Raloxifene]], אין להשתמש עוד בטיפול משולב באסטרוגן ופרוגסטרון שמטרתו היחידה מניעת [[אוסטאופורוזיס]] או טיפול בו. בין היוצאות מן הכלל נשים שתסמיני גיל המעבר שלהן נמשכים זמן ממושך ואלה שאינן יכולות לקבל את התרופות האחרות.

==יעילות הטיפול באסטרוגן במניעת אוסטאופורוזיס==

מספר רב של מחקרים אקראיים, מבוקרי אינבו, כולל מחקר {{כ}}WHI {{כ}} וניסוי PEPI 2{{כ}} (Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions), הצביעו שטיפול באסטרוגן מקל את ההפחתה בצפיפות עצם אחרי הפסקת הווסת, ומפחית את סכנת השברים.

טיפול באסטרוגן מונע [[אוסטאופורוזיס]] ומטפל בו ביעילות בד-בבד. במחקר אחד, לדוגמה, הוקצו 43 נשים בתקופה שאחרי הפסקת הווסת באופן אקראי לטיפול באסטרוגן, בסידן או באינבו במשך שנתיים, ולאחר מכן נערכו מדידות רציפות של צפיפות עצם על ידי Dual photon absorptiometry.
הטיפול באסטרוגן מנע דלדול עצם באמה ובגוף כולו, והגדיל את צפיפות העצם בעמוד השדרה. השפעתו הייתה גדולה במידה מובהקת בהשוואה לסידן או לאינבו.
התוצאות היו זהות במחקר מבוקר אינבו שנערך על 120 נשים לאחר הפסקת הווסת בעלות צפיפות עצם נמוכה שהוקצו אקראית לטיפול בפעילות גופנית בתוספת אינבו, סידן או אסטרוגן. לנשים אלה נערכה לאחר מכן מדידה רציפה של צפיפות עצם באמה. תוספת סידן אומנם הפחיתה את דלדול העצם בקצה האמה בהשוואה לאינבו, אבל הטיפול באסטרוגן היה אפקטיבי בהרבה במניעת דלדול צפיפות עצם בשני קצות האמה ובמרכזה בהשוואה לטיפולים האחרים.

==יעילות הטיפול בהפחתת שברים==

בהשוואה להשפעות של ביספוספונטים ושל תרופות סלקטיביות בהשפעתן על קולטני אסטרוגן ((Selective estrogen receptor modulator (SERM) על הפחתת שברים הנתונים על שברים הקשורים בטיפול באסטרוגן היו מעטים בעבר. במחקר WHI הן אסטרוגן לבדו והן שילוב של אסטרוגן ופרוגסטרון הפחיתו את סכנת השברים. במחקר הזה, שבר בירך היה תוצאה משנית, ונשים לא נבחרו על סמך היסטוריה של [[אוסטאופורוזיס]] או גורמי סיכון. אומנם צפיפות העצם לא נמדדה, אבל הטיפול בשילוב של אסטרוגן ופרוגסטרון היה מקושר להפחתות ניכרות של המצבים הבאים:
* שבר בירך: שיעור סיכון (Hazard ratio){{כ}} Unadjusted 95% CI, 0.4 to 1.0 {{כ}}0.7 ; הפחתה של 5 שברים בירך ל-10,000 שנות אדם.
* שברים בחוליות ושברים אוסטאופורוטיים אחרים: שיעור סיכון (Hazard ratio) {{כ}}Unadjusted 95% CI, 0.4 to 1.0 {{כ}}0.7; ושיעור סיכון Unadjusted 95% CI, 0.7 to 1.0 {{כ}}0.9, בהתאמה.

הפחתות דומות בסיכון נראו בענף הטיפול באסטרוגן בלבד של מחקר WHI לשבר בירך (HR 0.61, 95% CI, 0.41 to 0.91) ושברי חוליות (HR 0.62, 95% CI, 0.42 to 0.93) (8).

במחקר WHI צפיפות עצם לא הייתה קריטריון לחלוקה האקראית, ויכלה להיות שונה בשתי הקבוצות מלכתחילה. מסיבה זאת התוצאות אינן חד-משמעיות. עם זאת, הרוב יסכימו שמחקר WHI מספק את ההוכחה הטובה ביותר עד כה לעובדה שאסטרוגן מפחית סכנת שברים.
ראה שכל סוגי הטיפול ההורמונלי לאחר הפסקת הווסת מעניקים יתרונות. ב-Prospective cohort study של יותר ממיליון נשים (מחקר מיליון הנשים) למשתמשות נוכחיות בטיפול הורמונלי לאחר הפסקת הווסת היה סיכון נמוך במידה ניכרת לשבר כלשהו יחסית ללא משתמשות (RR 0.62, 95% CI, 0.58-0.66). השפעת ההגנה נצפתה בכל סוגי הטיפול ההורמונלי לאחר הפסקת הווסת: אסטרוגן בלבד, שילוב אסטרוגן ופרוגסטין, נוסחאות שונות של אסטרוגן ופרוגסטין, דרכי נטילה שונות - דרך הפה ודרך העור ובתבניות נטילה שונות - מחזורית ומתמשכת.

מתן בו-זמני של פרוגסטין למניעת היפרפלזיה של רירית הרחם איננו סותר את ההשפעה המועילה של האסטרוגן על העצם, אם בטיפול מחזורי ואם בטיפול מתמשך.

==השפעת תזמון ומשך הטיפול==

נראה שההגנה המרבית על צפיפות העצם מתקיימת כאשר מתחילים בטיפול באסטרוגן זמן קצר אחרי הפסקת הווסת ואז ממשיכים בו לתקופה בלתי מוגבלת. כדוגמה, מידע בחתך רוחב ממחקר רנצ'ו ברנרדו גילה שנשים שלקחו אסטרוגן בעבר ולאחר מכן הפסיקו את נטילתו היו בעלות צפיפות עצם גבוהה מעט יותר משל נשים שמעולם לא לקחו אסטרוגן, אבל צפיפות העצם שלהן הייתה נמוכה במידה ניכרת מזאת של נשים שלקחו אסטרוגן בתקופת הבדיקה. בקרב הנשים המטופלות באופן פעיל, השפעת האסטרוגן הייתה טובה כמעט בה-במידה ולא נבדלת סטטיסטית כאשר הטיפול החל בגיל 60, בהשוואה להתחלת הטיפול עם הפסקת הווסת. מחקרים אחרים ציינו ממצאים דומים: צפיפות עצם גבוהה יותר אצל נשים בתקופת לקיחת האסטרוגן ואצל מי שטופלו לטווח ארוך.

היעילות המוגבלת של לקיחת אסטרוגן בעבר עשויה לשקף דלדול עצם ש"הדביק את הקצב", אם כי הנתונים היו סותרים:
* במחקר אחד אצל נשים לאחר הפסקת הווסת גילו החוקרים שמי שלא טופלו באסטרוגן אחרי כריתת שחלות, איבדו בתחילה עצם בקצב של 2.6 אחוז לשנה, שירד בהמשך ל-0.8 אחוז בשנה. מי שטופלו באסטרוגן במשך ארבע שנים, לא איבדו עצם, אבל לאחר הפסקת הטיפול באסטרוגן איבדו עצם בקצב של 2.5 אחוז בשנה במשך ארבע השנים הבאות. לא היה הבדל מובהק באובדן עצם אצל שתי הקבוצות לאחר שמונה שנים.
* במחקר אחד על נשים אחרי הפסקת הווסת לאחר כריתת רחם, הנשים הוקצו אקראית לקבלת [[Alendronate]], אסטרוגן, טיפול משולב או אינבו במשך שנתיים, ולאחר מכן חולקו שוב אקראית לקבלת המשך טיפול תרופתי או אינבו בשנה השלישית. צפיפות העצם פחתה בשנה השלישית אחרי הפסקת נטילת אסטרוגן (-4.5, 1.8, 2.4 אחוז בעמוד השדרה, בכל הירך ובצוואר עצם הירך, בהתאמה), אבל לא אחרי הפסקת נטילת אלנדרונט או טיפול משולב באלנדרונט ואסטרוגן.
* לעומת זאת, במחקר PEPI הגדול בהרבה, נשים אחרי הפסקת הווסת שהפסיקו נטילת אסטרוגן, לא איבדו עצם בקצב מהיר במידה חריגה. מחקר זה כלל 495 נשים שעברו מדידות צפיפות עצם במשך שלוש שנים בממוצע וכן ארבע שנים אחרי המחקר. מן התוצאות עולה כי השיעורים השנתיים של אובדן צפיפות עצם אצל הנשים שלקחו אסטרוגן ואז הפסיקו את נטילתו ואצל אלה שמעולם לא לקחו אסטרוגן היו זהים, כאחוז אחד בשנה.
הנתונים על אובדן עצם מואץ אחרי הפסקת טיפול באסטרוגן אינם עקביים.

==הטיפול באוסטאופורוזיס קיים==

אומנם טיפול באסטרוגן מאושר על ידי מנהל המזון והתרופות של ארה"ב (FDA) למניעה, אבל לא לטיפול ב[[אוסטאופורוזיס]]. בכל זאת, מן הנתונים עולה כי אסטרוגן אפקטיבי אצל נשים אחרי הפסקת הווסת הלוקות באוסטאופורוזיס קיים ושברים בחוליות. במחקר אחד הוקצו 75 נשים כאלה אקראית לטיפול באסטרדיול הניתן דרך העור, או באינבו. תוספי סידן ניתנו לשתי הקבוצות. אסטרוגן קשור לעלייה בצפיפות עצם בעמוד השדרה ובירך הפרוקסימלית, ולא היה שינוי בצפיפות עצם באמצע האמה. הוא גם הפחית את הסיכון לשברי חוליות ביותר מ-50 אחוז, 23 לעומת 58 שברים לכל 100 שנות מטופלת.

נראה שאסטרוגן אפקטיבי אפילו כאשר הטיפול בו מתחיל אחרי גיל 75. כדוגמה, אצל 67 נשים בנות 75 ומעלה, מתן אסטרוגן במשך תשעה חודשים הגדיל את צפיפות העצם בעמוד השדרה המותני ובירך בהשוואה לאינבו (4.1 לעומת 0.4 אחוז בעמוד השדרה, 1.7 לעומת פחות מ-0.1 אחוז בירך).

==טיפול באסטרוגן במינון נמוך==

בעבר נחשב מינון של 0.625 מ"ג אסטרוגנים כמינון האסטרוגן הנדרש למניעת דלדול עצם או שווה ערך. אבל, בקרב נשים אחרי הפסקת הווסת שלא לקחו אסטרוגן, לנשים עם ריכוזי אסטרדיול נמוך אך ניתן לאיתור בסרום הייתה צפיפות עצם גבוהה יותר מאשר לאלה שאצלן הריכוזים היו כאלה שלא ניתן להבחין בהם.

על סמך נתונים אלה, נבדקו מינונים נמוכים של אסטרוגן כאסטרטגיה למניעת דלדול עצם תוך הפחתה למינימום של השפעות לוואי וסכנת [[סרטן השד]]. ממחקרים עוקבים שעשו שימוש ב-(DEXA) {{כ}} Dual-emission X-ray absorptiometry למדידת צפיפות עצם, עולה שמינונים נמוכים של אסטרוגן הם בעלי השפעת הגנה על העצם אצל נשים אחרי הפסקת הווסת, אבל לא באותה המידה כמו מינון סטנדרטי של אסטרוגנים (0.625 מ"ג ליום).

הנתונים הטובים ביותר מגיעים מניסוי מבוקר אינבו שהשווה מינון נמוך של אסטרוגנים (0.3 או 0.45 מ"ג ביום) לטיפול במינון סטנדרטי (0.625 מ"ג), עם או בלי פרוגסטין (Medroxyprogesterone Acetate 1.5 או 2.5 מ"ג ליום), במשך שנתיים אצל 822 נשים בריאות לאחר הפסקת הווסת (26). צפיפות העצם בעמוד השדרה ובירך גדלה באופן תלוי מינון אצל כל הקבוצות שטופלו בהורמונים, אבל לא אצל קבוצת האינבו.

במחקר אחר הוקצו 406 נשים אקראית זמן קצר לאחר הפסקת הווסת לקבלת אסטרוגן Unopposed Esterified באחד משלושה מינונים (0.3, 0.625 ו-1.25 מ"ג ליום) או אינבו (27). כל שלושת המינונים מנעו דלדול עצם, ואילו היפרפלזיה של רירית הרחם הופיעה רק אצל שני המינונים הגבוהים יחסית. קיימות ראיות לכך שאפילו מינונים נמוכים במיוחד של אסטרוגן (שווה ערך פחות או יותר ל-0.15 מ"ג ביום של אסטרוגנים) סיפקו הגנה נגד דלדול עצם. גם מדבקה של 0.014 מ"ג אסטרדיול דרך העור וגם אסטרדיול בבליעה (0.25 מ"ג ביום) ביום מנעו, ככל הנראה, דלדול עצם (29,28).

לסיכום, כמעט מכל המחקרים עולה שמינונים נמוכים יחסית של אסטרוגן מונעים דלדול עצם, בעיקר בהינתן אספקה נאותה של ויטמין D וסידן. עם זאת, רוב המומחים אינם ממליצים עוד על אסטרוגן כאסטרטגיה ראשונית למניעת אוסטאופורוזיס או טיפול בו, בהתחשב בתוצאות מחקר WHI. עבור נשים המשתמשות בטיפול הורמונלי להקלה סימפטומטית, יש לתת את המינון הנמוך ביותר למשך הזמן הקצר ביותר.

==אסטרוגן לעומת טיפול בביספוספונטים==

אסטרוגן עם Medroxyprogesterone Acetate היה זהה ביעילותו לטיפול אלדרונט למניעת דלדול עצם במחקר אחד על נשים בנות 59-45 (30), ובמחקר על נשים בגיל מתקדם (31), ואילו אלדרונט הראה תוצאות טובות יותר משילוב תחליפי הורמונים במחקר אחד על נשים אחרי הפסקת ווסת בגיל מתקדם (בנות 65 עד 90) (32). דלדול עצם עלול להיות רב יותר אחרי הפסקת נטילת אסטרוגן מאשר אחרי הפסקת נטילת אלדרונט (19).

טיפול משולב (אסטרוגן וביספוספונטים) היה יעיל יותר מאשר כל אחד מהחומרים לבדו (32,29) בחלק מן המחקרים (32,29), אבל לא בכולם (31). עם זאת, מכיוון שהטיפול המשולב מדכא Bone Turnover, אנחנו מהססים במתן שילוב זה בשל הפוטנציאל לדיכוי מוגזם של Bone Turnover, העלול להגביר את הסיכון לשברים בשל עצם אדינמית או "קפואה" (28).

==טיפול בפרוגסטין==

אצל בעלי חיים יכול פרוגסטרון לגרום בעצם שינויים שאינם תלויים באלה הקשורים לאסטרוגן (33). אצל בני אדם מגביל פרוגסטרון ספיגה מחודשת בעצם, ויש לו כמה השפעות מועילות על צפיפות עצם כאשר הוא ניתן לנשים שיש להן חוסר באסטרוגן (35,34). אבל ההשפעות המועילות של פרוגסטרון על צפיפות עצם קטנות בהשוואה לאלה של אסטרוגן. כדוגמה, במחקר אחד על נשים לאחר הפסקת הווסת שלקחו אסטרוגנים מצומדים (0.625 מ"ג ליום), מינונים גבוהים של Medroxyprogesterone{{כ}} (20 מ"ג ליום) או אינבו, צפיפות העצם בעמוד השדרה ירדה ב-7 אחוזים אצל המטופלות באינבו, אבל ירדה ב-5 אחוזים בלבד אצל נשים שקיבלו Medroxyprogesterone{{כ}} (10). לעומת זאת, צפיפות העצם גדלה ב-2 אחוזים אצל נשים שלקחו אסטרוגנים מצומדים.

טיפול משולב באסטרוגן ופרוגסטין איננו מגדיל את יעילותו של אסטרוגן לבדו לגבי העצם (6,2). ההתמודדות הטובה ביותר עם הנושא הייתה במחקר PEPI שבו 875 נשים הוקצו אקראית לקבלת אינבו או אחד מארבעה סוגי טיפול שהיו אסטרוגניים (0.625 מ"ג ליום) לבדם או עם Medroxyprogesterone מחזורי או מתמשך או פרוגסטרון מיקרוני מחזורי (200 מ"ג ליום למשך 12 ימים בחודש) (2). לאחר שלוש שנים גדלה צפיפות העצם באופן דומה אצל כל קבוצות הטיפול ב-3.5 עד 5.0 אחוזים בעמוד השדרה וב-1.7 אחוזים בירך. לעומת זאת, צפיפות העצם ירדה במקומות אלה ב-1.8 וב-1.7 אחוזים, בהתאמה, בקבוצת האינבו.

==המלצות==

אסטרוגן הוא אפשרות למניעת אוסטאופורוזיס אצל נשים בתקופת המנופאוזה, אבל איננו רואים בו עוד טיפול ראשוני, בהתחשב בנתונים ממחקר WHI שמהם עולה כי טיפול אסטרוגן-פרוגסטין מפחית את סכנת השברים במחיר שכיחות גבוהה יותר של סרטן שד, מחלות לב כליליות, שבץ ופקקת (1), או שעלייה בסכנת שבץ ופקקת (אבל לא מחלת לב כלילית או סרטן שד) במקרה של אסטרוגן בלבד (8). כתוצאה מכך, אנחנו ממליצים על ביספוספונטים או רלוקסיפן כתרופות ראשוניות למניעה ועל ביספוספונטים לטיפול באוסטאופורוזיס קיים.

<div align="left">
==ביבליוגרפיה==

# Rossouw, JE, Anderson, GL, Prentice, RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321
# Effects of hormone therapy on bone mineral density: results from the postmenopausal estrogen/progestin interventions (PEPI) trial. The Writing Group for the PEPI. JAMA 1996;276:1389
# Riis B, Thomsen K, Christiansen C. Does calcium supplementation prevent postmenopausal bone loss? A double-blind, controlled clinical study. NEJM 1987;316:173
# Prince RL, Smith M, Dick IM, et al. Prevention of postmenopausal osteoporosis. A comparative study of exercise, calcium supplementation, and hormone-replacement therapy. NEJM 1991;325:1189
# Aloia JF, Vaswani A, Yeh JK, et al. Calcium supplementation with and without hormone replacement therapy to prevent postmenopausal bone loss. Ann Intern Med 1994;120:97
# Munk-Jensen N, Pors Nielsen S, Obel EB, et al. Reversal of postmenopausal vertebral bone loss by oestrogen and progestogen: A double blind placebo controlled study. Br Med J (Clin Res Ed) 1988;296:1150
# Field CS, Ory SJ, Wahner HW, et al. Preventive effects of transdermal 17 beta-estradiol on osteoporotic changes after surgical menopause: a two-year placebo-controlled trial. Am J Obstet Gynecol 1993;168:114
# Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1701
# Banks E, Beral V, Reeves G, et al. Fracture incidence in relation to the pattern of use of hormone therapy in postmenopausal women. JAMA 2004;291:2212
# Gallagher JC, Kable WT, Goldgar D. Effect of progestin therapy on cortical and trabecular bone: comparison with estrogen. Am J Med 1991;90:171
# Schneider DL, Barrett-Connor EL, Morton DJ. Timing of postmenopausal estrogen for optimal bone mineral density. The Rancho Bernardo Study. JAMA 1997;277:543
# Cauley JA, Seeley DG, Ensrud K, et al. Estrogen replacement therapy and fractures in older women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Ann Intern Med 1995;122:9
# Cauley JA, Zmuda JM, Ensrud KE, et al. Timing of estrogen replacement therapy for optimal osteoporosis prevention. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:5700
# Felson DT, Zhang Y, Hannan MT, et al. The effect of postmenopausal estrogen therapy on bone density in elderly women. NEJM 1993;329:1141
# Michalsson K, Baron JA, Farahmand BY, et al. Hormone replacement therapy and risk of hip fracture: population based case-control study. The Swedish Hip Fracture Study Group. BMJ 1998;316:1858
# Lindsay, R, Hart, DM, MacLean, A, et al. Bone response to termination of oestrogen treatment. Lancet 1978; 1:1325.
# Christiansen C, Christensen MS, Transbl I. Bone mass in postmenopausal women after withdrawal of oestrogen/gestagen replacement therapy. Lancet 1981;1:459
# Greendale GA, Espeland M, Slone S, et al. Bone mass response to discontinuation of long-term hormone replacement therapy: results from the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Safety Follow-up Study. Arch Intern Med 2002;162:665
# Greenspan SL, Emkey RD, Bone HG, et al. Significant differential effects of alendronate, estrogen, or combination therapy on the rate of bone loss after discontinuation of treatment of postmenopausal osteoporosis. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2002;137:875
# Lufkin EG, Wahner HW, O'Fallon WM, et al. Treatment of postmenopausal osteoporosis with transdermal estrogen. Ann Intern Med 1992;117:1
# Villareal DT, Binder EF, Williams DB, et al. Bone mineral density response to estrogen replacement in frail elderly women: a randomized controlled trial. JAMA 2001;286:815
# Ettinger B, Genant HK, Steiger P, et al. Low-dosage micronized 17 beta-estradiol prevents bone loss in postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol 1992;166:479
# Stevenson JC, Cust MP, Gangar KF, et al. Effects of transdermal versus oral hormone replacement therapy on bone density in spine and proximal femur in postmenopausal women. Lancet 1990;336:265
# Speroff L, Rowan J, Symons J, et al. The comparative effect on bone density, endometrium, and lipids of continuous hormones as replacement therapy (CHART study). A randomized controlled trial. JAMA 1996;276:1397
# Ettinger B, Pressman A, Sklarin P, et al. Associations between low levels of serum estradiol, bone density, and fractures among elderly women: the study of osteoporotic fractures. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:2239
# Lindsay R, Gallagher JC, Kleerekoper, M, et al. Effect of lower doses of conjugated equine estrogens with and without medroxyprogesterone acetate on bone in early postmenopausal women. JAMA 2002;287:2668
# Genant HK, Lucas J, Weiss S, et al. Low-dose esterified estrogen therapy: effects on bone, plasma estradiol concentrations, endometrium, and lipid levels. Estratab/Osteoporosis Study Group. Arch Intern Med 1997;157:2609
# Odvina CV, Zerwekh JE, Rao DS, et al. Severely suppressed bone turnover: a potential complication of alendronate therapy. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:1294
# Wimalawansa SJ. A four-year randomized controlled trial of hormone replacement and bisphosphonate, alone or in combination, in women with postmenopausal osteoporosis. Am J Med 1998;104:219
# Ravn P, Bidstrup M, Wasnich RD, et al. Alendronate and estrogen-progestin in the long-term prevention of bone loss: four-year results from the early postmenopausal intervention cohort study. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1999;131:935
# Evi S, Tiitinen A, Laitinen K, et al. Effects of alendronate and hormone replacement therapy, alone and in combination, on bone mass and markers of bone turnover in elderly women with osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:626
# Greenspan SL, Resnick NM, Parker RA. Combination therapy with hormone replacement and alendronate for prevention of bone loss in elderly women: A randomized controlled trial. JAMA 2003;289:2525
# Prior JC. Progesterone as a bone-trophic hormone. Endocr Rev 1990;11:386
# Horowitz M, Wishart J, Need AG, et al. Treatment of postmenopausal hyperparathyroidism with norethindrone. Effects on biochemistry and forearm mineral density. Arch Intern Med 1987;147:681 35. Abdalla HI, Hart DM, Lindsay R, et al. Prevention of bone mineral loss in postmenopausal women by norethisterone. Obstet Gynecol 1985;66
</div>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=4204&sheetid=278 טיפול הורמונלי בתקופה שלאחר הפסקת הווסת למניעת אוסטאופורוזיס וטיפול בו: המצב לאחר מחקר WHI], באתר מדיקל מדיה

{{ייחוס|פרופ' ברי קפלן, היחידה למחלות עצם, רמב"ם, הקריה הרפואית לבריאות האדם, חיפה}}
<center>'''פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, דצמבר 2009, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה|*, אוסטיאופורוזיסהטיפול]]

אוסטאופורוזיס הטיפול ההורמונלי שלאחר הווסת - Osteoporosis hormone therapy after menopause

2012-01-31T21:12:37Z

איילת פרדר:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=אוסטיאופורוזיס - הטיפול ההורמונלי בתקופה שלאחר הווסת
|שם לועזי=
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=פרופ' ברי קפלן{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}

בעבר נהוג היה לרשום טיפול ארוך טווח ליותר מחמש שנים באסטרוגן או בשילוב של אסטרוגן ופרוגסטין כדרך שגרה לטיפול ב[[אוסטאופורוזיס]] ובמחלות לב כליליות, על סמך מידע תצפיתי שהוכיח השפעת הגנה על העצם המונעת ספיגה מחודשת של אסטרוגן והשפעה חיובית על הלב.
אולם, חלק מנתונים עדכניים ממחקרים קליניים ובינהם מחקר ה-(WHI) {{כ}}Women's Health Initiative אינם מאשרים כי אסטרוגן מונע או מעכב מחלות לב וכלי דם. נהפוך הוא, ממחקר WHI ומניסויים אחרים עולה כי שילוב של אסטרוגן ופרוגסטרון איננו מגן על הלב, והוא עלול להגביר מעט את הסיכון כאשר הוא משמש למניעה ראשונית או משנית של מחלת לב כלילית.

יתרה מזאת, טיפול משולב מגדיל סכנות ל[[שבץ]], פקקת ו[[סרטן השד]], ואילו טיפול באסטרוגן בלבד עלול להגדיל את הסכנה לשבץ ולפקקת, אבל לא את הסכנה למחלת לב כלילית או לסרטן שד. חשוב לציין כי מניתוחי המשך עולה שנשים מבוגרות יחסית בתקופה שלאחר הפסקת הווסת נתונות בסכנה יתרה למחלת לב כלילית, אבל לגבי נשים צעירות יחסית אין הדבר כך.

לנוכח המידע ממחקר WHI ויעילותן של תרופות אחרות למניעת ספיגה מחודשת, כולל ביספוספונטים ו[[Raloxifene]], אין להשתמש עוד בטיפול משולב באסטרוגן ופרוגסטרון שמטרתו היחידה מניעת [[אוסטאופורוזיס]] או טיפול בו. בין היוצאות מן הכלל נשים שתסמיני גיל המעבר שלהן נמשכים זמן ממושך ואלה שאינן יכולות לקבל את התרופות האחרות.

==יעילות הטיפול באסטרוגן במניעת אוסטאופורוזיס==

מספר רב של מחקרים אקראיים, מבוקרי אינבו, כולל מחקר {{כ}}WHI {{כ}} וניסוי PEPI 2{{כ}} (Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions), הצביעו שטיפול באסטרוגן מקל את ההפחתה בצפיפות עצם אחרי הפסקת הווסת, ומפחית את סכנת השברים.

טיפול באסטרוגן מונע [[אוסטאופורוזיס]] ומטפל בו ביעילות בד-בבד. במחקר אחד, לדוגמה, הוקצו 43 נשים בתקופה שאחרי הפסקת הווסת באופן אקראי לטיפול באסטרוגן, בסידן או באינבו במשך שנתיים, ולאחר מכן נערכו מדידות רציפות של צפיפות עצם על ידי Dual photon absorptiometry.
הטיפול באסטרוגן מנע דלדול עצם באמה ובגוף כולו, והגדיל את צפיפות העצם בעמוד השדרה. השפעתו הייתה גדולה במידה מובהקת בהשוואה לסידן או לאינבו.
התוצאות היו זהות במחקר מבוקר אינבו שנערך על 120 נשים לאחר הפסקת הווסת בעלות צפיפות עצם נמוכה שהוקצו אקראית לטיפול בפעילות גופנית בתוספת אינבו, סידן או אסטרוגן. לנשים אלה נערכה לאחר מכן מדידה רציפה של צפיפות עצם באמה. תוספת סידן אומנם הפחיתה את דלדול העצם בקצה האמה בהשוואה לאינבו, אבל הטיפול באסטרוגן היה אפקטיבי בהרבה במניעת דלדול צפיפות עצם בשני קצות האמה ובמרכזה בהשוואה לטיפולים האחרים.

==יעילות הטיפול בהפחתת שברים==

בהשוואה להשפעות של ביספוספונטים ושל תרופות סלקטיביות בהשפעתן על קולטני אסטרוגן ((Selective estrogen receptor modulator (SERM) על הפחתת שברים הנתונים על שברים הקשורים בטיפול באסטרוגן היו מעטים בעבר. במחקר WHI הן אסטרוגן לבדו והן שילוב של אסטרוגן ופרוגסטרון הפחיתו את סכנת השברים. במחקר הזה, שבר בירך היה תוצאה משנית, ונשים לא נבחרו על סמך היסטוריה של [[אוסטאופורוזיס]] או גורמי סיכון. אומנם צפיפות העצם לא נמדדה, אבל הטיפול בשילוב של אסטרוגן ופרוגסטרון היה מקושר להפחתות ניכרות של המצבים הבאים:
* שבר בירך: שיעור סיכון (Hazard ratio){{כ}} Unadjusted 95% CI, 0.4 to 1.0 {{כ}}0.7 ; הפחתה של 5 שברים בירך ל-10,000 שנות אדם.
* שברים בחוליות ושברים אוסטאופורוטיים אחרים: שיעור סיכון (Hazard ratio) {{כ}}Unadjusted 95% CI, 0.4 to 1.0 {{כ}}0.7; ושיעור סיכון Unadjusted 95% CI, 0.7 to 1.0 {{כ}}0.9, בהתאמה.

הפחתות דומות בסיכון נראו בענף הטיפול באסטרוגן בלבד של מחקר WHI לשבר בירך (HR 0.61, 95% CI, 0.41 to 0.91) ושברי חוליות (HR 0.62, 95% CI, 0.42 to 0.93) (8).

במחקר WHI צפיפות עצם לא הייתה קריטריון לחלוקה האקראית, ויכלה להיות שונה בשתי הקבוצות מלכתחילה. מסיבה זאת התוצאות אינן חד-משמעיות. עם זאת, הרוב יסכימו שמחקר WHI מספק את ההוכחה הטובה ביותר עד כה לעובדה שאסטרוגן מפחית סכנת שברים.
ראה שכל סוגי הטיפול ההורמונלי לאחר הפסקת הווסת מעניקים יתרונות. ב-Prospective cohort study של יותר ממיליון נשים (מחקר מיליון הנשים) למשתמשות נוכחיות בטיפול הורמונלי לאחר הפסקת הווסת היה סיכון נמוך במידה ניכרת לשבר כלשהו יחסית ללא משתמשות (RR 0.62, 95% CI, 0.58-0.66). השפעת ההגנה נצפתה בכל סוגי הטיפול ההורמונלי לאחר הפסקת הווסת: אסטרוגן בלבד, שילוב אסטרוגן ופרוגסטין, נוסחאות שונות של אסטרוגן ופרוגסטין, דרכי נטילה שונות - דרך הפה ודרך העור ובתבניות נטילה שונות - מחזורית ומתמשכת.

מתן בו-זמני של פרוגסטין למניעת היפרפלזיה של רירית הרחם איננו סותר את ההשפעה המועילה של האסטרוגן על העצם, אם בטיפול מחזורי ואם בטיפול מתמשך.

==השפעת תזמון ומשך הטיפול==

נראה שההגנה המרבית על צפיפות העצם מתקיימת כאשר מתחילים בטיפול באסטרוגן זמן קצר אחרי הפסקת הווסת ואז ממשיכים בו לתקופה בלתי מוגבלת. כדוגמה, מידע בחתך רוחב ממחקר רנצ'ו ברנרדו גילה שנשים שלקחו אסטרוגן בעבר ולאחר מכן הפסיקו את נטילתו היו בעלות צפיפות עצם גבוהה מעט יותר משל נשים שמעולם לא לקחו אסטרוגן, אבל צפיפות העצם שלהן הייתה נמוכה במידה ניכרת מזאת של נשים שלקחו אסטרוגן בתקופת הבדיקה. בקרב הנשים המטופלות באופן פעיל, השפעת האסטרוגן הייתה טובה כמעט בה-במידה ולא נבדלת סטטיסטית כאשר הטיפול החל בגיל 60, בהשוואה להתחלת הטיפול עם הפסקת הווסת. מחקרים אחרים ציינו ממצאים דומים: צפיפות עצם גבוהה יותר אצל נשים בתקופת לקיחת האסטרוגן ואצל מי שטופלו לטווח ארוך.

היעילות המוגבלת של לקיחת אסטרוגן בעבר עשויה לשקף דלדול עצם ש"הדביק את הקצב", אם כי הנתונים היו סותרים:
* במחקר אחד אצל נשים לאחר הפסקת הווסת גילו החוקרים שמי שלא טופלו באסטרוגן אחרי כריתת שחלות, איבדו בתחילה עצם בקצב של 2.6 אחוז לשנה, שירד בהמשך ל-0.8 אחוז בשנה. מי שטופלו באסטרוגן במשך ארבע שנים, לא איבדו עצם, אבל לאחר הפסקת הטיפול באסטרוגן איבדו עצם בקצב של 2.5 אחוז בשנה במשך ארבע השנים הבאות. לא היה הבדל מובהק באובדן עצם אצל שתי הקבוצות לאחר שמונה שנים.
* במחקר אחד על נשים אחרי הפסקת הווסת לאחר כריתת רחם, הנשים הוקצו אקראית לקבלת [[Alendronate]], אסטרוגן, טיפול משולב או אינבו במשך שנתיים, ולאחר מכן חולקו שוב אקראית לקבלת המשך טיפול תרופתי או אינבו בשנה השלישית. צפיפות העצם פחתה בשנה השלישית אחרי הפסקת נטילת אסטרוגן (-4.5, 1.8, 2.4 אחוז בעמוד השדרה, בכל הירך ובצוואר עצם הירך, בהתאמה), אבל לא אחרי הפסקת נטילת אלנדרונט או טיפול משולב באלנדרונט ואסטרוגן.
* לעומת זאת, במחקר PEPI הגדול בהרבה, נשים אחרי הפסקת הווסת שהפסיקו נטילת אסטרוגן, לא איבדו עצם בקצב מהיר במידה חריגה. מחקר זה כלל 495 נשים שעברו מדידות צפיפות עצם במשך שלוש שנים בממוצע וכן ארבע שנים אחרי המחקר. מן התוצאות עולה כי השיעורים השנתיים של אובדן צפיפות עצם אצל הנשים שלקחו אסטרוגן ואז הפסיקו את נטילתו ואצל אלה שמעולם לא לקחו אסטרוגן היו זהים, כאחוז אחד בשנה.
הנתונים על אובדן עצם מואץ אחרי הפסקת טיפול באסטרוגן אינם עקביים.

==הטיפול באוסטאופורוזיס קיים==

אומנם טיפול באסטרוגן מאושר על ידי מנהל המזון והתרופות של ארה"ב (FDA) למניעה, אבל לא לטיפול ב[[אוסטאופורוזיס]]. בכל זאת, מן הנתונים עולה כי אסטרוגן אפקטיבי אצל נשים אחרי הפסקת הווסת הלוקות באוסטאופורוזיס קיים ושברים בחוליות. במחקר אחד הוקצו 75 נשים כאלה אקראית לטיפול באסטרדיול הניתן דרך העור, או באינבו. תוספי סידן ניתנו לשתי הקבוצות. אסטרוגן קשור לעלייה בצפיפות עצם בעמוד השדרה ובירך הפרוקסימלית, ולא היה שינוי בצפיפות עצם באמצע האמה. הוא גם הפחית את הסיכון לשברי חוליות ביותר מ-50 אחוז, 23 לעומת 58 שברים לכל 100 שנות מטופלת.

נראה שאסטרוגן אפקטיבי אפילו כאשר הטיפול בו מתחיל אחרי גיל 75. כדוגמה, אצל 67 נשים בנות 75 ומעלה, מתן אסטרוגן במשך תשעה חודשים הגדיל את צפיפות העצם בעמוד השדרה המותני ובירך בהשוואה לאינבו (4.1 לעומת 0.4 אחוז בעמוד השדרה, 1.7 לעומת פחות מ-0.1 אחוז בירך).

==אסטרוגן במינון נמוך==

בעבר נחשב מינון של 0.625 מ"ג אסטרוגנים כמינון האסטרוגן הנדרש למניעת דלדול עצם או שווה ערך (22-24). אבל, בקרב נשים אחרי הפסקת הווסת שלא לקחו אסטרוגן, לנשים עם ריכוזי אסטרדיול נמוך בסרום (אבל ניתן לאיתור) הייתה צפיפות עצם גבוהה יותר מאשר לאלה שאצלן הריכוזים היו כאלה שלא ניתן להבחין בהם (25).

על סמך נתונים אלה, נבדקו מינונים נמוכים של אסטרוגן כאסטרטגיה למניעת דלדול עצם תוך הפחתה למינימום של השפעות לוואי וסכנת סרטן שד. ממחקרים עוקבים שעשו שימוש ב-DXA למדידת צפיפות עצם, עולה שמינונים נמוכים של אסטרוגן הם בעלי השפעת הגנה על העצם אצל נשים אחרי הפסקת הווסת, אבל לא באותה המידה כמו מינון סטנדרטי של אסטרוגנים (0.625 מ"ג ליום).

הנתונים הטובים ביותר מגיעים מניסוי מבוקר אינבו שהשווה מינון נמוך של אסטרוגנים (0.3 או 0.45 מ"ג ביום) לטיפול במינון סטנדרטי (0.625 מ"ג), עם או בלי פרוגסטין (Medroxyprogesterone Acetate 1.5 או 2.5 מ"ג ליום), במשך שנתיים אצל 822 נשים בריאות לאחר הפסקת הווסת (26). צפיפות העצם בעמוד השדרה ובירך גדלה באופן תלוי מינון אצל כל הקבוצות שטופלו בהורמונים, אבל לא אצל קבוצת האינבו.

במחקר אחר הוקצו 406 נשים אקראית זמן קצר לאחר הפסקת הווסת לקבלת אסטרוגן Unopposed Esterified באחד משלושה מינונים (0.3, 0.625 ו-1.25 מ"ג ליום) או אינבו (27). כל שלושת המינונים מנעו דלדול עצם, ואילו היפרפלזיה של רירית הרחם הופיעה רק אצל שני המינונים הגבוהים יחסית. קיימות ראיות לכך שאפילו מינונים נמוכים במיוחד של אסטרוגן (שווה ערך פחות או יותר ל-0.15 מ"ג ביום של אסטרוגנים) סיפקו הגנה נגד דלדול עצם. גם מדבקה של 0.014 מ"ג אסטרדיול דרך העור וגם אסטרדיול בבליעה (0.25 מ"ג ביום) ביום מנעו, ככל הנראה, דלדול עצם (29,28).

לסיכום, כמעט מכל המחקרים עולה שמינונים נמוכים יחסית של אסטרוגן מונעים דלדול עצם, בעיקר בהינתן אספקה נאותה של ויטמין D וסידן. עם זאת, רוב המומחים אינם ממליצים עוד על אסטרוגן כאסטרטגיה ראשונית למניעת אוסטאופורוזיס או טיפול בו, בהתחשב בתוצאות מחקר WHI. עבור נשים המשתמשות בטיפול הורמונלי להקלה סימפטומטית, יש לתת את המינון הנמוך ביותר למשך הזמן הקצר ביותר.

==אסטרוגן לעומת טיפול בביספוספונטים==

אסטרוגן עם Medroxyprogesterone Acetate היה זהה ביעילותו לטיפול אלדרונט למניעת דלדול עצם במחקר אחד על נשים בנות 59-45 (30), ובמחקר על נשים בגיל מתקדם (31), ואילו אלדרונט הראה תוצאות טובות יותר משילוב תחליפי הורמונים במחקר אחד על נשים אחרי הפסקת ווסת בגיל מתקדם (בנות 65 עד 90) (32). דלדול עצם עלול להיות רב יותר אחרי הפסקת נטילת אסטרוגן מאשר אחרי הפסקת נטילת אלדרונט (19).

טיפול משולב (אסטרוגן וביספוספונטים) היה יעיל יותר מאשר כל אחד מהחומרים לבדו (32,29) בחלק מן המחקרים (32,29), אבל לא בכולם (31). עם זאת, מכיוון שהטיפול המשולב מדכא Bone Turnover, אנחנו מהססים במתן שילוב זה בשל הפוטנציאל לדיכוי מוגזם של Bone Turnover, העלול להגביר את הסיכון לשברים בשל עצם אדינמית או "קפואה" (28).

==טיפול בפרוגסטין==

אצל בעלי חיים יכול פרוגסטרון לגרום בעצם שינויים שאינם תלויים באלה הקשורים לאסטרוגן (33). אצל בני אדם מגביל פרוגסטרון ספיגה מחודשת בעצם, ויש לו כמה השפעות מועילות על צפיפות עצם כאשר הוא ניתן לנשים שיש להן חוסר באסטרוגן (35,34). אבל ההשפעות המועילות של פרוגסטרון על צפיפות עצם קטנות בהשוואה לאלה של אסטרוגן. כדוגמה, במחקר אחד על נשים לאחר הפסקת הווסת שלקחו אסטרוגנים מצומדים (0.625 מ"ג ליום), מינונים גבוהים של Medroxyprogesterone{{כ}} (20 מ"ג ליום) או אינבו, צפיפות העצם בעמוד השדרה ירדה ב-7 אחוזים אצל המטופלות באינבו, אבל ירדה ב-5 אחוזים בלבד אצל נשים שקיבלו Medroxyprogesterone{{כ}} (10). לעומת זאת, צפיפות העצם גדלה ב-2 אחוזים אצל נשים שלקחו אסטרוגנים מצומדים.

טיפול משולב באסטרוגן ופרוגסטין איננו מגדיל את יעילותו של אסטרוגן לבדו לגבי העצם (6,2). ההתמודדות הטובה ביותר עם הנושא הייתה במחקר PEPI שבו 875 נשים הוקצו אקראית לקבלת אינבו או אחד מארבעה סוגי טיפול שהיו אסטרוגניים (0.625 מ"ג ליום) לבדם או עם Medroxyprogesterone מחזורי או מתמשך או פרוגסטרון מיקרוני מחזורי (200 מ"ג ליום למשך 12 ימים בחודש) (2). לאחר שלוש שנים גדלה צפיפות העצם באופן דומה אצל כל קבוצות הטיפול ב-3.5 עד 5.0 אחוזים בעמוד השדרה וב-1.7 אחוזים בירך. לעומת זאת, צפיפות העצם ירדה במקומות אלה ב-1.8 וב-1.7 אחוזים, בהתאמה, בקבוצת האינבו.

==המלצות==

אסטרוגן הוא אפשרות למניעת אוסטאופורוזיס אצל נשים בתקופת המנופאוזה, אבל איננו רואים בו עוד טיפול ראשוני, בהתחשב בנתונים ממחקר WHI שמהם עולה כי טיפול אסטרוגן-פרוגסטין מפחית את סכנת השברים במחיר שכיחות גבוהה יותר של סרטן שד, מחלות לב כליליות, שבץ ופקקת (1), או שעלייה בסכנת שבץ ופקקת (אבל לא מחלת לב כלילית או סרטן שד) במקרה של אסטרוגן בלבד (8). כתוצאה מכך, אנחנו ממליצים על ביספוספונטים או רלוקסיפן כתרופות ראשוניות למניעה ועל ביספוספונטים לטיפול באוסטאופורוזיס קיים.

<div align="left">
==ביבליוגרפיה==

# Rossouw, JE, Anderson, GL, Prentice, RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321
# Effects of hormone therapy on bone mineral density: results from the postmenopausal estrogen/progestin interventions (PEPI) trial. The Writing Group for the PEPI. JAMA 1996;276:1389
# Riis B, Thomsen K, Christiansen C. Does calcium supplementation prevent postmenopausal bone loss? A double-blind, controlled clinical study. NEJM 1987;316:173
# Prince RL, Smith M, Dick IM, et al. Prevention of postmenopausal osteoporosis. A comparative study of exercise, calcium supplementation, and hormone-replacement therapy. NEJM 1991;325:1189
# Aloia JF, Vaswani A, Yeh JK, et al. Calcium supplementation with and without hormone replacement therapy to prevent postmenopausal bone loss. Ann Intern Med 1994;120:97
# Munk-Jensen N, Pors Nielsen S, Obel EB, et al. Reversal of postmenopausal vertebral bone loss by oestrogen and progestogen: A double blind placebo controlled study. Br Med J (Clin Res Ed) 1988;296:1150
# Field CS, Ory SJ, Wahner HW, et al. Preventive effects of transdermal 17 beta-estradiol on osteoporotic changes after surgical menopause: a two-year placebo-controlled trial. Am J Obstet Gynecol 1993;168:114
# Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1701
# Banks E, Beral V, Reeves G, et al. Fracture incidence in relation to the pattern of use of hormone therapy in postmenopausal women. JAMA 2004;291:2212
# Gallagher JC, Kable WT, Goldgar D. Effect of progestin therapy on cortical and trabecular bone: comparison with estrogen. Am J Med 1991;90:171
# Schneider DL, Barrett-Connor EL, Morton DJ. Timing of postmenopausal estrogen for optimal bone mineral density. The Rancho Bernardo Study. JAMA 1997;277:543
# Cauley JA, Seeley DG, Ensrud K, et al. Estrogen replacement therapy and fractures in older women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Ann Intern Med 1995;122:9
# Cauley JA, Zmuda JM, Ensrud KE, et al. Timing of estrogen replacement therapy for optimal osteoporosis prevention. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:5700
# Felson DT, Zhang Y, Hannan MT, et al. The effect of postmenopausal estrogen therapy on bone density in elderly women. NEJM 1993;329:1141
# Michalsson K, Baron JA, Farahmand BY, et al. Hormone replacement therapy and risk of hip fracture: population based case-control study. The Swedish Hip Fracture Study Group. BMJ 1998;316:1858
# Lindsay, R, Hart, DM, MacLean, A, et al. Bone response to termination of oestrogen treatment. Lancet 1978; 1:1325.
# Christiansen C, Christensen MS, Transbl I. Bone mass in postmenopausal women after withdrawal of oestrogen/gestagen replacement therapy. Lancet 1981;1:459
# Greendale GA, Espeland M, Slone S, et al. Bone mass response to discontinuation of long-term hormone replacement therapy: results from the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Safety Follow-up Study. Arch Intern Med 2002;162:665
# Greenspan SL, Emkey RD, Bone HG, et al. Significant differential effects of alendronate, estrogen, or combination therapy on the rate of bone loss after discontinuation of treatment of postmenopausal osteoporosis. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2002;137:875
# Lufkin EG, Wahner HW, O'Fallon WM, et al. Treatment of postmenopausal osteoporosis with transdermal estrogen. Ann Intern Med 1992;117:1
# Villareal DT, Binder EF, Williams DB, et al. Bone mineral density response to estrogen replacement in frail elderly women: a randomized controlled trial. JAMA 2001;286:815
# Ettinger B, Genant HK, Steiger P, et al. Low-dosage micronized 17 beta-estradiol prevents bone loss in postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol 1992;166:479
# Stevenson JC, Cust MP, Gangar KF, et al. Effects of transdermal versus oral hormone replacement therapy on bone density in spine and proximal femur in postmenopausal women. Lancet 1990;336:265
# Speroff L, Rowan J, Symons J, et al. The comparative effect on bone density, endometrium, and lipids of continuous hormones as replacement therapy (CHART study). A randomized controlled trial. JAMA 1996;276:1397
# Ettinger B, Pressman A, Sklarin P, et al. Associations between low levels of serum estradiol, bone density, and fractures among elderly women: the study of osteoporotic fractures. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:2239
# Lindsay R, Gallagher JC, Kleerekoper, M, et al. Effect of lower doses of conjugated equine estrogens with and without medroxyprogesterone acetate on bone in early postmenopausal women. JAMA 2002;287:2668
# Genant HK, Lucas J, Weiss S, et al. Low-dose esterified estrogen therapy: effects on bone, plasma estradiol concentrations, endometrium, and lipid levels. Estratab/Osteoporosis Study Group. Arch Intern Med 1997;157:2609
# Odvina CV, Zerwekh JE, Rao DS, et al. Severely suppressed bone turnover: a potential complication of alendronate therapy. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:1294
# Wimalawansa SJ. A four-year randomized controlled trial of hormone replacement and bisphosphonate, alone or in combination, in women with postmenopausal osteoporosis. Am J Med 1998;104:219
# Ravn P, Bidstrup M, Wasnich RD, et al. Alendronate and estrogen-progestin in the long-term prevention of bone loss: four-year results from the early postmenopausal intervention cohort study. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1999;131:935
# Evi S, Tiitinen A, Laitinen K, et al. Effects of alendronate and hormone replacement therapy, alone and in combination, on bone mass and markers of bone turnover in elderly women with osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:626
# Greenspan SL, Resnick NM, Parker RA. Combination therapy with hormone replacement and alendronate for prevention of bone loss in elderly women: A randomized controlled trial. JAMA 2003;289:2525
# Prior JC. Progesterone as a bone-trophic hormone. Endocr Rev 1990;11:386
# Horowitz M, Wishart J, Need AG, et al. Treatment of postmenopausal hyperparathyroidism with norethindrone. Effects on biochemistry and forearm mineral density. Arch Intern Med 1987;147:681 35. Abdalla HI, Hart DM, Lindsay R, et al. Prevention of bone mineral loss in postmenopausal women by norethisterone. Obstet Gynecol 1985;66
</div>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=4204&sheetid=278 טיפול הורמונלי בתקופה שלאחר הפסקת הווסת למניעת אוסטאופורוזיס וטיפול בו: המצב לאחר מחקר WHI], באתר מדיקל מדיה

{{ייחוס|פרופ' ברי קפלן, היחידה למחלות עצם, רמב"ם, הקריה הרפואית לבריאות האדם, חיפה}}
<center>'''פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, דצמבר 2009, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה|*, אוסטיאופורוזיסהטיפול]]

אוסטאופורוזיס הטיפול ההורמונלי שלאחר הווסת - Osteoporosis hormone therapy after menopause

2012-01-31T21:09:19Z

איילת פרדר:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=אוסטיאופורוזיס - הטיפול ההורמונלי בתקופה שלאחר הווסת
|שם לועזי=
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=פרופ' ברי קפלן{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}

בעבר נהוג היה לרשום טיפול ארוך טווח ליותר מחמש שנים באסטרוגן או בשילוב של אסטרוגן ופרוגסטין כדרך שגרה לטיפול ב[[אוסטאופורוזיס]] ובמחלות לב כליליות, על סמך מידע תצפיתי שהוכיח השפעת הגנה על העצם המונעת ספיגה מחודשת של אסטרוגן והשפעה חיובית על הלב.
אולם, חלק מנתונים עדכניים ממחקרים קליניים ובינהם מחקר ה-(WHI) {{כ}}Women's Health Initiative אינם מאשרים כי אסטרוגן מונע או מעכב מחלות לב וכלי דם. נהפוך הוא, ממחקר WHI ומניסויים אחרים עולה כי שילוב של אסטרוגן ופרוגסטרון איננו מגן על הלב, והוא עלול להגביר מעט את הסיכון כאשר הוא משמש למניעה ראשונית או משנית של מחלת לב כלילית.

יתרה מזאת, טיפול משולב מגדיל סכנות ל[[שבץ]], פקקת ו[[סרטן השד]], ואילו טיפול באסטרוגן בלבד עלול להגדיל את הסכנה לשבץ ולפקקת, אבל לא את הסכנה למחלת לב כלילית או לסרטן שד. חשוב לציין כי מניתוחי המשך עולה שנשים מבוגרות יחסית בתקופה שלאחר הפסקת הווסת נתונות בסכנה יתרה למחלת לב כלילית, אבל לגבי נשים צעירות יחסית אין הדבר כך.

לנוכח המידע ממחקר WHI ויעילותן של תרופות אחרות למניעת ספיגה מחודשת, כולל ביספוספונטים ו[[Raloxifene]], אין להשתמש עוד בטיפול משולב באסטרוגן ופרוגסטרון שמטרתו היחידה מניעת [[אוסטאופורוזיס]] או טיפול בו. בין היוצאות מן הכלל נשים שתסמיני גיל המעבר שלהן נמשכים זמן ממושך ואלה שאינן יכולות לקבל את התרופות האחרות.

==יעילות הטיפול באסטרוגן במניעת אוסטאופורוזיס==

מספר רב של מחקרים אקראיים, מבוקרי אינבו, כולל מחקר {{כ}}WHI {{כ}} וניסוי PEPI 2{{כ}} (Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions), הצביעו שטיפול באסטרוגן מקל את ההפחתה בצפיפות עצם אחרי הפסקת הווסת, ומפחית את סכנת השברים.

טיפול באסטרוגן מונע [[אוסטאופורוזיס]] ומטפל בו ביעילות בד-בבד. במחקר אחד, לדוגמה, הוקצו 43 נשים בתקופה שאחרי הפסקת הווסת באופן אקראי לטיפול באסטרוגן, בסידן או באינבו במשך שנתיים, ולאחר מכן נערכו מדידות רציפות של צפיפות עצם על ידי Dual photon absorptiometry.
הטיפול באסטרוגן מנע דלדול עצם באמה ובגוף כולו, והגדיל את צפיפות העצם בעמוד השדרה. השפעתו הייתה גדולה במידה מובהקת בהשוואה לסידן או לאינבו.
התוצאות היו זהות במחקר מבוקר אינבו שנערך על 120 נשים לאחר הפסקת הווסת בעלות צפיפות עצם נמוכה שהוקצו אקראית לטיפול בפעילות גופנית בתוספת אינבו, סידן או אסטרוגן. לנשים אלה נערכה לאחר מכן מדידה רציפה של צפיפות עצם באמה. תוספת סידן אומנם הפחיתה את דלדול העצם בקצה האמה בהשוואה לאינבו, אבל הטיפול באסטרוגן היה אפקטיבי בהרבה במניעת דלדול צפיפות עצם בשני קצות האמה ובמרכזה בהשוואה לטיפולים האחרים.

==יעילות הטיפול בהפחתת שברים==

בהשוואה להשפעות של ביספוספונטים ושל תרופות סלקטיביות בהשפעתן על קולטני אסטרוגן ((Selective estrogen receptor modulator (SERM) על הפחתת שברים הנתונים על שברים הקשורים בטיפול באסטרוגן היו מעטים בעבר. במחקר WHI הן אסטרוגן לבדו והן שילוב של אסטרוגן ופרוגסטרון הפחיתו את סכנת השברים. במחקר הזה, שבר בירך היה תוצאה משנית, ונשים לא נבחרו על סמך היסטוריה של [[אוסטאופורוזיס]] או גורמי סיכון. אומנם צפיפות העצם לא נמדדה, אבל הטיפול בשילוב של אסטרוגן ופרוגסטרון היה מקושר להפחתות ניכרות של המצבים הבאים:
* שבר בירך: שיעור סיכון (Hazard ratio){{כ}} Unadjusted 95% CI, 0.4 to 1.0 {{כ}}0.7 ; הפחתה של 5 שברים בירך ל-10,000 שנות אדם.
* שברים בחוליות ושברים אוסטאופורוטיים אחרים: שיעור סיכון (Hazard ratio) {{כ}}Unadjusted 95% CI, 0.4 to 1.0 {{כ}}0.7; ושיעור סיכון Unadjusted 95% CI, 0.7 to 1.0 {{כ}}0.9, בהתאמה.

הפחתות דומות בסיכון נראו בענף הטיפול באסטרוגן בלבד של מחקר WHI לשבר בירך (HR 0.61, 95% CI, 0.41 to 0.91) ושברי חוליות (HR 0.62, 95% CI, 0.42 to 0.93) (8).

במחקר WHI צפיפות עצם לא הייתה קריטריון לחלוקה האקראית, ויכלה להיות שונה בשתי הקבוצות מלכתחילה. מסיבה זאת התוצאות אינן חד-משמעיות. עם זאת, הרוב יסכימו שמחקר WHI מספק את ההוכחה הטובה ביותר עד כה לעובדה שאסטרוגן מפחית סכנת שברים.
ראה שכל סוגי הטיפול ההורמונלי לאחר הפסקת הווסת מעניקים יתרונות. ב-Prospective cohort study של יותר ממיליון נשים (מחקר מיליון הנשים) למשתמשות נוכחיות בטיפול הורמונלי לאחר הפסקת הווסת היה סיכון נמוך במידה ניכרת לשבר כלשהו יחסית ללא משתמשות (RR 0.62, 95% CI, 0.58-0.66). השפעת ההגנה נצפתה בכל סוגי הטיפול ההורמונלי לאחר הפסקת הווסת: אסטרוגן בלבד, שילוב אסטרוגן ופרוגסטין, נוסחאות שונות של אסטרוגן ופרוגסטין, דרכי נטילה שונות - דרך הפה ודרך העור ובתבניות נטילה שונות - מחזורית ומתמשכת.

מתן בו-זמני של פרוגסטין למניעת היפרפלזיה של רירית הרחם איננו סותר את ההשפעה המועילה של האסטרוגן על העצם, אם בטיפול מחזורי ואם בטיפול מתמשך.

==השפעת תזמון ומשך הטיפול==

נראה שההגנה המרבית על צפיפות העצם מתקיימת כאשר מתחילים בטיפול באסטרוגן זמן קצר אחרי הפסקת הווסת ואז ממשיכים בו לתקופה בלתי מוגבלת. כדוגמה, מידע בחתך רוחב ממחקר רנצ'ו ברנרדו גילה שנשים שלקחו אסטרוגן בעבר ולאחר מכן הפסיקו את נטילתו היו בעלות צפיפות עצם גבוהה מעט יותר משל נשים שמעולם לא לקחו אסטרוגן, אבל צפיפות העצם שלהן הייתה נמוכה במידה ניכרת מזאת של נשים שלקחו אסטרוגן בתקופת הבדיקה. בקרב הנשים המטופלות באופן פעיל, השפעת האסטרוגן הייתה טובה כמעט בה-במידה ולא נבדלת סטטיסטית כאשר הטיפול החל בגיל 60, בהשוואה להתחלת הטיפול עם הפסקת הווסת. מחקרים אחרים ציינו ממצאים דומים: צפיפות עצם גבוהה יותר אצל נשים בתקופת לקיחת האסטרוגן ואצל מי שטופלו לטווח ארוך.

היעילות המוגבלת של לקיחת אסטרוגן בעבר עשויה לשקף דלדול עצם ש"הדביק את הקצב", אם כי הנתונים היו סותרים:
* במחקר אחד אצל נשים לאחר הפסקת הווסת גילו החוקרים שמי שלא טופלו באסטרוגן אחרי כריתת שחלות, איבדו בתחילה עצם בקצב של 2.6 אחוז לשנה, שירד בהמשך ל-0.8 אחוז בשנה. מי שטופלו באסטרוגן במשך ארבע שנים, לא איבדו עצם, אבל לאחר הפסקת הטיפול באסטרוגן איבדו עצם בקצב של 2.5 אחוז בשנה במשך ארבע השנים הבאות. לא היה הבדל מובהק באובדן עצם אצל שתי הקבוצות לאחר שמונה שנים.
* במחקר אחד על נשים אחרי הפסקת הווסת לאחר כריתת רחם, הנשים הוקצו אקראית לקבלת [[Alendronate]], אסטרוגן, טיפול משולב או אינבו במשך שנתיים, ולאחר מכן חולקו שוב אקראית לקבלת המשך טיפול תרופתי או אינבו בשנה השלישית. צפיפות העצם פחתה בשנה השלישית אחרי הפסקת נטילת אסטרוגן (-4.5, 1.8, 2.4 אחוז בעמוד השדרה, בכל הירך ובצוואר עצם הירך, בהתאמה), אבל לא אחרי הפסקת נטילת אלנדרונט או טיפול משולב באלנדרונט ואסטרוגן.
* לעומת זאת, במחקר PEPI הגדול בהרבה, נשים אחרי הפסקת הווסת שהפסיקו נטילת אסטרוגן, לא איבדו עצם בקצב מהיר במידה חריגה. מחקר זה כלל 495 נשים שעברו מדידות צפיפות עצם במשך שלוש שנים בממוצע וכן ארבע שנים אחרי המחקר. מן התוצאות עולה כי השיעורים השנתיים של אובדן צפיפות עצם אצל הנשים שלקחו אסטרוגן ואז הפסיקו את נטילתו ואצל אלה שמעולם לא לקחו אסטרוגן היו זהים, כאחוז אחד בשנה.
הנתונים על אובדן עצם מואץ אחרי הפסקת טיפול באסטרוגן אינם עקביים.

==הטיפול באוסטאופורוזיס קיים==

אומנם טיפול באסטרוגן מאושר על ידי מנהל המזון והתרופות של ארה"ב (FDA) למניעה, אבל לא לטיפול באוסטאופורוזיס. בכל זאת, מן הנתונים עולה כי אסטרוגן אפקטיבי אצל נשים אחרי הפסקת הווסת הלוקות באוסטאופורוזיס קיים ושברים בחוליות. במחקר אחד הוקצו 75 נשים כאלה אקראית לטיפול באסטרדיול הניתן דרך העור, או באינבו. תוספי סידן ניתנו לשתי הקבוצות (20). אסטרוגן קשור לעלייה בצפיפות עצם בעמוד השדרה ובירך הפרוקסימלית, ולא היה שינוי בצפיפות עצם באמצע האמה. הוא גם הפחית את הסיכון לשברי חוליות ביותר מ-50 אחוז (23 לעומת 58 שברים לכל 100 שנות מטופלת).

נראה שאסטרוגן אפקטיבי אפילו כאשר הטיפול בו מתחיל אחרי גיל 75. כדוגמה, אצל 67 נשים בגיל מתקדם (בנות 75 ומעלה), מתן אסטרוגן במשך תשעה חודשים הגדיל את צפיפות העצם בעמוד השדרה המותני ובירך בהשוואה לאינבו (4.1 לעומת 0.4 אחוז בעמוד השדרה, 1.7 לעומת פחות מ-0.1 אחוז בירך) (21).

==אסטרוגן במינון נמוך==

בעבר נחשב מינון של 0.625 מ"ג אסטרוגנים כמינון האסטרוגן הנדרש למניעת דלדול עצם או שווה ערך (22-24). אבל, בקרב נשים אחרי הפסקת הווסת שלא לקחו אסטרוגן, לנשים עם ריכוזי אסטרדיול נמוך בסרום (אבל ניתן לאיתור) הייתה צפיפות עצם גבוהה יותר מאשר לאלה שאצלן הריכוזים היו כאלה שלא ניתן להבחין בהם (25).

על סמך נתונים אלה, נבדקו מינונים נמוכים של אסטרוגן כאסטרטגיה למניעת דלדול עצם תוך הפחתה למינימום של השפעות לוואי וסכנת סרטן שד. ממחקרים עוקבים שעשו שימוש ב-DXA למדידת צפיפות עצם, עולה שמינונים נמוכים של אסטרוגן הם בעלי השפעת הגנה על העצם אצל נשים אחרי הפסקת הווסת, אבל לא באותה המידה כמו מינון סטנדרטי של אסטרוגנים (0.625 מ"ג ליום).

הנתונים הטובים ביותר מגיעים מניסוי מבוקר אינבו שהשווה מינון נמוך של אסטרוגנים (0.3 או 0.45 מ"ג ביום) לטיפול במינון סטנדרטי (0.625 מ"ג), עם או בלי פרוגסטין (Medroxyprogesterone Acetate 1.5 או 2.5 מ"ג ליום), במשך שנתיים אצל 822 נשים בריאות לאחר הפסקת הווסת (26). צפיפות העצם בעמוד השדרה ובירך גדלה באופן תלוי מינון אצל כל הקבוצות שטופלו בהורמונים, אבל לא אצל קבוצת האינבו.

במחקר אחר הוקצו 406 נשים אקראית זמן קצר לאחר הפסקת הווסת לקבלת אסטרוגן Unopposed Esterified באחד משלושה מינונים (0.3, 0.625 ו-1.25 מ"ג ליום) או אינבו (27). כל שלושת המינונים מנעו דלדול עצם, ואילו היפרפלזיה של רירית הרחם הופיעה רק אצל שני המינונים הגבוהים יחסית. קיימות ראיות לכך שאפילו מינונים נמוכים במיוחד של אסטרוגן (שווה ערך פחות או יותר ל-0.15 מ"ג ביום של אסטרוגנים) סיפקו הגנה נגד דלדול עצם. גם מדבקה של 0.014 מ"ג אסטרדיול דרך העור וגם אסטרדיול בבליעה (0.25 מ"ג ביום) ביום מנעו, ככל הנראה, דלדול עצם (29,28).

לסיכום, כמעט מכל המחקרים עולה שמינונים נמוכים יחסית של אסטרוגן מונעים דלדול עצם, בעיקר בהינתן אספקה נאותה של ויטמין D וסידן. עם זאת, רוב המומחים אינם ממליצים עוד על אסטרוגן כאסטרטגיה ראשונית למניעת אוסטאופורוזיס או טיפול בו, בהתחשב בתוצאות מחקר WHI. עבור נשים המשתמשות בטיפול הורמונלי להקלה סימפטומטית, יש לתת את המינון הנמוך ביותר למשך הזמן הקצר ביותר.

==אסטרוגן לעומת טיפול בביספוספונטים==

אסטרוגן עם Medroxyprogesterone Acetate היה זהה ביעילותו לטיפול אלדרונט למניעת דלדול עצם במחקר אחד על נשים בנות 59-45 (30), ובמחקר על נשים בגיל מתקדם (31), ואילו אלדרונט הראה תוצאות טובות יותר משילוב תחליפי הורמונים במחקר אחד על נשים אחרי הפסקת ווסת בגיל מתקדם (בנות 65 עד 90) (32). דלדול עצם עלול להיות רב יותר אחרי הפסקת נטילת אסטרוגן מאשר אחרי הפסקת נטילת אלדרונט (19).

טיפול משולב (אסטרוגן וביספוספונטים) היה יעיל יותר מאשר כל אחד מהחומרים לבדו (32,29) בחלק מן המחקרים (32,29), אבל לא בכולם (31). עם זאת, מכיוון שהטיפול המשולב מדכא Bone Turnover, אנחנו מהססים במתן שילוב זה בשל הפוטנציאל לדיכוי מוגזם של Bone Turnover, העלול להגביר את הסיכון לשברים בשל עצם אדינמית או "קפואה" (28).

==טיפול בפרוגסטין==

אצל בעלי חיים יכול פרוגסטרון לגרום בעצם שינויים שאינם תלויים באלה הקשורים לאסטרוגן (33). אצל בני אדם מגביל פרוגסטרון ספיגה מחודשת בעצם, ויש לו כמה השפעות מועילות על צפיפות עצם כאשר הוא ניתן לנשים שיש להן חוסר באסטרוגן (35,34). אבל ההשפעות המועילות של פרוגסטרון על צפיפות עצם קטנות בהשוואה לאלה של אסטרוגן. כדוגמה, במחקר אחד על נשים לאחר הפסקת הווסת שלקחו אסטרוגנים מצומדים (0.625 מ"ג ליום), מינונים גבוהים של Medroxyprogesterone{{כ}} (20 מ"ג ליום) או אינבו, צפיפות העצם בעמוד השדרה ירדה ב-7 אחוזים אצל המטופלות באינבו, אבל ירדה ב-5 אחוזים בלבד אצל נשים שקיבלו Medroxyprogesterone{{כ}} (10). לעומת זאת, צפיפות העצם גדלה ב-2 אחוזים אצל נשים שלקחו אסטרוגנים מצומדים.

טיפול משולב באסטרוגן ופרוגסטין איננו מגדיל את יעילותו של אסטרוגן לבדו לגבי העצם (6,2). ההתמודדות הטובה ביותר עם הנושא הייתה במחקר PEPI שבו 875 נשים הוקצו אקראית לקבלת אינבו או אחד מארבעה סוגי טיפול שהיו אסטרוגניים (0.625 מ"ג ליום) לבדם או עם Medroxyprogesterone מחזורי או מתמשך או פרוגסטרון מיקרוני מחזורי (200 מ"ג ליום למשך 12 ימים בחודש) (2). לאחר שלוש שנים גדלה צפיפות העצם באופן דומה אצל כל קבוצות הטיפול ב-3.5 עד 5.0 אחוזים בעמוד השדרה וב-1.7 אחוזים בירך. לעומת זאת, צפיפות העצם ירדה במקומות אלה ב-1.8 וב-1.7 אחוזים, בהתאמה, בקבוצת האינבו.

==המלצות==

אסטרוגן הוא אפשרות למניעת אוסטאופורוזיס אצל נשים בתקופת המנופאוזה, אבל איננו רואים בו עוד טיפול ראשוני, בהתחשב בנתונים ממחקר WHI שמהם עולה כי טיפול אסטרוגן-פרוגסטין מפחית את סכנת השברים במחיר שכיחות גבוהה יותר של סרטן שד, מחלות לב כליליות, שבץ ופקקת (1), או שעלייה בסכנת שבץ ופקקת (אבל לא מחלת לב כלילית או סרטן שד) במקרה של אסטרוגן בלבד (8). כתוצאה מכך, אנחנו ממליצים על ביספוספונטים או רלוקסיפן כתרופות ראשוניות למניעה ועל ביספוספונטים לטיפול באוסטאופורוזיס קיים.

<div align="left">
==ביבליוגרפיה==

# Rossouw, JE, Anderson, GL, Prentice, RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321
# Effects of hormone therapy on bone mineral density: results from the postmenopausal estrogen/progestin interventions (PEPI) trial. The Writing Group for the PEPI. JAMA 1996;276:1389
# Riis B, Thomsen K, Christiansen C. Does calcium supplementation prevent postmenopausal bone loss? A double-blind, controlled clinical study. NEJM 1987;316:173
# Prince RL, Smith M, Dick IM, et al. Prevention of postmenopausal osteoporosis. A comparative study of exercise, calcium supplementation, and hormone-replacement therapy. NEJM 1991;325:1189
# Aloia JF, Vaswani A, Yeh JK, et al. Calcium supplementation with and without hormone replacement therapy to prevent postmenopausal bone loss. Ann Intern Med 1994;120:97
# Munk-Jensen N, Pors Nielsen S, Obel EB, et al. Reversal of postmenopausal vertebral bone loss by oestrogen and progestogen: A double blind placebo controlled study. Br Med J (Clin Res Ed) 1988;296:1150
# Field CS, Ory SJ, Wahner HW, et al. Preventive effects of transdermal 17 beta-estradiol on osteoporotic changes after surgical menopause: a two-year placebo-controlled trial. Am J Obstet Gynecol 1993;168:114
# Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1701
# Banks E, Beral V, Reeves G, et al. Fracture incidence in relation to the pattern of use of hormone therapy in postmenopausal women. JAMA 2004;291:2212
# Gallagher JC, Kable WT, Goldgar D. Effect of progestin therapy on cortical and trabecular bone: comparison with estrogen. Am J Med 1991;90:171
# Schneider DL, Barrett-Connor EL, Morton DJ. Timing of postmenopausal estrogen for optimal bone mineral density. The Rancho Bernardo Study. JAMA 1997;277:543
# Cauley JA, Seeley DG, Ensrud K, et al. Estrogen replacement therapy and fractures in older women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Ann Intern Med 1995;122:9
# Cauley JA, Zmuda JM, Ensrud KE, et al. Timing of estrogen replacement therapy for optimal osteoporosis prevention. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:5700
# Felson DT, Zhang Y, Hannan MT, et al. The effect of postmenopausal estrogen therapy on bone density in elderly women. NEJM 1993;329:1141
# Michalsson K, Baron JA, Farahmand BY, et al. Hormone replacement therapy and risk of hip fracture: population based case-control study. The Swedish Hip Fracture Study Group. BMJ 1998;316:1858
# Lindsay, R, Hart, DM, MacLean, A, et al. Bone response to termination of oestrogen treatment. Lancet 1978; 1:1325.
# Christiansen C, Christensen MS, Transbl I. Bone mass in postmenopausal women after withdrawal of oestrogen/gestagen replacement therapy. Lancet 1981;1:459
# Greendale GA, Espeland M, Slone S, et al. Bone mass response to discontinuation of long-term hormone replacement therapy: results from the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Safety Follow-up Study. Arch Intern Med 2002;162:665
# Greenspan SL, Emkey RD, Bone HG, et al. Significant differential effects of alendronate, estrogen, or combination therapy on the rate of bone loss after discontinuation of treatment of postmenopausal osteoporosis. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2002;137:875
# Lufkin EG, Wahner HW, O'Fallon WM, et al. Treatment of postmenopausal osteoporosis with transdermal estrogen. Ann Intern Med 1992;117:1
# Villareal DT, Binder EF, Williams DB, et al. Bone mineral density response to estrogen replacement in frail elderly women: a randomized controlled trial. JAMA 2001;286:815
# Ettinger B, Genant HK, Steiger P, et al. Low-dosage micronized 17 beta-estradiol prevents bone loss in postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol 1992;166:479
# Stevenson JC, Cust MP, Gangar KF, et al. Effects of transdermal versus oral hormone replacement therapy on bone density in spine and proximal femur in postmenopausal women. Lancet 1990;336:265
# Speroff L, Rowan J, Symons J, et al. The comparative effect on bone density, endometrium, and lipids of continuous hormones as replacement therapy (CHART study). A randomized controlled trial. JAMA 1996;276:1397
# Ettinger B, Pressman A, Sklarin P, et al. Associations between low levels of serum estradiol, bone density, and fractures among elderly women: the study of osteoporotic fractures. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:2239
# Lindsay R, Gallagher JC, Kleerekoper, M, et al. Effect of lower doses of conjugated equine estrogens with and without medroxyprogesterone acetate on bone in early postmenopausal women. JAMA 2002;287:2668
# Genant HK, Lucas J, Weiss S, et al. Low-dose esterified estrogen therapy: effects on bone, plasma estradiol concentrations, endometrium, and lipid levels. Estratab/Osteoporosis Study Group. Arch Intern Med 1997;157:2609
# Odvina CV, Zerwekh JE, Rao DS, et al. Severely suppressed bone turnover: a potential complication of alendronate therapy. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:1294
# Wimalawansa SJ. A four-year randomized controlled trial of hormone replacement and bisphosphonate, alone or in combination, in women with postmenopausal osteoporosis. Am J Med 1998;104:219
# Ravn P, Bidstrup M, Wasnich RD, et al. Alendronate and estrogen-progestin in the long-term prevention of bone loss: four-year results from the early postmenopausal intervention cohort study. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1999;131:935
# Evi S, Tiitinen A, Laitinen K, et al. Effects of alendronate and hormone replacement therapy, alone and in combination, on bone mass and markers of bone turnover in elderly women with osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:626
# Greenspan SL, Resnick NM, Parker RA. Combination therapy with hormone replacement and alendronate for prevention of bone loss in elderly women: A randomized controlled trial. JAMA 2003;289:2525
# Prior JC. Progesterone as a bone-trophic hormone. Endocr Rev 1990;11:386
# Horowitz M, Wishart J, Need AG, et al. Treatment of postmenopausal hyperparathyroidism with norethindrone. Effects on biochemistry and forearm mineral density. Arch Intern Med 1987;147:681 35. Abdalla HI, Hart DM, Lindsay R, et al. Prevention of bone mineral loss in postmenopausal women by norethisterone. Obstet Gynecol 1985;66
</div>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=4204&sheetid=278 טיפול הורמונלי בתקופה שלאחר הפסקת הווסת למניעת אוסטאופורוזיס וטיפול בו: המצב לאחר מחקר WHI], באתר מדיקל מדיה

{{ייחוס|פרופ' ברי קפלן, היחידה למחלות עצם, רמב"ם, הקריה הרפואית לבריאות האדם, חיפה}}
<center>'''פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, דצמבר 2009, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה|*, אוסטיאופורוזיסהטיפול]]

אוסטאופורוזיס הטיפול ההורמונלי שלאחר הווסת - Osteoporosis hormone therapy after menopause

2012-01-31T21:07:34Z

איילת פרדר:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=אוסטיאופורוזיס - הטיפול ההורמונלי בתקופה שלאחר הווסת
|שם לועזי=
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=פרופ' ברי קפלן{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}

בעבר נהוג היה לרשום טיפול ארוך טווח ליותר מחמש שנים באסטרוגן או בשילוב של אסטרוגן ופרוגסטין כדרך שגרה לטיפול ב[[אוסטאופורוזיס]] ובמחלות לב כליליות, על סמך מידע תצפיתי שהוכיח השפעת הגנה על העצם המונעת ספיגה מחודשת של אסטרוגן והשפעה חיובית על הלב.
אולם, חלק מנתונים עדכניים ממחקרים קליניים ובינהם מחקר ה-(WHI) {{כ}}Women's Health Initiative אינם מאשרים כי אסטרוגן מונע או מעכב מחלות לב וכלי דם. נהפוך הוא, ממחקר WHI ומניסויים אחרים עולה כי שילוב של אסטרוגן ופרוגסטרון איננו מגן על הלב, והוא עלול להגביר מעט את הסיכון כאשר הוא משמש למניעה ראשונית או משנית של מחלת לב כלילית.

יתרה מזאת, טיפול משולב מגדיל סכנות ל[[שבץ]], פקקת ו[[סרטן השד]], ואילו טיפול באסטרוגן בלבד עלול להגדיל את הסכנה לשבץ ולפקקת, אבל לא את הסכנה למחלת לב כלילית או לסרטן שד. חשוב לציין כי מניתוחי המשך עולה שנשים מבוגרות יחסית בתקופה שלאחר הפסקת הווסת נתונות בסכנה יתרה למחלת לב כלילית, אבל לגבי נשים צעירות יחסית אין הדבר כך.

לנוכח המידע ממחקר WHI ויעילותן של תרופות אחרות למניעת ספיגה מחודשת, כולל ביספוספונטים ו[[Raloxifene]], אין להשתמש עוד בטיפול משולב באסטרוגן ופרוגסטרון שמטרתו היחידה מניעת [[אוסטאופורוזיס]] או טיפול בו. בין היוצאות מן הכלל נשים שתסמיני גיל המעבר שלהן נמשכים זמן ממושך ואלה שאינן יכולות לקבל את התרופות האחרות.

==יעילות הטיפול באסטרוגן במניעת אוסטאופורוזיס==

מספר רב של מחקרים אקראיים, מבוקרי אינבו, כולל מחקר {{כ}}WHI {{כ}} וניסוי PEPI 2{{כ}} (Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions), הצביעו שטיפול באסטרוגן מקל את ההפחתה בצפיפות עצם אחרי הפסקת הווסת, ומפחית את סכנת השברים.

טיפול באסטרוגן מונע [[אוסטאופורוזיס]] ומטפל בו ביעילות בד-בבד. במחקר אחד, לדוגמה, הוקצו 43 נשים בתקופה שאחרי הפסקת הווסת באופן אקראי לטיפול באסטרוגן, בסידן או באינבו במשך שנתיים, ולאחר מכן נערכו מדידות רציפות של צפיפות עצם על ידי Dual photon absorptiometry.
הטיפול באסטרוגן מנע דלדול עצם באמה ובגוף כולו, והגדיל את צפיפות העצם בעמוד השדרה. השפעתו הייתה גדולה במידה מובהקת בהשוואה לסידן או לאינבו.
התוצאות היו זהות במחקר מבוקר אינבו שנערך על 120 נשים לאחר הפסקת הווסת בעלות צפיפות עצם נמוכה שהוקצו אקראית לטיפול בפעילות גופנית בתוספת אינבו, סידן או אסטרוגן. לנשים אלה נערכה לאחר מכן מדידה רציפה של צפיפות עצם באמה. תוספת סידן אומנם הפחיתה את דלדול העצם בקצה האמה בהשוואה לאינבו, אבל הטיפול באסטרוגן היה אפקטיבי בהרבה במניעת דלדול צפיפות עצם בשני קצות האמה ובמרכזה בהשוואה לטיפולים האחרים.

==יעילות הטיפול בהפחתת שברים==

בהשוואה להשפעות של ביספוספונטים ושל תרופות סלקטיביות בהשפעתן על קולטני אסטרוגן ((Selective estrogen receptor modulator (SERM) על הפחתת שברים הנתונים על שברים הקשורים בטיפול באסטרוגן היו מעטים בעבר. במחקר WHI הן אסטרוגן לבדו והן שילוב של אסטרוגן ופרוגסטרון הפחיתו את סכנת השברים. במחקר הזה, שבר בירך היה תוצאה משנית, ונשים לא נבחרו על סמך היסטוריה של [[אוסטאופורוזיס]] או גורמי סיכון. אומנם צפיפות העצם לא נמדדה, אבל הטיפול בשילוב של אסטרוגן ופרוגסטרון היה מקושר להפחתות ניכרות של המצבים הבאים:
* שבר בירך: שיעור סיכון (Hazard ratio){{כ}} Unadjusted 95% CI, 0.4 to 1.0 {{כ}}0.7 ; הפחתה של 5 שברים בירך ל-10,000 שנות אדם.
* שברים בחוליות ושברים אוסטאופורוטיים אחרים: שיעור סיכון (Hazard ratio) {{כ}}Unadjusted 95% CI, 0.4 to 1.0 {{כ}}0.7; ושיעור סיכון Unadjusted 95% CI, 0.7 to 1.0 {{כ}}0.9, בהתאמה.

הפחתות דומות בסיכון נראו בענף הטיפול באסטרוגן בלבד של מחקר WHI לשבר בירך (HR 0.61, 95% CI, 0.41 to 0.91) ושברי חוליות (HR 0.62, 95% CI, 0.42 to 0.93) (8).

במחקר WHI צפיפות עצם לא הייתה קריטריון לחלוקה האקראית, ויכלה להיות שונה בשתי הקבוצות מלכתחילה. מסיבה זאת התוצאות אינן חד-משמעיות. עם זאת, הרוב יסכימו שמחקר WHI מספק את ההוכחה הטובה ביותר עד כה לעובדה שאסטרוגן מפחית סכנת שברים.
ראה שכל סוגי הטיפול ההורמונלי לאחר הפסקת הווסת מעניקים יתרונות. ב-Prospective cohort study של יותר ממיליון נשים (מחקר מיליון הנשים) למשתמשות נוכחיות בטיפול הורמונלי לאחר הפסקת הווסת היה סיכון נמוך במידה ניכרת לשבר כלשהו יחסית ללא משתמשות (RR 0.62, 95% CI, 0.58-0.66). השפעת ההגנה נצפתה בכל סוגי הטיפול ההורמונלי לאחר הפסקת הווסת: אסטרוגן בלבד, שילוב אסטרוגן ופרוגסטין, נוסחאות שונות של אסטרוגן ופרוגסטין, דרכי נטילה שונות - דרך הפה ודרך העור ובתבניות נטילה שונות - מחזורית ומתמשכת.

מתן בו-זמני של פרוגסטין למניעת היפרפלזיה של רירית הרחם איננו סותר את ההשפעה המועילה של האסטרוגן על העצם, אם בטיפול מחזורי ואם בטיפול מתמשך.

==השפעת תזמון ומשך הטיפול==

נראה שההגנה המרבית על צפיפות העצם מתקיימת כאשר מתחילים בטיפול באסטרוגן זמן קצר אחרי הפסקת הווסת ואז ממשיכים בו לתקופה בלתי מוגבלת. כדוגמה, מידע בחתך רוחב ממחקר רנצ'ו ברנרדו גילה שנשים שלקחו אסטרוגן בעבר ולאחר מכן הפסיקו את נטילתו היו בעלות צפיפות עצם גבוהה מעט יותר משל נשים שמעולם לא לקחו אסטרוגן, אבל צפיפות העצם שלהן הייתה נמוכה במידה ניכרת מזאת של נשים שלקחו אסטרוגן בתקופת הבדיקה. בקרב הנשים המטופלות באופן פעיל, השפעת האסטרוגן הייתה טובה כמעט בה-במידה ולא נבדלת סטטיסטית כאשר הטיפול החל בגיל 60, בהשוואה להתחלת הטיפול עם הפסקת הווסת. מחקרים אחרים ציינו ממצאים דומים: צפיפות עצם גבוהה יותר אצל נשים בתקופת לקיחת האסטרוגן ואצל מי שטופלו לטווח ארוך.

היעילות המוגבלת של לקיחת אסטרוגן בעבר עשויה לשקף דלדול עצם ש"הדביק את הקצב", אם כי הנתונים היו סותרים:
* במחקר אחד אצל נשים לאחר הפסקת הווסת גילו החוקרים שמי שלא טופלו באסטרוגן אחרי כריתת שחלות, איבדו בתחילה עצם בקצב של 2.6 אחוז לשנה, שירד בהמשך ל-0.8 אחוז בשנה. מי שטופלו באסטרוגן במשך ארבע שנים, לא איבדו עצם, אבל לאחר הפסקת הטיפול באסטרוגן איבדו עצם בקצב של 2.5 אחוז בשנה במשך ארבע השנים הבאות. לא היה הבדל מובהק באובדן עצם אצל שתי הקבוצות לאחר שמונה שנים.
* במחקר אחד על נשים אחרי הפסקת הווסת לאחר כריתת רחם, הנשים הוקצו אקראית לקבלת [[Alendronate]], אסטרוגן, טיפול משולב או אינבו במשך שנתיים, ולאחר מכן חולקו שוב אקראית לקבלת המשך טיפול תרופתי או אינבו בשנה השלישית. צפיפות העצם פחתה בשנה השלישית אחרי הפסקת נטילת אסטרוגן (-4.5, 1.8, 2.4 אחוז בעמוד השדרה, בכל הירך ובצוואר עצם הירך, בהתאמה), אבל לא אחרי הפסקת נטילת אלנדרונט או טיפול משולב באלנדרונט ואסטרוגן.
* לעומת זאת, במחקר PEPI הגדול בהרבה, נשים אחרי הפסקת הווסת שהפסיקו נטילת אסטרוגן, לא איבדו עצם בקצב מהיר במידה חריגה. מחקר זה כלל 495 נשים שעברו מדידות צפיפות עצם במשך שלוש שנים בממוצע וכן ארבע שנים אחרי המחקר. מן התוצאות עולה כי השיעורים השנתיים של אובדן צפיפות עצם אצל הנשים שלקחו אסטרוגן ואז הפסיקו את נטילתו ואצל אלה שמעולם לא לקחו אסטרוגן היו זהים (כאחוז אחד בשנה) (18).
הנתונים על אובדן עצם מואץ אחרי הפסקת טיפול באסטרוגן אינם עקביים.

==הטיפול באוסטאופורוזיס קיים==

אומנם טיפול באסטרוגן מאושר על ידי מנהל המזון והתרופות של ארה"ב (FDA) למניעה, אבל לא לטיפול באוסטאופורוזיס. בכל זאת, מן הנתונים עולה כי אסטרוגן אפקטיבי אצל נשים אחרי הפסקת הווסת הלוקות באוסטאופורוזיס קיים ושברים בחוליות. במחקר אחד הוקצו 75 נשים כאלה אקראית לטיפול באסטרדיול הניתן דרך העור, או באינבו. תוספי סידן ניתנו לשתי הקבוצות (20). אסטרוגן קשור לעלייה בצפיפות עצם בעמוד השדרה ובירך הפרוקסימלית, ולא היה שינוי בצפיפות עצם באמצע האמה. הוא גם הפחית את הסיכון לשברי חוליות ביותר מ-50 אחוז (23 לעומת 58 שברים לכל 100 שנות מטופלת).

נראה שאסטרוגן אפקטיבי אפילו כאשר הטיפול בו מתחיל אחרי גיל 75. כדוגמה, אצל 67 נשים בגיל מתקדם (בנות 75 ומעלה), מתן אסטרוגן במשך תשעה חודשים הגדיל את צפיפות העצם בעמוד השדרה המותני ובירך בהשוואה לאינבו (4.1 לעומת 0.4 אחוז בעמוד השדרה, 1.7 לעומת פחות מ-0.1 אחוז בירך) (21).

==אסטרוגן במינון נמוך==

בעבר נחשב מינון של 0.625 מ"ג אסטרוגנים כמינון האסטרוגן הנדרש למניעת דלדול עצם או שווה ערך (22-24). אבל, בקרב נשים אחרי הפסקת הווסת שלא לקחו אסטרוגן, לנשים עם ריכוזי אסטרדיול נמוך בסרום (אבל ניתן לאיתור) הייתה צפיפות עצם גבוהה יותר מאשר לאלה שאצלן הריכוזים היו כאלה שלא ניתן להבחין בהם (25).

על סמך נתונים אלה, נבדקו מינונים נמוכים של אסטרוגן כאסטרטגיה למניעת דלדול עצם תוך הפחתה למינימום של השפעות לוואי וסכנת סרטן שד. ממחקרים עוקבים שעשו שימוש ב-DXA למדידת צפיפות עצם, עולה שמינונים נמוכים של אסטרוגן הם בעלי השפעת הגנה על העצם אצל נשים אחרי הפסקת הווסת, אבל לא באותה המידה כמו מינון סטנדרטי של אסטרוגנים (0.625 מ"ג ליום).

הנתונים הטובים ביותר מגיעים מניסוי מבוקר אינבו שהשווה מינון נמוך של אסטרוגנים (0.3 או 0.45 מ"ג ביום) לטיפול במינון סטנדרטי (0.625 מ"ג), עם או בלי פרוגסטין (Medroxyprogesterone Acetate 1.5 או 2.5 מ"ג ליום), במשך שנתיים אצל 822 נשים בריאות לאחר הפסקת הווסת (26). צפיפות העצם בעמוד השדרה ובירך גדלה באופן תלוי מינון אצל כל הקבוצות שטופלו בהורמונים, אבל לא אצל קבוצת האינבו.

במחקר אחר הוקצו 406 נשים אקראית זמן קצר לאחר הפסקת הווסת לקבלת אסטרוגן Unopposed Esterified באחד משלושה מינונים (0.3, 0.625 ו-1.25 מ"ג ליום) או אינבו (27). כל שלושת המינונים מנעו דלדול עצם, ואילו היפרפלזיה של רירית הרחם הופיעה רק אצל שני המינונים הגבוהים יחסית. קיימות ראיות לכך שאפילו מינונים נמוכים במיוחד של אסטרוגן (שווה ערך פחות או יותר ל-0.15 מ"ג ביום של אסטרוגנים) סיפקו הגנה נגד דלדול עצם. גם מדבקה של 0.014 מ"ג אסטרדיול דרך העור וגם אסטרדיול בבליעה (0.25 מ"ג ביום) ביום מנעו, ככל הנראה, דלדול עצם (29,28).

לסיכום, כמעט מכל המחקרים עולה שמינונים נמוכים יחסית של אסטרוגן מונעים דלדול עצם, בעיקר בהינתן אספקה נאותה של ויטמין D וסידן. עם זאת, רוב המומחים אינם ממליצים עוד על אסטרוגן כאסטרטגיה ראשונית למניעת אוסטאופורוזיס או טיפול בו, בהתחשב בתוצאות מחקר WHI. עבור נשים המשתמשות בטיפול הורמונלי להקלה סימפטומטית, יש לתת את המינון הנמוך ביותר למשך הזמן הקצר ביותר.

==אסטרוגן לעומת טיפול בביספוספונטים==

אסטרוגן עם Medroxyprogesterone Acetate היה זהה ביעילותו לטיפול אלדרונט למניעת דלדול עצם במחקר אחד על נשים בנות 59-45 (30), ובמחקר על נשים בגיל מתקדם (31), ואילו אלדרונט הראה תוצאות טובות יותר משילוב תחליפי הורמונים במחקר אחד על נשים אחרי הפסקת ווסת בגיל מתקדם (בנות 65 עד 90) (32). דלדול עצם עלול להיות רב יותר אחרי הפסקת נטילת אסטרוגן מאשר אחרי הפסקת נטילת אלדרונט (19).

טיפול משולב (אסטרוגן וביספוספונטים) היה יעיל יותר מאשר כל אחד מהחומרים לבדו (32,29) בחלק מן המחקרים (32,29), אבל לא בכולם (31). עם זאת, מכיוון שהטיפול המשולב מדכא Bone Turnover, אנחנו מהססים במתן שילוב זה בשל הפוטנציאל לדיכוי מוגזם של Bone Turnover, העלול להגביר את הסיכון לשברים בשל עצם אדינמית או "קפואה" (28).

==טיפול בפרוגסטין==

אצל בעלי חיים יכול פרוגסטרון לגרום בעצם שינויים שאינם תלויים באלה הקשורים לאסטרוגן (33). אצל בני אדם מגביל פרוגסטרון ספיגה מחודשת בעצם, ויש לו כמה השפעות מועילות על צפיפות עצם כאשר הוא ניתן לנשים שיש להן חוסר באסטרוגן (35,34). אבל ההשפעות המועילות של פרוגסטרון על צפיפות עצם קטנות בהשוואה לאלה של אסטרוגן. כדוגמה, במחקר אחד על נשים לאחר הפסקת הווסת שלקחו אסטרוגנים מצומדים (0.625 מ"ג ליום), מינונים גבוהים של Medroxyprogesterone{{כ}} (20 מ"ג ליום) או אינבו, צפיפות העצם בעמוד השדרה ירדה ב-7 אחוזים אצל המטופלות באינבו, אבל ירדה ב-5 אחוזים בלבד אצל נשים שקיבלו Medroxyprogesterone{{כ}} (10). לעומת זאת, צפיפות העצם גדלה ב-2 אחוזים אצל נשים שלקחו אסטרוגנים מצומדים.

טיפול משולב באסטרוגן ופרוגסטין איננו מגדיל את יעילותו של אסטרוגן לבדו לגבי העצם (6,2). ההתמודדות הטובה ביותר עם הנושא הייתה במחקר PEPI שבו 875 נשים הוקצו אקראית לקבלת אינבו או אחד מארבעה סוגי טיפול שהיו אסטרוגניים (0.625 מ"ג ליום) לבדם או עם Medroxyprogesterone מחזורי או מתמשך או פרוגסטרון מיקרוני מחזורי (200 מ"ג ליום למשך 12 ימים בחודש) (2). לאחר שלוש שנים גדלה צפיפות העצם באופן דומה אצל כל קבוצות הטיפול ב-3.5 עד 5.0 אחוזים בעמוד השדרה וב-1.7 אחוזים בירך. לעומת זאת, צפיפות העצם ירדה במקומות אלה ב-1.8 וב-1.7 אחוזים, בהתאמה, בקבוצת האינבו.

==המלצות==

אסטרוגן הוא אפשרות למניעת אוסטאופורוזיס אצל נשים בתקופת המנופאוזה, אבל איננו רואים בו עוד טיפול ראשוני, בהתחשב בנתונים ממחקר WHI שמהם עולה כי טיפול אסטרוגן-פרוגסטין מפחית את סכנת השברים במחיר שכיחות גבוהה יותר של סרטן שד, מחלות לב כליליות, שבץ ופקקת (1), או שעלייה בסכנת שבץ ופקקת (אבל לא מחלת לב כלילית או סרטן שד) במקרה של אסטרוגן בלבד (8). כתוצאה מכך, אנחנו ממליצים על ביספוספונטים או רלוקסיפן כתרופות ראשוניות למניעה ועל ביספוספונטים לטיפול באוסטאופורוזיס קיים.

<div align="left">
==ביבליוגרפיה==

# Rossouw, JE, Anderson, GL, Prentice, RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321
# Effects of hormone therapy on bone mineral density: results from the postmenopausal estrogen/progestin interventions (PEPI) trial. The Writing Group for the PEPI. JAMA 1996;276:1389
# Riis B, Thomsen K, Christiansen C. Does calcium supplementation prevent postmenopausal bone loss? A double-blind, controlled clinical study. NEJM 1987;316:173
# Prince RL, Smith M, Dick IM, et al. Prevention of postmenopausal osteoporosis. A comparative study of exercise, calcium supplementation, and hormone-replacement therapy. NEJM 1991;325:1189
# Aloia JF, Vaswani A, Yeh JK, et al. Calcium supplementation with and without hormone replacement therapy to prevent postmenopausal bone loss. Ann Intern Med 1994;120:97
# Munk-Jensen N, Pors Nielsen S, Obel EB, et al. Reversal of postmenopausal vertebral bone loss by oestrogen and progestogen: A double blind placebo controlled study. Br Med J (Clin Res Ed) 1988;296:1150
# Field CS, Ory SJ, Wahner HW, et al. Preventive effects of transdermal 17 beta-estradiol on osteoporotic changes after surgical menopause: a two-year placebo-controlled trial. Am J Obstet Gynecol 1993;168:114
# Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1701
# Banks E, Beral V, Reeves G, et al. Fracture incidence in relation to the pattern of use of hormone therapy in postmenopausal women. JAMA 2004;291:2212
# Gallagher JC, Kable WT, Goldgar D. Effect of progestin therapy on cortical and trabecular bone: comparison with estrogen. Am J Med 1991;90:171
# Schneider DL, Barrett-Connor EL, Morton DJ. Timing of postmenopausal estrogen for optimal bone mineral density. The Rancho Bernardo Study. JAMA 1997;277:543
# Cauley JA, Seeley DG, Ensrud K, et al. Estrogen replacement therapy and fractures in older women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Ann Intern Med 1995;122:9
# Cauley JA, Zmuda JM, Ensrud KE, et al. Timing of estrogen replacement therapy for optimal osteoporosis prevention. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:5700
# Felson DT, Zhang Y, Hannan MT, et al. The effect of postmenopausal estrogen therapy on bone density in elderly women. NEJM 1993;329:1141
# Michalsson K, Baron JA, Farahmand BY, et al. Hormone replacement therapy and risk of hip fracture: population based case-control study. The Swedish Hip Fracture Study Group. BMJ 1998;316:1858
# Lindsay, R, Hart, DM, MacLean, A, et al. Bone response to termination of oestrogen treatment. Lancet 1978; 1:1325.
# Christiansen C, Christensen MS, Transbl I. Bone mass in postmenopausal women after withdrawal of oestrogen/gestagen replacement therapy. Lancet 1981;1:459
# Greendale GA, Espeland M, Slone S, et al. Bone mass response to discontinuation of long-term hormone replacement therapy: results from the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Safety Follow-up Study. Arch Intern Med 2002;162:665
# Greenspan SL, Emkey RD, Bone HG, et al. Significant differential effects of alendronate, estrogen, or combination therapy on the rate of bone loss after discontinuation of treatment of postmenopausal osteoporosis. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2002;137:875
# Lufkin EG, Wahner HW, O'Fallon WM, et al. Treatment of postmenopausal osteoporosis with transdermal estrogen. Ann Intern Med 1992;117:1
# Villareal DT, Binder EF, Williams DB, et al. Bone mineral density response to estrogen replacement in frail elderly women: a randomized controlled trial. JAMA 2001;286:815
# Ettinger B, Genant HK, Steiger P, et al. Low-dosage micronized 17 beta-estradiol prevents bone loss in postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol 1992;166:479
# Stevenson JC, Cust MP, Gangar KF, et al. Effects of transdermal versus oral hormone replacement therapy on bone density in spine and proximal femur in postmenopausal women. Lancet 1990;336:265
# Speroff L, Rowan J, Symons J, et al. The comparative effect on bone density, endometrium, and lipids of continuous hormones as replacement therapy (CHART study). A randomized controlled trial. JAMA 1996;276:1397
# Ettinger B, Pressman A, Sklarin P, et al. Associations between low levels of serum estradiol, bone density, and fractures among elderly women: the study of osteoporotic fractures. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:2239
# Lindsay R, Gallagher JC, Kleerekoper, M, et al. Effect of lower doses of conjugated equine estrogens with and without medroxyprogesterone acetate on bone in early postmenopausal women. JAMA 2002;287:2668
# Genant HK, Lucas J, Weiss S, et al. Low-dose esterified estrogen therapy: effects on bone, plasma estradiol concentrations, endometrium, and lipid levels. Estratab/Osteoporosis Study Group. Arch Intern Med 1997;157:2609
# Odvina CV, Zerwekh JE, Rao DS, et al. Severely suppressed bone turnover: a potential complication of alendronate therapy. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:1294
# Wimalawansa SJ. A four-year randomized controlled trial of hormone replacement and bisphosphonate, alone or in combination, in women with postmenopausal osteoporosis. Am J Med 1998;104:219
# Ravn P, Bidstrup M, Wasnich RD, et al. Alendronate and estrogen-progestin in the long-term prevention of bone loss: four-year results from the early postmenopausal intervention cohort study. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1999;131:935
# Evi S, Tiitinen A, Laitinen K, et al. Effects of alendronate and hormone replacement therapy, alone and in combination, on bone mass and markers of bone turnover in elderly women with osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:626
# Greenspan SL, Resnick NM, Parker RA. Combination therapy with hormone replacement and alendronate for prevention of bone loss in elderly women: A randomized controlled trial. JAMA 2003;289:2525
# Prior JC. Progesterone as a bone-trophic hormone. Endocr Rev 1990;11:386
# Horowitz M, Wishart J, Need AG, et al. Treatment of postmenopausal hyperparathyroidism with norethindrone. Effects on biochemistry and forearm mineral density. Arch Intern Med 1987;147:681 35. Abdalla HI, Hart DM, Lindsay R, et al. Prevention of bone mineral loss in postmenopausal women by norethisterone. Obstet Gynecol 1985;66
</div>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=4204&sheetid=278 טיפול הורמונלי בתקופה שלאחר הפסקת הווסת למניעת אוסטאופורוזיס וטיפול בו: המצב לאחר מחקר WHI], באתר מדיקל מדיה

{{ייחוס|פרופ' ברי קפלן, היחידה למחלות עצם, רמב"ם, הקריה הרפואית לבריאות האדם, חיפה}}
<center>'''פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, דצמבר 2009, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה|*, אוסטיאופורוזיסהטיפול]]

אוסטאופורוזיס הטיפול ההורמונלי שלאחר הווסת - Osteoporosis hormone therapy after menopause

2012-01-31T21:04:39Z

איילת פרדר:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=אוסטיאופורוזיס - הטיפול ההורמונלי בתקופה שלאחר הווסת
|שם לועזי=
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=פרופ' ברי קפלן{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}

בעבר נהוג היה לרשום טיפול ארוך טווח ליותר מחמש שנים באסטרוגן או בשילוב של אסטרוגן ופרוגסטין כדרך שגרה לטיפול ב[[אוסטאופורוזיס]] ובמחלות לב כליליות, על סמך מידע תצפיתי שהוכיח השפעת הגנה על העצם המונעת ספיגה מחודשת של אסטרוגן והשפעה חיובית על הלב.
אולם, חלק מנתונים עדכניים ממחקרים קליניים ובינהם מחקר ה-(WHI) {{כ}}Women's Health Initiative אינם מאשרים כי אסטרוגן מונע או מעכב מחלות לב וכלי דם. נהפוך הוא, ממחקר WHI ומניסויים אחרים עולה כי שילוב של אסטרוגן ופרוגסטרון איננו מגן על הלב, והוא עלול להגביר מעט את הסיכון כאשר הוא משמש למניעה ראשונית או משנית של מחלת לב כלילית.

יתרה מזאת, טיפול משולב מגדיל סכנות ל[[שבץ]], פקקת ו[[סרטן השד]], ואילו טיפול באסטרוגן בלבד עלול להגדיל את הסכנה לשבץ ולפקקת, אבל לא את הסכנה למחלת לב כלילית או לסרטן שד. חשוב לציין כי מניתוחי המשך עולה שנשים מבוגרות יחסית בתקופה שלאחר הפסקת הווסת נתונות בסכנה יתרה למחלת לב כלילית, אבל לגבי נשים צעירות יחסית אין הדבר כך.

לנוכח המידע ממחקר WHI ויעילותן של תרופות אחרות למניעת ספיגה מחודשת, כולל ביספוספונטים ו[[Raloxifene]], אין להשתמש עוד בטיפול משולב באסטרוגן ופרוגסטרון שמטרתו היחידה מניעת [[אוסטאופורוזיס]] או טיפול בו. בין היוצאות מן הכלל נשים שתסמיני גיל המעבר שלהן נמשכים זמן ממושך ואלה שאינן יכולות לקבל את התרופות האחרות.

==יעילות הטיפול באסטרוגן במניעת אוסטאופורוזיס==

מספר רב של מחקרים אקראיים, מבוקרי אינבו, כולל מחקר {{כ}}WHI {{כ}} וניסוי PEPI 2{{כ}} (Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions), הצביעו שטיפול באסטרוגן מקל את ההפחתה בצפיפות עצם אחרי הפסקת הווסת, ומפחית את סכנת השברים.

טיפול באסטרוגן מונע [[אוסטאופורוזיס]] ומטפל בו ביעילות בד-בבד. במחקר אחד, לדוגמה, הוקצו 43 נשים בתקופה שאחרי הפסקת הווסת באופן אקראי לטיפול באסטרוגן, בסידן או באינבו במשך שנתיים, ולאחר מכן נערכו מדידות רציפות של צפיפות עצם על ידי Dual photon absorptiometry.
הטיפול באסטרוגן מנע דלדול עצם באמה ובגוף כולו, והגדיל את צפיפות העצם בעמוד השדרה. השפעתו הייתה גדולה במידה מובהקת בהשוואה לסידן או לאינבו.
התוצאות היו זהות במחקר מבוקר אינבו שנערך על 120 נשים לאחר הפסקת הווסת בעלות צפיפות עצם נמוכה שהוקצו אקראית לטיפול בפעילות גופנית בתוספת אינבו, סידן או אסטרוגן. לנשים אלה נערכה לאחר מכן מדידה רציפה של צפיפות עצם באמה. תוספת סידן אומנם הפחיתה את דלדול העצם בקצה האמה בהשוואה לאינבו, אבל הטיפול באסטרוגן היה אפקטיבי בהרבה במניעת דלדול צפיפות עצם בשני קצות האמה ובמרכזה בהשוואה לטיפולים האחרים.

==יעילות הטיפול בהפחתת שברים==

בהשוואה להשפעות של ביספוספונטים ושל תרופות סלקטיביות בהשפעתן על קולטני אסטרוגן ((Selective estrogen receptor modulator (SERM) על הפחתת שברים הנתונים על שברים הקשורים בטיפול באסטרוגן היו מעטים בעבר. במחקר WHI הן אסטרוגן לבדו והן שילוב של אסטרוגן ופרוגסטרון הפחיתו את סכנת השברים. במחקר הזה, שבר בירך היה תוצאה משנית, ונשים לא נבחרו על סמך היסטוריה של [[אוסטאופורוזיס]] או גורמי סיכון. אומנם צפיפות העצם לא נמדדה, אבל הטיפול בשילוב של אסטרוגן ופרוגסטרון היה מקושר להפחתות ניכרות של המצבים הבאים:
* שבר בירך: שיעור סיכון (Hazard ratio){{כ}} Unadjusted 95% CI, 0.4 to 1.0 {{כ}}0.7 ; הפחתה של 5 שברים בירך ל-10,000 שנות אדם.
* שברים בחוליות ושברים אוסטאופורוטיים אחרים: שיעור סיכון (Hazard ratio) {{כ}}Unadjusted 95% CI, 0.4 to 1.0 {{כ}}0.7; ושיעור סיכון Unadjusted 95% CI, 0.7 to 1.0 {{כ}}0.9, בהתאמה.

הפחתות דומות בסיכון נראו בענף הטיפול באסטרוגן בלבד של מחקר WHI לשבר בירך (HR 0.61, 95% CI, 0.41 to 0.91) ושברי חוליות (HR 0.62, 95% CI, 0.42 to 0.93) (8).

במחקר WHI צפיפות עצם לא הייתה קריטריון לחלוקה האקראית, ויכלה להיות שונה בשתי הקבוצות מלכתחילה. מסיבה זאת התוצאות אינן חד-משמעיות. עם זאת, הרוב יסכימו שמחקר WHI מספק את ההוכחה הטובה ביותר עד כה לעובדה שאסטרוגן מפחית סכנת שברים.
ראה שכל סוגי הטיפול ההורמונלי לאחר הפסקת הווסת מעניקים יתרונות. ב-Prospective cohort study של יותר ממיליון נשים (מחקר מיליון הנשים) למשתמשות נוכחיות בטיפול הורמונלי לאחר הפסקת הווסת היה סיכון נמוך במידה ניכרת לשבר כלשהו יחסית ללא משתמשות (RR 0.62, 95% CI, 0.58-0.66). השפעת ההגנה נצפתה בכל סוגי הטיפול ההורמונלי לאחר הפסקת הווסת: אסטרוגן בלבד, שילוב אסטרוגן ופרוגסטין, נוסחאות שונות של אסטרוגן ופרוגסטין, דרכי נטילה שונות - דרך הפה ודרך העור ובתבניות נטילה שונות - מחזורית ומתמשכת.

מתן בו-זמני של פרוגסטין למניעת היפרפלזיה של רירית הרחם איננו סותר את ההשפעה המועילה של האסטרוגן על העצם, אם בטיפול מחזורי ואם בטיפול מתמשך.

==השפעת תזמון ומשך הטיפול==

נראה שההגנה המרבית על צפיפות העצם מתקיימת כאשר מתחילים בטיפול באסטרוגן זמן קצר אחרי הפסקת הווסת ואז ממשיכים בו לתקופה בלתי מוגבלת. כדוגמה, מידע בחתך רוחב ממחקר רנצ'ו ברנרדו גילה שנשים שלקחו אסטרוגן בעבר ולאחר מכן הפסיקו את נטילתו היו בעלות צפיפות עצם גבוהה מעט יותר משל נשים שמעולם לא לקחו אסטרוגן, אבל צפיפות העצם שלהן הייתה נמוכה במידה ניכרת מזאת של נשים שלקחו אסטרוגן בתקופת הבדיקה. בקרב הנשים המטופלות באופן פעיל, השפעת האסטרוגן הייתה טובה כמעט בה-במידה ולא נבדלת סטטיסטית כאשר הטיפול החל בגיל 60, בהשוואה להתחלת הטיפול עם הפסקת הווסת. מחקרים אחרים ציינו ממצאים דומים: צפיפות עצם גבוהה יותר אצל נשים בתקופת לקיחת האסטרוגן ואצל מי שטופלו לטווח ארוך.

היעילות המוגבלת של לקיחת אסטרוגן בעבר עשויה לשקף דלדול עצם ש"הדביק את הקצב", אם כי הנתונים היו סותרים:
* במחקר אחד אצל נשים לאחר הפסקת הווסת גילו החוקרים שמי שלא טופלו באסטרוגן אחרי כריתת שחלות, איבדו בתחילה עצם בקצב של 2.6 אחוז לשנה, שירד בהמשך ל-0.8 אחוז בשנה. מי שטופלו באסטרוגן במשך ארבע שנים, לא איבדו עצם, אבל לאחר הפסקת הטיפול באסטרוגן איבדו עצם בקצב של 2.5 אחוז בשנה במשך ארבע השנים הבאות. לא היה הבדל מובהק באובדן עצם אצל שתי הקבוצות לאחר שמונה שנים.
* במחקר אחד על נשים אחרי הפסקת הווסת לאחר כריתת רחם, הנשים הוקצו אקראית לקבלת אלנדרונט, אסטרוגן, טיפול משולב או אינבו במשך שנתיים, ולאחר מכן חולקו שוב אקראית לקבלת המשך טיפול תרופתי או אינבו בשנה השלישית. צפיפות העצם פחתה בשנה השלישית אחרי הפסקת נטילת אסטרוגן (-4.5, 1.8, 2.4 אחוז בעמוד השדרה, בכל הירך ובצוואר עצם הירך, בהתאמה), אבל לא אחרי הפסקת נטילת אלנדרונט או טיפול משולב באלנדרונט ואסטרוגן (19).
* לעומת זאת, במחקר PEPI הגדול בהרבה, נשים אחרי הפסקת הווסת שהפסיקו נטילת אסטרוגן, לא איבדו עצם בקצב מהיר במידה חריגה. מחקר זה כלל 495 נשים שעברו מדידות צפיפות עצם במשך שלוש שנים בממוצע וכן ארבע שנים אחרי המחקר. מן התוצאות עולה כי השיעורים השנתיים של אובדן צפיפות עצם אצל הנשים שלקחו אסטרוגן ואז הפסיקו את נטילתו ואצל אלה שמעולם לא לקחו אסטרוגן היו זהים (כאחוז אחד בשנה) (18).
הנתונים על אובדן עצם מואץ אחרי הפסקת טיפול באסטרוגן אינם עקביים.

==הטיפול באוסטאופורוזיס קיים==

אומנם טיפול באסטרוגן מאושר על ידי מנהל המזון והתרופות של ארה"ב (FDA) למניעה, אבל לא לטיפול באוסטאופורוזיס. בכל זאת, מן הנתונים עולה כי אסטרוגן אפקטיבי אצל נשים אחרי הפסקת הווסת הלוקות באוסטאופורוזיס קיים ושברים בחוליות. במחקר אחד הוקצו 75 נשים כאלה אקראית לטיפול באסטרדיול הניתן דרך העור, או באינבו. תוספי סידן ניתנו לשתי הקבוצות (20). אסטרוגן קשור לעלייה בצפיפות עצם בעמוד השדרה ובירך הפרוקסימלית, ולא היה שינוי בצפיפות עצם באמצע האמה. הוא גם הפחית את הסיכון לשברי חוליות ביותר מ-50 אחוז (23 לעומת 58 שברים לכל 100 שנות מטופלת).

נראה שאסטרוגן אפקטיבי אפילו כאשר הטיפול בו מתחיל אחרי גיל 75. כדוגמה, אצל 67 נשים בגיל מתקדם (בנות 75 ומעלה), מתן אסטרוגן במשך תשעה חודשים הגדיל את צפיפות העצם בעמוד השדרה המותני ובירך בהשוואה לאינבו (4.1 לעומת 0.4 אחוז בעמוד השדרה, 1.7 לעומת פחות מ-0.1 אחוז בירך) (21).

==אסטרוגן במינון נמוך==

בעבר נחשב מינון של 0.625 מ"ג אסטרוגנים כמינון האסטרוגן הנדרש למניעת דלדול עצם או שווה ערך (22-24). אבל, בקרב נשים אחרי הפסקת הווסת שלא לקחו אסטרוגן, לנשים עם ריכוזי אסטרדיול נמוך בסרום (אבל ניתן לאיתור) הייתה צפיפות עצם גבוהה יותר מאשר לאלה שאצלן הריכוזים היו כאלה שלא ניתן להבחין בהם (25).

על סמך נתונים אלה, נבדקו מינונים נמוכים של אסטרוגן כאסטרטגיה למניעת דלדול עצם תוך הפחתה למינימום של השפעות לוואי וסכנת סרטן שד. ממחקרים עוקבים שעשו שימוש ב-DXA למדידת צפיפות עצם, עולה שמינונים נמוכים של אסטרוגן הם בעלי השפעת הגנה על העצם אצל נשים אחרי הפסקת הווסת, אבל לא באותה המידה כמו מינון סטנדרטי של אסטרוגנים (0.625 מ"ג ליום).

הנתונים הטובים ביותר מגיעים מניסוי מבוקר אינבו שהשווה מינון נמוך של אסטרוגנים (0.3 או 0.45 מ"ג ביום) לטיפול במינון סטנדרטי (0.625 מ"ג), עם או בלי פרוגסטין (Medroxyprogesterone Acetate 1.5 או 2.5 מ"ג ליום), במשך שנתיים אצל 822 נשים בריאות לאחר הפסקת הווסת (26). צפיפות העצם בעמוד השדרה ובירך גדלה באופן תלוי מינון אצל כל הקבוצות שטופלו בהורמונים, אבל לא אצל קבוצת האינבו.

במחקר אחר הוקצו 406 נשים אקראית זמן קצר לאחר הפסקת הווסת לקבלת אסטרוגן Unopposed Esterified באחד משלושה מינונים (0.3, 0.625 ו-1.25 מ"ג ליום) או אינבו (27). כל שלושת המינונים מנעו דלדול עצם, ואילו היפרפלזיה של רירית הרחם הופיעה רק אצל שני המינונים הגבוהים יחסית. קיימות ראיות לכך שאפילו מינונים נמוכים במיוחד של אסטרוגן (שווה ערך פחות או יותר ל-0.15 מ"ג ביום של אסטרוגנים) סיפקו הגנה נגד דלדול עצם. גם מדבקה של 0.014 מ"ג אסטרדיול דרך העור וגם אסטרדיול בבליעה (0.25 מ"ג ביום) ביום מנעו, ככל הנראה, דלדול עצם (29,28).

לסיכום, כמעט מכל המחקרים עולה שמינונים נמוכים יחסית של אסטרוגן מונעים דלדול עצם, בעיקר בהינתן אספקה נאותה של ויטמין D וסידן. עם זאת, רוב המומחים אינם ממליצים עוד על אסטרוגן כאסטרטגיה ראשונית למניעת אוסטאופורוזיס או טיפול בו, בהתחשב בתוצאות מחקר WHI. עבור נשים המשתמשות בטיפול הורמונלי להקלה סימפטומטית, יש לתת את המינון הנמוך ביותר למשך הזמן הקצר ביותר.

==אסטרוגן לעומת טיפול בביספוספונטים==

אסטרוגן עם Medroxyprogesterone Acetate היה זהה ביעילותו לטיפול אלדרונט למניעת דלדול עצם במחקר אחד על נשים בנות 59-45 (30), ובמחקר על נשים בגיל מתקדם (31), ואילו אלדרונט הראה תוצאות טובות יותר משילוב תחליפי הורמונים במחקר אחד על נשים אחרי הפסקת ווסת בגיל מתקדם (בנות 65 עד 90) (32). דלדול עצם עלול להיות רב יותר אחרי הפסקת נטילת אסטרוגן מאשר אחרי הפסקת נטילת אלדרונט (19).

טיפול משולב (אסטרוגן וביספוספונטים) היה יעיל יותר מאשר כל אחד מהחומרים לבדו (32,29) בחלק מן המחקרים (32,29), אבל לא בכולם (31). עם זאת, מכיוון שהטיפול המשולב מדכא Bone Turnover, אנחנו מהססים במתן שילוב זה בשל הפוטנציאל לדיכוי מוגזם של Bone Turnover, העלול להגביר את הסיכון לשברים בשל עצם אדינמית או "קפואה" (28).

==טיפול בפרוגסטין==

אצל בעלי חיים יכול פרוגסטרון לגרום בעצם שינויים שאינם תלויים באלה הקשורים לאסטרוגן (33). אצל בני אדם מגביל פרוגסטרון ספיגה מחודשת בעצם, ויש לו כמה השפעות מועילות על צפיפות עצם כאשר הוא ניתן לנשים שיש להן חוסר באסטרוגן (35,34). אבל ההשפעות המועילות של פרוגסטרון על צפיפות עצם קטנות בהשוואה לאלה של אסטרוגן. כדוגמה, במחקר אחד על נשים לאחר הפסקת הווסת שלקחו אסטרוגנים מצומדים (0.625 מ"ג ליום), מינונים גבוהים של Medroxyprogesterone{{כ}} (20 מ"ג ליום) או אינבו, צפיפות העצם בעמוד השדרה ירדה ב-7 אחוזים אצל המטופלות באינבו, אבל ירדה ב-5 אחוזים בלבד אצל נשים שקיבלו Medroxyprogesterone{{כ}} (10). לעומת זאת, צפיפות העצם גדלה ב-2 אחוזים אצל נשים שלקחו אסטרוגנים מצומדים.

טיפול משולב באסטרוגן ופרוגסטין איננו מגדיל את יעילותו של אסטרוגן לבדו לגבי העצם (6,2). ההתמודדות הטובה ביותר עם הנושא הייתה במחקר PEPI שבו 875 נשים הוקצו אקראית לקבלת אינבו או אחד מארבעה סוגי טיפול שהיו אסטרוגניים (0.625 מ"ג ליום) לבדם או עם Medroxyprogesterone מחזורי או מתמשך או פרוגסטרון מיקרוני מחזורי (200 מ"ג ליום למשך 12 ימים בחודש) (2). לאחר שלוש שנים גדלה צפיפות העצם באופן דומה אצל כל קבוצות הטיפול ב-3.5 עד 5.0 אחוזים בעמוד השדרה וב-1.7 אחוזים בירך. לעומת זאת, צפיפות העצם ירדה במקומות אלה ב-1.8 וב-1.7 אחוזים, בהתאמה, בקבוצת האינבו.

==המלצות==

אסטרוגן הוא אפשרות למניעת אוסטאופורוזיס אצל נשים בתקופת המנופאוזה, אבל איננו רואים בו עוד טיפול ראשוני, בהתחשב בנתונים ממחקר WHI שמהם עולה כי טיפול אסטרוגן-פרוגסטין מפחית את סכנת השברים במחיר שכיחות גבוהה יותר של סרטן שד, מחלות לב כליליות, שבץ ופקקת (1), או שעלייה בסכנת שבץ ופקקת (אבל לא מחלת לב כלילית או סרטן שד) במקרה של אסטרוגן בלבד (8). כתוצאה מכך, אנחנו ממליצים על ביספוספונטים או רלוקסיפן כתרופות ראשוניות למניעה ועל ביספוספונטים לטיפול באוסטאופורוזיס קיים.

<div align="left">
==ביבליוגרפיה==

# Rossouw, JE, Anderson, GL, Prentice, RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321
# Effects of hormone therapy on bone mineral density: results from the postmenopausal estrogen/progestin interventions (PEPI) trial. The Writing Group for the PEPI. JAMA 1996;276:1389
# Riis B, Thomsen K, Christiansen C. Does calcium supplementation prevent postmenopausal bone loss? A double-blind, controlled clinical study. NEJM 1987;316:173
# Prince RL, Smith M, Dick IM, et al. Prevention of postmenopausal osteoporosis. A comparative study of exercise, calcium supplementation, and hormone-replacement therapy. NEJM 1991;325:1189
# Aloia JF, Vaswani A, Yeh JK, et al. Calcium supplementation with and without hormone replacement therapy to prevent postmenopausal bone loss. Ann Intern Med 1994;120:97
# Munk-Jensen N, Pors Nielsen S, Obel EB, et al. Reversal of postmenopausal vertebral bone loss by oestrogen and progestogen: A double blind placebo controlled study. Br Med J (Clin Res Ed) 1988;296:1150
# Field CS, Ory SJ, Wahner HW, et al. Preventive effects of transdermal 17 beta-estradiol on osteoporotic changes after surgical menopause: a two-year placebo-controlled trial. Am J Obstet Gynecol 1993;168:114
# Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1701
# Banks E, Beral V, Reeves G, et al. Fracture incidence in relation to the pattern of use of hormone therapy in postmenopausal women. JAMA 2004;291:2212
# Gallagher JC, Kable WT, Goldgar D. Effect of progestin therapy on cortical and trabecular bone: comparison with estrogen. Am J Med 1991;90:171
# Schneider DL, Barrett-Connor EL, Morton DJ. Timing of postmenopausal estrogen for optimal bone mineral density. The Rancho Bernardo Study. JAMA 1997;277:543
# Cauley JA, Seeley DG, Ensrud K, et al. Estrogen replacement therapy and fractures in older women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Ann Intern Med 1995;122:9
# Cauley JA, Zmuda JM, Ensrud KE, et al. Timing of estrogen replacement therapy for optimal osteoporosis prevention. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:5700
# Felson DT, Zhang Y, Hannan MT, et al. The effect of postmenopausal estrogen therapy on bone density in elderly women. NEJM 1993;329:1141
# Michalsson K, Baron JA, Farahmand BY, et al. Hormone replacement therapy and risk of hip fracture: population based case-control study. The Swedish Hip Fracture Study Group. BMJ 1998;316:1858
# Lindsay, R, Hart, DM, MacLean, A, et al. Bone response to termination of oestrogen treatment. Lancet 1978; 1:1325.
# Christiansen C, Christensen MS, Transbl I. Bone mass in postmenopausal women after withdrawal of oestrogen/gestagen replacement therapy. Lancet 1981;1:459
# Greendale GA, Espeland M, Slone S, et al. Bone mass response to discontinuation of long-term hormone replacement therapy: results from the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Safety Follow-up Study. Arch Intern Med 2002;162:665
# Greenspan SL, Emkey RD, Bone HG, et al. Significant differential effects of alendronate, estrogen, or combination therapy on the rate of bone loss after discontinuation of treatment of postmenopausal osteoporosis. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2002;137:875
# Lufkin EG, Wahner HW, O'Fallon WM, et al. Treatment of postmenopausal osteoporosis with transdermal estrogen. Ann Intern Med 1992;117:1
# Villareal DT, Binder EF, Williams DB, et al. Bone mineral density response to estrogen replacement in frail elderly women: a randomized controlled trial. JAMA 2001;286:815
# Ettinger B, Genant HK, Steiger P, et al. Low-dosage micronized 17 beta-estradiol prevents bone loss in postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol 1992;166:479
# Stevenson JC, Cust MP, Gangar KF, et al. Effects of transdermal versus oral hormone replacement therapy on bone density in spine and proximal femur in postmenopausal women. Lancet 1990;336:265
# Speroff L, Rowan J, Symons J, et al. The comparative effect on bone density, endometrium, and lipids of continuous hormones as replacement therapy (CHART study). A randomized controlled trial. JAMA 1996;276:1397
# Ettinger B, Pressman A, Sklarin P, et al. Associations between low levels of serum estradiol, bone density, and fractures among elderly women: the study of osteoporotic fractures. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:2239
# Lindsay R, Gallagher JC, Kleerekoper, M, et al. Effect of lower doses of conjugated equine estrogens with and without medroxyprogesterone acetate on bone in early postmenopausal women. JAMA 2002;287:2668
# Genant HK, Lucas J, Weiss S, et al. Low-dose esterified estrogen therapy: effects on bone, plasma estradiol concentrations, endometrium, and lipid levels. Estratab/Osteoporosis Study Group. Arch Intern Med 1997;157:2609
# Odvina CV, Zerwekh JE, Rao DS, et al. Severely suppressed bone turnover: a potential complication of alendronate therapy. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:1294
# Wimalawansa SJ. A four-year randomized controlled trial of hormone replacement and bisphosphonate, alone or in combination, in women with postmenopausal osteoporosis. Am J Med 1998;104:219
# Ravn P, Bidstrup M, Wasnich RD, et al. Alendronate and estrogen-progestin in the long-term prevention of bone loss: four-year results from the early postmenopausal intervention cohort study. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1999;131:935
# Evi S, Tiitinen A, Laitinen K, et al. Effects of alendronate and hormone replacement therapy, alone and in combination, on bone mass and markers of bone turnover in elderly women with osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:626
# Greenspan SL, Resnick NM, Parker RA. Combination therapy with hormone replacement and alendronate for prevention of bone loss in elderly women: A randomized controlled trial. JAMA 2003;289:2525
# Prior JC. Progesterone as a bone-trophic hormone. Endocr Rev 1990;11:386
# Horowitz M, Wishart J, Need AG, et al. Treatment of postmenopausal hyperparathyroidism with norethindrone. Effects on biochemistry and forearm mineral density. Arch Intern Med 1987;147:681 35. Abdalla HI, Hart DM, Lindsay R, et al. Prevention of bone mineral loss in postmenopausal women by norethisterone. Obstet Gynecol 1985;66
</div>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=4204&sheetid=278 טיפול הורמונלי בתקופה שלאחר הפסקת הווסת למניעת אוסטאופורוזיס וטיפול בו: המצב לאחר מחקר WHI], באתר מדיקל מדיה

{{ייחוס|פרופ' ברי קפלן, היחידה למחלות עצם, רמב"ם, הקריה הרפואית לבריאות האדם, חיפה}}
<center>'''פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, דצמבר 2009, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה|*, אוסטיאופורוזיסהטיפול]]

אוסטאופורוזיס הטיפול ההורמונלי שלאחר הווסת - Osteoporosis hormone therapy after menopause

2012-01-31T21:00:42Z

איילת פרדר:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=אוסטיאופורוזיס - הטיפול ההורמונלי בתקופה שלאחר הווסת
|שם לועזי=
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=פרופ' ברי קפלן{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}

בעבר נהוג היה לרשום טיפול ארוך טווח ליותר מחמש שנים באסטרוגן או בשילוב של אסטרוגן ופרוגסטין כדרך שגרה לטיפול ב[[אוסטאופורוזיס]] ובמחלות לב כליליות, על סמך מידע תצפיתי שהוכיח השפעת הגנה על העצם המונעת ספיגה מחודשת של אסטרוגן והשפעה חיובית על הלב.
אולם, חלק מנתונים עדכניים ממחקרים קליניים ובינהם מחקר ה-(WHI) {{כ}}Women's Health Initiative אינם מאשרים כי אסטרוגן מונע או מעכב מחלות לב וכלי דם. נהפוך הוא, ממחקר WHI ומניסויים אחרים עולה כי שילוב של אסטרוגן ופרוגסטרון איננו מגן על הלב, והוא עלול להגביר מעט את הסיכון כאשר הוא משמש למניעה ראשונית או משנית של מחלת לב כלילית.

יתרה מזאת, טיפול משולב מגדיל סכנות ל[[שבץ]], פקקת ו[[סרטן השד]], ואילו טיפול באסטרוגן בלבד עלול להגדיל את הסכנה לשבץ ולפקקת, אבל לא את הסכנה למחלת לב כלילית או לסרטן שד. חשוב לציין כי מניתוחי המשך עולה שנשים מבוגרות יחסית בתקופה שלאחר הפסקת הווסת נתונות בסכנה יתרה למחלת לב כלילית, אבל לגבי נשים צעירות יחסית אין הדבר כך.

לנוכח המידע ממחקר WHI ויעילותן של תרופות אחרות למניעת ספיגה מחודשת, כולל ביספוספונטים ו[[Raloxifene]], אין להשתמש עוד בטיפול משולב באסטרוגן ופרוגסטרון שמטרתו היחידה מניעת [[אוסטאופורוזיס]] או טיפול בו. בין היוצאות מן הכלל נשים שתסמיני גיל המעבר שלהן נמשכים זמן ממושך ואלה שאינן יכולות לקבל את התרופות האחרות.

==יעילות הטיפול באסטרוגן במניעת אוסטאופורוזיס==

מספר רב של מחקרים אקראיים, מבוקרי אינבו, כולל מחקר {{כ}}WHI {{כ}} וניסוי PEPI 2{{כ}} (Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions), הצביעו שטיפול באסטרוגן מקל את ההפחתה בצפיפות עצם אחרי הפסקת הווסת, ומפחית את סכנת השברים.

טיפול באסטרוגן מונע [[אוסטאופורוזיס]] ומטפל בו ביעילות בד-בבד. במחקר אחד, לדוגמה, הוקצו 43 נשים בתקופה שאחרי הפסקת הווסת באופן אקראי לטיפול באסטרוגן, בסידן או באינבו במשך שנתיים, ולאחר מכן נערכו מדידות רציפות של צפיפות עצם על ידי Dual photon absorptiometry.
הטיפול באסטרוגן מנע דלדול עצם באמה ובגוף כולו, והגדיל את צפיפות העצם בעמוד השדרה. השפעתו הייתה גדולה במידה מובהקת בהשוואה לסידן או לאינבו.
התוצאות היו זהות במחקר מבוקר אינבו שנערך על 120 נשים לאחר הפסקת הווסת בעלות צפיפות עצם נמוכה שהוקצו אקראית לטיפול בפעילות גופנית בתוספת אינבו, סידן או אסטרוגן. לנשים אלה נערכה לאחר מכן מדידה רציפה של צפיפות עצם באמה. תוספת סידן אומנם הפחיתה את דלדול העצם בקצה האמה בהשוואה לאינבו, אבל הטיפול באסטרוגן היה אפקטיבי בהרבה במניעת דלדול צפיפות עצם בשני קצות האמה ובמרכזה בהשוואה לטיפולים האחרים.

==יעילות הטיפול בהפחתת שברים==

בהשוואה להשפעות של ביספוספונטים ושל תרופות סלקטיביות בהשפעתן על קולטני אסטרוגן ((Selective estrogen receptor modulator (SERM) על הפחתת שברים הנתונים על שברים הקשורים בטיפול באסטרוגן היו מעטים בעבר. במחקר WHI הן אסטרוגן לבדו והן שילוב של אסטרוגן ופרוגסטרון הפחיתו את סכנת השברים. במחקר הזה, שבר בירך היה תוצאה משנית, ונשים לא נבחרו על סמך היסטוריה של [[אוסטאופורוזיס]] או גורמי סיכון. אומנם צפיפות העצם לא נמדדה, אבל הטיפול בשילוב של אסטרוגן ופרוגסטרון היה מקושר להפחתות ניכרות של המצבים הבאים:
* שבר בירך: שיעור סיכון (Hazard ratio){{כ}} Unadjusted 95% CI, 0.4 to 1.0 {{כ}}0.7 ; הפחתה של 5 שברים בירך ל-10,000 שנות אדם.
* שברים בחוליות ושברים אוסטאופורוטיים אחרים: שיעור סיכון (Hazard ratio) {{כ}}Unadjusted 95% CI, 0.4 to 1.0 {{כ}}0.7; ושיעור סיכון Unadjusted 95% CI, 0.7 to 1.0 {{כ}}0.9, בהתאמה.

הפחתות דומות בסיכון נראו בענף הטיפול באסטרוגן בלבד של מחקר WHI לשבר בירך (HR 0.61, 95% CI, 0.41 to 0.91) ושברי חוליות (HR 0.62, 95% CI, 0.42 to 0.93) (8).

במחקר WHI צפיפות עצם לא הייתה קריטריון לחלוקה האקראית, ויכלה להיות שונה בשתי הקבוצות מלכתחילה. מסיבה זאת התוצאות אינן חד-משמעיות. עם זאת, הרוב יסכימו שמחקר WHI מספק את ההוכחה הטובה ביותר עד כה לעובדה שאסטרוגן מפחית סכנת שברים.
ראה שכל סוגי הטיפול ההורמונלי לאחר הפסקת הווסת מעניקים יתרונות. ב-Prospective cohort study של יותר ממיליון נשים (מחקר מיליון הנשים) למשתמשות נוכחיות בטיפול הורמונלי לאחר הפסקת הווסת היה סיכון נמוך במידה ניכרת לשבר כלשהו יחסית ללא משתמשות (RR 0.62, 95% CI, 0.58-0.66). השפעת ההגנה נצפתה בכל סוגי הטיפול ההורמונלי לאחר הפסקת הווסת: אסטרוגן בלבד, שילוב אסטרוגן ופרוגסטין, נוסחאות שונות של אסטרוגן ופרוגסטין, דרכי נטילה שונות - דרך הפה ודרך העור ובתבניות נטילה שונות - מחזורית ומתמשכת.

מתן בו-זמני של פרוגסטין למניעת היפרפלזיה של רירית הרחם איננו סותר את ההשפעה המועילה של האסטרוגן על העצם, אם בטיפול מחזורי ואם בטיפול מתמשך.

==טיפול כיום לעומת טיפול בעבר==

נראה שההגנה המרבית על צפיפות העצם מתקיימת כאשר מתחילים בטיפול באסטרוגן זמן קצר אחרי הפסקת הווסת ואז ממשיכים בו לתקופה בלתי מוגבלת. כדוגמה, מידע בחתך רוחב ממחקר רנצ'ו ברנרדו גילה שנשים שלקחו אסטרוגן בעבר ולאחר מכן הפסיקו את נטילתו היו בעלות צפיפות עצם גבוהה מעט יותר משל נשים שמעולם לא לקחו אסטרוגן, אבל צפיפות העצם שלהן הייתה נמוכה במידה ניכרת מזאת של נשים שלקחו אסטרוגן בתקופת הבדיקה. בקרב הנשים המטופלות באופן פעיל, השפעת האסטרוגן הייתה טובה כמעט בה-במידה ולא נבדלת סטטיסטית כאשר הטיפול החל בגיל 60, בהשוואה להתחלת הטיפול עם הפסקת הווסת. מחקרים אחרים ציינו ממצאים דומים: צפיפות עצם גבוהה יותר אצל נשים בתקופת לקיחת האסטרוגן ואצל מי שטופלו לטווח ארוך.

;היעילות המוגבלת של לקיחת אסטרוגן בעבר עשויה לשקף דלדול עצם ש"הדביק את הקצב", אם כי הנתונים היו סותרים (18-16)
* במחקר אחד אצל נשים לאחר הפסקת הווסת גילו החוקרים שמי שלא טופלו באסטרוגן אחרי כריתת שחלות, איבדו בתחילה עצם בקצב של 2.6 אחוז לשנה, שירד בהמשך ל-0.8 אחוז בשנה (16). מי שטופלו באסטרוגן במשך ארבע שנים, לא איבדו עצם, אבל לאחר הפסקת הטיפול באסטרוגן איבדו עצם בקצב של 2.5 אחוז בשנה במשך ארבע השנים הבאות. לא היה הבדל מובהק באובדן עצם אצל שתי הקבוצות לאחר שמונה שנים.
* במחקר אחד על נשים אחרי הפסקת הווסת לאחר כריתת רחם, הנשים הוקצו אקראית לקבלת אלנדרונט, אסטרוגן, טיפול משולב או אינבו במשך שנתיים, ולאחר מכן חולקו שוב אקראית לקבלת המשך טיפול תרופתי או אינבו בשנה השלישית. צפיפות העצם פחתה בשנה השלישית אחרי הפסקת נטילת אסטרוגן (-4.5, 1.8, 2.4 אחוז בעמוד השדרה, בכל הירך ובצוואר עצם הירך, בהתאמה), אבל לא אחרי הפסקת נטילת אלנדרונט או טיפול משולב באלנדרונט ואסטרוגן (19).
* לעומת זאת, במחקר PEPI הגדול בהרבה, נשים אחרי הפסקת הווסת שהפסיקו נטילת אסטרוגן, לא איבדו עצם בקצב מהיר במידה חריגה. מחקר זה כלל 495 נשים שעברו מדידות צפיפות עצם במשך שלוש שנים בממוצע וכן ארבע שנים אחרי המחקר. מן התוצאות עולה כי השיעורים השנתיים של אובדן צפיפות עצם אצל הנשים שלקחו אסטרוגן ואז הפסיקו את נטילתו ואצל אלה שמעולם לא לקחו אסטרוגן היו זהים (כאחוז אחד בשנה) (18).
הנתונים על אובדן עצם מואץ אחרי הפסקת טיפול באסטרוגן אינם עקביים.

==הטיפול באוסטאופורוזיס קיים==

אומנם טיפול באסטרוגן מאושר על ידי מנהל המזון והתרופות של ארה"ב (FDA) למניעה, אבל לא לטיפול באוסטאופורוזיס. בכל זאת, מן הנתונים עולה כי אסטרוגן אפקטיבי אצל נשים אחרי הפסקת הווסת הלוקות באוסטאופורוזיס קיים ושברים בחוליות. במחקר אחד הוקצו 75 נשים כאלה אקראית לטיפול באסטרדיול הניתן דרך העור, או באינבו. תוספי סידן ניתנו לשתי הקבוצות (20). אסטרוגן קשור לעלייה בצפיפות עצם בעמוד השדרה ובירך הפרוקסימלית, ולא היה שינוי בצפיפות עצם באמצע האמה. הוא גם הפחית את הסיכון לשברי חוליות ביותר מ-50 אחוז (23 לעומת 58 שברים לכל 100 שנות מטופלת).

נראה שאסטרוגן אפקטיבי אפילו כאשר הטיפול בו מתחיל אחרי גיל 75. כדוגמה, אצל 67 נשים בגיל מתקדם (בנות 75 ומעלה), מתן אסטרוגן במשך תשעה חודשים הגדיל את צפיפות העצם בעמוד השדרה המותני ובירך בהשוואה לאינבו (4.1 לעומת 0.4 אחוז בעמוד השדרה, 1.7 לעומת פחות מ-0.1 אחוז בירך) (21).

==אסטרוגן במינון נמוך==

בעבר נחשב מינון של 0.625 מ"ג אסטרוגנים כמינון האסטרוגן הנדרש למניעת דלדול עצם או שווה ערך (22-24). אבל, בקרב נשים אחרי הפסקת הווסת שלא לקחו אסטרוגן, לנשים עם ריכוזי אסטרדיול נמוך בסרום (אבל ניתן לאיתור) הייתה צפיפות עצם גבוהה יותר מאשר לאלה שאצלן הריכוזים היו כאלה שלא ניתן להבחין בהם (25).

על סמך נתונים אלה, נבדקו מינונים נמוכים של אסטרוגן כאסטרטגיה למניעת דלדול עצם תוך הפחתה למינימום של השפעות לוואי וסכנת סרטן שד. ממחקרים עוקבים שעשו שימוש ב-DXA למדידת צפיפות עצם, עולה שמינונים נמוכים של אסטרוגן הם בעלי השפעת הגנה על העצם אצל נשים אחרי הפסקת הווסת, אבל לא באותה המידה כמו מינון סטנדרטי של אסטרוגנים (0.625 מ"ג ליום).

הנתונים הטובים ביותר מגיעים מניסוי מבוקר אינבו שהשווה מינון נמוך של אסטרוגנים (0.3 או 0.45 מ"ג ביום) לטיפול במינון סטנדרטי (0.625 מ"ג), עם או בלי פרוגסטין (Medroxyprogesterone Acetate 1.5 או 2.5 מ"ג ליום), במשך שנתיים אצל 822 נשים בריאות לאחר הפסקת הווסת (26). צפיפות העצם בעמוד השדרה ובירך גדלה באופן תלוי מינון אצל כל הקבוצות שטופלו בהורמונים, אבל לא אצל קבוצת האינבו.

במחקר אחר הוקצו 406 נשים אקראית זמן קצר לאחר הפסקת הווסת לקבלת אסטרוגן Unopposed Esterified באחד משלושה מינונים (0.3, 0.625 ו-1.25 מ"ג ליום) או אינבו (27). כל שלושת המינונים מנעו דלדול עצם, ואילו היפרפלזיה של רירית הרחם הופיעה רק אצל שני המינונים הגבוהים יחסית. קיימות ראיות לכך שאפילו מינונים נמוכים במיוחד של אסטרוגן (שווה ערך פחות או יותר ל-0.15 מ"ג ביום של אסטרוגנים) סיפקו הגנה נגד דלדול עצם. גם מדבקה של 0.014 מ"ג אסטרדיול דרך העור וגם אסטרדיול בבליעה (0.25 מ"ג ביום) ביום מנעו, ככל הנראה, דלדול עצם (29,28).

לסיכום, כמעט מכל המחקרים עולה שמינונים נמוכים יחסית של אסטרוגן מונעים דלדול עצם, בעיקר בהינתן אספקה נאותה של ויטמין D וסידן. עם זאת, רוב המומחים אינם ממליצים עוד על אסטרוגן כאסטרטגיה ראשונית למניעת אוסטאופורוזיס או טיפול בו, בהתחשב בתוצאות מחקר WHI. עבור נשים המשתמשות בטיפול הורמונלי להקלה סימפטומטית, יש לתת את המינון הנמוך ביותר למשך הזמן הקצר ביותר.

==אסטרוגן לעומת טיפול בביספוספונטים==

אסטרוגן עם Medroxyprogesterone Acetate היה זהה ביעילותו לטיפול אלדרונט למניעת דלדול עצם במחקר אחד על נשים בנות 59-45 (30), ובמחקר על נשים בגיל מתקדם (31), ואילו אלדרונט הראה תוצאות טובות יותר משילוב תחליפי הורמונים במחקר אחד על נשים אחרי הפסקת ווסת בגיל מתקדם (בנות 65 עד 90) (32). דלדול עצם עלול להיות רב יותר אחרי הפסקת נטילת אסטרוגן מאשר אחרי הפסקת נטילת אלדרונט (19).

טיפול משולב (אסטרוגן וביספוספונטים) היה יעיל יותר מאשר כל אחד מהחומרים לבדו (32,29) בחלק מן המחקרים (32,29), אבל לא בכולם (31). עם זאת, מכיוון שהטיפול המשולב מדכא Bone Turnover, אנחנו מהססים במתן שילוב זה בשל הפוטנציאל לדיכוי מוגזם של Bone Turnover, העלול להגביר את הסיכון לשברים בשל עצם אדינמית או "קפואה" (28).

==טיפול בפרוגסטין==

אצל בעלי חיים יכול פרוגסטרון לגרום בעצם שינויים שאינם תלויים באלה הקשורים לאסטרוגן (33). אצל בני אדם מגביל פרוגסטרון ספיגה מחודשת בעצם, ויש לו כמה השפעות מועילות על צפיפות עצם כאשר הוא ניתן לנשים שיש להן חוסר באסטרוגן (35,34). אבל ההשפעות המועילות של פרוגסטרון על צפיפות עצם קטנות בהשוואה לאלה של אסטרוגן. כדוגמה, במחקר אחד על נשים לאחר הפסקת הווסת שלקחו אסטרוגנים מצומדים (0.625 מ"ג ליום), מינונים גבוהים של Medroxyprogesterone{{כ}} (20 מ"ג ליום) או אינבו, צפיפות העצם בעמוד השדרה ירדה ב-7 אחוזים אצל המטופלות באינבו, אבל ירדה ב-5 אחוזים בלבד אצל נשים שקיבלו Medroxyprogesterone{{כ}} (10). לעומת זאת, צפיפות העצם גדלה ב-2 אחוזים אצל נשים שלקחו אסטרוגנים מצומדים.

טיפול משולב באסטרוגן ופרוגסטין איננו מגדיל את יעילותו של אסטרוגן לבדו לגבי העצם (6,2). ההתמודדות הטובה ביותר עם הנושא הייתה במחקר PEPI שבו 875 נשים הוקצו אקראית לקבלת אינבו או אחד מארבעה סוגי טיפול שהיו אסטרוגניים (0.625 מ"ג ליום) לבדם או עם Medroxyprogesterone מחזורי או מתמשך או פרוגסטרון מיקרוני מחזורי (200 מ"ג ליום למשך 12 ימים בחודש) (2). לאחר שלוש שנים גדלה צפיפות העצם באופן דומה אצל כל קבוצות הטיפול ב-3.5 עד 5.0 אחוזים בעמוד השדרה וב-1.7 אחוזים בירך. לעומת זאת, צפיפות העצם ירדה במקומות אלה ב-1.8 וב-1.7 אחוזים, בהתאמה, בקבוצת האינבו.

==המלצות==

אסטרוגן הוא אפשרות למניעת אוסטאופורוזיס אצל נשים בתקופת המנופאוזה, אבל איננו רואים בו עוד טיפול ראשוני, בהתחשב בנתונים ממחקר WHI שמהם עולה כי טיפול אסטרוגן-פרוגסטין מפחית את סכנת השברים במחיר שכיחות גבוהה יותר של סרטן שד, מחלות לב כליליות, שבץ ופקקת (1), או שעלייה בסכנת שבץ ופקקת (אבל לא מחלת לב כלילית או סרטן שד) במקרה של אסטרוגן בלבד (8). כתוצאה מכך, אנחנו ממליצים על ביספוספונטים או רלוקסיפן כתרופות ראשוניות למניעה ועל ביספוספונטים לטיפול באוסטאופורוזיס קיים.

<div align="left">
==ביבליוגרפיה==

# Rossouw, JE, Anderson, GL, Prentice, RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321
# Effects of hormone therapy on bone mineral density: results from the postmenopausal estrogen/progestin interventions (PEPI) trial. The Writing Group for the PEPI. JAMA 1996;276:1389
# Riis B, Thomsen K, Christiansen C. Does calcium supplementation prevent postmenopausal bone loss? A double-blind, controlled clinical study. NEJM 1987;316:173
# Prince RL, Smith M, Dick IM, et al. Prevention of postmenopausal osteoporosis. A comparative study of exercise, calcium supplementation, and hormone-replacement therapy. NEJM 1991;325:1189
# Aloia JF, Vaswani A, Yeh JK, et al. Calcium supplementation with and without hormone replacement therapy to prevent postmenopausal bone loss. Ann Intern Med 1994;120:97
# Munk-Jensen N, Pors Nielsen S, Obel EB, et al. Reversal of postmenopausal vertebral bone loss by oestrogen and progestogen: A double blind placebo controlled study. Br Med J (Clin Res Ed) 1988;296:1150
# Field CS, Ory SJ, Wahner HW, et al. Preventive effects of transdermal 17 beta-estradiol on osteoporotic changes after surgical menopause: a two-year placebo-controlled trial. Am J Obstet Gynecol 1993;168:114
# Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1701
# Banks E, Beral V, Reeves G, et al. Fracture incidence in relation to the pattern of use of hormone therapy in postmenopausal women. JAMA 2004;291:2212
# Gallagher JC, Kable WT, Goldgar D. Effect of progestin therapy on cortical and trabecular bone: comparison with estrogen. Am J Med 1991;90:171
# Schneider DL, Barrett-Connor EL, Morton DJ. Timing of postmenopausal estrogen for optimal bone mineral density. The Rancho Bernardo Study. JAMA 1997;277:543
# Cauley JA, Seeley DG, Ensrud K, et al. Estrogen replacement therapy and fractures in older women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Ann Intern Med 1995;122:9
# Cauley JA, Zmuda JM, Ensrud KE, et al. Timing of estrogen replacement therapy for optimal osteoporosis prevention. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:5700
# Felson DT, Zhang Y, Hannan MT, et al. The effect of postmenopausal estrogen therapy on bone density in elderly women. NEJM 1993;329:1141
# Michalsson K, Baron JA, Farahmand BY, et al. Hormone replacement therapy and risk of hip fracture: population based case-control study. The Swedish Hip Fracture Study Group. BMJ 1998;316:1858
# Lindsay, R, Hart, DM, MacLean, A, et al. Bone response to termination of oestrogen treatment. Lancet 1978; 1:1325.
# Christiansen C, Christensen MS, Transbl I. Bone mass in postmenopausal women after withdrawal of oestrogen/gestagen replacement therapy. Lancet 1981;1:459
# Greendale GA, Espeland M, Slone S, et al. Bone mass response to discontinuation of long-term hormone replacement therapy: results from the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Safety Follow-up Study. Arch Intern Med 2002;162:665
# Greenspan SL, Emkey RD, Bone HG, et al. Significant differential effects of alendronate, estrogen, or combination therapy on the rate of bone loss after discontinuation of treatment of postmenopausal osteoporosis. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2002;137:875
# Lufkin EG, Wahner HW, O'Fallon WM, et al. Treatment of postmenopausal osteoporosis with transdermal estrogen. Ann Intern Med 1992;117:1
# Villareal DT, Binder EF, Williams DB, et al. Bone mineral density response to estrogen replacement in frail elderly women: a randomized controlled trial. JAMA 2001;286:815
# Ettinger B, Genant HK, Steiger P, et al. Low-dosage micronized 17 beta-estradiol prevents bone loss in postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol 1992;166:479
# Stevenson JC, Cust MP, Gangar KF, et al. Effects of transdermal versus oral hormone replacement therapy on bone density in spine and proximal femur in postmenopausal women. Lancet 1990;336:265
# Speroff L, Rowan J, Symons J, et al. The comparative effect on bone density, endometrium, and lipids of continuous hormones as replacement therapy (CHART study). A randomized controlled trial. JAMA 1996;276:1397
# Ettinger B, Pressman A, Sklarin P, et al. Associations between low levels of serum estradiol, bone density, and fractures among elderly women: the study of osteoporotic fractures. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:2239
# Lindsay R, Gallagher JC, Kleerekoper, M, et al. Effect of lower doses of conjugated equine estrogens with and without medroxyprogesterone acetate on bone in early postmenopausal women. JAMA 2002;287:2668
# Genant HK, Lucas J, Weiss S, et al. Low-dose esterified estrogen therapy: effects on bone, plasma estradiol concentrations, endometrium, and lipid levels. Estratab/Osteoporosis Study Group. Arch Intern Med 1997;157:2609
# Odvina CV, Zerwekh JE, Rao DS, et al. Severely suppressed bone turnover: a potential complication of alendronate therapy. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:1294
# Wimalawansa SJ. A four-year randomized controlled trial of hormone replacement and bisphosphonate, alone or in combination, in women with postmenopausal osteoporosis. Am J Med 1998;104:219
# Ravn P, Bidstrup M, Wasnich RD, et al. Alendronate and estrogen-progestin in the long-term prevention of bone loss: four-year results from the early postmenopausal intervention cohort study. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1999;131:935
# Evi S, Tiitinen A, Laitinen K, et al. Effects of alendronate and hormone replacement therapy, alone and in combination, on bone mass and markers of bone turnover in elderly women with osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:626
# Greenspan SL, Resnick NM, Parker RA. Combination therapy with hormone replacement and alendronate for prevention of bone loss in elderly women: A randomized controlled trial. JAMA 2003;289:2525
# Prior JC. Progesterone as a bone-trophic hormone. Endocr Rev 1990;11:386
# Horowitz M, Wishart J, Need AG, et al. Treatment of postmenopausal hyperparathyroidism with norethindrone. Effects on biochemistry and forearm mineral density. Arch Intern Med 1987;147:681 35. Abdalla HI, Hart DM, Lindsay R, et al. Prevention of bone mineral loss in postmenopausal women by norethisterone. Obstet Gynecol 1985;66
</div>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=4204&sheetid=278 טיפול הורמונלי בתקופה שלאחר הפסקת הווסת למניעת אוסטאופורוזיס וטיפול בו: המצב לאחר מחקר WHI], באתר מדיקל מדיה

{{ייחוס|פרופ' ברי קפלן, היחידה למחלות עצם, רמב"ם, הקריה הרפואית לבריאות האדם, חיפה}}
<center>'''פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, דצמבר 2009, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה|*, אוסטיאופורוזיסהטיפול]]

אוסטאופורוזיס הטיפול ההורמונלי שלאחר הווסת - Osteoporosis hormone therapy after menopause

2012-01-31T08:28:30Z

איילת פרדר:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=אוסטיאופורוזיס - הטיפול ההורמונלי בתקופה שלאחר הווסת
|שם לועזי=
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=פרופ' ברי קפלן{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}

בעבר נהוג היה לרשום טיפול ארוך טווח ליותר מחמש שנים באסטרוגן או בשילוב של אסטרוגן ופרוגסטין כדרך שגרה לטיפול ב[[אוסטאופורוזיס]] ובמחלות לב כליליות, על סמך מידע תצפיתי שהוכיח השפעת הגנה על העצם המונעת ספיגה מחודשת של אסטרוגן והשפעה חיובית על הלב.
אולם, חלק מנתונים עדכניים ממחקרים קליניים ובינהם מחקר ה-(WHI) {{כ}}Women's Health Initiative אינם מאשרים כי אסטרוגן מונע או מעכב מחלות לב וכלי דם. נהפוך הוא, ממחקר WHI ומניסויים אחרים עולה כי שילוב של אסטרוגן ופרוגסטרון איננו מגן על הלב, והוא עלול להגביר מעט את הסיכון כאשר הוא משמש למניעה ראשונית או משנית של מחלת לב כלילית.

יתרה מזאת, טיפול משולב מגדיל סכנות ל[[שבץ]], פקקת ו[[סרטן השד]], ואילו טיפול באסטרוגן בלבד עלול להגדיל את הסכנה לשבץ ולפקקת, אבל לא את הסכנה למחלת לב כלילית או לסרטן שד. חשוב לציין כי מניתוחי המשך עולה שנשים מבוגרות יחסית בתקופה שלאחר הפסקת הווסת נתונות בסכנה יתרה למחלת לב כלילית, אבל לגבי נשים צעירות יחסית אין הדבר כך.

לנוכח המידע ממחקר WHI ויעילותן של תרופות אחרות למניעת ספיגה מחודשת, כולל ביספוספונטים ו[[Raloxifene]], אין להשתמש עוד בטיפול משולב באסטרוגן ופרוגסטרון שמטרתו היחידה מניעת [[אוסטאופורוזיס]] או טיפול בו. בין היוצאות מן הכלל נשים שתסמיני גיל המעבר שלהן נמשכים זמן ממושך ואלה שאינן יכולות לקבל את התרופות האחרות.

==יעילות הטיפול באסטרוגן במניעת אוסטאופורוזיס==

מספר רב של מחקרים אקראיים, מבוקרי אינבו, כולל מחקר {{כ}}WHI {{כ}} וניסוי PEPI 2{{כ}} (Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions), הצביעו שטיפול באסטרוגן מקל את ההפחתה בצפיפות עצם אחרי הפסקת הווסת, ומפחית את סכנת השברים.

טיפול באסטרוגן מונע [[אוסטאופורוזיס]] ומטפל בו ביעילות בד-בבד. במחקר אחד, לדוגמה, הוקצו 43 נשים בתקופה שאחרי הפסקת הווסת באופן אקראי לטיפול באסטרוגן, בסידן או באינבו במשך שנתיים, ולאחר מכן נערכו מדידות רציפות של צפיפות עצם על ידי Dual photon absorptiometry.
הטיפול באסטרוגן מנע דלדול עצם באמה ובגוף כולו, והגדיל את צפיפות העצם בעמוד השדרה. השפעתו הייתה גדולה במידה מובהקת בהשוואה לסידן או לאינבו.
התוצאות היו זהות במחקר מבוקר אינבו שנערך על 120 נשים לאחר הפסקת הווסת בעלות צפיפות עצם נמוכה שהוקצו אקראית לטיפול בפעילות גופנית בתוספת אינבו, סידן או אסטרוגן. לנשים אלה נערכה לאחר מכן מדידה רציפה של צפיפות עצם באמה. תוספת סידן אומנם הפחיתה את דלדול העצם בקצה האמה בהשוואה לאינבו, אבל הטיפול באסטרוגן היה אפקטיבי בהרבה במניעת דלדול צפיפות עצם בשני קצות האמה ובמרכזה בהשוואה לטיפולים האחרים.

==יעילות הטיפול בהפחתת שברים==

בהשוואה להשפעות של ביספוספונטים ושל תרופות סלקטיביות בהשפעתן על קולטני אסטרוגן ((Selective estrogen receptor modulator (SERM) על הפחתת שברים הנתונים על שברים הקשורים בטיפול באסטרוגן היו מעטים בעבר. במחקר WHI הן אסטרוגן לבדו והן שילוב של אסטרוגן ופרוגסטרון הפחיתו את סכנת השברים. במחקר הזה, שבר בירך היה תוצאה משנית, ונשים לא נבחרו על סמך היסטוריה של [[אוסטאופורוזיס]] או גורמי סיכון. אומנם צפיפות העצם לא נמדדה, אבל הטיפול בשילוב של אסטרוגן ופרוגסטרון היה מקושר להפחתות ניכרות של המצבים הבאים:
* שבר בירך: שיעור סיכון (Hazard ratio){{כ}} Unadjusted 95% CI, 0.4 to 1.0 {{כ}}0.7 ; הפחתה של 5 שברים בירך ל-10,000 שנות אדם.
* שברים בחוליות ושברים אוסטאופורוטיים אחרים: שיעור סיכון (Hazard ratio) {{כ}}Unadjusted 95% CI, 0.4 to 1.0 {{כ}}0.7; ושיעור סיכון Unadjusted 95% CI, 0.7 to 1.0 {{כ}}0.9, בהתאמה.

הפחתות דומות בסיכון נראו בענף הטיפול באסטרוגן בלבד של מחקר WHI לשבר בירך (HR 0.61, 95% CI, 0.41 to 0.91) ושברי חוליות (HR 0.62, 95% CI, 0.42 to 0.93) (8).

במחקר WHI צפיפות עצם לא הייתה קריטריון לחלוקה האקראית, ויכלה להיות שונה בשתי הקבוצות מלכתחילה. מסיבה זאת התוצאות אינן חד-משמעיות. עם זאת, הרוב יסכימו שמחקר WHI מספק את ההוכחה הטובה ביותר עד כה לעובדה שאסטרוגן מפחית סכנת שברים.
ראה שכל סוגי הטיפול ההורמונלי לאחר הפסקת הווסת מעניקים יתרונות. ב-Prospective cohort study של יותר ממיליון נשים (מחקר מיליון הנשים) למשתמשות נוכחיות בטיפול הורמונלי לאחר הפסקת הווסת היה סיכון נמוך במידה ניכרת לשבר כלשהו יחסית ללא משתמשות (RR 0.62, 95% CI, 0.58-0.66). השפעת ההגנה נצפתה בכל סוגי הטיפול ההורמונלי לאחר הפסקת הווסת: אסטרוגן בלבד, שילוב אסטרוגן ופרוגסטין, נוסחאות שונות של אסטרוגן ופרוגסטין, דרכי נטילה שונות - דרך הפה ודרך העור ובתבניות נטילה שונות - מחזורית ומתמשכת.

מתן בו-זמני של פרוגסטין למניעת היפרפלזיה של רירית הרחם איננו סותר את ההשפעה המועילה של האסטרוגן על העצם, אם בטיפול מחזורי ואם בטיפול מתמשך.

==טיפול כיום לעומת טיפול בעבר==

נראה שההגנה המרבית על צפיפות העצם מתקיימת כאשר מתחילים בטיפול באסטרוגן זמן קצר אחרי הפסקת הווסת ואז ממשיכים בו לתקופה בלתי מוגבלת. כדוגמה, מידע בחתך רוחב ממחקר רנצ'ו ברנרדו גילה שנשים שלקחו אסטרוגן בעבר ולאחר מכן הפסיקו את נטילתו היו בעלות צפיפות עצם גבוהה מעט יותר משל נשים שמעולם לא לקחו אסטרוגן, אבל צפיפות העצם שלהן הייתה נמוכה במידה ניכרת מזאת של נשים שלקחו אסטרוגן בתקופת הבדיקה (11). בקרב הנשים המטופלות באופן פעיל, השפעת האסטרוגן הייתה טובה כמעט בה-במידה (ולא נבדלת סטטיסטית) כאשר הטיפול החל בגיל 60, בהשוואה להתחלת הטיפול עם הפסקת הווסת. מחקרים אחרים ציינו ממצאים דומים: צפיפות עצם גבוהה יותר אצל נשים בתקופת לקיחת האסטרוגן (12) ואצל מי שטופלו לטווח ארוך (15-13).

;היעילות המוגבלת של לקיחת אסטרוגן בעבר עשויה לשקף דלדול עצם ש"הדביק את הקצב", אם כי הנתונים היו סותרים (18-16)
* במחקר אחד אצל נשים לאחר הפסקת הווסת גילו החוקרים שמי שלא טופלו באסטרוגן אחרי כריתת שחלות, איבדו בתחילה עצם בקצב של 2.6 אחוז לשנה, שירד בהמשך ל-0.8 אחוז בשנה (16). מי שטופלו באסטרוגן במשך ארבע שנים, לא איבדו עצם, אבל לאחר הפסקת הטיפול באסטרוגן איבדו עצם בקצב של 2.5 אחוז בשנה במשך ארבע השנים הבאות. לא היה הבדל מובהק באובדן עצם אצל שתי הקבוצות לאחר שמונה שנים.
* במחקר אחד על נשים אחרי הפסקת הווסת לאחר כריתת רחם, הנשים הוקצו אקראית לקבלת אלנדרונט, אסטרוגן, טיפול משולב או אינבו במשך שנתיים, ולאחר מכן חולקו שוב אקראית לקבלת המשך טיפול תרופתי או אינבו בשנה השלישית. צפיפות העצם פחתה בשנה השלישית אחרי הפסקת נטילת אסטרוגן (-4.5, 1.8, 2.4 אחוז בעמוד השדרה, בכל הירך ובצוואר עצם הירך, בהתאמה), אבל לא אחרי הפסקת נטילת אלנדרונט או טיפול משולב באלנדרונט ואסטרוגן (19).
* לעומת זאת, במחקר PEPI הגדול בהרבה, נשים אחרי הפסקת הווסת שהפסיקו נטילת אסטרוגן, לא איבדו עצם בקצב מהיר במידה חריגה. מחקר זה כלל 495 נשים שעברו מדידות צפיפות עצם במשך שלוש שנים בממוצע וכן ארבע שנים אחרי המחקר. מן התוצאות עולה כי השיעורים השנתיים של אובדן צפיפות עצם אצל הנשים שלקחו אסטרוגן ואז הפסיקו את נטילתו ואצל אלה שמעולם לא לקחו אסטרוגן היו זהים (כאחוז אחד בשנה) (18).
הנתונים על אובדן עצם מואץ אחרי הפסקת טיפול באסטרוגן אינם עקביים.

==הטיפול באוסטאופורוזיס קיים==

אומנם טיפול באסטרוגן מאושר על ידי מנהל המזון והתרופות של ארה"ב (FDA) למניעה, אבל לא לטיפול באוסטאופורוזיס. בכל זאת, מן הנתונים עולה כי אסטרוגן אפקטיבי אצל נשים אחרי הפסקת הווסת הלוקות באוסטאופורוזיס קיים ושברים בחוליות. במחקר אחד הוקצו 75 נשים כאלה אקראית לטיפול באסטרדיול הניתן דרך העור, או באינבו. תוספי סידן ניתנו לשתי הקבוצות (20). אסטרוגן קשור לעלייה בצפיפות עצם בעמוד השדרה ובירך הפרוקסימלית, ולא היה שינוי בצפיפות עצם באמצע האמה. הוא גם הפחית את הסיכון לשברי חוליות ביותר מ-50 אחוז (23 לעומת 58 שברים לכל 100 שנות מטופלת).

נראה שאסטרוגן אפקטיבי אפילו כאשר הטיפול בו מתחיל אחרי גיל 75. כדוגמה, אצל 67 נשים בגיל מתקדם (בנות 75 ומעלה), מתן אסטרוגן במשך תשעה חודשים הגדיל את צפיפות העצם בעמוד השדרה המותני ובירך בהשוואה לאינבו (4.1 לעומת 0.4 אחוז בעמוד השדרה, 1.7 לעומת פחות מ-0.1 אחוז בירך) (21).

==אסטרוגן במינון נמוך==

בעבר נחשב מינון של 0.625 מ"ג אסטרוגנים כמינון האסטרוגן הנדרש למניעת דלדול עצם או שווה ערך (22-24). אבל, בקרב נשים אחרי הפסקת הווסת שלא לקחו אסטרוגן, לנשים עם ריכוזי אסטרדיול נמוך בסרום (אבל ניתן לאיתור) הייתה צפיפות עצם גבוהה יותר מאשר לאלה שאצלן הריכוזים היו כאלה שלא ניתן להבחין בהם (25).

על סמך נתונים אלה, נבדקו מינונים נמוכים של אסטרוגן כאסטרטגיה למניעת דלדול עצם תוך הפחתה למינימום של השפעות לוואי וסכנת סרטן שד. ממחקרים עוקבים שעשו שימוש ב-DXA למדידת צפיפות עצם, עולה שמינונים נמוכים של אסטרוגן הם בעלי השפעת הגנה על העצם אצל נשים אחרי הפסקת הווסת, אבל לא באותה המידה כמו מינון סטנדרטי של אסטרוגנים (0.625 מ"ג ליום).

הנתונים הטובים ביותר מגיעים מניסוי מבוקר אינבו שהשווה מינון נמוך של אסטרוגנים (0.3 או 0.45 מ"ג ביום) לטיפול במינון סטנדרטי (0.625 מ"ג), עם או בלי פרוגסטין (Medroxyprogesterone Acetate 1.5 או 2.5 מ"ג ליום), במשך שנתיים אצל 822 נשים בריאות לאחר הפסקת הווסת (26). צפיפות העצם בעמוד השדרה ובירך גדלה באופן תלוי מינון אצל כל הקבוצות שטופלו בהורמונים, אבל לא אצל קבוצת האינבו.

במחקר אחר הוקצו 406 נשים אקראית זמן קצר לאחר הפסקת הווסת לקבלת אסטרוגן Unopposed Esterified באחד משלושה מינונים (0.3, 0.625 ו-1.25 מ"ג ליום) או אינבו (27). כל שלושת המינונים מנעו דלדול עצם, ואילו היפרפלזיה של רירית הרחם הופיעה רק אצל שני המינונים הגבוהים יחסית. קיימות ראיות לכך שאפילו מינונים נמוכים במיוחד של אסטרוגן (שווה ערך פחות או יותר ל-0.15 מ"ג ביום של אסטרוגנים) סיפקו הגנה נגד דלדול עצם. גם מדבקה של 0.014 מ"ג אסטרדיול דרך העור וגם אסטרדיול בבליעה (0.25 מ"ג ביום) ביום מנעו, ככל הנראה, דלדול עצם (29,28).

לסיכום, כמעט מכל המחקרים עולה שמינונים נמוכים יחסית של אסטרוגן מונעים דלדול עצם, בעיקר בהינתן אספקה נאותה של ויטמין D וסידן. עם זאת, רוב המומחים אינם ממליצים עוד על אסטרוגן כאסטרטגיה ראשונית למניעת אוסטאופורוזיס או טיפול בו, בהתחשב בתוצאות מחקר WHI. עבור נשים המשתמשות בטיפול הורמונלי להקלה סימפטומטית, יש לתת את המינון הנמוך ביותר למשך הזמן הקצר ביותר.

==אסטרוגן לעומת טיפול בביספוספונטים==

אסטרוגן עם Medroxyprogesterone Acetate היה זהה ביעילותו לטיפול אלדרונט למניעת דלדול עצם במחקר אחד על נשים בנות 59-45 (30), ובמחקר על נשים בגיל מתקדם (31), ואילו אלדרונט הראה תוצאות טובות יותר משילוב תחליפי הורמונים במחקר אחד על נשים אחרי הפסקת ווסת בגיל מתקדם (בנות 65 עד 90) (32). דלדול עצם עלול להיות רב יותר אחרי הפסקת נטילת אסטרוגן מאשר אחרי הפסקת נטילת אלדרונט (19).

טיפול משולב (אסטרוגן וביספוספונטים) היה יעיל יותר מאשר כל אחד מהחומרים לבדו (32,29) בחלק מן המחקרים (32,29), אבל לא בכולם (31). עם זאת, מכיוון שהטיפול המשולב מדכא Bone Turnover, אנחנו מהססים במתן שילוב זה בשל הפוטנציאל לדיכוי מוגזם של Bone Turnover, העלול להגביר את הסיכון לשברים בשל עצם אדינמית או "קפואה" (28).

==טיפול בפרוגסטין==

אצל בעלי חיים יכול פרוגסטרון לגרום בעצם שינויים שאינם תלויים באלה הקשורים לאסטרוגן (33). אצל בני אדם מגביל פרוגסטרון ספיגה מחודשת בעצם, ויש לו כמה השפעות מועילות על צפיפות עצם כאשר הוא ניתן לנשים שיש להן חוסר באסטרוגן (35,34). אבל ההשפעות המועילות של פרוגסטרון על צפיפות עצם קטנות בהשוואה לאלה של אסטרוגן. כדוגמה, במחקר אחד על נשים לאחר הפסקת הווסת שלקחו אסטרוגנים מצומדים (0.625 מ"ג ליום), מינונים גבוהים של Medroxyprogesterone{{כ}} (20 מ"ג ליום) או אינבו, צפיפות העצם בעמוד השדרה ירדה ב-7 אחוזים אצל המטופלות באינבו, אבל ירדה ב-5 אחוזים בלבד אצל נשים שקיבלו Medroxyprogesterone{{כ}} (10). לעומת זאת, צפיפות העצם גדלה ב-2 אחוזים אצל נשים שלקחו אסטרוגנים מצומדים.

טיפול משולב באסטרוגן ופרוגסטין איננו מגדיל את יעילותו של אסטרוגן לבדו לגבי העצם (6,2). ההתמודדות הטובה ביותר עם הנושא הייתה במחקר PEPI שבו 875 נשים הוקצו אקראית לקבלת אינבו או אחד מארבעה סוגי טיפול שהיו אסטרוגניים (0.625 מ"ג ליום) לבדם או עם Medroxyprogesterone מחזורי או מתמשך או פרוגסטרון מיקרוני מחזורי (200 מ"ג ליום למשך 12 ימים בחודש) (2). לאחר שלוש שנים גדלה צפיפות העצם באופן דומה אצל כל קבוצות הטיפול ב-3.5 עד 5.0 אחוזים בעמוד השדרה וב-1.7 אחוזים בירך. לעומת זאת, צפיפות העצם ירדה במקומות אלה ב-1.8 וב-1.7 אחוזים, בהתאמה, בקבוצת האינבו.

==המלצות==

אסטרוגן הוא אפשרות למניעת אוסטאופורוזיס אצל נשים בתקופת המנופאוזה, אבל איננו רואים בו עוד טיפול ראשוני, בהתחשב בנתונים ממחקר WHI שמהם עולה כי טיפול אסטרוגן-פרוגסטין מפחית את סכנת השברים במחיר שכיחות גבוהה יותר של סרטן שד, מחלות לב כליליות, שבץ ופקקת (1), או שעלייה בסכנת שבץ ופקקת (אבל לא מחלת לב כלילית או סרטן שד) במקרה של אסטרוגן בלבד (8). כתוצאה מכך, אנחנו ממליצים על ביספוספונטים או רלוקסיפן כתרופות ראשוניות למניעה ועל ביספוספונטים לטיפול באוסטאופורוזיס קיים.

<div align="left">
==ביבליוגרפיה==

# Rossouw, JE, Anderson, GL, Prentice, RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321
# Effects of hormone therapy on bone mineral density: results from the postmenopausal estrogen/progestin interventions (PEPI) trial. The Writing Group for the PEPI. JAMA 1996;276:1389
# Riis B, Thomsen K, Christiansen C. Does calcium supplementation prevent postmenopausal bone loss? A double-blind, controlled clinical study. NEJM 1987;316:173
# Prince RL, Smith M, Dick IM, et al. Prevention of postmenopausal osteoporosis. A comparative study of exercise, calcium supplementation, and hormone-replacement therapy. NEJM 1991;325:1189
# Aloia JF, Vaswani A, Yeh JK, et al. Calcium supplementation with and without hormone replacement therapy to prevent postmenopausal bone loss. Ann Intern Med 1994;120:97
# Munk-Jensen N, Pors Nielsen S, Obel EB, et al. Reversal of postmenopausal vertebral bone loss by oestrogen and progestogen: A double blind placebo controlled study. Br Med J (Clin Res Ed) 1988;296:1150
# Field CS, Ory SJ, Wahner HW, et al. Preventive effects of transdermal 17 beta-estradiol on osteoporotic changes after surgical menopause: a two-year placebo-controlled trial. Am J Obstet Gynecol 1993;168:114
# Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1701
# Banks E, Beral V, Reeves G, et al. Fracture incidence in relation to the pattern of use of hormone therapy in postmenopausal women. JAMA 2004;291:2212
# Gallagher JC, Kable WT, Goldgar D. Effect of progestin therapy on cortical and trabecular bone: comparison with estrogen. Am J Med 1991;90:171
# Schneider DL, Barrett-Connor EL, Morton DJ. Timing of postmenopausal estrogen for optimal bone mineral density. The Rancho Bernardo Study. JAMA 1997;277:543
# Cauley JA, Seeley DG, Ensrud K, et al. Estrogen replacement therapy and fractures in older women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Ann Intern Med 1995;122:9
# Cauley JA, Zmuda JM, Ensrud KE, et al. Timing of estrogen replacement therapy for optimal osteoporosis prevention. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:5700
# Felson DT, Zhang Y, Hannan MT, et al. The effect of postmenopausal estrogen therapy on bone density in elderly women. NEJM 1993;329:1141
# Michalsson K, Baron JA, Farahmand BY, et al. Hormone replacement therapy and risk of hip fracture: population based case-control study. The Swedish Hip Fracture Study Group. BMJ 1998;316:1858
# Lindsay, R, Hart, DM, MacLean, A, et al. Bone response to termination of oestrogen treatment. Lancet 1978; 1:1325.
# Christiansen C, Christensen MS, Transbl I. Bone mass in postmenopausal women after withdrawal of oestrogen/gestagen replacement therapy. Lancet 1981;1:459
# Greendale GA, Espeland M, Slone S, et al. Bone mass response to discontinuation of long-term hormone replacement therapy: results from the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Safety Follow-up Study. Arch Intern Med 2002;162:665
# Greenspan SL, Emkey RD, Bone HG, et al. Significant differential effects of alendronate, estrogen, or combination therapy on the rate of bone loss after discontinuation of treatment of postmenopausal osteoporosis. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2002;137:875
# Lufkin EG, Wahner HW, O'Fallon WM, et al. Treatment of postmenopausal osteoporosis with transdermal estrogen. Ann Intern Med 1992;117:1
# Villareal DT, Binder EF, Williams DB, et al. Bone mineral density response to estrogen replacement in frail elderly women: a randomized controlled trial. JAMA 2001;286:815
# Ettinger B, Genant HK, Steiger P, et al. Low-dosage micronized 17 beta-estradiol prevents bone loss in postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol 1992;166:479
# Stevenson JC, Cust MP, Gangar KF, et al. Effects of transdermal versus oral hormone replacement therapy on bone density in spine and proximal femur in postmenopausal women. Lancet 1990;336:265
# Speroff L, Rowan J, Symons J, et al. The comparative effect on bone density, endometrium, and lipids of continuous hormones as replacement therapy (CHART study). A randomized controlled trial. JAMA 1996;276:1397
# Ettinger B, Pressman A, Sklarin P, et al. Associations between low levels of serum estradiol, bone density, and fractures among elderly women: the study of osteoporotic fractures. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:2239
# Lindsay R, Gallagher JC, Kleerekoper, M, et al. Effect of lower doses of conjugated equine estrogens with and without medroxyprogesterone acetate on bone in early postmenopausal women. JAMA 2002;287:2668
# Genant HK, Lucas J, Weiss S, et al. Low-dose esterified estrogen therapy: effects on bone, plasma estradiol concentrations, endometrium, and lipid levels. Estratab/Osteoporosis Study Group. Arch Intern Med 1997;157:2609
# Odvina CV, Zerwekh JE, Rao DS, et al. Severely suppressed bone turnover: a potential complication of alendronate therapy. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:1294
# Wimalawansa SJ. A four-year randomized controlled trial of hormone replacement and bisphosphonate, alone or in combination, in women with postmenopausal osteoporosis. Am J Med 1998;104:219
# Ravn P, Bidstrup M, Wasnich RD, et al. Alendronate and estrogen-progestin in the long-term prevention of bone loss: four-year results from the early postmenopausal intervention cohort study. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1999;131:935
# Evi S, Tiitinen A, Laitinen K, et al. Effects of alendronate and hormone replacement therapy, alone and in combination, on bone mass and markers of bone turnover in elderly women with osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:626
# Greenspan SL, Resnick NM, Parker RA. Combination therapy with hormone replacement and alendronate for prevention of bone loss in elderly women: A randomized controlled trial. JAMA 2003;289:2525
# Prior JC. Progesterone as a bone-trophic hormone. Endocr Rev 1990;11:386
# Horowitz M, Wishart J, Need AG, et al. Treatment of postmenopausal hyperparathyroidism with norethindrone. Effects on biochemistry and forearm mineral density. Arch Intern Med 1987;147:681 35. Abdalla HI, Hart DM, Lindsay R, et al. Prevention of bone mineral loss in postmenopausal women by norethisterone. Obstet Gynecol 1985;66
</div>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=4204&sheetid=278 טיפול הורמונלי בתקופה שלאחר הפסקת הווסת למניעת אוסטאופורוזיס וטיפול בו: המצב לאחר מחקר WHI], באתר מדיקל מדיה

{{ייחוס|פרופ' ברי קפלן, היחידה למחלות עצם, רמב"ם, הקריה הרפואית לבריאות האדם, חיפה}}
<center>'''פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, דצמבר 2009, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה|*, אוסטיאופורוזיסהטיפול]]

אוסטאופורוזיס הטיפול ההורמונלי שלאחר הווסת - Osteoporosis hormone therapy after menopause

2012-01-31T08:24:01Z

איילת פרדר:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=אוסטיאופורוזיס - הטיפול ההורמונלי בתקופה שלאחר הווסת
|שם לועזי=
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=פרופ' ברי קפלן{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}

בעבר נהוג היה לרשום טיפול ארוך טווח ליותר מחמש שנים באסטרוגן או בשילוב של אסטרוגן ופרוגסטין כדרך שגרה לטיפול ב[[אוסטאופורוזיס]] ובמחלות לב כליליות, על סמך מידע תצפיתי שהוכיח השפעת הגנה על העצם המונעת ספיגה מחודשת של אסטרוגן והשפעה חיובית על הלב.
אולם, חלק מנתונים עדכניים ממחקרים קליניים ובינהם מחקר ה-(WHI) {{כ}}Women's Health Initiative אינם מאשרים כי אסטרוגן מונע או מעכב מחלות לב וכלי דם. נהפוך הוא, ממחקר WHI ומניסויים אחרים עולה כי שילוב של אסטרוגן ופרוגסטרון איננו מגן על הלב, והוא עלול להגביר מעט את הסיכון כאשר הוא משמש למניעה ראשונית או משנית של מחלת לב כלילית.

יתרה מזאת, טיפול משולב מגדיל סכנות ל[[שבץ]], פקקת ו[[סרטן השד]], ואילו טיפול באסטרוגן בלבד עלול להגדיל את הסכנה לשבץ ולפקקת, אבל לא את הסכנה למחלת לב כלילית או לסרטן שד. חשוב לציין כי מניתוחי המשך עולה שנשים מבוגרות יחסית בתקופה שלאחר הפסקת הווסת נתונות בסכנה יתרה למחלת לב כלילית, אבל לגבי נשים צעירות יחסית אין הדבר כך.

לנוכח המידע ממחקר WHI ויעילותן של תרופות אחרות למניעת ספיגה מחודשת, כולל ביספוספונטים ו[[Raloxifene]], אין להשתמש עוד בטיפול משולב באסטרוגן ופרוגסטרון שמטרתו היחידה מניעת [[אוסטאופורוזיס]] או טיפול בו. בין היוצאות מן הכלל נשים שתסמיני גיל המעבר שלהן נמשכים זמן ממושך ואלה שאינן יכולות לקבל את התרופות האחרות.

==יעילות הטיפול באסטרוגן במניעת אוסטאופורוזיס==

מספר רב של מחקרים אקראיים, מבוקרי אינבו, כולל מחקר {{כ}}WHI {{כ}} וניסוי PEPI 2{{כ}} (Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions), הצביעו שטיפול באסטרוגן מקל את ההפחתה בצפיפות עצם אחרי הפסקת הווסת, ומפחית את סכנת השברים.

טיפול באסטרוגן מונע [[אוסטאופורוזיס]] ומטפל בו ביעילות בד-בבד. במחקר אחד, לדוגמה, הוקצו 43 נשים בתקופה שאחרי הפסקת הווסת באופן אקראי לטיפול באסטרוגן, בסידן או באינבו במשך שנתיים, ולאחר מכן נערכו מדידות רציפות של צפיפות עצם על ידי Dual photon absorptiometry.
הטיפול באסטרוגן מנע דלדול עצם באמה ובגוף כולו, והגדיל את צפיפות העצם בעמוד השדרה. השפעתו הייתה גדולה במידה מובהקת בהשוואה לסידן או לאינבו.
התוצאות היו זהות במחקר מבוקר אינבו שנערך על 120 נשים לאחר הפסקת הווסת בעלות צפיפות עצם נמוכה שהוקצו אקראית לטיפול בפעילות גופנית בתוספת אינבו, סידן או אסטרוגן. לנשים אלה נערכה לאחר מכן מדידה רציפה של צפיפות עצם באמה. תוספת סידן אומנם הפחיתה את דלדול העצם בקצה האמה בהשוואה לאינבו, אבל הטיפול באסטרוגן היה אפקטיבי בהרבה במניעת דלדול צפיפות עצם בשני קצות האמה ובמרכזה בהשוואה לטיפולים האחרים.

==יעילות הטיפול בהפחתת שברים==

בהשוואה להשפעות של ביספוספונטים ושל תרופות סלקטיביות בהשפעתן על קולטני אסטרוגן ((Selective estrogen receptor modulator (SERM) על הפחתת שברים הנתונים על שברים הקשורים בטיפול באסטרוגן היו מעטים בעבר. במחקר WHI הן אסטרוגן לבדו והן שילוב של אסטרוגן ופרוגסטרון הפחיתו את סכנת השברים. במחקר הזה, שבר בירך היה תוצאה משנית, ונשים לא נבחרו על סמך היסטוריה של [[אוסטאופורוזיס]] או גורמי סיכון. אומנם צפיפות העצם לא נמדדה, אבל הטיפול בשילוב של אסטרוגן ופרוגסטרון היה מקושר להפחתות ניכרות של המצבים הבאים:
* שבר בירך: שיעור סיכון (Hazard ratio){{כ}} Unadjusted 95% CI, 0.4 to 1.0 {{כ}}0.7 ; הפחתה של 5 שברים בירך ל-10,000 שנות אדם.
* שברים בחוליות ושברים אוסטאופורוטיים אחרים: שיעור סיכון (Hazard ratio) {{כ}}Unadjusted 95% CI, 0.4 to 1.0 {{כ}}0.7; ושיעור סיכון Unadjusted 95% CI, 0.7 to 1.0 {{כ}}0.9, בהתאמה.

הפחתות דומות בסיכון נראו בענף הטיפול באסטרוגן בלבד של מחקר WHI לשבר בירך (HR 0.61, 95% CI, 0.41 to 0.91) ושברי חוליות (HR 0.62, 95% CI, 0.42 to 0.93) (8).

במחקר WHI צפיפות עצם לא הייתה קריטריון לחלוקה האקראית, ויכלה להיות שונה בשתי הקבוצות מלכתחילה. מסיבה זאת התוצאות אינן חד-משמעיות. עם זאת, הרוב יסכימו שמחקר WHI מספק את ההוכחה הטובה ביותר עד כה לעובדה שאסטרוגן מפחית סכנת שברים.

נראה שכל סוגי הטיפול ההורמונלי לאחר הפסקת הווסת מעניקים יתרונות. ב-Prospective Cohort Study של יותר ממיליון נשים (מחקר מיליון הנשים) למשתמשות נוכחיות בטיפול הורמונלי לאחר הפסקת הווסת היה סיכון נמוך במידה ניכרת לשבר כלשהו יחסית ללא משתמשות (RR 0.62, 95% CI, 0.58-0.66) (9). השפעת ההגנה נצפתה בכל סוגי הטיפול ההורמונלי לאחר הפסקת הווסת (אסטרוגן בלבד, שילוב אסטרוגן ופרוגסטין, נוסחאות שונות של אסטרוגן ופרוגסטין, דרכי נטילה שונות - דרך הפה ודרך העור - ובתבניות נטילה שונות - מחזורית ומתמשכת).

מתן בו-זמני של פרוגסטין למניעת היפרפלזיה של רירית הרחם איננו סותר את ההשפעה המועילה של האסטרוגן על העצם, אם בטיפול מחזורי ואם בטיפול מתמשך (10,2).

==טיפול כיום לעומת טיפול בעבר==

נראה שההגנה המרבית על צפיפות העצם מתקיימת כאשר מתחילים בטיפול באסטרוגן זמן קצר אחרי הפסקת הווסת ואז ממשיכים בו לתקופה בלתי מוגבלת. כדוגמה, מידע בחתך רוחב ממחקר רנצ'ו ברנרדו גילה שנשים שלקחו אסטרוגן בעבר ולאחר מכן הפסיקו את נטילתו היו בעלות צפיפות עצם גבוהה מעט יותר משל נשים שמעולם לא לקחו אסטרוגן, אבל צפיפות העצם שלהן הייתה נמוכה במידה ניכרת מזאת של נשים שלקחו אסטרוגן בתקופת הבדיקה (11). בקרב הנשים המטופלות באופן פעיל, השפעת האסטרוגן הייתה טובה כמעט בה-במידה (ולא נבדלת סטטיסטית) כאשר הטיפול החל בגיל 60, בהשוואה להתחלת הטיפול עם הפסקת הווסת. מחקרים אחרים ציינו ממצאים דומים: צפיפות עצם גבוהה יותר אצל נשים בתקופת לקיחת האסטרוגן (12) ואצל מי שטופלו לטווח ארוך (15-13).

;היעילות המוגבלת של לקיחת אסטרוגן בעבר עשויה לשקף דלדול עצם ש"הדביק את הקצב", אם כי הנתונים היו סותרים (18-16)
* במחקר אחד אצל נשים לאחר הפסקת הווסת גילו החוקרים שמי שלא טופלו באסטרוגן אחרי כריתת שחלות, איבדו בתחילה עצם בקצב של 2.6 אחוז לשנה, שירד בהמשך ל-0.8 אחוז בשנה (16). מי שטופלו באסטרוגן במשך ארבע שנים, לא איבדו עצם, אבל לאחר הפסקת הטיפול באסטרוגן איבדו עצם בקצב של 2.5 אחוז בשנה במשך ארבע השנים הבאות. לא היה הבדל מובהק באובדן עצם אצל שתי הקבוצות לאחר שמונה שנים.
* במחקר אחד על נשים אחרי הפסקת הווסת לאחר כריתת רחם, הנשים הוקצו אקראית לקבלת אלנדרונט, אסטרוגן, טיפול משולב או אינבו במשך שנתיים, ולאחר מכן חולקו שוב אקראית לקבלת המשך טיפול תרופתי או אינבו בשנה השלישית. צפיפות העצם פחתה בשנה השלישית אחרי הפסקת נטילת אסטרוגן (-4.5, 1.8, 2.4 אחוז בעמוד השדרה, בכל הירך ובצוואר עצם הירך, בהתאמה), אבל לא אחרי הפסקת נטילת אלנדרונט או טיפול משולב באלנדרונט ואסטרוגן (19).
* לעומת זאת, במחקר PEPI הגדול בהרבה, נשים אחרי הפסקת הווסת שהפסיקו נטילת אסטרוגן, לא איבדו עצם בקצב מהיר במידה חריגה. מחקר זה כלל 495 נשים שעברו מדידות צפיפות עצם במשך שלוש שנים בממוצע וכן ארבע שנים אחרי המחקר. מן התוצאות עולה כי השיעורים השנתיים של אובדן צפיפות עצם אצל הנשים שלקחו אסטרוגן ואז הפסיקו את נטילתו ואצל אלה שמעולם לא לקחו אסטרוגן היו זהים (כאחוז אחד בשנה) (18).
הנתונים על אובדן עצם מואץ אחרי הפסקת טיפול באסטרוגן אינם עקביים.

==הטיפול באוסטאופורוזיס קיים==

אומנם טיפול באסטרוגן מאושר על ידי מנהל המזון והתרופות של ארה"ב (FDA) למניעה, אבל לא לטיפול באוסטאופורוזיס. בכל זאת, מן הנתונים עולה כי אסטרוגן אפקטיבי אצל נשים אחרי הפסקת הווסת הלוקות באוסטאופורוזיס קיים ושברים בחוליות. במחקר אחד הוקצו 75 נשים כאלה אקראית לטיפול באסטרדיול הניתן דרך העור, או באינבו. תוספי סידן ניתנו לשתי הקבוצות (20). אסטרוגן קשור לעלייה בצפיפות עצם בעמוד השדרה ובירך הפרוקסימלית, ולא היה שינוי בצפיפות עצם באמצע האמה. הוא גם הפחית את הסיכון לשברי חוליות ביותר מ-50 אחוז (23 לעומת 58 שברים לכל 100 שנות מטופלת).

נראה שאסטרוגן אפקטיבי אפילו כאשר הטיפול בו מתחיל אחרי גיל 75. כדוגמה, אצל 67 נשים בגיל מתקדם (בנות 75 ומעלה), מתן אסטרוגן במשך תשעה חודשים הגדיל את צפיפות העצם בעמוד השדרה המותני ובירך בהשוואה לאינבו (4.1 לעומת 0.4 אחוז בעמוד השדרה, 1.7 לעומת פחות מ-0.1 אחוז בירך) (21).

==אסטרוגן במינון נמוך==

בעבר נחשב מינון של 0.625 מ"ג אסטרוגנים כמינון האסטרוגן הנדרש למניעת דלדול עצם או שווה ערך (22-24). אבל, בקרב נשים אחרי הפסקת הווסת שלא לקחו אסטרוגן, לנשים עם ריכוזי אסטרדיול נמוך בסרום (אבל ניתן לאיתור) הייתה צפיפות עצם גבוהה יותר מאשר לאלה שאצלן הריכוזים היו כאלה שלא ניתן להבחין בהם (25).

על סמך נתונים אלה, נבדקו מינונים נמוכים של אסטרוגן כאסטרטגיה למניעת דלדול עצם תוך הפחתה למינימום של השפעות לוואי וסכנת סרטן שד. ממחקרים עוקבים שעשו שימוש ב-DXA למדידת צפיפות עצם, עולה שמינונים נמוכים של אסטרוגן הם בעלי השפעת הגנה על העצם אצל נשים אחרי הפסקת הווסת, אבל לא באותה המידה כמו מינון סטנדרטי של אסטרוגנים (0.625 מ"ג ליום).

הנתונים הטובים ביותר מגיעים מניסוי מבוקר אינבו שהשווה מינון נמוך של אסטרוגנים (0.3 או 0.45 מ"ג ביום) לטיפול במינון סטנדרטי (0.625 מ"ג), עם או בלי פרוגסטין (Medroxyprogesterone Acetate 1.5 או 2.5 מ"ג ליום), במשך שנתיים אצל 822 נשים בריאות לאחר הפסקת הווסת (26). צפיפות העצם בעמוד השדרה ובירך גדלה באופן תלוי מינון אצל כל הקבוצות שטופלו בהורמונים, אבל לא אצל קבוצת האינבו.

במחקר אחר הוקצו 406 נשים אקראית זמן קצר לאחר הפסקת הווסת לקבלת אסטרוגן Unopposed Esterified באחד משלושה מינונים (0.3, 0.625 ו-1.25 מ"ג ליום) או אינבו (27). כל שלושת המינונים מנעו דלדול עצם, ואילו היפרפלזיה של רירית הרחם הופיעה רק אצל שני המינונים הגבוהים יחסית. קיימות ראיות לכך שאפילו מינונים נמוכים במיוחד של אסטרוגן (שווה ערך פחות או יותר ל-0.15 מ"ג ביום של אסטרוגנים) סיפקו הגנה נגד דלדול עצם. גם מדבקה של 0.014 מ"ג אסטרדיול דרך העור וגם אסטרדיול בבליעה (0.25 מ"ג ביום) ביום מנעו, ככל הנראה, דלדול עצם (29,28).

לסיכום, כמעט מכל המחקרים עולה שמינונים נמוכים יחסית של אסטרוגן מונעים דלדול עצם, בעיקר בהינתן אספקה נאותה של ויטמין D וסידן. עם זאת, רוב המומחים אינם ממליצים עוד על אסטרוגן כאסטרטגיה ראשונית למניעת אוסטאופורוזיס או טיפול בו, בהתחשב בתוצאות מחקר WHI. עבור נשים המשתמשות בטיפול הורמונלי להקלה סימפטומטית, יש לתת את המינון הנמוך ביותר למשך הזמן הקצר ביותר.

==אסטרוגן לעומת טיפול בביספוספונטים==

אסטרוגן עם Medroxyprogesterone Acetate היה זהה ביעילותו לטיפול אלדרונט למניעת דלדול עצם במחקר אחד על נשים בנות 59-45 (30), ובמחקר על נשים בגיל מתקדם (31), ואילו אלדרונט הראה תוצאות טובות יותר משילוב תחליפי הורמונים במחקר אחד על נשים אחרי הפסקת ווסת בגיל מתקדם (בנות 65 עד 90) (32). דלדול עצם עלול להיות רב יותר אחרי הפסקת נטילת אסטרוגן מאשר אחרי הפסקת נטילת אלדרונט (19).

טיפול משולב (אסטרוגן וביספוספונטים) היה יעיל יותר מאשר כל אחד מהחומרים לבדו (32,29) בחלק מן המחקרים (32,29), אבל לא בכולם (31). עם זאת, מכיוון שהטיפול המשולב מדכא Bone Turnover, אנחנו מהססים במתן שילוב זה בשל הפוטנציאל לדיכוי מוגזם של Bone Turnover, העלול להגביר את הסיכון לשברים בשל עצם אדינמית או "קפואה" (28).

==טיפול בפרוגסטין==

אצל בעלי חיים יכול פרוגסטרון לגרום בעצם שינויים שאינם תלויים באלה הקשורים לאסטרוגן (33). אצל בני אדם מגביל פרוגסטרון ספיגה מחודשת בעצם, ויש לו כמה השפעות מועילות על צפיפות עצם כאשר הוא ניתן לנשים שיש להן חוסר באסטרוגן (35,34). אבל ההשפעות המועילות של פרוגסטרון על צפיפות עצם קטנות בהשוואה לאלה של אסטרוגן. כדוגמה, במחקר אחד על נשים לאחר הפסקת הווסת שלקחו אסטרוגנים מצומדים (0.625 מ"ג ליום), מינונים גבוהים של Medroxyprogesterone{{כ}} (20 מ"ג ליום) או אינבו, צפיפות העצם בעמוד השדרה ירדה ב-7 אחוזים אצל המטופלות באינבו, אבל ירדה ב-5 אחוזים בלבד אצל נשים שקיבלו Medroxyprogesterone{{כ}} (10). לעומת זאת, צפיפות העצם גדלה ב-2 אחוזים אצל נשים שלקחו אסטרוגנים מצומדים.

טיפול משולב באסטרוגן ופרוגסטין איננו מגדיל את יעילותו של אסטרוגן לבדו לגבי העצם (6,2). ההתמודדות הטובה ביותר עם הנושא הייתה במחקר PEPI שבו 875 נשים הוקצו אקראית לקבלת אינבו או אחד מארבעה סוגי טיפול שהיו אסטרוגניים (0.625 מ"ג ליום) לבדם או עם Medroxyprogesterone מחזורי או מתמשך או פרוגסטרון מיקרוני מחזורי (200 מ"ג ליום למשך 12 ימים בחודש) (2). לאחר שלוש שנים גדלה צפיפות העצם באופן דומה אצל כל קבוצות הטיפול ב-3.5 עד 5.0 אחוזים בעמוד השדרה וב-1.7 אחוזים בירך. לעומת זאת, צפיפות העצם ירדה במקומות אלה ב-1.8 וב-1.7 אחוזים, בהתאמה, בקבוצת האינבו.

==המלצות==

אסטרוגן הוא אפשרות למניעת אוסטאופורוזיס אצל נשים בתקופת המנופאוזה, אבל איננו רואים בו עוד טיפול ראשוני, בהתחשב בנתונים ממחקר WHI שמהם עולה כי טיפול אסטרוגן-פרוגסטין מפחית את סכנת השברים במחיר שכיחות גבוהה יותר של סרטן שד, מחלות לב כליליות, שבץ ופקקת (1), או שעלייה בסכנת שבץ ופקקת (אבל לא מחלת לב כלילית או סרטן שד) במקרה של אסטרוגן בלבד (8). כתוצאה מכך, אנחנו ממליצים על ביספוספונטים או רלוקסיפן כתרופות ראשוניות למניעה ועל ביספוספונטים לטיפול באוסטאופורוזיס קיים.

<div align="left">
==ביבליוגרפיה==

# Rossouw, JE, Anderson, GL, Prentice, RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321
# Effects of hormone therapy on bone mineral density: results from the postmenopausal estrogen/progestin interventions (PEPI) trial. The Writing Group for the PEPI. JAMA 1996;276:1389
# Riis B, Thomsen K, Christiansen C. Does calcium supplementation prevent postmenopausal bone loss? A double-blind, controlled clinical study. NEJM 1987;316:173
# Prince RL, Smith M, Dick IM, et al. Prevention of postmenopausal osteoporosis. A comparative study of exercise, calcium supplementation, and hormone-replacement therapy. NEJM 1991;325:1189
# Aloia JF, Vaswani A, Yeh JK, et al. Calcium supplementation with and without hormone replacement therapy to prevent postmenopausal bone loss. Ann Intern Med 1994;120:97
# Munk-Jensen N, Pors Nielsen S, Obel EB, et al. Reversal of postmenopausal vertebral bone loss by oestrogen and progestogen: A double blind placebo controlled study. Br Med J (Clin Res Ed) 1988;296:1150
# Field CS, Ory SJ, Wahner HW, et al. Preventive effects of transdermal 17 beta-estradiol on osteoporotic changes after surgical menopause: a two-year placebo-controlled trial. Am J Obstet Gynecol 1993;168:114
# Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1701
# Banks E, Beral V, Reeves G, et al. Fracture incidence in relation to the pattern of use of hormone therapy in postmenopausal women. JAMA 2004;291:2212
# Gallagher JC, Kable WT, Goldgar D. Effect of progestin therapy on cortical and trabecular bone: comparison with estrogen. Am J Med 1991;90:171
# Schneider DL, Barrett-Connor EL, Morton DJ. Timing of postmenopausal estrogen for optimal bone mineral density. The Rancho Bernardo Study. JAMA 1997;277:543
# Cauley JA, Seeley DG, Ensrud K, et al. Estrogen replacement therapy and fractures in older women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Ann Intern Med 1995;122:9
# Cauley JA, Zmuda JM, Ensrud KE, et al. Timing of estrogen replacement therapy for optimal osteoporosis prevention. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:5700
# Felson DT, Zhang Y, Hannan MT, et al. The effect of postmenopausal estrogen therapy on bone density in elderly women. NEJM 1993;329:1141
# Michalsson K, Baron JA, Farahmand BY, et al. Hormone replacement therapy and risk of hip fracture: population based case-control study. The Swedish Hip Fracture Study Group. BMJ 1998;316:1858
# Lindsay, R, Hart, DM, MacLean, A, et al. Bone response to termination of oestrogen treatment. Lancet 1978; 1:1325.
# Christiansen C, Christensen MS, Transbl I. Bone mass in postmenopausal women after withdrawal of oestrogen/gestagen replacement therapy. Lancet 1981;1:459
# Greendale GA, Espeland M, Slone S, et al. Bone mass response to discontinuation of long-term hormone replacement therapy: results from the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Safety Follow-up Study. Arch Intern Med 2002;162:665
# Greenspan SL, Emkey RD, Bone HG, et al. Significant differential effects of alendronate, estrogen, or combination therapy on the rate of bone loss after discontinuation of treatment of postmenopausal osteoporosis. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2002;137:875
# Lufkin EG, Wahner HW, O'Fallon WM, et al. Treatment of postmenopausal osteoporosis with transdermal estrogen. Ann Intern Med 1992;117:1
# Villareal DT, Binder EF, Williams DB, et al. Bone mineral density response to estrogen replacement in frail elderly women: a randomized controlled trial. JAMA 2001;286:815
# Ettinger B, Genant HK, Steiger P, et al. Low-dosage micronized 17 beta-estradiol prevents bone loss in postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol 1992;166:479
# Stevenson JC, Cust MP, Gangar KF, et al. Effects of transdermal versus oral hormone replacement therapy on bone density in spine and proximal femur in postmenopausal women. Lancet 1990;336:265
# Speroff L, Rowan J, Symons J, et al. The comparative effect on bone density, endometrium, and lipids of continuous hormones as replacement therapy (CHART study). A randomized controlled trial. JAMA 1996;276:1397
# Ettinger B, Pressman A, Sklarin P, et al. Associations between low levels of serum estradiol, bone density, and fractures among elderly women: the study of osteoporotic fractures. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:2239
# Lindsay R, Gallagher JC, Kleerekoper, M, et al. Effect of lower doses of conjugated equine estrogens with and without medroxyprogesterone acetate on bone in early postmenopausal women. JAMA 2002;287:2668
# Genant HK, Lucas J, Weiss S, et al. Low-dose esterified estrogen therapy: effects on bone, plasma estradiol concentrations, endometrium, and lipid levels. Estratab/Osteoporosis Study Group. Arch Intern Med 1997;157:2609
# Odvina CV, Zerwekh JE, Rao DS, et al. Severely suppressed bone turnover: a potential complication of alendronate therapy. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:1294
# Wimalawansa SJ. A four-year randomized controlled trial of hormone replacement and bisphosphonate, alone or in combination, in women with postmenopausal osteoporosis. Am J Med 1998;104:219
# Ravn P, Bidstrup M, Wasnich RD, et al. Alendronate and estrogen-progestin in the long-term prevention of bone loss: four-year results from the early postmenopausal intervention cohort study. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1999;131:935
# Evi S, Tiitinen A, Laitinen K, et al. Effects of alendronate and hormone replacement therapy, alone and in combination, on bone mass and markers of bone turnover in elderly women with osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:626
# Greenspan SL, Resnick NM, Parker RA. Combination therapy with hormone replacement and alendronate for prevention of bone loss in elderly women: A randomized controlled trial. JAMA 2003;289:2525
# Prior JC. Progesterone as a bone-trophic hormone. Endocr Rev 1990;11:386
# Horowitz M, Wishart J, Need AG, et al. Treatment of postmenopausal hyperparathyroidism with norethindrone. Effects on biochemistry and forearm mineral density. Arch Intern Med 1987;147:681 35. Abdalla HI, Hart DM, Lindsay R, et al. Prevention of bone mineral loss in postmenopausal women by norethisterone. Obstet Gynecol 1985;66
</div>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=4204&sheetid=278 טיפול הורמונלי בתקופה שלאחר הפסקת הווסת למניעת אוסטאופורוזיס וטיפול בו: המצב לאחר מחקר WHI], באתר מדיקל מדיה

{{ייחוס|פרופ' ברי קפלן, היחידה למחלות עצם, רמב"ם, הקריה הרפואית לבריאות האדם, חיפה}}
<center>'''פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, דצמבר 2009, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה|*, אוסטיאופורוזיסהטיפול]]

אוסטאופורוזיס הטיפול ההורמונלי שלאחר הווסת - Osteoporosis hormone therapy after menopause

2012-01-30T16:09:04Z

איילת פרדר:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=אוסטיאופורוזיס - הטיפול ההורמונלי בתקופה שלאחר הווסת
|שם לועזי=
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=פרופ' ברי קפלן{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}

בעבר נהוג היה לרשום טיפול ארוך טווח ליותר מחמש שנים באסטרוגן או בשילוב של אסטרוגן ופרוגסטין כדרך שגרה לטיפול ב[[אוסטאופורוזיס]] ובמחלות לב כליליות, על סמך מידע תצפיתי שהוכיח השפעת הגנה על העצם המונעת ספיגה מחודשת של אסטרוגן והשפעה חיובית על הלב.
אולם, חלק מנתונים עדכניים ממחקרים קליניים ובינהם מחקר ה-(WHI) {{כ}}Women's Health Initiative אינם מאשרים כי אסטרוגן מונע או מעכב מחלות לב וכלי דם. נהפוך הוא, ממחקר WHI ומניסויים אחרים עולה כי שילוב של אסטרוגן ופרוגסטרון איננו מגן על הלב, והוא עלול להגביר מעט את הסיכון כאשר הוא משמש למניעה ראשונית או משנית של מחלת לב כלילית.

יתרה מזאת, טיפול משולב מגדיל סכנות ל[[שבץ]], פקקת ו[[סרטן השד]], ואילו טיפול באסטרוגן בלבד עלול להגדיל את הסכנה לשבץ ולפקקת, אבל לא את הסכנה למחלת לב כלילית או לסרטן שד. חשוב לציין כי מניתוחי המשך עולה שנשים מבוגרות יחסית בתקופה שלאחר הפסקת הווסת נתונות בסכנה יתרה למחלת לב כלילית, אבל לגבי נשים צעירות יחסית אין הדבר כך.

לנוכח המידע ממחקר WHI ויעילותן של תרופות אחרות למניעת ספיגה מחודשת, כולל ביספוספונטים ו[[Raloxifene]], אין להשתמש עוד בטיפול משולב באסטרוגן ופרוגסטרון שמטרתו היחידה מניעת [[אוסטאופורוזיס]] או טיפול בו. בין היוצאות מן הכלל נשים שתסמיני גיל המעבר שלהן נמשכים זמן ממושך ואלה שאינן יכולות לקבל את התרופות האחרות.

==יעילות הטיפול באסטרוגן במניעת אוסטאופורוזיס==

מספר רב של מחקרים אקראיים, מבוקרי אינבו, כולל מחקר {{כ}}WHI {{כ}} וניסוי PEPI 2{{כ}} (Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions), הצביעו שטיפול באסטרוגן מקל את ההפחתה בצפיפות עצם אחרי הפסקת הווסת, ומפחית את סכנת השברים.

טיפול באסטרוגן מונע [[אוסטאופורוזיס]] ומטפל בו ביעילות בד-בבד. במחקר אחד, לדוגמה, הוקצו 43 נשים בתקופה שאחרי הפסקת הווסת באופן אקראי לטיפול באסטרוגן, בסידן או באינבו במשך שנתיים, ולאחר מכן נערכו מדידות רציפות של צפיפות עצם על ידי Dual photon absorptiometry.
הטיפול באסטרוגן מנע דלדול עצם באמה ובגוף כולו, והגדיל את צפיפות העצם בעמוד השדרה. השפעתו הייתה גדולה במידה מובהקת בהשוואה לסידן או לאינבו.
התוצאות היו זהות במחקר מבוקר אינבו שנערך על 120 נשים לאחר הפסקת הווסת בעלות צפיפות עצם נמוכה שהוקצו אקראית לטיפול בפעילות גופנית בתוספת אינבו, סידן או אסטרוגן. לנשים אלה נערכה לאחר מכן מדידה רציפה של צפיפות עצם באמה. תוספת סידן אומנם הפחיתה את דלדול העצם בקצה האמה בהשוואה לאינבו, אבל הטיפול באסטרוגן היה אפקטיבי בהרבה במניעת דלדול צפיפות עצם בשני קצות האמה ובמרכזה בהשוואה לטיפולים האחרים.

==יעילות הטיפול בהפחתת שברים==

בהשוואה להשפעות של ביספוספונטים ושל תרופות סלקטיביות בהשפעתן על קולטני אסטרוגן ((Selective estrogen receptor modulator (SERM) על הפחתת שברים הנתונים על שברים הקשורים בטיפול באסטרוגן היו מעטים בעבר. במחקר WHI הן אסטרוגן לבדו והן שילוב של אסטרוגן ופרוגסטרון הפחיתו את סכנת השברים. במחקר הזה, שבר בירך היה תוצאה משנית, ונשים לא נבחרו על סמך היסטוריה של [[אוסטאופורוזיס]] או גורמי סיכון. אומנם צפיפות העצם לא נמדדה, אבל הטיפול בשילוב של אסטרוגן ופרוגסטרון היה מקושר להפחתות ניכרות של המצבים הבאים:
* שבר בירך: שיעור סיכון (Hazard ratio){{כ}} Unadjusted 95% CI, 0.4 to 1.0 {{כ}}0.7 ; הפחתה של 5 שברים בירך ל-10,000 שנות אדם.
* שברים בחוליות ושברים אוסטאופורוטיים אחרים: שיעור סיכון (HR) 0.7 Unadjusted 95% CI, 0.4 to 1.0,; ושיעור סיכון (HR) 0.9 Unadjusted 95% CI, 0.7 to 1.0,, בהתאמה.

הפחתות דומות בסיכון נראו בענף הטיפול באסטרוגן בלבד של מחקר WHI לשבר בירך (HR 0.61, 95% CI, 0.41 to 0.91) ושברי חוליות (HR 0.62, 95% CI, 0.42 to 0.93) (8).

במחקר WHI צפיפות עצם לא הייתה קריטריון לחלוקה האקראית, ויכלה להיות שונה בשתי הקבוצות מלכתחילה. מסיבה זאת התוצאות אינן חד-משמעיות. עם זאת, הרוב יסכימו שמחקר WHI מספק את ההוכחה הטובה ביותר עד כה לעובדה שאסטרוגן מפחית סכנת שברים.

נראה שכל סוגי הטיפול ההורמונלי לאחר הפסקת הווסת מעניקים יתרונות. ב-Prospective Cohort Study של יותר ממיליון נשים (מחקר מיליון הנשים) למשתמשות נוכחיות בטיפול הורמונלי לאחר הפסקת הווסת היה סיכון נמוך במידה ניכרת לשבר כלשהו יחסית ללא משתמשות (RR 0.62, 95% CI, 0.58-0.66) (9). השפעת ההגנה נצפתה בכל סוגי הטיפול ההורמונלי לאחר הפסקת הווסת (אסטרוגן בלבד, שילוב אסטרוגן ופרוגסטין, נוסחאות שונות של אסטרוגן ופרוגסטין, דרכי נטילה שונות - דרך הפה ודרך העור - ובתבניות נטילה שונות - מחזורית ומתמשכת).

מתן בו-זמני של פרוגסטין למניעת היפרפלזיה של רירית הרחם איננו סותר את ההשפעה המועילה של האסטרוגן על העצם, אם בטיפול מחזורי ואם בטיפול מתמשך (10,2).

==טיפול כיום לעומת טיפול בעבר==

נראה שההגנה המרבית על צפיפות העצם מתקיימת כאשר מתחילים בטיפול באסטרוגן זמן קצר אחרי הפסקת הווסת ואז ממשיכים בו לתקופה בלתי מוגבלת. כדוגמה, מידע בחתך רוחב ממחקר רנצ'ו ברנרדו גילה שנשים שלקחו אסטרוגן בעבר ולאחר מכן הפסיקו את נטילתו היו בעלות צפיפות עצם גבוהה מעט יותר משל נשים שמעולם לא לקחו אסטרוגן, אבל צפיפות העצם שלהן הייתה נמוכה במידה ניכרת מזאת של נשים שלקחו אסטרוגן בתקופת הבדיקה (11). בקרב הנשים המטופלות באופן פעיל, השפעת האסטרוגן הייתה טובה כמעט בה-במידה (ולא נבדלת סטטיסטית) כאשר הטיפול החל בגיל 60, בהשוואה להתחלת הטיפול עם הפסקת הווסת. מחקרים אחרים ציינו ממצאים דומים: צפיפות עצם גבוהה יותר אצל נשים בתקופת לקיחת האסטרוגן (12) ואצל מי שטופלו לטווח ארוך (15-13).

;היעילות המוגבלת של לקיחת אסטרוגן בעבר עשויה לשקף דלדול עצם ש"הדביק את הקצב", אם כי הנתונים היו סותרים (18-16)
* במחקר אחד אצל נשים לאחר הפסקת הווסת גילו החוקרים שמי שלא טופלו באסטרוגן אחרי כריתת שחלות, איבדו בתחילה עצם בקצב של 2.6 אחוז לשנה, שירד בהמשך ל-0.8 אחוז בשנה (16). מי שטופלו באסטרוגן במשך ארבע שנים, לא איבדו עצם, אבל לאחר הפסקת הטיפול באסטרוגן איבדו עצם בקצב של 2.5 אחוז בשנה במשך ארבע השנים הבאות. לא היה הבדל מובהק באובדן עצם אצל שתי הקבוצות לאחר שמונה שנים.
* במחקר אחד על נשים אחרי הפסקת הווסת לאחר כריתת רחם, הנשים הוקצו אקראית לקבלת אלנדרונט, אסטרוגן, טיפול משולב או אינבו במשך שנתיים, ולאחר מכן חולקו שוב אקראית לקבלת המשך טיפול תרופתי או אינבו בשנה השלישית. צפיפות העצם פחתה בשנה השלישית אחרי הפסקת נטילת אסטרוגן (-4.5, 1.8, 2.4 אחוז בעמוד השדרה, בכל הירך ובצוואר עצם הירך, בהתאמה), אבל לא אחרי הפסקת נטילת אלנדרונט או טיפול משולב באלנדרונט ואסטרוגן (19).
* לעומת זאת, במחקר PEPI הגדול בהרבה, נשים אחרי הפסקת הווסת שהפסיקו נטילת אסטרוגן, לא איבדו עצם בקצב מהיר במידה חריגה. מחקר זה כלל 495 נשים שעברו מדידות צפיפות עצם במשך שלוש שנים בממוצע וכן ארבע שנים אחרי המחקר. מן התוצאות עולה כי השיעורים השנתיים של אובדן צפיפות עצם אצל הנשים שלקחו אסטרוגן ואז הפסיקו את נטילתו ואצל אלה שמעולם לא לקחו אסטרוגן היו זהים (כאחוז אחד בשנה) (18).
הנתונים על אובדן עצם מואץ אחרי הפסקת טיפול באסטרוגן אינם עקביים.

==הטיפול באוסטאופורוזיס קיים==

אומנם טיפול באסטרוגן מאושר על ידי מנהל המזון והתרופות של ארה"ב (FDA) למניעה, אבל לא לטיפול באוסטאופורוזיס. בכל זאת, מן הנתונים עולה כי אסטרוגן אפקטיבי אצל נשים אחרי הפסקת הווסת הלוקות באוסטאופורוזיס קיים ושברים בחוליות. במחקר אחד הוקצו 75 נשים כאלה אקראית לטיפול באסטרדיול הניתן דרך העור, או באינבו. תוספי סידן ניתנו לשתי הקבוצות (20). אסטרוגן קשור לעלייה בצפיפות עצם בעמוד השדרה ובירך הפרוקסימלית, ולא היה שינוי בצפיפות עצם באמצע האמה. הוא גם הפחית את הסיכון לשברי חוליות ביותר מ-50 אחוז (23 לעומת 58 שברים לכל 100 שנות מטופלת).

נראה שאסטרוגן אפקטיבי אפילו כאשר הטיפול בו מתחיל אחרי גיל 75. כדוגמה, אצל 67 נשים בגיל מתקדם (בנות 75 ומעלה), מתן אסטרוגן במשך תשעה חודשים הגדיל את צפיפות העצם בעמוד השדרה המותני ובירך בהשוואה לאינבו (4.1 לעומת 0.4 אחוז בעמוד השדרה, 1.7 לעומת פחות מ-0.1 אחוז בירך) (21).

==אסטרוגן במינון נמוך==

בעבר נחשב מינון של 0.625 מ"ג אסטרוגנים כמינון האסטרוגן הנדרש למניעת דלדול עצם או שווה ערך (22-24). אבל, בקרב נשים אחרי הפסקת הווסת שלא לקחו אסטרוגן, לנשים עם ריכוזי אסטרדיול נמוך בסרום (אבל ניתן לאיתור) הייתה צפיפות עצם גבוהה יותר מאשר לאלה שאצלן הריכוזים היו כאלה שלא ניתן להבחין בהם (25).

על סמך נתונים אלה, נבדקו מינונים נמוכים של אסטרוגן כאסטרטגיה למניעת דלדול עצם תוך הפחתה למינימום של השפעות לוואי וסכנת סרטן שד. ממחקרים עוקבים שעשו שימוש ב-DXA למדידת צפיפות עצם, עולה שמינונים נמוכים של אסטרוגן הם בעלי השפעת הגנה על העצם אצל נשים אחרי הפסקת הווסת, אבל לא באותה המידה כמו מינון סטנדרטי של אסטרוגנים (0.625 מ"ג ליום).

הנתונים הטובים ביותר מגיעים מניסוי מבוקר אינבו שהשווה מינון נמוך של אסטרוגנים (0.3 או 0.45 מ"ג ביום) לטיפול במינון סטנדרטי (0.625 מ"ג), עם או בלי פרוגסטין (Medroxyprogesterone Acetate 1.5 או 2.5 מ"ג ליום), במשך שנתיים אצל 822 נשים בריאות לאחר הפסקת הווסת (26). צפיפות העצם בעמוד השדרה ובירך גדלה באופן תלוי מינון אצל כל הקבוצות שטופלו בהורמונים, אבל לא אצל קבוצת האינבו.

במחקר אחר הוקצו 406 נשים אקראית זמן קצר לאחר הפסקת הווסת לקבלת אסטרוגן Unopposed Esterified באחד משלושה מינונים (0.3, 0.625 ו-1.25 מ"ג ליום) או אינבו (27). כל שלושת המינונים מנעו דלדול עצם, ואילו היפרפלזיה של רירית הרחם הופיעה רק אצל שני המינונים הגבוהים יחסית. קיימות ראיות לכך שאפילו מינונים נמוכים במיוחד של אסטרוגן (שווה ערך פחות או יותר ל-0.15 מ"ג ביום של אסטרוגנים) סיפקו הגנה נגד דלדול עצם. גם מדבקה של 0.014 מ"ג אסטרדיול דרך העור וגם אסטרדיול בבליעה (0.25 מ"ג ביום) ביום מנעו, ככל הנראה, דלדול עצם (29,28).

לסיכום, כמעט מכל המחקרים עולה שמינונים נמוכים יחסית של אסטרוגן מונעים דלדול עצם, בעיקר בהינתן אספקה נאותה של ויטמין D וסידן. עם זאת, רוב המומחים אינם ממליצים עוד על אסטרוגן כאסטרטגיה ראשונית למניעת אוסטאופורוזיס או טיפול בו, בהתחשב בתוצאות מחקר WHI. עבור נשים המשתמשות בטיפול הורמונלי להקלה סימפטומטית, יש לתת את המינון הנמוך ביותר למשך הזמן הקצר ביותר.

==אסטרוגן לעומת טיפול בביספוספונטים==

אסטרוגן עם Medroxyprogesterone Acetate היה זהה ביעילותו לטיפול אלדרונט למניעת דלדול עצם במחקר אחד על נשים בנות 59-45 (30), ובמחקר על נשים בגיל מתקדם (31), ואילו אלדרונט הראה תוצאות טובות יותר משילוב תחליפי הורמונים במחקר אחד על נשים אחרי הפסקת ווסת בגיל מתקדם (בנות 65 עד 90) (32). דלדול עצם עלול להיות רב יותר אחרי הפסקת נטילת אסטרוגן מאשר אחרי הפסקת נטילת אלדרונט (19).

טיפול משולב (אסטרוגן וביספוספונטים) היה יעיל יותר מאשר כל אחד מהחומרים לבדו (32,29) בחלק מן המחקרים (32,29), אבל לא בכולם (31). עם זאת, מכיוון שהטיפול המשולב מדכא Bone Turnover, אנחנו מהססים במתן שילוב זה בשל הפוטנציאל לדיכוי מוגזם של Bone Turnover, העלול להגביר את הסיכון לשברים בשל עצם אדינמית או "קפואה" (28).

==טיפול בפרוגסטין==

אצל בעלי חיים יכול פרוגסטרון לגרום בעצם שינויים שאינם תלויים באלה הקשורים לאסטרוגן (33). אצל בני אדם מגביל פרוגסטרון ספיגה מחודשת בעצם, ויש לו כמה השפעות מועילות על צפיפות עצם כאשר הוא ניתן לנשים שיש להן חוסר באסטרוגן (35,34). אבל ההשפעות המועילות של פרוגסטרון על צפיפות עצם קטנות בהשוואה לאלה של אסטרוגן. כדוגמה, במחקר אחד על נשים לאחר הפסקת הווסת שלקחו אסטרוגנים מצומדים (0.625 מ"ג ליום), מינונים גבוהים של Medroxyprogesterone{{כ}} (20 מ"ג ליום) או אינבו, צפיפות העצם בעמוד השדרה ירדה ב-7 אחוזים אצל המטופלות באינבו, אבל ירדה ב-5 אחוזים בלבד אצל נשים שקיבלו Medroxyprogesterone{{כ}} (10). לעומת זאת, צפיפות העצם גדלה ב-2 אחוזים אצל נשים שלקחו אסטרוגנים מצומדים.

טיפול משולב באסטרוגן ופרוגסטין איננו מגדיל את יעילותו של אסטרוגן לבדו לגבי העצם (6,2). ההתמודדות הטובה ביותר עם הנושא הייתה במחקר PEPI שבו 875 נשים הוקצו אקראית לקבלת אינבו או אחד מארבעה סוגי טיפול שהיו אסטרוגניים (0.625 מ"ג ליום) לבדם או עם Medroxyprogesterone מחזורי או מתמשך או פרוגסטרון מיקרוני מחזורי (200 מ"ג ליום למשך 12 ימים בחודש) (2). לאחר שלוש שנים גדלה צפיפות העצם באופן דומה אצל כל קבוצות הטיפול ב-3.5 עד 5.0 אחוזים בעמוד השדרה וב-1.7 אחוזים בירך. לעומת זאת, צפיפות העצם ירדה במקומות אלה ב-1.8 וב-1.7 אחוזים, בהתאמה, בקבוצת האינבו.

==המלצות==

אסטרוגן הוא אפשרות למניעת אוסטאופורוזיס אצל נשים בתקופת המנופאוזה, אבל איננו רואים בו עוד טיפול ראשוני, בהתחשב בנתונים ממחקר WHI שמהם עולה כי טיפול אסטרוגן-פרוגסטין מפחית את סכנת השברים במחיר שכיחות גבוהה יותר של סרטן שד, מחלות לב כליליות, שבץ ופקקת (1), או שעלייה בסכנת שבץ ופקקת (אבל לא מחלת לב כלילית או סרטן שד) במקרה של אסטרוגן בלבד (8). כתוצאה מכך, אנחנו ממליצים על ביספוספונטים או רלוקסיפן כתרופות ראשוניות למניעה ועל ביספוספונטים לטיפול באוסטאופורוזיס קיים.

<div align="left">
==ביבליוגרפיה==

# Rossouw, JE, Anderson, GL, Prentice, RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321
# Effects of hormone therapy on bone mineral density: results from the postmenopausal estrogen/progestin interventions (PEPI) trial. The Writing Group for the PEPI. JAMA 1996;276:1389
# Riis B, Thomsen K, Christiansen C. Does calcium supplementation prevent postmenopausal bone loss? A double-blind, controlled clinical study. NEJM 1987;316:173
# Prince RL, Smith M, Dick IM, et al. Prevention of postmenopausal osteoporosis. A comparative study of exercise, calcium supplementation, and hormone-replacement therapy. NEJM 1991;325:1189
# Aloia JF, Vaswani A, Yeh JK, et al. Calcium supplementation with and without hormone replacement therapy to prevent postmenopausal bone loss. Ann Intern Med 1994;120:97
# Munk-Jensen N, Pors Nielsen S, Obel EB, et al. Reversal of postmenopausal vertebral bone loss by oestrogen and progestogen: A double blind placebo controlled study. Br Med J (Clin Res Ed) 1988;296:1150
# Field CS, Ory SJ, Wahner HW, et al. Preventive effects of transdermal 17 beta-estradiol on osteoporotic changes after surgical menopause: a two-year placebo-controlled trial. Am J Obstet Gynecol 1993;168:114
# Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1701
# Banks E, Beral V, Reeves G, et al. Fracture incidence in relation to the pattern of use of hormone therapy in postmenopausal women. JAMA 2004;291:2212
# Gallagher JC, Kable WT, Goldgar D. Effect of progestin therapy on cortical and trabecular bone: comparison with estrogen. Am J Med 1991;90:171
# Schneider DL, Barrett-Connor EL, Morton DJ. Timing of postmenopausal estrogen for optimal bone mineral density. The Rancho Bernardo Study. JAMA 1997;277:543
# Cauley JA, Seeley DG, Ensrud K, et al. Estrogen replacement therapy and fractures in older women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Ann Intern Med 1995;122:9
# Cauley JA, Zmuda JM, Ensrud KE, et al. Timing of estrogen replacement therapy for optimal osteoporosis prevention. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:5700
# Felson DT, Zhang Y, Hannan MT, et al. The effect of postmenopausal estrogen therapy on bone density in elderly women. NEJM 1993;329:1141
# Michalsson K, Baron JA, Farahmand BY, et al. Hormone replacement therapy and risk of hip fracture: population based case-control study. The Swedish Hip Fracture Study Group. BMJ 1998;316:1858
# Lindsay, R, Hart, DM, MacLean, A, et al. Bone response to termination of oestrogen treatment. Lancet 1978; 1:1325.
# Christiansen C, Christensen MS, Transbl I. Bone mass in postmenopausal women after withdrawal of oestrogen/gestagen replacement therapy. Lancet 1981;1:459
# Greendale GA, Espeland M, Slone S, et al. Bone mass response to discontinuation of long-term hormone replacement therapy: results from the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Safety Follow-up Study. Arch Intern Med 2002;162:665
# Greenspan SL, Emkey RD, Bone HG, et al. Significant differential effects of alendronate, estrogen, or combination therapy on the rate of bone loss after discontinuation of treatment of postmenopausal osteoporosis. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2002;137:875
# Lufkin EG, Wahner HW, O'Fallon WM, et al. Treatment of postmenopausal osteoporosis with transdermal estrogen. Ann Intern Med 1992;117:1
# Villareal DT, Binder EF, Williams DB, et al. Bone mineral density response to estrogen replacement in frail elderly women: a randomized controlled trial. JAMA 2001;286:815
# Ettinger B, Genant HK, Steiger P, et al. Low-dosage micronized 17 beta-estradiol prevents bone loss in postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol 1992;166:479
# Stevenson JC, Cust MP, Gangar KF, et al. Effects of transdermal versus oral hormone replacement therapy on bone density in spine and proximal femur in postmenopausal women. Lancet 1990;336:265
# Speroff L, Rowan J, Symons J, et al. The comparative effect on bone density, endometrium, and lipids of continuous hormones as replacement therapy (CHART study). A randomized controlled trial. JAMA 1996;276:1397
# Ettinger B, Pressman A, Sklarin P, et al. Associations between low levels of serum estradiol, bone density, and fractures among elderly women: the study of osteoporotic fractures. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:2239
# Lindsay R, Gallagher JC, Kleerekoper, M, et al. Effect of lower doses of conjugated equine estrogens with and without medroxyprogesterone acetate on bone in early postmenopausal women. JAMA 2002;287:2668
# Genant HK, Lucas J, Weiss S, et al. Low-dose esterified estrogen therapy: effects on bone, plasma estradiol concentrations, endometrium, and lipid levels. Estratab/Osteoporosis Study Group. Arch Intern Med 1997;157:2609
# Odvina CV, Zerwekh JE, Rao DS, et al. Severely suppressed bone turnover: a potential complication of alendronate therapy. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:1294
# Wimalawansa SJ. A four-year randomized controlled trial of hormone replacement and bisphosphonate, alone or in combination, in women with postmenopausal osteoporosis. Am J Med 1998;104:219
# Ravn P, Bidstrup M, Wasnich RD, et al. Alendronate and estrogen-progestin in the long-term prevention of bone loss: four-year results from the early postmenopausal intervention cohort study. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1999;131:935
# Evi S, Tiitinen A, Laitinen K, et al. Effects of alendronate and hormone replacement therapy, alone and in combination, on bone mass and markers of bone turnover in elderly women with osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:626
# Greenspan SL, Resnick NM, Parker RA. Combination therapy with hormone replacement and alendronate for prevention of bone loss in elderly women: A randomized controlled trial. JAMA 2003;289:2525
# Prior JC. Progesterone as a bone-trophic hormone. Endocr Rev 1990;11:386
# Horowitz M, Wishart J, Need AG, et al. Treatment of postmenopausal hyperparathyroidism with norethindrone. Effects on biochemistry and forearm mineral density. Arch Intern Med 1987;147:681 35. Abdalla HI, Hart DM, Lindsay R, et al. Prevention of bone mineral loss in postmenopausal women by norethisterone. Obstet Gynecol 1985;66
</div>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=4204&sheetid=278 טיפול הורמונלי בתקופה שלאחר הפסקת הווסת למניעת אוסטאופורוזיס וטיפול בו: המצב לאחר מחקר WHI], באתר מדיקל מדיה

{{ייחוס|פרופ' ברי קפלן, היחידה למחלות עצם, רמב"ם, הקריה הרפואית לבריאות האדם, חיפה}}
<center>'''פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, דצמבר 2009, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה|*, אוסטיאופורוזיסהטיפול]]

אוסטאופורוזיס הטיפול ההורמונלי שלאחר הווסת - Osteoporosis hormone therapy after menopause

2012-01-30T16:05:52Z

איילת פרדר:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=אוסטיאופורוזיס - הטיפול ההורמונלי בתקופה שלאחר הווסת
|שם לועזי=
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=פרופ' ברי קפלן{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}

בעבר נהוג היה לרשום טיפול ארוך טווח ליותר מחמש שנים באסטרוגן או בשילוב של אסטרוגן ופרוגסטין כדרך שגרה לטיפול ב[[אוסטאופורוזיס]] ובמחלות לב כליליות, על סמך מידע תצפיתי שהוכיח השפעת הגנה על העצם המונעת ספיגה מחודשת של אסטרוגן והשפעה חיובית על הלב.
אולם, חלק מנתונים עדכניים ממחקרים קליניים ובינהם מחקר ה-(WHI) {{כ}}Women's Health Initiative אינם מאשרים כי אסטרוגן מונע או מעכב מחלות לב וכלי דם. נהפוך הוא, ממחקר WHI ומניסויים אחרים עולה כי שילוב של אסטרוגן ופרוגסטרון איננו מגן על הלב, והוא עלול להגביר מעט את הסיכון כאשר הוא משמש למניעה ראשונית או משנית של מחלת לב כלילית.

יתרה מזאת, טיפול משולב מגדיל סכנות ל[[שבץ]], פקקת ו[[סרטן השד]], ואילו טיפול באסטרוגן בלבד עלול להגדיל את הסכנה לשבץ ולפקקת, אבל לא את הסכנה למחלת לב כלילית או לסרטן שד. חשוב לציין כי מניתוחי המשך עולה שנשים מבוגרות יחסית בתקופה שלאחר הפסקת הווסת נתונות בסכנה יתרה למחלת לב כלילית, אבל לגבי נשים צעירות יחסית אין הדבר כך.

לנוכח המידע ממחקר WHI ויעילותן של תרופות אחרות למניעת ספיגה מחודשת, כולל ביספוספונטים ו[[Raloxifene]], אין להשתמש עוד בטיפול משולב באסטרוגן ופרוגסטרון שמטרתו היחידה מניעת [[אוסטאופורוזיס]] או טיפול בו. בין היוצאות מן הכלל נשים שתסמיני גיל המעבר שלהן נמשכים זמן ממושך ואלה שאינן יכולות לקבל את התרופות האחרות.

==יעילות הטיפול באסטרוגן במניעת אוסטאופורוזיס==

מספר רב של מחקרים אקראיים, מבוקרי אינבו, כולל מחקר {{כ}}WHI {{כ}} וניסוי PEPI 2{{כ}} (Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions), הצביעו שטיפול באסטרוגן מקל את ההפחתה בצפיפות עצם אחרי הפסקת הווסת, ומפחית את סכנת השברים.

טיפול באסטרוגן מונע [[אוסטאופורוזיס]] ומטפל בו ביעילות בד-בבד. במחקר אחד, לדוגמה, הוקצו 43 נשים בתקופה שאחרי הפסקת הווסת באופן אקראי לטיפול באסטרוגן, בסידן או באינבו במשך שנתיים, ולאחר מכן נערכו מדידות רציפות של צפיפות עצם על ידי Dual photon absorptiometry.
הטיפול באסטרוגן מנע דלדול עצם באמה ובגוף כולו, והגדיל את צפיפות העצם בעמוד השדרה. השפעתו הייתה גדולה במידה מובהקת בהשוואה לסידן או לאינבו.
התוצאות היו זהות במחקר מבוקר אינבו שנערך על 120 נשים לאחר הפסקת הווסת בעלות צפיפות עצם נמוכה שהוקצו אקראית לטיפול בפעילות גופנית בתוספת אינבו, סידן או אסטרוגן. לנשים אלה נערכה לאחר מכן מדידה רציפה של צפיפות עצם באמה. תוספת סידן אומנם הפחיתה את דלדול העצם בקצה האמה בהשוואה לאינבו, אבל הטיפול באסטרוגן היה אפקטיבי בהרבה במניעת דלדול צפיפות עצם בשני קצות האמה ובמרכזה בהשוואה לטיפולים האחרים.

==יעילות הטיפול בהפחתת שברים==

בהשוואה להשפעות של ביספוספונטים ושל תרופות סלקטיביות בהשפעתן על קולטני אסטרוגן ((Selective estrogen receptor modulator (SERM) על הפחתת שברים הנתונים על שברים הקשורים בטיפול באסטרוגן היו מעטים בעבר. במחקר WHI הן אסטרוגן לבדו והן שילוב של אסטרוגן ופרוגסטרון הפחיתו את סכנת השברים. במחקר הזה, שבר בירך היה תוצאה משנית, ונשים לא נבחרו על סמך היסטוריה של אוסטאופורוזיס או גורמי סיכון. אומנם צפיפות העצם לא נמדדה, אבל הטיפול בשילוב של אסטרוגן ופרוגסטרון היה מקושר להפחתות ניכרות של (1)

;המצבים הבאים
* שבר בירך: שיעור סיכון (HR) 0.7 Unadjusted 95% CI, 0.4 to 1.0,; הפחתה של 5 שברים בירך ל-10,000 שנות אדם.
* שברים בחוליות ושברים אוסטאופורוטיים אחרים: שיעור סיכון (HR) 0.7 Unadjusted 95% CI, 0.4 to 1.0,; ושיעור סיכון (HR) 0.9 Unadjusted 95% CI, 0.7 to 1.0,, בהתאמה.

הפחתות דומות בסיכון נראו בענף הטיפול באסטרוגן בלבד של מחקר WHI לשבר בירך (HR 0.61, 95% CI, 0.41 to 0.91) ושברי חוליות (HR 0.62, 95% CI, 0.42 to 0.93) (8).

במחקר WHI צפיפות עצם לא הייתה קריטריון לחלוקה האקראית, ויכלה להיות שונה בשתי הקבוצות מלכתחילה. מסיבה זאת התוצאות אינן חד-משמעיות. עם זאת, הרוב יסכימו שמחקר WHI מספק את ההוכחה הטובה ביותר עד כה לעובדה שאסטרוגן מפחית סכנת שברים.

נראה שכל סוגי הטיפול ההורמונלי לאחר הפסקת הווסת מעניקים יתרונות. ב-Prospective Cohort Study של יותר ממיליון נשים (מחקר מיליון הנשים) למשתמשות נוכחיות בטיפול הורמונלי לאחר הפסקת הווסת היה סיכון נמוך במידה ניכרת לשבר כלשהו יחסית ללא משתמשות (RR 0.62, 95% CI, 0.58-0.66) (9). השפעת ההגנה נצפתה בכל סוגי הטיפול ההורמונלי לאחר הפסקת הווסת (אסטרוגן בלבד, שילוב אסטרוגן ופרוגסטין, נוסחאות שונות של אסטרוגן ופרוגסטין, דרכי נטילה שונות - דרך הפה ודרך העור - ובתבניות נטילה שונות - מחזורית ומתמשכת).

מתן בו-זמני של פרוגסטין למניעת היפרפלזיה של רירית הרחם איננו סותר את ההשפעה המועילה של האסטרוגן על העצם, אם בטיפול מחזורי ואם בטיפול מתמשך (10,2).

==טיפול כיום לעומת טיפול בעבר==

נראה שההגנה המרבית על צפיפות העצם מתקיימת כאשר מתחילים בטיפול באסטרוגן זמן קצר אחרי הפסקת הווסת ואז ממשיכים בו לתקופה בלתי מוגבלת. כדוגמה, מידע בחתך רוחב ממחקר רנצ'ו ברנרדו גילה שנשים שלקחו אסטרוגן בעבר ולאחר מכן הפסיקו את נטילתו היו בעלות צפיפות עצם גבוהה מעט יותר משל נשים שמעולם לא לקחו אסטרוגן, אבל צפיפות העצם שלהן הייתה נמוכה במידה ניכרת מזאת של נשים שלקחו אסטרוגן בתקופת הבדיקה (11). בקרב הנשים המטופלות באופן פעיל, השפעת האסטרוגן הייתה טובה כמעט בה-במידה (ולא נבדלת סטטיסטית) כאשר הטיפול החל בגיל 60, בהשוואה להתחלת הטיפול עם הפסקת הווסת. מחקרים אחרים ציינו ממצאים דומים: צפיפות עצם גבוהה יותר אצל נשים בתקופת לקיחת האסטרוגן (12) ואצל מי שטופלו לטווח ארוך (15-13).

;היעילות המוגבלת של לקיחת אסטרוגן בעבר עשויה לשקף דלדול עצם ש"הדביק את הקצב", אם כי הנתונים היו סותרים (18-16)
* במחקר אחד אצל נשים לאחר הפסקת הווסת גילו החוקרים שמי שלא טופלו באסטרוגן אחרי כריתת שחלות, איבדו בתחילה עצם בקצב של 2.6 אחוז לשנה, שירד בהמשך ל-0.8 אחוז בשנה (16). מי שטופלו באסטרוגן במשך ארבע שנים, לא איבדו עצם, אבל לאחר הפסקת הטיפול באסטרוגן איבדו עצם בקצב של 2.5 אחוז בשנה במשך ארבע השנים הבאות. לא היה הבדל מובהק באובדן עצם אצל שתי הקבוצות לאחר שמונה שנים.
* במחקר אחד על נשים אחרי הפסקת הווסת לאחר כריתת רחם, הנשים הוקצו אקראית לקבלת אלנדרונט, אסטרוגן, טיפול משולב או אינבו במשך שנתיים, ולאחר מכן חולקו שוב אקראית לקבלת המשך טיפול תרופתי או אינבו בשנה השלישית. צפיפות העצם פחתה בשנה השלישית אחרי הפסקת נטילת אסטרוגן (-4.5, 1.8, 2.4 אחוז בעמוד השדרה, בכל הירך ובצוואר עצם הירך, בהתאמה), אבל לא אחרי הפסקת נטילת אלנדרונט או טיפול משולב באלנדרונט ואסטרוגן (19).
* לעומת זאת, במחקר PEPI הגדול בהרבה, נשים אחרי הפסקת הווסת שהפסיקו נטילת אסטרוגן, לא איבדו עצם בקצב מהיר במידה חריגה. מחקר זה כלל 495 נשים שעברו מדידות צפיפות עצם במשך שלוש שנים בממוצע וכן ארבע שנים אחרי המחקר. מן התוצאות עולה כי השיעורים השנתיים של אובדן צפיפות עצם אצל הנשים שלקחו אסטרוגן ואז הפסיקו את נטילתו ואצל אלה שמעולם לא לקחו אסטרוגן היו זהים (כאחוז אחד בשנה) (18).
הנתונים על אובדן עצם מואץ אחרי הפסקת טיפול באסטרוגן אינם עקביים.

==הטיפול באוסטאופורוזיס קיים==

אומנם טיפול באסטרוגן מאושר על ידי מנהל המזון והתרופות של ארה"ב (FDA) למניעה, אבל לא לטיפול באוסטאופורוזיס. בכל זאת, מן הנתונים עולה כי אסטרוגן אפקטיבי אצל נשים אחרי הפסקת הווסת הלוקות באוסטאופורוזיס קיים ושברים בחוליות. במחקר אחד הוקצו 75 נשים כאלה אקראית לטיפול באסטרדיול הניתן דרך העור, או באינבו. תוספי סידן ניתנו לשתי הקבוצות (20). אסטרוגן קשור לעלייה בצפיפות עצם בעמוד השדרה ובירך הפרוקסימלית, ולא היה שינוי בצפיפות עצם באמצע האמה. הוא גם הפחית את הסיכון לשברי חוליות ביותר מ-50 אחוז (23 לעומת 58 שברים לכל 100 שנות מטופלת).

נראה שאסטרוגן אפקטיבי אפילו כאשר הטיפול בו מתחיל אחרי גיל 75. כדוגמה, אצל 67 נשים בגיל מתקדם (בנות 75 ומעלה), מתן אסטרוגן במשך תשעה חודשים הגדיל את צפיפות העצם בעמוד השדרה המותני ובירך בהשוואה לאינבו (4.1 לעומת 0.4 אחוז בעמוד השדרה, 1.7 לעומת פחות מ-0.1 אחוז בירך) (21).

==אסטרוגן במינון נמוך==

בעבר נחשב מינון של 0.625 מ"ג אסטרוגנים כמינון האסטרוגן הנדרש למניעת דלדול עצם או שווה ערך (22-24). אבל, בקרב נשים אחרי הפסקת הווסת שלא לקחו אסטרוגן, לנשים עם ריכוזי אסטרדיול נמוך בסרום (אבל ניתן לאיתור) הייתה צפיפות עצם גבוהה יותר מאשר לאלה שאצלן הריכוזים היו כאלה שלא ניתן להבחין בהם (25).

על סמך נתונים אלה, נבדקו מינונים נמוכים של אסטרוגן כאסטרטגיה למניעת דלדול עצם תוך הפחתה למינימום של השפעות לוואי וסכנת סרטן שד. ממחקרים עוקבים שעשו שימוש ב-DXA למדידת צפיפות עצם, עולה שמינונים נמוכים של אסטרוגן הם בעלי השפעת הגנה על העצם אצל נשים אחרי הפסקת הווסת, אבל לא באותה המידה כמו מינון סטנדרטי של אסטרוגנים (0.625 מ"ג ליום).

הנתונים הטובים ביותר מגיעים מניסוי מבוקר אינבו שהשווה מינון נמוך של אסטרוגנים (0.3 או 0.45 מ"ג ביום) לטיפול במינון סטנדרטי (0.625 מ"ג), עם או בלי פרוגסטין (Medroxyprogesterone Acetate 1.5 או 2.5 מ"ג ליום), במשך שנתיים אצל 822 נשים בריאות לאחר הפסקת הווסת (26). צפיפות העצם בעמוד השדרה ובירך גדלה באופן תלוי מינון אצל כל הקבוצות שטופלו בהורמונים, אבל לא אצל קבוצת האינבו.

במחקר אחר הוקצו 406 נשים אקראית זמן קצר לאחר הפסקת הווסת לקבלת אסטרוגן Unopposed Esterified באחד משלושה מינונים (0.3, 0.625 ו-1.25 מ"ג ליום) או אינבו (27). כל שלושת המינונים מנעו דלדול עצם, ואילו היפרפלזיה של רירית הרחם הופיעה רק אצל שני המינונים הגבוהים יחסית. קיימות ראיות לכך שאפילו מינונים נמוכים במיוחד של אסטרוגן (שווה ערך פחות או יותר ל-0.15 מ"ג ביום של אסטרוגנים) סיפקו הגנה נגד דלדול עצם. גם מדבקה של 0.014 מ"ג אסטרדיול דרך העור וגם אסטרדיול בבליעה (0.25 מ"ג ביום) ביום מנעו, ככל הנראה, דלדול עצם (29,28).

לסיכום, כמעט מכל המחקרים עולה שמינונים נמוכים יחסית של אסטרוגן מונעים דלדול עצם, בעיקר בהינתן אספקה נאותה של ויטמין D וסידן. עם זאת, רוב המומחים אינם ממליצים עוד על אסטרוגן כאסטרטגיה ראשונית למניעת אוסטאופורוזיס או טיפול בו, בהתחשב בתוצאות מחקר WHI. עבור נשים המשתמשות בטיפול הורמונלי להקלה סימפטומטית, יש לתת את המינון הנמוך ביותר למשך הזמן הקצר ביותר.

==אסטרוגן לעומת טיפול בביספוספונטים==

אסטרוגן עם Medroxyprogesterone Acetate היה זהה ביעילותו לטיפול אלדרונט למניעת דלדול עצם במחקר אחד על נשים בנות 59-45 (30), ובמחקר על נשים בגיל מתקדם (31), ואילו אלדרונט הראה תוצאות טובות יותר משילוב תחליפי הורמונים במחקר אחד על נשים אחרי הפסקת ווסת בגיל מתקדם (בנות 65 עד 90) (32). דלדול עצם עלול להיות רב יותר אחרי הפסקת נטילת אסטרוגן מאשר אחרי הפסקת נטילת אלדרונט (19).

טיפול משולב (אסטרוגן וביספוספונטים) היה יעיל יותר מאשר כל אחד מהחומרים לבדו (32,29) בחלק מן המחקרים (32,29), אבל לא בכולם (31). עם זאת, מכיוון שהטיפול המשולב מדכא Bone Turnover, אנחנו מהססים במתן שילוב זה בשל הפוטנציאל לדיכוי מוגזם של Bone Turnover, העלול להגביר את הסיכון לשברים בשל עצם אדינמית או "קפואה" (28).

==טיפול בפרוגסטין==

אצל בעלי חיים יכול פרוגסטרון לגרום בעצם שינויים שאינם תלויים באלה הקשורים לאסטרוגן (33). אצל בני אדם מגביל פרוגסטרון ספיגה מחודשת בעצם, ויש לו כמה השפעות מועילות על צפיפות עצם כאשר הוא ניתן לנשים שיש להן חוסר באסטרוגן (35,34). אבל ההשפעות המועילות של פרוגסטרון על צפיפות עצם קטנות בהשוואה לאלה של אסטרוגן. כדוגמה, במחקר אחד על נשים לאחר הפסקת הווסת שלקחו אסטרוגנים מצומדים (0.625 מ"ג ליום), מינונים גבוהים של Medroxyprogesterone{{כ}} (20 מ"ג ליום) או אינבו, צפיפות העצם בעמוד השדרה ירדה ב-7 אחוזים אצל המטופלות באינבו, אבל ירדה ב-5 אחוזים בלבד אצל נשים שקיבלו Medroxyprogesterone{{כ}} (10). לעומת זאת, צפיפות העצם גדלה ב-2 אחוזים אצל נשים שלקחו אסטרוגנים מצומדים.

טיפול משולב באסטרוגן ופרוגסטין איננו מגדיל את יעילותו של אסטרוגן לבדו לגבי העצם (6,2). ההתמודדות הטובה ביותר עם הנושא הייתה במחקר PEPI שבו 875 נשים הוקצו אקראית לקבלת אינבו או אחד מארבעה סוגי טיפול שהיו אסטרוגניים (0.625 מ"ג ליום) לבדם או עם Medroxyprogesterone מחזורי או מתמשך או פרוגסטרון מיקרוני מחזורי (200 מ"ג ליום למשך 12 ימים בחודש) (2). לאחר שלוש שנים גדלה צפיפות העצם באופן דומה אצל כל קבוצות הטיפול ב-3.5 עד 5.0 אחוזים בעמוד השדרה וב-1.7 אחוזים בירך. לעומת זאת, צפיפות העצם ירדה במקומות אלה ב-1.8 וב-1.7 אחוזים, בהתאמה, בקבוצת האינבו.

==המלצות==

אסטרוגן הוא אפשרות למניעת אוסטאופורוזיס אצל נשים בתקופת המנופאוזה, אבל איננו רואים בו עוד טיפול ראשוני, בהתחשב בנתונים ממחקר WHI שמהם עולה כי טיפול אסטרוגן-פרוגסטין מפחית את סכנת השברים במחיר שכיחות גבוהה יותר של סרטן שד, מחלות לב כליליות, שבץ ופקקת (1), או שעלייה בסכנת שבץ ופקקת (אבל לא מחלת לב כלילית או סרטן שד) במקרה של אסטרוגן בלבד (8). כתוצאה מכך, אנחנו ממליצים על ביספוספונטים או רלוקסיפן כתרופות ראשוניות למניעה ועל ביספוספונטים לטיפול באוסטאופורוזיס קיים.

<div align="left">
==ביבליוגרפיה==

# Rossouw, JE, Anderson, GL, Prentice, RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321
# Effects of hormone therapy on bone mineral density: results from the postmenopausal estrogen/progestin interventions (PEPI) trial. The Writing Group for the PEPI. JAMA 1996;276:1389
# Riis B, Thomsen K, Christiansen C. Does calcium supplementation prevent postmenopausal bone loss? A double-blind, controlled clinical study. NEJM 1987;316:173
# Prince RL, Smith M, Dick IM, et al. Prevention of postmenopausal osteoporosis. A comparative study of exercise, calcium supplementation, and hormone-replacement therapy. NEJM 1991;325:1189
# Aloia JF, Vaswani A, Yeh JK, et al. Calcium supplementation with and without hormone replacement therapy to prevent postmenopausal bone loss. Ann Intern Med 1994;120:97
# Munk-Jensen N, Pors Nielsen S, Obel EB, et al. Reversal of postmenopausal vertebral bone loss by oestrogen and progestogen: A double blind placebo controlled study. Br Med J (Clin Res Ed) 1988;296:1150
# Field CS, Ory SJ, Wahner HW, et al. Preventive effects of transdermal 17 beta-estradiol on osteoporotic changes after surgical menopause: a two-year placebo-controlled trial. Am J Obstet Gynecol 1993;168:114
# Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1701
# Banks E, Beral V, Reeves G, et al. Fracture incidence in relation to the pattern of use of hormone therapy in postmenopausal women. JAMA 2004;291:2212
# Gallagher JC, Kable WT, Goldgar D. Effect of progestin therapy on cortical and trabecular bone: comparison with estrogen. Am J Med 1991;90:171
# Schneider DL, Barrett-Connor EL, Morton DJ. Timing of postmenopausal estrogen for optimal bone mineral density. The Rancho Bernardo Study. JAMA 1997;277:543
# Cauley JA, Seeley DG, Ensrud K, et al. Estrogen replacement therapy and fractures in older women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Ann Intern Med 1995;122:9
# Cauley JA, Zmuda JM, Ensrud KE, et al. Timing of estrogen replacement therapy for optimal osteoporosis prevention. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:5700
# Felson DT, Zhang Y, Hannan MT, et al. The effect of postmenopausal estrogen therapy on bone density in elderly women. NEJM 1993;329:1141
# Michalsson K, Baron JA, Farahmand BY, et al. Hormone replacement therapy and risk of hip fracture: population based case-control study. The Swedish Hip Fracture Study Group. BMJ 1998;316:1858
# Lindsay, R, Hart, DM, MacLean, A, et al. Bone response to termination of oestrogen treatment. Lancet 1978; 1:1325.
# Christiansen C, Christensen MS, Transbl I. Bone mass in postmenopausal women after withdrawal of oestrogen/gestagen replacement therapy. Lancet 1981;1:459
# Greendale GA, Espeland M, Slone S, et al. Bone mass response to discontinuation of long-term hormone replacement therapy: results from the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Safety Follow-up Study. Arch Intern Med 2002;162:665
# Greenspan SL, Emkey RD, Bone HG, et al. Significant differential effects of alendronate, estrogen, or combination therapy on the rate of bone loss after discontinuation of treatment of postmenopausal osteoporosis. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2002;137:875
# Lufkin EG, Wahner HW, O'Fallon WM, et al. Treatment of postmenopausal osteoporosis with transdermal estrogen. Ann Intern Med 1992;117:1
# Villareal DT, Binder EF, Williams DB, et al. Bone mineral density response to estrogen replacement in frail elderly women: a randomized controlled trial. JAMA 2001;286:815
# Ettinger B, Genant HK, Steiger P, et al. Low-dosage micronized 17 beta-estradiol prevents bone loss in postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol 1992;166:479
# Stevenson JC, Cust MP, Gangar KF, et al. Effects of transdermal versus oral hormone replacement therapy on bone density in spine and proximal femur in postmenopausal women. Lancet 1990;336:265
# Speroff L, Rowan J, Symons J, et al. The comparative effect on bone density, endometrium, and lipids of continuous hormones as replacement therapy (CHART study). A randomized controlled trial. JAMA 1996;276:1397
# Ettinger B, Pressman A, Sklarin P, et al. Associations between low levels of serum estradiol, bone density, and fractures among elderly women: the study of osteoporotic fractures. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:2239
# Lindsay R, Gallagher JC, Kleerekoper, M, et al. Effect of lower doses of conjugated equine estrogens with and without medroxyprogesterone acetate on bone in early postmenopausal women. JAMA 2002;287:2668
# Genant HK, Lucas J, Weiss S, et al. Low-dose esterified estrogen therapy: effects on bone, plasma estradiol concentrations, endometrium, and lipid levels. Estratab/Osteoporosis Study Group. Arch Intern Med 1997;157:2609
# Odvina CV, Zerwekh JE, Rao DS, et al. Severely suppressed bone turnover: a potential complication of alendronate therapy. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:1294
# Wimalawansa SJ. A four-year randomized controlled trial of hormone replacement and bisphosphonate, alone or in combination, in women with postmenopausal osteoporosis. Am J Med 1998;104:219
# Ravn P, Bidstrup M, Wasnich RD, et al. Alendronate and estrogen-progestin in the long-term prevention of bone loss: four-year results from the early postmenopausal intervention cohort study. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1999;131:935
# Evi S, Tiitinen A, Laitinen K, et al. Effects of alendronate and hormone replacement therapy, alone and in combination, on bone mass and markers of bone turnover in elderly women with osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:626
# Greenspan SL, Resnick NM, Parker RA. Combination therapy with hormone replacement and alendronate for prevention of bone loss in elderly women: A randomized controlled trial. JAMA 2003;289:2525
# Prior JC. Progesterone as a bone-trophic hormone. Endocr Rev 1990;11:386
# Horowitz M, Wishart J, Need AG, et al. Treatment of postmenopausal hyperparathyroidism with norethindrone. Effects on biochemistry and forearm mineral density. Arch Intern Med 1987;147:681 35. Abdalla HI, Hart DM, Lindsay R, et al. Prevention of bone mineral loss in postmenopausal women by norethisterone. Obstet Gynecol 1985;66
</div>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=4204&sheetid=278 טיפול הורמונלי בתקופה שלאחר הפסקת הווסת למניעת אוסטאופורוזיס וטיפול בו: המצב לאחר מחקר WHI], באתר מדיקל מדיה

{{ייחוס|פרופ' ברי קפלן, היחידה למחלות עצם, רמב"ם, הקריה הרפואית לבריאות האדם, חיפה}}
<center>'''פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, דצמבר 2009, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה|*, אוסטיאופורוזיסהטיפול]]

אוסטאופורוזיס הטיפול ההורמונלי שלאחר הווסת - Osteoporosis hormone therapy after menopause

2012-01-30T16:04:04Z

איילת פרדר:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=אוסטיאופורוזיס - הטיפול ההורמונלי בתקופה שלאחר הווסת
|שם לועזי=
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=פרופ' ברי קפלן{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}

בעבר נהוג היה לרשום טיפול ארוך טווח ליותר מחמש שנים באסטרוגן או בשילוב של אסטרוגן ופרוגסטין כדרך שגרה לטיפול ב[[אוסטאופורוזיס]] ובמחלות לב כליליות, על סמך מידע תצפיתי שהוכיח השפעת הגנה על העצם המונעת ספיגה מחודשת של אסטרוגן והשפעה חיובית על הלב.
אולם, חלק מנתונים עדכניים ממחקרים קליניים ובינהם מחקר ה-(WHI) {{כ}}Women's Health Initiative אינם מאשרים כי אסטרוגן מונע או מעכב מחלות לב וכלי דם. נהפוך הוא, ממחקר WHI ומניסויים אחרים עולה כי שילוב של אסטרוגן ופרוגסטרון איננו מגן על הלב, והוא עלול להגביר מעט את הסיכון כאשר הוא משמש למניעה ראשונית או משנית של מחלת לב כלילית.

יתרה מזאת, טיפול משולב מגדיל סכנות ל[[שבץ]], פקקת ו[[סרטן השד]], ואילו טיפול באסטרוגן בלבד עלול להגדיל את הסכנה לשבץ ולפקקת, אבל לא את הסכנה למחלת לב כלילית או לסרטן שד. חשוב לציין כי מניתוחי המשך עולה שנשים מבוגרות יחסית בתקופה שלאחר הפסקת הווסת נתונות בסכנה יתרה למחלת לב כלילית, אבל לגבי נשים צעירות יחסית אין הדבר כך.

לנוכח המידע ממחקר WHI ויעילותן של תרופות אחרות למניעת ספיגה מחודשת, כולל ביספוספונטים ו[[Raloxifene]], אין להשתמש עוד בטיפול משולב באסטרוגן ופרוגסטרון שמטרתו היחידה מניעת [[אוסטאופורוזיס]] או טיפול בו. בין היוצאות מן הכלל נשים שתסמיני גיל המעבר שלהן נמשכים זמן ממושך ואלה שאינן יכולות לקבל את התרופות האחרות.

==יעילות הטיפול באסטרוג במניעת אוסטאופורוזיס==

מספר רב של מחקרים אקראיים, מבוקרי אינבו, כולל מחקר {{כ}}WHI {{כ}} וניסוי PEPI 2{{כ}} (Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions), הצביעו שטיפול באסטרוגן מקל את ההפחתה בצפיפות עצם אחרי הפסקת הווסת, ומפחית את סכנת השברים.

טיפול באסטרוגן מונע [[אוסטאופורוזיס]] ומטפל בו ביעילות בד-בבד. במחקר אחד, לדוגמה, הוקצו 43 נשים בתקופה שאחרי הפסקת הווסת באופן אקראי לטיפול באסטרוגן, בסידן או באינבו במשך שנתיים, ולאחר מכן נערכו מדידות רציפות של צפיפות עצם על ידי Dual photon absorptiometry.
הטיפול באסטרוגן מנע דלדול עצם באמה ובגוף כולו, והגדיל את צפיפות העצם בעמוד השדרה. השפעתו הייתה גדולה במידה מובהקת בהשוואה לסידן או לאינבו.
התוצאות היו זהות במחקר מבוקר אינבו שנערך על 120 נשים לאחר הפסקת הווסת בעלות צפיפות עצם נמוכה שהוקצו אקראית לטיפול בפעילות גופנית בתוספת אינבו, סידן או אסטרוגן. לנשים אלה נערכה לאחר מכן מדידה רציפה של צפיפות עצם באמה. תוספת סידן אומנם הפחיתה את דלדול העצם בקצה האמה בהשוואה לאינבו, אבל הטיפול באסטרוגן היה אפקטיבי בהרבה במניעת דלדול צפיפות עצם בשני קצות האמה ובמרכזה בהשוואה לטיפולים האחרים.

==סכנת שבר==

בהשוואה להשפעות של ביספוספונטים ושל תרופות סלקטיביות בהשפעתן על קולטני אסטרוגן ((Selective estrogen receptor modulator (SERM), ועל הפחתת שברים הנתונים על שברים הקשורים בטיפול באסטרוגן היו מעטים בעבר. אבל, במחקר WHI הן אסטרוגן לבדו והן שילוב של אסטרוגן ופרוגסטרון הפחיתו את סכנת השברים. במחקר הזה, שבר בירך היה תוצאה משנית, ונשים לא נבחרו על סמך היסטוריה של אוסטאופורוזיס או גורמי סיכון. אומנם צפיפות העצם לא נמדדה, אבל הטיפול בשילוב של אסטרוגן ופרוגסטרון היה מקושר להפחתות ניכרות של (1)

;המצבים הבאים
* שבר בירך: שיעור סיכון (HR) 0.7 Unadjusted 95% CI, 0.4 to 1.0,; הפחתה של 5 שברים בירך ל-10,000 שנות אדם.
* שברים בחוליות ושברים אוסטאופורוטיים אחרים: שיעור סיכון (HR) 0.7 Unadjusted 95% CI, 0.4 to 1.0,; ושיעור סיכון (HR) 0.9 Unadjusted 95% CI, 0.7 to 1.0,, בהתאמה.

הפחתות דומות בסיכון נראו בענף הטיפול באסטרוגן בלבד של מחקר WHI לשבר בירך (HR 0.61, 95% CI, 0.41 to 0.91) ושברי חוליות (HR 0.62, 95% CI, 0.42 to 0.93) (8).

במחקר WHI צפיפות עצם לא הייתה קריטריון לחלוקה האקראית, ויכלה להיות שונה בשתי הקבוצות מלכתחילה. מסיבה זאת התוצאות אינן חד-משמעיות. עם זאת, הרוב יסכימו שמחקר WHI מספק את ההוכחה הטובה ביותר עד כה לעובדה שאסטרוגן מפחית סכנת שברים.

נראה שכל סוגי הטיפול ההורמונלי לאחר הפסקת הווסת מעניקים יתרונות. ב-Prospective Cohort Study של יותר ממיליון נשים (מחקר מיליון הנשים) למשתמשות נוכחיות בטיפול הורמונלי לאחר הפסקת הווסת היה סיכון נמוך במידה ניכרת לשבר כלשהו יחסית ללא משתמשות (RR 0.62, 95% CI, 0.58-0.66) (9). השפעת ההגנה נצפתה בכל סוגי הטיפול ההורמונלי לאחר הפסקת הווסת (אסטרוגן בלבד, שילוב אסטרוגן ופרוגסטין, נוסחאות שונות של אסטרוגן ופרוגסטין, דרכי נטילה שונות - דרך הפה ודרך העור - ובתבניות נטילה שונות - מחזורית ומתמשכת).

מתן בו-זמני של פרוגסטין למניעת היפרפלזיה של רירית הרחם איננו סותר את ההשפעה המועילה של האסטרוגן על העצם, אם בטיפול מחזורי ואם בטיפול מתמשך (10,2).

==טיפול כיום לעומת טיפול בעבר==

נראה שההגנה המרבית על צפיפות העצם מתקיימת כאשר מתחילים בטיפול באסטרוגן זמן קצר אחרי הפסקת הווסת ואז ממשיכים בו לתקופה בלתי מוגבלת. כדוגמה, מידע בחתך רוחב ממחקר רנצ'ו ברנרדו גילה שנשים שלקחו אסטרוגן בעבר ולאחר מכן הפסיקו את נטילתו היו בעלות צפיפות עצם גבוהה מעט יותר משל נשים שמעולם לא לקחו אסטרוגן, אבל צפיפות העצם שלהן הייתה נמוכה במידה ניכרת מזאת של נשים שלקחו אסטרוגן בתקופת הבדיקה (11). בקרב הנשים המטופלות באופן פעיל, השפעת האסטרוגן הייתה טובה כמעט בה-במידה (ולא נבדלת סטטיסטית) כאשר הטיפול החל בגיל 60, בהשוואה להתחלת הטיפול עם הפסקת הווסת. מחקרים אחרים ציינו ממצאים דומים: צפיפות עצם גבוהה יותר אצל נשים בתקופת לקיחת האסטרוגן (12) ואצל מי שטופלו לטווח ארוך (15-13).

;היעילות המוגבלת של לקיחת אסטרוגן בעבר עשויה לשקף דלדול עצם ש"הדביק את הקצב", אם כי הנתונים היו סותרים (18-16)
* במחקר אחד אצל נשים לאחר הפסקת הווסת גילו החוקרים שמי שלא טופלו באסטרוגן אחרי כריתת שחלות, איבדו בתחילה עצם בקצב של 2.6 אחוז לשנה, שירד בהמשך ל-0.8 אחוז בשנה (16). מי שטופלו באסטרוגן במשך ארבע שנים, לא איבדו עצם, אבל לאחר הפסקת הטיפול באסטרוגן איבדו עצם בקצב של 2.5 אחוז בשנה במשך ארבע השנים הבאות. לא היה הבדל מובהק באובדן עצם אצל שתי הקבוצות לאחר שמונה שנים.
* במחקר אחד על נשים אחרי הפסקת הווסת לאחר כריתת רחם, הנשים הוקצו אקראית לקבלת אלנדרונט, אסטרוגן, טיפול משולב או אינבו במשך שנתיים, ולאחר מכן חולקו שוב אקראית לקבלת המשך טיפול תרופתי או אינבו בשנה השלישית. צפיפות העצם פחתה בשנה השלישית אחרי הפסקת נטילת אסטרוגן (-4.5, 1.8, 2.4 אחוז בעמוד השדרה, בכל הירך ובצוואר עצם הירך, בהתאמה), אבל לא אחרי הפסקת נטילת אלנדרונט או טיפול משולב באלנדרונט ואסטרוגן (19).
* לעומת זאת, במחקר PEPI הגדול בהרבה, נשים אחרי הפסקת הווסת שהפסיקו נטילת אסטרוגן, לא איבדו עצם בקצב מהיר במידה חריגה. מחקר זה כלל 495 נשים שעברו מדידות צפיפות עצם במשך שלוש שנים בממוצע וכן ארבע שנים אחרי המחקר. מן התוצאות עולה כי השיעורים השנתיים של אובדן צפיפות עצם אצל הנשים שלקחו אסטרוגן ואז הפסיקו את נטילתו ואצל אלה שמעולם לא לקחו אסטרוגן היו זהים (כאחוז אחד בשנה) (18).
הנתונים על אובדן עצם מואץ אחרי הפסקת טיפול באסטרוגן אינם עקביים.

==הטיפול באוסטאופורוזיס קיים==

אומנם טיפול באסטרוגן מאושר על ידי מנהל המזון והתרופות של ארה"ב (FDA) למניעה, אבל לא לטיפול באוסטאופורוזיס. בכל זאת, מן הנתונים עולה כי אסטרוגן אפקטיבי אצל נשים אחרי הפסקת הווסת הלוקות באוסטאופורוזיס קיים ושברים בחוליות. במחקר אחד הוקצו 75 נשים כאלה אקראית לטיפול באסטרדיול הניתן דרך העור, או באינבו. תוספי סידן ניתנו לשתי הקבוצות (20). אסטרוגן קשור לעלייה בצפיפות עצם בעמוד השדרה ובירך הפרוקסימלית, ולא היה שינוי בצפיפות עצם באמצע האמה. הוא גם הפחית את הסיכון לשברי חוליות ביותר מ-50 אחוז (23 לעומת 58 שברים לכל 100 שנות מטופלת).

נראה שאסטרוגן אפקטיבי אפילו כאשר הטיפול בו מתחיל אחרי גיל 75. כדוגמה, אצל 67 נשים בגיל מתקדם (בנות 75 ומעלה), מתן אסטרוגן במשך תשעה חודשים הגדיל את צפיפות העצם בעמוד השדרה המותני ובירך בהשוואה לאינבו (4.1 לעומת 0.4 אחוז בעמוד השדרה, 1.7 לעומת פחות מ-0.1 אחוז בירך) (21).

==אסטרוגן במינון נמוך==

בעבר נחשב מינון של 0.625 מ"ג אסטרוגנים כמינון האסטרוגן הנדרש למניעת דלדול עצם או שווה ערך (22-24). אבל, בקרב נשים אחרי הפסקת הווסת שלא לקחו אסטרוגן, לנשים עם ריכוזי אסטרדיול נמוך בסרום (אבל ניתן לאיתור) הייתה צפיפות עצם גבוהה יותר מאשר לאלה שאצלן הריכוזים היו כאלה שלא ניתן להבחין בהם (25).

על סמך נתונים אלה, נבדקו מינונים נמוכים של אסטרוגן כאסטרטגיה למניעת דלדול עצם תוך הפחתה למינימום של השפעות לוואי וסכנת סרטן שד. ממחקרים עוקבים שעשו שימוש ב-DXA למדידת צפיפות עצם, עולה שמינונים נמוכים של אסטרוגן הם בעלי השפעת הגנה על העצם אצל נשים אחרי הפסקת הווסת, אבל לא באותה המידה כמו מינון סטנדרטי של אסטרוגנים (0.625 מ"ג ליום).

הנתונים הטובים ביותר מגיעים מניסוי מבוקר אינבו שהשווה מינון נמוך של אסטרוגנים (0.3 או 0.45 מ"ג ביום) לטיפול במינון סטנדרטי (0.625 מ"ג), עם או בלי פרוגסטין (Medroxyprogesterone Acetate 1.5 או 2.5 מ"ג ליום), במשך שנתיים אצל 822 נשים בריאות לאחר הפסקת הווסת (26). צפיפות העצם בעמוד השדרה ובירך גדלה באופן תלוי מינון אצל כל הקבוצות שטופלו בהורמונים, אבל לא אצל קבוצת האינבו.

במחקר אחר הוקצו 406 נשים אקראית זמן קצר לאחר הפסקת הווסת לקבלת אסטרוגן Unopposed Esterified באחד משלושה מינונים (0.3, 0.625 ו-1.25 מ"ג ליום) או אינבו (27). כל שלושת המינונים מנעו דלדול עצם, ואילו היפרפלזיה של רירית הרחם הופיעה רק אצל שני המינונים הגבוהים יחסית. קיימות ראיות לכך שאפילו מינונים נמוכים במיוחד של אסטרוגן (שווה ערך פחות או יותר ל-0.15 מ"ג ביום של אסטרוגנים) סיפקו הגנה נגד דלדול עצם. גם מדבקה של 0.014 מ"ג אסטרדיול דרך העור וגם אסטרדיול בבליעה (0.25 מ"ג ביום) ביום מנעו, ככל הנראה, דלדול עצם (29,28).

לסיכום, כמעט מכל המחקרים עולה שמינונים נמוכים יחסית של אסטרוגן מונעים דלדול עצם, בעיקר בהינתן אספקה נאותה של ויטמין D וסידן. עם זאת, רוב המומחים אינם ממליצים עוד על אסטרוגן כאסטרטגיה ראשונית למניעת אוסטאופורוזיס או טיפול בו, בהתחשב בתוצאות מחקר WHI. עבור נשים המשתמשות בטיפול הורמונלי להקלה סימפטומטית, יש לתת את המינון הנמוך ביותר למשך הזמן הקצר ביותר.

==אסטרוגן לעומת טיפול בביספוספונטים==

אסטרוגן עם Medroxyprogesterone Acetate היה זהה ביעילותו לטיפול אלדרונט למניעת דלדול עצם במחקר אחד על נשים בנות 59-45 (30), ובמחקר על נשים בגיל מתקדם (31), ואילו אלדרונט הראה תוצאות טובות יותר משילוב תחליפי הורמונים במחקר אחד על נשים אחרי הפסקת ווסת בגיל מתקדם (בנות 65 עד 90) (32). דלדול עצם עלול להיות רב יותר אחרי הפסקת נטילת אסטרוגן מאשר אחרי הפסקת נטילת אלדרונט (19).

טיפול משולב (אסטרוגן וביספוספונטים) היה יעיל יותר מאשר כל אחד מהחומרים לבדו (32,29) בחלק מן המחקרים (32,29), אבל לא בכולם (31). עם זאת, מכיוון שהטיפול המשולב מדכא Bone Turnover, אנחנו מהססים במתן שילוב זה בשל הפוטנציאל לדיכוי מוגזם של Bone Turnover, העלול להגביר את הסיכון לשברים בשל עצם אדינמית או "קפואה" (28).

==טיפול בפרוגסטין==

אצל בעלי חיים יכול פרוגסטרון לגרום בעצם שינויים שאינם תלויים באלה הקשורים לאסטרוגן (33). אצל בני אדם מגביל פרוגסטרון ספיגה מחודשת בעצם, ויש לו כמה השפעות מועילות על צפיפות עצם כאשר הוא ניתן לנשים שיש להן חוסר באסטרוגן (35,34). אבל ההשפעות המועילות של פרוגסטרון על צפיפות עצם קטנות בהשוואה לאלה של אסטרוגן. כדוגמה, במחקר אחד על נשים לאחר הפסקת הווסת שלקחו אסטרוגנים מצומדים (0.625 מ"ג ליום), מינונים גבוהים של Medroxyprogesterone{{כ}} (20 מ"ג ליום) או אינבו, צפיפות העצם בעמוד השדרה ירדה ב-7 אחוזים אצל המטופלות באינבו, אבל ירדה ב-5 אחוזים בלבד אצל נשים שקיבלו Medroxyprogesterone{{כ}} (10). לעומת זאת, צפיפות העצם גדלה ב-2 אחוזים אצל נשים שלקחו אסטרוגנים מצומדים.

טיפול משולב באסטרוגן ופרוגסטין איננו מגדיל את יעילותו של אסטרוגן לבדו לגבי העצם (6,2). ההתמודדות הטובה ביותר עם הנושא הייתה במחקר PEPI שבו 875 נשים הוקצו אקראית לקבלת אינבו או אחד מארבעה סוגי טיפול שהיו אסטרוגניים (0.625 מ"ג ליום) לבדם או עם Medroxyprogesterone מחזורי או מתמשך או פרוגסטרון מיקרוני מחזורי (200 מ"ג ליום למשך 12 ימים בחודש) (2). לאחר שלוש שנים גדלה צפיפות העצם באופן דומה אצל כל קבוצות הטיפול ב-3.5 עד 5.0 אחוזים בעמוד השדרה וב-1.7 אחוזים בירך. לעומת זאת, צפיפות העצם ירדה במקומות אלה ב-1.8 וב-1.7 אחוזים, בהתאמה, בקבוצת האינבו.

==המלצות==

אסטרוגן הוא אפשרות למניעת אוסטאופורוזיס אצל נשים בתקופת המנופאוזה, אבל איננו רואים בו עוד טיפול ראשוני, בהתחשב בנתונים ממחקר WHI שמהם עולה כי טיפול אסטרוגן-פרוגסטין מפחית את סכנת השברים במחיר שכיחות גבוהה יותר של סרטן שד, מחלות לב כליליות, שבץ ופקקת (1), או שעלייה בסכנת שבץ ופקקת (אבל לא מחלת לב כלילית או סרטן שד) במקרה של אסטרוגן בלבד (8). כתוצאה מכך, אנחנו ממליצים על ביספוספונטים או רלוקסיפן כתרופות ראשוניות למניעה ועל ביספוספונטים לטיפול באוסטאופורוזיס קיים.

<div align="left">
==ביבליוגרפיה==

# Rossouw, JE, Anderson, GL, Prentice, RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321
# Effects of hormone therapy on bone mineral density: results from the postmenopausal estrogen/progestin interventions (PEPI) trial. The Writing Group for the PEPI. JAMA 1996;276:1389
# Riis B, Thomsen K, Christiansen C. Does calcium supplementation prevent postmenopausal bone loss? A double-blind, controlled clinical study. NEJM 1987;316:173
# Prince RL, Smith M, Dick IM, et al. Prevention of postmenopausal osteoporosis. A comparative study of exercise, calcium supplementation, and hormone-replacement therapy. NEJM 1991;325:1189
# Aloia JF, Vaswani A, Yeh JK, et al. Calcium supplementation with and without hormone replacement therapy to prevent postmenopausal bone loss. Ann Intern Med 1994;120:97
# Munk-Jensen N, Pors Nielsen S, Obel EB, et al. Reversal of postmenopausal vertebral bone loss by oestrogen and progestogen: A double blind placebo controlled study. Br Med J (Clin Res Ed) 1988;296:1150
# Field CS, Ory SJ, Wahner HW, et al. Preventive effects of transdermal 17 beta-estradiol on osteoporotic changes after surgical menopause: a two-year placebo-controlled trial. Am J Obstet Gynecol 1993;168:114
# Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1701
# Banks E, Beral V, Reeves G, et al. Fracture incidence in relation to the pattern of use of hormone therapy in postmenopausal women. JAMA 2004;291:2212
# Gallagher JC, Kable WT, Goldgar D. Effect of progestin therapy on cortical and trabecular bone: comparison with estrogen. Am J Med 1991;90:171
# Schneider DL, Barrett-Connor EL, Morton DJ. Timing of postmenopausal estrogen for optimal bone mineral density. The Rancho Bernardo Study. JAMA 1997;277:543
# Cauley JA, Seeley DG, Ensrud K, et al. Estrogen replacement therapy and fractures in older women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Ann Intern Med 1995;122:9
# Cauley JA, Zmuda JM, Ensrud KE, et al. Timing of estrogen replacement therapy for optimal osteoporosis prevention. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:5700
# Felson DT, Zhang Y, Hannan MT, et al. The effect of postmenopausal estrogen therapy on bone density in elderly women. NEJM 1993;329:1141
# Michalsson K, Baron JA, Farahmand BY, et al. Hormone replacement therapy and risk of hip fracture: population based case-control study. The Swedish Hip Fracture Study Group. BMJ 1998;316:1858
# Lindsay, R, Hart, DM, MacLean, A, et al. Bone response to termination of oestrogen treatment. Lancet 1978; 1:1325.
# Christiansen C, Christensen MS, Transbl I. Bone mass in postmenopausal women after withdrawal of oestrogen/gestagen replacement therapy. Lancet 1981;1:459
# Greendale GA, Espeland M, Slone S, et al. Bone mass response to discontinuation of long-term hormone replacement therapy: results from the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Safety Follow-up Study. Arch Intern Med 2002;162:665
# Greenspan SL, Emkey RD, Bone HG, et al. Significant differential effects of alendronate, estrogen, or combination therapy on the rate of bone loss after discontinuation of treatment of postmenopausal osteoporosis. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2002;137:875
# Lufkin EG, Wahner HW, O'Fallon WM, et al. Treatment of postmenopausal osteoporosis with transdermal estrogen. Ann Intern Med 1992;117:1
# Villareal DT, Binder EF, Williams DB, et al. Bone mineral density response to estrogen replacement in frail elderly women: a randomized controlled trial. JAMA 2001;286:815
# Ettinger B, Genant HK, Steiger P, et al. Low-dosage micronized 17 beta-estradiol prevents bone loss in postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol 1992;166:479
# Stevenson JC, Cust MP, Gangar KF, et al. Effects of transdermal versus oral hormone replacement therapy on bone density in spine and proximal femur in postmenopausal women. Lancet 1990;336:265
# Speroff L, Rowan J, Symons J, et al. The comparative effect on bone density, endometrium, and lipids of continuous hormones as replacement therapy (CHART study). A randomized controlled trial. JAMA 1996;276:1397
# Ettinger B, Pressman A, Sklarin P, et al. Associations between low levels of serum estradiol, bone density, and fractures among elderly women: the study of osteoporotic fractures. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:2239
# Lindsay R, Gallagher JC, Kleerekoper, M, et al. Effect of lower doses of conjugated equine estrogens with and without medroxyprogesterone acetate on bone in early postmenopausal women. JAMA 2002;287:2668
# Genant HK, Lucas J, Weiss S, et al. Low-dose esterified estrogen therapy: effects on bone, plasma estradiol concentrations, endometrium, and lipid levels. Estratab/Osteoporosis Study Group. Arch Intern Med 1997;157:2609
# Odvina CV, Zerwekh JE, Rao DS, et al. Severely suppressed bone turnover: a potential complication of alendronate therapy. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:1294
# Wimalawansa SJ. A four-year randomized controlled trial of hormone replacement and bisphosphonate, alone or in combination, in women with postmenopausal osteoporosis. Am J Med 1998;104:219
# Ravn P, Bidstrup M, Wasnich RD, et al. Alendronate and estrogen-progestin in the long-term prevention of bone loss: four-year results from the early postmenopausal intervention cohort study. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1999;131:935
# Evi S, Tiitinen A, Laitinen K, et al. Effects of alendronate and hormone replacement therapy, alone and in combination, on bone mass and markers of bone turnover in elderly women with osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:626
# Greenspan SL, Resnick NM, Parker RA. Combination therapy with hormone replacement and alendronate for prevention of bone loss in elderly women: A randomized controlled trial. JAMA 2003;289:2525
# Prior JC. Progesterone as a bone-trophic hormone. Endocr Rev 1990;11:386
# Horowitz M, Wishart J, Need AG, et al. Treatment of postmenopausal hyperparathyroidism with norethindrone. Effects on biochemistry and forearm mineral density. Arch Intern Med 1987;147:681 35. Abdalla HI, Hart DM, Lindsay R, et al. Prevention of bone mineral loss in postmenopausal women by norethisterone. Obstet Gynecol 1985;66
</div>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=4204&sheetid=278 טיפול הורמונלי בתקופה שלאחר הפסקת הווסת למניעת אוסטאופורוזיס וטיפול בו: המצב לאחר מחקר WHI], באתר מדיקל מדיה

{{ייחוס|פרופ' ברי קפלן, היחידה למחלות עצם, רמב"ם, הקריה הרפואית לבריאות האדם, חיפה}}
<center>'''פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, דצמבר 2009, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה|*, אוסטיאופורוזיסהטיפול]]

אוסטאופורוזיס הטיפול ההורמונלי שלאחר הווסת - Osteoporosis hormone therapy after menopause

2012-01-30T16:02:16Z

איילת פרדר:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=אוסטיאופורוזיס - הטיפול ההורמונלי בתקופה שלאחר הווסת
|שם לועזי=
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=פרופ' ברי קפלן{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}

בעבר נהוג היה לרשום טיפול ארוך טווח ליותר מחמש שנים באסטרוגן או בשילוב של אסטרוגן ופרוגסטין כדרך שגרה לטיפול ב[[אוסטאופורוזיס]] ובמחלות לב כליליות, על סמך מידע תצפיתי שהוכיח השפעת הגנה על העצם המונעת ספיגה מחודשת של אסטרוגן והשפעה חיובית על הלב.
אולם, חלק מנתונים עדכניים ממחקרים קליניים ובינהם מחקר ה-(WHI) {{כ}}Women's Health Initiative אינם מאשרים כי אסטרוגן מונע או מעכב מחלות לב וכלי דם. נהפוך הוא, ממחקר WHI ומניסויים אחרים עולה כי שילוב של אסטרוגן ופרוגסטרון איננו מגן על הלב, והוא עלול להגביר מעט את הסיכון כאשר הוא משמש למניעה ראשונית או משנית של מחלת לב כלילית.

יתרה מזאת, טיפול משולב מגדיל סכנות ל[[שבץ]], פקקת ו[[סרטן השד]], ואילו טיפול באסטרוגן בלבד עלול להגדיל את הסכנה לשבץ ולפקקת, אבל לא את הסכנה למחלת לב כלילית או לסרטן שד. חשוב לציין כי מניתוחי המשך עולה שנשים מבוגרות יחסית בתקופה שלאחר הפסקת הווסת נתונות בסכנה יתרה למחלת לב כלילית, אבל לגבי נשים צעירות יחסית אין הדבר כך.

לנוכח המידע ממחקר WHI ויעילותן של תרופות אחרות למניעת ספיגה מחודשת, כולל ביספוספונטים ו[[Raloxifene]], אין להשתמש עוד בטיפול משולב באסטרוגן ופרוגסטרון שמטרתו היחידה מניעת [[אוסטאופורוזיס]] או טיפול בו. בין היוצאות מן הכלל נשים שתסמיני גיל המעבר שלהן נמשכים זמן ממושך ואלה שאינן יכולות לקבל את התרופות האחרות.

==יעילות הטיפול באסטרוג במניעת אוסטאופורוזיס==

מספר רב של מחקרים אקראיים, מבוקרי אינבו, כולל מחקר {{כ}}WHI {{כ}} וניסוי PEPI 2{{כ}} (Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions), הצביעו שטיפול באסטרוגן מקל את ההפחתה בצפיפות עצם אחרי הפסקת הווסת, ומפחית את סכנת השברים.

טיפול באסטרוגן מונע [[אוסטאופורוזיס]] ומטפל בו ביעילות בד-בבד. במחקר אחד, לדוגמה, הוקצו 43 נשים בתקופה שאחרי הפסקת הווסת באופן אקראי לטיפול באסטרוגן, בסידן או באינבו במשך שנתיים, ולאחר מכן נערכו מדידות רציפות של צפיפות עצם על ידי Dual photon absorptiometry.
הטיפול באסטרוגן מנע דלדול עצם באמה ובגוף כולו, והגדיל את צפיפות העצם בעמוד השדרה. השפעתו הייתה גדולה במידה מובהקת בהשוואה לסידן או לאינבו.
התוצאות היו זהות במחקר מבוקר אינבו שנערך על 120 נשים לאחר הפסקת הווסת בעלות צפיפות עצם נמוכה שהוקצו אקראית לטיפול בפעילות גופנית בתוספת אינבו, סידן או אסטרוגן. לנשים אלה נערכה לאחר מכן מדידה רציפה של צפיפות עצם באמה. תוספת סידן אומנם הפחיתה את דלדול העצם בקצה האמה בהשוואה לאינבו, אבל הטיפול באסטרוגן היה אפקטיבי בהרבה במניעת דלדול צפיפות עצם בשני קצות האמה ובמרכזה בהשוואה לטיפולים האחרים.

==סכנת שבר==

בהשוואה להשפעות של ביספוספונטים ושל תרופות סלקטיביות בהשפעתן על קולטני אסטרוגן, Selective Estrogen Receptor Modulator) SERM), ועל הפחתת שברים הנתונים על שברים הקשורים בטיפול באסטרוגן היו מעטים בעבר. אבל, במחקר WHI הן אסטרוגן לבדו והן שילוב של אסטרוגן ופרוגסטרון הפחיתו את סכנת השברים. במחקר הזה, שבר בירך היה תוצאה משנית, ונשים לא נבחרו על סמך היסטוריה של אוסטאופורוזיס או גורמי סיכון. אומנם צפיפות העצם לא נמדדה, אבל הטיפול בשילוב של אסטרוגן ופרוגסטרון היה מקושר להפחתות ניכרות של (1)

;המצבים הבאים
* שבר בירך: שיעור סיכון (HR) 0.7 Unadjusted 95% CI, 0.4 to 1.0,; הפחתה של 5 שברים בירך ל-10,000 שנות אדם.
* שברים בחוליות ושברים אוסטאופורוטיים אחרים: שיעור סיכון (HR) 0.7 Unadjusted 95% CI, 0.4 to 1.0,; ושיעור סיכון (HR) 0.9 Unadjusted 95% CI, 0.7 to 1.0,, בהתאמה.

הפחתות דומות בסיכון נראו בענף הטיפול באסטרוגן בלבד של מחקר WHI לשבר בירך (HR 0.61, 95% CI, 0.41 to 0.91) ושברי חוליות (HR 0.62, 95% CI, 0.42 to 0.93) (8).

במחקר WHI צפיפות עצם לא הייתה קריטריון לחלוקה האקראית, ויכלה להיות שונה בשתי הקבוצות מלכתחילה. מסיבה זאת התוצאות אינן חד-משמעיות. עם זאת, הרוב יסכימו שמחקר WHI מספק את ההוכחה הטובה ביותר עד כה לעובדה שאסטרוגן מפחית סכנת שברים.

נראה שכל סוגי הטיפול ההורמונלי לאחר הפסקת הווסת מעניקים יתרונות. ב-Prospective Cohort Study של יותר ממיליון נשים (מחקר מיליון הנשים) למשתמשות נוכחיות בטיפול הורמונלי לאחר הפסקת הווסת היה סיכון נמוך במידה ניכרת לשבר כלשהו יחסית ללא משתמשות (RR 0.62, 95% CI, 0.58-0.66) (9). השפעת ההגנה נצפתה בכל סוגי הטיפול ההורמונלי לאחר הפסקת הווסת (אסטרוגן בלבד, שילוב אסטרוגן ופרוגסטין, נוסחאות שונות של אסטרוגן ופרוגסטין, דרכי נטילה שונות - דרך הפה ודרך העור - ובתבניות נטילה שונות - מחזורית ומתמשכת).

מתן בו-זמני של פרוגסטין למניעת היפרפלזיה של רירית הרחם איננו סותר את ההשפעה המועילה של האסטרוגן על העצם, אם בטיפול מחזורי ואם בטיפול מתמשך (10,2).

==טיפול כיום לעומת טיפול בעבר==

נראה שההגנה המרבית על צפיפות העצם מתקיימת כאשר מתחילים בטיפול באסטרוגן זמן קצר אחרי הפסקת הווסת ואז ממשיכים בו לתקופה בלתי מוגבלת. כדוגמה, מידע בחתך רוחב ממחקר רנצ'ו ברנרדו גילה שנשים שלקחו אסטרוגן בעבר ולאחר מכן הפסיקו את נטילתו היו בעלות צפיפות עצם גבוהה מעט יותר משל נשים שמעולם לא לקחו אסטרוגן, אבל צפיפות העצם שלהן הייתה נמוכה במידה ניכרת מזאת של נשים שלקחו אסטרוגן בתקופת הבדיקה (11). בקרב הנשים המטופלות באופן פעיל, השפעת האסטרוגן הייתה טובה כמעט בה-במידה (ולא נבדלת סטטיסטית) כאשר הטיפול החל בגיל 60, בהשוואה להתחלת הטיפול עם הפסקת הווסת. מחקרים אחרים ציינו ממצאים דומים: צפיפות עצם גבוהה יותר אצל נשים בתקופת לקיחת האסטרוגן (12) ואצל מי שטופלו לטווח ארוך (15-13).

;היעילות המוגבלת של לקיחת אסטרוגן בעבר עשויה לשקף דלדול עצם ש"הדביק את הקצב", אם כי הנתונים היו סותרים (18-16)
* במחקר אחד אצל נשים לאחר הפסקת הווסת גילו החוקרים שמי שלא טופלו באסטרוגן אחרי כריתת שחלות, איבדו בתחילה עצם בקצב של 2.6 אחוז לשנה, שירד בהמשך ל-0.8 אחוז בשנה (16). מי שטופלו באסטרוגן במשך ארבע שנים, לא איבדו עצם, אבל לאחר הפסקת הטיפול באסטרוגן איבדו עצם בקצב של 2.5 אחוז בשנה במשך ארבע השנים הבאות. לא היה הבדל מובהק באובדן עצם אצל שתי הקבוצות לאחר שמונה שנים.
* במחקר אחד על נשים אחרי הפסקת הווסת לאחר כריתת רחם, הנשים הוקצו אקראית לקבלת אלנדרונט, אסטרוגן, טיפול משולב או אינבו במשך שנתיים, ולאחר מכן חולקו שוב אקראית לקבלת המשך טיפול תרופתי או אינבו בשנה השלישית. צפיפות העצם פחתה בשנה השלישית אחרי הפסקת נטילת אסטרוגן (-4.5, 1.8, 2.4 אחוז בעמוד השדרה, בכל הירך ובצוואר עצם הירך, בהתאמה), אבל לא אחרי הפסקת נטילת אלנדרונט או טיפול משולב באלנדרונט ואסטרוגן (19).
* לעומת זאת, במחקר PEPI הגדול בהרבה, נשים אחרי הפסקת הווסת שהפסיקו נטילת אסטרוגן, לא איבדו עצם בקצב מהיר במידה חריגה. מחקר זה כלל 495 נשים שעברו מדידות צפיפות עצם במשך שלוש שנים בממוצע וכן ארבע שנים אחרי המחקר. מן התוצאות עולה כי השיעורים השנתיים של אובדן צפיפות עצם אצל הנשים שלקחו אסטרוגן ואז הפסיקו את נטילתו ואצל אלה שמעולם לא לקחו אסטרוגן היו זהים (כאחוז אחד בשנה) (18).
הנתונים על אובדן עצם מואץ אחרי הפסקת טיפול באסטרוגן אינם עקביים.

==הטיפול באוסטאופורוזיס קיים==

אומנם טיפול באסטרוגן מאושר על ידי מנהל המזון והתרופות של ארה"ב (FDA) למניעה, אבל לא לטיפול באוסטאופורוזיס. בכל זאת, מן הנתונים עולה כי אסטרוגן אפקטיבי אצל נשים אחרי הפסקת הווסת הלוקות באוסטאופורוזיס קיים ושברים בחוליות. במחקר אחד הוקצו 75 נשים כאלה אקראית לטיפול באסטרדיול הניתן דרך העור, או באינבו. תוספי סידן ניתנו לשתי הקבוצות (20). אסטרוגן קשור לעלייה בצפיפות עצם בעמוד השדרה ובירך הפרוקסימלית, ולא היה שינוי בצפיפות עצם באמצע האמה. הוא גם הפחית את הסיכון לשברי חוליות ביותר מ-50 אחוז (23 לעומת 58 שברים לכל 100 שנות מטופלת).

נראה שאסטרוגן אפקטיבי אפילו כאשר הטיפול בו מתחיל אחרי גיל 75. כדוגמה, אצל 67 נשים בגיל מתקדם (בנות 75 ומעלה), מתן אסטרוגן במשך תשעה חודשים הגדיל את צפיפות העצם בעמוד השדרה המותני ובירך בהשוואה לאינבו (4.1 לעומת 0.4 אחוז בעמוד השדרה, 1.7 לעומת פחות מ-0.1 אחוז בירך) (21).

==אסטרוגן במינון נמוך==

בעבר נחשב מינון של 0.625 מ"ג אסטרוגנים כמינון האסטרוגן הנדרש למניעת דלדול עצם או שווה ערך (22-24). אבל, בקרב נשים אחרי הפסקת הווסת שלא לקחו אסטרוגן, לנשים עם ריכוזי אסטרדיול נמוך בסרום (אבל ניתן לאיתור) הייתה צפיפות עצם גבוהה יותר מאשר לאלה שאצלן הריכוזים היו כאלה שלא ניתן להבחין בהם (25).

על סמך נתונים אלה, נבדקו מינונים נמוכים של אסטרוגן כאסטרטגיה למניעת דלדול עצם תוך הפחתה למינימום של השפעות לוואי וסכנת סרטן שד. ממחקרים עוקבים שעשו שימוש ב-DXA למדידת צפיפות עצם, עולה שמינונים נמוכים של אסטרוגן הם בעלי השפעת הגנה על העצם אצל נשים אחרי הפסקת הווסת, אבל לא באותה המידה כמו מינון סטנדרטי של אסטרוגנים (0.625 מ"ג ליום).

הנתונים הטובים ביותר מגיעים מניסוי מבוקר אינבו שהשווה מינון נמוך של אסטרוגנים (0.3 או 0.45 מ"ג ביום) לטיפול במינון סטנדרטי (0.625 מ"ג), עם או בלי פרוגסטין (Medroxyprogesterone Acetate 1.5 או 2.5 מ"ג ליום), במשך שנתיים אצל 822 נשים בריאות לאחר הפסקת הווסת (26). צפיפות העצם בעמוד השדרה ובירך גדלה באופן תלוי מינון אצל כל הקבוצות שטופלו בהורמונים, אבל לא אצל קבוצת האינבו.

במחקר אחר הוקצו 406 נשים אקראית זמן קצר לאחר הפסקת הווסת לקבלת אסטרוגן Unopposed Esterified באחד משלושה מינונים (0.3, 0.625 ו-1.25 מ"ג ליום) או אינבו (27). כל שלושת המינונים מנעו דלדול עצם, ואילו היפרפלזיה של רירית הרחם הופיעה רק אצל שני המינונים הגבוהים יחסית. קיימות ראיות לכך שאפילו מינונים נמוכים במיוחד של אסטרוגן (שווה ערך פחות או יותר ל-0.15 מ"ג ביום של אסטרוגנים) סיפקו הגנה נגד דלדול עצם. גם מדבקה של 0.014 מ"ג אסטרדיול דרך העור וגם אסטרדיול בבליעה (0.25 מ"ג ביום) ביום מנעו, ככל הנראה, דלדול עצם (29,28).

לסיכום, כמעט מכל המחקרים עולה שמינונים נמוכים יחסית של אסטרוגן מונעים דלדול עצם, בעיקר בהינתן אספקה נאותה של ויטמין D וסידן. עם זאת, רוב המומחים אינם ממליצים עוד על אסטרוגן כאסטרטגיה ראשונית למניעת אוסטאופורוזיס או טיפול בו, בהתחשב בתוצאות מחקר WHI. עבור נשים המשתמשות בטיפול הורמונלי להקלה סימפטומטית, יש לתת את המינון הנמוך ביותר למשך הזמן הקצר ביותר.

==אסטרוגן לעומת טיפול בביספוספונטים==

אסטרוגן עם Medroxyprogesterone Acetate היה זהה ביעילותו לטיפול אלדרונט למניעת דלדול עצם במחקר אחד על נשים בנות 59-45 (30), ובמחקר על נשים בגיל מתקדם (31), ואילו אלדרונט הראה תוצאות טובות יותר משילוב תחליפי הורמונים במחקר אחד על נשים אחרי הפסקת ווסת בגיל מתקדם (בנות 65 עד 90) (32). דלדול עצם עלול להיות רב יותר אחרי הפסקת נטילת אסטרוגן מאשר אחרי הפסקת נטילת אלדרונט (19).

טיפול משולב (אסטרוגן וביספוספונטים) היה יעיל יותר מאשר כל אחד מהחומרים לבדו (32,29) בחלק מן המחקרים (32,29), אבל לא בכולם (31). עם זאת, מכיוון שהטיפול המשולב מדכא Bone Turnover, אנחנו מהססים במתן שילוב זה בשל הפוטנציאל לדיכוי מוגזם של Bone Turnover, העלול להגביר את הסיכון לשברים בשל עצם אדינמית או "קפואה" (28).

==טיפול בפרוגסטין==

אצל בעלי חיים יכול פרוגסטרון לגרום בעצם שינויים שאינם תלויים באלה הקשורים לאסטרוגן (33). אצל בני אדם מגביל פרוגסטרון ספיגה מחודשת בעצם, ויש לו כמה השפעות מועילות על צפיפות עצם כאשר הוא ניתן לנשים שיש להן חוסר באסטרוגן (35,34). אבל ההשפעות המועילות של פרוגסטרון על צפיפות עצם קטנות בהשוואה לאלה של אסטרוגן. כדוגמה, במחקר אחד על נשים לאחר הפסקת הווסת שלקחו אסטרוגנים מצומדים (0.625 מ"ג ליום), מינונים גבוהים של Medroxyprogesterone{{כ}} (20 מ"ג ליום) או אינבו, צפיפות העצם בעמוד השדרה ירדה ב-7 אחוזים אצל המטופלות באינבו, אבל ירדה ב-5 אחוזים בלבד אצל נשים שקיבלו Medroxyprogesterone{{כ}} (10). לעומת זאת, צפיפות העצם גדלה ב-2 אחוזים אצל נשים שלקחו אסטרוגנים מצומדים.

טיפול משולב באסטרוגן ופרוגסטין איננו מגדיל את יעילותו של אסטרוגן לבדו לגבי העצם (6,2). ההתמודדות הטובה ביותר עם הנושא הייתה במחקר PEPI שבו 875 נשים הוקצו אקראית לקבלת אינבו או אחד מארבעה סוגי טיפול שהיו אסטרוגניים (0.625 מ"ג ליום) לבדם או עם Medroxyprogesterone מחזורי או מתמשך או פרוגסטרון מיקרוני מחזורי (200 מ"ג ליום למשך 12 ימים בחודש) (2). לאחר שלוש שנים גדלה צפיפות העצם באופן דומה אצל כל קבוצות הטיפול ב-3.5 עד 5.0 אחוזים בעמוד השדרה וב-1.7 אחוזים בירך. לעומת זאת, צפיפות העצם ירדה במקומות אלה ב-1.8 וב-1.7 אחוזים, בהתאמה, בקבוצת האינבו.

==המלצות==

אסטרוגן הוא אפשרות למניעת אוסטאופורוזיס אצל נשים בתקופת המנופאוזה, אבל איננו רואים בו עוד טיפול ראשוני, בהתחשב בנתונים ממחקר WHI שמהם עולה כי טיפול אסטרוגן-פרוגסטין מפחית את סכנת השברים במחיר שכיחות גבוהה יותר של סרטן שד, מחלות לב כליליות, שבץ ופקקת (1), או שעלייה בסכנת שבץ ופקקת (אבל לא מחלת לב כלילית או סרטן שד) במקרה של אסטרוגן בלבד (8). כתוצאה מכך, אנחנו ממליצים על ביספוספונטים או רלוקסיפן כתרופות ראשוניות למניעה ועל ביספוספונטים לטיפול באוסטאופורוזיס קיים.

<div align="left">
==ביבליוגרפיה==

# Rossouw, JE, Anderson, GL, Prentice, RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321
# Effects of hormone therapy on bone mineral density: results from the postmenopausal estrogen/progestin interventions (PEPI) trial. The Writing Group for the PEPI. JAMA 1996;276:1389
# Riis B, Thomsen K, Christiansen C. Does calcium supplementation prevent postmenopausal bone loss? A double-blind, controlled clinical study. NEJM 1987;316:173
# Prince RL, Smith M, Dick IM, et al. Prevention of postmenopausal osteoporosis. A comparative study of exercise, calcium supplementation, and hormone-replacement therapy. NEJM 1991;325:1189
# Aloia JF, Vaswani A, Yeh JK, et al. Calcium supplementation with and without hormone replacement therapy to prevent postmenopausal bone loss. Ann Intern Med 1994;120:97
# Munk-Jensen N, Pors Nielsen S, Obel EB, et al. Reversal of postmenopausal vertebral bone loss by oestrogen and progestogen: A double blind placebo controlled study. Br Med J (Clin Res Ed) 1988;296:1150
# Field CS, Ory SJ, Wahner HW, et al. Preventive effects of transdermal 17 beta-estradiol on osteoporotic changes after surgical menopause: a two-year placebo-controlled trial. Am J Obstet Gynecol 1993;168:114
# Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1701
# Banks E, Beral V, Reeves G, et al. Fracture incidence in relation to the pattern of use of hormone therapy in postmenopausal women. JAMA 2004;291:2212
# Gallagher JC, Kable WT, Goldgar D. Effect of progestin therapy on cortical and trabecular bone: comparison with estrogen. Am J Med 1991;90:171
# Schneider DL, Barrett-Connor EL, Morton DJ. Timing of postmenopausal estrogen for optimal bone mineral density. The Rancho Bernardo Study. JAMA 1997;277:543
# Cauley JA, Seeley DG, Ensrud K, et al. Estrogen replacement therapy and fractures in older women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Ann Intern Med 1995;122:9
# Cauley JA, Zmuda JM, Ensrud KE, et al. Timing of estrogen replacement therapy for optimal osteoporosis prevention. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:5700
# Felson DT, Zhang Y, Hannan MT, et al. The effect of postmenopausal estrogen therapy on bone density in elderly women. NEJM 1993;329:1141
# Michalsson K, Baron JA, Farahmand BY, et al. Hormone replacement therapy and risk of hip fracture: population based case-control study. The Swedish Hip Fracture Study Group. BMJ 1998;316:1858
# Lindsay, R, Hart, DM, MacLean, A, et al. Bone response to termination of oestrogen treatment. Lancet 1978; 1:1325.
# Christiansen C, Christensen MS, Transbl I. Bone mass in postmenopausal women after withdrawal of oestrogen/gestagen replacement therapy. Lancet 1981;1:459
# Greendale GA, Espeland M, Slone S, et al. Bone mass response to discontinuation of long-term hormone replacement therapy: results from the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Safety Follow-up Study. Arch Intern Med 2002;162:665
# Greenspan SL, Emkey RD, Bone HG, et al. Significant differential effects of alendronate, estrogen, or combination therapy on the rate of bone loss after discontinuation of treatment of postmenopausal osteoporosis. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2002;137:875
# Lufkin EG, Wahner HW, O'Fallon WM, et al. Treatment of postmenopausal osteoporosis with transdermal estrogen. Ann Intern Med 1992;117:1
# Villareal DT, Binder EF, Williams DB, et al. Bone mineral density response to estrogen replacement in frail elderly women: a randomized controlled trial. JAMA 2001;286:815
# Ettinger B, Genant HK, Steiger P, et al. Low-dosage micronized 17 beta-estradiol prevents bone loss in postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol 1992;166:479
# Stevenson JC, Cust MP, Gangar KF, et al. Effects of transdermal versus oral hormone replacement therapy on bone density in spine and proximal femur in postmenopausal women. Lancet 1990;336:265
# Speroff L, Rowan J, Symons J, et al. The comparative effect on bone density, endometrium, and lipids of continuous hormones as replacement therapy (CHART study). A randomized controlled trial. JAMA 1996;276:1397
# Ettinger B, Pressman A, Sklarin P, et al. Associations between low levels of serum estradiol, bone density, and fractures among elderly women: the study of osteoporotic fractures. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:2239
# Lindsay R, Gallagher JC, Kleerekoper, M, et al. Effect of lower doses of conjugated equine estrogens with and without medroxyprogesterone acetate on bone in early postmenopausal women. JAMA 2002;287:2668
# Genant HK, Lucas J, Weiss S, et al. Low-dose esterified estrogen therapy: effects on bone, plasma estradiol concentrations, endometrium, and lipid levels. Estratab/Osteoporosis Study Group. Arch Intern Med 1997;157:2609
# Odvina CV, Zerwekh JE, Rao DS, et al. Severely suppressed bone turnover: a potential complication of alendronate therapy. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:1294
# Wimalawansa SJ. A four-year randomized controlled trial of hormone replacement and bisphosphonate, alone or in combination, in women with postmenopausal osteoporosis. Am J Med 1998;104:219
# Ravn P, Bidstrup M, Wasnich RD, et al. Alendronate and estrogen-progestin in the long-term prevention of bone loss: four-year results from the early postmenopausal intervention cohort study. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1999;131:935
# Evi S, Tiitinen A, Laitinen K, et al. Effects of alendronate and hormone replacement therapy, alone and in combination, on bone mass and markers of bone turnover in elderly women with osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:626
# Greenspan SL, Resnick NM, Parker RA. Combination therapy with hormone replacement and alendronate for prevention of bone loss in elderly women: A randomized controlled trial. JAMA 2003;289:2525
# Prior JC. Progesterone as a bone-trophic hormone. Endocr Rev 1990;11:386
# Horowitz M, Wishart J, Need AG, et al. Treatment of postmenopausal hyperparathyroidism with norethindrone. Effects on biochemistry and forearm mineral density. Arch Intern Med 1987;147:681 35. Abdalla HI, Hart DM, Lindsay R, et al. Prevention of bone mineral loss in postmenopausal women by norethisterone. Obstet Gynecol 1985;66
</div>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=4204&sheetid=278 טיפול הורמונלי בתקופה שלאחר הפסקת הווסת למניעת אוסטאופורוזיס וטיפול בו: המצב לאחר מחקר WHI], באתר מדיקל מדיה

{{ייחוס|פרופ' ברי קפלן, היחידה למחלות עצם, רמב"ם, הקריה הרפואית לבריאות האדם, חיפה}}
<center>'''פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, דצמבר 2009, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה|*, אוסטיאופורוזיסהטיפול]]

אוסטאופורוזיס הטיפול ההורמונלי שלאחר הווסת - Osteoporosis hormone therapy after menopause

2012-01-28T14:31:39Z

איילת פרדר:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=אוסטיאופורוזיס - הטיפול ההורמונלי בתקופה שלאחר הווסת
|שם לועזי=
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=פרופ' ברי קפלן{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}

בעבר נהוג היה לרשום טיפול ארוך טווח ליותר מחמש שנים באסטרוגן או בשילוב של אסטרוגן ופרוגסטין כדרך שגרה לטיפול ב[[אוסטאופורוזיס]] ובמחלות לב כליליות, על סמך מידע תצפיתי שהוכיח השפעת הגנה על העצם המונעת ספיגה מחודשת של אסטרוגן והשפעה חיובית על הלב.
אולם, חלק מנתונים עדכניים ממחקרים קליניים ובינהם מחקר ה-(WHI) {{כ}}Women's Health Initiative אינם מאשרים כי אסטרוגן מונע או מעכב מחלות לב וכלי דם. נהפוך הוא, ממחקר WHI ומניסויים אחרים עולה כי שילוב של אסטרוגן ופרוגסטרון איננו מגן על הלב, והוא עלול להגביר מעט את הסיכון כאשר הוא משמש למניעה ראשונית או משנית של מחלת לב כלילית.

יתרה מזאת, טיפול משולב מגדיל סכנות ל[[שבץ]], פקקת ו[[סרטן השד]], ואילו טיפול באסטרוגן בלבד עלול להגדיל את הסכנה לשבץ ולפקקת, אבל לא את הסכנה למחלת לב כלילית או לסרטן שד. חשוב לציין כי מניתוחי המשך עולה שנשים מבוגרות יחסית בתקופה שלאחר הפסקת הווסת נתונות בסכנה יתרה למחלת לב כלילית, אבל לגבי נשים צעירות יחסית אין הדבר כך.

לנוכח המידע ממחקר WHI ויעילותן של תרופות אחרות למניעת ספיגה מחודשת, כולל ביספוספונטים ו[[Raloxifene]], אין להשתמש עוד בטיפול משולב באסטרוגן ופרוגסטרון שמטרתו היחידה מניעת [[אוסטאופורוזיס]] או טיפול בו. בין היוצאות מן הכלל נשים שתסמיני גיל המעבר שלהן נמשכים זמן ממושך ואלה שאינן יכולות לקבל את התרופות האחרות.

==יעילות הטיפול באסטרוג במניעת אוסטאופורוזיס==

מספר רב של מחקרים אקראיים, מבוקרי אינבו, כולל מחקר {{כ}}WHI {{כ}} וניסוי PEPI 2{{כ}} (Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions), הצביעו שטיפול באסטרוגן מקל את ההפחתה בצפיפות עצם אחרי הפסקת הווסת, ומפחית את סכנת השברים.

טיפול באסטרוגן מונע אוסטאופורוזיס ומטפל בו ביעילות בד-בבד. במחקר אחד, לדוגמה, הוקצו 43 נשים בתקופה שאחרי הפסקת הווסת באופן אקראי לטיפול באסטרוגן, בסידן או באינבו במשך שנתיים, ולאחר מכן נערכו מדידות רציפות של צפיפות עצם על ידי Dual Photon Absorptiometry.

3) הטיפול באסטרוגן מנע דלדול עצם באמה ובגוף כולו, והגדיל את צפיפות העצם בעמוד השדרה. השפעתו הייתה גדולה במידה מובהקת בהשוואה לסידן או לאינבו.
התוצאות היו זהות במחקר מבוקר אינבו שנערך על 120 נשים לאחר הפסקת הווסת בעלות צפיפות עצם נמוכה שהוקצו אקראית לטיפול בפעילות גופנית בתוספת אינבו, סידן או אסטרוגן. לנשים אלה נערכה לאחר מכן מדידה רציפה של צפיפות עצם באמה (4). תוספת סידן אומנם הפחיתה את דלדול העצם בקצה האמה בהשוואה לאינבו, אבל הטיפול באסטרוגן היה אפקטיבי בהרבה במניעת דלדול צפיפות עצם בשני קצות האמה ובמרכזה בהשוואה לטיפולים האחרים.

==סכנת שבר==

בהשוואה להשפעות של ביספוספונטים ושל תרופות סלקטיביות בהשפעתן על קולטני אסטרוגן, Selective Estrogen Receptor Modulator) SERM), ועל הפחתת שברים הנתונים על שברים הקשורים בטיפול באסטרוגן היו מעטים בעבר. אבל, במחקר WHI הן אסטרוגן לבדו והן שילוב של אסטרוגן ופרוגסטרון הפחיתו את סכנת השברים. במחקר הזה, שבר בירך היה תוצאה משנית, ונשים לא נבחרו על סמך היסטוריה של אוסטאופורוזיס או גורמי סיכון. אומנם צפיפות העצם לא נמדדה, אבל הטיפול בשילוב של אסטרוגן ופרוגסטרון היה מקושר להפחתות ניכרות של (1)

;המצבים הבאים
* שבר בירך: שיעור סיכון (HR) 0.7 Unadjusted 95% CI, 0.4 to 1.0,; הפחתה של 5 שברים בירך ל-10,000 שנות אדם.
* שברים בחוליות ושברים אוסטאופורוטיים אחרים: שיעור סיכון (HR) 0.7 Unadjusted 95% CI, 0.4 to 1.0,; ושיעור סיכון (HR) 0.9 Unadjusted 95% CI, 0.7 to 1.0,, בהתאמה.

הפחתות דומות בסיכון נראו בענף הטיפול באסטרוגן בלבד של מחקר WHI לשבר בירך (HR 0.61, 95% CI, 0.41 to 0.91) ושברי חוליות (HR 0.62, 95% CI, 0.42 to 0.93) (8).

במחקר WHI צפיפות עצם לא הייתה קריטריון לחלוקה האקראית, ויכלה להיות שונה בשתי הקבוצות מלכתחילה. מסיבה זאת התוצאות אינן חד-משמעיות. עם זאת, הרוב יסכימו שמחקר WHI מספק את ההוכחה הטובה ביותר עד כה לעובדה שאסטרוגן מפחית סכנת שברים.

נראה שכל סוגי הטיפול ההורמונלי לאחר הפסקת הווסת מעניקים יתרונות. ב-Prospective Cohort Study של יותר ממיליון נשים (מחקר מיליון הנשים) למשתמשות נוכחיות בטיפול הורמונלי לאחר הפסקת הווסת היה סיכון נמוך במידה ניכרת לשבר כלשהו יחסית ללא משתמשות (RR 0.62, 95% CI, 0.58-0.66) (9). השפעת ההגנה נצפתה בכל סוגי הטיפול ההורמונלי לאחר הפסקת הווסת (אסטרוגן בלבד, שילוב אסטרוגן ופרוגסטין, נוסחאות שונות של אסטרוגן ופרוגסטין, דרכי נטילה שונות - דרך הפה ודרך העור - ובתבניות נטילה שונות - מחזורית ומתמשכת).

מתן בו-זמני של פרוגסטין למניעת היפרפלזיה של רירית הרחם איננו סותר את ההשפעה המועילה של האסטרוגן על העצם, אם בטיפול מחזורי ואם בטיפול מתמשך (10,2).

==טיפול כיום לעומת טיפול בעבר==

נראה שההגנה המרבית על צפיפות העצם מתקיימת כאשר מתחילים בטיפול באסטרוגן זמן קצר אחרי הפסקת הווסת ואז ממשיכים בו לתקופה בלתי מוגבלת. כדוגמה, מידע בחתך רוחב ממחקר רנצ'ו ברנרדו גילה שנשים שלקחו אסטרוגן בעבר ולאחר מכן הפסיקו את נטילתו היו בעלות צפיפות עצם גבוהה מעט יותר משל נשים שמעולם לא לקחו אסטרוגן, אבל צפיפות העצם שלהן הייתה נמוכה במידה ניכרת מזאת של נשים שלקחו אסטרוגן בתקופת הבדיקה (11). בקרב הנשים המטופלות באופן פעיל, השפעת האסטרוגן הייתה טובה כמעט בה-במידה (ולא נבדלת סטטיסטית) כאשר הטיפול החל בגיל 60, בהשוואה להתחלת הטיפול עם הפסקת הווסת. מחקרים אחרים ציינו ממצאים דומים: צפיפות עצם גבוהה יותר אצל נשים בתקופת לקיחת האסטרוגן (12) ואצל מי שטופלו לטווח ארוך (15-13).

;היעילות המוגבלת של לקיחת אסטרוגן בעבר עשויה לשקף דלדול עצם ש"הדביק את הקצב", אם כי הנתונים היו סותרים (18-16)
* במחקר אחד אצל נשים לאחר הפסקת הווסת גילו החוקרים שמי שלא טופלו באסטרוגן אחרי כריתת שחלות, איבדו בתחילה עצם בקצב של 2.6 אחוז לשנה, שירד בהמשך ל-0.8 אחוז בשנה (16). מי שטופלו באסטרוגן במשך ארבע שנים, לא איבדו עצם, אבל לאחר הפסקת הטיפול באסטרוגן איבדו עצם בקצב של 2.5 אחוז בשנה במשך ארבע השנים הבאות. לא היה הבדל מובהק באובדן עצם אצל שתי הקבוצות לאחר שמונה שנים.
* במחקר אחד על נשים אחרי הפסקת הווסת לאחר כריתת רחם, הנשים הוקצו אקראית לקבלת אלנדרונט, אסטרוגן, טיפול משולב או אינבו במשך שנתיים, ולאחר מכן חולקו שוב אקראית לקבלת המשך טיפול תרופתי או אינבו בשנה השלישית. צפיפות העצם פחתה בשנה השלישית אחרי הפסקת נטילת אסטרוגן (-4.5, 1.8, 2.4 אחוז בעמוד השדרה, בכל הירך ובצוואר עצם הירך, בהתאמה), אבל לא אחרי הפסקת נטילת אלנדרונט או טיפול משולב באלנדרונט ואסטרוגן (19).
* לעומת זאת, במחקר PEPI הגדול בהרבה, נשים אחרי הפסקת הווסת שהפסיקו נטילת אסטרוגן, לא איבדו עצם בקצב מהיר במידה חריגה. מחקר זה כלל 495 נשים שעברו מדידות צפיפות עצם במשך שלוש שנים בממוצע וכן ארבע שנים אחרי המחקר. מן התוצאות עולה כי השיעורים השנתיים של אובדן צפיפות עצם אצל הנשים שלקחו אסטרוגן ואז הפסיקו את נטילתו ואצל אלה שמעולם לא לקחו אסטרוגן היו זהים (כאחוז אחד בשנה) (18).
הנתונים על אובדן עצם מואץ אחרי הפסקת טיפול באסטרוגן אינם עקביים.

==הטיפול באוסטאופורוזיס קיים==

אומנם טיפול באסטרוגן מאושר על ידי מנהל המזון והתרופות של ארה"ב (FDA) למניעה, אבל לא לטיפול באוסטאופורוזיס. בכל זאת, מן הנתונים עולה כי אסטרוגן אפקטיבי אצל נשים אחרי הפסקת הווסת הלוקות באוסטאופורוזיס קיים ושברים בחוליות. במחקר אחד הוקצו 75 נשים כאלה אקראית לטיפול באסטרדיול הניתן דרך העור, או באינבו. תוספי סידן ניתנו לשתי הקבוצות (20). אסטרוגן קשור לעלייה בצפיפות עצם בעמוד השדרה ובירך הפרוקסימלית, ולא היה שינוי בצפיפות עצם באמצע האמה. הוא גם הפחית את הסיכון לשברי חוליות ביותר מ-50 אחוז (23 לעומת 58 שברים לכל 100 שנות מטופלת).

נראה שאסטרוגן אפקטיבי אפילו כאשר הטיפול בו מתחיל אחרי גיל 75. כדוגמה, אצל 67 נשים בגיל מתקדם (בנות 75 ומעלה), מתן אסטרוגן במשך תשעה חודשים הגדיל את צפיפות העצם בעמוד השדרה המותני ובירך בהשוואה לאינבו (4.1 לעומת 0.4 אחוז בעמוד השדרה, 1.7 לעומת פחות מ-0.1 אחוז בירך) (21).

==אסטרוגן במינון נמוך==

בעבר נחשב מינון של 0.625 מ"ג אסטרוגנים כמינון האסטרוגן הנדרש למניעת דלדול עצם או שווה ערך (22-24). אבל, בקרב נשים אחרי הפסקת הווסת שלא לקחו אסטרוגן, לנשים עם ריכוזי אסטרדיול נמוך בסרום (אבל ניתן לאיתור) הייתה צפיפות עצם גבוהה יותר מאשר לאלה שאצלן הריכוזים היו כאלה שלא ניתן להבחין בהם (25).

על סמך נתונים אלה, נבדקו מינונים נמוכים של אסטרוגן כאסטרטגיה למניעת דלדול עצם תוך הפחתה למינימום של השפעות לוואי וסכנת סרטן שד. ממחקרים עוקבים שעשו שימוש ב-DXA למדידת צפיפות עצם, עולה שמינונים נמוכים של אסטרוגן הם בעלי השפעת הגנה על העצם אצל נשים אחרי הפסקת הווסת, אבל לא באותה המידה כמו מינון סטנדרטי של אסטרוגנים (0.625 מ"ג ליום).

הנתונים הטובים ביותר מגיעים מניסוי מבוקר אינבו שהשווה מינון נמוך של אסטרוגנים (0.3 או 0.45 מ"ג ביום) לטיפול במינון סטנדרטי (0.625 מ"ג), עם או בלי פרוגסטין (Medroxyprogesterone Acetate 1.5 או 2.5 מ"ג ליום), במשך שנתיים אצל 822 נשים בריאות לאחר הפסקת הווסת (26). צפיפות העצם בעמוד השדרה ובירך גדלה באופן תלוי מינון אצל כל הקבוצות שטופלו בהורמונים, אבל לא אצל קבוצת האינבו.

במחקר אחר הוקצו 406 נשים אקראית זמן קצר לאחר הפסקת הווסת לקבלת אסטרוגן Unopposed Esterified באחד משלושה מינונים (0.3, 0.625 ו-1.25 מ"ג ליום) או אינבו (27). כל שלושת המינונים מנעו דלדול עצם, ואילו היפרפלזיה של רירית הרחם הופיעה רק אצל שני המינונים הגבוהים יחסית. קיימות ראיות לכך שאפילו מינונים נמוכים במיוחד של אסטרוגן (שווה ערך פחות או יותר ל-0.15 מ"ג ביום של אסטרוגנים) סיפקו הגנה נגד דלדול עצם. גם מדבקה של 0.014 מ"ג אסטרדיול דרך העור וגם אסטרדיול בבליעה (0.25 מ"ג ביום) ביום מנעו, ככל הנראה, דלדול עצם (29,28).

לסיכום, כמעט מכל המחקרים עולה שמינונים נמוכים יחסית של אסטרוגן מונעים דלדול עצם, בעיקר בהינתן אספקה נאותה של ויטמין D וסידן. עם זאת, רוב המומחים אינם ממליצים עוד על אסטרוגן כאסטרטגיה ראשונית למניעת אוסטאופורוזיס או טיפול בו, בהתחשב בתוצאות מחקר WHI. עבור נשים המשתמשות בטיפול הורמונלי להקלה סימפטומטית, יש לתת את המינון הנמוך ביותר למשך הזמן הקצר ביותר.

==אסטרוגן לעומת טיפול בביספוספונטים==

אסטרוגן עם Medroxyprogesterone Acetate היה זהה ביעילותו לטיפול אלדרונט למניעת דלדול עצם במחקר אחד על נשים בנות 59-45 (30), ובמחקר על נשים בגיל מתקדם (31), ואילו אלדרונט הראה תוצאות טובות יותר משילוב תחליפי הורמונים במחקר אחד על נשים אחרי הפסקת ווסת בגיל מתקדם (בנות 65 עד 90) (32). דלדול עצם עלול להיות רב יותר אחרי הפסקת נטילת אסטרוגן מאשר אחרי הפסקת נטילת אלדרונט (19).

טיפול משולב (אסטרוגן וביספוספונטים) היה יעיל יותר מאשר כל אחד מהחומרים לבדו (32,29) בחלק מן המחקרים (32,29), אבל לא בכולם (31). עם זאת, מכיוון שהטיפול המשולב מדכא Bone Turnover, אנחנו מהססים במתן שילוב זה בשל הפוטנציאל לדיכוי מוגזם של Bone Turnover, העלול להגביר את הסיכון לשברים בשל עצם אדינמית או "קפואה" (28).

==טיפול בפרוגסטין==

אצל בעלי חיים יכול פרוגסטרון לגרום בעצם שינויים שאינם תלויים באלה הקשורים לאסטרוגן (33). אצל בני אדם מגביל פרוגסטרון ספיגה מחודשת בעצם, ויש לו כמה השפעות מועילות על צפיפות עצם כאשר הוא ניתן לנשים שיש להן חוסר באסטרוגן (35,34). אבל ההשפעות המועילות של פרוגסטרון על צפיפות עצם קטנות בהשוואה לאלה של אסטרוגן. כדוגמה, במחקר אחד על נשים לאחר הפסקת הווסת שלקחו אסטרוגנים מצומדים (0.625 מ"ג ליום), מינונים גבוהים של Medroxyprogesterone{{כ}} (20 מ"ג ליום) או אינבו, צפיפות העצם בעמוד השדרה ירדה ב-7 אחוזים אצל המטופלות באינבו, אבל ירדה ב-5 אחוזים בלבד אצל נשים שקיבלו Medroxyprogesterone{{כ}} (10). לעומת זאת, צפיפות העצם גדלה ב-2 אחוזים אצל נשים שלקחו אסטרוגנים מצומדים.

טיפול משולב באסטרוגן ופרוגסטין איננו מגדיל את יעילותו של אסטרוגן לבדו לגבי העצם (6,2). ההתמודדות הטובה ביותר עם הנושא הייתה במחקר PEPI שבו 875 נשים הוקצו אקראית לקבלת אינבו או אחד מארבעה סוגי טיפול שהיו אסטרוגניים (0.625 מ"ג ליום) לבדם או עם Medroxyprogesterone מחזורי או מתמשך או פרוגסטרון מיקרוני מחזורי (200 מ"ג ליום למשך 12 ימים בחודש) (2). לאחר שלוש שנים גדלה צפיפות העצם באופן דומה אצל כל קבוצות הטיפול ב-3.5 עד 5.0 אחוזים בעמוד השדרה וב-1.7 אחוזים בירך. לעומת זאת, צפיפות העצם ירדה במקומות אלה ב-1.8 וב-1.7 אחוזים, בהתאמה, בקבוצת האינבו.

==המלצות==

אסטרוגן הוא אפשרות למניעת אוסטאופורוזיס אצל נשים בתקופת המנופאוזה, אבל איננו רואים בו עוד טיפול ראשוני, בהתחשב בנתונים ממחקר WHI שמהם עולה כי טיפול אסטרוגן-פרוגסטין מפחית את סכנת השברים במחיר שכיחות גבוהה יותר של סרטן שד, מחלות לב כליליות, שבץ ופקקת (1), או שעלייה בסכנת שבץ ופקקת (אבל לא מחלת לב כלילית או סרטן שד) במקרה של אסטרוגן בלבד (8). כתוצאה מכך, אנחנו ממליצים על ביספוספונטים או רלוקסיפן כתרופות ראשוניות למניעה ועל ביספוספונטים לטיפול באוסטאופורוזיס קיים.

<div align="left">
==ביבליוגרפיה==

# Rossouw, JE, Anderson, GL, Prentice, RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321
# Effects of hormone therapy on bone mineral density: results from the postmenopausal estrogen/progestin interventions (PEPI) trial. The Writing Group for the PEPI. JAMA 1996;276:1389
# Riis B, Thomsen K, Christiansen C. Does calcium supplementation prevent postmenopausal bone loss? A double-blind, controlled clinical study. NEJM 1987;316:173
# Prince RL, Smith M, Dick IM, et al. Prevention of postmenopausal osteoporosis. A comparative study of exercise, calcium supplementation, and hormone-replacement therapy. NEJM 1991;325:1189
# Aloia JF, Vaswani A, Yeh JK, et al. Calcium supplementation with and without hormone replacement therapy to prevent postmenopausal bone loss. Ann Intern Med 1994;120:97
# Munk-Jensen N, Pors Nielsen S, Obel EB, et al. Reversal of postmenopausal vertebral bone loss by oestrogen and progestogen: A double blind placebo controlled study. Br Med J (Clin Res Ed) 1988;296:1150
# Field CS, Ory SJ, Wahner HW, et al. Preventive effects of transdermal 17 beta-estradiol on osteoporotic changes after surgical menopause: a two-year placebo-controlled trial. Am J Obstet Gynecol 1993;168:114
# Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1701
# Banks E, Beral V, Reeves G, et al. Fracture incidence in relation to the pattern of use of hormone therapy in postmenopausal women. JAMA 2004;291:2212
# Gallagher JC, Kable WT, Goldgar D. Effect of progestin therapy on cortical and trabecular bone: comparison with estrogen. Am J Med 1991;90:171
# Schneider DL, Barrett-Connor EL, Morton DJ. Timing of postmenopausal estrogen for optimal bone mineral density. The Rancho Bernardo Study. JAMA 1997;277:543
# Cauley JA, Seeley DG, Ensrud K, et al. Estrogen replacement therapy and fractures in older women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Ann Intern Med 1995;122:9
# Cauley JA, Zmuda JM, Ensrud KE, et al. Timing of estrogen replacement therapy for optimal osteoporosis prevention. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:5700
# Felson DT, Zhang Y, Hannan MT, et al. The effect of postmenopausal estrogen therapy on bone density in elderly women. NEJM 1993;329:1141
# Michalsson K, Baron JA, Farahmand BY, et al. Hormone replacement therapy and risk of hip fracture: population based case-control study. The Swedish Hip Fracture Study Group. BMJ 1998;316:1858
# Lindsay, R, Hart, DM, MacLean, A, et al. Bone response to termination of oestrogen treatment. Lancet 1978; 1:1325.
# Christiansen C, Christensen MS, Transbl I. Bone mass in postmenopausal women after withdrawal of oestrogen/gestagen replacement therapy. Lancet 1981;1:459
# Greendale GA, Espeland M, Slone S, et al. Bone mass response to discontinuation of long-term hormone replacement therapy: results from the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Safety Follow-up Study. Arch Intern Med 2002;162:665
# Greenspan SL, Emkey RD, Bone HG, et al. Significant differential effects of alendronate, estrogen, or combination therapy on the rate of bone loss after discontinuation of treatment of postmenopausal osteoporosis. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2002;137:875
# Lufkin EG, Wahner HW, O'Fallon WM, et al. Treatment of postmenopausal osteoporosis with transdermal estrogen. Ann Intern Med 1992;117:1
# Villareal DT, Binder EF, Williams DB, et al. Bone mineral density response to estrogen replacement in frail elderly women: a randomized controlled trial. JAMA 2001;286:815
# Ettinger B, Genant HK, Steiger P, et al. Low-dosage micronized 17 beta-estradiol prevents bone loss in postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol 1992;166:479
# Stevenson JC, Cust MP, Gangar KF, et al. Effects of transdermal versus oral hormone replacement therapy on bone density in spine and proximal femur in postmenopausal women. Lancet 1990;336:265
# Speroff L, Rowan J, Symons J, et al. The comparative effect on bone density, endometrium, and lipids of continuous hormones as replacement therapy (CHART study). A randomized controlled trial. JAMA 1996;276:1397
# Ettinger B, Pressman A, Sklarin P, et al. Associations between low levels of serum estradiol, bone density, and fractures among elderly women: the study of osteoporotic fractures. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:2239
# Lindsay R, Gallagher JC, Kleerekoper, M, et al. Effect of lower doses of conjugated equine estrogens with and without medroxyprogesterone acetate on bone in early postmenopausal women. JAMA 2002;287:2668
# Genant HK, Lucas J, Weiss S, et al. Low-dose esterified estrogen therapy: effects on bone, plasma estradiol concentrations, endometrium, and lipid levels. Estratab/Osteoporosis Study Group. Arch Intern Med 1997;157:2609
# Odvina CV, Zerwekh JE, Rao DS, et al. Severely suppressed bone turnover: a potential complication of alendronate therapy. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:1294
# Wimalawansa SJ. A four-year randomized controlled trial of hormone replacement and bisphosphonate, alone or in combination, in women with postmenopausal osteoporosis. Am J Med 1998;104:219
# Ravn P, Bidstrup M, Wasnich RD, et al. Alendronate and estrogen-progestin in the long-term prevention of bone loss: four-year results from the early postmenopausal intervention cohort study. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1999;131:935
# Evi S, Tiitinen A, Laitinen K, et al. Effects of alendronate and hormone replacement therapy, alone and in combination, on bone mass and markers of bone turnover in elderly women with osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:626
# Greenspan SL, Resnick NM, Parker RA. Combination therapy with hormone replacement and alendronate for prevention of bone loss in elderly women: A randomized controlled trial. JAMA 2003;289:2525
# Prior JC. Progesterone as a bone-trophic hormone. Endocr Rev 1990;11:386
# Horowitz M, Wishart J, Need AG, et al. Treatment of postmenopausal hyperparathyroidism with norethindrone. Effects on biochemistry and forearm mineral density. Arch Intern Med 1987;147:681 35. Abdalla HI, Hart DM, Lindsay R, et al. Prevention of bone mineral loss in postmenopausal women by norethisterone. Obstet Gynecol 1985;66
</div>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=4204&sheetid=278 טיפול הורמונלי בתקופה שלאחר הפסקת הווסת למניעת אוסטאופורוזיס וטיפול בו: המצב לאחר מחקר WHI], באתר מדיקל מדיה

{{ייחוס|פרופ' ברי קפלן, היחידה למחלות עצם, רמב"ם, הקריה הרפואית לבריאות האדם, חיפה}}
<center>'''פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, דצמבר 2009, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה|*, אוסטיאופורוזיסהטיפול]]

אוסטאופורוזיס הטיפול ההורמונלי שלאחר הווסת - Osteoporosis hormone therapy after menopause

2012-01-28T14:29:36Z

איילת פרדר:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=אוסטיאופורוזיס - הטיפול ההורמונלי בתקופה שלאחר הווסת
|שם לועזי=
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=פרופ' ברי קפלן{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}

בעבר נהוג היה לרשום טיפול ארוך טווח ליותר מחמש שנים באסטרוגן או בשילוב של אסטרוגן ופרוגסטין כדרך שגרה לטיפול ב[[אוסטאופורוזיס]] ובמחלות לב כליליות, על סמך מידע תצפיתי שהוכיח השפעת הגנה על העצם המונעת ספיגה מחודשת של אסטרוגן והשפעה חיובית על הלב.
אולם, חלק מנתונים עדכניים ממחקרים קליניים ובינהם מחקר ה-(WHI) {{כ}}Women's Health Initiative אינם מאשרים כי אסטרוגן מונע או מעכב מחלות לב וכלי דם. נהפוך הוא, ממחקר WHI ומניסויים אחרים עולה כי שילוב של אסטרוגן ופרוגסטרון איננו מגן על הלב, והוא עלול להגביר מעט את הסיכון כאשר הוא משמש למניעה ראשונית או משנית של מחלת לב כלילית.

יתרה מזאת, טיפול משולב מגדיל סכנות ל[[שבץ]], פקקת ו[[סרטן השד]], ואילו טיפול באסטרוגן בלבד עלול להגדיל את הסכנה לשבץ ולפקקת, אבל לא את הסכנה למחלת לב כלילית או לסרטן שד. חשוב לציין כי מניתוחי המשך עולה שנשים מבוגרות יחסית בתקופה שלאחר הפסקת הווסת נתונות בסכנה יתרה למחלת לב כלילית, אבל לגבי נשים צעירות יחסית אין הדבר כך.

לנוכח המידע ממחקר WHI ויעילותן של תרופות אחרות למניעת ספיגה מחודשת, כולל ביספוספונטים ו[[Raloxifene]], אין להשתמש עוד בטיפול משולב באסטרוגן ופרוגסטרון שמטרתו היחידה מניעת [[אוסטאופורוזיס]] או טיפול בו. בין היוצאות מן הכלל נשים שתסמיני גיל המעבר שלהן נמשכים זמן ממושך ואלה שאינן יכולות לקבל את התרופות האחרות.

הטיפול באסטרוגן למניעה ולטיפול באוסטאופורוזיס אומנם איננו מומלץ, אבל מאמר זה יסקור את יעילותו במניעת דלדול עצם בתקופה שאחרי הפסקת הווסת ובטיפול בו. הגישה לטיפול באוסטאופורוזיס, היתרונות והסיכונים של טיפול באסטרוגן והמלצותינו העדכניות לשימוש באסטרוגן.

==יעילות הטיפול באסטרוגן==

מספר רב של מחקרים אקראיים, מבוקרי אינבו, כולל מחקר {{כ}}WHI {{כ}} וניסוי PEPI 2{{כ}} (Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions), הצביעו שטיפול באסטרוגן מקל את ההפחתה בצפיפות עצם אחרי הפסקת הווסת, ומפחית את סכנת השברים (7-1).

==מניעת אוסטאופורוזיס==

טיפול באסטרוגן מונע אוסטאופורוזיס ומטפל בו ביעילות בד-בבד. במחקר אחד, לדוגמה, הוקצו 43 נשים בתקופה שאחרי הפסקת הווסת באופן אקראי לטיפול באסטרוגן, בסידן או באינבו במשך שנתיים, ולאחר מכן נערכו מדידות רציפות של צפיפות עצם על ידי Dual Photon Absorptiometry.

3) הטיפול באסטרוגן מנע דלדול עצם באמה ובגוף כולו, והגדיל את צפיפות העצם בעמוד השדרה. השפעתו הייתה גדולה במידה מובהקת בהשוואה לסידן או לאינבו.
התוצאות היו זהות במחקר מבוקר אינבו שנערך על 120 נשים לאחר הפסקת הווסת בעלות צפיפות עצם נמוכה שהוקצו אקראית לטיפול בפעילות גופנית בתוספת אינבו, סידן או אסטרוגן. לנשים אלה נערכה לאחר מכן מדידה רציפה של צפיפות עצם באמה (4). תוספת סידן אומנם הפחיתה את דלדול העצם בקצה האמה בהשוואה לאינבו, אבל הטיפול באסטרוגן היה אפקטיבי בהרבה במניעת דלדול צפיפות עצם בשני קצות האמה ובמרכזה בהשוואה לטיפולים האחרים.

==סכנת שבר==

בהשוואה להשפעות של ביספוספונטים ושל תרופות סלקטיביות בהשפעתן על קולטני אסטרוגן, Selective Estrogen Receptor Modulator) SERM), ועל הפחתת שברים הנתונים על שברים הקשורים בטיפול באסטרוגן היו מעטים בעבר. אבל, במחקר WHI הן אסטרוגן לבדו והן שילוב של אסטרוגן ופרוגסטרון הפחיתו את סכנת השברים. במחקר הזה, שבר בירך היה תוצאה משנית, ונשים לא נבחרו על סמך היסטוריה של אוסטאופורוזיס או גורמי סיכון. אומנם צפיפות העצם לא נמדדה, אבל הטיפול בשילוב של אסטרוגן ופרוגסטרון היה מקושר להפחתות ניכרות של (1)

;המצבים הבאים
* שבר בירך: שיעור סיכון (HR) 0.7 Unadjusted 95% CI, 0.4 to 1.0,; הפחתה של 5 שברים בירך ל-10,000 שנות אדם.
* שברים בחוליות ושברים אוסטאופורוטיים אחרים: שיעור סיכון (HR) 0.7 Unadjusted 95% CI, 0.4 to 1.0,; ושיעור סיכון (HR) 0.9 Unadjusted 95% CI, 0.7 to 1.0,, בהתאמה.

הפחתות דומות בסיכון נראו בענף הטיפול באסטרוגן בלבד של מחקר WHI לשבר בירך (HR 0.61, 95% CI, 0.41 to 0.91) ושברי חוליות (HR 0.62, 95% CI, 0.42 to 0.93) (8).

במחקר WHI צפיפות עצם לא הייתה קריטריון לחלוקה האקראית, ויכלה להיות שונה בשתי הקבוצות מלכתחילה. מסיבה זאת התוצאות אינן חד-משמעיות. עם זאת, הרוב יסכימו שמחקר WHI מספק את ההוכחה הטובה ביותר עד כה לעובדה שאסטרוגן מפחית סכנת שברים.

נראה שכל סוגי הטיפול ההורמונלי לאחר הפסקת הווסת מעניקים יתרונות. ב-Prospective Cohort Study של יותר ממיליון נשים (מחקר מיליון הנשים) למשתמשות נוכחיות בטיפול הורמונלי לאחר הפסקת הווסת היה סיכון נמוך במידה ניכרת לשבר כלשהו יחסית ללא משתמשות (RR 0.62, 95% CI, 0.58-0.66) (9). השפעת ההגנה נצפתה בכל סוגי הטיפול ההורמונלי לאחר הפסקת הווסת (אסטרוגן בלבד, שילוב אסטרוגן ופרוגסטין, נוסחאות שונות של אסטרוגן ופרוגסטין, דרכי נטילה שונות - דרך הפה ודרך העור - ובתבניות נטילה שונות - מחזורית ומתמשכת).

מתן בו-זמני של פרוגסטין למניעת היפרפלזיה של רירית הרחם איננו סותר את ההשפעה המועילה של האסטרוגן על העצם, אם בטיפול מחזורי ואם בטיפול מתמשך (10,2).

==טיפול כיום לעומת טיפול בעבר==

נראה שההגנה המרבית על צפיפות העצם מתקיימת כאשר מתחילים בטיפול באסטרוגן זמן קצר אחרי הפסקת הווסת ואז ממשיכים בו לתקופה בלתי מוגבלת. כדוגמה, מידע בחתך רוחב ממחקר רנצ'ו ברנרדו גילה שנשים שלקחו אסטרוגן בעבר ולאחר מכן הפסיקו את נטילתו היו בעלות צפיפות עצם גבוהה מעט יותר משל נשים שמעולם לא לקחו אסטרוגן, אבל צפיפות העצם שלהן הייתה נמוכה במידה ניכרת מזאת של נשים שלקחו אסטרוגן בתקופת הבדיקה (11). בקרב הנשים המטופלות באופן פעיל, השפעת האסטרוגן הייתה טובה כמעט בה-במידה (ולא נבדלת סטטיסטית) כאשר הטיפול החל בגיל 60, בהשוואה להתחלת הטיפול עם הפסקת הווסת. מחקרים אחרים ציינו ממצאים דומים: צפיפות עצם גבוהה יותר אצל נשים בתקופת לקיחת האסטרוגן (12) ואצל מי שטופלו לטווח ארוך (15-13).

;היעילות המוגבלת של לקיחת אסטרוגן בעבר עשויה לשקף דלדול עצם ש"הדביק את הקצב", אם כי הנתונים היו סותרים (18-16)
* במחקר אחד אצל נשים לאחר הפסקת הווסת גילו החוקרים שמי שלא טופלו באסטרוגן אחרי כריתת שחלות, איבדו בתחילה עצם בקצב של 2.6 אחוז לשנה, שירד בהמשך ל-0.8 אחוז בשנה (16). מי שטופלו באסטרוגן במשך ארבע שנים, לא איבדו עצם, אבל לאחר הפסקת הטיפול באסטרוגן איבדו עצם בקצב של 2.5 אחוז בשנה במשך ארבע השנים הבאות. לא היה הבדל מובהק באובדן עצם אצל שתי הקבוצות לאחר שמונה שנים.
* במחקר אחד על נשים אחרי הפסקת הווסת לאחר כריתת רחם, הנשים הוקצו אקראית לקבלת אלנדרונט, אסטרוגן, טיפול משולב או אינבו במשך שנתיים, ולאחר מכן חולקו שוב אקראית לקבלת המשך טיפול תרופתי או אינבו בשנה השלישית. צפיפות העצם פחתה בשנה השלישית אחרי הפסקת נטילת אסטרוגן (-4.5, 1.8, 2.4 אחוז בעמוד השדרה, בכל הירך ובצוואר עצם הירך, בהתאמה), אבל לא אחרי הפסקת נטילת אלנדרונט או טיפול משולב באלנדרונט ואסטרוגן (19).
* לעומת זאת, במחקר PEPI הגדול בהרבה, נשים אחרי הפסקת הווסת שהפסיקו נטילת אסטרוגן, לא איבדו עצם בקצב מהיר במידה חריגה. מחקר זה כלל 495 נשים שעברו מדידות צפיפות עצם במשך שלוש שנים בממוצע וכן ארבע שנים אחרי המחקר. מן התוצאות עולה כי השיעורים השנתיים של אובדן צפיפות עצם אצל הנשים שלקחו אסטרוגן ואז הפסיקו את נטילתו ואצל אלה שמעולם לא לקחו אסטרוגן היו זהים (כאחוז אחד בשנה) (18).
הנתונים על אובדן עצם מואץ אחרי הפסקת טיפול באסטרוגן אינם עקביים.

==הטיפול באוסטאופורוזיס קיים==

אומנם טיפול באסטרוגן מאושר על ידי מנהל המזון והתרופות של ארה"ב (FDA) למניעה, אבל לא לטיפול באוסטאופורוזיס. בכל זאת, מן הנתונים עולה כי אסטרוגן אפקטיבי אצל נשים אחרי הפסקת הווסת הלוקות באוסטאופורוזיס קיים ושברים בחוליות. במחקר אחד הוקצו 75 נשים כאלה אקראית לטיפול באסטרדיול הניתן דרך העור, או באינבו. תוספי סידן ניתנו לשתי הקבוצות (20). אסטרוגן קשור לעלייה בצפיפות עצם בעמוד השדרה ובירך הפרוקסימלית, ולא היה שינוי בצפיפות עצם באמצע האמה. הוא גם הפחית את הסיכון לשברי חוליות ביותר מ-50 אחוז (23 לעומת 58 שברים לכל 100 שנות מטופלת).

נראה שאסטרוגן אפקטיבי אפילו כאשר הטיפול בו מתחיל אחרי גיל 75. כדוגמה, אצל 67 נשים בגיל מתקדם (בנות 75 ומעלה), מתן אסטרוגן במשך תשעה חודשים הגדיל את צפיפות העצם בעמוד השדרה המותני ובירך בהשוואה לאינבו (4.1 לעומת 0.4 אחוז בעמוד השדרה, 1.7 לעומת פחות מ-0.1 אחוז בירך) (21).

==אסטרוגן במינון נמוך==

בעבר נחשב מינון של 0.625 מ"ג אסטרוגנים כמינון האסטרוגן הנדרש למניעת דלדול עצם או שווה ערך (22-24). אבל, בקרב נשים אחרי הפסקת הווסת שלא לקחו אסטרוגן, לנשים עם ריכוזי אסטרדיול נמוך בסרום (אבל ניתן לאיתור) הייתה צפיפות עצם גבוהה יותר מאשר לאלה שאצלן הריכוזים היו כאלה שלא ניתן להבחין בהם (25).

על סמך נתונים אלה, נבדקו מינונים נמוכים של אסטרוגן כאסטרטגיה למניעת דלדול עצם תוך הפחתה למינימום של השפעות לוואי וסכנת סרטן שד. ממחקרים עוקבים שעשו שימוש ב-DXA למדידת צפיפות עצם, עולה שמינונים נמוכים של אסטרוגן הם בעלי השפעת הגנה על העצם אצל נשים אחרי הפסקת הווסת, אבל לא באותה המידה כמו מינון סטנדרטי של אסטרוגנים (0.625 מ"ג ליום).

הנתונים הטובים ביותר מגיעים מניסוי מבוקר אינבו שהשווה מינון נמוך של אסטרוגנים (0.3 או 0.45 מ"ג ביום) לטיפול במינון סטנדרטי (0.625 מ"ג), עם או בלי פרוגסטין (Medroxyprogesterone Acetate 1.5 או 2.5 מ"ג ליום), במשך שנתיים אצל 822 נשים בריאות לאחר הפסקת הווסת (26). צפיפות העצם בעמוד השדרה ובירך גדלה באופן תלוי מינון אצל כל הקבוצות שטופלו בהורמונים, אבל לא אצל קבוצת האינבו.

במחקר אחר הוקצו 406 נשים אקראית זמן קצר לאחר הפסקת הווסת לקבלת אסטרוגן Unopposed Esterified באחד משלושה מינונים (0.3, 0.625 ו-1.25 מ"ג ליום) או אינבו (27). כל שלושת המינונים מנעו דלדול עצם, ואילו היפרפלזיה של רירית הרחם הופיעה רק אצל שני המינונים הגבוהים יחסית. קיימות ראיות לכך שאפילו מינונים נמוכים במיוחד של אסטרוגן (שווה ערך פחות או יותר ל-0.15 מ"ג ביום של אסטרוגנים) סיפקו הגנה נגד דלדול עצם. גם מדבקה של 0.014 מ"ג אסטרדיול דרך העור וגם אסטרדיול בבליעה (0.25 מ"ג ביום) ביום מנעו, ככל הנראה, דלדול עצם (29,28).

לסיכום, כמעט מכל המחקרים עולה שמינונים נמוכים יחסית של אסטרוגן מונעים דלדול עצם, בעיקר בהינתן אספקה נאותה של ויטמין D וסידן. עם זאת, רוב המומחים אינם ממליצים עוד על אסטרוגן כאסטרטגיה ראשונית למניעת אוסטאופורוזיס או טיפול בו, בהתחשב בתוצאות מחקר WHI. עבור נשים המשתמשות בטיפול הורמונלי להקלה סימפטומטית, יש לתת את המינון הנמוך ביותר למשך הזמן הקצר ביותר.

==אסטרוגן לעומת טיפול בביספוספונטים==

אסטרוגן עם Medroxyprogesterone Acetate היה זהה ביעילותו לטיפול אלדרונט למניעת דלדול עצם במחקר אחד על נשים בנות 59-45 (30), ובמחקר על נשים בגיל מתקדם (31), ואילו אלדרונט הראה תוצאות טובות יותר משילוב תחליפי הורמונים במחקר אחד על נשים אחרי הפסקת ווסת בגיל מתקדם (בנות 65 עד 90) (32). דלדול עצם עלול להיות רב יותר אחרי הפסקת נטילת אסטרוגן מאשר אחרי הפסקת נטילת אלדרונט (19).

טיפול משולב (אסטרוגן וביספוספונטים) היה יעיל יותר מאשר כל אחד מהחומרים לבדו (32,29) בחלק מן המחקרים (32,29), אבל לא בכולם (31). עם זאת, מכיוון שהטיפול המשולב מדכא Bone Turnover, אנחנו מהססים במתן שילוב זה בשל הפוטנציאל לדיכוי מוגזם של Bone Turnover, העלול להגביר את הסיכון לשברים בשל עצם אדינמית או "קפואה" (28).

==טיפול בפרוגסטין==

אצל בעלי חיים יכול פרוגסטרון לגרום בעצם שינויים שאינם תלויים באלה הקשורים לאסטרוגן (33). אצל בני אדם מגביל פרוגסטרון ספיגה מחודשת בעצם, ויש לו כמה השפעות מועילות על צפיפות עצם כאשר הוא ניתן לנשים שיש להן חוסר באסטרוגן (35,34). אבל ההשפעות המועילות של פרוגסטרון על צפיפות עצם קטנות בהשוואה לאלה של אסטרוגן. כדוגמה, במחקר אחד על נשים לאחר הפסקת הווסת שלקחו אסטרוגנים מצומדים (0.625 מ"ג ליום), מינונים גבוהים של Medroxyprogesterone{{כ}} (20 מ"ג ליום) או אינבו, צפיפות העצם בעמוד השדרה ירדה ב-7 אחוזים אצל המטופלות באינבו, אבל ירדה ב-5 אחוזים בלבד אצל נשים שקיבלו Medroxyprogesterone{{כ}} (10). לעומת זאת, צפיפות העצם גדלה ב-2 אחוזים אצל נשים שלקחו אסטרוגנים מצומדים.

טיפול משולב באסטרוגן ופרוגסטין איננו מגדיל את יעילותו של אסטרוגן לבדו לגבי העצם (6,2). ההתמודדות הטובה ביותר עם הנושא הייתה במחקר PEPI שבו 875 נשים הוקצו אקראית לקבלת אינבו או אחד מארבעה סוגי טיפול שהיו אסטרוגניים (0.625 מ"ג ליום) לבדם או עם Medroxyprogesterone מחזורי או מתמשך או פרוגסטרון מיקרוני מחזורי (200 מ"ג ליום למשך 12 ימים בחודש) (2). לאחר שלוש שנים גדלה צפיפות העצם באופן דומה אצל כל קבוצות הטיפול ב-3.5 עד 5.0 אחוזים בעמוד השדרה וב-1.7 אחוזים בירך. לעומת זאת, צפיפות העצם ירדה במקומות אלה ב-1.8 וב-1.7 אחוזים, בהתאמה, בקבוצת האינבו.

==המלצות==

אסטרוגן הוא אפשרות למניעת אוסטאופורוזיס אצל נשים בתקופת המנופאוזה, אבל איננו רואים בו עוד טיפול ראשוני, בהתחשב בנתונים ממחקר WHI שמהם עולה כי טיפול אסטרוגן-פרוגסטין מפחית את סכנת השברים במחיר שכיחות גבוהה יותר של סרטן שד, מחלות לב כליליות, שבץ ופקקת (1), או שעלייה בסכנת שבץ ופקקת (אבל לא מחלת לב כלילית או סרטן שד) במקרה של אסטרוגן בלבד (8). כתוצאה מכך, אנחנו ממליצים על ביספוספונטים או רלוקסיפן כתרופות ראשוניות למניעה ועל ביספוספונטים לטיפול באוסטאופורוזיס קיים.

<div align="left">
==ביבליוגרפיה==

# Rossouw, JE, Anderson, GL, Prentice, RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321
# Effects of hormone therapy on bone mineral density: results from the postmenopausal estrogen/progestin interventions (PEPI) trial. The Writing Group for the PEPI. JAMA 1996;276:1389
# Riis B, Thomsen K, Christiansen C. Does calcium supplementation prevent postmenopausal bone loss? A double-blind, controlled clinical study. NEJM 1987;316:173
# Prince RL, Smith M, Dick IM, et al. Prevention of postmenopausal osteoporosis. A comparative study of exercise, calcium supplementation, and hormone-replacement therapy. NEJM 1991;325:1189
# Aloia JF, Vaswani A, Yeh JK, et al. Calcium supplementation with and without hormone replacement therapy to prevent postmenopausal bone loss. Ann Intern Med 1994;120:97
# Munk-Jensen N, Pors Nielsen S, Obel EB, et al. Reversal of postmenopausal vertebral bone loss by oestrogen and progestogen: A double blind placebo controlled study. Br Med J (Clin Res Ed) 1988;296:1150
# Field CS, Ory SJ, Wahner HW, et al. Preventive effects of transdermal 17 beta-estradiol on osteoporotic changes after surgical menopause: a two-year placebo-controlled trial. Am J Obstet Gynecol 1993;168:114
# Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1701
# Banks E, Beral V, Reeves G, et al. Fracture incidence in relation to the pattern of use of hormone therapy in postmenopausal women. JAMA 2004;291:2212
# Gallagher JC, Kable WT, Goldgar D. Effect of progestin therapy on cortical and trabecular bone: comparison with estrogen. Am J Med 1991;90:171
# Schneider DL, Barrett-Connor EL, Morton DJ. Timing of postmenopausal estrogen for optimal bone mineral density. The Rancho Bernardo Study. JAMA 1997;277:543
# Cauley JA, Seeley DG, Ensrud K, et al. Estrogen replacement therapy and fractures in older women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Ann Intern Med 1995;122:9
# Cauley JA, Zmuda JM, Ensrud KE, et al. Timing of estrogen replacement therapy for optimal osteoporosis prevention. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:5700
# Felson DT, Zhang Y, Hannan MT, et al. The effect of postmenopausal estrogen therapy on bone density in elderly women. NEJM 1993;329:1141
# Michalsson K, Baron JA, Farahmand BY, et al. Hormone replacement therapy and risk of hip fracture: population based case-control study. The Swedish Hip Fracture Study Group. BMJ 1998;316:1858
# Lindsay, R, Hart, DM, MacLean, A, et al. Bone response to termination of oestrogen treatment. Lancet 1978; 1:1325.
# Christiansen C, Christensen MS, Transbl I. Bone mass in postmenopausal women after withdrawal of oestrogen/gestagen replacement therapy. Lancet 1981;1:459
# Greendale GA, Espeland M, Slone S, et al. Bone mass response to discontinuation of long-term hormone replacement therapy: results from the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Safety Follow-up Study. Arch Intern Med 2002;162:665
# Greenspan SL, Emkey RD, Bone HG, et al. Significant differential effects of alendronate, estrogen, or combination therapy on the rate of bone loss after discontinuation of treatment of postmenopausal osteoporosis. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2002;137:875
# Lufkin EG, Wahner HW, O'Fallon WM, et al. Treatment of postmenopausal osteoporosis with transdermal estrogen. Ann Intern Med 1992;117:1
# Villareal DT, Binder EF, Williams DB, et al. Bone mineral density response to estrogen replacement in frail elderly women: a randomized controlled trial. JAMA 2001;286:815
# Ettinger B, Genant HK, Steiger P, et al. Low-dosage micronized 17 beta-estradiol prevents bone loss in postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol 1992;166:479
# Stevenson JC, Cust MP, Gangar KF, et al. Effects of transdermal versus oral hormone replacement therapy on bone density in spine and proximal femur in postmenopausal women. Lancet 1990;336:265
# Speroff L, Rowan J, Symons J, et al. The comparative effect on bone density, endometrium, and lipids of continuous hormones as replacement therapy (CHART study). A randomized controlled trial. JAMA 1996;276:1397
# Ettinger B, Pressman A, Sklarin P, et al. Associations between low levels of serum estradiol, bone density, and fractures among elderly women: the study of osteoporotic fractures. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:2239
# Lindsay R, Gallagher JC, Kleerekoper, M, et al. Effect of lower doses of conjugated equine estrogens with and without medroxyprogesterone acetate on bone in early postmenopausal women. JAMA 2002;287:2668
# Genant HK, Lucas J, Weiss S, et al. Low-dose esterified estrogen therapy: effects on bone, plasma estradiol concentrations, endometrium, and lipid levels. Estratab/Osteoporosis Study Group. Arch Intern Med 1997;157:2609
# Odvina CV, Zerwekh JE, Rao DS, et al. Severely suppressed bone turnover: a potential complication of alendronate therapy. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:1294
# Wimalawansa SJ. A four-year randomized controlled trial of hormone replacement and bisphosphonate, alone or in combination, in women with postmenopausal osteoporosis. Am J Med 1998;104:219
# Ravn P, Bidstrup M, Wasnich RD, et al. Alendronate and estrogen-progestin in the long-term prevention of bone loss: four-year results from the early postmenopausal intervention cohort study. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1999;131:935
# Evi S, Tiitinen A, Laitinen K, et al. Effects of alendronate and hormone replacement therapy, alone and in combination, on bone mass and markers of bone turnover in elderly women with osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:626
# Greenspan SL, Resnick NM, Parker RA. Combination therapy with hormone replacement and alendronate for prevention of bone loss in elderly women: A randomized controlled trial. JAMA 2003;289:2525
# Prior JC. Progesterone as a bone-trophic hormone. Endocr Rev 1990;11:386
# Horowitz M, Wishart J, Need AG, et al. Treatment of postmenopausal hyperparathyroidism with norethindrone. Effects on biochemistry and forearm mineral density. Arch Intern Med 1987;147:681 35. Abdalla HI, Hart DM, Lindsay R, et al. Prevention of bone mineral loss in postmenopausal women by norethisterone. Obstet Gynecol 1985;66
</div>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=4204&sheetid=278 טיפול הורמונלי בתקופה שלאחר הפסקת הווסת למניעת אוסטאופורוזיס וטיפול בו: המצב לאחר מחקר WHI], באתר מדיקל מדיה

{{ייחוס|פרופ' ברי קפלן, היחידה למחלות עצם, רמב"ם, הקריה הרפואית לבריאות האדם, חיפה}}
<center>'''פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, דצמבר 2009, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה|*, אוסטיאופורוזיסהטיפול]]

אוסטאופורוזיס הטיפול ההורמונלי שלאחר הווסת - Osteoporosis hormone therapy after menopause

2012-01-28T14:27:31Z

איילת פרדר:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=אוסטיאופורוזיס - הטיפול ההורמונלי בתקופה שלאחר הווסת
|שם לועזי=
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=פרופ' ברי קפלן{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}

בעבר נהוג היה לרשום טיפול ארוך טווח ליותר מחמש שנים באסטרוגן או בשילוב של אסטרוגן ופרוגסטין כדרך שגרה לטיפול ב[[אוסטאופורוזיס]] ובמחלות לב כליליות, על סמך מידע תצפיתי שהוכיח השפעת הגנה על העצם המונעת ספיגה מחודשת של אסטרוגן והשפעה חיובית על הלב.
אולם, חלק מנתונים עדכניים ממחקרים קליניים ובינהם מחקר ה-(WHI) {{כ}}Women's Health Initiative אינם מאשרים כי אסטרוגן מונע או מעכב מחלות לב וכלי דם. נהפוך הוא, ממחקר WHI ומניסויים אחרים עולה כי שילוב של אסטרוגן ופרוגסטרון איננו מגן על הלב, והוא עלול להגביר מעט את הסיכון כאשר הוא משמש למניעה ראשונית או משנית של מחלת לב כלילית.

יתרה מזאת, טיפול משולב מגדיל סכנות ל[[שבץ]], פקקת ו[[סרטן השד]], ואילו טיפול באסטרוגן בלבד עלול להגדיל את הסכנה לשבץ ולפקקת, אבל לא את הסכנה למחלת לב כלילית או לסרטן שד. חשוב לציין כי מניתוחי המשך עולה שנשים מבוגרות יחסית בתקופה שלאחר הפסקת הווסת נתונות בסכנה יתרה למחלת לב כלילית, אבל לגבי נשים צעירות יחסית אין הדבר כך.

לנוכח המידע ממחקר WHI ויעילותן של תרופות אחרות למניעת ספיגה מחודשת, כולל ביספוספונטים ורלוקסיפן, אין להשתמש עוד בטיפול משולב באסטרוגן ופרוגסטרון שמטרתו היחידה מניעת אוסטאופורוזיס או טיפול בו. בין היוצאות מן הכלל: נשים שתסמיני גיל המעבר שלהן נמשכים זמן ממושך ואלה שאינן יכולות לקבל את התרופות האחרות.

הטיפול באסטרוגן למניעה ולטיפול באוסטאופורוזיס אומנם איננו מומלץ, אבל מאמר זה יסקור את יעילותו במניעת דלדול עצם בתקופה שאחרי הפסקת הווסת ובטיפול בו. הגישה לטיפול באוסטאופורוזיס, היתרונות והסיכונים של טיפול באסטרוגן והמלצותינו העדכניות לשימוש באסטרוגן.

==יעילות הטיפול באסטרוגן==

מספר רב של מחקרים אקראיים, מבוקרי אינבו, כולל מחקר {{כ}}WHI {{כ}} וניסוי PEPI 2{{כ}} (Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions), הצביעו שטיפול באסטרוגן מקל את ההפחתה בצפיפות עצם אחרי הפסקת הווסת, ומפחית את סכנת השברים (7-1).

==מניעת אוסטאופורוזיס==

טיפול באסטרוגן מונע אוסטאופורוזיס ומטפל בו ביעילות בד-בבד. במחקר אחד, לדוגמה, הוקצו 43 נשים בתקופה שאחרי הפסקת הווסת באופן אקראי לטיפול באסטרוגן, בסידן או באינבו במשך שנתיים, ולאחר מכן נערכו מדידות רציפות של צפיפות עצם על ידי Dual Photon Absorptiometry.

3) הטיפול באסטרוגן מנע דלדול עצם באמה ובגוף כולו, והגדיל את צפיפות העצם בעמוד השדרה. השפעתו הייתה גדולה במידה מובהקת בהשוואה לסידן או לאינבו.
התוצאות היו זהות במחקר מבוקר אינבו שנערך על 120 נשים לאחר הפסקת הווסת בעלות צפיפות עצם נמוכה שהוקצו אקראית לטיפול בפעילות גופנית בתוספת אינבו, סידן או אסטרוגן. לנשים אלה נערכה לאחר מכן מדידה רציפה של צפיפות עצם באמה (4). תוספת סידן אומנם הפחיתה את דלדול העצם בקצה האמה בהשוואה לאינבו, אבל הטיפול באסטרוגן היה אפקטיבי בהרבה במניעת דלדול צפיפות עצם בשני קצות האמה ובמרכזה בהשוואה לטיפולים האחרים.

==סכנת שבר==

בהשוואה להשפעות של ביספוספונטים ושל תרופות סלקטיביות בהשפעתן על קולטני אסטרוגן, Selective Estrogen Receptor Modulator) SERM), ועל הפחתת שברים הנתונים על שברים הקשורים בטיפול באסטרוגן היו מעטים בעבר. אבל, במחקר WHI הן אסטרוגן לבדו והן שילוב של אסטרוגן ופרוגסטרון הפחיתו את סכנת השברים. במחקר הזה, שבר בירך היה תוצאה משנית, ונשים לא נבחרו על סמך היסטוריה של אוסטאופורוזיס או גורמי סיכון. אומנם צפיפות העצם לא נמדדה, אבל הטיפול בשילוב של אסטרוגן ופרוגסטרון היה מקושר להפחתות ניכרות של (1)

;המצבים הבאים
* שבר בירך: שיעור סיכון (HR) 0.7 Unadjusted 95% CI, 0.4 to 1.0,; הפחתה של 5 שברים בירך ל-10,000 שנות אדם.
* שברים בחוליות ושברים אוסטאופורוטיים אחרים: שיעור סיכון (HR) 0.7 Unadjusted 95% CI, 0.4 to 1.0,; ושיעור סיכון (HR) 0.9 Unadjusted 95% CI, 0.7 to 1.0,, בהתאמה.

הפחתות דומות בסיכון נראו בענף הטיפול באסטרוגן בלבד של מחקר WHI לשבר בירך (HR 0.61, 95% CI, 0.41 to 0.91) ושברי חוליות (HR 0.62, 95% CI, 0.42 to 0.93) (8).

במחקר WHI צפיפות עצם לא הייתה קריטריון לחלוקה האקראית, ויכלה להיות שונה בשתי הקבוצות מלכתחילה. מסיבה זאת התוצאות אינן חד-משמעיות. עם זאת, הרוב יסכימו שמחקר WHI מספק את ההוכחה הטובה ביותר עד כה לעובדה שאסטרוגן מפחית סכנת שברים.

נראה שכל סוגי הטיפול ההורמונלי לאחר הפסקת הווסת מעניקים יתרונות. ב-Prospective Cohort Study של יותר ממיליון נשים (מחקר מיליון הנשים) למשתמשות נוכחיות בטיפול הורמונלי לאחר הפסקת הווסת היה סיכון נמוך במידה ניכרת לשבר כלשהו יחסית ללא משתמשות (RR 0.62, 95% CI, 0.58-0.66) (9). השפעת ההגנה נצפתה בכל סוגי הטיפול ההורמונלי לאחר הפסקת הווסת (אסטרוגן בלבד, שילוב אסטרוגן ופרוגסטין, נוסחאות שונות של אסטרוגן ופרוגסטין, דרכי נטילה שונות - דרך הפה ודרך העור - ובתבניות נטילה שונות - מחזורית ומתמשכת).

מתן בו-זמני של פרוגסטין למניעת היפרפלזיה של רירית הרחם איננו סותר את ההשפעה המועילה של האסטרוגן על העצם, אם בטיפול מחזורי ואם בטיפול מתמשך (10,2).

==טיפול כיום לעומת טיפול בעבר==

נראה שההגנה המרבית על צפיפות העצם מתקיימת כאשר מתחילים בטיפול באסטרוגן זמן קצר אחרי הפסקת הווסת ואז ממשיכים בו לתקופה בלתי מוגבלת. כדוגמה, מידע בחתך רוחב ממחקר רנצ'ו ברנרדו גילה שנשים שלקחו אסטרוגן בעבר ולאחר מכן הפסיקו את נטילתו היו בעלות צפיפות עצם גבוהה מעט יותר משל נשים שמעולם לא לקחו אסטרוגן, אבל צפיפות העצם שלהן הייתה נמוכה במידה ניכרת מזאת של נשים שלקחו אסטרוגן בתקופת הבדיקה (11). בקרב הנשים המטופלות באופן פעיל, השפעת האסטרוגן הייתה טובה כמעט בה-במידה (ולא נבדלת סטטיסטית) כאשר הטיפול החל בגיל 60, בהשוואה להתחלת הטיפול עם הפסקת הווסת. מחקרים אחרים ציינו ממצאים דומים: צפיפות עצם גבוהה יותר אצל נשים בתקופת לקיחת האסטרוגן (12) ואצל מי שטופלו לטווח ארוך (15-13).

;היעילות המוגבלת של לקיחת אסטרוגן בעבר עשויה לשקף דלדול עצם ש"הדביק את הקצב", אם כי הנתונים היו סותרים (18-16)
* במחקר אחד אצל נשים לאחר הפסקת הווסת גילו החוקרים שמי שלא טופלו באסטרוגן אחרי כריתת שחלות, איבדו בתחילה עצם בקצב של 2.6 אחוז לשנה, שירד בהמשך ל-0.8 אחוז בשנה (16). מי שטופלו באסטרוגן במשך ארבע שנים, לא איבדו עצם, אבל לאחר הפסקת הטיפול באסטרוגן איבדו עצם בקצב של 2.5 אחוז בשנה במשך ארבע השנים הבאות. לא היה הבדל מובהק באובדן עצם אצל שתי הקבוצות לאחר שמונה שנים.
* במחקר אחד על נשים אחרי הפסקת הווסת לאחר כריתת רחם, הנשים הוקצו אקראית לקבלת אלנדרונט, אסטרוגן, טיפול משולב או אינבו במשך שנתיים, ולאחר מכן חולקו שוב אקראית לקבלת המשך טיפול תרופתי או אינבו בשנה השלישית. צפיפות העצם פחתה בשנה השלישית אחרי הפסקת נטילת אסטרוגן (-4.5, 1.8, 2.4 אחוז בעמוד השדרה, בכל הירך ובצוואר עצם הירך, בהתאמה), אבל לא אחרי הפסקת נטילת אלנדרונט או טיפול משולב באלנדרונט ואסטרוגן (19).
* לעומת זאת, במחקר PEPI הגדול בהרבה, נשים אחרי הפסקת הווסת שהפסיקו נטילת אסטרוגן, לא איבדו עצם בקצב מהיר במידה חריגה. מחקר זה כלל 495 נשים שעברו מדידות צפיפות עצם במשך שלוש שנים בממוצע וכן ארבע שנים אחרי המחקר. מן התוצאות עולה כי השיעורים השנתיים של אובדן צפיפות עצם אצל הנשים שלקחו אסטרוגן ואז הפסיקו את נטילתו ואצל אלה שמעולם לא לקחו אסטרוגן היו זהים (כאחוז אחד בשנה) (18).
הנתונים על אובדן עצם מואץ אחרי הפסקת טיפול באסטרוגן אינם עקביים.

==הטיפול באוסטאופורוזיס קיים==

אומנם טיפול באסטרוגן מאושר על ידי מנהל המזון והתרופות של ארה"ב (FDA) למניעה, אבל לא לטיפול באוסטאופורוזיס. בכל זאת, מן הנתונים עולה כי אסטרוגן אפקטיבי אצל נשים אחרי הפסקת הווסת הלוקות באוסטאופורוזיס קיים ושברים בחוליות. במחקר אחד הוקצו 75 נשים כאלה אקראית לטיפול באסטרדיול הניתן דרך העור, או באינבו. תוספי סידן ניתנו לשתי הקבוצות (20). אסטרוגן קשור לעלייה בצפיפות עצם בעמוד השדרה ובירך הפרוקסימלית, ולא היה שינוי בצפיפות עצם באמצע האמה. הוא גם הפחית את הסיכון לשברי חוליות ביותר מ-50 אחוז (23 לעומת 58 שברים לכל 100 שנות מטופלת).

נראה שאסטרוגן אפקטיבי אפילו כאשר הטיפול בו מתחיל אחרי גיל 75. כדוגמה, אצל 67 נשים בגיל מתקדם (בנות 75 ומעלה), מתן אסטרוגן במשך תשעה חודשים הגדיל את צפיפות העצם בעמוד השדרה המותני ובירך בהשוואה לאינבו (4.1 לעומת 0.4 אחוז בעמוד השדרה, 1.7 לעומת פחות מ-0.1 אחוז בירך) (21).

==אסטרוגן במינון נמוך==

בעבר נחשב מינון של 0.625 מ"ג אסטרוגנים כמינון האסטרוגן הנדרש למניעת דלדול עצם או שווה ערך (22-24). אבל, בקרב נשים אחרי הפסקת הווסת שלא לקחו אסטרוגן, לנשים עם ריכוזי אסטרדיול נמוך בסרום (אבל ניתן לאיתור) הייתה צפיפות עצם גבוהה יותר מאשר לאלה שאצלן הריכוזים היו כאלה שלא ניתן להבחין בהם (25).

על סמך נתונים אלה, נבדקו מינונים נמוכים של אסטרוגן כאסטרטגיה למניעת דלדול עצם תוך הפחתה למינימום של השפעות לוואי וסכנת סרטן שד. ממחקרים עוקבים שעשו שימוש ב-DXA למדידת צפיפות עצם, עולה שמינונים נמוכים של אסטרוגן הם בעלי השפעת הגנה על העצם אצל נשים אחרי הפסקת הווסת, אבל לא באותה המידה כמו מינון סטנדרטי של אסטרוגנים (0.625 מ"ג ליום).

הנתונים הטובים ביותר מגיעים מניסוי מבוקר אינבו שהשווה מינון נמוך של אסטרוגנים (0.3 או 0.45 מ"ג ביום) לטיפול במינון סטנדרטי (0.625 מ"ג), עם או בלי פרוגסטין (Medroxyprogesterone Acetate 1.5 או 2.5 מ"ג ליום), במשך שנתיים אצל 822 נשים בריאות לאחר הפסקת הווסת (26). צפיפות העצם בעמוד השדרה ובירך גדלה באופן תלוי מינון אצל כל הקבוצות שטופלו בהורמונים, אבל לא אצל קבוצת האינבו.

במחקר אחר הוקצו 406 נשים אקראית זמן קצר לאחר הפסקת הווסת לקבלת אסטרוגן Unopposed Esterified באחד משלושה מינונים (0.3, 0.625 ו-1.25 מ"ג ליום) או אינבו (27). כל שלושת המינונים מנעו דלדול עצם, ואילו היפרפלזיה של רירית הרחם הופיעה רק אצל שני המינונים הגבוהים יחסית. קיימות ראיות לכך שאפילו מינונים נמוכים במיוחד של אסטרוגן (שווה ערך פחות או יותר ל-0.15 מ"ג ביום של אסטרוגנים) סיפקו הגנה נגד דלדול עצם. גם מדבקה של 0.014 מ"ג אסטרדיול דרך העור וגם אסטרדיול בבליעה (0.25 מ"ג ביום) ביום מנעו, ככל הנראה, דלדול עצם (29,28).

לסיכום, כמעט מכל המחקרים עולה שמינונים נמוכים יחסית של אסטרוגן מונעים דלדול עצם, בעיקר בהינתן אספקה נאותה של ויטמין D וסידן. עם זאת, רוב המומחים אינם ממליצים עוד על אסטרוגן כאסטרטגיה ראשונית למניעת אוסטאופורוזיס או טיפול בו, בהתחשב בתוצאות מחקר WHI. עבור נשים המשתמשות בטיפול הורמונלי להקלה סימפטומטית, יש לתת את המינון הנמוך ביותר למשך הזמן הקצר ביותר.

==אסטרוגן לעומת טיפול בביספוספונטים==

אסטרוגן עם Medroxyprogesterone Acetate היה זהה ביעילותו לטיפול אלדרונט למניעת דלדול עצם במחקר אחד על נשים בנות 59-45 (30), ובמחקר על נשים בגיל מתקדם (31), ואילו אלדרונט הראה תוצאות טובות יותר משילוב תחליפי הורמונים במחקר אחד על נשים אחרי הפסקת ווסת בגיל מתקדם (בנות 65 עד 90) (32). דלדול עצם עלול להיות רב יותר אחרי הפסקת נטילת אסטרוגן מאשר אחרי הפסקת נטילת אלדרונט (19).

טיפול משולב (אסטרוגן וביספוספונטים) היה יעיל יותר מאשר כל אחד מהחומרים לבדו (32,29) בחלק מן המחקרים (32,29), אבל לא בכולם (31). עם זאת, מכיוון שהטיפול המשולב מדכא Bone Turnover, אנחנו מהססים במתן שילוב זה בשל הפוטנציאל לדיכוי מוגזם של Bone Turnover, העלול להגביר את הסיכון לשברים בשל עצם אדינמית או "קפואה" (28).

==טיפול בפרוגסטין==

אצל בעלי חיים יכול פרוגסטרון לגרום בעצם שינויים שאינם תלויים באלה הקשורים לאסטרוגן (33). אצל בני אדם מגביל פרוגסטרון ספיגה מחודשת בעצם, ויש לו כמה השפעות מועילות על צפיפות עצם כאשר הוא ניתן לנשים שיש להן חוסר באסטרוגן (35,34). אבל ההשפעות המועילות של פרוגסטרון על צפיפות עצם קטנות בהשוואה לאלה של אסטרוגן. כדוגמה, במחקר אחד על נשים לאחר הפסקת הווסת שלקחו אסטרוגנים מצומדים (0.625 מ"ג ליום), מינונים גבוהים של Medroxyprogesterone{{כ}} (20 מ"ג ליום) או אינבו, צפיפות העצם בעמוד השדרה ירדה ב-7 אחוזים אצל המטופלות באינבו, אבל ירדה ב-5 אחוזים בלבד אצל נשים שקיבלו Medroxyprogesterone{{כ}} (10). לעומת זאת, צפיפות העצם גדלה ב-2 אחוזים אצל נשים שלקחו אסטרוגנים מצומדים.

טיפול משולב באסטרוגן ופרוגסטין איננו מגדיל את יעילותו של אסטרוגן לבדו לגבי העצם (6,2). ההתמודדות הטובה ביותר עם הנושא הייתה במחקר PEPI שבו 875 נשים הוקצו אקראית לקבלת אינבו או אחד מארבעה סוגי טיפול שהיו אסטרוגניים (0.625 מ"ג ליום) לבדם או עם Medroxyprogesterone מחזורי או מתמשך או פרוגסטרון מיקרוני מחזורי (200 מ"ג ליום למשך 12 ימים בחודש) (2). לאחר שלוש שנים גדלה צפיפות העצם באופן דומה אצל כל קבוצות הטיפול ב-3.5 עד 5.0 אחוזים בעמוד השדרה וב-1.7 אחוזים בירך. לעומת זאת, צפיפות העצם ירדה במקומות אלה ב-1.8 וב-1.7 אחוזים, בהתאמה, בקבוצת האינבו.

==המלצות==

אסטרוגן הוא אפשרות למניעת אוסטאופורוזיס אצל נשים בתקופת המנופאוזה, אבל איננו רואים בו עוד טיפול ראשוני, בהתחשב בנתונים ממחקר WHI שמהם עולה כי טיפול אסטרוגן-פרוגסטין מפחית את סכנת השברים במחיר שכיחות גבוהה יותר של סרטן שד, מחלות לב כליליות, שבץ ופקקת (1), או שעלייה בסכנת שבץ ופקקת (אבל לא מחלת לב כלילית או סרטן שד) במקרה של אסטרוגן בלבד (8). כתוצאה מכך, אנחנו ממליצים על ביספוספונטים או רלוקסיפן כתרופות ראשוניות למניעה ועל ביספוספונטים לטיפול באוסטאופורוזיס קיים.

<div align="left">
==ביבליוגרפיה==

# Rossouw, JE, Anderson, GL, Prentice, RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321
# Effects of hormone therapy on bone mineral density: results from the postmenopausal estrogen/progestin interventions (PEPI) trial. The Writing Group for the PEPI. JAMA 1996;276:1389
# Riis B, Thomsen K, Christiansen C. Does calcium supplementation prevent postmenopausal bone loss? A double-blind, controlled clinical study. NEJM 1987;316:173
# Prince RL, Smith M, Dick IM, et al. Prevention of postmenopausal osteoporosis. A comparative study of exercise, calcium supplementation, and hormone-replacement therapy. NEJM 1991;325:1189
# Aloia JF, Vaswani A, Yeh JK, et al. Calcium supplementation with and without hormone replacement therapy to prevent postmenopausal bone loss. Ann Intern Med 1994;120:97
# Munk-Jensen N, Pors Nielsen S, Obel EB, et al. Reversal of postmenopausal vertebral bone loss by oestrogen and progestogen: A double blind placebo controlled study. Br Med J (Clin Res Ed) 1988;296:1150
# Field CS, Ory SJ, Wahner HW, et al. Preventive effects of transdermal 17 beta-estradiol on osteoporotic changes after surgical menopause: a two-year placebo-controlled trial. Am J Obstet Gynecol 1993;168:114
# Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1701
# Banks E, Beral V, Reeves G, et al. Fracture incidence in relation to the pattern of use of hormone therapy in postmenopausal women. JAMA 2004;291:2212
# Gallagher JC, Kable WT, Goldgar D. Effect of progestin therapy on cortical and trabecular bone: comparison with estrogen. Am J Med 1991;90:171
# Schneider DL, Barrett-Connor EL, Morton DJ. Timing of postmenopausal estrogen for optimal bone mineral density. The Rancho Bernardo Study. JAMA 1997;277:543
# Cauley JA, Seeley DG, Ensrud K, et al. Estrogen replacement therapy and fractures in older women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Ann Intern Med 1995;122:9
# Cauley JA, Zmuda JM, Ensrud KE, et al. Timing of estrogen replacement therapy for optimal osteoporosis prevention. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:5700
# Felson DT, Zhang Y, Hannan MT, et al. The effect of postmenopausal estrogen therapy on bone density in elderly women. NEJM 1993;329:1141
# Michalsson K, Baron JA, Farahmand BY, et al. Hormone replacement therapy and risk of hip fracture: population based case-control study. The Swedish Hip Fracture Study Group. BMJ 1998;316:1858
# Lindsay, R, Hart, DM, MacLean, A, et al. Bone response to termination of oestrogen treatment. Lancet 1978; 1:1325.
# Christiansen C, Christensen MS, Transbl I. Bone mass in postmenopausal women after withdrawal of oestrogen/gestagen replacement therapy. Lancet 1981;1:459
# Greendale GA, Espeland M, Slone S, et al. Bone mass response to discontinuation of long-term hormone replacement therapy: results from the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Safety Follow-up Study. Arch Intern Med 2002;162:665
# Greenspan SL, Emkey RD, Bone HG, et al. Significant differential effects of alendronate, estrogen, or combination therapy on the rate of bone loss after discontinuation of treatment of postmenopausal osteoporosis. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2002;137:875
# Lufkin EG, Wahner HW, O'Fallon WM, et al. Treatment of postmenopausal osteoporosis with transdermal estrogen. Ann Intern Med 1992;117:1
# Villareal DT, Binder EF, Williams DB, et al. Bone mineral density response to estrogen replacement in frail elderly women: a randomized controlled trial. JAMA 2001;286:815
# Ettinger B, Genant HK, Steiger P, et al. Low-dosage micronized 17 beta-estradiol prevents bone loss in postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol 1992;166:479
# Stevenson JC, Cust MP, Gangar KF, et al. Effects of transdermal versus oral hormone replacement therapy on bone density in spine and proximal femur in postmenopausal women. Lancet 1990;336:265
# Speroff L, Rowan J, Symons J, et al. The comparative effect on bone density, endometrium, and lipids of continuous hormones as replacement therapy (CHART study). A randomized controlled trial. JAMA 1996;276:1397
# Ettinger B, Pressman A, Sklarin P, et al. Associations between low levels of serum estradiol, bone density, and fractures among elderly women: the study of osteoporotic fractures. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:2239
# Lindsay R, Gallagher JC, Kleerekoper, M, et al. Effect of lower doses of conjugated equine estrogens with and without medroxyprogesterone acetate on bone in early postmenopausal women. JAMA 2002;287:2668
# Genant HK, Lucas J, Weiss S, et al. Low-dose esterified estrogen therapy: effects on bone, plasma estradiol concentrations, endometrium, and lipid levels. Estratab/Osteoporosis Study Group. Arch Intern Med 1997;157:2609
# Odvina CV, Zerwekh JE, Rao DS, et al. Severely suppressed bone turnover: a potential complication of alendronate therapy. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:1294
# Wimalawansa SJ. A four-year randomized controlled trial of hormone replacement and bisphosphonate, alone or in combination, in women with postmenopausal osteoporosis. Am J Med 1998;104:219
# Ravn P, Bidstrup M, Wasnich RD, et al. Alendronate and estrogen-progestin in the long-term prevention of bone loss: four-year results from the early postmenopausal intervention cohort study. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1999;131:935
# Evi S, Tiitinen A, Laitinen K, et al. Effects of alendronate and hormone replacement therapy, alone and in combination, on bone mass and markers of bone turnover in elderly women with osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:626
# Greenspan SL, Resnick NM, Parker RA. Combination therapy with hormone replacement and alendronate for prevention of bone loss in elderly women: A randomized controlled trial. JAMA 2003;289:2525
# Prior JC. Progesterone as a bone-trophic hormone. Endocr Rev 1990;11:386
# Horowitz M, Wishart J, Need AG, et al. Treatment of postmenopausal hyperparathyroidism with norethindrone. Effects on biochemistry and forearm mineral density. Arch Intern Med 1987;147:681 35. Abdalla HI, Hart DM, Lindsay R, et al. Prevention of bone mineral loss in postmenopausal women by norethisterone. Obstet Gynecol 1985;66
</div>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=4204&sheetid=278 טיפול הורמונלי בתקופה שלאחר הפסקת הווסת למניעת אוסטאופורוזיס וטיפול בו: המצב לאחר מחקר WHI], באתר מדיקל מדיה

{{ייחוס|פרופ' ברי קפלן, היחידה למחלות עצם, רמב"ם, הקריה הרפואית לבריאות האדם, חיפה}}
<center>'''פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, דצמבר 2009, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה|*, אוסטיאופורוזיסהטיפול]]

אוסטאופורוזיס הטיפול ההורמונלי שלאחר הווסת - Osteoporosis hormone therapy after menopause

2012-01-28T14:25:45Z

איילת פרדר:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=אוסטיאופורוזיס - הטיפול ההורמונלי בתקופה שלאחר הווסת
|שם לועזי=
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=פרופ' ברי קפלן{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}

בעבר נהוג היה לרשום טיפול ארוך טווח ליותר מחמש שנים באסטרוגן או בשילוב של אסטרוגן ופרוגסטין כדרך שגרה לטיפול ב[[אוסטאופורוזיס]] ובמחלות לב כליליות, על סמך מידע תצפיתי שהוכיח השפעת הגנה על העצם המונעת ספיגה מחודשת של אסטרוגן והשפעה חיובית על הלב.
אולם, חלק מנתונים עדכניים ממחקרים קליניים ובינהם מחקר ה-(WHI) {{כ}}Women's Health Initiative אינם מאשרים כי אסטרוגן מונע או מעכב מחלות לב וכלי דם. נהפוך הוא, ממחקר WHI ומניסויים אחרים עולה ששילוב של אסטרוגן ופרוגסטרון איננו מגן על הלב, והוא עלול להגביר מעט את הסיכון כאשר הוא משמש למניעה ראשונית או משנית של מחלת לב כלילית. יתרה מזאת, טיפול משולב מגדיל סכנות לשבץ, פקקת וסרטן שד (1), ואילו טיפול באסטרוגן בלבד עלול להגדיל את הסכנה לשבץ ולפקקת, אבל לא את הסכנה למחלת לב כלילית או לסרטן שד. חשוב לציין כי מניתוחי המשך עולה שנשים מבוגרות יחסית בתקופה שלאחר הפסקת הווסת נתונות בסכנה יתרה למחלת לב כלילית, אבל לגבי נשים צעירות יחסית אין הדבר כך.

לנוכח המידע ממחקר WHI ויעילותן של תרופות אחרות למניעת ספיגה מחודשת, כולל ביספוספונטים ורלוקסיפן, אין להשתמש עוד בטיפול משולב באסטרוגן ופרוגסטרון שמטרתו היחידה מניעת אוסטאופורוזיס או טיפול בו. בין היוצאות מן הכלל: נשים שתסמיני גיל המעבר שלהן נמשכים זמן ממושך ואלה שאינן יכולות לקבל את התרופות האחרות.

הטיפול באסטרוגן למניעה ולטיפול באוסטאופורוזיס אומנם איננו מומלץ, אבל מאמר זה יסקור את יעילותו במניעת דלדול עצם בתקופה שאחרי הפסקת הווסת ובטיפול בו. הגישה לטיפול באוסטאופורוזיס, היתרונות והסיכונים של טיפול באסטרוגן והמלצותינו העדכניות לשימוש באסטרוגן.

==יעילות הטיפול באסטרוגן==

מספר רב של מחקרים אקראיים, מבוקרי אינבו, כולל מחקר {{כ}}WHI {{כ}} וניסוי PEPI 2{{כ}} (Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions), הצביעו שטיפול באסטרוגן מקל את ההפחתה בצפיפות עצם אחרי הפסקת הווסת, ומפחית את סכנת השברים (7-1).

==מניעת אוסטאופורוזיס==

טיפול באסטרוגן מונע אוסטאופורוזיס ומטפל בו ביעילות בד-בבד. במחקר אחד, לדוגמה, הוקצו 43 נשים בתקופה שאחרי הפסקת הווסת באופן אקראי לטיפול באסטרוגן, בסידן או באינבו במשך שנתיים, ולאחר מכן נערכו מדידות רציפות של צפיפות עצם על ידי Dual Photon Absorptiometry.

3) הטיפול באסטרוגן מנע דלדול עצם באמה ובגוף כולו, והגדיל את צפיפות העצם בעמוד השדרה. השפעתו הייתה גדולה במידה מובהקת בהשוואה לסידן או לאינבו.
התוצאות היו זהות במחקר מבוקר אינבו שנערך על 120 נשים לאחר הפסקת הווסת בעלות צפיפות עצם נמוכה שהוקצו אקראית לטיפול בפעילות גופנית בתוספת אינבו, סידן או אסטרוגן. לנשים אלה נערכה לאחר מכן מדידה רציפה של צפיפות עצם באמה (4). תוספת סידן אומנם הפחיתה את דלדול העצם בקצה האמה בהשוואה לאינבו, אבל הטיפול באסטרוגן היה אפקטיבי בהרבה במניעת דלדול צפיפות עצם בשני קצות האמה ובמרכזה בהשוואה לטיפולים האחרים.

==סכנת שבר==

בהשוואה להשפעות של ביספוספונטים ושל תרופות סלקטיביות בהשפעתן על קולטני אסטרוגן, Selective Estrogen Receptor Modulator) SERM), ועל הפחתת שברים הנתונים על שברים הקשורים בטיפול באסטרוגן היו מעטים בעבר. אבל, במחקר WHI הן אסטרוגן לבדו והן שילוב של אסטרוגן ופרוגסטרון הפחיתו את סכנת השברים. במחקר הזה, שבר בירך היה תוצאה משנית, ונשים לא נבחרו על סמך היסטוריה של אוסטאופורוזיס או גורמי סיכון. אומנם צפיפות העצם לא נמדדה, אבל הטיפול בשילוב של אסטרוגן ופרוגסטרון היה מקושר להפחתות ניכרות של (1)

;המצבים הבאים
* שבר בירך: שיעור סיכון (HR) 0.7 Unadjusted 95% CI, 0.4 to 1.0,; הפחתה של 5 שברים בירך ל-10,000 שנות אדם.
* שברים בחוליות ושברים אוסטאופורוטיים אחרים: שיעור סיכון (HR) 0.7 Unadjusted 95% CI, 0.4 to 1.0,; ושיעור סיכון (HR) 0.9 Unadjusted 95% CI, 0.7 to 1.0,, בהתאמה.

הפחתות דומות בסיכון נראו בענף הטיפול באסטרוגן בלבד של מחקר WHI לשבר בירך (HR 0.61, 95% CI, 0.41 to 0.91) ושברי חוליות (HR 0.62, 95% CI, 0.42 to 0.93) (8).

במחקר WHI צפיפות עצם לא הייתה קריטריון לחלוקה האקראית, ויכלה להיות שונה בשתי הקבוצות מלכתחילה. מסיבה זאת התוצאות אינן חד-משמעיות. עם זאת, הרוב יסכימו שמחקר WHI מספק את ההוכחה הטובה ביותר עד כה לעובדה שאסטרוגן מפחית סכנת שברים.

נראה שכל סוגי הטיפול ההורמונלי לאחר הפסקת הווסת מעניקים יתרונות. ב-Prospective Cohort Study של יותר ממיליון נשים (מחקר מיליון הנשים) למשתמשות נוכחיות בטיפול הורמונלי לאחר הפסקת הווסת היה סיכון נמוך במידה ניכרת לשבר כלשהו יחסית ללא משתמשות (RR 0.62, 95% CI, 0.58-0.66) (9). השפעת ההגנה נצפתה בכל סוגי הטיפול ההורמונלי לאחר הפסקת הווסת (אסטרוגן בלבד, שילוב אסטרוגן ופרוגסטין, נוסחאות שונות של אסטרוגן ופרוגסטין, דרכי נטילה שונות - דרך הפה ודרך העור - ובתבניות נטילה שונות - מחזורית ומתמשכת).

מתן בו-זמני של פרוגסטין למניעת היפרפלזיה של רירית הרחם איננו סותר את ההשפעה המועילה של האסטרוגן על העצם, אם בטיפול מחזורי ואם בטיפול מתמשך (10,2).

==טיפול כיום לעומת טיפול בעבר==

נראה שההגנה המרבית על צפיפות העצם מתקיימת כאשר מתחילים בטיפול באסטרוגן זמן קצר אחרי הפסקת הווסת ואז ממשיכים בו לתקופה בלתי מוגבלת. כדוגמה, מידע בחתך רוחב ממחקר רנצ'ו ברנרדו גילה שנשים שלקחו אסטרוגן בעבר ולאחר מכן הפסיקו את נטילתו היו בעלות צפיפות עצם גבוהה מעט יותר משל נשים שמעולם לא לקחו אסטרוגן, אבל צפיפות העצם שלהן הייתה נמוכה במידה ניכרת מזאת של נשים שלקחו אסטרוגן בתקופת הבדיקה (11). בקרב הנשים המטופלות באופן פעיל, השפעת האסטרוגן הייתה טובה כמעט בה-במידה (ולא נבדלת סטטיסטית) כאשר הטיפול החל בגיל 60, בהשוואה להתחלת הטיפול עם הפסקת הווסת. מחקרים אחרים ציינו ממצאים דומים: צפיפות עצם גבוהה יותר אצל נשים בתקופת לקיחת האסטרוגן (12) ואצל מי שטופלו לטווח ארוך (15-13).

;היעילות המוגבלת של לקיחת אסטרוגן בעבר עשויה לשקף דלדול עצם ש"הדביק את הקצב", אם כי הנתונים היו סותרים (18-16)
* במחקר אחד אצל נשים לאחר הפסקת הווסת גילו החוקרים שמי שלא טופלו באסטרוגן אחרי כריתת שחלות, איבדו בתחילה עצם בקצב של 2.6 אחוז לשנה, שירד בהמשך ל-0.8 אחוז בשנה (16). מי שטופלו באסטרוגן במשך ארבע שנים, לא איבדו עצם, אבל לאחר הפסקת הטיפול באסטרוגן איבדו עצם בקצב של 2.5 אחוז בשנה במשך ארבע השנים הבאות. לא היה הבדל מובהק באובדן עצם אצל שתי הקבוצות לאחר שמונה שנים.
* במחקר אחד על נשים אחרי הפסקת הווסת לאחר כריתת רחם, הנשים הוקצו אקראית לקבלת אלנדרונט, אסטרוגן, טיפול משולב או אינבו במשך שנתיים, ולאחר מכן חולקו שוב אקראית לקבלת המשך טיפול תרופתי או אינבו בשנה השלישית. צפיפות העצם פחתה בשנה השלישית אחרי הפסקת נטילת אסטרוגן (-4.5, 1.8, 2.4 אחוז בעמוד השדרה, בכל הירך ובצוואר עצם הירך, בהתאמה), אבל לא אחרי הפסקת נטילת אלנדרונט או טיפול משולב באלנדרונט ואסטרוגן (19).
* לעומת זאת, במחקר PEPI הגדול בהרבה, נשים אחרי הפסקת הווסת שהפסיקו נטילת אסטרוגן, לא איבדו עצם בקצב מהיר במידה חריגה. מחקר זה כלל 495 נשים שעברו מדידות צפיפות עצם במשך שלוש שנים בממוצע וכן ארבע שנים אחרי המחקר. מן התוצאות עולה כי השיעורים השנתיים של אובדן צפיפות עצם אצל הנשים שלקחו אסטרוגן ואז הפסיקו את נטילתו ואצל אלה שמעולם לא לקחו אסטרוגן היו זהים (כאחוז אחד בשנה) (18).
הנתונים על אובדן עצם מואץ אחרי הפסקת טיפול באסטרוגן אינם עקביים.

==הטיפול באוסטאופורוזיס קיים==

אומנם טיפול באסטרוגן מאושר על ידי מנהל המזון והתרופות של ארה"ב (FDA) למניעה, אבל לא לטיפול באוסטאופורוזיס. בכל זאת, מן הנתונים עולה כי אסטרוגן אפקטיבי אצל נשים אחרי הפסקת הווסת הלוקות באוסטאופורוזיס קיים ושברים בחוליות. במחקר אחד הוקצו 75 נשים כאלה אקראית לטיפול באסטרדיול הניתן דרך העור, או באינבו. תוספי סידן ניתנו לשתי הקבוצות (20). אסטרוגן קשור לעלייה בצפיפות עצם בעמוד השדרה ובירך הפרוקסימלית, ולא היה שינוי בצפיפות עצם באמצע האמה. הוא גם הפחית את הסיכון לשברי חוליות ביותר מ-50 אחוז (23 לעומת 58 שברים לכל 100 שנות מטופלת).

נראה שאסטרוגן אפקטיבי אפילו כאשר הטיפול בו מתחיל אחרי גיל 75. כדוגמה, אצל 67 נשים בגיל מתקדם (בנות 75 ומעלה), מתן אסטרוגן במשך תשעה חודשים הגדיל את צפיפות העצם בעמוד השדרה המותני ובירך בהשוואה לאינבו (4.1 לעומת 0.4 אחוז בעמוד השדרה, 1.7 לעומת פחות מ-0.1 אחוז בירך) (21).

==אסטרוגן במינון נמוך==

בעבר נחשב מינון של 0.625 מ"ג אסטרוגנים כמינון האסטרוגן הנדרש למניעת דלדול עצם או שווה ערך (22-24). אבל, בקרב נשים אחרי הפסקת הווסת שלא לקחו אסטרוגן, לנשים עם ריכוזי אסטרדיול נמוך בסרום (אבל ניתן לאיתור) הייתה צפיפות עצם גבוהה יותר מאשר לאלה שאצלן הריכוזים היו כאלה שלא ניתן להבחין בהם (25).

על סמך נתונים אלה, נבדקו מינונים נמוכים של אסטרוגן כאסטרטגיה למניעת דלדול עצם תוך הפחתה למינימום של השפעות לוואי וסכנת סרטן שד. ממחקרים עוקבים שעשו שימוש ב-DXA למדידת צפיפות עצם, עולה שמינונים נמוכים של אסטרוגן הם בעלי השפעת הגנה על העצם אצל נשים אחרי הפסקת הווסת, אבל לא באותה המידה כמו מינון סטנדרטי של אסטרוגנים (0.625 מ"ג ליום).

הנתונים הטובים ביותר מגיעים מניסוי מבוקר אינבו שהשווה מינון נמוך של אסטרוגנים (0.3 או 0.45 מ"ג ביום) לטיפול במינון סטנדרטי (0.625 מ"ג), עם או בלי פרוגסטין (Medroxyprogesterone Acetate 1.5 או 2.5 מ"ג ליום), במשך שנתיים אצל 822 נשים בריאות לאחר הפסקת הווסת (26). צפיפות העצם בעמוד השדרה ובירך גדלה באופן תלוי מינון אצל כל הקבוצות שטופלו בהורמונים, אבל לא אצל קבוצת האינבו.

במחקר אחר הוקצו 406 נשים אקראית זמן קצר לאחר הפסקת הווסת לקבלת אסטרוגן Unopposed Esterified באחד משלושה מינונים (0.3, 0.625 ו-1.25 מ"ג ליום) או אינבו (27). כל שלושת המינונים מנעו דלדול עצם, ואילו היפרפלזיה של רירית הרחם הופיעה רק אצל שני המינונים הגבוהים יחסית. קיימות ראיות לכך שאפילו מינונים נמוכים במיוחד של אסטרוגן (שווה ערך פחות או יותר ל-0.15 מ"ג ביום של אסטרוגנים) סיפקו הגנה נגד דלדול עצם. גם מדבקה של 0.014 מ"ג אסטרדיול דרך העור וגם אסטרדיול בבליעה (0.25 מ"ג ביום) ביום מנעו, ככל הנראה, דלדול עצם (29,28).

לסיכום, כמעט מכל המחקרים עולה שמינונים נמוכים יחסית של אסטרוגן מונעים דלדול עצם, בעיקר בהינתן אספקה נאותה של ויטמין D וסידן. עם זאת, רוב המומחים אינם ממליצים עוד על אסטרוגן כאסטרטגיה ראשונית למניעת אוסטאופורוזיס או טיפול בו, בהתחשב בתוצאות מחקר WHI. עבור נשים המשתמשות בטיפול הורמונלי להקלה סימפטומטית, יש לתת את המינון הנמוך ביותר למשך הזמן הקצר ביותר.

==אסטרוגן לעומת טיפול בביספוספונטים==

אסטרוגן עם Medroxyprogesterone Acetate היה זהה ביעילותו לטיפול אלדרונט למניעת דלדול עצם במחקר אחד על נשים בנות 59-45 (30), ובמחקר על נשים בגיל מתקדם (31), ואילו אלדרונט הראה תוצאות טובות יותר משילוב תחליפי הורמונים במחקר אחד על נשים אחרי הפסקת ווסת בגיל מתקדם (בנות 65 עד 90) (32). דלדול עצם עלול להיות רב יותר אחרי הפסקת נטילת אסטרוגן מאשר אחרי הפסקת נטילת אלדרונט (19).

טיפול משולב (אסטרוגן וביספוספונטים) היה יעיל יותר מאשר כל אחד מהחומרים לבדו (32,29) בחלק מן המחקרים (32,29), אבל לא בכולם (31). עם זאת, מכיוון שהטיפול המשולב מדכא Bone Turnover, אנחנו מהססים במתן שילוב זה בשל הפוטנציאל לדיכוי מוגזם של Bone Turnover, העלול להגביר את הסיכון לשברים בשל עצם אדינמית או "קפואה" (28).

==טיפול בפרוגסטין==

אצל בעלי חיים יכול פרוגסטרון לגרום בעצם שינויים שאינם תלויים באלה הקשורים לאסטרוגן (33). אצל בני אדם מגביל פרוגסטרון ספיגה מחודשת בעצם, ויש לו כמה השפעות מועילות על צפיפות עצם כאשר הוא ניתן לנשים שיש להן חוסר באסטרוגן (35,34). אבל ההשפעות המועילות של פרוגסטרון על צפיפות עצם קטנות בהשוואה לאלה של אסטרוגן. כדוגמה, במחקר אחד על נשים לאחר הפסקת הווסת שלקחו אסטרוגנים מצומדים (0.625 מ"ג ליום), מינונים גבוהים של Medroxyprogesterone{{כ}} (20 מ"ג ליום) או אינבו, צפיפות העצם בעמוד השדרה ירדה ב-7 אחוזים אצל המטופלות באינבו, אבל ירדה ב-5 אחוזים בלבד אצל נשים שקיבלו Medroxyprogesterone{{כ}} (10). לעומת זאת, צפיפות העצם גדלה ב-2 אחוזים אצל נשים שלקחו אסטרוגנים מצומדים.

טיפול משולב באסטרוגן ופרוגסטין איננו מגדיל את יעילותו של אסטרוגן לבדו לגבי העצם (6,2). ההתמודדות הטובה ביותר עם הנושא הייתה במחקר PEPI שבו 875 נשים הוקצו אקראית לקבלת אינבו או אחד מארבעה סוגי טיפול שהיו אסטרוגניים (0.625 מ"ג ליום) לבדם או עם Medroxyprogesterone מחזורי או מתמשך או פרוגסטרון מיקרוני מחזורי (200 מ"ג ליום למשך 12 ימים בחודש) (2). לאחר שלוש שנים גדלה צפיפות העצם באופן דומה אצל כל קבוצות הטיפול ב-3.5 עד 5.0 אחוזים בעמוד השדרה וב-1.7 אחוזים בירך. לעומת זאת, צפיפות העצם ירדה במקומות אלה ב-1.8 וב-1.7 אחוזים, בהתאמה, בקבוצת האינבו.

==המלצות==

אסטרוגן הוא אפשרות למניעת אוסטאופורוזיס אצל נשים בתקופת המנופאוזה, אבל איננו רואים בו עוד טיפול ראשוני, בהתחשב בנתונים ממחקר WHI שמהם עולה כי טיפול אסטרוגן-פרוגסטין מפחית את סכנת השברים במחיר שכיחות גבוהה יותר של סרטן שד, מחלות לב כליליות, שבץ ופקקת (1), או שעלייה בסכנת שבץ ופקקת (אבל לא מחלת לב כלילית או סרטן שד) במקרה של אסטרוגן בלבד (8). כתוצאה מכך, אנחנו ממליצים על ביספוספונטים או רלוקסיפן כתרופות ראשוניות למניעה ועל ביספוספונטים לטיפול באוסטאופורוזיס קיים.

<div align="left">
==ביבליוגרפיה==

# Rossouw, JE, Anderson, GL, Prentice, RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321
# Effects of hormone therapy on bone mineral density: results from the postmenopausal estrogen/progestin interventions (PEPI) trial. The Writing Group for the PEPI. JAMA 1996;276:1389
# Riis B, Thomsen K, Christiansen C. Does calcium supplementation prevent postmenopausal bone loss? A double-blind, controlled clinical study. NEJM 1987;316:173
# Prince RL, Smith M, Dick IM, et al. Prevention of postmenopausal osteoporosis. A comparative study of exercise, calcium supplementation, and hormone-replacement therapy. NEJM 1991;325:1189
# Aloia JF, Vaswani A, Yeh JK, et al. Calcium supplementation with and without hormone replacement therapy to prevent postmenopausal bone loss. Ann Intern Med 1994;120:97
# Munk-Jensen N, Pors Nielsen S, Obel EB, et al. Reversal of postmenopausal vertebral bone loss by oestrogen and progestogen: A double blind placebo controlled study. Br Med J (Clin Res Ed) 1988;296:1150
# Field CS, Ory SJ, Wahner HW, et al. Preventive effects of transdermal 17 beta-estradiol on osteoporotic changes after surgical menopause: a two-year placebo-controlled trial. Am J Obstet Gynecol 1993;168:114
# Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1701
# Banks E, Beral V, Reeves G, et al. Fracture incidence in relation to the pattern of use of hormone therapy in postmenopausal women. JAMA 2004;291:2212
# Gallagher JC, Kable WT, Goldgar D. Effect of progestin therapy on cortical and trabecular bone: comparison with estrogen. Am J Med 1991;90:171
# Schneider DL, Barrett-Connor EL, Morton DJ. Timing of postmenopausal estrogen for optimal bone mineral density. The Rancho Bernardo Study. JAMA 1997;277:543
# Cauley JA, Seeley DG, Ensrud K, et al. Estrogen replacement therapy and fractures in older women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Ann Intern Med 1995;122:9
# Cauley JA, Zmuda JM, Ensrud KE, et al. Timing of estrogen replacement therapy for optimal osteoporosis prevention. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:5700
# Felson DT, Zhang Y, Hannan MT, et al. The effect of postmenopausal estrogen therapy on bone density in elderly women. NEJM 1993;329:1141
# Michalsson K, Baron JA, Farahmand BY, et al. Hormone replacement therapy and risk of hip fracture: population based case-control study. The Swedish Hip Fracture Study Group. BMJ 1998;316:1858
# Lindsay, R, Hart, DM, MacLean, A, et al. Bone response to termination of oestrogen treatment. Lancet 1978; 1:1325.
# Christiansen C, Christensen MS, Transbl I. Bone mass in postmenopausal women after withdrawal of oestrogen/gestagen replacement therapy. Lancet 1981;1:459
# Greendale GA, Espeland M, Slone S, et al. Bone mass response to discontinuation of long-term hormone replacement therapy: results from the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Safety Follow-up Study. Arch Intern Med 2002;162:665
# Greenspan SL, Emkey RD, Bone HG, et al. Significant differential effects of alendronate, estrogen, or combination therapy on the rate of bone loss after discontinuation of treatment of postmenopausal osteoporosis. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2002;137:875
# Lufkin EG, Wahner HW, O'Fallon WM, et al. Treatment of postmenopausal osteoporosis with transdermal estrogen. Ann Intern Med 1992;117:1
# Villareal DT, Binder EF, Williams DB, et al. Bone mineral density response to estrogen replacement in frail elderly women: a randomized controlled trial. JAMA 2001;286:815
# Ettinger B, Genant HK, Steiger P, et al. Low-dosage micronized 17 beta-estradiol prevents bone loss in postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol 1992;166:479
# Stevenson JC, Cust MP, Gangar KF, et al. Effects of transdermal versus oral hormone replacement therapy on bone density in spine and proximal femur in postmenopausal women. Lancet 1990;336:265
# Speroff L, Rowan J, Symons J, et al. The comparative effect on bone density, endometrium, and lipids of continuous hormones as replacement therapy (CHART study). A randomized controlled trial. JAMA 1996;276:1397
# Ettinger B, Pressman A, Sklarin P, et al. Associations between low levels of serum estradiol, bone density, and fractures among elderly women: the study of osteoporotic fractures. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:2239
# Lindsay R, Gallagher JC, Kleerekoper, M, et al. Effect of lower doses of conjugated equine estrogens with and without medroxyprogesterone acetate on bone in early postmenopausal women. JAMA 2002;287:2668
# Genant HK, Lucas J, Weiss S, et al. Low-dose esterified estrogen therapy: effects on bone, plasma estradiol concentrations, endometrium, and lipid levels. Estratab/Osteoporosis Study Group. Arch Intern Med 1997;157:2609
# Odvina CV, Zerwekh JE, Rao DS, et al. Severely suppressed bone turnover: a potential complication of alendronate therapy. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:1294
# Wimalawansa SJ. A four-year randomized controlled trial of hormone replacement and bisphosphonate, alone or in combination, in women with postmenopausal osteoporosis. Am J Med 1998;104:219
# Ravn P, Bidstrup M, Wasnich RD, et al. Alendronate and estrogen-progestin in the long-term prevention of bone loss: four-year results from the early postmenopausal intervention cohort study. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1999;131:935
# Evi S, Tiitinen A, Laitinen K, et al. Effects of alendronate and hormone replacement therapy, alone and in combination, on bone mass and markers of bone turnover in elderly women with osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:626
# Greenspan SL, Resnick NM, Parker RA. Combination therapy with hormone replacement and alendronate for prevention of bone loss in elderly women: A randomized controlled trial. JAMA 2003;289:2525
# Prior JC. Progesterone as a bone-trophic hormone. Endocr Rev 1990;11:386
# Horowitz M, Wishart J, Need AG, et al. Treatment of postmenopausal hyperparathyroidism with norethindrone. Effects on biochemistry and forearm mineral density. Arch Intern Med 1987;147:681 35. Abdalla HI, Hart DM, Lindsay R, et al. Prevention of bone mineral loss in postmenopausal women by norethisterone. Obstet Gynecol 1985;66
</div>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=4204&sheetid=278 טיפול הורמונלי בתקופה שלאחר הפסקת הווסת למניעת אוסטאופורוזיס וטיפול בו: המצב לאחר מחקר WHI], באתר מדיקל מדיה

{{ייחוס|פרופ' ברי קפלן, היחידה למחלות עצם, רמב"ם, הקריה הרפואית לבריאות האדם, חיפה}}
<center>'''פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, דצמבר 2009, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה|*, אוסטיאופורוזיסהטיפול]]

אוסטאופורוזיס הטיפול ההורמונלי שלאחר הווסת - Osteoporosis hormone therapy after menopause

2012-01-28T14:23:51Z

איילת פרדר:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=אוסטיאופורוזיס - הטיפול ההורמונלי בתקופה שלאחר הווסת
|שם לועזי=
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=פרופ' ברי קפלן{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}

בעבר נהוג היה לרשום טיפול ארוך טווח ליותר מחמש שנים באסטרוגן או בשילוב של אסטרוגן ופרוגסטין כדרך שגרה לטיפול ב[[אוסטאופורוזיס]] ובמחלות לב כליליות, על סמך מידע תצפיתי שהוכיח השפעת הגנה על העצם המונעת ספיגה מחודשת של אסטרוגן והשפעה חיובית על הלב.

(WHI Women's Health Initiative)
אולם, חלק מנתונים עדכניים ממחקרים קליניים אינם מאשרים כי אסטרוגן מונע או מעכב מחלות לב וכלי דם. נהפוך הוא, ממחקר WHI ומניסויים אחרים עולה ששילוב של אסטרוגן ופרוגסטרון איננו מגן על הלב, והוא עלול להגביר מעט את הסיכון כאשר הוא משמש למניעה ראשונית או משנית של מחלת לב כלילית. יתרה מזאת, טיפול משולב מגדיל סכנות לשבץ, פקקת וסרטן שד (1), ואילו טיפול באסטרוגן בלבד עלול להגדיל את הסכנה לשבץ ולפקקת, אבל לא את הסכנה למחלת לב כלילית או לסרטן שד. חשוב לציין כי מניתוחי המשך עולה שנשים מבוגרות יחסית בתקופה שלאחר הפסקת הווסת נתונות בסכנה יתרה למחלת לב כלילית, אבל לגבי נשים צעירות יחסית אין הדבר כך.

לנוכח המידע ממחקר WHI ויעילותן של תרופות אחרות למניעת ספיגה מחודשת, כולל ביספוספונטים ורלוקסיפן, אין להשתמש עוד בטיפול משולב באסטרוגן ופרוגסטרון שמטרתו היחידה מניעת אוסטאופורוזיס או טיפול בו. בין היוצאות מן הכלל: נשים שתסמיני גיל המעבר שלהן נמשכים זמן ממושך ואלה שאינן יכולות לקבל את התרופות האחרות.

הטיפול באסטרוגן למניעה ולטיפול באוסטאופורוזיס אומנם איננו מומלץ, אבל מאמר זה יסקור את יעילותו במניעת דלדול עצם בתקופה שאחרי הפסקת הווסת ובטיפול בו. הגישה לטיפול באוסטאופורוזיס, היתרונות והסיכונים של טיפול באסטרוגן והמלצותינו העדכניות לשימוש באסטרוגן.

==יעילות הטיפול באסטרוגן==

מספר רב של מחקרים אקראיים, מבוקרי אינבו, כולל מחקר {{כ}}WHI {{כ}} וניסוי PEPI 2{{כ}} (Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions), הצביעו שטיפול באסטרוגן מקל את ההפחתה בצפיפות עצם אחרי הפסקת הווסת, ומפחית את סכנת השברים (7-1).

==מניעת אוסטאופורוזיס==

טיפול באסטרוגן מונע אוסטאופורוזיס ומטפל בו ביעילות בד-בבד. במחקר אחד, לדוגמה, הוקצו 43 נשים בתקופה שאחרי הפסקת הווסת באופן אקראי לטיפול באסטרוגן, בסידן או באינבו במשך שנתיים, ולאחר מכן נערכו מדידות רציפות של צפיפות עצם על ידי Dual Photon Absorptiometry.

3) הטיפול באסטרוגן מנע דלדול עצם באמה ובגוף כולו, והגדיל את צפיפות העצם בעמוד השדרה. השפעתו הייתה גדולה במידה מובהקת בהשוואה לסידן או לאינבו.
התוצאות היו זהות במחקר מבוקר אינבו שנערך על 120 נשים לאחר הפסקת הווסת בעלות צפיפות עצם נמוכה שהוקצו אקראית לטיפול בפעילות גופנית בתוספת אינבו, סידן או אסטרוגן. לנשים אלה נערכה לאחר מכן מדידה רציפה של צפיפות עצם באמה (4). תוספת סידן אומנם הפחיתה את דלדול העצם בקצה האמה בהשוואה לאינבו, אבל הטיפול באסטרוגן היה אפקטיבי בהרבה במניעת דלדול צפיפות עצם בשני קצות האמה ובמרכזה בהשוואה לטיפולים האחרים.

==סכנת שבר==

בהשוואה להשפעות של ביספוספונטים ושל תרופות סלקטיביות בהשפעתן על קולטני אסטרוגן, Selective Estrogen Receptor Modulator) SERM), ועל הפחתת שברים הנתונים על שברים הקשורים בטיפול באסטרוגן היו מעטים בעבר. אבל, במחקר WHI הן אסטרוגן לבדו והן שילוב של אסטרוגן ופרוגסטרון הפחיתו את סכנת השברים. במחקר הזה, שבר בירך היה תוצאה משנית, ונשים לא נבחרו על סמך היסטוריה של אוסטאופורוזיס או גורמי סיכון. אומנם צפיפות העצם לא נמדדה, אבל הטיפול בשילוב של אסטרוגן ופרוגסטרון היה מקושר להפחתות ניכרות של (1)

;המצבים הבאים
* שבר בירך: שיעור סיכון (HR) 0.7 Unadjusted 95% CI, 0.4 to 1.0,; הפחתה של 5 שברים בירך ל-10,000 שנות אדם.
* שברים בחוליות ושברים אוסטאופורוטיים אחרים: שיעור סיכון (HR) 0.7 Unadjusted 95% CI, 0.4 to 1.0,; ושיעור סיכון (HR) 0.9 Unadjusted 95% CI, 0.7 to 1.0,, בהתאמה.

הפחתות דומות בסיכון נראו בענף הטיפול באסטרוגן בלבד של מחקר WHI לשבר בירך (HR 0.61, 95% CI, 0.41 to 0.91) ושברי חוליות (HR 0.62, 95% CI, 0.42 to 0.93) (8).

במחקר WHI צפיפות עצם לא הייתה קריטריון לחלוקה האקראית, ויכלה להיות שונה בשתי הקבוצות מלכתחילה. מסיבה זאת התוצאות אינן חד-משמעיות. עם זאת, הרוב יסכימו שמחקר WHI מספק את ההוכחה הטובה ביותר עד כה לעובדה שאסטרוגן מפחית סכנת שברים.

נראה שכל סוגי הטיפול ההורמונלי לאחר הפסקת הווסת מעניקים יתרונות. ב-Prospective Cohort Study של יותר ממיליון נשים (מחקר מיליון הנשים) למשתמשות נוכחיות בטיפול הורמונלי לאחר הפסקת הווסת היה סיכון נמוך במידה ניכרת לשבר כלשהו יחסית ללא משתמשות (RR 0.62, 95% CI, 0.58-0.66) (9). השפעת ההגנה נצפתה בכל סוגי הטיפול ההורמונלי לאחר הפסקת הווסת (אסטרוגן בלבד, שילוב אסטרוגן ופרוגסטין, נוסחאות שונות של אסטרוגן ופרוגסטין, דרכי נטילה שונות - דרך הפה ודרך העור - ובתבניות נטילה שונות - מחזורית ומתמשכת).

מתן בו-זמני של פרוגסטין למניעת היפרפלזיה של רירית הרחם איננו סותר את ההשפעה המועילה של האסטרוגן על העצם, אם בטיפול מחזורי ואם בטיפול מתמשך (10,2).

==טיפול כיום לעומת טיפול בעבר==

נראה שההגנה המרבית על צפיפות העצם מתקיימת כאשר מתחילים בטיפול באסטרוגן זמן קצר אחרי הפסקת הווסת ואז ממשיכים בו לתקופה בלתי מוגבלת. כדוגמה, מידע בחתך רוחב ממחקר רנצ'ו ברנרדו גילה שנשים שלקחו אסטרוגן בעבר ולאחר מכן הפסיקו את נטילתו היו בעלות צפיפות עצם גבוהה מעט יותר משל נשים שמעולם לא לקחו אסטרוגן, אבל צפיפות העצם שלהן הייתה נמוכה במידה ניכרת מזאת של נשים שלקחו אסטרוגן בתקופת הבדיקה (11). בקרב הנשים המטופלות באופן פעיל, השפעת האסטרוגן הייתה טובה כמעט בה-במידה (ולא נבדלת סטטיסטית) כאשר הטיפול החל בגיל 60, בהשוואה להתחלת הטיפול עם הפסקת הווסת. מחקרים אחרים ציינו ממצאים דומים: צפיפות עצם גבוהה יותר אצל נשים בתקופת לקיחת האסטרוגן (12) ואצל מי שטופלו לטווח ארוך (15-13).

;היעילות המוגבלת של לקיחת אסטרוגן בעבר עשויה לשקף דלדול עצם ש"הדביק את הקצב", אם כי הנתונים היו סותרים (18-16)
* במחקר אחד אצל נשים לאחר הפסקת הווסת גילו החוקרים שמי שלא טופלו באסטרוגן אחרי כריתת שחלות, איבדו בתחילה עצם בקצב של 2.6 אחוז לשנה, שירד בהמשך ל-0.8 אחוז בשנה (16). מי שטופלו באסטרוגן במשך ארבע שנים, לא איבדו עצם, אבל לאחר הפסקת הטיפול באסטרוגן איבדו עצם בקצב של 2.5 אחוז בשנה במשך ארבע השנים הבאות. לא היה הבדל מובהק באובדן עצם אצל שתי הקבוצות לאחר שמונה שנים.
* במחקר אחד על נשים אחרי הפסקת הווסת לאחר כריתת רחם, הנשים הוקצו אקראית לקבלת אלנדרונט, אסטרוגן, טיפול משולב או אינבו במשך שנתיים, ולאחר מכן חולקו שוב אקראית לקבלת המשך טיפול תרופתי או אינבו בשנה השלישית. צפיפות העצם פחתה בשנה השלישית אחרי הפסקת נטילת אסטרוגן (-4.5, 1.8, 2.4 אחוז בעמוד השדרה, בכל הירך ובצוואר עצם הירך, בהתאמה), אבל לא אחרי הפסקת נטילת אלנדרונט או טיפול משולב באלנדרונט ואסטרוגן (19).
* לעומת זאת, במחקר PEPI הגדול בהרבה, נשים אחרי הפסקת הווסת שהפסיקו נטילת אסטרוגן, לא איבדו עצם בקצב מהיר במידה חריגה. מחקר זה כלל 495 נשים שעברו מדידות צפיפות עצם במשך שלוש שנים בממוצע וכן ארבע שנים אחרי המחקר. מן התוצאות עולה כי השיעורים השנתיים של אובדן צפיפות עצם אצל הנשים שלקחו אסטרוגן ואז הפסיקו את נטילתו ואצל אלה שמעולם לא לקחו אסטרוגן היו זהים (כאחוז אחד בשנה) (18).
הנתונים על אובדן עצם מואץ אחרי הפסקת טיפול באסטרוגן אינם עקביים.

==הטיפול באוסטאופורוזיס קיים==

אומנם טיפול באסטרוגן מאושר על ידי מנהל המזון והתרופות של ארה"ב (FDA) למניעה, אבל לא לטיפול באוסטאופורוזיס. בכל זאת, מן הנתונים עולה כי אסטרוגן אפקטיבי אצל נשים אחרי הפסקת הווסת הלוקות באוסטאופורוזיס קיים ושברים בחוליות. במחקר אחד הוקצו 75 נשים כאלה אקראית לטיפול באסטרדיול הניתן דרך העור, או באינבו. תוספי סידן ניתנו לשתי הקבוצות (20). אסטרוגן קשור לעלייה בצפיפות עצם בעמוד השדרה ובירך הפרוקסימלית, ולא היה שינוי בצפיפות עצם באמצע האמה. הוא גם הפחית את הסיכון לשברי חוליות ביותר מ-50 אחוז (23 לעומת 58 שברים לכל 100 שנות מטופלת).

נראה שאסטרוגן אפקטיבי אפילו כאשר הטיפול בו מתחיל אחרי גיל 75. כדוגמה, אצל 67 נשים בגיל מתקדם (בנות 75 ומעלה), מתן אסטרוגן במשך תשעה חודשים הגדיל את צפיפות העצם בעמוד השדרה המותני ובירך בהשוואה לאינבו (4.1 לעומת 0.4 אחוז בעמוד השדרה, 1.7 לעומת פחות מ-0.1 אחוז בירך) (21).

==אסטרוגן במינון נמוך==

בעבר נחשב מינון של 0.625 מ"ג אסטרוגנים כמינון האסטרוגן הנדרש למניעת דלדול עצם או שווה ערך (22-24). אבל, בקרב נשים אחרי הפסקת הווסת שלא לקחו אסטרוגן, לנשים עם ריכוזי אסטרדיול נמוך בסרום (אבל ניתן לאיתור) הייתה צפיפות עצם גבוהה יותר מאשר לאלה שאצלן הריכוזים היו כאלה שלא ניתן להבחין בהם (25).

על סמך נתונים אלה, נבדקו מינונים נמוכים של אסטרוגן כאסטרטגיה למניעת דלדול עצם תוך הפחתה למינימום של השפעות לוואי וסכנת סרטן שד. ממחקרים עוקבים שעשו שימוש ב-DXA למדידת צפיפות עצם, עולה שמינונים נמוכים של אסטרוגן הם בעלי השפעת הגנה על העצם אצל נשים אחרי הפסקת הווסת, אבל לא באותה המידה כמו מינון סטנדרטי של אסטרוגנים (0.625 מ"ג ליום).

הנתונים הטובים ביותר מגיעים מניסוי מבוקר אינבו שהשווה מינון נמוך של אסטרוגנים (0.3 או 0.45 מ"ג ביום) לטיפול במינון סטנדרטי (0.625 מ"ג), עם או בלי פרוגסטין (Medroxyprogesterone Acetate 1.5 או 2.5 מ"ג ליום), במשך שנתיים אצל 822 נשים בריאות לאחר הפסקת הווסת (26). צפיפות העצם בעמוד השדרה ובירך גדלה באופן תלוי מינון אצל כל הקבוצות שטופלו בהורמונים, אבל לא אצל קבוצת האינבו.

במחקר אחר הוקצו 406 נשים אקראית זמן קצר לאחר הפסקת הווסת לקבלת אסטרוגן Unopposed Esterified באחד משלושה מינונים (0.3, 0.625 ו-1.25 מ"ג ליום) או אינבו (27). כל שלושת המינונים מנעו דלדול עצם, ואילו היפרפלזיה של רירית הרחם הופיעה רק אצל שני המינונים הגבוהים יחסית. קיימות ראיות לכך שאפילו מינונים נמוכים במיוחד של אסטרוגן (שווה ערך פחות או יותר ל-0.15 מ"ג ביום של אסטרוגנים) סיפקו הגנה נגד דלדול עצם. גם מדבקה של 0.014 מ"ג אסטרדיול דרך העור וגם אסטרדיול בבליעה (0.25 מ"ג ביום) ביום מנעו, ככל הנראה, דלדול עצם (29,28).

לסיכום, כמעט מכל המחקרים עולה שמינונים נמוכים יחסית של אסטרוגן מונעים דלדול עצם, בעיקר בהינתן אספקה נאותה של ויטמין D וסידן. עם זאת, רוב המומחים אינם ממליצים עוד על אסטרוגן כאסטרטגיה ראשונית למניעת אוסטאופורוזיס או טיפול בו, בהתחשב בתוצאות מחקר WHI. עבור נשים המשתמשות בטיפול הורמונלי להקלה סימפטומטית, יש לתת את המינון הנמוך ביותר למשך הזמן הקצר ביותר.

==אסטרוגן לעומת טיפול בביספוספונטים==

אסטרוגן עם Medroxyprogesterone Acetate היה זהה ביעילותו לטיפול אלדרונט למניעת דלדול עצם במחקר אחד על נשים בנות 59-45 (30), ובמחקר על נשים בגיל מתקדם (31), ואילו אלדרונט הראה תוצאות טובות יותר משילוב תחליפי הורמונים במחקר אחד על נשים אחרי הפסקת ווסת בגיל מתקדם (בנות 65 עד 90) (32). דלדול עצם עלול להיות רב יותר אחרי הפסקת נטילת אסטרוגן מאשר אחרי הפסקת נטילת אלדרונט (19).

טיפול משולב (אסטרוגן וביספוספונטים) היה יעיל יותר מאשר כל אחד מהחומרים לבדו (32,29) בחלק מן המחקרים (32,29), אבל לא בכולם (31). עם זאת, מכיוון שהטיפול המשולב מדכא Bone Turnover, אנחנו מהססים במתן שילוב זה בשל הפוטנציאל לדיכוי מוגזם של Bone Turnover, העלול להגביר את הסיכון לשברים בשל עצם אדינמית או "קפואה" (28).

==טיפול בפרוגסטין==

אצל בעלי חיים יכול פרוגסטרון לגרום בעצם שינויים שאינם תלויים באלה הקשורים לאסטרוגן (33). אצל בני אדם מגביל פרוגסטרון ספיגה מחודשת בעצם, ויש לו כמה השפעות מועילות על צפיפות עצם כאשר הוא ניתן לנשים שיש להן חוסר באסטרוגן (35,34). אבל ההשפעות המועילות של פרוגסטרון על צפיפות עצם קטנות בהשוואה לאלה של אסטרוגן. כדוגמה, במחקר אחד על נשים לאחר הפסקת הווסת שלקחו אסטרוגנים מצומדים (0.625 מ"ג ליום), מינונים גבוהים של Medroxyprogesterone{{כ}} (20 מ"ג ליום) או אינבו, צפיפות העצם בעמוד השדרה ירדה ב-7 אחוזים אצל המטופלות באינבו, אבל ירדה ב-5 אחוזים בלבד אצל נשים שקיבלו Medroxyprogesterone{{כ}} (10). לעומת זאת, צפיפות העצם גדלה ב-2 אחוזים אצל נשים שלקחו אסטרוגנים מצומדים.

טיפול משולב באסטרוגן ופרוגסטין איננו מגדיל את יעילותו של אסטרוגן לבדו לגבי העצם (6,2). ההתמודדות הטובה ביותר עם הנושא הייתה במחקר PEPI שבו 875 נשים הוקצו אקראית לקבלת אינבו או אחד מארבעה סוגי טיפול שהיו אסטרוגניים (0.625 מ"ג ליום) לבדם או עם Medroxyprogesterone מחזורי או מתמשך או פרוגסטרון מיקרוני מחזורי (200 מ"ג ליום למשך 12 ימים בחודש) (2). לאחר שלוש שנים גדלה צפיפות העצם באופן דומה אצל כל קבוצות הטיפול ב-3.5 עד 5.0 אחוזים בעמוד השדרה וב-1.7 אחוזים בירך. לעומת זאת, צפיפות העצם ירדה במקומות אלה ב-1.8 וב-1.7 אחוזים, בהתאמה, בקבוצת האינבו.

==המלצות==

אסטרוגן הוא אפשרות למניעת אוסטאופורוזיס אצל נשים בתקופת המנופאוזה, אבל איננו רואים בו עוד טיפול ראשוני, בהתחשב בנתונים ממחקר WHI שמהם עולה כי טיפול אסטרוגן-פרוגסטין מפחית את סכנת השברים במחיר שכיחות גבוהה יותר של סרטן שד, מחלות לב כליליות, שבץ ופקקת (1), או שעלייה בסכנת שבץ ופקקת (אבל לא מחלת לב כלילית או סרטן שד) במקרה של אסטרוגן בלבד (8). כתוצאה מכך, אנחנו ממליצים על ביספוספונטים או רלוקסיפן כתרופות ראשוניות למניעה ועל ביספוספונטים לטיפול באוסטאופורוזיס קיים.

<div align="left">
==ביבליוגרפיה==

# Rossouw, JE, Anderson, GL, Prentice, RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321
# Effects of hormone therapy on bone mineral density: results from the postmenopausal estrogen/progestin interventions (PEPI) trial. The Writing Group for the PEPI. JAMA 1996;276:1389
# Riis B, Thomsen K, Christiansen C. Does calcium supplementation prevent postmenopausal bone loss? A double-blind, controlled clinical study. NEJM 1987;316:173
# Prince RL, Smith M, Dick IM, et al. Prevention of postmenopausal osteoporosis. A comparative study of exercise, calcium supplementation, and hormone-replacement therapy. NEJM 1991;325:1189
# Aloia JF, Vaswani A, Yeh JK, et al. Calcium supplementation with and without hormone replacement therapy to prevent postmenopausal bone loss. Ann Intern Med 1994;120:97
# Munk-Jensen N, Pors Nielsen S, Obel EB, et al. Reversal of postmenopausal vertebral bone loss by oestrogen and progestogen: A double blind placebo controlled study. Br Med J (Clin Res Ed) 1988;296:1150
# Field CS, Ory SJ, Wahner HW, et al. Preventive effects of transdermal 17 beta-estradiol on osteoporotic changes after surgical menopause: a two-year placebo-controlled trial. Am J Obstet Gynecol 1993;168:114
# Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1701
# Banks E, Beral V, Reeves G, et al. Fracture incidence in relation to the pattern of use of hormone therapy in postmenopausal women. JAMA 2004;291:2212
# Gallagher JC, Kable WT, Goldgar D. Effect of progestin therapy on cortical and trabecular bone: comparison with estrogen. Am J Med 1991;90:171
# Schneider DL, Barrett-Connor EL, Morton DJ. Timing of postmenopausal estrogen for optimal bone mineral density. The Rancho Bernardo Study. JAMA 1997;277:543
# Cauley JA, Seeley DG, Ensrud K, et al. Estrogen replacement therapy and fractures in older women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Ann Intern Med 1995;122:9
# Cauley JA, Zmuda JM, Ensrud KE, et al. Timing of estrogen replacement therapy for optimal osteoporosis prevention. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:5700
# Felson DT, Zhang Y, Hannan MT, et al. The effect of postmenopausal estrogen therapy on bone density in elderly women. NEJM 1993;329:1141
# Michalsson K, Baron JA, Farahmand BY, et al. Hormone replacement therapy and risk of hip fracture: population based case-control study. The Swedish Hip Fracture Study Group. BMJ 1998;316:1858
# Lindsay, R, Hart, DM, MacLean, A, et al. Bone response to termination of oestrogen treatment. Lancet 1978; 1:1325.
# Christiansen C, Christensen MS, Transbl I. Bone mass in postmenopausal women after withdrawal of oestrogen/gestagen replacement therapy. Lancet 1981;1:459
# Greendale GA, Espeland M, Slone S, et al. Bone mass response to discontinuation of long-term hormone replacement therapy: results from the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Safety Follow-up Study. Arch Intern Med 2002;162:665
# Greenspan SL, Emkey RD, Bone HG, et al. Significant differential effects of alendronate, estrogen, or combination therapy on the rate of bone loss after discontinuation of treatment of postmenopausal osteoporosis. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2002;137:875
# Lufkin EG, Wahner HW, O'Fallon WM, et al. Treatment of postmenopausal osteoporosis with transdermal estrogen. Ann Intern Med 1992;117:1
# Villareal DT, Binder EF, Williams DB, et al. Bone mineral density response to estrogen replacement in frail elderly women: a randomized controlled trial. JAMA 2001;286:815
# Ettinger B, Genant HK, Steiger P, et al. Low-dosage micronized 17 beta-estradiol prevents bone loss in postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol 1992;166:479
# Stevenson JC, Cust MP, Gangar KF, et al. Effects of transdermal versus oral hormone replacement therapy on bone density in spine and proximal femur in postmenopausal women. Lancet 1990;336:265
# Speroff L, Rowan J, Symons J, et al. The comparative effect on bone density, endometrium, and lipids of continuous hormones as replacement therapy (CHART study). A randomized controlled trial. JAMA 1996;276:1397
# Ettinger B, Pressman A, Sklarin P, et al. Associations between low levels of serum estradiol, bone density, and fractures among elderly women: the study of osteoporotic fractures. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:2239
# Lindsay R, Gallagher JC, Kleerekoper, M, et al. Effect of lower doses of conjugated equine estrogens with and without medroxyprogesterone acetate on bone in early postmenopausal women. JAMA 2002;287:2668
# Genant HK, Lucas J, Weiss S, et al. Low-dose esterified estrogen therapy: effects on bone, plasma estradiol concentrations, endometrium, and lipid levels. Estratab/Osteoporosis Study Group. Arch Intern Med 1997;157:2609
# Odvina CV, Zerwekh JE, Rao DS, et al. Severely suppressed bone turnover: a potential complication of alendronate therapy. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:1294
# Wimalawansa SJ. A four-year randomized controlled trial of hormone replacement and bisphosphonate, alone or in combination, in women with postmenopausal osteoporosis. Am J Med 1998;104:219
# Ravn P, Bidstrup M, Wasnich RD, et al. Alendronate and estrogen-progestin in the long-term prevention of bone loss: four-year results from the early postmenopausal intervention cohort study. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1999;131:935
# Evi S, Tiitinen A, Laitinen K, et al. Effects of alendronate and hormone replacement therapy, alone and in combination, on bone mass and markers of bone turnover in elderly women with osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:626
# Greenspan SL, Resnick NM, Parker RA. Combination therapy with hormone replacement and alendronate for prevention of bone loss in elderly women: A randomized controlled trial. JAMA 2003;289:2525
# Prior JC. Progesterone as a bone-trophic hormone. Endocr Rev 1990;11:386
# Horowitz M, Wishart J, Need AG, et al. Treatment of postmenopausal hyperparathyroidism with norethindrone. Effects on biochemistry and forearm mineral density. Arch Intern Med 1987;147:681 35. Abdalla HI, Hart DM, Lindsay R, et al. Prevention of bone mineral loss in postmenopausal women by norethisterone. Obstet Gynecol 1985;66
</div>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=4204&sheetid=278 טיפול הורמונלי בתקופה שלאחר הפסקת הווסת למניעת אוסטאופורוזיס וטיפול בו: המצב לאחר מחקר WHI], באתר מדיקל מדיה

{{ייחוס|פרופ' ברי קפלן, היחידה למחלות עצם, רמב"ם, הקריה הרפואית לבריאות האדם, חיפה}}
<center>'''פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, דצמבר 2009, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה|*, אוסטיאופורוזיסהטיפול]]

זאבת אדמנתית מערכתית - Systemic lupus erythematosus

2012-01-26T08:23:13Z

איילת פרדר:

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Butterflyrash.jpg|250px]]
|כיתוב תמונה=פריחה דמוית פרפר, האופיינית לזאבת
|שם עברי=זאבת אדמנתית מערכתית
|שם לועזי=Systemic lupus erythematosus
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|L|93||l|80}}, {{ICD10|M|32||m|30}}
|ICD-9={{ICD9|710.0}}
|MeSH={{MeSH|D008180}}
|יוצר הערך=ד"ר דפנה פארן{{ש}}[[קובץ:Reumatology_(2).jpg]]
|אחראי הערך=
}}

'''זאבת אדמנתית מערכתית''' ('''SLE''';{{כ}} '''Systemic lupus erythematosus'''; '''זא"מ''') היא מחלה דלקתית אוטואימונית הרווחת בכל העולם. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם על ידי הנוגדנים העצמיים והקומפלקסים האימוניים. תיתכן פגיעה במערכת אחת או יותר על כן ההסתמנות הקלינית מגוונת ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכות המעורבות. מהלך המחלה מתאפיין בהפוגות והתלקחויות. אבחון המחלה מבוסס על מכלול ממצאים קליניים ומעבדתיים. הטיפול במחלה מותאם לחומרת המחלה ולמערכות הנגועות ומבוסס על טיפול בתרופות נוגדות [[מלריה]] בכל החולים ותוספת טיפול בקורטיקוסטרואידים ו/או אימונוסופרסיה בהתאם למערכת המעורבת וחומרת המחלה.

==אפידמיולוגיה==

זאבת אדמנתית מערכתית רווחת בכל העולם אך שכיחותה שונה באוכלוסיות שונות. בארה"ב שכיחות המחלה כ-15-50/100000. שיא היארעות המחלה בגיל הפוריות. בגיל זה המחלה שכיחה יותר בנשים ביחס של 9:1 עד 12:1 ואילו בגיל הילדות ובגיל שלאחר הבלות יחס גברים: נשים כ-2-3:1. המחלה שכיחה יותר בקבוצות אתניות שונות, באופן בולט בשחורים ממוצא אפרו-אמריקני בהם השכיחות היא פי שלושה.

==אטיולוגיה==

האטיולוגיה של זאבת אדמנתית מערכתית איננה ידועה אך התפתחות המחלה תלויה במכלול של גורמים גנטיים, הורמוני מין וגורמים סביבתיים התורמים להתפרצות המחלה. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים משני לפעילות יתר של לימפוציטים מסוג B ו-T, הפרעה בפינוי קומפלקסים אימוניים, הפרעה בטולרנטיות, הפרעה בטיפול בתאים אפופטוטיים והפרעה בתפקוד תאי T ותאי NK. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם במספר מנגנונים: התקשרות ישירה של נוגדנים לרקמה, התקשרות ישירה של נוגדנים לממברנות תאים ו/או משני למשקע של קומפלקסים אימוניים ברקמות אשר משפעלים משלים וגורמים לתהליך דלקתי מקומי הרסני.

===נטייה גנטית===

גורמים גנטיים תורמים לפגיעה בטולרנטיות האימונית, מקודדים נוגדנים עצמיים שונים, קשורים בשפעול תאי B, קשורים בפעילות אינטרפרון ועוד.
מדובר במחלה מולטיגנית. נתן למצוא גן בודד האחראי למחלה בפחות מ- 5% מהחולים. חסרים הומוזיגוטיים למרכיבים המוקדמים של משלים C1q, C1r, C1s, C4, C2)) מגבירים את הנטייה למחלה. חסר C4A הוא הגן בתאחיזה ל-HLA אשר תואר בשכיחות הגבוהה ביותר כקשור לזאבת אדמנתית מערכתית.

בשנים האחרונות פורסמו תוצאות של שני Genome Wide Association Studies{{כ}} (GWAS) אשר אתרו וריאנטים גנטיים נוספים המקנים סיכון ללקות בזאבת אדמנתית מערכתית:

[[קובץ:‫טבלהזאבת.jpg|מרכז]]

דרושים מספר רב של גנים כדי להקנות סיכון לחלות במחלה. בקרובי משפחה של חולים יש שכיחות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית. בתאומים זהים המתאם הוא 24-58%.

===הורמוני מין===

להורמוני מין ככל הנראה תרומה חשובה בהתפרצות המחלה לנוכח ההבדל הגדול בשכיחות בין נשים לגברים בגיל הפוריות. בחולים הלוקים בזאבת אדמנתית מערכתית הודגמו רמות נמוכות יותר של אנדרוגנים ורמות גבוהות יותר של אסטרוגן ופרולקטין. בנוסף נצפתה הפרעה במטבוליזם של הורמוני מין בלוקים במחלה, עם עליה בהידרוקסילציה של טסטוסטרון לאסטרדיול ועליה בהידרוקסילציה של אסטרדיול לאסטרון בגברים ובנשים. שימוש בגלולות למניעת הריון המכילות אסטרוגן וטיפול הורמונלי חליפי לאחר הבלות נקשרו בהיארעות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית.

;גורמים סביבתיים
* [[עישון]] סיגריות דווח בחלק מהעבודות כמגביר את הסיכון ללקות במחלה.
* חשיפה לקרני UV עלולה להוביל להתלקחות זאבת אדמנתית מערכתית העלולה להתבטא בפריחות, חום והסתמנות סיסטמית.
* זיהומים וירליים, ובמיוחד זיהום ב- EBV תואר כיכול לתרום להתפרצות המחלה.

==קליניקה==

ההסתמנות הקלינית בזאבת אדמנתית מערכתית מגוונת מאד ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכת או המערכות המעורבות בתהליך הדלקתי. מבחינה קונסטיטוציולנית הביטויים אינם ספציפיים אך שכיחים ביותר כולל: עייפות בולטת, חום וירידה במשקל. חשוב לציין שהעייפות בזאבת אדמנתית מערכתית הינה תסמין בולט ושכיח ולעיתים קרובות מהווה הביטוי הראשון להתלקחות המחלה. מדובר בעייפות שאיננה מוטבת לאחר שינה.

המעורבות המערכתית עלולה לפגוע באחת או יותר מהמערכות הבאות:
* עור
* מפרקים
* קרומים (פלאורה, פריקרד, פריטוניאום)
* כליות
* מערכת הנשימה
* מערכת הלב וכלי הדם
* מערכת המטולוגית
* מערכת העצבים המרכזית , ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית

===עור===

ניתן לחלק את ההסתמנות בעור לצורה חדה, תת-חדה וכרונית.

* '''פריחה חדה (Acute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחת Malar rash{{כ}} (Butterfly rash)- המערבת לחיים וגשר אף, ללא מעורבות קפלים נאזולביאלים. מדובר בפריחה אדומה, מורמת, החולפת בתקופות של הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה פוטוסנסטיבית העלולה להופיע בכל אזור חשוף לשמש. הפריחה מופיעה בעת מחלה פעילה וחולפת באת הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה שלפוחיתית (Bullous lupus erytjematosus) - איננה מותירה צלקת

* '''פריחה תת חדה (Subacute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחה פסוריאטיפורמית - פריחה דמוית [[ספחת]] המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.
* פריחה אנולרית - פריחה דמוית טבעות המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.

* '''פריחה כרונית (Discoid lupus erythematosus / Chronic cutaneous lupus erythematosus)'''
** זאבת דיסקואיד (DLE) היא מחלה דלקתית של העור היכולה להופיע כמחלה נפרדת או כאחד הביטויים של זאבת אדמנתית מערכתית .הנגעים העוריים שטוחים או מעט מורמים, בצבע אדמדם, עם גבול ברור והיפרפיגמנטרי, מלווה בקשקשת. עם הזמן הנגעים נעשים עגולים ודמויי מטבע, עם מרכז שטוח, מצולק והיפופיגמנטרי. הנגעים מופיעים בדרך כלל באזורים חשופים לשמש אך גם באזורים לא חשופים, בעיקר על הקרקפת. נגעים בקרקפת עלולים להוביל להצטלקות ואובדן שיער בלתי הפיך באזור הנגוע. זאבת דיסקואיד מתפתחת ב-15-30% מחולי זאבת אדמנתית מערכתית ויכולה להיות הביטוי הראשון למחלה ב-5-10% מהחולים. זאבת דיסקואיד בדרך כלל מופיעה בגיל 40-20, פוגעת בשני המינים ביחס נשים:גברים 1:3 והינה פי 7 פחות שכיחה מזאבת אדמנתית מערכתית.

יתכנו ביטויים עוריים נוספים שכיחים יחסית, אך אינם ספציפיים למחלה כולל: נשירת שיער דיפוזית בעת התלקחות החולפת בעת רגיעה, כיבים בחלל הפה והאף שלרוב אינם כואבים, תהליך דלקתי של השומן התת- עורי (פניקוליטיס), וסקוליטיס עורית, ליבדו רטיקולריס (פריחה דמוית רשת בגוון סגלגל, לרוב בגפיים).

===מפרקים===

דלקת מפרקים (ארתריטיס) הינה ההסתמנות השכיחה ביותר בזאבת אדמנתית מערכתית ומופיעה ב-95-35% מהחולים במהלך מחלתם. תיתכן גם טנוסינוביטיס. עם זאת הארתריטיס לרוב קלה ואיננה ארוסיבית. הנוזל הסינוביאלי דלקתי בצורה קלה. לעיתים רחוקות תיתכן מעורבות מפרקית המובילה לדפורמציה בידיים הקרויה Jaccoud arthropathy המופיעה ב- 3-43% מחולי זאבת אדמנתית מערכתית. הדפורמציה נובעת מסובלוקסציה של המפרקים בין עצם המסרק לגליל המקורב ( metacarpo-phalangeal joints) בידיים, ללא עדות לארוסיות בצילומי רנטגן. הסתמנות זו נובעת ממעורבות דלקתית של רקמות רכות וגידים ולא מארוסיות.

===קרומים===

* פלאוריטיס: תהליך דלקתי של קרום הריאה מופיע ב-30-60% מהחולים.
* פריקרדיטיס: תהליך דלקתי של קרום הלב מופיע ב- 20-30% מהחולים.
* פריטוניטיס: מופיע בשיעור נמוך של חולים.

===כליות===

מעורבות כיליתית בזאבת אדמנתית מערכתית שכיחה ומופיעה ב-30-65% מהלוקים במחלה. מעורבות זו מופיעה כהסתמנות ראשונה של המחלה רק ב-3-6% מהמקרים. הנפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית מתאפיינת בתהליך דלקתי גלומרולי וטובולואינטרסטיציאלי המתווך על יד קומפלקסים אימוניים ומוביל לאי-ספיקת כליות בעד 30% מהחולים הלוקים בנפריטיס. קומפלקסים אימוניים השוקעים במסנגיום או בסוב-אנדותל מגייסים תאי דלקת ומשלים ומשפעלים משלים. התהליך הדלקתי המקומי מוגבר ע"י יצור מקומי בכיליה של מרכיבי משלים, ציטוקינים וכמוקינים.

לצורך אבחון נפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית נדרשים לפחות אחד מהממצאים הבאים:
# הפרשת חלבון בשתן של 500 מ"ג או יותר ביממה, או ממצא של חלבון +3 או יותר בבדיקת dipstick.
# גלילים בשתן: גלילי כדוריות אדומות, גלילים גרנולרים או גלילים מעורבים.
# המטוריה (>5 RBC/ high power field)
# לויקוציטוריה (>5 WBC/high power field)

;סיווג נפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית
מקובל לסווג ולדרג את התהליך הדלקתי בנפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית על פי הסיווג של ארגון הבריאות העולמי המתייחס לשינויים ההיסטולגיים בגלומרולי. סיווג זה עבר עדכון בשנת 2003 . מטרת העדכון האחרון היתה לשים דגש על ממצאים בעלי חשיבות קלינית תוך יישום הגדרות סטנדרטיות שיאפשרו אחידות ושיתוף פעולה בין מרכזים שונים.

סיווג זה כולל 6 קבוצות היסטולוגיות:
* Class I{{כ}} (Minimal mesangial)
* Class II{{כ}} (Mesangial proliferative)

סיווגים אלו מעידים על תהליך דלקתי קל עם משקע של קומפלקסים אימוניים במסנגיום. בצורות אלה המחלה לרוב אינה מתקדמת ואינה מובילה לאי-ספיקת כליות ועל כן לרוב לא דורשת טיפול אימונוסופרסיבי.

* Class III{{כ}} (Focal lupus nephritis)
* Class IV{{כ}} (Diffuse lupus nephritis)

סיווגים אלה מעידים על שינויים פרוליפרטיביים אנדוקפילריים עם משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אנדותליאליים. צורה זו של גלומרולונפריטיס בעלת פרוגנוזה פחות טובה. ללא טיפול המחלה פרוגרסיבית ומתקדמת לאי ספיקת כליות ועל כן דרוש טיפול אימונוסופרסיבי אינטנסיבי. מבחינה קלינית צורה זו מתבטאת בפרוטאינוריה, משקע שתן נפריטי ו[[יתר לחץ דם]].

* Class V{{כ}} (Membranous)

סיווג זה מעיד על משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אפיתליאליים. מבחינה קלינית מחלה זו מתבטאת בפרוטאינוריה עם תסמונת נפרוטית ואילו התפקוד הכיליתי לרוב שמור.

* Class VI{{כ}} (Advanced sclerosing lupus nephritis)

סיווג זה מעיד על סקלרוזיס של 90% או יותר מהגלומרולי, ללא מחלה דלקתית פעילה. בצורה זו מדובר בהצטלקות בלתי הפיכה המתבטאת באי-ספיקת כליות ואינה מגיבה לטיפול אימונוסופרסיבי.

בנוסף לדירוג ההיסטולוגי ל-6 הקבוצות נהוג לדרג בכל קבוצה את מידת הפעילות הדלקתית (Activity index) ומידת השינויים הכרוניים (Chronicity index).

===מערכת הנשימה===

* פלאוריטיס מופיעה ב-30-60% מהחולים. פנאומוניטיס חדה מופיעה ב-1.4-4% בלבד מחולי זאבת אדמנתית מערכתית ומתבטאת בקוצר נשימה, שיעול, חום, כאב פלויריטי ולעיתים כיח דמי (המופטיזיס). בצילום חזה נראים תסנינים דיפוזיים שהכי בולטים בבסיסי הריאות. לעיתים קרובות התמונה דומה לדלקת ריאות זיהומית.
* דמם אלבואולרי הוא הסתמנות נדירה הפוגעת בפחות מ- 2% מהחולים. ההסתמנות דומה לזו של פנאומוניטיס חדה אך המהלך דוהר ומוביל לאי ספיקה נשימתית. התמותה במצב זה גבוהה ומגיעה לכדי 70-90%.
* מחלת ראות אינטרסטיציאלית איננה שכיחה בזאבת אדמנתית מערכתית ופוגעת ב-3-8% מהחולים. ההסתמנות הקלינית מתפתחת בהדרגה עם שעול כרוני יבש, קוצר נשימה במאמץ וכאב פלוירטי.
* [[תסחיף ריאתי]] - יש לחשוד בכך בכל חולה עם הסתמנות של כאב פלויריטי וקוצר נשימה, במיוחד בנוכחות נוגדני אנטיפוספוליפיד. אירועים תרומבואמבולים מופיעים ב-30-40% מהחולים להם יש נוגדני אנטיפוספוליפיד.
* [[יתר ל"ד ריאתי]] קשה נדיר בזאבת אדמנתית מערכתית אך יתר ל"ד ריאתי קל מופיע ב- 5-14% מהחולים.
* תסמונת התכווצות ריאה (Shrinking lung syndrome) הינה תסמונת נדירה של זאבת אדמנתית מערכתית הנובעת מהפרעה בתפקוד הסרעפת ומתבטאת בקוצר נשימה, כאב פלויריטי ונפחי ריאה ירודים, עם תמונה רסטריקטיבית בתפקודי ראות.

===מערכת הלב וכלי הדם===

תיתכן מעורבות כל מבני הלב:
* [[דלקת קרום הלב]] (פריקרדיטיס) היא ההסתמנות הלבבית השכיחה ביותר ומופיעה ב-20-30% מהחולים.
* [[דלקת שריר הלב]] (מיוקרדיטיס) מופיעה ב-9% מהחולים.
* [[דלקת פנים הלב]] (אנדוקרדיטיס) (Libman Sacks) - שכיחות אנדוקרדיטיס בזאבת אדמנתית מערכתית איננה ידועה. מרבית האוושות הנשמעות אינן קשורות במחלה מסתמית משמעותית. וגטציות שאינן על רקע זהום בקטריאלי כפי שתואר על ידי Libman ו-Sacks נראות ב-15-60% מהניתוחים לאחר המוות.
* מחלת לב כלילית מופיעה ב- 8-10% מהחולים. בנשים בגיל 35-44 הלוקות בזאבת אדמנתית מערכתית יש סיכוי פי 50 ללקות ב[[אוטם שריר הלב]] לעומת נשים בריאות באותה קבוצת גיל. גורמי הסיכון הקרדיווסקולרים המסורתייים הכוללים יתר ל"ד, הפרעה בפרופיל שומנים, [[סוכרת]] ומשקל יתר שכיחים יותר בזאבת אדמנתית מערכתית אך אינם מסבירים באופן מלא את הסיכון המוגבר לטרשת עורקים. ככל הנראה למחלה הדלקתית הכרונית, לנוגדני אנטיפוספוליפיד ולנוגדנים כנגד תאי אנדותל תרומה חשובה בסיכון מוגבר זה.

===מערכת המטולוגית===

;תיתכן פגיעה בשורה אחת או יותר
* בשורה האדומה האנמיה האופיינית היא אנמיה המוליטית קומבס חיובית. עם זאת חשוב לזכור שיתכנו סיבות רבות אחרות לאנמיה בזאבת אדמנתית מערכתית הכוללות [[אנמיה של מחלה כרונית]], אנמיה משנית לאי ספיקת כליות, [[אנמיה של חסר ברזל]], אנמיה משנית לתרופות המדכאות את מח העצם ועוד. על כן, לעיתים קרובות מדובר באנמיה משולבת.
* בשורה הלבנה תיתן לויקיפניה (חסר בתאי דם לבנים) ו/ או לימפופניה (חסר בתאים לימפוציטים) משנית למחלה פעילה .עם זאת יתכנו סיבות נוספות ללויקופניה או לימפופניה כולל דיכוי מח עצם משני לתרופות ו/או זיהום.
* תרומבוציטופניה (חסר בטסיות) עלולה להיות ביטוי לזאבת אדמנתית מערכתית פעילה. נוגדנים כנגד הטסיות שכיחים במחלה אך לא תמיד מלווים בתרומבוציטופניה. תיתכן תרומבוציטופניה כרונית, יציבה סביב 50,000 ללא עדות להתלקחות המחלה.

===מערכת העצבים המרכזית, ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית===

בזאבת אדמנתית מערכתית תיתכן מעורבות מערכת העצבים המרכזית או ההיקפית ו/או מעורבות נוירופסיכיאטרית. ההסתמנויות הנוירולוגיות והפסיכיאטריות כוללות מגוון רחב של תסמונות כגון מנינגיטיס אספטית, אירוע מוחי, פרכוסים, מונונוירופתיה, פולינוירופתיה, [[מצב בלבולי חריף]], ירידה קוגניטיבית, דיכאון, פסיכוזה ועוד.

==אבחנה==

האבחנה מבוססת על מכלול של תסמינים קליניים וממצאי מעבדה העלולים להופיע בעת ובעונה אחת או באופן מצטבר לאורך תקופת המעקב. הקריטריונים לסיווג זאבת אדמנתית מערכתית (Classification criteria) נועדו לצרכי מחקר אך בדומה למצבים אחרים בראומטולוגיה נשענים על קריטריונים אלה גם בעבודה הקלינית.

;לצרכי סיווג של זא"מ דרושים 4 קריטריונים מתוך 11:
* פריחת פרפר - פריחה אריתמטוטית על הלחיים וגשר האף, ללא מעורבות הקפל הנזולביאלי.
* פריחת דיסקואיד לופוס - פריחה אריתמטוטית מורמת עם קשקשת, אטרופיה והצטלקות.
* פריחה בעקבות חשיפה לשמש.
* כיבים בפה או ברירית האף - לרוב לא כואבים.
* [[דלקת מפרקים]] - לא ארוסיבית, מערבת לפחות 2 מפרקים.
* דלקת בקרום הלב או בקרום הריאה.
* דלקת בכליות - פרוטאינוריה של 500 מ"ג ליממה או יותר או גלילי תאים.
* פגיעה במערכת העצבים המרכזית - פרכוסים או פסיכוזה.
* [[אנמיה המוליטית]] או לויקופניה </mm34000, או לימפופניה <1500/mm3 או תרומבוציטופניה < 100000/mm3
* Anti ds-DNA antibody או Anti-Smith antibody או Antiphospholipid antibody
* ANA) Antinuclear antibody) חיובי

;ממצאי מעבדה נוספים:
ניתן למצוא בחולי זאבת אדמנתית מערכתית מכלול נוגדנים עצמיים עם רגישות וסגוליות שונה והקשרים קליניים שונים:
* Anti dsDNA מופיעים ב-50-60% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליתית. תנודות בטיטר הנוגדנים משמש ככלי למעקב אחר פעילות המחלה.
* Anti-ssDNA מופיעים ב-60-70% מהחולים אך איננו ספציפי ולא בשימוש.
* Anti-histone antibodies מופיעים ב-70% מהחולים ובלמעלה מ-90% מהחולים עם זאבת מערכתית מושרית תרופות (Drug induced LE).
* Anti-Ro antibodies{{כ}} (Anti-SSA) מופיעים ב-30% מהחולים . נקשר לזאבת נאונטלית ולזאבת עורית תת חריפה.
* Anti-La antibodies{{כ}} (Anti-SSB) מופיעים ב- 15 % מהחולים. נקשר לזאבת נאונטלית ולזאבת עורית תת חריפה.
* Anti-Sm antibodies מופיעים ב-30% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליה ומערכת העצבים המרכזית.
* Anti-RNP מופיעים ב-10% מהחולים, איננו ספציפי לזאבת אדמנתית מערכתית ומופיע בשכיחות גבוהה במחלת רקמת חיבור מעורבת (Mixed connective tissue disease).
* Antiphospholipid antibodies כולל Anticardiolipin ,Anti-2 glycoprotein I ,Lupus anticoagulant מופיעים ב-30-40% מהחולים ונקשר באירועים תרומבוטיים והפלות חוזרות.

==טיפול==

הטיפול בזאבת אדמנתית מערכתית מהווה אתגר. מטרות הטיפול כוללות שליטה טובה בפעילות המחלה הדלקתית ומניעת נזק לרקמות והאיברים השונים משנית למחלה הפעילה ובנוסף, מניעת נזק מצטבר ובלתי הפיך מהתרופות הכוללות לעיתים קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים וטיפולים אימונסופרסיביים.

===טיפול לא-תרופתי===

לנוכח שיעור גבוה של נזק בלתי הפיך המצטבר בחולים הלוקים בזאבת אדמנתית מערכתית יש להקפיד על רפואה מונעת כמרכיב טיפול חשוב ביותר. רפואה מונעת זו כוללת:
* הימנעות מחשיפה לשמש
* הפסקת [[עישון]]
* טיפול פעיל בגורמי סיכון קרדיווסקולרים כולל ירידה במשקל, איזון לחץ דם מיטבי, איזון [[סוכרת]] וטיפול אינטנסיבי בהפרעה בפרופיל שומנים עם ערכי מטרה של LDL cholesterol של 100 ומטה.

===טיפול תרופתי===

בחירת הטיפול מבוססת על חומרת המחלה והמערכות המעורבות:
;טפול בתרופה ממשפחת תרופות נוגדות מלריה
[[Plaquenil]]{{כ}} (Hydroxycholoroquine) היא התרופה נוגדת מלריה הנמצאת בשימוש הרחב ביותר בזאבת אדמנתית מערכתית. טיפול זה מקובל כטיפול בסיסי המומלץ בכל החולים באופן קבוע. המלצה זו מבוססת על עבודות רבות המדגימות כי לתרופות אלו מספר יתרונות חשובים. הן יעילות מאד לטיפול בעייפות האופיינית, דלקת המפרקים, ההסתמנויות העוריות, ונשירת השיער. בנוסף ליעילות זו, הן בעלות אפקט "מייצב" מחלה ומונע התלקחויות. בעבודות בהן נעשה ניסיון להפסיק טיפול בפלקווניל לאחר שהושגה הפוגה הסיכוי להתלקחות היה פי 2.5 בהשוואה לחולים שהמשיכו טיפול קבוע בפלקווניל בעת הפוגה. הסיכון להתלקחות קשה היה פי 6 בחולים שלא נטלו פלקווניל. בנוסף, נמצא כי הפלווקניל בעלת השפעה אנטי-אגרגנטית מתונה ואף מפחיתה באופן מתון רמות כולסטרול וכך מסייעת במניעת טרשת העורקים המואצת השכיחה בחולי זאבת אדמנתית מערכתית.
;NSAIDs
תרופות נוגדות דלקת לא סטרויאדליות יעילות לטיפול בארתרלגיה/ארתריטיס ובפלויריטיס או פריקרדיטיס קלים.
;קורטיקוסטרואידים
יעילים לטיפול בכל ההסתמנויות של זאבת אדמנתית מערכתית הנובעות מתהליך דלקתי פעיל אך יש להימנע מטיפול זה בהסתמנויות קלות כגון ארתרלגיה/ארתריטיס ותפרחות שונות. נתן להסתפק במינונים מתונים של 20-30 מ"ג ליום במקרים של פלויריטיס או פריקרדיטיס. ואילו במצבים של אנמיה המולטית קשה, תרומבוציטופניה משמעותית או נפריטיס לרוב נדרשים מינונים גדולים יותר של 1 מ"ג/ק"ג ליום בעת ההתפרצות עם ירידה הדרגתית במינונים בהתאם לתגובה לטיפול. מינונים גדולים, במתן תוך ורידי בפולס (במינונים של 500-1000 מ"ג ליום למשך 3 ימים ברציפות) מקובלים במצבים של נפריטיס קשה או מעורבות מערכת עצבים מרכזית קשה.
;טיפולים אימונוסופרסיביים
נמצאים בשימוש בנפריטיס פעילה ובמקרים בהם נדרש טיפול המאפשר להפחית שימוש בסטרואידים (Steroid sparing agent) כדי להפחית צריכה של מינונים גדולים של קורטיקוסטרואידים ולשמר הפוגה שהושגה.

הטפולים האימונוסופרסיביים העומדים לרשותנו כוללים:
* [[Methotrexate]] - במינונים של 7.5 עד 25 מ"ג פעם בשבוע. בשימוש בעיקר לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק.
* [[Azathioprine]] - ניתן במינון של 2.5- 1.5 מ"ג/ק"ג. בשימוש לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק, כ-steroid sparing agent במצבים בהם נדרשו סטרואידים כדי להשיג הפוגה, וכן כטיפול אחזקה בנפריטיס לאחר שהושגה הפוגה.
* [[Mycophenolate Mofetil]] - ניתן לרוב במינון של 2-3 ג"ר ליום לטיפול בנפריטיס (Class III, IV, V) לצורך אינדוקציה של הפוגה וכן לצורך אחזקת הפוגה.
* [[Endoxan]]{{כ}} (Cyclophosphamide) - בשימוש לנפריטיס ולמעורבות מערכות חיוניות כגון מעורבות דלקתית של מערכת העצבים המרכזית ופנאומוניטיס כרונית. קיימים שני פרוטוקולים לטיפול בציקלופוספאמיד בחולים הלוקים בנפריטיס:
*# פרוטוקול ה-NIH {{כ}} (מינון גבוה): במינון של 500-1000 מ"ג/מ2 שטח גוף, אחת לחודש במשך חצי שנה ובהמשך אחת ל- 3 חודשים למשך לפחות שנה לאחר שהושגה הפוגה.
*# פרוטוקול ה-Eurolupus (מינון נמוך): במינון של 500 מ"ג אחת לשבועיים, סה"כ 6 עירויים ובהמשך אחזקה בעזרת אזאתיופרין או מיקופנולאט מופטיל סה"כ כ- 3-5 שנים של טיפול.
* [[Ciclosporin]] בשימוש לנפריטיס, בעיקר ל- Class V. לרוב תרופה זו איננה בשימוש בשל תופעות הלוואי ולנוכח אפשרויות הטיפול החלופיות הקיימות.

===טיפולים נוספים===

* Intravenous immunoglobulin {{כ}}(IVIg) - בשימוש לטיפול במצבים של תרומבוציטופניה או אנמיה המוליטית קשה במינונים של 2 ג"ר/ק"ג אחת לחודש. טיפול זה לרוב מהווה "גישור" עד להשגת שיפור ע"י שימוש בתרופה אימונוסופרסיבית.
* [[Thalidomide]] - בשימוש לטיפול בהסתמנות עורית קשה כגון זאבת דיסקואידית כאשר זו עמידה
לטיפול בתרופות נוגדות מלריה/אזאתיופרין/מתוטרקסט.

===תרופות חדשות===

* [[Mabthera]] {{כ}}(Rituximab) - תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD20 המצוי על תאי B אשר גורמת לסילוק תאי B לתקופה של 6-9 חודשים. יעילותה בזאבת אדמנתית מערכתית הודגמה בסדרות של חולים אשר לקו בהתסמנויות קשות ועמידות לטיפולים המקובלים כגון ציטופניות קשות, נפריטיס ומעורבות מערכת העצבים המרכזית עם תוצאות טובות. אך במחקרים גדולים, מבוקרים, כפולי סמויות יעילות התכשיר לא הוכחה בחולי זאבת אדמנתית מערכתית ועל כן התרופה איננה רשומה לאינדיקציה זו. פורסמו 2 מחקרים מבוקרים האחד לטיפול בזאבת אדמנתית מערכתית ללא מעורבות כיליה או מערכת עצבים מרכזית והשניה בחולים עם נפריטיס קשה. בשני המחקרים זרוע האינבו כללה טיפול יעיל, במחקר הראשון קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים ובמחקר השני מיקופנולט מופטיל כך שלא ניתן היה להדגים יעילות הטיפול בריתוקסימאב בחולים אלה.
* [[Benlysta]] {{כ}}(Belimumab) - תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד ציטוקין ה-BLyS{{כ}} (B Lymphocyte Stimulating protein). ציטוקין זה אחראי על פרוליפרציה ודיפרנציאציה של תאי B. תכשיר זה אינו גורם לסילוק תאי B. תרופה זו נבדקה והוכחה כיעילה בחולי זאבת אדמנתית מערכתית הלוקים במחלה מתונה עד קשה, אך ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית. היא אושרה ע"י המנהל המזון והתרופות (FDA) ורשומה היום לטיפול בזאבת אדמנתית מערכתית בחומרה בינונית עד קשה, ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית.
* [[Lymphocide]] {{כ}}(Epratuzumab) - תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD22 המצוי על תאי B. תכשיר זה גורם לירידה במספר ובתפקוד תאי B אך אינו גורם לסילוק התאים. התרופה נבדקה במחקר גדול, פאזה II בחולים עם זאבת אדמנתית מערכתית בינונית עד קשה עם תוצאות טובות וכעת מתנהל מחקר פאזה III, בינלאומי, רב מרכזי.

==פרוגנוזה==

בעשורים האחרונים חל שינוי מהותי בפרוגנוזה של חולי זאבת אדמנתית מערכתית. שיעורי השרידות עלו בחמשת העשורים האחרונים מפחות מ-50% ב-5 שנים בשנת 1955 ללמעלה מ- 80% ב- 20 שנה בעשור האחרון. עם זאת עדיין שיעור התמותה בקרב החולים הינו פי 3-5 מזו של אוכלוסיה בריאה. התמותה בעבר נבעה בעיקר מהמחלה הפעילה ומזיהומים אך עם השיפור המשמעותי בטיפול במחלה הפעילה והאבחון המוקדם אנו עדים לשרידות גבוהה יותר ולתמותה מאוחרת מסיבוכי הטיפול ונזק בלתי הפיך.

'''נזק בלתי הפיך''': בשנים האחרונות הושם דגש מיוחד על מניעת נזק בלתי הפיך מהמחלה ומהטיפולים התרופתיים. הורכב דירוג לנזק בלתי הפיך הקרוי SLICC/ACR damage index אשר מדרג את הנזק הבלתי הפיך באיברים שונים כגון [[ירוד]] משנית לטפול ממושך בסטרואידים, נמק א-ווסקולרי של העצם, אי ספיקת כליות סופנית, מחלת לב איסכמית, אי ספיקה שחלתית ועוד.

'''טרשת עורקים מואצת''': טרשת העורקים המואצת מתפתחת בכ-8-10% מחולי זאבת אדמנתית מערכתית ופוגעת גם בנשים צעירות. בעבודה אחת נמצא ששיעור אוטם שריר הלב בנשים בגיל 35-44 הינו פי 50 מהיארעות אוטם שריר הלב באוכלוסיית נשים בריאות באותו גיל. בשנים האחרונות בוצעו מחקרים רבים שחקרו את הסיבות לשיעור יתר של טרשת עורקים. מקובל היום לחשוב שחוברים יחד מספר גורמים לכך. בין הגורמים שכיחות יתר של גורמי סיכון קרדיווסקולרים מסורתיים בקרב חולים הלוקים בזא"מ כולל משקל יתר, יתר ל"ד, [[סוכרת]], הפרעה בפרופיל שומנים וכן גורמים הנובעים מהמחלה הדלקתית עצמה המובילים לנזק אנדותליאלי וטרשת עורקים מואצת.

סמנים לפרוגנוזה פחות טובה כוללים אי-ספיקת כליות, תסמונת נפרוטית, תרומבוציטופניה, מוצא אפרו-אמריקני ומצב סוציו-אקונומי נמוך.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

* Hahn BH. An overview of the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. In: Wallace DJ, Hahn BH, editors. Dubois' lupus erythematosus. Baltimore:Williams & Wilkins; 2002 p. 69-75.
* Davisdon A, Arnow C. Pathogenesis and treatment of systemic lupus erythematosus nephritis.Curr Opin Rheumatol 2006;18:468-475.
* Genome-wide association scan in women with systemic lupus erythematosus identifies susceptibility variants in ITGAM, PXK, KIAA1542 and other loci. Nat Genet; 2008 40(2):204-10.
* Niewold TB, Adler JE, Glenn SB, Lehman TJ, Harley JB, Crow MK. Age- and sex-related patterns of serum interferon-alpha activity in lupus families.Arthritis Rheum. 2008;58(7):2113-9.
* Rahman A, Isenberg DA. Systemic lupus erythematosus (Review) N Engl J Med. 2008;358(9):929-39.
* Gladman DD, Urowitz MB, Rahman P, Ibanez D, Tam LS. Accrual of organ damage over time in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2003;30:1955–9.
* Urowitz MG, Ibanez D, SLICC members: Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) inception cohort registry to study risk factors for atherosclerosis: initial report. Arthritis Rheum 2004; 50(suppl 9):S594.
* Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D, et al. Immunosuppressive therapy in lupus. Nephritis: The Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophoosphamide. Arthritis Rheum 2002;46:2121-2131.
* Chan TM, LiFK, Tang CS, et al. Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2000;343:1156-1162.
* Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C, et al. Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis. N Engl J Med 2005;353:2219-2228.
* Contreras G, Pardo V, Leclercq B, et al. Sequential therapies for proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2004;971-980.
* Leandro MJ, Edwards JC, Cambridge G, et al: An open label study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2002; 46:2673-2677.
* Merrill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ, Shanahan JC, et al. Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial. Arthritis Rheum 2010;62(1):222-33.
* Terrier B, Amoura Z, Ravaud P, et al.Safety and efficacy of rituximab in systemic lupus erythematosus: results from 136 patients from the French AutoImmunity and Rituximab registry. Arthritis Rheum. 2010;62(8):2458-66.
* Ramos-Casals M, Diaz-Lagares C, Soto-Cardenas MJ,et al. Rituximab therapy in lupus nephritis: current clinical evidence. Clin Rev Allergy Immunol. 2011;40(3):159-69.
* Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE,et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo- controlled, phase 3 trial.Lancet. 2011;377(9767):721-31.

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר דפנה פארן, [http://www.rambam.org.il/%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%A7%D7%95%D7%AA+%D7%95%D7%9E%D7%A8%D7%A4%D7%90%D7%95%D7%AA/%D7%90%D7%92%D7%A3+%D7%A4%D7%A0%D7%99%D7%9E%D7%99/%D7%A8%D7%99%D7%90%D7%95%D7%9E%D7%98%D7%95%D7%9C%D7%95%D7%92%D7%99%D7%94/default.htm היחידה לראומטולוגיה], [http://www.rambam.org.il/ המרכז הרפואי רמב"ם], [http://www.rheumatology.org.il/ האיגוד הישראלי לראומטולוגיה]}}

[[קטגוריה:אלרגיה ואימונולוגיה]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:האיגוד הישראלי לראומטולוגיה|*, זאבת]]

זאבת אדמנתית מערכתית - Systemic lupus erythematosus

2012-01-26T08:18:24Z

איילת פרדר:

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Butterflyrash.jpg|250px]]
|כיתוב תמונה=פריחה דמוית פרפר, האופיינית לזאבת
|שם עברי=זאבת אדמנתית מערכתית
|שם לועזי=Systemic lupus erythematosus
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|L|93||l|80}}, {{ICD10|M|32||m|30}}
|ICD-9={{ICD9|710.0}}
|MeSH={{MeSH|D008180}}
|יוצר הערך=ד"ר דפנה פארן{{ש}}[[קובץ:Reumatology_(2).jpg]]
|אחראי הערך=
}}

'''זאבת אדמנתית מערכתית''' ('''SLE''';{{כ}} '''Systemic lupus erythematosus'''; '''זא"מ''') היא מחלה דלקתית אוטואימונית הרווחת בכל העולם. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם על ידי הנוגדנים העצמיים והקומפלקסים האימוניים. תיתכן פגיעה במערכת אחת או יותר על כן ההסתמנות הקלינית מגוונת ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכות המעורבות. מהלך המחלה מתאפיין בהפוגות והתלקחויות. אבחון המחלה מבוסס על מכלול ממצאים קליניים ומעבדתיים. הטיפול במחלה מותאם לחומרת המחלה ולמערכות הנגועות ומבוסס על טיפול בתרופות נוגדות [[מלריה]] בכל החולים ותוספת טיפול בקורטיקוסטרואידים ו/או אימונוסופרסיה בהתאם למערכת המעורבת וחומרת המחלה.

==אפידמיולוגיה==

זאבת אדמנתית מערכתית רווחת בכל העולם אך שכיחותה שונה באוכלוסיות שונות. בארה"ב שכיחות המחלה כ-15-50/100000. שיא היארעות המחלה בגיל הפוריות. בגיל זה המחלה שכיחה יותר בנשים ביחס של 9:1 עד 12:1 ואילו בגיל הילדות ובגיל שלאחר הבלות יחס גברים: נשים כ-2-3:1. המחלה שכיחה יותר בקבוצות אתניות שונות, באופן בולט בשחורים ממוצא אפרו-אמריקני בהם השכיחות היא פי שלושה.

==אטיולוגיה==

האטיולוגיה של זאבת אדמנתית מערכתית איננה ידועה אך התפתחות המחלה תלויה במכלול של גורמים גנטיים, הורמוני מין וגורמים סביבתיים התורמים להתפרצות המחלה. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים משני לפעילות יתר של לימפוציטים מסוג B ו-T, הפרעה בפינוי קומפלקסים אימוניים, הפרעה בטולרנטיות, הפרעה בטיפול בתאים אפופטוטיים והפרעה בתפקוד תאי T ותאי NK. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם במספר מנגנונים: התקשרות ישירה של נוגדנים לרקמה, התקשרות ישירה של נוגדנים לממברנות תאים ו/או משני למשקע של קומפלקסים אימוניים ברקמות אשר משפעלים משלים וגורמים לתהליך דלקתי מקומי הרסני.

===נטייה גנטית===

גורמים גנטיים תורמים לפגיעה בטולרנטיות האימונית, מקודדים נוגדנים עצמיים שונים, קשורים בשפעול תאי B, קשורים בפעילות אינטרפרון ועוד.
מדובר במחלה מולטיגנית. נתן למצוא גן בודד האחראי למחלה בפחות מ- 5% מהחולים. חסרים הומוזיגוטיים למרכיבים המוקדמים של משלים C1q, C1r, C1s, C4, C2)) מגבירים את הנטייה למחלה. חסר C4A הוא הגן בתאחיזה ל-HLA אשר תואר בשכיחות הגבוהה ביותר כקשור לזאבת אדמנתית מערכתית.

בשנים האחרונות פורסמו תוצאות של שני Genome Wide Association Studies{{כ}} (GWAS) אשר אתרו וריאנטים גנטיים נוספים המקנים סיכון ללקות בזאבת אדמנתית מערכתית:

[[קובץ:‫טבלהזאבת.jpg|מרכז]]

דרושים מספר רב של גנים כדי להקנות סיכון לחלות במחלה. בקרובי משפחה של חולים יש שכיחות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית. בתאומים זהים המתאם הוא 24-58%.

===הורמוני מין===

להורמוני מין ככל הנראה תרומה חשובה בהתפרצות המחלה לנוכח ההבדל הגדול בשכיחות בין נשים לגברים בגיל הפוריות. בחולים הלוקים בזאבת אדמנתית מערכתית הודגמו רמות נמוכות יותר של אנדרוגנים ורמות גבוהות יותר של אסטרוגן ופרולקטין. בנוסף נצפתה הפרעה במטבוליזם של הורמוני מין בלוקים במחלה, עם עליה בהידרוקסילציה של טסטוסטרון לאסטרדיול ועליה בהידרוקסילציה של אסטרדיול לאסטרון בגברים ובנשים. שימוש בגלולות למניעת הריון המכילות אסטרוגן וטיפול הורמונלי חליפי לאחר הבלות נקשרו בהיארעות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית.

;גורמים סביבתיים
* [[עישון]] סיגריות דווח בחלק מהעבודות כמגביר את הסיכון ללקות במחלה.
* חשיפה לקרני UV עלולה להוביל להתלקחות זאבת אדמנתית מערכתית העלולה להתבטא בפריחות, חום והסתמנות סיסטמית.
* זיהומים וירליים, ובמיוחד זיהום ב- EBV תואר כיכול לתרום להתפרצות המחלה.

==קליניקה==

ההסתמנות הקלינית בזאבת אדמנתית מערכתית מגוונת מאד ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכת או המערכות המעורבות בתהליך הדלקתי. מבחינה קונסטיטוציולנית הביטויים אינם ספציפיים אך שכיחים ביותר כולל: עייפות בולטת, חום וירידה במשקל. חשוב לציין שהעייפות בזאבת אדמנתית מערכתית הינה תסמין בולט ושכיח ולעיתים קרובות מהווה הביטוי הראשון להתלקחות המחלה. מדובר בעייפות שאיננה מוטבת לאחר שינה.

המעורבות המערכתית עלולה לפגוע באחת או יותר מהמערכות הבאות:
* עור
* מפרקים
* קרומים (פלאורה, פריקרד, פריטוניאום)
* כליות
* מערכת הנשימה
* מערכת הלב וכלי הדם
* מערכת המטולוגית
* מערכת העצבים המרכזית , ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית

===עור===

ניתן לחלק את ההסתמנות בעור לצורה חדה, תת-חדה וכרונית.

* '''פריחה חדה (Acute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחת Malar rash{{כ}} (Butterfly rash)- המערבת לחיים וגשר אף, ללא מעורבות קפלים נאזולביאלים. מדובר בפריחה אדומה, מורמת, החולפת בתקופות של הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה פוטוסנסטיבית העלולה להופיע בכל אזור חשוף לשמש. הפריחה מופיעה בעת מחלה פעילה וחולפת באת הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה שלפוחיתית (Bullous lupus erytjematosus) - איננה מותירה צלקת

* '''פריחה תת חדה (Subacute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחה פסוריאטיפורמית - פריחה דמוית [[ספחת]] המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.
* פריחה אנולרית - פריחה דמוית טבעות המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.

* '''פריחה כרונית (Discoid lupus erythematosus / Chronic cutaneous lupus erythematosus)'''
** זאבת דיסקואיד (DLE) היא מחלה דלקתית של העור היכולה להופיע כמחלה נפרדת או כאחד הביטויים של זאבת אדמנתית מערכתית .הנגעים העוריים שטוחים או מעט מורמים, בצבע אדמדם, עם גבול ברור והיפרפיגמנטרי, מלווה בקשקשת. עם הזמן הנגעים נעשים עגולים ודמויי מטבע, עם מרכז שטוח, מצולק והיפופיגמנטרי. הנגעים מופיעים בדרך כלל באזורים חשופים לשמש אך גם באזורים לא חשופים, בעיקר על הקרקפת. נגעים בקרקפת עלולים להוביל להצטלקות ואובדן שיער בלתי הפיך באזור הנגוע. זאבת דיסקואיד מתפתחת ב-15-30% מחולי זאבת אדמנתית מערכתית ויכולה להיות הביטוי הראשון למחלה ב-5-10% מהחולים. זאבת דיסקואיד בדרך כלל מופיעה בגיל 40-20, פוגעת בשני המינים ביחס נשים:גברים 1:3 והינה פי 7 פחות שכיחה מזאבת אדמנתית מערכתית.

יתכנו ביטויים עוריים נוספים שכיחים יחסית, אך אינם ספציפיים למחלה כולל: נשירת שיער דיפוזית בעת התלקחות החולפת בעת רגיעה, כיבים בחלל הפה והאף שלרוב אינם כואבים, תהליך דלקתי של השומן התת- עורי (פניקוליטיס), וסקוליטיס עורית, ליבדו רטיקולריס (פריחה דמוית רשת בגוון סגלגל, לרוב בגפיים).

===מפרקים===

דלקת מפרקים (ארתריטיס) הינה ההסתמנות השכיחה ביותר בזאבת אדמנתית מערכתית ומופיעה ב-95-35% מהחולים במהלך מחלתם. תיתכן גם טנוסינוביטיס. עם זאת הארתריטיס לרוב קלה ואיננה ארוסיבית. הנוזל הסינוביאלי דלקתי בצורה קלה. לעיתים רחוקות תיתכן מעורבות מפרקית המובילה לדפורמציה בידיים הקרויה Jaccoud arthropathy המופיעה ב- 3-43% מחולי זאבת אדמנתית מערכתית. הדפורמציה נובעת מסובלוקסציה של המפרקים בין עצם המסרק לגליל המקורב ( metacarpo-phalangeal joints) בידיים, ללא עדות לארוסיות בצילומי רנטגן. הסתמנות זו נובעת ממעורבות דלקתית של רקמות רכות וגידים ולא מארוסיות.

===קרומים===

* פלאוריטיס: תהליך דלקתי של קרום הריאה מופיע ב-30-60% מהחולים.
* פריקרדיטיס: תהליך דלקתי של קרום הלב מופיע ב- 20-30% מהחולים.
* פריטוניטיס: מופיע בשיעור נמוך של חולים.

===כליות===

מעורבות כיליתית בזאבת אדמנתית מערכתית שכיחה ומופיעה ב-30-65% מהלוקים במחלה. מעורבות זו מופיעה כהסתמנות ראשונה של המחלה רק ב-3-6% מהמקרים. הנפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית מתאפיינת בתהליך דלקתי גלומרולי וטובולואינטרסטיציאלי המתווך על יד קומפלקסים אימוניים ומוביל לאי-ספיקת כליות בעד 30% מהחולים הלוקים בנפריטיס. קומפלקסים אימוניים השוקעים במסנגיום או בסוב-אנדותל מגייסים תאי דלקת ומשלים ומשפעלים משלים. התהליך הדלקתי המקומי מוגבר ע"י יצור מקומי בכיליה של מרכיבי משלים, ציטוקינים וכמוקינים.

לצורך אבחון נפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית נדרשים לפחות אחד מהממצאים הבאים:
# הפרשת חלבון בשתן של 500 מ"ג או יותר ביממה, או ממצא של חלבון +3 או יותר בבדיקת dipstick.
# גלילים בשתן: גלילי כדוריות אדומות, גלילים גרנולרים או גלילים מעורבים.
# המטוריה (>5 RBC/ high power field)
# לויקוציטוריה (>5 WBC/high power field)

;סיווג נפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית
מקובל לסווג ולדרג את התהליך הדלקתי בנפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית על פי הסיווג של ארגון הבריאות העולמי המתייחס לשינויים ההיסטולגיים בגלומרולי. סיווג זה עבר עדכון בשנת 2003 . מטרת העדכון האחרון היתה לשים דגש על ממצאים בעלי חשיבות קלינית תוך יישום הגדרות סטנדרטיות שיאפשרו אחידות ושיתוף פעולה בין מרכזים שונים.

סיווג זה כולל 6 קבוצות היסטולוגיות:
* Class I{{כ}} (Minimal mesangial)
* Class II{{כ}} (Mesangial proliferative)

סיווגים אלו מעידים על תהליך דלקתי קל עם משקע של קומפלקסים אימוניים במסנגיום. בצורות אלה המחלה לרוב אינה מתקדמת ואינה מובילה לאי-ספיקת כליות ועל כן לרוב לא דורשת טיפול אימונוסופרסיבי.

* Class III{{כ}} (Focal lupus nephritis)
* Class IV{{כ}} (Diffuse lupus nephritis)

סיווגים אלה מעידים על שינויים פרוליפרטיביים אנדוקפילריים עם משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אנדותליאליים. צורה זו של גלומרולונפריטיס בעלת פרוגנוזה פחות טובה. ללא טיפול המחלה פרוגרסיבית ומתקדמת לאי ספיקת כליות ועל כן דרוש טיפול אימונוסופרסיבי אינטנסיבי. מבחינה קלינית צורה זו מתבטאת בפרוטאינוריה, משקע שתן נפריטי ו[[יתר לחץ דם]].

* Class V{{כ}} (Membranous)

סיווג זה מעיד על משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אפיתליאליים. מבחינה קלינית מחלה זו מתבטאת בפרוטאינוריה עם תסמונת נפרוטית ואילו התפקוד הכיליתי לרוב שמור.

* Class VI{{כ}} (Advanced sclerosing lupus nephritis)

סיווג זה מעיד על סקלרוזיס של 90% או יותר מהגלומרולי, ללא מחלה דלקתית פעילה. בצורה זו מדובר בהצטלקות בלתי הפיכה המתבטאת באי-ספיקת כליות ואינה מגיבה לטיפול אימונוסופרסיבי.

בנוסף לדירוג ההיסטולוגי ל-6 הקבוצות נהוג לדרג בכל קבוצה את מידת הפעילות הדלקתית (Activity index) ומידת השינויים הכרוניים (Chronicity index).

===מערכת הנשימה===

* פלאוריטיס מופיעה ב-30-60% מהחולים. פנאומוניטיס חדה מופיעה ב-1.4-4% בלבד מחולי זאבת אדמנתית מערכתית ומתבטאת בקוצר נשימה, שיעול, חום, כאב פלויריטי ולעיתים כיח דמי (המופטיזיס). בצילום חזה נראים תסנינים דיפוזיים שהכי בולטים בבסיסי הריאות. לעיתים קרובות התמונה דומה לדלקת ריאות זיהומית.
* דמם אלבואולרי הוא הסתמנות נדירה הפוגעת בפחות מ- 2% מהחולים. ההסתמנות דומה לזו של פנאומוניטיס חדה אך המהלך דוהר ומוביל לאי ספיקה נשימתית. התמותה במצב זה גבוהה ומגיעה לכדי 70-90%.
* מחלת ראות אינטרסטיציאלית איננה שכיחה בזאבת אדמנתית מערכתית ופוגעת ב-3-8% מהחולים. ההסתמנות הקלינית מתפתחת בהדרגה עם שעול כרוני יבש, קוצר נשימה במאמץ וכאב פלוירטי.
* [[תסחיף ריאתי]] - יש לחשוד בכך בכל חולה עם הסתמנות של כאב פלויריטי וקוצר נשימה, במיוחד בנוכחות נוגדני אנטיפוספוליפיד. אירועים תרומבואמבולים מופיעים ב-30-40% מהחולים להם יש נוגדני אנטיפוספוליפיד.
* [[יתר ל"ד ריאתי]] קשה נדיר בזאבת אדמנתית מערכתית אך יתר ל"ד ריאתי קל מופיע ב- 5-14% מהחולים.
* תסמונת התכווצות ריאה (Shrinking lung syndrome) הינה תסמונת נדירה של זאבת אדמנתית מערכתית הנובעת מהפרעה בתפקוד הסרעפת ומתבטאת בקוצר נשימה, כאב פלויריטי ונפחי ריאה ירודים, עם תמונה רסטריקטיבית בתפקודי ראות.

===מערכת הלב וכלי הדם===

תיתכן מעורבות כל מבני הלב:
* [[דלקת קרום הלב]] (פריקרדיטיס) היא ההסתמנות הלבבית השכיחה ביותר ומופיעה ב-20-30% מהחולים.
* [[דלקת שריר הלב]] (מיוקרדיטיס) מופיעה ב-9% מהחולים.
* [[דלקת פנים הלב]] (אנדוקרדיטיס) (Libman Sacks) - שכיחות אנדוקרדיטיס בזאבת אדמנתית מערכתית איננה ידועה. מרבית האוושות הנשמעות אינן קשורות במחלה מסתמית משמעותית. וגטציות שאינן על רקע זהום בקטריאלי כפי שתואר על ידי Libman ו-Sacks נראות ב-15-60% מהניתוחים לאחר המוות.
* מחלת לב כלילית מופיעה ב- 8-10% מהחולים. בנשים בגיל 35-44 הלוקות בזאבת אדמנתית מערכתית יש סיכוי פי 50 ללקות ב[[אוטם שריר הלב]] לעומת נשים בריאות באותה קבוצת גיל. גורמי הסיכון הקרדיווסקולרים המסורתייים הכוללים יתר ל"ד, הפרעה בפרופיל שומנים, [[סוכרת]] ומשקל יתר שכיחים יותר בזאבת אדמנתית מערכתית אך אינם מסבירים באופן מלא את הסיכון המוגבר לטרשת עורקים. ככל הנראה למחלה הדלקתית הכרונית, לנוגדני אנטיפוספוליפיד ולנוגדנים כנגד תאי אנדותל תרומה חשובה בסיכון מוגבר זה.

===מערכת המטולוגית===

;תיתכן פגיעה בשורה אחת או יותר
* בשורה האדומה האנמיה האופיינית היא אנמיה המוליטית קומבס חיובית. עם זאת חשוב לזכור שיתכנו סיבות רבות אחרות לאנמיה בזאבת אדמנתית מערכתית הכוללות [[אנמיה של מחלה כרונית]], אנמיה משנית לאי ספיקת כליות, [[אנמיה של חסר ברזל]], אנמיה משנית לתרופות המדכאות את מח העצם ועוד. על כן, לעיתים קרובות מדובר באנמיה משולבת.
* בשורה הלבנה תיתן לויקיפניה (חסר בתאי דם לבנים) ו/ או לימפופניה (חסר בתאים לימפוציטים) משנית למחלה פעילה .עם זאת יתכנו סיבות נוספות ללויקופניה או לימפופניה כולל דיכוי מח עצם משני לתרופות ו/או זיהום.
* תרומבוציטופניה (חסר בטסיות) עלולה להיות ביטוי לזאבת אדמנתית מערכתית פעילה. נוגדנים כנגד הטסיות שכיחים במחלה אך לא תמיד מלווים בתרומבוציטופניה. תיתכן תרומבוציטופניה כרונית, יציבה סביב 50,000 ללא עדות להתלקחות המחלה.

===מערכת העצבים המרכזית, ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית===

בזאבת אדמנתית מערכתית תיתכן מעורבות מערכת העצבים המרכזית או ההיקפית ו/או מעורבות נוירופסיכיאטרית. ההסתמנויות הנוירולוגיות והפסיכיאטריות כוללות מגוון רחב של תסמונות כגון מנינגיטיס אספטית, אירוע מוחי, פרכוסים, מונונוירופתיה, פולינוירופתיה, [[מצב בלבולי חריף]], ירידה קוגניטיבית, דיכאון, פסיכוזה ועוד.

==אבחנה==

האבחנה מבוססת על מכלול של תסמינים קליניים וממצאי מעבדה העלולים להופיע בעת ובעונה אחת או באופן מצטבר לאורך תקופת המעקב. הקריטריונים לסיווג זאבת אדמנתית מערכתית (Classification criteria) נועדו לצרכי מחקר אך בדומה למצבים אחרים בראומטולוגיה נשענים על קריטריונים אלה גם בעבודה הקלינית.

;לצרכי סיווג של זא"מ דרושים 4 קריטריונים מתוך 11:
* פריחת פרפר - פריחה אריתמטוטית על הלחיים וגשר האף, ללא מעורבות הקפל הנזולביאלי.
* פריחת דיסקואיד לופוס - פריחה אריתמטוטית מורמת עם קשקשת, אטרופיה והצטלקות.
* פריחה בעקבות חשיפה לשמש.
* כיבים בפה או ברירית האף - לרוב לא כואבים.
* [[דלקת מפרקים]] - לא ארוסיבית, מערבת לפחות 2 מפרקים.
* דלקת בקרום הלב או בקרום הריאה.
* דלקת בכליות - פרוטאינוריה של 500 מ"ג ליממה או יותר או גלילי תאים.
* פגיעה במערכת העצבים המרכזית - פרכוסים או פסיכוזה.
* [[אנמיה המוליטית]] או לויקופניה </mm34000, או לימפופניה <1500/mm3 או תרומבוציטופניה < 100000/mm3
* Anti ds-DNA antibody או Anti-Smith antibody או Antiphospholipid antibody
* ANA) Antinuclear antibody) חיובי

;ממצאי מעבדה נוספים:
ניתן למצוא בחולי זאבת אדמנתית מערכתית מכלול נוגדנים עצמיים עם רגישות וסגוליות שונה והקשרים קליניים שונים:
* Anti dsDNA מופיעים ב-50-60% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליתית. תנודות בטיטר הנוגדנים משמש ככלי למעקב אחר פעילות המחלה.
* Anti-ssDNA מופיעים ב-60-70% מהחולים אך איננו ספציפי ולא בשימוש.
* Anti-histone antibodies מופיעים ב-70% מהחולים ובלמעלה מ-90% מהחולים עם זאבת מערכתית מושרית תרופות (Drug induced LE).
* Anti-Ro antibodies{{כ}} (Anti-SSA) מופיעים ב-30% מהחולים . נקשר לזאבת נאונטלית ולזאבת עורית תת חריפה.
* Anti-La antibodies{{כ}} (Anti-SSB) מופיעים ב- 15 % מהחולים. נקשר לזאבת נאונטלית ולזאבת עורית תת חריפה.
* Anti-Sm antibodies מופיעים ב-30% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליה ומערכת העצבים המרכזית.
* Anti-RNP מופיעים ב-10% מהחולים, איננו ספציפי לזאבת אדמנתית מערכתית ומופיע בשכיחות גבוהה במחלת רקמת חיבור מעורבת (Mixed connective tissue disease).
* Antiphospholipid antibodies כולל Anticardiolipin ,Anti-2 glycoprotein I ,Lupus anticoagulant מופיעים ב-30-40% מהחולים ונקשר באירועים תרומבוטיים והפלות חוזרות.

==טיפול==

הטיפול בזאבת אדמנתית מערכתית מהווה אתגר. מטרות הטיפול כוללות שליטה טובה בפעילות המחלה הדלקתית ומניעת נזק לרקמות והאיברים השונים משנית למחלה הפעילה ובנוסף, מניעת נזק מצטבר ובלתי הפיך מהתרופות הכוללות לעיתים קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים וטיפולים אימונסופרסיביים.

===טיפול לא-תרופתי===

לנוכח שיעור גבוה של נזק בלתי הפיך המצטבר בחולים הלוקים בזאבת אדמנתית מערכתית יש להקפיד על רפואה מונעת כמרכיב טיפול חשוב ביותר. רפואה מונעת זו כוללת:
* הימנעות מחשיפה לשמש
* הפסקת [[עישון]]
* טיפול פעיל בגורמי סיכון קרדיווסקולרים כולל ירידה במשקל, איזון לחץ דם מיטבי, איזון [[סוכרת]] וטיפול אינטנסיבי בהפרעה בפרופיל שומנים עם ערכי מטרה של LDL cholesterol של 100 ומטה.

===טיפול תרופתי===

בחירת הטיפול מבוססת על חומרת המחלה והמערכות המעורבות:
;טפול בתרופה ממשפחת תרופות נוגדות מלריה
[[Plaquenil]]{{כ}} (Hydroxycholoroquine) היא התרופה נוגדת מלריה הנמצאת בשימוש הרחב ביותר בזאבת אדמנתית מערכתית. טיפול זה מקובל כטיפול בסיסי המומלץ בכל החולים באופן קבוע. המלצה זו מבוססת על עבודות רבות המדגימות כי לתרופות אלו מספר יתרונות חשובים. הן יעילות מאד לטיפול בעייפות האופיינית, דלקת המפרקים, ההסתמנויות העוריות, ונשירת השיער. בנוסף ליעילות זו, הן בעלות אפקט "מייצב" מחלה ומונע התלקחויות. בעבודות בהן נעשה ניסיון להפסיק טיפול בפלקווניל לאחר שהושגה הפוגה הסיכוי להתלקחות היה פי 2.5 בהשוואה לחולים שהמשיכו טיפול קבוע בפלקווניל בעת הפוגה. הסיכון להתלקחות קשה היה פי 6 בחולים שלא נטלו פלקווניל. בנוסף, נמצא כי הפלווקניל בעלת השפעה אנטי-אגרגנטית מתונה ואף מפחיתה באופן מתון רמות כולסטרול וכך מסייעת במניעת טרשת העורקים המואצת השכיחה בחולי זאבת אדמנתית מערכתית.
;NSAIDs
תרופות נוגדות דלקת לא סטרויאדליות יעילות לטיפול בארתרלגיה/ארתריטיס ובפלויריטיס או פריקרדיטיס קלים.
;קורטיקוסטרואידים
יעילים לטיפול בכל ההסתמנויות של זאבת אדמנתית מערכתית הנובעות מתהליך דלקתי פעיל אך יש להימנע מטיפול זה בהסתמנויות קלות כגון ארתרלגיה/ארתריטיס ותפרחות שונות. נתן להסתפק במינונים מתונים של 20-30 מ"ג ליום במקרים של פלויריטיס או פריקרדיטיס. ואילו במצבים של אנמיה המולטית קשה, תרומבוציטופניה משמעותית או נפריטיס לרוב נדרשים מינונים גדולים יותר של 1 מ"ג/ק"ג ליום בעת ההתפרצות עם ירידה הדרגתית במינונים בהתאם לתגובה לטיפול. מינונים גדולים, במתן תוך ורידי בפולס (במינונים של 500-1000 מ"ג ליום למשך 3 ימים ברציפות) מקובלים במצבים של נפריטיס קשה או מעורבות מערכת עצבים מרכזית קשה.
;טיפולים אימונוסופרסיביים
נמצאים בשימוש בנפריטיס פעילה ובמקרים בהם נדרש טיפול המאפשר להפחית שימוש בסטרואידים (Steroid sparing agent) כדי להפחית צריכה של מינונים גדולים של קורטיקוסטרואידים ולשמר הפוגה שהושגה.

הטפולים האימונוסופרסיביים העומדים לרשותנו כוללים:
* [[Methotrexate]] - במינונים של 7.5 עד 25 מ"ג פעם בשבוע. בשימוש בעיקר לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק.
* [[Azathioprine]] - ניתן במינון של 2.5- 1.5 מ"ג/ק"ג. בשימוש לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק, כ-steroid sparing agent במצבים בהם נדרשו סטרואידים כדי להשיג הפוגה, וכן כטיפול אחזקה בנפריטיס לאחר שהושגה הפוגה.
* [[Mycophenolate Mofetil]] - ניתן לרוב במינון של 2-3 ג"ר ליום לטיפול בנפריטיס (Class III, IV, V) לצורך אינדוקציה של הפוגה וכן לצורך אחזקת הפוגה.
* [[Endoxan]]{{כ}} (Cyclophosphamide) - בשימוש לנפריטיס ולמעורבות מערכות חיוניות כגון מעורבות דלקתית של מערכת העצבים המרכזית ופנאומוניטיס כרונית. קיימים שני פרוטוקולים לטיפול בציקלופוספאמיד בחולים הלוקים בנפריטיס:
*# פרוטוקול ה-NIH {{כ}} (מינון גבוה): במינון של 500-1000 מ"ג/מ2 שטח גוף, אחת לחודש במשך חצי שנה ובהמשך אחת ל- 3 חודשים למשך לפחות שנה לאחר שהושגה הפוגה.
*# פרוטוקול ה-Eurolupus (מינון נמוך): במינון של 500 מ"ג אחת לשבועיים, סה"כ 6 עירויים ובהמשך אחזקה בעזרת אזאתיופרין או מיקופנולאט מופטיל סה"כ כ- 3-5 שנים של טיפול.
* [[Ciclosporin]] בשימוש לנפריטיס, בעיקר ל- Class V. לרוב תרופה זו איננה בשימוש בשל תופעות הלוואי ולנוכח אפשרויות הטיפול החלופיות הקיימות.

===טיפולים נוספים===

* Intravenous immunoglobulin {{כ}}(IVIg) - בשימוש לטיפול במצבים של תרומבוציטופניה או אנמיה המוליטית קשה במינונים של 2 ג"ר/ק"ג אחת לחודש. טיפול זה לרוב מהווה "גישור" עד להשגת שיפור ע"י שימוש בתרופה אימונוסופרסיבית.
* [[Thalidomide]] - בשימוש לטיפול בהסתמנות עורית קשה כגון זאבת דיסקואידית כאשר זו עמידה
לטיפול בתרופות נוגדות מלריה/אזאתיופרין/מתוטרקסט.

===תרופות חדשות===

* [[Mabthera]] {{כ}}(Rituximab) - תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD20 המצוי על תאי B אשר גורמת לסילוק תאי B לתקופה של 6-9 חודשים. יעילותה בזאבת אדמנתית מערכתית הודגמה בסדרות של חולים אשר לקו בהתסמנויות קשות ועמידות לטיפולים המקובלים כגון ציטופניות קשות, נפריטיס ומעורבות מערכת העצבים המרכזית עם תוצאות טובות. אך במחקרים גדולים, מבוקרים, כפולי סמויות יעילות התכשיר לא הוכחה בחולי זאבת אדמנתית מערכתית ועל כן התרופה איננה רשומה לאינדיקציה זו. פורסמו 2 מחקרים מבוקרים האחד לטיפול בזאבת אדמנתית מערכתית ללא מעורבות כיליה או מערכת עצבים מרכזית והשניה בחולים עם נפריטיס קשה. בשני המחקרים זרוע האינבו כללה טיפול יעיל, במחקר הראשון קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים ובמחקר השני מיקופנולט מופטיל כך שלא ניתן היה להדגים יעילות הטיפול בריתוקסימאב בחולים אלה.
* [[Benlysta]] {{כ}}(Belimumab) - תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד ציטוקין ה-BLyS{{כ}} (B Lymphocyte Stimulating protein). ציטוקין זה אחראי על פרוליפרציה ודיפרנציאציה של תאי B. תכשיר זה אינו גורם לסילוק תאי B. תרופה זו נבדקה והוכחה כיעילה בחולי זאבת אדמנתית מערכתית הלוקים במחלה מתונה עד קשה, אך ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית. היא אושרה ע"י המנהל המזון והתרופות (FDA) ורשומה היום לטיפול בזאבת אדמנתית מערכתית בחומרה בינונית עד קשה, ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית.
* [[Lymphocide]] {{כ}}(Epratuzumab) - תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD22 המצוי על תאי B. תכשיר זה גורם לירידה במספר ובתפקוד תאי B אך אינו גורם לסילוק התאים. התרופה נבדקה במחקר גדול, פאזה II בחולים עם זאבת אדמנתית מערכתית בינונית עד קשה עם תוצאות טובות וכעת מתנהל מחקר פאזה III, בינלאומי, רב מרכזי.

==פרוגנוזה==

בעשורים האחרונים חל שינוי מהותי בפרוגנוזה של חולי זאבת אדמנתית מערכתית. שיעורי השרידות עלו בחמשת העשורים האחרונים מפחות מ-50% ב-5 שנים בשנת 1955 ללמעלה מ- 80% ב- 20 שנה בעשור האחרון. עם זאת עדיין שיעור התמותה בקרב החולים הינו פי 3-5 מזו של אוכלוסיה בריאה. התמותה בעבר נבעה בעיקר מהמחלה הפעילה ומזיהומים אך עם השיפור המשמעותי בטיפול במחלה הפעילה והאבחון המוקדם אנו עדים לשרידות גבוהה יותר ולתמותה מאוחרת מסיבוכי הטיפול ונזק בלתי הפיך.

'''נזק בלתי הפיך''': בשנים האחרונות הושם דגש מיוחד על מניעת נזק בלתי הפיך מהמחלה ומהטיפולים התרופתיים. הורכב דירוג לנזק בלתי הפיך (damage) הקרוי SLICC/ACR damage index אשר מדרג את הנזק הבלתי הפיך באיברים שונים כגון: קטרקט משנית לטפול ממושך בסטרואידים, AVN, אי ספיקת כליות סופנית, מחלת לב איסכמית, אי ספיקה שחלתית ועוד.

'''טרשת עורקים מואצת''': טרשת העורקים המואצת מתפתחת בכ-8-10% מחולי זא"מ ופוגעת גם בנשים צעירות. בעבודה אחת נמצא ששיעור אוטם שריר הלב בנשים בגיל 35-44 הינו פי 50 מהיארעות אוטם שריר הלב באוכלוסיית נשים בריאה באותו גיל. בשנים האחרונות בוצעו מחקרים רבים שחקרו את הסיבות לשיעור יתר של טרשת עורקים. מקובל היום לחשוב שחוברים יחד מספר גורמים לכך: שכיחות יתר של גורמי סיכון קרדיווסקולרים מסורתיים בקרב חולים הלוקים בזא"מ כולל: משקל יתר, יתר ל"ד, סכרת ודיסליפדמיה וכן גורמים הנובעים מהמחלה הדלקתית עצמה המובילים לנזק אנדותליאלי וטרשת עורקים מואצת.

סמנים לפרוגנוזה פחות טובה: אי-ספיקת כליות, תסמונת נפרוטית, תרומבוציטופניה, מוצא אפרו-אמריקני, מצב סוציו-אקונומי נמוך.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

* Hahn BH. An overview of the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. In: Wallace DJ, Hahn BH, editors. Dubois' lupus erythematosus. Baltimore:Williams & Wilkins; 2002 p. 69-75.
* Davisdon A, Arnow C. Pathogenesis and treatment of systemic lupus erythematosus nephritis.Curr Opin Rheumatol 2006;18:468-475.
* Genome-wide association scan in women with systemic lupus erythematosus identifies susceptibility variants in ITGAM, PXK, KIAA1542 and other loci. Nat Genet; 2008 40(2):204-10.
* Niewold TB, Adler JE, Glenn SB, Lehman TJ, Harley JB, Crow MK. Age- and sex-related patterns of serum interferon-alpha activity in lupus families.Arthritis Rheum. 2008;58(7):2113-9.
* Rahman A, Isenberg DA. Systemic lupus erythematosus (Review) N Engl J Med. 2008;358(9):929-39.
* Gladman DD, Urowitz MB, Rahman P, Ibanez D, Tam LS. Accrual of organ damage over time in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2003;30:1955–9.
* Urowitz MG, Ibanez D, SLICC members: Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) inception cohort registry to study risk factors for atherosclerosis: initial report. Arthritis Rheum 2004; 50(suppl 9):S594.
* Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D, et al. Immunosuppressive therapy in lupus. Nephritis: The Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophoosphamide. Arthritis Rheum 2002;46:2121-2131.
* Chan TM, LiFK, Tang CS, et al. Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2000;343:1156-1162.
* Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C, et al. Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis. N Engl J Med 2005;353:2219-2228.
* Contreras G, Pardo V, Leclercq B, et al. Sequential therapies for proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2004;971-980.
* Leandro MJ, Edwards JC, Cambridge G, et al: An open label study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2002; 46:2673-2677.
* Merrill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ, Shanahan JC, et al. Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial. Arthritis Rheum 2010;62(1):222-33.
* Terrier B, Amoura Z, Ravaud P, et al.Safety and efficacy of rituximab in systemic lupus erythematosus: results from 136 patients from the French AutoImmunity and Rituximab registry. Arthritis Rheum. 2010;62(8):2458-66.
* Ramos-Casals M, Diaz-Lagares C, Soto-Cardenas MJ,et al. Rituximab therapy in lupus nephritis: current clinical evidence. Clin Rev Allergy Immunol. 2011;40(3):159-69.
* Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE,et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo- controlled, phase 3 trial.Lancet. 2011;377(9767):721-31.

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר דפנה פארן, [http://www.rambam.org.il/%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%A7%D7%95%D7%AA+%D7%95%D7%9E%D7%A8%D7%A4%D7%90%D7%95%D7%AA/%D7%90%D7%92%D7%A3+%D7%A4%D7%A0%D7%99%D7%9E%D7%99/%D7%A8%D7%99%D7%90%D7%95%D7%9E%D7%98%D7%95%D7%9C%D7%95%D7%92%D7%99%D7%94/default.htm היחידה לראומטולוגיה], [http://www.rambam.org.il/ המרכז הרפואי רמב"ם], [http://www.rheumatology.org.il/ האיגוד הישראלי לראומטולוגיה]}}

[[קטגוריה:אלרגיה ואימונולוגיה]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:האיגוד הישראלי לראומטולוגיה|*, זאבת]]

זאבת אדמנתית מערכתית - Systemic lupus erythematosus

2012-01-26T08:14:10Z

איילת פרדר:

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Butterflyrash.jpg|250px]]
|כיתוב תמונה=פריחה דמוית פרפר, האופיינית לזאבת
|שם עברי=זאבת אדמנתית מערכתית
|שם לועזי=Systemic lupus erythematosus
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|L|93||l|80}}, {{ICD10|M|32||m|30}}
|ICD-9={{ICD9|710.0}}
|MeSH={{MeSH|D008180}}
|יוצר הערך=ד"ר דפנה פארן{{ש}}[[קובץ:Reumatology_(2).jpg]]
|אחראי הערך=
}}

'''זאבת אדמנתית מערכתית''' ('''SLE''';{{כ}} '''Systemic lupus erythematosus'''; '''זא"מ''') היא מחלה דלקתית אוטואימונית הרווחת בכל העולם. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם על ידי הנוגדנים העצמיים והקומפלקסים האימוניים. תיתכן פגיעה במערכת אחת או יותר על כן ההסתמנות הקלינית מגוונת ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכות המעורבות. מהלך המחלה מתאפיין בהפוגות והתלקחויות. אבחון המחלה מבוסס על מכלול ממצאים קליניים ומעבדתיים. הטיפול במחלה מותאם לחומרת המחלה ולמערכות הנגועות ומבוסס על טיפול בתרופות נוגדות [[מלריה]] בכל החולים ותוספת טיפול בקורטיקוסטרואידים ו/או אימונוסופרסיה בהתאם למערכת המעורבת וחומרת המחלה.

==אפידמיולוגיה==

זאבת אדמנתית מערכתית רווחת בכל העולם אך שכיחותה שונה באוכלוסיות שונות. בארה"ב שכיחות המחלה כ-15-50/100000. שיא היארעות המחלה בגיל הפוריות. בגיל זה המחלה שכיחה יותר בנשים ביחס של 9:1 עד 12:1 ואילו בגיל הילדות ובגיל שלאחר הבלות יחס גברים: נשים כ-2-3:1. המחלה שכיחה יותר בקבוצות אתניות שונות, באופן בולט בשחורים ממוצא אפרו-אמריקני בהם השכיחות היא פי שלושה.

==אטיולוגיה==

האטיולוגיה של זאבת אדמנתית מערכתית איננה ידועה אך התפתחות המחלה תלויה במכלול של גורמים גנטיים, הורמוני מין וגורמים סביבתיים התורמים להתפרצות המחלה. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים משני לפעילות יתר של לימפוציטים מסוג B ו-T, הפרעה בפינוי קומפלקסים אימוניים, הפרעה בטולרנטיות, הפרעה בטיפול בתאים אפופטוטיים והפרעה בתפקוד תאי T ותאי NK. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם במספר מנגנונים: התקשרות ישירה של נוגדנים לרקמה, התקשרות ישירה של נוגדנים לממברנות תאים ו/או משני למשקע של קומפלקסים אימוניים ברקמות אשר משפעלים משלים וגורמים לתהליך דלקתי מקומי הרסני.

===נטייה גנטית===

גורמים גנטיים תורמים לפגיעה בטולרנטיות האימונית, מקודדים נוגדנים עצמיים שונים, קשורים בשפעול תאי B, קשורים בפעילות אינטרפרון ועוד.
מדובר במחלה מולטיגנית. נתן למצוא גן בודד האחראי למחלה בפחות מ- 5% מהחולים. חסרים הומוזיגוטיים למרכיבים המוקדמים של משלים C1q, C1r, C1s, C4, C2)) מגבירים את הנטייה למחלה. חסר C4A הוא הגן בתאחיזה ל-HLA אשר תואר בשכיחות הגבוהה ביותר כקשור לזאבת אדמנתית מערכתית.

בשנים האחרונות פורסמו תוצאות של שני Genome Wide Association Studies{{כ}} (GWAS) אשר אתרו וריאנטים גנטיים נוספים המקנים סיכון ללקות בזאבת אדמנתית מערכתית:

[[קובץ:‫טבלהזאבת.jpg|מרכז]]

דרושים מספר רב של גנים כדי להקנות סיכון לחלות במחלה. בקרובי משפחה של חולים יש שכיחות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית. בתאומים זהים המתאם הוא 24-58%.

===הורמוני מין===

להורמוני מין ככל הנראה תרומה חשובה בהתפרצות המחלה לנוכח ההבדל הגדול בשכיחות בין נשים לגברים בגיל הפוריות. בחולים הלוקים בזאבת אדמנתית מערכתית הודגמו רמות נמוכות יותר של אנדרוגנים ורמות גבוהות יותר של אסטרוגן ופרולקטין. בנוסף נצפתה הפרעה במטבוליזם של הורמוני מין בלוקים במחלה, עם עליה בהידרוקסילציה של טסטוסטרון לאסטרדיול ועליה בהידרוקסילציה של אסטרדיול לאסטרון בגברים ובנשים. שימוש בגלולות למניעת הריון המכילות אסטרוגן וטיפול הורמונלי חליפי לאחר הבלות נקשרו בהיארעות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית.

;גורמים סביבתיים
* [[עישון]] סיגריות דווח בחלק מהעבודות כמגביר את הסיכון ללקות במחלה.
* חשיפה לקרני UV עלולה להוביל להתלקחות זאבת אדמנתית מערכתית העלולה להתבטא בפריחות, חום והסתמנות סיסטמית.
* זיהומים וירליים, ובמיוחד זיהום ב- EBV תואר כיכול לתרום להתפרצות המחלה.

==קליניקה==

ההסתמנות הקלינית בזאבת אדמנתית מערכתית מגוונת מאד ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכת או המערכות המעורבות בתהליך הדלקתי. מבחינה קונסטיטוציולנית הביטויים אינם ספציפיים אך שכיחים ביותר כולל: עייפות בולטת, חום וירידה במשקל. חשוב לציין שהעייפות בזאבת אדמנתית מערכתית הינה תסמין בולט ושכיח ולעיתים קרובות מהווה הביטוי הראשון להתלקחות המחלה. מדובר בעייפות שאיננה מוטבת לאחר שינה.

המעורבות המערכתית עלולה לפגוע באחת או יותר מהמערכות הבאות:
* עור
* מפרקים
* קרומים (פלאורה, פריקרד, פריטוניאום)
* כליות
* מערכת הנשימה
* מערכת הלב וכלי הדם
* מערכת המטולוגית
* מערכת העצבים המרכזית , ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית

===עור===

ניתן לחלק את ההסתמנות בעור לצורה חדה, תת-חדה וכרונית.

* '''פריחה חדה (Acute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחת Malar rash{{כ}} (Butterfly rash)- המערבת לחיים וגשר אף, ללא מעורבות קפלים נאזולביאלים. מדובר בפריחה אדומה, מורמת, החולפת בתקופות של הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה פוטוסנסטיבית העלולה להופיע בכל אזור חשוף לשמש. הפריחה מופיעה בעת מחלה פעילה וחולפת באת הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה שלפוחיתית (Bullous lupus erytjematosus) - איננה מותירה צלקת

* '''פריחה תת חדה (Subacute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחה פסוריאטיפורמית - פריחה דמוית [[ספחת]] המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.
* פריחה אנולרית - פריחה דמוית טבעות המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.

* '''פריחה כרונית (Discoid lupus erythematosus / Chronic cutaneous lupus erythematosus )'''
** זאבת דיסקואיד (DLE) היא מחלה דלקתית של העור היכולה להופיע כמחלה נפרדת או כאחד הביטויים של זאבת אדמנתית מערכתית .הנגעים העוריים שטוחים או מעט מורמים, בצבע אדמדם, עם גבול ברור והיפרפיגמנטרי, מלווה בקשקשת. עם הזמן הנגעים נעשים עגולים ודמויי מטבע, עם מרכז שטוח, מצולק והיפופיגמנטרי. הנגעים מופיעים בדרך כלל באזורים חשופים לשמש אך גם באזורים לא חשופים, בעיקר על הקרקפת. נגעים בקרקפת עלולים להוביל להצטלקות ואובדן שיער בלתי הפיך באזור הנגוע. זאבת דיסקואיד מתפתחת ב-15-30% מחולי זאבת אדמנתית מערכתית ויכולה להיות הביטוי הראשון למחלה ב-5-10% מהחולים. זאבת דיסקואיד בדרך כלל מופיעה בגיל 40-20, פוגעת בשני המינים ביחס נשים:גברים 1:3 והינה פי 7 פחות שכיחה מזאבת אדמנתית מערכתית.

יתכנו ביטויים עוריים נוספים שכיחים יחסית, אך אינם ספציפיים למחלה כולל: נשירת שיער דיפוזית בעת התלקחות החולפת בעת רגיעה, כיבים בחלל הפה והאף שלרוב אינם כואבים, תהליך דלקתי של השומן התת- עורי (פניקוליטיס), וסקוליטיס עורית, ליבדו רטיקולריס (פריחה דמוית רשת בגוון סגלגל, לרוב בגפיים).

===מפרקים===

דלקת מפרקים (ארתריטיס) הינה ההסתמנות השכיחה ביותר בזאבת אדמנתית מערכתית ומופיעה ב-95-35% מהחולים במהלך מחלתם. תיתכן גם טנוסינוביטיס. עם זאת הארתריטיס לרוב קלה ואיננה ארוסיבית. הנוזל הסינוביאלי דלקתי בצורה קלה. לעיתים רחוקות תיתכן מעורבות מפרקית המובילה לדפורמציה בידיים הקרויה Jaccoud arthropathy המופיעה ב- 3-43% מחולי זאבת אדמנתית מערכתית. הדפורמציה נובעת מסובלוקסציה של המפרקים בין עצם המסרק לגליל המקורב ( metacarpo-phalangeal joints) בידיים, ללא עדות לארוסיות בצילומי רנטגן. הסתמנות זו נובעת ממעורבות דלקתית של רקמות רכות וגידים ולא מארוסיות.

===קרומים===

* פלאוריטיס: תהליך דלקתי של קרום הריאה מופיע ב-30-60% מהחולים.
* פריקרדיטיס: תהליך דלקתי של קרום הלב מופיע ב- 20-30% מהחולים.
* פריטוניטיס: מופיע בשיעור נמוך של חולים.

===כליות===

מעורבות כיליתית בזאבת אדמנתית מערכתית שכיחה ומופיעה ב-30-65% מהלוקים במחלה. מעורבות זו מופיעה כהסתמנות ראשונה של המחלה רק ב-3-6% מהמקרים. הנפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית מתאפיינת בתהליך דלקתי גלומרולי וטובולואינטרסטיציאלי המתווך על יד קומפלקסים אימוניים ומוביל לאי-ספיקת כליות בעד 30% מהחולים הלוקים בנפריטיס. קומפלקסים אימוניים השוקעים במסנגיום או בסוב-אנדותל מגייסים תאי דלקת ומשלים ומשפעלים משלים. התהליך הדלקתי המקומי מוגבר ע"י יצור מקומי בכיליה של מרכיבי משלים, ציטוקינים וכמוקינים.

לצורך אבחון נפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית נדרשים לפחות אחד מהממצאים הבאים:
# הפרשת חלבון בשתן של 500 מ"ג או יותר ביממה, או ממצא של חלבון +3 או יותר בבדיקת dipstick.
# גלילים בשתן: גלילי כדוריות אדומות, גלילים גרנולרים או גלילים מעורבים.
# המטוריה (>5 RBC/ high power field)
# לויקוציטוריה (>5 WBC/high power field)

;סיווג נפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית
מקובל לסווג ולדרג את התהליך הדלקתי בנפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית על פי הסיווג של ארגון הבריאות העולמי המתייחס לשינויים ההיסטולגיים בגלומרולי. סיווג זה עבר עדכון בשנת 2003 . מטרת העדכון האחרון היתה לשים דגש על ממצאים בעלי חשיבות קלינית תוך יישום הגדרות סטנדרטיות שיאפשרו אחידות ושיתוף פעולה בין מרכזים שונים.

סיווג זה כולל 6 קבוצות היסטולוגיות:
* Class I{{כ}} (Minimal mesangial)
* Class II{{כ}} (Mesangial proliferative)

סיווגים אלו מעידים על תהליך דלקתי קל עם משקע של קומפלקסים אימוניים במסנגיום. בצורות אלה המחלה לרוב אינה מתקדמת ואינה מובילה לאי-ספיקת כליות ועל כן לרוב לא דורשת טיפול אימונוסופרסיבי.

* Class III{{כ}} (Focal lupus nephritis)
* Class IV{{כ}} (Diffuse lupus nephritis)

סיווגים אלה מעידים על שינויים פרוליפרטיביים אנדוקפילריים עם משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אנדותליאליים. צורה זו של גלומרולונפריטיס בעלת פרוגנוזה פחות טובה. ללא טיפול המחלה פרוגרסיבית ומתקדמת לאי ספיקת כליות ועל כן דרוש טיפול אימונוסופרסיבי אינטנסיבי. מבחינה קלינית צורה זו מתבטאת בפרוטאינוריה, משקע שתן נפריטי ו[[יתר לחץ דם]].

* Class V{{כ}} (Membranous)

סיווג זה מעיד על משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אפיתליאליים. מבחינה קלינית מחלה זו מתבטאת בפרוטאינוריה עם תסמונת נפרוטית ואילו התפקוד הכיליתי לרוב שמור.

* Class VI{{כ}} (Advanced sclerosing lupus nephritis)

סיווג זה מעיד על סקלרוזיס של 90% או יותר מהגלומרולי, ללא מחלה דלקתית פעילה. בצורה זו מדובר בהצטלקות בלתי הפיכה המתבטאת באי-ספיקת כליות ואינה מגיבה לטיפול אימונוסופרסיבי.

בנוסף לדירוג ההיסטולוגי ל-6 הקבוצות נהוג לדרג בכל קבוצה את מידת הפעילות הדלקתית (Activity index) ומידת השינויים הכרוניים (Chronicity index).

===מערכת הנשימה===

* פלאוריטיס מופיעה ב-30-60% מהחולים. פנאומוניטיס חדה מופיעה ב-1.4-4% בלבד מחולי זאבת אדמנתית מערכתית ומתבטאת בקוצר נשימה, שיעול, חום, כאב פלויריטי ולעיתים כיח דמי (המופטיזיס). בצילום חזה נראים תסנינים דיפוזיים שהכי בולטים בבסיסי הריאות. לעיתים קרובות התמונה דומה לדלקת ריאות זיהומית.
* דמם אלבואולרי הוא הסתמנות נדירה הפוגעת בפחות מ- 2% מהחולים. ההסתמנות דומה לזו של פנאומוניטיס חדה אך המהלך דוהר ומוביל לאי ספיקה נשימתית. התמותה במצב זה גבוהה ומגיעה לכדי 70-90%.
* מחלת ראות אינטרסטיציאלית איננה שכיחה בזאבת אדמנתית מערכתית ופוגעת ב-3-8% מהחולים. ההסתמנות הקלינית מתפתחת בהדרגה עם שעול כרוני יבש, קוצר נשימה במאמץ וכאב פלוירטי.
* [[תסחיף ריאתי]] - יש לחשוד בכך בכל חולה עם הסתמנות של כאב פלויריטי וקוצר נשימה, במיוחד בנוכחות נוגדני אנטיפוספוליפיד. אירועים תרומבואמבולים מופיעים ב-30-40% מהחולים להם יש נוגדני אנטיפוספוליפיד.
* [[יתר ל"ד ריאתי]] קשה נדיר בזאבת אדמנתית מערכתית אך יתר ל"ד ריאתי קל מופיע ב- 5-14% מהחולים.
* תסמונת התכווצות ריאה (Shrinking lung syndrome) הינה תסמונת נדירה של זאבת אדמנתית מערכתית הנובעת מהפרעה בתפקוד הסרעפת ומתבטאת בקוצר נשימה, כאב פלויריטי ונפחי ריאה ירודים, עם תמונה רסטריקטיבית בתפקודי ראות.

===מערכת הלב וכלי הדם===

תיתכן מעורבות כל מבני הלב:
* [[דלקת קרום הלב]] (פריקרדיטיס) היא ההסתמנות הלבבית השכיחה ביותר ומופיעה ב-20-30% מהחולים.
* [[דלקת שריר הלב]] (מיוקרדיטיס) מופיעה ב-9% מהחולים.
* [[דלקת פנים הלב]] (אנדוקרדיטיס) (Libman Sacks) - שכיחות אנדוקרדיטיס בזאבת אדמנתית מערכתית איננה ידועה. מרבית האוושות הנשמעות אינן קשורות במחלה מסתמית משמעותית. וגטציות שאינן על רקע זהום בקטריאלי כפי שתואר על ידי Libman ו-Sacks נראות ב-15-60% מהניתוחים לאחר המוות.
* מחלת לב כלילית מופיעה ב- 8-10% מהחולים. בנשים בגיל 35-44 הלוקות בזאבת אדמנתית מערכתית יש סיכוי פי 50 ללקות ב[[אוטם שריר הלב]] לעומת נשים בריאות באותה קבוצת גיל. גורמי הסיכון הקרדיווסקולרים המסורתייים הכוללים יתר ל"ד, הפרעה בפרופיל שומנים, [[סוכרת]] ומשקל יתר שכיחים יותר בזאבת אדמנתית מערכתית אך אינם מסבירים באופן מלא את הסיכון המוגבר לטרשת עורקים. ככל הנראה למחלה הדלקתית הכרונית, לנוגדני אנטיפוספוליפיד ולנוגדנים כנגד תאי אנדותל תרומה חשובה בסיכון מוגבר זה.

===מערכת המטולוגית===

;תיתכן פגיעה בשורה אחת או יותר
* בשורה האדומה האנמיה האופיינית היא אנמיה המוליטית קומבס חיובית. עם זאת חשוב לזכור שיתכנו סיבות רבות אחרות לאנמיה בזאבת אדמנתית מערכתית הכוללות [[אנמיה של מחלה כרונית]], אנמיה משנית לאי ספיקת כליות, [[אנמיה של חסר ברזל]], אנמיה משנית לתרופות המדכאות את מח העצם ועוד. על כן, לעיתים קרובות מדובר באנמיה משולבת.
* בשורה הלבנה תיתן לויקיפניה (חסר בתאי דם לבנים) ו/ או לימפופניה (חסר בתאים לימפוציטים) משנית למחלה פעילה .עם זאת יתכנו סיבות נוספות ללויקופניה או לימפופניה כולל דיכוי מח עצם משני לתרופות ו/או זיהום.
* תרומבוציטופניה (חסר בטסיות) עלולה להיות ביטוי לזאבת אדמנתית מערכתית פעילה. נוגדנים כנגד הטסיות שכיחים במחלה אך לא תמיד מלווים בתרומבוציטופניה. תיתכן תרומבוציטופניה כרונית, יציבה סביב 50,000 ללא עדות להתלקחות המחלה.

===מערכת העצבים המרכזית, ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית===

בזאבת אדמנתית מערכתית תיתכן מעורבות מערכת העצבים המרכזית או ההיקפית ו/או מעורבות נוירופסיכיאטרית. ההסתמנויות הנוירולוגיות והפסיכיאטריות כוללות מגוון רחב של תסמונות כגון מנינגיטיס אספטית, אירוע מוחי, פרכוסים, מונונוירופתיה, פולינוירופתיה, [[מצב בלבולי חריף]], ירידה קוגניטיבית, דיכאון, פסיכוזה ועוד.

==אבחנה==

האבחנה מבוססת על מכלול של תסמינים קליניים וממצאי מעבדה העלולים להופיע בעת ובעונה אחת או באופן מצטבר לאורך תקופת המעקב. הקריטריונים לסיווג זאבת אדמנתית מערכתית (Classification criteria) נועדו לצרכי מחקר אך בדומה למצבים אחרים בראומטולוגיה נשענים על קריטריונים אלה גם בעבודה הקלינית.

;לצרכי סיווג של זא"מ דרושים 4 קריטריונים מתוך 11:
* פריחת פרפר - פריחה אריתמטוטית על הלחיים וגשר האף, ללא מעורבות הקפל הנזולביאלי.
* פריחת דיסקואיד לופוס - פריחה אריתמטוטית מורמת עם קשקשת, אטרופיה והצטלקות.
* פריחה בעקבות חשיפה לשמש.
* כיבים בפה או ברירית האף - לרוב לא כואבים.
* [[דלקת מפרקים]] - לא ארוסיבית, מערבת לפחות 2 מפרקים.
* דלקת בקרום הלב או בקרום הריאה.
* דלקת בכליות - פרוטאינוריה של 500 מ"ג ליממה או יותר או גלילי תאים.
* פגיעה במערכת העצבים המרכזית - פרכוסים או פסיכוזה.
* [[אנמיה המוליטית]] או [[לויקופניה]] </mm34000, או לימפופניה <1500/mm3 או תרומבוציטופניה < 100000/mm3
* Anti ds-DNA antibody או Anti-Smith antibody או Antiphospholipid antibody
* ANA) Antinuclear antibody) חיובי

;ממצאי מעבדה נוספים:
ניתן למצוא בחולי זאבת אדמנתית מערכתית מכלול נוגדנים עצמיים עם רגישות וסגוליות שונה והקשרים קליניים שונים:
* Anti dsDNA מופיעים ב-50-60% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליתית. תנודות בטיטר הנוגדנים משמש ככלי למעקב אחר פעילות המחלה.
* Anti-ssDNA מופיעים ב-60-70% מהחולים אך איננו ספציפי ולא בשימוש.
* Anti-histone antibodies מופיעים ב-70% מהחולים ובלמעלה מ-90% מהחולים עם זאבת מערכתית מושרית תרופות (Drug induced LE).
* Anti-Ro antibodies{{כ}} (Anti-SSA) מופיעים ב-30% מהחולים . נקשר לזאבת נאונטלית ולזאבת עורית תת חריפה.
* Anti-La antibodies{{כ}} (Anti-SSB) מופיעים ב- 15 % מהחולים. נקשר לזאבת נאונטלית ולזאבת עורית תת חריפה.
* Anti-Sm antibodies מופיעים ב-30% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליה ומערכת העצבים המרכזית.
* Anti-RNP מופיעים ב-10% מהחולים, איננו ספציפי לזאבת אדמנתית מערכתית ומופיע בשכיחות גבוהה במחלת רקמת חיבור מעורבת (Mixed connective tissue disease).
* Antiphospholipid antibodies כולל Anticardiolipin ,Anti-2 glycoprotein I ,Lupus anticoagulant מופיעים ב-30-40% מהחולים ונקשר באירועים תרומבוטיים והפלות חוזרות.

==טיפול==

הטיפול בזאבת אדמנתית מערכתית מהווה אתגר. מטרות הטיפול כוללות שליטה טובה בפעילות המחלה הדלקתית ומניעת נזק לרקמות והאיברים השונים משנית למחלה הפעילה ובנוסף, מניעת נזק מצטבר ובלתי הפיך מהתרופות הכוללות לעיתים קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים וטיפולים אימונסופרסיביים.

===טיפול לא-תרופתי===

לנוכח שיעור גבוה של נזק בלתי הפיך המצטבר בחולים הלוקים בזאבת אדמנתית מערכתית יש להקפיד על רפואה מונעת כמרכיב טיפול חשוב ביותר. רפואה מונעת זו כוללת:
* הימנעות מחשיפה לשמש
* הפסקת [[עישון]]
* טיפול פעיל בגורמי סיכון קרדיווסקולרים כולל ירידה במשקל, איזון לחץ דם מיטבי, איזון [[סוכרת]] וטיפול אינטנסיבי בהפרעה בפרופיל שומנים עם ערכי מטרה של LDL cholesterol של 100 ומטה.

===טיפול תרופתי===

בחירת הטיפול מבוססת על חומרת המחלה והמערכות המעורבות:
;טפול בתרופה ממשפחת תרופות נוגדות מלריה
[[Plaquenil]]{{כ}} (Hydroxycholoroquine) היא התרופה נוגדת מלריה הנמצאת בשימוש הרחב ביותר בזאבת אדמנתית מערכתית. טיפול זה מקובל כטיפול בסיסי המומלץ בכל החולים באופן קבוע. המלצה זו מבוססת על עבודות רבות המדגימות כי לתרופות אלו מספר יתרונות חשובים. הן יעילות מאד לטיפול בעייפות האופיינית, דלקת המפרקים, ההסתמנויות העוריות, ונשירת השיער. בנוסף ליעילות זו, הן בעלות אפקט "מייצב" מחלה ומונע התלקחויות. בעבודות בהן נעשה ניסיון להפסיק טיפול בפלקווניל לאחר שהושגה הפוגה הסיכוי להתלקחות היה פי 2.5 בהשוואה לחולים שהמשיכו טיפול קבוע בפלקווניל בעת הפוגה. הסיכון להתלקחות קשה היה פי 6 בחולים שלא נטלו פלקווניל. בנוסף, נמצא כי הפלווקניל בעלת השפעה אנטי-אגרגנטית מתונה ואף מפחיתה באופן מתון רמות כולסטרול וכך מסייעת במניעת טרשת העורקים המואצת השכיחה בחולי זאבת אדמנתית מערכתית.
;NSAIDs
תרופות נוגדות דלקת לא סטרויאדליות יעילות לטיפול בארתרלגיה/ארתריטיס ובפלויריטיס או פריקרדיטיס קלים.
;קורטיקוסטרואידים
יעילים לטיפול בכל ההסתמנויות של זאבת אדמנתית מערכתית הנובעות מתהליך דלקתי פעיל אך יש להימנע מטיפול זה בהסתמנויות קלות כגון ארתרלגיה/ארתריטיס ותפרחות שונות. נתן להסתפק במינונים מתונים של 20-30 מ"ג ליום במקרים של פלויריטיס או פריקרדיטיס. ואילו במצבים של אנמיה המולטית קשה, תרומבוציטופניה משמעותית או נפריטיס לרוב נדרשים מינונים גדולים יותר של 1 מ"ג/ק"ג ליום בעת ההתפרצות עם ירידה הדרגתית במינונים בהתאם לתגובה לטיפול. מינונים גדולים, במתן תוך ורידי בפולס (במינונים של 500-1000 מ"ג ליום למשך 3 ימים ברציפות) מקובלים במצבים של נפריטיס קשה או מעורבות מערכת עצבים מרכזית קשה.
;טיפולים אימונוסופרסיביים
נמצאים בשימוש בנפריטיס פעילה ובמקרים בהם נדרש טיפול המאפשר להפחית שימוש בסטרואידים (Steroid sparing agent) כדי להפחית צריכה של מינונים גדולים של קורטיקוסטרואידים ולשמר הפוגה שהושגה.

הטפולים האימונוסופרסיביים העומדים לרשותנו כוללים:
* [[Methotrexate]] - במינונים של 7.5 עד 25 מ"ג פעם בשבוע. בשימוש בעיקר לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק.
* [[Azathioprine]] - ניתן במינון של 2.5- 1.5 מ"ג/ק"ג. בשימוש לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק, כ-steroid sparing agent במצבים בהם נדרשו סטרואידים כדי להשיג הפוגה, וכן כטיפול אחזקה בנפריטיס לאחר שהושגה הפוגה.
* [[Mycophenolate Mofetil]] - ניתן לרוב במינון של 2-3 ג"ר ליום לטיפול בנפריטיס (Class III, IV, V) לצורך אינדוקציה של הפוגה וכן לצורך אחזקת הפוגה.
* [[Endoxan]]{{כ}} (Cyclophosphamide) - בשימוש לנפריטיס ולמעורבות מערכות חיוניות כגון מעורבות דלקתית של מערכת העצבים המרכזית ופנאומוניטיס כרונית. קיימים שני פרוטוקולים לטיפול בציקלופוספאמיד בחולים הלוקים בנפריטיס:
*# פרוטוקול ה-NIH {{כ}} (מינון גבוה): במינון של 500-1000 מ"ג/מ2 שטח גוף, אחת לחודש במשך חצי שנה ובהמשך אחת ל- 3 חודשים למשך לפחות שנה לאחר שהושגה הפוגה.
*# פרוטוקול ה-Eurolupus (מינון נמוך): במינון של 500 מ"ג אחת לשבועיים, סה"כ 6 עירויים ובהמשך אחזקה בעזרת אזאתיופרין או מיקופנולאט מופטיל סה"כ כ- 3-5 שנים של טיפול.
* [[Ciclosporin]] בשימוש לנפריטיס, בעיקר ל- Class V. לרוב תרופה זו איננה בשימוש בשל תופעות הלוואי ולנוכח אפשרויות הטיפול החלופיות הקיימות.

===טיפולים נוספים===

* Intravenous immunoglobulin {{כ}}(IVIg) - בשימוש לטיפול במצבים של תרומבוציטופניה או אנמיה המוליטית קשה במינונים של 2 ג"ר/ק"ג אחת לחודש. טיפול זה לרוב מהווה "גישור" עד להשגת שיפור ע"י שימוש בתרופה אימונוסופרסיבית.
* [[Thalidomide]] - בשימוש לטיפול בהסתמנות עורית קשה כגון זאבת דיסקואידית כאשר זו עמידה
לטיפול בתרופות נוגדות מלריה/אזאתיופרין/מתוטרקסט.

===תרופות חדשות===

* [[Mabthera]] {{כ}}(Rituximab) - תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD20 המצוי על תאי B אשר גורמת לסילוק תאי B לתקופה של 6-9 חודשים. יעילותה בזאבת אדמנתית מערכתית הודגמה בסדרות של חולים אשר לקו בהתסמנויות קשות ועמידות לטיפולים המקובלים כגון ציטופניות קשות, נפריטיס ומעורבות מערכת העצבים המרכזית עם תוצאות טובות. אך במחקרים גדולים, מבוקרים, כפולי סמויות יעילות התכשיר לא הוכחה בחולי זאבת אדמנתית מערכתית ועל כן התרופה איננה רשומה לאינדיקציה זו. פורסמו 2 מחקרים מבוקרים האחד לטיפול בזאבת אדמנתית מערכתית ללא מעורבות כיליה או מערכת עצבים מרכזית והשניה בחולים עם נפריטיס קשה. בשני המחקרים זרוע האינבו כללה טיפול יעיל, במחקר הראשון קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים ובמחקר השני מיקופנולט מופטיל כך שלא ניתן היה להדגים יעילות הטיפול בריתוקסימאב בחולים אלה.
* [[Benlysta]] {{כ}}(Belimumab) תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד ציטוקין ה-BLyS{{כ}} (B Lymphocyte Stimulating protein). ציטוקין זה אחראי על פרוליפרציה ודיפרנציאציה של תאי B. תכשיר זה אינו גורם לסילוק תאי B. תרופה זו נבדקה והוכחה כיעילה בחולי זאבת אדמנתית מערכתית הלוקים במחלה מתונה עד קשה, אך ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית. היא אושרה ע"י המנהל המזון והתרופות (FDA) ורשומה היום לטיפול בזאבת אדמנתית מערכתית בחומרה בינונית עד קשה, ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית.
* Epratuzumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD22 המצוי על תאי B. תכשיר זה גורם לירידה במספר ובתפקוד תאי B אך אינו גורם לסילוק התאים. התרופה נבדקה במחקר גדול, פאזה II בחולים עם זא"מ בינונית עד קשה עם תוצאות טובות וכעת מתנהל מחקר פאזה III, בינלאומי, רב מרכזי.

==פרוגנוזה==

בעשורים האחרונים חל שינוי מהותי בפרוגנוזה של חולי זא"מ. שיעורי השרידות עלו בחמש העשורים האחרונים מפחות מ-50% ב-5 שנים (בשנת 1955) ללמעלה מ- 80% ב- 20 שנה (בעשור האחרון). עם זאת עדיין שיעור התמותה בקרב חולי זא"מ הוא פי 3-5 מזו של אוכלוסיה בריאה. התמותה בעבר נבעה בעיקר מהמחלה הפעילה ומזיהומים אך עם השיפור המשמעותי בטיפול במחלה הפעילה והאבחון המוקדם אנו עדים לשרידות גבוהה יותר ולתמותה מאוחרת מסיבוכי הטיפול ונזק בלתי הפיך.

'''נזק בלתי הפיך''': בשנים האחרונות הושם דגש מיוחד על מניעת נזק בלתי הפיך מהמחלה ומהטיפולים התרופתיים. הורכב דירוג לנזק בלתי הפיך (damage) הקרוי SLICC/ACR damage index אשר מדרג את הנזק הבלתי הפיך באיברים שונים כגון: קטרקט משנית לטפול ממושך בסטרואידים, AVN, אי ספיקת כליות סופנית, מחלת לב איסכמית, אי ספיקה שחלתית ועוד.

'''טרשת עורקים מואצת''': טרשת העורקים המואצת מתפתחת בכ-8-10% מחולי זא"מ ופוגעת גם בנשים צעירות. בעבודה אחת נמצא ששיעור אוטם שריר הלב בנשים בגיל 35-44 הינו פי 50 מהיארעות אוטם שריר הלב באוכלוסיית נשים בריאה באותו גיל. בשנים האחרונות בוצעו מחקרים רבים שחקרו את הסיבות לשיעור יתר של טרשת עורקים. מקובל היום לחשוב שחוברים יחד מספר גורמים לכך: שכיחות יתר של גורמי סיכון קרדיווסקולרים מסורתיים בקרב חולים הלוקים בזא"מ כולל: משקל יתר, יתר ל"ד, סכרת ודיסליפדמיה וכן גורמים הנובעים מהמחלה הדלקתית עצמה המובילים לנזק אנדותליאלי וטרשת עורקים מואצת.

סמנים לפרוגנוזה פחות טובה: אי-ספיקת כליות, תסמונת נפרוטית, תרומבוציטופניה, מוצא אפרו-אמריקני, מצב סוציו-אקונומי נמוך.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

* Hahn BH. An overview of the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. In: Wallace DJ, Hahn BH, editors. Dubois' lupus erythematosus. Baltimore:Williams & Wilkins; 2002 p. 69-75.
* Davisdon A, Arnow C. Pathogenesis and treatment of systemic lupus erythematosus nephritis.Curr Opin Rheumatol 2006;18:468-475.
* Genome-wide association scan in women with systemic lupus erythematosus identifies susceptibility variants in ITGAM, PXK, KIAA1542 and other loci. Nat Genet; 2008 40(2):204-10.
* Niewold TB, Adler JE, Glenn SB, Lehman TJ, Harley JB, Crow MK. Age- and sex-related patterns of serum interferon-alpha activity in lupus families.Arthritis Rheum. 2008;58(7):2113-9.
* Rahman A, Isenberg DA. Systemic lupus erythematosus (Review) N Engl J Med. 2008;358(9):929-39.
* Gladman DD, Urowitz MB, Rahman P, Ibanez D, Tam LS. Accrual of organ damage over time in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2003;30:1955–9.
* Urowitz MG, Ibanez D, SLICC members: Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) inception cohort registry to study risk factors for atherosclerosis: initial report. Arthritis Rheum 2004; 50(suppl 9):S594.
* Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D, et al. Immunosuppressive therapy in lupus. Nephritis: The Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophoosphamide. Arthritis Rheum 2002;46:2121-2131.
* Chan TM, LiFK, Tang CS, et al. Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2000;343:1156-1162.
* Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C, et al. Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis. N Engl J Med 2005;353:2219-2228.
* Contreras G, Pardo V, Leclercq B, et al. Sequential therapies for proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2004;971-980.
* Leandro MJ, Edwards JC, Cambridge G, et al: An open label study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2002; 46:2673-2677.
* Merrill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ, Shanahan JC, et al. Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial. Arthritis Rheum 2010;62(1):222-33.
* Terrier B, Amoura Z, Ravaud P, et al.Safety and efficacy of rituximab in systemic lupus erythematosus: results from 136 patients from the French AutoImmunity and Rituximab registry. Arthritis Rheum. 2010;62(8):2458-66.
* Ramos-Casals M, Diaz-Lagares C, Soto-Cardenas MJ,et al. Rituximab therapy in lupus nephritis: current clinical evidence. Clin Rev Allergy Immunol. 2011;40(3):159-69.
* Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE,et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo- controlled, phase 3 trial.Lancet. 2011;377(9767):721-31.

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר דפנה פארן, [http://www.rambam.org.il/%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%A7%D7%95%D7%AA+%D7%95%D7%9E%D7%A8%D7%A4%D7%90%D7%95%D7%AA/%D7%90%D7%92%D7%A3+%D7%A4%D7%A0%D7%99%D7%9E%D7%99/%D7%A8%D7%99%D7%90%D7%95%D7%9E%D7%98%D7%95%D7%9C%D7%95%D7%92%D7%99%D7%94/default.htm היחידה לראומטולוגיה], [http://www.rambam.org.il/ המרכז הרפואי רמב"ם], [http://www.rheumatology.org.il/ האיגוד הישראלי לראומטולוגיה]}}

[[קטגוריה:אלרגיה ואימונולוגיה]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:האיגוד הישראלי לראומטולוגיה|*, זאבת]]

זאבת אדמנתית מערכתית - Systemic lupus erythematosus

2012-01-26T08:10:05Z

איילת פרדר:

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Butterflyrash.jpg|250px]]
|כיתוב תמונה=פריחה דמוית פרפר, האופיינית לזאבת
|שם עברי=זאבת אדמנתית מערכתית
|שם לועזי=Systemic lupus erythematosus
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|L|93||l|80}}, {{ICD10|M|32||m|30}}
|ICD-9={{ICD9|710.0}}
|MeSH={{MeSH|D008180}}
|יוצר הערך=ד"ר דפנה פארן{{ש}}[[קובץ:Reumatology_(2).jpg]]
|אחראי הערך=
}}

'''זאבת אדמנתית מערכתית''' ('''SLE''';{{כ}} '''Systemic lupus erythematosus'''; '''זא"מ''') היא מחלה דלקתית אוטואימונית הרווחת בכל העולם. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם על ידי הנוגדנים העצמיים והקומפלקסים האימוניים. תיתכן פגיעה במערכת אחת או יותר על כן ההסתמנות הקלינית מגוונת ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכות המעורבות. מהלך המחלה מתאפיין בהפוגות והתלקחויות. אבחון המחלה מבוסס על מכלול ממצאים קליניים ומעבדתיים. הטיפול במחלה מותאם לחומרת המחלה ולמערכות הנגועות ומבוסס על טיפול בתרופות נוגדות [[מלריה]] בכל החולים ותוספת טיפול בקורטיקוסטרואידים ו/או אימונוסופרסיה בהתאם למערכת המעורבת וחומרת המחלה.

==אפידמיולוגיה==

זאבת אדמנתית מערכתית רווחת בכל העולם אך שכיחותה שונה באוכלוסיות שונות. בארה"ב שכיחות המחלה כ-15-50/100000. שיא היארעות המחלה בגיל הפוריות. בגיל זה המחלה שכיחה יותר בנשים ביחס של 9:1 עד 12:1 ואילו בגיל הילדות ובגיל שלאחר הבלות יחס גברים: נשים כ-2-3:1. המחלה שכיחה יותר בקבוצות אתניות שונות, באופן בולט בשחורים ממוצא אפרו-אמריקני בהם השכיחות היא פי שלושה.

==אטיולוגיה==

האטיולוגיה של זאבת אדמנתית מערכתית איננה ידועה אך התפתחות המחלה תלויה במכלול של גורמים גנטיים, הורמוני מין וגורמים סביבתיים התורמים להתפרצות המחלה. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים משני לפעילות יתר של לימפוציטים מסוג B ו-T, הפרעה בפינוי קומפלקסים אימוניים, הפרעה בטולרנטיות, הפרעה בטיפול בתאים אפופטוטיים והפרעה בתפקוד תאי T ותאי NK. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם במספר מנגנונים: התקשרות ישירה של נוגדנים לרקמה, התקשרות ישירה של נוגדנים לממברנות תאים ו/או משני למשקע של קומפלקסים אימוניים ברקמות אשר משפעלים משלים וגורמים לתהליך דלקתי מקומי הרסני.

===נטייה גנטית===

גורמים גנטיים תורמים לפגיעה בטולרנטיות האימונית, מקודדים נוגדנים עצמיים שונים, קשורים בשפעול תאי B, קשורים בפעילות אינטרפרון ועוד.
מדובר במחלה מולטיגנית. נתן למצוא גן בודד האחראי למחלה בפחות מ- 5% מהחולים. חסרים הומוזיגוטיים למרכיבים המוקדמים של משלים C1q, C1r, C1s, C4, C2)) מגבירים את הנטייה למחלה. חסר C4A הוא הגן בתאחיזה ל-HLA אשר תואר בשכיחות הגבוהה ביותר כקשור לזאבת אדמנתית מערכתית.

בשנים האחרונות פורסמו תוצאות של שני Genome Wide Association Studies{{כ}} (GWAS) אשר אתרו וריאנטים גנטיים נוספים המקנים סיכון ללקות בזאבת אדמנתית מערכתית:

[[קובץ:‫טבלהזאבת.jpg|מרכז]]

דרושים מספר רב של גנים כדי להקנות סיכון לחלות במחלה. בקרובי משפחה של חולים יש שכיחות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית. בתאומים זהים המתאם הוא 24-58%.

===הורמוני מין===

להורמוני מין ככל הנראה תרומה חשובה בהתפרצות המחלה לנוכח ההבדל הגדול בשכיחות בין נשים לגברים בגיל הפוריות. בחולים הלוקים בזאבת אדמנתית מערכתית הודגמו רמות נמוכות יותר של אנדרוגנים ורמות גבוהות יותר של אסטרוגן ופרולקטין. בנוסף נצפתה הפרעה במטבוליזם של הורמוני מין בלוקים במחלה, עם עליה בהידרוקסילציה של טסטוסטרון לאסטרדיול ועליה בהידרוקסילציה של אסטרדיול לאסטרון בגברים ובנשים. שימוש בגלולות למניעת הריון המכילות אסטרוגן וטיפול הורמונלי חליפי לאחר הבלות נקשרו בהיארעות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית.

;גורמים סביבתיים
* [[עישון]] סיגריות דווח בחלק מהעבודות כמגביר את הסיכון ללקות במחלה.
* חשיפה לקרני UV עלולה להוביל להתלקחות זאבת אדמנתית מערכתית העלולה להתבטא בפריחות, חום והסתמנות סיסטמית.
* זיהומים וירליים, ובמיוחד זיהום ב- EBV תואר כיכול לתרום להתפרצות המחלה.

==קליניקה==

ההסתמנות הקלינית בזאבת אדמנתית מערכתית מגוונת מאד ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכת או המערכות המעורבות בתהליך הדלקתי. מבחינה קונסטיטוציולנית הביטויים אינם ספציפיים אך שכיחים ביותר כולל: עייפות בולטת, חום וירידה במשקל. חשוב לציין שהעייפות בזאבת אדמנתית מערכתית הינה תסמין בולט ושכיח ולעיתים קרובות מהווה הביטוי הראשון להתלקחות המחלה. מדובר בעייפות שאיננה מוטבת לאחר שינה.

המעורבות המערכתית עלולה לפגוע באחת או יותר מהמערכות הבאות:
* עור
* מפרקים
* קרומים (פלאורה, פריקרד, פריטוניאום)
* כליות
* מערכת הנשימה
* מערכת הלב וכלי הדם
* מערכת המטולוגית
* מערכת העצבים המרכזית , ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית

===עור===

ניתן לחלק את ההסתמנות בעור לצורה חדה, תת-חדה וכרונית.

* '''פריחה חדה (Acute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחת Malar rash{{כ}} (Butterfly rash)- המערבת לחיים וגשר אף, ללא מעורבות קפלים נאזולביאלים. מדובר בפריחה אדומה, מורמת, החולפת בתקופות של הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה פוטוסנסטיבית העלולה להופיע בכל אזור חשוף לשמש. הפריחה מופיעה בעת מחלה פעילה וחולפת באת הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה שלפוחיתית (Bullous lupus erytjematosus) - איננה מותירה צלקת

* '''פריחה תת חדה (Subacute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחה פסוריאטיפורמית - פריחה דמוית [[ספחת]] המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.
* פריחה אנולרית - פריחה דמוית טבעות המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.

* '''פריחה כרונית (Discoid lupus erythematosus / Chronic cutaneous lupus erythematosus )'''
** זאבת דיסקואיד (DLE) היא מחלה דלקתית של העור היכולה להופיע כמחלה נפרדת או כאחד הביטויים של זאבת אדמנתית מערכתית .הנגעים העוריים שטוחים או מעט מורמים, בצבע אדמדם, עם גבול ברור והיפרפיגמנטרי, מלווה בקשקשת. עם הזמן הנגעים נעשים עגולים ודמויי מטבע, עם מרכז שטוח, מצולק והיפופיגמנטרי. הנגעים מופיעים בדרך כלל באזורים חשופים לשמש אך גם באזורים לא חשופים, בעיקר על הקרקפת. נגעים בקרקפת עלולים להוביל להצטלקות ואובדן שיער בלתי הפיך באזור הנגוע. זאבת דיסקואיד מתפתחת ב-15-30% מחולי זאבת אדמנתית מערכתית ויכולה להיות הביטוי הראשון למחלה ב-5-10% מהחולים. זאבת דיסקואיד בדרך כלל מופיעה בגיל 40-20, פוגעת בשני המינים ביחס נשים:גברים 1:3 והינה פי 7 פחות שכיחה מזאבת אדמנתית מערכתית.

יתכנו ביטויים עוריים נוספים שכיחים יחסית, אך אינם ספציפיים למחלה כולל: נשירת שיער דיפוזית בעת התלקחות החולפת בעת רגיעה, כיבים בחלל הפה והאף שלרוב אינם כואבים, תהליך דלקתי של השומן התת- עורי (פניקוליטיס), וסקוליטיס עורית, ליבדו רטיקולריס (פריחה דמוית רשת בגוון סגלגל, לרוב בגפיים).

===מפרקים===

דלקת מפרקים (ארתריטיס) הינה ההסתמנות השכיחה ביותר בזאבת אדמנתית מערכתית ומופיעה ב-95-35% מהחולים במהלך מחלתם. תיתכן גם טנוסינוביטיס. עם זאת הארתריטיס לרוב קלה ואיננה ארוסיבית. הנוזל הסינוביאלי דלקתי בצורה קלה. לעיתים רחוקות תיתכן מעורבות מפרקית המובילה לדפורמציה בידיים הקרויה Jaccoud arthropathy המופיעה ב- 3-43% מחולי זאבת אדמנתית מערכתית. הדפורמציה נובעת מסובלוקסציה של המפרקים בין עצם המסרק לגליל המקורב ( metacarpo-phalangeal joints) בידיים, ללא עדות לארוסיות בצילומי רנטגן. הסתמנות זו נובעת ממעורבות דלקתית של רקמות רכות וגידים ולא מארוסיות.

===קרומים===

* פלאוריטיס: תהליך דלקתי של קרום הריאה מופיע ב-30-60% מהחולים.
* פריקרדיטיס: תהליך דלקתי של קרום הלב מופיע ב- 20-30% מהחולים.
* פריטוניטיס: מופיע בשיעור נמוך של חולים.

===כליות===

מעורבות כיליתית בזאבת אדמנתית מערכתית שכיחה ומופיעה ב-30-65% מהלוקים במחלה. מעורבות זו מופיעה כהסתמנות ראשונה של המחלה רק ב-3-6% מהמקרים. הנפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית מתאפיינת בתהליך דלקתי גלומרולי וטובולואינטרסטיציאלי המתווך על יד קומפלקסים אימוניים ומוביל לאי-ספיקת כליות בעד 30% מהחולים הלוקים בנפריטיס. קומפלקסים אימוניים השוקעים במסנגיום או בסוב-אנדותל מגייסים תאי דלקת ומשלים ומשפעלים משלים. התהליך הדלקתי המקומי מוגבר ע"י יצור מקומי בכיליה של מרכיבי משלים, ציטוקינים וכמוקינים.

לצורך אבחון נפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית נדרשים לפחות אחד מהממצאים הבאים:
# הפרשת חלבון בשתן של 500 מ"ג או יותר ביממה, או ממצא של חלבון +3 או יותר בבדיקת dipstick.
# גלילים בשתן: גלילי כדוריות אדומות, גלילים גרנולרים או גלילים מעורבים.
# המטוריה (>5 RBC/ high power field)
# לויקוציטוריה (>5 WBC/high power field)

;סיווג נפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית
מקובל לסווג ולדרג את התהליך הדלקתי בנפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית על פי הסיווג של ארגון הבריאות העולמי המתייחס לשינויים ההיסטולגיים בגלומרולי. סיווג זה עבר עדכון בשנת 2003 . מטרת העדכון האחרון היתה לשים דגש על ממצאים בעלי חשיבות קלינית תוך יישום הגדרות סטנדרטיות שיאפשרו אחידות ושיתוף פעולה בין מרכזים שונים.

סיווג זה כולל 6 קבוצות היסטולוגיות:
* Class I{{כ}} (Minimal mesangial)
* Class II{{כ}} (Mesangial proliferative)

סיווגים אלו מעידים על תהליך דלקתי קל עם משקע של קומפלקסים אימוניים במסנגיום. בצורות אלה המחלה לרוב אינה מתקדמת ואינה מובילה לאי-ספיקת כליות ועל כן לרוב לא דורשת טיפול אימונוסופרסיבי.

* Class III{{כ}} (Focal lupus nephritis)
* Class IV{{כ}} (Diffuse lupus nephritis)

סיווגים אלה מעידים על שינויים פרוליפרטיביים אנדוקפילריים עם משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אנדותליאליים. צורה זו של גלומרולונפריטיס בעלת פרוגנוזה פחות טובה. ללא טיפול המחלה פרוגרסיבית ומתקדמת לאי ספיקת כליות ועל כן דרוש טיפול אימונוסופרסיבי אינטנסיבי. מבחינה קלינית צורה זו מתבטאת בפרוטאינוריה, משקע שתן נפריטי ו[[יתר לחץ דם]].

* Class V{{כ}} (Membranous)

סיווג זה מעיד על משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אפיתליאליים. מבחינה קלינית מחלה זו מתבטאת בפרוטאינוריה עם תסמונת נפרוטית ואילו התפקוד הכיליתי לרוב שמור.

* Class VI{{כ}} (Advanced sclerosing lupus nephritis)

סיווג זה מעיד על סקלרוזיס של 90% או יותר מהגלומרולי, ללא מחלה דלקתית פעילה. בצורה זו מדובר בהצטלקות בלתי הפיכה המתבטאת באי-ספיקת כליות ואינה מגיבה לטיפול אימונוסופרסיבי.

בנוסף לדירוג ההיסטולוגי ל-6 הקבוצות נהוג לדרג בכל קבוצה את מידת הפעילות הדלקתית (Activity index) ומידת השינויים הכרוניים (Chronicity index).

===מערכת הנשימה===

* פלאוריטיס מופיעה ב-30-60% מהחולים. פנאומוניטיס חדה מופיעה ב-1.4-4% בלבד מחולי זאבת אדמנתית מערכתית ומתבטאת בקוצר נשימה, שיעול, חום, כאב פלויריטי ולעיתים כיח דמי (המופטיזיס). בצילום חזה נראים תסנינים דיפוזיים שהכי בולטים בבסיסי הריאות. לעיתים קרובות התמונה דומה לדלקת ריאות זיהומית.
* דמם אלבואולרי הוא הסתמנות נדירה הפוגעת בפחות מ- 2% מהחולים. ההסתמנות דומה לזו של פנאומוניטיס חדה אך המהלך דוהר ומוביל לאי ספיקה נשימתית. התמותה במצב זה גבוהה ומגיעה לכדי 70-90%.
* מחלת ראות אינטרסטיציאלית איננה שכיחה בזאבת אדמנתית מערכתית ופוגעת ב-3-8% מהחולים. ההסתמנות הקלינית מתפתחת בהדרגה עם שעול כרוני יבש, קוצר נשימה במאמץ וכאב פלוירטי.
* [[תסחיף ריאתי]] - יש לחשוד בכך בכל חולה עם הסתמנות של כאב פלויריטי וקוצר נשימה, במיוחד בנוכחות נוגדני אנטיפוספוליפיד. אירועים תרומבואמבולים מופיעים ב-30-40% מהחולים להם יש נוגדני אנטיפוספוליפיד.
* [[יתר ל"ד ריאתי]] קשה נדיר בזאבת אדמנתית מערכתית אך יתר ל"ד ריאתי קל מופיע ב- 5-14% מהחולים.
* תסמונת התכווצות ריאה (Shrinking lung syndrome) הינה תסמונת נדירה של זאבת אדמנתית מערכתית הנובעת מהפרעה בתפקוד הסרעפת ומתבטאת בקוצר נשימה, כאב פלויריטי ונפחי ריאה ירודים, עם תמונה רסטריקטיבית בתפקודי ראות.

===מערכת הלב וכלי הדם===

תיתכן מעורבות כל מבני הלב:
* [[דלקת קרום הלב]] (פריקרדיטיס) היא ההסתמנות הלבבית השכיחה ביותר ומופיעה ב-20-30% מהחולים.
* [[דלקת שריר הלב]] (מיוקרדיטיס) מופיעה ב-9% מהחולים.
* [[דלקת פנים הלב]] (אנדוקרדיטיס) (Libman Sacks) - שכיחות אנדוקרדיטיס בזאבת אדמנתית מערכתית איננה ידועה. מרבית האוושות הנשמעות אינן קשורות במחלה מסתמית משמעותית. וגטציות שאינן על רקע זהום בקטריאלי כפי שתואר על ידי Libman ו-Sacks נראות ב-15-60% מהניתוחים לאחר המוות.
* מחלת לב כלילית מופיעה ב- 8-10% מהחולים. בנשים בגיל 35-44 הלוקות בזאבת אדמנתית מערכתית יש סיכוי פי 50 ללקות ב[[אוטם שריר הלב]] לעומת נשים בריאות באותה קבוצת גיל. גורמי הסיכון הקרדיווסקולרים המסורתייים הכוללים יתר ל"ד, הפרעה בפרופיל שומנים, [[סוכרת]] ומשקל יתר שכיחים יותר בזאבת אדמנתית מערכתית אך אינם מסבירים באופן מלא את הסיכון המוגבר לטרשת עורקים. ככל הנראה למחלה הדלקתית הכרונית, לנוגדני אנטיפוספוליפיד ולנוגדנים כנגד תאי אנדותל תרומה חשובה בסיכון מוגבר זה.

===מערכת המטולוגית===

;תיתכן פגיעה בשורה אחת או יותר
* בשורה האדומה האנמיה האופיינית היא אנמיה המוליטית קומבס חיובית. עם זאת חשוב לזכור שיתכנו סיבות רבות אחרות לאנמיה בזאבת אדמנתית מערכתית הכוללות [[אנמיה של מחלה כרונית]], אנמיה משנית לאי ספיקת כליות, [[אנמיה של חסר ברזל]], אנמיה משנית לתרופות המדכאות את מח העצם ועוד. על כן, לעיתים קרובות מדובר באנמיה משולבת.
* בשורה הלבנה תיתן לויקיפניה (חסר בתאי דם לבנים) ו/ או לימפופניה (חסר בתאים לימפוציטים) משנית למחלה פעילה .עם זאת יתכנו סיבות נוספות ללויקופניה או לימפופניה כולל דיכוי מח עצם משני לתרופות ו/או זיהום.
* תרומבוציטופניה (חסר בטסיות) עלולה להיות ביטוי לזאבת אדמנתית מערכתית פעילה. נוגדנים כנגד הטסיות שכיחים במחלה אך לא תמיד מלווים בתרומבוציטופניה. תיתכן תרומבוציטופניה כרונית, יציבה סביב 50,000 ללא עדות להתלקחות המחלה.

===מערכת העצבים המרכזית, ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית===

בזאבת אדמנתית מערכתית תיתכן מעורבות מערכת העצבים המרכזית או ההיקפית ו/או מעורבות נוירופסיכיאטרית. ההסתמנויות הנוירולוגיות והפסיכיאטריות כוללות מגוון רחב של תסמונות כגון מנינגיטיס אספטית, אירוע מוחי, פרכוסים, מונונוירופתיה, פולינוירופתיה, [[מצב בלבולי חריף]], ירידה קוגניטיבית, דיכאון, פסיכוזה ועוד.

==אבחנה==

האבחנה מבוססת על מכלול של תסמינים קליניים וממצאי מעבדה העלולים להופיע בעת ובעונה אחת או באופן מצטבר לאורך תקופת המעקב. הקריטריונים לסיווג זאבת אדמנתית מערכתית (Classification criteria) נועדו לצרכי מחקר אך בדומה למצבים אחרים בראומטולוגיה נשענים על קריטריונים אלה גם בעבודה הקלינית.

;לצרכי סיווג של זא"מ דרושים 4 קריטריונים מתוך 11:
* פריחת פרפר - פריחה אריתמטוטית על הלחיים וגשר האף, ללא מעורבות הקפל הנזולביאלי.
* פריחת דיסקואיד לופוס - פריחה אריתמטוטית מורמת עם קשקשת, אטרופיה והצטלקות.
* פריחה בעקבות חשיפה לשמש.
* כיבים בפה או ברירית האף - לרוב לא כואבים.
* [[דלקת מפרקים]] - לא ארוסיבית, מערבת לפחות 2 מפרקים.
* דלקת בקרום הלב או בקרום הריאה.
* דלקת בכליות - פרוטאינוריה של 500 מ"ג ליממה או יותר או גלילי תאים.
* פגיעה במערכת העצבים המרכזית - פרכוסים או פסיכוזה.
* [[אנמיה המוליטית]] או [[לויקופניה]] </mm34000, או לימפופניה <1500/mm3 או תרומבוציטופניה < 100000/mm3
* Anti ds-DNA antibody או Anti-Smith antibody או Antiphospholipid antibody
* ANA) Antinuclear antibody) חיובי

;ממצאי מעבדה נוספים:
ניתן למצוא בחולי זאבת אדמנתית מערכתית מכלול נוגדנים עצמיים עם רגישות וסגוליות שונה והקשרים קליניים שונים:
* Anti dsDNA מופיעים ב-50-60% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליתית. תנודות בטיטר הנוגדנים משמש ככלי למעקב אחר פעילות המחלה.
* Anti-ssDNA מופיעים ב-60-70% מהחולים אך איננו ספציפי ולא בשימוש.
* Anti-histone antibodies מופיעים ב-70% מהחולים ובלמעלה מ-90% מהחולים עם זאבת מערכתית מושרית תרופות (Drug induced LE).
* Anti-Ro antibodies{{כ}} (Anti-SSA) מופיעים ב-30% מהחולים . נקשר לזאבת נאונטלית ולזאבת עורית תת חריפה.
* Anti-La antibodies{{כ}} (Anti-SSB) מופיעים ב- 15 % מהחולים. נקשר לזאבת נאונטלית ולזאבת עורית תת חריפה.
* Anti-Sm antibodies מופיעים ב-30% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליה ומערכת העצבים המרכזית.
* Anti-RNP מופיעים ב-10% מהחולים, איננו ספציפי לזאבת אדמנתית מערכתית ומופיע בשכיחות גבוהה במחלת רקמת חיבור מעורבת (Mixed connective tissue disease).
* Antiphospholipid antibodies כולל Anticardiolipin ,Anti-2 glycoprotein I ,Lupus anticoagulant מופיעים ב-30-40% מהחולים ונקשר באירועים תרומבוטיים והפלות חוזרות.

==טיפול==

הטיפול בזאבת אדמנתית מערכתית מהווה אתגר. מטרות הטיפול כוללות שליטה טובה בפעילות המחלה הדלקתית ומניעת נזק לרקמות והאיברים השונים משנית למחלה הפעילה ובנוסף, מניעת נזק מצטבר ובלתי הפיך מהתרופות הכוללות לעיתים קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים וטיפולים אימונסופרסיביים.

===טיפול לא-תרופתי===

לנוכח שיעור גבוה של נזק בלתי הפיך המצטבר בחולים הלוקים בזאבת אדמנתית מערכתית יש להקפיד על רפואה מונעת כמרכיב טיפול חשוב ביותר. רפואה מונעת זו כוללת:
* הימנעות מחשיפה לשמש
* הפסקת [[עישון]]
* טיפול פעיל בגורמי סיכון קרדיווסקולרים כולל ירידה במשקל, איזון לחץ דם מיטבי, איזון [[סוכרת]] וטיפול אינטנסיבי בהפרעה בפרופיל שומנים עם ערכי מטרה של LDL cholesterol של 100 ומטה.

===טיפול תרופתי===

בחירת הטיפול מבוססת על חומרת המחלה והמערכות המעורבות:
;טפול בתרופה ממשפחת תרופות נוגדות מלריה
[[Plaquenil]]{{כ}} (Hydroxycholoroquine) היא התרופה נוגדת מלריה הנמצאת בשימוש הרחב ביותר בזאבת אדמנתית מערכתית. טיפול זה מקובל כטיפול בסיסי המומלץ בכל החולים באופן קבוע. המלצה זו מבוססת על עבודות רבות המדגימות כי לתרופות אלו מספר יתרונות חשובים. הן יעילות מאד לטיפול בעייפות האופיינית, דלקת המפרקים, ההסתמנויות העוריות, ונשירת השיער. בנוסף ליעילות זו, הן בעלות אפקט "מייצב" מחלה ומונע התלקחויות. בעבודות בהן נעשה ניסיון להפסיק טיפול בפלקווניל לאחר שהושגה הפוגה הסיכוי להתלקחות היה פי 2.5 בהשוואה לחולים שהמשיכו טיפול קבוע בפלקווניל בעת הפוגה. הסיכון להתלקחות קשה היה פי 6 בחולים שלא נטלו פלקווניל. בנוסף, נמצא כי הפלווקניל בעלת השפעה אנטי-אגרגנטית מתונה ואף מפחיתה באופן מתון רמות כולסטרול וכך מסייעת במניעת טרשת העורקים המואצת השכיחה בחולי זאבת אדמנתית מערכתית.
;NSAIDs
תרופות נוגדות דלקת לא סטרויאדליות יעילות לטיפול בארתרלגיה/ארתריטיס ובפלויריטיס או פריקרדיטיס קלים.
;קורטיקוסטרואידים
יעילים לטיפול בכל ההסתמנויות של זאבת אדמנתית מערכתית הנובעות מתהליך דלקתי פעיל אך יש להימנע מטיפול זה בהסתמנויות קלות כגון ארתרלגיה/ארתריטיס ותפרחות שונות. נתן להסתפק במינונים מתונים של 20-30 מ"ג ליום במקרים של פלויריטיס או פריקרדיטיס. ואילו במצבים של אנמיה המולטית קשה, תרומבוציטופניה משמעותית או נפריטיס לרוב נדרשים מינונים גדולים יותר של 1 מ"ג/ק"ג ליום בעת ההתפרצות עם ירידה הדרגתית במינונים בהתאם לתגובה לטיפול. מינונים גדולים, במתן תוך ורידי בפולס (במינונים של 500-1000 מ"ג ליום למשך 3 ימים ברציפות) מקובלים במצבים של נפריטיס קשה או מעורבות מערכת עצבים מרכזית קשה.
;טיפולים אימונוסופרסיביים
נמצאים בשימוש בנפריטיס פעילה ובמקרים בהם נדרש טיפול המאפשר להפחית שימוש בסטרואידים (Steroid sparing agent) כדי להפחית צריכה של מינונים גדולים של קורטיקוסטרואידים ולשמר הפוגה שהושגה.

הטפולים האימונוסופרסיביים העומדים לרשותנו כוללים:
* [[Methotrexate]] - במינונים של 7.5 עד 25 מ"ג פעם בשבוע. בשימוש בעיקר לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק.
* [[Azathioprine]] - ניתן במינון של 2.5- 1.5 מ"ג/ק"ג. בשימוש לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק, כ-steroid sparing agent במצבים בהם נדרשו סטרואידים כדי להשיג הפוגה, וכן כטיפול אחזקה בנפריטיס לאחר שהושגה הפוגה.
* [[Mycophenolate Mofetil]] - ניתן לרוב במינון של 2-3 ג"ר ליום לטיפול בנפריטיס (Class III, IV, V) לצורך אינדוקציה של הפוגה וכן לצורך אחזקת הפוגה.
* [[Endoxan]]{{כ}} (Cyclophosphamide) - בשימוש לנפריטיס ולמעורבות מערכות חיוניות כגון מעורבות דלקתית של מערכת העצבים המרכזית ופנאומוניטיס כרונית. קיימים שני פרוטוקולים לטיפול בציקלופוספאמיד בחולים הלוקים בנפריטיס:
*# פרוטוקול ה-NIH {{כ}} (מינון גבוה): במינון של 500-1000 מ"ג/מ2 שטח גוף, אחת לחודש במשך חצי שנה ובהמשך אחת ל- 3 חודשים למשך לפחות שנה לאחר שהושגה הפוגה.
*# פרוטוקול ה-Eurolupus (מינון נמוך): במינון של 500 מ"ג אחת לשבועיים, סה"כ 6 עירויים ובהמשך אחזקה בעזרת אזאתיופרין או מיקופנולאט מופטיל סה"כ כ- 3-5 שנים של טיפול.
* [[Ciclosporine]] בשימוש לנפריטיס, בעיקר ל- Class V. לרוב תרופה זו איננה בשימוש בשל תופעות הלוואי ולנוכח אפשרויות הטיפול החלופיות הקיימות.

===טיפולים נוספים===

* Intravenous immunoglobulin {{כ}}(IVIg) - בשימוש לטיפול במצבים של תרומבוציטופניה או אנמיה המוליטית קשה במינונים של 2 ג"ר/ק"ג אחת לחודש. טיפול זה לרוב מהווה "גישור" עד להשגת שיפור ע"י שימוש בתרופה אימונוסופרסיבית.
* [[Thalidomide]] - בשימוש לטיפול בהסתמנות עורית קשה כגון זאבת דיסקואידית כאשר זו עמידה
לטיפול בתרופות נוגדות מלריה/אזאתיופרין/מתוטרקסט.

===תרופות חדשות===

* [[Mabthera]] {{כ}}(Rituximab) - תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD20 המצוי על תאי B אשר גורמת לסילוק תאי B לתקופה של 6-9 חודשים. יעילותה בזאבת אדמנתית מערכתית הודגמה בסדרות של חולים אשר לקו בהתסמנויות קשות ועמידות לטיפולים המקובלים כגון ציטופניות קשות, נפריטיס ומעורבות מערכת העצבים המרכזית עם תוצאות טובות. אך במחקרים גדולים, מבוקרים, כפולי סמויות יעילות התכשיר לא הוכחה בחולי זאבת אדמנתית מערכתית ועל כן התרופה איננה רשומה לאינדיקציה זו. פורסמו 2 מחקרים מבוקרים האחד לטיפול בזאבת אדמנתית מערכתית ללא מעורבות כיליה או מערכת עצבים מרכזית והשניה בחולים עם נפריטיס קשה. בשני המחקרים זרוע האינבו כללה טיפול יעיל, במחקר הראשון קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים ובמחקר השני מיקופנולט מופטיל כך שלא ניתן היה להדגים יעילות הטיפול בריתוקסימאב בחולים אלה.

;Belimumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד ציטוקין ה-BLyS{{כ}} (B Lymphocyte Stimulating protein). ציטוקין זה אחראי על פרוליפרציה ודיפרנציאציה של תאי B. תכשיר זה אינו גורם לסילוק תאי B. תרופה זו נבדקה והוכחה כיעילה בחולי זא"מ הלוקים במחלה מתונה עד קשה, אך ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית. היא אושרה ע"י ה-FDA ורשומה היום בשם [[Benlysta]] לטפול בזא"מ בחומרה בינונית עד קשה, ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית.

;Epratuzumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD22 המצוי על תאי B. תכשיר זה גורם לירידה במספר ובתפקוד תאי B אך אינו גורם לסילוק התאים. התרופה נבדקה במחקר גדול, פאזה II בחולים עם זא"מ בינונית עד קשה עם תוצאות טובות וכעת מתנהל מחקר פאזה III, בינלאומי, רב מרכזי.

==פרוגנוזה==

בעשורים האחרונים חל שינוי מהותי בפרוגנוזה של חולי זא"מ. שיעורי השרידות עלו בחמש העשורים האחרונים מפחות מ-50% ב-5 שנים (בשנת 1955) ללמעלה מ- 80% ב- 20 שנה (בעשור האחרון). עם זאת עדיין שיעור התמותה בקרב חולי זא"מ הוא פי 3-5 מזו של אוכלוסיה בריאה. התמותה בעבר נבעה בעיקר מהמחלה הפעילה ומזיהומים אך עם השיפור המשמעותי בטיפול במחלה הפעילה והאבחון המוקדם אנו עדים לשרידות גבוהה יותר ולתמותה מאוחרת מסיבוכי הטיפול ונזק בלתי הפיך.

'''נזק בלתי הפיך''': בשנים האחרונות הושם דגש מיוחד על מניעת נזק בלתי הפיך מהמחלה ומהטיפולים התרופתיים. הורכב דירוג לנזק בלתי הפיך (damage) הקרוי SLICC/ACR damage index אשר מדרג את הנזק הבלתי הפיך באיברים שונים כגון: קטרקט משנית לטפול ממושך בסטרואידים, AVN, אי ספיקת כליות סופנית, מחלת לב איסכמית, אי ספיקה שחלתית ועוד.

'''טרשת עורקים מואצת''': טרשת העורקים המואצת מתפתחת בכ-8-10% מחולי זא"מ ופוגעת גם בנשים צעירות. בעבודה אחת נמצא ששיעור אוטם שריר הלב בנשים בגיל 35-44 הינו פי 50 מהיארעות אוטם שריר הלב באוכלוסיית נשים בריאה באותו גיל. בשנים האחרונות בוצעו מחקרים רבים שחקרו את הסיבות לשיעור יתר של טרשת עורקים. מקובל היום לחשוב שחוברים יחד מספר גורמים לכך: שכיחות יתר של גורמי סיכון קרדיווסקולרים מסורתיים בקרב חולים הלוקים בזא"מ כולל: משקל יתר, יתר ל"ד, סכרת ודיסליפדמיה וכן גורמים הנובעים מהמחלה הדלקתית עצמה המובילים לנזק אנדותליאלי וטרשת עורקים מואצת.

סמנים לפרוגנוזה פחות טובה: אי-ספיקת כליות, תסמונת נפרוטית, תרומבוציטופניה, מוצא אפרו-אמריקני, מצב סוציו-אקונומי נמוך.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

* Hahn BH. An overview of the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. In: Wallace DJ, Hahn BH, editors. Dubois' lupus erythematosus. Baltimore:Williams & Wilkins; 2002 p. 69-75.
* Davisdon A, Arnow C. Pathogenesis and treatment of systemic lupus erythematosus nephritis.Curr Opin Rheumatol 2006;18:468-475.
* Genome-wide association scan in women with systemic lupus erythematosus identifies susceptibility variants in ITGAM, PXK, KIAA1542 and other loci. Nat Genet; 2008 40(2):204-10.
* Niewold TB, Adler JE, Glenn SB, Lehman TJ, Harley JB, Crow MK. Age- and sex-related patterns of serum interferon-alpha activity in lupus families.Arthritis Rheum. 2008;58(7):2113-9.
* Rahman A, Isenberg DA. Systemic lupus erythematosus (Review) N Engl J Med. 2008;358(9):929-39.
* Gladman DD, Urowitz MB, Rahman P, Ibanez D, Tam LS. Accrual of organ damage over time in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2003;30:1955–9.
* Urowitz MG, Ibanez D, SLICC members: Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) inception cohort registry to study risk factors for atherosclerosis: initial report. Arthritis Rheum 2004; 50(suppl 9):S594.
* Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D, et al. Immunosuppressive therapy in lupus. Nephritis: The Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophoosphamide. Arthritis Rheum 2002;46:2121-2131.
* Chan TM, LiFK, Tang CS, et al. Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2000;343:1156-1162.
* Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C, et al. Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis. N Engl J Med 2005;353:2219-2228.
* Contreras G, Pardo V, Leclercq B, et al. Sequential therapies for proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2004;971-980.
* Leandro MJ, Edwards JC, Cambridge G, et al: An open label study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2002; 46:2673-2677.
* Merrill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ, Shanahan JC, et al. Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial. Arthritis Rheum 2010;62(1):222-33.
* Terrier B, Amoura Z, Ravaud P, et al.Safety and efficacy of rituximab in systemic lupus erythematosus: results from 136 patients from the French AutoImmunity and Rituximab registry. Arthritis Rheum. 2010;62(8):2458-66.
* Ramos-Casals M, Diaz-Lagares C, Soto-Cardenas MJ,et al. Rituximab therapy in lupus nephritis: current clinical evidence. Clin Rev Allergy Immunol. 2011;40(3):159-69.
* Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE,et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo- controlled, phase 3 trial.Lancet. 2011;377(9767):721-31.

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר דפנה פארן, [http://www.rambam.org.il/%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%A7%D7%95%D7%AA+%D7%95%D7%9E%D7%A8%D7%A4%D7%90%D7%95%D7%AA/%D7%90%D7%92%D7%A3+%D7%A4%D7%A0%D7%99%D7%9E%D7%99/%D7%A8%D7%99%D7%90%D7%95%D7%9E%D7%98%D7%95%D7%9C%D7%95%D7%92%D7%99%D7%94/default.htm היחידה לראומטולוגיה], [http://www.rambam.org.il/ המרכז הרפואי רמב"ם], [http://www.rheumatology.org.il/ האיגוד הישראלי לראומטולוגיה]}}

[[קטגוריה:אלרגיה ואימונולוגיה]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:האיגוד הישראלי לראומטולוגיה|*, זאבת]]

זאבת אדמנתית מערכתית - Systemic lupus erythematosus

2012-01-26T08:04:59Z

איילת פרדר:

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Butterflyrash.jpg|250px]]
|כיתוב תמונה=פריחה דמוית פרפר, האופיינית לזאבת
|שם עברי=זאבת אדמנתית מערכתית
|שם לועזי=Systemic lupus erythematosus
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|L|93||l|80}}, {{ICD10|M|32||m|30}}
|ICD-9={{ICD9|710.0}}
|MeSH={{MeSH|D008180}}
|יוצר הערך=ד"ר דפנה פארן{{ש}}[[קובץ:Reumatology_(2).jpg]]
|אחראי הערך=
}}

'''זאבת אדמנתית מערכתית''' ('''SLE''';{{כ}} '''Systemic lupus erythematosus'''; '''זא"מ''') היא מחלה דלקתית אוטואימונית הרווחת בכל העולם. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם על ידי הנוגדנים העצמיים והקומפלקסים האימוניים. תיתכן פגיעה במערכת אחת או יותר על כן ההסתמנות הקלינית מגוונת ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכות המעורבות. מהלך המחלה מתאפיין בהפוגות והתלקחויות. אבחון המחלה מבוסס על מכלול ממצאים קליניים ומעבדתיים. הטיפול במחלה מותאם לחומרת המחלה ולמערכות הנגועות ומבוסס על טיפול בתרופות נוגדות [[מלריה]] בכל החולים ותוספת טיפול בקורטיקוסטרואידים ו/או אימונוסופרסיה בהתאם למערכת המעורבת וחומרת המחלה.

==אפידמיולוגיה==

זאבת אדמנתית מערכתית רווחת בכל העולם אך שכיחותה שונה באוכלוסיות שונות. בארה"ב שכיחות המחלה כ-15-50/100000. שיא היארעות המחלה בגיל הפוריות. בגיל זה המחלה שכיחה יותר בנשים ביחס של 9:1 עד 12:1 ואילו בגיל הילדות ובגיל שלאחר הבלות יחס גברים: נשים כ-2-3:1. המחלה שכיחה יותר בקבוצות אתניות שונות, באופן בולט בשחורים ממוצא אפרו-אמריקני בהם השכיחות היא פי שלושה.

==אטיולוגיה==

האטיולוגיה של זאבת אדמנתית מערכתית איננה ידועה אך התפתחות המחלה תלויה במכלול של גורמים גנטיים, הורמוני מין וגורמים סביבתיים התורמים להתפרצות המחלה. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים משני לפעילות יתר של לימפוציטים מסוג B ו-T, הפרעה בפינוי קומפלקסים אימוניים, הפרעה בטולרנטיות, הפרעה בטיפול בתאים אפופטוטיים והפרעה בתפקוד תאי T ותאי NK. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם במספר מנגנונים: התקשרות ישירה של נוגדנים לרקמה, התקשרות ישירה של נוגדנים לממברנות תאים ו/או משני למשקע של קומפלקסים אימוניים ברקמות אשר משפעלים משלים וגורמים לתהליך דלקתי מקומי הרסני.

===נטייה גנטית===

גורמים גנטיים תורמים לפגיעה בטולרנטיות האימונית, מקודדים נוגדנים עצמיים שונים, קשורים בשפעול תאי B, קשורים בפעילות אינטרפרון ועוד.
מדובר במחלה מולטיגנית. נתן למצוא גן בודד האחראי למחלה בפחות מ- 5% מהחולים. חסרים הומוזיגוטיים למרכיבים המוקדמים של משלים C1q, C1r, C1s, C4, C2)) מגבירים את הנטייה למחלה. חסר C4A הוא הגן בתאחיזה ל-HLA אשר תואר בשכיחות הגבוהה ביותר כקשור לזאבת אדמנתית מערכתית.

בשנים האחרונות פורסמו תוצאות של שני Genome Wide Association Studies{{כ}} (GWAS) אשר אתרו וריאנטים גנטיים נוספים המקנים סיכון ללקות בזאבת אדמנתית מערכתית:

[[קובץ:‫טבלהזאבת.jpg|מרכז]]

דרושים מספר רב של גנים כדי להקנות סיכון לחלות במחלה. בקרובי משפחה של חולים יש שכיחות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית. בתאומים זהים המתאם הוא 24-58%.

===הורמוני מין===

להורמוני מין ככל הנראה תרומה חשובה בהתפרצות המחלה לנוכח ההבדל הגדול בשכיחות בין נשים לגברים בגיל הפוריות. בחולים הלוקים בזאבת אדמנתית מערכתית הודגמו רמות נמוכות יותר של אנדרוגנים ורמות גבוהות יותר של אסטרוגן ופרולקטין. בנוסף נצפתה הפרעה במטבוליזם של הורמוני מין בלוקים במחלה, עם עליה בהידרוקסילציה של טסטוסטרון לאסטרדיול ועליה בהידרוקסילציה של אסטרדיול לאסטרון בגברים ובנשים. שימוש בגלולות למניעת הריון המכילות אסטרוגן וטיפול הורמונלי חליפי לאחר הבלות נקשרו בהיארעות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית.

;גורמים סביבתיים
* [[עישון]] סיגריות דווח בחלק מהעבודות כמגביר את הסיכון ללקות במחלה.
* חשיפה לקרני UV עלולה להוביל להתלקחות זאבת אדמנתית מערכתית העלולה להתבטא בפריחות, חום והסתמנות סיסטמית.
* זיהומים וירליים, ובמיוחד זיהום ב- EBV תואר כיכול לתרום להתפרצות המחלה.

==קליניקה==

ההסתמנות הקלינית בזאבת אדמנתית מערכתית מגוונת מאד ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכת או המערכות המעורבות בתהליך הדלקתי. מבחינה קונסטיטוציולנית הביטויים אינם ספציפיים אך שכיחים ביותר כולל: עייפות בולטת, חום וירידה במשקל. חשוב לציין שהעייפות בזאבת אדמנתית מערכתית הינה תסמין בולט ושכיח ולעיתים קרובות מהווה הביטוי הראשון להתלקחות המחלה. מדובר בעייפות שאיננה מוטבת לאחר שינה.

המעורבות המערכתית עלולה לפגוע באחת או יותר מהמערכות הבאות:
* עור
* מפרקים
* קרומים (פלאורה, פריקרד, פריטוניאום)
* כליות
* מערכת הנשימה
* מערכת הלב וכלי הדם
* מערכת המטולוגית
* מערכת העצבים המרכזית , ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית

===עור===

ניתן לחלק את ההסתמנות בעור לצורה חדה, תת-חדה וכרונית.

* '''פריחה חדה (Acute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחת Malar rash{{כ}} (Butterfly rash)- המערבת לחיים וגשר אף, ללא מעורבות קפלים נאזולביאלים. מדובר בפריחה אדומה, מורמת, החולפת בתקופות של הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה פוטוסנסטיבית העלולה להופיע בכל אזור חשוף לשמש. הפריחה מופיעה בעת מחלה פעילה וחולפת באת הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה שלפוחיתית (Bullous lupus erytjematosus) - איננה מותירה צלקת

* '''פריחה תת חדה (Subacute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחה פסוריאטיפורמית - פריחה דמוית [[ספחת]] המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.
* פריחה אנולרית - פריחה דמוית טבעות המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.

* '''פריחה כרונית (Discoid lupus erythematosus / Chronic cutaneous lupus erythematosus )'''
** זאבת דיסקואיד (DLE) היא מחלה דלקתית של העור היכולה להופיע כמחלה נפרדת או כאחד הביטויים של זאבת אדמנתית מערכתית .הנגעים העוריים שטוחים או מעט מורמים, בצבע אדמדם, עם גבול ברור והיפרפיגמנטרי, מלווה בקשקשת. עם הזמן הנגעים נעשים עגולים ודמויי מטבע, עם מרכז שטוח, מצולק והיפופיגמנטרי. הנגעים מופיעים בדרך כלל באזורים חשופים לשמש אך גם באזורים לא חשופים, בעיקר על הקרקפת. נגעים בקרקפת עלולים להוביל להצטלקות ואובדן שיער בלתי הפיך באזור הנגוע. זאבת דיסקואיד מתפתחת ב-15-30% מחולי זאבת אדמנתית מערכתית ויכולה להיות הביטוי הראשון למחלה ב-5-10% מהחולים. זאבת דיסקואיד בדרך כלל מופיעה בגיל 40-20, פוגעת בשני המינים ביחס נשים:גברים 1:3 והינה פי 7 פחות שכיחה מזאבת אדמנתית מערכתית.

יתכנו ביטויים עוריים נוספים שכיחים יחסית, אך אינם ספציפיים למחלה כולל: נשירת שיער דיפוזית בעת התלקחות החולפת בעת רגיעה, כיבים בחלל הפה והאף שלרוב אינם כואבים, תהליך דלקתי של השומן התת- עורי (פניקוליטיס), וסקוליטיס עורית, ליבדו רטיקולריס (פריחה דמוית רשת בגוון סגלגל, לרוב בגפיים).

===מפרקים===

דלקת מפרקים (ארתריטיס) הינה ההסתמנות השכיחה ביותר בזאבת אדמנתית מערכתית ומופיעה ב-95-35% מהחולים במהלך מחלתם. תיתכן גם טנוסינוביטיס. עם זאת הארתריטיס לרוב קלה ואיננה ארוסיבית. הנוזל הסינוביאלי דלקתי בצורה קלה. לעיתים רחוקות תיתכן מעורבות מפרקית המובילה לדפורמציה בידיים הקרויה Jaccoud arthropathy המופיעה ב- 3-43% מחולי זאבת אדמנתית מערכתית. הדפורמציה נובעת מסובלוקסציה של המפרקים בין עצם המסרק לגליל המקורב ( metacarpo-phalangeal joints) בידיים, ללא עדות לארוסיות בצילומי רנטגן. הסתמנות זו נובעת ממעורבות דלקתית של רקמות רכות וגידים ולא מארוסיות.

===קרומים===

* פלאוריטיס: תהליך דלקתי של קרום הריאה מופיע ב-30-60% מהחולים.
* פריקרדיטיס: תהליך דלקתי של קרום הלב מופיע ב- 20-30% מהחולים.
* פריטוניטיס: מופיע בשיעור נמוך של חולים.

===כליות===

מעורבות כיליתית בזאבת אדמנתית מערכתית שכיחה ומופיעה ב-30-65% מהלוקים במחלה. מעורבות זו מופיעה כהסתמנות ראשונה של המחלה רק ב-3-6% מהמקרים. הנפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית מתאפיינת בתהליך דלקתי גלומרולי וטובולואינטרסטיציאלי המתווך על יד קומפלקסים אימוניים ומוביל לאי-ספיקת כליות בעד 30% מהחולים הלוקים בנפריטיס. קומפלקסים אימוניים השוקעים במסנגיום או בסוב-אנדותל מגייסים תאי דלקת ומשלים ומשפעלים משלים. התהליך הדלקתי המקומי מוגבר ע"י יצור מקומי בכיליה של מרכיבי משלים, ציטוקינים וכמוקינים.

לצורך אבחון נפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית נדרשים לפחות אחד מהממצאים הבאים:
# הפרשת חלבון בשתן של 500 מ"ג או יותר ביממה, או ממצא של חלבון +3 או יותר בבדיקת dipstick.
# גלילים בשתן: גלילי כדוריות אדומות, גלילים גרנולרים או גלילים מעורבים.
# המטוריה (>5 RBC/ high power field)
# לויקוציטוריה (>5 WBC/high power field)

;סיווג נפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית
מקובל לסווג ולדרג את התהליך הדלקתי בנפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית על פי הסיווג של ארגון הבריאות העולמי המתייחס לשינויים ההיסטולגיים בגלומרולי. סיווג זה עבר עדכון בשנת 2003 . מטרת העדכון האחרון היתה לשים דגש על ממצאים בעלי חשיבות קלינית תוך יישום הגדרות סטנדרטיות שיאפשרו אחידות ושיתוף פעולה בין מרכזים שונים.

סיווג זה כולל 6 קבוצות היסטולוגיות:
* Class I{{כ}} (Minimal mesangial)
* Class II{{כ}} (Mesangial proliferative)

סיווגים אלו מעידים על תהליך דלקתי קל עם משקע של קומפלקסים אימוניים במסנגיום. בצורות אלה המחלה לרוב אינה מתקדמת ואינה מובילה לאי-ספיקת כליות ועל כן לרוב לא דורשת טיפול אימונוסופרסיבי.

* Class III{{כ}} (Focal lupus nephritis)
* Class IV{{כ}} (Diffuse lupus nephritis)

סיווגים אלה מעידים על שינויים פרוליפרטיביים אנדוקפילריים עם משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אנדותליאליים. צורה זו של גלומרולונפריטיס בעלת פרוגנוזה פחות טובה. ללא טיפול המחלה פרוגרסיבית ומתקדמת לאי ספיקת כליות ועל כן דרוש טיפול אימונוסופרסיבי אינטנסיבי. מבחינה קלינית צורה זו מתבטאת בפרוטאינוריה, משקע שתן נפריטי ו[[יתר לחץ דם]].

* Class V{{כ}} (Membranous)

סיווג זה מעיד על משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אפיתליאליים. מבחינה קלינית מחלה זו מתבטאת בפרוטאינוריה עם תסמונת נפרוטית ואילו התפקוד הכיליתי לרוב שמור.

* Class VI{{כ}} (Advanced sclerosing lupus nephritis)

סיווג זה מעיד על סקלרוזיס של 90% או יותר מהגלומרולי, ללא מחלה דלקתית פעילה. בצורה זו מדובר בהצטלקות בלתי הפיכה המתבטאת באי-ספיקת כליות ואינה מגיבה לטיפול אימונוסופרסיבי.

בנוסף לדירוג ההיסטולוגי ל-6 הקבוצות נהוג לדרג בכל קבוצה את מידת הפעילות הדלקתית (Activity index) ומידת השינויים הכרוניים (Chronicity index).

===מערכת הנשימה===

* פלאוריטיס מופיעה ב-30-60% מהחולים. פנאומוניטיס חדה מופיעה ב-1.4-4% בלבד מחולי זאבת אדמנתית מערכתית ומתבטאת בקוצר נשימה, שיעול, חום, כאב פלויריטי ולעיתים כיח דמי (המופטיזיס). בצילום חזה נראים תסנינים דיפוזיים שהכי בולטים בבסיסי הריאות. לעיתים קרובות התמונה דומה לדלקת ריאות זיהומית.
* דמם אלבואולרי הוא הסתמנות נדירה הפוגעת בפחות מ- 2% מהחולים. ההסתמנות דומה לזו של פנאומוניטיס חדה אך המהלך דוהר ומוביל לאי ספיקה נשימתית. התמותה במצב זה גבוהה ומגיעה לכדי 70-90%.
* מחלת ראות אינטרסטיציאלית איננה שכיחה בזאבת אדמנתית מערכתית ופוגעת ב-3-8% מהחולים. ההסתמנות הקלינית מתפתחת בהדרגה עם שעול כרוני יבש, קוצר נשימה במאמץ וכאב פלוירטי.
* [[תסחיף ריאתי]] - יש לחשוד בכך בכל חולה עם הסתמנות של כאב פלויריטי וקוצר נשימה, במיוחד בנוכחות נוגדני אנטיפוספוליפיד. אירועים תרומבואמבולים מופיעים ב-30-40% מהחולים להם יש נוגדני אנטיפוספוליפיד.
* [[יתר ל"ד ריאתי]] קשה נדיר בזאבת אדמנתית מערכתית אך יתר ל"ד ריאתי קל מופיע ב- 5-14% מהחולים.
* תסמונת התכווצות ריאה (Shrinking lung syndrome) הינה תסמונת נדירה של זאבת אדמנתית מערכתית הנובעת מהפרעה בתפקוד הסרעפת ומתבטאת בקוצר נשימה, כאב פלויריטי ונפחי ריאה ירודים, עם תמונה רסטריקטיבית בתפקודי ראות.

===מערכת הלב וכלי הדם===

תיתכן מעורבות כל מבני הלב:
* [[דלקת קרום הלב]] (פריקרדיטיס) היא ההסתמנות הלבבית השכיחה ביותר ומופיעה ב-20-30% מהחולים.
* [[דלקת שריר הלב]] (מיוקרדיטיס) מופיעה ב-9% מהחולים.
* [[דלקת פנים הלב]] (אנדוקרדיטיס) (Libman Sacks) - שכיחות אנדוקרדיטיס בזאבת אדמנתית מערכתית איננה ידועה. מרבית האוושות הנשמעות אינן קשורות במחלה מסתמית משמעותית. וגטציות שאינן על רקע זהום בקטריאלי כפי שתואר על ידי Libman ו-Sacks נראות ב-15-60% מהניתוחים לאחר המוות.
* מחלת לב כלילית מופיעה ב- 8-10% מהחולים. בנשים בגיל 35-44 הלוקות בזאבת אדמנתית מערכתית יש סיכוי פי 50 ללקות ב[[אוטם שריר הלב]] לעומת נשים בריאות באותה קבוצת גיל. גורמי הסיכון הקרדיווסקולרים המסורתייים הכוללים יתר ל"ד, הפרעה בפרופיל שומנים, [[סוכרת]] ומשקל יתר שכיחים יותר בזאבת אדמנתית מערכתית אך אינם מסבירים באופן מלא את הסיכון המוגבר לטרשת עורקים. ככל הנראה למחלה הדלקתית הכרונית, לנוגדני אנטיפוספוליפיד ולנוגדנים כנגד תאי אנדותל תרומה חשובה בסיכון מוגבר זה.

===מערכת המטולוגית===

;תיתכן פגיעה בשורה אחת או יותר
* בשורה האדומה האנמיה האופיינית היא אנמיה המוליטית קומבס חיובית. עם זאת חשוב לזכור שיתכנו סיבות רבות אחרות לאנמיה בזאבת אדמנתית מערכתית הכוללות [[אנמיה של מחלה כרונית]], אנמיה משנית לאי ספיקת כליות, [[אנמיה של חסר ברזל]], אנמיה משנית לתרופות המדכאות את מח העצם ועוד. על כן, לעיתים קרובות מדובר באנמיה משולבת.
* בשורה הלבנה תיתן לויקיפניה (חסר בתאי דם לבנים) ו/ או לימפופניה (חסר בתאים לימפוציטים) משנית למחלה פעילה .עם זאת יתכנו סיבות נוספות ללויקופניה או לימפופניה כולל דיכוי מח עצם משני לתרופות ו/או זיהום.
* תרומבוציטופניה (חסר בטסיות) עלולה להיות ביטוי לזאבת אדמנתית מערכתית פעילה. נוגדנים כנגד הטסיות שכיחים במחלה אך לא תמיד מלווים בתרומבוציטופניה. תיתכן תרומבוציטופניה כרונית, יציבה סביב 50,000 ללא עדות להתלקחות המחלה.

===מערכת העצבים המרכזית, ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית===

בזאבת אדמנתית מערכתית תיתכן מעורבות מערכת העצבים המרכזית או ההיקפית ו/או מעורבות נוירופסיכיאטרית. ההסתמנויות הנוירולוגיות והפסיכיאטריות כוללות מגוון רחב של תסמונות כגון מנינגיטיס אספטית, אירוע מוחי, פרכוסים, מונונוירופתיה, פולינוירופתיה, [[מצב בלבולי חריף]], ירידה קוגניטיבית, דיכאון, פסיכוזה ועוד.

==אבחנה==

האבחנה מבוססת על מכלול של תסמינים קליניים וממצאי מעבדה העלולים להופיע בעת ובעונה אחת או באופן מצטבר לאורך תקופת המעקב. הקריטריונים לסיווג זאבת אדמנתית מערכתית (Classification criteria) נועדו לצרכי מחקר אך בדומה למצבים אחרים בראומטולוגיה נשענים על קריטריונים אלה גם בעבודה הקלינית.

;לצרכי סיווג של זא"מ דרושים 4 קריטריונים מתוך 11:
* פריחת פרפר - פריחה אריתמטוטית על הלחיים וגשר האף, ללא מעורבות הקפל הנזולביאלי.
* פריחת דיסקואיד לופוס - פריחה אריתמטוטית מורמת עם קשקשת, אטרופיה והצטלקות.
* פריחה בעקבות חשיפה לשמש.
* כיבים בפה או ברירית האף - לרוב לא כואבים.
* [[דלקת מפרקים]] - לא ארוסיבית, מערבת לפחות 2 מפרקים.
* דלקת בקרום הלב או בקרום הריאה.
* דלקת בכליות - פרוטאינוריה של 500 מ"ג ליממה או יותר או גלילי תאים.
* פגיעה במערכת העצבים המרכזית - פרכוסים או פסיכוזה.
* [[אנמיה המוליטית]] או [[לויקופניה]] </mm34000, או לימפופניה <1500/mm3 או תרומבוציטופניה < 100000/mm3
* Anti ds-DNA antibody או Anti-Smith antibody או Antiphospholipid antibody
* ANA) Antinuclear antibody) חיובי

;ממצאי מעבדה נוספים:
ניתן למצוא בחולי זאבת אדמנתית מערכתית מכלול נוגדנים עצמיים עם רגישות וסגוליות שונה והקשרים קליניים שונים:
* Anti dsDNA מופיעים ב-50-60% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליתית. תנודות בטיטר הנוגדנים משמש ככלי למעקב אחר פעילות המחלה.
* Anti-ssDNA מופיעים ב-60-70% מהחולים אך איננו ספציפי ולא בשימוש.
* Anti-histone antibodies מופיעים ב-70% מהחולים ובלמעלה מ-90% מהחולים עם זאבת מערכתית מושרית תרופות (Drug induced LE).
* Anti-Ro antibodies{{כ}} (Anti-SSA) מופיעים ב-30% מהחולים . נקשר לזאבת נאונטלית ולזאבת עורית תת חריפה.
* Anti-La antibodies{{כ}} (Anti-SSB) מופיעים ב- 15 % מהחולים. נקשר לזאבת נאונטלית ולזאבת עורית תת חריפה.
* Anti-Sm antibodies מופיעים ב-30% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליה ומערכת העצבים המרכזית.
* Anti-RNP מופיעים ב-10% מהחולים, איננו ספציפי לזאבת אדמנתית מערכתית ומופיע בשכיחות גבוהה במחלת רקמת חיבור מעורבת (Mixed connective tissue disease).
* Antiphospholipid antibodies כולל Anticardiolipin ,Anti-2 glycoprotein I ,Lupus anticoagulant מופיעים ב-30-40% מהחולים ונקשר באירועים תרומבוטיים והפלות חוזרות.

==טיפול==

הטיפול בזאבת אדמנתית מערכתית מהווה אתגר. מטרות הטיפול כוללות שליטה טובה בפעילות המחלה הדלקתית ומניעת נזק לרקמות והאיברים השונים משנית למחלה הפעילה ובנוסף, מניעת נזק מצטבר ובלתי הפיך מהתרופות הכוללות לעיתים קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים וטיפולים אימונסופרסיביים.

===טיפול לא-תרופתי===

לנוכח שיעור גבוה של נזק בלתי הפיך המצטבר בחולים הלוקים בזאבת אדמנתית מערכתית יש להקפיד על רפואה מונעת כמרכיב טיפול חשוב ביותר. רפואה מונעת זו כוללת:
* הימנעות מחשיפה לשמש
* הפסקת [[עישון]]
* טיפול פעיל בגורמי סיכון קרדיווסקולרים כולל ירידה במשקל, איזון לחץ דם מיטבי, איזון [[סוכרת]] וטיפול אינטנסיבי בהפרעה בפרופיל שומנים עם ערכי מטרה של LDL cholesterol של 100 ומטה.

===טיפול תרופתי===

בחירת הטיפול מבוססת על חומרת המחלה והמערכות המעורבות:
;טפול בתרופה ממשפחת תרופות נוגדות מלריה
[[Plaquenil]]{{כ}} (Hydroxycholoroquine) היא התרופה נוגדת מלריה הנמצאת בשימוש הרחב ביותר בזאבת אדמנתית מערכתית. טיפול זה מקובל כטיפול בסיסי המומלץ בכל החולים באופן קבוע. המלצה זו מבוססת על עבודות רבות המדגימות כי לתרופות אלו מספר יתרונות חשובים. הן יעילות מאד לטיפול בעייפות האופיינית, דלקת המפרקים, ההסתמנויות העוריות, ונשירת השיער. בנוסף ליעילות זו, הן בעלות אפקט "מייצב" מחלה ומונע התלקחויות. בעבודות בהן נעשה ניסיון להפסיק טיפול בפלקווניל לאחר שהושגה הפוגה הסיכוי להתלקחות היה פי 2.5 בהשוואה לחולים שהמשיכו טיפול קבוע בפלקווניל בעת הפוגה. הסיכון להתלקחות קשה היה פי 6 בחולים שלא נטלו פלקווניל. בנוסף, נמצא כי הפלווקניל בעלת השפעה אנטי-אגרגנטית מתונה ואף מפחיתה באופן מתון רמות כולסטרול וכך מסייעת במניעת טרשת העורקים המואצת השכיחה בחולי זאבת אדמנתית מערכתית.
;NSAIDs
תרופות נוגדות דלקת לא סטרויאדליות יעילות לטיפול בארתרלגיה/ארתריטיס ובפלויריטיס או פריקרדיטיס קלים.
;קורטיקוסטרואידים
יעילים לטיפול בכל ההסתמנויות של זאבת אדמנתית מערכתית הנובעות מתהליך דלקתי פעיל אך יש להימנע מטיפול זה בהסתמנויות קלות כגון ארתרלגיה/ארתריטיס ותפרחות שונות. נתן להסתפק במינונים מתונים של 20-30 מ"ג ליום במקרים של פלויריטיס או פריקרדיטיס. ואילו במצבים של אנמיה המולטית קשה, תרומבוציטופניה משמעותית או נפריטיס לרוב נדרשים מינונים גדולים יותר של 1 מ"ג/ק"ג ליום בעת ההתפרצות עם ירידה הדרגתית במינונים בהתאם לתגובה לטיפול. מינונים גדולים, במתן תוך ורידי בפולס (במינונים של 500-1000 מ"ג ליום למשך 3 ימים ברציפות) מקובלים במצבים של נפריטיס קשה או מעורבות מערכת עצבים מרכזית קשה.
;טיפולים אימונוסופרסיביים
נמצאים בשימוש בנפריטיס פעילה ובמקרים בהם נדרש טיפול המאפשר להפחית שימוש בסטרואידים (Steroid sparing agent) כדי להפחית צריכה של מינונים גדולים של קורטיקוסטרואידים ולשמר הפוגה שהושגה.

הטפולים האימונוסופרסיביים העומדים לרשותנו כוללים:
* [[Methotrexate]] - במינונים של 7.5 עד 25 מ"ג פעם בשבוע. בשימוש בעיקר לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק.
* [[Azathioprine]] - ניתן במינון של 2.5- 1.5 מ"ג/ק"ג. בשימוש לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק, כ-steroid sparing agent במצבים בהם נדרשו סטרואידים כדי להשיג הפוגה, וכן כטיפול אחזקה בנפריטיס לאחר שהושגה הפוגה.
* [[Mycophenolate Mofetil]] - ניתן לרוב במינון של 2-3 ג"ר ליום לטיפול בנפריטיס (Class III, IV, V) לצורך אינדוקציה של הפוגה וכן לצורך אחזקת הפוגה.
* [[Endoxan]]{{כ}} (Cyclophosphamide) - בשימוש לנפריטיס ולמעורבות מערכות חיוניות כגון מעורבות דלקתית של מערכת העצבים המרכזית ופנאומוניטיס כרונית. קיימים שני פרוטוקולים לטיפול בציקלופוספאמיד בחולים הלוקים בנפריטיס:
*# פרוטוקול ה-NIH {{כ}} (מינון גבוה): במינון של 500-1000 מ"ג/מ2 שטח גוף, אחת לחודש במשך חצי שנה ובהמשך אחת ל- 3 חודשים למשך לפחות שנה לאחר שהושגה הפוגה.
*# פרוטוקול ה-Eurolupus (מינון נמוך): במינון של 500 מ"ג אחת לשבועיים, סה"כ 6 עירויים ובהמשך אחזקה בעזרת אזאתיופרין או מיקופנולאט מופטיל סה"כ כ- 3-5 שנים של טיפול.
* [[Ciclosporine]] בשימוש לנפריטיס, בעיקר ל- Class V. לרוב תרופה זו איננה בשימוש בשל תופעות הלוואי ולנוכח אפשרויות הטיפול החלופיות הקיימות.

===טיפולים נוספים===

* Intravenous immunoglobulin {{כ}}(IVIg) - בשימוש לטיפול במצבים של תרומבוציטופניה או אנמיה המוליטית קשה במינונים של 2 ג"ר/ק"ג אחת לחודש. טיפול זה לרוב מהווה "גישור" עד להשגת שיפור ע"י שימוש בתרופה אימונוסופרסיבית.
* [[Thalidomide]] - בשימוש לטיפול בהסתמנות עורית קשה כגון זאבת דיסקואידית כאשר זו עמידה
לטיפול בתרופות נוגדות מלריה/אזאתיופרין/מתוטרקסט.

===תרופות חדשות===

;Rituxumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD20 המצוי על תאי B אשר גורמת לסילוק תאי B לתקופה של 6-9 חודשים. יעילותה ב-SLE הודגמה בסדרות של חולי זא"מ אשר לקו בהתסמנויות קשות ועמידות לטיפולים המקובלים כגון: ציטופניות קשות; לופוס נפריטיס; מעורבות CNS עם תוצאות טובות. אך, במחקרים גדולים, מבוקרים, כפולי סמויות יעילות התכשיר לא הוכחה בזא"מ ועל כן התרופה איננה רשומה לאינדיקציה זו. פורסמו 2 מחקרים מבוקרים: האחת לטיפול בזא"מ ללא מעורבות כיליה או CNS והשניה בחולי זא"מ עם נפריטיס קשה. בשני המחקרים זרוע האינבו כללה טיפול יעיל (במחקר הראשון קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים ובמחקר השני סלספט): כך שלא ניתן היה להדגים יעילות הטיפול בריתוקסימאב בחולים אלה.

;Belimumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד ציטוקין ה-BLyS{{כ}} (B Lymphocyte Stimulating protein). ציטוקין זה אחראי על פרוליפרציה ודיפרנציאציה של תאי B. תכשיר זה אינו גורם לסילוק תאי B. תרופה זו נבדקה והוכחה כיעילה בחולי זא"מ הלוקים במחלה מתונה עד קשה, אך ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית. היא אושרה ע"י ה-FDA ורשומה היום בשם [[Benlysta]] לטפול בזא"מ בחומרה בינונית עד קשה, ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית.

;Epratuzumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD22 המצוי על תאי B. תכשיר זה גורם לירידה במספר ובתפקוד תאי B אך אינו גורם לסילוק התאים. התרופה נבדקה במחקר גדול, פאזה II בחולים עם זא"מ בינונית עד קשה עם תוצאות טובות וכעת מתנהל מחקר פאזה III, בינלאומי, רב מרכזי.

==פרוגנוזה==

בעשורים האחרונים חל שינוי מהותי בפרוגנוזה של חולי זא"מ. שיעורי השרידות עלו בחמש העשורים האחרונים מפחות מ-50% ב-5 שנים (בשנת 1955) ללמעלה מ- 80% ב- 20 שנה (בעשור האחרון). עם זאת עדיין שיעור התמותה בקרב חולי זא"מ הוא פי 3-5 מזו של אוכלוסיה בריאה. התמותה בעבר נבעה בעיקר מהמחלה הפעילה ומזיהומים אך עם השיפור המשמעותי בטיפול במחלה הפעילה והאבחון המוקדם אנו עדים לשרידות גבוהה יותר ולתמותה מאוחרת מסיבוכי הטיפול ונזק בלתי הפיך.

'''נזק בלתי הפיך''': בשנים האחרונות הושם דגש מיוחד על מניעת נזק בלתי הפיך מהמחלה ומהטיפולים התרופתיים. הורכב דירוג לנזק בלתי הפיך (damage) הקרוי SLICC/ACR damage index אשר מדרג את הנזק הבלתי הפיך באיברים שונים כגון: קטרקט משנית לטפול ממושך בסטרואידים, AVN, אי ספיקת כליות סופנית, מחלת לב איסכמית, אי ספיקה שחלתית ועוד.

'''טרשת עורקים מואצת''': טרשת העורקים המואצת מתפתחת בכ-8-10% מחולי זא"מ ופוגעת גם בנשים צעירות. בעבודה אחת נמצא ששיעור אוטם שריר הלב בנשים בגיל 35-44 הינו פי 50 מהיארעות אוטם שריר הלב באוכלוסיית נשים בריאה באותו גיל. בשנים האחרונות בוצעו מחקרים רבים שחקרו את הסיבות לשיעור יתר של טרשת עורקים. מקובל היום לחשוב שחוברים יחד מספר גורמים לכך: שכיחות יתר של גורמי סיכון קרדיווסקולרים מסורתיים בקרב חולים הלוקים בזא"מ כולל: משקל יתר, יתר ל"ד, סכרת ודיסליפדמיה וכן גורמים הנובעים מהמחלה הדלקתית עצמה המובילים לנזק אנדותליאלי וטרשת עורקים מואצת.

סמנים לפרוגנוזה פחות טובה: אי-ספיקת כליות, תסמונת נפרוטית, תרומבוציטופניה, מוצא אפרו-אמריקני, מצב סוציו-אקונומי נמוך.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

* Hahn BH. An overview of the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. In: Wallace DJ, Hahn BH, editors. Dubois' lupus erythematosus. Baltimore:Williams & Wilkins; 2002 p. 69-75.
* Davisdon A, Arnow C. Pathogenesis and treatment of systemic lupus erythematosus nephritis.Curr Opin Rheumatol 2006;18:468-475.
* Genome-wide association scan in women with systemic lupus erythematosus identifies susceptibility variants in ITGAM, PXK, KIAA1542 and other loci. Nat Genet; 2008 40(2):204-10.
* Niewold TB, Adler JE, Glenn SB, Lehman TJ, Harley JB, Crow MK. Age- and sex-related patterns of serum interferon-alpha activity in lupus families.Arthritis Rheum. 2008;58(7):2113-9.
* Rahman A, Isenberg DA. Systemic lupus erythematosus (Review) N Engl J Med. 2008;358(9):929-39.
* Gladman DD, Urowitz MB, Rahman P, Ibanez D, Tam LS. Accrual of organ damage over time in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2003;30:1955–9.
* Urowitz MG, Ibanez D, SLICC members: Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) inception cohort registry to study risk factors for atherosclerosis: initial report. Arthritis Rheum 2004; 50(suppl 9):S594.
* Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D, et al. Immunosuppressive therapy in lupus. Nephritis: The Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophoosphamide. Arthritis Rheum 2002;46:2121-2131.
* Chan TM, LiFK, Tang CS, et al. Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2000;343:1156-1162.
* Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C, et al. Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis. N Engl J Med 2005;353:2219-2228.
* Contreras G, Pardo V, Leclercq B, et al. Sequential therapies for proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2004;971-980.
* Leandro MJ, Edwards JC, Cambridge G, et al: An open label study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2002; 46:2673-2677.
* Merrill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ, Shanahan JC, et al. Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial. Arthritis Rheum 2010;62(1):222-33.
* Terrier B, Amoura Z, Ravaud P, et al.Safety and efficacy of rituximab in systemic lupus erythematosus: results from 136 patients from the French AutoImmunity and Rituximab registry. Arthritis Rheum. 2010;62(8):2458-66.
* Ramos-Casals M, Diaz-Lagares C, Soto-Cardenas MJ,et al. Rituximab therapy in lupus nephritis: current clinical evidence. Clin Rev Allergy Immunol. 2011;40(3):159-69.
* Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE,et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo- controlled, phase 3 trial.Lancet. 2011;377(9767):721-31.

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר דפנה פארן, [http://www.rambam.org.il/%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%A7%D7%95%D7%AA+%D7%95%D7%9E%D7%A8%D7%A4%D7%90%D7%95%D7%AA/%D7%90%D7%92%D7%A3+%D7%A4%D7%A0%D7%99%D7%9E%D7%99/%D7%A8%D7%99%D7%90%D7%95%D7%9E%D7%98%D7%95%D7%9C%D7%95%D7%92%D7%99%D7%94/default.htm היחידה לראומטולוגיה], [http://www.rambam.org.il/ המרכז הרפואי רמב"ם], [http://www.rheumatology.org.il/ האיגוד הישראלי לראומטולוגיה]}}

[[קטגוריה:אלרגיה ואימונולוגיה]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:האיגוד הישראלי לראומטולוגיה|*, זאבת]]

זאבת אדמנתית מערכתית - Systemic lupus erythematosus

2012-01-26T08:00:24Z

איילת פרדר:

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Butterflyrash.jpg|250px]]
|כיתוב תמונה=פריחה דמוית פרפר, האופיינית לזאבת
|שם עברי=זאבת אדמנתית מערכתית
|שם לועזי=Systemic lupus erythematosus
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|L|93||l|80}}, {{ICD10|M|32||m|30}}
|ICD-9={{ICD9|710.0}}
|MeSH={{MeSH|D008180}}
|יוצר הערך=ד"ר דפנה פארן{{ש}}[[קובץ:Reumatology_(2).jpg]]
|אחראי הערך=
}}

'''זאבת אדמנתית מערכתית''' ('''SLE''';{{כ}} '''Systemic lupus erythematosus'''; '''זא"מ''') היא מחלה דלקתית אוטואימונית הרווחת בכל העולם. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם על ידי הנוגדנים העצמיים והקומפלקסים האימוניים. תיתכן פגיעה במערכת אחת או יותר על כן ההסתמנות הקלינית מגוונת ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכות המעורבות. מהלך המחלה מתאפיין בהפוגות והתלקחויות. אבחון המחלה מבוסס על מכלול ממצאים קליניים ומעבדתיים. הטיפול במחלה מותאם לחומרת המחלה ולמערכות הנגועות ומבוסס על טיפול בתרופות נוגדות [[מלריה]] בכל החולים ותוספת טיפול בקורטיקוסטרואידים ו/או אימונוסופרסיה בהתאם למערכת המעורבת וחומרת המחלה.

==אפידמיולוגיה==

זאבת אדמנתית מערכתית רווחת בכל העולם אך שכיחותה שונה באוכלוסיות שונות. בארה"ב שכיחות המחלה כ-15-50/100000. שיא היארעות המחלה בגיל הפוריות. בגיל זה המחלה שכיחה יותר בנשים ביחס של 9:1 עד 12:1 ואילו בגיל הילדות ובגיל שלאחר הבלות יחס גברים: נשים כ-2-3:1. המחלה שכיחה יותר בקבוצות אתניות שונות, באופן בולט בשחורים ממוצא אפרו-אמריקני בהם השכיחות היא פי שלושה.

==אטיולוגיה==

האטיולוגיה של זאבת אדמנתית מערכתית איננה ידועה אך התפתחות המחלה תלויה במכלול של גורמים גנטיים, הורמוני מין וגורמים סביבתיים התורמים להתפרצות המחלה. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים משני לפעילות יתר של לימפוציטים מסוג B ו-T, הפרעה בפינוי קומפלקסים אימוניים, הפרעה בטולרנטיות, הפרעה בטיפול בתאים אפופטוטיים והפרעה בתפקוד תאי T ותאי NK. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם במספר מנגנונים: התקשרות ישירה של נוגדנים לרקמה, התקשרות ישירה של נוגדנים לממברנות תאים ו/או משני למשקע של קומפלקסים אימוניים ברקמות אשר משפעלים משלים וגורמים לתהליך דלקתי מקומי הרסני.

===נטייה גנטית===

גורמים גנטיים תורמים לפגיעה בטולרנטיות האימונית, מקודדים נוגדנים עצמיים שונים, קשורים בשפעול תאי B, קשורים בפעילות אינטרפרון ועוד.
מדובר במחלה מולטיגנית. נתן למצוא גן בודד האחראי למחלה בפחות מ- 5% מהחולים. חסרים הומוזיגוטיים למרכיבים המוקדמים של משלים C1q, C1r, C1s, C4, C2)) מגבירים את הנטייה למחלה. חסר C4A הוא הגן בתאחיזה ל-HLA אשר תואר בשכיחות הגבוהה ביותר כקשור לזאבת אדמנתית מערכתית.

בשנים האחרונות פורסמו תוצאות של שני Genome Wide Association Studies{{כ}} (GWAS) אשר אתרו וריאנטים גנטיים נוספים המקנים סיכון ללקות בזאבת אדמנתית מערכתית:

[[קובץ:‫טבלהזאבת.jpg|מרכז]]

דרושים מספר רב של גנים כדי להקנות סיכון לחלות במחלה. בקרובי משפחה של חולים יש שכיחות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית. בתאומים זהים המתאם הוא 24-58%.

===הורמוני מין===

להורמוני מין ככל הנראה תרומה חשובה בהתפרצות המחלה לנוכח ההבדל הגדול בשכיחות בין נשים לגברים בגיל הפוריות. בחולים הלוקים בזאבת אדמנתית מערכתית הודגמו רמות נמוכות יותר של אנדרוגנים ורמות גבוהות יותר של אסטרוגן ופרולקטין. בנוסף נצפתה הפרעה במטבוליזם של הורמוני מין בלוקים במחלה, עם עליה בהידרוקסילציה של טסטוסטרון לאסטרדיול ועליה בהידרוקסילציה של אסטרדיול לאסטרון בגברים ובנשים. שימוש בגלולות למניעת הריון המכילות אסטרוגן וטיפול הורמונלי חליפי לאחר הבלות נקשרו בהיארעות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית.

;גורמים סביבתיים
* [[עישון]] סיגריות דווח בחלק מהעבודות כמגביר את הסיכון ללקות במחלה.
* חשיפה לקרני UV עלולה להוביל להתלקחות זאבת אדמנתית מערכתית העלולה להתבטא בפריחות, חום והסתמנות סיסטמית.
* זיהומים וירליים, ובמיוחד זיהום ב- EBV תואר כיכול לתרום להתפרצות המחלה.

==קליניקה==

ההסתמנות הקלינית בזאבת אדמנתית מערכתית מגוונת מאד ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכת או המערכות המעורבות בתהליך הדלקתי. מבחינה קונסטיטוציולנית הביטויים אינם ספציפיים אך שכיחים ביותר כולל: עייפות בולטת, חום וירידה במשקל. חשוב לציין שהעייפות בזאבת אדמנתית מערכתית הינה תסמין בולט ושכיח ולעיתים קרובות מהווה הביטוי הראשון להתלקחות המחלה. מדובר בעייפות שאיננה מוטבת לאחר שינה.

המעורבות המערכתית עלולה לפגוע באחת או יותר מהמערכות הבאות:
* עור
* מפרקים
* קרומים (פלאורה, פריקרד, פריטוניאום)
* כליות
* מערכת הנשימה
* מערכת הלב וכלי הדם
* מערכת המטולוגית
* מערכת העצבים המרכזית , ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית

===עור===

ניתן לחלק את ההסתמנות בעור לצורה חדה, תת-חדה וכרונית.

* '''פריחה חדה (Acute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחת Malar rash{{כ}} (Butterfly rash)- המערבת לחיים וגשר אף, ללא מעורבות קפלים נאזולביאלים. מדובר בפריחה אדומה, מורמת, החולפת בתקופות של הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה פוטוסנסטיבית העלולה להופיע בכל אזור חשוף לשמש. הפריחה מופיעה בעת מחלה פעילה וחולפת באת הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה שלפוחיתית (Bullous lupus erytjematosus) - איננה מותירה צלקת

* '''פריחה תת חדה (Subacute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחה פסוריאטיפורמית - פריחה דמוית [[ספחת]] המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.
* פריחה אנולרית - פריחה דמוית טבעות המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.

* '''פריחה כרונית (Discoid lupus erythematosus / Chronic cutaneous lupus erythematosus )'''
** זאבת דיסקואיד (DLE) היא מחלה דלקתית של העור היכולה להופיע כמחלה נפרדת או כאחד הביטויים של זאבת אדמנתית מערכתית .הנגעים העוריים שטוחים או מעט מורמים, בצבע אדמדם, עם גבול ברור והיפרפיגמנטרי, מלווה בקשקשת. עם הזמן הנגעים נעשים עגולים ודמויי מטבע, עם מרכז שטוח, מצולק והיפופיגמנטרי. הנגעים מופיעים בדרך כלל באזורים חשופים לשמש אך גם באזורים לא חשופים, בעיקר על הקרקפת. נגעים בקרקפת עלולים להוביל להצטלקות ואובדן שיער בלתי הפיך באזור הנגוע. זאבת דיסקואיד מתפתחת ב-15-30% מחולי זאבת אדמנתית מערכתית ויכולה להיות הביטוי הראשון למחלה ב-5-10% מהחולים. זאבת דיסקואיד בדרך כלל מופיעה בגיל 40-20, פוגעת בשני המינים ביחס נשים:גברים 1:3 והינה פי 7 פחות שכיחה מזאבת אדמנתית מערכתית.

יתכנו ביטויים עוריים נוספים שכיחים יחסית, אך אינם ספציפיים למחלה כולל: נשירת שיער דיפוזית בעת התלקחות החולפת בעת רגיעה, כיבים בחלל הפה והאף שלרוב אינם כואבים, תהליך דלקתי של השומן התת- עורי (פניקוליטיס), וסקוליטיס עורית, ליבדו רטיקולריס (פריחה דמוית רשת בגוון סגלגל, לרוב בגפיים).

===מפרקים===

דלקת מפרקים (ארתריטיס) הינה ההסתמנות השכיחה ביותר בזאבת אדמנתית מערכתית ומופיעה ב-95-35% מהחולים במהלך מחלתם. תיתכן גם טנוסינוביטיס. עם זאת הארתריטיס לרוב קלה ואיננה ארוסיבית. הנוזל הסינוביאלי דלקתי בצורה קלה. לעיתים רחוקות תיתכן מעורבות מפרקית המובילה לדפורמציה בידיים הקרויה Jaccoud arthropathy המופיעה ב- 3-43% מחולי זאבת אדמנתית מערכתית. הדפורמציה נובעת מסובלוקסציה של המפרקים בין עצם המסרק לגליל המקורב ( metacarpo-phalangeal joints) בידיים, ללא עדות לארוסיות בצילומי רנטגן. הסתמנות זו נובעת ממעורבות דלקתית של רקמות רכות וגידים ולא מארוסיות.

===קרומים===

* פלאוריטיס: תהליך דלקתי של קרום הריאה מופיע ב-30-60% מהחולים.
* פריקרדיטיס: תהליך דלקתי של קרום הלב מופיע ב- 20-30% מהחולים.
* פריטוניטיס: מופיע בשיעור נמוך של חולים.

===כליות===

מעורבות כיליתית בזאבת אדמנתית מערכתית שכיחה ומופיעה ב-30-65% מהלוקים במחלה. מעורבות זו מופיעה כהסתמנות ראשונה של המחלה רק ב-3-6% מהמקרים. הנפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית מתאפיינת בתהליך דלקתי גלומרולי וטובולואינטרסטיציאלי המתווך על יד קומפלקסים אימוניים ומוביל לאי-ספיקת כליות בעד 30% מהחולים הלוקים בנפריטיס. קומפלקסים אימוניים השוקעים במסנגיום או בסוב-אנדותל מגייסים תאי דלקת ומשלים ומשפעלים משלים. התהליך הדלקתי המקומי מוגבר ע"י יצור מקומי בכיליה של מרכיבי משלים, ציטוקינים וכמוקינים.

לצורך אבחון נפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית נדרשים לפחות אחד מהממצאים הבאים:
# הפרשת חלבון בשתן של 500 מ"ג או יותר ביממה, או ממצא של חלבון +3 או יותר בבדיקת dipstick.
# גלילים בשתן: גלילי כדוריות אדומות, גלילים גרנולרים או גלילים מעורבים.
# המטוריה (>5 RBC/ high power field)
# לויקוציטוריה (>5 WBC/high power field)

;סיווג נפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית
מקובל לסווג ולדרג את התהליך הדלקתי בנפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית על פי הסיווג של ארגון הבריאות העולמי המתייחס לשינויים ההיסטולגיים בגלומרולי. סיווג זה עבר עדכון בשנת 2003 . מטרת העדכון האחרון היתה לשים דגש על ממצאים בעלי חשיבות קלינית תוך יישום הגדרות סטנדרטיות שיאפשרו אחידות ושיתוף פעולה בין מרכזים שונים.

סיווג זה כולל 6 קבוצות היסטולוגיות:
* Class I{{כ}} (Minimal mesangial)
* Class II{{כ}} (Mesangial proliferative)

סיווגים אלו מעידים על תהליך דלקתי קל עם משקע של קומפלקסים אימוניים במסנגיום. בצורות אלה המחלה לרוב אינה מתקדמת ואינה מובילה לאי-ספיקת כליות ועל כן לרוב לא דורשת טיפול אימונוסופרסיבי.

* Class III{{כ}} (Focal lupus nephritis)
* Class IV{{כ}} (Diffuse lupus nephritis)

סיווגים אלה מעידים על שינויים פרוליפרטיביים אנדוקפילריים עם משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אנדותליאליים. צורה זו של גלומרולונפריטיס בעלת פרוגנוזה פחות טובה. ללא טיפול המחלה פרוגרסיבית ומתקדמת לאי ספיקת כליות ועל כן דרוש טיפול אימונוסופרסיבי אינטנסיבי. מבחינה קלינית צורה זו מתבטאת בפרוטאינוריה, משקע שתן נפריטי ו[[יתר לחץ דם]].

* Class V{{כ}} (Membranous)

סיווג זה מעיד על משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אפיתליאליים. מבחינה קלינית מחלה זו מתבטאת בפרוטאינוריה עם תסמונת נפרוטית ואילו התפקוד הכיליתי לרוב שמור.

* Class VI{{כ}} (Advanced sclerosing lupus nephritis)

סיווג זה מעיד על סקלרוזיס של 90% או יותר מהגלומרולי, ללא מחלה דלקתית פעילה. בצורה זו מדובר בהצטלקות בלתי הפיכה המתבטאת באי-ספיקת כליות ואינה מגיבה לטיפול אימונוסופרסיבי.

בנוסף לדירוג ההיסטולוגי ל-6 הקבוצות נהוג לדרג בכל קבוצה את מידת הפעילות הדלקתית (Activity index) ומידת השינויים הכרוניים (Chronicity index).

===מערכת הנשימה===

* פלאוריטיס מופיעה ב-30-60% מהחולים. פנאומוניטיס חדה מופיעה ב-1.4-4% בלבד מחולי זאבת אדמנתית מערכתית ומתבטאת בקוצר נשימה, שיעול, חום, כאב פלויריטי ולעיתים כיח דמי (המופטיזיס). בצילום חזה נראים תסנינים דיפוזיים שהכי בולטים בבסיסי הריאות. לעיתים קרובות התמונה דומה לדלקת ריאות זיהומית.
* דמם אלבואולרי הוא הסתמנות נדירה הפוגעת בפחות מ- 2% מהחולים. ההסתמנות דומה לזו של פנאומוניטיס חדה אך המהלך דוהר ומוביל לאי ספיקה נשימתית. התמותה במצב זה גבוהה ומגיעה לכדי 70-90%.
* מחלת ראות אינטרסטיציאלית איננה שכיחה בזאבת אדמנתית מערכתית ופוגעת ב-3-8% מהחולים. ההסתמנות הקלינית מתפתחת בהדרגה עם שעול כרוני יבש, קוצר נשימה במאמץ וכאב פלוירטי.
* [[תסחיף ריאתי]] - יש לחשוד בכך בכל חולה עם הסתמנות של כאב פלויריטי וקוצר נשימה, במיוחד בנוכחות נוגדני אנטיפוספוליפיד. אירועים תרומבואמבולים מופיעים ב-30-40% מהחולים להם יש נוגדני אנטיפוספוליפיד.
* [[יתר ל"ד ריאתי]] קשה נדיר בזאבת אדמנתית מערכתית אך יתר ל"ד ריאתי קל מופיע ב- 5-14% מהחולים.
* תסמונת התכווצות ריאה (Shrinking lung syndrome) הינה תסמונת נדירה של זאבת אדמנתית מערכתית הנובעת מהפרעה בתפקוד הסרעפת ומתבטאת בקוצר נשימה, כאב פלויריטי ונפחי ריאה ירודים, עם תמונה רסטריקטיבית בתפקודי ראות.

===מערכת הלב וכלי הדם===

תיתכן מעורבות כל מבני הלב:
* [[דלקת קרום הלב]] (פריקרדיטיס) היא ההסתמנות הלבבית השכיחה ביותר ומופיעה ב-20-30% מהחולים.
* [[דלקת שריר הלב]] (מיוקרדיטיס) מופיעה ב-9% מהחולים.
* [[דלקת פנים הלב]] (אנדוקרדיטיס) (Libman Sacks) - שכיחות אנדוקרדיטיס בזאבת אדמנתית מערכתית איננה ידועה. מרבית האוושות הנשמעות אינן קשורות במחלה מסתמית משמעותית. וגטציות שאינן על רקע זהום בקטריאלי כפי שתואר על ידי Libman ו-Sacks נראות ב-15-60% מהניתוחים לאחר המוות.
* מחלת לב כלילית מופיעה ב- 8-10% מהחולים. בנשים בגיל 35-44 הלוקות בזאבת אדמנתית מערכתית יש סיכוי פי 50 ללקות ב[[אוטם שריר הלב]] לעומת נשים בריאות באותה קבוצת גיל. גורמי הסיכון הקרדיווסקולרים המסורתייים הכוללים יתר ל"ד, הפרעה בפרופיל שומנים, [[סוכרת]] ומשקל יתר שכיחים יותר בזאבת אדמנתית מערכתית אך אינם מסבירים באופן מלא את הסיכון המוגבר לטרשת עורקים. ככל הנראה למחלה הדלקתית הכרונית, לנוגדני אנטיפוספוליפיד ולנוגדנים כנגד תאי אנדותל תרומה חשובה בסיכון מוגבר זה.

===מערכת המטולוגית===

;תיתכן פגיעה בשורה אחת או יותר
* בשורה האדומה האנמיה האופיינית היא אנמיה המוליטית קומבס חיובית. עם זאת חשוב לזכור שיתכנו סיבות רבות אחרות לאנמיה בזאבת אדמנתית מערכתית הכוללות [[אנמיה של מחלה כרונית]], אנמיה משנית לאי ספיקת כליות, [[אנמיה של חסר ברזל]], אנמיה משנית לתרופות המדכאות את מח העצם ועוד. על כן, לעיתים קרובות מדובר באנמיה משולבת.
* בשורה הלבנה תיתן לויקיפניה (חסר בתאי דם לבנים) ו/ או לימפופניה (חסר בתאים לימפוציטים) משנית למחלה פעילה .עם זאת יתכנו סיבות נוספות ללויקופניה או לימפופניה כולל דיכוי מח עצם משני לתרופות ו/או זיהום.
* תרומבוציטופניה (חסר בטסיות) עלולה להיות ביטוי לזאבת אדמנתית מערכתית פעילה. נוגדנים כנגד הטסיות שכיחים במחלה אך לא תמיד מלווים בתרומבוציטופניה. תיתכן תרומבוציטופניה כרונית, יציבה סביב 50,000 ללא עדות להתלקחות המחלה.

===מערכת העצבים המרכזית, ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית===

בזאבת אדמנתית מערכתית תיתכן מעורבות מערכת העצבים המרכזית או ההיקפית ו/או מעורבות נוירופסיכיאטרית. ההסתמנויות הנוירולוגיות והפסיכיאטריות כוללות מגוון רחב של תסמונות כגון מנינגיטיס אספטית, אירוע מוחי, פרכוסים, מונונוירופתיה, פולינוירופתיה, [[מצב בלבולי חריף]], ירידה קוגניטיבית, דיכאון, פסיכוזה ועוד.

==אבחנה==

האבחנה מבוססת על מכלול של תסמינים קליניים וממצאי מעבדה העלולים להופיע בעת ובעונה אחת או באופן מצטבר לאורך תקופת המעקב. הקריטריונים לסיווג זאבת אדמנתית מערכתית (Classification criteria) נועדו לצרכי מחקר אך בדומה למצבים אחרים בראומטולוגיה נשענים על קריטריונים אלה גם בעבודה הקלינית.

;לצרכי סיווג של זא"מ דרושים 4 קריטריונים מתוך 11:
* פריחת פרפר - פריחה אריתמטוטית על הלחיים וגשר האף, ללא מעורבות הקפל הנזולביאלי.
* פריחת דיסקואיד לופוס - פריחה אריתמטוטית מורמת עם קשקשת, אטרופיה והצטלקות.
* פריחה בעקבות חשיפה לשמש.
* כיבים בפה או ברירית האף - לרוב לא כואבים.
* [[דלקת מפרקים]] - לא ארוסיבית, מערבת לפחות 2 מפרקים.
* דלקת בקרום הלב או בקרום הריאה.
* דלקת בכליות - פרוטאינוריה של 500 מ"ג ליממה או יותר או גלילי תאים.
* פגיעה במערכת העצבים המרכזית - פרכוסים או פסיכוזה.
* [[אנמיה המוליטית]] או [[לויקופניה]] </mm34000, או לימפופניה <1500/mm3 או תרומבוציטופניה < 100000/mm3
* Anti ds-DNA antibody או Anti-Smith antibody או Antiphospholipid antibody
* ANA) Antinuclear antibody) חיובי

;ממצאי מעבדה נוספים:
ניתן למצוא בחולי זאבת אדמנתית מערכתית מכלול נוגדנים עצמיים עם רגישות וסגוליות שונה והקשרים קליניים שונים:
* Anti dsDNA מופיעים ב-50-60% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליתית. תנודות בטיטר הנוגדנים משמש ככלי למעקב אחר פעילות המחלה.
* Anti-ssDNA מופיעים ב-60-70% מהחולים אך איננו ספציפי ולא בשימוש.
* Anti-histone antibodies מופיעים ב-70% מהחולים ובלמעלה מ-90% מהחולים עם זאבת מערכתית מושרית תרופות (Drug induced LE).
* Anti-Ro antibodies{{כ}} (Anti-SSA) מופיעים ב-30% מהחולים . נקשר לזאבת נאונטלית ולזאבת עורית תת חריפה.
* Anti-La antibodies{{כ}} (Anti-SSB) מופיעים ב- 15 % מהחולים. נקשר לזאבת נאונטלית ולזאבת עורית תת חריפה.
* Anti-Sm antibodies מופיעים ב-30% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליה ומערכת העצבים המרכזית.
* Anti-RNP מופיעים ב-10% מהחולים, איננו ספציפי לזאבת אדמנתית מערכתית ומופיע בשכיחות גבוהה במחלת רקמת חיבור מעורבת (Mixed connective tissue disease).
* Antiphospholipid antibodies כולל Anticardiolipin ,Anti-2 glycoprotein I ,Lupus anticoagulant מופיעים ב-30-40% מהחולים ונקשר באירועים תרומבוטיים והפלות חוזרות.

==טיפול==

הטיפול בזאבת אדמנתית מערכתית מהווה אתגר. מטרות הטיפול כוללות שליטה טובה בפעילות המחלה הדלקתית ומניעת נזק לרקמות והאיברים השונים משנית למחלה הפעילה ובנוסף, מניעת נזק מצטבר ובלתי הפיך מהתרופות הכוללות לעיתים קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים וטיפולים אימונסופרסיביים.

===טיפול לא-תרופתי===

לנוכח שיעור גבוה של נזק בלתי הפיך המצטבר בחולים הלוקים בזאבת אדמנתית מערכתית יש להקפיד על רפואה מונעת כמרכיב טיפול חשוב ביותר. רפואה מונעת זו כוללת:
* הימנעות מחשיפה לשמש
* הפסקת [[עישון]]
* טיפול פעיל בגורמי סיכון קרדיווסקולרים כולל ירידה במשקל, איזון לחץ דם מיטבי, איזון [[סוכרת]] וטיפול אינטנסיבי בהפרעה בפרופיל שומנים עם ערכי מטרה של LDL cholesterol של 100 ומטה.

===טיפול תרופתי===

בחירת הטיפול מבוססת על חומרת המחלה והמערכות המעורבות:
;טפול בתרופה ממשפחת תרופות נוגדות מלריה
[[Plaquenil]]{{כ}} (Hydroxycholoroquine) היא התרופה נוגדת מלריה הנמצאת בשימוש הרחב ביותר בזאבת אדמנתית מערכתית. טיפול זה מקובל כטיפול בסיסי המומלץ בכל החולים באופן קבוע. המלצה זו מבוססת על עבודות רבות המדגימות כי לתרופות אלו מספר יתרונות חשובים. הן יעילות מאד לטיפול בעייפות האופיינית, דלקת המפרקים, ההסתמנויות העוריות, ונשירת השיער. בנוסף ליעילות זו, הן בעלות אפקט "מייצב" מחלה ומונע התלקחויות. בעבודות בהן נעשה ניסיון להפסיק טיפול בפלקווניל לאחר שהושגה הפוגה הסיכוי להתלקחות היה פי 2.5 בהשוואה לחולים שהמשיכו טיפול קבוע בפלקווניל בעת הפוגה. הסיכון להתלקחות קשה היה פי 6 בחולים שלא נטלו פלקווניל. בנוסף, נמצא כי הפלווקניל בעלת השפעה אנטי-אגרגנטית מתונה ואף מפחיתה באופן מתון רמות כולסטרול וכך מסייעת במניעת טרשת העורקים המואצת השכיחה בחולי זאבת אדמנתית מערכתית.
;NSAIDs
תרופות נוגדות דלקת לא סטרויאדליות יעילות לטיפול בארתרלגיה/ארתריטיס ובפלויריטיס או פריקרדיטיס קלים.
;קורטיקוסטרואידים
יעילים לטיפול בכל ההסתמנויות של זאבת אדמנתית מערכתית הנובעות מתהליך דלקתי פעיל אך יש להימנע מטיפול זה בהסתמנויות קלות כגון ארתרלגיה/ארתריטיס ותפרחות שונות. נתן להסתפק במינונים מתונים של 20-30 מ"ג ליום במקרים של פלויריטיס או פריקרדיטיס. ואילו במצבים של אנמיה המולטית קשה, תרומבוציטופניה משמעותית או נפריטיס לרוב נדרשים מינונים גדולים יותר של 1 מ"ג/ק"ג ליום בעת ההתפרצות עם ירידה הדרגתית במינונים בהתאם לתגובה לטיפול. מינונים גדולים, במתן תוך ורידי בפולס (במינונים של 500-1000 מ"ג ליום למשך 3 ימים ברציפות) מקובלים במצבים של נפריטיס קשה או מעורבות מערכת עצבים מרכזית קשה.
;טיפולים אימונוסופרסיביים
נמצאים בשימוש בנפריטיס פעילה ובמקרים בהם נדרש טיפול המאפשר להפחית שימוש בסטרואידים (Steroid sparing agent) כדי להפחית צריכה של מינונים גדולים של קורטיקוסטרואידים ולשמר הפוגה שהושגה.

הטפולים האימונוסופרסיביים העומדים לרשותנו כוללים:
* [[Methotrexate]] - במינונים של 7.5 עד 25 מ"ג פעם בשבוע. בשימוש בעיקר לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק.
* [[Azathioprine]] - ניתן במינון של 2.5- 1.5 מ"ג/ק"ג. בשימוש לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק, כ-steroid sparing agent במצבים בהם נדרשו סטרואידים כדי להשיג הפוגה, וכן כטיפול אחזקה בנפריטיס לאחר שהושגה הפוגה.
* [[Mycophenolate Mofetil]] - ניתן לרוב במינון של 2-3 ג"ר ליום לטיפול בנפריטיס (Class III, IV, V) לצורך אינדוקציה של הפוגה וכן לצורך אחזקת הפוגה.
* [[Endoxan]]{{כ}} (Cyclophosphamide) - בשימוש לנפריטיס ולמעורבות מערכות חיוניות כגון מעורבות דלקתית של מערכת העצבים המרכזית ופנאומוניטיס כרונית. קיימים שני פרוטוקולים לטיפול בציקלופוספאמיד בחולים הלוקים בנפריטיס:
*# פרוטוקול ה-NIH {{כ}} (מינון גבוה): במינון של 500-1000 מ"ג/מ2 שטח גוף, אחת לחודש במשך חצי שנה ובהמשך אחת ל- 3 חודשים למשך לפחות שנה לאחר שהושגה הפוגה.
*# פרוטוקול ה-Eurolupus (מינון נמוך): במינון של 500 מ"ג אחת לשבועיים, סה"כ 6 עירויים ובהמשך אחזקה בעזרת אזאתיופרין או מיקופנולאט מופטיל סה"כ כ- 3-5 שנים של טיפול.
* Cyclosporine
בשימוש ללופוס נפריטיס, בעיקר ל- Class V . לרוב תרופה זו איננה בשימוש בשל תופעות הלוואי ולנוכח אפשרויות הטיפול החלופיות הקיימות.

===טיפולים נוספים===

IVIg - בשימוש לטיפול במצבים של תרומבוציטופניה או אנמיה המוליטית קשה במינונים של 2 ג"ר/ק"ג אחת לחודש. טיפול זה לרוב מהווה "גישור" עד להשגת שפור ע"י שימוש בתרופה אימונוסופרסיבית.
Thalidomide - בשימוש לטיפול בהסתמנות עורית קשה כגון Discoid LE כאשר זו עמידה
לטיפול בתרופות נוגדות מלריה / methotrexate/ azathioprine .

===תרופות חדשות===

;Rituxumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD20 המצוי על תאי B אשר גורמת לסילוק תאי B לתקופה של 6-9 חודשים. יעילותה ב-SLE הודגמה בסדרות של חולי זא"מ אשר לקו בהתסמנויות קשות ועמידות לטיפולים המקובלים כגון: ציטופניות קשות; לופוס נפריטיס; מעורבות CNS עם תוצאות טובות. אך, במחקרים גדולים, מבוקרים, כפולי סמויות יעילות התכשיר לא הוכחה בזא"מ ועל כן התרופה איננה רשומה לאינדיקציה זו. פורסמו 2 מחקרים מבוקרים: האחת לטיפול בזא"מ ללא מעורבות כיליה או CNS והשניה בחולי זא"מ עם נפריטיס קשה. בשני המחקרים זרוע האינבו כללה טיפול יעיל (במחקר הראשון קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים ובמחקר השני סלספט): כך שלא ניתן היה להדגים יעילות הטיפול בריתוקסימאב בחולים אלה.

;Belimumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד ציטוקין ה-BLyS{{כ}} (B Lymphocyte Stimulating protein). ציטוקין זה אחראי על פרוליפרציה ודיפרנציאציה של תאי B. תכשיר זה אינו גורם לסילוק תאי B. תרופה זו נבדקה והוכחה כיעילה בחולי זא"מ הלוקים במחלה מתונה עד קשה, אך ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית. היא אושרה ע"י ה-FDA ורשומה היום בשם [[Benlysta]] לטפול בזא"מ בחומרה בינונית עד קשה, ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית.

;Epratuzumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD22 המצוי על תאי B. תכשיר זה גורם לירידה במספר ובתפקוד תאי B אך אינו גורם לסילוק התאים. התרופה נבדקה במחקר גדול, פאזה II בחולים עם זא"מ בינונית עד קשה עם תוצאות טובות וכעת מתנהל מחקר פאזה III, בינלאומי, רב מרכזי.

==פרוגנוזה==

בעשורים האחרונים חל שינוי מהותי בפרוגנוזה של חולי זא"מ. שיעורי השרידות עלו בחמש העשורים האחרונים מפחות מ-50% ב-5 שנים (בשנת 1955) ללמעלה מ- 80% ב- 20 שנה (בעשור האחרון). עם זאת עדיין שיעור התמותה בקרב חולי זא"מ הוא פי 3-5 מזו של אוכלוסיה בריאה. התמותה בעבר נבעה בעיקר מהמחלה הפעילה ומזיהומים אך עם השיפור המשמעותי בטיפול במחלה הפעילה והאבחון המוקדם אנו עדים לשרידות גבוהה יותר ולתמותה מאוחרת מסיבוכי הטיפול ונזק בלתי הפיך.

'''נזק בלתי הפיך''': בשנים האחרונות הושם דגש מיוחד על מניעת נזק בלתי הפיך מהמחלה ומהטיפולים התרופתיים. הורכב דירוג לנזק בלתי הפיך (damage) הקרוי SLICC/ACR damage index אשר מדרג את הנזק הבלתי הפיך באיברים שונים כגון: קטרקט משנית לטפול ממושך בסטרואידים, AVN, אי ספיקת כליות סופנית, מחלת לב איסכמית, אי ספיקה שחלתית ועוד.

'''טרשת עורקים מואצת''': טרשת העורקים המואצת מתפתחת בכ-8-10% מחולי זא"מ ופוגעת גם בנשים צעירות. בעבודה אחת נמצא ששיעור אוטם שריר הלב בנשים בגיל 35-44 הינו פי 50 מהיארעות אוטם שריר הלב באוכלוסיית נשים בריאה באותו גיל. בשנים האחרונות בוצעו מחקרים רבים שחקרו את הסיבות לשיעור יתר של טרשת עורקים. מקובל היום לחשוב שחוברים יחד מספר גורמים לכך: שכיחות יתר של גורמי סיכון קרדיווסקולרים מסורתיים בקרב חולים הלוקים בזא"מ כולל: משקל יתר, יתר ל"ד, סכרת ודיסליפדמיה וכן גורמים הנובעים מהמחלה הדלקתית עצמה המובילים לנזק אנדותליאלי וטרשת עורקים מואצת.

סמנים לפרוגנוזה פחות טובה: אי-ספיקת כליות, תסמונת נפרוטית, תרומבוציטופניה, מוצא אפרו-אמריקני, מצב סוציו-אקונומי נמוך.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

* Hahn BH. An overview of the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. In: Wallace DJ, Hahn BH, editors. Dubois' lupus erythematosus. Baltimore:Williams & Wilkins; 2002 p. 69-75.
* Davisdon A, Arnow C. Pathogenesis and treatment of systemic lupus erythematosus nephritis.Curr Opin Rheumatol 2006;18:468-475.
* Genome-wide association scan in women with systemic lupus erythematosus identifies susceptibility variants in ITGAM, PXK, KIAA1542 and other loci. Nat Genet; 2008 40(2):204-10.
* Niewold TB, Adler JE, Glenn SB, Lehman TJ, Harley JB, Crow MK. Age- and sex-related patterns of serum interferon-alpha activity in lupus families.Arthritis Rheum. 2008;58(7):2113-9.
* Rahman A, Isenberg DA. Systemic lupus erythematosus (Review) N Engl J Med. 2008;358(9):929-39.
* Gladman DD, Urowitz MB, Rahman P, Ibanez D, Tam LS. Accrual of organ damage over time in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2003;30:1955–9.
* Urowitz MG, Ibanez D, SLICC members: Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) inception cohort registry to study risk factors for atherosclerosis: initial report. Arthritis Rheum 2004; 50(suppl 9):S594.
* Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D, et al. Immunosuppressive therapy in lupus. Nephritis: The Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophoosphamide. Arthritis Rheum 2002;46:2121-2131.
* Chan TM, LiFK, Tang CS, et al. Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2000;343:1156-1162.
* Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C, et al. Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis. N Engl J Med 2005;353:2219-2228.
* Contreras G, Pardo V, Leclercq B, et al. Sequential therapies for proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2004;971-980.
* Leandro MJ, Edwards JC, Cambridge G, et al: An open label study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2002; 46:2673-2677.
* Merrill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ, Shanahan JC, et al. Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial. Arthritis Rheum 2010;62(1):222-33.
* Terrier B, Amoura Z, Ravaud P, et al.Safety and efficacy of rituximab in systemic lupus erythematosus: results from 136 patients from the French AutoImmunity and Rituximab registry. Arthritis Rheum. 2010;62(8):2458-66.
* Ramos-Casals M, Diaz-Lagares C, Soto-Cardenas MJ,et al. Rituximab therapy in lupus nephritis: current clinical evidence. Clin Rev Allergy Immunol. 2011;40(3):159-69.
* Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE,et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo- controlled, phase 3 trial.Lancet. 2011;377(9767):721-31.

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר דפנה פארן, [http://www.rambam.org.il/%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%A7%D7%95%D7%AA+%D7%95%D7%9E%D7%A8%D7%A4%D7%90%D7%95%D7%AA/%D7%90%D7%92%D7%A3+%D7%A4%D7%A0%D7%99%D7%9E%D7%99/%D7%A8%D7%99%D7%90%D7%95%D7%9E%D7%98%D7%95%D7%9C%D7%95%D7%92%D7%99%D7%94/default.htm היחידה לראומטולוגיה], [http://www.rambam.org.il/ המרכז הרפואי רמב"ם], [http://www.rheumatology.org.il/ האיגוד הישראלי לראומטולוגיה]}}

[[קטגוריה:אלרגיה ואימונולוגיה]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:האיגוד הישראלי לראומטולוגיה|*, זאבת]]

זאבת אדמנתית מערכתית - Systemic lupus erythematosus

2012-01-26T07:58:06Z

איילת פרדר:

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Butterflyrash.jpg|250px]]
|כיתוב תמונה=פריחה דמוית פרפר, האופיינית לזאבת
|שם עברי=זאבת אדמנתית מערכתית
|שם לועזי=Systemic lupus erythematosus
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|L|93||l|80}}, {{ICD10|M|32||m|30}}
|ICD-9={{ICD9|710.0}}
|MeSH={{MeSH|D008180}}
|יוצר הערך=ד"ר דפנה פארן{{ש}}[[קובץ:Reumatology_(2).jpg]]
|אחראי הערך=
}}

'''זאבת אדמנתית מערכתית''' ('''SLE''';{{כ}} '''Systemic lupus erythematosus'''; '''זא"מ''') היא מחלה דלקתית אוטואימונית הרווחת בכל העולם. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם על ידי הנוגדנים העצמיים והקומפלקסים האימוניים. תיתכן פגיעה במערכת אחת או יותר על כן ההסתמנות הקלינית מגוונת ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכות המעורבות. מהלך המחלה מתאפיין בהפוגות והתלקחויות. אבחון המחלה מבוסס על מכלול ממצאים קליניים ומעבדתיים. הטיפול במחלה מותאם לחומרת המחלה ולמערכות הנגועות ומבוסס על טיפול בתרופות נוגדות [[מלריה]] בכל החולים ותוספת טיפול בקורטיקוסטרואידים ו/או אימונוסופרסיה בהתאם למערכת המעורבת וחומרת המחלה.

==אפידמיולוגיה==

זאבת אדמנתית מערכתית רווחת בכל העולם אך שכיחותה שונה באוכלוסיות שונות. בארה"ב שכיחות המחלה כ-15-50/100000. שיא היארעות המחלה בגיל הפוריות. בגיל זה המחלה שכיחה יותר בנשים ביחס של 9:1 עד 12:1 ואילו בגיל הילדות ובגיל שלאחר הבלות יחס גברים: נשים כ-2-3:1. המחלה שכיחה יותר בקבוצות אתניות שונות, באופן בולט בשחורים ממוצא אפרו-אמריקני בהם השכיחות היא פי שלושה.

==אטיולוגיה==

האטיולוגיה של זאבת אדמנתית מערכתית איננה ידועה אך התפתחות המחלה תלויה במכלול של גורמים גנטיים, הורמוני מין וגורמים סביבתיים התורמים להתפרצות המחלה. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים משני לפעילות יתר של לימפוציטים מסוג B ו-T, הפרעה בפינוי קומפלקסים אימוניים, הפרעה בטולרנטיות, הפרעה בטיפול בתאים אפופטוטיים והפרעה בתפקוד תאי T ותאי NK. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם במספר מנגנונים: התקשרות ישירה של נוגדנים לרקמה, התקשרות ישירה של נוגדנים לממברנות תאים ו/או משני למשקע של קומפלקסים אימוניים ברקמות אשר משפעלים משלים וגורמים לתהליך דלקתי מקומי הרסני.

===נטייה גנטית===

גורמים גנטיים תורמים לפגיעה בטולרנטיות האימונית, מקודדים נוגדנים עצמיים שונים, קשורים בשפעול תאי B, קשורים בפעילות אינטרפרון ועוד.
מדובר במחלה מולטיגנית. נתן למצוא גן בודד האחראי למחלה בפחות מ- 5% מהחולים. חסרים הומוזיגוטיים למרכיבים המוקדמים של משלים C1q, C1r, C1s, C4, C2)) מגבירים את הנטייה למחלה. חסר C4A הוא הגן בתאחיזה ל-HLA אשר תואר בשכיחות הגבוהה ביותר כקשור לזאבת אדמנתית מערכתית.

בשנים האחרונות פורסמו תוצאות של שני Genome Wide Association Studies{{כ}} (GWAS) אשר אתרו וריאנטים גנטיים נוספים המקנים סיכון ללקות בזאבת אדמנתית מערכתית:

[[קובץ:‫טבלהזאבת.jpg|מרכז]]

דרושים מספר רב של גנים כדי להקנות סיכון לחלות במחלה. בקרובי משפחה של חולים יש שכיחות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית. בתאומים זהים המתאם הוא 24-58%.

===הורמוני מין===

להורמוני מין ככל הנראה תרומה חשובה בהתפרצות המחלה לנוכח ההבדל הגדול בשכיחות בין נשים לגברים בגיל הפוריות. בחולים הלוקים בזאבת אדמנתית מערכתית הודגמו רמות נמוכות יותר של אנדרוגנים ורמות גבוהות יותר של אסטרוגן ופרולקטין. בנוסף נצפתה הפרעה במטבוליזם של הורמוני מין בלוקים במחלה, עם עליה בהידרוקסילציה של טסטוסטרון לאסטרדיול ועליה בהידרוקסילציה של אסטרדיול לאסטרון בגברים ובנשים. שימוש בגלולות למניעת הריון המכילות אסטרוגן וטיפול הורמונלי חליפי לאחר הבלות נקשרו בהיארעות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית.

;גורמים סביבתיים
* [[עישון]] סיגריות דווח בחלק מהעבודות כמגביר את הסיכון ללקות במחלה.
* חשיפה לקרני UV עלולה להוביל להתלקחות זאבת אדמנתית מערכתית העלולה להתבטא בפריחות, חום והסתמנות סיסטמית.
* זיהומים וירליים, ובמיוחד זיהום ב- EBV תואר כיכול לתרום להתפרצות המחלה.

==קליניקה==

ההסתמנות הקלינית בזאבת אדמנתית מערכתית מגוונת מאד ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכת או המערכות המעורבות בתהליך הדלקתי. מבחינה קונסטיטוציולנית הביטויים אינם ספציפיים אך שכיחים ביותר כולל: עייפות בולטת, חום וירידה במשקל. חשוב לציין שהעייפות בזאבת אדמנתית מערכתית הינה תסמין בולט ושכיח ולעיתים קרובות מהווה הביטוי הראשון להתלקחות המחלה. מדובר בעייפות שאיננה מוטבת לאחר שינה.

המעורבות המערכתית עלולה לפגוע באחת או יותר מהמערכות הבאות:
* עור
* מפרקים
* קרומים (פלאורה, פריקרד, פריטוניאום)
* כליות
* מערכת הנשימה
* מערכת הלב וכלי הדם
* מערכת המטולוגית
* מערכת העצבים המרכזית , ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית

===עור===

ניתן לחלק את ההסתמנות בעור לצורה חדה, תת-חדה וכרונית.

* '''פריחה חדה (Acute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחת Malar rash{{כ}} (Butterfly rash)- המערבת לחיים וגשר אף, ללא מעורבות קפלים נאזולביאלים. מדובר בפריחה אדומה, מורמת, החולפת בתקופות של הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה פוטוסנסטיבית העלולה להופיע בכל אזור חשוף לשמש. הפריחה מופיעה בעת מחלה פעילה וחולפת באת הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה שלפוחיתית (Bullous lupus erytjematosus) - איננה מותירה צלקת

* '''פריחה תת חדה (Subacute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחה פסוריאטיפורמית - פריחה דמוית [[ספחת]] המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.
* פריחה אנולרית - פריחה דמוית טבעות המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.

* '''פריחה כרונית (Discoid lupus erythematosus / Chronic cutaneous lupus erythematosus )'''
** זאבת דיסקואיד (DLE) היא מחלה דלקתית של העור היכולה להופיע כמחלה נפרדת או כאחד הביטויים של זאבת אדמנתית מערכתית .הנגעים העוריים שטוחים או מעט מורמים, בצבע אדמדם, עם גבול ברור והיפרפיגמנטרי, מלווה בקשקשת. עם הזמן הנגעים נעשים עגולים ודמויי מטבע, עם מרכז שטוח, מצולק והיפופיגמנטרי. הנגעים מופיעים בדרך כלל באזורים חשופים לשמש אך גם באזורים לא חשופים, בעיקר על הקרקפת. נגעים בקרקפת עלולים להוביל להצטלקות ואובדן שיער בלתי הפיך באזור הנגוע. זאבת דיסקואיד מתפתחת ב-15-30% מחולי זאבת אדמנתית מערכתית ויכולה להיות הביטוי הראשון למחלה ב-5-10% מהחולים. זאבת דיסקואיד בדרך כלל מופיעה בגיל 40-20, פוגעת בשני המינים ביחס נשים:גברים 1:3 והינה פי 7 פחות שכיחה מזאבת אדמנתית מערכתית.

יתכנו ביטויים עוריים נוספים שכיחים יחסית, אך אינם ספציפיים למחלה כולל: נשירת שיער דיפוזית בעת התלקחות החולפת בעת רגיעה, כיבים בחלל הפה והאף שלרוב אינם כואבים, תהליך דלקתי של השומן התת- עורי (פניקוליטיס), וסקוליטיס עורית, ליבדו רטיקולריס (פריחה דמוית רשת בגוון סגלגל, לרוב בגפיים).

===מפרקים===

דלקת מפרקים (ארתריטיס) הינה ההסתמנות השכיחה ביותר בזאבת אדמנתית מערכתית ומופיעה ב-95-35% מהחולים במהלך מחלתם. תיתכן גם טנוסינוביטיס. עם זאת הארתריטיס לרוב קלה ואיננה ארוסיבית. הנוזל הסינוביאלי דלקתי בצורה קלה. לעיתים רחוקות תיתכן מעורבות מפרקית המובילה לדפורמציה בידיים הקרויה Jaccoud arthropathy המופיעה ב- 3-43% מחולי זאבת אדמנתית מערכתית. הדפורמציה נובעת מסובלוקסציה של המפרקים בין עצם המסרק לגליל המקורב ( metacarpo-phalangeal joints) בידיים, ללא עדות לארוסיות בצילומי רנטגן. הסתמנות זו נובעת ממעורבות דלקתית של רקמות רכות וגידים ולא מארוסיות.

===קרומים===

* פלאוריטיס: תהליך דלקתי של קרום הריאה מופיע ב-30-60% מהחולים.
* פריקרדיטיס: תהליך דלקתי של קרום הלב מופיע ב- 20-30% מהחולים.
* פריטוניטיס: מופיע בשיעור נמוך של חולים.

===כליות===

מעורבות כיליתית בזאבת אדמנתית מערכתית שכיחה ומופיעה ב-30-65% מהלוקים במחלה. מעורבות זו מופיעה כהסתמנות ראשונה של המחלה רק ב-3-6% מהמקרים. הנפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית מתאפיינת בתהליך דלקתי גלומרולי וטובולואינטרסטיציאלי המתווך על יד קומפלקסים אימוניים ומוביל לאי-ספיקת כליות בעד 30% מהחולים הלוקים בנפריטיס. קומפלקסים אימוניים השוקעים במסנגיום או בסוב-אנדותל מגייסים תאי דלקת ומשלים ומשפעלים משלים. התהליך הדלקתי המקומי מוגבר ע"י יצור מקומי בכיליה של מרכיבי משלים, ציטוקינים וכמוקינים.

לצורך אבחון נפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית נדרשים לפחות אחד מהממצאים הבאים:
# הפרשת חלבון בשתן של 500 מ"ג או יותר ביממה, או ממצא של חלבון +3 או יותר בבדיקת dipstick.
# גלילים בשתן: גלילי כדוריות אדומות, גלילים גרנולרים או גלילים מעורבים.
# המטוריה (>5 RBC/ high power field)
# לויקוציטוריה (>5 WBC/high power field)

;סיווג נפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית
מקובל לסווג ולדרג את התהליך הדלקתי בנפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית על פי הסיווג של ארגון הבריאות העולמי המתייחס לשינויים ההיסטולגיים בגלומרולי. סיווג זה עבר עדכון בשנת 2003 . מטרת העדכון האחרון היתה לשים דגש על ממצאים בעלי חשיבות קלינית תוך יישום הגדרות סטנדרטיות שיאפשרו אחידות ושיתוף פעולה בין מרכזים שונים.

סיווג זה כולל 6 קבוצות היסטולוגיות:
* Class I{{כ}} (Minimal mesangial)
* Class II{{כ}} (Mesangial proliferative)

סיווגים אלו מעידים על תהליך דלקתי קל עם משקע של קומפלקסים אימוניים במסנגיום. בצורות אלה המחלה לרוב אינה מתקדמת ואינה מובילה לאי-ספיקת כליות ועל כן לרוב לא דורשת טיפול אימונוסופרסיבי.

* Class III{{כ}} (Focal lupus nephritis)
* Class IV{{כ}} (Diffuse lupus nephritis)

סיווגים אלה מעידים על שינויים פרוליפרטיביים אנדוקפילריים עם משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אנדותליאליים. צורה זו של גלומרולונפריטיס בעלת פרוגנוזה פחות טובה. ללא טיפול המחלה פרוגרסיבית ומתקדמת לאי ספיקת כליות ועל כן דרוש טיפול אימונוסופרסיבי אינטנסיבי. מבחינה קלינית צורה זו מתבטאת בפרוטאינוריה, משקע שתן נפריטי ו[[יתר לחץ דם]].

* Class V{{כ}} (Membranous)

סיווג זה מעיד על משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אפיתליאליים. מבחינה קלינית מחלה זו מתבטאת בפרוטאינוריה עם תסמונת נפרוטית ואילו התפקוד הכיליתי לרוב שמור.

* Class VI{{כ}} (Advanced sclerosing lupus nephritis)

סיווג זה מעיד על סקלרוזיס של 90% או יותר מהגלומרולי, ללא מחלה דלקתית פעילה. בצורה זו מדובר בהצטלקות בלתי הפיכה המתבטאת באי-ספיקת כליות ואינה מגיבה לטיפול אימונוסופרסיבי.

בנוסף לדירוג ההיסטולוגי ל-6 הקבוצות נהוג לדרג בכל קבוצה את מידת הפעילות הדלקתית (Activity index) ומידת השינויים הכרוניים (Chronicity index).

===מערכת הנשימה===

* פלאוריטיס מופיעה ב-30-60% מהחולים. פנאומוניטיס חדה מופיעה ב-1.4-4% בלבד מחולי זאבת אדמנתית מערכתית ומתבטאת בקוצר נשימה, שיעול, חום, כאב פלויריטי ולעיתים כיח דמי (המופטיזיס). בצילום חזה נראים תסנינים דיפוזיים שהכי בולטים בבסיסי הריאות. לעיתים קרובות התמונה דומה לדלקת ריאות זיהומית.
* דמם אלבואולרי הוא הסתמנות נדירה הפוגעת בפחות מ- 2% מהחולים. ההסתמנות דומה לזו של פנאומוניטיס חדה אך המהלך דוהר ומוביל לאי ספיקה נשימתית. התמותה במצב זה גבוהה ומגיעה לכדי 70-90%.
* מחלת ראות אינטרסטיציאלית איננה שכיחה בזאבת אדמנתית מערכתית ופוגעת ב-3-8% מהחולים. ההסתמנות הקלינית מתפתחת בהדרגה עם שעול כרוני יבש, קוצר נשימה במאמץ וכאב פלוירטי.
* [[תסחיף ריאתי]] - יש לחשוד בכך בכל חולה עם הסתמנות של כאב פלויריטי וקוצר נשימה, במיוחד בנוכחות נוגדני אנטיפוספוליפיד. אירועים תרומבואמבולים מופיעים ב-30-40% מהחולים להם יש נוגדני אנטיפוספוליפיד.
* [[יתר ל"ד ריאתי]] קשה נדיר בזאבת אדמנתית מערכתית אך יתר ל"ד ריאתי קל מופיע ב- 5-14% מהחולים.
* תסמונת התכווצות ריאה (Shrinking lung syndrome) הינה תסמונת נדירה של זאבת אדמנתית מערכתית הנובעת מהפרעה בתפקוד הסרעפת ומתבטאת בקוצר נשימה, כאב פלויריטי ונפחי ריאה ירודים, עם תמונה רסטריקטיבית בתפקודי ראות.

===מערכת הלב וכלי הדם===

תיתכן מעורבות כל מבני הלב:
* [[דלקת קרום הלב]] (פריקרדיטיס) היא ההסתמנות הלבבית השכיחה ביותר ומופיעה ב-20-30% מהחולים.
* [[דלקת שריר הלב]] (מיוקרדיטיס) מופיעה ב-9% מהחולים.
* [[דלקת פנים הלב]] (אנדוקרדיטיס) (Libman Sacks) - שכיחות אנדוקרדיטיס בזאבת אדמנתית מערכתית איננה ידועה. מרבית האוושות הנשמעות אינן קשורות במחלה מסתמית משמעותית. וגטציות שאינן על רקע זהום בקטריאלי כפי שתואר על ידי Libman ו-Sacks נראות ב-15-60% מהניתוחים לאחר המוות.
* מחלת לב כלילית מופיעה ב- 8-10% מהחולים. בנשים בגיל 35-44 הלוקות בזאבת אדמנתית מערכתית יש סיכוי פי 50 ללקות ב[[אוטם שריר הלב]] לעומת נשים בריאות באותה קבוצת גיל. גורמי הסיכון הקרדיווסקולרים המסורתייים הכוללים יתר ל"ד, הפרעה בפרופיל שומנים, [[סוכרת]] ומשקל יתר שכיחים יותר בזאבת אדמנתית מערכתית אך אינם מסבירים באופן מלא את הסיכון המוגבר לטרשת עורקים. ככל הנראה למחלה הדלקתית הכרונית, לנוגדני אנטיפוספוליפיד ולנוגדנים כנגד תאי אנדותל תרומה חשובה בסיכון מוגבר זה.

===מערכת המטולוגית===

;תיתכן פגיעה בשורה אחת או יותר
* בשורה האדומה האנמיה האופיינית היא אנמיה המוליטית קומבס חיובית. עם זאת חשוב לזכור שיתכנו סיבות רבות אחרות לאנמיה בזאבת אדמנתית מערכתית הכוללות [[אנמיה של מחלה כרונית]], אנמיה משנית לאי ספיקת כליות, [[אנמיה של חסר ברזל]], אנמיה משנית לתרופות המדכאות את מח העצם ועוד. על כן, לעיתים קרובות מדובר באנמיה משולבת.
* בשורה הלבנה תיתן לויקיפניה (חסר בתאי דם לבנים) ו/ או לימפופניה (חסר בתאים לימפוציטים) משנית למחלה פעילה .עם זאת יתכנו סיבות נוספות ללויקופניה או לימפופניה כולל דיכוי מח עצם משני לתרופות ו/או זיהום.
* תרומבוציטופניה (חסר בטסיות) עלולה להיות ביטוי לזאבת אדמנתית מערכתית פעילה. נוגדנים כנגד הטסיות שכיחים במחלה אך לא תמיד מלווים בתרומבוציטופניה. תיתכן תרומבוציטופניה כרונית, יציבה סביב 50,000 ללא עדות להתלקחות המחלה.

===מערכת העצבים המרכזית, ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית===

בזאבת אדמנתית מערכתית תיתכן מעורבות מערכת העצבים המרכזית או ההיקפית ו/או מעורבות נוירופסיכיאטרית. ההסתמנויות הנוירולוגיות והפסיכיאטריות כוללות מגוון רחב של תסמונות כגון מנינגיטיס אספטית, אירוע מוחי, פרכוסים, מונונוירופתיה, פולינוירופתיה, [[מצב בלבולי חריף]], ירידה קוגניטיבית, דיכאון, פסיכוזה ועוד.

==אבחנה==

האבחנה מבוססת על מכלול של תסמינים קליניים וממצאי מעבדה העלולים להופיע בעת ובעונה אחת או באופן מצטבר לאורך תקופת המעקב. הקריטריונים לסיווג זאבת אדמנתית מערכתית (Classification criteria) נועדו לצרכי מחקר אך בדומה למצבים אחרים בראומטולוגיה נשענים על קריטריונים אלה גם בעבודה הקלינית.

;לצרכי סיווג של זא"מ דרושים 4 קריטריונים מתוך 11:
* פריחת פרפר - פריחה אריתמטוטית על הלחיים וגשר האף, ללא מעורבות הקפל הנזולביאלי.
* פריחת דיסקואיד לופוס - פריחה אריתמטוטית מורמת עם קשקשת, אטרופיה והצטלקות.
* פריחה בעקבות חשיפה לשמש.
* כיבים בפה או ברירית האף - לרוב לא כואבים.
* [[דלקת מפרקים]] - לא ארוסיבית, מערבת לפחות 2 מפרקים.
* דלקת בקרום הלב או בקרום הריאה.
* דלקת בכליות - פרוטאינוריה של 500 מ"ג ליממה או יותר או גלילי תאים.
* פגיעה במערכת העצבים המרכזית - פרכוסים או פסיכוזה.
* [[אנמיה המוליטית]] או [[לויקופניה]] </mm34000, או לימפופניה <1500/mm3 או תרומבוציטופניה < 100000/mm3
* Anti ds-DNA antibody או Anti-Smith antibody או Antiphospholipid antibody
* ANA) Antinuclear antibody) חיובי

;ממצאי מעבדה נוספים:
ניתן למצוא בחולי זאבת אדמנתית מערכתית מכלול נוגדנים עצמיים עם רגישות וסגוליות שונה והקשרים קליניים שונים:
* Anti dsDNA מופיעים ב-50-60% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליתית. תנודות בטיטר הנוגדנים משמש ככלי למעקב אחר פעילות המחלה.
* Anti-ssDNA מופיעים ב-60-70% מהחולים אך איננו ספציפי ולא בשימוש.
* Anti-histone antibodies מופיעים ב-70% מהחולים ובלמעלה מ-90% מהחולים עם זאבת מערכתית מושרית תרופות (Drug induced LE).
* Anti-Ro antibodies{{כ}} (Anti-SSA) מופיעים ב-30% מהחולים . נקשר לזאבת נאונטלית ולזאבת עורית תת חריפה.
* Anti-La antibodies{{כ}} (Anti-SSB) מופיעים ב- 15 % מהחולים. נקשר לזאבת נאונטלית ולזאבת עורית תת חריפה.
* Anti-Sm antibodies מופיעים ב-30% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליה ומערכת העצבים המרכזית.
* Anti-RNP מופיעים ב-10% מהחולים, איננו ספציפי לזאבת אדמנתית מערכתית ומופיע בשכיחות גבוהה במחלת רקמת חיבור מעורבת (Mixed connective tissue disease).
* Antiphospholipid antibodies כולל Anticardiolipin ,Anti-2 glycoprotein I ,Lupus anticoagulant מופיעים ב-30-40% מהחולים ונקשר באירועים תרומבוטיים והפלות חוזרות.

==טיפול==

הטיפול בזאבת אדמנתית מערכתית מהווה אתגר. מטרות הטיפול כוללות שליטה טובה בפעילות המחלה הדלקתית ומניעת נזק לרקמות והאיברים השונים משנית למחלה הפעילה ובנוסף, מניעת נזק מצטבר ובלתי הפיך מהתרופות הכוללות לעיתים קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים וטיפולים אימונסופרסיביים.

===טיפול לא-תרופתי===

לנוכח שיעור גבוה של נזק בלתי הפיך המצטבר בחולים הלוקים בזאבת אדמנתית מערכתית יש להקפיד על רפואה מונעת כמרכיב טיפול חשוב ביותר. רפואה מונעת זו כוללת:
* הימנעות מחשיפה לשמש
* הפסקת [[עישון]]
* טיפול פעיל בגורמי סיכון קרדיווסקולרים כולל ירידה במשקל, איזון לחץ דם מיטבי, איזון [[סוכרת]] וטיפול אינטנסיבי בהפרעה בפרופיל שומנים עם ערכי מטרה של LDL cholesterol של 100 ומטה.

===טיפול תרופתי===

בחירת הטיפול מבוססת על חומרת המחלה והמערכות המעורבות:
;טפול בתרופה ממשפחת תרופות נוגדות מלריה
[[Plaquenil]]{{כ}} (Hydroxycholoroquine) היא התרופה נוגדת מלריה הנמצאת בשימוש הרחב ביותר בזאבת אדמנתית מערכתית. טיפול זה מקובל כטיפול בסיסי המומלץ בכל החולים באופן קבוע. המלצה זו מבוססת על עבודות רבות המדגימות כי לתרופות אלו מספר יתרונות חשובים. הן יעילות מאד לטיפול בעייפות האופיינית, דלקת המפרקים, ההסתמנויות העוריות, ונשירת השיער. בנוסף ליעילות זו, הן בעלות אפקט "מייצב" מחלה ומונע התלקחויות. בעבודות בהן נעשה ניסיון להפסיק טיפול בפלקווניל לאחר שהושגה הפוגה הסיכוי להתלקחות היה פי 2.5 בהשוואה לחולים שהמשיכו טיפול קבוע בפלקווניל בעת הפוגה. הסיכון להתלקחות קשה היה פי 6 בחולים שלא נטלו פלקווניל. בנוסף, נמצא כי הפלווקניל בעלת השפעה אנטי-אגרגנטית מתונה ואף מפחיתה באופן מתון רמות כולסטרול וכך מסייעת במניעת טרשת העורקים המואצת השכיחה בחולי זאבת אדמנתית מערכתית.
;NSAIDs
תרופות נוגדות דלקת לא סטרויאדליות יעילות לטיפול בארתרלגיה/ארתריטיס ובפלויריטיס או פריקרדיטיס קלים.
;קורטיקוסטרואידים
יעילים לטיפול בכל ההסתמנויות של זאבת אדמנתית מערכתית הנובעות מתהליך דלקתי פעיל אך יש להימנע מטיפול זה בהסתמנויות קלות כגון ארתרלגיה/ארתריטיס ותפרחות שונות. נתן להסתפק במינונים מתונים של 20-30 מ"ג ליום במקרים של פלויריטיס או פריקרדיטיס. ואילו במצבים של אנמיה המולטית קשה, תרומבוציטופניה משמעותית או נפריטיס לרוב נדרשים מינונים גדולים יותר של 1 מ"ג/ק"ג ליום בעת ההתפרצות עם ירידה הדרגתית במינונים בהתאם לתגובה לטיפול. מינונים גדולים, במתן תוך ורידי בפולס (במינונים של 500-1000 מ"ג ליום למשך 3 ימים ברציפות) מקובלים במצבים של נפריטיס קשה או מעורבות מערכת עצבים מרכזית קשה.
;טיפולים אימונוסופרסיביים
נמצאים בשימוש בנפריטיס פעילה ובמקרים בהם נדרש טיפול המאפשר להפחית שימוש בסטרואידים (Steroid sparing agent) כדי להפחית צריכה של מינונים גדולים של קורטיקוסטרואידים ולשמר הפוגה שהושגה.

הטפולים האימונוסופרסיביים העומדים לרשותנו כוללים:
* [[Methotrexate]] - במינונים של 7.5 עד 25 מ"ג פעם בשבוע. בשימוש בעיקר לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק.
* [[Azathioprine]] - ניתן במינון של 2.5- 1.5 מ"ג/ק"ג. בשימוש לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק, כ-steroid sparing agent במצבים בהם נדרשו סטרואידים כדי להשיג הפוגה, וכן כטיפול אחזקה בנפריטיס לאחר שהושגה הפוגה.
* [[Mycophenolate Mofetil]] - ניתן לרוב במינון של 2-3 ג"ר ליום לטיפול בנפריטיס (Class III, IV, V) לצורך אינדוקציה של הפוגה וכן לצורך אחזקת הפוגה.
* [[Endoxan]]{{כ}} (Cyclophosphamide) - בשימוש לנפריטיס ולמעורבות מערכות חיוניות כגון מעורבות דלקתית של מערכת העצבים המרכזית ופנאומוניטיס כרונית. קיימים שני פרוטוקולים לטיפול בציקלופוספאמיד בחולים הלוקים בנפריטיס:
*# פרוטוקול ה-NIH (high dose :(במינון של 500-1000 מ"ג/מ2 שטח גוף, אחת לחודש במשך חצי שנה ובהמשך אחת ל- 3 חודשים למשך לפחות שנה לאחר שהושגה הפוגה.
*# פרוטוקול ה-Eurolupus{{כ}} (low dose): במינון של 500 מ"ג אחת לשבועיים, סה"כ 6 עירויים ובהמשך אחזקה בעזרת אזאתיופרין או מיקופנולאט מופטיל סה"כ כ- 3-5 שנים של טיפול.
;Cyclosporine
בשימוש ללופוס נפריטיס, בעיקר ל- Class V . לרוב תרופה זו איננה בשימוש בשל תופעות הלוואי ולנוכח אפשרויות הטיפול החלופיות הקיימות.

===טיפולים נוספים===

IVIg - בשימוש לטיפול במצבים של תרומבוציטופניה או אנמיה המוליטית קשה במינונים של 2 ג"ר/ק"ג אחת לחודש. טיפול זה לרוב מהווה "גישור" עד להשגת שפור ע"י שימוש בתרופה אימונוסופרסיבית.
Thalidomide - בשימוש לטיפול בהסתמנות עורית קשה כגון Discoid LE כאשר זו עמידה
לטיפול בתרופות נוגדות מלריה / methotrexate/ azathioprine .

===תרופות חדשות===

;Rituxumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD20 המצוי על תאי B אשר גורמת לסילוק תאי B לתקופה של 6-9 חודשים. יעילותה ב-SLE הודגמה בסדרות של חולי זא"מ אשר לקו בהתסמנויות קשות ועמידות לטיפולים המקובלים כגון: ציטופניות קשות; לופוס נפריטיס; מעורבות CNS עם תוצאות טובות. אך, במחקרים גדולים, מבוקרים, כפולי סמויות יעילות התכשיר לא הוכחה בזא"מ ועל כן התרופה איננה רשומה לאינדיקציה זו. פורסמו 2 מחקרים מבוקרים: האחת לטיפול בזא"מ ללא מעורבות כיליה או CNS והשניה בחולי זא"מ עם נפריטיס קשה. בשני המחקרים זרוע האינבו כללה טיפול יעיל (במחקר הראשון קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים ובמחקר השני סלספט): כך שלא ניתן היה להדגים יעילות הטיפול בריתוקסימאב בחולים אלה.

;Belimumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד ציטוקין ה-BLyS{{כ}} (B Lymphocyte Stimulating protein). ציטוקין זה אחראי על פרוליפרציה ודיפרנציאציה של תאי B. תכשיר זה אינו גורם לסילוק תאי B. תרופה זו נבדקה והוכחה כיעילה בחולי זא"מ הלוקים במחלה מתונה עד קשה, אך ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית. היא אושרה ע"י ה-FDA ורשומה היום בשם [[Benlysta]] לטפול בזא"מ בחומרה בינונית עד קשה, ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית.

;Epratuzumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD22 המצוי על תאי B. תכשיר זה גורם לירידה במספר ובתפקוד תאי B אך אינו גורם לסילוק התאים. התרופה נבדקה במחקר גדול, פאזה II בחולים עם זא"מ בינונית עד קשה עם תוצאות טובות וכעת מתנהל מחקר פאזה III, בינלאומי, רב מרכזי.

==פרוגנוזה==

בעשורים האחרונים חל שינוי מהותי בפרוגנוזה של חולי זא"מ. שיעורי השרידות עלו בחמש העשורים האחרונים מפחות מ-50% ב-5 שנים (בשנת 1955) ללמעלה מ- 80% ב- 20 שנה (בעשור האחרון). עם זאת עדיין שיעור התמותה בקרב חולי זא"מ הוא פי 3-5 מזו של אוכלוסיה בריאה. התמותה בעבר נבעה בעיקר מהמחלה הפעילה ומזיהומים אך עם השיפור המשמעותי בטיפול במחלה הפעילה והאבחון המוקדם אנו עדים לשרידות גבוהה יותר ולתמותה מאוחרת מסיבוכי הטיפול ונזק בלתי הפיך.

'''נזק בלתי הפיך''': בשנים האחרונות הושם דגש מיוחד על מניעת נזק בלתי הפיך מהמחלה ומהטיפולים התרופתיים. הורכב דירוג לנזק בלתי הפיך (damage) הקרוי SLICC/ACR damage index אשר מדרג את הנזק הבלתי הפיך באיברים שונים כגון: קטרקט משנית לטפול ממושך בסטרואידים, AVN, אי ספיקת כליות סופנית, מחלת לב איסכמית, אי ספיקה שחלתית ועוד.

'''טרשת עורקים מואצת''': טרשת העורקים המואצת מתפתחת בכ-8-10% מחולי זא"מ ופוגעת גם בנשים צעירות. בעבודה אחת נמצא ששיעור אוטם שריר הלב בנשים בגיל 35-44 הינו פי 50 מהיארעות אוטם שריר הלב באוכלוסיית נשים בריאה באותו גיל. בשנים האחרונות בוצעו מחקרים רבים שחקרו את הסיבות לשיעור יתר של טרשת עורקים. מקובל היום לחשוב שחוברים יחד מספר גורמים לכך: שכיחות יתר של גורמי סיכון קרדיווסקולרים מסורתיים בקרב חולים הלוקים בזא"מ כולל: משקל יתר, יתר ל"ד, סכרת ודיסליפדמיה וכן גורמים הנובעים מהמחלה הדלקתית עצמה המובילים לנזק אנדותליאלי וטרשת עורקים מואצת.

סמנים לפרוגנוזה פחות טובה: אי-ספיקת כליות, תסמונת נפרוטית, תרומבוציטופניה, מוצא אפרו-אמריקני, מצב סוציו-אקונומי נמוך.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

* Hahn BH. An overview of the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. In: Wallace DJ, Hahn BH, editors. Dubois' lupus erythematosus. Baltimore:Williams & Wilkins; 2002 p. 69-75.
* Davisdon A, Arnow C. Pathogenesis and treatment of systemic lupus erythematosus nephritis.Curr Opin Rheumatol 2006;18:468-475.
* Genome-wide association scan in women with systemic lupus erythematosus identifies susceptibility variants in ITGAM, PXK, KIAA1542 and other loci. Nat Genet; 2008 40(2):204-10.
* Niewold TB, Adler JE, Glenn SB, Lehman TJ, Harley JB, Crow MK. Age- and sex-related patterns of serum interferon-alpha activity in lupus families.Arthritis Rheum. 2008;58(7):2113-9.
* Rahman A, Isenberg DA. Systemic lupus erythematosus (Review) N Engl J Med. 2008;358(9):929-39.
* Gladman DD, Urowitz MB, Rahman P, Ibanez D, Tam LS. Accrual of organ damage over time in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2003;30:1955–9.
* Urowitz MG, Ibanez D, SLICC members: Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) inception cohort registry to study risk factors for atherosclerosis: initial report. Arthritis Rheum 2004; 50(suppl 9):S594.
* Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D, et al. Immunosuppressive therapy in lupus. Nephritis: The Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophoosphamide. Arthritis Rheum 2002;46:2121-2131.
* Chan TM, LiFK, Tang CS, et al. Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2000;343:1156-1162.
* Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C, et al. Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis. N Engl J Med 2005;353:2219-2228.
* Contreras G, Pardo V, Leclercq B, et al. Sequential therapies for proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2004;971-980.
* Leandro MJ, Edwards JC, Cambridge G, et al: An open label study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2002; 46:2673-2677.
* Merrill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ, Shanahan JC, et al. Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial. Arthritis Rheum 2010;62(1):222-33.
* Terrier B, Amoura Z, Ravaud P, et al.Safety and efficacy of rituximab in systemic lupus erythematosus: results from 136 patients from the French AutoImmunity and Rituximab registry. Arthritis Rheum. 2010;62(8):2458-66.
* Ramos-Casals M, Diaz-Lagares C, Soto-Cardenas MJ,et al. Rituximab therapy in lupus nephritis: current clinical evidence. Clin Rev Allergy Immunol. 2011;40(3):159-69.
* Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE,et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo- controlled, phase 3 trial.Lancet. 2011;377(9767):721-31.

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר דפנה פארן, [http://www.rambam.org.il/%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%A7%D7%95%D7%AA+%D7%95%D7%9E%D7%A8%D7%A4%D7%90%D7%95%D7%AA/%D7%90%D7%92%D7%A3+%D7%A4%D7%A0%D7%99%D7%9E%D7%99/%D7%A8%D7%99%D7%90%D7%95%D7%9E%D7%98%D7%95%D7%9C%D7%95%D7%92%D7%99%D7%94/default.htm היחידה לראומטולוגיה], [http://www.rambam.org.il/ המרכז הרפואי רמב"ם], [http://www.rheumatology.org.il/ האיגוד הישראלי לראומטולוגיה]}}

[[קטגוריה:אלרגיה ואימונולוגיה]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:האיגוד הישראלי לראומטולוגיה|*, זאבת]]

זאבת אדמנתית מערכתית - Systemic lupus erythematosus

2012-01-26T07:55:25Z

איילת פרדר:

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Butterflyrash.jpg|250px]]
|כיתוב תמונה=פריחה דמוית פרפר, האופיינית לזאבת
|שם עברי=זאבת אדמנתית מערכתית
|שם לועזי=Systemic lupus erythematosus
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|L|93||l|80}}, {{ICD10|M|32||m|30}}
|ICD-9={{ICD9|710.0}}
|MeSH={{MeSH|D008180}}
|יוצר הערך=ד"ר דפנה פארן{{ש}}[[קובץ:Reumatology_(2).jpg]]
|אחראי הערך=
}}

'''זאבת אדמנתית מערכתית''' ('''SLE''';{{כ}} '''Systemic lupus erythematosus'''; '''זא"מ''') היא מחלה דלקתית אוטואימונית הרווחת בכל העולם. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם על ידי הנוגדנים העצמיים והקומפלקסים האימוניים. תיתכן פגיעה במערכת אחת או יותר על כן ההסתמנות הקלינית מגוונת ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכות המעורבות. מהלך המחלה מתאפיין בהפוגות והתלקחויות. אבחון המחלה מבוסס על מכלול ממצאים קליניים ומעבדתיים. הטיפול במחלה מותאם לחומרת המחלה ולמערכות הנגועות ומבוסס על טיפול בתרופות נוגדות [[מלריה]] בכל החולים ותוספת טיפול בקורטיקוסטרואידים ו/או אימונוסופרסיה בהתאם למערכת המעורבת וחומרת המחלה.

==אפידמיולוגיה==

זאבת אדמנתית מערכתית רווחת בכל העולם אך שכיחותה שונה באוכלוסיות שונות. בארה"ב שכיחות המחלה כ-15-50/100000. שיא היארעות המחלה בגיל הפוריות. בגיל זה המחלה שכיחה יותר בנשים ביחס של 9:1 עד 12:1 ואילו בגיל הילדות ובגיל שלאחר הבלות יחס גברים: נשים כ-2-3:1. המחלה שכיחה יותר בקבוצות אתניות שונות, באופן בולט בשחורים ממוצא אפרו-אמריקני בהם השכיחות היא פי שלושה.

==אטיולוגיה==

האטיולוגיה של זאבת אדמנתית מערכתית איננה ידועה אך התפתחות המחלה תלויה במכלול של גורמים גנטיים, הורמוני מין וגורמים סביבתיים התורמים להתפרצות המחלה. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים משני לפעילות יתר של לימפוציטים מסוג B ו-T, הפרעה בפינוי קומפלקסים אימוניים, הפרעה בטולרנטיות, הפרעה בטיפול בתאים אפופטוטיים והפרעה בתפקוד תאי T ותאי NK. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם במספר מנגנונים: התקשרות ישירה של נוגדנים לרקמה, התקשרות ישירה של נוגדנים לממברנות תאים ו/או משני למשקע של קומפלקסים אימוניים ברקמות אשר משפעלים משלים וגורמים לתהליך דלקתי מקומי הרסני.

===נטייה גנטית===

גורמים גנטיים תורמים לפגיעה בטולרנטיות האימונית, מקודדים נוגדנים עצמיים שונים, קשורים בשפעול תאי B, קשורים בפעילות אינטרפרון ועוד.
מדובר במחלה מולטיגנית. נתן למצוא גן בודד האחראי למחלה בפחות מ- 5% מהחולים. חסרים הומוזיגוטיים למרכיבים המוקדמים של משלים C1q, C1r, C1s, C4, C2)) מגבירים את הנטייה למחלה. חסר C4A הוא הגן בתאחיזה ל-HLA אשר תואר בשכיחות הגבוהה ביותר כקשור לזאבת אדמנתית מערכתית.

בשנים האחרונות פורסמו תוצאות של שני Genome Wide Association Studies{{כ}} (GWAS) אשר אתרו וריאנטים גנטיים נוספים המקנים סיכון ללקות בזאבת אדמנתית מערכתית:

[[קובץ:‫טבלהזאבת.jpg|מרכז]]

דרושים מספר רב של גנים כדי להקנות סיכון לחלות במחלה. בקרובי משפחה של חולים יש שכיחות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית. בתאומים זהים המתאם הוא 24-58%.

===הורמוני מין===

להורמוני מין ככל הנראה תרומה חשובה בהתפרצות המחלה לנוכח ההבדל הגדול בשכיחות בין נשים לגברים בגיל הפוריות. בחולים הלוקים בזאבת אדמנתית מערכתית הודגמו רמות נמוכות יותר של אנדרוגנים ורמות גבוהות יותר של אסטרוגן ופרולקטין. בנוסף נצפתה הפרעה במטבוליזם של הורמוני מין בלוקים במחלה, עם עליה בהידרוקסילציה של טסטוסטרון לאסטרדיול ועליה בהידרוקסילציה של אסטרדיול לאסטרון בגברים ובנשים. שימוש בגלולות למניעת הריון המכילות אסטרוגן וטיפול הורמונלי חליפי לאחר הבלות נקשרו בהיארעות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית.

;גורמים סביבתיים
* [[עישון]] סיגריות דווח בחלק מהעבודות כמגביר את הסיכון ללקות במחלה.
* חשיפה לקרני UV עלולה להוביל להתלקחות זאבת אדמנתית מערכתית העלולה להתבטא בפריחות, חום והסתמנות סיסטמית.
* זיהומים וירליים, ובמיוחד זיהום ב- EBV תואר כיכול לתרום להתפרצות המחלה.

==קליניקה==

ההסתמנות הקלינית בזאבת אדמנתית מערכתית מגוונת מאד ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכת או המערכות המעורבות בתהליך הדלקתי. מבחינה קונסטיטוציולנית הביטויים אינם ספציפיים אך שכיחים ביותר כולל: עייפות בולטת, חום וירידה במשקל. חשוב לציין שהעייפות בזאבת אדמנתית מערכתית הינה תסמין בולט ושכיח ולעיתים קרובות מהווה הביטוי הראשון להתלקחות המחלה. מדובר בעייפות שאיננה מוטבת לאחר שינה.

המעורבות המערכתית עלולה לפגוע באחת או יותר מהמערכות הבאות:
* עור
* מפרקים
* קרומים (פלאורה, פריקרד, פריטוניאום)
* כליות
* מערכת הנשימה
* מערכת הלב וכלי הדם
* מערכת המטולוגית
* מערכת העצבים המרכזית , ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית

===עור===

ניתן לחלק את ההסתמנות בעור לצורה חדה, תת-חדה וכרונית.

* '''פריחה חדה (Acute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחת Malar rash{{כ}} (Butterfly rash)- המערבת לחיים וגשר אף, ללא מעורבות קפלים נאזולביאלים. מדובר בפריחה אדומה, מורמת, החולפת בתקופות של הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה פוטוסנסטיבית העלולה להופיע בכל אזור חשוף לשמש. הפריחה מופיעה בעת מחלה פעילה וחולפת באת הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה שלפוחיתית (Bullous lupus erytjematosus) - איננה מותירה צלקת

* '''פריחה תת חדה (Subacute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחה פסוריאטיפורמית - פריחה דמוית [[ספחת]] המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.
* פריחה אנולרית - פריחה דמוית טבעות המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.

* '''פריחה כרונית (Discoid lupus erythematosus / Chronic cutaneous lupus erythematosus )'''
** זאבת דיסקואיד (DLE) היא מחלה דלקתית של העור היכולה להופיע כמחלה נפרדת או כאחד הביטויים של זאבת אדמנתית מערכתית .הנגעים העוריים שטוחים או מעט מורמים, בצבע אדמדם, עם גבול ברור והיפרפיגמנטרי, מלווה בקשקשת. עם הזמן הנגעים נעשים עגולים ודמויי מטבע, עם מרכז שטוח, מצולק והיפופיגמנטרי. הנגעים מופיעים בדרך כלל באזורים חשופים לשמש אך גם באזורים לא חשופים, בעיקר על הקרקפת. נגעים בקרקפת עלולים להוביל להצטלקות ואובדן שיער בלתי הפיך באזור הנגוע. זאבת דיסקואיד מתפתחת ב-15-30% מחולי זאבת אדמנתית מערכתית ויכולה להיות הביטוי הראשון למחלה ב-5-10% מהחולים. זאבת דיסקואיד בדרך כלל מופיעה בגיל 40-20, פוגעת בשני המינים ביחס נשים:גברים 1:3 והינה פי 7 פחות שכיחה מזאבת אדמנתית מערכתית.

יתכנו ביטויים עוריים נוספים שכיחים יחסית, אך אינם ספציפיים למחלה כולל: נשירת שיער דיפוזית בעת התלקחות החולפת בעת רגיעה, כיבים בחלל הפה והאף שלרוב אינם כואבים, תהליך דלקתי של השומן התת- עורי (פניקוליטיס), וסקוליטיס עורית, ליבדו רטיקולריס (פריחה דמוית רשת בגוון סגלגל, לרוב בגפיים).

===מפרקים===

דלקת מפרקים (ארתריטיס) הינה ההסתמנות השכיחה ביותר בזאבת אדמנתית מערכתית ומופיעה ב-95-35% מהחולים במהלך מחלתם. תיתכן גם טנוסינוביטיס. עם זאת הארתריטיס לרוב קלה ואיננה ארוסיבית. הנוזל הסינוביאלי דלקתי בצורה קלה. לעיתים רחוקות תיתכן מעורבות מפרקית המובילה לדפורמציה בידיים הקרויה Jaccoud arthropathy המופיעה ב- 3-43% מחולי זאבת אדמנתית מערכתית. הדפורמציה נובעת מסובלוקסציה של המפרקים בין עצם המסרק לגליל המקורב ( metacarpo-phalangeal joints) בידיים, ללא עדות לארוסיות בצילומי רנטגן. הסתמנות זו נובעת ממעורבות דלקתית של רקמות רכות וגידים ולא מארוסיות.

===קרומים===

* פלאוריטיס: תהליך דלקתי של קרום הריאה מופיע ב-30-60% מהחולים.
* פריקרדיטיס: תהליך דלקתי של קרום הלב מופיע ב- 20-30% מהחולים.
* פריטוניטיס: מופיע בשיעור נמוך של חולים.

===כליות===

מעורבות כיליתית בזאבת אדמנתית מערכתית שכיחה ומופיעה ב-30-65% מהלוקים במחלה. מעורבות זו מופיעה כהסתמנות ראשונה של המחלה רק ב-3-6% מהמקרים. הנפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית מתאפיינת בתהליך דלקתי גלומרולי וטובולואינטרסטיציאלי המתווך על יד קומפלקסים אימוניים ומוביל לאי-ספיקת כליות בעד 30% מהחולים הלוקים בנפריטיס. קומפלקסים אימוניים השוקעים במסנגיום או בסוב-אנדותל מגייסים תאי דלקת ומשלים ומשפעלים משלים. התהליך הדלקתי המקומי מוגבר ע"י יצור מקומי בכיליה של מרכיבי משלים, ציטוקינים וכמוקינים.

לצורך אבחון נפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית נדרשים לפחות אחד מהממצאים הבאים:
# הפרשת חלבון בשתן של 500 מ"ג או יותר ביממה, או ממצא של חלבון +3 או יותר בבדיקת dipstick.
# גלילים בשתן: גלילי כדוריות אדומות, גלילים גרנולרים או גלילים מעורבים.
# המטוריה (>5 RBC/ high power field)
# לויקוציטוריה (>5 WBC/high power field)

;סיווג נפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית
מקובל לסווג ולדרג את התהליך הדלקתי בנפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית על פי הסיווג של ארגון הבריאות העולמי המתייחס לשינויים ההיסטולגיים בגלומרולי. סיווג זה עבר עדכון בשנת 2003 . מטרת העדכון האחרון היתה לשים דגש על ממצאים בעלי חשיבות קלינית תוך יישום הגדרות סטנדרטיות שיאפשרו אחידות ושיתוף פעולה בין מרכזים שונים.

סיווג זה כולל 6 קבוצות היסטולוגיות:
* Class I{{כ}} (Minimal mesangial)
* Class II{{כ}} (Mesangial proliferative)

סיווגים אלו מעידים על תהליך דלקתי קל עם משקע של קומפלקסים אימוניים במסנגיום. בצורות אלה המחלה לרוב אינה מתקדמת ואינה מובילה לאי-ספיקת כליות ועל כן לרוב לא דורשת טיפול אימונוסופרסיבי.

* Class III{{כ}} (Focal lupus nephritis)
* Class IV{{כ}} (Diffuse lupus nephritis)

סיווגים אלה מעידים על שינויים פרוליפרטיביים אנדוקפילריים עם משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אנדותליאליים. צורה זו של גלומרולונפריטיס בעלת פרוגנוזה פחות טובה. ללא טיפול המחלה פרוגרסיבית ומתקדמת לאי ספיקת כליות ועל כן דרוש טיפול אימונוסופרסיבי אינטנסיבי. מבחינה קלינית צורה זו מתבטאת בפרוטאינוריה, משקע שתן נפריטי ו[[יתר לחץ דם]].

* Class V{{כ}} (Membranous)

סיווג זה מעיד על משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אפיתליאליים. מבחינה קלינית מחלה זו מתבטאת בפרוטאינוריה עם תסמונת נפרוטית ואילו התפקוד הכיליתי לרוב שמור.

* Class VI{{כ}} (Advanced sclerosing lupus nephritis)

סיווג זה מעיד על סקלרוזיס של 90% או יותר מהגלומרולי, ללא מחלה דלקתית פעילה. בצורה זו מדובר בהצטלקות בלתי הפיכה המתבטאת באי-ספיקת כליות ואינה מגיבה לטיפול אימונוסופרסיבי.

בנוסף לדירוג ההיסטולוגי ל-6 הקבוצות נהוג לדרג בכל קבוצה את מידת הפעילות הדלקתית (Activity index) ומידת השינויים הכרוניים (Chronicity index).

===מערכת הנשימה===

* פלאוריטיס מופיעה ב-30-60% מהחולים. פנאומוניטיס חדה מופיעה ב-1.4-4% בלבד מחולי זאבת אדמנתית מערכתית ומתבטאת בקוצר נשימה, שיעול, חום, כאב פלויריטי ולעיתים כיח דמי (המופטיזיס). בצילום חזה נראים תסנינים דיפוזיים שהכי בולטים בבסיסי הריאות. לעיתים קרובות התמונה דומה לדלקת ריאות זיהומית.
* דמם אלבואולרי הוא הסתמנות נדירה הפוגעת בפחות מ- 2% מהחולים. ההסתמנות דומה לזו של פנאומוניטיס חדה אך המהלך דוהר ומוביל לאי ספיקה נשימתית. התמותה במצב זה גבוהה ומגיעה לכדי 70-90%.
* מחלת ראות אינטרסטיציאלית איננה שכיחה בזאבת אדמנתית מערכתית ופוגעת ב-3-8% מהחולים. ההסתמנות הקלינית מתפתחת בהדרגה עם שעול כרוני יבש, קוצר נשימה במאמץ וכאב פלוירטי.
* [[תסחיף ריאתי]] - יש לחשוד בכך בכל חולה עם הסתמנות של כאב פלויריטי וקוצר נשימה, במיוחד בנוכחות נוגדני אנטיפוספוליפיד. אירועים תרומבואמבולים מופיעים ב-30-40% מהחולים להם יש נוגדני אנטיפוספוליפיד.
* [[יתר ל"ד ריאתי]] קשה נדיר בזאבת אדמנתית מערכתית אך יתר ל"ד ריאתי קל מופיע ב- 5-14% מהחולים.
* תסמונת התכווצות ריאה (Shrinking lung syndrome) הינה תסמונת נדירה של זאבת אדמנתית מערכתית הנובעת מהפרעה בתפקוד הסרעפת ומתבטאת בקוצר נשימה, כאב פלויריטי ונפחי ריאה ירודים, עם תמונה רסטריקטיבית בתפקודי ראות.

===מערכת הלב וכלי הדם===

תיתכן מעורבות כל מבני הלב:
* [[דלקת קרום הלב]] (פריקרדיטיס) היא ההסתמנות הלבבית השכיחה ביותר ומופיעה ב-20-30% מהחולים.
* [[דלקת שריר הלב]] (מיוקרדיטיס) מופיעה ב-9% מהחולים.
* [[דלקת פנים הלב]] (אנדוקרדיטיס) (Libman Sacks) - שכיחות אנדוקרדיטיס בזאבת אדמנתית מערכתית איננה ידועה. מרבית האוושות הנשמעות אינן קשורות במחלה מסתמית משמעותית. וגטציות שאינן על רקע זהום בקטריאלי כפי שתואר על ידי Libman ו-Sacks נראות ב-15-60% מהניתוחים לאחר המוות.
* מחלת לב כלילית מופיעה ב- 8-10% מהחולים. בנשים בגיל 35-44 הלוקות בזאבת אדמנתית מערכתית יש סיכוי פי 50 ללקות ב[[אוטם שריר הלב]] לעומת נשים בריאות באותה קבוצת גיל. גורמי הסיכון הקרדיווסקולרים המסורתייים הכוללים יתר ל"ד, הפרעה בפרופיל שומנים, [[סוכרת]] ומשקל יתר שכיחים יותר בזאבת אדמנתית מערכתית אך אינם מסבירים באופן מלא את הסיכון המוגבר לטרשת עורקים. ככל הנראה למחלה הדלקתית הכרונית, לנוגדני אנטיפוספוליפיד ולנוגדנים כנגד תאי אנדותל תרומה חשובה בסיכון מוגבר זה.

===מערכת המטולוגית===

;תיתכן פגיעה בשורה אחת או יותר
* בשורה האדומה האנמיה האופיינית היא אנמיה המוליטית קומבס חיובית. עם זאת חשוב לזכור שיתכנו סיבות רבות אחרות לאנמיה בזאבת אדמנתית מערכתית הכוללות [[אנמיה של מחלה כרונית]], אנמיה משנית לאי ספיקת כליות, [[אנמיה של חסר ברזל]], אנמיה משנית לתרופות המדכאות את מח העצם ועוד. על כן, לעיתים קרובות מדובר באנמיה משולבת.
* בשורה הלבנה תיתן לויקיפניה (חסר בתאי דם לבנים) ו/ או לימפופניה (חסר בתאים לימפוציטים) משנית למחלה פעילה .עם זאת יתכנו סיבות נוספות ללויקופניה או לימפופניה כולל דיכוי מח עצם משני לתרופות ו/או זיהום.
* תרומבוציטופניה (חסר בטסיות) עלולה להיות ביטוי לזאבת אדמנתית מערכתית פעילה. נוגדנים כנגד הטסיות שכיחים במחלה אך לא תמיד מלווים בתרומבוציטופניה. תיתכן תרומבוציטופניה כרונית, יציבה סביב 50,000 ללא עדות להתלקחות המחלה.

===מערכת העצבים המרכזית, ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית===

בזאבת אדמנתית מערכתית תיתכן מעורבות מערכת העצבים המרכזית או ההיקפית ו/או מעורבות נוירופסיכיאטרית. ההסתמנויות הנוירולוגיות והפסיכיאטריות כוללות מגוון רחב של תסמונות כגון מנינגיטיס אספטית, אירוע מוחי, פרכוסים, מונונוירופתיה, פולינוירופתיה, [[מצב בלבולי חריף]], ירידה קוגניטיבית, דיכאון, פסיכוזה ועוד.

==אבחנה==

האבחנה מבוססת על מכלול של תסמינים קליניים וממצאי מעבדה העלולים להופיע בעת ובעונה אחת או באופן מצטבר לאורך תקופת המעקב. הקריטריונים לסיווג זאבת אדמנתית מערכתית (Classification criteria) נועדו לצרכי מחקר אך בדומה למצבים אחרים בראומטולוגיה נשענים על קריטריונים אלה גם בעבודה הקלינית.

;לצרכי סיווג של זא"מ דרושים 4 קריטריונים מתוך 11:
* פריחת פרפר - פריחה אריתמטוטית על הלחיים וגשר האף, ללא מעורבות הקפל הנזולביאלי.
* פריחת דיסקואיד לופוס - פריחה אריתמטוטית מורמת עם קשקשת, אטרופיה והצטלקות.
* פריחה בעקבות חשיפה לשמש.
* כיבים בפה או ברירית האף - לרוב לא כואבים.
* [[דלקת מפרקים]] - לא ארוסיבית, מערבת לפחות 2 מפרקים.
* דלקת בקרום הלב או בקרום הריאה.
* דלקת בכליות - פרוטאינוריה של 500 מ"ג ליממה או יותר או גלילי תאים.
* פגיעה במערכת העצבים המרכזית - פרכוסים או פסיכוזה.
* [[אנמיה המוליטית]] או [[לויקופניה]] </mm34000, או לימפופניה <1500/mm3 או תרומבוציטופניה < 100000/mm3
* Anti ds-DNA antibody או Anti-Smith antibody או Antiphospholipid antibody
* ANA) Antinuclear antibody) חיובי

;ממצאי מעבדה נוספים:
ניתן למצוא בחולי זאבת אדמנתית מערכתית מכלול נוגדנים עצמיים עם רגישות וסגוליות שונה והקשרים קליניים שונים:
* Anti dsDNA מופיעים ב-50-60% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליתית. תנודות בטיטר הנוגדנים משמש ככלי למעקב אחר פעילות המחלה.
* Anti-ssDNA מופיעים ב-60-70% מהחולים אך איננו ספציפי ולא בשימוש.
* Anti-histone antibodies מופיעים ב-70% מהחולים ובלמעלה מ-90% מהחולים עם זאבת מערכתית מושרית תרופות (Drug induced LE).
* Anti-Ro antibodies{{כ}} (Anti-SSA) מופיעים ב-30% מהחולים . נקשר לזאבת נאונטלית ולזאבת עורית תת חריפה.
* Anti-La antibodies{{כ}} (Anti-SSB) מופיעים ב- 15 % מהחולים. נקשר לזאבת נאונטלית ולזאבת עורית תת חריפה.
* Anti-Sm antibodies מופיעים ב-30% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליה ומערכת העצבים המרכזית.
* Anti-RNP מופיעים ב-10% מהחולים, איננו ספציפי לזאבת אדמנתית מערכתית ומופיע בשכיחות גבוהה במחלת רקמת חיבור מעורבת (Mixed connective tissue disease).
* Antiphospholipid antibodies כולל Anticardiolipin ,Anti-2 glycoprotein I ,Lupus anticoagulant מופיעים ב-30-40% מהחולים ונקשר באירועים תרומבוטיים והפלות חוזרות.

==טיפול==

הטיפול בזאבת אדמנתית מערכתית מהווה אתגר. מטרות הטיפול כוללות שליטה טובה בפעילות המחלה הדלקתית ומניעת נזק לרקמות והאיברים השונים משנית למחלה הפעילה ובנוסף, מניעת נזק מצטבר ובלתי הפיך מהתרופות הכוללות לעיתים קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים וטיפולים אימונסופרסיביים.

===טיפול לא-תרופתי===

לנוכח שיעור גבוה של נזק בלתי הפיך המצטבר בחולים הלוקים בזאבת אדמנתית מערכתית יש להקפיד על רפואה מונעת כמרכיב טיפול חשוב ביותר. רפואה מונעת זו כוללת:
* הימנעות מחשיפה לשמש
* הפסקת [[עישון]]
* טיפול פעיל בגורמי סיכון קרדיווסקולרים כולל ירידה במשקל, איזון לחץ דם מיטבי, איזון [[סוכרת]] וטיפול אינטנסיבי בהפרעה בפרופיל שומנים עם ערכי מטרה של LDL cholesterol של 100 ומטה.

===טיפול תרופתי===

בחירת הטיפול מבוססת על חומרת המחלה והמערכות המעורבות:
;טפול בתרופה ממשפחת תרופות נוגדות מלריה
[[Plaquenil]]{{כ}} (Hydroxycholoroquine) היא התרופה נוגדת מלריה הנמצאת בשימוש הרחב ביותר בזאבת אדמנתית מערכתית. טיפול זה מקובל כטיפול בסיסי המומלץ בכל החולים באופן קבוע. המלצה זו מבוססת על עבודות רבות המדגימות כי לתרופות אלו מספר יתרונות חשובים. הן יעילות מאד לטיפול בעייפות האופיינית, דלקת המפרקים, ההסתמנויות העוריות, ונשירת השיער. בנוסף ליעילות זו, הן בעלות אפקט "מייצב" מחלה ומונע התלקחויות. בעבודות בהן נעשה ניסיון להפסיק טיפול בפלקווניל לאחר שהושגה הפוגה הסיכוי להתלקחות היה פי 2.5 בהשוואה לחולים שהמשיכו טיפול קבוע בפלקווניל בעת הפוגה. הסיכון להתלקחות קשה היה פי 6 בחולים שלא נטלו פלקווניל. בנוסף, נמצא כי הפלווקניל בעלת השפעה אנטי-אגרגנטית מתונה ואף מפחיתה באופן מתון רמות כולסטרול וכך מסייעת במניעת טרשת העורקים המואצת השכיחה בחולי זאבת אדמנתית מערכתית.
;NSAIDs
תרופות נוגדות דלקת לא סטרויאדליות יעילות לטיפול בארתרלגיה/ארתריטיס ובפלויריטיס או פריקרדיטיס קלים.
;קורטיקוסטרואידים
יעילים לטיפול בכל ההסתמנויות של זאבת אדמנתית מערכתית הנובעות מתהליך דלקתי פעיל אך יש להימנע מטיפול זה בהסתמנויות קלות כגון ארתרלגיה/ארתריטיס ותפרחות שונות. נתן להסתפק במינונים מתונים של 20-30 מ"ג ליום במקרים של פלויריטיס או פריקרדיטיס. ואילו במצבים של אנמיה המולטית קשה, תרומבוציטופניה משמעותית או נפריטיס לרוב נדרשים מינונים גדולים יותר של 1 מ"ג/ק"ג ליום בעת ההתפרצות עם ירידה הדרגתית במינונים בהתאם לתגובה לטיפול. מינונים גדולים, במתן תוך ורידי בפולס (במינונים של 500-1000 מ"ג ליום למשך 3 ימים ברציפות) מקובלים במצבים של נפריטיס קשה או מעורבות מערכת עצבים מרכזית קשה.
;טיפולים אימונוסופרסיביים
נמצאים בשימוש בנפריטיס פעילה ובמקרים בהם נדרש טיפול המאפשר להפחית שימוש בסטרואידים (Steroid sparing agent) כדי להפחית צריכה של מינונים גדולים של קורטיקוסטרואידים ולשמר הפוגה שהושגה.

הטפולים האימונוסופרסיביים העומדים לרשותנו כוללים:
* [[Methotrexate]] - במינונים של 7.5 עד 25 מ"ג פעם בשבוע. בשימוש בעיקר לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק.
* [[Azathioprine]] - ניתן במינון של 2.5- 1.5 מ"ג/ק"ג. בשימוש לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק, כ-steroid sparing agent במצבים בהם נדרשו סטרואידים כדי להשיג הפוגה, וכן כטיפול אחזקה בנפריטיס לאחר שהושגה הפוגה.
* [[Mycophenolate Mofetil]] - ניתן לרוב במינון של 2-3 ג"ר ליום לטיפול בנפריטיס (Class III, IV, V) לצורך אינדוקציה של הפוגה וכן לצורך אחזקת הפוגה.
* [[Cyclophosphamide]] - בשימוש ללופוס נפריטיס ולמעורבות מערכות חיוניות כגון מעורבות דלקתית של מערכת העצבים המרכזית, פנאומיטיס כרונית. קיימים שני פרוטוקולים לטיפול בציקלופסופאמיד בחולים הלוקים בנפריטיס:
*# פרוטוקול ה-NIH (high dose :(במינון של 500-1000 מ"ג/מ2 שטח גוף, אחת לחודש במשך חצי שנה ובהמשך אחת ל- 3 חודשים למשך לפחות שנה לאחר שהושגה הפוגה.
*# פרוטוקול ה-Eurolupus{{כ}} (low dose): במינון של 500 מ"ג אחת לשבועיים, סה"כ 6 עירויים ובהמשך אחזקה בעזרת אזאתיופרין או מיקופנולאט מופטיל סה"כ כ- 3-5 שנים של טיפול.
;Cyclosporine
בשימוש ללופוס נפריטיס, בעיקר ל- Class V . לרוב תרופה זו איננה בשימוש בשל תופעות הלוואי ולנוכח אפשרויות הטיפול החלופיות הקיימות.

===טיפולים נוספים===

IVIg - בשימוש לטיפול במצבים של תרומבוציטופניה או אנמיה המוליטית קשה במינונים של 2 ג"ר/ק"ג אחת לחודש. טיפול זה לרוב מהווה "גישור" עד להשגת שפור ע"י שימוש בתרופה אימונוסופרסיבית.
Thalidomide - בשימוש לטיפול בהסתמנות עורית קשה כגון Discoid LE כאשר זו עמידה
לטיפול בתרופות נוגדות מלריה / methotrexate/ azathioprine .

===תרופות חדשות===

;Rituxumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD20 המצוי על תאי B אשר גורמת לסילוק תאי B לתקופה של 6-9 חודשים. יעילותה ב-SLE הודגמה בסדרות של חולי זא"מ אשר לקו בהתסמנויות קשות ועמידות לטיפולים המקובלים כגון: ציטופניות קשות; לופוס נפריטיס; מעורבות CNS עם תוצאות טובות. אך, במחקרים גדולים, מבוקרים, כפולי סמויות יעילות התכשיר לא הוכחה בזא"מ ועל כן התרופה איננה רשומה לאינדיקציה זו. פורסמו 2 מחקרים מבוקרים: האחת לטיפול בזא"מ ללא מעורבות כיליה או CNS והשניה בחולי זא"מ עם נפריטיס קשה. בשני המחקרים זרוע האינבו כללה טיפול יעיל (במחקר הראשון קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים ובמחקר השני סלספט): כך שלא ניתן היה להדגים יעילות הטיפול בריתוקסימאב בחולים אלה.

;Belimumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד ציטוקין ה-BLyS{{כ}} (B Lymphocyte Stimulating protein). ציטוקין זה אחראי על פרוליפרציה ודיפרנציאציה של תאי B. תכשיר זה אינו גורם לסילוק תאי B. תרופה זו נבדקה והוכחה כיעילה בחולי זא"מ הלוקים במחלה מתונה עד קשה, אך ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית. היא אושרה ע"י ה-FDA ורשומה היום בשם [[Benlysta]] לטפול בזא"מ בחומרה בינונית עד קשה, ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית.

;Epratuzumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD22 המצוי על תאי B. תכשיר זה גורם לירידה במספר ובתפקוד תאי B אך אינו גורם לסילוק התאים. התרופה נבדקה במחקר גדול, פאזה II בחולים עם זא"מ בינונית עד קשה עם תוצאות טובות וכעת מתנהל מחקר פאזה III, בינלאומי, רב מרכזי.

==פרוגנוזה==

בעשורים האחרונים חל שינוי מהותי בפרוגנוזה של חולי זא"מ. שיעורי השרידות עלו בחמש העשורים האחרונים מפחות מ-50% ב-5 שנים (בשנת 1955) ללמעלה מ- 80% ב- 20 שנה (בעשור האחרון). עם זאת עדיין שיעור התמותה בקרב חולי זא"מ הוא פי 3-5 מזו של אוכלוסיה בריאה. התמותה בעבר נבעה בעיקר מהמחלה הפעילה ומזיהומים אך עם השיפור המשמעותי בטיפול במחלה הפעילה והאבחון המוקדם אנו עדים לשרידות גבוהה יותר ולתמותה מאוחרת מסיבוכי הטיפול ונזק בלתי הפיך.

'''נזק בלתי הפיך''': בשנים האחרונות הושם דגש מיוחד על מניעת נזק בלתי הפיך מהמחלה ומהטיפולים התרופתיים. הורכב דירוג לנזק בלתי הפיך (damage) הקרוי SLICC/ACR damage index אשר מדרג את הנזק הבלתי הפיך באיברים שונים כגון: קטרקט משנית לטפול ממושך בסטרואידים, AVN, אי ספיקת כליות סופנית, מחלת לב איסכמית, אי ספיקה שחלתית ועוד.

'''טרשת עורקים מואצת''': טרשת העורקים המואצת מתפתחת בכ-8-10% מחולי זא"מ ופוגעת גם בנשים צעירות. בעבודה אחת נמצא ששיעור אוטם שריר הלב בנשים בגיל 35-44 הינו פי 50 מהיארעות אוטם שריר הלב באוכלוסיית נשים בריאה באותו גיל. בשנים האחרונות בוצעו מחקרים רבים שחקרו את הסיבות לשיעור יתר של טרשת עורקים. מקובל היום לחשוב שחוברים יחד מספר גורמים לכך: שכיחות יתר של גורמי סיכון קרדיווסקולרים מסורתיים בקרב חולים הלוקים בזא"מ כולל: משקל יתר, יתר ל"ד, סכרת ודיסליפדמיה וכן גורמים הנובעים מהמחלה הדלקתית עצמה המובילים לנזק אנדותליאלי וטרשת עורקים מואצת.

סמנים לפרוגנוזה פחות טובה: אי-ספיקת כליות, תסמונת נפרוטית, תרומבוציטופניה, מוצא אפרו-אמריקני, מצב סוציו-אקונומי נמוך.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

* Hahn BH. An overview of the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. In: Wallace DJ, Hahn BH, editors. Dubois' lupus erythematosus. Baltimore:Williams & Wilkins; 2002 p. 69-75.
* Davisdon A, Arnow C. Pathogenesis and treatment of systemic lupus erythematosus nephritis.Curr Opin Rheumatol 2006;18:468-475.
* Genome-wide association scan in women with systemic lupus erythematosus identifies susceptibility variants in ITGAM, PXK, KIAA1542 and other loci. Nat Genet; 2008 40(2):204-10.
* Niewold TB, Adler JE, Glenn SB, Lehman TJ, Harley JB, Crow MK. Age- and sex-related patterns of serum interferon-alpha activity in lupus families.Arthritis Rheum. 2008;58(7):2113-9.
* Rahman A, Isenberg DA. Systemic lupus erythematosus (Review) N Engl J Med. 2008;358(9):929-39.
* Gladman DD, Urowitz MB, Rahman P, Ibanez D, Tam LS. Accrual of organ damage over time in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2003;30:1955–9.
* Urowitz MG, Ibanez D, SLICC members: Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) inception cohort registry to study risk factors for atherosclerosis: initial report. Arthritis Rheum 2004; 50(suppl 9):S594.
* Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D, et al. Immunosuppressive therapy in lupus. Nephritis: The Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophoosphamide. Arthritis Rheum 2002;46:2121-2131.
* Chan TM, LiFK, Tang CS, et al. Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2000;343:1156-1162.
* Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C, et al. Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis. N Engl J Med 2005;353:2219-2228.
* Contreras G, Pardo V, Leclercq B, et al. Sequential therapies for proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2004;971-980.
* Leandro MJ, Edwards JC, Cambridge G, et al: An open label study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2002; 46:2673-2677.
* Merrill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ, Shanahan JC, et al. Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial. Arthritis Rheum 2010;62(1):222-33.
* Terrier B, Amoura Z, Ravaud P, et al.Safety and efficacy of rituximab in systemic lupus erythematosus: results from 136 patients from the French AutoImmunity and Rituximab registry. Arthritis Rheum. 2010;62(8):2458-66.
* Ramos-Casals M, Diaz-Lagares C, Soto-Cardenas MJ,et al. Rituximab therapy in lupus nephritis: current clinical evidence. Clin Rev Allergy Immunol. 2011;40(3):159-69.
* Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE,et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo- controlled, phase 3 trial.Lancet. 2011;377(9767):721-31.

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר דפנה פארן, [http://www.rambam.org.il/%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%A7%D7%95%D7%AA+%D7%95%D7%9E%D7%A8%D7%A4%D7%90%D7%95%D7%AA/%D7%90%D7%92%D7%A3+%D7%A4%D7%A0%D7%99%D7%9E%D7%99/%D7%A8%D7%99%D7%90%D7%95%D7%9E%D7%98%D7%95%D7%9C%D7%95%D7%92%D7%99%D7%94/default.htm היחידה לראומטולוגיה], [http://www.rambam.org.il/ המרכז הרפואי רמב"ם], [http://www.rheumatology.org.il/ האיגוד הישראלי לראומטולוגיה]}}

[[קטגוריה:אלרגיה ואימונולוגיה]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:האיגוד הישראלי לראומטולוגיה|*, זאבת]]

זאבת אדמנתית מערכתית - Systemic lupus erythematosus

2012-01-26T07:50:55Z

איילת פרדר:

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Butterflyrash.jpg|250px]]
|כיתוב תמונה=פריחה דמוית פרפר, האופיינית לזאבת
|שם עברי=זאבת אדמנתית מערכתית
|שם לועזי=Systemic lupus erythematosus
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|L|93||l|80}}, {{ICD10|M|32||m|30}}
|ICD-9={{ICD9|710.0}}
|MeSH={{MeSH|D008180}}
|יוצר הערך=ד"ר דפנה פארן{{ש}}[[קובץ:Reumatology_(2).jpg]]
|אחראי הערך=
}}

'''זאבת אדמנתית מערכתית''' ('''SLE''';{{כ}} '''Systemic lupus erythematosus'''; '''זא"מ''') היא מחלה דלקתית אוטואימונית הרווחת בכל העולם. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם על ידי הנוגדנים העצמיים והקומפלקסים האימוניים. תיתכן פגיעה במערכת אחת או יותר על כן ההסתמנות הקלינית מגוונת ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכות המעורבות. מהלך המחלה מתאפיין בהפוגות והתלקחויות. אבחון המחלה מבוסס על מכלול ממצאים קליניים ומעבדתיים. הטיפול במחלה מותאם לחומרת המחלה ולמערכות הנגועות ומבוסס על טיפול בתרופות נוגדות [[מלריה]] בכל החולים ותוספת טיפול בקורטיקוסטרואידים ו/או אימונוסופרסיה בהתאם למערכת המעורבת וחומרת המחלה.

==אפידמיולוגיה==

זאבת אדמנתית מערכתית רווחת בכל העולם אך שכיחותה שונה באוכלוסיות שונות. בארה"ב שכיחות המחלה כ-15-50/100000. שיא היארעות המחלה בגיל הפוריות. בגיל זה המחלה שכיחה יותר בנשים ביחס של 9:1 עד 12:1 ואילו בגיל הילדות ובגיל שלאחר הבלות יחס גברים: נשים כ-2-3:1. המחלה שכיחה יותר בקבוצות אתניות שונות, באופן בולט בשחורים ממוצא אפרו-אמריקני בהם השכיחות היא פי שלושה.

==אטיולוגיה==

האטיולוגיה של זאבת אדמנתית מערכתית איננה ידועה אך התפתחות המחלה תלויה במכלול של גורמים גנטיים, הורמוני מין וגורמים סביבתיים התורמים להתפרצות המחלה. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים משני לפעילות יתר של לימפוציטים מסוג B ו-T, הפרעה בפינוי קומפלקסים אימוניים, הפרעה בטולרנטיות, הפרעה בטיפול בתאים אפופטוטיים והפרעה בתפקוד תאי T ותאי NK. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם במספר מנגנונים: התקשרות ישירה של נוגדנים לרקמה, התקשרות ישירה של נוגדנים לממברנות תאים ו/או משני למשקע של קומפלקסים אימוניים ברקמות אשר משפעלים משלים וגורמים לתהליך דלקתי מקומי הרסני.

===נטייה גנטית===

גורמים גנטיים תורמים לפגיעה בטולרנטיות האימונית, מקודדים נוגדנים עצמיים שונים, קשורים בשפעול תאי B, קשורים בפעילות אינטרפרון ועוד.
מדובר במחלה מולטיגנית. נתן למצוא גן בודד האחראי למחלה בפחות מ- 5% מהחולים. חסרים הומוזיגוטיים למרכיבים המוקדמים של משלים C1q, C1r, C1s, C4, C2)) מגבירים את הנטייה למחלה. חסר C4A הוא הגן בתאחיזה ל-HLA אשר תואר בשכיחות הגבוהה ביותר כקשור לזאבת אדמנתית מערכתית.

בשנים האחרונות פורסמו תוצאות של שני Genome Wide Association Studies{{כ}} (GWAS) אשר אתרו וריאנטים גנטיים נוספים המקנים סיכון ללקות בזאבת אדמנתית מערכתית:

[[קובץ:‫טבלהזאבת.jpg|מרכז]]

דרושים מספר רב של גנים כדי להקנות סיכון לחלות במחלה. בקרובי משפחה של חולים יש שכיחות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית. בתאומים זהים המתאם הוא 24-58%.

===הורמוני מין===

להורמוני מין ככל הנראה תרומה חשובה בהתפרצות המחלה לנוכח ההבדל הגדול בשכיחות בין נשים לגברים בגיל הפוריות. בחולים הלוקים בזאבת אדמנתית מערכתית הודגמו רמות נמוכות יותר של אנדרוגנים ורמות גבוהות יותר של אסטרוגן ופרולקטין. בנוסף נצפתה הפרעה במטבוליזם של הורמוני מין בלוקים במחלה, עם עליה בהידרוקסילציה של טסטוסטרון לאסטרדיול ועליה בהידרוקסילציה של אסטרדיול לאסטרון בגברים ובנשים. שימוש בגלולות למניעת הריון המכילות אסטרוגן וטיפול הורמונלי חליפי לאחר הבלות נקשרו בהיארעות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית.

;גורמים סביבתיים
* [[עישון]] סיגריות דווח בחלק מהעבודות כמגביר את הסיכון ללקות במחלה.
* חשיפה לקרני UV עלולה להוביל להתלקחות זאבת אדמנתית מערכתית העלולה להתבטא בפריחות, חום והסתמנות סיסטמית.
* זיהומים וירליים, ובמיוחד זיהום ב- EBV תואר כיכול לתרום להתפרצות המחלה.

==קליניקה==

ההסתמנות הקלינית בזאבת אדמנתית מערכתית מגוונת מאד ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכת או המערכות המעורבות בתהליך הדלקתי. מבחינה קונסטיטוציולנית הביטויים אינם ספציפיים אך שכיחים ביותר כולל: עייפות בולטת, חום וירידה במשקל. חשוב לציין שהעייפות בזאבת אדמנתית מערכתית הינה תסמין בולט ושכיח ולעיתים קרובות מהווה הביטוי הראשון להתלקחות המחלה. מדובר בעייפות שאיננה מוטבת לאחר שינה.

המעורבות המערכתית עלולה לפגוע באחת או יותר מהמערכות הבאות:
* עור
* מפרקים
* קרומים (פלאורה, פריקרד, פריטוניאום)
* כליות
* מערכת הנשימה
* מערכת הלב וכלי הדם
* מערכת המטולוגית
* מערכת העצבים המרכזית , ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית

===עור===

ניתן לחלק את ההסתמנות בעור לצורה חדה, תת-חדה וכרונית.

* '''פריחה חדה (Acute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחת Malar rash{{כ}} (Butterfly rash)- המערבת לחיים וגשר אף, ללא מעורבות קפלים נאזולביאלים. מדובר בפריחה אדומה, מורמת, החולפת בתקופות של הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה פוטוסנסטיבית העלולה להופיע בכל אזור חשוף לשמש. הפריחה מופיעה בעת מחלה פעילה וחולפת באת הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה שלפוחיתית (Bullous lupus erytjematosus) - איננה מותירה צלקת

* '''פריחה תת חדה (Subacute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחה פסוריאטיפורמית - פריחה דמוית [[ספחת]] המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.
* פריחה אנולרית - פריחה דמוית טבעות המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.

* '''פריחה כרונית (Discoid lupus erythematosus / Chronic cutaneous lupus erythematosus )'''
** זאבת דיסקואיד (DLE) היא מחלה דלקתית של העור היכולה להופיע כמחלה נפרדת או כאחד הביטויים של זאבת אדמנתית מערכתית .הנגעים העוריים שטוחים או מעט מורמים, בצבע אדמדם, עם גבול ברור והיפרפיגמנטרי, מלווה בקשקשת. עם הזמן הנגעים נעשים עגולים ודמויי מטבע, עם מרכז שטוח, מצולק והיפופיגמנטרי. הנגעים מופיעים בדרך כלל באזורים חשופים לשמש אך גם באזורים לא חשופים, בעיקר על הקרקפת. נגעים בקרקפת עלולים להוביל להצטלקות ואובדן שיער בלתי הפיך באזור הנגוע. זאבת דיסקואיד מתפתחת ב-15-30% מחולי זאבת אדמנתית מערכתית ויכולה להיות הביטוי הראשון למחלה ב-5-10% מהחולים. זאבת דיסקואיד בדרך כלל מופיעה בגיל 40-20, פוגעת בשני המינים ביחס נשים:גברים 1:3 והינה פי 7 פחות שכיחה מזאבת אדמנתית מערכתית.

יתכנו ביטויים עוריים נוספים שכיחים יחסית, אך אינם ספציפיים למחלה כולל: נשירת שיער דיפוזית בעת התלקחות החולפת בעת רגיעה, כיבים בחלל הפה והאף שלרוב אינם כואבים, תהליך דלקתי של השומן התת- עורי (פניקוליטיס), וסקוליטיס עורית, ליבדו רטיקולריס (פריחה דמוית רשת בגוון סגלגל, לרוב בגפיים).

===מפרקים===

דלקת מפרקים (ארתריטיס) הינה ההסתמנות השכיחה ביותר בזאבת אדמנתית מערכתית ומופיעה ב-95-35% מהחולים במהלך מחלתם. תיתכן גם טנוסינוביטיס. עם זאת הארתריטיס לרוב קלה ואיננה ארוסיבית. הנוזל הסינוביאלי דלקתי בצורה קלה. לעיתים רחוקות תיתכן מעורבות מפרקית המובילה לדפורמציה בידיים הקרויה Jaccoud arthropathy המופיעה ב- 3-43% מחולי זאבת אדמנתית מערכתית. הדפורמציה נובעת מסובלוקסציה של המפרקים בין עצם המסרק לגליל המקורב ( metacarpo-phalangeal joints) בידיים, ללא עדות לארוסיות בצילומי רנטגן. הסתמנות זו נובעת ממעורבות דלקתית של רקמות רכות וגידים ולא מארוסיות.

===קרומים===

* פלאוריטיס: תהליך דלקתי של קרום הריאה מופיע ב-30-60% מהחולים.
* פריקרדיטיס: תהליך דלקתי של קרום הלב מופיע ב- 20-30% מהחולים.
* פריטוניטיס: מופיע בשיעור נמוך של חולים.

===כליות===

מעורבות כיליתית בזאבת אדמנתית מערכתית שכיחה ומופיעה ב-30-65% מהלוקים במחלה. מעורבות זו מופיעה כהסתמנות ראשונה של המחלה רק ב-3-6% מהמקרים. הנפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית מתאפיינת בתהליך דלקתי גלומרולי וטובולואינטרסטיציאלי המתווך על יד קומפלקסים אימוניים ומוביל לאי-ספיקת כליות בעד 30% מהחולים הלוקים בנפריטיס. קומפלקסים אימוניים השוקעים במסנגיום או בסוב-אנדותל מגייסים תאי דלקת ומשלים ומשפעלים משלים. התהליך הדלקתי המקומי מוגבר ע"י יצור מקומי בכיליה של מרכיבי משלים, ציטוקינים וכמוקינים.

לצורך אבחון נפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית נדרשים לפחות אחד מהממצאים הבאים:
# הפרשת חלבון בשתן של 500 מ"ג או יותר ביממה, או ממצא של חלבון +3 או יותר בבדיקת dipstick.
# גלילים בשתן: גלילי כדוריות אדומות, גלילים גרנולרים או גלילים מעורבים.
# המטוריה (>5 RBC/ high power field)
# לויקוציטוריה (>5 WBC/high power field)

;סיווג נפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית
מקובל לסווג ולדרג את התהליך הדלקתי בנפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית על פי הסיווג של ארגון הבריאות העולמי המתייחס לשינויים ההיסטולגיים בגלומרולי. סיווג זה עבר עדכון בשנת 2003 . מטרת העדכון האחרון היתה לשים דגש על ממצאים בעלי חשיבות קלינית תוך יישום הגדרות סטנדרטיות שיאפשרו אחידות ושיתוף פעולה בין מרכזים שונים.

סיווג זה כולל 6 קבוצות היסטולוגיות:
* Class I{{כ}} (Minimal mesangial)
* Class II{{כ}} (Mesangial proliferative)

סיווגים אלו מעידים על תהליך דלקתי קל עם משקע של קומפלקסים אימוניים במסנגיום. בצורות אלה המחלה לרוב אינה מתקדמת ואינה מובילה לאי-ספיקת כליות ועל כן לרוב לא דורשת טיפול אימונוסופרסיבי.

* Class III{{כ}} (Focal lupus nephritis)
* Class IV{{כ}} (Diffuse lupus nephritis)

סיווגים אלה מעידים על שינויים פרוליפרטיביים אנדוקפילריים עם משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אנדותליאליים. צורה זו של גלומרולונפריטיס בעלת פרוגנוזה פחות טובה. ללא טיפול המחלה פרוגרסיבית ומתקדמת לאי ספיקת כליות ועל כן דרוש טיפול אימונוסופרסיבי אינטנסיבי. מבחינה קלינית צורה זו מתבטאת בפרוטאינוריה, משקע שתן נפריטי ו[[יתר לחץ דם]].

* Class V{{כ}} (Membranous)

סיווג זה מעיד על משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אפיתליאליים. מבחינה קלינית מחלה זו מתבטאת בפרוטאינוריה עם תסמונת נפרוטית ואילו התפקוד הכיליתי לרוב שמור.

* Class VI{{כ}} (Advanced sclerosing lupus nephritis)

סיווג זה מעיד על סקלרוזיס של 90% או יותר מהגלומרולי, ללא מחלה דלקתית פעילה. בצורה זו מדובר בהצטלקות בלתי הפיכה המתבטאת באי-ספיקת כליות ואינה מגיבה לטיפול אימונוסופרסיבי.

בנוסף לדירוג ההיסטולוגי ל-6 הקבוצות נהוג לדרג בכל קבוצה את מידת הפעילות הדלקתית (Activity index) ומידת השינויים הכרוניים (Chronicity index).

===מערכת הנשימה===

* פלאוריטיס מופיעה ב-30-60% מהחולים. פנאומוניטיס חדה מופיעה ב-1.4-4% בלבד מחולי זאבת אדמנתית מערכתית ומתבטאת בקוצר נשימה, שיעול, חום, כאב פלויריטי ולעיתים כיח דמי (המופטיזיס). בצילום חזה נראים תסנינים דיפוזיים שהכי בולטים בבסיסי הריאות. לעיתים קרובות התמונה דומה לדלקת ריאות זיהומית.
* דמם אלבואולרי הוא הסתמנות נדירה הפוגעת בפחות מ- 2% מהחולים. ההסתמנות דומה לזו של פנאומוניטיס חדה אך המהלך דוהר ומוביל לאי ספיקה נשימתית. התמותה במצב זה גבוהה ומגיעה לכדי 70-90%.
* מחלת ראות אינטרסטיציאלית איננה שכיחה בזאבת אדמנתית מערכתית ופוגעת ב-3-8% מהחולים. ההסתמנות הקלינית מתפתחת בהדרגה עם שעול כרוני יבש, קוצר נשימה במאמץ וכאב פלוירטי.
* [[תסחיף ריאתי]] - יש לחשוד בכך בכל חולה עם הסתמנות של כאב פלויריטי וקוצר נשימה, במיוחד בנוכחות נוגדני אנטיפוספוליפיד. אירועים תרומבואמבולים מופיעים ב-30-40% מהחולים להם יש נוגדני אנטיפוספוליפיד.
* [[יתר ל"ד ריאתי]] קשה נדיר בזאבת אדמנתית מערכתית אך יתר ל"ד ריאתי קל מופיע ב- 5-14% מהחולים.
* תסמונת התכווצות ריאה (Shrinking lung syndrome) הינה תסמונת נדירה של זאבת אדמנתית מערכתית הנובעת מהפרעה בתפקוד הסרעפת ומתבטאת בקוצר נשימה, כאב פלויריטי ונפחי ריאה ירודים, עם תמונה רסטריקטיבית בתפקודי ראות.

===מערכת הלב וכלי הדם===

תיתכן מעורבות כל מבני הלב:
* [[דלקת קרום הלב]] (פריקרדיטיס) היא ההסתמנות הלבבית השכיחה ביותר ומופיעה ב-20-30% מהחולים.
* [[דלקת שריר הלב]] (מיוקרדיטיס) מופיעה ב-9% מהחולים.
* [[דלקת פנים הלב]] (אנדוקרדיטיס) (Libman Sacks) - שכיחות אנדוקרדיטיס בזאבת אדמנתית מערכתית איננה ידועה. מרבית האוושות הנשמעות אינן קשורות במחלה מסתמית משמעותית. וגטציות שאינן על רקע זהום בקטריאלי כפי שתואר על ידי Libman ו-Sacks נראות ב-15-60% מהניתוחים לאחר המוות.
* מחלת לב כלילית מופיעה ב- 8-10% מהחולים. בנשים בגיל 35-44 הלוקות בזאבת אדמנתית מערכתית יש סיכוי פי 50 ללקות ב[[אוטם שריר הלב]] לעומת נשים בריאות באותה קבוצת גיל. גורמי הסיכון הקרדיווסקולרים המסורתייים הכוללים יתר ל"ד, הפרעה בפרופיל שומנים, [[סוכרת]] ומשקל יתר שכיחים יותר בזאבת אדמנתית מערכתית אך אינם מסבירים באופן מלא את הסיכון המוגבר לטרשת עורקים. ככל הנראה למחלה הדלקתית הכרונית, לנוגדני אנטיפוספוליפיד ולנוגדנים כנגד תאי אנדותל תרומה חשובה בסיכון מוגבר זה.

===מערכת המטולוגית===

;תיתכן פגיעה בשורה אחת או יותר
* בשורה האדומה האנמיה האופיינית היא אנמיה המוליטית קומבס חיובית. עם זאת חשוב לזכור שיתכנו סיבות רבות אחרות לאנמיה בזאבת אדמנתית מערכתית הכוללות [[אנמיה של מחלה כרונית]], אנמיה משנית לאי ספיקת כליות, [[אנמיה של חסר ברזל]], אנמיה משנית לתרופות המדכאות את מח העצם ועוד. על כן, לעיתים קרובות מדובר באנמיה משולבת.
* בשורה הלבנה תיתן לויקיפניה (חסר בתאי דם לבנים) ו/ או לימפופניה (חסר בתאים לימפוציטים) משנית למחלה פעילה .עם זאת יתכנו סיבות נוספות ללויקופניה או לימפופניה כולל דיכוי מח עצם משני לתרופות ו/או זיהום.
* תרומבוציטופניה (חסר בטסיות) עלולה להיות ביטוי לזאבת אדמנתית מערכתית פעילה. נוגדנים כנגד הטסיות שכיחים במחלה אך לא תמיד מלווים בתרומבוציטופניה. תיתכן תרומבוציטופניה כרונית, יציבה סביב 50,000 ללא עדות להתלקחות המחלה.

===מערכת העצבים המרכזית, ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית===

בזאבת אדמנתית מערכתית תיתכן מעורבות מערכת העצבים המרכזית או ההיקפית ו/או מעורבות נוירופסיכיאטרית. ההסתמנויות הנוירולוגיות והפסיכיאטריות כוללות מגוון רחב של תסמונות כגון מנינגיטיס אספטית, אירוע מוחי, פרכוסים, מונונוירופתיה, פולינוירופתיה, [[מצב בלבולי חריף]], ירידה קוגניטיבית, דיכאון, פסיכוזה ועוד.

==אבחנה==

האבחנה מבוססת על מכלול של תסמינים קליניים וממצאי מעבדה העלולים להופיע בעת ובעונה אחת או באופן מצטבר לאורך תקופת המעקב. הקריטריונים לסיווג זאבת אדמנתית מערכתית (Classification criteria) נועדו לצרכי מחקר אך בדומה למצבים אחרים בראומטולוגיה נשענים על קריטריונים אלה גם בעבודה הקלינית.

;לצרכי סיווג של זא"מ דרושים 4 קריטריונים מתוך 11:
* פריחת פרפר - פריחה אריתמטוטית על הלחיים וגשר האף, ללא מעורבות הקפל הנזולביאלי.
* פריחת דיסקואיד לופוס - פריחה אריתמטוטית מורמת עם קשקשת, אטרופיה והצטלקות.
* פריחה בעקבות חשיפה לשמש.
* כיבים בפה או ברירית האף - לרוב לא כואבים.
* [[דלקת מפרקים]] - לא ארוסיבית, מערבת לפחות 2 מפרקים.
* דלקת בקרום הלב או בקרום הריאה.
* דלקת בכליות - פרוטאינוריה של 500 מ"ג ליממה או יותר או גלילי תאים.
* פגיעה במערכת העצבים המרכזית - פרכוסים או פסיכוזה.
* [[אנמיה המוליטית]] או [[לויקופניה]] </mm34000, או לימפופניה <1500/mm3 או תרומבוציטופניה < 100000/mm3
* Anti ds-DNA antibody או Anti-Smith antibody או Antiphospholipid antibody
* ANA) Antinuclear antibody) חיובי

;ממצאי מעבדה נוספים:
ניתן למצוא בחולי זאבת אדמנתית מערכתית מכלול נוגדנים עצמיים עם רגישות וסגוליות שונה והקשרים קליניים שונים:
* Anti dsDNA מופיעים ב-50-60% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליתית. תנודות בטיטר הנוגדנים משמש ככלי למעקב אחר פעילות המחלה.
* Anti-ssDNA מופיעים ב-60-70% מהחולים אך איננו ספציפי ולא בשימוש.
* Anti-histone antibodies מופיעים ב-70% מהחולים ובלמעלה מ-90% מהחולים עם זאבת מערכתית מושרית תרופות (Drug induced LE).
* Anti-Ro antibodies{{כ}} (Anti-SSA) מופיעים ב-30% מהחולים . נקשר לזאבת נאונטלית ולזאבת עורית תת חריפה.
* Anti-La antibodies{{כ}} (Anti-SSB) מופיעים ב- 15 % מהחולים. נקשר לזאבת נאונטלית ולזאבת עורית תת חריפה.
* Anti-Sm antibodies מופיעים ב-30% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליה ומערכת העצבים המרכזית.
* Anti-RNP מופיעים ב-10% מהחולים, איננו ספציפי לזאבת אדמנתית מערכתית ומופיע בשכיחות גבוהה במחלת רקמת חיבור מעורבת (Mixed connective tissue disease).
* Antiphospholipid antibodies כולל Anticardiolipin ,Anti-2 glycoprotein I ,Lupus anticoagulant מופיעים ב-30-40% מהחולים ונקשר באירועים תרומבוטיים והפלות חוזרות.

==טיפול==

הטיפול בזאבת אדמנתית מערכתית מהווה אתגר. מטרות הטיפול כוללות שליטה טובה בפעילות המחלה הדלקתית ומניעת נזק לרקמות והאיברים השונים משנית למחלה הפעילה ובנוסף, מניעת נזק מצטבר ובלתי הפיך מהתרופות הכוללות לעיתים קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים וטיפולים אימונסופרסיביים.

===טיפול לא-תרופתי===

לנוכח שיעור גבוה של נזק בלתי הפיך המצטבר בחולים הלוקים בזאבת אדמנתית מערכתית יש להקפיד על רפואה מונעת כמרכיב טיפול חשוב ביותר. רפואה מונעת זו כוללת:
* הימנעות מחשיפה לשמש
* הפסקת [[עישון]]
* טיפול פעיל בגורמי סיכון קרדיווסקולרים כולל ירידה במשקל, איזון לחץ דם מיטבי, איזון [[סוכרת]] וטיפול אינטנסיבי בהפרעה בפרופיל שומנים עם ערכי מטרה של LDL cholesterol של 100 ומטה.

===טיפול תרופתי===

בחירת הטיפול מבוססת על חומרת המחלה והמערכות המעורבות:
;טפול בתרופה ממשפחת תרופות נוגדות מלריה
[[Plaquenil]]{{כ}} (Hydroxycholoroquine) היא התרופה נוגדת מלריה הנמצאת בשימוש הרחב ביותר בזאבת אדמנתית מערכתית. טיפול זה מקובל כטיפול בסיסי המומלץ בכל החולים באופן קבוע. המלצה זו מבוססת על עבודות רבות המדגימות כי לתרופות אלו מספר יתרונות חשובים. הן יעילות מאד לטיפול בעייפות האופיינית, דלקת המפרקים, ההסתמנויות העוריות, ונשירת השיער. בנוסף ליעילות זו, הן בעלות אפקט "מייצב" מחלה ומונע התלקחויות. בעבודות בהן נעשה ניסיון להפסיק טיפול בפלקווניל לאחר שהושגה הפוגה הסיכוי להתלקחות היה פי 2.5 בהשוואה לחולים שהמשיכו טיפול קבוע בפלקווניל בעת הפוגה. הסיכון להתלקחות קשה היה פי 6 בחולים שלא נטלו פלקווניל. בנוסף, נמצא כי הפלווקניל בעלת השפעה אנטי-אגרגנטית מתונה ואף מפחיתה באופן מתון רמות כולסטרול וכך מסייעת במניעת טרשת העורקים המואצת השכיחה בחולי זאבת אדמנתית מערכתית.
;NSAIDs
תרופות נוגדות דלקת לא סטרויאדליות יעילות לטיפול בארתרלגיה/ארתריטיס ובפלויריטיס או פריקרדיטיס קלים.
;קורטיקוסטרואידים
יעילים לטיפול בכל ההסתמנויות של זאבת אדמנתית מערכתית הנובעות מתהליך דלקתי פעיל אך יש להימנע מטיפול זה בהסתמנויות קלות כגון ארתרלגיה/ארתריטיס ותפרחות שונות. נתן להסתפק במינונים מתונים של 20-30 מ"ג ליום במקרים של פלויריטיס או פריקרדיטיס. ואילו במצבים של אנמיה המולטית קשה, תרומבוציטופניה משמעותית או נפריטיס לרוב נדרשים מינונים גדולים יותר של 1 מ"ג/ק"ג ליום בעת ההתפרצות עם ירידה הדרגתית במינונים בהתאם לתגובה לטיפול. מינונים גדולים, במתן תוך ורידי בפולס (במינונים של 500-1000 מ"ג ליום למשך 3 ימים ברציפות) מקובלים במצבים של נפריטיס קשה או מעורבות מערכת עצבים מרכזית קשה.
;טיפולים אימונוסופרסיביים
נמצאים בשימוש בנפריטיס פעילה ובמקרים בהם נדרש טיפול המאפשר להפחית שימוש בסטרואידים (Steroid sparing agent) כדי להפחית צריכה של מינונים גדולים של קורטיקוסטרואידים ולשמר הפוגה שהושגה.

הטפולים האימונוסופרסיביים העומדים לרשותנו כוללים:
* [[Methotrexate]] - במינונים של 7.5 עד 25 מ"ג פעם בשבוע: בשימוש בעיקר לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק.
* Azathioprine - ניתן במינון של 2.5- 1.5 מ"ג / ק"ג: בשימוש לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק, כ-steroid sparing agent במצבים בהם נדרשו סטרואידים כדי להשיג הפוגה, וכן כטיפול אחזקה בלופוס נפריטיס לאחר שהושגה הפוגה.
* Mycophenolate Mofetil{{כ}} (Cellecpt) - ניתן לרוב במינון של 2-3 ג"ר ליום לטיפול בלופוס נפריטיס (Class III, IV, V) לצורך אינדוקציה של הפוגה וכן לצורך אחזקת הפוגה.
* Cyclophosphamide - בשימוש ללופוס נפריטיס ולמעורבות מערכות חיוניות כגון מעורבות דלקתית של מערכת העצבים המרכזית, פנאומיטיס כרונית. קיימים שני פרוטוקולים לטיפול בציקלופסופאמיד בחולים הלוקים בנפריטיס:
*# פרוטוקול ה-NIH (high dose :(במינון של 500-1000 מ"ג/מ2 שטח גוף, אחת לחודש במשך חצי שנה ובהמשך אחת ל- 3 חודשים למשך לפחות שנה לאחר שהושגה הפוגה.
*# פרוטוקול ה-Eurolupus{{כ}} (low dose): במינון של 500 מ"ג אחת לשבועיים, סה"כ 6 עירויים ובהמשך אחזקה בעזרת אזאתיופרין או מיקופנולאט מופטיל סה"כ כ- 3-5 שנים של טיפול.
;Cyclosporine
בשימוש ללופוס נפריטיס, בעיקר ל- Class V . לרוב תרופה זו איננה בשימוש בשל תופעות הלוואי ולנוכח אפשרויות הטיפול החלופיות הקיימות.

===טיפולים נוספים===

IVIg - בשימוש לטיפול במצבים של תרומבוציטופניה או אנמיה המוליטית קשה במינונים של 2 ג"ר/ק"ג אחת לחודש. טיפול זה לרוב מהווה "גישור" עד להשגת שפור ע"י שימוש בתרופה אימונוסופרסיבית.
Thalidomide - בשימוש לטיפול בהסתמנות עורית קשה כגון Discoid LE כאשר זו עמידה
לטיפול בתרופות נוגדות מלריה / methotrexate/ azathioprine .

===תרופות חדשות===

;Rituxumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD20 המצוי על תאי B אשר גורמת לסילוק תאי B לתקופה של 6-9 חודשים. יעילותה ב-SLE הודגמה בסדרות של חולי זא"מ אשר לקו בהתסמנויות קשות ועמידות לטיפולים המקובלים כגון: ציטופניות קשות; לופוס נפריטיס; מעורבות CNS עם תוצאות טובות. אך, במחקרים גדולים, מבוקרים, כפולי סמויות יעילות התכשיר לא הוכחה בזא"מ ועל כן התרופה איננה רשומה לאינדיקציה זו. פורסמו 2 מחקרים מבוקרים: האחת לטיפול בזא"מ ללא מעורבות כיליה או CNS והשניה בחולי זא"מ עם נפריטיס קשה. בשני המחקרים זרוע האינבו כללה טיפול יעיל (במחקר הראשון קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים ובמחקר השני סלספט): כך שלא ניתן היה להדגים יעילות הטיפול בריתוקסימאב בחולים אלה.

;Belimumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד ציטוקין ה-BLyS{{כ}} (B Lymphocyte Stimulating protein). ציטוקין זה אחראי על פרוליפרציה ודיפרנציאציה של תאי B. תכשיר זה אינו גורם לסילוק תאי B. תרופה זו נבדקה והוכחה כיעילה בחולי זא"מ הלוקים במחלה מתונה עד קשה, אך ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית. היא אושרה ע"י ה-FDA ורשומה היום בשם [[Benlysta]] לטפול בזא"מ בחומרה בינונית עד קשה, ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית.

;Epratuzumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD22 המצוי על תאי B. תכשיר זה גורם לירידה במספר ובתפקוד תאי B אך אינו גורם לסילוק התאים. התרופה נבדקה במחקר גדול, פאזה II בחולים עם זא"מ בינונית עד קשה עם תוצאות טובות וכעת מתנהל מחקר פאזה III, בינלאומי, רב מרכזי.

==פרוגנוזה==

בעשורים האחרונים חל שינוי מהותי בפרוגנוזה של חולי זא"מ. שיעורי השרידות עלו בחמש העשורים האחרונים מפחות מ-50% ב-5 שנים (בשנת 1955) ללמעלה מ- 80% ב- 20 שנה (בעשור האחרון). עם זאת עדיין שיעור התמותה בקרב חולי זא"מ הוא פי 3-5 מזו של אוכלוסיה בריאה. התמותה בעבר נבעה בעיקר מהמחלה הפעילה ומזיהומים אך עם השיפור המשמעותי בטיפול במחלה הפעילה והאבחון המוקדם אנו עדים לשרידות גבוהה יותר ולתמותה מאוחרת מסיבוכי הטיפול ונזק בלתי הפיך.

'''נזק בלתי הפיך''': בשנים האחרונות הושם דגש מיוחד על מניעת נזק בלתי הפיך מהמחלה ומהטיפולים התרופתיים. הורכב דירוג לנזק בלתי הפיך (damage) הקרוי SLICC/ACR damage index אשר מדרג את הנזק הבלתי הפיך באיברים שונים כגון: קטרקט משנית לטפול ממושך בסטרואידים, AVN, אי ספיקת כליות סופנית, מחלת לב איסכמית, אי ספיקה שחלתית ועוד.

'''טרשת עורקים מואצת''': טרשת העורקים המואצת מתפתחת בכ-8-10% מחולי זא"מ ופוגעת גם בנשים צעירות. בעבודה אחת נמצא ששיעור אוטם שריר הלב בנשים בגיל 35-44 הינו פי 50 מהיארעות אוטם שריר הלב באוכלוסיית נשים בריאה באותו גיל. בשנים האחרונות בוצעו מחקרים רבים שחקרו את הסיבות לשיעור יתר של טרשת עורקים. מקובל היום לחשוב שחוברים יחד מספר גורמים לכך: שכיחות יתר של גורמי סיכון קרדיווסקולרים מסורתיים בקרב חולים הלוקים בזא"מ כולל: משקל יתר, יתר ל"ד, סכרת ודיסליפדמיה וכן גורמים הנובעים מהמחלה הדלקתית עצמה המובילים לנזק אנדותליאלי וטרשת עורקים מואצת.

סמנים לפרוגנוזה פחות טובה: אי-ספיקת כליות, תסמונת נפרוטית, תרומבוציטופניה, מוצא אפרו-אמריקני, מצב סוציו-אקונומי נמוך.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

* Hahn BH. An overview of the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. In: Wallace DJ, Hahn BH, editors. Dubois' lupus erythematosus. Baltimore:Williams & Wilkins; 2002 p. 69-75.
* Davisdon A, Arnow C. Pathogenesis and treatment of systemic lupus erythematosus nephritis.Curr Opin Rheumatol 2006;18:468-475.
* Genome-wide association scan in women with systemic lupus erythematosus identifies susceptibility variants in ITGAM, PXK, KIAA1542 and other loci. Nat Genet; 2008 40(2):204-10.
* Niewold TB, Adler JE, Glenn SB, Lehman TJ, Harley JB, Crow MK. Age- and sex-related patterns of serum interferon-alpha activity in lupus families.Arthritis Rheum. 2008;58(7):2113-9.
* Rahman A, Isenberg DA. Systemic lupus erythematosus (Review) N Engl J Med. 2008;358(9):929-39.
* Gladman DD, Urowitz MB, Rahman P, Ibanez D, Tam LS. Accrual of organ damage over time in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2003;30:1955–9.
* Urowitz MG, Ibanez D, SLICC members: Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) inception cohort registry to study risk factors for atherosclerosis: initial report. Arthritis Rheum 2004; 50(suppl 9):S594.
* Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D, et al. Immunosuppressive therapy in lupus. Nephritis: The Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophoosphamide. Arthritis Rheum 2002;46:2121-2131.
* Chan TM, LiFK, Tang CS, et al. Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2000;343:1156-1162.
* Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C, et al. Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis. N Engl J Med 2005;353:2219-2228.
* Contreras G, Pardo V, Leclercq B, et al. Sequential therapies for proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2004;971-980.
* Leandro MJ, Edwards JC, Cambridge G, et al: An open label study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2002; 46:2673-2677.
* Merrill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ, Shanahan JC, et al. Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial. Arthritis Rheum 2010;62(1):222-33.
* Terrier B, Amoura Z, Ravaud P, et al.Safety and efficacy of rituximab in systemic lupus erythematosus: results from 136 patients from the French AutoImmunity and Rituximab registry. Arthritis Rheum. 2010;62(8):2458-66.
* Ramos-Casals M, Diaz-Lagares C, Soto-Cardenas MJ,et al. Rituximab therapy in lupus nephritis: current clinical evidence. Clin Rev Allergy Immunol. 2011;40(3):159-69.
* Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE,et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo- controlled, phase 3 trial.Lancet. 2011;377(9767):721-31.

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר דפנה פארן, [http://www.rambam.org.il/%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%A7%D7%95%D7%AA+%D7%95%D7%9E%D7%A8%D7%A4%D7%90%D7%95%D7%AA/%D7%90%D7%92%D7%A3+%D7%A4%D7%A0%D7%99%D7%9E%D7%99/%D7%A8%D7%99%D7%90%D7%95%D7%9E%D7%98%D7%95%D7%9C%D7%95%D7%92%D7%99%D7%94/default.htm היחידה לראומטולוגיה], [http://www.rambam.org.il/ המרכז הרפואי רמב"ם], [http://www.rheumatology.org.il/ האיגוד הישראלי לראומטולוגיה]}}

[[קטגוריה:אלרגיה ואימונולוגיה]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:האיגוד הישראלי לראומטולוגיה|*, זאבת]]

זאבת אדמנתית מערכתית - Systemic lupus erythematosus

2012-01-26T07:46:54Z

איילת פרדר:

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Butterflyrash.jpg|250px]]
|כיתוב תמונה=פריחה דמוית פרפר, האופיינית לזאבת
|שם עברי=זאבת אדמנתית מערכתית
|שם לועזי=Systemic lupus erythematosus
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|L|93||l|80}}, {{ICD10|M|32||m|30}}
|ICD-9={{ICD9|710.0}}
|MeSH={{MeSH|D008180}}
|יוצר הערך=ד"ר דפנה פארן{{ש}}[[קובץ:Reumatology_(2).jpg]]
|אחראי הערך=
}}

'''זאבת אדמנתית מערכתית''' ('''SLE''';{{כ}} '''Systemic lupus erythematosus'''; '''זא"מ''') היא מחלה דלקתית אוטואימונית הרווחת בכל העולם. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם על ידי הנוגדנים העצמיים והקומפלקסים האימוניים. תיתכן פגיעה במערכת אחת או יותר על כן ההסתמנות הקלינית מגוונת ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכות המעורבות. מהלך המחלה מתאפיין בהפוגות והתלקחויות. אבחון המחלה מבוסס על מכלול ממצאים קליניים ומעבדתיים. הטיפול במחלה מותאם לחומרת המחלה ולמערכות הנגועות ומבוסס על טיפול בתרופות נוגדות [[מלריה]] בכל החולים ותוספת טיפול בקורטיקוסטרואידים ו/או אימונוסופרסיה בהתאם למערכת המעורבת וחומרת המחלה.

==אפידמיולוגיה==

זאבת אדמנתית מערכתית רווחת בכל העולם אך שכיחותה שונה באוכלוסיות שונות. בארה"ב שכיחות המחלה כ-15-50/100000. שיא היארעות המחלה בגיל הפוריות. בגיל זה המחלה שכיחה יותר בנשים ביחס של 9:1 עד 12:1 ואילו בגיל הילדות ובגיל שלאחר הבלות יחס גברים: נשים כ-2-3:1. המחלה שכיחה יותר בקבוצות אתניות שונות, באופן בולט בשחורים ממוצא אפרו-אמריקני בהם השכיחות היא פי שלושה.

==אטיולוגיה==

האטיולוגיה של זאבת אדמנתית מערכתית איננה ידועה אך התפתחות המחלה תלויה במכלול של גורמים גנטיים, הורמוני מין וגורמים סביבתיים התורמים להתפרצות המחלה. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים משני לפעילות יתר של לימפוציטים מסוג B ו-T, הפרעה בפינוי קומפלקסים אימוניים, הפרעה בטולרנטיות, הפרעה בטיפול בתאים אפופטוטיים והפרעה בתפקוד תאי T ותאי NK. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם במספר מנגנונים: התקשרות ישירה של נוגדנים לרקמה, התקשרות ישירה של נוגדנים לממברנות תאים ו/או משני למשקע של קומפלקסים אימוניים ברקמות אשר משפעלים משלים וגורמים לתהליך דלקתי מקומי הרסני.

===נטייה גנטית===

גורמים גנטיים תורמים לפגיעה בטולרנטיות האימונית, מקודדים נוגדנים עצמיים שונים, קשורים בשפעול תאי B, קשורים בפעילות אינטרפרון ועוד.
מדובר במחלה מולטיגנית. נתן למצוא גן בודד האחראי למחלה בפחות מ- 5% מהחולים. חסרים הומוזיגוטיים למרכיבים המוקדמים של משלים C1q, C1r, C1s, C4, C2)) מגבירים את הנטייה למחלה. חסר C4A הוא הגן בתאחיזה ל-HLA אשר תואר בשכיחות הגבוהה ביותר כקשור לזאבת אדמנתית מערכתית.

בשנים האחרונות פורסמו תוצאות של שני Genome Wide Association Studies{{כ}} (GWAS) אשר אתרו וריאנטים גנטיים נוספים המקנים סיכון ללקות בזאבת אדמנתית מערכתית:

[[קובץ:‫טבלהזאבת.jpg|מרכז]]

דרושים מספר רב של גנים כדי להקנות סיכון לחלות במחלה. בקרובי משפחה של חולים יש שכיחות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית. בתאומים זהים המתאם הוא 24-58%.

===הורמוני מין===

להורמוני מין ככל הנראה תרומה חשובה בהתפרצות המחלה לנוכח ההבדל הגדול בשכיחות בין נשים לגברים בגיל הפוריות. בחולים הלוקים בזאבת אדמנתית מערכתית הודגמו רמות נמוכות יותר של אנדרוגנים ורמות גבוהות יותר של אסטרוגן ופרולקטין. בנוסף נצפתה הפרעה במטבוליזם של הורמוני מין בלוקים במחלה, עם עליה בהידרוקסילציה של טסטוסטרון לאסטרדיול ועליה בהידרוקסילציה של אסטרדיול לאסטרון בגברים ובנשים. שימוש בגלולות למניעת הריון המכילות אסטרוגן וטיפול הורמונלי חליפי לאחר הבלות נקשרו בהיארעות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית.

;גורמים סביבתיים
* [[עישון]] סיגריות דווח בחלק מהעבודות כמגביר את הסיכון ללקות במחלה.
* חשיפה לקרני UV עלולה להוביל להתלקחות זאבת אדמנתית מערכתית העלולה להתבטא בפריחות, חום והסתמנות סיסטמית.
* זיהומים וירליים, ובמיוחד זיהום ב- EBV תואר כיכול לתרום להתפרצות המחלה.

==קליניקה==

ההסתמנות הקלינית בזאבת אדמנתית מערכתית מגוונת מאד ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכת או המערכות המעורבות בתהליך הדלקתי. מבחינה קונסטיטוציולנית הביטויים אינם ספציפיים אך שכיחים ביותר כולל: עייפות בולטת, חום וירידה במשקל. חשוב לציין שהעייפות בזאבת אדמנתית מערכתית הינה תסמין בולט ושכיח ולעיתים קרובות מהווה הביטוי הראשון להתלקחות המחלה. מדובר בעייפות שאיננה מוטבת לאחר שינה.

המעורבות המערכתית עלולה לפגוע באחת או יותר מהמערכות הבאות:
* עור
* מפרקים
* קרומים (פלאורה, פריקרד, פריטוניאום)
* כליות
* מערכת הנשימה
* מערכת הלב וכלי הדם
* מערכת המטולוגית
* מערכת העצבים המרכזית , ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית

===עור===

ניתן לחלק את ההסתמנות בעור לצורה חדה, תת-חדה וכרונית.

* '''פריחה חדה (Acute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחת Malar rash{{כ}} (Butterfly rash)- המערבת לחיים וגשר אף, ללא מעורבות קפלים נאזולביאלים. מדובר בפריחה אדומה, מורמת, החולפת בתקופות של הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה פוטוסנסטיבית העלולה להופיע בכל אזור חשוף לשמש. הפריחה מופיעה בעת מחלה פעילה וחולפת באת הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה שלפוחיתית (Bullous lupus erytjematosus) - איננה מותירה צלקת

* '''פריחה תת חדה (Subacute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחה פסוריאטיפורמית - פריחה דמוית [[ספחת]] המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.
* פריחה אנולרית - פריחה דמוית טבעות המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.

* '''פריחה כרונית (Discoid lupus erythematosus / Chronic cutaneous lupus erythematosus )'''
** זאבת דיסקואיד (DLE) היא מחלה דלקתית של העור היכולה להופיע כמחלה נפרדת או כאחד הביטויים של זאבת אדמנתית מערכתית .הנגעים העוריים שטוחים או מעט מורמים, בצבע אדמדם, עם גבול ברור והיפרפיגמנטרי, מלווה בקשקשת. עם הזמן הנגעים נעשים עגולים ודמויי מטבע, עם מרכז שטוח, מצולק והיפופיגמנטרי. הנגעים מופיעים בדרך כלל באזורים חשופים לשמש אך גם באזורים לא חשופים, בעיקר על הקרקפת. נגעים בקרקפת עלולים להוביל להצטלקות ואובדן שיער בלתי הפיך באזור הנגוע. זאבת דיסקואיד מתפתחת ב-15-30% מחולי זאבת אדמנתית מערכתית ויכולה להיות הביטוי הראשון למחלה ב-5-10% מהחולים. זאבת דיסקואיד בדרך כלל מופיעה בגיל 40-20, פוגעת בשני המינים ביחס נשים:גברים 1:3 והינה פי 7 פחות שכיחה מזאבת אדמנתית מערכתית.

יתכנו ביטויים עוריים נוספים שכיחים יחסית, אך אינם ספציפיים למחלה כולל: נשירת שיער דיפוזית בעת התלקחות החולפת בעת רגיעה, כיבים בחלל הפה והאף שלרוב אינם כואבים, תהליך דלקתי של השומן התת- עורי (פניקוליטיס), וסקוליטיס עורית, ליבדו רטיקולריס (פריחה דמוית רשת בגוון סגלגל, לרוב בגפיים).

===מפרקים===

דלקת מפרקים (ארתריטיס) הינה ההסתמנות השכיחה ביותר בזאבת אדמנתית מערכתית ומופיעה ב-95-35% מהחולים במהלך מחלתם. תיתכן גם טנוסינוביטיס. עם זאת הארתריטיס לרוב קלה ואיננה ארוסיבית. הנוזל הסינוביאלי דלקתי בצורה קלה. לעיתים רחוקות תיתכן מעורבות מפרקית המובילה לדפורמציה בידיים הקרויה Jaccoud arthropathy המופיעה ב- 3-43% מחולי זאבת אדמנתית מערכתית. הדפורמציה נובעת מסובלוקסציה של המפרקים בין עצם המסרק לגליל המקורב ( metacarpo-phalangeal joints) בידיים, ללא עדות לארוסיות בצילומי רנטגן. הסתמנות זו נובעת ממעורבות דלקתית של רקמות רכות וגידים ולא מארוסיות.

===קרומים===

* פלאוריטיס: תהליך דלקתי של קרום הריאה מופיע ב-30-60% מהחולים.
* פריקרדיטיס: תהליך דלקתי של קרום הלב מופיע ב- 20-30% מהחולים.
* פריטוניטיס: מופיע בשיעור נמוך של חולים.

===כליות===

מעורבות כיליתית בזאבת אדמנתית מערכתית שכיחה ומופיעה ב-30-65% מהלוקים במחלה. מעורבות זו מופיעה כהסתמנות ראשונה של המחלה רק ב-3-6% מהמקרים. הנפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית מתאפיינת בתהליך דלקתי גלומרולי וטובולואינטרסטיציאלי המתווך על יד קומפלקסים אימוניים ומוביל לאי-ספיקת כליות בעד 30% מהחולים הלוקים בנפריטיס. קומפלקסים אימוניים השוקעים במסנגיום או בסוב-אנדותל מגייסים תאי דלקת ומשלים ומשפעלים משלים. התהליך הדלקתי המקומי מוגבר ע"י יצור מקומי בכיליה של מרכיבי משלים, ציטוקינים וכמוקינים.

לצורך אבחון נפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית נדרשים לפחות אחד מהממצאים הבאים:
# הפרשת חלבון בשתן של 500 מ"ג או יותר ביממה, או ממצא של חלבון +3 או יותר בבדיקת dipstick.
# גלילים בשתן: גלילי כדוריות אדומות, גלילים גרנולרים או גלילים מעורבים.
# המטוריה (>5 RBC/ high power field)
# לויקוציטוריה (>5 WBC/high power field)

;סיווג נפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית
מקובל לסווג ולדרג את התהליך הדלקתי בנפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית על פי הסיווג של ארגון הבריאות העולמי המתייחס לשינויים ההיסטולגיים בגלומרולי. סיווג זה עבר עדכון בשנת 2003 . מטרת העדכון האחרון היתה לשים דגש על ממצאים בעלי חשיבות קלינית תוך יישום הגדרות סטנדרטיות שיאפשרו אחידות ושיתוף פעולה בין מרכזים שונים.

סיווג זה כולל 6 קבוצות היסטולוגיות:
* Class I{{כ}} (Minimal mesangial)
* Class II{{כ}} (Mesangial proliferative)

סיווגים אלו מעידים על תהליך דלקתי קל עם משקע של קומפלקסים אימוניים במסנגיום. בצורות אלה המחלה לרוב אינה מתקדמת ואינה מובילה לאי-ספיקת כליות ועל כן לרוב לא דורשת טיפול אימונוסופרסיבי.

* Class III{{כ}} (Focal lupus nephritis)
* Class IV{{כ}} (Diffuse lupus nephritis)

סיווגים אלה מעידים על שינויים פרוליפרטיביים אנדוקפילריים עם משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אנדותליאליים. צורה זו של גלומרולונפריטיס בעלת פרוגנוזה פחות טובה. ללא טיפול המחלה פרוגרסיבית ומתקדמת לאי ספיקת כליות ועל כן דרוש טיפול אימונוסופרסיבי אינטנסיבי. מבחינה קלינית צורה זו מתבטאת בפרוטאינוריה, משקע שתן נפריטי ו[[יתר לחץ דם]].

* Class V{{כ}} (Membranous)

סיווג זה מעיד על משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אפיתליאליים. מבחינה קלינית מחלה זו מתבטאת בפרוטאינוריה עם תסמונת נפרוטית ואילו התפקוד הכיליתי לרוב שמור.

* Class VI{{כ}} (Advanced sclerosing lupus nephritis)

סיווג זה מעיד על סקלרוזיס של 90% או יותר מהגלומרולי, ללא מחלה דלקתית פעילה. בצורה זו מדובר בהצטלקות בלתי הפיכה המתבטאת באי-ספיקת כליות ואינה מגיבה לטיפול אימונוסופרסיבי.

בנוסף לדירוג ההיסטולוגי ל-6 הקבוצות נהוג לדרג בכל קבוצה את מידת הפעילות הדלקתית (Activity index) ומידת השינויים הכרוניים (Chronicity index).

===מערכת הנשימה===

* פלאוריטיס מופיעה ב-30-60% מהחולים. פנאומוניטיס חדה מופיעה ב-1.4-4% בלבד מחולי זאבת אדמנתית מערכתית ומתבטאת בקוצר נשימה, שיעול, חום, כאב פלויריטי ולעיתים כיח דמי (המופטיזיס). בצילום חזה נראים תסנינים דיפוזיים שהכי בולטים בבסיסי הריאות. לעיתים קרובות התמונה דומה לדלקת ריאות זיהומית.
* דמם אלבואולרי הוא הסתמנות נדירה הפוגעת בפחות מ- 2% מהחולים. ההסתמנות דומה לזו של פנאומוניטיס חדה אך המהלך דוהר ומוביל לאי ספיקה נשימתית. התמותה במצב זה גבוהה ומגיעה לכדי 70-90%.
* מחלת ראות אינטרסטיציאלית איננה שכיחה בזאבת אדמנתית מערכתית ופוגעת ב-3-8% מהחולים. ההסתמנות הקלינית מתפתחת בהדרגה עם שעול כרוני יבש, קוצר נשימה במאמץ וכאב פלוירטי.
* [[תסחיף ריאתי]] - יש לחשוד בכך בכל חולה עם הסתמנות של כאב פלויריטי וקוצר נשימה, במיוחד בנוכחות נוגדני אנטיפוספוליפיד. אירועים תרומבואמבולים מופיעים ב-30-40% מהחולים להם יש נוגדני אנטיפוספוליפיד.
* [[יתר ל"ד ריאתי]] קשה נדיר בזאבת אדמנתית מערכתית אך יתר ל"ד ריאתי קל מופיע ב- 5-14% מהחולים.
* תסמונת התכווצות ריאה (Shrinking lung syndrome) הינה תסמונת נדירה של זאבת אדמנתית מערכתית הנובעת מהפרעה בתפקוד הסרעפת ומתבטאת בקוצר נשימה, כאב פלויריטי ונפחי ריאה ירודים, עם תמונה רסטריקטיבית בתפקודי ראות.

===מערכת הלב וכלי הדם===

תיתכן מעורבות כל מבני הלב:
* [[דלקת קרום הלב]] (פריקרדיטיס) היא ההסתמנות הלבבית השכיחה ביותר ומופיעה ב-20-30% מהחולים.
* [[דלקת שריר הלב]] (מיוקרדיטיס) מופיעה ב-9% מהחולים.
* [[דלקת פנים הלב]] (אנדוקרדיטיס) (Libman Sacks) - שכיחות אנדוקרדיטיס בזאבת אדמנתית מערכתית איננה ידועה. מרבית האוושות הנשמעות אינן קשורות במחלה מסתמית משמעותית. וגטציות שאינן על רקע זהום בקטריאלי כפי שתואר על ידי Libman ו-Sacks נראות ב-15-60% מהניתוחים לאחר המוות.
* מחלת לב כלילית מופיעה ב- 8-10% מהחולים. בנשים בגיל 35-44 הלוקות בזאבת אדמנתית מערכתית יש סיכוי פי 50 ללקות ב[[אוטם שריר הלב]] לעומת נשים בריאות באותה קבוצת גיל. גורמי הסיכון הקרדיווסקולרים המסורתייים הכוללים יתר ל"ד, הפרעה בפרופיל שומנים, [[סוכרת]] ומשקל יתר שכיחים יותר בזאבת אדמנתית מערכתית אך אינם מסבירים באופן מלא את הסיכון המוגבר לטרשת עורקים. ככל הנראה למחלה הדלקתית הכרונית, לנוגדני אנטיפוספוליפיד ולנוגדנים כנגד תאי אנדותל תרומה חשובה בסיכון מוגבר זה.

===מערכת המטולוגית===

;תיתכן פגיעה בשורה אחת או יותר
* בשורה האדומה האנמיה האופיינית היא אנמיה המוליטית קומבס חיובית. עם זאת חשוב לזכור שיתכנו סיבות רבות אחרות לאנמיה בזאבת אדמנתית מערכתית הכוללות [[אנמיה של מחלה כרונית]], אנמיה משנית לאי ספיקת כליות, [[אנמיה של חסר ברזל]], אנמיה משנית לתרופות המדכאות את מח העצם ועוד. על כן, לעיתים קרובות מדובר באנמיה משולבת.
* בשורה הלבנה תיתן לויקיפניה (חסר בתאי דם לבנים) ו/ או לימפופניה (חסר בתאים לימפוציטים) משנית למחלה פעילה .עם זאת יתכנו סיבות נוספות ללויקופניה או לימפופניה כולל דיכוי מח עצם משני לתרופות ו/או זיהום.
* תרומבוציטופניה (חסר בטסיות) עלולה להיות ביטוי לזאבת אדמנתית מערכתית פעילה. נוגדנים כנגד הטסיות שכיחים במחלה אך לא תמיד מלווים בתרומבוציטופניה. תיתכן תרומבוציטופניה כרונית, יציבה סביב 50,000 ללא עדות להתלקחות המחלה.

===מערכת העצבים המרכזית, ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית===

בזאבת אדמנתית מערכתית תיתכן מעורבות מערכת העצבים המרכזית או ההיקפית ו/או מעורבות נוירופסיכיאטרית. ההסתמנויות הנוירולוגיות והפסיכיאטריות כוללות מגוון רחב של תסמונות כגון מנינגיטיס אספטית, אירוע מוחי, פרכוסים, מונונוירופתיה, פולינוירופתיה, [[מצב בלבולי חריף]], ירידה קוגניטיבית, דיכאון, פסיכוזה ועוד.

==אבחנה==

האבחנה מבוססת על מכלול של תסמינים קליניים וממצאי מעבדה העלולים להופיע בעת ובעונה אחת או באופן מצטבר לאורך תקופת המעקב. הקריטריונים לסיווג זאבת אדמנתית מערכתית (Classification criteria) נועדו לצרכי מחקר אך בדומה למצבים אחרים בראומטולוגיה נשענים על קריטריונים אלה גם בעבודה הקלינית.

;לצרכי סיווג של זא"מ דרושים 4 קריטריונים מתוך 11:
* פריחת פרפר - פריחה אריתמטוטית על הלחיים וגשר האף, ללא מעורבות הקפל הנזולביאלי.
* פריחת דיסקואיד לופוס - פריחה אריתמטוטית מורמת עם קשקשת, אטרופיה והצטלקות.
* פריחה בעקבות חשיפה לשמש.
* כיבים בפה או ברירית האף - לרוב לא כואבים.
* [[דלקת מפרקים]] - לא ארוסיבית, מערבת לפחות 2 מפרקים.
* דלקת בקרום הלב או בקרום הריאה.
* דלקת בכליות - פרוטאינוריה של 500 מ"ג ליממה או יותר או גלילי תאים.
* פגיעה במערכת העצבים המרכזית - פרכוסים או פסיכוזה.
* [[אנמיה המוליטית]] או [[לויקופניה]] </mm34000, או לימפופניה <1500/mm3 או תרומבוציטופניה < 100000/mm3
* Anti ds-DNA antibody או Anti-Smith antibody או Antiphospholipid antibody
* ANA) Antinuclear antibody) חיובי

;ממצאי מעבדה נוספים:
ניתן למצוא בחולי זאבת אדמנתית מערכתית מכלול נוגדנים עצמיים עם רגישות וסגוליות שונה והקשרים קליניים שונים:
* Anti dsDNA מופיעים ב-50-60% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליתית. תנודות בטיטר הנוגדנים משמש ככלי למעקב אחר פעילות המחלה.
* Anti-ssDNA מופיעים ב-60-70% מהחולים אך איננו ספציפי ולא בשימוש.
* Anti-histone antibodies מופיעים ב-70% מהחולים ובלמעלה מ-90% מהחולים עם זאבת מערכתית מושרית תרופות (Drug induced LE).
* Anti-Ro antibodies{{כ}} (Anti-SSA) מופיעים ב-30% מהחולים . נקשר לזאבת נאונטלית ולזאבת עורית תת חריפה.
* Anti-La antibodies{{כ}} (Anti-SSB) מופיעים ב- 15 % מהחולים. נקשר לזאבת נאונטלית ולזאבת עורית תת חריפה.
* Anti-Sm antibodies מופיעים ב-30% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליה ומערכת העצבים המרכזית.
* Anti-RNP מופיעים ב-10% מהחולים, איננו ספציפי לזאבת אדמנתית מערכתית ומופיע בשכיחות גבוהה במחלת רקמת חיבור מעורבת (Mixed connective tissue disease).
* Antiphospholipid antibodies כולל Anticardiolipin ,Anti-2 glycoprotein I ,Lupus anticoagulant מופיעים ב-30-40% מהחולים ונקשר באירועים תרומבוטיים והפלות חוזרות.

==טיפול==

הטיפול בזאבת אדמנתית מערכתית מהווה אתגר. מטרות הטיפול כוללות שליטה טובה בפעילות המחלה הדלקתית ומניעת נזק לרקמות והאיברים השונים משנית למחלה הפעילה ובנוסף, מניעת נזק מצטבר ובלתי הפיך מהתרופות הכוללות לעיתים קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים וטיפולים אימונסופרסיביים.

===טיפול לא-תרופתי===

לנוכח שיעור גבוה של נזק בלתי הפיך המצטבר בחולים הלוקים בזאבת אדמנתית מערכתית יש להקפיד על רפואה מונעת כמרכיב טיפול חשוב ביותר. רפואה מונעת זו כוללת:
* הימנעות מחשיפה לשמש
* הפסקת [[עישון]]
* טיפול פעיל בגורמי סיכון קרדיווסקולרים כולל ירידה במשקל, איזון לחץ דם מיטבי, איזון [[סוכרת]] וטיפול אינטנסיבי בהפרעה בפרופיל שומנים עם ערכי מטרה של LDL cholesterol של 100 ומטה.

===טיפול תרופתי===

בחירת הטיפול מבוססת על חומרת המחלה והמערכות המעורבות:
;טפול בתרופה ממשפחת תרופות נוגדות מלריה
[[Plaquenil]]{{כ}} (Hydroxycholoroquine) היא התרופה נוגדת מלריה הנמצאת בשימוש הרחב ביותר בזאבת אדמנתית מערכתית. טיפול זה מקובל כטיפול בסיסי המומלץ בכל החולים באופן קבוע. המלצה זו מבוססת על עבודות רבות המדגימות כי לתרופות אלו מספר יתרונות חשובים. הן יעילות מאד לטיפול בעייפות האופיינית, דלקת המפרקים, ההסתמנויות העוריות, ונשירת השיער. בנוסף ליעילות זו, הן בעלות אפקט "מייצב" מחלה ומונע התלקחויות. בעבודות בהן נעשה ניסיון להפסיק טיפול בפלקווניל לאחר שהושגה הפוגה הסיכוי להתלקחות היה פי 2.5 בהשוואה לחולים שהמשיכו טיפול קבוע בפלקווניל בעת הפוגה. הסיכון להתלקחות קשה היה פי 6 בחולים שלא נטלו פלקווניל. בנוסף, נמצא כי הפלווקניל בעלת השפעה אנטי-אגרגנטית מתונה ואף מפחיתה באופן מתון רמות כולסטרול וכך מסייעת במניעת טרשת העורקים המואצת השכיחה בחולי זאבת אדמנתית מערכתית.
;NSAIDs
תרופות נוגדות דלקת לא סטרויאדליות יעילות לטיפול בארתרלגיה/ארתריטיס ובפלויריטיס או פריקרדיטיס קלים.
;קורטיקוסטרואידים
יעילים לטיפול בכל ההסתמנויות של זא"מ הנובעות מתהליך דלקתי פעיל אך יש להימנע מטיפול זה בהסתמנויות קלות כגון ארתרלגיה / ארתריטיס ותפרחות שונות. נתן להסתפק במינונים מתונים של 20-30 מ"ג ליום במקרים של פלויריטיס או פריקרדיטיס. ואילו במצבים של אנמיה המולטית קשה, תרומבוציטופניה משמעותית או נפריטיס לרוב נדרשים מינונים גדולים יותר של 1 מ"ג/ק"ג ליום בעת ההתפרצות עם ירידה הדרגתית במינונים בהתאם לתגובה לטיפול. מינונים גדולים, במתן תוך ורידי בפולס (במינונים של 500-1000 מ"ג ליום למשך 3 ימים ברציפות) מקובלים במצבים של נפריטיס קשה או מעורבות מערכת עצבים מרכזית קשה.
;טיפולים אימונוסופרסיביים
נמצאים בשימוש בנפריטיס פעילה ובמקרים בהם נדרש steroid sparing agent כדי להפחית צריכה של מינונים גדולים של קורטיקוסטרואידים ולשמר הפוגה שהושגה.
;הטפולים האימונוסופרסיביים העומדים לרשותנו כוללים:
* Methotrexate - במינונים של 7.5 עד 25 מ"ג פעם בשבוע: בשימוש בעיקר לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק.
* Azathioprine - ניתן במינון של 2.5- 1.5 מ"ג / ק"ג: בשימוש לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק, כ-steroid sparing agent במצבים בהם נדרשו סטרואידים כדי להשיג הפוגה, וכן כטיפול אחזקה בלופוס נפריטיס לאחר שהושגה הפוגה.
* Mycophenolate Mofetil{{כ}} (Cellecpt) - ניתן לרוב במינון של 2-3 ג"ר ליום לטיפול בלופוס נפריטיס (Class III, IV, V) לצורך אינדוקציה של הפוגה וכן לצורך אחזקת הפוגה.
* Cyclophosphamide - בשימוש ללופוס נפריטיס ולמעורבות מערכות חיוניות כגון מעורבות דלקתית של מערכת העצבים המרכזית, פנאומיטיס כרונית. קיימים שני פרוטוקולים לטיפול בציקלופסופאמיד בחולים הלוקים בנפריטיס:
*# פרוטוקול ה-NIH (high dose :(במינון של 500-1000 מ"ג/מ2 שטח גוף, אחת לחודש במשך חצי שנה ובהמשך אחת ל- 3 חודשים למשך לפחות שנה לאחר שהושגה הפוגה.
*# פרוטוקול ה-Eurolupus{{כ}} (low dose): במינון של 500 מ"ג אחת לשבועיים, סה"כ 6 עירויים ובהמשך אחזקה בעזרת אזאתיופרין או מיקופנולאט מופטיל סה"כ כ- 3-5 שנים של טיפול.
;Cyclosporine
בשימוש ללופוס נפריטיס, בעיקר ל- Class V . לרוב תרופה זו איננה בשימוש בשל תופעות הלוואי ולנוכח אפשרויות הטיפול החלופיות הקיימות.

===טיפולים נוספים===

IVIg - בשימוש לטיפול במצבים של תרומבוציטופניה או אנמיה המוליטית קשה במינונים של 2 ג"ר/ק"ג אחת לחודש. טיפול זה לרוב מהווה "גישור" עד להשגת שפור ע"י שימוש בתרופה אימונוסופרסיבית.
Thalidomide - בשימוש לטיפול בהסתמנות עורית קשה כגון Discoid LE כאשר זו עמידה
לטיפול בתרופות נוגדות מלריה / methotrexate/ azathioprine .

===תרופות חדשות===

;Rituxumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD20 המצוי על תאי B אשר גורמת לסילוק תאי B לתקופה של 6-9 חודשים. יעילותה ב-SLE הודגמה בסדרות של חולי זא"מ אשר לקו בהתסמנויות קשות ועמידות לטיפולים המקובלים כגון: ציטופניות קשות; לופוס נפריטיס; מעורבות CNS עם תוצאות טובות. אך, במחקרים גדולים, מבוקרים, כפולי סמויות יעילות התכשיר לא הוכחה בזא"מ ועל כן התרופה איננה רשומה לאינדיקציה זו. פורסמו 2 מחקרים מבוקרים: האחת לטיפול בזא"מ ללא מעורבות כיליה או CNS והשניה בחולי זא"מ עם נפריטיס קשה. בשני המחקרים זרוע האינבו כללה טיפול יעיל (במחקר הראשון קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים ובמחקר השני סלספט): כך שלא ניתן היה להדגים יעילות הטיפול בריתוקסימאב בחולים אלה.

;Belimumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד ציטוקין ה-BLyS{{כ}} (B Lymphocyte Stimulating protein). ציטוקין זה אחראי על פרוליפרציה ודיפרנציאציה של תאי B. תכשיר זה אינו גורם לסילוק תאי B. תרופה זו נבדקה והוכחה כיעילה בחולי זא"מ הלוקים במחלה מתונה עד קשה, אך ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית. היא אושרה ע"י ה-FDA ורשומה היום בשם [[Benlysta]] לטפול בזא"מ בחומרה בינונית עד קשה, ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית.

;Epratuzumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD22 המצוי על תאי B. תכשיר זה גורם לירידה במספר ובתפקוד תאי B אך אינו גורם לסילוק התאים. התרופה נבדקה במחקר גדול, פאזה II בחולים עם זא"מ בינונית עד קשה עם תוצאות טובות וכעת מתנהל מחקר פאזה III, בינלאומי, רב מרכזי.

==פרוגנוזה==

בעשורים האחרונים חל שינוי מהותי בפרוגנוזה של חולי זא"מ. שיעורי השרידות עלו בחמש העשורים האחרונים מפחות מ-50% ב-5 שנים (בשנת 1955) ללמעלה מ- 80% ב- 20 שנה (בעשור האחרון). עם זאת עדיין שיעור התמותה בקרב חולי זא"מ הוא פי 3-5 מזו של אוכלוסיה בריאה. התמותה בעבר נבעה בעיקר מהמחלה הפעילה ומזיהומים אך עם השיפור המשמעותי בטיפול במחלה הפעילה והאבחון המוקדם אנו עדים לשרידות גבוהה יותר ולתמותה מאוחרת מסיבוכי הטיפול ונזק בלתי הפיך.

'''נזק בלתי הפיך''': בשנים האחרונות הושם דגש מיוחד על מניעת נזק בלתי הפיך מהמחלה ומהטיפולים התרופתיים. הורכב דירוג לנזק בלתי הפיך (damage) הקרוי SLICC/ACR damage index אשר מדרג את הנזק הבלתי הפיך באיברים שונים כגון: קטרקט משנית לטפול ממושך בסטרואידים, AVN, אי ספיקת כליות סופנית, מחלת לב איסכמית, אי ספיקה שחלתית ועוד.

'''טרשת עורקים מואצת''': טרשת העורקים המואצת מתפתחת בכ-8-10% מחולי זא"מ ופוגעת גם בנשים צעירות. בעבודה אחת נמצא ששיעור אוטם שריר הלב בנשים בגיל 35-44 הינו פי 50 מהיארעות אוטם שריר הלב באוכלוסיית נשים בריאה באותו גיל. בשנים האחרונות בוצעו מחקרים רבים שחקרו את הסיבות לשיעור יתר של טרשת עורקים. מקובל היום לחשוב שחוברים יחד מספר גורמים לכך: שכיחות יתר של גורמי סיכון קרדיווסקולרים מסורתיים בקרב חולים הלוקים בזא"מ כולל: משקל יתר, יתר ל"ד, סכרת ודיסליפדמיה וכן גורמים הנובעים מהמחלה הדלקתית עצמה המובילים לנזק אנדותליאלי וטרשת עורקים מואצת.

סמנים לפרוגנוזה פחות טובה: אי-ספיקת כליות, תסמונת נפרוטית, תרומבוציטופניה, מוצא אפרו-אמריקני, מצב סוציו-אקונומי נמוך.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

* Hahn BH. An overview of the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. In: Wallace DJ, Hahn BH, editors. Dubois' lupus erythematosus. Baltimore:Williams & Wilkins; 2002 p. 69-75.
* Davisdon A, Arnow C. Pathogenesis and treatment of systemic lupus erythematosus nephritis.Curr Opin Rheumatol 2006;18:468-475.
* Genome-wide association scan in women with systemic lupus erythematosus identifies susceptibility variants in ITGAM, PXK, KIAA1542 and other loci. Nat Genet; 2008 40(2):204-10.
* Niewold TB, Adler JE, Glenn SB, Lehman TJ, Harley JB, Crow MK. Age- and sex-related patterns of serum interferon-alpha activity in lupus families.Arthritis Rheum. 2008;58(7):2113-9.
* Rahman A, Isenberg DA. Systemic lupus erythematosus (Review) N Engl J Med. 2008;358(9):929-39.
* Gladman DD, Urowitz MB, Rahman P, Ibanez D, Tam LS. Accrual of organ damage over time in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2003;30:1955–9.
* Urowitz MG, Ibanez D, SLICC members: Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) inception cohort registry to study risk factors for atherosclerosis: initial report. Arthritis Rheum 2004; 50(suppl 9):S594.
* Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D, et al. Immunosuppressive therapy in lupus. Nephritis: The Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophoosphamide. Arthritis Rheum 2002;46:2121-2131.
* Chan TM, LiFK, Tang CS, et al. Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2000;343:1156-1162.
* Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C, et al. Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis. N Engl J Med 2005;353:2219-2228.
* Contreras G, Pardo V, Leclercq B, et al. Sequential therapies for proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2004;971-980.
* Leandro MJ, Edwards JC, Cambridge G, et al: An open label study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2002; 46:2673-2677.
* Merrill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ, Shanahan JC, et al. Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial. Arthritis Rheum 2010;62(1):222-33.
* Terrier B, Amoura Z, Ravaud P, et al.Safety and efficacy of rituximab in systemic lupus erythematosus: results from 136 patients from the French AutoImmunity and Rituximab registry. Arthritis Rheum. 2010;62(8):2458-66.
* Ramos-Casals M, Diaz-Lagares C, Soto-Cardenas MJ,et al. Rituximab therapy in lupus nephritis: current clinical evidence. Clin Rev Allergy Immunol. 2011;40(3):159-69.
* Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE,et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo- controlled, phase 3 trial.Lancet. 2011;377(9767):721-31.

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר דפנה פארן, [http://www.rambam.org.il/%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%A7%D7%95%D7%AA+%D7%95%D7%9E%D7%A8%D7%A4%D7%90%D7%95%D7%AA/%D7%90%D7%92%D7%A3+%D7%A4%D7%A0%D7%99%D7%9E%D7%99/%D7%A8%D7%99%D7%90%D7%95%D7%9E%D7%98%D7%95%D7%9C%D7%95%D7%92%D7%99%D7%94/default.htm היחידה לראומטולוגיה], [http://www.rambam.org.il/ המרכז הרפואי רמב"ם], [http://www.rheumatology.org.il/ האיגוד הישראלי לראומטולוגיה]}}

[[קטגוריה:אלרגיה ואימונולוגיה]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:האיגוד הישראלי לראומטולוגיה|*, זאבת]]

זאבת אדמנתית מערכתית - Systemic lupus erythematosus

2012-01-25T18:22:58Z

איילת פרדר:

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Butterflyrash.jpg|250px]]
|כיתוב תמונה=פריחה דמוית פרפר, האופיינית לזאבת
|שם עברי=זאבת אדמנתית מערכתית
|שם לועזי=Systemic lupus erythematosus
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|L|93||l|80}}, {{ICD10|M|32||m|30}}
|ICD-9={{ICD9|710.0}}
|MeSH={{MeSH|D008180}}
|יוצר הערך=ד"ר דפנה פארן{{ש}}[[קובץ:Reumatology_(2).jpg]]
|אחראי הערך=
}}

'''זאבת אדמנתית מערכתית''' ('''SLE''';{{כ}} '''Systemic lupus erythematosus'''; '''זא"מ''') היא מחלה דלקתית אוטואימונית הרווחת בכל העולם. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם על ידי הנוגדנים העצמיים והקומפלקסים האימוניים. תיתכן פגיעה במערכת אחת או יותר על כן ההסתמנות הקלינית מגוונת ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכות המעורבות. מהלך המחלה מתאפיין בהפוגות והתלקחויות. אבחון המחלה מבוסס על מכלול ממצאים קליניים ומעבדתיים. הטיפול במחלה מותאם לחומרת המחלה ולמערכות הנגועות ומבוסס על טיפול בתרופות נוגדות [[מלריה]] בכל החולים ותוספת טיפול בקורטיקוסטרואידים ו/או אימונוסופרסיה בהתאם למערכת המעורבת וחומרת המחלה.

==אפידמיולוגיה==

זאבת אדמנתית מערכתית רווחת בכל העולם אך שכיחותה שונה באוכלוסיות שונות. בארה"ב שכיחות המחלה כ-15-50/100000. שיא היארעות המחלה בגיל הפוריות. בגיל זה המחלה שכיחה יותר בנשים ביחס של 9:1 עד 12:1 ואילו בגיל הילדות ובגיל שלאחר הבלות יחס גברים: נשים כ-2-3:1. המחלה שכיחה יותר בקבוצות אתניות שונות, באופן בולט בשחורים ממוצא אפרו-אמריקני בהם השכיחות היא פי שלושה.

==אטיולוגיה==

האטיולוגיה של זאבת אדמנתית מערכתית איננה ידועה אך התפתחות המחלה תלויה במכלול של גורמים גנטיים, הורמוני מין וגורמים סביבתיים התורמים להתפרצות המחלה. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים משני לפעילות יתר של לימפוציטים מסוג B ו-T, הפרעה בפינוי קומפלקסים אימוניים, הפרעה בטולרנטיות, הפרעה בטיפול בתאים אפופטוטיים והפרעה בתפקוד תאי T ותאי NK. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם במספר מנגנונים: התקשרות ישירה של נוגדנים לרקמה, התקשרות ישירה של נוגדנים לממברנות תאים ו/או משני למשקע של קומפלקסים אימוניים ברקמות אשר משפעלים משלים וגורמים לתהליך דלקתי מקומי הרסני.

===נטייה גנטית===

גורמים גנטיים תורמים לפגיעה בטולרנטיות האימונית, מקודדים נוגדנים עצמיים שונים, קשורים בשפעול תאי B, קשורים בפעילות אינטרפרון ועוד.
מדובר במחלה מולטיגנית. נתן למצוא גן בודד האחראי למחלה בפחות מ- 5% מהחולים. חסרים הומוזיגוטיים למרכיבים המוקדמים של משלים C1q, C1r, C1s, C4, C2)) מגבירים את הנטייה למחלה. חסר C4A הוא הגן בתאחיזה ל-HLA אשר תואר בשכיחות הגבוהה ביותר כקשור לזאבת אדמנתית מערכתית.

בשנים האחרונות פורסמו תוצאות של שני Genome Wide Association Studies{{כ}} (GWAS) אשר אתרו וריאנטים גנטיים נוספים המקנים סיכון ללקות בזאבת אדמנתית מערכתית:

[[קובץ:‫טבלהזאבת.jpg|מרכז]]

דרושים מספר רב של גנים כדי להקנות סיכון לחלות במחלה. בקרובי משפחה של חולים יש שכיחות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית. בתאומים זהים המתאם הוא 24-58%.

===הורמוני מין===

להורמוני מין ככל הנראה תרומה חשובה בהתפרצות המחלה לנוכח ההבדל הגדול בשכיחות בין נשים לגברים בגיל הפוריות. בחולים הלוקים בזאבת אדמנתית מערכתית הודגמו רמות נמוכות יותר של אנדרוגנים ורמות גבוהות יותר של אסטרוגן ופרולקטין. בנוסף נצפתה הפרעה במטבוליזם של הורמוני מין בלוקים במחלה, עם עליה בהידרוקסילציה של טסטוסטרון לאסטרדיול ועליה בהידרוקסילציה של אסטרדיול לאסטרון בגברים ובנשים. שימוש בגלולות למניעת הריון המכילות אסטרוגן וטיפול הורמונלי חליפי לאחר הבלות נקשרו בהיארעות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית.

;גורמים סביבתיים
* [[עישון]] סיגריות דווח בחלק מהעבודות כמגביר את הסיכון ללקות במחלה.
* חשיפה לקרני UV עלולה להוביל להתלקחות זאבת אדמנתית מערכתית העלולה להתבטא בפריחות, חום והסתמנות סיסטמית.
* זיהומים וירליים, ובמיוחד זיהום ב- EBV תואר כיכול לתרום להתפרצות המחלה.

==קליניקה==

ההסתמנות הקלינית בזאבת אדמנתית מערכתית מגוונת מאד ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכת או המערכות המעורבות בתהליך הדלקתי. מבחינה קונסטיטוציולנית הביטויים אינם ספציפיים אך שכיחים ביותר כולל: עייפות בולטת, חום וירידה במשקל. חשוב לציין שהעייפות בזאבת אדמנתית מערכתית הינה תסמין בולט ושכיח ולעיתים קרובות מהווה הביטוי הראשון להתלקחות המחלה. מדובר בעייפות שאיננה מוטבת לאחר שינה.

המעורבות המערכתית עלולה לפגוע באחת או יותר מהמערכות הבאות:
* עור
* מפרקים
* קרומים (פלאורה, פריקרד, פריטוניאום)
* כליות
* מערכת הנשימה
* מערכת הלב וכלי הדם
* מערכת המטולוגית
* מערכת העצבים המרכזית , ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית

===עור===

ניתן לחלק את ההסתמנות בעור לצורה חדה, תת-חדה וכרונית.

* '''פריחה חדה (Acute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחת Malar rash{{כ}} (Butterfly rash)- המערבת לחיים וגשר אף, ללא מעורבות קפלים נאזולביאלים. מדובר בפריחה אדומה, מורמת, החולפת בתקופות של הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה פוטוסנסטיבית העלולה להופיע בכל אזור חשוף לשמש. הפריחה מופיעה בעת מחלה פעילה וחולפת באת הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה שלפוחיתית (Bullous lupus erytjematosus) - איננה מותירה צלקת

* '''פריחה תת חדה (Subacute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחה פסוריאטיפורמית - פריחה דמוית [[ספחת]] המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.
* פריחה אנולרית - פריחה דמוית טבעות המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.

* '''פריחה כרונית (Discoid lupus erythematosus / Chronic cutaneous lupus erythematosus )'''
** זאבת דיסקואיד (DLE) היא מחלה דלקתית של העור היכולה להופיע כמחלה נפרדת או כאחד הביטויים של זאבת אדמנתית מערכתית .הנגעים העוריים שטוחים או מעט מורמים, בצבע אדמדם, עם גבול ברור והיפרפיגמנטרי, מלווה בקשקשת. עם הזמן הנגעים נעשים עגולים ודמויי מטבע, עם מרכז שטוח, מצולק והיפופיגמנטרי. הנגעים מופיעים בדרך כלל באזורים חשופים לשמש אך גם באזורים לא חשופים, בעיקר על הקרקפת. נגעים בקרקפת עלולים להוביל להצטלקות ואובדן שיער בלתי הפיך באזור הנגוע. זאבת דיסקואיד מתפתחת ב-15-30% מחולי זאבת אדמנתית מערכתית ויכולה להיות הביטוי הראשון למחלה ב-5-10% מהחולים. זאבת דיסקואיד בדרך כלל מופיעה בגיל 40-20, פוגעת בשני המינים ביחס נשים:גברים 1:3 והינה פי 7 פחות שכיחה מזאבת אדמנתית מערכתית.

יתכנו ביטויים עוריים נוספים שכיחים יחסית, אך אינם ספציפיים למחלה כולל: נשירת שיער דיפוזית בעת התלקחות החולפת בעת רגיעה, כיבים בחלל הפה והאף שלרוב אינם כואבים, תהליך דלקתי של השומן התת- עורי (פניקוליטיס), וסקוליטיס עורית, ליבדו רטיקולריס (פריחה דמוית רשת בגוון סגלגל, לרוב בגפיים).

===מפרקים===

דלקת מפרקים (ארתריטיס) הינה ההסתמנות השכיחה ביותר בזאבת אדמנתית מערכתית ומופיעה ב-95-35% מהחולים במהלך מחלתם. תיתכן גם טנוסינוביטיס. עם זאת הארתריטיס לרוב קלה ואיננה ארוסיבית. הנוזל הסינוביאלי דלקתי בצורה קלה. לעיתים רחוקות תיתכן מעורבות מפרקית המובילה לדפורמציה בידיים הקרויה Jaccoud arthropathy המופיעה ב- 3-43% מחולי זאבת אדמנתית מערכתית. הדפורמציה נובעת מסובלוקסציה של המפרקים בין עצם המסרק לגליל המקורב ( metacarpo-phalangeal joints) בידיים, ללא עדות לארוסיות בצילומי רנטגן. הסתמנות זו נובעת ממעורבות דלקתית של רקמות רכות וגידים ולא מארוסיות.

===קרומים===

* פלאוריטיס: תהליך דלקתי של קרום הריאה מופיע ב-30-60% מהחולים.
* פריקרדיטיס: תהליך דלקתי של קרום הלב מופיע ב- 20-30% מהחולים.
* פריטוניטיס: מופיע בשיעור נמוך של חולים.

===כליות===

מעורבות כיליתית בזאבת אדמנתית מערכתית שכיחה ומופיעה ב-30-65% מהלוקים במחלה. מעורבות זו מופיעה כהסתמנות ראשונה של המחלה רק ב-3-6% מהמקרים. הנפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית מתאפיינת בתהליך דלקתי גלומרולי וטובולואינטרסטיציאלי המתווך על יד קומפלקסים אימוניים ומוביל לאי-ספיקת כליות בעד 30% מהחולים הלוקים בנפריטיס. קומפלקסים אימוניים השוקעים במסנגיום או בסוב-אנדותל מגייסים תאי דלקת ומשלים ומשפעלים משלים. התהליך הדלקתי המקומי מוגבר ע"י יצור מקומי בכיליה של מרכיבי משלים, ציטוקינים וכמוקינים.

לצורך אבחון נפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית נדרשים לפחות אחד מהממצאים הבאים:
# הפרשת חלבון בשתן של 500 מ"ג או יותר ביממה, או ממצא של חלבון +3 או יותר בבדיקת dipstick.
# גלילים בשתן: גלילי כדוריות אדומות, גלילים גרנולרים או גלילים מעורבים.
# המטוריה (>5 RBC/ high power field)
# לויקוציטוריה (>5 WBC/high power field)

;סיווג נפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית
מקובל לסווג ולדרג את התהליך הדלקתי בנפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית על פי הסיווג של ארגון הבריאות העולמי המתייחס לשינויים ההיסטולגיים בגלומרולי. סיווג זה עבר עדכון בשנת 2003 . מטרת העדכון האחרון היתה לשים דגש על ממצאים בעלי חשיבות קלינית תוך יישום הגדרות סטנדרטיות שיאפשרו אחידות ושיתוף פעולה בין מרכזים שונים.

סיווג זה כולל 6 קבוצות היסטולוגיות:
* Class I{{כ}} (Minimal mesangial)
* Class II{{כ}} (Mesangial proliferative)

סיווגים אלו מעידים על תהליך דלקתי קל עם משקע של קומפלקסים אימוניים במסנגיום. בצורות אלה המחלה לרוב אינה מתקדמת ואינה מובילה לאי-ספיקת כליות ועל כן לרוב לא דורשת טיפול אימונוסופרסיבי.

* Class III{{כ}} (Focal lupus nephritis)
* Class IV{{כ}} (Diffuse lupus nephritis)

סיווגים אלה מעידים על שינויים פרוליפרטיביים אנדוקפילריים עם משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אנדותליאליים. צורה זו של גלומרולונפריטיס בעלת פרוגנוזה פחות טובה. ללא טיפול המחלה פרוגרסיבית ומתקדמת לאי ספיקת כליות ועל כן דרוש טיפול אימונוסופרסיבי אינטנסיבי. מבחינה קלינית צורה זו מתבטאת בפרוטאינוריה, משקע שתן נפריטי ו[[יתר לחץ דם]].

* Class V{{כ}} (Membranous)

סיווג זה מעיד על משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אפיתליאליים. מבחינה קלינית מחלה זו מתבטאת בפרוטאינוריה עם תסמונת נפרוטית ואילו התפקוד הכיליתי לרוב שמור.

* Class VI{{כ}} (Advanced sclerosing lupus nephritis)

סיווג זה מעיד על סקלרוזיס של 90% או יותר מהגלומרולי, ללא מחלה דלקתית פעילה. בצורה זו מדובר בהצטלקות בלתי הפיכה המתבטאת באי-ספיקת כליות ואינה מגיבה לטיפול אימונוסופרסיבי.

בנוסף לדירוג ההיסטולוגי ל-6 הקבוצות נהוג לדרג בכל קבוצה את מידת הפעילות הדלקתית (Activity index) ומידת השינויים הכרוניים (Chronicity index).

===מערכת הנשימה===

* פלאוריטיס מופיעה ב-30-60% מהחולים. פנאומוניטיס חדה מופיעה ב-1.4-4% בלבד מחולי זאבת אדמנתית מערכתית ומתבטאת בקוצר נשימה, שיעול, חום, כאב פלויריטי ולעיתים כיח דמי (המופטיזיס). בצילום חזה נראים תסנינים דיפוזיים שהכי בולטים בבסיסי הריאות. לעיתים קרובות התמונה דומה לדלקת ריאות זיהומית.
* דמם אלבואולרי הוא הסתמנות נדירה הפוגעת בפחות מ- 2% מהחולים. ההסתמנות דומה לזו של פנאומוניטיס חדה אך המהלך דוהר ומוביל לאי ספיקה נשימתית. התמותה במצב זה גבוהה ומגיעה לכדי 70-90%.
* מחלת ראות אינטרסטיציאלית איננה שכיחה בזאבת אדמנתית מערכתית ופוגעת ב-3-8% מהחולים. ההסתמנות הקלינית מתפתחת בהדרגה עם שעול כרוני יבש, קוצר נשימה במאמץ וכאב פלוירטי.
* [[תסחיף ריאתי]] - יש לחשוד בכך בכל חולה עם הסתמנות של כאב פלויריטי וקוצר נשימה, במיוחד בנוכחות נוגדני אנטיפוספוליפיד. אירועים תרומבואמבולים מופיעים ב-30-40% מהחולים להם יש נוגדני אנטיפוספוליפיד.
* [[יתר ל"ד ריאתי]] קשה נדיר בזאבת אדמנתית מערכתית אך יתר ל"ד ריאתי קל מופיע ב- 5-14% מהחולים.
* תסמונת התכווצות ריאה (Shrinking lung syndrome) הינה תסמונת נדירה של זאבת אדמנתית מערכתית הנובעת מהפרעה בתפקוד הסרעפת ומתבטאת בקוצר נשימה, כאב פלויריטי ונפחי ריאה ירודים, עם תמונה רסטריקטיבית בתפקודי ראות.

===מערכת הלב וכלי הדם===

תיתכן מעורבות כל מבני הלב:
* [[דלקת קרום הלב]] (פריקרדיטיס) היא ההסתמנות הלבבית השכיחה ביותר ומופיעה ב-20-30% מהחולים.
* [[דלקת שריר הלב]] (מיוקרדיטיס) מופיעה ב-9% מהחולים.
* [[דלקת פנים הלב]] (אנדוקרדיטיס) (Libman Sacks) - שכיחות אנדוקרדיטיס בזאבת אדמנתית מערכתית איננה ידועה. מרבית האוושות הנשמעות אינן קשורות במחלה מסתמית משמעותית. וגטציות שאינן על רקע זהום בקטריאלי כפי שתואר על ידי Libman ו-Sacks נראות ב-15-60% מהניתוחים לאחר המוות.
* מחלת לב כלילית מופיעה ב- 8-10% מהחולים. בנשים בגיל 35-44 הלוקות בזאבת אדמנתית מערכתית יש סיכוי פי 50 ללקות ב[[אוטם שריר הלב]] לעומת נשים בריאות באותה קבוצת גיל. גורמי הסיכון הקרדיווסקולרים המסורתייים הכוללים יתר ל"ד, הפרעה בפרופיל שומנים, [[סוכרת]] ומשקל יתר שכיחים יותר בזאבת אדמנתית מערכתית אך אינם מסבירים באופן מלא את הסיכון המוגבר לטרשת עורקים. ככל הנראה למחלה הדלקתית הכרונית, לנוגדני אנטיפוספוליפיד ולנוגדנים כנגד תאי אנדותל תרומה חשובה בסיכון מוגבר זה.

===מערכת המטולוגית===

;תיתכן פגיעה בשורה אחת או יותר
* בשורה האדומה האנמיה האופיינית היא אנמיה המוליטית קומבס חיובית. עם זאת חשוב לזכור שיתכנו סיבות רבות אחרות לאנמיה בזאבת אדמנתית מערכתית הכוללות [[אנמיה של מחלה כרונית]], אנמיה משנית לאי ספיקת כליות, [[אנמיה של חסר ברזל]], אנמיה משנית לתרופות המדכאות את מח העצם ועוד. על כן, לעיתים קרובות מדובר באנמיה משולבת.
* בשורה הלבנה תיתן לויקיפניה (חסר בתאי דם לבנים) ו/ או לימפופניה (חסר בתאים לימפוציטים) משנית למחלה פעילה .עם זאת יתכנו סיבות נוספות ללויקופניה או לימפופניה כולל דיכוי מח עצם משני לתרופות ו/או זיהום.
* תרומבוציטופניה (חסר בטסיות) עלולה להיות ביטוי לזאבת אדמנתית מערכתית פעילה. נוגדנים כנגד הטסיות שכיחים במחלה אך לא תמיד מלווים בתרומבוציטופניה. תיתכן תרומבוציטופניה כרונית, יציבה סביב 50,000 ללא עדות להתלקחות המחלה.

===מערכת העצבים המרכזית, ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית===

בזאבת אדמנתית מערכתית תיתכן מעורבות מערכת העצבים המרכזית או ההיקפית ו/או מעורבות נוירופסיכיאטרית. ההסתמנויות הנוירולוגיות והפסיכיאטריות כוללות מגוון רחב של תסמונות כגון מנינגיטיס אספטית, אירוע מוחי, פרכוסים, מונונוירופתיה, פולינוירופתיה, [[מצב בלבולי חריף]], ירידה קוגניטיבית, דיכאון, פסיכוזה ועוד.

==אבחנה==

האבחנה מבוססת על מכלול של תסמינים קליניים וממצאי מעבדה העלולים להופיע בעת ובעונה אחת או באופן מצטבר לאורך תקופת המעקב. הקריטריונים לסיווג זאבת אדמנתית מערכתית (Classification criteria) נועדו לצרכי מחקר אך בדומה למצבים אחרים בראומטולוגיה נשענים על קריטריונים אלה גם בעבודה הקלינית.

;לצרכי סיווג של זא"מ דרושים 4 קריטריונים מתוך 11:
* פריחת פרפר - פריחה אריתמטוטית על הלחיים וגשר האף, ללא מעורבות הקפל הנזולביאלי.
* פריחת דיסקואיד לופוס - פריחה אריתמטוטית מורמת עם קשקשת, אטרופיה והצטלקות.
* פריחה בעקבות חשיפה לשמש.
* כיבים בפה או ברירית האף - לרוב לא כואבים.
* [[דלקת מפרקים]] - לא ארוסיבית, מערבת לפחות 2 מפרקים.
* דלקת בקרום הלב או בקרום הריאה.
* דלקת בכליות - פרוטאינוריה של 500 מ"ג ליממה או יותר או גלילי תאים.
* פגיעה במערכת העצבים המרכזית - פרכוסים או פסיכוזה.
* [[אנמיה המוליטית]] או [[לויקופניה]] </mm34000, או לימפופניה <1500/mm3 או תרומבוציטופניה < 100000/mm3
* Anti ds-DNA antibody או Anti-Smith antibody או Antiphospholipid antibody
* ANA) Antinuclear antibody) חיובי

;ממצאי מעבדה נוספים:
ניתן למצוא בחולי זאבת אדמנתית מערכתית מכלול נוגדנים עצמיים עם רגישות וסגוליות שונה והקשרים קליניים שונים:
* Anti dsDNA מופיעים ב-50-60% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליתית. תנודות בטיטר הנוגדנים משמש ככלי למעקב אחר פעילות המחלה.
* Anti-ssDNA מופיעים ב-60-70% מהחולים אך איננו ספציפי ולא בשימוש.
* Anti-histone antibodies מופיעים ב-70% מהחולים ובלמעלה מ-90% מהחולים עם זאבת מערכתית מושרית תרופות (Drug induced LE).
* Anti-Ro antibodies{{כ}} (Anti-SSA) מופיעים ב-30% מהחולים . נקשר לזאבת נאונטלית ולזאבת עורית תת חריפה.
* Anti-La antibodies{{כ}} (Anti-SSB) מופיעים ב- 15 % מהחולים. נקשר לזאבת נאונטלית ולזאבת עורית תת חריפה.
* Anti-Sm antibodies מופיעים ב-30% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליה ומערכת העצבים המרכזית.
* Anti-RNP מופיעים ב-10% מהחולים, איננו ספציפי לזאבת אדמנתית מערכתית ומופיע בשכיחות גבוהה במחלת רקמת חיבור מעורבת (Mixed connective tissue disease).
* Antiphospholipid antibodies כולל Anticardiolipin ,Anti-2 glycoprotein I ,Lupus anticoagulant מופיעים ב-30-40% מהחולים ונקשר באירועים תרומבוטיים והפלות חוזרות.

==טיפול==

הטיפול בזאבת אדמנתית מערכתית מהווה אתגר. מטרות הטיפול כוללות שליטה טובה בפעילות המחלה הדלקתית ומניעת נזק לרקמות והאיברים השונים משנית למחלה הפעילה ובנוסף, מניעת נזק מצטבר ובלתי הפיך מהתרופות הכוללות לעיתים קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים וטיפולים אימונסופרסיביים.

===טיפול לא-תרופתי===

לנוכח שיעור גבוה של נזק בלתי הפיך המצטבר בחולים הלוקים בזאבת אדמנתית מערכתית יש להקפיד על רפואה מונעת כמרכיב טיפול חשוב ביותר. רפואה מונעת זו כוללת:
* הימנעות מחשיפה לשמש
* הפסקת [[עישון]]
* טיפול פעיל בגורמי סיכון קרדיווסקולרים כולל ירידה במשקל, איזון לחץ דם מיטבי, איזון [[סוכרת]] וטיפול אינטנסיבי בהפרעה בפרופיל שומנים עם ערכי מטרה של LDL cholesterol של 100 ומטה.

===טיפול תרופתי===

בחירת הטיפול מבוססת על חומרת המחלה והמערכות המעורבות:
;טפול בתרופה ממשפחת תרופות נוגדות מלריה
[[Plaquenil]]{{כ}} (Hydroxycholoroquine) היא התרופה נוגדת מלריה הנמצאת בשימוש הרחב ביותר בזאבת אדמנתית מערכתית. טיפול זה מקובל כטיפול בסיסי המומלץ בכל החולים באופן קבוע. המלצה זו מבוססת על עבודות רבות המדגימות כי לתרופות אלו מספר יתרונות חשובים. הן יעילות מאד לטיפול בעייפות האופיינית לחולי זא"מ; דלקת המפרקים; ההסתמנויות העוריות; נשירת השיער. בנוסף ליעילות זו, הן בעלות אפקט "מייצב" מחלה ומונע התלקחויות. בעבודות בהן נעשה ניסיון להפסיק טיפול בפלקווניל לאחר שהושגה הפוגה הסיכוי להתלקחות היה פי 2.5 בהשוואה לחולים שהמשיכו טיפול קבוע בפלקווניל בעת הפוגה. הסיכון להתלקחות קשה היה פי 6 בחולים שלא נטלו פלקווניל. בנוסף, נמצא כי הפלווקניל בעלת השפעה אנטי-אגרגנטית מתונה ואף מפחיתה באופן מתון רמות כולסטרול וכך מסייעת במניעת טרשת העורקים המואצת השכיחה בחולי זא"מ.
;NSAIDs
תרופות נוגדות דלקת לא סטרויאדליות יעילות לטיפול בארתרלגיה/ארתריטיס ובפלויריטיס או פריקרדיטיס קלים.
;קורטיקוסטרואידים
יעילים לטיפול בכל ההסתמנויות של זא"מ הנובעות מתהליך דלקתי פעיל אך יש להימנע מטיפול זה בהסתמנויות קלות כגון ארתרלגיה / ארתריטיס ותפרחות שונות. נתן להסתפק במינונים מתונים של 20-30 מ"ג ליום במקרים של פלויריטיס או פריקרדיטיס. ואילו במצבים של אנמיה המולטית קשה, תרומבוציטופניה משמעותית או נפריטיס לרוב נדרשים מינונים גדולים יותר של 1 מ"ג/ק"ג ליום בעת ההתפרצות עם ירידה הדרגתית במינונים בהתאם לתגובה לטיפול. מינונים גדולים, במתן תוך ורידי בפולס (במינונים של 500-1000 מ"ג ליום למשך 3 ימים ברציפות) מקובלים במצבים של נפריטיס קשה או מעורבות מערכת עצבים מרכזית קשה.
;טיפולים אימונוסופרסיביים
נמצאים בשימוש בנפריטיס פעילה ובמקרים בהם נדרש steroid sparing agent כדי להפחית צריכה של מינונים גדולים של קורטיקוסטרואידים ולשמר הפוגה שהושגה.
;הטפולים האימונוסופרסיביים העומדים לרשותנו כוללים:
* Methotrexate - במינונים של 7.5 עד 25 מ"ג פעם בשבוע: בשימוש בעיקר לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק.
* Azathioprine - ניתן במינון של 2.5- 1.5 מ"ג / ק"ג: בשימוש לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק, כ-steroid sparing agent במצבים בהם נדרשו סטרואידים כדי להשיג הפוגה, וכן כטיפול אחזקה בלופוס נפריטיס לאחר שהושגה הפוגה.
* Mycophenolate Mofetil{{כ}} (Cellecpt) - ניתן לרוב במינון של 2-3 ג"ר ליום לטיפול בלופוס נפריטיס (Class III, IV, V) לצורך אינדוקציה של הפוגה וכן לצורך אחזקת הפוגה.
* Cyclophosphamide - בשימוש ללופוס נפריטיס ולמעורבות מערכות חיוניות כגון מעורבות דלקתית של מערכת העצבים המרכזית, פנאומיטיס כרונית. קיימים שני פרוטוקולים לטיפול בציקלופסופאמיד בחולים הלוקים בנפריטיס:
*# פרוטוקול ה-NIH (high dose :(במינון של 500-1000 מ"ג/מ2 שטח גוף, אחת לחודש במשך חצי שנה ובהמשך אחת ל- 3 חודשים למשך לפחות שנה לאחר שהושגה הפוגה.
*# פרוטוקול ה-Eurolupus{{כ}} (low dose): במינון של 500 מ"ג אחת לשבועיים, סה"כ 6 עירויים ובהמשך אחזקה בעזרת אזאתיופרין או מיקופנולאט מופטיל סה"כ כ- 3-5 שנים של טיפול.
;Cyclosporine
בשימוש ללופוס נפריטיס, בעיקר ל- Class V . לרוב תרופה זו איננה בשימוש בשל תופעות הלוואי ולנוכח אפשרויות הטיפול החלופיות הקיימות.

===טיפולים נוספים===

IVIg - בשימוש לטיפול במצבים של תרומבוציטופניה או אנמיה המוליטית קשה במינונים של 2 ג"ר/ק"ג אחת לחודש. טיפול זה לרוב מהווה "גישור" עד להשגת שפור ע"י שימוש בתרופה אימונוסופרסיבית.
Thalidomide - בשימוש לטיפול בהסתמנות עורית קשה כגון Discoid LE כאשר זו עמידה
לטיפול בתרופות נוגדות מלריה / methotrexate/ azathioprine .

===תרופות חדשות===

;Rituxumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD20 המצוי על תאי B אשר גורמת לסילוק תאי B לתקופה של 6-9 חודשים. יעילותה ב-SLE הודגמה בסדרות של חולי זא"מ אשר לקו בהתסמנויות קשות ועמידות לטיפולים המקובלים כגון: ציטופניות קשות; לופוס נפריטיס; מעורבות CNS עם תוצאות טובות. אך, במחקרים גדולים, מבוקרים, כפולי סמויות יעילות התכשיר לא הוכחה בזא"מ ועל כן התרופה איננה רשומה לאינדיקציה זו. פורסמו 2 מחקרים מבוקרים: האחת לטיפול בזא"מ ללא מעורבות כיליה או CNS והשניה בחולי זא"מ עם נפריטיס קשה. בשני המחקרים זרוע האינבו כללה טיפול יעיל (במחקר הראשון קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים ובמחקר השני סלספט): כך שלא ניתן היה להדגים יעילות הטיפול בריתוקסימאב בחולים אלה.

;Belimumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד ציטוקין ה-BLyS{{כ}} (B Lymphocyte Stimulating protein). ציטוקין זה אחראי על פרוליפרציה ודיפרנציאציה של תאי B. תכשיר זה אינו גורם לסילוק תאי B. תרופה זו נבדקה והוכחה כיעילה בחולי זא"מ הלוקים במחלה מתונה עד קשה, אך ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית. היא אושרה ע"י ה-FDA ורשומה היום בשם [[Benlysta]] לטפול בזא"מ בחומרה בינונית עד קשה, ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית.

;Epratuzumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD22 המצוי על תאי B. תכשיר זה גורם לירידה במספר ובתפקוד תאי B אך אינו גורם לסילוק התאים. התרופה נבדקה במחקר גדול, פאזה II בחולים עם זא"מ בינונית עד קשה עם תוצאות טובות וכעת מתנהל מחקר פאזה III, בינלאומי, רב מרכזי.

==פרוגנוזה==

בעשורים האחרונים חל שינוי מהותי בפרוגנוזה של חולי זא"מ. שיעורי השרידות עלו בחמש העשורים האחרונים מפחות מ-50% ב-5 שנים (בשנת 1955) ללמעלה מ- 80% ב- 20 שנה (בעשור האחרון). עם זאת עדיין שיעור התמותה בקרב חולי זא"מ הוא פי 3-5 מזו של אוכלוסיה בריאה. התמותה בעבר נבעה בעיקר מהמחלה הפעילה ומזיהומים אך עם השיפור המשמעותי בטיפול במחלה הפעילה והאבחון המוקדם אנו עדים לשרידות גבוהה יותר ולתמותה מאוחרת מסיבוכי הטיפול ונזק בלתי הפיך.

'''נזק בלתי הפיך''': בשנים האחרונות הושם דגש מיוחד על מניעת נזק בלתי הפיך מהמחלה ומהטיפולים התרופתיים. הורכב דירוג לנזק בלתי הפיך (damage) הקרוי SLICC/ACR damage index אשר מדרג את הנזק הבלתי הפיך באיברים שונים כגון: קטרקט משנית לטפול ממושך בסטרואידים, AVN, אי ספיקת כליות סופנית, מחלת לב איסכמית, אי ספיקה שחלתית ועוד.

'''טרשת עורקים מואצת''': טרשת העורקים המואצת מתפתחת בכ-8-10% מחולי זא"מ ופוגעת גם בנשים צעירות. בעבודה אחת נמצא ששיעור אוטם שריר הלב בנשים בגיל 35-44 הינו פי 50 מהיארעות אוטם שריר הלב באוכלוסיית נשים בריאה באותו גיל. בשנים האחרונות בוצעו מחקרים רבים שחקרו את הסיבות לשיעור יתר של טרשת עורקים. מקובל היום לחשוב שחוברים יחד מספר גורמים לכך: שכיחות יתר של גורמי סיכון קרדיווסקולרים מסורתיים בקרב חולים הלוקים בזא"מ כולל: משקל יתר, יתר ל"ד, סכרת ודיסליפדמיה וכן גורמים הנובעים מהמחלה הדלקתית עצמה המובילים לנזק אנדותליאלי וטרשת עורקים מואצת.

סמנים לפרוגנוזה פחות טובה: אי-ספיקת כליות, תסמונת נפרוטית, תרומבוציטופניה, מוצא אפרו-אמריקני, מצב סוציו-אקונומי נמוך.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

* Hahn BH. An overview of the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. In: Wallace DJ, Hahn BH, editors. Dubois' lupus erythematosus. Baltimore:Williams & Wilkins; 2002 p. 69-75.
* Davisdon A, Arnow C. Pathogenesis and treatment of systemic lupus erythematosus nephritis.Curr Opin Rheumatol 2006;18:468-475.
* Genome-wide association scan in women with systemic lupus erythematosus identifies susceptibility variants in ITGAM, PXK, KIAA1542 and other loci. Nat Genet; 2008 40(2):204-10.
* Niewold TB, Adler JE, Glenn SB, Lehman TJ, Harley JB, Crow MK. Age- and sex-related patterns of serum interferon-alpha activity in lupus families.Arthritis Rheum. 2008;58(7):2113-9.
* Rahman A, Isenberg DA. Systemic lupus erythematosus (Review) N Engl J Med. 2008;358(9):929-39.
* Gladman DD, Urowitz MB, Rahman P, Ibanez D, Tam LS. Accrual of organ damage over time in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2003;30:1955–9.
* Urowitz MG, Ibanez D, SLICC members: Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) inception cohort registry to study risk factors for atherosclerosis: initial report. Arthritis Rheum 2004; 50(suppl 9):S594.
* Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D, et al. Immunosuppressive therapy in lupus. Nephritis: The Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophoosphamide. Arthritis Rheum 2002;46:2121-2131.
* Chan TM, LiFK, Tang CS, et al. Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2000;343:1156-1162.
* Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C, et al. Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis. N Engl J Med 2005;353:2219-2228.
* Contreras G, Pardo V, Leclercq B, et al. Sequential therapies for proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2004;971-980.
* Leandro MJ, Edwards JC, Cambridge G, et al: An open label study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2002; 46:2673-2677.
* Merrill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ, Shanahan JC, et al. Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial. Arthritis Rheum 2010;62(1):222-33.
* Terrier B, Amoura Z, Ravaud P, et al.Safety and efficacy of rituximab in systemic lupus erythematosus: results from 136 patients from the French AutoImmunity and Rituximab registry. Arthritis Rheum. 2010;62(8):2458-66.
* Ramos-Casals M, Diaz-Lagares C, Soto-Cardenas MJ,et al. Rituximab therapy in lupus nephritis: current clinical evidence. Clin Rev Allergy Immunol. 2011;40(3):159-69.
* Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE,et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo- controlled, phase 3 trial.Lancet. 2011;377(9767):721-31.

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר דפנה פארן, [http://www.rambam.org.il/%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%A7%D7%95%D7%AA+%D7%95%D7%9E%D7%A8%D7%A4%D7%90%D7%95%D7%AA/%D7%90%D7%92%D7%A3+%D7%A4%D7%A0%D7%99%D7%9E%D7%99/%D7%A8%D7%99%D7%90%D7%95%D7%9E%D7%98%D7%95%D7%9C%D7%95%D7%92%D7%99%D7%94/default.htm היחידה לראומטולוגיה], [http://www.rambam.org.il/ המרכז הרפואי רמב"ם], [http://www.rheumatology.org.il/ האיגוד הישראלי לראומטולוגיה]}}

[[קטגוריה:אלרגיה ואימונולוגיה]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:האיגוד הישראלי לראומטולוגיה|*, זאבת]]

זאבת אדמנתית מערכתית - Systemic lupus erythematosus

2012-01-25T18:17:16Z

איילת פרדר:

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Butterflyrash.jpg|250px]]
|כיתוב תמונה=פריחה דמוית פרפר, האופיינית לזאבת
|שם עברי=זאבת אדמנתית מערכתית
|שם לועזי=Systemic lupus erythematosus
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|L|93||l|80}}, {{ICD10|M|32||m|30}}
|ICD-9={{ICD9|710.0}}
|MeSH={{MeSH|D008180}}
|יוצר הערך=ד"ר דפנה פארן{{ש}}[[קובץ:Reumatology_(2).jpg]]
|אחראי הערך=
}}

'''זאבת אדמנתית מערכתית''' ('''SLE''';{{כ}} '''Systemic lupus erythematosus'''; '''זא"מ''') היא מחלה דלקתית אוטואימונית הרווחת בכל העולם. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם על ידי הנוגדנים העצמיים והקומפלקסים האימוניים. תיתכן פגיעה במערכת אחת או יותר על כן ההסתמנות הקלינית מגוונת ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכות המעורבות. מהלך המחלה מתאפיין בהפוגות והתלקחויות. אבחון המחלה מבוסס על מכלול ממצאים קליניים ומעבדתיים. הטיפול במחלה מותאם לחומרת המחלה ולמערכות הנגועות ומבוסס על טיפול בתרופות נוגדות [[מלריה]] בכל החולים ותוספת טיפול בקורטיקוסטרואידים ו/או אימונוסופרסיה בהתאם למערכת המעורבת וחומרת המחלה.

==אפידמיולוגיה==

זאבת אדמנתית מערכתית רווחת בכל העולם אך שכיחותה שונה באוכלוסיות שונות. בארה"ב שכיחות המחלה כ-15-50/100000. שיא היארעות המחלה בגיל הפוריות. בגיל זה המחלה שכיחה יותר בנשים ביחס של 9:1 עד 12:1 ואילו בגיל הילדות ובגיל שלאחר הבלות יחס גברים: נשים כ-2-3:1. המחלה שכיחה יותר בקבוצות אתניות שונות, באופן בולט בשחורים ממוצא אפרו-אמריקני בהם השכיחות היא פי שלושה.

==אטיולוגיה==

האטיולוגיה של זאבת אדמנתית מערכתית איננה ידועה אך התפתחות המחלה תלויה במכלול של גורמים גנטיים, הורמוני מין וגורמים סביבתיים התורמים להתפרצות המחלה. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים משני לפעילות יתר של לימפוציטים מסוג B ו-T, הפרעה בפינוי קומפלקסים אימוניים, הפרעה בטולרנטיות, הפרעה בטיפול בתאים אפופטוטיים והפרעה בתפקוד תאי T ותאי NK. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם במספר מנגנונים: התקשרות ישירה של נוגדנים לרקמה, התקשרות ישירה של נוגדנים לממברנות תאים ו/או משני למשקע של קומפלקסים אימוניים ברקמות אשר משפעלים משלים וגורמים לתהליך דלקתי מקומי הרסני.

===נטייה גנטית===

גורמים גנטיים תורמים לפגיעה בטולרנטיות האימונית, מקודדים נוגדנים עצמיים שונים, קשורים בשפעול תאי B, קשורים בפעילות אינטרפרון ועוד.
מדובר במחלה מולטיגנית. נתן למצוא גן בודד האחראי למחלה בפחות מ- 5% מהחולים. חסרים הומוזיגוטיים למרכיבים המוקדמים של משלים C1q, C1r, C1s, C4, C2)) מגבירים את הנטייה למחלה. חסר C4A הוא הגן בתאחיזה ל-HLA אשר תואר בשכיחות הגבוהה ביותר כקשור לזאבת אדמנתית מערכתית.

בשנים האחרונות פורסמו תוצאות של שני Genome Wide Association Studies{{כ}} (GWAS) אשר אתרו וריאנטים גנטיים נוספים המקנים סיכון ללקות בזאבת אדמנתית מערכתית:

[[קובץ:‫טבלהזאבת.jpg|מרכז]]

דרושים מספר רב של גנים כדי להקנות סיכון לחלות במחלה. בקרובי משפחה של חולים יש שכיחות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית. בתאומים זהים המתאם הוא 24-58%.

===הורמוני מין===

להורמוני מין ככל הנראה תרומה חשובה בהתפרצות המחלה לנוכח ההבדל הגדול בשכיחות בין נשים לגברים בגיל הפוריות. בחולים הלוקים בזאבת אדמנתית מערכתית הודגמו רמות נמוכות יותר של אנדרוגנים ורמות גבוהות יותר של אסטרוגן ופרולקטין. בנוסף נצפתה הפרעה במטבוליזם של הורמוני מין בלוקים במחלה, עם עליה בהידרוקסילציה של טסטוסטרון לאסטרדיול ועליה בהידרוקסילציה של אסטרדיול לאסטרון בגברים ובנשים. שימוש בגלולות למניעת הריון המכילות אסטרוגן וטיפול הורמונלי חליפי לאחר הבלות נקשרו בהיארעות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית.

;גורמים סביבתיים
* [[עישון]] סיגריות דווח בחלק מהעבודות כמגביר את הסיכון ללקות במחלה.
* חשיפה לקרני UV עלולה להוביל להתלקחות זאבת אדמנתית מערכתית העלולה להתבטא בפריחות, חום והסתמנות סיסטמית.
* זיהומים וירליים, ובמיוחד זיהום ב- EBV תואר כיכול לתרום להתפרצות המחלה.

==קליניקה==

ההסתמנות הקלינית בזאבת אדמנתית מערכתית מגוונת מאד ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכת או המערכות המעורבות בתהליך הדלקתי. מבחינה קונסטיטוציולנית הביטויים אינם ספציפיים אך שכיחים ביותר כולל: עייפות בולטת, חום וירידה במשקל. חשוב לציין שהעייפות בזאבת אדמנתית מערכתית הינה תסמין בולט ושכיח ולעיתים קרובות מהווה הביטוי הראשון להתלקחות המחלה. מדובר בעייפות שאיננה מוטבת לאחר שינה.

המעורבות המערכתית עלולה לפגוע באחת או יותר מהמערכות הבאות:
* עור
* מפרקים
* קרומים (פלאורה, פריקרד, פריטוניאום)
* כליות
* מערכת הנשימה
* מערכת הלב וכלי הדם
* מערכת המטולוגית
* מערכת העצבים המרכזית , ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית

===עור===

ניתן לחלק את ההסתמנות בעור לצורה חדה, תת-חדה וכרונית.

* '''פריחה חדה (Acute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחת Malar rash{{כ}} (Butterfly rash)- המערבת לחיים וגשר אף, ללא מעורבות קפלים נאזולביאלים. מדובר בפריחה אדומה, מורמת, החולפת בתקופות של הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה פוטוסנסטיבית העלולה להופיע בכל אזור חשוף לשמש. הפריחה מופיעה בעת מחלה פעילה וחולפת באת הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה שלפוחיתית (Bullous lupus erytjematosus) - איננה מותירה צלקת

* '''פריחה תת חדה (Subacute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחה פסוריאטיפורמית - פריחה דמוית [[ספחת]] המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.
* פריחה אנולרית - פריחה דמוית טבעות המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.

* '''פריחה כרונית (Discoid lupus erythematosus / Chronic cutaneous lupus erythematosus )'''
** זאבת דיסקואיד (DLE) היא מחלה דלקתית של העור היכולה להופיע כמחלה נפרדת או כאחד הביטויים של זאבת אדמנתית מערכתית .הנגעים העוריים שטוחים או מעט מורמים, בצבע אדמדם, עם גבול ברור והיפרפיגמנטרי, מלווה בקשקשת. עם הזמן הנגעים נעשים עגולים ודמויי מטבע, עם מרכז שטוח, מצולק והיפופיגמנטרי. הנגעים מופיעים בדרך כלל באזורים חשופים לשמש אך גם באזורים לא חשופים, בעיקר על הקרקפת. נגעים בקרקפת עלולים להוביל להצטלקות ואובדן שיער בלתי הפיך באזור הנגוע. זאבת דיסקואיד מתפתחת ב-15-30% מחולי זאבת אדמנתית מערכתית ויכולה להיות הביטוי הראשון למחלה ב-5-10% מהחולים. זאבת דיסקואיד בדרך כלל מופיעה בגיל 40-20, פוגעת בשני המינים ביחס נשים:גברים 1:3 והינה פי 7 פחות שכיחה מזאבת אדמנתית מערכתית.

יתכנו ביטויים עוריים נוספים שכיחים יחסית, אך אינם ספציפיים למחלה כולל: נשירת שיער דיפוזית בעת התלקחות החולפת בעת רגיעה, כיבים בחלל הפה והאף שלרוב אינם כואבים, תהליך דלקתי של השומן התת- עורי (פניקוליטיס), וסקוליטיס עורית, ליבדו רטיקולריס (פריחה דמוית רשת בגוון סגלגל, לרוב בגפיים).

===מפרקים===

דלקת מפרקים (ארתריטיס) הינה ההסתמנות השכיחה ביותר בזאבת אדמנתית מערכתית ומופיעה ב-95-35% מהחולים במהלך מחלתם. תיתכן גם טנוסינוביטיס. עם זאת הארתריטיס לרוב קלה ואיננה ארוסיבית. הנוזל הסינוביאלי דלקתי בצורה קלה. לעיתים רחוקות תיתכן מעורבות מפרקית המובילה לדפורמציה בידיים הקרויה Jaccoud arthropathy המופיעה ב- 3-43% מחולי זאבת אדמנתית מערכתית. הדפורמציה נובעת מסובלוקסציה של המפרקים בין עצם המסרק לגליל המקורב ( metacarpo-phalangeal joints) בידיים, ללא עדות לארוסיות בצילומי רנטגן. הסתמנות זו נובעת ממעורבות דלקתית של רקמות רכות וגידים ולא מארוסיות.

===קרומים===

* פלאוריטיס: תהליך דלקתי של קרום הריאה מופיע ב-30-60% מהחולים.
* פריקרדיטיס: תהליך דלקתי של קרום הלב מופיע ב- 20-30% מהחולים.
* פריטוניטיס: מופיע בשיעור נמוך של חולים.

===כליות===

מעורבות כיליתית בזאבת אדמנתית מערכתית שכיחה ומופיעה ב-30-65% מהלוקים במחלה. מעורבות זו מופיעה כהסתמנות ראשונה של המחלה רק ב-3-6% מהמקרים. הנפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית מתאפיינת בתהליך דלקתי גלומרולי וטובולואינטרסטיציאלי המתווך על יד קומפלקסים אימוניים ומוביל לאי-ספיקת כליות בעד 30% מהחולים הלוקים בנפריטיס. קומפלקסים אימוניים השוקעים במסנגיום או בסוב-אנדותל מגייסים תאי דלקת ומשלים ומשפעלים משלים. התהליך הדלקתי המקומי מוגבר ע"י יצור מקומי בכיליה של מרכיבי משלים, ציטוקינים וכמוקינים.

לצורך אבחון נפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית נדרשים לפחות אחד מהממצאים הבאים:
# הפרשת חלבון בשתן של 500 מ"ג או יותר ביממה, או ממצא של חלבון +3 או יותר בבדיקת dipstick.
# גלילים בשתן: גלילי כדוריות אדומות, גלילים גרנולרים או גלילים מעורבים.
# המטוריה (>5 RBC/ high power field)
# לויקוציטוריה (>5 WBC/high power field)

;סיווג נפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית
מקובל לסווג ולדרג את התהליך הדלקתי בנפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית על פי הסיווג של ארגון הבריאות העולמי המתייחס לשינויים ההיסטולגיים בגלומרולי. סיווג זה עבר עדכון בשנת 2003 . מטרת העדכון האחרון היתה לשים דגש על ממצאים בעלי חשיבות קלינית תוך יישום הגדרות סטנדרטיות שיאפשרו אחידות ושיתוף פעולה בין מרכזים שונים.

סיווג זה כולל 6 קבוצות היסטולוגיות:
* Class I{{כ}} (Minimal mesangial)
* Class II{{כ}} (Mesangial proliferative)

סיווגים אלו מעידים על תהליך דלקתי קל עם משקע של קומפלקסים אימוניים במסנגיום. בצורות אלה המחלה לרוב אינה מתקדמת ואינה מובילה לאי-ספיקת כליות ועל כן לרוב לא דורשת טיפול אימונוסופרסיבי.

* Class III{{כ}} (Focal lupus nephritis)
* Class IV{{כ}} (Diffuse lupus nephritis)

סיווגים אלה מעידים על שינויים פרוליפרטיביים אנדוקפילריים עם משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אנדותליאליים. צורה זו של גלומרולונפריטיס בעלת פרוגנוזה פחות טובה. ללא טיפול המחלה פרוגרסיבית ומתקדמת לאי ספיקת כליות ועל כן דרוש טיפול אימונוסופרסיבי אינטנסיבי. מבחינה קלינית צורה זו מתבטאת בפרוטאינוריה, משקע שתן נפריטי ו[[יתר לחץ דם]].

* Class V{{כ}} (Membranous)

סיווג זה מעיד על משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אפיתליאליים. מבחינה קלינית מחלה זו מתבטאת בפרוטאינוריה עם תסמונת נפרוטית ואילו התפקוד הכיליתי לרוב שמור.

* Class VI{{כ}} (Advanced sclerosing lupus nephritis)

סיווג זה מעיד על סקלרוזיס של 90% או יותר מהגלומרולי, ללא מחלה דלקתית פעילה. בצורה זו מדובר בהצטלקות בלתי הפיכה המתבטאת באי-ספיקת כליות ואינה מגיבה לטיפול אימונוסופרסיבי.

בנוסף לדירוג ההיסטולוגי ל-6 הקבוצות נהוג לדרג בכל קבוצה את מידת הפעילות הדלקתית (Activity index) ומידת השינויים הכרוניים (Chronicity index).

===מערכת הנשימה===

* פלאוריטיס מופיעה ב-30-60% מהחולים. פנאומוניטיס חדה מופיעה ב-1.4-4% בלבד מחולי זאבת אדמנתית מערכתית ומתבטאת בקוצר נשימה, שיעול, חום, כאב פלויריטי ולעיתים כיח דמי (המופטיזיס). בצילום חזה נראים תסנינים דיפוזיים שהכי בולטים בבסיסי הריאות. לעיתים קרובות התמונה דומה לדלקת ריאות זיהומית.
* דמם אלבואולרי הוא הסתמנות נדירה הפוגעת בפחות מ- 2% מהחולים. ההסתמנות דומה לזו של פנאומוניטיס חדה אך המהלך דוהר ומוביל לאי ספיקה נשימתית. התמותה במצב זה גבוהה ומגיעה לכדי 70-90%.
* מחלת ראות אינטרסטיציאלית איננה שכיחה בזאבת אדמנתית מערכתית ופוגעת ב-3-8% מהחולים. ההסתמנות הקלינית מתפתחת בהדרגה עם שעול כרוני יבש, קוצר נשימה במאמץ וכאב פלוירטי.
* [[תסחיף ריאתי]] - יש לחשוד בכך בכל חולה עם הסתמנות של כאב פלויריטי וקוצר נשימה, במיוחד בנוכחות נוגדני אנטיפוספוליפיד. אירועים תרומבואמבולים מופיעים ב-30-40% מהחולים להם יש נוגדני אנטיפוספוליפיד.
* [[יתר ל"ד ריאתי]] קשה נדיר בזאבת אדמנתית מערכתית אך יתר ל"ד ריאתי קל מופיע ב- 5-14% מהחולים.
* תסמונת התכווצות ריאה (Shrinking lung syndrome) הינה תסמונת נדירה של זאבת אדמנתית מערכתית הנובעת מהפרעה בתפקוד הסרעפת ומתבטאת בקוצר נשימה, כאב פלויריטי ונפחי ריאה ירודים, עם תמונה רסטריקטיבית בתפקודי ראות.

===מערכת הלב וכלי הדם===

תיתכן מעורבות כל מבני הלב:
* [[דלקת קרום הלב]] (פריקרדיטיס) היא ההסתמנות הלבבית השכיחה ביותר ומופיעה ב-20-30% מהחולים.
* [[דלקת שריר הלב]] (מיוקרדיטיס) מופיעה ב-9% מהחולים.
* [[דלקת פנים הלב]] (אנדוקרדיטיס) (Libman Sacks) - שכיחות אנדוקרדיטיס בזאבת אדמנתית מערכתית איננה ידועה. מרבית האוושות הנשמעות אינן קשורות במחלה מסתמית משמעותית. וגטציות שאינן על רקע זהום בקטריאלי כפי שתואר על ידי Libman ו-Sacks נראות ב-15-60% מהניתוחים לאחר המוות.
* מחלת לב כלילית מופיעה ב- 8-10% מהחולים. בנשים בגיל 35-44 הלוקות בזאבת אדמנתית מערכתית יש סיכוי פי 50 ללקות ב[[אוטם שריר הלב]] לעומת נשים בריאות באותה קבוצת גיל. גורמי הסיכון הקרדיווסקולרים המסורתייים הכוללים יתר ל"ד, הפרעה בפרופיל שומנים, [[סוכרת]] ומשקל יתר שכיחים יותר בזאבת אדמנתית מערכתית אך אינם מסבירים באופן מלא את הסיכון המוגבר לטרשת עורקים. ככל הנראה למחלה הדלקתית הכרונית, לנוגדני אנטיפוספוליפיד ולנוגדנים כנגד תאי אנדותל תרומה חשובה בסיכון מוגבר זה.

===מערכת המטולוגית===

;תיתכן פגיעה בשורה אחת או יותר
* בשורה האדומה האנמיה האופיינית היא אנמיה המוליטית קומבס חיובית. עם זאת חשוב לזכור שיתכנו סיבות רבות אחרות לאנמיה בזאבת אדמנתית מערכתית הכוללות [[אנמיה של מחלה כרונית]], אנמיה משנית לאי ספיקת כליות, [[אנמיה של חסר ברזל]], אנמיה משנית לתרופות המדכאות את מח העצם ועוד. על כן, לעיתים קרובות מדובר באנמיה משולבת.
* בשורה הלבנה תיתן לויקיפניה (חסר בתאי דם לבנים) ו/ או לימפופניה (חסר בתאים לימפוציטים) משנית למחלה פעילה .עם זאת יתכנו סיבות נוספות ללויקופניה או לימפופניה כולל דיכוי מח עצם משני לתרופות ו/או זיהום.
* תרומבוציטופניה (חסר בטסיות) עלולה להיות ביטוי לזאבת אדמנתית מערכתית פעילה. נוגדנים כנגד הטסיות שכיחים במחלה אך לא תמיד מלווים בתרומבוציטופניה. תיתכן תרומבוציטופניה כרונית, יציבה סביב 50,000 ללא עדות להתלקחות המחלה.

===מערכת העצבים המרכזית, ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית===

בזאבת אדמנתית מערכתית תיתכן מעורבות מערכת העצבים המרכזית או ההיקפית ו/או מעורבות נוירופסיכיאטרית. ההסתמנויות הנוירולוגיות והפסיכיאטריות כוללות מגוון רחב של תסמונות כגון מנינגיטיס אספטית, אירוע מוחי, פרכוסים, מונונוירופתיה, פולינוירופתיה, [[מצב בלבולי חריף]], ירידה קוגניטיבית, דיכאון, פסיכוזה ועוד.

==אבחנה==

האבחנה מבוססת על מכלול של תסמינים קליניים וממצאי מעבדה העלולים להופיע בעת ובעונה אחת או באופן מצטבר לאורך תקופת המעקב. הקריטריונים לסיווג זאבת אדמנתית מערכתית (Classification criteria) נועדו לצרכי מחקר אך בדומה למצבים אחרים בראומטולוגיה נשענים על קריטריונים אלה גם בעבודה הקלינית.

;לצרכי סיווג של זא"מ דרושים 4 קריטריונים מתוך 11:
* פריחת פרפר - פריחה אריתמטוטית על הלחיים וגשר האף, ללא מעורבות הקפל הנזולביאלי.
* פריחת דיסקואיד לופוס - פריחה אריתמטוטית מורמת עם קשקשת, אטרופיה והצטלקות.
* פריחה בעקבות חשיפה לשמש.
* כיבים בפה או ברירית האף - לרוב לא כואבים.
* [[דלקת מפרקים]] - לא ארוסיבית, מערבת לפחות 2 מפרקים.
* דלקת בקרום הלב או בקרום הריאה.
* דלקת בכליות - פרוטאינוריה של 500 מ"ג ליממה או יותר או גלילי תאים.
* פגיעה במערכת העצבים המרכזית - פרכוסים או פסיכוזה.
* [[אנמיה המוליטית]] או [[לויקופניה]] </mm34000, או לימפופניה <1500/mm3 או תרומבוציטופניה < 100000/mm3
* Anti ds-DNA antibody או Anti-Smith antibody או Antiphospholipid antibody
* ANA) Antinuclear antibody) חיובי

;ממצאי מעבדה נוספים:
ניתן למצוא בחולי זאבת אדמנתית מערכתית מכלול נוגדנים עצמיים עם רגישות וסגוליות שונה והקשרים קליניים שונים:
* Anti dsDNA מופיעים ב-50-60% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליתית. תנודות בטיטר הנוגדנים משמש ככלי למעקב אחר פעילות המחלה.
* Anti-ssDNA מופיעים ב-60-70% מהחולים אך איננו ספציפי ולא בשימוש.
* Anti-histone antibodies מופיעים ב-70% מהחולים ובלמעלה מ-90% מהחולים עם זאבת מערכתית מושרית תרופות (Drug induced LE).
* Anti-Ro antibodies{{כ}} (Anti-SSA) מופיעים ב-30% מהחולים . נקשר לזאבת נאונטלית ולזאבת עורית תת חריפה.
* Anti-La antibodies{{כ}} (Anti-SSB) מופיעים ב- 15 % מהחולים. נקשר לזאבת נאונטלית ולזאבת עורית תת חריפה.
* Anti-Sm antibodies מופיעים ב-30% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליה ומערכת העצבים המרכזית.
* Anti-RNP מופיעים ב-10% מהחולים, איננו ספציפי לזאבת אדמנתית מערכתית ומופיע בשכיחות גבוהה במחלת רקמת חיבור מעורבת (Mixed connective tissue disease).
* Antiphospholipid antibodies כולל Anticardiolipin ,Anti-2 glycoprotein I ,Lupus anticoagulant מופיעים ב-30-40% מהחולים ונקשר באירועים תרומבוטיים והפלות חוזרות.

==טיפול==

הטיפול בזאבת אדמנתית מערכתית מהווה אתגר. מטרות הטיפול כוללות שליטה טובה בפעילות המחלה הדלקתית ומניעת נזק לרקמות והאיברים השונים משנית למחלה הפעילה ובנוסף, מניעת נזק מצטבר ובלתי הפיך מהתרופות הכוללות לעיתים קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים וטיפולים אימונסופרסיביים.

===טיפול לא-תרופתי===

לנוכח שיעור גבוה של נזק בלתי הפיך המצטבר בחולים הלוקים בזאבת אדמנתית מערכתית יש להקפיד על רפואה מונעת כמרכיב טיפול חשוב ביותר. רפואה מונעת זו כוללת:
* הימנעות מחשיפה לשמש
* הפסקת [[עישון]]
* טיפול פעיל בגורמי סיכון קרדיווסקולרים כולל ירידה במשקל, איזון לחץ דם מיטבי, איזון [[סוכרת]] וטיפול אינטנסיבי בהפרעה בפרופיל שומנים עם ערכי מטרה של LDL cholesterol של 100 ומטה.

===טיפול תרופתי===

בחירת הטיפול מבוססת על חומרת המחלה והמערכות המעורבות:
;טפול בתרופה ממשפחת ה-Antimalarial drugs
Plaquenil{{כ}} (hydroxycholoroquine) היא התרופה נוגדת מלריה הנמצאת בשימוש הרחב ביותר בזא"מ. טיפול זה מקובל כטיפול בסיסי המומלץ בכל חולה זא"מ באופן קבוע. המלצה זו מבוססת על עבודות רבות המדגימות כי לתרופות אלו מספר יתרונות חשובים. הן יעילות מאד לטיפול בעייפות האופיינית לחולי זא"מ; דלקת המפרקים; ההסתמנויות העוריות; נשירת השיער. בנוסף ליעילות זו, הן בעלות אפקט "מייצב" מחלה ומונע התלקחויות. בעבודות בהן נעשה ניסיון להפסיק טיפול בפלקווניל לאחר שהושגה הפוגה הסיכוי להתלקחות היה פי 2.5 בהשוואה לחולים שהמשיכו טיפול קבוע בפלקווניל בעת הפוגה. הסיכון להתלקחות קשה היה פי 6 בחולים שלא נטלו פלקווניל. בנוסף, נמצא כי הפלווקניל בעלת השפעה אנטי-אגרגנטית מתונה ואף מפחיתה באופן מתון רמות כולסטרול וכך מסייעת במניעת טרשת העורקים המואצת השכיחה בחולי זא"מ.
;NSAIDs
תרופות נוגדות דלקת לא סטרויאדליות יעילות לטיפול בארתרלגיה/ארתריטיס ובפלויריטיס או פריקרדיטיס קלים.
;קורטיקוסטרואידים
יעילים לטיפול בכל ההסתמנויות של זא"מ הנובעות מתהליך דלקתי פעיל אך יש להימנע מטיפול זה בהסתמנויות קלות כגון ארתרלגיה / ארתריטיס ותפרחות שונות. נתן להסתפק במינונים מתונים של 20-30 מ"ג ליום במקרים של פלויריטיס או פריקרדיטיס. ואילו במצבים של אנמיה המולטית קשה, תרומבוציטופניה משמעותית או נפריטיס לרוב נדרשים מינונים גדולים יותר של 1 מ"ג/ק"ג ליום בעת ההתפרצות עם ירידה הדרגתית במינונים בהתאם לתגובה לטיפול. מינונים גדולים, במתן תוך ורידי בפולס (במינונים של 500-1000 מ"ג ליום למשך 3 ימים ברציפות) מקובלים במצבים של נפריטיס קשה או מעורבות מערכת עצבים מרכזית קשה.
;טיפולים אימונוסופרסיביים
נמצאים בשימוש בנפריטיס פעילה ובמקרים בהם נדרש steroid sparing agent כדי להפחית צריכה של מינונים גדולים של קורטיקוסטרואידים ולשמר הפוגה שהושגה.
;הטפולים האימונוסופרסיביים העומדים לרשותנו כוללים:
* Methotrexate - במינונים של 7.5 עד 25 מ"ג פעם בשבוע: בשימוש בעיקר לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק.
* Azathioprine - ניתן במינון של 2.5- 1.5 מ"ג / ק"ג: בשימוש לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק, כ-steroid sparing agent במצבים בהם נדרשו סטרואידים כדי להשיג הפוגה, וכן כטיפול אחזקה בלופוס נפריטיס לאחר שהושגה הפוגה.
* Mycophenolate Mofetil{{כ}} (Cellecpt) - ניתן לרוב במינון של 2-3 ג"ר ליום לטיפול בלופוס נפריטיס (Class III, IV, V) לצורך אינדוקציה של הפוגה וכן לצורך אחזקת הפוגה.
* Cyclophosphamide - בשימוש ללופוס נפריטיס ולמעורבות מערכות חיוניות כגון מעורבות דלקתית של מערכת העצבים המרכזית, פנאומיטיס כרונית. קיימים שני פרוטוקולים לטיפול בציקלופסופאמיד בחולים הלוקים בנפריטיס:
*# פרוטוקול ה-NIH (high dose :(במינון של 500-1000 מ"ג/מ2 שטח גוף, אחת לחודש במשך חצי שנה ובהמשך אחת ל- 3 חודשים למשך לפחות שנה לאחר שהושגה הפוגה.
*# פרוטוקול ה-Eurolupus{{כ}} (low dose): במינון של 500 מ"ג אחת לשבועיים, סה"כ 6 עירויים ובהמשך אחזקה בעזרת אזאתיופרין או מיקופנולאט מופטיל סה"כ כ- 3-5 שנים של טיפול.
;Cyclosporine
בשימוש ללופוס נפריטיס, בעיקר ל- Class V . לרוב תרופה זו איננה בשימוש בשל תופעות הלוואי ולנוכח אפשרויות הטיפול החלופיות הקיימות.

===טיפולים נוספים===

IVIg - בשימוש לטיפול במצבים של תרומבוציטופניה או אנמיה המוליטית קשה במינונים של 2 ג"ר/ק"ג אחת לחודש. טיפול זה לרוב מהווה "גישור" עד להשגת שפור ע"י שימוש בתרופה אימונוסופרסיבית.
Thalidomide - בשימוש לטיפול בהסתמנות עורית קשה כגון Discoid LE כאשר זו עמידה
לטיפול בתרופות נוגדות מלריה / methotrexate/ azathioprine .

===תרופות חדשות===

;Rituxumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD20 המצוי על תאי B אשר גורמת לסילוק תאי B לתקופה של 6-9 חודשים. יעילותה ב-SLE הודגמה בסדרות של חולי זא"מ אשר לקו בהתסמנויות קשות ועמידות לטיפולים המקובלים כגון: ציטופניות קשות; לופוס נפריטיס; מעורבות CNS עם תוצאות טובות. אך, במחקרים גדולים, מבוקרים, כפולי סמויות יעילות התכשיר לא הוכחה בזא"מ ועל כן התרופה איננה רשומה לאינדיקציה זו. פורסמו 2 מחקרים מבוקרים: האחת לטיפול בזא"מ ללא מעורבות כיליה או CNS והשניה בחולי זא"מ עם נפריטיס קשה. בשני המחקרים זרוע האינבו כללה טיפול יעיל (במחקר הראשון קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים ובמחקר השני סלספט): כך שלא ניתן היה להדגים יעילות הטיפול בריתוקסימאב בחולים אלה.

;Belimumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד ציטוקין ה-BLyS{{כ}} (B Lymphocyte Stimulating protein). ציטוקין זה אחראי על פרוליפרציה ודיפרנציאציה של תאי B. תכשיר זה אינו גורם לסילוק תאי B. תרופה זו נבדקה והוכחה כיעילה בחולי זא"מ הלוקים במחלה מתונה עד קשה, אך ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית. היא אושרה ע"י ה-FDA ורשומה היום בשם [[Benlysta]] לטפול בזא"מ בחומרה בינונית עד קשה, ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית.

;Epratuzumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD22 המצוי על תאי B. תכשיר זה גורם לירידה במספר ובתפקוד תאי B אך אינו גורם לסילוק התאים. התרופה נבדקה במחקר גדול, פאזה II בחולים עם זא"מ בינונית עד קשה עם תוצאות טובות וכעת מתנהל מחקר פאזה III, בינלאומי, רב מרכזי.

==פרוגנוזה==

בעשורים האחרונים חל שינוי מהותי בפרוגנוזה של חולי זא"מ. שיעורי השרידות עלו בחמש העשורים האחרונים מפחות מ-50% ב-5 שנים (בשנת 1955) ללמעלה מ- 80% ב- 20 שנה (בעשור האחרון). עם זאת עדיין שיעור התמותה בקרב חולי זא"מ הוא פי 3-5 מזו של אוכלוסיה בריאה. התמותה בעבר נבעה בעיקר מהמחלה הפעילה ומזיהומים אך עם השיפור המשמעותי בטיפול במחלה הפעילה והאבחון המוקדם אנו עדים לשרידות גבוהה יותר ולתמותה מאוחרת מסיבוכי הטיפול ונזק בלתי הפיך.

'''נזק בלתי הפיך''': בשנים האחרונות הושם דגש מיוחד על מניעת נזק בלתי הפיך מהמחלה ומהטיפולים התרופתיים. הורכב דירוג לנזק בלתי הפיך (damage) הקרוי SLICC/ACR damage index אשר מדרג את הנזק הבלתי הפיך באיברים שונים כגון: קטרקט משנית לטפול ממושך בסטרואידים, AVN, אי ספיקת כליות סופנית, מחלת לב איסכמית, אי ספיקה שחלתית ועוד.

'''טרשת עורקים מואצת''': טרשת העורקים המואצת מתפתחת בכ-8-10% מחולי זא"מ ופוגעת גם בנשים צעירות. בעבודה אחת נמצא ששיעור אוטם שריר הלב בנשים בגיל 35-44 הינו פי 50 מהיארעות אוטם שריר הלב באוכלוסיית נשים בריאה באותו גיל. בשנים האחרונות בוצעו מחקרים רבים שחקרו את הסיבות לשיעור יתר של טרשת עורקים. מקובל היום לחשוב שחוברים יחד מספר גורמים לכך: שכיחות יתר של גורמי סיכון קרדיווסקולרים מסורתיים בקרב חולים הלוקים בזא"מ כולל: משקל יתר, יתר ל"ד, סכרת ודיסליפדמיה וכן גורמים הנובעים מהמחלה הדלקתית עצמה המובילים לנזק אנדותליאלי וטרשת עורקים מואצת.

סמנים לפרוגנוזה פחות טובה: אי-ספיקת כליות, תסמונת נפרוטית, תרומבוציטופניה, מוצא אפרו-אמריקני, מצב סוציו-אקונומי נמוך.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

* Hahn BH. An overview of the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. In: Wallace DJ, Hahn BH, editors. Dubois' lupus erythematosus. Baltimore:Williams & Wilkins; 2002 p. 69-75.
* Davisdon A, Arnow C. Pathogenesis and treatment of systemic lupus erythematosus nephritis.Curr Opin Rheumatol 2006;18:468-475.
* Genome-wide association scan in women with systemic lupus erythematosus identifies susceptibility variants in ITGAM, PXK, KIAA1542 and other loci. Nat Genet; 2008 40(2):204-10.
* Niewold TB, Adler JE, Glenn SB, Lehman TJ, Harley JB, Crow MK. Age- and sex-related patterns of serum interferon-alpha activity in lupus families.Arthritis Rheum. 2008;58(7):2113-9.
* Rahman A, Isenberg DA. Systemic lupus erythematosus (Review) N Engl J Med. 2008;358(9):929-39.
* Gladman DD, Urowitz MB, Rahman P, Ibanez D, Tam LS. Accrual of organ damage over time in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2003;30:1955–9.
* Urowitz MG, Ibanez D, SLICC members: Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) inception cohort registry to study risk factors for atherosclerosis: initial report. Arthritis Rheum 2004; 50(suppl 9):S594.
* Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D, et al. Immunosuppressive therapy in lupus. Nephritis: The Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophoosphamide. Arthritis Rheum 2002;46:2121-2131.
* Chan TM, LiFK, Tang CS, et al. Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2000;343:1156-1162.
* Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C, et al. Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis. N Engl J Med 2005;353:2219-2228.
* Contreras G, Pardo V, Leclercq B, et al. Sequential therapies for proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2004;971-980.
* Leandro MJ, Edwards JC, Cambridge G, et al: An open label study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2002; 46:2673-2677.
* Merrill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ, Shanahan JC, et al. Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial. Arthritis Rheum 2010;62(1):222-33.
* Terrier B, Amoura Z, Ravaud P, et al.Safety and efficacy of rituximab in systemic lupus erythematosus: results from 136 patients from the French AutoImmunity and Rituximab registry. Arthritis Rheum. 2010;62(8):2458-66.
* Ramos-Casals M, Diaz-Lagares C, Soto-Cardenas MJ,et al. Rituximab therapy in lupus nephritis: current clinical evidence. Clin Rev Allergy Immunol. 2011;40(3):159-69.
* Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE,et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo- controlled, phase 3 trial.Lancet. 2011;377(9767):721-31.

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר דפנה פארן, [http://www.rambam.org.il/%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%A7%D7%95%D7%AA+%D7%95%D7%9E%D7%A8%D7%A4%D7%90%D7%95%D7%AA/%D7%90%D7%92%D7%A3+%D7%A4%D7%A0%D7%99%D7%9E%D7%99/%D7%A8%D7%99%D7%90%D7%95%D7%9E%D7%98%D7%95%D7%9C%D7%95%D7%92%D7%99%D7%94/default.htm היחידה לראומטולוגיה], [http://www.rambam.org.il/ המרכז הרפואי רמב"ם], [http://www.rheumatology.org.il/ האיגוד הישראלי לראומטולוגיה]}}

[[קטגוריה:אלרגיה ואימונולוגיה]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:האיגוד הישראלי לראומטולוגיה|*, זאבת]]

זאבת אדמנתית מערכתית - Systemic lupus erythematosus

2012-01-25T18:15:32Z

איילת פרדר:

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Butterflyrash.jpg|250px]]
|כיתוב תמונה=פריחה דמוית פרפר, האופיינית לזאבת
|שם עברי=זאבת אדמנתית מערכתית
|שם לועזי=Systemic lupus erythematosus
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|L|93||l|80}}, {{ICD10|M|32||m|30}}
|ICD-9={{ICD9|710.0}}
|MeSH={{MeSH|D008180}}
|יוצר הערך=ד"ר דפנה פארן{{ש}}[[קובץ:Reumatology_(2).jpg]]
|אחראי הערך=
}}

'''זאבת אדמנתית מערכתית''' ('''SLE''';{{כ}} '''Systemic lupus erythematosus'''; '''זא"מ''') היא מחלה דלקתית אוטואימונית הרווחת בכל העולם. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם על ידי הנוגדנים העצמיים והקומפלקסים האימוניים. תיתכן פגיעה במערכת אחת או יותר על כן ההסתמנות הקלינית מגוונת ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכות המעורבות. מהלך המחלה מתאפיין בהפוגות והתלקחויות. אבחון המחלה מבוסס על מכלול ממצאים קליניים ומעבדתיים. הטיפול במחלה מותאם לחומרת המחלה ולמערכות הנגועות ומבוסס על טיפול בתרופות נוגדות [[מלריה]] בכל החולים ותוספת טיפול בקורטיקוסטרואידים ו/או אימונוסופרסיה בהתאם למערכת המעורבת וחומרת המחלה.

==אפידמיולוגיה==

זאבת אדמנתית מערכתית רווחת בכל העולם אך שכיחותה שונה באוכלוסיות שונות. בארה"ב שכיחות המחלה כ-15-50/100000. שיא היארעות המחלה בגיל הפוריות. בגיל זה המחלה שכיחה יותר בנשים ביחס של 9:1 עד 12:1 ואילו בגיל הילדות ובגיל שלאחר הבלות יחס גברים: נשים כ-2-3:1. המחלה שכיחה יותר בקבוצות אתניות שונות, באופן בולט בשחורים ממוצא אפרו-אמריקני בהם השכיחות היא פי שלושה.

==אטיולוגיה==

האטיולוגיה של זאבת אדמנתית מערכתית איננה ידועה אך התפתחות המחלה תלויה במכלול של גורמים גנטיים, הורמוני מין וגורמים סביבתיים התורמים להתפרצות המחלה. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים משני לפעילות יתר של לימפוציטים מסוג B ו-T, הפרעה בפינוי קומפלקסים אימוניים, הפרעה בטולרנטיות, הפרעה בטיפול בתאים אפופטוטיים והפרעה בתפקוד תאי T ותאי NK. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם במספר מנגנונים: התקשרות ישירה של נוגדנים לרקמה, התקשרות ישירה של נוגדנים לממברנות תאים ו/או משני למשקע של קומפלקסים אימוניים ברקמות אשר משפעלים משלים וגורמים לתהליך דלקתי מקומי הרסני.

===נטייה גנטית===

גורמים גנטיים תורמים לפגיעה בטולרנטיות האימונית, מקודדים נוגדנים עצמיים שונים, קשורים בשפעול תאי B, קשורים בפעילות אינטרפרון ועוד.
מדובר במחלה מולטיגנית. נתן למצוא גן בודד האחראי למחלה בפחות מ- 5% מהחולים. חסרים הומוזיגוטיים למרכיבים המוקדמים של משלים C1q, C1r, C1s, C4, C2)) מגבירים את הנטייה למחלה. חסר C4A הוא הגן בתאחיזה ל-HLA אשר תואר בשכיחות הגבוהה ביותר כקשור לזאבת אדמנתית מערכתית.

בשנים האחרונות פורסמו תוצאות של שני Genome Wide Association Studies{{כ}} (GWAS) אשר אתרו וריאנטים גנטיים נוספים המקנים סיכון ללקות בזאבת אדמנתית מערכתית:

[[קובץ:‫טבלהזאבת.jpg|מרכז]]

דרושים מספר רב של גנים כדי להקנות סיכון לחלות במחלה. בקרובי משפחה של חולים יש שכיחות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית. בתאומים זהים המתאם הוא 24-58%.

===הורמוני מין===

להורמוני מין ככל הנראה תרומה חשובה בהתפרצות המחלה לנוכח ההבדל הגדול בשכיחות בין נשים לגברים בגיל הפוריות. בחולים הלוקים בזאבת אדמנתית מערכתית הודגמו רמות נמוכות יותר של אנדרוגנים ורמות גבוהות יותר של אסטרוגן ופרולקטין. בנוסף נצפתה הפרעה במטבוליזם של הורמוני מין בלוקים במחלה, עם עליה בהידרוקסילציה של טסטוסטרון לאסטרדיול ועליה בהידרוקסילציה של אסטרדיול לאסטרון בגברים ובנשים. שימוש בגלולות למניעת הריון המכילות אסטרוגן וטיפול הורמונלי חליפי לאחר הבלות נקשרו בהיארעות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית.

;גורמים סביבתיים
* [[עישון]] סיגריות דווח בחלק מהעבודות כמגביר את הסיכון ללקות במחלה.
* חשיפה לקרני UV עלולה להוביל להתלקחות זאבת אדמנתית מערכתית העלולה להתבטא בפריחות, חום והסתמנות סיסטמית.
* זיהומים וירליים, ובמיוחד זיהום ב- EBV תואר כיכול לתרום להתפרצות המחלה.

==קליניקה==

ההסתמנות הקלינית בזאבת אדמנתית מערכתית מגוונת מאד ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכת או המערכות המעורבות בתהליך הדלקתי. מבחינה קונסטיטוציולנית הביטויים אינם ספציפיים אך שכיחים ביותר כולל: עייפות בולטת, חום וירידה במשקל. חשוב לציין שהעייפות בזאבת אדמנתית מערכתית הינה תסמין בולט ושכיח ולעיתים קרובות מהווה הביטוי הראשון להתלקחות המחלה. מדובר בעייפות שאיננה מוטבת לאחר שינה.

המעורבות המערכתית עלולה לפגוע באחת או יותר מהמערכות הבאות:
* עור
* מפרקים
* קרומים (פלאורה, פריקרד, פריטוניאום)
* כליות
* מערכת הנשימה
* מערכת הלב וכלי הדם
* מערכת המטולוגית
* מערכת העצבים המרכזית , ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית

===עור===

ניתן לחלק את ההסתמנות בעור לצורה חדה, תת-חדה וכרונית.

* '''פריחה חדה (Acute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחת Malar rash{{כ}} (Butterfly rash)- המערבת לחיים וגשר אף, ללא מעורבות קפלים נאזולביאלים. מדובר בפריחה אדומה, מורמת, החולפת בתקופות של הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה פוטוסנסטיבית העלולה להופיע בכל אזור חשוף לשמש. הפריחה מופיעה בעת מחלה פעילה וחולפת באת הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה שלפוחיתית (Bullous lupus erytjematosus) - איננה מותירה צלקת

* '''פריחה תת חדה (Subacute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחה פסוריאטיפורמית - פריחה דמוית [[ספחת]] המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.
* פריחה אנולרית - פריחה דמוית טבעות המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.

* '''פריחה כרונית (Discoid lupus erythematosus / Chronic cutaneous lupus erythematosus )'''
** זאבת דיסקואיד (DLE) היא מחלה דלקתית של העור היכולה להופיע כמחלה נפרדת או כאחד הביטויים של זאבת אדמנתית מערכתית .הנגעים העוריים שטוחים או מעט מורמים, בצבע אדמדם, עם גבול ברור והיפרפיגמנטרי, מלווה בקשקשת. עם הזמן הנגעים נעשים עגולים ודמויי מטבע, עם מרכז שטוח, מצולק והיפופיגמנטרי. הנגעים מופיעים בדרך כלל באזורים חשופים לשמש אך גם באזורים לא חשופים, בעיקר על הקרקפת. נגעים בקרקפת עלולים להוביל להצטלקות ואובדן שיער בלתי הפיך באזור הנגוע. זאבת דיסקואיד מתפתחת ב-15-30% מחולי זאבת אדמנתית מערכתית ויכולה להיות הביטוי הראשון למחלה ב-5-10% מהחולים. זאבת דיסקואיד בדרך כלל מופיעה בגיל 40-20, פוגעת בשני המינים ביחס נשים:גברים 1:3 והינה פי 7 פחות שכיחה מזאבת אדמנתית מערכתית.

יתכנו ביטויים עוריים נוספים שכיחים יחסית, אך אינם ספציפיים למחלה כולל: נשירת שיער דיפוזית בעת התלקחות החולפת בעת רגיעה, כיבים בחלל הפה והאף שלרוב אינם כואבים, תהליך דלקתי של השומן התת- עורי (פניקוליטיס), וסקוליטיס עורית, ליבדו רטיקולריס (פריחה דמוית רשת בגוון סגלגל, לרוב בגפיים).

===מפרקים===

דלקת מפרקים (ארתריטיס) הינה ההסתמנות השכיחה ביותר בזאבת אדמנתית מערכתית ומופיעה ב-95-35% מהחולים במהלך מחלתם. תיתכן גם טנוסינוביטיס. עם זאת הארתריטיס לרוב קלה ואיננה ארוסיבית. הנוזל הסינוביאלי דלקתי בצורה קלה. לעיתים רחוקות תיתכן מעורבות מפרקית המובילה לדפורמציה בידיים הקרויה Jaccoud arthropathy המופיעה ב- 3-43% מחולי זאבת אדמנתית מערכתית. הדפורמציה נובעת מסובלוקסציה של המפרקים בין עצם המסרק לגליל המקורב ( metacarpo-phalangeal joints) בידיים, ללא עדות לארוסיות בצילומי רנטגן. הסתמנות זו נובעת ממעורבות דלקתית של רקמות רכות וגידים ולא מארוסיות.

===קרומים===

* פלאוריטיס: תהליך דלקתי של קרום הריאה מופיע ב-30-60% מהחולים.
* פריקרדיטיס: תהליך דלקתי של קרום הלב מופיע ב- 20-30% מהחולים.
* פריטוניטיס: מופיע בשיעור נמוך של חולים.

===כליות===

מעורבות כיליתית בזאבת אדמנתית מערכתית שכיחה ומופיעה ב-30-65% מהלוקים במחלה. מעורבות זו מופיעה כהסתמנות ראשונה של המחלה רק ב-3-6% מהמקרים. הנפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית מתאפיינת בתהליך דלקתי גלומרולי וטובולואינטרסטיציאלי המתווך על יד קומפלקסים אימוניים ומוביל לאי-ספיקת כליות בעד 30% מהחולים הלוקים בנפריטיס. קומפלקסים אימוניים השוקעים במסנגיום או בסוב-אנדותל מגייסים תאי דלקת ומשלים ומשפעלים משלים. התהליך הדלקתי המקומי מוגבר ע"י יצור מקומי בכיליה של מרכיבי משלים, ציטוקינים וכמוקינים.

לצורך אבחון נפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית נדרשים לפחות אחד מהממצאים הבאים:
# הפרשת חלבון בשתן של 500 מ"ג או יותר ביממה, או ממצא של חלבון +3 או יותר בבדיקת dipstick.
# גלילים בשתן: גלילי כדוריות אדומות, גלילים גרנולרים או גלילים מעורבים.
# המטוריה (>5 RBC/ high power field)
# לויקוציטוריה (>5 WBC/high power field)

;סיווג נפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית
מקובל לסווג ולדרג את התהליך הדלקתי בנפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית על פי הסיווג של ארגון הבריאות העולמי המתייחס לשינויים ההיסטולגיים בגלומרולי. סיווג זה עבר עדכון בשנת 2003 . מטרת העדכון האחרון היתה לשים דגש על ממצאים בעלי חשיבות קלינית תוך יישום הגדרות סטנדרטיות שיאפשרו אחידות ושיתוף פעולה בין מרכזים שונים.

סיווג זה כולל 6 קבוצות היסטולוגיות:
* Class I{{כ}} (Minimal mesangial)
* Class II{{כ}} (Mesangial proliferative)

סיווגים אלו מעידים על תהליך דלקתי קל עם משקע של קומפלקסים אימוניים במסנגיום. בצורות אלה המחלה לרוב אינה מתקדמת ואינה מובילה לאי-ספיקת כליות ועל כן לרוב לא דורשת טיפול אימונוסופרסיבי.

* Class III{{כ}} (Focal lupus nephritis)
* Class IV{{כ}} (Diffuse lupus nephritis)

סיווגים אלה מעידים על שינויים פרוליפרטיביים אנדוקפילריים עם משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אנדותליאליים. צורה זו של גלומרולונפריטיס בעלת פרוגנוזה פחות טובה. ללא טיפול המחלה פרוגרסיבית ומתקדמת לאי ספיקת כליות ועל כן דרוש טיפול אימונוסופרסיבי אינטנסיבי. מבחינה קלינית צורה זו מתבטאת בפרוטאינוריה, משקע שתן נפריטי ו[[יתר לחץ דם]].

* Class V{{כ}} (Membranous)

סיווג זה מעיד על משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אפיתליאליים. מבחינה קלינית מחלה זו מתבטאת בפרוטאינוריה עם תסמונת נפרוטית ואילו התפקוד הכיליתי לרוב שמור.

* Class VI{{כ}} (Advanced sclerosing lupus nephritis)

סיווג זה מעיד על סקלרוזיס של 90% או יותר מהגלומרולי, ללא מחלה דלקתית פעילה. בצורה זו מדובר בהצטלקות בלתי הפיכה המתבטאת באי-ספיקת כליות ואינה מגיבה לטיפול אימונוסופרסיבי.

בנוסף לדירוג ההיסטולוגי ל-6 הקבוצות נהוג לדרג בכל קבוצה את מידת הפעילות הדלקתית (Activity index) ומידת השינויים הכרוניים (Chronicity index).

===מערכת הנשימה===

* פלאוריטיס מופיעה ב-30-60% מהחולים. פנאומוניטיס חדה מופיעה ב-1.4-4% בלבד מחולי זאבת אדמנתית מערכתית ומתבטאת בקוצר נשימה, שיעול, חום, כאב פלויריטי ולעיתים כיח דמי (המופטיזיס). בצילום חזה נראים תסנינים דיפוזיים שהכי בולטים בבסיסי הריאות. לעיתים קרובות התמונה דומה לדלקת ריאות זיהומית.
* דמם אלבואולרי הוא הסתמנות נדירה הפוגעת בפחות מ- 2% מהחולים. ההסתמנות דומה לזו של פנאומוניטיס חדה אך המהלך דוהר ומוביל לאי ספיקה נשימתית. התמותה במצב זה גבוהה ומגיעה לכדי 70-90%.
* מחלת ראות אינטרסטיציאלית איננה שכיחה בזאבת אדמנתית מערכתית ופוגעת ב-3-8% מהחולים. ההסתמנות הקלינית מתפתחת בהדרגה עם שעול כרוני יבש, קוצר נשימה במאמץ וכאב פלוירטי.
* [[תסחיף ריאתי]] - יש לחשוד בכך בכל חולה עם הסתמנות של כאב פלויריטי וקוצר נשימה, במיוחד בנוכחות נוגדני אנטיפוספוליפיד. אירועים תרומבואמבולים מופיעים ב-30-40% מהחולים להם יש נוגדני אנטיפוספוליפיד.
* [[יתר ל"ד ריאתי]] קשה נדיר בזאבת אדמנתית מערכתית אך יתר ל"ד ריאתי קל מופיע ב- 5-14% מהחולים.
* תסמונת התכווצות ריאה (Shrinking lung syndrome) הינה תסמונת נדירה של זאבת אדמנתית מערכתית הנובעת מהפרעה בתפקוד הסרעפת ומתבטאת בקוצר נשימה, כאב פלויריטי ונפחי ריאה ירודים, עם תמונה רסטריקטיבית בתפקודי ראות.

===מערכת הלב וכלי הדם===

תיתכן מעורבות כל מבני הלב:
* [[דלקת קרום הלב]] (פריקרדיטיס) היא ההסתמנות הלבבית השכיחה ביותר ומופיעה ב-20-30% מהחולים.
* [[דלקת שריר הלב]] (מיוקרדיטיס) מופיעה ב-9% מהחולים.
* [[דלקת פנים הלב]] (אנדוקרדיטיס) (Libman Sacks) - שכיחות אנדוקרדיטיס בזאבת אדמנתית מערכתית איננה ידועה. מרבית האוושות הנשמעות אינן קשורות במחלה מסתמית משמעותית. וגטציות שאינן על רקע זהום בקטריאלי כפי שתואר על ידי Libman ו-Sacks נראות ב-15-60% מהניתוחים לאחר המוות.
* מחלת לב כלילית מופיעה ב- 8-10% מהחולים. בנשים בגיל 35-44 הלוקות בזאבת אדמנתית מערכתית יש סיכוי פי 50 ללקות ב[[אוטם שריר הלב]] לעומת נשים בריאות באותה קבוצת גיל. גורמי הסיכון הקרדיווסקולרים המסורתייים הכוללים יתר ל"ד, הפרעה בפרופיל שומנים, [[סוכרת]] ומשקל יתר שכיחים יותר בזאבת אדמנתית מערכתית אך אינם מסבירים באופן מלא את הסיכון המוגבר לטרשת עורקים. ככל הנראה למחלה הדלקתית הכרונית, לנוגדני אנטיפוספוליפיד ולנוגדנים כנגד תאי אנדותל תרומה חשובה בסיכון מוגבר זה.

===מערכת המטולוגית===

;תיתכן פגיעה בשורה אחת או יותר
* בשורה האדומה האנמיה האופיינית היא אנמיה המוליטית קומבס חיובית. עם זאת חשוב לזכור שיתכנו סיבות רבות אחרות לאנמיה בזאבת אדמנתית מערכתית הכוללות [[אנמיה של מחלה כרונית]], אנמיה משנית לאי ספיקת כליות, [[אנמיה של חסר ברזל]], אנמיה משנית לתרופות המדכאות את מח העצם ועוד. על כן, לעיתים קרובות מדובר באנמיה משולבת.
* בשורה הלבנה תיתן לויקיפניה (חסר בתאי דם לבנים) ו/ או לימפופניה (חסר בתאים לימפוציטים) משנית למחלה פעילה .עם זאת יתכנו סיבות נוספות ללויקופניה או לימפופניה כולל דיכוי מח עצם משני לתרופות ו/או זיהום.
* תרומבוציטופניה (חסר בטסיות) עלולה להיות ביטוי לזאבת אדמנתית מערכתית פעילה. נוגדנים כנגד הטסיות שכיחים במחלה אך לא תמיד מלווים בתרומבוציטופניה. תיתכן תרומבוציטופניה כרונית, יציבה סביב 50,000 ללא עדות להתלקחות המחלה.

===מערכת העצבים המרכזית, ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית===

בזאבת אדמנתית מערכתית תיתכן מעורבות מערכת העצבים המרכזית או ההיקפית ו/או מעורבות נוירופסיכיאטרית. ההסתמנויות הנוירולוגיות והפסיכיאטריות כוללות מגוון רחב של תסמונות כגון מנינגיטיס אספטית, אירוע מוחי, פרכוסים, מונונוירופתיה, פולינוירופתיה, [[מצב בלבולי חריף]], ירידה קוגניטיבית, דיכאון, פסיכוזה ועוד.

==אבחנה==

האבחנה מבוססת על מכלול של תסמינים קליניים וממצאי מעבדה העלולים להופיע בעת ובעונה אחת או באופן מצטבר לאורך תקופת המעקב. הקריטריונים לסיווג זאבת אדמנתית מערכתית (Classification criteria) נועדו לצרכי מחקר אך בדומה למצבים אחרים בראומטולוגיה נשענים על קריטריונים אלה גם בעבודה הקלינית.

;לצרכי סיווג של זא"מ דרושים 4 קריטריונים מתוך 11:
* פריחת פרפר - פריחה אריתמטוטית על הלחיים וגשר האף, ללא מעורבות הקפל הנזולביאלי.
* פריחת דיסקואיד לופוס - פריחה אריתמטוטית מורמת עם קשקשת, אטרופיה והצטלקות.
* פריחה בעקבות חשיפה לשמש.
* כיבים בפה או ברירית האף - לרוב לא כואבים.
* [[דלקת מפרקים]] - לא ארוסיבית, מערבת לפחות 2 מפרקים.
* דלקת בקרום הלב או בקרום הריאה.
* דלקת בכליות - פרוטאינוריה של 500 מ"ג ליממה או יותר או גלילי תאים.
* פגיעה במערכת העצבים המרכזית - פרכוסים או פסיכוזה.
* [[אנמיה המוליטית]] או [[לויקופניה]] </mm34000, או לימפופניה <1500/mm3 או תרומבוציטופניה < 100000/mm3
* Anti ds-DNA antibody או Anti-Smith antibody או Antiphospholipid antibody
* ANA) Antinuclear antibody) חיובי

;ממצאי מעבדה נוספים:
ניתן למצוא בחולי זאבת אדמנתית מערכתית מכלול נוגדנים עצמיים עם רגישות וסגוליות שונה והקשרים קליניים שונים:
* Anti dsDNA מופיעים ב-50-60% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליתית. תנודות בטיטר הנוגדנים משמש ככלי למעקב אחר פעילות המחלה.
* Anti-ssDNA מופיעים ב-60-70% מהחולים אך איננו ספציפי ולא בשימוש.
* Anti-histone antibodies מופיעים ב-70% מהחולים ובלמעלה מ-90% מהחולים עם זאבת מערכתית מושרית תרופות (Drug induced LE).
* Anti-Ro antibodies{{כ}} (Anti-SSA) מופיעים ב-30% מהחולים . נקשר לזאבת נאונטלית ולזאבת עורית תת חריפה.
* Anti-La antibodies{{כ}} (Anti-SSB) מופיעים ב- 15 % מהחולים. נקשר לזאבת נאונטלית ולזאבת עורית תת חריפה.
* Anti-Sm antibodies מופיעים ב-30% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליה ומערכת העצבים המרכזית.
* Anti-RNP מופיעים ב-10% מהחולים, איננו ספציפי לזאבת אדמנתית מערכתית ומופיע בשכיחות גבוהה במחלת רקמת חיבור מעורבת (Mixed connective tissue disease).
* Antiphospholipid antibodies כולל Anticardiolipin ,Anti-2 glycoprotein I ,Lupus anticoagulant מופיעים ב-30-40% מהחולים ונקשר באירועים תרומבוטיים והפלות חוזרות.

==טיפול==

הטיפול בזא"מ מהווה אתגר. מטרות הטיפול כוללות: שליטה טובה בפעילות המחלה הדלקתית ומניעת נזק לרקמות והאיברים השונים משנית למחלה הפעילה ובנוסף, מניעת נזק מצטבר ובלתי הפיך מהתרופות הכוללות לעיתים קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים וטיפולים אימונסופרסיביים.

===טיפול לא-תרופתי===

לנוכח שיעור גבוה של נזק בלתי הפיך המצטבר בחולים הלוקים בזא"מ יש להקפיד על רפואה מונעת כמרכיב טיפול חשוב ביותר. רפואה מונעת זו כוללת:
* הימנעות מחשיפה לשמש
* הפסקת [[עישון]]

טיפול פעיל בגורמי סיכון קרדיווסקולרים כולל: ירידה במשקל; איזון לחץ דם מיטבי; איזון סכרת וטיפול אינטנסיבי בדיסליפידמיה עם ערכי מטרה של LDL cholesterol של 100 ומטה.

===טיפול תרופתי===

בחירת הטיפול מבוססת על חומרת המחלה והמערכות המעורבות:
;טפול בתרופה ממשפחת ה-Antimalarial drugs
Plaquenil{{כ}} (hydroxycholoroquine) היא התרופה נוגדת מלריה הנמצאת בשימוש הרחב ביותר בזא"מ. טיפול זה מקובל כטיפול בסיסי המומלץ בכל חולה זא"מ באופן קבוע. המלצה זו מבוססת על עבודות רבות המדגימות כי לתרופות אלו מספר יתרונות חשובים. הן יעילות מאד לטיפול בעייפות האופיינית לחולי זא"מ; דלקת המפרקים; ההסתמנויות העוריות; נשירת השיער. בנוסף ליעילות זו, הן בעלות אפקט "מייצב" מחלה ומונע התלקחויות. בעבודות בהן נעשה ניסיון להפסיק טיפול בפלקווניל לאחר שהושגה הפוגה הסיכוי להתלקחות היה פי 2.5 בהשוואה לחולים שהמשיכו טיפול קבוע בפלקווניל בעת הפוגה. הסיכון להתלקחות קשה היה פי 6 בחולים שלא נטלו פלקווניל. בנוסף, נמצא כי הפלווקניל בעלת השפעה אנטי-אגרגנטית מתונה ואף מפחיתה באופן מתון רמות כולסטרול וכך מסייעת במניעת טרשת העורקים המואצת השכיחה בחולי זא"מ.
;NSAIDs
תרופות נוגדות דלקת לא סטרויאדליות יעילות לטיפול בארתרלגיה/ארתריטיס ובפלויריטיס או פריקרדיטיס קלים.
;קורטיקוסטרואידים
יעילים לטיפול בכל ההסתמנויות של זא"מ הנובעות מתהליך דלקתי פעיל אך יש להימנע מטיפול זה בהסתמנויות קלות כגון ארתרלגיה / ארתריטיס ותפרחות שונות. נתן להסתפק במינונים מתונים של 20-30 מ"ג ליום במקרים של פלויריטיס או פריקרדיטיס. ואילו במצבים של אנמיה המולטית קשה, תרומבוציטופניה משמעותית או נפריטיס לרוב נדרשים מינונים גדולים יותר של 1 מ"ג/ק"ג ליום בעת ההתפרצות עם ירידה הדרגתית במינונים בהתאם לתגובה לטיפול. מינונים גדולים, במתן תוך ורידי בפולס (במינונים של 500-1000 מ"ג ליום למשך 3 ימים ברציפות) מקובלים במצבים של נפריטיס קשה או מעורבות מערכת עצבים מרכזית קשה.
;טיפולים אימונוסופרסיביים
נמצאים בשימוש בנפריטיס פעילה ובמקרים בהם נדרש steroid sparing agent כדי להפחית צריכה של מינונים גדולים של קורטיקוסטרואידים ולשמר הפוגה שהושגה.
;הטפולים האימונוסופרסיביים העומדים לרשותנו כוללים:
* Methotrexate - במינונים של 7.5 עד 25 מ"ג פעם בשבוע: בשימוש בעיקר לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק.
* Azathioprine - ניתן במינון של 2.5- 1.5 מ"ג / ק"ג: בשימוש לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק, כ-steroid sparing agent במצבים בהם נדרשו סטרואידים כדי להשיג הפוגה, וכן כטיפול אחזקה בלופוס נפריטיס לאחר שהושגה הפוגה.
* Mycophenolate Mofetil{{כ}} (Cellecpt) - ניתן לרוב במינון של 2-3 ג"ר ליום לטיפול בלופוס נפריטיס (Class III, IV, V) לצורך אינדוקציה של הפוגה וכן לצורך אחזקת הפוגה.
* Cyclophosphamide - בשימוש ללופוס נפריטיס ולמעורבות מערכות חיוניות כגון מעורבות דלקתית של מערכת העצבים המרכזית, פנאומיטיס כרונית. קיימים שני פרוטוקולים לטיפול בציקלופסופאמיד בחולים הלוקים בנפריטיס:
*# פרוטוקול ה-NIH (high dose :(במינון של 500-1000 מ"ג/מ2 שטח גוף, אחת לחודש במשך חצי שנה ובהמשך אחת ל- 3 חודשים למשך לפחות שנה לאחר שהושגה הפוגה.
*# פרוטוקול ה-Eurolupus{{כ}} (low dose): במינון של 500 מ"ג אחת לשבועיים, סה"כ 6 עירויים ובהמשך אחזקה בעזרת אזאתיופרין או מיקופנולאט מופטיל סה"כ כ- 3-5 שנים של טיפול.
;Cyclosporine
בשימוש ללופוס נפריטיס, בעיקר ל- Class V . לרוב תרופה זו איננה בשימוש בשל תופעות הלוואי ולנוכח אפשרויות הטיפול החלופיות הקיימות.

===טיפולים נוספים===

IVIg - בשימוש לטיפול במצבים של תרומבוציטופניה או אנמיה המוליטית קשה במינונים של 2 ג"ר/ק"ג אחת לחודש. טיפול זה לרוב מהווה "גישור" עד להשגת שפור ע"י שימוש בתרופה אימונוסופרסיבית.
Thalidomide - בשימוש לטיפול בהסתמנות עורית קשה כגון Discoid LE כאשר זו עמידה
לטיפול בתרופות נוגדות מלריה / methotrexate/ azathioprine .

===תרופות חדשות===

;Rituxumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD20 המצוי על תאי B אשר גורמת לסילוק תאי B לתקופה של 6-9 חודשים. יעילותה ב-SLE הודגמה בסדרות של חולי זא"מ אשר לקו בהתסמנויות קשות ועמידות לטיפולים המקובלים כגון: ציטופניות קשות; לופוס נפריטיס; מעורבות CNS עם תוצאות טובות. אך, במחקרים גדולים, מבוקרים, כפולי סמויות יעילות התכשיר לא הוכחה בזא"מ ועל כן התרופה איננה רשומה לאינדיקציה זו. פורסמו 2 מחקרים מבוקרים: האחת לטיפול בזא"מ ללא מעורבות כיליה או CNS והשניה בחולי זא"מ עם נפריטיס קשה. בשני המחקרים זרוע האינבו כללה טיפול יעיל (במחקר הראשון קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים ובמחקר השני סלספט): כך שלא ניתן היה להדגים יעילות הטיפול בריתוקסימאב בחולים אלה.

;Belimumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד ציטוקין ה-BLyS{{כ}} (B Lymphocyte Stimulating protein). ציטוקין זה אחראי על פרוליפרציה ודיפרנציאציה של תאי B. תכשיר זה אינו גורם לסילוק תאי B. תרופה זו נבדקה והוכחה כיעילה בחולי זא"מ הלוקים במחלה מתונה עד קשה, אך ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית. היא אושרה ע"י ה-FDA ורשומה היום בשם [[Benlysta]] לטפול בזא"מ בחומרה בינונית עד קשה, ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית.

;Epratuzumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD22 המצוי על תאי B. תכשיר זה גורם לירידה במספר ובתפקוד תאי B אך אינו גורם לסילוק התאים. התרופה נבדקה במחקר גדול, פאזה II בחולים עם זא"מ בינונית עד קשה עם תוצאות טובות וכעת מתנהל מחקר פאזה III, בינלאומי, רב מרכזי.

==פרוגנוזה==

בעשורים האחרונים חל שינוי מהותי בפרוגנוזה של חולי זא"מ. שיעורי השרידות עלו בחמש העשורים האחרונים מפחות מ-50% ב-5 שנים (בשנת 1955) ללמעלה מ- 80% ב- 20 שנה (בעשור האחרון). עם זאת עדיין שיעור התמותה בקרב חולי זא"מ הוא פי 3-5 מזו של אוכלוסיה בריאה. התמותה בעבר נבעה בעיקר מהמחלה הפעילה ומזיהומים אך עם השיפור המשמעותי בטיפול במחלה הפעילה והאבחון המוקדם אנו עדים לשרידות גבוהה יותר ולתמותה מאוחרת מסיבוכי הטיפול ונזק בלתי הפיך.

'''נזק בלתי הפיך''': בשנים האחרונות הושם דגש מיוחד על מניעת נזק בלתי הפיך מהמחלה ומהטיפולים התרופתיים. הורכב דירוג לנזק בלתי הפיך (damage) הקרוי SLICC/ACR damage index אשר מדרג את הנזק הבלתי הפיך באיברים שונים כגון: קטרקט משנית לטפול ממושך בסטרואידים, AVN, אי ספיקת כליות סופנית, מחלת לב איסכמית, אי ספיקה שחלתית ועוד.

'''טרשת עורקים מואצת''': טרשת העורקים המואצת מתפתחת בכ-8-10% מחולי זא"מ ופוגעת גם בנשים צעירות. בעבודה אחת נמצא ששיעור אוטם שריר הלב בנשים בגיל 35-44 הינו פי 50 מהיארעות אוטם שריר הלב באוכלוסיית נשים בריאה באותו גיל. בשנים האחרונות בוצעו מחקרים רבים שחקרו את הסיבות לשיעור יתר של טרשת עורקים. מקובל היום לחשוב שחוברים יחד מספר גורמים לכך: שכיחות יתר של גורמי סיכון קרדיווסקולרים מסורתיים בקרב חולים הלוקים בזא"מ כולל: משקל יתר, יתר ל"ד, סכרת ודיסליפדמיה וכן גורמים הנובעים מהמחלה הדלקתית עצמה המובילים לנזק אנדותליאלי וטרשת עורקים מואצת.

סמנים לפרוגנוזה פחות טובה: אי-ספיקת כליות, תסמונת נפרוטית, תרומבוציטופניה, מוצא אפרו-אמריקני, מצב סוציו-אקונומי נמוך.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

* Hahn BH. An overview of the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. In: Wallace DJ, Hahn BH, editors. Dubois' lupus erythematosus. Baltimore:Williams & Wilkins; 2002 p. 69-75.
* Davisdon A, Arnow C. Pathogenesis and treatment of systemic lupus erythematosus nephritis.Curr Opin Rheumatol 2006;18:468-475.
* Genome-wide association scan in women with systemic lupus erythematosus identifies susceptibility variants in ITGAM, PXK, KIAA1542 and other loci. Nat Genet; 2008 40(2):204-10.
* Niewold TB, Adler JE, Glenn SB, Lehman TJ, Harley JB, Crow MK. Age- and sex-related patterns of serum interferon-alpha activity in lupus families.Arthritis Rheum. 2008;58(7):2113-9.
* Rahman A, Isenberg DA. Systemic lupus erythematosus (Review) N Engl J Med. 2008;358(9):929-39.
* Gladman DD, Urowitz MB, Rahman P, Ibanez D, Tam LS. Accrual of organ damage over time in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2003;30:1955–9.
* Urowitz MG, Ibanez D, SLICC members: Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) inception cohort registry to study risk factors for atherosclerosis: initial report. Arthritis Rheum 2004; 50(suppl 9):S594.
* Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D, et al. Immunosuppressive therapy in lupus. Nephritis: The Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophoosphamide. Arthritis Rheum 2002;46:2121-2131.
* Chan TM, LiFK, Tang CS, et al. Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2000;343:1156-1162.
* Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C, et al. Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis. N Engl J Med 2005;353:2219-2228.
* Contreras G, Pardo V, Leclercq B, et al. Sequential therapies for proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2004;971-980.
* Leandro MJ, Edwards JC, Cambridge G, et al: An open label study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2002; 46:2673-2677.
* Merrill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ, Shanahan JC, et al. Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial. Arthritis Rheum 2010;62(1):222-33.
* Terrier B, Amoura Z, Ravaud P, et al.Safety and efficacy of rituximab in systemic lupus erythematosus: results from 136 patients from the French AutoImmunity and Rituximab registry. Arthritis Rheum. 2010;62(8):2458-66.
* Ramos-Casals M, Diaz-Lagares C, Soto-Cardenas MJ,et al. Rituximab therapy in lupus nephritis: current clinical evidence. Clin Rev Allergy Immunol. 2011;40(3):159-69.
* Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE,et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo- controlled, phase 3 trial.Lancet. 2011;377(9767):721-31.

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר דפנה פארן, [http://www.rambam.org.il/%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%A7%D7%95%D7%AA+%D7%95%D7%9E%D7%A8%D7%A4%D7%90%D7%95%D7%AA/%D7%90%D7%92%D7%A3+%D7%A4%D7%A0%D7%99%D7%9E%D7%99/%D7%A8%D7%99%D7%90%D7%95%D7%9E%D7%98%D7%95%D7%9C%D7%95%D7%92%D7%99%D7%94/default.htm היחידה לראומטולוגיה], [http://www.rambam.org.il/ המרכז הרפואי רמב"ם], [http://www.rheumatology.org.il/ האיגוד הישראלי לראומטולוגיה]}}

[[קטגוריה:אלרגיה ואימונולוגיה]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:האיגוד הישראלי לראומטולוגיה|*, זאבת]]

זאבת אדמנתית מערכתית - Systemic lupus erythematosus

2012-01-25T18:13:34Z

איילת פרדר:

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Butterflyrash.jpg|250px]]
|כיתוב תמונה=פריחה דמוית פרפר, האופיינית לזאבת
|שם עברי=זאבת אדמנתית מערכתית
|שם לועזי=Systemic lupus erythematosus
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|L|93||l|80}}, {{ICD10|M|32||m|30}}
|ICD-9={{ICD9|710.0}}
|MeSH={{MeSH|D008180}}
|יוצר הערך=ד"ר דפנה פארן{{ש}}[[קובץ:Reumatology_(2).jpg]]
|אחראי הערך=
}}

'''זאבת אדמנתית מערכתית''' ('''SLE''';{{כ}} '''Systemic lupus erythematosus'''; '''זא"מ''') היא מחלה דלקתית אוטואימונית הרווחת בכל העולם. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם על ידי הנוגדנים העצמיים והקומפלקסים האימוניים. תיתכן פגיעה במערכת אחת או יותר על כן ההסתמנות הקלינית מגוונת ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכות המעורבות. מהלך המחלה מתאפיין בהפוגות והתלקחויות. אבחון המחלה מבוסס על מכלול ממצאים קליניים ומעבדתיים. הטיפול במחלה מותאם לחומרת המחלה ולמערכות הנגועות ומבוסס על טיפול בתרופות נוגדות [[מלריה]] בכל החולים ותוספת טיפול בקורטיקוסטרואידים ו/או אימונוסופרסיה בהתאם למערכת המעורבת וחומרת המחלה.

==אפידמיולוגיה==

זאבת אדמנתית מערכתית רווחת בכל העולם אך שכיחותה שונה באוכלוסיות שונות. בארה"ב שכיחות המחלה כ-15-50/100000. שיא היארעות המחלה בגיל הפוריות. בגיל זה המחלה שכיחה יותר בנשים ביחס של 9:1 עד 12:1 ואילו בגיל הילדות ובגיל שלאחר הבלות יחס גברים: נשים כ-2-3:1. המחלה שכיחה יותר בקבוצות אתניות שונות, באופן בולט בשחורים ממוצא אפרו-אמריקני בהם השכיחות היא פי שלושה.

==אטיולוגיה==

האטיולוגיה של זאבת אדמנתית מערכתית איננה ידועה אך התפתחות המחלה תלויה במכלול של גורמים גנטיים, הורמוני מין וגורמים סביבתיים התורמים להתפרצות המחלה. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים משני לפעילות יתר של לימפוציטים מסוג B ו-T, הפרעה בפינוי קומפלקסים אימוניים, הפרעה בטולרנטיות, הפרעה בטיפול בתאים אפופטוטיים והפרעה בתפקוד תאי T ותאי NK. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם במספר מנגנונים: התקשרות ישירה של נוגדנים לרקמה, התקשרות ישירה של נוגדנים לממברנות תאים ו/או משני למשקע של קומפלקסים אימוניים ברקמות אשר משפעלים משלים וגורמים לתהליך דלקתי מקומי הרסני.

===נטייה גנטית===

גורמים גנטיים תורמים לפגיעה בטולרנטיות האימונית, מקודדים נוגדנים עצמיים שונים, קשורים בשפעול תאי B, קשורים בפעילות אינטרפרון ועוד.
מדובר במחלה מולטיגנית. נתן למצוא גן בודד האחראי למחלה בפחות מ- 5% מהחולים. חסרים הומוזיגוטיים למרכיבים המוקדמים של משלים C1q, C1r, C1s, C4, C2)) מגבירים את הנטייה למחלה. חסר C4A הוא הגן בתאחיזה ל-HLA אשר תואר בשכיחות הגבוהה ביותר כקשור לזאבת אדמנתית מערכתית.

בשנים האחרונות פורסמו תוצאות של שני Genome Wide Association Studies{{כ}} (GWAS) אשר אתרו וריאנטים גנטיים נוספים המקנים סיכון ללקות בזאבת אדמנתית מערכתית:

[[קובץ:‫טבלהזאבת.jpg|מרכז]]

דרושים מספר רב של גנים כדי להקנות סיכון לחלות במחלה. בקרובי משפחה של חולים יש שכיחות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית. בתאומים זהים המתאם הוא 24-58%.

===הורמוני מין===

להורמוני מין ככל הנראה תרומה חשובה בהתפרצות המחלה לנוכח ההבדל הגדול בשכיחות בין נשים לגברים בגיל הפוריות. בחולים הלוקים בזאבת אדמנתית מערכתית הודגמו רמות נמוכות יותר של אנדרוגנים ורמות גבוהות יותר של אסטרוגן ופרולקטין. בנוסף נצפתה הפרעה במטבוליזם של הורמוני מין בלוקים במחלה, עם עליה בהידרוקסילציה של טסטוסטרון לאסטרדיול ועליה בהידרוקסילציה של אסטרדיול לאסטרון בגברים ובנשים. שימוש בגלולות למניעת הריון המכילות אסטרוגן וטיפול הורמונלי חליפי לאחר הבלות נקשרו בהיארעות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית.

;גורמים סביבתיים
* [[עישון]] סיגריות דווח בחלק מהעבודות כמגביר את הסיכון ללקות במחלה.
* חשיפה לקרני UV עלולה להוביל להתלקחות זאבת אדמנתית מערכתית העלולה להתבטא בפריחות, חום והסתמנות סיסטמית.
* זיהומים וירליים, ובמיוחד זיהום ב- EBV תואר כיכול לתרום להתפרצות המחלה.

==קליניקה==

ההסתמנות הקלינית בזאבת אדמנתית מערכתית מגוונת מאד ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכת או המערכות המעורבות בתהליך הדלקתי. מבחינה קונסטיטוציולנית הביטויים אינם ספציפיים אך שכיחים ביותר כולל: עייפות בולטת, חום וירידה במשקל. חשוב לציין שהעייפות בזאבת אדמנתית מערכתית הינה תסמין בולט ושכיח ולעיתים קרובות מהווה הביטוי הראשון להתלקחות המחלה. מדובר בעייפות שאיננה מוטבת לאחר שינה.

המעורבות המערכתית עלולה לפגוע באחת או יותר מהמערכות הבאות:
* עור
* מפרקים
* קרומים (פלאורה, פריקרד, פריטוניאום)
* כליות
* מערכת הנשימה
* מערכת הלב וכלי הדם
* מערכת המטולוגית
* מערכת העצבים המרכזית , ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית

===עור===

ניתן לחלק את ההסתמנות בעור לצורה חדה, תת-חדה וכרונית.

* '''פריחה חדה (Acute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחת Malar rash{{כ}} (Butterfly rash)- המערבת לחיים וגשר אף, ללא מעורבות קפלים נאזולביאלים. מדובר בפריחה אדומה, מורמת, החולפת בתקופות של הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה פוטוסנסטיבית העלולה להופיע בכל אזור חשוף לשמש. הפריחה מופיעה בעת מחלה פעילה וחולפת באת הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה שלפוחיתית (Bullous lupus erytjematosus) - איננה מותירה צלקת

* '''פריחה תת חדה (Subacute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחה פסוריאטיפורמית - פריחה דמוית [[ספחת]] המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.
* פריחה אנולרית - פריחה דמוית טבעות המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.

* '''פריחה כרונית (Discoid lupus erythematosus / Chronic cutaneous lupus erythematosus )'''
** זאבת דיסקואיד (DLE) היא מחלה דלקתית של העור היכולה להופיע כמחלה נפרדת או כאחד הביטויים של זאבת אדמנתית מערכתית .הנגעים העוריים שטוחים או מעט מורמים, בצבע אדמדם, עם גבול ברור והיפרפיגמנטרי, מלווה בקשקשת. עם הזמן הנגעים נעשים עגולים ודמויי מטבע, עם מרכז שטוח, מצולק והיפופיגמנטרי. הנגעים מופיעים בדרך כלל באזורים חשופים לשמש אך גם באזורים לא חשופים, בעיקר על הקרקפת. נגעים בקרקפת עלולים להוביל להצטלקות ואובדן שיער בלתי הפיך באזור הנגוע. זאבת דיסקואיד מתפתחת ב-15-30% מחולי זאבת אדמנתית מערכתית ויכולה להיות הביטוי הראשון למחלה ב-5-10% מהחולים. זאבת דיסקואיד בדרך כלל מופיעה בגיל 40-20, פוגעת בשני המינים ביחס נשים:גברים 1:3 והינה פי 7 פחות שכיחה מזאבת אדמנתית מערכתית.

יתכנו ביטויים עוריים נוספים שכיחים יחסית, אך אינם ספציפיים למחלה כולל: נשירת שיער דיפוזית בעת התלקחות החולפת בעת רגיעה, כיבים בחלל הפה והאף שלרוב אינם כואבים, תהליך דלקתי של השומן התת- עורי (פניקוליטיס), וסקוליטיס עורית, ליבדו רטיקולריס (פריחה דמוית רשת בגוון סגלגל, לרוב בגפיים).

===מפרקים===

דלקת מפרקים (ארתריטיס) הינה ההסתמנות השכיחה ביותר בזאבת אדמנתית מערכתית ומופיעה ב-95-35% מהחולים במהלך מחלתם. תיתכן גם טנוסינוביטיס. עם זאת הארתריטיס לרוב קלה ואיננה ארוסיבית. הנוזל הסינוביאלי דלקתי בצורה קלה. לעיתים רחוקות תיתכן מעורבות מפרקית המובילה לדפורמציה בידיים הקרויה Jaccoud arthropathy המופיעה ב- 3-43% מחולי זאבת אדמנתית מערכתית. הדפורמציה נובעת מסובלוקסציה של המפרקים בין עצם המסרק לגליל המקורב ( metacarpo-phalangeal joints) בידיים, ללא עדות לארוסיות בצילומי רנטגן. הסתמנות זו נובעת ממעורבות דלקתית של רקמות רכות וגידים ולא מארוסיות.

===קרומים===

* פלאוריטיס: תהליך דלקתי של קרום הריאה מופיע ב-30-60% מהחולים.
* פריקרדיטיס: תהליך דלקתי של קרום הלב מופיע ב- 20-30% מהחולים.
* פריטוניטיס: מופיע בשיעור נמוך של חולים.

===כליות===

מעורבות כיליתית בזאבת אדמנתית מערכתית שכיחה ומופיעה ב-30-65% מהלוקים במחלה. מעורבות זו מופיעה כהסתמנות ראשונה של המחלה רק ב-3-6% מהמקרים. הנפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית מתאפיינת בתהליך דלקתי גלומרולי וטובולואינטרסטיציאלי המתווך על יד קומפלקסים אימוניים ומוביל לאי-ספיקת כליות בעד 30% מהחולים הלוקים בנפריטיס. קומפלקסים אימוניים השוקעים במסנגיום או בסוב-אנדותל מגייסים תאי דלקת ומשלים ומשפעלים משלים. התהליך הדלקתי המקומי מוגבר ע"י יצור מקומי בכיליה של מרכיבי משלים, ציטוקינים וכמוקינים.

לצורך אבחון נפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית נדרשים לפחות אחד מהממצאים הבאים:
# הפרשת חלבון בשתן של 500 מ"ג או יותר ביממה, או ממצא של חלבון +3 או יותר בבדיקת dipstick.
# גלילים בשתן: גלילי כדוריות אדומות, גלילים גרנולרים או גלילים מעורבים.
# המטוריה (>5 RBC/ high power field)
# לויקוציטוריה (>5 WBC/high power field)

;סיווג נפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית
מקובל לסווג ולדרג את התהליך הדלקתי בנפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית על פי הסיווג של ארגון הבריאות העולמי המתייחס לשינויים ההיסטולגיים בגלומרולי. סיווג זה עבר עדכון בשנת 2003 . מטרת העדכון האחרון היתה לשים דגש על ממצאים בעלי חשיבות קלינית תוך יישום הגדרות סטנדרטיות שיאפשרו אחידות ושיתוף פעולה בין מרכזים שונים.

סיווג זה כולל 6 קבוצות היסטולוגיות:
* Class I{{כ}} (Minimal mesangial)
* Class II{{כ}} (Mesangial proliferative)

סיווגים אלו מעידים על תהליך דלקתי קל עם משקע של קומפלקסים אימוניים במסנגיום. בצורות אלה המחלה לרוב אינה מתקדמת ואינה מובילה לאי-ספיקת כליות ועל כן לרוב לא דורשת טיפול אימונוסופרסיבי.

* Class III{{כ}} (Focal lupus nephritis)
* Class IV{{כ}} (Diffuse lupus nephritis)

סיווגים אלה מעידים על שינויים פרוליפרטיביים אנדוקפילריים עם משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אנדותליאליים. צורה זו של גלומרולונפריטיס בעלת פרוגנוזה פחות טובה. ללא טיפול המחלה פרוגרסיבית ומתקדמת לאי ספיקת כליות ועל כן דרוש טיפול אימונוסופרסיבי אינטנסיבי. מבחינה קלינית צורה זו מתבטאת בפרוטאינוריה, משקע שתן נפריטי ו[[יתר לחץ דם]].

* Class V{{כ}} (Membranous)

סיווג זה מעיד על משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אפיתליאליים. מבחינה קלינית מחלה זו מתבטאת בפרוטאינוריה עם תסמונת נפרוטית ואילו התפקוד הכיליתי לרוב שמור.

* Class VI{{כ}} (Advanced sclerosing lupus nephritis)

סיווג זה מעיד על סקלרוזיס של 90% או יותר מהגלומרולי, ללא מחלה דלקתית פעילה. בצורה זו מדובר בהצטלקות בלתי הפיכה המתבטאת באי-ספיקת כליות ואינה מגיבה לטיפול אימונוסופרסיבי.

בנוסף לדירוג ההיסטולוגי ל-6 הקבוצות נהוג לדרג בכל קבוצה את מידת הפעילות הדלקתית (Activity index) ומידת השינויים הכרוניים (Chronicity index).

===מערכת הנשימה===

* פלאוריטיס מופיעה ב-30-60% מהחולים. פנאומוניטיס חדה מופיעה ב-1.4-4% בלבד מחולי זאבת אדמנתית מערכתית ומתבטאת בקוצר נשימה, שיעול, חום, כאב פלויריטי ולעיתים כיח דמי (המופטיזיס). בצילום חזה נראים תסנינים דיפוזיים שהכי בולטים בבסיסי הריאות. לעיתים קרובות התמונה דומה לדלקת ריאות זיהומית.
* דמם אלבואולרי הוא הסתמנות נדירה הפוגעת בפחות מ- 2% מהחולים. ההסתמנות דומה לזו של פנאומוניטיס חדה אך המהלך דוהר ומוביל לאי ספיקה נשימתית. התמותה במצב זה גבוהה ומגיעה לכדי 70-90%.
* מחלת ראות אינטרסטיציאלית איננה שכיחה בזאבת אדמנתית מערכתית ופוגעת ב-3-8% מהחולים. ההסתמנות הקלינית מתפתחת בהדרגה עם שעול כרוני יבש, קוצר נשימה במאמץ וכאב פלוירטי.
* [[תסחיף ריאתי]] - יש לחשוד בכך בכל חולה עם הסתמנות של כאב פלויריטי וקוצר נשימה, במיוחד בנוכחות נוגדני אנטיפוספוליפיד. אירועים תרומבואמבולים מופיעים ב-30-40% מהחולים להם יש נוגדני אנטיפוספוליפיד.
* [[יתר ל"ד ריאתי]] קשה נדיר בזאבת אדמנתית מערכתית אך יתר ל"ד ריאתי קל מופיע ב- 5-14% מהחולים.
* תסמונת התכווצות ריאה (Shrinking lung syndrome) הינה תסמונת נדירה של זאבת אדמנתית מערכתית הנובעת מהפרעה בתפקוד הסרעפת ומתבטאת בקוצר נשימה, כאב פלויריטי ונפחי ריאה ירודים, עם תמונה רסטריקטיבית בתפקודי ראות.

===מערכת הלב וכלי הדם===

תיתכן מעורבות כל מבני הלב:
* [[דלקת קרום הלב]] (פריקרדיטיס) היא ההסתמנות הלבבית השכיחה ביותר ומופיעה ב-20-30% מהחולים.
* [[דלקת שריר הלב]] (מיוקרדיטיס) מופיעה ב-9% מהחולים.
* [[דלקת פנים הלב]] (אנדוקרדיטיס) (Libman Sacks) - שכיחות אנדוקרדיטיס בזאבת אדמנתית מערכתית איננה ידועה. מרבית האוושות הנשמעות אינן קשורות במחלה מסתמית משמעותית. וגטציות שאינן על רקע זהום בקטריאלי כפי שתואר על ידי Libman ו-Sacks נראות ב-15-60% מהניתוחים לאחר המוות.
* מחלת לב כלילית מופיעה ב- 8-10% מהחולים. בנשים בגיל 35-44 הלוקות בזאבת אדמנתית מערכתית יש סיכוי פי 50 ללקות ב[[אוטם שריר הלב]] לעומת נשים בריאות באותה קבוצת גיל. גורמי הסיכון הקרדיווסקולרים המסורתייים הכוללים יתר ל"ד, הפרעה בפרופיל שומנים, [[סוכרת]] ומשקל יתר שכיחים יותר בזאבת אדמנתית מערכתית אך אינם מסבירים באופן מלא את הסיכון המוגבר לטרשת עורקים. ככל הנראה למחלה הדלקתית הכרונית, לנוגדני אנטיפוספוליפיד ולנוגדנים כנגד תאי אנדותל תרומה חשובה בסיכון מוגבר זה.

===מערכת המטולוגית===

;תיתכן פגיעה בשורה אחת או יותר
* בשורה האדומה האנמיה האופיינית היא אנמיה המוליטית קומבס חיובית. עם זאת חשוב לזכור שיתכנו סיבות רבות אחרות לאנמיה בזאבת אדמנתית מערכתית הכוללות [[אנמיה של מחלה כרונית]], אנמיה משנית לאי ספיקת כליות, [[אנמיה של חסר ברזל]], אנמיה משנית לתרופות המדכאות את מח העצם ועוד. על כן, לעיתים קרובות מדובר באנמיה משולבת.
* בשורה הלבנה תיתן לויקיפניה (חסר בתאי דם לבנים) ו/ או לימפופניה (חסר בתאים לימפוציטים) משנית למחלה פעילה .עם זאת יתכנו סיבות נוספות ללויקופניה או לימפופניה כולל דיכוי מח עצם משני לתרופות ו/או זיהום.
* תרומבוציטופניה (חסר בטסיות) עלולה להיות ביטוי לזאבת אדמנתית מערכתית פעילה. נוגדנים כנגד הטסיות שכיחים במחלה אך לא תמיד מלווים בתרומבוציטופניה. תיתכן תרומבוציטופניה כרונית, יציבה סביב 50,000 ללא עדות להתלקחות המחלה.

===מערכת העצבים המרכזית, ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית===

בזאבת אדמנתית מערכתית תיתכן מעורבות מערכת העצבים המרכזית או ההיקפית ו/או מעורבות נוירופסיכיאטרית. ההסתמנויות הנוירולוגיות והפסיכיאטריות כוללות מגוון רחב של תסמונות כגון מנינגיטיס אספטית, אירוע מוחי, פרכוסים, מונונוירופתיה, פולינוירופתיה, [[מצב בלבולי חריף]], ירידה קוגניטיבית, דיכאון, פסיכוזה ועוד.

==אבחנה==

האבחנה מבוססת על מכלול של תסמינים קליניים וממצאי מעבדה העלולים להופיע בעת ובעונה אחת או באופן מצטבר לאורך תקופת המעקב. הקריטריונים לסיווג זאבת אדמנתית מערכתית (Classification criteria) נועדו לצרכי מחקר אך בדומה למצבים אחרים בראומטולוגיה נשענים על קריטריונים אלה גם בעבודה הקלינית.

;לצרכי סיווג של זא"מ דרושים 4 קריטריונים מתוך 11:
* פריחת פרפר - פריחה אריתמטוטית על הלחיים וגשר האף, ללא מעורבות הקפל הנזולביאלי.
* פריחת דיסקואיד לופוס - פריחה אריתמטוטית מורמת עם קשקשת, אטרופיה והצטלקות.
* פריחה בעקבות חשיפה לשמש.
* כיבים בפה או ברירית האף - לרוב לא כואבים.
* [[דלקת מפרקים]] - לא ארוסיבית, מערבת לפחות 2 מפרקים.
* דלקת בקרום הלב או בקרום הריאה.
* דלקת בכליות - פרוטאינוריה של 500 מ"ג ליממה או יותר או גלילי תאים.
* פגיעה במערכת העצבים המרכזית - פרכוסים או פסיכוזה.
* [[אנמיה המוליטית]] או [[לויקופניה]] </mm34000, או לימפופניה <1500/mm3 או תרומבוציטופניה < 100000/mm3
* Anti ds-DNA antibody או Anti-Smith antibody או Antiphospholipid antibody
* ANA) Antinuclear antibody) חיובי

;ממצאי מעבדה נוספים:
ניתן למצוא בחולי זאבת אדמנתית מערכתית מכלול נוגדנים עצמיים עם רגישות וסגוליות שונה והקשרים קליניים שונים:
* Anti dsDNA מופיע ב-50-60% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליתית. תנודות בטיטר הנוגדנים משמש ככלי למעקב אחר פעילות המחלה.
* Anti-ssDNA מופיע ב-60-70% מהחולים אך איננו ספציפי ולא בשימוש.
* Anti-histone antibodies מופיע ב-70% מהחולים ובלמעלה מ-90% מהחולים עם זאבת מערכתית מושרית תרופות (Drug induced LE).
* Anti-Ro antibodies{{כ}} (Anti-SSA) מופיע ב-30% מהחולים . נקשר לזאבת נאונטלית ולזאבת עורית תת חריפה.
* Anti-La antibodies{{כ}} (Anti-SSB) מופיע ב- 15 % מהחולים. נקשר לזאבת נאונטלית ולזאבת עורית תת חריפה.
* Anti-Sm antibodies מופיע ב-30% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליה ומערכת העצבים המרכזית.
* Anti-RNP מופיע ב-10% מהחולים, איננו ספציפי לזאבת אדמנתית מערכתית ומופיע בשכיחות גבוהה במחלת רקמת חיבור מעורבת (Mixed connective tissue disease).
* Antiphospholipid antibodies (כולל: anticardiolipin ,anti-2 glycoprotein I ,lupus anticoagulant) – מופיע ב-30-40% מהחולים ונקשר באירועים תרומבוטיים והפלות חוזרות.

==טיפול==

הטיפול בזא"מ מהווה אתגר. מטרות הטיפול כוללות: שליטה טובה בפעילות המחלה הדלקתית ומניעת נזק לרקמות והאיברים השונים משנית למחלה הפעילה ובנוסף, מניעת נזק מצטבר ובלתי הפיך מהתרופות הכוללות לעיתים קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים וטיפולים אימונסופרסיביים.

===טיפול לא-תרופתי===

לנוכח שיעור גבוה של נזק בלתי הפיך המצטבר בחולים הלוקים בזא"מ יש להקפיד על רפואה מונעת כמרכיב טיפול חשוב ביותר. רפואה מונעת זו כוללת:
* הימנעות מחשיפה לשמש
* הפסקת [[עישון]]

טיפול פעיל בגורמי סיכון קרדיווסקולרים כולל: ירידה במשקל; איזון לחץ דם מיטבי; איזון סכרת וטיפול אינטנסיבי בדיסליפידמיה עם ערכי מטרה של LDL cholesterol של 100 ומטה.

===טיפול תרופתי===

בחירת הטיפול מבוססת על חומרת המחלה והמערכות המעורבות:
;טפול בתרופה ממשפחת ה-Antimalarial drugs
Plaquenil{{כ}} (hydroxycholoroquine) היא התרופה נוגדת מלריה הנמצאת בשימוש הרחב ביותר בזא"מ. טיפול זה מקובל כטיפול בסיסי המומלץ בכל חולה זא"מ באופן קבוע. המלצה זו מבוססת על עבודות רבות המדגימות כי לתרופות אלו מספר יתרונות חשובים. הן יעילות מאד לטיפול בעייפות האופיינית לחולי זא"מ; דלקת המפרקים; ההסתמנויות העוריות; נשירת השיער. בנוסף ליעילות זו, הן בעלות אפקט "מייצב" מחלה ומונע התלקחויות. בעבודות בהן נעשה ניסיון להפסיק טיפול בפלקווניל לאחר שהושגה הפוגה הסיכוי להתלקחות היה פי 2.5 בהשוואה לחולים שהמשיכו טיפול קבוע בפלקווניל בעת הפוגה. הסיכון להתלקחות קשה היה פי 6 בחולים שלא נטלו פלקווניל. בנוסף, נמצא כי הפלווקניל בעלת השפעה אנטי-אגרגנטית מתונה ואף מפחיתה באופן מתון רמות כולסטרול וכך מסייעת במניעת טרשת העורקים המואצת השכיחה בחולי זא"מ.
;NSAIDs
תרופות נוגדות דלקת לא סטרויאדליות יעילות לטיפול בארתרלגיה/ארתריטיס ובפלויריטיס או פריקרדיטיס קלים.
;קורטיקוסטרואידים
יעילים לטיפול בכל ההסתמנויות של זא"מ הנובעות מתהליך דלקתי פעיל אך יש להימנע מטיפול זה בהסתמנויות קלות כגון ארתרלגיה / ארתריטיס ותפרחות שונות. נתן להסתפק במינונים מתונים של 20-30 מ"ג ליום במקרים של פלויריטיס או פריקרדיטיס. ואילו במצבים של אנמיה המולטית קשה, תרומבוציטופניה משמעותית או נפריטיס לרוב נדרשים מינונים גדולים יותר של 1 מ"ג/ק"ג ליום בעת ההתפרצות עם ירידה הדרגתית במינונים בהתאם לתגובה לטיפול. מינונים גדולים, במתן תוך ורידי בפולס (במינונים של 500-1000 מ"ג ליום למשך 3 ימים ברציפות) מקובלים במצבים של נפריטיס קשה או מעורבות מערכת עצבים מרכזית קשה.
;טיפולים אימונוסופרסיביים
נמצאים בשימוש בנפריטיס פעילה ובמקרים בהם נדרש steroid sparing agent כדי להפחית צריכה של מינונים גדולים של קורטיקוסטרואידים ולשמר הפוגה שהושגה.
;הטפולים האימונוסופרסיביים העומדים לרשותנו כוללים:
* Methotrexate - במינונים של 7.5 עד 25 מ"ג פעם בשבוע: בשימוש בעיקר לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק.
* Azathioprine - ניתן במינון של 2.5- 1.5 מ"ג / ק"ג: בשימוש לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק, כ-steroid sparing agent במצבים בהם נדרשו סטרואידים כדי להשיג הפוגה, וכן כטיפול אחזקה בלופוס נפריטיס לאחר שהושגה הפוגה.
* Mycophenolate Mofetil{{כ}} (Cellecpt) - ניתן לרוב במינון של 2-3 ג"ר ליום לטיפול בלופוס נפריטיס (Class III, IV, V) לצורך אינדוקציה של הפוגה וכן לצורך אחזקת הפוגה.
* Cyclophosphamide - בשימוש ללופוס נפריטיס ולמעורבות מערכות חיוניות כגון מעורבות דלקתית של מערכת העצבים המרכזית, פנאומיטיס כרונית. קיימים שני פרוטוקולים לטיפול בציקלופסופאמיד בחולים הלוקים בנפריטיס:
*# פרוטוקול ה-NIH (high dose :(במינון של 500-1000 מ"ג/מ2 שטח גוף, אחת לחודש במשך חצי שנה ובהמשך אחת ל- 3 חודשים למשך לפחות שנה לאחר שהושגה הפוגה.
*# פרוטוקול ה-Eurolupus{{כ}} (low dose): במינון של 500 מ"ג אחת לשבועיים, סה"כ 6 עירויים ובהמשך אחזקה בעזרת אזאתיופרין או מיקופנולאט מופטיל סה"כ כ- 3-5 שנים של טיפול.
;Cyclosporine
בשימוש ללופוס נפריטיס, בעיקר ל- Class V . לרוב תרופה זו איננה בשימוש בשל תופעות הלוואי ולנוכח אפשרויות הטיפול החלופיות הקיימות.

===טיפולים נוספים===

IVIg - בשימוש לטיפול במצבים של תרומבוציטופניה או אנמיה המוליטית קשה במינונים של 2 ג"ר/ק"ג אחת לחודש. טיפול זה לרוב מהווה "גישור" עד להשגת שפור ע"י שימוש בתרופה אימונוסופרסיבית.
Thalidomide - בשימוש לטיפול בהסתמנות עורית קשה כגון Discoid LE כאשר זו עמידה
לטיפול בתרופות נוגדות מלריה / methotrexate/ azathioprine .

===תרופות חדשות===

;Rituxumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD20 המצוי על תאי B אשר גורמת לסילוק תאי B לתקופה של 6-9 חודשים. יעילותה ב-SLE הודגמה בסדרות של חולי זא"מ אשר לקו בהתסמנויות קשות ועמידות לטיפולים המקובלים כגון: ציטופניות קשות; לופוס נפריטיס; מעורבות CNS עם תוצאות טובות. אך, במחקרים גדולים, מבוקרים, כפולי סמויות יעילות התכשיר לא הוכחה בזא"מ ועל כן התרופה איננה רשומה לאינדיקציה זו. פורסמו 2 מחקרים מבוקרים: האחת לטיפול בזא"מ ללא מעורבות כיליה או CNS והשניה בחולי זא"מ עם נפריטיס קשה. בשני המחקרים זרוע האינבו כללה טיפול יעיל (במחקר הראשון קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים ובמחקר השני סלספט): כך שלא ניתן היה להדגים יעילות הטיפול בריתוקסימאב בחולים אלה.

;Belimumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד ציטוקין ה-BLyS{{כ}} (B Lymphocyte Stimulating protein). ציטוקין זה אחראי על פרוליפרציה ודיפרנציאציה של תאי B. תכשיר זה אינו גורם לסילוק תאי B. תרופה זו נבדקה והוכחה כיעילה בחולי זא"מ הלוקים במחלה מתונה עד קשה, אך ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית. היא אושרה ע"י ה-FDA ורשומה היום בשם [[Benlysta]] לטפול בזא"מ בחומרה בינונית עד קשה, ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית.

;Epratuzumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD22 המצוי על תאי B. תכשיר זה גורם לירידה במספר ובתפקוד תאי B אך אינו גורם לסילוק התאים. התרופה נבדקה במחקר גדול, פאזה II בחולים עם זא"מ בינונית עד קשה עם תוצאות טובות וכעת מתנהל מחקר פאזה III, בינלאומי, רב מרכזי.

==פרוגנוזה==

בעשורים האחרונים חל שינוי מהותי בפרוגנוזה של חולי זא"מ. שיעורי השרידות עלו בחמש העשורים האחרונים מפחות מ-50% ב-5 שנים (בשנת 1955) ללמעלה מ- 80% ב- 20 שנה (בעשור האחרון). עם זאת עדיין שיעור התמותה בקרב חולי זא"מ הוא פי 3-5 מזו של אוכלוסיה בריאה. התמותה בעבר נבעה בעיקר מהמחלה הפעילה ומזיהומים אך עם השיפור המשמעותי בטיפול במחלה הפעילה והאבחון המוקדם אנו עדים לשרידות גבוהה יותר ולתמותה מאוחרת מסיבוכי הטיפול ונזק בלתי הפיך.

'''נזק בלתי הפיך''': בשנים האחרונות הושם דגש מיוחד על מניעת נזק בלתי הפיך מהמחלה ומהטיפולים התרופתיים. הורכב דירוג לנזק בלתי הפיך (damage) הקרוי SLICC/ACR damage index אשר מדרג את הנזק הבלתי הפיך באיברים שונים כגון: קטרקט משנית לטפול ממושך בסטרואידים, AVN, אי ספיקת כליות סופנית, מחלת לב איסכמית, אי ספיקה שחלתית ועוד.

'''טרשת עורקים מואצת''': טרשת העורקים המואצת מתפתחת בכ-8-10% מחולי זא"מ ופוגעת גם בנשים צעירות. בעבודה אחת נמצא ששיעור אוטם שריר הלב בנשים בגיל 35-44 הינו פי 50 מהיארעות אוטם שריר הלב באוכלוסיית נשים בריאה באותו גיל. בשנים האחרונות בוצעו מחקרים רבים שחקרו את הסיבות לשיעור יתר של טרשת עורקים. מקובל היום לחשוב שחוברים יחד מספר גורמים לכך: שכיחות יתר של גורמי סיכון קרדיווסקולרים מסורתיים בקרב חולים הלוקים בזא"מ כולל: משקל יתר, יתר ל"ד, סכרת ודיסליפדמיה וכן גורמים הנובעים מהמחלה הדלקתית עצמה המובילים לנזק אנדותליאלי וטרשת עורקים מואצת.

סמנים לפרוגנוזה פחות טובה: אי-ספיקת כליות, תסמונת נפרוטית, תרומבוציטופניה, מוצא אפרו-אמריקני, מצב סוציו-אקונומי נמוך.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

* Hahn BH. An overview of the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. In: Wallace DJ, Hahn BH, editors. Dubois' lupus erythematosus. Baltimore:Williams & Wilkins; 2002 p. 69-75.
* Davisdon A, Arnow C. Pathogenesis and treatment of systemic lupus erythematosus nephritis.Curr Opin Rheumatol 2006;18:468-475.
* Genome-wide association scan in women with systemic lupus erythematosus identifies susceptibility variants in ITGAM, PXK, KIAA1542 and other loci. Nat Genet; 2008 40(2):204-10.
* Niewold TB, Adler JE, Glenn SB, Lehman TJ, Harley JB, Crow MK. Age- and sex-related patterns of serum interferon-alpha activity in lupus families.Arthritis Rheum. 2008;58(7):2113-9.
* Rahman A, Isenberg DA. Systemic lupus erythematosus (Review) N Engl J Med. 2008;358(9):929-39.
* Gladman DD, Urowitz MB, Rahman P, Ibanez D, Tam LS. Accrual of organ damage over time in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2003;30:1955–9.
* Urowitz MG, Ibanez D, SLICC members: Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) inception cohort registry to study risk factors for atherosclerosis: initial report. Arthritis Rheum 2004; 50(suppl 9):S594.
* Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D, et al. Immunosuppressive therapy in lupus. Nephritis: The Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophoosphamide. Arthritis Rheum 2002;46:2121-2131.
* Chan TM, LiFK, Tang CS, et al. Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2000;343:1156-1162.
* Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C, et al. Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis. N Engl J Med 2005;353:2219-2228.
* Contreras G, Pardo V, Leclercq B, et al. Sequential therapies for proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2004;971-980.
* Leandro MJ, Edwards JC, Cambridge G, et al: An open label study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2002; 46:2673-2677.
* Merrill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ, Shanahan JC, et al. Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial. Arthritis Rheum 2010;62(1):222-33.
* Terrier B, Amoura Z, Ravaud P, et al.Safety and efficacy of rituximab in systemic lupus erythematosus: results from 136 patients from the French AutoImmunity and Rituximab registry. Arthritis Rheum. 2010;62(8):2458-66.
* Ramos-Casals M, Diaz-Lagares C, Soto-Cardenas MJ,et al. Rituximab therapy in lupus nephritis: current clinical evidence. Clin Rev Allergy Immunol. 2011;40(3):159-69.
* Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE,et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo- controlled, phase 3 trial.Lancet. 2011;377(9767):721-31.

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר דפנה פארן, [http://www.rambam.org.il/%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%A7%D7%95%D7%AA+%D7%95%D7%9E%D7%A8%D7%A4%D7%90%D7%95%D7%AA/%D7%90%D7%92%D7%A3+%D7%A4%D7%A0%D7%99%D7%9E%D7%99/%D7%A8%D7%99%D7%90%D7%95%D7%9E%D7%98%D7%95%D7%9C%D7%95%D7%92%D7%99%D7%94/default.htm היחידה לראומטולוגיה], [http://www.rambam.org.il/ המרכז הרפואי רמב"ם], [http://www.rheumatology.org.il/ האיגוד הישראלי לראומטולוגיה]}}

[[קטגוריה:אלרגיה ואימונולוגיה]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:האיגוד הישראלי לראומטולוגיה|*, זאבת]]

זאבת אדמנתית מערכתית - Systemic lupus erythematosus

2012-01-25T18:11:22Z

איילת פרדר:

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Butterflyrash.jpg|250px]]
|כיתוב תמונה=פריחה דמוית פרפר, האופיינית לזאבת
|שם עברי=זאבת אדמנתית מערכתית
|שם לועזי=Systemic lupus erythematosus
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|L|93||l|80}}, {{ICD10|M|32||m|30}}
|ICD-9={{ICD9|710.0}}
|MeSH={{MeSH|D008180}}
|יוצר הערך=ד"ר דפנה פארן{{ש}}[[קובץ:Reumatology_(2).jpg]]
|אחראי הערך=
}}

'''זאבת אדמנתית מערכתית''' ('''SLE''';{{כ}} '''Systemic lupus erythematosus'''; '''זא"מ''') היא מחלה דלקתית אוטואימונית הרווחת בכל העולם. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם על ידי הנוגדנים העצמיים והקומפלקסים האימוניים. תיתכן פגיעה במערכת אחת או יותר על כן ההסתמנות הקלינית מגוונת ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכות המעורבות. מהלך המחלה מתאפיין בהפוגות והתלקחויות. אבחון המחלה מבוסס על מכלול ממצאים קליניים ומעבדתיים. הטיפול במחלה מותאם לחומרת המחלה ולמערכות הנגועות ומבוסס על טיפול בתרופות נוגדות [[מלריה]] בכל החולים ותוספת טיפול בקורטיקוסטרואידים ו/או אימונוסופרסיה בהתאם למערכת המעורבת וחומרת המחלה.

==אפידמיולוגיה==

זאבת אדמנתית מערכתית רווחת בכל העולם אך שכיחותה שונה באוכלוסיות שונות. בארה"ב שכיחות המחלה כ-15-50/100000. שיא היארעות המחלה בגיל הפוריות. בגיל זה המחלה שכיחה יותר בנשים ביחס של 9:1 עד 12:1 ואילו בגיל הילדות ובגיל שלאחר הבלות יחס גברים: נשים כ-2-3:1. המחלה שכיחה יותר בקבוצות אתניות שונות, באופן בולט בשחורים ממוצא אפרו-אמריקני בהם השכיחות היא פי שלושה.

==אטיולוגיה==

האטיולוגיה של זאבת אדמנתית מערכתית איננה ידועה אך התפתחות המחלה תלויה במכלול של גורמים גנטיים, הורמוני מין וגורמים סביבתיים התורמים להתפרצות המחלה. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים משני לפעילות יתר של לימפוציטים מסוג B ו-T, הפרעה בפינוי קומפלקסים אימוניים, הפרעה בטולרנטיות, הפרעה בטיפול בתאים אפופטוטיים והפרעה בתפקוד תאי T ותאי NK. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם במספר מנגנונים: התקשרות ישירה של נוגדנים לרקמה, התקשרות ישירה של נוגדנים לממברנות תאים ו/או משני למשקע של קומפלקסים אימוניים ברקמות אשר משפעלים משלים וגורמים לתהליך דלקתי מקומי הרסני.

===נטייה גנטית===

גורמים גנטיים תורמים לפגיעה בטולרנטיות האימונית, מקודדים נוגדנים עצמיים שונים, קשורים בשפעול תאי B, קשורים בפעילות אינטרפרון ועוד.
מדובר במחלה מולטיגנית. נתן למצוא גן בודד האחראי למחלה בפחות מ- 5% מהחולים. חסרים הומוזיגוטיים למרכיבים המוקדמים של משלים C1q, C1r, C1s, C4, C2)) מגבירים את הנטייה למחלה. חסר C4A הוא הגן בתאחיזה ל-HLA אשר תואר בשכיחות הגבוהה ביותר כקשור לזאבת אדמנתית מערכתית.

בשנים האחרונות פורסמו תוצאות של שני Genome Wide Association Studies{{כ}} (GWAS) אשר אתרו וריאנטים גנטיים נוספים המקנים סיכון ללקות בזאבת אדמנתית מערכתית:

[[קובץ:‫טבלהזאבת.jpg|מרכז]]

דרושים מספר רב של גנים כדי להקנות סיכון לחלות במחלה. בקרובי משפחה של חולים יש שכיחות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית. בתאומים זהים המתאם הוא 24-58%.

===הורמוני מין===

להורמוני מין ככל הנראה תרומה חשובה בהתפרצות המחלה לנוכח ההבדל הגדול בשכיחות בין נשים לגברים בגיל הפוריות. בחולים הלוקים בזאבת אדמנתית מערכתית הודגמו רמות נמוכות יותר של אנדרוגנים ורמות גבוהות יותר של אסטרוגן ופרולקטין. בנוסף נצפתה הפרעה במטבוליזם של הורמוני מין בלוקים במחלה, עם עליה בהידרוקסילציה של טסטוסטרון לאסטרדיול ועליה בהידרוקסילציה של אסטרדיול לאסטרון בגברים ובנשים. שימוש בגלולות למניעת הריון המכילות אסטרוגן וטיפול הורמונלי חליפי לאחר הבלות נקשרו בהיארעות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית.

;גורמים סביבתיים
* [[עישון]] סיגריות דווח בחלק מהעבודות כמגביר את הסיכון ללקות במחלה.
* חשיפה לקרני UV עלולה להוביל להתלקחות זאבת אדמנתית מערכתית העלולה להתבטא בפריחות, חום והסתמנות סיסטמית.
* זיהומים וירליים, ובמיוחד זיהום ב- EBV תואר כיכול לתרום להתפרצות המחלה.

==קליניקה==

ההסתמנות הקלינית בזאבת אדמנתית מערכתית מגוונת מאד ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכת או המערכות המעורבות בתהליך הדלקתי. מבחינה קונסטיטוציולנית הביטויים אינם ספציפיים אך שכיחים ביותר כולל: עייפות בולטת, חום וירידה במשקל. חשוב לציין שהעייפות בזאבת אדמנתית מערכתית הינה תסמין בולט ושכיח ולעיתים קרובות מהווה הביטוי הראשון להתלקחות המחלה. מדובר בעייפות שאיננה מוטבת לאחר שינה.

המעורבות המערכתית עלולה לפגוע באחת או יותר מהמערכות הבאות:
* עור
* מפרקים
* קרומים (פלאורה, פריקרד, פריטוניאום)
* כליות
* מערכת הנשימה
* מערכת הלב וכלי הדם
* מערכת המטולוגית
* מערכת העצבים המרכזית , ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית

===עור===

ניתן לחלק את ההסתמנות בעור לצורה חדה, תת-חדה וכרונית.

* '''פריחה חדה (Acute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחת Malar rash{{כ}} (Butterfly rash)- המערבת לחיים וגשר אף, ללא מעורבות קפלים נאזולביאלים. מדובר בפריחה אדומה, מורמת, החולפת בתקופות של הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה פוטוסנסטיבית העלולה להופיע בכל אזור חשוף לשמש. הפריחה מופיעה בעת מחלה פעילה וחולפת באת הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה שלפוחיתית (Bullous lupus erytjematosus) - איננה מותירה צלקת

* '''פריחה תת חדה (Subacute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחה פסוריאטיפורמית - פריחה דמוית [[ספחת]] המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.
* פריחה אנולרית - פריחה דמוית טבעות המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.

* '''פריחה כרונית (Discoid lupus erythematosus / Chronic cutaneous lupus erythematosus )'''
** זאבת דיסקואיד (DLE) היא מחלה דלקתית של העור היכולה להופיע כמחלה נפרדת או כאחד הביטויים של זאבת אדמנתית מערכתית .הנגעים העוריים שטוחים או מעט מורמים, בצבע אדמדם, עם גבול ברור והיפרפיגמנטרי, מלווה בקשקשת. עם הזמן הנגעים נעשים עגולים ודמויי מטבע, עם מרכז שטוח, מצולק והיפופיגמנטרי. הנגעים מופיעים בדרך כלל באזורים חשופים לשמש אך גם באזורים לא חשופים, בעיקר על הקרקפת. נגעים בקרקפת עלולים להוביל להצטלקות ואובדן שיער בלתי הפיך באזור הנגוע. זאבת דיסקואיד מתפתחת ב-15-30% מחולי זאבת אדמנתית מערכתית ויכולה להיות הביטוי הראשון למחלה ב-5-10% מהחולים. זאבת דיסקואיד בדרך כלל מופיעה בגיל 40-20, פוגעת בשני המינים ביחס נשים:גברים 1:3 והינה פי 7 פחות שכיחה מזאבת אדמנתית מערכתית.

יתכנו ביטויים עוריים נוספים שכיחים יחסית, אך אינם ספציפיים למחלה כולל: נשירת שיער דיפוזית בעת התלקחות החולפת בעת רגיעה, כיבים בחלל הפה והאף שלרוב אינם כואבים, תהליך דלקתי של השומן התת- עורי (פניקוליטיס), וסקוליטיס עורית, ליבדו רטיקולריס (פריחה דמוית רשת בגוון סגלגל, לרוב בגפיים).

===מפרקים===

דלקת מפרקים (ארתריטיס) הינה ההסתמנות השכיחה ביותר בזאבת אדמנתית מערכתית ומופיעה ב-95-35% מהחולים במהלך מחלתם. תיתכן גם טנוסינוביטיס. עם זאת הארתריטיס לרוב קלה ואיננה ארוסיבית. הנוזל הסינוביאלי דלקתי בצורה קלה. לעיתים רחוקות תיתכן מעורבות מפרקית המובילה לדפורמציה בידיים הקרויה Jaccoud arthropathy המופיעה ב- 3-43% מחולי זאבת אדמנתית מערכתית. הדפורמציה נובעת מסובלוקסציה של המפרקים בין עצם המסרק לגליל המקורב ( metacarpo-phalangeal joints) בידיים, ללא עדות לארוסיות בצילומי רנטגן. הסתמנות זו נובעת ממעורבות דלקתית של רקמות רכות וגידים ולא מארוסיות.

===קרומים===

* פלאוריטיס: תהליך דלקתי של קרום הריאה מופיע ב-30-60% מהחולים.
* פריקרדיטיס: תהליך דלקתי של קרום הלב מופיע ב- 20-30% מהחולים.
* פריטוניטיס: מופיע בשיעור נמוך של חולים.

===כליות===

מעורבות כיליתית בזאבת אדמנתית מערכתית שכיחה ומופיעה ב-30-65% מהלוקים במחלה. מעורבות זו מופיעה כהסתמנות ראשונה של המחלה רק ב-3-6% מהמקרים. הנפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית מתאפיינת בתהליך דלקתי גלומרולי וטובולואינטרסטיציאלי המתווך על יד קומפלקסים אימוניים ומוביל לאי-ספיקת כליות בעד 30% מהחולים הלוקים בנפריטיס. קומפלקסים אימוניים השוקעים במסנגיום או בסוב-אנדותל מגייסים תאי דלקת ומשלים ומשפעלים משלים. התהליך הדלקתי המקומי מוגבר ע"י יצור מקומי בכיליה של מרכיבי משלים, ציטוקינים וכמוקינים.

לצורך אבחון נפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית נדרשים לפחות אחד מהממצאים הבאים:
# הפרשת חלבון בשתן של 500 מ"ג או יותר ביממה, או ממצא של חלבון +3 או יותר בבדיקת dipstick.
# גלילים בשתן: גלילי כדוריות אדומות, גלילים גרנולרים או גלילים מעורבים.
# המטוריה (>5 RBC/ high power field)
# לויקוציטוריה (>5 WBC/high power field)

;סיווג נפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית
מקובל לסווג ולדרג את התהליך הדלקתי בנפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית על פי הסיווג של ארגון הבריאות העולמי המתייחס לשינויים ההיסטולגיים בגלומרולי. סיווג זה עבר עדכון בשנת 2003 . מטרת העדכון האחרון היתה לשים דגש על ממצאים בעלי חשיבות קלינית תוך יישום הגדרות סטנדרטיות שיאפשרו אחידות ושיתוף פעולה בין מרכזים שונים.

סיווג זה כולל 6 קבוצות היסטולוגיות:
* Class I{{כ}} (Minimal mesangial)
* Class II{{כ}} (Mesangial proliferative)

סיווגים אלו מעידים על תהליך דלקתי קל עם משקע של קומפלקסים אימוניים במסנגיום. בצורות אלה המחלה לרוב אינה מתקדמת ואינה מובילה לאי-ספיקת כליות ועל כן לרוב לא דורשת טיפול אימונוסופרסיבי.

* Class III{{כ}} (Focal lupus nephritis)
* Class IV{{כ}} (Diffuse lupus nephritis)

סיווגים אלה מעידים על שינויים פרוליפרטיביים אנדוקפילריים עם משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אנדותליאליים. צורה זו של גלומרולונפריטיס בעלת פרוגנוזה פחות טובה. ללא טיפול המחלה פרוגרסיבית ומתקדמת לאי ספיקת כליות ועל כן דרוש טיפול אימונוסופרסיבי אינטנסיבי. מבחינה קלינית צורה זו מתבטאת בפרוטאינוריה, משקע שתן נפריטי ו[[יתר לחץ דם]].

* Class V{{כ}} (Membranous)

סיווג זה מעיד על משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אפיתליאליים. מבחינה קלינית מחלה זו מתבטאת בפרוטאינוריה עם תסמונת נפרוטית ואילו התפקוד הכיליתי לרוב שמור.

* Class VI{{כ}} (Advanced sclerosing lupus nephritis)

סיווג זה מעיד על סקלרוזיס של 90% או יותר מהגלומרולי, ללא מחלה דלקתית פעילה. בצורה זו מדובר בהצטלקות בלתי הפיכה המתבטאת באי-ספיקת כליות ואינה מגיבה לטיפול אימונוסופרסיבי.

בנוסף לדירוג ההיסטולוגי ל-6 הקבוצות נהוג לדרג בכל קבוצה את מידת הפעילות הדלקתית (Activity index) ומידת השינויים הכרוניים (Chronicity index).

===מערכת הנשימה===

* פלאוריטיס מופיעה ב-30-60% מהחולים. פנאומוניטיס חדה מופיעה ב-1.4-4% בלבד מחולי זאבת אדמנתית מערכתית ומתבטאת בקוצר נשימה, שיעול, חום, כאב פלויריטי ולעיתים כיח דמי (המופטיזיס). בצילום חזה נראים תסנינים דיפוזיים שהכי בולטים בבסיסי הריאות. לעיתים קרובות התמונה דומה לדלקת ריאות זיהומית.
* דמם אלבואולרי הוא הסתמנות נדירה הפוגעת בפחות מ- 2% מהחולים. ההסתמנות דומה לזו של פנאומוניטיס חדה אך המהלך דוהר ומוביל לאי ספיקה נשימתית. התמותה במצב זה גבוהה ומגיעה לכדי 70-90%.
* מחלת ראות אינטרסטיציאלית איננה שכיחה בזאבת אדמנתית מערכתית ופוגעת ב-3-8% מהחולים. ההסתמנות הקלינית מתפתחת בהדרגה עם שעול כרוני יבש, קוצר נשימה במאמץ וכאב פלוירטי.
* [[תסחיף ריאתי]] - יש לחשוד בכך בכל חולה עם הסתמנות של כאב פלויריטי וקוצר נשימה, במיוחד בנוכחות נוגדני אנטיפוספוליפיד. אירועים תרומבואמבולים מופיעים ב-30-40% מהחולים להם יש נוגדני אנטיפוספוליפיד.
* [[יתר ל"ד ריאתי]] קשה נדיר בזאבת אדמנתית מערכתית אך יתר ל"ד ריאתי קל מופיע ב- 5-14% מהחולים.
* תסמונת התכווצות ריאה (Shrinking lung syndrome) הינה תסמונת נדירה של זאבת אדמנתית מערכתית הנובעת מהפרעה בתפקוד הסרעפת ומתבטאת בקוצר נשימה, כאב פלויריטי ונפחי ריאה ירודים, עם תמונה רסטריקטיבית בתפקודי ראות.

===מערכת הלב וכלי הדם===

תיתכן מעורבות כל מבני הלב:
* [[דלקת קרום הלב]] (פריקרדיטיס) היא ההסתמנות הלבבית השכיחה ביותר ומופיעה ב-20-30% מהחולים.
* [[דלקת שריר הלב]] (מיוקרדיטיס) מופיעה ב-9% מהחולים.
* [[דלקת פנים הלב]] (אנדוקרדיטיס) (Libman Sacks) - שכיחות אנדוקרדיטיס בזאבת אדמנתית מערכתית איננה ידועה. מרבית האוושות הנשמעות אינן קשורות במחלה מסתמית משמעותית. וגטציות שאינן על רקע זהום בקטריאלי כפי שתואר על ידי Libman ו-Sacks נראות ב-15-60% מהניתוחים לאחר המוות.
* מחלת לב כלילית מופיעה ב- 8-10% מהחולים. בנשים בגיל 35-44 הלוקות בזאבת אדמנתית מערכתית יש סיכוי פי 50 ללקות ב[[אוטם שריר הלב]] לעומת נשים בריאות באותה קבוצת גיל. גורמי הסיכון הקרדיווסקולרים המסורתייים הכוללים יתר ל"ד, הפרעה בפרופיל שומנים, [[סוכרת]] ומשקל יתר שכיחים יותר בזאבת אדמנתית מערכתית אך אינם מסבירים באופן מלא את הסיכון המוגבר לטרשת עורקים. ככל הנראה למחלה הדלקתית הכרונית, לנוגדני אנטיפוספוליפיד ולנוגדנים כנגד תאי אנדותל תרומה חשובה בסיכון מוגבר זה.

===מערכת המטולוגית===

;תיתכן פגיעה בשורה אחת או יותר
* בשורה האדומה האנמיה האופיינית היא אנמיה המוליטית קומבס חיובית. עם זאת חשוב לזכור שיתכנו סיבות רבות אחרות לאנמיה בזאבת אדמנתית מערכתית הכוללות [[אנמיה של מחלה כרונית]], אנמיה משנית לאי ספיקת כליות, [[אנמיה של חסר ברזל]], אנמיה משנית לתרופות המדכאות את מח העצם ועוד. על כן, לעיתים קרובות מדובר באנמיה משולבת.
* בשורה הלבנה תיתן לויקיפניה (חסר בתאי דם לבנים) ו/ או לימפופניה (חסר בתאים לימפוציטים) משנית למחלה פעילה .עם זאת יתכנו סיבות נוספות ללויקופניה או לימפופניה כולל דיכוי מח עצם משני לתרופות ו/או זיהום.
* תרומבוציטופניה (חסר בטסיות) עלולה להיות ביטוי לזאבת אדמנתית מערכתית פעילה. נוגדנים כנגד הטסיות שכיחים במחלה אך לא תמיד מלווים בתרומבוציטופניה. תיתכן תרומבוציטופניה כרונית, יציבה סביב 50,000 ללא עדות להתלקחות המחלה.

===מערכת העצבים המרכזית, ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית===

בזאבת אדמנתית מערכתית תיתכן מעורבות מערכת העצבים המרכזית או ההיקפית ו/או מעורבות נוירופסיכיאטרית. ההסתמנויות הנוירולוגיות והפסיכיאטריות כוללות מגוון רחב של תסמונות כגון מנינגיטיס אספטית, אירוע מוחי, פרכוסים, מונונוירופתיה, פולינוירופתיה, [[מצב בלבולי חריף]], ירידה קוגניטיבית, דיכאון, פסיכוזה ועוד.

==אבחנה==

האבחנה מבוססת על מכלול של תסמינים קליניים וממצאי מעבדה העלולים להופיע בעת ובעונה אחת או באופן מצטבר לאורך תקופת המעקב. הקריטריונים לסיווג זאבת אדמנתית מערכתית (Classification criteria) נועדו לצרכי מחקר אך בדומה למצבים אחרים בראומטולוגיה נשענים על קריטריונים אלה גם בעבודה הקלינית.

;לצרכי סיווג של זא"מ דרושים 4 קריטריונים מתוך 11:
* פריחת פרפר - פריחה אריתמטוטית על הלחיים וגשר האף, ללא מעורבות הקפל הנזולביאלי.
* פריחת דיסקואיד לופוס - פריחה אריתמטוטית מורמת עם קשקשת, אטרופיה והצטלקות.
* פריחה בעקבות חשיפה לשמש.
* כיבים בפה או ברירית האף - לרוב לא כואבים.
* [[דלקת מפרקים]] - לא ארוסיבית, מערבת לפחות 2 מפרקים.
* דלקת בקרום הלב או בקרום הריאה.
* דלקת בכליות - פרוטאינוריה של 500 מ"ג ליממה או יותר או גלילי תאים.
* פגיעה במערכת העצבים המרכזית - פרכוסים או פסיכוזה.
* [[אנמיה המוליטית]] או [[לויקופניה]] </mm34000, או לימפופניה <1500/mm3 או תרומבוציטופניה < 100000/mm3
* Anti ds-DNA antibody או Anti-Smith antibody או Antiphospholipid antibody
* ANA) Antinuclear antibody) חיובי

;ממצאי מעבדה נוספים:
ניתן למצוא בחולי זאבת אדמנתית מערכתית מכלול נוגדנים עצמיים עם רגישות וסגוליות שונה והקשרים קליניים שונים:
* Anti dsDNA מופיע ב-50-60% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליתית. תנודות בטיטר הנוגדנים משמש ככלי למעקב אחר פעילות המחלה.
* Anti-ssDNA מופיע ב-60-70% מהחולים אך איננו ספציפי ולא בשימוש.
* Anti-histone antibodies מופיע ב-70% מהחולים ובלמעלה מ-90% מהחולים עם זאבת מערכתית מושרית תרופות (Drug induced LE).
* Anti-Ro antibodies{{כ}} (Anti-SSA) מופיע ב-30% מהחולים . נקשר לזאבת נאונטלית ולזאבת עורית תת חריפה.
* Anti-La antibodies{{כ}} (Anti-SSB) מופיע ב- 15 % מהחולים. נקשר לזאבת נאונטלית ולזאבת עורית תת חריפה.
* anti-Sm antibodies מופיע ב-30% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליה ומערכת העצבים המרכזית
* anti-RNP מופיע ב-10% מהחולים, איננו ספציפי לזא"מ ומופיע בשכיחות גבוהה ב-Mixed Connective Tissue Disease
* Antiphospholipid antibodies (כולל: anticardiolipin ,anti-2 glycoprotein I ,lupus anticoagulant) – מופיע ב-30-40% מהחולים ונקשר באירועים תרומבוטיים והפלות חוזרות.

==טיפול==

הטיפול בזא"מ מהווה אתגר. מטרות הטיפול כוללות: שליטה טובה בפעילות המחלה הדלקתית ומניעת נזק לרקמות והאיברים השונים משנית למחלה הפעילה ובנוסף, מניעת נזק מצטבר ובלתי הפיך מהתרופות הכוללות לעיתים קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים וטיפולים אימונסופרסיביים.

===טיפול לא-תרופתי===

לנוכח שיעור גבוה של נזק בלתי הפיך המצטבר בחולים הלוקים בזא"מ יש להקפיד על רפואה מונעת כמרכיב טיפול חשוב ביותר. רפואה מונעת זו כוללת:
* הימנעות מחשיפה לשמש
* הפסקת [[עישון]]

טיפול פעיל בגורמי סיכון קרדיווסקולרים כולל: ירידה במשקל; איזון לחץ דם מיטבי; איזון סכרת וטיפול אינטנסיבי בדיסליפידמיה עם ערכי מטרה של LDL cholesterol של 100 ומטה.

===טיפול תרופתי===

בחירת הטיפול מבוססת על חומרת המחלה והמערכות המעורבות:
;טפול בתרופה ממשפחת ה-Antimalarial drugs
Plaquenil{{כ}} (hydroxycholoroquine) היא התרופה נוגדת מלריה הנמצאת בשימוש הרחב ביותר בזא"מ. טיפול זה מקובל כטיפול בסיסי המומלץ בכל חולה זא"מ באופן קבוע. המלצה זו מבוססת על עבודות רבות המדגימות כי לתרופות אלו מספר יתרונות חשובים. הן יעילות מאד לטיפול בעייפות האופיינית לחולי זא"מ; דלקת המפרקים; ההסתמנויות העוריות; נשירת השיער. בנוסף ליעילות זו, הן בעלות אפקט "מייצב" מחלה ומונע התלקחויות. בעבודות בהן נעשה ניסיון להפסיק טיפול בפלקווניל לאחר שהושגה הפוגה הסיכוי להתלקחות היה פי 2.5 בהשוואה לחולים שהמשיכו טיפול קבוע בפלקווניל בעת הפוגה. הסיכון להתלקחות קשה היה פי 6 בחולים שלא נטלו פלקווניל. בנוסף, נמצא כי הפלווקניל בעלת השפעה אנטי-אגרגנטית מתונה ואף מפחיתה באופן מתון רמות כולסטרול וכך מסייעת במניעת טרשת העורקים המואצת השכיחה בחולי זא"מ.
;NSAIDs
תרופות נוגדות דלקת לא סטרויאדליות יעילות לטיפול בארתרלגיה/ארתריטיס ובפלויריטיס או פריקרדיטיס קלים.
;קורטיקוסטרואידים
יעילים לטיפול בכל ההסתמנויות של זא"מ הנובעות מתהליך דלקתי פעיל אך יש להימנע מטיפול זה בהסתמנויות קלות כגון ארתרלגיה / ארתריטיס ותפרחות שונות. נתן להסתפק במינונים מתונים של 20-30 מ"ג ליום במקרים של פלויריטיס או פריקרדיטיס. ואילו במצבים של אנמיה המולטית קשה, תרומבוציטופניה משמעותית או נפריטיס לרוב נדרשים מינונים גדולים יותר של 1 מ"ג/ק"ג ליום בעת ההתפרצות עם ירידה הדרגתית במינונים בהתאם לתגובה לטיפול. מינונים גדולים, במתן תוך ורידי בפולס (במינונים של 500-1000 מ"ג ליום למשך 3 ימים ברציפות) מקובלים במצבים של נפריטיס קשה או מעורבות מערכת עצבים מרכזית קשה.
;טיפולים אימונוסופרסיביים
נמצאים בשימוש בנפריטיס פעילה ובמקרים בהם נדרש steroid sparing agent כדי להפחית צריכה של מינונים גדולים של קורטיקוסטרואידים ולשמר הפוגה שהושגה.
;הטפולים האימונוסופרסיביים העומדים לרשותנו כוללים:
* Methotrexate - במינונים של 7.5 עד 25 מ"ג פעם בשבוע: בשימוש בעיקר לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק.
* Azathioprine - ניתן במינון של 2.5- 1.5 מ"ג / ק"ג: בשימוש לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק, כ-steroid sparing agent במצבים בהם נדרשו סטרואידים כדי להשיג הפוגה, וכן כטיפול אחזקה בלופוס נפריטיס לאחר שהושגה הפוגה.
* Mycophenolate Mofetil{{כ}} (Cellecpt) - ניתן לרוב במינון של 2-3 ג"ר ליום לטיפול בלופוס נפריטיס (Class III, IV, V) לצורך אינדוקציה של הפוגה וכן לצורך אחזקת הפוגה.
* Cyclophosphamide - בשימוש ללופוס נפריטיס ולמעורבות מערכות חיוניות כגון מעורבות דלקתית של מערכת העצבים המרכזית, פנאומיטיס כרונית. קיימים שני פרוטוקולים לטיפול בציקלופסופאמיד בחולים הלוקים בנפריטיס:
*# פרוטוקול ה-NIH (high dose :(במינון של 500-1000 מ"ג/מ2 שטח גוף, אחת לחודש במשך חצי שנה ובהמשך אחת ל- 3 חודשים למשך לפחות שנה לאחר שהושגה הפוגה.
*# פרוטוקול ה-Eurolupus{{כ}} (low dose): במינון של 500 מ"ג אחת לשבועיים, סה"כ 6 עירויים ובהמשך אחזקה בעזרת אזאתיופרין או מיקופנולאט מופטיל סה"כ כ- 3-5 שנים של טיפול.
;Cyclosporine
בשימוש ללופוס נפריטיס, בעיקר ל- Class V . לרוב תרופה זו איננה בשימוש בשל תופעות הלוואי ולנוכח אפשרויות הטיפול החלופיות הקיימות.

===טיפולים נוספים===

IVIg - בשימוש לטיפול במצבים של תרומבוציטופניה או אנמיה המוליטית קשה במינונים של 2 ג"ר/ק"ג אחת לחודש. טיפול זה לרוב מהווה "גישור" עד להשגת שפור ע"י שימוש בתרופה אימונוסופרסיבית.
Thalidomide - בשימוש לטיפול בהסתמנות עורית קשה כגון Discoid LE כאשר זו עמידה
לטיפול בתרופות נוגדות מלריה / methotrexate/ azathioprine .

===תרופות חדשות===

;Rituxumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD20 המצוי על תאי B אשר גורמת לסילוק תאי B לתקופה של 6-9 חודשים. יעילותה ב-SLE הודגמה בסדרות של חולי זא"מ אשר לקו בהתסמנויות קשות ועמידות לטיפולים המקובלים כגון: ציטופניות קשות; לופוס נפריטיס; מעורבות CNS עם תוצאות טובות. אך, במחקרים גדולים, מבוקרים, כפולי סמויות יעילות התכשיר לא הוכחה בזא"מ ועל כן התרופה איננה רשומה לאינדיקציה זו. פורסמו 2 מחקרים מבוקרים: האחת לטיפול בזא"מ ללא מעורבות כיליה או CNS והשניה בחולי זא"מ עם נפריטיס קשה. בשני המחקרים זרוע האינבו כללה טיפול יעיל (במחקר הראשון קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים ובמחקר השני סלספט): כך שלא ניתן היה להדגים יעילות הטיפול בריתוקסימאב בחולים אלה.

;Belimumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד ציטוקין ה-BLyS{{כ}} (B Lymphocyte Stimulating protein). ציטוקין זה אחראי על פרוליפרציה ודיפרנציאציה של תאי B. תכשיר זה אינו גורם לסילוק תאי B. תרופה זו נבדקה והוכחה כיעילה בחולי זא"מ הלוקים במחלה מתונה עד קשה, אך ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית. היא אושרה ע"י ה-FDA ורשומה היום בשם [[Benlysta]] לטפול בזא"מ בחומרה בינונית עד קשה, ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית.

;Epratuzumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD22 המצוי על תאי B. תכשיר זה גורם לירידה במספר ובתפקוד תאי B אך אינו גורם לסילוק התאים. התרופה נבדקה במחקר גדול, פאזה II בחולים עם זא"מ בינונית עד קשה עם תוצאות טובות וכעת מתנהל מחקר פאזה III, בינלאומי, רב מרכזי.

==פרוגנוזה==

בעשורים האחרונים חל שינוי מהותי בפרוגנוזה של חולי זא"מ. שיעורי השרידות עלו בחמש העשורים האחרונים מפחות מ-50% ב-5 שנים (בשנת 1955) ללמעלה מ- 80% ב- 20 שנה (בעשור האחרון). עם זאת עדיין שיעור התמותה בקרב חולי זא"מ הוא פי 3-5 מזו של אוכלוסיה בריאה. התמותה בעבר נבעה בעיקר מהמחלה הפעילה ומזיהומים אך עם השיפור המשמעותי בטיפול במחלה הפעילה והאבחון המוקדם אנו עדים לשרידות גבוהה יותר ולתמותה מאוחרת מסיבוכי הטיפול ונזק בלתי הפיך.

'''נזק בלתי הפיך''': בשנים האחרונות הושם דגש מיוחד על מניעת נזק בלתי הפיך מהמחלה ומהטיפולים התרופתיים. הורכב דירוג לנזק בלתי הפיך (damage) הקרוי SLICC/ACR damage index אשר מדרג את הנזק הבלתי הפיך באיברים שונים כגון: קטרקט משנית לטפול ממושך בסטרואידים, AVN, אי ספיקת כליות סופנית, מחלת לב איסכמית, אי ספיקה שחלתית ועוד.

'''טרשת עורקים מואצת''': טרשת העורקים המואצת מתפתחת בכ-8-10% מחולי זא"מ ופוגעת גם בנשים צעירות. בעבודה אחת נמצא ששיעור אוטם שריר הלב בנשים בגיל 35-44 הינו פי 50 מהיארעות אוטם שריר הלב באוכלוסיית נשים בריאה באותו גיל. בשנים האחרונות בוצעו מחקרים רבים שחקרו את הסיבות לשיעור יתר של טרשת עורקים. מקובל היום לחשוב שחוברים יחד מספר גורמים לכך: שכיחות יתר של גורמי סיכון קרדיווסקולרים מסורתיים בקרב חולים הלוקים בזא"מ כולל: משקל יתר, יתר ל"ד, סכרת ודיסליפדמיה וכן גורמים הנובעים מהמחלה הדלקתית עצמה המובילים לנזק אנדותליאלי וטרשת עורקים מואצת.

סמנים לפרוגנוזה פחות טובה: אי-ספיקת כליות, תסמונת נפרוטית, תרומבוציטופניה, מוצא אפרו-אמריקני, מצב סוציו-אקונומי נמוך.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

* Hahn BH. An overview of the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. In: Wallace DJ, Hahn BH, editors. Dubois' lupus erythematosus. Baltimore:Williams & Wilkins; 2002 p. 69-75.
* Davisdon A, Arnow C. Pathogenesis and treatment of systemic lupus erythematosus nephritis.Curr Opin Rheumatol 2006;18:468-475.
* Genome-wide association scan in women with systemic lupus erythematosus identifies susceptibility variants in ITGAM, PXK, KIAA1542 and other loci. Nat Genet; 2008 40(2):204-10.
* Niewold TB, Adler JE, Glenn SB, Lehman TJ, Harley JB, Crow MK. Age- and sex-related patterns of serum interferon-alpha activity in lupus families.Arthritis Rheum. 2008;58(7):2113-9.
* Rahman A, Isenberg DA. Systemic lupus erythematosus (Review) N Engl J Med. 2008;358(9):929-39.
* Gladman DD, Urowitz MB, Rahman P, Ibanez D, Tam LS. Accrual of organ damage over time in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2003;30:1955–9.
* Urowitz MG, Ibanez D, SLICC members: Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) inception cohort registry to study risk factors for atherosclerosis: initial report. Arthritis Rheum 2004; 50(suppl 9):S594.
* Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D, et al. Immunosuppressive therapy in lupus. Nephritis: The Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophoosphamide. Arthritis Rheum 2002;46:2121-2131.
* Chan TM, LiFK, Tang CS, et al. Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2000;343:1156-1162.
* Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C, et al. Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis. N Engl J Med 2005;353:2219-2228.
* Contreras G, Pardo V, Leclercq B, et al. Sequential therapies for proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2004;971-980.
* Leandro MJ, Edwards JC, Cambridge G, et al: An open label study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2002; 46:2673-2677.
* Merrill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ, Shanahan JC, et al. Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial. Arthritis Rheum 2010;62(1):222-33.
* Terrier B, Amoura Z, Ravaud P, et al.Safety and efficacy of rituximab in systemic lupus erythematosus: results from 136 patients from the French AutoImmunity and Rituximab registry. Arthritis Rheum. 2010;62(8):2458-66.
* Ramos-Casals M, Diaz-Lagares C, Soto-Cardenas MJ,et al. Rituximab therapy in lupus nephritis: current clinical evidence. Clin Rev Allergy Immunol. 2011;40(3):159-69.
* Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE,et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo- controlled, phase 3 trial.Lancet. 2011;377(9767):721-31.

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר דפנה פארן, [http://www.rambam.org.il/%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%A7%D7%95%D7%AA+%D7%95%D7%9E%D7%A8%D7%A4%D7%90%D7%95%D7%AA/%D7%90%D7%92%D7%A3+%D7%A4%D7%A0%D7%99%D7%9E%D7%99/%D7%A8%D7%99%D7%90%D7%95%D7%9E%D7%98%D7%95%D7%9C%D7%95%D7%92%D7%99%D7%94/default.htm היחידה לראומטולוגיה], [http://www.rambam.org.il/ המרכז הרפואי רמב"ם], [http://www.rheumatology.org.il/ האיגוד הישראלי לראומטולוגיה]}}

[[קטגוריה:אלרגיה ואימונולוגיה]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:האיגוד הישראלי לראומטולוגיה|*, זאבת]]

זאבת אדמנתית מערכתית - Systemic lupus erythematosus

2012-01-25T18:09:15Z

איילת פרדר:

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Butterflyrash.jpg|250px]]
|כיתוב תמונה=פריחה דמוית פרפר, האופיינית לזאבת
|שם עברי=זאבת אדמנתית מערכתית
|שם לועזי=Systemic lupus erythematosus
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|L|93||l|80}}, {{ICD10|M|32||m|30}}
|ICD-9={{ICD9|710.0}}
|MeSH={{MeSH|D008180}}
|יוצר הערך=ד"ר דפנה פארן{{ש}}[[קובץ:Reumatology_(2).jpg]]
|אחראי הערך=
}}

'''זאבת אדמנתית מערכתית''' ('''SLE''';{{כ}} '''Systemic lupus erythematosus'''; '''זא"מ''') היא מחלה דלקתית אוטואימונית הרווחת בכל העולם. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם על ידי הנוגדנים העצמיים והקומפלקסים האימוניים. תיתכן פגיעה במערכת אחת או יותר על כן ההסתמנות הקלינית מגוונת ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכות המעורבות. מהלך המחלה מתאפיין בהפוגות והתלקחויות. אבחון המחלה מבוסס על מכלול ממצאים קליניים ומעבדתיים. הטיפול במחלה מותאם לחומרת המחלה ולמערכות הנגועות ומבוסס על טיפול בתרופות נוגדות [[מלריה]] בכל החולים ותוספת טיפול בקורטיקוסטרואידים ו/או אימונוסופרסיה בהתאם למערכת המעורבת וחומרת המחלה.

==אפידמיולוגיה==

זאבת אדמנתית מערכתית רווחת בכל העולם אך שכיחותה שונה באוכלוסיות שונות. בארה"ב שכיחות המחלה כ-15-50/100000. שיא היארעות המחלה בגיל הפוריות. בגיל זה המחלה שכיחה יותר בנשים ביחס של 9:1 עד 12:1 ואילו בגיל הילדות ובגיל שלאחר הבלות יחס גברים: נשים כ-2-3:1. המחלה שכיחה יותר בקבוצות אתניות שונות, באופן בולט בשחורים ממוצא אפרו-אמריקני בהם השכיחות היא פי שלושה.

==אטיולוגיה==

האטיולוגיה של זאבת אדמנתית מערכתית איננה ידועה אך התפתחות המחלה תלויה במכלול של גורמים גנטיים, הורמוני מין וגורמים סביבתיים התורמים להתפרצות המחלה. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים משני לפעילות יתר של לימפוציטים מסוג B ו-T, הפרעה בפינוי קומפלקסים אימוניים, הפרעה בטולרנטיות, הפרעה בטיפול בתאים אפופטוטיים והפרעה בתפקוד תאי T ותאי NK. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם במספר מנגנונים: התקשרות ישירה של נוגדנים לרקמה, התקשרות ישירה של נוגדנים לממברנות תאים ו/או משני למשקע של קומפלקסים אימוניים ברקמות אשר משפעלים משלים וגורמים לתהליך דלקתי מקומי הרסני.

===נטייה גנטית===

גורמים גנטיים תורמים לפגיעה בטולרנטיות האימונית, מקודדים נוגדנים עצמיים שונים, קשורים בשפעול תאי B, קשורים בפעילות אינטרפרון ועוד.
מדובר במחלה מולטיגנית. נתן למצוא גן בודד האחראי למחלה בפחות מ- 5% מהחולים. חסרים הומוזיגוטיים למרכיבים המוקדמים של משלים C1q, C1r, C1s, C4, C2)) מגבירים את הנטייה למחלה. חסר C4A הוא הגן בתאחיזה ל-HLA אשר תואר בשכיחות הגבוהה ביותר כקשור לזאבת אדמנתית מערכתית.

בשנים האחרונות פורסמו תוצאות של שני Genome Wide Association Studies{{כ}} (GWAS) אשר אתרו וריאנטים גנטיים נוספים המקנים סיכון ללקות בזאבת אדמנתית מערכתית:

[[קובץ:‫טבלהזאבת.jpg|מרכז]]

דרושים מספר רב של גנים כדי להקנות סיכון לחלות במחלה. בקרובי משפחה של חולים יש שכיחות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית. בתאומים זהים המתאם הוא 24-58%.

===הורמוני מין===

להורמוני מין ככל הנראה תרומה חשובה בהתפרצות המחלה לנוכח ההבדל הגדול בשכיחות בין נשים לגברים בגיל הפוריות. בחולים הלוקים בזאבת אדמנתית מערכתית הודגמו רמות נמוכות יותר של אנדרוגנים ורמות גבוהות יותר של אסטרוגן ופרולקטין. בנוסף נצפתה הפרעה במטבוליזם של הורמוני מין בלוקים במחלה, עם עליה בהידרוקסילציה של טסטוסטרון לאסטרדיול ועליה בהידרוקסילציה של אסטרדיול לאסטרון בגברים ובנשים. שימוש בגלולות למניעת הריון המכילות אסטרוגן וטיפול הורמונלי חליפי לאחר הבלות נקשרו בהיארעות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית.

;גורמים סביבתיים
* [[עישון]] סיגריות דווח בחלק מהעבודות כמגביר את הסיכון ללקות במחלה.
* חשיפה לקרני UV עלולה להוביל להתלקחות זאבת אדמנתית מערכתית העלולה להתבטא בפריחות, חום והסתמנות סיסטמית.
* זיהומים וירליים, ובמיוחד זיהום ב- EBV תואר כיכול לתרום להתפרצות המחלה.

==קליניקה==

ההסתמנות הקלינית בזאבת אדמנתית מערכתית מגוונת מאד ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכת או המערכות המעורבות בתהליך הדלקתי. מבחינה קונסטיטוציולנית הביטויים אינם ספציפיים אך שכיחים ביותר כולל: עייפות בולטת, חום וירידה במשקל. חשוב לציין שהעייפות בזאבת אדמנתית מערכתית הינה תסמין בולט ושכיח ולעיתים קרובות מהווה הביטוי הראשון להתלקחות המחלה. מדובר בעייפות שאיננה מוטבת לאחר שינה.

המעורבות המערכתית עלולה לפגוע באחת או יותר מהמערכות הבאות:
* עור
* מפרקים
* קרומים (פלאורה, פריקרד, פריטוניאום)
* כליות
* מערכת הנשימה
* מערכת הלב וכלי הדם
* מערכת המטולוגית
* מערכת העצבים המרכזית , ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית

===עור===

ניתן לחלק את ההסתמנות בעור לצורה חדה, תת-חדה וכרונית.

* '''פריחה חדה (Acute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחת Malar rash{{כ}} (Butterfly rash)- המערבת לחיים וגשר אף, ללא מעורבות קפלים נאזולביאלים. מדובר בפריחה אדומה, מורמת, החולפת בתקופות של הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה פוטוסנסטיבית העלולה להופיע בכל אזור חשוף לשמש. הפריחה מופיעה בעת מחלה פעילה וחולפת באת הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה שלפוחיתית (Bullous lupus erytjematosus) - איננה מותירה צלקת

* '''פריחה תת חדה (Subacute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחה פסוריאטיפורמית - פריחה דמוית [[ספחת]] המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.
* פריחה אנולרית - פריחה דמוית טבעות המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.

* '''פריחה כרונית (Discoid lupus erythematosus / Chronic cutaneous lupus erythematosus )'''
** זאבת דיסקואיד (DLE) היא מחלה דלקתית של העור היכולה להופיע כמחלה נפרדת או כאחד הביטויים של זאבת אדמנתית מערכתית .הנגעים העוריים שטוחים או מעט מורמים, בצבע אדמדם, עם גבול ברור והיפרפיגמנטרי, מלווה בקשקשת. עם הזמן הנגעים נעשים עגולים ודמויי מטבע, עם מרכז שטוח, מצולק והיפופיגמנטרי. הנגעים מופיעים בדרך כלל באזורים חשופים לשמש אך גם באזורים לא חשופים, בעיקר על הקרקפת. נגעים בקרקפת עלולים להוביל להצטלקות ואובדן שיער בלתי הפיך באזור הנגוע. זאבת דיסקואיד מתפתחת ב-15-30% מחולי זאבת אדמנתית מערכתית ויכולה להיות הביטוי הראשון למחלה ב-5-10% מהחולים. זאבת דיסקואיד בדרך כלל מופיעה בגיל 40-20, פוגעת בשני המינים ביחס נשים:גברים 1:3 והינה פי 7 פחות שכיחה מזאבת אדמנתית מערכתית.

יתכנו ביטויים עוריים נוספים שכיחים יחסית, אך אינם ספציפיים למחלה כולל: נשירת שיער דיפוזית בעת התלקחות החולפת בעת רגיעה, כיבים בחלל הפה והאף שלרוב אינם כואבים, תהליך דלקתי של השומן התת- עורי (פניקוליטיס), וסקוליטיס עורית, ליבדו רטיקולריס (פריחה דמוית רשת בגוון סגלגל, לרוב בגפיים).

===מפרקים===

דלקת מפרקים (ארתריטיס) הינה ההסתמנות השכיחה ביותר בזאבת אדמנתית מערכתית ומופיעה ב-95-35% מהחולים במהלך מחלתם. תיתכן גם טנוסינוביטיס. עם זאת הארתריטיס לרוב קלה ואיננה ארוסיבית. הנוזל הסינוביאלי דלקתי בצורה קלה. לעיתים רחוקות תיתכן מעורבות מפרקית המובילה לדפורמציה בידיים הקרויה Jaccoud arthropathy המופיעה ב- 3-43% מחולי זאבת אדמנתית מערכתית. הדפורמציה נובעת מסובלוקסציה של המפרקים בין עצם המסרק לגליל המקורב ( metacarpo-phalangeal joints) בידיים, ללא עדות לארוסיות בצילומי רנטגן. הסתמנות זו נובעת ממעורבות דלקתית של רקמות רכות וגידים ולא מארוסיות.

===קרומים===

* פלאוריטיס: תהליך דלקתי של קרום הריאה מופיע ב-30-60% מהחולים.
* פריקרדיטיס: תהליך דלקתי של קרום הלב מופיע ב- 20-30% מהחולים.
* פריטוניטיס: מופיע בשיעור נמוך של חולים.

===כליות===

מעורבות כיליתית בזאבת אדמנתית מערכתית שכיחה ומופיעה ב-30-65% מהלוקים במחלה. מעורבות זו מופיעה כהסתמנות ראשונה של המחלה רק ב-3-6% מהמקרים. הנפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית מתאפיינת בתהליך דלקתי גלומרולי וטובולואינטרסטיציאלי המתווך על יד קומפלקסים אימוניים ומוביל לאי-ספיקת כליות בעד 30% מהחולים הלוקים בנפריטיס. קומפלקסים אימוניים השוקעים במסנגיום או בסוב-אנדותל מגייסים תאי דלקת ומשלים ומשפעלים משלים. התהליך הדלקתי המקומי מוגבר ע"י יצור מקומי בכיליה של מרכיבי משלים, ציטוקינים וכמוקינים.

לצורך אבחון נפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית נדרשים לפחות אחד מהממצאים הבאים:
# הפרשת חלבון בשתן של 500 מ"ג או יותר ביממה, או ממצא של חלבון +3 או יותר בבדיקת dipstick.
# גלילים בשתן: גלילי כדוריות אדומות, גלילים גרנולרים או גלילים מעורבים.
# המטוריה (>5 RBC/ high power field)
# לויקוציטוריה (>5 WBC/high power field)

;סיווג נפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית
מקובל לסווג ולדרג את התהליך הדלקתי בנפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית על פי הסיווג של ארגון הבריאות העולמי המתייחס לשינויים ההיסטולגיים בגלומרולי. סיווג זה עבר עדכון בשנת 2003 . מטרת העדכון האחרון היתה לשים דגש על ממצאים בעלי חשיבות קלינית תוך יישום הגדרות סטנדרטיות שיאפשרו אחידות ושיתוף פעולה בין מרכזים שונים.

סיווג זה כולל 6 קבוצות היסטולוגיות:
* Class I{{כ}} (Minimal mesangial)
* Class II{{כ}} (Mesangial proliferative)

סיווגים אלו מעידים על תהליך דלקתי קל עם משקע של קומפלקסים אימוניים במסנגיום. בצורות אלה המחלה לרוב אינה מתקדמת ואינה מובילה לאי-ספיקת כליות ועל כן לרוב לא דורשת טיפול אימונוסופרסיבי.

* Class III{{כ}} (Focal lupus nephritis)
* Class IV{{כ}} (Diffuse lupus nephritis)

סיווגים אלה מעידים על שינויים פרוליפרטיביים אנדוקפילריים עם משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אנדותליאליים. צורה זו של גלומרולונפריטיס בעלת פרוגנוזה פחות טובה. ללא טיפול המחלה פרוגרסיבית ומתקדמת לאי ספיקת כליות ועל כן דרוש טיפול אימונוסופרסיבי אינטנסיבי. מבחינה קלינית צורה זו מתבטאת בפרוטאינוריה, משקע שתן נפריטי ו[[יתר לחץ דם]].

* Class V{{כ}} (Membranous)

סיווג זה מעיד על משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אפיתליאליים. מבחינה קלינית מחלה זו מתבטאת בפרוטאינוריה עם תסמונת נפרוטית ואילו התפקוד הכיליתי לרוב שמור.

* Class VI{{כ}} (Advanced sclerosing lupus nephritis)

סיווג זה מעיד על סקלרוזיס של 90% או יותר מהגלומרולי, ללא מחלה דלקתית פעילה. בצורה זו מדובר בהצטלקות בלתי הפיכה המתבטאת באי-ספיקת כליות ואינה מגיבה לטיפול אימונוסופרסיבי.

בנוסף לדירוג ההיסטולוגי ל-6 הקבוצות נהוג לדרג בכל קבוצה את מידת הפעילות הדלקתית (Activity index) ומידת השינויים הכרוניים (Chronicity index).

===מערכת הנשימה===

* פלאוריטיס מופיעה ב-30-60% מהחולים. פנאומוניטיס חדה מופיעה ב-1.4-4% בלבד מחולי זאבת אדמנתית מערכתית ומתבטאת בקוצר נשימה, שיעול, חום, כאב פלויריטי ולעיתים כיח דמי (המופטיזיס). בצילום חזה נראים תסנינים דיפוזיים שהכי בולטים בבסיסי הריאות. לעיתים קרובות התמונה דומה לדלקת ריאות זיהומית.
* דמם אלבואולרי הוא הסתמנות נדירה הפוגעת בפחות מ- 2% מהחולים. ההסתמנות דומה לזו של פנאומוניטיס חדה אך המהלך דוהר ומוביל לאי ספיקה נשימתית. התמותה במצב זה גבוהה ומגיעה לכדי 70-90%.
* מחלת ראות אינטרסטיציאלית איננה שכיחה בזאבת אדמנתית מערכתית ופוגעת ב-3-8% מהחולים. ההסתמנות הקלינית מתפתחת בהדרגה עם שעול כרוני יבש, קוצר נשימה במאמץ וכאב פלוירטי.
* [[תסחיף ריאתי]] - יש לחשוד בכך בכל חולה עם הסתמנות של כאב פלויריטי וקוצר נשימה, במיוחד בנוכחות נוגדני אנטיפוספוליפיד. אירועים תרומבואמבולים מופיעים ב-30-40% מהחולים להם יש נוגדני אנטיפוספוליפיד.
* [[יתר ל"ד ריאתי]] קשה נדיר בזאבת אדמנתית מערכתית אך יתר ל"ד ריאתי קל מופיע ב- 5-14% מהחולים.
* תסמונת התכווצות ריאה (Shrinking lung syndrome) הינה תסמונת נדירה של זאבת אדמנתית מערכתית הנובעת מהפרעה בתפקוד הסרעפת ומתבטאת בקוצר נשימה, כאב פלויריטי ונפחי ריאה ירודים, עם תמונה רסטריקטיבית בתפקודי ראות.

===מערכת הלב וכלי הדם===

תיתכן מעורבות כל מבני הלב:
* [[דלקת קרום הלב]] (פריקרדיטיס) היא ההסתמנות הלבבית השכיחה ביותר ומופיעה ב-20-30% מהחולים.
* [[דלקת שריר הלב]] (מיוקרדיטיס) מופיעה ב-9% מהחולים.
* [[דלקת פנים הלב]] (אנדוקרדיטיס) (Libman Sacks) - שכיחות אנדוקרדיטיס בזאבת אדמנתית מערכתית איננה ידועה. מרבית האוושות הנשמעות אינן קשורות במחלה מסתמית משמעותית. וגטציות שאינן על רקע זהום בקטריאלי כפי שתואר על ידי Libman ו-Sacks נראות ב-15-60% מהניתוחים לאחר המוות.
* מחלת לב כלילית מופיעה ב- 8-10% מהחולים. בנשים בגיל 35-44 הלוקות בזאבת אדמנתית מערכתית יש סיכוי פי 50 ללקות ב[[אוטם שריר הלב]] לעומת נשים בריאות באותה קבוצת גיל. גורמי הסיכון הקרדיווסקולרים המסורתייים הכוללים יתר ל"ד, הפרעה בפרופיל שומנים, [[סוכרת]] ומשקל יתר שכיחים יותר בזאבת אדמנתית מערכתית אך אינם מסבירים באופן מלא את הסיכון המוגבר לטרשת עורקים. ככל הנראה למחלה הדלקתית הכרונית, לנוגדני אנטיפוספוליפיד ולנוגדנים כנגד תאי אנדותל תרומה חשובה בסיכון מוגבר זה.

===מערכת המטולוגית===

;תיתכן פגיעה בשורה אחת או יותר
* בשורה האדומה האנמיה האופיינית היא אנמיה המוליטית קומבס חיובית. עם זאת חשוב לזכור שיתכנו סיבות רבות אחרות לאנמיה בזאבת אדמנתית מערכתית הכוללות [[אנמיה של מחלה כרונית]], אנמיה משנית לאי ספיקת כליות, [[אנמיה של חסר ברזל]], אנמיה משנית לתרופות המדכאות את מח העצם ועוד. על כן, לעיתים קרובות מדובר באנמיה משולבת.
* בשורה הלבנה תיתן לויקיפניה (חסר בתאי דם לבנים) ו/ או לימפופניה (חסר בתאים לימפוציטים) משנית למחלה פעילה .עם זאת יתכנו סיבות נוספות ללויקופניה או לימפופניה כולל דיכוי מח עצם משני לתרופות ו/או זיהום.
* תרומבוציטופניה (חסר בטסיות) עלולה להיות ביטוי לזאבת אדמנתית מערכתית פעילה. נוגדנים כנגד הטסיות שכיחים במחלה אך לא תמיד מלווים בתרומבוציטופניה. תיתכן תרומבוציטופניה כרונית, יציבה סביב 50,000 ללא עדות להתלקחות המחלה.

===מערכת העצבים המרכזית, ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית===

בזאבת אדמנתית מערכתית תיתכן מעורבות מערכת העצבים המרכזית או ההיקפית ו/או מעורבות נוירופסיכיאטרית. ההסתמנויות הנוירולוגיות והפסיכיאטריות כוללות מגוון רחב של תסמונות כגון מנינגיטיס אספטית, אירוע מוחי, פרכוסים, מונונוירופתיה, פולינוירופתיה, [[מצב בלבולי חריף]], ירידה קוגניטיבית, דיכאון, פסיכוזה ועוד.

==אבחנה==

האבחנה מבוססת על מכלול של תסמינים קליניים וממצאי מעבדה העלולים להופיע בעת ובעונה אחת או באופן מצטבר לאורך תקופת המעקב. הקריטריונים לסיווג זאבת אדמנתית מערכתית (Classification criteria) נועדו לצרכי מחקר אך בדומה למצבים אחרים בראומטולוגיה נשענים על קריטריונים אלה גם בעבודה הקלינית.

;לצרכי סיווג של זא"מ דרושים 4 קריטריונים מתוך 11:
* פריחת פרפר - פריחה אריתמטוטית על הלחיים וגשר האף, ללא מעורבות הקפל הנזולביאלי.
* פריחת דיסקואיד לופוס - פריחה אריתמטוטית מורמת עם קשקשת, אטרופיה והצטלקות.
* פריחה בעקבות חשיפה לשמש.
* כיבים בפה או ברירית האף - לרוב לא כואבים.
* [[דלקת מפרקים]] - לא ארוסיבית, מערבת לפחות 2 מפרקים.
* דלקת בקרום הלב או בקרום הריאה.
* דלקת בכליות - פרוטאינוריה של 500 מ"ג ליממה או יותר או גלילי תאים.
* פגיעה במערכת העצבים המרכזית - פרכוסים או פסיכוזה.
* [[אנמיה המוליטית]] או [[לויקופניה]] </mm34000, או לימפופניה <1500/mm3 או תרומבוציטופניה < 100000/mm3
* Anti ds-DNA antibody או Anti-Smith antibody או Antiphospholipid antibody
* ANA) Antinuclear antibody) חיובי

;ממצאי מעבדה נוספים:
ניתן למצוא בחולי זאבת אדמנתית מערכתית מכלול נוגדנים עצמיים עם רגישות וסגוליות שונה והקשרים קליניים שונים:
* Anti dsDNA מופיע ב-50-60% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליתית. תנודות בטיטר הנוגדנים משמש ככלי למעקב אחר פעילות המחלה.
* Anti-ssDNA מופיע ב-60-70% מהחולים אך איננו ספציפי ולא בשימוש.
* Anti-histone antibodies מופיע ב-70% מהחולים ובלמעלה מ-90% מהחולים עם זאבת מערכתית מושרית תרופות (Drug induced LE).
* anti-Ro antibodies{{כ}} ( = anti-SSA) מופיע ב-30% מהחולים . נקשר לneonatal lupus ו- subacute cutaneous lupus.
* anti-La antibodies{{כ}} ( = anti-SSB) מופיע ב- 15 % מהחולים. נקשר לneonatal lupus ו- subacute cutaneous lupus.
* anti-Sm antibodies מופיע ב-30% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליה ומערכת העצבים המרכזית
* anti-RNP מופיע ב-10% מהחולים, איננו ספציפי לזא"מ ומופיע בשכיחות גבוהה ב-Mixed Connective Tissue Disease
* Antiphospholipid antibodies (כולל: anticardiolipin ,anti-2 glycoprotein I ,lupus anticoagulant) – מופיע ב-30-40% מהחולים ונקשר באירועים תרומבוטיים והפלות חוזרות.

==טיפול==

הטיפול בזא"מ מהווה אתגר. מטרות הטיפול כוללות: שליטה טובה בפעילות המחלה הדלקתית ומניעת נזק לרקמות והאיברים השונים משנית למחלה הפעילה ובנוסף, מניעת נזק מצטבר ובלתי הפיך מהתרופות הכוללות לעיתים קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים וטיפולים אימונסופרסיביים.

===טיפול לא-תרופתי===

לנוכח שיעור גבוה של נזק בלתי הפיך המצטבר בחולים הלוקים בזא"מ יש להקפיד על רפואה מונעת כמרכיב טיפול חשוב ביותר. רפואה מונעת זו כוללת:
* הימנעות מחשיפה לשמש
* הפסקת [[עישון]]

טיפול פעיל בגורמי סיכון קרדיווסקולרים כולל: ירידה במשקל; איזון לחץ דם מיטבי; איזון סכרת וטיפול אינטנסיבי בדיסליפידמיה עם ערכי מטרה של LDL cholesterol של 100 ומטה.

===טיפול תרופתי===

בחירת הטיפול מבוססת על חומרת המחלה והמערכות המעורבות:
;טפול בתרופה ממשפחת ה-Antimalarial drugs
Plaquenil{{כ}} (hydroxycholoroquine) היא התרופה נוגדת מלריה הנמצאת בשימוש הרחב ביותר בזא"מ. טיפול זה מקובל כטיפול בסיסי המומלץ בכל חולה זא"מ באופן קבוע. המלצה זו מבוססת על עבודות רבות המדגימות כי לתרופות אלו מספר יתרונות חשובים. הן יעילות מאד לטיפול בעייפות האופיינית לחולי זא"מ; דלקת המפרקים; ההסתמנויות העוריות; נשירת השיער. בנוסף ליעילות זו, הן בעלות אפקט "מייצב" מחלה ומונע התלקחויות. בעבודות בהן נעשה ניסיון להפסיק טיפול בפלקווניל לאחר שהושגה הפוגה הסיכוי להתלקחות היה פי 2.5 בהשוואה לחולים שהמשיכו טיפול קבוע בפלקווניל בעת הפוגה. הסיכון להתלקחות קשה היה פי 6 בחולים שלא נטלו פלקווניל. בנוסף, נמצא כי הפלווקניל בעלת השפעה אנטי-אגרגנטית מתונה ואף מפחיתה באופן מתון רמות כולסטרול וכך מסייעת במניעת טרשת העורקים המואצת השכיחה בחולי זא"מ.
;NSAIDs
תרופות נוגדות דלקת לא סטרויאדליות יעילות לטיפול בארתרלגיה/ארתריטיס ובפלויריטיס או פריקרדיטיס קלים.
;קורטיקוסטרואידים
יעילים לטיפול בכל ההסתמנויות של זא"מ הנובעות מתהליך דלקתי פעיל אך יש להימנע מטיפול זה בהסתמנויות קלות כגון ארתרלגיה / ארתריטיס ותפרחות שונות. נתן להסתפק במינונים מתונים של 20-30 מ"ג ליום במקרים של פלויריטיס או פריקרדיטיס. ואילו במצבים של אנמיה המולטית קשה, תרומבוציטופניה משמעותית או נפריטיס לרוב נדרשים מינונים גדולים יותר של 1 מ"ג/ק"ג ליום בעת ההתפרצות עם ירידה הדרגתית במינונים בהתאם לתגובה לטיפול. מינונים גדולים, במתן תוך ורידי בפולס (במינונים של 500-1000 מ"ג ליום למשך 3 ימים ברציפות) מקובלים במצבים של נפריטיס קשה או מעורבות מערכת עצבים מרכזית קשה.
;טיפולים אימונוסופרסיביים
נמצאים בשימוש בנפריטיס פעילה ובמקרים בהם נדרש steroid sparing agent כדי להפחית צריכה של מינונים גדולים של קורטיקוסטרואידים ולשמר הפוגה שהושגה.
;הטפולים האימונוסופרסיביים העומדים לרשותנו כוללים:
* Methotrexate - במינונים של 7.5 עד 25 מ"ג פעם בשבוע: בשימוש בעיקר לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק.
* Azathioprine - ניתן במינון של 2.5- 1.5 מ"ג / ק"ג: בשימוש לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק, כ-steroid sparing agent במצבים בהם נדרשו סטרואידים כדי להשיג הפוגה, וכן כטיפול אחזקה בלופוס נפריטיס לאחר שהושגה הפוגה.
* Mycophenolate Mofetil{{כ}} (Cellecpt) - ניתן לרוב במינון של 2-3 ג"ר ליום לטיפול בלופוס נפריטיס (Class III, IV, V) לצורך אינדוקציה של הפוגה וכן לצורך אחזקת הפוגה.
* Cyclophosphamide - בשימוש ללופוס נפריטיס ולמעורבות מערכות חיוניות כגון מעורבות דלקתית של מערכת העצבים המרכזית, פנאומיטיס כרונית. קיימים שני פרוטוקולים לטיפול בציקלופסופאמיד בחולים הלוקים בנפריטיס:
*# פרוטוקול ה-NIH (high dose :(במינון של 500-1000 מ"ג/מ2 שטח גוף, אחת לחודש במשך חצי שנה ובהמשך אחת ל- 3 חודשים למשך לפחות שנה לאחר שהושגה הפוגה.
*# פרוטוקול ה-Eurolupus{{כ}} (low dose): במינון של 500 מ"ג אחת לשבועיים, סה"כ 6 עירויים ובהמשך אחזקה בעזרת אזאתיופרין או מיקופנולאט מופטיל סה"כ כ- 3-5 שנים של טיפול.
;Cyclosporine
בשימוש ללופוס נפריטיס, בעיקר ל- Class V . לרוב תרופה זו איננה בשימוש בשל תופעות הלוואי ולנוכח אפשרויות הטיפול החלופיות הקיימות.

===טיפולים נוספים===

IVIg - בשימוש לטיפול במצבים של תרומבוציטופניה או אנמיה המוליטית קשה במינונים של 2 ג"ר/ק"ג אחת לחודש. טיפול זה לרוב מהווה "גישור" עד להשגת שפור ע"י שימוש בתרופה אימונוסופרסיבית.
Thalidomide - בשימוש לטיפול בהסתמנות עורית קשה כגון Discoid LE כאשר זו עמידה
לטיפול בתרופות נוגדות מלריה / methotrexate/ azathioprine .

===תרופות חדשות===

;Rituxumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD20 המצוי על תאי B אשר גורמת לסילוק תאי B לתקופה של 6-9 חודשים. יעילותה ב-SLE הודגמה בסדרות של חולי זא"מ אשר לקו בהתסמנויות קשות ועמידות לטיפולים המקובלים כגון: ציטופניות קשות; לופוס נפריטיס; מעורבות CNS עם תוצאות טובות. אך, במחקרים גדולים, מבוקרים, כפולי סמויות יעילות התכשיר לא הוכחה בזא"מ ועל כן התרופה איננה רשומה לאינדיקציה זו. פורסמו 2 מחקרים מבוקרים: האחת לטיפול בזא"מ ללא מעורבות כיליה או CNS והשניה בחולי זא"מ עם נפריטיס קשה. בשני המחקרים זרוע האינבו כללה טיפול יעיל (במחקר הראשון קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים ובמחקר השני סלספט): כך שלא ניתן היה להדגים יעילות הטיפול בריתוקסימאב בחולים אלה.

;Belimumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד ציטוקין ה-BLyS{{כ}} (B Lymphocyte Stimulating protein). ציטוקין זה אחראי על פרוליפרציה ודיפרנציאציה של תאי B. תכשיר זה אינו גורם לסילוק תאי B. תרופה זו נבדקה והוכחה כיעילה בחולי זא"מ הלוקים במחלה מתונה עד קשה, אך ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית. היא אושרה ע"י ה-FDA ורשומה היום בשם [[Benlysta]] לטפול בזא"מ בחומרה בינונית עד קשה, ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית.

;Epratuzumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD22 המצוי על תאי B. תכשיר זה גורם לירידה במספר ובתפקוד תאי B אך אינו גורם לסילוק התאים. התרופה נבדקה במחקר גדול, פאזה II בחולים עם זא"מ בינונית עד קשה עם תוצאות טובות וכעת מתנהל מחקר פאזה III, בינלאומי, רב מרכזי.

==פרוגנוזה==

בעשורים האחרונים חל שינוי מהותי בפרוגנוזה של חולי זא"מ. שיעורי השרידות עלו בחמש העשורים האחרונים מפחות מ-50% ב-5 שנים (בשנת 1955) ללמעלה מ- 80% ב- 20 שנה (בעשור האחרון). עם זאת עדיין שיעור התמותה בקרב חולי זא"מ הוא פי 3-5 מזו של אוכלוסיה בריאה. התמותה בעבר נבעה בעיקר מהמחלה הפעילה ומזיהומים אך עם השיפור המשמעותי בטיפול במחלה הפעילה והאבחון המוקדם אנו עדים לשרידות גבוהה יותר ולתמותה מאוחרת מסיבוכי הטיפול ונזק בלתי הפיך.

'''נזק בלתי הפיך''': בשנים האחרונות הושם דגש מיוחד על מניעת נזק בלתי הפיך מהמחלה ומהטיפולים התרופתיים. הורכב דירוג לנזק בלתי הפיך (damage) הקרוי SLICC/ACR damage index אשר מדרג את הנזק הבלתי הפיך באיברים שונים כגון: קטרקט משנית לטפול ממושך בסטרואידים, AVN, אי ספיקת כליות סופנית, מחלת לב איסכמית, אי ספיקה שחלתית ועוד.

'''טרשת עורקים מואצת''': טרשת העורקים המואצת מתפתחת בכ-8-10% מחולי זא"מ ופוגעת גם בנשים צעירות. בעבודה אחת נמצא ששיעור אוטם שריר הלב בנשים בגיל 35-44 הינו פי 50 מהיארעות אוטם שריר הלב באוכלוסיית נשים בריאה באותו גיל. בשנים האחרונות בוצעו מחקרים רבים שחקרו את הסיבות לשיעור יתר של טרשת עורקים. מקובל היום לחשוב שחוברים יחד מספר גורמים לכך: שכיחות יתר של גורמי סיכון קרדיווסקולרים מסורתיים בקרב חולים הלוקים בזא"מ כולל: משקל יתר, יתר ל"ד, סכרת ודיסליפדמיה וכן גורמים הנובעים מהמחלה הדלקתית עצמה המובילים לנזק אנדותליאלי וטרשת עורקים מואצת.

סמנים לפרוגנוזה פחות טובה: אי-ספיקת כליות, תסמונת נפרוטית, תרומבוציטופניה, מוצא אפרו-אמריקני, מצב סוציו-אקונומי נמוך.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

* Hahn BH. An overview of the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. In: Wallace DJ, Hahn BH, editors. Dubois' lupus erythematosus. Baltimore:Williams & Wilkins; 2002 p. 69-75.
* Davisdon A, Arnow C. Pathogenesis and treatment of systemic lupus erythematosus nephritis.Curr Opin Rheumatol 2006;18:468-475.
* Genome-wide association scan in women with systemic lupus erythematosus identifies susceptibility variants in ITGAM, PXK, KIAA1542 and other loci. Nat Genet; 2008 40(2):204-10.
* Niewold TB, Adler JE, Glenn SB, Lehman TJ, Harley JB, Crow MK. Age- and sex-related patterns of serum interferon-alpha activity in lupus families.Arthritis Rheum. 2008;58(7):2113-9.
* Rahman A, Isenberg DA. Systemic lupus erythematosus (Review) N Engl J Med. 2008;358(9):929-39.
* Gladman DD, Urowitz MB, Rahman P, Ibanez D, Tam LS. Accrual of organ damage over time in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2003;30:1955–9.
* Urowitz MG, Ibanez D, SLICC members: Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) inception cohort registry to study risk factors for atherosclerosis: initial report. Arthritis Rheum 2004; 50(suppl 9):S594.
* Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D, et al. Immunosuppressive therapy in lupus. Nephritis: The Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophoosphamide. Arthritis Rheum 2002;46:2121-2131.
* Chan TM, LiFK, Tang CS, et al. Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2000;343:1156-1162.
* Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C, et al. Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis. N Engl J Med 2005;353:2219-2228.
* Contreras G, Pardo V, Leclercq B, et al. Sequential therapies for proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2004;971-980.
* Leandro MJ, Edwards JC, Cambridge G, et al: An open label study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2002; 46:2673-2677.
* Merrill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ, Shanahan JC, et al. Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial. Arthritis Rheum 2010;62(1):222-33.
* Terrier B, Amoura Z, Ravaud P, et al.Safety and efficacy of rituximab in systemic lupus erythematosus: results from 136 patients from the French AutoImmunity and Rituximab registry. Arthritis Rheum. 2010;62(8):2458-66.
* Ramos-Casals M, Diaz-Lagares C, Soto-Cardenas MJ,et al. Rituximab therapy in lupus nephritis: current clinical evidence. Clin Rev Allergy Immunol. 2011;40(3):159-69.
* Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE,et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo- controlled, phase 3 trial.Lancet. 2011;377(9767):721-31.

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר דפנה פארן, [http://www.rambam.org.il/%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%A7%D7%95%D7%AA+%D7%95%D7%9E%D7%A8%D7%A4%D7%90%D7%95%D7%AA/%D7%90%D7%92%D7%A3+%D7%A4%D7%A0%D7%99%D7%9E%D7%99/%D7%A8%D7%99%D7%90%D7%95%D7%9E%D7%98%D7%95%D7%9C%D7%95%D7%92%D7%99%D7%94/default.htm היחידה לראומטולוגיה], [http://www.rambam.org.il/ המרכז הרפואי רמב"ם], [http://www.rheumatology.org.il/ האיגוד הישראלי לראומטולוגיה]}}

[[קטגוריה:אלרגיה ואימונולוגיה]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:האיגוד הישראלי לראומטולוגיה|*, זאבת]]

זאבת אדמנתית מערכתית - Systemic lupus erythematosus

2012-01-25T18:05:16Z

איילת פרדר:

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Butterflyrash.jpg|250px]]
|כיתוב תמונה=פריחה דמוית פרפר, האופיינית לזאבת
|שם עברי=זאבת אדמנתית מערכתית
|שם לועזי=Systemic lupus erythematosus
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|L|93||l|80}}, {{ICD10|M|32||m|30}}
|ICD-9={{ICD9|710.0}}
|MeSH={{MeSH|D008180}}
|יוצר הערך=ד"ר דפנה פארן{{ש}}[[קובץ:Reumatology_(2).jpg]]
|אחראי הערך=
}}

'''זאבת אדמנתית מערכתית''' ('''SLE''';{{כ}} '''Systemic lupus erythematosus'''; '''זא"מ''') היא מחלה דלקתית אוטואימונית הרווחת בכל העולם. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם על ידי הנוגדנים העצמיים והקומפלקסים האימוניים. תיתכן פגיעה במערכת אחת או יותר על כן ההסתמנות הקלינית מגוונת ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכות המעורבות. מהלך המחלה מתאפיין בהפוגות והתלקחויות. אבחון המחלה מבוסס על מכלול ממצאים קליניים ומעבדתיים. הטיפול במחלה מותאם לחומרת המחלה ולמערכות הנגועות ומבוסס על טיפול בתרופות נוגדות [[מלריה]] בכל החולים ותוספת טיפול בקורטיקוסטרואידים ו/או אימונוסופרסיה בהתאם למערכת המעורבת וחומרת המחלה.

==אפידמיולוגיה==

זאבת אדמנתית מערכתית רווחת בכל העולם אך שכיחותה שונה באוכלוסיות שונות. בארה"ב שכיחות המחלה כ-15-50/100000. שיא היארעות המחלה בגיל הפוריות. בגיל זה המחלה שכיחה יותר בנשים ביחס של 9:1 עד 12:1 ואילו בגיל הילדות ובגיל שלאחר הבלות יחס גברים: נשים כ-2-3:1. המחלה שכיחה יותר בקבוצות אתניות שונות, באופן בולט בשחורים ממוצא אפרו-אמריקני בהם השכיחות היא פי שלושה.

==אטיולוגיה==

האטיולוגיה של זאבת אדמנתית מערכתית איננה ידועה אך התפתחות המחלה תלויה במכלול של גורמים גנטיים, הורמוני מין וגורמים סביבתיים התורמים להתפרצות המחלה. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים משני לפעילות יתר של לימפוציטים מסוג B ו-T, הפרעה בפינוי קומפלקסים אימוניים, הפרעה בטולרנטיות, הפרעה בטיפול בתאים אפופטוטיים והפרעה בתפקוד תאי T ותאי NK. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם במספר מנגנונים: התקשרות ישירה של נוגדנים לרקמה, התקשרות ישירה של נוגדנים לממברנות תאים ו/או משני למשקע של קומפלקסים אימוניים ברקמות אשר משפעלים משלים וגורמים לתהליך דלקתי מקומי הרסני.

===נטייה גנטית===

גורמים גנטיים תורמים לפגיעה בטולרנטיות האימונית, מקודדים נוגדנים עצמיים שונים, קשורים בשפעול תאי B, קשורים בפעילות אינטרפרון ועוד.
מדובר במחלה מולטיגנית. נתן למצוא גן בודד האחראי למחלה בפחות מ- 5% מהחולים. חסרים הומוזיגוטיים למרכיבים המוקדמים של משלים C1q, C1r, C1s, C4, C2)) מגבירים את הנטייה למחלה. חסר C4A הוא הגן בתאחיזה ל-HLA אשר תואר בשכיחות הגבוהה ביותר כקשור לזאבת אדמנתית מערכתית.

בשנים האחרונות פורסמו תוצאות של שני Genome Wide Association Studies{{כ}} (GWAS) אשר אתרו וריאנטים גנטיים נוספים המקנים סיכון ללקות בזאבת אדמנתית מערכתית:

[[קובץ:‫טבלהזאבת.jpg|מרכז]]

דרושים מספר רב של גנים כדי להקנות סיכון לחלות במחלה. בקרובי משפחה של חולים יש שכיחות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית. בתאומים זהים המתאם הוא 24-58%.

===הורמוני מין===

להורמוני מין ככל הנראה תרומה חשובה בהתפרצות המחלה לנוכח ההבדל הגדול בשכיחות בין נשים לגברים בגיל הפוריות. בחולים הלוקים בזאבת אדמנתית מערכתית הודגמו רמות נמוכות יותר של אנדרוגנים ורמות גבוהות יותר של אסטרוגן ופרולקטין. בנוסף נצפתה הפרעה במטבוליזם של הורמוני מין בלוקים במחלה, עם עליה בהידרוקסילציה של טסטוסטרון לאסטרדיול ועליה בהידרוקסילציה של אסטרדיול לאסטרון בגברים ובנשים. שימוש בגלולות למניעת הריון המכילות אסטרוגן וטיפול הורמונלי חליפי לאחר הבלות נקשרו בהיארעות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית.

;גורמים סביבתיים
* [[עישון]] סיגריות דווח בחלק מהעבודות כמגביר את הסיכון ללקות במחלה.
* חשיפה לקרני UV עלולה להוביל להתלקחות זאבת אדמנתית מערכתית העלולה להתבטא בפריחות, חום והסתמנות סיסטמית.
* זיהומים וירליים, ובמיוחד זיהום ב- EBV תואר כיכול לתרום להתפרצות המחלה.

==קליניקה==

ההסתמנות הקלינית בזאבת אדמנתית מערכתית מגוונת מאד ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכת או המערכות המעורבות בתהליך הדלקתי. מבחינה קונסטיטוציולנית הביטויים אינם ספציפיים אך שכיחים ביותר כולל: עייפות בולטת, חום וירידה במשקל. חשוב לציין שהעייפות בזאבת אדמנתית מערכתית הינה תסמין בולט ושכיח ולעיתים קרובות מהווה הביטוי הראשון להתלקחות המחלה. מדובר בעייפות שאיננה מוטבת לאחר שינה.

המעורבות המערכתית עלולה לפגוע באחת או יותר מהמערכות הבאות:
* עור
* מפרקים
* קרומים (פלאורה, פריקרד, פריטוניאום)
* כליות
* מערכת הנשימה
* מערכת הלב וכלי הדם
* מערכת המטולוגית
* מערכת העצבים המרכזית , ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית

===עור===

ניתן לחלק את ההסתמנות בעור לצורה חדה, תת-חדה וכרונית.

* '''פריחה חדה (Acute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחת Malar rash{{כ}} (Butterfly rash)- המערבת לחיים וגשר אף, ללא מעורבות קפלים נאזולביאלים. מדובר בפריחה אדומה, מורמת, החולפת בתקופות של הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה פוטוסנסטיבית העלולה להופיע בכל אזור חשוף לשמש. הפריחה מופיעה בעת מחלה פעילה וחולפת באת הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה שלפוחיתית (Bullous lupus erytjematosus) - איננה מותירה צלקת

* '''פריחה תת חדה (Subacute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחה פסוריאטיפורמית - פריחה דמוית [[ספחת]] המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.
* פריחה אנולרית - פריחה דמוית טבעות המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.

* '''פריחה כרונית (Discoid lupus erythematosus / Chronic cutaneous lupus erythematosus )'''
** זאבת דיסקואיד (DLE) היא מחלה דלקתית של העור היכולה להופיע כמחלה נפרדת או כאחד הביטויים של זאבת אדמנתית מערכתית .הנגעים העוריים שטוחים או מעט מורמים, בצבע אדמדם, עם גבול ברור והיפרפיגמנטרי, מלווה בקשקשת. עם הזמן הנגעים נעשים עגולים ודמויי מטבע, עם מרכז שטוח, מצולק והיפופיגמנטרי. הנגעים מופיעים בדרך כלל באזורים חשופים לשמש אך גם באזורים לא חשופים, בעיקר על הקרקפת. נגעים בקרקפת עלולים להוביל להצטלקות ואובדן שיער בלתי הפיך באזור הנגוע. זאבת דיסקואיד מתפתחת ב-15-30% מחולי זאבת אדמנתית מערכתית ויכולה להיות הביטוי הראשון למחלה ב-5-10% מהחולים. זאבת דיסקואיד בדרך כלל מופיעה בגיל 40-20, פוגעת בשני המינים ביחס נשים:גברים 1:3 והינה פי 7 פחות שכיחה מזאבת אדמנתית מערכתית.

יתכנו ביטויים עוריים נוספים שכיחים יחסית, אך אינם ספציפיים למחלה כולל: נשירת שיער דיפוזית בעת התלקחות החולפת בעת רגיעה, כיבים בחלל הפה והאף שלרוב אינם כואבים, תהליך דלקתי של השומן התת- עורי (פניקוליטיס), וסקוליטיס עורית, ליבדו רטיקולריס (פריחה דמוית רשת בגוון סגלגל, לרוב בגפיים).

===מפרקים===

דלקת מפרקים (ארתריטיס) הינה ההסתמנות השכיחה ביותר בזאבת אדמנתית מערכתית ומופיעה ב-95-35% מהחולים במהלך מחלתם. תיתכן גם טנוסינוביטיס. עם זאת הארתריטיס לרוב קלה ואיננה ארוסיבית. הנוזל הסינוביאלי דלקתי בצורה קלה. לעיתים רחוקות תיתכן מעורבות מפרקית המובילה לדפורמציה בידיים הקרויה Jaccoud arthropathy המופיעה ב- 3-43% מחולי זאבת אדמנתית מערכתית. הדפורמציה נובעת מסובלוקסציה של המפרקים בין עצם המסרק לגליל המקורב ( metacarpo-phalangeal joints) בידיים, ללא עדות לארוסיות בצילומי רנטגן. הסתמנות זו נובעת ממעורבות דלקתית של רקמות רכות וגידים ולא מארוסיות.

===קרומים===

* פלאוריטיס: תהליך דלקתי של קרום הריאה מופיע ב-30-60% מהחולים.
* פריקרדיטיס: תהליך דלקתי של קרום הלב מופיע ב- 20-30% מהחולים.
* פריטוניטיס: מופיע בשיעור נמוך של חולים.

===כליות===

מעורבות כיליתית בזאבת אדמנתית מערכתית שכיחה ומופיעה ב-30-65% מהלוקים במחלה. מעורבות זו מופיעה כהסתמנות ראשונה של המחלה רק ב-3-6% מהמקרים. הנפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית מתאפיינת בתהליך דלקתי גלומרולי וטובולואינטרסטיציאלי המתווך על יד קומפלקסים אימוניים ומוביל לאי-ספיקת כליות בעד 30% מהחולים הלוקים בנפריטיס. קומפלקסים אימוניים השוקעים במסנגיום או בסוב-אנדותל מגייסים תאי דלקת ומשלים ומשפעלים משלים. התהליך הדלקתי המקומי מוגבר ע"י יצור מקומי בכיליה של מרכיבי משלים, ציטוקינים וכמוקינים.

לצורך אבחון נפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית נדרשים לפחות אחד מהממצאים הבאים:
# הפרשת חלבון בשתן של 500 מ"ג או יותר ביממה, או ממצא של חלבון +3 או יותר בבדיקת dipstick.
# גלילים בשתן: גלילי כדוריות אדומות, גלילים גרנולרים או גלילים מעורבים.
# המטוריה (>5 RBC/ high power field)
# לויקוציטוריה (>5 WBC/high power field)

;סיווג נפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית
מקובל לסווג ולדרג את התהליך הדלקתי בנפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית על פי הסיווג של ארגון הבריאות העולמי המתייחס לשינויים ההיסטולגיים בגלומרולי. סיווג זה עבר עדכון בשנת 2003 . מטרת העדכון האחרון היתה לשים דגש על ממצאים בעלי חשיבות קלינית תוך יישום הגדרות סטנדרטיות שיאפשרו אחידות ושיתוף פעולה בין מרכזים שונים.

סיווג זה כולל 6 קבוצות היסטולוגיות:
* Class I{{כ}} (Minimal mesangial)
* Class II{{כ}} (Mesangial proliferative)

סיווגים אלו מעידים על תהליך דלקתי קל עם משקע של קומפלקסים אימוניים במסנגיום. בצורות אלה המחלה לרוב אינה מתקדמת ואינה מובילה לאי-ספיקת כליות ועל כן לרוב לא דורשת טיפול אימונוסופרסיבי.

* Class III{{כ}} (Focal lupus nephritis)
* Class IV{{כ}} (Diffuse lupus nephritis)

סיווגים אלה מעידים על שינויים פרוליפרטיביים אנדוקפילריים עם משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אנדותליאליים. צורה זו של גלומרולונפריטיס בעלת פרוגנוזה פחות טובה. ללא טיפול המחלה פרוגרסיבית ומתקדמת לאי ספיקת כליות ועל כן דרוש טיפול אימונוסופרסיבי אינטנסיבי. מבחינה קלינית צורה זו מתבטאת בפרוטאינוריה, משקע שתן נפריטי ו[[יתר לחץ דם]].

* Class V{{כ}} (Membranous)

סיווג זה מעיד על משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אפיתליאליים. מבחינה קלינית מחלה זו מתבטאת בפרוטאינוריה עם תסמונת נפרוטית ואילו התפקוד הכיליתי לרוב שמור.

* Class VI{{כ}} (Advanced sclerosing lupus nephritis)

סיווג זה מעיד על סקלרוזיס של 90% או יותר מהגלומרולי, ללא מחלה דלקתית פעילה. בצורה זו מדובר בהצטלקות בלתי הפיכה המתבטאת באי-ספיקת כליות ואינה מגיבה לטיפול אימונוסופרסיבי.

בנוסף לדירוג ההיסטולוגי ל-6 הקבוצות נהוג לדרג בכל קבוצה את מידת הפעילות הדלקתית (Activity index) ומידת השינויים הכרוניים (Chronicity index).

===מערכת הנשימה===

* פלאוריטיס מופיעה ב-30-60% מהחולים. פנאומוניטיס חדה מופיעה ב-1.4-4% בלבד מחולי זאבת אדמנתית מערכתית ומתבטאת בקוצר נשימה, שיעול, חום, כאב פלויריטי ולעיתים כיח דמי (המופטיזיס). בצילום חזה נראים תסנינים דיפוזיים שהכי בולטים בבסיסי הריאות. לעיתים קרובות התמונה דומה לדלקת ריאות זיהומית.
* דמם אלבואולרי הוא הסתמנות נדירה הפוגעת בפחות מ- 2% מהחולים. ההסתמנות דומה לזו של פנאומוניטיס חדה אך המהלך דוהר ומוביל לאי ספיקה נשימתית. התמותה במצב זה גבוהה ומגיעה לכדי 70-90%.
* מחלת ראות אינטרסטיציאלית איננה שכיחה בזאבת אדמנתית מערכתית ופוגעת ב-3-8% מהחולים. ההסתמנות הקלינית מתפתחת בהדרגה עם שעול כרוני יבש, קוצר נשימה במאמץ וכאב פלוירטי.
* [[תסחיף ריאתי]] - יש לחשוד בכך בכל חולה עם הסתמנות של כאב פלויריטי וקוצר נשימה, במיוחד בנוכחות נוגדני אנטיפוספוליפיד. אירועים תרומבואמבולים מופיעים ב-30-40% מהחולים להם יש נוגדני אנטיפוספוליפיד.
* [[יתר ל"ד ריאתי]] קשה נדיר בזאבת אדמנתית מערכתית אך יתר ל"ד ריאתי קל מופיע ב- 5-14% מהחולים.
* תסמונת התכווצות ריאה (Shrinking lung syndrome) הינה תסמונת נדירה של זאבת אדמנתית מערכתית הנובעת מהפרעה בתפקוד הסרעפת ומתבטאת בקוצר נשימה, כאב פלויריטי ונפחי ריאה ירודים, עם תמונה רסטריקטיבית בתפקודי ראות.

===מערכת הלב וכלי הדם===

תיתכן מעורבות כל מבני הלב:
* [[דלקת קרום הלב]] (פריקרדיטיס) היא ההסתמנות הלבבית השכיחה ביותר ומופיעה ב-20-30% מהחולים.
* [[דלקת שריר הלב]] (מיוקרדיטיס) מופיעה ב-9% מהחולים.
* [[דלקת פנים הלב]] (אנדוקרדיטיס) (Libman Sacks) - שכיחות אנדוקרדיטיס בזאבת אדמנתית מערכתית איננה ידועה. מרבית האוושות הנשמעות אינן קשורות במחלה מסתמית משמעותית. וגטציות שאינן על רקע זהום בקטריאלי כפי שתואר על ידי Libman ו-Sacks נראות ב-15-60% מהניתוחים לאחר המוות.
* מחלת לב כלילית מופיעה ב- 8-10% מהחולים. בנשים בגיל 35-44 הלוקות בזאבת אדמנתית מערכתית יש סיכוי פי 50 ללקות ב[[אוטם שריר הלב]] לעומת נשים בריאות באותה קבוצת גיל. גורמי הסיכון הקרדיווסקולרים המסורתייים הכוללים יתר ל"ד, הפרעה בפרופיל שומנים, [[סוכרת]] ומשקל יתר שכיחים יותר בזאבת אדמנתית מערכתית אך אינם מסבירים באופן מלא את הסיכון המוגבר לטרשת עורקים. ככל הנראה למחלה הדלקתית הכרונית, לנוגדני אנטיפוספוליפיד ולנוגדנים כנגד תאי אנדותל תרומה חשובה בסיכון מוגבר זה.

===מערכת המטולוגית===

;תיתכן פגיעה בשורה אחת או יותר
* בשורה האדומה האנמיה האופיינית היא אנמיה המוליטית קומבס חיובית. עם זאת חשוב לזכור שיתכנו סיבות רבות אחרות לאנמיה בזאבת אדמנתית מערכתית הכוללות [[אנמיה של מחלה כרונית]], אנמיה משנית לאי ספיקת כליות, [[אנמיה של חסר ברזל]], אנמיה משנית לתרופות המדכאות את מח העצם ועוד. על כן, לעיתים קרובות מדובר באנמיה משולבת.
* בשורה הלבנה תיתן לויקיפניה (חסר בתאי דם לבנים) ו/ או לימפופניה (חסר בתאים לימפוציטים) משנית למחלה פעילה .עם זאת יתכנו סיבות נוספות ללויקופניה או לימפופניה כולל דיכוי מח עצם משני לתרופות ו/או זיהום.
* תרומבוציטופניה (חסר בטסיות) עלולה להיות ביטוי לזאבת אדמנתית מערכתית פעילה. נוגדנים כנגד הטסיות שכיחים במחלה אך לא תמיד מלווים בתרומבוציטופניה. תיתכן תרומבוציטופניה כרונית, יציבה סביב 50,000 ללא עדות להתלקחות המחלה.

===מערכת העצבים המרכזית, ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית===

בזאבת אדמנתית מערכתית תיתכן מעורבות מערכת העצבים המרכזית או ההיקפית ו/או מעורבות נוירופסיכיאטרית. ההסתמנויות הנוירולוגיות והפסיכיאטריות כוללות מגוון רחב של תסמונות כגון מנינגיטיס אספטית, אירוע מוחי, פרכוסים, מונונוירופתיה, פולינוירופתיה, [[מצב בלבולי חריף]], ירידה קוגניטיבית, דיכאון, פסיכוזה ועוד.

==אבחנה==

האבחנה מבוססת על מכלול של תסמינים קליניים וממצאי מעבדה העלולים להופיע בעת ובעונה אחת או באופן מצטבר לאורך תקופת המעקב. הקריטריונים לסיווג זאבת אדמנתית מערכתית (Classification criteria) נועדו לצרכי מחקר אך בדומה למצבים אחרים בראומטולוגיה נשענים על קריטריונים אלה גם בעבודה הקלינית.

;לצרכי סיווג של זא"מ דרושים 4 קריטריונים מתוך 11:
* פריחת פרפר - פריחה אריתמטוטית על הלחיים וגשר האף, ללא מעורבות הקפל הנזולביאלי.
* פריחת דיסקואיד לופוס - פריחה אריתמטוטית מורמת עם קשקשת, אטרופיה והצטלקות.
* פריחה בעקבות חשיפה לשמש.
* כיבים בפה או ברירית האף - לרוב לא כואבים.
* [[דלקת מפרקים]] - לא ארוסיבית, מערבת לפחות 2 מפרקים.
* דלקת בקרום הלב או בקרום הריאה.
* דלקת בכליות - פרוטאינוריה של 500 מ"ג ליממה או יותר או גלילי תאים.
* פגיעה במערכת העצבים המרכזית - פרכוסים או פסיכוזה.
* [[אנמיה המוליטית]] או [[לויקופניה]] </mm34000, או לימפופניה <1500/mm3 או תרומבוציטופניה < 100000/mm3
* Anti ds-DNA antibody או Anti-Smith antibody או Antiphospholipid antibody
* ANA) Antinuclear antibody) חיובי

;ממצאי מעבדה נוספים:
ניתן למצוא בחולי זא"מ מכלול נוגדנים עצמיים עם רגישות וסגוליות שונה והקשרים קליניים שונים:
* anti dsDNA מופיע ב-50-60% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליתית. תנודות בטיטר הנוגדנים משמש ככלי למעקב אחר פעילות המחלה.
* anti-ssDNA- מופיע ב-60-70% מהחולים אך איננו ספציפי ולא בשימוש.
* anti-histone antibodies מופיע ב-70% מהחולים ובלמעלה מ-90% מהחולים עם drug induced LE
* anti-Ro antibodies{{כ}} ( = anti-SSA) מופיע ב-30% מהחולים . נקשר לneonatal lupus ו- subacute cutaneous lupus.
* anti-La antibodies{{כ}} ( = anti-SSB) מופיע ב- 15 % מהחולים. נקשר לneonatal lupus ו- subacute cutaneous lupus.
* anti-Sm antibodies מופיע ב-30% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליה ומערכת העצבים המרכזית
* anti-RNP מופיע ב-10% מהחולים, איננו ספציפי לזא"מ ומופיע בשכיחות גבוהה ב-Mixed Connective Tissue Disease
* Antiphospholipid antibodies (כולל: anticardiolipin ,anti-2 glycoprotein I ,lupus anticoagulant) – מופיע ב-30-40% מהחולים ונקשר באירועים תרומבוטיים והפלות חוזרות.

==טיפול==

הטיפול בזא"מ מהווה אתגר. מטרות הטיפול כוללות: שליטה טובה בפעילות המחלה הדלקתית ומניעת נזק לרקמות והאיברים השונים משנית למחלה הפעילה ובנוסף, מניעת נזק מצטבר ובלתי הפיך מהתרופות הכוללות לעיתים קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים וטיפולים אימונסופרסיביים.

===טיפול לא-תרופתי===

לנוכח שיעור גבוה של נזק בלתי הפיך המצטבר בחולים הלוקים בזא"מ יש להקפיד על רפואה מונעת כמרכיב טיפול חשוב ביותר. רפואה מונעת זו כוללת:
* הימנעות מחשיפה לשמש
* הפסקת [[עישון]]

טיפול פעיל בגורמי סיכון קרדיווסקולרים כולל: ירידה במשקל; איזון לחץ דם מיטבי; איזון סכרת וטיפול אינטנסיבי בדיסליפידמיה עם ערכי מטרה של LDL cholesterol של 100 ומטה.

===טיפול תרופתי===

בחירת הטיפול מבוססת על חומרת המחלה והמערכות המעורבות:
;טפול בתרופה ממשפחת ה-Antimalarial drugs
Plaquenil{{כ}} (hydroxycholoroquine) היא התרופה נוגדת מלריה הנמצאת בשימוש הרחב ביותר בזא"מ. טיפול זה מקובל כטיפול בסיסי המומלץ בכל חולה זא"מ באופן קבוע. המלצה זו מבוססת על עבודות רבות המדגימות כי לתרופות אלו מספר יתרונות חשובים. הן יעילות מאד לטיפול בעייפות האופיינית לחולי זא"מ; דלקת המפרקים; ההסתמנויות העוריות; נשירת השיער. בנוסף ליעילות זו, הן בעלות אפקט "מייצב" מחלה ומונע התלקחויות. בעבודות בהן נעשה ניסיון להפסיק טיפול בפלקווניל לאחר שהושגה הפוגה הסיכוי להתלקחות היה פי 2.5 בהשוואה לחולים שהמשיכו טיפול קבוע בפלקווניל בעת הפוגה. הסיכון להתלקחות קשה היה פי 6 בחולים שלא נטלו פלקווניל. בנוסף, נמצא כי הפלווקניל בעלת השפעה אנטי-אגרגנטית מתונה ואף מפחיתה באופן מתון רמות כולסטרול וכך מסייעת במניעת טרשת העורקים המואצת השכיחה בחולי זא"מ.
;NSAIDs
תרופות נוגדות דלקת לא סטרויאדליות יעילות לטיפול בארתרלגיה/ארתריטיס ובפלויריטיס או פריקרדיטיס קלים.
;קורטיקוסטרואידים
יעילים לטיפול בכל ההסתמנויות של זא"מ הנובעות מתהליך דלקתי פעיל אך יש להימנע מטיפול זה בהסתמנויות קלות כגון ארתרלגיה / ארתריטיס ותפרחות שונות. נתן להסתפק במינונים מתונים של 20-30 מ"ג ליום במקרים של פלויריטיס או פריקרדיטיס. ואילו במצבים של אנמיה המולטית קשה, תרומבוציטופניה משמעותית או נפריטיס לרוב נדרשים מינונים גדולים יותר של 1 מ"ג/ק"ג ליום בעת ההתפרצות עם ירידה הדרגתית במינונים בהתאם לתגובה לטיפול. מינונים גדולים, במתן תוך ורידי בפולס (במינונים של 500-1000 מ"ג ליום למשך 3 ימים ברציפות) מקובלים במצבים של נפריטיס קשה או מעורבות מערכת עצבים מרכזית קשה.
;טיפולים אימונוסופרסיביים
נמצאים בשימוש בנפריטיס פעילה ובמקרים בהם נדרש steroid sparing agent כדי להפחית צריכה של מינונים גדולים של קורטיקוסטרואידים ולשמר הפוגה שהושגה.
;הטפולים האימונוסופרסיביים העומדים לרשותנו כוללים:
* Methotrexate - במינונים של 7.5 עד 25 מ"ג פעם בשבוע: בשימוש בעיקר לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק.
* Azathioprine - ניתן במינון של 2.5- 1.5 מ"ג / ק"ג: בשימוש לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק, כ-steroid sparing agent במצבים בהם נדרשו סטרואידים כדי להשיג הפוגה, וכן כטיפול אחזקה בלופוס נפריטיס לאחר שהושגה הפוגה.
* Mycophenolate Mofetil{{כ}} (Cellecpt) - ניתן לרוב במינון של 2-3 ג"ר ליום לטיפול בלופוס נפריטיס (Class III, IV, V) לצורך אינדוקציה של הפוגה וכן לצורך אחזקת הפוגה.
* Cyclophosphamide - בשימוש ללופוס נפריטיס ולמעורבות מערכות חיוניות כגון מעורבות דלקתית של מערכת העצבים המרכזית, פנאומיטיס כרונית. קיימים שני פרוטוקולים לטיפול בציקלופסופאמיד בחולים הלוקים בנפריטיס:
*# פרוטוקול ה-NIH (high dose :(במינון של 500-1000 מ"ג/מ2 שטח גוף, אחת לחודש במשך חצי שנה ובהמשך אחת ל- 3 חודשים למשך לפחות שנה לאחר שהושגה הפוגה.
*# פרוטוקול ה-Eurolupus{{כ}} (low dose): במינון של 500 מ"ג אחת לשבועיים, סה"כ 6 עירויים ובהמשך אחזקה בעזרת אזאתיופרין או מיקופנולאט מופטיל סה"כ כ- 3-5 שנים של טיפול.
;Cyclosporine
בשימוש ללופוס נפריטיס, בעיקר ל- Class V . לרוב תרופה זו איננה בשימוש בשל תופעות הלוואי ולנוכח אפשרויות הטיפול החלופיות הקיימות.

===טיפולים נוספים===

IVIg - בשימוש לטיפול במצבים של תרומבוציטופניה או אנמיה המוליטית קשה במינונים של 2 ג"ר/ק"ג אחת לחודש. טיפול זה לרוב מהווה "גישור" עד להשגת שפור ע"י שימוש בתרופה אימונוסופרסיבית.
Thalidomide - בשימוש לטיפול בהסתמנות עורית קשה כגון Discoid LE כאשר זו עמידה
לטיפול בתרופות נוגדות מלריה / methotrexate/ azathioprine .

===תרופות חדשות===

;Rituxumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD20 המצוי על תאי B אשר גורמת לסילוק תאי B לתקופה של 6-9 חודשים. יעילותה ב-SLE הודגמה בסדרות של חולי זא"מ אשר לקו בהתסמנויות קשות ועמידות לטיפולים המקובלים כגון: ציטופניות קשות; לופוס נפריטיס; מעורבות CNS עם תוצאות טובות. אך, במחקרים גדולים, מבוקרים, כפולי סמויות יעילות התכשיר לא הוכחה בזא"מ ועל כן התרופה איננה רשומה לאינדיקציה זו. פורסמו 2 מחקרים מבוקרים: האחת לטיפול בזא"מ ללא מעורבות כיליה או CNS והשניה בחולי זא"מ עם נפריטיס קשה. בשני המחקרים זרוע האינבו כללה טיפול יעיל (במחקר הראשון קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים ובמחקר השני סלספט): כך שלא ניתן היה להדגים יעילות הטיפול בריתוקסימאב בחולים אלה.

;Belimumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד ציטוקין ה-BLyS{{כ}} (B Lymphocyte Stimulating protein). ציטוקין זה אחראי על פרוליפרציה ודיפרנציאציה של תאי B. תכשיר זה אינו גורם לסילוק תאי B. תרופה זו נבדקה והוכחה כיעילה בחולי זא"מ הלוקים במחלה מתונה עד קשה, אך ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית. היא אושרה ע"י ה-FDA ורשומה היום בשם [[Benlysta]] לטפול בזא"מ בחומרה בינונית עד קשה, ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית.

;Epratuzumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD22 המצוי על תאי B. תכשיר זה גורם לירידה במספר ובתפקוד תאי B אך אינו גורם לסילוק התאים. התרופה נבדקה במחקר גדול, פאזה II בחולים עם זא"מ בינונית עד קשה עם תוצאות טובות וכעת מתנהל מחקר פאזה III, בינלאומי, רב מרכזי.

==פרוגנוזה==

בעשורים האחרונים חל שינוי מהותי בפרוגנוזה של חולי זא"מ. שיעורי השרידות עלו בחמש העשורים האחרונים מפחות מ-50% ב-5 שנים (בשנת 1955) ללמעלה מ- 80% ב- 20 שנה (בעשור האחרון). עם זאת עדיין שיעור התמותה בקרב חולי זא"מ הוא פי 3-5 מזו של אוכלוסיה בריאה. התמותה בעבר נבעה בעיקר מהמחלה הפעילה ומזיהומים אך עם השיפור המשמעותי בטיפול במחלה הפעילה והאבחון המוקדם אנו עדים לשרידות גבוהה יותר ולתמותה מאוחרת מסיבוכי הטיפול ונזק בלתי הפיך.

'''נזק בלתי הפיך''': בשנים האחרונות הושם דגש מיוחד על מניעת נזק בלתי הפיך מהמחלה ומהטיפולים התרופתיים. הורכב דירוג לנזק בלתי הפיך (damage) הקרוי SLICC/ACR damage index אשר מדרג את הנזק הבלתי הפיך באיברים שונים כגון: קטרקט משנית לטפול ממושך בסטרואידים, AVN, אי ספיקת כליות סופנית, מחלת לב איסכמית, אי ספיקה שחלתית ועוד.

'''טרשת עורקים מואצת''': טרשת העורקים המואצת מתפתחת בכ-8-10% מחולי זא"מ ופוגעת גם בנשים צעירות. בעבודה אחת נמצא ששיעור אוטם שריר הלב בנשים בגיל 35-44 הינו פי 50 מהיארעות אוטם שריר הלב באוכלוסיית נשים בריאה באותו גיל. בשנים האחרונות בוצעו מחקרים רבים שחקרו את הסיבות לשיעור יתר של טרשת עורקים. מקובל היום לחשוב שחוברים יחד מספר גורמים לכך: שכיחות יתר של גורמי סיכון קרדיווסקולרים מסורתיים בקרב חולים הלוקים בזא"מ כולל: משקל יתר, יתר ל"ד, סכרת ודיסליפדמיה וכן גורמים הנובעים מהמחלה הדלקתית עצמה המובילים לנזק אנדותליאלי וטרשת עורקים מואצת.

סמנים לפרוגנוזה פחות טובה: אי-ספיקת כליות, תסמונת נפרוטית, תרומבוציטופניה, מוצא אפרו-אמריקני, מצב סוציו-אקונומי נמוך.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

* Hahn BH. An overview of the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. In: Wallace DJ, Hahn BH, editors. Dubois' lupus erythematosus. Baltimore:Williams & Wilkins; 2002 p. 69-75.
* Davisdon A, Arnow C. Pathogenesis and treatment of systemic lupus erythematosus nephritis.Curr Opin Rheumatol 2006;18:468-475.
* Genome-wide association scan in women with systemic lupus erythematosus identifies susceptibility variants in ITGAM, PXK, KIAA1542 and other loci. Nat Genet; 2008 40(2):204-10.
* Niewold TB, Adler JE, Glenn SB, Lehman TJ, Harley JB, Crow MK. Age- and sex-related patterns of serum interferon-alpha activity in lupus families.Arthritis Rheum. 2008;58(7):2113-9.
* Rahman A, Isenberg DA. Systemic lupus erythematosus (Review) N Engl J Med. 2008;358(9):929-39.
* Gladman DD, Urowitz MB, Rahman P, Ibanez D, Tam LS. Accrual of organ damage over time in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2003;30:1955–9.
* Urowitz MG, Ibanez D, SLICC members: Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) inception cohort registry to study risk factors for atherosclerosis: initial report. Arthritis Rheum 2004; 50(suppl 9):S594.
* Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D, et al. Immunosuppressive therapy in lupus. Nephritis: The Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophoosphamide. Arthritis Rheum 2002;46:2121-2131.
* Chan TM, LiFK, Tang CS, et al. Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2000;343:1156-1162.
* Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C, et al. Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis. N Engl J Med 2005;353:2219-2228.
* Contreras G, Pardo V, Leclercq B, et al. Sequential therapies for proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2004;971-980.
* Leandro MJ, Edwards JC, Cambridge G, et al: An open label study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2002; 46:2673-2677.
* Merrill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ, Shanahan JC, et al. Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial. Arthritis Rheum 2010;62(1):222-33.
* Terrier B, Amoura Z, Ravaud P, et al.Safety and efficacy of rituximab in systemic lupus erythematosus: results from 136 patients from the French AutoImmunity and Rituximab registry. Arthritis Rheum. 2010;62(8):2458-66.
* Ramos-Casals M, Diaz-Lagares C, Soto-Cardenas MJ,et al. Rituximab therapy in lupus nephritis: current clinical evidence. Clin Rev Allergy Immunol. 2011;40(3):159-69.
* Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE,et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo- controlled, phase 3 trial.Lancet. 2011;377(9767):721-31.

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר דפנה פארן, [http://www.rambam.org.il/%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%A7%D7%95%D7%AA+%D7%95%D7%9E%D7%A8%D7%A4%D7%90%D7%95%D7%AA/%D7%90%D7%92%D7%A3+%D7%A4%D7%A0%D7%99%D7%9E%D7%99/%D7%A8%D7%99%D7%90%D7%95%D7%9E%D7%98%D7%95%D7%9C%D7%95%D7%92%D7%99%D7%94/default.htm היחידה לראומטולוגיה], [http://www.rambam.org.il/ המרכז הרפואי רמב"ם], [http://www.rheumatology.org.il/ האיגוד הישראלי לראומטולוגיה]}}

[[קטגוריה:אלרגיה ואימונולוגיה]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:האיגוד הישראלי לראומטולוגיה|*, זאבת]]

זאבת אדמנתית מערכתית - Systemic lupus erythematosus

2012-01-24T06:47:41Z

איילת פרדר:

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Butterflyrash.jpg|250px]]
|כיתוב תמונה=פריחה דמוית פרפר, האופיינית לזאבת
|שם עברי=זאבת אדמנתית מערכתית
|שם לועזי=Systemic lupus erythematosus
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|L|93||l|80}}, {{ICD10|M|32||m|30}}
|ICD-9={{ICD9|710.0}}
|MeSH={{MeSH|D008180}}
|יוצר הערך=ד"ר דפנה פארן{{ש}}[[קובץ:Reumatology_(2).jpg]]
|אחראי הערך=
}}

'''זאבת אדמנתית מערכתית''' ('''SLE''';{{כ}} '''Systemic lupus erythematosus'''; '''זא"מ''') היא מחלה דלקתית אוטואימונית הרווחת בכל העולם. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם על ידי הנוגדנים העצמיים והקומפלקסים האימוניים. תיתכן פגיעה במערכת אחת או יותר על כן ההסתמנות הקלינית מגוונת ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכות המעורבות. מהלך המחלה מתאפיין בהפוגות והתלקחויות. אבחון המחלה מבוסס על מכלול ממצאים קליניים ומעבדתיים. הטיפול במחלה מותאם לחומרת המחלה ולמערכות הנגועות ומבוסס על טיפול בתרופות נוגדות [[מלריה]] בכל החולים ותוספת טיפול בקורטיקוסטרואידים ו/או אימונוסופרסיה בהתאם למערכת המעורבת וחומרת המחלה.

==אפידמיולוגיה==

זאבת אדמנתית מערכתית רווחת בכל העולם אך שכיחותה שונה באוכלוסיות שונות. בארה"ב שכיחות המחלה כ-15-50/100000. שיא היארעות המחלה בגיל הפוריות. בגיל זה המחלה שכיחה יותר בנשים ביחס של 9:1 עד 12:1 ואילו בגיל הילדות ובגיל שלאחר הבלות יחס גברים: נשים כ-2-3:1. המחלה שכיחה יותר בקבוצות אתניות שונות, באופן בולט בשחורים ממוצא אפרו-אמריקני בהם השכיחות היא פי שלושה.

==אטיולוגיה==

האטיולוגיה של זאבת אדמנתית מערכתית איננה ידועה אך התפתחות המחלה תלויה במכלול של גורמים גנטיים, הורמוני מין וגורמים סביבתיים התורמים להתפרצות המחלה. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים משני לפעילות יתר של לימפוציטים מסוג B ו-T, הפרעה בפינוי קומפלקסים אימוניים, הפרעה בטולרנטיות, הפרעה בטיפול בתאים אפופטוטיים והפרעה בתפקוד תאי T ותאי NK. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם במספר מנגנונים: התקשרות ישירה של נוגדנים לרקמה, התקשרות ישירה של נוגדנים לממברנות תאים ו/או משני למשקע של קומפלקסים אימוניים ברקמות אשר משפעלים משלים וגורמים לתהליך דלקתי מקומי הרסני.

===נטייה גנטית===

גורמים גנטיים תורמים לפגיעה בטולרנטיות האימונית, מקודדים נוגדנים עצמיים שונים, קשורים בשפעול תאי B, קשורים בפעילות אינטרפרון ועוד.
מדובר במחלה מולטיגנית. נתן למצוא גן בודד האחראי למחלה בפחות מ- 5% מהחולים. חסרים הומוזיגוטיים למרכיבים המוקדמים של משלים C1q, C1r, C1s, C4, C2)) מגבירים את הנטייה למחלה. חסר C4A הוא הגן בתאחיזה ל-HLA אשר תואר בשכיחות הגבוהה ביותר כקשור לזאבת אדמנתית מערכתית.

בשנים האחרונות פורסמו תוצאות של שני Genome Wide Association Studies{{כ}} (GWAS) אשר אתרו וריאנטים גנטיים נוספים המקנים סיכון ללקות בזאבת אדמנתית מערכתית:

[[קובץ:‫טבלהזאבת.jpg|מרכז]]

דרושים מספר רב של גנים כדי להקנות סיכון לחלות במחלה. בקרובי משפחה של חולים יש שכיחות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית. בתאומים זהים המתאם הוא 24-58%.

===הורמוני מין===

להורמוני מין ככל הנראה תרומה חשובה בהתפרצות המחלה לנוכח ההבדל הגדול בשכיחות בין נשים לגברים בגיל הפוריות. בחולים הלוקים בזאבת אדמנתית מערכתית הודגמו רמות נמוכות יותר של אנדרוגנים ורמות גבוהות יותר של אסטרוגן ופרולקטין. בנוסף נצפתה הפרעה במטבוליזם של הורמוני מין בלוקים במחלה, עם עליה בהידרוקסילציה של טסטוסטרון לאסטרדיול ועליה בהידרוקסילציה של אסטרדיול לאסטרון בגברים ובנשים. שימוש בגלולות למניעת הריון המכילות אסטרוגן וטיפול הורמונלי חליפי לאחר הבלות נקשרו בהיארעות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית.

;גורמים סביבתיים
* [[עישון]] סיגריות דווח בחלק מהעבודות כמגביר את הסיכון ללקות במחלה.
* חשיפה לקרני UV עלולה להוביל להתלקחות זאבת אדמנתית מערכתית העלולה להתבטא בפריחות, חום והסתמנות סיסטמית.
* זיהומים וירליים, ובמיוחד זיהום ב- EBV תואר כיכול לתרום להתפרצות המחלה.

==קליניקה==

ההסתמנות הקלינית בזאבת אדמנתית מערכתית מגוונת מאד ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכת או המערכות המעורבות בתהליך הדלקתי. מבחינה קונסטיטוציולנית הביטויים אינם ספציפיים אך שכיחים ביותר כולל: עייפות בולטת, חום וירידה במשקל. חשוב לציין שהעייפות בזאבת אדמנתית מערכתית הינה תסמין בולט ושכיח ולעיתים קרובות מהווה הביטוי הראשון להתלקחות המחלה. מדובר בעייפות שאיננה מוטבת לאחר שינה.

המעורבות המערכתית עלולה לפגוע באחת או יותר מהמערכות הבאות:
* עור
* מפרקים
* קרומים (פלאורה, פריקרד, פריטוניאום)
* כליות
* מערכת הנשימה
* מערכת הלב וכלי הדם
* מערכת המטולוגית
* מערכת העצבים המרכזית , ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית

===עור===

ניתן לחלק את ההסתמנות בעור לצורה חדה, תת-חדה וכרונית.

* '''פריחה חדה (Acute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחת Malar rash{{כ}} (Butterfly rash)- המערבת לחיים וגשר אף, ללא מעורבות קפלים נאזולביאלים. מדובר בפריחה אדומה, מורמת, החולפת בתקופות של הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה פוטוסנסטיבית העלולה להופיע בכל אזור חשוף לשמש. הפריחה מופיעה בעת מחלה פעילה וחולפת באת הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה שלפוחיתית (Bullous lupus erytjematosus) - איננה מותירה צלקת

* '''פריחה תת חדה (Subacute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחה פסוריאטיפורמית - פריחה דמוית [[ספחת]] המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.
* פריחה אנולרית - פריחה דמוית טבעות המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.

* '''פריחה כרונית (Discoid lupus erythematosus / Chronic cutaneous lupus erythematosus )'''
** זאבת דיסקואיד (DLE) היא מחלה דלקתית של העור היכולה להופיע כמחלה נפרדת או כאחד הביטויים של זאבת אדמנתית מערכתית .הנגעים העוריים שטוחים או מעט מורמים, בצבע אדמדם, עם גבול ברור והיפרפיגמנטרי, מלווה בקשקשת. עם הזמן הנגעים נעשים עגולים ודמויי מטבע, עם מרכז שטוח, מצולק והיפופיגמנטרי. הנגעים מופיעים בדרך כלל באזורים חשופים לשמש אך גם באזורים לא חשופים, בעיקר על הקרקפת. נגעים בקרקפת עלולים להוביל להצטלקות ואובדן שיער בלתי הפיך באזור הנגוע. זאבת דיסקואיד מתפתחת ב-15-30% מחולי זאבת אדמנתית מערכתית ויכולה להיות הביטוי הראשון למחלה ב-5-10% מהחולים. זאבת דיסקואיד בדרך כלל מופיעה בגיל 40-20, פוגעת בשני המינים ביחס נשים:גברים 1:3 והינה פי 7 פחות שכיחה מזאבת אדמנתית מערכתית.

יתכנו ביטויים עוריים נוספים שכיחים יחסית, אך אינם ספציפיים למחלה כולל: נשירת שיער דיפוזית בעת התלקחות החולפת בעת רגיעה, כיבים בחלל הפה והאף שלרוב אינם כואבים, תהליך דלקתי של השומן התת- עורי (פניקוליטיס), וסקוליטיס עורית, ליבדו רטיקולריס (פריחה דמוית רשת בגוון סגלגל, לרוב בגפיים).

===מפרקים===

דלקת מפרקים (ארתריטיס) הינה ההסתמנות השכיחה ביותר בזאבת אדמנתית מערכתית ומופיעה ב-95-35% מהחולים במהלך מחלתם. תיתכן גם טנוסינוביטיס. עם זאת הארתריטיס לרוב קלה ואיננה ארוסיבית. הנוזל הסינוביאלי דלקתי בצורה קלה. לעיתים רחוקות תיתכן מעורבות מפרקית המובילה לדפורמציה בידיים הקרויה Jaccoud arthropathy המופיעה ב- 3-43% מחולי זאבת אדמנתית מערכתית. הדפורמציה נובעת מסובלוקסציה של המפרקים בין עצם המסרק לגליל המקורב ( metacarpo-phalangeal joints) בידיים, ללא עדות לארוסיות בצילומי רנטגן. הסתמנות זו נובעת ממעורבות דלקתית של רקמות רכות וגידים ולא מארוסיות.

===קרומים===

* פלאוריטיס: תהליך דלקתי של קרום הריאה מופיע ב-30-60% מהחולים.
* פריקרדיטיס: תהליך דלקתי של קרום הלב מופיע ב- 20-30% מהחולים.
* פריטוניטיס: מופיע בשיעור נמוך של חולים.

===כליות===

מעורבות כיליתית בזאבת אדמנתית מערכתית שכיחה ומופיעה ב-30-65% מהלוקים במחלה. מעורבות זו מופיעה כהסתמנות ראשונה של המחלה רק ב-3-6% מהמקרים. הנפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית מתאפיינת בתהליך דלקתי גלומרולי וטובולואינטרסטיציאלי המתווך על יד קומפלקסים אימוניים ומוביל לאי-ספיקת כליות בעד 30% מהחולים הלוקים בנפריטיס. קומפלקסים אימוניים השוקעים במסנגיום או בסוב-אנדותל מגייסים תאי דלקת ומשלים ומשפעלים משלים. התהליך הדלקתי המקומי מוגבר ע"י יצור מקומי בכיליה של מרכיבי משלים, ציטוקינים וכמוקינים.

לצורך אבחון נפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית נדרשים לפחות אחד מהממצאים הבאים:
# הפרשת חלבון בשתן של 500 מ"ג או יותר ביממה, או ממצא של חלבון +3 או יותר בבדיקת dipstick.
# גלילים בשתן: גלילי כדוריות אדומות, גלילים גרנולרים או גלילים מעורבים.
# המטוריה (>5 RBC/ high power field)
# לויקוציטוריה (>5 WBC/high power field)

;סיווג נפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית
מקובל לסווג ולדרג את התהליך הדלקתי בנפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית על פי הסיווג של ארגון הבריאות העולמי המתייחס לשינויים ההיסטולגיים בגלומרולי. סיווג זה עבר עדכון בשנת 2003 . מטרת העדכון האחרון היתה לשים דגש על ממצאים בעלי חשיבות קלינית תוך יישום הגדרות סטנדרטיות שיאפשרו אחידות ושיתוף פעולה בין מרכזים שונים.

סיווג זה כולל 6 קבוצות היסטולוגיות:
* Class I{{כ}} (Minimal mesangial)
* Class II{{כ}} (Mesangial proliferative)

סיווגים אלו מעידים על תהליך דלקתי קל עם משקע של קומפלקסים אימוניים במסנגיום. בצורות אלה המחלה לרוב אינה מתקדמת ואינה מובילה לאי-ספיקת כליות ועל כן לרוב לא דורשת טיפול אימונוסופרסיבי.

* Class III{{כ}} (Focal lupus nephritis)
* Class IV{{כ}} (Diffuse lupus nephritis)

סיווגים אלה מעידים על שינויים פרוליפרטיביים אנדוקפילריים עם משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אנדותליאליים. צורה זו של גלומרולונפריטיס בעלת פרוגנוזה פחות טובה. ללא טיפול המחלה פרוגרסיבית ומתקדמת לאי ספיקת כליות ועל כן דרוש טיפול אימונוסופרסיבי אינטנסיבי. מבחינה קלינית צורה זו מתבטאת בפרוטאינוריה, משקע שתן נפריטי ו[[יתר לחץ דם]].

* Class V{{כ}} (Membranous)

סיווג זה מעיד על משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אפיתליאליים. מבחינה קלינית מחלה זו מתבטאת בפרוטאינוריה עם תסמונת נפרוטית ואילו התפקוד הכיליתי לרוב שמור.

* Class VI{{כ}} (Advanced sclerosing lupus nephritis)

סיווג זה מעיד על סקלרוזיס של 90% או יותר מהגלומרולי, ללא מחלה דלקתית פעילה. בצורה זו מדובר בהצטלקות בלתי הפיכה המתבטאת באי-ספיקת כליות ואינה מגיבה לטיפול אימונוסופרסיבי.

בנוסף לדירוג ההיסטולוגי ל-6 הקבוצות נהוג לדרג בכל קבוצה את מידת הפעילות הדלקתית (Activity index) ומידת השינויים הכרוניים (Chronicity index).

===מערכת הנשימה===

* פלאוריטיס מופיעה ב-30-60% מהחולים. פנאומוניטיס חדה מופיעה ב-1.4-4% בלבד מחולי זאבת אדמנתית מערכתית ומתבטאת בקוצר נשימה, שיעול, חום, כאב פלויריטי ולעיתים כיח דמי (המופטיזיס). בצילום חזה נראים תסנינים דיפוזיים שהכי בולטים בבסיסי הריאות. לעיתים קרובות התמונה דומה לדלקת ריאות זיהומית.
* דמם אלבואולרי הוא הסתמנות נדירה הפוגעת בפחות מ- 2% מהחולים. ההסתמנות דומה לזו של פנאומוניטיס חדה אך המהלך דוהר ומוביל לאי ספיקה נשימתית. התמותה במצב זה גבוהה ומגיעה לכדי 70-90%.
* מחלת ראות אינטרסטיציאלית איננה שכיחה בזאבת אדמנתית מערכתית ופוגעת ב-3-8% מהחולים. ההסתמנות הקלינית מתפתחת בהדרגה עם שעול כרוני יבש, קוצר נשימה במאמץ וכאב פלוירטי.
* [[תסחיף ריאתי]] - יש לחשוד בכך בכל חולה עם הסתמנות של כאב פלויריטי וקוצר נשימה, במיוחד בנוכחות נוגדני אנטיפוספוליפיד. אירועים תרומבואמבולים מופיעים ב-30-40% מהחולים להם יש נוגדני אנטיפוספוליפיד.
* [[יתר ל"ד ריאתי]] קשה נדיר בזאבת אדמנתית מערכתית אך יתר ל"ד ריאתי קל מופיע ב- 5-14% מהחולים.
* תסמונת התכווצות ריאה (Shrinking lung syndrome) הינה תסמונת נדירה של זאבת אדמנתית מערכתית הנובעת מהפרעה בתפקוד הסרעפת ומתבטאת בקוצר נשימה, כאב פלויריטי ונפחי ריאה ירודים, עם תמונה רסטריקטיבית בתפקודי ראות.

===מערכת הלב וכלי הדם===

תיתכן מעורבות כל מבני הלב:
* [[דלקת קרום הלב]] (פריקרדיטיס) היא ההסתמנות הלבבית השכיחה ביותר ומופיעה ב-20-30% מהחולים.
* [[דלקת שריר הלב]] (מיוקרדיטיס) מופיעה ב-9% מהחולים.
* [[דלקת פנים הלב]] (אנדוקרדיטיס) (Libman Sacks) - שכיחות אנדוקרדיטיס בזאבת אדמנתית מערכתית איננה ידועה. מרבית האוושות הנשמעות אינן קשורות במחלה מסתמית משמעותית. וגטציות שאינן על רקע זהום בקטריאלי כפי שתואר על ידי Libman ו-Sacks נראות ב-15-60% מהניתוחים לאחר המוות.
* מחלת לב כלילית מופיעה ב- 8-10% מהחולים. בנשים בגיל 35-44 הלוקות בזאבת אדמנתית מערכתית יש סיכוי פי 50 ללקות ב[[אוטם שריר הלב]] לעומת נשים בריאות באותה קבוצת גיל. גורמי הסיכון הקרדיווסקולרים המסורתייים הכוללים יתר ל"ד, הפרעה בפרופיל שומנים, [[סוכרת]] ומשקל יתר שכיחים יותר בזאבת אדמנתית מערכתית אך אינם מסבירים באופן מלא את הסיכון המוגבר לטרשת עורקים. ככל הנראה למחלה הדלקתית הכרונית, לנוגדני אנטיפוספוליפיד ולנוגדנים כנגד תאי אנדותל תרומה חשובה בסיכון מוגבר זה.

===מערכת המטולוגית===

;תיתכן פגיעה בשורה אחת או יותר
* בשורה האדומה האנמיה האופיינית היא אנמיה המוליטית קומבס חיובית. עם זאת חשוב לזכור שיתכנו סיבות רבות אחרות לאנמיה בזאבת אדמנתית מערכתית הכוללות [[אנמיה של מחלה כרונית]], אנמיה משנית לאי ספיקת כליות, [[אנמיה של חסר ברזל]], אנמיה משנית לתרופות המדכאות את מח העצם ועוד. על כן, לעיתים קרובות מדובר באנמיה משולבת.
* בשורה הלבנה תיתן לויקיפניה (חסר בתאי דם לבנים) ו/ או לימפופניה (חסר בתאים לימפוציטים) משנית למחלה פעילה .עם זאת יתכנו סיבות נוספות ללויקופניה או לימפופניה כולל דיכוי מח עצם משני לתרופות ו/או זיהום.
* תרומבוציטופניה (חסר בטסיות) עלולה להיות ביטוי לזאבת אדמנתית מערכתית פעילה. נוגדנים כנגד הטסיות שכיחים במחלה אך לא תמיד מלווים בתרומבוציטופניה. תיתכן תרומבוציטופניה כרונית, יציבה סביב 50,000 ללא עדות להתלקחות המחלה.

===מערכת העצבים המרכזית, ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית===

בזאבת אדמנתית מערכתית תיתכן מעורבות מערכת העצבים המרכזית או ההיקפית ו/או מעורבות נוירופסיכיאטרית. ההסתמנויות הנוירולוגיות והפסיכיאטריות כוללות מגוון רחב של תסמונות כגון מנינגיטיס אספטית, אירוע מוחי, פרכוסים, מונונוירופתיה, פולינוירופתיה, [[מצב בלבולי חריף]], ירידה קוגניטיבית, דיכאון, פסיכוזה ועוד.

==אבחנה==

האבחנה מבוססת על מכלול של תסמינים קליניים וממצאי מעבדה העלולים להופיע בעת ובעונה אחת או באופן מצטבר לאורך תקופת המעקב. הקריטריונים לסיווג זאבת אדמנתית מערכתית (Classification criteria) נועדו לצרכי מחקר אך בדומה למצבים אחרים בראומטולוגיה נשענים על קריטריונים אלה גם בעבודה הקלינית.

;לצרכי סיווג של זא"מ דרושים 4 קריטריונים מתוך 11:
* פריחת פרפר - פריחה אריתמטוטית על הלחיים וגשר האף, ללא מעורבות הקפל הנזולביאלי.
* פריחת דיסקואיד לופוס - פריחה אריתמטוטית מורמת עם קשקשת, אטרופיה והצטלקות.
* פריחה בעקבות חשיפה לשמש.
* כיבים בפה או ברירית האף - לרוב לא כואבים.
* [[דלקת מפרקים]] - לא ארוסיבית, מערבת לפחות 2 מפרקים.
* דלקת בקרום הלב או בקרום הריאה.
* דלקת בכליות - פרוטאינוריה של 500 מ"ג ליממה או יותר או גלילי תאים.
* פגיעה במערכת העצבים המרכזית - פרכוסים או פסיכוזה.
* [[אנמיה המוליטית]] או [[לויקופניה]] </mm34000, או לימפופניה <1500/mm3 או תרומבוציטופניה < 100000/mm3
* anti ds-DNA antibody או anti-Smith antibody (= anti-Sm) או antiphospholipid antibody
* ANA) Antinuclear antibody) חיובי

;ממצאי מעבדה נוספים:
ניתן למצוא בחולי זא"מ מכלול נוגדנים עצמיים עם רגישות וסגוליות שונה והקשרים קליניים שונים:
* anti dsDNA מופיע ב-50-60% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליתית. תנודות בטיטר הנוגדנים משמש ככלי למעקב אחר פעילות המחלה.
* anti-ssDNA- מופיע ב-60-70% מהחולים אך איננו ספציפי ולא בשימוש.
* anti-histone antibodies מופיע ב-70% מהחולים ובלמעלה מ-90% מהחולים עם drug induced LE
* anti-Ro antibodies{{כ}} ( = anti-SSA) מופיע ב-30% מהחולים . נקשר לneonatal lupus ו- subacute cutaneous lupus.
* anti-La antibodies{{כ}} ( = anti-SSB) מופיע ב- 15 % מהחולים. נקשר לneonatal lupus ו- subacute cutaneous lupus.
* anti-Sm antibodies מופיע ב-30% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליה ומערכת העצבים המרכזית
* anti-RNP מופיע ב-10% מהחולים, איננו ספציפי לזא"מ ומופיע בשכיחות גבוהה ב-Mixed Connective Tissue Disease
* Antiphospholipid antibodies (כולל: anticardiolipin ,anti-2 glycoprotein I ,lupus anticoagulant) – מופיע ב-30-40% מהחולים ונקשר באירועים תרומבוטיים והפלות חוזרות.

==טיפול==

הטיפול בזא"מ מהווה אתגר. מטרות הטיפול כוללות: שליטה טובה בפעילות המחלה הדלקתית ומניעת נזק לרקמות והאיברים השונים משנית למחלה הפעילה ובנוסף, מניעת נזק מצטבר ובלתי הפיך מהתרופות הכוללות לעיתים קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים וטיפולים אימונסופרסיביים.

===טיפול לא-תרופתי===

לנוכח שיעור גבוה של נזק בלתי הפיך המצטבר בחולים הלוקים בזא"מ יש להקפיד על רפואה מונעת כמרכיב טיפול חשוב ביותר. רפואה מונעת זו כוללת:
* הימנעות מחשיפה לשמש
* הפסקת [[עישון]]

טיפול פעיל בגורמי סיכון קרדיווסקולרים כולל: ירידה במשקל; איזון לחץ דם מיטבי; איזון סכרת וטיפול אינטנסיבי בדיסליפידמיה עם ערכי מטרה של LDL cholesterol של 100 ומטה.

===טיפול תרופתי===

בחירת הטיפול מבוססת על חומרת המחלה והמערכות המעורבות:
;טפול בתרופה ממשפחת ה-Antimalarial drugs
Plaquenil{{כ}} (hydroxycholoroquine) היא התרופה נוגדת מלריה הנמצאת בשימוש הרחב ביותר בזא"מ. טיפול זה מקובל כטיפול בסיסי המומלץ בכל חולה זא"מ באופן קבוע. המלצה זו מבוססת על עבודות רבות המדגימות כי לתרופות אלו מספר יתרונות חשובים. הן יעילות מאד לטיפול בעייפות האופיינית לחולי זא"מ; דלקת המפרקים; ההסתמנויות העוריות; נשירת השיער. בנוסף ליעילות זו, הן בעלות אפקט "מייצב" מחלה ומונע התלקחויות. בעבודות בהן נעשה ניסיון להפסיק טיפול בפלקווניל לאחר שהושגה הפוגה הסיכוי להתלקחות היה פי 2.5 בהשוואה לחולים שהמשיכו טיפול קבוע בפלקווניל בעת הפוגה. הסיכון להתלקחות קשה היה פי 6 בחולים שלא נטלו פלקווניל. בנוסף, נמצא כי הפלווקניל בעלת השפעה אנטי-אגרגנטית מתונה ואף מפחיתה באופן מתון רמות כולסטרול וכך מסייעת במניעת טרשת העורקים המואצת השכיחה בחולי זא"מ.
;NSAIDs
תרופות נוגדות דלקת לא סטרויאדליות יעילות לטיפול בארתרלגיה/ארתריטיס ובפלויריטיס או פריקרדיטיס קלים.
;קורטיקוסטרואידים
יעילים לטיפול בכל ההסתמנויות של זא"מ הנובעות מתהליך דלקתי פעיל אך יש להימנע מטיפול זה בהסתמנויות קלות כגון ארתרלגיה / ארתריטיס ותפרחות שונות. נתן להסתפק במינונים מתונים של 20-30 מ"ג ליום במקרים של פלויריטיס או פריקרדיטיס. ואילו במצבים של אנמיה המולטית קשה, תרומבוציטופניה משמעותית או נפריטיס לרוב נדרשים מינונים גדולים יותר של 1 מ"ג/ק"ג ליום בעת ההתפרצות עם ירידה הדרגתית במינונים בהתאם לתגובה לטיפול. מינונים גדולים, במתן תוך ורידי בפולס (במינונים של 500-1000 מ"ג ליום למשך 3 ימים ברציפות) מקובלים במצבים של נפריטיס קשה או מעורבות מערכת עצבים מרכזית קשה.
;טיפולים אימונוסופרסיביים
נמצאים בשימוש בנפריטיס פעילה ובמקרים בהם נדרש steroid sparing agent כדי להפחית צריכה של מינונים גדולים של קורטיקוסטרואידים ולשמר הפוגה שהושגה.
;הטפולים האימונוסופרסיביים העומדים לרשותנו כוללים:
* Methotrexate - במינונים של 7.5 עד 25 מ"ג פעם בשבוע: בשימוש בעיקר לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק.
* Azathioprine - ניתן במינון של 2.5- 1.5 מ"ג / ק"ג: בשימוש לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק, כ-steroid sparing agent במצבים בהם נדרשו סטרואידים כדי להשיג הפוגה, וכן כטיפול אחזקה בלופוס נפריטיס לאחר שהושגה הפוגה.
* Mycophenolate Mofetil{{כ}} (Cellecpt) - ניתן לרוב במינון של 2-3 ג"ר ליום לטיפול בלופוס נפריטיס (Class III, IV, V) לצורך אינדוקציה של הפוגה וכן לצורך אחזקת הפוגה.
* Cyclophosphamide - בשימוש ללופוס נפריטיס ולמעורבות מערכות חיוניות כגון מעורבות דלקתית של מערכת העצבים המרכזית, פנאומיטיס כרונית. קיימים שני פרוטוקולים לטיפול בציקלופסופאמיד בחולים הלוקים בנפריטיס:
*# פרוטוקול ה-NIH (high dose :(במינון של 500-1000 מ"ג/מ2 שטח גוף, אחת לחודש במשך חצי שנה ובהמשך אחת ל- 3 חודשים למשך לפחות שנה לאחר שהושגה הפוגה.
*# פרוטוקול ה-Eurolupus{{כ}} (low dose): במינון של 500 מ"ג אחת לשבועיים, סה"כ 6 עירויים ובהמשך אחזקה בעזרת אזאתיופרין או מיקופנולאט מופטיל סה"כ כ- 3-5 שנים של טיפול.
;Cyclosporine
בשימוש ללופוס נפריטיס, בעיקר ל- Class V . לרוב תרופה זו איננה בשימוש בשל תופעות הלוואי ולנוכח אפשרויות הטיפול החלופיות הקיימות.

===טיפולים נוספים===

IVIg - בשימוש לטיפול במצבים של תרומבוציטופניה או אנמיה המוליטית קשה במינונים של 2 ג"ר/ק"ג אחת לחודש. טיפול זה לרוב מהווה "גישור" עד להשגת שפור ע"י שימוש בתרופה אימונוסופרסיבית.
Thalidomide - בשימוש לטיפול בהסתמנות עורית קשה כגון Discoid LE כאשר זו עמידה
לטיפול בתרופות נוגדות מלריה / methotrexate/ azathioprine .

===תרופות חדשות===

;Rituxumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD20 המצוי על תאי B אשר גורמת לסילוק תאי B לתקופה של 6-9 חודשים. יעילותה ב-SLE הודגמה בסדרות של חולי זא"מ אשר לקו בהתסמנויות קשות ועמידות לטיפולים המקובלים כגון: ציטופניות קשות; לופוס נפריטיס; מעורבות CNS עם תוצאות טובות. אך, במחקרים גדולים, מבוקרים, כפולי סמויות יעילות התכשיר לא הוכחה בזא"מ ועל כן התרופה איננה רשומה לאינדיקציה זו. פורסמו 2 מחקרים מבוקרים: האחת לטיפול בזא"מ ללא מעורבות כיליה או CNS והשניה בחולי זא"מ עם נפריטיס קשה. בשני המחקרים זרוע האינבו כללה טיפול יעיל (במחקר הראשון קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים ובמחקר השני סלספט): כך שלא ניתן היה להדגים יעילות הטיפול בריתוקסימאב בחולים אלה.

;Belimumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד ציטוקין ה-BLyS{{כ}} (B Lymphocyte Stimulating protein). ציטוקין זה אחראי על פרוליפרציה ודיפרנציאציה של תאי B. תכשיר זה אינו גורם לסילוק תאי B. תרופה זו נבדקה והוכחה כיעילה בחולי זא"מ הלוקים במחלה מתונה עד קשה, אך ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית. היא אושרה ע"י ה-FDA ורשומה היום בשם [[Benlysta]] לטפול בזא"מ בחומרה בינונית עד קשה, ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית.

;Epratuzumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD22 המצוי על תאי B. תכשיר זה גורם לירידה במספר ובתפקוד תאי B אך אינו גורם לסילוק התאים. התרופה נבדקה במחקר גדול, פאזה II בחולים עם זא"מ בינונית עד קשה עם תוצאות טובות וכעת מתנהל מחקר פאזה III, בינלאומי, רב מרכזי.

==פרוגנוזה==

בעשורים האחרונים חל שינוי מהותי בפרוגנוזה של חולי זא"מ. שיעורי השרידות עלו בחמש העשורים האחרונים מפחות מ-50% ב-5 שנים (בשנת 1955) ללמעלה מ- 80% ב- 20 שנה (בעשור האחרון). עם זאת עדיין שיעור התמותה בקרב חולי זא"מ הוא פי 3-5 מזו של אוכלוסיה בריאה. התמותה בעבר נבעה בעיקר מהמחלה הפעילה ומזיהומים אך עם השיפור המשמעותי בטיפול במחלה הפעילה והאבחון המוקדם אנו עדים לשרידות גבוהה יותר ולתמותה מאוחרת מסיבוכי הטיפול ונזק בלתי הפיך.

'''נזק בלתי הפיך''': בשנים האחרונות הושם דגש מיוחד על מניעת נזק בלתי הפיך מהמחלה ומהטיפולים התרופתיים. הורכב דירוג לנזק בלתי הפיך (damage) הקרוי SLICC/ACR damage index אשר מדרג את הנזק הבלתי הפיך באיברים שונים כגון: קטרקט משנית לטפול ממושך בסטרואידים, AVN, אי ספיקת כליות סופנית, מחלת לב איסכמית, אי ספיקה שחלתית ועוד.

'''טרשת עורקים מואצת''': טרשת העורקים המואצת מתפתחת בכ-8-10% מחולי זא"מ ופוגעת גם בנשים צעירות. בעבודה אחת נמצא ששיעור אוטם שריר הלב בנשים בגיל 35-44 הינו פי 50 מהיארעות אוטם שריר הלב באוכלוסיית נשים בריאה באותו גיל. בשנים האחרונות בוצעו מחקרים רבים שחקרו את הסיבות לשיעור יתר של טרשת עורקים. מקובל היום לחשוב שחוברים יחד מספר גורמים לכך: שכיחות יתר של גורמי סיכון קרדיווסקולרים מסורתיים בקרב חולים הלוקים בזא"מ כולל: משקל יתר, יתר ל"ד, סכרת ודיסליפדמיה וכן גורמים הנובעים מהמחלה הדלקתית עצמה המובילים לנזק אנדותליאלי וטרשת עורקים מואצת.

סמנים לפרוגנוזה פחות טובה: אי-ספיקת כליות, תסמונת נפרוטית, תרומבוציטופניה, מוצא אפרו-אמריקני, מצב סוציו-אקונומי נמוך.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

* Hahn BH. An overview of the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. In: Wallace DJ, Hahn BH, editors. Dubois' lupus erythematosus. Baltimore:Williams & Wilkins; 2002 p. 69-75.
* Davisdon A, Arnow C. Pathogenesis and treatment of systemic lupus erythematosus nephritis.Curr Opin Rheumatol 2006;18:468-475.
* Genome-wide association scan in women with systemic lupus erythematosus identifies susceptibility variants in ITGAM, PXK, KIAA1542 and other loci. Nat Genet; 2008 40(2):204-10.
* Niewold TB, Adler JE, Glenn SB, Lehman TJ, Harley JB, Crow MK. Age- and sex-related patterns of serum interferon-alpha activity in lupus families.Arthritis Rheum. 2008;58(7):2113-9.
* Rahman A, Isenberg DA. Systemic lupus erythematosus (Review) N Engl J Med. 2008;358(9):929-39.
* Gladman DD, Urowitz MB, Rahman P, Ibanez D, Tam LS. Accrual of organ damage over time in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2003;30:1955–9.
* Urowitz MG, Ibanez D, SLICC members: Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) inception cohort registry to study risk factors for atherosclerosis: initial report. Arthritis Rheum 2004; 50(suppl 9):S594.
* Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D, et al. Immunosuppressive therapy in lupus. Nephritis: The Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophoosphamide. Arthritis Rheum 2002;46:2121-2131.
* Chan TM, LiFK, Tang CS, et al. Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2000;343:1156-1162.
* Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C, et al. Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis. N Engl J Med 2005;353:2219-2228.
* Contreras G, Pardo V, Leclercq B, et al. Sequential therapies for proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2004;971-980.
* Leandro MJ, Edwards JC, Cambridge G, et al: An open label study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2002; 46:2673-2677.
* Merrill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ, Shanahan JC, et al. Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial. Arthritis Rheum 2010;62(1):222-33.
* Terrier B, Amoura Z, Ravaud P, et al.Safety and efficacy of rituximab in systemic lupus erythematosus: results from 136 patients from the French AutoImmunity and Rituximab registry. Arthritis Rheum. 2010;62(8):2458-66.
* Ramos-Casals M, Diaz-Lagares C, Soto-Cardenas MJ,et al. Rituximab therapy in lupus nephritis: current clinical evidence. Clin Rev Allergy Immunol. 2011;40(3):159-69.
* Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE,et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo- controlled, phase 3 trial.Lancet. 2011;377(9767):721-31.

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר דפנה פארן, [http://www.rambam.org.il/%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%A7%D7%95%D7%AA+%D7%95%D7%9E%D7%A8%D7%A4%D7%90%D7%95%D7%AA/%D7%90%D7%92%D7%A3+%D7%A4%D7%A0%D7%99%D7%9E%D7%99/%D7%A8%D7%99%D7%90%D7%95%D7%9E%D7%98%D7%95%D7%9C%D7%95%D7%92%D7%99%D7%94/default.htm היחידה לראומטולוגיה], [http://www.rambam.org.il/ המרכז הרפואי רמב"ם], [http://www.rheumatology.org.il/ האיגוד הישראלי לראומטולוגיה]}}

[[קטגוריה:אלרגיה ואימונולוגיה]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:האיגוד הישראלי לראומטולוגיה|*, זאבת]]

זאבת אדמנתית מערכתית - Systemic lupus erythematosus

2012-01-24T06:44:02Z

איילת פרדר:

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Butterflyrash.jpg|250px]]
|כיתוב תמונה=פריחה דמוית פרפר, האופיינית לזאבת
|שם עברי=זאבת אדמנתית מערכתית
|שם לועזי=Systemic lupus erythematosus
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|L|93||l|80}}, {{ICD10|M|32||m|30}}
|ICD-9={{ICD9|710.0}}
|MeSH={{MeSH|D008180}}
|יוצר הערך=ד"ר דפנה פארן{{ש}}[[קובץ:Reumatology_(2).jpg]]
|אחראי הערך=
}}

'''זאבת אדמנתית מערכתית''' ('''SLE''';{{כ}} '''Systemic lupus erythematosus'''; '''זא"מ''') היא מחלה דלקתית אוטואימונית הרווחת בכל העולם. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם על ידי הנוגדנים העצמיים והקומפלקסים האימוניים. תיתכן פגיעה במערכת אחת או יותר על כן ההסתמנות הקלינית מגוונת ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכות המעורבות. מהלך המחלה מתאפיין בהפוגות והתלקחויות. אבחון המחלה מבוסס על מכלול ממצאים קליניים ומעבדתיים. הטיפול במחלה מותאם לחומרת המחלה ולמערכות הנגועות ומבוסס על טיפול בתרופות נוגדות [[מלריה]] בכל החולים ותוספת טיפול בקורטיקוסטרואידים ו/או אימונוסופרסיה בהתאם למערכת המעורבת וחומרת המחלה.

==אפידמיולוגיה==

זאבת אדמנתית מערכתית רווחת בכל העולם אך שכיחותה שונה באוכלוסיות שונות. בארה"ב שכיחות המחלה כ-15-50/100000. שיא היארעות המחלה בגיל הפוריות. בגיל זה המחלה שכיחה יותר בנשים ביחס של 9:1 עד 12:1 ואילו בגיל הילדות ובגיל שלאחר הבלות יחס גברים: נשים כ-2-3:1. המחלה שכיחה יותר בקבוצות אתניות שונות, באופן בולט בשחורים ממוצא אפרו-אמריקני בהם השכיחות היא פי שלושה.

==אטיולוגיה==

האטיולוגיה של זאבת אדמנתית מערכתית איננה ידועה אך התפתחות המחלה תלויה במכלול של גורמים גנטיים, הורמוני מין וגורמים סביבתיים התורמים להתפרצות המחלה. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים משני לפעילות יתר של לימפוציטים מסוג B ו-T, הפרעה בפינוי קומפלקסים אימוניים, הפרעה בטולרנטיות, הפרעה בטיפול בתאים אפופטוטיים והפרעה בתפקוד תאי T ותאי NK. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם במספר מנגנונים: התקשרות ישירה של נוגדנים לרקמה, התקשרות ישירה של נוגדנים לממברנות תאים ו/או משני למשקע של קומפלקסים אימוניים ברקמות אשר משפעלים משלים וגורמים לתהליך דלקתי מקומי הרסני.

===נטייה גנטית===

גורמים גנטיים תורמים לפגיעה בטולרנטיות האימונית, מקודדים נוגדנים עצמיים שונים, קשורים בשפעול תאי B, קשורים בפעילות אינטרפרון ועוד.
מדובר במחלה מולטיגנית. נתן למצוא גן בודד האחראי למחלה בפחות מ- 5% מהחולים. חסרים הומוזיגוטיים למרכיבים המוקדמים של משלים C1q, C1r, C1s, C4, C2)) מגבירים את הנטייה למחלה. חסר C4A הוא הגן בתאחיזה ל-HLA אשר תואר בשכיחות הגבוהה ביותר כקשור לזאבת אדמנתית מערכתית.

בשנים האחרונות פורסמו תוצאות של שני Genome Wide Association Studies{{כ}} (GWAS) אשר אתרו וריאנטים גנטיים נוספים המקנים סיכון ללקות בזאבת אדמנתית מערכתית:

[[קובץ:‫טבלהזאבת.jpg|מרכז]]

דרושים מספר רב של גנים כדי להקנות סיכון לחלות במחלה. בקרובי משפחה של חולים יש שכיחות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית. בתאומים זהים המתאם הוא 24-58%.

===הורמוני מין===

להורמוני מין ככל הנראה תרומה חשובה בהתפרצות המחלה לנוכח ההבדל הגדול בשכיחות בין נשים לגברים בגיל הפוריות. בחולים הלוקים בזאבת אדמנתית מערכתית הודגמו רמות נמוכות יותר של אנדרוגנים ורמות גבוהות יותר של אסטרוגן ופרולקטין. בנוסף נצפתה הפרעה במטבוליזם של הורמוני מין בלוקים במחלה, עם עליה בהידרוקסילציה של טסטוסטרון לאסטרדיול ועליה בהידרוקסילציה של אסטרדיול לאסטרון בגברים ובנשים. שימוש בגלולות למניעת הריון המכילות אסטרוגן וטיפול הורמונלי חליפי לאחר הבלות נקשרו בהיארעות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית.

;גורמים סביבתיים
* [[עישון]] סיגריות דווח בחלק מהעבודות כמגביר את הסיכון ללקות במחלה.
* חשיפה לקרני UV עלולה להוביל להתלקחות זאבת אדמנתית מערכתית העלולה להתבטא בפריחות, חום והסתמנות סיסטמית.
* זיהומים וירליים, ובמיוחד זיהום ב- EBV תואר כיכול לתרום להתפרצות המחלה.

==קליניקה==

ההסתמנות הקלינית בזאבת אדמנתית מערכתית מגוונת מאד ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכת או המערכות המעורבות בתהליך הדלקתי. מבחינה קונסטיטוציולנית הביטויים אינם ספציפיים אך שכיחים ביותר כולל: עייפות בולטת, חום וירידה במשקל. חשוב לציין שהעייפות בזאבת אדמנתית מערכתית הינה תסמין בולט ושכיח ולעיתים קרובות מהווה הביטוי הראשון להתלקחות המחלה. מדובר בעייפות שאיננה מוטבת לאחר שינה.

המעורבות המערכתית עלולה לפגוע באחת או יותר מהמערכות הבאות:
* עור
* מפרקים
* קרומים (פלאורה, פריקרד, פריטוניאום)
* כליות
* מערכת הנשימה
* מערכת הלב וכלי הדם
* מערכת המטולוגית
* מערכת העצבים המרכזית , ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית

===עור===

ניתן לחלק את ההסתמנות בעור לצורה חדה, תת-חדה וכרונית.

* '''פריחה חדה (Acute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחת Malar rash{{כ}} (Butterfly rash)- המערבת לחיים וגשר אף, ללא מעורבות קפלים נאזולביאלים. מדובר בפריחה אדומה, מורמת, החולפת בתקופות של הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה פוטוסנסטיבית העלולה להופיע בכל אזור חשוף לשמש. הפריחה מופיעה בעת מחלה פעילה וחולפת באת הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה שלפוחיתית (Bullous lupus erytjematosus) - איננה מותירה צלקת

* '''פריחה תת חדה (Subacute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחה פסוריאטיפורמית - פריחה דמוית [[ספחת]] המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.
* פריחה אנולרית - פריחה דמוית טבעות המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.

* '''פריחה כרונית (Discoid lupus erythematosus / Chronic cutaneous lupus erythematosus )'''
** זאבת דיסקואיד (DLE) היא מחלה דלקתית של העור היכולה להופיע כמחלה נפרדת או כאחד הביטויים של זאבת אדמנתית מערכתית .הנגעים העוריים שטוחים או מעט מורמים, בצבע אדמדם, עם גבול ברור והיפרפיגמנטרי, מלווה בקשקשת. עם הזמן הנגעים נעשים עגולים ודמויי מטבע, עם מרכז שטוח, מצולק והיפופיגמנטרי. הנגעים מופיעים בדרך כלל באזורים חשופים לשמש אך גם באזורים לא חשופים, בעיקר על הקרקפת. נגעים בקרקפת עלולים להוביל להצטלקות ואובדן שיער בלתי הפיך באזור הנגוע. זאבת דיסקואיד מתפתחת ב-15-30% מחולי זאבת אדמנתית מערכתית ויכולה להיות הביטוי הראשון למחלה ב-5-10% מהחולים. זאבת דיסקואיד בדרך כלל מופיעה בגיל 40-20, פוגעת בשני המינים ביחס נשים:גברים 1:3 והינה פי 7 פחות שכיחה מזאבת אדמנתית מערכתית.

יתכנו ביטויים עוריים נוספים שכיחים יחסית, אך אינם ספציפיים למחלה כולל: נשירת שיער דיפוזית בעת התלקחות החולפת בעת רגיעה, כיבים בחלל הפה והאף שלרוב אינם כואבים, תהליך דלקתי של השומן התת- עורי (פניקוליטיס), וסקוליטיס עורית, ליבדו רטיקולריס (פריחה דמוית רשת בגוון סגלגל, לרוב בגפיים).

===מפרקים===

דלקת מפרקים (ארתריטיס) הינה ההסתמנות השכיחה ביותר בזאבת אדמנתית מערכתית ומופיעה ב-95-35% מהחולים במהלך מחלתם. תיתכן גם טנוסינוביטיס. עם זאת הארתריטיס לרוב קלה ואיננה ארוסיבית. הנוזל הסינוביאלי דלקתי בצורה קלה. לעיתים רחוקות תיתכן מעורבות מפרקית המובילה לדפורמציה בידיים הקרויה Jaccoud arthropathy המופיעה ב- 3-43% מחולי זאבת אדמנתית מערכתית. הדפורמציה נובעת מסובלוקסציה של המפרקים בין עצם המסרק לגליל המקורב ( metacarpo-phalangeal joints) בידיים, ללא עדות לארוסיות בצילומי רנטגן. הסתמנות זו נובעת ממעורבות דלקתית של רקמות רכות וגידים ולא מארוסיות.

===קרומים===

* פלאוריטיס: תהליך דלקתי של קרום הריאה מופיע ב-30-60% מהחולים.
* פריקרדיטיס: תהליך דלקתי של קרום הלב מופיע ב- 20-30% מהחולים.
* פריטוניטיס: מופיע בשיעור נמוך של חולים.

===כליות===

מעורבות כיליתית בזאבת אדמנתית מערכתית שכיחה ומופיעה ב-30-65% מהלוקים במחלה. מעורבות זו מופיעה כהסתמנות ראשונה של המחלה רק ב-3-6% מהמקרים. הנפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית מתאפיינת בתהליך דלקתי גלומרולי וטובולואינטרסטיציאלי המתווך על יד קומפלקסים אימוניים ומוביל לאי-ספיקת כליות בעד 30% מהחולים הלוקים בנפריטיס. קומפלקסים אימוניים השוקעים במסנגיום או בסוב-אנדותל מגייסים תאי דלקת ומשלים ומשפעלים משלים. התהליך הדלקתי המקומי מוגבר ע"י יצור מקומי בכיליה של מרכיבי משלים, ציטוקינים וכמוקינים.

לצורך אבחון נפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית נדרשים לפחות אחד מהממצאים הבאים:
# הפרשת חלבון בשתן של 500 מ"ג או יותר ביממה, או ממצא של חלבון +3 או יותר בבדיקת dipstick.
# גלילים בשתן: גלילי כדוריות אדומות, גלילים גרנולרים או גלילים מעורבים.
# המטוריה (>5 RBC/ high power field)
# לויקוציטוריה (>5 WBC/high power field)

;סיווג נפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית
מקובל לסווג ולדרג את התהליך הדלקתי בנפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית על פי הסיווג של ארגון הבריאות העולמי המתייחס לשינויים ההיסטולגיים בגלומרולי. סיווג זה עבר עדכון בשנת 2003 . מטרת העדכון האחרון היתה לשים דגש על ממצאים בעלי חשיבות קלינית תוך יישום הגדרות סטנדרטיות שיאפשרו אחידות ושיתוף פעולה בין מרכזים שונים.

סיווג זה כולל 6 קבוצות היסטולוגיות:
* Class I{{כ}} (Minimal mesangial)
* Class II{{כ}} (Mesangial proliferative)

סיווגים אלו מעידים על תהליך דלקתי קל עם משקע של קומפלקסים אימוניים במסנגיום. בצורות אלה המחלה לרוב אינה מתקדמת ואינה מובילה לאי-ספיקת כליות ועל כן לרוב לא דורשת טיפול אימונוסופרסיבי.

* Class III{{כ}} (Focal lupus nephritis)
* Class IV{{כ}} (Diffuse lupus nephritis)

סיווגים אלה מעידים על שינויים פרוליפרטיביים אנדוקפילריים עם משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אנדותליאליים. צורה זו של גלומרולונפריטיס בעלת פרוגנוזה פחות טובה. ללא טיפול המחלה פרוגרסיבית ומתקדמת לאי ספיקת כליות ועל כן דרוש טיפול אימונוסופרסיבי אינטנסיבי. מבחינה קלינית צורה זו מתבטאת בפרוטאינוריה, משקע שתן נפריטי ו[[יתר לחץ דם]].

* Class V{{כ}} (Membranous)

סיווג זה מעיד על משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אפיתליאליים. מבחינה קלינית מחלה זו מתבטאת בפרוטאינוריה עם תסמונת נפרוטית ואילו התפקוד הכיליתי לרוב שמור.

* Class VI{{כ}} (Advanced sclerosing lupus nephritis)

סיווג זה מעיד על סקלרוזיס של 90% או יותר מהגלומרולי, ללא מחלה דלקתית פעילה. בצורה זו מדובר בהצטלקות בלתי הפיכה המתבטאת באי-ספיקת כליות ואינה מגיבה לטיפול אימונוסופרסיבי.

בנוסף לדירוג ההיסטולוגי ל-6 הקבוצות נהוג לדרג בכל קבוצה את מידת הפעילות הדלקתית (Activity index) ומידת השינויים הכרוניים (Chronicity index).

===מערכת הנשימה===

* פלאוריטיס מופיעה ב-30-60% מהחולים. פנאומוניטיס חדה מופיעה ב-1.4-4% בלבד מחולי זאבת אדמנתית מערכתית ומתבטאת בקוצר נשימה, שיעול, חום, כאב פלויריטי ולעיתים כיח דמי (המופטיזיס). בצילום חזה נראים תסנינים דיפוזיים שהכי בולטים בבסיסי הריאות. לעיתים קרובות התמונה דומה לדלקת ריאות זיהומית.
* דמם אלבואולרי הוא הסתמנות נדירה הפוגעת בפחות מ- 2% מהחולים. ההסתמנות דומה לזו של פנאומוניטיס חדה אך המהלך דוהר ומוביל לאי ספיקה נשימתית. התמותה במצב זה גבוהה ומגיעה לכדי 70-90%.
* מחלת ראות אינטרסטיציאלית איננה שכיחה בזאבת אדמנתית מערכתית ופוגעת ב-3-8% מהחולים. ההסתמנות הקלינית מתפתחת בהדרגה עם שעול כרוני יבש, קוצר נשימה במאמץ וכאב פלוירטי.
* [[תסחיף ריאתי]] - יש לחשוד בכך בכל חולה עם הסתמנות של כאב פלויריטי וקוצר נשימה, במיוחד בנוכחות נוגדני אנטיפוספוליפיד. אירועים תרומבואמבולים מופיעים ב-30-40% מהחולים להם יש נוגדני אנטיפוספוליפיד.
* [[יתר ל"ד ריאתי]] קשה נדיר בזאבת אדמנתית מערכתית אך יתר ל"ד ריאתי קל מופיע ב- 5-14% מהחולים.
* תסמונת התכווצות ריאה (Shrinking lung syndrome) הינה תסמונת נדירה של זאבת אדמנתית מערכתית הנובעת מהפרעה בתפקוד הסרעפת ומתבטאת בקוצר נשימה, כאב פלויריטי ונפחי ריאה ירודים, עם תמונה רסטריקטיבית בתפקודי ראות.

===מערכת הלב וכלי הדם===

תיתכן מעורבות כל מבני הלב:
* [[דלקת קרום הלב]] (פריקרדיטיס) היא ההסתמנות הלבבית השכיחה ביותר ומופיעה ב-20-30% מהחולים.
* [[דלקת שריר הלב]] (מיוקרדיטיס) מופיעה ב-9% מהחולים.
* [[דלקת פנים הלב]] (אנדוקרדיטיס) (Libman Sacks) - שכיחות אנדוקרדיטיס בזאבת אדמנתית מערכתית איננה ידועה. מרבית האוושות הנשמעות אינן קשורות במחלה מסתמית משמעותית. וגטציות שאינן על רקע זהום בקטריאלי כפי שתואר על ידי Libman ו-Sacks נראות ב-15-60% מהניתוחים לאחר המוות.
* מחלת לב כלילית מופיעה ב- 8-10% מהחולים. בנשים בגיל 35-44 הלוקות בזאבת אדמנתית מערכתית יש סיכוי פי 50 ללקות ב[[אוטם שריר הלב]] לעומת נשים בריאות באותה קבוצת גיל. גורמי הסיכון הקרדיווסקולרים המסורתייים הכוללים יתר ל"ד, הפרעה בפרופיל שומנים, [[סוכרת]] ומשקל יתר שכיחים יותר בזאבת אדמנתית מערכתית אך אינם מסבירים באופן מלא את הסיכון המוגבר לטרשת עורקים. ככל הנראה למחלה הדלקתית הכרונית, לנוגדני אנטיפוספוליפיד ולנוגדנים כנגד תאי אנדותל תרומה חשובה בסיכון מוגבר זה.

===מערכת המטולוגית===

;תיתכן פגיעה בשורה אחת או יותר
* בשורה האדומה האנמיה האופיינית היא אנמיה המוליטית קומבס חיובית. עם זאת חשוב לזכור שיתכנו סיבות רבות אחרות לאנמיה בזאבת אדמנתית מערכתית הכוללות [[אנמיה של מחלה כרונית]], אנמיה משנית לאי ספיקת כליות, [[אנמיה של חסר ברזל]], אנמיה משנית לתרופות המדכאות את מח העצם ועוד. על כן, לעיתים קרובות מדובר באנמיה משולבת.
* בשורה הלבנה תיתן לויקיפניה (חסר בתאי דם לבנים) ו/ או לימפופניה (חסר בתאים לימפוציטים) משנית למחלה פעילה .עם זאת יתכנו סיבות נוספות ללויקופניה או לימפופניה כולל דיכוי מח עצם משני לתרופות ו/או זיהום.
* תרומבוציטופניה (חסר בטסיות) עלולה להיות ביטוי לזאבת אדמנתית מערכתית פעילה. נוגדנים כנגד הטסיות שכיחים במחלה אך לא תמיד מלווים בתרומבוציטופניה. תיתכן תרומבוציטופניה כרונית, יציבה סביב 50,000 ללא עדות להתלקחות המחלה.

===מערכת העצבים המרכזית, ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית===

(Neuropsychiatric SLE- NPSLE)

בזא"מ תיתכן מעורבות מערכת העצבים המרכזית או ההיקפית ו/או מעורבות נוירופסיכיאטרית. ההסתמנויות הנוירולוגיות והפסיכיאטריות כוללות מגוון רחב של תסמונות כגון: מנינגיטיס אספטית; אירוע מוחי; פרכוסים; מונונוירופתיה; פולינוירופתיה; מצב בלבולי חריף, ירידה קוגניטיבית; דיכאון; פסיכוזה ועוד.

==אבחנה==

האבחנה של זא"מ מבוססת על מכלול של תסמינים קליניים וממצאי מעבדה העלולים להופיע בעת ובעונה אחת או באופן מצטבר לאורך תקופת המעקב. הקריטריונים לסיווג זא"מ (Classification criteria) נועדו לצרכי מחקר אך בדומה למצבים אחרים בראומטולוגיה אנו נשענים על קריטריונים אלה גם בעבודה הקלינית.

;לצרכי סיווג של זא"מ דרושים 4 קריטריונים מתוך 11:
* פריחת פרפר - פריחה אריתמטוטית על הלחיים וגשר האף, ללא מעורבות הקפל הנזולביאלי
* פריחת דיסקואיד לופוס - פריחה אריתמטוטית מורמת עם קשקשת, אטרופיה והצטלקות
* פריחה בעקבות חשיפה לשמש - פריחה בעקבות חשיפה לשמש
* כיבים בפה או ברירית האף - לרוב לא כואבים
* [[דלקת מפרקים]] - לא ארוסיבית, מערבת לפחות 2 מפרקים
* דלקת בקרום הלב או בקרום הריאה
* דלקת בכליות - פרוטאינוריה של 500 מ"ג ליממה או יותר או גלילי תאים
* פגיעה במערכת העצבים המרכזית - פרכוסים או פסיכוזה
* [[אנמיה המוליטית]] או [[לויקופניה]] </mm34000, או לימפופניה <1500/mm3 או תרומבוציטופניה < 100000/mm3
* anti ds-DNA antibody או anti-Smith antibody (= anti-Sm) או antiphospholipid antibody
* ANA) Antinuclear antibody) חיובי

;ממצאי מעבדה נוספים:
ניתן למצוא בחולי זא"מ מכלול נוגדנים עצמיים עם רגישות וסגוליות שונה והקשרים קליניים שונים:
* anti dsDNA מופיע ב-50-60% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליתית. תנודות בטיטר הנוגדנים משמש ככלי למעקב אחר פעילות המחלה.
* anti-ssDNA- מופיע ב-60-70% מהחולים אך איננו ספציפי ולא בשימוש.
* anti-histone antibodies מופיע ב-70% מהחולים ובלמעלה מ-90% מהחולים עם drug induced LE
* anti-Ro antibodies{{כ}} ( = anti-SSA) מופיע ב-30% מהחולים . נקשר לneonatal lupus ו- subacute cutaneous lupus.
* anti-La antibodies{{כ}} ( = anti-SSB) מופיע ב- 15 % מהחולים. נקשר לneonatal lupus ו- subacute cutaneous lupus.
* anti-Sm antibodies מופיע ב-30% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליה ומערכת העצבים המרכזית
* anti-RNP מופיע ב-10% מהחולים, איננו ספציפי לזא"מ ומופיע בשכיחות גבוהה ב-Mixed Connective Tissue Disease
* Antiphospholipid antibodies (כולל: anticardiolipin ,anti-2 glycoprotein I ,lupus anticoagulant) – מופיע ב-30-40% מהחולים ונקשר באירועים תרומבוטיים והפלות חוזרות.

==טיפול==

הטיפול בזא"מ מהווה אתגר. מטרות הטיפול כוללות: שליטה טובה בפעילות המחלה הדלקתית ומניעת נזק לרקמות והאיברים השונים משנית למחלה הפעילה ובנוסף, מניעת נזק מצטבר ובלתי הפיך מהתרופות הכוללות לעיתים קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים וטיפולים אימונסופרסיביים.

===טיפול לא-תרופתי===

לנוכח שיעור גבוה של נזק בלתי הפיך המצטבר בחולים הלוקים בזא"מ יש להקפיד על רפואה מונעת כמרכיב טיפול חשוב ביותר. רפואה מונעת זו כוללת:
* הימנעות מחשיפה לשמש
* הפסקת [[עישון]]

טיפול פעיל בגורמי סיכון קרדיווסקולרים כולל: ירידה במשקל; איזון לחץ דם מיטבי; איזון סכרת וטיפול אינטנסיבי בדיסליפידמיה עם ערכי מטרה של LDL cholesterol של 100 ומטה.

===טיפול תרופתי===

בחירת הטיפול מבוססת על חומרת המחלה והמערכות המעורבות:
;טפול בתרופה ממשפחת ה-Antimalarial drugs
Plaquenil{{כ}} (hydroxycholoroquine) היא התרופה נוגדת מלריה הנמצאת בשימוש הרחב ביותר בזא"מ. טיפול זה מקובל כטיפול בסיסי המומלץ בכל חולה זא"מ באופן קבוע. המלצה זו מבוססת על עבודות רבות המדגימות כי לתרופות אלו מספר יתרונות חשובים. הן יעילות מאד לטיפול בעייפות האופיינית לחולי זא"מ; דלקת המפרקים; ההסתמנויות העוריות; נשירת השיער. בנוסף ליעילות זו, הן בעלות אפקט "מייצב" מחלה ומונע התלקחויות. בעבודות בהן נעשה ניסיון להפסיק טיפול בפלקווניל לאחר שהושגה הפוגה הסיכוי להתלקחות היה פי 2.5 בהשוואה לחולים שהמשיכו טיפול קבוע בפלקווניל בעת הפוגה. הסיכון להתלקחות קשה היה פי 6 בחולים שלא נטלו פלקווניל. בנוסף, נמצא כי הפלווקניל בעלת השפעה אנטי-אגרגנטית מתונה ואף מפחיתה באופן מתון רמות כולסטרול וכך מסייעת במניעת טרשת העורקים המואצת השכיחה בחולי זא"מ.
;NSAIDs
תרופות נוגדות דלקת לא סטרויאדליות יעילות לטיפול בארתרלגיה/ארתריטיס ובפלויריטיס או פריקרדיטיס קלים.
;קורטיקוסטרואידים
יעילים לטיפול בכל ההסתמנויות של זא"מ הנובעות מתהליך דלקתי פעיל אך יש להימנע מטיפול זה בהסתמנויות קלות כגון ארתרלגיה / ארתריטיס ותפרחות שונות. נתן להסתפק במינונים מתונים של 20-30 מ"ג ליום במקרים של פלויריטיס או פריקרדיטיס. ואילו במצבים של אנמיה המולטית קשה, תרומבוציטופניה משמעותית או נפריטיס לרוב נדרשים מינונים גדולים יותר של 1 מ"ג/ק"ג ליום בעת ההתפרצות עם ירידה הדרגתית במינונים בהתאם לתגובה לטיפול. מינונים גדולים, במתן תוך ורידי בפולס (במינונים של 500-1000 מ"ג ליום למשך 3 ימים ברציפות) מקובלים במצבים של נפריטיס קשה או מעורבות מערכת עצבים מרכזית קשה.
;טיפולים אימונוסופרסיביים
נמצאים בשימוש בנפריטיס פעילה ובמקרים בהם נדרש steroid sparing agent כדי להפחית צריכה של מינונים גדולים של קורטיקוסטרואידים ולשמר הפוגה שהושגה.
;הטפולים האימונוסופרסיביים העומדים לרשותנו כוללים:
* Methotrexate - במינונים של 7.5 עד 25 מ"ג פעם בשבוע: בשימוש בעיקר לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק.
* Azathioprine - ניתן במינון של 2.5- 1.5 מ"ג / ק"ג: בשימוש לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק, כ-steroid sparing agent במצבים בהם נדרשו סטרואידים כדי להשיג הפוגה, וכן כטיפול אחזקה בלופוס נפריטיס לאחר שהושגה הפוגה.
* Mycophenolate Mofetil{{כ}} (Cellecpt) - ניתן לרוב במינון של 2-3 ג"ר ליום לטיפול בלופוס נפריטיס (Class III, IV, V) לצורך אינדוקציה של הפוגה וכן לצורך אחזקת הפוגה.
* Cyclophosphamide - בשימוש ללופוס נפריטיס ולמעורבות מערכות חיוניות כגון מעורבות דלקתית של מערכת העצבים המרכזית, פנאומיטיס כרונית. קיימים שני פרוטוקולים לטיפול בציקלופסופאמיד בחולים הלוקים בנפריטיס:
*# פרוטוקול ה-NIH (high dose :(במינון של 500-1000 מ"ג/מ2 שטח גוף, אחת לחודש במשך חצי שנה ובהמשך אחת ל- 3 חודשים למשך לפחות שנה לאחר שהושגה הפוגה.
*# פרוטוקול ה-Eurolupus{{כ}} (low dose): במינון של 500 מ"ג אחת לשבועיים, סה"כ 6 עירויים ובהמשך אחזקה בעזרת אזאתיופרין או מיקופנולאט מופטיל סה"כ כ- 3-5 שנים של טיפול.
;Cyclosporine
בשימוש ללופוס נפריטיס, בעיקר ל- Class V . לרוב תרופה זו איננה בשימוש בשל תופעות הלוואי ולנוכח אפשרויות הטיפול החלופיות הקיימות.

===טיפולים נוספים===

IVIg - בשימוש לטיפול במצבים של תרומבוציטופניה או אנמיה המוליטית קשה במינונים של 2 ג"ר/ק"ג אחת לחודש. טיפול זה לרוב מהווה "גישור" עד להשגת שפור ע"י שימוש בתרופה אימונוסופרסיבית.
Thalidomide - בשימוש לטיפול בהסתמנות עורית קשה כגון Discoid LE כאשר זו עמידה
לטיפול בתרופות נוגדות מלריה / methotrexate/ azathioprine .

===תרופות חדשות===

;Rituxumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD20 המצוי על תאי B אשר גורמת לסילוק תאי B לתקופה של 6-9 חודשים. יעילותה ב-SLE הודגמה בסדרות של חולי זא"מ אשר לקו בהתסמנויות קשות ועמידות לטיפולים המקובלים כגון: ציטופניות קשות; לופוס נפריטיס; מעורבות CNS עם תוצאות טובות. אך, במחקרים גדולים, מבוקרים, כפולי סמויות יעילות התכשיר לא הוכחה בזא"מ ועל כן התרופה איננה רשומה לאינדיקציה זו. פורסמו 2 מחקרים מבוקרים: האחת לטיפול בזא"מ ללא מעורבות כיליה או CNS והשניה בחולי זא"מ עם נפריטיס קשה. בשני המחקרים זרוע האינבו כללה טיפול יעיל (במחקר הראשון קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים ובמחקר השני סלספט): כך שלא ניתן היה להדגים יעילות הטיפול בריתוקסימאב בחולים אלה.

;Belimumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד ציטוקין ה-BLyS{{כ}} (B Lymphocyte Stimulating protein). ציטוקין זה אחראי על פרוליפרציה ודיפרנציאציה של תאי B. תכשיר זה אינו גורם לסילוק תאי B. תרופה זו נבדקה והוכחה כיעילה בחולי זא"מ הלוקים במחלה מתונה עד קשה, אך ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית. היא אושרה ע"י ה-FDA ורשומה היום בשם [[Benlysta]] לטפול בזא"מ בחומרה בינונית עד קשה, ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית.

;Epratuzumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD22 המצוי על תאי B. תכשיר זה גורם לירידה במספר ובתפקוד תאי B אך אינו גורם לסילוק התאים. התרופה נבדקה במחקר גדול, פאזה II בחולים עם זא"מ בינונית עד קשה עם תוצאות טובות וכעת מתנהל מחקר פאזה III, בינלאומי, רב מרכזי.

==פרוגנוזה==

בעשורים האחרונים חל שינוי מהותי בפרוגנוזה של חולי זא"מ. שיעורי השרידות עלו בחמש העשורים האחרונים מפחות מ-50% ב-5 שנים (בשנת 1955) ללמעלה מ- 80% ב- 20 שנה (בעשור האחרון). עם זאת עדיין שיעור התמותה בקרב חולי זא"מ הוא פי 3-5 מזו של אוכלוסיה בריאה. התמותה בעבר נבעה בעיקר מהמחלה הפעילה ומזיהומים אך עם השיפור המשמעותי בטיפול במחלה הפעילה והאבחון המוקדם אנו עדים לשרידות גבוהה יותר ולתמותה מאוחרת מסיבוכי הטיפול ונזק בלתי הפיך.

'''נזק בלתי הפיך''': בשנים האחרונות הושם דגש מיוחד על מניעת נזק בלתי הפיך מהמחלה ומהטיפולים התרופתיים. הורכב דירוג לנזק בלתי הפיך (damage) הקרוי SLICC/ACR damage index אשר מדרג את הנזק הבלתי הפיך באיברים שונים כגון: קטרקט משנית לטפול ממושך בסטרואידים, AVN, אי ספיקת כליות סופנית, מחלת לב איסכמית, אי ספיקה שחלתית ועוד.

'''טרשת עורקים מואצת''': טרשת העורקים המואצת מתפתחת בכ-8-10% מחולי זא"מ ופוגעת גם בנשים צעירות. בעבודה אחת נמצא ששיעור אוטם שריר הלב בנשים בגיל 35-44 הינו פי 50 מהיארעות אוטם שריר הלב באוכלוסיית נשים בריאה באותו גיל. בשנים האחרונות בוצעו מחקרים רבים שחקרו את הסיבות לשיעור יתר של טרשת עורקים. מקובל היום לחשוב שחוברים יחד מספר גורמים לכך: שכיחות יתר של גורמי סיכון קרדיווסקולרים מסורתיים בקרב חולים הלוקים בזא"מ כולל: משקל יתר, יתר ל"ד, סכרת ודיסליפדמיה וכן גורמים הנובעים מהמחלה הדלקתית עצמה המובילים לנזק אנדותליאלי וטרשת עורקים מואצת.

סמנים לפרוגנוזה פחות טובה: אי-ספיקת כליות, תסמונת נפרוטית, תרומבוציטופניה, מוצא אפרו-אמריקני, מצב סוציו-אקונומי נמוך.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

* Hahn BH. An overview of the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. In: Wallace DJ, Hahn BH, editors. Dubois' lupus erythematosus. Baltimore:Williams & Wilkins; 2002 p. 69-75.
* Davisdon A, Arnow C. Pathogenesis and treatment of systemic lupus erythematosus nephritis.Curr Opin Rheumatol 2006;18:468-475.
* Genome-wide association scan in women with systemic lupus erythematosus identifies susceptibility variants in ITGAM, PXK, KIAA1542 and other loci. Nat Genet; 2008 40(2):204-10.
* Niewold TB, Adler JE, Glenn SB, Lehman TJ, Harley JB, Crow MK. Age- and sex-related patterns of serum interferon-alpha activity in lupus families.Arthritis Rheum. 2008;58(7):2113-9.
* Rahman A, Isenberg DA. Systemic lupus erythematosus (Review) N Engl J Med. 2008;358(9):929-39.
* Gladman DD, Urowitz MB, Rahman P, Ibanez D, Tam LS. Accrual of organ damage over time in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2003;30:1955–9.
* Urowitz MG, Ibanez D, SLICC members: Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) inception cohort registry to study risk factors for atherosclerosis: initial report. Arthritis Rheum 2004; 50(suppl 9):S594.
* Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D, et al. Immunosuppressive therapy in lupus. Nephritis: The Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophoosphamide. Arthritis Rheum 2002;46:2121-2131.
* Chan TM, LiFK, Tang CS, et al. Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2000;343:1156-1162.
* Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C, et al. Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis. N Engl J Med 2005;353:2219-2228.
* Contreras G, Pardo V, Leclercq B, et al. Sequential therapies for proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2004;971-980.
* Leandro MJ, Edwards JC, Cambridge G, et al: An open label study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2002; 46:2673-2677.
* Merrill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ, Shanahan JC, et al. Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial. Arthritis Rheum 2010;62(1):222-33.
* Terrier B, Amoura Z, Ravaud P, et al.Safety and efficacy of rituximab in systemic lupus erythematosus: results from 136 patients from the French AutoImmunity and Rituximab registry. Arthritis Rheum. 2010;62(8):2458-66.
* Ramos-Casals M, Diaz-Lagares C, Soto-Cardenas MJ,et al. Rituximab therapy in lupus nephritis: current clinical evidence. Clin Rev Allergy Immunol. 2011;40(3):159-69.
* Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE,et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo- controlled, phase 3 trial.Lancet. 2011;377(9767):721-31.

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר דפנה פארן, [http://www.rambam.org.il/%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%A7%D7%95%D7%AA+%D7%95%D7%9E%D7%A8%D7%A4%D7%90%D7%95%D7%AA/%D7%90%D7%92%D7%A3+%D7%A4%D7%A0%D7%99%D7%9E%D7%99/%D7%A8%D7%99%D7%90%D7%95%D7%9E%D7%98%D7%95%D7%9C%D7%95%D7%92%D7%99%D7%94/default.htm היחידה לראומטולוגיה], [http://www.rambam.org.il/ המרכז הרפואי רמב"ם], [http://www.rheumatology.org.il/ האיגוד הישראלי לראומטולוגיה]}}

[[קטגוריה:אלרגיה ואימונולוגיה]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:האיגוד הישראלי לראומטולוגיה|*, זאבת]]

זאבת אדמנתית מערכתית - Systemic lupus erythematosus

2012-01-24T06:39:37Z

איילת פרדר:

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Butterflyrash.jpg|250px]]
|כיתוב תמונה=פריחה דמוית פרפר, האופיינית לזאבת
|שם עברי=זאבת אדמנתית מערכתית
|שם לועזי=Systemic lupus erythematosus
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|L|93||l|80}}, {{ICD10|M|32||m|30}}
|ICD-9={{ICD9|710.0}}
|MeSH={{MeSH|D008180}}
|יוצר הערך=ד"ר דפנה פארן{{ש}}[[קובץ:Reumatology_(2).jpg]]
|אחראי הערך=
}}

'''זאבת אדמנתית מערכתית''' ('''SLE''';{{כ}} '''Systemic lupus erythematosus'''; '''זא"מ''') היא מחלה דלקתית אוטואימונית הרווחת בכל העולם. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם על ידי הנוגדנים העצמיים והקומפלקסים האימוניים. תיתכן פגיעה במערכת אחת או יותר על כן ההסתמנות הקלינית מגוונת ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכות המעורבות. מהלך המחלה מתאפיין בהפוגות והתלקחויות. אבחון המחלה מבוסס על מכלול ממצאים קליניים ומעבדתיים. הטיפול במחלה מותאם לחומרת המחלה ולמערכות הנגועות ומבוסס על טיפול בתרופות נוגדות [[מלריה]] בכל החולים ותוספת טיפול בקורטיקוסטרואידים ו/או אימונוסופרסיה בהתאם למערכת המעורבת וחומרת המחלה.

==אפידמיולוגיה==

זאבת אדמנתית מערכתית רווחת בכל העולם אך שכיחותה שונה באוכלוסיות שונות. בארה"ב שכיחות המחלה כ-15-50/100000. שיא היארעות המחלה בגיל הפוריות. בגיל זה המחלה שכיחה יותר בנשים ביחס של 9:1 עד 12:1 ואילו בגיל הילדות ובגיל שלאחר הבלות יחס גברים: נשים כ-2-3:1. המחלה שכיחה יותר בקבוצות אתניות שונות, באופן בולט בשחורים ממוצא אפרו-אמריקני בהם השכיחות היא פי שלושה.

==אטיולוגיה==

האטיולוגיה של זאבת אדמנתית מערכתית איננה ידועה אך התפתחות המחלה תלויה במכלול של גורמים גנטיים, הורמוני מין וגורמים סביבתיים התורמים להתפרצות המחלה. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים משני לפעילות יתר של לימפוציטים מסוג B ו-T, הפרעה בפינוי קומפלקסים אימוניים, הפרעה בטולרנטיות, הפרעה בטיפול בתאים אפופטוטיים והפרעה בתפקוד תאי T ותאי NK. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם במספר מנגנונים: התקשרות ישירה של נוגדנים לרקמה, התקשרות ישירה של נוגדנים לממברנות תאים ו/או משני למשקע של קומפלקסים אימוניים ברקמות אשר משפעלים משלים וגורמים לתהליך דלקתי מקומי הרסני.

===נטייה גנטית===

גורמים גנטיים תורמים לפגיעה בטולרנטיות האימונית, מקודדים נוגדנים עצמיים שונים, קשורים בשפעול תאי B, קשורים בפעילות אינטרפרון ועוד.
מדובר במחלה מולטיגנית. נתן למצוא גן בודד האחראי למחלה בפחות מ- 5% מהחולים. חסרים הומוזיגוטיים למרכיבים המוקדמים של משלים C1q, C1r, C1s, C4, C2)) מגבירים את הנטייה למחלה. חסר C4A הוא הגן בתאחיזה ל-HLA אשר תואר בשכיחות הגבוהה ביותר כקשור לזאבת אדמנתית מערכתית.

בשנים האחרונות פורסמו תוצאות של שני Genome Wide Association Studies{{כ}} (GWAS) אשר אתרו וריאנטים גנטיים נוספים המקנים סיכון ללקות בזאבת אדמנתית מערכתית:

[[קובץ:‫טבלהזאבת.jpg|מרכז]]

דרושים מספר רב של גנים כדי להקנות סיכון לחלות במחלה. בקרובי משפחה של חולים יש שכיחות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית. בתאומים זהים המתאם הוא 24-58%.

===הורמוני מין===

להורמוני מין ככל הנראה תרומה חשובה בהתפרצות המחלה לנוכח ההבדל הגדול בשכיחות בין נשים לגברים בגיל הפוריות. בחולים הלוקים בזאבת אדמנתית מערכתית הודגמו רמות נמוכות יותר של אנדרוגנים ורמות גבוהות יותר של אסטרוגן ופרולקטין. בנוסף נצפתה הפרעה במטבוליזם של הורמוני מין בלוקים במחלה, עם עליה בהידרוקסילציה של טסטוסטרון לאסטרדיול ועליה בהידרוקסילציה של אסטרדיול לאסטרון בגברים ובנשים. שימוש בגלולות למניעת הריון המכילות אסטרוגן וטיפול הורמונלי חליפי לאחר הבלות נקשרו בהיארעות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית.

;גורמים סביבתיים
* [[עישון]] סיגריות דווח בחלק מהעבודות כמגביר את הסיכון ללקות במחלה.
* חשיפה לקרני UV עלולה להוביל להתלקחות זאבת אדמנתית מערכתית העלולה להתבטא בפריחות, חום והסתמנות סיסטמית.
* זיהומים וירליים, ובמיוחד זיהום ב- EBV תואר כיכול לתרום להתפרצות המחלה.

==קליניקה==

ההסתמנות הקלינית בזאבת אדמנתית מערכתית מגוונת מאד ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכת או המערכות המעורבות בתהליך הדלקתי. מבחינה קונסטיטוציולנית הביטויים אינם ספציפיים אך שכיחים ביותר כולל: עייפות בולטת, חום וירידה במשקל. חשוב לציין שהעייפות בזאבת אדמנתית מערכתית הינה תסמין בולט ושכיח ולעיתים קרובות מהווה הביטוי הראשון להתלקחות המחלה. מדובר בעייפות שאיננה מוטבת לאחר שינה.

המעורבות המערכתית עלולה לפגוע באחת או יותר מהמערכות הבאות:
* עור
* מפרקים
* קרומים (פלאורה, פריקרד, פריטוניאום)
* כליות
* מערכת הנשימה
* מערכת הלב וכלי הדם
* מערכת המטולוגית
* מערכת העצבים המרכזית , ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית

===עור===

ניתן לחלק את ההסתמנות בעור לצורה חדה, תת-חדה וכרונית.

* '''פריחה חדה (Acute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחת Malar rash{{כ}} (Butterfly rash)- המערבת לחיים וגשר אף, ללא מעורבות קפלים נאזולביאלים. מדובר בפריחה אדומה, מורמת, החולפת בתקופות של הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה פוטוסנסטיבית העלולה להופיע בכל אזור חשוף לשמש. הפריחה מופיעה בעת מחלה פעילה וחולפת באת הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה שלפוחיתית (Bullous lupus erytjematosus) - איננה מותירה צלקת

* '''פריחה תת חדה (Subacute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחה פסוריאטיפורמית - פריחה דמוית [[ספחת]] המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.
* פריחה אנולרית - פריחה דמוית טבעות המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.

* '''פריחה כרונית (Discoid lupus erythematosus / Chronic cutaneous lupus erythematosus )'''
** זאבת דיסקואיד (DLE) היא מחלה דלקתית של העור היכולה להופיע כמחלה נפרדת או כאחד הביטויים של זאבת אדמנתית מערכתית .הנגעים העוריים שטוחים או מעט מורמים, בצבע אדמדם, עם גבול ברור והיפרפיגמנטרי, מלווה בקשקשת. עם הזמן הנגעים נעשים עגולים ודמויי מטבע, עם מרכז שטוח, מצולק והיפופיגמנטרי. הנגעים מופיעים בדרך כלל באזורים חשופים לשמש אך גם באזורים לא חשופים, בעיקר על הקרקפת. נגעים בקרקפת עלולים להוביל להצטלקות ואובדן שיער בלתי הפיך באזור הנגוע. זאבת דיסקואיד מתפתחת ב-15-30% מחולי זאבת אדמנתית מערכתית ויכולה להיות הביטוי הראשון למחלה ב-5-10% מהחולים. זאבת דיסקואיד בדרך כלל מופיעה בגיל 40-20, פוגעת בשני המינים ביחס נשים:גברים 1:3 והינה פי 7 פחות שכיחה מזאבת אדמנתית מערכתית.

יתכנו ביטויים עוריים נוספים שכיחים יחסית, אך אינם ספציפיים למחלה כולל: נשירת שיער דיפוזית בעת התלקחות החולפת בעת רגיעה, כיבים בחלל הפה והאף שלרוב אינם כואבים, תהליך דלקתי של השומן התת- עורי (פניקוליטיס), וסקוליטיס עורית, ליבדו רטיקולריס (פריחה דמוית רשת בגוון סגלגל, לרוב בגפיים).

===מפרקים===

דלקת מפרקים (ארתריטיס) הינה ההסתמנות השכיחה ביותר בזאבת אדמנתית מערכתית ומופיעה ב-95-35% מהחולים במהלך מחלתם. תיתכן גם טנוסינוביטיס. עם זאת הארתריטיס לרוב קלה ואיננה ארוסיבית. הנוזל הסינוביאלי דלקתי בצורה קלה. לעיתים רחוקות תיתכן מעורבות מפרקית המובילה לדפורמציה בידיים הקרויה Jaccoud arthropathy המופיעה ב- 3-43% מחולי זאבת אדמנתית מערכתית. הדפורמציה נובעת מסובלוקסציה של המפרקים בין עצם המסרק לגליל המקורב ( metacarpo-phalangeal joints) בידיים, ללא עדות לארוסיות בצילומי רנטגן. הסתמנות זו נובעת ממעורבות דלקתית של רקמות רכות וגידים ולא מארוסיות.

===קרומים===

* פלאוריטיס: תהליך דלקתי של קרום הריאה מופיע ב-30-60% מהחולים.
* פריקרדיטיס: תהליך דלקתי של קרום הלב מופיע ב- 20-30% מהחולים.
* פריטוניטיס: מופיע בשיעור נמוך של חולים.

===כליות===

מעורבות כיליתית בזאבת אדמנתית מערכתית שכיחה ומופיעה ב-30-65% מהלוקים במחלה. מעורבות זו מופיעה כהסתמנות ראשונה של המחלה רק ב-3-6% מהמקרים. הנפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית מתאפיינת בתהליך דלקתי גלומרולי וטובולואינטרסטיציאלי המתווך על יד קומפלקסים אימוניים ומוביל לאי-ספיקת כליות בעד 30% מהחולים הלוקים בנפריטיס. קומפלקסים אימוניים השוקעים במסנגיום או בסוב-אנדותל מגייסים תאי דלקת ומשלים ומשפעלים משלים. התהליך הדלקתי המקומי מוגבר ע"י יצור מקומי בכיליה של מרכיבי משלים, ציטוקינים וכמוקינים.

לצורך אבחון נפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית נדרשים לפחות אחד מהממצאים הבאים:
# הפרשת חלבון בשתן של 500 מ"ג או יותר ביממה, או ממצא של חלבון +3 או יותר בבדיקת dipstick.
# גלילים בשתן: גלילי כדוריות אדומות, גלילים גרנולרים או גלילים מעורבים.
# המטוריה (>5 RBC/ high power field)
# לויקוציטוריה (>5 WBC/high power field)

;סיווג נפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית
מקובל לסווג ולדרג את התהליך הדלקתי בנפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית על פי הסיווג של ארגון הבריאות העולמי המתייחס לשינויים ההיסטולגיים בגלומרולי. סיווג זה עבר עדכון בשנת 2003 . מטרת העדכון האחרון היתה לשים דגש על ממצאים בעלי חשיבות קלינית תוך יישום הגדרות סטנדרטיות שיאפשרו אחידות ושיתוף פעולה בין מרכזים שונים.

סיווג זה כולל 6 קבוצות היסטולוגיות:
* Class I{{כ}} (Minimal mesangial)
* Class II{{כ}} (Mesangial proliferative)

סיווגים אלו מעידים על תהליך דלקתי קל עם משקע של קומפלקסים אימוניים במסנגיום. בצורות אלה המחלה לרוב אינה מתקדמת ואינה מובילה לאי-ספיקת כליות ועל כן לרוב לא דורשת טיפול אימונוסופרסיבי.

* Class III{{כ}} (Focal lupus nephritis)
* Class IV{{כ}} (Diffuse lupus nephritis)

סיווגים אלה מעידים על שינויים פרוליפרטיביים אנדוקפילריים עם משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אנדותליאליים. צורה זו של גלומרולונפריטיס בעלת פרוגנוזה פחות טובה. ללא טיפול המחלה פרוגרסיבית ומתקדמת לאי ספיקת כליות ועל כן דרוש טיפול אימונוסופרסיבי אינטנסיבי. מבחינה קלינית צורה זו מתבטאת בפרוטאינוריה, משקע שתן נפריטי ו[[יתר לחץ דם]].

* Class V{{כ}} (Membranous)

סיווג זה מעיד על משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אפיתליאליים. מבחינה קלינית מחלה זו מתבטאת בפרוטאינוריה עם תסמונת נפרוטית ואילו התפקוד הכיליתי לרוב שמור.

* Class VI{{כ}} (Advanced sclerosing lupus nephritis)

סיווג זה מעיד על סקלרוזיס של 90% או יותר מהגלומרולי, ללא מחלה דלקתית פעילה. בצורה זו מדובר בהצטלקות בלתי הפיכה המתבטאת באי-ספיקת כליות ואינה מגיבה לטיפול אימונוסופרסיבי.

בנוסף לדירוג ההיסטולוגי ל-6 הקבוצות נהוג לדרג בכל קבוצה את מידת הפעילות הדלקתית (Activity index) ומידת השינויים הכרוניים (Chronicity index).

===מערכת הנשימה===

* פלאוריטיס מופיעה ב-30-60% מהחולים. פנאומוניטיס חדה מופיעה ב-1.4-4% בלבד מחולי זאבת אדמנתית מערכתית ומתבטאת בקוצר נשימה, שיעול, חום, כאב פלויריטי ולעיתים כיח דמי (המופטיזיס). בצילום חזה נראים תסנינים דיפוזיים שהכי בולטים בבסיסי הריאות. לעיתים קרובות התמונה דומה לדלקת ריאות זיהומית.
* דמם אלבואולרי הוא הסתמנות נדירה הפוגעת בפחות מ- 2% מהחולים. ההסתמנות דומה לזו של פנאומוניטיס חדה אך המהלך דוהר ומוביל לאי ספיקה נשימתית. התמותה במצב זה גבוהה ומגיעה לכדי 70-90%.
* מחלת ראות אינטרסטיציאלית איננה שכיחה בזאבת אדמנתית מערכתית ופוגעת ב-3-8% מהחולים. ההסתמנות הקלינית מתפתחת בהדרגה עם שעול כרוני יבש, קוצר נשימה במאמץ וכאב פלוירטי.
* [[תסחיף ריאתי]] - יש לחשוד בכך בכל חולה עם הסתמנות של כאב פלויריטי וקוצר נשימה, במיוחד בנוכחות נוגדני אנטיפוספוליפיד. אירועים תרומבואמבולים מופיעים ב-30-40% מהחולים להם יש נוגדני אנטיפוספוליפיד.
* [[יתר ל"ד ריאתי]] קשה נדיר בזאבת אדמנתית מערכתית אך יתר ל"ד ריאתי קל מופיע ב- 5-14% מהחולים.
* תסמונת התכווצות ריאה (Shrinking lung syndrome) הינה תסמונת נדירה של זאבת אדמנתית מערכתית הנובעת מהפרעה בתפקוד הסרעפת ומתבטאת בקוצר נשימה, כאב פלויריטי ונפחי ריאה ירודים, עם תמונה רסטריקטיבית בתפקודי ראות.

===מערכת הלב וכלי הדם===

תיתכן מעורבות כל מבני הלב:
* [[דלקת קרום הלב]] (פריקרדיטיס) היא ההסתמנות הלבבית השכיחה ביותר ומופיעה ב-20-30% מהחולים.
* [[דלקת שריר הלב]] (מיוקרדיטיס) מופיעה ב-9% מהחולים.
* [[דלקת פנים הלב]] (אנדוקרדיטיס) (Libman Sacks) - שכיחות אנדוקרדיטיס בזאבת אדמנתית מערכתית איננה ידועה. מרבית האוושות הנשמעות אינן קשורות במחלה מסתמית משמעותית. וגטציות שאינן על רקע זהום בקטריאלי כפי שתואר על ידי Libman ו-Sacks נראות ב-15-60% מהניתוחים לאחר המוות.
* מחלת לב כלילית מופיעה ב- 8-10% מהחולים. בנשים בגיל 35-44 הלוקות בזאבת אדמנתית מערכתית יש סיכוי פי 50 ללקות ב[[אוטם שריר הלב]] לעומת נשים בריאות באותה קבוצת גיל. גורמי הסיכון הקרדיווסקולרים המסורתייים הכוללים יתר ל"ד, הפרעה בפרופיל שומנים, [[סוכרת]] ומשקל יתר שכיחים יותר בזאבת אדמנתית מערכתית אך אינם מסבירים באופן מלא את הסיכון המוגבר ל[[טרשת עורקים]]. ככל הנראה למחלה הדלקתית הכרונית, לנוגדני אנטיפוספוליפיד ולנוגדנים כנגד תאי אנדותל תרומה חשובה בסיכון מוגבר זה.

===מערכת המטולוגית===

;תיתכן פגיעה בשורה אחת או יותר
* בשורה האדומה האנמיה האופיינית היא אנמיה המוליטית קומבס חיובית. עם זאת חשוב לזכור שיתכנו סיבות רבות אחרות לאנמיה בזא"מ כולל: אנמיה של מחלה כרונית; אנמיה משנית לאי ספיקת כליות; אנמיה של חסר ברזל; אנמיה משנית לתרופות המדכאות את מח העצם ועוד. על כן, לעיתים קרובות מדובר באנמיה משולבת.
* בשורה הלבנה תיתן לויקיפניה ו/ או לימפופניה משנית למחלה פעילה .עם זאת יתכנו סיבות נוספות ללויקופניה או לימפופניה כולל דיכוי מח עצם משני לתרופות ו/או זיהום.
* תרומבוציטופניה עלולה להיות ביטוי לזא"מ פעילה. נוגדנים כנגד הטסיות שכיחים בזא"מ אך לא תמיד מלווים בתרומבוציטופניה. תיתכן תרומבוציטופניה כרונית, יציבה סביב 50000 ללא עדות להתלקחות המחלה.

===מערכת העצבים המרכזית, ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית===

(Neuropsychiatric SLE- NPSLE)

בזא"מ תיתכן מעורבות מערכת העצבים המרכזית או ההיקפית ו/או מעורבות נוירופסיכיאטרית. ההסתמנויות הנוירולוגיות והפסיכיאטריות כוללות מגוון רחב של תסמונות כגון: מנינגיטיס אספטית; אירוע מוחי; פרכוסים; מונונוירופתיה; פולינוירופתיה; מצב בלבולי חריף, ירידה קוגניטיבית; דיכאון; פסיכוזה ועוד.

==אבחנה==

האבחנה של זא"מ מבוססת על מכלול של תסמינים קליניים וממצאי מעבדה העלולים להופיע בעת ובעונה אחת או באופן מצטבר לאורך תקופת המעקב. הקריטריונים לסיווג זא"מ (Classification criteria) נועדו לצרכי מחקר אך בדומה למצבים אחרים בראומטולוגיה אנו נשענים על קריטריונים אלה גם בעבודה הקלינית.

;לצרכי סיווג של זא"מ דרושים 4 קריטריונים מתוך 11:
* פריחת פרפר - פריחה אריתמטוטית על הלחיים וגשר האף, ללא מעורבות הקפל הנזולביאלי
* פריחת דיסקואיד לופוס - פריחה אריתמטוטית מורמת עם קשקשת, אטרופיה והצטלקות
* פריחה בעקבות חשיפה לשמש - פריחה בעקבות חשיפה לשמש
* כיבים בפה או ברירית האף - לרוב לא כואבים
* [[דלקת מפרקים]] - לא ארוסיבית, מערבת לפחות 2 מפרקים
* דלקת בקרום הלב או בקרום הריאה
* דלקת בכליות - פרוטאינוריה של 500 מ"ג ליממה או יותר או גלילי תאים
* פגיעה במערכת העצבים המרכזית - פרכוסים או פסיכוזה
* [[אנמיה המוליטית]] או [[לויקופניה]] </mm34000, או לימפופניה <1500/mm3 או תרומבוציטופניה < 100000/mm3
* anti ds-DNA antibody או anti-Smith antibody (= anti-Sm) או antiphospholipid antibody
* ANA) Antinuclear antibody) חיובי

;ממצאי מעבדה נוספים:
ניתן למצוא בחולי זא"מ מכלול נוגדנים עצמיים עם רגישות וסגוליות שונה והקשרים קליניים שונים:
* anti dsDNA מופיע ב-50-60% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליתית. תנודות בטיטר הנוגדנים משמש ככלי למעקב אחר פעילות המחלה.
* anti-ssDNA- מופיע ב-60-70% מהחולים אך איננו ספציפי ולא בשימוש.
* anti-histone antibodies מופיע ב-70% מהחולים ובלמעלה מ-90% מהחולים עם drug induced LE
* anti-Ro antibodies{{כ}} ( = anti-SSA) מופיע ב-30% מהחולים . נקשר לneonatal lupus ו- subacute cutaneous lupus.
* anti-La antibodies{{כ}} ( = anti-SSB) מופיע ב- 15 % מהחולים. נקשר לneonatal lupus ו- subacute cutaneous lupus.
* anti-Sm antibodies מופיע ב-30% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליה ומערכת העצבים המרכזית
* anti-RNP מופיע ב-10% מהחולים, איננו ספציפי לזא"מ ומופיע בשכיחות גבוהה ב-Mixed Connective Tissue Disease
* Antiphospholipid antibodies (כולל: anticardiolipin ,anti-2 glycoprotein I ,lupus anticoagulant) – מופיע ב-30-40% מהחולים ונקשר באירועים תרומבוטיים והפלות חוזרות.

==טיפול==

הטיפול בזא"מ מהווה אתגר. מטרות הטיפול כוללות: שליטה טובה בפעילות המחלה הדלקתית ומניעת נזק לרקמות והאיברים השונים משנית למחלה הפעילה ובנוסף, מניעת נזק מצטבר ובלתי הפיך מהתרופות הכוללות לעיתים קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים וטיפולים אימונסופרסיביים.

===טיפול לא-תרופתי===

לנוכח שיעור גבוה של נזק בלתי הפיך המצטבר בחולים הלוקים בזא"מ יש להקפיד על רפואה מונעת כמרכיב טיפול חשוב ביותר. רפואה מונעת זו כוללת:
* הימנעות מחשיפה לשמש
* הפסקת [[עישון]]

טיפול פעיל בגורמי סיכון קרדיווסקולרים כולל: ירידה במשקל; איזון לחץ דם מיטבי; איזון סכרת וטיפול אינטנסיבי בדיסליפידמיה עם ערכי מטרה של LDL cholesterol של 100 ומטה.

===טיפול תרופתי===

בחירת הטיפול מבוססת על חומרת המחלה והמערכות המעורבות:
;טפול בתרופה ממשפחת ה-Antimalarial drugs
Plaquenil{{כ}} (hydroxycholoroquine) היא התרופה נוגדת מלריה הנמצאת בשימוש הרחב ביותר בזא"מ. טיפול זה מקובל כטיפול בסיסי המומלץ בכל חולה זא"מ באופן קבוע. המלצה זו מבוססת על עבודות רבות המדגימות כי לתרופות אלו מספר יתרונות חשובים. הן יעילות מאד לטיפול בעייפות האופיינית לחולי זא"מ; דלקת המפרקים; ההסתמנויות העוריות; נשירת השיער. בנוסף ליעילות זו, הן בעלות אפקט "מייצב" מחלה ומונע התלקחויות. בעבודות בהן נעשה ניסיון להפסיק טיפול בפלקווניל לאחר שהושגה הפוגה הסיכוי להתלקחות היה פי 2.5 בהשוואה לחולים שהמשיכו טיפול קבוע בפלקווניל בעת הפוגה. הסיכון להתלקחות קשה היה פי 6 בחולים שלא נטלו פלקווניל. בנוסף, נמצא כי הפלווקניל בעלת השפעה אנטי-אגרגנטית מתונה ואף מפחיתה באופן מתון רמות כולסטרול וכך מסייעת במניעת טרשת העורקים המואצת השכיחה בחולי זא"מ.
;NSAIDs
תרופות נוגדות דלקת לא סטרויאדליות יעילות לטיפול בארתרלגיה/ארתריטיס ובפלויריטיס או פריקרדיטיס קלים.
;קורטיקוסטרואידים
יעילים לטיפול בכל ההסתמנויות של זא"מ הנובעות מתהליך דלקתי פעיל אך יש להימנע מטיפול זה בהסתמנויות קלות כגון ארתרלגיה / ארתריטיס ותפרחות שונות. נתן להסתפק במינונים מתונים של 20-30 מ"ג ליום במקרים של פלויריטיס או פריקרדיטיס. ואילו במצבים של אנמיה המולטית קשה, תרומבוציטופניה משמעותית או נפריטיס לרוב נדרשים מינונים גדולים יותר של 1 מ"ג/ק"ג ליום בעת ההתפרצות עם ירידה הדרגתית במינונים בהתאם לתגובה לטיפול. מינונים גדולים, במתן תוך ורידי בפולס (במינונים של 500-1000 מ"ג ליום למשך 3 ימים ברציפות) מקובלים במצבים של נפריטיס קשה או מעורבות מערכת עצבים מרכזית קשה.
;טיפולים אימונוסופרסיביים
נמצאים בשימוש בנפריטיס פעילה ובמקרים בהם נדרש steroid sparing agent כדי להפחית צריכה של מינונים גדולים של קורטיקוסטרואידים ולשמר הפוגה שהושגה.
;הטפולים האימונוסופרסיביים העומדים לרשותנו כוללים:
* Methotrexate - במינונים של 7.5 עד 25 מ"ג פעם בשבוע: בשימוש בעיקר לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק.
* Azathioprine - ניתן במינון של 2.5- 1.5 מ"ג / ק"ג: בשימוש לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק, כ-steroid sparing agent במצבים בהם נדרשו סטרואידים כדי להשיג הפוגה, וכן כטיפול אחזקה בלופוס נפריטיס לאחר שהושגה הפוגה.
* Mycophenolate Mofetil{{כ}} (Cellecpt) - ניתן לרוב במינון של 2-3 ג"ר ליום לטיפול בלופוס נפריטיס (Class III, IV, V) לצורך אינדוקציה של הפוגה וכן לצורך אחזקת הפוגה.
* Cyclophosphamide - בשימוש ללופוס נפריטיס ולמעורבות מערכות חיוניות כגון מעורבות דלקתית של מערכת העצבים המרכזית, פנאומיטיס כרונית. קיימים שני פרוטוקולים לטיפול בציקלופסופאמיד בחולים הלוקים בנפריטיס:
*# פרוטוקול ה-NIH (high dose :(במינון של 500-1000 מ"ג/מ2 שטח גוף, אחת לחודש במשך חצי שנה ובהמשך אחת ל- 3 חודשים למשך לפחות שנה לאחר שהושגה הפוגה.
*# פרוטוקול ה-Eurolupus{{כ}} (low dose): במינון של 500 מ"ג אחת לשבועיים, סה"כ 6 עירויים ובהמשך אחזקה בעזרת אזאתיופרין או מיקופנולאט מופטיל סה"כ כ- 3-5 שנים של טיפול.
;Cyclosporine
בשימוש ללופוס נפריטיס, בעיקר ל- Class V . לרוב תרופה זו איננה בשימוש בשל תופעות הלוואי ולנוכח אפשרויות הטיפול החלופיות הקיימות.

===טיפולים נוספים===

IVIg - בשימוש לטיפול במצבים של תרומבוציטופניה או אנמיה המוליטית קשה במינונים של 2 ג"ר/ק"ג אחת לחודש. טיפול זה לרוב מהווה "גישור" עד להשגת שפור ע"י שימוש בתרופה אימונוסופרסיבית.
Thalidomide - בשימוש לטיפול בהסתמנות עורית קשה כגון Discoid LE כאשר זו עמידה
לטיפול בתרופות נוגדות מלריה / methotrexate/ azathioprine .

===תרופות חדשות===

;Rituxumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD20 המצוי על תאי B אשר גורמת לסילוק תאי B לתקופה של 6-9 חודשים. יעילותה ב-SLE הודגמה בסדרות של חולי זא"מ אשר לקו בהתסמנויות קשות ועמידות לטיפולים המקובלים כגון: ציטופניות קשות; לופוס נפריטיס; מעורבות CNS עם תוצאות טובות. אך, במחקרים גדולים, מבוקרים, כפולי סמויות יעילות התכשיר לא הוכחה בזא"מ ועל כן התרופה איננה רשומה לאינדיקציה זו. פורסמו 2 מחקרים מבוקרים: האחת לטיפול בזא"מ ללא מעורבות כיליה או CNS והשניה בחולי זא"מ עם נפריטיס קשה. בשני המחקרים זרוע האינבו כללה טיפול יעיל (במחקר הראשון קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים ובמחקר השני סלספט): כך שלא ניתן היה להדגים יעילות הטיפול בריתוקסימאב בחולים אלה.

;Belimumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד ציטוקין ה-BLyS{{כ}} (B Lymphocyte Stimulating protein). ציטוקין זה אחראי על פרוליפרציה ודיפרנציאציה של תאי B. תכשיר זה אינו גורם לסילוק תאי B. תרופה זו נבדקה והוכחה כיעילה בחולי זא"מ הלוקים במחלה מתונה עד קשה, אך ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית. היא אושרה ע"י ה-FDA ורשומה היום בשם [[Benlysta]] לטפול בזא"מ בחומרה בינונית עד קשה, ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית.

;Epratuzumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD22 המצוי על תאי B. תכשיר זה גורם לירידה במספר ובתפקוד תאי B אך אינו גורם לסילוק התאים. התרופה נבדקה במחקר גדול, פאזה II בחולים עם זא"מ בינונית עד קשה עם תוצאות טובות וכעת מתנהל מחקר פאזה III, בינלאומי, רב מרכזי.

==פרוגנוזה==

בעשורים האחרונים חל שינוי מהותי בפרוגנוזה של חולי זא"מ. שיעורי השרידות עלו בחמש העשורים האחרונים מפחות מ-50% ב-5 שנים (בשנת 1955) ללמעלה מ- 80% ב- 20 שנה (בעשור האחרון). עם זאת עדיין שיעור התמותה בקרב חולי זא"מ הוא פי 3-5 מזו של אוכלוסיה בריאה. התמותה בעבר נבעה בעיקר מהמחלה הפעילה ומזיהומים אך עם השיפור המשמעותי בטיפול במחלה הפעילה והאבחון המוקדם אנו עדים לשרידות גבוהה יותר ולתמותה מאוחרת מסיבוכי הטיפול ונזק בלתי הפיך.

'''נזק בלתי הפיך''': בשנים האחרונות הושם דגש מיוחד על מניעת נזק בלתי הפיך מהמחלה ומהטיפולים התרופתיים. הורכב דירוג לנזק בלתי הפיך (damage) הקרוי SLICC/ACR damage index אשר מדרג את הנזק הבלתי הפיך באיברים שונים כגון: קטרקט משנית לטפול ממושך בסטרואידים, AVN, אי ספיקת כליות סופנית, מחלת לב איסכמית, אי ספיקה שחלתית ועוד.

'''טרשת עורקים מואצת''': טרשת העורקים המואצת מתפתחת בכ-8-10% מחולי זא"מ ופוגעת גם בנשים צעירות. בעבודה אחת נמצא ששיעור אוטם שריר הלב בנשים בגיל 35-44 הינו פי 50 מהיארעות אוטם שריר הלב באוכלוסיית נשים בריאה באותו גיל. בשנים האחרונות בוצעו מחקרים רבים שחקרו את הסיבות לשיעור יתר של טרשת עורקים. מקובל היום לחשוב שחוברים יחד מספר גורמים לכך: שכיחות יתר של גורמי סיכון קרדיווסקולרים מסורתיים בקרב חולים הלוקים בזא"מ כולל: משקל יתר, יתר ל"ד, סכרת ודיסליפדמיה וכן גורמים הנובעים מהמחלה הדלקתית עצמה המובילים לנזק אנדותליאלי וטרשת עורקים מואצת.

סמנים לפרוגנוזה פחות טובה: אי-ספיקת כליות, תסמונת נפרוטית, תרומבוציטופניה, מוצא אפרו-אמריקני, מצב סוציו-אקונומי נמוך.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

* Hahn BH. An overview of the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. In: Wallace DJ, Hahn BH, editors. Dubois' lupus erythematosus. Baltimore:Williams & Wilkins; 2002 p. 69-75.
* Davisdon A, Arnow C. Pathogenesis and treatment of systemic lupus erythematosus nephritis.Curr Opin Rheumatol 2006;18:468-475.
* Genome-wide association scan in women with systemic lupus erythematosus identifies susceptibility variants in ITGAM, PXK, KIAA1542 and other loci. Nat Genet; 2008 40(2):204-10.
* Niewold TB, Adler JE, Glenn SB, Lehman TJ, Harley JB, Crow MK. Age- and sex-related patterns of serum interferon-alpha activity in lupus families.Arthritis Rheum. 2008;58(7):2113-9.
* Rahman A, Isenberg DA. Systemic lupus erythematosus (Review) N Engl J Med. 2008;358(9):929-39.
* Gladman DD, Urowitz MB, Rahman P, Ibanez D, Tam LS. Accrual of organ damage over time in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2003;30:1955–9.
* Urowitz MG, Ibanez D, SLICC members: Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) inception cohort registry to study risk factors for atherosclerosis: initial report. Arthritis Rheum 2004; 50(suppl 9):S594.
* Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D, et al. Immunosuppressive therapy in lupus. Nephritis: The Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophoosphamide. Arthritis Rheum 2002;46:2121-2131.
* Chan TM, LiFK, Tang CS, et al. Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2000;343:1156-1162.
* Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C, et al. Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis. N Engl J Med 2005;353:2219-2228.
* Contreras G, Pardo V, Leclercq B, et al. Sequential therapies for proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2004;971-980.
* Leandro MJ, Edwards JC, Cambridge G, et al: An open label study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2002; 46:2673-2677.
* Merrill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ, Shanahan JC, et al. Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial. Arthritis Rheum 2010;62(1):222-33.
* Terrier B, Amoura Z, Ravaud P, et al.Safety and efficacy of rituximab in systemic lupus erythematosus: results from 136 patients from the French AutoImmunity and Rituximab registry. Arthritis Rheum. 2010;62(8):2458-66.
* Ramos-Casals M, Diaz-Lagares C, Soto-Cardenas MJ,et al. Rituximab therapy in lupus nephritis: current clinical evidence. Clin Rev Allergy Immunol. 2011;40(3):159-69.
* Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE,et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo- controlled, phase 3 trial.Lancet. 2011;377(9767):721-31.

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר דפנה פארן, [http://www.rambam.org.il/%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%A7%D7%95%D7%AA+%D7%95%D7%9E%D7%A8%D7%A4%D7%90%D7%95%D7%AA/%D7%90%D7%92%D7%A3+%D7%A4%D7%A0%D7%99%D7%9E%D7%99/%D7%A8%D7%99%D7%90%D7%95%D7%9E%D7%98%D7%95%D7%9C%D7%95%D7%92%D7%99%D7%94/default.htm היחידה לראומטולוגיה], [http://www.rambam.org.il/ המרכז הרפואי רמב"ם], [http://www.rheumatology.org.il/ האיגוד הישראלי לראומטולוגיה]}}

[[קטגוריה:אלרגיה ואימונולוגיה]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:האיגוד הישראלי לראומטולוגיה|*, זאבת]]

זאבת אדמנתית מערכתית - Systemic lupus erythematosus

2012-01-24T06:34:58Z

איילת פרדר:

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Butterflyrash.jpg|250px]]
|כיתוב תמונה=פריחה דמוית פרפר, האופיינית לזאבת
|שם עברי=זאבת אדמנתית מערכתית
|שם לועזי=Systemic lupus erythematosus
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|L|93||l|80}}, {{ICD10|M|32||m|30}}
|ICD-9={{ICD9|710.0}}
|MeSH={{MeSH|D008180}}
|יוצר הערך=ד"ר דפנה פארן{{ש}}[[קובץ:Reumatology_(2).jpg]]
|אחראי הערך=
}}

'''זאבת אדמנתית מערכתית''' ('''SLE''';{{כ}} '''Systemic lupus erythematosus'''; '''זא"מ''') היא מחלה דלקתית אוטואימונית הרווחת בכל העולם. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם על ידי הנוגדנים העצמיים והקומפלקסים האימוניים. תיתכן פגיעה במערכת אחת או יותר על כן ההסתמנות הקלינית מגוונת ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכות המעורבות. מהלך המחלה מתאפיין בהפוגות והתלקחויות. אבחון המחלה מבוסס על מכלול ממצאים קליניים ומעבדתיים. הטיפול במחלה מותאם לחומרת המחלה ולמערכות הנגועות ומבוסס על טיפול בתרופות נוגדות [[מלריה]] בכל החולים ותוספת טיפול בקורטיקוסטרואידים ו/או אימונוסופרסיה בהתאם למערכת המעורבת וחומרת המחלה.

==אפידמיולוגיה==

זאבת אדמנתית מערכתית רווחת בכל העולם אך שכיחותה שונה באוכלוסיות שונות. בארה"ב שכיחות המחלה כ-15-50/100000. שיא היארעות המחלה בגיל הפוריות. בגיל זה המחלה שכיחה יותר בנשים ביחס של 9:1 עד 12:1 ואילו בגיל הילדות ובגיל שלאחר הבלות יחס גברים: נשים כ-2-3:1. המחלה שכיחה יותר בקבוצות אתניות שונות, באופן בולט בשחורים ממוצא אפרו-אמריקני בהם השכיחות היא פי שלושה.

==אטיולוגיה==

האטיולוגיה של זאבת אדמנתית מערכתית איננה ידועה אך התפתחות המחלה תלויה במכלול של גורמים גנטיים, הורמוני מין וגורמים סביבתיים התורמים להתפרצות המחלה. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים משני לפעילות יתר של לימפוציטים מסוג B ו-T, הפרעה בפינוי קומפלקסים אימוניים, הפרעה בטולרנטיות, הפרעה בטיפול בתאים אפופטוטיים והפרעה בתפקוד תאי T ותאי NK. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם במספר מנגנונים: התקשרות ישירה של נוגדנים לרקמה, התקשרות ישירה של נוגדנים לממברנות תאים ו/או משני למשקע של קומפלקסים אימוניים ברקמות אשר משפעלים משלים וגורמים לתהליך דלקתי מקומי הרסני.

===נטייה גנטית===

גורמים גנטיים תורמים לפגיעה בטולרנטיות האימונית, מקודדים נוגדנים עצמיים שונים, קשורים בשפעול תאי B, קשורים בפעילות אינטרפרון ועוד.
מדובר במחלה מולטיגנית. נתן למצוא גן בודד האחראי למחלה בפחות מ- 5% מהחולים. חסרים הומוזיגוטיים למרכיבים המוקדמים של משלים C1q, C1r, C1s, C4, C2)) מגבירים את הנטייה למחלה. חסר C4A הוא הגן בתאחיזה ל-HLA אשר תואר בשכיחות הגבוהה ביותר כקשור לזאבת אדמנתית מערכתית.

בשנים האחרונות פורסמו תוצאות של שני Genome Wide Association Studies{{כ}} (GWAS) אשר אתרו וריאנטים גנטיים נוספים המקנים סיכון ללקות בזאבת אדמנתית מערכתית:

[[קובץ:‫טבלהזאבת.jpg|מרכז]]

דרושים מספר רב של גנים כדי להקנות סיכון לחלות במחלה. בקרובי משפחה של חולים יש שכיחות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית. בתאומים זהים המתאם הוא 24-58%.

===הורמוני מין===

להורמוני מין ככל הנראה תרומה חשובה בהתפרצות המחלה לנוכח ההבדל הגדול בשכיחות בין נשים לגברים בגיל הפוריות. בחולים הלוקים בזאבת אדמנתית מערכתית הודגמו רמות נמוכות יותר של אנדרוגנים ורמות גבוהות יותר של אסטרוגן ופרולקטין. בנוסף נצפתה הפרעה במטבוליזם של הורמוני מין בלוקים במחלה, עם עליה בהידרוקסילציה של טסטוסטרון לאסטרדיול ועליה בהידרוקסילציה של אסטרדיול לאסטרון בגברים ובנשים. שימוש בגלולות למניעת הריון המכילות אסטרוגן וטיפול הורמונלי חליפי לאחר הבלות נקשרו בהיארעות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית.

;גורמים סביבתיים
* [[עישון]] סיגריות דווח בחלק מהעבודות כמגביר את הסיכון ללקות במחלה.
* חשיפה לקרני UV עלולה להוביל להתלקחות זאבת אדמנתית מערכתית העלולה להתבטא בפריחות, חום והסתמנות סיסטמית.
* זיהומים וירליים, ובמיוחד זיהום ב- EBV תואר כיכול לתרום להתפרצות המחלה.

==קליניקה==

ההסתמנות הקלינית בזאבת אדמנתית מערכתית מגוונת מאד ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכת או המערכות המעורבות בתהליך הדלקתי. מבחינה קונסטיטוציולנית הביטויים אינם ספציפיים אך שכיחים ביותר כולל: עייפות בולטת, חום וירידה במשקל. חשוב לציין שהעייפות בזאבת אדמנתית מערכתית הינה תסמין בולט ושכיח ולעיתים קרובות מהווה הביטוי הראשון להתלקחות המחלה. מדובר בעייפות שאיננה מוטבת לאחר שינה.

המעורבות המערכתית עלולה לפגוע באחת או יותר מהמערכות הבאות:
* עור
* מפרקים
* קרומים (פלאורה, פריקרד, פריטוניאום)
* כליות
* מערכת הנשימה
* מערכת הלב וכלי הדם
* מערכת המטולוגית
* מערכת העצבים המרכזית , ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית

===עור===

ניתן לחלק את ההסתמנות בעור לצורה חדה, תת-חדה וכרונית.

* '''פריחה חדה (Acute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחת Malar rash{{כ}} (Butterfly rash)- המערבת לחיים וגשר אף, ללא מעורבות קפלים נאזולביאלים. מדובר בפריחה אדומה, מורמת, החולפת בתקופות של הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה פוטוסנסטיבית העלולה להופיע בכל אזור חשוף לשמש. הפריחה מופיעה בעת מחלה פעילה וחולפת באת הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה שלפוחיתית (Bullous lupus erytjematosus) - איננה מותירה צלקת

* '''פריחה תת חדה (Subacute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחה פסוריאטיפורמית - פריחה דמוית [[ספחת]] המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.
* פריחה אנולרית - פריחה דמוית טבעות המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.

* '''פריחה כרונית (Discoid lupus erythematosus / Chronic cutaneous lupus erythematosus )'''
** זאבת דיסקואיד (DLE) היא מחלה דלקתית של העור היכולה להופיע כמחלה נפרדת או כאחד הביטויים של זאבת אדמנתית מערכתית .הנגעים העוריים שטוחים או מעט מורמים, בצבע אדמדם, עם גבול ברור והיפרפיגמנטרי, מלווה בקשקשת. עם הזמן הנגעים נעשים עגולים ודמויי מטבע, עם מרכז שטוח, מצולק והיפופיגמנטרי. הנגעים מופיעים בדרך כלל באזורים חשופים לשמש אך גם באזורים לא חשופים, בעיקר על הקרקפת. נגעים בקרקפת עלולים להוביל להצטלקות ואובדן שיער בלתי הפיך באזור הנגוע. זאבת דיסקואיד מתפתחת ב-15-30% מחולי זאבת אדמנתית מערכתית ויכולה להיות הביטוי הראשון למחלה ב-5-10% מהחולים. זאבת דיסקואיד בדרך כלל מופיעה בגיל 40-20, פוגעת בשני המינים ביחס נשים:גברים 1:3 והינה פי 7 פחות שכיחה מזאבת אדמנתית מערכתית.

יתכנו ביטויים עוריים נוספים שכיחים יחסית, אך אינם ספציפיים למחלה כולל: נשירת שיער דיפוזית בעת התלקחות החולפת בעת רגיעה, כיבים בחלל הפה והאף שלרוב אינם כואבים, תהליך דלקתי של השומן התת- עורי (פניקוליטיס), וסקוליטיס עורית, ליבדו רטיקולריס (פריחה דמוית רשת בגוון סגלגל, לרוב בגפיים).

===מפרקים===

דלקת מפרקים (ארתריטיס) הינה ההסתמנות השכיחה ביותר בזאבת אדמנתית מערכתית ומופיעה ב-95-35% מהחולים במהלך מחלתם. תיתכן גם טנוסינוביטיס. עם זאת הארתריטיס לרוב קלה ואיננה ארוסיבית. הנוזל הסינוביאלי דלקתי בצורה קלה. לעיתים רחוקות תיתכן מעורבות מפרקית המובילה לדפורמציה בידיים הקרויה Jaccoud arthropathy המופיעה ב- 3-43% מחולי זאבת אדמנתית מערכתית. הדפורמציה נובעת מסובלוקסציה של המפרקים בין עצם המסרק לגליל המקורב ( metacarpo-phalangeal joints) בידיים, ללא עדות לארוסיות בצילומי רנטגן. הסתמנות זו נובעת ממעורבות דלקתית של רקמות רכות וגידים ולא מארוסיות.

===קרומים===

* פלאוריטיס: תהליך דלקתי של קרום הריאה מופיע ב-30-60% מהחולים.
* פריקרדיטיס: תהליך דלקתי של קרום הלב מופיע ב- 20-30% מהחולים.
* פריטוניטיס: מופיע בשיעור נמוך של חולים.

===כליות===

מעורבות כיליתית בזאבת אדמנתית מערכתית שכיחה ומופיעה ב-30-65% מהלוקים במחלה. מעורבות זו מופיעה כהסתמנות ראשונה של המחלה רק ב-3-6% מהמקרים. הנפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית מתאפיינת בתהליך דלקתי גלומרולי וטובולואינטרסטיציאלי המתווך על יד קומפלקסים אימוניים ומוביל לאי-ספיקת כליות בעד 30% מהחולים הלוקים בנפריטיס. קומפלקסים אימוניים השוקעים במסנגיום או בסוב-אנדותל מגייסים תאי דלקת ומשלים ומשפעלים משלים. התהליך הדלקתי המקומי מוגבר ע"י יצור מקומי בכיליה של מרכיבי משלים, ציטוקינים וכמוקינים.

לצורך אבחון נפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית נדרשים לפחות אחד מהממצאים הבאים:
# הפרשת חלבון בשתן של 500 מ"ג או יותר ביממה, או ממצא של חלבון +3 או יותר בבדיקת dipstick.
# גלילים בשתן: גלילי כדוריות אדומות, גלילים גרנולרים או גלילים מעורבים.
# המטוריה (>5 RBC/ high power field)
# לויקוציטוריה (>5 WBC/high power field)

;סיווג נפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית
מקובל לסווג ולדרג את התהליך הדלקתי בנפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית על פי הסיווג של ארגון הבריאות העולמי המתייחס לשינויים ההיסטולגיים בגלומרולי. סיווג זה עבר עדכון בשנת 2003 . מטרת העדכון האחרון היתה לשים דגש על ממצאים בעלי חשיבות קלינית תוך יישום הגדרות סטנדרטיות שיאפשרו אחידות ושיתוף פעולה בין מרכזים שונים.

סיווג זה כולל 6 קבוצות היסטולוגיות:
* Class I{{כ}} (Minimal mesangial)
* Class II{{כ}} (Mesangial proliferative)

סיווגים אלו מעידים על תהליך דלקתי קל עם משקע של קומפלקסים אימוניים במסנגיום. בצורות אלה המחלה לרוב אינה מתקדמת ואינה מובילה לאי-ספיקת כליות ועל כן לרוב לא דורשת טיפול אימונוסופרסיבי.

* Class III{{כ}} (Focal lupus nephritis)
* Class IV{{כ}} (Diffuse lupus nephritis)

סיווגים אלה מעידים על שינויים פרוליפרטיביים אנדוקפילריים עם משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אנדותליאליים. צורה זו של גלומרולונפריטיס בעלת פרוגנוזה פחות טובה. ללא טיפול המחלה פרוגרסיבית ומתקדמת לאי ספיקת כליות ועל כן דרוש טיפול אימונוסופרסיבי אינטנסיבי. מבחינה קלינית צורה זו מתבטאת בפרוטאינוריה, משקע שתן נפריטי ו[[יתר לחץ דם]].

* Class V{{כ}} (Membranous)

סיווג זה מעיד על משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אפיתליאליים. מבחינה קלינית מחלה זו מתבטאת בפרוטאינוריה עם תסמונת נפרוטית ואילו התפקוד הכיליתי לרוב שמור.

* Class VI{{כ}} (Advanced sclerosing lupus nephritis)

סיווג זה מעיד על סקלרוזיס של 90% או יותר מהגלומרולי, ללא מחלה דלקתית פעילה. בצורה זו מדובר בהצטלקות בלתי הפיכה המתבטאת באי-ספיקת כליות ואינה מגיבה לטיפול אימונוסופרסיבי.

בנוסף לדירוג ההיסטולוגי ל-6 הקבוצות נהוג לדרג בכל קבוצה את מידת הפעילות הדלקתית (Activity index) ומידת השינויים הכרוניים (Chronicity index).

===מערכת הנשימה===

* פלאוריטיס מופיעה ב-30-60% מהחולים. פנאומוניטיס חדה מופיעה ב-1.4-4% בלבד מחולי זאבת אדמנתית מערכתית ומתבטאת בקוצר נשימה, שיעול, חום, כאב פלויריטי ולעיתים כיח דמי (המופטיזיס). בצילום חזה נראים תסנינים דיפוזיים שהכי בולטים בבסיסי הריאות. לעיתים קרובות התמונה דומה לדלקת ריאות זיהומית.
* דמם אלבואולרי הוא הסתמנות נדירה הפוגעת בפחות מ- 2% מהחולים. ההסתמנות דומה לזו של פנאומוניטיס חדה אך המהלך דוהר ומוביל לאי ספיקה נשימתית. התמותה במצב זה גבוהה ומגיעה לכדי 70-90%.
* מחלת ראות אינטרסטיציאלית איננה שכיחה בזאבת אדמנתית מערכתית ופוגעת ב-3-8% מהחולים. ההסתמנות הקלינית מתפתחת בהדרגה עם שעול כרוני יבש, קוצר נשימה במאמץ וכאב פלוירטי.
* [[תסחיף ריאתי]] - יש לחשוד בכך בכל חולה עם הסתמנות של כאב פלויריטי וקוצר נשימה, במיוחד בנוכחות נוגדני אנטיפוספוליפיד. אירועים תרומבואמבולים מופיעים ב-30-40% מהחולים להם יש נוגדני אנטיפוספוליפיד.
* [[יתר ל"ד ריאתי]] קשה נדיר בזאבת אדמנתית מערכתית אך יתר ל"ד ריאתי קל מופיע ב- 5-14% מהחולים.
* תסמונת התכווצות ריאה (Shrinking lung syndrome) הינה תסמונת נדירה של זאבת אדמנתית מערכתית הנובעת מהפרעה בתפקוד הסרעפת ומתבטאת בקוצר נשימה, כאב פלויריטי ונפחי ריאה ירודים, עם תמונה רסטריקטיבית בתפקודי ראות.

===מערכת הלב וכלי הדם===

תיתכן מעורבות כל מבני הלב:
* [[פריקרדיטיס]] היא ההסתמנות הלבבית השכיחה ביותר- מופיע ב- 20-30% מהחולים
* [[מיוקרדיטיס]] - מופיעה ב-9% מהחולים
* [[אנדוקרדיטיס]] (endocarditis (Libman Sacks- שכיחות אנדוקרדיטיס בזא"מ מערכתית איננה ידועה. מרבית האוושות הנשמעות אינן קשורות במחלה מסתמית משמעותית. וגטציות שאינן על רקע זהום בקטריאלי כפי שתואר ע"י Libmanו-Sacks נראים ב-15-60% מהניתוחים לאחר המוות.
* מחלת לב כלילית מופיעה ב- 8-10% מהחולים. בנשים בגיל 35-44 הלוקות בזא"מ יש סיכוי פי 50 ללקות באוטם שריר הלב לעומת נשים בריאות באותה קבוצת גיל. גורמי הסיכון הקרדיווסקולרים המסורתייים כולל: יתר ל"ד; דיסליפידמיה; סכרת ומשקל יתר שכיחים יותר בזא"מ אך אינם מסבירים באופן מלא את הסיכון המוגבר לטרשת עורקים. ככל הנראה למחלה הדלקתית הכרונית , לנוגדני אנטיפוספוליפיד ולנוגדנים כנגד תאי אנדותל תרומה חשובה בסיכון מוגבר זה.

===מערכת המטולוגית===

;תיתכן פגיעה בשורה אחת או יותר
* בשורה האדומה האנמיה האופיינית היא אנמיה המוליטית קומבס חיובית. עם זאת חשוב לזכור שיתכנו סיבות רבות אחרות לאנמיה בזא"מ כולל: אנמיה של מחלה כרונית; אנמיה משנית לאי ספיקת כליות; אנמיה של חסר ברזל; אנמיה משנית לתרופות המדכאות את מח העצם ועוד. על כן, לעיתים קרובות מדובר באנמיה משולבת.
* בשורה הלבנה תיתן לויקיפניה ו/ או לימפופניה משנית למחלה פעילה .עם זאת יתכנו סיבות נוספות ללויקופניה או לימפופניה כולל דיכוי מח עצם משני לתרופות ו/או זיהום.
* תרומבוציטופניה עלולה להיות ביטוי לזא"מ פעילה. נוגדנים כנגד הטסיות שכיחים בזא"מ אך לא תמיד מלווים בתרומבוציטופניה. תיתכן תרומבוציטופניה כרונית, יציבה סביב 50000 ללא עדות להתלקחות המחלה.

===מערכת העצבים המרכזית, ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית===

(Neuropsychiatric SLE- NPSLE)

בזא"מ תיתכן מעורבות מערכת העצבים המרכזית או ההיקפית ו/או מעורבות נוירופסיכיאטרית. ההסתמנויות הנוירולוגיות והפסיכיאטריות כוללות מגוון רחב של תסמונות כגון: מנינגיטיס אספטית; אירוע מוחי; פרכוסים; מונונוירופתיה; פולינוירופתיה; מצב בלבולי חריף, ירידה קוגניטיבית; דיכאון; פסיכוזה ועוד.

==אבחנה==

האבחנה של זא"מ מבוססת על מכלול של תסמינים קליניים וממצאי מעבדה העלולים להופיע בעת ובעונה אחת או באופן מצטבר לאורך תקופת המעקב. הקריטריונים לסיווג זא"מ (Classification criteria) נועדו לצרכי מחקר אך בדומה למצבים אחרים בראומטולוגיה אנו נשענים על קריטריונים אלה גם בעבודה הקלינית.

;לצרכי סיווג של זא"מ דרושים 4 קריטריונים מתוך 11:
* פריחת פרפר - פריחה אריתמטוטית על הלחיים וגשר האף, ללא מעורבות הקפל הנזולביאלי
* פריחת דיסקואיד לופוס - פריחה אריתמטוטית מורמת עם קשקשת, אטרופיה והצטלקות
* פריחה בעקבות חשיפה לשמש - פריחה בעקבות חשיפה לשמש
* כיבים בפה או ברירית האף - לרוב לא כואבים
* [[דלקת מפרקים]] - לא ארוסיבית, מערבת לפחות 2 מפרקים
* דלקת בקרום הלב או בקרום הריאה
* דלקת בכליות - פרוטאינוריה של 500 מ"ג ליממה או יותר או גלילי תאים
* פגיעה במערכת העצבים המרכזית - פרכוסים או פסיכוזה
* [[אנמיה המוליטית]] או [[לויקופניה]] </mm34000, או לימפופניה <1500/mm3 או תרומבוציטופניה < 100000/mm3
* anti ds-DNA antibody או anti-Smith antibody (= anti-Sm) או antiphospholipid antibody
* ANA) Antinuclear antibody) חיובי

;ממצאי מעבדה נוספים:
ניתן למצוא בחולי זא"מ מכלול נוגדנים עצמיים עם רגישות וסגוליות שונה והקשרים קליניים שונים:
* anti dsDNA מופיע ב-50-60% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליתית. תנודות בטיטר הנוגדנים משמש ככלי למעקב אחר פעילות המחלה.
* anti-ssDNA- מופיע ב-60-70% מהחולים אך איננו ספציפי ולא בשימוש.
* anti-histone antibodies מופיע ב-70% מהחולים ובלמעלה מ-90% מהחולים עם drug induced LE
* anti-Ro antibodies{{כ}} ( = anti-SSA) מופיע ב-30% מהחולים . נקשר לneonatal lupus ו- subacute cutaneous lupus.
* anti-La antibodies{{כ}} ( = anti-SSB) מופיע ב- 15 % מהחולים. נקשר לneonatal lupus ו- subacute cutaneous lupus.
* anti-Sm antibodies מופיע ב-30% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליה ומערכת העצבים המרכזית
* anti-RNP מופיע ב-10% מהחולים, איננו ספציפי לזא"מ ומופיע בשכיחות גבוהה ב-Mixed Connective Tissue Disease
* Antiphospholipid antibodies (כולל: anticardiolipin ,anti-2 glycoprotein I ,lupus anticoagulant) – מופיע ב-30-40% מהחולים ונקשר באירועים תרומבוטיים והפלות חוזרות.

==טיפול==

הטיפול בזא"מ מהווה אתגר. מטרות הטיפול כוללות: שליטה טובה בפעילות המחלה הדלקתית ומניעת נזק לרקמות והאיברים השונים משנית למחלה הפעילה ובנוסף, מניעת נזק מצטבר ובלתי הפיך מהתרופות הכוללות לעיתים קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים וטיפולים אימונסופרסיביים.

===טיפול לא-תרופתי===

לנוכח שיעור גבוה של נזק בלתי הפיך המצטבר בחולים הלוקים בזא"מ יש להקפיד על רפואה מונעת כמרכיב טיפול חשוב ביותר. רפואה מונעת זו כוללת:
* הימנעות מחשיפה לשמש
* הפסקת [[עישון]]

טיפול פעיל בגורמי סיכון קרדיווסקולרים כולל: ירידה במשקל; איזון לחץ דם מיטבי; איזון סכרת וטיפול אינטנסיבי בדיסליפידמיה עם ערכי מטרה של LDL cholesterol של 100 ומטה.

===טיפול תרופתי===

בחירת הטיפול מבוססת על חומרת המחלה והמערכות המעורבות:
;טפול בתרופה ממשפחת ה-Antimalarial drugs
Plaquenil{{כ}} (hydroxycholoroquine) היא התרופה נוגדת מלריה הנמצאת בשימוש הרחב ביותר בזא"מ. טיפול זה מקובל כטיפול בסיסי המומלץ בכל חולה זא"מ באופן קבוע. המלצה זו מבוססת על עבודות רבות המדגימות כי לתרופות אלו מספר יתרונות חשובים. הן יעילות מאד לטיפול בעייפות האופיינית לחולי זא"מ; דלקת המפרקים; ההסתמנויות העוריות; נשירת השיער. בנוסף ליעילות זו, הן בעלות אפקט "מייצב" מחלה ומונע התלקחויות. בעבודות בהן נעשה ניסיון להפסיק טיפול בפלקווניל לאחר שהושגה הפוגה הסיכוי להתלקחות היה פי 2.5 בהשוואה לחולים שהמשיכו טיפול קבוע בפלקווניל בעת הפוגה. הסיכון להתלקחות קשה היה פי 6 בחולים שלא נטלו פלקווניל. בנוסף, נמצא כי הפלווקניל בעלת השפעה אנטי-אגרגנטית מתונה ואף מפחיתה באופן מתון רמות כולסטרול וכך מסייעת במניעת טרשת העורקים המואצת השכיחה בחולי זא"מ.
;NSAIDs
תרופות נוגדות דלקת לא סטרויאדליות יעילות לטיפול בארתרלגיה/ארתריטיס ובפלויריטיס או פריקרדיטיס קלים.
;קורטיקוסטרואידים
יעילים לטיפול בכל ההסתמנויות של זא"מ הנובעות מתהליך דלקתי פעיל אך יש להימנע מטיפול זה בהסתמנויות קלות כגון ארתרלגיה / ארתריטיס ותפרחות שונות. נתן להסתפק במינונים מתונים של 20-30 מ"ג ליום במקרים של פלויריטיס או פריקרדיטיס. ואילו במצבים של אנמיה המולטית קשה, תרומבוציטופניה משמעותית או נפריטיס לרוב נדרשים מינונים גדולים יותר של 1 מ"ג/ק"ג ליום בעת ההתפרצות עם ירידה הדרגתית במינונים בהתאם לתגובה לטיפול. מינונים גדולים, במתן תוך ורידי בפולס (במינונים של 500-1000 מ"ג ליום למשך 3 ימים ברציפות) מקובלים במצבים של נפריטיס קשה או מעורבות מערכת עצבים מרכזית קשה.
;טיפולים אימונוסופרסיביים
נמצאים בשימוש בנפריטיס פעילה ובמקרים בהם נדרש steroid sparing agent כדי להפחית צריכה של מינונים גדולים של קורטיקוסטרואידים ולשמר הפוגה שהושגה.
;הטפולים האימונוסופרסיביים העומדים לרשותנו כוללים:
* Methotrexate - במינונים של 7.5 עד 25 מ"ג פעם בשבוע: בשימוש בעיקר לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק.
* Azathioprine - ניתן במינון של 2.5- 1.5 מ"ג / ק"ג: בשימוש לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק, כ-steroid sparing agent במצבים בהם נדרשו סטרואידים כדי להשיג הפוגה, וכן כטיפול אחזקה בלופוס נפריטיס לאחר שהושגה הפוגה.
* Mycophenolate Mofetil{{כ}} (Cellecpt) - ניתן לרוב במינון של 2-3 ג"ר ליום לטיפול בלופוס נפריטיס (Class III, IV, V) לצורך אינדוקציה של הפוגה וכן לצורך אחזקת הפוגה.
* Cyclophosphamide - בשימוש ללופוס נפריטיס ולמעורבות מערכות חיוניות כגון מעורבות דלקתית של מערכת העצבים המרכזית, פנאומיטיס כרונית. קיימים שני פרוטוקולים לטיפול בציקלופסופאמיד בחולים הלוקים בנפריטיס:
*# פרוטוקול ה-NIH (high dose :(במינון של 500-1000 מ"ג/מ2 שטח גוף, אחת לחודש במשך חצי שנה ובהמשך אחת ל- 3 חודשים למשך לפחות שנה לאחר שהושגה הפוגה.
*# פרוטוקול ה-Eurolupus{{כ}} (low dose): במינון של 500 מ"ג אחת לשבועיים, סה"כ 6 עירויים ובהמשך אחזקה בעזרת אזאתיופרין או מיקופנולאט מופטיל סה"כ כ- 3-5 שנים של טיפול.
;Cyclosporine
בשימוש ללופוס נפריטיס, בעיקר ל- Class V . לרוב תרופה זו איננה בשימוש בשל תופעות הלוואי ולנוכח אפשרויות הטיפול החלופיות הקיימות.

===טיפולים נוספים===

IVIg - בשימוש לטיפול במצבים של תרומבוציטופניה או אנמיה המוליטית קשה במינונים של 2 ג"ר/ק"ג אחת לחודש. טיפול זה לרוב מהווה "גישור" עד להשגת שפור ע"י שימוש בתרופה אימונוסופרסיבית.
Thalidomide - בשימוש לטיפול בהסתמנות עורית קשה כגון Discoid LE כאשר זו עמידה
לטיפול בתרופות נוגדות מלריה / methotrexate/ azathioprine .

===תרופות חדשות===

;Rituxumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD20 המצוי על תאי B אשר גורמת לסילוק תאי B לתקופה של 6-9 חודשים. יעילותה ב-SLE הודגמה בסדרות של חולי זא"מ אשר לקו בהתסמנויות קשות ועמידות לטיפולים המקובלים כגון: ציטופניות קשות; לופוס נפריטיס; מעורבות CNS עם תוצאות טובות. אך, במחקרים גדולים, מבוקרים, כפולי סמויות יעילות התכשיר לא הוכחה בזא"מ ועל כן התרופה איננה רשומה לאינדיקציה זו. פורסמו 2 מחקרים מבוקרים: האחת לטיפול בזא"מ ללא מעורבות כיליה או CNS והשניה בחולי זא"מ עם נפריטיס קשה. בשני המחקרים זרוע האינבו כללה טיפול יעיל (במחקר הראשון קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים ובמחקר השני סלספט): כך שלא ניתן היה להדגים יעילות הטיפול בריתוקסימאב בחולים אלה.

;Belimumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד ציטוקין ה-BLyS{{כ}} (B Lymphocyte Stimulating protein). ציטוקין זה אחראי על פרוליפרציה ודיפרנציאציה של תאי B. תכשיר זה אינו גורם לסילוק תאי B. תרופה זו נבדקה והוכחה כיעילה בחולי זא"מ הלוקים במחלה מתונה עד קשה, אך ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית. היא אושרה ע"י ה-FDA ורשומה היום בשם [[Benlysta]] לטפול בזא"מ בחומרה בינונית עד קשה, ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית.

;Epratuzumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD22 המצוי על תאי B. תכשיר זה גורם לירידה במספר ובתפקוד תאי B אך אינו גורם לסילוק התאים. התרופה נבדקה במחקר גדול, פאזה II בחולים עם זא"מ בינונית עד קשה עם תוצאות טובות וכעת מתנהל מחקר פאזה III, בינלאומי, רב מרכזי.

==פרוגנוזה==

בעשורים האחרונים חל שינוי מהותי בפרוגנוזה של חולי זא"מ. שיעורי השרידות עלו בחמש העשורים האחרונים מפחות מ-50% ב-5 שנים (בשנת 1955) ללמעלה מ- 80% ב- 20 שנה (בעשור האחרון). עם זאת עדיין שיעור התמותה בקרב חולי זא"מ הוא פי 3-5 מזו של אוכלוסיה בריאה. התמותה בעבר נבעה בעיקר מהמחלה הפעילה ומזיהומים אך עם השיפור המשמעותי בטיפול במחלה הפעילה והאבחון המוקדם אנו עדים לשרידות גבוהה יותר ולתמותה מאוחרת מסיבוכי הטיפול ונזק בלתי הפיך.

'''נזק בלתי הפיך''': בשנים האחרונות הושם דגש מיוחד על מניעת נזק בלתי הפיך מהמחלה ומהטיפולים התרופתיים. הורכב דירוג לנזק בלתי הפיך (damage) הקרוי SLICC/ACR damage index אשר מדרג את הנזק הבלתי הפיך באיברים שונים כגון: קטרקט משנית לטפול ממושך בסטרואידים, AVN, אי ספיקת כליות סופנית, מחלת לב איסכמית, אי ספיקה שחלתית ועוד.

'''טרשת עורקים מואצת''': טרשת העורקים המואצת מתפתחת בכ-8-10% מחולי זא"מ ופוגעת גם בנשים צעירות. בעבודה אחת נמצא ששיעור אוטם שריר הלב בנשים בגיל 35-44 הינו פי 50 מהיארעות אוטם שריר הלב באוכלוסיית נשים בריאה באותו גיל. בשנים האחרונות בוצעו מחקרים רבים שחקרו את הסיבות לשיעור יתר של טרשת עורקים. מקובל היום לחשוב שחוברים יחד מספר גורמים לכך: שכיחות יתר של גורמי סיכון קרדיווסקולרים מסורתיים בקרב חולים הלוקים בזא"מ כולל: משקל יתר, יתר ל"ד, סכרת ודיסליפדמיה וכן גורמים הנובעים מהמחלה הדלקתית עצמה המובילים לנזק אנדותליאלי וטרשת עורקים מואצת.

סמנים לפרוגנוזה פחות טובה: אי-ספיקת כליות, תסמונת נפרוטית, תרומבוציטופניה, מוצא אפרו-אמריקני, מצב סוציו-אקונומי נמוך.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

* Hahn BH. An overview of the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. In: Wallace DJ, Hahn BH, editors. Dubois' lupus erythematosus. Baltimore:Williams & Wilkins; 2002 p. 69-75.
* Davisdon A, Arnow C. Pathogenesis and treatment of systemic lupus erythematosus nephritis.Curr Opin Rheumatol 2006;18:468-475.
* Genome-wide association scan in women with systemic lupus erythematosus identifies susceptibility variants in ITGAM, PXK, KIAA1542 and other loci. Nat Genet; 2008 40(2):204-10.
* Niewold TB, Adler JE, Glenn SB, Lehman TJ, Harley JB, Crow MK. Age- and sex-related patterns of serum interferon-alpha activity in lupus families.Arthritis Rheum. 2008;58(7):2113-9.
* Rahman A, Isenberg DA. Systemic lupus erythematosus (Review) N Engl J Med. 2008;358(9):929-39.
* Gladman DD, Urowitz MB, Rahman P, Ibanez D, Tam LS. Accrual of organ damage over time in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2003;30:1955–9.
* Urowitz MG, Ibanez D, SLICC members: Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) inception cohort registry to study risk factors for atherosclerosis: initial report. Arthritis Rheum 2004; 50(suppl 9):S594.
* Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D, et al. Immunosuppressive therapy in lupus. Nephritis: The Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophoosphamide. Arthritis Rheum 2002;46:2121-2131.
* Chan TM, LiFK, Tang CS, et al. Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2000;343:1156-1162.
* Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C, et al. Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis. N Engl J Med 2005;353:2219-2228.
* Contreras G, Pardo V, Leclercq B, et al. Sequential therapies for proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2004;971-980.
* Leandro MJ, Edwards JC, Cambridge G, et al: An open label study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2002; 46:2673-2677.
* Merrill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ, Shanahan JC, et al. Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial. Arthritis Rheum 2010;62(1):222-33.
* Terrier B, Amoura Z, Ravaud P, et al.Safety and efficacy of rituximab in systemic lupus erythematosus: results from 136 patients from the French AutoImmunity and Rituximab registry. Arthritis Rheum. 2010;62(8):2458-66.
* Ramos-Casals M, Diaz-Lagares C, Soto-Cardenas MJ,et al. Rituximab therapy in lupus nephritis: current clinical evidence. Clin Rev Allergy Immunol. 2011;40(3):159-69.
* Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE,et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo- controlled, phase 3 trial.Lancet. 2011;377(9767):721-31.

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר דפנה פארן, [http://www.rambam.org.il/%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%A7%D7%95%D7%AA+%D7%95%D7%9E%D7%A8%D7%A4%D7%90%D7%95%D7%AA/%D7%90%D7%92%D7%A3+%D7%A4%D7%A0%D7%99%D7%9E%D7%99/%D7%A8%D7%99%D7%90%D7%95%D7%9E%D7%98%D7%95%D7%9C%D7%95%D7%92%D7%99%D7%94/default.htm היחידה לראומטולוגיה], [http://www.rambam.org.il/ המרכז הרפואי רמב"ם], [http://www.rheumatology.org.il/ האיגוד הישראלי לראומטולוגיה]}}

[[קטגוריה:אלרגיה ואימונולוגיה]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:האיגוד הישראלי לראומטולוגיה|*, זאבת]]

זאבת אדמנתית מערכתית - Systemic lupus erythematosus

2012-01-24T06:30:31Z

איילת פרדר:

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Butterflyrash.jpg|250px]]
|כיתוב תמונה=פריחה דמוית פרפר, האופיינית לזאבת
|שם עברי=זאבת אדמנתית מערכתית
|שם לועזי=Systemic lupus erythematosus
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|L|93||l|80}}, {{ICD10|M|32||m|30}}
|ICD-9={{ICD9|710.0}}
|MeSH={{MeSH|D008180}}
|יוצר הערך=ד"ר דפנה פארן{{ש}}[[קובץ:Reumatology_(2).jpg]]
|אחראי הערך=
}}

'''זאבת אדמנתית מערכתית''' ('''SLE''';{{כ}} '''Systemic lupus erythematosus'''; '''זא"מ''') היא מחלה דלקתית אוטואימונית הרווחת בכל העולם. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם על ידי הנוגדנים העצמיים והקומפלקסים האימוניים. תיתכן פגיעה במערכת אחת או יותר על כן ההסתמנות הקלינית מגוונת ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכות המעורבות. מהלך המחלה מתאפיין בהפוגות והתלקחויות. אבחון המחלה מבוסס על מכלול ממצאים קליניים ומעבדתיים. הטיפול במחלה מותאם לחומרת המחלה ולמערכות הנגועות ומבוסס על טיפול בתרופות נוגדות [[מלריה]] בכל החולים ותוספת טיפול בקורטיקוסטרואידים ו/או אימונוסופרסיה בהתאם למערכת המעורבת וחומרת המחלה.

==אפידמיולוגיה==

זאבת אדמנתית מערכתית רווחת בכל העולם אך שכיחותה שונה באוכלוסיות שונות. בארה"ב שכיחות המחלה כ-15-50/100000. שיא היארעות המחלה בגיל הפוריות. בגיל זה המחלה שכיחה יותר בנשים ביחס של 9:1 עד 12:1 ואילו בגיל הילדות ובגיל שלאחר הבלות יחס גברים: נשים כ-2-3:1. המחלה שכיחה יותר בקבוצות אתניות שונות, באופן בולט בשחורים ממוצא אפרו-אמריקני בהם השכיחות היא פי שלושה.

==אטיולוגיה==

האטיולוגיה של זאבת אדמנתית מערכתית איננה ידועה אך התפתחות המחלה תלויה במכלול של גורמים גנטיים, הורמוני מין וגורמים סביבתיים התורמים להתפרצות המחלה. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים משני לפעילות יתר של לימפוציטים מסוג B ו-T, הפרעה בפינוי קומפלקסים אימוניים, הפרעה בטולרנטיות, הפרעה בטיפול בתאים אפופטוטיים והפרעה בתפקוד תאי T ותאי NK. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם במספר מנגנונים: התקשרות ישירה של נוגדנים לרקמה, התקשרות ישירה של נוגדנים לממברנות תאים ו/או משני למשקע של קומפלקסים אימוניים ברקמות אשר משפעלים משלים וגורמים לתהליך דלקתי מקומי הרסני.

===נטייה גנטית===

גורמים גנטיים תורמים לפגיעה בטולרנטיות האימונית, מקודדים נוגדנים עצמיים שונים, קשורים בשפעול תאי B, קשורים בפעילות אינטרפרון ועוד.
מדובר במחלה מולטיגנית. נתן למצוא גן בודד האחראי למחלה בפחות מ- 5% מהחולים. חסרים הומוזיגוטיים למרכיבים המוקדמים של משלים C1q, C1r, C1s, C4, C2)) מגבירים את הנטייה למחלה. חסר C4A הוא הגן בתאחיזה ל-HLA אשר תואר בשכיחות הגבוהה ביותר כקשור לזאבת אדמנתית מערכתית.

בשנים האחרונות פורסמו תוצאות של שני Genome Wide Association Studies{{כ}} (GWAS) אשר אתרו וריאנטים גנטיים נוספים המקנים סיכון ללקות בזאבת אדמנתית מערכתית:

[[קובץ:‫טבלהזאבת.jpg|מרכז]]

דרושים מספר רב של גנים כדי להקנות סיכון לחלות במחלה. בקרובי משפחה של חולים יש שכיחות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית. בתאומים זהים המתאם הוא 24-58%.

===הורמוני מין===

להורמוני מין ככל הנראה תרומה חשובה בהתפרצות המחלה לנוכח ההבדל הגדול בשכיחות בין נשים לגברים בגיל הפוריות. בחולים הלוקים בזאבת אדמנתית מערכתית הודגמו רמות נמוכות יותר של אנדרוגנים ורמות גבוהות יותר של אסטרוגן ופרולקטין. בנוסף נצפתה הפרעה במטבוליזם של הורמוני מין בלוקים במחלה, עם עליה בהידרוקסילציה של טסטוסטרון לאסטרדיול ועליה בהידרוקסילציה של אסטרדיול לאסטרון בגברים ובנשים. שימוש בגלולות למניעת הריון המכילות אסטרוגן וטיפול הורמונלי חליפי לאחר הבלות נקשרו בהיארעות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית.

;גורמים סביבתיים
* [[עישון]] סיגריות דווח בחלק מהעבודות כמגביר את הסיכון ללקות במחלה.
* חשיפה לקרני UV עלולה להוביל להתלקחות זאבת אדמנתית מערכתית העלולה להתבטא בפריחות, חום והסתמנות סיסטמית.
* זיהומים וירליים, ובמיוחד זיהום ב- EBV תואר כיכול לתרום להתפרצות המחלה.

==קליניקה==

ההסתמנות הקלינית בזאבת אדמנתית מערכתית מגוונת מאד ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכת או המערכות המעורבות בתהליך הדלקתי. מבחינה קונסטיטוציולנית הביטויים אינם ספציפיים אך שכיחים ביותר כולל: עייפות בולטת, חום וירידה במשקל. חשוב לציין שהעייפות בזאבת אדמנתית מערכתית הינה תסמין בולט ושכיח ולעיתים קרובות מהווה הביטוי הראשון להתלקחות המחלה. מדובר בעייפות שאיננה מוטבת לאחר שינה.

המעורבות המערכתית עלולה לפגוע באחת או יותר מהמערכות הבאות:
* עור
* מפרקים
* קרומים (פלאורה, פריקרד, פריטוניאום)
* כליות
* מערכת הנשימה
* מערכת הלב וכלי הדם
* מערכת המטולוגית
* מערכת העצבים המרכזית , ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית

===עור===

ניתן לחלק את ההסתמנות בעור לצורה חדה, תת-חדה וכרונית.

* '''פריחה חדה (Acute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחת Malar rash{{כ}} (Butterfly rash)- המערבת לחיים וגשר אף, ללא מעורבות קפלים נאזולביאלים. מדובר בפריחה אדומה, מורמת, החולפת בתקופות של הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה פוטוסנסטיבית העלולה להופיע בכל אזור חשוף לשמש. הפריחה מופיעה בעת מחלה פעילה וחולפת באת הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה שלפוחיתית (Bullous lupus erytjematosus) - איננה מותירה צלקת

* '''פריחה תת חדה (Subacute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחה פסוריאטיפורמית - פריחה דמוית [[ספחת]] המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.
* פריחה אנולרית - פריחה דמוית טבעות המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.

* '''פריחה כרונית (Discoid lupus erythematosus / Chronic cutaneous lupus erythematosus )'''
** זאבת דיסקואיד (DLE) היא מחלה דלקתית של העור היכולה להופיע כמחלה נפרדת או כאחד הביטויים של זאבת אדמנתית מערכתית .הנגעים העוריים שטוחים או מעט מורמים, בצבע אדמדם, עם גבול ברור והיפרפיגמנטרי, מלווה בקשקשת. עם הזמן הנגעים נעשים עגולים ודמויי מטבע, עם מרכז שטוח, מצולק והיפופיגמנטרי. הנגעים מופיעים בדרך כלל באזורים חשופים לשמש אך גם באזורים לא חשופים, בעיקר על הקרקפת. נגעים בקרקפת עלולים להוביל להצטלקות ואובדן שיער בלתי הפיך באזור הנגוע. זאבת דיסקואיד מתפתחת ב-15-30% מחולי זאבת אדמנתית מערכתית ויכולה להיות הביטוי הראשון למחלה ב-5-10% מהחולים. זאבת דיסקואיד בדרך כלל מופיעה בגיל 40-20, פוגעת בשני המינים ביחס נשים:גברים 1:3 והינה פי 7 פחות שכיחה מזאבת אדמנתית מערכתית.

יתכנו ביטויים עוריים נוספים שכיחים יחסית, אך אינם ספציפיים למחלה כולל: נשירת שיער דיפוזית בעת התלקחות החולפת בעת רגיעה, כיבים בחלל הפה והאף שלרוב אינם כואבים, תהליך דלקתי של השומן התת- עורי (פניקוליטיס), וסקוליטיס עורית, ליבדו רטיקולריס (פריחה דמוית רשת בגוון סגלגל, לרוב בגפיים).

===מפרקים===

דלקת מפרקים (ארתריטיס) הינה ההסתמנות השכיחה ביותר בזאבת אדמנתית מערכתית ומופיעה ב-95-35% מהחולים במהלך מחלתם. תיתכן גם טנוסינוביטיס. עם זאת הארתריטיס לרוב קלה ואיננה ארוסיבית. הנוזל הסינוביאלי דלקתי בצורה קלה. לעיתים רחוקות תיתכן מעורבות מפרקית המובילה לדפורמציה בידיים הקרויה Jaccoud arthropathy המופיעה ב- 3-43% מחולי זאבת אדמנתית מערכתית. הדפורמציה נובעת מסובלוקסציה של המפרקים בין עצם המסרק לגליל המקורב ( metacarpo-phalangeal joints) בידיים, ללא עדות לארוסיות בצילומי רנטגן. הסתמנות זו נובעת ממעורבות דלקתית של רקמות רכות וגידים ולא מארוסיות.

===קרומים===

* פלאוריטיס: תהליך דלקתי של קרום הריאה מופיע ב-30-60% מהחולים.
* פריקרדיטיס: תהליך דלקתי של קרום הלב מופיע ב- 20-30% מהחולים.
* פריטוניטיס: מופיע בשיעור נמוך של חולים.

===כליות===

מעורבות כיליתית בזאבת אדמנתית מערכתית שכיחה ומופיעה ב-30-65% מהלוקים במחלה. מעורבות זו מופיעה כהסתמנות ראשונה של המחלה רק ב-3-6% מהמקרים. הנפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית מתאפיינת בתהליך דלקתי גלומרולי וטובולואינטרסטיציאלי המתווך על יד קומפלקסים אימוניים ומוביל לאי-ספיקת כליות בעד 30% מהחולים הלוקים בנפריטיס. קומפלקסים אימוניים השוקעים במסנגיום או בסוב-אנדותל מגייסים תאי דלקת ומשלים ומשפעלים משלים. התהליך הדלקתי המקומי מוגבר ע"י יצור מקומי בכיליה של מרכיבי משלים, ציטוקינים וכמוקינים.

לצורך אבחון נפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית נדרשים לפחות אחד מהממצאים הבאים:
# הפרשת חלבון בשתן של 500 מ"ג או יותר ביממה, או ממצא של חלבון +3 או יותר בבדיקת dipstick.
# גלילים בשתן: גלילי כדוריות אדומות, גלילים גרנולרים או גלילים מעורבים.
# המטוריה (>5 RBC/ high power field)
# לויקוציטוריה (>5 WBC/high power field)

;סיווג נפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית
מקובל לסווג ולדרג את התהליך הדלקתי בנפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית על פי הסיווג של ארגון הבריאות העולמי המתייחס לשינויים ההיסטולגיים בגלומרולי. סיווג זה עבר עדכון בשנת 2003 . מטרת העדכון האחרון היתה לשים דגש על ממצאים בעלי חשיבות קלינית תוך יישום הגדרות סטנדרטיות שיאפשרו אחידות ושיתוף פעולה בין מרכזים שונים.

סיווג זה כולל 6 קבוצות היסטולוגיות:
* Class I{{כ}} (Minimal mesangial)
* Class II{{כ}} (Mesangial proliferative)

סיווגים אלו מעידים על תהליך דלקתי קל עם משקע של קומפלקסים אימוניים במסנגיום. בצורות אלה המחלה לרוב אינה מתקדמת ואינה מובילה לאי-ספיקת כליות ועל כן לרוב לא דורשת טיפול אימונוסופרסיבי.

* Class III{{כ}} (Focal lupus nephritis)
* Class IV{{כ}} (Diffuse lupus nephritis)

סיווגים אלה מעידים על שינויים פרוליפרטיביים אנדוקפילריים עם משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אנדותליאליים. צורה זו של גלומרולונפריטיס בעלת פרוגנוזה פחות טובה. ללא טיפול המחלה פרוגרסיבית ומתקדמת לאי ספיקת כליות ועל כן דרוש טיפול אימונוסופרסיבי אינטנסיבי. מבחינה קלינית צורה זו מתבטאת בפרוטאינוריה, משקע שתן נפריטי ו[[יתר לחץ דם]].

* Class V{{כ}} (Membranous)

סיווג זה מעיד על משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אפיתליאליים. מבחינה קלינית מחלה זו מתבטאת בפרוטאינוריה עם תסמונת נפרוטית ואילו התפקוד הכיליתי לרוב שמור.

* Class VI{{כ}} (Advanced sclerosing lupus nephritis)

סיווג זה מעיד על סקלרוזיס של 90% או יותר מהגלומרולי, ללא מחלה דלקתית פעילה. בצורה זו מדובר בהצטלקות בלתי הפיכה המתבטאת באי-ספיקת כליות ואינה מגיבה לטיפול אימונוסופרסיבי.

בנוסף לדירוג ההיסטולוגי ל-6 הקבוצות נהוג לדרג בכל קבוצה את מידת הפעילות הדלקתית (Activity index) ומידת השינויים הכרוניים (Chronicity index).

===מערכת הנשימה===

* פלאוריטיס מופיעה ב-30-60% מהחולים. פנאומוניטיס חדה מופיעה ב-1.4-4% בלבד מחולי זאבת אדמנתית מערכתית ומתבטאת בקוצר נשימה, שיעול, חום, כאב פלויריטי ולעיתים כיח דמי (המופטיזיס). בצילום חזה נראים תסנינים דיפוזיים שהכי בולטים בבסיסי הריאות. לעיתים קרובות התמונה דומה לדלקת ריאות זיהומית.
* דמם אלבואולרי הוא הסתמנות נדירה הפוגעת בפחות מ- 2% מהחולים. ההסתמנות דומה לזו של פנאומוניטיס חדה אך המהלך דוהר ומוביל לאי ספיקה נשימתית. התמותה במצב זה גבוהה ומגיעה לכדי 70-90%.
* מחלת ראות אינטרסטיציאלית איננה שכיחה בזא"מ ופוגעת ב- 3-8% מהחולים. ההסתמנות הקלינית מתפתחת בהדרגה עם שעול כרוני יבש, קוצר נשימה במאמץ וכאב פלוירטי.
* תסחיף ריאתי בזא"מ - יש לחשוד בכך בכל חולה זא"מ עם הסתמנות של כאב פלויריטי וקוצר נשימה, במיוחד בנוכחות נוגדני אנטיפוספוליפיד. אירועים תרומבואמבולים מופיעים ב-30-40% מחולי זא"מ בהם יש נוגדני אנטיפוספוליפיד.
* [[יתר ל"ד ריאתי]] קשה נדיר בזא"מ אך יתר ל"ד ריאתי קל מופיע ב- 5-14% מחולי זא"מ.
* Shrinking lung syndrome- היא תסמונת נדירה של זא"מ הנובעת מהפרעה בתפקוד הסרעפת ומתבטאת בקוצר נשימה, כאב פלויריטי ונפחי ריאה ירודים, עם תמונה רסטריקטיבית בתפקודי ראות.

===מערכת הלב וכלי הדם===

תיתכן מעורבות כל מבני הלב:
* [[פריקרדיטיס]] היא ההסתמנות הלבבית השכיחה ביותר- מופיע ב- 20-30% מהחולים
* [[מיוקרדיטיס]] - מופיעה ב-9% מהחולים
* [[אנדוקרדיטיס]] (endocarditis (Libman Sacks- שכיחות אנדוקרדיטיס בזא"מ מערכתית איננה ידועה. מרבית האוושות הנשמעות אינן קשורות במחלה מסתמית משמעותית. וגטציות שאינן על רקע זהום בקטריאלי כפי שתואר ע"י Libmanו-Sacks נראים ב-15-60% מהניתוחים לאחר המוות.
* מחלת לב כלילית מופיעה ב- 8-10% מהחולים. בנשים בגיל 35-44 הלוקות בזא"מ יש סיכוי פי 50 ללקות באוטם שריר הלב לעומת נשים בריאות באותה קבוצת גיל. גורמי הסיכון הקרדיווסקולרים המסורתייים כולל: יתר ל"ד; דיסליפידמיה; סכרת ומשקל יתר שכיחים יותר בזא"מ אך אינם מסבירים באופן מלא את הסיכון המוגבר לטרשת עורקים. ככל הנראה למחלה הדלקתית הכרונית , לנוגדני אנטיפוספוליפיד ולנוגדנים כנגד תאי אנדותל תרומה חשובה בסיכון מוגבר זה.

===מערכת המטולוגית===

;תיתכן פגיעה בשורה אחת או יותר
* בשורה האדומה האנמיה האופיינית היא אנמיה המוליטית קומבס חיובית. עם זאת חשוב לזכור שיתכנו סיבות רבות אחרות לאנמיה בזא"מ כולל: אנמיה של מחלה כרונית; אנמיה משנית לאי ספיקת כליות; אנמיה של חסר ברזל; אנמיה משנית לתרופות המדכאות את מח העצם ועוד. על כן, לעיתים קרובות מדובר באנמיה משולבת.
* בשורה הלבנה תיתן לויקיפניה ו/ או לימפופניה משנית למחלה פעילה .עם זאת יתכנו סיבות נוספות ללויקופניה או לימפופניה כולל דיכוי מח עצם משני לתרופות ו/או זיהום.
* תרומבוציטופניה עלולה להיות ביטוי לזא"מ פעילה. נוגדנים כנגד הטסיות שכיחים בזא"מ אך לא תמיד מלווים בתרומבוציטופניה. תיתכן תרומבוציטופניה כרונית, יציבה סביב 50000 ללא עדות להתלקחות המחלה.

===מערכת העצבים המרכזית, ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית===

(Neuropsychiatric SLE- NPSLE)

בזא"מ תיתכן מעורבות מערכת העצבים המרכזית או ההיקפית ו/או מעורבות נוירופסיכיאטרית. ההסתמנויות הנוירולוגיות והפסיכיאטריות כוללות מגוון רחב של תסמונות כגון: מנינגיטיס אספטית; אירוע מוחי; פרכוסים; מונונוירופתיה; פולינוירופתיה; מצב בלבולי חריף, ירידה קוגניטיבית; דיכאון; פסיכוזה ועוד.

==אבחנה==

האבחנה של זא"מ מבוססת על מכלול של תסמינים קליניים וממצאי מעבדה העלולים להופיע בעת ובעונה אחת או באופן מצטבר לאורך תקופת המעקב. הקריטריונים לסיווג זא"מ (Classification criteria) נועדו לצרכי מחקר אך בדומה למצבים אחרים בראומטולוגיה אנו נשענים על קריטריונים אלה גם בעבודה הקלינית.

;לצרכי סיווג של זא"מ דרושים 4 קריטריונים מתוך 11:
* פריחת פרפר - פריחה אריתמטוטית על הלחיים וגשר האף, ללא מעורבות הקפל הנזולביאלי
* פריחת דיסקואיד לופוס - פריחה אריתמטוטית מורמת עם קשקשת, אטרופיה והצטלקות
* פריחה בעקבות חשיפה לשמש - פריחה בעקבות חשיפה לשמש
* כיבים בפה או ברירית האף - לרוב לא כואבים
* [[דלקת מפרקים]] - לא ארוסיבית, מערבת לפחות 2 מפרקים
* דלקת בקרום הלב או בקרום הריאה
* דלקת בכליות - פרוטאינוריה של 500 מ"ג ליממה או יותר או גלילי תאים
* פגיעה במערכת העצבים המרכזית - פרכוסים או פסיכוזה
* [[אנמיה המוליטית]] או [[לויקופניה]] </mm34000, או לימפופניה <1500/mm3 או תרומבוציטופניה < 100000/mm3
* anti ds-DNA antibody או anti-Smith antibody (= anti-Sm) או antiphospholipid antibody
* ANA) Antinuclear antibody) חיובי

;ממצאי מעבדה נוספים:
ניתן למצוא בחולי זא"מ מכלול נוגדנים עצמיים עם רגישות וסגוליות שונה והקשרים קליניים שונים:
* anti dsDNA מופיע ב-50-60% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליתית. תנודות בטיטר הנוגדנים משמש ככלי למעקב אחר פעילות המחלה.
* anti-ssDNA- מופיע ב-60-70% מהחולים אך איננו ספציפי ולא בשימוש.
* anti-histone antibodies מופיע ב-70% מהחולים ובלמעלה מ-90% מהחולים עם drug induced LE
* anti-Ro antibodies{{כ}} ( = anti-SSA) מופיע ב-30% מהחולים . נקשר לneonatal lupus ו- subacute cutaneous lupus.
* anti-La antibodies{{כ}} ( = anti-SSB) מופיע ב- 15 % מהחולים. נקשר לneonatal lupus ו- subacute cutaneous lupus.
* anti-Sm antibodies מופיע ב-30% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליה ומערכת העצבים המרכזית
* anti-RNP מופיע ב-10% מהחולים, איננו ספציפי לזא"מ ומופיע בשכיחות גבוהה ב-Mixed Connective Tissue Disease
* Antiphospholipid antibodies (כולל: anticardiolipin ,anti-2 glycoprotein I ,lupus anticoagulant) – מופיע ב-30-40% מהחולים ונקשר באירועים תרומבוטיים והפלות חוזרות.

==טיפול==

הטיפול בזא"מ מהווה אתגר. מטרות הטיפול כוללות: שליטה טובה בפעילות המחלה הדלקתית ומניעת נזק לרקמות והאיברים השונים משנית למחלה הפעילה ובנוסף, מניעת נזק מצטבר ובלתי הפיך מהתרופות הכוללות לעיתים קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים וטיפולים אימונסופרסיביים.

===טיפול לא-תרופתי===

לנוכח שיעור גבוה של נזק בלתי הפיך המצטבר בחולים הלוקים בזא"מ יש להקפיד על רפואה מונעת כמרכיב טיפול חשוב ביותר. רפואה מונעת זו כוללת:
* הימנעות מחשיפה לשמש
* הפסקת [[עישון]]

טיפול פעיל בגורמי סיכון קרדיווסקולרים כולל: ירידה במשקל; איזון לחץ דם מיטבי; איזון סכרת וטיפול אינטנסיבי בדיסליפידמיה עם ערכי מטרה של LDL cholesterol של 100 ומטה.

===טיפול תרופתי===

בחירת הטיפול מבוססת על חומרת המחלה והמערכות המעורבות:
;טפול בתרופה ממשפחת ה-Antimalarial drugs
Plaquenil{{כ}} (hydroxycholoroquine) היא התרופה נוגדת מלריה הנמצאת בשימוש הרחב ביותר בזא"מ. טיפול זה מקובל כטיפול בסיסי המומלץ בכל חולה זא"מ באופן קבוע. המלצה זו מבוססת על עבודות רבות המדגימות כי לתרופות אלו מספר יתרונות חשובים. הן יעילות מאד לטיפול בעייפות האופיינית לחולי זא"מ; דלקת המפרקים; ההסתמנויות העוריות; נשירת השיער. בנוסף ליעילות זו, הן בעלות אפקט "מייצב" מחלה ומונע התלקחויות. בעבודות בהן נעשה ניסיון להפסיק טיפול בפלקווניל לאחר שהושגה הפוגה הסיכוי להתלקחות היה פי 2.5 בהשוואה לחולים שהמשיכו טיפול קבוע בפלקווניל בעת הפוגה. הסיכון להתלקחות קשה היה פי 6 בחולים שלא נטלו פלקווניל. בנוסף, נמצא כי הפלווקניל בעלת השפעה אנטי-אגרגנטית מתונה ואף מפחיתה באופן מתון רמות כולסטרול וכך מסייעת במניעת טרשת העורקים המואצת השכיחה בחולי זא"מ.
;NSAIDs
תרופות נוגדות דלקת לא סטרויאדליות יעילות לטיפול בארתרלגיה/ארתריטיס ובפלויריטיס או פריקרדיטיס קלים.
;קורטיקוסטרואידים
יעילים לטיפול בכל ההסתמנויות של זא"מ הנובעות מתהליך דלקתי פעיל אך יש להימנע מטיפול זה בהסתמנויות קלות כגון ארתרלגיה / ארתריטיס ותפרחות שונות. נתן להסתפק במינונים מתונים של 20-30 מ"ג ליום במקרים של פלויריטיס או פריקרדיטיס. ואילו במצבים של אנמיה המולטית קשה, תרומבוציטופניה משמעותית או נפריטיס לרוב נדרשים מינונים גדולים יותר של 1 מ"ג/ק"ג ליום בעת ההתפרצות עם ירידה הדרגתית במינונים בהתאם לתגובה לטיפול. מינונים גדולים, במתן תוך ורידי בפולס (במינונים של 500-1000 מ"ג ליום למשך 3 ימים ברציפות) מקובלים במצבים של נפריטיס קשה או מעורבות מערכת עצבים מרכזית קשה.
;טיפולים אימונוסופרסיביים
נמצאים בשימוש בנפריטיס פעילה ובמקרים בהם נדרש steroid sparing agent כדי להפחית צריכה של מינונים גדולים של קורטיקוסטרואידים ולשמר הפוגה שהושגה.
;הטפולים האימונוסופרסיביים העומדים לרשותנו כוללים:
* Methotrexate - במינונים של 7.5 עד 25 מ"ג פעם בשבוע: בשימוש בעיקר לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק.
* Azathioprine - ניתן במינון של 2.5- 1.5 מ"ג / ק"ג: בשימוש לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק, כ-steroid sparing agent במצבים בהם נדרשו סטרואידים כדי להשיג הפוגה, וכן כטיפול אחזקה בלופוס נפריטיס לאחר שהושגה הפוגה.
* Mycophenolate Mofetil{{כ}} (Cellecpt) - ניתן לרוב במינון של 2-3 ג"ר ליום לטיפול בלופוס נפריטיס (Class III, IV, V) לצורך אינדוקציה של הפוגה וכן לצורך אחזקת הפוגה.
* Cyclophosphamide - בשימוש ללופוס נפריטיס ולמעורבות מערכות חיוניות כגון מעורבות דלקתית של מערכת העצבים המרכזית, פנאומיטיס כרונית. קיימים שני פרוטוקולים לטיפול בציקלופסופאמיד בחולים הלוקים בנפריטיס:
*# פרוטוקול ה-NIH (high dose :(במינון של 500-1000 מ"ג/מ2 שטח גוף, אחת לחודש במשך חצי שנה ובהמשך אחת ל- 3 חודשים למשך לפחות שנה לאחר שהושגה הפוגה.
*# פרוטוקול ה-Eurolupus{{כ}} (low dose): במינון של 500 מ"ג אחת לשבועיים, סה"כ 6 עירויים ובהמשך אחזקה בעזרת אזאתיופרין או מיקופנולאט מופטיל סה"כ כ- 3-5 שנים של טיפול.
;Cyclosporine
בשימוש ללופוס נפריטיס, בעיקר ל- Class V . לרוב תרופה זו איננה בשימוש בשל תופעות הלוואי ולנוכח אפשרויות הטיפול החלופיות הקיימות.

===טיפולים נוספים===

IVIg - בשימוש לטיפול במצבים של תרומבוציטופניה או אנמיה המוליטית קשה במינונים של 2 ג"ר/ק"ג אחת לחודש. טיפול זה לרוב מהווה "גישור" עד להשגת שפור ע"י שימוש בתרופה אימונוסופרסיבית.
Thalidomide - בשימוש לטיפול בהסתמנות עורית קשה כגון Discoid LE כאשר זו עמידה
לטיפול בתרופות נוגדות מלריה / methotrexate/ azathioprine .

===תרופות חדשות===

;Rituxumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD20 המצוי על תאי B אשר גורמת לסילוק תאי B לתקופה של 6-9 חודשים. יעילותה ב-SLE הודגמה בסדרות של חולי זא"מ אשר לקו בהתסמנויות קשות ועמידות לטיפולים המקובלים כגון: ציטופניות קשות; לופוס נפריטיס; מעורבות CNS עם תוצאות טובות. אך, במחקרים גדולים, מבוקרים, כפולי סמויות יעילות התכשיר לא הוכחה בזא"מ ועל כן התרופה איננה רשומה לאינדיקציה זו. פורסמו 2 מחקרים מבוקרים: האחת לטיפול בזא"מ ללא מעורבות כיליה או CNS והשניה בחולי זא"מ עם נפריטיס קשה. בשני המחקרים זרוע האינבו כללה טיפול יעיל (במחקר הראשון קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים ובמחקר השני סלספט): כך שלא ניתן היה להדגים יעילות הטיפול בריתוקסימאב בחולים אלה.

;Belimumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד ציטוקין ה-BLyS{{כ}} (B Lymphocyte Stimulating protein). ציטוקין זה אחראי על פרוליפרציה ודיפרנציאציה של תאי B. תכשיר זה אינו גורם לסילוק תאי B. תרופה זו נבדקה והוכחה כיעילה בחולי זא"מ הלוקים במחלה מתונה עד קשה, אך ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית. היא אושרה ע"י ה-FDA ורשומה היום בשם [[Benlysta]] לטפול בזא"מ בחומרה בינונית עד קשה, ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית.

;Epratuzumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD22 המצוי על תאי B. תכשיר זה גורם לירידה במספר ובתפקוד תאי B אך אינו גורם לסילוק התאים. התרופה נבדקה במחקר גדול, פאזה II בחולים עם זא"מ בינונית עד קשה עם תוצאות טובות וכעת מתנהל מחקר פאזה III, בינלאומי, רב מרכזי.

==פרוגנוזה==

בעשורים האחרונים חל שינוי מהותי בפרוגנוזה של חולי זא"מ. שיעורי השרידות עלו בחמש העשורים האחרונים מפחות מ-50% ב-5 שנים (בשנת 1955) ללמעלה מ- 80% ב- 20 שנה (בעשור האחרון). עם זאת עדיין שיעור התמותה בקרב חולי זא"מ הוא פי 3-5 מזו של אוכלוסיה בריאה. התמותה בעבר נבעה בעיקר מהמחלה הפעילה ומזיהומים אך עם השיפור המשמעותי בטיפול במחלה הפעילה והאבחון המוקדם אנו עדים לשרידות גבוהה יותר ולתמותה מאוחרת מסיבוכי הטיפול ונזק בלתי הפיך.

'''נזק בלתי הפיך''': בשנים האחרונות הושם דגש מיוחד על מניעת נזק בלתי הפיך מהמחלה ומהטיפולים התרופתיים. הורכב דירוג לנזק בלתי הפיך (damage) הקרוי SLICC/ACR damage index אשר מדרג את הנזק הבלתי הפיך באיברים שונים כגון: קטרקט משנית לטפול ממושך בסטרואידים, AVN, אי ספיקת כליות סופנית, מחלת לב איסכמית, אי ספיקה שחלתית ועוד.

'''טרשת עורקים מואצת''': טרשת העורקים המואצת מתפתחת בכ-8-10% מחולי זא"מ ופוגעת גם בנשים צעירות. בעבודה אחת נמצא ששיעור אוטם שריר הלב בנשים בגיל 35-44 הינו פי 50 מהיארעות אוטם שריר הלב באוכלוסיית נשים בריאה באותו גיל. בשנים האחרונות בוצעו מחקרים רבים שחקרו את הסיבות לשיעור יתר של טרשת עורקים. מקובל היום לחשוב שחוברים יחד מספר גורמים לכך: שכיחות יתר של גורמי סיכון קרדיווסקולרים מסורתיים בקרב חולים הלוקים בזא"מ כולל: משקל יתר, יתר ל"ד, סכרת ודיסליפדמיה וכן גורמים הנובעים מהמחלה הדלקתית עצמה המובילים לנזק אנדותליאלי וטרשת עורקים מואצת.

סמנים לפרוגנוזה פחות טובה: אי-ספיקת כליות, תסמונת נפרוטית, תרומבוציטופניה, מוצא אפרו-אמריקני, מצב סוציו-אקונומי נמוך.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

* Hahn BH. An overview of the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. In: Wallace DJ, Hahn BH, editors. Dubois' lupus erythematosus. Baltimore:Williams & Wilkins; 2002 p. 69-75.
* Davisdon A, Arnow C. Pathogenesis and treatment of systemic lupus erythematosus nephritis.Curr Opin Rheumatol 2006;18:468-475.
* Genome-wide association scan in women with systemic lupus erythematosus identifies susceptibility variants in ITGAM, PXK, KIAA1542 and other loci. Nat Genet; 2008 40(2):204-10.
* Niewold TB, Adler JE, Glenn SB, Lehman TJ, Harley JB, Crow MK. Age- and sex-related patterns of serum interferon-alpha activity in lupus families.Arthritis Rheum. 2008;58(7):2113-9.
* Rahman A, Isenberg DA. Systemic lupus erythematosus (Review) N Engl J Med. 2008;358(9):929-39.
* Gladman DD, Urowitz MB, Rahman P, Ibanez D, Tam LS. Accrual of organ damage over time in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2003;30:1955–9.
* Urowitz MG, Ibanez D, SLICC members: Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) inception cohort registry to study risk factors for atherosclerosis: initial report. Arthritis Rheum 2004; 50(suppl 9):S594.
* Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D, et al. Immunosuppressive therapy in lupus. Nephritis: The Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophoosphamide. Arthritis Rheum 2002;46:2121-2131.
* Chan TM, LiFK, Tang CS, et al. Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2000;343:1156-1162.
* Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C, et al. Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis. N Engl J Med 2005;353:2219-2228.
* Contreras G, Pardo V, Leclercq B, et al. Sequential therapies for proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2004;971-980.
* Leandro MJ, Edwards JC, Cambridge G, et al: An open label study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2002; 46:2673-2677.
* Merrill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ, Shanahan JC, et al. Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial. Arthritis Rheum 2010;62(1):222-33.
* Terrier B, Amoura Z, Ravaud P, et al.Safety and efficacy of rituximab in systemic lupus erythematosus: results from 136 patients from the French AutoImmunity and Rituximab registry. Arthritis Rheum. 2010;62(8):2458-66.
* Ramos-Casals M, Diaz-Lagares C, Soto-Cardenas MJ,et al. Rituximab therapy in lupus nephritis: current clinical evidence. Clin Rev Allergy Immunol. 2011;40(3):159-69.
* Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE,et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo- controlled, phase 3 trial.Lancet. 2011;377(9767):721-31.

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר דפנה פארן, [http://www.rambam.org.il/%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%A7%D7%95%D7%AA+%D7%95%D7%9E%D7%A8%D7%A4%D7%90%D7%95%D7%AA/%D7%90%D7%92%D7%A3+%D7%A4%D7%A0%D7%99%D7%9E%D7%99/%D7%A8%D7%99%D7%90%D7%95%D7%9E%D7%98%D7%95%D7%9C%D7%95%D7%92%D7%99%D7%94/default.htm היחידה לראומטולוגיה], [http://www.rambam.org.il/ המרכז הרפואי רמב"ם], [http://www.rheumatology.org.il/ האיגוד הישראלי לראומטולוגיה]}}

[[קטגוריה:אלרגיה ואימונולוגיה]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:האיגוד הישראלי לראומטולוגיה|*, זאבת]]

זאבת אדמנתית מערכתית - Systemic lupus erythematosus

2012-01-23T15:44:33Z

איילת פרדר:

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Butterflyrash.jpg|250px]]
|כיתוב תמונה=פריחה דמוית פרפר, האופיינית לזאבת
|שם עברי=זאבת אדמנתית מערכתית
|שם לועזי=Systemic lupus erythematosus
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|L|93||l|80}}, {{ICD10|M|32||m|30}}
|ICD-9={{ICD9|710.0}}
|MeSH={{MeSH|D008180}}
|יוצר הערך=ד"ר דפנה פארן{{ש}}[[קובץ:Reumatology_(2).jpg]]
|אחראי הערך=
}}

'''זאבת אדמנתית מערכתית''' ('''SLE''';{{כ}} '''Systemic lupus erythematosus'''; '''זא"מ''') היא מחלה דלקתית אוטואימונית הרווחת בכל העולם. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם על ידי הנוגדנים העצמיים והקומפלקסים האימוניים. תיתכן פגיעה במערכת אחת או יותר על כן ההסתמנות הקלינית מגוונת ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכות המעורבות. מהלך המחלה מתאפיין בהפוגות והתלקחויות. אבחון המחלה מבוסס על מכלול ממצאים קליניים ומעבדתיים. הטיפול במחלה מותאם לחומרת המחלה ולמערכות הנגועות ומבוסס על טיפול בתרופות נוגדות [[מלריה]] בכל החולים ותוספת טיפול בקורטיקוסטרואידים ו/או אימונוסופרסיה בהתאם למערכת המעורבת וחומרת המחלה.

==אפידמיולוגיה==

זאבת אדמנתית מערכתית רווחת בכל העולם אך שכיחותה שונה באוכלוסיות שונות. בארה"ב שכיחות המחלה כ-15-50/100000. שיא היארעות המחלה בגיל הפוריות. בגיל זה המחלה שכיחה יותר בנשים ביחס של 9:1 עד 12:1 ואילו בגיל הילדות ובגיל שלאחר הבלות יחס גברים: נשים כ-2-3:1. המחלה שכיחה יותר בקבוצות אתניות שונות, באופן בולט בשחורים ממוצא אפרו-אמריקני בהם השכיחות היא פי שלושה.

==אטיולוגיה==

האטיולוגיה של זאבת אדמנתית מערכתית איננה ידועה אך התפתחות המחלה תלויה במכלול של גורמים גנטיים, הורמוני מין וגורמים סביבתיים התורמים להתפרצות המחלה. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים משני לפעילות יתר של לימפוציטים מסוג B ו-T, הפרעה בפינוי קומפלקסים אימוניים, הפרעה בטולרנטיות, הפרעה בטיפול בתאים אפופטוטיים והפרעה בתפקוד תאי T ותאי NK. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם במספר מנגנונים: התקשרות ישירה של נוגדנים לרקמה, התקשרות ישירה של נוגדנים לממברנות תאים ו/או משני למשקע של קומפלקסים אימוניים ברקמות אשר משפעלים משלים וגורמים לתהליך דלקתי מקומי הרסני.

===נטייה גנטית===

גורמים גנטיים תורמים לפגיעה בטולרנטיות האימונית, מקודדים נוגדנים עצמיים שונים, קשורים בשפעול תאי B, קשורים בפעילות אינטרפרון ועוד.
מדובר במחלה מולטיגנית. נתן למצוא גן בודד האחראי למחלה בפחות מ- 5% מהחולים. חסרים הומוזיגוטיים למרכיבים המוקדמים של משלים C1q, C1r, C1s, C4, C2)) מגבירים את הנטייה למחלה. חסר C4A הוא הגן בתאחיזה ל-HLA אשר תואר בשכיחות הגבוהה ביותר כקשור לזאבת אדמנתית מערכתית.

בשנים האחרונות פורסמו תוצאות של שני Genome Wide Association Studies{{כ}} (GWAS) אשר אתרו וריאנטים גנטיים נוספים המקנים סיכון ללקות בזאבת אדמנתית מערכתית:

[[קובץ:‫טבלהזאבת.jpg|מרכז]]

דרושים מספר רב של גנים כדי להקנות סיכון לחלות במחלה. בקרובי משפחה של חולים יש שכיחות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית. בתאומים זהים המתאם הוא 24-58%.

===הורמוני מין===

להורמוני מין ככל הנראה תרומה חשובה בהתפרצות המחלה לנוכח ההבדל הגדול בשכיחות בין נשים לגברים בגיל הפוריות. בחולים הלוקים בזאבת אדמנתית מערכתית הודגמו רמות נמוכות יותר של אנדרוגנים ורמות גבוהות יותר של אסטרוגן ופרולקטין. בנוסף נצפתה הפרעה במטבוליזם של הורמוני מין בלוקים במחלה, עם עליה בהידרוקסילציה של טסטוסטרון לאסטרדיול ועליה בהידרוקסילציה של אסטרדיול לאסטרון בגברים ובנשים. שימוש בגלולות למניעת הריון המכילות אסטרוגן וטיפול הורמונלי חליפי לאחר הבלות נקשרו בהיארעות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית.

;גורמים סביבתיים
* [[עישון]] סיגריות דווח בחלק מהעבודות כמגביר את הסיכון ללקות במחלה.
* חשיפה לקרני UV עלולה להוביל להתלקחות זאבת אדמנתית מערכתית העלולה להתבטא בפריחות, חום והסתמנות סיסטמית.
* זיהומים וירליים, ובמיוחד זיהום ב- EBV תואר כיכול לתרום להתפרצות המחלה.

==קליניקה==

ההסתמנות הקלינית בזאבת אדמנתית מערכתית מגוונת מאד ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכת או המערכות המעורבות בתהליך הדלקתי. מבחינה קונסטיטוציולנית הביטויים אינם ספציפיים אך שכיחים ביותר כולל: עייפות בולטת, חום וירידה במשקל. חשוב לציין שהעייפות בזאבת אדמנתית מערכתית הינה תסמין בולט ושכיח ולעיתים קרובות מהווה הביטוי הראשון להתלקחות המחלה. מדובר בעייפות שאיננה מוטבת לאחר שינה.

המעורבות המערכתית עלולה לפגוע באחת או יותר מהמערכות הבאות:
* עור
* מפרקים
* קרומים (פלאורה, פריקרד, פריטוניאום)
* כליות
* מערכת הנשימה
* מערכת הלב וכלי הדם
* מערכת המטולוגית
* מערכת העצבים המרכזית , ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית

===עור===

ניתן לחלק את ההסתמנות בעור לצורה חדה, תת-חדה וכרונית.

* '''פריחה חדה (Acute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחת Malar rash{{כ}} (Butterfly rash)- המערבת לחיים וגשר אף, ללא מעורבות קפלים נאזולביאלים. מדובר בפריחה אדומה, מורמת, החולפת בתקופות של הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה פוטוסנסטיבית העלולה להופיע בכל אזור חשוף לשמש. הפריחה מופיעה בעת מחלה פעילה וחולפת באת הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה שלפוחיתית (Bullous lupus erytjematosus) - איננה מותירה צלקת

* '''פריחה תת חדה (Subacute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחה פסוריאטיפורמית - פריחה דמוית [[ספחת]] המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.
* פריחה אנולרית - פריחה דמוית טבעות המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.

* '''פריחה כרונית (Discoid lupus erythematosus / Chronic cutaneous lupus erythematosus )'''
** זאבת דיסקואיד (DLE) היא מחלה דלקתית של העור היכולה להופיע כמחלה נפרדת או כאחד הביטויים של זאבת אדמנתית מערכתית .הנגעים העוריים שטוחים או מעט מורמים, בצבע אדמדם, עם גבול ברור והיפרפיגמנטרי, מלווה בקשקשת. עם הזמן הנגעים נעשים עגולים ודמויי מטבע, עם מרכז שטוח, מצולק והיפופיגמנטרי. הנגעים מופיעים בדרך כלל באזורים חשופים לשמש אך גם באזורים לא חשופים, בעיקר על הקרקפת. נגעים בקרקפת עלולים להוביל להצטלקות ואובדן שיער בלתי הפיך באזור הנגוע. זאבת דיסקואיד מתפתחת ב-15-30% מחולי זאבת אדמנתית מערכתית ויכולה להיות הביטוי הראשון למחלה ב-5-10% מהחולים. זאבת דיסקואיד בדרך כלל מופיעה בגיל 40-20, פוגעת בשני המינים ביחס נשים:גברים 1:3 והינה פי 7 פחות שכיחה מזאבת אדמנתית מערכתית.

יתכנו ביטויים עוריים נוספים שכיחים יחסית, אך אינם ספציפיים למחלה כולל: נשירת שיער דיפוזית בעת התלקחות החולפת בעת רגיעה, כיבים בחלל הפה והאף שלרוב אינם כואבים, תהליך דלקתי של השומן התת- עורי (פניקוליטיס), וסקוליטיס עורית, ליבדו רטיקולריס (פריחה דמוית רשת בגוון סגלגל, לרוב בגפיים).

===מפרקים===

דלקת מפרקים (ארתריטיס) הינה ההסתמנות השכיחה ביותר בזאבת אדמנתית מערכתית ומופיעה ב-95-35% מהחולים במהלך מחלתם. תיתכן גם טנוסינוביטיס. עם זאת הארתריטיס לרוב קלה ואיננה ארוסיבית. הנוזל הסינוביאלי דלקתי בצורה קלה. לעיתים רחוקות תיתכן מעורבות מפרקית המובילה לדפורמציה בידיים הקרויה Jaccoud arthropathy המופיעה ב- 3-43% מחולי זאבת אדמנתית מערכתית. הדפורמציה נובעת מסובלוקסציה של המפרקים בין עצם המסרק לגליל המקורב ( metacarpo-phalangeal joints) בידיים, ללא עדות לארוסיות בצילומי רנטגן. הסתמנות זו נובעת ממעורבות דלקתית של רקמות רכות וגידים ולא מארוסיות.

===קרומים===

* פלאוריטיס: תהליך דלקתי של קרום הריאה מופיע ב-30-60% מהחולים.
* פריקרדיטיס: תהליך דלקתי של קרום הלב מופיע ב- 20-30% מהחולים.
* פריטוניטיס: מופיע בשיעור נמוך של חולים.

===כליות===

מעורבות כיליתית בזאבת אדמנתית מערכתית שכיחה ומופיעה ב-30-65% מהלוקים במחלה. מעורבות זו מופיעה כהסתמנות ראשונה של המחלה רק ב-3-6% מהמקרים. הנפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית מתאפיינת בתהליך דלקתי גלומרולי וטובולואינטרסטיציאלי המתווך על יד קומפלקסים אימוניים ומוביל לאי-ספיקת כליות בעד 30% מהחולים הלוקים בנפריטיס. קומפלקסים אימוניים השוקעים במסנגיום או בסוב-אנדותל מגייסים תאי דלקת ומשלים ומשפעלים משלים. התהליך הדלקתי המקומי מוגבר ע"י יצור מקומי בכיליה של מרכיבי משלים, ציטוקינים וכמוקינים.

לצורך אבחון נפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית נדרשים לפחות אחד מהממצאים הבאים:
# הפרשת חלבון בשתן של 500 מ"ג או יותר ביממה, או ממצא של חלבון +3 או יותר בבדיקת dipstick.
# גלילים בשתן: גלילי כדוריות אדומות, גלילים גרנולרים או גלילים מעורבים.
# המטוריה (>5 RBC/ high power field)
# לויקוציטוריה (>5 WBC/high power field)

;סיווג נפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית
מקובל לסווג ולדרג את התהליך הדלקתי בנפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית על פי הסיווג של ארגון הבריאות העולמי המתייחס לשינויים ההיסטולגיים בגלומרולי. סיווג זה עבר עדכון בשנת 2003 . מטרת העדכון האחרון היתה לשים דגש על ממצאים בעלי חשיבות קלינית תוך יישום הגדרות סטנדרטיות שיאפשרו אחידות ושיתוף פעולה בין מרכזים שונים.

סיווג זה כולל 6 קבוצות היסטולוגיות:
* Class I{{כ}} (Minimal mesangial)
* Class II{{כ}} (Mesangial proliferative)

סיווגים אלו מעידים על תהליך דלקתי קל עם משקע של קומפלקסים אימוניים במסנגיום. בצורות אלה המחלה לרוב אינה מתקדמת ואינה מובילה לאי-ספיקת כליות ועל כן לרוב לא דורשת טיפול אימונוסופרסיבי.

* Class III{{כ}} (Focal lupus nephritis)
* Class IV{{כ}} (Diffuse lupus nephritis)

סיווגים אלה מעידים על שינויים פרוליפרטיביים אנדוקפילריים עם משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אנדותליאליים. צורה זו של גלומרולונפריטיס בעלת פרוגנוזה פחות טובה. ללא טיפול המחלה פרוגרסיבית ומתקדמת לאי ספיקת כליות ועל כן דרוש טיפול אימונוסופרסיבי אינטנסיבי. מבחינה קלינית צורה זו מתבטאת בפרוטאינוריה, משקע שתן נפריטי ו[[יתר לחץ דם]].

* Class V{{כ}} (Membranous)

סיווג זה מעיד על משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אפיתליאליים. מבחינה קלינית מחלה זו מתבטאת בפרוטאינוריה עם תסמונת נפרוטית ואילו התפקוד הכיליתי לרוב שמור.

* Class VI{{כ}} (Advanced sclerosing lupus nephritis)

סיווג זה מעיד על סקלרוזיס של 90% או יותר מהגלומרולי, ללא מחלה דלקתית פעילה. בצורה זו מדובר בהצטלקות בלתי הפיכה המתבטאת באי-ספיקת כליות ואינה מגיבה לטיפול אימונוסופרסיבי.

בנוסף לדירוג ההיסטולוגי ל-6 הקבוצות נהוג לדרג בכל קבוצה את מידת הפעילות הדלקתית (Activity index) ומידת השינויים הכרוניים (Chronicity index).

===מערכת הנשימה===

* פלאוריטיס מופיעה ב- 30-60% מהחולים. פנאומוניטיס חדה מופיעה ב-1.4-4% מחולי זא"מ בלבד ומתבטאת בקוצר נשימה, שעול, חום, כאב פלויריטי ולעיתים המופטיזיס. בצילום חזה נראים תסנינים דיפוזיים, בולט ביותר בבסיסים. לעיתים קרובות התמונה דומה לדלקת ראות זיהומית.
* דמם אלבואולרי הוא הסתמנות נדירה הפוגעת בפחות מ- 2% מחולי זא"מ. ההסתמנות דומה לזו של פנאומוניטיס חדה אך המהלך דוהר ומוביל לאי ספיקה נשימתית. התמותה במצב זה גבוהה ומגיעה לכדי 70-90%.
* מחלת ראות אינטרסטיציאלית איננה שכיחה בזא"מ ופוגעת ב- 3-8% מהחולים. ההסתמנות הקלינית מתפתחת בהדרגה עם שעול כרוני יבש, קוצר נשימה במאמץ וכאב פלוירטי.
* תסחיף ריאתי בזא"מ - יש לחשוד בכך בכל חולה זא"מ עם הסתמנות של כאב פלויריטי וקוצר נשימה, במיוחד בנוכחות נוגדני אנטיפוספוליפיד. אירועים תרומבואמבולים מופיעים ב-30-40% מחולי זא"מ בהם יש נוגדני אנטיפוספוליפיד.
* [[יתר ל"ד ריאתי]] קשה נדיר בזא"מ אך יתר ל"ד ריאתי קל מופיע ב- 5-14% מחולי זא"מ.
* Shrinking lung syndrome- היא תסמונת נדירה של זא"מ הנובעת מהפרעה בתפקוד הסרעפת ומתבטאת בקוצר נשימה, כאב פלויריטי ונפחי ריאה ירודים, עם תמונה רסטריקטיבית בתפקודי ראות.

===מערכת הלב וכלי הדם===

תיתכן מעורבות כל מבני הלב:
* [[פריקרדיטיס]] היא ההסתמנות הלבבית השכיחה ביותר- מופיע ב- 20-30% מהחולים
* [[מיוקרדיטיס]] - מופיעה ב-9% מהחולים
* [[אנדוקרדיטיס]] (endocarditis (Libman Sacks- שכיחות אנדוקרדיטיס בזא"מ מערכתית איננה ידועה. מרבית האוושות הנשמעות אינן קשורות במחלה מסתמית משמעותית. וגטציות שאינן על רקע זהום בקטריאלי כפי שתואר ע"י Libmanו-Sacks נראים ב-15-60% מהניתוחים לאחר המוות.
* מחלת לב כלילית מופיעה ב- 8-10% מהחולים. בנשים בגיל 35-44 הלוקות בזא"מ יש סיכוי פי 50 ללקות באוטם שריר הלב לעומת נשים בריאות באותה קבוצת גיל. גורמי הסיכון הקרדיווסקולרים המסורתייים כולל: יתר ל"ד; דיסליפידמיה; סכרת ומשקל יתר שכיחים יותר בזא"מ אך אינם מסבירים באופן מלא את הסיכון המוגבר לטרשת עורקים. ככל הנראה למחלה הדלקתית הכרונית , לנוגדני אנטיפוספוליפיד ולנוגדנים כנגד תאי אנדותל תרומה חשובה בסיכון מוגבר זה.

===מערכת המטולוגית===

;תיתכן פגיעה בשורה אחת או יותר
* בשורה האדומה האנמיה האופיינית היא אנמיה המוליטית קומבס חיובית. עם זאת חשוב לזכור שיתכנו סיבות רבות אחרות לאנמיה בזא"מ כולל: אנמיה של מחלה כרונית; אנמיה משנית לאי ספיקת כליות; אנמיה של חסר ברזל; אנמיה משנית לתרופות המדכאות את מח העצם ועוד. על כן, לעיתים קרובות מדובר באנמיה משולבת.
* בשורה הלבנה תיתן לויקיפניה ו/ או לימפופניה משנית למחלה פעילה .עם זאת יתכנו סיבות נוספות ללויקופניה או לימפופניה כולל דיכוי מח עצם משני לתרופות ו/או זיהום.
* תרומבוציטופניה עלולה להיות ביטוי לזא"מ פעילה. נוגדנים כנגד הטסיות שכיחים בזא"מ אך לא תמיד מלווים בתרומבוציטופניה. תיתכן תרומבוציטופניה כרונית, יציבה סביב 50000 ללא עדות להתלקחות המחלה.

===מערכת העצבים המרכזית, ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית===

(Neuropsychiatric SLE- NPSLE)

בזא"מ תיתכן מעורבות מערכת העצבים המרכזית או ההיקפית ו/או מעורבות נוירופסיכיאטרית. ההסתמנויות הנוירולוגיות והפסיכיאטריות כוללות מגוון רחב של תסמונות כגון: מנינגיטיס אספטית; אירוע מוחי; פרכוסים; מונונוירופתיה; פולינוירופתיה; מצב בלבולי חריף, ירידה קוגניטיבית; דיכאון; פסיכוזה ועוד.

==אבחנה==

האבחנה של זא"מ מבוססת על מכלול של תסמינים קליניים וממצאי מעבדה העלולים להופיע בעת ובעונה אחת או באופן מצטבר לאורך תקופת המעקב. הקריטריונים לסיווג זא"מ (Classification criteria) נועדו לצרכי מחקר אך בדומה למצבים אחרים בראומטולוגיה אנו נשענים על קריטריונים אלה גם בעבודה הקלינית.

;לצרכי סיווג של זא"מ דרושים 4 קריטריונים מתוך 11:
* פריחת פרפר - פריחה אריתמטוטית על הלחיים וגשר האף, ללא מעורבות הקפל הנזולביאלי
* פריחת דיסקואיד לופוס - פריחה אריתמטוטית מורמת עם קשקשת, אטרופיה והצטלקות
* פריחה בעקבות חשיפה לשמש - פריחה בעקבות חשיפה לשמש
* כיבים בפה או ברירית האף - לרוב לא כואבים
* [[דלקת מפרקים]] - לא ארוסיבית, מערבת לפחות 2 מפרקים
* דלקת בקרום הלב או בקרום הריאה
* דלקת בכליות - פרוטאינוריה של 500 מ"ג ליממה או יותר או גלילי תאים
* פגיעה במערכת העצבים המרכזית - פרכוסים או פסיכוזה
* [[אנמיה המוליטית]] או [[לויקופניה]] </mm34000, או לימפופניה <1500/mm3 או תרומבוציטופניה < 100000/mm3
* anti ds-DNA antibody או anti-Smith antibody (= anti-Sm) או antiphospholipid antibody
* ANA) Antinuclear antibody) חיובי

;ממצאי מעבדה נוספים:
ניתן למצוא בחולי זא"מ מכלול נוגדנים עצמיים עם רגישות וסגוליות שונה והקשרים קליניים שונים:
* anti dsDNA מופיע ב-50-60% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליתית. תנודות בטיטר הנוגדנים משמש ככלי למעקב אחר פעילות המחלה.
* anti-ssDNA- מופיע ב-60-70% מהחולים אך איננו ספציפי ולא בשימוש.
* anti-histone antibodies מופיע ב-70% מהחולים ובלמעלה מ-90% מהחולים עם drug induced LE
* anti-Ro antibodies{{כ}} ( = anti-SSA) מופיע ב-30% מהחולים . נקשר לneonatal lupus ו- subacute cutaneous lupus.
* anti-La antibodies{{כ}} ( = anti-SSB) מופיע ב- 15 % מהחולים. נקשר לneonatal lupus ו- subacute cutaneous lupus.
* anti-Sm antibodies מופיע ב-30% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליה ומערכת העצבים המרכזית
* anti-RNP מופיע ב-10% מהחולים, איננו ספציפי לזא"מ ומופיע בשכיחות גבוהה ב-Mixed Connective Tissue Disease
* Antiphospholipid antibodies (כולל: anticardiolipin ,anti-2 glycoprotein I ,lupus anticoagulant) – מופיע ב-30-40% מהחולים ונקשר באירועים תרומבוטיים והפלות חוזרות.

==טיפול==

הטיפול בזא"מ מהווה אתגר. מטרות הטיפול כוללות: שליטה טובה בפעילות המחלה הדלקתית ומניעת נזק לרקמות והאיברים השונים משנית למחלה הפעילה ובנוסף, מניעת נזק מצטבר ובלתי הפיך מהתרופות הכוללות לעיתים קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים וטיפולים אימונסופרסיביים.

===טיפול לא-תרופתי===

לנוכח שיעור גבוה של נזק בלתי הפיך המצטבר בחולים הלוקים בזא"מ יש להקפיד על רפואה מונעת כמרכיב טיפול חשוב ביותר. רפואה מונעת זו כוללת:
* הימנעות מחשיפה לשמש
* הפסקת [[עישון]]

טיפול פעיל בגורמי סיכון קרדיווסקולרים כולל: ירידה במשקל; איזון לחץ דם מיטבי; איזון סכרת וטיפול אינטנסיבי בדיסליפידמיה עם ערכי מטרה של LDL cholesterol של 100 ומטה.

===טיפול תרופתי===

בחירת הטיפול מבוססת על חומרת המחלה והמערכות המעורבות:
;טפול בתרופה ממשפחת ה-Antimalarial drugs
Plaquenil{{כ}} (hydroxycholoroquine) היא התרופה נוגדת מלריה הנמצאת בשימוש הרחב ביותר בזא"מ. טיפול זה מקובל כטיפול בסיסי המומלץ בכל חולה זא"מ באופן קבוע. המלצה זו מבוססת על עבודות רבות המדגימות כי לתרופות אלו מספר יתרונות חשובים. הן יעילות מאד לטיפול בעייפות האופיינית לחולי זא"מ; דלקת המפרקים; ההסתמנויות העוריות; נשירת השיער. בנוסף ליעילות זו, הן בעלות אפקט "מייצב" מחלה ומונע התלקחויות. בעבודות בהן נעשה ניסיון להפסיק טיפול בפלקווניל לאחר שהושגה הפוגה הסיכוי להתלקחות היה פי 2.5 בהשוואה לחולים שהמשיכו טיפול קבוע בפלקווניל בעת הפוגה. הסיכון להתלקחות קשה היה פי 6 בחולים שלא נטלו פלקווניל. בנוסף, נמצא כי הפלווקניל בעלת השפעה אנטי-אגרגנטית מתונה ואף מפחיתה באופן מתון רמות כולסטרול וכך מסייעת במניעת טרשת העורקים המואצת השכיחה בחולי זא"מ.
;NSAIDs
תרופות נוגדות דלקת לא סטרויאדליות יעילות לטיפול בארתרלגיה/ארתריטיס ובפלויריטיס או פריקרדיטיס קלים.
;קורטיקוסטרואידים
יעילים לטיפול בכל ההסתמנויות של זא"מ הנובעות מתהליך דלקתי פעיל אך יש להימנע מטיפול זה בהסתמנויות קלות כגון ארתרלגיה / ארתריטיס ותפרחות שונות. נתן להסתפק במינונים מתונים של 20-30 מ"ג ליום במקרים של פלויריטיס או פריקרדיטיס. ואילו במצבים של אנמיה המולטית קשה, תרומבוציטופניה משמעותית או נפריטיס לרוב נדרשים מינונים גדולים יותר של 1 מ"ג/ק"ג ליום בעת ההתפרצות עם ירידה הדרגתית במינונים בהתאם לתגובה לטיפול. מינונים גדולים, במתן תוך ורידי בפולס (במינונים של 500-1000 מ"ג ליום למשך 3 ימים ברציפות) מקובלים במצבים של נפריטיס קשה או מעורבות מערכת עצבים מרכזית קשה.
;טיפולים אימונוסופרסיביים
נמצאים בשימוש בנפריטיס פעילה ובמקרים בהם נדרש steroid sparing agent כדי להפחית צריכה של מינונים גדולים של קורטיקוסטרואידים ולשמר הפוגה שהושגה.
;הטפולים האימונוסופרסיביים העומדים לרשותנו כוללים:
* Methotrexate - במינונים של 7.5 עד 25 מ"ג פעם בשבוע: בשימוש בעיקר לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק.
* Azathioprine - ניתן במינון של 2.5- 1.5 מ"ג / ק"ג: בשימוש לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק, כ-steroid sparing agent במצבים בהם נדרשו סטרואידים כדי להשיג הפוגה, וכן כטיפול אחזקה בלופוס נפריטיס לאחר שהושגה הפוגה.
* Mycophenolate Mofetil{{כ}} (Cellecpt) - ניתן לרוב במינון של 2-3 ג"ר ליום לטיפול בלופוס נפריטיס (Class III, IV, V) לצורך אינדוקציה של הפוגה וכן לצורך אחזקת הפוגה.
* Cyclophosphamide - בשימוש ללופוס נפריטיס ולמעורבות מערכות חיוניות כגון מעורבות דלקתית של מערכת העצבים המרכזית, פנאומיטיס כרונית. קיימים שני פרוטוקולים לטיפול בציקלופסופאמיד בחולים הלוקים בנפריטיס:
*# פרוטוקול ה-NIH (high dose :(במינון של 500-1000 מ"ג/מ2 שטח גוף, אחת לחודש במשך חצי שנה ובהמשך אחת ל- 3 חודשים למשך לפחות שנה לאחר שהושגה הפוגה.
*# פרוטוקול ה-Eurolupus{{כ}} (low dose): במינון של 500 מ"ג אחת לשבועיים, סה"כ 6 עירויים ובהמשך אחזקה בעזרת אזאתיופרין או מיקופנולאט מופטיל סה"כ כ- 3-5 שנים של טיפול.
;Cyclosporine
בשימוש ללופוס נפריטיס, בעיקר ל- Class V . לרוב תרופה זו איננה בשימוש בשל תופעות הלוואי ולנוכח אפשרויות הטיפול החלופיות הקיימות.

===טיפולים נוספים===

IVIg - בשימוש לטיפול במצבים של תרומבוציטופניה או אנמיה המוליטית קשה במינונים של 2 ג"ר/ק"ג אחת לחודש. טיפול זה לרוב מהווה "גישור" עד להשגת שפור ע"י שימוש בתרופה אימונוסופרסיבית.
Thalidomide - בשימוש לטיפול בהסתמנות עורית קשה כגון Discoid LE כאשר זו עמידה
לטיפול בתרופות נוגדות מלריה / methotrexate/ azathioprine .

===תרופות חדשות===

;Rituxumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD20 המצוי על תאי B אשר גורמת לסילוק תאי B לתקופה של 6-9 חודשים. יעילותה ב-SLE הודגמה בסדרות של חולי זא"מ אשר לקו בהתסמנויות קשות ועמידות לטיפולים המקובלים כגון: ציטופניות קשות; לופוס נפריטיס; מעורבות CNS עם תוצאות טובות. אך, במחקרים גדולים, מבוקרים, כפולי סמויות יעילות התכשיר לא הוכחה בזא"מ ועל כן התרופה איננה רשומה לאינדיקציה זו. פורסמו 2 מחקרים מבוקרים: האחת לטיפול בזא"מ ללא מעורבות כיליה או CNS והשניה בחולי זא"מ עם נפריטיס קשה. בשני המחקרים זרוע האינבו כללה טיפול יעיל (במחקר הראשון קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים ובמחקר השני סלספט): כך שלא ניתן היה להדגים יעילות הטיפול בריתוקסימאב בחולים אלה.

;Belimumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד ציטוקין ה-BLyS{{כ}} (B Lymphocyte Stimulating protein). ציטוקין זה אחראי על פרוליפרציה ודיפרנציאציה של תאי B. תכשיר זה אינו גורם לסילוק תאי B. תרופה זו נבדקה והוכחה כיעילה בחולי זא"מ הלוקים במחלה מתונה עד קשה, אך ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית. היא אושרה ע"י ה-FDA ורשומה היום בשם [[Benlysta]] לטפול בזא"מ בחומרה בינונית עד קשה, ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית.

;Epratuzumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD22 המצוי על תאי B. תכשיר זה גורם לירידה במספר ובתפקוד תאי B אך אינו גורם לסילוק התאים. התרופה נבדקה במחקר גדול, פאזה II בחולים עם זא"מ בינונית עד קשה עם תוצאות טובות וכעת מתנהל מחקר פאזה III, בינלאומי, רב מרכזי.

==פרוגנוזה==

בעשורים האחרונים חל שינוי מהותי בפרוגנוזה של חולי זא"מ. שיעורי השרידות עלו בחמש העשורים האחרונים מפחות מ-50% ב-5 שנים (בשנת 1955) ללמעלה מ- 80% ב- 20 שנה (בעשור האחרון). עם זאת עדיין שיעור התמותה בקרב חולי זא"מ הוא פי 3-5 מזו של אוכלוסיה בריאה. התמותה בעבר נבעה בעיקר מהמחלה הפעילה ומזיהומים אך עם השיפור המשמעותי בטיפול במחלה הפעילה והאבחון המוקדם אנו עדים לשרידות גבוהה יותר ולתמותה מאוחרת מסיבוכי הטיפול ונזק בלתי הפיך.

'''נזק בלתי הפיך''': בשנים האחרונות הושם דגש מיוחד על מניעת נזק בלתי הפיך מהמחלה ומהטיפולים התרופתיים. הורכב דירוג לנזק בלתי הפיך (damage) הקרוי SLICC/ACR damage index אשר מדרג את הנזק הבלתי הפיך באיברים שונים כגון: קטרקט משנית לטפול ממושך בסטרואידים, AVN, אי ספיקת כליות סופנית, מחלת לב איסכמית, אי ספיקה שחלתית ועוד.

'''טרשת עורקים מואצת''': טרשת העורקים המואצת מתפתחת בכ-8-10% מחולי זא"מ ופוגעת גם בנשים צעירות. בעבודה אחת נמצא ששיעור אוטם שריר הלב בנשים בגיל 35-44 הינו פי 50 מהיארעות אוטם שריר הלב באוכלוסיית נשים בריאה באותו גיל. בשנים האחרונות בוצעו מחקרים רבים שחקרו את הסיבות לשיעור יתר של טרשת עורקים. מקובל היום לחשוב שחוברים יחד מספר גורמים לכך: שכיחות יתר של גורמי סיכון קרדיווסקולרים מסורתיים בקרב חולים הלוקים בזא"מ כולל: משקל יתר, יתר ל"ד, סכרת ודיסליפדמיה וכן גורמים הנובעים מהמחלה הדלקתית עצמה המובילים לנזק אנדותליאלי וטרשת עורקים מואצת.

סמנים לפרוגנוזה פחות טובה: אי-ספיקת כליות, תסמונת נפרוטית, תרומבוציטופניה, מוצא אפרו-אמריקני, מצב סוציו-אקונומי נמוך.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

* Hahn BH. An overview of the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. In: Wallace DJ, Hahn BH, editors. Dubois' lupus erythematosus. Baltimore:Williams & Wilkins; 2002 p. 69-75.
* Davisdon A, Arnow C. Pathogenesis and treatment of systemic lupus erythematosus nephritis.Curr Opin Rheumatol 2006;18:468-475.
* Genome-wide association scan in women with systemic lupus erythematosus identifies susceptibility variants in ITGAM, PXK, KIAA1542 and other loci. Nat Genet; 2008 40(2):204-10.
* Niewold TB, Adler JE, Glenn SB, Lehman TJ, Harley JB, Crow MK. Age- and sex-related patterns of serum interferon-alpha activity in lupus families.Arthritis Rheum. 2008;58(7):2113-9.
* Rahman A, Isenberg DA. Systemic lupus erythematosus (Review) N Engl J Med. 2008;358(9):929-39.
* Gladman DD, Urowitz MB, Rahman P, Ibanez D, Tam LS. Accrual of organ damage over time in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2003;30:1955–9.
* Urowitz MG, Ibanez D, SLICC members: Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) inception cohort registry to study risk factors for atherosclerosis: initial report. Arthritis Rheum 2004; 50(suppl 9):S594.
* Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D, et al. Immunosuppressive therapy in lupus. Nephritis: The Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophoosphamide. Arthritis Rheum 2002;46:2121-2131.
* Chan TM, LiFK, Tang CS, et al. Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2000;343:1156-1162.
* Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C, et al. Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis. N Engl J Med 2005;353:2219-2228.
* Contreras G, Pardo V, Leclercq B, et al. Sequential therapies for proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2004;971-980.
* Leandro MJ, Edwards JC, Cambridge G, et al: An open label study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2002; 46:2673-2677.
* Merrill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ, Shanahan JC, et al. Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial. Arthritis Rheum 2010;62(1):222-33.
* Terrier B, Amoura Z, Ravaud P, et al.Safety and efficacy of rituximab in systemic lupus erythematosus: results from 136 patients from the French AutoImmunity and Rituximab registry. Arthritis Rheum. 2010;62(8):2458-66.
* Ramos-Casals M, Diaz-Lagares C, Soto-Cardenas MJ,et al. Rituximab therapy in lupus nephritis: current clinical evidence. Clin Rev Allergy Immunol. 2011;40(3):159-69.
* Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE,et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo- controlled, phase 3 trial.Lancet. 2011;377(9767):721-31.

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר דפנה פארן, [http://www.rambam.org.il/%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%A7%D7%95%D7%AA+%D7%95%D7%9E%D7%A8%D7%A4%D7%90%D7%95%D7%AA/%D7%90%D7%92%D7%A3+%D7%A4%D7%A0%D7%99%D7%9E%D7%99/%D7%A8%D7%99%D7%90%D7%95%D7%9E%D7%98%D7%95%D7%9C%D7%95%D7%92%D7%99%D7%94/default.htm היחידה לראומטולוגיה], [http://www.rambam.org.il/ המרכז הרפואי רמב"ם], [http://www.rheumatology.org.il/ האיגוד הישראלי לראומטולוגיה]}}

[[קטגוריה:אלרגיה ואימונולוגיה]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:האיגוד הישראלי לראומטולוגיה|*, זאבת]]

זאבת אדמנתית מערכתית - Systemic lupus erythematosus

2012-01-23T15:42:10Z

איילת פרדר:

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Butterflyrash.jpg|250px]]
|כיתוב תמונה=פריחה דמוית פרפר, האופיינית לזאבת
|שם עברי=זאבת אדמנתית מערכתית
|שם לועזי=Systemic lupus erythematosus
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|L|93||l|80}}, {{ICD10|M|32||m|30}}
|ICD-9={{ICD9|710.0}}
|MeSH={{MeSH|D008180}}
|יוצר הערך=ד"ר דפנה פארן{{ש}}[[קובץ:Reumatology_(2).jpg]]
|אחראי הערך=
}}

'''זאבת אדמנתית מערכתית''' ('''SLE''';{{כ}} '''Systemic lupus erythematosus'''; '''זא"מ''') היא מחלה דלקתית אוטואימונית הרווחת בכל העולם. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם על ידי הנוגדנים העצמיים והקומפלקסים האימוניים. תיתכן פגיעה במערכת אחת או יותר על כן ההסתמנות הקלינית מגוונת ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכות המעורבות. מהלך המחלה מתאפיין בהפוגות והתלקחויות. אבחון המחלה מבוסס על מכלול ממצאים קליניים ומעבדתיים. הטיפול במחלה מותאם לחומרת המחלה ולמערכות הנגועות ומבוסס על טיפול בתרופות נוגדות [[מלריה]] בכל החולים ותוספת טיפול בקורטיקוסטרואידים ו/או אימונוסופרסיה בהתאם למערכת המעורבת וחומרת המחלה.

==אפידמיולוגיה==

זאבת אדמנתית מערכתית רווחת בכל העולם אך שכיחותה שונה באוכלוסיות שונות. בארה"ב שכיחות המחלה כ-15-50/100000. שיא היארעות המחלה בגיל הפוריות. בגיל זה המחלה שכיחה יותר בנשים ביחס של 9:1 עד 12:1 ואילו בגיל הילדות ובגיל שלאחר הבלות יחס גברים: נשים כ-2-3:1. המחלה שכיחה יותר בקבוצות אתניות שונות, באופן בולט בשחורים ממוצא אפרו-אמריקני בהם השכיחות היא פי שלושה.

==אטיולוגיה==

האטיולוגיה של זאבת אדמנתית מערכתית איננה ידועה אך התפתחות המחלה תלויה במכלול של גורמים גנטיים, הורמוני מין וגורמים סביבתיים התורמים להתפרצות המחלה. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים משני לפעילות יתר של לימפוציטים מסוג B ו-T, הפרעה בפינוי קומפלקסים אימוניים, הפרעה בטולרנטיות, הפרעה בטיפול בתאים אפופטוטיים והפרעה בתפקוד תאי T ותאי NK. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם במספר מנגנונים: התקשרות ישירה של נוגדנים לרקמה, התקשרות ישירה של נוגדנים לממברנות תאים ו/או משני למשקע של קומפלקסים אימוניים ברקמות אשר משפעלים משלים וגורמים לתהליך דלקתי מקומי הרסני.

===נטייה גנטית===

גורמים גנטיים תורמים לפגיעה בטולרנטיות האימונית, מקודדים נוגדנים עצמיים שונים, קשורים בשפעול תאי B, קשורים בפעילות אינטרפרון ועוד.
מדובר במחלה מולטיגנית. נתן למצוא גן בודד האחראי למחלה בפחות מ- 5% מהחולים. חסרים הומוזיגוטיים למרכיבים המוקדמים של משלים C1q, C1r, C1s, C4, C2)) מגבירים את הנטייה למחלה. חסר C4A הוא הגן בתאחיזה ל-HLA אשר תואר בשכיחות הגבוהה ביותר כקשור לזאבת אדמנתית מערכתית.

בשנים האחרונות פורסמו תוצאות של שני Genome Wide Association Studies{{כ}} (GWAS) אשר אתרו וריאנטים גנטיים נוספים המקנים סיכון ללקות בזאבת אדמנתית מערכתית:

[[קובץ:‫טבלהזאבת.jpg|מרכז]]

דרושים מספר רב של גנים כדי להקנות סיכון לחלות במחלה. בקרובי משפחה של חולים יש שכיחות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית. בתאומים זהים המתאם הוא 24-58%.

===הורמוני מין===

להורמוני מין ככל הנראה תרומה חשובה בהתפרצות המחלה לנוכח ההבדל הגדול בשכיחות בין נשים לגברים בגיל הפוריות. בחולים הלוקים בזאבת אדמנתית מערכתית הודגמו רמות נמוכות יותר של אנדרוגנים ורמות גבוהות יותר של אסטרוגן ופרולקטין. בנוסף נצפתה הפרעה במטבוליזם של הורמוני מין בלוקים במחלה, עם עליה בהידרוקסילציה של טסטוסטרון לאסטרדיול ועליה בהידרוקסילציה של אסטרדיול לאסטרון בגברים ובנשים. שימוש בגלולות למניעת הריון המכילות אסטרוגן וטיפול הורמונלי חליפי לאחר הבלות נקשרו בהיארעות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית.

;גורמים סביבתיים
* [[עישון]] סיגריות דווח בחלק מהעבודות כמגביר את הסיכון ללקות במחלה.
* חשיפה לקרני UV עלולה להוביל להתלקחות זאבת אדמנתית מערכתית העלולה להתבטא בפריחות, חום והסתמנות סיסטמית.
* זיהומים וירליים, ובמיוחד זיהום ב- EBV תואר כיכול לתרום להתפרצות המחלה.

==קליניקה==

ההסתמנות הקלינית בזאבת אדמנתית מערכתית מגוונת מאד ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכת או המערכות המעורבות בתהליך הדלקתי. מבחינה קונסטיטוציולנית הביטויים אינם ספציפיים אך שכיחים ביותר כולל: עייפות בולטת, חום וירידה במשקל. חשוב לציין שהעייפות בזאבת אדמנתית מערכתית הינה תסמין בולט ושכיח ולעיתים קרובות מהווה הביטוי הראשון להתלקחות המחלה. מדובר בעייפות שאיננה מוטבת לאחר שינה.

המעורבות המערכתית עלולה לפגוע באחת או יותר מהמערכות הבאות:
* עור
* מפרקים
* קרומים (פלאורה, פריקרד, פריטוניאום)
* כליות
* מערכת הנשימה
* מערכת הלב וכלי הדם
* מערכת המטולוגית
* מערכת העצבים המרכזית , ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית

===עור===

ניתן לחלק את ההסתמנות בעור לצורה חדה, תת-חדה וכרונית.

* '''פריחה חדה (Acute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחת Malar rash{{כ}} (Butterfly rash)- המערבת לחיים וגשר אף, ללא מעורבות קפלים נאזולביאלים. מדובר בפריחה אדומה, מורמת, החולפת בתקופות של הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה פוטוסנסטיבית העלולה להופיע בכל אזור חשוף לשמש. הפריחה מופיעה בעת מחלה פעילה וחולפת באת הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה שלפוחיתית (Bullous lupus erytjematosus) - איננה מותירה צלקת

* '''פריחה תת חדה (Subacute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחה פסוריאטיפורמית - פריחה דמוית [[ספחת]] המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.
* פריחה אנולרית - פריחה דמוית טבעות המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.

* '''פריחה כרונית (Discoid lupus erythematosus / Chronic cutaneous lupus erythematosus )'''
** זאבת דיסקואיד (DLE) היא מחלה דלקתית של העור היכולה להופיע כמחלה נפרדת או כאחד הביטויים של זאבת אדמנתית מערכתית .הנגעים העוריים שטוחים או מעט מורמים, בצבע אדמדם, עם גבול ברור והיפרפיגמנטרי, מלווה בקשקשת. עם הזמן הנגעים נעשים עגולים ודמויי מטבע, עם מרכז שטוח, מצולק והיפופיגמנטרי. הנגעים מופיעים בדרך כלל באזורים חשופים לשמש אך גם באזורים לא חשופים, בעיקר על הקרקפת. נגעים בקרקפת עלולים להוביל להצטלקות ואובדן שיער בלתי הפיך באזור הנגוע. זאבת דיסקואיד מתפתחת ב-15-30% מחולי זאבת אדמנתית מערכתית ויכולה להיות הביטוי הראשון למחלה ב-5-10% מהחולים. זאבת דיסקואיד בדרך כלל מופיעה בגיל 40-20, פוגעת בשני המינים ביחס נשים:גברים 1:3 והינה פי 7 פחות שכיחה מזאבת אדמנתית מערכתית.

יתכנו ביטויים עוריים נוספים שכיחים יחסית, אך אינם ספציפיים למחלה כולל: נשירת שיער דיפוזית בעת התלקחות החולפת בעת רגיעה, כיבים בחלל הפה והאף שלרוב אינם כואבים, תהליך דלקתי של השומן התת- עורי (פניקוליטיס), וסקוליטיס עורית, ליבדו רטיקולריס (פריחה דמוית רשת בגוון סגלגל, לרוב בגפיים).

===מפרקים===

דלקת מפרקים (ארתריטיס) הינה ההסתמנות השכיחה ביותר בזאבת אדמנתית מערכתית ומופיעה ב-95-35% מהחולים במהלך מחלתם. תיתכן גם טנוסינוביטיס. עם זאת הארתריטיס לרוב קלה ואיננה ארוסיבית. הנוזל הסינוביאלי דלקתי בצורה קלה. לעיתים רחוקות תיתכן מעורבות מפרקית המובילה לדפורמציה בידיים הקרויה Jaccoud arthropathy המופיעה ב- 3-43% מחולי זאבת אדמנתית מערכתית. הדפורמציה נובעת מסובלוקסציה של המפרקים בין עצם המסרק לגליל המקורב ( metacarpo-phalangeal joints) בידיים, ללא עדות לארוסיות בצילומי רנטגן. הסתמנות זו נובעת ממעורבות דלקתית של רקמות רכות וגידים ולא מארוסיות.

===קרומים===

* פלאוריטיס: תהליך דלקתי של קרום הריאה מופיע ב-30-60% מהחולים.
* פריקרדיטיס: תהליך דלקתי של קרום הלב מופיע ב- 20-30% מהחולים.
* פריטוניטיס: מופיע בשיעור נמוך של חולים.

===כליות===

מעורבות כיליתית בזאבת אדמנתית מערכתית שכיחה ומופיעה ב-30-65% מהלוקים במחלה. מעורבות זו מופיעה כהסתמנות ראשונה של המחלה רק ב-3-6% מהמקרים. הנפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית מתאפיינת בתהליך דלקתי גלומרולי וטובולואינטרסטיציאלי המתווך על יד קומפלקסים אימוניים ומוביל לאי-ספיקת כליות בעד 30% מהחולים הלוקים בנפריטיס. קומפלקסים אימוניים השוקעים במסנגיום או בסוב-אנדותל מגייסים תאי דלקת ומשלים ומשפעלים משלים. התהליך הדלקתי המקומי מוגבר ע"י יצור מקומי בכיליה של מרכיבי משלים, ציטוקינים וכמוקינים.

לצורך אבחון נפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית נדרשים לפחות אחד מהממצאים הבאים:
# הפרשת חלבון בשתן של 500 מ"ג או יותר ביממה, או ממצא של חלבון +3 או יותר בבדיקת dipstick.
# גלילים בשתן: גלילי כדוריות אדומות, גלילים גרנולרים או גלילים מעורבים.
# המטוריה (>5 RBC/ high power field)
# לויקוציטוריה (>5 WBC/high power field)

;סיווג נפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית
מקובל לסווג ולדרג את התהליך הדלקתי בנפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית על פי הסיווג של ארגון הבריאות העולמי המתייחס לשינויים ההיסטולגיים בגלומרולי. סיווג זה עבר עדכון בשנת 2003 . מטרת העדכון האחרון היתה לשים דגש על ממצאים בעלי חשיבות קלינית תוך יישום הגדרות סטנדרטיות שיאפשרו אחידות ושיתוף פעולה בין מרכזים שונים.

סיווג זה כולל 6 קבוצות היסטולוגיות:
* Class I{{כ}} (Minimal mesangial)
* Class II{{כ}} (Mesangial proliferative)

סיווגים אלו מעידים על תהליך דלקתי קל עם משקע של קומפלקסים אימוניים במסנגיום. בצורות אלה המחלה לרוב אינה מתקדמת ואינה מובילה לאי-ספיקת כליות ועל כן לרוב לא דורשת טיפול אימונוסופרסיבי.

* Class III{{כ}} (Focal lupus nephritis)
* Class IV{{כ}} (Diffuse lupus nephritis)

סיווגים אלה מעידים על שינויים פרוליפרטיביים אנדוקפילריים עם משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אנדותליאליים. צורה זו של גלומרולונפריטיס בעלת פרוגנוזה פחות טובה. ללא טיפול המחלה פרוגרסיבית ומתקדמת לאי ספיקת כליות ועל כן דרוש טיפול אימונוסופרסיבי אינטנסיבי. מבחינה קלינית צורה זו מתבטאת בפרוטאינוריה, משקע שתן נפריטי ו[[יתר לחץ דם]].

* Class V{{כ}} (Membranous)

סיווג זה מעיד על משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אפיתליאליים. מבחינה קלינית מחלה זו מתבטאת בפרוטאינוריה עם תסמונת נפרוטית ואילו התפקוד הכיליתי לרוב שמור.

* Class VI{{כ}} (advanced sclerosing lupus nephritis)

סיווג זה מעיד על סקלרוזיס של 90% או יותר מהגלומרולי, ללא מחלה דלקתית פעילה. בצורה זו מדובר בהצטלקות בלתי הפיכה המתבטאת באי-ספיקת כליות ואינה מגיבה לטיפול אימונוסופרסיבי.

בנוסף לדירוג ההיסטולוגי ל-6 הקבוצות נהוג לדרג בכל קבוצה את מידת הפעילות הדלקתית (activity index) ומידת השינויים הכרוניים (chronicity index).

===מערכת הנשימה===

* פלאוריטיס מופיעה ב- 30-60% מהחולים. פנאומוניטיס חדה מופיעה ב-1.4-4% מחולי זא"מ בלבד ומתבטאת בקוצר נשימה, שעול, חום, כאב פלויריטי ולעיתים המופטיזיס. בצילום חזה נראים תסנינים דיפוזיים, בולט ביותר בבסיסים. לעיתים קרובות התמונה דומה לדלקת ראות זיהומית.
* דמם אלבואולרי הוא הסתמנות נדירה הפוגעת בפחות מ- 2% מחולי זא"מ. ההסתמנות דומה לזו של פנאומוניטיס חדה אך המהלך דוהר ומוביל לאי ספיקה נשימתית. התמותה במצב זה גבוהה ומגיעה לכדי 70-90%.
* מחלת ראות אינטרסטיציאלית איננה שכיחה בזא"מ ופוגעת ב- 3-8% מהחולים. ההסתמנות הקלינית מתפתחת בהדרגה עם שעול כרוני יבש, קוצר נשימה במאמץ וכאב פלוירטי.
* תסחיף ריאתי בזא"מ - יש לחשוד בכך בכל חולה זא"מ עם הסתמנות של כאב פלויריטי וקוצר נשימה, במיוחד בנוכחות נוגדני אנטיפוספוליפיד. אירועים תרומבואמבולים מופיעים ב-30-40% מחולי זא"מ בהם יש נוגדני אנטיפוספוליפיד.
* [[יתר ל"ד ריאתי]] קשה נדיר בזא"מ אך יתר ל"ד ריאתי קל מופיע ב- 5-14% מחולי זא"מ.
* Shrinking lung syndrome- היא תסמונת נדירה של זא"מ הנובעת מהפרעה בתפקוד הסרעפת ומתבטאת בקוצר נשימה, כאב פלויריטי ונפחי ריאה ירודים, עם תמונה רסטריקטיבית בתפקודי ראות.

===מערכת הלב וכלי הדם===

תיתכן מעורבות כל מבני הלב:
* [[פריקרדיטיס]] היא ההסתמנות הלבבית השכיחה ביותר- מופיע ב- 20-30% מהחולים
* [[מיוקרדיטיס]] - מופיעה ב-9% מהחולים
* [[אנדוקרדיטיס]] (endocarditis (Libman Sacks- שכיחות אנדוקרדיטיס בזא"מ מערכתית איננה ידועה. מרבית האוושות הנשמעות אינן קשורות במחלה מסתמית משמעותית. וגטציות שאינן על רקע זהום בקטריאלי כפי שתואר ע"י Libmanו-Sacks נראים ב-15-60% מהניתוחים לאחר המוות.
* מחלת לב כלילית מופיעה ב- 8-10% מהחולים. בנשים בגיל 35-44 הלוקות בזא"מ יש סיכוי פי 50 ללקות באוטם שריר הלב לעומת נשים בריאות באותה קבוצת גיל. גורמי הסיכון הקרדיווסקולרים המסורתייים כולל: יתר ל"ד; דיסליפידמיה; סכרת ומשקל יתר שכיחים יותר בזא"מ אך אינם מסבירים באופן מלא את הסיכון המוגבר לטרשת עורקים. ככל הנראה למחלה הדלקתית הכרונית , לנוגדני אנטיפוספוליפיד ולנוגדנים כנגד תאי אנדותל תרומה חשובה בסיכון מוגבר זה.

===מערכת המטולוגית===

;תיתכן פגיעה בשורה אחת או יותר
* בשורה האדומה האנמיה האופיינית היא אנמיה המוליטית קומבס חיובית. עם זאת חשוב לזכור שיתכנו סיבות רבות אחרות לאנמיה בזא"מ כולל: אנמיה של מחלה כרונית; אנמיה משנית לאי ספיקת כליות; אנמיה של חסר ברזל; אנמיה משנית לתרופות המדכאות את מח העצם ועוד. על כן, לעיתים קרובות מדובר באנמיה משולבת.
* בשורה הלבנה תיתן לויקיפניה ו/ או לימפופניה משנית למחלה פעילה .עם זאת יתכנו סיבות נוספות ללויקופניה או לימפופניה כולל דיכוי מח עצם משני לתרופות ו/או זיהום.
* תרומבוציטופניה עלולה להיות ביטוי לזא"מ פעילה. נוגדנים כנגד הטסיות שכיחים בזא"מ אך לא תמיד מלווים בתרומבוציטופניה. תיתכן תרומבוציטופניה כרונית, יציבה סביב 50000 ללא עדות להתלקחות המחלה.

===מערכת העצבים המרכזית, ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית===

(Neuropsychiatric SLE- NPSLE)

בזא"מ תיתכן מעורבות מערכת העצבים המרכזית או ההיקפית ו/או מעורבות נוירופסיכיאטרית. ההסתמנויות הנוירולוגיות והפסיכיאטריות כוללות מגוון רחב של תסמונות כגון: מנינגיטיס אספטית; אירוע מוחי; פרכוסים; מונונוירופתיה; פולינוירופתיה; מצב בלבולי חריף, ירידה קוגניטיבית; דיכאון; פסיכוזה ועוד.

==אבחנה==

האבחנה של זא"מ מבוססת על מכלול של תסמינים קליניים וממצאי מעבדה העלולים להופיע בעת ובעונה אחת או באופן מצטבר לאורך תקופת המעקב. הקריטריונים לסיווג זא"מ (Classification criteria) נועדו לצרכי מחקר אך בדומה למצבים אחרים בראומטולוגיה אנו נשענים על קריטריונים אלה גם בעבודה הקלינית.

;לצרכי סיווג של זא"מ דרושים 4 קריטריונים מתוך 11:
* פריחת פרפר - פריחה אריתמטוטית על הלחיים וגשר האף, ללא מעורבות הקפל הנזולביאלי
* פריחת דיסקואיד לופוס - פריחה אריתמטוטית מורמת עם קשקשת, אטרופיה והצטלקות
* פריחה בעקבות חשיפה לשמש - פריחה בעקבות חשיפה לשמש
* כיבים בפה או ברירית האף - לרוב לא כואבים
* [[דלקת מפרקים]] - לא ארוסיבית, מערבת לפחות 2 מפרקים
* דלקת בקרום הלב או בקרום הריאה
* דלקת בכליות - פרוטאינוריה של 500 מ"ג ליממה או יותר או גלילי תאים
* פגיעה במערכת העצבים המרכזית - פרכוסים או פסיכוזה
* [[אנמיה המוליטית]] או [[לויקופניה]] </mm34000, או לימפופניה <1500/mm3 או תרומבוציטופניה < 100000/mm3
* anti ds-DNA antibody או anti-Smith antibody (= anti-Sm) או antiphospholipid antibody
* ANA) Antinuclear antibody) חיובי

;ממצאי מעבדה נוספים:
ניתן למצוא בחולי זא"מ מכלול נוגדנים עצמיים עם רגישות וסגוליות שונה והקשרים קליניים שונים:
* anti dsDNA מופיע ב-50-60% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליתית. תנודות בטיטר הנוגדנים משמש ככלי למעקב אחר פעילות המחלה.
* anti-ssDNA- מופיע ב-60-70% מהחולים אך איננו ספציפי ולא בשימוש.
* anti-histone antibodies מופיע ב-70% מהחולים ובלמעלה מ-90% מהחולים עם drug induced LE
* anti-Ro antibodies{{כ}} ( = anti-SSA) מופיע ב-30% מהחולים . נקשר לneonatal lupus ו- subacute cutaneous lupus.
* anti-La antibodies{{כ}} ( = anti-SSB) מופיע ב- 15 % מהחולים. נקשר לneonatal lupus ו- subacute cutaneous lupus.
* anti-Sm antibodies מופיע ב-30% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליה ומערכת העצבים המרכזית
* anti-RNP מופיע ב-10% מהחולים, איננו ספציפי לזא"מ ומופיע בשכיחות גבוהה ב-Mixed Connective Tissue Disease
* Antiphospholipid antibodies (כולל: anticardiolipin ,anti-2 glycoprotein I ,lupus anticoagulant) – מופיע ב-30-40% מהחולים ונקשר באירועים תרומבוטיים והפלות חוזרות.

==טיפול==

הטיפול בזא"מ מהווה אתגר. מטרות הטיפול כוללות: שליטה טובה בפעילות המחלה הדלקתית ומניעת נזק לרקמות והאיברים השונים משנית למחלה הפעילה ובנוסף, מניעת נזק מצטבר ובלתי הפיך מהתרופות הכוללות לעיתים קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים וטיפולים אימונסופרסיביים.

===טיפול לא-תרופתי===

לנוכח שיעור גבוה של נזק בלתי הפיך המצטבר בחולים הלוקים בזא"מ יש להקפיד על רפואה מונעת כמרכיב טיפול חשוב ביותר. רפואה מונעת זו כוללת:
* הימנעות מחשיפה לשמש
* הפסקת [[עישון]]

טיפול פעיל בגורמי סיכון קרדיווסקולרים כולל: ירידה במשקל; איזון לחץ דם מיטבי; איזון סכרת וטיפול אינטנסיבי בדיסליפידמיה עם ערכי מטרה של LDL cholesterol של 100 ומטה.

===טיפול תרופתי===

בחירת הטיפול מבוססת על חומרת המחלה והמערכות המעורבות:
;טפול בתרופה ממשפחת ה-Antimalarial drugs
Plaquenil{{כ}} (hydroxycholoroquine) היא התרופה נוגדת מלריה הנמצאת בשימוש הרחב ביותר בזא"מ. טיפול זה מקובל כטיפול בסיסי המומלץ בכל חולה זא"מ באופן קבוע. המלצה זו מבוססת על עבודות רבות המדגימות כי לתרופות אלו מספר יתרונות חשובים. הן יעילות מאד לטיפול בעייפות האופיינית לחולי זא"מ; דלקת המפרקים; ההסתמנויות העוריות; נשירת השיער. בנוסף ליעילות זו, הן בעלות אפקט "מייצב" מחלה ומונע התלקחויות. בעבודות בהן נעשה ניסיון להפסיק טיפול בפלקווניל לאחר שהושגה הפוגה הסיכוי להתלקחות היה פי 2.5 בהשוואה לחולים שהמשיכו טיפול קבוע בפלקווניל בעת הפוגה. הסיכון להתלקחות קשה היה פי 6 בחולים שלא נטלו פלקווניל. בנוסף, נמצא כי הפלווקניל בעלת השפעה אנטי-אגרגנטית מתונה ואף מפחיתה באופן מתון רמות כולסטרול וכך מסייעת במניעת טרשת העורקים המואצת השכיחה בחולי זא"מ.
;NSAIDs
תרופות נוגדות דלקת לא סטרויאדליות יעילות לטיפול בארתרלגיה/ארתריטיס ובפלויריטיס או פריקרדיטיס קלים.
;קורטיקוסטרואידים
יעילים לטיפול בכל ההסתמנויות של זא"מ הנובעות מתהליך דלקתי פעיל אך יש להימנע מטיפול זה בהסתמנויות קלות כגון ארתרלגיה / ארתריטיס ותפרחות שונות. נתן להסתפק במינונים מתונים של 20-30 מ"ג ליום במקרים של פלויריטיס או פריקרדיטיס. ואילו במצבים של אנמיה המולטית קשה, תרומבוציטופניה משמעותית או נפריטיס לרוב נדרשים מינונים גדולים יותר של 1 מ"ג/ק"ג ליום בעת ההתפרצות עם ירידה הדרגתית במינונים בהתאם לתגובה לטיפול. מינונים גדולים, במתן תוך ורידי בפולס (במינונים של 500-1000 מ"ג ליום למשך 3 ימים ברציפות) מקובלים במצבים של נפריטיס קשה או מעורבות מערכת עצבים מרכזית קשה.
;טיפולים אימונוסופרסיביים
נמצאים בשימוש בנפריטיס פעילה ובמקרים בהם נדרש steroid sparing agent כדי להפחית צריכה של מינונים גדולים של קורטיקוסטרואידים ולשמר הפוגה שהושגה.
;הטפולים האימונוסופרסיביים העומדים לרשותנו כוללים:
* Methotrexate - במינונים של 7.5 עד 25 מ"ג פעם בשבוע: בשימוש בעיקר לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק.
* Azathioprine - ניתן במינון של 2.5- 1.5 מ"ג / ק"ג: בשימוש לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק, כ-steroid sparing agent במצבים בהם נדרשו סטרואידים כדי להשיג הפוגה, וכן כטיפול אחזקה בלופוס נפריטיס לאחר שהושגה הפוגה.
* Mycophenolate Mofetil{{כ}} (Cellecpt) - ניתן לרוב במינון של 2-3 ג"ר ליום לטיפול בלופוס נפריטיס (Class III, IV, V) לצורך אינדוקציה של הפוגה וכן לצורך אחזקת הפוגה.
* Cyclophosphamide - בשימוש ללופוס נפריטיס ולמעורבות מערכות חיוניות כגון מעורבות דלקתית של מערכת העצבים המרכזית, פנאומיטיס כרונית. קיימים שני פרוטוקולים לטיפול בציקלופסופאמיד בחולים הלוקים בנפריטיס:
*# פרוטוקול ה-NIH (high dose :(במינון של 500-1000 מ"ג/מ2 שטח גוף, אחת לחודש במשך חצי שנה ובהמשך אחת ל- 3 חודשים למשך לפחות שנה לאחר שהושגה הפוגה.
*# פרוטוקול ה-Eurolupus{{כ}} (low dose): במינון של 500 מ"ג אחת לשבועיים, סה"כ 6 עירויים ובהמשך אחזקה בעזרת אזאתיופרין או מיקופנולאט מופטיל סה"כ כ- 3-5 שנים של טיפול.
;Cyclosporine
בשימוש ללופוס נפריטיס, בעיקר ל- Class V . לרוב תרופה זו איננה בשימוש בשל תופעות הלוואי ולנוכח אפשרויות הטיפול החלופיות הקיימות.

===טיפולים נוספים===

IVIg - בשימוש לטיפול במצבים של תרומבוציטופניה או אנמיה המוליטית קשה במינונים של 2 ג"ר/ק"ג אחת לחודש. טיפול זה לרוב מהווה "גישור" עד להשגת שפור ע"י שימוש בתרופה אימונוסופרסיבית.
Thalidomide - בשימוש לטיפול בהסתמנות עורית קשה כגון Discoid LE כאשר זו עמידה
לטיפול בתרופות נוגדות מלריה / methotrexate/ azathioprine .

===תרופות חדשות===

;Rituxumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD20 המצוי על תאי B אשר גורמת לסילוק תאי B לתקופה של 6-9 חודשים. יעילותה ב-SLE הודגמה בסדרות של חולי זא"מ אשר לקו בהתסמנויות קשות ועמידות לטיפולים המקובלים כגון: ציטופניות קשות; לופוס נפריטיס; מעורבות CNS עם תוצאות טובות. אך, במחקרים גדולים, מבוקרים, כפולי סמויות יעילות התכשיר לא הוכחה בזא"מ ועל כן התרופה איננה רשומה לאינדיקציה זו. פורסמו 2 מחקרים מבוקרים: האחת לטיפול בזא"מ ללא מעורבות כיליה או CNS והשניה בחולי זא"מ עם נפריטיס קשה. בשני המחקרים זרוע האינבו כללה טיפול יעיל (במחקר הראשון קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים ובמחקר השני סלספט): כך שלא ניתן היה להדגים יעילות הטיפול בריתוקסימאב בחולים אלה.

;Belimumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד ציטוקין ה-BLyS{{כ}} (B Lymphocyte Stimulating protein). ציטוקין זה אחראי על פרוליפרציה ודיפרנציאציה של תאי B. תכשיר זה אינו גורם לסילוק תאי B. תרופה זו נבדקה והוכחה כיעילה בחולי זא"מ הלוקים במחלה מתונה עד קשה, אך ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית. היא אושרה ע"י ה-FDA ורשומה היום בשם [[Benlysta]] לטפול בזא"מ בחומרה בינונית עד קשה, ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית.

;Epratuzumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD22 המצוי על תאי B. תכשיר זה גורם לירידה במספר ובתפקוד תאי B אך אינו גורם לסילוק התאים. התרופה נבדקה במחקר גדול, פאזה II בחולים עם זא"מ בינונית עד קשה עם תוצאות טובות וכעת מתנהל מחקר פאזה III, בינלאומי, רב מרכזי.

==פרוגנוזה==

בעשורים האחרונים חל שינוי מהותי בפרוגנוזה של חולי זא"מ. שיעורי השרידות עלו בחמש העשורים האחרונים מפחות מ-50% ב-5 שנים (בשנת 1955) ללמעלה מ- 80% ב- 20 שנה (בעשור האחרון). עם זאת עדיין שיעור התמותה בקרב חולי זא"מ הוא פי 3-5 מזו של אוכלוסיה בריאה. התמותה בעבר נבעה בעיקר מהמחלה הפעילה ומזיהומים אך עם השיפור המשמעותי בטיפול במחלה הפעילה והאבחון המוקדם אנו עדים לשרידות גבוהה יותר ולתמותה מאוחרת מסיבוכי הטיפול ונזק בלתי הפיך.

'''נזק בלתי הפיך''': בשנים האחרונות הושם דגש מיוחד על מניעת נזק בלתי הפיך מהמחלה ומהטיפולים התרופתיים. הורכב דירוג לנזק בלתי הפיך (damage) הקרוי SLICC/ACR damage index אשר מדרג את הנזק הבלתי הפיך באיברים שונים כגון: קטרקט משנית לטפול ממושך בסטרואידים, AVN, אי ספיקת כליות סופנית, מחלת לב איסכמית, אי ספיקה שחלתית ועוד.

'''טרשת עורקים מואצת''': טרשת העורקים המואצת מתפתחת בכ-8-10% מחולי זא"מ ופוגעת גם בנשים צעירות. בעבודה אחת נמצא ששיעור אוטם שריר הלב בנשים בגיל 35-44 הינו פי 50 מהיארעות אוטם שריר הלב באוכלוסיית נשים בריאה באותו גיל. בשנים האחרונות בוצעו מחקרים רבים שחקרו את הסיבות לשיעור יתר של טרשת עורקים. מקובל היום לחשוב שחוברים יחד מספר גורמים לכך: שכיחות יתר של גורמי סיכון קרדיווסקולרים מסורתיים בקרב חולים הלוקים בזא"מ כולל: משקל יתר, יתר ל"ד, סכרת ודיסליפדמיה וכן גורמים הנובעים מהמחלה הדלקתית עצמה המובילים לנזק אנדותליאלי וטרשת עורקים מואצת.

סמנים לפרוגנוזה פחות טובה: אי-ספיקת כליות, תסמונת נפרוטית, תרומבוציטופניה, מוצא אפרו-אמריקני, מצב סוציו-אקונומי נמוך.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

* Hahn BH. An overview of the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. In: Wallace DJ, Hahn BH, editors. Dubois' lupus erythematosus. Baltimore:Williams & Wilkins; 2002 p. 69-75.
* Davisdon A, Arnow C. Pathogenesis and treatment of systemic lupus erythematosus nephritis.Curr Opin Rheumatol 2006;18:468-475.
* Genome-wide association scan in women with systemic lupus erythematosus identifies susceptibility variants in ITGAM, PXK, KIAA1542 and other loci. Nat Genet; 2008 40(2):204-10.
* Niewold TB, Adler JE, Glenn SB, Lehman TJ, Harley JB, Crow MK. Age- and sex-related patterns of serum interferon-alpha activity in lupus families.Arthritis Rheum. 2008;58(7):2113-9.
* Rahman A, Isenberg DA. Systemic lupus erythematosus (Review) N Engl J Med. 2008;358(9):929-39.
* Gladman DD, Urowitz MB, Rahman P, Ibanez D, Tam LS. Accrual of organ damage over time in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2003;30:1955–9.
* Urowitz MG, Ibanez D, SLICC members: Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) inception cohort registry to study risk factors for atherosclerosis: initial report. Arthritis Rheum 2004; 50(suppl 9):S594.
* Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D, et al. Immunosuppressive therapy in lupus. Nephritis: The Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophoosphamide. Arthritis Rheum 2002;46:2121-2131.
* Chan TM, LiFK, Tang CS, et al. Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2000;343:1156-1162.
* Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C, et al. Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis. N Engl J Med 2005;353:2219-2228.
* Contreras G, Pardo V, Leclercq B, et al. Sequential therapies for proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2004;971-980.
* Leandro MJ, Edwards JC, Cambridge G, et al: An open label study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2002; 46:2673-2677.
* Merrill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ, Shanahan JC, et al. Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial. Arthritis Rheum 2010;62(1):222-33.
* Terrier B, Amoura Z, Ravaud P, et al.Safety and efficacy of rituximab in systemic lupus erythematosus: results from 136 patients from the French AutoImmunity and Rituximab registry. Arthritis Rheum. 2010;62(8):2458-66.
* Ramos-Casals M, Diaz-Lagares C, Soto-Cardenas MJ,et al. Rituximab therapy in lupus nephritis: current clinical evidence. Clin Rev Allergy Immunol. 2011;40(3):159-69.
* Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE,et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo- controlled, phase 3 trial.Lancet. 2011;377(9767):721-31.

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר דפנה פארן, [http://www.rambam.org.il/%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%A7%D7%95%D7%AA+%D7%95%D7%9E%D7%A8%D7%A4%D7%90%D7%95%D7%AA/%D7%90%D7%92%D7%A3+%D7%A4%D7%A0%D7%99%D7%9E%D7%99/%D7%A8%D7%99%D7%90%D7%95%D7%9E%D7%98%D7%95%D7%9C%D7%95%D7%92%D7%99%D7%94/default.htm היחידה לראומטולוגיה], [http://www.rambam.org.il/ המרכז הרפואי רמב"ם], [http://www.rheumatology.org.il/ האיגוד הישראלי לראומטולוגיה]}}

[[קטגוריה:אלרגיה ואימונולוגיה]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:האיגוד הישראלי לראומטולוגיה|*, זאבת]]

זאבת אדמנתית מערכתית - Systemic lupus erythematosus

2012-01-23T15:40:05Z

איילת פרדר:

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Butterflyrash.jpg|250px]]
|כיתוב תמונה=פריחה דמוית פרפר, האופיינית לזאבת
|שם עברי=זאבת אדמנתית מערכתית
|שם לועזי=Systemic lupus erythematosus
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|L|93||l|80}}, {{ICD10|M|32||m|30}}
|ICD-9={{ICD9|710.0}}
|MeSH={{MeSH|D008180}}
|יוצר הערך=ד"ר דפנה פארן{{ש}}[[קובץ:Reumatology_(2).jpg]]
|אחראי הערך=
}}

'''זאבת אדמנתית מערכתית''' ('''SLE''';{{כ}} '''Systemic lupus erythematosus'''; '''זא"מ''') היא מחלה דלקתית אוטואימונית הרווחת בכל העולם. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם על ידי הנוגדנים העצמיים והקומפלקסים האימוניים. תיתכן פגיעה במערכת אחת או יותר על כן ההסתמנות הקלינית מגוונת ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכות המעורבות. מהלך המחלה מתאפיין בהפוגות והתלקחויות. אבחון המחלה מבוסס על מכלול ממצאים קליניים ומעבדתיים. הטיפול במחלה מותאם לחומרת המחלה ולמערכות הנגועות ומבוסס על טיפול בתרופות נוגדות [[מלריה]] בכל החולים ותוספת טיפול בקורטיקוסטרואידים ו/או אימונוסופרסיה בהתאם למערכת המעורבת וחומרת המחלה.

==אפידמיולוגיה==

זאבת אדמנתית מערכתית רווחת בכל העולם אך שכיחותה שונה באוכלוסיות שונות. בארה"ב שכיחות המחלה כ-15-50/100000. שיא היארעות המחלה בגיל הפוריות. בגיל זה המחלה שכיחה יותר בנשים ביחס של 9:1 עד 12:1 ואילו בגיל הילדות ובגיל שלאחר הבלות יחס גברים: נשים כ-2-3:1. המחלה שכיחה יותר בקבוצות אתניות שונות, באופן בולט בשחורים ממוצא אפרו-אמריקני בהם השכיחות היא פי שלושה.

==אטיולוגיה==

האטיולוגיה של זאבת אדמנתית מערכתית איננה ידועה אך התפתחות המחלה תלויה במכלול של גורמים גנטיים, הורמוני מין וגורמים סביבתיים התורמים להתפרצות המחלה. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים משני לפעילות יתר של לימפוציטים מסוג B ו-T, הפרעה בפינוי קומפלקסים אימוניים, הפרעה בטולרנטיות, הפרעה בטיפול בתאים אפופטוטיים והפרעה בתפקוד תאי T ותאי NK. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם במספר מנגנונים: התקשרות ישירה של נוגדנים לרקמה, התקשרות ישירה של נוגדנים לממברנות תאים ו/או משני למשקע של קומפלקסים אימוניים ברקמות אשר משפעלים משלים וגורמים לתהליך דלקתי מקומי הרסני.

===נטייה גנטית===

גורמים גנטיים תורמים לפגיעה בטולרנטיות האימונית, מקודדים נוגדנים עצמיים שונים, קשורים בשפעול תאי B, קשורים בפעילות אינטרפרון ועוד.
מדובר במחלה מולטיגנית. נתן למצוא גן בודד האחראי למחלה בפחות מ- 5% מהחולים. חסרים הומוזיגוטיים למרכיבים המוקדמים של משלים C1q, C1r, C1s, C4, C2)) מגבירים את הנטייה למחלה. חסר C4A הוא הגן בתאחיזה ל-HLA אשר תואר בשכיחות הגבוהה ביותר כקשור לזאבת אדמנתית מערכתית.

בשנים האחרונות פורסמו תוצאות של שני Genome Wide Association Studies{{כ}} (GWAS) אשר אתרו וריאנטים גנטיים נוספים המקנים סיכון ללקות בזאבת אדמנתית מערכתית:

[[קובץ:‫טבלהזאבת.jpg|מרכז]]

דרושים מספר רב של גנים כדי להקנות סיכון לחלות במחלה. בקרובי משפחה של חולים יש שכיחות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית. בתאומים זהים המתאם הוא 24-58%.

===הורמוני מין===

להורמוני מין ככל הנראה תרומה חשובה בהתפרצות המחלה לנוכח ההבדל הגדול בשכיחות בין נשים לגברים בגיל הפוריות. בחולים הלוקים בזאבת אדמנתית מערכתית הודגמו רמות נמוכות יותר של אנדרוגנים ורמות גבוהות יותר של אסטרוגן ופרולקטין. בנוסף נצפתה הפרעה במטבוליזם של הורמוני מין בלוקים במחלה, עם עליה בהידרוקסילציה של טסטוסטרון לאסטרדיול ועליה בהידרוקסילציה של אסטרדיול לאסטרון בגברים ובנשים. שימוש בגלולות למניעת הריון המכילות אסטרוגן וטיפול הורמונלי חליפי לאחר הבלות נקשרו בהיארעות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית.

;גורמים סביבתיים
* [[עישון]] סיגריות דווח בחלק מהעבודות כמגביר את הסיכון ללקות במחלה.
* חשיפה לקרני UV עלולה להוביל להתלקחות זאבת אדמנתית מערכתית העלולה להתבטא בפריחות, חום והסתמנות סיסטמית.
* זיהומים וירליים, ובמיוחד זיהום ב- EBV תואר כיכול לתרום להתפרצות המחלה.

==קליניקה==

ההסתמנות הקלינית בזאבת אדמנתית מערכתית מגוונת מאד ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכת או המערכות המעורבות בתהליך הדלקתי. מבחינה קונסטיטוציולנית הביטויים אינם ספציפיים אך שכיחים ביותר כולל: עייפות בולטת, חום וירידה במשקל. חשוב לציין שהעייפות בזאבת אדמנתית מערכתית הינה תסמין בולט ושכיח ולעיתים קרובות מהווה הביטוי הראשון להתלקחות המחלה. מדובר בעייפות שאיננה מוטבת לאחר שינה.

המעורבות המערכתית עלולה לפגוע באחת או יותר מהמערכות הבאות:
* עור
* מפרקים
* קרומים (פלאורה, פריקרד, פריטוניאום)
* כליות
* מערכת הנשימה
* מערכת הלב וכלי הדם
* מערכת המטולוגית
* מערכת העצבים המרכזית , ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית

===עור===

ניתן לחלק את ההסתמנות בעור לצורה חדה, תת-חדה וכרונית.

* '''פריחה חדה (Acute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחת Malar rash{{כ}} (Butterfly rash)- המערבת לחיים וגשר אף, ללא מעורבות קפלים נאזולביאלים. מדובר בפריחה אדומה, מורמת, החולפת בתקופות של הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה פוטוסנסטיבית העלולה להופיע בכל אזור חשוף לשמש. הפריחה מופיעה בעת מחלה פעילה וחולפת באת הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה שלפוחיתית (Bullous lupus erytjematosus) - איננה מותירה צלקת

* '''פריחה תת חדה (Subacute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחה פסוריאטיפורמית - פריחה דמוית [[ספחת]] המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.
* פריחה אנולרית - פריחה דמוית טבעות המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.

* '''פריחה כרונית (Discoid lupus erythematosus / Chronic cutaneous lupus erythematosus )'''
** זאבת דיסקואיד (DLE) היא מחלה דלקתית של העור היכולה להופיע כמחלה נפרדת או כאחד הביטויים של זאבת אדמנתית מערכתית .הנגעים העוריים שטוחים או מעט מורמים, בצבע אדמדם, עם גבול ברור והיפרפיגמנטרי, מלווה בקשקשת. עם הזמן הנגעים נעשים עגולים ודמויי מטבע, עם מרכז שטוח, מצולק והיפופיגמנטרי. הנגעים מופיעים בדרך כלל באזורים חשופים לשמש אך גם באזורים לא חשופים, בעיקר על הקרקפת. נגעים בקרקפת עלולים להוביל להצטלקות ואובדן שיער בלתי הפיך באזור הנגוע. זאבת דיסקואיד מתפתחת ב-15-30% מחולי זאבת אדמנתית מערכתית ויכולה להיות הביטוי הראשון למחלה ב-5-10% מהחולים. זאבת דיסקואיד בדרך כלל מופיעה בגיל 40-20, פוגעת בשני המינים ביחס נשים:גברים 1:3 והינה פי 7 פחות שכיחה מזאבת אדמנתית מערכתית.

יתכנו ביטויים עוריים נוספים שכיחים יחסית, אך אינם ספציפיים למחלה כולל: נשירת שיער דיפוזית בעת התלקחות החולפת בעת רגיעה, כיבים בחלל הפה והאף שלרוב אינם כואבים, תהליך דלקתי של השומן התת- עורי (פניקוליטיס), וסקוליטיס עורית, ליבדו רטיקולריס (פריחה דמוית רשת בגוון סגלגל, לרוב בגפיים).

===מפרקים===

דלקת מפרקים (ארתריטיס) הינה ההסתמנות השכיחה ביותר בזאבת אדמנתית מערכתית ומופיעה ב-95-35% מהחולים במהלך מחלתם. תיתכן גם טנוסינוביטיס. עם זאת הארתריטיס לרוב קלה ואיננה ארוסיבית. הנוזל הסינוביאלי דלקתי בצורה קלה. לעיתים רחוקות תיתכן מעורבות מפרקית המובילה לדפורמציה בידיים הקרויה Jaccoud arthropathy המופיעה ב- 3-43% מחולי זאבת אדמנתית מערכתית. הדפורמציה נובעת מסובלוקסציה של המפרקים בין עצם המסרק לגליל המקורב ( metacarpo-phalangeal joints) בידיים, ללא עדות לארוסיות בצילומי רנטגן. הסתמנות זו נובעת ממעורבות דלקתית של רקמות רכות וגידים ולא מארוסיות.

===קרומים===

* פלאוריטיס: תהליך דלקתי של קרום הריאה מופיע ב-30-60% מהחולים.
* פריקרדיטיס: תהליך דלקתי של קרום הלב מופיע ב- 20-30% מהחולים.
* פריטוניטיס: מופיע בשיעור נמוך של חולים.

===כליות===

מעורבות כיליתית בזאבת אדמנתית מערכתית שכיחה ומופיעה ב-30-65% מהלוקים במחלה. מעורבות זו מופיעה כהסתמנות ראשונה של המחלה רק ב-3-6% מהמקרים. הנפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית מתאפיינת בתהליך דלקתי גלומרולי וטובולואינטרסטיציאלי המתווך על יד קומפלקסים אימוניים ומוביל לאי-ספיקת כליות בעד 30% מהחולים הלוקים בנפריטיס. קומפלקסים אימוניים השוקעים במסנגיום או בסוב-אנדותל מגייסים תאי דלקת ומשלים ומשפעלים משלים. התהליך הדלקתי המקומי מוגבר ע"י יצור מקומי בכיליה של מרכיבי משלים, ציטוקינים וכמוקינים.

לצורך אבחון נפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית נדרשים לפחות אחד מהממצאים הבאים:
# הפרשת חלבון בשתן של 500 מ"ג או יותר ביממה, או ממצא של חלבון +3 או יותר בבדיקת dipstick.
# גלילים בשתן: גלילי כדוריות אדומות, גלילים גרנולרים או גלילים מעורבים.
# המטוריה (>5 RBC/ high power field)
# לויקוציטוריה (>5 WBC/high power field)

;סיווג נפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית
מקובל לסווג ולדרג את התהליך הדלקתי בנפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית על פי הסיווג של ארגון הבריאות העולמי המתייחס לשינויים ההיסטולגיים בגלומרולי. סיווג זה עבר עדכון בשנת 2003 . מטרת העדכון האחרון היתה לשים דגש על ממצאים בעלי חשיבות קלינית תוך יישום הגדרות סטנדרטיות שיאפשרו אחידות ושיתוף פעולה בין מרכזים שונים.

;סיווג זה כולל 6 קבוצות היסטולוגיות
* Class I{{כ}} (Minimal mesangial)
* Class II{{כ}} (Mesangial proliferative)

סיווגים אלו מעידים על תהליך דלקתי קל עם משקע של קומפלקסים אימוניים במסנגיום. בצורות אלה המחלה לרוב אינה מתקדמת ואינה מובילה לאי-ספיקת כליות ועל כן לרוב לא דורשת טיפול אימונוסופרסיבי.

* Class III{{כ}} (focal lupus nephritis)
* Class IV{{כ}} (diffuse lupus nephritis)

סיווגים אלה מעידים על שינויים פרוליפרטיביים אנדוקפילריים עם משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אנדותליאליים. צורה זו של גלומרולונפריטיס בעלת פרוגנוזה פחות טובה. ללא טיפול המחלה פרוגרסיבית ומתקדמת לאי ספיקת כליות ועל כן דרוש טיפול אימונוסופרסיבי אינטנסיבי. מבחינה קלינית צורה זו מתבטאת בפרוטאינוריה, משקע שתן נפריטי ו[[יתר לחץ דם]].

*(Class V){{כ}} membranous

סיווג זה מעיד על משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אפיתליאליים. מבחינה קלינית מחלה זו מתבטאת בפרוטאינוריה עם תסמונת נפרוטית ואילו התפקוד הכיליתי לרוב שמור.

* Class VI{{כ}} (advanced sclerosing lupus nephritis)

סיווג זה מעיד על סקלרוזיס של 90% או יותר מהגלומרולי, ללא מחלה דלקתית פעילה. בצורה זו מדובר בהצטלקות בלתי הפיכה המתבטאת באי-ספיקת כליות ואינה מגיבה לטיפול אימונוסופרסיבי.

בנוסף לדירוג ההיסטולוגי ל-6 הקבוצות נהוג לדרג בכל קבוצה את מידת הפעילות הדלקתית (activity index) ומידת השינויים הכרוניים (chronicity index).

===מערכת הנשימה===

* פלאוריטיס מופיעה ב- 30-60% מהחולים. פנאומוניטיס חדה מופיעה ב-1.4-4% מחולי זא"מ בלבד ומתבטאת בקוצר נשימה, שעול, חום, כאב פלויריטי ולעיתים המופטיזיס. בצילום חזה נראים תסנינים דיפוזיים, בולט ביותר בבסיסים. לעיתים קרובות התמונה דומה לדלקת ראות זיהומית.
* דמם אלבואולרי הוא הסתמנות נדירה הפוגעת בפחות מ- 2% מחולי זא"מ. ההסתמנות דומה לזו של פנאומוניטיס חדה אך המהלך דוהר ומוביל לאי ספיקה נשימתית. התמותה במצב זה גבוהה ומגיעה לכדי 70-90%.
* מחלת ראות אינטרסטיציאלית איננה שכיחה בזא"מ ופוגעת ב- 3-8% מהחולים. ההסתמנות הקלינית מתפתחת בהדרגה עם שעול כרוני יבש, קוצר נשימה במאמץ וכאב פלוירטי.
* תסחיף ריאתי בזא"מ - יש לחשוד בכך בכל חולה זא"מ עם הסתמנות של כאב פלויריטי וקוצר נשימה, במיוחד בנוכחות נוגדני אנטיפוספוליפיד. אירועים תרומבואמבולים מופיעים ב-30-40% מחולי זא"מ בהם יש נוגדני אנטיפוספוליפיד.
* [[יתר ל"ד ריאתי]] קשה נדיר בזא"מ אך יתר ל"ד ריאתי קל מופיע ב- 5-14% מחולי זא"מ.
* Shrinking lung syndrome- היא תסמונת נדירה של זא"מ הנובעת מהפרעה בתפקוד הסרעפת ומתבטאת בקוצר נשימה, כאב פלויריטי ונפחי ריאה ירודים, עם תמונה רסטריקטיבית בתפקודי ראות.

===מערכת הלב וכלי הדם===

תיתכן מעורבות כל מבני הלב:
* [[פריקרדיטיס]] היא ההסתמנות הלבבית השכיחה ביותר- מופיע ב- 20-30% מהחולים
* [[מיוקרדיטיס]] - מופיעה ב-9% מהחולים
* [[אנדוקרדיטיס]] (endocarditis (Libman Sacks- שכיחות אנדוקרדיטיס בזא"מ מערכתית איננה ידועה. מרבית האוושות הנשמעות אינן קשורות במחלה מסתמית משמעותית. וגטציות שאינן על רקע זהום בקטריאלי כפי שתואר ע"י Libmanו-Sacks נראים ב-15-60% מהניתוחים לאחר המוות.
* מחלת לב כלילית מופיעה ב- 8-10% מהחולים. בנשים בגיל 35-44 הלוקות בזא"מ יש סיכוי פי 50 ללקות באוטם שריר הלב לעומת נשים בריאות באותה קבוצת גיל. גורמי הסיכון הקרדיווסקולרים המסורתייים כולל: יתר ל"ד; דיסליפידמיה; סכרת ומשקל יתר שכיחים יותר בזא"מ אך אינם מסבירים באופן מלא את הסיכון המוגבר לטרשת עורקים. ככל הנראה למחלה הדלקתית הכרונית , לנוגדני אנטיפוספוליפיד ולנוגדנים כנגד תאי אנדותל תרומה חשובה בסיכון מוגבר זה.

===מערכת המטולוגית===

;תיתכן פגיעה בשורה אחת או יותר
* בשורה האדומה האנמיה האופיינית היא אנמיה המוליטית קומבס חיובית. עם זאת חשוב לזכור שיתכנו סיבות רבות אחרות לאנמיה בזא"מ כולל: אנמיה של מחלה כרונית; אנמיה משנית לאי ספיקת כליות; אנמיה של חסר ברזל; אנמיה משנית לתרופות המדכאות את מח העצם ועוד. על כן, לעיתים קרובות מדובר באנמיה משולבת.
* בשורה הלבנה תיתן לויקיפניה ו/ או לימפופניה משנית למחלה פעילה .עם זאת יתכנו סיבות נוספות ללויקופניה או לימפופניה כולל דיכוי מח עצם משני לתרופות ו/או זיהום.
* תרומבוציטופניה עלולה להיות ביטוי לזא"מ פעילה. נוגדנים כנגד הטסיות שכיחים בזא"מ אך לא תמיד מלווים בתרומבוציטופניה. תיתכן תרומבוציטופניה כרונית, יציבה סביב 50000 ללא עדות להתלקחות המחלה.

===מערכת העצבים המרכזית, ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית===

(Neuropsychiatric SLE- NPSLE)

בזא"מ תיתכן מעורבות מערכת העצבים המרכזית או ההיקפית ו/או מעורבות נוירופסיכיאטרית. ההסתמנויות הנוירולוגיות והפסיכיאטריות כוללות מגוון רחב של תסמונות כגון: מנינגיטיס אספטית; אירוע מוחי; פרכוסים; מונונוירופתיה; פולינוירופתיה; מצב בלבולי חריף, ירידה קוגניטיבית; דיכאון; פסיכוזה ועוד.

==אבחנה==

האבחנה של זא"מ מבוססת על מכלול של תסמינים קליניים וממצאי מעבדה העלולים להופיע בעת ובעונה אחת או באופן מצטבר לאורך תקופת המעקב. הקריטריונים לסיווג זא"מ (Classification criteria) נועדו לצרכי מחקר אך בדומה למצבים אחרים בראומטולוגיה אנו נשענים על קריטריונים אלה גם בעבודה הקלינית.

;לצרכי סיווג של זא"מ דרושים 4 קריטריונים מתוך 11:
* פריחת פרפר - פריחה אריתמטוטית על הלחיים וגשר האף, ללא מעורבות הקפל הנזולביאלי
* פריחת דיסקואיד לופוס - פריחה אריתמטוטית מורמת עם קשקשת, אטרופיה והצטלקות
* פריחה בעקבות חשיפה לשמש - פריחה בעקבות חשיפה לשמש
* כיבים בפה או ברירית האף - לרוב לא כואבים
* [[דלקת מפרקים]] - לא ארוסיבית, מערבת לפחות 2 מפרקים
* דלקת בקרום הלב או בקרום הריאה
* דלקת בכליות - פרוטאינוריה של 500 מ"ג ליממה או יותר או גלילי תאים
* פגיעה במערכת העצבים המרכזית - פרכוסים או פסיכוזה
* [[אנמיה המוליטית]] או [[לויקופניה]] </mm34000, או לימפופניה <1500/mm3 או תרומבוציטופניה < 100000/mm3
* anti ds-DNA antibody או anti-Smith antibody (= anti-Sm) או antiphospholipid antibody
* ANA) Antinuclear antibody) חיובי

;ממצאי מעבדה נוספים:
ניתן למצוא בחולי זא"מ מכלול נוגדנים עצמיים עם רגישות וסגוליות שונה והקשרים קליניים שונים:
* anti dsDNA מופיע ב-50-60% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליתית. תנודות בטיטר הנוגדנים משמש ככלי למעקב אחר פעילות המחלה.
* anti-ssDNA- מופיע ב-60-70% מהחולים אך איננו ספציפי ולא בשימוש.
* anti-histone antibodies מופיע ב-70% מהחולים ובלמעלה מ-90% מהחולים עם drug induced LE
* anti-Ro antibodies{{כ}} ( = anti-SSA) מופיע ב-30% מהחולים . נקשר לneonatal lupus ו- subacute cutaneous lupus.
* anti-La antibodies{{כ}} ( = anti-SSB) מופיע ב- 15 % מהחולים. נקשר לneonatal lupus ו- subacute cutaneous lupus.
* anti-Sm antibodies מופיע ב-30% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליה ומערכת העצבים המרכזית
* anti-RNP מופיע ב-10% מהחולים, איננו ספציפי לזא"מ ומופיע בשכיחות גבוהה ב-Mixed Connective Tissue Disease
* Antiphospholipid antibodies (כולל: anticardiolipin ,anti-2 glycoprotein I ,lupus anticoagulant) – מופיע ב-30-40% מהחולים ונקשר באירועים תרומבוטיים והפלות חוזרות.

==טיפול==

הטיפול בזא"מ מהווה אתגר. מטרות הטיפול כוללות: שליטה טובה בפעילות המחלה הדלקתית ומניעת נזק לרקמות והאיברים השונים משנית למחלה הפעילה ובנוסף, מניעת נזק מצטבר ובלתי הפיך מהתרופות הכוללות לעיתים קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים וטיפולים אימונסופרסיביים.

===טיפול לא-תרופתי===

לנוכח שיעור גבוה של נזק בלתי הפיך המצטבר בחולים הלוקים בזא"מ יש להקפיד על רפואה מונעת כמרכיב טיפול חשוב ביותר. רפואה מונעת זו כוללת:
* הימנעות מחשיפה לשמש
* הפסקת [[עישון]]

טיפול פעיל בגורמי סיכון קרדיווסקולרים כולל: ירידה במשקל; איזון לחץ דם מיטבי; איזון סכרת וטיפול אינטנסיבי בדיסליפידמיה עם ערכי מטרה של LDL cholesterol של 100 ומטה.

===טיפול תרופתי===

בחירת הטיפול מבוססת על חומרת המחלה והמערכות המעורבות:
;טפול בתרופה ממשפחת ה-Antimalarial drugs
Plaquenil{{כ}} (hydroxycholoroquine) היא התרופה נוגדת מלריה הנמצאת בשימוש הרחב ביותר בזא"מ. טיפול זה מקובל כטיפול בסיסי המומלץ בכל חולה זא"מ באופן קבוע. המלצה זו מבוססת על עבודות רבות המדגימות כי לתרופות אלו מספר יתרונות חשובים. הן יעילות מאד לטיפול בעייפות האופיינית לחולי זא"מ; דלקת המפרקים; ההסתמנויות העוריות; נשירת השיער. בנוסף ליעילות זו, הן בעלות אפקט "מייצב" מחלה ומונע התלקחויות. בעבודות בהן נעשה ניסיון להפסיק טיפול בפלקווניל לאחר שהושגה הפוגה הסיכוי להתלקחות היה פי 2.5 בהשוואה לחולים שהמשיכו טיפול קבוע בפלקווניל בעת הפוגה. הסיכון להתלקחות קשה היה פי 6 בחולים שלא נטלו פלקווניל. בנוסף, נמצא כי הפלווקניל בעלת השפעה אנטי-אגרגנטית מתונה ואף מפחיתה באופן מתון רמות כולסטרול וכך מסייעת במניעת טרשת העורקים המואצת השכיחה בחולי זא"מ.
;NSAIDs
תרופות נוגדות דלקת לא סטרויאדליות יעילות לטיפול בארתרלגיה/ארתריטיס ובפלויריטיס או פריקרדיטיס קלים.
;קורטיקוסטרואידים
יעילים לטיפול בכל ההסתמנויות של זא"מ הנובעות מתהליך דלקתי פעיל אך יש להימנע מטיפול זה בהסתמנויות קלות כגון ארתרלגיה / ארתריטיס ותפרחות שונות. נתן להסתפק במינונים מתונים של 20-30 מ"ג ליום במקרים של פלויריטיס או פריקרדיטיס. ואילו במצבים של אנמיה המולטית קשה, תרומבוציטופניה משמעותית או נפריטיס לרוב נדרשים מינונים גדולים יותר של 1 מ"ג/ק"ג ליום בעת ההתפרצות עם ירידה הדרגתית במינונים בהתאם לתגובה לטיפול. מינונים גדולים, במתן תוך ורידי בפולס (במינונים של 500-1000 מ"ג ליום למשך 3 ימים ברציפות) מקובלים במצבים של נפריטיס קשה או מעורבות מערכת עצבים מרכזית קשה.
;טיפולים אימונוסופרסיביים
נמצאים בשימוש בנפריטיס פעילה ובמקרים בהם נדרש steroid sparing agent כדי להפחית צריכה של מינונים גדולים של קורטיקוסטרואידים ולשמר הפוגה שהושגה.
;הטפולים האימונוסופרסיביים העומדים לרשותנו כוללים:
* Methotrexate - במינונים של 7.5 עד 25 מ"ג פעם בשבוע: בשימוש בעיקר לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק.
* Azathioprine - ניתן במינון של 2.5- 1.5 מ"ג / ק"ג: בשימוש לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק, כ-steroid sparing agent במצבים בהם נדרשו סטרואידים כדי להשיג הפוגה, וכן כטיפול אחזקה בלופוס נפריטיס לאחר שהושגה הפוגה.
* Mycophenolate Mofetil{{כ}} (Cellecpt) - ניתן לרוב במינון של 2-3 ג"ר ליום לטיפול בלופוס נפריטיס (Class III, IV, V) לצורך אינדוקציה של הפוגה וכן לצורך אחזקת הפוגה.
* Cyclophosphamide - בשימוש ללופוס נפריטיס ולמעורבות מערכות חיוניות כגון מעורבות דלקתית של מערכת העצבים המרכזית, פנאומיטיס כרונית. קיימים שני פרוטוקולים לטיפול בציקלופסופאמיד בחולים הלוקים בנפריטיס:
*# פרוטוקול ה-NIH (high dose :(במינון של 500-1000 מ"ג/מ2 שטח גוף, אחת לחודש במשך חצי שנה ובהמשך אחת ל- 3 חודשים למשך לפחות שנה לאחר שהושגה הפוגה.
*# פרוטוקול ה-Eurolupus{{כ}} (low dose): במינון של 500 מ"ג אחת לשבועיים, סה"כ 6 עירויים ובהמשך אחזקה בעזרת אזאתיופרין או מיקופנולאט מופטיל סה"כ כ- 3-5 שנים של טיפול.
;Cyclosporine
בשימוש ללופוס נפריטיס, בעיקר ל- Class V . לרוב תרופה זו איננה בשימוש בשל תופעות הלוואי ולנוכח אפשרויות הטיפול החלופיות הקיימות.

===טיפולים נוספים===

IVIg - בשימוש לטיפול במצבים של תרומבוציטופניה או אנמיה המוליטית קשה במינונים של 2 ג"ר/ק"ג אחת לחודש. טיפול זה לרוב מהווה "גישור" עד להשגת שפור ע"י שימוש בתרופה אימונוסופרסיבית.
Thalidomide - בשימוש לטיפול בהסתמנות עורית קשה כגון Discoid LE כאשר זו עמידה
לטיפול בתרופות נוגדות מלריה / methotrexate/ azathioprine .

===תרופות חדשות===

;Rituxumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD20 המצוי על תאי B אשר גורמת לסילוק תאי B לתקופה של 6-9 חודשים. יעילותה ב-SLE הודגמה בסדרות של חולי זא"מ אשר לקו בהתסמנויות קשות ועמידות לטיפולים המקובלים כגון: ציטופניות קשות; לופוס נפריטיס; מעורבות CNS עם תוצאות טובות. אך, במחקרים גדולים, מבוקרים, כפולי סמויות יעילות התכשיר לא הוכחה בזא"מ ועל כן התרופה איננה רשומה לאינדיקציה זו. פורסמו 2 מחקרים מבוקרים: האחת לטיפול בזא"מ ללא מעורבות כיליה או CNS והשניה בחולי זא"מ עם נפריטיס קשה. בשני המחקרים זרוע האינבו כללה טיפול יעיל (במחקר הראשון קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים ובמחקר השני סלספט): כך שלא ניתן היה להדגים יעילות הטיפול בריתוקסימאב בחולים אלה.

;Belimumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד ציטוקין ה-BLyS{{כ}} (B Lymphocyte Stimulating protein). ציטוקין זה אחראי על פרוליפרציה ודיפרנציאציה של תאי B. תכשיר זה אינו גורם לסילוק תאי B. תרופה זו נבדקה והוכחה כיעילה בחולי זא"מ הלוקים במחלה מתונה עד קשה, אך ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית. היא אושרה ע"י ה-FDA ורשומה היום בשם [[Benlysta]] לטפול בזא"מ בחומרה בינונית עד קשה, ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית.

;Epratuzumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD22 המצוי על תאי B. תכשיר זה גורם לירידה במספר ובתפקוד תאי B אך אינו גורם לסילוק התאים. התרופה נבדקה במחקר גדול, פאזה II בחולים עם זא"מ בינונית עד קשה עם תוצאות טובות וכעת מתנהל מחקר פאזה III, בינלאומי, רב מרכזי.

==פרוגנוזה==

בעשורים האחרונים חל שינוי מהותי בפרוגנוזה של חולי זא"מ. שיעורי השרידות עלו בחמש העשורים האחרונים מפחות מ-50% ב-5 שנים (בשנת 1955) ללמעלה מ- 80% ב- 20 שנה (בעשור האחרון). עם זאת עדיין שיעור התמותה בקרב חולי זא"מ הוא פי 3-5 מזו של אוכלוסיה בריאה. התמותה בעבר נבעה בעיקר מהמחלה הפעילה ומזיהומים אך עם השיפור המשמעותי בטיפול במחלה הפעילה והאבחון המוקדם אנו עדים לשרידות גבוהה יותר ולתמותה מאוחרת מסיבוכי הטיפול ונזק בלתי הפיך.

'''נזק בלתי הפיך''': בשנים האחרונות הושם דגש מיוחד על מניעת נזק בלתי הפיך מהמחלה ומהטיפולים התרופתיים. הורכב דירוג לנזק בלתי הפיך (damage) הקרוי SLICC/ACR damage index אשר מדרג את הנזק הבלתי הפיך באיברים שונים כגון: קטרקט משנית לטפול ממושך בסטרואידים, AVN, אי ספיקת כליות סופנית, מחלת לב איסכמית, אי ספיקה שחלתית ועוד.

'''טרשת עורקים מואצת''': טרשת העורקים המואצת מתפתחת בכ-8-10% מחולי זא"מ ופוגעת גם בנשים צעירות. בעבודה אחת נמצא ששיעור אוטם שריר הלב בנשים בגיל 35-44 הינו פי 50 מהיארעות אוטם שריר הלב באוכלוסיית נשים בריאה באותו גיל. בשנים האחרונות בוצעו מחקרים רבים שחקרו את הסיבות לשיעור יתר של טרשת עורקים. מקובל היום לחשוב שחוברים יחד מספר גורמים לכך: שכיחות יתר של גורמי סיכון קרדיווסקולרים מסורתיים בקרב חולים הלוקים בזא"מ כולל: משקל יתר, יתר ל"ד, סכרת ודיסליפדמיה וכן גורמים הנובעים מהמחלה הדלקתית עצמה המובילים לנזק אנדותליאלי וטרשת עורקים מואצת.

סמנים לפרוגנוזה פחות טובה: אי-ספיקת כליות, תסמונת נפרוטית, תרומבוציטופניה, מוצא אפרו-אמריקני, מצב סוציו-אקונומי נמוך.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

* Hahn BH. An overview of the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. In: Wallace DJ, Hahn BH, editors. Dubois' lupus erythematosus. Baltimore:Williams & Wilkins; 2002 p. 69-75.
* Davisdon A, Arnow C. Pathogenesis and treatment of systemic lupus erythematosus nephritis.Curr Opin Rheumatol 2006;18:468-475.
* Genome-wide association scan in women with systemic lupus erythematosus identifies susceptibility variants in ITGAM, PXK, KIAA1542 and other loci. Nat Genet; 2008 40(2):204-10.
* Niewold TB, Adler JE, Glenn SB, Lehman TJ, Harley JB, Crow MK. Age- and sex-related patterns of serum interferon-alpha activity in lupus families.Arthritis Rheum. 2008;58(7):2113-9.
* Rahman A, Isenberg DA. Systemic lupus erythematosus (Review) N Engl J Med. 2008;358(9):929-39.
* Gladman DD, Urowitz MB, Rahman P, Ibanez D, Tam LS. Accrual of organ damage over time in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2003;30:1955–9.
* Urowitz MG, Ibanez D, SLICC members: Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) inception cohort registry to study risk factors for atherosclerosis: initial report. Arthritis Rheum 2004; 50(suppl 9):S594.
* Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D, et al. Immunosuppressive therapy in lupus. Nephritis: The Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophoosphamide. Arthritis Rheum 2002;46:2121-2131.
* Chan TM, LiFK, Tang CS, et al. Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2000;343:1156-1162.
* Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C, et al. Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis. N Engl J Med 2005;353:2219-2228.
* Contreras G, Pardo V, Leclercq B, et al. Sequential therapies for proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2004;971-980.
* Leandro MJ, Edwards JC, Cambridge G, et al: An open label study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2002; 46:2673-2677.
* Merrill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ, Shanahan JC, et al. Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial. Arthritis Rheum 2010;62(1):222-33.
* Terrier B, Amoura Z, Ravaud P, et al.Safety and efficacy of rituximab in systemic lupus erythematosus: results from 136 patients from the French AutoImmunity and Rituximab registry. Arthritis Rheum. 2010;62(8):2458-66.
* Ramos-Casals M, Diaz-Lagares C, Soto-Cardenas MJ,et al. Rituximab therapy in lupus nephritis: current clinical evidence. Clin Rev Allergy Immunol. 2011;40(3):159-69.
* Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE,et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo- controlled, phase 3 trial.Lancet. 2011;377(9767):721-31.

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר דפנה פארן, [http://www.rambam.org.il/%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%A7%D7%95%D7%AA+%D7%95%D7%9E%D7%A8%D7%A4%D7%90%D7%95%D7%AA/%D7%90%D7%92%D7%A3+%D7%A4%D7%A0%D7%99%D7%9E%D7%99/%D7%A8%D7%99%D7%90%D7%95%D7%9E%D7%98%D7%95%D7%9C%D7%95%D7%92%D7%99%D7%94/default.htm היחידה לראומטולוגיה], [http://www.rambam.org.il/ המרכז הרפואי רמב"ם], [http://www.rheumatology.org.il/ האיגוד הישראלי לראומטולוגיה]}}

[[קטגוריה:אלרגיה ואימונולוגיה]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:האיגוד הישראלי לראומטולוגיה|*, זאבת]]

זאבת אדמנתית מערכתית - Systemic lupus erythematosus

2012-01-23T15:37:47Z

איילת פרדר:

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Butterflyrash.jpg|250px]]
|כיתוב תמונה=פריחה דמוית פרפר, האופיינית לזאבת
|שם עברי=זאבת אדמנתית מערכתית
|שם לועזי=Systemic lupus erythematosus
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|L|93||l|80}}, {{ICD10|M|32||m|30}}
|ICD-9={{ICD9|710.0}}
|MeSH={{MeSH|D008180}}
|יוצר הערך=ד"ר דפנה פארן{{ש}}[[קובץ:Reumatology_(2).jpg]]
|אחראי הערך=
}}

'''זאבת אדמנתית מערכתית''' ('''SLE''';{{כ}} '''Systemic lupus erythematosus'''; '''זא"מ''') היא מחלה דלקתית אוטואימונית הרווחת בכל העולם. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם על ידי הנוגדנים העצמיים והקומפלקסים האימוניים. תיתכן פגיעה במערכת אחת או יותר על כן ההסתמנות הקלינית מגוונת ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכות המעורבות. מהלך המחלה מתאפיין בהפוגות והתלקחויות. אבחון המחלה מבוסס על מכלול ממצאים קליניים ומעבדתיים. הטיפול במחלה מותאם לחומרת המחלה ולמערכות הנגועות ומבוסס על טיפול בתרופות נוגדות [[מלריה]] בכל החולים ותוספת טיפול בקורטיקוסטרואידים ו/או אימונוסופרסיה בהתאם למערכת המעורבת וחומרת המחלה.

==אפידמיולוגיה==

זאבת אדמנתית מערכתית רווחת בכל העולם אך שכיחותה שונה באוכלוסיות שונות. בארה"ב שכיחות המחלה כ-15-50/100000. שיא היארעות המחלה בגיל הפוריות. בגיל זה המחלה שכיחה יותר בנשים ביחס של 9:1 עד 12:1 ואילו בגיל הילדות ובגיל שלאחר הבלות יחס גברים: נשים כ-2-3:1. המחלה שכיחה יותר בקבוצות אתניות שונות, באופן בולט בשחורים ממוצא אפרו-אמריקני בהם השכיחות היא פי שלושה.

==אטיולוגיה==

האטיולוגיה של זאבת אדמנתית מערכתית איננה ידועה אך התפתחות המחלה תלויה במכלול של גורמים גנטיים, הורמוני מין וגורמים סביבתיים התורמים להתפרצות המחלה. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים משני לפעילות יתר של לימפוציטים מסוג B ו-T, הפרעה בפינוי קומפלקסים אימוניים, הפרעה בטולרנטיות, הפרעה בטיפול בתאים אפופטוטיים והפרעה בתפקוד תאי T ותאי NK. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם במספר מנגנונים: התקשרות ישירה של נוגדנים לרקמה, התקשרות ישירה של נוגדנים לממברנות תאים ו/או משני למשקע של קומפלקסים אימוניים ברקמות אשר משפעלים משלים וגורמים לתהליך דלקתי מקומי הרסני.

===נטייה גנטית===

גורמים גנטיים תורמים לפגיעה בטולרנטיות האימונית, מקודדים נוגדנים עצמיים שונים, קשורים בשפעול תאי B, קשורים בפעילות אינטרפרון ועוד.
מדובר במחלה מולטיגנית. נתן למצוא גן בודד האחראי למחלה בפחות מ- 5% מהחולים. חסרים הומוזיגוטיים למרכיבים המוקדמים של משלים C1q, C1r, C1s, C4, C2)) מגבירים את הנטייה למחלה. חסר C4A הוא הגן בתאחיזה ל-HLA אשר תואר בשכיחות הגבוהה ביותר כקשור לזאבת אדמנתית מערכתית.

בשנים האחרונות פורסמו תוצאות של שני Genome Wide Association Studies{{כ}} (GWAS) אשר אתרו וריאנטים גנטיים נוספים המקנים סיכון ללקות בזאבת אדמנתית מערכתית:

[[קובץ:‫טבלהזאבת.jpg|מרכז]]

דרושים מספר רב של גנים כדי להקנות סיכון לחלות במחלה. בקרובי משפחה של חולים יש שכיחות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית. בתאומים זהים המתאם הוא 24-58%.

===הורמוני מין===

להורמוני מין ככל הנראה תרומה חשובה בהתפרצות המחלה לנוכח ההבדל הגדול בשכיחות בין נשים לגברים בגיל הפוריות. בחולים הלוקים בזאבת אדמנתית מערכתית הודגמו רמות נמוכות יותר של אנדרוגנים ורמות גבוהות יותר של אסטרוגן ופרולקטין. בנוסף נצפתה הפרעה במטבוליזם של הורמוני מין בלוקים במחלה, עם עליה בהידרוקסילציה של טסטוסטרון לאסטרדיול ועליה בהידרוקסילציה של אסטרדיול לאסטרון בגברים ובנשים. שימוש בגלולות למניעת הריון המכילות אסטרוגן וטיפול הורמונלי חליפי לאחר הבלות נקשרו בהיארעות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית.

;גורמים סביבתיים
* [[עישון]] סיגריות דווח בחלק מהעבודות כמגביר את הסיכון ללקות במחלה.
* חשיפה לקרני UV עלולה להוביל להתלקחות זאבת אדמנתית מערכתית העלולה להתבטא בפריחות, חום והסתמנות סיסטמית.
* זיהומים וירליים, ובמיוחד זיהום ב- EBV תואר כיכול לתרום להתפרצות המחלה.

==קליניקה==

ההסתמנות הקלינית בזאבת אדמנתית מערכתית מגוונת מאד ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכת או המערכות המעורבות בתהליך הדלקתי. מבחינה קונסטיטוציולנית הביטויים אינם ספציפיים אך שכיחים ביותר כולל: עייפות בולטת, חום וירידה במשקל. חשוב לציין שהעייפות בזאבת אדמנתית מערכתית הינה תסמין בולט ושכיח ולעיתים קרובות מהווה הביטוי הראשון להתלקחות המחלה. מדובר בעייפות שאיננה מוטבת לאחר שינה.

המעורבות המערכתית עלולה לפגוע באחת או יותר מהמערכות הבאות:
* עור
* מפרקים
* קרומים (פלאורה, פריקרד, פריטוניאום)
* כליות
* מערכת הנשימה
* מערכת הלב וכלי הדם
* מערכת המטולוגית
* מערכת העצבים המרכזית , ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית

===עור===

ניתן לחלק את ההסתמנות בעור לצורה חדה, תת-חדה וכרונית.

* '''פריחה חדה (Acute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחת Malar rash{{כ}} (Butterfly rash)- המערבת לחיים וגשר אף, ללא מעורבות קפלים נאזולביאלים. מדובר בפריחה אדומה, מורמת, החולפת בתקופות של הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה פוטוסנסטיבית העלולה להופיע בכל אזור חשוף לשמש. הפריחה מופיעה בעת מחלה פעילה וחולפת באת הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה שלפוחיתית (Bullous lupus erytjematosus) - איננה מותירה צלקת

* '''פריחה תת חדה (Subacute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחה פסוריאטיפורמית - פריחה דמוית [[ספחת]] המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.
* פריחה אנולרית - פריחה דמוית טבעות המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.

* '''פריחה כרונית (Discoid lupus erythematosus / Chronic cutaneous lupus erythematosus )'''
** זאבת דיסקואיד (DLE) היא מחלה דלקתית של העור היכולה להופיע כמחלה נפרדת או כאחד הביטויים של זאבת אדמנתית מערכתית .הנגעים העוריים שטוחים או מעט מורמים, בצבע אדמדם, עם גבול ברור והיפרפיגמנטרי, מלווה בקשקשת. עם הזמן הנגעים נעשים עגולים ודמויי מטבע, עם מרכז שטוח, מצולק והיפופיגמנטרי. הנגעים מופיעים בדרך כלל באזורים חשופים לשמש אך גם באזורים לא חשופים, בעיקר על הקרקפת. נגעים בקרקפת עלולים להוביל להצטלקות ואובדן שיער בלתי הפיך באזור הנגוע. זאבת דיסקואיד מתפתחת ב-15-30% מחולי זאבת אדמנתית מערכתית ויכולה להיות הביטוי הראשון למחלה ב-5-10% מהחולים. זאבת דיסקואיד בדרך כלל מופיעה בגיל 40-20, פוגעת בשני המינים ביחס נשים:גברים 1:3 והינה פי 7 פחות שכיחה מזאבת אדמנתית מערכתית.

יתכנו ביטויים עוריים נוספים שכיחים יחסית, אך אינם ספציפיים למחלה כולל: נשירת שיער דיפוזית בעת התלקחות החולפת בעת רגיעה, כיבים בחלל הפה והאף שלרוב אינם כואבים, תהליך דלקתי של השומן התת- עורי (פניקוליטיס), וסקוליטיס עורית, ליבדו רטיקולריס (פריחה דמוית רשת בגוון סגלגל, לרוב בגפיים).

===מפרקים===

דלקת מפרקים (ארתריטיס) הינה ההסתמנות השכיחה ביותר בזאבת אדמנתית מערכתית ומופיעה ב-95-35% מהחולים במהלך מחלתם. תיתכן גם טנוסינוביטיס. עם זאת הארתריטיס לרוב קלה ואיננה ארוסיבית. הנוזל הסינוביאלי דלקתי בצורה קלה. לעיתים רחוקות תיתכן מעורבות מפרקית המובילה לדפורמציה בידיים הקרויה Jaccoud arthropathy המופיעה ב- 3-43% מחולי זאבת אדמנתית מערכתית. הדפורמציה נובעת מסובלוקסציה של המפרקים בין עצם המסרק לגליל המקורב ( metacarpo-phalangeal joints) בידיים, ללא עדות לארוסיות בצילומי רנטגן. הסתמנות זו נובעת ממעורבות דלקתית של רקמות רכות וגידים ולא מארוסיות.

===קרומים===

* פלאוריטיס: תהליך דלקתי של קרום הריאה מופיע ב-30-60% מהחולים.
* פריקרדיטיס: תהליך דלקתי של קרום הלב מופיע ב- 20-30% מהחולים.
* פריטוניטיס: מופיע בשיעור נמוך של חולים.

===כליות===

מעורבות כיליתית בזאבת אדמנתית מערכתית שכיחה ומופיעה ב-30-65% מהלוקים במחלה. מעורבות זו מופיעה כהסתמנות ראשונה של המחלה רק ב-3-6% מהמקרים. הנפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית מתאפיינת בתהליך דלקתי גלומרולי וטובולואינטרסטיציאלי המתווך על יד קומפלקסים אימוניים ומוביל לאי-ספיקת כליות בעד 30% מהחולים הלוקים בנפריטיס. קומפלקסים אימוניים השוקעים במסנגיום או בסוב-אנדותל מגייסים תאי דלקת ומשלים ומשפעלים משלים. התהליך הדלקתי המקומי מוגבר ע"י יצור מקומי בכיליה של מרכיבי משלים, ציטוקינים וכמוקינים.

לצורך אבחון נפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית נדרשים לפחות אחד מהממצאים הבאים:
# הפרשת חלבון בשתן של 500 מ"ג או יותר ביממה, או ממצא של חלבון +3 או יותר בבדיקת dipstick.
# גלילים בשתן: גלילי כדוריות אדומות, גלילים גרנולרים או גלילים מעורבים.
# המטוריה (>5 RBC/ high power field)
# לויקוציטוריה (>5 WBC/high power field)

;סיווג נפריטיס בזאבת אדמנתית מערכתית
מקובל לסווג ולדרג את התהליך הדלקתי בנפריטיס בזא"מ על פי הסיווג של ארגון הבריאות העולמי (WHO) המתייחס לשינויים ההיסטולגיים בגלומרולי. סיווג זה עבר עדכון בשנת 2003 . מטרת העדכון האחרון היתה לשים דגש על ממצאים בעלי חשיבות קלינית תוך יישום הגדרות סטנדרטיות שיאפשרו אחידות ושיתוף פעולה בין מרכזים שונים.

;סיווג זה כולל 6 קבוצות היסטולוגיות
* Class I{{כ}} (minimal mesangial)
* Class II{{כ}} (mesangial proliferative)

סיווגים אלו מעידים על תהליך דלקתי קל עם משקע של קומפלקסים אימוניים במסנגיום. בצורות אלה המחלה לרוב אינה מתקדמת ואינה מובילה לאי-ספיקת כליות ועל כן לרוב לא דורשת טיפול אימונוסופרסיבי.

* Class III{{כ}} (focal lupus nephritis)
* Class IV{{כ}} (diffuse lupus nephritis)

סיווגים אלה מעידים על שינויים פרוליפרטיביים אנדוקפילריים עם משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אנדותליאליים. צורה זו של גלומרולונפריטיס בעלת פרוגנוזה פחות טובה. ללא טיפול המחלה פרוגרסיבית ומתקדמת לאי ספיקת כליות ועל כן דרוש טיפול אימונוסופרסיבי אינטנסיבי. מבחינה קלינית צורה זו מתבטאת בפרוטאינוריה, משקע שתן נפריטי ו[[יתר לחץ דם]].

*(Class V){{כ}} membranous

סיווג זה מעיד על משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אפיתליאליים. מבחינה קלינית מחלה זו מתבטאת בפרוטאינוריה עם תסמונת נפרוטית ואילו התפקוד הכיליתי לרוב שמור.

* Class VI{{כ}} (advanced sclerosing lupus nephritis)

סיווג זה מעיד על סקלרוזיס של 90% או יותר מהגלומרולי, ללא מחלה דלקתית פעילה. בצורה זו מדובר בהצטלקות בלתי הפיכה המתבטאת באי-ספיקת כליות ואינה מגיבה לטיפול אימונוסופרסיבי.

בנוסף לדירוג ההיסטולוגי ל-6 הקבוצות נהוג לדרג בכל קבוצה את מידת הפעילות הדלקתית (activity index) ומידת השינויים הכרוניים (chronicity index).

===מערכת הנשימה===

* פלאוריטיס מופיעה ב- 30-60% מהחולים. פנאומוניטיס חדה מופיעה ב-1.4-4% מחולי זא"מ בלבד ומתבטאת בקוצר נשימה, שעול, חום, כאב פלויריטי ולעיתים המופטיזיס. בצילום חזה נראים תסנינים דיפוזיים, בולט ביותר בבסיסים. לעיתים קרובות התמונה דומה לדלקת ראות זיהומית.
* דמם אלבואולרי הוא הסתמנות נדירה הפוגעת בפחות מ- 2% מחולי זא"מ. ההסתמנות דומה לזו של פנאומוניטיס חדה אך המהלך דוהר ומוביל לאי ספיקה נשימתית. התמותה במצב זה גבוהה ומגיעה לכדי 70-90%.
* מחלת ראות אינטרסטיציאלית איננה שכיחה בזא"מ ופוגעת ב- 3-8% מהחולים. ההסתמנות הקלינית מתפתחת בהדרגה עם שעול כרוני יבש, קוצר נשימה במאמץ וכאב פלוירטי.
* תסחיף ריאתי בזא"מ - יש לחשוד בכך בכל חולה זא"מ עם הסתמנות של כאב פלויריטי וקוצר נשימה, במיוחד בנוכחות נוגדני אנטיפוספוליפיד. אירועים תרומבואמבולים מופיעים ב-30-40% מחולי זא"מ בהם יש נוגדני אנטיפוספוליפיד.
* [[יתר ל"ד ריאתי]] קשה נדיר בזא"מ אך יתר ל"ד ריאתי קל מופיע ב- 5-14% מחולי זא"מ.
* Shrinking lung syndrome- היא תסמונת נדירה של זא"מ הנובעת מהפרעה בתפקוד הסרעפת ומתבטאת בקוצר נשימה, כאב פלויריטי ונפחי ריאה ירודים, עם תמונה רסטריקטיבית בתפקודי ראות.

===מערכת הלב וכלי הדם===

תיתכן מעורבות כל מבני הלב:
* [[פריקרדיטיס]] היא ההסתמנות הלבבית השכיחה ביותר- מופיע ב- 20-30% מהחולים
* [[מיוקרדיטיס]] - מופיעה ב-9% מהחולים
* [[אנדוקרדיטיס]] (endocarditis (Libman Sacks- שכיחות אנדוקרדיטיס בזא"מ מערכתית איננה ידועה. מרבית האוושות הנשמעות אינן קשורות במחלה מסתמית משמעותית. וגטציות שאינן על רקע זהום בקטריאלי כפי שתואר ע"י Libmanו-Sacks נראים ב-15-60% מהניתוחים לאחר המוות.
* מחלת לב כלילית מופיעה ב- 8-10% מהחולים. בנשים בגיל 35-44 הלוקות בזא"מ יש סיכוי פי 50 ללקות באוטם שריר הלב לעומת נשים בריאות באותה קבוצת גיל. גורמי הסיכון הקרדיווסקולרים המסורתייים כולל: יתר ל"ד; דיסליפידמיה; סכרת ומשקל יתר שכיחים יותר בזא"מ אך אינם מסבירים באופן מלא את הסיכון המוגבר לטרשת עורקים. ככל הנראה למחלה הדלקתית הכרונית , לנוגדני אנטיפוספוליפיד ולנוגדנים כנגד תאי אנדותל תרומה חשובה בסיכון מוגבר זה.

===מערכת המטולוגית===

;תיתכן פגיעה בשורה אחת או יותר
* בשורה האדומה האנמיה האופיינית היא אנמיה המוליטית קומבס חיובית. עם זאת חשוב לזכור שיתכנו סיבות רבות אחרות לאנמיה בזא"מ כולל: אנמיה של מחלה כרונית; אנמיה משנית לאי ספיקת כליות; אנמיה של חסר ברזל; אנמיה משנית לתרופות המדכאות את מח העצם ועוד. על כן, לעיתים קרובות מדובר באנמיה משולבת.
* בשורה הלבנה תיתן לויקיפניה ו/ או לימפופניה משנית למחלה פעילה .עם זאת יתכנו סיבות נוספות ללויקופניה או לימפופניה כולל דיכוי מח עצם משני לתרופות ו/או זיהום.
* תרומבוציטופניה עלולה להיות ביטוי לזא"מ פעילה. נוגדנים כנגד הטסיות שכיחים בזא"מ אך לא תמיד מלווים בתרומבוציטופניה. תיתכן תרומבוציטופניה כרונית, יציבה סביב 50000 ללא עדות להתלקחות המחלה.

===מערכת העצבים המרכזית, ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית===

(Neuropsychiatric SLE- NPSLE)

בזא"מ תיתכן מעורבות מערכת העצבים המרכזית או ההיקפית ו/או מעורבות נוירופסיכיאטרית. ההסתמנויות הנוירולוגיות והפסיכיאטריות כוללות מגוון רחב של תסמונות כגון: מנינגיטיס אספטית; אירוע מוחי; פרכוסים; מונונוירופתיה; פולינוירופתיה; מצב בלבולי חריף, ירידה קוגניטיבית; דיכאון; פסיכוזה ועוד.

==אבחנה==

האבחנה של זא"מ מבוססת על מכלול של תסמינים קליניים וממצאי מעבדה העלולים להופיע בעת ובעונה אחת או באופן מצטבר לאורך תקופת המעקב. הקריטריונים לסיווג זא"מ (Classification criteria) נועדו לצרכי מחקר אך בדומה למצבים אחרים בראומטולוגיה אנו נשענים על קריטריונים אלה גם בעבודה הקלינית.

;לצרכי סיווג של זא"מ דרושים 4 קריטריונים מתוך 11:
* פריחת פרפר - פריחה אריתמטוטית על הלחיים וגשר האף, ללא מעורבות הקפל הנזולביאלי
* פריחת דיסקואיד לופוס - פריחה אריתמטוטית מורמת עם קשקשת, אטרופיה והצטלקות
* פריחה בעקבות חשיפה לשמש - פריחה בעקבות חשיפה לשמש
* כיבים בפה או ברירית האף - לרוב לא כואבים
* [[דלקת מפרקים]] - לא ארוסיבית, מערבת לפחות 2 מפרקים
* דלקת בקרום הלב או בקרום הריאה
* דלקת בכליות - פרוטאינוריה של 500 מ"ג ליממה או יותר או גלילי תאים
* פגיעה במערכת העצבים המרכזית - פרכוסים או פסיכוזה
* [[אנמיה המוליטית]] או [[לויקופניה]] </mm34000, או לימפופניה <1500/mm3 או תרומבוציטופניה < 100000/mm3
* anti ds-DNA antibody או anti-Smith antibody (= anti-Sm) או antiphospholipid antibody
* ANA) Antinuclear antibody) חיובי

;ממצאי מעבדה נוספים:
ניתן למצוא בחולי זא"מ מכלול נוגדנים עצמיים עם רגישות וסגוליות שונה והקשרים קליניים שונים:
* anti dsDNA מופיע ב-50-60% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליתית. תנודות בטיטר הנוגדנים משמש ככלי למעקב אחר פעילות המחלה.
* anti-ssDNA- מופיע ב-60-70% מהחולים אך איננו ספציפי ולא בשימוש.
* anti-histone antibodies מופיע ב-70% מהחולים ובלמעלה מ-90% מהחולים עם drug induced LE
* anti-Ro antibodies{{כ}} ( = anti-SSA) מופיע ב-30% מהחולים . נקשר לneonatal lupus ו- subacute cutaneous lupus.
* anti-La antibodies{{כ}} ( = anti-SSB) מופיע ב- 15 % מהחולים. נקשר לneonatal lupus ו- subacute cutaneous lupus.
* anti-Sm antibodies מופיע ב-30% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליה ומערכת העצבים המרכזית
* anti-RNP מופיע ב-10% מהחולים, איננו ספציפי לזא"מ ומופיע בשכיחות גבוהה ב-Mixed Connective Tissue Disease
* Antiphospholipid antibodies (כולל: anticardiolipin ,anti-2 glycoprotein I ,lupus anticoagulant) – מופיע ב-30-40% מהחולים ונקשר באירועים תרומבוטיים והפלות חוזרות.

==טיפול==

הטיפול בזא"מ מהווה אתגר. מטרות הטיפול כוללות: שליטה טובה בפעילות המחלה הדלקתית ומניעת נזק לרקמות והאיברים השונים משנית למחלה הפעילה ובנוסף, מניעת נזק מצטבר ובלתי הפיך מהתרופות הכוללות לעיתים קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים וטיפולים אימונסופרסיביים.

===טיפול לא-תרופתי===

לנוכח שיעור גבוה של נזק בלתי הפיך המצטבר בחולים הלוקים בזא"מ יש להקפיד על רפואה מונעת כמרכיב טיפול חשוב ביותר. רפואה מונעת זו כוללת:
* הימנעות מחשיפה לשמש
* הפסקת [[עישון]]

טיפול פעיל בגורמי סיכון קרדיווסקולרים כולל: ירידה במשקל; איזון לחץ דם מיטבי; איזון סכרת וטיפול אינטנסיבי בדיסליפידמיה עם ערכי מטרה של LDL cholesterol של 100 ומטה.

===טיפול תרופתי===

בחירת הטיפול מבוססת על חומרת המחלה והמערכות המעורבות:
;טפול בתרופה ממשפחת ה-Antimalarial drugs
Plaquenil{{כ}} (hydroxycholoroquine) היא התרופה נוגדת מלריה הנמצאת בשימוש הרחב ביותר בזא"מ. טיפול זה מקובל כטיפול בסיסי המומלץ בכל חולה זא"מ באופן קבוע. המלצה זו מבוססת על עבודות רבות המדגימות כי לתרופות אלו מספר יתרונות חשובים. הן יעילות מאד לטיפול בעייפות האופיינית לחולי זא"מ; דלקת המפרקים; ההסתמנויות העוריות; נשירת השיער. בנוסף ליעילות זו, הן בעלות אפקט "מייצב" מחלה ומונע התלקחויות. בעבודות בהן נעשה ניסיון להפסיק טיפול בפלקווניל לאחר שהושגה הפוגה הסיכוי להתלקחות היה פי 2.5 בהשוואה לחולים שהמשיכו טיפול קבוע בפלקווניל בעת הפוגה. הסיכון להתלקחות קשה היה פי 6 בחולים שלא נטלו פלקווניל. בנוסף, נמצא כי הפלווקניל בעלת השפעה אנטי-אגרגנטית מתונה ואף מפחיתה באופן מתון רמות כולסטרול וכך מסייעת במניעת טרשת העורקים המואצת השכיחה בחולי זא"מ.
;NSAIDs
תרופות נוגדות דלקת לא סטרויאדליות יעילות לטיפול בארתרלגיה/ארתריטיס ובפלויריטיס או פריקרדיטיס קלים.
;קורטיקוסטרואידים
יעילים לטיפול בכל ההסתמנויות של זא"מ הנובעות מתהליך דלקתי פעיל אך יש להימנע מטיפול זה בהסתמנויות קלות כגון ארתרלגיה / ארתריטיס ותפרחות שונות. נתן להסתפק במינונים מתונים של 20-30 מ"ג ליום במקרים של פלויריטיס או פריקרדיטיס. ואילו במצבים של אנמיה המולטית קשה, תרומבוציטופניה משמעותית או נפריטיס לרוב נדרשים מינונים גדולים יותר של 1 מ"ג/ק"ג ליום בעת ההתפרצות עם ירידה הדרגתית במינונים בהתאם לתגובה לטיפול. מינונים גדולים, במתן תוך ורידי בפולס (במינונים של 500-1000 מ"ג ליום למשך 3 ימים ברציפות) מקובלים במצבים של נפריטיס קשה או מעורבות מערכת עצבים מרכזית קשה.
;טיפולים אימונוסופרסיביים
נמצאים בשימוש בנפריטיס פעילה ובמקרים בהם נדרש steroid sparing agent כדי להפחית צריכה של מינונים גדולים של קורטיקוסטרואידים ולשמר הפוגה שהושגה.
;הטפולים האימונוסופרסיביים העומדים לרשותנו כוללים:
* Methotrexate - במינונים של 7.5 עד 25 מ"ג פעם בשבוע: בשימוש בעיקר לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק.
* Azathioprine - ניתן במינון של 2.5- 1.5 מ"ג / ק"ג: בשימוש לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק, כ-steroid sparing agent במצבים בהם נדרשו סטרואידים כדי להשיג הפוגה, וכן כטיפול אחזקה בלופוס נפריטיס לאחר שהושגה הפוגה.
* Mycophenolate Mofetil{{כ}} (Cellecpt) - ניתן לרוב במינון של 2-3 ג"ר ליום לטיפול בלופוס נפריטיס (Class III, IV, V) לצורך אינדוקציה של הפוגה וכן לצורך אחזקת הפוגה.
* Cyclophosphamide - בשימוש ללופוס נפריטיס ולמעורבות מערכות חיוניות כגון מעורבות דלקתית של מערכת העצבים המרכזית, פנאומיטיס כרונית. קיימים שני פרוטוקולים לטיפול בציקלופסופאמיד בחולים הלוקים בנפריטיס:
*# פרוטוקול ה-NIH (high dose :(במינון של 500-1000 מ"ג/מ2 שטח גוף, אחת לחודש במשך חצי שנה ובהמשך אחת ל- 3 חודשים למשך לפחות שנה לאחר שהושגה הפוגה.
*# פרוטוקול ה-Eurolupus{{כ}} (low dose): במינון של 500 מ"ג אחת לשבועיים, סה"כ 6 עירויים ובהמשך אחזקה בעזרת אזאתיופרין או מיקופנולאט מופטיל סה"כ כ- 3-5 שנים של טיפול.
;Cyclosporine
בשימוש ללופוס נפריטיס, בעיקר ל- Class V . לרוב תרופה זו איננה בשימוש בשל תופעות הלוואי ולנוכח אפשרויות הטיפול החלופיות הקיימות.

===טיפולים נוספים===

IVIg - בשימוש לטיפול במצבים של תרומבוציטופניה או אנמיה המוליטית קשה במינונים של 2 ג"ר/ק"ג אחת לחודש. טיפול זה לרוב מהווה "גישור" עד להשגת שפור ע"י שימוש בתרופה אימונוסופרסיבית.
Thalidomide - בשימוש לטיפול בהסתמנות עורית קשה כגון Discoid LE כאשר זו עמידה
לטיפול בתרופות נוגדות מלריה / methotrexate/ azathioprine .

===תרופות חדשות===

;Rituxumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD20 המצוי על תאי B אשר גורמת לסילוק תאי B לתקופה של 6-9 חודשים. יעילותה ב-SLE הודגמה בסדרות של חולי זא"מ אשר לקו בהתסמנויות קשות ועמידות לטיפולים המקובלים כגון: ציטופניות קשות; לופוס נפריטיס; מעורבות CNS עם תוצאות טובות. אך, במחקרים גדולים, מבוקרים, כפולי סמויות יעילות התכשיר לא הוכחה בזא"מ ועל כן התרופה איננה רשומה לאינדיקציה זו. פורסמו 2 מחקרים מבוקרים: האחת לטיפול בזא"מ ללא מעורבות כיליה או CNS והשניה בחולי זא"מ עם נפריטיס קשה. בשני המחקרים זרוע האינבו כללה טיפול יעיל (במחקר הראשון קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים ובמחקר השני סלספט): כך שלא ניתן היה להדגים יעילות הטיפול בריתוקסימאב בחולים אלה.

;Belimumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד ציטוקין ה-BLyS{{כ}} (B Lymphocyte Stimulating protein). ציטוקין זה אחראי על פרוליפרציה ודיפרנציאציה של תאי B. תכשיר זה אינו גורם לסילוק תאי B. תרופה זו נבדקה והוכחה כיעילה בחולי זא"מ הלוקים במחלה מתונה עד קשה, אך ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית. היא אושרה ע"י ה-FDA ורשומה היום בשם [[Benlysta]] לטפול בזא"מ בחומרה בינונית עד קשה, ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית.

;Epratuzumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD22 המצוי על תאי B. תכשיר זה גורם לירידה במספר ובתפקוד תאי B אך אינו גורם לסילוק התאים. התרופה נבדקה במחקר גדול, פאזה II בחולים עם זא"מ בינונית עד קשה עם תוצאות טובות וכעת מתנהל מחקר פאזה III, בינלאומי, רב מרכזי.

==פרוגנוזה==

בעשורים האחרונים חל שינוי מהותי בפרוגנוזה של חולי זא"מ. שיעורי השרידות עלו בחמש העשורים האחרונים מפחות מ-50% ב-5 שנים (בשנת 1955) ללמעלה מ- 80% ב- 20 שנה (בעשור האחרון). עם זאת עדיין שיעור התמותה בקרב חולי זא"מ הוא פי 3-5 מזו של אוכלוסיה בריאה. התמותה בעבר נבעה בעיקר מהמחלה הפעילה ומזיהומים אך עם השיפור המשמעותי בטיפול במחלה הפעילה והאבחון המוקדם אנו עדים לשרידות גבוהה יותר ולתמותה מאוחרת מסיבוכי הטיפול ונזק בלתי הפיך.

'''נזק בלתי הפיך''': בשנים האחרונות הושם דגש מיוחד על מניעת נזק בלתי הפיך מהמחלה ומהטיפולים התרופתיים. הורכב דירוג לנזק בלתי הפיך (damage) הקרוי SLICC/ACR damage index אשר מדרג את הנזק הבלתי הפיך באיברים שונים כגון: קטרקט משנית לטפול ממושך בסטרואידים, AVN, אי ספיקת כליות סופנית, מחלת לב איסכמית, אי ספיקה שחלתית ועוד.

'''טרשת עורקים מואצת''': טרשת העורקים המואצת מתפתחת בכ-8-10% מחולי זא"מ ופוגעת גם בנשים צעירות. בעבודה אחת נמצא ששיעור אוטם שריר הלב בנשים בגיל 35-44 הינו פי 50 מהיארעות אוטם שריר הלב באוכלוסיית נשים בריאה באותו גיל. בשנים האחרונות בוצעו מחקרים רבים שחקרו את הסיבות לשיעור יתר של טרשת עורקים. מקובל היום לחשוב שחוברים יחד מספר גורמים לכך: שכיחות יתר של גורמי סיכון קרדיווסקולרים מסורתיים בקרב חולים הלוקים בזא"מ כולל: משקל יתר, יתר ל"ד, סכרת ודיסליפדמיה וכן גורמים הנובעים מהמחלה הדלקתית עצמה המובילים לנזק אנדותליאלי וטרשת עורקים מואצת.

סמנים לפרוגנוזה פחות טובה: אי-ספיקת כליות, תסמונת נפרוטית, תרומבוציטופניה, מוצא אפרו-אמריקני, מצב סוציו-אקונומי נמוך.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

* Hahn BH. An overview of the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. In: Wallace DJ, Hahn BH, editors. Dubois' lupus erythematosus. Baltimore:Williams & Wilkins; 2002 p. 69-75.
* Davisdon A, Arnow C. Pathogenesis and treatment of systemic lupus erythematosus nephritis.Curr Opin Rheumatol 2006;18:468-475.
* Genome-wide association scan in women with systemic lupus erythematosus identifies susceptibility variants in ITGAM, PXK, KIAA1542 and other loci. Nat Genet; 2008 40(2):204-10.
* Niewold TB, Adler JE, Glenn SB, Lehman TJ, Harley JB, Crow MK. Age- and sex-related patterns of serum interferon-alpha activity in lupus families.Arthritis Rheum. 2008;58(7):2113-9.
* Rahman A, Isenberg DA. Systemic lupus erythematosus (Review) N Engl J Med. 2008;358(9):929-39.
* Gladman DD, Urowitz MB, Rahman P, Ibanez D, Tam LS. Accrual of organ damage over time in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2003;30:1955–9.
* Urowitz MG, Ibanez D, SLICC members: Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) inception cohort registry to study risk factors for atherosclerosis: initial report. Arthritis Rheum 2004; 50(suppl 9):S594.
* Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D, et al. Immunosuppressive therapy in lupus. Nephritis: The Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophoosphamide. Arthritis Rheum 2002;46:2121-2131.
* Chan TM, LiFK, Tang CS, et al. Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2000;343:1156-1162.
* Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C, et al. Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis. N Engl J Med 2005;353:2219-2228.
* Contreras G, Pardo V, Leclercq B, et al. Sequential therapies for proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2004;971-980.
* Leandro MJ, Edwards JC, Cambridge G, et al: An open label study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2002; 46:2673-2677.
* Merrill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ, Shanahan JC, et al. Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial. Arthritis Rheum 2010;62(1):222-33.
* Terrier B, Amoura Z, Ravaud P, et al.Safety and efficacy of rituximab in systemic lupus erythematosus: results from 136 patients from the French AutoImmunity and Rituximab registry. Arthritis Rheum. 2010;62(8):2458-66.
* Ramos-Casals M, Diaz-Lagares C, Soto-Cardenas MJ,et al. Rituximab therapy in lupus nephritis: current clinical evidence. Clin Rev Allergy Immunol. 2011;40(3):159-69.
* Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE,et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo- controlled, phase 3 trial.Lancet. 2011;377(9767):721-31.

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר דפנה פארן, [http://www.rambam.org.il/%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%A7%D7%95%D7%AA+%D7%95%D7%9E%D7%A8%D7%A4%D7%90%D7%95%D7%AA/%D7%90%D7%92%D7%A3+%D7%A4%D7%A0%D7%99%D7%9E%D7%99/%D7%A8%D7%99%D7%90%D7%95%D7%9E%D7%98%D7%95%D7%9C%D7%95%D7%92%D7%99%D7%94/default.htm היחידה לראומטולוגיה], [http://www.rambam.org.il/ המרכז הרפואי רמב"ם], [http://www.rheumatology.org.il/ האיגוד הישראלי לראומטולוגיה]}}

[[קטגוריה:אלרגיה ואימונולוגיה]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:האיגוד הישראלי לראומטולוגיה|*, זאבת]]

זאבת אדמנתית מערכתית - Systemic lupus erythematosus

2012-01-23T15:35:15Z

איילת פרדר:

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Butterflyrash.jpg|250px]]
|כיתוב תמונה=פריחה דמוית פרפר, האופיינית לזאבת
|שם עברי=זאבת אדמנתית מערכתית
|שם לועזי=Systemic lupus erythematosus
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|L|93||l|80}}, {{ICD10|M|32||m|30}}
|ICD-9={{ICD9|710.0}}
|MeSH={{MeSH|D008180}}
|יוצר הערך=ד"ר דפנה פארן{{ש}}[[קובץ:Reumatology_(2).jpg]]
|אחראי הערך=
}}

'''זאבת אדמנתית מערכתית''' ('''SLE''';{{כ}} '''Systemic lupus erythematosus'''; '''זא"מ''') היא מחלה דלקתית אוטואימונית הרווחת בכל העולם. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם על ידי הנוגדנים העצמיים והקומפלקסים האימוניים. תיתכן פגיעה במערכת אחת או יותר על כן ההסתמנות הקלינית מגוונת ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכות המעורבות. מהלך המחלה מתאפיין בהפוגות והתלקחויות. אבחון המחלה מבוסס על מכלול ממצאים קליניים ומעבדתיים. הטיפול במחלה מותאם לחומרת המחלה ולמערכות הנגועות ומבוסס על טיפול בתרופות נוגדות [[מלריה]] בכל החולים ותוספת טיפול בקורטיקוסטרואידים ו/או אימונוסופרסיה בהתאם למערכת המעורבת וחומרת המחלה.

==אפידמיולוגיה==

זאבת אדמנתית מערכתית רווחת בכל העולם אך שכיחותה שונה באוכלוסיות שונות. בארה"ב שכיחות המחלה כ-15-50/100000. שיא היארעות המחלה בגיל הפוריות. בגיל זה המחלה שכיחה יותר בנשים ביחס של 9:1 עד 12:1 ואילו בגיל הילדות ובגיל שלאחר הבלות יחס גברים: נשים כ-2-3:1. המחלה שכיחה יותר בקבוצות אתניות שונות, באופן בולט בשחורים ממוצא אפרו-אמריקני בהם השכיחות היא פי שלושה.

==אטיולוגיה==

האטיולוגיה של זאבת אדמנתית מערכתית איננה ידועה אך התפתחות המחלה תלויה במכלול של גורמים גנטיים, הורמוני מין וגורמים סביבתיים התורמים להתפרצות המחלה. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים משני לפעילות יתר של לימפוציטים מסוג B ו-T, הפרעה בפינוי קומפלקסים אימוניים, הפרעה בטולרנטיות, הפרעה בטיפול בתאים אפופטוטיים והפרעה בתפקוד תאי T ותאי NK. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם במספר מנגנונים: התקשרות ישירה של נוגדנים לרקמה, התקשרות ישירה של נוגדנים לממברנות תאים ו/או משני למשקע של קומפלקסים אימוניים ברקמות אשר משפעלים משלים וגורמים לתהליך דלקתי מקומי הרסני.

===נטייה גנטית===

גורמים גנטיים תורמים לפגיעה בטולרנטיות האימונית, מקודדים נוגדנים עצמיים שונים, קשורים בשפעול תאי B, קשורים בפעילות אינטרפרון ועוד.
מדובר במחלה מולטיגנית. נתן למצוא גן בודד האחראי למחלה בפחות מ- 5% מהחולים. חסרים הומוזיגוטיים למרכיבים המוקדמים של משלים C1q, C1r, C1s, C4, C2)) מגבירים את הנטייה למחלה. חסר C4A הוא הגן בתאחיזה ל-HLA אשר תואר בשכיחות הגבוהה ביותר כקשור לזאבת אדמנתית מערכתית.

בשנים האחרונות פורסמו תוצאות של שני Genome Wide Association Studies{{כ}} (GWAS) אשר אתרו וריאנטים גנטיים נוספים המקנים סיכון ללקות בזאבת אדמנתית מערכתית:

[[קובץ:‫טבלהזאבת.jpg|מרכז]]

דרושים מספר רב של גנים כדי להקנות סיכון לחלות במחלה. בקרובי משפחה של חולים יש שכיחות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית. בתאומים זהים המתאם הוא 24-58%.

===הורמוני מין===

להורמוני מין ככל הנראה תרומה חשובה בהתפרצות המחלה לנוכח ההבדל הגדול בשכיחות בין נשים לגברים בגיל הפוריות. בחולים הלוקים בזאבת אדמנתית מערכתית הודגמו רמות נמוכות יותר של אנדרוגנים ורמות גבוהות יותר של אסטרוגן ופרולקטין. בנוסף נצפתה הפרעה במטבוליזם של הורמוני מין בלוקים במחלה, עם עליה בהידרוקסילציה של טסטוסטרון לאסטרדיול ועליה בהידרוקסילציה של אסטרדיול לאסטרון בגברים ובנשים. שימוש בגלולות למניעת הריון המכילות אסטרוגן וטיפול הורמונלי חליפי לאחר הבלות נקשרו בהיארעות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית.

;גורמים סביבתיים
* [[עישון]] סיגריות דווח בחלק מהעבודות כמגביר את הסיכון ללקות במחלה.
* חשיפה לקרני UV עלולה להוביל להתלקחות זאבת אדמנתית מערכתית העלולה להתבטא בפריחות, חום והסתמנות סיסטמית.
* זיהומים וירליים, ובמיוחד זיהום ב- EBV תואר כיכול לתרום להתפרצות המחלה.

==קליניקה==

ההסתמנות הקלינית בזאבת אדמנתית מערכתית מגוונת מאד ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכת או המערכות המעורבות בתהליך הדלקתי. מבחינה קונסטיטוציולנית הביטויים אינם ספציפיים אך שכיחים ביותר כולל: עייפות בולטת, חום וירידה במשקל. חשוב לציין שהעייפות בזאבת אדמנתית מערכתית הינה תסמין בולט ושכיח ולעיתים קרובות מהווה הביטוי הראשון להתלקחות המחלה. מדובר בעייפות שאיננה מוטבת לאחר שינה.

המעורבות המערכתית עלולה לפגוע באחת או יותר מהמערכות הבאות:
* עור
* מפרקים
* קרומים (פלאורה, פריקרד, פריטוניאום)
* כליות
* מערכת הנשימה
* מערכת הלב וכלי הדם
* מערכת המטולוגית
* מערכת העצבים המרכזית , ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית

===עור===

ניתן לחלק את ההסתמנות בעור לצורה חדה, תת-חדה וכרונית.

* '''פריחה חדה (Acute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחת Malar rash{{כ}} (Butterfly rash)- המערבת לחיים וגשר אף, ללא מעורבות קפלים נאזולביאלים. מדובר בפריחה אדומה, מורמת, החולפת בתקופות של הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה פוטוסנסטיבית העלולה להופיע בכל אזור חשוף לשמש. הפריחה מופיעה בעת מחלה פעילה וחולפת באת הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה שלפוחיתית (Bullous lupus erytjematosus) - איננה מותירה צלקת

* '''פריחה תת חדה (Subacute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחה פסוריאטיפורמית - פריחה דמוית [[ספחת]] המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.
* פריחה אנולרית - פריחה דמוית טבעות המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.

* '''פריחה כרונית (Discoid lupus erythematosus / Chronic cutaneous lupus erythematosus )'''
** זאבת דיסקואיד (DLE) היא מחלה דלקתית של העור היכולה להופיע כמחלה נפרדת או כאחד הביטויים של זאבת אדמנתית מערכתית .הנגעים העוריים שטוחים או מעט מורמים, בצבע אדמדם, עם גבול ברור והיפרפיגמנטרי, מלווה בקשקשת. עם הזמן הנגעים נעשים עגולים ודמויי מטבע, עם מרכז שטוח, מצולק והיפופיגמנטרי. הנגעים מופיעים בדרך כלל באזורים חשופים לשמש אך גם באזורים לא חשופים, בעיקר על הקרקפת. נגעים בקרקפת עלולים להוביל להצטלקות ואובדן שיער בלתי הפיך באזור הנגוע. זאבת דיסקואיד מתפתחת ב-15-30% מחולי זאבת אדמנתית מערכתית ויכולה להיות הביטוי הראשון למחלה ב-5-10% מהחולים. זאבת דיסקואיד בדרך כלל מופיעה בגיל 40-20, פוגעת בשני המינים ביחס נשים:גברים 1:3 והינה פי 7 פחות שכיחה מזאבת אדמנתית מערכתית.

יתכנו ביטויים עוריים נוספים שכיחים יחסית, אך אינם ספציפיים למחלה כולל: נשירת שיער דיפוזית בעת התלקחות החולפת בעת רגיעה, כיבים בחלל הפה והאף שלרוב אינם כואבים, תהליך דלקתי של השומן התת- עורי (פניקוליטיס), וסקוליטיס עורית, ליבדו רטיקולריס (פריחה דמוית רשת בגוון סגלגל, לרוב בגפיים).

===מפרקים===

דלקת מפרקים (ארתריטיס) הינה ההסתמנות השכיחה ביותר בזאבת אדמנתית מערכתית ומופיעה ב-95-35% מהחולים במהלך מחלתם. תיתכן גם טנוסינוביטיס. עם זאת הארתריטיס לרוב קלה ואיננה ארוסיבית. הנוזל הסינוביאלי דלקתי בצורה קלה. לעיתים רחוקות תיתכן מעורבות מפרקית המובילה לדפורמציה בידיים הקרויה Jaccoud arthropathy המופיעה ב- 3-43% מחולי זאבת אדמנתית מערכתית. הדפורמציה נובעת מסובלוקסציה של המפרקים בין עצם המסרק לגליל המקורב ( metacarpo-phalangeal joints) בידיים, ללא עדות לארוסיות בצילומי רנטגן. הסתמנות זו נובעת ממעורבות דלקתית של רקמות רכות וגידים ולא מארוסיות.

===קרומים===

* פלאוריטיס: תהליך דלקתי של קרום הריאה מופיע ב-30-60% מהחולים.
* פריקרדיטיס: תהליך דלקתי של קרום הלב מופיע ב- 20-30% מהחולים.
* פריטוניטיס: מופיע בשיעור נמוך של חולים.

===כליות===

מעורבות כיליתית בזא"מ שכיחה ומופיעה ב-30-65% מהלוקים במחלה. מעורבות זו מופיעה כהסתמנות ראשונה של המחלה רק ב-3-6% מהמקרים. הנפריטיס בזא"מ מתאפיין בתהליך דלקתי גלומרולי וטובולואינטרסטיציאלי המתווך על יד קומפלקסים אימוניים ומוביל לאי-ספיקת כליות בעד 30% מהחולים הלוקים בנפריטיס. קומפלקסים אימוניים השוקעים במסנגיום או בסוב-אנדותל מגייסים תאי דלקת ומשלים ומשפעלים משלים. התהליך הדלקתי המקומי מוגבר ע"י יצור מקומי בכיליה של מרכיבי משלים, ציטוקינים וכמוקינים.

לצורך אבחון נפריטיס בזא"מ נדרשים לפחות אחד מהממצאים הבאים:
# הפרשת חלבון בשתן של 500 מ"ג או יותר ביממה (או ממצא של חלבון +3 או יותר בבדיקת dipstick).
# גלילים בשתן (גלילי כדוריות אדומות, גלילים גרנולרים או גלילים מעורבים)
# המטוריה (>5 RBC/ high power field)
# לויקוציטוריה (>5 WBC/high power field)

;סיווג נפריטיס בזא"מ
מקובל לסווג ולדרג את התהליך הדלקתי בנפריטיס בזא"מ על פי הסיווג של ארגון הבריאות העולמי (WHO) המתייחס לשינויים ההיסטולגיים בגלומרולי. סיווג זה עבר עדכון בשנת 2003 . מטרת העדכון האחרון היתה לשים דגש על ממצאים בעלי חשיבות קלינית תוך יישום הגדרות סטנדרטיות שיאפשרו אחידות ושיתוף פעולה בין מרכזים שונים.

;סיווג זה כולל 6 קבוצות היסטולוגיות
* Class I{{כ}} (minimal mesangial)
* Class II{{כ}} (mesangial proliferative)

סיווגים אלו מעידים על תהליך דלקתי קל עם משקע של קומפלקסים אימוניים במסנגיום. בצורות אלה המחלה לרוב אינה מתקדמת ואינה מובילה לאי-ספיקת כליות ועל כן לרוב לא דורשת טיפול אימונוסופרסיבי.

* Class III{{כ}} (focal lupus nephritis)
* Class IV{{כ}} (diffuse lupus nephritis)

סיווגים אלה מעידים על שינויים פרוליפרטיביים אנדוקפילריים עם משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אנדותליאליים. צורה זו של גלומרולונפריטיס בעלת פרוגנוזה פחות טובה. ללא טיפול המחלה פרוגרסיבית ומתקדמת לאי ספיקת כליות ועל כן דרוש טיפול אימונוסופרסיבי אינטנסיבי. מבחינה קלינית צורה זו מתבטאת בפרוטאינוריה, משקע שתן נפריטי ו[[יתר לחץ דם]].

*(Class V){{כ}} membranous

סיווג זה מעיד על משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אפיתליאליים. מבחינה קלינית מחלה זו מתבטאת בפרוטאינוריה עם תסמונת נפרוטית ואילו התפקוד הכיליתי לרוב שמור.

* Class VI{{כ}} (advanced sclerosing lupus nephritis)

סיווג זה מעיד על סקלרוזיס של 90% או יותר מהגלומרולי, ללא מחלה דלקתית פעילה. בצורה זו מדובר בהצטלקות בלתי הפיכה המתבטאת באי-ספיקת כליות ואינה מגיבה לטיפול אימונוסופרסיבי.

בנוסף לדירוג ההיסטולוגי ל-6 הקבוצות נהוג לדרג בכל קבוצה את מידת הפעילות הדלקתית (activity index) ומידת השינויים הכרוניים (chronicity index).

===מערכת הנשימה===

* פלאוריטיס מופיעה ב- 30-60% מהחולים. פנאומוניטיס חדה מופיעה ב-1.4-4% מחולי זא"מ בלבד ומתבטאת בקוצר נשימה, שעול, חום, כאב פלויריטי ולעיתים המופטיזיס. בצילום חזה נראים תסנינים דיפוזיים, בולט ביותר בבסיסים. לעיתים קרובות התמונה דומה לדלקת ראות זיהומית.
* דמם אלבואולרי הוא הסתמנות נדירה הפוגעת בפחות מ- 2% מחולי זא"מ. ההסתמנות דומה לזו של פנאומוניטיס חדה אך המהלך דוהר ומוביל לאי ספיקה נשימתית. התמותה במצב זה גבוהה ומגיעה לכדי 70-90%.
* מחלת ראות אינטרסטיציאלית איננה שכיחה בזא"מ ופוגעת ב- 3-8% מהחולים. ההסתמנות הקלינית מתפתחת בהדרגה עם שעול כרוני יבש, קוצר נשימה במאמץ וכאב פלוירטי.
* תסחיף ריאתי בזא"מ - יש לחשוד בכך בכל חולה זא"מ עם הסתמנות של כאב פלויריטי וקוצר נשימה, במיוחד בנוכחות נוגדני אנטיפוספוליפיד. אירועים תרומבואמבולים מופיעים ב-30-40% מחולי זא"מ בהם יש נוגדני אנטיפוספוליפיד.
* [[יתר ל"ד ריאתי]] קשה נדיר בזא"מ אך יתר ל"ד ריאתי קל מופיע ב- 5-14% מחולי זא"מ.
* Shrinking lung syndrome- היא תסמונת נדירה של זא"מ הנובעת מהפרעה בתפקוד הסרעפת ומתבטאת בקוצר נשימה, כאב פלויריטי ונפחי ריאה ירודים, עם תמונה רסטריקטיבית בתפקודי ראות.

===מערכת הלב וכלי הדם===

תיתכן מעורבות כל מבני הלב:
* [[פריקרדיטיס]] היא ההסתמנות הלבבית השכיחה ביותר- מופיע ב- 20-30% מהחולים
* [[מיוקרדיטיס]] - מופיעה ב-9% מהחולים
* [[אנדוקרדיטיס]] (endocarditis (Libman Sacks- שכיחות אנדוקרדיטיס בזא"מ מערכתית איננה ידועה. מרבית האוושות הנשמעות אינן קשורות במחלה מסתמית משמעותית. וגטציות שאינן על רקע זהום בקטריאלי כפי שתואר ע"י Libmanו-Sacks נראים ב-15-60% מהניתוחים לאחר המוות.
* מחלת לב כלילית מופיעה ב- 8-10% מהחולים. בנשים בגיל 35-44 הלוקות בזא"מ יש סיכוי פי 50 ללקות באוטם שריר הלב לעומת נשים בריאות באותה קבוצת גיל. גורמי הסיכון הקרדיווסקולרים המסורתייים כולל: יתר ל"ד; דיסליפידמיה; סכרת ומשקל יתר שכיחים יותר בזא"מ אך אינם מסבירים באופן מלא את הסיכון המוגבר לטרשת עורקים. ככל הנראה למחלה הדלקתית הכרונית , לנוגדני אנטיפוספוליפיד ולנוגדנים כנגד תאי אנדותל תרומה חשובה בסיכון מוגבר זה.

===מערכת המטולוגית===

;תיתכן פגיעה בשורה אחת או יותר
* בשורה האדומה האנמיה האופיינית היא אנמיה המוליטית קומבס חיובית. עם זאת חשוב לזכור שיתכנו סיבות רבות אחרות לאנמיה בזא"מ כולל: אנמיה של מחלה כרונית; אנמיה משנית לאי ספיקת כליות; אנמיה של חסר ברזל; אנמיה משנית לתרופות המדכאות את מח העצם ועוד. על כן, לעיתים קרובות מדובר באנמיה משולבת.
* בשורה הלבנה תיתן לויקיפניה ו/ או לימפופניה משנית למחלה פעילה .עם זאת יתכנו סיבות נוספות ללויקופניה או לימפופניה כולל דיכוי מח עצם משני לתרופות ו/או זיהום.
* תרומבוציטופניה עלולה להיות ביטוי לזא"מ פעילה. נוגדנים כנגד הטסיות שכיחים בזא"מ אך לא תמיד מלווים בתרומבוציטופניה. תיתכן תרומבוציטופניה כרונית, יציבה סביב 50000 ללא עדות להתלקחות המחלה.

===מערכת העצבים המרכזית, ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית===

(Neuropsychiatric SLE- NPSLE)

בזא"מ תיתכן מעורבות מערכת העצבים המרכזית או ההיקפית ו/או מעורבות נוירופסיכיאטרית. ההסתמנויות הנוירולוגיות והפסיכיאטריות כוללות מגוון רחב של תסמונות כגון: מנינגיטיס אספטית; אירוע מוחי; פרכוסים; מונונוירופתיה; פולינוירופתיה; מצב בלבולי חריף, ירידה קוגניטיבית; דיכאון; פסיכוזה ועוד.

==אבחנה==

האבחנה של זא"מ מבוססת על מכלול של תסמינים קליניים וממצאי מעבדה העלולים להופיע בעת ובעונה אחת או באופן מצטבר לאורך תקופת המעקב. הקריטריונים לסיווג זא"מ (Classification criteria) נועדו לצרכי מחקר אך בדומה למצבים אחרים בראומטולוגיה אנו נשענים על קריטריונים אלה גם בעבודה הקלינית.

;לצרכי סיווג של זא"מ דרושים 4 קריטריונים מתוך 11:
* פריחת פרפר - פריחה אריתמטוטית על הלחיים וגשר האף, ללא מעורבות הקפל הנזולביאלי
* פריחת דיסקואיד לופוס - פריחה אריתמטוטית מורמת עם קשקשת, אטרופיה והצטלקות
* פריחה בעקבות חשיפה לשמש - פריחה בעקבות חשיפה לשמש
* כיבים בפה או ברירית האף - לרוב לא כואבים
* [[דלקת מפרקים]] - לא ארוסיבית, מערבת לפחות 2 מפרקים
* דלקת בקרום הלב או בקרום הריאה
* דלקת בכליות - פרוטאינוריה של 500 מ"ג ליממה או יותר או גלילי תאים
* פגיעה במערכת העצבים המרכזית - פרכוסים או פסיכוזה
* [[אנמיה המוליטית]] או [[לויקופניה]] </mm34000, או לימפופניה <1500/mm3 או תרומבוציטופניה < 100000/mm3
* anti ds-DNA antibody או anti-Smith antibody (= anti-Sm) או antiphospholipid antibody
* ANA) Antinuclear antibody) חיובי

;ממצאי מעבדה נוספים:
ניתן למצוא בחולי זא"מ מכלול נוגדנים עצמיים עם רגישות וסגוליות שונה והקשרים קליניים שונים:
* anti dsDNA מופיע ב-50-60% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליתית. תנודות בטיטר הנוגדנים משמש ככלי למעקב אחר פעילות המחלה.
* anti-ssDNA- מופיע ב-60-70% מהחולים אך איננו ספציפי ולא בשימוש.
* anti-histone antibodies מופיע ב-70% מהחולים ובלמעלה מ-90% מהחולים עם drug induced LE
* anti-Ro antibodies{{כ}} ( = anti-SSA) מופיע ב-30% מהחולים . נקשר לneonatal lupus ו- subacute cutaneous lupus.
* anti-La antibodies{{כ}} ( = anti-SSB) מופיע ב- 15 % מהחולים. נקשר לneonatal lupus ו- subacute cutaneous lupus.
* anti-Sm antibodies מופיע ב-30% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליה ומערכת העצבים המרכזית
* anti-RNP מופיע ב-10% מהחולים, איננו ספציפי לזא"מ ומופיע בשכיחות גבוהה ב-Mixed Connective Tissue Disease
* Antiphospholipid antibodies (כולל: anticardiolipin ,anti-2 glycoprotein I ,lupus anticoagulant) – מופיע ב-30-40% מהחולים ונקשר באירועים תרומבוטיים והפלות חוזרות.

==טיפול==

הטיפול בזא"מ מהווה אתגר. מטרות הטיפול כוללות: שליטה טובה בפעילות המחלה הדלקתית ומניעת נזק לרקמות והאיברים השונים משנית למחלה הפעילה ובנוסף, מניעת נזק מצטבר ובלתי הפיך מהתרופות הכוללות לעיתים קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים וטיפולים אימונסופרסיביים.

===טיפול לא-תרופתי===

לנוכח שיעור גבוה של נזק בלתי הפיך המצטבר בחולים הלוקים בזא"מ יש להקפיד על רפואה מונעת כמרכיב טיפול חשוב ביותר. רפואה מונעת זו כוללת:
* הימנעות מחשיפה לשמש
* הפסקת [[עישון]]

טיפול פעיל בגורמי סיכון קרדיווסקולרים כולל: ירידה במשקל; איזון לחץ דם מיטבי; איזון סכרת וטיפול אינטנסיבי בדיסליפידמיה עם ערכי מטרה של LDL cholesterol של 100 ומטה.

===טיפול תרופתי===

בחירת הטיפול מבוססת על חומרת המחלה והמערכות המעורבות:
;טפול בתרופה ממשפחת ה-Antimalarial drugs
Plaquenil{{כ}} (hydroxycholoroquine) היא התרופה נוגדת מלריה הנמצאת בשימוש הרחב ביותר בזא"מ. טיפול זה מקובל כטיפול בסיסי המומלץ בכל חולה זא"מ באופן קבוע. המלצה זו מבוססת על עבודות רבות המדגימות כי לתרופות אלו מספר יתרונות חשובים. הן יעילות מאד לטיפול בעייפות האופיינית לחולי זא"מ; דלקת המפרקים; ההסתמנויות העוריות; נשירת השיער. בנוסף ליעילות זו, הן בעלות אפקט "מייצב" מחלה ומונע התלקחויות. בעבודות בהן נעשה ניסיון להפסיק טיפול בפלקווניל לאחר שהושגה הפוגה הסיכוי להתלקחות היה פי 2.5 בהשוואה לחולים שהמשיכו טיפול קבוע בפלקווניל בעת הפוגה. הסיכון להתלקחות קשה היה פי 6 בחולים שלא נטלו פלקווניל. בנוסף, נמצא כי הפלווקניל בעלת השפעה אנטי-אגרגנטית מתונה ואף מפחיתה באופן מתון רמות כולסטרול וכך מסייעת במניעת טרשת העורקים המואצת השכיחה בחולי זא"מ.
;NSAIDs
תרופות נוגדות דלקת לא סטרויאדליות יעילות לטיפול בארתרלגיה/ארתריטיס ובפלויריטיס או פריקרדיטיס קלים.
;קורטיקוסטרואידים
יעילים לטיפול בכל ההסתמנויות של זא"מ הנובעות מתהליך דלקתי פעיל אך יש להימנע מטיפול זה בהסתמנויות קלות כגון ארתרלגיה / ארתריטיס ותפרחות שונות. נתן להסתפק במינונים מתונים של 20-30 מ"ג ליום במקרים של פלויריטיס או פריקרדיטיס. ואילו במצבים של אנמיה המולטית קשה, תרומבוציטופניה משמעותית או נפריטיס לרוב נדרשים מינונים גדולים יותר של 1 מ"ג/ק"ג ליום בעת ההתפרצות עם ירידה הדרגתית במינונים בהתאם לתגובה לטיפול. מינונים גדולים, במתן תוך ורידי בפולס (במינונים של 500-1000 מ"ג ליום למשך 3 ימים ברציפות) מקובלים במצבים של נפריטיס קשה או מעורבות מערכת עצבים מרכזית קשה.
;טיפולים אימונוסופרסיביים
נמצאים בשימוש בנפריטיס פעילה ובמקרים בהם נדרש steroid sparing agent כדי להפחית צריכה של מינונים גדולים של קורטיקוסטרואידים ולשמר הפוגה שהושגה.
;הטפולים האימונוסופרסיביים העומדים לרשותנו כוללים:
* Methotrexate - במינונים של 7.5 עד 25 מ"ג פעם בשבוע: בשימוש בעיקר לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק.
* Azathioprine - ניתן במינון של 2.5- 1.5 מ"ג / ק"ג: בשימוש לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק, כ-steroid sparing agent במצבים בהם נדרשו סטרואידים כדי להשיג הפוגה, וכן כטיפול אחזקה בלופוס נפריטיס לאחר שהושגה הפוגה.
* Mycophenolate Mofetil{{כ}} (Cellecpt) - ניתן לרוב במינון של 2-3 ג"ר ליום לטיפול בלופוס נפריטיס (Class III, IV, V) לצורך אינדוקציה של הפוגה וכן לצורך אחזקת הפוגה.
* Cyclophosphamide - בשימוש ללופוס נפריטיס ולמעורבות מערכות חיוניות כגון מעורבות דלקתית של מערכת העצבים המרכזית, פנאומיטיס כרונית. קיימים שני פרוטוקולים לטיפול בציקלופסופאמיד בחולים הלוקים בנפריטיס:
*# פרוטוקול ה-NIH (high dose :(במינון של 500-1000 מ"ג/מ2 שטח גוף, אחת לחודש במשך חצי שנה ובהמשך אחת ל- 3 חודשים למשך לפחות שנה לאחר שהושגה הפוגה.
*# פרוטוקול ה-Eurolupus{{כ}} (low dose): במינון של 500 מ"ג אחת לשבועיים, סה"כ 6 עירויים ובהמשך אחזקה בעזרת אזאתיופרין או מיקופנולאט מופטיל סה"כ כ- 3-5 שנים של טיפול.
;Cyclosporine
בשימוש ללופוס נפריטיס, בעיקר ל- Class V . לרוב תרופה זו איננה בשימוש בשל תופעות הלוואי ולנוכח אפשרויות הטיפול החלופיות הקיימות.

===טיפולים נוספים===

IVIg - בשימוש לטיפול במצבים של תרומבוציטופניה או אנמיה המוליטית קשה במינונים של 2 ג"ר/ק"ג אחת לחודש. טיפול זה לרוב מהווה "גישור" עד להשגת שפור ע"י שימוש בתרופה אימונוסופרסיבית.
Thalidomide - בשימוש לטיפול בהסתמנות עורית קשה כגון Discoid LE כאשר זו עמידה
לטיפול בתרופות נוגדות מלריה / methotrexate/ azathioprine .

===תרופות חדשות===

;Rituxumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD20 המצוי על תאי B אשר גורמת לסילוק תאי B לתקופה של 6-9 חודשים. יעילותה ב-SLE הודגמה בסדרות של חולי זא"מ אשר לקו בהתסמנויות קשות ועמידות לטיפולים המקובלים כגון: ציטופניות קשות; לופוס נפריטיס; מעורבות CNS עם תוצאות טובות. אך, במחקרים גדולים, מבוקרים, כפולי סמויות יעילות התכשיר לא הוכחה בזא"מ ועל כן התרופה איננה רשומה לאינדיקציה זו. פורסמו 2 מחקרים מבוקרים: האחת לטיפול בזא"מ ללא מעורבות כיליה או CNS והשניה בחולי זא"מ עם נפריטיס קשה. בשני המחקרים זרוע האינבו כללה טיפול יעיל (במחקר הראשון קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים ובמחקר השני סלספט): כך שלא ניתן היה להדגים יעילות הטיפול בריתוקסימאב בחולים אלה.

;Belimumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד ציטוקין ה-BLyS{{כ}} (B Lymphocyte Stimulating protein). ציטוקין זה אחראי על פרוליפרציה ודיפרנציאציה של תאי B. תכשיר זה אינו גורם לסילוק תאי B. תרופה זו נבדקה והוכחה כיעילה בחולי זא"מ הלוקים במחלה מתונה עד קשה, אך ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית. היא אושרה ע"י ה-FDA ורשומה היום בשם [[Benlysta]] לטפול בזא"מ בחומרה בינונית עד קשה, ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית.

;Epratuzumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD22 המצוי על תאי B. תכשיר זה גורם לירידה במספר ובתפקוד תאי B אך אינו גורם לסילוק התאים. התרופה נבדקה במחקר גדול, פאזה II בחולים עם זא"מ בינונית עד קשה עם תוצאות טובות וכעת מתנהל מחקר פאזה III, בינלאומי, רב מרכזי.

==פרוגנוזה==

בעשורים האחרונים חל שינוי מהותי בפרוגנוזה של חולי זא"מ. שיעורי השרידות עלו בחמש העשורים האחרונים מפחות מ-50% ב-5 שנים (בשנת 1955) ללמעלה מ- 80% ב- 20 שנה (בעשור האחרון). עם זאת עדיין שיעור התמותה בקרב חולי זא"מ הוא פי 3-5 מזו של אוכלוסיה בריאה. התמותה בעבר נבעה בעיקר מהמחלה הפעילה ומזיהומים אך עם השיפור המשמעותי בטיפול במחלה הפעילה והאבחון המוקדם אנו עדים לשרידות גבוהה יותר ולתמותה מאוחרת מסיבוכי הטיפול ונזק בלתי הפיך.

'''נזק בלתי הפיך''': בשנים האחרונות הושם דגש מיוחד על מניעת נזק בלתי הפיך מהמחלה ומהטיפולים התרופתיים. הורכב דירוג לנזק בלתי הפיך (damage) הקרוי SLICC/ACR damage index אשר מדרג את הנזק הבלתי הפיך באיברים שונים כגון: קטרקט משנית לטפול ממושך בסטרואידים, AVN, אי ספיקת כליות סופנית, מחלת לב איסכמית, אי ספיקה שחלתית ועוד.

'''טרשת עורקים מואצת''': טרשת העורקים המואצת מתפתחת בכ-8-10% מחולי זא"מ ופוגעת גם בנשים צעירות. בעבודה אחת נמצא ששיעור אוטם שריר הלב בנשים בגיל 35-44 הינו פי 50 מהיארעות אוטם שריר הלב באוכלוסיית נשים בריאה באותו גיל. בשנים האחרונות בוצעו מחקרים רבים שחקרו את הסיבות לשיעור יתר של טרשת עורקים. מקובל היום לחשוב שחוברים יחד מספר גורמים לכך: שכיחות יתר של גורמי סיכון קרדיווסקולרים מסורתיים בקרב חולים הלוקים בזא"מ כולל: משקל יתר, יתר ל"ד, סכרת ודיסליפדמיה וכן גורמים הנובעים מהמחלה הדלקתית עצמה המובילים לנזק אנדותליאלי וטרשת עורקים מואצת.

סמנים לפרוגנוזה פחות טובה: אי-ספיקת כליות, תסמונת נפרוטית, תרומבוציטופניה, מוצא אפרו-אמריקני, מצב סוציו-אקונומי נמוך.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

* Hahn BH. An overview of the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. In: Wallace DJ, Hahn BH, editors. Dubois' lupus erythematosus. Baltimore:Williams & Wilkins; 2002 p. 69-75.
* Davisdon A, Arnow C. Pathogenesis and treatment of systemic lupus erythematosus nephritis.Curr Opin Rheumatol 2006;18:468-475.
* Genome-wide association scan in women with systemic lupus erythematosus identifies susceptibility variants in ITGAM, PXK, KIAA1542 and other loci. Nat Genet; 2008 40(2):204-10.
* Niewold TB, Adler JE, Glenn SB, Lehman TJ, Harley JB, Crow MK. Age- and sex-related patterns of serum interferon-alpha activity in lupus families.Arthritis Rheum. 2008;58(7):2113-9.
* Rahman A, Isenberg DA. Systemic lupus erythematosus (Review) N Engl J Med. 2008;358(9):929-39.
* Gladman DD, Urowitz MB, Rahman P, Ibanez D, Tam LS. Accrual of organ damage over time in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2003;30:1955–9.
* Urowitz MG, Ibanez D, SLICC members: Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) inception cohort registry to study risk factors for atherosclerosis: initial report. Arthritis Rheum 2004; 50(suppl 9):S594.
* Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D, et al. Immunosuppressive therapy in lupus. Nephritis: The Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophoosphamide. Arthritis Rheum 2002;46:2121-2131.
* Chan TM, LiFK, Tang CS, et al. Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2000;343:1156-1162.
* Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C, et al. Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis. N Engl J Med 2005;353:2219-2228.
* Contreras G, Pardo V, Leclercq B, et al. Sequential therapies for proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2004;971-980.
* Leandro MJ, Edwards JC, Cambridge G, et al: An open label study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2002; 46:2673-2677.
* Merrill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ, Shanahan JC, et al. Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial. Arthritis Rheum 2010;62(1):222-33.
* Terrier B, Amoura Z, Ravaud P, et al.Safety and efficacy of rituximab in systemic lupus erythematosus: results from 136 patients from the French AutoImmunity and Rituximab registry. Arthritis Rheum. 2010;62(8):2458-66.
* Ramos-Casals M, Diaz-Lagares C, Soto-Cardenas MJ,et al. Rituximab therapy in lupus nephritis: current clinical evidence. Clin Rev Allergy Immunol. 2011;40(3):159-69.
* Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE,et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo- controlled, phase 3 trial.Lancet. 2011;377(9767):721-31.

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר דפנה פארן, [http://www.rambam.org.il/%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%A7%D7%95%D7%AA+%D7%95%D7%9E%D7%A8%D7%A4%D7%90%D7%95%D7%AA/%D7%90%D7%92%D7%A3+%D7%A4%D7%A0%D7%99%D7%9E%D7%99/%D7%A8%D7%99%D7%90%D7%95%D7%9E%D7%98%D7%95%D7%9C%D7%95%D7%92%D7%99%D7%94/default.htm היחידה לראומטולוגיה], [http://www.rambam.org.il/ המרכז הרפואי רמב"ם], [http://www.rheumatology.org.il/ האיגוד הישראלי לראומטולוגיה]}}

[[קטגוריה:אלרגיה ואימונולוגיה]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:האיגוד הישראלי לראומטולוגיה|*, זאבת]]

זאבת אדמנתית מערכתית - Systemic lupus erythematosus

2012-01-23T15:32:59Z

איילת פרדר:

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Butterflyrash.jpg|250px]]
|כיתוב תמונה=פריחה דמוית פרפר, האופיינית לזאבת
|שם עברי=זאבת אדמנתית מערכתית
|שם לועזי=Systemic lupus erythematosus
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|L|93||l|80}}, {{ICD10|M|32||m|30}}
|ICD-9={{ICD9|710.0}}
|MeSH={{MeSH|D008180}}
|יוצר הערך=ד"ר דפנה פארן{{ש}}[[קובץ:Reumatology_(2).jpg]]
|אחראי הערך=
}}

'''זאבת אדמנתית מערכתית''' ('''SLE''';{{כ}} '''Systemic lupus erythematosus'''; '''זא"מ''') היא מחלה דלקתית אוטואימונית הרווחת בכל העולם. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם על ידי הנוגדנים העצמיים והקומפלקסים האימוניים. תיתכן פגיעה במערכת אחת או יותר על כן ההסתמנות הקלינית מגוונת ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכות המעורבות. מהלך המחלה מתאפיין בהפוגות והתלקחויות. אבחון המחלה מבוסס על מכלול ממצאים קליניים ומעבדתיים. הטיפול במחלה מותאם לחומרת המחלה ולמערכות הנגועות ומבוסס על טיפול בתרופות נוגדות [[מלריה]] בכל החולים ותוספת טיפול בקורטיקוסטרואידים ו/או אימונוסופרסיה בהתאם למערכת המעורבת וחומרת המחלה.

==אפידמיולוגיה==

זאבת אדמנתית מערכתית רווחת בכל העולם אך שכיחותה שונה באוכלוסיות שונות. בארה"ב שכיחות המחלה כ-15-50/100000. שיא היארעות המחלה בגיל הפוריות. בגיל זה המחלה שכיחה יותר בנשים ביחס של 9:1 עד 12:1 ואילו בגיל הילדות ובגיל שלאחר הבלות יחס גברים: נשים כ-2-3:1. המחלה שכיחה יותר בקבוצות אתניות שונות, באופן בולט בשחורים ממוצא אפרו-אמריקני בהם השכיחות היא פי שלושה.

==אטיולוגיה==

האטיולוגיה של זאבת אדמנתית מערכתית איננה ידועה אך התפתחות המחלה תלויה במכלול של גורמים גנטיים, הורמוני מין וגורמים סביבתיים התורמים להתפרצות המחלה. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים משני לפעילות יתר של לימפוציטים מסוג B ו-T, הפרעה בפינוי קומפלקסים אימוניים, הפרעה בטולרנטיות, הפרעה בטיפול בתאים אפופטוטיים והפרעה בתפקוד תאי T ותאי NK. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם במספר מנגנונים: התקשרות ישירה של נוגדנים לרקמה, התקשרות ישירה של נוגדנים לממברנות תאים ו/או משני למשקע של קומפלקסים אימוניים ברקמות אשר משפעלים משלים וגורמים לתהליך דלקתי מקומי הרסני.

===נטייה גנטית===

גורמים גנטיים תורמים לפגיעה בטולרנטיות האימונית, מקודדים נוגדנים עצמיים שונים, קשורים בשפעול תאי B, קשורים בפעילות אינטרפרון ועוד.
מדובר במחלה מולטיגנית. נתן למצוא גן בודד האחראי למחלה בפחות מ- 5% מהחולים. חסרים הומוזיגוטיים למרכיבים המוקדמים של משלים C1q, C1r, C1s, C4, C2)) מגבירים את הנטייה למחלה. חסר C4A הוא הגן בתאחיזה ל-HLA אשר תואר בשכיחות הגבוהה ביותר כקשור לזאבת אדמנתית מערכתית.

בשנים האחרונות פורסמו תוצאות של שני Genome Wide Association Studies{{כ}} (GWAS) אשר אתרו וריאנטים גנטיים נוספים המקנים סיכון ללקות בזאבת אדמנתית מערכתית:

[[קובץ:‫טבלהזאבת.jpg|מרכז]]

דרושים מספר רב של גנים כדי להקנות סיכון לחלות במחלה. בקרובי משפחה של חולים יש שכיחות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית. בתאומים זהים המתאם הוא 24-58%.

===הורמוני מין===

להורמוני מין ככל הנראה תרומה חשובה בהתפרצות המחלה לנוכח ההבדל הגדול בשכיחות בין נשים לגברים בגיל הפוריות. בחולים הלוקים בזאבת אדמנתית מערכתית הודגמו רמות נמוכות יותר של אנדרוגנים ורמות גבוהות יותר של אסטרוגן ופרולקטין. בנוסף נצפתה הפרעה במטבוליזם של הורמוני מין בלוקים במחלה, עם עליה בהידרוקסילציה של טסטוסטרון לאסטרדיול ועליה בהידרוקסילציה של אסטרדיול לאסטרון בגברים ובנשים. שימוש בגלולות למניעת הריון המכילות אסטרוגן וטיפול הורמונלי חליפי לאחר הבלות נקשרו בהיארעות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית.

;גורמים סביבתיים
* [[עישון]] סיגריות דווח בחלק מהעבודות כמגביר את הסיכון ללקות במחלה.
* חשיפה לקרני UV עלולה להוביל להתלקחות זאבת אדמנתית מערכתית העלולה להתבטא בפריחות, חום והסתמנות סיסטמית.
* זיהומים וירליים, ובמיוחד זיהום ב- EBV תואר כיכול לתרום להתפרצות המחלה.

==קליניקה==

ההסתמנות הקלינית בזאבת אדמנתית מערכתית מגוונת מאד ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכת או המערכות המעורבות בתהליך הדלקתי. מבחינה קונסטיטוציולנית הביטויים אינם ספציפיים אך שכיחים ביותר כולל: עייפות בולטת, חום וירידה במשקל. חשוב לציין שהעייפות בזאבת אדמנתית מערכתית הינה תסמין בולט ושכיח ולעיתים קרובות מהווה הביטוי הראשון להתלקחות המחלה. מדובר בעייפות שאיננה מוטבת לאחר שינה.

המעורבות המערכתית עלולה לפגוע באחת או יותר מהמערכות הבאות:
* עור
* מפרקים
* קרומים (פלאורה, פריקרד, פריטוניאום)
* כליות
* מערכת הנשימה
* מערכת הלב וכלי הדם
* מערכת המטולוגית
* מערכת העצבים המרכזית , ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית

===עור===

ניתן לחלק את ההסתמנות בעור לצורה חדה, תת-חדה וכרונית.

* '''פריחה חדה (Acute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחת Malar rash{{כ}} (Butterfly rash)- המערבת לחיים וגשר אף, ללא מעורבות קפלים נאזולביאלים. מדובר בפריחה אדומה, מורמת, החולפת בתקופות של הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה פוטוסנסטיבית העלולה להופיע בכל אזור חשוף לשמש. הפריחה מופיעה בעת מחלה פעילה וחולפת באת הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה שלפוחיתית (Bullous lupus erytjematosus) - איננה מותירה צלקת

* '''פריחה תת חדה (Subacute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחה פסוריאטיפורמית - פריחה דמוית [[ספחת]] המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.
* פריחה אנולרית - פריחה דמוית טבעות המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.

* '''פריחה כרונית (Discoid lupus erythematosus / Chronic cutaneous lupus erythematosus )'''
** זאבת דיסקואיד (DLE) היא מחלה דלקתית של העור היכולה להופיע כמחלה נפרדת או כאחד הביטויים של זאבת אדמנתית מערכתית .הנגעים העוריים שטוחים או מעט מורמים, בצבע אדמדם, עם גבול ברור והיפרפיגמנטרי, מלווה בקשקשת. עם הזמן הנגעים נעשים עגולים ודמויי מטבע, עם מרכז שטוח, מצולק והיפופיגמנטרי. הנגעים מופיעים בדרך כלל באזורים חשופים לשמש אך גם באזורים לא חשופים, בעיקר על הקרקפת. נגעים בקרקפת עלולים להוביל להצטלקות ואובדן שיער בלתי הפיך באזור הנגוע. זאבת דיסקואיד מתפתחת ב-15-30% מחולי זאבת אדמנתית מערכתית ויכולה להיות הביטוי הראשון למחלה ב-5-10% מהחולים. זאבת דיסקואיד בדרך כלל מופיעה בגיל 40-20, פוגעת בשני המינים ביחס נשים:גברים 1:3 והינה פי 7 פחות שכיחה מזאבת אדמנתית מערכתית.

יתכנו ביטויים עוריים נוספים שכיחים יחסית, אך אינם ספציפיים למחלה כולל: נשירת שיער דיפוזית בעת התלקחות החולפת בעת רגיעה, כיבים בחלל הפה והאף שלרוב אינם כואבים, תהליך דלקתי של השומן התת- עורי (פניקוליטיס), וסקוליטיס עורית, ליבדו רטיקולריס (פריחה דמוית רשת בגוון סגלגל, לרוב בגפיים).

===מפרקים===

דלקת מפרקים (ארתריטיס) הינה ההסתמנות השכיחה ביותר בזאבת אדמנתית מערכתית ומופיעה ב-95-35% מהחולים במהלך מחלתם. תיתכן גם טנוסינוביטיס. עם זאת הארתריטיס לרוב קלה ואיננה ארוסיבית. הנוזל הסינוביאלי דלקתי בצורה קלה. לעיתים רחוקות תיתכן מעורבות מפרקית המובילה לדפורמציה בידיים הקרויה Jaccoud arthropathy המופיעה ב- 3-43% מחולי זאבת אדמנתית מערכתית. הדפורמציה נובעת מסובלוקסציה של מפרקי metacarpo-phalangeal joints בידיים, ללא עדות לארוסיות בצילומי רנטגן. הסתמנות זו נובעת ממעורבות דלקתית של רקמות רכות וגידים ולא מארוסיות.

===קרומים===

* פלאוריטיס: תהליך דלקתי של קרום הריאה מופיע ב-30-60% מחולי זא"מ.
* פריקרדיטיס: תהליך דלקתי של קרום הלב מופיע ב- 20-30% מחולי זא"מ.
* פריטוניטיס: מופיע בשיעור נמוך של חולי זא"מ.

===כליות===

מעורבות כיליתית בזא"מ שכיחה ומופיעה ב-30-65% מהלוקים במחלה. מעורבות זו מופיעה כהסתמנות ראשונה של המחלה רק ב-3-6% מהמקרים. הנפריטיס בזא"מ מתאפיין בתהליך דלקתי גלומרולי וטובולואינטרסטיציאלי המתווך על יד קומפלקסים אימוניים ומוביל לאי-ספיקת כליות בעד 30% מהחולים הלוקים בנפריטיס. קומפלקסים אימוניים השוקעים במסנגיום או בסוב-אנדותל מגייסים תאי דלקת ומשלים ומשפעלים משלים. התהליך הדלקתי המקומי מוגבר ע"י יצור מקומי בכיליה של מרכיבי משלים, ציטוקינים וכמוקינים.

לצורך אבחון נפריטיס בזא"מ נדרשים לפחות אחד מהממצאים הבאים:
# הפרשת חלבון בשתן של 500 מ"ג או יותר ביממה (או ממצא של חלבון +3 או יותר בבדיקת dipstick).
# גלילים בשתן (גלילי כדוריות אדומות, גלילים גרנולרים או גלילים מעורבים)
# המטוריה (>5 RBC/ high power field)
# לויקוציטוריה (>5 WBC/high power field)

;סיווג נפריטיס בזא"מ
מקובל לסווג ולדרג את התהליך הדלקתי בנפריטיס בזא"מ על פי הסיווג של ארגון הבריאות העולמי (WHO) המתייחס לשינויים ההיסטולגיים בגלומרולי. סיווג זה עבר עדכון בשנת 2003 . מטרת העדכון האחרון היתה לשים דגש על ממצאים בעלי חשיבות קלינית תוך יישום הגדרות סטנדרטיות שיאפשרו אחידות ושיתוף פעולה בין מרכזים שונים.

;סיווג זה כולל 6 קבוצות היסטולוגיות
* Class I{{כ}} (minimal mesangial)
* Class II{{כ}} (mesangial proliferative)

סיווגים אלו מעידים על תהליך דלקתי קל עם משקע של קומפלקסים אימוניים במסנגיום. בצורות אלה המחלה לרוב אינה מתקדמת ואינה מובילה לאי-ספיקת כליות ועל כן לרוב לא דורשת טיפול אימונוסופרסיבי.

* Class III{{כ}} (focal lupus nephritis)
* Class IV{{כ}} (diffuse lupus nephritis)

סיווגים אלה מעידים על שינויים פרוליפרטיביים אנדוקפילריים עם משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אנדותליאליים. צורה זו של גלומרולונפריטיס בעלת פרוגנוזה פחות טובה. ללא טיפול המחלה פרוגרסיבית ומתקדמת לאי ספיקת כליות ועל כן דרוש טיפול אימונוסופרסיבי אינטנסיבי. מבחינה קלינית צורה זו מתבטאת בפרוטאינוריה, משקע שתן נפריטי ו[[יתר לחץ דם]].

*(Class V){{כ}} membranous

סיווג זה מעיד על משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אפיתליאליים. מבחינה קלינית מחלה זו מתבטאת בפרוטאינוריה עם תסמונת נפרוטית ואילו התפקוד הכיליתי לרוב שמור.

* Class VI{{כ}} (advanced sclerosing lupus nephritis)

סיווג זה מעיד על סקלרוזיס של 90% או יותר מהגלומרולי, ללא מחלה דלקתית פעילה. בצורה זו מדובר בהצטלקות בלתי הפיכה המתבטאת באי-ספיקת כליות ואינה מגיבה לטיפול אימונוסופרסיבי.

בנוסף לדירוג ההיסטולוגי ל-6 הקבוצות נהוג לדרג בכל קבוצה את מידת הפעילות הדלקתית (activity index) ומידת השינויים הכרוניים (chronicity index).

===מערכת הנשימה===

* פלאוריטיס מופיעה ב- 30-60% מהחולים. פנאומוניטיס חדה מופיעה ב-1.4-4% מחולי זא"מ בלבד ומתבטאת בקוצר נשימה, שעול, חום, כאב פלויריטי ולעיתים המופטיזיס. בצילום חזה נראים תסנינים דיפוזיים, בולט ביותר בבסיסים. לעיתים קרובות התמונה דומה לדלקת ראות זיהומית.
* דמם אלבואולרי הוא הסתמנות נדירה הפוגעת בפחות מ- 2% מחולי זא"מ. ההסתמנות דומה לזו של פנאומוניטיס חדה אך המהלך דוהר ומוביל לאי ספיקה נשימתית. התמותה במצב זה גבוהה ומגיעה לכדי 70-90%.
* מחלת ראות אינטרסטיציאלית איננה שכיחה בזא"מ ופוגעת ב- 3-8% מהחולים. ההסתמנות הקלינית מתפתחת בהדרגה עם שעול כרוני יבש, קוצר נשימה במאמץ וכאב פלוירטי.
* תסחיף ריאתי בזא"מ - יש לחשוד בכך בכל חולה זא"מ עם הסתמנות של כאב פלויריטי וקוצר נשימה, במיוחד בנוכחות נוגדני אנטיפוספוליפיד. אירועים תרומבואמבולים מופיעים ב-30-40% מחולי זא"מ בהם יש נוגדני אנטיפוספוליפיד.
* [[יתר ל"ד ריאתי]] קשה נדיר בזא"מ אך יתר ל"ד ריאתי קל מופיע ב- 5-14% מחולי זא"מ.
* Shrinking lung syndrome- היא תסמונת נדירה של זא"מ הנובעת מהפרעה בתפקוד הסרעפת ומתבטאת בקוצר נשימה, כאב פלויריטי ונפחי ריאה ירודים, עם תמונה רסטריקטיבית בתפקודי ראות.

===מערכת הלב וכלי הדם===

תיתכן מעורבות כל מבני הלב:
* [[פריקרדיטיס]] היא ההסתמנות הלבבית השכיחה ביותר- מופיע ב- 20-30% מהחולים
* [[מיוקרדיטיס]] - מופיעה ב-9% מהחולים
* [[אנדוקרדיטיס]] (endocarditis (Libman Sacks- שכיחות אנדוקרדיטיס בזא"מ מערכתית איננה ידועה. מרבית האוושות הנשמעות אינן קשורות במחלה מסתמית משמעותית. וגטציות שאינן על רקע זהום בקטריאלי כפי שתואר ע"י Libmanו-Sacks נראים ב-15-60% מהניתוחים לאחר המוות.
* מחלת לב כלילית מופיעה ב- 8-10% מהחולים. בנשים בגיל 35-44 הלוקות בזא"מ יש סיכוי פי 50 ללקות באוטם שריר הלב לעומת נשים בריאות באותה קבוצת גיל. גורמי הסיכון הקרדיווסקולרים המסורתייים כולל: יתר ל"ד; דיסליפידמיה; סכרת ומשקל יתר שכיחים יותר בזא"מ אך אינם מסבירים באופן מלא את הסיכון המוגבר לטרשת עורקים. ככל הנראה למחלה הדלקתית הכרונית , לנוגדני אנטיפוספוליפיד ולנוגדנים כנגד תאי אנדותל תרומה חשובה בסיכון מוגבר זה.

===מערכת המטולוגית===

;תיתכן פגיעה בשורה אחת או יותר
* בשורה האדומה האנמיה האופיינית היא אנמיה המוליטית קומבס חיובית. עם זאת חשוב לזכור שיתכנו סיבות רבות אחרות לאנמיה בזא"מ כולל: אנמיה של מחלה כרונית; אנמיה משנית לאי ספיקת כליות; אנמיה של חסר ברזל; אנמיה משנית לתרופות המדכאות את מח העצם ועוד. על כן, לעיתים קרובות מדובר באנמיה משולבת.
* בשורה הלבנה תיתן לויקיפניה ו/ או לימפופניה משנית למחלה פעילה .עם זאת יתכנו סיבות נוספות ללויקופניה או לימפופניה כולל דיכוי מח עצם משני לתרופות ו/או זיהום.
* תרומבוציטופניה עלולה להיות ביטוי לזא"מ פעילה. נוגדנים כנגד הטסיות שכיחים בזא"מ אך לא תמיד מלווים בתרומבוציטופניה. תיתכן תרומבוציטופניה כרונית, יציבה סביב 50000 ללא עדות להתלקחות המחלה.

===מערכת העצבים המרכזית, ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית===

(Neuropsychiatric SLE- NPSLE)

בזא"מ תיתכן מעורבות מערכת העצבים המרכזית או ההיקפית ו/או מעורבות נוירופסיכיאטרית. ההסתמנויות הנוירולוגיות והפסיכיאטריות כוללות מגוון רחב של תסמונות כגון: מנינגיטיס אספטית; אירוע מוחי; פרכוסים; מונונוירופתיה; פולינוירופתיה; מצב בלבולי חריף, ירידה קוגניטיבית; דיכאון; פסיכוזה ועוד.

==אבחנה==

האבחנה של זא"מ מבוססת על מכלול של תסמינים קליניים וממצאי מעבדה העלולים להופיע בעת ובעונה אחת או באופן מצטבר לאורך תקופת המעקב. הקריטריונים לסיווג זא"מ (Classification criteria) נועדו לצרכי מחקר אך בדומה למצבים אחרים בראומטולוגיה אנו נשענים על קריטריונים אלה גם בעבודה הקלינית.

;לצרכי סיווג של זא"מ דרושים 4 קריטריונים מתוך 11:
* פריחת פרפר - פריחה אריתמטוטית על הלחיים וגשר האף, ללא מעורבות הקפל הנזולביאלי
* פריחת דיסקואיד לופוס - פריחה אריתמטוטית מורמת עם קשקשת, אטרופיה והצטלקות
* פריחה בעקבות חשיפה לשמש - פריחה בעקבות חשיפה לשמש
* כיבים בפה או ברירית האף - לרוב לא כואבים
* [[דלקת מפרקים]] - לא ארוסיבית, מערבת לפחות 2 מפרקים
* דלקת בקרום הלב או בקרום הריאה
* דלקת בכליות - פרוטאינוריה של 500 מ"ג ליממה או יותר או גלילי תאים
* פגיעה במערכת העצבים המרכזית - פרכוסים או פסיכוזה
* [[אנמיה המוליטית]] או [[לויקופניה]] </mm34000, או לימפופניה <1500/mm3 או תרומבוציטופניה < 100000/mm3
* anti ds-DNA antibody או anti-Smith antibody (= anti-Sm) או antiphospholipid antibody
* ANA) Antinuclear antibody) חיובי

;ממצאי מעבדה נוספים:
ניתן למצוא בחולי זא"מ מכלול נוגדנים עצמיים עם רגישות וסגוליות שונה והקשרים קליניים שונים:
* anti dsDNA מופיע ב-50-60% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליתית. תנודות בטיטר הנוגדנים משמש ככלי למעקב אחר פעילות המחלה.
* anti-ssDNA- מופיע ב-60-70% מהחולים אך איננו ספציפי ולא בשימוש.
* anti-histone antibodies מופיע ב-70% מהחולים ובלמעלה מ-90% מהחולים עם drug induced LE
* anti-Ro antibodies{{כ}} ( = anti-SSA) מופיע ב-30% מהחולים . נקשר לneonatal lupus ו- subacute cutaneous lupus.
* anti-La antibodies{{כ}} ( = anti-SSB) מופיע ב- 15 % מהחולים. נקשר לneonatal lupus ו- subacute cutaneous lupus.
* anti-Sm antibodies מופיע ב-30% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליה ומערכת העצבים המרכזית
* anti-RNP מופיע ב-10% מהחולים, איננו ספציפי לזא"מ ומופיע בשכיחות גבוהה ב-Mixed Connective Tissue Disease
* Antiphospholipid antibodies (כולל: anticardiolipin ,anti-2 glycoprotein I ,lupus anticoagulant) – מופיע ב-30-40% מהחולים ונקשר באירועים תרומבוטיים והפלות חוזרות.

==טיפול==

הטיפול בזא"מ מהווה אתגר. מטרות הטיפול כוללות: שליטה טובה בפעילות המחלה הדלקתית ומניעת נזק לרקמות והאיברים השונים משנית למחלה הפעילה ובנוסף, מניעת נזק מצטבר ובלתי הפיך מהתרופות הכוללות לעיתים קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים וטיפולים אימונסופרסיביים.

===טיפול לא-תרופתי===

לנוכח שיעור גבוה של נזק בלתי הפיך המצטבר בחולים הלוקים בזא"מ יש להקפיד על רפואה מונעת כמרכיב טיפול חשוב ביותר. רפואה מונעת זו כוללת:
* הימנעות מחשיפה לשמש
* הפסקת [[עישון]]

טיפול פעיל בגורמי סיכון קרדיווסקולרים כולל: ירידה במשקל; איזון לחץ דם מיטבי; איזון סכרת וטיפול אינטנסיבי בדיסליפידמיה עם ערכי מטרה של LDL cholesterol של 100 ומטה.

===טיפול תרופתי===

בחירת הטיפול מבוססת על חומרת המחלה והמערכות המעורבות:
;טפול בתרופה ממשפחת ה-Antimalarial drugs
Plaquenil{{כ}} (hydroxycholoroquine) היא התרופה נוגדת מלריה הנמצאת בשימוש הרחב ביותר בזא"מ. טיפול זה מקובל כטיפול בסיסי המומלץ בכל חולה זא"מ באופן קבוע. המלצה זו מבוססת על עבודות רבות המדגימות כי לתרופות אלו מספר יתרונות חשובים. הן יעילות מאד לטיפול בעייפות האופיינית לחולי זא"מ; דלקת המפרקים; ההסתמנויות העוריות; נשירת השיער. בנוסף ליעילות זו, הן בעלות אפקט "מייצב" מחלה ומונע התלקחויות. בעבודות בהן נעשה ניסיון להפסיק טיפול בפלקווניל לאחר שהושגה הפוגה הסיכוי להתלקחות היה פי 2.5 בהשוואה לחולים שהמשיכו טיפול קבוע בפלקווניל בעת הפוגה. הסיכון להתלקחות קשה היה פי 6 בחולים שלא נטלו פלקווניל. בנוסף, נמצא כי הפלווקניל בעלת השפעה אנטי-אגרגנטית מתונה ואף מפחיתה באופן מתון רמות כולסטרול וכך מסייעת במניעת טרשת העורקים המואצת השכיחה בחולי זא"מ.
;NSAIDs
תרופות נוגדות דלקת לא סטרויאדליות יעילות לטיפול בארתרלגיה/ארתריטיס ובפלויריטיס או פריקרדיטיס קלים.
;קורטיקוסטרואידים
יעילים לטיפול בכל ההסתמנויות של זא"מ הנובעות מתהליך דלקתי פעיל אך יש להימנע מטיפול זה בהסתמנויות קלות כגון ארתרלגיה / ארתריטיס ותפרחות שונות. נתן להסתפק במינונים מתונים של 20-30 מ"ג ליום במקרים של פלויריטיס או פריקרדיטיס. ואילו במצבים של אנמיה המולטית קשה, תרומבוציטופניה משמעותית או נפריטיס לרוב נדרשים מינונים גדולים יותר של 1 מ"ג/ק"ג ליום בעת ההתפרצות עם ירידה הדרגתית במינונים בהתאם לתגובה לטיפול. מינונים גדולים, במתן תוך ורידי בפולס (במינונים של 500-1000 מ"ג ליום למשך 3 ימים ברציפות) מקובלים במצבים של נפריטיס קשה או מעורבות מערכת עצבים מרכזית קשה.
;טיפולים אימונוסופרסיביים
נמצאים בשימוש בנפריטיס פעילה ובמקרים בהם נדרש steroid sparing agent כדי להפחית צריכה של מינונים גדולים של קורטיקוסטרואידים ולשמר הפוגה שהושגה.
;הטפולים האימונוסופרסיביים העומדים לרשותנו כוללים:
* Methotrexate - במינונים של 7.5 עד 25 מ"ג פעם בשבוע: בשימוש בעיקר לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק.
* Azathioprine - ניתן במינון של 2.5- 1.5 מ"ג / ק"ג: בשימוש לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק, כ-steroid sparing agent במצבים בהם נדרשו סטרואידים כדי להשיג הפוגה, וכן כטיפול אחזקה בלופוס נפריטיס לאחר שהושגה הפוגה.
* Mycophenolate Mofetil{{כ}} (Cellecpt) - ניתן לרוב במינון של 2-3 ג"ר ליום לטיפול בלופוס נפריטיס (Class III, IV, V) לצורך אינדוקציה של הפוגה וכן לצורך אחזקת הפוגה.
* Cyclophosphamide - בשימוש ללופוס נפריטיס ולמעורבות מערכות חיוניות כגון מעורבות דלקתית של מערכת העצבים המרכזית, פנאומיטיס כרונית. קיימים שני פרוטוקולים לטיפול בציקלופסופאמיד בחולים הלוקים בנפריטיס:
*# פרוטוקול ה-NIH (high dose :(במינון של 500-1000 מ"ג/מ2 שטח גוף, אחת לחודש במשך חצי שנה ובהמשך אחת ל- 3 חודשים למשך לפחות שנה לאחר שהושגה הפוגה.
*# פרוטוקול ה-Eurolupus{{כ}} (low dose): במינון של 500 מ"ג אחת לשבועיים, סה"כ 6 עירויים ובהמשך אחזקה בעזרת אזאתיופרין או מיקופנולאט מופטיל סה"כ כ- 3-5 שנים של טיפול.
;Cyclosporine
בשימוש ללופוס נפריטיס, בעיקר ל- Class V . לרוב תרופה זו איננה בשימוש בשל תופעות הלוואי ולנוכח אפשרויות הטיפול החלופיות הקיימות.

===טיפולים נוספים===

IVIg - בשימוש לטיפול במצבים של תרומבוציטופניה או אנמיה המוליטית קשה במינונים של 2 ג"ר/ק"ג אחת לחודש. טיפול זה לרוב מהווה "גישור" עד להשגת שפור ע"י שימוש בתרופה אימונוסופרסיבית.
Thalidomide - בשימוש לטיפול בהסתמנות עורית קשה כגון Discoid LE כאשר זו עמידה
לטיפול בתרופות נוגדות מלריה / methotrexate/ azathioprine .

===תרופות חדשות===

;Rituxumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD20 המצוי על תאי B אשר גורמת לסילוק תאי B לתקופה של 6-9 חודשים. יעילותה ב-SLE הודגמה בסדרות של חולי זא"מ אשר לקו בהתסמנויות קשות ועמידות לטיפולים המקובלים כגון: ציטופניות קשות; לופוס נפריטיס; מעורבות CNS עם תוצאות טובות. אך, במחקרים גדולים, מבוקרים, כפולי סמויות יעילות התכשיר לא הוכחה בזא"מ ועל כן התרופה איננה רשומה לאינדיקציה זו. פורסמו 2 מחקרים מבוקרים: האחת לטיפול בזא"מ ללא מעורבות כיליה או CNS והשניה בחולי זא"מ עם נפריטיס קשה. בשני המחקרים זרוע האינבו כללה טיפול יעיל (במחקר הראשון קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים ובמחקר השני סלספט): כך שלא ניתן היה להדגים יעילות הטיפול בריתוקסימאב בחולים אלה.

;Belimumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד ציטוקין ה-BLyS{{כ}} (B Lymphocyte Stimulating protein). ציטוקין זה אחראי על פרוליפרציה ודיפרנציאציה של תאי B. תכשיר זה אינו גורם לסילוק תאי B. תרופה זו נבדקה והוכחה כיעילה בחולי זא"מ הלוקים במחלה מתונה עד קשה, אך ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית. היא אושרה ע"י ה-FDA ורשומה היום בשם [[Benlysta]] לטפול בזא"מ בחומרה בינונית עד קשה, ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית.

;Epratuzumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD22 המצוי על תאי B. תכשיר זה גורם לירידה במספר ובתפקוד תאי B אך אינו גורם לסילוק התאים. התרופה נבדקה במחקר גדול, פאזה II בחולים עם זא"מ בינונית עד קשה עם תוצאות טובות וכעת מתנהל מחקר פאזה III, בינלאומי, רב מרכזי.

==פרוגנוזה==

בעשורים האחרונים חל שינוי מהותי בפרוגנוזה של חולי זא"מ. שיעורי השרידות עלו בחמש העשורים האחרונים מפחות מ-50% ב-5 שנים (בשנת 1955) ללמעלה מ- 80% ב- 20 שנה (בעשור האחרון). עם זאת עדיין שיעור התמותה בקרב חולי זא"מ הוא פי 3-5 מזו של אוכלוסיה בריאה. התמותה בעבר נבעה בעיקר מהמחלה הפעילה ומזיהומים אך עם השיפור המשמעותי בטיפול במחלה הפעילה והאבחון המוקדם אנו עדים לשרידות גבוהה יותר ולתמותה מאוחרת מסיבוכי הטיפול ונזק בלתי הפיך.

'''נזק בלתי הפיך''': בשנים האחרונות הושם דגש מיוחד על מניעת נזק בלתי הפיך מהמחלה ומהטיפולים התרופתיים. הורכב דירוג לנזק בלתי הפיך (damage) הקרוי SLICC/ACR damage index אשר מדרג את הנזק הבלתי הפיך באיברים שונים כגון: קטרקט משנית לטפול ממושך בסטרואידים, AVN, אי ספיקת כליות סופנית, מחלת לב איסכמית, אי ספיקה שחלתית ועוד.

'''טרשת עורקים מואצת''': טרשת העורקים המואצת מתפתחת בכ-8-10% מחולי זא"מ ופוגעת גם בנשים צעירות. בעבודה אחת נמצא ששיעור אוטם שריר הלב בנשים בגיל 35-44 הינו פי 50 מהיארעות אוטם שריר הלב באוכלוסיית נשים בריאה באותו גיל. בשנים האחרונות בוצעו מחקרים רבים שחקרו את הסיבות לשיעור יתר של טרשת עורקים. מקובל היום לחשוב שחוברים יחד מספר גורמים לכך: שכיחות יתר של גורמי סיכון קרדיווסקולרים מסורתיים בקרב חולים הלוקים בזא"מ כולל: משקל יתר, יתר ל"ד, סכרת ודיסליפדמיה וכן גורמים הנובעים מהמחלה הדלקתית עצמה המובילים לנזק אנדותליאלי וטרשת עורקים מואצת.

סמנים לפרוגנוזה פחות טובה: אי-ספיקת כליות, תסמונת נפרוטית, תרומבוציטופניה, מוצא אפרו-אמריקני, מצב סוציו-אקונומי נמוך.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

* Hahn BH. An overview of the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. In: Wallace DJ, Hahn BH, editors. Dubois' lupus erythematosus. Baltimore:Williams & Wilkins; 2002 p. 69-75.
* Davisdon A, Arnow C. Pathogenesis and treatment of systemic lupus erythematosus nephritis.Curr Opin Rheumatol 2006;18:468-475.
* Genome-wide association scan in women with systemic lupus erythematosus identifies susceptibility variants in ITGAM, PXK, KIAA1542 and other loci. Nat Genet; 2008 40(2):204-10.
* Niewold TB, Adler JE, Glenn SB, Lehman TJ, Harley JB, Crow MK. Age- and sex-related patterns of serum interferon-alpha activity in lupus families.Arthritis Rheum. 2008;58(7):2113-9.
* Rahman A, Isenberg DA. Systemic lupus erythematosus (Review) N Engl J Med. 2008;358(9):929-39.
* Gladman DD, Urowitz MB, Rahman P, Ibanez D, Tam LS. Accrual of organ damage over time in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2003;30:1955–9.
* Urowitz MG, Ibanez D, SLICC members: Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) inception cohort registry to study risk factors for atherosclerosis: initial report. Arthritis Rheum 2004; 50(suppl 9):S594.
* Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D, et al. Immunosuppressive therapy in lupus. Nephritis: The Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophoosphamide. Arthritis Rheum 2002;46:2121-2131.
* Chan TM, LiFK, Tang CS, et al. Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2000;343:1156-1162.
* Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C, et al. Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis. N Engl J Med 2005;353:2219-2228.
* Contreras G, Pardo V, Leclercq B, et al. Sequential therapies for proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2004;971-980.
* Leandro MJ, Edwards JC, Cambridge G, et al: An open label study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2002; 46:2673-2677.
* Merrill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ, Shanahan JC, et al. Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial. Arthritis Rheum 2010;62(1):222-33.
* Terrier B, Amoura Z, Ravaud P, et al.Safety and efficacy of rituximab in systemic lupus erythematosus: results from 136 patients from the French AutoImmunity and Rituximab registry. Arthritis Rheum. 2010;62(8):2458-66.
* Ramos-Casals M, Diaz-Lagares C, Soto-Cardenas MJ,et al. Rituximab therapy in lupus nephritis: current clinical evidence. Clin Rev Allergy Immunol. 2011;40(3):159-69.
* Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE,et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo- controlled, phase 3 trial.Lancet. 2011;377(9767):721-31.

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר דפנה פארן, [http://www.rambam.org.il/%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%A7%D7%95%D7%AA+%D7%95%D7%9E%D7%A8%D7%A4%D7%90%D7%95%D7%AA/%D7%90%D7%92%D7%A3+%D7%A4%D7%A0%D7%99%D7%9E%D7%99/%D7%A8%D7%99%D7%90%D7%95%D7%9E%D7%98%D7%95%D7%9C%D7%95%D7%92%D7%99%D7%94/default.htm היחידה לראומטולוגיה], [http://www.rambam.org.il/ המרכז הרפואי רמב"ם], [http://www.rheumatology.org.il/ האיגוד הישראלי לראומטולוגיה]}}

[[קטגוריה:אלרגיה ואימונולוגיה]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:האיגוד הישראלי לראומטולוגיה|*, זאבת]]

זאבת אדמנתית מערכתית - Systemic lupus erythematosus

2012-01-22T06:30:55Z

איילת פרדר:

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Butterflyrash.jpg|250px]]
|כיתוב תמונה=פריחה דמוית פרפר, האופיינית לזאבת
|שם עברי=זאבת אדמנתית מערכתית
|שם לועזי=Systemic lupus erythematosus
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|L|93||l|80}}, {{ICD10|M|32||m|30}}
|ICD-9={{ICD9|710.0}}
|MeSH={{MeSH|D008180}}
|יוצר הערך=ד"ר דפנה פארן{{ש}}[[קובץ:Reumatology_(2).jpg]]
|אחראי הערך=
}}

'''זאבת אדמנתית מערכתית''' ('''SLE''';{{כ}} '''Systemic lupus erythematosus'''; '''זא"מ''') היא מחלה דלקתית אוטואימונית הרווחת בכל העולם. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם על ידי הנוגדנים העצמיים והקומפלקסים האימוניים. תיתכן פגיעה במערכת אחת או יותר על כן ההסתמנות הקלינית מגוונת ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכות המעורבות. מהלך המחלה מתאפיין בהפוגות והתלקחויות. אבחון המחלה מבוסס על מכלול ממצאים קליניים ומעבדתיים. הטיפול במחלה מותאם לחומרת המחלה ולמערכות הנגועות ומבוסס על טיפול בתרופות נוגדות [[מלריה]] בכל החולים ותוספת טיפול בקורטיקוסטרואידים ו/או אימונוסופרסיה בהתאם למערכת המעורבת וחומרת המחלה.

==אפידמיולוגיה==

זאבת אדמנתית מערכתית רווחת בכל העולם אך שכיחותה שונה באוכלוסיות שונות. בארה"ב שכיחות המחלה כ-15-50/100000. שיא היארעות המחלה בגיל הפוריות. בגיל זה המחלה שכיחה יותר בנשים ביחס של 9:1 עד 12:1 ואילו בגיל הילדות ובגיל שלאחר הבלות יחס גברים: נשים כ-2-3:1. המחלה שכיחה יותר בקבוצות אתניות שונות, באופן בולט בשחורים ממוצא אפרו-אמריקני בהם השכיחות היא פי שלושה.

==אטיולוגיה==

האטיולוגיה של זאבת אדמנתית מערכתית איננה ידועה אך התפתחות המחלה תלויה במכלול של גורמים גנטיים, הורמוני מין וגורמים סביבתיים התורמים להתפרצות המחלה. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים משני לפעילות יתר של לימפוציטים מסוג B ו-T, הפרעה בפינוי קומפלקסים אימוניים, הפרעה בטולרנטיות, הפרעה בטיפול בתאים אפופטוטיים והפרעה בתפקוד תאי T ותאי NK. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם במספר מנגנונים: התקשרות ישירה של נוגדנים לרקמה, התקשרות ישירה של נוגדנים לממברנות תאים ו/או משני למשקע של קומפלקסים אימוניים ברקמות אשר משפעלים משלים וגורמים לתהליך דלקתי מקומי הרסני.

===נטייה גנטית===

גורמים גנטיים תורמים לפגיעה בטולרנטיות האימונית, מקודדים נוגדנים עצמיים שונים, קשורים בשפעול תאי B, קשורים בפעילות אינטרפרון ועוד.
מדובר במחלה מולטיגנית. נתן למצוא גן בודד האחראי למחלה בפחות מ- 5% מהחולים. חסרים הומוזיגוטיים למרכיבים המוקדמים של משלים C1q, C1r, C1s, C4, C2)) מגבירים את הנטייה למחלה. חסר C4A הוא הגן בתאחיזה ל-HLA אשר תואר בשכיחות הגבוהה ביותר כקשור לזאבת אדמנתית מערכתית.

בשנים האחרונות פורסמו תוצאות של שני Genome Wide Association Studies{{כ}} (GWAS) אשר אתרו וריאנטים גנטיים נוספים המקנים סיכון ללקות בזאבת אדמנתית מערכתית:

[[קובץ:‫טבלהזאבת.jpg|מרכז]]

דרושים מספר רב של גנים כדי להקנות סיכון לחלות במחלה. בקרובי משפחה של חולים יש שכיחות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית. בתאומים זהים המתאם הוא 24-58%.

===הורמוני מין===

להורמוני מין ככל הנראה תרומה חשובה בהתפרצות המחלה לנוכח ההבדל הגדול בשכיחות בין נשים לגברים בגיל הפוריות. בחולים הלוקים בזאבת אדמנתית מערכתית הודגמו רמות נמוכות יותר של אנדרוגנים ורמות גבוהות יותר של אסטרוגן ופרולקטין. בנוסף נצפתה הפרעה במטבוליזם של הורמוני מין בלוקים במחלה, עם עליה בהידרוקסילציה של טסטוסטרון לאסטרדיול ועליה בהידרוקסילציה של אסטרדיול לאסטרון בגברים ובנשים. שימוש בגלולות למניעת הריון המכילות אסטרוגן וטיפול הורמונלי חליפי לאחר הבלות נקשרו בהיארעות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית.

;גורמים סביבתיים
* [[עישון]] סיגריות דווח בחלק מהעבודות כמגביר את הסיכון ללקות במחלה.
* חשיפה לקרני UV עלולה להוביל להתלקחות זאבת אדמנתית מערכתית העלולה להתבטא בפריחות, חום והסתמנות סיסטמית.
* זיהומים וירליים, ובמיוחד זיהום ב- EBV תואר כיכול לתרום להתפרצות המחלה.

==קליניקה==

ההסתמנות הקלינית בזאבת אדמנתית מערכתית מגוונת מאד ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכת או המערכות המעורבות בתהליך הדלקתי. מבחינה קונסטיטוציולנית הביטויים אינם ספציפיים אך שכיחים ביותר כולל: עייפות בולטת, חום וירידה במשקל. חשוב לציין שהעייפות בזאבת אדמנתית מערכתית הינה תסמין בולט ושכיח ולעיתים קרובות מהווה הביטוי הראשון להתלקחות המחלה. מדובר בעייפות שאיננה מוטבת לאחר שינה.

המעורבות המערכתית עלולה לפגוע באחת או יותר מהמערכות הבאות:
* עור
* מפרקים
* קרומים (פלאורה, פריקרד, פריטוניאום)
* כליות
* מערכת הנשימה
* מערכת הלב וכלי הדם
* מערכת המטולוגית
* מערכת העצבים המרכזית , ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית

===עור===

ניתן לחלק את ההסתמנות בעור לצורה חדה, תת-חדה וכרונית.

* '''פריחה חדה (Acute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחת Malar rash{{כ}} (Butterfly rash)- המערבת לחיים וגשר אף, ללא מעורבות קפלים נאזולביאלים. מדובר בפריחה אדומה, מורמת, החולפת בתקופות של הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה פוטוסנסטיבית העלולה להופיע בכל אזור חשוף לשמש. הפריחה מופיעה בעת מחלה פעילה וחולפת באת הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה שלפוחיתית (Bullous lupus erytjematosus) - איננה מותירה צלקת

* '''פריחה תת חדה (Subacute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחה פסוריאטיפורמית - פריחה דמוית [[ספחת]] המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.
* פריחה אנולרית - פריחה דמוית טבעות המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.

* '''פריחה כרונית (Discoid lupus erythematosus / Chronic cutaneous lupus erythematosus )'''
** זאבת דיסקואיד (DLE) היא מחלה דלקתית של העור היכולה להופיע כמחלה נפרדת או כאחד הביטויים של זאבת אדמנתית מערכתית .הנגעים העוריים שטוחים או מעט מורמים, בצבע אדמדם, עם גבול ברור והיפרפיגמנטרי, מלווה בקשקשת. עם הזמן הנגעים נעשים עגולים ודמויי מטבע, עם מרכז שטוח, מצולק והיפופיגמנטרי. הנגעים מופיעים בדרך כלל באזורים חשופים לשמש אך גם באזורים לא חשופים, בעיקר על הקרקפת. נגעים בקרקפת עלולים להוביל להצטלקות ואובדן שיער בלתי הפיך באזור הנגוע. זאבת דיסקואיד מתפתחת ב-15-30% מחולי זאבת אדמנתית מערכתית ויכולה להיות הביטוי הראשון למחלה ב-5-10% מהחולים. זאבת דיסקואיד בדרך כלל מופיעה בגיל 40-20, פוגעת בשני המינים ביחס נשים:גברים 1:3 והינה פי 7 פחות שכיחה מזאבת אדמנתית מערכתית.

יתכנו ביטויים עוריים נוספים שכיחים יחסית, אך אינם ספציפיים למחלה כולל: נשירת שיער דיפוזית בעת התלקחות החולפת בעת רגיעה, כיבים בחלל הפה והאף שלרוב אינם כואבים, תהליך דלקתי של השומן התת- עורי (פניקוליטיס), וסקוליטיס עורית, ליבדו רטיקולריס (פריחה דמוית רשת בגוון סגלגל, לרוב בגפיים).

===מפרקים===

ארתריטיס הינה ההסתמנות השכיחה ביותר בזא"מ ומופיעה ב-95-35% מחולי זא"מ במהלך מחלתם. תיתכן גם טנוסינוביטיס. עם זאת הארתריטיס לרוב קלה ואיננה ארוסיבית. הנוזל הסינוביאלי דלקתי בצורה קלה בזא"מ. לעיתים רחוקות תיתכן מעורבות מפרקית המובילה לדפורמציה בידיים הקרויה Jaccoud arthropathy המופיעה ב- 3-43% מחולי זא"מ. הדפורמציה נובעת מסובלוקסציה של מפרקי metacarpo-phalangeal joints בידיים, ללא עדות לארוסיות בצילומי רנטגן. הסתמנות זו נובעת ממעורבות דלקתית של רקמות רכות וגידים ולא מארוסיות.

===קרומים===

* פלאוריטיס: תהליך דלקתי של קרום הריאה מופיע ב-30-60% מחולי זא"מ.
* פריקרדיטיס: תהליך דלקתי של קרום הלב מופיע ב- 20-30% מחולי זא"מ.
* פריטוניטיס: מופיע בשיעור נמוך של חולי זא"מ.

===כליות===

מעורבות כיליתית בזא"מ שכיחה ומופיעה ב-30-65% מהלוקים במחלה. מעורבות זו מופיעה כהסתמנות ראשונה של המחלה רק ב-3-6% מהמקרים. הנפריטיס בזא"מ מתאפיין בתהליך דלקתי גלומרולי וטובולואינטרסטיציאלי המתווך על יד קומפלקסים אימוניים ומוביל לאי-ספיקת כליות בעד 30% מהחולים הלוקים בנפריטיס. קומפלקסים אימוניים השוקעים במסנגיום או בסוב-אנדותל מגייסים תאי דלקת ומשלים ומשפעלים משלים. התהליך הדלקתי המקומי מוגבר ע"י יצור מקומי בכיליה של מרכיבי משלים, ציטוקינים וכמוקינים.

לצורך אבחון נפריטיס בזא"מ נדרשים לפחות אחד מהממצאים הבאים:
# הפרשת חלבון בשתן של 500 מ"ג או יותר ביממה (או ממצא של חלבון +3 או יותר בבדיקת dipstick).
# גלילים בשתן (גלילי כדוריות אדומות, גלילים גרנולרים או גלילים מעורבים)
# המטוריה (>5 RBC/ high power field)
# לויקוציטוריה (>5 WBC/high power field)

;סיווג נפריטיס בזא"מ
מקובל לסווג ולדרג את התהליך הדלקתי בנפריטיס בזא"מ על פי הסיווג של ארגון הבריאות העולמי (WHO) המתייחס לשינויים ההיסטולגיים בגלומרולי. סיווג זה עבר עדכון בשנת 2003 . מטרת העדכון האחרון היתה לשים דגש על ממצאים בעלי חשיבות קלינית תוך יישום הגדרות סטנדרטיות שיאפשרו אחידות ושיתוף פעולה בין מרכזים שונים.

;סיווג זה כולל 6 קבוצות היסטולוגיות
* Class I{{כ}} (minimal mesangial)
* Class II{{כ}} (mesangial proliferative)

סיווגים אלו מעידים על תהליך דלקתי קל עם משקע של קומפלקסים אימוניים במסנגיום. בצורות אלה המחלה לרוב אינה מתקדמת ואינה מובילה לאי-ספיקת כליות ועל כן לרוב לא דורשת טיפול אימונוסופרסיבי.

* Class III{{כ}} (focal lupus nephritis)
* Class IV{{כ}} (diffuse lupus nephritis)

סיווגים אלה מעידים על שינויים פרוליפרטיביים אנדוקפילריים עם משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אנדותליאליים. צורה זו של גלומרולונפריטיס בעלת פרוגנוזה פחות טובה. ללא טיפול המחלה פרוגרסיבית ומתקדמת לאי ספיקת כליות ועל כן דרוש טיפול אימונוסופרסיבי אינטנסיבי. מבחינה קלינית צורה זו מתבטאת בפרוטאינוריה, משקע שתן נפריטי ו[[יתר לחץ דם]].

*(Class V){{כ}} membranous

סיווג זה מעיד על משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אפיתליאליים. מבחינה קלינית מחלה זו מתבטאת בפרוטאינוריה עם תסמונת נפרוטית ואילו התפקוד הכיליתי לרוב שמור.

* Class VI{{כ}} (advanced sclerosing lupus nephritis)

סיווג זה מעיד על סקלרוזיס של 90% או יותר מהגלומרולי, ללא מחלה דלקתית פעילה. בצורה זו מדובר בהצטלקות בלתי הפיכה המתבטאת באי-ספיקת כליות ואינה מגיבה לטיפול אימונוסופרסיבי.

בנוסף לדירוג ההיסטולוגי ל-6 הקבוצות נהוג לדרג בכל קבוצה את מידת הפעילות הדלקתית (activity index) ומידת השינויים הכרוניים (chronicity index).

===מערכת הנשימה===

* פלאוריטיס מופיעה ב- 30-60% מהחולים. פנאומוניטיס חדה מופיעה ב-1.4-4% מחולי זא"מ בלבד ומתבטאת בקוצר נשימה, שעול, חום, כאב פלויריטי ולעיתים המופטיזיס. בצילום חזה נראים תסנינים דיפוזיים, בולט ביותר בבסיסים. לעיתים קרובות התמונה דומה לדלקת ראות זיהומית.
* דמם אלבואולרי הוא הסתמנות נדירה הפוגעת בפחות מ- 2% מחולי זא"מ. ההסתמנות דומה לזו של פנאומוניטיס חדה אך המהלך דוהר ומוביל לאי ספיקה נשימתית. התמותה במצב זה גבוהה ומגיעה לכדי 70-90%.
* מחלת ראות אינטרסטיציאלית איננה שכיחה בזא"מ ופוגעת ב- 3-8% מהחולים. ההסתמנות הקלינית מתפתחת בהדרגה עם שעול כרוני יבש, קוצר נשימה במאמץ וכאב פלוירטי.
* תסחיף ריאתי בזא"מ - יש לחשוד בכך בכל חולה זא"מ עם הסתמנות של כאב פלויריטי וקוצר נשימה, במיוחד בנוכחות נוגדני אנטיפוספוליפיד. אירועים תרומבואמבולים מופיעים ב-30-40% מחולי זא"מ בהם יש נוגדני אנטיפוספוליפיד.
* [[יתר ל"ד ריאתי]] קשה נדיר בזא"מ אך יתר ל"ד ריאתי קל מופיע ב- 5-14% מחולי זא"מ.
* Shrinking lung syndrome- היא תסמונת נדירה של זא"מ הנובעת מהפרעה בתפקוד הסרעפת ומתבטאת בקוצר נשימה, כאב פלויריטי ונפחי ריאה ירודים, עם תמונה רסטריקטיבית בתפקודי ראות.

===מערכת הלב וכלי הדם===

תיתכן מעורבות כל מבני הלב:
* [[פריקרדיטיס]]היא ההסתמנות הלבבית השכיחה ביותר- מופיע ב- 20-30% מהחולים
* [[מיוקרדיטיס]] - מופיעה ב-9% מהחולים
* [[אנדוקרדיטיס]] (endocarditis (Libman Sacks- שכיחות אנדוקרדיטיס בזא"מ מערכתית איננה ידועה. מרבית האוושות הנשמעות אינן קשורות במחלה מסתמית משמעותית. וגטציות שאינן על רקע זהום בקטריאלי כפי שתואר ע"י Libmanו-Sacks נראים ב-15-60% מהניתוחים לאחר המוות.
* מחלת לב כלילית מופיעה ב- 8-10% מהחולים. בנשים בגיל 35-44 הלוקות בזא"מ יש סיכוי פי 50 ללקות באוטם שריר הלב לעומת נשים בריאות באותה קבוצת גיל. גורמי הסיכון הקרדיווסקולרים המסורתייים כולל: יתר ל"ד; דיסליפידמיה; סכרת ומשקל יתר שכיחים יותר בזא"מ אך אינם מסבירים באופן מלא את הסיכון המוגבר לטרשת עורקים. ככל הנראה למחלה הדלקתית הכרונית , לנוגדני אנטיפוספוליפיד ולנוגדנים כנגד תאי אנדותל תרומה חשובה בסיכון מוגבר זה.

===מערכת המטולוגית===

;תיתכן פגיעה בשורה אחת או יותר
* בשורה האדומה האנמיה האופיינית היא אנמיה המוליטית קומבס חיובית. עם זאת חשוב לזכור שיתכנו סיבות רבות אחרות לאנמיה בזא"מ כולל: אנמיה של מחלה כרונית; אנמיה משנית לאי ספיקת כליות; אנמיה של חסר ברזל; אנמיה משנית לתרופות המדכאות את מח העצם ועוד. על כן, לעיתים קרובות מדובר באנמיה משולבת.
* בשורה הלבנה תיתן לויקיפניה ו/ או לימפופניה משנית למחלה פעילה .עם זאת יתכנו סיבות נוספות ללויקופניה או לימפופניה כולל דיכוי מח עצם משני לתרופות ו/או זיהום.
* תרומבוציטופניה עלולה להיות ביטוי לזא"מ פעילה. נוגדנים כנגד הטסיות שכיחים בזא"מ אך לא תמיד מלווים בתרומבוציטופניה. תיתכן תרומבוציטופניה כרונית, יציבה סביב 50000 ללא עדות להתלקחות המחלה.

===מערכת העצבים המרכזית, ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית===

(Neuropsychiatric SLE- NPSLE)

בזא"מ תיתכן מעורבות מערכת העצבים המרכזית או ההיקפית ו/או מעורבות נוירופסיכיאטרית. ההסתמנויות הנוירולוגיות והפסיכיאטריות כוללות מגוון רחב של תסמונות כגון: מנינגיטיס אספטית; אירוע מוחי; פרכוסים; מונונוירופתיה; פולינוירופתיה; מצב בלבולי חריף, ירידה קוגניטיבית; דיכאון; פסיכוזה ועוד.

==אבחנה==

האבחנה של זא"מ מבוססת על מכלול של תסמינים קליניים וממצאי מעבדה העלולים להופיע בעת ובעונה אחת או באופן מצטבר לאורך תקופת המעקב. הקריטריונים לסיווג זא"מ (Classification criteria) נועדו לצרכי מחקר אך בדומה למצבים אחרים בראומטולוגיה אנו נשענים על קריטריונים אלה גם בעבודה הקלינית.

;לצרכי סיווג של זא"מ דרושים 4 קריטריונים מתוך 11:
* פריחת פרפר - פריחה אריתמטוטית על הלחיים וגשר האף, ללא מעורבות הקפל הנזולביאלי
* פריחת דיסקואיד לופוס - פריחה אריתמטוטית מורמת עם קשקשת, אטרופיה והצטלקות
* פריחה בעקבות חשיפה לשמש - פריחה בעקבות חשיפה לשמש
* כיבים בפה או ברירית האף- לרוב לא כואבים
* [[דלקת מפרקים]] - לא ארוסיבית, מערבת לפחות 2 מפרקים
* דלקת בקרום הלב או בקרום הריאה
* דלקת בכליות - פרוטאינוריה של 500 מ"ג ליממה או יותר או גלילי תאים
* פגיעה במערכת העצבים המרכזית - פרכוסים או פסיכוזה
* [[אנמיה המוליטית]] או [[לויקופניה]] </mm34000, או לימפופניה <1500/mm3 או תרומבוציטופניה < 100000/mm3
* anti ds-DNA antibody או anti-Smith antibody (= anti-Sm) או antiphospholipid antibody
* ANA) Antinuclear antibody) חיובי

;ממצאי מעבדה נוספים:
ניתן למצוא בחולי זא"מ מכלול נוגדנים עצמיים עם רגישות וסגוליות שונה והקשרים קליניים שונים:
* anti dsDNA מופיע ב-50-60% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליתית. תנודות בטיטר הנוגדנים משמש ככלי למעקב אחר פעילות המחלה.
* anti-ssDNA- מופיע ב-60-70% מהחולים אך איננו ספציפי ולא בשימוש.
* anti-histone antibodies מופיע ב-70% מהחולים ובלמעלה מ-90% מהחולים עם drug induced LE
* anti-Ro antibodies{{כ}} ( = anti-SSA) מופיע ב-30% מהחולים . נקשר לneonatal lupus ו- subacute cutaneous lupus.
* anti-La antibodies{{כ}} ( = anti-SSB) מופיע ב- 15 % מהחולים. נקשר לneonatal lupus ו- subacute cutaneous lupus.
* anti-Sm antibodies מופיע ב-30% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליה ומערכת העצבים המרכזית
* anti-RNP מופיע ב-10% מהחולים, איננו ספציפי לזא"מ ומופיע בשכיחות גבוהה ב-Mixed Connective Tissue Disease
* Antiphospholipid antibodies (כולל: anticardiolipin ,anti-2 glycoprotein I ,lupus anticoagulant) – מופיע ב-30-40% מהחולים ונקשר באירועים תרומבוטיים והפלות חוזרות.

==טיפול==

הטיפול בזא"מ מהווה אתגר. מטרות הטיפול כוללות: שליטה טובה בפעילות המחלה הדלקתית ומניעת נזק לרקמות והאיברים השונים משנית למחלה הפעילה ובנוסף, מניעת נזק מצטבר ובלתי הפיך מהתרופות הכוללות לעיתים קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים וטיפולים אימונסופרסיביים.

===טיפול לא-תרופתי===

לנוכח שיעור גבוה של נזק בלתי הפיך המצטבר בחולים הלוקים בזא"מ יש להקפיד על רפואה מונעת כמרכיב טיפול חשוב ביותר. רפואה מונעת זו כוללת:
* הימנעות מחשיפה לשמש
* הפסקת [[עישון]]

טיפול פעיל בגורמי סיכון קרדיווסקולרים כולל: ירידה במשקל; איזון לחץ דם מיטבי; איזון סכרת וטיפול אינטנסיבי בדיסליפידמיה עם ערכי מטרה של LDL cholesterol של 100 ומטה.

===טיפול תרופתי===

בחירת הטיפול מבוססת על חומרת המחלה והמערכות המעורבות:
;טפול בתרופה ממשפחת ה-Antimalarial drugs
Plaquenil{{כ}} (hydroxycholoroquine) היא התרופה נוגדת מלריה הנמצאת בשימוש הרחב ביותר בזא"מ. טיפול זה מקובל כטיפול בסיסי המומלץ בכל חולה זא"מ באופן קבוע. המלצה זו מבוססת על עבודות רבות המדגימות כי לתרופות אלו מספר יתרונות חשובים. הן יעילות מאד לטיפול בעייפות האופיינית לחולי זא"מ; דלקת המפרקים; ההסתמנויות העוריות; נשירת השיער. בנוסף ליעילות זו, הן בעלות אפקט "מייצב" מחלה ומונע התלקחויות. בעבודות בהן נעשה ניסיון להפסיק טיפול בפלקווניל לאחר שהושגה הפוגה הסיכוי להתלקחות היה פי 2.5 בהשוואה לחולים שהמשיכו טיפול קבוע בפלקווניל בעת הפוגה. הסיכון להתלקחות קשה היה פי 6 בחולים שלא נטלו פלקווניל. בנוסף, נמצא כי הפלווקניל בעלת השפעה אנטי-אגרגנטית מתונה ואף מפחיתה באופן מתון רמות כולסטרול וכך מסייעת במניעת טרשת העורקים המואצת השכיחה בחולי זא"מ.
;NSAIDs
תרופות נוגדות דלקת לא סטרויאדליות יעילות לטיפול בארתרלגיה/ארתריטיס ובפלויריטיס או פריקרדיטיס קלים.
;קורטיקוסטרואידים
יעילים לטיפול בכל ההסתמנויות של זא"מ הנובעות מתהליך דלקתי פעיל אך יש להימנע מטיפול זה בהסתמנויות קלות כגון ארתרלגיה / ארתריטיס ותפרחות שונות. נתן להסתפק במינונים מתונים של 20-30 מ"ג ליום במקרים של פלויריטיס או פריקרדיטיס. ואילו במצבים של אנמיה המולטית קשה, תרומבוציטופניה משמעותית או נפריטיס לרוב נדרשים מינונים גדולים יותר של 1 מ"ג/ק"ג ליום בעת ההתפרצות עם ירידה הדרגתית במינונים בהתאם לתגובה לטיפול. מינונים גדולים, במתן תוך ורידי בפולס (במינונים של 500-1000 מ"ג ליום למשך 3 ימים ברציפות) מקובלים במצבים של נפריטיס קשה או מעורבות מערכת עצבים מרכזית קשה.
;טיפולים אימונוסופרסיביים
נמצאים בשימוש בנפריטיס פעילה ובמקרים בהם נדרש steroid sparing agent כדי להפחית צריכה של מינונים גדולים של קורטיקוסטרואידים ולשמר הפוגה שהושגה.
;הטפולים האימונוסופרסיביים העומדים לרשותנו כוללים:
* Methotrexate - במינונים של 7.5 עד 25 מ"ג פעם בשבוע: בשימוש בעיקר לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק.
* Azathioprine - ניתן במינון של 2.5- 1.5 מ"ג / ק"ג: בשימוש לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק, כ-steroid sparing agent במצבים בהם נדרשו סטרואידים כדי להשיג הפוגה, וכן כטיפול אחזקה בלופוס נפריטיס לאחר שהושגה הפוגה.
* Mycophenolate Mofetil{{כ}} (Cellecpt) - ניתן לרוב במינון של 2-3 ג"ר ליום לטיפול בלופוס נפריטיס (Class III, IV, V) לצורך אינדוקציה של הפוגה וכן לצורך אחזקת הפוגה.
* Cyclophosphamide - בשימוש ללופוס נפריטיס ולמעורבות מערכות חיוניות כגון מעורבות דלקתית של מערכת העצבים המרכזית, פנאומיטיס כרונית. קיימים שני פרוטוקולים לטיפול בציקלופסופאמיד בחולים הלוקים בנפריטיס:
*# פרוטוקול ה-NIH (high dose :(במינון של 500-1000 מ"ג/מ2 שטח גוף, אחת לחודש במשך חצי שנה ובהמשך אחת ל- 3 חודשים למשך לפחות שנה לאחר שהושגה הפוגה.
*# פרוטוקול ה-Eurolupus{{כ}} (low dose): במינון של 500 מ"ג אחת לשבועיים, סה"כ 6 עירויים ובהמשך אחזקה בעזרת אזאתיופרין או מיקופנולאט מופטיל סה"כ כ- 3-5 שנים של טיפול.
;Cyclosporine
בשימוש ללופוס נפריטיס, בעיקר ל- Class V . לרוב תרופה זו איננה בשימוש בשל תופעות הלוואי ולנוכח אפשרויות הטיפול החלופיות הקיימות.

===טיפולים נוספים===

IVIg - בשימוש לטיפול במצבים של תרומבוציטופניה או אנמיה המוליטית קשה במינונים של 2 ג"ר/ק"ג אחת לחודש. טיפול זה לרוב מהווה "גישור" עד להשגת שפור ע"י שימוש בתרופה אימונוסופרסיבית.
Thalidomide - בשימוש לטיפול בהסתמנות עורית קשה כגון Discoid LE כאשר זו עמידה
לטיפול בתרופות נוגדות מלריה / methotrexate/ azathioprine .

===תרופות חדשות===

;Rituxumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD20 המצוי על תאי B אשר גורמת לסילוק תאי B לתקופה של 6-9 חודשים. יעילותה ב-SLE הודגמה בסדרות של חולי זא"מ אשר לקו בהתסמנויות קשות ועמידות לטיפולים המקובלים כגון: ציטופניות קשות; לופוס נפריטיס; מעורבות CNS עם תוצאות טובות. אך, במחקרים גדולים, מבוקרים, כפולי סמויות יעילות התכשיר לא הוכחה בזא"מ ועל כן התרופה איננה רשומה לאינדיקציה זו. פורסמו 2 מחקרים מבוקרים: האחת לטיפול בזא"מ ללא מעורבות כיליה או CNS והשניה בחולי זא"מ עם נפריטיס קשה. בשני המחקרים זרוע האינבו כללה טיפול יעיל (במחקר הראשון קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים ובמחקר השני סלספט): כך שלא ניתן היה להדגים יעילות הטיפול בריתוקסימאב בחולים אלה.

;Belimumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד ציטוקין ה-BLyS{{כ}} (B Lymphocyte Stimulating protein). ציטוקין זה אחראי על פרוליפרציה ודיפרנציאציה של תאי B. תכשיר זה אינו גורם לסילוק תאי B. תרופה זו נבדקה והוכחה כיעילה בחולי זא"מ הלוקים במחלה מתונה עד קשה, אך ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית. היא אושרה ע"י ה-FDA ורשומה היום בשם [[Benlysta]] לטפול בזא"מ בחומרה בינונית עד קשה, ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית.

;Epratuzumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD22 המצוי על תאי B. תכשיר זה גורם לירידה במספר ובתפקוד תאי B אך אינו גורם לסילוק התאים. התרופה נבדקה במחקר גדול, פאזה II בחולים עם זא"מ בינונית עד קשה עם תוצאות טובות וכעת מתנהל מחקר פאזה III, בינלאומי, רב מרכזי.

==פרוגנוזה==

בעשורים האחרונים חל שינוי מהותי בפרוגנוזה של חולי זא"מ. שיעורי השרידות עלו בחמש העשורים האחרונים מפחות מ-50% ב-5 שנים (בשנת 1955) ללמעלה מ- 80% ב- 20 שנה (בעשור האחרון). עם זאת עדיין שיעור התמותה בקרב חולי זא"מ הוא פי 3-5 מזו של אוכלוסיה בריאה. התמותה בעבר נבעה בעיקר מהמחלה הפעילה ומזיהומים אך עם השיפור המשמעותי בטיפול במחלה הפעילה והאבחון המוקדם אנו עדים לשרידות גבוהה יותר ולתמותה מאוחרת מסיבוכי הטיפול ונזק בלתי הפיך.

'''נזק בלתי הפיך''': בשנים האחרונות הושם דגש מיוחד על מניעת נזק בלתי הפיך מהמחלה ומהטיפולים התרופתיים. הורכב דירוג לנזק בלתי הפיך (damage) הקרוי SLICC/ACR damage index אשר מדרג את הנזק הבלתי הפיך באיברים שונים כגון: קטרקט משנית לטפול ממושך בסטרואידים, AVN, אי ספיקת כליות סופנית, מחלת לב איסכמית, אי ספיקה שחלתית ועוד.

'''טרשת עורקים מואצת''': טרשת העורקים המואצת מתפתחת בכ-8-10% מחולי זא"מ ופוגעת גם בנשים צעירות. בעבודה אחת נמצא ששיעור אוטם שריר הלב בנשים בגיל 35-44 הינו פי 50 מהיארעות אוטם שריר הלב באוכלוסיית נשים בריאה באותו גיל. בשנים האחרונות בוצעו מחקרים רבים שחקרו את הסיבות לשיעור יתר של טרשת עורקים. מקובל היום לחשוב שחוברים יחד מספר גורמים לכך: שכיחות יתר של גורמי סיכון קרדיווסקולרים מסורתיים בקרב חולים הלוקים בזא"מ כולל: משקל יתר, יתר ל"ד, סכרת ודיסליפדמיה וכן גורמים הנובעים מהמחלה הדלקתית עצמה המובילים לנזק אנדותליאלי וטרשת עורקים מואצת.

סמנים לפרוגנוזה פחות טובה: אי-ספיקת כליות, תסמונת נפרוטית, תרומבוציטופניה, מוצא אפרו-אמריקני, מצב סוציו-אקונומי נמוך.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

* Hahn BH. An overview of the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. In: Wallace DJ, Hahn BH, editors. Dubois' lupus erythematosus. Baltimore:Williams & Wilkins; 2002 p. 69-75.
* Davisdon A, Arnow C. Pathogenesis and treatment of systemic lupus erythematosus nephritis.Curr Opin Rheumatol 2006;18:468-475.
* Genome-wide association scan in women with systemic lupus erythematosus identifies susceptibility variants in ITGAM, PXK, KIAA1542 and other loci. Nat Genet; 2008 40(2):204-10.
* Niewold TB, Adler JE, Glenn SB, Lehman TJ, Harley JB, Crow MK. Age- and sex-related patterns of serum interferon-alpha activity in lupus families.Arthritis Rheum. 2008;58(7):2113-9.
* Rahman A, Isenberg DA. Systemic lupus erythematosus (Review) N Engl J Med. 2008;358(9):929-39.
* Gladman DD, Urowitz MB, Rahman P, Ibanez D, Tam LS. Accrual of organ damage over time in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2003;30:1955–9.
* Urowitz MG, Ibanez D, SLICC members: Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) inception cohort registry to study risk factors for atherosclerosis: initial report. Arthritis Rheum 2004; 50(suppl 9):S594.
* Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D, et al. Immunosuppressive therapy in lupus. Nephritis: The Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophoosphamide. Arthritis Rheum 2002;46:2121-2131.
* Chan TM, LiFK, Tang CS, et al. Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2000;343:1156-1162.
* Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C, et al. Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis. N Engl J Med 2005;353:2219-2228.
* Contreras G, Pardo V, Leclercq B, et al. Sequential therapies for proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2004;971-980.
* Leandro MJ, Edwards JC, Cambridge G, et al: An open label study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2002; 46:2673-2677.
* Merrill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ, Shanahan JC, et al. Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial. Arthritis Rheum 2010;62(1):222-33.
* Terrier B, Amoura Z, Ravaud P, et al.Safety and efficacy of rituximab in systemic lupus erythematosus: results from 136 patients from the French AutoImmunity and Rituximab registry. Arthritis Rheum. 2010;62(8):2458-66.
* Ramos-Casals M, Diaz-Lagares C, Soto-Cardenas MJ,et al. Rituximab therapy in lupus nephritis: current clinical evidence. Clin Rev Allergy Immunol. 2011;40(3):159-69.
* Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE,et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo- controlled, phase 3 trial.Lancet. 2011;377(9767):721-31.

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר דפנה פארן, [http://www.rambam.org.il/%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%A7%D7%95%D7%AA+%D7%95%D7%9E%D7%A8%D7%A4%D7%90%D7%95%D7%AA/%D7%90%D7%92%D7%A3+%D7%A4%D7%A0%D7%99%D7%9E%D7%99/%D7%A8%D7%99%D7%90%D7%95%D7%9E%D7%98%D7%95%D7%9C%D7%95%D7%92%D7%99%D7%94/default.htm היחידה לראומטולוגיה], [http://www.rambam.org.il/ המרכז הרפואי רמב"ם], [http://www.rheumatology.org.il/ האיגוד הישראלי לראומטולוגיה]}}

[[קטגוריה:אלרגיה ואימונולוגיה]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:האיגוד הישראלי לראומטולוגיה]]

זאבת אדמנתית מערכתית - Systemic lupus erythematosus

2012-01-22T06:26:12Z

איילת פרדר:

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Butterflyrash.jpg|250px]]
|כיתוב תמונה=פריחה דמוית פרפר, האופיינית לזאבת
|שם עברי=זאבת אדמנתית מערכתית
|שם לועזי=Systemic lupus erythematosus
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|L|93||l|80}}, {{ICD10|M|32||m|30}}
|ICD-9={{ICD9|710.0}}
|MeSH={{MeSH|D008180}}
|יוצר הערך=ד"ר דפנה פארן{{ש}}[[קובץ:Reumatology_(2).jpg]]
|אחראי הערך=
}}

'''זאבת אדמנתית מערכתית''' ('''SLE''';{{כ}} '''Systemic lupus erythematosus'''; '''זא"מ''') היא מחלה דלקתית אוטואימונית הרווחת בכל העולם. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם על ידי הנוגדנים העצמיים והקומפלקסים האימוניים. תיתכן פגיעה במערכת אחת או יותר על כן ההסתמנות הקלינית מגוונת ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכות המעורבות. מהלך המחלה מתאפיין בהפוגות והתלקחויות. אבחון המחלה מבוסס על מכלול ממצאים קליניים ומעבדתיים. הטיפול במחלה מותאם לחומרת המחלה ולמערכות הנגועות ומבוסס על טיפול בתרופות נוגדות [[מלריה]] בכל החולים ותוספת טיפול בקורטיקוסטרואידים ו/או אימונוסופרסיה בהתאם למערכת המעורבת וחומרת המחלה.

==אפידמיולוגיה==

זאבת אדמנתית מערכתית רווחת בכל העולם אך שכיחותה שונה באוכלוסיות שונות. בארה"ב שכיחות המחלה כ-15-50/100000. שיא היארעות המחלה בגיל הפוריות. בגיל זה המחלה שכיחה יותר בנשים ביחס של 9:1 עד 12:1 ואילו בגיל הילדות ובגיל שלאחר הבלות יחס גברים: נשים כ-2-3:1. המחלה שכיחה יותר בקבוצות אתניות שונות, באופן בולט בשחורים ממוצא אפרו-אמריקני בהם השכיחות היא פי שלושה.

==אטיולוגיה==

האטיולוגיה של זאבת אדמנתית מערכתית איננה ידועה אך התפתחות המחלה תלויה במכלול של גורמים גנטיים, הורמוני מין וגורמים סביבתיים התורמים להתפרצות המחלה. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים משני לפעילות יתר של לימפוציטים מסוג B ו-T, הפרעה בפינוי קומפלקסים אימוניים, הפרעה בטולרנטיות, הפרעה בטיפול בתאים אפופטוטיים והפרעה בתפקוד תאי T ותאי NK. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם במספר מנגנונים: התקשרות ישירה של נוגדנים לרקמה, התקשרות ישירה של נוגדנים לממברנות תאים ו/או משני למשקע של קומפלקסים אימוניים ברקמות אשר משפעלים משלים וגורמים לתהליך דלקתי מקומי הרסני.

===נטייה גנטית===

גורמים גנטיים תורמים לפגיעה בטולרנטיות האימונית, מקודדים נוגדנים עצמיים שונים, קשורים בשפעול תאי B, קשורים בפעילות אינטרפרון ועוד.
מדובר במחלה מולטיגנית. נתן למצוא גן בודד האחראי למחלה בפחות מ- 5% מהחולים. חסרים הומוזיגוטיים למרכיבים המוקדמים של משלים C1q, C1r, C1s, C4, C2)) מגבירים את הנטייה למחלה. חסר C4A הוא הגן בתאחיזה ל-HLA אשר תואר בשכיחות הגבוהה ביותר כקשור לזאבת אדמנתית מערכתית.

בשנים האחרונות פורסמו תוצאות של שני Genome Wide Association Studies{{כ}} (GWAS) אשר אתרו וריאנטים גנטיים נוספים המקנים סיכון ללקות בזאבת אדמנתית מערכתית:

[[קובץ:‫טבלהזאבת.jpg|מרכז]]

דרושים מספר רב של גנים כדי להקנות סיכון לחלות במחלה. בקרובי משפחה של חולים יש שכיחות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית. בתאומים זהים המתאם הוא 24-58%.

===הורמוני מין===

להורמוני מין ככל הנראה תרומה חשובה בהתפרצות המחלה לנוכח ההבדל הגדול בשכיחות בין נשים לגברים בגיל הפוריות. בחולים הלוקים בזאבת אדמנתית מערכתית הודגמו רמות נמוכות יותר של אנדרוגנים ורמות גבוהות יותר של אסטרוגן ופרולקטין. בנוסף נצפתה הפרעה במטבוליזם של הורמוני מין בלוקים במחלה, עם עליה בהידרוקסילציה של טסטוסטרון לאסטרדיול ועליה בהידרוקסילציה של אסטרדיול לאסטרון בגברים ובנשים. שימוש בגלולות למניעת הריון המכילות אסטרוגן וטיפול הורמונלי חליפי לאחר הבלות נקשרו בהיארעות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית.

;גורמים סביבתיים
* [[עישון]] סיגריות דווח בחלק מהעבודות כמגביר את הסיכון ללקות במחלה.
* חשיפה לקרני UV עלולה להוביל להתלקחות זאבת אדמנתית מערכתית העלולה להתבטא בפריחות, חום והסתמנות סיסטמית.
* זיהומים וירליים, ובמיוחד זיהום ב- EBV תואר כיכול לתרום להתפרצות המחלה.

==קליניקה==

ההסתמנות הקלינית בזאבת אדמנתית מערכתית מגוונת מאד ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכת או המערכות המעורבות בתהליך הדלקתי. מבחינה קונסטיטוציולנית הביטויים אינם ספציפיים אך שכיחים ביותר כולל: עייפות בולטת, חום וירידה במשקל. חשוב לציין שהעייפות בזאבת אדמנתית מערכתית הינה תסמין בולט ושכיח ולעיתים קרובות מהווה הביטוי הראשון להתלקחות המחלה. מדובר בעייפות שאיננה מוטבת לאחר שינה.

המעורבות המערכתית עלולה לפגוע באחת או יותר מהמערכות הבאות:
* עור
* מפרקים
* קרומים (פלאורה, פריקרד, פריטוניאום)
* כליות
* מערכת הנשימה
* מערכת הלב וכלי הדם
* מערכת המטולוגית
* מערכת העצבים המרכזית , ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית

===עור===

ניתן לחלק את ההסתמנות בעור לצורה חדה, תת-חדה וכרונית.

* '''פריחה חדה (Acute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחת Malar rash{{כ}} (Butterfly rash)- המערבת לחיים וגשר אף, ללא מעורבות קפלים נאזולביאלים. מדובר בפריחה אדומה, מורמת, החולפת בתקופות של הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה פוטוסנסטיבית העלולה להופיע בכל אזור חשוף לשמש. הפריחה מופיעה בעת מחלה פעילה וחולפת באת הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה שלפוחיתית (Bullous lupus erytjematosus) - איננה מותירה צלקת

* '''פריחה תת חדה (Subacute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחה פסוריאטיפורמית - פריחה דמוית פסוריאזיס המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.
* פריחה אנולרית: פריחה דמוית "טבעות" המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.

* '''פריחה כרונית (Discoid LE=DLE / chronic cutaneous LE = CCLE)'''
** זאבת דיסקואיד (DLE) היא מחלה דלקתית של העור היכולה להופיע כמחלה נפרדת או כאחד הביטויים של זא"מ .הנגעים העוריים שטוחים או מעט מורמים, בצבע אדמדם, עם גבול ברור והיפרפיגמנטרי, מלווה בקשקשת. עם הזמן הנגעים נעשים עגולים ודמויי מטבע, עם מרכז שטוח, מצולק והיפופיגמנטרי. הנגעים מופיעים בדרך כלל באזורים חשופים לשמש אך גם באזורים לא חשופים, בעיקר על הקרקפת. נגעים בקרקפת עלולים להוביל להצטלקות ואובדן שיער בלתי הפיך באזור הנגוע. זאבת דיסקואיד מתפתחת ב-15-30% מחולי זא"מ ויכולה להיות הביטוי הראשון למחלה ב-5-10% מהחולים. זאבת דיסקואיד בדרך כלל מופיעה בגיל 40-20, פוגעת בשני המינים ביחס נשים:גברים 1:3 והינה פי 7 פחות שכיחה מזא"מ.

יתכנו ביטויים עוריים נוספים שכיחים יחסית, אך אינם ספציפיים לזא"מ כולל: נשירת שיער דיפוזית בעת התלקחות החולפת בעת רגיעה; כיבים בחלל הפה והאף שלרוב אינם כואבים; פניקוליטיס (תהליך דלקתי של השומן התת- עורי); וסקוליטיס עורית; ליבדו רטיקולריס ("פריחה" דמוית רשת בגוון סגלגל, לרוב בגפיים)

===מפרקים===

ארתריטיס הינה ההסתמנות השכיחה ביותר בזא"מ ומופיעה ב-95-35% מחולי זא"מ במהלך מחלתם. תיתכן גם טנוסינוביטיס. עם זאת הארתריטיס לרוב קלה ואיננה ארוסיבית. הנוזל הסינוביאלי דלקתי בצורה קלה בזא"מ. לעיתים רחוקות תיתכן מעורבות מפרקית המובילה לדפורמציה בידיים הקרויה Jaccoud arthropathy המופיעה ב- 3-43% מחולי זא"מ. הדפורמציה נובעת מסובלוקסציה של מפרקי metacarpo-phalangeal joints בידיים, ללא עדות לארוסיות בצילומי רנטגן. הסתמנות זו נובעת ממעורבות דלקתית של רקמות רכות וגידים ולא מארוסיות.

===קרומים===

* פלאוריטיס: תהליך דלקתי של קרום הריאה מופיע ב-30-60% מחולי זא"מ.
* פריקרדיטיס: תהליך דלקתי של קרום הלב מופיע ב- 20-30% מחולי זא"מ.
* פריטוניטיס: מופיע בשיעור נמוך של חולי זא"מ.

===כליות===

מעורבות כיליתית בזא"מ שכיחה ומופיעה ב-30-65% מהלוקים במחלה. מעורבות זו מופיעה כהסתמנות ראשונה של המחלה רק ב-3-6% מהמקרים. הנפריטיס בזא"מ מתאפיין בתהליך דלקתי גלומרולי וטובולואינטרסטיציאלי המתווך על יד קומפלקסים אימוניים ומוביל לאי-ספיקת כליות בעד 30% מהחולים הלוקים בנפריטיס. קומפלקסים אימוניים השוקעים במסנגיום או בסוב-אנדותל מגייסים תאי דלקת ומשלים ומשפעלים משלים. התהליך הדלקתי המקומי מוגבר ע"י יצור מקומי בכיליה של מרכיבי משלים, ציטוקינים וכמוקינים.

לצורך אבחון נפריטיס בזא"מ נדרשים לפחות אחד מהממצאים הבאים:
# הפרשת חלבון בשתן של 500 מ"ג או יותר ביממה (או ממצא של חלבון +3 או יותר בבדיקת dipstick).
# גלילים בשתן (גלילי כדוריות אדומות, גלילים גרנולרים או גלילים מעורבים)
# המטוריה (>5 RBC/ high power field)
# לויקוציטוריה (>5 WBC/high power field)

;סיווג נפריטיס בזא"מ
מקובל לסווג ולדרג את התהליך הדלקתי בנפריטיס בזא"מ על פי הסיווג של ארגון הבריאות העולמי (WHO) המתייחס לשינויים ההיסטולגיים בגלומרולי. סיווג זה עבר עדכון בשנת 2003 . מטרת העדכון האחרון היתה לשים דגש על ממצאים בעלי חשיבות קלינית תוך יישום הגדרות סטנדרטיות שיאפשרו אחידות ושיתוף פעולה בין מרכזים שונים.

;סיווג זה כולל 6 קבוצות היסטולוגיות
* Class I{{כ}} (minimal mesangial)
* Class II{{כ}} (mesangial proliferative)

סיווגים אלו מעידים על תהליך דלקתי קל עם משקע של קומפלקסים אימוניים במסנגיום. בצורות אלה המחלה לרוב אינה מתקדמת ואינה מובילה לאי-ספיקת כליות ועל כן לרוב לא דורשת טיפול אימונוסופרסיבי.

* Class III{{כ}} (focal lupus nephritis)
* Class IV{{כ}} (diffuse lupus nephritis)

סיווגים אלה מעידים על שינויים פרוליפרטיביים אנדוקפילריים עם משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אנדותליאליים. צורה זו של גלומרולונפריטיס בעלת פרוגנוזה פחות טובה. ללא טיפול המחלה פרוגרסיבית ומתקדמת לאי ספיקת כליות ועל כן דרוש טיפול אימונוסופרסיבי אינטנסיבי. מבחינה קלינית צורה זו מתבטאת בפרוטאינוריה, משקע שתן נפריטי ו[[יתר לחץ דם]].

*(Class V){{כ}} membranous

סיווג זה מעיד על משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אפיתליאליים. מבחינה קלינית מחלה זו מתבטאת בפרוטאינוריה עם תסמונת נפרוטית ואילו התפקוד הכיליתי לרוב שמור.

* Class VI{{כ}} (advanced sclerosing lupus nephritis)

סיווג זה מעיד על סקלרוזיס של 90% או יותר מהגלומרולי, ללא מחלה דלקתית פעילה. בצורה זו מדובר בהצטלקות בלתי הפיכה המתבטאת באי-ספיקת כליות ואינה מגיבה לטיפול אימונוסופרסיבי.

בנוסף לדירוג ההיסטולוגי ל-6 הקבוצות נהוג לדרג בכל קבוצה את מידת הפעילות הדלקתית (activity index) ומידת השינויים הכרוניים (chronicity index).

===מערכת הנשימה===

* פלאוריטיס מופיעה ב- 30-60% מהחולים. פנאומוניטיס חדה מופיעה ב-1.4-4% מחולי זא"מ בלבד ומתבטאת בקוצר נשימה, שעול, חום, כאב פלויריטי ולעיתים המופטיזיס. בצילום חזה נראים תסנינים דיפוזיים, בולט ביותר בבסיסים. לעיתים קרובות התמונה דומה לדלקת ראות זיהומית.
* דמם אלבואולרי הוא הסתמנות נדירה הפוגעת בפחות מ- 2% מחולי זא"מ. ההסתמנות דומה לזו של פנאומוניטיס חדה אך המהלך דוהר ומוביל לאי ספיקה נשימתית. התמותה במצב זה גבוהה ומגיעה לכדי 70-90%.
* מחלת ראות אינטרסטיציאלית איננה שכיחה בזא"מ ופוגעת ב- 3-8% מהחולים. ההסתמנות הקלינית מתפתחת בהדרגה עם שעול כרוני יבש, קוצר נשימה במאמץ וכאב פלוירטי.
* תסחיף ריאתי בזא"מ - יש לחשוד בכך בכל חולה זא"מ עם הסתמנות של כאב פלויריטי וקוצר נשימה, במיוחד בנוכחות נוגדני אנטיפוספוליפיד. אירועים תרומבואמבולים מופיעים ב-30-40% מחולי זא"מ בהם יש נוגדני אנטיפוספוליפיד.
* [[יתר ל"ד ריאתי]] קשה נדיר בזא"מ אך יתר ל"ד ריאתי קל מופיע ב- 5-14% מחולי זא"מ.
* Shrinking lung syndrome- היא תסמונת נדירה של זא"מ הנובעת מהפרעה בתפקוד הסרעפת ומתבטאת בקוצר נשימה, כאב פלויריטי ונפחי ריאה ירודים, עם תמונה רסטריקטיבית בתפקודי ראות.

===מערכת הלב וכלי הדם===

תיתכן מעורבות כל מבני הלב:
* [[פריקרדיטיס]]היא ההסתמנות הלבבית השכיחה ביותר- מופיע ב- 20-30% מהחולים
* [[מיוקרדיטיס]] - מופיעה ב-9% מהחולים
* [[אנדוקרדיטיס]] (endocarditis (Libman Sacks- שכיחות אנדוקרדיטיס בזא"מ מערכתית איננה ידועה. מרבית האוושות הנשמעות אינן קשורות במחלה מסתמית משמעותית. וגטציות שאינן על רקע זהום בקטריאלי כפי שתואר ע"י Libmanו-Sacks נראים ב-15-60% מהניתוחים לאחר המוות.
* מחלת לב כלילית מופיעה ב- 8-10% מהחולים. בנשים בגיל 35-44 הלוקות בזא"מ יש סיכוי פי 50 ללקות באוטם שריר הלב לעומת נשים בריאות באותה קבוצת גיל. גורמי הסיכון הקרדיווסקולרים המסורתייים כולל: יתר ל"ד; דיסליפידמיה; סכרת ומשקל יתר שכיחים יותר בזא"מ אך אינם מסבירים באופן מלא את הסיכון המוגבר לטרשת עורקים. ככל הנראה למחלה הדלקתית הכרונית , לנוגדני אנטיפוספוליפיד ולנוגדנים כנגד תאי אנדותל תרומה חשובה בסיכון מוגבר זה.

===מערכת המטולוגית===

;תיתכן פגיעה בשורה אחת או יותר
* בשורה האדומה האנמיה האופיינית היא אנמיה המוליטית קומבס חיובית. עם זאת חשוב לזכור שיתכנו סיבות רבות אחרות לאנמיה בזא"מ כולל: אנמיה של מחלה כרונית; אנמיה משנית לאי ספיקת כליות; אנמיה של חסר ברזל; אנמיה משנית לתרופות המדכאות את מח העצם ועוד. על כן, לעיתים קרובות מדובר באנמיה משולבת.
* בשורה הלבנה תיתן לויקיפניה ו/ או לימפופניה משנית למחלה פעילה .עם זאת יתכנו סיבות נוספות ללויקופניה או לימפופניה כולל דיכוי מח עצם משני לתרופות ו/או זיהום.
* תרומבוציטופניה עלולה להיות ביטוי לזא"מ פעילה. נוגדנים כנגד הטסיות שכיחים בזא"מ אך לא תמיד מלווים בתרומבוציטופניה. תיתכן תרומבוציטופניה כרונית, יציבה סביב 50000 ללא עדות להתלקחות המחלה.

===מערכת העצבים המרכזית, ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית===

(Neuropsychiatric SLE- NPSLE)

בזא"מ תיתכן מעורבות מערכת העצבים המרכזית או ההיקפית ו/או מעורבות נוירופסיכיאטרית. ההסתמנויות הנוירולוגיות והפסיכיאטריות כוללות מגוון רחב של תסמונות כגון: מנינגיטיס אספטית; אירוע מוחי; פרכוסים; מונונוירופתיה; פולינוירופתיה; מצב בלבולי חריף, ירידה קוגניטיבית; דיכאון; פסיכוזה ועוד.

==אבחנה==

האבחנה של זא"מ מבוססת על מכלול של תסמינים קליניים וממצאי מעבדה העלולים להופיע בעת ובעונה אחת או באופן מצטבר לאורך תקופת המעקב. הקריטריונים לסיווג זא"מ (Classification criteria) נועדו לצרכי מחקר אך בדומה למצבים אחרים בראומטולוגיה אנו נשענים על קריטריונים אלה גם בעבודה הקלינית.

;לצרכי סיווג של זא"מ דרושים 4 קריטריונים מתוך 11:
* פריחת פרפר - פריחה אריתמטוטית על הלחיים וגשר האף, ללא מעורבות הקפל הנזולביאלי
* פריחת דיסקואיד לופוס - פריחה אריתמטוטית מורמת עם קשקשת, אטרופיה והצטלקות
* פריחה בעקבות חשיפה לשמש - פריחה בעקבות חשיפה לשמש
* כיבים בפה או ברירית האף- לרוב לא כואבים
* [[דלקת מפרקים]] - לא ארוסיבית, מערבת לפחות 2 מפרקים
* דלקת בקרום הלב או בקרום הריאה
* דלקת בכליות - פרוטאינוריה של 500 מ"ג ליממה או יותר או גלילי תאים
* פגיעה במערכת העצבים המרכזית - פרכוסים או פסיכוזה
* [[אנמיה המוליטית]] או [[לויקופניה]] </mm34000, או לימפופניה <1500/mm3 או תרומבוציטופניה < 100000/mm3
* anti ds-DNA antibody או anti-Smith antibody (= anti-Sm) או antiphospholipid antibody
* ANA) Antinuclear antibody) חיובי

;ממצאי מעבדה נוספים:
ניתן למצוא בחולי זא"מ מכלול נוגדנים עצמיים עם רגישות וסגוליות שונה והקשרים קליניים שונים:
* anti dsDNA מופיע ב-50-60% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליתית. תנודות בטיטר הנוגדנים משמש ככלי למעקב אחר פעילות המחלה.
* anti-ssDNA- מופיע ב-60-70% מהחולים אך איננו ספציפי ולא בשימוש.
* anti-histone antibodies מופיע ב-70% מהחולים ובלמעלה מ-90% מהחולים עם drug induced LE
* anti-Ro antibodies{{כ}} ( = anti-SSA) מופיע ב-30% מהחולים . נקשר לneonatal lupus ו- subacute cutaneous lupus.
* anti-La antibodies{{כ}} ( = anti-SSB) מופיע ב- 15 % מהחולים. נקשר לneonatal lupus ו- subacute cutaneous lupus.
* anti-Sm antibodies מופיע ב-30% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליה ומערכת העצבים המרכזית
* anti-RNP מופיע ב-10% מהחולים, איננו ספציפי לזא"מ ומופיע בשכיחות גבוהה ב-Mixed Connective Tissue Disease
* Antiphospholipid antibodies (כולל: anticardiolipin ,anti-2 glycoprotein I ,lupus anticoagulant) – מופיע ב-30-40% מהחולים ונקשר באירועים תרומבוטיים והפלות חוזרות.

==טיפול==

הטיפול בזא"מ מהווה אתגר. מטרות הטיפול כוללות: שליטה טובה בפעילות המחלה הדלקתית ומניעת נזק לרקמות והאיברים השונים משנית למחלה הפעילה ובנוסף, מניעת נזק מצטבר ובלתי הפיך מהתרופות הכוללות לעיתים קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים וטיפולים אימונסופרסיביים.

===טיפול לא-תרופתי===

לנוכח שיעור גבוה של נזק בלתי הפיך המצטבר בחולים הלוקים בזא"מ יש להקפיד על רפואה מונעת כמרכיב טיפול חשוב ביותר. רפואה מונעת זו כוללת:
* הימנעות מחשיפה לשמש
* הפסקת [[עישון]]

טיפול פעיל בגורמי סיכון קרדיווסקולרים כולל: ירידה במשקל; איזון לחץ דם מיטבי; איזון סכרת וטיפול אינטנסיבי בדיסליפידמיה עם ערכי מטרה של LDL cholesterol של 100 ומטה.

===טיפול תרופתי===

בחירת הטיפול מבוססת על חומרת המחלה והמערכות המעורבות:
;טפול בתרופה ממשפחת ה-Antimalarial drugs
Plaquenil{{כ}} (hydroxycholoroquine) היא התרופה נוגדת מלריה הנמצאת בשימוש הרחב ביותר בזא"מ. טיפול זה מקובל כטיפול בסיסי המומלץ בכל חולה זא"מ באופן קבוע. המלצה זו מבוססת על עבודות רבות המדגימות כי לתרופות אלו מספר יתרונות חשובים. הן יעילות מאד לטיפול בעייפות האופיינית לחולי זא"מ; דלקת המפרקים; ההסתמנויות העוריות; נשירת השיער. בנוסף ליעילות זו, הן בעלות אפקט "מייצב" מחלה ומונע התלקחויות. בעבודות בהן נעשה ניסיון להפסיק טיפול בפלקווניל לאחר שהושגה הפוגה הסיכוי להתלקחות היה פי 2.5 בהשוואה לחולים שהמשיכו טיפול קבוע בפלקווניל בעת הפוגה. הסיכון להתלקחות קשה היה פי 6 בחולים שלא נטלו פלקווניל. בנוסף, נמצא כי הפלווקניל בעלת השפעה אנטי-אגרגנטית מתונה ואף מפחיתה באופן מתון רמות כולסטרול וכך מסייעת במניעת טרשת העורקים המואצת השכיחה בחולי זא"מ.
;NSAIDs
תרופות נוגדות דלקת לא סטרויאדליות יעילות לטיפול בארתרלגיה/ארתריטיס ובפלויריטיס או פריקרדיטיס קלים.
;קורטיקוסטרואידים
יעילים לטיפול בכל ההסתמנויות של זא"מ הנובעות מתהליך דלקתי פעיל אך יש להימנע מטיפול זה בהסתמנויות קלות כגון ארתרלגיה / ארתריטיס ותפרחות שונות. נתן להסתפק במינונים מתונים של 20-30 מ"ג ליום במקרים של פלויריטיס או פריקרדיטיס. ואילו במצבים של אנמיה המולטית קשה, תרומבוציטופניה משמעותית או נפריטיס לרוב נדרשים מינונים גדולים יותר של 1 מ"ג/ק"ג ליום בעת ההתפרצות עם ירידה הדרגתית במינונים בהתאם לתגובה לטיפול. מינונים גדולים, במתן תוך ורידי בפולס (במינונים של 500-1000 מ"ג ליום למשך 3 ימים ברציפות) מקובלים במצבים של נפריטיס קשה או מעורבות מערכת עצבים מרכזית קשה.
;טיפולים אימונוסופרסיביים
נמצאים בשימוש בנפריטיס פעילה ובמקרים בהם נדרש steroid sparing agent כדי להפחית צריכה של מינונים גדולים של קורטיקוסטרואידים ולשמר הפוגה שהושגה.
;הטפולים האימונוסופרסיביים העומדים לרשותנו כוללים:
* Methotrexate - במינונים של 7.5 עד 25 מ"ג פעם בשבוע: בשימוש בעיקר לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק.
* Azathioprine - ניתן במינון של 2.5- 1.5 מ"ג / ק"ג: בשימוש לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק, כ-steroid sparing agent במצבים בהם נדרשו סטרואידים כדי להשיג הפוגה, וכן כטיפול אחזקה בלופוס נפריטיס לאחר שהושגה הפוגה.
* Mycophenolate Mofetil{{כ}} (Cellecpt) - ניתן לרוב במינון של 2-3 ג"ר ליום לטיפול בלופוס נפריטיס (Class III, IV, V) לצורך אינדוקציה של הפוגה וכן לצורך אחזקת הפוגה.
* Cyclophosphamide - בשימוש ללופוס נפריטיס ולמעורבות מערכות חיוניות כגון מעורבות דלקתית של מערכת העצבים המרכזית, פנאומיטיס כרונית. קיימים שני פרוטוקולים לטיפול בציקלופסופאמיד בחולים הלוקים בנפריטיס:
*# פרוטוקול ה-NIH (high dose :(במינון של 500-1000 מ"ג/מ2 שטח גוף, אחת לחודש במשך חצי שנה ובהמשך אחת ל- 3 חודשים למשך לפחות שנה לאחר שהושגה הפוגה.
*# פרוטוקול ה-Eurolupus{{כ}} (low dose): במינון של 500 מ"ג אחת לשבועיים, סה"כ 6 עירויים ובהמשך אחזקה בעזרת אזאתיופרין או מיקופנולאט מופטיל סה"כ כ- 3-5 שנים של טיפול.
;Cyclosporine
בשימוש ללופוס נפריטיס, בעיקר ל- Class V . לרוב תרופה זו איננה בשימוש בשל תופעות הלוואי ולנוכח אפשרויות הטיפול החלופיות הקיימות.

===טיפולים נוספים===

IVIg - בשימוש לטיפול במצבים של תרומבוציטופניה או אנמיה המוליטית קשה במינונים של 2 ג"ר/ק"ג אחת לחודש. טיפול זה לרוב מהווה "גישור" עד להשגת שפור ע"י שימוש בתרופה אימונוסופרסיבית.
Thalidomide - בשימוש לטיפול בהסתמנות עורית קשה כגון Discoid LE כאשר זו עמידה
לטיפול בתרופות נוגדות מלריה / methotrexate/ azathioprine .

===תרופות חדשות===

;Rituxumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD20 המצוי על תאי B אשר גורמת לסילוק תאי B לתקופה של 6-9 חודשים. יעילותה ב-SLE הודגמה בסדרות של חולי זא"מ אשר לקו בהתסמנויות קשות ועמידות לטיפולים המקובלים כגון: ציטופניות קשות; לופוס נפריטיס; מעורבות CNS עם תוצאות טובות. אך, במחקרים גדולים, מבוקרים, כפולי סמויות יעילות התכשיר לא הוכחה בזא"מ ועל כן התרופה איננה רשומה לאינדיקציה זו. פורסמו 2 מחקרים מבוקרים: האחת לטיפול בזא"מ ללא מעורבות כיליה או CNS והשניה בחולי זא"מ עם נפריטיס קשה. בשני המחקרים זרוע האינבו כללה טיפול יעיל (במחקר הראשון קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים ובמחקר השני סלספט): כך שלא ניתן היה להדגים יעילות הטיפול בריתוקסימאב בחולים אלה.

;Belimumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד ציטוקין ה-BLyS{{כ}} (B Lymphocyte Stimulating protein). ציטוקין זה אחראי על פרוליפרציה ודיפרנציאציה של תאי B. תכשיר זה אינו גורם לסילוק תאי B. תרופה זו נבדקה והוכחה כיעילה בחולי זא"מ הלוקים במחלה מתונה עד קשה, אך ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית. היא אושרה ע"י ה-FDA ורשומה היום בשם [[Benlysta]] לטפול בזא"מ בחומרה בינונית עד קשה, ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית.

;Epratuzumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD22 המצוי על תאי B. תכשיר זה גורם לירידה במספר ובתפקוד תאי B אך אינו גורם לסילוק התאים. התרופה נבדקה במחקר גדול, פאזה II בחולים עם זא"מ בינונית עד קשה עם תוצאות טובות וכעת מתנהל מחקר פאזה III, בינלאומי, רב מרכזי.

==פרוגנוזה==

בעשורים האחרונים חל שינוי מהותי בפרוגנוזה של חולי זא"מ. שיעורי השרידות עלו בחמש העשורים האחרונים מפחות מ-50% ב-5 שנים (בשנת 1955) ללמעלה מ- 80% ב- 20 שנה (בעשור האחרון). עם זאת עדיין שיעור התמותה בקרב חולי זא"מ הוא פי 3-5 מזו של אוכלוסיה בריאה. התמותה בעבר נבעה בעיקר מהמחלה הפעילה ומזיהומים אך עם השיפור המשמעותי בטיפול במחלה הפעילה והאבחון המוקדם אנו עדים לשרידות גבוהה יותר ולתמותה מאוחרת מסיבוכי הטיפול ונזק בלתי הפיך.

'''נזק בלתי הפיך''': בשנים האחרונות הושם דגש מיוחד על מניעת נזק בלתי הפיך מהמחלה ומהטיפולים התרופתיים. הורכב דירוג לנזק בלתי הפיך (damage) הקרוי SLICC/ACR damage index אשר מדרג את הנזק הבלתי הפיך באיברים שונים כגון: קטרקט משנית לטפול ממושך בסטרואידים, AVN, אי ספיקת כליות סופנית, מחלת לב איסכמית, אי ספיקה שחלתית ועוד.

'''טרשת עורקים מואצת''': טרשת העורקים המואצת מתפתחת בכ-8-10% מחולי זא"מ ופוגעת גם בנשים צעירות. בעבודה אחת נמצא ששיעור אוטם שריר הלב בנשים בגיל 35-44 הינו פי 50 מהיארעות אוטם שריר הלב באוכלוסיית נשים בריאה באותו גיל. בשנים האחרונות בוצעו מחקרים רבים שחקרו את הסיבות לשיעור יתר של טרשת עורקים. מקובל היום לחשוב שחוברים יחד מספר גורמים לכך: שכיחות יתר של גורמי סיכון קרדיווסקולרים מסורתיים בקרב חולים הלוקים בזא"מ כולל: משקל יתר, יתר ל"ד, סכרת ודיסליפדמיה וכן גורמים הנובעים מהמחלה הדלקתית עצמה המובילים לנזק אנדותליאלי וטרשת עורקים מואצת.

סמנים לפרוגנוזה פחות טובה: אי-ספיקת כליות, תסמונת נפרוטית, תרומבוציטופניה, מוצא אפרו-אמריקני, מצב סוציו-אקונומי נמוך.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

* Hahn BH. An overview of the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. In: Wallace DJ, Hahn BH, editors. Dubois' lupus erythematosus. Baltimore:Williams & Wilkins; 2002 p. 69-75.
* Davisdon A, Arnow C. Pathogenesis and treatment of systemic lupus erythematosus nephritis.Curr Opin Rheumatol 2006;18:468-475.
* Genome-wide association scan in women with systemic lupus erythematosus identifies susceptibility variants in ITGAM, PXK, KIAA1542 and other loci. Nat Genet; 2008 40(2):204-10.
* Niewold TB, Adler JE, Glenn SB, Lehman TJ, Harley JB, Crow MK. Age- and sex-related patterns of serum interferon-alpha activity in lupus families.Arthritis Rheum. 2008;58(7):2113-9.
* Rahman A, Isenberg DA. Systemic lupus erythematosus (Review) N Engl J Med. 2008;358(9):929-39.
* Gladman DD, Urowitz MB, Rahman P, Ibanez D, Tam LS. Accrual of organ damage over time in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2003;30:1955–9.
* Urowitz MG, Ibanez D, SLICC members: Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) inception cohort registry to study risk factors for atherosclerosis: initial report. Arthritis Rheum 2004; 50(suppl 9):S594.
* Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D, et al. Immunosuppressive therapy in lupus. Nephritis: The Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophoosphamide. Arthritis Rheum 2002;46:2121-2131.
* Chan TM, LiFK, Tang CS, et al. Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2000;343:1156-1162.
* Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C, et al. Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis. N Engl J Med 2005;353:2219-2228.
* Contreras G, Pardo V, Leclercq B, et al. Sequential therapies for proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2004;971-980.
* Leandro MJ, Edwards JC, Cambridge G, et al: An open label study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2002; 46:2673-2677.
* Merrill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ, Shanahan JC, et al. Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial. Arthritis Rheum 2010;62(1):222-33.
* Terrier B, Amoura Z, Ravaud P, et al.Safety and efficacy of rituximab in systemic lupus erythematosus: results from 136 patients from the French AutoImmunity and Rituximab registry. Arthritis Rheum. 2010;62(8):2458-66.
* Ramos-Casals M, Diaz-Lagares C, Soto-Cardenas MJ,et al. Rituximab therapy in lupus nephritis: current clinical evidence. Clin Rev Allergy Immunol. 2011;40(3):159-69.
* Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE,et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo- controlled, phase 3 trial.Lancet. 2011;377(9767):721-31.

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר דפנה פארן, [http://www.rambam.org.il/%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%A7%D7%95%D7%AA+%D7%95%D7%9E%D7%A8%D7%A4%D7%90%D7%95%D7%AA/%D7%90%D7%92%D7%A3+%D7%A4%D7%A0%D7%99%D7%9E%D7%99/%D7%A8%D7%99%D7%90%D7%95%D7%9E%D7%98%D7%95%D7%9C%D7%95%D7%92%D7%99%D7%94/default.htm היחידה לראומטולוגיה], [http://www.rambam.org.il/ המרכז הרפואי רמב"ם], [http://www.rheumatology.org.il/ האיגוד הישראלי לראומטולוגיה]}}

[[קטגוריה:אלרגיה ואימונולוגיה]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:האיגוד הישראלי לראומטולוגיה]]

זאבת אדמנתית מערכתית - Systemic lupus erythematosus

2012-01-22T06:22:50Z

איילת פרדר:

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Butterflyrash.jpg|250px]]
|כיתוב תמונה=פריחה דמוית פרפר, האופיינית לזאבת
|שם עברי=זאבת אדמנתית מערכתית
|שם לועזי=Systemic lupus erythematosus
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|L|93||l|80}}, {{ICD10|M|32||m|30}}
|ICD-9={{ICD9|710.0}}
|MeSH={{MeSH|D008180}}
|יוצר הערך=ד"ר דפנה פארן{{ש}}[[קובץ:Reumatology_(2).jpg]]
|אחראי הערך=
}}

'''זאבת אדמנתית מערכתית''' ('''SLE''';{{כ}} '''Systemic lupus erythematosus'''; '''זא"מ''') היא מחלה דלקתית אוטואימונית הרווחת בכל העולם. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם על ידי הנוגדנים העצמיים והקומפלקסים האימוניים. תיתכן פגיעה במערכת אחת או יותר על כן ההסתמנות הקלינית מגוונת ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכות המעורבות. מהלך המחלה מתאפיין בהפוגות והתלקחויות. אבחון המחלה מבוסס על מכלול ממצאים קליניים ומעבדתיים. הטיפול במחלה מותאם לחומרת המחלה ולמערכות הנגועות ומבוסס על טיפול בתרופות נוגדות [[מלריה]] בכל החולים ותוספת טיפול בקורטיקוסטרואידים ו/או אימונוסופרסיה בהתאם למערכת המעורבת וחומרת המחלה.

==אפידמיולוגיה==

זאבת אדמנתית מערכתית רווחת בכל העולם אך שכיחותה שונה באוכלוסיות שונות. בארה"ב שכיחות המחלה כ-15-50/100000. שיא היארעות המחלה בגיל הפוריות. בגיל זה המחלה שכיחה יותר בנשים ביחס של 9:1 עד 12:1 ואילו בגיל הילדות ובגיל שלאחר הבלות יחס גברים: נשים כ-2-3:1. המחלה שכיחה יותר בקבוצות אתניות שונות, באופן בולט בשחורים ממוצא אפרו-אמריקני בהם השכיחות היא פי שלושה.

==אטיולוגיה==

האטיולוגיה של זאבת אדמנתית מערכתית איננה ידועה אך התפתחות המחלה תלויה במכלול של גורמים גנטיים, הורמוני מין וגורמים סביבתיים התורמים להתפרצות המחלה. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים משני לפעילות יתר של לימפוציטים מסוג B ו-T, הפרעה בפינוי קומפלקסים אימוניים, הפרעה בטולרנטיות, הפרעה בטיפול בתאים אפופטוטיים והפרעה בתפקוד תאי T ותאי NK. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם במספר מנגנונים: התקשרות ישירה של נוגדנים לרקמה, התקשרות ישירה של נוגדנים לממברנות תאים ו/או משני למשקע של קומפלקסים אימוניים ברקמות אשר משפעלים משלים וגורמים לתהליך דלקתי מקומי הרסני.

===נטייה גנטית===

גורמים גנטיים תורמים לפגיעה בטולרנטיות האימונית, מקודדים נוגדנים עצמיים שונים, קשורים בשפעול תאי B, קשורים בפעילות אינטרפרון ועוד.
מדובר במחלה מולטיגנית. נתן למצוא גן בודד האחראי למחלה בפחות מ- 5% מהחולים. חסרים הומוזיגוטיים למרכיבים המוקדמים של משלים C1q, C1r, C1s, C4, C2)) מגבירים את הנטייה למחלה. חסר C4A הוא הגן בתאחיזה ל-HLA אשר תואר בשכיחות הגבוהה ביותר כקשור לזאבת אדמנתית מערכתית.

בשנים האחרונות פורסמו תוצאות של שני Genome Wide Association Studies{{כ}} (GWAS) אשר אתרו וריאנטים גנטיים נוספים המקנים סיכון ללקות בזאבת אדמנתית מערכתית:

[[קובץ:‫טבלהזאבת.jpg|מרכז]]

דרושים מספר רב של גנים כדי להקנות סיכון לחלות במחלה. בקרובי משפחה של חולים יש שכיחות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית. בתאומים זהים המתאם הוא 24-58%.

===הורמוני מין===

להורמוני מין ככל הנראה תרומה חשובה בהתפרצות המחלה לנוכח ההבדל הגדול בשכיחות בין נשים לגברים בגיל הפוריות. בחולים הלוקים בזאבת אדמנתית מערכתית הודגמו רמות נמוכות יותר של אנדרוגנים ורמות גבוהות יותר של אסטרוגן ופרולקטין. בנוסף נצפתה הפרעה במטבוליזם של הורמוני מין בלוקים במחלה, עם עליה בהידרוקסילציה של טסטוסטרון לאסטרדיול ועליה בהידרוקסילציה של אסטרדיול לאסטרון בגברים ובנשים. שימוש בגלולות למניעת הריון המכילות אסטרוגן וטיפול הורמונלי חליפי לאחר הבלות נקשרו בהיארעות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית.

;גורמים סביבתיים
* [[עישון]] סיגריות דווח בחלק מהעבודות כמגביר את הסיכון ללקות במחלה.
* חשיפה לקרני UV עלולה להוביל להתלקחות זאבת אדמנתית מערכתית העלולה להתבטא בפריחות, חום והסתמנות סיסטמית.
* זיהומים וירליים, ובמיוחד זיהום ב- EBV תואר כיכול לתרום להתפרצות המחלה.

==קליניקה==

ההסתמנות הקלינית בזאבת אדמנתית מערכתית מגוונת מאד ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכת או המערכות המעורבות בתהליך הדלקתי. מבחינה קונסטיטוציולנית הביטויים אינם ספציפיים אך שכיחים ביותר כולל: עייפות בולטת, חום וירידה במשקל. חשוב לציין שהעייפות בזאבת אדמנתית מערכתית הינה תסמין בולט ושכיח ולעיתים קרובות מהווה הביטוי הראשון להתלקחות המחלה. מדובר בעייפות שאיננה מוטבת לאחר שינה.

המעורבות המערכתית עלולה לפגוע באחת או יותר מהמערכות הבאות:
* עור
* מפרקים
* קרומים (פלאורה, פריקרד, פריטוניאום)
* כליות
* מערכת הנשימה
* מערכת הלב וכלי הדם
* מערכת המטולוגית
* מערכת העצבים המרכזית , ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית

===עור===

ניתן לחלק את ההסתמנות בעור לצורה חדה, תת-חדה וכרונית.

* '''פריחה חדה (Acute cutaneous lupus erythematosus)'''
** פריחת malar rash{{כ}} (Butterfly rash)- המערבת לחיים וגשר אף, ללא מעורבות קפלים נאזולביאלים. מדובר בפריחה אדומה, מורמת, החולפת בתקופות של הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה פוטוסנסטיבית העלולה להופיע בכל אזור חשוף לשמש. הפריחה מופיעה בעת מחלה פעילה וחולפת באת הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה שלפוחיתית (Bullous LE) - איננה מותירה צלקת

* '''פריחה תת חדה (subacute cutaneous LE = SCCLE)'''
** פריחה פסוריאטיפורמית - פריחה דמוית פסוריאזיס המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.
* פריחה אנולרית: פריחה דמוית "טבעות" המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.

* '''פריחה כרונית (Discoid LE=DLE / chronic cutaneous LE = CCLE)'''
** זאבת דיסקואיד (DLE) היא מחלה דלקתית של העור היכולה להופיע כמחלה נפרדת או כאחד הביטויים של זא"מ .הנגעים העוריים שטוחים או מעט מורמים, בצבע אדמדם, עם גבול ברור והיפרפיגמנטרי, מלווה בקשקשת. עם הזמן הנגעים נעשים עגולים ודמויי מטבע, עם מרכז שטוח, מצולק והיפופיגמנטרי. הנגעים מופיעים בדרך כלל באזורים חשופים לשמש אך גם באזורים לא חשופים, בעיקר על הקרקפת. נגעים בקרקפת עלולים להוביל להצטלקות ואובדן שיער בלתי הפיך באזור הנגוע. זאבת דיסקואיד מתפתחת ב-15-30% מחולי זא"מ ויכולה להיות הביטוי הראשון למחלה ב-5-10% מהחולים. זאבת דיסקואיד בדרך כלל מופיעה בגיל 40-20, פוגעת בשני המינים ביחס נשים:גברים 1:3 והינה פי 7 פחות שכיחה מזא"מ.

יתכנו ביטויים עוריים נוספים שכיחים יחסית, אך אינם ספציפיים לזא"מ כולל: נשירת שיער דיפוזית בעת התלקחות החולפת בעת רגיעה; כיבים בחלל הפה והאף שלרוב אינם כואבים; פניקוליטיס (תהליך דלקתי של השומן התת- עורי); וסקוליטיס עורית; ליבדו רטיקולריס ("פריחה" דמוית רשת בגוון סגלגל, לרוב בגפיים)

===מפרקים===

ארתריטיס הינה ההסתמנות השכיחה ביותר בזא"מ ומופיעה ב-95-35% מחולי זא"מ במהלך מחלתם. תיתכן גם טנוסינוביטיס. עם זאת הארתריטיס לרוב קלה ואיננה ארוסיבית. הנוזל הסינוביאלי דלקתי בצורה קלה בזא"מ. לעיתים רחוקות תיתכן מעורבות מפרקית המובילה לדפורמציה בידיים הקרויה Jaccoud arthropathy המופיעה ב- 3-43% מחולי זא"מ. הדפורמציה נובעת מסובלוקסציה של מפרקי metacarpo-phalangeal joints בידיים, ללא עדות לארוסיות בצילומי רנטגן. הסתמנות זו נובעת ממעורבות דלקתית של רקמות רכות וגידים ולא מארוסיות.

===קרומים===

* פלאוריטיס: תהליך דלקתי של קרום הריאה מופיע ב-30-60% מחולי זא"מ.
* פריקרדיטיס: תהליך דלקתי של קרום הלב מופיע ב- 20-30% מחולי זא"מ.
* פריטוניטיס: מופיע בשיעור נמוך של חולי זא"מ.

===כליות===

מעורבות כיליתית בזא"מ שכיחה ומופיעה ב-30-65% מהלוקים במחלה. מעורבות זו מופיעה כהסתמנות ראשונה של המחלה רק ב-3-6% מהמקרים. הנפריטיס בזא"מ מתאפיין בתהליך דלקתי גלומרולי וטובולואינטרסטיציאלי המתווך על יד קומפלקסים אימוניים ומוביל לאי-ספיקת כליות בעד 30% מהחולים הלוקים בנפריטיס. קומפלקסים אימוניים השוקעים במסנגיום או בסוב-אנדותל מגייסים תאי דלקת ומשלים ומשפעלים משלים. התהליך הדלקתי המקומי מוגבר ע"י יצור מקומי בכיליה של מרכיבי משלים, ציטוקינים וכמוקינים.

לצורך אבחון נפריטיס בזא"מ נדרשים לפחות אחד מהממצאים הבאים:
# הפרשת חלבון בשתן של 500 מ"ג או יותר ביממה (או ממצא של חלבון +3 או יותר בבדיקת dipstick).
# גלילים בשתן (גלילי כדוריות אדומות, גלילים גרנולרים או גלילים מעורבים)
# המטוריה (>5 RBC/ high power field)
# לויקוציטוריה (>5 WBC/high power field)

;סיווג נפריטיס בזא"מ
מקובל לסווג ולדרג את התהליך הדלקתי בנפריטיס בזא"מ על פי הסיווג של ארגון הבריאות העולמי (WHO) המתייחס לשינויים ההיסטולגיים בגלומרולי. סיווג זה עבר עדכון בשנת 2003 . מטרת העדכון האחרון היתה לשים דגש על ממצאים בעלי חשיבות קלינית תוך יישום הגדרות סטנדרטיות שיאפשרו אחידות ושיתוף פעולה בין מרכזים שונים.

;סיווג זה כולל 6 קבוצות היסטולוגיות
* Class I{{כ}} (minimal mesangial)
* Class II{{כ}} (mesangial proliferative)

סיווגים אלו מעידים על תהליך דלקתי קל עם משקע של קומפלקסים אימוניים במסנגיום. בצורות אלה המחלה לרוב אינה מתקדמת ואינה מובילה לאי-ספיקת כליות ועל כן לרוב לא דורשת טיפול אימונוסופרסיבי.

* Class III{{כ}} (focal lupus nephritis)
* Class IV{{כ}} (diffuse lupus nephritis)

סיווגים אלה מעידים על שינויים פרוליפרטיביים אנדוקפילריים עם משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אנדותליאליים. צורה זו של גלומרולונפריטיס בעלת פרוגנוזה פחות טובה. ללא טיפול המחלה פרוגרסיבית ומתקדמת לאי ספיקת כליות ועל כן דרוש טיפול אימונוסופרסיבי אינטנסיבי. מבחינה קלינית צורה זו מתבטאת בפרוטאינוריה, משקע שתן נפריטי ו[[יתר לחץ דם]].

*(Class V){{כ}} membranous

סיווג זה מעיד על משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אפיתליאליים. מבחינה קלינית מחלה זו מתבטאת בפרוטאינוריה עם תסמונת נפרוטית ואילו התפקוד הכיליתי לרוב שמור.

* Class VI{{כ}} (advanced sclerosing lupus nephritis)

סיווג זה מעיד על סקלרוזיס של 90% או יותר מהגלומרולי, ללא מחלה דלקתית פעילה. בצורה זו מדובר בהצטלקות בלתי הפיכה המתבטאת באי-ספיקת כליות ואינה מגיבה לטיפול אימונוסופרסיבי.

בנוסף לדירוג ההיסטולוגי ל-6 הקבוצות נהוג לדרג בכל קבוצה את מידת הפעילות הדלקתית (activity index) ומידת השינויים הכרוניים (chronicity index).

===מערכת הנשימה===

* פלאוריטיס מופיעה ב- 30-60% מהחולים. פנאומוניטיס חדה מופיעה ב-1.4-4% מחולי זא"מ בלבד ומתבטאת בקוצר נשימה, שעול, חום, כאב פלויריטי ולעיתים המופטיזיס. בצילום חזה נראים תסנינים דיפוזיים, בולט ביותר בבסיסים. לעיתים קרובות התמונה דומה לדלקת ראות זיהומית.
* דמם אלבואולרי הוא הסתמנות נדירה הפוגעת בפחות מ- 2% מחולי זא"מ. ההסתמנות דומה לזו של פנאומוניטיס חדה אך המהלך דוהר ומוביל לאי ספיקה נשימתית. התמותה במצב זה גבוהה ומגיעה לכדי 70-90%.
* מחלת ראות אינטרסטיציאלית איננה שכיחה בזא"מ ופוגעת ב- 3-8% מהחולים. ההסתמנות הקלינית מתפתחת בהדרגה עם שעול כרוני יבש, קוצר נשימה במאמץ וכאב פלוירטי.
* תסחיף ריאתי בזא"מ - יש לחשוד בכך בכל חולה זא"מ עם הסתמנות של כאב פלויריטי וקוצר נשימה, במיוחד בנוכחות נוגדני אנטיפוספוליפיד. אירועים תרומבואמבולים מופיעים ב-30-40% מחולי זא"מ בהם יש נוגדני אנטיפוספוליפיד.
* [[יתר ל"ד ריאתי]] קשה נדיר בזא"מ אך יתר ל"ד ריאתי קל מופיע ב- 5-14% מחולי זא"מ.
* Shrinking lung syndrome- היא תסמונת נדירה של זא"מ הנובעת מהפרעה בתפקוד הסרעפת ומתבטאת בקוצר נשימה, כאב פלויריטי ונפחי ריאה ירודים, עם תמונה רסטריקטיבית בתפקודי ראות.

===מערכת הלב וכלי הדם===

תיתכן מעורבות כל מבני הלב:
* [[פריקרדיטיס]]היא ההסתמנות הלבבית השכיחה ביותר- מופיע ב- 20-30% מהחולים
* [[מיוקרדיטיס]] - מופיעה ב-9% מהחולים
* [[אנדוקרדיטיס]] (endocarditis (Libman Sacks- שכיחות אנדוקרדיטיס בזא"מ מערכתית איננה ידועה. מרבית האוושות הנשמעות אינן קשורות במחלה מסתמית משמעותית. וגטציות שאינן על רקע זהום בקטריאלי כפי שתואר ע"י Libmanו-Sacks נראים ב-15-60% מהניתוחים לאחר המוות.
* מחלת לב כלילית מופיעה ב- 8-10% מהחולים. בנשים בגיל 35-44 הלוקות בזא"מ יש סיכוי פי 50 ללקות באוטם שריר הלב לעומת נשים בריאות באותה קבוצת גיל. גורמי הסיכון הקרדיווסקולרים המסורתייים כולל: יתר ל"ד; דיסליפידמיה; סכרת ומשקל יתר שכיחים יותר בזא"מ אך אינם מסבירים באופן מלא את הסיכון המוגבר לטרשת עורקים. ככל הנראה למחלה הדלקתית הכרונית , לנוגדני אנטיפוספוליפיד ולנוגדנים כנגד תאי אנדותל תרומה חשובה בסיכון מוגבר זה.

===מערכת המטולוגית===

;תיתכן פגיעה בשורה אחת או יותר
* בשורה האדומה האנמיה האופיינית היא אנמיה המוליטית קומבס חיובית. עם זאת חשוב לזכור שיתכנו סיבות רבות אחרות לאנמיה בזא"מ כולל: אנמיה של מחלה כרונית; אנמיה משנית לאי ספיקת כליות; אנמיה של חסר ברזל; אנמיה משנית לתרופות המדכאות את מח העצם ועוד. על כן, לעיתים קרובות מדובר באנמיה משולבת.
* בשורה הלבנה תיתן לויקיפניה ו/ או לימפופניה משנית למחלה פעילה .עם זאת יתכנו סיבות נוספות ללויקופניה או לימפופניה כולל דיכוי מח עצם משני לתרופות ו/או זיהום.
* תרומבוציטופניה עלולה להיות ביטוי לזא"מ פעילה. נוגדנים כנגד הטסיות שכיחים בזא"מ אך לא תמיד מלווים בתרומבוציטופניה. תיתכן תרומבוציטופניה כרונית, יציבה סביב 50000 ללא עדות להתלקחות המחלה.

===מערכת העצבים המרכזית, ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית===

(Neuropsychiatric SLE- NPSLE)

בזא"מ תיתכן מעורבות מערכת העצבים המרכזית או ההיקפית ו/או מעורבות נוירופסיכיאטרית. ההסתמנויות הנוירולוגיות והפסיכיאטריות כוללות מגוון רחב של תסמונות כגון: מנינגיטיס אספטית; אירוע מוחי; פרכוסים; מונונוירופתיה; פולינוירופתיה; מצב בלבולי חריף, ירידה קוגניטיבית; דיכאון; פסיכוזה ועוד.

==אבחנה==

האבחנה של זא"מ מבוססת על מכלול של תסמינים קליניים וממצאי מעבדה העלולים להופיע בעת ובעונה אחת או באופן מצטבר לאורך תקופת המעקב. הקריטריונים לסיווג זא"מ (Classification criteria) נועדו לצרכי מחקר אך בדומה למצבים אחרים בראומטולוגיה אנו נשענים על קריטריונים אלה גם בעבודה הקלינית.

;לצרכי סיווג של זא"מ דרושים 4 קריטריונים מתוך 11:
* פריחת פרפר - פריחה אריתמטוטית על הלחיים וגשר האף, ללא מעורבות הקפל הנזולביאלי
* פריחת דיסקואיד לופוס - פריחה אריתמטוטית מורמת עם קשקשת, אטרופיה והצטלקות
* פריחה בעקבות חשיפה לשמש - פריחה בעקבות חשיפה לשמש
* כיבים בפה או ברירית האף- לרוב לא כואבים
* [[דלקת מפרקים]] - לא ארוסיבית, מערבת לפחות 2 מפרקים
* דלקת בקרום הלב או בקרום הריאה
* דלקת בכליות - פרוטאינוריה של 500 מ"ג ליממה או יותר או גלילי תאים
* פגיעה במערכת העצבים המרכזית - פרכוסים או פסיכוזה
* [[אנמיה המוליטית]] או [[לויקופניה]] </mm34000, או לימפופניה <1500/mm3 או תרומבוציטופניה < 100000/mm3
* anti ds-DNA antibody או anti-Smith antibody (= anti-Sm) או antiphospholipid antibody
* ANA) Antinuclear antibody) חיובי

;ממצאי מעבדה נוספים:
ניתן למצוא בחולי זא"מ מכלול נוגדנים עצמיים עם רגישות וסגוליות שונה והקשרים קליניים שונים:
* anti dsDNA מופיע ב-50-60% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליתית. תנודות בטיטר הנוגדנים משמש ככלי למעקב אחר פעילות המחלה.
* anti-ssDNA- מופיע ב-60-70% מהחולים אך איננו ספציפי ולא בשימוש.
* anti-histone antibodies מופיע ב-70% מהחולים ובלמעלה מ-90% מהחולים עם drug induced LE
* anti-Ro antibodies{{כ}} ( = anti-SSA) מופיע ב-30% מהחולים . נקשר לneonatal lupus ו- subacute cutaneous lupus.
* anti-La antibodies{{כ}} ( = anti-SSB) מופיע ב- 15 % מהחולים. נקשר לneonatal lupus ו- subacute cutaneous lupus.
* anti-Sm antibodies מופיע ב-30% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליה ומערכת העצבים המרכזית
* anti-RNP מופיע ב-10% מהחולים, איננו ספציפי לזא"מ ומופיע בשכיחות גבוהה ב-Mixed Connective Tissue Disease
* Antiphospholipid antibodies (כולל: anticardiolipin ,anti-2 glycoprotein I ,lupus anticoagulant) – מופיע ב-30-40% מהחולים ונקשר באירועים תרומבוטיים והפלות חוזרות.

==טיפול==

הטיפול בזא"מ מהווה אתגר. מטרות הטיפול כוללות: שליטה טובה בפעילות המחלה הדלקתית ומניעת נזק לרקמות והאיברים השונים משנית למחלה הפעילה ובנוסף, מניעת נזק מצטבר ובלתי הפיך מהתרופות הכוללות לעיתים קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים וטיפולים אימונסופרסיביים.

===טיפול לא-תרופתי===

לנוכח שיעור גבוה של נזק בלתי הפיך המצטבר בחולים הלוקים בזא"מ יש להקפיד על רפואה מונעת כמרכיב טיפול חשוב ביותר. רפואה מונעת זו כוללת:
* הימנעות מחשיפה לשמש
* הפסקת [[עישון]]

טיפול פעיל בגורמי סיכון קרדיווסקולרים כולל: ירידה במשקל; איזון לחץ דם מיטבי; איזון סכרת וטיפול אינטנסיבי בדיסליפידמיה עם ערכי מטרה של LDL cholesterol של 100 ומטה.

===טיפול תרופתי===

בחירת הטיפול מבוססת על חומרת המחלה והמערכות המעורבות:
;טפול בתרופה ממשפחת ה-Antimalarial drugs
Plaquenil{{כ}} (hydroxycholoroquine) היא התרופה נוגדת מלריה הנמצאת בשימוש הרחב ביותר בזא"מ. טיפול זה מקובל כטיפול בסיסי המומלץ בכל חולה זא"מ באופן קבוע. המלצה זו מבוססת על עבודות רבות המדגימות כי לתרופות אלו מספר יתרונות חשובים. הן יעילות מאד לטיפול בעייפות האופיינית לחולי זא"מ; דלקת המפרקים; ההסתמנויות העוריות; נשירת השיער. בנוסף ליעילות זו, הן בעלות אפקט "מייצב" מחלה ומונע התלקחויות. בעבודות בהן נעשה ניסיון להפסיק טיפול בפלקווניל לאחר שהושגה הפוגה הסיכוי להתלקחות היה פי 2.5 בהשוואה לחולים שהמשיכו טיפול קבוע בפלקווניל בעת הפוגה. הסיכון להתלקחות קשה היה פי 6 בחולים שלא נטלו פלקווניל. בנוסף, נמצא כי הפלווקניל בעלת השפעה אנטי-אגרגנטית מתונה ואף מפחיתה באופן מתון רמות כולסטרול וכך מסייעת במניעת טרשת העורקים המואצת השכיחה בחולי זא"מ.
;NSAIDs
תרופות נוגדות דלקת לא סטרויאדליות יעילות לטיפול בארתרלגיה/ארתריטיס ובפלויריטיס או פריקרדיטיס קלים.
;קורטיקוסטרואידים
יעילים לטיפול בכל ההסתמנויות של זא"מ הנובעות מתהליך דלקתי פעיל אך יש להימנע מטיפול זה בהסתמנויות קלות כגון ארתרלגיה / ארתריטיס ותפרחות שונות. נתן להסתפק במינונים מתונים של 20-30 מ"ג ליום במקרים של פלויריטיס או פריקרדיטיס. ואילו במצבים של אנמיה המולטית קשה, תרומבוציטופניה משמעותית או נפריטיס לרוב נדרשים מינונים גדולים יותר של 1 מ"ג/ק"ג ליום בעת ההתפרצות עם ירידה הדרגתית במינונים בהתאם לתגובה לטיפול. מינונים גדולים, במתן תוך ורידי בפולס (במינונים של 500-1000 מ"ג ליום למשך 3 ימים ברציפות) מקובלים במצבים של נפריטיס קשה או מעורבות מערכת עצבים מרכזית קשה.
;טיפולים אימונוסופרסיביים
נמצאים בשימוש בנפריטיס פעילה ובמקרים בהם נדרש steroid sparing agent כדי להפחית צריכה של מינונים גדולים של קורטיקוסטרואידים ולשמר הפוגה שהושגה.
;הטפולים האימונוסופרסיביים העומדים לרשותנו כוללים:
* Methotrexate - במינונים של 7.5 עד 25 מ"ג פעם בשבוע: בשימוש בעיקר לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק.
* Azathioprine - ניתן במינון של 2.5- 1.5 מ"ג / ק"ג: בשימוש לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק, כ-steroid sparing agent במצבים בהם נדרשו סטרואידים כדי להשיג הפוגה, וכן כטיפול אחזקה בלופוס נפריטיס לאחר שהושגה הפוגה.
* Mycophenolate Mofetil{{כ}} (Cellecpt) - ניתן לרוב במינון של 2-3 ג"ר ליום לטיפול בלופוס נפריטיס (Class III, IV, V) לצורך אינדוקציה של הפוגה וכן לצורך אחזקת הפוגה.
* Cyclophosphamide - בשימוש ללופוס נפריטיס ולמעורבות מערכות חיוניות כגון מעורבות דלקתית של מערכת העצבים המרכזית, פנאומיטיס כרונית. קיימים שני פרוטוקולים לטיפול בציקלופסופאמיד בחולים הלוקים בנפריטיס:
*# פרוטוקול ה-NIH (high dose :(במינון של 500-1000 מ"ג/מ2 שטח גוף, אחת לחודש במשך חצי שנה ובהמשך אחת ל- 3 חודשים למשך לפחות שנה לאחר שהושגה הפוגה.
*# פרוטוקול ה-Eurolupus{{כ}} (low dose): במינון של 500 מ"ג אחת לשבועיים, סה"כ 6 עירויים ובהמשך אחזקה בעזרת אזאתיופרין או מיקופנולאט מופטיל סה"כ כ- 3-5 שנים של טיפול.
;Cyclosporine
בשימוש ללופוס נפריטיס, בעיקר ל- Class V . לרוב תרופה זו איננה בשימוש בשל תופעות הלוואי ולנוכח אפשרויות הטיפול החלופיות הקיימות.

===טיפולים נוספים===

IVIg - בשימוש לטיפול במצבים של תרומבוציטופניה או אנמיה המוליטית קשה במינונים של 2 ג"ר/ק"ג אחת לחודש. טיפול זה לרוב מהווה "גישור" עד להשגת שפור ע"י שימוש בתרופה אימונוסופרסיבית.
Thalidomide - בשימוש לטיפול בהסתמנות עורית קשה כגון Discoid LE כאשר זו עמידה
לטיפול בתרופות נוגדות מלריה / methotrexate/ azathioprine .

===תרופות חדשות===

;Rituxumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD20 המצוי על תאי B אשר גורמת לסילוק תאי B לתקופה של 6-9 חודשים. יעילותה ב-SLE הודגמה בסדרות של חולי זא"מ אשר לקו בהתסמנויות קשות ועמידות לטיפולים המקובלים כגון: ציטופניות קשות; לופוס נפריטיס; מעורבות CNS עם תוצאות טובות. אך, במחקרים גדולים, מבוקרים, כפולי סמויות יעילות התכשיר לא הוכחה בזא"מ ועל כן התרופה איננה רשומה לאינדיקציה זו. פורסמו 2 מחקרים מבוקרים: האחת לטיפול בזא"מ ללא מעורבות כיליה או CNS והשניה בחולי זא"מ עם נפריטיס קשה. בשני המחקרים זרוע האינבו כללה טיפול יעיל (במחקר הראשון קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים ובמחקר השני סלספט): כך שלא ניתן היה להדגים יעילות הטיפול בריתוקסימאב בחולים אלה.

;Belimumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד ציטוקין ה-BLyS{{כ}} (B Lymphocyte Stimulating protein). ציטוקין זה אחראי על פרוליפרציה ודיפרנציאציה של תאי B. תכשיר זה אינו גורם לסילוק תאי B. תרופה זו נבדקה והוכחה כיעילה בחולי זא"מ הלוקים במחלה מתונה עד קשה, אך ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית. היא אושרה ע"י ה-FDA ורשומה היום בשם [[Benlysta]] לטפול בזא"מ בחומרה בינונית עד קשה, ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית.

;Epratuzumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD22 המצוי על תאי B. תכשיר זה גורם לירידה במספר ובתפקוד תאי B אך אינו גורם לסילוק התאים. התרופה נבדקה במחקר גדול, פאזה II בחולים עם זא"מ בינונית עד קשה עם תוצאות טובות וכעת מתנהל מחקר פאזה III, בינלאומי, רב מרכזי.

==פרוגנוזה==

בעשורים האחרונים חל שינוי מהותי בפרוגנוזה של חולי זא"מ. שיעורי השרידות עלו בחמש העשורים האחרונים מפחות מ-50% ב-5 שנים (בשנת 1955) ללמעלה מ- 80% ב- 20 שנה (בעשור האחרון). עם זאת עדיין שיעור התמותה בקרב חולי זא"מ הוא פי 3-5 מזו של אוכלוסיה בריאה. התמותה בעבר נבעה בעיקר מהמחלה הפעילה ומזיהומים אך עם השיפור המשמעותי בטיפול במחלה הפעילה והאבחון המוקדם אנו עדים לשרידות גבוהה יותר ולתמותה מאוחרת מסיבוכי הטיפול ונזק בלתי הפיך.

'''נזק בלתי הפיך''': בשנים האחרונות הושם דגש מיוחד על מניעת נזק בלתי הפיך מהמחלה ומהטיפולים התרופתיים. הורכב דירוג לנזק בלתי הפיך (damage) הקרוי SLICC/ACR damage index אשר מדרג את הנזק הבלתי הפיך באיברים שונים כגון: קטרקט משנית לטפול ממושך בסטרואידים, AVN, אי ספיקת כליות סופנית, מחלת לב איסכמית, אי ספיקה שחלתית ועוד.

'''טרשת עורקים מואצת''': טרשת העורקים המואצת מתפתחת בכ-8-10% מחולי זא"מ ופוגעת גם בנשים צעירות. בעבודה אחת נמצא ששיעור אוטם שריר הלב בנשים בגיל 35-44 הינו פי 50 מהיארעות אוטם שריר הלב באוכלוסיית נשים בריאה באותו גיל. בשנים האחרונות בוצעו מחקרים רבים שחקרו את הסיבות לשיעור יתר של טרשת עורקים. מקובל היום לחשוב שחוברים יחד מספר גורמים לכך: שכיחות יתר של גורמי סיכון קרדיווסקולרים מסורתיים בקרב חולים הלוקים בזא"מ כולל: משקל יתר, יתר ל"ד, סכרת ודיסליפדמיה וכן גורמים הנובעים מהמחלה הדלקתית עצמה המובילים לנזק אנדותליאלי וטרשת עורקים מואצת.

סמנים לפרוגנוזה פחות טובה: אי-ספיקת כליות, תסמונת נפרוטית, תרומבוציטופניה, מוצא אפרו-אמריקני, מצב סוציו-אקונומי נמוך.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

* Hahn BH. An overview of the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. In: Wallace DJ, Hahn BH, editors. Dubois' lupus erythematosus. Baltimore:Williams & Wilkins; 2002 p. 69-75.
* Davisdon A, Arnow C. Pathogenesis and treatment of systemic lupus erythematosus nephritis.Curr Opin Rheumatol 2006;18:468-475.
* Genome-wide association scan in women with systemic lupus erythematosus identifies susceptibility variants in ITGAM, PXK, KIAA1542 and other loci. Nat Genet; 2008 40(2):204-10.
* Niewold TB, Adler JE, Glenn SB, Lehman TJ, Harley JB, Crow MK. Age- and sex-related patterns of serum interferon-alpha activity in lupus families.Arthritis Rheum. 2008;58(7):2113-9.
* Rahman A, Isenberg DA. Systemic lupus erythematosus (Review) N Engl J Med. 2008;358(9):929-39.
* Gladman DD, Urowitz MB, Rahman P, Ibanez D, Tam LS. Accrual of organ damage over time in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2003;30:1955–9.
* Urowitz MG, Ibanez D, SLICC members: Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) inception cohort registry to study risk factors for atherosclerosis: initial report. Arthritis Rheum 2004; 50(suppl 9):S594.
* Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D, et al. Immunosuppressive therapy in lupus. Nephritis: The Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophoosphamide. Arthritis Rheum 2002;46:2121-2131.
* Chan TM, LiFK, Tang CS, et al. Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2000;343:1156-1162.
* Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C, et al. Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis. N Engl J Med 2005;353:2219-2228.
* Contreras G, Pardo V, Leclercq B, et al. Sequential therapies for proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2004;971-980.
* Leandro MJ, Edwards JC, Cambridge G, et al: An open label study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2002; 46:2673-2677.
* Merrill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ, Shanahan JC, et al. Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial. Arthritis Rheum 2010;62(1):222-33.
* Terrier B, Amoura Z, Ravaud P, et al.Safety and efficacy of rituximab in systemic lupus erythematosus: results from 136 patients from the French AutoImmunity and Rituximab registry. Arthritis Rheum. 2010;62(8):2458-66.
* Ramos-Casals M, Diaz-Lagares C, Soto-Cardenas MJ,et al. Rituximab therapy in lupus nephritis: current clinical evidence. Clin Rev Allergy Immunol. 2011;40(3):159-69.
* Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE,et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo- controlled, phase 3 trial.Lancet. 2011;377(9767):721-31.

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר דפנה פארן, [http://www.rambam.org.il/%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%A7%D7%95%D7%AA+%D7%95%D7%9E%D7%A8%D7%A4%D7%90%D7%95%D7%AA/%D7%90%D7%92%D7%A3+%D7%A4%D7%A0%D7%99%D7%9E%D7%99/%D7%A8%D7%99%D7%90%D7%95%D7%9E%D7%98%D7%95%D7%9C%D7%95%D7%92%D7%99%D7%94/default.htm היחידה לראומטולוגיה], [http://www.rambam.org.il/ המרכז הרפואי רמב"ם], [http://www.rheumatology.org.il/ האיגוד הישראלי לראומטולוגיה]}}

[[קטגוריה:אלרגיה ואימונולוגיה]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:האיגוד הישראלי לראומטולוגיה]]

זאבת אדמנתית מערכתית - Systemic lupus erythematosus

2012-01-22T06:12:01Z

איילת פרדר:

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Butterflyrash.jpg|250px]]
|כיתוב תמונה=פריחה דמוית פרפר, האופיינית לזאבת
|שם עברי=זאבת אדמנתית מערכתית
|שם לועזי=Systemic lupus erythematosus
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|L|93||l|80}}, {{ICD10|M|32||m|30}}
|ICD-9={{ICD9|710.0}}
|MeSH={{MeSH|D008180}}
|יוצר הערך=ד"ר דפנה פארן{{ש}}[[קובץ:Reumatology_(2).jpg]]
|אחראי הערך=
}}

'''זאבת אדמנתית מערכתית''' ('''SLE''';{{כ}} '''Systemic lupus erythematosus'''; '''זא"מ''') היא מחלה דלקתית אוטואימונית הרווחת בכל העולם. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם על ידי הנוגדנים העצמיים והקומפלקסים האימוניים. תיתכן פגיעה במערכת אחת או יותר על כן ההסתמנות הקלינית מגוונת ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכות המעורבות. מהלך המחלה מתאפיין בהפוגות והתלקחויות. אבחון המחלה מבוסס על מכלול ממצאים קליניים ומעבדתיים. הטיפול במחלה מותאם לחומרת המחלה ולמערכות הנגועות ומבוסס על טיפול בתרופות נוגדות [[מלריה]] בכל החולים ותוספת טיפול בקורטיקוסטרואידים ו/או אימונוסופרסיה בהתאם למערכת המעורבת וחומרת המחלה.

==אפידמיולוגיה==

זאבת אדמנתית מערכתית רווחת בכל העולם אך שכיחותה שונה באוכלוסיות שונות. בארה"ב שכיחות המחלה כ-15-50/100000. שיא היארעות המחלה בגיל הפוריות. בגיל זה המחלה שכיחה יותר בנשים ביחס של 9:1 עד 12:1 ואילו בגיל הילדות ובגיל שלאחר הבלות יחס גברים: נשים כ-2-3:1. המחלה שכיחה יותר בקבוצות אתניות שונות, באופן בולט בשחורים ממוצא אפרו-אמריקני בהם השכיחות היא פי שלושה.

==אטיולוגיה==

האטיולוגיה של זאבת אדמנתית מערכתית איננה ידועה אך התפתחות המחלה תלויה במכלול של גורמים גנטיים, הורמוני מין וגורמים סביבתיים התורמים להתפרצות המחלה. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים משני לפעילות יתר של לימפוציטים מסוג B ו-T, הפרעה בפינוי קומפלקסים אימוניים, הפרעה בטולרנטיות, הפרעה בטיפול בתאים אפופטוטיים והפרעה בתפקוד תאי T ותאי NK. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם במספר מנגנונים: התקשרות ישירה של נוגדנים לרקמה, התקשרות ישירה של נוגדנים לממברנות תאים ו/או משני למשקע של קומפלקסים אימוניים ברקמות אשר משפעלים משלים וגורמים לתהליך דלקתי מקומי הרסני.

===נטייה גנטית===

גורמים גנטיים תורמים לפגיעה בטולרנטיות האימונית, מקודדים נוגדנים עצמיים שונים, קשורים בשפעול תאי B, קשורים בפעילות אינטרפרון ועוד.
מדובר במחלה מולטיגנית. נתן למצוא גן בודד האחראי למחלה בפחות מ- 5% מהחולים. חסרים הומוזיגוטיים למרכיבים המוקדמים של משלים C1q, C1r, C1s, C4, C2)) מגבירים את הנטייה למחלה. חסר C4A הוא הגן בתאחיזה ל-HLA אשר תואר בשכיחות הגבוהה ביותר כקשור לזאבת אדמנתית מערכתית.

בשנים האחרונות פורסמו תוצאות של שני Genome Wide Association Studies{{כ}} (GWAS) אשר אתרו וריאנטים גנטיים נוספים המקנים סיכון ללקות בזאבת אדמנתית מערכתית:

[[קובץ:‫טבלהזאבת.jpg|מרכז]]

דרושים מספר רב של גנים כדי להקנות סיכון לחלות במחלה. בקרובי משפחה של חולים יש שכיחות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית. בתאומים זהים המתאם הוא 24-58%.

===הורמוני מין===

להורמוני מין ככל הנראה תרומה חשובה בהתפרצות המחלה לנוכח ההבדל הגדול בשכיחות בין נשים לגברים בגיל הפוריות. בחולים הלוקים בזא"מ הודגמו רמות נמוכות יותר של אנדרוגנים ורמות גבוהות יותר של אסטרוגן ופרולקטין. בנוסף נצפתה הפרעה במטבוליזם של הורמוני מין בלוקים בזא"מ, עם עליה בהידרוקסילציה של טסטוסטרון לאסטרדיול ועליה בהידרוקסילציה של אסטרדיול לאסטרון בגברים ובנשים הלוקים בזא"מ. שימוש בגלולות למניעת הריון המכילות אסטרוגן וטיפול הורמונלי חליפי לאחר הבלות נקשרו בהיארעות יתר של זא"מ.

;גורמים סביבתיים
* עישון סיגריות דווח בחלק מהעבודות כמגביר את הסיכון ללקות בזא"מ.
* חשיפה לקרני UV עלולה להוביל להתלקחות זא"מ העלולה להתבטא בפריחות, חום והסתמנות סיסטמית.
* זיהומים וירליים, ובמיוחד זיהום ב- EBV תואר כיכול לתרום להתפרצות זא"מ.

==קליניקה==

ההסתמנות הקלינית בזא"מ מגוונת מאד ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכת או המערכות המעורבות בתהליך הדלקתי. מבחינה קונסטיטוציולנית הביטויים אינם ספציפיים אך שכיחים ביותר כולל: עייפות בולטת, חום וירידה במשקל. חשוב לציין שהעייפות בזא"מ הינה תסמין בולט ושכיח ולעיתים קרובות מהווה הביטוי הראשון להתלקחות המחלה. מדובר בעייפות שאיננה מוטבת לאחר שינה.

המעורבות המערכתית עלולה לפגוע באחת או יותר מהמערכות הבאות:
* עור
* מפרקים
* קרומים (פלאורה, פריקרד, פריטוניאום)
* כליות
* מערכת הנשימה
* מערכת הלב וכלי הדם
* מערכת המטולוגית
* מערכת העצבים המרכזית , ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית

===עור===

ניתן לחלק את ההסתמנות בעור לצורה חדה, תת-חדה וכרונית.

* '''פריחה חדה (acute cutaneous LE)'''
** פריחת malar rash{{כ}} (Butterfly rash)- המערבת לחיים וגשר אף, ללא מעורבות קפלים נאזולביאלים. מדובר בפריחה אדומה, מורמת, החולפת בתקופות של הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה פוטוסנסטיבית העלולה להופיע בכל אזור חשוף לשמש. הפריחה מופיעה בעת מחלה פעילה וחולפת באת הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה שלפוחיתית (Bullous LE) - איננה מותירה צלקת

* '''פריחה תת חדה (subacute cutaneous LE = SCCLE)'''
** פריחה פסוריאטיפורמית - פריחה דמוית פסוריאזיס המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.
* פריחה אנולרית: פריחה דמוית "טבעות" המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.

* '''פריחה כרונית (Discoid LE=DLE / chronic cutaneous LE = CCLE)'''
** זאבת דיסקואיד (DLE) היא מחלה דלקתית של העור היכולה להופיע כמחלה נפרדת או כאחד הביטויים של זא"מ .הנגעים העוריים שטוחים או מעט מורמים, בצבע אדמדם, עם גבול ברור והיפרפיגמנטרי, מלווה בקשקשת. עם הזמן הנגעים נעשים עגולים ודמויי מטבע, עם מרכז שטוח, מצולק והיפופיגמנטרי. הנגעים מופיעים בדרך כלל באזורים חשופים לשמש אך גם באזורים לא חשופים, בעיקר על הקרקפת. נגעים בקרקפת עלולים להוביל להצטלקות ואובדן שיער בלתי הפיך באזור הנגוע. זאבת דיסקואיד מתפתחת ב-15-30% מחולי זא"מ ויכולה להיות הביטוי הראשון למחלה ב-5-10% מהחולים. זאבת דיסקואיד בדרך כלל מופיעה בגיל 40-20, פוגעת בשני המינים ביחס נשים:גברים 1:3 והינה פי 7 פחות שכיחה מזא"מ.

יתכנו ביטויים עוריים נוספים שכיחים יחסית, אך אינם ספציפיים לזא"מ כולל: נשירת שיער דיפוזית בעת התלקחות החולפת בעת רגיעה; כיבים בחלל הפה והאף שלרוב אינם כואבים; פניקוליטיס (תהליך דלקתי של השומן התת- עורי); וסקוליטיס עורית; ליבדו רטיקולריס ("פריחה" דמוית רשת בגוון סגלגל, לרוב בגפיים)

===מפרקים===

ארתריטיס הינה ההסתמנות השכיחה ביותר בזא"מ ומופיעה ב-95-35% מחולי זא"מ במהלך מחלתם. תיתכן גם טנוסינוביטיס. עם זאת הארתריטיס לרוב קלה ואיננה ארוסיבית. הנוזל הסינוביאלי דלקתי בצורה קלה בזא"מ. לעיתים רחוקות תיתכן מעורבות מפרקית המובילה לדפורמציה בידיים הקרויה Jaccoud arthropathy המופיעה ב- 3-43% מחולי זא"מ. הדפורמציה נובעת מסובלוקסציה של מפרקי metacarpo-phalangeal joints בידיים, ללא עדות לארוסיות בצילומי רנטגן. הסתמנות זו נובעת ממעורבות דלקתית של רקמות רכות וגידים ולא מארוסיות.

===קרומים===

* פלאוריטיס: תהליך דלקתי של קרום הריאה מופיע ב-30-60% מחולי זא"מ.
* פריקרדיטיס: תהליך דלקתי של קרום הלב מופיע ב- 20-30% מחולי זא"מ.
* פריטוניטיס: מופיע בשיעור נמוך של חולי זא"מ.

===כליות===

מעורבות כיליתית בזא"מ שכיחה ומופיעה ב-30-65% מהלוקים במחלה. מעורבות זו מופיעה כהסתמנות ראשונה של המחלה רק ב-3-6% מהמקרים. הנפריטיס בזא"מ מתאפיין בתהליך דלקתי גלומרולי וטובולואינטרסטיציאלי המתווך על יד קומפלקסים אימוניים ומוביל לאי-ספיקת כליות בעד 30% מהחולים הלוקים בנפריטיס. קומפלקסים אימוניים השוקעים במסנגיום או בסוב-אנדותל מגייסים תאי דלקת ומשלים ומשפעלים משלים. התהליך הדלקתי המקומי מוגבר ע"י יצור מקומי בכיליה של מרכיבי משלים, ציטוקינים וכמוקינים.

לצורך אבחון נפריטיס בזא"מ נדרשים לפחות אחד מהממצאים הבאים:
# הפרשת חלבון בשתן של 500 מ"ג או יותר ביממה (או ממצא של חלבון +3 או יותר בבדיקת dipstick).
# גלילים בשתן (גלילי כדוריות אדומות, גלילים גרנולרים או גלילים מעורבים)
# המטוריה (>5 RBC/ high power field)
# לויקוציטוריה (>5 WBC/high power field)

;סיווג נפריטיס בזא"מ
מקובל לסווג ולדרג את התהליך הדלקתי בנפריטיס בזא"מ על פי הסיווג של ארגון הבריאות העולמי (WHO) המתייחס לשינויים ההיסטולגיים בגלומרולי. סיווג זה עבר עדכון בשנת 2003 . מטרת העדכון האחרון היתה לשים דגש על ממצאים בעלי חשיבות קלינית תוך יישום הגדרות סטנדרטיות שיאפשרו אחידות ושיתוף פעולה בין מרכזים שונים.

;סיווג זה כולל 6 קבוצות היסטולוגיות
* Class I{{כ}} (minimal mesangial)
* Class II{{כ}} (mesangial proliferative)

סיווגים אלו מעידים על תהליך דלקתי קל עם משקע של קומפלקסים אימוניים במסנגיום. בצורות אלה המחלה לרוב אינה מתקדמת ואינה מובילה לאי-ספיקת כליות ועל כן לרוב לא דורשת טיפול אימונוסופרסיבי.

* Class III{{כ}} (focal lupus nephritis)
* Class IV{{כ}} (diffuse lupus nephritis)

סיווגים אלה מעידים על שינויים פרוליפרטיביים אנדוקפילריים עם משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אנדותליאליים. צורה זו של גלומרולונפריטיס בעלת פרוגנוזה פחות טובה. ללא טיפול המחלה פרוגרסיבית ומתקדמת לאי ספיקת כליות ועל כן דרוש טיפול אימונוסופרסיבי אינטנסיבי. מבחינה קלינית צורה זו מתבטאת בפרוטאינוריה, משקע שתן נפריטי ו[[יתר לחץ דם]].

*(Class V){{כ}} membranous

סיווג זה מעיד על משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אפיתליאליים. מבחינה קלינית מחלה זו מתבטאת בפרוטאינוריה עם תסמונת נפרוטית ואילו התפקוד הכיליתי לרוב שמור.

* Class VI{{כ}} (advanced sclerosing lupus nephritis)

סיווג זה מעיד על סקלרוזיס של 90% או יותר מהגלומרולי, ללא מחלה דלקתית פעילה. בצורה זו מדובר בהצטלקות בלתי הפיכה המתבטאת באי-ספיקת כליות ואינה מגיבה לטיפול אימונוסופרסיבי.

בנוסף לדירוג ההיסטולוגי ל-6 הקבוצות נהוג לדרג בכל קבוצה את מידת הפעילות הדלקתית (activity index) ומידת השינויים הכרוניים (chronicity index).

===מערכת הנשימה===

* פלאוריטיס מופיעה ב- 30-60% מהחולים. פנאומוניטיס חדה מופיעה ב-1.4-4% מחולי זא"מ בלבד ומתבטאת בקוצר נשימה, שעול, חום, כאב פלויריטי ולעיתים המופטיזיס. בצילום חזה נראים תסנינים דיפוזיים, בולט ביותר בבסיסים. לעיתים קרובות התמונה דומה לדלקת ראות זיהומית.
* דמם אלבואולרי הוא הסתמנות נדירה הפוגעת בפחות מ- 2% מחולי זא"מ. ההסתמנות דומה לזו של פנאומוניטיס חדה אך המהלך דוהר ומוביל לאי ספיקה נשימתית. התמותה במצב זה גבוהה ומגיעה לכדי 70-90%.
* מחלת ראות אינטרסטיציאלית איננה שכיחה בזא"מ ופוגעת ב- 3-8% מהחולים. ההסתמנות הקלינית מתפתחת בהדרגה עם שעול כרוני יבש, קוצר נשימה במאמץ וכאב פלוירטי.
* תסחיף ריאתי בזא"מ - יש לחשוד בכך בכל חולה זא"מ עם הסתמנות של כאב פלויריטי וקוצר נשימה, במיוחד בנוכחות נוגדני אנטיפוספוליפיד. אירועים תרומבואמבולים מופיעים ב-30-40% מחולי זא"מ בהם יש נוגדני אנטיפוספוליפיד.
* [[יתר ל"ד ריאתי]] קשה נדיר בזא"מ אך יתר ל"ד ריאתי קל מופיע ב- 5-14% מחולי זא"מ.
* Shrinking lung syndrome- היא תסמונת נדירה של זא"מ הנובעת מהפרעה בתפקוד הסרעפת ומתבטאת בקוצר נשימה, כאב פלויריטי ונפחי ריאה ירודים, עם תמונה רסטריקטיבית בתפקודי ראות.

===מערכת הלב וכלי הדם===

תיתכן מעורבות כל מבני הלב:
* [[פריקרדיטיס]]היא ההסתמנות הלבבית השכיחה ביותר- מופיע ב- 20-30% מהחולים
* [[מיוקרדיטיס]] - מופיעה ב-9% מהחולים
* [[אנדוקרדיטיס]] (endocarditis (Libman Sacks- שכיחות אנדוקרדיטיס בזא"מ מערכתית איננה ידועה. מרבית האוושות הנשמעות אינן קשורות במחלה מסתמית משמעותית. וגטציות שאינן על רקע זהום בקטריאלי כפי שתואר ע"י Libmanו-Sacks נראים ב-15-60% מהניתוחים לאחר המוות.
* מחלת לב כלילית מופיעה ב- 8-10% מהחולים. בנשים בגיל 35-44 הלוקות בזא"מ יש סיכוי פי 50 ללקות באוטם שריר הלב לעומת נשים בריאות באותה קבוצת גיל. גורמי הסיכון הקרדיווסקולרים המסורתייים כולל: יתר ל"ד; דיסליפידמיה; סכרת ומשקל יתר שכיחים יותר בזא"מ אך אינם מסבירים באופן מלא את הסיכון המוגבר לטרשת עורקים. ככל הנראה למחלה הדלקתית הכרונית , לנוגדני אנטיפוספוליפיד ולנוגדנים כנגד תאי אנדותל תרומה חשובה בסיכון מוגבר זה.

===מערכת המטולוגית===

;תיתכן פגיעה בשורה אחת או יותר
* בשורה האדומה האנמיה האופיינית היא אנמיה המוליטית קומבס חיובית. עם זאת חשוב לזכור שיתכנו סיבות רבות אחרות לאנמיה בזא"מ כולל: אנמיה של מחלה כרונית; אנמיה משנית לאי ספיקת כליות; אנמיה של חסר ברזל; אנמיה משנית לתרופות המדכאות את מח העצם ועוד. על כן, לעיתים קרובות מדובר באנמיה משולבת.
* בשורה הלבנה תיתן לויקיפניה ו/ או לימפופניה משנית למחלה פעילה .עם זאת יתכנו סיבות נוספות ללויקופניה או לימפופניה כולל דיכוי מח עצם משני לתרופות ו/או זיהום.
* תרומבוציטופניה עלולה להיות ביטוי לזא"מ פעילה. נוגדנים כנגד הטסיות שכיחים בזא"מ אך לא תמיד מלווים בתרומבוציטופניה. תיתכן תרומבוציטופניה כרונית, יציבה סביב 50000 ללא עדות להתלקחות המחלה.

===מערכת העצבים המרכזית, ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית===

(Neuropsychiatric SLE- NPSLE)

בזא"מ תיתכן מעורבות מערכת העצבים המרכזית או ההיקפית ו/או מעורבות נוירופסיכיאטרית. ההסתמנויות הנוירולוגיות והפסיכיאטריות כוללות מגוון רחב של תסמונות כגון: מנינגיטיס אספטית; אירוע מוחי; פרכוסים; מונונוירופתיה; פולינוירופתיה; מצב בלבולי חריף, ירידה קוגניטיבית; דיכאון; פסיכוזה ועוד.

==אבחנה==

האבחנה של זא"מ מבוססת על מכלול של תסמינים קליניים וממצאי מעבדה העלולים להופיע בעת ובעונה אחת או באופן מצטבר לאורך תקופת המעקב. הקריטריונים לסיווג זא"מ (Classification criteria) נועדו לצרכי מחקר אך בדומה למצבים אחרים בראומטולוגיה אנו נשענים על קריטריונים אלה גם בעבודה הקלינית.

;לצרכי סיווג של זא"מ דרושים 4 קריטריונים מתוך 11:
* פריחת פרפר - פריחה אריתמטוטית על הלחיים וגשר האף, ללא מעורבות הקפל הנזולביאלי
* פריחת דיסקואיד לופוס - פריחה אריתמטוטית מורמת עם קשקשת, אטרופיה והצטלקות
* פריחה בעקבות חשיפה לשמש - פריחה בעקבות חשיפה לשמש
* כיבים בפה או ברירית האף- לרוב לא כואבים
* [[דלקת מפרקים]] - לא ארוסיבית, מערבת לפחות 2 מפרקים
* דלקת בקרום הלב או בקרום הריאה
* דלקת בכליות - פרוטאינוריה של 500 מ"ג ליממה או יותר או גלילי תאים
* פגיעה במערכת העצבים המרכזית - פרכוסים או פסיכוזה
* [[אנמיה המוליטית]] או [[לויקופניה]] </mm34000, או לימפופניה <1500/mm3 או תרומבוציטופניה < 100000/mm3
* anti ds-DNA antibody או anti-Smith antibody (= anti-Sm) או antiphospholipid antibody
* ANA) Antinuclear antibody) חיובי

;ממצאי מעבדה נוספים:
ניתן למצוא בחולי זא"מ מכלול נוגדנים עצמיים עם רגישות וסגוליות שונה והקשרים קליניים שונים:
* anti dsDNA מופיע ב-50-60% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליתית. תנודות בטיטר הנוגדנים משמש ככלי למעקב אחר פעילות המחלה.
* anti-ssDNA- מופיע ב-60-70% מהחולים אך איננו ספציפי ולא בשימוש.
* anti-histone antibodies מופיע ב-70% מהחולים ובלמעלה מ-90% מהחולים עם drug induced LE
* anti-Ro antibodies{{כ}} ( = anti-SSA) מופיע ב-30% מהחולים . נקשר לneonatal lupus ו- subacute cutaneous lupus.
* anti-La antibodies{{כ}} ( = anti-SSB) מופיע ב- 15 % מהחולים. נקשר לneonatal lupus ו- subacute cutaneous lupus.
* anti-Sm antibodies מופיע ב-30% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליה ומערכת העצבים המרכזית
* anti-RNP מופיע ב-10% מהחולים, איננו ספציפי לזא"מ ומופיע בשכיחות גבוהה ב-Mixed Connective Tissue Disease
* Antiphospholipid antibodies (כולל: anticardiolipin ,anti-2 glycoprotein I ,lupus anticoagulant) – מופיע ב-30-40% מהחולים ונקשר באירועים תרומבוטיים והפלות חוזרות.

==טיפול==

הטיפול בזא"מ מהווה אתגר. מטרות הטיפול כוללות: שליטה טובה בפעילות המחלה הדלקתית ומניעת נזק לרקמות והאיברים השונים משנית למחלה הפעילה ובנוסף, מניעת נזק מצטבר ובלתי הפיך מהתרופות הכוללות לעיתים קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים וטיפולים אימונסופרסיביים.

===טיפול לא-תרופתי===

לנוכח שיעור גבוה של נזק בלתי הפיך המצטבר בחולים הלוקים בזא"מ יש להקפיד על רפואה מונעת כמרכיב טיפול חשוב ביותר. רפואה מונעת זו כוללת:
* הימנעות מחשיפה לשמש
* הפסקת [[עישון]]

טיפול פעיל בגורמי סיכון קרדיווסקולרים כולל: ירידה במשקל; איזון לחץ דם מיטבי; איזון סכרת וטיפול אינטנסיבי בדיסליפידמיה עם ערכי מטרה של LDL cholesterol של 100 ומטה.

===טיפול תרופתי===

בחירת הטיפול מבוססת על חומרת המחלה והמערכות המעורבות:
;טפול בתרופה ממשפחת ה-Antimalarial drugs
Plaquenil{{כ}} (hydroxycholoroquine) היא התרופה נוגדת מלריה הנמצאת בשימוש הרחב ביותר בזא"מ. טיפול זה מקובל כטיפול בסיסי המומלץ בכל חולה זא"מ באופן קבוע. המלצה זו מבוססת על עבודות רבות המדגימות כי לתרופות אלו מספר יתרונות חשובים. הן יעילות מאד לטיפול בעייפות האופיינית לחולי זא"מ; דלקת המפרקים; ההסתמנויות העוריות; נשירת השיער. בנוסף ליעילות זו, הן בעלות אפקט "מייצב" מחלה ומונע התלקחויות. בעבודות בהן נעשה ניסיון להפסיק טיפול בפלקווניל לאחר שהושגה הפוגה הסיכוי להתלקחות היה פי 2.5 בהשוואה לחולים שהמשיכו טיפול קבוע בפלקווניל בעת הפוגה. הסיכון להתלקחות קשה היה פי 6 בחולים שלא נטלו פלקווניל. בנוסף, נמצא כי הפלווקניל בעלת השפעה אנטי-אגרגנטית מתונה ואף מפחיתה באופן מתון רמות כולסטרול וכך מסייעת במניעת טרשת העורקים המואצת השכיחה בחולי זא"מ.
;NSAIDs
תרופות נוגדות דלקת לא סטרויאדליות יעילות לטיפול בארתרלגיה/ארתריטיס ובפלויריטיס או פריקרדיטיס קלים.
;קורטיקוסטרואידים
יעילים לטיפול בכל ההסתמנויות של זא"מ הנובעות מתהליך דלקתי פעיל אך יש להימנע מטיפול זה בהסתמנויות קלות כגון ארתרלגיה / ארתריטיס ותפרחות שונות. נתן להסתפק במינונים מתונים של 20-30 מ"ג ליום במקרים של פלויריטיס או פריקרדיטיס. ואילו במצבים של אנמיה המולטית קשה, תרומבוציטופניה משמעותית או נפריטיס לרוב נדרשים מינונים גדולים יותר של 1 מ"ג/ק"ג ליום בעת ההתפרצות עם ירידה הדרגתית במינונים בהתאם לתגובה לטיפול. מינונים גדולים, במתן תוך ורידי בפולס (במינונים של 500-1000 מ"ג ליום למשך 3 ימים ברציפות) מקובלים במצבים של נפריטיס קשה או מעורבות מערכת עצבים מרכזית קשה.
;טיפולים אימונוסופרסיביים
נמצאים בשימוש בנפריטיס פעילה ובמקרים בהם נדרש steroid sparing agent כדי להפחית צריכה של מינונים גדולים של קורטיקוסטרואידים ולשמר הפוגה שהושגה.
;הטפולים האימונוסופרסיביים העומדים לרשותנו כוללים:
* Methotrexate - במינונים של 7.5 עד 25 מ"ג פעם בשבוע: בשימוש בעיקר לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק.
* Azathioprine - ניתן במינון של 2.5- 1.5 מ"ג / ק"ג: בשימוש לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק, כ-steroid sparing agent במצבים בהם נדרשו סטרואידים כדי להשיג הפוגה, וכן כטיפול אחזקה בלופוס נפריטיס לאחר שהושגה הפוגה.
* Mycophenolate Mofetil{{כ}} (Cellecpt) - ניתן לרוב במינון של 2-3 ג"ר ליום לטיפול בלופוס נפריטיס (Class III, IV, V) לצורך אינדוקציה של הפוגה וכן לצורך אחזקת הפוגה.
* Cyclophosphamide - בשימוש ללופוס נפריטיס ולמעורבות מערכות חיוניות כגון מעורבות דלקתית של מערכת העצבים המרכזית, פנאומיטיס כרונית. קיימים שני פרוטוקולים לטיפול בציקלופסופאמיד בחולים הלוקים בנפריטיס:
*# פרוטוקול ה-NIH (high dose :(במינון של 500-1000 מ"ג/מ2 שטח גוף, אחת לחודש במשך חצי שנה ובהמשך אחת ל- 3 חודשים למשך לפחות שנה לאחר שהושגה הפוגה.
*# פרוטוקול ה-Eurolupus{{כ}} (low dose): במינון של 500 מ"ג אחת לשבועיים, סה"כ 6 עירויים ובהמשך אחזקה בעזרת אזאתיופרין או מיקופנולאט מופטיל סה"כ כ- 3-5 שנים של טיפול.
;Cyclosporine
בשימוש ללופוס נפריטיס, בעיקר ל- Class V . לרוב תרופה זו איננה בשימוש בשל תופעות הלוואי ולנוכח אפשרויות הטיפול החלופיות הקיימות.

===טיפולים נוספים===

IVIg - בשימוש לטיפול במצבים של תרומבוציטופניה או אנמיה המוליטית קשה במינונים של 2 ג"ר/ק"ג אחת לחודש. טיפול זה לרוב מהווה "גישור" עד להשגת שפור ע"י שימוש בתרופה אימונוסופרסיבית.
Thalidomide - בשימוש לטיפול בהסתמנות עורית קשה כגון Discoid LE כאשר זו עמידה
לטיפול בתרופות נוגדות מלריה / methotrexate/ azathioprine .

===תרופות חדשות===

;Rituxumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD20 המצוי על תאי B אשר גורמת לסילוק תאי B לתקופה של 6-9 חודשים. יעילותה ב-SLE הודגמה בסדרות של חולי זא"מ אשר לקו בהתסמנויות קשות ועמידות לטיפולים המקובלים כגון: ציטופניות קשות; לופוס נפריטיס; מעורבות CNS עם תוצאות טובות. אך, במחקרים גדולים, מבוקרים, כפולי סמויות יעילות התכשיר לא הוכחה בזא"מ ועל כן התרופה איננה רשומה לאינדיקציה זו. פורסמו 2 מחקרים מבוקרים: האחת לטיפול בזא"מ ללא מעורבות כיליה או CNS והשניה בחולי זא"מ עם נפריטיס קשה. בשני המחקרים זרוע האינבו כללה טיפול יעיל (במחקר הראשון קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים ובמחקר השני סלספט): כך שלא ניתן היה להדגים יעילות הטיפול בריתוקסימאב בחולים אלה.

;Belimumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד ציטוקין ה-BLyS{{כ}} (B Lymphocyte Stimulating protein). ציטוקין זה אחראי על פרוליפרציה ודיפרנציאציה של תאי B. תכשיר זה אינו גורם לסילוק תאי B. תרופה זו נבדקה והוכחה כיעילה בחולי זא"מ הלוקים במחלה מתונה עד קשה, אך ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית. היא אושרה ע"י ה-FDA ורשומה היום בשם [[Benlysta]] לטפול בזא"מ בחומרה בינונית עד קשה, ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית.

;Epratuzumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD22 המצוי על תאי B. תכשיר זה גורם לירידה במספר ובתפקוד תאי B אך אינו גורם לסילוק התאים. התרופה נבדקה במחקר גדול, פאזה II בחולים עם זא"מ בינונית עד קשה עם תוצאות טובות וכעת מתנהל מחקר פאזה III, בינלאומי, רב מרכזי.

==פרוגנוזה==

בעשורים האחרונים חל שינוי מהותי בפרוגנוזה של חולי זא"מ. שיעורי השרידות עלו בחמש העשורים האחרונים מפחות מ-50% ב-5 שנים (בשנת 1955) ללמעלה מ- 80% ב- 20 שנה (בעשור האחרון). עם זאת עדיין שיעור התמותה בקרב חולי זא"מ הוא פי 3-5 מזו של אוכלוסיה בריאה. התמותה בעבר נבעה בעיקר מהמחלה הפעילה ומזיהומים אך עם השיפור המשמעותי בטיפול במחלה הפעילה והאבחון המוקדם אנו עדים לשרידות גבוהה יותר ולתמותה מאוחרת מסיבוכי הטיפול ונזק בלתי הפיך.

'''נזק בלתי הפיך''': בשנים האחרונות הושם דגש מיוחד על מניעת נזק בלתי הפיך מהמחלה ומהטיפולים התרופתיים. הורכב דירוג לנזק בלתי הפיך (damage) הקרוי SLICC/ACR damage index אשר מדרג את הנזק הבלתי הפיך באיברים שונים כגון: קטרקט משנית לטפול ממושך בסטרואידים, AVN, אי ספיקת כליות סופנית, מחלת לב איסכמית, אי ספיקה שחלתית ועוד.

'''טרשת עורקים מואצת''': טרשת העורקים המואצת מתפתחת בכ-8-10% מחולי זא"מ ופוגעת גם בנשים צעירות. בעבודה אחת נמצא ששיעור אוטם שריר הלב בנשים בגיל 35-44 הינו פי 50 מהיארעות אוטם שריר הלב באוכלוסיית נשים בריאה באותו גיל. בשנים האחרונות בוצעו מחקרים רבים שחקרו את הסיבות לשיעור יתר של טרשת עורקים. מקובל היום לחשוב שחוברים יחד מספר גורמים לכך: שכיחות יתר של גורמי סיכון קרדיווסקולרים מסורתיים בקרב חולים הלוקים בזא"מ כולל: משקל יתר, יתר ל"ד, סכרת ודיסליפדמיה וכן גורמים הנובעים מהמחלה הדלקתית עצמה המובילים לנזק אנדותליאלי וטרשת עורקים מואצת.

סמנים לפרוגנוזה פחות טובה: אי-ספיקת כליות, תסמונת נפרוטית, תרומבוציטופניה, מוצא אפרו-אמריקני, מצב סוציו-אקונומי נמוך.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

* Hahn BH. An overview of the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. In: Wallace DJ, Hahn BH, editors. Dubois' lupus erythematosus. Baltimore:Williams & Wilkins; 2002 p. 69-75.
* Davisdon A, Arnow C. Pathogenesis and treatment of systemic lupus erythematosus nephritis.Curr Opin Rheumatol 2006;18:468-475.
* Genome-wide association scan in women with systemic lupus erythematosus identifies susceptibility variants in ITGAM, PXK, KIAA1542 and other loci. Nat Genet; 2008 40(2):204-10.
* Niewold TB, Adler JE, Glenn SB, Lehman TJ, Harley JB, Crow MK. Age- and sex-related patterns of serum interferon-alpha activity in lupus families.Arthritis Rheum. 2008;58(7):2113-9.
* Rahman A, Isenberg DA. Systemic lupus erythematosus (Review) N Engl J Med. 2008;358(9):929-39.
* Gladman DD, Urowitz MB, Rahman P, Ibanez D, Tam LS. Accrual of organ damage over time in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2003;30:1955–9.
* Urowitz MG, Ibanez D, SLICC members: Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) inception cohort registry to study risk factors for atherosclerosis: initial report. Arthritis Rheum 2004; 50(suppl 9):S594.
* Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D, et al. Immunosuppressive therapy in lupus. Nephritis: The Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophoosphamide. Arthritis Rheum 2002;46:2121-2131.
* Chan TM, LiFK, Tang CS, et al. Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2000;343:1156-1162.
* Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C, et al. Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis. N Engl J Med 2005;353:2219-2228.
* Contreras G, Pardo V, Leclercq B, et al. Sequential therapies for proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2004;971-980.
* Leandro MJ, Edwards JC, Cambridge G, et al: An open label study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2002; 46:2673-2677.
* Merrill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ, Shanahan JC, et al. Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial. Arthritis Rheum 2010;62(1):222-33.
* Terrier B, Amoura Z, Ravaud P, et al.Safety and efficacy of rituximab in systemic lupus erythematosus: results from 136 patients from the French AutoImmunity and Rituximab registry. Arthritis Rheum. 2010;62(8):2458-66.
* Ramos-Casals M, Diaz-Lagares C, Soto-Cardenas MJ,et al. Rituximab therapy in lupus nephritis: current clinical evidence. Clin Rev Allergy Immunol. 2011;40(3):159-69.
* Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE,et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo- controlled, phase 3 trial.Lancet. 2011;377(9767):721-31.

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר דפנה פארן, [http://www.rambam.org.il/%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%A7%D7%95%D7%AA+%D7%95%D7%9E%D7%A8%D7%A4%D7%90%D7%95%D7%AA/%D7%90%D7%92%D7%A3+%D7%A4%D7%A0%D7%99%D7%9E%D7%99/%D7%A8%D7%99%D7%90%D7%95%D7%9E%D7%98%D7%95%D7%9C%D7%95%D7%92%D7%99%D7%94/default.htm היחידה לראומטולוגיה], [http://www.rambam.org.il/ המרכז הרפואי רמב"ם], [http://www.rheumatology.org.il/ האיגוד הישראלי לראומטולוגיה]}}

[[קטגוריה:אלרגיה ואימונולוגיה]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:האיגוד הישראלי לראומטולוגיה]]

זאבת אדמנתית מערכתית - Systemic lupus erythematosus

2012-01-22T06:09:23Z

איילת פרדר:

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Butterflyrash.jpg|250px]]
|כיתוב תמונה=פריחה דמוית פרפר, האופיינית לזאבת
|שם עברי=זאבת אדמנתית מערכתית
|שם לועזי=Systemic lupus erythematosus
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|L|93||l|80}}, {{ICD10|M|32||m|30}}
|ICD-9={{ICD9|710.0}}
|MeSH={{MeSH|D008180}}
|יוצר הערך=ד"ר דפנה פארן{{ש}}[[קובץ:Reumatology_(2).jpg]]
|אחראי הערך=
}}

'''זאבת אדמנתית מערכתית''' ('''SLE''';{{כ}} '''Systemic lupus erythematosus'''; '''זא"מ''') היא מחלה דלקתית אוטואימונית הרווחת בכל העולם. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם על ידי הנוגדנים העצמיים והקומפלקסים האימוניים. תיתכן פגיעה במערכת אחת או יותר על כן ההסתמנות הקלינית מגוונת ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכות המעורבות. מהלך המחלה מתאפיין בהפוגות והתלקחויות. אבחון המחלה מבוסס על מכלול ממצאים קליניים ומעבדתיים. הטיפול במחלה מותאם לחומרת המחלה ולמערכות הנגועות ומבוסס על טיפול בתרופות נוגדות [[מלריה]] בכל החולים ותוספת טיפול בקורטיקוסטרואידים ו/או אימונוסופרסיה בהתאם למערכת המעורבת וחומרת המחלה.

==אפידמיולוגיה==

זאבת אדמנתית מערכתית רווחת בכל העולם אך שכיחותה שונה באוכלוסיות שונות. בארה"ב שכיחות המחלה כ-15-50/100000. שיא היארעות המחלה בגיל הפוריות. בגיל זה המחלה שכיחה יותר בנשים ביחס של 9:1 עד 12:1 ואילו בגיל הילדות ובגיל שלאחר הבלות יחס גברים: נשים כ-2-3:1. המחלה שכיחה יותר בקבוצות אתניות שונות, באופן בולט בשחורים ממוצא אפרו-אמריקני בהם השכיחות היא פי שלושה.

==אטיולוגיה==

האטיולוגיה של זאבת אדמנתית מערכתית איננה ידועה אך התפתחות המחלה תלויה במכלול של גורמים גנטיים, הורמוני מין וגורמים סביבתיים התורמים להתפרצות המחלה. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים משני לפעילות יתר של לימפוציטים מסוג B ו-T, הפרעה בפינוי קומפלקסים אימוניים, הפרעה בטולרנטיות, הפרעה בטיפול בתאים אפופטוטיים והפרעה בתפקוד תאי T ותאי NK. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם במספר מנגנונים: התקשרות ישירה של נוגדנים לרקמה, התקשרות ישירה של נוגדנים לממברנות תאים ו/או משני למשקע של קומפלקסים אימוניים ברקמות אשר משפעלים משלים וגורמים לתהליך דלקתי מקומי הרסני.

===נטייה גנטית===

גורמים גנטיים תורמים לפגיעה ב-immune tolerance, מקודדים נוגדנים עצמיים שונים, קשורים בשפעול תאי B, קשורים בפעילות interferon ועוד.
מדובר במחלה מולטיגנית. נתן למצוא גן בודד האחראי למחלה בפחות מ- 5% מהחולים. חסרים הומוזיגוטיים למרכיבים המוקדמים של משלים C1q, C1r, C1s, C4, C2)) מגבירים את הנטייה לזא"מ. חסר C4A הוא הגן בתאחיזה ל-HLA אשר תואר בשכיחות הגבוהה ביותר כקשור לזא"מ.

בשנים האחרונות פורסמו תוצאות של שני Genome Wide Association Studies{{כ}} (GWAS) אשר אתרו וריאנטים גנטיים נוספים המקנים סיכון ללקות ב-SLE:

[[קובץ:‫טבלהזאבת.jpg|מרכז]]

דרושים מספר רב של גנים כדי להקנות סיכון לחלות בזא"מ. בקרובי משפחה של חולי זא"מ יש שכיחות יתר של זא"מ. בתאומים זהים המתאם הוא 24-58%.

===הורמוני מין===

להורמוני מין ככל הנראה תרומה חשובה בהתפרצות המחלה לנוכח ההבדל הגדול בשכיחות בין נשים לגברים בגיל הפוריות. בחולים הלוקים בזא"מ הודגמו רמות נמוכות יותר של אנדרוגנים ורמות גבוהות יותר של אסטרוגן ופרולקטין. בנוסף נצפתה הפרעה במטבוליזם של הורמוני מין בלוקים בזא"מ, עם עליה בהידרוקסילציה של טסטוסטרון לאסטרדיול ועליה בהידרוקסילציה של אסטרדיול לאסטרון בגברים ובנשים הלוקים בזא"מ. שימוש בגלולות למניעת הריון המכילות אסטרוגן וטיפול הורמונלי חליפי לאחר הבלות נקשרו בהיארעות יתר של זא"מ.

;גורמים סביבתיים
* עישון סיגריות דווח בחלק מהעבודות כמגביר את הסיכון ללקות בזא"מ.
* חשיפה לקרני UV עלולה להוביל להתלקחות זא"מ העלולה להתבטא בפריחות, חום והסתמנות סיסטמית.
* זיהומים וירליים, ובמיוחד זיהום ב- EBV תואר כיכול לתרום להתפרצות זא"מ.

==קליניקה==

ההסתמנות הקלינית בזא"מ מגוונת מאד ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכת או המערכות המעורבות בתהליך הדלקתי. מבחינה קונסטיטוציולנית הביטויים אינם ספציפיים אך שכיחים ביותר כולל: עייפות בולטת, חום וירידה במשקל. חשוב לציין שהעייפות בזא"מ הינה תסמין בולט ושכיח ולעיתים קרובות מהווה הביטוי הראשון להתלקחות המחלה. מדובר בעייפות שאיננה מוטבת לאחר שינה.

המעורבות המערכתית עלולה לפגוע באחת או יותר מהמערכות הבאות:
* עור
* מפרקים
* קרומים (פלאורה, פריקרד, פריטוניאום)
* כליות
* מערכת הנשימה
* מערכת הלב וכלי הדם
* מערכת המטולוגית
* מערכת העצבים המרכזית , ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית

===עור===

ניתן לחלק את ההסתמנות בעור לצורה חדה, תת-חדה וכרונית.

* '''פריחה חדה (acute cutaneous LE)'''
** פריחת malar rash{{כ}} (Butterfly rash)- המערבת לחיים וגשר אף, ללא מעורבות קפלים נאזולביאלים. מדובר בפריחה אדומה, מורמת, החולפת בתקופות של הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה פוטוסנסטיבית העלולה להופיע בכל אזור חשוף לשמש. הפריחה מופיעה בעת מחלה פעילה וחולפת באת הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
** פריחה שלפוחיתית (Bullous LE) - איננה מותירה צלקת

* '''פריחה תת חדה (subacute cutaneous LE = SCCLE)'''
** פריחה פסוריאטיפורמית - פריחה דמוית פסוריאזיס המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.
* פריחה אנולרית: פריחה דמוית "טבעות" המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.

* '''פריחה כרונית (Discoid LE=DLE / chronic cutaneous LE = CCLE)'''
** זאבת דיסקואיד (DLE) היא מחלה דלקתית של העור היכולה להופיע כמחלה נפרדת או כאחד הביטויים של זא"מ .הנגעים העוריים שטוחים או מעט מורמים, בצבע אדמדם, עם גבול ברור והיפרפיגמנטרי, מלווה בקשקשת. עם הזמן הנגעים נעשים עגולים ודמויי מטבע, עם מרכז שטוח, מצולק והיפופיגמנטרי. הנגעים מופיעים בדרך כלל באזורים חשופים לשמש אך גם באזורים לא חשופים, בעיקר על הקרקפת. נגעים בקרקפת עלולים להוביל להצטלקות ואובדן שיער בלתי הפיך באזור הנגוע. זאבת דיסקואיד מתפתחת ב-15-30% מחולי זא"מ ויכולה להיות הביטוי הראשון למחלה ב-5-10% מהחולים. זאבת דיסקואיד בדרך כלל מופיעה בגיל 40-20, פוגעת בשני המינים ביחס נשים:גברים 1:3 והינה פי 7 פחות שכיחה מזא"מ.

יתכנו ביטויים עוריים נוספים שכיחים יחסית, אך אינם ספציפיים לזא"מ כולל: נשירת שיער דיפוזית בעת התלקחות החולפת בעת רגיעה; כיבים בחלל הפה והאף שלרוב אינם כואבים; פניקוליטיס (תהליך דלקתי של השומן התת- עורי); וסקוליטיס עורית; ליבדו רטיקולריס ("פריחה" דמוית רשת בגוון סגלגל, לרוב בגפיים)

===מפרקים===

ארתריטיס הינה ההסתמנות השכיחה ביותר בזא"מ ומופיעה ב-95-35% מחולי זא"מ במהלך מחלתם. תיתכן גם טנוסינוביטיס. עם זאת הארתריטיס לרוב קלה ואיננה ארוסיבית. הנוזל הסינוביאלי דלקתי בצורה קלה בזא"מ. לעיתים רחוקות תיתכן מעורבות מפרקית המובילה לדפורמציה בידיים הקרויה Jaccoud arthropathy המופיעה ב- 3-43% מחולי זא"מ. הדפורמציה נובעת מסובלוקסציה של מפרקי metacarpo-phalangeal joints בידיים, ללא עדות לארוסיות בצילומי רנטגן. הסתמנות זו נובעת ממעורבות דלקתית של רקמות רכות וגידים ולא מארוסיות.

===קרומים===

* פלאוריטיס: תהליך דלקתי של קרום הריאה מופיע ב-30-60% מחולי זא"מ.
* פריקרדיטיס: תהליך דלקתי של קרום הלב מופיע ב- 20-30% מחולי זא"מ.
* פריטוניטיס: מופיע בשיעור נמוך של חולי זא"מ.

===כליות===

מעורבות כיליתית בזא"מ שכיחה ומופיעה ב-30-65% מהלוקים במחלה. מעורבות זו מופיעה כהסתמנות ראשונה של המחלה רק ב-3-6% מהמקרים. הנפריטיס בזא"מ מתאפיין בתהליך דלקתי גלומרולי וטובולואינטרסטיציאלי המתווך על יד קומפלקסים אימוניים ומוביל לאי-ספיקת כליות בעד 30% מהחולים הלוקים בנפריטיס. קומפלקסים אימוניים השוקעים במסנגיום או בסוב-אנדותל מגייסים תאי דלקת ומשלים ומשפעלים משלים. התהליך הדלקתי המקומי מוגבר ע"י יצור מקומי בכיליה של מרכיבי משלים, ציטוקינים וכמוקינים.

לצורך אבחון נפריטיס בזא"מ נדרשים לפחות אחד מהממצאים הבאים:
# הפרשת חלבון בשתן של 500 מ"ג או יותר ביממה (או ממצא של חלבון +3 או יותר בבדיקת dipstick).
# גלילים בשתן (גלילי כדוריות אדומות, גלילים גרנולרים או גלילים מעורבים)
# המטוריה (>5 RBC/ high power field)
# לויקוציטוריה (>5 WBC/high power field)

;סיווג נפריטיס בזא"מ
מקובל לסווג ולדרג את התהליך הדלקתי בנפריטיס בזא"מ על פי הסיווג של ארגון הבריאות העולמי (WHO) המתייחס לשינויים ההיסטולגיים בגלומרולי. סיווג זה עבר עדכון בשנת 2003 . מטרת העדכון האחרון היתה לשים דגש על ממצאים בעלי חשיבות קלינית תוך יישום הגדרות סטנדרטיות שיאפשרו אחידות ושיתוף פעולה בין מרכזים שונים.

;סיווג זה כולל 6 קבוצות היסטולוגיות
* Class I{{כ}} (minimal mesangial)
* Class II{{כ}} (mesangial proliferative)

סיווגים אלו מעידים על תהליך דלקתי קל עם משקע של קומפלקסים אימוניים במסנגיום. בצורות אלה המחלה לרוב אינה מתקדמת ואינה מובילה לאי-ספיקת כליות ועל כן לרוב לא דורשת טיפול אימונוסופרסיבי.

* Class III{{כ}} (focal lupus nephritis)
* Class IV{{כ}} (diffuse lupus nephritis)

סיווגים אלה מעידים על שינויים פרוליפרטיביים אנדוקפילריים עם משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אנדותליאליים. צורה זו של גלומרולונפריטיס בעלת פרוגנוזה פחות טובה. ללא טיפול המחלה פרוגרסיבית ומתקדמת לאי ספיקת כליות ועל כן דרוש טיפול אימונוסופרסיבי אינטנסיבי. מבחינה קלינית צורה זו מתבטאת בפרוטאינוריה, משקע שתן נפריטי ו[[יתר לחץ דם]].

*(Class V){{כ}} membranous

סיווג זה מעיד על משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אפיתליאליים. מבחינה קלינית מחלה זו מתבטאת בפרוטאינוריה עם תסמונת נפרוטית ואילו התפקוד הכיליתי לרוב שמור.

* Class VI{{כ}} (advanced sclerosing lupus nephritis)

סיווג זה מעיד על סקלרוזיס של 90% או יותר מהגלומרולי, ללא מחלה דלקתית פעילה. בצורה זו מדובר בהצטלקות בלתי הפיכה המתבטאת באי-ספיקת כליות ואינה מגיבה לטיפול אימונוסופרסיבי.

בנוסף לדירוג ההיסטולוגי ל-6 הקבוצות נהוג לדרג בכל קבוצה את מידת הפעילות הדלקתית (activity index) ומידת השינויים הכרוניים (chronicity index).

===מערכת הנשימה===

* פלאוריטיס מופיעה ב- 30-60% מהחולים. פנאומוניטיס חדה מופיעה ב-1.4-4% מחולי זא"מ בלבד ומתבטאת בקוצר נשימה, שעול, חום, כאב פלויריטי ולעיתים המופטיזיס. בצילום חזה נראים תסנינים דיפוזיים, בולט ביותר בבסיסים. לעיתים קרובות התמונה דומה לדלקת ראות זיהומית.
* דמם אלבואולרי הוא הסתמנות נדירה הפוגעת בפחות מ- 2% מחולי זא"מ. ההסתמנות דומה לזו של פנאומוניטיס חדה אך המהלך דוהר ומוביל לאי ספיקה נשימתית. התמותה במצב זה גבוהה ומגיעה לכדי 70-90%.
* מחלת ראות אינטרסטיציאלית איננה שכיחה בזא"מ ופוגעת ב- 3-8% מהחולים. ההסתמנות הקלינית מתפתחת בהדרגה עם שעול כרוני יבש, קוצר נשימה במאמץ וכאב פלוירטי.
* תסחיף ריאתי בזא"מ - יש לחשוד בכך בכל חולה זא"מ עם הסתמנות של כאב פלויריטי וקוצר נשימה, במיוחד בנוכחות נוגדני אנטיפוספוליפיד. אירועים תרומבואמבולים מופיעים ב-30-40% מחולי זא"מ בהם יש נוגדני אנטיפוספוליפיד.
* [[יתר ל"ד ריאתי]] קשה נדיר בזא"מ אך יתר ל"ד ריאתי קל מופיע ב- 5-14% מחולי זא"מ.
* Shrinking lung syndrome- היא תסמונת נדירה של זא"מ הנובעת מהפרעה בתפקוד הסרעפת ומתבטאת בקוצר נשימה, כאב פלויריטי ונפחי ריאה ירודים, עם תמונה רסטריקטיבית בתפקודי ראות.

===מערכת הלב וכלי הדם===

תיתכן מעורבות כל מבני הלב:
* [[פריקרדיטיס]]היא ההסתמנות הלבבית השכיחה ביותר- מופיע ב- 20-30% מהחולים
* [[מיוקרדיטיס]] - מופיעה ב-9% מהחולים
* [[אנדוקרדיטיס]] (endocarditis (Libman Sacks- שכיחות אנדוקרדיטיס בזא"מ מערכתית איננה ידועה. מרבית האוושות הנשמעות אינן קשורות במחלה מסתמית משמעותית. וגטציות שאינן על רקע זהום בקטריאלי כפי שתואר ע"י Libmanו-Sacks נראים ב-15-60% מהניתוחים לאחר המוות.
* מחלת לב כלילית מופיעה ב- 8-10% מהחולים. בנשים בגיל 35-44 הלוקות בזא"מ יש סיכוי פי 50 ללקות באוטם שריר הלב לעומת נשים בריאות באותה קבוצת גיל. גורמי הסיכון הקרדיווסקולרים המסורתייים כולל: יתר ל"ד; דיסליפידמיה; סכרת ומשקל יתר שכיחים יותר בזא"מ אך אינם מסבירים באופן מלא את הסיכון המוגבר לטרשת עורקים. ככל הנראה למחלה הדלקתית הכרונית , לנוגדני אנטיפוספוליפיד ולנוגדנים כנגד תאי אנדותל תרומה חשובה בסיכון מוגבר זה.

===מערכת המטולוגית===

;תיתכן פגיעה בשורה אחת או יותר
* בשורה האדומה האנמיה האופיינית היא אנמיה המוליטית קומבס חיובית. עם זאת חשוב לזכור שיתכנו סיבות רבות אחרות לאנמיה בזא"מ כולל: אנמיה של מחלה כרונית; אנמיה משנית לאי ספיקת כליות; אנמיה של חסר ברזל; אנמיה משנית לתרופות המדכאות את מח העצם ועוד. על כן, לעיתים קרובות מדובר באנמיה משולבת.
* בשורה הלבנה תיתן לויקיפניה ו/ או לימפופניה משנית למחלה פעילה .עם זאת יתכנו סיבות נוספות ללויקופניה או לימפופניה כולל דיכוי מח עצם משני לתרופות ו/או זיהום.
* תרומבוציטופניה עלולה להיות ביטוי לזא"מ פעילה. נוגדנים כנגד הטסיות שכיחים בזא"מ אך לא תמיד מלווים בתרומבוציטופניה. תיתכן תרומבוציטופניה כרונית, יציבה סביב 50000 ללא עדות להתלקחות המחלה.

===מערכת העצבים המרכזית, ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית===

(Neuropsychiatric SLE- NPSLE)

בזא"מ תיתכן מעורבות מערכת העצבים המרכזית או ההיקפית ו/או מעורבות נוירופסיכיאטרית. ההסתמנויות הנוירולוגיות והפסיכיאטריות כוללות מגוון רחב של תסמונות כגון: מנינגיטיס אספטית; אירוע מוחי; פרכוסים; מונונוירופתיה; פולינוירופתיה; מצב בלבולי חריף, ירידה קוגניטיבית; דיכאון; פסיכוזה ועוד.

==אבחנה==

האבחנה של זא"מ מבוססת על מכלול של תסמינים קליניים וממצאי מעבדה העלולים להופיע בעת ובעונה אחת או באופן מצטבר לאורך תקופת המעקב. הקריטריונים לסיווג זא"מ (Classification criteria) נועדו לצרכי מחקר אך בדומה למצבים אחרים בראומטולוגיה אנו נשענים על קריטריונים אלה גם בעבודה הקלינית.

;לצרכי סיווג של זא"מ דרושים 4 קריטריונים מתוך 11:
* פריחת פרפר - פריחה אריתמטוטית על הלחיים וגשר האף, ללא מעורבות הקפל הנזולביאלי
* פריחת דיסקואיד לופוס - פריחה אריתמטוטית מורמת עם קשקשת, אטרופיה והצטלקות
* פריחה בעקבות חשיפה לשמש - פריחה בעקבות חשיפה לשמש
* כיבים בפה או ברירית האף- לרוב לא כואבים
* [[דלקת מפרקים]] - לא ארוסיבית, מערבת לפחות 2 מפרקים
* דלקת בקרום הלב או בקרום הריאה
* דלקת בכליות - פרוטאינוריה של 500 מ"ג ליממה או יותר או גלילי תאים
* פגיעה במערכת העצבים המרכזית - פרכוסים או פסיכוזה
* [[אנמיה המוליטית]] או [[לויקופניה]] </mm34000, או לימפופניה <1500/mm3 או תרומבוציטופניה < 100000/mm3
* anti ds-DNA antibody או anti-Smith antibody (= anti-Sm) או antiphospholipid antibody
* ANA) Antinuclear antibody) חיובי

;ממצאי מעבדה נוספים:
ניתן למצוא בחולי זא"מ מכלול נוגדנים עצמיים עם רגישות וסגוליות שונה והקשרים קליניים שונים:
* anti dsDNA מופיע ב-50-60% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליתית. תנודות בטיטר הנוגדנים משמש ככלי למעקב אחר פעילות המחלה.
* anti-ssDNA- מופיע ב-60-70% מהחולים אך איננו ספציפי ולא בשימוש.
* anti-histone antibodies מופיע ב-70% מהחולים ובלמעלה מ-90% מהחולים עם drug induced LE
* anti-Ro antibodies{{כ}} ( = anti-SSA) מופיע ב-30% מהחולים . נקשר לneonatal lupus ו- subacute cutaneous lupus.
* anti-La antibodies{{כ}} ( = anti-SSB) מופיע ב- 15 % מהחולים. נקשר לneonatal lupus ו- subacute cutaneous lupus.
* anti-Sm antibodies מופיע ב-30% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליה ומערכת העצבים המרכזית
* anti-RNP מופיע ב-10% מהחולים, איננו ספציפי לזא"מ ומופיע בשכיחות גבוהה ב-Mixed Connective Tissue Disease
* Antiphospholipid antibodies (כולל: anticardiolipin ,anti-2 glycoprotein I ,lupus anticoagulant) – מופיע ב-30-40% מהחולים ונקשר באירועים תרומבוטיים והפלות חוזרות.

==טיפול==

הטיפול בזא"מ מהווה אתגר. מטרות הטיפול כוללות: שליטה טובה בפעילות המחלה הדלקתית ומניעת נזק לרקמות והאיברים השונים משנית למחלה הפעילה ובנוסף, מניעת נזק מצטבר ובלתי הפיך מהתרופות הכוללות לעיתים קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים וטיפולים אימונסופרסיביים.

===טיפול לא-תרופתי===

לנוכח שיעור גבוה של נזק בלתי הפיך המצטבר בחולים הלוקים בזא"מ יש להקפיד על רפואה מונעת כמרכיב טיפול חשוב ביותר. רפואה מונעת זו כוללת:
* הימנעות מחשיפה לשמש
* הפסקת [[עישון]]

טיפול פעיל בגורמי סיכון קרדיווסקולרים כולל: ירידה במשקל; איזון לחץ דם מיטבי; איזון סכרת וטיפול אינטנסיבי בדיסליפידמיה עם ערכי מטרה של LDL cholesterol של 100 ומטה.

===טיפול תרופתי===

בחירת הטיפול מבוססת על חומרת המחלה והמערכות המעורבות:
;טפול בתרופה ממשפחת ה-Antimalarial drugs
Plaquenil{{כ}} (hydroxycholoroquine) היא התרופה נוגדת מלריה הנמצאת בשימוש הרחב ביותר בזא"מ. טיפול זה מקובל כטיפול בסיסי המומלץ בכל חולה זא"מ באופן קבוע. המלצה זו מבוססת על עבודות רבות המדגימות כי לתרופות אלו מספר יתרונות חשובים. הן יעילות מאד לטיפול בעייפות האופיינית לחולי זא"מ; דלקת המפרקים; ההסתמנויות העוריות; נשירת השיער. בנוסף ליעילות זו, הן בעלות אפקט "מייצב" מחלה ומונע התלקחויות. בעבודות בהן נעשה ניסיון להפסיק טיפול בפלקווניל לאחר שהושגה הפוגה הסיכוי להתלקחות היה פי 2.5 בהשוואה לחולים שהמשיכו טיפול קבוע בפלקווניל בעת הפוגה. הסיכון להתלקחות קשה היה פי 6 בחולים שלא נטלו פלקווניל. בנוסף, נמצא כי הפלווקניל בעלת השפעה אנטי-אגרגנטית מתונה ואף מפחיתה באופן מתון רמות כולסטרול וכך מסייעת במניעת טרשת העורקים המואצת השכיחה בחולי זא"מ.
;NSAIDs
תרופות נוגדות דלקת לא סטרויאדליות יעילות לטיפול בארתרלגיה/ארתריטיס ובפלויריטיס או פריקרדיטיס קלים.
;קורטיקוסטרואידים
יעילים לטיפול בכל ההסתמנויות של זא"מ הנובעות מתהליך דלקתי פעיל אך יש להימנע מטיפול זה בהסתמנויות קלות כגון ארתרלגיה / ארתריטיס ותפרחות שונות. נתן להסתפק במינונים מתונים של 20-30 מ"ג ליום במקרים של פלויריטיס או פריקרדיטיס. ואילו במצבים של אנמיה המולטית קשה, תרומבוציטופניה משמעותית או נפריטיס לרוב נדרשים מינונים גדולים יותר של 1 מ"ג/ק"ג ליום בעת ההתפרצות עם ירידה הדרגתית במינונים בהתאם לתגובה לטיפול. מינונים גדולים, במתן תוך ורידי בפולס (במינונים של 500-1000 מ"ג ליום למשך 3 ימים ברציפות) מקובלים במצבים של נפריטיס קשה או מעורבות מערכת עצבים מרכזית קשה.
;טיפולים אימונוסופרסיביים
נמצאים בשימוש בנפריטיס פעילה ובמקרים בהם נדרש steroid sparing agent כדי להפחית צריכה של מינונים גדולים של קורטיקוסטרואידים ולשמר הפוגה שהושגה.
;הטפולים האימונוסופרסיביים העומדים לרשותנו כוללים:
* Methotrexate - במינונים של 7.5 עד 25 מ"ג פעם בשבוע: בשימוש בעיקר לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק.
* Azathioprine - ניתן במינון של 2.5- 1.5 מ"ג / ק"ג: בשימוש לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק, כ-steroid sparing agent במצבים בהם נדרשו סטרואידים כדי להשיג הפוגה, וכן כטיפול אחזקה בלופוס נפריטיס לאחר שהושגה הפוגה.
* Mycophenolate Mofetil{{כ}} (Cellecpt) - ניתן לרוב במינון של 2-3 ג"ר ליום לטיפול בלופוס נפריטיס (Class III, IV, V) לצורך אינדוקציה של הפוגה וכן לצורך אחזקת הפוגה.
* Cyclophosphamide - בשימוש ללופוס נפריטיס ולמעורבות מערכות חיוניות כגון מעורבות דלקתית של מערכת העצבים המרכזית, פנאומיטיס כרונית. קיימים שני פרוטוקולים לטיפול בציקלופסופאמיד בחולים הלוקים בנפריטיס:
*# פרוטוקול ה-NIH (high dose :(במינון של 500-1000 מ"ג/מ2 שטח גוף, אחת לחודש במשך חצי שנה ובהמשך אחת ל- 3 חודשים למשך לפחות שנה לאחר שהושגה הפוגה.
*# פרוטוקול ה-Eurolupus{{כ}} (low dose): במינון של 500 מ"ג אחת לשבועיים, סה"כ 6 עירויים ובהמשך אחזקה בעזרת אזאתיופרין או מיקופנולאט מופטיל סה"כ כ- 3-5 שנים של טיפול.
;Cyclosporine
בשימוש ללופוס נפריטיס, בעיקר ל- Class V . לרוב תרופה זו איננה בשימוש בשל תופעות הלוואי ולנוכח אפשרויות הטיפול החלופיות הקיימות.

===טיפולים נוספים===

IVIg - בשימוש לטיפול במצבים של תרומבוציטופניה או אנמיה המוליטית קשה במינונים של 2 ג"ר/ק"ג אחת לחודש. טיפול זה לרוב מהווה "גישור" עד להשגת שפור ע"י שימוש בתרופה אימונוסופרסיבית.
Thalidomide - בשימוש לטיפול בהסתמנות עורית קשה כגון Discoid LE כאשר זו עמידה
לטיפול בתרופות נוגדות מלריה / methotrexate/ azathioprine .

===תרופות חדשות===

;Rituxumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD20 המצוי על תאי B אשר גורמת לסילוק תאי B לתקופה של 6-9 חודשים. יעילותה ב-SLE הודגמה בסדרות של חולי זא"מ אשר לקו בהתסמנויות קשות ועמידות לטיפולים המקובלים כגון: ציטופניות קשות; לופוס נפריטיס; מעורבות CNS עם תוצאות טובות. אך, במחקרים גדולים, מבוקרים, כפולי סמויות יעילות התכשיר לא הוכחה בזא"מ ועל כן התרופה איננה רשומה לאינדיקציה זו. פורסמו 2 מחקרים מבוקרים: האחת לטיפול בזא"מ ללא מעורבות כיליה או CNS והשניה בחולי זא"מ עם נפריטיס קשה. בשני המחקרים זרוע האינבו כללה טיפול יעיל (במחקר הראשון קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים ובמחקר השני סלספט): כך שלא ניתן היה להדגים יעילות הטיפול בריתוקסימאב בחולים אלה.

;Belimumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד ציטוקין ה-BLyS{{כ}} (B Lymphocyte Stimulating protein). ציטוקין זה אחראי על פרוליפרציה ודיפרנציאציה של תאי B. תכשיר זה אינו גורם לסילוק תאי B. תרופה זו נבדקה והוכחה כיעילה בחולי זא"מ הלוקים במחלה מתונה עד קשה, אך ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית. היא אושרה ע"י ה-FDA ורשומה היום בשם [[Benlysta]] לטפול בזא"מ בחומרה בינונית עד קשה, ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית.

;Epratuzumab
תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD22 המצוי על תאי B. תכשיר זה גורם לירידה במספר ובתפקוד תאי B אך אינו גורם לסילוק התאים. התרופה נבדקה במחקר גדול, פאזה II בחולים עם זא"מ בינונית עד קשה עם תוצאות טובות וכעת מתנהל מחקר פאזה III, בינלאומי, רב מרכזי.

==פרוגנוזה==

בעשורים האחרונים חל שינוי מהותי בפרוגנוזה של חולי זא"מ. שיעורי השרידות עלו בחמש העשורים האחרונים מפחות מ-50% ב-5 שנים (בשנת 1955) ללמעלה מ- 80% ב- 20 שנה (בעשור האחרון). עם זאת עדיין שיעור התמותה בקרב חולי זא"מ הוא פי 3-5 מזו של אוכלוסיה בריאה. התמותה בעבר נבעה בעיקר מהמחלה הפעילה ומזיהומים אך עם השיפור המשמעותי בטיפול במחלה הפעילה והאבחון המוקדם אנו עדים לשרידות גבוהה יותר ולתמותה מאוחרת מסיבוכי הטיפול ונזק בלתי הפיך.

'''נזק בלתי הפיך''': בשנים האחרונות הושם דגש מיוחד על מניעת נזק בלתי הפיך מהמחלה ומהטיפולים התרופתיים. הורכב דירוג לנזק בלתי הפיך (damage) הקרוי SLICC/ACR damage index אשר מדרג את הנזק הבלתי הפיך באיברים שונים כגון: קטרקט משנית לטפול ממושך בסטרואידים, AVN, אי ספיקת כליות סופנית, מחלת לב איסכמית, אי ספיקה שחלתית ועוד.

'''טרשת עורקים מואצת''': טרשת העורקים המואצת מתפתחת בכ-8-10% מחולי זא"מ ופוגעת גם בנשים צעירות. בעבודה אחת נמצא ששיעור אוטם שריר הלב בנשים בגיל 35-44 הינו פי 50 מהיארעות אוטם שריר הלב באוכלוסיית נשים בריאה באותו גיל. בשנים האחרונות בוצעו מחקרים רבים שחקרו את הסיבות לשיעור יתר של טרשת עורקים. מקובל היום לחשוב שחוברים יחד מספר גורמים לכך: שכיחות יתר של גורמי סיכון קרדיווסקולרים מסורתיים בקרב חולים הלוקים בזא"מ כולל: משקל יתר, יתר ל"ד, סכרת ודיסליפדמיה וכן גורמים הנובעים מהמחלה הדלקתית עצמה המובילים לנזק אנדותליאלי וטרשת עורקים מואצת.

סמנים לפרוגנוזה פחות טובה: אי-ספיקת כליות, תסמונת נפרוטית, תרומבוציטופניה, מוצא אפרו-אמריקני, מצב סוציו-אקונומי נמוך.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

* Hahn BH. An overview of the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. In: Wallace DJ, Hahn BH, editors. Dubois' lupus erythematosus. Baltimore:Williams & Wilkins; 2002 p. 69-75.
* Davisdon A, Arnow C. Pathogenesis and treatment of systemic lupus erythematosus nephritis.Curr Opin Rheumatol 2006;18:468-475.
* Genome-wide association scan in women with systemic lupus erythematosus identifies susceptibility variants in ITGAM, PXK, KIAA1542 and other loci. Nat Genet; 2008 40(2):204-10.
* Niewold TB, Adler JE, Glenn SB, Lehman TJ, Harley JB, Crow MK. Age- and sex-related patterns of serum interferon-alpha activity in lupus families.Arthritis Rheum. 2008;58(7):2113-9.
* Rahman A, Isenberg DA. Systemic lupus erythematosus (Review) N Engl J Med. 2008;358(9):929-39.
* Gladman DD, Urowitz MB, Rahman P, Ibanez D, Tam LS. Accrual of organ damage over time in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2003;30:1955–9.
* Urowitz MG, Ibanez D, SLICC members: Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) inception cohort registry to study risk factors for atherosclerosis: initial report. Arthritis Rheum 2004; 50(suppl 9):S594.
* Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D, et al. Immunosuppressive therapy in lupus. Nephritis: The Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophoosphamide. Arthritis Rheum 2002;46:2121-2131.
* Chan TM, LiFK, Tang CS, et al. Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2000;343:1156-1162.
* Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C, et al. Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis. N Engl J Med 2005;353:2219-2228.
* Contreras G, Pardo V, Leclercq B, et al. Sequential therapies for proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2004;971-980.
* Leandro MJ, Edwards JC, Cambridge G, et al: An open label study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2002; 46:2673-2677.
* Merrill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ, Shanahan JC, et al. Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial. Arthritis Rheum 2010;62(1):222-33.
* Terrier B, Amoura Z, Ravaud P, et al.Safety and efficacy of rituximab in systemic lupus erythematosus: results from 136 patients from the French AutoImmunity and Rituximab registry. Arthritis Rheum. 2010;62(8):2458-66.
* Ramos-Casals M, Diaz-Lagares C, Soto-Cardenas MJ,et al. Rituximab therapy in lupus nephritis: current clinical evidence. Clin Rev Allergy Immunol. 2011;40(3):159-69.
* Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE,et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo- controlled, phase 3 trial.Lancet. 2011;377(9767):721-31.

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר דפנה פארן, [http://www.rambam.org.il/%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%A7%D7%95%D7%AA+%D7%95%D7%9E%D7%A8%D7%A4%D7%90%D7%95%D7%AA/%D7%90%D7%92%D7%A3+%D7%A4%D7%A0%D7%99%D7%9E%D7%99/%D7%A8%D7%99%D7%90%D7%95%D7%9E%D7%98%D7%95%D7%9C%D7%95%D7%92%D7%99%D7%94/default.htm היחידה לראומטולוגיה], [http://www.rambam.org.il/ המרכז הרפואי רמב"ם], [http://www.rheumatology.org.il/ האיגוד הישראלי לראומטולוגיה]}}

[[קטגוריה:אלרגיה ואימונולוגיה]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:האיגוד הישראלי לראומטולוגיה]]