ויקירפואה - תרומות המשתמש [he]

תסמונת השחלות הפוליציסטיות - נייר עמדה - Polycystic ovary syndrome

2016-04-02T02:08:51Z

גל כהן:

{{נייר עמדה גינקולוגיה
|שם נייר העמדה=תסמונת השחלות הפוליציסטיות - PCOS{{ש}} (Polycystic Ovary Syndrome)
|תחום=[[:קטגוריה: פריון|פריון]]
|האיגוד המפרסם=[[קובץ:מיילדות.png|מרכז|180 פיקסלים|קישור=האיגוד הישראלי למיילדות וגינקולוגיה]]
|סימוכין=
|קישור=[http://www.obgyn.org.il/niarEmda_info.asp?info_id=60893 באתר האיגוד הישראלי למיילדות וגינקולוגיה]
|תאריך פרסום=24 בפברואר 2010
|יוצר הערך=
}}
פגישת הקונצנזוס של ESHRE/ASRM שנערכה ברוטרדם הציעה את ההגדרה הבאה לתסמונת, אשר אומצה באופן נרחב.
קיום שניים משלושת התנאים הבאים מספיק לאישור האבחנה:
#חסר [[ביוץ]] או ביוץ מועט ונדיר (Oligo- or anovulation)
#היפראנדרוגניזם ביוכימי או קליני
#מבנה פוליציסטי של השחלות בבדיקת על-שמע

יש לשלול תסמונות בעלות מאפיינים דומים כמו CAH{{כ}} ( congenital adrenal hyperplasia), גידולים מפרישי אנדרוגנים, ו[[תסמונת קושינג]].

'''חסר ביוץ או מיעוט ביוצים''': ביוץ מתרחש בתדירות של פחות מפעם בשלושים וחמישה יום.

'''היפראנדרוגניזם''': סימנים קליניים של היפראנדרוגניזם כוללים: שעור יתר, אקנה, התקרחות (עם תבנית גברית), וויריליזציה משמעותית. מאפיינים ביוכימיים כוללים רמות מוגברות של טסטוסטרון (total) ואנדרוסטנדיון, ואינדקס אנדרוגני מוגבר (free androgen index).

'''שחלות פוליציסטיות''': המצאות של 12 או יותר זקיקים בגדל 2-9 ממ' באחת מהשחלות ו/או נפח שחלה מוגבר (>10 מל'). ספירת הזקיקים אינה בתוקף בנוכחות זקיק בגודל יותר מ- 9 ממ.

לקביעת האבחנה, אין בהכרח צורך בבצוע בדיקות מעבדה אלא על מנת לשלול חשד לתסמונות דומות כגון CAH (בדיקת 17-hydroxy-progesterone) או לשלול גידולים מפרישי אנדרוגנים (בדיקות DHEAS,FIA,T) . בדיקות תנגודת לאינסולין אינן תורמות לקביעת האבחנה ואינן אמינות. במידה ומדובר על קביעת קו בסיס לצורך מעקב אחרי נשים עם חשד לתסמונת המטאבולית, הבדיקה המומלצת היא OGTT.

==טיפול==
הטיפול בנשים עם PCOS תלוי בתסמינים שבעטיים פונות הנשים לטיפול. בין אם מדובר בתסמינים של היפראנדרוגניזם כמו שיעור יתר ואקנה, אוליגו- או אמנוריאה, או חסר ביוץ, קו הטיפול הראשון בנשים הנמצאות בעודף משקל או עם השמנת יתר בולטת הינו ירידה במשקל.

==ירידה במשקל==

עודף משקל שכיח במרבית הנשים עם PCOS. עודף שומן בגוו (trunk) ובבטן בנשים עם PCOS מחמיר תנגודת לאינסולין והיפראנדרוגניזם וכתוצאה מכך את חומרת התסמינים. למרבה המזל, גם ההפך נכון, ולכן דיאטה ופעילות גופנית (שינוי באורח החיים) מהווים טיפול יעיל. ירידה קלה של כ- 5% או יותר במשקל יכולה להפחית משמעותית חומרת שיעור יתר ואקנה, ולהביא להסדרת המחזור ולביוץ. יש לכן לתת הסבר מקיף ומעורר מוטיבציה לגבי אפשרויות אלה כבר בפגישת הייעוץ הראשונית.

==שיעור יתר ואקנה==

בכ-92% עם שיעור יתר וכ- 84% מהנשים עם אקנה מהווה PCOS את הגורם לתופעה.

* השלב הראשון בנשים עם עודף משקל צריך להיות שינוי באורח החיים שיביא לירידה במשקל. ירידה של 5%-10 במשקל הגוף יכולה להביא לשיפור משמעותי בשיעור יתר בתוך כששה חדשים במרבית הנשים.
* שילוב התכשיר האנטי-אנדרוגני CPA ({{כ}} cyproterone acetate {{כ}} 2 מג' ליום) ו- ethinyl oestradiol ( {{כ}}35 מיקגר' ליום) (Diane 35) הינו טיפול יעיל ביותר כאשר ניתן באופן מחזורי. ניתן לראות שיפור ניכר באקנה בתוך שלושה חדשים ובשיעור יתר לאחר תשעה חדשי טיפול. תוספת של CPA במינון של 10-100 מג' ליום בעשרת הימים הראשונים של הטיפול המחזורי המשולב נמצאה יעילה במקרים קשים יותר. שילוב אחר של הפרוגסטין האנטי-אנדרוגני drospirenone ({{כ}} 3 מג' ליום) ו- ethinyl oestradiol ({{כ}} 30 מיקגר' ליום) (Yasmin) נמצא יעיל אף הוא בהתוויה זו.
* טיפול בגלולה משולבת למניעת היריון יביא אף הוא לשיפור איטי בשיעור יתר ובאקנה, אך טיפול זה פחות יעיל מאשר הטיפול בתרופות אנטי-אנדרוגניות ספציפיות.
* תכשירים אנטי-אנדרוגניים נוספים כוללים: spironolactone, flutamide, finasteride. תכשירים אלה נמצאים בשימוש בעיקר בארה"ב שבה השימוש ב- CPA אינו מותר. יש צורך להוסיף טיפול למניעת היריון בעת השימוש בתכשירים אלה.
* ניתן להשתמש גם באמצעים מכניים להסרת שיער וטיפולים מסורתיים לאקנה עקשני, בעיקר בעת ההמתנה להשפעת הטיפול התרופתי.
* [[מטפורמין]], תכשיר מוכר ומקובל לטיפול בסוכרת, יכול אף הוא להפחית חומרת שיעור יתר, אך אינו מומלץ בד"כ כקו טיפולי ראשוני כאשר שיעור יתר הוא התלונה העיקרית.

==חסר ביוץ ואי פריון==

* ירידה במשקל הינה קו הטיפול הראשון באשה עם עודף משקל המעוניינת בהיריון. ירידה של 5% או יותר במשקל הגוף עשויה לעיתים להספיק להשגת ביוץ והיריון, וחשובה גם להפחתה בשיעורי ההפלות.
* כלומיפן ציטרט (Clomiphene citrate) הינה תרופת הבחירה כקו ראשון להשראת ביוץ.
*#המינון המומלץ במחזור הראשון הוא 50 מג' ליום במשך חמישה ימים, החל מיום 2-5 לוסת עצמוני או מושרה על ידי פרוגסטין. במידה ואין משיגים ביוץ במינון זה עולים ל 100 מג'יום במחזור הבא ול- 150 מג' במחזור שלאחר מכן, במידה ואין ביוץ עם 100מג'. מינונים גדולים מ- 150 מג'יום אומנם אפשריים אך יניבו מספר מאד מצומצם של הריונות נוספים. אצל נשים עם חשד לתגובת יתר לקלומיפן אפשר בהחלט להתחיל עם 25 מג' יום.
*#כלומיפן יגרום לביוץ בכ- 75% מהמקרים והיריון יושג בכ- 40%-35 מהמקרים. כשלון בהשגת ביוץ שכיח בנשים עם עודף משקל ניכר, וכן בנשים עם רמות גבוהות של LH, אינסולין או אנדרוגנים בסרום. במידה ומדובר על חסר תגובה לכלומיפן במינון של 150 מג' ליום, עובי רירית רחם קטן מ 7 ממ' בסמוך לביוץ, או כשלון בהשגת היריון בתוך 4-6 מחזורים עם ביוץ, יש לשקול שינוי בגישה הטיפולית.
*#ניתור באולטראסונד של מחזור טיפול עם קלומיפן אינו הכרחי אך עשוי לשפר את יעילות ובטיחות הטיפול, על ידי הפחתת הסיכון להיריון מרובה עוברים במקרה של תגובה חזקה, ואבחון מוקדם של המקרים עם השפעה שלילית על שגשוג האנדומטריום. בנוכחות יותר משני זקיקים בשלים (>15ממ) הסיכון להיריון מרובה עוברים מוגבר. שימוש באולטראסונד עוזר גם לגלות ציסטות שחלתיות לפני התחלת מחזור הטיפול ועוזר גם בתזמון של מתן HCG.
*#שמוש ב HCG להשראת השלב הסופי של הביוץ אינו הכרחי בטיפול עם קלומיפן ואינו משפר את התוצאות אך עוזר בתזמון של קיום יחסים או הזרעה תוך רחמית.

* מטפורמין הינו תכשיר נוגד סכרת אוראלי מוכר היטב, שיכול להגביר את תדירות הביוץ בנשים עם PCOS, קרוב לודאי על ידי הורדת רמות אינסולין ואנדרוגנים. המינון המקובל להתוויה זו הוא 1500-2500 מג' ליום בהתאם למשקל הגוף. יעילותו אינה תלויה באבחנה מוכחת של תנגודת לאינסולין, אין עדות לכך שהוא טרטוגני והשאלה האם להמשיך אותו במהלך ההיריון נותרה פתוחה ונשארת לשיקול דעתו של הרופא. . השימוש במטפורמין יתכן כתכשיר יחיד בקו ראשון לטיפול, או בצרופים שונים עם כלומיפן ציטרט או כתוספת לכלומיפן בנשים שאינן מבייצות עם כלומיפן בלבד (clomiphene resistant). תופעות לוואי במערכת העיכול הינן שכיחות. מחקרים איכותיים שפורסמו לאחרונה מעידים על כך שכלומיפן יעיל באופן משמעותי ביותר להשגת ביוץ והיריון בהשוואה למטפורמין, ששילוב כלומיפן עם מטפורמין מביא לתוצאות הדומות לאלה עם כלומיפן בלבד, אך יתכן שיש תועלת בשילוב כלומיפן עם מטפורמין בנשים שאינן מבייצות עם כלומיפן (clomiphene resistant) לפני מעבר לטיפול בגונדוטרופינים במינון נמוך.
* טיפול בגונדוטרופינים במינון נמוך מיועד להשרות ביוץ ולהביא להיריון, אך למנוע את הסיבוכים הקשורים עם התפתחות זקיקים מרובים כגון: תסמונת גריית יתר שחלתית (Ovarian hyperstimulation syndrome) והריונות מרובי עוברים. על ידי שימוש במינון התחלתי של 50-75 יח' FSH ליום, מבלי להעלות מינון זה במשך 7-14 יום, והעלאות מינון מתונות של 25-37.5 יח' לאחר מכן, ניתן להשיג שיעורי היריון של למעלה מ 20% למחזור טיפול, אך למנוע כמעט לחלוטין התפתחות גריית יתר שחלתית. ושעור ההריונות מרובי העוברים בגישה זו נמוך מ- 6%. כאשר מתפתחים יותר משלושה זקיקים בקטר שווה או גדול מ 16 ממ' המנעות ממתן HCG עשויה למנוע היריון מרובה עוברים. אין עוד מקום לשימוש בתבניות טיפול אחרות בגונדוטרופינים בנשים עם PCOS.
* חירור השחלות בלפרוסקופיה (Laparoscopic ovarian drilling-LOD) באמצעות צריבה עם monopolar cautery או לייזר נמצא יעיל להשבת ביוץ ולהשגת היריון, בעיקר בנשים במשקל תקין ורמות גבוהות של LH. מספר החורים הרצוי הינו בין 4 עד 10 בכל צד בהתאם לגודל השחלה. יתרונות הטיפול הם
:#טיפול חד פעמי
:#שיעורים נמוכים מאד של הריונות מרובי עוברים
:#ללא סיכון לגריית יתר שחלתית.
:אצל נשים שאינן מבייצות בתוך שלושה חדשים מהניתוח ניתן להתחיל טיפול בכלומיפן ציטרט או בגונדוטרופינים במינון נמוך באופן מוצלח.
* טיפול הפריה חוץ גופית (IVF) מבוצע בנשים עם PCOS וחסר ביוץ כאשר קיימים גורמים נוספים לאי פריון או כאשר הטיפולים להשראת ביוץ שהוזכרו למעלה לא הסתיימו בהצלחה. מומלץ מינון התחלתי נמוך של גונדוטרופינים לגירוי שחלתי מבוקר, במיוחד במחזור הטיפול הראשון. פרוטוקול טיפול המשלב אנטגוניסט של GnRH עשוי להפחית את הסיכון לגריית יתר שחלתית וכמוכן החלפת hCG במינון חד פעמי של GnRH agonist עבור נשים בסכנה מידית עשויה להיות חלופה מוצלחת יותר מביטול מחזור הטיפול או coasting. לפי דיווחים אחרונים, תוספת של מטפורמין ואו טיפול מקדים עם גלולות למניעת היריון יכולים אף הם לסייע להצלחת הטיפול. בנשים הנמצאות בסיכון לתסמונת גירוי יתר שחלתי, ניתן להקטין או למנוע את החשיפה לגונדוטרופינים על ידי שימוש בשיטת IVM (In Vitro Maturation), המבוססת על שאיבת זקיקים קטנים ללא גירוי שחלתי, או עם גירוי מינימאלי בלבד, והבשלת הביציות במעבדה.

==השלכות ארוכות טווח לבריאותן של נשים עם PCOS==

* נשים עם PCOS שהינן בעודף משקל, עם היפראינסולינמיה והיפראנדרוגנמיה נמצאות בסיכון גבוה להתפתחות סינדרום X בעתיד. ללא טיפול, הסיכון להתפתחות סכרת מבוגרים גבוה פי 7, ויתר לחץ דם פי 4 בהשוואה לאוכלוסייה הכללית. שני מצבים אלה, וכן היפרליפידמיה והיפרהומוציסטאינמיה השכיחים אף הם בנשים עם PCOS, מגדילים את הסיכון למחלות לב וכלי דם (cardio- and cerebrovascular disease). ירידה במשקל, דיאטה ופעילות גופנית עשויים להפחית סיכונים אלה. יש עדיין צורך בהוכחות התומכות בטיפול ארוך טווח בתרופות להורדת רמת האינסולין במצבים אלה.

* בנשים עם PCOS קיים סיכון מוגבר להתפתחות סכרת היריון ויתר לחץ דם בהיריון. הסיכון לסרטן של רירית הרחם (Endometrial carcinoma) גבוה פי חמש בנשים עם PCOS בהשוואה לאוכלוסיה הכללית בשל פעולה ממושכת של אסטרוגן שאינה מנוגדת על ידי פרוגסטרון (Unopposed oestrogen). ניתן למנוע זאת על ידי טיפול בתכשיר פרוגסטין באופן מחזורי או אחת לשלושה חדשים להשראת דמום רחמי.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

</div>
</blockquote>

[[קטגוריה:ניירות עמדה - האיגוד הישראלי למיילדות וגינקולוגיה - פוריות]]

נוהל לאיתור נשים בסיכון לדיכאון בהיריון ולאחר לידה - חוזר משרד הבריאות

2016-03-20T01:55:00Z

גל כהן:

{{חוזר משרד הבריאות
|שם החוזר=נוהל לאיתור נשים בסיכון לדיכאון בהיריון ולאחר לידה
|תחום=[[:קטגוריה:בריאות הציבור|בריאות הציבור]], [[:קטגוריה:מיילדות|מיילדות]]
|מספר החוזר=20/12
|סימוכין= 43797312
|קישור=[http://www.health.gov.il/hozer/BZ20_2012.pdf באתר משרד הבריאות]
|תאריך פרסום=30 באוגוסט 2012
}}
{{הרחבה|ערכים=[[דיכאון]], [[דיכאון בהיריון ולאחר לידה]]}}
==רקע==

היריון ומשכב לידה הן תקופות משמעותיות בחיי האישה והמשפחה, המאופיינות בשינויים גופניים, רגשיים והתנהגותיים.

שינויים רגשיים, המלווים בקשיים או באפקט עצוב של האם, משפיעים על האינטראקציה אם -ילד ומהווים גורם סיכון להתקשרות (attachment) לא בטוחה של הילד, לעיכובים התפתחותיים, לבעיות בריאות ולקשיי גדילה. קיימת גם השפעה קשה על הקשר עם בן הזוג ועל תפקוד המשפחה כולה.

התסמינים הרגשיים מאופיינים ב - 3 דרגות חומרה שונות:
#עצבות - POST PARTUM BLUES הינה שכיחה מאד. כ-80% מהיולדות חוות שינויים במצב הרוח, בכי ודכדוך, המופיעים כ-3 ימים לאחר הלידה וחולפים מאליהם עד מספר שבועות.

#דיכאון -
##PPD) POST PARTUM DEPRESSION) הינה תופעה שכיחה וחמורה יחסית, המופיעה בקרב ב-10% עד 15% מהיולדות, עם השלכות משמעותיות ליולדת, לתינוק ולמשפחה. למרות השכיחות הגבוהה בפועל, רוב הנשים הסובלות מ- PPD אינן מאותרות, מאובחנות או מטופלות.
##כ- 14% מהנשים חוות תסמיני דיכאון בעת ההיריון. הוכח, כי אי מתן טיפול בדיכאון המופיע בזמן ההיריון גורם להחרפת הסימנים לאחר הלידה.
#פסיכוזה - POST PARTUM PSYCHOSIS הינה מחלה פסיכיאטרית קשה אשר שכיחותה נמוכה, כ-0.2% מהיולדות. התסמינים הם שינויים חדים במצב רוח, ירידה בתפקוד המנטאלי, עד לכדי ניתוק מהמציאות. המחלה מהווה סכנה לאם ולתינוק, והטיפול בה מצריך אשפוז.

הנוהל המובא להלן נועד להסדיר איתור נשים עם תסמינים רגשיים בהיריון ולאחר לידה וסימני PPD, כחלק מהפעילות השוטפת של השירות המונע בטיפות חלב ובמרכזים המטפלים בנשים הרות.

==מטרות הנוהל==

#לאתר נשים הרות ולאחר לידה עם תסמינים רגשיים וסיכון ל- PPD.
#להדריך ולייעץ לנשים הרות ולאחר לידה בהתאם למצבן הרגשי / נפשי.
#להפנות את הנשים המאותרות, מוקדם ככל האפשר, לאבחון, טיפול ומעקב לגורמי טיפול בקהילה.

==עקרונות==

#הערכת מצבה הרגשי/הנפשי של האישה בהיריון ולאחר לידה היא חלק מהמעקב הבריאותי.
#מתן הדרכה ומתן חומר הסברה כתוב בנושא PPD (נספח מסי 1).

==קהל היעד==

נשים הרות ונשים לאחר לידה

==חלות הנוהל==

אחיות מוסמכות ורופאים המטפלים בנשים הרות ובנשים לאחר לידה.

==ביסוס משפטי==

נוהל לטיפול באישה הרה 01/2001

==שיטה==

#עיתוי לביצוע האומדן
#:אומדן המצב הרגשי/הנפשי של אישה בקשר להיריון ולידה יתבצע בשני מועדים:
##לכל אישה הרה החל משבוע 26 להיריון.
##לכל אישה 4-9 שבועות לאחר הלידה, או בביקור הקרוב לאחר מכן.
#:אם האישה לא הייתה במעקב היריון ניתן לבצע במועד אחד לאחר הלידה. בנוסף, יש לבצע אומדן בכל מקרה בו מופיעים תסמינים מחשידים, או אם האישה מתלוננת על עצב או דיכאון.
#כלי הסינון לביצוע האומדן (נספח מסי 2)
#:כלי הסינון לאיתור מוקדם לסיכון PPD שנבחר במדינת ישראל, פותח ע״י Cox באנגליה הוא: Edinburgh Postnatal Depression Scale / Edinburgh EPDS/EDS) Depression Scale).
#:זהו שאלון למילוי עצמי, הכולל 10 שאלות, אשר תורגם לעברית, רוסית וערבית ותוקף בישראל.
#שלב ראשון בהתערבות - ראיון האישה
##האומדן ייערך תוך שמירה על פרטיות האישה בטיפת חלב/במרפאה, ללא נוכחות או השגחת מלווה (אם יש).
##יש לתת לאישה הסבר על השימוש בשאלון למילוי עצמי ולהתאים את השאלון לשפה בה שולטת האישה (השאלון קיים בשפות: עברית, אנגלית, רוסית וערבית).
##חשוב שהאישה תמלא את השאלון בעצמה, במהלך השהות בתחנה / מרפאה.
##אם האישה מתקשה בקריאה ניתן לעזור לה בהקראה, או להעביר את השאלון בעל פה.
##חשוב שהאישה תסיים להשיב על השאלון במלואו. אם חסרה תשובה, יש לעודד אותה להשלים את התשובה כמיטב יכולתה.
##אם האישה מסרבת למלא שאלון, יש לברר הסיבה ולנסות לעודד אותה, על ידי הסברת התועלת בשאלון. אם היא מתמידה בסירובה אין להכריח אותה למלאו.
##עם זאת, על הצוות הרפואי לברר את מצבה הרגשי של האישה והאם היא בסיכון כפי שמצוין להלן בסעיף 7.4.
#שלב שני - בדיקת גורמי סיכון לדיכאון בהיריון ולאחד לידה
#:כל הבאים מהווים גורמים המעלים את הסיכון לדיכאון בהיריון ולאחר לידה:
##בעיות רפואיות אצל האישה או התינוק
##רגישות לשינויים ברמות ההורמונים, המתבטאת בתנודות במצבי הרוח
##חוסר שינה
##הרגשת בדידות
##התנסות קודמת בדיכאון בעבר, כולל דיכאון לאחר לידה קודמת
##העדר תמיכה משפחתית או חברתית
##אירועי חיים קשים במשך ההיריון או לאחר הלידה (כמו מוות או מחלה של אדם קרוב )
##בעיות בזוגיות
##הפרעה נפשית בעבר
#שלב שלישי - קידוד השאלון
#:מיד לאחר קבלת השאלון מהאישה יש לבצע קידוד וציון של השאלון, בעזרת לוח קידוד (נספח מסי 3), ולסכם את הנקודות לציון:
##ציון 9 ומטה מעיד על רמת סיכון נמוכה
##ציון 10 ומעלה מעיד על רמת סיכון גבוהה
##ציון חיובי בשאלה מספר 10 מעיד על רמת סיכון גבוהה, עם חשש לפגיעה עצמית.
# שלב רביעי - טיפול, ייעוץ, הדרכה ומעקב (נספח מסי 4):
#:בשלב זה יש לערוך אינטגרציה של המידע שהתקבל מהריאיון הראשוני, מגורמי הסיכון ומקידוד השאלון. כל אלו מהווים בסיס להתערבות הטיפולית.
##בכל ציון יש לקיים שיחה עם האישה, לתת לה משוב על מילוי השאלון ולברר את הרגשתה ביחס לשאלון ולתשובות שנתנה.
##במקרה של ציון 10 ומעלה יש לבצע בנוסף גם הערכת תפקוד של האישה בחיי היום-יום ושיחת תמיכה. יש לקיים מעקב שבועי ושיחות תמיכה עם האישה, בטיפת חלב או בביקור בית, ולבצע הערכה מחודשת לאחר חודש, באמצעות שיחה עם האישה. ניתן לבצע הערכה מחודשת על ידי מילוי חוזר של השאלון. ניתן להיעזר בגורמים מקצועיים מתחום בריאות הנפש בתוך לשכת הבריאות או בקופ״ח. במצבים חריפים - יש להפנות לאבחון וטיפול לגורם מטפל מתחום בריאות הנפש.
##בשאלה מסי 10 (מחשבות על פגיעה עצמית), כל ציון שאינו ״0״ מחייב קיום שיחת תמיכה, והפניה לבירור ע״י גורמים מקצועיים מתחום בריאות הנפש, או למיון, לפי חומרת המצב. אם האישה מסרבת לפנות לטיפול או לשתף בני משפחה, יש להפנותה לרופא משפחה בליווי מכתב, ולאחר שיחת טלפון עם הרופא. בהסכמת האישה, ניתן לערב גורמי רווחה.
##במקרה של חשש לשלום התינוק יש לדווח מידית לעובד/ת סוציאלי/ת לחוק הנוער (פקיד/ת סעד) ולוודא קבלת הדיווח.

==תיעוד==

יש לתעד כמקובל, בציון תאריך ופרטי האחות/רופא, את מתן השאלון, את תוצאותיו (כולל השאלון המלא והקידוד/ציון), ואת דרכי ההתערבות שננקטו, וזאת כחלק בלתי נפרד מהרשומה הרפואית של האישה; יש לתעד כאמור גם מעקב אחר התערבות אנשי מקצוע נוספים.

==דיווח==

מנהלת הסיעוד במחוז תקבע את סדרי הדיווח וההתייעצות עם בעל תפקיד שיוגדר לכך, במקרים בהם רמת הסיכון גבוהה.

דיווחים על היקף הפעילות וממצאים סטטיסטיים יועברו בהתאם להנחיות המשרד, ברמה מחוזית וארצית.

==נספחים==

*נספח מס' 1 - עלון מידע בנושא דכדוך ודיכאון בהיריון ולאחר לידה.
*נספח מס' 2 - שאלון למילוי עצמי לנשים הרות ולאחר לידה.
*נספח מס' 3 - הוראות קידוד וציון לשאלון נשים הרות ולאחר לידה.
*נספח מס' 4 - המלצות להתערבות לאחר מילוי שאלון EPDS.

בכבוד רב,

מירה חונוביץ אחות מפקחת ארצית בבריאות הציבור

==נספח מס' 1==

עלון לנשים הרות ולאחר לידה

כדאי לדעת: תופעות רגשיות,דכדוך ודיכאון הקשורים להיריון וללידה

מידע לאישה ההרה, ליולדת ולבני משפחתה

היריון ולידה הן תקופות משמעותיות ורגישות בחיי האישה ומשפחתה. המעבר לאימהות כרוך בשינויים רבים פיזיים, רגשיים ונפשיים והוא תהליך מורכב.

רוב הנשים חוות תנודות דרמטיות במצבי הרוח ודכדוך בימים הראשונים שלאחר הלידה. תופעות אלה לרוב חולפות מעצמן בתוך מספר ימים.

כ- 10% עד 15% הנשים ההרות ומהנשים לאחר לידה חוות דיכאון ברמה המצריכה טיפול והפניה לגורמים מקצועיים.
בני זוג, בני משפחה וחברים הם לעיתים הראשונים לזהות את השינויים בהתנהגות, וחשוב שיידעו לתמוך, לסייע ולכוון לקבלת עזרה מקצועית.

הכרת התופעות תעזור להבין את המתרחש ולפנות לקבלת עזרה במקרה הצורך.

===דכדוך לאחר הלידה (Postpartum blues ,Baby blues)===

רוב הנשים חוות דכדוך בימים הראשונים שלאחר הלידה. רגע אחד הן שמחות ורגע אחד הן בוכות ללא סיבה ברורה. הרקע לכך הוא כנראה שינויים הורמונאליים המתרחשים בעקבות הלידה. הדכדוך יכול להימשך בין מספר שעות ועד כשבועיים. לרוב הוא חולף מעצמו ואינו מצריך טיפול מיוחד.
;סימנים אופייניים:
*שינויים קיצוניים במצב הרוח
*בכי פתאומי, ללא סיבה נראית לעין
*אי שקט
*חוסר ריכוז
*דאגנות יתר
*כעס
*קשיי שינה כאשר התינוק ישן/ עייפות

===דיכאון במהלך ההיריון / דיכאון לאחר הלידה (Postpartum depression/depression during pregnancy)===

יש נשים שאצלן תופעות הדכדוך אינן חולפות ואף מחריפות או מופיעות בתקופה מאוחדת יותר לאחד הלידה. מצב זה מוגדר כדיכאון.

דיכאון בהיריון או לאחר הלידה מופיע אצל כ-10% עד 15% מהאימהות. דיכאון לאחר הלידה יכול להופיע עד שנה לאחר הלידה, אך בדרך כלל מופיע במהלך החודשיים הראשונים. דיכאון לאחר הלידה נמשך תקופה ארוכה ועוצמתו חזקה יותר מרגשות הדכדוך הראשונים. הטיפול בו מחייב פניה לעזרה מקצועית.

דיכאון בהיריון ודיכאון אחרי לידה יכול להופיע אצל כל אישה הרה ואישה לאחר לידה, בלי קשר לגיל, מוצא או מצב כלכלי. הדיכאון יכול להופיע לראשונה גם בהיריון או בלידה השנייה או השלישית, גם כאשר אין מצב מצוקה מיוחד וגם אם האישה לא סבלה מעולם מהפרעה נפשית כלשהי.

לא נדיר למצוא, שגם נשים, אשר בדרך כלל מתמודדות בהצלחה עם עומס הדרישות בחיי היום-יום, מתקשות פתאום להתמודד עם הופעת התינוק בחייהן.

דיכאון הוא מחלה הניתנת לטיפול - הן תמיכתי (שיחות מקצועיות) והן תרופתי, לפי המצב. רוב רובן של הנשים מצליחות לחזור לתפקוד מלא לאחר קבלת עזרה מתאימה. ללא טיפול המחלה עלולה להחמיר. לדיכאון בהיריון ולאחר הלידה יכולות להיות השלכות חמורות לאישה, לתינוק ולמשפחה לכן חשוב להכיר את הסימנים כדי לזרז מתן תמיכה, לפנות לעזרה ולקבל טיפול.
;סימנים אופייניים לדיכאון:
*מצב רוח ירוד/עצבות ברוב שעות היום
*אובדן עניין או הנאה בדברים שבעבר היו מהנים
* חוסר תיאבון או אכילת יתר כמעט כל יום
* קושי להירדם/נדודי שינה או שינה מוגזמת, כמעט כל יום
* תחושת אי-שקט ומתח, או להפך, איטיות-יתר, כמעט כל יום
* עייפות יתר או חוסר מרץ (מעבר לצפוי בגלל הטיפול בתינוק), כמעט כל יום
* תחושת הערכה עצמית נמוכה, או רגשות אשם
* קושי בריכוז או בקבלת החלטות, אפילו פשוטות
* מחשבות חוזרות על מוות או על פגיעה עצמית
* תחושה של ״אין מוצא״ העדר תקווה
* בכי ללא הפסקה
* עצבנות, כעס וזעם
* חוסר עניין ביחסי מין

הסימנים יכולים להופיע בעוצמה גבוהה, בינונית או קלה.

סימנים נוספים לדיכאון אחרי לידה יכולים לכלול:
* תחושת ריחוק מהתינוק
* חרדת יתר לשלום התינוק, ללא סיבה מספקת
* מחשבות שליליות כלפי התינוק עד כדי מחשבות לפגוע בתינוק

<big>אם הסימנים אינם עוברים כעבור שבועיים או אם את סובלת ממספד סימנים מהרשימה, אל תהססי לפנות לאחות המטפלת בטיפת חלב, או לגורמים מטפלים בקהילה.</big>

;האם יש נשים בסיכון מוגבר לפתח דיכאון בהrיון ו/או לאחד הלידה?
כן. הדיכאון מופיע בשכיחות גבוהה יותר כאשר האישה סובלת מאחד או יותר מהגורמים המופיעים להלן:
* בעיות רפואיות במהלך ההיריון, אצל היולדת או אצל התינוק
* רגישות לשינויים ברמות ההורמונים, המתבטאת בתנודות במצבי הרוח
* חוסר שינה
* הרגשת בדידות
* התנסות קודמת בדיכאון בעבר, כולל דיכאון לאחר לידה קודמת
* העדר תמיכה משפחתית או חברתית
* אירועי חיים קשים במשך ההיריון או לאחר הלידה (כמו מוות או מחלה של אדם קרוב)
* בעיות בזוגיות
* הפרעה נפשית בעבר

;עצות להתמודדות לאישה ההרה ולאימא הטרייה:
*שתפי אנשים הקרובים אליך ו/או אנשי בריאות בהרגשותיך במשך ההיריון או לאחר הלידה
*חשוב לשתף את בן הזוג , וגם לאפשר לו לבטא את רגשותיו
*מותר לבכות
*נצלי את זמני שנת התינוק למנוחה/שינה, גם במשך היום
*נתקי את הטלפון כאשר את חפצה בשקט, גם בזמן ההנקה (ניתן להשתמש במענה קולי)
*ניתן להימנע או לדחות ביצוע פעילויות לא הכרחיות
*הקפידי על ארוחות סדירות ומגוונות ושתייה מרובה
*מומלץ לעסוק בפעילות גופנית כל יום
*טפחי את הופעתך החיצונית למען הרגשתך הטובה
*מומלץ לצאת לבלות לבד עם בן הזוג או חברה מידי פעם, כאשר התינוק בהשגחת אדם עליו סומכים
*טיפול בתינוק יכול להיות תובעני, כדאי לקבל הצעות לעזדה- מומלץ גם לבקש עזרה

המלצות אלה הן חשובות לכל אישה אך לנשים הסובלות מדיכאון - חשוב לפנות לעזרה מקצועית

===לסיכום===

*לפעמים נשים בהיריון ולאחר לידה חוות עצב, פחד, כעס או תסכול. זה טבעי ואינו מעיד על כישלון כאישה וכאם או על מחלת נפש, אך אם הרגשות נמשכים מעבר לשבועיים, יש לפנות לקבלת טיפול.
*ניתן לטפל בדיכאון
*אין סיבה לסבול כאשר יש דרכים לעזור
*טיפול מוקדם ישיג תוצאות טובות

==נספח מס' 2==

===שאלון למילוי עצמי - הסבר לאישה===

במסגרת הטיפול וההדרכה בטיפת חלב/מרפאה מומלץ לנשים למלא שאלון המתייחס לתופעות הרגשיות הקשורות לשינויים החלים בהיריון ולאחר הלידה.

תוצאות השאלון יסייעו לנו, צוות הבריאות, לסייע ולתמוך בך במהלך תקופה זו.

על המידע חלה סודיות רפואית, כמו על כל הרישומים הרפואיים האחרים.

לשאלון אין תשובות נכונות או לא נכונות, חשוב שתסמני את התשובה המתארת בצורה הטובה ביותר את רגשותייך בשבוע האחרון!

חשוב שתעני על כל השאלות!

===שאלון לנשים הרות ולאחד לידה===

#במשך השבוע האחרון, הייתי מסוגלת לצחוק ולראות את הצד המצחיק של דברים
#: __ כפי שיכולתי תמיד
#: __ פחות מתמיד
#: __ הרבה פחות מתמיד
#: __ בכלל לא
#במשך השבוע האחרון , ציפיתי בהנאה לדברים שיקרו
#: __ כפי שיכולתי תמיד
#: __ פחות משהייתי רגילה
#: __ הרבה פחות משהייתי רגילה
#: __ כמעט בכלל לא
#במשך השבוע האחרון, האשמתי את עצמי שלא לצורך , כאשר הדברים לא הסתדרו
#: __ כן, רוב הזמן
#: __ כן, חלק מהזמן
#: __ לעתים רחוקות
#: __ אף פעם
#במשך השבוע האחרון, הרגשתי חרדה או דאגה ללא כל סיבה
#: __ בכלל לא
#: __ לעתים רחוקות
#: __ כן, לפעמים
#: __ כן, לעתים קרובות מאוד
#במשך השבוע האחרון, הרגשתי מפוחדת או מבוהלת ללא כל סיבה מוצדקת
#: __ כן, לעתים קרובות
#: __ כן, לפעמים
#: __ לעתים רחוקות
#: __ בכלל לא
#במשך השבוע האחרון, הרגשתי שהדברים קשים לי מדי
#: __ כן, לרוב לא יכולתי להתמודד בכלל
#: __ כן, לפעמים לא יכולתי להתמודד כפי שאני רגילה
#: __ לא, בדרך כלל התמודדתי (הסתדרתי) די טוב
#: __ לא, אני מתמודדת כמו תמיד
#במשך השבוע האחרון, הרגשתי כה אומללה, שהיה לי קשה לישון
#: __ כן, בדרך כלל
#: __ כן, לפעמים
#: __ לעתים רחוקות
#: __ בכלל לא
#במשך השבוע האחרון, הרגשתי עצובה או אומללה (מצוברחת)
#: __ כן, רוב הזמן
#: __ כן, לעיתים קרובות
#: __ לעתים רחוקות
#: __ בכלל לא
#במשך השבוע האחרון, הרגשתי כה אומללה, שבכיתי
#: __ רוב הזמן
#: __ לעתים קרובות
#: __ רק מדי פעם
#: __ בכלל לא
#במשך השבוע האחרון, המחשבה לפגוע בעצמי עלתה בראשי
#: __ כן, לעתים קרובות
#: __ לפעמים
#: __ כמעט לא
#: __ בכלל לא

מקום להערות על-ידי האישה:

נא לרשום כאן את הציון הכולל:

שם האישה {{רווח קשיח|10}} שם האחות {{רווח קשיח|10}} התחנה {{רווח קשיח|10}} עיר {{רווח קשיח|10}} תאריך מילוי השאלון:

==נספח מס' 3 - הוראות קידוד לשאלון לנשים הרות ולאחר לידה==

#במשך השבוע האחרון, הייתי מסוגלת לצחוק ולראות את הצד המצחיק של דברים
#: 0__ כפי שיכולתי תמיד
#: 1__ פחות מתמיד
#: 2__ הרבה פחות מתמיד
#: 3__ בכלל לא
#במשך השבוע האחרון , ציפיתי בהנאה לדברים שיקרו
#: 0__ כפי שיכולתי תמיד
#: 1__ פחות משהייתי רגילה
#: 2__ הרבה פחות משהייתי רגילה
#: 3__ כמעט בכלל לא
#במשך השבוע האחרון, האשמתי את עצמי שלא לצורך , כאשר הדברים לא הסתדרו
#: 3__ כן, רוב הזמן
#: 2__ כן, חלק מהזמן
#: 1__ לעתים רחוקות
#: 0__ אף פעם
#במשך השבוע האחרון, הרגשתי חרדה או דאגה ללא כל סיבה
#: 0__ בכלל לא
#: 1__ לעתים רחוקות
#: 2__ כן, לפעמים
#: 3__ כן, לעתים קרובות מאוד
#במשך השבוע האחרון, הרגשתי מפוחדת או מבוהלת ללא כל סיבה מוצדקת
#: 3__ כן, לעתים קרובות
#: 2__ כן, לפעמים
#: 1__ לעתים רחוקות
#: 0__ בכלל לא
#במשך השבוע האחרון, הרגשתי שהדברים קשים לי מדי
#: 3__ כן, לרוב לא יכולתי להתמודד בכלל
#: 2__ כן, לפעמים לא יכולתי להתמודד כפי שאני רגילה
#: 1__ לא, בדרך כלל התמודדתי (הסתדרתי) די טוב
#: 0__ לא, אני מתמודדת כמו תמיד
#במשך השבוע האחרון, הרגשתי כה אומללה, שהיה לי קשה לישון
#: 3__ כן, בדרך כלל
#: 2__ כן, לפעמים
#: 1__ לעתים רחוקות
#: 0__ בכלל לא
#במשך השבוע האחרון, הרגשתי עצובה או אומללה (מצוברחת)
#: 3__ כן, רוב הזמן
#: 2__ כן, לעיתים קרובות
#: 1__ לעתים רחוקות
#: 0__ בכלל לא
#במשך השבוע האחרון, הרגשתי כה אומללה, שבכיתי
#: 3__ רוב הזמן
#: 2__ לעתים קרובות
#: 1__ רק מדי פעם
#: 0__ בכלל לא
#במשך השבוע האחרון, המחשבה לפגוע בעצמי עלתה בראשי
#: 3__ כן, לעתים קרובות
#: 2__ לפעמים
#: 1__ כמעט לא
#: 0__ בכלל לא

נא לרשום כאן את הציון הכולל:

==נספח מסי 4 - המלצות להתערבות לאחד מילוי שאלון EPDS==

מתן השאלון נקבע למועדים מוגדרים, יחד עם זאת יש לזכור כי הדיכאון יכול להופיע מאוחר יותר מעיתוי העברת השאלון ואף שנה לאחר הלידה.

חשוב להמשיך להשתמש בכישורים המקצועיים ולא להסתמך על השאלון בלבד.

;הסבר על השאלון:
*שאלון EPDS הינו כלי סינון בלבד, אינו מהווה כלי לאבחון דיכאון .
:בתהליך ההתערבות חשוב להיות ערים לסטיגמה הרווחת לגבי בריאות הנפש ופסיכיאטריה. לכן, ניתן להשתמש גם במילים כגון: ״מצב רוח ירוד״, ״מרגישה רע,״ ״לא מאושרת״, ״חסרת שמחת חיים״ לצד המילה ״דיכאון״.

*משמעות הציון: בכלי הסינון נבחר ציון חיתוך ״10״ כדי לשמור על רגישות המבחן (למניעת false negative) על מנת לא ״לפספס״ נשים בסיכון. לא כל אישה תהיה בדיכאון גם אם קיבלה ציון מעל 10. אך, ככל שהציון גבוה יותר , כך גובר הסיכון לדיכאון.

*במקרה שהאישה מסרבת למלא את השאלון, יש לברר את הסיבה, לא ללחוץ אך לנסות לעודד ולהסביר את התועלת, בהתאם לסיבה (מהניסיון בעולם רק מיעוט מסרבות).

להלן, הצעה לשיחה עם האישה בעקבות מילוי השאלון וקידוד הציונים (ניתן להשתמש בטכניקות הרשומות גם ללא קשר לציון).

;בציון 9 ומטה, תתקיים שיחה קצרה, להלן עקרי תוכן השיחה:

עידוד האישה לספר איך היא מרגישה לגבי מילוי השאלון. מהן השאלות שהתעוררו אצלה בעקבות מילוי השאלון, האם אחת השאלות הייתה קשה במיוחד עבורה.

הצעה לסיכום תשובותיה לשאלון:

לפי השאלון אני רואה שאת מרגישה טוב באופן כללי, ואת לא מציינת קשיים רגשיים מיוחדים. אם תרגישי קשיים רגשיים לתקופה ממושכת (כשבועיים), את מוזמנת לפנות אלי, וביחד נחשוב מה לעשות כדי להקל. במידת הצורך יש לנו כלים וקשרים לעזור בהתמודדות עם בעיות כאלה.

נושאי השיחה:
*שינויים בחיי המשפחה הכרוכים במעבר נורמטיבי מזוגיות להורות, בהוספת ילד למשפחה, ההשפעה על האחים.
*חשיבות הקדשת זמן לעצמה - מנוחה, פגישה עם חברות, ביקור במספרה, בילוי עם בן הזוג, וכדי. לשם כך ניתן להיעזר בקרובים, להשאיר את הילד בהשגחת סבתא, דודה, בייבי-סיטר.

;בציון 10 ומעלה תתקיים שיחה כנ"ל, בתוספת:

הערכת תפקוד האישה: התייחסות למצב בריאותה, בריאות התינוק, ילדים נוספים, דרישות משק הבית, האם היא ממלאת תפקידיה השגרתיים כפי שנהגה עד כה.

;שיחות תמיכה
עיתוי התמיכה: התמיכה תינתן בפגישות על בסיס שבועי, ביום ובשעה קבועים (אפשר גם בביקור בית) ואם יש צורך, תוספת שיחות טלפון.

אופן התמיכה: הקשבה, הבנה, אמפתיה, קבלה ללא שיפוט של מחשבות האישה, רגשותיה וקשייה; אמונה בשאיפתה של האישה להיות ״אם טובה דיה״ וביכולתה לעשות זאת.

;תכנים מומלצים
*רגשות ומחשבות: עייפות, מחשבות על התינוק, על הקשר אתו, על קשיים במשפחה, חששות, חרדות, רגשות בלתי צפויים.
*שינויים בחיי האישה: מחשבות על עצמה, ויתור על החופש, על חלק מהזמן, פסק זמן בקריירה, זוגיות והורות.
*ארגון: סדר היום של האישה, של התינוק ושל המשפחה.
*אימהות חדשה: קשיים רגשיים העלולים להתעורר לקראת האימהות; חוסר ביטחון עצמי או הערכה עצמית ירודה; חוויות לא נוחות לגבי האימהות שחוותה בעבר- הקשר עם אמה והחשש האם היא יכולה/יודעת להיות אימא? יש לזכור: אם האחות מאמינה בה, סיכוי רב שהיא תאמין בעצמה!
*מתן חיזוקים להמשך ההשקעה בעצמה וגם בזוגיות.
*התמקדות בקשיים שהאישה מעלה וחיפוש משותף של פתרון.
*טכניקה של פתרון בעיות: הגדרת הבעיה בעזרת האישה; בדיקת פתרונות אפשריים, בעיקר אלה המוצעים ע"י האישה; האם ואיך התמודדה עם קשיים דומים בעבר; הרחבת אופציות (״מה עוד ניתן לעשות?״); בחירת הפתרון המתאים ביותר (״איך נראה לך...?״); ביצועו במשך זמן מוגדר והערכה מחודשת אחרי שבוע-שבועיים. חשוב להימנע ככל האפשר ממתן עצות או הוראות.

הערכה מחודשת לאחד כחודש: מה השתנה? האם מרגישה שיפור? החמרה? מה עזר לה ומה לא--בשיחות/בקשר עם האחות? האם זקוקה לעזרה או יעוץ של איש בריאות הנפש?

ניתן להיעזר שוב בשאלון EPDS.

אם קיימות בעיות של קשיים בתפקוד בחיי היום- יום, יש צורך בהתייעצות עם מטפל משירותי בריאות הנפש.

עבור חלק מהנשים הידיעה שהתופעה בקרב הנשים שכיחה, שהן לא לבד וניתן לקבל טיפול ולהחלים, מביאה להקלה. לכן, יש לומר שייתכן שהיא נמצאת בסיכון לפתח דיכאון לאחר הלידה וחשוב שתקבל עזרה אשר תקטין או תקצר את סבלה. הטיפול הוא בדרך כלל קצר וסיכויי ההחלמה טובים.

יש נשים אשר עלולות להתגונן, להכחיש את הבעיה, או לסרב לקבל תמיכה. במקרים אלה יש להציע שיחה משותפת עם בן הזוג (רק בהסכמת האישה), או עם בן משפחה משמעותי אחר, לפי בחירתה. יש להסביר לאישה ולבן הזוג מה אנו יודעים על התופעה, איזו עזרה רצויה, היכן מוצע לקבלה, וסיכויי החלמה טובים מאד אם מוכנים להיעזר בגורמים מקצועיים ומומחים בתחום.

שאלה מסי 10 (מחשבה על פגיעה עצמית): כל ציון שאינו "0" מעיד שהאישה רוצה לדבר על כך. אפשר לברר איתה מה חשבה, וכמה זמן (ימים/ שעות) היא עסוקה בכך; עד כמה היא ממלאת תפקידיה בבית ובטיפול בתינוק, והאם קשה לה לעשות זאת.

יש לנתב את השיחה להכרה בצורך בהפניה למסגרת בריאות הנפש (בריה"נ): "את וודאי סובלת, המחשבה מכבידה עליך ומדאיגה אותך. ניתן לקצר את הסבל, ניתן לעזור לך ע"י עזרה מקצועית. אני יכולה לעזור לך לקבוע פגישה - בואי נעשה את זה יחד. האם היית רוצה שנשוחח גם עם בעלך או עם אמך? או עם מישהו אחר מהקרובים אליך?"

כל תשובה חיובית לשאלה זו דורשת בירור ע״י גורמים מקצועיים, כלומר הפנייה למרפאת בריה״נ או למיון, לצורך הערכת הסיכון לאם ו/או לתינוק (רצוי בהתייעצות עם גורמים מקצועיים מתחום בריה״נ בלשכה או בקופ״ח).

אם האישה מסרבת לפנות לבריה״נ ו/או לשתף בני משפחה, יש לנסות להפנותה לרופא המשפחה (בליווי מכתב ממך ושיחת טלפון עם הרופא). ניתן לערב את שירותי הרווחה אם האישה מוכנה לחתום על וויתור סודיות רפואית. במקרה של חשש לשלום התינוק יש לדווח מידית לעובד/ת סוציאלי/ת לחוק הנוער (פקיד/ת סעד) ולוודא קבלת הדיווח.

[[קטגוריה:חוזרי משרד הבריאות]]
[[קטגוריה:בריאות הציבור]]
[[קטגוריה:מיילדות]]

גמילה מעישון בקרב עובדי התעשייה במקומות העבודה - Smoking cessation among industry employees

2015-10-31T12:23:56Z

גל כהן:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= גמילה מעישון בקרב עובדי התעשייה במקומות העבודה
|שם לועזי= Smoking cessation among industry employs
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר ארנונה אייל {{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|עישון#גמילה מעישון}}
פעילויות לקידום הבריאות בעבודה ככלל והבריאות התעסוקתית בפרט מבוצעות במקומות שונים בעולם ונועדו למנוע תחלואה הקשורה בעבודה (מחלות מקצוע) ולמנוע תאונות עבודה. פעילויות אלו מובילות לבניית סביבת עבודה בריאה, אשר בה יתפקד עובד בריא. [[עישון]] מהווה גורם מזיק לבריאותו של העובד המעשן וכן לבריאותו של העובד הנמצא בסביבתו. המעשן נמצא בסיכון גבוה ללקות ב[[שבץ מוחי]], ב[[אוטם שריר הלב]], ב[[מחלות לב וכלי דם]] וכן ב[[סרטן]] מסוגים שונים (ללא קשר לגורמי הסיכון הקיימים בסביבתו). עישון כפוי גורם אף הוא לתחלואה ניכרת. מקום עבודה אשר יקדם חוקים למניעת עישון יחסוך כסף רב, ייטיב עם בריאות עובדיו ויהווה מקום נעים יותר לעבוד בו.

על המעסיקים במקומות העבודה לשתף פעולה עם רופאי המשפחה והרופאים התעסוקתיים ולהירתם במשותף למען קידום בריאות העובדים ומניעת תחלואה.

==אפידמיולוגיה==
===מאפייני אוכלוסיית המעשנים===
עישון הוא גורם סיכון עיקרי לתחלואה ולתמותה ברות-מניעה. שכיחות העישון בעולם ובארצנו נמצאת במגמת ירידה ועומדת כיום סביב 20.3% באוכלוסייה הבוגרת (קיימת שונות בין האוכלוסייה היהודית לאוכלוסייה הערבית במדינה). כמות המשתתפים בסדנאות לגמילה מעישון נמצאת בעלייה ובשנת 2012 השתתפו בהן 19,646 מעשנים בכל הקופות. עישון גורם למותם של 10,000 איש בישראל מדי שנה, מתוכם 1,500 לא עישנו מעולם.

על פי סקר הלשכה המרכזית לסטטיסטיקה (הלמ"ס) מ-2010, 71% מבני ה-20 ומעלה באוכלוסייה חשופים לעישון סביבתי, מהם 37% חשופים במידה רבה ורבה מאוד ו-34% במידה מועטה. שיעור גבוה יותר קיים בקרב אוכלוסיית המעשנים (87%) לעומת אלו שאינם מעשנים (66%).

מספר המועסקים בישראל בשנת 2010 עמד על 2,884,000 מועסקים (מהם 1,534,000 גברים ו-1,350,000 נשים) ו-191,000 בלתי מועסקים, בהסתמך על סקר כוח אדם בישראל, הלמ"ס 2010. על פי מחקרים שונים, עובדי הצווארון הכחול, שהם בעלי רמת השכלה נמוכה, נוטים לעשן יותר יחסית לעובדי הצווארון הלבן, אשר הם בעלי השכלה גבוהה יותר. מחקר שבדק עובדי צווארון כחול ואנשי מכירות הראה כי כמות הסיגריות הנצרכת על ידם גבוהה בהשוואה למנהלים ולאנשי מקצוע ייעודיים.

===תחלואה תעסוקתית הנגרמת מעישון===
עשן הסיגריות מכיל יותר מ-4,000 חומרים כימיים, בהם כ-50 חומרים מסרטנים מוכחים כגון ניקל, קדמיום, ארסן, כרום, בנזן, [[עופרת]], פולוניום וחומרים נוספים אשר קיימים גם בסביבת העבודה במפעלים שונים. הטבק הוכר על ידי הסוכנות הבינלאומית לחקר הסרטן (IARC ,{{כ}}International Agency for Research on Cancer) כגורם מסרטן ודאי לבני האדם; כפי שמוכרים הכרום, הניקל, הבנזן ועוד - כך גם עישון סיגריות ועישון סביבתי.

עובדי הצווארון הכחול חשופים במקום עבודתם לחומרים שונים אשר יכולים לגרום לתחלואה חמורה ואף לסרטן, אשר בשילוב עם העישון יגרמו למהלך מהיר וחמור יותר של המחלה, כמו במקרה של חשיפה ל[[קרינה מייננת]] ולעישון, בחשיפה לאדי מתכת כגון ניקל, קדמיום וכרום, בחשיפה ל[[אזבסט]] ולעישון המכפילה את הסיכון לתחלואה ב[[סרטן ריאות]] ובחשיפה ל-CO {{כ}}(Carbon monoxide) הגורמת למחלות לב וכלי דם. [[ירידה בשמיעה]] נמצאה אף היא קשורה לעישון.

מחקרים אחדים הראו שהעישון נפוץ יותר בקרב עובדי המשמרות, הנוטים לעשן יותר מעובדי היום. במסמך רשמי מ-2008, משרד התעשייה, המסחר והתעסוקה הזהיר לראשונה כי עבודה ממושכת במשמרות לילה עלולה להגדיל את הסיכון לחלות בסרטן ובמחלות לב. מחקרים מראים שהסיכון של עובדי משמרות הלילה לחלות בסרטן גבוה בשיעור של 70%-20% בהשוואה לעובדי יום. הארגון הבינלאומי לחקר הסרטן בארגון הבריאות העולמי אף סיווג עבודה במשמרות הכרוכה בהפרעות בשעון הביולוגי כגורם שהוא קרוב לוודאי מסרטן.

לדבריה של ד"ר לובה פושנוי, רופאה ראשית במשרד התמ"ת, עבודה במשמרות מגדילה את הסיכון לחלות בסרטן השד ובסרטן המעי הגס. ממצאים אלה התקבלו ממחקרים באחיות בבית חולים ובדיילות בטיסות מסחריות.

==נזקים כלכליים הנגרמים מעישון במקום העבודה==
על פי מחקר שערך ה-CDC ב-1999 אשר בדק 46,000 עובדים, הוכח כי מעשנים עולים למקום העבודה כ-2 מיליון דולר בשנה. על פי מחקר זה הגורמים הבאים הקשורים לעישון מעלים את עלות העובד למקום העבודה:
*הפסקות עישון במהלך יום העבודה (כשעה ביום)
*עלייה בעלות שירותי הבריאות ועלייה בהיעדרויות
*תשלומי פיצויים לעובדים ותשלום בגין חשיפה תעסוקתית
*תאונות ושרפות
*הרס רכוש
*זיהום סביבתי עקב העשן המוביל לעלות גבוהה של שירותי אחזקה וניקיון
*תחלואה ותחושת אי נוחות של הנחשפים ל-ETS {{כ}}(Environmental Tobacco Smoke)
*צורך בהכשרת עובדים חדשים והדרכתם בגין תמותה או תחלואה של עובדים ותיקים עקב עישון
*פגיעה במורל החברה ובתדמיתה
*תחושת חוסר אחריות אשר מלווה את חשיפת הלא מעשנים ל-ETS
*קנסות המלווים הפרת תקנות האוסרות עישון

==יתרונות הגמילה מעישון במקום העבודה==
מקום העבודה משפיע ישירות על מצבו הפיזי, הנפשי, הכלכלי והחברתי של העובד, על רווחתו, ובעקיפין על רווחת משפחתו והקהילה שבה הוא חי. לפי ארגון הבריאות העולמי קיימים קשרי גומלין בין מקום העבודה, הבית והקהילה שבה נמצא מקום העבודה. ב-2006 הכירו באנגליה בעישון הסביבתי כגורם סיכון תעסוקתי.

מאחר שהעובדים מצויים במקום העבודה שעות רבות, שירותי הבריאות אינם נגישים להם, ולכן על מקומות העבודה לתפור עבורם תוכניות נגישות ויעילות לקידום בריאות במקומות העבודה בשיתוף שירותי הרפואה. תוכניות לגמילה מעישון במקומות העבודה משמשות תמריץ לעובדים להיגמל ותורמות למעסיקים המפעילים אותן ולעובדים במקום הן באמצעות חיסכון כספי והן על ידי מניעת תחלואה בקרב העובדים. רוב העובדים מעוניינים בהפעלת תוכניות אלו במקום עבודתם, ובאכיפה של חוקי איסור עישון במקום העבודה (בישראל קיים חוק האוסר לעשן במקומות העבודה ובמקומות ציבוריים).

מקום העבודה הוא סביבה מיטבית לתמיכה בעובדים שרוצים להיגמל מעישון:
*בני אדם רבים מבלים חלק ניכר מזמנם במקום העבודה
*מקומות העבודה מהווים מקום מפגש עם אוכלוסיות גדולות של בני אדם באופן סדיר וזמין, וכן אפשרות לפגוש ציבור רב של מעשנים באופן סדיר ומתמשך
*במקומות העבודה קיימת נגישות לקבוצות עובדים ייחודיות אשר קשה להגיע אליהן בדרך אחרת כגון קבוצות מיעוטים, עובדים זרים ועובדים אשר אינם מבקרים באופן סדיר אצל רופאים או משתמשים בשירותי רפואה באופן קבוע
*מקום העבודה משמש מקום נוח למתן מידע באופן שוטף על נזקי העישון, תועלת הגמילה והדרכים הקיימות להיגמל
*מקום העבודה מהווה סביבה חברתית תומכת הנחוצה לשם גמילה מעישון: מעשנים המעוניינים להיגמל וכאלה שעישנו בעבר, יכולים לקבל תמיכה מעובדים אחרים וכן ממקדמי בריאות, נאמני בריאות ואנשי בריאות במקום העבודה
*מקום העבודה יכול לתפור תוכנית גמילה מותאמת לצורכי העבודה ולמהלך העבודה כך שתהיה זמינה ונגישה לעובד
*אכיפת החוקים למניעת עישון במקומות העבודה תעודד עובדים מעשנים לקצץ בכמויות הסיגריות הנצרכות או להפסיק לעשן לחלוטין, ותסייע לאלו שכבר הפסיקו להתמיד בכך

האחראי להובלת שינוי זה במקום העבודה הוא המעסיק. מתן ההזדמנות ויכולת הבחירה, והעידוד לתכנית גמילה זמינה, תורמים יחדיו להפסקת העישון בקרב העובדים.

==אמצעים לגמילה מעישון במקום העבודה==
חוקים המונעים עישון במקומות העבודה קיימים, אך אכיפתם מוגבלת. על המעסיקים להירתם למיגור העישון במקומות העבודה וזאת מכיוון שמחקרים שונים הוכיחו כי מקומות עבודה מסוגלים לעודד את עובדיהם להיגמל מעישון. מקום עבודה המאפשר עישון לעובדיו מעביר מסר מבלבל.

הדרכים לגמילה מעישון שונות וצריכות להיבחן על פי צרכי המקום ורצון העובדים. השתתפות בקבוצות המונחות על ידי מנחה מקצועי לגמילה מעישון תוך שילוב טיפול תרופתי היא בעלת אחוז ההצלחה הגבוה ביותר. אפשרויות נוספות כגון גמילה אישית מעישון, גמילה באמצעות תרופות והדרכה או גמילה באמצעות שימוש בתחליפי ניקוטין, ואפילו הדרכה על ידי גורם רפואי בנוגע לנזקי העישון בעת בדיקות תקופתיות, יכולות להוביל לגמילה בקרב חלק מהמעשנים. קיימת גם גמילה באמצעות אתר אינטרנט או באמצעות הטלפון הנייד ולה אחוזי ההצלחה משתנים במחקרים השונים.

צוותי מרפאות רפואת המשפחה והרפואה התעסוקתית חייבים לחבור יחד למניעת עישון ולמיגור החשיפה של עובדים לעישון סביבתי במקומות העבודה, הן מטעמי בריאות והן מטעמים משפטיים. על הרופא התעסוקתי להיות מעורב בפעילויות השונות המקדמות גמילה מעישון כגון מניעת תחילת עישון בקרב נוער העובד במפעלים, יידוע עובדים ומנהלים בנוגע למרכיבי הסיגריות והנזקים הנובעים מהם הן בעישון פעיל והן בעישון סביל וכן אספקת תוכניות לקידום בריאות העובדים במקום עבודתם.

בישראל, סדנאות לגמילה מעישון מועברות על ידי מנחים בקופות החולים השונות ללא עלות למעשנים המשתתפים בסדנה או בסבסוד ניכר, ותרופות המרשם ניתנות בהנחה ניכרת על פי חוק. לעומתן, סדנאות לגמילה מעישון במפעלים יקרות יותר ועלותן כ-5,500 שקלים לסדנה.

יש להקים ועדה ארצית אשר תכלול את נציגי העובדים, ההנהלה, אנשי תקשורת, אנשי בריאות, בטיחות וגהות, מתכנני מדיניות ואנשי משפט וביטחון, ותפתח תוכניות ברמה הארצית לעידוד גמילה מעישון בקרב העובדים. תוכניות אלו במימון הממשלה, מנהלי המפעלים ו/או ארגוני המעסיקים והעובדים הן שימנעו תחלואה ויקדמו את הבריאות בקרב עובדי המדינה.

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/SheetList.aspx?sheetid=573&magid=1 גמילה מעישון בקרב עובדי התעשייה במקומות העבודה], מדיקל מדיה

{{ייחוס|ד"ר ארנונה אייל - מנהלת המחלקה לרפואה תעסוקתית כללית מחוז הדרום ומנחת סדנאות לגמילה מעישון מדריכה; ומובילת קידום בריאות בארגון ובקהילה}}

<center>'''פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, דצמבר 2012, גיליון מס' 173, מדיקל מדיה''' </center>

[[קטגוריה: בריאות הציבור]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: פולמונולוגיה]]
[[קטגוריה: רפואה תעסוקתית]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

גמילה מעישון בקרב עובדי התעשייה במקומות העבודה - Smoking cessation among industry employees

2015-10-31T12:23:03Z

גל כהן:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= גמילה מעישון בקרב עובדי התעשייה במקומות העבודה
|שם לועזי= Smoking cessation among industry employs
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר ארנונה אייל {{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|עישון#גמילה מעישון}}
פעילויות לקידום הבריאות בעבודה ככלל והבריאות התעסוקתית בפרט מבוצעות במקומות שונים בעולם ונועדו למנוע תחלואה הקשורה בעבודה (מחלות מקצוע) ולמנוע תאונות עבודה. פעילויות אלו מובילות לבניית סביבת עבודה בריאה, אשר בה יתפקד עובד בריא. [[עישון]] מהווה גורם מזיק לבריאותו של העובד המעשן וכן לבריאותו של העובד הנמצא בסביבתו. המעשן נמצא בסיכון גבוה ללקות ב[[שבץ מוחי]], ב[[אוטם שריר הלב]], ב[[מחלות לב וכלי דם]] וכן ב[[סרטן]] מסוגים שונים (ללא קשר לגורמי הסיכון הקיימים בסביבתו). עישון כפוי גורם אף הוא לתחלואה ניכרת. מקום עבודה אשר יקדם חוקים למניעת עישון יחסוך כסף רב, ייטיב עם בריאות עובדיו ויהווה מקום נעים יותר לעבוד בו.

על המעסיקים במקומות העבודה לשתף פעולה עם רופאי המשפחה והרופאים התעסוקתיים ולהירתם במשותף למען קידום בריאות העובדים ומניעת תחלואה.

==אפידמיולוגיה==
===מאפייני אוכלוסיית המעשנים===
עישון הוא גורם סיכון עיקרי לתחלואה ולתמותה ברות-מניעה. שכיחות העישון בעולם ובארצנו נמצאת במגמת ירידה ועומדת כיום סביב 20.3% באוכלוסייה הבוגרת (קיימת שונות בין האוכלוסייה היהודית לאוכלוסייה הערבית במדינה). כמות המשתתפים בסדנאות לגמילה מעישון נמצאת בעלייה ובשנת 2012 השתתפו בהן 19,646 מעשנים בכל הקופות. עישון גורם למותם של 10,000 איש בישראל מדי שנה, מתוכם 1,500 לא עישנו מעולם.

על פי סקר הלשכה המרכזית לסטטיסטיקה (הלמ"ס) מ-2010, 71% מבני ה-20 ומעלה באוכלוסייה חשופים לעישון סביבתי, מהם 37% חשופים במידה רבה ורבה מאוד ו-34% במידה מועטה. שיעור גבוה יותר קיים בקרב אוכלוסיית המעשנים (87%) לעומת אלו שאינם מעשנים (66%).

מספר המועסקים בישראל בשנת 2010 עמד על 2,884,000 מועסקים (מהם 1,534,000 גברים ו-1,350,000 נשים) ו-191,000 בלתי מועסקים, בהסתמך על סקר כוח אדם בישראל, הלמ"ס 2010. על פי מחקרים שונים, עובדי הצווארון הכחול, שהם בעלי רמת השכלה נמוכה, נוטים לעשן יותר יחסית לעובדי הצווארון הלבן, אשר הם בעלי השכלה גבוהה יותר. מחקר שבדק עובדי צווארון כחול ואנשי מכירות הראה כי כמות הסיגריות הנצרכת על ידם גבוהה בהשוואה למנהלים ולאנשי מקצוע ייעודיים.

===תחלואה תעסוקתית הנגרמת מעישון===
עשן הסיגריות מכיל יותר מ-4,000 חומרים כימיים, בהם כ-50 חומרים מסרטנים מוכחים כגון ניקל, קדמיום, ארסן, כרום, בנזן, [[עופרת]], פולוניום וחומרים נוספים אשר קיימים גם בסביבת העבודה במפעלים שונים. הטבק הוכר על ידי הסוכנות הבינלאומית לחקר הסרטן (IARC ,{{כ}}International Agency for Research on Cancer) כגורם מסרטן ודאי לבני האדם; כפי שמוכרים הכרום, הניקל, הבנזן ועוד - כך גם עישון סיגריות ועישון סביבתי.

עובדי הצווארון הכחול חשופים במקום עבודתם לחומרים שונים אשר יכולים לגרום לתחלואה חמורה ואף לסרטן, אשר בשילוב עם העישון יגרמו למהלך מהיר וחמור יותר של המחלה, כמו במקרה של חשיפה ל[[קרינה מייננת]] ולעישון, בחשיפה לאדי מתכת כגון ניקל, קדמיום וכרום, בחשיפה ל[[אזבסט]] ולעישון המכפילה את הסיכון לתחלואה ב[[סרטן ריאות]] ובחשיפה ל-CO {{כ}}(Carbon monoxide) הגורמת למחלות לב וכלי דם. [[ירידה בשמיעה]] נמצאה אף היא קשורה לעישון.

מחקרים אחדים הראו שהעישון נפוץ יותר בקרב עובדי המשמרות, הנוטים לעשן יותר מעובדי היום. במסמך רשמי מ-2008, משרד התעשייה, המסחר והתעסוקה הזהיר לראשונה כי עבודה ממושכת במשמרות לילה עלולה להגדיל את הסיכון לחלות בסרטן ובמחלות לב. מחקרים מראים שהסיכון של עובדי משמרות הלילה לחלות בסרטן גבוה בשיעור של 70%-20% בהשוואה לעובדי יום. הארגון הבינלאומי לחקר הסרטן בארגון הבריאות העולמי אף סיווג עבודה במשמרות הכרוכה בהפרעות בשעון הביולוגי כגורם שהוא קרוב לוודאי מסרטן.

לדבריה של ד"ר לובה פושנוי, רופאה ראשית במשרד התמ"ת, עבודה במשמרות מגדילה את הסיכון לחלות בסרטן השד ובסרטן המעי הגס. ממצאים אלה התקבלו ממחקרים באחיות בבית חולים ובדיילות בטיסות מסחריות.

{{ציטוט|תוכן="עבודה במשמרות מגדילה את הסיכון לחלות בסרטן השד ובסרטן המעי הגס. ממצאים אלה התקבלו ממחקרים באחיות בבית חולים ובדיילות בטיסות מסחריות."|מקור=ד"ר לובה פושנוי, רופאה ראשית במשרד התמ"ת, הארץ, 20.9.2008}}

==נזקים כלכליים הנגרמים מעישון במקום העבודה==
על פי מחקר שערך ה-CDC ב-1999 אשר בדק 46,000 עובדים, הוכח כי מעשנים עולים למקום העבודה כ-2 מיליון דולר בשנה. על פי מחקר זה הגורמים הבאים הקשורים לעישון מעלים את עלות העובד למקום העבודה:
*הפסקות עישון במהלך יום העבודה (כשעה ביום)
*עלייה בעלות שירותי הבריאות ועלייה בהיעדרויות
*תשלומי פיצויים לעובדים ותשלום בגין חשיפה תעסוקתית
*תאונות ושרפות
*הרס רכוש
*זיהום סביבתי עקב העשן המוביל לעלות גבוהה של שירותי אחזקה וניקיון
*תחלואה ותחושת אי נוחות של הנחשפים ל-ETS {{כ}}(Environmental Tobacco Smoke)
*צורך בהכשרת עובדים חדשים והדרכתם בגין תמותה או תחלואה של עובדים ותיקים עקב עישון
*פגיעה במורל החברה ובתדמיתה
*תחושת חוסר אחריות אשר מלווה את חשיפת הלא מעשנים ל-ETS
*קנסות המלווים הפרת תקנות האוסרות עישון

==יתרונות הגמילה מעישון במקום העבודה==
מקום העבודה משפיע ישירות על מצבו הפיזי, הנפשי, הכלכלי והחברתי של העובד, על רווחתו, ובעקיפין על רווחת משפחתו והקהילה שבה הוא חי. לפי ארגון הבריאות העולמי קיימים קשרי גומלין בין מקום העבודה, הבית והקהילה שבה נמצא מקום העבודה. ב-2006 הכירו באנגליה בעישון הסביבתי כגורם סיכון תעסוקתי.

מאחר שהעובדים מצויים במקום העבודה שעות רבות, שירותי הבריאות אינם נגישים להם, ולכן על מקומות העבודה לתפור עבורם תוכניות נגישות ויעילות לקידום בריאות במקומות העבודה בשיתוף שירותי הרפואה. תוכניות לגמילה מעישון במקומות העבודה משמשות תמריץ לעובדים להיגמל ותורמות למעסיקים המפעילים אותן ולעובדים במקום הן באמצעות חיסכון כספי והן על ידי מניעת תחלואה בקרב העובדים. רוב העובדים מעוניינים בהפעלת תוכניות אלו במקום עבודתם, ובאכיפה של חוקי איסור עישון במקום העבודה (בישראל קיים חוק האוסר לעשן במקומות העבודה ובמקומות ציבוריים).

מקום העבודה הוא סביבה מיטבית לתמיכה בעובדים שרוצים להיגמל מעישון:
*בני אדם רבים מבלים חלק ניכר מזמנם במקום העבודה
*מקומות העבודה מהווים מקום מפגש עם אוכלוסיות גדולות של בני אדם באופן סדיר וזמין, וכן אפשרות לפגוש ציבור רב של מעשנים באופן סדיר ומתמשך
*במקומות העבודה קיימת נגישות לקבוצות עובדים ייחודיות אשר קשה להגיע אליהן בדרך אחרת כגון קבוצות מיעוטים, עובדים זרים ועובדים אשר אינם מבקרים באופן סדיר אצל רופאים או משתמשים בשירותי רפואה באופן קבוע
*מקום העבודה משמש מקום נוח למתן מידע באופן שוטף על נזקי העישון, תועלת הגמילה והדרכים הקיימות להיגמל
*מקום העבודה מהווה סביבה חברתית תומכת הנחוצה לשם גמילה מעישון: מעשנים המעוניינים להיגמל וכאלה שעישנו בעבר, יכולים לקבל תמיכה מעובדים אחרים וכן ממקדמי בריאות, נאמני בריאות ואנשי בריאות במקום העבודה
*מקום העבודה יכול לתפור תוכנית גמילה מותאמת לצורכי העבודה ולמהלך העבודה כך שתהיה זמינה ונגישה לעובד
*אכיפת החוקים למניעת עישון במקומות העבודה תעודד עובדים מעשנים לקצץ בכמויות הסיגריות הנצרכות או להפסיק לעשן לחלוטין, ותסייע לאלו שכבר הפסיקו להתמיד בכך

האחראי להובלת שינוי זה במקום העבודה הוא המעסיק. מתן ההזדמנות ויכולת הבחירה, והעידוד לתכנית גמילה זמינה, תורמים יחדיו להפסקת העישון בקרב העובדים.

==אמצעים לגמילה מעישון במקום העבודה==
חוקים המונעים עישון במקומות העבודה קיימים, אך אכיפתם מוגבלת. על המעסיקים להירתם למיגור העישון במקומות העבודה וזאת מכיוון שמחקרים שונים הוכיחו כי מקומות עבודה מסוגלים לעודד את עובדיהם להיגמל מעישון. מקום עבודה המאפשר עישון לעובדיו מעביר מסר מבלבל.

הדרכים לגמילה מעישון שונות וצריכות להיבחן על פי צרכי המקום ורצון העובדים. השתתפות בקבוצות המונחות על ידי מנחה מקצועי לגמילה מעישון תוך שילוב טיפול תרופתי היא בעלת אחוז ההצלחה הגבוה ביותר. אפשרויות נוספות כגון גמילה אישית מעישון, גמילה באמצעות תרופות והדרכה או גמילה באמצעות שימוש בתחליפי ניקוטין, ואפילו הדרכה על ידי גורם רפואי בנוגע לנזקי העישון בעת בדיקות תקופתיות, יכולות להוביל לגמילה בקרב חלק מהמעשנים. קיימת גם גמילה באמצעות אתר אינטרנט או באמצעות הטלפון הנייד ולה אחוזי ההצלחה משתנים במחקרים השונים.

צוותי מרפאות רפואת המשפחה והרפואה התעסוקתית חייבים לחבור יחד למניעת עישון ולמיגור החשיפה של עובדים לעישון סביבתי במקומות העבודה, הן מטעמי בריאות והן מטעמים משפטיים. על הרופא התעסוקתי להיות מעורב בפעילויות השונות המקדמות גמילה מעישון כגון מניעת תחילת עישון בקרב נוער העובד במפעלים, יידוע עובדים ומנהלים בנוגע למרכיבי הסיגריות והנזקים הנובעים מהם הן בעישון פעיל והן בעישון סביל וכן אספקת תוכניות לקידום בריאות העובדים במקום עבודתם.

בישראל, סדנאות לגמילה מעישון מועברות על ידי מנחים בקופות החולים השונות ללא עלות למעשנים המשתתפים בסדנה או בסבסוד ניכר, ותרופות המרשם ניתנות בהנחה ניכרת על פי חוק. לעומתן, סדנאות לגמילה מעישון במפעלים יקרות יותר ועלותן כ-5,500 שקלים לסדנה.

יש להקים ועדה ארצית אשר תכלול את נציגי העובדים, ההנהלה, אנשי תקשורת, אנשי בריאות, בטיחות וגהות, מתכנני מדיניות ואנשי משפט וביטחון, ותפתח תוכניות ברמה הארצית לעידוד גמילה מעישון בקרב העובדים. תוכניות אלו במימון הממשלה, מנהלי המפעלים ו/או ארגוני המעסיקים והעובדים הן שימנעו תחלואה ויקדמו את הבריאות בקרב עובדי המדינה.

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/SheetList.aspx?sheetid=573&magid=1 גמילה מעישון בקרב עובדי התעשייה במקומות העבודה], מדיקל מדיה

{{ייחוס|ד"ר ארנונה אייל - מנהלת המחלקה לרפואה תעסוקתית כללית מחוז הדרום ומנחת סדנאות לגמילה מעישון מדריכה; ומובילת קידום בריאות בארגון ובקהילה}}

<center>'''פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, דצמבר 2012, גיליון מס' 173, מדיקל מדיה''' </center>

[[קטגוריה: בריאות הציבור]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: פולמונולוגיה]]
[[קטגוריה: רפואה תעסוקתית]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

סרטן הכבד - Liver cancer

2015-09-26T22:40:38Z

גל כהן:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= קרצינומה של הכבד
|שם לועזי= Hepatocellular carcinoma
|שמות נוספים=סרטן הכבד
|ICD-10= C22.9
|ICD-9= {{ICD9|155.2}}
|MeSH= D008113
|יוצר הערך= פרופ' ריפעת ספדי {{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|גידולי כבד}}
סרטן הכבד (ס"כ) הוא החמישי בשכיחותו בגברים ושביעי בנשים. מדי שנה מאובחנים כ-20 אלף מקרים חדשים בארצות הברית. מקור מרבית התחלואה הוא ממדינות מתפתחות, ובפרט מאלה עם זיהום אנדמי ב[[נגיף כבד מסוג B]]. שכיחות ס"כ עולה בקרב גברים והשיא בגיל 70 שנה. ס"כ המיוחס לזיהום מ[[נגיף כבד מסוג C]] אחראי לסיבת המוות תלוית-סרטן המובילה בארצות הברית. סקירה זו דנה בהיבטים שונים של המחלה, כולל אפידמיולוגיה, גורמי סיכון, מניעה, סריקה, אבחנה, אפיון שלב המחלה וטיפולים שונים בה.

יותר מחצי מיליון אנשים מאוכלוסיית העולם מאובחנים כסובלים מסרטן הכבד (ס"כ) מדי שנה, כ-20 אלף מקרים חדשים בארצות הברית.{{הערה|שם=הערה1|Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. GLOBOCAN 2000: cancer incidence, mortality and prevalence worldwide, version 1.0. International Agency for Research on Cancer CancerBase no. 5. Lyon, France: IARC Press, 2001.}}, {{הערה|שם=הערה2|Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program. SEER*Stat database: incidence — SEER 9 Regs research data, Nov 2009 Sub (1973-2007). Bethesda, MD: National Cancer Institute, April 2010.}} ס"כ הוא החמישי בשכיחותו בגברים ושביעי בנשים. מרבית התחלואה (85%) מקורה במדינות מתפתחות, ובפרט מאלה עם זיהום אנדמי של נגיף כבד מסוג B {{כ}}([[HBV]]) {{כ}}.{{הערה|שם=הערה1}} נדיר שס"כ יופיע לפני גיל 40, אך השיא מגיע בגיל 70 שנה. שכיחות ס"כ בקרב גברים גבוהה פי 4-2 מזו שבנשים. ס"כ המיוחס לזיהום מנגיף כבד מסוג C {{כ}} ([[HCV]]) אחראי לסיבת המוות תלוית-סרטן המובילה בארצות הברית. בעוד שהיארעות ס"כ בארצות הברית עלתה בשני עשורים אחרונים, ממוצע הישרדות ל-5 שנים נשאר מתחת ל-12%.{{כ}}{{הערה|שם=הערה2}}

==גורמי סיכון==

גורמי סיכון עיקריים לס"כ כוללים זיהומים של HBV או HCV ו[[מחלת כבד שומני]] אלכוהולית ולא אלכוהולית. גורמי סיכון שכיחים פחות כוללים [[המכרומטוזיס]], חסר באלפא 1 אנטי-טרפסין, [[דלקת כבד אוטואימונית]], חלק מהפורפיריות ומחלת וילסון. קיים שוני רב בפיזור של גורמי סיכון אלו בארצות שונות.{{הערה|שם=הערה1}} אך שחמת נמצאה ב-90%-80% מחולי ס"כ. הסיכון המצטבר לחמש שנים להופעת ס"כ בחולים עם שחמת הוא 30%-5%. השכיחות תלויה במחלת הרקע (כאשר HCV הוא המוביל),{{הערה|שם=הערה1}} באזור או במוצא (17% בארצות הברית ו-30% ביפן) ובחומרת ה[[שחמת]].{{הערה|שם=הערה3|World Health Organization, International Agency for Research on Cancer. GLOBOCAN 2008. (http://globocan.iarc.fr).}} בעולם כולו זיהום HBV כרוני מהווה גורם למחצית מקרי ס"כ באופן כללי ולכל המקרים בילדות. אמנם HBV יוכל לגרום ס"כ ללא שחמת אך עדיין לעיקר המקרים יש שחמת. סיכון ס"כ בנשאי HBV גובר בקרב גברים או מבוגרים עם זיהום ממושך, שנחשפו לאפלאטוקסין, שצרכו אלכוהול או עישנו, שנדבקו בזיהום נוסף של HCV או HDV, או שהעומס הנגיפי שלהם גבוה.{{הערה|שם=הערה4|El-Serag HB, Rudolph KL. Hepatocellular carcinoma: epidemiology and molecular carcinogenesis. Gastroenterology 2007;132:2557-2576.}}, {{הערה|שם=הערה5|Donato F, Tagger A, Gelatti U, et al. Alcohol and hepatocellular carcinoma: the effect of lifetime intake and hepatitis virus infections in men and women. Am J Epidemiol 2002;155:323-331.}} סממני HCV נמצאו חיוביים בקרב 90% מחולי ס"כ ביפן, עד 66% באיטליה ועד 50% בארצות הברית{{הערה|שם=הערה5}} וצפויה עלייה נוספת. גורמי סיכון לס"כ בנשאי HCV כוללים גיל מבוגר בעת ההדבקה, גברים, זיהום נוסף עם Immunodeficiency Virus או HBV, וככל הנראה סוכרת או השמנה.{{הערה|שם=הערה4}}, {{הערה|שם=הערה5}}, {{הערה|שם=הערה6|Fattovich G, Stroffolini T, Zagni I, Donato F. Hepatocellular carcinoma in cirrhosis: incidence and risk factors. Gastroenterology 2004;127:Suppl 1:S35-S50 [1] Chen CJ, Yang HI, Iloeje UH. Hepatitis B virus DNA levels and outcomes in chronic hepatitis B. Hepatology 2009;49:Suppl:S72-S84.}} הוכח שצריכה כבדה וממושכת של אלכוהול היא גורם מגביר סיכון להופעת ס"כ הן בצורה לא תלויה והן בצורה תלויה בזיהום HCV, ובאחוזים נמוכים יותר בזיהום HBV {{כ}}{{הערה|שם=הערה9|Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ. Overweight, obesity, and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of U.S. adults. N Engl J Med 2003;348:1625-1638.}}

==מניעה==

מאז תחילת תוכנית החיסון כנגד HBV נצפתה ירידת 75% בשכיחות ס"כ בילדים.{{הערה|שם=הערה9}} קיימת גם עדות חזקה שטיפול מרסן זיהום ב-HBV או מסלק HCV מוריד סיכון של ס"כ.{{הערה|שם=הערה4}}, {{הערה|שם=הערה5}}, {{הערה|שם=הערה6}}, {{הערה|שם=הערה7|Yang HI, Yeh SH, Chen PJ, et al. Associations between hepatitis B virus genotype and mutants and the risk of hepatocellular carcinoma. J Natl Cancer Inst 2008;100:1134-1143.}} טיפול ממושך באינטרפרון בחולי HCV ללא שחמת ושלא הגיבו, לא הוריד סיכון לס"כ.{{הערה|שם=הערה4}}

'''סריקה''' (Surveillance): על פי הנחיות הארגון אמריקאי לחקר הכבד מומלץ לסרוק חולים שנמצאים בסיכון ס"כ מוגבר.{{הערה|שם=הערה1}} ההמלצה המקובלת היום{{הערה|שם=הערה2}} היא שיש צורך בסריקת ס"כ בעזרת סונר בטן ורמת AFP פעם בשישה חודשים בכל החולים עם שחמת כבד או [[פיברוזיס]] מתקדמת, ללא קשר למחלת רקע. לסונר בטן יש רגישות של 65% וייחודיות מעל 90% לגילוי מוקדם.{{הערה|שם=הערה6}} הקריאות לנטישת ניטור רמות AFP עדיין נמהרות. ניסיון להערכת סממנים ביולוגיים אחרים נכשל.{{הערה|שם=הערה7}}, {{הערה|שם=הערה8|Davis GL, Alter MJ, El-Serag H, Poynard T, Jennings LW. Aging of hepatitis C virus (HCV)-infected persons in the United States: a multiple cohort model of HCV prevalence and disease progression. Gastroenterology 2010;138:513-521.}}, {{הערה|שם=הערה9}} טומוגרפיה ממוחשבת (CT) ותהודה מגנטית (MRI) אינן מומלצות לשימוש בסקירת ס"כ מוקדמת.

==אבחנה==

במקרים של שחמת והופעת גוש כבדי גדול מ-2 ס"מ בקוטר, האבחנה יכולה להתבסס על נוכחות מאפייני הדמיה טיפוסיים של האדרה עורקית מוקדמת ושטיפה מהירה בשלב ורידי או מאוחר של CT רב-שלבי (בלי חומר ניגוד, שלב עורקי, שלב ורידי ושלב מאוחר) או של MRI דינמי עם גדוליניום. שינויי הדמיה המראים האדרה מוקדמת מתבססים על העשרת הגוש הגידולי בכלי דם שמקורם מעורק הכבד. כאשר קוטר הנגע בכבד של חולה עם שחמת הוא של 2-1 ס"מ, מומלץ לקבל תימוך בעזרת שתי שיטות דימות דינמיות. יש לשקול ביופסיה מגוש כבד בהדרכת רנטגן כאשר התנהגותו לא טיפוסית או כשיש סתירה בין הדמיות דינמיות, או בנגעים חשודים בלי שחמת. ביופסיה שלילית לממאירות עדיין לא שוללת סרטן, נדרש מעקב לאותה קשרית/יות כל 6-3 חודשים עד היעלמות, הגדלה או שהופכות לטיפוסיות לס"כ.{{הערה|שם=הערה26|Llovet JM, Schwartz M, Mazzaferro V. Resection and liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Semin Liver Dis 2005;25:181-200}} סיכון פיזור הגידול לאורך תעלת ביופסיית מחט הוא קטן (2.7%).{{כ}}{{הערה|שם=הערה6}} עדיין קשה לאפיין בבטחה נגעים שגודלם קטן מ-10 מ"מ באמצעי הדמיה, מומלץ במקרה זה שילוב של מעקב סונוגרפי עם אמצעי הדמיה נוסף כל 6-3 חודשים למשך 2-1 שנים.{{הערה|שם=הערה30|Yao FY, Ferrell L, Bass NM, et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: expansion of the tumor size limits does not adversely impact survival. Hepatology 2001;33:1394-1403}}

'''טיפול בסרטן הכבד מונחה שלב מחלה''': יש כמה גישות לטיפול פליאטיבי או הבראתי בס"כ.{{הערה|שם=הערה3}} בשל מיעוט מחקרים עם תכנון מיטבי ובעקבות חוסר בתיעוד מדעי חזק, ההנחיות העולמיות הסתמכו על ממצאים של עבודות תצפיתיות או דעות מומחים. מתוך כמה הצעות להערכת טיפול מונחה שלב, השיטה הספרדית מברצלונה (Barcelona Clinic Liver Cancer, להלן BCLC), היא היום המקובלת. מודל BCLC הוא כלי חשוב המשלב מדדי מצב/ביצוע של החולה, מספר וגודל הקשריות, תסמיני סרטן, ותפקוד כבדי כשהחלוקה נקבעת בשיטת ניקוד Child-Pugh.{{כ}}{{הערה|שם=הערה4}} כך חולי ס"כ מחולקים לאלה בשלב מוקדם מאוד, מוקדם, בינוני, מתקדם וסופני. לרוב קשה לאבחן ס"כ בשלבים המאוד מוקדמים כי נדרש צירוף של נגע יחיד, אל-תסמיני, שקוטרו קטן מ-2 ס"מ, בלי גרורות וסקולריות או רחוקות. נגעים קטנים מסוג זה נהנים מכריתה כירורגית עם שיעור הישרדות כללי של 90%.

ס"כ בשלב מוקדם ותפקוד כבדי שמור (Child-Pugh של A או B) נקבעים על פי קריטריונים ע"ש מילאן (Milan-criteria): נגע אחד שקוטרו עד 5 ס"מ או לא יותר משלושה נגעים שקוטרם המרבי 3 ס"מ. טיפול הבחירה נקבע על פי חומרת תפקוד הכבד, מידת יתר לחץ פורטלי ומצבו הכללי של החולה, לרבות נוכחות מחלות גופניות אחרות. כריתה כירורגית מוצעת לחולים עם נגע אחד וללא יתר לחץ פורטלי.{{הערה|שם=הערה1|}}, {{הערה|שם=הערה2}} אחרת, הטיפול המועדף במקרים אלו הוא השתלת כבד הכרוכה בשיעור 75% שנים הישרדות עד 5 שנים. אם ההשתלה אינה זמינה, אבלציה מקומית נחשבת לטיפול בחירה. סיכון הישנות הגידול במהלך 5 שנים אחרי כריתה מגיע עד 75% כי מחלת הכבד שברקע ממשיכה להיות סיכון לצמיחת ס"כ. בארצות הברית, פחות מ-5% מחולי ס"כ מתאימים לכריתה כירורגית.

חולים עם שחמת מפוצה, ללא תסמיני ס"כ וללא פלישה לכלי דם אך עם ס"כ גדול או רב מוקדי נחשבים לחולים בשלב בינוני. בחולים אלו, כמו אמבוליזציה בגישה עורקית (TACE) משפרת שיעור ההישרדות למשך שנתיים ב-25% בהשוואה לטיפול שמרני. ס"כ עם תסמינים קלים ופלישה לכלי דם, או התפשטות חוץ-כבדית מוגדר כמחלה בשלב מתקדם שאינו מתאים לטיפול רדיקלי. TACE הראה שיפור בהישרדות במקרים נבחרים, וטיפול הבחירה בחולים שאינם מתאימים הוא Sorafenib כשמדובר ב-Child-Pugh-A. חולים עם מחלה סופנית מציגים לרוב תסמיני ס"כ עד אי ספיקת כבד, מעורבות כלי דם, או התפשטות חוץ-כבדית. שיעור ההישרדות לשנה בחולים סופניים אלו הוא פחות מ-10%, והם לא נהנים מקשת הטיפול הנ"ל.{{הערה|שם=הערה36|Lencioni R. Loco-regional treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2010;52:762-773 .}}

'''השתלת כבד''': השתלת כבד מתורם מת היא טיפול בחירה בחולים נבחרים עם ס"כ ושחמת, כרוכה בסיכון נמוך של הישנות הגידול. כל שאר האפשריות הטיפוליות כרוכות בסיכון מוגבר לחזרת גידול, ולא משפיעות על מהלך מחלת כבד בסיסית שממשיכה להיות גורם סיכון מתמיד. חולי ס"כ העונים על -Milan criteria להשתלה צפויים להישרדות של 85% לארבע שנים אחרי השתלה ולשיעור של 92% לשרוד בלי חזרת גידול. הגישה לפי Milan-criteria אומתה ואומצה בארצות הברית על ידי United (Network for Organ Sharing (UNOS{{כ}}{{הערה|שם=הערה8}} מדדי ההעדפה להשתלה בארצות הברית מתבססת מאז 2001 על שיטת MELD {{כ}} (Model for End-Stage Liver Disease) המחשבת את הרמות בסרום של בילרובין, של קריאטינין ושל international normalized ratio לחיזוי חומרת מחלת הכבד. חולי ס"כ מקבלים תוספות ניקוד מצטברת בהמתנה להשתלה, דבר אשר העלה את מספר המושתלים על רקע ס"כ. במקביל, פותחו באוניברסיטת סן פרנסיסקו (UCSF) מדדים להרחבת מאגר המועמדים עם ס"כ להשתלה מעבר ל-Milan-criteria.{{הערה|שם=הערה9}}

'''טיפולי אבלציה מקומיים''': טיפולי RF {{כ}} (radio frequency ablation) הפכו לשיטה המועדפת בסרטן כבד בשלב מוקדם, כשהשתלה או כריתה אינן זמינות. מחקרי רנדומיזציה שונים הראו שטיפול RF יעיל יותר מהשיטה הישנה יותר של הזרקת אתנול בגושים עד קוטר 3-2 ס"מ, עם שיעור נמוך יותר של חזרה מקומית ועלייה בשיעור הישרדות חופשית מגידול.{{הערה|שם=הערה10|Moller H, Mellemgaard A, Lindvig K, Olsen JH. Obesity and cancer risk: a Danish record-linkage study. Eur J Cancer 1994;30:344-350.}} תוצאות קצרות טווח בטיפול זה הראו שיעורי הישרדות של 100% ו-98% במעקב של שנה ושנתיים, בהתאמה. לעומת זאת, מעקב ארוך טווח עד 5 שנים הראה שיעור של 70%. תוצאות שני מחקרים שהשוו בצורה אקראית בין RF לבין כריתה כירורגית הראו תוצאות דומות מבחינת הישרדות חופשית מגידול אך כצפוי RF היה כרוך בשיעור מופחת של סיבוכים ואשפוזים. {{הערה|שם=הערה11|Zanetti AR, Van Damme P, Shouval D. The global impact of vaccination against hepatitis B: a historical overview. Vaccine 2008;26:6266-6273.}}, {{הערה|שם=הערה12|Liaw YF, Sung JJ, Chow WC, et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. N Engl J Med 2004;351:1521-1531}}

'''כמו אמבוליזציה תוך-עורקית ורדיואמבוליזציה''': מטה-אנליזה של סדרות מבוקרות אקראיות שהעריכו את השימוש באמבוליזציה, כמו אמבוליזציה, או שתיהן כטיפול ס"כ פליאטיבי הראו שיפור בשיעורי הישרדות לשנתיים בהשוואה לטיפול שמרני.{{הערה|שם=הערה13|Sung JJ, Tsoi KK, Wong VW, Li KC, Chan HL. Meta-analysis: treatment of hepatitis B infection reduces risk of hepatocellular carcinoma. Aliment Pharmacol Ther 2008;28:1067-1077.}} לא ברורה תרומת TACE הפרוגנוסטית כטיפול להקטנת נפח הסרטן לפני השתלה. תסמונת איסכמיה כבדית שלאחר TACE נשקפת למחצית המטופלים. במחקרי controlled trials,{{כ}}{{הערה|ש=הערה14|Singal AG, Volk ML, Jensen D, Di Bisceglie AM, Schoenfeld PS. A sustained viral response is associated with reduced liver-related morbidity and mortality in patients with hepatitis C virus. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:280-288.}}, {{הערה|שם=הערה15|Singal AK, Singh A, Jaganmohan S, et al. Antiviral therapy reduces risk of hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis C virus-related cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:192-199.}} השימוש ב-drug-eluting-bead המשחרר תרופה בצורה מבוקרת במהלך TACE היה כרוך בירידה בתופעות לוואי ובעלייה בתגובה מקומית. רדיואמבוליזציה עם מיקרוספרות של 90-yttrium בחולי שחמת Child-A נמצאת בבדיקה.{{הערה|שם=הערה16|Di Bisceglie AM, Shiffman ML, Everson GT, et al. Prolonged therapy of advanced chronic hepatitis C with low-dose peginterferon. N Engl J Med 2008;359:2429-2441.}} עדיין אין עבודות השוואה עם רדיואמבוליזציה או TACE או טיפול אחר.

'''טיפולים על בסיס מולקולרי''': עד כה אף טיפול כימותרפי סיסטמי לא הוכח כיעיל. סוראפניב הוא מולקולה קטנה, מעכבת רב קינזות, הניתנת פומית להורדת חלוקת תאים. מחקרים מבוקרים אקראיים מהתקופה האחרונה הראו עלייה של עד 37% בהישרדות כללית, בהשוואה לפלצבו בחולי ס"כ ושחמת מפוצה.{{הערה|שם=הערה17|Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2005;42:1208-1236.}} פריחה בידיים ובכפות רגליים, שלשול, וחולשה הם תופעות הלוואי השכיחות. יש עבודות להערכת סוראפניב בשילוב עם TACE. קיימות תרופות חדישות כמו brivanib וגם erlotinib ונוגדנים מונוקלונאליים כגון Bevacizumab וגם Cetuximab אך עדיין ללא תוצאות מקדימות.

== ביבליוגרפיה ==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

* El-Serag HB. Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med 2011; 365:1118-1127.
* Singal A, Volk ML, Waljee A, et al. Meta-analysis: surveillance with ultrasound for early-stage hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther 2009;30:37-47.
*Sherman M. Serological surveillance for hepatocellular carcinoma: time to quit. J Hepatol 2010;52:614-615.
* Lok AS, Sterling RK, Everhart JE, et al. Des-gamma-carboxy prothrombin and alpha-fetoprotein as biomarkers for the early detection of hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2010;138:493-502.
*Marrero JA, Feng Z. Alpha-fetoprotein in early hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2010;138:400-401.
*Silva MA, Hegab B, Hyde C, Guo B, Buckels JA, Mirza DF. Needle track seeding following biopsy of liver lesions in the diagnosis of hepatocellular cancer: a systematic review and meta-analysis. Gut 2008;57:1592-1596.
* El-Serag HB, Marrero JA, Rudolph L, Reddy KR. Diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2008;134:1752-1763.
* Forner A, Reig ME, de Lope CR, Bruix J. Current strategy for staging and treatment: the BCLC update and future prospects. Semin Liver Dis 2010;30:61-74.

* Llovet JM, Fuster J, Bruix J. Intention-to-treat analysis of surgical treatment for early hepatocellular carcinoma: resection versus transplantation. Hepatology 1999;30:1434-1440.
* Mazzaferro V, Regalia E, Doci R, et al. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med 1996;334:693-699
* Pelletier SJ, Fu S, Thyagarajan V, et al. An intention-to-treat analysis of liver transplantation for hepatocellular carcinoma using Organ Procurement Transplant Network data. Liver Transpl 2009;15:859-868

* Cho YK, Kim JK, Kim MY, Rhim H, Han JK. Systematic review of randomized trials for hepatocellular carcinoma treated with percutaneous ablation therapies. Hepatology 2009;49:453-459
* Chen MS, Li JQ, Zheng Y, et al. A prospective randomized trial comparing percutaneous local ablative therapy and partial hepatectomy for small hepatocellular carcinoma. Ann Surg 2006;243:321-328
* Livraghi T, Meloni F, Di Stasi M, et al. Sustained complete response and complications rates after radiofrequency ablation of very early hepatocellular carcinoma in cirrhosis: is resection still the treatment of choice? Hepatology 2008;47:82-89
*Bruix J, Sala M, Llovet JM. Chemoembolization for hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2004;127:Suppl 1:S179-S188.
*Lammer J, Malagari K, Vogl T, et al. Prospective randomized study of doxorubicin-eluting-bead embolization in the treatment of hepatocellular carcinoma: results of the PRECISION V study. Cardiovasc Intervent Radiol 2010;33:41-52.

* Salem R, Lewandowski RJ, Mulcahy MF, et al. Radioembolization for hepatocellular carcinoma using Yttrium-90 microspheres: a comprehensive report of long-term outcomes. Gastroenterology 2010;138:52-64.
* Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2008;359:378-390
{{הערות שוליים}}
</div>
</blockquote>

<center>'''פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, נובמבר 2013, גיליון מס' 177, מדיקל מדיה''' עמ' 16-23</center>

{{ייחוס|פרופ' ריפעת ספדי - מנהל היחידה למחלות כבד, היחידה למחלות כבד, המכון לגסטרואנטרולוגיה ומחלות כבד, האגף לרפואה פנימית, בית החולים האוניברסיטאי הדסה עין כרם}}

[[קטגוריה: אונקולוגיה]]
[[קטגוריה: גסטרואנטרולוגיה]]
[[קטגוריה: מדיקל מדיה]]

עין יבשה - Dry eye

2015-07-10T17:26:30Z

גל כהן:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=עין יבשה
|שם לועזי=Dry eye disease
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|H|19|3|h|15}}
|ICD-9={{ICD9|370.33}}
|MeSH={{MeSH|D007638}}
|יוצר הערך=ד"ר ישי פאליק ופרופ' אירית בכר
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|עין יבשה}}
[[עין יבשה]] היא מחלה מולטיפקטוריאלית של הדמעות ושל פני שטח העין. שכבת הדמעות מגנה על פני שטח העין ומזינה אותם. פגיעה בתהליך הדינמי, הכולל יצירת דמעות והיעלמותן באמצעות אידוי, ספיגה וניקוז, מביאה לשינוי בהרכב הדמעות וגורמת לירידה ביציבות דוק הדמעות ולהיפר-אוסמולליות שלהן. העלייה באוסמולליות נחשבת לגורם מוביל לעין יבשה, לנזק לפני שטח העין ולתסמינים הנלווים. תלונות כגון תחושת גוף זר בעיניים, [[צריבה בעין|צריבה]], [[עין אדומה|אודם]], [[טשטוש ראייה|טשטוש בראייה]], [[רגישות לאור]] (Photophobia) ו[[דמעת]], הן הסיבה השנייה בשכיחותה לפנייה לרופא עיניים.

במאמר זה נדון בדינמיקה של הדמעות, בפתופיזיולוגיה ובאבחון של עין יבשה ובטיפולים העומדים לרשותנו.

==אפידימיולוגיה וגורמי סיכון==

במחקרים אפידמיולוגים נמצא ששיעור הסובלים מעין יבשה הוא 14-33%{{כ}}{{הערה|שם=הערה1| The definition and classification of dry eye disease: Report of the definition and classification subcommittee of the international dry eye workshop (2007). Ocul Surf 2007; 5: 75–92.}}. עין יבשה גורמת לפגיעה באיכות החיים של הסובלים מהתופעה, למתח פסיכולוגי ולירידה של 11-35% בפרודוקטיביות ובפעילויות היומיומיות, כתלות בחומרת היובש{{הערה|שם=הערה2|Patel VD, Watanabe JH, Strauss JA, Dubey AT. Work productivity loss in patients with dry eye disease: an online survey. Curr Med Res Opin. 2011;27:1041-1048}}. בדרגת חומרה גבוהה של עין יבשה, המטופלים מדווחים על ירידה באיכות החיים, באותה רמה של הסובלים מ[[תעוקת חזה יציבה]] (Angina pectoris) ושל המטופלים ב[[דיאליזה]]. עלות המחלה נאמדת בכ-55 מיליארד דולר בשנה בארצות הברית.

בין גורמי הסיכון לעין יבשה ניתן למנות: גיל מבוגר, מגדר (בנשים שכיח יותר), שינויים הורמונליים, מחלות סיסטמיות כמו [[סוכרת]] ו[[פרקינסון]], שימוש בעדשות מגע, נטילת תרופות סיסטמיות כגון [[אנטי היסטמינים]] (Antihistamines), [[אנטי כולינרגיים]], (Anticholinergics) [[אסטרוגן]] (Estrogen),{{כ}} [[t:Isotretinoin|Isotretinoin]]{{כ}}, [[חוסמי ספיגה מחדש של סרוטונין]] (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors{{כ}}, SSRIs){{כ}}, [[t:Amiodarone|Amiodarone]] ו[[חומצה ניקוטינית]] (Nicotinic acid). טיפות עיניים המכילות חומרים משמרים, [[ניתוחי עיניים]] - בייחוד [[ניתוחי רפרקציה]], סביבה יבשה ועבודה ממושכת מול מחשב.

== הדינמיקה של דוק הדמעות ותפקידיו==

המודל הנוכחי של מבנה דוק הדמעות הוא דו שכבתי וכולל שכבת ג'ל בעובי 3-11 מיקרון המכיל ריכוזים יורדים של מוקוזה, ונמשך מהאפיתל אל השכבה השומנית החיצונית{{הערה|שם=הערה3| Dilly PN. Structure and function of the tear film. Adv Exp Med Biol 1994; 350: 239–247.}}.

המוקוזה בג'ל מיוצרת על ידי תאי הגביע ועל ידי אפיתל הלחמית והקרנית. היא מכילה מלחים, [[אוריאה]], אנזימים, [[גלוקוז]], [[לויקוציטים]], [[אימונוגלובולינים]] ומוצין טרנסממברנלי היוצר שכבה הידרופילית שמגנה מלכלוך ומפתוגנים ומייצבת את דוק הדמעות. הנוזל בג'ל מיוצר בבלוטת הדמעות הראשית ובבלוטות המשניות על שם קראוס ווולפרינג ובקרונקל. בין מרכיביו: מים, [[אלקטרוליטים]], ויטמינים, חלבונים, גורמי גדילה, הורמונים, [[ציטוקינים]], נוגדנים ומרכיבים אנטי-בקטריאלים אחרים כמו ליזוזומים, לקטופרין, ליפוקלין ודפנסין. שכבה מסככת זו מזינה את פני שטח העין, מספקת חמצן, חלבונים ומלחים לקרנית האוסקולרית וחיונית לשמירה על בריאות העין ולשלמות האפיתל. שכבת הג'ל מפחיתה את כוחות הגזירה בין העין והעפעפיים במצמוץ ובתנועת העין ומאפשרת הסטה של פתוגנים ולכלוך מפני שטח העין{{הערה|שם=הערה4| Ohashi Y, Dogru M, Tsubota K. Laboratory findings in tear fluid analysis. Clin Chim Acta 2006; 369: 17–28.}}.

'''הציפוי השומני החיצוני''' של דוק הדמעות מיוצר ברובו בבלוטות המיבומיאן עם תרומה קטנה לבלוטות ע"ש מול וזייס ותיתכן תרומה מסוימת גם לבלוטות הדמעות ולאפיתל. פוספוליפידים וספינגוליפידים יוצרים שכבה מקוטבת דקה שחיצונית לה שכבה שומנית עבה יותר ומורכבת משומנים לא מקוטבים כמו טריגליצרידים ואסתרים של שעווה וסטרולים.

בנוסף לתפקידו במניעת אידוי של המרכיב המימי בדמעות, יוצר הציפוי השומני החיצוני גם משטח אופטי חלק, מפחית חדירות של פתוגנים ואבק ומפחית חדירות של שומני עור לדוק הדמעות העלולים לגרום לירידה ביציבותו. כמו כן הוא מוריד את מתח הפנים של השכבה המימית ומאפשר את ציפויה על ידי השכבה השומנית ובכך נמנעת זליגה של הדמעות על העור{{הערה|שם=הערה5|Nagyova B, Tiffany JM. Components responsible for the surface tension of human tears. Curr Eye Res 1999; 19: 4–11.}}.

'''היצירה הרפלקסיבית והבסיסית''' של הדמעות מתווכת על ידי מערכת העצבים הסנסורית והמוטורית, באמצעות גירוי קצות העצבים בקרנית ובלחמית, וכן על ידי הורמונים וציטוקינים. פגיעה בכל אחד מהמרכיבים הללו תוביל לשינוי בהרכב הדמעות{{הערה|שם=הערה6| Stern ME, Beuerman RW, Fox RI, Gao J, Mircheff AK, Pflugfelder SC. The pathology of dry eye: The interaction between the ocular surface and lacrimal glands. Cornea 1998; 17: 584–589.}}.

'''אידוי של הדמעות''' תלוי במרכיב השומני של הדמעות ומושפע מהסביבה. אידוי דמעות מואץ מקטין את יציבות דוק הדמעות ומעלה את האוסמולריות

'''ניקוז הדמעות''' דרך הפונקטומים ודרכי הדמעות מאפשר פינוי של פסולת תאית, רעלים, תאי דלקת ושאר חומרי פסולת מפני שטח העין. המצמוץ מניע את הדמעות לכיוון הפונקטומים ויוצר לחץ שלילי בתוך שק הדמעות המסייע לניקוז הדמעות עם פתיחת העין.

'''ספיגת הדמעות''' מתרחשת ברובה באפיתל של דרכי הדמעות עם תרומה קלה לספיגה בקרנית ובלחמית.

'''מעבר אוסמוטי של נוזלים דרך הקרנית והלחמית''' תורם 10% לאספקת הדמעות הכללית בעין שאינה יבשה אולם יכול להגיע אף ל50%- בעין יבשה.

==פתופיזיולוגיה של עין יבשה וגורמי סיכון==

ליצירת דוק דמעות תקין דרושה פעולה סינרגיסטית בין הבלוטות המפרישות את מרכיבי הדמעות העפעפיים לשטח פני העין. פגיעה בכל אחד ממרכיבים אלה עלולה לגרום לעין יבשה.

קיימת חלוקה לשתי קבוצות עיקריות של עין יבשה: 1. הפרשה מופחתת של הדמעות. 2. אידוי מוגבר של הדמעות (לעתים הבעיה משולבת). בשתי הקבוצות אוסמולריות הדמעות עולה וכתוצאה מכך נגרמת דלקת של פני שטח העין המובילה לסימפטומים ולסימנים - באופן ישיר על ידי הפעלת העצבים הסנסוריים, ובאופן עקיף על ידי המתווכים הדלקתיים והיפרסנסטיביות של המערכת הסנסורית.

'''הפרשה מופחתת של הדמעות''' נובעת מפגיעה בתפקוד בלוטות הדמעות או כתוצאה מהרס שלהן. קבוצה זו מחולקת לשתי תת קבוצות.
#'''פגיעה בבלוטת הדמעות כתוצאה מ[[סינדרום שיוגרן]]''' - מחלה אוטואימונית סיסטמית הגורמת להסננה דלקתית של הבלוטה ולמוות תאי.
#'''פגיעה שאינה נובעת מסינדרום שיוגרן''' המיוחסת לרוב לחסימה של הבלוטה עקב שינויים תלויי גיל, אולם יכולות להיות סיבות נוספות כגון טרכומה, פמפיגואיד, כוויות, הסננת הבלוטה מאתיולוגיות שונות, סוכרת והרכבת עדשות מגע.

'''אידוי מוגבר של הדמעות''' נגרם לרוב מירידה בתפקוד בלוטות המיבומיאן האחראיות על הפרשת המרכיב השומני של הדמעות, אולם יכול ליהגרם גם עקב הרכבת עדשות מגע, שימוש בטיפות עיניים עם חומרים משמרים כמו Benzalkonium chloride–וBAK עקב אפקט דטרגנטי, שינויים מבניים בעפעפיים וירידה בתכיפות המצמוץ. ירידה בציפוי השומני של הדמעות מעלה עד פי ארבעה את קצב האידוי{{הערה|שם=הערה7|Craig J, Tomlinson A. Importance of the lipid layer in human tear film stability and evaporation. Optom Vis Sci 1997; 74: 8–13.}}. לסביבה השפעה ניכרת על אידוי הדמעות ותלויה בטמפרטורת האוויר, בתנועתו ובאחוז הלחות בו.

קצב שחלוף (Turnover) הדמעות במטופלים עם הפרשה מופחתת של הדמעות הוא מחצית הקצב במטופלים שבהם אידוי הדמעות מוגבר.

==אוסמולליות ואוסמולריות של דוק הדמעות==

אוסמולליות מוגדרת כסך החלקיקים המומסים בקילוגרם תמיסה בלי קשר לצורתם, לגודלם או למטענם. אוסמולריות מוגדרת כמספר האוסמולים בליטר ועל כן תלויה בטמפרטורה. אוסמולריות הדמעות נמוכה במעט מהאוסמולליות והפרש זה נחשב לזניח קלינית. על כן, במאמרים רבים משתמשים במושג "אוסמולריות" שהפך למטבע הלשון הנהוגה (אנו השתמשנו בשני המושגים כדי לשמור על נאמנות למקור).

'''אוסמולליות של דוק הדמעות''' מהווה מדד למאזן בין ייצור הדמעות לניקוזן, ספיגתן והאידוי שלהן. אוסמולליות הדמעות נקבעת בעיקר על ידי האלקטרוליטים בשכבת הג'ל, עם תרומה מועטה לחלבונים ולסוכרים. האלקטרוליטים שומרים על שלמות האפיתל ומקנים תכונות של בופר ל-pH של הדמעות{{הערה|שם=הרה8| Bachman WG, Wilson G. Essential ions for the maintenance of the corneal epithelial surface. Invest Ophthalmol Vis Sci 1985; 26: 1484–1488.}}.

הערך הממוצע של אוסמולליות בעיניים בריאות הוא 302immol/kg. האוסמולליות של הדמעות אינה אחידה בנקודות שונות על פני העין ובין מניסקוס הדמעות התחתון ל-cul-de-sac. האוסמולליות יורדת אחרי עצימת עפעפיים ממושכת ושינה. נצפתה גם מגמת עלייה באוסמולליות במהלך היום. אין הבדל משמעותי באוסמולריות בין גברים לנשים. לגיל השפעה על האוסמולליות, ייתכן שבעקבות השינויים בקצב הפרשת הדמעות ואידויין{{הערה|שם=הערה9|Mathers WD, Lane JA, Zimmermann MB. Tear film changes associated with normal aging. Cornea 1996; 15: 229–334.}}.

==אוסמולליות בעין יבשה==

ב-WORKSHOP של עין יבשה ב-2007 צורפה היפראוסמולריות של הדמעות כאחד מהגורמים העיקריים להתפתחות עין יבשה{{הערה|שם=הערה1}}. היפראוסמולריות של הדמעות יכולה להקדים את הסימנים הקליניים האובייקטיביים. העדר קורלציה חד משמעית בין הסימפטומים לסימנים קליניים אובייקטיביים מביאה לעתים לאבחון עין יבשה על פי הסימפטומים גם בהעדר סימנים אובייקטיביים.

טווחי נורמה לאוסמולליות הדמעות: עין נורמלית עד 312, יובש קל בטווחים שבין 312 ל-323 ועין יבשה מעל mmol/kgו323. במטה-אנליזה נמצא ערך סף של mmol/kg 316 עם רגישות של 89% באבחון עין יבשה{{הערה|שם=הערה10| Tomlinson A, Khanal S, Ramaesh K, Diaper C, McFadyen A. Tear film osmolarity: Determination of a referent for dry eye diagnostic. Invest Ophthalmol Vis Sci 2006; 47: 4309–4315.}}. יש להדגיש שמחקרים שונים מודדים אוסמולליות במכשירים שונים המבוססים על עקרונות מדידה שונים ומכאן גם ההבדל בתוצאות המדווחות.

אידוי הדמעות גורם להידקקות של דוק הדמעות בנקודות שונות יותר מאשר אחרות על פני שטח העין ומביא בכך לעלייה נקודתית באוסמולריות הרבה מעבר לזו הנמדדת במניסקוס הדמעות. הידקקות של דוק הדמעות לכדי שליש מעוביו הרגיל מעלה את האוסמולריות פי שלושה מ-300ל-900 mmol/kg.

היפראוסמולליות מפעילה תהליכים דלקתיים המובילים לפגיעה בתאי שטח הפנים של העין. נמצאה ירידה במספר תאי הגביע, ירידה במספר הקישורים הבין תאיים ופגיעה בממברנות התאים, ונוצר מעגל קסמים הגורם להחמרת הסימפטומים ולפגיעה נוספת בפני שטח העין.

==הערכה אופתלמולוגית==

בין הכלים העומדים לרשותו של רופא העיניים על מנת לאמוד את חומרת המחלה ניתן למנות: הערכה של היקף ותבנית הגודש בלחמית, הערכה של מנח העפעפיים והפונקטומים והערכה של תפקוד בלוטות המיבומיאן, צביעת פני שטח העין על ידי פלורסצאין/ ליזמין גרין/ רוז בנגל, שבירות הדמעות (TBUT), מבחן שירמר, תחושת קרנית ושאלונים כגון Ocular surface disease index. אולם, עדיין אין קונצנזוס אחיד לגבי הקריטריונים לאבחון עין יבשה.

מדידת האוסמולליות שהוצעה כ-gold standard לאבחון עין יבשה אינה מבוצעת באופן שגרתי בקליניקה למרות הפוטנציאל הגלום בה. ב-AAO PPP - דפוסי ההתנהגות המועדפים של איגוד רופאי העיניים האמריקאי - מצוין כי לצורך דירוג החומרה של עין יבשה, מדידת אוסמולריות רגישה יותר מאשר צביעת הקרנית והלחמית, שבירות הדמעות (TBUT) שירמר וניקוד מחלת בלוטות המיבומיאן. המכשיר של TearLab צוין שם כמכשיר זמין מסחרית - Lab-on-a-chip - הזקוק לנפח דמעות זעום למדידה 50nL בלבד. זמינותה של טכנולוגית מדידה חדשה עשויה להעלות את השימוש בכלי חשוב זה על ידי הרופאים.

[[קובץ:אוסמולליות.jpeg|ממוזער|מרכז|520 פיקסלים|תמונה 1: מכשיר למדידת אוסמולליות של חברת TearLab]]

==טיפולים==

טיפול בגישה הוליסטית של המחלה מורכב מטיפולים תרופתיים ומטיפולים שאינם תרופתיים ומתקדם עם חומרת המחלה. חשוב לשאול את המטופל לגבי גורמי הסיכון לעין יבשה, כגון תרופות וגורמים סביבתיים ולטפל בהם.

[[קובץ:טבלה-פליק.jpg|ממוזער|מרכז|520 פיקסלים|עובד מBehrens A. et al. Cornea 2006;25:900-907.]]

;בין האמצעים הלא תרופתיים ניתן למנות:

'''שינויים סביבתיים המורידים את האידוי''' ובכך מורידים את האוסמולריות כגון הפסקת עישון, הורדת הטמפרטורה בסביבת העבודה והמגורים, שימוש במכשיר אדים, הקטנת חשיפה למיזוג אוויר ולרוח והימנעות ממייבשי שיער. בזמן עבודה ממושכת מול מחשב או קריאה מאומצת, יש למצמץ באופן יזום ומדי פעם לעצום את העיניים למשך מספר שניות. במצבים קשים ניתן להרכיב משקפיים מיוחדים המגבירים את הלחות בסביבת העין.

'''הפחתת ניקוז הדמעות''' לצורך הגדלת נפחן באמצעות סגירת הפונקטומים על ידי פלאגים או אלקטרוקואגולציה נשמרת גם היא למצבים הקשים יותר. חשוב להדגיש כי פעולה זאת נעשית לאחר טיפול אנטיאינפלמטורי שמפחית את המדיאטורים הדלקתיים בדמעות.

'''הרכבת עדשות מגע סקלרליות''' - במקרים קשים נבחרים ובשילוב תחליפי דמעות נטולות חומר משמר.

'''שתייה מרובה''' - בשנת 2012 נמצא כי אוסמולריות הדם בסובלים מעין יבשה עם היפראוסמולריות של דמעות, בשילוב עם TBUT קצר, גבוהה יותר מאשר בקבוצת הביקורת. החוקרים טוענים שממצא זה מצביעה על הידרציה סבאופטימלית וכי רמת ההידרציה מהווה מרכיב חשוב בעין יבשה{{הערה|שם=הערה11| Neil P. Walsh Et Al. Is whole body hydration an important consideration in dry eye? Invest.Ophthalmol. Vis. Sci. September 4, 2012 IOVS-12-10175}}.

שמירה על הגיינת העפעפיים וקומפרסים חמים עשויים לשפר את הפרשת השכבה השומנית ולהאט אידוי.

==טיפול תרופתי==

'''טיפות ווזוקונסטריקטיביות''' - כיוון שעיניים יבשות מלוות באודם, מטופלים רבים משתמשים בטיפות המכווצות את כלי הדם. בשימוש כרוני נוצרת תלות בטיפות לשמירה על עין לבנה ושקטה ובהמשך עלולה להופיע תופעת ריבאונד של הרחבת כלי הדם שאף הופכים לשבירים יותר. על כן, שימוש כרוני בטיפות אלו אינו מומלץ.

'''ציקלוספורין טופיקלי 0.05% (רסטזיס)''' - מונע שפעול תאי T בבלוטת הדמעות ועל פני שטח העין ומפחית את התהליך הדלקתי. לטיפול יש פרופיל בטיחות טוב לטווח ארוך. הוא משפר את הסימפטומים ואת הסימנים, מעלה את נפח הדמעות המופרשות וכן את צפיפות תאי הגביע בלחמית. כמו כן נצפתה ירידה באוסמולריות ברוב המטופלים שהשתמשו בו{{הערה|שם=הערה12| Sullivan BD et al. Clinical utility of objective tests for dry eye disease: variability over time and implications for clinical trials and disease management. Cornea. 2012 Sep;31(9):1000-8}}. משך הזמן עד להשגת שיפור משמעותי עשוי לארוך אף שישה שבועות ויותר. השימוש ברסטזיס נכנס בשנת 2014 לסל הבריאות בחולי שיוגרן ו-GVHD.

'''דוקסילין סיסטמי ואזיתרומיצין טופיקלי''' - עשויים להועיל במקרים של מחלת בלוטות המיבומיאן.

'''סטרואידים טופיקליים''' - במינון נמוך לזמן קצוב עשויים להביא תועלת על ידי הפחתת המרכיב הדלקתי, אולם יש להשתמש בהם בזהירות רבה בשל פרופיל תופעות הלוואי שלהם.

'''טיפות של סרום אוטולוגי''' - עשויות להביא תועלת במקרים נבחרים אולם ההכנה שלהן אינה פשוטה, הן לצוות והן למטופל.

'''תרופות המגבירות את הפרשת הדמעות''' - פילוקרפין סיסטמי שיפר סימפטומים של עין יבשה בחולי שיוגרן אולם במחיר גבוה של תופעות לוואי. תרופות טופיקליות נמצאות בפיתוח.

'''תוספי תזונה ואנטי אוקסידנטים''' - יש מחקרים קטנים יחסית שהראו השפעה מיטיבה בנטילת (EFAs) {{כ}}essential fatty acids{{כ}} - flaxseed oil & {{כ}}omega-3 fatty acids על הסימפטומים של עין יבשה{{הערה|שם=הערה13|Wojtowicz JC, Butovich I, Uchiyama E, et al. Pilot, prospective, randomized, double masked placebo-controlled clinical trial of an omega-3 supplement for dry eye. Cornea. 2011;30:308-314.}}. בחלקה מיוחסת תופעה זו להשפעה מיטיבה על שכבת השומן עצמה וגם לתכונות אנטי דלקתיות של אומגה 3 (כשהיחס הדרוש בתוספת המזון בינה לאומגה 6 הפרואינפלמטורי אינו ברור עדיין). גם נטילת אנטי אוקסידנטים נמצאה במחקרים קטנים כיעילה מפלצבו בשיפור הסימפטומים של עין יבשה.

'''ויטמין A טופיקלי''' - עשוי לשפר סימפטומים של עין יבשה גם במטופלים בלי חסר ידוע של ויטמין A.

==תחליפי דמעות==

תחליפי דמעות משמשים כקו ראשון בטיפול בעין יבשה. במחקר על עין יבשה שנמשך בשנים 2008-2006 נמצא שכשני שלישים מהמשתתפים השתמשו בתחליפי דמעות בתחילת המחקר. נמצאה עלייה בחוסר שביעות הרצון מהטיפות מ-4% בתחילתו ל-10% בסופו. הסיבות העיקריות לכך הן הזמן הקצר של ההקלה בסמפטומים אחרי כל טפטוף, השימוש התכוף והתקדמות המחלה למרות השימוש בתחליפי הדמעות. החיפוש אחרי הנוסחה האופטימלית, זו שתעניק הקלה ממושכת יותר לאחר כל טפטוף, עדיין נמשך. נוסחה שכזו נגזרת מהבנת תכונות תחליפי הדמעות (ראו בהמשך) והתאמתם לצורכי המטופל.

'''מרכיב פעיל''': המרכיב העיקרי בתחליפי דמעות הוא הידרוג'ל פולימרי המסוגל לספוח מים.

'''צמיגות''': הפולימרים מעלים את צמיגות הטיפות, אם כי בפועל הרושם שאין עדיפות מיוחדת לסוג אחד על משנהו. ח.היאלורונית שהינה גלוקוזאמינוגליקן טבעי בצמיגות בינונית עשויה לתרום לריפוי פני שטח העין הפגועים בעין יבשה. ככל שהצמיגות עולה, עולה משך השהייה בעין ונוחות השימוש, אולם הצמיגות הגבוהה מורידה זמנית את חדות הראייה. צמיגות גבוהה עלולה גם לגרום להצטברות משקעים על העפעפיים והריסים, על כן כלל אצבע הוא להשתמש בטיפות פחות צמיגות ביום ובמשחות וג'לים בעלי צמיגות גבוהה לפני השינה.

'''קיום חומרים משמרים או העדרם''': מטרתם של החומרים המשמרים היא להאריך את זמן המדף של הטיפות ולמנוע את הצורך בשמירת הטיפות בקירור לאחר פתיחת הבקבוק. זמן השימוש מהפתיחה מוגדר כחודש ימים בהעדר מגע של פיית הבקבוק עם האצבעות או הריסים ועל כן יש להנחות את המטופלים לא לבוא במגע עם פיית הבקבוק. שימוש ממושך של 6-4 פעמים ויותר ביום בטיפות המכילות חומר משמר ותיק, כמו BAK, עלול לפגוע באפיתל הקרנית ולגרום לסימפטומים של עין יבשה. יחסית ל-BAK, חומרים משמרים חדשים כמו sodium chlorite המתפרק ליונים של כלור ומים במגע עם העין, sodium perborate המתפרק לחמצן ומים וגם ה polyquaternium-1, עשויים להיות פחות טוקסיים באופן ניכר.

תחליפי דמעות נטולי חומר משמר עלולים להזדהם במהירות, בעיקר ללא קירור, ועל כן מגיעים לרוב בבקבוקונים קטנים שצריך להשליך לאחר מספר שעות מהפתיחה גם כשניתן לפקוק אותם. יש לזכור את עלותם הגבוהה יחסית לטיפות עם חומר משמר, בייחוד במטופלים שלא נזקקים לשימוש תכוף בטיפות. יוצאי דופן הם תחליפי דמעות בבקבוק עם מערכת COMOD המאפשרת שימוש של עד שלושה חודשים מיום פתיחת הבקבוק למרות העדר חומרים משמרים. יחד עם זאת, חשוב לשים לב שלמטופל אין הגבלה קשה בתנועות הידיים והאצבעות, למשל חולים עם דלקת פרקים מתקדמת, שעלולים להתקשות בתפעול בקבוקון בעל מערכת הפעלה שונה זו.

'''אוסמולריות''': תחליפי דמעות מכילים מומסים שונים בריכוזים שונים ועל כן נבדלים באוסמולריות. היפראוסמולריות מזיקה לאפיתל פני שטח העין ותחליפי דמעות היפואוסמולריים יכולים לשפר את הסימנים והסימפטומים.

'''pH''': טווח pH הדמעות הוא בין 6.7 ל-7.7 באוכלוסיה הרגילה ודומה באוכלוסיית בעלי עין יבשה . ה-pH מושפע, בין השא,ר מהשומן המופרש על ידי בלוטות המיבומיאן ורווית ה-CO2 בדמעות. ההבדל בין pH תחליף הדמעות ל-pH שבעין גורם לצריבה המפחיתה את היענות המטופל. כדאי לשים לב שלעתים אצל אותו המטופל ייתכנו שינויים ב-pH גם במהלך היממה ולכן כדאי להמליץ למטופל לנסות תחליפי דמעות שונים (אפילו במהלך אותו יום) עד אשר ימצא את הסוג הפחות צורב בתהליך של ניסוי וטעייה.

בטבלה הבאה רוכזו תכונותיהם של מספר תחליפי דמעות המצויים בישראל ומסודרים לפי סוג המשמר, מהוותיק, דרך משמרים חדשים יותר וכלה בנטולי חומר משמר

[[קובץ:טבלה-2-פליק.png|ממוזער|מרכז|520 פיקסלים|BAK, benzalkonium chloride; CMC, carboxy methylcellulose; HPMC, hydroxypropyl methylcellulose; PVA, polyvinyl alcohol{{ש}}עובד מ Tong et al Cornea 2012;31(Suppl. 1):S32–S36]]

==מנגנוני פעולה של תחליפי דמעות==

בין המנגנונים בהם תחליפי הדמעות גורמים להטבה במצב העין ניתן למנות: העלאת נפח הדמעות וייצובן, שמירה על משטח חלק של השכבה הרפרקטיבית, הורדת האוסמולריות באמצעות טיפות היפואוסמולריות כמו HYPOTEARS,וThera-Tears וריכוזים נמוכים 0.4%-0.1% של חומצה היאלורונית כמו הילוקומוד והפחתת החיכוך בין העפעפיים לפני שטח העין.

יש תחליפי דמעות המכילים הידרוג'ל ובוראט שבמגע עם הדמעות, הן עוברות cross linking ויוצרות מטריקס צמיג עם משך שהייה ארוך יותר בעין, כמו Systane ultra המאריכות את ה-TBUT. טיפות איזואוסמוטיות כמו האופטיב מכילות מרכיבים CMC 0.5% + glycerin 0.9%.

ה-CMC – carboxymethylcellulose - נחשב ל- OSMOPROTECTIVE בזכות העלאת האוסמולריות התוך תאית בלי לפגוע בחלבונים בתא. כך פוחתת יציאת הנוזלים מהתאים המכסים את פני שטח העין ופוחתת הפגיעה בהם.

מנגנון פעולה נוסף הוא העצמה או החלפה של השכבה הפגועה, למשל תחליפי דמעות המכילות אמולסיה שומנית כמו REFRESH ENDURA או תרסיסים ליפוזומליים שמפחיתים אידוי על ידי שיפור השכבה השומנית.

==סיכום==

עין יבשה מהווה לעתים אתגר אבחנתי וטיפולי, בעיקר כשאין גורם אטיולוגי בר טיפול.

חשוב לאמץ דרך טיפול הוליסטית הכוללת טיפול תרופתי/ כירורגי, כמו גם בגורמי הסיכון לעין יבשה כגון תרופות ומרכיבים סביבתיים.

אבחון המרכיב החסר בדמעות (בשכבה השומנית או במרכיב המימי של שכבת הג'ל או פגיעה משולבת) עשוי לעזור בהתאמת טיפול ולשפר את השכבה/ות הפגועה/ות.

יש להעריך את חומרת היובש ומספר האפליקציות ביום. נתון זה מאפשר לנו לשקול שימוש בתחליפי דמעות צמיגיים יותר עם משך שהייה ארוך יותר בעין, וכן את את סוג החומרים המשמרים או העדרם בתחליף הדמעות המוצע.

כיוון שאותן טיפות יכולות לתת תוצאות שונות במטופלים שונים, מומלץ "לתפור" לכל מטופל את הטיפות שמעניקות לו את ההטבה המקסימלית ולהסביר שלעתים אין מנוס מניסוי וטעייה.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medic-digital.com/eye2/ הדינמיקה של הדמעות והפתופיזיולוגיה]

{{ייחוס|ד"ר ישי פאליק - שירות קרנית, המרכז הרפואי רבין, קמפוס בילינסון, פתח תקוה ופרופ' אירית בכר - מנהלת שירות קרנית, המרכז הרפואי רבין, קמפוס בילינסון, פתח תקוה}}
<center>'''פורסם בEye Digital: מגזין דיגיטלי לרופאים בנושא עיניים, מאי 2014, גיליון מס' 2, מדיק'''</center>

[[קטגוריה: עיניים]]
[[קטגוריה:משפחה]]

עין יבשה - Dry eye

2015-07-10T15:56:22Z

גל כהן:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=עין יבשה
|שם לועזי=Dry eye disease
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|H|19|3|h|15}}
|ICD-9={{ICD9|370.33}}
|MeSH={{MeSH|D007638}}
|יוצר הערך=ד"ר ישי פאליק ופרופ' אירית בכר
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|עין יבשה}}
[[עין יבשה]] היא מחלה מולטיפקטוריאלית של הדמעות ושל פני שטח העין. שכבת הדמעות מגנה על פני שטח העין ומזינה אותם. פגיעה בתהליך הדינמי, הכולל יצירת דמעות והיעלמותן באמצעות אידוי, ספיגה וניקוז, מביאה לשינוי בהרכב הדמעות וגורמת לירידה ביציבות דוק הדמעות ולהיפר-אוסמולליות שלהן. העלייה באוסמולליות נחשבת לגורם מוביל לעין יבשה, לנזק לפני שטח העין ולתסמינים הנלווים. תלונות כגון תחושת גוף זר בעיניים, [[צריבה בעין|צריבה]], [[עין אדומה|אודם]], [[טשטוש ראייה|טשטוש בראייה]], [[רגישות לאור]] (Photophobia) ו[[דמעת]], הן הסיבה השנייה בשכיחותה לפנייה לרופא עיניים.

במאמר זה נדון בדינמיקה של הדמעות, בפתופיזיולוגיה ובאבחון של עין יבשה ובטיפולים העומדים לרשותנו.

==אפידימיולוגיה וגורמי סיכון==

במחקרים אפידמיולוגים נמצא ששיעור הסובלים מעין יבשה הוא 14-33%{{כ}}{{הערה|שם=הערה1| The definition and classification of dry eye disease: Report of the definition and classification subcommittee of the international dry eye workshop (2007). Ocul Surf 2007; 5: 75–92.}}. עין יבשה גורמת לפגיעה באיכות החיים של הסובלים מהתופעה, למתח פסיכולוגי ולירידה של 11-35% בפרודוקטיביות ובפעילויות היומיומיות, כתלות בחומרת היובש{{הערה|שם=הערה2|Patel VD, Watanabe JH, Strauss JA, Dubey AT. Work productivity loss in patients with dry eye disease: an online survey. Curr Med Res Opin. 2011;27:1041-1048}}. בדרגת חומרה גבוהה של עין יבשה, המטופלים מדווחים על ירידה באיכות החיים, באותה רמה של הסובלים מ[[תעוקת חזה יציבה]] (Angina pectoris) ושל המטופלים ב[[דיאליזה]]. עלות המחלה נאמדת בכ-55 מיליארד דולר בשנה בארצות הברית.

בין גורמי הסיכון לעין יבשה ניתן למנות: גיל מבוגר, מגדר (בנשים שכיח יותר), [[שינויים הורמונליים]], מחלות סיסטמיות כמו [[סוכרת]] ו[[פרקינסון]], שימוש בעדשות מגע, נטילת תרופות סיסטמיות כגון [[אנטי היסטמינים]] (Antihistamines), [[אנטי כולינרגיים]], (Anticholinergics) [[אסטרוגן]] (Estrogen),{{כ}} [[t:Isotretinoin|Isotretinoin]]{{כ}}, [[חוסמי ספיגה מחדש של סרוטונין]] (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors{{כ}}, SSRIs){{כ}}, [[t:Amiodarone|Amiodarone]] ו[[חומצה ניקוטינית]] (Nicotinic acid). טיפות עיניים המכילות חומרים משמרים, [[ניתוחי עיניים]] - בייחוד [[ניתוחי רפרקציה]], סביבה יבשה ועבודה ממושכת מול מחשב.

== הדינמיקה של דוק הדמעות ותפקידיו==

המודל הנוכחי של מבנה דוק הדמעות הוא דו שכבתי וכולל שכבת ג'ל בעובי 11-3 מיקרון המכיל רכוזים יורדים של מוקוזה, ונמשך מהאפיתל אל השכבה השומנית החיצונית {{הערה|שם=הערה3| Dilly PN. Structure and function of the tear film. Adv Exp Med Biol 1994; 350: 239–247.}}.

'''המוקוזה בג'ל''' מיוצרת על ידי תאי הגביע ואפיתל הלחמית והקרנית. בין מרכיביה מלחים, UREA, אנזימים, [[גלוקוז]], [[לויקוציטים]], [[אימונוגלובולינים]] ומוצין טרנסממברנלי היוצר שכבה הידרופילית שמגנה מלכלוך ומפתוגנים ומייצבת את דוק הדמעות. '''הנוזל בג'ל''' מיוצר בבלוטת הדמעות הראשית ובבלוטות המשניות ע"ש קראוס ווולפרינג ובקרונקל. בין מרכיביו: מים, אלקטרוליטים, ויטמינים, חלבונים, גורמי גדילה, הורמונים, ציטוקינים, נוגדנים ומרכיבים אנטי בקטריאלים אחרים כמו ליזוזומים, לקטופרין, ליפוקלין ודפנסין. שכבה מסככת זו מזינה את פני שטח העין, מספקת חמצן, חלבונים ומלחים לקרנית האוסקולרית וחיונית לשמירה על בריאות העין ולשלמות האפיתל. שכבת הג'ל מפחיתה את כוחות הגזירה בין העין והעפעפיים במצמוץ ובתנועת העין ומאפשרת הסטה של פתוגנים ולכלוך מפני שטח העין {{הערה|שם=הערה4| Ohashi Y, Dogru M, Tsubota K. Laboratory findings in tear fluid analysis. Clin Chim Acta 2006; 369: 17–28.}}.

'''הציפוי השומני החיצוני''' של דוק הדמעות מיוצר ברובו בבלוטות המיבומיאן עם תרומה קטנה לבלוטות ע"ש מול וזייס ותיתכן תרומה מסוימת גם לבלוטות הדמעות ולאפיתל. פוספוליפידים וספינגוליפידים יוצרים שכבה מקוטבת דקה שחיצונית לה שכבה שומנית עבה יותר ומורכבת משומנים לא מקוטבים כמו טריגליצרידים ואסתרים של שעווה וסטרולים.

בנוסף לתפקידו במניעת אידוי של המרכיב המימי בדמעות, יוצר הציפוי השומני החיצוני גם משטח אופטי חלק, מפחית חדירות של פתוגנים ואבק ומפחית חדירות של שומני עור לדוק הדמעות העלולים לגרום לירידה ביציבותו. כמו כן הוא מוריד את מתח הפנים של השכבה המימית ומאפשר את ציפויה על ידי השכבה השומנית ובכך נמנעת זליגה של הדמעות על העור {{הערה|שם=הערה5|Nagyova B, Tiffany JM. Components responsible for the surface tension of human tears. Curr Eye Res 1999; 19: 4–11.}}.

'''היצירה הרפלקסיבית והבסיסית''' של הדמעות מתווכת על ידי מערכת העצבים הסנסורית והמוטורית, באמצעות גירוי קצות העצבים בקרנית ובלחמית, וכן על ידי הורמונים וציטוקינים. פגיעה בכל אחד מהמרכיבים הללו תוביל לשינוי בהרכב הדמעות {{הערה|שם=הערה6| Stern ME, Beuerman RW, Fox RI, Gao J, Mircheff AK, Pflugfelder SC. The pathology of dry eye: The interaction between the ocular surface and lacrimal glands. Cornea 1998; 17: 584–589.}}.

'''אידוי של הדמעות''' תלוי במרכיב השומני של הדמעות ומושפע מהסביבה. אידוי דמעות מואץ מקטין את יציבות דוק הדמעות ומעלה את האוסמולריות

'''ניקוז הדמעות''' דרך הפונקטומים ודרכי הדמעות מאפשר פינוי של פסולת תאית, רעלים, תאי דלקת ושאר חומרי פסולת מפני שטח העין. המצמוץ מניע את הדמעות לכיוון הפונקטומים ויוצר לחץ שלילי בתוך שק הדמעות המסייע לניקוז הדמעות עם פתיחת העין.

'''ספיגת הדמעות''' מתרחשת ברובה באפיתל של דרכי הדמעות עם תרומה קלה לספיגה בקרנית ובלחמית.

'''מעבר אוסמוטי של נוזלים דרך הקרנית והלחמית''' תורם 10% לאספקת הדמעות הכללית בעין שאינה יבשה אולם יכול להגיע אף ל50%- בעין יבשה.

==פתופיזיולוגיה של עין יבשה וגורמי סיכון==

ליצירת דוק דמעות תקין דרושה פעולה סינרגיסטית בין הבלוטות המפרישות את מרכיבי הדמעות העפעפיים לשטח פני העין. פגיעה בכל אחד ממרכיבים אלה עלולה לגרום לעין יבשה.

קיימת חלוקה לשתי קבוצות עיקריות של עין יבשה: 1. הפרשה מופחתת של הדמעות. 2. אידוי מוגבר של הדמעות (לעתים הבעיה משולבת). בשתי הקבוצות אוסמולריות הדמעות עולה וכתוצאה מכך נגרמת דלקת של פני שטח העין המובילה לסימפטומים ולסימנים - באופן ישיר על ידי הפעלת העצבים הסנסוריים, ובאופן עקיף על ידי המתווכים הדלקתיים והיפרסנסטיביות של המערכת הסנסורית.

'''הפרשה מופחתת של הדמעות''' נובעת מפגיעה בתפקוד בלוטות הדמעות או כתוצאה מהרס שלהן. קבוצה זו מחולקת לשתי תת קבוצות.
#'''פגיעה בבלוטת הדמעות כתוצאה מ[[סינדרום שיוגרן]]''' - מחלה אוטואימונית סיסטמית הגורמת להסננה דלקתית של הבלוטה ולמוות תאי.
#'''פגיעה שאינה נובעת מסינדרום שיוגרן''' המיוחסת לרוב לחסימה של הבלוטה עקב שינויים תלויי גיל, אולם יכולות להיות סיבות נוספות כגון טרכומה, פמפיגואיד, כוויות, הסננת הבלוטה מאתיולוגיות שונות, סוכרת והרכבת עדשות מגע.

'''אידוי מוגבר של הדמעות''' נגרם לרוב מירידה בתפקוד בלוטות המיבומיאן האחראיות על הפרשת המרכיב השומני של הדמעות, אולם יכול ליהגרם גם עקב הרכבת עדשות מגע, שימוש בטיפות עיניים עם חומרים משמרים כמו Benzalkonium chloride–וBAK עקב אפקט דטרגנטי, שינויים מבניים בעפעפיים וירידה בתכיפות המצמוץ. ירידה בציפוי השומני של הדמעות מעלה עד פי ארבעה את קצב האידוי {{הערה|שם=הערה7|Craig J, Tomlinson A. Importance of the lipid layer in human tear film stability and evaporation. Optom Vis Sci 1997; 74: 8–13.}}. לסביבה השפעה ניכרת על אידוי הדמעות ותלויה בטמפרטורת האוויר, בתנועתו ובאחוז הלחות בו.

קצב שחלוף (Turnover) הדמעות במטופלים עם הפרשה מופחתת של הדמעות הוא מחצית הקצב במטופלים שבהם אידוי הדמעות מוגבר.

==אוסמולליות ואוסמולריות של דוק הדמעות==

אוסמולליות מוגדרת כסך החלקיקים המומסים בקילוגרם תמיסה בלי קשר לצורתם, לגודלם או למטענם. אוסמולריות מוגדרת כמספר האוסמולים בליטר ועל כן תלויה בטמפרטורה. אוסמולריות הדמעות נמוכה במעט מהאוסמולליות והפרש זה נחשב לזניח קלינית. על כן, במאמרים רבים משתמשים במושג "אוסמולריות" שהפך למטבע הלשון הנהוגה (אנו השתמשנו בשני המושגים כדי לשמור על נאמנות למקור).

'''אוסמולליות של דוק הדמעות''' מהווה מדד למאזן בין ייצור הדמעות לניקוזן, ספיגתן והאידוי שלהן. אוסמולליות הדמעות נקבעת בעיקר על ידי האלקטרוליטים בשכבת הג'ל, עם תרומה מועטה לחלבונים ולסוכרים. האלקטרוליטים שומרים על שלמות האפיתל ומקנים תכונות של בופר ל-pH של הדמעות{{הערה|שם=הרה8| Bachman WG, Wilson G. Essential ions for the maintenance of the corneal epithelial surface. Invest Ophthalmol Vis Sci 1985; 26: 1484–1488.}}.

הערך הממוצע של אוסמולליות בעיניים בריאות הוא 302immol/kg. האוסמולליות של הדמעות אינה אחידה בנקודות שונות על פני העין ובין מניסקוס הדמעות התחתון ל-cul-de-sac. האוסמולליות יורדת אחרי עצימת עפעפיים ממושכת ושינה. נצפתה גם מגמת עלייה באוסמולליות במהלך היום. אין הבדל משמעותי באוסמולריות בין גברים לנשים. לגיל השפעה על האוסמולליות, ייתכן שבעקבות השינויים בקצב הפרשת הדמעות ואידויין {{הערה|שם=הערה9|Mathers WD, Lane JA, Zimmermann MB. Tear film changes associated with normal aging. Cornea 1996; 15: 229–334.}}.

==אוסמולליות בעין יבשה==

ב-WORKSHOP של עין יבשה ב-2007 צורפה היפראוסמולריות של הדמעות כאחד מהגורמים העיקריים להתפתחות עין יבשה {{הערה|שם=הערה1}}. היפראוסמולריות של הדמעות יכולה להקדים את הסימנים הקליניים האובייקטיביים. העדר קורלציה חד משמעית בין הסימפטומים לסימנים קליניים אובייקטיביים מביאה לעתים לאבחון עין יבשה על פי הסימפטומים גם בהעדר סימנים אובייקטיביים.

טווחי נורמה לאוסמולליות הדמעות: עין נורמלית עד 312, יובש קל בטווחים שבין 312 ל-323 ועין יבשה מעל mmol/kgו323. במטה-אנליזה נמצא ערך סף של mmol/kg 316 עם רגישות של 89% באבחון עין יבשה {{הערה|שם=הערה10| Tomlinson A, Khanal S, Ramaesh K, Diaper C, McFadyen A. Tear film osmolarity: Determination of a referent for dry eye diagnostic. Invest Ophthalmol Vis Sci 2006; 47: 4309–4315.}}. יש להדגיש שמחקרים שונים מודדים אוסמולליות במכשירים שונים המבוססים על עקרונות מדידה שונים ומכאן גם ההבדל בתוצאות המדווחות.

אידוי הדמעות גורם להידקקות של דוק הדמעות בנקודות שונות יותר מאשר אחרות על פני שטח העין ומביא בכך לעלייה נקודתית באוסמולריות הרבה מעבר לזו הנמדדת במניסקוס הדמעות. הידקקות של דוק הדמעות לכדי שליש מעוביו הרגיל מעלה את האוסמולריות פי שלושה מ-300ל-900 mmol/kg.

היפראוסמולליות מפעילה תהליכים דלקתיים המובילים לפגיעה בתאי שטח הפנים של העין. נמצאה ירידה במספר תאי הגביע, ירידה במספר הקישורים הבין תאיים ופגיעה בממברנות התאים, ונוצר מעגל קסמים הגורם להחמרת הסימפטומים ולפגיעה נוספת בפני שטח העין.

==הערכה אופתלמולוגית==

בין הכלים העומדים לרשותו של רופא העיניים על מנת לאמוד את חומרת המחלה ניתן למנות: הערכה של היקף ותבנית הגודש בלחמית, הערכה של מנח העפעפיים והפונקטומים והערכה של תפקוד בלוטות המיבומיאן, צביעת פני שטח העין על ידי פלורסצאין/ ליזמין גרין/ רוז בנגל, שבירות הדמעות (TBUT), מבחן שירמר, תחושת קרנית ושאלונים כגון Ocular surface disease index. אולם, עדיין אין קונצנזוס אחיד לגבי הקריטריונים לאבחון עין יבשה.

מדידת האוסמולליות שהוצעה כ-gold standard לאבחון עין יבשה אינה מבוצעת באופן שגרתי בקליניקה למרות הפוטנציאל הגלום בה. ב-AAO PPP - דפוסי ההתנהגות המועדפים של איגוד רופאי העיניים האמריקאי - מצוין כי לצורך דירוג החומרה של עין יבשה, מדידת אוסמולריות רגישה יותר מאשר צביעת הקרנית והלחמית, שבירות הדמעות (TBUT) שירמר וניקוד מחלת בלוטות המיבומיאן. המכשיר של TearLab צוין שם כמכשיר זמין מסחרית - Lab-on-a-chip - הזקוק לנפח דמעות זעום למדידה 50nL בלבד. זמינותה של טכנולוגית מדידה חדשה עשויה להעלות את השימוש בכלי חשוב זה על ידי הרופאים.

[[קובץ:אוסמולליות.jpeg|ממוזער|מרכז|520 פיקסלים|תמונה 1: מכשיר למדידת אוסמולליות של חברת TearLab]]

==טיפולים==

טיפול בגישה הוליסטית של המחלה מורכב מטיפולים תרופתיים ומטיפולים שאינם תרופתיים ומתקדם עם חומרת המחלה. חשוב לשאול את המטופל לגבי גורמי הסיכון לעין יבשה, כגון תרופות וגורמים סביבתיים ולטפל בהם.

[[קובץ:טבלה-פליק.jpg|ממוזער|מרכז|520 פיקסלים|עובד מBehrens A. et al. Cornea 2006;25:900-907.]]

;בין האמצעים הלא תרופתיים ניתן למנות:

'''שינויים סביבתיים המורידים את האידוי''' ובכך מורידים את האוסמולריות כגון הפסקת עישון, הורדת הטמפרטורה בסביבת העבודה והמגורים, שימוש במכשיר אדים, הקטנת חשיפה למיזוג אוויר ולרוח והימנעות ממייבשי שיער. בזמן עבודה ממושכת מול מחשב או קריאה מאומצת, יש למצמץ באופן יזום ומדי פעם לעצום את העיניים למשך מספר שניות. במצבים קשים ניתן להרכיב משקפיים מיוחדים המגבירים את הלחות בסביבת העין.

'''הפחתת ניקוז הדמעות''' לצורך הגדלת נפחן באמצעות סגירת הפונקטומים על ידי פלאגים או אלקטרוקואגולציה נשמרת גם היא למצבים הקשים יותר. חשוב להדגיש כי פעולה זאת נעשית לאחר טיפול אנטיאינפלמטורי שמפחית את המדיאטורים הדלקתיים בדמעות.

'''הרכבת עדשות מגע סקלרליות''' - במקרים קשים נבחרים ובשילוב תחליפי דמעות נטולות חומר משמר.

'''שתייה מרובה''' - בשנת 2012 נמצא כי אוסמולריות הדם בסובלים מעין יבשה עם היפראוסמולריות של דמעות, בשילוב עם TBUT קצר, גבוהה יותר מאשר בקבוצת הביקורת. החוקרים טוענים שממצא זה מצביעה על הידרציה סבאופטימלית וכי רמת ההידרציה מהווה מרכיב חשוב בעין יבשה {{הערה|שם=הערה11| Neil P. Walsh Et Al. Is whole body hydration an important consideration in dry eye? Invest.Ophthalmol. Vis. Sci. September 4, 2012 IOVS-12-10175}}.

שמירה על הגיינת העפעפיים וקומפרסים חמים עשויים לשפר את הפרשת השכבה השומנית ולהאט אידוי.

==טיפול תרופתי==

'''טיפות ווזוקונסטריקטיביות''' - כיוון שעיניים יבשות מלוות באודם, מטופלים רבים משתמשים בטיפות המכווצות את כלי הדם. בשימוש כרוני נוצרת תלות בטיפות לשמירה על עין לבנה ושקטה ובהמשך עלולה להופיע תופעת ריבאונד של הרחבת כלי הדם שאף הופכים לשבירים יותר. על כן, שימוש כרוני בטיפות אלו אינו מומלץ.

'''ציקלוספורין טופיקלי 0.05% (רסטזיס)''' - מונע שפעול תאי T בבלוטת הדמעות ועל פני שטח העין ומפחית את התהליך הדלקתי. לטיפול יש פרופיל בטיחות טוב לטווח ארוך. הוא משפר את הסימפטומים ואת הסימנים, מעלה את נפח הדמעות המופרשות וכן את צפיפות תאי הגביע בלחמית. כמו כן נצפתה ירידה באוסמולריות ברוב המטופלים שהשתמשו בו {{הערה|שם=הערה12| Sullivan BD et al. Clinical utility of objective tests for dry eye disease: variability over time and implications for clinical trials and disease management. Cornea. 2012 Sep;31(9):1000-8}}. משך הזמן עד להשגת שיפור משמעותי עשוי לארוך אף שישה שבועות ויותר. השימוש ברסטזיס נכנס בשנת 2014 לסל הבריאות בחולי שיוגרן ו-GVHD.

'''דוקסילין סיסטמי ואזיתרומיצין טופיקלי''' - עשויים להועיל במקרים של מחלת בלוטות המיבומיאן.

'''סטרואידים טופיקליים''' - במינון נמוך לזמן קצוב עשויים להביא תועלת על ידי הפחתת המרכיב הדלקתי, אולם יש להשתמש בהם בזהירות רבה בשל פרופיל תופעות הלוואי שלהם.

'''טיפות של סרום אוטולוגי''' - עשויות להביא תועלת במקרים נבחרים אולם ההכנה שלהן אינה פשוטה, הן לצוות והן למטופל.

'''תרופות המגבירות את הפרשת הדמעות''' - פילוקרפין סיסטמי שיפר סימפטומים של עין יבשה בחולי שיוגרן אולם במחיר גבוה של תופעות לוואי. תרופות טופיקליות נמצאות בפיתוח.

'''תוספי תזונה ואנטי אוקסידנטים''' - יש מחקרים קטנים יחסית שהראו השפעה מיטיבה בנטילת (EFAs) {{כ}}essential fatty acids{{כ}} - flaxseed oil & {{כ}}omega-3 fatty acids על הסימפטומים של עין יבשה {{הערה|שם=הערה13|Wojtowicz JC, Butovich I, Uchiyama E, et al. Pilot, prospective, randomized, double masked placebo-controlled clinical trial of an omega-3 supplement for dry eye. Cornea. 2011;30:308-314.}}. בחלקה מיוחסת תופעה זו להשפעה מיטיבה על שכבת השומן עצמה וגם לתכונות אנטי דלקתיות של אומגה 3 (כשהיחס הדרוש בתוספת המזון בינה לאומגה 6 הפרואינפלמטורי אינו ברור עדיין). גם נטילת אנטי אוקסידנטים נמצאה במחקרים קטנים כיעילה מפלצבו בשיפור הסימפטומים של עין יבשה.

'''ויטמין A טופיקלי''' - עשוי לשפר סימפטומים של עין יבשה גם במטופלים בלי חסר ידוע של ויטמין A.

==תחליפי דמעות==

תחליפי דמעות משמשים כקו ראשון בטיפול בעין יבשה. במחקר על עין יבשה שנמשך בשנים 2008-2006 נמצא שכשני שלישים מהמשתתפים השתמשו בתחליפי דמעות בתחילת המחקר. נמצאה עלייה בחוסר שביעות הרצון מהטיפות מ-4% בתחילתו ל-10% בסופו. הסיבות העיקריות לכך הן הזמן הקצר של ההקלה בסמפטומים אחרי כל טפטוף, השימוש התכוף והתקדמות המחלה למרות השימוש בתחליפי הדמעות. החיפוש אחרי הנוסחה האופטימלית, זו שתעניק הקלה ממושכת יותר לאחר כל טפטוף, עדיין נמשך. נוסחה שכזו נגזרת מהבנת תכונות תחליפי הדמעות (ראו בהמשך) והתאמתם לצורכי המטופל.

'''מרכיב פעיל''': המרכיב העיקרי בתחליפי דמעות הוא הידרוג'ל פולימרי המסוגל לספוח מים.

'''צמיגות''': הפולימרים מעלים את צמיגות הטיפות, אם כי בפועל הרושם שאין עדיפות מיוחדת לסוג אחד על משנהו. ח.היאלורונית שהינה גלוקוזאמינוגליקן טבעי בצמיגות בינונית עשויה לתרום לריפוי פני שטח העין הפגועים בעין יבשה. ככל שהצמיגות עולה, עולה משך השהייה בעין ונוחות השימוש, אולם הצמיגות הגבוהה מורידה זמנית את חדות הראייה. צמיגות גבוהה עלולה גם לגרום להצטברות משקעים על העפעפיים והריסים, על כן כלל אצבע הוא להשתמש בטיפות פחות צמיגות ביום ובמשחות וג'לים בעלי צמיגות גבוהה לפני השינה.

'''קיום חומרים משמרים או העדרם''': מטרתם של החומרים המשמרים היא להאריך את זמן המדף של הטיפות ולמנוע את הצורך בשמירת הטיפות בקירור לאחר פתיחת הבקבוק. זמן השימוש מהפתיחה מוגדר כחודש ימים בהעדר מגע של פיית הבקבוק עם האצבעות או הריסים ועל כן יש להנחות את המטופלים לא לבוא במגע עם פיית הבקבוק. שימוש ממושך של 6-4 פעמים ויותר ביום בטיפות המכילות חומר משמר ותיק, כמו BAK, עלול לפגוע באפיתל הקרנית ולגרום לסימפטומים של עין יבשה. יחסית ל-BAK, חומרים משמרים חדשים כמו sodium chlorite המתפרק ליונים של כלור ומים במגע עם העין, sodium perborate המתפרק לחמצן ומים וגם ה polyquaternium-1, עשויים להיות פחות טוקסיים באופן ניכר.

תחליפי דמעות נטולי חומר משמר עלולים להזדהם במהירות, בעיקר ללא קירור, ועל כן מגיעים לרוב בבקבוקונים קטנים שצריך להשליך לאחר מספר שעות מהפתיחה גם כשניתן לפקוק אותם. יש לזכור את עלותם הגבוהה יחסית לטיפות עם חומר משמר, בייחוד במטופלים שלא נזקקים לשימוש תכוף בטיפות. יוצאי דופן הם תחליפי דמעות בבקבוק עם מערכת COMOD המאפשרת שימוש של עד שלושה חודשים מיום פתיחת הבקבוק למרות העדר חומרים משמרים. יחד עם זאת, חשוב לשים לב שלמטופל אין הגבלה קשה בתנועות הידיים והאצבעות, למשל חולים עם דלקת פרקים מתקדמת, שעלולים להתקשות בתפעול בקבוקון בעל מערכת הפעלה שונה זו.

'''אוסמולריות''': תחליפי דמעות מכילים מומסים שונים בריכוזים שונים ועל כן נבדלים באוסמולריות. היפראוסמולריות מזיקה לאפיתל פני שטח העין ותחליפי דמעות היפואוסמולריים יכולים לשפר את הסימנים והסימפטומים.

'''pH''': טווח pH הדמעות הוא בין 6.7 ל-7.7 באוכלוסיה הרגילה ודומה באוכלוסיית בעלי עין יבשה . ה-pH מושפע, בין השא,ר מהשומן המופרש על ידי בלוטות המיבומיאן ורווית ה-CO2 בדמעות. ההבדל בין pH תחליף הדמעות ל-pH שבעין גורם לצריבה המפחיתה את היענות המטופל. כדאי לשים לב שלעתים אצל אותו המטופל ייתכנו שינויים ב-pH גם במהלך היממה ולכן כדאי להמליץ למטופל לנסות תחליפי דמעות שונים (אפילו במהלך אותו יום) עד אשר ימצא את הסוג הפחות צורב בתהליך של ניסוי וטעייה.

בטבלה הבאה רוכזו תכונותיהם של מספר תחליפי דמעות המצויים בישראל ומסודרים לפי סוג המשמר, מהוותיק, דרך משמרים חדשים יותר וכלה בנטולי חומר משמר

[[קובץ:טבלה-2-פליק.png|ממוזער|מרכז|520 פיקסלים|BAK, benzalkonium chloride; CMC, carboxy methylcellulose; HPMC, hydroxypropyl methylcellulose; PVA, polyvinyl alcohol{{ש}}עובד מ Tong et al Cornea 2012;31(Suppl. 1):S32–S36]]

==מנגנוני פעולה של תחליפי דמעות==

בין המנגנונים בהם תחליפי הדמעות גורמים להטבה במצב העין ניתן למנות: העלאת נפח הדמעות וייצובן, שמירה על משטח חלק של השכבה הרפרקטיבית, הורדת האוסמולריות באמצעות טיפות היפואוסמולריות כמו HYPOTEARS,וThera-Tears וריכוזים נמוכים 0.4%-0.1% של חומצה היאלורונית כמו הילוקומוד והפחתת החיכוך בין העפעפיים לפני שטח העין.

יש תחליפי דמעות המכילים הידרוג'ל ובוראט שבמגע עם הדמעות, הן עוברות cross linking ויוצרות מטריקס צמיג עם משך שהייה ארוך יותר בעין, כמו Systane ultra המאריכות את ה-TBUT. טיפות איזואוסמוטיות כמו האופטיב מכילות מרכיבים CMC 0.5% + glycerin 0.9%.

ה-CMC – carboxymethylcellulose - נחשב ל- OSMOPROTECTIVE בזכות העלאת האוסמולריות התוך תאית בלי לפגוע בחלבונים בתא. כך פוחתת יציאת הנוזלים מהתאים המכסים את פני שטח העין ופוחתת הפגיעה בהם.

מנגנון פעולה נוסף הוא העצמה או החלפה של השכבה הפגועה, למשל תחליפי דמעות המכילות אמולסיה שומנית כמו REFRESH ENDURA או תרסיסים ליפוזומליים שמפחיתים אידוי על ידי שיפור השכבה השומנית.

==סיכום==

עין יבשה מהווה לעתים אתגר אבחנתי וטיפולי, בעיקר כשאין גורם אטיולוגי בר טיפול.

חשוב לאמץ דרך טיפול הוליסטית הכוללת טיפול תרופתי/ כירורגי, כמו גם בגורמי הסיכון לעין יבשה כגון תרופות ומרכיבים סביבתיים.

אבחון המרכיב החסר בדמעות (בשכבה השומנית או במרכיב המימי של שכבת הג'ל או פגיעה משולבת) עשוי לעזור בהתאמת טיפול ולשפר את השכבה/ות הפגועה/ות.

יש להעריך את חומרת היובש ומספר האפליקציות ביום. נתון זה מאפשר לנו לשקול שימוש בתחליפי דמעות צמיגיים יותר עם משך שהייה ארוך יותר בעין, וכן את את סוג החומרים המשמרים או העדרם בתחליף הדמעות המוצע.

כיוון שאותן טיפות יכולות לתת תוצאות שונות במטופלים שונים, מומלץ "לתפור" לכל מטופל את הטיפות שמעניקות לו את ההטבה המקסימלית ולהסביר שלעתים אין מנוס מניסוי וטעייה.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medic-digital.com/eye2/ הדינמיקה של הדמעות והפתופיזיולוגיה]

{{ייחוס|ד"ר ישי פאליק - שירות קרנית, המרכז הרפואי רבין, קמפוס בילינסון, פתח תקוה ופרופ' אירית בכר - מנהלת שירות קרנית, המרכז הרפואי רבין, קמפוס בילינסון, פתח תקוה}}
<center>'''פורסם בEye Digital: מגזין דיגיטלי לרופאים בנושא עיניים, מאי 2014, גיליון מס' 2, מדיק'''</center>

[[קטגוריה: עיניים]]
[[קטגוריה:משפחה]]

בטיחות קרדיו-וסקולרית בשימוש בתכשירי Cardiovascular safety of NSAIDs - NSAIDs

2015-07-10T15:21:26Z

גל כהן:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= בטיחות קרדיווסקולרית בשימוש בתכשירי NSAIDs
|שם לועזי= Cardiovascular safety of NSAIDs
|שמות נוספים=האם נפתרה השאלה לגבי הבטיחות הקרדיו-וסקולרית בשימוש ב- NSAIDs ?
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= [[משתמש:יאיר יודפת|פרופ' יאיר יודפת]] {{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|נוגדי דלקת לא סטרואידלים}}
השימוש ב[[נוגדי דלקת לא סטרואידלים]] (Nonsteroidal anti-inflammatory drug{{כ}}, NSAIDs) לטיפול בתסמינים שריריים-גרמיים (Musculoskeletal) חדים וכרוניים הוא חובק עולם. הבעיה היא שתרופות אלו בעלות תופעות לוואי שכיחות שחלקן חמורות, כגון הפרעה כלייתית וסיבוכים במערכת העיכול ובמערכת הקרדיו-וסקולרית. תופעות הלוואי האחרונות מדאיגות במיוחד, היות שלחולים רבים יש ברקע גם [[מחלת לב|מחלה קרדיו-וסקולרית]] בנוסף למחלות השריריות-גרמיות, ועולה השאלה איזו תרופה ממשפחת ה-NSAIDs היא הבטוחה ביותר מבחינה קרדיו-וסקולרית והאם ניתן להשתמש בתרופות אלו בכל מצב על אף הסיכון להתפתחות תופעות לוואי קרדיו-וסקולריות.

==הקדמה==

הדיווח הראשוני על סיכונים קרדיו-וסקולריים בעקבות שימוש ב-NSAIDS הגיע עם פרסום תוצאות מחקר APPROVe {{כ}}(Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx) שנועד לבדוק מניעת פוליפים בכרכשת בעזרת טיפול ב[[מעכב סלקטיבי ל-Cyclooxygenase 2]] ({{כ}}COX-2 inhibitor) בשם [[t:Vioxx|Vioxx]] {{כ}}(Rofecoxib). המחקר הראה שיעור גבוה יותר של [[אירועים תרומבו-אמבוליים]] בקבוצת המטופלים ב-Vioxx {{כ}}בהשוואה למטופלים בפלצבו{{הערה|שם=הערה1|Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a Colorectal Adenoma Chemoprevention Trial. N Engl J Med. 2005;352:1092-1102.}}. כתוצאה מכך, הופסק השיווק של Vioxx ולא אושר על ידי ה-FDA גם השימוש ב-[[t:Arcoxia|Arcoxia]] {{כ}}(Etoricoxib) הנפוץ כל כך בישראל, בגלל היעדר ראיות לגבי פרופיל היעילות והסיכון של תרופה זו{{הערה|שם=הערה2|Avorn J. Keeping science on top in drug evaluation. N Engl J Med 2007;357:633-5.}}.

עד היום קיימת חוסר בהירות לגבי היחס בין היעילות לסיכון לגבי כל ה-NSAIDs ובעיקר לגבי המעכבים הסלקטיביים של COX-2 בחולים שסובלים מ[[דלקת מפרקים]] על כל סוגיה או ממצבים דלקתיים אחרים. מחקרים רבים ניסו להבהיר את הנושא, וביניהם מחקרים אפידמיולוגיים ועיבודים מסוג Post-hoc בניסיון לחשב את נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות במחקרים אקראיים ומבוקרים שתוכננו לבדיקת שאלות מחקר אחרות. מחקרים אלו ערכו השוואה בין מעכבי COX-2 ({{כ}}Coxibs) לבין פלצבו או תרופות NSAIDs שמעכבות COX1 ו-COX2 באופן לא סלקטיבי. נערכו מטה-אנליזות של מחקרים אלו ושל מחקרים אקראיים ומבוקרים שעסקו בהשוואה בין מעכבי COX-2 לבין NSAIDs אחרים בחולי דלקת מפרקים. נקודות הקצה של המטה-אנליזות היו מכוונות להשפעת תרופות אלו על מערכת העיכול. מסקירת כל הנתונים שנאספו מכל סוגי המחקרים לא ניתן היה להפיק מסקנות ברורות על התועלת והסיכון הקרדיו-וסקולריים של סוגי ה-NSAIDs לגבי הטיפול בחולים שסובלים מכאבים כלליים ומהפרעות הקשורות במערכת שריר-שלד.

==הסיכון הקרדיו-וסקולרי של NSAIDs - קשיים בהפקת מסקנות==

סקירה שהתפרסמה ב-2006 התייחסה ל-7 נקודות חשובות בקביעת מסקנות לגבי הסיכון הקרדיו-וסקולרי של NSAIDs{{כ}}{{הערה|שם=הערה3|Borer JS. Cyclooxygenase inhibition what should we do to resolve the confusion? An American perspective. J Cardiovasc Pharmacol. 2006;47:S87-91.}}:

# האוכלוסייה הנבדקת – האם לכלול במחקר רק אוכלוסיות עם סיכון קרדיו-וסקולרי נמוך או גם כאלו בעלות סיכון בינוני? מה יהיה שיעור הנושרים מהמחקר בגלל תופעות הלוואי האחרות? (הצפי כ-40%). כמה חולים יש לכלול במחקר ומי יתמוך בו? (לפי החישוב יותר מ-20,000).
# למי משווים? – באופן אידאלי יש להשוות טיפול לפלצבו, אלא שלא ניתן לטפל בפלצבו בחולים עם כאבי מפרקים. השיטה השנייה היא להשוות ל[[נוגדי כאב|תרופה נוגדת כאב]] שאינה מעלה את הסיכון הקרדיו-וסקולרי כמו [[נרקוטיקה|תרופה נרקוטית]]. הבעיה היא שהטיפול בנרקוטיקה מפריע לפעילות יומיומית כמו נהיגה, וגם גורם ל[[עצירות]] ומסכן ל[[התמכרות]]. כמו כן אין דרך להשוות לתרופות כמו [[t:Acamol|Acamol]] {{כ}}(Paracetamol) או [[t:Aspirin|Aspirin]] {{כ}}(Acetylsalicylic acid) כיוון שלא ברור מה הקשר שלהן לסיכון הקרדיו-וסקולרי. האפשרות היחידה היא להשוות ל-NSAIDs אחרים כמו [[t:Celecoxib|Celecoxib]] (המשווקת תחת השמות Celebra{{כ}}, Celecox) או לתרופות ממשפחה זו שאינן סלקטיביות כגון [[t:Naproxen|Naproxen]] (המשווקת תחת השמות Naxyn{{כ}}, Narocin){{כ}} או [[t:Ibuprofen|Ibuprofen]] {{כ}}(Ibufen, Nurofen, Advil), שתיהן נגזרות של חומצה פרופיונית. ניתן גם להשוות ל-[[t:Diclofenac|Diclofenac]] {{כ}}(Abitren, Betaren, Voltaren) שהיא ו-[[t:Indomethacin|Indomethacin]] שתיהן נגזרות של חומצה אצטית.
# השפעה של תרופות נוספות – כמו Aspirin שנלקח למניעה ו[[מעכבי משאבת הפרוטון]] (Proton-Pump Inhibitors) למניעת תופעות לוואי במערכת העיכול.
# נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות – יש לכלול לא רק תמותה קרדיו-וסקולרית, [[אוטם שריר הלב]] ו[[שבץ מוחי]] (שניהם ללא תמותה) אלא גם תמותה כללית, [[אירוע מוח|אירועים מוחיים חולפים]] וביצוע רה-וסקולריזציה.
# עיבודים סטטיסטיים – עדיפות לעיבודים מסוג "Per protocol" או מסוג "Intention-to-treat".
# סמיות – יש חשיבות רבה לכך שהמחקר יהיה כפול-סמיות כדי שגם הרופא וגם המטופל לא יושפעו מהפרסומות באמצעי התקשורת.
# משך המחקר – חלק גדול מהמחקרים הם קצרי-טווח והמחבר מציין שכדי להסיק מסקנות סופיות יש להמשיך במעקב של לפחות שנתיים לאחר סיום המחקר.

==ממצאים העולים מסקירת הספרות==

במטה-אנליזה שפורסמה בשנת 2006 נכללו נתונים ממחקרים אקראיים שנועדו לבדוק את הסיכון של אירועים וסקולריים בעת שימוש במעכבי COX-2 לעומת פלצבו או לעומת ה-NSAIDs הלא סלקטיביים{{הערה|ש=הערה4|Kearney PM, Baigent C, Godwin J, et al. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ; 2006;332:1302-8.}}. נתונים לגבי האירועים הווסקולריים סופקו על ידי חברות התרופות שמימנו את המחקרים, וזו מגבלה שאין להתעלם ממנה. נמצא, שהטיפול במעכבי COX-2 סלקטיביים לעומת פלצבו היה קשור בעלייה יחסית של 42% באירועים הווסקולריים החמורים (בעיקר עליה בהיארעות של [[אוטם שריר הלב]]) ללא הבדל בין סוגי ה-Celecoxib השונים. בניתוח נתונים כוללני לא נמצא כל הבדל בסיכון בין ה-Celecoxib לבין ה-NSAIDs האחרים. עם זאת, בהשוואה פרטנית בין הטיפול ב-Celecoxibs לטיפול ב-Naproxen, נמצא ש-Naproxen, גם במינון גבוה, לא היה קשור בסיכון וסקולרי כלשהו. לא נמצא סיכון גם בהשוואה בין טיפול ב-Naproxen לפלצבו.
בהשוואה בין טיפול ב-NSAIDs לא סלקטיביים לפלצבו, נמצא שהטיפול ב-Diclofenac היה קשור בסיכון וסקולרי גבוה יותר מאשר הטיפול ב-Ibuprofen. יש לזכור שהנתונים נאספו ממחקרים שלא יועדו לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.

במטה-אנליזה שפורסמה בשנת 2007 נכללו 7,462 חולים שטופלו ב-Celecoxib במינונים של 200-800 מיליגרם (מ"ג) (הטבליות בארץ נמכרות במינונים של 100 ו-200 מ"ג) למשך 1,268 חיי-חולה והושוו ל-4,057 חולים שטופלו בפלצבו ל-585 חיי-חולה. כמו כן הושוו 10,773 חולים מטופלי Celecoxib במינון של 200-800 מ"ג ל-5,651 חיי-חולה, ל-13,990 חולים שטופלו ב-NSAIDs הלא סלקטיביים (Naproxen, Ibuprofen ו-Diclofenac) ל-4,386 חיי-חולה{{הערה|שם=הערה5|White WB, West CR, Borer JS, et al. Risk of cardiovascular events in patients receiving celecoxib: a meta-analysis of randomized clinical trials. Am J Cardiol. 2007;99:91-8.}}. האירועים הקרדיו-וסקולריים אובחנו על ידי שלושה מומחים שהיו סמויים לזרועות הטיפול. סך שיעורי האירועים הקרדיו-וסקולריים לא היה שונה בין אלו שטופלו ב-Celecoxib לבין מטופלי הפלצבו או בין אלו שטופלו ב-Celecoxib לעומת מטופלי ה-NSAIDs הלא-סלקטיביים. התוצאות לא הושפעו ממינון ה-Celecoxib, משימוש ב-Aspirin או מנוכחות של גורמי סיכון קרדיו-וסקולריים. גם כאן יש לזכור שכל הנתונים נאספו ממחקרים שלא נועדו לבחון את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.

ב-2008 פורסמו שישה מחקרים מבוקרי פלצבו. מטרת העיבוד של תוצאותיהם הייתה לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי שקשור ב-Celecoxib בשלושה מינונים שונים ולבדוק את הקשר בין הסיכון הקרדיו-וסקולרי הבסיסי והשפעת ה-Celecoxib על האירועים הקרדיו-וסקולריים{{הערה|שם=הערה6|Solomon SD, Wittes J, Finn PV, et al. Cardiovascular risk of celecoxib in 6 randomized placebo-controlled trials. The CORSS trial safety analysis. Circulation 2008;117:2104-13.}} נקודות הקצה הראשוניות היו תמותה קרדיו-וסקולרית, אוטם שריר הלב, שבץ מוחי, [[אי ספיקת לב]] ואירועים תרומבו-אמבוליים אחרים. נמצא סיכון קרדיו-וסקולרי מוגבר ומובהק עם עליית המינון של ה-Celecoxib, כתלות במידת הסיכון הקרדיו-וסקולרי הבסיסי. גם כאן יש לזכור שכל המחקרים לא נועדו לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.

בשנת 2009 פורסם מחקר רטרוספקטיבי שכלל שתי עוקבות מקנדה ומבריטניה שכללו 48,566 חולים שאושפזו בגלל אוטם שריר הלב, רה-וסקולריזציה או [[תעוקת חזה בלתי יציבה]] (Unstable angina). מטרתו הייתה לבדוק השפעה של כל תרופה ממשפחת ה-NSAIDs על אירועים אלו{{הערה|שם=הערה7|Ray WA, Varas-Lorenzo C, Chung CP, et al. Cardiovascular risks of nonsteroidal antiinflammatory drugs in patients after hospitalization for serious coronary heart disease. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009;2:155-63.}}. בעיבוד התוצאות, נמצא שטיפול ב-Diclofenac היה קשור בעלייה מובהקת במחלה קרדיו-וסקולרית חמורה או בתמותה, בהשוואה להיעדר טיפול או לטיפול ב-Naproxen. לא נמצא קשר מובהק לאירועים החמורים או לתמותה במטופלי ה-Celecoxib במינונים הנמוכים או במטופלי ה-Naproxen. במספר מחקרים נמצאה עלייה בסיכון הלבבי בעת שימוש ב-Ibuprofen. יש לציין שכמחצית מהחולים נטלו גם Aspirin או [[נוגדי טסיות]] אחרים. מסקנת המחקר הרטרוספקטיבי הייתה ש-Naproxen בעל פרופיל בטיחות גבוה יותר בהשוואה ל-Diclofenac, ל-Ibuprofen ולמינונים גבוהים של Celecoxib.

ב-2010 התפרסמה מטה-אנליזה שבה נכללו מחקרים אקראיים של לפחות 100 שנות-אדם{{הערה|שם=הערה8|Trelle S, Reichenbach S, Wandel S, et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ 2010;341:c7086.}}. אנליזה זו נערכה בטכניקה מסוג Network המאפשרת הפקת מידע טובה יותר בהשוואה לשיטות המסורתיות. שיטה זו איפשרה למשל, השוואה של השפעת [[t:Arcoxia|Arcoxia]]{{כ}} (Etoricoxib) לפלצבו אף שאין מחקרים גדולים שערכו השוואה בין השניים. בעבר כבר נערכה השוואה בין Arcoxia ל-Diclofenac שהושווה ל-Vioxx ול-Celecoxib שהושוו בתורם לפלצבו. משרשרת זו של השוואות ישירות ניתן להעריך בשיטה בלתי ישירה את השפעת ה-Arcoxia ביחס לפלצבו. במטה-אנליזה זאת נכללו 31 מחקרים שבדקו יותר מ-100,000 חולים ויותר מ-115,000 חיי-מטופל. הממצאים הראו ש-Vioxx היה קשור בסיכון הגבוה ביותר לאוטם שריר הלב בהשוואה לפלצבו (RR 2.12) ולאחריו Prexige{{כ}} (Lumiracoxib){{כ}} שהוצא משימוש (RR 2.00). {{כ}}Ibuprofen היה קשור באופן מובהק בסיכון הגבוה ביותר לשבץ מוחי (RR 3.36) ואחריו Diclofenac{{כ}} (2.86 RR). {{כ}}Arcoxia{{כ}} ו-Diclofenac היו קשורים בסיכון הגבוה ביותר לתמותה קרדיו-וסקולרית (RR 4.07 ו-RR 3.98 בהתאמה). מסקנת החוקרים הייתה שחוסר הוודאות לגבי הסיכון הקרדיו-וסקולרי של תרופות אלו עדיין קיים, מאחר ויש מעט ראיות שמראות שהתרופות שנחקרו בטוחות מבחינה קרדיו-וסקולרית. ממחקרים אלה עולה כי כנראה הטיפול ב-Naproxen הכי הפחות מזיק.

במאמר המערכת של מטה-אנליזה זו, מעלה דוקטור ריי, מנהל המחלקה לרפואה מונעת באוניברסיטת נשוויל, את השאלה כיצד עלינו להתייחס לתוצאות המטה-אנליזה כשאנו רושמים NSAIDs לחולים בסיכון קרדיווסקולרי גבוה{{הערה|שם=הערה9|Ray WA. Cardiovascular safety of NSAIDS. BMJ. 2011;342:c6618.}. הוא גורס, כי יש להימנע ממתן תרופות סלקטיביות לעיכוב COX-2, בעיקר במינון גבוה. לגבי ה-NSAIDs הלא סלקטיביים, מרבית הנתונים עוסקים רק ב-Diclofenac, ב-Ibuprofen וב-Naproxen. בהתייחסו לתרופות אלו הוא מציין שבמרבית המטה-אנליזות של מחקרים קליניים ומחקרים תצפיתיים נמצא סיכון קרדיו-וסקולרי גדול יותר ל-Diclofenac, בעוד ש-Ibuprofen נמצא כיכול להחליש את ההשפעה נוגדת ה[[טסיות]] של Aspirin. לפי דעתו הראיות כיום הן ש-Naproxen היא התרופה הבטוחה ביותר מבחינה קרדיו-וסקולרית.

ב-2012 פורסם מחקר פרוספקטיבי שהציג תוצאות מפתיעות{הערה|שם=הערה10|Back M, Yin L, Ingelsson E. Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib. Eur Heart J. 2012;33:1928-33.}}. המחקר נועד לבדוק את הקשר בין טיפול ב-Coxibs ובין הסיכון העתידי לאירועים קרדיו-וסקולריים בקרב אוכלוסייה כלל-ארצית בשבדיה. החוקרים היו כבר מודעים לעובדה ש-Vioxx הוצא מכלל שימוש בגלל תופעות הלוואי הקרדיו-וסקולריות שלו{{הערה|שם=הערה10}}. משנת 2005 ועד סוף שנת 2008 נאספו נתונים על 7 מיליון מטופלים (נכללו רישומי החולים, התרופות, סיבות המוות, רמת ההכנסה, רמת ההשכלה ונתוני ההגירה הלאומיים). העיבוד נערך על כלל אוכלוסיית המעקב, לאחר שהוצאו ממנו כל המטופלים עם מחלה קרדיו-וסקולרית ברקע. בעיבוד סטטיסטי מסוג Cox proportional hazard ratios לא נמצא קשר מובהק בין השימוש ב-Coxibs ובין הסיכון לאוטם שריר הלב, לשבץ מוחי איסכמי או לאי ספיקת לב. בניגוד לכך, השימוש ב-Coxibs היה קשור בסיכון מוגבר ומובהק סטטיסטית (RR 1.16) לאירוע ראשון של [[פרפור פרוזדורים]] (Atrial Fibrillation, {{כ}}AF). בעיבוד מסוג Post-hoc בחלוקה לסוגי ה-Coxibs, נמצא קשר מובהק בין הטיפול ב-Arcoxia ובין פרפור פרוזדורים, אבל לא נמצא קשר כזה בטיפול ב-Celecoxib.

מעניין, שבתקנון חלקי נמצא קשר מובהק בין השימוש ב-Coxibs לבין העלייה בסיכון לאוטם שריר הלב ולשבץ מוחי איסכמי, אך הוא נעלם לאחר תקנון נוסף ל[[דלקת מפרקים שיגרונית]] (Rheumatoid arthritis) ולמחלות קרדיו-וסקולריות אחרות. החוקרים מציעים שאפשר לפרש את התוצאות המנוגדות במחקרים השונים בכך שבחלק מהם קיבלו החולים Coxibs בשילוב Aspirin. הממצא שהטיפול ב-Coxibs קשור בסיכון מוגבר לאי ספיקת לב נמצא גם במחקר קודם לגבי כל ה-NSAIDs, ואושר בעיבוד נוסף של המחקר הנוכחי גם לגבי ה-NSAIDs שאינם סלקטיביים, אם כי בשיעור נמוך יותר. השיעור הגבוה יותר של פרפור פרוזדורים בשל נטילת Arcoxia לעומת Celecoxib מוסבר על ידי הסלקטיביות הגבוהה יותר שלו.

==מנגנונים אפשריים להשפעה הקרדיו-וסקולרית השלילית==

קיימים ארבעה מנגנונים אפשריים להשפעה הקרדיו-וסקולרית השלילית של ה-NSAIDs ככלל ושל מעכבי ה-COX-2 בפרט. אחד מהם הוא הפרעה לשיווי המשקל בין [[Thromboxane]] (המעודד צימוד טסיות) לבין [[Prostacyclin]] (הנוגד צימוד טסיות). בעבר לא היה ידוע כיצד מנגנון זה פועל, אך תוצאות מחקר שנערך בעכברים ופורסם במאי 2012 מספקות הסבר מפורט למנגנון זה{{הערה|שם=הערה11|Yu Y, Ricciotti E, Scalia R, et al. Vascular COX-2 modulates blood pressure and thrombosis in mice. Sci Transl Med. 2012;4:132ra54.}}.
במחקר זה, נמצא שסילוק הגן שמקודד ל-COX-2 בתאי השריר החלק בכלי הדם ובתאי האנדותל, מפחית את היצירה והשחרור של Nitric oxide שהוא חומר בעל אפקט פוטנטי של הרחבת כלי דם (Vasodilatation) ומקטין את ההרפיה הווסקולרית. הסרה זאת הייתה מלווה בהגברת הנטייה ל[[יתר לחץ דם]] ול[[פקקת]]. ממצא זה מעיד שעליית הסיכון הקרדיו-וסקולרי על ידי עיכוב ה-COX נובעת מחסימה ספציפית של COX-2 בכלי הדם ולא מחסימה שלו ברקמות אחרות בגוף.

מכאן, שהעלייה בסיכון הקרדיו-וסקולרי אינה קשורה בתופעת לוואי של תרופה אחת, אלא מתרחשת כתוצאה של פעילות פרמקולוגית ישירה של עיכוב COX-2. יתרה מכך, סיכון זה חל על כל מעכבי COX-2 הן הסלקטיביים והן הלא סלקטיביים (Naproxen הוא ה-NSAID היחיד שלא הראה עלייה בסיכון, כנראה בגלל עיכוב ממושך של COX-1 שגורם להפרעה בצימוד הטסיות). ממצא זה תומך בהנחיה הקלינית של החברה הקרדיולוגית האמריקאית לצמצום המינון ומשך הטיפול בכל ה-NSAIDs עד כמה שאפשר.

==הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של [[t:Optalgin|Optalgin]] {{כ}}(Dipyrone) ושל NSAIDs אחרים==

Dipyrone הוא מעכב של שני האיזופורמים (1 ו-2) של COX בדומה למעכבי ה-NSAIDs הלא סלקטיביים הקלאסיים, אבל בניגוד אליהם, אין לו השפעה נוגדת דלקת, והפגיעה שלו במערכת העיכול נמוכה בהרבה{{הערה|שם=הערה12|Pierre SC, Schmidt R, Brenneis C, et al. Inhibition of cyclooxygenases by dipyrone. Br J Pharmacol 2007;151:494-503.}}. מנגנון הפעולה של עיכוב ה-COX שונה מהמנגנון של ה-NSAIDs הקלאסיים. ה-Dipyrone פועל על התחלת התגובה הקטליטית של שני האיזופורמים של COX באמצעות הפחתת מצבי החימצון של ה-COX או על ידי פירוק תחמוצות המימן הפעילות. כידוע, בארצות הברית אין אישור לשימוש ב-Dipyrone, וכמו כן בכמה מדינות באירופה, בגלל ההשפעה האפשרית על [[דיכוי מוח עצם]]. בישראל, הניסיון עם התרופה הזאת מצוין והיא מהווה תחליף לכל סוגי ה-NSAIDs הכרוכים בסיכונים גסטרואנטרולוגיים (שמצריכים טיפול הגנתי של מעכבי משאבת הפרוטון) ובסיכונים קרדיו-וסקולריים.

Oxicames כמו [[t:Piroxicam|Piroxicam]] ו-[[t:Xefo|Xefo]] {{כ}}(Lornoxicam) הם מעכבי COX שאינם סלקטיביים. אין מידע על בטיחותם הקרדיו-וסקולרית אבל סביר להניח שגם הם קשורים בעליית הסיכון כמו יתר התרופות הלא סלקטיביות.

==מסקנות==

מסקירת הספרות עולה כי אין עדיין תוצאות של מחקר פרוספקטיבי, אקראי ומבוקר המשווה טיפול לפלצבו או לתרופה נוגדת כאב ממשפחה אחרת, שנועד לחקור לאורך תקופה ארוכה ולאשר או לשלול את ההשערה שמעכבי COX משני הסוגים מעלים את הסיכון הקרדיו-וסקולרי. שנית, לפי הנתונים שיש כיום, נראה שמעכבי ה-COX-2 הקיימים כיום בארץ מעלים את הסיכון הקרדיו-וסקולרי, אם כי כנראה בעיקר השימוש ב-Arcoxia הוא המסוכן, בעוד שהשימוש ב-Celecoxib נראה בטוח יותר מבחינת המחקרים שפורסמו (לא לפי המנגנון שמוסבר במחקר האחרון בעכברים). מבין שלושת תרופות ה-NSAIDs הלא סלקטיביות שנבדקו במחקרים הרבים, ל-Diclofenac יש סיכון קרדיו-וסקולרי מוגבר ולכן הוא אינו מומלץ לחולים בסיכון או לחולים עם מחלה קרדיו-וסקולרית, Ibuprofen יכול להחליש את ההשפעה נוגדת הטסיות של האספירין ו-Naproxen הוא בעל הבטיחות הקרדיו-וסקולרית הטובה ביותר.

המחלוקת והבלבול לגבי הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של תרופות להקלת תסמינים שרירייים-גרמיים כרוניים עדיין נמשכים. ה-NSAIDs אינם טיפול אידיאלי מבחינת יעילות ובטיחות. התרופות המקובלות כיום לטיפול בהפרעות שריריות-גרמיות הן Acamol ונוגדי כאב אופיואידיים שגורמים לעצירות ואף להתמכרות. ניסויים קליניים נערכים כיום על תרופה בשם [[t:Tanezumab|Tanezumab]] שהיא נוגדן מונוקלוני של גורם צמיחה עצבי. הניסויים הקליניים בתרופה זאת הראו שיפור בכאבים האוסטיאוארטריטיים לעומת פלצבו, ותופעות הלוואי היו הפרעות קלות בתחושות הסנסוריות.

מחקר ה-PRECISION{{כ}} (Prospective Randomised Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen) הינו מחקר פרוספקטיבי, בינלאומי, רב-מרכזי, אקראי, כפול-סמיות ומבוקר בפלצבו משולש (Triple dummy) שהחל ב-2009 ונועד לבדוק את הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של ה-Celecoxib לעומת ה-Ibuprofen או ה-Naproxen{{הערה|שם=הערה13|Becker MC, Wang TH, Wisniewski L, et al; PRECISION Investigators. Rationale, design, and governance of Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen (PRECISION), a cardiovascular end point trial of nonsteroidal antiinflammatory agents in patients with arthritis. Am Heart J. 2009;157:606-12.}}. במחקר זה נכללו כ-20,000 חולים עם תסמינים אוסטיאו-ארטריטיים או חולי דלקת מפרקים שיגרונית בסיכון קרדיו-וסקולרי גבוה, או בעלי מחלה קרדיו-וסקולרית. נקודת הסיום הראשונית של המחקר תהיה שילוב של תמותה קרדיו-וסקולרית, אוטם שריר הלב ללא תמותה, ושבץ מוחי ללא תמותה. המחקר יימשך עד שיופיעו 762 אירועים ראשוניים. עם סיום מחקר זה נוכל בפעם הראשונה לקבל מידע בצורה ישירה על הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של התרופות שנכללות במחקר.

המסקנה הסופית כיום לגבי השימוש ב-NSAIDs סלקטיביים ולא-סלקטיביים היא שבאף מחקר אין התייחסות או ראיות על משך הטיפול ועל המינון המומלץ לטיפול מבלי להעלות את הסיכון הקרדיו-וסקולרי. החברה האמריקאית ממליצה לצמצם עד כמה שאפשר את השימוש בתרופות אלו, אם כי נראה שטיפול קצר-טווח בכאב חד ובמינון נמוך אינו מזיק. על אף ההיגיון בהנחיה כזאת, אין לה סימוכין ראייתי.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|[[משתמש:יאיר יודפת|פרופ' יאיר יודפת]] - בית הספר לרפואה של האוניברסיטה העברית והדסה, יועץ יתר לחץ דם במכון לסקר רפואי, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר}}

<center>'''פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, אוקטובר 2012, גיליון מס' 172, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה: כאב]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: פנימית]]
[[קטגוריה: קרדיולוגיה]]
[[קטגוריה: מדיקל מדיה]]

בטיחות קרדיו-וסקולרית בשימוש בתכשירי Cardiovascular safety of NSAIDs - NSAIDs

2015-07-10T14:44:48Z

גל כהן:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= בטיחות קרדיווסקולרית בשימוש בתכשירי NSAIDs
|שם לועזי= Cardiovascular safety of NSAIDs
|שמות נוספים=האם נפתרה השאלה לגבי הבטיחות הקרדיו-וסקולרית בשימוש ב- NSAIDs ?
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= [[משתמש:יאיר יודפת|פרופ' יאיר יודפת]] {{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|נוגדי דלקת לא סטרואידלים}}
השימוש ב[[נוגדי דלקת לא סטרואידלים]] (Nonsteroidal anti-inflammatory drug{{כ}}, NSAIDs) לטיפול בתסמינים שריריים-גרמיים (Musculoskeletal) חדים וכרוניים הוא חובק עולם. הבעיה היא שתרופות אלו בעלות תופעות לוואי שכיחות שחלקן חמורות, כגון הפרעה כלייתית וסיבוכים במערכת העיכול ובמערכת הקרדיו-וסקולרית. תופעות הלוואי האחרונות מדאיגות במיוחד, היות שלחולים רבים יש ברקע גם [[מחלת לב|מחלה קרדיו-וסקולרית]] בנוסף למחלות השריריות-גרמיות, ועולה השאלה איזו תרופה ממשפחת ה-NSAIDs היא הבטוחה ביותר מבחינה קרדיו-וסקולרית והאם ניתן להשתמש בתרופות אלו בכל מצב על אף הסיכון להתפתחות תופעות לוואי קרדיו-וסקולריות.

==הקדמה==

הדיווח הראשוני על סיכונים קרדיו-וסקולריים בעקבות שימוש ב-NSAIDS הגיע עם פרסום תוצאות מחקר APPROVe {{כ}}(Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx) שנועד לבדוק מניעת פוליפים בכרכשת בעזרת טיפול ב[[מעכב סלקטיבי ל-Cyclooxygenase 2]] ({{כ}}COX-2 inhibitor) בשם [[t:Vioxx|Vioxx]] {{כ}}(Rofecoxib). המחקר הראה שיעור גבוה יותר של [[אירועים תרומבו-אמבוליים]] בקבוצת המטופלים ב-Vioxx {{כ}}בהשוואה למטופלים בפלצבו{{הערה|שם=הערה1|Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a Colorectal Adenoma Chemoprevention Trial. N Engl J Med. 2005;352:1092-1102.}}. כתוצאה מכך, הופסק השיווק של Vioxx ולא אושר על ידי ה-FDA גם השימוש ב-[[t:Arcoxia|Arcoxia]] {{כ}}(Etoricoxib) הנפוץ כל כך בישראל, בגלל היעדר ראיות לגבי פרופיל היעילות והסיכון של תרופה זו{{הערה|שם=הערה2|Avorn J. Keeping science on top in drug evaluation. N Engl J Med 2007;357:633-5.}}.

עד היום קיימת חוסר בהירות לגבי היחס בין היעילות לסיכון לגבי כל ה-NSAIDs ובעיקר לגבי המעכבים הסלקטיביים של COX-2 בחולים שסובלים מ[[דלקת מפרקים]] על כל סוגיה או ממצבים דלקתיים אחרים. מחקרים רבים ניסו להבהיר את הנושא, וביניהם מחקרים אפידמיולוגיים ועיבודים מסוג Post-hoc בניסיון לחשב את נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות במחקרים אקראיים ומבוקרים שתוכננו לבדיקת שאלות מחקר אחרות. מחקרים אלו ערכו השוואה בין מעכבי COX-2 ({{כ}}Coxibs) לבין פלצבו או תרופות NSAIDs שמעכבות COX1 ו-COX2 באופן לא סלקטיבי. נערכו מטה-אנליזות של מחקרים אלו ושל מחקרים אקראיים ומבוקרים שעסקו בהשוואה בין מעכבי COX-2 לבין NSAIDs אחרים בחולי דלקת מפרקים. נקודות הקצה של המטה-אנליזות היו מכוונות להשפעת תרופות אלו על מערכת העיכול. מסקירת כל הנתונים שנאספו מכל סוגי המחקרים לא ניתן היה להפיק מסקנות ברורות על התועלת והסיכון הקרדיו-וסקולריים של סוגי ה-NSAIDs לגבי הטיפול בחולים שסובלים מכאבים כלליים ומהפרעות הקשורות במערכת שריר-שלד.

==הסיכון הקרדיו-וסקולרי של NSAIDs - קשיים בהפקת מסקנות==

סקירה שהתפרסמה ב-2006 התייחסה ל-7 נקודות חשובות בקביעת מסקנות לגבי הסיכון הקרדיו-וסקולרי של NSAIDs{{כ}}{{הערה|שם=הערה3|Borer JS. Cyclooxygenase inhibition what should we do to resolve the confusion? An American perspective. J Cardiovasc Pharmacol. 2006;47:S87-91.}}:

# האוכלוסייה הנבדקת – האם לכלול במחקר רק אוכלוסיות עם סיכון קרדיו-וסקולרי נמוך או גם כאלו בעלות סיכון בינוני? מה יהיה שיעור הנושרים מהמחקר בגלל תופעות הלוואי האחרות? (הצפי כ-40%). כמה חולים יש לכלול במחקר ומי יתמוך בו? (לפי החישוב יותר מ-20,000).
# למי משווים? – באופן אידאלי יש להשוות טיפול לפלצבו, אלא שלא ניתן לטפל בפלצבו בחולים עם כאבי מפרקים. השיטה השנייה היא להשוות ל[[נוגדי כאב|תרופה נוגדת כאב]] שאינה מעלה את הסיכון הקרדיו-וסקולרי כמו [[נרקוטיקה|תרופה נרקוטית]]. הבעיה היא שהטיפול בנרקוטיקה מפריע לפעילות יומיומית כמו נהיגה, וגם גורם ל[[עצירות]] ומסכן ל[[התמכרות]]. כמו כן אין דרך להשוות לתרופות כמו [[t:Acamol|Acamol]] {{כ}}(Paracetamol) או [[t:Aspirin|Aspirin]] {{כ}}(Acetylsalicylic acid) כיוון שלא ברור מה הקשר שלהן לסיכון הקרדיו-וסקולרי. האפשרות היחידה היא להשוות ל-NSAIDs אחרים כמו [[t:Celecoxib|Celecoxib]] (המשווקת תחת השמות Celebra{{כ}}, Celecox) או לתרופות ממשפחה זו שאינן סלקטיביות כגון [[t:Naproxen|Naproxen]] (המשווקת תחת השמות Naxyn{{כ}}, Narocin){{כ}} או [[t:Ibuprofen|Ibuprofen]] {{כ}}(Ibufen, Nurofen, Advil), שתיהן נגזרות של חומצה פרופיונית. ניתן גם להשוות ל-[[t:Diclofenac|Diclofenac]] {{כ}}(Abitren, Betaren, Voltaren) שהיא ו-[[t:Indomethacin|Indomethacin]] שתיהן נגזרות של חומצה אצטית.
# השפעה של תרופות נוספות – כמו Aspirin שנלקח למניעה ו[[מעכבי משאבת הפרוטון]] (Proton-Pump Inhibitors) למניעת תופעות לוואי במערכת העיכול.
# נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות – יש לכלול לא רק תמותה קרדיו-וסקולרית, [[אוטם שריר הלב]] ו[[שבץ מוחי]] (שניהם ללא תמותה) אלא גם תמותה כללית, [[אירוע מוח|אירועים מוחיים חולפים]] וביצוע רה-וסקולריזציה.
# עיבודים סטטיסטיים – עדיפות לעיבודים מסוג "Per protocol" או מסוג "Intention-to-treat".
# סמיות – יש חשיבות רבה לכך שהמחקר יהיה כפול-סמיות כדי שגם הרופא וגם המטופל לא יושפעו מהפרסומות באמצעי התקשורת.
# משך המחקר – חלק גדול מהמחקרים הם קצרי-טווח והמחבר מציין שכדי להסיק מסקנות סופיות יש להמשיך במעקב של לפחות שנתיים לאחר סיום המחקר.

==ממצאים העולים מסקירת הספרות==

במטה-אנליזה שפורסמה בשנת 2006 נכללו נתונים ממחקרים אקראיים שנועדו לבדוק את הסיכון של אירועים וסקולריים בעת שימוש במעכבי COX-2 לעומת פלצבו או לעומת ה-NSAIDs הלא סלקטיביים{{הערה|ש=הערה4|Kearney PM, Baigent C, Godwin J, et al. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ; 2006;332:1302-8.}}. נתונים לגבי האירועים הווסקולריים סופקו על ידי חברות התרופות שמימנו את המחקרים, וזו מגבלה שאין להתעלם ממנה. נמצא, שהטיפול במעכבי COX-2 סלקטיביים לעומת פלצבו היה קשור בעלייה יחסית של 42% באירועים הווסקולריים החמורים (בעיקר עליה בהיארעות של [[אוטם שריר הלב]]) ללא הבדל בין סוגי ה-Celecoxib השונים. בניתוח נתונים כוללני לא נמצא כל הבדל בסיכון בין ה-Celecoxib לבין ה-NSAIDs האחרים. עם זאת, בהשוואה פרטנית בין הטיפול ב-Celecoxibs לטיפול ב-Naproxen, נמצא ש-Naproxen, גם במינון גבוה, לא היה קשור בסיכון וסקולרי כלשהו. לא נמצא סיכון גם בהשוואה בין טיפול ב-Naproxen לפלצבו.
בהשוואה בין טיפול ב-NSAIDs לא סלקטיביים לפלצבו, נמצא שהטיפול ב-Diclofenac היה קשור בסיכון וסקולרי גבוה יותר מאשר הטיפול ב-Ibuprofen. יש לזכור שהנתונים נאספו ממחקרים שלא יועדו לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.

במטה-אנליזה שפורסמה בשנת 2007 נכללו 7,462 חולים שטופלו ב-Celecoxib במינונים של 200-800 מיליגרם (מ"ג) (הטבליות בארץ נמכרות במינונים של 100 ו-200 מ"ג) למשך 1,268 חיי-חולה והושוו ל-4,057 חולים שטופלו בפלצבו ל-585 חיי-חולה. כמו כן הושוו 10,773 חולים מטופלי Celecoxib במינון של 200-800 מ"ג ל-5,651 חיי-חולה, ל-13,990 חולים שטופלו ב-NSAIDs הלא סלקטיביים (Naproxen, Ibuprofen ו-Diclofenac) ל-4,386 חיי-חולה{{הערה|שם=הערה5|White WB, West CR, Borer JS, et al. Risk of cardiovascular events in patients receiving celecoxib: a meta-analysis of randomized clinical trials. Am J Cardiol. 2007;99:91-8.}}. האירועים הקרדיו-וסקולריים אובחנו על ידי שלושה מומחים שהיו סמויים לזרועות הטיפול. סך שיעורי האירועים הקרדיו-וסקולריים לא היה שונה בין אלו שטופלו ב-Celecoxib לבין מטופלי הפלצבו או בין אלו שטופלו ב-Celecoxib לעומת מטופלי ה-NSAIDs הלא-סלקטיביים. התוצאות לא הושפעו ממינון ה-Celecoxib, משימוש ב-Aspirin או מנוכחות של גורמי סיכון קרדיו-וסקולריים. גם כאן יש לזכור שכל הנתונים נאספו ממחקרים שלא נועדו לבחון את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.

ב-2008 פורסמו שישה מחקרים מבוקרי פלצבו. מטרת העיבוד של תוצאותיהם הייתה לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי שקשור ב-Celecoxib בשלושה מינונים שונים ולבדוק את הקשר בין הסיכון הקרדיו-וסקולרי הבסיסי והשפעת ה-Celecoxib על האירועים הקרדיו-וסקולריים{{הערה|שם=הערה6|Solomon SD, Wittes J, Finn PV, et al. Cardiovascular risk of celecoxib in 6 randomized placebo-controlled trials. The CORSS trial safety analysis. Circulation 2008;117:2104-13.}} נקודות הקצה הראשוניות היו תמותה קרדיו-וסקולרית, אוטם שריר הלב, שבץ מוחי, [[אי ספיקת לב]] ואירועים תרומבו-אמבוליים אחרים. נמצא סיכון קרדיו-וסקולרי מוגבר ומובהק עם עליית המינון של ה-Celecoxib, כתלות במידת הסיכון הקרדיו-וסקולרי הבסיסי. גם כאן יש לזכור שכל המחקרים לא נועדו לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.

בשנת 2009 פורסם מחקר רטרוספקטיבי שכלל שתי עוקבות מקנדה ומבריטניה שכללו 48,566 חולים שאושפזו בגלל אוטם שריר הלב, רה-וסקולריזציה או [[תעוקת חזה בלתי יציבה]] (Unstable angina). מטרתו הייתה לבדוק השפעה של כל תרופה ממשפחת ה-NSAIDs על אירועים אלו{{הערה|שם=הערה7|Ray WA, Varas-Lorenzo C, Chung CP, et al. Cardiovascular risks of nonsteroidal antiinflammatory drugs in patients after hospitalization for serious coronary heart disease. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009;2:155-63.}}. בעיבוד התוצאות, נמצא שטיפול ב-Diclofenac היה קשור בעלייה מובהקת במחלה קרדיו-וסקולרית חמורה או בתמותה, בהשוואה להיעדר טיפול או לטיפול ב-Naproxen. לא נמצא קשר מובהק לאירועים החמורים או לתמותה במטופלי ה-Celecoxib במינונים הנמוכים או במטופלי ה-Naproxen. במספר מחקרים נמצאה עלייה בסיכון הלבבי בעת שימוש ב-Ibuprofen. יש לציין שכמחצית מהחולים נטלו גם Aspirin או [[נוגדי טסיות]] אחרים. מסקנת המחקר הרטרוספקטיבי הייתה ש-Naproxen בעל פרופיל בטיחות גבוה יותר בהשוואה ל-Diclofenac, ל-Ibuprofen ולמינונים גבוהים של Celecoxib.

ב-2010 התפרסמה מטה-אנליזה שבה נכללו מחקרים אקראיים של לפחות 100 שנות-אדם{{הערה|שם=הערה8|Trelle S, Reichenbach S, Wandel S, et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ 2010;341:c7086.}}. אנליזה זו נערכה בטכניקה מסוג Network המאפשרת הפקת מידע טובה יותר בהשוואה לשיטות המסורתיות. שיטה זו איפשרה למשל, השוואה של השפעת [[t:Arcoxia|Arcoxia]]{{כ}} (Etoricoxib) לפלצבו אף שאין מחקרים גדולים שערכו השוואה בין השניים. בעבר כבר נערכה השוואה בין Arcoxia ל-Diclofenac שהושווה ל-Vioxx ול-Celecoxib שהושוו בתורם לפלצבו. משרשרת זו של השוואות ישירות ניתן להעריך בשיטה בלתי ישירה את השפעת ה-Arcoxia ביחס לפלצבו. במטה-אנליזה זאת נכללו 31 מחקרים שבדקו יותר מ-100,000 חולים ויותר מ-115,000 חיי-מטופל. הממצאים הראו ש-Vioxx היה קשור בסיכון הגבוה ביותר לאוטם שריר הלב בהשוואה לפלצבו (RR 2.12) ולאחריו Prexige{{כ}} (Lumiracoxib){{כ}} שהוצא משימוש (RR 2.00). {{כ}}Ibuprofen היה קשור באופן מובהק בסיכון הגבוה ביותר לשבץ מוחי (RR 3.36) ואחריו Diclofenac{{כ}} (2.86 RR). {{כ}}Arcoxia{{כ}} ו-Diclofenac היו קשורים בסיכון הגבוה ביותר לתמותה קרדיו-וסקולרית (RR 4.07 ו-RR 3.98 בהתאמה). מסקנת החוקרים הייתה שחוסר הוודאות לגבי הסיכון הקרדיו-וסקולרי של תרופות אלו עדיין קיים, מאחר ויש מעט ראיות שמראות שהתרופות שנחקרו בטוחות מבחינה קרדיו-וסקולרית. ממחקרים אלה עולה כי כנראה הטיפול ב-Naproxen הכי הפחות מזיק.

במאמר המערכת של מטה-אנליזה זו, מעלה דוקטור ריי, מנהל המחלקה לרפואה מונעת באוניברסיטת נשוויל, את השאלה כיצד עלינו להתייחס לתוצאות המטה-אנליזה כשאנו רושמים NSAIDs לחולים בסיכון קרדיווסקולרי גבוה{{הערה|שם=הערה9|Ray WA. Cardiovascular safety of NSAIDS. BMJ. 2011;342:c6618.}. הוא גורס, כי יש להימנע ממתן תרופות סלקטיביות לעיכוב COX-2, בעיקר במינון גבוה. לגבי ה-NSAIDs הלא סלקטיביים, מרבית הנתונים עוסקים רק ב-Diclofenac, ב-Ibuprofen וב-Naproxen. בהתייחסו לתרופות אלו הוא מציין שבמרבית המטה-אנליזות של מחקרים קליניים ומחקרים תצפיתיים נמצא סיכון קרדיו-וסקולרי גדול יותר ל-Diclofenac, בעוד ש-Ibuprofen נמצא כיכול להחליש את ההשפעה נוגדת ה[[טסיות]] של Aspirin. לפי דעתו הראיות כיום הן ש-Naproxen היא התרופה הבטוחה ביותר מבחינה קרדיו-וסקולרית.

ב-2012 פורסם מחקר פרוספקטיבי שהציג תוצאות מפתיעות{הערה|שם=הערה10|Back M, Yin L, Ingelsson E. Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib. Eur Heart J. 2012;33:1928-33.}}. המחקר נועד לבדוק את הקשר בין טיפול ב-Coxibs ובין הסיכון העתידי לאירועים קרדיו-וסקולריים בקרב אוכלוסייה כלל-ארצית בשבדיה. החוקרים היו כבר מודעים לעובדה ש-Vioxx הוצא מכלל שימוש בגלל תופעות הלוואי הקרדיו-וסקולריות שלו{{הערה|שם=הערה10}}. משנת 2005 ועד סוף שנת 2008 נאספו נתונים על 7 מיליון מטופלים (נכללו רישומי החולים, התרופות, סיבות המוות, רמת ההכנסה, רמת ההשכלה ונתוני ההגירה הלאומיים). העיבוד נערך על כלל אוכלוסיית המעקב, לאחר שהוצאו ממנו כל המטופלים עם מחלה קרדיו-וסקולרית ברקע. בעיבוד סטטיסטי מסוג Cox proportional hazard ratios לא נמצא קשר מובהק בין השימוש ב-Coxibs ובין הסיכון לאוטם שריר הלב, לשבץ מוחי איסכמי או לאי ספיקת לב. בניגוד לכך, השימוש ב-Coxibs היה קשור בסיכון מוגבר ומובהק סטטיסטית (RR 1.16) לאירוע ראשון של [[פרפור פרוזדורים]] (Atrial Fibrillation, {{כ}}AF). בעיבוד מסוג Post-hoc בחלוקה לסוגי ה-Coxibs, נמצא קשר מובהק בין הטיפול ב-Arcoxia ובין פרפור פרוזדורים, אבל לא נמצא קשר כזה בטיפול ב-Celecoxib.

מעניין, שבתקנון חלקי נמצא קשר מובהק בין השימוש ב-Coxibs לבין העלייה בסיכון לאוטם שריר הלב ולשבץ מוחי איסכמי, אך הוא נעלם לאחר תקנון נוסף ל[[דלקת מפרקים שיגרונית]] (Rheumatoid arthritis) ולמחלות קרדיו-וסקולריות אחרות. החוקרים מציעים שאפשר לפרש את התוצאות המנוגדות במחקרים השונים בכך שבחלק מהם קיבלו החולים Coxibs בשילוב Aspirin. הממצא שהטיפול ב-Coxibs קשור בסיכון מוגבר לאי ספיקת לב נמצא גם במחקר קודם לגבי כל ה-NSAIDs, ואושר בעיבוד נוסף של המחקר הנוכחי גם לגבי ה-NSAIDs שאינם סלקטיביים, אם כי בשיעור נמוך יותר. השיעור הגבוה יותר של פרפור פרוזדורים בשל נטילת Arcoxia לעומת Celecoxib מוסבר על ידי הסלקטיביות הגבוהה יותר שלו.

==מנגנונים אפשריים להשפעה הקרדיו-וסקולרית השלילית של NSAIDs==

קיימים ארבעה מנגנונים אפשריים להשפעה הקרדיו-וסקולרית השלילית של ה-NSAIDs ככלל ושל מעכבי ה-COX-2 בפרט. אחד מהם הוא הפרעה לשיווי המשקל בין [[Thromboxane]] (המעודד צימוד טסיות) לבין [[Prostacyclin]] (הנוגד צימוד טסיות). בעבר לא היה ידוע כיצד מנגנון זה פועל, אך תוצאות מחקר שנערך בעכברים ופורסם במאי 2012 מספקות הסבר מפורט למנגנון זה{{הערה|שם=הערה11|Yu Y, Ricciotti E, Scalia R, et al. Vascular COX-2 modulates blood pressure and thrombosis in mice. Sci Transl Med. 2012;4:132ra54.}}.
במחקר זה, נמצא שסילוק הגן שמקודד ל-COX-2 בתאי השריר החלק בכלי הדם ובתאי האנדותל, מפחית את היצירה והשחרור של Nitric oxide שהוא חומר בעל אפקט פוטנטי של הרחבת כלי דם (Vasodilatation) ומקטין את ההרפיה הווסקולרית. הסרה זאת הייתה מלווה בהגברת הנטייה ל[[יתר לחץ דם]] ול[[פקקת]]. ממצא זה מעיד שעליית הסיכון הקרדיו-וסקולרי על ידי עיכוב ה-COX נובעת מחסימה ספציפית של COX-2 בכלי הדם ולא מחסימה שלו ברקמות אחרות בגוף.

מכאן, שהעלייה בסיכון הקרדיו-וסקולרי אינה קשורה בתופעת לוואי של תרופה אחת, אלא מתרחשת כתוצאה של פעילות פרמקולוגית ישירה של עיכוב COX-2. יתרה מכך, סיכון זה חל על כל מעכבי COX-2 הן הסלקטיביים והן הלא סלקטיביים (Naproxen הוא ה-NSAID היחיד שלא הראה עלייה בסיכון, כנראה בגלל עיכוב ממושך של COX-1 שגורם להפרעה בצימוד הטסיות). ממצא זה תומך בהנחיה הקלינית של החברה הקרדיולוגית האמריקאית לצמצום המינון ומשך הטיפול בכל ה-NSAIDs עד כמה שאפשר.

==הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של [[t:Optalgin|Optalgin]] {{כ}}(Dipyrone) ושל NSAIDs אחרים==

Dipyrone הוא מעכב של שני האיזופורמים (1 ו-2) של COX בדומה למעכבי ה-NSAIDs הלא סלקטיביים הקלאסיים, אבל בניגוד אליהם, אין לו השפעה נוגדת דלקת, והפגיעה שלו במערכת העיכול נמוכה בהרבה{{הערה|שם=הערה12|Pierre SC, Schmidt R, Brenneis C, et al. Inhibition of cyclooxygenases by dipyrone. Br J Pharmacol 2007;151:494-503.}}. מנגנון הפעולה של עיכוב ה-COX שונה מהמנגנון של ה-NSAIDs הקלאסיים. ה-Dipyrone פועל על התחלת התגובה הקטליטית של שני האיזופורמים של COX באמצעות הפחתת מצבי החימצון של ה-COX או על ידי פירוק תחמוצות המימן הפעילות. כידוע, בארצות הברית אין אישור לשימוש ב-Dipyrone, וכמו כן בכמה מדינות באירופה, בגלל ההשפעה האפשרית על [[דיכוי מוח עצם]]. בישראל, הניסיון עם התרופה הזאת מצוין והיא מהווה תחליף לכל סוגי ה-NSAIDs הכרוכים בסיכונים גסטרואנטרולוגיים (שמצריכים טיפול הגנתי של מעכבי משאבת הפרוטון) ובסיכונים קרדיו-וסקולריים.

Oxicames כמו [[t:Piroxicam|Piroxicam]] ו-[[t:Xefo|Xefo]] {{כ}}(Lornoxicam) הם מעכבי COX שאינם סלקטיביים. אין מידע על בטיחותם הקרדיו-וסקולרית אבל סביר להניח שגם הם קשורים בעליית הסיכון כמו יתר התרופות הלא סלקטיביות.

==מסקנות==

מסקירת הספרות עולה כי אין עדיין תוצאות של מחקר פרוספקטיבי, אקראי ומבוקר המשווה טיפול לפלצבו או לתרופה נוגדת כאב ממשפחה אחרת, שנועד לחקור לאורך תקופה ארוכה ולאשר או לשלול את ההשערה שמעכבי COX משני הסוגים מעלים את הסיכון הקרדיו-וסקולרי. שנית, לפי הנתונים שיש כיום, נראה שמעכבי ה-COX-2 הקיימים כיום בארץ מעלים את הסיכון הקרדיו-וסקולרי, אם כי כנראה בעיקר השימוש ב-Arcoxia הוא המסוכן, בעוד שהשימוש ב-Celecoxib נראה בטוח יותר מבחינת המחקרים שפורסמו (לא לפי המנגנון שמוסבר במחקר האחרון בעכברים). מבין שלושת תרופות ה-NSAIDs הלא סלקטיביות שנבדקו במחקרים הרבים, ל-Diclofenac יש סיכון קרדיו-וסקולרי מוגבר ולכן הוא אינו מומלץ לחולים בסיכון או לחולים עם מחלה קרדיו-וסקולרית, Ibuprofen יכול להחליש את ההשפעה נוגדת הטסיות של האספירין ו-Naproxen הוא בעל הבטיחות הקרדיו-וסקולרית הטובה ביותר.

המחלוקת והבלבול לגבי הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של תרופות להקלת תסמינים שרירייים-גרמיים כרוניים עדיין נמשכים. ה-NSAIDs אינם טיפול אידיאלי מבחינת יעילות ובטיחות. התרופות המקובלות כיום לטיפול בהפרעות שריריות-גרמיות הן Acamol ונוגדי כאב אופיואידיים שגורמים לעצירות ואף להתמכרות. ניסויים קליניים נערכים כיום על תרופה בשם [[t:Tanezumab|Tanezumab]] שהיא נוגדן מונוקלוני של גורם צמיחה עצבי. הניסויים הקליניים בתרופה זאת הראו שיפור בכאבים האוסטיאוארטריטיים לעומת פלצבו, ותופעות הלוואי היו הפרעות קלות בתחושות הסנסוריות.

מחקר ה-PRECISION{{כ}} (Prospective Randomised Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen) הינו מחקר פרוספקטיבי, בינלאומי, רב-מרכזי, אקראי, כפול-סמיות ומבוקר בפלצבו משולש (Triple dummy) שהחל ב-2009 ונועד לבדוק את הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של ה-Celecoxib לעומת ה-Ibuprofen או ה-Naproxen{{הערה|שם=הערה13|Becker MC, Wang TH, Wisniewski L, et al; PRECISION Investigators. Rationale, design, and governance of Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen (PRECISION), a cardiovascular end point trial of nonsteroidal antiinflammatory agents in patients with arthritis. Am Heart J. 2009;157:606-12.}}. במחקר זה נכללו כ-20,000 חולים עם תסמינים אוסטיאו-ארטריטיים או חולי דלקת מפרקים שיגרונית בסיכון קרדיו-וסקולרי גבוה, או בעלי מחלה קרדיו-וסקולרית. נקודת הסיום הראשונית של המחקר תהיה שילוב של תמותה קרדיו-וסקולרית, אוטם שריר הלב ללא תמותה, ושבץ מוחי ללא תמותה. המחקר יימשך עד שיופיעו 762 אירועים ראשוניים. עם סיום מחקר זה נוכל בפעם הראשונה לקבל מידע בצורה ישירה על הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של התרופות שנכללות במחקר.

המסקנה הסופית כיום לגבי השימוש ב-NSAIDs סלקטיביים ולא-סלקטיביים היא שבאף מחקר אין התייחסות או ראיות על משך הטיפול ועל המינון המומלץ לטיפול מבלי להעלות את הסיכון הקרדיו-וסקולרי. החברה האמריקאית ממליצה לצמצם עד כמה שאפשר את השימוש בתרופות אלו, אם כי נראה שטיפול קצר-טווח בכאב חד ובמינון נמוך אינו מזיק. על אף ההיגיון בהנחיה כזאת, אין לה סימוכין ראייתי.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|[[משתמש:יאיר יודפת|פרופ' יאיר יודפת]] - בית הספר לרפואה של האוניברסיטה העברית והדסה, יועץ יתר לחץ דם במכון לסקר רפואי, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר}}

<center>'''פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, אוקטובר 2012, גיליון מס' 172, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה: כאב]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: פנימית]]
[[קטגוריה: קרדיולוגיה]]
[[קטגוריה: מדיקל מדיה]]

בטיחות קרדיו-וסקולרית בשימוש בתכשירי Cardiovascular safety of NSAIDs - NSAIDs

2015-07-10T14:43:18Z

גל כהן:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= בטיחות קרדיווסקולרית בשימוש בתכשירי NSAIDs
|שם לועזי= Cardiovascular safety of NSAIDs
|שמות נוספים=האם נפתרה השאלה לגבי הבטיחות הקרדיו-וסקולרית בשימוש ב- NSAIDs ?
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= [[משתמש:יאיר יודפת|פרופ' יאיר יודפת]] {{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|נוגדי דלקת לא סטרואידלים}}
השימוש ב[[נוגדי דלקת לא סטרואידלים]] (Nonsteroidal anti-inflammatory drug{{כ}}, NSAIDs) לטיפול בתסמינים שריריים-גרמיים (Musculoskeletal) חדים וכרוניים הוא חובק עולם. הבעיה היא שתרופות אלו בעלות תופעות לוואי שכיחות שחלקן חמורות, כגון הפרעה כלייתית וסיבוכים במערכת העיכול ובמערכת הקרדיו-וסקולרית. תופעות הלוואי האחרונות מדאיגות במיוחד, היות שלחולים רבים יש ברקע גם [[מחלת לב|מחלה קרדיו-וסקולרית]] בנוסף למחלות השריריות-גרמיות, ועולה השאלה איזו תרופה ממשפחת ה-NSAIDs היא הבטוחה ביותר מבחינה קרדיו-וסקולרית והאם ניתן להשתמש בתרופות אלו בכל מצב על אף הסיכון להתפתחות תופעות לוואי קרדיו-וסקולריות.

==הקדמה==

הדיווח הראשוני על סיכונים קרדיו-וסקולריים בעקבות שימוש ב-NSAIDS הגיע עם פרסום תוצאות מחקר APPROVe {{כ}}(Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx) שנועד לבדוק מניעת פוליפים בכרכשת בעזרת טיפול ב[[מעכב סלקטיבי ל-Cyclooxygenase 2]] ({{כ}}COX-2 inhibitor) בשם [[t:Vioxx|Vioxx]] {{כ}}(Rofecoxib). המחקר הראה שיעור גבוה יותר של [[אירועים תרומבו-אמבוליים]] בקבוצת המטופלים ב-Vioxx {{כ}}בהשוואה למטופלים בפלצבו{{הערה|שם=הערה1|Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a Colorectal Adenoma Chemoprevention Trial. N Engl J Med. 2005;352:1092-1102.}}. כתוצאה מכך, הופסק השיווק של Vioxx ולא אושר על ידי ה-FDA גם השימוש ב-[[t:Arcoxia|Arcoxia]] {{כ}}(Etoricoxib) הנפוץ כל כך בישראל, בגלל היעדר ראיות לגבי פרופיל היעילות והסיכון של תרופה זו{{הערה|שם=הערה2|Avorn J. Keeping science on top in drug evaluation. N Engl J Med 2007;357:633-5.}}.

עד היום קיימת חוסר בהירות לגבי היחס בין היעילות לסיכון לגבי כל ה-NSAIDs ובעיקר לגבי המעכבים הסלקטיביים של COX-2 בחולים שסובלים מ[[דלקת מפרקים]] על כל סוגיה או ממצבים דלקתיים אחרים. מחקרים רבים ניסו להבהיר את הנושא, וביניהם מחקרים אפידמיולוגיים ועיבודים מסוג Post-hoc בניסיון לחשב את נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות במחקרים אקראיים ומבוקרים שתוכננו לבדיקת שאלות מחקר אחרות. מחקרים אלו ערכו השוואה בין מעכבי COX-2 ({{כ}}Coxibs) לבין פלצבו או תרופות NSAIDs שמעכבות COX1 ו-COX2 באופן לא סלקטיבי. נערכו מטה-אנליזות של מחקרים אלו ושל מחקרים אקראיים ומבוקרים שעסקו בהשוואה בין מעכבי COX-2 לבין NSAIDs אחרים בחולי דלקת מפרקים. נקודות הקצה של המטה-אנליזות היו מכוונות להשפעת תרופות אלו על מערכת העיכול. מסקירת כל הנתונים שנאספו מכל סוגי המחקרים לא ניתן היה להפיק מסקנות ברורות על התועלת והסיכון הקרדיו-וסקולריים של סוגי ה-NSAIDs לגבי הטיפול בחולים שסובלים מכאבים כלליים ומהפרעות הקשורות במערכת שריר-שלד.

==הסיכון הקרדיו-וסקולרי של NSAIDs - קשיים בהפקת מסקנות==

סקירה שהתפרסמה ב-2006 התייחסה ל-7 נקודות חשובות בקביעת מסקנות לגבי הסיכון הקרדיו-וסקולרי של NSAIDs{{כ}}{{הערה|שם=הערה3|Borer JS. Cyclooxygenase inhibition what should we do to resolve the confusion? An American perspective. J Cardiovasc Pharmacol. 2006;47:S87-91.}}:

# האוכלוסייה הנבדקת – האם לכלול במחקר רק אוכלוסיות עם סיכון קרדיו-וסקולרי נמוך או גם כאלו בעלות סיכון בינוני? מה יהיה שיעור הנושרים מהמחקר בגלל תופעות הלוואי האחרות? (הצפי כ-40%). כמה חולים יש לכלול במחקר ומי יתמוך בו? (לפי החישוב יותר מ-20,000).
# למי משווים? – באופן אידאלי יש להשוות טיפול לפלצבו, אלא שלא ניתן לטפל בפלצבו בחולים עם כאבי מפרקים. השיטה השנייה היא להשוות ל[[נוגדי כאב|תרופה נוגדת כאב]] שאינה מעלה את הסיכון הקרדיו-וסקולרי כמו [[נרקוטיקה|תרופה נרקוטית]]. הבעיה היא שהטיפול בנרקוטיקה מפריע לפעילות יומיומית כמו נהיגה, וגם גורם ל[[עצירות]] ומסכן ל[[התמכרות]]. כמו כן אין דרך להשוות לתרופות כמו [[t:Acamol|Acamol]] {{כ}}(Paracetamol) או [[t:Aspirin|Aspirin]] {{כ}}(Acetylsalicylic acid) כיוון שלא ברור מה הקשר שלהן לסיכון הקרדיו-וסקולרי. האפשרות היחידה היא להשוות ל-NSAIDs אחרים כמו [[t:Celecoxib|Celecoxib]] (המשווקת תחת השמות Celebra{{כ}}, Celecox) או לתרופות ממשפחה זו שאינן סלקטיביות כגון [[t:Naproxen|Naproxen]] (המשווקת תחת השמות Naxyn{{כ}}, Narocin){{כ}} או [[t:Ibuprofen|Ibuprofen]] {{כ}}(Ibufen, Nurofen, Advil), שתיהן נגזרות של חומצה פרופיונית. ניתן גם להשוות ל-[[t:Diclofenac|Diclofenac]] {{כ}}(Abitren, Betaren, Voltaren) שהיא ו-[[t:Indomethacin|Indomethacin]] שתיהן נגזרות של חומצה אצטית.
# השפעה של תרופות נוספות – כמו Aspirin שנלקח למניעה ו[[מעכבי משאבת הפרוטון]] (Proton-Pump Inhibitors) למניעת תופעות לוואי במערכת העיכול.
# נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות – יש לכלול לא רק תמותה קרדיו-וסקולרית, [[אוטם שריר הלב]] ו[[שבץ מוחי]] (שניהם ללא תמותה) אלא גם תמותה כללית, [[אירוע מוח|אירועים מוחיים חולפים]] וביצוע רה-וסקולריזציה.
# עיבודים סטטיסטיים – עדיפות לעיבודים מסוג "Per protocol" או מסוג "Intention-to-treat".
# סמיות – יש חשיבות רבה לכך שהמחקר יהיה כפול-סמיות כדי שגם הרופא וגם המטופל לא יושפעו מהפרסומות באמצעי התקשורת.
# משך המחקר – חלק גדול מהמחקרים הם קצרי-טווח והמחבר מציין שכדי להסיק מסקנות סופיות יש להמשיך במעקב של לפחות שנתיים לאחר סיום המחקר.

==ממצאים העולים מסקירת הספרות==

במטה-אנליזה שפורסמה בשנת 2006 נכללו נתונים ממחקרים אקראיים שנועדו לבדוק את הסיכון של אירועים וסקולריים בעת שימוש במעכבי COX-2 לעומת פלצבו או לעומת ה-NSAIDs הלא סלקטיביים{{הערה|ש=הערה4|Kearney PM, Baigent C, Godwin J, et al. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ; 2006;332:1302-8.}}. נתונים לגבי האירועים הווסקולריים סופקו על ידי חברות התרופות שמימנו את המחקרים, וזו מגבלה שאין להתעלם ממנה. נמצא, שהטיפול במעכבי COX-2 סלקטיביים לעומת פלצבו היה קשור בעלייה יחסית של 42% באירועים הווסקולריים החמורים (בעיקר עליה בהיארעות של [[אוטם שריר הלב]]) ללא הבדל בין סוגי ה-Celecoxib השונים. בניתוח נתונים כוללני לא נמצא כל הבדל בסיכון בין ה-Celecoxib לבין ה-NSAIDs האחרים. עם זאת, בהשוואה פרטנית בין הטיפול ב-Celecoxibs לטיפול ב-Naproxen, נמצא ש-Naproxen, גם במינון גבוה, לא היה קשור בסיכון וסקולרי כלשהו. לא נמצא סיכון גם בהשוואה בין טיפול ב-Naproxen לפלצבו.
בהשוואה בין טיפול ב-NSAIDs לא סלקטיביים לפלצבו, נמצא שהטיפול ב-Diclofenac היה קשור בסיכון וסקולרי גבוה יותר מאשר הטיפול ב-Ibuprofen. יש לזכור שהנתונים נאספו ממחקרים שלא יועדו לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.

במטה-אנליזה שפורסמה בשנת 2007 נכללו 7,462 חולים שטופלו ב-Celecoxib במינונים של 200-800 מיליגרם (מ"ג) (הטבליות בארץ נמכרות במינונים של 100 ו-200 מ"ג) למשך 1,268 חיי-חולה והושוו ל-4,057 חולים שטופלו בפלצבו ל-585 חיי-חולה. כמו כן הושוו 10,773 חולים מטופלי Celecoxib במינון של 200-800 מ"ג ל-5,651 חיי-חולה, ל-13,990 חולים שטופלו ב-NSAIDs הלא סלקטיביים (Naproxen, Ibuprofen ו-Diclofenac) ל-4,386 חיי-חולה{{הערה|שם=הערה5|White WB, West CR, Borer JS, et al. Risk of cardiovascular events in patients receiving celecoxib: a meta-analysis of randomized clinical trials. Am J Cardiol. 2007;99:91-8.}}. האירועים הקרדיו-וסקולריים אובחנו על ידי שלושה מומחים שהיו סמויים לזרועות הטיפול. סך שיעורי האירועים הקרדיו-וסקולריים לא היה שונה בין אלו שטופלו ב-Celecoxib לבין מטופלי הפלצבו או בין אלו שטופלו ב-Celecoxib לעומת מטופלי ה-NSAIDs הלא-סלקטיביים. התוצאות לא הושפעו ממינון ה-Celecoxib, משימוש ב-Aspirin או מנוכחות של גורמי סיכון קרדיו-וסקולריים. גם כאן יש לזכור שכל הנתונים נאספו ממחקרים שלא נועדו לבחון את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.

ב-2008 פורסמו שישה מחקרים מבוקרי פלצבו. מטרת העיבוד של תוצאותיהם הייתה לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי שקשור ב-Celecoxib בשלושה מינונים שונים ולבדוק את הקשר בין הסיכון הקרדיו-וסקולרי הבסיסי והשפעת ה-Celecoxib על האירועים הקרדיו-וסקולריים{{הערה|שם=הערה6|Solomon SD, Wittes J, Finn PV, et al. Cardiovascular risk of celecoxib in 6 randomized placebo-controlled trials. The CORSS trial safety analysis. Circulation 2008;117:2104-13.}} נקודות הקצה הראשוניות היו תמותה קרדיו-וסקולרית, אוטם שריר הלב, שבץ מוחי, [[אי ספיקת לב]] ואירועים תרומבו-אמבוליים אחרים. נמצא סיכון קרדיו-וסקולרי מוגבר ומובהק עם עליית המינון של ה-Celecoxib, כתלות במידת הסיכון הקרדיו-וסקולרי הבסיסי. גם כאן יש לזכור שכל המחקרים לא נועדו לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.

בשנת 2009 פורסם מחקר רטרוספקטיבי שכלל שתי עוקבות מקנדה ומבריטניה שכללו 48,566 חולים שאושפזו בגלל אוטם שריר הלב, רה-וסקולריזציה או [[תעוקת חזה בלתי יציבה]] (Unstable angina). מטרתו הייתה לבדוק השפעה של כל תרופה ממשפחת ה-NSAIDs על אירועים אלו{{הערה|שם=הערה7|Ray WA, Varas-Lorenzo C, Chung CP, et al. Cardiovascular risks of nonsteroidal antiinflammatory drugs in patients after hospitalization for serious coronary heart disease. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009;2:155-63.}}. בעיבוד התוצאות, נמצא שטיפול ב-Diclofenac היה קשור בעלייה מובהקת במחלה קרדיו-וסקולרית חמורה או בתמותה, בהשוואה להיעדר טיפול או לטיפול ב-Naproxen. לא נמצא קשר מובהק לאירועים החמורים או לתמותה במטופלי ה-Celecoxib במינונים הנמוכים או במטופלי ה-Naproxen. במספר מחקרים נמצאה עלייה בסיכון הלבבי בעת שימוש ב-Ibuprofen. יש לציין שכמחצית מהחולים נטלו גם Aspirin או [[נוגדי טסיות]] אחרים. מסקנת המחקר הרטרוספקטיבי הייתה ש-Naproxen בעל פרופיל בטיחות גבוה יותר בהשוואה ל-Diclofenac, ל-Ibuprofen ולמינונים גבוהים של Celecoxib.

ב-2010 התפרסמה מטה-אנליזה שבה נכללו מחקרים אקראיים של לפחות 100 שנות-אדם{{הערה|שם=הערה8|Trelle S, Reichenbach S, Wandel S, et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ 2010;341:c7086.}}. אנליזה זו נערכה בטכניקה מסוג Network המאפשרת הפקת מידע טובה יותר בהשוואה לשיטות המסורתיות. שיטה זו איפשרה למשל, השוואה של השפעת [[t:Arcoxia|Arcoxia]]{{כ}} (Etoricoxib) לפלצבו אף שאין מחקרים גדולים שערכו השוואה בין השניים. בעבר כבר נערכה השוואה בין Arcoxia ל-Diclofenac שהושווה ל-Vioxx ול-Celecoxib שהושוו בתורם לפלצבו. משרשרת זו של השוואות ישירות ניתן להעריך בשיטה בלתי ישירה את השפעת ה-Arcoxia ביחס לפלצבו. במטה-אנליזה זאת נכללו 31 מחקרים שבדקו יותר מ-100,000 חולים ויותר מ-115,000 חיי-מטופל. הממצאים הראו ש-Vioxx היה קשור בסיכון הגבוה ביותר לאוטם שריר הלב בהשוואה לפלצבו (RR 2.12) ולאחריו Prexige{{כ}} (Lumiracoxib){{כ}} שהוצא משימוש (RR 2.00). {{כ}}Ibuprofen היה קשור באופן מובהק בסיכון הגבוה ביותר לשבץ מוחי (RR 3.36) ואחריו Diclofenac{{כ}} (2.86 RR). {{כ}}Arcoxia{{כ}} ו-Diclofenac היו קשורים בסיכון הגבוה ביותר לתמותה קרדיו-וסקולרית (RR 4.07 ו-RR 3.98 בהתאמה). מסקנת החוקרים הייתה שחוסר הוודאות לגבי הסיכון הקרדיו-וסקולרי של תרופות אלו עדיין קיים, מאחר ויש מעט ראיות שמראות שהתרופות שנחקרו בטוחות מבחינה קרדיו-וסקולרית. ממחקרים אלה עולה כי כנראה הטיפול ב-Naproxen הכי הפחות מזיק.

במאמר המערכת של מטה-אנליזה זו, מעלה דוקטור ריי, מנהל המחלקה לרפואה מונעת באוניברסיטת נשוויל, את השאלה כיצד עלינו להתייחס לתוצאות המטה-אנליזה כשאנו רושמים NSAIDs לחולים בסיכון קרדיווסקולרי גבוה{{הערה|שם=הערה9|Ray WA. Cardiovascular safety of NSAIDS. BMJ. 2011;342:c6618.}. הוא גורס, כי יש להימנע ממתן תרופות סלקטיביות לעיכוב COX-2, בעיקר במינון גבוה. לגבי ה-NSAIDs הלא סלקטיביים, מרבית הנתונים עוסקים רק ב-Diclofenac, ב-Ibuprofen וב-Naproxen. בהתייחסו לתרופות אלו הוא מציין שבמרבית המטה-אנליזות של מחקרים קליניים ומחקרים תצפיתיים נמצא סיכון קרדיו-וסקולרי גדול יותר ל-Diclofenac, בעוד ש-Ibuprofen נמצא כיכול להחליש את ההשפעה נוגדת ה[[טסיות]] של Aspirin. לפי דעתו הראיות כיום הן ש-Naproxen היא התרופה הבטוחה ביותר מבחינה קרדיו-וסקולרית.

ב-2012 פורסם מחקר פרוספקטיבי שהציג תוצאות מפתיעות{הערה|שם=הערה10|Back M, Yin L, Ingelsson E. Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib. Eur Heart J. 2012;33:1928-33.}}. המחקר נועד לבדוק את הקשר בין טיפול ב-Coxibs ובין הסיכון העתידי לאירועים קרדיו-וסקולריים בקרב אוכלוסייה כלל-ארצית בשבדיה. החוקרים היו כבר מודעים לעובדה ש-Vioxx הוצא מכלל שימוש בגלל תופעות הלוואי הקרדיו-וסקולריות שלו{{הערה|שם=הערה10}}. משנת 2005 ועד סוף שנת 2008 נאספו נתונים על 7 מיליון מטופלים (נכללו רישומי החולים, התרופות, סיבות המוות, רמת ההכנסה, רמת ההשכלה ונתוני ההגירה הלאומיים). העיבוד נערך על כלל אוכלוסיית המעקב, לאחר שהוצאו ממנו כל המטופלים עם מחלה קרדיו-וסקולרית ברקע. בעיבוד סטטיסטי מסוג Cox proportional hazard ratios לא נמצא קשר מובהק בין השימוש ב-Coxibs ובין הסיכון לאוטם שריר הלב, לשבץ מוחי איסכמי או לאי ספיקת לב. בניגוד לכך, השימוש ב-Coxibs היה קשור בסיכון מוגבר ומובהק סטטיסטית (RR 1.16) לאירוע ראשון של [[פרפור פרוזדורים]] (Atrial Fibrillation, {{כ}}AF). בעיבוד מסוג Post-hoc בחלוקה לסוגי ה-Coxibs, נמצא קשר מובהק בין הטיפול ב-Arcoxia ובין פרפור פרוזדורים, אבל לא נמצא קשר כזה בטיפול ב-Celecoxib.

מעניין, שבתקנון חלקי נמצא קשר מובהק בין השימוש ב-Coxibs לבין העלייה בסיכון לאוטם שריר הלב ולשבץ מוחי איסכמי, אך הוא נעלם לאחר תקנון נוסף ל[[דלקת מפרקים שיגרונית]] (Rheumatoid arthritis) ולמחלות קרדיו-וסקולריות אחרות. החוקרים מציעים שאפשר לפרש את התוצאות המנוגדות במחקרים השונים בכך שבחלק מהם קיבלו החולים Coxibs בשילוב Aspirin. הממצא שהטיפול ב-Coxibs קשור בסיכון מוגבר לאי ספיקת לב נמצא גם במחקר קודם לגבי כל ה-NSAIDs, ואושר בעיבוד נוסף של המחקר הנוכחי גם לגבי ה-NSAIDs שאינם סלקטיביים, אם כי בשיעור נמוך יותר. השיעור הגבוה יותר של פרפור פרוזדורים בשל נטילת Arcoxia לעומת Celecoxib מוסבר על ידי הסלקטיביות הגבוהה יותר שלו.

==מנגנונים אפשריים להשפעה הקרדיו-וסקולרית השלילית של NSAIDs==

קיימים ארבעה מנגנונים אפשריים להשפעה הקרדיו-וסקולרית השלילית של ה-NSAIDs ככלל ושל מעכבי ה-COX-2 בפרט. אחד מהם הוא הפרעה לשיווי המשקל בין [[Thromboxane]] (המעודד צימוד טסיות) לבין [[Prostacyclin]] (הנוגד צימוד טסיות). בעבר לא היה ידוע כיצד מנגנון זה פועל, אך תוצאות מחקר שנערך בעכברים ופורסם במאי 2012 מספקות הסבר מפורט למנגנון זה{{הערה|שם=הערה11|Yu Y, Ricciotti E, Scalia R, et al. Vascular COX-2 modulates blood pressure and thrombosis in mice. Sci Transl Med. 2012;4:132ra54.}}.
במחקר זה, נמצא שסילוק הגן שמקודד ל-COX-2 בתאי השריר החלק בכלי הדם ובתאי האנדותל, מפחית את היצירה והשחרור של Nitric oxide שהוא חומר בעל אפקט פוטנטי של הרחבת כלי דם (Vasodilatation) ומקטין את ההרפיה הווסקולרית. הסרה זאת הייתה מלווה בהגברת הנטייה ל[[יתר לחץ דם]] ול[[פקקת]]. ממצא זה מעיד שעליית הסיכון הקרדיו-וסקולרי על ידי עיכוב ה-COX נובעת מחסימה ספציפית של COX-2 בכלי הדם ולא מחסימה שלו ברקמות אחרות בגוף.

מכאן, שהעלייה בסיכון הקרדיו-וסקולרי אינה קשורה בתופעת לוואי של תרופה אחת, אלא מתרחשת כתוצאה של פעילות פרמקולוגית ישירה של עיכוב COX-2. יתרה מכך, סיכון זה חל על כל מעכבי COX-2 הן הסלקטיביים והן הלא סלקטיביים (Naproxen הוא ה-NSAID היחיד שלא הראה עלייה בסיכון, כנראה בגלל עיכוב ממושך של COX-1 שגורם להפרעה בצימוד הטסיות). ממצא זה תומך בהנחיה הקלינית של החברה הקרדיולוגית האמריקאית לצמצום המינון ומשך הטיפול בכל ה-NSAIDs עד כמה שאפשר.

==הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של [[t:Optalgin|Optalgin]] {{כ}}(Dipyrone) ושל NSAIDs אחרים==

Dipyrone הוא מעכב של שני האיזופורמים (1 ו-2) של COX בדומה למעכבי ה-NSAIDs הלא סלקטיביים הקלאסיים, אבל בניגוד אליהם, אין לו השפעה נוגדת דלקת, והפגיעה שלו במערכת העיכול נמוכה בהרבה{{הערה|שם=הערה12|Pierre SC, Schmidt R, Brenneis C, et al. Inhibition of cyclooxygenases by dipyrone. Br J Pharmacol 2007;151:494-503.}}. מנגנון הפעולה של עיכוב ה-COX שונה מהמנגנון של ה-NSAIDs הקלאסיים. ה-Dipyrone פועל על התחלת התגובה הקטליטית של שני האיזופורמים של COX באמצעות הפחתת מצבי החימצון של ה-COX או על ידי פירוק תחמוצות המימן הפעילות. כידוע, בארצות הברית אין אישור לשימוש ב-Dipyrone, וכמו כן בכמה מדינות באירופה, בגלל ההשפעה האפשרית על [[דיכוי מוח עצם]]. בישראל, הניסיון עם התרופה הזאת מצוין והיא מהווה תחליף לכל סוגי ה-NSAIDs הכרוכים בסיכונים גסטרואנטרולוגיים (שמצריכים טיפול הגנתי של מעכבי משאבת הפרוטון) ובסיכונים קרדיו-וסקולריים.

Oxicames כמו [[t:Piroxicam|Piroxicam]] ו-[[t:Xefo|Xefo]] {{כ}}(Lornoxicam) הם מעכבי COX שאינם סלקטיביים. אין מידע על בטיחותם הקרדיו-וסקולרית אבל סביר להניח שגם הם קשורים בעליית הסיכון כמו יתר התרופות הלא סלקטיביות.

==מסקנות==

מסקירת הספרות עולה כי אין עדיין תוצאות של מחקר פרוספקטיבי, אקראי ומבוקר המשווה טיפול לפלצבו או לתרופה נוגדת כאב ממשפחה אחרת, שנועד לחקור לאורך תקופה ארוכה ולאשר או לשלול את ההשערה שמעכבי COX משני הסוגים מעלים את הסיכון הקרדיו-וסקולרי. שנית, לפי הנתונים שיש כיום, נראה שמעכבי ה-COX-2 הקיימים כיום בארץ מעלים את הסיכון הקרדיו-וסקולרי, אם כי כנראה בעיקר השימוש ב-Arcoxia הוא המסוכן, בעוד שהשימוש ב-Celecoxib נראה בטוח יותר מבחינת המחקרים שפורסמו (לא לפי המנגנון שמוסבר במחקר האחרון בעכברים). מבין שלושת תרופות ה-NSAIDs הלא סלקטיביות שנבדקו במחקרים הרבים, ל-Diclofenac יש סיכון קרדיו-וסקולרי מוגבר ולכן הוא אינו מומלץ לחולים בסיכון או לחולים עם מחלה קרדיו-וסקולרית, Ibuprofen יכול להחליש את ההשפעה נוגדת הטסיות של האספירין ו-Naproxen הוא בעל הבטיחות הקרדיו-וסקולרית הטובה ביותר.

המחלוקת והבלבול לגבי הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של תרופות להקלת תסמינים שרירייים-גרמיים כרוניים עדיין נמשכים. ה-NSAIDs אינם טיפול אידיאלי מבחינת יעילות ובטיחות. התרופות המקובלות כיום לטיפול בהפרעות שריריות-גרמיות הן Acamol ונוגדי כאב אופיואידיים שגורמים לעצירות ואף להתמכרות. ניסויים קליניים נערכים כיום על תרופה בשם [[t:Tanezumab|Tanezumab]] שהיא נוגדן מונוקלוני של גורם צמיחה עצבי. הניסויים הקליניים בתרופה זאת הראו שיפור בכאבים האוסטיאוארטריטיים לעומת פלצבו, ותופעות הלוואי היו הפרעות קלות בתחושות הסנסוריות.

מחקר ה-PRECISION{{כ}} (Prospective Randomised Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen) הינו מחקר פרוספקטיבי, בינלאומי, רב-מרכזי, אקראי, כפול-סמיות ומבוקר בפלצבו משולש (Triple dummy) שהחל ב-2009 ונועד לבדוק את הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של ה-Celecoxib לעומת ה-Ibuprofen או ה-Naproxen{{הערה|שם=הערה13|Becker MC, Wang TH, Wisniewski L, et al; PRECISION Investigators. Rationale, design, and governance of Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen (PRECISION), a cardiovascular end point trial of nonsteroidal antiinflammatory agents in patients with arthritis. Am Heart J. 2009;157:606-12.}}. במחקר זה נכללו כ-20,000 חולים עם תסמינים אוסטיאו-ארטריטיים או חולי דלקת מפרקים שיגרונית בסיכון קרדיו-וסקולרי גבוה, או בעלי מחלה קרדיו-וסקולרית. נקודת הסיום הראשונית של המחקר תהיה שילוב של תמותה קרדיו-וסקולרית, אוטם שריר הלב ללא תמותה, ושבץ מוחי ללא תמותה. המחקר יימשך עד שיופיעו 762 אירועים ראשוניים. עם סיום מחקר זה נוכל בפעם הראשונה לקבל מידע בצורה ישירה על הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של התרופות שנכללות במחקר.

המסקנה הסופית כיום לגבי השימוש ב-NSAIDs סלקטיביים ולא-סלקטיביים היא שבאף מחקר אין התייחסות או ראיות על משך הטיפול ועל המינון המומלץ לטיפול מבלי להעלות את הסיכון הקרדיו-וסקולרי. החברה האמריקאית ממליצה לצמצם עד כמה שאפשר את השימוש בתרופות אלו, אם כי נראה שטיפול קצר-טווח בכאב חד ובמינון נמוך אינו מזיק. על אף ההיגיון בהנחיה כזאת, אין לה סימוכין ראייתי.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote> ש
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|[[משתמש:יאיר יודפת|פרופ' יאיר יודפת]] - בית הספר לרפואה של האוניברסיטה העברית והדסה, יועץ יתר לחץ דם במכון לסקר רפואי, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר}}

<center>'''פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, אוקטובר 2012, גיליון מס' 172, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה: כאב]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: פנימית]]
[[קטגוריה: קרדיולוגיה]]
[[קטגוריה: מדיקל מדיה]]

בטיחות קרדיו-וסקולרית בשימוש בתכשירי Cardiovascular safety of NSAIDs - NSAIDs

2015-07-10T14:22:56Z

גל כהן:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= בטיחות קרדיווסקולרית בשימוש בתכשירי NSAIDs
|שם לועזי= Cardiovascular safety of NSAIDs
|שמות נוספים=האם נפתרה השאלה לגבי הבטיחות הקרדיו-וסקולרית בשימוש ב- NSAIDs ?
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= [[משתמש:יאיר יודפת|פרופ' יאיר יודפת]] {{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|נוגדי דלקת לא סטרואידלים}}
השימוש ב[[נוגדי דלקת לא סטרואידלים]] (Nonsteroidal anti-inflammatory drug{{כ}}, NSAIDs) לטיפול בתסמינים שריריים-גרמיים (Musculoskeletal) חדים וכרוניים הוא חובק עולם. הבעיה היא שתרופות אלו בעלות תופעות לוואי שכיחות שחלקן חמורות, כגון הפרעה כלייתית וסיבוכים במערכת העיכול ובמערכת הקרדיו-וסקולרית. תופעות הלוואי האחרונות מדאיגות במיוחד, היות שלחולים רבים יש ברקע גם [[מחלת לב|מחלה קרדיו-וסקולרית]] בנוסף למחלות השריריות-גרמיות, ועולה השאלה איזו תרופה ממשפחת ה-NSAIDs היא הבטוחה ביותר מבחינה קרדיו-וסקולרית והאם ניתן להשתמש בתרופות אלו בכל מצב על אף הסיכון להתפתחות תופעות לוואי קרדיו-וסקולריות.

==הקדמה==

הדיווח הראשוני על סיכונים קרדיו-וסקולריים בעקבות שימוש ב-NSAIDS הגיע עם פרסום תוצאות מחקר APPROVe {{כ}}(Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx) שנועד לבדוק מניעת פוליפים בכרכשת בעזרת טיפול ב[[מעכב סלקטיבי ל-Cyclooxygenase 2]] ({{כ}}COX-2 inhibitor) בשם [[t:Vioxx|Vioxx]] {{כ}}(Rofecoxib). המחקר הראה שיעור גבוה יותר של [[אירועים תרומבו-אמבוליים]] בקבוצת המטופלים ב-Vioxx {{כ}}בהשוואה למטופלים בפלצבו{{הערה|שם=הערה1|Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a Colorectal Adenoma Chemoprevention Trial. N Engl J Med. 2005;352:1092-1102.}}. כתוצאה מכך, הופסק השיווק של Vioxx ולא אושר על ידי ה-FDA גם השימוש ב-[[t:Arcoxia|Arcoxia]] {{כ}}(Etoricoxib) הנפוץ כל כך בישראל, בגלל היעדר ראיות לגבי פרופיל היעילות והסיכון של תרופה זו{{הערה|שם=הערה2|Avorn J. Keeping science on top in drug evaluation. N Engl J Med 2007;357:633-5.}}.

עד היום קיימת חוסר בהירות לגבי היחס בין היעילות לסיכון לגבי כל ה-NSAIDs ובעיקר לגבי המעכבים הסלקטיביים של COX-2 בחולים שסובלים מ[[דלקת מפרקים]] על כל סוגיה או ממצבים דלקתיים אחרים. מחקרים רבים ניסו להבהיר את הנושא, וביניהם מחקרים אפידמיולוגיים ועיבודים מסוג Post-hoc בניסיון לחשב את נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות במחקרים אקראיים ומבוקרים שתוכננו לבדיקת שאלות מחקר אחרות. מחקרים אלו ערכו השוואה בין מעכבי COX-2 ({{כ}}Coxibs) לבין פלצבו או תרופות NSAIDs שמעכבות COX1 ו-COX2 באופן לא סלקטיבי. נערכו מטה-אנליזות של מחקרים אלו ושל מחקרים אקראיים ומבוקרים שעסקו בהשוואה בין מעכבי COX-2 לבין NSAIDs אחרים בחולי דלקת מפרקים. נקודות הקצה של המטה-אנליזות היו מכוונות להשפעת תרופות אלו על מערכת העיכול. מסקירת כל הנתונים שנאספו מכל סוגי המחקרים לא ניתן היה להפיק מסקנות ברורות על התועלת והסיכון הקרדיו-וסקולריים של סוגי ה-NSAIDs לגבי הטיפול בחולים שסובלים מכאבים כלליים ומהפרעות הקשורות במערכת שריר-שלד.

==הסיכון הקרדיו-וסקולרי של NSAIDs - קשיים בהפקת מסקנות==

סקירה שהתפרסמה ב-2006 התייחסה ל-7 נקודות חשובות בקביעת מסקנות לגבי הסיכון הקרדיו-וסקולרי של NSAIDs{{כ}}{{הערה|שם=הערה3|Borer JS. Cyclooxygenase inhibition what should we do to resolve the confusion? An American perspective. J Cardiovasc Pharmacol. 2006;47:S87-91.}}:

# האוכלוסייה הנבדקת – האם לכלול במחקר רק אוכלוסיות עם סיכון קרדיו-וסקולרי נמוך או גם כאלו בעלות סיכון בינוני? מה יהיה שיעור הנושרים מהמחקר בגלל תופעות הלוואי האחרות? (הצפי כ-40%). כמה חולים יש לכלול במחקר ומי יתמוך בו? (לפי החישוב יותר מ-20,000).
# למי משווים? – באופן אידאלי יש להשוות טיפול לפלצבו, אלא שלא ניתן לטפל בפלצבו בחולים עם כאבי מפרקים. השיטה השנייה היא להשוות ל[[נוגדי כאב|תרופה נוגדת כאב]] שאינה מעלה את הסיכון הקרדיו-וסקולרי כמו [[נרקוטיקה|תרופה נרקוטית]]. הבעיה היא שהטיפול בנרקוטיקה מפריע לפעילות יומיומית כמו נהיגה, וגם גורם ל[[עצירות]] ומסכן ל[[התמכרות]]. כמו כן אין דרך להשוות לתרופות כמו [[t:Acamol|Acamol]] {{כ}}(Paracetamol) או [[t:Aspirin|Aspirin]] {{כ}}(Acetylsalicylic acid) כיוון שלא ברור מה הקשר שלהן לסיכון הקרדיו-וסקולרי. האפשרות היחידה היא להשוות ל-NSAIDs אחרים כמו [[t:Celecoxib|Celecoxib]] (המשווקת תחת השמות Celebra{{כ}}, Celecox) או לתרופות ממשפחה זו שאינן סלקטיביות כגון [[t:Naproxen|Naproxen]] (המשווקת תחת השמות Naxyn{{כ}}, Narocin){{כ}} או [[t:Ibuprofen|Ibuprofen]] {{כ}}(Ibufen, Nurofen, Advil), שתיהן נגזרות של חומצה פרופיונית. ניתן גם להשוות ל-[[t:Diclofenac|Diclofenac]] {{כ}}(Abitren, Betaren, Voltaren) שהיא ו-[[t:Indomethacin|Indomethacin]] שתיהן נגזרות של חומצה אצטית.
# השפעה של תרופות נוספות – כמו Aspirin שנלקח למניעה ו[[מעכבי משאבת הפרוטון]] (Proton-Pump Inhibitors) למניעת תופעות לוואי במערכת העיכול.
# נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות – יש לכלול לא רק תמותה קרדיו-וסקולרית, [[אוטם שריר הלב]] ו[[שבץ מוחי]] (שניהם ללא תמותה) אלא גם תמותה כללית, [[אירוע מוח|אירועים מוחיים חולפים]] וביצוע רה-וסקולריזציה.
# עיבודים סטטיסטיים – עדיפות לעיבודים מסוג "Per protocol" או מסוג "Intention-to-treat".
# סמיות – יש חשיבות רבה לכך שהמחקר יהיה כפול-סמיות כדי שגם הרופא וגם המטופל לא יושפעו מהפרסומות באמצעי התקשורת.
# משך המחקר – חלק גדול מהמחקרים הם קצרי-טווח והמחבר מציין שכדי להסיק מסקנות סופיות יש להמשיך במעקב של לפחות שנתיים לאחר סיום המחקר.

==ממצאים העולים מסקירת הספרות==

במטה-אנליזה שפורסמה בשנת 2006 נכללו נתונים ממחקרים אקראיים שנועדו לבדוק את הסיכון של אירועים וסקולריים בעת שימוש במעכבי COX-2 לעומת פלצבו או לעומת ה-NSAIDs הלא סלקטיביים{{הערה|ש=הערה4|Kearney PM, Baigent C, Godwin J, et al. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ; 2006;332:1302-8.}}. נתונים לגבי האירועים הווסקולריים סופקו על ידי חברות התרופות שמימנו את המחקרים, וזו מגבלה שאין להתעלם ממנה. נמצא, שהטיפול במעכבי COX-2 סלקטיביים לעומת פלצבו היה קשור בעלייה יחסית של 42% באירועים הווסקולריים החמורים (בעיקר עליה בהיארעות של [[אוטם שריר הלב]]) ללא הבדל בין סוגי ה-Celecoxib השונים. בניתוח נתונים כוללני לא נמצא כל הבדל בסיכון בין ה-Celecoxib לבין ה-NSAIDs האחרים. עם זאת, בהשוואה פרטנית בין הטיפול ב-Celecoxibs לטיפול ב-Naproxen, נמצא ש-Naproxen, גם במינון גבוה, לא היה קשור בסיכון וסקולרי כלשהו. לא נמצא סיכון גם בהשוואה בין טיפול ב-Naproxen לפלצבו.
בהשוואה בין טיפול ב-NSAIDs לא סלקטיביים לפלצבו, נמצא שהטיפול ב-Diclofenac היה קשור בסיכון וסקולרי גבוה יותר מאשר הטיפול ב-Ibuprofen. יש לזכור שהנתונים נאספו ממחקרים שלא יועדו לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.

במטה-אנליזה שפורסמה בשנת 2007 נכללו 7,462 חולים שטופלו ב-Celecoxib במינונים של 200-800 מיליגרם (מ"ג) (הטבליות בארץ נמכרות במינונים של 100 ו-200 מ"ג) למשך 1,268 חיי-חולה והושוו ל-4,057 חולים שטופלו בפלצבו ל-585 חיי-חולה. כמו כן הושוו 10,773 חולים מטופלי Celecoxib במינון של 200-800 מ"ג ל-5,651 חיי-חולה, ל-13,990 חולים שטופלו ב-NSAIDs הלא סלקטיביים (Naproxen, Ibuprofen ו-Diclofenac) ל-4,386 חיי-חולה{{הערה|שם=הערה5|White WB, West CR, Borer JS, et al. Risk of cardiovascular events in patients receiving celecoxib: a meta-analysis of randomized clinical trials. Am J Cardiol. 2007;99:91-8.}}. האירועים הקרדיו-וסקולריים אובחנו על ידי שלושה מומחים שהיו סמויים לזרועות הטיפול. סך שיעורי האירועים הקרדיו-וסקולריים לא היה שונה בין אלו שטופלו ב-Celecoxib לבין מטופלי הפלצבו או בין אלו שטופלו ב-Celecoxib לעומת מטופלי ה-NSAIDs הלא-סלקטיביים. התוצאות לא הושפעו ממינון ה-Celecoxib, משימוש ב-Aspirin או מנוכחות של גורמי סיכון קרדיו-וסקולריים. גם כאן יש לזכור שכל הנתונים נאספו ממחקרים שלא נועדו לבחון את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.

ב-2008 פורסמו שישה מחקרים מבוקרי פלצבו. מטרת העיבוד של תוצאותיהם הייתה לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי שקשור ב-Celecoxib בשלושה מינונים שונים ולבדוק את הקשר בין הסיכון הקרדיו-וסקולרי הבסיסי והשפעת ה-Celecoxib על האירועים הקרדיו-וסקולריים{{הערה|שם=הערה6|Solomon SD, Wittes J, Finn PV, et al. Cardiovascular risk of celecoxib in 6 randomized placebo-controlled trials. The CORSS trial safety analysis. Circulation 2008;117:2104-13.}} נקודות הקצה הראשוניות היו תמותה קרדיו-וסקולרית, אוטם שריר הלב, שבץ מוחי, [[אי ספיקת לב]] ואירועים תרומבו-אמבוליים אחרים. נמצא סיכון קרדיו-וסקולרי מוגבר ומובהק עם עליית המינון של ה-Celecoxib, כתלות במידת הסיכון הקרדיו-וסקולרי הבסיסי. גם כאן יש לזכור שכל המחקרים לא נועדו לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.

בשנת 2009 פורסם מחקר רטרוספקטיבי שכלל שתי עוקבות מקנדה ומבריטניה שכללו 48,566 חולים שאושפזו בגלל אוטם שריר הלב, רה-וסקולריזציה או [[תעוקת חזה בלתי יציבה]] (Unstable angina). מטרתו הייתה לבדוק השפעה של כל תרופה ממשפחת ה-NSAIDs על אירועים אלו{{הערה|שם=הערה7|Ray WA, Varas-Lorenzo C, Chung CP, et al. Cardiovascular risks of nonsteroidal antiinflammatory drugs in patients after hospitalization for serious coronary heart disease. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009;2:155-63.}}. בעיבוד התוצאות, נמצא שטיפול ב-Diclofenac היה קשור בעלייה מובהקת במחלה קרדיו-וסקולרית חמורה או בתמותה, בהשוואה להיעדר טיפול או לטיפול ב-Naproxen. לא נמצא קשר מובהק לאירועים החמורים או לתמותה במטופלי ה-Celecoxib במינונים הנמוכים או במטופלי ה-Naproxen. במספר מחקרים נמצאה עלייה בסיכון הלבבי בעת שימוש ב-Ibuprofen. יש לציין שכמחצית מהחולים נטלו גם Aspirin או [[נוגדי טסיות]] אחרים. מסקנת המחקר הרטרוספקטיבי הייתה ש-Naproxen בעל פרופיל בטיחות גבוה יותר בהשוואה ל-Diclofenac, ל-Ibuprofen ולמינונים גבוהים של Celecoxib.

ב-2010 התפרסמה מטה-אנליזה שבה נכללו מחקרים אקראיים של לפחות 100 שנות-אדם{{הערה|שם=הערה8|Trelle S, Reichenbach S, Wandel S, et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ 2010;341:c7086.}}. אנליזה זו נערכה בטכניקה מסוג Network המאפשרת הפקת מידע טובה יותר בהשוואה לשיטות המסורתיות. שיטה זו איפשרה למשל, השוואה של השפעת [[t:Arcoxia|Arcoxia]]{{כ}} (Etoricoxib) לפלצבו אף שאין מחקרים גדולים שערכו השוואה בין השניים. בעבר כבר נערכה השוואה בין Arcoxia ל-Diclofenac שהושווה ל-Vioxx ול-Celecoxib שהושוו בתורם לפלצבו. משרשרת זו של השוואות ישירות ניתן להעריך בשיטה בלתי ישירה את השפעת ה-Arcoxia ביחס לפלצבו. במטה-אנליזה זאת נכללו 31 מחקרים שבדקו יותר מ-100,000 חולים ויותר מ-115,000 חיי-מטופל. הממצאים הראו ש-Vioxx היה קשור בסיכון הגבוה ביותר לאוטם שריר הלב בהשוואה לפלצבו (RR 2.12) ולאחריו Prexige{{כ}} (Lumiracoxib){{כ}} שהוצא משימוש (RR 2.00). {{כ}}Ibuprofen היה קשור באופן מובהק בסיכון הגבוה ביותר לשבץ מוחי (RR 3.36) ואחריו Diclofenac{{כ}} (2.86 RR). {{כ}}Arcoxia{{כ}} ו-Diclofenac היו קשורים בסיכון הגבוה ביותר לתמותה קרדיו-וסקולרית (RR 4.07 ו-RR 3.98 בהתאמה). מסקנת החוקרים הייתה שחוסר הוודאות לגבי הסיכון הקרדיו-וסקולרי של תרופות אלו עדיין קיים, מאחר ויש מעט ראיות שמראות שהתרופות שנחקרו בטוחות מבחינה קרדיו-וסקולרית. ממחקרים אלה עולה כי כנראה הטיפול ב-Naproxen הכי הפחות מזיק.

במאמר המערכת של מטה-אנליזה זו, מעלה דוקטור ריי, מנהל המחלקה לרפואה מונעת באוניברסיטת נשוויל, את השאלה כיצד עלינו להתייחס לתוצאות המטה-אנליזה כשאנו רושמים NSAIDs לחולים בסיכון קרדיווסקולרי גבוה{{הערה|שם=הערה9|Ray WA. Cardiovascular safety of NSAIDS. BMJ. 2011;342:c6618.}. הוא גורס, כי יש להימנע ממתן תרופות סלקטיביות לעיכוב COX-2, בעיקר במינון גבוה. לגבי ה-NSAIDs הלא סלקטיביים, מרבית הנתונים עוסקים רק ב-Diclofenac, ב-Ibuprofen וב-Naproxen. בהתייחסו לתרופות אלו הוא מציין שבמרבית המטה-אנליזות של מחקרים קליניים ומחקרים תצפיתיים נמצא סיכון קרדיו-וסקולרי גדול יותר ל-Diclofenac, בעוד ש-Ibuprofen נמצא כיכול להחליש את ההשפעה נוגדת ה[[טסיות]] של Aspirin. לפי דעתו הראיות כיום הן ש-Naproxen היא התרופה הבטוחה ביותר מבחינה קרדיו-וסקולרית.

ב-2012 פורסם מחקר פרוספקטיבי שהציג תוצאות מפתיעות{הערה|שם=הערה10|Back M, Yin L, Ingelsson E. Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib. Eur Heart J. 2012;33:1928-33.}}. המחקר נועד לבדוק את הקשר בין טיפול ב-Coxibs ובין הסיכון העתידי לאירועים קרדיו-וסקולריים בקרב אוכלוסייה כלל-ארצית בשבדיה. החוקרים היו כבר מודעים לעובדה ש-Vioxx הוצא מכלל שימוש בגלל תופעות הלוואי הקרדיו-וסקולריות שלו{{הערה|שם=הערה10}}. משנת 2005 ועד סוף שנת 2008 נאספו נתונים על 7 מיליון מטופלים (נכללו רישומי החולים, התרופות, סיבות המוות, רמת ההכנסה, רמת ההשכלה ונתוני ההגירה הלאומיים). העיבוד נערך על כלל אוכלוסיית המעקב, לאחר שהוצאו ממנו כל המטופלים עם מחלה קרדיו-וסקולרית ברקע. בעיבוד סטטיסטי מסוג Cox proportional hazard ratios לא נמצא קשר מובהק בין השימוש ב-Coxibs ובין הסיכון לאוטם שריר הלב, לשבץ מוחי איסכמי או לאי ספיקת לב. בניגוד לכך, השימוש ב-Coxibs היה קשור בסיכון מוגבר ומובהק סטטיסטית (RR 1.16) לאירוע ראשון של [[פרפור פרוזדורים]] (Atrial Fibrillation, {{כ}}AF). בעיבוד מסוג Post-hoc בחלוקה לסוגי ה-Coxibs, נמצא קשר מובהק בין הטיפול ב-Arcoxia ובין פרפור פרוזדורים, אבל לא נמצא קשר כזה בטיפול ב-Celecoxib.

מעניין, שבתקנון חלקי נמצא קשר מובהק בין השימוש ב-Coxibs לבין העלייה בסיכון לאוטם שריר הלב ולשבץ מוחי איסכמי, אך הוא נעלם לאחר תקנון נוסף ל[[דלקת מפרקים שיגרונית]] (Rheumatoid arthritis) ולמחלות קרדיו-וסקולריות אחרות. החוקרים מציעים שאפשר לפרש את התוצאות המנוגדות במחקרים השונים בכך שבחלק מהם קיבלו החולים Coxibs בשילוב Aspirin. הממצא שהטיפול ב-Coxibs קשור בסיכון מוגבר לאי ספיקת לב נמצא גם במחקר קודם לגבי כל ה-NSAIDs, ואושר בעיבוד נוסף של המחקר הנוכחי גם לגבי ה-NSAIDs שאינם סלקטיביים, אם כי בשיעור נמוך יותר. השיעור הגבוה יותר של פרפור פרוזדורים בשל נטילת Arcoxia לעומת Celecoxib מוסבר על ידי הסלקטיביות הגבוהה יותר שלו.

==מנגנונים אפשריים להסבר ההשפעה הקרדיו-וסקולרית השלילית של NSAIDs==

קיימים ארבעה מנגנונים אפשריים להשפעה הקרדיו-וסקולרית השלילית של ה-NSAIDs ככלל ושל מעכבי ה-COX-2 בפרט. אחד מהם הוא הפרעה לשיווי המשקל בין [[Thromboxane]] (המעודד צימוד טסיות) לבין [[Prostacyclin]] (הנוגד צימוד טסיות). בעבר לא היה ידוע כיצד מנגנון זה פועל, אך תוצאות מחקר שנערך בעכברים ופורסם במאי 2012 מספקות הסבר מפורט למנגנון זה{{הערה|שם=הערה11|Yu Y, Ricciotti E, Scalia R, et al. Vascular COX-2 modulates blood pressure and thrombosis in mice. Sci Transl Med. 2012;4:132ra54.}}.
במחקר זה, נמצא שסילוק הגן שמקודד ל-COX-2 בתאי השריר החלק בכלי הדם ובתאי האנדותל, מפחית את היצירה והשחרור של Nitric oxide שהוא חומר בעל אפקט פוטנטי של הרחבת כלי דם (Vasodilatation) ומקטין את ההרפיה הווסקולרית. הסרה זאת הייתה מלווה בהגברת הנטייה ל[[יתר לחץ דם]] ול[[פקקת]]. ממצא זה מעיד שעליית הסיכון הקרדיו-וסקולרי על ידי עיכוב ה-COX נובעת מחסימה ספציפית של COX-2 בכלי הדם ולא מחסימה שלו ברקמות אחרות בגוף.

מכאן, שהעלייה בסיכון הקרדיו-וסקולרי אינה קשורה בתופעת לוואי של תרופה אחת, אלא מתרחשת כתוצאה של פעילות פרמקולוגית ישירה של עיכוב COX-2. יתרה מכך, סיכון זה חל על כל מעכבי COX-2 הן הסלקטיביים והן הלא סלקטיביים (Naproxen הוא ה-NSAID היחיד שלא הראה עלייה בסיכון, כנראה בגלל עיכוב ממושך של COX-1 שגורם להפרעה בצימוד הטסיות). ממצא זה תומך בהנחיה הקלינית של החברה הקרדיולוגית האמריקאית לצמצום המינון ומשך הטיפול בכל ה-NSAIDs עד כמה שאפשר.

==הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של [[t:Optalgin|Optalgin]] {{כ}}(Dipyrone) ושל NSAIDs אחרים==

Dipyrone הוא מעכב של שני האיזופורמים (1 ו-2) של COX בדומה למעכבי ה-NSAIDs הלא סלקטיביים הקלאסיים, אבל בניגוד להם, אין לו השפעה נוגדת דלקת והפגיעה במערכת העיכול נמוכה בהרבה{{הערה|שם=הערה12|Pierre SC, Schmidt R, Brenneis C, et al. Inhibition of cyclooxygenases by dipyrone. Br J Pharmacol 2007;151:494-503.}}. מנגנון הפעולה של עיכוב ה-COX שונה מהמנגנון של ה-NSAIDs הקלאסיים. ה-Dipyrone פועל על התחלת התגובה הקטליטית של שני האיזופורמים של COX באמצעות הפחתת מצבי החימצון של ה-COX או על ידי פירוק תחמוצות המימן הפעילות. כידוע, ל-Dipyrone אין אישור לשימוש בארצות הברית ובכמה מדינות באירופה בגלל ההשפעה האפשרית על [[דיכוי מוח עצם]]. בישראל, הניסיון עם תרופה זאת מצוין והיא מהווה תחליף לכל סוגי ה-NSAIDs הכרוכים בסיכונים גסטרואנטרולוגיים (שמצריכים טיפול הגנתי של מעכבי משאבת הפרוטון) וקרדיו-וסקולריים.

Oxicames כמו [[t:Piroxicam|Piroxicam]] ו-[[t:Xefo|Xefo]] {{כ}}(Lornoxicam) הם מעכבי COX שאינם סלקטיביים. אין מידע על בטיחותם הקרדיו-וסקולרית אבל סביר להניח שגם הם קשורים בעליית הסיכון כמו יתר התרופות הלא סלקטיביות.

==מסקנות==

ראשית, שאין עדיין תוצאות של מחקר פרוספקטיבי, אקראי ומבוקר המשווה טיפול לפלצבו או לתרופה נוגדת כאב ממשפחה אחרת) שנועד לחקור לאורך תקופה ארוכה ולאשר או לשלול את ההשערה שמעכבי COX משני הסוגים מעלים את הסיכון הקרדיו-וסקולרי. שנית, לפי הנתונים שיש כיום, נראה שמעכבי ה-COX-2 הקיימים כיום בארץ מעלים את הסיכון הקרדיו-וסקולרי, אם כי כנראה בעיקר השימוש ב-Arcoxia, בעוד השימוש ב-Celecoxib נראה אולי בטוח יותר מבחינת המחקרים שפורסמו אבל לא לפי המנגנון שמוסבר במחקר האחרון בעכברים. מבין שלושת תרופות ה-NSAIDs הלא סלקטיביות שנבדקו במחקרים הרבים, ל-Diclofenac יש סיכון קרדיו-וסקולרי מוגבר ולכן הוא אינו מומלץ לחולים בסיכון או עם מחלה קרדיו-וסקולרית, Ibuprofen יכול להחליש את ההשפעה נוגדת הטסיות של האספירין ו-Naproxen הוא בעל הבטיחות הקרדיו-וסקולרית הטובה ביותר, לפי הנתונים הקיימים כיום.

המחלוקת והבלבול לגבי הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של תרופות להקלת תסמינים שרירייים-גרמיים כרוניים עדיין נמשכים. ה-NSAIDs אינם טיפול אידיאלי מבחינת יעילות ובטיחות. התרופות המקובלות כיום לטיפול בהפרעות שריריות-גרמיות הן Acamol ונוגדי כאב אופיואידיים שגורמים לעצירות ואף להתמכרות. ניסויים קליניים נערכים כיום על תרופה בשם [[t:Tanezumab|Tanezumab]] שהיא נוגדן מונוקלוני של גורם צמיחה עצבי. הניסויים הקליניים בתרופה זאת הראו שיפור בכאבים האוסטיאוארטריטיים לעומת פלצבו, ותופעות הלוואי היו הפרעות קלות בתחושות הסנסוריות.

מחקר ה-PRECISION{{כ}} (Prospective Randomised Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen) הינו מחקר פרוספקטיבי, בינלאומי, רב-מרכזי, אקראי, כפול-סמיות ומבוקר בפלצבו משולש (Triple dummy) שהחל ב-2009 ונועד לבדוק את הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של ה-Celecoxib לעומת ה-Ibuprofen או ה-Naproxen{{הערה|שם=הערה13|Becker MC, Wang TH, Wisniewski L, et al; PRECISION Investigators. Rationale, design, and governance of Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen (PRECISION), a cardiovascular end point trial of nonsteroidal antiinflammatory agents in patients with arthritis. Am Heart J. 2009;157:606-12.}}. במחקר זה נכללו כ-20,000 חולים עם תסמינים אוסטיאו-ארטריטיים או חולי דלקת מפרקים שיגרונית בסיכון קרדיו-וסקולרי גבוה, או בעלי מחלה קרדיו-וסקולרית. נקודת הסיום הראשונית של המחקר תהיה שילוב של תמותה קרדיו-וסקולרית, אוטם שריר הלב ללא תמותה, ושבץ מוחי ללא תמותה. המחקר יימשך עד שיופיעו 762 אירועים ראשוניים. עם סיום מחקר זה נוכל בפעם הראשונה לקבל מידע בצורה ישירה על הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של התרופות שנכללות במחקר.

המסקנה הסופית כיום לגבי השימוש ב-NSAIDs סלקטיביים ולא-סלקטיביים היא שבאף מחקר אין התייחסות או ראיות על משך הטיפול ועל המינון המומלץ לטיפול מבלי להעלות את הסיכון הקרדיו-וסקולרי. החברה האמריקאית ממליצה לצמצם עד כמה שאפשר את השימוש בתרופות אלו, אם כי נראה שטיפול קצר-טווח בכאב חד ובמינון נמוך אינו מזיק. על אף ההיגיון בהנחיה כזאת, אין לה סימוכין ראייתי.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote> ש
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|[[משתמש:יאיר יודפת|פרופ' יאיר יודפת]] - בית הספר לרפואה של האוניברסיטה העברית והדסה, יועץ יתר לחץ דם במכון לסקר רפואי, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר}}

<center>'''פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, אוקטובר 2012, גיליון מס' 172, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה: כאב]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: פנימית]]
[[קטגוריה: קרדיולוגיה]]
[[קטגוריה: מדיקל מדיה]]

בטיחות קרדיו-וסקולרית בשימוש בתכשירי Cardiovascular safety of NSAIDs - NSAIDs

2015-07-10T14:14:52Z

גל כהן:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= בטיחות קרדיווסקולרית בשימוש בתכשירי NSAIDs
|שם לועזי= Cardiovascular safety of NSAIDs
|שמות נוספים=האם נפתרה השאלה לגבי הבטיחות הקרדיו-וסקולרית בשימוש ב- NSAIDs ?
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= [[משתמש:יאיר יודפת|פרופ' יאיר יודפת]] {{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|נוגדי דלקת לא סטרואידלים}}
השימוש ב[[נוגדי דלקת לא סטרואידלים]] (Nonsteroidal anti-inflammatory drug{{כ}}, NSAIDs) לטיפול בתסמינים שריריים-גרמיים (Musculoskeletal) חדים וכרוניים הוא חובק עולם. הבעיה היא שתרופות אלו בעלות תופעות לוואי שכיחות שחלקן חמורות, כגון הפרעה כלייתית וסיבוכים במערכת העיכול ובמערכת הקרדיו-וסקולרית. תופעות הלוואי האחרונות מדאיגות במיוחד, היות שלחולים רבים יש ברקע גם [[מחלת לב|מחלה קרדיו-וסקולרית]] בנוסף למחלות השריריות-גרמיות, ועולה השאלה איזו תרופה ממשפחת ה-NSAIDs היא הבטוחה ביותר מבחינה קרדיו-וסקולרית והאם ניתן להשתמש בתרופות אלו בכל מצב על אף הסיכון להתפתחות תופעות לוואי קרדיו-וסקולריות.

==הקדמה==

הדיווח הראשוני על סיכונים קרדיו-וסקולריים בעקבות שימוש ב-NSAIDS הגיע עם פרסום תוצאות מחקר APPROVe {{כ}}(Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx) שנועד לבדוק מניעת פוליפים בכרכשת בעזרת טיפול ב[[מעכב סלקטיבי ל-Cyclooxygenase 2]] ({{כ}}COX-2 inhibitor) בשם [[t:Vioxx|Vioxx]] {{כ}}(Rofecoxib). המחקר הראה שיעור גבוה יותר של [[אירועים תרומבו-אמבוליים]] בקבוצת המטופלים ב-Vioxx {{כ}}בהשוואה למטופלים בפלצבו{{הערה|שם=הערה1|Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a Colorectal Adenoma Chemoprevention Trial. N Engl J Med. 2005;352:1092-1102.}}. כתוצאה מכך, הופסק השיווק של Vioxx ולא אושר על ידי ה-FDA גם השימוש ב-[[t:Arcoxia|Arcoxia]] {{כ}}(Etoricoxib) הנפוץ כל כך בישראל, בגלל היעדר ראיות לגבי פרופיל היעילות והסיכון של תרופה זו{{הערה|שם=הערה2|Avorn J. Keeping science on top in drug evaluation. N Engl J Med 2007;357:633-5.}}.

עד היום קיימת חוסר בהירות לגבי היחס בין היעילות לסיכון לגבי כל ה-NSAIDs ובעיקר לגבי המעכבים הסלקטיביים של COX-2 בחולים שסובלים מ[[דלקת מפרקים]] על כל סוגיה או ממצבים דלקתיים אחרים. מחקרים רבים ניסו להבהיר את הנושא, וביניהם מחקרים אפידמיולוגיים ועיבודים מסוג Post-hoc בניסיון לחשב את נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות במחקרים אקראיים ומבוקרים שתוכננו לבדיקת שאלות מחקר אחרות. מחקרים אלו ערכו השוואה בין מעכבי COX-2 ({{כ}}Coxibs) לבין פלצבו או תרופות NSAIDs שמעכבות COX1 ו-COX2 באופן לא סלקטיבי. נערכו מטה-אנליזות של מחקרים אלו ושל מחקרים אקראיים ומבוקרים שעסקו בהשוואה בין מעכבי COX-2 לבין NSAIDs אחרים בחולי דלקת מפרקים. נקודות הקצה של המטה-אנליזות היו מכוונות להשפעת תרופות אלו על מערכת העיכול. מסקירת כל הנתונים שנאספו מכל סוגי המחקרים לא ניתן היה להפיק מסקנות ברורות על התועלת והסיכון הקרדיו-וסקולריים של סוגי ה-NSAIDs לגבי הטיפול בחולים שסובלים מכאבים כלליים ומהפרעות הקשורות במערכת שריר-שלד.

==הקשיים בהפקת מסקנות לגבי הסיכון הקרדיו-וסקולרי של כל ה-NSAIDs==

סקירה שהתפרסמה ב-2006 התייחסה ל-7 נקודות חשובות בקביעת מסקנות לגבי הסיכון הקרדיו-וסקולרי של NSAIDs{{כ}}{{הערה|שם=הערה3|Borer JS. Cyclooxygenase inhibition what should we do to resolve the confusion? An American perspective. J Cardiovasc Pharmacol. 2006;47:S87-91.}}:

# האוכלוסייה הנבדקת – האם לכלול במחקר רק אוכלוסיות עם סיכון קרדיו-וסקולרי נמוך או גם כאלו בעלות סיכון בינוני? מה יהיה שיעור הנושרים מהמחקר בגלל תופעות הלוואי האחרות? (הצפי כ-40%). כמה חולים יש לכלול במחקר ומי יתמוך בו? (לפי החישוב יותר מ-20,000).
# למי משווים? – באופן אידאלי יש להשוות טיפול לפלצבו, אלא שלא ניתן לטפל בפלצבו בחולים עם כאבי מפרקים. השיטה השנייה היא להשוות ל[[נוגדי כאב|תרופה נוגדת כאב]] שאינה מעלה את הסיכון הקרדיו-וסקולרי כמו [[נרקוטיקה|תרופה נרקוטית]]. הבעיה היא שהטיפול בנרקוטיקה מפריע לפעילות יומיומית כמו נהיגה, וגם גורם ל[[עצירות]] ומסכן ל[[התמכרות]]. כמו כן אין דרך להשוות לתרופות כמו [[t:Acamol|Acamol]] {{כ}}(Paracetamol) או [[t:Aspirin|Aspirin]] {{כ}}(Acetylsalicylic acid) כיוון שלא ברור מה הקשר שלהן לסיכון הקרדיו-וסקולרי. האפשרות היחידה היא להשוות ל-NSAIDs אחרים כמו [[t:Celecoxib|Celecoxib]] (המשווקת תחת השמות Celebra{{כ}}, Celecox) או לתרופות ממשפחה זו שאינן סלקטיביות כגון [[t:Naproxen|Naproxen]] (המשווקת תחת השמות Naxyn{{כ}}, Narocin){{כ}} או [[t:Ibuprofen|Ibuprofen]] {{כ}}(Ibufen, Nurofen, Advil), שתיהן נגזרות של חומצה פרופיונית. ניתן גם להשוות ל-[[t:Diclofenac|Diclofenac]] {{כ}}(Abitren, Betaren, Voltaren) שהיא ו-[[t:Indomethacin|Indomethacin]] שתיהן נגזרות של חומצה אצטית.
# השפעה של תרופות נוספות – כמו Aspirin שנלקח למניעה ו[[מעכבי משאבת הפרוטון]] (Proton-Pump Inhibitors) למניעת תופעות לוואי במערכת העיכול.
# נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות – יש לכלול לא רק תמותה קרדיו-וסקולרית, [[אוטם שריר הלב]] ו[[שבץ מוחי]] (שניהם ללא תמותה) אלא גם תמותה כללית, [[אירוע מוח|אירועים מוחיים חולפים]] וביצוע רה-וסקולריזציה.
# עיבודים סטטיסטיים – עדיפות לעיבודים מסוג "Per protocol" או מסוג "Intention-to-treat".
# סמיות – יש חשיבות רבה לכך שהמחקר יהיה כפול-סמיות כדי שגם הרופא וגם המטופל לא יושפעו מהפרסומות באמצעי התקשורת.
# משך המחקר – חלק גדול מהמחקרים הם קצרי-טווח והמחבר מציין שכדי להסיק מסקנות סופיות יש להמשיך במעקב של לפחות שנתיים לאחר סיום המחקר.

==המחקרים והמטה-אנליזות שפורסמו בשנים האחרונות==

במטה-אנליזה שפורסמה בשנת 2006 נכללו נתונים ממחקרים אקראיים שנועדו לבדוק את הסיכון של אירועים וסקולריים בעת שימוש במעכבי COX-2 לעומת פלצבו או לעומת ה-NSAIDs הלא סלקטיביים{{הערה|ש=הערה4|Kearney PM, Baigent C, Godwin J, et al. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ; 2006;332:1302-8.}}. נתונים לגבי האירועים הווסקולריים סופקו על ידי חברות התרופות שמימנו את המחקרים, וזו מגבלה שאין להתעלם ממנה. נמצא, שהטיפול במעכבי COX-2 סלקטיביים לעומת פלצבו היה קשור בעלייה יחסית של 42% באירועים הווסקולריים החמורים (בעיקר עליה בהיארעות של [[אוטם שריר הלב]]) ללא הבדל בין סוגי ה-Celecoxib השונים. בניתוח נתונים כוללני לא נמצא כל הבדל בסיכון בין ה-Celecoxib לבין ה-NSAIDs האחרים. עם זאת, בהשוואה פרטנית בין הטיפול ב-Celecoxibs לטיפול ב-Naproxen, נמצא ש-Naproxen, גם במינון גבוה, לא היה קשור בסיכון וסקולרי כלשהו. לא נמצא סיכון גם בהשוואה בין טיפול ב-Naproxen לפלצבו.
בהשוואה בין טיפול ב-NSAIDs לא סלקטיביים לפלצבו, נמצא שהטיפול ב-Diclofenac היה קשור בסיכון וסקולרי גבוה יותר מאשר הטיפול ב-Ibuprofen. יש לזכור שהנתונים נאספו ממחקרים שלא יועדו לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.

במטה-אנליזה שפורסמה בשנת 2007 נכללו 7,462 חולים שטופלו ב-Celecoxib במינונים של 200-800 מיליגרם (מ"ג) (הטבליות בארץ נמכרות במינונים של 100 ו-200 מ"ג) למשך 1,268 חיי-חולה והושוו ל-4,057 חולים שטופלו בפלצבו ל-585 חיי-חולה. כמו כן הושוו 10,773 חולים מטופלי Celecoxib במינון של 200-800 מ"ג ל-5,651 חיי-חולה, ל-13,990 חולים שטופלו ב-NSAIDs הלא סלקטיביים (Naproxen, Ibuprofen ו-Diclofenac) ל-4,386 חיי-חולה{{הערה|שם=הערה5|White WB, West CR, Borer JS, et al. Risk of cardiovascular events in patients receiving celecoxib: a meta-analysis of randomized clinical trials. Am J Cardiol. 2007;99:91-8.}}. האירועים הקרדיו-וסקולריים אובחנו על ידי שלושה מומחים שהיו סמויים לזרועות הטיפול. סך שיעורי האירועים הקרדיו-וסקולריים לא היה שונה בין אלו שטופלו ב-Celecoxib לבין מטופלי הפלצבו או בין אלו שטופלו ב-Celecoxib לעומת מטופלי ה-NSAIDs הלא-סלקטיביים. התוצאות לא הושפעו ממינון ה-Celecoxib, משימוש ב-Aspirin או מנוכחות של גורמי סיכון קרדיו-וסקולריים. גם כאן יש לזכור שכל הנתונים נאספו ממחקרים שלא נועדו לבחון את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.

ב-2008 פורסמו שישה מחקרים מבוקרי פלצבו. מטרת העיבוד של תוצאותיהם הייתה לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי שקשור ב-Celecoxib בשלושה מינונים שונים ולבדוק את הקשר בין הסיכון הקרדיו-וסקולרי הבסיסי והשפעת ה-Celecoxib על האירועים הקרדיו-וסקולריים{{הערה|שם=הערה6|Solomon SD, Wittes J, Finn PV, et al. Cardiovascular risk of celecoxib in 6 randomized placebo-controlled trials. The CORSS trial safety analysis. Circulation 2008;117:2104-13.}} נקודות הקצה הראשוניות היו תמותה קרדיו-וסקולרית, אוטם שריר הלב, שבץ מוחי, [[אי ספיקת לב]] ואירועים תרומבו-אמבוליים אחרים. נמצא סיכון קרדיו-וסקולרי מוגבר ומובהק עם עליית המינון של ה-Celecoxib, כתלות במידת הסיכון הקרדיו-וסקולרי הבסיסי. גם כאן יש לזכור שכל המחקרים לא נועדו לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.

בשנת 2009 פורסם מחקר רטרוספקטיבי שכלל שתי עוקבות מקנדה ומבריטניה שכללו 48,566 חולים שאושפזו בגלל אוטם שריר הלב, רה-וסקולריזציה או [[תעוקת חזה בלתי יציבה]] (Unstable angina). מטרתו הייתה לבדוק השפעה של כל תרופה ממשפחת ה-NSAIDs על אירועים אלו{{הערה|שם=הערה7|Ray WA, Varas-Lorenzo C, Chung CP, et al. Cardiovascular risks of nonsteroidal antiinflammatory drugs in patients after hospitalization for serious coronary heart disease. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009;2:155-63.}}. בעיבוד התוצאות, נמצא שטיפול ב-Diclofenac היה קשור בעלייה מובהקת במחלה קרדיו-וסקולרית חמורה או בתמותה, בהשוואה להיעדר טיפול או לטיפול ב-Naproxen. לא נמצא קשר מובהק לאירועים החמורים או לתמותה במטופלי ה-Celecoxib במינונים הנמוכים או במטופלי ה-Naproxen. במספר מחקרים נמצאה עלייה בסיכון הלבבי בעת שימוש ב-Ibuprofen. יש לציין שכמחצית מהחולים נטלו גם Aspirin או [[נוגדי טסיות]] אחרים. מסקנת המחקר הרטרוספקטיבי הייתה ש-Naproxen בעל פרופיל בטיחות גבוה יותר בהשוואה ל-Diclofenac, ל-Ibuprofen ולמינונים גבוהים של Celecoxib.

ב-2010 התפרסמה מטה-אנליזה שבה נכללו מחקרים אקראיים של לפחות 100 שנות-אדם{{הערה|שם=הערה8|Trelle S, Reichenbach S, Wandel S, et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ 2010;341:c7086.}}. אנליזה זו נערכה בטכניקה מסוג Network המאפשרת הפקת מידע טובה יותר בהשוואה לשיטות המסורתיות. שיטה זו איפשרה למשל, השוואה של השפעת [[t:Arcoxia|Arcoxia]]{{כ}} (Etoricoxib) לפלצבו אף שאין מחקרים גדולים שערכו השוואה בין השניים. בעבר כבר נערכה השוואה בין Arcoxia ל-Diclofenac שהושווה ל-Vioxx ול-Celecoxib שהושוו בתורם לפלצבו. משרשרת זו של השוואות ישירות ניתן להעריך בשיטה בלתי ישירה את השפעת ה-Arcoxia ביחס לפלצבו. במטה-אנליזה זאת נכללו 31 מחקרים שבדקו יותר מ-100,000 חולים ויותר מ-115,000 חיי-מטופל. הממצאים הראו ש-Vioxx היה קשור בסיכון הגבוה ביותר לאוטם שריר הלב בהשוואה לפלצבו (RR 2.12) ולאחריו Prexige{{כ}} (Lumiracoxib){{כ}} שהוצא משימוש (RR 2.00). {{כ}}Ibuprofen היה קשור באופן מובהק בסיכון הגבוה ביותר לשבץ מוחי (RR 3.36) ואחריו Diclofenac{{כ}} (2.86 RR). {{כ}}Arcoxia{{כ}} ו-Diclofenac היו קשורים בסיכון הגבוה ביותר לתמותה קרדיו-וסקולרית (RR 4.07 ו-RR 3.98 בהתאמה). מסקנת החוקרים הייתה שחוסר הוודאות לגבי הסיכון הקרדיו-וסקולרי של תרופות אלו עדיין קיים, מאחר ויש מעט ראיות שמראות שהתרופות שנחקרו בטוחות מבחינה קרדיו-וסקולרית. ממחקרים אלה עולה כי כנראה הטיפול ב-Naproxen הכי הפחות מזיק.

במאמר המערכת של מטה-אנליזה זו, מעלה דוקטור ריי, מנהל המחלקה לרפואה מונעת באוניברסיטת נשוויל, את השאלה כיצד עלינו להתייחס לתוצאות המטה-אנליזה כשאנו רושמים NSAIDs לחולים בסיכון קרדיווסקולרי גבוה{{הערה|שם=הערה9|Ray WA. Cardiovascular safety of NSAIDS. BMJ. 2011;342:c6618.}. הוא גורס, כי יש להימנע ממתן תרופות סלקטיביות לעיכוב COX-2, בעיקר במינון גבוה. לגבי ה-NSAIDs הלא סלקטיביים, מרבית הנתונים עוסקים רק ב-Diclofenac, ב-Ibuprofen וב-Naproxen. בהתייחסו לתרופות אלו הוא מציין שבמרבית המטה-אנליזות של מחקרים קליניים ומחקרים תצפיתיים נמצא סיכון קרדיו-וסקולרי גדול יותר ל-Diclofenac, בעוד ש-Ibuprofen נמצא כיכול להחליש את ההשפעה נוגדת ה[[טסיות]] של Aspirin. לפי דעתו הראיות כיום הן ש-Naproxen היא התרופה הבטוחה ביותר מבחינה קרדיו-וסקולרית.

ב-2012 פורסם מחקר פרוספקטיבי שהציג תוצאות מפתיעות{הערה|שם=הערה10|Back M, Yin L, Ingelsson E. Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib. Eur Heart J. 2012;33:1928-33.}}. המחקר נועד לבדוק את הקשר בין טיפול ב-Coxibs ובין הסיכון העתידי לאירועים קרדיו-וסקולריים בקרב אוכלוסייה כלל-ארצית בשבדיה. החוקרים היו כבר מודעים לעובדה ש-Vioxx הוצא מכלל שימוש בגלל תופעות הלוואי הקרדיו-וסקולריות שלו{{הערה|שם=הערה10}}. משנת 2005 ועד סוף שנת 2008 נאספו נתונים על 7 מיליון מטופלים (נכללו רישומי החולים, התרופות, סיבות המוות, רמת ההכנסה, רמת ההשכלה ונתוני ההגירה הלאומיים). העיבוד נערך על כלל אוכלוסיית המעקב, לאחר שהוצאו ממנו כל המטופלים עם מחלה קרדיו-וסקולרית ברקע. בעיבוד סטטיסטי מסוג Cox proportional hazard ratios לא נמצא קשר מובהק בין השימוש ב-Coxibs ובין הסיכון לאוטם שריר הלב, לשבץ מוחי איסכמי או לאי ספיקת לב. בניגוד לכך, השימוש ב-Coxibs היה קשור בסיכון מוגבר ומובהק סטטיסטית (RR 1.16) לאירוע ראשון של [[פרפור פרוזדורים]] (Atrial Fibrillation, {{כ}}AF). בעיבוד מסוג Post-hoc בחלוקה לסוגי ה-Coxibs, נמצא קשר מובהק בין הטיפול ב-Arcoxia ובין פרפור פרוזדורים, אבל לא נמצא קשר כזה בטיפול ב-Celecoxib.

מעניין, שבתקנון חלקי נמצא קשר מובהק בין השימוש ב-Coxibs לבין העלייה בסיכון לאוטם שריר הלב ולשבץ מוחי איסכמי, אך הוא נעלם לאחר תקנון נוסף ל[[דלקת מפרקים שיגרונית]] (Rheumatoid arthritis) ולמחלות קרדיו-וסקולריות אחרות. החוקרים מציעים שאפשר לפרש את התוצאות המנוגדות במחקרים השונים בכך שבחלק מהם קיבלו החולים Coxibs בשילוב Aspirin. הממצא שהטיפול ב-Coxibs קשור בסיכון מוגבר לאי ספיקת לב נמצא גם במחקר קודם לגבי כל ה-NSAIDs, ואושר בעיבוד נוסף של המחקר הנוכחי גם לגבי ה-NSAIDs שאינם סלקטיביים, אם כי בשיעור נמוך יותר. השיעור הגבוה יותר של פרפור פרוזדורים בשל נטילת Arcoxia לעומת Celecoxib מוסבר על ידי הסלקטיביות הגבוהה יותר שלו.

==המנגנונים המוצעים כהסבר להשפעה הקרדיו-וסקולרית השלילית של ה-NSAIDs==

קיימים ארבעה מנגנונים אפשריים להשפעה הקרדיו-וסקולרית השלילית של ה-NSAIDs ככלל ושל מעכבי ה-COX-2 בפרט. אחד מהם הוא הפרעה לשיווי המשקל בין [[Thromboxane]] (המעודד צימוד טסיות) לבין [[Prostacyclin]] (הנוגד צימוד טסיות). בעבר לא היה ידוע כיצד מנגנון זה פועל, אך תוצאות מחקר שנערך בעכברים ופורסם במאי 2012 מספקות הסבר מפורט למנגנון זה{{הערה|שם=הערה11|Yu Y, Ricciotti E, Scalia R, et al. Vascular COX-2 modulates blood pressure and thrombosis in mice. Sci Transl Med. 2012;4:132ra54.}}.
במחקר זה, נמצא שסילוק הגן שמקודד ל-COX-2 בתאי השריר החלק בכלי הדם ובתאי האנדותל, מפחית את היצירה והשחרור של Nitric oxide שהוא חומר בעל אפקט פוטנטי של הרחבת כלי דם (Vasodilatation) ומקטין את ההרפיה הווסקולרית. הסרה זאת הייתה מלווה בהגברת הנטייה ל[[יתר לחץ דם]] ול[[פקקת]]. ממצא זה מעיד שעליית הסיכון הקרדיו-וסקולרי על ידי עיכוב ה-COX נובעת מחסימה ספציפית של COX-2 בכלי הדם ולא מחסימה שלו ברקמות אחרות בגוף.

מכאן, שהעלייה בסיכון הקרדיו-וסקולרי אינה קשורה בתופעת לוואי של תרופה אחת, אלא מתרחשת כתוצאה של פעילות פרמקולוגית ישירה של עיכוב COX-2. יתרה מכך, סיכון זה חל על כל מעכבי COX-2 הן הסלקטיביים והן הלא סלקטיביים (Naproxen הוא ה-NSAID היחיד שלא הראה עלייה בסיכון, כנראה בגלל עיכוב ממושך של COX-1 שגורם להפרעה בצימוד הטסיות). ממצא זה תומך בהנחיה הקלינית של החברה הקרדיולוגית האמריקאית לצמצום המינון ומשך הטיפול בכל ה-NSAIDs עד כמה שאפשר.

==הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של [[t:Optalgin|Optalgin]] {{כ}}(Dipyrone) ושל משפחות אחרות של NSAIDs==

Dipyrone הוא מעכב של שני האיזופורמים (1 ו-2) של COX בדומה למעכבי ה-NSAIDs הלא סלקטיביים הקלאסיים, אבל בניגוד להם, אין לו השפעה נוגדת דלקת והפגיעה במערכת העיכול נמוכה בהרבה{{הערה|שם=הערה12|Pierre SC, Schmidt R, Brenneis C, et al. Inhibition of cyclooxygenases by dipyrone. Br J Pharmacol 2007;151:494-503.}}. מנגנון הפעולה של עיכוב ה-COX שונה מהמנגנון של ה-NSAIDs הקלאסיים. ה-Dipyrone פועל על התחלת התגובה הקטליטית של שני האיזופורמים של COX באמצעות הפחתת מצבי החימצון של ה-COX או על ידי פירוק תחמוצות המימן הפעילות. כידוע, ל-Dipyrone אין אישור לשימוש בארצות הברית ובכמה מדינות באירופה בגלל ההשפעה האפשרית על [[דיכוי מוח עצם]]. בישראל, הניסיון עם תרופה זאת מצוין והיא מהווה תחליף לכל סוגי ה-NSAIDs הכרוכים בסיכונים גסטרואנטרולוגיים (שמצריכים טיפול הגנתי של מעכבי משאבת הפרוטון) וקרדיו-וסקולריים.

Oxicames כמו [[t:Piroxicam|Piroxicam]] ו-[[t:Xefo|Xefo]] {{כ}}(Lornoxicam) הם מעכבי COX שאינם סלקטיביים. אין מידע על בטיחותם הקרדיו-וסקולרית אבל סביר להניח שגם הם קשורים בעליית הסיכון כמו יתר התרופות הלא סלקטיביות.

==מה למדנו מכל המחקרים לגבי השפעת מעכבי ה-COX הלא סלקטיביים והסלקטיביים על הסיכון הקרדיו-וסקולרי?==

ראשית, שאין עדיין תוצאות של מחקר פרוספקטיבי, אקראי ומבוקר המשווה טיפול לפלצבו או לתרופה נוגדת כאב ממשפחה אחרת) שנועד לחקור לאורך תקופה ארוכה ולאשר או לשלול את ההשערה שמעכבי COX משני הסוגים מעלים את הסיכון הקרדיו-וסקולרי. שנית, לפי הנתונים שיש כיום, נראה שמעכבי ה-COX-2 הקיימים כיום בארץ מעלים את הסיכון הקרדיו-וסקולרי, אם כי כנראה בעיקר השימוש ב-Arcoxia, בעוד השימוש ב-Celecoxib נראה אולי בטוח יותר מבחינת המחקרים שפורסמו אבל לא לפי המנגנון שמוסבר במחקר האחרון בעכברים. מבין שלושת תרופות ה-NSAIDs הלא סלקטיביות שנבדקו במחקרים הרבים, ל-Diclofenac יש סיכון קרדיו-וסקולרי מוגבר ולכן הוא אינו מומלץ לחולים בסיכון או עם מחלה קרדיו-וסקולרית, Ibuprofen יכול להחליש את ההשפעה נוגדת הטסיות של האספירין ו-Naproxen הוא בעל הבטיחות הקרדיו-וסקולרית הטובה ביותר, לפי הנתונים הקיימים כיום.

המחלוקת והבלבול לגבי הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של תרופות להקלת תסמינים שרירייים-גרמיים כרוניים עדיין נמשכים. ה-NSAIDs אינם טיפול אידיאלי מבחינת יעילות ובטיחות. התרופות המקובלות כיום לטיפול בהפרעות שריריות-גרמיות הן Acamol ונוגדי כאב אופיואידיים שגורמים לעצירות ואף להתמכרות. ניסויים קליניים נערכים כיום על תרופה בשם [[t:Tanezumab|Tanezumab]] שהיא נוגדן מונוקלוני של גורם צמיחה עצבי. הניסויים הקליניים בתרופה זאת הראו שיפור בכאבים האוסטיאוארטריטיים לעומת פלצבו, ותופעות הלוואי היו הפרעות קלות בתחושות הסנסוריות.

מחקר ה-PRECISION{{כ}} (Prospective Randomised Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen) הינו מחקר פרוספקטיבי, בינלאומי, רב-מרכזי, אקראי, כפול-סמיות ומבוקר בפלצבו משולש (Triple dummy) שהחל ב-2009 ונועד לבדוק את הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של ה-Celecoxib לעומת ה-Ibuprofen או ה-Naproxen{{הערה|שם=הערה13|Becker MC, Wang TH, Wisniewski L, et al; PRECISION Investigators. Rationale, design, and governance of Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen (PRECISION), a cardiovascular end point trial of nonsteroidal antiinflammatory agents in patients with arthritis. Am Heart J. 2009;157:606-12.}}. במחקר זה נכללו כ-20,000 חולים עם תסמינים אוסטיאו-ארטריטיים או חולי דלקת מפרקים שיגרונית בסיכון קרדיו-וסקולרי גבוה, או בעלי מחלה קרדיו-וסקולרית. נקודת הסיום הראשונית של המחקר תהיה שילוב של תמותה קרדיו-וסקולרית, אוטם שריר הלב ללא תמותה, ושבץ מוחי ללא תמותה. המחקר יימשך עד שיופיעו 762 אירועים ראשוניים. עם סיום מחקר זה נוכל בפעם הראשונה לקבל מידע בצורה ישירה על הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של התרופות שנכללות במחקר.

המסקנה הסופית כיום לגבי השימוש ב-NSAIDs סלקטיביים ולא-סלקטיביים היא שבאף מחקר אין התייחסות או ראיות על משך הטיפול ועל המינון המומלץ לטיפול מבלי להעלות את הסיכון הקרדיו-וסקולרי. החברה האמריקאית ממליצה לצמצם עד כמה שאפשר את השימוש בתרופות אלו, אם כי נראה שטיפול קצר-טווח בכאב חד ובמינון נמוך אינו מזיק. על אף ההיגיון בהנחיה כזאת, אין לה סימוכין ראייתי.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote> ש
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|[[משתמש:יאיר יודפת|פרופ' יאיר יודפת]] - בית הספר לרפואה של האוניברסיטה העברית והדסה, יועץ יתר לחץ דם במכון לסקר רפואי, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר}}

<center>'''פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, אוקטובר 2012, גיליון מס' 172, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה: כאב]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: פנימית]]
[[קטגוריה: קרדיולוגיה]]
[[קטגוריה: מדיקל מדיה]]

בטיחות קרדיו-וסקולרית בשימוש בתכשירי Cardiovascular safety of NSAIDs - NSAIDs

2015-07-10T09:28:59Z

גל כהן:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= בטיחות קרדיווסקולרית בשימוש בתכשירי NSAIDs
|שם לועזי= Cardiovascular safety of NSAIDs
|שמות נוספים=האם נפתרה השאלה לגבי הבטיחות הקרדיו-וסקולרית בשימוש ב- NSAIDs ?
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= [[משתמש:יאיר יודפת|פרופ' יאיר יודפת]] {{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|נוגדי דלקת לא סטרואידלים}}
השימוש ב[[נוגדי דלקת לא סטרואידלים]] (Nonsteroidal anti-inflammatory drug{{כ}}, NSAIDs) לטיפול בתסמינים שריריים-גרמיים (Musculoskeletal) חדים וכרוניים הוא חובק עולם. הבעיה היא שתרופות אלו בעלות תופעות לוואי שכיחות שחלקן חמורות, כגון הפרעה כלייתית וסיבוכים במערכת העיכול ובמערכת הקרדיו-וסקולרית. תופעות הלוואי האחרונות מדאיגות במיוחד, היות שלחולים רבים יש ברקע גם [[מחלת לב|מחלה קרדיו-וסקולרית]] בנוסף למחלות השריריות-גרמיות, ועולה השאלה איזו תרופה ממשפחת ה-NSAIDs היא הבטוחה ביותר מבחינה קרדיו-וסקולרית והאם ניתן להשתמש בתרופות אלו בכל מצב על אף הסיכון להתפתחות תופעות לוואי קרדיו-וסקולריות.

==הקדמה==

הדיווח הראשוני על סיכונים קרדיו-וסקולריים בעקבות שימוש ב-NSAIDS הגיע עם פרסום תוצאות מחקר APPROVe {{כ}}(Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx) שנועד לבדוק מניעת פוליפים בכרכשת בעזרת טיפול ב[[מעכב סלקטיבי ל-Cyclooxygenase 2]] ({{כ}}COX-2 inhibitor) בשם [[t:Vioxx|Vioxx]] {{כ}}(Rofecoxib). המחקר הראה שיעור גבוה יותר של [[אירועים תרומבו-אמבוליים]] בקבוצת המטופלים ב-Vioxx {{כ}}בהשוואה למטופלים בפלצבו{{הערה|שם=הערה1|Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a Colorectal Adenoma Chemoprevention Trial. N Engl J Med. 2005;352:1092-1102.}}. כתוצאה מכך, הופסק השיווק של Vioxx ולא אושר על ידי ה-FDA גם השימוש ב-[[t:Arcoxia|Arcoxia]] {{כ}}(Etoricoxib) הנפוץ כל כך בישראל, בגלל היעדר ראיות לגבי פרופיל היעילות והסיכון של תרופה זו{{הערה|שם=הערה2|Avorn J. Keeping science on top in drug evaluation. N Engl J Med 2007;357:633-5.}}.

עד היום קיימת חוסר בהירות לגבי היחס בין היעילות לסיכון לגבי כל ה-NSAIDs ובעיקר לגבי המעכבים הסלקטיביים של COX-2 בחולים שסובלים מ[[דלקת מפרקים]] על כל סוגיה או ממצבים דלקתיים אחרים. מחקרים רבים ניסו להבהיר את הנושא, וביניהם מחקרים אפידמיולוגיים ועיבודים מסוג Post-hoc בניסיון לחשב את נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות במחקרים אקראיים ומבוקרים שתוכננו לבדיקת שאלות מחקר אחרות. מחקרים אלו ערכו השוואה בין מעכבי COX-2 ({{כ}}Coxibs) לבין פלצבו או תרופות NSAIDs שמעכבות COX1 ו-COX2 באופן לא סלקטיבי. נערכו מטה-אנליזות של מחקרים אלו ושל מחקרים אקראיים ומבוקרים שעסקו בהשוואה בין מעכבי COX-2 לבין NSAIDs אחרים בחולי דלקת מפרקים. נקודות הקצה של המטה-אנליזות היו מכוונות להשפעת תרופות אלו על מערכת העיכול. מסקירת כל הנתונים שנאספו מכל סוגי המחקרים לא ניתן היה להפיק מסקנות ברורות על התועלת והסיכון הקרדיו-וסקולריים של סוגי ה-NSAIDs לגבי הטיפול בחולים שסובלים מכאבים כלליים ומהפרעות הקשורות במערכת שריר-שלד.

==הקשיים בהפקת מסקנות לגבי הסיכון הקרדיו-וסקולרי של כל ה-NSAIDs==

סקירה שהתפרסמה ב-2006 התייחסה ל-7 נקודות חשובות בקביעת מסקנות לגבי הסיכון הקרדיו-וסקולרי של NSAIDs{{כ}}{{הערה|שם=הערה3|Borer JS. Cyclooxygenase inhibition what should we do to resolve the confusion? An American perspective. J Cardiovasc Pharmacol. 2006;47:S87-91.}}:

# האוכלוסייה הנבדקת – האם לכלול במחקר רק אוכלוסיות עם סיכון קרדיו-וסקולרי נמוך או גם כאלו בעלות סיכון בינוני? מה יהיה שיעור הנושרים מהמחקר בגלל תופעות הלוואי האחרות? (הצפי כ-40%). כמה חולים יש לכלול במחקר ומי יתמוך בו? (לפי החישוב יותר מ-20,000).
# למי משווים? – באופן אידאלי יש להשוות טיפול לפלצבו, אלא שלא ניתן לטפל בפלצבו בחולים עם כאבי מפרקים. השיטה השנייה היא להשוות ל[[נוגדי כאב|תרופה נוגדת כאב]] שאינה מעלה את הסיכון הקרדיו-וסקולרי כמו [[נרקוטיקה|תרופה נרקוטית]]. הבעיה היא שהטיפול בנרקוטיקה מפריע לפעילות יומיומית כמו נהיגה, וגם גורם ל[[עצירות]] ומסכן ל[[התמכרות]]. כמו כן אין דרך להשוות לתרופות כמו [[t:Acamol|Acamol]] {{כ}}(Paracetamol) או [[t:Aspirin|Aspirin]] {{כ}}(Acetylsalicylic acid) כיוון שלא ברור מה הקשר שלהן לסיכון הקרדיו-וסקולרי. האפשרות היחידה היא להשוות ל-NSAIDs אחרים כמו [[t:Celecoxib|Celecoxib]] (המשווקת תחת השמות Celebra{{כ}}, Celecox) או לתרופות ממשפחה זו שאינן סלקטיביות כגון [[t:Naproxen|Naproxen]] (המשווקת תחת השמות Naxyn{{כ}}, Narocin){{כ}} או [[t:Ibuprofen|Ibuprofen]] {{כ}}(Ibufen, Nurofen, Advil), שתיהן נגזרות של חומצה פרופיונית. ניתן גם להשוות ל-[[t:Diclofenac|Diclofenac]] {{כ}}(Abitren, Betaren, Voltaren) שהיא ו-[[t:Indomethacin|Indomethacin]] שתיהן נגזרות של חומצה אצטית.
# השפעה של תרופות נוספות – כמו Aspirin שנלקח למניעה ו[[מעכבי משאבת הפרוטון]] (Proton-Pump Inhibitors) למניעת תופעות לוואי במערכת העיכול.
# נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות – יש לכלול לא רק תמותה קרדיו-וסקולרית, [[אוטם שריר הלב]] ו[[שבץ מוחי]] (שניהם ללא תמותה) אלא גם תמותה כללית, [[אירוע מוח|אירועים מוחיים חולפים]] וביצוע רה-וסקולריזציה.
# עיבודים סטטיסטיים – עדיפות לעיבודים מסוג "Per protocol" או מסוג "Intention-to-treat".
# סמיות – יש חשיבות רבה לכך שהמחקר יהיה כפול-סמיות כדי שגם הרופא וגם המטופל לא יושפעו מהפרסומות באמצעי התקשורת.
# משך המחקר – חלק גדול מהמחקרים הם קצרי-טווח והמחבר מציין שכדי להסיק מסקנות סופיות יש להמשיך במעקב של לפחות שנתיים לאחר סיום המחקר.

==המחקרים והמטה-אנליזות שפורסמו בשנים האחרונות==

במטה-אנליזה שפורסמה בשנת 2006 נכללו נתונים ממחקרים אקראיים שנועדו לבדוק את הסיכון של אירועים וסקולריים בעת שימוש במעכבי COX-2 לעומת פלצבו או לעומת ה-NSAIDs הלא סלקטיביים{{הערה|ש=הערה4|Kearney PM, Baigent C, Godwin J, et al. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ; 2006;332:1302-8.}}. נתונים לגבי האירועים הווסקולריים סופקו על ידי חברות התרופות שמימנו את המחקרים, וזו מגבלה שאין להתעלם ממנה. נמצא, שהטיפול במעכבי COX-2 סלקטיביים לעומת פלצבו היה קשור בעלייה יחסית של 42% באירועים הווסקולריים החמורים (בעיקר עליה בהיארעות של [[אוטם שריר הלב]]) ללא הבדל בין סוגי ה-Celecoxib השונים. בניתוח נתונים כוללני לא נמצא כל הבדל בסיכון בין ה-Celecoxib לבין ה-NSAIDs האחרים. עם זאת, בהשוואה פרטנית בין הטיפול ב-Celecoxibs לטיפול ב-Naproxen, נמצא ש-Naproxen, גם במינון גבוה, לא היה קשור בסיכון וסקולרי כלשהו. לא נמצא סיכון גם בהשוואה בין טיפול ב-Naproxen לפלצבו.
בהשוואה בין טיפול ב-NSAIDs לא סלקטיביים וטיפול בפלצבו, נמצא שהטיפול ב-Diclofenac היה קשור בסיכון וסקולרי גבוה יותר מאשר הטיפול ב-Ibuprofen . יש לזכור שהנתונים נאספו ממחקרים שלא יועדו לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.

במטה-אנליזה שפורסמה בשנת 2007 נכללו 7,462 חולים שטופלו ב-Celecoxib במינונים של 200-800 מיליגרם (מ"ג) (הטבליות בארץ נמכרות במינונים של 100 ו-200 מ"ג) למשך 1,268 חיי-חולה והושוו ל-4,057 חולים שטופלו בפלצבו ל-585 חיי-חולה. כמו כן הושוו 10,773 חולים מטופלי Celecoxib במינון של 200-800 מ"ג ל-5,651 חיי-חולה, ל-13,990 חולים שטופלו ב-NSAIDs הלא סלקטיביים (Naproxen, Ibuprofen ו-Diclofenac) ל-4,386 חיי-חולה{{הערה|שם=הערה5|White WB, West CR, Borer JS, et al. Risk of cardiovascular events in patients receiving celecoxib: a meta-analysis of randomized clinical trials. Am J Cardiol. 2007;99:91-8.}}. האירועים הקרדיו-וסקולריים אובחנו על ידי שלושה מומחים שהיו סמויים לזרועות הטיפול. סך שיעורי האירועים הקרדיו-וסקולריים לא היה שונה בין אלו שטופלו ב-Celecoxib לבין מטופלי הפלצבו או בין אלו שטופלו ב-Celecoxib לעומת מטופלי ה-NSAIDs הלא-סלקטיביים. התוצאות לא הושפעו ממינון ה-Celecoxib, משימוש ב-Aspirin או מנוכחות של גורמי סיכון קרדיו-וסקולריים. גם כאן יש לזכור שכל הנתונים נאספו ממחקרים שלא נועדו לבחון את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.

ב-2008 פורסמו שישה מחקרים מבוקרי פלצבו. מטרת העיבוד של תוצאותיהם הייתה לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי שקשור ב-Celecoxib בשלושה מינונים שונים ולבדוק את הקשר בין הסיכון הקרדיו-וסקולרי הבסיסי והשפעת ה-Celecoxib על האירועים הקרדיו-וסקולריים{{הערה|שם=הערה6|Solomon SD, Wittes J, Finn PV, et al. Cardiovascular risk of celecoxib in 6 randomized placebo-controlled trials. The CORSS trial safety analysis. Circulation 2008;117:2104-13.}} נקודות הקצה הראשוניות היו תמותה קרדיו-וסקולרית, אוטם שריר הלב, שבץ מוחי, [[אי ספיקת לב]] ואירועים תרומבו-אמבוליים אחרים. נמצא סיכון קרדיו-וסקולרי מוגבר ומובהק עם עליית המינון של ה-Celecoxib, כתלות במידת הסיכון הקרדיו-וסקולרי הבסיסי. גם כאן יש לזכור שכל המחקרים לא נועדו לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.

בשנת 2009 פורסם מחקר רטרוספקטיבי שכלל שתי עוקבות מקנדה ומבריטניה שכללו 48,566 חולים שאושפזו בגלל אוטם שריר הלב, רה-וסקולריזציה או [[תעוקת חזה בלתי יציבה]]. מטרתו הייתה לבדוק השפעה של כל תרופה ממשפחת ה-NSAIDs על אירועים אלו{{הערה|שם=הערה7|Ray WA, Varas-Lorenzo C, Chung CP, et al. Cardiovascular risks of nonsteroidal antiinflammatory drugs in patients after hospitalization for serious coronary heart disease. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009;2:155-63.}}. בעיבוד התוצאות, נמצא שטיפול ב-Diclofenac היה קשור בעלייה מובהקת במחלה קרדיו-וסקולרית חמורה או בתמותה, בהשוואה להיעדר טיפול או לטיפול ב-Naproxen. לא נמצא קשר מובהק לאירועים החמורים או לתמותה במטופלי ה-Celecoxib במינונים הנמוכים או במטופלי ה-Naproxen. במספר מחקרים נמצאה עלייה בסיכון הלבבי בעת שימוש ב-Ibuprofen. יש לציין שכמחצית מהחולים נטלו גם Aspirin או [[נוגדי טסיות]] אחרים. מסקנת המחקר הרטרוספקטיבי הייתה ש-Naproxen בעל פרופיל בטיחות גבוה יותר בהשוואה ל-Diclofenac, ל-Ibuprofen ולמינונים גבוהים של Celecoxib.

ב-2010 התפרסמה מטה-אנליזה שבה נכללו מחקרים אקראיים של לפחות 100 שנות-אדם{{הערה|שם=הערה8|Trelle S, Reichenbach S, Wandel S, et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ 2010;341:c7086.}}. אנליזה זו נערכה בטכניקה מסוג Network המאפשרת הפקת מידע טובה יותר בהשוואה לשיטות המסורתיות. שיטה זו אפשרה למשל, השוואה של השפעת [[t:Arcoxia|RR 2.00)]]{{כ}} (Etoricoxib) לפלצבו אף שאין מחקרים גדולים שערכו השוואה בין השניים. בעבר כבר נערכה השוואה בין Arcoxia ל-Diclofenac שהושווה ל-Vioxx ול-Celecoxib שהושוו בתורם לפלצבו. משרשרת זו של השוואות ישירות ניתן להעריך בשיטה בלתי ישירה את השפעת ה-Arcoxia ביחס לפלצבו. במטה-אנליזה זאת נכללו 31 מחקרים שבדקו יותר מ-100,000 חולים ויותר מ-115,000 חיי-מטופל. הממצאים הראו ש-Vioxx היה קשור בסיכון הגבוה ביותר לאוטם שריר הלב בהשוואה לפלצבו (RR 2.12) ולאחריו Prexige{{כ}} (Lumiracoxib) {{כ}} שהוצא משימוש (RR 2.00). {{כ}}Ibuprofen היה קשור באופן מובהק בסיכון הגבוה ביותר לשבץ מוחי (RR 3.36) ואחריו Diclofenac{{כ}} (2.86 RR). {{כ}}Arcoxia{{כ}} ו-Diclofenac היו קשורים בסיכון הגבוה ביותר לתמותה קרדיו-וסקולרית (RR 4.07 ו-RR 3.98 בהתאמה) . מסקנת החוקרים הייתה שחוסר הוודאות לגבי הסיכון הקרדיו-וסקולרי של תרופות אלו עדיין קיים, מאחר ויש מעט ראיות שמראות שהתרופות שנחקרו בטוחות מבחינה קרדיו-וסקולרית. ממחקרים אלה עולה כי כנראה הטיפול ב-Naproxen הכי הפחות מזיק.

במאמר המערכת של מטה-אנליזה זו, מעלה דוקטור ריי, מנהל המחלקה לרפואה מונעת באוניברסיטת נשוויל, את השאלה כיצד עלינו להתייחס לתוצאות המטה-אנליזה כשאנו רושמים NSAIDs לחולים בסיכון קרדיווסקולרי גבוה{{הערה|שם=הערה9|Ray WA. Cardiovascular safety of NSAIDS. BMJ. 2011;342:c6618.}. הוא גורס, כי יש להימנע ממתן תרופות סלקטיביות לעיכוב COX-2, בעיקר במינון גבוה. לגבי ה-NSAIDs הלא סלקטיביים, מרבית הנתונים עוסקים רק ב-Diclofenac, ב-Ibuprofen וב-Naproxen. בהתייחסו לתרופות אלו הוא מציין שבמרבית המטה-אנליזות של מחקרים קליניים ומחקרים תצפיתיים נמצא סיכון קרדיו-וסקולרי גדול יותר ל-Diclofenac, בעוד ש-Ibuprofen נמצא כיכול להחליש את ההשפעה נוגדת ה[[טסיות]] של Aspirin. לפי דעתו הראיות כיום הן ש-Naproxen היא התרופה הבטוחה ביותר מבחינה קרדיו-וסקולרית.

ב-2012 פורסם מחקר פרוספקטיבי שהציג תוצאות מפתיעות{הערה|שם=הערה10|Back M, Yin L, Ingelsson E. Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib. Eur Heart J. 2012;33:1928-33.}}. המחקר נועד לבדוק את הקשר בין טיפול ב-Coxibs ובין הסיכון העתידי לאירועים קרדיו-וסקולריים בקרב אוכלוסייה כלל-ארצית בשבדיה. החוקרים היו כבר מודעים לעובדה ש-Vioxx הוצא מכלל שימוש בגלל תופעות הלוואי הקרדיו-וסקולריות שלו{{הערה|שם=הערה10}}. משנת 2005 ועד סוף שנת 2008 נאספו נתונים על 7 מיליון מטופלים (נכללו רישומי החולים, התרופות, סיבות המוות, רמת ההכנסה, רמת ההשכלה ונתוני ההגירה הלאומיים). העיבוד נערך על כלל אוכלוסיית המעקב, לאחר שהוצאו ממנו כל המטופלים עם מחלה קרדיו-וסקולרית ברקע. בעיבוד סטטיסטי מסוג Cox proportional hazard ratios לא נמצא קשר מובהק בין השימוש ב-Coxibs ובין הסיכון לאוטם שריר הלב, לשבץ מוחי איסכמי או לאי ספיקת לב. בניגוד לכך, השימוש ב-ב-Coxibs היה קשור בסיכון מוגבר ומובהק סטטיסטית (RR 1.16) לאירוע ראשון של [[פרפור פרוזדורים]] (Atrial Fibrillation, {{כ}}AF). בעיבוד מסוג Post-hoc בחלוקה לסוגי ה-Coxibs, נמצא קשר מובהק בין הטיפול ב-Arcoxia ובין פרפור פרוזדורים, אבל לא נמצא קשר כזה בטיפול ב-Celecoxib.

מעניין, שבתקנון חלקי נמצא קשר מובהק בין השימוש ב-Coxibs לבין העלייה בסיכון לאוטם שריר הלב ולשבץ מוחי איסכמי, אך הוא נעלם לאחר תקנון נוסף ל[[דלקת מפרקים שיגרונית]] (Rheumatoid arthritis) ולמחלות קרדיו-וסקולריות אחרות. החוקרים מציעים שאפשר לפרש את התוצאות המנוגדות במחקרים השונים בכך שבחלק מהם קיבלו החולים Coxibs בשילוב Aspirin. הממצא שהטיפול ב-Coxibs קשור בסיכון מוגבר לאי ספיקת לב נמצא גם במחקר קודם לגבי כל ה-NSAIDs, ואושר בעיבוד נוסף של המחקר הנוכחי גם לגבי ה-NSAIDs שאינם סלקטיביים, אם כי בשיעור נמוך יותר. השיעור הגבוה יותר של פרפור פרוזדורים בשל נטילת Arcoxia לעומת Celecoxib מוסבר על ידי הסלקטיביות הגבוהה יותר שלו.

==המנגנונים המוצעים כהסבר להשפעה הקרדיו-וסקולרית השלילית של ה-NSAIDs==

קיימים ארבעה מנגנונים אפשריים להשפעה הקרדיו-וסקולרית השלילית של ה-NSAIDs ככלל ושל מעכבי ה-COX-2 בפרט. אחד מהם הוא הפרעה לשיווי המשקל בין [[Thromboxane]] (המעודד צימוד טסיות) לבין [[Prostacyclin]] (הנוגד צימוד טסיות). בעבר לא היה ידוע כיצד מנגנון זה פועל, אך תוצאות מחקר שנערך בעכברים ופורסם במאי 2012 מספקות הסבר מפורט למנגנון זה{{הערה|שם=הערה11|Yu Y, Ricciotti E, Scalia R, et al. Vascular COX-2 modulates blood pressure and thrombosis in mice. Sci Transl Med. 2012;4:132ra54.}}.
במחקר זה, נמצא שסילוק הגן שמקודד ל-COX-2 בתאי השריר החלק בכלי הדם ובתאי האנדותל, מפחית את היצירה והשחרור של Nitric oxide שהוא חומר בעל אפקט פוטנטי של הרחבת כלי דם (Vasodilatation) ומקטין את ההרפיה הווסקולרית. הסרה זאת הייתה מלווה בהגברת הנטייה ל[[יתר לחץ דם]] ול[[פקקת]]. ממצא זה מעיד שעליית הסיכון הקרדיו-וסקולרי על ידי עיכוב ה-COX נובעת מחסימה ספציפית של COX-2 בכלי הדם ולא מחסימה שלו ברקמות אחרות בגוף.

מכאן, שהעלייה בסיכון הקרדיו-וסקולרי אינה קשורה בתופעת לוואי של תרופה אחת, אלא מתרחשת כתוצאה של פעילות פרמקולוגית ישירה של עיכוב COX-2. יתרה מכך, סיכון זה חל על כל מעכבי COX-2 הן הסלקטיביים והן הלא סלקטיביים (Naproxen הוא ה-NSAID היחיד שלא הראה עלייה בסיכון, כנראה בגלל עיכוב ממושך של COX-1 שגורם להפרעה בצימוד הטסיות). ממצא זה תומך בהנחיה הקלינית של החברה הקרדיולוגית האמריקאית לצמצום המינון ומשך הטיפול בכל ה-NSAIDs עד כמה שאפשר.

==הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של [[t:Optalgin|Optalgin]] {{כ}}(Dipyrone) ושל משפחות אחרות של NSAIDs==

דיפירון הוא מעכב של שני האיזופורמים (1 ו-2) של COX בדומה למעכבי ה-NSAIDs הלא סלקטיביים הקלאסיים, אבל בניגוד להם אין לו השפעה נוגדת דלקת והפגיעה במערכת העיכול נמוכה בהרבה{{הערה|שם=הערה12|Pierre SC, Schmidt R, Brenneis C, et al. Inhibition of cyclooxygenases by dipyrone. Br J Pharmacol 2007;151:494-503.}}. מנגנון הפעולה של עיכוב ה-COX שונה מהמנגנון של ה-NSAIDs הקלאסיים. הדיפירון פועל על התחלת התגובה הקטליטית של שני האיזופורמים של COX באמצעות הפחתת מצבי החימצון של ה-COX או על ידי פירוק תחמוצות המימן הפעילות. כידוע, לדיפירון אין אישור לשימוש בארצות הברית ובכמה מדינות באירופה בגלל ההשפעה האפשרית על דיכוי מוח עצם. הניסיון שלנו עם תרופה זאת מצוין והיא מהווה תחליף לכל סוגי ה-NSAIDs הכרוכים בסיכונים גסטרואנטרולוגיים (שמצריכים טיפול הגנתי של מעכבי משאבת הפרוטון) וקרדיו-וסקולריים.

oxicames כמו [[piroxicam]] {{כ}}(Brexin) ו-[[lornoxicam]] {{כ}}(Xefo) הם מעכבי NSAIDs שאינם סלקטיביים. אין מידע על בטיחותם הקרדיו-וסקולרית אבל סביר להניח שגם הם קשורים בעליית הסיכון כמו יתר התרופות הלא סלקטיביות.

==מה למדנו מכל המחקרים לגבי השפעת מעכבי ה-NSAIDs הלא סלקטיביים והסלקטיביים על הסיכון הקרדיו-וסקולרי?==

ראשית, שאין עדיין תוצאות של מחקר פרוספקטיבי, אקראי ומבוקר (פלצבו או תרופה אנלגטית ממשפחה אחרת) שנועד לחקור לאורך תקופה ארוכה ולאשר או לשלול את ההשערה שמעכבי NSAIDs משני הסוגים מעלים את הסיכון הקרדיו-וסקולרי. שנית, לפי הנתונים שיש לנו כיום, נראה שמעכבי ה-COX-2 הקיימים כיום בארץ מעלים את הסיכון הקרדיו-וסקולרי אם כי כנראה בעיקר השימוש באטוריקוקסיב (Arcoxia) בעוד השימוש ב-Celecoxib (כמו Celecox) נראה אולי בטוח יותר מבחינת המחקרים שפורסמו אבל לא לפי המנגנון שמוסבר במחקר האחרון בעכברים. מתוך 3 התרופות ה-NSAIDs הלא סלקטיביות שנבדקו במחקרים הרבים, ל-Diclofenac יש סיכון קרדיו-וסקולרי מוגבר ולכן אינו מומלץ לחולים בסיכון או עם מחלה קרדיו-וסקולרית. Ibuprofen יכול להחליש את ההשפעה נוגדת הטסיות של האספירין. בנתונים הקיימים כיום נראה של-Naproxen יש הבטיחות הקרדיו-וסקולרית הטובה ביותר.

המחלוקת והבלבול לגבי הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של תרופות להקלת תסמינים שרירייים-גרמיים כרוניים עדיין נמשכים. ה-NSAIDs אינם טיפול אידאלי מבחינת יעילות ובטיחות. התרופות המקובלות כיום לטיפול בהפרעות שריריות-גרמיות הן פאראצטמול ואנלגטים אופיואידיים שגורמים לעצירות ואף לתלות. ניסויים קליניים נערכים כיום בתרופה בשם tanezumab שהיא נוגדן מונוקלוני של גורם צמיחה עצבי. הניסויים הקליניים בתרופה זאת הראו שיפור בכאבים האוסטיאוארטריטיים לעומת פלצבו ותופעות הלוואי היו הפרעות קלות בתחושות הסנסוריות.

מחקר PRECISION{{כ}} (Prospective Randomised Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen) הפרוספקטיבי הבינלאומי, הרב-מרכזי, האקראי, כפול-הסמיות והמבוקר בפלצבו משולש (triple dummy) שנערך כעת נועד לבדוק את הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של ה-Celecoxib לעומת ה-Ibuprofen או ה-Naproxen{{הערה|שם=הערה13|Becker MC, Wang TH, Wisniewski L, et al; PRECISION Investigators. Rationale, design, and governance of Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen (PRECISION), a cardiovascular end point trial of nonsteroidal antiinflammatory agents in patients with arthritis. Am Heart J. 2009;157:606-12.}}. במחקר זה נכללים כ-20,000 חולים עם תסמינים אוסטיאוארטריטיים או רוימטואיד ארטריטיס בסיכון קרדיו-וסקולרי גבוה או עם מחלה קרדיו-וסקולרית. נקודת הסיום הראשונית תהיה שילוב של תמותה קרדיו-וסקולרית, אוטם שריר הלב ללא תמותה ושבץ מוחי ללא תמותה. המחקר יימשך עד שיופיעו 762 אירועים ראשוניים. נקווה שעם סיום מחקר זה נוכל בפעם הראשונה ובצורה ישירה לקבל מידע על הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של לפחות 3 התרופות שנכללות במחקר.

המסקנה הסופית כיום לגבי השימוש ב-NSAIDs סלקטיביים ולא-סלקטיביים היא שבאף מחקר אין התייחסות או ראיות על משך הטיפול והמינון המומלץ של התרופות בלי להעלות את הסיכון הקרדיו-וסקולרי. החברה האמריקאית ממליצה לצמצם עד כמה שאפשר את השימוש בתרופות אלו אם כי נראה שטיפול קצר-טווח בכאב חד ובמינון נמוך אינו מזיק אבל למרות ההיגיון בהנחיה כזאת אין לה סימוכין ראייתי.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|[[משתמש:יאיר יודפת|פרופ' יאיר יודפת]] - בית הספר לרפואה של האוניברסיטה העברית והדסה, יועץ יתר לחץ דם במכון לסקר רפואי, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר}}

<center>'''פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, אוקטובר 2012, גיליון מס' 172, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה: כאב]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: פנימית]]
[[קטגוריה: קרדיולוגיה]]
[[קטגוריה: מדיקל מדיה]]

בטיחות קרדיו-וסקולרית בשימוש בתכשירי Cardiovascular safety of NSAIDs - NSAIDs

2015-07-04T16:45:56Z

גל כהן:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= בטיחות קרדיווסקולרית בשימוש בתכשירי NSAIDs
|שם לועזי= Cardiovascular safety of NSAIDs
|שמות נוספים=האם נפתרה השאלה לגבי הבטיחות הקרדיו-וסקולרית בשימוש ב- NSAIDs ?
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= [[משתמש:יאיר יודפת|פרופ' יאיר יודפת]] {{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|נוגדי דלקת לא סטרואידלים}}
השימוש ב[[נוגדי דלקת לא סטרואידלים]] (Nonsteroidal anti-inflammatory drug{{כ}}, NSAIDs) לטיפול בתסמינים שריריים-גרמיים (Musculoskeletal) חדים וכרוניים הוא חובק עולם. הבעיה היא שתרופות אלו בעלות תופעות לוואי שכיחות שחלקן חמורות, כגון הפרעה כלייתית וסיבוכים במערכת העיכול ובמערכת הקרדיו-וסקולרית. תופעות הלוואי האחרונות מדאיגות במיוחד, היות שלחולים רבים יש ברקע גם [[מחלת לב|מחלה קרדיו-וסקולרית]] בנוסף למחלות השריריות-גרמיות, ועולה השאלה איזו תרופה ממשפחת ה-NSAIDs היא הבטוחה ביותר מבחינה קרדיו-וסקולרית והאם ניתן להשתמש בתרופות אלו בכל מצב על אף הסיכון להתפתחות תופעות לוואי קרדיו-וסקולריות.

==הקדמה==

הדיווח הראשוני על סיכונים קרדיו-וסקולריים בעקבות שימוש ב-NSAIDS הגיע עם פרסום תוצאות מחקר APPROVe {{כ}}(Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx) שנועד לבדוק מניעת פוליפים בכרכשת בעזרת טיפול ב[[מעכב סלקטיבי ל-Cyclooxygenase 2]] ({{כ}}COX-2 inhibitor) בשם [[t:Vioxx|Vioxx]] {{כ}}(Rofecoxib). המחקר הראה שיעור גבוה יותר של [[אירועים תרומבו-אמבוליים]] בקבוצת המטופלים ב-Vioxx {{כ}}בהשוואה למטופלים בפלצבו{{הערה|שם=הערה1|Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a Colorectal Adenoma Chemoprevention Trial. N Engl J Med. 2005;352:1092-1102.}}. כתוצאה מכך, הופסק השיווק של Vioxx ולא אושר על ידי ה-FDA גם השימוש ב-[[t:Arcoxia|Arcoxia]] {{כ}}(Etoricoxib) הנפוץ כל כך בישראל, בגלל היעדר ראיות לגבי פרופיל היעילות והסיכון של תרופה זו{{הערה|שם=הערה2|Avorn J. Keeping science on top in drug evaluation. N Engl J Med 2007;357:633-5.}}.

עד היום קיימת חוסר בהירות לגבי היחס בין היעילות לסיכון לגבי כל ה-NSAIDs ובעיקר לגבי המעכבים הסלקטיביים של COX-2 בחולים שסובלים מ[[דלקת מפרקים]] על כל סוגיה או ממצבים דלקתיים אחרים. מחקרים רבים ניסו להבהיר את הנושא, וביניהם מחקרים אפידמיולוגיים ועיבודים מסוג Post-hoc בניסיון לחשב את נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות במחקרים אקראיים ומבוקרים שתוכננו לבדיקת שאלות מחקר אחרות. מחקרים אלו ערכו השוואה בין מעכבי COX-2 ({{כ}}Coxibs) לבין פלצבו או תרופות NSAIDs שמעכבות COX1 ו-COX2 באופן לא סלקטיבי. נערכו מטה-אנליזות של מחקרים אלו ומחקרים אקראיים ומבוקרים שעסקו בהשוואה בין מעכבי COX-2 לבין NSAIDs אחרים בחולי דלקת מפרקים. נקודות הקצה של המטה-אנליזות היו מכוונות להשפעת תרופות אלו על מערכת העיכול. מסקירת כל הנתונים שנאספו מכל סוגי המחקרים לא ניתן היה להפיק מסקנות ברורות על התועלת והסיכון הקרדיו-וסקולריים של סוגי ה-NSAIDs לגבי הטיפול בחולים שסובלים מכאבים כלליים ומהפרעות הקשורות במערכת שריר-שלד.

==הקשיים בהפקת מסקנות לגבי הסיכון הקרדיו-וסקולרי של כל ה-NSAIDs==

סקירה שהתפרסמה ב-2006 התייחסה ל-7 נקודות חשובות בקביעת מסקנות לגבי הסיכון הקרדיו-וסקולרי של NSAIDs{{כ}}{{הערה|שם=הערה3|Borer JS. Cyclooxygenase inhibition what should we do to resolve the confusion? An American perspective. J Cardiovasc Pharmacol. 2006;47:S87-91.}}.

# האוכלוסייה הנבדקת – האם לכלול במחקר רק אוכלוסייה עם סיכון קרדיו-וסקולרי נמוך או גם כאלו בעלות סיכון בינוני? מה יהיה שיעור הנושרים מהמחקר בגלל תופעות הלוואי האחרות? (הצפי כ-40%). כמה חולים יש לכלול במחקר ומי יתמוך בו? (לפי החישוב יותר מ-20,000).
# למי משווים? – באופן אידאלי יש להשוות טיפול לפלצבו, אלא שלא ניתן לטפל בפלצבו בחולים עם כאבי מפרקים. השיטה השנייה היא להשוות לתרופה נוגדת כאב שאינה מעלה את הסיכון הקרדיו-וסקולרי כמו [[נרקוטיקה|תרופה נרקוטית]]. הבעיה היא שהטיפול בנרקוטיקה מפריע לפעילות יומיומית כמו נהיגה, וגם גורם ל[[עצירות]] ומסכן ל[[התמכרות]]. כמו כן אין דרך להשוות לתרופות כמו [[t:Acamol|Acamol]] {{כ}}(Paracetamol) או [[t:Aspirin|Aspirin]] {{כ}}(Acetylsalicylic acid) כיוון שלא ברור מה הקשר שלהן לסיכון הקרדיו-וסקולרי. האפשרות היחידה היא להשוות ל-NSAIDs אחרים כמו [[t:Celecoxib|Celecoxib]] (המשווקת תחת השמות Celebra{{כ}}, Celecox) או תרופות ממשפחה זו שאינן סלקטיביות כגון [[t:Naproxen|Naproxen]] (המשווקת תחת השמות Naxyn{{כ}}, Narocin){{כ}} או [[t:Ibuprofen|Ibuprofen]] {{כ}}(Ibufen, Nurofen, Advil), שתיהן נגזרות של חומצה פרופיונית. ניתן גם להשוות ל-[[t:Diclofenac|Diclofenac]] {{כ}}(Abitren, Betaren, Voltaren) שהיא ו-[[t:Indomethacin|Indomethacin]] שתיהן נגזרות של חומצה אצטית.
# השפעה של תרופות נוספות – כמו Aspirin שנלקח למניעה ו[[מעכבי משאבת הפרוטון]] (Proton-Pump Inhibitors) למניעת תופעות לוואי במערכת העיכול.
# נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות – יש לכלול לא רק תמותה קרדיו-וסקולרית, [[אוטם שריר הלב]] ו[[שבץ מוחי]] (שניהם ללא תמותה) אלא גם תמותה כללית, [[אירוע מוח|אירועים מוחיים חולפים]] וביצוע רה-וסקולריזציה.
# עיבודים סטטיסטיים – עדיפות לעיבודים מסוג "Per protocol" או מסוג "Intention-to-treat".
# סמיות – יש חשיבות גדולה שהמחקר יהיה כפול-סמיות כדי שגם הרופא וגם המטופל לא יושפעו מהפרסומות באמצעי התקשורת.
# משך המחקר – חלק גדול מהמחקרים הם קצרי-טווח והמחבר מציין שכדי להסיק מסקנות סופיות יש להמשיך במעקב של לפחות שנתיים לאחר סיום המחקר.

==המחקרים והמטה-אנליזות שפורסמו בשנים האחרונות==

במטה-אנליזה שפורסמה בשנת 2006 נכללו נתונים ממחקרים אקראיים שנועדו לבדוק את הסיכון של אירועים וסקולריים בעת שימוש במעכבי COX-2 לעומת פלצבו או לעומת ה-NSAIDs הלא סלקטיביים{{הערה|ש=הערה4|Kearney PM, Baigent C, Godwin J, et al. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ; 2006;332:1302-8.}}. נתונים לגבי האירועים הווסקולריים סופקו על ידי חברות התרופות שמימנו את המחקרים, וזו מגבלה שאין להתעלם ממנה. נמצא, שהטיפול במעכבי COX-2 סלקטיביים לעומת פלצבו היה קשור בעלייה יחסית של 42% באירועים הווסקולריים החמורים (בעיקר עליה בהיארעות של [[אוטם שריר הלב]]) ללא הבדל בין סוגי ה-Celecoxib השונים. בניתוח נתונים כוללני לא נמצא כל הבדל בסיכון בין ה-Celecoxib לבין ה-NSAIDs האחרים. עם זאת, בהשוואה פרטנית בין הטיפול ב-Celecoxibs לטיפול ב-Naproxen, נמצא ש-Naproxen, גם במינון גבוה, לא היה קשור בסיכון וסקולרי כלשהו. לא נמצא סיכון גם בהשוואה בין טיפול ב-Naproxen לפלצבו.
בהשוואה בין טיפול ב-NSAIDs לא סלקטיביים וטיפול בפלצבו, נמצא שהטיפול ב-Diclofenac היה קשור בסיכון וסקולרי גבוה יותר מאשר הטיפול ב-Ibuprofen . יש לזכור שהנתונים נאספו ממחקרים שלא יועדו לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.

במטה-אנליזה שפורסמה בשנת 2007 נכללו 7,462 חולים שטופלו ב-Celecoxib במינונים של 200-800 מיליגרם (מ"ג) (הטבליות בארץ נמכרות במינונים של 100 ו-200 מ"ג) למשך 1,268 חיי-חולה והושוו ל-4,057 חולים שטופלו בפלצבו ל-585 חיי-חולה. כמו כן הושוו 10,773 חולים מטופלי Celecoxib במינון של 200-800 מ"ג ל-5,651 חיי-חולה, ל-13,990 חולים שטופלו ב-NSAIDs הלא סלקטיביים (Naproxen, Ibuprofen ו-Diclofenac) ל-4,386 חיי-חולה{{הערה|שם=הערה5|White WB, West CR, Borer JS, et al. Risk of cardiovascular events in patients receiving celecoxib: a meta-analysis of randomized clinical trials. Am J Cardiol. 2007;99:91-8.}}. האירועים הקרדיו-וסקולריים אובחנו על ידי שלושה מומחים שהיו סמויים לזרועות הטיפול. סך שיעורי האירועים הקרדיו-וסקולריים לא היה שונה בין אלו שטופלו ב-Celecoxib לבין מטופלי הפלצבו או בין אלו שטופלו ב-Celecoxib לעומת מטופלי ה-NSAIDs הלא-סלקטיביים. התוצאות לא הושפעו ממינון ה-Celecoxib, משימוש ב-Aspirin או מנוכחות של גורמי סיכון קרדיו-וסקולריים. גם כאן יש לזכור שכל הנתונים נאספו ממחקרים שלא נועדו לבחון את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.

ב-2008 פורסמו שישה מחקרים מבוקרי פלצבו. מטרת העיבוד של תוצאותיהם הייתה לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי שקשור ב-Celecoxib בשלושה מינונים שונים ולבדוק את הקשר בין הסיכון הקרדיו-וסקולרי הבסיסי והשפעת ה-Celecoxib על האירועים הקרדיו-וסקולריים{{הערה|שם=הערה6|Solomon SD, Wittes J, Finn PV, et al. Cardiovascular risk of celecoxib in 6 randomized placebo-controlled trials. The CORSS trial safety analysis. Circulation 2008;117:2104-13.}} נקודות הקצה הראשוניות היו תמותה קרדיו-וסקולרית, אוטם שריר הלב, שבץ מוחי, [[אי ספיקת לב]] ואירועים תרומבו-אמבוליים אחרים. נמצא סיכון קרדיו-וסקולרי מוגבר ומובהק עם עליית המינון של ה-Celecoxib, כתלות במידת הסיכון הקרדיו-וסקולרי הבסיסי. גם כאן יש לזכור שכל המחקרים לא נועדו לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.

בשנת 2009 פורסם מחקר רטרוספקטיבי שכלל שתי עוקבות מקנדה ומבריטניה שכללו 48,566 חולים שאושפזו בגלל אוטם שריר הלב, רה-וסקולריזציה או [[תעוקת חזה בלתי יציבה]]. מטרתו הייתה לבדוק השפעה של כל תרופה ממשפחת ה-NSAIDs על אירועים אלו{{הערה|שם=הערה7|Ray WA, Varas-Lorenzo C, Chung CP, et al. Cardiovascular risks of nonsteroidal antiinflammatory drugs in patients after hospitalization for serious coronary heart disease. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009;2:155-63.}}. בעיבוד התוצאות, נמצא שטיפול ב-Diclofenac היה קשור בעלייה מובהקת במחלה קרדיו-וסקולרית חמורה או בתמותה, בהשוואה להיעדר טיפול או לטיפול ב-Naproxen. לא נמצא קשר מובהק לאירועים החמורים או לתמותה במטופלי ה-Celecoxib במינונים הנמוכים או במטופלי ה-Naproxen. במספר מחקרים נמצאה עלייה בסיכון הלבבי בעת שימוש ב-Ibuprofen. יש לציין שכמחצית מהחולים נטלו גם Aspirin או [[נוגדי טסיות]] אחרים. מסקנת המחקר הרטרוספקטיבי הייתה ש-Naproxen בעל פרופיל בטיחות גבוה יותר בהשוואה ל-Diclofenac, ל-Ibuprofen ולמינונים גבוהים של Celecoxib.

ב-2010 התפרסמה מטה-אנליזה שבה נכללו מחקרים אקראיים של לפחות 100 שנות-אדם{{הערה|שם=הערה8|Trelle S, Reichenbach S, Wandel S, et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ 2010;341:c7086.}}. אנליזה זו נערכה בטכניקה מסוג Network המאפשרת הפקת מידע טובה יותר בהשוואה לשיטות המסורתיות. שיטה זו אפשרה למשל, השוואה של השפעת [[t:Arcoxia|RR 2.00)]]{{כ}} (Etoricoxib) לפלצבו אף שאין מחקרים גדולים שערכו השוואה בין השניים. בעבר כבר נערכה השוואה בין Arcoxia ל-Diclofenac שהושווה ל-Vioxx ול-Celecoxib שהושוו בתורם לפלצבו. משרשרת זו של השוואות ישירות ניתן להעריך בשיטה בלתי ישירה את השפעת ה-Arcoxia ביחס לפלצבו. במטה-אנליזה זאת נכללו 31 מחקרים שבדקו יותר מ-100,000 חולים ויותר מ-115,000 חיי-מטופל. הממצאים הראו ש-Vioxx היה קשור בסיכון הגבוה ביותר לאוטם שריר הלב בהשוואה לפלצבו (RR 2.12) ולאחריו Prexige{{כ}} (Lumiracoxib) {{כ}} שהוצא משימוש (RR 2.00). {{כ}}Ibuprofen היה קשור באופן מובהק בסיכון הגבוה ביותר לשבץ מוחי (RR 3.36) ואחריו Diclofenac{{כ}} (2.86 RR). {{כ}}Arcoxia{{כ}} ו-Diclofenac היו קשורים בסיכון הגבוה ביותר לתמותה קרדיו-וסקולרית (RR 4.07 ו-RR 3.98 בהתאמה) . מסקנת החוקרים הייתה שחוסר הוודאות לגבי הסיכון הקרדיו-וסקולרי של תרופות אלו עדיין קיים, מאחר ויש מעט ראיות שמראות שהתרופות שנחקרו בטוחות מבחינה קרדיו-וסקולרית. ממחקרים אלה עולה כי כנראה הטיפול ב-Naproxen הכי הפחות מזיק.

במאמר המערכת של מטה-אנליזה זו, מעלה דוקטור ריי, מנהל המחלקה לרפואה מונעת באוניברסיטת נשוויל, את השאלה כיצד עלינו להתייחס לתוצאות המטה-אנליזה כשאנו רושמים NSAIDs לחולים בסיכון קרדיווסקולרי גבוה{{הערה|שם=הערה9|Ray WA. Cardiovascular safety of NSAIDS. BMJ. 2011;342:c6618.}. הוא גורס, כי יש להימנע ממתן תרופות סלקטיביות לעיכוב COX-2, בעיקר במינון גבוה. לגבי ה-NSAIDs הלא סלקטיביים, מרבית הנתונים עוסקים רק ב-Diclofenac, ב-Ibuprofen וב-Naproxen. בהתייחסו לתרופות אלו הוא מציין שבמרבית המטה-אנליזות של מחקרים קליניים ומחקרים תצפיתיים נמצא סיכון קרדיו-וסקולרי גדול יותר ל-Diclofenac, בעוד ש-Ibuprofen נמצא כיכול להחליש את ההשפעה נוגדת ה[[טסיות]] של Aspirin. לפי דעתו הראיות כיום הן ש-Naproxen היא התרופה הבטוחה ביותר מבחינה קרדיו-וסקולרית.

ב-2012 פורסם מחקר פרוספקטיבי שהציג תוצאות מפתיעות{הערה|שם=הערה10|Back M, Yin L, Ingelsson E. Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib. Eur Heart J. 2012;33:1928-33.}}. המחקר נועד לבדוק את הקשר בין טיפול ב-Coxibs ובין הסיכון העתידי לאירועים קרדיו-וסקולריים בקרב אוכלוסייה כלל-ארצית בשבדיה. החוקרים היו כבר מודעים לעובדה ש-Vioxx הוצא מכלל שימוש בגלל תופעות הלוואי הקרדיו-וסקולריות שלו{{הערה|שם=הערה10}}. משנת 2005 ועד סוף שנת 2008 נאספו נתונים על 7 מיליון מטופלים (נכללו רישומי החולים, התרופות, סיבות המוות, רמת ההכנסה, רמת ההשכלה ונתוני ההגירה הלאומיים). העיבוד נערך על כלל אוכלוסיית המעקב, לאחר שהוצאו ממנו כל המטופלים עם מחלה קרדיו-וסקולרית ברקע. בעיבוד סטטיסטי מסוג Cox proportional hazard ratios לא נמצא קשר מובהק בין השימוש ב-Coxibs ובין הסיכון לאוטם שריר הלב, לשבץ מוחי איסכמי או לאי ספיקת לב. בניגוד לכך, השימוש ב-ב-Coxibs היה קשור בסיכון מוגבר ומובהק סטטיסטית (RR 1.16) לאירוע ראשון של [[פרפור פרוזדורים]] (Atrial Fibrillation, {{כ}}AF). בעיבוד מסוג Post-hoc בחלוקה לסוגי ה-Coxibs, נמצא קשר מובהק בין הטיפול ב-Arcoxia ובין פרפור פרוזדורים, אבל לא נמצא קשר כזה בטיפול ב-Celecoxib.

מעניין, שבתקנון חלקי נמצא קשר מובהק בין השימוש ב-Coxibs לבין העלייה בסיכון לאוטם שריר הלב ולשבץ מוחי איסכמי, אך הוא נעלם לאחר תקנון נוסף ל[[דלקת מפרקים שיגרונית]] (Rheumatoid arthritis) ולמחלות קרדיו-וסקולריות אחרות. החוקרים מציעים שאפשר לפרש את התוצאות המנוגדות במחקרים השונים בכך שבחלק מהם קיבלו החולים Coxibs בשילוב Aspirin. הממצא שהטיפול ב-Coxibs קשור בסיכון מוגבר לאי ספיקת לב נמצא גם במחקר קודם לגבי כל ה-NSAIDs, ואושר בעיבוד נוסף של המחקר הנוכחי גם לגבי ה-NSAIDs שאינם סלקטיביים, אם כי בשיעור נמוך יותר. השיעור הגבוה יותר של פרפור פרוזדורים בשל נטילת Arcoxia לעומת Celecoxib מוסבר על ידי הסלקטיביות הגבוהה יותר שלו.

==המנגנונים המוצעים כהסבר להשפעה הקרדיו-וסקולרית השלילית של ה-NSAIDs==

קיימים ארבעה מנגנונים אפשריים להשפעה הקרדיו-וסקולרית השלילית של ה-NSAIDs ככלל ושל מעכבי ה-COX-2 בפרט. אחד מהם הוא הפרעה לשיווי המשקל בין [[Thromboxane]] (המעודד צימוד טסיות) לבין [[Prostacyclin]] (הנוגד צימוד טסיות). בעבר לא היה ידוע כיצד מנגנון זה פועל, אך תוצאות מחקר שנערך בעכברים ופורסם במאי 2012 מספקות הסבר מפורט למנגנון זה{{הערה|שם=הערה11|Yu Y, Ricciotti E, Scalia R, et al. Vascular COX-2 modulates blood pressure and thrombosis in mice. Sci Transl Med. 2012;4:132ra54.}}.
במחקר זה, נמצא שסילוק הגן שמקודד ל-COX-2 בתאי השריר החלק בכלי הדם ובתאי האנדותל, מפחית את היצירה והשחרור של Nitric oxide שהוא חומר בעל אפקט פוטנטי של הרחבת כלי דם (Vasodilatation) ומקטין את ההרפיה הווסקולרית. הסרה זאת הייתה מלווה בהגברת הנטייה ל[[יתר לחץ דם]] ול[[פקקת]]. ממצא זה מעיד שעליית הסיכון הקרדיו-וסקולרי על ידי עיכוב ה-COX נובעת מחסימה ספציפית של COX-2 בכלי הדם ולא מחסימה שלו ברקמות אחרות בגוף.

מכאן, שהעלייה בסיכון הקרדיו-וסקולרי אינה קשורה בתופעת לוואי של תרופה אחת, אלא מתרחשת כתוצאה של פעילות פרמקולוגית ישירה של עיכוב COX-2. יתרה מכך, סיכון זה חל על כל מעכבי COX-2 הן הסלקטיביים והן הלא סלקטיביים (Naproxen הוא ה-NSAID היחיד שלא הראה עלייה בסיכון, כנראה בגלל עיכוב ממושך של COX-1 שגורם להפרעה בצימוד הטסיות). ממצא זה תומך בהנחיה הקלינית של החברה הקרדיולוגית האמריקאית לצמצום המינון ומשך הטיפול בכל ה-NSAIDs עד כמה שאפשר.

==הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של [[t:Optalgin|Optalgin]] {{כ}}(Dipyrone) ושל משפחות אחרות של NSAIDs==

דיפירון הוא מעכב של שני האיזופורמים (1 ו-2) של COX בדומה למעכבי ה-NSAIDs הלא סלקטיביים הקלאסיים, אבל בניגוד להם אין לו השפעה נוגדת דלקת והפגיעה במערכת העיכול נמוכה בהרבה{{הערה|שם=הערה12|Pierre SC, Schmidt R, Brenneis C, et al. Inhibition of cyclooxygenases by dipyrone. Br J Pharmacol 2007;151:494-503.}}. מנגנון הפעולה של עיכוב ה-COX שונה מהמנגנון של ה-NSAIDs הקלאסיים. הדיפירון פועל על התחלת התגובה הקטליטית של שני האיזופורמים של COX באמצעות הפחתת מצבי החימצון של ה-COX או על ידי פירוק תחמוצות המימן הפעילות. כידוע, לדיפירון אין אישור לשימוש בארצות הברית ובכמה מדינות באירופה בגלל ההשפעה האפשרית על דיכוי מוח עצם. הניסיון שלנו עם תרופה זאת מצוין והיא מהווה תחליף לכל סוגי ה-NSAIDs הכרוכים בסיכונים גסטרואנטרולוגיים (שמצריכים טיפול הגנתי של מעכבי משאבת הפרוטון) וקרדיו-וסקולריים.

oxicames כמו [[piroxicam]] {{כ}}(Brexin) ו-[[lornoxicam]] {{כ}}(Xefo) הם מעכבי NSAIDs שאינם סלקטיביים. אין מידע על בטיחותם הקרדיו-וסקולרית אבל סביר להניח שגם הם קשורים בעליית הסיכון כמו יתר התרופות הלא סלקטיביות.

==מה למדנו מכל המחקרים לגבי השפעת מעכבי ה-NSAIDs הלא סלקטיביים והסלקטיביים על הסיכון הקרדיו-וסקולרי?==

ראשית, שאין עדיין תוצאות של מחקר פרוספקטיבי, אקראי ומבוקר (פלצבו או תרופה אנלגטית ממשפחה אחרת) שנועד לחקור לאורך תקופה ארוכה ולאשר או לשלול את ההשערה שמעכבי NSAIDs משני הסוגים מעלים את הסיכון הקרדיו-וסקולרי. שנית, לפי הנתונים שיש לנו כיום, נראה שמעכבי ה-COX-2 הקיימים כיום בארץ מעלים את הסיכון הקרדיו-וסקולרי אם כי כנראה בעיקר השימוש באטוריקוקסיב (Arcoxia) בעוד השימוש ב-Celecoxib (כמו Celecox) נראה אולי בטוח יותר מבחינת המחקרים שפורסמו אבל לא לפי המנגנון שמוסבר במחקר האחרון בעכברים. מתוך 3 התרופות ה-NSAIDs הלא סלקטיביות שנבדקו במחקרים הרבים, ל-Diclofenac יש סיכון קרדיו-וסקולרי מוגבר ולכן אינו מומלץ לחולים בסיכון או עם מחלה קרדיו-וסקולרית. Ibuprofen יכול להחליש את ההשפעה נוגדת הטסיות של האספירין. בנתונים הקיימים כיום נראה של-Naproxen יש הבטיחות הקרדיו-וסקולרית הטובה ביותר.

המחלוקת והבלבול לגבי הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של תרופות להקלת תסמינים שרירייים-גרמיים כרוניים עדיין נמשכים. ה-NSAIDs אינם טיפול אידאלי מבחינת יעילות ובטיחות. התרופות המקובלות כיום לטיפול בהפרעות שריריות-גרמיות הן פאראצטמול ואנלגטים אופיואידיים שגורמים לעצירות ואף לתלות. ניסויים קליניים נערכים כיום בתרופה בשם tanezumab שהיא נוגדן מונוקלוני של גורם צמיחה עצבי. הניסויים הקליניים בתרופה זאת הראו שיפור בכאבים האוסטיאוארטריטיים לעומת פלצבו ותופעות הלוואי היו הפרעות קלות בתחושות הסנסוריות.

מחקר PRECISION{{כ}} (Prospective Randomised Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen) הפרוספקטיבי הבינלאומי, הרב-מרכזי, האקראי, כפול-הסמיות והמבוקר בפלצבו משולש (triple dummy) שנערך כעת נועד לבדוק את הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של ה-Celecoxib לעומת ה-Ibuprofen או ה-Naproxen{{הערה|שם=הערה13|Becker MC, Wang TH, Wisniewski L, et al; PRECISION Investigators. Rationale, design, and governance of Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen (PRECISION), a cardiovascular end point trial of nonsteroidal antiinflammatory agents in patients with arthritis. Am Heart J. 2009;157:606-12.}}. במחקר זה נכללים כ-20,000 חולים עם תסמינים אוסטיאוארטריטיים או רוימטואיד ארטריטיס בסיכון קרדיו-וסקולרי גבוה או עם מחלה קרדיו-וסקולרית. נקודת הסיום הראשונית תהיה שילוב של תמותה קרדיו-וסקולרית, אוטם שריר הלב ללא תמותה ושבץ מוחי ללא תמותה. המחקר יימשך עד שיופיעו 762 אירועים ראשוניים. נקווה שעם סיום מחקר זה נוכל בפעם הראשונה ובצורה ישירה לקבל מידע על הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של לפחות 3 התרופות שנכללות במחקר.

המסקנה הסופית כיום לגבי השימוש ב-NSAIDs סלקטיביים ולא-סלקטיביים היא שבאף מחקר אין התייחסות או ראיות על משך הטיפול והמינון המומלץ של התרופות בלי להעלות את הסיכון הקרדיו-וסקולרי. החברה האמריקאית ממליצה לצמצם עד כמה שאפשר את השימוש בתרופות אלו אם כי נראה שטיפול קצר-טווח בכאב חד ובמינון נמוך אינו מזיק אבל למרות ההיגיון בהנחיה כזאת אין לה סימוכין ראייתי.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|[[משתמש:יאיר יודפת|פרופ' יאיר יודפת]] - בית הספר לרפואה של האוניברסיטה העברית והדסה, יועץ יתר לחץ דם במכון לסקר רפואי, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר}}

<center>'''פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, אוקטובר 2012, גיליון מס' 172, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה: כאב]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: פנימית]]
[[קטגוריה: קרדיולוגיה]]
[[קטגוריה: מדיקל מדיה]]

בטיחות קרדיו-וסקולרית בשימוש בתכשירי Cardiovascular safety of NSAIDs - NSAIDs

2015-07-04T16:45:26Z

גל כהן:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= בטיחות קרדיווסקולרית בשימוש בתכשירי NSAIDs
|שם לועזי= Cardiovascular safety of NSAIDs
|שמות נוספים=האם נפתרה השאלה לגבי הבטיחות הקרדיו-וסקולרית בשימוש ב- NSAIDs ?
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= [[משתמש:יאיר יודפת|פרופ' יאיר יודפת]] {{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|נוגדי דלקת לא סטרואידלים}}
השימוש ב[[נוגדי דלקת לא סטרואידלים]] (Nonsteroidal anti-inflammatory drug{{כ}}, NSAIDs) לטיפול בתסמינים שריריים-גרמיים (Musculoskeletal) חדים וכרוניים הוא חובק עולם. הבעיה היא שתרופות אלו בעלות תופעות לוואי שכיחות שחלקן חמורות, כגון הפרעה כלייתית וסיבוכים במערכת העיכול ובמערכת הקרדיו-וסקולרית. תופעות הלוואי האחרונות מדאיגות במיוחד, היות שלחולים רבים יש ברקע גם [[מחלת לב|מחלה קרדיו-וסקולרית]] בנוסף למחלות השריריות-גרמיות, ועולה השאלה איזו תרופה ממשפחת ה-NSAIDs היא הבטוחה ביותר מבחינה קרדיו-וסקולרית והאם ניתן להשתמש בתרופות אלו בכל מצב על אף הסיכון להתפתחות תופעות לוואי קרדיו-וסקולריות.

==הקדמה==

הדיווח הראשוני על סיכונים קרדיו-וסקולריים בעקבות שימוש ב-NSAIDS הגיע עם פרסום תוצאות מחקר APPROVe {{כ}}(Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx) שנועד לבדוק מניעת פוליפים בכרכשת בעזרת טיפול ב[[מעכב סלקטיבי ל-Cyclooxygenase 2]] ({{כ}} COX-2 inhibitor) בשם [[t:Vioxx|Vioxx]] {{כ}}(Rofecoxib). המחקר הראה שיעור גבוה יותר של [[אירועים תרומבו-אמבוליים]] בקבוצת המטופלים ב-Vioxx {{כ}}בהשוואה למטופלים בפלצבו{{הערה|שם=הערה1|Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a Colorectal Adenoma Chemoprevention Trial. N Engl J Med. 2005;352:1092-1102.}}. כתוצאה מכך, הופסק השיווק של Vioxx ולא אושר על ידי ה-FDA גם השימוש ב-[[t:Arcoxia|Arcoxia]] {{כ}}(Etoricoxib) הנפוץ כל כך בישראל, בגלל היעדר ראיות לגבי פרופיל היעילות והסיכון של תרופה זו{{הערה|שם=הערה2|Avorn J. Keeping science on top in drug evaluation. N Engl J Med 2007;357:633-5.}}.

עד היום קיימת חוסר בהירות לגבי היחס בין היעילות לסיכון לגבי כל ה-NSAIDs ובעיקר לגבי המעכבים הסלקטיביים של COX-2 בחולים שסובלים מ[[דלקת מפרקים]] על כל סוגיה או ממצבים דלקתיים אחרים. מחקרים רבים ניסו להבהיר את הנושא, וביניהם מחקרים אפידמיולוגיים ועיבודים מסוג Post-hoc בניסיון לחשב את נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות במחקרים אקראיים ומבוקרים שתוכננו לבדיקת שאלות מחקר אחרות. מחקרים אלו ערכו השוואה בין מעכבי COX-2 ({{כ}}Coxibs) לבין פלצבו או תרופות NSAIDs שמעכבות COX1 ו-COX2 באופן לא סלקטיבי. נערכו מטה-אנליזות של מחקרים אלו ומחקרים אקראיים ומבוקרים שעסקו בהשוואה בין מעכבי COX-2 לבין NSAIDs אחרים בחולי דלקת מפרקים. נקודות הקצה של המטה-אנליזות היו מכוונות להשפעת תרופות אלו על מערכת העיכול. מסקירת כל הנתונים שנאספו מכל סוגי המחקרים לא ניתן היה להפיק מסקנות ברורות על התועלת והסיכון הקרדיו-וסקולריים של סוגי ה-NSAIDs לגבי הטיפול בחולים שסובלים מכאבים כלליים ומהפרעות הקשורות במערכת שריר-שלד.

==הקשיים בהפקת מסקנות לגבי הסיכון הקרדיו-וסקולרי של כל ה-NSAIDs==

סקירה שהתפרסמה ב-2006 התייחסה ל-7 נקודות חשובות בקביעת מסקנות לגבי הסיכון הקרדיו-וסקולרי של NSAIDs{{כ}}{{הערה|שם=הערה3|Borer JS. Cyclooxygenase inhibition what should we do to resolve the confusion? An American perspective. J Cardiovasc Pharmacol. 2006;47:S87-91.}}.

# האוכלוסייה הנבדקת – האם לכלול במחקר רק אוכלוסייה עם סיכון קרדיו-וסקולרי נמוך או גם כאלו בעלות סיכון בינוני? מה יהיה שיעור הנושרים מהמחקר בגלל תופעות הלוואי האחרות? (הצפי כ-40%). כמה חולים יש לכלול במחקר ומי יתמוך בו? (לפי החישוב יותר מ-20,000).
# למי משווים? – באופן אידאלי יש להשוות טיפול לפלצבו, אלא שלא ניתן לטפל בפלצבו בחולים עם כאבי מפרקים. השיטה השנייה היא להשוות לתרופה נוגדת כאב שאינה מעלה את הסיכון הקרדיו-וסקולרי כמו [[נרקוטיקה|תרופה נרקוטית]]. הבעיה היא שהטיפול בנרקוטיקה מפריע לפעילות יומיומית כמו נהיגה, וגם גורם ל[[עצירות]] ומסכן ל[[התמכרות]]. כמו כן אין דרך להשוות לתרופות כמו [[t:Acamol|Acamol]] {{כ}}(Paracetamol) או [[t:Aspirin|Aspirin]] {{כ}}(Acetylsalicylic acid) כיוון שלא ברור מה הקשר שלהן לסיכון הקרדיו-וסקולרי. האפשרות היחידה היא להשוות ל-NSAIDs אחרים כמו [[t:Celecoxib|Celecoxib]] (המשווקת תחת השמות Celebra{{כ}}, Celecox) או תרופות ממשפחה זו שאינן סלקטיביות כגון [[t:Naproxen|Naproxen]] (המשווקת תחת השמות Naxyn{{כ}}, Narocin){{כ}} או [[t:Ibuprofen|Ibuprofen]] {{כ}}(Ibufen, Nurofen, Advil), שתיהן נגזרות של חומצה פרופיונית. ניתן גם להשוות ל-[[t:Diclofenac|Diclofenac]] {{כ}}(Abitren, Betaren, Voltaren) שהיא ו-[[t:Indomethacin|Indomethacin]] שתיהן נגזרות של חומצה אצטית.
# השפעה של תרופות נוספות – כמו Aspirin שנלקח למניעה ו[[מעכבי משאבת הפרוטון]] (Proton-Pump Inhibitors) למניעת תופעות לוואי במערכת העיכול.
# נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות – יש לכלול לא רק תמותה קרדיו-וסקולרית, [[אוטם שריר הלב]] ו[[שבץ מוחי]] (שניהם ללא תמותה) אלא גם תמותה כללית, [[אירוע מוח|אירועים מוחיים חולפים]] וביצוע רה-וסקולריזציה.
# עיבודים סטטיסטיים – עדיפות לעיבודים מסוג "Per protocol" או מסוג "Intention-to-treat".
# סמיות – יש חשיבות גדולה שהמחקר יהיה כפול-סמיות כדי שגם הרופא וגם המטופל לא יושפעו מהפרסומות באמצעי התקשורת.
# משך המחקר – חלק גדול מהמחקרים הם קצרי-טווח והמחבר מציין שכדי להסיק מסקנות סופיות יש להמשיך במעקב של לפחות שנתיים לאחר סיום המחקר.

==המחקרים והמטה-אנליזות שפורסמו בשנים האחרונות==

במטה-אנליזה שפורסמה בשנת 2006 נכללו נתונים ממחקרים אקראיים שנועדו לבדוק את הסיכון של אירועים וסקולריים בעת שימוש במעכבי COX-2 לעומת פלצבו או לעומת ה-NSAIDs הלא סלקטיביים{{הערה|ש=הערה4|Kearney PM, Baigent C, Godwin J, et al. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ; 2006;332:1302-8.}}. נתונים לגבי האירועים הווסקולריים סופקו על ידי חברות התרופות שמימנו את המחקרים, וזו מגבלה שאין להתעלם ממנה. נמצא, שהטיפול במעכבי COX-2 סלקטיביים לעומת פלצבו היה קשור בעלייה יחסית של 42% באירועים הווסקולריים החמורים (בעיקר עליה בהיארעות של [[אוטם שריר הלב]]) ללא הבדל בין סוגי ה-Celecoxib השונים. בניתוח נתונים כוללני לא נמצא כל הבדל בסיכון בין ה-Celecoxib לבין ה-NSAIDs האחרים. עם זאת, בהשוואה פרטנית בין הטיפול ב-Celecoxibs לטיפול ב-Naproxen, נמצא ש-Naproxen, גם במינון גבוה, לא היה קשור בסיכון וסקולרי כלשהו. לא נמצא סיכון גם בהשוואה בין טיפול ב-Naproxen לפלצבו.
בהשוואה בין טיפול ב-NSAIDs לא סלקטיביים וטיפול בפלצבו, נמצא שהטיפול ב-Diclofenac היה קשור בסיכון וסקולרי גבוה יותר מאשר הטיפול ב-Ibuprofen . יש לזכור שהנתונים נאספו ממחקרים שלא יועדו לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.

במטה-אנליזה שפורסמה בשנת 2007 נכללו 7,462 חולים שטופלו ב-Celecoxib במינונים של 200-800 מיליגרם (מ"ג) (הטבליות בארץ נמכרות במינונים של 100 ו-200 מ"ג) למשך 1,268 חיי-חולה והושוו ל-4,057 חולים שטופלו בפלצבו ל-585 חיי-חולה. כמו כן הושוו 10,773 חולים מטופלי Celecoxib במינון של 200-800 מ"ג ל-5,651 חיי-חולה, ל-13,990 חולים שטופלו ב-NSAIDs הלא סלקטיביים (Naproxen, Ibuprofen ו-Diclofenac) ל-4,386 חיי-חולה{{הערה|שם=הערה5|White WB, West CR, Borer JS, et al. Risk of cardiovascular events in patients receiving celecoxib: a meta-analysis of randomized clinical trials. Am J Cardiol. 2007;99:91-8.}}. האירועים הקרדיו-וסקולריים אובחנו על ידי שלושה מומחים שהיו סמויים לזרועות הטיפול. סך שיעורי האירועים הקרדיו-וסקולריים לא היה שונה בין אלו שטופלו ב-Celecoxib לבין מטופלי הפלצבו או בין אלו שטופלו ב-Celecoxib לעומת מטופלי ה-NSAIDs הלא-סלקטיביים. התוצאות לא הושפעו ממינון ה-Celecoxib, משימוש ב-Aspirin או מנוכחות של גורמי סיכון קרדיו-וסקולריים. גם כאן יש לזכור שכל הנתונים נאספו ממחקרים שלא נועדו לבחון את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.

ב-2008 פורסמו שישה מחקרים מבוקרי פלצבו. מטרת העיבוד של תוצאותיהם הייתה לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי שקשור ב-Celecoxib בשלושה מינונים שונים ולבדוק את הקשר בין הסיכון הקרדיו-וסקולרי הבסיסי והשפעת ה-Celecoxib על האירועים הקרדיו-וסקולריים{{הערה|שם=הערה6|Solomon SD, Wittes J, Finn PV, et al. Cardiovascular risk of celecoxib in 6 randomized placebo-controlled trials. The CORSS trial safety analysis. Circulation 2008;117:2104-13.}} נקודות הקצה הראשוניות היו תמותה קרדיו-וסקולרית, אוטם שריר הלב, שבץ מוחי, [[אי ספיקת לב]] ואירועים תרומבו-אמבוליים אחרים. נמצא סיכון קרדיו-וסקולרי מוגבר ומובהק עם עליית המינון של ה-Celecoxib, כתלות במידת הסיכון הקרדיו-וסקולרי הבסיסי. גם כאן יש לזכור שכל המחקרים לא נועדו לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.

בשנת 2009 פורסם מחקר רטרוספקטיבי שכלל שתי עוקבות מקנדה ומבריטניה שכללו 48,566 חולים שאושפזו בגלל אוטם שריר הלב, רה-וסקולריזציה או [[תעוקת חזה בלתי יציבה]]. מטרתו הייתה לבדוק השפעה של כל תרופה ממשפחת ה-NSAIDs על אירועים אלו{{הערה|שם=הערה7|Ray WA, Varas-Lorenzo C, Chung CP, et al. Cardiovascular risks of nonsteroidal antiinflammatory drugs in patients after hospitalization for serious coronary heart disease. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009;2:155-63.}}. בעיבוד התוצאות, נמצא שטיפול ב-Diclofenac היה קשור בעלייה מובהקת במחלה קרדיו-וסקולרית חמורה או בתמותה, בהשוואה להיעדר טיפול או לטיפול ב-Naproxen. לא נמצא קשר מובהק לאירועים החמורים או לתמותה במטופלי ה-Celecoxib במינונים הנמוכים או במטופלי ה-Naproxen. במספר מחקרים נמצאה עלייה בסיכון הלבבי בעת שימוש ב-Ibuprofen. יש לציין שכמחצית מהחולים נטלו גם Aspirin או [[נוגדי טסיות]] אחרים. מסקנת המחקר הרטרוספקטיבי הייתה ש-Naproxen בעל פרופיל בטיחות גבוה יותר בהשוואה ל-Diclofenac, ל-Ibuprofen ולמינונים גבוהים של Celecoxib.

ב-2010 התפרסמה מטה-אנליזה שבה נכללו מחקרים אקראיים של לפחות 100 שנות-אדם{{הערה|שם=הערה8|Trelle S, Reichenbach S, Wandel S, et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ 2010;341:c7086.}}. אנליזה זו נערכה בטכניקה מסוג Network המאפשרת הפקת מידע טובה יותר בהשוואה לשיטות המסורתיות. שיטה זו אפשרה למשל, השוואה של השפעת [[t:Arcoxia|RR 2.00)]]{{כ}} (Etoricoxib) לפלצבו אף שאין מחקרים גדולים שערכו השוואה בין השניים. בעבר כבר נערכה השוואה בין Arcoxia ל-Diclofenac שהושווה ל-Vioxx ול-Celecoxib שהושוו בתורם לפלצבו. משרשרת זו של השוואות ישירות ניתן להעריך בשיטה בלתי ישירה את השפעת ה-Arcoxia ביחס לפלצבו. במטה-אנליזה זאת נכללו 31 מחקרים שבדקו יותר מ-100,000 חולים ויותר מ-115,000 חיי-מטופל. הממצאים הראו ש-Vioxx היה קשור בסיכון הגבוה ביותר לאוטם שריר הלב בהשוואה לפלצבו (RR 2.12) ולאחריו Prexige{{כ}} (Lumiracoxib) {{כ}} שהוצא משימוש (RR 2.00). {{כ}}Ibuprofen היה קשור באופן מובהק בסיכון הגבוה ביותר לשבץ מוחי (RR 3.36) ואחריו Diclofenac{{כ}} (2.86 RR). {{כ}}Arcoxia{{כ}} ו-Diclofenac היו קשורים בסיכון הגבוה ביותר לתמותה קרדיו-וסקולרית (RR 4.07 ו-RR 3.98 בהתאמה) . מסקנת החוקרים הייתה שחוסר הוודאות לגבי הסיכון הקרדיו-וסקולרי של תרופות אלו עדיין קיים, מאחר ויש מעט ראיות שמראות שהתרופות שנחקרו בטוחות מבחינה קרדיו-וסקולרית. ממחקרים אלה עולה כי כנראה הטיפול ב-Naproxen הכי הפחות מזיק.

במאמר המערכת של מטה-אנליזה זו, מעלה דוקטור ריי, מנהל המחלקה לרפואה מונעת באוניברסיטת נשוויל, את השאלה כיצד עלינו להתייחס לתוצאות המטה-אנליזה כשאנו רושמים NSAIDs לחולים בסיכון קרדיווסקולרי גבוה{{הערה|שם=הערה9|Ray WA. Cardiovascular safety of NSAIDS. BMJ. 2011;342:c6618.}. הוא גורס, כי יש להימנע ממתן תרופות סלקטיביות לעיכוב COX-2, בעיקר במינון גבוה. לגבי ה-NSAIDs הלא סלקטיביים, מרבית הנתונים עוסקים רק ב-Diclofenac, ב-Ibuprofen וב-Naproxen. בהתייחסו לתרופות אלו הוא מציין שבמרבית המטה-אנליזות של מחקרים קליניים ומחקרים תצפיתיים נמצא סיכון קרדיו-וסקולרי גדול יותר ל-Diclofenac, בעוד ש-Ibuprofen נמצא כיכול להחליש את ההשפעה נוגדת ה[[טסיות]] של Aspirin. לפי דעתו הראיות כיום הן ש-Naproxen היא התרופה הבטוחה ביותר מבחינה קרדיו-וסקולרית.

ב-2012 פורסם מחקר פרוספקטיבי שהציג תוצאות מפתיעות{הערה|שם=הערה10|Back M, Yin L, Ingelsson E. Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib. Eur Heart J. 2012;33:1928-33.}}. המחקר נועד לבדוק את הקשר בין טיפול ב-Coxibs ובין הסיכון העתידי לאירועים קרדיו-וסקולריים בקרב אוכלוסייה כלל-ארצית בשבדיה. החוקרים היו כבר מודעים לעובדה ש-Vioxx הוצא מכלל שימוש בגלל תופעות הלוואי הקרדיו-וסקולריות שלו{{הערה|שם=הערה10}}. משנת 2005 ועד סוף שנת 2008 נאספו נתונים על 7 מיליון מטופלים (נכללו רישומי החולים, התרופות, סיבות המוות, רמת ההכנסה, רמת ההשכלה ונתוני ההגירה הלאומיים). העיבוד נערך על כלל אוכלוסיית המעקב, לאחר שהוצאו ממנו כל המטופלים עם מחלה קרדיו-וסקולרית ברקע. בעיבוד סטטיסטי מסוג Cox proportional hazard ratios לא נמצא קשר מובהק בין השימוש ב-Coxibs ובין הסיכון לאוטם שריר הלב, לשבץ מוחי איסכמי או לאי ספיקת לב. בניגוד לכך, השימוש ב-ב-Coxibs היה קשור בסיכון מוגבר ומובהק סטטיסטית (RR 1.16) לאירוע ראשון של [[פרפור פרוזדורים]] (Atrial Fibrillation, {{כ}}AF). בעיבוד מסוג Post-hoc בחלוקה לסוגי ה-Coxibs, נמצא קשר מובהק בין הטיפול ב-Arcoxia ובין פרפור פרוזדורים, אבל לא נמצא קשר כזה בטיפול ב-Celecoxib.

מעניין, שבתקנון חלקי נמצא קשר מובהק בין השימוש ב-Coxibs לבין העלייה בסיכון לאוטם שריר הלב ולשבץ מוחי איסכמי, אך הוא נעלם לאחר תקנון נוסף ל[[דלקת מפרקים שיגרונית]] (Rheumatoid arthritis) ולמחלות קרדיו-וסקולריות אחרות. החוקרים מציעים שאפשר לפרש את התוצאות המנוגדות במחקרים השונים בכך שבחלק מהם קיבלו החולים Coxibs בשילוב Aspirin. הממצא שהטיפול ב-Coxibs קשור בסיכון מוגבר לאי ספיקת לב נמצא גם במחקר קודם לגבי כל ה-NSAIDs, ואושר בעיבוד נוסף של המחקר הנוכחי גם לגבי ה-NSAIDs שאינם סלקטיביים, אם כי בשיעור נמוך יותר. השיעור הגבוה יותר של פרפור פרוזדורים בשל נטילת Arcoxia לעומת Celecoxib מוסבר על ידי הסלקטיביות הגבוהה יותר שלו.

==המנגנונים המוצעים כהסבר להשפעה הקרדיו-וסקולרית השלילית של ה-NSAIDs==

קיימים ארבעה מנגנונים אפשריים להשפעה הקרדיו-וסקולרית השלילית של ה-NSAIDs ככלל ושל מעכבי ה-COX-2 בפרט. אחד מהם הוא הפרעה לשיווי המשקל בין [[Thromboxane]] (המעודד צימוד טסיות) לבין [[Prostacyclin]] (הנוגד צימוד טסיות). בעבר לא היה ידוע כיצד מנגנון זה פועל, אך תוצאות מחקר שנערך בעכברים ופורסם במאי 2012 מספקות הסבר מפורט למנגנון זה{{הערה|שם=הערה11|Yu Y, Ricciotti E, Scalia R, et al. Vascular COX-2 modulates blood pressure and thrombosis in mice. Sci Transl Med. 2012;4:132ra54.}}.
במחקר זה, נמצא שסילוק הגן שמקודד ל-COX-2 בתאי השריר החלק בכלי הדם ובתאי האנדותל, מפחית את היצירה והשחרור של Nitric oxide שהוא חומר בעל אפקט פוטנטי של הרחבת כלי דם (Vasodilatation) ומקטין את ההרפיה הווסקולרית. הסרה זאת הייתה מלווה בהגברת הנטייה ל[[יתר לחץ דם]] ול[[פקקת]]. ממצא זה מעיד שעליית הסיכון הקרדיו-וסקולרי על ידי עיכוב ה-COX נובעת מחסימה ספציפית של COX-2 בכלי הדם ולא מחסימה שלו ברקמות אחרות בגוף.

מכאן, שהעלייה בסיכון הקרדיו-וסקולרי אינה קשורה בתופעת לוואי של תרופה אחת, אלא מתרחשת כתוצאה של פעילות פרמקולוגית ישירה של עיכוב COX-2. יתרה מכך, סיכון זה חל על כל מעכבי COX-2 הן הסלקטיביים והן הלא סלקטיביים (Naproxen הוא ה-NSAID היחיד שלא הראה עלייה בסיכון, כנראה בגלל עיכוב ממושך של COX-1 שגורם להפרעה בצימוד הטסיות). ממצא זה תומך בהנחיה הקלינית של החברה הקרדיולוגית האמריקאית לצמצום המינון ומשך הטיפול בכל ה-NSAIDs עד כמה שאפשר.

==הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של [[t:Optalgin|Optalgin]] {{כ}}(Dipyrone) ושל משפחות אחרות של NSAIDs==

דיפירון הוא מעכב של שני האיזופורמים (1 ו-2) של COX בדומה למעכבי ה-NSAIDs הלא סלקטיביים הקלאסיים, אבל בניגוד להם אין לו השפעה נוגדת דלקת והפגיעה במערכת העיכול נמוכה בהרבה{{הערה|שם=הערה12|Pierre SC, Schmidt R, Brenneis C, et al. Inhibition of cyclooxygenases by dipyrone. Br J Pharmacol 2007;151:494-503.}}. מנגנון הפעולה של עיכוב ה-COX שונה מהמנגנון של ה-NSAIDs הקלאסיים. הדיפירון פועל על התחלת התגובה הקטליטית של שני האיזופורמים של COX באמצעות הפחתת מצבי החימצון של ה-COX או על ידי פירוק תחמוצות המימן הפעילות. כידוע, לדיפירון אין אישור לשימוש בארצות הברית ובכמה מדינות באירופה בגלל ההשפעה האפשרית על דיכוי מוח עצם. הניסיון שלנו עם תרופה זאת מצוין והיא מהווה תחליף לכל סוגי ה-NSAIDs הכרוכים בסיכונים גסטרואנטרולוגיים (שמצריכים טיפול הגנתי של מעכבי משאבת הפרוטון) וקרדיו-וסקולריים.

oxicames כמו [[piroxicam]] {{כ}}(Brexin) ו-[[lornoxicam]] {{כ}}(Xefo) הם מעכבי NSAIDs שאינם סלקטיביים. אין מידע על בטיחותם הקרדיו-וסקולרית אבל סביר להניח שגם הם קשורים בעליית הסיכון כמו יתר התרופות הלא סלקטיביות.

==מה למדנו מכל המחקרים לגבי השפעת מעכבי ה-NSAIDs הלא סלקטיביים והסלקטיביים על הסיכון הקרדיו-וסקולרי?==

ראשית, שאין עדיין תוצאות של מחקר פרוספקטיבי, אקראי ומבוקר (פלצבו או תרופה אנלגטית ממשפחה אחרת) שנועד לחקור לאורך תקופה ארוכה ולאשר או לשלול את ההשערה שמעכבי NSAIDs משני הסוגים מעלים את הסיכון הקרדיו-וסקולרי. שנית, לפי הנתונים שיש לנו כיום, נראה שמעכבי ה-COX-2 הקיימים כיום בארץ מעלים את הסיכון הקרדיו-וסקולרי אם כי כנראה בעיקר השימוש באטוריקוקסיב (Arcoxia) בעוד השימוש ב-Celecoxib (כמו Celecox) נראה אולי בטוח יותר מבחינת המחקרים שפורסמו אבל לא לפי המנגנון שמוסבר במחקר האחרון בעכברים. מתוך 3 התרופות ה-NSAIDs הלא סלקטיביות שנבדקו במחקרים הרבים, ל-Diclofenac יש סיכון קרדיו-וסקולרי מוגבר ולכן אינו מומלץ לחולים בסיכון או עם מחלה קרדיו-וסקולרית. Ibuprofen יכול להחליש את ההשפעה נוגדת הטסיות של האספירין. בנתונים הקיימים כיום נראה של-Naproxen יש הבטיחות הקרדיו-וסקולרית הטובה ביותר.

המחלוקת והבלבול לגבי הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של תרופות להקלת תסמינים שרירייים-גרמיים כרוניים עדיין נמשכים. ה-NSAIDs אינם טיפול אידאלי מבחינת יעילות ובטיחות. התרופות המקובלות כיום לטיפול בהפרעות שריריות-גרמיות הן פאראצטמול ואנלגטים אופיואידיים שגורמים לעצירות ואף לתלות. ניסויים קליניים נערכים כיום בתרופה בשם tanezumab שהיא נוגדן מונוקלוני של גורם צמיחה עצבי. הניסויים הקליניים בתרופה זאת הראו שיפור בכאבים האוסטיאוארטריטיים לעומת פלצבו ותופעות הלוואי היו הפרעות קלות בתחושות הסנסוריות.

מחקר PRECISION{{כ}} (Prospective Randomised Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen) הפרוספקטיבי הבינלאומי, הרב-מרכזי, האקראי, כפול-הסמיות והמבוקר בפלצבו משולש (triple dummy) שנערך כעת נועד לבדוק את הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של ה-Celecoxib לעומת ה-Ibuprofen או ה-Naproxen{{הערה|שם=הערה13|Becker MC, Wang TH, Wisniewski L, et al; PRECISION Investigators. Rationale, design, and governance of Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen (PRECISION), a cardiovascular end point trial of nonsteroidal antiinflammatory agents in patients with arthritis. Am Heart J. 2009;157:606-12.}}. במחקר זה נכללים כ-20,000 חולים עם תסמינים אוסטיאוארטריטיים או רוימטואיד ארטריטיס בסיכון קרדיו-וסקולרי גבוה או עם מחלה קרדיו-וסקולרית. נקודת הסיום הראשונית תהיה שילוב של תמותה קרדיו-וסקולרית, אוטם שריר הלב ללא תמותה ושבץ מוחי ללא תמותה. המחקר יימשך עד שיופיעו 762 אירועים ראשוניים. נקווה שעם סיום מחקר זה נוכל בפעם הראשונה ובצורה ישירה לקבל מידע על הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של לפחות 3 התרופות שנכללות במחקר.

המסקנה הסופית כיום לגבי השימוש ב-NSAIDs סלקטיביים ולא-סלקטיביים היא שבאף מחקר אין התייחסות או ראיות על משך הטיפול והמינון המומלץ של התרופות בלי להעלות את הסיכון הקרדיו-וסקולרי. החברה האמריקאית ממליצה לצמצם עד כמה שאפשר את השימוש בתרופות אלו אם כי נראה שטיפול קצר-טווח בכאב חד ובמינון נמוך אינו מזיק אבל למרות ההיגיון בהנחיה כזאת אין לה סימוכין ראייתי.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|[[משתמש:יאיר יודפת|פרופ' יאיר יודפת]] - בית הספר לרפואה של האוניברסיטה העברית והדסה, יועץ יתר לחץ דם במכון לסקר רפואי, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר}}

<center>'''פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, אוקטובר 2012, גיליון מס' 172, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה: כאב]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: פנימית]]
[[קטגוריה: קרדיולוגיה]]
[[קטגוריה: מדיקל מדיה]]

כאב נוירופתי מרכזי - קליניקה, פתופיזיולוגיה ואבחון - Central neuropathic pain - presentation, pathophysiology and diagnosis

2015-07-04T16:13:52Z

גל כהן:

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=כאב נוירופתי מרכזי - קליניקה, פתופיזיולוגיה ואבחון
|שם לועזי= Central neuropathic pain - presentation, pathophysiology and diagnosis
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=פרופ' רות דפרין
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[ כאב נוירופתי]] , [[כאב מרכזי]]}}
כאב מרכזי (Central pain) מוגדר ככאב המתפתח ישירות בעקבות נזק או מחלה במערכת העצבים המרכזית (Central Nervous System{{כ}}, CNS) ולפיכך הוא שייך לקטגוריה של [[כאב נוירופתי]] (Neuropathic pain){{הערה|שם=הערה1| Treede RD, Jensen TS, Campbell JN, Cruccu G, Dostrovsky JO, Griffin JW, Hansson P, Hughes R, Nurmikko T, Serra J. Redefinition of neuropathic pain and a grading system for clinical use: consensus statement on clinical and research diagnosis criteria. Neorology 2008;70;1360-5.}}. מאחר והכאב המרכזי קשור ישירות לנזק מרכזי, כאב משני לתהליכים מרכזיים כמו כאב עוויתי (Spastic pain) ב[[טרשת נפוצה]] (Multiple sclerosis), אינו נכלל בהגדרה זו. כמו כן, שינויים ב-CNS בעקבות נזקים פריפריים, כמו שינויים בקרן האחורית (Dorsal horn) בעקבות [[נוירופתיה פריפרית]] (Peripheral neuropathy) אינם נכללים בהגדרה. חשוב לזכור כי אנשים עם נזקים או מחלות ב-CNS עלולים לסבול מכאבים נוספים, שאינם כאב מרכזי.

פתולוגיות הגורמות לכאב מרכזי יכולות להתקיים בכל מקום ב-CNS, כולל חוט השדרה (Spinal cord), גזע המוח (Brainstem) והמוח.
הכאב מרכזי הינו [[כאב כרוני]] חזק, המורגש באזורי הגוף שבהם חלה פגיעה תחושתית (שלמה עד כדי שיתוק מלא, או חלקית) עקב הנזק ל-CNS, והוא משפיע על איכות החיים ועל התפקוד של האדם ומקשה על שיקומו. הפתופיזיולוגיה של הכאב איננה ברורה דיה, אולם ידוע כי תנאי הכרחי לכאב מרכזי הוא פגיעה במערכת הספינותלמית (The Spinothalamic system), לפיכך סימן זיהוי חשוב הוא ירידה או אבדן בתחושות כאב וטמפרטורה באזורי הכאב. התפתחות רגישות ותגובתיות יתר עצבית באזור הכאב אופייניות אף הן. כאב מרכזי נחשב לעמיד יחסית בפני טיפולים אולם אבחנה מדויקת, המתבצעת סמוך ככל האפשר למועד התפרצותו, עשויה לשפר את יעילות הטיפול.

==היסטוריה==

האזכור הראשון לכאב מרכזי נעשה על ידי Greiff {{כ}}(1883), שתיאר מטופל שפיתח כאב כרוני לאחר [[אירוע מוח|נזק איסכמי למוח]] שכלל את הרמה (Thalamus). בעקבות זאת, טען Edinger {{כ}}(1891) לקיומו של כאב מרכזי, שכן כבר אז היה ידוע שהרמה נחשבת גורם עיקרי לכאב מרכזי משום שמגיעים אליה מסלולים סנסורים. טענה זו חוזקה על ידי הנוירולוגים הצרפתים Dejerine and Roussy {{כ}}(1906), אשר ביצעו ניתוחים לאחר המוות בשישה אנשים שסבלו מכאב כרוני בעקבות [[אירוע מוח]] ומצאו מתאם בין המאפיינים הקליניים שלהם לבין הנזקים ברמה. הם כינו את הכאב הזה בשם התסמונת הרמתית (The thalamic syndrome). {{כ}}Edinger הוסיף וטען כי גם נזקים בקליפת המוח (Brain cortex) יכולים לגרום לכאב מרכזי, לאור מקרים של כאב בזמן [[אפילפסיה|התקפים אפילפטיים]]. מאוחר יותר תוארו מקרים של כאב מרכזי לאחר נזקים בגזע המוח, במיוחד באזור המוח המוארך (Medulla oblongata), על ידי Ridoch {{כ}}(1938) ואחרים. מלחמת העולם הראשונה הביאה לתיאורים נוספים של [[כאב כרוני מרכזי לאחר חבלה בחוט השדרה - Chronic central pain after spinal cord injury|כאב מרכזי לאחר חבלות בחוט השדרה]]. הנוירולוג Holmes תיאר פצועי מלחמה שנפגעו בחוט השדרה וסבלו, לדבריו, מכאב ומרגישות יתר בדומה לאלה שתוארו בתסמונת הרמתית.

שמות נרדפים לכאב מרכזי הם: Deafferentation pain, Disaesthetic pain, Central disaesthesia syndrome, Thalamic pain, Pseudothalamic pain, Central post stroke pain, Central deafferentation.

==הגורמים לכאב מרכזי==

היום ידוע כי הנזקים ב-CNS אשר עלולים לגרום לכאב מרכזי כוללים{{הערה|שם=הערה2| Boivie J. Central pain. McMahon SB, Koltzenburg M. (eds) in: Wall and Melzack's textbook of pain. Churchill Livingstone, London. Fifth Edition. 2006. pp 1057-1074.}}:
*[[חבלה]]
*נזקים וסקולריים ([[אירוע מוח|אוטם]], [[דימום מוחי|דימום]], פגם וסקולרי)
*טרשת נפוצה
*[[סירינגומייליה]] (Syringomyelia) ו[[סירינגובולביה]] (Syringobulbia)
*[[גידול מוחי|גידולים]]
*[[מורסה במוח|מורסה]] (Abscess)
*מחלות דלקתיות ו/או נגיפיות
*[[כיפיון]] (אפילפסיה, Epilepsy)
*[[מחלת פרקינסון]] (Parkinson's disease)

על פי מספר מקורות, המצבים בהם כאב מרכזי הוא הנפוץ ביותר הם [[חבלות בעמוד השדרה|חבלות בחוט השדרה]] (40-90% מהמקרים), טרשת נפוצה (23-30%) ושבץ מוחי (50-67%).
קיימים קווי דמיון בכאב המרכזי בנפגעי חוט שדרה ובאנשים שחוו שבץ. הדמיון בין שתי אוכלוסיות אלו אינו מקרי.

==נפגעי חוט שדרה==

===תמונה קלינית===

נפגעי חוט שדרה עלולים לסבול מכאבים כרוניים מסוגים שונים כגון נוירופתיה פריפרית, [[כאב מוסקולוסקלטלי|כאב שמקורו בשריר שלד]] (Musculoskeletal pain), כאב שמקורו באיברים פנימיים (Visceral pain) ועוד. יחד עם זאת, הכאב הבעייתי ביותר להתמודדות הוא כאב מרכזי. כאב מרכזי בנפגעי חוט שדרה עשוי להיות ממוקם בגובה הפלס התחושתי (At level central pain) או מתחת לגובה הפלס התחושתי (Below level central pain) והוא יורגש באזורים המשותקים באופן חלקי או מלא (תמונה מספר 1). כלומר, כאב מרכזי נפוץ באנשים עם פגיעה שלמה או חלקית בחוט השדרה, ללא הבדל בשכיחות ביניהם.
לכאב מספר איכויות אופייניות: לרוב הוא מתואר כבוער או שורף, אך גם כדוקר או לוחץ, חותך, מועך, חודר או דמוי זרם חשמלי. לרוב, נפגעי חוט שדרה מדווחים על יותר מאיכות אחת של כאב, אך אופייני שהכאב יתואר כעמוק{{הערה|שם=הערה3| Finnerup NB, Johannesen IL, Fuglsang-Frederiksen A, Bach FW, Jensen TS. Sensory function in spinal cord injury patients with and without central pain. Brain 2003;126:57-70.}},{{הערה|שם=הערה4| Defrin R, Ohry A, Blumen N, Urca G. Characterization of chronic pain and somatosensory function in spinal cord injury subjects. Pain 2001;89:253-63.}},{{הערה|שם=הערה5| Siddall PJ, McClelland JM, Rutkowski SB, et al. A longitudinal study of the prevalence and characteristics of pain in the first 5 years following spinal cord injury. Pain 2003;103:249-57.}},{{הערה|שם=הערה6| Zeilig G, Enosh S, Rubin-Asher D, Lehr B, Defrin R. The nature and course of sensory changes following spinal cord injury: predictive properties and implications on the mechanism of central pain. Brain 2012; 135(2):418-430.}}.

[[קובץ:מיקום כאב.jpg|ממוזער|מרכז|450px|תמונה 1. מיקום הכאב המרכזי. משמאל, כאב במחצית הגוף בצד הנגדי לשבץ המוחי. באמצע, כאב מתחת לגובה הפגיעה בנפגעי חוט שדרה. מימין, כאב באזור פלס הפגיעה. בכל המקרים הכאב עשוי להיות מפושט על פני כל השטח או להופיע בחלקים מהשטח, ללא חוקיות דרמטומלית.]]

באזורי הגוף המשותקים באופן חלקי או מלא, הכאב מפושט ללא כל חוקיות דרמטומלית. לדוגמה, הכאב יכול להיות ממוקם ברגל אחת או שתיים, בברך של רגל אחת ובירך וכף הרגל של הרגל השנייה וכדומה. הכאב יכול לכלול את כל אזורי הגוף מתחת לפלס הפגיעה או "איים" המפוזרים על פני הגוף. מה גם, שללא קשר לגובה הסגמנט הפגוע (צווארי, חזי או מותני), בהרבה מהמקרים הכאב כולל בעיקר את החלקים הדיסטליים של הרגליים (שוקיים וכפות רגליים){{הערה|שם=הערה3}},{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה5}},{{הערה|שם=הערה6}}.

כאשר מבצעים בדיקה תחושתית של אזורי הגוף הכואבים מתחת לגובה הפלס התחושתי, מתגלה פרופיל תחושתי אופייני הכולל פגיעה חלקית או שלמה של תחושות טמפרטורה (חום, קור וכאב תרמי) והישרדות יחסית של תחושות מגע קל ווויברציה. יש לציין כי באנשים עם פגיעה שלמה בחוט השדרה לא ניתן לעורר תחושות מתחת לפלס, אולם מדידות באזור הפלס ידגימו פרופיל תחושתי דומה. ממצא זה מצביע על פגיעה במערכת המסילות הספינותלמיות (Spinothalamic tracts) והישרדות יחסית של המסילות הדורסליות (Dorsal columns).

כאב המתפתח עקב פגיעות ספינליות מתחת לגובה חוליה L1 עלול להיות כאב נוירופתי ממקור פריפרי משום שהפגיעה העצבית בגובה זה תהיה בשורשי זנב הסוס (Cauda equina), דיסטלית לקצה התחתון של חוט השדרה. מעורבות פריפרית תיתכן גם במצבים של כאב בגובה הפלס התחושתי עקב פגיעה בשורשים במהלך החבלה בחוט השדרה{{הערה|שם=הערה2}}.

===מהלך הופעת הכאב המרכזי ותחושות נלוות===

כאב מרכזי בנפגעי חוט השדרה יכול להתפתח בין ימים לשנים לאחר החבלה, אולם ברוב המקרים הוא מתפתח תוך כשלושה עד חמישה חודשים אחרי. ידועים גם מקרים של כאב מרכזי שהתעורר גם שנים לאחר החבלה. לאחר התפתחותו, הכאב נותר שנים, בדרך כלל לכל החיים. עוצמת הכאב בדרך כלל חזקה, מתוארת תכופות כבלתי נסבלת והיא קבועה או משתנה. רוב נפגעי חוט השדרה מדווחים כי הכאב מחריף עם השנים.

בנוסף לאובדן התחושתי הנובע מעצם הפגיעה בחוט השדרה, הכאב המרכזי מלווה גם הוא בתופעות תחושתיות פתולוגיות אשר תורמות לעתים להחרפתו:
*[[אלודיניה]] (Allodynia) - אחת התחושות הנפוצות. מדובר במצב בו גירוי קל ולא מכאיב גורם לכאב חזק. כך, נפגעי חוט שדרה מדווחים על כאב בעקבות מגע קל, כמו מגע הבגד או הסדין, מים קרים או חמימים ועוד
*[[דיסאסטזיה|דיסאסטזיות]] (Dysesthesia) - תחושות אבנורמליות לא נעימות או מכאיבות, ספונטניות או מעוררות על ידי גירוי סומטי, וכמו כן גם תחושות תרמיות אבנורמליות של קור וחום לסירוגין

תחושות אלו קיימות באזורי הכאב מתחת לפלס התחושתי רק באנשים עם פגיעה חלקית בחוט השדרה. לעומת זאת, באנשים עם פגיעה שלמה, התחושות יכולות להופיע באזור הפלס עצמו.
כאב מרכזי יכול להיות מוחמר על ידי גורמים חיצוניים כגון שינויי מזג אוויר ומגע בגדים וכן על ידי גורמים פנימיים כגון מלאות של שלפוחית השתן או הקיבה, תנועה, [[חום|מחלות חום]], מתח ועצבנות{{הערה|שם=הערה3|}},{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה5}},{{הערה|שם=הערה6}}.

===המנגנון המשוער===

המנגנון האחראי להתפתחות כאב מרכזי בנפגעי חוט שדרה אינו ברור עדיין. יחד עם זאת, עדויות המבוססות על רישומים מתאי עצב בחוט השדרה בבעלי חיים ובבני אדם, על מחקרים פרמקולוגיים ועל מדידות פסיכו-פיזיות, מאפשרות להעלות השערה אשר מקובלת על רוב החוקרים. הטענה היא כי לקבוצות תאי עצב (Neuronal pools) בחוט השדרה ובכל מקום אחר לאורך העץ העצבי, קיים פוטנציאל להפוך למוקדים של פעילות חשמלית עצמונית (כלומר לפעול כמעין קוצבים){{הערה|שם=הערה7| Edgar RE, Best LG, Quail PA, Obert AD. Computerassisted DREZ microcoagulation: Posttraumatic spinal deafferentation pain. J Spinal Disord 1993;6(1):48-56.}},{{הערה|שם=הערה8| Wasner G, Lee BB, Engel S, McLachlan E. Residual spinothalamic tract pathways predict development of central pain after spinal cord injury. Brain 2008;131(Pt 9):2387-400.}}.
במצב תקין, המוקדים הללו נמצאים תחת בקרה של קלטים תחושתיים הנכנסים לחוט השדרה (עיכוב סגמנטלי) ושל מסילות מעכבות היורדות מגזע המח, שהטריגר להפעלתן הוא קלט מכאיב העולה למרכזים אלה דרך המסילות הספינותלמיות. אולם, כאשר חלה דה-אפרנטציה (Deafferentation) של המסילות הספינותלמיות ונתק בהולכה של סיבים תחושתיים, שבעקבותיו חלה הפחתה במנגנונים המעכבים מגזע המוח, מופחתת או מופסקת הבקרה הקיימת על אותן קבוצות תאי עצב ספינליים ששרדו את החבלה. או אז, תאי העצב הללו עלולים לפתח ירי פתולוגי ספונטני שמהווה הבסיס לכאב הספונטני{{הערה|שם=הערה9| Boroujerdi A, Zeng J, Sharp K, Kim D, Steward O, Luo ZD. [[t:Calcium|Calcium]] channel alpha-2-delta-1 protein upregulation in dorsal spinal cord mediates spinal cord injury-induced neuropathic pain states. Pain 2011;152(3):649-55.}},{{הערה|שם=הערה10| Hains BC, Waxman SG. Sodium channel expression and the molecular pathophysiology of pain after SCI. Prog Brain Res 2007;161:195-203.}}.

עדויות אכן מראות כי תאי עצב ספינליים ששרדו את הנזק יורים בהתפרצויות חשמליות אבנורמאליות במקביל להתפרצויות הכאב. תכונות תאי העצב הללו, יחד עם הסרת הבקרה המעכבת עליהם, גורמות להם להיות רגישים מהרגיל לעירור, מצב אשר יכול להסביר אלודיניה ודיסאסטזיה באנשים עם כאב מרכזי. רגישות יתר חשמלית זו נובעת מהיעדר עצבוב ומכונה Denervation supersensitivity. עדויות מבעלי חיים מראות התבטאות יתר של תעלות [[נתרן]] מסוג NA<sub>V</sub>1.3 ושל קולטנים ל[[גלוטמט]] (Glutamate) באותם תאי עצב ששרדו את הנזק. חסימתם של התעלות והקולטנים הללו מפחיתה את רגישות היתר לגירויים השונים{{הערה|שם=הערה9}},{{הערה|שם=הערה10}}. מאחר והתאים הללו שולחים קלט של כאב נוציספטיבי לרמה ולקליפת המוח, מבנים המעורבים בעיבוד המרכיבים הסנסורים של הכאב, הרי שהכאב יכול להיות מורגש גם באזורים אשר מהם לא מגיע הקלט ישירות. זאת ועוד, עם הזמן, תאי עצב ברמה ובקליפת המוח הסומטו-סנסורית מפתחים גם הם פעילות חשמלית פתולוגית שעשויה להיות קשורה לכאב הספונטני המתפרץ, לרגישות היתר ולהגברת הכאב בעקבות גירויים לא מכאיבים או בעקבות מצבי מחלה ודחק נפשי. ואכן, גירוי הרמה בנפגעי חוט שדרה הסובלים מכאב מרכזי מעורר את תבניות הכאב שלהם.

בנוסף, מחקרי דימות תפקודיים הראו פעילות מוגברת ברמה בעקבות גירוי אזורים אלודיניים בנפגעי חוט שדרה עם כאב מרכזי{{הערה|שם=הערה11| Murray PD, Masri R, Keller A. Abnormal anterior pretectal nucleus activity contributes to central pain syndrome. J Neurophysiol 2010;103(6):3044-53.}},{{הערה|שם=הערה12| Lenz F, Martin R, Tasker R, et al. Characterization of somatotopic organization and spontaneous neuronal activity in the region of the thalamic principle sensory nucleus in patients with spinal cord transection. J Neurophysiol. 1994;72:1570-1587.}},{{הערה|שם=הערה13| Wrigley PJ, Press SR, Gustin SM, Macefield VG, Gandevia SC, Cousins MJ, et al. Neuropathic pain and primary somatosensory cortex reorganization following spinal cord injury. Pain 2009; 141(1-2): 52-9.}}. הפוגה חלקית של כאב מרכזי בנפגעי חוט שדרה ושל התנהגות כאב במודל חיה של כאב מרכזי, באמצעות [[טיפול בכאב במחלות ממאירות - הנחיה קלינית#תרופות אופיואידיות|אופיאטים]] (Opiates) ו[[אגוניסטים לקולטני GABA]], מחזקת את ההשערה כי הפחתה במנגנונים המעכבים, במקביל להתפתחות רגישות ותגובתיות יתר, הן הבסיס למנגנון הכאב המרכזי באוכלוסייה זו.

==שבץ מוחי==

===תמונה קלינית===

כאב מרכזי יכול להתפתח לאחר נזקים באזורים שונים במוח והיארעותו תלויה באזור שנפגע. לדוגמה, נמצא כי 25-67% מהאנשים עם אוטם במוח המוארך מפתחים כאב מרכזי. לעומת זאת, רק 18-20% מבין האנשים עם אוטם ברמה מפתחים כאב מרכזי{{הערה|שם=הערה14|Andersen G, Vestergaard K, Ingeman-Nielsen M, Jensen TS. Incidence of central post stroke pain. Pain 1995;61;187-193.}},{{הערה|שם=הערה15|Klit H, Finnerup NB, Jensen TS. Central post-stroke pain: clinical characteristics, pathophysiology, and management. Lancet Neurol 2009;8(9):857-68.}}. בדומה לנפגעי חוט שדרה, גם אנשים שעברו שבץ מוחי יכולים לסבול מכאב כרוני מסוגים שונים, בעיקר על רקע כאב שמקורו בשריר שלד או כאב נוירופתי פריפרי. אחד הכאבים הנפוצים ביותר באוכלוסיה זו הוא [[כאב כתף]] (Hemiplegic shoulder pain). אולם, על אף שפע גורמים אפשריים שמקורם בשרירי שלד או ממקורות נוירופתים פריפריים לכאב כתף באוכלוסייה זו, ייתכן שבחלק מהמקרים כאב הכתף הוא ממקור מרכזי{{הערה|שם=הערה16| ZeiligG, RivelM, Weingarden H, Gaidoukov E, Defrin R. Hemiplegic shoulder pain: Evidence of a neuropathic origin. Pain 2013;154:263-271.}}.

כאב מרכזי לאחר שבץ ממוקם תמיד במחצית הגוף המנוגדת לצד שבו התרחש השבץ. באזורים שבהם קיימת פגיעה תחושתית שלמה או חלקית (תמונה מספר 1), הכאב עלול להיות מורגש בכל מחצית הגוף, או בחלקים ממנה, ללא חוקיות דרמטומלית אולם כתלות במיקום האוטם. לדוגמה, כאב פנים חד צדדי במיוחד באזור ארובת העין (Periorbital area) נפוץ יחסית (31-56% מהמקרים) באנשים שעברו אוטם במוח המוארך (Lateral medullary syndrome {{כ}},Wallenberg's syndrome), בעוד שכאב במחצית הגוף נפוץ במיוחד לאחר אוטם ברמה (80% מהמקרים).

כמו בנפגעי חוט שדרה, בדיקה תחושתית באזורי הגוף הכואבים מראה פרופיל תחושתי אופייני הכולל פגיעה משמעותית עד אובדן מוחלט של תחושות טמפרטורה (חום, קור וכאב תרמי) ופגיעה חלקית של תחושות מגע קל ווויברציה (במצבים שבהם קיים שיתוק מלא, לא ניתן לעורר בצד הפלגי תחושות כלל). ממצא זה מצביע על פגיעה קשה יותר במערכת המוליכה כאב וטמפרטורה (המערכת הספינותלמית-תלמוקורטיקולרית), בהשוואה לזו של המערכת המוליכה תחושות מגע (המערכת הדורסלית).

===מהלך הופעת הכאב המרכזי ותחושות נלוות===

הכאב המרכזי מתפתח בתוך שלושה עד שישה חודשים מאירוע השבץ, אולם ברוב המקרים הוא יופיע כבר במהלך החודש הראשון. קיימים מקרים נדירים שבהם הכאב הופיע מספר שנים לאחר השבץ{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה15}},{{הערה|שם=הערה17| Misra UK, Kalita J, Kumar B. A study of clinical, magnetic resonance imaging, and somatosensory evoked potential in central post stroke pain. J Pain 2008;9(12);1116-1122.}}. כאב מרכזי לאחר שבץ מוחי הוא בדרך כלל בינוני עד חזק בעוצמתו. עוצמת הכאב עלולה להיות קבועה או משתנה וייתכן אף מצב של כאב קבוע עם התפרצויות של כאב חזק יותר. הכאב מתואר כבוער או שורף בעיקר, אך קיימים גם תיאורים של כאב דוקר, יורה, לוחץ ומועך.

לירידה התחושתית מתלוות תחושות פתולוגיות בדומה לקורה בנפגעי חוט השדרה:
*אלודיניה - הנפוצה ביותר. אנשים אחרי שבץ מוחי הסובלים מכאב מרכזי מדווחים על אלודיניה לקור ואלודיניה מכאנית בעקבות תנועה או פעילות גופנית{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה15}},{{הערה|שם=הערה18| Greenspan JD, Ohara S, Sarlani E, Lenz FA. Allodynia in patients with post-stroke central pain (CPSP) studied by statistical quantitative sensory testing within individuals. Pain 2004;109(3):357-66.}}
*דיסאסטזיה - אופיינית גם היא באזורים אלה

הכאב המרכזי באנשים לאחר שבץ מוחי יכול להיות מוחמר על ידי גורמים שונים כאשר הנפוצים ביותר הם מזג אוויר קר וסטרס{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה15}}.

===המנגנון המשוער===

בדומה לכאב מרכזי ממקור חוט שדרה, כאב מרכזי ממקור מוחי אינו מובן דיו. המחקר בתחום אינו מפותח כמו בנפגעי חוט שדרה אולם גם כאן הועלו מספר השערות אשר לחלקן ביסוס מחקרי. מוסכם כי הגורם ההכרחי להתפתחות כאב מרכזי לאחר שבץ מוחי הוא דה-אפרנטציה ספינותלמית (Spinothalamic deafferentation). ההשערה היא שתאי עצב דה אפרטנים בחלק הפוסטרו-מדיאלי של הרמה, אשר שרדו את הנזק, מפתחים התפרצויות ירי פתולוגיות, מצב המבטא רגישות מוגברת של אזור זה{{הערה|שם=הערה19| Casey LK. Pathophysiology of central poststroke pain: the contribution of functional imaging and a hypothesis. Henry JL (ed) in: central neuropathic pain: focus on poststroke pain. IASP press, Seatle. 2007 pp 115-131.}},{{הערה|שם=הערה20| Kim JH, Greenspan JD, Coghill RC, Ohara S, Lenz FA. Lesions limited to the human thalamic principal somatosensory nucleus (ventral caudal) are associated with loss of cold sensations and central pain. J Neurosci 2007;27(18);4995-5005.}}. התפרצויות אלו מתאפשרות עקב הסרת העיכוב המופעל בדרך כלל על תאי עצב אלה מצד גרעין בחלק הפוסטרו-לטראלי של הרמה אשר ניזוק או עקב הסרת העיכוב המופעל על האזור המדיאלי של הרמה מצד קליפת המוח. בהמשך להשערה זו אף נטען כי ארגון מחדש של שדות הקלט (Receptive fields) של תאי העצב בחלק הלטראלי של הרמה אחראי גם הוא להתפתחות תבניות כאב אבנורמליות{{הערה|שם=הערה19}},{{הערה|שם=הערה21|Kalita J, Kumar B, Misra UK, Pradhan PK. Central post stroke pain: clinical, MRI, and SPECT correlation. Pain Med 2011;12:282-8.}}. רגישות מוגברת של תאי העצב ברמה ו/או בקליפת המוח הסומטוסנסורית, ששרדו את הנזק המוחי, יכולה להיות הבסיס לכאב הספונטני ולהפרעות התחושתיות המלוות את אזורי הכאב.

==אבחון כאב מרכזי{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה15}}==

;תנאים הכרחיים:

#הימצאות ברורה של פגיעה מרכזית (בחוט השדרה או במוח, בהתאמה)
#שלילת גורמים אחרים לכאב כגון כאב נוציספטיבי ונוירופתיה פריפרית
#התפתחות הכאב לאחר הפגיעה המרכזית
#חסרים תחושתיים באזורים שקשורים לפגיעה המרכזית, בעיקר אינדיקציה לפגיעה ספינותלמית (בפלס או מתחת לפלס בנפגעי חוט שדרה, או בצד הגוף המנוגד למיקום האוטם, בהתאמה)
#כאב הממוקם בטריטוריה של החסר התחושתי

;סימנים וסימפטומים התומכים באבחנה:

#הימצאות רגישות יתר באזור הכאב, במיוחד אלודיניה
#התפרצות הכאב תוך שנה, בדרך כלל תוך שישה חודשים מהפגיעה המרכזית
#ירידה או אבדן תחושת קור ו/או חום
#כאב בוער או שורף וכאב שטחי

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
{{הערות שוליים}}
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://medic-digital.doctorsonly.co.il/pain-2/#page-2 כאב נוירופתי מרכזי – פתופיזיולוגיה ואבחון], {{כ}} Medic Digital אוקטובר 2013, מגזין רפואי בתחום הכאב

{{ייחוס|פרופ' רות דפרין - בית הספר למקצועות הבריאות, בית הספר לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל אביב}}

<center>'''פורסם ב PAIN Digital מבית Medic, אוקטובר 2013'''</center>

[[קטגוריה: כאב]]
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]
[[קטגוריה: שיקום]]

כאב נוירופתי מרכזי - קליניקה, פתופיזיולוגיה ואבחון - Central neuropathic pain - presentation, pathophysiology and diagnosis

2015-07-04T16:13:27Z

גל כהן:

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=כאב נוירופתי מרכזי -קליניקה, פתופיזיולוגיה ואבחון
|שם לועזי= Central neuropathic pain - presentation, pathophysiology and diagnosis
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=פרופ' רות דפרין
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[ כאב נוירופתי]] , [[כאב מרכזי]]}}
כאב מרכזי (Central pain) מוגדר ככאב המתפתח ישירות בעקבות נזק או מחלה במערכת העצבים המרכזית (Central Nervous System{{כ}}, CNS) ולפיכך הוא שייך לקטגוריה של [[כאב נוירופתי]] (Neuropathic pain){{הערה|שם=הערה1| Treede RD, Jensen TS, Campbell JN, Cruccu G, Dostrovsky JO, Griffin JW, Hansson P, Hughes R, Nurmikko T, Serra J. Redefinition of neuropathic pain and a grading system for clinical use: consensus statement on clinical and research diagnosis criteria. Neorology 2008;70;1360-5.}}. מאחר והכאב המרכזי קשור ישירות לנזק מרכזי, כאב משני לתהליכים מרכזיים כמו כאב עוויתי (Spastic pain) ב[[טרשת נפוצה]] (Multiple sclerosis), אינו נכלל בהגדרה זו. כמו כן, שינויים ב-CNS בעקבות נזקים פריפריים, כמו שינויים בקרן האחורית (Dorsal horn) בעקבות [[נוירופתיה פריפרית]] (Peripheral neuropathy) אינם נכללים בהגדרה. חשוב לזכור כי אנשים עם נזקים או מחלות ב-CNS עלולים לסבול מכאבים נוספים, שאינם כאב מרכזי.

פתולוגיות הגורמות לכאב מרכזי יכולות להתקיים בכל מקום ב-CNS, כולל חוט השדרה (Spinal cord), גזע המוח (Brainstem) והמוח.
הכאב מרכזי הינו [[כאב כרוני]] חזק, המורגש באזורי הגוף שבהם חלה פגיעה תחושתית (שלמה עד כדי שיתוק מלא, או חלקית) עקב הנזק ל-CNS, והוא משפיע על איכות החיים ועל התפקוד של האדם ומקשה על שיקומו. הפתופיזיולוגיה של הכאב איננה ברורה דיה, אולם ידוע כי תנאי הכרחי לכאב מרכזי הוא פגיעה במערכת הספינותלמית (The Spinothalamic system), לפיכך סימן זיהוי חשוב הוא ירידה או אבדן בתחושות כאב וטמפרטורה באזורי הכאב. התפתחות רגישות ותגובתיות יתר עצבית באזור הכאב אופייניות אף הן. כאב מרכזי נחשב לעמיד יחסית בפני טיפולים אולם אבחנה מדויקת, המתבצעת סמוך ככל האפשר למועד התפרצותו, עשויה לשפר את יעילות הטיפול.

==היסטוריה==

האזכור הראשון לכאב מרכזי נעשה על ידי Greiff {{כ}}(1883), שתיאר מטופל שפיתח כאב כרוני לאחר [[אירוע מוח|נזק איסכמי למוח]] שכלל את הרמה (Thalamus). בעקבות זאת, טען Edinger {{כ}}(1891) לקיומו של כאב מרכזי, שכן כבר אז היה ידוע שהרמה נחשבת גורם עיקרי לכאב מרכזי משום שמגיעים אליה מסלולים סנסורים. טענה זו חוזקה על ידי הנוירולוגים הצרפתים Dejerine and Roussy {{כ}}(1906), אשר ביצעו ניתוחים לאחר המוות בשישה אנשים שסבלו מכאב כרוני בעקבות [[אירוע מוח]] ומצאו מתאם בין המאפיינים הקליניים שלהם לבין הנזקים ברמה. הם כינו את הכאב הזה בשם התסמונת הרמתית (The thalamic syndrome). {{כ}}Edinger הוסיף וטען כי גם נזקים בקליפת המוח (Brain cortex) יכולים לגרום לכאב מרכזי, לאור מקרים של כאב בזמן [[אפילפסיה|התקפים אפילפטיים]]. מאוחר יותר תוארו מקרים של כאב מרכזי לאחר נזקים בגזע המוח, במיוחד באזור המוח המוארך (Medulla oblongata), על ידי Ridoch {{כ}}(1938) ואחרים. מלחמת העולם הראשונה הביאה לתיאורים נוספים של [[כאב כרוני מרכזי לאחר חבלה בחוט השדרה - Chronic central pain after spinal cord injury|כאב מרכזי לאחר חבלות בחוט השדרה]]. הנוירולוג Holmes תיאר פצועי מלחמה שנפגעו בחוט השדרה וסבלו, לדבריו, מכאב ומרגישות יתר בדומה לאלה שתוארו בתסמונת הרמתית.

שמות נרדפים לכאב מרכזי הם: Deafferentation pain, Disaesthetic pain, Central disaesthesia syndrome, Thalamic pain, Pseudothalamic pain, Central post stroke pain, Central deafferentation.

==הגורמים לכאב מרכזי==

היום ידוע כי הנזקים ב-CNS אשר עלולים לגרום לכאב מרכזי כוללים{{הערה|שם=הערה2| Boivie J. Central pain. McMahon SB, Koltzenburg M. (eds) in: Wall and Melzack's textbook of pain. Churchill Livingstone, London. Fifth Edition. 2006. pp 1057-1074.}}:
*[[חבלה]]
*נזקים וסקולריים ([[אירוע מוח|אוטם]], [[דימום מוחי|דימום]], פגם וסקולרי)
*טרשת נפוצה
*[[סירינגומייליה]] (Syringomyelia) ו[[סירינגובולביה]] (Syringobulbia)
*[[גידול מוחי|גידולים]]
*[[מורסה במוח|מורסה]] (Abscess)
*מחלות דלקתיות ו/או נגיפיות
*[[כיפיון]] (אפילפסיה, Epilepsy)
*[[מחלת פרקינסון]] (Parkinson's disease)

על פי מספר מקורות, המצבים בהם כאב מרכזי הוא הנפוץ ביותר הם [[חבלות בעמוד השדרה|חבלות בחוט השדרה]] (40-90% מהמקרים), טרשת נפוצה (23-30%) ושבץ מוחי (50-67%).
קיימים קווי דמיון בכאב המרכזי בנפגעי חוט שדרה ובאנשים שחוו שבץ. הדמיון בין שתי אוכלוסיות אלו אינו מקרי.

==נפגעי חוט שדרה==

===תמונה קלינית===

נפגעי חוט שדרה עלולים לסבול מכאבים כרוניים מסוגים שונים כגון נוירופתיה פריפרית, [[כאב מוסקולוסקלטלי|כאב שמקורו בשריר שלד]] (Musculoskeletal pain), כאב שמקורו באיברים פנימיים (Visceral pain) ועוד. יחד עם זאת, הכאב הבעייתי ביותר להתמודדות הוא כאב מרכזי. כאב מרכזי בנפגעי חוט שדרה עשוי להיות ממוקם בגובה הפלס התחושתי (At level central pain) או מתחת לגובה הפלס התחושתי (Below level central pain) והוא יורגש באזורים המשותקים באופן חלקי או מלא (תמונה מספר 1). כלומר, כאב מרכזי נפוץ באנשים עם פגיעה שלמה או חלקית בחוט השדרה, ללא הבדל בשכיחות ביניהם.
לכאב מספר איכויות אופייניות: לרוב הוא מתואר כבוער או שורף, אך גם כדוקר או לוחץ, חותך, מועך, חודר או דמוי זרם חשמלי. לרוב, נפגעי חוט שדרה מדווחים על יותר מאיכות אחת של כאב, אך אופייני שהכאב יתואר כעמוק{{הערה|שם=הערה3| Finnerup NB, Johannesen IL, Fuglsang-Frederiksen A, Bach FW, Jensen TS. Sensory function in spinal cord injury patients with and without central pain. Brain 2003;126:57-70.}},{{הערה|שם=הערה4| Defrin R, Ohry A, Blumen N, Urca G. Characterization of chronic pain and somatosensory function in spinal cord injury subjects. Pain 2001;89:253-63.}},{{הערה|שם=הערה5| Siddall PJ, McClelland JM, Rutkowski SB, et al. A longitudinal study of the prevalence and characteristics of pain in the first 5 years following spinal cord injury. Pain 2003;103:249-57.}},{{הערה|שם=הערה6| Zeilig G, Enosh S, Rubin-Asher D, Lehr B, Defrin R. The nature and course of sensory changes following spinal cord injury: predictive properties and implications on the mechanism of central pain. Brain 2012; 135(2):418-430.}}.

[[קובץ:מיקום כאב.jpg|ממוזער|מרכז|450px|תמונה 1. מיקום הכאב המרכזי. משמאל, כאב במחצית הגוף בצד הנגדי לשבץ המוחי. באמצע, כאב מתחת לגובה הפגיעה בנפגעי חוט שדרה. מימין, כאב באזור פלס הפגיעה. בכל המקרים הכאב עשוי להיות מפושט על פני כל השטח או להופיע בחלקים מהשטח, ללא חוקיות דרמטומלית.]]

באזורי הגוף המשותקים באופן חלקי או מלא, הכאב מפושט ללא כל חוקיות דרמטומלית. לדוגמה, הכאב יכול להיות ממוקם ברגל אחת או שתיים, בברך של רגל אחת ובירך וכף הרגל של הרגל השנייה וכדומה. הכאב יכול לכלול את כל אזורי הגוף מתחת לפלס הפגיעה או "איים" המפוזרים על פני הגוף. מה גם, שללא קשר לגובה הסגמנט הפגוע (צווארי, חזי או מותני), בהרבה מהמקרים הכאב כולל בעיקר את החלקים הדיסטליים של הרגליים (שוקיים וכפות רגליים){{הערה|שם=הערה3}},{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה5}},{{הערה|שם=הערה6}}.

כאשר מבצעים בדיקה תחושתית של אזורי הגוף הכואבים מתחת לגובה הפלס התחושתי, מתגלה פרופיל תחושתי אופייני הכולל פגיעה חלקית או שלמה של תחושות טמפרטורה (חום, קור וכאב תרמי) והישרדות יחסית של תחושות מגע קל ווויברציה. יש לציין כי באנשים עם פגיעה שלמה בחוט השדרה לא ניתן לעורר תחושות מתחת לפלס, אולם מדידות באזור הפלס ידגימו פרופיל תחושתי דומה. ממצא זה מצביע על פגיעה במערכת המסילות הספינותלמיות (Spinothalamic tracts) והישרדות יחסית של המסילות הדורסליות (Dorsal columns).

כאב המתפתח עקב פגיעות ספינליות מתחת לגובה חוליה L1 עלול להיות כאב נוירופתי ממקור פריפרי משום שהפגיעה העצבית בגובה זה תהיה בשורשי זנב הסוס (Cauda equina), דיסטלית לקצה התחתון של חוט השדרה. מעורבות פריפרית תיתכן גם במצבים של כאב בגובה הפלס התחושתי עקב פגיעה בשורשים במהלך החבלה בחוט השדרה{{הערה|שם=הערה2}}.

===מהלך הופעת הכאב המרכזי ותחושות נלוות===

כאב מרכזי בנפגעי חוט השדרה יכול להתפתח בין ימים לשנים לאחר החבלה, אולם ברוב המקרים הוא מתפתח תוך כשלושה עד חמישה חודשים אחרי. ידועים גם מקרים של כאב מרכזי שהתעורר גם שנים לאחר החבלה. לאחר התפתחותו, הכאב נותר שנים, בדרך כלל לכל החיים. עוצמת הכאב בדרך כלל חזקה, מתוארת תכופות כבלתי נסבלת והיא קבועה או משתנה. רוב נפגעי חוט השדרה מדווחים כי הכאב מחריף עם השנים.

בנוסף לאובדן התחושתי הנובע מעצם הפגיעה בחוט השדרה, הכאב המרכזי מלווה גם הוא בתופעות תחושתיות פתולוגיות אשר תורמות לעתים להחרפתו:
*[[אלודיניה]] (Allodynia) - אחת התחושות הנפוצות. מדובר במצב בו גירוי קל ולא מכאיב גורם לכאב חזק. כך, נפגעי חוט שדרה מדווחים על כאב בעקבות מגע קל, כמו מגע הבגד או הסדין, מים קרים או חמימים ועוד
*[[דיסאסטזיה|דיסאסטזיות]] (Dysesthesia) - תחושות אבנורמליות לא נעימות או מכאיבות, ספונטניות או מעוררות על ידי גירוי סומטי, וכמו כן גם תחושות תרמיות אבנורמליות של קור וחום לסירוגין

תחושות אלו קיימות באזורי הכאב מתחת לפלס התחושתי רק באנשים עם פגיעה חלקית בחוט השדרה. לעומת זאת, באנשים עם פגיעה שלמה, התחושות יכולות להופיע באזור הפלס עצמו.
כאב מרכזי יכול להיות מוחמר על ידי גורמים חיצוניים כגון שינויי מזג אוויר ומגע בגדים וכן על ידי גורמים פנימיים כגון מלאות של שלפוחית השתן או הקיבה, תנועה, [[חום|מחלות חום]], מתח ועצבנות{{הערה|שם=הערה3|}},{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה5}},{{הערה|שם=הערה6}}.

===המנגנון המשוער===

המנגנון האחראי להתפתחות כאב מרכזי בנפגעי חוט שדרה אינו ברור עדיין. יחד עם זאת, עדויות המבוססות על רישומים מתאי עצב בחוט השדרה בבעלי חיים ובבני אדם, על מחקרים פרמקולוגיים ועל מדידות פסיכו-פיזיות, מאפשרות להעלות השערה אשר מקובלת על רוב החוקרים. הטענה היא כי לקבוצות תאי עצב (Neuronal pools) בחוט השדרה ובכל מקום אחר לאורך העץ העצבי, קיים פוטנציאל להפוך למוקדים של פעילות חשמלית עצמונית (כלומר לפעול כמעין קוצבים){{הערה|שם=הערה7| Edgar RE, Best LG, Quail PA, Obert AD. Computerassisted DREZ microcoagulation: Posttraumatic spinal deafferentation pain. J Spinal Disord 1993;6(1):48-56.}},{{הערה|שם=הערה8| Wasner G, Lee BB, Engel S, McLachlan E. Residual spinothalamic tract pathways predict development of central pain after spinal cord injury. Brain 2008;131(Pt 9):2387-400.}}.
במצב תקין, המוקדים הללו נמצאים תחת בקרה של קלטים תחושתיים הנכנסים לחוט השדרה (עיכוב סגמנטלי) ושל מסילות מעכבות היורדות מגזע המח, שהטריגר להפעלתן הוא קלט מכאיב העולה למרכזים אלה דרך המסילות הספינותלמיות. אולם, כאשר חלה דה-אפרנטציה (Deafferentation) של המסילות הספינותלמיות ונתק בהולכה של סיבים תחושתיים, שבעקבותיו חלה הפחתה במנגנונים המעכבים מגזע המוח, מופחתת או מופסקת הבקרה הקיימת על אותן קבוצות תאי עצב ספינליים ששרדו את החבלה. או אז, תאי העצב הללו עלולים לפתח ירי פתולוגי ספונטני שמהווה הבסיס לכאב הספונטני{{הערה|שם=הערה9| Boroujerdi A, Zeng J, Sharp K, Kim D, Steward O, Luo ZD. [[t:Calcium|Calcium]] channel alpha-2-delta-1 protein upregulation in dorsal spinal cord mediates spinal cord injury-induced neuropathic pain states. Pain 2011;152(3):649-55.}},{{הערה|שם=הערה10| Hains BC, Waxman SG. Sodium channel expression and the molecular pathophysiology of pain after SCI. Prog Brain Res 2007;161:195-203.}}.

עדויות אכן מראות כי תאי עצב ספינליים ששרדו את הנזק יורים בהתפרצויות חשמליות אבנורמאליות במקביל להתפרצויות הכאב. תכונות תאי העצב הללו, יחד עם הסרת הבקרה המעכבת עליהם, גורמות להם להיות רגישים מהרגיל לעירור, מצב אשר יכול להסביר אלודיניה ודיסאסטזיה באנשים עם כאב מרכזי. רגישות יתר חשמלית זו נובעת מהיעדר עצבוב ומכונה Denervation supersensitivity. עדויות מבעלי חיים מראות התבטאות יתר של תעלות [[נתרן]] מסוג NA<sub>V</sub>1.3 ושל קולטנים ל[[גלוטמט]] (Glutamate) באותם תאי עצב ששרדו את הנזק. חסימתם של התעלות והקולטנים הללו מפחיתה את רגישות היתר לגירויים השונים{{הערה|שם=הערה9}},{{הערה|שם=הערה10}}. מאחר והתאים הללו שולחים קלט של כאב נוציספטיבי לרמה ולקליפת המוח, מבנים המעורבים בעיבוד המרכיבים הסנסורים של הכאב, הרי שהכאב יכול להיות מורגש גם באזורים אשר מהם לא מגיע הקלט ישירות. זאת ועוד, עם הזמן, תאי עצב ברמה ובקליפת המוח הסומטו-סנסורית מפתחים גם הם פעילות חשמלית פתולוגית שעשויה להיות קשורה לכאב הספונטני המתפרץ, לרגישות היתר ולהגברת הכאב בעקבות גירויים לא מכאיבים או בעקבות מצבי מחלה ודחק נפשי. ואכן, גירוי הרמה בנפגעי חוט שדרה הסובלים מכאב מרכזי מעורר את תבניות הכאב שלהם.

בנוסף, מחקרי דימות תפקודיים הראו פעילות מוגברת ברמה בעקבות גירוי אזורים אלודיניים בנפגעי חוט שדרה עם כאב מרכזי{{הערה|שם=הערה11| Murray PD, Masri R, Keller A. Abnormal anterior pretectal nucleus activity contributes to central pain syndrome. J Neurophysiol 2010;103(6):3044-53.}},{{הערה|שם=הערה12| Lenz F, Martin R, Tasker R, et al. Characterization of somatotopic organization and spontaneous neuronal activity in the region of the thalamic principle sensory nucleus in patients with spinal cord transection. J Neurophysiol. 1994;72:1570-1587.}},{{הערה|שם=הערה13| Wrigley PJ, Press SR, Gustin SM, Macefield VG, Gandevia SC, Cousins MJ, et al. Neuropathic pain and primary somatosensory cortex reorganization following spinal cord injury. Pain 2009; 141(1-2): 52-9.}}. הפוגה חלקית של כאב מרכזי בנפגעי חוט שדרה ושל התנהגות כאב במודל חיה של כאב מרכזי, באמצעות [[טיפול בכאב במחלות ממאירות - הנחיה קלינית#תרופות אופיואידיות|אופיאטים]] (Opiates) ו[[אגוניסטים לקולטני GABA]], מחזקת את ההשערה כי הפחתה במנגנונים המעכבים, במקביל להתפתחות רגישות ותגובתיות יתר, הן הבסיס למנגנון הכאב המרכזי באוכלוסייה זו.

==שבץ מוחי==

===תמונה קלינית===

כאב מרכזי יכול להתפתח לאחר נזקים באזורים שונים במוח והיארעותו תלויה באזור שנפגע. לדוגמה, נמצא כי 25-67% מהאנשים עם אוטם במוח המוארך מפתחים כאב מרכזי. לעומת זאת, רק 18-20% מבין האנשים עם אוטם ברמה מפתחים כאב מרכזי{{הערה|שם=הערה14|Andersen G, Vestergaard K, Ingeman-Nielsen M, Jensen TS. Incidence of central post stroke pain. Pain 1995;61;187-193.}},{{הערה|שם=הערה15|Klit H, Finnerup NB, Jensen TS. Central post-stroke pain: clinical characteristics, pathophysiology, and management. Lancet Neurol 2009;8(9):857-68.}}. בדומה לנפגעי חוט שדרה, גם אנשים שעברו שבץ מוחי יכולים לסבול מכאב כרוני מסוגים שונים, בעיקר על רקע כאב שמקורו בשריר שלד או כאב נוירופתי פריפרי. אחד הכאבים הנפוצים ביותר באוכלוסיה זו הוא [[כאב כתף]] (Hemiplegic shoulder pain). אולם, על אף שפע גורמים אפשריים שמקורם בשרירי שלד או ממקורות נוירופתים פריפריים לכאב כתף באוכלוסייה זו, ייתכן שבחלק מהמקרים כאב הכתף הוא ממקור מרכזי{{הערה|שם=הערה16| ZeiligG, RivelM, Weingarden H, Gaidoukov E, Defrin R. Hemiplegic shoulder pain: Evidence of a neuropathic origin. Pain 2013;154:263-271.}}.

כאב מרכזי לאחר שבץ ממוקם תמיד במחצית הגוף המנוגדת לצד שבו התרחש השבץ. באזורים שבהם קיימת פגיעה תחושתית שלמה או חלקית (תמונה מספר 1), הכאב עלול להיות מורגש בכל מחצית הגוף, או בחלקים ממנה, ללא חוקיות דרמטומלית אולם כתלות במיקום האוטם. לדוגמה, כאב פנים חד צדדי במיוחד באזור ארובת העין (Periorbital area) נפוץ יחסית (31-56% מהמקרים) באנשים שעברו אוטם במוח המוארך (Lateral medullary syndrome {{כ}},Wallenberg's syndrome), בעוד שכאב במחצית הגוף נפוץ במיוחד לאחר אוטם ברמה (80% מהמקרים).

כמו בנפגעי חוט שדרה, בדיקה תחושתית באזורי הגוף הכואבים מראה פרופיל תחושתי אופייני הכולל פגיעה משמעותית עד אובדן מוחלט של תחושות טמפרטורה (חום, קור וכאב תרמי) ופגיעה חלקית של תחושות מגע קל ווויברציה (במצבים שבהם קיים שיתוק מלא, לא ניתן לעורר בצד הפלגי תחושות כלל). ממצא זה מצביע על פגיעה קשה יותר במערכת המוליכה כאב וטמפרטורה (המערכת הספינותלמית-תלמוקורטיקולרית), בהשוואה לזו של המערכת המוליכה תחושות מגע (המערכת הדורסלית).

===מהלך הופעת הכאב המרכזי ותחושות נלוות===

הכאב המרכזי מתפתח בתוך שלושה עד שישה חודשים מאירוע השבץ, אולם ברוב המקרים הוא יופיע כבר במהלך החודש הראשון. קיימים מקרים נדירים שבהם הכאב הופיע מספר שנים לאחר השבץ{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה15}},{{הערה|שם=הערה17| Misra UK, Kalita J, Kumar B. A study of clinical, magnetic resonance imaging, and somatosensory evoked potential in central post stroke pain. J Pain 2008;9(12);1116-1122.}}. כאב מרכזי לאחר שבץ מוחי הוא בדרך כלל בינוני עד חזק בעוצמתו. עוצמת הכאב עלולה להיות קבועה או משתנה וייתכן אף מצב של כאב קבוע עם התפרצויות של כאב חזק יותר. הכאב מתואר כבוער או שורף בעיקר, אך קיימים גם תיאורים של כאב דוקר, יורה, לוחץ ומועך.

לירידה התחושתית מתלוות תחושות פתולוגיות בדומה לקורה בנפגעי חוט השדרה:
*אלודיניה - הנפוצה ביותר. אנשים אחרי שבץ מוחי הסובלים מכאב מרכזי מדווחים על אלודיניה לקור ואלודיניה מכאנית בעקבות תנועה או פעילות גופנית{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה15}},{{הערה|שם=הערה18| Greenspan JD, Ohara S, Sarlani E, Lenz FA. Allodynia in patients with post-stroke central pain (CPSP) studied by statistical quantitative sensory testing within individuals. Pain 2004;109(3):357-66.}}
*דיסאסטזיה - אופיינית גם היא באזורים אלה

הכאב המרכזי באנשים לאחר שבץ מוחי יכול להיות מוחמר על ידי גורמים שונים כאשר הנפוצים ביותר הם מזג אוויר קר וסטרס{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה15}}.

===המנגנון המשוער===

בדומה לכאב מרכזי ממקור חוט שדרה, כאב מרכזי ממקור מוחי אינו מובן דיו. המחקר בתחום אינו מפותח כמו בנפגעי חוט שדרה אולם גם כאן הועלו מספר השערות אשר לחלקן ביסוס מחקרי. מוסכם כי הגורם ההכרחי להתפתחות כאב מרכזי לאחר שבץ מוחי הוא דה-אפרנטציה ספינותלמית (Spinothalamic deafferentation). ההשערה היא שתאי עצב דה אפרטנים בחלק הפוסטרו-מדיאלי של הרמה, אשר שרדו את הנזק, מפתחים התפרצויות ירי פתולוגיות, מצב המבטא רגישות מוגברת של אזור זה{{הערה|שם=הערה19| Casey LK. Pathophysiology of central poststroke pain: the contribution of functional imaging and a hypothesis. Henry JL (ed) in: central neuropathic pain: focus on poststroke pain. IASP press, Seatle. 2007 pp 115-131.}},{{הערה|שם=הערה20| Kim JH, Greenspan JD, Coghill RC, Ohara S, Lenz FA. Lesions limited to the human thalamic principal somatosensory nucleus (ventral caudal) are associated with loss of cold sensations and central pain. J Neurosci 2007;27(18);4995-5005.}}. התפרצויות אלו מתאפשרות עקב הסרת העיכוב המופעל בדרך כלל על תאי עצב אלה מצד גרעין בחלק הפוסטרו-לטראלי של הרמה אשר ניזוק או עקב הסרת העיכוב המופעל על האזור המדיאלי של הרמה מצד קליפת המוח. בהמשך להשערה זו אף נטען כי ארגון מחדש של שדות הקלט (Receptive fields) של תאי העצב בחלק הלטראלי של הרמה אחראי גם הוא להתפתחות תבניות כאב אבנורמליות{{הערה|שם=הערה19}},{{הערה|שם=הערה21|Kalita J, Kumar B, Misra UK, Pradhan PK. Central post stroke pain: clinical, MRI, and SPECT correlation. Pain Med 2011;12:282-8.}}. רגישות מוגברת של תאי העצב ברמה ו/או בקליפת המוח הסומטוסנסורית, ששרדו את הנזק המוחי, יכולה להיות הבסיס לכאב הספונטני ולהפרעות התחושתיות המלוות את אזורי הכאב.

==אבחון כאב מרכזי{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה15}}==

;תנאים הכרחיים:

#הימצאות ברורה של פגיעה מרכזית (בחוט השדרה או במוח, בהתאמה)
#שלילת גורמים אחרים לכאב כגון כאב נוציספטיבי ונוירופתיה פריפרית
#התפתחות הכאב לאחר הפגיעה המרכזית
#חסרים תחושתיים באזורים שקשורים לפגיעה המרכזית, בעיקר אינדיקציה לפגיעה ספינותלמית (בפלס או מתחת לפלס בנפגעי חוט שדרה, או בצד הגוף המנוגד למיקום האוטם, בהתאמה)
#כאב הממוקם בטריטוריה של החסר התחושתי

;סימנים וסימפטומים התומכים באבחנה:

#הימצאות רגישות יתר באזור הכאב, במיוחד אלודיניה
#התפרצות הכאב תוך שנה, בדרך כלל תוך שישה חודשים מהפגיעה המרכזית
#ירידה או אבדן תחושת קור ו/או חום
#כאב בוער או שורף וכאב שטחי

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
{{הערות שוליים}}
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://medic-digital.doctorsonly.co.il/pain-2/#page-2 כאב נוירופתי מרכזי – פתופיזיולוגיה ואבחון], {{כ}} Medic Digital אוקטובר 2013, מגזין רפואי בתחום הכאב

{{ייחוס|פרופ' רות דפרין - בית הספר למקצועות הבריאות, בית הספר לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל אביב}}

<center>'''פורסם ב PAIN Digital מבית Medic, אוקטובר 2013'''</center>

[[קטגוריה: כאב]]
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]
[[קטגוריה: שיקום]]

דלקת מפרקים שגרונתית - טיפול באבטספט - Abatacept in the treatment of rheumatoid arthritis

2015-07-04T15:04:51Z

גל כהן:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= דלקת מפרקים שגרונתית - טיפול באבטספט
|שם לועזי= [[t:Abatacept|Abatacept]] in the treatment of rheumatoid arthritis
|שמות נוספים=שחקן חדש־ישן במגרש השיגרוני, ORENCIA) Abatacept): עידכונים וחידושים
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' הווארד עמיטל{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[דלקת מפרקים]] , [[Abatacept]]}}
[[דלקת מפרקים שגרונתית]] (Rheumatoid arthritis) היא מחלה המערבת מפרקים רבים ומסבה להם נזק מבני ותפקודי. מחלה זו פוגעת ב-0.5-1% מכלל האוכלוסייה הבוגרת, ומעבר לפגיעה המפרקית הקשה, היא מובילה להאצת התהליך של [[טרשת עורקים]] (Atherosclerosis), לפגיעה ריאתית ועינית ולקיצור תוחלת החיים{{הערה|שם=הערה1|BieberV, Cohen AD, Freud T, Agmon-Levin N, Gertel S, Amital H. Autoimmune smoke and fire-coexisting rheumatoid arthritis and chronic obstructive pulmonary disease: a cross-sectional analysis. Immunol Res 2013;56:261-266.}},{{הערה|שם=הערה2|Mclnnes IB, Schett G.The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2011;365:2205-2219.}}.

הדגש בטיפול המודרני בדלקת מפרקים שגרונתית עיקרו בבלימת הנזק המפרקי ודיכוי הדלקת. עם השגת מטרות אלו מובטחים הפגת ה[[כאב|כאבים]] שיפור איכות החיים, ושיפור התפקוד של החולים. מטרות אלו מושגות בראש ובראשונה באמצעות שימוש ב-[[t:Disease Modifying Antirheumatic Drugs|DMARDs]]{{כ}} (Disease Modifying Antirheumatic Drugs), בין אם במתן בודד ובין אם בשילוב של מספר תכשירים גם יחד. תכשירים אלה מביאים להטבה משמעותית במחצית מהחולים לפחות, בכך שהם מאטים את קצב ההרס שפוקד את המפרקים. לרוב נדרשים מספר שבועות עד שמורגשת הטבה קלינית משמעותית.

בשנים האחרונות, עומדות לרשות המטפלים והמטופלים חלופות טיפוליות, אלו הם התכשירים הביולוגיים, והם בעלי יכולות שהתרופות ההיסטוריות רחוקות מלתת. עם זאת, העלות הגבוהה של התכשירים הללו מציבה מחסום שעדיין מעכב חולים מלקבל תכשירים אלה בשלב מוקדם של מחלתם.

בישראל, על פי הגדרות סל הבריאות, מוגדרת חובה לנסות לפחות שלושה תכשירים מקבוצת ה-DMARDs (כשאחד מהם הוא [[t:Methotrexate|Methotrexate]]) בטרם מתקדמים לטיפול בתכשירים ביולוגיים. על פי הקווים המנחים של האיגודים האירופאי והאמריקאי לראומטולוגיה, עיקרון זה אינו נדרש, אם כי רבים בכל זאת גורסים כי יש ערך ממשי בשילוב של תכשירים פומיים בטרם פונים לטיפול ביולוגי{{הערה|שם=הערה3|Colebatch AN, Edwards CJ, Ostergaard M, van der Heijde D, Balint PV, D'Agostino MA, Forslind K, Grassi W, Haavardsholm EA, Haugeberg GJurik AG, LandeweRB, Naredo E, O'Connor PJ, Ostendorf B, Potocki K, Schmidt WA, Smolen JS, Sokolovic S, Watt I, Conaghan PG. EULAR recommendations for the use of imaging of the joints in the clinical management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2013;72:804-814,}},{{הערה|שם=הערה4|Harrold LR, Harrington JT, Curtis JR, Furst DE, Bentley MJ, Shan Y, Reed G, Kremer J, Greenberg JD. Prescribing practices in a US cohort of rheumatoid arthritis patients before and after publication of the American College of Rheumatology treatment recommendations. Arthritis Rheum 2012;64:630-638.}}. מחקר שנערך ב-2013 אף הצביע על השפעה יעילה וזהה בשילוב של תכשירים פומיים בהשוואה לשימוש בתכשיר ביולוגי מקבוצת [[תכשירים נוגדי TNF-α|נוגדי ה-TNF-α]]{{כ}} (Tumor Necrosis Factor alpha){{הערה|שם=הערה5|O'Dell JR, Mikuls TR, Taylor TH, Ahluwalia V, BrophyM, Warren SR, Lew RA, Can-nella AC, Kunkel G,PhibbsCS, Anis AH, Leatherman S, Keystone E. Therapies for ac¬tive rheumatoid arthritis after methotrexate failure. N Engl J Med 2013;369:307-318.}}.

אל קבוצת התכשירים הביולוגים הצטרף בישראל חלבון אנושי המורכב ממקטע החלק הקבוע (Fc) של הנוגדן IgG1 ומהחלבון האנושי Human Cytotoxic Lymphocyte Antigen 4{{כ}} (CTLA4). חלבון מלאכותי זה זכה לשם [[t:Orencia|Orencia]]{{כ}} (Abatacept){{כ}}, והוא אינו נופל מהתכשירים הביולוגיים האחרים הקיימים בשוק התרופות הישראלי. ה-Orencia מעכב את ההתקשרות שבין CD28 הנישא על גבי תאי ה-T לבין CD80/86 המצויים על קרומי התאים מציגי האנטיגן (Antigen Presenting Cells, {{כ}}APCs) (תרשים 1).

==תפקידם של תאי ה־T בהתפתחות דלקת מפרקים שגרונתית==

הפתוגנזה של דלקת מפרקים שגרונתית מורכבת מהשפעות שונות של זרועות [[מערכת החיסון]] (Immune system), הן המולדת והן הנרכשת. כל תאי מערכת החיסון משתתפים בתגובה הדלקתית המערבת את המפרקים. מעורבותם של תאי ה-T מתבצעת באמצעות הקולטן הסגולי המאפיין את תאי ה-T יחד עם האנטיגן הנישא על פני קרומי התאים מציגי האנטיגן. במקביל להתקשרות זאת מתקיימת תגובה נוספת באמצעות המשיכה שבין הקולטנים CD80/86 לבין CD28 המצוי על תאי ה-T. תגובה בו זמנית של שתי מערכות אלו מביאה את תאי ה־T להשלים את תהליך שפעולם ולשגשג, לייצר ולהפריש ציטוקינים מעוררי דלקת (Proinflammatory cytokines). מולקולת ה-Orencia מעכבת זרוע חשובה בתהליך זה (ראו תרשים 1).

[[קובץ:תרשים תאי T.png|ממוזער|מרכז|520 פיקסלים|תרשים 1: תמונה עליונה - שפעול תאי T בתגובה חיסונית תקינה. משמאל - ויסות פעילותם של תאי T על ידי CTLA4. מימין: עיכוב פעילותם של תאי T באמצעות Orencia.]]

==עקרונות הטיפול ב-Orencia==

שימוש תוך ורידי של Orencia אושר על ידי ארגון המזון והתרופות האמריקני (FDA) בארצות הברית ב-2005, ובאירופה על ידי ה-European Medicines Agency{{כ}} (EMA) ב-2007. מאוחר יותר אישרו שתי רשויות אלה גם [[t:אורנסיה 125 מ"ג תת - עורי - Orencia 125 mg sc|מתן תת עורי של התכשיר]]. כיום ה-Orencia מאושרת לשימוש במבוגרים הלוקים בדלקת מפרקים שגרונתית בינונית וקשה אשר לא הגיבה די לטיפול בתכשירים מקבוצת ה-DMARDs, הכוללת בין השאר Methotrexate, או לטיפול בתכשירים נוגדי TNF-α. באירופה יש לשלב את הטיפול ב-Orencia יחד עם Methotrexate ואילו בארצות הברית הותר שימוש ב-Orencia גם כמונותרפיה. ה-Orencia ניתנת בדרך כלל בעירוי אל תוך הווריד במשך כ-30 דקות בשבועות 0,2,4 ומדי ארבעה שבועות במינון של כ-10 מיליגרם (מ"ג) לקילוגרם (ק"ג) עד למינון מירבי של 1 גרם (טבלה מספר 1). התרופה מצליחה להוריד את ריכוזם של ציטוקינים רבים בנסיוב, כגון [[אינטרלויקין 2]]{{כ}} (IL-2){{כ}}, [[אינטרלויקין 6 Interleukin|אינטרלויקין 6]]{{כ}} (IL-6){{כ}} ו-TNF-α{{כ}}. כמו כן היא מורידה את ריכוזם של אנזימים קטליטיים כגון [[מטלופרוטאינזות]] (Metalloproteinases) ו[[גורם שגרוני - Rheumatoid factor|גורם שגרוני]] (Rheumatoid Factor, {{כ}}RF) וגם של [[חלבון מגיב עם סי]] (C-Reactive Protein, {{כ}}CRP){{כ}}{{הערה|שם=הערה6|Maneiro RJ, Salgado E, Carmona L, Gomez-ReinoJJ. Rheumatoid factor as predic¬tor of response to abatacept, rituximab and tocilizumabin rheumatoid arthritis: Systematic review and meta-analysis. Semin Arthritis Rheum 2013;43:9-17.}}.

{| class="wikitable" width=80%
|-
|+טבלה 1: מינון ה-Orencia הניתן בעירוי על פי משקל גוף
|-
!משקל גוף בק"ג !! מינון ה-Orencia במ״ג
|-
| <60 || 500
|-
| 100-60 || 750
|-
| >100 || 1,000
|}

==טיפול ב-Orencia תוך ורידית==

מספר מחקרים אקראיים כפולי סמיות הדגימו את השפעתה הברוכה של ה-Orencia על התסמינים, על התפקוד הגופני ועל איכות החיים של החולים בדלקת מפרקים שגרונתית. כמו כן, הודגמה באופן ברור יעילותה של Orencia בעיכוב הנזק המפרקי, כפי שמשתקף בצילומי רנטגן (X-RAY) עוקבים.

===השפעה קלינית בחולים אשר לא הגיבו ל-Methotrexate באופן מספק===

מחקרי AIM ו-ATTEST הדגימו את ההשפעה המיטיבה של Orencia בחולים בדלקת מפרקים שגרונתית שלא השתפרו באופן מספק באמצעות טיפול ב-Methotrexate{{הערה|שם=הערה7|Kremer JM, Genant HK, Moreland LW, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Li T, Ge Z, Becker JC, Westhovens R. Effects of [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med 2006;144:865-876.}},{{הערה|שם=הערה8|Schiff M, Keiserman M, Codding C, SongcharoenS, Berman A, Nayiager S, Saldate C, Li T, Aranda R, Becker JC, Lin C, Cornet PL, Dougados M. Efficacy and safety of [[t:Abatacept|Abatacept]] or infliximab vs placebo in ATTEST: a phase III, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate. Ann Rheum Dis 2008:67:1096-1103.}}. מחקרי שלב IIB הדגימו יתרון של טיפול משולב ב-Orencia עם Methotrexate על פני Methotrexate בלבד. במחקרים אלה הובהר כי המינון המקובל כיום (10 מ"ג לק"ג) היה האופטימלי גם לאחר טיפול בן שישה חודשים{{הערה|שם=הערה9|Kremer JM, Westhovens R, Leon M, Di GE, Alten R, Steinfeld S, Russell A, Dougados M, Emery P, Nuamah IF, Williams GR, Becker JC, Hagerty DT, Moreland LW. Treatment of rheumatoid arthritis by selective inhibition of T־cell activation with fusion protein CTLA4lg. N Engl J Med 2003;349:1907-1915.}}. השפעה קלינית מיטיבה יחד עם מניעת נזק מפרקי ומניעת נכות הודגמו גם בטיפול ארוך טווח של 5 ו-7 שנים{{הערה|שם=הערה10|Schiff M. [[t:Abatacept|Abatacept]] treatment for rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2011;50:437-449.}},{{הערה|שם=הערה11|Westhovens R, Kremer JM, Moreland LW, Emery P, Russell AS, Li T, Aranda R, Becker JC, Qi K, Dougados M. Safety and efficacy of the selective costimulation modulator [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with rheumatoid arthritis receiving background methotrexates 5-year extended phase IIB study. J Rheumatol 2009;36:736-742.}}.

מחקר ה-AIM הדגים את היתרון הקליני בשילוב Methotrexate עם Orencia בהשוואה לטיפול ב-Methotrexate בלבד החל מהחודש הראשון לטיפול. יתר על כן, המשתנים של כאב והערכה עצמית של חומרת המחלה הוטבו כבר לאחר שבועיים מתחילה הטיפול{{הערה|שם=הערה7}}.

מחקר המשך פתוח שארך 5 שנים אישר שקיימות השפעות קליניות ורדיוגרפיות ארוכות טווח המתבטאות גם במדדי איכות חיים ותפקוד.

מחקר ה-ATTEST היה מורכב יותר וכפול סמיות, והוא כלל קבוצה שטופלה בפלצבו בלבד, קבוצה של מטופלי Orencia וקבוצה נוספת של חולים שטופלה בתרופה הביולוגית מקבוצת נוגדי ה-TNF-α, הניתנת אף היא אל תוך הווריד - [[t:Remicade|Remicade]]{{כ}} (Infliximab). מחקר זה הוכיח יעילות משמעותית אך שווה בחולים שטופלו בכל אחד מהתכשירים הביולוגיים בהשוואה למטופלי הפלצבו, אולם פרופיל הבטיחות של ה-Orencia היה טוב יותר בהשוואה לזה של Remicade. מחקר המשך שארך שנה נוספת הדגים שההשפעה המיטיבה של שתי התרופות הביולוגיות ממשיכה להתקיים ואף להתעצם{{הערה|שם=הערה12|Kremer JM, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Westhovens R, Li T, Zhou X, Becker JC, Aranda R, Peterfy C, Genant HK. Long-term safety, efficacy and inhibition of radiographic progression with [[t:Abatacept|Abatacept]] treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: 3-year results from the AIM trial. Ann Rheum Dis 2011;70:1826-1830.}}.

===השפעה קלינית בחולים אשר לא הגיבו לנוגד TNF-α באופן מספק===

במחקר ATTAINS הוערכו לראשונה חולי דלקת מפרקים שגרונתית אשר לא הגיבו באופן משביע רצון לטיפול ביולוגי קודם בנוגדי TNF-α. מטבע הדברים, מדובר באוכלוסיית חולים הלוקים במחלה אגרסיבית ושוחקת יותר מאשר זו שנכללה במחקרים הקודמים{{הערה|שם=הערה13|Genovese MC, Schiff M, Luggen M, Le BM, Aranda R, Elegbe A, Dougados M. Longterm safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] through 5 years of treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to tumor necrosis factor inhibitortherapy.J Rheumatol 2012;39:1546-1554.}}. גם פה הודגם שהחל מהשבוע השני לטיפול היה הבדל בין החולים שטופלו ב-Methotrexate בלבד לבין אלה שטופלו בשילוב של Methotrexate ו-Orencia. ניתן היה גם לראות ששיעור התגובה ל-Orencia לא היה תלוי במשך הטיפול הקודם בנוגדי TNF-α ובנסיבות הפסקתו, כלומר בין אם מדובר בהפסקת נוגדי ה-TNF-α בגין נסיגה בתגובה הקלינית ובין אם בגין התפתחותן של תופעות לוואי. דהיינו, כישלון של טיפול בתכשיר ביולוגי מסוג אחד לא העיב על התגובה הצפויה בטיפול ביולוגי מקבוצה אחרת, אשר פועלת במנגנון אחר, דוגמת ה-Orencia. במחקר ההמשך למחקר זה ניתן היה להיווכח שחולים רבים נהנו מהשפעת ה-Orencia גם 5 שנים מתום מחקר ATTAINS הראשוני{{הערה|שם=הערה14|Genovese MC, Schiff M, Luggen M, LeBM, Aranda R, Elegbe A, Dougados M. Longterm safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] through 5 years of treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to tumor necrosis factor inhibitor therapy.J Rheumatol 2012;39:1546-1554.}}.

מספר מחקרים, דוגמת מחקרי ה-ARRIVED{{כ}} וה-ATTEST, הוכיחו שאין כל צורך בתקופת ביניים של התנקות (Washout) מנוגדי TNF-α בטרם מוחל טיפול ב-Orencia, אלא ניתן בהחלט, עם הפסקת השימוש בתכשיר הראשון, לעבור ל-Orencia מיידית ובכך להימנע מסכנת ההתלקחות של דלקת המפרקים{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה15|Schiff M, Pritchard C, Huffstutter JE, Rodriguez-Valverde V, Durez P, Zhou X, Li T, Bahrt K, Kelly Sr Le BM, Genovese MC. The 6-month safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with rheumatoid arthritis who underwent a washout after anti-tumour necrosis factor therapy or were directly switched to abatacept: the ARRIVE trial. Ann Rheum Dis 2009;68:1708-1714.}}.

===התגובה הקלינית בחולים נאיביים לטיפול ב-DMARDs===

שני מחקרים עסקו בקבוצה זו של חולים, ובהם נבחנה תגובה קלינית עוד בשלב מוקדם של התפתחות מחלתם: מחקר AGREE ומחקר ADJUST. בשניהם נמצאה יעילות קלינית במקביל לשיפור במניעת נזקים רדיוגרפיים{{הערה|שם=הערה16|Emery P, Durez P, Dougados M, Legerton CW, Becker JC, VratsanosG, Genant HK, Peterfy C,Mitra P, Overfield S, Qi K, Westhovens R. Impact of T-cell costimulation modulation in patients with undifferentiated inflammatory arthritis or very early rheumatoid arthritis: a clinical and imaging study of [[t:Abatacept|Abatacept]] (the ADJUST trial). Ann Rheum Dis 2010;69:510-516.}},{{הערה|שם=הערה17|Westhovens R, RoblesM, Ximenes AC, NayiagerS, Wollenhaupt J, Durez P, Gomez-Reino J, Grassi W, Haraoui B, Shergy W, Park SH, Genant H, Peterfy C, Becker JC, Covucci A, Helfrick R, Bathon J. Clinical efficacy and safety of [[t:Abatacept|Abatacept]] in metho-trexate-naive patients with early rheumatoid arthritis and poor prognostic factors. Ann Rheum Dis 2009;68:1870-1877.}}.

במחקר AGREE נכללו חולים במחלה מוקדמת מאוד שמשכה הממוצע עמד על 6.5 חודשים בלבד. כמו כן נכללו חולים בעלי מנבאים שהעידו על קיומה של מחלה אגרסיבית, כגון נוכחות גורם שגרוני, [[Anti cyclic citrullinated peptide - Anti CCP|נוגדנים ל-CCP]] או עדות רנטגנית לארוזיות. שיעור החולים אשר הצליחו להשיג הפוגה קלינית באמצעות טיפול ב-Orencia בשילוב עם Methotrexate עמד על 41.4% בהשוואה ל-23.3% בחולים אשר טופלו ב-Methotrexate ופלצבו. במחקר ההמשך בחולי ה-AGREE שארך שנתיים הוכח שיעילות התכשיר נשמרת ואף משתבחת עם הזמן: 80% מהחולים שהשיגו הפוגה קלינית הצליחו לשמרה לאורך שנתיים של טיפול רציף ב-Orencia.

במחקר ADJUSTS נבחנה השפעת התכשיר בחולים הלוקים בדלקת מפרקים עוד בטרם ענו לקריטריונים הרשמיים של דלקת מפרקים שגרונתית. חולים אלה לקו, מטבע הדברים, בתסמינים תוך זמן קצר והוגדרו כלוקים במחלה מאוד מוקדמת (Very early disease). לאחר שנה מתחילת טיפול ניתן היה לראות כי רק 46% ממטופלי ה-Orencia ענו להגדרת האבחון של דלקת מפרקים שגרונתית, בעוד ש-67% מכלל מטופלי הפלצבו ענו על קריטריונים אלה. תוצאות אלו רומזות כי מתן מוקדם של Orencia במחלה עשוי לשנות את מהלכה הטבעי ואולי אף לקטוע את הרצף שמוביל להתפתחותה של דלקת מפרקים שגרונתית. יש, כמובן, צורך לסייג שזו תצפית ראשונית ושיש צורך בקבוצה גדולה של חולים ובזמן מעקב ארוך יותר בכדי לבסס טענה זו{{הערה|שם=הערה16}}.

למרות האופטימיות המתקבלת מנתונים אלו, טרם אושר על ידי גורמי הרישוי בעולם השימוש ב-Orencia או בתרופות ביולוגיות אחרות בחולים שלא קיבלו טיפול קודם ב-DMARDs.

===השפעה על התקדמות רדיוגרפית===

מחקר ה-AIM הוא הראשון אשר הדגים כי טיפול משולב ב-Orencia וב-Methotrexate מוביל להאטה משמעותית בהתקדמות השחיקה במפרקים כפי שנמדד בצילומי רנטגן עוקבים. במחקר זה, הודגמה הפחתה של 50% בקצב השחיקה של המפרקים על פי צילומי רנטגן עוקבים בטיפול המשולב בהשוואה לטיפול ב-Methotrexate בלבד. יתר על כן, במחקר המשך פתוח וארוך טווח, ניתן היה להיווכח כי בשנה השנייה למחקר קצב ההתקדמות נסוג אף יותר, ואותו הדין באשר לשנה השלישית למחקר הפתוח. כלומר, ככל שנקף הזמן, פחת קצב ההתקדמות של הנזק הרדיוגרפי{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה18|Genant HK, Peterfy CG, Westhovens R, Becker JC, Aranda R, Vratsanos G, Teng J, Kremer JM. [[t:Abatacept|Abatacept]] inhibits progression of structural damage in rheumatoid arthritis: results from the long-term extension of the AIM trial. Ann Rheum Dis 2008;67:1084-1089.}},{{הערה|שם=הערה19|Kremer JM, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Westhovens R, Li T, Zhou X, Becker JC, Aranda R, PeterfyC, Genant HK. Long-term safety, efficacy and inhibition of radiographic progression with [[t:Abatacept|Abatacept]] treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: 3-year results from the AIM trial. Ann Rheum Dis 2011;70:1826-1830.}}.

מחקר ה-ASSET הדגים באמצעות שימוש בטכניקת [[דימות תהודה מגנטית]] (Magnetic resonance imaging,{{כ}} MRI) השפעה משמעותית של Orencia על [[synovitis|דלקת בממברנה הסינוביאלית]] (Synovitis) של שורשי כפות הידיים, על [[דלקת בעצם]] (Osteitis) ועל היווצרות ארוזיות. אוכלוסייה זו הייתה בעלת מדדים מנבאים פחות טובים (לאור קיומם של נוגדנים כנגד CCP{{כ}}, גורם שגרוני, נוכחות ארוזיות והיסטוריה של היעדר השפעה מספקת של טיפול ב-Methotrexate) ונצפתה בהם השפעה חיובית לטיפול ב-Orencia כבר לאחר 4 חודשים, וביתר שאת לאחר שנה של טיפול. השפעה ברורה הייתה ל-Orencia על המטבוליזם של העצם ועל דיכוי דלקת העצם. השפעה זו ניתן לייחס לאפקט הממתן של ה-Orencia על התמיינותם של אוסטאטקלסטים (Osteoclasts) ועל [[ספיגת עצם|ספיגת העצם]]{{הערה|שם=הערה20|Buch MH, Boyle DL, Rosengren S, Saleem B, Reece RJ, Rhodes LA, Radjenovic A, English A, Tang H, VratsanosG, O'Connor P, Firestein GS, Emery P. Mode of action of [[t:Abatacept|Abatacept]] in rheumatoid arthritis patients having failed tumour necrosis factor blockade: a histological, gene expression and dynamic magnetic resonance imaging pilot study. Ann Rheum Dis 2009;68:1220-1227.}}.

מחקר AGREE, אשר נערך בחולים הלוקים באבחנה של דלקת מפרקים מוקדמת, הדגים השפעה חיובית של Orencia על שחיקת העצם בהשוואה למטופלי Methotrexate בלבד, שינוי אשר לא הגיע להבדל מובהק סטטיסטית וזאת כנראה בשל השלב המקדמי בו נמצאו החולים. יחד עם זאת, אותם החולים שלכאורה לא ניכרה בהם עדיין השפעה מיטיבה של Orencia על ההתקדמות הרדיוגרפית, נהנו מהשפעה קלינית מיטיבה של התכשיר והציגו מדדים נמוכים של פעילות המחלה{{הערה|שם=הערה17}}.

==טיפול ב-Orencia בזריקות תת עוריות==

המנה המקובלת לטיפול כיום עומדת על 125 מ"ג בזריקה תת עורית מדי שבוע.

הטיפול ב-Orencia במתן תת עורי נבחן במחקר ה-ACCOMPANY, בו נערכה השוואה בין הטיפול ב-Orencia עם או ללא תוספת של Methotrexate. נמצא שתוך 15 ימים מתחילת הטיפול התפתחה תגובה קלינית, ובפרק זמן של 18 חודשים כ-80% ממשתתפי המחקר השיגו תגובה קלינית יפה או מתונה על פי כללי EULAR{{כ}} (European League Against Rheumatism). רק כרבע מהחולים שהוגרלו לקבוצת המונותרפיה נזקקו בהמשך לתוספת Methotrexate{{הערה|שם=הערה21|Nash P, Nayiager S, Genovese MC, Kivitz AJ.OelkeK, Ludivico C, Palmer W, Rodri-guezC, Delaet I, Elegbe A, CorboM. Immunogenicity, safety, and efficacy of abata-cept administered subcutaneously with or without background methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: results from a phase III, international, multicenter, parallel-arm, open-label study. Arthritis Care Res (Hoboken ] 2013;65:718-728.}}.

מחקר ה-ACQUIRE, הדגים את היעדר הנחיתות (Noninferiority) של Orencia במתן תת עורי (עם מנת העמסה ראשונית אל תוך הווריד) אל מול טיפול תוך ורידי חודשי סטנדרטי. הן התוצאות הקליניות המשקפות פעילות של מחלה שגרונתית והן התוצאות המלמדות על תפקוד היו זהות בשתי זרועות הטיפול{{הערה|שם=הערה22|Genovese MC, Covarrubias A, Leon G, Mysler E, Keiserman M, Valente R, Nash P, Simon-Campos JA, Porawska W, Box J, Legerton C, III, Nasonov E, Durez P, Aranda R, Pappu R, Delaet I, Teng J, Alten R. Subcutaneous [[t:Abatacept|Abatacept]] versus intravenous abatacept: a phase Nib noninferiority study in patients with an inadequate response to methotrexate. Arthritis Rheum 2011;63:2854-2864.}}. מחקר ה-ATTUNE, הדגים כי ניתן לעבור מטיפול ארוך טווח שניתן בעירוי לווריד אל טיפול תת עורי ללא קושי. חולים שטופלו ב-Orencia באמצעות עירוי לווריד לפרקי זמן של מספר שנים ועברו לטיפול תת עורי לא איבדו מיעילותו של התכשיר וכן לא נחשפו לסיכונים או לתופעות לוואי יוצאות דופן. מחקר זה הורכב מחולים שהשתתפו במחקרי המשך למחקרי AIM ו-ATTAIN שהורכבו מחולים שלא הגיבו די לטיפול ראשוני ב-Methotrexate או בנוגדי TNF-α, בהתאמה. בתום תקופה בת 12 חודשים שבמהלכה טופלו החולים בתכשיר תת עורי, מעל ל-51% השיגו דרגת פעילות נמוכה של המחלה (Low disease activity) ומעל ל-40% השיגו הפוגה קלינית מלאה על פי סקלת DAS28-CRP{{כ}}{{הערה|שם=הערה23|Keystone EC, Kremer JM, Russell A, Box J, Abud-Mendoza C, ElizondoMG, Luo A, Aranda R, Delaet I, Swanink R, Gujrathi S, Luggen M. [[t:Abatacept|Abatacept]] in subjects who switch from intravenous to subcutaneous therapy: results from the phase lllb AT¬TUNE study. Ann Rheum Dis 2012;71:857-861.}}.

מחקר שזכה להרבה תשומת לב הינו מחקר ה-AMPLE, שעסק בחולים שלא הגיבו לטיפול Methotrexate באופן מספק וטרם נחשפו לטיפולים ביולוגיים מסוג נוגד TNF-α. במחקר השתתפו חולים רבים עם מחלה מוקדמת (משך הזמן הממוצע של המחלה עמד על 1.7 שנים). ייחודיות המחקר נבעה מכך שהוא נערך כמחקר ראש בראש בין שתי תרופות ביולוגיות שניתנו באופן תת עורי ומיטבי, כאשר ברקע החולים טופלו במינון קבוע של Methotrexate: הראשונה היא Orencia והשנייה היא [[t:Humira|Humira]] {{כ}}(Adalimumab), תרופה קלאסית ממשפחת נוגדי TNF-α. המחקר תוכנן לשם בחינת היעדר נחיתות בין שני התכשירים בהיבטים של יעילות ובטיחות. ואמנם, כעבור שנה, 63.4% מקבוצת מטופלי ה-Humira הגיעו לשיפור של כ-20% (American College of Rheumatology score 20) ומטופלי ה-Orencia השיגו יעד דומה של 64.8%. בתום מעקב של שנתיים, התוצאות היו 60.1% ו-59.7% בהתאמה. כלומר, מעבר לכך שהיעדים הקליניים שהוצבו במחקר היו זהים לחלוטין, כך גם הייתה הדינמיקה של קצב השפעת התכשירים{{הערה|שם=הערה24|Schiff M, Weinblatt ME, Valente R, van der Heijde D, Citera G, Elegbe A, Mai-donado M, Fleischmann R. Head-to-head comparison of subcutaneous [[t:Abatacept|Abatacept]] versus [[t:Adalimumab|Adalimumab]] for rheumatoid arthritis: two-year efficacy and safety findings from AMPLE trial. Ann Rheum Dis 2013}},{{הערה|שם=הערה25|Weinblatt ME, Schiff M, Valente R, van der Heijde D, Citera G, Zhao C, Maldonado M, Fleischmann R. Head-to-head comparison of subcutaneous [[t:Abatacept|Abatacept]] versus [[t:Adalimumab|Adalimumab]] for rheumatoid arthritis: findings of a phase lllb, multinational, pro¬spective, randomized study. Arthritis Rheum 2013;65:28-38,}}.

==יעילות הטיפול ב-Orencia==

מסקרנים במיוחד הם הנתונים הקשורים בפרמטר "הישרדות הטיפול", כלומר מה משך הזמן בו נותרים החולים המטופלים בתכשיר ללא שינוי בשל אובדן/היעדר יעילות או בשל תופעות לוואי. נתון זה מלמד רבות אודות היעילות האמיתית של הטיפול, שלא באמצעות מחקרים קליניים, ואודות מידת ההפרעה להמשך טיפול בשל תופעות לוואי.

במסד הנתונים מדנמרק, הידוע באיכות נתוניו, נמצא שבקרב חולים אשר טופלו בנוגדי TNF-α ללא הטבה והועברו לטיפול ב-Orencia{{כ}}, 19% ו-26% השיגו הפוגה קלינית שנמדדה על פי DAS28-CRP כעבור 24 ו-48 שבועות, בהתאמה{{הערה|שם=הערה26|Letters HC, Ostergaard M, Glintborg B, Krogh NS, Foged H, Tarp U, Lorenzen T, Hansen A, Hansen MS, Jacobsen MS, Dreyer L, Hetland ML. Efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] and tocilizumabin patients with rheumatoid arthritis treated in clinical practice: results from the nationwide Danish DANBIO registry. Ann Rheum Dis 2011;70:1216-1222.}}. תוצאות אלו לא נופלות מההישגים של המרת טיפול לנוגד TNF-α אחר או מעבר לטיפול ביולוגי המכוון כנגד 6-IL -{{כ}} [[t:Actemra|Actemra]] {{כ}}(Tocaiizumab){{כ}}. מסד הנתונים של חולים שטופלו ב-Orencia{{כ}} (ORA), הדגים שלחולים בעלי כייל גבוה של נוגדנים כנגד CCP יש את הסיכוי הגבוה ביותר ליהנות משיפור קליני ומהיוותרות עם התרופה לאורך זמן{{הערה|שם=הערה27|G0ttenberg JE, Ravaud P, Cantagrel A, Combe B, FlipoRM, SchaeverbekeT, Houvenagel E, Gaudin P, Loeuille D, Rist S, Dougados M, Sibilia J, Le L, X, Marcelli C, Bardin T, Pane I, Baron G, MarietteX. Positivity for anti-cyclic citrullinated peptide is associated with a better response to abatacept: data from the'Orencia and Rheuma¬toid Arthritis1 registry. Ann Rheum Dis 2012;71:1815-1819.}}. מנתוני DANBIO, נמצא ששיעורי ההיוותרות בשימוש ב-Orencia עומדים על 54% מקץ 48 שבועות לטיפול, ואילו מנתוני ORA עולה כי שיעור ההיוותרות עומד על 73% לאחר 28 שבועות מתחילת הטיפול{{הערה|שם=הערה26}},{{הערה|שם=הערה27}}.

==פרופיל הבטיחות של Orencia==

ככלל, נתוני הבטיחות של Orencia הם טובים מאוד, ושיעורם של אירועים מסכני חיים הוא נמוך, על פי מחקרים אקראיים וכפולי סמיות, מטא-אנליזות ומסד נתוני חולים ממדינות שונות.

במחקר ASSURE, שכלל חולים עם תחלואות צולבות כגון [[אי ספיקת לב]] (Congestive Heart Failure), [[מחלת ריאות חסימתית כרונית]] (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, {{כ}}COPD) ו[[סוכרת]], לא נצפתה נסיגה במצבם הרפואי של המשתתפים להם תחלואה נוספת. סך כל תופעות הלוואי המדווחות ובפרט התופעות הרציניות לא היה שונה בהשוואה למטופלי הפלצבו{{הערה|שם=הערה28|Weinblatt M, Combe B, Covucci A, Aranda R, Becker JC, Keystone E. Safety of the selective costimulation modulator [[t:Abatacept|Abatacept]] in rheumatoid arthritis patients receiv¬ing background biologic and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs: A one-year randomized, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2006;54:2807-2816.}}.

מחקר כפול סמיות שבחן שילוב של נוגד ה-TNF-α {{כ}}[[t:Enbrel|Enbrel]]{{כ}} (Etanercept) עם Orencia אל מול פלצבו עם Orencia, הראה ששילובם של התכשירים הביולוגיים הביא לעלייה בשיעור הזיהומים מבלי שנתקבל ערך מוסף בשיפור הקליני{{הערה|שם=הערה29|Weinblatt M, Schiff M, Goldman A, Kremer J, Luggen M, Li T, Chen D, Becker JC. Selective costimulation modulation using [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with active rheuma¬toid arthritis while receiving etanercept: a randomised clinical trial. Ann Rheum Dis 2007;66:228-234.}}.

המידע שהצטבר ממחקרים ארוכי טווח מצביע על היעדר סכנה בטווח הארוך במטופלי ה-Orencia. מטא-אנליזה שפורסמה ב-2010 ב-Cochrane חיזקה את הממצא ששיעור תופעות הלוואי החמורות והזיהומים החמורים היה נמוך ב-Orencia בהשוואה לתכשירים ביולוגיים אחרים ועמד על 0.65 ו-0.57, בהתאמה מול 1.11 ו-1.19 בתכשירים הביולוגיים האחרים, בהתאמה{{הערה|שם=הערה30|Maxwell LJ, Singh JA. [[t:Abatacept|Abatacept]] for rheumatoid arthritis: a Cochrane systematic review. Rheumatol 2010;37:234-245.}}.

במחקר ה־ATTEST, נמצא ששיעור הפסקות הטיפול בגין תופעות לוואי היה נמוך יותר בקרב מטופלי ה-Orencia בהשוואה למטופלי Remicade. תוצאות דומות נצפו במחקר AMPLE, שהשווה בין Orencia ל-Humira, ומצא שבעוד ששיעור הזיהומים היה זהה בשני הטיפולים, פחות מטופלים הפסיקו את הטיפול בזריקות תת עוריות בקרב מטופלי ה-Orencia לאור מספר נמוך יותר של תופעות לוואי מקומיות באתר ההזרקה{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה24}}.

שיעור התגובות לעירוי התוך ורידי הוא נמוך יותר בהשוואה לתכשירים ביולוגיים אחרים ועומד על 5-10%, כאשר על פי רוב, הפסקה זמנית והאטה בקצב העירוי פותרת את הבעיה. רק 0.6% מהמטופלים מפתחים בתגובה לעירוי תופעות לוואי חמורות המחייבות הפסקת טיפול{{הערה|שם=הערה28}},{{הערה|שם=הערה30}}. שיעור התגובות באתר ההזרקה של Orencia נמוך בהשוואה לתכשירים ביולוגיים אחרים ונע בין 1.2-8.2%. במחקר AMPLE הוא עמד על 4.1% בהשוואה ל־10.4% בקרב מוזרקי Humira{{כ}}{{הערה|שם=הערה24}}.

שיעורם של זיהומים הוא נמוך ואינו עולה בטיפול ממושך. הזיהומים החמורים שהובילו לאשפוז הם, על פי שיעור הדיווח, [[דלקת ריאות]], [[דלקת דרכי האוויר העליונות]] (Upper respiratory tract infections) ו[[צלוליטיס]]. שיעור הזיהומים המזדמנים הוא נמוך ביותר ועומד על 0.35 ל-100 שנות חולה, כאשר הנפוץ מביניהם הוא ה[[קנדידיאזיס]] (Candidiasis). [[שחפת]] ריאתית נמצאת בשיעור נמוך במיוחד העומד על 0.01-0.05 ל-100 שנות חולה, אולם יש להקפיד על כללי הסיקור לשחפת פעילה וסמויה בדומה למקובל בכל יתר התכשירים הביולוגיים. יש לציין כי אין כל הבדל בשיעור הזיהומים בין שיטות הטיפול ב-Orencia, בין אם בעירוי דרך הווריד ובין אם בזריקה תת עורית{{הערה|שם=הערה9}},{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה11}},{{הערה|שם=הערה23}},{{הערה|שם=הערה24}},{{הערה|שם=הערה25}},{{הערה|שם=הערה28}},{{הערה|שם=הערה30}}.

;[[סרטן|ממאירויות]]:
מניתוח מלוא הנתונים של המחקרים הקליניים, ניתן ללמוד שלא חלה עלייה בשיעור הממאירויות בקרב מטופלי ה-Orencia בהשוואה לחולי דלקת מפרקים שגרונתית אשר טופלו ב-DMARDs או בפלצבו. העלייה היחידה שנצפתה, בדומה לשימוש בתכשירים ביולוגיים אחרים, היא עליה ב[[סרטן העור|ממאירויות העור]] שאינן [[מלנומה]]. שיעור הממאירויות נע בין 0.8-1.2 ל-100 שנות חולה, נתונים המתאימים לאוכלוסיית חולי המפרקים שלא מטופלים בתכשירים ביולוגיים{{הערה|שם=הערה9}},{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה11}},{{הערה|שם=הערה23}},{{הערה|שם=הערה24}},{{הערה|שם=הערה25}},{{הערה|שם=הערה27}},{{הערה|שם=הערה28}},{{הערה|שם=הערה30}},{{הערה|שם=הערה31|Simon TA, Smitten AL, Franklin J, Askling J, LacailleD, Wolfe F, Hochberg MC, Qi K, Suissa S. Malignancies in the rheumatoid arthritis [[t:Abatacept|Abatacept]] clinical development programme: an epidemiological assessment. Ann Rheum Dis 2009;68:1819-1826.}}.

;מחלות אוטואימוניות (Autoimmune diseases):
הופעתן של מחלות אוטואימוניות תוארה בקרב מטופלי ה-Orencia. [[פסוריאזיס]] (Psoriasis), [[דלקת בכלי הדם]] (Vasculitis), [[תסמונת שיוגרן]] (Sjogren’s syndrome) ו[[אריתמה נודוזום]] (Erythema nodosum) דווחו בשכיחות נמוכה. לא חלה עלייה בהיארעות מחלות בקרב חולים אשר טופלו ב-Orencia באופן ממושך{{הערה|שם=הערה28}}.

;טיפול ב[[היריון]]:
באשר לחשיפה בעת היריון, המידע עדיין מצומצם, וההמלצה הקיימת כיום היא להפסיק היריון אם האישה נחשפה ל-Orencia. אמנם יש מספר מועט של אירועים של הרות בעת טיפול, ואף מתואר היריון שהסתיים בהצלחה וללא כל בעיה לאחר חשיפה במהלך השליש הראשון של ההיריון, אך ההמלצה היא שלא להרות במהלך הטיפול ב-Orencia{{הערה|שם=הערה32|Ruperto N, Lovell DJ, Quartier P, Paz E, Rubio-Perez N, Silva CA, Abud-Mendoza C, Burgos-Vargas R, Gerloni V, Melo-Gomes JA, Saad-Magalhaes C, Chavez-Corrales J, Huemer C, Kivitz A, Blanco FJ, Foeldvari I, Hofer M, Horneff G, Huppertz HI, Job-Deslandre C, Loy A, Minden K, PunaroM, Nunez AF, Sigal LH, Block AJ, Nys M, Martini A, Giannini EH. Long-term safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] in children with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2010;62:1792-1802.}}.

;מתן [[חיסון]]:
בדומה לטיפולים ביולוגיים אחרים, קיימת הוריית נגד מוחלטת לחיסון מטופלים ב-Orencia בחיסונים חיים. כמו כן, מומלץ שלא לחסן שבועיים טרם התחלת טיפול ועד שלושה חודשים מתום הטיפול. באשר לחיסון שאינו חי, הרי שנמצא שיש ירידה ביעילותו, ככל הנראה לאור הפגיעה במערכת החיסון התאית. תצפיות אלו דווחו במחוסנים כנגד [[שפעת]], [[פנאומווקס]] (Pneumovax) וחיסוני טוקסואיד של [[טטנוס]]{{הערה|שם=הערה30}},{{הערה|שם=הערה33|Borba EF, Saad CG, Pasoto SG, Calich AL, Aikawa NE, Ribeiro AC, Moraes JC, Leon EP, Costa LP, Guedes LK, Silva CA, Goncalves CR, Fuller R, Oliveira SA, Ishida MA, Precioso AR, Bonfa E. Influenza A/H1N1 vaccination of patients with SLE:can antimalarial drugs restore diminished response under immunosuppressive therapy? Rheumatology (Oxford) 2012;51:1061-1069.}},{{הערה|שם=הערה34|Ribeiro AC, Laurindo IM, Guedes LK, Saad CG, Moraes JC, Silva CA, Bonfa E. [[t:Abatacept|Abatacept]] and reduced immune response to pandemic 2009 influenza A/H1N1 vaccination in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013;65:476-480.}},{{הערה|שם=הערה35|Tay L, Leon F, VratsanosG, Raymond R, Corbo M. Vaccination response to tetanus toxoid and 23-valent pneumococcal vaccines following administration of a single dose of abatacept: a randomized, open-label, parallel group study in healthy subjects. Arthritis ResTher 2007;9:R38.}}.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://themedical.co.il/magazines/sal2014/index.html שחקן חדש־ישן במגרש השיגרוני, ORENCIA) Abatacept): עידכונים וחידושים], TheMEDICAL

{{ייחוס|פרופ' הווארד עמיטל, מומחה לרפואה פנימית וריאומטולוניה, מנהל מחלקה פנימית ב', המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר.}}

<center>'''פורסם בכתב העת Medicine, גיליון מיוחד בנושא סל התרופות 2014{{כ}}, TheMEDICAL '''</center>

[[קטגוריה: פנימית]]
[[קטגוריה: ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:Themedical]]

דלקת מפרקים שגרונתית - טיפול באבטספט - Abatacept in the treatment of rheumatoid arthritis

2015-07-04T14:21:55Z

גל כהן:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= דלקת מפרקים שגרונתית - טיפול באבטספט
|שם לועזי= [[t:Abatacept|Abatacept]] in the treatment of rheumatoid arthritis
|שמות נוספים=שחקן חדש־ישן במגרש השיגרוני, ORENCIA) Abatacept): עידכונים וחידושים
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' הווארד עמיטל{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[דלקת מפרקים]] , [[Abatacept]]}}
[[דלקת מפרקים שיגרונית]] (Rheumatoid arthritis) היא מחלה המערבת מפרקים רבים ומסבה להם נזק מבני ותפקודי. מחלה זו פוגעת ב-0.5-1% מכלל האוכלוסייה הבוגרת, ומעבר לפגיעה המפרקית הקשה, היא מובילה להאצת התהליך של [[טרשת עורקים]] (Atherosclerosis), לפגיעה ריאתית ועינית ולקיצור תוחלת החיים{{הערה|שם=הערה1|BieberV, Cohen AD, Freud T, Agmon-Levin N, Gertel S, Amital H. Autoimmune smoke and fire-coexisting rheumatoid arthritis and chronic obstructive pulmonary disease: a cross-sectional analysis. Immunol Res 2013;56:261-266.}},{{הערה|שם=הערה2|Mclnnes IB, Schett G.The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2011;365:2205-2219.}}.

הדגש בטיפול המודרני בדלקת מפרקים שיגרונית עיקרו בבלימת הנזק המפרקי ודיכוי הדלקת. עם השגת מטרות אלו מובטחים הפגת ה[[כאב|כאבים]] שיפור איכות החיים, ושיפור התפקוד של החולים. מטרות אלו מושגות בראש ובראשונה באמצעות שימוש ב-[[t:Disease Modifying Antirheumatic Drugs|DMARDs]]{{כ}} (Disease Modifying Antirheumatic Drugs), בין אם במתן בודד ובין אם בשילוב של מספר תכשירים גם יחד. תכשירים אלה מביאים להטבה משמעותית במחצית מהחולים לפחות, בכך שהם מאטים את קצב ההרס שפוקד את המפרקים. לרוב נדרשים מספר שבועות עד שמורגשת הטבה קלינית משמעותית.

בשנים האחרונות, עומדות לרשות המטפלים והמטופלים חלופות טיפוליות, אלו הם התכשירים הביולוגיים, והם בעלי יכולות שהתרופות ההיסטוריות רחוקות מלתת. עם זאת, העלות הגבוהה של התכשירים הללו מציבה מחסום שעדיין מעכב חולים מלקבל תכשירים אלה בשלב מוקדם של מחלתם.

בישראל, על פי הגדרות סל הבריאות, מוגדרת חובה לנסות לפחות שלושה תכשירים מקבוצת ה-DMARDs (כשאחד מהם הוא [[t:Methotrexate|Methotrexate]]) בטרם מתקדמים לטיפול בתכשירים ביולוגיים. על פי הקווים המנחים של האיגודים האירופאי והאמריקאי לראומטולוגיה, עיקרון זה אינו נדרש, אם כי רבים בכל זאת גורסים כי יש ערך ממשי בשילוב של תכשירים פומיים בטרם פונים לטיפול ביולוגי{{הערה|שם=הערה3|Colebatch AN, Edwards CJ, Ostergaard M, van der Heijde D, Balint PV, D'Agostino MA, Forslind K, Grassi W, Haavardsholm EA, Haugeberg GJurik AG, LandeweRB, Naredo E, O'Connor PJ, Ostendorf B, Potocki K, Schmidt WA, Smolen JS, Sokolovic S, Watt I, Conaghan PG. EULAR recommendations for the use of imaging of the joints in the clinical management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2013;72:804-814,}},{{הערה|שם=הערה4|Harrold LR, Harrington JT, Curtis JR, Furst DE, Bentley MJ, Shan Y, Reed G, Kremer J, Greenberg JD. Prescribing practices in a US cohort of rheumatoid arthritis patients before and after publication of the American College of Rheumatology treatment recommendations. Arthritis Rheum 2012;64:630-638.}}. מחקר שנערך ב-2013 אף הצביע על השפעה יעילה וזהה בשילוב של תכשירים פומיים בהשוואה לשימוש בתכשיר ביולוגי מקבוצת [[תכשירים נוגדי TNF-α|נוגדי ה-TNF-α]]{{כ}} (Tumor Necrosis Factor alpha){{הערה|שם=הערה5|O'Dell JR, Mikuls TR, Taylor TH, Ahluwalia V, BrophyM, Warren SR, Lew RA, Can-nella AC, Kunkel G,PhibbsCS, Anis AH, Leatherman S, Keystone E. Therapies for ac¬tive rheumatoid arthritis after methotrexate failure. N Engl J Med 2013;369:307-318.}}.

אל קבוצת התכשירים הביולוגים הצטרף בישראל חלבון אנושי המורכב ממקטע החלק הקבוע (Fc) של הנוגדן IgG1 ומהחלבון האנושי Human Cytotoxic Lymphocyte Antigen 4{{כ}} (CTLA4). חלבון מלאכותי זה זכה לשם [[t:Orencia|Orencia]]{{כ}} (Abatacept){{כ}}, והוא אינו נופל מהתכשירים הביולוגיים האחרים הקיימים בשוק התרופות הישראלי. ה-Orencia מעכב את ההתקשרות שבין CD28 הנישא על גבי תאי ה-T לבין CD80/86 המצויים על קרומי התאים מציגי האנטיגן (Antigen Presenting Cells, {{כ}}APCs) (תרשים 1).

==תפקידם של תאי ה־T בהתפתחות דלקת מפרקים שיגרונית==

הפתוגנזה של דלקת מפרקים שיגרונית מורכבת מהשפעות שונות של זרועות [[מערכת החיסון]] (Immune system), הן המולדת והן הנרכשת. כל תאי מערכת החיסון משתתפים בתגובה הדלקתית המערבת את המפרקים. מעורבותם של תאי ה-T מתבצעת באמצעות הקולטן הסגולי המאפיין את תאי ה-T יחד עם האנטיגן הנישא על פני קרומי התאים מציגי האנטיגן. במקביל להתקשרות זאת מתקיימת תגובה נוספת באמצעות המשיכה שבין הקולטנים CD80/86 לבין CD28 המצוי על תאי ה-T. תגובה בו זמנית של שתי מערכות אלו מביאה את תאי ה־T להשלים את תהליך שפעולם ולשגשג, לייצר ולהפריש ציטוקינים מעוררי דלקת (Proinflammatory cytokines). מולקולת ה-Orencia מעכבת זרוע חשובה בתהליך זה (ראו תרשים 1).

[[קובץ:תרשים תאי T.png|ממוזער|מרכז|520 פיקסלים|תרשים 1: תמונה עליונה - שפעול תאי T בתגובה חיסונית תקינה. משמאל - ויסות פעילותם של תאי T על ידי CTLA4. מימין: עיכוב פעילותם של תאי T באמצעות Orencia.]]

==עקרונות הטיפול ב-Orencia==

שימוש תוך ורידי של Orencia אושר על ידי ארגון המזון והתרופות האמריקני (FDA) בארצות הברית ב-2005, ובאירופה על ידי ה-European Medicines Agency{{כ}} (EMA) ב-2007. מאוחר יותר אישרו שתי רשויות אלה גם [[t:אורנסיה 125 מ"ג תת - עורי - Orencia 125 mg sc|מתן תת עורי של התכשיר]]. כיום ה-Orencia מאושרת לשימוש במבוגרים הלוקים בדלקת מפרקים שיגרונית בינונית וקשה אשר לא הגיבה די לטיפול בתכשירים מקבוצת ה-DMARDs, הכוללת בין השאר Methotrexate, או לטיפול בתכשירים נוגדי TNF-α. באירופה יש לשלב את הטיפול ב-Orencia יחד עם Methotrexate ואילו בארצות הברית הותר שימוש ב-Orencia גם כמונותרפיה. ה-Orencia ניתנת בדרך כלל בעירוי אל תוך הווריד במשך כ-30 דקות בשבועות 0,2,4 ומדי ארבעה שבועות במינון של כ-10 מיליגרם (מ"ג) לקילוגרם (ק"ג) עד למינון מירבי של 1 גרם (טבלה מספר 1). התרופה מצליחה להוריד את ריכוזם של ציטוקינים רבים בנסיוב, כגון [[אינטרלויקין 2]]{{כ}} (IL-2){{כ}}, [[אינטרלויקין 6 Interleukin|אינטרלויקין 6]]{{כ}} (IL-6){{כ}} ו-TNF-α{{כ}}. כמו כן היא מורידה את ריכוזם של אנזימים קטליטיים כגון [[מטלופרוטאינזות]] (Metalloproteinases) ו[[גורם שגרוני - Rheumatoid factor|גורם שגרוני]] (Rheumatoid Factor, {{כ}}RF) וגם של [[חלבון מגיב עם סי]] (C-Reactive Protein, {{כ}}CRP){{כ}}{{הערה|שם=הערה6|Maneiro RJ, Salgado E, Carmona L, Gomez-ReinoJJ. Rheumatoid factor as predic¬tor of response to abatacept, rituximab and tocilizumabin rheumatoid arthritis: Systematic review and meta-analysis. Semin Arthritis Rheum 2013;43:9-17.}}.

{| class="wikitable" width=80%
|-
|+טבלה 1: מינון ה-Orencia הניתן בעירוי על פי משקל גוף
|-
!משקל גוף בק"ג !! מינון ה-Orencia במ״ג
|-
| <60 || 500
|-
| 100-60 || 750
|-
| >100 || 1,000
|}

==טיפול ב-Orencia תוך ורידית==

מספר מחקרים אקראיים כפולי סמיות הדגימו את השפעתה הברוכה של ה-Orencia על התסמינים, על התפקוד הגופני ועל איכות החיים של החולים בדלקת מפרקים שיגרונית. כמו כן, הודגמה באופן ברור יעילותה של Orencia בעיכוב הנזק המפרקי, כפי שמשתקף בצילומי רנטגן (X-RAY) עוקבים.

===השפעה קלינית בחולים אשר לא הגיבו ל-Methotrexate באופן מספק===

מחקרי AIM ו-ATTEST הדגימו את ההשפעה המיטיבה של Orencia בחולים בדלקת מפרקים שיגרונית שלא השתפרו באופן מספק באמצעות טיפול ב-Methotrexate{{הערה|שם=הערה7|Kremer JM, Genant HK, Moreland LW, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Li T, Ge Z, Becker JC, Westhovens R. Effects of [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med 2006;144:865-876.}},{{הערה|שם=הערה8|Schiff M, Keiserman M, Codding C, SongcharoenS, Berman A, Nayiager S, Saldate C, Li T, Aranda R, Becker JC, Lin C, Cornet PL, Dougados M. Efficacy and safety of [[t:Abatacept|Abatacept]] or infliximab vs placebo in ATTEST: a phase III, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate. Ann Rheum Dis 2008:67:1096-1103.}}. מחקרי שלב IIB הדגימו יתרון של טיפול משולב ב-Orencia עם Methotrexate על פני Methotrexate בלבד. במחקרים אלה הובהר כי המינון המקובל כיום (10 מ"ג לק"ג) היה האופטימלי גם לאחר טיפול בן שישה חודשים{{הערה|שם=הערה9|Kremer JM, Westhovens R, Leon M, Di GE, Alten R, Steinfeld S, Russell A, Dougados M, Emery P, Nuamah IF, Williams GR, Becker JC, Hagerty DT, Moreland LW. Treatment of rheumatoid arthritis by selective inhibition of T־cell activation with fusion protein CTLA4lg. N Engl J Med 2003;349:1907-1915.}}. השפעה קלינית מיטיבה יחד עם מניעת נזק מפרקי ומניעת נכות הודגמו גם בטיפול ארוך טווח של 5 ו-7 שנים{{הערה|שם=הערה10|Schiff M. [[t:Abatacept|Abatacept]] treatment for rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2011;50:437-449.}},{{הערה|שם=הערה11|Westhovens R, Kremer JM, Moreland LW, Emery P, Russell AS, Li T, Aranda R, Becker JC, Qi K, Dougados M. Safety and efficacy of the selective costimulation modulator [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with rheumatoid arthritis receiving background methotrexates 5-year extended phase IIB study. J Rheumatol 2009;36:736-742.}}.

מחקר ה-AIM הדגים את היתרון הקליני בשילוב Methotrexate עם Orencia בהשוואה לטיפול ב-Methotrexate בלבד החל מהחודש הראשון לטיפול. יתר על כן, המשתנים של כאב והערכה עצמית של חומרת המחלה הוטבו כבר לאחר שבועיים מתחילה הטיפול{{הערה|שם=הערה7}}.

מחקר המשך פתוח שארך 5 שנים אישר שקיימות השפעות קליניות ורדיוגרפיות ארוכות טווח המתבטאות גם במדדי איכות חיים ותפקוד.

מחקר ה-ATTEST היה מורכב יותר וכפול סמיות, והוא כלל קבוצה שטופלה בפלצבו בלבד, קבוצה של מטופלי Orencia וקבוצה נוספת של חולים שטופלה בתרופה הביולוגית מקבוצת נוגדי ה-TNF-α, הניתנת אף היא אל תוך הווריד - [[t:Remicade|Remicade]]{{כ}} (Infliximab). מחקר זה הוכיח יעילות משמעותית אך שווה בחולים שטופלו בכל אחד מהתכשירים הביולוגיים בהשוואה למטופלי הפלצבו, אולם פרופיל הבטיחות של ה-Orencia היה טוב יותר בהשוואה לזה של Remicade. מחקר המשך שארך שנה נוספת הדגים שההשפעה המיטיבה של שתי התרופות הביולוגיות ממשיכה להתקיים ואף להתעצם{{הערה|שם=הערה12|Kremer JM, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Westhovens R, Li T, Zhou X, Becker JC, Aranda R, Peterfy C, Genant HK. Long-term safety, efficacy and inhibition of radiographic progression with [[t:Abatacept|Abatacept]] treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: 3-year results from the AIM trial. Ann Rheum Dis 2011;70:1826-1830.}}.

===השפעה קלינית בחולים אשר לא הגיבו לנוגד TNF-α באופן מספק===

במחקר ATTAINS הוערכו לראשונה חולי דלקת מפרקים שיגרונית אשר לא הגיבו באופן משביע רצון לטיפול ביולוגי קודם בנוגדי TNF-α. מטבע הדברים, מדובר באוכלוסיית חולים הלוקים במחלה אגרסיבית ושוחקת יותר מאשר זו שנכללה במחקרים הקודמים{{הערה|שם=הערה13|Genovese MC, Schiff M, Luggen M, Le BM, Aranda R, Elegbe A, Dougados M. Longterm safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] through 5 years of treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to tumor necrosis factor inhibitortherapy.J Rheumatol 2012;39:1546-1554.}}. גם פה הודגם שהחל מהשבוע השני לטיפול היה הבדל בין החולים שטופלו ב-Methotrexate בלבד לבין אלה שטופלו בשילוב של Methotrexate ו-Orencia. ניתן היה גם לראות ששיעור התגובה ל-Orencia לא היה תלוי במשך הטיפול הקודם בנוגדי TNF-α ובנסיבות הפסקתו, כלומר בין אם מדובר בהפסקת נוגדי ה-TNF-α בגין נסיגה בתגובה הקלינית ובין אם בגין התפתחותן של תופעות לוואי. דהיינו, כישלון של טיפול בתכשיר ביולוגי מסוג אחד לא העיב על התגובה הצפויה בטיפול ביולוגי מקבוצה אחרת, אשר פועלת במנגנון אחר, דוגמת ה-Orencia. במחקר ההמשך למחקר זה ניתן היה להיווכח שחולים רבים נהנו מהשפעת ה-Orencia גם 5 שנים מתום מחקר ATTAINS הראשוני{{הערה|שם=הערה14|Genovese MC, Schiff M, Luggen M, LeBM, Aranda R, Elegbe A, Dougados M. Longterm safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] through 5 years of treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to tumor necrosis factor inhibitor therapy.J Rheumatol 2012;39:1546-1554.}}.

מספר מחקרים, דוגמת מחקרי ה-ARRIVED{{כ}} וה-ATTEST, הוכיחו שאין כל צורך בתקופת ביניים של התנקות (Washout) מנוגדי TNF-α בטרם מוחל טיפול ב-Orencia, אלא ניתן בהחלט, עם הפסקת השימוש בתכשיר הראשון, לעבור ל-Orencia מיידית ובכך להימנע מסכנת ההתלקחות של דלקת המפרקים{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה15|Schiff M, Pritchard C, Huffstutter JE, Rodriguez-Valverde V, Durez P, Zhou X, Li T, Bahrt K, Kelly Sr Le BM, Genovese MC. The 6-month safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with rheumatoid arthritis who underwent a washout after anti-tumour necrosis factor therapy or were directly switched to abatacept: the ARRIVE trial. Ann Rheum Dis 2009;68:1708-1714.}}.

===התגובה הקלינית בחולים נאיביים לטיפול ב-DMARDs===

שני מחקרים עסקו בקבוצה זו של חולים, ובהם נבחנה תגובה קלינית עוד בשלב מוקדם של התפתחות מחלתם: מחקר AGREE ומחקר ADJUST. בשניהם נמצאה יעילות קלינית במקביל לשיפור במניעת נזקים רדיוגרפיים{{הערה|שם=הערה16|Emery P, Durez P, Dougados M, Legerton CW, Becker JC, VratsanosG, Genant HK, Peterfy C,Mitra P, Overfield S, Qi K, Westhovens R. Impact of T-cell costimulation modulation in patients with undifferentiated inflammatory arthritis or very early rheumatoid arthritis: a clinical and imaging study of [[t:Abatacept|Abatacept]] (the ADJUST trial). Ann Rheum Dis 2010;69:510-516.}},{{הערה|שם=הערה17|Westhovens R, RoblesM, Ximenes AC, NayiagerS, Wollenhaupt J, Durez P, Gomez-Reino J, Grassi W, Haraoui B, Shergy W, Park SH, Genant H, Peterfy C, Becker JC, Covucci A, Helfrick R, Bathon J. Clinical efficacy and safety of [[t:Abatacept|Abatacept]] in metho-trexate-naive patients with early rheumatoid arthritis and poor prognostic factors. Ann Rheum Dis 2009;68:1870-1877.}}.

במחקר AGREE נכללו חולים במחלה מוקדמת מאוד שמשכה הממוצע עמד על 6.5 חודשים בלבד. כמו כן נכללו חולים בעלי מנבאים שהעידו על קיומה של מחלה אגרסיבית, כגון נוכחות גורם שגרוני, [[Anti cyclic citrullinated peptide - Anti CCP|נוגדנים ל-CCP]] או עדות רנטגנית לארוזיות. שיעור החולים אשר הצליחו להשיג הפוגה קלינית באמצעות טיפול ב-Orencia בשילוב עם Methotrexate עמד על 41.4% בהשוואה ל-23.3% בחולים אשר טופלו ב-Methotrexate ופלצבו. במחקר ההמשך בחולי ה-AGREE שארך שנתיים הוכח שיעילות התכשיר נשמרת ואף משתבחת עם הזמן: 80% מהחולים שהשיגו הפוגה קלינית הצליחו לשמרה לאורך שנתיים של טיפול רציף ב-Orencia.

במחקר ADJUSTS נבחנה השפעת התכשיר בחולים הלוקים בדלקת מפרקים עוד בטרם ענו לקריטריונים הרשמיים של דלקת מפרקים שיגרונית. חולים אלה לקו, מטבע הדברים, בתסמינים תוך זמן קצר והוגדרו כלוקים במחלה מאוד מוקדמת (Very early disease). לאחר שנה מתחילת טיפול ניתן היה לראות כי רק 46% ממטופלי ה-Orencia ענו להגדרת האבחון של דלקת מפרקים שיגרונית, בעוד ש-67% מכלל מטופלי הפלצבו ענו על קריטריונים אלה. תוצאות אלו רומזות כי מתן מוקדם של Orencia במחלה עשוי לשנות את מהלכה הטבעי ואולי אף לקטוע את הרצף שמוביל להתפתחותה של דלקת מפרקים שיגרונית. יש, כמובן, צורך לסייג שזו תצפית ראשונית ושיש צורך בקבוצה גדולה של חולים ובזמן מעקב ארוך יותר בכדי לבסס טענה זו{{הערה|שם=הערה16}}.

למרות האופטימיות המתקבלת מנתונים אלו, טרם אושר על ידי גורמי הרישוי בעולם השימוש ב-Orencia או בתרופות ביולוגיות אחרות בחולים שלא קיבלו טיפול קודם ב-DMARDs.

===השפעה על התקדמות רדיוגרפית===

מחקר ה-AIM הוא הראשון אשר הדגים כי טיפול משולב ב-Orencia וב-Methotrexate מוביל להאטה משמעותית בהתקדמות השחיקה במפרקים כפי שנמדד בצילומי רנטגן עוקבים. במחקר זה, הודגמה הפחתה של 50% בקצב השחיקה של המפרקים על פי צילומי רנטגן עוקבים בטיפול המשולב בהשוואה לטיפול ב-Methotrexate בלבד. יתר על כן, במחקר המשך פתוח וארוך טווח, ניתן היה להיווכח כי בשנה השנייה למחקר קצב ההתקדמות נסוג אף יותר, ואותו הדין באשר לשנה השלישית למחקר הפתוח. כלומר, ככל שנקף הזמן, פחת קצב ההתקדמות של הנזק הרדיוגרפי{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה18|Genant HK, Peterfy CG, Westhovens R, Becker JC, Aranda R, Vratsanos G, Teng J, Kremer JM. [[t:Abatacept|Abatacept]] inhibits progression of structural damage in rheumatoid arthritis: results from the long-term extension of the AIM trial. Ann Rheum Dis 2008;67:1084-1089.}},{{הערה|שם=הערה19|Kremer JM, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Westhovens R, Li T, Zhou X, Becker JC, Aranda R, PeterfyC, Genant HK. Long-term safety, efficacy and inhibition of radiographic progression with [[t:Abatacept|Abatacept]] treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: 3-year results from the AIM trial. Ann Rheum Dis 2011;70:1826-1830.}}.

מחקר ה-ASSET הדגים באמצעות שימוש בטכניקת [[דימות תהודה מגנטית]] (Magnetic resonance imaging,{{כ}} MRI) השפעה משמעותית של Orencia על [[synovitis|דלקת בממברנה הסינוביאלית]] (Synovitis) של שורשי כפות הידיים, על [[דלקת בעצם]] (Osteitis) ועל היווצרות ארוזיות. אוכלוסייה זו הייתה בעלת מדדים מנבאים פחות טובים (לאור קיומם של נוגדנים כנגד CCP{{כ}}, גורם שגרוני, נוכחות ארוזיות והיסטוריה של היעדר השפעה מספקת של טיפול ב-Methotrexate) ונצפתה בהם השפעה חיובית לטיפול ב-Orencia כבר לאחר 4 חודשים, וביתר שאת לאחר שנה של טיפול. השפעה ברורה הייתה ל-Orencia על המטבוליזם של העצם ועל דיכוי דלקת העצם. השפעה זו ניתן לייחס לאפקט הממתן של ה-Orencia על התמיינותם של אוסטאטקלסטים (Osteoclasts) ועל [[ספיגת עצם|ספיגת העצם]]{{הערה|שם=הערה20|Buch MH, Boyle DL, Rosengren S, Saleem B, Reece RJ, Rhodes LA, Radjenovic A, English A, Tang H, VratsanosG, O'Connor P, Firestein GS, Emery P. Mode of action of [[t:Abatacept|Abatacept]] in rheumatoid arthritis patients having failed tumour necrosis factor blockade: a histological, gene expression and dynamic magnetic resonance imaging pilot study. Ann Rheum Dis 2009;68:1220-1227.}}.

מחקר AGREE, אשר נערך בחולים הלוקים באבחנה של דלקת מפרקים מוקדמת, הדגים השפעה חיובית של Orencia על שחיקת העצם בהשוואה למטופלי Methotrexate בלבד, שינוי אשר לא הגיע להבדל מובהק סטטיסטית וזאת כנראה בשל השלב המקדמי בו נמצאו החולים. יחד עם זאת, אותם החולים שלכאורה לא ניכרה בהם עדיין השפעה מיטיבה של Orencia על ההתקדמות הרדיוגרפית, נהנו מהשפעה קלינית מיטיבה של התכשיר והציגו מדדים נמוכים של פעילות המחלה{{הערה|שם=הערה17}}.

==טיפול ב-Orencia בזריקות תת עוריות==

המנה המקובלת לטיפול כיום עומדת על 125 מ"ג בזריקה תת עורית מדי שבוע.

הטיפול ב-Orencia במתן תת עורי נבחן במחקר ה-ACCOMPANY, בו נערכה השוואה בין הטיפול ב-Orencia עם או ללא תוספת של Methotrexate. נמצא שתוך 15 ימים מתחילת הטיפול התפתחה תגובה קלינית, ובפרק זמן של 18 חודשים כ-80% ממשתתפי המחקר השיגו תגובה קלינית יפה או מתונה על פי כללי EULAR{{כ}} (European League Against Rheumatism). רק כרבע מהחולים שהוגרלו לקבוצת המונותרפיה נזקקו בהמשך לתוספת Methotrexate{{הערה|שם=הערה21|Nash P, Nayiager S, Genovese MC, Kivitz AJ.OelkeK, Ludivico C, Palmer W, Rodri-guezC, Delaet I, Elegbe A, CorboM. Immunogenicity, safety, and efficacy of abata-cept administered subcutaneously with or without background methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: results from a phase III, international, multicenter, parallel-arm, open-label study. Arthritis Care Res (Hoboken ] 2013;65:718-728.}}.

מחקר ה-ACQUIRE, הדגים את היעדר הנחיתות (Noninferiority) של Orencia במתן תת עורי (עם מנת העמסה ראשונית אל תוך הווריד) אל מול טיפול תוך ורידי חודשי סטנדרטי. הן התוצאות הקליניות המשקפות פעילות של מחלה שיגרונית והן התוצאות המלמדות על תפקוד היו זהות בשתי זרועות הטיפול{{הערה|שם=הערה22|Genovese MC, Covarrubias A, Leon G, Mysler E, Keiserman M, Valente R, Nash P, Simon-Campos JA, Porawska W, Box J, Legerton C, III, Nasonov E, Durez P, Aranda R, Pappu R, Delaet I, Teng J, Alten R. Subcutaneous [[t:Abatacept|Abatacept]] versus intravenous abatacept: a phase Nib noninferiority study in patients with an inadequate response to methotrexate. Arthritis Rheum 2011;63:2854-2864.}}. מחקר ה-ATTUNE, הדגים כי ניתן לעבור מטיפול ארוך טווח שניתן בעירוי לווריד אל טיפול תת עורי ללא קושי. חולים שטופלו ב-Orencia באמצעות עירוי לווריד לפרקי זמן של מספר שנים ועברו לטיפול תת עורי לא איבדו מיעילותו של התכשיר וכן לא נחשפו לסיכונים או לתופעות לוואי יוצאות דופן. מחקר זה הורכב מחולים שהשתתפו במחקרי המשך למחקרי AIM ו-ATTAIN שהורכבו מחולים שלא הגיבו די לטיפול ראשוני ב-Methotrexate או בנוגדי TNF-α, בהתאמה. בתום תקופה בת 12 חודשים שבמהלכה טופלו החולים בתכשיר תת עורי, מעל ל-51% השיגו דרגת פעילות נמוכה של המחלה (Low disease activity) ומעל ל-40% השיגו הפוגה קלינית מלאה על פי סקלת DAS28-CRP{{כ}}{{הערה|שם=הערה23|Keystone EC, Kremer JM, Russell A, Box J, Abud-Mendoza C, ElizondoMG, Luo A, Aranda R, Delaet I, Swanink R, Gujrathi S, Luggen M. [[t:Abatacept|Abatacept]] in subjects who switch from intravenous to subcutaneous therapy: results from the phase lllb AT¬TUNE study. Ann Rheum Dis 2012;71:857-861.}}.

מחקר שזכה להרבה תשומת לב הינו מחקר ה-AMPLE, שעסק בחולים שלא הגיבו לטיפול Methotrexate באופן מספק וטרם נחשפו לטיפולים ביולוגיים מסוג נוגד TNF-α. במחקר השתתפו חולים רבים עם מחלה מוקדמת (משך הזמן הממוצע של המחלה עמד על 1.7 שנים). ייחודיות המחקר נבעה מכך שהוא נערך כמחקר ראש בראש בין שתי תרופות ביולוגיות שניתנו באופן תת עורי ומיטבי, כאשר ברקע החולים טופלו במינון קבוע של Methotrexate: הראשונה היא Orencia והשנייה היא [[t:Humira|Humira]] {{כ}}(Adalimumab), תרופה קלאסית ממשפחת נוגדי TNF-α. המחקר תוכנן לשם בחינת היעדר נחיתות בין שני התכשירים בהיבטים של יעילות ובטיחות. ואמנם, כעבור שנה, 63.4% מקבוצת מטופלי ה-Humira הגיעו לשיפור של כ-20% (American College of Rheumatology score 20) ומטופלי ה-Orencia השיגו יעד דומה של 64.8%. בתום מעקב של שנתיים, התוצאות היו 60.1% ו-59.7% בהתאמה. כלומר, מעבר לכך שהיעדים הקליניים שהוצבו במחקר היו זהים לחלוטין, כך גם הייתה הדינמיקה של קצב השפעת התכשירים{{הערה|שם=הערה24|Schiff M, Weinblatt ME, Valente R, van der Heijde D, Citera G, Elegbe A, Mai-donado M, Fleischmann R. Head-to-head comparison of subcutaneous [[t:Abatacept|Abatacept]] versus [[t:Adalimumab|Adalimumab]] for rheumatoid arthritis: two-year efficacy and safety findings from AMPLE trial. Ann Rheum Dis 2013}},{{הערה|שם=הערה25|Weinblatt ME, Schiff M, Valente R, van der Heijde D, Citera G, Zhao C, Maldonado M, Fleischmann R. Head-to-head comparison of subcutaneous [[t:Abatacept|Abatacept]] versus [[t:Adalimumab|Adalimumab]] for rheumatoid arthritis: findings of a phase lllb, multinational, pro¬spective, randomized study. Arthritis Rheum 2013;65:28-38,}}.

==יעילות הטיפול ב-Orencia==

מסקרנים במיוחד הם הנתונים הקשורים בפרמטר "הישרדות הטיפול", כלומר מה משך הזמן בו נותרים החולים המטופלים בתכשיר ללא שינוי בשל אובדן/היעדר יעילות או בשל תופעות לוואי. נתון זה מלמד רבות אודות היעילות האמיתית של הטיפול, שלא באמצעות מחקרים קליניים, ואודות מידת ההפרעה להמשך טיפול בשל תופעות לוואי.

במסד הנתונים מדנמרק, הידוע באיכות נתוניו, נמצא שבקרב חולים אשר טופלו בנוגדי TNF-α ללא הטבה והועברו לטיפול ב-Orencia{{כ}}, 19% ו-26% השיגו הפוגה קלינית שנמדדה על פי DAS28-CRP כעבור 24 ו-48 שבועות, בהתאמה{{הערה|שם=הערה26|Letters HC, Ostergaard M, Glintborg B, Krogh NS, Foged H, Tarp U, Lorenzen T, Hansen A, Hansen MS, Jacobsen MS, Dreyer L, Hetland ML. Efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] and tocilizumabin patients with rheumatoid arthritis treated in clinical practice: results from the nationwide Danish DANBIO registry. Ann Rheum Dis 2011;70:1216-1222.}}. תוצאות אלו לא נופלות מההישגים של המרת טיפול לנוגד TNF-α אחר או מעבר לטיפול ביולוגי המכוון כנגד 6-IL -{{כ}} [[t:Actemra|Actemra]] {{כ}}(Tocaiizumab){{כ}}. מסד הנתונים של חולים שטופלו ב-Orencia{{כ}} (ORA), הדגים שלחולים בעלי כייל גבוה של נוגדנים כנגד CCP יש את הסיכוי הגבוה ביותר ליהנות משיפור קליני ומהיוותרות עם התרופה לאורך זמן{{הערה|שם=הערה27|G0ttenberg JE, Ravaud P, Cantagrel A, Combe B, FlipoRM, SchaeverbekeT, Houvenagel E, Gaudin P, Loeuille D, Rist S, Dougados M, Sibilia J, Le L, X, Marcelli C, Bardin T, Pane I, Baron G, MarietteX. Positivity for anti-cyclic citrullinated peptide is associated with a better response to abatacept: data from the'Orencia and Rheuma¬toid Arthritis1 registry. Ann Rheum Dis 2012;71:1815-1819.}}. מנתוני DANBIO, נמצא ששיעורי ההיוותרות בשימוש ב-Orencia עומדים על 54% מקץ 48 שבועות לטיפול, ואילו מנתוני ORA עולה כי שיעור ההיוותרות עומד על 73% לאחר 28 שבועות מתחילת הטיפול{{הערה|שם=הערה26}},{{הערה|שם=הערה27}}.

==פרופיל הבטיחות של Orencia==

ככלל, נתוני הבטיחות של Orencia הם טובים מאוד, ושיעורם של אירועים מסכני חיים הוא נמוך, על פי מחקרים אקראיים וכפולי סמיות, מטא-אנליזות ומסד נתוני חולים ממדינות שונות.

במחקר ASSURE, שכלל חולים עם תחלואות צולבות כגון [[אי ספיקת לב]] (Congestive Heart Failure), [[מחלת ריאות חסימתית כרונית]] (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, {{כ}}COPD) ו[[סוכרת]], לא נצפתה נסיגה במצבם הרפואי של המשתתפים להם תחלואה נוספת. סך כל תופעות הלוואי המדווחות ובפרט התופעות הרציניות לא היה שונה בהשוואה למטופלי הפלצבו{{הערה|שם=הערה28|Weinblatt M, Combe B, Covucci A, Aranda R, Becker JC, Keystone E. Safety of the selective costimulation modulator [[t:Abatacept|Abatacept]] in rheumatoid arthritis patients receiv¬ing background biologic and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs: A one-year randomized, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2006;54:2807-2816.}}.

מחקר כפול סמיות שבחן שילוב של נוגד ה-TNF-α {{כ}}[[t:Enbrel|Enbrel]]{{כ}} (Etanercept) עם Orencia אל מול פלצבו עם Orencia, הראה ששילובם של התכשירים הביולוגיים הביא לעלייה בשיעור הזיהומים מבלי שנתקבל ערך מוסף בשיפור הקליני{{הערה|שם=הערה29|Weinblatt M, Schiff M, Goldman A, Kremer J, Luggen M, Li T, Chen D, Becker JC. Selective costimulation modulation using [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with active rheuma¬toid arthritis while receiving etanercept: a randomised clinical trial. Ann Rheum Dis 2007;66:228-234.}}.

המידע שהצטבר ממחקרים ארוכי טווח מצביע על היעדר סכנה בטווח הארוך במטופלי ה-Orencia. מטא-אנליזה שפורסמה ב-2010 ב-Cochrane חיזקה את הממצא ששיעור תופעות הלוואי החמורות והזיהומים החמורים היה נמוך ב-Orencia בהשוואה לתכשירים ביולוגיים אחרים ועמד על 0.65 ו-0.57, בהתאמה מול 1.11 ו-1.19 בתכשירים הביולוגיים האחרים, בהתאמה{{הערה|שם=הערה30|Maxwell LJ, Singh JA. [[t:Abatacept|Abatacept]] for rheumatoid arthritis: a Cochrane systematic review. Rheumatol 2010;37:234-245.}}.

במחקר ה־ATTEST, נמצא ששיעור הפסקות הטיפול בגין תופעות לוואי היה נמוך יותר בקרב מטופלי ה-Orencia בהשוואה למטופלי Remicade. תוצאות דומות נצפו במחקר AMPLE, שהשווה בין Orencia ל-Humira, ומצא שבעוד ששיעור הזיהומים היה זהה בשני הטיפולים, פחות מטופלים הפסיקו את הטיפול בזריקות תת עוריות בקרב מטופלי ה-Orencia לאור מספר נמוך יותר של תופעות לוואי מקומיות באתר ההזרקה{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה24}}.

שיעור התגובות לעירוי התוך ורידי הוא נמוך יותר בהשוואה לתכשירים ביולוגיים אחרים ועומד על 5-10%, כאשר על פי רוב, הפסקה זמנית והאטה בקצב העירוי פותרת את הבעיה. רק 0.6% מהמטופלים מפתחים בתגובה לעירוי תופעות לוואי חמורות המחייבות הפסקת טיפול{{הערה|שם=הערה28}},{{הערה|שם=הערה30}}. שיעור התגובות באתר ההזרקה של Orencia נמוך בהשוואה לתכשירים ביולוגיים אחרים ונע בין 1.2-8.2%. במחקר AMPLE הוא עמד על 4.1% בהשוואה ל־10.4% בקרב מוזרקי Humira{{כ}}{{הערה|שם=הערה24}}.

שיעורם של זיהומים הוא נמוך ואינו עולה בטיפול ממושך. הזיהומים החמורים שהובילו לאשפוז הם, על פי שיעור הדיווח, [[דלקת ריאות]], [[דלקת דרכי האוויר העליונות]] (Upper respiratory tract infections) ו[[צלוליטיס]]. שיעור הזיהומים המזדמנים הוא נמוך ביותר ועומד על 0.35 ל-100 שנות חולה, כאשר הנפוץ מביניהם הוא ה[[קנדידיאזיס]] (Candidiasis). [[שחפת]] ריאתית נמצאת בשיעור נמוך במיוחד העומד על 0.01-0.05 ל-100 שנות חולה, אולם יש להקפיד על כללי הסיקור לשחפת פעילה וסמויה בדומה למקובל בכל יתר התכשירים הביולוגיים. יש לציין כי אין כל הבדל בשיעור הזיהומים בין שיטות הטיפול ב-Orencia, בין אם בעירוי דרך הווריד ובין אם בזריקה תת עורית{{הערה|שם=הערה9}},{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה11}},{{הערה|שם=הערה23}},{{הערה|שם=הערה24}},{{הערה|שם=הערה25}},{{הערה|שם=הערה28}},{{הערה|שם=הערה30}}.

;[[סרטן|ממאירויות]]:
מניתוח מלוא הנתונים של המחקרים הקליניים, ניתן ללמוד שלא חלה עלייה בשיעור הממאירויות בקרב מטופלי ה-Orencia בהשוואה לחולי דלקת מפרקים שיגרונית אשר טופלו ב-DMARDs או בפלצבו. העלייה היחידה שנצפתה, בדומה לשימוש בתכשירים ביולוגיים אחרים, היא עליה ב[[סרטן העור|ממאירויות העור]] שאינן [[מלנומה]]. שיעור הממאירויות נע בין 0.8-1.2 ל-100 שנות חולה, נתונים המתאימים לאוכלוסיית חולי המפרקים שלא מטופלים בתכשירים ביולוגיים{{הערה|שם=הערה9}},{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה11}},{{הערה|שם=הערה23}},{{הערה|שם=הערה24}},{{הערה|שם=הערה25}},{{הערה|שם=הערה27}},{{הערה|שם=הערה28}},{{הערה|שם=הערה30}},{{הערה|שם=הערה31|Simon TA, Smitten AL, Franklin J, Askling J, LacailleD, Wolfe F, Hochberg MC, Qi K, Suissa S. Malignancies in the rheumatoid arthritis [[t:Abatacept|Abatacept]] clinical development programme: an epidemiological assessment. Ann Rheum Dis 2009;68:1819-1826.}}.

;מחלות אוטואימוניות (Autoimmune diseases):
הופעתן של מחלות אוטואימוניות תוארה בקרב מטופלי ה-Orencia. [[פסוריאזיס]] (Psoriasis), [[דלקת בכלי הדם]] (Vasculitis), [[תסמונת שיוגרן]] (Sjogren’s syndrome) ו[[אריתמה נודוזום]] (Erythema nodosum) דווחו בשכיחות נמוכה. לא חלה עלייה בהיארעות מחלות בקרב חולים אשר טופלו ב-Orencia באופן ממושך{{הערה|שם=הערה28}}.

;טיפול ב[[היריון]]:
באשר לחשיפה בעת היריון, המידע עדיין מצומצם, וההמלצה הקיימת כיום היא להפסיק היריון אם האישה נחשפה ל-Orencia. אמנם יש מספר מועט של אירועים של הרות בעת טיפול, ואף מתואר היריון שהסתיים בהצלחה וללא כל בעיה לאחר חשיפה במהלך השליש הראשון של ההיריון, אך ההמלצה היא שלא להרות במהלך הטיפול ב-Orencia{{הערה|שם=הערה32|Ruperto N, Lovell DJ, Quartier P, Paz E, Rubio-Perez N, Silva CA, Abud-Mendoza C, Burgos-Vargas R, Gerloni V, Melo-Gomes JA, Saad-Magalhaes C, Chavez-Corrales J, Huemer C, Kivitz A, Blanco FJ, Foeldvari I, Hofer M, Horneff G, Huppertz HI, Job-Deslandre C, Loy A, Minden K, PunaroM, Nunez AF, Sigal LH, Block AJ, Nys M, Martini A, Giannini EH. Long-term safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] in children with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2010;62:1792-1802.}}.

;מתן [[חיסון]]:
בדומה לטיפולים ביולוגיים אחרים, קיימת הוריית נגד מוחלטת לחיסון מטופלים ב-Orencia בחיסונים חיים. כמו כן, מומלץ שלא לחסן שבועיים טרם התחלת טיפול ועד שלושה חודשים מתום הטיפול. באשר לחיסון שאינו חי, הרי שנמצא שיש ירידה ביעילותו, ככל הנראה לאור הפגיעה במערכת החיסון התאית. תצפיות אלו דווחו במחוסנים כנגד [[שפעת]], [[פנאומווקס]] (Pneumovax) וחיסוני טוקסואיד של [[טטנוס]]{{הערה|שם=הערה30}},{{הערה|שם=הערה33|Borba EF, Saad CG, Pasoto SG, Calich AL, Aikawa NE, Ribeiro AC, Moraes JC, Leon EP, Costa LP, Guedes LK, Silva CA, Goncalves CR, Fuller R, Oliveira SA, Ishida MA, Precioso AR, Bonfa E. Influenza A/H1N1 vaccination of patients with SLE:can antimalarial drugs restore diminished response under immunosuppressive therapy? Rheumatology (Oxford) 2012;51:1061-1069.}},{{הערה|שם=הערה34|Ribeiro AC, Laurindo IM, Guedes LK, Saad CG, Moraes JC, Silva CA, Bonfa E. [[t:Abatacept|Abatacept]] and reduced immune response to pandemic 2009 influenza A/H1N1 vaccination in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013;65:476-480.}},{{הערה|שם=הערה35|Tay L, Leon F, VratsanosG, Raymond R, Corbo M. Vaccination response to tetanus toxoid and 23-valent pneumococcal vaccines following administration of a single dose of abatacept: a randomized, open-label, parallel group study in healthy subjects. Arthritis ResTher 2007;9:R38.}}.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://themedical.co.il/magazines/sal2014/index.html שחקן חדש־ישן במגרש השיגרוני, ORENCIA) Abatacept): עידכונים וחידושים], TheMEDICAL

{{ייחוס|פרופ' הווארד עמיטל, מומחה לרפואה פנימית וריאומטולוניה, מנהל מחלקה פנימית ב', המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר.}}

<center>'''פורסם בכתב העת Medicine, גיליון מיוחד בנושא סל התרופות 2014{{כ}}, TheMEDICAL '''</center>

[[קטגוריה: פנימית]]
[[קטגוריה: ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:Themedical]]

דלקת מפרקים שגרונתית - טיפול באבטספט - Abatacept in the treatment of rheumatoid arthritis

2015-07-04T13:08:34Z

גל כהן:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= דלקת מפרקים שגרונתית - טיפול באבטספט
|שם לועזי= [[t:Abatacept|Abatacept]] in the treatment of rheumatoid arthritis
|שמות נוספים=שחקן חדש־ישן במגרש השיגרוני, ORENCIA) Abatacept): עידכונים וחידושים
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' הווארד עמיטל{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[דלקת מפרקים]] , [[Abatacept]]}}
[[דלקת מפרקים שיגרונית]] (Rheumatoid arthritis) היא מחלה המערבת מפרקים רבים ומסבה להם נזק מבני ותפקודי. מחלה זו פוגעת ב-0.5-1% מכלל האוכלוסייה הבוגרת, ומעבר לפגיעה המפרקית הקשה, היא מובילה להאצת התהליך של [[טרשת עורקים]] (Atherosclerosis), לפגיעה ריאתית ועינית ולקיצור תוחלת החיים{{הערה|שם=הערה1|BieberV, Cohen AD, Freud T, Agmon-Levin N, Gertel S, Amital H. Autoimmune smoke and fire-coexisting rheumatoid arthritis and chronic obstructive pulmonary disease: a cross-sectional analysis. Immunol Res 2013;56:261-266.}},{{הערה|שם=הערה2|Mclnnes IB, Schett G.The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2011;365:2205-2219.}}.

הדגש בטיפול המודרני בדלקת מפרקים שיגרונית עיקרו בבלימת הנזק המפרקי ודיכוי הדלקת. עם השגת מטרות אלו מובטחים הפגת ה[[כאב|כאבים]] שיפור איכות החיים, ושיפור התפקוד של החולים. מטרות אלו מושגות בראש ובראשונה באמצעות שימוש ב-[[t:Disease Modifying Antirheumatic Drugs|DMARDs]]{{כ}} (Disease Modifying Antirheumatic Drugs), בין אם במתן בודד ובין אם בשילוב של מספר תכשירים גם יחד. תכשירים אלה מביאים להטבה משמעותית במחצית מהחולים לפחות, בכך שהם מאטים את קצב ההרס שפוקד את המפרקים. לרוב נדרשים מספר שבועות עד שמורגשת הטבה קלינית משמעותית.

בשנים האחרונות, עומדות לרשות המטפלים והמטופלים חלופות טיפוליות, אלו הם התכשירים הביולוגיים, והם בעלי יכולות שהתרופות ההיסטוריות רחוקות מלתת. עם זאת, העלות הגבוהה של התכשירים הללו מציבה מחסום שעדיין מעכב חולים מלקבל תכשירים אלה בשלב מוקדם של מחלתם.

בישראל, על פי הגדרות סל הבריאות, מוגדרת חובה לנסות לפחות שלושה תכשירים מקבוצת ה-DMARDs (כשאחד מהם הוא [[t:Methotrexate|Methotrexate]]) בטרם מתקדמים לטיפול בתכשירים ביולוגיים. על פי הקווים המנחים של האיגודים האירופאי והאמריקאי לראומטולוגיה, עיקרון זה אינו נדרש, אם כי רבים בכל זאת גורסים כי יש ערך ממשי בשילוב של תכשירים פומיים בטרם פונים לטיפול ביולוגי{{הערה|שם=הערה3|Colebatch AN, Edwards CJ, Ostergaard M, van der Heijde D, Balint PV, D'Agostino MA, Forslind K, Grassi W, Haavardsholm EA, Haugeberg GJurik AG, LandeweRB, Naredo E, O'Connor PJ, Ostendorf B, Potocki K, Schmidt WA, Smolen JS, Sokolovic S, Watt I, Conaghan PG. EULAR recommendations for the use of imaging of the joints in the clinical management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2013;72:804-814,}},{{הערה|שם=הערה4|Harrold LR, Harrington JT, Curtis JR, Furst DE, Bentley MJ, Shan Y, Reed G, Kremer J, Greenberg JD. Prescribing practices in a US cohort of rheumatoid arthritis patients before and after publication of the American College of Rheumatology treatment recommendations. Arthritis Rheum 2012;64:630-638.}}. מחקר שנערך ב-2013 אף הצביע על השפעה יעילה וזהה בשילוב של תכשירים פומיים בהשוואה לשימוש בתכשיר ביולוגי מקבוצת [[תכשירים נוגדי TNF-α|נוגדי ה-TNF-α]]{{כ}} (Tumor Necrosis Factor alpha){{הערה|שם=הערה5|O'Dell JR, Mikuls TR, Taylor TH, Ahluwalia V, BrophyM, Warren SR, Lew RA, Can-nella AC, Kunkel G,PhibbsCS, Anis AH, Leatherman S, Keystone E. Therapies for ac¬tive rheumatoid arthritis after methotrexate failure. N Engl J Med 2013;369:307-318.}}.

אל קבוצת התכשירים הביולוגים הצטרף בישראל חלבון אנושי המורכב ממקטע החלק הקבוע (Fc) של הנוגדן IgG1 ומהחלבון האנושי Human Cytotoxic Lymphocyte Antigen 4{{כ}} (CTLA4). חלבון מלאכותי זה זכה לשם [[t:Orencia|Orencia]]{{כ}} (Abatacept){{כ}}, והוא אינו נופל מהתכשירים הביולוגיים האחרים הקיימים בשוק התרופות הישראלי. ה-Orencia מעכב את ההתקשרות שבין CD28 הנישא על גבי תאי ה-T לבין CD80/86 המצויים על קרומי התאים מציגי האנטיגן (Antigen Presenting Cells, {{כ}}APCs) (תרשים 1).

==תפקידם של תאי ה־T בהתפתחות דלקת מפרקים שיגרונית==

הפתוגנזה של דלקת מפרקים שיגרונית מורכבת מהשפעות שונות של זרועות [[מערכת החיסון]] (Immune system), הן המולדת והן הנרכשת. כל תאי מערכת החיסון משתתפים בתגובה הדלקתית המערבת את המפרקים. מעורבותם של תאי ה-T מתבצעת באמצעות הקולטן הסגולי המאפיין את תאי ה-T יחד עם האנטיגן הנישא על פני קרומי התאים מציגי האנטיגן. במקביל להתקשרות זאת מתקיימת תגובה נוספת באמצעות המשיכה שבין הקולטנים CD80/86 לבין CD28 המצוי על תאי ה-T. תגובה בו זמנית של שתי מערכות אלו מביאה את תאי ה־T להשלים את תהליך שפעולם ולשגשג, לייצר ולהפריש ציטוקינים מעוררי דלקת (Proinflammatory cytokines). מולקולת ה-Orencia מעכבת זרוע חשובה בתהליך זה (ראו תרשים 1).

[[קובץ:תרשים תאי T.png|ממוזער|מרכז|520 פיקסלים|תרשים 1: תמונה עליונה - שפעול תאי T בתגובה חיסונית תקינה. משמאל - ויסות פעילותם של תאי T על ידי CTLA4. מימין: עיכוב פעילותם של תאי T באמצעות Orencia.]]

==עקרונות הטיפול ב-Orencia==

שימוש תוך ורידי של Orencia אושר על ידי ארגון המזון והתרופות האמריקני (FDA) בארצות הברית ב-2005, ובאירופה על ידי ה-European Medicines Agency{{כ}} (EMA) ב-2007. מאוחר יותר אישרו שתי רשויות אלה גם [[t:אורנסיה 125 מ"ג תת - עורי - Orencia 125 mg sc|מתן תת עורי של התכשיר]]. כיום ה-Orencia מאושרת לשימוש במבוגרים הלוקים בדלקת מפרקים שיגרונית בינונית וקשה אשר לא הגיבה די לטיפול בתכשירים מקבוצת ה-DMARDs, הכוללת בין השאר Methotrexate, או לטיפול בתכשירים נוגדי TNF-α. באירופה יש לשלב את הטיפול ב-Orencia יחד עם Methotrexate ואילו בארצות הברית הותר שימוש ב-Orencia גם כמונותרפיה. ה-Orencia ניתנת בדרך כלל בעירוי אל תוך הווריד במשך כ-30 דקות בשבועות 0,2,4 ומדי ארבעה שבועות במינון של כ-10 מיליגרם (מ"ג) לקילוגרם (ק"ג) עד למינון מירבי של 1 גרם (טבלה מספר 1). התרופה מצליחה להוריד את ריכוזם של ציטוקינים רבים בנסיוב, כגון [[אינטרלויקין 2]]{{כ}} (IL-2){{כ}}, [[אינטרלויקין 6 Interleukin|אינטרלויקין 6]]{{כ}} (IL-6){{כ}} ו-TNF-α{{כ}}. כמו כן היא מורידה את ריכוזם של אנזימים קטליטיים כגון [[מטלופרוטאינזות]] (Metalloproteinases) ו[[גורם שגרוני - Rheumatoid factor|גורם שגרוני]] (Rheumatoid Factor, {{כ}}RF) וגם של [[חלבון מגיב עם סי]] (C-Reactive Protein, {{כ}}CRP){{כ}}{{הערה|שם=הערה6|Maneiro RJ, Salgado E, Carmona L, Gomez-ReinoJJ. Rheumatoid factor as predic¬tor of response to abatacept, rituximab and tocilizumabin rheumatoid arthritis: Systematic review and meta-analysis. Semin Arthritis Rheum 2013;43:9-17.}}.

{| class="wikitable" width=80%
|-
|+טבלה 1: מינון ה-Orencia הניתן בעירוי על פי משקל גוף
|-
!משקל גוף בק"ג !! מינון ה-Orencia במ״ג
|-
| <60 || 500
|-
| 100-60 || 750
|-
| >100 || 1,000
|}

==טיפול ב-Orencia תוך ורידית==

מספר מחקרים אקראיים כפולי סמיות הדגימו את השפעתה הברוכה של ה-Orencia על התסמינים, על התפקוד הגופני ועל איכות החיים של החולים בדלקת מפרקים שיגרונית. כמו כן, הודגמה באופן ברור יעילותה של Orencia בעיכוב הנזק המפרקי, כפי שמשתקף בצילומי רנטגן (X-RAY) עוקבים.

===השפעה קלינית בחולים אשר לא הגיבו ל-Methotrexate באופן מספק===

מחקרי AIM ו-ATTEST הדגימו את ההשפעה המיטיבה של Orencia בחולים בדלקת מפרקים שיגרונית שלא השתפרו באופן מספק באמצעות טיפול ב-Methotrexate{{הערה|שם=הערה7|Kremer JM, Genant HK, Moreland LW, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Li T, Ge Z, Becker JC, Westhovens R. Effects of [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med 2006;144:865-876.}},{{הערה|שם=הערה8|Schiff M, Keiserman M, Codding C, SongcharoenS, Berman A, Nayiager S, Saldate C, Li T, Aranda R, Becker JC, Lin C, Cornet PL, Dougados M. Efficacy and safety of [[t:Abatacept|Abatacept]] or infliximab vs placebo in ATTEST: a phase III, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate. Ann Rheum Dis 2008:67:1096-1103.}}. מחקרי שלב IIB הדגימו יתרון של טיפול משולב ב-Orencia עם Methotrexate על פני Methotrexate בלבד. במחקרים אלה הובהר כי המינון המקובל כיום (10 מ"ג לק"ג) היה האופטימלי גם לאחר טיפול בן שישה חודשים{{הערה|שם=הערה9|Kremer JM, Westhovens R, Leon M, Di GE, Alten R, Steinfeld S, Russell A, Dougados M, Emery P, Nuamah IF, Williams GR, Becker JC, Hagerty DT, Moreland LW. Treatment of rheumatoid arthritis by selective inhibition of T־cell activation with fusion protein CTLA4lg. N Engl J Med 2003;349:1907-1915.}}. השפעה קלינית מיטיבה יחד עם מניעת נזק מפרקי ומניעת נכות הודגמו גם בטיפול ארוך טווח של 5 ו-7 שנים{{הערה|שם=הערה10|Schiff M. [[t:Abatacept|Abatacept]] treatment for rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2011;50:437-449.}},{{הערה|שם=הערה11|Westhovens R, Kremer JM, Moreland LW, Emery P, Russell AS, Li T, Aranda R, Becker JC, Qi K, Dougados M. Safety and efficacy of the selective costimulation modulator [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with rheumatoid arthritis receiving background methotrexates 5-year extended phase IIB study. J Rheumatol 2009;36:736-742.}}.

מחקר ה-AIM הדגים את היתרון הקליני בשילוב Methotrexate עם Orencia בהשוואה לטיפול ב-Methotrexate בלבד החל מהחודש הראשון לטיפול. יתר על כן, המשתנים של כאב והערכה עצמית של חומרת המחלה הוטבו כבר לאחר שבועיים מתחילה הטיפול{{הערה|שם=הערה7}}.

מחקר המשך פתוח שארך 5 שנים אישר שקיימות השפעות קליניות ורדיוגרפיות ארוכות טווח המתבטאות גם במדדי איכות חיים ותפקוד.

מחקר ה-ATTEST היה מורכב יותר וכפול סמיות, והוא כלל קבוצה שטופלה בפלצבו בלבד, קבוצה של מטופלי Orencia וקבוצה נוספת של חולים שטופלה בתרופה הביולוגית מקבוצת נוגדי ה-TNF-α, הניתנת אף היא אל תוך הווריד - [[t:Remicade|Remicade]]{{כ}} (Infliximab). מחקר זה הוכיח יעילות משמעותית אך שווה בחולים שטופלו בכל אחד מהתכשירים הביולוגיים בהשוואה למטופלי הפלצבו, אולם פרופיל הבטיחות של ה-Orencia היה טוב יותר בהשוואה לזה של Remicade. מחקר המשך שארך שנה נוספת הדגים שההשפעה המיטיבה של שתי התרופות הביולוגיות ממשיכה להתקיים ואף להתעצם{{הערה|שם=הערה12|Kremer JM, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Westhovens R, Li T, Zhou X, Becker JC, Aranda R, Peterfy C, Genant HK. Long-term safety, efficacy and inhibition of radiographic progression with [[t:Abatacept|Abatacept]] treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: 3-year results from the AIM trial. Ann Rheum Dis 2011;70:1826-1830.}}.

===השפעה קלינית בחולים אשר לא הגיבו לנוגד TNF-α באופן מספק===

במחקר ATTAINS הוערכו לראשונה חולי דלקת מפרקים שיגרונית אשר לא הגיבו באופן משביע רצון לטיפול ביולוגי קודם בנוגדי TNF-α. מטבע הדברים, מדובר באוכלוסיית חולים הלוקים במחלה אגרסיבית ושוחקת יותר מאשר זו שנכללה במחקרים הקודמים{{הערה|שם=הערה13|Genovese MC, Schiff M, Luggen M, Le BM, Aranda R, Elegbe A, Dougados M. Longterm safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] through 5 years of treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to tumor necrosis factor inhibitortherapy.J Rheumatol 2012;39:1546-1554.}}. גם פה הודגם שהחל מהשבוע השני לטיפול היה הבדל בין החולים שטופלו ב-Methotrexate בלבד לבין אלה שטופלו בשילוב של Methotrexate ו-Orencia. ניתן היה גם לראות ששיעור התגובה ל-Orencia לא היה תלוי במשך הטיפול הקודם בנוגדי TNF-α ובנסיבות הפסקתו, כלומר בין אם מדובר בהפסקת נוגדי ה-TNF-α בגין נסיגה בתגובה הקלינית ובין אם בגין התפתחותן של תופעות לוואי. דהיינו, כישלון של טיפול בתכשיר ביולוגי מסוג אחד לא העיב על התגובה הצפויה בטיפול ביולוגי מקבוצה אחרת, אשר פועלת במנגנון אחר, דוגמת ה-Orencia. במחקר ההמשך למחקר זה ניתן היה להיווכח שחולים רבים נהנו מהשפעת ה-Orencia גם 5 שנים מתום מחקר ATTAINS הראשוני{{הערה|שם=הערה14|Genovese MC, Schiff M, Luggen M, LeBM, Aranda R, Elegbe A, Dougados M. Longterm safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] through 5 years of treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to tumor necrosis factor inhibitor therapy.J Rheumatol 2012;39:1546-1554.}}.

מספר מחקרים, דוגמת מחקרי ה-ARRIVED{{כ}} וה-ATTEST, הוכיחו שאין כל צורך בתקופת ביניים של התנקות (Washout) מנוגדי TNF-α בטרם מוחל טיפול ב-Orencia, אלא ניתן בהחלט, עם הפסקת השימוש בתכשיר הראשון, לעבור ל-Orencia מיידית ובכך להימנע מסכנת ההתלקחות של דלקת המפרקים{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה15|Schiff M, Pritchard C, Huffstutter JE, Rodriguez-Valverde V, Durez P, Zhou X, Li T, Bahrt K, Kelly Sr Le BM, Genovese MC. The 6-month safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with rheumatoid arthritis who underwent a washout after anti-tumour necrosis factor therapy or were directly switched to abatacept: the ARRIVE trial. Ann Rheum Dis 2009;68:1708-1714.}}.

===התגובה הקלינית בחולים נאיביים לטיפול ב-DMARDs===

שני מחקרים עסקו בקבוצה זו של חולים, ובהם נבחנה תגובה קלינית עוד בשלב מוקדם של התפתחות מחלתם: מחקר AGREE ומחקר ADJUST. בשניהם נמצאה יעילות קלינית במקביל לשיפור במניעת נזקים רדיוגרפיים{{הערה|שם=הערה16|Emery P, Durez P, Dougados M, Legerton CW, Becker JC, VratsanosG, Genant HK, Peterfy C,Mitra P, Overfield S, Qi K, Westhovens R. Impact of T-cell costimulation modulation in patients with undifferentiated inflammatory arthritis or very early rheumatoid arthritis: a clinical and imaging study of [[t:Abatacept|Abatacept]] (the ADJUST trial). Ann Rheum Dis 2010;69:510-516.}},{{הערה|שם=הערה17|Westhovens R, RoblesM, Ximenes AC, NayiagerS, Wollenhaupt J, Durez P, Gomez-Reino J, Grassi W, Haraoui B, Shergy W, Park SH, Genant H, Peterfy C, Becker JC, Covucci A, Helfrick R, Bathon J. Clinical efficacy and safety of [[t:Abatacept|Abatacept]] in metho-trexate-naive patients with early rheumatoid arthritis and poor prognostic factors. Ann Rheum Dis 2009;68:1870-1877.}}.

במחקר AGREE נכללו חולים במחלה מוקדמת מאוד שמשכה הממוצע עמד על 6.5 חודשים בלבד. כמו כן נכללו חולים בעלי מנבאים שהעידו על קיומה של מחלה אגרסיבית, כגון נוכחות גורם שגרוני, [[Anti cyclic citrullinated peptide - Anti CCP|נוגדנים ל-CCP]] או עדות רנטגנית לארוזיות. שיעור החולים אשר הצליחו להשיג הפוגה קלינית באמצעות טיפול ב-Orencia בשילוב עם Methotrexate עמד על 41.4% בהשוואה ל-23.3% בחולים אשר טופלו ב-Methotrexate ופלצבו. במחקר ההמשך בחולי ה-AGREE שארך שנתיים הוכח שיעילות התכשיר נשמרת ואף משתבחת עם הזמן: 80% מהחולים שהשיגו הפוגה קלינית הצליחו לשמרה לאורך שנתיים של טיפול רציף ב-Orencia.

במחקר ADJUSTS נבחנה השפעת התכשיר בחולים הלוקים בדלקת מפרקים עוד בטרם ענו לקריטריונים הרשמיים של דלקת מפרקים שיגרונית. חולים אלה לקו, מטבע הדברים, בתסמינים תוך זמן קצר והוגדרו כלוקים במחלה מאוד מוקדמת (Very early disease). לאחר שנה מתחילת טיפול ניתן היה לראות כי רק 46% ממטופלי ה-Orencia ענו להגדרת האבחון של דלקת מפרקים שיגרונית, בעוד ש-67% מכלל מטופלי הפלצבו ענו על קריטריונים אלה. תוצאות אלו רומזות כי מתן מוקדם של Orencia במחלה עשוי לשנות את מהלכה הטבעי ואולי אף לקטוע את הרצף שמוביל להתפתחותה של דלקת מפרקים שיגרונית. יש, כמובן, צורך לסייג שזו תצפית ראשונית ושיש צורך בקבוצה גדולה של חולים ובזמן מעקב ארוך יותר בכדי לבסס טענה זו{{הערה|שם=הערה16}}.

למרות האופטימיות המתקבלת מנתונים אלו, טרם אושר על ידי גורמי הרישוי בעולם השימוש ב-Orencia או בתרופות ביולוגיות אחרות בחולים שלא קיבלו טיפול קודם ב-DMARDs.

===השפעה על התקדמות רדיוגרפית===

מחקר ה-AIM הוא הראשון אשר הדגים כי טיפול משולב ב-Orencia וב-Methotrexate מוביל להאטה משמעותית בהתקדמות השחיקה במפרקים כפי שנמדד בצילומי רנטגן עוקבים. במחקר זה, הודגמה הפחתה של 50% בקצב השחיקה של המפרקים על פי צילומי רנטגן עוקבים בטיפול המשולב בהשוואה לטיפול ב-Methotrexate בלבד. יתר על כן, במחקר המשך פתוח וארוך טווח, ניתן היה להיווכח כי בשנה השנייה למחקר קצב ההתקדמות נסוג אף יותר, ואותו הדין באשר לשנה השלישית למחקר הפתוח. כלומר, ככל שנקף הזמן, פחת קצב ההתקדמות של הנזק הרדיוגרפי{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה18|Genant HK, Peterfy CG, Westhovens R, Becker JC, Aranda R, Vratsanos G, Teng J, Kremer JM. [[t:Abatacept|Abatacept]] inhibits progression of structural damage in rheumatoid arthritis: results from the long-term extension of the AIM trial. Ann Rheum Dis 2008;67:1084-1089.}},{{הערה|שם=הערה19|Kremer JM, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Westhovens R, Li T, Zhou X, Becker JC, Aranda R, PeterfyC, Genant HK. Long-term safety, efficacy and inhibition of radiographic progression with [[t:Abatacept|Abatacept]] treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: 3-year results from the AIM trial. Ann Rheum Dis 2011;70:1826-1830.}}.

מחקר ה-ASSET הדגים באמצעות שימוש בטכניקת [[דימות תהודה מגנטית]] (Magnetic resonance imaging,{{כ}} MRI) השפעה משמעותית של Orencia על [[synovitis|דלקת בממברנה הסינוביאלית]] (Synovitis) של שורשי כפות הידיים, על [[דלקת בעצם]] (Osteitis) ועל היווצרות ארוזיות. אוכלוסייה זו הייתה בעלת מדדים מנבאים פחות טובים (לאור קיומם של נוגדנים כנגד CCP{{כ}}, גורם שגרוני, נוכחות ארוזיות והיסטוריה של היעדר השפעה מספקת של טיפול ב-Methotrexate) ונצפתה בהם השפעה חיובית לטיפול ב-Orencia כבר לאחר 4 חודשים, וביתר שאת לאחר שנה של טיפול. השפעה ברורה הייתה ל-Orencia על המטבוליזם של העצם ועל דיכוי דלקת העצם. השפעה זו ניתן לייחס לאפקט הממתן של ה-Orencia על התמיינותם של אוסטאטקלסטים (Osteoclasts) ועל [[ספיגת עצם|ספיגת העצם]]{{הערה|שם=הערה20|Buch MH, Boyle DL, Rosengren S, Saleem B, Reece RJ, Rhodes LA, Radjenovic A, English A, Tang H, VratsanosG, O'Connor P, Firestein GS, Emery P. Mode of action of [[t:Abatacept|Abatacept]] in rheumatoid arthritis patients having failed tumour necrosis factor blockade: a histological, gene expression and dynamic magnetic resonance imaging pilot study. Ann Rheum Dis 2009;68:1220-1227.}}.

מחקר AGREE, אשר נערך בחולים הלוקים באבחנה של דלקת מפרקים מוקדמת, הדגים השפעה חיובית של Orencia על שחיקת העצם בהשוואה למטופלי Methotrexate בלבד, שינוי אשר לא הגיע להבדל מובהק סטטיסטית וזאת כנראה בשל השלב המקדמי בו נמצאו החולים. יחד עם זאת, אותם החולים שלכאורה לא ניכרה בהם עדיין השפעה מיטיבה של Orencia על ההתקדמות הרדיוגרפית, נהנו מהשפעה קלינית מיטיבה של התכשיר והציגו מדדים נמוכים של פעילות המחלה{{הערה|שם=הערה17}}.

==טיפול ב-Orencia בזריקות תת עוריות==

המנה המקובלת לטיפול כיום עומדת על 125 מ"ג בזריקה תת עורית מדי שבוע.

הטיפול ב-Orencia במתן תת עורי נבחן במחקר ה-ACCOMPANY, בו נערכה השוואה בין הטיפול ב-Orencia עם או ללא תוספת של Methotrexate. נמצא שתוך 15 ימים מתחילת הטיפול התפתחה תגובה קלינית, ובפרק זמן של 18 חודשים כ-80% ממשתתפי המחקר השיגו תגובה קלינית יפה או מתונה על פי כללי EULAR{{כ}} (European League Against Rheumatism). רק כרבע מהחולים שהוגרלו לקבוצת המונותרפיה נזקקו בהמשך לתוספת Methotrexate{{הערה|שם=הערה21|Nash P, Nayiager S, Genovese MC, Kivitz AJ.OelkeK, Ludivico C, Palmer W, Rodri-guezC, Delaet I, Elegbe A, CorboM. Immunogenicity, safety, and efficacy of abata-cept administered subcutaneously with or without background methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: results from a phase III, international, multicenter, parallel-arm, open-label study. Arthritis Care Res (Hoboken ] 2013;65:718-728.}}.

מחקר ה-ACQUIRE, הדגים את היעדר הנחיתות (Noninferiority) של Orencia במתן תת עורי (עם מנת העמסה ראשונית אל תוך הווריד) אל מול טיפול תוך ורידי חודשי סטנדרטי. הן התוצאות הקליניות המשקפות פעילות של מחלה שיגרונית והן התוצאות המלמדות על תפקוד היו זהות בשתי זרועות הטיפול{{הערה|שם=הערה22|Genovese MC, Covarrubias A, Leon G, Mysler E, Keiserman M, Valente R, Nash P, Simon-Campos JA, Porawska W, Box J, Legerton C, III, Nasonov E, Durez P, Aranda R, Pappu R, Delaet I, Teng J, Alten R. Subcutaneous [[t:Abatacept|Abatacept]] versus intravenous abatacept: a phase Nib noninferiority study in patients with an inadequate response to methotrexate. Arthritis Rheum 2011;63:2854-2864.}}. מחקר ה-ATTUNE, הדגים כי ניתן לעבור מטיפול ארוך טווח שניתן בעירוי לווריד אל טיפול תת עורי ללא קושי. חולים שטופלו ב-Orencia באמצעות עירוי לווריד לפרקי זמן של מספר שנים ועברו לטיפול תת עורי לא איבדו מיעילותו של התכשיר וכן לא נחשפו לסיכונים או לתופעות לוואי יוצאות דופן. מחקר זה הורכב מחולים שהשתתפו במחקרי המשך למחקרי AIM ו-ATTAIN שהורכבו מחולים שלא הגיבו די לטיפול ראשוני ב-Methotrexate או בנוגדי TNF-α, בהתאמה. בתום תקופה בת 12 חודשים שבמהלכה טופלו החולים בתכשיר תת עורי, מעל ל-51% השיגו דרגת פעילות נמוכה של המחלה (Low disease activity) ומעל ל-40% השיגו הפוגה קלינית מלאה על פי סקלת DAS28-CRP{{כ}}{{הערה|שם=הערה23|Keystone EC, Kremer JM, Russell A, Box J, Abud-Mendoza C, ElizondoMG, Luo A, Aranda R, Delaet I, Swanink R, Gujrathi S, Luggen M. [[t:Abatacept|Abatacept]] in subjects who switch from intravenous to subcutaneous therapy: results from the phase lllb AT¬TUNE study. Ann Rheum Dis 2012;71:857-861.}}.

מחקר שזכה להרבה תשומת לב הינו מחקר ה-AMPLE, שעסק בחולים שלא הגיבו לטיפול Methotrexate באופן מספק וטרם נחשפו לטיפולים ביולוגיים מסוג נוגד TNF-α. במחקר השתתפו חולים רבים עם מחלה מוקדמת (משך הזמן הממוצע של המחלה עמד על 1.7 שנים). ייחודיות המחקר נבעה מכך שהוא נערך כמחקר ראש בראש בין שתי תרופות ביולוגיות שניתנו באופן תת עורי ומיטבי, כאשר ברקע החולים טופלו במינון קבוע של Methotrexate: הראשונה היא Orencia והשנייה היא [[t:Humira|Humira]] {{כ}}(Adalimumab), תרופה קלאסית ממשפחת נוגדי TNF-α. המחקר תוכנן לשם בחינת היעדר נחיתות בין שני התכשירים בהיבטים של יעילות ובטיחות. ואמנם, כעבור שנה, 63.4% מקבוצת מטופלי ה-Humira הגיעו לשיפור של כ-20% (American College of Rheumatology score 20) ומטופלי ה-Orencia השיגו יעד דומה של 64.8%. בתום מעקב של שנתיים, התוצאות היו 60.1% ו-59.7% בהתאמה. כלומר, מעבר לכך שהיעדים הקליניים שהוצבו במחקר היו זהים לחלוטין, כך גם הייתה הדינמיקה של קצב השפעת התכשירים{{הערה|שם=הערה24|Schiff M, Weinblatt ME, Valente R, van der Heijde D, Citera G, Elegbe A, Mai-donado M, Fleischmann R. Head-to-head comparison of subcutaneous [[t:Abatacept|Abatacept]] versus [[t:Adalimumab|Adalimumab]] for rheumatoid arthritis: two-year efficacy and safety findings from AMPLE trial. Ann Rheum Dis 2013}},{{הערה|שם=הערה25|Weinblatt ME, Schiff M, Valente R, van der Heijde D, Citera G, Zhao C, Maldonado M, Fleischmann R. Head-to-head comparison of subcutaneous [[t:Abatacept|Abatacept]] versus [[t:Adalimumab|Adalimumab]] for rheumatoid arthritis: findings of a phase lllb, multinational, pro¬spective, randomized study. Arthritis Rheum 2013;65:28-38,}}.

==יעילות הטיפול ב-Orencia==

מסקרנים במיוחד הם הנתונים הקשורים בפרמטר "הישרדות הטיפול", כלומר מה משך הזמן בו נותרים החולים המטופלים בתכשיר ללא שינוי בשל אובדן/היעדר יעילות או בשל תופעות לוואי. נתון זה מלמד רבות אודות היעילות האמיתית של הטיפול, שלא באמצעות מחקרים קליניים, ואודות מידת ההפרעה להמשך טיפול בשל תופעות לוואי.

במסד הנתונים מדנמרק, הידוע באיכות נתוניו, נמצא שבקרב חולים אשר טופלו בנוגדי TNF-α ללא הטבה והועברו לטיפול ב-Orencia{{כ}}, 19% ו-26% השיגו הפוגה קלינית שנמדדה על פי DAS28-CRP כעבור 24 ו-48 שבועות, בהתאמה{{הערה|שם=הערה26|Letters HC, Ostergaard M, Glintborg B, Krogh NS, Foged H, Tarp U, Lorenzen T, Hansen A, Hansen MS, Jacobsen MS, Dreyer L, Hetland ML. Efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] and tocilizumabin patients with rheumatoid arthritis treated in clinical practice: results from the nationwide Danish DANBIO registry. Ann Rheum Dis 2011;70:1216-1222.}}. תוצאות אלו לא נופלות מההישגים של המרת טיפול לנוגד TNF-α אחר או מעבר לטיפול ביולוגי המכוון כנגד 6-IL -{{כ}} [[t:Actemra|Actemra]] {{כ}}(Tocaiizumab){{כ}}. מסד הנתונים של חולים שטופלו ב-Orencia{{כ}} (ORA), הדגים שלחולים בעלי כייל גבוה של נוגדנים כנגד CCP יש את הסיכוי הגבוה ביותר ליהנות משיפור קליני ומהיוותרות עם התרופה לאורך זמן{{הערה|שם=הערה27|G0ttenberg JE, Ravaud P, Cantagrel A, Combe B, FlipoRM, SchaeverbekeT, Houvenagel E, Gaudin P, Loeuille D, Rist S, Dougados M, Sibilia J, Le L, X, Marcelli C, Bardin T, Pane I, Baron G, MarietteX. Positivity for anti-cyclic citrullinated peptide is associated with a better response to abatacept: data from the'Orencia and Rheuma¬toid Arthritis1 registry. Ann Rheum Dis 2012;71:1815-1819.}}. מנתוני DANBIO, נמצא ששיעורי ההיוותרות בשימוש ב-Orencia עומדים על 54% מקץ 48 שבועות לטיפול, ואילו מנתוני ORA עולה כי שיעור ההיוותרות עומד על 73% לאחר 28 שבועות מתחילת הטיפול{{הערה|שם=הערה26}},{{הערה|שם=הערה27}}.

==פרופיל הבטיחות של Orencia==

ככלל, נתוני הבטיחות של Orencia הם טובים מאוד, ושיעורם של אירועים מסכני חיים הוא נמוך, על פי מחקרים אקראיים וכפולי סמיות, מטא-אנליזות ומסד נתוני חולים ממדינות שונות.

במחקר ASSURE, שכלל חולים עם תחלואות צולבות כגון [[אי ספיקת לב]] (Congestive Heart Failure), [[מחלת ריאות חסימתית כרונית]] (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, {{כ}}COPD) ו[[סוכרת]], לא נצפתה נסיגה במצבם הרפואי של המשתתפים להם תחלואה נוספת. סך כל תופעות הלוואי המדווחות ובפרט התופעות הרציניות לא היה שונה בהשוואה למטופלי הפלצבו{{הערה|שם=הערה28|Weinblatt M, Combe B, Covucci A, Aranda R, Becker JC, Keystone E. Safety of the selective costimulation modulator [[t:Abatacept|Abatacept]] in rheumatoid arthritis patients receiv¬ing background biologic and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs: A one-year randomized, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2006;54:2807-2816.}}.

מחקר כפול סמיות שבחן שילוב של נוגד ה-TNF-α {{כ}}[[t:Enbrel|Enbrel]]{{כ}} (Etanercept) עם Orencia אל מול פלצבו עם Orencia, הראה ששילובם של התכשירים הביולוגיים הביא לעלייה בשיעור הזיהומים מבלי שנתקבל ערך מוסף בשיפור הקליני{{הערה|שם=הערה29|Weinblatt M, Schiff M, Goldman A, Kremer J, Luggen M, Li T, Chen D, Becker JC. Selective costimulation modulation using [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with active rheuma¬toid arthritis while receiving etanercept: a randomised clinical trial. Ann Rheum Dis 2007;66:228-234.}}.

המידע שהצטבר ממחקרים ארוכי טווח מצביע על היעדר סכנה בטווח הארוך במטופלי ה-Orencia. מטא-אנליזה שפורסמה ב-2010 ב-Cochrane חיזקה את הממצא ששיעור תופעות הלוואי החמורות והזיהומים החמורים היה נמוך ב-Orencia בהשוואה לתכשירים ביולוגיים אחרים ועמד על 0.65 ו-0.57, בהתאמה מול 1.11 ו-1.19 בתכשירים הביולוגיים האחרים, בהתאמה{{הערה|שם=הערה30|Maxwell LJ, Singh JA. [[t:Abatacept|Abatacept]] for rheumatoid arthritis: a Cochrane systematic review. Rheumatol 2010;37:234-245.}}.

במחקר ה־ATTEST, נמצא ששיעור הפסקות הטיפול בגין תופעות לוואי היה נמוך יותר בקרב מטופלי ה-Orencia בהשוואה למטופלי Remicade. תוצאות דומות נצפו במחקר AMPLE, שהשווה בין Orencia ל-Humira, ומצא שבעוד ששיעור הזיהומים היה זהה בשני הטיפולים, פחות מטופלים הפסיקו את הטיפול בזריקות תת עוריות בקרב מטופלי ה-Orencia לאור מספר נמוך יותר של תופעות לוואי מקומיות באתר ההזרקה{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה24}}.

שיעור התגובות לעירוי התוך ורידי הוא נמוך יותר בהשוואה לתכשירים ביולוגיים אחרים ועומד על 5-10%, כאשר על פי רוב, הפסקה זמנית והאטה בקצב העירוי פותרת את הבעיה. רק 0.6% מהמטופלים מפתחים בתגובה לעירוי תופעות לוואי חמורות המחייבות הפסקת טיפול{{הערה|שם=הערה28}},{{הערה|שם=הערה30}}. שיעור התגובות באתר ההזרקה של Orencia נמוך בהשוואה לתכשירים ביולוגיים אחרים ונע בין 1.2-8.2%. במחקר AMPLE הוא עמד על 4.1% בהשוואה ל־10.4% בקרב מוזרקי Humira{{כ}}{{הערה|שם=הערה24}}.

שיעורם של זיהומים הוא נמוך ואינו עולה בטיפול ממושך. הזיהומים החמורים שהובילו לאשפוז הם, על פי שיעור הדיווח, [[דלקת ריאות]], [[דלקת דרכי האוויר העליונות]] (Upper respiratory tract infections) ו[[צלוליטיס]]. שיעור הזיהומים המזדמנים הוא נמוך ביותר ועומד על 0.35 ל-100 שנות חולה, כאשר הנפוץ מביניהם הוא ה[[קנדידיאזיס]] (Candidiasis). [[שחפת]] ריאתית נמצאת בשיעור נמוך במיוחד העומד על 0.01-0.05 ל-100 שנות חולה, אולם יש להקפיד על כללי הסיקור לשחפת פעילה וסמויה בדומה למקובל בכל יתר התכשירים הביולוגיים. יש לציין כי אין כל הבדל בשיעור הזיהומים בין שיטות הטיפול ב-Orencia, בין אם בעירוי דרך הווריד ובין אם בזריקה תת עורית{{הערה|שם=הערה9}},{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה11}},{{הערה|שם=הערה23}},{{הערה|שם=הערה24}},{{הערה|שם=הערה25}},{{הערה|שם=הערה28}},{{הערה|שם=הערה30}}.

;[[סרטן|ממאירויות]]:
מניתוח מלוא הנתונים של המחקרים הקליניים, ניתן ללמוד שלא חלה עלייה בשיעור הממאירויות בקרב מטופלי ה-Orencia בהשוואה לחולי דלקת מפרקים שיגרונית אשר טופלו ב-DMARDs או בפלצבו. העלייה היחידה שנצפתה, בדומה לשימוש בתכשירים ביולוגיים אחרים, היא עליה ב[[סרטן העור|ממאירויות העור]] שאינן [[מלנומה]]. שיעור הממאירויות נע בין 0.8-1.2 ל-100 שנות חולה, נתונים המתאימים לאוכלוסיית חולי המפרקים שלא מטופלים בתכשירים ביולוגיים{{הערה|שם=הערה9}},{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה11}},{{הערה|שם=הערה23}},{{הערה|שם=הערה24}},{{הערה|שם=הערה25}},{{הערה|שם=הערה27}},{{הערה|שם=הערה28}},{{הערה|שם=הערה30}},{{הערה|שם=הערה31|Simon TA, Smitten AL, Franklin J, Askling J, LacailleD, Wolfe F, Hochberg MC, Qi K, Suissa S. Malignancies in the rheumatoid arthritis [[t:Abatacept|Abatacept]] clinical development programme: an epidemiological assessment. Ann Rheum Dis 2009;68:1819-1826.}}.

;מחלות אוטואימוניות:
הופעתן של מחלות אוטואימוניות (Autoimmune diseases) תוארה בקרב מטופלי ה-Orencia. [[פסוריאזיס]] (Psoriasis), [[וסקוליטיס]] (Vasculitis), [[תסמונת שיוגרן]] (Sjogren’s syndrome) ו[[אריתמה נודוזום]] (Erythema nodosum) דווחו בשכיחות נמוכה. לא חלה עלייה בהיארעות מחלות בקרב חולים אשר טופלו ב-Orencia באופן ממושך{{הערה|שם=הערה28}}.

;טיפול ב[[היריון]]:
באשר לחשיפה בעת היריון, המידע עדיין מצומצם, וההמלצה הקיימת כיום היא להפסיק היריון אם האישה נחשפה ל-Orencia. אמנם יש מספר מועט של אירועים של הרות בעת טיפול, ואף מתואר היריון שהסתיים בהצלחה וללא כל בעיה לאחר חשיפה במהלך השליש הראשון של ההיריון, אך ההמלצה היא שלא להרות במהלך הטיפול ב-Orencia{{הערה|שם=הערה32|Ruperto N, Lovell DJ, Quartier P, Paz E, Rubio-Perez N, Silva CA, Abud-Mendoza C, Burgos-Vargas R, Gerloni V, Melo-Gomes JA, Saad-Magalhaes C, Chavez-Corrales J, Huemer C, Kivitz A, Blanco FJ, Foeldvari I, Hofer M, Horneff G, Huppertz HI, Job-Deslandre C, Loy A, Minden K, PunaroM, Nunez AF, Sigal LH, Block AJ, Nys M, Martini A, Giannini EH. Long-term safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] in children with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2010;62:1792-1802.}}.

;מתן [[חיסון]]:
בדומה לטיפולים ביולוגיים אחרים, קיימת הוריית נגד מוחלטת לחיסון מטופלים ב-Orencia בחיסונים חיים. כמו כן, מומלץ שלא לחסן שבועיים טרם התחלת טיפול ועד שלושה חודשים מתום הטיפול בתכשיר. באשר לחיסון שאינו חי, הרי שנמצא שיש ירידה ביעילותו ככל הנראה לאור הפגיעה במערכת החיסון התאית. תצפיות אלו דווחו במחוסנים כנגד [[שפעת]], [[פנאומווקס]] (Pneumovax) וחיסוני טוקסואיד של [[טטנוס]]{{הערה|שם=הערה30}},{{הערה|שם=הערה33|Borba EF, Saad CG, Pasoto SG, Calich AL, Aikawa NE, Ribeiro AC, Moraes JC, Leon EP, Costa LP, Guedes LK, Silva CA, Goncalves CR, Fuller R, Oliveira SA, Ishida MA, Precioso AR, Bonfa E. Influenza A/H1N1 vaccination of patients with SLE:can antimalarial drugs restore diminished response under immunosuppressive therapy? Rheumatology (Oxford) 2012;51:1061-1069.}},{{הערה|שם=הערה34|Ribeiro AC, Laurindo IM, Guedes LK, Saad CG, Moraes JC, Silva CA, Bonfa E. [[t:Abatacept|Abatacept]] and reduced immune response to pandemic 2009 influenza A/H1N1 vaccination in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013;65:476-480.}},{{הערה|שם=הערה35|Tay L, Leon F, VratsanosG, Raymond R, Corbo M. Vaccination response to tetanus toxoid and 23-valent pneumococcal vaccines following administration of a single dose of abatacept: a randomized, open-label, parallel group study in healthy subjects. Arthritis ResTher 2007;9:R38.}}.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://themedical.co.il/magazines/sal2014/index.html שחקן חדש־ישן במגרש השיגרוני, ORENCIA) Abatacept): עידכונים וחידושים], TheMEDICAL

{{ייחוס|פרופ' הווארד עמיטל, מומחה לרפואה פנימית וריאומטולוניה, מנהל מחלקה פנימית ב', המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר.}}

<center>'''פורסם בכתב העת Medicine, גיליון מיוחד בנושא סל התרופות 2014{{כ}}, TheMEDICAL '''</center>

[[קטגוריה: פנימית]]
[[קטגוריה: ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:Themedical]]

דלקת מפרקים שגרונתית - טיפול באבטספט - Abatacept in the treatment of rheumatoid arthritis

2015-07-04T12:22:31Z

גל כהן:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= דלקת מפרקים שגרונתית - טיפול באבטספט
|שם לועזי= [[t:Abatacept|Abatacept]] in the treatment of rheumatoid arthritis
|שמות נוספים=שחקן חדש־ישן במגרש השיגרוני, ORENCIA) Abatacept): עידכונים וחידושים
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' הווארד עמיטל{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[דלקת מפרקים]] , [[Abatacept]]}}
[[דלקת מפרקים שיגרונית]] (Rheumatoid arthritis) היא מחלה המערבת מפרקים רבים ומסבה להם נזק מבני ותפקודי. מחלה זו פוגעת ב-0.5-1% מכלל האוכלוסייה הבוגרת, ומעבר לפגיעה המפרקית הקשה, היא מובילה להאצת התהליך של [[טרשת עורקים]] (Atherosclerosis), לפגיעה ריאתית ועינית ולקיצור תוחלת החיים{{הערה|שם=הערה1|BieberV, Cohen AD, Freud T, Agmon-Levin N, Gertel S, Amital H. Autoimmune smoke and fire-coexisting rheumatoid arthritis and chronic obstructive pulmonary disease: a cross-sectional analysis. Immunol Res 2013;56:261-266.}},{{הערה|שם=הערה2|Mclnnes IB, Schett G.The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2011;365:2205-2219.}}.

הדגש בטיפול המודרני בדלקת מפרקים שיגרונית עיקרו בבלימת הנזק המפרקי ודיכוי הדלקת. עם השגת מטרות אלו מובטחים הפגת ה[[כאב|כאבים]] שיפור איכות החיים, ושיפור התפקוד של החולים. מטרות אלו מושגות בראש ובראשונה באמצעות שימוש ב-[[t:Disease Modifying Antirheumatic Drugs|DMARDs]]{{כ}} (Disease Modifying Antirheumatic Drugs), בין אם במתן בודד ובין אם בשילוב של מספר תכשירים גם יחד. תכשירים אלה מביאים להטבה משמעותית במחצית מהחולים לפחות, בכך שהם מאטים את קצב ההרס שפוקד את המפרקים. לרוב נדרשים מספר שבועות עד שמורגשת הטבה קלינית משמעותית.

בשנים האחרונות, עומדות לרשות המטפלים והמטופלים חלופות טיפוליות, אלו הם התכשירים הביולוגיים, והם בעלי יכולות שהתרופות ההיסטוריות רחוקות מלתת. עם זאת, העלות הגבוהה של התכשירים הללו מציבה מחסום שעדיין מעכב חולים מלקבל תכשירים אלה בשלב מוקדם של מחלתם.

בישראל, על פי הגדרות סל הבריאות, מוגדרת חובה לנסות לפחות שלושה תכשירים מקבוצת ה-DMARDs (כשאחד מהם הוא [[t:Methotrexate|Methotrexate]]) בטרם מתקדמים לטיפול בתכשירים ביולוגיים. על פי הקווים המנחים של האיגודים האירופאי והאמריקאי לראומטולוגיה, עיקרון זה אינו נדרש, אם כי רבים בכל זאת גורסים כי יש ערך ממשי בשילוב של תכשירים פומיים בטרם פונים לטיפול ביולוגי{{הערה|שם=הערה3|Colebatch AN, Edwards CJ, Ostergaard M, van der Heijde D, Balint PV, D'Agostino MA, Forslind K, Grassi W, Haavardsholm EA, Haugeberg GJurik AG, LandeweRB, Naredo E, O'Connor PJ, Ostendorf B, Potocki K, Schmidt WA, Smolen JS, Sokolovic S, Watt I, Conaghan PG. EULAR recommendations for the use of imaging of the joints in the clinical management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2013;72:804-814,}},{{הערה|שם=הערה4|Harrold LR, Harrington JT, Curtis JR, Furst DE, Bentley MJ, Shan Y, Reed G, Kremer J, Greenberg JD. Prescribing practices in a US cohort of rheumatoid arthritis patients before and after publication of the American College of Rheumatology treatment recommendations. Arthritis Rheum 2012;64:630-638.}}. מחקר שנערך ב-2013 אף הצביע על השפעה יעילה וזהה בשילוב של תכשירים פומיים בהשוואה לשימוש בתכשיר ביולוגי מקבוצת [[תכשירים נוגדי TNF-α|נוגדי ה-TNF-α]]{{כ}} (Tumor Necrosis Factor alpha){{הערה|שם=הערה5|O'Dell JR, Mikuls TR, Taylor TH, Ahluwalia V, BrophyM, Warren SR, Lew RA, Can-nella AC, Kunkel G,PhibbsCS, Anis AH, Leatherman S, Keystone E. Therapies for ac¬tive rheumatoid arthritis after methotrexate failure. N Engl J Med 2013;369:307-318.}}.

אל קבוצת התכשירים הביולוגים הצטרף בישראל חלבון אנושי המורכב ממקטע החלק הקבוע (Fc) של הנוגדן IgG1 ומהחלבון האנושי Human Cytotoxic Lymphocyte Antigen 4{{כ}} (CTLA4). חלבון מלאכותי זה זכה לשם [[t:Orencia|Orencia]]{{כ}} (Abatacept){{כ}}, והוא אינו נופל מהתכשירים הביולוגיים האחרים הקיימים בשוק התרופות הישראלי. ה-Orencia מעכב את ההתקשרות שבין CD28 הנישא על גבי תאי ה-T לבין CD80/86 המצויים על קרומי התאים מציגי האנטיגן (Antigen Presenting Cells, {{כ}}APCs) (תרשים 1).

==תפקידם של תאי ה־T בהתפתחות דלקת מפרקים שיגרונית==

הפתוגנזה של דלקת מפרקים שיגרונית מורכבת מהשפעות שונות של זרועות [[מערכת החיסון]] (Immune system), הן המולדת והן הנרכשת. כל תאי מערכת החיסון משתתפים בתגובה הדלקתית המערבת את המפרקים. מעורבותם של תאי ה-T מתבצעת באמצעות הקולטן הסגולי המאפיין את תאי ה-T יחד עם האנטיגן הנישא על פני קרומי התאים מציגי האנטיגן. במקביל להתקשרות זאת מתקיימת תגובה נוספת באמצעות המשיכה שבין הקולטנים CD80/86 לבין CD28 המצוי על תאי ה-T. תגובה בו זמנית של שתי מערכות אלו מביאה את תאי ה־T להשלים את תהליך שפעולם ולשגשג, לייצר ולהפריש ציטוקינים מעוררי דלקת (Proinflammatory cytokines). מולקולת ה-Orencia מעכבת זרוע חשובה בתהליך זה (ראו תרשים 1).

[[קובץ:תרשים תאי T.png|ממוזער|מרכז|520 פיקסלים|תרשים 1: תמונה עליונה: שפעול תאי T בתגובה החיסונית התקינה. משמאל: ויסות פעילותם של תאי T על ידי CTLA4. מימין: ויסות פעילותם של תאי T באמצעות שימוש ב-Orencia.]]

==עקרונות הטיפול ב-Orencia==

שימוש תוך ורידי של Orencia אושר על ידי ארגון המזון והתרופות האמריקני (FDA) בארצות הברית ב-2005 ובאירופה על ידי ה-European Medicines Agency{{כ}} (EMA) במהלך 2007. מאוחר יותר אישרו שתי רשויות אלה גם [[t:אורנסיה 125 מ"ג תת - עורי - Orencia 125 mg sc|מתן תת עורי של התכשיר]]. כיום ה-Orencia מאושרת לשימוש במבוגרים הלוקים בדלקת מפרקים שיגרונית בינונית וקשה בחומרתה אשר לא הגיבה די לטיפול בתכשירים מקבוצת ה-DMARDs, הכוללת בין השאר Methotrexate, או לטיפול בתכשירים נוגדי TNF-α. באירופה יש לשלב את הטיפול ב-Orencia יחד עם Methotrexate ואילו בארצות הברית הותר שימוש ב-Orencia גם כמונותרפיה. ה-Orencia ניתנת בעירוי אל תוך הווריד במשך כ-30 דקות בשבועות 0,2,4 ומדי ארבעה שבועות במינון של כ-10 מיליגרם (מ"ג) לקילוגרם (ק"ג) עד למינון מירבי של 1 גרם (טבלה מספר 1). היא מצליחה להפחית את ריכוזם של ציטוקינים רבים בנסיוב כגון [[אינטרלויקין 2]]{{כ}} (IL-2){{כ}}, [[אינטרלויקין 6 Interleukin|אינטרלויקין 6]]{{כ}} (IL-6){{כ}} ו-TNF-α{{כ}}, של אנזימים קטליטיים כגון [[מטלופרוטאינזות]] ו[[גורם שגרוני - Rheumatoid factor|גורם שגרוני]] (Rheumatoid Factor, {{כ}}RF) וגם של [[חלבון מגיב עם סי]] (C-Reactive Protein, {{כ}}CRP){{כ}}{{הערה|שם=הערה6|Maneiro RJ, Salgado E, Carmona L, Gomez-ReinoJJ. Rheumatoid factor as predic¬tor of response to abatacept, rituximab and tocilizumabin rheumatoid arthritis: Systematic review and meta-analysis. Semin Arthritis Rheum 2013;43:9-17.}}.

{| class="wikitable" width=80%
|-
|+טבלה 1: מינון ה-Orencia הניתן בעירוי על פי משקל גוף
|-
!משקל גוף בק"ג !! מינון ה-Orencia במ״ג
|-
| <60 || 500
|-
| 100-60 || 750
|-
| >100 || 1,000
|}

==טיפול ב-Orencia תוך ורידית==

מספר מחקרים אקראיים כפולי סמיות הדגימו את השפעתה הברוכה של ה-Orencia על התסמינים, על התפקוד הגופני ועל איכות החיים של החולים בדלקת מפרקית שיגרונית. כמו כן, הודגמה באופן ברור ההשפעה של Orencia על עיכוב הנזק המפרקי, כפי שמשתקף בצילומי רנטגן עוקבים.

===השפעה קלינית בחולים אשר לא הגיבו ל-Methotrexate באופן מספק===

מחקרי AIM ו-ATTEST הדגימו את ההשפעה המיטיבה של Orencia בחולים בדלקת מפרקים שיגרונית שלא השתפרו באופן מספק באמצעות טיפול ב-Methotrexate{{הערה|שם=הערה7|Kremer JM, Genant HK, Moreland LW, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Li T, Ge Z, Becker JC, Westhovens R. Effects of [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med 2006;144:865-876.}},{{הערה|שם=הערה8|Schiff M, Keiserman M, Codding C, SongcharoenS, Berman A, Nayiager S, Saldate C, Li T, Aranda R, Becker JC, Lin C, Cornet PL, Dougados M. Efficacy and safety of [[t:Abatacept|Abatacept]] or infliximab vs placebo in ATTEST: a phase III, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate. Ann Rheum Dis 2008:67:1096-1103.}}. מחקרי שלב IIB הדגימו יתרון של טיפול משולב ב-Orencia עם Methotrexate על פני Methotrexate בלבד. במחקרים אלה הובהר כי המינון המקובל כיום (10 מ"ג לק"ג) היה האופטימלי גם לאחר טיפול בן שישה חודשים{{הערה|שם=הערה9|Kremer JM, Westhovens R, Leon M, Di GE, Alten R, Steinfeld S, Russell A, Dougados M, Emery P, Nuamah IF, Williams GR, Becker JC, Hagerty DT, Moreland LW. Treatment of rheumatoid arthritis by selective inhibition of T־cell activation with fusion protein CTLA4lg. N Engl J Med 2003;349:1907-1915.}}. השפעה קלינית מיטיבה יחד עם מניעת נזק מפרקי ומניעת נכות הודגמו גם בטיפול ארוך טווח של 5 ו-7 שנים{{הערה|שם=הערה10|Schiff M. [[t:Abatacept|Abatacept]] treatment for rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2011;50:437-449.}},{{הערה|שם=הערה11|Westhovens R, Kremer JM, Moreland LW, Emery P, Russell AS, Li T, Aranda R, Becker JC, Qi K, Dougados M. Safety and efficacy of the selective costimulation modulator [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with rheumatoid arthritis receiving background methotrexates 5-year extended phase IIB study. J Rheumatol 2009;36:736-742.}}.

מחקר ה-AIM הדגים את היתרון הקליני הגלום בשילוב Methotrexate עם Orencia בהשוואה לטיפול ב-Methotrexate בלבד החל מהחודש הראשון לטיפול. יתר על כן, המשתנים של כאב והערכה עצמית של חומרת המחלה הוטבו כבר לאחר שבועיים מתחילה הטיפול{{הערה|שם=הערה7}}.

מחקר המשך פתוח שארך 5 שנים אישר שקיימות השפעות קליניות ורדיוגרפיות ארוכות טווח המתבטאות גם במדדי איכות חיים ותפקוד.

מחקר ה-ATTEST היה מורכב יותר וכפול סמיות, והוא כלל קבוצה שטופלה בפלצבו בלבד, קבוצה של מטופלי Orencia וקבוצה נוספת של חולים שטופלה בתרופה הביולוגית מקבוצת נוגדי ה-TNF-α, הניתנת אף היא אל תוך הווריד - [[t:Remicade|Remicade]]{{כ}} (Infliximab). מחקר זה הוכיח יעילות משמעותית אך שווה בחולים שטופלו בכל אחד מהתכשירים הביולוגיים בהשוואה למטופלי הפלצבו, אולם פרופיל הבטיחות של ה-Orencia היה טוב יותר בהשוואה לזה של Remicade. מחקר המשך שארך שנה נוספת הדגים שההשפעה המבורכת של שתי התרופות הביולוגיות ממשיכה להתקיים ואף להתעצם{{הערה|שם=הערה12|Kremer JM, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Westhovens R, Li T, Zhou X, Becker JC, Aranda R, Peterfy C, Genant HK. Long-term safety, efficacy and inhibition of radiographic progression with [[t:Abatacept|Abatacept]] treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: 3-year results from the AIM trial. Ann Rheum Dis 2011;70:1826-1830.}}.

===השפעה קלינית בחולים אשר לא הגיבו לנוגד TNF-α באופן מספק===

במחקר ATTAINS הוערכו לראשונה חולי דלקת מפרקית שיגרונית אשר לא הגיבו באופן משביע רצון לטיפול ביולוגי קודם בנוגדי TNF-α. מטבע הדברים מדובר באוכלוסיית חולים הלוקים במחלה אגרסיבית ושוחקת יותר מאשר זו שנכללה במחקרים הקודמים{{הערה|שם=הערה13|Genovese MC, Schiff M, Luggen M, Le BM, Aranda R, Elegbe A, Dougados M. Longterm safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] through 5 years of treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to tumor necrosis factor inhibitortherapy.J Rheumatol 2012;39:1546-1554.}}. גם פה הודגם שהחל מהשבוע השני לטיפול היה הבדל בין החולים שטופלו ב-Methotrexate בלבד לבין אלה שטופלו בשילוב של Methotrexate ו-Orencia. ניתן היה גם לראות ששיעור התגובה ל-Orencia לא היה תלוי במשך הטיפול הקודם בנוגדי TNF-α ובנסיבות הפסקתו, כלומר בין אם מדובר בהפסקת נוגדי ה-TNF-α בגין נסיגה בתגובה הקלינית ובין אם בגין התפתחותן של תופעות לוואי. דהיינו, כישלון של טיפול בתכשיר ביולוגי מסוג אחד לא העיב על התגובה הצפויה בטיפול ביולוגי מקבוצה אחרת, אשר פועלת במנגנון אחר, דוגמת ה-Orencia. במחקר ההמשך למחקר זה ניתן היה להיווכח שחולים רבים נהנו מהשפעת ה-Orencia גם 5 שנים מתום מחקר ATTAINS הראשוני{{הערה|שם=הערה14|Genovese MC, Schiff M, Luggen M, LeBM, Aranda R, Elegbe A, Dougados M. Longterm safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] through 5 years of treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to tumor necrosis factor inhibitor therapy.J Rheumatol 2012;39:1546-1554.}}.

מספר מחקרים, דוגמת מחקרי ה-ARRIVED{{כ}} וה-ATTEST, הוכיחו שאין כל צורך בתקופת ביניים של התנקות (Washout) מנוגדי TNF-α בטרם מוחל טיפול ב-Orencia, אלא ניתן בהחלט, עם הפסקת השימוש בתכשיר הראשון, לעבור ל-Orencia מיידית ובכך להימנע מסכנת ההתלקחות של דלקת המפרקים{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה15|Schiff M, Pritchard C, Huffstutter JE, Rodriguez-Valverde V, Durez P, Zhou X, Li T, Bahrt K, Kelly Sr Le BM, Genovese MC. The 6-month safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with rheumatoid arthritis who underwent a washout after anti-tumour necrosis factor therapy or were directly switched to abatacept: the ARRIVE trial. Ann Rheum Dis 2009;68:1708-1714.}}.

===התגובה הקלינית בחולים נאיביים לטיפול ב-DMARDs===

שני מחקרים עסקו בקבוצה זו של חולים, ובהם נבחנה תגובה קלינית עוד בשלב מוקדם של התפתחות מחלתם: מחקר AGREE ומחקר ADJUST. בשניהם נמצאה יעילות קלינית במקביל לשיפור במניעת נזקים רדיוגרפיים{{הערה|שם=הערה16|Emery P, Durez P, Dougados M, Legerton CW, Becker JC, VratsanosG, Genant HK, Peterfy C,Mitra P, Overfield S, Qi K, Westhovens R. Impact of T-cell costimulation modulation in patients with undifferentiated inflammatory arthritis or very early rheumatoid arthritis: a clinical and imaging study of [[t:Abatacept|Abatacept]] (the ADJUST trial). Ann Rheum Dis 2010;69:510-516.}},{{הערה|שם=הערה17|Westhovens R, RoblesM, Ximenes AC, NayiagerS, Wollenhaupt J, Durez P, Gomez-Reino J, Grassi W, Haraoui B, Shergy W, Park SH, Genant H, Peterfy C, Becker JC, Covucci A, Helfrick R, Bathon J. Clinical efficacy and safety of [[t:Abatacept|Abatacept]] in metho-trexate-naive patients with early rheumatoid arthritis and poor prognostic factors. Ann Rheum Dis 2009;68:1870-1877.}}.

במחקר AGREE נכללו חולים במחלה מוקדמת מאוד שמשכה הממוצע עמד על 6.5 חודשים בלבד. כמו כן נכללו חולים בעלי מנבאים שהעידו על קיומה של מחלה אגרסיבית, כגון נוכחות גורם שגרוני, [[Anti cyclic citrullinated peptide - Anti CCP|נוגדנים ל-CCP]] או עדות רנטגנית לארוזיות. שיעור החולים אשר הצליחו להשיג הפוגה קלינית באמצעות טיפול ב-Orencia בשילוב עם Methotrexate עמד על 41.4% בהשוואה ל-23.3% בחולים אשר טופלו ב-Methotrexate ופלצבו. במחקר ההמשך בחולי ה-AGREE שארך שנתיים הוכח שיעילות התכשיר נשמרת ואף משתבחת עם הזמן. 80% מהחולים שהשיגו הפוגה קלינית הצליחו לשמרה לאורך שנתיים של טיפול רציף ב-Orencia.

במחקר ADJUSTS נבחנה השפעת התכשיר בחולים הלוקים בדלקת מפרקית עוד בטרם ענו לקריטריונים הפורמליים של דלקת מפרקית שיגרונית. חולים אלה לקו, מטבע הדברים, בתסמינים תוך זמן קצר והוגדרו כלוקים במחלה מאוד מוקדמת (Very early disease). לאחר שנה מתחילת טיפול ניתן היה לראות כי רק 46% ממטופלי ה-Orencia ענו להגדרת האבחון של דלקת מפרקית שיגרונית, בעוד ש-67% מכלל מטופלי הפלצבו ענו על קריטריונים אלה. תוצאות אלו רומזות כי מתן מוקדם של Orencia במחלה עשוי לשנות את מהלכה הטבעי ואולי אף לקטוע את הרצף שמוביל להתפתחותה של דלקת מפרקית שיגרונית. יש, כמובן, צורך לסייג שזו תצפית ראשונית ושיש צורך בקבוצה גדולה של חולים ובזמן מעקב ארוך יותר בכדי לבסס טענה זו{{הערה|שם=הערה16}}.

למרות האופטימיות המתקבלת מנתונים אלו, טרם אושר על ידי גורמי הרישוי בעולם השימוש ב-Orencia או בתרופות ביולוגיות אחרות בחולים שלא קיבלו טיפול קודם ב-DMARDs.

===השפעה על התקדמות רדיוגרפית===

מחקר ה-AIM הוא הראשון אשר הדגים כי טיפול משולב ב-Orencia וב-Methotrexate מוביל להאטה משמעותית בהתקדמות השחיקה במפרקים כפי שנמדד בצילומי רנטגן עוקבים. במחקר זה, הודגמה הפחתה של 50% בקצב השחיקה של המפרקים על פי צילומי רנטגן עוקבים בטיפול המשולב בהשוואה לטיפול ב-Methotrexate בלבד. יתר על כן, במחקר המשך פתוח וארוך טווח, ניתן היה להיווכח כי בשנה השנייה למחקר קצב ההתקדמות נסוג אף יותר, ואותו הדין באשר לשנה השלישית למחקר הפתוח. כלומר, ככל שנקף הזמן, פחת קצב ההתקדמות של הנזק הרדיוגרפי{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה18|Genant HK, Peterfy CG, Westhovens R, Becker JC, Aranda R, Vratsanos G, Teng J, Kremer JM. [[t:Abatacept|Abatacept]] inhibits progression of structural damage in rheumatoid arthritis: results from the long-term extension of the AIM trial. Ann Rheum Dis 2008;67:1084-1089.}},{{הערה|שם=הערה19|Kremer JM, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Westhovens R, Li T, Zhou X, Becker JC, Aranda R, PeterfyC, Genant HK. Long-term safety, efficacy and inhibition of radiographic progression with [[t:Abatacept|Abatacept]] treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: 3-year results from the AIM trial. Ann Rheum Dis 2011;70:1826-1830.}}.

מחקר ה-ASSET הדגים באמצעות שימוש בטכניקת [[דימות תהודה מגנטית]] (Magnetic resonance imaging,{{כ}} MRI) השפעה משמעותית של Orencia על [[synovitis|דלקת בממברנה הסינוביאלית]] (Synovitis) של שורשי כפות הידיים, על [[דלקת בעצם]] (Osteitis) ועל היווצרות ארוזיות. אוכלוסייה זו הייתה בעלת מדדים פרוגנוסטיים פחות טובים (לאור קיומם של נוגדנים כנגד CCP{{כ}}, גורם שגרוני, נוכחות ארוזיות והיסטוריה של היעדר השפעה מספקת של טיפול ב-Methotrexate) ונצפתה בהם השפעה חיובית לטיפול ב-Orencia כבר לאחר 4 חודשים, וביתר שאת לאחר שנה של טיפול. השפעה ברורה הייתה ל-Orencia על המטבוליזם של העצם ועל דיכוי דלקת העצם. השפעה זו ניתן לייחס לאפקט הממתן של ה-Orencia על התמיינותם של אוסטאטקלסטים (Osteoclasts) ועל [[ספיגת עצם|ספיגת העצם]]{{הערה|שם=הערה20|Buch MH, Boyle DL, Rosengren S, Saleem B, Reece RJ, Rhodes LA, Radjenovic A, English A, Tang H, VratsanosG, O'Connor P, Firestein GS, Emery P. Mode of action of [[t:Abatacept|Abatacept]] in rheumatoid arthritis patients having failed tumour necrosis factor blockade: a histological, gene expression and dynamic magnetic resonance imaging pilot study. Ann Rheum Dis 2009;68:1220-1227.}}.

מחקר AGREE, אשר נערך בחולים הלוקים באבחנה של דלקת מפרקית מוקדמת, הדגים השפעה חיובית של Orencia על שחיקת העצם בהשוואה למטופלי Methotrexate בלבד, שינוי אשר לא הגיע להבדל מובהק סטטיסטית וזאת כנראה בשל השלב המקדמי בו נמצאו החולים. יחד עם זאת, אותם החולים שלכאורה לא ניכרה בהם עדיין השפעה מיטיבה של Orencia על ההתקדמות הרדיוגרפית, נהנו מהשפעה קלינית מיטיבה של התכשיר והציגו מדדים נמוכים של פעילות המחלה{{הערה|שם=הערה17}}.

==טיפול ב-Orencia בזריקות תת עוריות==

המנה המקובלת לטיפול כיום עומדת על 125 מ"ג בזריקה תת עורית מדי שבוע.

הטיפול ב-Orencia במתן תת עורי נבחן במחקר ה-ACCOMPANY, בו נערכה השוואה בין הטיפול ב-Orencia עם או ללא תוספת של Methotrexate. נמצא שתוך 15 ימים מתחילת הטיפול התפתחה תגובה קלינית, ובפרק זמן של 18 חודשים כ-80% ממשתתפי המחקר השיגו תגובה קלינית יפה או מתונה על פי כללי EULAR{{כ}} (European League Against Rheumatism). רק כרבע מהחולים שהוגרלו לקבוצת המונותרפיה נזקקו בהמשך לתוספת Methotrexate{{הערה|שם=הערה21|Nash P, Nayiager S, Genovese MC, Kivitz AJ.OelkeK, Ludivico C, Palmer W, Rodri-guezC, Delaet I, Elegbe A, CorboM. Immunogenicity, safety, and efficacy of abata-cept administered subcutaneously with or without background methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: results from a phase III, international, multicenter, parallel-arm, open-label study. Arthritis Care Res (Hoboken ] 2013;65:718-728.}}.

מחקר ה-ACQUIRE, הדגים את היעדר הנחיתות (Noninferiority) של Orencia במתן תת עורי (עם מנת העמסה ראשונית אל תוך הווריד) אל מול טיפול תוך ורידי חודשי סטנדרטי. הן התוצאות הקליניות המשקפות פעילות של מחלה שיגרונית והן התוצאות המלמדות על תפקוד היו זהות בשתי זרועות הטיפול{{הערה|שם=הערה22|Genovese MC, Covarrubias A, Leon G, Mysler E, Keiserman M, Valente R, Nash P, Simon-Campos JA, Porawska W, Box J, Legerton C, III, Nasonov E, Durez P, Aranda R, Pappu R, Delaet I, Teng J, Alten R. Subcutaneous [[t:Abatacept|Abatacept]] versus intravenous abatacept: a phase Nib noninferiority study in patients with an inadequate response to methotrexate. Arthritis Rheum 2011;63:2854-2864.}}. מחקר ה-ATTUNE, הדגים כי ניתן לעבור מטיפול ארוך טווח שניתן בעירוי לווריד אל טיפול תת עורי ללא קושי. חולים שטופלו ב-Orencia באמצעות עירוי לווריד לפרקי זמן של מספר שנים ועברו לטיפול תת עורי לא איבדו מיעילותו של התכשיר וכן לא נחשפו לסיכונים או לתופעות לוואי יוצאות דופן. מחקר זה הורכב מחולים שהשתתפו במחקרי המשך למחקרי AIM ו-ATTAIN שהורכבו מחולים שלא הגיבו די לטיפול ראשוני ב-Methotrexate או בנוגדי TNF-α, בהתאמה. בתום תקופה בת 12 חודשים שבמהלכה טופלו החולים בתכשיר תת עורי, מעל ל-51% השיגו דרגת פעילות נמוכה של המחלה (Low disease activity) ומעל ל-40% השיגו הפוגה קלינית מלאה על פי סקלת DAS28-CRP{{כ}}{{הערה|שם=הערה23|Keystone EC, Kremer JM, Russell A, Box J, Abud-Mendoza C, ElizondoMG, Luo A, Aranda R, Delaet I, Swanink R, Gujrathi S, Luggen M. [[t:Abatacept|Abatacept]] in subjects who switch from intravenous to subcutaneous therapy: results from the phase lllb AT¬TUNE study. Ann Rheum Dis 2012;71:857-861.}}.

מחקר שזכה להרבה תשומת לב הינו מחקר ה-AMPLE, שעסק בחולים שלא הגיבו לטיפול Methotrexate באופן מספק וטרם נחשפו לטיפולים ביולוגיים מסוג נוגד TNF-α. במחקר השתתפו חולים רבים עם מחלה מוקדמת (משך הזמן הממוצע של המחלה עמד על 1.7 שנים). ייחודיות המחקר נבעה מכך שהוא נערך כמחקר ראש בראש בין שתי תרופות ביולוגיות שניתנו באופן תת עורי ומיטבי, כאשר ברקע החולים טופלו במינון קבוע של Methotrexate: הראשונה היא Orencia והשנייה היא [[t:Humira|Humira]] {{כ}}(Adalimumab), תרופה קלאסית ממשפחת נוגדי TNF-α. המחקר תוכנן לשם בחינת היעדר נחיתות בין שני התכשירים בהיבטים של יעילות ובטיחות. ואמנם, כעבור שנה, 63.4% מקבוצת מטופלי ה-Humira הגיעו לשיפור של כ-20% (American College of Rheumatology score 20) ומטופלי ה-Orencia השיגו יעד דומה של 64.8%. בתום מעקב של שנתיים, התוצאות היו 60.1% ו-59.7% בהתאמה. כלומר, מעבר לכך שהיעדים הקליניים שהוצבו במחקר היו זהים לחלוטין, כך גם הייתה הדינמיקה של קצב השפעת התכשירים{{הערה|שם=הערה24|Schiff M, Weinblatt ME, Valente R, van der Heijde D, Citera G, Elegbe A, Mai-donado M, Fleischmann R. Head-to-head comparison of subcutaneous [[t:Abatacept|Abatacept]] versus [[t:Adalimumab|Adalimumab]] for rheumatoid arthritis: two-year efficacy and safety findings from AMPLE trial. Ann Rheum Dis 2013}},{{הערה|שם=הערה25|Weinblatt ME, Schiff M, Valente R, van der Heijde D, Citera G, Zhao C, Maldonado M, Fleischmann R. Head-to-head comparison of subcutaneous [[t:Abatacept|Abatacept]] versus [[t:Adalimumab|Adalimumab]] for rheumatoid arthritis: findings of a phase lllb, multinational, pro¬spective, randomized study. Arthritis Rheum 2013;65:28-38,}}.

==יעילות הטיפול ב-Orencia==

מסקרנים במיוחד הם הנתונים הקשורים בפרמטר "הישרדות הטיפול", כלומר מה משך הזמן בו נותרים החולים המטופלים בתכשיר ללא שינוי בשל אובדן/היעדר יעילות או בשל תופעות לוואי. נתון זה מלמד רבות אודות היעילות האמיתית של הטיפול, שלא באמצעות מחקרים קליניים, ואודות מידת ההפרעה להמשך טיפול בשל תופעות לוואי.

במסד הנתונים מדנמרק, הידוע באיכות נתוניו, נמצא שבקרב חולים אשר טופלו בנוגדי TNF-α ללא הטבה והועברו לטיפול ב-Orencia{{כ}}, 19% ו-26% השיגו הפוגה קלינית שנמדדה על פי DAS28-CRP כעבור 24 ו-48 שבועות, בהתאמה{{הערה|שם=הערה26|Letters HC, Ostergaard M, Glintborg B, Krogh NS, Foged H, Tarp U, Lorenzen T, Hansen A, Hansen MS, Jacobsen MS, Dreyer L, Hetland ML. Efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] and tocilizumabin patients with rheumatoid arthritis treated in clinical practice: results from the nationwide Danish DANBIO registry. Ann Rheum Dis 2011;70:1216-1222.}}. תוצאות אלו לא נופלות מההישגים של המרת טיפול לנוגד TNF-α אחר או מעבר לטיפול ביולוגי המכוון כנגד 6-IL -{{כ}} [[t:Actemra|Actemra]] {{כ}}(Tocaiizumab){{כ}}. מסד הנתונים של חולים שטופלו ב-Orencia{{כ}} (ORA), הדגים שלחולים בעלי כייל גבוה של נוגדנים כנגד CCP יש את הסיכוי הגבוה ביותר ליהנות משיפור קליני ומהיוותרות עם התרופה לאורך זמן{{הערה|שם=הערה27|G0ttenberg JE, Ravaud P, Cantagrel A, Combe B, FlipoRM, SchaeverbekeT, Houvenagel E, Gaudin P, Loeuille D, Rist S, Dougados M, Sibilia J, Le L, X, Marcelli C, Bardin T, Pane I, Baron G, MarietteX. Positivity for anti-cyclic citrullinated peptide is associated with a better response to abatacept: data from the'Orencia and Rheuma¬toid Arthritis1 registry. Ann Rheum Dis 2012;71:1815-1819.}}. מנתוני DANBIO, נמצא ששיעורי ההיוותרות בשימוש ב-Orencia עומדים על 54% מקץ 48 שבועות לטיפול, ואילו מנתוני ORA עולה כי שיעור ההיוותרות עומד על 73% לאחר 28 שבועות מתחילת הטיפול{{הערה|שם=הערה26}},{{הערה|שם=הערה27}}.

==פרופיל הבטיחות של Orencia==

ככלל, נתוני הבטיחות של Orencia הם טובים מאוד, ושיעורם של אירועים מסכני חיים הוא נמוך, על פי מחקרים אקראיים וכפולי סמיות, מטא-אנליזות ומסד נתוני חולים ממדינות שונות.

במחקר ASSURE, שכלל חולים עם תחלואות צולבות כגון [[אי ספיקת לב]] (Congestive Heart Failure), [[מחלת ריאות חסימתית כרונית]] (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, {{כ}}COPD) ו[[סוכרת]], לא נצפתה נסיגה במצבם הרפואי של המשתתפים להם תחלואה נוספת. סך כל תופעות הלוואי המדווחות ובפרט התופעות הרציניות לא היה שונה בהשוואה למטופלי הפלצבו{{הערה|שם=הערה28|Weinblatt M, Combe B, Covucci A, Aranda R, Becker JC, Keystone E. Safety of the selective costimulation modulator [[t:Abatacept|Abatacept]] in rheumatoid arthritis patients receiv¬ing background biologic and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs: A one-year randomized, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2006;54:2807-2816.}}.

מחקר כפול סמיות שבחן שילוב של נוגד ה-TNF-α {{כ}}[[t:Enbrel|Enbrel]]{{כ}} (Etanercept) עם Orencia אל מול פלצבו עם Orencia, הראה ששילובם של התכשירים הביולוגיים הביא לעלייה בשיעור הזיהומים מבלי שנתקבל ערך מוסף בשיפור הקליני{{הערה|שם=הערה29|Weinblatt M, Schiff M, Goldman A, Kremer J, Luggen M, Li T, Chen D, Becker JC. Selective costimulation modulation using [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with active rheuma¬toid arthritis while receiving etanercept: a randomised clinical trial. Ann Rheum Dis 2007;66:228-234.}}.

המידע שהצטבר ממחקרים ארוכי טווח מצביע על היעדר סכנה בטווח הארוך במטופלי ה-Orencia. מטא-אנליזה שפורסמה ב-2010 ב-Cochrane חיזקה את הממצא ששיעור תופעות הלוואי החמורות והזיהומים החמורים היה נמוך ב-Orencia בהשוואה לתכשירים ביולוגיים אחרים ועמד על 0.65 ו-0.57, בהתאמה מול 1.11 ו-1.19 בתכשירים הביולוגיים האחרים, בהתאמה{{הערה|שם=הערה30|Maxwell LJ, Singh JA. [[t:Abatacept|Abatacept]] for rheumatoid arthritis: a Cochrane systematic review. Rheumatol 2010;37:234-245.}}.

במחקר ה־ATTEST, נמצא ששיעור הפסקות הטיפול בגין תופעות לוואי היה נמוך יותר בקרב מטופלי ה-Orencia בהשוואה למטופלי Remicade. תוצאות דומות נצפו במחקר AMPLE, שהשווה בין Orencia ל-Humira, ומצא שבעוד ששיעור הזיהומים היה זהה בשני הטיפולים, פחות מטופלים הפסיקו את הטיפול בזריקות תת עוריות בקרב מטופלי ה-Orencia לאור מספר נמוך יותר של תופעות לוואי מקומיות באתר ההזרקה{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה24}}.

שיעור התגובות לעירוי התוך ורידי הוא נמוך יותר בהשוואה לתכשירים ביולוגיים אחרים ועומד על 5-10%, כאשר על פי רוב, הפסקה זמנית והאטה בקצב העירוי פותרת את הבעיה. רק 0.6% מהמטופלים מפתחים בתגובה לעירוי תופעות לוואי חמורות המחייבות הפסקת טיפול{{הערה|שם=הערה28}},{{הערה|שם=הערה30}}. שיעור התגובות באתר ההזרקה של Orencia נמוך בהשוואה לתכשירים ביולוגיים אחרים ונע בין 1.2-8.2%. במחקר AMPLE הוא עמד על 4.1% בהשוואה ל־10.4% בקרב מוזרקי Humira{{כ}}{{הערה|שם=הערה24}}.

שיעורם של זיהומים הוא נמוך ואינו עולה בטיפול ממושך. הזיהומים החמורים שהובילו לאשפוז הם, על פי שיעור הדיווח, [[דלקת ריאות]], [[דלקת דרכי האוויר העליונות]] (Upper respiratory tract infections) ו[[צלוליטיס]]. שיעור הזיהומים המזדמנים הוא נמוך ביותר ועומד על 0.35 ל-100 שנות חולה, כאשר הנפוץ מביניהם הוא ה[[קנדידיאזיס]] (Candidiasis). [[שחפת]] ריאתית נמצאת בשיעור נמוך במיוחד העומד על 0.01-0.05 ל-100 שנות חולה, אולם יש להקפיד על כללי הסיקור לשחפת פעילה וסמויה בדומה למקובל בכל יתר התכשירים הביולוגיים. יש לציין כי אין כל הבדל בשיעור הזיהומים בין שיטות הטיפול ב-Orencia, בין אם בעירוי דרך הווריד ובין אם בזריקה תת עורית{{הערה|שם=הערה9}},{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה11}},{{הערה|שם=הערה23}},{{הערה|שם=הערה24}},{{הערה|שם=הערה25}},{{הערה|שם=הערה28}},{{הערה|שם=הערה30}}.

;[[סרטן|ממאירויות]]:
מניתוח מלוא הנתונים של המחקרים הקליניים, ניתן ללמוד שלא חלה עלייה בשיעור הממאירויות בקרב מטופלי ה-Orencia בהשוואה לחולי דלקת מפרקים שיגרונית אשר טופלו ב-DMARDs או בפלצבו. העלייה היחידה שנצפתה, בדומה לשימוש בתכשירים ביולוגיים אחרים, היא עליה ב[[סרטן העור|ממאירויות העור]] שאינן [[מלנומה]]. שיעור הממאירויות נע בין 0.8-1.2 ל-100 שנות חולה, נתונים המתאימים לאוכלוסיית חולי המפרקים שלא מטופלים בתכשירים ביולוגיים{{הערה|שם=הערה9}},{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה11}},{{הערה|שם=הערה23}},{{הערה|שם=הערה24}},{{הערה|שם=הערה25}},{{הערה|שם=הערה27}},{{הערה|שם=הערה28}},{{הערה|שם=הערה30}},{{הערה|שם=הערה31|Simon TA, Smitten AL, Franklin J, Askling J, LacailleD, Wolfe F, Hochberg MC, Qi K, Suissa S. Malignancies in the rheumatoid arthritis [[t:Abatacept|Abatacept]] clinical development programme: an epidemiological assessment. Ann Rheum Dis 2009;68:1819-1826.}}.

;מחלות אוטואימוניות:
הופעתן של מחלות אוטואימוניות (Autoimmune diseases) תוארה בקרב מטופלי ה-Orencia. [[פסוריאזיס]] (Psoriasis), [[וסקוליטיס]] (Vasculitis), [[תסמונת שיוגרן]] (Sjogren’s syndrome) ו[[אריתמה נודוזום]] (Erythema nodosum) דווחו בשכיחות נמוכה. לא חלה עלייה בהיארעות מחלות בקרב חולים אשר טופלו ב-Orencia באופן ממושך{{הערה|שם=הערה28}}.

;טיפול ב[[היריון]]:
באשר לחשיפה בעת היריון, המידע עדיין מצומצם, וההמלצה הקיימת כיום היא להפסיק היריון אם האישה נחשפה ל-Orencia. אמנם יש מספר מועט של אירועים של הרות בעת טיפול, ואף מתואר היריון שהסתיים בהצלחה וללא כל בעיה לאחר חשיפה במהלך השליש הראשון של ההיריון, אך ההמלצה היא שלא להרות במהלך הטיפול ב-Orencia{{הערה|שם=הערה32|Ruperto N, Lovell DJ, Quartier P, Paz E, Rubio-Perez N, Silva CA, Abud-Mendoza C, Burgos-Vargas R, Gerloni V, Melo-Gomes JA, Saad-Magalhaes C, Chavez-Corrales J, Huemer C, Kivitz A, Blanco FJ, Foeldvari I, Hofer M, Horneff G, Huppertz HI, Job-Deslandre C, Loy A, Minden K, PunaroM, Nunez AF, Sigal LH, Block AJ, Nys M, Martini A, Giannini EH. Long-term safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] in children with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2010;62:1792-1802.}}.

;מתן [[חיסון]]:
בדומה לטיפולים ביולוגיים אחרים, קיימת הוריית נגד מוחלטת לחיסון מטופלים ב-Orencia בחיסונים חיים. כמו כן, מומלץ שלא לחסן שבועיים טרם התחלת טיפול ועד שלושה חודשים מתום הטיפול בתכשיר. באשר לחיסון שאינו חי, הרי שנמצא שיש ירידה ביעילותו ככל הנראה לאור הפגיעה במערכת החיסון התאית. תצפיות אלו דווחו במחוסנים כנגד [[שפעת]], [[פנאומווקס]] (Pneumovax) וחיסוני טוקסואיד של [[טטנוס]]{{הערה|שם=הערה30}},{{הערה|שם=הערה33|Borba EF, Saad CG, Pasoto SG, Calich AL, Aikawa NE, Ribeiro AC, Moraes JC, Leon EP, Costa LP, Guedes LK, Silva CA, Goncalves CR, Fuller R, Oliveira SA, Ishida MA, Precioso AR, Bonfa E. Influenza A/H1N1 vaccination of patients with SLE:can antimalarial drugs restore diminished response under immunosuppressive therapy? Rheumatology (Oxford) 2012;51:1061-1069.}},{{הערה|שם=הערה34|Ribeiro AC, Laurindo IM, Guedes LK, Saad CG, Moraes JC, Silva CA, Bonfa E. [[t:Abatacept|Abatacept]] and reduced immune response to pandemic 2009 influenza A/H1N1 vaccination in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013;65:476-480.}},{{הערה|שם=הערה35|Tay L, Leon F, VratsanosG, Raymond R, Corbo M. Vaccination response to tetanus toxoid and 23-valent pneumococcal vaccines following administration of a single dose of abatacept: a randomized, open-label, parallel group study in healthy subjects. Arthritis ResTher 2007;9:R38.}}.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://themedical.co.il/magazines/sal2014/index.html שחקן חדש־ישן במגרש השיגרוני, ORENCIA) Abatacept): עידכונים וחידושים], TheMEDICAL

{{ייחוס|פרופ' הווארד עמיטל, מומחה לרפואה פנימית וריאומטולוניה, מנהל מחלקה פנימית ב', המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר.}}

<center>'''פורסם בכתב העת Medicine, גיליון מיוחד בנושא סל התרופות 2014{{כ}}, TheMEDICAL '''</center>

[[קטגוריה: פנימית]]
[[קטגוריה: ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:Themedical]]

בטיחות קרדיו-וסקולרית בשימוש בתכשירי Cardiovascular safety of NSAIDs - NSAIDs

2015-06-27T09:40:46Z

גל כהן:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= בטיחות קרדיווסקולרית בשימוש בתכשירי NSAIDs
|שם לועזי= Cardiovascular safety of NSAIDs
|שמות נוספים=האם נפתרה השאלה לגבי הבטיחות הקרדיו-וסקולרית בשימוש ב- NSAIDs ?
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= [[משתמש:יאיר יודפת|פרופ' יאיר יודפת]] {{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|נוגדי דלקת לא סטרואידלים}}
השימוש ב[[נוגדי דלקת לא סטרואידלים]] (Nonsteroidal anti-inflammatory drug{{כ}}, NSAIDs) לטיפול בתסמינים שריריים-גרמיים (Musculoskeletal) חדים וכרוניים הוא חובק עולם. הבעיה היא שלתרופות אלו יש תופעות לוואי שכיחות שחלקן חמורות, כמו הפרעה כלייתית וסיבוכים במערכת העיכול ובמערכת הקרדיו-וסקולרית. תופעות הלוואי האחרונות מדאיגות במיוחד, היות שלחולים רבים יש ברקע גם [[מחלה קרדיו-וסקולרית]] בנוסף למחלות השריריות-גרמיות, ועולה השאלה איזו תרופה ממשפחת ה-NSAIDs היא הבטוחה ביותר מבחינה קרדיו-וסקולרית והאם ניתן להשתמש בתרופות אלו בכל מצב על אף הסיכון להתפתחות תופעות לוואי קרדיו-וסקולריות.

==הקדמה==

הדיווח הראשוני על סיכונים קרדיו-וסקולריים בעקבות שימוש ב-NSAIDS הגיע עם פרסום תוצאות מחקר APPROVe {{כ}}(Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx) שנועד לבדוק מניעת פוליפים בכרכשת בעזרת טיפול ב[[מעכב סלקטיבי ל-Cyclooxygenase 2]] ({{כ}COX-2 inhibitor) בשם [[t:Vioxx|Vioxx]] {{כ}}(Rofecoxib). המחקר הראה שיעור הגבוה יותר של [[אירועים תרומבו-אמבוליים]] בקבוצת המטופלים ב-Vioxx {{כ}}בהשוואה למטופלים בפלצבו{{הערה|שם=הערה1|Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a Colorectal Adenoma Chemoprevention Trial. N Engl J Med. 2005;352:1092-1102.}}. כתוצאה מכך, הופסק השיווק של Vioxx ולא אושר על ידי ה-FDA גם השימוש ב-[[t:Arcoxia|Arcoxia]] {{כ}}(Etoricoxib) הנפוץ כל כך בישראל, בגלל היעדר ראיות לגבי פרופיל היעילות והסיכון של תרופה זו{{הערה|שם=הערה2|Avorn J. Keeping science on top in drug evaluation. N Engl J Med 2007;357:633-5.}}.

עד היום קיימת חוסר בהירות לגבי היחס בין היעילות לסיכון לגבי כל ה-NSAIDs ובעיקר לגבי המעכבים הסלקטיביים של COX-2 בחולים שסובלים מ[[דלקת מפרקים]] על כל סוגיה או ממצבים דלקתיים אחרים. מחקרים רבים ניסו להבהיר את הנושא, וביניהם מחקרים אפידמיולוגיים ועיבודים מסוג Post-hoc בניסיון לחשב את נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות במחקרים אקראיים ומבוקרים שתוכננו לבדיקת שאלות מחקר אחרות. מחקרים אלו ערכו השוואה בין מעכבי COX-2 ({{כ}}Coxibs) לבין פלצבו או תרופות NSAIDs שמעכבות COX1 ו-COX2 באופן לא סלקטיבי. נערכו מטה-אנליזות של מחקרים אלו ומחקרים אקראיים ומבוקרים שעסקו בהשוואה בין מעכבי COX-2 לבין NSAIDs אחרים בחולי דלקת מפרקים. נקודות הקצה של המטה-אנליזות היו מכוונות להשפעת תרופות אלו על מערכת העיכול. מסקירת כל הנתונים שנאספו מכל סוגי המחקרים לא ניתן היה להפיק מסקנות ברורות על התועלת והסיכון הקרדיו-וסקולריים של סוגי ה-NSAIDs לגבי הטיפול בחולים שסובלים מכאבים כלליים ומהפרעות הקשורות במערכת שריר-שלד.

==הקשיים בהפקת מסקנות לגבי הסיכון הקרדיו-וסקולרי של כל ה-NASIDs==

סקירה שהתפרסמה ב-2006 התייחסה ל-7 נקודות חשובות בקביעת מסקנות לגבי הסיכון הקרדיו-וסקולרי של NSAIDs{{כ}}{{הערה|שם=הערה3|Borer JS. Cyclooxygenase inhibition what should we do to resolve the confusion? An American perspective. J Cardiovasc Pharmacol. 2006;47:S87-91.}}.

# האוכלוסייה הנבדקת – האם לכלול במחקר רק אוכלוסייה עם סיכון קרדיו-וסקולרי נמוך או גם כאלו בעלות סיכון בינוני? מה יהיה שיעור הנושרים מהמחקר בגלל תופעות הלוואי האחרות? (הצפי כ-40%). כמה חולים יש לכלול במחקר ומי יתמוך בו? (לפי החישוב יותר מ-20,000).
# למי משווים? – באופן אידאלי יש להשוות טיפול לפלצבו, אלא שלא ניתן לטפל בפלצבו בחולים עם כאבי מפרקים. השיטה השנייה היא להשוות לתרופה נוגדת כאב שאינה מעלה את הסיכון הקרדיו-וסקולרי כמו [[נרקוטיקה|תרופה נרקוטית]]. הבעיה היא שהטיפול בנרקוטיקה מפריע לפעילות יומיומית כמו נהיגה, וגם גורם ל[[עצירות]] ומסכן ל[[התמכרות]]. כמו כן אין דרך להשוות לתרופות כמו [[t:Acamol|Acamol]] {{כ}}(Paracetamol) או [[t:Aspirin|Aspirin]] {{כ}}(Acetylsalicylic acid) כיוון שלא ברור מה הקשר שלהן לסיכון הקרדיו-וסקולרי. האפשרות היחידה היא להשוות ל-NSAIDs אחרים כמו [[t:Celecoxib|Celecoxib]] (המשווקת תחת השמות Celebra{{כ}}, Celecox) או תרופות ממשפחה זו שאינן סלקטיביות כגון [[t:Naproxen|Naproxen]] (המשווקת תחת השמות Naxyn{{כ}}, Narocin){{כ}} או [[t:Ibuprofen|Ibuprofen]] {{כ}}(Ibufen, Nurofen, Advil), שתיהן נגזרות של חומצה פרופיונית. ניתן גם להשוות ל-[[t:Diclofenac|Diclofenac]] {{כ}}(Abitren, Betaren, Voltaren) שהיא ו-[[t:Indomethacin|Indomethacin]] שתיהן נגזרות של חומצה אצטית.
# השפעה של תרופות נוספות – כמו Aspirin שנלקח למניעה ו[[מעכבי משאבת הפרוטון]] (Proton-Pump Inhibitors) למניעת תופעות לוואי במערכת העיכול.
# נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות – יש לכלול לא רק תמותה קרדיו-וסקולרית, [[אוטם שריר הלב]] ו[[שבץ מוחי]] (שניהם ללא תמותה) אלא גם תמותה כללית, [[אירוע מוח|אירועים מוחיים חולפים]] וביצוע רה-וסקולריזציה.
# עיבודים סטטיסטיים – עדיפות לעיבודים מסוג "Per protocol" או מסוג "Intention-to-treat".
# סמיות – יש חשיבות גדולה שהמחקר יהיה כפול-סמיות כדי שגם הרופא וגם המטופל לא יושפעו מהפרסומות באמצעי התקשורת.
# משך המחקר – חלק גדול מהמחקרים הם קצרי-טווח והמחבר מציין שכדי להסיק מסקנות סופיות יש להמשיך במעקב של לפחות שנתיים לאחר סיום המחקר.

==המחקרים והמטה-אנליזות שפורסמו בשנים האחרונות==

במטה-אנליזה שפורסמה בשנת 2006 נכללו נתונים ממחקרים אקראיים שנועדו לבדוק את הסיכון של אירועים וסקולריים בעת שימוש במעכבי COX-2 לעומת פלצבו או לעומת ה-NSAIDs הלא סלקטיביים{{הערה|ש=הערה4|Kearney PM, Baigent C, Godwin J, et al. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ; 2006;332:1302-8.}}. נתונים לגבי האירועים הווסקולריים סופקו על ידי חברות התרופות שמימנו את המחקרים, וזו מגבלה שאין להתעלם ממנה. נמצא, שהטיפול במעכבי COX-2 סלקטיביים לעומת פלצבו היה קשור בעלייה יחסית של 42% באירועים הווסקולריים החמורים (בעיקר עליה בהיארעות של [[אוטם שריר הלב]]) ללא הבדל בין סוגי ה-Celecoxib השונים. בניתוח נתונים כוללני לא נמצא כל הבדל בסיכון בין ה-Celecoxib לבין ה-NSAIDs האחרים. עם זאת, בהשוואה פרטנית בין הטיפול ב-Celecoxibs לטיפול ב-Naproxen, נמצא ש-Naproxen, גם במינון גבוה, לא היה קשור בסיכון וסקולרי כלשהו. לא נמצא סיכון גם בהשוואה בין טיפול ב-Naproxen לפלצבו.
בהשוואה בין טיפול ב-NSAIDs לא סלקטיביים וטיפול בפלצבו, נמצא שהטיפול ב-Diclofenac היה קשור בסיכון וסקולרי גבוה יותר מאשר הטיפול ב-Ibuprofen . יש לזכור שהנתונים נאספו ממחקרים שלא יועדו לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.

במטה-אנליזה שפורסמה בשנת 2007 נכללו 7,462 חולים שטופלו ב-Celecoxib במינונים של 200-800 מיליגרם (מ"ג) (הטבליות בארץ נמכרות במינונים של 100 ו-200 מ"ג) למשך 1,268 חיי-חולה והושוו ל-4,057 חולים שטופלו בפלצבו ל-585 חיי-חולה. כמו כן הושוו 10,773 חולים מטופלי Celecoxib במינון של 200-800 מ"ג ל-5,651 חיי-חולה, ל-13,990 חולים שטופלו ב-NSAIDs הלא סלקטיביים (Naproxen, Ibuprofen ו-Diclofenac) ל-4,386 חיי-חולה{{הערה|שם=הערה5|White WB, West CR, Borer JS, et al. Risk of cardiovascular events in patients receiving celecoxib: a meta-analysis of randomized clinical trials. Am J Cardiol. 2007;99:91-8.}}. האירועים הקרדיו-וסקולריים אובחנו על ידי שלושה מומחים שהיו סמויים לזרועות הטיפול. סך שיעורי האירועים הקרדיו-וסקולריים לא היה שונה בין אלו שטופלו ב-Celecoxib לבין מטופלי הפלצבו או בין אלו שטופלו ב-Celecoxib לעומת מטופלי ה-NSAIDs הלא-סלקטיביים. התוצאות לא הושפעו ממינון ה-Celecoxib, משימוש ב-Aspirin או מנוכחות של גורמי סיכון קרדיו-וסקולריים. גם כאן יש לזכור שכל הנתונים נאספו ממחקרים שלא נועדו לבחון את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.

ב-2008 פורסמו שישה מחקרים מבוקרי פלצבו. מטרת העיבוד של תוצאותיהם הייתה לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי שקשור ב-Celecoxib בשלושה מינונים שונים ולבדוק את הקשר בין הסיכון הקרדיו-וסקולרי הבסיסי והשפעת ה-Celecoxib על האירועים הקרדיו-וסקולריים{{הערה|שם=הערה6|Solomon SD, Wittes J, Finn PV, et al. Cardiovascular risk of celecoxib in 6 randomized placebo-controlled trials. The CORSS trial safety analysis. Circulation 2008;117:2104-13.}} נקודות הקצה הראשוניות היו תמותה קרדיו-וסקולרית, אוטם שריר הלב, שבץ מוחי, [[אי ספיקת לב]] ואירועים תרומבו-אמבוליים אחרים. נמצא סיכון קרדיו-וסקולרי מוגבר ומובהק עם עליית המינון של ה-Celecoxib, כתלות במידת הסיכון הקרדיו-וסקולרי הבסיסי. גם כאן יש לזכור שכל המחקרים לא נועדו לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.

בשנת 2009 פורסם מחקר רטרוספקטיבי שכלל שתי עוקבות מקנדה ומבריטניה שכללו 48,566 חולים שאושפזו בגלל אוטם שריר הלב, רה-וסקולריזציה או [[תעוקת חזה בלתי יציבה]]. מטרתו הייתה לבדוק השפעה של כל תרופה ממשפחת ה-NSAIDs על אירועים אלו{{הערה|שם=הערה7|Ray WA, Varas-Lorenzo C, Chung CP, et al. Cardiovascular risks of nonsteroidal antiinflammatory drugs in patients after hospitalization for serious coronary heart disease. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009;2:155-63.}}. בעיבוד התוצאות, נמצא שטיפול ב-Diclofenac היה קשור בעלייה מובהקת במחלה קרדיו-וסקולרית חמורה או בתמותה, בהשוואה להיעדר טיפול או לטיפול ב-Naproxen. לא נמצא קשר מובהק לאירועים החמורים או לתמותה במטופלי ה-Celecoxib במינונים הנמוכים או במטופלי ה-Naproxen. במספר מחקרים נמצאה עלייה בסיכון הלבבי בעת שימוש ב-Ibuprofen. יש לציין שכמחצית מהחולים נטלו גם Aspirin או [[נוגדי טסיות]] אחרים. מסקנת המחקר הרטרוספקטיבי הייתה ש-Naproxen בעל פרופיל בטיחות גבוה יותר בהשוואה ל-Diclofenac, ל-Ibuprofen ולמינונים גבוהים של Celecoxib.

ב-2010 התפרסמה מטה-אנליזה שבה נכללו מחקרים אקראיים של לפחות 100 שנות-אדם{{הערה|שם=הערה8|Trelle S, Reichenbach S, Wandel S, et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ 2010;341:c7086.}}. אנליזה זו נערכה בטכניקה מסוג Network המאפשרת הפקת מידע טובה יותר בהשוואה לשיטות המסורתיות. שיטה זו אפשרה למשל, השוואה של השפעת [[t:Arcoxia|RR 2.00)]]{{כ}} (Etoricoxib) לפלצבו אף שאין מחקרים גדולים שערכו השוואה בין השניים. בעבר כבר נערכה השוואה בין Arcoxia ל-Diclofenac שהושווה ל-Vioxx ול-Celecoxib שהושוו בתורם לפלצבו. משרשרת זו של השוואות ישירות ניתן להעריך בשיטה בלתי ישירה את השפעת ה-Arcoxia ביחס לפלצבו. במטה-אנליזה זאת נכללו 31 מחקרים שבדקו יותר מ-100,000 חולים ויותר מ-115,000 חיי-מטופל. הממצאים הראו ש-Vioxx היה קשור בסיכון הגבוה ביותר לאוטם שריר הלב בהשוואה לפלצבו (RR 2.12) ולאחריו Prexige{{כ}} (Lumiracoxib) {{כ}} שהוצא משימוש (RR 2.00). {{כ}}Ibuprofen היה קשור באופן מובהק בסיכון הגבוה ביותר לשבץ מוחי (RR 3.36) ואחריו Diclofenac{{כ}} (2.86 RR). {{כ}}Arcoxia{{כ}} ו-Diclofenac היו קשורים בסיכון הגבוה ביותר לתמותה קרדיו-וסקולרית (RR 4.07 ו-RR 3.98 בהתאמה) . מסקנת החוקרים הייתה שחוסר הוודאות לגבי הסיכון הקרדיו-וסקולרי של תרופות אלו עדיין קיים, מאחר ויש מעט ראיות שמראות שהתרופות שנחקרו בטוחות מבחינה קרדיו-וסקולרית. ממחקרים אלה עולה כי כנראה הטיפול ב-Naproxen הכי הפחות מזיק.

במאמר המערכת של מטה-אנליזה זו, מעלה דוקטור ריי, מנהל המחלקה לרפואה מונעת באוניברסיטת נשוויל, את השאלה כיצד עלינו להתייחס לתוצאות המטה-אנליזה כשאנו רושמים NSAIDs לחולים בסיכון קרדיווסקולרי גבוה{{הערה|שם=הערה9|Ray WA. Cardiovascular safety of NSAIDS. BMJ. 2011;342:c6618.}. הוא גורס, כי יש להימנע ממתן תרופות סלקטיביות לעיכוב COX-2, בעיקר במינון גבוה. לגבי ה-NSAIDs הלא סלקטיביים, מרבית הנתונים עוסקים רק ב-Diclofenac, ב-Ibuprofen וב-Naproxen. בהתייחסו לתרופות אלו הוא מציין שבמרבית המטה-אנליזות של מחקרים קליניים ומחקרים תצפיתיים נמצא סיכון קרדיו-וסקולרי גדול יותר ל-Diclofenac, בעוד ש-Ibuprofen נמצא כיכול להחליש את ההשפעה נוגדת ה[[טסיות]] של Aspirin. לפי דעתו הראיות כיום הן ש-Naproxen היא התרופה הבטוחה ביותר מבחינה קרדיו-וסקולרית.

ב-2012 פורסם מחקר פרוספקטיבי שהציג תוצאות מפתיעות{הערה|שם=הערה10|Back M, Yin L, Ingelsson E. Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib. Eur Heart J. 2012;33:1928-33.}}. המחקר נועד לבדוק את הקשר בין טיפול ב-Coxibs ובין הסיכון העתידי לאירועים קרדיו-וסקולריים בקרב אוכלוסייה כלל-ארצית בשבדיה. החוקרים היו כבר מודעים לעובדה ש-Vioxx הוצא מכלל שימוש בגלל תופעות הלוואי הקרדיו-וסקולריות שלו{{הערה|שם=הערה10}}. משנת 2005 ועד סוף שנת 2008 נאספו נתונים על 7 מיליון מטופלים (נכללו רישומי החולים, התרופות, סיבות המוות, רמת ההכנסה, רמת ההשכלה ונתוני ההגירה הלאומיים). העיבוד נערך על כלל אוכלוסיית המעקב, לאחר שהוצאו ממנו כל המטופלים עם מחלה קרדיו-וסקולרית ברקע. בעיבוד סטטיסטי מסוג Cox proportional hazard ratios לא נמצא קשר מובהק בין השימוש ב-Coxibs ובין הסיכון לאוטם שריר הלב, לשבץ מוחי איסכמי או לאי ספיקת לב. בניגוד לכך, השימוש ב-ב-Coxibs היה קשור בסיכון מוגבר ומובהק סטטיסטית (RR 1.16) לאירוע ראשון של [[פרפור פרוזדורים]] (Atrial Fibrillation, {{כ}}AF). בעיבוד מסוג Post-hoc בחלוקה לסוגי ה-Coxibs, נמצא קשר מובהק בין הטיפול ב-Arcoxia ובין פרפור פרוזדורים, אבל לא נמצא קשר כזה בטיפול ב-Celecoxib.

מעניין, שבתקנון חלקי נמצא קשר מובהק בין השימוש ב-Coxibs לבין העלייה בסיכון לאוטם שריר הלב ולשבץ מוחי איסכמי, אך הוא נעלם לאחר תקנון נוסף ל[[דלקת מפרקים שיגרונית]] (Rheumatoid arthritis) ולמחלות קרדיו-וסקולריות אחרות. החוקרים מציעים שאפשר לפרש את התוצאות המנוגדות במחקרים השונים בכך שבחלק מהם קיבלו החולים Coxibs בשילוב Aspirin. הממצא שהטיפול ב-Coxibs קשור בסיכון מוגבר לאי ספיקת לב נמצא גם במחקר קודם לגבי כל ה-NSAIDs, ואושר בעיבוד נוסף של המחקר הנוכחי גם לגבי ה-NSAIDs שאינם סלקטיביים, אם כי בשיעור נמוך יותר. השיעור הגבוה יותר של פרפור פרוזדורים בשל נטילת Arcoxia לעומת Celecoxib מוסבר על ידי הסלקטיביות הגבוהה יותר שלו.

==המנגנונים המוצעים כהסבר להשפעה הקרדיו-וסקולרית השלילית של ה-NSAIDs==

קיימים ארבעה מנגנונים אפשריים להשפעה הקרדיו-וסקולרית השלילית של ה-NSAIDs ככלל ושל מעכבי ה-COX-2 בפרט. אחד מהם הוא הפרעה לשיווי המשקל בין [[Thromboxane]] (המעודד צימוד טסיות) לבין [[Prostacyclin]] (הנוגד צימוד טסיות). בעבר לא היה ידוע כיצד מנגנון זה פועל, אך תוצאות מחקר שנערך בעכברים ופורסם במאי 2012 מספקות הסבר מפורט למנגנון זה{{הערה|שם=הערה11|Yu Y, Ricciotti E, Scalia R, et al. Vascular COX-2 modulates blood pressure and thrombosis in mice. Sci Transl Med. 2012;4:132ra54.}}.
במחקר זה, נמצא שסילוק הגן שמקודד ל-COX-2 בתאי השריר החלק בכלי הדם ובתאי האנדותל, מפחית את היצירה והשחרור של Nitric oxide שהוא חומר בעל אפקט פוטנטי של הרחבת כלי דם (Vasodilatation) ומקטין את ההרפיה הווסקולרית. הסרה זאת הייתה מלווה בהגברת הנטייה ל[[יתר לחץ דם]] ול[[פקקת]]. ממצא זה מעיד שעליית הסיכון הקרדיו-וסקולרי על ידי עיכוב ה-COX נובעת מחסימה ספציפית של COX-2 בכלי הדם ולא מחסימה שלו ברקמות אחרות בגוף.

מכאן, שהעלייה בסיכון הקרדיו-וסקולרי אינה קשורה בתופעת לוואי של תרופה אחת, אלא מתרחשת כתוצאה של פעילות פרמקולוגית ישירה של עיכוב COX-2. יתרה מכך, סיכון זה חל על כל מעכבי COX-2 הן הסלקטיביים והן הלא סלקטיביים (Naproxen הוא ה-NSAID היחיד שלא הראה עלייה בסיכון, כנראה בגלל עיכוב ממושך של COX-1 שגורם להפרעה בצימוד הטסיות). ממצא זה תומך בהנחיה הקלינית של החברה הקרדיולוגית האמריקאית לצמצום המינון ומשך הטיפול בכל ה-NSAIDs עד כמה שאפשר.

==הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של [[t:Optalgin|Optalgin]] {{כ}}(Dipyrone) ושל משפחות אחרות של NSAIDs==

דיפירון הוא מעכב של שני האיזופורמים (1 ו-2) של COX בדומה למעכבי ה-NSAIDs הלא סלקטיביים הקלאסיים, אבל בניגוד להם אין לו השפעה נוגדת דלקת והפגיעה במערכת העיכול נמוכה בהרבה{{הערה|שם=הערה12|Pierre SC, Schmidt R, Brenneis C, et al. Inhibition of cyclooxygenases by dipyrone. Br J Pharmacol 2007;151:494-503.}}. מנגנון הפעולה של עיכוב ה-COX שונה מהמנגנון של ה-NSAIDs הקלאסיים. הדיפירון פועל על התחלת התגובה הקטליטית של שני האיזופורמים של COX באמצעות הפחתת מצבי החימצון של ה-COX או על ידי פירוק תחמוצות המימן הפעילות. כידוע, לדיפירון אין אישור לשימוש בארצות הברית ובכמה מדינות באירופה בגלל ההשפעה האפשרית על דיכוי מוח עצם. הניסיון שלנו עם תרופה זאת מצוין והיא מהווה תחליף לכל סוגי ה-NSAIDs הכרוכים בסיכונים גסטרואנטרולוגיים (שמצריכים טיפול הגנתי של מעכבי משאבת הפרוטון) וקרדיו-וסקולריים.

oxicames כמו [[piroxicam]] {{כ}}(Brexin) ו-[[lornoxicam]] {{כ}}(Xefo) הם מעכבי NSAIDs שאינם סלקטיביים. אין מידע על בטיחותם הקרדיו-וסקולרית אבל סביר להניח שגם הם קשורים בעליית הסיכון כמו יתר התרופות הלא סלקטיביות.

==מה למדנו מכל המחקרים לגבי השפעת מעכבי ה-NSAIDs הלא סלקטיביים והסלקטיביים על הסיכון הקרדיו-וסקולרי?==

ראשית, שאין עדיין תוצאות של מחקר פרוספקטיבי, אקראי ומבוקר (פלצבו או תרופה אנלגטית ממשפחה אחרת) שנועד לחקור לאורך תקופה ארוכה ולאשר או לשלול את ההשערה שמעכבי NSAIDs משני הסוגים מעלים את הסיכון הקרדיו-וסקולרי. שנית, לפי הנתונים שיש לנו כיום, נראה שמעכבי ה-COX-2 הקיימים כיום בארץ מעלים את הסיכון הקרדיו-וסקולרי אם כי כנראה בעיקר השימוש באטוריקוקסיב (Arcoxia) בעוד השימוש ב-Celecoxib (כמו Celecox) נראה אולי בטוח יותר מבחינת המחקרים שפורסמו אבל לא לפי המנגנון שמוסבר במחקר האחרון בעכברים. מתוך 3 התרופות ה-NSAIDs הלא סלקטיביות שנבדקו במחקרים הרבים, ל-Diclofenac יש סיכון קרדיו-וסקולרי מוגבר ולכן אינו מומלץ לחולים בסיכון או עם מחלה קרדיו-וסקולרית. Ibuprofen יכול להחליש את ההשפעה נוגדת הטסיות של האספירין. בנתונים הקיימים כיום נראה של-Naproxen יש הבטיחות הקרדיו-וסקולרית הטובה ביותר.

המחלוקת והבלבול לגבי הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של תרופות להקלת תסמינים שרירייים-גרמיים כרוניים עדיין נמשכים. ה-NSAIDs אינם טיפול אידאלי מבחינת יעילות ובטיחות. התרופות המקובלות כיום לטיפול בהפרעות שריריות-גרמיות הן פאראצטמול ואנלגטים אופיואידיים שגורמים לעצירות ואף לתלות. ניסויים קליניים נערכים כיום בתרופה בשם tanezumab שהיא נוגדן מונוקלוני של גורם צמיחה עצבי. הניסויים הקליניים בתרופה זאת הראו שיפור בכאבים האוסטיאוארטריטיים לעומת פלצבו ותופעות הלוואי היו הפרעות קלות בתחושות הסנסוריות.

מחקר PRECISION{{כ}} (Prospective Randomised Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen) הפרוספקטיבי הבינלאומי, הרב-מרכזי, האקראי, כפול-הסמיות והמבוקר בפלצבו משולש (triple dummy) שנערך כעת נועד לבדוק את הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של ה-Celecoxib לעומת ה-Ibuprofen או ה-Naproxen{{הערה|שם=הערה13|Becker MC, Wang TH, Wisniewski L, et al; PRECISION Investigators. Rationale, design, and governance of Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen (PRECISION), a cardiovascular end point trial of nonsteroidal antiinflammatory agents in patients with arthritis. Am Heart J. 2009;157:606-12.}}. במחקר זה נכללים כ-20,000 חולים עם תסמינים אוסטיאוארטריטיים או רוימטואיד ארטריטיס בסיכון קרדיו-וסקולרי גבוה או עם מחלה קרדיו-וסקולרית. נקודת הסיום הראשונית תהיה שילוב של תמותה קרדיו-וסקולרית, אוטם שריר הלב ללא תמותה ושבץ מוחי ללא תמותה. המחקר יימשך עד שיופיעו 762 אירועים ראשוניים. נקווה שעם סיום מחקר זה נוכל בפעם הראשונה ובצורה ישירה לקבל מידע על הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של לפחות 3 התרופות שנכללות במחקר.

המסקנה הסופית כיום לגבי השימוש ב-NSAIDs סלקטיביים ולא-סלקטיביים היא שבאף מחקר אין התייחסות או ראיות על משך הטיפול והמינון המומלץ של התרופות בלי להעלות את הסיכון הקרדיו-וסקולרי. החברה האמריקאית ממליצה לצמצם עד כמה שאפשר את השימוש בתרופות אלו אם כי נראה שטיפול קצר-טווח בכאב חד ובמינון נמוך אינו מזיק אבל למרות ההיגיון בהנחיה כזאת אין לה סימוכין ראייתי.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|[[משתמש:יאיר יודפת|פרופ' יאיר יודפת]] - בית הספר לרפואה של האוניברסיטה העברית והדסה, יועץ יתר לחץ דם במכון לסקר רפואי, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר}}

<center>'''פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, אוקטובר 2012, גיליון מס' 172, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה: כאב]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: פנימית]]
[[קטגוריה: קרדיולוגיה]]
[[קטגוריה: מדיקל מדיה]]

בטיחות קרדיו-וסקולרית בשימוש בתכשירי Cardiovascular safety of NSAIDs - NSAIDs

2015-06-27T09:29:22Z

גל כהן:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= בטיחות קרדיווסקולרית בשימוש בתכשירי NSAIDs
|שם לועזי= Cardiovascular safety of NSAIDs
|שמות נוספים=האם נפתרה השאלה לגבי הבטיחות הקרדיו-וסקולרית בשימוש ב- NSAIDs ?
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= [[משתמש:יאיר יודפת|פרופ' יאיר יודפת]] {{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|נוגדי דלקת לא סטרואידלים}}
השימוש ב[[נוגדי דלקת לא סטרואידלים]] (Nonsteroidal anti-inflammatory drug{{כ}}, NSAIDs) לטיפול בתסמינים שריריים-גרמיים (Musculoskeletal) חדים וכרוניים הוא חובק עולם. הבעיה היא שלתרופות אלו יש תופעות לוואי שכיחות שחלקן חמורות, כמו הפרעה כלייתית וסיבוכים במערכת העיכול ובמערכת הקרדיו-וסקולרית. תופעות הלוואי האחרונות מדאיגות במיוחד, היות שלחולים רבים יש ברקע גם [[מחלה קרדיו-וסקולרית]] בנוסף למחלות השריריות-גרמיות, ועולה השאלה איזו תרופה ממשפחת ה-NSAIDs היא הבטוחה ביותר מבחינה קרדיו-וסקולרית והאם ניתן להשתמש בתרופות אלו בכל מצב על אף הסיכון להתפתחות תופעות לוואי קרדיו-וסקולריות.

==הקדמה==

הדיווח הראשוני על סיכונים קרדיו-וסקולריים בעקבות שימוש ב-NSAIDS הגיע עם פרסום תוצאות מחקר APPROVe {{כ}}(Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx) שנועד לבדוק מניעת פוליפים בכרכשת בעזרת טיפול ב[[מעכב סלקטיבי ל-Cyclooxygenase 2]] ({{כ}COX-2 inhibitor) בשם [[t:Vioxx|Vioxx]] {{כ}}(Rofecoxib). המחקר הראה שיעור הגבוה יותר של [[אירועים תרומבו-אמבוליים]] בקבוצת המטופלים ב-Vioxx {{כ}}בהשוואה למטופלים בפלצבו{{הערה|שם=הערה1|Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a Colorectal Adenoma Chemoprevention Trial. N Engl J Med. 2005;352:1092-1102.}}. כתוצאה מכך, הופסק השיווק של Vioxx ולא אושר על ידי ה-FDA גם השימוש ב-[[t:Arcoxia|Arcoxia]] {{כ}}(Etoricoxib) הנפוץ כל כך בישראל, בגלל היעדר ראיות לגבי פרופיל היעילות והסיכון של תרופה זו{{הערה|שם=הערה2|Avorn J. Keeping science on top in drug evaluation. N Engl J Med 2007;357:633-5.}}.

עד היום קיימת חוסר בהירות לגבי היחס בין היעילות לסיכון לגבי כל ה-NSAIDs ובעיקר לגבי המעכבים הסלקטיביים של COX-2 בחולים שסובלים מ[[דלקת מפרקים]] על כל סוגיה או ממצבים דלקתיים אחרים. מחקרים רבים ניסו להבהיר את הנושא, וביניהם מחקרים אפידמיולוגיים ועיבודים מסוג Post-hoc בניסיון לחשב את נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות במחקרים אקראיים ומבוקרים שתוכננו לבדיקת שאלות מחקר אחרות. מחקרים אלו ערכו השוואה בין מעכבי COX-2 ({{כ}}Coxibs) לבין פלצבו או תרופות NSAIDs שמעכבות COX1 ו-COX2 באופן לא סלקטיבי. נערכו מטה-אנליזות של מחקרים אלו ומחקרים אקראיים ומבוקרים שעסקו בהשוואה בין מעכבי COX-2 לבין NSAIDs אחרים בחולי דלקת מפרקים. נקודות הקצה של המטה-אנליזות היו מכוונות להשפעת תרופות אלו על מערכת העיכול. מסקירת כל הנתונים שנאספו מכל סוגי המחקרים לא ניתן היה להפיק מסקנות ברורות על התועלת והסיכון הקרדיו-וסקולריים של סוגי ה-NSAIDs לגבי הטיפול בחולים שסובלים מכאבים כלליים ומהפרעות הקשורות במערכת שריר-שלד.

==הקשיים בהפקת מסקנות לגבי הסיכון הקרדיו-וסקולרי של כל ה-NASIDs==

סקירה שהתפרסמה ב-2006 התייחסה ל-7 נקודות חשובות בקביעת מסקנות לגבי הסיכון הקרדיו-וסקולרי של NSAIDs{{כ}}{{הערה|שם=הערה3|Borer JS. Cyclooxygenase inhibition what should we do to resolve the confusion? An American perspective. J Cardiovasc Pharmacol. 2006;47:S87-91.}}.

# האוכלוסייה הנבדקת – האם לכלול במחקר רק אוכלוסייה עם סיכון קרדיו-וסקולרי נמוך או גם כאלו בעלות סיכון בינוני? מה יהיה שיעור הנושרים מהמחקר בגלל תופעות הלוואי האחרות? (הצפי כ-40%). כמה חולים יש לכלול במחקר ומי יתמוך בו? (לפי החישוב יותר מ-20,000).
# למי משווים? – באופן אידאלי יש להשוות טיפול לפלצבו, אלא שלא ניתן לטפל בפלצבו בחולים עם כאבי מפרקים. השיטה השנייה היא להשוות לתרופה נוגדת כאב שאינה מעלה את הסיכון הקרדיו-וסקולרי כמו [[נרקוטיקה|תרופה נרקוטית]]. הבעיה היא שהטיפול בנרקוטיקה מפריע לפעילות יומיומית כמו נהיגה, וגם גורם ל[[עצירות]] ומסכן ל[[התמכרות]]. כמו כן אין דרך להשוות לתרופות כמו [[t:Acamol|Acamol]] {{כ}}(Paracetamol) או [[t:Aspirin|Aspirin]] {{כ}}(Acetylsalicylic acid) כיוון שלא ברור מה הקשר שלהן לסיכון הקרדיו-וסקולרי. האפשרות היחידה היא להשוות ל-NSAIDs אחרים כמו [[t:Celecoxib|Celecoxib]] (המשווקת תחת השמות Celebra{{כ}}, Celecox) או תרופות ממשפחה זו שאינן סלקטיביות כגון [[t:Naproxen|Naproxen]] (המשווקת תחת השמות Naxyn{{כ}}, Narocin){{כ}} או [[t:Ibuprofen|Ibuprofen]] {{כ}}(Ibufen, Nurofen, Advil), שתיהן נגזרות של חומצה פרופיונית. ניתן גם להשוות ל-[[t:Diclofenac|Diclofenac]] {{כ}}(Abitren, Betaren, Voltaren) שהיא ו-[[t:Indomethacin|Indomethacin]] שתיהן נגזרות של חומצה אצטית.
# השפעה של תרופות נוספות – כמו Aspirin שנלקח למניעה ו[[מעכבי משאבת הפרוטון]] (Proton-Pump Inhibitors) למניעת תופעות לוואי במערכת העיכול.
# נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות – יש לכלול לא רק תמותה קרדיו-וסקולרית, [[אוטם שריר הלב]] ו[[שבץ מוחי]] (שניהם ללא תמותה) אלא גם תמותה כללית, [[אירוע מוח|אירועים מוחיים חולפים]] וביצוע רה-וסקולריזציה.
# עיבודים סטטיסטיים – עדיפות לעיבודים מסוג "Per protocol" או מסוג "Intention-to-treat".
# סמיות – יש חשיבות גדולה שהמחקר יהיה כפול-סמיות כדי שגם הרופא וגם המטופל לא יושפעו מהפרסומות באמצעי התקשורת.
# משך המחקר – חלק גדול מהמחקרים הם קצרי-טווח והמחבר מציין שכדי להסיק מסקנות סופיות יש להמשיך במעקב של לפחות שנתיים לאחר סיום המחקר.

==המחקרים והמטה-אנליזות שפורסמו בשנים האחרונות==

במטה-אנליזה שפורסמה בשנת 2006 נכללו נתונים ממחקרים אקראיים שנועדו לבדוק את הסיכון של אירועים וסקולריים בעת שימוש במעכבי COX-2 לעומת פלצבו או לעומת ה-NSAIDs הלא סלקטיביים{{הערה|ש=הערה4|Kearney PM, Baigent C, Godwin J, et al. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ; 2006;332:1302-8.}}. נתונים לגבי האירועים הווסקולריים סופקו על ידי חברות התרופות שמימנו את המחקרים, וזו מגבלה שאין להתעלם ממנה. נמצא, שהטיפול במעכבי COX-2 סלקטיביים לעומת פלצבו היה קשור בעלייה יחסית של 42% באירועים הווסקולריים החמורים (בעיקר עליה בהיארעות של [[אוטם שריר הלב]]) ללא הבדל בין סוגי ה-Celecoxib השונים. בניתוח נתונים כוללני לא נמצא כל הבדל בסיכון בין ה-Celecoxib לבין ה-NSAIDs האחרים. עם זאת, בהשוואה פרטנית בין הטיפול ב-Celecoxibs לטיפול ב-Naproxen, נמצא ש-Naproxen, גם במינון גבוה, לא היה קשור בסיכון וסקולרי כלשהו. לא נמצא סיכון גם בהשוואה בין טיפול ב-Naproxen לפלצבו.
בהשוואה בין טיפול ב-NSAIDs לא סלקטיביים וטיפול בפלצבו, נמצא שהטיפול ב-Diclofenac היה קשור בסיכון וסקולרי גבוה יותר מאשר הטיפול ב-Ibuprofen . יש לזכור שהנתונים נאספו ממחקרים שלא יועדו לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.

במטה-אנליזה שפורסמה בשנת 2007 נכללו 7,462 חולים שטופלו ב-Celecoxib במינונים של 200-800 מיליגרם (מ"ג) (הטבליות בארץ נמכרות במינונים של 100 ו-200 מ"ג) למשך 1,268 חיי-חולה והושוו ל-4,057 חולים שטופלו בפלצבו ל-585 חיי-חולה. כמו כן הושוו 10,773 חולים מטופלי Celecoxib במינון של 200-800 מ"ג ל-5,651 חיי-חולה, ל-13,990 חולים שטופלו ב-NSAIDs הלא סלקטיביים (Naproxen, Ibuprofen ו-Diclofenac) ל-4,386 חיי-חולה{{הערה|שם=הערה5|White WB, West CR, Borer JS, et al. Risk of cardiovascular events in patients receiving celecoxib: a meta-analysis of randomized clinical trials. Am J Cardiol. 2007;99:91-8.}}. האירועים הקרדיו-וסקולריים אובחנו על ידי שלושה מומחים שהיו סמויים לזרועות הטיפול. סך שיעורי האירועים הקרדיו-וסקולריים לא היה שונה בין אלו שטופלו ב-Celecoxib לבין מטופלי הפלצבו או בין אלו שטופלו ב-Celecoxib לעומת מטופלי ה-NSAIDs הלא-סלקטיביים. התוצאות לא הושפעו ממינון ה-Celecoxib, משימוש ב-Aspirin או מנוכחות של גורמי סיכון קרדיו-וסקולריים. גם כאן יש לזכור שכל הנתונים נאספו ממחקרים שלא נועדו לבחון את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.

ב-2008 פורסמו שישה מחקרים מבוקרי פלצבו. מטרת העיבוד של תוצאותיהם הייתה לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי שקשור ב-Celecoxib בשלושה מינונים שונים ולבדוק את הקשר בין הסיכון הקרדיו-וסקולרי הבסיסי והשפעת ה-Celecoxib על האירועים הקרדיו-וסקולריים{{הערה|שם=הערה6|Solomon SD, Wittes J, Finn PV, et al. Cardiovascular risk of celecoxib in 6 randomized placebo-controlled trials. The CORSS trial safety analysis. Circulation 2008;117:2104-13.}} נקודות הקצה הראשוניות היו תמותה קרדיו-וסקולרית, אוטם שריר הלב, שבץ מוחי, [[אי ספיקת לב]] ואירועים תרומבו-אמבוליים אחרים. נמצא סיכון קרדיו-וסקולרי מוגבר ומובהק עם עליית המינון של ה-Celecoxib, כתלות במידת הסיכון הקרדיו-וסקולרי הבסיסי. גם כאן יש לזכור שכל המחקרים לא נועדו לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.

בשנת 2009 פורסם מחקר רטרוספקטיבי שכלל שתי עוקבות מקנדה ומבריטניה שכללו 48,566 חולים שאושפזו בגלל אוטם שריר הלב, רה-וסקולריזציה או [[תעוקת חזה בלתי יציבה]]. מטרתו הייתה לבדוק השפעה של כל תרופה ממשפחת ה-NSAIDs על אירועים אלו{{הערה|שם=הערה7|Ray WA, Varas-Lorenzo C, Chung CP, et al. Cardiovascular risks of nonsteroidal antiinflammatory drugs in patients after hospitalization for serious coronary heart disease. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009;2:155-63.}}. בעיבוד התוצאות, נמצא שטיפול ב-Diclofenac היה קשור בעלייה מובהקת במחלה קרדיו-וסקולרית חמורה או בתמותה, בהשוואה להיעדר טיפול או לטיפול ב-Naproxen. לא נמצא קשר מובהק לאירועים החמורים או לתמותה במטופלי ה-Celecoxib במינונים הנמוכים או במטופלי ה-Naproxen. במספר מחקרים נמצאה עלייה בסיכון הלבבי בעת שימוש ב-Ibuprofen. יש לציין שכמחצית מהחולים נטלו גם Aspirin או [[נוגדי טסיות]] אחרים. מסקנת המחקר הרטרוספקטיבי הייתה ש-Naproxen בעל פרופיל בטיחות גבוה יותר בהשוואה ל-Diclofenac, ל-Ibuprofen ולמינונים גבוהים של Celecoxib.

ב-2010 התפרסמה מטה-אנליזה שבה נכללו מחקרים אקראיים של לפחות 100 שנות-אדם{{הערה|שם=הערה8|Trelle S, Reichenbach S, Wandel S, et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ 2010;341:c7086.}}. אנליזה זו נערכה בטכניקה מסוג Network המאפשרת הפקת מידע טובה יותר בהשוואה לשיטות המסורתיות. שיטה זו אפשרה למשל, השוואה של השפעת [[t:Arcoxia|RR 2.00)]]{{כ}} (Etoricoxib) לפלצבו אף שאין מחקרים גדולים שערכו השוואה בין השניים. בעבר כבר נערכה השוואה בין Arcoxia ל-Diclofenac שהושווה ל-Vioxx ול-Celecoxib שהושוו בתורם לפלצבו. משרשרת זו של השוואות ישירות ניתן להעריך בשיטה בלתי ישירה את השפעת ה-Arcoxia ביחס לפלצבו. במטה-אנליזה זאת נכללו 31 מחקרים שבדקו יותר מ-100,000 חולים ויותר מ-115,000 חיי-מטופל. הממצאים הראו ש-Vioxx היה קשור בסיכון הגבוה ביותר לאוטם שריר הלב בהשוואה לפלצבו (RR 2.12) ולאחריו Prexige{{כ}} (Lumiracoxib) {{כ}} שהוצא משימוש (RR 2.00). {{כ}}Ibuprofen היה קשור באופן מובהק בסיכון הגבוה ביותר לשבץ מוחי (RR 3.36) ואחריו Diclofenac{{כ}} (2.86 RR). {{כ}}Arcoxia{{כ}} ו-Diclofenac היו קשורים בסיכון הגבוה ביותר לתמותה קרדיו-וסקולרית (RR 4.07 ו-RR 3.98 בהתאמה) . מסקנת החוקרים הייתה שחוסר הוודאות לגבי הסיכון הקרדיו-וסקולרי של תרופות אלו עדיין קיים, מאחר ויש מעט ראיות שמראות שהתרופות שנחקרו בטוחות מבחינה קרדיו-וסקולרית. ממחקרים אלה עולה כי כנראה הטיפול ב-Naproxen הכי הפחות מזיק.

במאמר המערכת של מטה-אנליזה זו, מעלה דוקטור ריי, מנהל המחלקה לרפואה מונעת באוניברסיטת נשוויל, את השאלה כיצד עלינו להתייחס לתוצאות המטה-אנליזה כשאנו רושמים NSAIDs לחולים בסיכון קרדיווסקולרי גבוה{{הערה|שם=הערה9|Ray WA. Cardiovascular safety of NSAIDS. BMJ. 2011;342:c6618.}. הוא גורס, כי יש להימנע ממתן תרופות סלקטיביות לעיכוב COX-2, בעיקר במינון גבוה. לגבי ה-NSAIDs הלא סלקטיביים, מרבית הנתונים עוסקים רק ב-Diclofenac, ב-Ibuprofen וב-Naproxen. בהתייחסו לתרופות אלו הוא מציין שבמרבית המטה-אנליזות של מחקרים קליניים ומחקרים תצפיתיים נמצא סיכון קרדיו-וסקולרי גדול יותר ל-Diclofenac, בעוד ש-Ibuprofen נמצא כיכול להחליש את ההשפעה נוגדת הטסיות של Aspirin. לפי דעתו הראיות כיום הן ש-Naproxen היא התרופה הבטוחה ביותר מבחינה קרדיו-וסקולרית.

ב-2012 פורסם מחקר פרוספקטיבי שהציג תוצאות מפתיעות{הערה|שם=הערה10|Back M, Yin L, Ingelsson E. Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib. Eur Heart J. 2012;33:1928-33.}}. המחקר נועד לבדוק את הקשר בין טיפול ב-Coxibs ובין הסיכון העתידי לאירועים קרדיו-וסקולריים בקרב אוכלוסייה כלל-ארצית בשבדיה. החוקרים היו כבר מודעים לעובדה ש-Vioxx הוצא מכלל שימוש בגלל תופעות הלוואי הקרדיו-וסקולריות שלו{{הערה|שם=הערה10}}. משנת 2005 ועד סוף שנת 2008 נאספו נתונים על 7 מיליון מטופלים (נכללו רישומי החולים, התרופות, סיבות המוות, רמת ההכנסה, רמת ההשכלה ונתוני ההגירה הלאומיים). העיבוד נערך על כלל אוכלוסיית המעקב, לאחר שהוצאו ממנו כל המטופלים עם מחלה קרדיו-וסקולרית ברקע. בעיבוד סטטיסטי מסוג Cox proportional hazard ratios לא נמצא קשר מובהק בין השימוש ב-Coxibs ובין הסיכון לאוטם שריר הלב, לשבץ מוחי איסכמי או לאי ספיקת לב. בניגוד לכך, השימוש ב-ב-Coxibs היה קשור בסיכון מוגבר ומובהק סטטיסטית (RR 1.16) לאירוע ראשון של [[פרפור פרוזדורים]] (Atrial Fibrillation, {{כ}}AF). בעיבוד מסוג Post-hoc בחלוקה לסוגי ה-Coxibs, נמצא קשר מובהק בין הטיפול ב-Arcoxia ובין פרפור פרוזדורים, אבל לא נמצא קשר כזה בטיפול ב-Celecoxib.

מעניין, שבתקנון חלקי נמצא קשר מובהק בין השימוש ב-Coxibs לבין העלייה בסיכון לאוטם שריר הלב ולשבץ מוחי איסכמי, אך הוא נעלם לאחר תקנון נוסף ל[[דלקת מפרקים שיגרונית]] (Rheumatoid arthritis) ולמחלות קרדיו-וסקולריות אחרות. החוקרים מציעים שאפשר לפרש את התוצאות המנוגדות במחקרים השונים בכך שבחלק מהם קיבלו החולים Coxibs בשילוב Aspirin. הממצא שהטיפול ב-Coxibs קשור בסיכון מוגבר לאי ספיקת לב נמצא גם במחקר קודם לגבי כל ה-NSAIDs, ואושר בעיבוד נוסף של המחקר הנוכחי גם לגבי ה-NSAIDs שאינם סלקטיביים, אם כי בשיעור נמוך יותר. השיעור הגבוה יותר של פרפור פרוזדורים בשל נטילת Arcoxia לעומת Celecoxib מוסבר על ידי הסלקטיביות הגבוהה יותר שלו.

==המנגנונים המוצעים כהסבר להשפעה הקרדיו-וסקולרית השלילית של ה-NSAIDs==

כאשר כתבתי סקירה זאת הבאתי 4 מנגנונים אפשריים להשפעה הקרדיו-וסקולרית השלילית של מעכבי ה-NSAIDs ככלל ושל מעכבי ה-COX-2 בפרט. אחד המנגנונים שהוצעו היה הפרעה לשיווי המשקל בין התרומבוקסן (מעודד צימוד טסיות) לבין נוגד הצימוד פרוסטאציקלין, אך אז לא היה ידוע כיצד מנגנון זה פועל. תוצאות מחקר שנערך בעכברים ופורסם במאי 2012 מספקות הסבר מפורט למנגנון זה{{הערה|שם=הערה11|Yu Y, Ricciotti E, Scalia R, et al. Vascular COX-2 modulates blood pressure and thrombosis in mice. Sci Transl Med. 2012;4:132ra54.}}.

במחקר זה נמצא שסילוק הגן שמקדד COX-2 בתאי השריר החלק הווסקולרי ובתאי האנדותל מפחית את היצירה והשחרור של NO שהוא ואזודילטור חזק, ומקטין את ההרפיה הווסקולרית. הסרה זאת הייתה מלווה בהגברת הנטייה ליל"ד ופקקת. ממצא זה מעיד שעליית הסיכון הקרדיו-וסקולרי על ידי עיכוב ה-COX נובע מחסימה ספציפית של COX-2 בכלי הדם ולא מחסימה ברקמות אחרות בגוף.

מכאן, שהעלייה בסיכון הקרדיו-וסקולרי אינה קשורה בתופעת לוואי של תרופה אחת אלא כתוצאה של פעילות פרמקולוגית ישירה של עיכוב COX-2. יתרה מכך, סיכון זה חל על כל מעכבי COX-2 הן הסלקטיביים והן הלא סלקטיביים (Naproxen הוא ה-NSAID היחיד שלא הראה עלייה בסיכון, כנראה בגלל עיכוב ממושך של COX-1 שגורם להפרעה בצימוד הטסיות). ממצא זה תומך בהנחיה הקלינית של החברה הקרדיולוגית האמריקאית לצמצם את המינון ואת משך הטיפול בכל ה-NSAIDs עד כמה שאפשר.

==הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של דיפירון (אופטלגין) ומשפחות אחרות של NSAID==

דיפירון הוא מעכב של שני האיזופורמים (1 ו-2) של COX בדומה למעכבי ה-NSAIDs הלא סלקטיביים הקלאסיים, אבל בניגוד להם אין לו השפעה נוגדת דלקת והפגיעה במערכת העיכול נמוכה בהרבה{{הערה|שם=הערה12|Pierre SC, Schmidt R, Brenneis C, et al. Inhibition of cyclooxygenases by dipyrone. Br J Pharmacol 2007;151:494-503.}}. מנגנון הפעולה של עיכוב ה-COX שונה מהמנגנון של ה-NSAIDs הקלאסיים. הדיפירון פועל על התחלת התגובה הקטליטית של שני האיזופורמים של COX באמצעות הפחתת מצבי החימצון של ה-COX או על ידי פירוק תחמוצות המימן הפעילות. כידוע, לדיפירון אין אישור לשימוש בארצות הברית ובכמה מדינות באירופה בגלל ההשפעה האפשרית על דיכוי מוח עצם. הניסיון שלנו עם תרופה זאת מצוין והיא מהווה תחליף לכל סוגי ה-NSAIDs הכרוכים בסיכונים גסטרואנטרולוגיים (שמצריכים טיפול הגנתי של מעכבי משאבת הפרוטון) וקרדיו-וסקולריים.

oxicames כמו [[piroxicam]] {{כ}}(Brexin) ו-[[lornoxicam]] {{כ}}(Xefo) הם מעכבי NSAIDs שאינם סלקטיביים. אין מידע על בטיחותם הקרדיו-וסקולרית אבל סביר להניח שגם הם קשורים בעליית הסיכון כמו יתר התרופות הלא סלקטיביות.

==מה למדנו מכל המחקרים לגבי השפעת מעכבי ה-NSAIDs הלא סלקטיביים והסלקטיביים על הסיכון הקרדיו-וסקולרי?==

ראשית, שאין עדיין תוצאות של מחקר פרוספקטיבי, אקראי ומבוקר (פלצבו או תרופה אנלגטית ממשפחה אחרת) שנועד לחקור לאורך תקופה ארוכה ולאשר או לשלול את ההשערה שמעכבי NSAIDs משני הסוגים מעלים את הסיכון הקרדיו-וסקולרי. שנית, לפי הנתונים שיש לנו כיום, נראה שמעכבי ה-COX-2 הקיימים כיום בארץ מעלים את הסיכון הקרדיו-וסקולרי אם כי כנראה בעיקר השימוש באטוריקוקסיב (Arcoxia) בעוד השימוש ב-Celecoxib (כמו Celecox) נראה אולי בטוח יותר מבחינת המחקרים שפורסמו אבל לא לפי המנגנון שמוסבר במחקר האחרון בעכברים. מתוך 3 התרופות ה-NSAIDs הלא סלקטיביות שנבדקו במחקרים הרבים, ל-Diclofenac יש סיכון קרדיו-וסקולרי מוגבר ולכן אינו מומלץ לחולים בסיכון או עם מחלה קרדיו-וסקולרית. Ibuprofen יכול להחליש את ההשפעה נוגדת הטסיות של האספירין. בנתונים הקיימים כיום נראה של-Naproxen יש הבטיחות הקרדיו-וסקולרית הטובה ביותר.

המחלוקת והבלבול לגבי הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של תרופות להקלת תסמינים שרירייים-גרמיים כרוניים עדיין נמשכים. ה-NSAIDs אינם טיפול אידאלי מבחינת יעילות ובטיחות. התרופות המקובלות כיום לטיפול בהפרעות שריריות-גרמיות הן פאראצטמול ואנלגטים אופיואידיים שגורמים לעצירות ואף לתלות. ניסויים קליניים נערכים כיום בתרופה בשם tanezumab שהיא נוגדן מונוקלוני של גורם צמיחה עצבי. הניסויים הקליניים בתרופה זאת הראו שיפור בכאבים האוסטיאוארטריטיים לעומת פלצבו ותופעות הלוואי היו הפרעות קלות בתחושות הסנסוריות.

מחקר PRECISION{{כ}} (Prospective Randomised Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen) הפרוספקטיבי הבינלאומי, הרב-מרכזי, האקראי, כפול-הסמיות והמבוקר בפלצבו משולש (triple dummy) שנערך כעת נועד לבדוק את הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של ה-Celecoxib לעומת ה-Ibuprofen או ה-Naproxen{{הערה|שם=הערה13|Becker MC, Wang TH, Wisniewski L, et al; PRECISION Investigators. Rationale, design, and governance of Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen (PRECISION), a cardiovascular end point trial of nonsteroidal antiinflammatory agents in patients with arthritis. Am Heart J. 2009;157:606-12.}}. במחקר זה נכללים כ-20,000 חולים עם תסמינים אוסטיאוארטריטיים או רוימטואיד ארטריטיס בסיכון קרדיו-וסקולרי גבוה או עם מחלה קרדיו-וסקולרית. נקודת הסיום הראשונית תהיה שילוב של תמותה קרדיו-וסקולרית, אוטם שריר הלב ללא תמותה ושבץ מוחי ללא תמותה. המחקר יימשך עד שיופיעו 762 אירועים ראשוניים. נקווה שעם סיום מחקר זה נוכל בפעם הראשונה ובצורה ישירה לקבל מידע על הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של לפחות 3 התרופות שנכללות במחקר.

המסקנה הסופית כיום לגבי השימוש ב-NSAIDs סלקטיביים ולא-סלקטיביים היא שבאף מחקר אין התייחסות או ראיות על משך הטיפול והמינון המומלץ של התרופות בלי להעלות את הסיכון הקרדיו-וסקולרי. החברה האמריקאית ממליצה לצמצם עד כמה שאפשר את השימוש בתרופות אלו אם כי נראה שטיפול קצר-טווח בכאב חד ובמינון נמוך אינו מזיק אבל למרות ההיגיון בהנחיה כזאת אין לה סימוכין ראייתי.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|[[משתמש:יאיר יודפת|פרופ' יאיר יודפת]] - בית הספר לרפואה של האוניברסיטה העברית והדסה, יועץ יתר לחץ דם במכון לסקר רפואי, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר}}

<center>'''פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, אוקטובר 2012, גיליון מס' 172, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה: כאב]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: פנימית]]
[[קטגוריה: קרדיולוגיה]]
[[קטגוריה: מדיקל מדיה]]

בטיחות קרדיו-וסקולרית בשימוש בתכשירי Cardiovascular safety of NSAIDs - NSAIDs

2015-06-27T08:34:27Z

גל כהן:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= בטיחות קרדיווסקולרית בשימוש בתכשירי NSAIDs
|שם לועזי= Cardiovascular safety of NSAIDs
|שמות נוספים=האם נפתרה השאלה לגבי הבטיחות הקרדיו-וסקולרית בשימוש ב- NSAIDs ?
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= [[משתמש:יאיר יודפת|פרופ' יאיר יודפת]] {{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|נוגדי דלקת לא סטרואידלים}}
השימוש ב[[נוגדי דלקת לא סטרואידלים]] (Nonsteroidal anti-inflammatory drug{{כ}}, NSAIDs) לטיפול בתסמינים שריריים-גרמיים (Musculoskeletal) חדים וכרוניים הוא חובק עולם. הבעיה היא שלתרופות אלו יש תופעות לוואי שכיחות שחלקן חמורות, כמו הפרעה כלייתית וסיבוכים במערכת העיכול ובמערכת הקרדיו-וסקולרית. תופעות הלוואי האחרונות מדאיגות במיוחד, היות שלחולים רבים יש ברקע גם [[מחלה קרדיו-וסקולרית]] בנוסף למחלות השריריות-גרמיות, ועולה השאלה איזו תרופה ממשפחת ה-NSAIDs היא הבטוחה ביותר מבחינה קרדיו-וסקולרית והאם ניתן להשתמש בתרופות אלו בכל מצב על אף הסיכון להתפתחות תופעות לוואי קרדיו-וסקולריות.

==הקדמה==

הדיווח הראשוני על סיכונים קרדיו-וסקולריים בעקבות שימוש ב-NSAIDS הגיע עם פרסום תוצאות מחקר APPROVe {{כ}}(Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx) שנועד לבדוק מניעת פוליפים בכרכשת בעזרת טיפול ב[[מעכב סלקטיבי ל-Cyclooxygenase 2]] ({{כ}COX-2 inhibitor) בשם [[t:Vioxx|Vioxx]] {{כ}}(Rofecoxib). המחקר הראה שיעור הגבוה יותר של [[אירועים תרומבו-אמבוליים]] בקבוצת המטופלים ב-Vioxx {{כ}}בהשוואה למטופלים בפלצבו{{הערה|שם=הערה1|Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a Colorectal Adenoma Chemoprevention Trial. N Engl J Med. 2005;352:1092-1102.}}. כתוצאה מכך, הופסק השיווק של Vioxx ולא אושר על ידי ה-FDA גם השימוש ב-[[t:Arcoxia|Arcoxia]] {{כ}}(Etoricoxib) הנפוץ כל כך בישראל, בגלל היעדר ראיות לגבי פרופיל היעילות והסיכון של תרופה זו{{הערה|שם=הערה2|Avorn J. Keeping science on top in drug evaluation. N Engl J Med 2007;357:633-5.}}.

עד היום קיימת חוסר בהירות לגבי היחס בין היעילות לסיכון לגבי כל ה-NSAIDs ובעיקר לגבי המעכבים הסלקטיביים של COX-2 בחולים שסובלים מ[[דלקת מפרקים]] על כל סוגיה או ממצבים דלקתיים אחרים. מחקרים רבים ניסו להבהיר את הנושא, וביניהם מחקרים אפידמיולוגיים ועיבודים מסוג Post-hoc בניסיון לחשב את נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות במחקרים אקראיים ומבוקרים שתוכננו לבדיקת שאלות מחקר אחרות. מחקרים אלו ערכו השוואה בין מעכבי COX-2 ({{כ}}Coxibs) לבין פלצבו או תרופות NSAIDs שמעכבות COX1 ו-COX2 באופן לא סלקטיבי. נערכו מטה-אנליזות של מחקרים אלו ומחקרים אקראיים ומבוקרים שעסקו בהשוואה בין מעכבי COX-2 לבין NSAIDs אחרים בחולי דלקת מפרקים. נקודות הקצה של המטה-אנליזות היו מכוונות להשפעת תרופות אלו על מערכת העיכול. מסקירת כל הנתונים שנאספו מכל סוגי המחקרים לא ניתן היה להפיק מסקנות ברורות על התועלת והסיכון הקרדיו-וסקולריים של סוגי ה-NSAIDs לגבי הטיפול בחולים שסובלים מכאבים כלליים ומהפרעות הקשורות במערכת שריר-שלד.

==הקשיים בהפקת מסקנות לגבי הסיכון הקרדיו-וסקולרי של כל ה-NASIDs==

סקירה שהתפרסמה ב-2006 התייחסה ל-7 נקודות חשובות בקביעת מסקנות לגבי הסיכון הקרדיו-וסקולרי של NSAIDs{{כ}}{{הערה|שם=הערה3|Borer JS. Cyclooxygenase inhibition what should we do to resolve the confusion? An American perspective. J Cardiovasc Pharmacol. 2006;47:S87-91.}}.

# האוכלוסייה הנבדקת – האם לכלול במחקר רק אוכלוסייה עם סיכון קרדיו-וסקולרי נמוך או גם כאלו בעלות סיכון בינוני? מה יהיה שיעור הנושרים מהמחקר בגלל תופעות הלוואי האחרות? (הצפי כ-40%). כמה חולים יש לכלול במחקר ומי יתמוך בו? (לפי החישוב יותר מ-20,000).
# למי משווים? – באופן אידאלי יש להשוות טיפול לפלצבו, אלא שלא ניתן לטפל בפלצבו בחולים עם כאבי מפרקים. השיטה השנייה היא להשוות לתרופה נוגדת כאב שאינה מעלה את הסיכון הקרדיו-וסקולרי כמו [[נרקוטיקה|תרופה נרקוטית]]. הבעיה היא שהטיפול בנרקוטיקה מפריע לפעילות יומיומית כמו נהיגה, וגם גורם ל[[עצירות]] ומסכן ל[[התמכרות]]. כמו כן אין דרך להשוות לתרופות כמו [[t:Acamol|Acamol]] {{כ}}(Paracetamol) או [[t:Aspirin|Aspirin]] {{כ}}(Acetylsalicylic acid) כיוון שלא ברור מה הקשר שלהן לסיכון הקרדיו-וסקולרי. האפשרות היחידה היא להשוות ל-NSAIDs אחרים כמו [[t:Celecoxib|Celecoxib]] (המשווקת תחת השמות Celebra{{כ}}, Celecox) או תרופות ממשפחה זו שאינן סלקטיביות כגון [[t:Naproxen|Naproxen]] (המשווקת תחת השמות Naxyn{{כ}}, Narocin){{כ}} או [[t:Ibuprofen|Ibuprofen]] {{כ}}(Ibufen, Nurofen, Advil), שתיהן נגזרות של חומצה פרופיונית. ניתן גם להשוות ל-[[t:Diclofenac|Diclofenac]] {{כ}}(Abitren, Betaren, Voltaren) שהיא ו-[[t:Indomethacin|Indomethacin]] שתיהן נגזרות של חומצה אצטית.
# השפעה של תרופות נוספות – כמו Aspirin שנלקח למניעה ו[[מעכבי משאבת הפרוטון]] (Proton-Pump Inhibitors) למניעת תופעות לוואי במערכת העיכול.
# נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות – יש לכלול לא רק תמותה קרדיו-וסקולרית, [[אוטם שריר הלב]] ו[[שבץ מוחי]] (שניהם ללא תמותה) אלא גם תמותה כללית, [[אירוע מוח|אירועים מוחיים חולפים]] וביצוע רה-וסקולריזציה.
# עיבודים סטטיסטיים – עדיפות לעיבודים מסוג "Per protocol" או מסוג "Intention-to-treat".
# סמיות – יש חשיבות גדולה שהמחקר יהיה כפול-סמיות כדי שגם הרופא וגם המטופל לא יושפעו מהפרסומות באמצעי התקשורת.
# משך המחקר – חלק גדול מהמחקרים הם קצרי-טווח והמחבר מציין שכדי להסיק מסקנות סופיות יש להמשיך במעקב של לפחות שנתיים לאחר סיום המחקר.

==המחקרים והמטה-אנליזות שפורסמו בשנים האחרונות==

במטה-אנליזה שפורסמה בשנת 2006 נכללו נתונים ממחקרים אקראיים שנועדו לבדוק את הסיכון של אירועים וסקולריים בעת שימוש במעכבי COX-2 לעומת פלצבו או לעומת ה-NSAIDs הלא סלקטיביים{{הערה|ש=הערה4|Kearney PM, Baigent C, Godwin J, et al. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ; 2006;332:1302-8.}}. נתונים לגבי האירועים הווסקולריים סופקו על ידי חברות התרופות שמימנו את המחקרים, וזו מגבלה שאין להתעלם ממנה. נמצא, שהטיפול במעכבי COX-2 סלקטיביים לעומת פלצבו היה קשור בעלייה יחסית של 42% באירועים הווסקולריים החמורים (בעיקר עליה בהיארעות של [[אוטם שריר הלב]]) ללא הבדל בין סוגי ה-Celecoxib השונים. בניתוח נתונים כוללני לא נמצא כל הבדל בסיכון בין ה-Celecoxib לבין ה-NSAIDs האחרים. עם זאת, בהשוואה פרטנית בין הטיפול ב-Celecoxibs לטיפול ב-Naproxen, נמצא ש-Naproxen, גם במינון גבוה, לא היה קשור בסיכון וסקולרי כלשהו. לא נמצא סיכון גם בהשוואה בין טיפול ב-Naproxen לפלצבו.
בהשוואה בין טיפול ב-NSAIDs לא סלקטיביים וטיפול בפלצבו, נמצא שהטיפול ב-Diclofenac היה קשור בסיכון וסקולרי גבוה יותר מאשר הטיפול ב-Ibuprofen . יש לזכור שהנתונים נאספו ממחקרים שלא יועדו לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.

במטה-אנליזה שפורסמה בשנת 2007 נכללו 7,462 חולים שטופלו ב-Celecoxib במינונים של 200-800 מיליגרם (מ"ג) (הטבליות בארץ נמכרות במינונים של 100 ו-200 מ"ג) למשך 1,268 חיי-חולה והושוו ל-4,057 חולים שטופלו בפלצבו ל-585 חיי-חולה. כמו כן הושוו 10,773 חולים מטופלי Celecoxib במינון של 200-800 מ"ג ל-5,651 חיי-חולה, ל-13,990 חולים שטופלו ב-NSAIDs הלא סלקטיביים (Naproxen, Ibuprofen ו-Diclofenac) ל-4,386 חיי-חולה{{הערה|שם=הערה5|White WB, West CR, Borer JS, et al. Risk of cardiovascular events in patients receiving celecoxib: a meta-analysis of randomized clinical trials. Am J Cardiol. 2007;99:91-8.}}. האירועים הקרדיו-וסקולריים אובחנו על ידי שלושה מומחים שהיו סמויים לזרועות הטיפול. סך שיעורי האירועים הקרדיו-וסקולריים לא היה שונה בין אלו שטופלו ב-Celecoxib לבין מטופלי הפלצבו או בין אלו שטופלו ב-Celecoxib לעומת מטופלי ה-NSAIDs הלא-סלקטיביים. התוצאות לא הושפעו ממינון ה-Celecoxib, משימוש ב-Aspirin או מנוכחות של גורמי סיכון קרדיו-וסקולריים. גם כאן יש לזכור שכל הנתונים נאספו ממחקרים שלא נועדו לבחון את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.

ב-2008 פורסמו שישה מחקרים מבוקרי פלצבו. מטרת העיבוד של תוצאותיהם הייתה לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי שקשור ב-Celecoxib בשלושה מינונים שונים ולבדוק את הקשר בין הסיכון הקרדיו-וסקולרי הבסיסי והשפעת ה-Celecoxib על האירועים הקרדיו-וסקולריים{{הערה|שם=הערה6|Solomon SD, Wittes J, Finn PV, et al. Cardiovascular risk of celecoxib in 6 randomized placebo-controlled trials. The CORSS trial safety analysis. Circulation 2008;117:2104-13.}} נקודות הקצה הראשוניות היו תמותה קרדיו-וסקולרית, אוטם שריר הלב, שבץ מוחי, [[אי ספיקת לב]] ואירועים תרומבו-אמבוליים אחרים. נמצא סיכון קרדיו-וסקולרי מוגבר ומובהק עם עליית המינון של ה-Celecoxib, כתלות במידת הסיכון הקרדיו-וסקולרי הבסיסי. גם כאן יש לזכור שכל המחקרים לא נועדו לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.

בשנת 2009 פורסם מחקר רטרוספקטיבי שכלל שתי עוקבות מקנדה ומבריטניה שכללו 48,566 חולים שאושפזו בגלל אוטם שריר הלב, רה-וסקולריזציה או [[תעוקת חזה בלתי יציבה]]. מטרתו הייתה לבדוק השפעה של כל תרופה ממשפחת ה-NSAIDs על אירועים אלו{{הערה|שם=הערה7|Ray WA, Varas-Lorenzo C, Chung CP, et al. Cardiovascular risks of nonsteroidal antiinflammatory drugs in patients after hospitalization for serious coronary heart disease. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009;2:155-63.}}. בעיבוד התוצאות, נמצא שטיפול ב-Diclofenac היה קשור בעלייה מובהקת במחלה קרדיו-וסקולרית חמורה או בתמותה, בהשוואה להיעדר טיפול או לטיפול ב-Naproxen. לא נמצא קשר מובהק לאירועים החמורים או לתמותה במטופלי ה-Celecoxib במינונים הנמוכים או במטופלי ה-Naproxen. במספר מחקרים נמצאה עלייה בסיכון הלבבי בעת שימוש ב-Ibuprofen. יש לציין שכמחצית מהחולים נטלו גם Aspirin או [[נוגדי טסיות]] אחרים. מסקנת המחקר הרטרוספקטיבי הייתה ש-Naproxen בעל פרופיל בטיחות גבוה יותר בהשוואה ל-Diclofenac, ל-Ibuprofen ולמינונים גבוהים של Celecoxib.

ב-2010 התפרסמה מטה-אנליזה שבה נכללו מחקרים אקראיים של לפחות 100 שנות-אדם{{הערה|שם=הערה8|Trelle S, Reichenbach S, Wandel S, et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ 2010;341:c7086.}}. אנליזה זו נערכה בטכניקה מסוג Network המאפשרת הפקת מידע טובה יותר בהשוואה לשיטות המסורתיות, למשל, מאפשרת השוואה של השפעת [[t:Arcoxia|Arcoxia]]{{כ}} (Etoricoxib) לפלצבו אף שאין מחקרים גדולים שערכו השוואה בין השניים. בעבר כבר נערכה השוואה בין Arcoxia ל-Diclofenac שהושווה לרופקוקסיב (rofecoxib) ול-Celecoxib שהושוו בתורם לפלצבו. משרשרת זו של השוואות ישירות אפשר להעריך בשיטה בלתי ישירה את השפעת האטוריקוקסיב יחסית לפלצבו. במטה-אנליזה זאת נכללו 31 מחקרים שבדקו יותר מ-100 אלף חולים ויותר מ-115,000 חיי-מטופל. הממצאים הראו שרופקוקסיב היה קשור בסיכון הגבוה ביותר לאוטם שריר הלב בהשוואה לפלצבו (RR -2.12) ולאחריו לומירקוקסיב (הוצא משימוש) (RR 2.00). Ibuprofen היה קשור באופן מובהק בסיכון הגבוה לשבץ מוחי (RR-3.36) ו-Diclofenac{{כ}} (2.86). אטוריקוקסיב (4.07) ו-Diclofenac{{כ}} (3.98) היו קשורים בסיכון הגבוה ביותר לתמותה קרדיו-וסקולרית. מסקנת החוקרים הייתה שאי הוודאות לגבי הסיכון הקרדיו-וסקולרי של תרופות אלו עדיין קיימת מאחר שיש מעט ראיות שמראות שהתרופות שנחקרו בטוחות מבחינה קרדיו-וסקולרית. ממחקרים אלה עולה כנראה Naproxen הוא הפחות מזיק.

במאמר המערכת של המטה-אנליזה הנ"ל מעלה ד"ר ריי, מנהל המחלקה לרפואה מונעת באוניברסיטת נשוויל, את השאלה כיצד עלינו להתייחס לתוצאות המטה-אנליזה כאשר אנו רושמים NSAIDs לחולים בסיכון קרדיווסקולרי גבוה?{{הערה|שם=הערה9|Ray WA. Cardiovascular safety of NSAIDS. BMJ. 2011;342:c6618.}} לדעתו יש להימנע ממתן תרופות COX-2 סלקטיביות בעיקר במינון גבוה. לגבי ה-NSAIDs הלא סלקטיביים מרבית הנתונים עוסקים רק ב-Diclofenac, ב-Ibuprofen וב-Naproxen. בהתייחסו לתרופות אלו הוא מציין שבמרבית המטה-אנליזות של מחקרים קליניים ומחקרים תצפיתיים נמצא סיכון קרדיו-וסקולרי גדול יותר ל-Diclofenac בעוד ה-Ibuprofen יכול להחליש את ההשפעה נוגדת הטסיות של האספירין. לפי דעתו הראיות כיום הן ש-Naproxen היא התרופה הבטוחה ביותר מבחינה קרדיו-וסקולרית.

חשבתי שאסיים בתוצאות המטה-אנליזה האחרונה ומסקנותיו של ריי אבל תוך סקירת הספרות נתקלתי בתוצאות מפתיעות של המחקר הפרוספקטיבי הראשון שפורסמו תוך כדי כתיבת הסקירה באוגוסט 2012{{הערה|שם=הערה10|Back M, Yin L, Ingelsson E. Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib. Eur Heart J. 2012;33:1928-33.}}. המחקר נועד לבדוק את הקשר בין הקוקסיבים (coxibs) והסיכון העתידי לאירועים קרדיו-וסקולריים בקרב עוקבה מבוססת-אוכלוסייה כלל-ארצית בשבדיה. החוקרים היו כבר מודעים שהרופקוקסיב (Vioxx) הוצא מכלל שימוש בגלל תופעות הלוואי הקרדיו-וסקולריות{{הערה|שם=הערה10}}. נתונים על 7 מיליון אנשים שנאספו משנת 2005 ועד סוף 2008 הוצאו מרישומי החולים, התרופות, סיבות המוות, רמת ההכנסה, ההשכלה וההגירה הלאומיים. העיבוד נערך על כלל אוכלוסיית המעקב לאחר שהוצאו ממנו כל אלו עם מחלה קרדיו-וסקולרית בבסיס. בעיבוד הסטטיסטי מסוג Cox proportional hazard ratios לא נמצא קשר מובהק בין השימוש בקוקסיבים לבין הסיכון לאוטם שריר הלב, לשבץ מוחי איסכמי או לאי ספיקת הלב. בניגוד לכך, השימוש בקוקסיבים היה קשור בסיכון מוגבר ומובהק (1.16) לאירוע ראשון של פרפור פרוזדורים. בעיבוד מסוג post-hoc לגבי סוגי הקוקסיבים נמצא קשר מובהק בין הטיפול באטוריקוקסיב (Arcfoxia) לפרפור פרוזדורים אבל לא נמצא קשר כזה בטיפול ב-Celecoxib.

מעניין שבתיקנון חלקי נמצא קשר מובהק בין השימוש בקוקסיבים לבין העלייה בסיכון לאוטם שריר הלב ושבץ מוחי איסכמי אלא שקשר זה נעלם לאחר תיקנון נוסף לרוימטואיד ארטריטיס ולמחלות קרדיו-וסקולריות אחרות. החוקרים מציעים בדיון שאפשר לפרש את התוצאות המנוגדות במחקרים השונים בכך שבחלק מהם קיבלו החולים קוקסיבים בשילוב אספירין. הממצא שהטיפול בקוקסיבים קשור בסיכון מוגבר לאי ספיקת לב נמצא גם במחקר קודם לגבי כל ה-NSAIDs ואושר בעיבוד נוסף של המחקר הנוכחי גם לגבי ה-NSAIDs שאינם סלקטיביים אם כי בשיעור נמוך יותר. השיעור הגבוה יותר של פרפור פרוזדורים בשל נטילת אטוריקוקסיב לעומת Celecoxib מוסבר על ידי הסלקטיביות הגבוהה יותר שלו.

==המנגנונים המוצעים כהסבר להשפעה הקרדיו-וסקולרית השלילית של ה-NSAIDs==

כאשר כתבתי סקירה זאת הבאתי 4 מנגנונים אפשריים להשפעה הקרדיו-וסקולרית השלילית של מעכבי ה-NSAIDs ככלל ושל מעכבי ה-COX-2 בפרט. אחד המנגנונים שהוצעו היה הפרעה לשיווי המשקל בין התרומבוקסן (מעודד צימוד טסיות) לבין נוגד הצימוד פרוסטאציקלין, אך אז לא היה ידוע כיצד מנגנון זה פועל. תוצאות מחקר שנערך בעכברים ופורסם במאי 2012 מספקות הסבר מפורט למנגנון זה{{הערה|שם=הערה11|Yu Y, Ricciotti E, Scalia R, et al. Vascular COX-2 modulates blood pressure and thrombosis in mice. Sci Transl Med. 2012;4:132ra54.}}.

במחקר זה נמצא שסילוק הגן שמקדד COX-2 בתאי השריר החלק הווסקולרי ובתאי האנדותל מפחית את היצירה והשחרור של NO שהוא ואזודילטור חזק, ומקטין את ההרפיה הווסקולרית. הסרה זאת הייתה מלווה בהגברת הנטייה ליל"ד ופקקת. ממצא זה מעיד שעליית הסיכון הקרדיו-וסקולרי על ידי עיכוב ה-COX נובע מחסימה ספציפית של COX-2 בכלי הדם ולא מחסימה ברקמות אחרות בגוף.

מכאן, שהעלייה בסיכון הקרדיו-וסקולרי אינה קשורה בתופעת לוואי של תרופה אחת אלא כתוצאה של פעילות פרמקולוגית ישירה של עיכוב COX-2. יתרה מכך, סיכון זה חל על כל מעכבי COX-2 הן הסלקטיביים והן הלא סלקטיביים (Naproxen הוא ה-NSAID היחיד שלא הראה עלייה בסיכון, כנראה בגלל עיכוב ממושך של COX-1 שגורם להפרעה בצימוד הטסיות). ממצא זה תומך בהנחיה הקלינית של החברה הקרדיולוגית האמריקאית לצמצם את המינון ואת משך הטיפול בכל ה-NSAIDs עד כמה שאפשר.

==הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של דיפירון (אופטלגין) ומשפחות אחרות של NSAID==

דיפירון הוא מעכב של שני האיזופורמים (1 ו-2) של COX בדומה למעכבי ה-NSAIDs הלא סלקטיביים הקלאסיים, אבל בניגוד להם אין לו השפעה נוגדת דלקת והפגיעה במערכת העיכול נמוכה בהרבה{{הערה|שם=הערה12|Pierre SC, Schmidt R, Brenneis C, et al. Inhibition of cyclooxygenases by dipyrone. Br J Pharmacol 2007;151:494-503.}}. מנגנון הפעולה של עיכוב ה-COX שונה מהמנגנון של ה-NSAIDs הקלאסיים. הדיפירון פועל על התחלת התגובה הקטליטית של שני האיזופורמים של COX באמצעות הפחתת מצבי החימצון של ה-COX או על ידי פירוק תחמוצות המימן הפעילות. כידוע, לדיפירון אין אישור לשימוש בארצות הברית ובכמה מדינות באירופה בגלל ההשפעה האפשרית על דיכוי מוח עצם. הניסיון שלנו עם תרופה זאת מצוין והיא מהווה תחליף לכל סוגי ה-NSAIDs הכרוכים בסיכונים גסטרואנטרולוגיים (שמצריכים טיפול הגנתי של מעכבי משאבת הפרוטון) וקרדיו-וסקולריים.

oxicames כמו [[piroxicam]] {{כ}}(Brexin) ו-[[lornoxicam]] {{כ}}(Xefo) הם מעכבי NSAIDs שאינם סלקטיביים. אין מידע על בטיחותם הקרדיו-וסקולרית אבל סביר להניח שגם הם קשורים בעליית הסיכון כמו יתר התרופות הלא סלקטיביות.

==מה למדנו מכל המחקרים לגבי השפעת מעכבי ה-NSAIDs הלא סלקטיביים והסלקטיביים על הסיכון הקרדיו-וסקולרי?==

ראשית, שאין עדיין תוצאות של מחקר פרוספקטיבי, אקראי ומבוקר (פלצבו או תרופה אנלגטית ממשפחה אחרת) שנועד לחקור לאורך תקופה ארוכה ולאשר או לשלול את ההשערה שמעכבי NSAIDs משני הסוגים מעלים את הסיכון הקרדיו-וסקולרי. שנית, לפי הנתונים שיש לנו כיום, נראה שמעכבי ה-COX-2 הקיימים כיום בארץ מעלים את הסיכון הקרדיו-וסקולרי אם כי כנראה בעיקר השימוש באטוריקוקסיב (Arcoxia) בעוד השימוש ב-Celecoxib (כמו Celecox) נראה אולי בטוח יותר מבחינת המחקרים שפורסמו אבל לא לפי המנגנון שמוסבר במחקר האחרון בעכברים. מתוך 3 התרופות ה-NSAIDs הלא סלקטיביות שנבדקו במחקרים הרבים, ל-Diclofenac יש סיכון קרדיו-וסקולרי מוגבר ולכן אינו מומלץ לחולים בסיכון או עם מחלה קרדיו-וסקולרית. Ibuprofen יכול להחליש את ההשפעה נוגדת הטסיות של האספירין. בנתונים הקיימים כיום נראה של-Naproxen יש הבטיחות הקרדיו-וסקולרית הטובה ביותר.

המחלוקת והבלבול לגבי הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של תרופות להקלת תסמינים שרירייים-גרמיים כרוניים עדיין נמשכים. ה-NSAIDs אינם טיפול אידאלי מבחינת יעילות ובטיחות. התרופות המקובלות כיום לטיפול בהפרעות שריריות-גרמיות הן פאראצטמול ואנלגטים אופיואידיים שגורמים לעצירות ואף לתלות. ניסויים קליניים נערכים כיום בתרופה בשם tanezumab שהיא נוגדן מונוקלוני של גורם צמיחה עצבי. הניסויים הקליניים בתרופה זאת הראו שיפור בכאבים האוסטיאוארטריטיים לעומת פלצבו ותופעות הלוואי היו הפרעות קלות בתחושות הסנסוריות.

מחקר PRECISION{{כ}} (Prospective Randomised Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen) הפרוספקטיבי הבינלאומי, הרב-מרכזי, האקראי, כפול-הסמיות והמבוקר בפלצבו משולש (triple dummy) שנערך כעת נועד לבדוק את הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של ה-Celecoxib לעומת ה-Ibuprofen או ה-Naproxen{{הערה|שם=הערה13|Becker MC, Wang TH, Wisniewski L, et al; PRECISION Investigators. Rationale, design, and governance of Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen (PRECISION), a cardiovascular end point trial of nonsteroidal antiinflammatory agents in patients with arthritis. Am Heart J. 2009;157:606-12.}}. במחקר זה נכללים כ-20,000 חולים עם תסמינים אוסטיאוארטריטיים או רוימטואיד ארטריטיס בסיכון קרדיו-וסקולרי גבוה או עם מחלה קרדיו-וסקולרית. נקודת הסיום הראשונית תהיה שילוב של תמותה קרדיו-וסקולרית, אוטם שריר הלב ללא תמותה ושבץ מוחי ללא תמותה. המחקר יימשך עד שיופיעו 762 אירועים ראשוניים. נקווה שעם סיום מחקר זה נוכל בפעם הראשונה ובצורה ישירה לקבל מידע על הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של לפחות 3 התרופות שנכללות במחקר.

המסקנה הסופית כיום לגבי השימוש ב-NSAIDs סלקטיביים ולא-סלקטיביים היא שבאף מחקר אין התייחסות או ראיות על משך הטיפול והמינון המומלץ של התרופות בלי להעלות את הסיכון הקרדיו-וסקולרי. החברה האמריקאית ממליצה לצמצם עד כמה שאפשר את השימוש בתרופות אלו אם כי נראה שטיפול קצר-טווח בכאב חד ובמינון נמוך אינו מזיק אבל למרות ההיגיון בהנחיה כזאת אין לה סימוכין ראייתי.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|[[משתמש:יאיר יודפת|פרופ' יאיר יודפת]] - בית הספר לרפואה של האוניברסיטה העברית והדסה, יועץ יתר לחץ דם במכון לסקר רפואי, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר}}

<center>'''פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, אוקטובר 2012, גיליון מס' 172, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה: כאב]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: פנימית]]
[[קטגוריה: קרדיולוגיה]]
[[קטגוריה: מדיקל מדיה]]

בטיחות קרדיו-וסקולרית בשימוש בתכשירי Cardiovascular safety of NSAIDs - NSAIDs

2015-06-25T20:27:54Z

גל כהן:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= בטיחות קרדיווסקולרית בשימוש בתכשירי NSAIDs
|שם לועזי= Cardiovascular safety of NSAIDs
|שמות נוספים=האם נפתרה השאלה לגבי הבטיחות הקרדיו-וסקולרית בשימוש ב- NSAIDs ?
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= [[משתמש:יאיר יודפת|פרופ' יאיר יודפת]] {{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|נוגדי דלקת לא סטרואידלים}}
השימוש ב[[נוגדי דלקת לא סטרואידלים]] (Nonsteroidal anti-inflammatory drug{{כ}}, NSAIDs) לטיפול בתסמינים שריריים-גרמיים (Musculoskeletal) חדים וכרוניים הוא חובק עולם. הבעיה היא שלתרופות אלו יש תופעות לוואי שכיחות שחלקן חמורות, כמו הפרעה כלייתית וסיבוכים במערכת העיכול ובמערכת הקרדיו-וסקולרית. תופעות הלוואי האחרונות מדאיגות במיוחד, היות שלחולים רבים יש ברקע גם [[מחלה קרדיו-וסקולרית]] בנוסף למחלות השריריות-גרמיות, ועולה השאלה איזו תרופה ממשפחת ה-NSAIDs היא הבטוחה ביותר מבחינה קרדיו-וסקולרית והאם ניתן להשתמש בתרופות אלו בכל מצב על אף הסיכון להתפתחות תופעות לוואי קרדיו-וסקולריות.

==הקדמה==

הדיווח הראשוני על סיכונים קרדיו-וסקולריים בעקבות שימוש ב-NSAIDS הגיע עם פרסום תוצאות מחקר APPROVe {{כ}}(Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx) שנועד לבדוק מניעת פוליפים בכרכשת בעזרת טיפול ב[[מעכב סלקטיבי ל-Cyclooxygenase 2]] ({{כ}COX-2 inhibitor) בשם [[t:Vioxx|Vioxx]] {{כ}}(Rofecoxib). המחקר הראה שיעור הגבוה יותר של [[אירועים תרומבו-אמבוליים]] בקבוצת המטופלים ב-Vioxx {{כ}}בהשוואה למטופלים בפלצבו{{הערה|שם=הערה1|Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a Colorectal Adenoma Chemoprevention Trial. N Engl J Med. 2005;352:1092-1102.}}. כתוצאה מכך, הופסק השיווק של Vioxx ולא אושר על ידי ה-FDA גם השימוש ב-[[t:Arcoxia|Arcoxia]] {{כ}}(Etoricoxib) הנפוץ כל כך בישראל, בגלל היעדר ראיות לגבי פרופיל היעילות והסיכון של תרופה זו{{הערה|שם=הערה2|Avorn J. Keeping science on top in drug evaluation. N Engl J Med 2007;357:633-5.}}.

עד היום קיימת חוסר בהירות לגבי היחס בין היעילות לסיכון לגבי כל ה-NSAIDs ובעיקר לגבי המעכבים הסלקטיביים של COX-2 בחולים שסובלים מ[[דלקת מפרקים]] על כל סוגיה או ממצבים דלקתיים אחרים. מחקרים רבים ניסו להבהיר את הנושא, וביניהם מחקרים אפידמיולוגיים ועיבודים מסוג Post-hoc בניסיון לחשב את נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות במחקרים אקראיים ומבוקרים שתוכננו לבדיקת שאלות מחקר אחרות. מחקרים אלו ערכו השוואה בין מעכבי COX-2 (קוקסיבים) לבין פלצבו או תרופות NSAIDs שמעכבות COX1 ו-COX2 באופן לא סלקטיבי. נערכו מטה-אנליזות של מחקרים אלו ומחקרים אקראיים ומבוקרים שעסקו בהשוואה בין מעכבי COX-2 לבין NSAIDs אחרים בחולי דלקת מפרקים. נקודות הקצה של המטה-אנליזות היו מכוונות להשפעת תרופות אלו על מערכת העיכול. מסקירת כל הנתונים שנאספו מכל סוגי המחקרים לא ניתן היה להפיק מסקנות ברורות על התועלת והסיכון הקרדיו-וסקולריים של סוגי ה-NSAIDs לגבי הטיפול בחולים שסובלים מכאבים כלליים ומהפרעות הקשורות במערכת שריר-שלד.

==הקשיים בהפקת מסקנות לגבי הסיכון הקרדיו-וסקולרי של כל ה-NASIDs==

סקירה שהתפרסמה ב-2006 התייחסה ל-7 נקודות חשובות בקביעת מסקנות לגבי הסיכון הקרדיו-וסקולרי של NSAIDs{{כ}}{{הערה|שם=הערה3|Borer JS. Cyclooxygenase inhibition what should we do to resolve the confusion? An American perspective. J Cardiovasc Pharmacol. 2006;47:S87-91.}}.

# האוכלוסייה הנבדקת – האם לכלול במחקר רק אוכלוסייה עם סיכון קרדיו-וסקולרי נמוך או גם כאלו בעלות סיכון בינוני? מה יהיה שיעור הנושרים מהמחקר בגלל תופעות הלוואי האחרות? (הצפי כ-40%). כמה חולים יש לכלול במחקר ומי יתמוך בו? (לפי החישוב יותר מ-20,000).
# למי משווים? – באופן אידאלי יש להשוות טיפול לפלצבו, אלא שלא ניתן לטפל בפלצבו בחולים עם כאבי מפרקים. השיטה השנייה היא להשוות לתרופה נוגדת כאב שאינה מעלה את הסיכון הקרדיו-וסקולרי כמו [[נרקוטיקה|תרופה נרקוטית]]. הבעיה היא שהטיפול בנרקוטיקה מפריע לפעילות יומיומית כמו נהיגה, וגם גורם ל[[עצירות]] ומסכן ל[[התמכרות]]. כמו כן אין דרך להשוות לתרופות כמו [[t:Acamol|Acamol]] {{כ}}(Paracetamol) או [[t:Aspirin|Aspirin]] {{כ}}(Acetylsalicylic acid) כיוון שלא ברור מה הקשר שלהן לסיכון הקרדיו-וסקולרי. האפשרות היחידה היא להשוות ל-NSAIDs אחרים כמו [[t:Celecoxib|Celecoxib]] (המשווקת תחת השמות Celebra{{כ}}, Celecox) או תרופות ממשפחה זו שאינן סלקטיביות כגון [[t:Naproxen|Naproxen]] (המשווקת תחת השמות Naxyn{{כ}}, Narocin){{כ}} או [[t:Ibuprofen|Ibuprofen]] {{כ}}(Ibufen, Nurofen, Advil), שתיהן נגזרות של חומצה פרופיונית. ניתן גם להשוות ל-[[t:Diclofenac|Diclofenac]] {{כ}}(Abitren, Betaren, Voltaren) שהיא ו-[[t:Indomethacin|Indomethacin]] שתיהן נגזרות של חומצה אצטית.
# השפעה של תרופות נוספות – כמו Aspirin שנלקח למניעה ו[[מעכבי משאבת הפרוטון]] (Proton-Pump Inhibitors) למניעת תופעות לוואי במערכת העיכול.
# נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות – יש לכלול לא רק תמותה קרדיו-וסקולרית, [[אוטם שריר הלב]] ו[[שבץ מוחי]] (שניהם ללא תמותה) אלא גם תמותה כללית, [[אירוע מוח|אירועים מוחיים חולפים]] וביצוע רה-וסקולריזציה.
# עיבודים סטטיסטיים – עדיפות לעיבודים מסוג "Per protocol" או מסוג "Intention-to-treat".
# סמיות – יש חשיבות גדולה שהמחקר יהיה כפול-סמיות כדי שגם הרופא וגם המטופל לא יושפעו מהפרסומות באמצעי התקשורת.
# משך המחקר – חלק גדול מהמחקרים הם קצרי-טווח והמחבר מציין שכדי להסיק מסקנות סופיות יש להמשיך במעקב של לפחות שנתיים לאחר סיום המחקר.

==המחקרים והמטה-אנליזות שפורסמו בשנים האחרונות==

במטה-אנליזה שפורסמה בשנת 2006 נכללו נתונים ממחקרים אקראיים שנועדו לבדוק את הסיכון של אירועים וסקולריים בעת שימוש במעכבי COX-2 לעומת פלצבו או לעומת ה-NSAIDs הלא סלקטיביים{{הערה|ש=הערה4|Kearney PM, Baigent C, Godwin J, et al. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ; 2006;332:1302-8.}}. הנתונים על האירועים הווסקולריים סופקו על ידי חברות התרופות שמימנו מחקרים אלו. הטיפול במעכבי COX-2 סלקטיביים לעומת פלצבו היה קשור בעלייה יחסית של 42% באירועים הווסקולריים החמורים (בעיקר [[אוטם שריר הלב]]) ללא הבדל בין סוגי ה-Celecoxib השונים. ככלל, לא נמצא כל הבדל בסיכון בין ה-Celecoxib לבין ה-NSAIDs האחרים. הטיפול ב-Naproxen, גם במינון גבוה, לא היה קשור בסיכון כלשהו ואילו הטיפול ב-Diclofenac היה קשור בסיכון גבוה יותר מאשר הטיפול ב-Ibuprofen. יש לזכור שהנתונים נאספו ממחקרים שלא יועדו לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.

במטה-אנליזה שפורסמה בשנת 2007 נכללו 7,462 חולים שטופלו ב-Celecoxib במינונים של 200-800 מיליגרם (מ"ג) (הטבליות בארץ נמכרות במינונים של 100 ו-200 מ"ג) למשך 1,268 חיי-חולה בהשוואה ל-4,057 חולים שטופלו בפלצבו ל-585 חיי-חולה ו-10,773 חולים מטופלי Celecoxib במינון של 200-800 מ"ג ל-5,651 חיי-חולה בהשוואה ל-13,990 חולים שטופלו ב-NSAIDs הלא סלקטיביים (Naproxen, Ibuprofen ו-Diclofenac) ל-4,386 חיי-חולה{{הערה|שם=הערה5|White WB, West CR, Borer JS, et al. Risk of cardiovascular events in patients receiving celecoxib: a meta-analysis of randomized clinical trials. Am J Cardiol. 2007;99:91-8.}}. האירועים הקרדיו-וסקולריים אובחנו על ידי שלושה מומחים שהיו סמויים לזרועות הטיפול. סך שיעורי האירועים הקרדיו-וסקולריים לא היה שונה בין אלו שטופלו ב-Celecoxib לבין מטופלי הפלצבו או בין אלו שטופלו ב-Celecoxib לעומת מטופלי ה-NSAIDs הלא-סלקטיביים. התוצאות לא הושפעו ממינון ה-Celecoxib, משימוש ב-Aspirin או מנוכחות של גורמי סיכון קרדיו-וסקולריים. גם כאן יש לזכור שכל הנתונים נאספו ממחקרים שלא נועדו לבחון את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.

מטרת העיבוד של תוצאות ששת המחקרים מבוקרי הפלצבו שפורסמו ב-2008 הייתה לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי שקשור ב-Celecoxib בשלושה מינונים שונים ולבדוק את הקשר בין הסיכון הקרדיו-וסקולרי הבסיסי והשפעת ה-Celecoxib על האירועים הקרדיו-וסקולריים{{הערה|שם=הערה6|Solomon SD, Wittes J, Finn PV, et al. Cardiovascular risk of celecoxib in 6 randomized placebo-controlled trials. The CORSS trial safety analysis. Circulation 2008;117:2104-13.}} נקודות הקצה הראשוניות היו תמותה קרדיו-וסקולרית, אוטם שריר הלב, שבץ מוחי, אי ספיקת לב ואירועים תרומבו-אמבוליים אחרים. נמצא סיכון קרדיו-וסקולרי מוגבר ומובהק עם עליית המינון של ה-Celecoxib ועם מידת הסיכון הקרדיו-וסקולרי הבסיסי. גם כאן יש לזכור שכל המחקרים לא נועדו לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.

מטרת המחקר הרטרוספקטיבי שפורסם בשנת 2009 (שכלל שתי עוקבות מקנדה ומבריטניה של 48,566 חולים שאושפזו בגלל אוטם שריר הלב, רה-וסקולריזציה או תעוקת חזה בלתי יציבה) הייתה לבדוק השפעה של כל תרופה ממשפחת ה-NSAIDs על אירועים אלו{{הערה|שם=הערה7|Ray WA, Varas-Lorenzo C, Chung CP, et al. Cardiovascular risks of nonsteroidal antiinflammatory drugs in patients after hospitalization for serious coronary heart disease. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009;2:155-63.}}. בעיבוד נמצא שטיפול ב-Diclofenac היה קשור בעלייה מובהקת במחלה קרדיו-וסקולרית חמורה או בתמותה בהשוואה ללא טיפול זה או לטיפול ב-Naproxen. לא נמצא כל קשר מובהק לאירועים החמורים או לתמותה במטופלי ה-Celecoxib במינונים הנמוכים או במטופלי ה-Naproxen. בכמה מחקרים נמצאה עלייה בסיכון בשימוש ב-Ibuprofen. יש לציין שכמחצית מהחולים נטלו גם אספירין או מעכבי טסיות אחרים. מסקנת מחקר זה (הרטרוספקטיבי) הייתה של Naproxen יש בטיחות גבוהה יותר מאשר Diclofenac, Ibuprofen ומינונים גבוהים של Celecoxib.

ב-2010 התפרסמה מטה-אנליזה שבה נכללו מחקרים אקראיים של לפחות 100 שנות-אדם ושנערכה בטכניקה מסוג network{{הערה|שם=הערה8|Trelle S, Reichenbach S, Wandel S, et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ 2010;341:c7086.}}. בטכניקה זאת אפשר להפיק מידע טוב יותר מאשר בשיטות המסורתיות. לדוגמה, אפשר להשוות בין השפעת אטוריקוקסיב (Arcoxia) לפלצבו אף שאין מחקרים גדולים שערכו השוואה בין שתי התרופות. בעבר כבר נערכה השוואה בין אטוריקוקסיב ל-Diclofenac שהושווה לרופקוקסיב (rofecoxib) ול-Celecoxib שהושוו בתורם לפלצבו. משרשרת זו של השוואות ישירות אפשר להעריך בשיטה בלתי ישירה את השפעת האטוריקוקסיב יחסית לפלצבו. במטה-אנליזה זאת נכללו 31 מחקרים שבדקו יותר מ-100 אלף חולים ויותר מ-115,000 חיי-מטופל. הממצאים הראו שרופקוקסיב היה קשור בסיכון הגבוה ביותר לאוטם שריר הלב בהשוואה לפלצבו (RR -2.12) ולאחריו לומירקוקסיב (הוצא משימוש) (RR 2.00). Ibuprofen היה קשור באופן מובהק בסיכון הגבוה לשבץ מוחי (RR-3.36) ו-Diclofenac{{כ}} (2.86). אטוריקוקסיב (4.07) ו-Diclofenac{{כ}} (3.98) היו קשורים בסיכון הגבוה ביותר לתמותה קרדיו-וסקולרית. מסקנת החוקרים הייתה שאי הוודאות לגבי הסיכון הקרדיו-וסקולרי של תרופות אלו עדיין קיימת מאחר שיש מעט ראיות שמראות שהתרופות שנחקרו בטוחות מבחינה קרדיו-וסקולרית. ממחקרים אלה עולה כנראה Naproxen הוא הפחות מזיק.

במאמר המערכת של המטה-אנליזה הנ"ל מעלה ד"ר ריי, מנהל המחלקה לרפואה מונעת באוניברסיטת נשוויל, את השאלה כיצד עלינו להתייחס לתוצאות המטה-אנליזה כאשר אנו רושמים NSAIDs לחולים בסיכון קרדיווסקולרי גבוה?{{הערה|שם=הערה9|Ray WA. Cardiovascular safety of NSAIDS. BMJ. 2011;342:c6618.}} לדעתו יש להימנע ממתן תרופות COX-2 סלקטיביות בעיקר במינון גבוה. לגבי ה-NSAIDs הלא סלקטיביים מרבית הנתונים עוסקים רק ב-Diclofenac, ב-Ibuprofen וב-Naproxen. בהתייחסו לתרופות אלו הוא מציין שבמרבית המטה-אנליזות של מחקרים קליניים ומחקרים תצפיתיים נמצא סיכון קרדיו-וסקולרי גדול יותר ל-Diclofenac בעוד ה-Ibuprofen יכול להחליש את ההשפעה נוגדת הטסיות של האספירין. לפי דעתו הראיות כיום הן ש-Naproxen היא התרופה הבטוחה ביותר מבחינה קרדיו-וסקולרית.

חשבתי שאסיים בתוצאות המטה-אנליזה האחרונה ומסקנותיו של ריי אבל תוך סקירת הספרות נתקלתי בתוצאות מפתיעות של המחקר הפרוספקטיבי הראשון שפורסמו תוך כדי כתיבת הסקירה באוגוסט 2012{{הערה|שם=הערה10|Back M, Yin L, Ingelsson E. Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib. Eur Heart J. 2012;33:1928-33.}}. המחקר נועד לבדוק את הקשר בין הקוקסיבים (coxibs) והסיכון העתידי לאירועים קרדיו-וסקולריים בקרב עוקבה מבוססת-אוכלוסייה כלל-ארצית בשבדיה. החוקרים היו כבר מודעים שהרופקוקסיב (Vioxx) הוצא מכלל שימוש בגלל תופעות הלוואי הקרדיו-וסקולריות{{הערה|שם=הערה10}}. נתונים על 7 מיליון אנשים שנאספו משנת 2005 ועד סוף 2008 הוצאו מרישומי החולים, התרופות, סיבות המוות, רמת ההכנסה, ההשכלה וההגירה הלאומיים. העיבוד נערך על כלל אוכלוסיית המעקב לאחר שהוצאו ממנו כל אלו עם מחלה קרדיו-וסקולרית בבסיס. בעיבוד הסטטיסטי מסוג Cox proportional hazard ratios לא נמצא קשר מובהק בין השימוש בקוקסיבים לבין הסיכון לאוטם שריר הלב, לשבץ מוחי איסכמי או לאי ספיקת הלב. בניגוד לכך, השימוש בקוקסיבים היה קשור בסיכון מוגבר ומובהק (1.16) לאירוע ראשון של פרפור פרוזדורים. בעיבוד מסוג post-hoc לגבי סוגי הקוקסיבים נמצא קשר מובהק בין הטיפול באטוריקוקסיב (Arcfoxia) לפרפור פרוזדורים אבל לא נמצא קשר כזה בטיפול ב-Celecoxib.

מעניין שבתיקנון חלקי נמצא קשר מובהק בין השימוש בקוקסיבים לבין העלייה בסיכון לאוטם שריר הלב ושבץ מוחי איסכמי אלא שקשר זה נעלם לאחר תיקנון נוסף לרוימטואיד ארטריטיס ולמחלות קרדיו-וסקולריות אחרות. החוקרים מציעים בדיון שאפשר לפרש את התוצאות המנוגדות במחקרים השונים בכך שבחלק מהם קיבלו החולים קוקסיבים בשילוב אספירין. הממצא שהטיפול בקוקסיבים קשור בסיכון מוגבר לאי ספיקת לב נמצא גם במחקר קודם לגבי כל ה-NSAIDs ואושר בעיבוד נוסף של המחקר הנוכחי גם לגבי ה-NSAIDs שאינם סלקטיביים אם כי בשיעור נמוך יותר. השיעור הגבוה יותר של פרפור פרוזדורים בשל נטילת אטוריקוקסיב לעומת Celecoxib מוסבר על ידי הסלקטיביות הגבוהה יותר שלו.

==המנגנונים המוצעים כהסבר להשפעה הקרדיו-וסקולרית השלילית של ה-NSAIDs==

כאשר כתבתי סקירה זאת הבאתי 4 מנגנונים אפשריים להשפעה הקרדיו-וסקולרית השלילית של מעכבי ה-NSAIDs ככלל ושל מעכבי ה-COX-2 בפרט. אחד המנגנונים שהוצעו היה הפרעה לשיווי המשקל בין התרומבוקסן (מעודד צימוד טסיות) לבין נוגד הצימוד פרוסטאציקלין, אך אז לא היה ידוע כיצד מנגנון זה פועל. תוצאות מחקר שנערך בעכברים ופורסם במאי 2012 מספקות הסבר מפורט למנגנון זה{{הערה|שם=הערה11|Yu Y, Ricciotti E, Scalia R, et al. Vascular COX-2 modulates blood pressure and thrombosis in mice. Sci Transl Med. 2012;4:132ra54.}}.

במחקר זה נמצא שסילוק הגן שמקדד COX-2 בתאי השריר החלק הווסקולרי ובתאי האנדותל מפחית את היצירה והשחרור של NO שהוא ואזודילטור חזק, ומקטין את ההרפיה הווסקולרית. הסרה זאת הייתה מלווה בהגברת הנטייה ליל"ד ופקקת. ממצא זה מעיד שעליית הסיכון הקרדיו-וסקולרי על ידי עיכוב ה-COX נובע מחסימה ספציפית של COX-2 בכלי הדם ולא מחסימה ברקמות אחרות בגוף.

מכאן, שהעלייה בסיכון הקרדיו-וסקולרי אינה קשורה בתופעת לוואי של תרופה אחת אלא כתוצאה של פעילות פרמקולוגית ישירה של עיכוב COX-2. יתרה מכך, סיכון זה חל על כל מעכבי COX-2 הן הסלקטיביים והן הלא סלקטיביים (Naproxen הוא ה-NSAID היחיד שלא הראה עלייה בסיכון, כנראה בגלל עיכוב ממושך של COX-1 שגורם להפרעה בצימוד הטסיות). ממצא זה תומך בהנחיה הקלינית של החברה הקרדיולוגית האמריקאית לצמצם את המינון ואת משך הטיפול בכל ה-NSAIDs עד כמה שאפשר.

==הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של דיפירון (אופטלגין) ומשפחות אחרות של NSAID==

דיפירון הוא מעכב של שני האיזופורמים (1 ו-2) של COX בדומה למעכבי ה-NSAIDs הלא סלקטיביים הקלאסיים, אבל בניגוד להם אין לו השפעה נוגדת דלקת והפגיעה במערכת העיכול נמוכה בהרבה{{הערה|שם=הערה12|Pierre SC, Schmidt R, Brenneis C, et al. Inhibition of cyclooxygenases by dipyrone. Br J Pharmacol 2007;151:494-503.}}. מנגנון הפעולה של עיכוב ה-COX שונה מהמנגנון של ה-NSAIDs הקלאסיים. הדיפירון פועל על התחלת התגובה הקטליטית של שני האיזופורמים של COX באמצעות הפחתת מצבי החימצון של ה-COX או על ידי פירוק תחמוצות המימן הפעילות. כידוע, לדיפירון אין אישור לשימוש בארצות הברית ובכמה מדינות באירופה בגלל ההשפעה האפשרית על דיכוי מוח עצם. הניסיון שלנו עם תרופה זאת מצוין והיא מהווה תחליף לכל סוגי ה-NSAIDs הכרוכים בסיכונים גסטרואנטרולוגיים (שמצריכים טיפול הגנתי של מעכבי משאבת הפרוטון) וקרדיו-וסקולריים.

oxicames כמו [[piroxicam]] {{כ}}(Brexin) ו-[[lornoxicam]] {{כ}}(Xefo) הם מעכבי NSAIDs שאינם סלקטיביים. אין מידע על בטיחותם הקרדיו-וסקולרית אבל סביר להניח שגם הם קשורים בעליית הסיכון כמו יתר התרופות הלא סלקטיביות.

==מה למדנו מכל המחקרים לגבי השפעת מעכבי ה-NSAIDs הלא סלקטיביים והסלקטיביים על הסיכון הקרדיו-וסקולרי?==

ראשית, שאין עדיין תוצאות של מחקר פרוספקטיבי, אקראי ומבוקר (פלצבו או תרופה אנלגטית ממשפחה אחרת) שנועד לחקור לאורך תקופה ארוכה ולאשר או לשלול את ההשערה שמעכבי NSAIDs משני הסוגים מעלים את הסיכון הקרדיו-וסקולרי. שנית, לפי הנתונים שיש לנו כיום, נראה שמעכבי ה-COX-2 הקיימים כיום בארץ מעלים את הסיכון הקרדיו-וסקולרי אם כי כנראה בעיקר השימוש באטוריקוקסיב (Arcoxia) בעוד השימוש ב-Celecoxib (כמו Celecox) נראה אולי בטוח יותר מבחינת המחקרים שפורסמו אבל לא לפי המנגנון שמוסבר במחקר האחרון בעכברים. מתוך 3 התרופות ה-NSAIDs הלא סלקטיביות שנבדקו במחקרים הרבים, ל-Diclofenac יש סיכון קרדיו-וסקולרי מוגבר ולכן אינו מומלץ לחולים בסיכון או עם מחלה קרדיו-וסקולרית. Ibuprofen יכול להחליש את ההשפעה נוגדת הטסיות של האספירין. בנתונים הקיימים כיום נראה של-Naproxen יש הבטיחות הקרדיו-וסקולרית הטובה ביותר.

המחלוקת והבלבול לגבי הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של תרופות להקלת תסמינים שרירייים-גרמיים כרוניים עדיין נמשכים. ה-NSAIDs אינם טיפול אידאלי מבחינת יעילות ובטיחות. התרופות המקובלות כיום לטיפול בהפרעות שריריות-גרמיות הן פאראצטמול ואנלגטים אופיואידיים שגורמים לעצירות ואף לתלות. ניסויים קליניים נערכים כיום בתרופה בשם tanezumab שהיא נוגדן מונוקלוני של גורם צמיחה עצבי. הניסויים הקליניים בתרופה זאת הראו שיפור בכאבים האוסטיאוארטריטיים לעומת פלצבו ותופעות הלוואי היו הפרעות קלות בתחושות הסנסוריות.

מחקר PRECISION{{כ}} (Prospective Randomised Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen) הפרוספקטיבי הבינלאומי, הרב-מרכזי, האקראי, כפול-הסמיות והמבוקר בפלצבו משולש (triple dummy) שנערך כעת נועד לבדוק את הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של ה-Celecoxib לעומת ה-Ibuprofen או ה-Naproxen{{הערה|שם=הערה13|Becker MC, Wang TH, Wisniewski L, et al; PRECISION Investigators. Rationale, design, and governance of Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen (PRECISION), a cardiovascular end point trial of nonsteroidal antiinflammatory agents in patients with arthritis. Am Heart J. 2009;157:606-12.}}. במחקר זה נכללים כ-20,000 חולים עם תסמינים אוסטיאוארטריטיים או רוימטואיד ארטריטיס בסיכון קרדיו-וסקולרי גבוה או עם מחלה קרדיו-וסקולרית. נקודת הסיום הראשונית תהיה שילוב של תמותה קרדיו-וסקולרית, אוטם שריר הלב ללא תמותה ושבץ מוחי ללא תמותה. המחקר יימשך עד שיופיעו 762 אירועים ראשוניים. נקווה שעם סיום מחקר זה נוכל בפעם הראשונה ובצורה ישירה לקבל מידע על הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של לפחות 3 התרופות שנכללות במחקר.

המסקנה הסופית כיום לגבי השימוש ב-NSAIDs סלקטיביים ולא-סלקטיביים היא שבאף מחקר אין התייחסות או ראיות על משך הטיפול והמינון המומלץ של התרופות בלי להעלות את הסיכון הקרדיו-וסקולרי. החברה האמריקאית ממליצה לצמצם עד כמה שאפשר את השימוש בתרופות אלו אם כי נראה שטיפול קצר-טווח בכאב חד ובמינון נמוך אינו מזיק אבל למרות ההיגיון בהנחיה כזאת אין לה סימוכין ראייתי.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|[[משתמש:יאיר יודפת|פרופ' יאיר יודפת]] - בית הספר לרפואה של האוניברסיטה העברית והדסה, יועץ יתר לחץ דם במכון לסקר רפואי, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר}}

<center>'''פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, אוקטובר 2012, גיליון מס' 172, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה: כאב]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: פנימית]]
[[קטגוריה: קרדיולוגיה]]
[[קטגוריה: מדיקל מדיה]]

בטיחות קרדיו-וסקולרית בשימוש בתכשירי Cardiovascular safety of NSAIDs - NSAIDs

2015-06-25T20:12:31Z

גל כהן:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= בטיחות קרדיווסקולרית בשימוש בתכשירי NSAIDs
|שם לועזי= Cardiovascular safety of NSAIDs
|שמות נוספים=האם נפתרה השאלה לגבי הבטיחות הקרדיו-וסקולרית בשימוש ב- NSAIDs ?
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= [[משתמש:יאיר יודפת|פרופ' יאיר יודפת]] {{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|נוגדי דלקת לא סטרואידלים}}
השימוש ב[[נוגדי דלקת לא סטרואידלים]] (Nonsteroidal anti-inflammatory drug{{כ}}, NSAIDs) לטיפול בתסמינים שריריים-גרמיים (Musculoskeletal) חדים וכרוניים הוא חובק עולם. הבעיה היא שלתרופות אלו יש תופעות לוואי שכיחות שחלקן חמורות, כמו הפרעה כלייתית וסיבוכים במערכת העיכול ובמערכת הקרדיו-וסקולרית. תופעות הלוואי האחרונות מדאיגות במיוחד, היות שלחולים רבים יש ברקע גם [[מחלה קרדיו-וסקולרית]] בנוסף למחלות השריריות-גרמיות, ועולה השאלה איזו תרופה ממשפחת ה-NSAIDs היא הבטוחה ביותר מבחינה קרדיו-וסקולרית והאם ניתן להשתמש בתרופות אלו בכל מצב על אף הסיכון להתפתחות תופעות לוואי קרדיו-וסקולריות.

==הקדמה==

הדיווח הראשוני על סיכונים קרדיו-וסקולריים בעקבות שימוש ב-NSAIDS הגיע עם פרסום תוצאות מחקר APPROVe {{כ}}(Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx) שנועד לבדוק מניעת פוליפים בכרכשת בעזרת טיפול ב[[מעכב סלקטיבי ל-Cyclooxygenase 2]] ({{כ}COX-2 inhibitor) בשם [[t:Vioxx|Vioxx]] {{כ}}(Rofecoxib). המחקר הראה שיעור הגבוה יותר של [[אירועים תרומבו-אמבוליים]] בקבוצת המטופלים ב-Vioxx {{כ}}בהשוואה למטופלים בפלצבו{{הערה|שם=הערה1|Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a Colorectal Adenoma Chemoprevention Trial. N Engl J Med. 2005;352:1092-1102.}}. כתוצאה מכך, הופסק השיווק של Vioxx ולא אושר על ידי ה-FDA גם השימוש ב-[[t:Arcoxia|Arcoxia]] {{כ}}(Etoricoxib) הנפוץ כל כך בישראל, בגלל היעדר ראיות לגבי פרופיל היעילות והסיכון של תרופה זו{{הערה|שם=הערה2|Avorn J. Keeping science on top in drug evaluation. N Engl J Med 2007;357:633-5.}}.

עד היום קיימת חוסר בהירות לגבי היחס בין היעילות לסיכון לגבי כל ה-NSAIDs ובעיקר לגבי המעכבים הסלקטיביים של COX-2 בחולים שסובלים מ[[דלקת מפרקים]] על כל סוגיה או ממצבים דלקתיים אחרים. מחקרים רבים ניסו להבהיר את הנושא, וביניהם מחקרים אפידמיולוגיים ועיבודים מסוג Post-hoc בניסיון לחשב את נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות במחקרים אקראיים ומבוקרים שתוכננו לבדיקת שאלות מחקר אחרות. מחקרים אלו ערכו השוואה בין מעכבי COX-2 (קוקסיבים) לבין פלצבו או תרופות NSAIDs שמעכבות COX1 ו-COX2 באופן לא סלקטיבי. נערכו מטה-אנליזות של מחקרים אלו ומחקרים אקראיים ומבוקרים שעסקו בהשוואה בין מעכבי COX-2 לבין NSAIDs אחרים בחולי דלקת מפרקים. נקודות הקצה של המטה-אנליזות היו מכוונות להשפעת תרופות אלו על מערכת העיכול. מסקירת כל הנתונים שנאספו מכל סוגי המחקרים לא ניתן היה להפיק מסקנות ברורות על התועלת והסיכון הקרדיו-וסקולריים של סוגי ה-NSAIDs לגבי הטיפול בחולים שסובלים מכאבים כלליים ומהפרעות הקשורות במערכת שריר-שלד.

==הקשיים בהפקת מסקנות לגבי הסיכון הקרדיו-וסקולרי של כל ה-NASIDs==

סקירה שהתפרסמה ב-2006 התייחסה ל-7 נקודות חשובות בקביעת מסקנות לגבי הסיכון הקרדיו-וסקולרי של NSAIDs{{כ}}{{הערה|שם=הערה3|Borer JS. Cyclooxygenase inhibition what should we do to resolve the confusion? An American perspective. J Cardiovasc Pharmacol. 2006;47:S87-91.}}.

# האוכלוסייה הנבדקת – האם לכלול במחקר רק אוכלוסייה עם סיכון קרדיו-וסקולרי נמוך או גם כאלו בעלות סיכון בינוני? מה יהיה שיעור הנושרים מהמחקר בגלל תופעות הלוואי האחרות? (הצפי כ-40%). כמה חולים יש לכלול במחקר ומי יתמוך בו? (לפי החישוב יותר מ-20,000).
# למי משווים? – באופן אידאלי יש להשוות טיפול לפלצבו, אלא שלא ניתן לטפל בפלצבו בחולים עם כאבי מפרקים. השיטה השנייה היא להשוות לתרופה נוגדת כאב שאינה מעלה את הסיכון הקרדיו-וסקולרי כמו [[נרקוטיקה|תרופה נרקוטית]]. הבעיה היא שהטיפול בנרקוטיקה מפריע לפעילות יומיומית כמו נהיגה, וגם גורם ל[[עצירות]] ומסכן ל[[התמכרות]]. כמו כן אין דרך להשוות לתרופות כמו [[t:Acamol|Acamol]] {{כ}}(Paracetamol) או [[t:Aspirin|Aspirin]] {{כ}}(Acetylsalicylic acid) כיוון שלא ברור מה הקשר שלהן לסיכון הקרדיו-וסקולרי. האפשרות היחידה היא להשוות ל-NSAIDs אחרים כמו [[t:Celecoxib|Celecoxib]] (המשווקת תחת השמות Celebra{{כ}}, Celecox) או תרופות ממשפחה זו שאינן סלקטיביות כגון [[t:Naproxen|Naproxen]] (המשווקת תחת השמות Naxyn{{כ}}, Narocin){{כ}} או [[t:Ibuprofen|Ibuprofen]] {{כ}}(Ibufen, Nurofen, Advil), שתיהן נגזרות של חומצה פרופיונית. ניתן גם להשוות ל-[[t:Diclofenac|Diclofenac]] {{כ}}(Abitren, Betaren, Voltaren) שהיא ו-[[t:Indomethacin|Indomethacin]] שתיהן נגזרות של חומצה אצטית.
# השפעה של תרופות נוספות – כמו Aspirin שנלקח למניעה ו[[מעכבי משאבת הפרוטון]] (Proton-Pump Inhibitors) למניעת תופעות לוואי במערכת העיכול.
# נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות – יש לכלול לא רק תמותה קרדיו-וסקולרית, [[אוטם שריר הלב]] ו[[שבץ מוחי]] (שניהם ללא תמותה) אלא גם תמותה כללית, [[אירוע מוח|אירועים מוחיים חולפים]] וביצוע רה-וסקולריזציה.
# עיבודים סטטיסטיים – עדיפות לעיבודים מסוג "Per protocol" או מסוג "Intention-to-treat".
# סמיות – יש חשיבות גדולה שהמחקר יהיה כפול-סמיות כדי שגם הרופא וגם המטופל לא יושפעו מהפרסומות באמצעי התקשורת.
# משך המחקר – חלק גדול מהמחקרים הם קצרי-טווח והמחבר מציין שכדי להסיק מסקנות סופיות יש להמשיך במעקב של לפחות שנתיים לאחר סיום המחקר.

==המחקרים והמטה-אנליזות שפורסמו בשנים האחרונות==

במטה-אנליזה שפורסמה בשנת 2006 נכללו נתונים ממחקרים אקראיים שנועדו לבדוק את הסיכון של אירועים וסקולריים בעת שימוש במעכבי COX-2 לעומת פלצבו או לעומת ה-NSAIDs הלא סלקטיביים{{הערה|ש=הערה4|Kearney PM, Baigent C, Godwin J, et al. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ; 2006;332:1302-8.}}. הנתונים על האירועים הווסקולריים סופקו על ידי חברות התרופות שמימנו מחקרים אלו. הטיפול במעכבי COX-2 סלקטיביים לעומת פלצבו היה קשור בעלייה יחסית של 42% באירועים הווסקולריים החמורים (בעיקר [[אוטם שריר הלב]]) ללא הבדל בין סוגי ה-Celecoxib השונים. ככלל, לא נמצא כל הבדל בסיכון בין ה-Celecoxib לבין ה-NSAIDs האחרים. הטיפול ב-Naproxen, גם במינון גבוה, לא היה קשור בסיכון כלשהו ואילו הטיפול ב-Diclofenac היה קשור בסיכון גבוה יותר מאשר הטיפול ב-Ibuprofen. יש לזכור שהנתונים נאספו ממחקרים שלא יועדו לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.

במטה-אנליזה שפורסמה בשנת 2007 נכללו 7,462 חולים שטופלו ב-Celecoxib במינונים של 200-800 מיליגרם (מ"ג) (הטבליות בארץ נמכרות במינונים של 100 ו-200 מ"ג) למשך 1,268 חיי-חולה בהשוואה ל-4,057 חולים שטופלו בפלצבו ל-585 חיי-חולה ו-10,773 חולים מטופלי Celecoxib במינון של 200-800 מ"ג ל-5,651 חיי-חולה בהשוואה ל-13,990 חולים שטופלו ב-NSAIDs הלא סלקטיביים (Naproxen, Ibuprofen ו-Diclofenac) ל-4,386 חיי-חולה{{הערה|שם=הערה5|White WB, West CR, Borer JS, et al. Risk of cardiovascular events in patients receiving celecoxib: a meta-analysis of randomized clinical trials. Am J Cardiol. 2007;99:91-8.}}. האירועים הקרדיו-וסקולריים אובחנו על ידי שלושה מומחים שהיו סמויים לזרועות הטיפול. סך שיעורי האירועים הקרדיו-וסקולריים לא היה שונה בין אלו שטופלו ב-Celecoxib לבין מטופלי הפלצבו או בין אלו שטופלו ב-Celecoxib לעומת מטופלי ה-NSAIDs הלא-סלקטיביים. התוצאות לא הושפעו ממינון ה-Celecoxib, משימוש ב-Aspirin או מנוכחות של גורמי סיכון קרדיו-וסקולריים. גם כאן יש לזכור שכל הנתונים נאספו ממחקרים שלא נועדו לבחון את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.

מטרת העיבוד של תוצאות ששת המחקרים מבוקרי הפלצבו שפורסמו ב-2008 הייתה לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי שקשור ב-Celecoxib בשלושה מינונים שונים ולבדוק את הקשר בין הסיכון הקרדיו-וסקולרי הבסיסי והשפעת ה-Celecoxib על האירועים הקרדיו-וסקולריים{{הערה|שם=הערה6|Solomon SD, Wittes J, Finn PV, et al. Cardiovascular risk of celecoxib in 6 randomized placebo-controlled trials. The CORSS trial safety analysis. Circulation 2008;117:2104-13.}} נקודות הקצה הראשוניות היו תמותה קרדיו-וסקולרית, אוטם שריר הלב, שבץ מוחי, אי ספיקת לב ואירועים תרומבו-אמבוליים אחרים. נמצא סיכון קרדיו-וסקולרי מוגבר ומובהק עם עליית המינון של הצלקוקסיב ועם מידת הסיכון הקרדיו-וסקולרי הבסיסי. גם כאן יש לזכור שכל המחקרים לא נועדו לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.

מטרת המחקר הרטרוספקטיבי שפורסם בשנת 2009 (שכלל שתי עוקבות מקנדה ומבריטניה של 48,566 חולים שאושפזו בגלל אוטם שריר הלב, רה-וסקולריזציה או תעוקת חזה בלתי יציבה) הייתה לבדוק השפעה של כל תרופה ממשפחת ה-NSAIDs על אירועים אלו{{הערה|שם=הערה7|Ray WA, Varas-Lorenzo C, Chung CP, et al. Cardiovascular risks of nonsteroidal antiinflammatory drugs in patients after hospitalization for serious coronary heart disease. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009;2:155-63.}}. בעיבוד נמצא שטיפול בדיקלופנק היה קשור בעלייה מובהקת במחלה קרדיו-וסקולרית חמורה או בתמותה בהשוואה ללא טיפול זה או לטיפול בנפרוקסן. לא נמצא כל קשר מובהק לאירועים החמורים או לתמותה במטופלי הצלקוקסיב במינונים הנמוכים או במטופלי הנפרוקסן. בכמה מחקרים נמצאה עלייה בסיכון בשימוש באיבופרופן. יש לציין שכמחצית מהחולים נטלו גם אספירין או מעכבי טסיות אחרים. מסקנת מחקר זה (הרטרוספקטיבי) הייתה שלנפרוקסן יש בטיחות גבוהה יותר מאשר דיקלופנק, איבופרופן ומינונים גבוהים של צלקוקסיב.

ב-2010 התפרסמה מטה-אנליזה שבה נכללו מחקרים אקראיים של לפחות 100 שנות-אדם ושנערכה בטכניקה מסוג network{{הערה|שם=הערה8|Trelle S, Reichenbach S, Wandel S, et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ 2010;341:c7086.}}. בטכניקה זאת אפשר להפיק מידע טוב יותר מאשר בשיטות המסורתיות. לדוגמה, אפשר להשוות בין השפעת אטוריקוקסיב (Arcoxia) לפלצבו אף שאין מחקרים גדולים שערכו השוואה בין שתי התרופות. בעבר כבר נערכה השוואה בין אטוריקוקסיב לדיקלופנק שהושווה לרופקוקסיב (rofecoxib) ולצלקוקסיב שהושוו בתורם לפלצבו. משרשרת זו של השוואות ישירות אפשר להעריך בשיטה בלתי ישירה את השפעת האטוריקוקסיב יחסית לפלצבו. במטה-אנליזה זאת נכללו 31 מחקרים שבדקו יותר מ-100 אלף חולים ויותר מ-115,000 חיי-מטופל. הממצאים הראו שרופקוקסיב היה קשור בסיכון הגבוה ביותר לאוטם שריר הלב בהשוואה לפלצבו (RR -2.12) ולאחריו לומירקוקסיב (הוצא משימוש) (RR 2.00). איבופרופן היה קשור באופן מובהק בסיכון הגבוה לשבץ מוחי (RR-3.36) ודיקלופנק (2.86). אטוריקוקסיב (4.07) ודיקלופנק (3.98) היו קשורים בסיכון הגבוה ביותר לתמותה קרדיו-וסקולרית. מסקנת החוקרים הייתה שאי הוודאות לגבי הסיכון הקרדיו-וסקולרי של תרופות אלו עדיין קיימת מאחר שיש מעט ראיות שמראות שהתרופות שנחקרו בטוחות מבחינה קרדיו-וסקולרית. ממחקרים אלה עולה כנראה נפרוקסן הוא הפחות מזיק.

במאמר המערכת של המטה-אנליזה הנ"ל מעלה ד"ר ריי, מנהל המחלקה לרפואה מונעת באוניברסיטת נשוויל, את השאלה כיצד עלינו להתייחס לתוצאות המטה-אנליזה כאשר אנו רושמים NSAIDs לחולים בסיכון קרדיווסקולרי גבוה?{{הערה|שם=הערה9|Ray WA. Cardiovascular safety of NSAIDS. BMJ. 2011;342:c6618.}} לדעתו יש להימנע ממתן תרופות COX-2 סלקטיביות בעיקר במינון גבוה. לגבי ה-NSAIDs הלא סלקטיביים מרבית הנתונים עוסקים רק בדיקלופנק, באיבופרופן ובנפרוקסן. בהתייחסו לתרופות אלו הוא מציין שבמרבית המטה-אנליזות של מחקרים קליניים ומחקרים תצפיתיים נמצא סיכון קרדיו-וסקולרי גדול יותר לדיקלופנק בעוד האיבופרופן יכול להחליש את ההשפעה נוגדת הטסיות של האספירין. לפי דעתו הראיות כיום הן שנפרוקסן היא התרופה הבטוחה ביותר מבחינה קרדיו-וסקולרית.

חשבתי שאסיים בתוצאות המטה-אנליזה האחרונה ומסקנותיו של ריי אבל תוך סקירת הספרות נתקלתי בתוצאות מפתיעות של המחקר הפרוספקטיבי הראשון שפורסמו תוך כדי כתיבת הסקירה באוגוסט 2012{{הערה|שם=הערה10|Back M, Yin L, Ingelsson E. Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib. Eur Heart J. 2012;33:1928-33.}}. המחקר נועד לבדוק את הקשר בין הקוקסיבים (coxibs) והסיכון העתידי לאירועים קרדיו-וסקולריים בקרב עוקבה מבוססת-אוכלוסייה כלל-ארצית בשבדיה. החוקרים היו כבר מודעים שהרופקוקסיב (Vioxx) הוצא מכלל שימוש בגלל תופעות הלוואי הקרדיו-וסקולריות{{הערה|שם=הערה10}}. נתונים על 7 מיליון אנשים שנאספו משנת 2005 ועד סוף 2008 הוצאו מרישומי החולים, התרופות, סיבות המוות, רמת ההכנסה, ההשכלה וההגירה הלאומיים. העיבוד נערך על כלל אוכלוסיית המעקב לאחר שהוצאו ממנו כל אלו עם מחלה קרדיו-וסקולרית בבסיס. בעיבוד הסטטיסטי מסוג Cox proportional hazard ratios לא נמצא קשר מובהק בין השימוש בקוקסיבים לבין הסיכון לאוטם שריר הלב, לשבץ מוחי איסכמי או לאי ספיקת הלב. בניגוד לכך, השימוש בקוקסיבים היה קשור בסיכון מוגבר ומובהק (1.16) לאירוע ראשון של פרפור פרוזדורים. בעיבוד מסוג post-hoc לגבי סוגי הקוקסיבים נמצא קשר מובהק בין הטיפול באטוריקוקסיב (Arcfoxia) לפרפור פרוזדורים אבל לא נמצא קשר כזה בטיפול בצלקוקסיב.

מעניין שבתיקנון חלקי נמצא קשר מובהק בין השימוש בקוקסיבים לבין העלייה בסיכון לאוטם שריר הלב ושבץ מוחי איסכמי אלא שקשר זה נעלם לאחר תיקנון נוסף לרוימטואיד ארטריטיס ולמחלות קרדיו-וסקולריות אחרות. החוקרים מציעים בדיון שאפשר לפרש את התוצאות המנוגדות במחקרים השונים בכך שבחלק מהם קיבלו החולים קוקסיבים בשילוב אספירין. הממצא שהטיפול בקוקסיבים קשור בסיכון מוגבר לאי ספיקת לב נמצא גם במחקר קודם לגבי כל ה-NSAIDs ואושר בעיבוד נוסף של המחקר הנוכחי גם לגבי ה-NSAIDs שאינם סלקטיביים אם כי בשיעור נמוך יותר. השיעור הגבוה יותר של פרפור פרוזדורים בשל נטילת אטוריקוקסיב לעומת צלקוקסיב מוסבר על ידי הסלקטיביות הגבוהה יותר שלו.

==המנגנונים המוצעים כהסבר להשפעה הקרדיו-וסקולרית השלילית של ה-NSAIDs==

כאשר כתבתי סקירה זאת הבאתי 4 מנגנונים אפשריים להשפעה הקרדיו-וסקולרית השלילית של מעכבי ה-NSAIDs ככלל ושל מעכבי ה-COX-2 בפרט. אחד המנגנונים שהוצעו היה הפרעה לשיווי המשקל בין התרומבוקסן (מעודד צימוד טסיות) לבין נוגד הצימוד פרוסטאציקלין, אך אז לא היה ידוע כיצד מנגנון זה פועל. תוצאות מחקר שנערך בעכברים ופורסם במאי 2012 מספקות הסבר מפורט למנגנון זה{{הערה|שם=הערה11|Yu Y, Ricciotti E, Scalia R, et al. Vascular COX-2 modulates blood pressure and thrombosis in mice. Sci Transl Med. 2012;4:132ra54.}}.

במחקר זה נמצא שסילוק הגן שמקדד COX-2 בתאי השריר החלק הווסקולרי ובתאי האנדותל מפחית את היצירה והשחרור של NO שהוא ואזודילטור חזק, ומקטין את ההרפיה הווסקולרית. הסרה זאת הייתה מלווה בהגברת הנטייה ליל"ד ופקקת. ממצא זה מעיד שעליית הסיכון הקרדיו-וסקולרי על ידי עיכוב ה-COX נובע מחסימה ספציפית של COX-2 בכלי הדם ולא מחסימה ברקמות אחרות בגוף.

מכאן, שהעלייה בסיכון הקרדיו-וסקולרי אינה קשורה בתופעת לוואי של תרופה אחת אלא כתוצאה של פעילות פרמקולוגית ישירה של עיכוב COX-2. יתרה מכך, סיכון זה חל על כל מעכבי COX-2 הן הסלקטיביים והן הלא סלקטיביים (נפרוקסן הוא ה-NSAID היחיד שלא הראה עלייה בסיכון, כנראה בגלל עיכוב ממושך של COX-1 שגורם להפרעה בצימוד הטסיות). ממצא זה תומך בהנחיה הקלינית של החברה הקרדיולוגית האמריקאית לצמצם את המינון ואת משך הטיפול בכל ה-NSAIDs עד כמה שאפשר.

==הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של דיפירון (אופטלגין) ומשפחות אחרות של NSAID==

דיפירון הוא מעכב של שני האיזופורמים (1 ו-2) של COX בדומה למעכבי ה-NSAIDs הלא סלקטיביים הקלאסיים, אבל בניגוד להם אין לו השפעה נוגדת דלקת והפגיעה במערכת העיכול נמוכה בהרבה{{הערה|שם=הערה12|Pierre SC, Schmidt R, Brenneis C, et al. Inhibition of cyclooxygenases by dipyrone. Br J Pharmacol 2007;151:494-503.}}. מנגנון הפעולה של עיכוב ה-COX שונה מהמנגנון של ה-NSAIDs הקלאסיים. הדיפירון פועל על התחלת התגובה הקטליטית של שני האיזופורמים של COX באמצעות הפחתת מצבי החימצון של ה-COX או על ידי פירוק תחמוצות המימן הפעילות. כידוע, לדיפירון אין אישור לשימוש בארצות הברית ובכמה מדינות באירופה בגלל ההשפעה האפשרית על דיכוי מוח עצם. הניסיון שלנו עם תרופה זאת מצוין והיא מהווה תחליף לכל סוגי ה-NSAIDs הכרוכים בסיכונים גסטרואנטרולוגיים (שמצריכים טיפול הגנתי של מעכבי משאבת הפרוטון) וקרדיו-וסקולריים.

oxicames כמו [[piroxicam]] {{כ}}(Brexin) ו-[[lornoxicam]] {{כ}}(Xefo) הם מעכבי NSAIDs שאינם סלקטיביים. אין מידע על בטיחותם הקרדיו-וסקולרית אבל סביר להניח שגם הם קשורים בעליית הסיכון כמו יתר התרופות הלא סלקטיביות.

==מה למדנו מכל המחקרים לגבי השפעת מעכבי ה-NSAIDs הלא סלקטיביים והסלקטיביים על הסיכון הקרדיו-וסקולרי?==

ראשית, שאין עדיין תוצאות של מחקר פרוספקטיבי, אקראי ומבוקר (פלצבו או תרופה אנלגטית ממשפחה אחרת) שנועד לחקור לאורך תקופה ארוכה ולאשר או לשלול את ההשערה שמעכבי NSAIDs משני הסוגים מעלים את הסיכון הקרדיו-וסקולרי. שנית, לפי הנתונים שיש לנו כיום, נראה שמעכבי ה-COX-2 הקיימים כיום בארץ מעלים את הסיכון הקרדיו-וסקולרי אם כי כנראה בעיקר השימוש באטוריקוקסיב (Arcoxia) בעוד השימוש בצלקוקסיב (כמו Celecox) נראה אולי בטוח יותר מבחינת המחקרים שפורסמו אבל לא לפי המנגנון שמוסבר במחקר האחרון בעכברים. מתוך 3 התרופות ה-NSAIDs הלא סלקטיביות שנבדקו במחקרים הרבים, לדיקלופנק יש סיכון קרדיו-וסקולרי מוגבר ולכן אינו מומלץ לחולים בסיכון או עם מחלה קרדיו-וסקולרית. איבופרופן יכול להחליש את ההשפעה נוגדת הטסיות של האספירין. בנתונים הקיימים כיום נראה שלנפרוקסן יש הבטיחות הקרדיו-וסקולרית הטובה ביותר.

המחלוקת והבלבול לגבי הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של תרופות להקלת תסמינים שריריריים-גרמיים כרוניים עדיין נמשכים. ה-NSAIDs אינם טיפול אידאלי מבחינת יעילות ובטיחות. התרופות המקובלות כיום לטיפול בהפרעות שריריות-גרמיות הן פאראצטמול ואנלגטים אופיואידיים שגורמים לעצירות ואף לתלות. ניסויים קליניים נערכים כיום בתרופה בשם tanezumab שהיא נוגדן מונוקלוני של גורם צמיחה עצבי. הניסויים הקליניים בתרופה זאת הראו שיפור בכאבים האוסטיאוארטריטיים לעומת פלצבו ותופעות הלוואי היו הפרעות קלות בתחושות הסנסוריות.

מחקר PRECISION{{כ}} (Prospective Randomised Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen) הפרוספקטיבי הבינלאומי, הרב-מרכזי, האקראי, כפול-הסמיות והמבוקר בפלצבו משולש (triple dummy) שנערך כעת נועד לבדוק את הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של הצלקוקסיב לעומת האיבופרופן או הנפרוקסן{{הערה|שם=הערה13|Becker MC, Wang TH, Wisniewski L, et al; PRECISION Investigators. Rationale, design, and governance of Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen (PRECISION), a cardiovascular end point trial of nonsteroidal antiinflammatory agents in patients with arthritis. Am Heart J. 2009;157:606-12.}}. במחקר זה נכללים כ-20,000 חולים עם תסמינים אוסטיאוארטריטיים או רוימטואיד ארטריטיס בסיכון קרדיו-וסקולרי גבוה או עם מחלה קרדיו-וסקולרית. נקודת הסיום הראשונית תהיה שילוב של תמותה קרדיו-וסקולרית, אוטם שריר הלב ללא תמותה ושבץ מוחי ללא תמותה. המחקר יימשך עד שיופיעו 762 אירועים ראשוניים. נקווה שעם סיום מחקר זה נוכל בפעם הראשונה ובצורה ישירה לקבל מידע על הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של לפחות 3 התרופות שנכללות במחקר.

המסקנה הסופית כיום לגבי השימוש ב-NSAIDs סלקטיביים ולא-סלקטיביים היא שבאף מחקר אין התייחסות או ראיות על משך הטיפול והמינון המומלץ של התרופות בלי להעלות את הסיכון הקרדיו-וסקולרי. החברה האמריקאית ממליצה לצמצם עד כמה שאפשר את השימוש בתרופות אלו אם כי נראה שטיפול קצר-טווח בכאב חד ובמינון נמוך אינו מזיק אבל למרות ההיגיון בהנחיה כזאת אין לה סימוכין ראייתי.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|[[משתמש:יאיר יודפת|פרופ' יאיר יודפת]] - בית הספר לרפואה של האוניברסיטה העברית והדסה, יועץ יתר לחץ דם במכון לסקר רפואי, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר}}

<center>'''פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, אוקטובר 2012, גיליון מס' 172, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה: כאב]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: פנימית]]
[[קטגוריה: קרדיולוגיה]]
[[קטגוריה: מדיקל מדיה]]

בטיחות קרדיו-וסקולרית בשימוש בתכשירי Cardiovascular safety of NSAIDs - NSAIDs

2015-06-25T19:33:46Z

גל כהן:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= בטיחות קרדיווסקולרית בשימוש בתכשירי NSAIDs
|שם לועזי= Cardiovascular safety of NSAIDs
|שמות נוספים=האם נפתרה השאלה לגבי הבטיחות הקרדיו-וסקולרית בשימוש ב- NSAIDs ?
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= [[משתמש:יאיר יודפת|פרופ' יאיר יודפת]] {{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|נוגדי דלקת לא סטרואידלים}}
השימוש ב[[נוגדי דלקת לא סטרואידלים]] (Nonsteroidal anti-inflammatory drug{{כ}}, NSAIDs) לטיפול בתסמינים שריריים-גרמיים (Musculoskeletal) חדים וכרוניים הוא חובק עולם. הבעיה היא שלתרופות אלו יש תופעות לוואי שכיחות שחלקן חמורות, כמו הפרעה כלייתית וסיבוכים במערכת העיכול ובמערכת הקרדיו-וסקולרית. תופעות הלוואי האחרונות מדאיגות במיוחד, היות שלחולים רבים יש ברקע גם [[מחלה קרדיו-וסקולרית]] בנוסף למחלות השריריות-גרמיות, ועולה השאלה איזו תרופה ממשפחת ה-NSAIDs היא הבטוחה ביותר מבחינה קרדיו-וסקולרית והאם ניתן להשתמש בתרופות אלו בכל מצב על אף הסיכון להתפתחות תופעות לוואי קרדיו-וסקולריות.

==הקדמה==

הדיווח הראשוני על סיכונים קרדיו-וסקולריים בעקבות שימוש ב-NSAIDS הגיע עם פרסום תוצאות מחקר APPROVe {{כ}}(Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx) שנועד לבדוק מניעת פוליפים בכרכשת בעזרת טיפול ב[[מעכב סלקטיבי ל-Cyclooxygenase 2]] ({{כ}COX-2 inhibitor) בשם [[t:Vioxx|Vioxx]] {{כ}}(Rofecoxib). המחקר הראה שיעור הגבוה יותר של [[אירועים תרומבו-אמבוליים]] בקבוצת המטופלים ב-Vioxx {{כ}}בהשוואה למטופלים בפלצבו{{הערה|שם=הערה1|Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a Colorectal Adenoma Chemoprevention Trial. N Engl J Med. 2005;352:1092-1102.}}. כתוצאה מכך, הופסק השיווק של Vioxx ולא אושר על ידי ה-FDA גם השימוש ב-[[t:Arcoxia|Arcoxia]] {{כ}}(Etoricoxib) הנפוץ כל כך בישראל, בגלל היעדר ראיות לגבי פרופיל היעילות והסיכון של תרופה זו{{הערה|שם=הערה2|Avorn J. Keeping science on top in drug evaluation. N Engl J Med 2007;357:633-5.}}.

עד היום קיימת חוסר בהירות לגבי היחס בין היעילות לסיכון לגבי כל ה-NSAIDs ובעיקר לגבי המעכבים הסלקטיביים של COX-2 בחולים שסובלים מ[[דלקת מפרקים]] על כל סוגיה או ממצבים דלקתיים אחרים. מחקרים רבים ניסו להבהיר את הנושא, וביניהם מחקרים אפידמיולוגיים ועיבודים מסוג Post-hoc בניסיון לחשב את נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות במחקרים אקראיים ומבוקרים שתוכננו לבדיקת שאלות מחקר אחרות. מחקרים אלו ערכו השוואה בין מעכבי COX-2 (קוקסיבים) לבין פלצבו או תרופות NSAIDs שמעכבות COX1 ו-COX2 באופן לא סלקטיבי. נערכו מטה-אנליזות של מחקרים אלו ומחקרים אקראיים ומבוקרים שעסקו בהשוואה בין מעכבי COX-2 לבין NSAIDs אחרים בחולי דלקת מפרקים. נקודות הקצה של המטה-אנליזות היו מכוונות להשפעת תרופות אלו על מערכת העיכול. מסקירת כל הנתונים שנאספו מכל סוגי המחקרים לא ניתן היה להפיק מסקנות ברורות על התועלת והסיכון הקרדיו-וסקולריים של סוגי ה-NSAIDs לגבי הטיפול בחולים שסובלים מכאבים כלליים ומהפרעות הקשורות במערכת שריר-שלד.

==הקשיים בהפקת מסקנות לגבי הסיכון הקרדיו-וסקולרי של כל ה-NASIDs==

סקירה שהתפרסמה ב-2006 התייחסה ל-7 נקודות חשובות בקביעת מסקנות לגבי הסיכון הקרדיו-וסקולרי של NSAIDs{{כ}}{{הערה|שם=הערה3|Borer JS. Cyclooxygenase inhibition what should we do to resolve the confusion? An American perspective. J Cardiovasc Pharmacol. 2006;47:S87-91.}}.

# האוכלוסייה הנבדקת – האם לכלול במחקר רק אוכלוסייה עם סיכון קרדיו-וסקולרי נמוך או גם כאלו בעלות סיכון בינוני? מה יהיה שיעור הנושרים מהמחקר בגלל תופעות הלוואי האחרות? (הצפי כ-40%). כמה חולים יש לכלול במחקר ומי יתמוך בו? (לפי החישוב יותר מ-20,000).
# למי משווים? – באופן אידאלי יש להשוות טיפול לפלצבו, אלא שלא ניתן לטפל בפלצבו בחולים עם כאבי מפרקים. השיטה השנייה היא להשוות לתרופה נוגדת כאב שאינה מעלה את הסיכון הקרדיו-וסקולרי כמו [[נרקוטיקה|תרופה נרקוטית]]. הבעיה היא שהטיפול בנרקוטיקה מפריע לפעילות יומיומית כמו נהיגה, וגם גורם ל[[עצירות]] ומסכן ל[[התמכרות]]. כמו כן אין דרך להשוות לתרופות כמו [[t:Acamol|Acamol]] {{כ}}(Paracetamol) או [[t:Aspirin|Aspirin]] {{כ}}(Acetylsalicylic acid) כיוון שלא ברור מה הקשר שלהן לסיכון הקרדיו-וסקולרי. האפשרות היחידה היא להשוות ל-NSAIDs אחרים כמו [[t:Celecoxib|Celecoxib]] (המשווקת תחת השמות Celebra{{כ}}, Celecox) או תרופות ממשפחה זו שאינן סלקטיביות כגון [[t:Naproxen|Naproxen]] (המשווקת תחת השמות Naxyn{{כ}}, Narocin){{כ}} או [[t:Ibuprofen|Ibuprofen]] {{כ}}(Ibufen, Nurofen, Advil), שתיהן נגזרות של חומצה פרופיונית. ניתן גם להשוות ל-[[t:Diclofenac|Diclofenac]] {{כ}}(Abitren, Betaren, Voltaren) שהיא ו-[[t:Indomethacin|Indomethacin]] שתיהן נגזרות של חומצה אצטית.
# השפעה של תרופות נוספות – כמו Aspirin שנלקח למניעה ו[[מעכבי משאבת הפרוטון]] (Proton-Pump Inhibitors) למניעת תופעות לוואי במערכת העיכול.
# נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות – יש לכלול לא רק תמותה קרדיו-וסקולרית, [[אוטם שריר הלב]] ו[[שבץ מוחי]] (שניהם ללא תמותה) אלא גם תמותה כללית, [[אירוע מוח|אירועים מוחיים חולפים]] וביצוע רה-וסקולריזציה.
# עיבודים סטטיסטיים – עדיפות לעיבודים מסוג "Per protocol" או מסוג "Intention-to-treat".
# סמיות – יש חשיבות גדולה שהמחקר יהיה כפול-סמיות כדי שגם הרופא וגם המטופל לא יושפעו מהפרסומות באמצעי התקשורת.
# משך המחקר – חלק גדול מהמחקרים הם קצרי-טווח והמחבר מציין שכדי להסיק מסקנות סופיות יש להמשיך במעקב של לפחות שנתיים לאחר סיום המחקר.

==המחקרים והמטה-אנליזות שפורסמו בשנים האחרונות==

במטה-אנליזה שפורסמה בשנת 2006 נכללו נתונים ממחקרים אקראיים שנועדו לבדוק נושאים אחרים שבדקו את הסיכון של אירועים וסקולריים על ידי שימוש במעכבי COX-2 לעומת פלצבו או לעומת ה-NSAIDs הלא סלקטיביים. {{הערה|ש=הערה4|Kearney PM, Baigent C, Godwin J, et al. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ; 2006;332:1302-8.}} הנתונים על האירועים הווסקולריים סופקו על ידי חברות התרופות שמימנו מחקרים אלו. הטיפול במעכבי COX-2 סלקטיביים לעומת פלצבו היה קשור בעלייה יחסית של 42% באירועים הווסקולריים החמורים (בעיקר אוטם שריר הלב) ללא הבדל בין סוגי הקוקסיב השונים. לא נמצא כל הבדל בסיכון בין הקוקסיבים לבין ה-NSAIDs האחרים ככלל. הטיפול ב[[נפרוקסן]] (naproxen), גם במינון גבוה, לא היה קשור בסיכון כלשהו ואילו הטיפול ב[[דיקלופנק]] (diclofenac) היה קשור בסיכון גבוה יותר מאשר הטיפול ב[[איבופרופן]] (ibuprofen). יש לזכור שהנתונים נאספו ממחקרים שלא יועדו לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.

במטה-אנליזה שפורסמה בשנת 2007 נכללו 7,462 חולים שטופלו ב[[צלקוקסיב]] (celecoxib) במינונים של 800-200 מ"ג (הטבליות בארץ הן במינונים של 100 ו-200 מ"ג) למשך 1,268 חיי-חולה בהשוואה ל-4,057 חולים שטופלו בפלצבו ל-585 חיי-חולה ו-10,773 חולים מטופלי צלקוקסיב במינון של 800-200 מ"ג ל-5,651 חיי-חולה בהשוואה ל-13,990 חולים שטופלו ב-NASIAs הלא סלקטיביים (כמו נפרוקסן, איבופרופן ודיקלופנק) ל-4,386 חיי-חולה.{{הערה|שם=הערה5|White WB, West CR, Borer JS, et al. Risk of cardiovascular events in patients receiving celecoxib: a meta-analysis of randomized clinical trials. Am J Cardiol. 2007;99:91-8.}} האירועים הקרדיו-וסקולריים אובחנו על ידי 3 מומחים שהיו סמויים לזרועות הטיפול. סך שיעורי האירועים הקרדיו-וסקולריים לא היה שונה בין אלו שטופלו בצלקוקסיב לבין מטופלי הפלצבו או בין אלו שטופלו בצלקוקסיב לעומת מטופלי ה-NASIDs הלא-סלקטיביים. התוצאות לא הושפעו על ידי מינון הצלקוקסיב, על ידי השימוש באספירין או על ידי נוכחות של גורמי סיכון קרדיו-וסקולריים. גם כאן יש לזכור שכל הנתונים נאספו ממחקרים שלא נועדו לבחון את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.

מטרת העיבוד של תוצאות 6 המחקרים מבוקרי הפלצבו שפורסמו ב-2008 הייתה לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי שקשור בצלקוקסיב בשלושה מינונים שונים ולבדוק את הקשר בין הסיכון הקרדיו-וסקולרי הבסיסי והשפעת הצלקוקסיב על האירועים הקרדיו-וסקולריים. {{הערה|שם=הערה6|Solomon SD, Wittes J, Finn PV, et al. Cardiovascular risk of celecoxib in 6 randomized placebo-controlled trials. The CORSS trial safety analysis. Circulation 2008;117:2104-13.}} נקודות הקצה הראשוניות היו תמותה קרדיו-וסקולרית, אוטם שריר הלב, שבץ מוחי, אי ספיקת לב ואירועים תרומבו-אמבוליים אחרים. נמצא סיכון קרדיו-וסקולרי מוגבר ומובהק עם עליית המינון של הצלקוקסיב ועם מידת הסיכון הקרדיו-וסקולרי הבסיסי. גם כאן יש לזכור שכל המחקרים לא נועדו לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.

מטרת המחקר הרטרוספקטיבי שפורסם בשנת 2009 (שכלל שתי עוקבות מקנדה ומבריטניה של 48,566 חולים שאושפזו בגלל אוטם שריר הלב, רה-וסקולריזציה או תעוקת חזה בלתי יציבה) הייתה לבדוק השפעה של כל תרופה ממשפחת ה-NSAID על אירועים אלו. {{הערה|שם=הערה7|Ray WA, Varas-Lorenzo C, Chung CP, et al. Cardiovascular risks of nonsteroidal antiinflammatory drugs in patients after hospitalization for serious coronary heart disease. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009;2:155-63.}} בעיבוד נמצא שטיפול בדיקלופנק היה קשור בעלייה מובהקת במחלה קרדיו-וסקולרית חמורה או בתמותה בהשוואה ללא טיפול זה או לטיפול בנפרוקסן. לא נמצא כל קשר מובהק לאירועים החמורים או לתמותה במטופלי הצלקוקסיב במינונים הנמוכים או במטופלי הנפרוקסן. בכמה מחקרים נמצאה עלייה בסיכון בשימוש באיבופרופן. יש לציין שכמחצית מהחולים נטלו גם אספירין או מעכבי טסיות אחרים. מסקנת מחקר זה (הרטרוספקטיבי) הייתה שלנפרוקסן יש בטיחות גבוהה יותר מאשר דיקלופנק, איבופרופן ומינונים גבוהים של צלקוקסיב.

ב-2010 התפרסמה מטה-אנליזה שבה נכללו מחקרים אקראיים של לפחות 100 שנות-אדם ושנערכה בטכניקה מסוג network. {{כ}}{{הערה|שם=הערה8|Trelle S, Reichenbach S, Wandel S, et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ 2010;341:c7086.}} בטכניקה זאת אפשר להפיק מידע טוב יותר מאשר בשיטות המסורתיות. לדוגמה, אפשר להשוות בין השפעת אטוריקוקסיב (Arcoxia) לפלצבו אף שאין מחקרים גדולים שערכו השוואה בין שתי התרופות. בעבר כבר נערכה השוואה בין אטוריקוקסיב לדיקלופנק שהושווה לרופקוקסיב (rofecoxib) ולצלקוקסיב שהושוו בתורם לפלצבו. משרשרת זו של השוואות ישירות אפשר להעריך בשיטה בלתי ישירה את השפעת האטוריקוקסיב יחסית לפלצבו. במטה-אנליזה זאת נכללו 31 מחקרים שבדקו יותר מ-100 אלף חולים ויותר מ-115,000 חיי-מטופל. הממצאים הראו שרופקוקסיב היה קשור בסיכון הגבוה ביותר לאוטם שריר הלב בהשוואה לפלצבו (RR -2.12) ולאחריו לומירקוקסיב (הוצא משימוש) (RR 2.00). איבופרופן היה קשור באופן מובהק בסיכון הגבוה לשבץ מוחי (RR-3.36) ודיקלופנק (2.86). אטוריקוקסיב (4.07) ודיקלופנק (3.98) היו קשורים בסיכון הגבוה ביותר לתמותה קרדיו-וסקולרית. מסקנת החוקרים הייתה שאי הוודאות לגבי הסיכון הקרדיו-וסקולרי של תרופות אלו עדיין קיימת מאחר שיש מעט ראיות שמראות שהתרופות שנחקרו בטוחות מבחינה קרדיו-וסקולרית. ממחקרים אלה עולה כנראה נפרוקסן הוא הפחות מזיק.

במאמר המערכת של המטה-אנליזה הנ"ל מעלה ד"ר ריי, מנהל המחלקה לרפואה מונעת באוניברסיטת נשוויל, את השאלה כיצד עלינו להתייחס לתוצאות המטה-אנליזה כאשר אנו רושמים NSAIDs לחולים בסיכון קרדיווסקולרי גבוה? {{הערה|שם=הערה9|Ray WA. Cardiovascular safety of NSAIDS. BMJ. 2011;342:c6618.}} לדעתו יש להימנע ממתן תרופות COX-2 סלקטיביות בעיקר במינון גבוה. לגבי ה-NSAIDs הלא סלקטיביים מרבית הנתונים עוסקים רק בדיקלופנק, באיבופרופן ובנפרוקסן. בהתייחסו לתרופות אלו הוא מציין שבמרבית המטה-אנליזות של מחקרים קליניים ומחקרים תצפיתיים נמצא סיכון קרדיו-וסקולרי גדול יותר לדיקלופנק בעוד האיבופרופן יכול להחליש את ההשפעה נוגדת הטסיות של האספירין. לפי דעתו הראיות כיום הן שנפרוקסן היא התרופה הבטוחה ביותר מבחינה קרדיו-וסקולרית.

חשבתי שאסיים בתוצאות המטה-אנליזה האחרונה ומסקנותיו של ריי אבל תוך סקירת הספרות נתקלתי בתוצאות מפתיעות של המחקר הפרוספקטיבי הראשון שפורסמו תוך כדי כתיבת הסקירה באוגוסט 2012. {{הערה|שם=הערה10|Back M, Yin L, Ingelsson E. Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib. Eur Heart J. 2012;33:1928-33.}} המחקר נועד לבדוק את הקשר בין הקוקסיבים (coxibs) והסיכון העתידי לאירועים קרדיו-וסקולריים בקרב עוקבה מבוססת-אוכלוסייה כלל-ארצית בשבדיה. החוקרים היו כבר מודעים שהרופקוקסיב (Vioxx) הוצא מכלל שימוש בגלל תופעות הלוואי הקרדיו-וסקולריות. {{הערה|שם=הערה10}} נתונים על 7 מיליון אנשים שנאספו משנת 2005 ועד סוף 2008 הוצאו מרישומי החולים, התרופות, סיבות המוות, רמת ההכנסה, ההשכלה וההגירה הלאומיים. העיבוד נערך על כלל אוכלוסיית המעקב לאחר שהוצאו ממנו כל אלו עם מחלה קרדיו-וסקולרית בבסיס. בעיבוד הסטטיסטי מסוג Cox proportional hazard ratios לא נמצא קשר מובהק בין השימוש בקוקסיבים לבין הסיכון לאוטם שריר הלב, לשבץ מוחי איסכמי או לאי ספיקת הלב. בניגוד לכך, השימוש בקוקסיבים היה קשור בסיכון מוגבר ומובהק (1.16) לאירוע ראשון של פרפור פרוזדורים. בעיבוד מסוג post-hoc לגבי סוגי הקוקסיבים נמצא קשר מובהק בין הטיפול באטוריקוקסיב (Arcfoxia) לפרפור פרוזדורים אבל לא נמצא קשר כזה בטיפול בצלקוקסיב.

מעניין שבתיקנון חלקי נמצא קשר מובהק בין השימוש בקוקסיבים לבין העלייה בסיכון לאוטם שריר הלב ושבץ מוחי איסכמי אלא שקשר זה נעלם לאחר תיקנון נוסף לרוימטואיד ארטריטיס ולמחלות קרדיו-וסקולריות אחרות. החוקרים מציעים בדיון שאפשר לפרש את התוצאות המנוגדות במחקרים השונים בכך שבחלק מהם קיבלו החולים קוקסיבים בשילוב אספירין. הממצא שהטיפול בקוקסיבים קשור בסיכון מוגבר לאי ספיקת לב נמצא גם במחקר קודם לגבי כל ה-NSAIDs ואושר בעיבוד נוסף של המחקר הנוכחי גם לגבי ה-NSAIDs שאינם סלקטיביים אם כי בשיעור נמוך יותר. השיעור הגבוה יותר של פרפור פרוזדורים בשל נטילת אטוריקוקסיב לעומת צלקוקסיב מוסבר על ידי הסלקטיביות הגבוהה יותר שלו.

==המנגנונים המוצעים כהסבר להשפעה הקרדיו-וסקולרית השלילית של ה-NSAIDs==

כאשר כתבתי סקירה זאת הבאתי 4 מנגנונים אפשריים להשפעה הקרדיו-וסקולרית השלילית של מעכבי ה-NSAIDs ככלל ושל מעכבי ה-COX-2 בפרט. אחד המנגנונים שהוצעו היה הפרעה לשיווי המשקל בין התרומבוקסן (מעודד צימוד טסיות) לבין נוגד הצימוד פרוסטאציקלין, אך אז לא היה ידוע כיצד מנגנון זה פועל. תוצאות מחקר שנערך בעכברים ופורסם במאי 2012 מספקות הסבר מפורט למנגנון זה. {{הערה|שם=הערה11|Yu Y, Ricciotti E, Scalia R, et al. Vascular COX-2 modulates blood pressure and thrombosis in mice. Sci Transl Med. 2012;4:132ra54.}}

במחקר זה נמצא שסילוק הגן שמקדד COX-2 בתאי השריר החלק הווסקולרי ובתאי האנדותל מפחית את היצירה והשחרור של NO שהוא ואזודילטור חזק, ומקטין את ההרפיה הווסקולרית. הסרה זאת הייתה מלווה בהגברת הנטייה ליל"ד ופקקת. ממצא זה מעיד שעליית הסיכון הקרדיו-וסקולרי על ידי עיכוב ה-COX נובע מחסימה ספציפית של COX-2 בכלי הדם ולא מחסימה ברקמות אחרות בגוף.

מכאן, שהעלייה בסיכון הקרדיו-וסקולרי אינה קשורה בתופעת לוואי של תרופה אחת אלא כתוצאה של פעילות פרמקולוגית ישירה של עיכוב COX-2. יתרה מכך, סיכון זה חל על כל מעכבי COX-2 הן הסלקטיביים והן הלא סלקטיביים (נפרוקסן הוא ה-NSAID היחיד שלא הראה עלייה בסיכון, כנראה בגלל עיכוב ממושך של COX-1 שגורם להפרעה בצימוד הטסיות). ממצא זה תומך בהנחיה הקלינית של החברה הקרדיולוגית האמריקאית לצמצם את המינון ואת משך הטיפול בכל ה-NSAIDs עד כמה שאפשר.

==הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של דיפירון (אופטלגין) ומשפחות אחרות של NSAID==

דיפירון הוא מעכב של שני האיזופורמים (1 ו-2) של COX בדומה למעכבי ה-NSAIDs הלא סלקטיביים הקלאסיים, אבל בניגוד להם אין לו השפעה נוגדת דלקת והפגיעה במערכת העיכול נמוכה בהרבה. {{הערה|שם=הערה12|Pierre SC, Schmidt R, Brenneis C, et al. Inhibition of cyclooxygenases by dipyrone. Br J Pharmacol 2007;151:494-503.}} מנגנון הפעולה של עיכוב ה-COX שונה מהמנגנון של ה-NSAIDs הקלאסיים. הדיפירון פועל על התחלת התגובה הקטליטית של שני האיזופורמים של COX באמצעות הפחתת מצבי החימצון של ה-COX או על ידי פירוק תחמוצות המימן הפעילות. כידוע, לדיפירון אין אישור לשימוש בארצות הברית ובכמה מדינות באירופה בגלל ההשפעה האפשרית על דיכוי מוח עצם. הניסיון שלנו עם תרופה זאת מצוין והיא מהווה תחליף לכל סוגי ה-NSAIDs הכרוכים בסיכונים גסטרואנטרולוגיים (שמצריכים טיפול הגנתי של מעכבי משאבת הפרוטון) וקרדיו-וסקולריים.

oxicames כמו [[piroxicam]] {{כ}}(Brexin) ו-[[lornoxicam]] {{כ}}(Xefo) הם מעכבי NSAIDs שאינם סלקטיביים. אין מידע על בטיחותם הקרדיו-וסקולרית אבל סביר להניח שגם הם קשורים בעליית הסיכון כמו יתר התרופות הלא סלקטיביות.

==מה למדנו מכל המחקרים לגבי השפעת מעכבי ה-NSAIDs הלא סלקטיביים והסלקטיביים על הסיכון הקרדיו-וסקולרי?==

ראשית, שאין עדיין תוצאות של מחקר פרוספקטיבי, אקראי ומבוקר (פלצבו או תרופה אנלגטית ממשפחה אחרת) שנועד לחקור לאורך תקופה ארוכה ולאשר או לשלול את ההשערה שמעכבי NSAIDs משני הסוגים מעלים את הסיכון הקרדיו-וסקולרי. שנית, לפי הנתונים שיש לנו כיום, נראה שמעכבי ה-COX-2 הקיימים כיום בארץ מעלים את הסיכון הקרדיו-וסקולרי אם כי כנראה בעיקר השימוש באטוריקוקסיב (Arcoxia) בעוד השימוש בצלקוקסיב (כמו Celecox) נראה אולי בטוח יותר מבחינת המחקרים שפורסמו אבל לא לפי המנגנון שמוסבר במחקר האחרון בעכברים. מתוך 3 התרופות ה-NSAIDs הלא סלקטיביות שנבדקו במחקרים הרבים, לדיקלופנק יש סיכון קרדיו-וסקולרי מוגבר ולכן אינו מומלץ לחולים בסיכון או עם מחלה קרדיו-וסקולרית. איבופרופן יכול להחליש את ההשפעה נוגדת הטסיות של האספירין. בנתונים הקיימים כיום נראה שלנפרוקסן יש הבטיחות הקרדיו-וסקולרית הטובה ביותר.

המחלוקת והבלבול לגבי הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של תרופות להקלת תסמינים שריריריים-גרמיים כרוניים עדיין נמשכים. ה-NSAIDs אינם טיפול אידאלי מבחינת יעילות ובטיחות. התרופות המקובלות כיום לטיפול בהפרעות שריריות-גרמיות הן פאראצטמול ואנלגטים אופיואידיים שגורמים לעצירות ואף לתלות. ניסויים קליניים נערכים כיום בתרופה בשם tanezumab שהיא נוגדן מונוקלוני של גורם צמיחה עצבי. הניסויים הקליניים בתרופה זאת הראו שיפור בכאבים האוסטיאוארטריטיים לעומת פלצבו ותופעות הלוואי היו הפרעות קלות בתחושות הסנסוריות.

מחקר PRECISION{{כ}} (Prospective Randomised Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen) הפרוספקטיבי הבינלאומי, הרב-מרכזי, האקראי, כפול-הסמיות והמבוקר בפלצבו משולש (triple dummy) שנערך כעת נועד לבדוק את הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של הצלקוקסיב לעומת האיבופרופן או הנפרוקסן. {{הערה|שם=הערה13|Becker MC, Wang TH, Wisniewski L, et al; PRECISION Investigators. Rationale, design, and governance of Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen (PRECISION), a cardiovascular end point trial of nonsteroidal antiinflammatory agents in patients with arthritis. Am Heart J. 2009;157:606-12.}} במחקר זה נכללים כ-20,000 חולים עם תסמינים אוסטיאוארטריטיים או רוימטואיד ארטריטיס בסיכון קרדיו-וסקולרי גבוה או עם מחלה קרדיו-וסקולרית. נקודת הסיום הראשונית תהיה שילוב של תמותה קרדיו-וסקולרית, אוטם שריר הלב ללא תמותה ושבץ מוחי ללא תמותה. המחקר יימשך עד שיופיעו 762 אירועים ראשוניים. נקווה שעם סיום מחקר זה נוכל בפעם הראשונה ובצורה ישירה לקבל מידע על הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של לפחות 3 התרופות שנכללות במחקר.

המסקנה הסופית כיום לגבי השימוש ב-NSAIDs סלקטיביים ולא-סלקטיביים היא שבאף מחקר אין התייחסות או ראיות על משך הטיפול והמינון המומלץ של התרופות בלי להעלות את הסיכון הקרדיו-וסקולרי. החברה האמריקאית ממליצה לצמצם עד כמה שאפשר את השימוש בתרופות אלו אם כי נראה שטיפול קצר-טווח בכאב חד ובמינון נמוך אינו מזיק אבל למרות ההיגיון בהנחיה כזאת אין לה סימוכין ראייתי.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|[[משתמש:יאיר יודפת|פרופ' יאיר יודפת]] - בית הספר לרפואה של האוניברסיטה העברית והדסה, יועץ יתר לחץ דם במכון לסקר רפואי, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר}}

<center>'''פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, אוקטובר 2012, גיליון מס' 172, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה: כאב]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: פנימית]]
[[קטגוריה: קרדיולוגיה]]
[[קטגוריה: מדיקל מדיה]]

בטיחות קרדיו-וסקולרית בשימוש בתכשירי Cardiovascular safety of NSAIDs - NSAIDs

2015-06-25T19:25:34Z

גל כהן:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= בטיחות קרדיווסקולרית בשימוש בתכשירי NSAIDs
|שם לועזי= Cardiovascular safety of NSAIDs
|שמות נוספים=האם נפתרה השאלה לגבי הבטיחות הקרדיו-וסקולרית בשימוש ב- NSAIDs ?
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= [[משתמש:יאיר יודפת|פרופ' יאיר יודפת]] {{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|נוגדי דלקת לא סטרואידלים}}
השימוש ב[[נוגדי דלקת לא סטרואידלים]] (Nonsteroidal anti-inflammatory drug{{כ}}, NSAIDs) לטיפול בתסמינים שריריים-גרמיים (Musculoskeletal) חדים וכרוניים הוא חובק עולם. הבעיה היא שלתרופות אלו יש תופעות לוואי שכיחות שחלקן חמורות, כמו הפרעה כלייתית וסיבוכים במערכת העיכול ובמערכת הקרדיו-וסקולרית. תופעות הלוואי האחרונות מדאיגות במיוחד, היות שלחולים רבים יש ברקע גם [[מחלה קרדיו-וסקולרית]] בנוסף למחלות השריריות-גרמיות, ועולה השאלה איזו תרופה ממשפחת ה-NSAIDs היא הבטוחה ביותר מבחינה קרדיו-וסקולרית והאם ניתן להשתמש בתרופות אלו בכל מצב על אף הסיכון להתפתחות תופעות לוואי קרדיו-וסקולריות.

==הקדמה==

הדיווח הראשוני על סיכונים קרדיו-וסקולריים בעקבות שימוש ב-NSAIDS הגיע עם פרסום תוצאות מחקר APPROVe {{כ}}(Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx) שנועד לבדוק מניעת פוליפים בכרכשת בעזרת טיפול ב[[מעכב סלקטיבי ל-Cyclooxygenase 2]] ({{כ}COX-2 inhibitor) בשם [[t:Vioxx|Vioxx]] {{כ}}(Rofecoxib). המחקר הראה שיעור הגבוה יותר של [[אירועים תרומבו-אמבוליים]] בקבוצת המטופלים ב-Vioxx {{כ}}בהשוואה למטופלים בפלצבו{{הערה|שם=הערה1|Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a Colorectal Adenoma Chemoprevention Trial. N Engl J Med. 2005;352:1092-1102.}}. כתוצאה מכך, הופסק השיווק של Vioxx ולא אושר על ידי ה-FDA גם השימוש ב-[[t:Arcoxia|Arcoxia]] {{כ}}(Etoricoxib) הנפוץ כל כך בישראל, בגלל היעדר ראיות לגבי פרופיל היעילות והסיכון של תרופה זו{{הערה|שם=הערה2|Avorn J. Keeping science on top in drug evaluation. N Engl J Med 2007;357:633-5.}}.

עד היום קיימת חוסר בהירות לגבי היחס בין היעילות לסיכון לגבי כל ה-NSAIDs ובעיקר לגבי המעכבים הסלקטיביים של COX-2 בחולים שסובלים מ[[דלקת מפרקים]] על כל סוגיה או ממצבים דלקתיים אחרים. מחקרים רבים ניסו להבהיר את הנושא, וביניהם מחקרים אפידמיולוגיים ועיבודים מסוג Post-hoc בניסיון לחשב את נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות במחקרים אקראיים ומבוקרים שתוכננו לבדיקת שאלות מחקר אחרות. מחקרים אלו ערכו השוואה בין מעכבי COX-2 (קוקסיבים) לבין פלצבו או תרופות NSAIDs שמעכבות COX1 ו-COX2 באופן לא סלקטיבי. נערכו מטה-אנליזות של מחקרים אלו ומחקרים אקראיים ומבוקרים שעסקו בהשוואה בין מעכבי COX-2 לבין NSAIDs אחרים בחולי דלקת מפרקים. נקודות הקצה של המטה-אנליזות היו מכוונות להשפעת תרופות אלו על מערכת העיכול. מסקירת כל הנתונים שנאספו מכל סוגי המחקרים לא ניתן היה להפיק מסקנות ברורות על התועלת והסיכון הקרדיו-וסקולריים של סוגי ה-NSAIDs לגבי הטיפול בחולים שסובלים מכאבים כלליים ומהפרעות הקשורות במערכת שריר-שלד.

==הקשיים בהפקת מסקנות לגבי הסיכון הקרדיו-וסקולרי של כל ה-NASIDs==

סקירה שהתפרסמה ב-2006 התייחסה ל-7 נקודות חשובות בקביעת מסקנות לגבי הסיכון הקרדיו-וסקולרי של NSAIDs{{כ}}{{הערה|שם=הערה3|Borer JS. Cyclooxygenase inhibition what should we do to resolve the confusion? An American perspective. J Cardiovasc Pharmacol. 2006;47:S87-91.}}.

# האוכלוסייה הנבדקת – האם לכלול במחקר רק אוכלוסייה עם סיכון קרדיו-וסקולרי נמוך או גם כאלו בעלות סיכון בינוני? מה יהיה שיעור הנושרים מהמחקר בגלל תופעות הלוואי האחרות? (הצפי כ-40%). כמה חולים יש לכלול במחקר ומי יתמוך בו? (לפי החישוב יותר מ-20,000).
# למי משווים? – באופן אידאלי יש להשוות טיפול לפלצבו, אלא שלא ניתן לטפל בפלצבו בחולים עם כאבי מפרקים. השיטה השנייה היא להשוות לתרופה נוגדת כאב שאינה מעלה את הסיכון הקרדיו-וסקולרי כמו [[נרקוטיקה|תרופה נרקוטית]]. הבעיה היא שהטיפול בנרקוטיקה מפריע לפעילות יומיומית כמו נהיגה, וגם גורם ל[[עצירות]] ומסכן ל[[התמכרות]]. כמו כן אין דרך להשוות לתרופות כמו [[t:Acamol|Acamol]] {{כ}}(Paracetamol) או [[t:Aspirin|Aspirin]] {{כ}}(Acetylsalicylic acid) כיוון שלא ברור מה הקשר שלהן לסיכון הקרדיו-וסקולרי. האפשרות היחידה היא להשוות ל-NSAIDs אחרים כמו [[t:Celecoxib|Celecoxib]] (המשווקת תחת השמות Celebra{{כ}}, Celecox) לעומת שתי תרופות ממשפחה זו שאינן סלקטיביות כמו [[t:Naproxen|Naproxen]] (המשווקת תחת השמות Naxyn{{כ}}, Narocin){{כ}}, [[t:Ibuprofen|Ibuprofen]] {{כ}}(Ibufen, Nurofen, Advil) ששתיהן נגזרות של חומצה פרופיונית או [[t:Diclofenac|Diclofenac]] {{כ}}(Abitren, Betaren , Voltaren) שיחד עם [[t:Indomethacin|Indomethacin]] הן נגזרות של חומצה אצטית.
#השפעת תרופות נוספות – כמו למשל אספירין שנלקח למניעה ו[[מעכבי משאבת הפרוטון]] למניעת תופעות לוואי במערכת העיכול.
#נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות – יש לכלול לא רק תמותה קרדיו-וסקולרית, [[אוטם שריר הלב]] ו[[שבץ מוחי]] (שניהם ללא תמותה) אלא גם תמותה כללית, אירועים מוחיים חולפים וביצוע רה-וסקולריזציה.
#עיבודים סטטיסטיים – עדיפות לעיבודים מסוג "per protocol" או מסוג "intention-to-treat".
#סמיות – יש חשיבות גדולה שהמחקר יהיה כפול-סמיות כדי שגם הרופא וגם המטופל לא יושפעו מהפרסומות באמצעי התקשורת.
#משך המחקר – חלק גדול מהמחקרים הם קצרי-טווח והמחבר מציין שכדי להסיק מסקנות סופיות יש להמשיך במעקב של לפחות שנתיים לאחר סיום המחקר.

==המחקרים והמטה-אנליזות שפורסמו בשנים האחרונות==

במטה-אנליזה שפורסמה בשנת 2006 נכללו נתונים ממחקרים אקראיים שנועדו לבדוק נושאים אחרים שבדקו את הסיכון של אירועים וסקולריים על ידי שימוש במעכבי COX-2 לעומת פלצבו או לעומת ה-NSAIDs הלא סלקטיביים. {{הערה|ש=הערה4|Kearney PM, Baigent C, Godwin J, et al. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ; 2006;332:1302-8.}} הנתונים על האירועים הווסקולריים סופקו על ידי חברות התרופות שמימנו מחקרים אלו. הטיפול במעכבי COX-2 סלקטיביים לעומת פלצבו היה קשור בעלייה יחסית של 42% באירועים הווסקולריים החמורים (בעיקר אוטם שריר הלב) ללא הבדל בין סוגי הקוקסיב השונים. לא נמצא כל הבדל בסיכון בין הקוקסיבים לבין ה-NSAIDs האחרים ככלל. הטיפול ב[[נפרוקסן]] (naproxen), גם במינון גבוה, לא היה קשור בסיכון כלשהו ואילו הטיפול ב[[דיקלופנק]] (diclofenac) היה קשור בסיכון גבוה יותר מאשר הטיפול ב[[איבופרופן]] (ibuprofen). יש לזכור שהנתונים נאספו ממחקרים שלא יועדו לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.

במטה-אנליזה שפורסמה בשנת 2007 נכללו 7,462 חולים שטופלו ב[[צלקוקסיב]] (celecoxib) במינונים של 800-200 מ"ג (הטבליות בארץ הן במינונים של 100 ו-200 מ"ג) למשך 1,268 חיי-חולה בהשוואה ל-4,057 חולים שטופלו בפלצבו ל-585 חיי-חולה ו-10,773 חולים מטופלי צלקוקסיב במינון של 800-200 מ"ג ל-5,651 חיי-חולה בהשוואה ל-13,990 חולים שטופלו ב-NASIAs הלא סלקטיביים (כמו נפרוקסן, איבופרופן ודיקלופנק) ל-4,386 חיי-חולה.{{הערה|שם=הערה5|White WB, West CR, Borer JS, et al. Risk of cardiovascular events in patients receiving celecoxib: a meta-analysis of randomized clinical trials. Am J Cardiol. 2007;99:91-8.}} האירועים הקרדיו-וסקולריים אובחנו על ידי 3 מומחים שהיו סמויים לזרועות הטיפול. סך שיעורי האירועים הקרדיו-וסקולריים לא היה שונה בין אלו שטופלו בצלקוקסיב לבין מטופלי הפלצבו או בין אלו שטופלו בצלקוקסיב לעומת מטופלי ה-NASIDs הלא-סלקטיביים. התוצאות לא הושפעו על ידי מינון הצלקוקסיב, על ידי השימוש באספירין או על ידי נוכחות של גורמי סיכון קרדיו-וסקולריים. גם כאן יש לזכור שכל הנתונים נאספו ממחקרים שלא נועדו לבחון את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.

מטרת העיבוד של תוצאות 6 המחקרים מבוקרי הפלצבו שפורסמו ב-2008 הייתה לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי שקשור בצלקוקסיב בשלושה מינונים שונים ולבדוק את הקשר בין הסיכון הקרדיו-וסקולרי הבסיסי והשפעת הצלקוקסיב על האירועים הקרדיו-וסקולריים. {{הערה|שם=הערה6|Solomon SD, Wittes J, Finn PV, et al. Cardiovascular risk of celecoxib in 6 randomized placebo-controlled trials. The CORSS trial safety analysis. Circulation 2008;117:2104-13.}} נקודות הקצה הראשוניות היו תמותה קרדיו-וסקולרית, אוטם שריר הלב, שבץ מוחי, אי ספיקת לב ואירועים תרומבו-אמבוליים אחרים. נמצא סיכון קרדיו-וסקולרי מוגבר ומובהק עם עליית המינון של הצלקוקסיב ועם מידת הסיכון הקרדיו-וסקולרי הבסיסי. גם כאן יש לזכור שכל המחקרים לא נועדו לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.

מטרת המחקר הרטרוספקטיבי שפורסם בשנת 2009 (שכלל שתי עוקבות מקנדה ומבריטניה של 48,566 חולים שאושפזו בגלל אוטם שריר הלב, רה-וסקולריזציה או תעוקת חזה בלתי יציבה) הייתה לבדוק השפעה של כל תרופה ממשפחת ה-NSAID על אירועים אלו. {{הערה|שם=הערה7|Ray WA, Varas-Lorenzo C, Chung CP, et al. Cardiovascular risks of nonsteroidal antiinflammatory drugs in patients after hospitalization for serious coronary heart disease. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009;2:155-63.}} בעיבוד נמצא שטיפול בדיקלופנק היה קשור בעלייה מובהקת במחלה קרדיו-וסקולרית חמורה או בתמותה בהשוואה ללא טיפול זה או לטיפול בנפרוקסן. לא נמצא כל קשר מובהק לאירועים החמורים או לתמותה במטופלי הצלקוקסיב במינונים הנמוכים או במטופלי הנפרוקסן. בכמה מחקרים נמצאה עלייה בסיכון בשימוש באיבופרופן. יש לציין שכמחצית מהחולים נטלו גם אספירין או מעכבי טסיות אחרים. מסקנת מחקר זה (הרטרוספקטיבי) הייתה שלנפרוקסן יש בטיחות גבוהה יותר מאשר דיקלופנק, איבופרופן ומינונים גבוהים של צלקוקסיב.

ב-2010 התפרסמה מטה-אנליזה שבה נכללו מחקרים אקראיים של לפחות 100 שנות-אדם ושנערכה בטכניקה מסוג network. {{כ}}{{הערה|שם=הערה8|Trelle S, Reichenbach S, Wandel S, et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ 2010;341:c7086.}} בטכניקה זאת אפשר להפיק מידע טוב יותר מאשר בשיטות המסורתיות. לדוגמה, אפשר להשוות בין השפעת אטוריקוקסיב (Arcoxia) לפלצבו אף שאין מחקרים גדולים שערכו השוואה בין שתי התרופות. בעבר כבר נערכה השוואה בין אטוריקוקסיב לדיקלופנק שהושווה לרופקוקסיב (rofecoxib) ולצלקוקסיב שהושוו בתורם לפלצבו. משרשרת זו של השוואות ישירות אפשר להעריך בשיטה בלתי ישירה את השפעת האטוריקוקסיב יחסית לפלצבו. במטה-אנליזה זאת נכללו 31 מחקרים שבדקו יותר מ-100 אלף חולים ויותר מ-115,000 חיי-מטופל. הממצאים הראו שרופקוקסיב היה קשור בסיכון הגבוה ביותר לאוטם שריר הלב בהשוואה לפלצבו (RR -2.12) ולאחריו לומירקוקסיב (הוצא משימוש) (RR 2.00). איבופרופן היה קשור באופן מובהק בסיכון הגבוה לשבץ מוחי (RR-3.36) ודיקלופנק (2.86). אטוריקוקסיב (4.07) ודיקלופנק (3.98) היו קשורים בסיכון הגבוה ביותר לתמותה קרדיו-וסקולרית. מסקנת החוקרים הייתה שאי הוודאות לגבי הסיכון הקרדיו-וסקולרי של תרופות אלו עדיין קיימת מאחר שיש מעט ראיות שמראות שהתרופות שנחקרו בטוחות מבחינה קרדיו-וסקולרית. ממחקרים אלה עולה כנראה נפרוקסן הוא הפחות מזיק.

במאמר המערכת של המטה-אנליזה הנ"ל מעלה ד"ר ריי, מנהל המחלקה לרפואה מונעת באוניברסיטת נשוויל, את השאלה כיצד עלינו להתייחס לתוצאות המטה-אנליזה כאשר אנו רושמים NSAIDs לחולים בסיכון קרדיווסקולרי גבוה? {{הערה|שם=הערה9|Ray WA. Cardiovascular safety of NSAIDS. BMJ. 2011;342:c6618.}} לדעתו יש להימנע ממתן תרופות COX-2 סלקטיביות בעיקר במינון גבוה. לגבי ה-NSAIDs הלא סלקטיביים מרבית הנתונים עוסקים רק בדיקלופנק, באיבופרופן ובנפרוקסן. בהתייחסו לתרופות אלו הוא מציין שבמרבית המטה-אנליזות של מחקרים קליניים ומחקרים תצפיתיים נמצא סיכון קרדיו-וסקולרי גדול יותר לדיקלופנק בעוד האיבופרופן יכול להחליש את ההשפעה נוגדת הטסיות של האספירין. לפי דעתו הראיות כיום הן שנפרוקסן היא התרופה הבטוחה ביותר מבחינה קרדיו-וסקולרית.

חשבתי שאסיים בתוצאות המטה-אנליזה האחרונה ומסקנותיו של ריי אבל תוך סקירת הספרות נתקלתי בתוצאות מפתיעות של המחקר הפרוספקטיבי הראשון שפורסמו תוך כדי כתיבת הסקירה באוגוסט 2012. {{הערה|שם=הערה10|Back M, Yin L, Ingelsson E. Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib. Eur Heart J. 2012;33:1928-33.}} המחקר נועד לבדוק את הקשר בין הקוקסיבים (coxibs) והסיכון העתידי לאירועים קרדיו-וסקולריים בקרב עוקבה מבוססת-אוכלוסייה כלל-ארצית בשבדיה. החוקרים היו כבר מודעים שהרופקוקסיב (Vioxx) הוצא מכלל שימוש בגלל תופעות הלוואי הקרדיו-וסקולריות. {{הערה|שם=הערה10}} נתונים על 7 מיליון אנשים שנאספו משנת 2005 ועד סוף 2008 הוצאו מרישומי החולים, התרופות, סיבות המוות, רמת ההכנסה, ההשכלה וההגירה הלאומיים. העיבוד נערך על כלל אוכלוסיית המעקב לאחר שהוצאו ממנו כל אלו עם מחלה קרדיו-וסקולרית בבסיס. בעיבוד הסטטיסטי מסוג Cox proportional hazard ratios לא נמצא קשר מובהק בין השימוש בקוקסיבים לבין הסיכון לאוטם שריר הלב, לשבץ מוחי איסכמי או לאי ספיקת הלב. בניגוד לכך, השימוש בקוקסיבים היה קשור בסיכון מוגבר ומובהק (1.16) לאירוע ראשון של פרפור פרוזדורים. בעיבוד מסוג post-hoc לגבי סוגי הקוקסיבים נמצא קשר מובהק בין הטיפול באטוריקוקסיב (Arcfoxia) לפרפור פרוזדורים אבל לא נמצא קשר כזה בטיפול בצלקוקסיב.

מעניין שבתיקנון חלקי נמצא קשר מובהק בין השימוש בקוקסיבים לבין העלייה בסיכון לאוטם שריר הלב ושבץ מוחי איסכמי אלא שקשר זה נעלם לאחר תיקנון נוסף לרוימטואיד ארטריטיס ולמחלות קרדיו-וסקולריות אחרות. החוקרים מציעים בדיון שאפשר לפרש את התוצאות המנוגדות במחקרים השונים בכך שבחלק מהם קיבלו החולים קוקסיבים בשילוב אספירין. הממצא שהטיפול בקוקסיבים קשור בסיכון מוגבר לאי ספיקת לב נמצא גם במחקר קודם לגבי כל ה-NSAIDs ואושר בעיבוד נוסף של המחקר הנוכחי גם לגבי ה-NSAIDs שאינם סלקטיביים אם כי בשיעור נמוך יותר. השיעור הגבוה יותר של פרפור פרוזדורים בשל נטילת אטוריקוקסיב לעומת צלקוקסיב מוסבר על ידי הסלקטיביות הגבוהה יותר שלו.

==המנגנונים המוצעים כהסבר להשפעה הקרדיו-וסקולרית השלילית של ה-NSAIDs==

כאשר כתבתי סקירה זאת הבאתי 4 מנגנונים אפשריים להשפעה הקרדיו-וסקולרית השלילית של מעכבי ה-NSAIDs ככלל ושל מעכבי ה-COX-2 בפרט. אחד המנגנונים שהוצעו היה הפרעה לשיווי המשקל בין התרומבוקסן (מעודד צימוד טסיות) לבין נוגד הצימוד פרוסטאציקלין, אך אז לא היה ידוע כיצד מנגנון זה פועל. תוצאות מחקר שנערך בעכברים ופורסם במאי 2012 מספקות הסבר מפורט למנגנון זה. {{הערה|שם=הערה11|Yu Y, Ricciotti E, Scalia R, et al. Vascular COX-2 modulates blood pressure and thrombosis in mice. Sci Transl Med. 2012;4:132ra54.}}

במחקר זה נמצא שסילוק הגן שמקדד COX-2 בתאי השריר החלק הווסקולרי ובתאי האנדותל מפחית את היצירה והשחרור של NO שהוא ואזודילטור חזק, ומקטין את ההרפיה הווסקולרית. הסרה זאת הייתה מלווה בהגברת הנטייה ליל"ד ופקקת. ממצא זה מעיד שעליית הסיכון הקרדיו-וסקולרי על ידי עיכוב ה-COX נובע מחסימה ספציפית של COX-2 בכלי הדם ולא מחסימה ברקמות אחרות בגוף.

מכאן, שהעלייה בסיכון הקרדיו-וסקולרי אינה קשורה בתופעת לוואי של תרופה אחת אלא כתוצאה של פעילות פרמקולוגית ישירה של עיכוב COX-2. יתרה מכך, סיכון זה חל על כל מעכבי COX-2 הן הסלקטיביים והן הלא סלקטיביים (נפרוקסן הוא ה-NSAID היחיד שלא הראה עלייה בסיכון, כנראה בגלל עיכוב ממושך של COX-1 שגורם להפרעה בצימוד הטסיות). ממצא זה תומך בהנחיה הקלינית של החברה הקרדיולוגית האמריקאית לצמצם את המינון ואת משך הטיפול בכל ה-NSAIDs עד כמה שאפשר.

==הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של דיפירון (אופטלגין) ומשפחות אחרות של NSAID==

דיפירון הוא מעכב של שני האיזופורמים (1 ו-2) של COX בדומה למעכבי ה-NSAIDs הלא סלקטיביים הקלאסיים, אבל בניגוד להם אין לו השפעה נוגדת דלקת והפגיעה במערכת העיכול נמוכה בהרבה. {{הערה|שם=הערה12|Pierre SC, Schmidt R, Brenneis C, et al. Inhibition of cyclooxygenases by dipyrone. Br J Pharmacol 2007;151:494-503.}} מנגנון הפעולה של עיכוב ה-COX שונה מהמנגנון של ה-NSAIDs הקלאסיים. הדיפירון פועל על התחלת התגובה הקטליטית של שני האיזופורמים של COX באמצעות הפחתת מצבי החימצון של ה-COX או על ידי פירוק תחמוצות המימן הפעילות. כידוע, לדיפירון אין אישור לשימוש בארצות הברית ובכמה מדינות באירופה בגלל ההשפעה האפשרית על דיכוי מוח עצם. הניסיון שלנו עם תרופה זאת מצוין והיא מהווה תחליף לכל סוגי ה-NSAIDs הכרוכים בסיכונים גסטרואנטרולוגיים (שמצריכים טיפול הגנתי של מעכבי משאבת הפרוטון) וקרדיו-וסקולריים.

oxicames כמו [[piroxicam]] {{כ}}(Brexin) ו-[[lornoxicam]] {{כ}}(Xefo) הם מעכבי NSAIDs שאינם סלקטיביים. אין מידע על בטיחותם הקרדיו-וסקולרית אבל סביר להניח שגם הם קשורים בעליית הסיכון כמו יתר התרופות הלא סלקטיביות.

==מה למדנו מכל המחקרים לגבי השפעת מעכבי ה-NSAIDs הלא סלקטיביים והסלקטיביים על הסיכון הקרדיו-וסקולרי?==

ראשית, שאין עדיין תוצאות של מחקר פרוספקטיבי, אקראי ומבוקר (פלצבו או תרופה אנלגטית ממשפחה אחרת) שנועד לחקור לאורך תקופה ארוכה ולאשר או לשלול את ההשערה שמעכבי NSAIDs משני הסוגים מעלים את הסיכון הקרדיו-וסקולרי. שנית, לפי הנתונים שיש לנו כיום, נראה שמעכבי ה-COX-2 הקיימים כיום בארץ מעלים את הסיכון הקרדיו-וסקולרי אם כי כנראה בעיקר השימוש באטוריקוקסיב (Arcoxia) בעוד השימוש בצלקוקסיב (כמו Celecox) נראה אולי בטוח יותר מבחינת המחקרים שפורסמו אבל לא לפי המנגנון שמוסבר במחקר האחרון בעכברים. מתוך 3 התרופות ה-NSAIDs הלא סלקטיביות שנבדקו במחקרים הרבים, לדיקלופנק יש סיכון קרדיו-וסקולרי מוגבר ולכן אינו מומלץ לחולים בסיכון או עם מחלה קרדיו-וסקולרית. איבופרופן יכול להחליש את ההשפעה נוגדת הטסיות של האספירין. בנתונים הקיימים כיום נראה שלנפרוקסן יש הבטיחות הקרדיו-וסקולרית הטובה ביותר.

המחלוקת והבלבול לגבי הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של תרופות להקלת תסמינים שריריריים-גרמיים כרוניים עדיין נמשכים. ה-NSAIDs אינם טיפול אידאלי מבחינת יעילות ובטיחות. התרופות המקובלות כיום לטיפול בהפרעות שריריות-גרמיות הן פאראצטמול ואנלגטים אופיואידיים שגורמים לעצירות ואף לתלות. ניסויים קליניים נערכים כיום בתרופה בשם tanezumab שהיא נוגדן מונוקלוני של גורם צמיחה עצבי. הניסויים הקליניים בתרופה זאת הראו שיפור בכאבים האוסטיאוארטריטיים לעומת פלצבו ותופעות הלוואי היו הפרעות קלות בתחושות הסנסוריות.

מחקר PRECISION{{כ}} (Prospective Randomised Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen) הפרוספקטיבי הבינלאומי, הרב-מרכזי, האקראי, כפול-הסמיות והמבוקר בפלצבו משולש (triple dummy) שנערך כעת נועד לבדוק את הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של הצלקוקסיב לעומת האיבופרופן או הנפרוקסן. {{הערה|שם=הערה13|Becker MC, Wang TH, Wisniewski L, et al; PRECISION Investigators. Rationale, design, and governance of Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen (PRECISION), a cardiovascular end point trial of nonsteroidal antiinflammatory agents in patients with arthritis. Am Heart J. 2009;157:606-12.}} במחקר זה נכללים כ-20,000 חולים עם תסמינים אוסטיאוארטריטיים או רוימטואיד ארטריטיס בסיכון קרדיו-וסקולרי גבוה או עם מחלה קרדיו-וסקולרית. נקודת הסיום הראשונית תהיה שילוב של תמותה קרדיו-וסקולרית, אוטם שריר הלב ללא תמותה ושבץ מוחי ללא תמותה. המחקר יימשך עד שיופיעו 762 אירועים ראשוניים. נקווה שעם סיום מחקר זה נוכל בפעם הראשונה ובצורה ישירה לקבל מידע על הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של לפחות 3 התרופות שנכללות במחקר.

המסקנה הסופית כיום לגבי השימוש ב-NSAIDs סלקטיביים ולא-סלקטיביים היא שבאף מחקר אין התייחסות או ראיות על משך הטיפול והמינון המומלץ של התרופות בלי להעלות את הסיכון הקרדיו-וסקולרי. החברה האמריקאית ממליצה לצמצם עד כמה שאפשר את השימוש בתרופות אלו אם כי נראה שטיפול קצר-טווח בכאב חד ובמינון נמוך אינו מזיק אבל למרות ההיגיון בהנחיה כזאת אין לה סימוכין ראייתי.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|[[משתמש:יאיר יודפת|פרופ' יאיר יודפת]] - בית הספר לרפואה של האוניברסיטה העברית והדסה, יועץ יתר לחץ דם במכון לסקר רפואי, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר}}

<center>'''פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, אוקטובר 2012, גיליון מס' 172, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה: כאב]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: פנימית]]
[[קטגוריה: קרדיולוגיה]]
[[קטגוריה: מדיקל מדיה]]

בטיחות קרדיו-וסקולרית בשימוש בתכשירי Cardiovascular safety of NSAIDs - NSAIDs

2015-06-25T19:13:53Z

גל כהן:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= בטיחות קרדיווסקולרית בשימוש בתכשירי NSAIDs
|שם לועזי= Cardiovascular safety of NSAIDs
|שמות נוספים=האם נפתרה השאלה לגבי הבטיחות הקרדיו-וסקולרית בשימוש ב- NSAIDs ?
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= [[משתמש:יאיר יודפת|פרופ' יאיר יודפת]] {{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|נוגדי דלקת לא סטרואידלים}}
השימוש ב[[נוגדי דלקת לא סטרואידלים]] (Nonsteroidal anti-inflammatory drug{{כ}}, NSAIDs) לטיפול בתסמינים שריריים-גרמיים (Musculoskeletal) חדים וכרוניים הוא חובק עולם. הבעיה היא שלתרופות אלו יש תופעות לוואי שכיחות שחלקן חמורות, כמו הפרעה כלייתית וסיבוכים במערכת העיכול ובמערכת הקרדיו-וסקולרית. תופעות הלוואי האחרונות מדאיגות במיוחד, היות שלחולים רבים יש ברקע גם [[מחלה קרדיו-וסקולרית]] בנוסף למחלות השריריות-גרמיות, ועולה השאלה איזו תרופה ממשפחת ה-NSAIDs היא הבטוחה ביותר מבחינה קרדיו-וסקולרית והאם ניתן להשתמש בתרופות אלו בכל מצב על אף הסיכון להתפתחות תופעות לוואי קרדיו-וסקולריות.

==הקדמה==

הדיווח הראשוני על סיכונים קרדיו-וסקולריים בעקבות שימוש ב-NSAIDS הגיע עם פרסום תוצאות מחקר APPROVe {{כ}}(Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx) שנועד לבדוק מניעת פוליפים בכרכשת בעזרת טיפול ב[[מעכב סלקטיבי ל-Cyclooxygenase 2]] ({{כ}COX-2 inhibitor) בשם [[t:Vioxx|Vioxx]] {{כ}}(Rofecoxib). המחקר הראה שיעור הגבוה יותר של [[אירועים תרומבו-אמבוליים]] בקבוצת המטופלים ב-Vioxx {{כ}}בהשוואה למטופלים בפלצבו{{הערה|שם=הערה1|Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a Colorectal Adenoma Chemoprevention Trial. N Engl J Med. 2005;352:1092-1102.}}. כתוצאה מכך, הופסק השיווק של Vioxx ולא אושר על ידי ה-FDA גם השימוש ב-[[t:Arcoxia|Arcoxia]] {{כ}}(Etoricoxib) הנפוץ כל כך בישראל, בגלל היעדר ראיות לגבי פרופיל היעילות והסיכון של תרופה זו{{הערה|שם=הערה2|Avorn J. Keeping science on top in drug evaluation. N Engl J Med 2007;357:633-5.}}.

עד היום קיימת חוסר בהירות לגבי היחס בין היעילות לסיכון לגבי כל ה-NSAIDs ובעיקר לגבי המעכבים הסלקטיביים של COX-2 בחולים שסובלים מ[[דלקת מפרקים]] על כל סוגיה או ממצבים דלקתיים אחרים. מחקרים רבים ניסו להבהיר את הנושא, וביניהם מחקרים אפידמיולוגיים ועיבודים מסוג Post-hoc בניסיון לחשב את נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות במחקרים אקראיים ומבוקרים שתוכננו לבדיקת שאלות מחקר אחרות. מחקרים אלו ערכו השוואה בין מעכבי COX-2 (קוקסיבים) לבין פלצבו או תרופות NSAIDs שמעכבות COX1 ו-COX2 באופן לא סלקטיבי. נערכו מטה-אנליזות של מחקרים אלו ומחקרים אקראיים ומבוקרים שעסקו בהשוואה בין מעכבי COX-2 לבין NSAIDs אחרים בחולי דלקת מפרקים. נקודות הקצה של המטה-אנליזות היו מכוונות להשפעת תרופות אלו על מערכת העיכול. מסקירת כל הנתונים שנאספו מכל סוגי המחקרים לא ניתן היה להפיק מסקנות ברורות על התועלת והסיכון הקרדיו-וסקולריים של סוגי ה-NSAIDs לגבי הטיפול בחולים שסובלים מכאבים כלליים ומהפרעות הקשורות במערכת שריר-שלד.

==הקשיים בהפקת מסקנות לגבי הסיכון הקרדיו-וסקולרי של כל ה-NASIDs==

סקירה שהתפרסמה ב-2006 התייחסה ל-7 נקודות חשובות בקביעת מסקנות לגבי הסיכון הקרדיו-וסקולרי של NSAIDs{{כ}}{{הערה|שם=הערה3|Borer JS. Cyclooxygenase inhibition what should we do to resolve the confusion? An American perspective. J Cardiovasc Pharmacol. 2006;47:S87-91.}}.

# האוכלוסייה הנבדקת – האם לכלול במחקר רק אוכלוסייה עם סיכון קרדיו-וסקולרי נמוך או גם כאלו בעלות סיכון בינוני? מה יהיה שיעור הנושרים מהמחקר בגלל תופעות הלוואי האחרות? (הצפי כ-40%). כמה חולים יש לכלול במחקר ומי יתמוך בו? (לפי החישוב יותר מ-20,000).
# למי משווים? – באופן אידאלי יש להשוות טיפול לפלצבו, אלא שלא ניתן לטפל בפלצבו בחולים עם כאבי מפרקים. השיטה השנייה היא להשוות לתרופה נוגדת כאב שאינה מעלה את הסיכון הקרדיו-וסקולרי כמו [[נרקוטיקה|תרופה נרקוטית]]. הבעיה היא שהטיפול בנרקוטיקה מפריע לפעילות יומיומית כמו נהיגה, וגם גורם ל[[עצירות]] ומסכן ל[[התמכרות]]. כמו כן אין דרך להשוות לתרופות כמו [[Acamol]] או [[Aspirin]] כיוון שלא ברור מה הקשר שלהן לסיכון הקרדיו-וסקולרי. האפשרות היחידה היא להשוות ל-NSAIDs אחרים כמו [[t:Celecoxib|Celecoxib]] (המשווקת תחת השמות Celebra{{כ}}, Celecox) לעומת שתי תרופות ממשפחה זו שאינן סלקטיביות כמו [[t:Naproxen|Naproxen]] (המשווקת תחת השמות Naxyn{{כ}}, Narocin){{כ}}, [[t:Ibuprofen|Ibuprofen]] {{כ}}(Ibufen, Nurofen, Advil) ששתיהן נגזרות של חומצה פרופיונית או [[t:Diclofenac|Diclofenac]] {{כ}}(Abitren, Betaren , Voltaren) שיחד עם [[t:Indomethacin|Indomethacin]] הן נגזרות של חומצה אצטית.
#השפעת תרופות נוספות – כמו למשל אספירין שנלקח למניעה ו[[מעכבי משאבת הפרוטון]] למניעת תופעות לוואי במערכת העיכול.
#נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות – יש לכלול לא רק תמותה קרדיו-וסקולרית, [[אוטם שריר הלב]] ו[[שבץ מוחי]] (שניהם ללא תמותה) אלא גם תמותה כללית, אירועים מוחיים חולפים וביצוע רה-וסקולריזציה.
#עיבודים סטטיסטיים – עדיפות לעיבודים מסוג "per protocol" או מסוג "intention-to-treat".
#סמיות – יש חשיבות גדולה שהמחקר יהיה כפול-סמיות כדי שגם הרופא וגם המטופל לא יושפעו מהפרסומות באמצעי התקשורת.
#משך המחקר – חלק גדול מהמחקרים הם קצרי-טווח והמחבר מציין שכדי להסיק מסקנות סופיות יש להמשיך במעקב של לפחות שנתיים לאחר סיום המחקר.

==המחקרים והמטה-אנליזות שפורסמו בשנים האחרונות==

במטה-אנליזה שפורסמה בשנת 2006 נכללו נתונים ממחקרים אקראיים שנועדו לבדוק נושאים אחרים שבדקו את הסיכון של אירועים וסקולריים על ידי שימוש במעכבי COX-2 לעומת פלצבו או לעומת ה-NSAIDs הלא סלקטיביים. {{הערה|ש=הערה4|Kearney PM, Baigent C, Godwin J, et al. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ; 2006;332:1302-8.}} הנתונים על האירועים הווסקולריים סופקו על ידי חברות התרופות שמימנו מחקרים אלו. הטיפול במעכבי COX-2 סלקטיביים לעומת פלצבו היה קשור בעלייה יחסית של 42% באירועים הווסקולריים החמורים (בעיקר אוטם שריר הלב) ללא הבדל בין סוגי הקוקסיב השונים. לא נמצא כל הבדל בסיכון בין הקוקסיבים לבין ה-NSAIDs האחרים ככלל. הטיפול ב[[נפרוקסן]] (naproxen), גם במינון גבוה, לא היה קשור בסיכון כלשהו ואילו הטיפול ב[[דיקלופנק]] (diclofenac) היה קשור בסיכון גבוה יותר מאשר הטיפול ב[[איבופרופן]] (ibuprofen). יש לזכור שהנתונים נאספו ממחקרים שלא יועדו לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.

במטה-אנליזה שפורסמה בשנת 2007 נכללו 7,462 חולים שטופלו ב[[צלקוקסיב]] (celecoxib) במינונים של 800-200 מ"ג (הטבליות בארץ הן במינונים של 100 ו-200 מ"ג) למשך 1,268 חיי-חולה בהשוואה ל-4,057 חולים שטופלו בפלצבו ל-585 חיי-חולה ו-10,773 חולים מטופלי צלקוקסיב במינון של 800-200 מ"ג ל-5,651 חיי-חולה בהשוואה ל-13,990 חולים שטופלו ב-NASIAs הלא סלקטיביים (כמו נפרוקסן, איבופרופן ודיקלופנק) ל-4,386 חיי-חולה.{{הערה|שם=הערה5|White WB, West CR, Borer JS, et al. Risk of cardiovascular events in patients receiving celecoxib: a meta-analysis of randomized clinical trials. Am J Cardiol. 2007;99:91-8.}} האירועים הקרדיו-וסקולריים אובחנו על ידי 3 מומחים שהיו סמויים לזרועות הטיפול. סך שיעורי האירועים הקרדיו-וסקולריים לא היה שונה בין אלו שטופלו בצלקוקסיב לבין מטופלי הפלצבו או בין אלו שטופלו בצלקוקסיב לעומת מטופלי ה-NASIDs הלא-סלקטיביים. התוצאות לא הושפעו על ידי מינון הצלקוקסיב, על ידי השימוש באספירין או על ידי נוכחות של גורמי סיכון קרדיו-וסקולריים. גם כאן יש לזכור שכל הנתונים נאספו ממחקרים שלא נועדו לבחון את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.

מטרת העיבוד של תוצאות 6 המחקרים מבוקרי הפלצבו שפורסמו ב-2008 הייתה לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי שקשור בצלקוקסיב בשלושה מינונים שונים ולבדוק את הקשר בין הסיכון הקרדיו-וסקולרי הבסיסי והשפעת הצלקוקסיב על האירועים הקרדיו-וסקולריים. {{הערה|שם=הערה6|Solomon SD, Wittes J, Finn PV, et al. Cardiovascular risk of celecoxib in 6 randomized placebo-controlled trials. The CORSS trial safety analysis. Circulation 2008;117:2104-13.}} נקודות הקצה הראשוניות היו תמותה קרדיו-וסקולרית, אוטם שריר הלב, שבץ מוחי, אי ספיקת לב ואירועים תרומבו-אמבוליים אחרים. נמצא סיכון קרדיו-וסקולרי מוגבר ומובהק עם עליית המינון של הצלקוקסיב ועם מידת הסיכון הקרדיו-וסקולרי הבסיסי. גם כאן יש לזכור שכל המחקרים לא נועדו לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.

מטרת המחקר הרטרוספקטיבי שפורסם בשנת 2009 (שכלל שתי עוקבות מקנדה ומבריטניה של 48,566 חולים שאושפזו בגלל אוטם שריר הלב, רה-וסקולריזציה או תעוקת חזה בלתי יציבה) הייתה לבדוק השפעה של כל תרופה ממשפחת ה-NSAID על אירועים אלו. {{הערה|שם=הערה7|Ray WA, Varas-Lorenzo C, Chung CP, et al. Cardiovascular risks of nonsteroidal antiinflammatory drugs in patients after hospitalization for serious coronary heart disease. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009;2:155-63.}} בעיבוד נמצא שטיפול בדיקלופנק היה קשור בעלייה מובהקת במחלה קרדיו-וסקולרית חמורה או בתמותה בהשוואה ללא טיפול זה או לטיפול בנפרוקסן. לא נמצא כל קשר מובהק לאירועים החמורים או לתמותה במטופלי הצלקוקסיב במינונים הנמוכים או במטופלי הנפרוקסן. בכמה מחקרים נמצאה עלייה בסיכון בשימוש באיבופרופן. יש לציין שכמחצית מהחולים נטלו גם אספירין או מעכבי טסיות אחרים. מסקנת מחקר זה (הרטרוספקטיבי) הייתה שלנפרוקסן יש בטיחות גבוהה יותר מאשר דיקלופנק, איבופרופן ומינונים גבוהים של צלקוקסיב.

ב-2010 התפרסמה מטה-אנליזה שבה נכללו מחקרים אקראיים של לפחות 100 שנות-אדם ושנערכה בטכניקה מסוג network. {{כ}}{{הערה|שם=הערה8|Trelle S, Reichenbach S, Wandel S, et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ 2010;341:c7086.}} בטכניקה זאת אפשר להפיק מידע טוב יותר מאשר בשיטות המסורתיות. לדוגמה, אפשר להשוות בין השפעת אטוריקוקסיב (Arcoxia) לפלצבו אף שאין מחקרים גדולים שערכו השוואה בין שתי התרופות. בעבר כבר נערכה השוואה בין אטוריקוקסיב לדיקלופנק שהושווה לרופקוקסיב (rofecoxib) ולצלקוקסיב שהושוו בתורם לפלצבו. משרשרת זו של השוואות ישירות אפשר להעריך בשיטה בלתי ישירה את השפעת האטוריקוקסיב יחסית לפלצבו. במטה-אנליזה זאת נכללו 31 מחקרים שבדקו יותר מ-100 אלף חולים ויותר מ-115,000 חיי-מטופל. הממצאים הראו שרופקוקסיב היה קשור בסיכון הגבוה ביותר לאוטם שריר הלב בהשוואה לפלצבו (RR -2.12) ולאחריו לומירקוקסיב (הוצא משימוש) (RR 2.00). איבופרופן היה קשור באופן מובהק בסיכון הגבוה לשבץ מוחי (RR-3.36) ודיקלופנק (2.86). אטוריקוקסיב (4.07) ודיקלופנק (3.98) היו קשורים בסיכון הגבוה ביותר לתמותה קרדיו-וסקולרית. מסקנת החוקרים הייתה שאי הוודאות לגבי הסיכון הקרדיו-וסקולרי של תרופות אלו עדיין קיימת מאחר שיש מעט ראיות שמראות שהתרופות שנחקרו בטוחות מבחינה קרדיו-וסקולרית. ממחקרים אלה עולה כנראה נפרוקסן הוא הפחות מזיק.

במאמר המערכת של המטה-אנליזה הנ"ל מעלה ד"ר ריי, מנהל המחלקה לרפואה מונעת באוניברסיטת נשוויל, את השאלה כיצד עלינו להתייחס לתוצאות המטה-אנליזה כאשר אנו רושמים NSAIDs לחולים בסיכון קרדיווסקולרי גבוה? {{הערה|שם=הערה9|Ray WA. Cardiovascular safety of NSAIDS. BMJ. 2011;342:c6618.}} לדעתו יש להימנע ממתן תרופות COX-2 סלקטיביות בעיקר במינון גבוה. לגבי ה-NSAIDs הלא סלקטיביים מרבית הנתונים עוסקים רק בדיקלופנק, באיבופרופן ובנפרוקסן. בהתייחסו לתרופות אלו הוא מציין שבמרבית המטה-אנליזות של מחקרים קליניים ומחקרים תצפיתיים נמצא סיכון קרדיו-וסקולרי גדול יותר לדיקלופנק בעוד האיבופרופן יכול להחליש את ההשפעה נוגדת הטסיות של האספירין. לפי דעתו הראיות כיום הן שנפרוקסן היא התרופה הבטוחה ביותר מבחינה קרדיו-וסקולרית.

חשבתי שאסיים בתוצאות המטה-אנליזה האחרונה ומסקנותיו של ריי אבל תוך סקירת הספרות נתקלתי בתוצאות מפתיעות של המחקר הפרוספקטיבי הראשון שפורסמו תוך כדי כתיבת הסקירה באוגוסט 2012. {{הערה|שם=הערה10|Back M, Yin L, Ingelsson E. Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib. Eur Heart J. 2012;33:1928-33.}} המחקר נועד לבדוק את הקשר בין הקוקסיבים (coxibs) והסיכון העתידי לאירועים קרדיו-וסקולריים בקרב עוקבה מבוססת-אוכלוסייה כלל-ארצית בשבדיה. החוקרים היו כבר מודעים שהרופקוקסיב (Vioxx) הוצא מכלל שימוש בגלל תופעות הלוואי הקרדיו-וסקולריות. {{הערה|שם=הערה10}} נתונים על 7 מיליון אנשים שנאספו משנת 2005 ועד סוף 2008 הוצאו מרישומי החולים, התרופות, סיבות המוות, רמת ההכנסה, ההשכלה וההגירה הלאומיים. העיבוד נערך על כלל אוכלוסיית המעקב לאחר שהוצאו ממנו כל אלו עם מחלה קרדיו-וסקולרית בבסיס. בעיבוד הסטטיסטי מסוג Cox proportional hazard ratios לא נמצא קשר מובהק בין השימוש בקוקסיבים לבין הסיכון לאוטם שריר הלב, לשבץ מוחי איסכמי או לאי ספיקת הלב. בניגוד לכך, השימוש בקוקסיבים היה קשור בסיכון מוגבר ומובהק (1.16) לאירוע ראשון של פרפור פרוזדורים. בעיבוד מסוג post-hoc לגבי סוגי הקוקסיבים נמצא קשר מובהק בין הטיפול באטוריקוקסיב (Arcfoxia) לפרפור פרוזדורים אבל לא נמצא קשר כזה בטיפול בצלקוקסיב.

מעניין שבתיקנון חלקי נמצא קשר מובהק בין השימוש בקוקסיבים לבין העלייה בסיכון לאוטם שריר הלב ושבץ מוחי איסכמי אלא שקשר זה נעלם לאחר תיקנון נוסף לרוימטואיד ארטריטיס ולמחלות קרדיו-וסקולריות אחרות. החוקרים מציעים בדיון שאפשר לפרש את התוצאות המנוגדות במחקרים השונים בכך שבחלק מהם קיבלו החולים קוקסיבים בשילוב אספירין. הממצא שהטיפול בקוקסיבים קשור בסיכון מוגבר לאי ספיקת לב נמצא גם במחקר קודם לגבי כל ה-NSAIDs ואושר בעיבוד נוסף של המחקר הנוכחי גם לגבי ה-NSAIDs שאינם סלקטיביים אם כי בשיעור נמוך יותר. השיעור הגבוה יותר של פרפור פרוזדורים בשל נטילת אטוריקוקסיב לעומת צלקוקסיב מוסבר על ידי הסלקטיביות הגבוהה יותר שלו.

==המנגנונים המוצעים כהסבר להשפעה הקרדיו-וסקולרית השלילית של ה-NSAIDs==

כאשר כתבתי סקירה זאת הבאתי 4 מנגנונים אפשריים להשפעה הקרדיו-וסקולרית השלילית של מעכבי ה-NSAIDs ככלל ושל מעכבי ה-COX-2 בפרט. אחד המנגנונים שהוצעו היה הפרעה לשיווי המשקל בין התרומבוקסן (מעודד צימוד טסיות) לבין נוגד הצימוד פרוסטאציקלין, אך אז לא היה ידוע כיצד מנגנון זה פועל. תוצאות מחקר שנערך בעכברים ופורסם במאי 2012 מספקות הסבר מפורט למנגנון זה. {{הערה|שם=הערה11|Yu Y, Ricciotti E, Scalia R, et al. Vascular COX-2 modulates blood pressure and thrombosis in mice. Sci Transl Med. 2012;4:132ra54.}}

במחקר זה נמצא שסילוק הגן שמקדד COX-2 בתאי השריר החלק הווסקולרי ובתאי האנדותל מפחית את היצירה והשחרור של NO שהוא ואזודילטור חזק, ומקטין את ההרפיה הווסקולרית. הסרה זאת הייתה מלווה בהגברת הנטייה ליל"ד ופקקת. ממצא זה מעיד שעליית הסיכון הקרדיו-וסקולרי על ידי עיכוב ה-COX נובע מחסימה ספציפית של COX-2 בכלי הדם ולא מחסימה ברקמות אחרות בגוף.

מכאן, שהעלייה בסיכון הקרדיו-וסקולרי אינה קשורה בתופעת לוואי של תרופה אחת אלא כתוצאה של פעילות פרמקולוגית ישירה של עיכוב COX-2. יתרה מכך, סיכון זה חל על כל מעכבי COX-2 הן הסלקטיביים והן הלא סלקטיביים (נפרוקסן הוא ה-NSAID היחיד שלא הראה עלייה בסיכון, כנראה בגלל עיכוב ממושך של COX-1 שגורם להפרעה בצימוד הטסיות). ממצא זה תומך בהנחיה הקלינית של החברה הקרדיולוגית האמריקאית לצמצם את המינון ואת משך הטיפול בכל ה-NSAIDs עד כמה שאפשר.

==הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של דיפירון (אופטלגין) ומשפחות אחרות של NSAID==

דיפירון הוא מעכב של שני האיזופורמים (1 ו-2) של COX בדומה למעכבי ה-NSAIDs הלא סלקטיביים הקלאסיים, אבל בניגוד להם אין לו השפעה נוגדת דלקת והפגיעה במערכת העיכול נמוכה בהרבה. {{הערה|שם=הערה12|Pierre SC, Schmidt R, Brenneis C, et al. Inhibition of cyclooxygenases by dipyrone. Br J Pharmacol 2007;151:494-503.}} מנגנון הפעולה של עיכוב ה-COX שונה מהמנגנון של ה-NSAIDs הקלאסיים. הדיפירון פועל על התחלת התגובה הקטליטית של שני האיזופורמים של COX באמצעות הפחתת מצבי החימצון של ה-COX או על ידי פירוק תחמוצות המימן הפעילות. כידוע, לדיפירון אין אישור לשימוש בארצות הברית ובכמה מדינות באירופה בגלל ההשפעה האפשרית על דיכוי מוח עצם. הניסיון שלנו עם תרופה זאת מצוין והיא מהווה תחליף לכל סוגי ה-NSAIDs הכרוכים בסיכונים גסטרואנטרולוגיים (שמצריכים טיפול הגנתי של מעכבי משאבת הפרוטון) וקרדיו-וסקולריים.

oxicames כמו [[piroxicam]] {{כ}}(Brexin) ו-[[lornoxicam]] {{כ}}(Xefo) הם מעכבי NSAIDs שאינם סלקטיביים. אין מידע על בטיחותם הקרדיו-וסקולרית אבל סביר להניח שגם הם קשורים בעליית הסיכון כמו יתר התרופות הלא סלקטיביות.

==מה למדנו מכל המחקרים לגבי השפעת מעכבי ה-NSAIDs הלא סלקטיביים והסלקטיביים על הסיכון הקרדיו-וסקולרי?==

ראשית, שאין עדיין תוצאות של מחקר פרוספקטיבי, אקראי ומבוקר (פלצבו או תרופה אנלגטית ממשפחה אחרת) שנועד לחקור לאורך תקופה ארוכה ולאשר או לשלול את ההשערה שמעכבי NSAIDs משני הסוגים מעלים את הסיכון הקרדיו-וסקולרי. שנית, לפי הנתונים שיש לנו כיום, נראה שמעכבי ה-COX-2 הקיימים כיום בארץ מעלים את הסיכון הקרדיו-וסקולרי אם כי כנראה בעיקר השימוש באטוריקוקסיב (Arcoxia) בעוד השימוש בצלקוקסיב (כמו Celecox) נראה אולי בטוח יותר מבחינת המחקרים שפורסמו אבל לא לפי המנגנון שמוסבר במחקר האחרון בעכברים. מתוך 3 התרופות ה-NSAIDs הלא סלקטיביות שנבדקו במחקרים הרבים, לדיקלופנק יש סיכון קרדיו-וסקולרי מוגבר ולכן אינו מומלץ לחולים בסיכון או עם מחלה קרדיו-וסקולרית. איבופרופן יכול להחליש את ההשפעה נוגדת הטסיות של האספירין. בנתונים הקיימים כיום נראה שלנפרוקסן יש הבטיחות הקרדיו-וסקולרית הטובה ביותר.

המחלוקת והבלבול לגבי הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של תרופות להקלת תסמינים שריריריים-גרמיים כרוניים עדיין נמשכים. ה-NSAIDs אינם טיפול אידאלי מבחינת יעילות ובטיחות. התרופות המקובלות כיום לטיפול בהפרעות שריריות-גרמיות הן פאראצטמול ואנלגטים אופיואידיים שגורמים לעצירות ואף לתלות. ניסויים קליניים נערכים כיום בתרופה בשם tanezumab שהיא נוגדן מונוקלוני של גורם צמיחה עצבי. הניסויים הקליניים בתרופה זאת הראו שיפור בכאבים האוסטיאוארטריטיים לעומת פלצבו ותופעות הלוואי היו הפרעות קלות בתחושות הסנסוריות.

מחקר PRECISION{{כ}} (Prospective Randomised Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen) הפרוספקטיבי הבינלאומי, הרב-מרכזי, האקראי, כפול-הסמיות והמבוקר בפלצבו משולש (triple dummy) שנערך כעת נועד לבדוק את הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של הצלקוקסיב לעומת האיבופרופן או הנפרוקסן. {{הערה|שם=הערה13|Becker MC, Wang TH, Wisniewski L, et al; PRECISION Investigators. Rationale, design, and governance of Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen (PRECISION), a cardiovascular end point trial of nonsteroidal antiinflammatory agents in patients with arthritis. Am Heart J. 2009;157:606-12.}} במחקר זה נכללים כ-20,000 חולים עם תסמינים אוסטיאוארטריטיים או רוימטואיד ארטריטיס בסיכון קרדיו-וסקולרי גבוה או עם מחלה קרדיו-וסקולרית. נקודת הסיום הראשונית תהיה שילוב של תמותה קרדיו-וסקולרית, אוטם שריר הלב ללא תמותה ושבץ מוחי ללא תמותה. המחקר יימשך עד שיופיעו 762 אירועים ראשוניים. נקווה שעם סיום מחקר זה נוכל בפעם הראשונה ובצורה ישירה לקבל מידע על הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של לפחות 3 התרופות שנכללות במחקר.

המסקנה הסופית כיום לגבי השימוש ב-NSAIDs סלקטיביים ולא-סלקטיביים היא שבאף מחקר אין התייחסות או ראיות על משך הטיפול והמינון המומלץ של התרופות בלי להעלות את הסיכון הקרדיו-וסקולרי. החברה האמריקאית ממליצה לצמצם עד כמה שאפשר את השימוש בתרופות אלו אם כי נראה שטיפול קצר-טווח בכאב חד ובמינון נמוך אינו מזיק אבל למרות ההיגיון בהנחיה כזאת אין לה סימוכין ראייתי.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|[[משתמש:יאיר יודפת|פרופ' יאיר יודפת]] - בית הספר לרפואה של האוניברסיטה העברית והדסה, יועץ יתר לחץ דם במכון לסקר רפואי, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר}}

<center>'''פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, אוקטובר 2012, גיליון מס' 172, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה: כאב]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: פנימית]]
[[קטגוריה: קרדיולוגיה]]
[[קטגוריה: מדיקל מדיה]]

בטיחות קרדיו-וסקולרית בשימוש בתכשירי Cardiovascular safety of NSAIDs - NSAIDs

2015-06-25T14:07:13Z

גל כהן:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= בטיחות קרדיווסקולרית בשימוש בתכשירי NSAIDs
|שם לועזי= Cardiovascular safety of NSAIDs
|שמות נוספים=האם נפתרה השאלה לגבי הבטיחות הקרדיו-וסקולרית בשימוש ב- NSAIDs ?
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= [[משתמש:יאיר יודפת|פרופ' יאיר יודפת]] {{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|נוגדי דלקת לא סטרואידלים}}
השימוש ב[[נוגדי דלקת לא סטרואידלים]] (Nonsteroidal anti-inflammatory drug{{כ}}, NSAIDs) לטיפול בתסמינים שריריים-גרמיים (Musculoskeletal) חדים וכרוניים הוא חובק עולם. הבעיה היא שלתרופות אלו יש תופעות לוואי שכיחות שחלקן חמורות, כמו הפרעה כלייתית וסיבוכים במערכת העיכול ובמערכת הקרדיו-וסקולרית. תופעות הלוואי האחרונות מדאיגות במיוחד, היות שלחולים רבים יש ברקע גם [[מחלה קרדיו-וסקולרית]] בנוסף למחלות השריריות-גרמיות, ועולה השאלה איזו תרופה ממשפחת ה-NSAIDs היא הבטוחה ביותר מבחינה קרדיו-וסקולרית והאם ניתן להשתמש בתרופות אלו בכל מצב על אף הסיכון להתפתחות תופעות לוואי קרדיו-וסקולריות.

==הקדמה==

הדיווח הראשוני על סיכונים קרדיו-וסקולריים בעקבות שימוש ב-NSAIDS הגיע עם פרסום תוצאות מחקר APPROVe {{כ}}(Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx) שנועד לבדוק מניעת פוליפים בכרכשת בעזרת טיפול ב[[מעכב סלקטיבי ל-Cyclooxygenase 2]] ({{כ}COX-2 inhibitor) בשם [[t:Vioxx|Vioxx]] {{כ}}(Rofecoxib). המחקר הראה שיעור הגבוה יותר של [[אירועים תרומבו-אמבוליים]] בקבוצת המטופלים ב-Vioxx {{כ}}בהשוואה למטופלים בפלצבו{{הערה|שם=הערה1|Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a Colorectal Adenoma Chemoprevention Trial. N Engl J Med. 2005;352:1092-1102.}}. כתוצאה מכך, הופסק השיווק של Vioxx ולא אושר על ידי ה-FDA גם השימוש ב-[[t:Arcoxia|Arcoxia]] {{כ}}(Etoricoxib) הנפוץ כל כך בישראל, בגלל היעדר ראיות לגבי פרופיל היעילות והסיכון של תרופה זו{{הערה|שם=הערה2|Avorn J. Keeping science on top in drug evaluation. N Engl J Med 2007;357:633-5.}}.

עד היום קיימת חוסר בהירות לגבי היחס בין היעילות לסיכון לגבי כל ה-NSAIDs ובעיקר לגבי המעכבים הסלקטיביים של COX-2 בחולים שסובלים מ[[דלקת מפרקים]] על כל סוגיה או ממצבים דלקתיים אחרים. מחקרים רבים ניסו להבהיר את הנושא, וביניהם מחקרים אפידמיולוגיים ועיבודים מסוג Post-hoc בניסיון לחשב את נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות במחקרים אקראיים ומבוקרים שתוכננו לבדיקת שאלות מחקר אחרות. מחקרים אלו ערכו השוואה בין מעכבי COX-2 (קוקסיבים) לבין פלצבו או תרופות NSAIDs שמעכבות COX1 ו-COX2 באופן לא סלקטיבי. נערכו מטה-אנליזות של מחקרים אלו ומחקרים אקראיים ומבוקרים שעסקו בהשוואה בין מעכבי COX-2 לבין NSAIDs אחרים בחולי דלקת מפרקים. נקודות הקצה של המטה-אנליזות היו מכוונות להשפעת תרופות אלו על מערכת העיכול. מסקירת כל הנתונים שנאספו מכל סוגי המחקרים לא ניתן היה להפיק מסקנות ברורות על התועלת והסיכון הקרדיו-וסקולריים של סוגי ה-NSAIDs לגבי הטיפול בחולים שסובלים מכאבים כלליים ומהפרעות הקשורות במערכת שריר-שלד.

==הקשיים בהפקת מסקנות לגבי הסיכון הקרדיו-וסקולרי של כל ה-NASIDs==

סקירה שהתפרסמה ב-2006 התייחסה ל-7 נקודות חשובות בקביעת מסקנות לגבי הסיכון הקרדיו-וסקולרי של NSAIDs{{כ}}{{הערה|שם=הערה3|Borer JS. Cyclooxygenase inhibition what should we do to resolve the confusion? An American perspective. J Cardiovasc Pharmacol. 2006;47:S87-91.}}.

# האוכלוסייה הנבדקת – האם לכלול במחקר רק אוכלוסייה עם סיכון קרדיו-וסקולרי נמוך או גם כאלו בעלות סיכון בינוני? מה יהיה שיעור הנושרים מהמחקר בגלל תופעות הלוואי האחרות? (הצפי כ-40%). כמה חולים יש לכלול במחקר ומי יתמוך בו? (לפי החישוב יותר מ-20,000).
# למי משווים? – באופן אידאלי יש להשוות טיפול לפלצבו, אלא שלא ניתן לטפל בפלצבו בחולים עם כאבי מפרקים. השיטה השנייה היא להשוות לתרופה נוגדת כאב שאינה מעלה את הסיכון הקרדיו-וסקולרי כמו [[נרקוטיקה|תרופה נרקוטית]]. הבעיה היא שהטיפול בנרקוטיקה מפריע לפעילות היומיומית, כמו נהיגה, וגם גורם ל[[עצירות]] ומסכן ל[[התמכרות]]. כמו כן אין דרך להשוות לתרופות כמו [[Acamol]] או [[Aspirin]] כיוון שלא ברור מה הקשר שלהן לסיכון הקרדיו-וסקולרי. האפשרות היחידה היא להשוות ל-NSAIDs אחרים כמו [[Celecoxib]] (למשל, [[מלברה]], [[צלקוקס]]) לעומת שתי תרופות ממשפחה זו שאינן סלקטיביות כמו [[naproxen]] (כמו [[נקסין]], [[נרוצין]]), [[ibuprofen]] ([[איבופן]], [[נורופן]], [[אדוויל]]) ששתיהן נגזרות של חומצה פרופיונית או [[diclofenac]] (כמו [[אביטרן]], [[בטארן]], [[וולטרן]]) שיחד עם [[אינדומתאצין]] (כמו [[אינדומד]]) הן נגזרות של חומצה אצטית.
#השפעת תרופות נוספות – כמו למשל אספירין שנלקח למניעה ו[[מעכבי משאבת הפרוטון]] למניעת תופעות לוואי במערכת העיכול.
#נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות – יש לכלול לא רק תמותה קרדיו-וסקולרית, [[אוטם שריר הלב]] ו[[שבץ מוחי]] (שניהם ללא תמותה) אלא גם תמותה כללית, אירועים מוחיים חולפים וביצוע רה-וסקולריזציה.
#עיבודים סטטיסטיים – עדיפות לעיבודים מסוג "per protocol" או מסוג "intention-to-treat".
#סמיות – יש חשיבות גדולה שהמחקר יהיה כפול-סמיות כדי שגם הרופא וגם המטופל לא יושפעו מהפרסומות באמצעי התקשורת.
#משך המחקר – חלק גדול מהמחקרים הם קצרי-טווח והמחבר מציין שכדי להסיק מסקנות סופיות יש להמשיך במעקב של לפחות שנתיים לאחר סיום המחקר.

==המחקרים והמטה-אנליזות שפורסמו בשנים האחרונות==

במטה-אנליזה שפורסמה בשנת 2006 נכללו נתונים ממחקרים אקראיים שנועדו לבדוק נושאים אחרים שבדקו את הסיכון של אירועים וסקולריים על ידי שימוש במעכבי COX-2 לעומת פלצבו או לעומת ה-NSAIDs הלא סלקטיביים. {{הערה|ש=הערה4|Kearney PM, Baigent C, Godwin J, et al. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ; 2006;332:1302-8.}} הנתונים על האירועים הווסקולריים סופקו על ידי חברות התרופות שמימנו מחקרים אלו. הטיפול במעכבי COX-2 סלקטיביים לעומת פלצבו היה קשור בעלייה יחסית של 42% באירועים הווסקולריים החמורים (בעיקר אוטם שריר הלב) ללא הבדל בין סוגי הקוקסיב השונים. לא נמצא כל הבדל בסיכון בין הקוקסיבים לבין ה-NSAIDs האחרים ככלל. הטיפול ב[[נפרוקסן]] (naproxen), גם במינון גבוה, לא היה קשור בסיכון כלשהו ואילו הטיפול ב[[דיקלופנק]] (diclofenac) היה קשור בסיכון גבוה יותר מאשר הטיפול ב[[איבופרופן]] (ibuprofen). יש לזכור שהנתונים נאספו ממחקרים שלא יועדו לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.

במטה-אנליזה שפורסמה בשנת 2007 נכללו 7,462 חולים שטופלו ב[[צלקוקסיב]] (celecoxib) במינונים של 800-200 מ"ג (הטבליות בארץ הן במינונים של 100 ו-200 מ"ג) למשך 1,268 חיי-חולה בהשוואה ל-4,057 חולים שטופלו בפלצבו ל-585 חיי-חולה ו-10,773 חולים מטופלי צלקוקסיב במינון של 800-200 מ"ג ל-5,651 חיי-חולה בהשוואה ל-13,990 חולים שטופלו ב-NASIAs הלא סלקטיביים (כמו נפרוקסן, איבופרופן ודיקלופנק) ל-4,386 חיי-חולה.{{הערה|שם=הערה5|White WB, West CR, Borer JS, et al. Risk of cardiovascular events in patients receiving celecoxib: a meta-analysis of randomized clinical trials. Am J Cardiol. 2007;99:91-8.}} האירועים הקרדיו-וסקולריים אובחנו על ידי 3 מומחים שהיו סמויים לזרועות הטיפול. סך שיעורי האירועים הקרדיו-וסקולריים לא היה שונה בין אלו שטופלו בצלקוקסיב לבין מטופלי הפלצבו או בין אלו שטופלו בצלקוקסיב לעומת מטופלי ה-NASIDs הלא-סלקטיביים. התוצאות לא הושפעו על ידי מינון הצלקוקסיב, על ידי השימוש באספירין או על ידי נוכחות של גורמי סיכון קרדיו-וסקולריים. גם כאן יש לזכור שכל הנתונים נאספו ממחקרים שלא נועדו לבחון את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.

מטרת העיבוד של תוצאות 6 המחקרים מבוקרי הפלצבו שפורסמו ב-2008 הייתה לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי שקשור בצלקוקסיב בשלושה מינונים שונים ולבדוק את הקשר בין הסיכון הקרדיו-וסקולרי הבסיסי והשפעת הצלקוקסיב על האירועים הקרדיו-וסקולריים. {{הערה|שם=הערה6|Solomon SD, Wittes J, Finn PV, et al. Cardiovascular risk of celecoxib in 6 randomized placebo-controlled trials. The CORSS trial safety analysis. Circulation 2008;117:2104-13.}} נקודות הקצה הראשוניות היו תמותה קרדיו-וסקולרית, אוטם שריר הלב, שבץ מוחי, אי ספיקת לב ואירועים תרומבו-אמבוליים אחרים. נמצא סיכון קרדיו-וסקולרי מוגבר ומובהק עם עליית המינון של הצלקוקסיב ועם מידת הסיכון הקרדיו-וסקולרי הבסיסי. גם כאן יש לזכור שכל המחקרים לא נועדו לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.

מטרת המחקר הרטרוספקטיבי שפורסם בשנת 2009 (שכלל שתי עוקבות מקנדה ומבריטניה של 48,566 חולים שאושפזו בגלל אוטם שריר הלב, רה-וסקולריזציה או תעוקת חזה בלתי יציבה) הייתה לבדוק השפעה של כל תרופה ממשפחת ה-NSAID על אירועים אלו. {{הערה|שם=הערה7|Ray WA, Varas-Lorenzo C, Chung CP, et al. Cardiovascular risks of nonsteroidal antiinflammatory drugs in patients after hospitalization for serious coronary heart disease. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009;2:155-63.}} בעיבוד נמצא שטיפול בדיקלופנק היה קשור בעלייה מובהקת במחלה קרדיו-וסקולרית חמורה או בתמותה בהשוואה ללא טיפול זה או לטיפול בנפרוקסן. לא נמצא כל קשר מובהק לאירועים החמורים או לתמותה במטופלי הצלקוקסיב במינונים הנמוכים או במטופלי הנפרוקסן. בכמה מחקרים נמצאה עלייה בסיכון בשימוש באיבופרופן. יש לציין שכמחצית מהחולים נטלו גם אספירין או מעכבי טסיות אחרים. מסקנת מחקר זה (הרטרוספקטיבי) הייתה שלנפרוקסן יש בטיחות גבוהה יותר מאשר דיקלופנק, איבופרופן ומינונים גבוהים של צלקוקסיב.

ב-2010 התפרסמה מטה-אנליזה שבה נכללו מחקרים אקראיים של לפחות 100 שנות-אדם ושנערכה בטכניקה מסוג network. {{כ}}{{הערה|שם=הערה8|Trelle S, Reichenbach S, Wandel S, et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ 2010;341:c7086.}} בטכניקה זאת אפשר להפיק מידע טוב יותר מאשר בשיטות המסורתיות. לדוגמה, אפשר להשוות בין השפעת אטוריקוקסיב (Arcoxia) לפלצבו אף שאין מחקרים גדולים שערכו השוואה בין שתי התרופות. בעבר כבר נערכה השוואה בין אטוריקוקסיב לדיקלופנק שהושווה לרופקוקסיב (rofecoxib) ולצלקוקסיב שהושוו בתורם לפלצבו. משרשרת זו של השוואות ישירות אפשר להעריך בשיטה בלתי ישירה את השפעת האטוריקוקסיב יחסית לפלצבו. במטה-אנליזה זאת נכללו 31 מחקרים שבדקו יותר מ-100 אלף חולים ויותר מ-115,000 חיי-מטופל. הממצאים הראו שרופקוקסיב היה קשור בסיכון הגבוה ביותר לאוטם שריר הלב בהשוואה לפלצבו (RR -2.12) ולאחריו לומירקוקסיב (הוצא משימוש) (RR 2.00). איבופרופן היה קשור באופן מובהק בסיכון הגבוה לשבץ מוחי (RR-3.36) ודיקלופנק (2.86). אטוריקוקסיב (4.07) ודיקלופנק (3.98) היו קשורים בסיכון הגבוה ביותר לתמותה קרדיו-וסקולרית. מסקנת החוקרים הייתה שאי הוודאות לגבי הסיכון הקרדיו-וסקולרי של תרופות אלו עדיין קיימת מאחר שיש מעט ראיות שמראות שהתרופות שנחקרו בטוחות מבחינה קרדיו-וסקולרית. ממחקרים אלה עולה כנראה נפרוקסן הוא הפחות מזיק.

במאמר המערכת של המטה-אנליזה הנ"ל מעלה ד"ר ריי, מנהל המחלקה לרפואה מונעת באוניברסיטת נשוויל, את השאלה כיצד עלינו להתייחס לתוצאות המטה-אנליזה כאשר אנו רושמים NSAIDs לחולים בסיכון קרדיווסקולרי גבוה? {{הערה|שם=הערה9|Ray WA. Cardiovascular safety of NSAIDS. BMJ. 2011;342:c6618.}} לדעתו יש להימנע ממתן תרופות COX-2 סלקטיביות בעיקר במינון גבוה. לגבי ה-NSAIDs הלא סלקטיביים מרבית הנתונים עוסקים רק בדיקלופנק, באיבופרופן ובנפרוקסן. בהתייחסו לתרופות אלו הוא מציין שבמרבית המטה-אנליזות של מחקרים קליניים ומחקרים תצפיתיים נמצא סיכון קרדיו-וסקולרי גדול יותר לדיקלופנק בעוד האיבופרופן יכול להחליש את ההשפעה נוגדת הטסיות של האספירין. לפי דעתו הראיות כיום הן שנפרוקסן היא התרופה הבטוחה ביותר מבחינה קרדיו-וסקולרית.

חשבתי שאסיים בתוצאות המטה-אנליזה האחרונה ומסקנותיו של ריי אבל תוך סקירת הספרות נתקלתי בתוצאות מפתיעות של המחקר הפרוספקטיבי הראשון שפורסמו תוך כדי כתיבת הסקירה באוגוסט 2012. {{הערה|שם=הערה10|Back M, Yin L, Ingelsson E. Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib. Eur Heart J. 2012;33:1928-33.}} המחקר נועד לבדוק את הקשר בין הקוקסיבים (coxibs) והסיכון העתידי לאירועים קרדיו-וסקולריים בקרב עוקבה מבוססת-אוכלוסייה כלל-ארצית בשבדיה. החוקרים היו כבר מודעים שהרופקוקסיב (Vioxx) הוצא מכלל שימוש בגלל תופעות הלוואי הקרדיו-וסקולריות. {{הערה|שם=הערה10}} נתונים על 7 מיליון אנשים שנאספו משנת 2005 ועד סוף 2008 הוצאו מרישומי החולים, התרופות, סיבות המוות, רמת ההכנסה, ההשכלה וההגירה הלאומיים. העיבוד נערך על כלל אוכלוסיית המעקב לאחר שהוצאו ממנו כל אלו עם מחלה קרדיו-וסקולרית בבסיס. בעיבוד הסטטיסטי מסוג Cox proportional hazard ratios לא נמצא קשר מובהק בין השימוש בקוקסיבים לבין הסיכון לאוטם שריר הלב, לשבץ מוחי איסכמי או לאי ספיקת הלב. בניגוד לכך, השימוש בקוקסיבים היה קשור בסיכון מוגבר ומובהק (1.16) לאירוע ראשון של פרפור פרוזדורים. בעיבוד מסוג post-hoc לגבי סוגי הקוקסיבים נמצא קשר מובהק בין הטיפול באטוריקוקסיב (Arcfoxia) לפרפור פרוזדורים אבל לא נמצא קשר כזה בטיפול בצלקוקסיב.

מעניין שבתיקנון חלקי נמצא קשר מובהק בין השימוש בקוקסיבים לבין העלייה בסיכון לאוטם שריר הלב ושבץ מוחי איסכמי אלא שקשר זה נעלם לאחר תיקנון נוסף לרוימטואיד ארטריטיס ולמחלות קרדיו-וסקולריות אחרות. החוקרים מציעים בדיון שאפשר לפרש את התוצאות המנוגדות במחקרים השונים בכך שבחלק מהם קיבלו החולים קוקסיבים בשילוב אספירין. הממצא שהטיפול בקוקסיבים קשור בסיכון מוגבר לאי ספיקת לב נמצא גם במחקר קודם לגבי כל ה-NSAIDs ואושר בעיבוד נוסף של המחקר הנוכחי גם לגבי ה-NSAIDs שאינם סלקטיביים אם כי בשיעור נמוך יותר. השיעור הגבוה יותר של פרפור פרוזדורים בשל נטילת אטוריקוקסיב לעומת צלקוקסיב מוסבר על ידי הסלקטיביות הגבוהה יותר שלו.

==המנגנונים המוצעים כהסבר להשפעה הקרדיו-וסקולרית השלילית של ה-NSAIDs==

כאשר כתבתי סקירה זאת הבאתי 4 מנגנונים אפשריים להשפעה הקרדיו-וסקולרית השלילית של מעכבי ה-NSAIDs ככלל ושל מעכבי ה-COX-2 בפרט. אחד המנגנונים שהוצעו היה הפרעה לשיווי המשקל בין התרומבוקסן (מעודד צימוד טסיות) לבין נוגד הצימוד פרוסטאציקלין, אך אז לא היה ידוע כיצד מנגנון זה פועל. תוצאות מחקר שנערך בעכברים ופורסם במאי 2012 מספקות הסבר מפורט למנגנון זה. {{הערה|שם=הערה11|Yu Y, Ricciotti E, Scalia R, et al. Vascular COX-2 modulates blood pressure and thrombosis in mice. Sci Transl Med. 2012;4:132ra54.}}

במחקר זה נמצא שסילוק הגן שמקדד COX-2 בתאי השריר החלק הווסקולרי ובתאי האנדותל מפחית את היצירה והשחרור של NO שהוא ואזודילטור חזק, ומקטין את ההרפיה הווסקולרית. הסרה זאת הייתה מלווה בהגברת הנטייה ליל"ד ופקקת. ממצא זה מעיד שעליית הסיכון הקרדיו-וסקולרי על ידי עיכוב ה-COX נובע מחסימה ספציפית של COX-2 בכלי הדם ולא מחסימה ברקמות אחרות בגוף.

מכאן, שהעלייה בסיכון הקרדיו-וסקולרי אינה קשורה בתופעת לוואי של תרופה אחת אלא כתוצאה של פעילות פרמקולוגית ישירה של עיכוב COX-2. יתרה מכך, סיכון זה חל על כל מעכבי COX-2 הן הסלקטיביים והן הלא סלקטיביים (נפרוקסן הוא ה-NSAID היחיד שלא הראה עלייה בסיכון, כנראה בגלל עיכוב ממושך של COX-1 שגורם להפרעה בצימוד הטסיות). ממצא זה תומך בהנחיה הקלינית של החברה הקרדיולוגית האמריקאית לצמצם את המינון ואת משך הטיפול בכל ה-NSAIDs עד כמה שאפשר.

==הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של דיפירון (אופטלגין) ומשפחות אחרות של NSAID==

דיפירון הוא מעכב של שני האיזופורמים (1 ו-2) של COX בדומה למעכבי ה-NSAIDs הלא סלקטיביים הקלאסיים, אבל בניגוד להם אין לו השפעה נוגדת דלקת והפגיעה במערכת העיכול נמוכה בהרבה. {{הערה|שם=הערה12|Pierre SC, Schmidt R, Brenneis C, et al. Inhibition of cyclooxygenases by dipyrone. Br J Pharmacol 2007;151:494-503.}} מנגנון הפעולה של עיכוב ה-COX שונה מהמנגנון של ה-NSAIDs הקלאסיים. הדיפירון פועל על התחלת התגובה הקטליטית של שני האיזופורמים של COX באמצעות הפחתת מצבי החימצון של ה-COX או על ידי פירוק תחמוצות המימן הפעילות. כידוע, לדיפירון אין אישור לשימוש בארצות הברית ובכמה מדינות באירופה בגלל ההשפעה האפשרית על דיכוי מוח עצם. הניסיון שלנו עם תרופה זאת מצוין והיא מהווה תחליף לכל סוגי ה-NSAIDs הכרוכים בסיכונים גסטרואנטרולוגיים (שמצריכים טיפול הגנתי של מעכבי משאבת הפרוטון) וקרדיו-וסקולריים.

oxicames כמו [[piroxicam]] {{כ}}(Brexin) ו-[[lornoxicam]] {{כ}}(Xefo) הם מעכבי NSAIDs שאינם סלקטיביים. אין מידע על בטיחותם הקרדיו-וסקולרית אבל סביר להניח שגם הם קשורים בעליית הסיכון כמו יתר התרופות הלא סלקטיביות.

==מה למדנו מכל המחקרים לגבי השפעת מעכבי ה-NSAIDs הלא סלקטיביים והסלקטיביים על הסיכון הקרדיו-וסקולרי?==

ראשית, שאין עדיין תוצאות של מחקר פרוספקטיבי, אקראי ומבוקר (פלצבו או תרופה אנלגטית ממשפחה אחרת) שנועד לחקור לאורך תקופה ארוכה ולאשר או לשלול את ההשערה שמעכבי NSAIDs משני הסוגים מעלים את הסיכון הקרדיו-וסקולרי. שנית, לפי הנתונים שיש לנו כיום, נראה שמעכבי ה-COX-2 הקיימים כיום בארץ מעלים את הסיכון הקרדיו-וסקולרי אם כי כנראה בעיקר השימוש באטוריקוקסיב (Arcoxia) בעוד השימוש בצלקוקסיב (כמו Celecox) נראה אולי בטוח יותר מבחינת המחקרים שפורסמו אבל לא לפי המנגנון שמוסבר במחקר האחרון בעכברים. מתוך 3 התרופות ה-NSAIDs הלא סלקטיביות שנבדקו במחקרים הרבים, לדיקלופנק יש סיכון קרדיו-וסקולרי מוגבר ולכן אינו מומלץ לחולים בסיכון או עם מחלה קרדיו-וסקולרית. איבופרופן יכול להחליש את ההשפעה נוגדת הטסיות של האספירין. בנתונים הקיימים כיום נראה שלנפרוקסן יש הבטיחות הקרדיו-וסקולרית הטובה ביותר.

המחלוקת והבלבול לגבי הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של תרופות להקלת תסמינים שריריריים-גרמיים כרוניים עדיין נמשכים. ה-NSAIDs אינם טיפול אידאלי מבחינת יעילות ובטיחות. התרופות המקובלות כיום לטיפול בהפרעות שריריות-גרמיות הן פאראצטמול ואנלגטים אופיואידיים שגורמים לעצירות ואף לתלות. ניסויים קליניים נערכים כיום בתרופה בשם tanezumab שהיא נוגדן מונוקלוני של גורם צמיחה עצבי. הניסויים הקליניים בתרופה זאת הראו שיפור בכאבים האוסטיאוארטריטיים לעומת פלצבו ותופעות הלוואי היו הפרעות קלות בתחושות הסנסוריות.

מחקר PRECISION{{כ}} (Prospective Randomised Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen) הפרוספקטיבי הבינלאומי, הרב-מרכזי, האקראי, כפול-הסמיות והמבוקר בפלצבו משולש (triple dummy) שנערך כעת נועד לבדוק את הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של הצלקוקסיב לעומת האיבופרופן או הנפרוקסן. {{הערה|שם=הערה13|Becker MC, Wang TH, Wisniewski L, et al; PRECISION Investigators. Rationale, design, and governance of Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen (PRECISION), a cardiovascular end point trial of nonsteroidal antiinflammatory agents in patients with arthritis. Am Heart J. 2009;157:606-12.}} במחקר זה נכללים כ-20,000 חולים עם תסמינים אוסטיאוארטריטיים או רוימטואיד ארטריטיס בסיכון קרדיו-וסקולרי גבוה או עם מחלה קרדיו-וסקולרית. נקודת הסיום הראשונית תהיה שילוב של תמותה קרדיו-וסקולרית, אוטם שריר הלב ללא תמותה ושבץ מוחי ללא תמותה. המחקר יימשך עד שיופיעו 762 אירועים ראשוניים. נקווה שעם סיום מחקר זה נוכל בפעם הראשונה ובצורה ישירה לקבל מידע על הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של לפחות 3 התרופות שנכללות במחקר.

המסקנה הסופית כיום לגבי השימוש ב-NSAIDs סלקטיביים ולא-סלקטיביים היא שבאף מחקר אין התייחסות או ראיות על משך הטיפול והמינון המומלץ של התרופות בלי להעלות את הסיכון הקרדיו-וסקולרי. החברה האמריקאית ממליצה לצמצם עד כמה שאפשר את השימוש בתרופות אלו אם כי נראה שטיפול קצר-טווח בכאב חד ובמינון נמוך אינו מזיק אבל למרות ההיגיון בהנחיה כזאת אין לה סימוכין ראייתי.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|[[משתמש:יאיר יודפת|פרופ' יאיר יודפת]] - בית הספר לרפואה של האוניברסיטה העברית והדסה, יועץ יתר לחץ דם במכון לסקר רפואי, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר}}

<center>'''פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, אוקטובר 2012, גיליון מס' 172, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה: כאב]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: פנימית]]
[[קטגוריה: קרדיולוגיה]]
[[קטגוריה: מדיקל מדיה]]

בטיחות קרדיו-וסקולרית בשימוש בתכשירי Cardiovascular safety of NSAIDs - NSAIDs

2015-06-25T13:52:50Z

גל כהן:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= בטיחות קרדיווסקולרית בשימוש בתכשירי NSAIDs
|שם לועזי= Cardiovascular safety of NSAIDs
|שמות נוספים=האם נפתרה השאלה לגבי הבטיחות הקרדיו-וסקולרית בשימוש ב- NSAIDs ?
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= [[משתמש:יאיר יודפת|פרופ' יאיר יודפת]] {{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|נוגדי דלקת לא סטרואידלים}}
השימוש ב[[נוגדי דלקת לא סטרואידלים]] (Nonsteroidal anti-inflammatory drug{{כ}}, NSAIDs) לטיפול בתסמינים שריריים-גרמיים (Musculoskeletal) חדים וכרוניים הוא חובק עולם. הבעיה היא שלתרופות אלו יש תופעות לוואי שכיחות שחלקן חמורות, כמו הפרעה כלייתית וסיבוכים במערכת העיכול ובמערכת הקרדיו-וסקולרית. תופעות הלוואי האחרונות מדאיגות במיוחד, היות שלחולים רבים יש ברקע גם [[מחלה קרדיו-וסקולרית]] בנוסף למחלות השריריות-גרמיות, ועולה השאלה איזו תרופה ממשפחת ה-NSAIDs היא הבטוחה ביותר מבחינה קרדיו-וסקולרית והאם ניתן להשתמש בתרופות אלו בכל מצב על אף הסיכון להתפתחות תופעות לוואי קרדיו-וסקולריות.

==הקדמה==

הדיווח הראשוני על סיכונים קרדיו-וסקולריים בעקבות שימוש ב-NSAIDS הגיע עם פרסום תוצאות מחקר APPROVe {{כ}}(Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx) שנועד לבדוק מניעת פוליפים בכרכשת בעזרת טיפול ב[[מעכב סלקטיבי ל-Cyclooxygenase 2]] ({{כ}COX-2 inhibitor) בשם [[t:Vioxx|Vioxx]] {{כ}}(Rofecoxib). המחקר הראה שיעור הגבוה יותר של [[אירועים תרומבו-אמבוליים]] בקבוצת המטופלים ב-Vioxx {{כ}}בהשוואה למטופלים בפלצבו{{הערה|שם=הערה1|Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a Colorectal Adenoma Chemoprevention Trial. N Engl J Med. 2005;352:1092-1102.}}. כתוצאה מכך, הופסק השיווק של Vioxx ולא אושר על ידי ה-FDA גם השימוש ב-[[t:Arcoxia|Arcoxia]] {{כ}}(Etoricoxib) הנפוץ כל כך בישראל, בגלל היעדר ראיות לגבי פרופיל היעילות והסיכון של תרופה זו{{הערה|שם=הערה2|Avorn J. Keeping science on top in drug evaluation. N Engl J Med 2007;357:633-5.}}.

עד היום קיימת אי בהירות לגבי היחס בין היעילות לסיכון לגבי כל ה-NSAIDs ובעיקר לגבי המעכבים הסלקטיביים של COX-2 בחולים שסובלים מ[[דלקת מפרקים]] על כל סוגיה או ממצבים דלקתיים אחרים. מחקרים רבים ניסו להבהיר את הנושא, וביניהם מחקרים אפידמיולוגיים ועיבודים מסוג Post-hoc בניסיון לחשב את נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות במחקרים אקראיים ומבוקרים שתוכננו לבדיקת שאלות מחקר אחרות. מחקרים אלו ערכו השוואה בין מעכבי COX-2 (קוקסיבים) לבין פלצבו או תרופות NSAIDs שמעכבות COX1 ו-COX2 באופן לא סלקטיבי. נערכו מטה-אנליזות של מחקרים אלו ומחקרים אקראיים ומבוקרים שעסקו בהשוואה בין מעכבי COX-2 לבין NSAIDs אחרים בחולי דלקת מפרקים. נקודות הקצה של המטה-אנליזות היו מכוונות להשפעת תרופות אלו על מערכת העיכול. מסקירת כל הנתונים שנאספו מכל סוגי המחקרים לא ניתן היה להפיק מסקנות ברורות על התועלת והסיכון הקרדיו-וסקולריים של סוגי ה-NSAIDs לגבי הטיפול בחולים שסובלים מכאבים כלליים ומהפרעות הקשורות במערכת שריר-שלד.

==הקשיים בהפקת מסקנות לגבי הסיכון הקרדיו-וסקולרי של כל ה-NASIDs==

בסקירה שהתפרסמה ב-2006 התייחס המחבר ל-7 נקודות שאליהן יש להתייחס כדי להגיע למסקנות לגבי הסיכון הקרדיו-וסקולרי של ה-NASIDs.{{כ}}{{הערה|שם=הערה3|Borer JS. Cyclooxygenase inhibition what should we do to resolve the confusion? An American perspective. J Cardiovasc Pharmacol. 2006;47:S87-91.}}

# האוכלוסייה הנבדקת – האם לכלול במחקר רק אוכלוסייה עם סיכון קרדיו-וסקולרי נמוך או גם אלו עם סיכון בינוני? מה יהיה שיעור הנושרים מהמחקר בגלל תופעות הלוואי האחרות? (הצפי כ-40%). כמה חולים יש לכלול במחקר ומי יתמוך בו? (לפי החישוב יותר מ-20,000).
#למי משווים? – באופן אידאלי יש להשוות לפלצבו אלא שלא ייתכן לטפל בפלצבו בחולים עם כאבי מפרקים. השיטה השנייה היא להשוות לתרופה נגד כאבים שאינה מעלה את הסיכון הקרדיו-וסקולרי כמו תרופה נרקוטית. הבעיה היא שטיפול זה מפריע לפעילות היומיומית כמו נהיגה וגורם גם לעצירות ואפשרות להתמכרות. כמו כן אין דרך להשוות לתרופות כמו [[פאראצטמול]] או [[אספירין]] מכיוון שלא ברור מה הקשר שלהן לסיכון הקרדיו-וסקולרי. האפשרות היחידה היא להשוות ל-NASIDs אחרים כמו [[celecoxib]] (למשל, [[מלברה]], [[צלקוקס]]) לעומת שתי תרופות ממשפחה זו שאינן סלקטיביות כמו [[naproxen]] (כמו [[נקסין]], [[נרוצין]]), [[ibuprofen]] ([[איבופן]], [[נורופן]], [[אדוויל]]) ששתיהן נגזרות של חומצה פרופיונית או [[diclofenac]] (כמו [[אביטרן]], [[בטארן]], [[וולטרן]]) שיחד עם [[אינדומתאצין]] (כמו [[אינדומד]]) הן נגזרות של חומצה אצטית.
#השפעת תרופות נוספות – כמו למשל אספירין שנלקח למניעה ו[[מעכבי משאבת הפרוטון]] למניעת תופעות לוואי במערכת העיכול.
#נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות – יש לכלול לא רק תמותה קרדיו-וסקולרית, [[אוטם שריר הלב]] ו[[שבץ מוחי]] (שניהם ללא תמותה) אלא גם תמותה כללית, אירועים מוחיים חולפים וביצוע רה-וסקולריזציה.
#עיבודים סטטיסטיים – עדיפות לעיבודים מסוג "per protocol" או מסוג "intention-to-treat".
#סמיות – יש חשיבות גדולה שהמחקר יהיה כפול-סמיות כדי שגם הרופא וגם המטופל לא יושפעו מהפרסומות באמצעי התקשורת.
#משך המחקר – חלק גדול מהמחקרים הם קצרי-טווח והמחבר מציין שכדי להסיק מסקנות סופיות יש להמשיך במעקב של לפחות שנתיים לאחר סיום המחקר.

==המחקרים והמטה-אנליזות שפורסמו בשנים האחרונות==

במטה-אנליזה שפורסמה בשנת 2006 נכללו נתונים ממחקרים אקראיים שנועדו לבדוק נושאים אחרים שבדקו את הסיכון של אירועים וסקולריים על ידי שימוש במעכבי COX-2 לעומת פלצבו או לעומת ה-NSAIDs הלא סלקטיביים. {{הערה|ש=הערה4|Kearney PM, Baigent C, Godwin J, et al. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ; 2006;332:1302-8.}} הנתונים על האירועים הווסקולריים סופקו על ידי חברות התרופות שמימנו מחקרים אלו. הטיפול במעכבי COX-2 סלקטיביים לעומת פלצבו היה קשור בעלייה יחסית של 42% באירועים הווסקולריים החמורים (בעיקר אוטם שריר הלב) ללא הבדל בין סוגי הקוקסיב השונים. לא נמצא כל הבדל בסיכון בין הקוקסיבים לבין ה-NSAIDs האחרים ככלל. הטיפול ב[[נפרוקסן]] (naproxen), גם במינון גבוה, לא היה קשור בסיכון כלשהו ואילו הטיפול ב[[דיקלופנק]] (diclofenac) היה קשור בסיכון גבוה יותר מאשר הטיפול ב[[איבופרופן]] (ibuprofen). יש לזכור שהנתונים נאספו ממחקרים שלא יועדו לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.

במטה-אנליזה שפורסמה בשנת 2007 נכללו 7,462 חולים שטופלו ב[[צלקוקסיב]] (celecoxib) במינונים של 800-200 מ"ג (הטבליות בארץ הן במינונים של 100 ו-200 מ"ג) למשך 1,268 חיי-חולה בהשוואה ל-4,057 חולים שטופלו בפלצבו ל-585 חיי-חולה ו-10,773 חולים מטופלי צלקוקסיב במינון של 800-200 מ"ג ל-5,651 חיי-חולה בהשוואה ל-13,990 חולים שטופלו ב-NASIAs הלא סלקטיביים (כמו נפרוקסן, איבופרופן ודיקלופנק) ל-4,386 חיי-חולה.{{הערה|שם=הערה5|White WB, West CR, Borer JS, et al. Risk of cardiovascular events in patients receiving celecoxib: a meta-analysis of randomized clinical trials. Am J Cardiol. 2007;99:91-8.}} האירועים הקרדיו-וסקולריים אובחנו על ידי 3 מומחים שהיו סמויים לזרועות הטיפול. סך שיעורי האירועים הקרדיו-וסקולריים לא היה שונה בין אלו שטופלו בצלקוקסיב לבין מטופלי הפלצבו או בין אלו שטופלו בצלקוקסיב לעומת מטופלי ה-NASIDs הלא-סלקטיביים. התוצאות לא הושפעו על ידי מינון הצלקוקסיב, על ידי השימוש באספירין או על ידי נוכחות של גורמי סיכון קרדיו-וסקולריים. גם כאן יש לזכור שכל הנתונים נאספו ממחקרים שלא נועדו לבחון את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.

מטרת העיבוד של תוצאות 6 המחקרים מבוקרי הפלצבו שפורסמו ב-2008 הייתה לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי שקשור בצלקוקסיב בשלושה מינונים שונים ולבדוק את הקשר בין הסיכון הקרדיו-וסקולרי הבסיסי והשפעת הצלקוקסיב על האירועים הקרדיו-וסקולריים. {{הערה|שם=הערה6|Solomon SD, Wittes J, Finn PV, et al. Cardiovascular risk of celecoxib in 6 randomized placebo-controlled trials. The CORSS trial safety analysis. Circulation 2008;117:2104-13.}} נקודות הקצה הראשוניות היו תמותה קרדיו-וסקולרית, אוטם שריר הלב, שבץ מוחי, אי ספיקת לב ואירועים תרומבו-אמבוליים אחרים. נמצא סיכון קרדיו-וסקולרי מוגבר ומובהק עם עליית המינון של הצלקוקסיב ועם מידת הסיכון הקרדיו-וסקולרי הבסיסי. גם כאן יש לזכור שכל המחקרים לא נועדו לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.

מטרת המחקר הרטרוספקטיבי שפורסם בשנת 2009 (שכלל שתי עוקבות מקנדה ומבריטניה של 48,566 חולים שאושפזו בגלל אוטם שריר הלב, רה-וסקולריזציה או תעוקת חזה בלתי יציבה) הייתה לבדוק השפעה של כל תרופה ממשפחת ה-NSAID על אירועים אלו. {{הערה|שם=הערה7|Ray WA, Varas-Lorenzo C, Chung CP, et al. Cardiovascular risks of nonsteroidal antiinflammatory drugs in patients after hospitalization for serious coronary heart disease. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009;2:155-63.}} בעיבוד נמצא שטיפול בדיקלופנק היה קשור בעלייה מובהקת במחלה קרדיו-וסקולרית חמורה או בתמותה בהשוואה ללא טיפול זה או לטיפול בנפרוקסן. לא נמצא כל קשר מובהק לאירועים החמורים או לתמותה במטופלי הצלקוקסיב במינונים הנמוכים או במטופלי הנפרוקסן. בכמה מחקרים נמצאה עלייה בסיכון בשימוש באיבופרופן. יש לציין שכמחצית מהחולים נטלו גם אספירין או מעכבי טסיות אחרים. מסקנת מחקר זה (הרטרוספקטיבי) הייתה שלנפרוקסן יש בטיחות גבוהה יותר מאשר דיקלופנק, איבופרופן ומינונים גבוהים של צלקוקסיב.

ב-2010 התפרסמה מטה-אנליזה שבה נכללו מחקרים אקראיים של לפחות 100 שנות-אדם ושנערכה בטכניקה מסוג network. {{כ}}{{הערה|שם=הערה8|Trelle S, Reichenbach S, Wandel S, et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ 2010;341:c7086.}} בטכניקה זאת אפשר להפיק מידע טוב יותר מאשר בשיטות המסורתיות. לדוגמה, אפשר להשוות בין השפעת אטוריקוקסיב (Arcoxia) לפלצבו אף שאין מחקרים גדולים שערכו השוואה בין שתי התרופות. בעבר כבר נערכה השוואה בין אטוריקוקסיב לדיקלופנק שהושווה לרופקוקסיב (rofecoxib) ולצלקוקסיב שהושוו בתורם לפלצבו. משרשרת זו של השוואות ישירות אפשר להעריך בשיטה בלתי ישירה את השפעת האטוריקוקסיב יחסית לפלצבו. במטה-אנליזה זאת נכללו 31 מחקרים שבדקו יותר מ-100 אלף חולים ויותר מ-115,000 חיי-מטופל. הממצאים הראו שרופקוקסיב היה קשור בסיכון הגבוה ביותר לאוטם שריר הלב בהשוואה לפלצבו (RR -2.12) ולאחריו לומירקוקסיב (הוצא משימוש) (RR 2.00). איבופרופן היה קשור באופן מובהק בסיכון הגבוה לשבץ מוחי (RR-3.36) ודיקלופנק (2.86). אטוריקוקסיב (4.07) ודיקלופנק (3.98) היו קשורים בסיכון הגבוה ביותר לתמותה קרדיו-וסקולרית. מסקנת החוקרים הייתה שאי הוודאות לגבי הסיכון הקרדיו-וסקולרי של תרופות אלו עדיין קיימת מאחר שיש מעט ראיות שמראות שהתרופות שנחקרו בטוחות מבחינה קרדיו-וסקולרית. ממחקרים אלה עולה כנראה נפרוקסן הוא הפחות מזיק.

במאמר המערכת של המטה-אנליזה הנ"ל מעלה ד"ר ריי, מנהל המחלקה לרפואה מונעת באוניברסיטת נשוויל, את השאלה כיצד עלינו להתייחס לתוצאות המטה-אנליזה כאשר אנו רושמים NSAIDs לחולים בסיכון קרדיווסקולרי גבוה? {{הערה|שם=הערה9|Ray WA. Cardiovascular safety of NSAIDS. BMJ. 2011;342:c6618.}} לדעתו יש להימנע ממתן תרופות COX-2 סלקטיביות בעיקר במינון גבוה. לגבי ה-NSAIDs הלא סלקטיביים מרבית הנתונים עוסקים רק בדיקלופנק, באיבופרופן ובנפרוקסן. בהתייחסו לתרופות אלו הוא מציין שבמרבית המטה-אנליזות של מחקרים קליניים ומחקרים תצפיתיים נמצא סיכון קרדיו-וסקולרי גדול יותר לדיקלופנק בעוד האיבופרופן יכול להחליש את ההשפעה נוגדת הטסיות של האספירין. לפי דעתו הראיות כיום הן שנפרוקסן היא התרופה הבטוחה ביותר מבחינה קרדיו-וסקולרית.

חשבתי שאסיים בתוצאות המטה-אנליזה האחרונה ומסקנותיו של ריי אבל תוך סקירת הספרות נתקלתי בתוצאות מפתיעות של המחקר הפרוספקטיבי הראשון שפורסמו תוך כדי כתיבת הסקירה באוגוסט 2012. {{הערה|שם=הערה10|Back M, Yin L, Ingelsson E. Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib. Eur Heart J. 2012;33:1928-33.}} המחקר נועד לבדוק את הקשר בין הקוקסיבים (coxibs) והסיכון העתידי לאירועים קרדיו-וסקולריים בקרב עוקבה מבוססת-אוכלוסייה כלל-ארצית בשבדיה. החוקרים היו כבר מודעים שהרופקוקסיב (Vioxx) הוצא מכלל שימוש בגלל תופעות הלוואי הקרדיו-וסקולריות. {{הערה|שם=הערה10}} נתונים על 7 מיליון אנשים שנאספו משנת 2005 ועד סוף 2008 הוצאו מרישומי החולים, התרופות, סיבות המוות, רמת ההכנסה, ההשכלה וההגירה הלאומיים. העיבוד נערך על כלל אוכלוסיית המעקב לאחר שהוצאו ממנו כל אלו עם מחלה קרדיו-וסקולרית בבסיס. בעיבוד הסטטיסטי מסוג Cox proportional hazard ratios לא נמצא קשר מובהק בין השימוש בקוקסיבים לבין הסיכון לאוטם שריר הלב, לשבץ מוחי איסכמי או לאי ספיקת הלב. בניגוד לכך, השימוש בקוקסיבים היה קשור בסיכון מוגבר ומובהק (1.16) לאירוע ראשון של פרפור פרוזדורים. בעיבוד מסוג post-hoc לגבי סוגי הקוקסיבים נמצא קשר מובהק בין הטיפול באטוריקוקסיב (Arcfoxia) לפרפור פרוזדורים אבל לא נמצא קשר כזה בטיפול בצלקוקסיב.

מעניין שבתיקנון חלקי נמצא קשר מובהק בין השימוש בקוקסיבים לבין העלייה בסיכון לאוטם שריר הלב ושבץ מוחי איסכמי אלא שקשר זה נעלם לאחר תיקנון נוסף לרוימטואיד ארטריטיס ולמחלות קרדיו-וסקולריות אחרות. החוקרים מציעים בדיון שאפשר לפרש את התוצאות המנוגדות במחקרים השונים בכך שבחלק מהם קיבלו החולים קוקסיבים בשילוב אספירין. הממצא שהטיפול בקוקסיבים קשור בסיכון מוגבר לאי ספיקת לב נמצא גם במחקר קודם לגבי כל ה-NSAIDs ואושר בעיבוד נוסף של המחקר הנוכחי גם לגבי ה-NSAIDs שאינם סלקטיביים אם כי בשיעור נמוך יותר. השיעור הגבוה יותר של פרפור פרוזדורים בשל נטילת אטוריקוקסיב לעומת צלקוקסיב מוסבר על ידי הסלקטיביות הגבוהה יותר שלו.

==המנגנונים המוצעים כהסבר להשפעה הקרדיו-וסקולרית השלילית של ה-NSAIDs==

כאשר כתבתי סקירה זאת הבאתי 4 מנגנונים אפשריים להשפעה הקרדיו-וסקולרית השלילית של מעכבי ה-NSAIDs ככלל ושל מעכבי ה-COX-2 בפרט. אחד המנגנונים שהוצעו היה הפרעה לשיווי המשקל בין התרומבוקסן (מעודד צימוד טסיות) לבין נוגד הצימוד פרוסטאציקלין, אך אז לא היה ידוע כיצד מנגנון זה פועל. תוצאות מחקר שנערך בעכברים ופורסם במאי 2012 מספקות הסבר מפורט למנגנון זה. {{הערה|שם=הערה11|Yu Y, Ricciotti E, Scalia R, et al. Vascular COX-2 modulates blood pressure and thrombosis in mice. Sci Transl Med. 2012;4:132ra54.}}

במחקר זה נמצא שסילוק הגן שמקדד COX-2 בתאי השריר החלק הווסקולרי ובתאי האנדותל מפחית את היצירה והשחרור של NO שהוא ואזודילטור חזק, ומקטין את ההרפיה הווסקולרית. הסרה זאת הייתה מלווה בהגברת הנטייה ליל"ד ופקקת. ממצא זה מעיד שעליית הסיכון הקרדיו-וסקולרי על ידי עיכוב ה-COX נובע מחסימה ספציפית של COX-2 בכלי הדם ולא מחסימה ברקמות אחרות בגוף.

מכאן, שהעלייה בסיכון הקרדיו-וסקולרי אינה קשורה בתופעת לוואי של תרופה אחת אלא כתוצאה של פעילות פרמקולוגית ישירה של עיכוב COX-2. יתרה מכך, סיכון זה חל על כל מעכבי COX-2 הן הסלקטיביים והן הלא סלקטיביים (נפרוקסן הוא ה-NSAID היחיד שלא הראה עלייה בסיכון, כנראה בגלל עיכוב ממושך של COX-1 שגורם להפרעה בצימוד הטסיות). ממצא זה תומך בהנחיה הקלינית של החברה הקרדיולוגית האמריקאית לצמצם את המינון ואת משך הטיפול בכל ה-NSAIDs עד כמה שאפשר.

==הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של דיפירון (אופטלגין) ומשפחות אחרות של NSAID==

דיפירון הוא מעכב של שני האיזופורמים (1 ו-2) של COX בדומה למעכבי ה-NSAIDs הלא סלקטיביים הקלאסיים, אבל בניגוד להם אין לו השפעה נוגדת דלקת והפגיעה במערכת העיכול נמוכה בהרבה. {{הערה|שם=הערה12|Pierre SC, Schmidt R, Brenneis C, et al. Inhibition of cyclooxygenases by dipyrone. Br J Pharmacol 2007;151:494-503.}} מנגנון הפעולה של עיכוב ה-COX שונה מהמנגנון של ה-NSAIDs הקלאסיים. הדיפירון פועל על התחלת התגובה הקטליטית של שני האיזופורמים של COX באמצעות הפחתת מצבי החימצון של ה-COX או על ידי פירוק תחמוצות המימן הפעילות. כידוע, לדיפירון אין אישור לשימוש בארצות הברית ובכמה מדינות באירופה בגלל ההשפעה האפשרית על דיכוי מוח עצם. הניסיון שלנו עם תרופה זאת מצוין והיא מהווה תחליף לכל סוגי ה-NSAIDs הכרוכים בסיכונים גסטרואנטרולוגיים (שמצריכים טיפול הגנתי של מעכבי משאבת הפרוטון) וקרדיו-וסקולריים.

oxicames כמו [[piroxicam]] {{כ}}(Brexin) ו-[[lornoxicam]] {{כ}}(Xefo) הם מעכבי NSAIDs שאינם סלקטיביים. אין מידע על בטיחותם הקרדיו-וסקולרית אבל סביר להניח שגם הם קשורים בעליית הסיכון כמו יתר התרופות הלא סלקטיביות.

==מה למדנו מכל המחקרים לגבי השפעת מעכבי ה-NSAIDs הלא סלקטיביים והסלקטיביים על הסיכון הקרדיו-וסקולרי?==

ראשית, שאין עדיין תוצאות של מחקר פרוספקטיבי, אקראי ומבוקר (פלצבו או תרופה אנלגטית ממשפחה אחרת) שנועד לחקור לאורך תקופה ארוכה ולאשר או לשלול את ההשערה שמעכבי NSAIDs משני הסוגים מעלים את הסיכון הקרדיו-וסקולרי. שנית, לפי הנתונים שיש לנו כיום, נראה שמעכבי ה-COX-2 הקיימים כיום בארץ מעלים את הסיכון הקרדיו-וסקולרי אם כי כנראה בעיקר השימוש באטוריקוקסיב (Arcoxia) בעוד השימוש בצלקוקסיב (כמו Celecox) נראה אולי בטוח יותר מבחינת המחקרים שפורסמו אבל לא לפי המנגנון שמוסבר במחקר האחרון בעכברים. מתוך 3 התרופות ה-NSAIDs הלא סלקטיביות שנבדקו במחקרים הרבים, לדיקלופנק יש סיכון קרדיו-וסקולרי מוגבר ולכן אינו מומלץ לחולים בסיכון או עם מחלה קרדיו-וסקולרית. איבופרופן יכול להחליש את ההשפעה נוגדת הטסיות של האספירין. בנתונים הקיימים כיום נראה שלנפרוקסן יש הבטיחות הקרדיו-וסקולרית הטובה ביותר.

המחלוקת והבלבול לגבי הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של תרופות להקלת תסמינים שריריריים-גרמיים כרוניים עדיין נמשכים. ה-NSAIDs אינם טיפול אידאלי מבחינת יעילות ובטיחות. התרופות המקובלות כיום לטיפול בהפרעות שריריות-גרמיות הן פאראצטמול ואנלגטים אופיואידיים שגורמים לעצירות ואף לתלות. ניסויים קליניים נערכים כיום בתרופה בשם tanezumab שהיא נוגדן מונוקלוני של גורם צמיחה עצבי. הניסויים הקליניים בתרופה זאת הראו שיפור בכאבים האוסטיאוארטריטיים לעומת פלצבו ותופעות הלוואי היו הפרעות קלות בתחושות הסנסוריות.

מחקר PRECISION{{כ}} (Prospective Randomised Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen) הפרוספקטיבי הבינלאומי, הרב-מרכזי, האקראי, כפול-הסמיות והמבוקר בפלצבו משולש (triple dummy) שנערך כעת נועד לבדוק את הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של הצלקוקסיב לעומת האיבופרופן או הנפרוקסן. {{הערה|שם=הערה13|Becker MC, Wang TH, Wisniewski L, et al; PRECISION Investigators. Rationale, design, and governance of Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen (PRECISION), a cardiovascular end point trial of nonsteroidal antiinflammatory agents in patients with arthritis. Am Heart J. 2009;157:606-12.}} במחקר זה נכללים כ-20,000 חולים עם תסמינים אוסטיאוארטריטיים או רוימטואיד ארטריטיס בסיכון קרדיו-וסקולרי גבוה או עם מחלה קרדיו-וסקולרית. נקודת הסיום הראשונית תהיה שילוב של תמותה קרדיו-וסקולרית, אוטם שריר הלב ללא תמותה ושבץ מוחי ללא תמותה. המחקר יימשך עד שיופיעו 762 אירועים ראשוניים. נקווה שעם סיום מחקר זה נוכל בפעם הראשונה ובצורה ישירה לקבל מידע על הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של לפחות 3 התרופות שנכללות במחקר.

המסקנה הסופית כיום לגבי השימוש ב-NSAIDs סלקטיביים ולא-סלקטיביים היא שבאף מחקר אין התייחסות או ראיות על משך הטיפול והמינון המומלץ של התרופות בלי להעלות את הסיכון הקרדיו-וסקולרי. החברה האמריקאית ממליצה לצמצם עד כמה שאפשר את השימוש בתרופות אלו אם כי נראה שטיפול קצר-טווח בכאב חד ובמינון נמוך אינו מזיק אבל למרות ההיגיון בהנחיה כזאת אין לה סימוכין ראייתי.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|[[משתמש:יאיר יודפת|פרופ' יאיר יודפת]] - בית הספר לרפואה של האוניברסיטה העברית והדסה, יועץ יתר לחץ דם במכון לסקר רפואי, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר}}

<center>'''פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, אוקטובר 2012, גיליון מס' 172, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה: כאב]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: פנימית]]
[[קטגוריה: קרדיולוגיה]]
[[קטגוריה: מדיקל מדיה]]

דלקת מפרקים שגרונתית - טיפול באבטספט - Abatacept in the treatment of rheumatoid arthritis

2015-06-25T13:16:45Z

גל כהן:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= דלקת מפרקים שגרונתית - טיפול באבטספט
|שם לועזי= [[t:Abatacept|Abatacept]] in the treatment of rheumatoid arthritis
|שמות נוספים=שחקן חדש־ישן במגרש השיגרוני, ORENCIA) Abatacept): עידכונים וחידושים
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' הווארד עמיטל{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[דלקת מפרקים]] , [[Abatacept]]}}
[[דלקת מפרקים שיגרונית]] (Rheumatoid arthritis) היא מחלה המערבת מפרקים רבים ומסבה להם נזק מבני ותפקודי. מחלה זו פוגעת ב-0.5-1% מכלל האוכלוסייה הבוגרת ומעבר לפגיעה המפרקית הקשה היא מובילה להאצת התהליך של [[טרשת עורקים]] (Atherosclerosis), לפגיעה ריאתית ועינית ולקיצור תוחלת החיים{{הערה|שם=הערה1|BieberV, Cohen AD, Freud T, Agmon-Levin N, Gertel S, Amital H. Autoimmune smoke and fire-coexisting rheumatoid arthritis and chronic obstructive pulmonary disease: a cross-sectional analysis. Immunol Res 2013;56:261-266.}},{{הערה|שם=הערה2|Mclnnes IB, Schett G.The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2011;365:2205-2219.}}.

הדגש בטיפול המודרני בדלקת מפרקים שיגרונית עיקרו בבלימת הנזק המפרקי ודיכוי הדלקת. עם השגת מטרות אלו מובטחים הפגת ה[[כאב|כאבים]] שיפור איכות החיים, ושיפור התפקוד של החולים. מטרות אלו מושגות בראש ובראשונה באמצעות שימוש ב-[[t:Disease Modifying Antirheumatic Drugs|DMARDs]]{{כ}} (Disease Modifying Antirheumatic Drugs), בין אם במתן בודד ובין אם בשילוב של מספר תכשירים גם יחד. תכשירים אלה מביאים להטבה משמעותית במחצית מהחולים לפחות, בכך שהם מאטים את קצב ההרס שפוקד את המפרקים. לרוב נדרשים מספר שבועות עד שמורגשת הטבה קלינית משמעותית.

בשנים האחרונות, עומדות לרשות המטפלים והמטופלים חלופות טיפוליות, אלו הם התכשירים הביולוגיים, והם בעלי יכולות שהתרופות ההיסטוריות רחוקות מלתת. עם זאת, העלות הגבוהה של התכשירים הללו מציבה מחסום שעדיין מעכב חולים מלקבל תכשירים אלה בשלב מוקדם של מחלתם.

בישראל, על פי הגדרות סל הבריאות, מוגדרת חובה לנסות לפחות שלושה תכשירים מקבוצת ה-DMARDs (כשאחד מהם הוא [[t:Methotrexate|Methotrexate]]) בטרם מתקדמים לטיפול בתכשירים ביולוגיים. על פי הקווים המנחים של האיגודים האירופאי והאמריקאי לראומטולוגיה, עיקרון זה אינו נדרש, אם כי רבים בכל זאת גורסים כי יש ערך ממשי בשילוב של תכשירים פומיים בטרם פונים לטיפול ביולוגי{{הערה|שם=הערה3|Colebatch AN, Edwards CJ, Ostergaard M, van der Heijde D, Balint PV, D'Agostino MA, Forslind K, Grassi W, Haavardsholm EA, Haugeberg GJurik AG, LandeweRB, Naredo E, O'Connor PJ, Ostendorf B, Potocki K, Schmidt WA, Smolen JS, Sokolovic S, Watt I, Conaghan PG. EULAR recommendations for the use of imaging of the joints in the clinical management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2013;72:804-814,}},{{הערה|שם=הערה4|Harrold LR, Harrington JT, Curtis JR, Furst DE, Bentley MJ, Shan Y, Reed G, Kremer J, Greenberg JD. Prescribing practices in a US cohort of rheumatoid arthritis patients before and after publication of the American College of Rheumatology treatment recommendations. Arthritis Rheum 2012;64:630-638.}}. מחקר שנערך ב-2013 אף הצביע על השפעה יעילה וזהה בשילוב של תכשירים פומיים בהשוואה לשימוש בתכשיר ביולוגי מקבוצת [[תכשירים נוגדי TNF-α|נוגדי ה-TNF-α]]{{כ}} (Tumor Necrosis Factor alpha){{הערה|שם=הערה5|O'Dell JR, Mikuls TR, Taylor TH, Ahluwalia V, BrophyM, Warren SR, Lew RA, Can-nella AC, Kunkel G,PhibbsCS, Anis AH, Leatherman S, Keystone E. Therapies for ac¬tive rheumatoid arthritis after methotrexate failure. N Engl J Med 2013;369:307-318.}}.

אל קבוצת התכשירים הביולוגים הצטרף בישראל חלבון אנושי המורכב ממקטע החלק הקבוע (Fc) של הנוגדן 1gG1 ומהחלבון האנושי Human Cytotoxic Lymphocyte Antigen 4{{כ}} (CTLA4). חלבון מלאכותי זה זכה לשם [[t:Orencia|Orencia]]{{כ}} (Abatacept){{כ}}, והוא אינו נופל מהתכשירים הביולוגיים האחרים הקיימים בשוק התרופות הישראלי. ה-Orencia מעכב את ההתקשרות שבין CD28 הנישא על גבי תאי ה-T לבין CD80/86 המצויים על קרומי התאים מציגי האנטיגן (Antigen presenting cells) (תרשים 1).

==תפקידם של תאי ה־T בהתפתחות דלקת מפרקים שיגרונית==

הפתוגנזה של דלקת מפרקים שיגרונית מורכבת מהשפעות שונות של זרועות [[מערכת החיסון]] (Immune system), הן המולדת והן הנרכשת. כל תאי מערכת החיסון משתתפים בתגובה הדלקתית המערבת את המפרקים. מעורבותם של תאי ה-T מתבצעת באמצעות הקולטן הסגולי המאפיין את תאי ה-T יחד עם האנטיגן הנישא על פני קרומי התאים מציגי האנטיגן. במקביל להתקשרות זאת מתקיימת תגובה נוספת באמצעות המשיכה שבין קולטנים CD80/86 לבין CD28 המצוי על תאי ה-T. תגובה בו זמנית של שתי מערכות אלו מביאה את תאי ה־T להשלים את תהליך שפעולם ולשגשג, לייצר ולהפריש ציטוקינים מעוררי דלקת (Proinflammatory cytokines). מולקולת ה-Orencia מעכבת זרוע חשובה בתהליך זה (ראו תרשים 1).

[[קובץ:תרשים תאי T.png|ממוזער|מרכז|520 פיקסלים|תרשים1]]

==עקרונות הטיפול ב-Orencia==

שימוש תוך ורידי של Orencia אושר על ידי ארגון המזון והתרופות האמריקני (FDA) בארצות הברית ב-2005 ובאירופה על ידי ה-European Medicines Agency{{כ}} (EMA) במהלך 2007. מאוחר יותר אישרו שתי רשויות אלה גם [[t:אורנסיה 125 מ"ג תת - עורי - Orencia 125 mg sc|מתן תת עורי של התכשיר]]. כיום ה-Orencia מאושרת לשימוש במבוגרים הלוקים בדלקת מפרקים שיגרונית בינונית וקשה בחומרתה אשר לא הגיבה די לטיפול בתכשירים מקבוצת ה-DMARDs, הכוללת בין השאר Methotrexate, או לטיפול בתכשירים נוגדי TNF-α. באירופה יש לשלב את הטיפול ב-Orencia יחד עם Methotrexate ואילו בארצות הברית הותר שימוש ב-Orencia גם כמונותרפיה. ה-Orencia ניתנת בעירוי אל תוך הווריד במשך כ-30 דקות בשבועות 0,2,4 ומדי ארבעה שבועות במינון של כ-10 מיליגרם (מ"ג) לקילוגרם (ק"ג) עד למינון מירבי של 1 גרם (טבלה מספר 1). היא מצליחה להפחית את ריכוזם של ציטוקינים רבים בנסיוב כגון [[אינטרלויקין 2]]{{כ}} (IL-2){{כ}}, [[אינטרלויקין 6 Interleukin|אינטרלויקין 6]]{{כ}} (IL-6){{כ}} ו-TNF-α{{כ}}, של אנזימים קטליטיים כגון [[מטלופרוטאינזות]] ו[[גורם שגרוני - Rheumatoid factor|גורם שגרוני]] (Rheumatoid Factor, {{כ}}RF) וגם של [[חלבון מגיב עם סי]] (C-Reactive Protein, {{כ}}CRP){{כ}}{{הערה|שם=הערה6|Maneiro RJ, Salgado E, Carmona L, Gomez-ReinoJJ. Rheumatoid factor as predic¬tor of response to abatacept, rituximab and tocilizumabin rheumatoid arthritis: Systematic review and meta-analysis. Semin Arthritis Rheum 2013;43:9-17.}}.

{| class="wikitable" width=80%
|-
|+טבלה 1: מינון ה-Orencia הניתן בעירוי על פי משקל גוף
|-
!משקל גוף בק"ג !! מינון ה-Orencia במ״ג
|-
| <60 || 500
|-
| 100-60 || 750
|-
| >100 || 1,000
|}

==טיפול ב-Orencia תוך ורידית==

מספר מחקרים אקראיים כפולי סמיות הדגימו את השפעתה הברוכה של ה-Orencia על התסמינים, על התפקוד הגופני ועל איכות החיים של החולים בדלקת מפרקית שיגרונית. כמו כן, הודגמה באופן ברור ההשפעה של Orencia על עיכוב הנזק המפרקי, כפי שמשתקף בצילומי רנטגן עוקבים.

===השפעה קלינית בחולים אשר לא הגיבו ל-Methotrexate באופן מספק===

מחקרי AIM ו-ATTEST הדגימו את ההשפעה המיטיבה של Orencia בחולים בדלקת מפרקים שיגרונית שלא השתפרו באופן מספק באמצעות טיפול ב-Methotrexate{{הערה|שם=הערה7|Kremer JM, Genant HK, Moreland LW, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Li T, Ge Z, Becker JC, Westhovens R. Effects of [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med 2006;144:865-876.}},{{הערה|שם=הערה8|Schiff M, Keiserman M, Codding C, SongcharoenS, Berman A, Nayiager S, Saldate C, Li T, Aranda R, Becker JC, Lin C, Cornet PL, Dougados M. Efficacy and safety of [[t:Abatacept|Abatacept]] or infliximab vs placebo in ATTEST: a phase III, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate. Ann Rheum Dis 2008:67:1096-1103.}}. מחקרי שלב IIB הדגימו יתרון של טיפול משולב ב-Orencia עם Methotrexate על פני Methotrexate בלבד. במחקרים אלה הובהר כי המינון המקובל כיום (10 מ"ג לק"ג) היה האופטימלי גם לאחר טיפול בן שישה חודשים{{הערה|שם=הערה9|Kremer JM, Westhovens R, Leon M, Di GE, Alten R, Steinfeld S, Russell A, Dougados M, Emery P, Nuamah IF, Williams GR, Becker JC, Hagerty DT, Moreland LW. Treatment of rheumatoid arthritis by selective inhibition of T־cell activation with fusion protein CTLA4lg. N Engl J Med 2003;349:1907-1915.}}. השפעה קלינית מיטיבה יחד עם מניעת נזק מפרקי ומניעת נכות הודגמו גם בטיפול ארוך טווח של 5 ו-7 שנים{{הערה|שם=הערה10|Schiff M. [[t:Abatacept|Abatacept]] treatment for rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2011;50:437-449.}},{{הערה|שם=הערה11|Westhovens R, Kremer JM, Moreland LW, Emery P, Russell AS, Li T, Aranda R, Becker JC, Qi K, Dougados M. Safety and efficacy of the selective costimulation modulator [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with rheumatoid arthritis receiving background methotrexates 5-year extended phase IIB study. J Rheumatol 2009;36:736-742.}}.

מחקר ה-AIM הדגים את היתרון הקליני הגלום בשילוב Methotrexate עם Orencia בהשוואה לטיפול ב-Methotrexate בלבד החל מהחודש הראשון לטיפול. יתר על כן, המשתנים של כאב והערכה עצמית של חומרת המחלה הוטבו כבר לאחר שבועיים מתחילה הטיפול{{הערה|שם=הערה7}}.

מחקר המשך פתוח שארך 5 שנים אישר שקיימות השפעות קליניות ורדיוגרפיות ארוכות טווח המתבטאות גם במדדי איכות חיים ותפקוד.

מחקר ה-ATTEST היה מורכב יותר וכפול סמיות, והוא כלל קבוצה שטופלה בפלצבו בלבד, קבוצה של מטופלי Orencia וקבוצה נוספת של חולים שטופלה בתרופה הביולוגית מקבוצת נוגדי ה-TNF-α, הניתנת אף היא אל תוך הווריד - [[t:Remicade|Remicade]]{{כ}} (Infliximab). מחקר זה הוכיח יעילות משמעותית אך שווה בחולים שטופלו בכל אחד מהתכשירים הביולוגיים בהשוואה למטופלי הפלצבו, אולם פרופיל הבטיחות של ה-Orencia היה טוב יותר בהשוואה לזה של Remicade. מחקר המשך שארך שנה נוספת הדגים שההשפעה המבורכת של שתי התרופות הביולוגיות ממשיכה להתקיים ואף להתעצם{{הערה|שם=הערה12|Kremer JM, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Westhovens R, Li T, Zhou X, Becker JC, Aranda R, Peterfy C, Genant HK. Long-term safety, efficacy and inhibition of radiographic progression with [[t:Abatacept|Abatacept]] treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: 3-year results from the AIM trial. Ann Rheum Dis 2011;70:1826-1830.}}.

===השפעה קלינית בחולים אשר לא הגיבו לנוגד TNF-α באופן מספק===

במחקר ATTAINS הוערכו לראשונה חולי דלקת מפרקית שיגרונית אשר לא הגיבו באופן משביע רצון לטיפול ביולוגי קודם בנוגדי TNF-α. מטבע הדברים מדובר באוכלוסיית חולים הלוקים במחלה אגרסיבית ושוחקת יותר מאשר זו שנכללה במחקרים הקודמים{{הערה|שם=הערה13|Genovese MC, Schiff M, Luggen M, Le BM, Aranda R, Elegbe A, Dougados M. Longterm safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] through 5 years of treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to tumor necrosis factor inhibitortherapy.J Rheumatol 2012;39:1546-1554.}}. גם פה הודגם שהחל מהשבוע השני לטיפול היה הבדל בין החולים שטופלו ב-Methotrexate בלבד לבין אלה שטופלו בשילוב של Methotrexate ו-Orencia. ניתן היה גם לראות ששיעור התגובה ל-Orencia לא היה תלוי במשך הטיפול הקודם בנוגדי TNF-α ובנסיבות הפסקתו, כלומר בין אם מדובר בהפסקת נוגדי ה-TNF-α בגין נסיגה בתגובה הקלינית ובין אם בגין התפתחותן של תופעות לוואי. דהיינו, כישלון של טיפול בתכשיר ביולוגי מסוג אחד לא העיב על התגובה הצפויה בטיפול ביולוגי מקבוצה אחרת, אשר פועלת במנגנון אחר, דוגמת ה-Orencia. במחקר ההמשך למחקר זה ניתן היה להיווכח שחולים רבים נהנו מהשפעת ה-Orencia גם 5 שנים מתום מחקר ATTAINS הראשוני{{הערה|שם=הערה14|Genovese MC, Schiff M, Luggen M, LeBM, Aranda R, Elegbe A, Dougados M. Longterm safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] through 5 years of treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to tumor necrosis factor inhibitor therapy.J Rheumatol 2012;39:1546-1554.}}.

מספר מחקרים, דוגמת מחקרי ה-ARRIVED{{כ}} וה-ATTEST, הוכיחו שאין כל צורך בתקופת ביניים של התנקות (Washout) מנוגדי TNF-α בטרם מוחל טיפול ב-Orencia, אלא ניתן בהחלט, עם הפסקת השימוש בתכשיר הראשון, לעבור ל-Orencia מיידית ובכך להימנע מסכנת ההתלקחות של דלקת המפרקים{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה15|Schiff M, Pritchard C, Huffstutter JE, Rodriguez-Valverde V, Durez P, Zhou X, Li T, Bahrt K, Kelly Sr Le BM, Genovese MC. The 6-month safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with rheumatoid arthritis who underwent a washout after anti-tumour necrosis factor therapy or were directly switched to abatacept: the ARRIVE trial. Ann Rheum Dis 2009;68:1708-1714.}}.

===התגובה הקלינית בחולים נאיביים לטיפול ב-DMARDs===

שני מחקרים עסקו בקבוצה זו של חולים, ובהם נבחנה תגובה קלינית עוד בשלב מוקדם של התפתחות מחלתם: מחקר AGREE ומחקר ADJUST. בשניהם נמצאה יעילות קלינית במקביל לשיפור במניעת נזקים רדיוגרפיים{{הערה|שם=הערה16|Emery P, Durez P, Dougados M, Legerton CW, Becker JC, VratsanosG, Genant HK, Peterfy C,Mitra P, Overfield S, Qi K, Westhovens R. Impact of T-cell costimulation modulation in patients with undifferentiated inflammatory arthritis or very early rheumatoid arthritis: a clinical and imaging study of [[t:Abatacept|Abatacept]] (the ADJUST trial). Ann Rheum Dis 2010;69:510-516.}},{{הערה|שם=הערה17|Westhovens R, RoblesM, Ximenes AC, NayiagerS, Wollenhaupt J, Durez P, Gomez-Reino J, Grassi W, Haraoui B, Shergy W, Park SH, Genant H, Peterfy C, Becker JC, Covucci A, Helfrick R, Bathon J. Clinical efficacy and safety of [[t:Abatacept|Abatacept]] in metho-trexate-naive patients with early rheumatoid arthritis and poor prognostic factors. Ann Rheum Dis 2009;68:1870-1877.}}.

במחקר AGREE נכללו חולים במחלה מוקדמת מאוד שמשכה הממוצע עמד על 6.5 חודשים בלבד. כמו כן נכללו חולים בעלי מנבאים שהעידו על קיומה של מחלה אגרסיבית, כגון נוכחות גורם שגרוני, [[Anti cyclic citrullinated peptide - Anti CCP|נוגדנים ל-CCP]] או עדות רנטגנית לארוזיות. שיעור החולים אשר הצליחו להשיג הפוגה קלינית באמצעות טיפול ב-Orencia בשילוב עם Methotrexate עמד על 41.4% בהשוואה ל-23.3% בחולים אשר טופלו ב-Methotrexate ופלצבו. במחקר ההמשך בחולי ה-AGREE שארך שנתיים הוכח שיעילות התכשיר נשמרת ואף משתבחת עם הזמן. 80% מהחולים שהשיגו הפוגה קלינית הצליחו לשמרה לאורך שנתיים של טיפול רציף ב-Orencia.

במחקר ADJUSTS נבחנה השפעת התכשיר בחולים הלוקים בדלקת מפרקית עוד בטרם ענו לקריטריונים הפורמליים של דלקת מפרקית שיגרונית. חולים אלה לקו, מטבע הדברים, בתסמינים תוך זמן קצר והוגדרו כלוקים במחלה מאוד מוקדמת (Very early disease). לאחר שנה מתחילת טיפול ניתן היה לראות כי רק 46% ממטופלי ה-Orencia ענו להגדרת האבחון של דלקת מפרקית שיגרונית, בעוד ש-67% מכלל מטופלי הפלצבו ענו על קריטריונים אלה. תוצאות אלו רומזות כי מתן מוקדם של Orencia במחלה עשוי לשנות את מהלכה הטבעי ואולי אף לקטוע את הרצף שמוביל להתפתחותה של דלקת מפרקית שיגרונית. יש, כמובן, צורך לסייג שזו תצפית ראשונית ושיש צורך בקבוצה גדולה של חולים ובזמן מעקב ארוך יותר בכדי לבסס טענה זו{{הערה|שם=הערה16}}.

למרות האופטימיות המתקבלת מנתונים אלו, טרם אושר על ידי גורמי הרישוי בעולם השימוש ב-Orencia או בתרופות ביולוגיות אחרות בחולים שלא קיבלו טיפול קודם ב-DMARDs.

===השפעה על התקדמות רדיוגרפית===

מחקר ה-AIM הוא הראשון אשר הדגים כי טיפול משולב ב-Orencia וב-Methotrexate מוביל להאטה משמעותית בהתקדמות השחיקה במפרקים כפי שנמדד בצילומי רנטגן עוקבים. במחקר זה, הודגמה הפחתה של 50% בקצב השחיקה של המפרקים על פי צילומי רנטגן עוקבים בטיפול המשולב בהשוואה לטיפול ב-Methotrexate בלבד. יתר על כן, במחקר המשך פתוח וארוך טווח, ניתן היה להיווכח כי בשנה השנייה למחקר קצב ההתקדמות נסוג אף יותר, ואותו הדין באשר לשנה השלישית למחקר הפתוח. כלומר, ככל שנקף הזמן, פחת קצב ההתקדמות של הנזק הרדיוגרפי{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה18|Genant HK, Peterfy CG, Westhovens R, Becker JC, Aranda R, Vratsanos G, Teng J, Kremer JM. [[t:Abatacept|Abatacept]] inhibits progression of structural damage in rheumatoid arthritis: results from the long-term extension of the AIM trial. Ann Rheum Dis 2008;67:1084-1089.}},{{הערה|שם=הערה19|Kremer JM, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Westhovens R, Li T, Zhou X, Becker JC, Aranda R, PeterfyC, Genant HK. Long-term safety, efficacy and inhibition of radiographic progression with [[t:Abatacept|Abatacept]] treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: 3-year results from the AIM trial. Ann Rheum Dis 2011;70:1826-1830.}}.

מחקר ה-ASSET הדגים באמצעות שימוש בטכניקת [[דימות תהודה מגנטית]] (Magnetic resonance imaging,{{כ}} MRI) השפעה משמעותית של Orencia על [[synovitis|דלקת בממברנה הסינוביאלית]] (Synovitis) של שורשי כפות הידיים, על [[דלקת בעצם]] (Osteitis) ועל היווצרות ארוזיות. אוכלוסייה זו הייתה בעלת מדדים פרוגנוסטיים פחות טובים (לאור קיומם של נוגדנים כנגד CCP{{כ}}, גורם שגרוני, נוכחות ארוזיות והיסטוריה של היעדר השפעה מספקת של טיפול ב-Methotrexate) ונצפתה בהם השפעה חיובית לטיפול ב-Orencia כבר לאחר 4 חודשים, וביתר שאת לאחר שנה של טיפול. השפעה ברורה הייתה ל-Orencia על המטבוליזם של העצם ועל דיכוי דלקת העצם. השפעה זו ניתן לייחס לאפקט הממתן של ה-Orencia על התמיינותם של אוסטאטקלסטים (Osteoclasts) ועל [[ספיגת עצם|ספיגת העצם]]{{הערה|שם=הערה20|Buch MH, Boyle DL, Rosengren S, Saleem B, Reece RJ, Rhodes LA, Radjenovic A, English A, Tang H, VratsanosG, O'Connor P, Firestein GS, Emery P. Mode of action of [[t:Abatacept|Abatacept]] in rheumatoid arthritis patients having failed tumour necrosis factor blockade: a histological, gene expression and dynamic magnetic resonance imaging pilot study. Ann Rheum Dis 2009;68:1220-1227.}}.

מחקר AGREE, אשר נערך בחולים הלוקים באבחנה של דלקת מפרקית מוקדמת, הדגים השפעה חיובית של Orencia על שחיקת העצם בהשוואה למטופלי Methotrexate בלבד, שינוי אשר לא הגיע להבדל מובהק סטטיסטית וזאת כנראה בשל השלב המקדמי בו נמצאו החולים. יחד עם זאת, אותם החולים שלכאורה לא ניכרה בהם עדיין השפעה מיטיבה של Orencia על ההתקדמות הרדיוגרפית, נהנו מהשפעה קלינית מיטיבה של התכשיר והציגו מדדים נמוכים של פעילות המחלה{{הערה|שם=הערה17}}.

==טיפול ב-Orencia בזריקות תת עוריות==

המנה המקובלת לטיפול כיום עומדת על 125 מ"ג בזריקה תת עורית מדי שבוע.

הטיפול ב-Orencia במתן תת עורי נבחן במחקר ה-ACCOMPANY, בו נערכה השוואה בין הטיפול ב-Orencia עם או ללא תוספת של Methotrexate. נמצא שתוך 15 ימים מתחילת הטיפול התפתחה תגובה קלינית, ובפרק זמן של 18 חודשים כ-80% ממשתתפי המחקר השיגו תגובה קלינית יפה או מתונה על פי כללי EULAR{{כ}} (European League Against Rheumatism). רק כרבע מהחולים שהוגרלו לקבוצת המונותרפיה נזקקו בהמשך לתוספת Methotrexate{{הערה|שם=הערה21|Nash P, Nayiager S, Genovese MC, Kivitz AJ.OelkeK, Ludivico C, Palmer W, Rodri-guezC, Delaet I, Elegbe A, CorboM. Immunogenicity, safety, and efficacy of abata-cept administered subcutaneously with or without background methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: results from a phase III, international, multicenter, parallel-arm, open-label study. Arthritis Care Res (Hoboken ] 2013;65:718-728.}}.

מחקר ה-ACQUIRE, הדגים את היעדר הנחיתות (Noninferiority) של Orencia במתן תת עורי (עם מנת העמסה ראשונית אל תוך הווריד) אל מול טיפול תוך ורידי חודשי סטנדרטי. הן התוצאות הקליניות המשקפות פעילות של מחלה שיגרונית והן התוצאות המלמדות על תפקוד היו זהות בשתי זרועות הטיפול{{הערה|שם=הערה22|Genovese MC, Covarrubias A, Leon G, Mysler E, Keiserman M, Valente R, Nash P, Simon-Campos JA, Porawska W, Box J, Legerton C, III, Nasonov E, Durez P, Aranda R, Pappu R, Delaet I, Teng J, Alten R. Subcutaneous [[t:Abatacept|Abatacept]] versus intravenous abatacept: a phase Nib noninferiority study in patients with an inadequate response to methotrexate. Arthritis Rheum 2011;63:2854-2864.}}. מחקר ה-ATTUNE, הדגים כי ניתן לעבור מטיפול ארוך טווח שניתן בעירוי לווריד אל טיפול תת עורי ללא קושי. חולים שטופלו ב-Orencia באמצעות עירוי לווריד לפרקי זמן של מספר שנים ועברו לטיפול תת עורי לא איבדו מיעילותו של התכשיר וכן לא נחשפו לסיכונים או לתופעות לוואי יוצאות דופן. מחקר זה הורכב מחולים שהשתתפו במחקרי המשך למחקרי AIM ו-ATTAIN שהורכבו מחולים שלא הגיבו די לטיפול ראשוני ב-Methotrexate או בנוגדי TNF-α, בהתאמה. בתום תקופה בת 12 חודשים שבמהלכה טופלו החולים בתכשיר תת עורי, מעל ל-51% השיגו דרגת פעילות נמוכה של המחלה (Low disease activity) ומעל ל-40% השיגו הפוגה קלינית מלאה על פי סקלת DAS28-CRP{{כ}}{{הערה|שם=הערה23|Keystone EC, Kremer JM, Russell A, Box J, Abud-Mendoza C, ElizondoMG, Luo A, Aranda R, Delaet I, Swanink R, Gujrathi S, Luggen M. [[t:Abatacept|Abatacept]] in subjects who switch from intravenous to subcutaneous therapy: results from the phase lllb AT¬TUNE study. Ann Rheum Dis 2012;71:857-861.}}.

מחקר שזכה להרבה תשומת לב הינו מחקר ה-AMPLE, שעסק בחולים שלא הגיבו לטיפול Methotrexate באופן מספק וטרם נחשפו לטיפולים ביולוגיים מסוג נוגד TNF-α. במחקר השתתפו חולים רבים עם מחלה מוקדמת (משך הזמן הממוצע של המחלה עמד על 1.7 שנים). ייחודיות המחקר נבעה מכך שהוא נערך כמחקר ראש בראש בין שתי תרופות ביולוגיות שניתנו באופן תת עורי ומיטבי, כאשר ברקע החולים טופלו במינון קבוע של Methotrexate: הראשונה היא Orencia והשנייה היא [[t:Humira|Humira]] {{כ}}(Adalimumab), תרופה קלאסית ממשפחת נוגדי TNF-α. המחקר תוכנן לשם בחינת היעדר נחיתות בין שני התכשירים בהיבטים של יעילות ובטיחות. ואמנם, כעבור שנה, 63.4% מקבוצת מטופלי ה-Humira הגיעו לשיפור של כ-20% (American College of Rheumatology score 20) ומטופלי ה-Orencia השיגו יעד דומה של 64.8%. בתום מעקב של שנתיים, התוצאות היו 60.1% ו-59.7% בהתאמה. כלומר, מעבר לכך שהיעדים הקליניים שהוצבו במחקר היו זהים לחלוטין, כך גם הייתה הדינמיקה של קצב השפעת התכשירים{{הערה|שם=הערה24|Schiff M, Weinblatt ME, Valente R, van der Heijde D, Citera G, Elegbe A, Mai-donado M, Fleischmann R. Head-to-head comparison of subcutaneous [[t:Abatacept|Abatacept]] versus [[t:Adalimumab|Adalimumab]] for rheumatoid arthritis: two-year efficacy and safety findings from AMPLE trial. Ann Rheum Dis 2013}},{{הערה|שם=הערה25|Weinblatt ME, Schiff M, Valente R, van der Heijde D, Citera G, Zhao C, Maldonado M, Fleischmann R. Head-to-head comparison of subcutaneous [[t:Abatacept|Abatacept]] versus [[t:Adalimumab|Adalimumab]] for rheumatoid arthritis: findings of a phase lllb, multinational, pro¬spective, randomized study. Arthritis Rheum 2013;65:28-38,}}.

==יעילות הטיפול ב-Orencia==

מסקרנים במיוחד הם הנתונים הקשורים בפרמטר "הישרדות הטיפול", כלומר מה משך הזמן בו נותרים החולים המטופלים בתכשיר ללא שינוי בשל אובדן/היעדר יעילות או בשל תופעות לוואי. נתון זה מלמד רבות אודות היעילות האמיתית של הטיפול, שלא באמצעות מחקרים קליניים, ואודות מידת ההפרעה להמשך טיפול בשל תופעות לוואי.

במסד הנתונים מדנמרק, הידוע באיכות נתוניו, נמצא שבקרב חולים אשר טופלו בנוגדי TNF-α ללא הטבה והועברו לטיפול ב-Orencia{{כ}}, 19% ו-26% השיגו הפוגה קלינית שנמדדה על פי DAS28-CRP כעבור 24 ו-48 שבועות, בהתאמה{{הערה|שם=הערה26|Letters HC, Ostergaard M, Glintborg B, Krogh NS, Foged H, Tarp U, Lorenzen T, Hansen A, Hansen MS, Jacobsen MS, Dreyer L, Hetland ML. Efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] and tocilizumabin patients with rheumatoid arthritis treated in clinical practice: results from the nationwide Danish DANBIO registry. Ann Rheum Dis 2011;70:1216-1222.}}. תוצאות אלו לא נופלות מההישגים של המרת טיפול לנוגד TNF-α אחר או מעבר לטיפול ביולוגי המכוון כנגד 6-IL -{{כ}} [[t:Actemra|Actemra]] {{כ}}(Tocaiizumab){{כ}}. מסד הנתונים של חולים שטופלו ב-Orencia{{כ}} (ORA), הדגים שלחולים בעלי כייל גבוה של נוגדנים כנגד CCP יש את הסיכוי הגבוה ביותר ליהנות משיפור קליני ומהיוותרות עם התרופה לאורך זמן{{הערה|שם=הערה27|G0ttenberg JE, Ravaud P, Cantagrel A, Combe B, FlipoRM, SchaeverbekeT, Houvenagel E, Gaudin P, Loeuille D, Rist S, Dougados M, Sibilia J, Le L, X, Marcelli C, Bardin T, Pane I, Baron G, MarietteX. Positivity for anti-cyclic citrullinated peptide is associated with a better response to abatacept: data from the'Orencia and Rheuma¬toid Arthritis1 registry. Ann Rheum Dis 2012;71:1815-1819.}}. מנתוני DANBIO, נמצא ששיעורי ההיוותרות בשימוש ב-Orencia עומדים על 54% מקץ 48 שבועות לטיפול, ואילו מנתוני ORA עולה כי שיעור ההיוותרות עומד על 73% לאחר 28 שבועות מתחילת הטיפול{{הערה|שם=הערה26}},{{הערה|שם=הערה27}}.

==פרופיל הבטיחות של Orencia==

ככלל, נתוני הבטיחות של Orencia הם טובים מאוד, ושיעורם של אירועים מסכני חיים הוא נמוך, על פי מחקרים אקראיים וכפולי סמיות, מטא-אנליזות ומסד נתוני חולים ממדינות שונות.

במחקר ASSURE, שכלל חולים עם תחלואות צולבות כגון [[אי ספיקת לב]] (Congestive Heart Failure), [[מחלת ריאות חסימתית כרונית]] (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, {{כ}}COPD) ו[[סוכרת]], לא נצפתה נסיגה במצבם הרפואי של המשתתפים להם תחלואה נוספת. סך כל תופעות הלוואי המדווחות ובפרט התופעות הרציניות לא היה שונה בהשוואה למטופלי הפלצבו{{הערה|שם=הערה28|Weinblatt M, Combe B, Covucci A, Aranda R, Becker JC, Keystone E. Safety of the selective costimulation modulator [[t:Abatacept|Abatacept]] in rheumatoid arthritis patients receiv¬ing background biologic and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs: A one-year randomized, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2006;54:2807-2816.}}.

מחקר כפול סמיות שבחן שילוב של נוגד ה-TNF-α {{כ}}[[t:Enbrel|Enbrel]]{{כ}} (Etanercept) עם Orencia אל מול פלצבו עם Orencia, הראה ששילובם של התכשירים הביולוגיים הביא לעלייה בשיעור הזיהומים מבלי שנתקבל ערך מוסף בשיפור הקליני{{הערה|שם=הערה29|Weinblatt M, Schiff M, Goldman A, Kremer J, Luggen M, Li T, Chen D, Becker JC. Selective costimulation modulation using [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with active rheuma¬toid arthritis while receiving etanercept: a randomised clinical trial. Ann Rheum Dis 2007;66:228-234.}}.

המידע שהצטבר ממחקרים ארוכי טווח מצביע על היעדר סכנה בטווח הארוך במטופלי ה-Orencia. מטא-אנליזה שפורסמה ב-2010 ב-Cochrane חיזקה את הממצא ששיעור תופעות הלוואי החמורות והזיהומים החמורים היה נמוך ב-Orencia בהשוואה לתכשירים ביולוגיים אחרים ועמד על 0.65 ו-0.57, בהתאמה מול 1.11 ו-1.19 בתכשירים הביולוגיים האחרים, בהתאמה{{הערה|שם=הערה30|Maxwell LJ, Singh JA. [[t:Abatacept|Abatacept]] for rheumatoid arthritis: a Cochrane systematic review. Rheumatol 2010;37:234-245.}}.

במחקר ה־ATTEST, נמצא ששיעור הפסקות הטיפול בגין תופעות לוואי היה נמוך יותר בקרב מטופלי ה-Orencia בהשוואה למטופלי Remicade. תוצאות דומות נצפו במחקר AMPLE, שהשווה בין Orencia ל-Humira, ומצא שבעוד ששיעור הזיהומים היה זהה בשני הטיפולים, פחות מטופלים הפסיקו את הטיפול בזריקות תת עוריות בקרב מטופלי ה-Orencia לאור מספר נמוך יותר של תופעות לוואי מקומיות באתר ההזרקה{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה24}}.

שיעור התגובות לעירוי התוך ורידי הוא נמוך יותר בהשוואה לתכשירים ביולוגיים אחרים ועומד על 5-10%, כאשר על פי רוב, הפסקה זמנית והאטה בקצב העירוי פותרת את הבעיה. רק 0.6% מהמטופלים מפתחים בתגובה לעירוי תופעות לוואי חמורות המחייבות הפסקת טיפול{{הערה|שם=הערה28}},{{הערה|שם=הערה30}}. שיעור התגובות באתר ההזרקה של Orencia נמוך בהשוואה לתכשירים ביולוגיים אחרים ונע בין 1.2-8.2%. במחקר AMPLE הוא עמד על 4.1% בהשוואה ל־10.4% בקרב מוזרקי Humira{{כ}}{{הערה|שם=הערה24}}.

שיעורם של זיהומים הוא נמוך ואינו עולה בטיפול ממושך. הזיהומים החמורים שהובילו לאשפוז הם, על פי שיעור הדיווח, [[דלקת ריאות]], [[דלקת דרכי האוויר העליונות]] (Upper respiratory tract infections) ו[[צלוליטיס]]. שיעור הזיהומים המזדמנים הוא נמוך ביותר ועומד על 0.35 ל-100 שנות חולה, כאשר הנפוץ מביניהם הוא ה[[קנדידיאזיס]] (Candidiasis). [[שחפת]] ריאתית נמצאת בשיעור נמוך במיוחד העומד על 0.01-0.05 ל-100 שנות חולה, אולם יש להקפיד על כללי הסיקור לשחפת פעילה וסמויה בדומה למקובל בכל יתר התכשירים הביולוגיים. יש לציין כי אין כל הבדל בשיעור הזיהומים בין שיטות הטיפול ב-Orencia, בין אם בעירוי דרך הווריד ובין אם בזריקה תת עורית{{הערה|שם=הערה9}},{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה11}},{{הערה|שם=הערה23}},{{הערה|שם=הערה24}},{{הערה|שם=הערה25}},{{הערה|שם=הערה28}},{{הערה|שם=הערה30}}.

;[[סרטן|ממאירויות]]:
מניתוח מלוא הנתונים של המחקרים הקליניים, ניתן ללמוד שלא חלה עלייה בשיעור הממאירויות בקרב מטופלי ה-Orencia בהשוואה לחולי דלקת מפרקים שיגרונית אשר טופלו ב-DMARDs או בפלצבו. העלייה היחידה שנצפתה, בדומה לשימוש בתכשירים ביולוגיים אחרים, היא עליה ב[[סרטן העור|ממאירויות העור]] שאינן [[מלנומה]]. שיעור הממאירויות נע בין 0.8-1.2 ל-100 שנות חולה, נתונים המתאימים לאוכלוסיית חולי המפרקים שלא מטופלים בתכשירים ביולוגיים{{הערה|שם=הערה9}},{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה11}},{{הערה|שם=הערה23}},{{הערה|שם=הערה24}},{{הערה|שם=הערה25}},{{הערה|שם=הערה27}},{{הערה|שם=הערה28}},{{הערה|שם=הערה30}},{{הערה|שם=הערה31|Simon TA, Smitten AL, Franklin J, Askling J, LacailleD, Wolfe F, Hochberg MC, Qi K, Suissa S. Malignancies in the rheumatoid arthritis [[t:Abatacept|Abatacept]] clinical development programme: an epidemiological assessment. Ann Rheum Dis 2009;68:1819-1826.}}.

;מחלות אוטואימוניות:
הופעתן של מחלות אוטואימוניות (Autoimmune diseases) תוארה בקרב מטופלי ה-Orencia. [[פסוריאזיס]] (Psoriasis), [[וסקוליטיס]] (Vasculitis), [[תסמונת שיוגרן]] (Sjogren’s syndrome) ו[[אריתמה נודוזום]] (Erythema nodosum) דווחו בשכיחות נמוכה. לא חלה עלייה בהיארעות מחלות בקרב חולים אשר טופלו ב-Orencia באופן ממושך{{הערה|שם=הערה28}}.

;טיפול ב[[היריון]]:
באשר לחשיפה בעת היריון, המידע עדיין מצומצם, וההמלצה הקיימת כיום היא להפסיק היריון אם האישה נחשפה ל-Orencia. אמנם יש מספר מועט של אירועים של הרות בעת טיפול, ואף מתואר היריון שהסתיים בהצלחה וללא כל בעיה לאחר חשיפה במהלך השליש הראשון של ההיריון, אך ההמלצה היא שלא להרות במהלך הטיפול ב-Orencia{{הערה|שם=הערה32|Ruperto N, Lovell DJ, Quartier P, Paz E, Rubio-Perez N, Silva CA, Abud-Mendoza C, Burgos-Vargas R, Gerloni V, Melo-Gomes JA, Saad-Magalhaes C, Chavez-Corrales J, Huemer C, Kivitz A, Blanco FJ, Foeldvari I, Hofer M, Horneff G, Huppertz HI, Job-Deslandre C, Loy A, Minden K, PunaroM, Nunez AF, Sigal LH, Block AJ, Nys M, Martini A, Giannini EH. Long-term safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] in children with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2010;62:1792-1802.}}.

;מתן [[חיסון]]:
בדומה לטיפולים ביולוגיים אחרים, קיימת הוריית נגד מוחלטת לחיסון מטופלים ב-Orencia בחיסונים חיים. כמו כן, מומלץ שלא לחסן שבועיים טרם התחלת טיפול ועד שלושה חודשים מתום הטיפול בתכשיר. באשר לחיסון שאינו חי, הרי שנמצא שיש ירידה ביעילותו ככל הנראה לאור הפגיעה במערכת החיסון התאית. תצפיות אלו דווחו במחוסנים כנגד [[שפעת]], [[פנאומווקס]] (Pneumovax) וחיסוני טוקסואיד של [[טטנוס]]{{הערה|שם=הערה30}},{{הערה|שם=הערה33|Borba EF, Saad CG, Pasoto SG, Calich AL, Aikawa NE, Ribeiro AC, Moraes JC, Leon EP, Costa LP, Guedes LK, Silva CA, Goncalves CR, Fuller R, Oliveira SA, Ishida MA, Precioso AR, Bonfa E. Influenza A/H1N1 vaccination of patients with SLE:can antimalarial drugs restore diminished response under immunosuppressive therapy? Rheumatology (Oxford) 2012;51:1061-1069.}},{{הערה|שם=הערה34|Ribeiro AC, Laurindo IM, Guedes LK, Saad CG, Moraes JC, Silva CA, Bonfa E. [[t:Abatacept|Abatacept]] and reduced immune response to pandemic 2009 influenza A/H1N1 vaccination in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013;65:476-480.}},{{הערה|שם=הערה35|Tay L, Leon F, VratsanosG, Raymond R, Corbo M. Vaccination response to tetanus toxoid and 23-valent pneumococcal vaccines following administration of a single dose of abatacept: a randomized, open-label, parallel group study in healthy subjects. Arthritis ResTher 2007;9:R38.}}.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://themedical.co.il/magazines/sal2014/index.html שחקן חדש־ישן במגרש השיגרוני, ORENCIA) Abatacept): עידכונים וחידושים], TheMEDICAL

{{ייחוס|פרופ' הווארד עמיטל, מומחה לרפואה פנימית וריאומטולוניה, מנהל מחלקה פנימית ב', המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר.}}

<center>'''פורסם בכתב העת Medicine, גיליון מיוחד בנושא סל התרופות 2014{{כ}}, TheMEDICAL '''</center>

[[קטגוריה: פנימית]]
[[קטגוריה: ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:Themedical]]

דלקת מפרקים שגרונתית - טיפול באבטספט - Abatacept in the treatment of rheumatoid arthritis

2015-06-25T13:06:19Z

גל כהן:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= דלקת מפרקים שגרונתית - טיפול באבטספט
|שם לועזי= [[t:Abatacept|Abatacept]] in the treatment of rheumatoid arthritis
|שמות נוספים=שחקן חדש־ישן במגרש השיגרוני, ORENCIA) Abatacept): עידכונים וחידושים
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' הווארד עמיטל{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[דלקת מפרקים]] , [[Abatacept]]}}
[[דלקת מפרקים שיגרונית]] (Rheumatoid arthritis) היא מחלה המערבת מפרקים רבים ומסבה להם נזק מבני ותפקודי. מחלה זו פוגעת ב-0.5-1% מכלל האוכלוסייה הבוגרת ומעבר לפגיעה המפרקית הקשה היא מובילה להאצת התהליך של [[טרשת עורקים]] (Atherosclerosis), לפגיעה ריאתית ועינית ולקיצור תוחלת החיים{{הערה|שם=הערה1|BieberV, Cohen AD, Freud T, Agmon-Levin N, Gertel S, Amital H. Autoimmune smoke and fire-coexisting rheumatoid arthritis and chronic obstructive pulmonary disease: a cross-sectional analysis. Immunol Res 2013;56:261-266.}},{{הערה|שם=הערה2|Mclnnes IB, Schett G.The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2011;365:2205-2219.}}.

הדגש בטיפול המודרני בדלקת מפרקים שיגרונית עיקרו בבלימת הנזק המפרקי ודיכוי הדלקת. עם השגת מטרות אלו מובטחים הפגת ה[[כאב|כאבים]] שיפור איכות החיים, ושיפור התפקוד של החולים. מטרות אלו מושגות בראש ובראשונה באמצעות שימוש ב-[[t:Disease Modifying Antirheumatic Drugs|DMARDs]]{{כ}} (Disease Modifying Antirheumatic Drugs), בין אם במתן בודד ובין אם בשילוב של מספר תכשירים גם יחד. תכשירים אלה מביאים להטבה משמעותית במחצית מהחולים לפחות, בכך שהם מאטים את קצב ההרס שפוקד את המפרקים. לרוב נדרשים מספר שבועות עד שמורגשת הטבה קלינית משמעותית. בישראל, על פי הגדרות סל הבריאות, מוגדרת חובה לנסות לפחות שלושה תכשירים מקבוצת ה-DMARDs (כשאחד מהם הוא [[t:Methotrexate|Methotrexate]]) בטרם מתקדמים לטיפול בתכשירים ביולוגיים. על פי הקווים המנחים של האיגודים האירופאי והאמריקאי לראומטולוגיה, עיקרון זה אינו נדרש, אם כי רבים בכל זאת גורסים כי יש ערך ממשי בשילוב של תכשירים פומיים בטרם פונים לטיפול ביולוגי{{הערה|שם=הערה3|Colebatch AN, Edwards CJ, Ostergaard M, van der Heijde D, Balint PV, D'Agostino MA, Forslind K, Grassi W, Haavardsholm EA, Haugeberg GJurik AG, LandeweRB, Naredo E, O'Connor PJ, Ostendorf B, Potocki K, Schmidt WA, Smolen JS, Sokolovic S, Watt I, Conaghan PG. EULAR recommendations for the use of imaging of the joints in the clinical management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2013;72:804-814,}},{{הערה|שם=הערה4|Harrold LR, Harrington JT, Curtis JR, Furst DE, Bentley MJ, Shan Y, Reed G, Kremer J, Greenberg JD. Prescribing practices in a US cohort of rheumatoid arthritis patients before and after publication of the American College of Rheumatology treatment recommendations. Arthritis Rheum 2012;64:630-638.}}. מחקר שנערך ב-2013 אף הצביע על השפעה יעילה וזהה בשילוב של תכשירים פומיים בהשוואה לשימוש בתכשיר ביולוגי מקבוצת [[תכשירים נוגדי TNF-α|נוגדי ה-TNF-α]]{{כ}} (Tumor Necrosis Factor alpha){{הערה|שם=הערה5|O'Dell JR, Mikuls TR, Taylor TH, Ahluwalia V, BrophyM, Warren SR, Lew RA, Can-nella AC, Kunkel G,PhibbsCS, Anis AH, Leatherman S, Keystone E. Therapies for ac¬tive rheumatoid arthritis after methotrexate failure. N Engl J Med 2013;369:307-318.}}.

אל קבוצת התכשירים הביולוגים הצטרף בארץ חלבון אנושי המורכב ממקטע החלק הקבוע (Fc) של הנוגדן 1gG1 ומהחלבון האנושי Human Cytotoxic Lymphocyte Antigen 4{{כ}} (CTLA4). חלבון מלאכותי זה זכה לשם [[t:Orencia|Orencia]]{{כ}} (Abatacept){{כ}}. ה-Orencia מעכב את ההתקשרות שבין CD28 הנישא על גבי תאי ה-T לבין CD80/86 המצויים על קרומי התאים מציגי האנטיגן (Antigen presenting cells) (תרשים 1).

==תפקידם של תאי ה־T בהתפתחות דלקת מפרקים שיגרונית==

הפתוגנזה של דלקת מפרקים שיגרונית מורכבת מהשפעות שונות של זרועות [[מערכת החיסון]] (Immune system), הן המולדת והן הנרכשת. כל תאי מערכת החיסון משתתפים בתגובה הדלקתית המערבת את המפרקים. מעורבותם של תאי ה-T מתבצעת באמצעות הקולטן הסגולי המאפיין את תאי ה-T יחד עם האנטיגן הנישא על פני קרומי התאים מציגי האנטיגן. במקביל להתקשרות זאת מתקיימת תגובה נוספת באמצעות המשיכה שבין קולטנים CD80/86 לבין CD28 המצוי על תאי ה-T. תגובה בו זמנית של שתי מערכות אלו מביאה את תאי ה־T להשלים את תהליך שפעולם ולשגשג, לייצר ולהפריש ציטוקינים מעוררי דלקת (Proinflammatory cytokines). מולקולת ה-Orencia מעכבת זרוע חשובה בתהליך זה (ראו תרשים 1).

[[קובץ:תרשים תאי T.png|ממוזער|מרכז|520 פיקסלים|תרשים1]]

==עקרונות הטיפול ב-Orencia==

שימוש תוך ורידי של Orencia אושר על ידי ארגון המזון והתרופות האמריקני (FDA) בארצות הברית ב-2005 ובאירופה על ידי ה-European Medicines Agency{{כ}} (EMA) במהלך 2007. מאוחר יותר אישרו שתי רשויות אלה גם [[t:אורנסיה 125 מ"ג תת - עורי - Orencia 125 mg sc|מתן תת עורי של התכשיר]]. כיום ה-Orencia מאושרת לשימוש במבוגרים הלוקים בדלקת מפרקים שיגרונית בינונית וקשה בחומרתה אשר לא הגיבה די לטיפול בתכשירים מקבוצת ה-DMARDs, הכוללת בין השאר Methotrexate, או לטיפול בתכשירים נוגדי TNF-α. באירופה יש לשלב את הטיפול ב-Orencia יחד עם Methotrexate ואילו בארצות הברית הותר שימוש ב-Orencia גם כמונותרפיה. ה-Orencia ניתנת בעירוי אל תוך הווריד במשך כ-30 דקות בשבועות 0,2,4 ומדי ארבעה שבועות במינון של כ-10 מיליגרם (מ"ג) לקילוגרם (ק"ג) עד למינון מירבי של 1 גרם (טבלה מספר 1). היא מצליחה להפחית את ריכוזם של ציטוקינים רבים בנסיוב כגון [[אינטרלויקין 2]]{{כ}} (IL-2){{כ}}, [[אינטרלויקין 6 Interleukin|אינטרלויקין 6]]{{כ}} (IL-6){{כ}} ו-TNF-α{{כ}}, של אנזימים קטליטיים כגון [[מטלופרוטאינזות]] ו[[גורם שגרוני - Rheumatoid factor|גורם שגרוני]] (Rheumatoid Factor, {{כ}}RF) וגם של [[חלבון מגיב עם סי]] (C-Reactive Protein, {{כ}}CRP){{כ}}{{הערה|שם=הערה6|Maneiro RJ, Salgado E, Carmona L, Gomez-ReinoJJ. Rheumatoid factor as predic¬tor of response to abatacept, rituximab and tocilizumabin rheumatoid arthritis: Systematic review and meta-analysis. Semin Arthritis Rheum 2013;43:9-17.}}.

{| class="wikitable" width=80%
|-
|+טבלה 1: מינון ה-Orencia הניתן בעירוי על פי משקל גוף
|-
!משקל גוף בק"ג !! מינון ה-Orencia במ״ג
|-
| <60 || 500
|-
| 100-60 || 750
|-
| >100 || 1,000
|}

==טיפול ב-Orencia תוך ורידית==

מספר מחקרים אקראיים כפולי סמיות הדגימו את השפעתה הברוכה של ה-Orencia על התסמינים, על התפקוד הגופני ועל איכות החיים של החולים בדלקת מפרקית שיגרונית. כמו כן, הודגמה באופן ברור ההשפעה של Orencia על עיכוב הנזק המפרקי, כפי שמשתקף בצילומי רנטגן עוקבים.

===השפעה קלינית בחולים אשר לא הגיבו ל-Methotrexate באופן מספק===

מחקרי AIM ו-ATTEST הדגימו את ההשפעה המיטיבה של Orencia בחולים בדלקת מפרקים שיגרונית שלא השתפרו באופן מספק באמצעות טיפול ב-Methotrexate{{הערה|שם=הערה7|Kremer JM, Genant HK, Moreland LW, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Li T, Ge Z, Becker JC, Westhovens R. Effects of [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med 2006;144:865-876.}},{{הערה|שם=הערה8|Schiff M, Keiserman M, Codding C, SongcharoenS, Berman A, Nayiager S, Saldate C, Li T, Aranda R, Becker JC, Lin C, Cornet PL, Dougados M. Efficacy and safety of [[t:Abatacept|Abatacept]] or infliximab vs placebo in ATTEST: a phase III, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate. Ann Rheum Dis 2008:67:1096-1103.}}. מחקרי שלב IIB הדגימו יתרון של טיפול משולב ב-Orencia עם Methotrexate על פני Methotrexate בלבד. במחקרים אלה הובהר כי המינון המקובל כיום (10 מ"ג לק"ג) היה האופטימלי גם לאחר טיפול בן שישה חודשים{{הערה|שם=הערה9|Kremer JM, Westhovens R, Leon M, Di GE, Alten R, Steinfeld S, Russell A, Dougados M, Emery P, Nuamah IF, Williams GR, Becker JC, Hagerty DT, Moreland LW. Treatment of rheumatoid arthritis by selective inhibition of T־cell activation with fusion protein CTLA4lg. N Engl J Med 2003;349:1907-1915.}}. השפעה קלינית מיטיבה יחד עם מניעת נזק מפרקי ומניעת נכות הודגמו גם בטיפול ארוך טווח של 5 ו-7 שנים{{הערה|שם=הערה10|Schiff M. [[t:Abatacept|Abatacept]] treatment for rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2011;50:437-449.}},{{הערה|שם=הערה11|Westhovens R, Kremer JM, Moreland LW, Emery P, Russell AS, Li T, Aranda R, Becker JC, Qi K, Dougados M. Safety and efficacy of the selective costimulation modulator [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with rheumatoid arthritis receiving background methotrexates 5-year extended phase IIB study. J Rheumatol 2009;36:736-742.}}.

מחקר ה-AIM הדגים את היתרון הקליני הגלום בשילוב Methotrexate עם Orencia בהשוואה לטיפול ב-Methotrexate בלבד החל מהחודש הראשון לטיפול. יתר על כן, המשתנים של כאב והערכה עצמית של חומרת המחלה הוטבו כבר לאחר שבועיים מתחילה הטיפול{{הערה|שם=הערה7}}.

מחקר המשך פתוח שארך 5 שנים אישר שקיימות השפעות קליניות ורדיוגרפיות ארוכות טווח המתבטאות גם במדדי איכות חיים ותפקוד.

מחקר ה-ATTEST היה מורכב יותר וכפול סמיות, והוא כלל קבוצה שטופלה בפלצבו בלבד, קבוצה של מטופלי Orencia וקבוצה נוספת של חולים שטופלה בתרופה הביולוגית מקבוצת נוגדי ה-TNF-α, הניתנת אף היא אל תוך הווריד - [[t:Remicade|Remicade]]{{כ}} (Infliximab). מחקר זה הוכיח יעילות משמעותית אך שווה בחולים שטופלו בכל אחד מהתכשירים הביולוגיים בהשוואה למטופלי הפלצבו, אולם פרופיל הבטיחות של ה-Orencia היה טוב יותר בהשוואה לזה של Remicade. מחקר המשך שארך שנה נוספת הדגים שההשפעה המבורכת של שתי התרופות הביולוגיות ממשיכה להתקיים ואף להתעצם{{הערה|שם=הערה12|Kremer JM, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Westhovens R, Li T, Zhou X, Becker JC, Aranda R, Peterfy C, Genant HK. Long-term safety, efficacy and inhibition of radiographic progression with [[t:Abatacept|Abatacept]] treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: 3-year results from the AIM trial. Ann Rheum Dis 2011;70:1826-1830.}}.

===השפעה קלינית בחולים אשר לא הגיבו לנוגד TNF-α באופן מספק===

במחקר ATTAINS הוערכו לראשונה חולי דלקת מפרקית שיגרונית אשר לא הגיבו באופן משביע רצון לטיפול ביולוגי קודם בנוגדי TNF-α. מטבע הדברים מדובר באוכלוסיית חולים הלוקים במחלה אגרסיבית ושוחקת יותר מאשר זו שנכללה במחקרים הקודמים{{הערה|שם=הערה13|Genovese MC, Schiff M, Luggen M, Le BM, Aranda R, Elegbe A, Dougados M. Longterm safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] through 5 years of treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to tumor necrosis factor inhibitortherapy.J Rheumatol 2012;39:1546-1554.}}. גם פה הודגם שהחל מהשבוע השני לטיפול היה הבדל בין החולים שטופלו ב-Methotrexate בלבד לבין אלה שטופלו בשילוב של Methotrexate ו-Orencia. ניתן היה גם לראות ששיעור התגובה ל-Orencia לא היה תלוי במשך הטיפול הקודם בנוגדי TNF-α ובנסיבות הפסקתו, כלומר בין אם מדובר בהפסקת נוגדי ה-TNF-α בגין נסיגה בתגובה הקלינית ובין אם בגין התפתחותן של תופעות לוואי. דהיינו, כישלון של טיפול בתכשיר ביולוגי מסוג אחד לא העיב על התגובה הצפויה בטיפול ביולוגי מקבוצה אחרת, אשר פועלת במנגנון אחר, דוגמת ה-Orencia. במחקר ההמשך למחקר זה ניתן היה להיווכח שחולים רבים נהנו מהשפעת ה-Orencia גם 5 שנים מתום מחקר ATTAINS הראשוני{{הערה|שם=הערה14|Genovese MC, Schiff M, Luggen M, LeBM, Aranda R, Elegbe A, Dougados M. Longterm safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] through 5 years of treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to tumor necrosis factor inhibitor therapy.J Rheumatol 2012;39:1546-1554.}}.

מספר מחקרים, דוגמת מחקרי ה-ARRIVED{{כ}} וה-ATTEST, הוכיחו שאין כל צורך בתקופת ביניים של התנקות (Washout) מנוגדי TNF-α בטרם מוחל טיפול ב-Orencia, אלא ניתן בהחלט, עם הפסקת השימוש בתכשיר הראשון, לעבור ל-Orencia מיידית ובכך להימנע מסכנת ההתלקחות של דלקת המפרקים{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה15|Schiff M, Pritchard C, Huffstutter JE, Rodriguez-Valverde V, Durez P, Zhou X, Li T, Bahrt K, Kelly Sr Le BM, Genovese MC. The 6-month safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with rheumatoid arthritis who underwent a washout after anti-tumour necrosis factor therapy or were directly switched to abatacept: the ARRIVE trial. Ann Rheum Dis 2009;68:1708-1714.}}.

===התגובה הקלינית בחולים נאיביים לטיפול ב-DMARDs===

שני מחקרים עסקו בקבוצה זו של חולים, ובהם נבחנה תגובה קלינית עוד בשלב מוקדם של התפתחות מחלתם: מחקר AGREE ומחקר ADJUST. בשניהם נמצאה יעילות קלינית במקביל לשיפור במניעת נזקים רדיוגרפיים{{הערה|שם=הערה16|Emery P, Durez P, Dougados M, Legerton CW, Becker JC, VratsanosG, Genant HK, Peterfy C,Mitra P, Overfield S, Qi K, Westhovens R. Impact of T-cell costimulation modulation in patients with undifferentiated inflammatory arthritis or very early rheumatoid arthritis: a clinical and imaging study of [[t:Abatacept|Abatacept]] (the ADJUST trial). Ann Rheum Dis 2010;69:510-516.}},{{הערה|שם=הערה17|Westhovens R, RoblesM, Ximenes AC, NayiagerS, Wollenhaupt J, Durez P, Gomez-Reino J, Grassi W, Haraoui B, Shergy W, Park SH, Genant H, Peterfy C, Becker JC, Covucci A, Helfrick R, Bathon J. Clinical efficacy and safety of [[t:Abatacept|Abatacept]] in metho-trexate-naive patients with early rheumatoid arthritis and poor prognostic factors. Ann Rheum Dis 2009;68:1870-1877.}}.

במחקר AGREE נכללו חולים במחלה מוקדמת מאוד שמשכה הממוצע עמד על 6.5 חודשים בלבד. כמו כן נכללו חולים בעלי מנבאים שהעידו על קיומה של מחלה אגרסיבית, כגון נוכחות גורם שגרוני, [[Anti cyclic citrullinated peptide - Anti CCP|נוגדנים ל-CCP]] או עדות רנטגנית לארוזיות. שיעור החולים אשר הצליחו להשיג הפוגה קלינית באמצעות טיפול ב-Orencia בשילוב עם Methotrexate עמד על 41.4% בהשוואה ל-23.3% בחולים אשר טופלו ב-Methotrexate ופלצבו. במחקר ההמשך בחולי ה-AGREE שארך שנתיים הוכח שיעילות התכשיר נשמרת ואף משתבחת עם הזמן. 80% מהחולים שהשיגו הפוגה קלינית הצליחו לשמרה לאורך שנתיים של טיפול רציף ב-Orencia.

במחקר ADJUSTS נבחנה השפעת התכשיר בחולים הלוקים בדלקת מפרקית עוד בטרם ענו לקריטריונים הפורמליים של דלקת מפרקית שיגרונית. חולים אלה לקו, מטבע הדברים, בתסמינים תוך זמן קצר והוגדרו כלוקים במחלה מאוד מוקדמת (Very early disease). לאחר שנה מתחילת טיפול ניתן היה לראות כי רק 46% ממטופלי ה-Orencia ענו להגדרת האבחון של דלקת מפרקית שיגרונית, בעוד ש-67% מכלל מטופלי הפלצבו ענו על קריטריונים אלה. תוצאות אלו רומזות כי מתן מוקדם של Orencia במחלה עשוי לשנות את מהלכה הטבעי ואולי אף לקטוע את הרצף שמוביל להתפתחותה של דלקת מפרקית שיגרונית. יש, כמובן, צורך לסייג שזו תצפית ראשונית ושיש צורך בקבוצה גדולה של חולים ובזמן מעקב ארוך יותר בכדי לבסס טענה זו{{הערה|שם=הערה16}}.

למרות האופטימיות המתקבלת מנתונים אלו, טרם אושר על ידי גורמי הרישוי בעולם השימוש ב-Orencia או בתרופות ביולוגיות אחרות בחולים שלא קיבלו טיפול קודם ב-DMARDs.

===השפעה על התקדמות רדיוגרפית===

מחקר ה-AIM הוא הראשון אשר הדגים כי טיפול משולב ב-Orencia וב-Methotrexate מוביל להאטה משמעותית בהתקדמות השחיקה במפרקים כפי שנמדד בצילומי רנטגן עוקבים. במחקר זה, הודגמה הפחתה של 50% בקצב השחיקה של המפרקים על פי צילומי רנטגן עוקבים בטיפול המשולב בהשוואה לטיפול ב-Methotrexate בלבד. יתר על כן, במחקר המשך פתוח וארוך טווח, ניתן היה להיווכח כי בשנה השנייה למחקר קצב ההתקדמות נסוג אף יותר, ואותו הדין באשר לשנה השלישית למחקר הפתוח. כלומר, ככל שנקף הזמן, פחת קצב ההתקדמות של הנזק הרדיוגרפי{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה18|Genant HK, Peterfy CG, Westhovens R, Becker JC, Aranda R, Vratsanos G, Teng J, Kremer JM. [[t:Abatacept|Abatacept]] inhibits progression of structural damage in rheumatoid arthritis: results from the long-term extension of the AIM trial. Ann Rheum Dis 2008;67:1084-1089.}},{{הערה|שם=הערה19|Kremer JM, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Westhovens R, Li T, Zhou X, Becker JC, Aranda R, PeterfyC, Genant HK. Long-term safety, efficacy and inhibition of radiographic progression with [[t:Abatacept|Abatacept]] treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: 3-year results from the AIM trial. Ann Rheum Dis 2011;70:1826-1830.}}.

מחקר ה-ASSET הדגים באמצעות שימוש בטכניקת [[דימות תהודה מגנטית]] (Magnetic resonance imaging,{{כ}} MRI) השפעה משמעותית של Orencia על [[synovitis|דלקת בממברנה הסינוביאלית]] (Synovitis) של שורשי כפות הידיים, על [[דלקת בעצם]] (Osteitis) ועל היווצרות ארוזיות. אוכלוסייה זו הייתה בעלת מדדים פרוגנוסטיים פחות טובים (לאור קיומם של נוגדנים כנגד CCP{{כ}}, גורם שגרוני, נוכחות ארוזיות והיסטוריה של היעדר השפעה מספקת של טיפול ב-Methotrexate) ונצפתה בהם השפעה חיובית לטיפול ב-Orencia כבר לאחר 4 חודשים, וביתר שאת לאחר שנה של טיפול. השפעה ברורה הייתה ל-Orencia על המטבוליזם של העצם ועל דיכוי דלקת העצם. השפעה זו ניתן לייחס לאפקט הממתן של ה-Orencia על התמיינותם של אוסטאטקלסטים (Osteoclasts) ועל [[ספיגת עצם|ספיגת העצם]]{{הערה|שם=הערה20|Buch MH, Boyle DL, Rosengren S, Saleem B, Reece RJ, Rhodes LA, Radjenovic A, English A, Tang H, VratsanosG, O'Connor P, Firestein GS, Emery P. Mode of action of [[t:Abatacept|Abatacept]] in rheumatoid arthritis patients having failed tumour necrosis factor blockade: a histological, gene expression and dynamic magnetic resonance imaging pilot study. Ann Rheum Dis 2009;68:1220-1227.}}.

מחקר AGREE, אשר נערך בחולים הלוקים באבחנה של דלקת מפרקית מוקדמת, הדגים השפעה חיובית של Orencia על שחיקת העצם בהשוואה למטופלי Methotrexate בלבד, שינוי אשר לא הגיע להבדל מובהק סטטיסטית וזאת כנראה בשל השלב המקדמי בו נמצאו החולים. יחד עם זאת, אותם החולים שלכאורה לא ניכרה בהם עדיין השפעה מיטיבה של Orencia על ההתקדמות הרדיוגרפית, נהנו מהשפעה קלינית מיטיבה של התכשיר והציגו מדדים נמוכים של פעילות המחלה{{הערה|שם=הערה17}}.

==טיפול ב-Orencia בזריקות תת עוריות==

המנה המקובלת לטיפול כיום עומדת על 125 מ"ג בזריקה תת עורית מדי שבוע.

הטיפול ב-Orencia במתן תת עורי נבחן במחקר ה-ACCOMPANY, בו נערכה השוואה בין הטיפול ב-Orencia עם או ללא תוספת של Methotrexate. נמצא שתוך 15 ימים מתחילת הטיפול התפתחה תגובה קלינית, ובפרק זמן של 18 חודשים כ-80% ממשתתפי המחקר השיגו תגובה קלינית יפה או מתונה על פי כללי EULAR{{כ}} (European League Against Rheumatism). רק כרבע מהחולים שהוגרלו לקבוצת המונותרפיה נזקקו בהמשך לתוספת Methotrexate{{הערה|שם=הערה21|Nash P, Nayiager S, Genovese MC, Kivitz AJ.OelkeK, Ludivico C, Palmer W, Rodri-guezC, Delaet I, Elegbe A, CorboM. Immunogenicity, safety, and efficacy of abata-cept administered subcutaneously with or without background methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: results from a phase III, international, multicenter, parallel-arm, open-label study. Arthritis Care Res (Hoboken ] 2013;65:718-728.}}.

מחקר ה-ACQUIRE, הדגים את היעדר הנחיתות (Noninferiority) של Orencia במתן תת עורי (עם מנת העמסה ראשונית אל תוך הווריד) אל מול טיפול תוך ורידי חודשי סטנדרטי. הן התוצאות הקליניות המשקפות פעילות של מחלה שיגרונית והן התוצאות המלמדות על תפקוד היו זהות בשתי זרועות הטיפול{{הערה|שם=הערה22|Genovese MC, Covarrubias A, Leon G, Mysler E, Keiserman M, Valente R, Nash P, Simon-Campos JA, Porawska W, Box J, Legerton C, III, Nasonov E, Durez P, Aranda R, Pappu R, Delaet I, Teng J, Alten R. Subcutaneous [[t:Abatacept|Abatacept]] versus intravenous abatacept: a phase Nib noninferiority study in patients with an inadequate response to methotrexate. Arthritis Rheum 2011;63:2854-2864.}}. מחקר ה-ATTUNE, הדגים כי ניתן לעבור מטיפול ארוך טווח שניתן בעירוי לווריד אל טיפול תת עורי ללא קושי. חולים שטופלו ב-Orencia באמצעות עירוי לווריד לפרקי זמן של מספר שנים ועברו לטיפול תת עורי לא איבדו מיעילותו של התכשיר וכן לא נחשפו לסיכונים או לתופעות לוואי יוצאות דופן. מחקר זה הורכב מחולים שהשתתפו במחקרי המשך למחקרי AIM ו-ATTAIN שהורכבו מחולים שלא הגיבו די לטיפול ראשוני ב-Methotrexate או בנוגדי TNF-α, בהתאמה. בתום תקופה בת 12 חודשים שבמהלכה טופלו החולים בתכשיר תת עורי, מעל ל-51% השיגו דרגת פעילות נמוכה של המחלה (Low disease activity) ומעל ל-40% השיגו הפוגה קלינית מלאה על פי סקלת DAS28-CRP{{כ}}{{הערה|שם=הערה23|Keystone EC, Kremer JM, Russell A, Box J, Abud-Mendoza C, ElizondoMG, Luo A, Aranda R, Delaet I, Swanink R, Gujrathi S, Luggen M. [[t:Abatacept|Abatacept]] in subjects who switch from intravenous to subcutaneous therapy: results from the phase lllb AT¬TUNE study. Ann Rheum Dis 2012;71:857-861.}}.

מחקר שזכה להרבה תשומת לב הינו מחקר ה-AMPLE, שעסק בחולים שלא הגיבו לטיפול Methotrexate באופן מספק וטרם נחשפו לטיפולים ביולוגיים מסוג נוגד TNF-α. במחקר השתתפו חולים רבים עם מחלה מוקדמת (משך הזמן הממוצע של המחלה עמד על 1.7 שנים). ייחודיות המחקר נבעה מכך שהוא נערך כמחקר ראש בראש בין שתי תרופות ביולוגיות שניתנו באופן תת עורי ומיטבי, כאשר ברקע החולים טופלו במינון קבוע של Methotrexate: הראשונה היא Orencia והשנייה היא [[t:Humira|Humira]] {{כ}}(Adalimumab), תרופה קלאסית ממשפחת נוגדי TNF-α. המחקר תוכנן לשם בחינת היעדר נחיתות בין שני התכשירים בהיבטים של יעילות ובטיחות. ואמנם, כעבור שנה, 63.4% מקבוצת מטופלי ה-Humira הגיעו לשיפור של כ-20% (American College of Rheumatology score 20) ומטופלי ה-Orencia השיגו יעד דומה של 64.8%. בתום מעקב של שנתיים, התוצאות היו 60.1% ו-59.7% בהתאמה. כלומר, מעבר לכך שהיעדים הקליניים שהוצבו במחקר היו זהים לחלוטין, כך גם הייתה הדינמיקה של קצב השפעת התכשירים{{הערה|שם=הערה24|Schiff M, Weinblatt ME, Valente R, van der Heijde D, Citera G, Elegbe A, Mai-donado M, Fleischmann R. Head-to-head comparison of subcutaneous [[t:Abatacept|Abatacept]] versus [[t:Adalimumab|Adalimumab]] for rheumatoid arthritis: two-year efficacy and safety findings from AMPLE trial. Ann Rheum Dis 2013}},{{הערה|שם=הערה25|Weinblatt ME, Schiff M, Valente R, van der Heijde D, Citera G, Zhao C, Maldonado M, Fleischmann R. Head-to-head comparison of subcutaneous [[t:Abatacept|Abatacept]] versus [[t:Adalimumab|Adalimumab]] for rheumatoid arthritis: findings of a phase lllb, multinational, pro¬spective, randomized study. Arthritis Rheum 2013;65:28-38,}}.

==יעילות הטיפול ב-Orencia==

מסקרנים במיוחד הם הנתונים הקשורים בפרמטר "הישרדות הטיפול", כלומר מה משך הזמן בו נותרים החולים המטופלים בתכשיר ללא שינוי בשל אובדן/היעדר יעילות או בשל תופעות לוואי. נתון זה מלמד רבות אודות היעילות האמיתית של הטיפול, שלא באמצעות מחקרים קליניים, ואודות מידת ההפרעה להמשך טיפול בשל תופעות לוואי.

במסד הנתונים מדנמרק, הידוע באיכות נתוניו, נמצא שבקרב חולים אשר טופלו בנוגדי TNF-α ללא הטבה והועברו לטיפול ב-Orencia{{כ}}, 19% ו-26% השיגו הפוגה קלינית שנמדדה על פי DAS28-CRP כעבור 24 ו-48 שבועות, בהתאמה{{הערה|שם=הערה26|Letters HC, Ostergaard M, Glintborg B, Krogh NS, Foged H, Tarp U, Lorenzen T, Hansen A, Hansen MS, Jacobsen MS, Dreyer L, Hetland ML. Efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] and tocilizumabin patients with rheumatoid arthritis treated in clinical practice: results from the nationwide Danish DANBIO registry. Ann Rheum Dis 2011;70:1216-1222.}}. תוצאות אלו לא נופלות מההישגים של המרת טיפול לנוגד TNF-α אחר או מעבר לטיפול ביולוגי המכוון כנגד 6-IL -{{כ}} [[t:Actemra|Actemra]] {{כ}}(Tocaiizumab){{כ}}. מסד הנתונים של חולים שטופלו ב-Orencia{{כ}} (ORA), הדגים שלחולים בעלי כייל גבוה של נוגדנים כנגד CCP יש את הסיכוי הגבוה ביותר ליהנות משיפור קליני ומהיוותרות עם התרופה לאורך זמן{{הערה|שם=הערה27|G0ttenberg JE, Ravaud P, Cantagrel A, Combe B, FlipoRM, SchaeverbekeT, Houvenagel E, Gaudin P, Loeuille D, Rist S, Dougados M, Sibilia J, Le L, X, Marcelli C, Bardin T, Pane I, Baron G, MarietteX. Positivity for anti-cyclic citrullinated peptide is associated with a better response to abatacept: data from the'Orencia and Rheuma¬toid Arthritis1 registry. Ann Rheum Dis 2012;71:1815-1819.}}. מנתוני DANBIO, נמצא ששיעורי ההיוותרות בשימוש ב-Orencia עומדים על 54% מקץ 48 שבועות לטיפול, ואילו מנתוני ORA עולה כי שיעור ההיוותרות עומד על 73% לאחר 28 שבועות מתחילת הטיפול{{הערה|שם=הערה26}},{{הערה|שם=הערה27}}.

==פרופיל הבטיחות של Orencia==

ככלל, נתוני הבטיחות של Orencia הם טובים מאוד, ושיעורם של אירועים מסכני חיים הוא נמוך, על פי מחקרים אקראיים וכפולי סמיות, מטא-אנליזות ומסד נתוני חולים ממדינות שונות.

במחקר ASSURE, שכלל חולים עם תחלואות צולבות כגון [[אי ספיקת לב]] (Congestive Heart Failure), [[מחלת ריאות חסימתית כרונית]] (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, {{כ}}COPD) ו[[סוכרת]], לא נצפתה נסיגה במצבם הרפואי של המשתתפים להם תחלואה נוספת. סך כל תופעות הלוואי המדווחות ובפרט התופעות הרציניות לא היה שונה בהשוואה למטופלי הפלצבו{{הערה|שם=הערה28|Weinblatt M, Combe B, Covucci A, Aranda R, Becker JC, Keystone E. Safety of the selective costimulation modulator [[t:Abatacept|Abatacept]] in rheumatoid arthritis patients receiv¬ing background biologic and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs: A one-year randomized, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2006;54:2807-2816.}}.

מחקר כפול סמיות שבחן שילוב של נוגד ה-TNF-α {{כ}}[[t:Enbrel|Enbrel]]{{כ}} (Etanercept) עם Orencia אל מול פלצבו עם Orencia, הראה ששילובם של התכשירים הביולוגיים הביא לעלייה בשיעור הזיהומים מבלי שנתקבל ערך מוסף בשיפור הקליני{{הערה|שם=הערה29|Weinblatt M, Schiff M, Goldman A, Kremer J, Luggen M, Li T, Chen D, Becker JC. Selective costimulation modulation using [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with active rheuma¬toid arthritis while receiving etanercept: a randomised clinical trial. Ann Rheum Dis 2007;66:228-234.}}.

המידע שהצטבר ממחקרים ארוכי טווח מצביע על היעדר סכנה בטווח הארוך במטופלי ה-Orencia. מטא-אנליזה שפורסמה ב-2010 ב-Cochrane חיזקה את הממצא ששיעור תופעות הלוואי החמורות והזיהומים החמורים היה נמוך ב-Orencia בהשוואה לתכשירים ביולוגיים אחרים ועמד על 0.65 ו-0.57, בהתאמה מול 1.11 ו-1.19 בתכשירים הביולוגיים האחרים, בהתאמה{{הערה|שם=הערה30|Maxwell LJ, Singh JA. [[t:Abatacept|Abatacept]] for rheumatoid arthritis: a Cochrane systematic review. Rheumatol 2010;37:234-245.}}.

במחקר ה־ATTEST, נמצא ששיעור הפסקות הטיפול בגין תופעות לוואי היה נמוך יותר בקרב מטופלי ה-Orencia בהשוואה למטופלי Remicade. תוצאות דומות נצפו במחקר AMPLE, שהשווה בין Orencia ל-Humira, ומצא שבעוד ששיעור הזיהומים היה זהה בשני הטיפולים, פחות מטופלים הפסיקו את הטיפול בזריקות תת עוריות בקרב מטופלי ה-Orencia לאור מספר נמוך יותר של תופעות לוואי מקומיות באתר ההזרקה{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה24}}.

שיעור התגובות לעירוי התוך ורידי הוא נמוך יותר בהשוואה לתכשירים ביולוגיים אחרים ועומד על 5-10%, כאשר על פי רוב, הפסקה זמנית והאטה בקצב העירוי פותרת את הבעיה. רק 0.6% מהמטופלים מפתחים בתגובה לעירוי תופעות לוואי חמורות המחייבות הפסקת טיפול{{הערה|שם=הערה28}},{{הערה|שם=הערה30}}. שיעור התגובות באתר ההזרקה של Orencia נמוך בהשוואה לתכשירים ביולוגיים אחרים ונע בין 1.2-8.2%. במחקר AMPLE הוא עמד על 4.1% בהשוואה ל־10.4% בקרב מוזרקי Humira{{כ}}{{הערה|שם=הערה24}}.

שיעורם של זיהומים הוא נמוך ואינו עולה בטיפול ממושך. הזיהומים החמורים שהובילו לאשפוז הם, על פי שיעור הדיווח, [[דלקת ריאות]], [[דלקת דרכי האוויר העליונות]] (Upper respiratory tract infections) ו[[צלוליטיס]]. שיעור הזיהומים המזדמנים הוא נמוך ביותר ועומד על 0.35 ל-100 שנות חולה, כאשר הנפוץ מביניהם הוא ה[[קנדידיאזיס]] (Candidiasis). [[שחפת]] ריאתית נמצאת בשיעור נמוך במיוחד העומד על 0.01-0.05 ל-100 שנות חולה, אולם יש להקפיד על כללי הסיקור לשחפת פעילה וסמויה בדומה למקובל בכל יתר התכשירים הביולוגיים. יש לציין כי אין כל הבדל בשיעור הזיהומים בין שיטות הטיפול ב-Orencia, בין אם בעירוי דרך הווריד ובין אם בזריקה תת עורית{{הערה|שם=הערה9}},{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה11}},{{הערה|שם=הערה23}},{{הערה|שם=הערה24}},{{הערה|שם=הערה25}},{{הערה|שם=הערה28}},{{הערה|שם=הערה30}}.

;[[סרטן|ממאירויות]]:
מניתוח מלוא הנתונים של המחקרים הקליניים, ניתן ללמוד שלא חלה עלייה בשיעור הממאירויות בקרב מטופלי ה-Orencia בהשוואה לחולי דלקת מפרקים שיגרונית אשר טופלו ב-DMARDs או בפלצבו. העלייה היחידה שנצפתה, בדומה לשימוש בתכשירים ביולוגיים אחרים, היא עליה ב[[סרטן העור|ממאירויות העור]] שאינן [[מלנומה]]. שיעור הממאירויות נע בין 0.8-1.2 ל-100 שנות חולה, נתונים המתאימים לאוכלוסיית חולי המפרקים שלא מטופלים בתכשירים ביולוגיים{{הערה|שם=הערה9}},{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה11}},{{הערה|שם=הערה23}},{{הערה|שם=הערה24}},{{הערה|שם=הערה25}},{{הערה|שם=הערה27}},{{הערה|שם=הערה28}},{{הערה|שם=הערה30}},{{הערה|שם=הערה31|Simon TA, Smitten AL, Franklin J, Askling J, LacailleD, Wolfe F, Hochberg MC, Qi K, Suissa S. Malignancies in the rheumatoid arthritis [[t:Abatacept|Abatacept]] clinical development programme: an epidemiological assessment. Ann Rheum Dis 2009;68:1819-1826.}}.

;מחלות אוטואימוניות:
הופעתן של מחלות אוטואימוניות (Autoimmune diseases) תוארה בקרב מטופלי ה-Orencia. [[פסוריאזיס]] (Psoriasis), [[וסקוליטיס]] (Vasculitis), [[תסמונת שיוגרן]] (Sjogren’s syndrome) ו[[אריתמה נודוזום]] (Erythema nodosum) דווחו בשכיחות נמוכה. לא חלה עלייה בהיארעות מחלות בקרב חולים אשר טופלו ב-Orencia באופן ממושך{{הערה|שם=הערה28}}.

;טיפול ב[[היריון]]:
באשר לחשיפה בעת היריון, המידע עדיין מצומצם, וההמלצה הקיימת כיום היא להפסיק היריון אם האישה נחשפה ל-Orencia. אמנם יש מספר מועט של אירועים של הרות בעת טיפול, ואף מתואר היריון שהסתיים בהצלחה וללא כל בעיה לאחר חשיפה במהלך השליש הראשון של ההיריון, אך ההמלצה היא שלא להרות במהלך הטיפול ב-Orencia{{הערה|שם=הערה32|Ruperto N, Lovell DJ, Quartier P, Paz E, Rubio-Perez N, Silva CA, Abud-Mendoza C, Burgos-Vargas R, Gerloni V, Melo-Gomes JA, Saad-Magalhaes C, Chavez-Corrales J, Huemer C, Kivitz A, Blanco FJ, Foeldvari I, Hofer M, Horneff G, Huppertz HI, Job-Deslandre C, Loy A, Minden K, PunaroM, Nunez AF, Sigal LH, Block AJ, Nys M, Martini A, Giannini EH. Long-term safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] in children with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2010;62:1792-1802.}}.

;מתן [[חיסון]]:
בדומה לטיפולים ביולוגיים אחרים, קיימת הוריית נגד מוחלטת לחיסון מטופלים ב-Orencia בחיסונים חיים. כמו כן, מומלץ שלא לחסן שבועיים טרם התחלת טיפול ועד שלושה חודשים מתום הטיפול בתכשיר. באשר לחיסון שאינו חי, הרי שנמצא שיש ירידה ביעילותו ככל הנראה לאור הפגיעה במערכת החיסון התאית. תצפיות אלו דווחו במחוסנים כנגד [[שפעת]], [[פנאומווקס]] (Pneumovax) וחיסוני טוקסואיד של [[טטנוס]]{{הערה|שם=הערה30}},{{הערה|שם=הערה33|Borba EF, Saad CG, Pasoto SG, Calich AL, Aikawa NE, Ribeiro AC, Moraes JC, Leon EP, Costa LP, Guedes LK, Silva CA, Goncalves CR, Fuller R, Oliveira SA, Ishida MA, Precioso AR, Bonfa E. Influenza A/H1N1 vaccination of patients with SLE:can antimalarial drugs restore diminished response under immunosuppressive therapy? Rheumatology (Oxford) 2012;51:1061-1069.}},{{הערה|שם=הערה34|Ribeiro AC, Laurindo IM, Guedes LK, Saad CG, Moraes JC, Silva CA, Bonfa E. [[t:Abatacept|Abatacept]] and reduced immune response to pandemic 2009 influenza A/H1N1 vaccination in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013;65:476-480.}},{{הערה|שם=הערה35|Tay L, Leon F, VratsanosG, Raymond R, Corbo M. Vaccination response to tetanus toxoid and 23-valent pneumococcal vaccines following administration of a single dose of abatacept: a randomized, open-label, parallel group study in healthy subjects. Arthritis ResTher 2007;9:R38.}}.

==סיכום==

החלופות הטיפוליות העומדות לרשות המטפלים והמטופלים בדלקת מפרקית שיגרונית הציבו אותנו בפני מציאות ואתגרים חדשים. לתכשירים השונים יש יכולות אשר התרופות ההיסטוריות היו רחוקות מלתת. יחד עם זאת, יש לזכור כי העלות הגבוהה של התכשירים הללו מציבה מחסום שעדיין מעכב חולים מלקבל תכשירים אלה בשלב מוקדם של מחלתם.

הנתונים שהוצגו במאמר סקירה זה מציבים את ORENCIA) Abatacept) בהחלט כשווה בין שווים בהשוואה לתכשירים הביולוגיים האחרים הקיימים בשוק התרופות הישראלי.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://themedical.co.il/magazines/sal2014/index.html שחקן חדש־ישן במגרש השיגרוני, ORENCIA) Abatacept): עידכונים וחידושים], TheMEDICAL

{{ייחוס|פרופ' הווארד עמיטל, מומחה לרפואה פנימית וריאומטולוניה, מנהל מחלקה פנימית ב', המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר.}}

<center>'''פורסם בכתב העת Medicine, גיליון מיוחד בנושא סל התרופות 2014{{כ}}, TheMEDICAL '''</center>

[[קטגוריה: פנימית]]
[[קטגוריה: ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:Themedical]]

דלקת מפרקים שגרונתית - טיפול באבטספט - Abatacept in the treatment of rheumatoid arthritis

2015-06-25T12:14:17Z

גל כהן:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= דלקת מפרקים שגרונתית - טיפול באבטספט
|שם לועזי= [[t:Abatacept|Abatacept]] in the treatment of rheumatoid arthritis
|שמות נוספים=שחקן חדש־ישן במגרש השיגרוני, ORENCIA) Abatacept): עידכונים וחידושים
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' הווארד עמיטל{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[דלקת מפרקים]] , [[Abatacept]]}}
[[דלקת מפרקים שיגרונית]] (Rheumatoid arthritis) היא מחלה המערבת מפרקים רבים ומסבה להם נזק מבני ותפקודי. מחלה זו פוגעת ב-0.5-1% מכלל האוכלוסייה הבוגרת ומעבר לפגיעה המפרקית הקשה היא מובילה להאצת התהליך של [[טרשת עורקים]] (Atherosclerosis), לפגיעה ריאתית ועינית ולקיצור תוחלת החיים{{הערה|שם=הערה1|BieberV, Cohen AD, Freud T, Agmon-Levin N, Gertel S, Amital H. Autoimmune smoke and fire-coexisting rheumatoid arthritis and chronic obstructive pulmonary disease: a cross-sectional analysis. Immunol Res 2013;56:261-266.}},{{הערה|שם=הערה2|Mclnnes IB, Schett G.The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2011;365:2205-2219.}}.

הדגש בטיפול המודרני בדלקת מפרקים שיגרונית עיקרו בבלימת הנזק המפרקי ודיכוי הדלקת. עם השגת מטרות אלו מובטחים הפגת ה[[כאב|כאבים]] ושיפור איכות החיים והתפקוד של החולים. מטרות אלו מושגות בראש ובראשונה באמצעות שימוש ב-[[t:Disease Modifying Antirheumatic Drugs|DMARDs]]{{כ}} (Disease Modifying Antirheumatic Drugs), בין אם במתן בודד ובין אם בשילוב של מספר תכשירים גם יחד. תכשירים אלה מביאים להטבה משמעותית במחצית מהחולים לפחות, בכך שהם מאטים את קצב ההרס שפוקד את המפרקים. לרוב נדרשים מספר שבועות עד שמורגשת הטבה קלינית משמעותית. בישראל, על פי הגדרות סל הבריאות מוגדרת חובה לנסות לפחות שלושה תכשירים מקבוצת ה-DMARDs (כשאחד מהם הוא [[t:Methotrexate|Methotrexate]]) בטרם מתקדמים לטיפול בתכשירים ביולוגיים. על פי הקווים המנחים של האיגודים האירופאי והאמריקאי לראומטולוגיה, עיקרון זה אינו נדרש, אם כי רבים בכל זאת גורסים כי יש ערך ממשי בשילוב של תכשירים פומיים בטרם פונים לטיפול ביולוגי{{הערה|שם=הערה3|Colebatch AN, Edwards CJ, Ostergaard M, van der Heijde D, Balint PV, D'Agostino MA, Forslind K, Grassi W, Haavardsholm EA, Haugeberg GJurik AG, LandeweRB, Naredo E, O'Connor PJ, Ostendorf B, Potocki K, Schmidt WA, Smolen JS, Sokolovic S, Watt I, Conaghan PG. EULAR recommendations for the use of imaging of the joints in the clinical management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2013;72:804-814,}},{{הערה|שם=הערה4|Harrold LR, Harrington JT, Curtis JR, Furst DE, Bentley MJ, Shan Y, Reed G, Kremer J, Greenberg JD. Prescribing practices in a US cohort of rheumatoid arthritis patients before and after publication of the American College of Rheumatology treatment recommendations. Arthritis Rheum 2012;64:630-638.}}. מחקר שנערך ב-2013 אף הצביע על השפעה יעילה וזהה בשילוב של תכשירים פומיים בהשוואה לשימוש בתכשיר ביולוגי מקבוצת [[תכשירים נוגדי TNF-α|נוגדי ה-TNF-α]]{{כ}} (Tumor Necrosis Factor alpha){{הערה|שם=הערה5|O'Dell JR, Mikuls TR, Taylor TH, Ahluwalia V, BrophyM, Warren SR, Lew RA, Can-nella AC, Kunkel G,PhibbsCS, Anis AH, Leatherman S, Keystone E. Therapies for ac¬tive rheumatoid arthritis after methotrexate failure. N Engl J Med 2013;369:307-318.}}.

אל קבוצת תכשירים אלה הצטרף לאחרונה בארץ חלבון אנושי המורכב ממקטע החלק הקבוע (Fc) של הנוגדן 1gG1 ומהחלבון האנושי Human Cytotoxic Lymphocyte Antigen 4{{כ}} (CTLA4). חלבון מלאכותי זה זכה לשם [[t:Orencia|Orencia]]{{כ}} (Abatacept){{כ}}. ה-Orencia מעכב את ההתקשרות שבין CD28 הנישא על גבי תאי ה-T לבין CD80/86 המצויים על קרומי התאים מציגי האנטיגן (Antigen presenting cells) (תרשים 1).

==תפקידם של תאי ה־T בהתפתחות דלקת מפרקים שיגרונית==

הפתוגנזה של דלקת מפרקים שיגרונית מורכבת מהשפעות שונות של זרועות [[מערכת החיסון]] (Immune system), הן המולדת והן הנרכשת. כל תאי מערכת החיסון משתתפים בתגובה הדלקתית המערבת את המפרקים. מעורבותם של תאי ה-T מתבצעת באמצעות הקולטן הסגולי המאפיין את תאי ה-T יחד עם האנטיגן הנישא על פני קרומי התאים מציגי האנטיגן. במקביל להתקשרות זאת מתקיימת תגובה נוספת באמצעות המשיכה שבין קולטנים CD80/86 לבין CD28 המצוי על תאי ה-T. תגובה בו זמנית של שתי מערכות אלו מביאה את תאי ה־T להשלים את תהליך שפעולם ולשגשג, לייצר ולהפריש ציטוקינים מעוררי דלקת (Proinflammatory cytokines). מולקולת ה-Orencia מעכבת זרוע חשובה בתהליך זה (ראו תרשים 1).

[[קובץ:תרשים תאי T.png|ממוזער|מרכז|520 פיקסלים|תרשים1]]

==עקרונות הטיפול ב-Orencia==

שימוש תוך ורידי של Orencia אושר על ידי ארגון המזון והתרופות האמריקני (FDA) בארצות הברית ב-2005 ובאירופה על ידי ה-European Medicines Agency{{כ}} (EMA) במהלך 2007. מאוחר יותר אישרו שתי רשויות אלה גם [[t:אורנסיה 125 מ"ג תת - עורי - Orencia 125 mg sc|מתן תת עורי של התכשיר]]. כיום ה-Orencia מאושרת לשימוש במבוגרים הלוקים בדלקת מפרקים שיגרונית בינונית וקשה בחומרתה אשר לא הגיבה די לטיפול בתכשירים מקבוצת ה-DMARDs, הכוללת בין השאר Methotrexate, או לטיפול בתכשירים נוגדי TNF-α. באירופה יש לשלב את הטיפול ב-Orencia יחד עם Methotrexate ואילו בארצות הברית הותר שימוש ב-Orencia גם כמונותרפיה. ה-Orencia ניתנת בעירוי אל תוך הווריד במשך כ-30 דקות בשבועות 0,2,4 ומדי ארבעה שבועות במינון של כ-10 מיליגרם (מ"ג) לקילוגרם (ק"ג) עד למינון מירבי של 1 גרם (טבלה מספר 1). היא מצליחה להפחית את ריכוזם של ציטוקינים רבים בנסיוב כגון [[אינטרלויקין 2]]{{כ}} (IL-2){{כ}}, [[אינטרלויקין 6 Interleukin|אינטרלויקין 6]]{{כ}} (IL-6){{כ}} ו-TNF-α{{כ}}, של אנזימים קטליטיים כגון [[מטלופרוטאינזות]] ו[[גורם שגרוני - Rheumatoid factor|גורם שגרוני]] (Rheumatoid Factor, {{כ}}RF) וגם של [[חלבון מגיב עם סי]] (C-Reactive Protein, {{כ}}CRP){{כ}}{{הערה|שם=הערה6|Maneiro RJ, Salgado E, Carmona L, Gomez-ReinoJJ. Rheumatoid factor as predic¬tor of response to abatacept, rituximab and tocilizumabin rheumatoid arthritis: Systematic review and meta-analysis. Semin Arthritis Rheum 2013;43:9-17.}}.

{| class="wikitable" width=80%
|-
|+טבלה 1: מינון ה-Orencia הניתן בעירוי על פי משקל גוף
|-
!משקל גוף בק"ג !! מינון ה-Orencia במ״ג
|-
| <60 || 500
|-
| 100-60 || 750
|-
| >100 || 1,000
|}

==טיפול ב-Orencia תוך ורידית==

מספר מחקרים אקראיים כפולי סמיות הדגימו את השפעתה הברוכה של ה-Orencia על התסמינים, על התפקוד הגופני ועל איכות החיים של החולים בדלקת מפרקית שיגרונית. כמו כן, הודגמה באופן ברור ההשפעה של Orencia על עיכוב הנזק המפרקי, כפי שמשתקף בצילומי רנטגן עוקבים.

===השפעה קלינית בחולים אשר לא הגיבו ל-Methotrexate באופן מספק===

מחקרי AIM ו-ATTEST הדגימו את ההשפעה המיטיבה של Orencia בחולים בדלקת מפרקים שיגרונית שלא השתפרו באופן מספק באמצעות טיפול ב-Methotrexate{{הערה|שם=הערה7|Kremer JM, Genant HK, Moreland LW, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Li T, Ge Z, Becker JC, Westhovens R. Effects of [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med 2006;144:865-876.}},{{הערה|שם=הערה8|Schiff M, Keiserman M, Codding C, SongcharoenS, Berman A, Nayiager S, Saldate C, Li T, Aranda R, Becker JC, Lin C, Cornet PL, Dougados M. Efficacy and safety of [[t:Abatacept|Abatacept]] or infliximab vs placebo in ATTEST: a phase III, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate. Ann Rheum Dis 2008:67:1096-1103.}}. מחקרי שלב IIB הדגימו יתרון של טיפול משולב ב-Orencia עם Methotrexate על פני Methotrexate בלבד. במחקרים אלה הובהר כי המינון המקובל כיום (10 מ"ג לק"ג) היה האופטימלי גם לאחר טיפול בן שישה חודשים{{הערה|שם=הערה9|Kremer JM, Westhovens R, Leon M, Di GE, Alten R, Steinfeld S, Russell A, Dougados M, Emery P, Nuamah IF, Williams GR, Becker JC, Hagerty DT, Moreland LW. Treatment of rheumatoid arthritis by selective inhibition of T־cell activation with fusion protein CTLA4lg. N Engl J Med 2003;349:1907-1915.}}. השפעה קלינית מיטיבה יחד עם מניעת נזק מפרקי ומניעת נכות הודגמו גם בטיפול ארוך טווח של 5 ו-7 שנים{{הערה|שם=הערה10|Schiff M. [[t:Abatacept|Abatacept]] treatment for rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2011;50:437-449.}},{{הערה|שם=הערה11|Westhovens R, Kremer JM, Moreland LW, Emery P, Russell AS, Li T, Aranda R, Becker JC, Qi K, Dougados M. Safety and efficacy of the selective costimulation modulator [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with rheumatoid arthritis receiving background methotrexates 5-year extended phase IIB study. J Rheumatol 2009;36:736-742.}}.

מחקר ה-AIM הדגים את היתרון הקליני הגלום בשילוב Methotrexate עם Orencia בהשוואה לטיפול ב-Methotrexate בלבד החל מהחודש הראשון לטיפול. יתר על כן, המשתנים של כאב והערכה עצמית של חומרת המחלה הוטבו כבר לאחר שבועיים מתחילה הטיפול{{הערה|שם=הערה7}}.

מחקר המשך פתוח שארך 5 שנים אישר שקיימות השפעות קליניות ורדיוגרפיות ארוכות טווח המתבטאות גם במדדי איכות חיים ותפקוד.

מחקר ה-ATTEST היה מורכב יותר וכפול סמיות, והוא כלל קבוצה שטופלה בפלצבו בלבד, קבוצה של מטופלי Orencia וקבוצה נוספת של חולים שטופלה בתרופה הביולוגית מקבוצת נוגדי ה-TNF-α, הניתנת אף היא אל תוך הווריד - [[t:Remicade|Remicade]]{{כ}} (Infliximab). מחקר זה הוכיח יעילות משמעותית אך שווה בחולים שטופלו בכל אחד מהתכשירים הביולוגיים בהשוואה למטופלי הפלצבו, אולם פרופיל הבטיחות של ה-Orencia היה טוב יותר בהשוואה לזה של Remicade. מחקר המשך שארך שנה נוספת הדגים שההשפעה המבורכת של שתי התרופות הביולוגיות ממשיכה להתקיים ואף להתעצם{{הערה|שם=הערה12|Kremer JM, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Westhovens R, Li T, Zhou X, Becker JC, Aranda R, Peterfy C, Genant HK. Long-term safety, efficacy and inhibition of radiographic progression with [[t:Abatacept|Abatacept]] treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: 3-year results from the AIM trial. Ann Rheum Dis 2011;70:1826-1830.}}.

===השפעה קלינית בחולים אשר לא הגיבו לנוגד TNF-α באופן מספק===

במחקר ATTAINS הוערכו לראשונה חולי דלקת מפרקית שיגרונית אשר לא הגיבו באופן משביע רצון לטיפול ביולוגי קודם בנוגדי TNF-α. מטבע הדברים מדובר באוכלוסיית חולים הלוקים במחלה אגרסיבית ושוחקת יותר מאשר זו שנכללה במחקרים הקודמים{{הערה|שם=הערה13|Genovese MC, Schiff M, Luggen M, Le BM, Aranda R, Elegbe A, Dougados M. Longterm safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] through 5 years of treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to tumor necrosis factor inhibitortherapy.J Rheumatol 2012;39:1546-1554.}}. גם פה הודגם שהחל מהשבוע השני לטיפול היה הבדל בין החולים שטופלו ב-Methotrexate בלבד לבין אלה שטופלו בשילוב של Methotrexate ו-Orencia. ניתן היה גם לראות ששיעור התגובה ל-Orencia לא היה תלוי במשך הטיפול הקודם בנוגדי TNF-α ובנסיבות הפסקתו, כלומר בין אם מדובר בהפסקת נוגדי ה-TNF-α בגין נסיגה בתגובה הקלינית ובין אם בגין התפתחותן של תופעות לוואי. דהיינו, כישלון של טיפול בתכשיר ביולוגי מסוג אחד לא העיב על התגובה הצפויה בטיפול ביולוגי מקבוצה אחרת, אשר פועלת במנגנון אחר, דוגמת ה-Orencia. במחקר ההמשך למחקר זה ניתן היה להיווכח שחולים רבים נהנו מהשפעת ה-Orencia גם 5 שנים מתום מחקר ATTAINS הראשוני{{הערה|שם=הערה14|Genovese MC, Schiff M, Luggen M, LeBM, Aranda R, Elegbe A, Dougados M. Longterm safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] through 5 years of treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to tumor necrosis factor inhibitor therapy.J Rheumatol 2012;39:1546-1554.}}.

מספר מחקרים, דוגמת מחקרי ה-ARRIVED{{כ}} וה-ATTEST, הוכיחו שאין כל צורך בתקופת ביניים של התנקות (Washout) מנוגדי TNF-α בטרם מוחל טיפול ב-Orencia, אלא ניתן בהחלט, עם הפסקת השימוש בתכשיר הראשון, לעבור ל-Orencia מיידית ובכך להימנע מסכנת ההתלקחות של דלקת המפרקים{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה15|Schiff M, Pritchard C, Huffstutter JE, Rodriguez-Valverde V, Durez P, Zhou X, Li T, Bahrt K, Kelly Sr Le BM, Genovese MC. The 6-month safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with rheumatoid arthritis who underwent a washout after anti-tumour necrosis factor therapy or were directly switched to abatacept: the ARRIVE trial. Ann Rheum Dis 2009;68:1708-1714.}}.

===התגובה הקלינית בחולים נאיביים לטיפול ב-DMARDs===

שני מחקרים עסקו בקבוצה זו של חולים, ובהם נבחנה תגובה קלינית עוד בשלב מוקדם של התפתחות מחלתם: מחקר AGREE ומחקר ADJUST. בשניהם נמצאה יעילות קלינית במקביל לשיפור במניעת נזקים רדיוגרפיים{{הערה|שם=הערה16|Emery P, Durez P, Dougados M, Legerton CW, Becker JC, VratsanosG, Genant HK, Peterfy C,Mitra P, Overfield S, Qi K, Westhovens R. Impact of T-cell costimulation modulation in patients with undifferentiated inflammatory arthritis or very early rheumatoid arthritis: a clinical and imaging study of [[t:Abatacept|Abatacept]] (the ADJUST trial). Ann Rheum Dis 2010;69:510-516.}},{{הערה|שם=הערה17|Westhovens R, RoblesM, Ximenes AC, NayiagerS, Wollenhaupt J, Durez P, Gomez-Reino J, Grassi W, Haraoui B, Shergy W, Park SH, Genant H, Peterfy C, Becker JC, Covucci A, Helfrick R, Bathon J. Clinical efficacy and safety of [[t:Abatacept|Abatacept]] in metho-trexate-naive patients with early rheumatoid arthritis and poor prognostic factors. Ann Rheum Dis 2009;68:1870-1877.}}.

במחקר AGREE נכללו חולים במחלה מוקדמת מאוד שמשכה הממוצע עמד על 6.5 חודשים בלבד. כמו כן נכללו חולים בעלי מנבאים שהעידו על קיומה של מחלה אגרסיבית, כגון נוכחות גורם שגרוני, [[Anti cyclic citrullinated peptide - Anti CCP|נוגדנים ל-CCP]] או עדות רנטגנית לארוזיות. שיעור החולים אשר הצליחו להשיג הפוגה קלינית באמצעות טיפול ב-Orencia בשילוב עם Methotrexate עמד על 41.4% בהשוואה ל-23.3% בחולים אשר טופלו ב-Methotrexate ופלצבו. במחקר ההמשך בחולי ה-AGREE שארך שנתיים הוכח שיעילות התכשיר נשמרת ואף משתבחת עם הזמן. 80% מהחולים שהשיגו הפוגה קלינית הצליחו לשמרה לאורך שנתיים של טיפול רציף ב-Orencia.

במחקר ADJUSTS נבחנה השפעת התכשיר בחולים הלוקים בדלקת מפרקית עוד בטרם ענו לקריטריונים הפורמליים של דלקת מפרקית שיגרונית. חולים אלה לקו, מטבע הדברים, בתסמינים תוך זמן קצר והוגדרו כלוקים במחלה מאוד מוקדמת (Very early disease). לאחר שנה מתחילת טיפול ניתן היה לראות כי רק 46% ממטופלי ה-Orencia ענו להגדרת האבחון של דלקת מפרקית שיגרונית, בעוד ש-67% מכלל מטופלי הפלצבו ענו על קריטריונים אלה. תוצאות אלו רומזות כי מתן מוקדם של Orencia במחלה עשוי לשנות את מהלכה הטבעי ואולי אף לקטוע את הרצף שמוביל להתפתחותה של דלקת מפרקית שיגרונית. יש, כמובן, צורך לסייג שזו תצפית ראשונית ושיש צורך בקבוצה גדולה של חולים ובזמן מעקב ארוך יותר בכדי לבסס טענה זו{{הערה|שם=הערה16}}.

למרות האופטימיות המתקבלת מנתונים אלו, טרם אושר על ידי גורמי הרישוי בעולם השימוש ב-Orencia או בתרופות ביולוגיות אחרות בחולים שלא קיבלו טיפול קודם ב-DMARDs.

===השפעה על התקדמות רדיוגרפית===

מחקר ה-AIM הוא הראשון אשר הדגים כי טיפול משולב ב-Orencia וב-Methotrexate מוביל להאטה משמעותית בהתקדמות השחיקה במפרקים כפי שנמדד בצילומי רנטגן עוקבים. במחקר זה, הודגמה הפחתה של 50% בקצב השחיקה של המפרקים על פי צילומי רנטגן עוקבים בטיפול המשולב בהשוואה לטיפול ב-Methotrexate בלבד. יתר על כן, במחקר המשך פתוח וארוך טווח, ניתן היה להיווכח כי בשנה השנייה למחקר קצב ההתקדמות נסוג אף יותר, ואותו הדין באשר לשנה השלישית למחקר הפתוח. כלומר, ככל שנקף הזמן, פחת קצב ההתקדמות של הנזק הרדיוגרפי{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה18|Genant HK, Peterfy CG, Westhovens R, Becker JC, Aranda R, Vratsanos G, Teng J, Kremer JM. [[t:Abatacept|Abatacept]] inhibits progression of structural damage in rheumatoid arthritis: results from the long-term extension of the AIM trial. Ann Rheum Dis 2008;67:1084-1089.}},{{הערה|שם=הערה19|Kremer JM, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Westhovens R, Li T, Zhou X, Becker JC, Aranda R, PeterfyC, Genant HK. Long-term safety, efficacy and inhibition of radiographic progression with [[t:Abatacept|Abatacept]] treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: 3-year results from the AIM trial. Ann Rheum Dis 2011;70:1826-1830.}}.

מחקר ה-ASSET הדגים באמצעות שימוש בטכניקת [[דימות תהודה מגנטית]] (Magnetic resonance imaging,{{כ}} MRI) השפעה משמעותית של Orencia על [[synovitis|דלקת בממברנה הסינוביאלית]] (Synovitis) של שורשי כפות הידיים, על [[דלקת בעצם]] (Osteitis) ועל היווצרות ארוזיות. אוכלוסייה זו הייתה בעלת מדדים פרוגנוסטיים פחות טובים (לאור קיומם של נוגדנים כנגד CCP{{כ}}, גורם שגרוני, נוכחות ארוזיות והיסטוריה של היעדר השפעה מספקת של טיפול ב-Methotrexate) ונצפתה בהם השפעה חיובית לטיפול ב-Orencia כבר לאחר 4 חודשים, וביתר שאת לאחר שנה של טיפול. השפעה ברורה הייתה ל-Orencia על המטבוליזם של העצם ועל דיכוי דלקת העצם. השפעה זו ניתן לייחס לאפקט הממתן של ה-Orencia על התמיינותם של אוסטאטקלסטים (Osteoclasts) ועל [[ספיגת עצם|ספיגת העצם]]{{הערה|שם=הערה20|Buch MH, Boyle DL, Rosengren S, Saleem B, Reece RJ, Rhodes LA, Radjenovic A, English A, Tang H, VratsanosG, O'Connor P, Firestein GS, Emery P. Mode of action of [[t:Abatacept|Abatacept]] in rheumatoid arthritis patients having failed tumour necrosis factor blockade: a histological, gene expression and dynamic magnetic resonance imaging pilot study. Ann Rheum Dis 2009;68:1220-1227.}}.

מחקר AGREE, אשר נערך בחולים הלוקים באבחנה של דלקת מפרקית מוקדמת, הדגים השפעה חיובית של Orencia על שחיקת העצם בהשוואה למטופלי Methotrexate בלבד, שינוי אשר לא הגיע להבדל מובהק סטטיסטית וזאת כנראה בשל השלב המקדמי בו נמצאו החולים. יחד עם זאת, אותם החולים שלכאורה לא ניכרה בהם עדיין השפעה מיטיבה של Orencia על ההתקדמות הרדיוגרפית, נהנו מהשפעה קלינית מיטיבה של התכשיר והציגו מדדים נמוכים של פעילות המחלה{{הערה|שם=הערה17}}.

==טיפול ב-Orencia בזריקות תת עוריות==

המנה המקובלת לטיפול כיום עומדת על 125 מ"ג בזריקה תת עורית מדי שבוע.

הטיפול ב-Orencia במתן תת עורי נבחן במחקר ה-ACCOMPANY, בו נערכה השוואה בין הטיפול ב-Orencia עם או ללא תוספת של Methotrexate. נמצא שתוך 15 ימים מתחילת הטיפול התפתחה תגובה קלינית, ובפרק זמן של 18 חודשים כ-80% ממשתתפי המחקר השיגו תגובה קלינית יפה או מתונה על פי כללי EULAR{{כ}} (European League Against Rheumatism). רק כרבע מהחולים שהוגרלו לקבוצת המונותרפיה נזקקו בהמשך לתוספת Methotrexate{{הערה|שם=הערה21|Nash P, Nayiager S, Genovese MC, Kivitz AJ.OelkeK, Ludivico C, Palmer W, Rodri-guezC, Delaet I, Elegbe A, CorboM. Immunogenicity, safety, and efficacy of abata-cept administered subcutaneously with or without background methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: results from a phase III, international, multicenter, parallel-arm, open-label study. Arthritis Care Res (Hoboken ] 2013;65:718-728.}}.

מחקר ה-ACQUIRE, הדגים את היעדר הנחיתות (Noninferiority) של Orencia במתן תת עורי (עם מנת העמסה ראשונית אל תוך הווריד) אל מול טיפול תוך ורידי חודשי סטנדרטי. הן התוצאות הקליניות המשקפות פעילות של מחלה שיגרונית והן התוצאות המלמדות על תפקוד היו זהות בשתי זרועות הטיפול{{הערה|שם=הערה22|Genovese MC, Covarrubias A, Leon G, Mysler E, Keiserman M, Valente R, Nash P, Simon-Campos JA, Porawska W, Box J, Legerton C, III, Nasonov E, Durez P, Aranda R, Pappu R, Delaet I, Teng J, Alten R. Subcutaneous [[t:Abatacept|Abatacept]] versus intravenous abatacept: a phase Nib noninferiority study in patients with an inadequate response to methotrexate. Arthritis Rheum 2011;63:2854-2864.}}. מחקר ה-ATTUNE, הדגים כי ניתן לעבור מטיפול ארוך טווח שניתן בעירוי לווריד אל טיפול תת עורי ללא קושי. חולים שטופלו ב-Orencia באמצעות עירוי לווריד לפרקי זמן של מספר שנים ועברו לטיפול תת עורי לא איבדו מיעילותו של התכשיר וכן לא נחשפו לסיכונים או לתופעות לוואי יוצאות דופן. מחקר זה הורכב מחולים שהשתתפו במחקרי המשך למחקרי AIM ו-ATTAIN שהורכבו מחולים שלא הגיבו די לטיפול ראשוני ב-Methotrexate או בנוגדי TNF-α, בהתאמה. בתום תקופה בת 12 חודשים שבמהלכה טופלו החולים בתכשיר תת עורי, מעל ל-51% השיגו דרגת פעילות נמוכה של המחלה (Low disease activity) ומעל ל-40% השיגו הפוגה קלינית מלאה על פי סקלת DAS28-CRP{{כ}}{{הערה|שם=הערה23|Keystone EC, Kremer JM, Russell A, Box J, Abud-Mendoza C, ElizondoMG, Luo A, Aranda R, Delaet I, Swanink R, Gujrathi S, Luggen M. [[t:Abatacept|Abatacept]] in subjects who switch from intravenous to subcutaneous therapy: results from the phase lllb AT¬TUNE study. Ann Rheum Dis 2012;71:857-861.}}.

מחקר שזכה להרבה תשומת לב הינו מחקר ה-AMPLE, שעסק בחולים שלא הגיבו לטיפול Methotrexate באופן מספק וטרם נחשפו לטיפולים ביולוגיים מסוג נוגד TNF-α. במחקר השתתפו חולים רבים עם מחלה מוקדמת (משך הזמן הממוצע של המחלה עמד על 1.7 שנים). ייחודיות המחקר נבעה מכך שהוא נערך כמחקר ראש בראש בין שתי תרופות ביולוגיות שניתנו באופן תת עורי ומיטבי, כאשר ברקע החולים טופלו במינון קבוע של Methotrexate: הראשונה היא Orencia והשנייה היא [[t:Humira|Humira]] {{כ}}(Adalimumab), תרופה קלאסית ממשפחת נוגדי TNF-α. המחקר תוכנן לשם בחינת היעדר נחיתות בין שני התכשירים בהיבטים של יעילות ובטיחות. ואמנם, כעבור שנה, 63.4% מקבוצת מטופלי ה-Humira הגיעו לשיפור של כ-20% (American College of Rheumatology score 20) ומטופלי ה-Orencia השיגו יעד דומה של 64.8%. בתום מעקב של שנתיים, התוצאות היו 60.1% ו-59.7% בהתאמה. כלומר, מעבר לכך שהיעדים הקליניים שהוצבו במחקר היו זהים לחלוטין, כך גם הייתה הדינמיקה של קצב השפעת התכשירים{{הערה|שם=הערה24|Schiff M, Weinblatt ME, Valente R, van der Heijde D, Citera G, Elegbe A, Mai-donado M, Fleischmann R. Head-to-head comparison of subcutaneous [[t:Abatacept|Abatacept]] versus [[t:Adalimumab|Adalimumab]] for rheumatoid arthritis: two-year efficacy and safety findings from AMPLE trial. Ann Rheum Dis 2013}},{{הערה|שם=הערה25|Weinblatt ME, Schiff M, Valente R, van der Heijde D, Citera G, Zhao C, Maldonado M, Fleischmann R. Head-to-head comparison of subcutaneous [[t:Abatacept|Abatacept]] versus [[t:Adalimumab|Adalimumab]] for rheumatoid arthritis: findings of a phase lllb, multinational, pro¬spective, randomized study. Arthritis Rheum 2013;65:28-38,}}.

==יעילות הטיפול ב-Orencia==

מסקרנים במיוחד הם הנתונים הקשורים בפרמטר "הישרדות הטיפול", כלומר מה משך הזמן בו נותרים החולים המטופלים בתכשיר ללא שינוי בשל אובדן/היעדר יעילות או בשל תופעות לוואי. נתון זה מלמד רבות אודות היעילות האמיתית של הטיפול, שלא באמצעות מחקרים קליניים, ואודות מידת ההפרעה להמשך טיפול בשל תופעות לוואי.

במסד הנתונים מדנמרק, הידוע באיכות נתוניו, נמצא שבקרב חולים אשר טופלו בנוגדי TNF-α ללא הטבה והועברו לטיפול ב-Orencia{{כ}}, 19% ו-26% השיגו הפוגה קלינית שנמדדה על פי DAS28-CRP כעבור 24 ו-48 שבועות, בהתאמה{{הערה|שם=הערה26|Letters HC, Ostergaard M, Glintborg B, Krogh NS, Foged H, Tarp U, Lorenzen T, Hansen A, Hansen MS, Jacobsen MS, Dreyer L, Hetland ML. Efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] and tocilizumabin patients with rheumatoid arthritis treated in clinical practice: results from the nationwide Danish DANBIO registry. Ann Rheum Dis 2011;70:1216-1222.}}. תוצאות אלו לא נופלות מההישגים של המרת טיפול לנוגד TNF-α אחר או מעבר לטיפול ביולוגי המכוון כנגד 6-IL -{{כ}} [[t:Actemra|Actemra]] {{כ}}(Tocaiizumab){{כ}}. מסד הנתונים של חולים שטופלו ב-Orencia{{כ}} (ORA), הדגים שלחולים בעלי כייל גבוה של נוגדנים כנגד CCP יש את הסיכוי הגבוה ביותר ליהנות משיפור קליני ומהיוותרות עם התרופה לאורך זמן{{הערה|שם=הערה27|G0ttenberg JE, Ravaud P, Cantagrel A, Combe B, FlipoRM, SchaeverbekeT, Houvenagel E, Gaudin P, Loeuille D, Rist S, Dougados M, Sibilia J, Le L, X, Marcelli C, Bardin T, Pane I, Baron G, MarietteX. Positivity for anti-cyclic citrullinated peptide is associated with a better response to abatacept: data from the'Orencia and Rheuma¬toid Arthritis1 registry. Ann Rheum Dis 2012;71:1815-1819.}}. מנתוני DANBIO, נמצא ששיעורי ההיוותרות בשימוש ב-Orencia עומדים על 54% מקץ 48 שבועות לטיפול, ואילו מנתוני ORA עולה כי שיעור ההיוותרות עומד על 73% לאחר 28 שבועות מתחילת הטיפול{{הערה|שם=הערה26}},{{הערה|שם=הערה27}}.

==פרופיל הבטיחות של Orencia==

ככלל, נתוני הבטיחות של Orencia הם טובים מאוד, ושיעורם של אירועים מסכני חיים הוא נמוך, על פי מחקרים אקראיים וכפולי סמיות, מטא-אנליזות ומסד נתוני חולים ממדינות שונות.

במחקר ASSURE, שכלל חולים עם תחלואות צולבות כגון [[אי ספיקת לב]] (Congestive Heart Failure), [[מחלת ריאות חסימתית כרונית]] (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, {{כ}}COPD) ו[[סוכרת]], לא נצפתה נסיגה במצבם הרפואי של המשתתפים להם תחלואה נוספת. סך כל תופעות הלוואי המדווחות ובפרט התופעות הרציניות לא היה שונה בהשוואה למטופלי הפלצבו{{הערה|שם=הערה28|Weinblatt M, Combe B, Covucci A, Aranda R, Becker JC, Keystone E. Safety of the selective costimulation modulator [[t:Abatacept|Abatacept]] in rheumatoid arthritis patients receiv¬ing background biologic and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs: A one-year randomized, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2006;54:2807-2816.}}.

מחקר כפול סמיות שבחן שילוב של נוגד ה-TNF-α {{כ}}[[t:Enbrel|Enbrel]]{{כ}} (Etanercept) עם Orencia אל מול פלצבו עם Orencia, הראה ששילובם של התכשירים הביולוגיים הביא לעלייה בשיעור הזיהומים מבלי שנתקבל ערך מוסף בשיפור הקליני{{הערה|שם=הערה29|Weinblatt M, Schiff M, Goldman A, Kremer J, Luggen M, Li T, Chen D, Becker JC. Selective costimulation modulation using [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with active rheuma¬toid arthritis while receiving etanercept: a randomised clinical trial. Ann Rheum Dis 2007;66:228-234.}}.

המידע שהצטבר ממחקרים ארוכי טווח מצביע על היעדר סכנה בטווח הארוך במטופלי ה-Orencia. מטא-אנליזה שפורסמה ב-2010 ב-Cochrane חיזקה את הממצא ששיעור תופעות הלוואי החמורות והזיהומים החמורים היה נמוך ב-Orencia בהשוואה לתכשירים ביולוגיים אחרים ועמד על 0.65 ו-0.57, בהתאמה מול 1.11 ו-1.19 בתכשירים הביולוגיים האחרים, בהתאמה{{הערה|שם=הערה30|Maxwell LJ, Singh JA. [[t:Abatacept|Abatacept]] for rheumatoid arthritis: a Cochrane systematic review. Rheumatol 2010;37:234-245.}}.

במחקר ה־ATTEST, נמצא ששיעור הפסקות הטיפול בגין תופעות לוואי היה נמוך יותר בקרב מטופלי ה-Orencia בהשוואה למטופלי Remicade. תוצאות דומות נצפו במחקר AMPLE, שהשווה בין Orencia ל-Humira, ומצא שבעוד ששיעור הזיהומים היה זהה בשני הטיפולים, פחות מטופלים הפסיקו את הטיפול בזריקות תת עוריות בקרב מטופלי ה-Orencia לאור מספר נמוך יותר של תופעות לוואי מקומיות באתר ההזרקה{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה24}}.

שיעור התגובות לעירוי התוך ורידי הוא נמוך יותר בהשוואה לתכשירים ביולוגיים אחרים ועומד על 5-10%, כאשר על פי רוב, הפסקה זמנית והאטה בקצב העירוי פותרת את הבעיה. רק 0.6% מהמטופלים מפתחים בתגובה לעירוי תופעות לוואי חמורות המחייבות הפסקת טיפול{{הערה|שם=הערה28}},{{הערה|שם=הערה30}}. שיעור התגובות באתר ההזרקה של Orencia נמוך בהשוואה לתכשירים ביולוגיים אחרים ונע בין 1.2-8.2%. במחקר AMPLE הוא עמד על 4.1% בהשוואה ל־10.4% בקרב מוזרקי Humira{{כ}}{{הערה|שם=הערה24}}.

שיעורם של זיהומים הוא נמוך ואינו עולה בטיפול ממושך. הזיהומים החמורים שהובילו לאשפוז הם, על פי שיעור הדיווח, [[דלקת ריאות]], [[דלקת דרכי האוויר העליונות]] (Upper respiratory tract infections) ו[[צלוליטיס]]. שיעור הזיהומים המזדמנים הוא נמוך ביותר ועומד על 0.35 ל-100 שנות חולה, כאשר הנפוץ מביניהם הוא ה[[קנדידיאזיס]] (Candidiasis). [[שחפת]] ריאתית נמצאת בשיעור נמוך במיוחד העומד על 0.01-0.05 ל-100 שנות חולה, אולם יש להקפיד על כללי הסיקור לשחפת פעילה וסמויה בדומה למקובל בכל יתר התכשירים הביולוגיים. יש לציין כי אין כל הבדל בשיעור הזיהומים בין שיטות הטיפול ב-Orencia, בין אם בעירוי דרך הווריד ובין אם בזריקה תת עורית{{הערה|שם=הערה9}},{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה11}},{{הערה|שם=הערה23}},{{הערה|שם=הערה24}},{{הערה|שם=הערה25}},{{הערה|שם=הערה28}},{{הערה|שם=הערה30}}.

;[[סרטן|ממאירויות]]:
מניתוח מלוא הנתונים של המחקרים הקליניים, ניתן ללמוד שלא חלה עלייה בשיעור הממאירויות בקרב מטופלי ה-Orencia בהשוואה לחולי דלקת מפרקים שיגרונית אשר טופלו ב-DMARDs או בפלצבו. העלייה היחידה שנצפתה, בדומה לשימוש בתכשירים ביולוגיים אחרים, היא עליה ב[[סרטן העור|ממאירויות העור]] שאינן [[מלנומה]]. שיעור הממאירויות נע בין 0.8-1.2 ל-100 שנות חולה, נתונים המתאימים לאוכלוסיית חולי המפרקים שלא מטופלים בתכשירים ביולוגיים{{הערה|שם=הערה9}},{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה11}},{{הערה|שם=הערה23}},{{הערה|שם=הערה24}},{{הערה|שם=הערה25}},{{הערה|שם=הערה27}},{{הערה|שם=הערה28}},{{הערה|שם=הערה30}},{{הערה|שם=הערה31|Simon TA, Smitten AL, Franklin J, Askling J, LacailleD, Wolfe F, Hochberg MC, Qi K, Suissa S. Malignancies in the rheumatoid arthritis [[t:Abatacept|Abatacept]] clinical development programme: an epidemiological assessment. Ann Rheum Dis 2009;68:1819-1826.}}.

;מחלות אוטואימוניות:
הופעתן של מחלות אוטואימוניות (Autoimmune diseases) תוארה בקרב מטופלי ה-Orencia. [[פסוריאזיס]] (Psoriasis), [[וסקוליטיס]] (Vasculitis), [[תסמונת שיוגרן]] (Sjogren’s syndrome) ו[[אריתמה נודוזום]] (Erythema nodosum) דווחו בשכיחות נמוכה. לא חלה עלייה בהיארעות מחלות בקרב חולים אשר טופלו ב-Orencia באופן ממושך{{הערה|שם=הערה28}}.

;טיפול ב[[היריון]]:
באשר לחשיפה בעת היריון, המידע עדיין מצומצם, וההמלצה הקיימת כיום היא להפסיק היריון אם האישה נחשפה ל-Orencia. אמנם יש מספר מועט של אירועים של הרות בעת טיפול, ואף מתואר היריון שהסתיים בהצלחה וללא כל בעיה לאחר חשיפה במהלך השליש הראשון של ההיריון, אך ההמלצה היא שלא להרות במהלך הטיפול ב-Orencia{{הערה|שם=הערה32|Ruperto N, Lovell DJ, Quartier P, Paz E, Rubio-Perez N, Silva CA, Abud-Mendoza C, Burgos-Vargas R, Gerloni V, Melo-Gomes JA, Saad-Magalhaes C, Chavez-Corrales J, Huemer C, Kivitz A, Blanco FJ, Foeldvari I, Hofer M, Horneff G, Huppertz HI, Job-Deslandre C, Loy A, Minden K, PunaroM, Nunez AF, Sigal LH, Block AJ, Nys M, Martini A, Giannini EH. Long-term safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] in children with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2010;62:1792-1802.}}.

;מתן [[חיסון]]:
בדומה לטיפולים ביולוגיים אחרים, קיימת הוריית נגד מוחלטת לחיסון מטופלים ב-Orencia בחיסונים חיים. כמו כן, מומלץ שלא לחסן שבועיים טרם התחלת טיפול ועד שלושה חודשים מתום הטיפול בתכשיר. באשר לחיסון שאינו חי, הרי שנמצא שיש ירידה ביעילותו ככל הנראה לאור הפגיעה במערכת החיסון התאית. תצפיות אלו דווחו במחוסנים כנגד [[שפעת]], [[פנאומווקס]] (Pneumovax) וחיסוני טוקסואיד של [[טטנוס]]{{הערה|שם=הערה30}},{{הערה|שם=הערה33|Borba EF, Saad CG, Pasoto SG, Calich AL, Aikawa NE, Ribeiro AC, Moraes JC, Leon EP, Costa LP, Guedes LK, Silva CA, Goncalves CR, Fuller R, Oliveira SA, Ishida MA, Precioso AR, Bonfa E. Influenza A/H1N1 vaccination of patients with SLE:can antimalarial drugs restore diminished response under immunosuppressive therapy? Rheumatology (Oxford) 2012;51:1061-1069.}},{{הערה|שם=הערה34|Ribeiro AC, Laurindo IM, Guedes LK, Saad CG, Moraes JC, Silva CA, Bonfa E. [[t:Abatacept|Abatacept]] and reduced immune response to pandemic 2009 influenza A/H1N1 vaccination in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013;65:476-480.}},{{הערה|שם=הערה35|Tay L, Leon F, VratsanosG, Raymond R, Corbo M. Vaccination response to tetanus toxoid and 23-valent pneumococcal vaccines following administration of a single dose of abatacept: a randomized, open-label, parallel group study in healthy subjects. Arthritis ResTher 2007;9:R38.}}.

==סיכום==

החלופות הטיפוליות העומדות לרשות המטפלים והמטופלים בדלקת מפרקית שיגרונית הציבו אותנו בפני מציאות ואתגרים חדשים. לתכשירים השונים יש יכולות אשר התרופות ההיסטוריות היו רחוקות מלתת. יחד עם זאת, יש לזכור כי העלות הגבוהה של התכשירים הללו מציבה מחסום שעדיין מעכב חולים מלקבל תכשירים אלה בשלב מוקדם של מחלתם.

הנתונים שהוצגו במאמר סקירה זה מציבים את ORENCIA) Abatacept) בהחלט כשווה בין שווים בהשוואה לתכשירים הביולוגיים האחרים הקיימים בשוק התרופות הישראלי.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://themedical.co.il/magazines/sal2014/index.html שחקן חדש־ישן במגרש השיגרוני, ORENCIA) Abatacept): עידכונים וחידושים], TheMEDICAL

{{ייחוס|פרופ' הווארד עמיטל, מומחה לרפואה פנימית וריאומטולוניה, מנהל מחלקה פנימית ב', המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר.}}

<center>'''פורסם בכתב העת Medicine, גיליון מיוחד בנושא סל התרופות 2014{{כ}}, TheMEDICAL '''</center>

[[קטגוריה: פנימית]]
[[קטגוריה: ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:Themedical]]

דלקת מפרקים שגרונתית - טיפול באבטספט - Abatacept in the treatment of rheumatoid arthritis

2015-06-25T11:50:35Z

גל כהן:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= דלקת מפרקים שגרונתית - טיפול באבטספט
|שם לועזי= [[t:Abatacept|Abatacept]] in the treatment of rheumatoid arthritis
|שמות נוספים=שחקן חדש־ישן במגרש השיגרוני, ORENCIA) Abatacept): עידכונים וחידושים
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' הווארד עמיטל{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[דלקת מפרקים]] , [[Abatacept]]}}
[[דלקת מפרקים שיגרונית]] (Rheumatoid arthritis) היא מחלה המערבת מפרקים רבים ומסבה להם נזק מבני ותפקודי. מחלה זו פוגעת ב-0.5-1% מכלל האוכלוסייה הבוגרת ומעבר לפגיעה המפרקית הקשה היא מובילה להאצת התהליך של [[טרשת עורקים]] (Atherosclerosis), לפגיעה ריאתית ועינית ולקיצור תוחלת החיים{{הערה|שם=הערה1|BieberV, Cohen AD, Freud T, Agmon-Levin N, Gertel S, Amital H. Autoimmune smoke and fire-coexisting rheumatoid arthritis and chronic obstructive pulmonary disease: a cross-sectional analysis. Immunol Res 2013;56:261-266.}},{{הערה|שם=הערה2|Mclnnes IB, Schett G.The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2011;365:2205-2219.}}.

הדגש בטיפול המודרני בדלקת מפרקים שיגרונית עיקרו בבלימת הנזק המפרקי ודיכוי הדלקת. עם השגת מטרות אלו מובטחים הפגת ה[[כאב|כאבים]] ושיפור איכות החיים והתפקוד של החולים. מטרות אלו מושגות בראש ובראשונה באמצעות שימוש ב-[[t:Disease Modifying Antirheumatic Drugs|DMARDs]]{{כ}} (Disease Modifying Antirheumatic Drugs), בין אם במתן בודד ובין אם בשילוב של מספר תכשירים גם יחד. תכשירים אלה מביאים להטבה משמעותית במחצית מהחולים לפחות, בכך שהם מאטים את קצב ההרס שפוקד את המפרקים. לרוב נדרשים מספר שבועות עד שמורגשת הטבה קלינית משמעותית. בישראל, על פי הגדרות סל הבריאות מוגדרת חובה לנסות לפחות שלושה תכשירים מקבוצת ה-DMARDs (כשאחד מהם הוא [[t:Methotrexate|Methotrexate]]) בטרם מתקדמים לטיפול בתכשירים ביולוגיים. על פי הקווים המנחים של האיגודים האירופאי והאמריקאי לראומטולוגיה, עיקרון זה אינו נדרש, אם כי רבים בכל זאת גורסים כי יש ערך ממשי בשילוב של תכשירים פומיים בטרם פונים לטיפול ביולוגי{{הערה|שם=הערה3|Colebatch AN, Edwards CJ, Ostergaard M, van der Heijde D, Balint PV, D'Agostino MA, Forslind K, Grassi W, Haavardsholm EA, Haugeberg GJurik AG, LandeweRB, Naredo E, O'Connor PJ, Ostendorf B, Potocki K, Schmidt WA, Smolen JS, Sokolovic S, Watt I, Conaghan PG. EULAR recommendations for the use of imaging of the joints in the clinical management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2013;72:804-814,}},{{הערה|שם=הערה4|Harrold LR, Harrington JT, Curtis JR, Furst DE, Bentley MJ, Shan Y, Reed G, Kremer J, Greenberg JD. Prescribing practices in a US cohort of rheumatoid arthritis patients before and after publication of the American College of Rheumatology treatment recommendations. Arthritis Rheum 2012;64:630-638.}}. מחקר שנערך ב-2013 אף הצביע על השפעה יעילה וזהה בשילוב של תכשירים פומיים בהשוואה לשימוש בתכשיר ביולוגי מקבוצת [[תכשירים נוגדי TNF-α|נוגדי ה-TNF-α]]{{כ}} (Tumor Necrosis Factor alpha){{הערה|שם=הערה5|O'Dell JR, Mikuls TR, Taylor TH, Ahluwalia V, BrophyM, Warren SR, Lew RA, Can-nella AC, Kunkel G,PhibbsCS, Anis AH, Leatherman S, Keystone E. Therapies for ac¬tive rheumatoid arthritis after methotrexate failure. N Engl J Med 2013;369:307-318.}}.

אל קבוצת תכשירים אלה הצטרף לאחרונה בארץ חלבון אנושי המורכב ממקטע החלק הקבוע (Fc) של הנוגדן 1gG1 ומהחלבון האנושי Human Cytotoxic Lymphocyte Antigen 4{{כ}} (CTLA4). חלבון מלאכותי זה זכה לשם [[t:Orencia|Orencia]]{{כ}} (Abatacept){{כ}}. ה-Orencia מעכב את ההתקשרות שבין CD28 הנישא על גבי תאי ה-T לבין CD80/86 המצויים על קרומי התאים מציגי האנטיגן (Antigen presenting cells) (תרשים 1).

==תפקידם של תאי ה־T בהתפתחות דלקת מפרקים שיגרונית==

הפתוגנזה של דלקת מפרקים שיגרונית מורכבת מהשפעות שונות של זרועות [[מערכת החיסון]] (Immune system), הן המולדת והן הנרכשת. כל תאי מערכת החיסון משתתפים בתגובה הדלקתית המערבת את המפרקים. מעורבותם של תאי ה-T מתבצעת באמצעות הקולטן הסגולי המאפיין את תאי ה-T יחד עם האנטיגן הנישא על פני קרומי התאים מציגי האנטיגן. במקביל להתקשרות זאת מתקיימת תגובה נוספת באמצעות המשיכה שבין קולטנים CD80/86 לבין CD28 המצוי על תאי ה-T. תגובה בו זמנית של שתי מערכות אלו מביאה את תאי ה־T להשלים את תהליך שפעולם ולשגשג, לייצר ולהפריש ציטוקינים מעוררי דלקת (Proinflammatory cytokines). מולקולת ה-Orencia מעכבת זרוע חשובה בתהליך זה (ראו תרשים 1).

[[קובץ:תרשים תאי T.png|ממוזער|מרכז|520 פיקסלים|תרשים1]]

==עקרונות הטיפול ב-Orencia==

שימוש תוך ורידי של Orencia אושר על ידי ארגון המזון והתרופות האמריקני (FDA) בארצות הברית ב-2005 ובאירופה על ידי ה-European Medicines Agency{{כ}} (EMA) במהלך 2007. מאוחר יותר אישרו שתי רשויות אלה גם [[t:אורנסיה 125 מ"ג תת - עורי - Orencia 125 mg sc|מתן תת עורי של התכשיר]]. כיום ה-Orencia מאושרת לשימוש במבוגרים הלוקים בדלקת מפרקים שיגרונית בינונית וקשה בחומרתה אשר לא הגיבה די לטיפול בתכשירים מקבוצת ה-DMARDs, הכוללת בין השאר Methotrexate, או לטיפול בתכשירים נוגדי TNF-α. באירופה יש לשלב את הטיפול ב-Orencia יחד עם Methotrexate ואילו בארצות הברית הותר שימוש ב-Orencia גם כמונותרפיה. ה-Orencia ניתנת בעירוי אל תוך הווריד במשך כ-30 דקות בשבועות 0,2,4 ומדי ארבעה שבועות במינון של כ-10 מיליגרם (מ"ג) לקילוגרם (ק"ג) עד למינון מירבי של 1 גרם (טבלה מספר 1). היא מצליחה להפחית את ריכוזם של ציטוקינים רבים בנסיוב כגון [[אינטרלויקין 2]]{{כ}} (IL-2){{כ}}, [[אינטרלויקין 6 Interleukin|אינטרלויקין 6]]{{כ}} (IL-6){{כ}} ו-TNF-α{{כ}}, של אנזימים קטליטיים כגון [[מטלופרוטאינזות]] ו[[גורם שגרוני - Rheumatoid factor|גורם שגרוני]] (Rheumatoid Factor, {{כ}}RF) וגם של [[חלבון מגיב עם סי]] (C-Reactive Protein, {{כ}}CRP){{כ}}{{הערה|שם=הערה6|Maneiro RJ, Salgado E, Carmona L, Gomez-ReinoJJ. Rheumatoid factor as predic¬tor of response to abatacept, rituximab and tocilizumabin rheumatoid arthritis: Systematic review and meta-analysis. Semin Arthritis Rheum 2013;43:9-17.}}.

{| class="wikitable" width=80%
|-
|+טבלה 1: מינון ה-Orencia הניתן בעירוי על פי משקל גוף
|-
!משקל גוף בק"ג !! מינון ה-Orencia במ״ג
|-
| <60 || 500
|-
| 100-60 || 750
|-
| >100 || 1,000
|}

==טיפול ב-Orencia תוך ורידית==

מספר מחקרים אקראיים כפולי סמיות הדגימו את השפעתה הברוכה של ה-Orencia על התסמינים, על התפקוד הגופני ועל איכות החיים של החולים בדלקת מפרקית שיגרונית. כמו כן, הודגמה באופן ברור ההשפעה של Orencia על עיכוב הנזק המפרקי, כפי שמשתקף בצילומי רנטגן עוקבים.

===השפעה קלינית בחולים אשר לא הגיבו ל-Methotrexate באופן מספק===

מחקרי AIM ו-ATTEST הדגימו את ההשפעה המיטיבה של Orencia בחולים בדלקת מפרקים שיגרונית שלא השתפרו באופן מספק באמצעות טיפול ב-Methotrexate{{הערה|שם=הערה7|Kremer JM, Genant HK, Moreland LW, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Li T, Ge Z, Becker JC, Westhovens R. Effects of [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med 2006;144:865-876.}},{{הערה|שם=הערה8|Schiff M, Keiserman M, Codding C, SongcharoenS, Berman A, Nayiager S, Saldate C, Li T, Aranda R, Becker JC, Lin C, Cornet PL, Dougados M. Efficacy and safety of [[t:Abatacept|Abatacept]] or infliximab vs placebo in ATTEST: a phase III, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate. Ann Rheum Dis 2008:67:1096-1103.}}. מחקרי שלב IIB הדגימו יתרון של טיפול משולב ב-Orencia עם Methotrexate על פני Methotrexate בלבד. במחקרים אלה הובהר כי המינון המקובל כיום (10 מ"ג לק"ג) היה האופטימלי גם לאחר טיפול בן שישה חודשים{{הערה|שם=הערה9|Kremer JM, Westhovens R, Leon M, Di GE, Alten R, Steinfeld S, Russell A, Dougados M, Emery P, Nuamah IF, Williams GR, Becker JC, Hagerty DT, Moreland LW. Treatment of rheumatoid arthritis by selective inhibition of T־cell activation with fusion protein CTLA4lg. N Engl J Med 2003;349:1907-1915.}}. השפעה קלינית מיטיבה יחד עם מניעת נזק מפרקי ומניעת נכות הודגמו גם בטיפול ארוך טווח של 5 ו-7 שנים{{הערה|שם=הערה10|Schiff M. [[t:Abatacept|Abatacept]] treatment for rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2011;50:437-449.}},{{הערה|שם=הערה11|Westhovens R, Kremer JM, Moreland LW, Emery P, Russell AS, Li T, Aranda R, Becker JC, Qi K, Dougados M. Safety and efficacy of the selective costimulation modulator [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with rheumatoid arthritis receiving background methotrexates 5-year extended phase IIB study. J Rheumatol 2009;36:736-742.}}.

מחקר ה-AIM הדגים את היתרון הקליני הגלום בשילוב Methotrexate עם Orencia בהשוואה לטיפול ב-Methotrexate בלבד החל מהחודש הראשון לטיפול. יתר על כן, המשתנים של כאב והערכה עצמית של חומרת המחלה הוטבו כבר לאחר שבועיים מתחילה הטיפול{{הערה|שם=הערה7}}.

מחקר המשך פתוח שארך 5 שנים אישר שקיימות השפעות קליניות ורדיוגרפיות ארוכות טווח המתבטאות גם במדדי איכות חיים ותפקוד.

מחקר ה-ATTEST היה מורכב יותר וכפול סמיות, והוא כלל קבוצה שטופלה בפלצבו בלבד, קבוצה של מטופלי Orencia וקבוצה נוספת של חולים שטופלה בתרופה הביולוגית מקבוצת נוגדי ה-TNF-α, הניתנת אף היא אל תוך הווריד - [[t:Remicade|Remicade]]{{כ}} (Infliximab). מחקר זה הוכיח יעילות משמעותית אך שווה בחולים שטופלו בכל אחד מהתכשירים הביולוגיים בהשוואה למטופלי הפלצבו, אולם פרופיל הבטיחות של ה-Orencia היה טוב יותר בהשוואה לזה של Remicade. מחקר המשך שארך שנה נוספת הדגים שההשפעה המבורכת של שתי התרופות הביולוגיות ממשיכה להתקיים ואף להתעצם{{הערה|שם=הערה12|Kremer JM, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Westhovens R, Li T, Zhou X, Becker JC, Aranda R, Peterfy C, Genant HK. Long-term safety, efficacy and inhibition of radiographic progression with [[t:Abatacept|Abatacept]] treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: 3-year results from the AIM trial. Ann Rheum Dis 2011;70:1826-1830.}}.

===השפעה קלינית בחולים אשר לא הגיבו לנוגד TNF-α באופן מספק===

במחקר ATTAINS הוערכו לראשונה חולי דלקת מפרקית שיגרונית אשר לא הגיבו באופן משביע רצון לטיפול ביולוגי קודם בנוגדי TNF-α. מטבע הדברים מדובר באוכלוסיית חולים הלוקים במחלה אגרסיבית ושוחקת יותר מאשר זו שנכללה במחקרים הקודמים{{הערה|שם=הערה13|Genovese MC, Schiff M, Luggen M, Le BM, Aranda R, Elegbe A, Dougados M. Longterm safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] through 5 years of treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to tumor necrosis factor inhibitortherapy.J Rheumatol 2012;39:1546-1554.}}. גם פה הודגם שהחל מהשבוע השני לטיפול היה הבדל בין החולים שטופלו ב-Methotrexate בלבד לבין אלה שטופלו בשילוב של Methotrexate ו-Orencia. ניתן היה גם לראות ששיעור התגובה ל-Orencia לא היה תלוי במשך הטיפול הקודם בנוגדי TNF-α ובנסיבות הפסקתו, כלומר בין אם מדובר בהפסקת נוגדי ה-TNF-α בגין נסיגה בתגובה הקלינית ובין אם בגין התפתחותן של תופעות לוואי. דהיינו, כישלון של טיפול בתכשיר ביולוגי מסוג אחד לא העיב על התגובה הצפויה בטיפול ביולוגי מקבוצה אחרת, אשר פועלת במנגנון אחר, דוגמת ה-Orencia. במחקר ההמשך למחקר זה ניתן היה להיווכח שחולים רבים נהנו מהשפעת ה-Orencia גם 5 שנים מתום מחקר ATTAINS הראשוני{{הערה|שם=הערה14|Genovese MC, Schiff M, Luggen M, LeBM, Aranda R, Elegbe A, Dougados M. Longterm safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] through 5 years of treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to tumor necrosis factor inhibitor therapy.J Rheumatol 2012;39:1546-1554.}}.

מספר מחקרים, דוגמת מחקרי ה-ARRIVED{{כ}} וה-ATTEST, הוכיחו שאין כל צורך בתקופת ביניים של התנקות (Washout) מנוגדי TNF-α בטרם מוחל טיפול ב-Orencia, אלא ניתן בהחלט, עם הפסקת השימוש בתכשיר הראשון, לעבור ל-Orencia מיידית ובכך להימנע מסכנת ההתלקחות של דלקת המפרקים{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה15|Schiff M, Pritchard C, Huffstutter JE, Rodriguez-Valverde V, Durez P, Zhou X, Li T, Bahrt K, Kelly Sr Le BM, Genovese MC. The 6-month safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with rheumatoid arthritis who underwent a washout after anti-tumour necrosis factor therapy or were directly switched to abatacept: the ARRIVE trial. Ann Rheum Dis 2009;68:1708-1714.}}.

===התגובה הקלינית בחולים נאיביים לטיפול ב-DMARDs===

שני מחקרים עסקו בקבוצה זו של חולים, ובהם נבחנה תגובה קלינית עוד בשלב מוקדם של התפתחות מחלתם: מחקר AGREE ומחקר ADJUST. בשניהם נמצאה יעילות קלינית במקביל לשיפור במניעת נזקים רדיוגרפיים{{הערה|שם=הערה16|Emery P, Durez P, Dougados M, Legerton CW, Becker JC, VratsanosG, Genant HK, Peterfy C,Mitra P, Overfield S, Qi K, Westhovens R. Impact of T-cell costimulation modulation in patients with undifferentiated inflammatory arthritis or very early rheumatoid arthritis: a clinical and imaging study of [[t:Abatacept|Abatacept]] (the ADJUST trial). Ann Rheum Dis 2010;69:510-516.}},{{הערה|שם=הערה17|Westhovens R, RoblesM, Ximenes AC, NayiagerS, Wollenhaupt J, Durez P, Gomez-Reino J, Grassi W, Haraoui B, Shergy W, Park SH, Genant H, Peterfy C, Becker JC, Covucci A, Helfrick R, Bathon J. Clinical efficacy and safety of [[t:Abatacept|Abatacept]] in metho-trexate-naive patients with early rheumatoid arthritis and poor prognostic factors. Ann Rheum Dis 2009;68:1870-1877.}}.

במחקר AGREE נכללו חולים במחלה מוקדמת מאוד שמשכה הממוצע עמד על 6.5 חודשים בלבד. כמו כן נכללו חולים בעלי מנבאים שהעידו על קיומה של מחלה אגרסיבית, כגון נוכחות גורם שגרוני, [[Anti cyclic citrullinated peptide - Anti CCP|נוגדנים ל-CCP]] או עדות רנטגנית לארוזיות. שיעור החולים אשר הצליחו להשיג הפוגה קלינית באמצעות טיפול ב-Orencia בשילוב עם Methotrexate עמד על 41.4% בהשוואה ל-23.3% בחולים אשר טופלו ב-Methotrexate ופלצבו. במחקר ההמשך בחולי ה-AGREE שארך שנתיים הוכח שיעילות התכשיר נשמרת ואף משתבחת עם הזמן. 80% מהחולים שהשיגו הפוגה קלינית הצליחו לשמרה לאורך שנתיים של טיפול רציף ב-Orencia.

במחקר ADJUSTS נבחנה השפעת התכשיר בחולים הלוקים בדלקת מפרקית עוד בטרם ענו לקריטריונים הפורמליים של דלקת מפרקית שיגרונית. חולים אלה לקו, מטבע הדברים, בתסמינים תוך זמן קצר והוגדרו כלוקים במחלה מאוד מוקדמת (Very early disease). לאחר שנה מתחילת טיפול ניתן היה לראות כי רק 46% ממטופלי ה-Orencia ענו להגדרת האבחון של דלקת מפרקית שיגרונית, בעוד ש-67% מכלל מטופלי הפלצבו ענו על קריטריונים אלה. תוצאות אלו רומזות כי מתן מוקדם של Orencia במחלה עשוי לשנות את מהלכה הטבעי ואולי אף לקטוע את הרצף שמוביל להתפתחותה של דלקת מפרקית שיגרונית. יש, כמובן, צורך לסייג שזו תצפית ראשונית ושיש צורך בקבוצה גדולה של חולים ובזמן מעקב ארוך יותר בכדי לבסס טענה זו{{הערה|שם=הערה16}}.

למרות האופטימיות המתקבלת מנתונים אלו, טרם אושר על ידי גורמי הרישוי בעולם השימוש ב-Orencia או בתרופות ביולוגיות אחרות בחולים שלא קיבלו טיפול קודם ב-DMARDs.

===השפעה על התקדמות רדיוגרפית===

מחקר ה-AIM הוא הראשון אשר הדגים כי טיפול משולב ב-Orencia וב-Methotrexate מוביל להאטה משמעותית בהתקדמות השחיקה במפרקים כפי שנמדד בצילומי רנטגן עוקבים. במחקר זה, הודגמה הפחתה של 50% בקצב השחיקה של המפרקים על פי צילומי רנטגן עוקבים בטיפול המשולב בהשוואה לטיפול ב-Methotrexate בלבד. יתר על כן, במחקר המשך פתוח וארוך טווח, ניתן היה להיווכח כי בשנה השנייה למחקר קצב ההתקדמות נסוג אף יותר, ואותו הדין באשר לשנה השלישית למחקר הפתוח. כלומר, ככל שנקף הזמן, פחת קצב ההתקדמות של הנזק הרדיוגרפי{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה18|Genant HK, Peterfy CG, Westhovens R, Becker JC, Aranda R, Vratsanos G, Teng J, Kremer JM. [[t:Abatacept|Abatacept]] inhibits progression of structural damage in rheumatoid arthritis: results from the long-term extension of the AIM trial. Ann Rheum Dis 2008;67:1084-1089.}},{{הערה|שם=הערה19|Kremer JM, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Westhovens R, Li T, Zhou X, Becker JC, Aranda R, PeterfyC, Genant HK. Long-term safety, efficacy and inhibition of radiographic progression with [[t:Abatacept|Abatacept]] treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: 3-year results from the AIM trial. Ann Rheum Dis 2011;70:1826-1830.}}.

מחקר ה-ASSET הדגים באמצעות שימוש בטכניקת [[דימות תהודה מגנטית]] (Magnetic resonance imaging,{{כ}} MRI) השפעה משמעותית של Orencia על [[synovitis|דלקת בממברנה הסינוביאלית]] (Synovitis) של שורשי כפות הידיים, על [[דלקת בעצם]] (Osteitis) ועל היווצרות ארוזיות. אוכלוסייה זו הייתה בעלת מדדים פרוגנוסטיים פחות טובים (לאור קיומם של נוגדנים כנגד CCP{{כ}}, גורם שגרוני, נוכחות ארוזיות והיסטוריה של היעדר השפעה מספקת של טיפול ב-Methotrexate) ונצפתה בהם השפעה חיובית לטיפול ב-Orencia כבר לאחר 4 חודשים, וביתר שאת לאחר שנה של טיפול. השפעה ברורה הייתה ל-Orencia על המטבוליזם של העצם ועל דיכוי דלקת העצם. השפעה זו ניתן לייחס לאפקט הממתן של ה-Orencia על התמיינותם של אוסטאטקלסטים (Osteoclasts) ועל [[ספיגת עצם|ספיגת העצם]]{{הערה|שם=הערה20|Buch MH, Boyle DL, Rosengren S, Saleem B, Reece RJ, Rhodes LA, Radjenovic A, English A, Tang H, VratsanosG, O'Connor P, Firestein GS, Emery P. Mode of action of [[t:Abatacept|Abatacept]] in rheumatoid arthritis patients having failed tumour necrosis factor blockade: a histological, gene expression and dynamic magnetic resonance imaging pilot study. Ann Rheum Dis 2009;68:1220-1227.}}.

מחקר AGREE, אשר נערך בחולים הלוקים באבחנה של דלקת מפרקית מוקדמת, הדגים השפעה חיובית של Orencia על שחיקת העצם בהשוואה למטופלי Methotrexate בלבד, שינוי אשר לא הגיע להבדל מובהק סטטיסטית וזאת כנראה בשל השלב המקדמי בו נמצאו החולים. יחד עם זאת, אותם החולים שלכאורה לא ניכרה בהם עדיין השפעה מיטיבה של Orencia על ההתקדמות הרדיוגרפית, נהנו מהשפעה קלינית מיטיבה של התכשיר והציגו מדדים נמוכים של פעילות המחלה{{הערה|שם=הערה17}}.

==טיפול ב-Orencia בזריקות תת עוריות==

המנה המקובלת לטיפול כיום עומדת על 125 מ"ג בזריקה תת עורית מדי שבוע.

הטיפול ב-Orencia במתן תת עורי נבחן במחקר ה-ACCOMPANY, בו נערכה השוואה בין הטיפול ב-Orencia עם או ללא תוספת של Methotrexate. נמצא שתוך 15 ימים מתחילת הטיפול התפתחה תגובה קלינית, ובפרק זמן של 18 חודשים כ-80% ממשתתפי המחקר השיגו תגובה קלינית יפה או מתונה על פי כללי EULAR{{כ}} (European League Against Rheumatism). רק כרבע מהחולים שהוגרלו לקבוצת המונותרפיה נזקקו בהמשך לתוספת Methotrexate{{הערה|שם=הערה21|Nash P, Nayiager S, Genovese MC, Kivitz AJ.OelkeK, Ludivico C, Palmer W, Rodri-guezC, Delaet I, Elegbe A, CorboM. Immunogenicity, safety, and efficacy of abata-cept administered subcutaneously with or without background methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: results from a phase III, international, multicenter, parallel-arm, open-label study. Arthritis Care Res (Hoboken ] 2013;65:718-728.}}.

מחקר ה-ACQUIRE, הדגים את היעדר הנחיתות (Noninferiority) של Orencia במתן תת עורי (עם מנת העמסה ראשונית אל תוך הווריד) אל מול טיפול תוך ורידי חודשי סטנדרטי. הן התוצאות הקליניות המשקפות פעילות של מחלה שיגרונית והן התוצאות המלמדות על תפקוד היו זהות בשתי זרועות הטיפול{{הערה|שם=הערה22|Genovese MC, Covarrubias A, Leon G, Mysler E, Keiserman M, Valente R, Nash P, Simon-Campos JA, Porawska W, Box J, Legerton C, III, Nasonov E, Durez P, Aranda R, Pappu R, Delaet I, Teng J, Alten R. Subcutaneous [[t:Abatacept|Abatacept]] versus intravenous abatacept: a phase Nib noninferiority study in patients with an inadequate response to methotrexate. Arthritis Rheum 2011;63:2854-2864.}}. מחקר ה-ATTUNE, הדגים כי ניתן לעבור מטיפול ארוך טווח שניתן בעירוי לווריד אל טיפול תת עורי ללא קושי. חולים שטופלו ב-Orencia באמצעות עירוי לווריד לפרקי זמן של מספר שנים ועברו לטיפול תת עורי לא איבדו מיעילותו של התכשיר וכן לא נחשפו לסיכונים או לתופעות לוואי יוצאות דופן. מחקר זה הורכב מחולים שהשתתפו במחקרי המשך למחקרי AIM ו-ATTAIN שהורכבו מחולים שלא הגיבו די לטיפול ראשוני ב-Methotrexate או בנוגדי TNF-α, בהתאמה. בתום תקופה בת 12 חודשים שבמהלכה טופלו החולים בתכשיר תת עורי, מעל ל-51% השיגו דרגת פעילות נמוכה של המחלה (Low disease activity) ומעל ל-40% השיגו הפוגה קלינית מלאה על פי סקלת DAS28-CRP{{כ}}{{הערה|שם=הערה23|Keystone EC, Kremer JM, Russell A, Box J, Abud-Mendoza C, ElizondoMG, Luo A, Aranda R, Delaet I, Swanink R, Gujrathi S, Luggen M. [[t:Abatacept|Abatacept]] in subjects who switch from intravenous to subcutaneous therapy: results from the phase lllb AT¬TUNE study. Ann Rheum Dis 2012;71:857-861.}}.

מחקר שזכה להרבה תשומת לב הינו מחקר ה-AMPLE, שעסק בחולים שלא הגיבו לטיפול Methotrexate באופן מספק וטרם נחשפו לטיפולים ביולוגיים מסוג נוגד TNF-α. במחקר השתתפו חולים רבים עם מחלה מוקדמת (משך הזמן הממוצע של המחלה עמד על 1.7 שנים). ייחודיות המחקר נבעה מכך שהוא נערך כמחקר ראש בראש בין שתי תרופות ביולוגיות שניתנו באופן תת עורי ומיטבי, כאשר ברקע החולים טופלו במינון קבוע של Methotrexate: הראשונה היא Orencia והשנייה היא [[t:Humira|Humira]] {{כ}}(Adalimumab), תרופה קלאסית ממשפחת נוגדי TNF-α. המחקר תוכנן לשם בחינת היעדר נחיתות בין שני התכשירים בהיבטים של יעילות ובטיחות. ואמנם, כעבור שנה, 63.4% מקבוצת מטופלי ה-Humira הגיעו לשיפור של כ-20% (American College of Rheumatology score 20) ומטופלי ה-Orencia השיגו יעד דומה של 64.8%. בתום מעקב של שנתיים, התוצאות היו 60.1% ו-59.7% בהתאמה. כלומר, מעבר לכך שהיעדים הקליניים שהוצבו במחקר היו זהים לחלוטין, כך גם הייתה הדינמיקה של קצב השפעת התכשירים{{הערה|שם=הערה24|Schiff M, Weinblatt ME, Valente R, van der Heijde D, Citera G, Elegbe A, Mai-donado M, Fleischmann R. Head-to-head comparison of subcutaneous [[t:Abatacept|Abatacept]] versus [[t:Adalimumab|Adalimumab]] for rheumatoid arthritis: two-year efficacy and safety findings from AMPLE trial. Ann Rheum Dis 2013}},{{הערה|שם=הערה25|Weinblatt ME, Schiff M, Valente R, van der Heijde D, Citera G, Zhao C, Maldonado M, Fleischmann R. Head-to-head comparison of subcutaneous [[t:Abatacept|Abatacept]] versus [[t:Adalimumab|Adalimumab]] for rheumatoid arthritis: findings of a phase lllb, multinational, pro¬spective, randomized study. Arthritis Rheum 2013;65:28-38,}}.

==יעילות הטיפול בתכשירים ביולוגיים==

מסקרנים במיוחד הם הנתונים הקשורים בפרמטר "הישרדות הטיפול", כלומר מה משך הזמן בו נותרים החולים המטופלים בתכשיר ללא שינוי בשל אובדן/היעדר יעילות או בשל תופעות לוואי. נתון זה מלמד רבות אודות היעילות האמיתית של הטיפול, שלא באמצעות מחקרים קליניים, ואודות מידת ההפרעה להמשך טיפול בשל תופעות לוואי.

במסד הנתונים מדנמרק, הידוע באיכות נתוניו, נמצא שבקרב חולים אשר טופלו בנוגדי TNF-α ללא הטבה והועברו לטיפול ב-Orencia{{כ}}, 19% ו-26% השיגו הפוגה קלינית שנמדדה על פי DAS28-CRP כעבור 24 ו-48 שבועות, בהתאמה{{הערה|שם=הערה26|Letters HC, Ostergaard M, Glintborg B, Krogh NS, Foged H, Tarp U, Lorenzen T, Hansen A, Hansen MS, Jacobsen MS, Dreyer L, Hetland ML. Efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] and tocilizumabin patients with rheumatoid arthritis treated in clinical practice: results from the nationwide Danish DANBIO registry. Ann Rheum Dis 2011;70:1216-1222.}}. תוצאות אלו לא נופלות מההישגים של המרת טיפול לנוגד TNF-α אחר או מעבר לטיפול ביולוגי המכוון כנגד 6-IL -{{כ}} [[t:Actemra|Actemra]] {{כ}}(Tocaiizumab){{כ}}. מסד הנתונים של חולים שטופלו ב-Orencia{{כ}} (ORA), הדגים שלחולים בעלי כייל גבוה של נוגדנים כנגד CCP יש את הסיכוי הגבוה ביותר ליהנות משיפור קליני ומהיוותרות עם התרופה לאורך זמן{{הערה|שם=הערה27|G0ttenberg JE, Ravaud P, Cantagrel A, Combe B, FlipoRM, SchaeverbekeT, Houvenagel E, Gaudin P, Loeuille D, Rist S, Dougados M, Sibilia J, Le L, X, Marcelli C, Bardin T, Pane I, Baron G, MarietteX. Positivity for anti-cyclic citrullinated peptide is associated with a better response to abatacept: data from the'Orencia and Rheuma¬toid Arthritis1 registry. Ann Rheum Dis 2012;71:1815-1819.}}. מנתוני DANBIO, נמצא ששיעורי ההיוותרות בשימוש ב-Orencia עומדים על 54% מקץ 48 שבועות לטיפול, ואילו מנתוני ORA עולה כי שיעור ההיוותרות עומד על 73% לאחר 28 שבועות מתחילת הטיפול{{הערה|שם=הערה26}},{{הערה|שם=הערה27}}.

==נתוני בטיחות==

ככלל, נתוני הבטיחות של Orencia הם טובים מאוד, ושיעורם של אירועים בטיחותיים הוא נמוך, על פי מחקרים אקראיים וכפולי סמיות, מטא-אנליזות ומסד נתוני חולים ממדינות שונות.

במחקר ASSURE, שכלל חולים עם תחלואות צולבות כגון [[אי ספיקת לב]] (Congestive Heart Failure), [[מחלת ריאות חסימתית כרונית]] (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, {{כ}}COPD) ו[[סוכרת]], לא נצפתה נסיגה במצבם הרפואי של המשתתפים להם תחלואה נוספת. סך כל תופעות הלוואי המדווחות ובפרט התופעות הרציניות לא היה שונה בהשוואה למטופלי הפלצבו{{הערה|שם=הערה28|Weinblatt M, Combe B, Covucci A, Aranda R, Becker JC, Keystone E. Safety of the selective costimulation modulator [[t:Abatacept|Abatacept]] in rheumatoid arthritis patients receiv¬ing background biologic and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs: A one-year randomized, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2006;54:2807-2816.}}.

מחקר כפול סמיות שבחן שילוב של הנוגד TNF-α {{כ}}[[t:Enbrel|Enbrel]]{{כ}} (Etanercept) עם Orencia אל מול פלצבו עם Orencia, הראה ששילובם של התכשירים הביולוגיים הביא לעלייה בשיעור הזיהומים מבלי שנתקבל ערך מוסף בשיפור הקליני{{הערה|שם=הערה29|Weinblatt M, Schiff M, Goldman A, Kremer J, Luggen M, Li T, Chen D, Becker JC. Selective costimulation modulation using [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with active rheuma¬toid arthritis while receiving etanercept: a randomised clinical trial. Ann Rheum Dis 2007;66:228-234.}}.

המידע שהצטבר ממחקרים ארוכי טווח מצביע על היעדר סכנה בטווח הארוך במטופלי ה-Orencia. מטא-אנליזה שפורסמה ב-2010 ב-Cochrane חיזקה את הממצא ששיעור תופעות הלוואי החמורות והזיהומים החמורים בהשוואה לתכשירים ביולוגיים אחרים היה נמוך ב-Orencia ועמד על 0.65 ו-0.57, בהתאמה מול 1.11 ו-1.19 בתכשירים הביולוגיים האחרים, בהתאמה{{הערה|שם=הערה30|Maxwell LJ, Singh JA. [[t:Abatacept|Abatacept]] for rheumatoid arthritis: a Cochrane systematic review. Rheumatol 2010;37:234-245.}}.

במחקר ה־ATTEST, נמצא ששיעור הפסקות הטיפול בגין תופעות לוואי היה נמוך יותר בקרב מטופלי ה-Orencia בהשוואה למטופלי Remicade. תוצאות דומות נצפו במחקר AMPLE, שהשווה בין ה-Orencia ל-Humira, ומצא שבעוד ששיעור הזיהומים היה זהה בשתי הקבוצות, פחות מטופלים הפסיקו את הטיפול בזריקות תת עוריות בקרב מטופלי ה-Orencia לאור מספר נמוך יותר של תופעות לוואי מקומיות באתר ההזרקה{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה24}}.

שיעור התגובות לעירוי התוך ורידי הוא נמוך יותר בהשוואה לתכשירים ביולוגיים אחרים ועומד על 5-10%, כאשר על פי רוב, הפסקה זמנית והאטה בקצב העירוי פותרת את הבעיה. רק 0.6% מהמטופלים מפתחים תופעות לוואי חמורות לעירוי המחייבות את הפסקת הטיפול{{הערה|שם=הערה28}},{{הערה|שם=הערה30}}. שיעור התגובות באחר ההזרקה של Orencia נמוך בהשוואה לתכשירים ביולוגיים אחרים ונע בין 1.2-8.2%. במחקר AMPLE הוא עמד על 4.1% בהשוואה ל־10.4% בקרב מוזרקי Humira{{כ}}{{הערה|שם=הערה24}}.

שיעורם של זיהומים הוא נמוך ואינו עולה בטיפול ממושך. הזיהומים החמורים שהובילו לאשפוז הם, על פי שיעור הדיווח, [[דלקת ריאות]], [[דלקת דרכי האוויר העליונות]] (Upper respiratory tract infections) ו[[צלוליטיס]]. שיעור הזיהומים המזדמנים הוא נמוך ביותר ועומד על 0.35 ל-100 שנות חולה, כאשר הנפוץ מביניהם הוא ה[[קנדידיאזיס]]. [[שחפת]] ריאתית נמצאת בשיעור נמוך במיוחד העומד על 0.01-0.05 ל-100 שנות חולה, אולם יש להקפיד על כללי הסיקור לשחפת פעילה וסמויה בדומה למקובל בכל יתר התכשירים הביולוגיים. יש לציין כי אין כל הבדל בשיעור הזיהומים בין שיטות הטיפול ב-Orencia, בין אם בעירוי דרך הווריד ובין אם בזריקה תת עורית{{הערה|שם=הערה9}},{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה11}},{{הערה|שם=הערה23}},{{הערה|שם=הערה24}},{{הערה|שם=הערה25}},{{הערה|שם=הערה28}},{{הערה|שם=הערה30}}.

;[[סרטן|ממאירויות]]:
מניתוח מלוא הנתונים של המחקרים הקליניים, ניתן ללמוד שלא חלה עלייה בשיעור הממאירויות בקרב מטופלי ה-Orencia בהשוואה לחולי דלקת מפרקים שיגרונית אשר טופלו ב-DMARDs או בפלצבו. העלייה היחידה שנצפתה, בדומה לשימוש בתכשירים ביולוגיים אחרים, היא עליה ב[[סרטן העור|ממאירויות העור]] שאינן [[מלנומה]]. שיעור הממאירויות נע בין 0.8-1.2 ל-100 שנות חולה, נתונים המתאימים לאוכלוסיית חולי המפרקים שלא מטופלים בתכשירים ביולוגיים{{הערה|שם=הערה9}},{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה11}},{{הערה|שם=הערה23}},{{הערה|שם=הערה24}},{{הערה|שם=הערה25}},{{הערה|שם=הערה27}},{{הערה|שם=הערה28}},{{הערה|שם=הערה30}},{{הערה|שם=הערה31|Simon TA, Smitten AL, Franklin J, Askling J, LacailleD, Wolfe F, Hochberg MC, Qi K, Suissa S. Malignancies in the rheumatoid arthritis [[t:Abatacept|Abatacept]] clinical development programme: an epidemiological assessment. Ann Rheum Dis 2009;68:1819-1826.}}.

הופעתן של מחלות אוטואימוניות (Autoimmune diseases) תוארה בקרב מטופלי ה-Orencia. [[פסוריאזיס]] (Psoriasis), [[וסקוליטיס]] (Vasculitis), [[תסמונת שיוגרן]] (Sjogren’s syndrome) ו[[אריתמה נודוזום]] (Erythema nodosum) דווחו בשכיחות נמוכה. לא חלה עלייה בהיארעות מחלות בקרב חולים אשר טופלו ב-Orencia באופן ממושך{{הערה|שם=הערה28}}.

באשר לחשיפה בעת [[היריון]], המידע עדיין מצומצם, וההמלצה הקיימת כיום היא להפסיק היריון אם האישה נחשפה ל-Orencia. אמנם יש מספר מועט של אירועים של הרות בעת טיפול, ואף מתואר היריון שהסתיים בהצלחה וללא כל בעיה לאחר חשיפה במהלך השליש הראשון של ההיריון, אך ההמלצה היא שלא להרות במהלך הטיפול ב-Orencia{{הערה|שם=הערה32|Ruperto N, Lovell DJ, Quartier P, Paz E, Rubio-Perez N, Silva CA, Abud-Mendoza C, Burgos-Vargas R, Gerloni V, Melo-Gomes JA, Saad-Magalhaes C, Chavez-Corrales J, Huemer C, Kivitz A, Blanco FJ, Foeldvari I, Hofer M, Horneff G, Huppertz HI, Job-Deslandre C, Loy A, Minden K, PunaroM, Nunez AF, Sigal LH, Block AJ, Nys M, Martini A, Giannini EH. Long-term safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] in children with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2010;62:1792-1802.}}.

בדומה לטיפולים ביולוגיים אחרים, קיימת הוריית נגד מוחלטת ל[[חיסון]] מטופלים ב-Orencia בחיסונים חיים. כמו כן, מומלץ שלא לחסן שבועיים טרם התחלת טיפול ועד שלושה חודשים מתום הטיפול בתכשיר. באשר לחיסון שאינו חי, הרי שנמצא שיש ירידה ביעילותו ככל הנראה לאור הפגיעה במערכת החיסון התאית. תצפיות שכאלה דווחו במחוסנים כנגד [[שפעת]], [[פנאומווקס]] (Pneumovax) וחיסוני טוקסואיד של [[טטנוס]]{{הערה|שם=הערה30}},{{הערה|שם=הערה33|Borba EF, Saad CG, Pasoto SG, Calich AL, Aikawa NE, Ribeiro AC, Moraes JC, Leon EP, Costa LP, Guedes LK, Silva CA, Goncalves CR, Fuller R, Oliveira SA, Ishida MA, Precioso AR, Bonfa E. Influenza A/H1N1 vaccination of patients with SLE:can antimalarial drugs restore diminished response under immunosuppressive therapy? Rheumatology (Oxford) 2012;51:1061-1069.}},{{הערה|שם=הערה34|Ribeiro AC, Laurindo IM, Guedes LK, Saad CG, Moraes JC, Silva CA, Bonfa E. [[t:Abatacept|Abatacept]] and reduced immune response to pandemic 2009 influenza A/H1N1 vaccination in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013;65:476-480.}},{{הערה|שם=הערה35|Tay L, Leon F, VratsanosG, Raymond R, Corbo M. Vaccination response to tetanus toxoid and 23-valent pneumococcal vaccines following administration of a single dose of abatacept: a randomized, open-label, parallel group study in healthy subjects. Arthritis ResTher 2007;9:R38.}}.

==סיכום==

החלופות הטיפוליות העומדות לרשות המטפלים והמטופלים בדלקת מפרקית שיגרונית הציבו אותנו בפני מציאות ואתגרים חדשים. לתכשירים השונים יש יכולות אשר התרופות ההיסטוריות היו רחוקות מלתת. יחד עם זאת, יש לזכור כי העלות הגבוהה של התכשירים הללו מציבה מחסום שעדיין מעכב חולים מלקבל תכשירים אלה בשלב מוקדם של מחלתם.

הנתונים שהוצגו במאמר סקירה זה מציבים את ORENCIA) Abatacept) בהחלט כשווה בין שווים בהשוואה לתכשירים הביולוגיים האחרים הקיימים בשוק התרופות הישראלי.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://themedical.co.il/magazines/sal2014/index.html שחקן חדש־ישן במגרש השיגרוני, ORENCIA) Abatacept): עידכונים וחידושים], TheMEDICAL

{{ייחוס|פרופ' הווארד עמיטל, מומחה לרפואה פנימית וריאומטולוניה, מנהל מחלקה פנימית ב', המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר.}}

<center>'''פורסם בכתב העת Medicine, גיליון מיוחד בנושא סל התרופות 2014{{כ}}, TheMEDICAL '''</center>

[[קטגוריה: פנימית]]
[[קטגוריה: ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:Themedical]]

דלקת מפרקים שגרונתית - טיפול באבטספט - Abatacept in the treatment of rheumatoid arthritis

2015-06-25T10:48:40Z

גל כהן:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= דלקת מפרקים שגרונתית - טיפול באבטספט
|שם לועזי= [[t:Abatacept|Abatacept]] in the treatment of rheumatoid arthritis
|שמות נוספים=שחקן חדש־ישן במגרש השיגרוני, ORENCIA) Abatacept): עידכונים וחידושים
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' הווארד עמיטל{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[דלקת מפרקים]] , [[Abatacept]]}}
[[דלקת מפרקים שיגרונית]] (Rheumatoid arthritis) היא מחלה המערבת מפרקים רבים ומסבה להם נזק מבני ותפקודי. מחלה זו פוגעת ב-0.5-1% מכלל האוכלוסייה הבוגרת ומעבר לפגיעה המפרקית הקשה היא מובילה להאצת התהליך של [[טרשת עורקים]] (Atherosclerosis), לפגיעה ריאתית ועינית ולקיצור תוחלת החיים{{הערה|שם=הערה1|BieberV, Cohen AD, Freud T, Agmon-Levin N, Gertel S, Amital H. Autoimmune smoke and fire-coexisting rheumatoid arthritis and chronic obstructive pulmonary disease: a cross-sectional analysis. Immunol Res 2013;56:261-266.}},{{הערה|שם=הערה2|Mclnnes IB, Schett G.The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2011;365:2205-2219.}}.

הדגש בטיפול המודרני בדלקת מפרקים שיגרונית עיקרו בבלימת הנזק המפרקי ודיכוי הדלקת. עם השגת מטרות אלו מובטחים הפגת ה[[כאב|כאבים]] ושיפור איכות החיים והתפקוד של החולים. מטרות אלו מושגות בראש ובראשונה באמצעות שימוש ב-[[t:Disease Modifying Antirheumatic Drugs|DMARDs]]{{כ}} (Disease Modifying Antirheumatic Drugs), בין אם במתן בודד ובין אם בשילוב של מספר תכשירים גם יחד. תכשירים אלה מביאים להטבה משמעותית במחצית מהחולים לפחות, בכך שהם מאטים את קצב ההרס שפוקד את המפרקים. לרוב נדרשים מספר שבועות עד שמורגשת הטבה קלינית משמעותית. בישראל, על פי הגדרות סל הבריאות מוגדרת חובה לנסות לפחות שלושה תכשירים מקבוצת ה-DMARDs (כשאחד מהם הוא [[t:Methotrexate|Methotrexate]]) בטרם מתקדמים לטיפול בתכשירים ביולוגיים. על פי הקווים המנחים של האיגודים האירופאי והאמריקאי לראומטולוגיה, עיקרון זה אינו נדרש, אם כי רבים בכל זאת גורסים כי יש ערך ממשי בשילוב של תכשירים פומיים בטרם פונים לטיפול ביולוגי{{הערה|שם=הערה3|Colebatch AN, Edwards CJ, Ostergaard M, van der Heijde D, Balint PV, D'Agostino MA, Forslind K, Grassi W, Haavardsholm EA, Haugeberg GJurik AG, LandeweRB, Naredo E, O'Connor PJ, Ostendorf B, Potocki K, Schmidt WA, Smolen JS, Sokolovic S, Watt I, Conaghan PG. EULAR recommendations for the use of imaging of the joints in the clinical management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2013;72:804-814,}},{{הערה|שם=הערה4|Harrold LR, Harrington JT, Curtis JR, Furst DE, Bentley MJ, Shan Y, Reed G, Kremer J, Greenberg JD. Prescribing practices in a US cohort of rheumatoid arthritis patients before and after publication of the American College of Rheumatology treatment recommendations. Arthritis Rheum 2012;64:630-638.}}. מחקר שנערך ב-2013 אף הצביע על השפעה יעילה וזהה בשילוב של תכשירים פומיים בהשוואה לשימוש בתכשיר ביולוגי מקבוצת [[תכשירים נוגדי TNF-α|נוגדי ה-TNF-α]]{{כ}} (Tumor Necrosis Factor alpha){{הערה|שם=הערה5|O'Dell JR, Mikuls TR, Taylor TH, Ahluwalia V, BrophyM, Warren SR, Lew RA, Can-nella AC, Kunkel G,PhibbsCS, Anis AH, Leatherman S, Keystone E. Therapies for ac¬tive rheumatoid arthritis after methotrexate failure. N Engl J Med 2013;369:307-318.}}.

אל קבוצת תכשירים אלה הצטרף לאחרונה בארץ חלבון אנושי המורכב ממקטע החלק הקבוע (Fc) של הנוגדן 1gG1 ומהחלבון האנושי Human Cytotoxic Lymphocyte Antigen 4{{כ}} (CTLA4). חלבון מלאכותי זה זכה לשם [[t:Orencia|Orencia]]{{כ}} (Abatacept){{כ}}. ה-Orencia מעכב את ההתקשרות שבין CD28 הנישא על גבי תאי ה-T לבין CD80/86 המצויים על קרומי התאים מציגי האנטיגן (Antigen presenting cells) (תרשים 1).

==תפקידם של תאי ה־T בהתפתחות דלקת מפרקים שיגרונית==

הפתוגנזה של דלקת מפרקים שיגרונית מורכבת מהשפעות שונות של זרועות [[מערכת החיסון]] (Immune system), הן המולדת והן הנרכשת. כל תאי מערכת החיסון משתתפים בתגובה הדלקתית המערבת את המפרקים. מעורבותם של תאי ה-T מתבצעת באמצעות הקולטן הסגולי המאפיין את תאי ה-T יחד עם האנטיגן הנישא על פני קרומי התאים מציגי האנטיגן. במקביל להתקשרות זאת מתקיימת תגובה נוספת באמצעות המשיכה שבין קולטנים CD80/86 לבין CD28 המצוי על תאי ה-T. תגובה בו זמנית של שתי מערכות אלו מביאה את תאי ה־T להשלים את תהליך שפעולם ולשגשג, לייצר ולהפריש ציטוקינים מעוררי דלקת (Proinflammatory cytokines). מולקולת ה-Orencia מעכבת זרוע חשובה בתהליך זה (ראו תרשים 1).

[[קובץ:תרשים תאי T.png|ממוזער|מרכז|520 פיקסלים|תרשים1]]

==עקרונות הטיפול ב-Orencia==

שימוש תוך ורידי של Orencia אושר על ידי ארגון המזון והתרופות האמריקני (FDA) בארצות הברית ב-2005 ובאירופה על ידי ה-European Medicines Agency{{כ}} (EMA) במהלך 2007. מאוחר יותר אישרו שתי רשויות אלה גם [[t:אורנסיה 125 מ"ג תת - עורי - Orencia 125 mg sc|מתן תת עורי של התכשיר]]. כיום ה-Orencia מאושרת לשימוש במבוגרים הלוקים בדלקת מפרקים שיגרונית בינונית וקשה בחומרתה אשר לא הגיבה די לטיפול בתכשירים מקבוצת ה-DMARDs, הכוללת בין השאר Methotrexate, או לטיפול בתכשירים נוגדי TNF-α. באירופה יש לשלב את הטיפול ב-Orencia יחד עם Methotrexate ואילו בארצות הברית הותר שימוש ב-Orencia גם כמונותרפיה. ה-Orencia ניתנת בעירוי אל תוך הווריד במשך כ-30 דקות בשבועות 0,2,4 ומדי ארבעה שבועות במינון של כ-10 מיליגרם (מ"ג) לקילוגרם (ק"ג) עד למינון מירבי של 1 גרם (טבלה מספר 1). היא מצליחה להפחית את ריכוזם של ציטוקינים רבים בנסיוב כגון [[אינטרלויקין 2]]{{כ}} (IL-2){{כ}}, [[אינטרלויקין 6 Interleukin|אינטרלויקין 6]]{{כ}} (IL-6){{כ}} ו-TNF-α{{כ}}, של אנזימים קטליטיים כגון [[מטלופרוטאינזות]] ו[[גורם שגרוני - Rheumatoid factor|גורם שגרוני]] (Rheumatoid Factor, {{כ}}RF) וגם של [[חלבון מגיב עם סי]] (C-Reactive Protein, {{כ}}CRP){{כ}}{{הערה|שם=הערה6|Maneiro RJ, Salgado E, Carmona L, Gomez-ReinoJJ. Rheumatoid factor as predic¬tor of response to abatacept, rituximab and tocilizumabin rheumatoid arthritis: Systematic review and meta-analysis. Semin Arthritis Rheum 2013;43:9-17.}}.

{| class="wikitable" width=80%
|-
|+טבלה 1: מינון ה-Orencia הניתן בעירוי על פי משקל גוף
|-
!משקל גוף בק"ג !! מינון ה-Orencia במ״ג
|-
| <60 || 500
|-
| 100-60 || 750
|-
| >100 || 1,000
|}

==טיפול ב-Orencia תוך ורידית==

מספר מחקרים אקראיים כפולי סמיות הדגימו את השפעתה הברוכה של ה-Orencia על התסמינים, על התפקוד הגופני ועל איכות החיים של החולים בדלקת מפרקית שיגרונית. כמו כן, הודגמה באופן ברור ההשפעה של Orencia על עיכוב הנזק המפרקי, כפי שמשתקף בצילומי רנטגן עוקבים.

===השפעה קלינית בחולים אשר לא הגיבו ל-Methotrexate באופן מספק===

מחקרי AIM ו-ATTEST הדגימו את ההשפעה המיטיבה של Orencia בחולים בדלקת מפרקים שיגרונית שלא השתפרו באופן מספק באמצעות טיפול ב-Methotrexate{{הערה|שם=הערה7|Kremer JM, Genant HK, Moreland LW, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Li T, Ge Z, Becker JC, Westhovens R. Effects of [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med 2006;144:865-876.}},{{הערה|שם=הערה8|Schiff M, Keiserman M, Codding C, SongcharoenS, Berman A, Nayiager S, Saldate C, Li T, Aranda R, Becker JC, Lin C, Cornet PL, Dougados M. Efficacy and safety of [[t:Abatacept|Abatacept]] or infliximab vs placebo in ATTEST: a phase III, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate. Ann Rheum Dis 2008:67:1096-1103.}}. מחקרי שלב IIB הדגימו יתרון של טיפול משולב ב-Orencia עם Methotrexate על פני Methotrexate בלבד. במחקרים אלה הובהר כי המינון המקובל כיום (10 מ"ג לק"ג) היה האופטימלי גם לאחר טיפול בן שישה חודשים{{הערה|שם=הערה9|Kremer JM, Westhovens R, Leon M, Di GE, Alten R, Steinfeld S, Russell A, Dougados M, Emery P, Nuamah IF, Williams GR, Becker JC, Hagerty DT, Moreland LW. Treatment of rheumatoid arthritis by selective inhibition of T־cell activation with fusion protein CTLA4lg. N Engl J Med 2003;349:1907-1915.}}. השפעה קלינית מיטיבה יחד עם מניעת נזק מפרקי ומניעת נכות הודגמו גם בטיפול ארוך טווח של 5 ו-7 שנים{{הערה|שם=הערה10|Schiff M. [[t:Abatacept|Abatacept]] treatment for rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2011;50:437-449.}},{{הערה|שם=הערה11|Westhovens R, Kremer JM, Moreland LW, Emery P, Russell AS, Li T, Aranda R, Becker JC, Qi K, Dougados M. Safety and efficacy of the selective costimulation modulator [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with rheumatoid arthritis receiving background methotrexates 5-year extended phase IIB study. J Rheumatol 2009;36:736-742.}}.

מחקר ה-AIM הדגים את היתרון הקליני הגלום בשילוב Methotrexate עם Orencia בהשוואה לטיפול ב-Methotrexate בלבד החל מהחודש הראשון לטיפול. יתר על כן, המשתנים של כאב והערכה עצמית של חומרת המחלה הוטבו כבר לאחר שבועיים מתחילה הטיפול{{הערה|שם=הערה7}}.

מחקר המשך פתוח שארך 5 שנים אישר שקיימות השפעות קליניות ורדיוגרפיות ארוכות טווח המתבטאות גם במדדי איכות חיים ותפקוד.

מחקר ה-ATTEST היה מורכב יותר וכפול סמיות, והוא כלל קבוצה שטופלה בפלצבו בלבד, קבוצה של מטופלי Orencia וקבוצה נוספת של חולים שטופלה בתרופה הביולוגית מקבוצת נוגדי ה-TNF-α, הניתנת אף היא אל תוך הווריד - [[t:Remicade|Remicade]]{{כ}} (Infliximab). מחקר זה הוכיח יעילות משמעותית אך שווה בחולים שטופלו בכל אחד מהתכשירים הביולוגיים בהשוואה למטופלי הפלצבו, אולם פרופיל הבטיחות של ה-Orencia היה טוב יותר בהשוואה לזה של Remicade. מחקר המשך שארך שנה נוספת הדגים שההשפעה המבורכת של שתי התרופות הביולוגיות ממשיכה להתקיים ואף להתעצם{{הערה|שם=הערה12|Kremer JM, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Westhovens R, Li T, Zhou X, Becker JC, Aranda R, Peterfy C, Genant HK. Long-term safety, efficacy and inhibition of radiographic progression with [[t:Abatacept|Abatacept]] treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: 3-year results from the AIM trial. Ann Rheum Dis 2011;70:1826-1830.}}.

===השפעה קלינית בחולים אשר לא הגיבו לנוגד TNF-α באופן מספק===

במחקר ATTAINS הוערכו לראשונה חולי דלקת מפרקית שיגרונית אשר לא הגיבו באופן משביע רצון לטיפול ביולוגי קודם בנוגדי TNF-α. מטבע הדברים מדובר באוכלוסיית חולים הלוקים במחלה אגרסיבית ושוחקת יותר מאשר זו שנכללה במחקרים הקודמים{{הערה|שם=הערה13|Genovese MC, Schiff M, Luggen M, Le BM, Aranda R, Elegbe A, Dougados M. Longterm safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] through 5 years of treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to tumor necrosis factor inhibitortherapy.J Rheumatol 2012;39:1546-1554.}}. גם פה הודגם שהחל מהשבוע השני לטיפול היה הבדל בין החולים שטופלו ב-Methotrexate בלבד לבין אלה שטופלו בשילוב של Methotrexate ו-Orencia. ניתן היה גם לראות ששיעור התגובה ל-Orencia לא היה תלוי במשך הטיפול הקודם בנוגדי TNF-α ובנסיבות הפסקתו, כלומר בין אם מדובר בהפסקת נוגדי ה-TNF-α בגין נסיגה בתגובה הקלינית ובין אם בגין התפתחותן של תופעות לוואי. דהיינו, כישלון של טיפול בתכשיר ביולוגי מסוג אחד לא העיב על התגובה הצפויה בטיפול ביולוגי מקבוצה אחרת, אשר פועלת במנגנון אחר, דוגמת ה-Orencia. במחקר ההמשך למחקר זה ניתן היה להיווכח שחולים רבים נהנו מהשפעת ה-Orencia גם 5 שנים מתום מחקר ATTAINS הראשוני{{הערה|שם=הערה14|Genovese MC, Schiff M, Luggen M, LeBM, Aranda R, Elegbe A, Dougados M. Longterm safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] through 5 years of treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to tumor necrosis factor inhibitor therapy.J Rheumatol 2012;39:1546-1554.}}.

מספר מחקרים, דוגמת מחקרי ה-ARRIVED{{כ}} וה-ATTEST, הוכיחו שאין כל צורך בתקופת ביניים של התנקות (Washout) מנוגדי TNF-α בטרם מוחל טיפול ב-Orencia, אלא ניתן בהחלט, עם הפסקת השימוש בתכשיר הראשון, לעבור ל-Orencia מיידית ובכך להימנע מסכנת ההתלקחות של דלקת המפרקים{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה15|Schiff M, Pritchard C, Huffstutter JE, Rodriguez-Valverde V, Durez P, Zhou X, Li T, Bahrt K, Kelly Sr Le BM, Genovese MC. The 6-month safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with rheumatoid arthritis who underwent a washout after anti-tumour necrosis factor therapy or were directly switched to abatacept: the ARRIVE trial. Ann Rheum Dis 2009;68:1708-1714.}}.

===התגובה הקלינית בחולים נאיביים לטיפול ב-DMARDs===

שני מחקרים עסקו בקבוצה זו של חולים, ובהם נבחנה תגובה קלינית עוד בשלב מוקדם של התפתחות מחלתם: מחקר AGREE ומחקר ADJUST. בשניהם נמצאה יעילות קלינית במקביל לשיפור במניעת נזקים רדיוגרפיים{{הערה|שם=הערה16|Emery P, Durez P, Dougados M, Legerton CW, Becker JC, VratsanosG, Genant HK, Peterfy C,Mitra P, Overfield S, Qi K, Westhovens R. Impact of T-cell costimulation modulation in patients with undifferentiated inflammatory arthritis or very early rheumatoid arthritis: a clinical and imaging study of [[t:Abatacept|Abatacept]] (the ADJUST trial). Ann Rheum Dis 2010;69:510-516.}},{{הערה|שם=הערה17|Westhovens R, RoblesM, Ximenes AC, NayiagerS, Wollenhaupt J, Durez P, Gomez-Reino J, Grassi W, Haraoui B, Shergy W, Park SH, Genant H, Peterfy C, Becker JC, Covucci A, Helfrick R, Bathon J. Clinical efficacy and safety of [[t:Abatacept|Abatacept]] in metho-trexate-naive patients with early rheumatoid arthritis and poor prognostic factors. Ann Rheum Dis 2009;68:1870-1877.}}.

במחקר AGREE נכללו חולים במחלה מוקדמת מאוד שמשכה הממוצע עמד על 6.5 חודשים בלבד. כמו כן נכללו חולים בעלי מנבאים שהעידו על קיומה של מחלה אגרסיבית, כגון נוכחות גורם שגרוני, [[Anti cyclic citrullinated peptide - Anti CCP|נוגדנים ל-CCP]] או עדות רנטגנית לארוזיות. שיעור החולים אשר הצליחו להשיג הפוגה קלינית באמצעות טיפול ב-Orencia בשילוב עם Methotrexate עמד על 41.4% בהשוואה ל-23.3% בחולים אשר טופלו ב-Methotrexate ופלצבו. במחקר ההמשך בחולי ה-AGREE שארך שנתיים הוכח שיעילות התכשיר נשמרת ואף משתבחת עם הזמן. 80% מהחולים שהשיגו הפוגה קלינית הצליחו לשמרה לאורך שנתיים של טיפול רציף ב-Orencia.

במחקר ADJUSTS נבחנה השפעת התכשיר בחולים הלוקים בדלקת מפרקית עוד בטרם ענו לקריטריונים הפורמליים של דלקת מפרקית שיגרונית. חולים אלה לקו, מטבע הדברים, בתסמינים תוך זמן קצר והוגדרו כלוקים במחלה מאוד מוקדמת (Very early disease). לאחר שנה מתחילת טיפול ניתן היה לראות כי רק 46% ממטופלי ה-Orencia ענו להגדרת האבחון של דלקת מפרקית שיגרונית, בעוד ש-67% מכלל מטופלי הפלצבו ענו על קריטריונים אלה. תוצאות אלו רומזות כי מתן מוקדם של Orencia במחלה עשוי לשנות את מהלכה הטבעי ואולי אף לקטוע את הרצף שמוביל להתפתחותה של דלקת מפרקית שיגרונית. יש, כמובן, צורך לסייג שזו תצפית ראשונית ושיש צורך בקבוצה גדולה של חולים ובזמן מעקב ארוך יותר בכדי לבסס טענה זו{{הערה|שם=הערה16}}.

למרות האופטימיות המתקבלת מנתונים אלו, טרם אושר על ידי גורמי הרישוי בעולם השימוש ב-Orencia או בתרופות ביולוגיות אחרות בחולים שלא קיבלו טיפול קודם ב-DMARDs.

===השפעה על התקדמות רדיוגרפית===

מחקר ה-AIM הוא הראשון אשר הדגים כי טיפול משולב ב-Orencia וב-Methotrexate מוביל להאטה משמעותית בהתקדמות השחיקה במפרקים כפי שנמדד בצילומי רנטגן עוקבים. במחקר זה, הודגמה הפחתה של 50% בקצב השחיקה של המפרקים על פי צילומי רנטגן עוקבים בטיפול המשולב בהשוואה לטיפול ב-Methotrexate בלבד. יתר על כן, במחקר המשך פתוח וארוך טווח, ניתן היה להיווכח כי בשנה השנייה למחקר קצב ההתקדמות נסוג אף יותר, ואותו הדין באשר לשנה השלישית למחקר הפתוח. כלומר, ככל שנקף הזמן, פחת קצב ההתקדמות של הנזק הרדיוגרפי{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה18|Genant HK, Peterfy CG, Westhovens R, Becker JC, Aranda R, Vratsanos G, Teng J, Kremer JM. [[t:Abatacept|Abatacept]] inhibits progression of structural damage in rheumatoid arthritis: results from the long-term extension of the AIM trial. Ann Rheum Dis 2008;67:1084-1089.}},{{הערה|שם=הערה19|Kremer JM, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Westhovens R, Li T, Zhou X, Becker JC, Aranda R, PeterfyC, Genant HK. Long-term safety, efficacy and inhibition of radiographic progression with [[t:Abatacept|Abatacept]] treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: 3-year results from the AIM trial. Ann Rheum Dis 2011;70:1826-1830.}}.

מחקר ה-ASSET הדגים באמצעות שימוש בטכניקת [[דימות תהודה מגנטית]] (Magnetic resonance imaging,{{כ}} MRI) השפעה משמעותית של Orencia על [[synovitis|דלקת בממברנה הסינוביאלית]] (Synovitis) של שורשי כפות הידיים, על [[דלקת בעצם]] (Osteitis) ועל היווצרות ארוזיות. אוכלוסייה זו הייתה בעלת מדדים פרוגנוסטיים פחות טובים (לאור קיומם של נוגדנים כנגד CCP{{כ}}, גורם שגרוני, נוכחות ארוזיות והיסטוריה של היעדר השפעה מספקת של טיפול ב-Methotrexate) ונצפתה בהם השפעה חיובית לטיפול ב-Orencia כבר לאחר 4 חודשים, וביתר שאת לאחר שנה של טיפול. השפעה ברורה הייתה ל-Orencia על המטבוליזם של העצם ועל דיכוי דלקת העצם. השפעה זו ניתן לייחס לאפקט הממתן של ה-Orencia על התמיינותם של אוסטאטקלסטים (Osteoclasts) ועל [[ספיגת עצם|ספיגת העצם]]{{הערה|שם=הערה20|Buch MH, Boyle DL, Rosengren S, Saleem B, Reece RJ, Rhodes LA, Radjenovic A, English A, Tang H, VratsanosG, O'Connor P, Firestein GS, Emery P. Mode of action of [[t:Abatacept|Abatacept]] in rheumatoid arthritis patients having failed tumour necrosis factor blockade: a histological, gene expression and dynamic magnetic resonance imaging pilot study. Ann Rheum Dis 2009;68:1220-1227.}}.

מחקר AGREE, אשר נערך בחולים הלוקים באבחנה של דלקת מפרקית מוקדמת, הדגים השפעה חיובית של Orencia על שחיקת העצם בהשוואה למטופלי Methotrexate בלבד, שינוי אשר לא הגיע להבדל מובהק סטטיסטית וזאת כנראה בשל השלב המקדמי בו נמצאו החולים. יחד עם זאת, אותם החולים שלכאורה לא ניכרה בהם עדיין השפעה מיטיבה של Orencia על ההתקדמות הרדיוגרפית, נהנו מהשפעה קלינית מיטיבה של התכשיר והציגו מדדים נמוכים של פעילות המחלה{{הערה|שם=הערה17}}.

==טיפול ב-Orencia באמצעות זריקות תת עוריות==

המנה המקובלת לטיפול כיום עומדת על 125 מ"ג בזריקה תת עורית מדי שבוע.

הטיפול ב-Orencia במתן תת עורי נבחן במחקר ה-ACCOMPANY, בו נערכה השוואה בין הטיפול ב-Orencia עם או ללא תוספת של Methotrexate. נמצא שתוך 15 ימים מתחילת הטיפול התפתחה תגובה קלינית, ובפרק זמן של 18 חודשים כ-80% ממשתתפי המחקר השיגו תגובה קלינית יפה או מתונה על פי כללי EULAR{{כ}} (European League Against Rheumatism). רק כרבע מהחולים שהוגרלו לקבוצת המונותרפיה נזקקו בהמשך לתוספת Methotrexate{{הערה|שם=הערה21|Nash P, Nayiager S, Genovese MC, Kivitz AJ.OelkeK, Ludivico C, Palmer W, Rodri-guezC, Delaet I, Elegbe A, CorboM. Immunogenicity, safety, and efficacy of abata-cept administered subcutaneously with or without background methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: results from a phase III, international, multicenter, parallel-arm, open-label study. Arthritis Care Res (Hoboken ] 2013;65:718-728.}}.

מחקר ה-ACQUIRE, הדגים את היעדר הנחיתות (Noninferiority) של Orencia במתן תת עורי (עם מנת העמסה ראשונית אל תוך הווריד) אל מול טיפול תוך ורידי חודשי סטנדרטי. הן התוצאות הקליניות המשקפות פעילות של מחלה שיגרונית והן התוצאות המלמדות על תפקוד היו זהות בשתי זרועות הטיפול{{הערה|שם=הערה22|Genovese MC, Covarrubias A, Leon G, Mysler E, Keiserman M, Valente R, Nash P, Simon-Campos JA, Porawska W, Box J, Legerton C, III, Nasonov E, Durez P, Aranda R, Pappu R, Delaet I, Teng J, Alten R. Subcutaneous [[t:Abatacept|Abatacept]] versus intravenous abatacept: a phase Nib noninferiority study in patients with an inadequate response to methotrexate. Arthritis Rheum 2011;63:2854-2864.}}. מחקר ה-ATTUNE, הדגים כי ניתן לעבור מטיפול ארוך טווח שניתן בעירוי לווריד אל טיפול תת עורי ב-Orencia ללא קושי. חולים שטופלו בתכשיר באמצעות עירוי לווריד לפרקי זמן של מספר שנים ועברו לטיפול תת עורי לא איבדו מיעילותו של התכשיר וכן לא נחשפו לסיכונים או לתופעות לוואי יוצאות דופן. מחקר זה הורכב מחולים שהשתתפו במחקרי המשך למחקרי AIM ו-ATTAIN שהורכבו מחולים שלא הגיבו די לטיפול ראשוני ב-Methotrexate או בנוגדי TNF-α, בהתאמה. בתום תקופה בת 12 חודשים שבמהלכה טופלו החולים בתכשיר תת עורי, מעל ל-51% השיגו דרגת פעילות נמוכה של המחלה (Low disease activity) ומעל ל-40% השיגו הפוגה קלינית מלאה על פי סקלת DAS28-CRP{{כ}}{{הערה|שם=הערה23|Keystone EC, Kremer JM, Russell A, Box J, Abud-Mendoza C, ElizondoMG, Luo A, Aranda R, Delaet I, Swanink R, Gujrathi S, Luggen M. [[t:Abatacept|Abatacept]] in subjects who switch from intravenous to subcutaneous therapy: results from the phase lllb AT¬TUNE study. Ann Rheum Dis 2012;71:857-861.}}.

מחקר שזכה להרבה תשומת לב הינו מחקר ה-AMPLE, שעסק בחולים שלא הגיבו לטיפול Methotrexate באופן מספק וטרם נחשפו לטיפולים ביולוגיים מסוג נוגד TNF-α. במחקר השתתפו חולים רבים עם מחלה מוקדמת (משך הזמן הממוצע של המחלה עמד על 1.7 שנים). ייחודיות המחקר נבעה מכך שהוא נערך כמחקר ראש בראש בין שתי תרופות ביולוגיות שניתנו באופן תת עורי ומיטבי, כאשר ברקע החולים טופלו במינון קבוע של Methotrexate. הראשונה היא Orencia והשנייה היא [[t:Humira|Humira]] {{כ}}(Adalimumab), תרופה קלאסית ממשפחת נוגדי TNF-α. המחקר תוכנן לשם בחינת היעדר נחיתות בין שני התכשירים בהיבטים של יעילות ובטיחות. ואמנם, כעבור שנה, 63.4% מקבוצת מטופלי ה-Humira הגיעו לשיפור של כ-20% (American College of Rheumatology score 20) ומטופלי ה-Orencia השיגו יעד דומה של 64.8%. בתום מעקב של שנתיים, התוצאות היו 60.1% ו-59.7% בהתאמה. כלומר, מעבר לכך שהיעדים הקליניים שהוצבו במחקר היו זהים לחלוטין, כך גם הייתה הדינמיקה של קצב השפעת התכשירים{{הערה|שם=הערה24|Schiff M, Weinblatt ME, Valente R, van der Heijde D, Citera G, Elegbe A, Mai-donado M, Fleischmann R. Head-to-head comparison of subcutaneous [[t:Abatacept|Abatacept]] versus [[t:Adalimumab|Adalimumab]] for rheumatoid arthritis: two-year efficacy and safety findings from AMPLE trial. Ann Rheum Dis 2013}},{{הערה|שם=הערה25|Weinblatt ME, Schiff M, Valente R, van der Heijde D, Citera G, Zhao C, Maldonado M, Fleischmann R. Head-to-head comparison of subcutaneous [[t:Abatacept|Abatacept]] versus [[t:Adalimumab|Adalimumab]] for rheumatoid arthritis: findings of a phase lllb, multinational, pro¬spective, randomized study. Arthritis Rheum 2013;65:28-38,}}.

==נתוני יעילות ממסד נתונים של חולים המטופלים בתכשירים ביולוגיים==

מסקרנים במיוחד הם הנתונים הקשורים בפרמטר "הישרדות הטיפול", כלומר מה משך הזמן בו נותרים החולים המטופלים בתכשיר ללא שינוי בשל אובדן/היעדר יעילות או בשל תופעות לוואי. נתון זה מלמד רבות אודות היעילות האמיתית של הטיפול, שלא באמצעות מחקרים קליניים, ואודות מידת ההפרעה להמשך טיפול בשל תופעות לוואי.

במסד הנתונים מדנמרק, הידוע באיכות נתוניו, נמצא שבקרב חולים אשר טופלו בנוגדי TNF-α ללא הטבה, 19% ו-26% השיגו הפוגה קלינית שנמדדה על פי DAS28-CRP כעבור 24 ו-48 שבועות, בהתאמה{{הערה|שם=הערה26|Letters HC, Ostergaard M, Glintborg B, Krogh NS, Foged H, Tarp U, Lorenzen T, Hansen A, Hansen MS, Jacobsen MS, Dreyer L, Hetland ML. Efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] and tocilizumabin patients with rheumatoid arthritis treated in clinical practice: results from the nationwide Danish DANBIO registry. Ann Rheum Dis 2011;70:1216-1222.}}. תוצאות אלו לא נופלות מההישגים של המרת טיפול לנוגד TNF-α אחר או מעבר לטיפול ביולוגי המכוון כנגד 6-IL -{{כ}} [[t:Actemra|Actemra]] {{כ}}(Tocaiizumab){{כ}}. מסד הנתונים של חולים שטופלו ב-Orencia{{כ}} (ORA), הדגים שלחולים בעלי כייל גבוה של נוגדנים כנגד CCP יש את הסיכוי הגבוה ביותר ליהנות משיפור קליני ומהיוותרות עם התרופה לאורך זמן{{הערה|שם=הערה27|G0ttenberg JE, Ravaud P, Cantagrel A, Combe B, FlipoRM, SchaeverbekeT, Houvenagel E, Gaudin P, Loeuille D, Rist S, Dougados M, Sibilia J, Le L, X, Marcelli C, Bardin T, Pane I, Baron G, MarietteX. Positivity for anti-cyclic citrullinated peptide is associated with a better response to abatacept: data from the'Orencia and Rheuma¬toid Arthritis1 registry. Ann Rheum Dis 2012;71:1815-1819.}}. מנתוני DANBIO, נמצא ששיעורי ההיוותרות בשימוש ב-Orencia עומדים על 54% מקץ 48 שבועות לטיפול, ואילו מנתוני ORA עולה כי שיעור ההיוותרות עומד על 73% לאחר 28 שבועות מתחילת הטיפול{{הערה|שם=הערה26}},{{הערה|שם=הערה27}}.

==נתוני בטיחות==

ככלל, נתוני הבטיחות של Orencia הם טובים מאוד, ושיעורם של אירועים בטיחותיים הוא נמוך, על פי מחקרים אקראיים וכפולי סמיות, מטא-אנליזות ומסד נתוני חולים ממדינות שונות.

במחקר ASSURE, שכלל חולים עם תחלואות צולבות כגון [[אי ספיקת לב]] (Congestive Heart Failure), [[מחלת ריאות חסימתית כרונית]] (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, {{כ}}COPD) ו[[סוכרת]], לא נצפתה נסיגה במצבם הרפואי של המשתתפים להם תחלואה נוספת. סך כל תופעות הלוואי המדווחות ובפרט התופעות הרציניות לא היה שונה בהשוואה למטופלי הפלצבו{{הערה|שם=הערה28|Weinblatt M, Combe B, Covucci A, Aranda R, Becker JC, Keystone E. Safety of the selective costimulation modulator [[t:Abatacept|Abatacept]] in rheumatoid arthritis patients receiv¬ing background biologic and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs: A one-year randomized, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2006;54:2807-2816.}}.

מחקר כפול סמיות שבחן שילוב של הנוגד TNF-α {{כ}}[[t:Enbrel|Enbrel]]{{כ}} (Etanercept) עם Orencia אל מול פלצבו עם Orencia, הראה ששילובם של התכשירים הביולוגיים הביא לעלייה בשיעור הזיהומים מבלי שנתקבל ערך מוסף בשיפור הקליני{{הערה|שם=הערה29|Weinblatt M, Schiff M, Goldman A, Kremer J, Luggen M, Li T, Chen D, Becker JC. Selective costimulation modulation using [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with active rheuma¬toid arthritis while receiving etanercept: a randomised clinical trial. Ann Rheum Dis 2007;66:228-234.}}.

המידע שהצטבר ממחקרים ארוכי טווח מצביע על היעדר סכנה בטווח הארוך במטופלי ה-Orencia. מטא-אנליזה שפורסמה ב-2010 ב-Cochrane חיזקה את הממצא ששיעור תופעות הלוואי החמורות והזיהומים החמורים בהשוואה לתכשירים ביולוגיים אחרים היה נמוך ב-Orencia ועמד על 0.65 ו-0.57, בהתאמה מול 1.11 ו-1.19 בתכשירים הביולוגיים האחרים, בהתאמה{{הערה|שם=הערה30|Maxwell LJ, Singh JA. [[t:Abatacept|Abatacept]] for rheumatoid arthritis: a Cochrane systematic review. Rheumatol 2010;37:234-245.}}.

במחקר ה־ATTEST, נמצא ששיעור הפסקות הטיפול בגין תופעות לוואי היה נמוך יותר בקרב מטופלי ה-Orencia בהשוואה למטופלי Remicade. תוצאות דומות נצפו במחקר AMPLE, שהשווה בין ה-Orencia ל-Humira, ומצא שבעוד ששיעור הזיהומים היה זהה בשתי הקבוצות, פחות מטופלים הפסיקו את הטיפול בזריקות תת עוריות בקרב מטופלי ה-Orencia לאור מספר נמוך יותר של תופעות לוואי מקומיות באתר ההזרקה{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה24}}.

שיעור התגובות לעירוי התוך ורידי הוא נמוך יותר בהשוואה לתכשירים ביולוגיים אחרים ועומד על 5-10%, כאשר על פי רוב, הפסקה זמנית והאטה בקצב העירוי פותרת את הבעיה. רק 0.6% מהמטופלים מפתחים תופעות לוואי חמורות לעירוי המחייבות את הפסקת הטיפול{{הערה|שם=הערה28}},{{הערה|שם=הערה30}}. שיעור התגובות באחר ההזרקה של Orencia נמוך בהשוואה לתכשירים ביולוגיים אחרים ונע בין 1.2-8.2%. במחקר AMPLE הוא עמד על 4.1% בהשוואה ל־10.4% בקרב מוזרקי Humira{{כ}}{{הערה|שם=הערה24}}.

שיעורם של זיהומים הוא נמוך ואינו עולה בטיפול ממושך. הזיהומים החמורים שהובילו לאשפוז הם, על פי שיעור הדיווח, [[דלקת ריאות]], [[דלקת דרכי האוויר העליונות]] (Upper respiratory tract infections) ו[[צלוליטיס]]. שיעור הזיהומים המזדמנים הוא נמוך ביותר ועומד על 0.35 ל-100 שנות חולה, כאשר הנפוץ מביניהם הוא ה[[קנדידיאזיס]]. [[שחפת]] ריאתית נמצאת בשיעור נמוך במיוחד העומד על 0.01-0.05 ל-100 שנות חולה, אולם יש להקפיד על כללי הסיקור לשחפת פעילה וסמויה בדומה למקובל בכל יתר התכשירים הביולוגיים. יש לציין כי אין כל הבדל בשיעור הזיהומים בין שיטות הטיפול ב-Orencia, בין אם בעירוי דרך הווריד ובין אם בזריקה תת עורית{{הערה|שם=הערה9}},{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה11}},{{הערה|שם=הערה23}},{{הערה|שם=הערה24}},{{הערה|שם=הערה25}},{{הערה|שם=הערה28}},{{הערה|שם=הערה30}}.

;[[סרטן|ממאירויות]]:
מניתוח מלוא הנתונים של המחקרים הקליניים, ניתן ללמוד שלא חלה עלייה בשיעור הממאירויות בקרב מטופלי ה-Orencia בהשוואה לחולי דלקת מפרקים שיגרונית אשר טופלו ב-DMARDs או בפלצבו. העלייה היחידה שנצפתה, בדומה לשימוש בתכשירים ביולוגיים אחרים, היא עליה ב[[סרטן העור|ממאירויות העור]] שאינן [[מלנומה]]. שיעור הממאירויות נע בין 0.8-1.2 ל-100 שנות חולה, נתונים המתאימים לאוכלוסיית חולי המפרקים שלא מטופלים בתכשירים ביולוגיים{{הערה|שם=הערה9}},{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה11}},{{הערה|שם=הערה23}},{{הערה|שם=הערה24}},{{הערה|שם=הערה25}},{{הערה|שם=הערה27}},{{הערה|שם=הערה28}},{{הערה|שם=הערה30}},{{הערה|שם=הערה31|Simon TA, Smitten AL, Franklin J, Askling J, LacailleD, Wolfe F, Hochberg MC, Qi K, Suissa S. Malignancies in the rheumatoid arthritis [[t:Abatacept|Abatacept]] clinical development programme: an epidemiological assessment. Ann Rheum Dis 2009;68:1819-1826.}}.

הופעתן של מחלות אוטואימוניות (Autoimmune diseases) תוארה בקרב מטופלי ה-Orencia. [[פסוריאזיס]] (Psoriasis), [[וסקוליטיס]] (Vasculitis), [[תסמונת שיוגרן]] (Sjogren’s syndrome) ו[[אריתמה נודוזום]] (Erythema nodosum) דווחו בשכיחות נמוכה. לא חלה עלייה בהיארעות מחלות בקרב חולים אשר טופלו ב-Orencia באופן ממושך{{הערה|שם=הערה28}}.

באשר לחשיפה בעת [[היריון]], המידע עדיין מצומצם, וההמלצה הקיימת כיום היא להפסיק היריון אם האישה נחשפה ל-Orencia. אמנם יש מספר מועט של אירועים של הרות בעת טיפול, ואף מתואר היריון שהסתיים בהצלחה וללא כל בעיה לאחר חשיפה במהלך השליש הראשון של ההיריון, אך ההמלצה היא שלא להרות במהלך הטיפול ב-Orencia{{הערה|שם=הערה32|Ruperto N, Lovell DJ, Quartier P, Paz E, Rubio-Perez N, Silva CA, Abud-Mendoza C, Burgos-Vargas R, Gerloni V, Melo-Gomes JA, Saad-Magalhaes C, Chavez-Corrales J, Huemer C, Kivitz A, Blanco FJ, Foeldvari I, Hofer M, Horneff G, Huppertz HI, Job-Deslandre C, Loy A, Minden K, PunaroM, Nunez AF, Sigal LH, Block AJ, Nys M, Martini A, Giannini EH. Long-term safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] in children with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2010;62:1792-1802.}}.

בדומה לטיפולים ביולוגיים אחרים, קיימת הוריית נגד מוחלטת ל[[חיסון]] מטופלים ב-Orencia בחיסונים חיים. כמו כן, מומלץ שלא לחסן שבועיים טרם התחלת טיפול ועד שלושה חודשים מתום הטיפול בתכשיר. באשר לחיסון שאינו חי, הרי שנמצא שיש ירידה ביעילותו ככל הנראה לאור הפגיעה במערכת החיסון התאית. תצפיות שכאלה דווחו במחוסנים כנגד [[שפעת]], [[פנאומווקס]] (Pneumovax) וחיסוני טוקסואיד של [[טטנוס]]{{הערה|שם=הערה30}},{{הערה|שם=הערה33|Borba EF, Saad CG, Pasoto SG, Calich AL, Aikawa NE, Ribeiro AC, Moraes JC, Leon EP, Costa LP, Guedes LK, Silva CA, Goncalves CR, Fuller R, Oliveira SA, Ishida MA, Precioso AR, Bonfa E. Influenza A/H1N1 vaccination of patients with SLE:can antimalarial drugs restore diminished response under immunosuppressive therapy? Rheumatology (Oxford) 2012;51:1061-1069.}},{{הערה|שם=הערה34|Ribeiro AC, Laurindo IM, Guedes LK, Saad CG, Moraes JC, Silva CA, Bonfa E. [[t:Abatacept|Abatacept]] and reduced immune response to pandemic 2009 influenza A/H1N1 vaccination in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013;65:476-480.}},{{הערה|שם=הערה35|Tay L, Leon F, VratsanosG, Raymond R, Corbo M. Vaccination response to tetanus toxoid and 23-valent pneumococcal vaccines following administration of a single dose of abatacept: a randomized, open-label, parallel group study in healthy subjects. Arthritis ResTher 2007;9:R38.}}.

==סיכום==

החלופות הטיפוליות העומדות לרשות המטפלים והמטופלים בדלקת מפרקית שיגרונית הציבו אותנו בפני מציאות ואתגרים חדשים. לתכשירים השונים יש יכולות אשר התרופות ההיסטוריות היו רחוקות מלתת. יחד עם זאת, יש לזכור כי העלות הגבוהה של התכשירים הללו מציבה מחסום שעדיין מעכב חולים מלקבל תכשירים אלה בשלב מוקדם של מחלתם.

הנתונים שהוצגו במאמר סקירה זה מציבים את ORENCIA) Abatacept) בהחלט כשווה בין שווים בהשוואה לתכשירים הביולוגיים האחרים הקיימים בשוק התרופות הישראלי.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://themedical.co.il/magazines/sal2014/index.html שחקן חדש־ישן במגרש השיגרוני, ORENCIA) Abatacept): עידכונים וחידושים], TheMEDICAL

{{ייחוס|פרופ' הווארד עמיטל, מומחה לרפואה פנימית וריאומטולוניה, מנהל מחלקה פנימית ב', המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר.}}

<center>'''פורסם בכתב העת Medicine, גיליון מיוחד בנושא סל התרופות 2014{{כ}}, TheMEDICAL '''</center>

[[קטגוריה: פנימית]]
[[קטגוריה: ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:Themedical]]

דלקת מפרקים שגרונתית - טיפול באבטספט - Abatacept in the treatment of rheumatoid arthritis

2015-06-24T17:53:37Z

גל כהן:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= דלקת מפרקים שגרונתית - טיפול באבטספט
|שם לועזי= [[t:Abatacept|Abatacept]] in the treatment of rheumatoid arthritis
|שמות נוספים=שחקן חדש־ישן במגרש השיגרוני, ORENCIA) Abatacept): עידכונים וחידושים
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' הווארד עמיטל{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[דלקת מפרקים]] , [[Abatacept]]}}
[[דלקת מפרקים שיגרונית]] (Rheumatoid arthritis) היא מחלה המערבת מפרקים רבים ומסבה להם נזק מבני ותפקודי. מחלה זו פוגעת ב-0.5-1% מכלל האוכלוסייה הבוגרת ומעבר לפגיעה המפרקית הקשה היא מובילה להאצת התהליך של [[טרשת עורקים]] (Atherosclerosis), לפגיעה ריאתית ועינית ולקיצור תוחלת החיים{{הערה|שם=הערה1|BieberV, Cohen AD, Freud T, Agmon-Levin N, Gertel S, Amital H. Autoimmune smoke and fire-coexisting rheumatoid arthritis and chronic obstructive pulmonary disease: a cross-sectional analysis. Immunol Res 2013;56:261-266.}},{{הערה|שם=הערה2|Mclnnes IB, Schett G.The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2011;365:2205-2219.}}.

הדגש בטיפול המודרני בדלקת מפרקים שיגרונית עיקרו בבלימת הנזק המפרקי ודיכוי הדלקת. עם השגת מטרות אלו מובטחים הפגת ה[[כאב|כאבים]] ושיפור איכות החיים והתפקוד של החולים. מטרות אלו מושגות בראש ובראשונה באמצעות שימוש ב-[[t:Disease Modifying Antirheumatic Drugs|DMARDs]]{{כ}} (Disease Modifying Antirheumatic Drugs), בין אם במתן בודד ובין אם בשילוב של מספר תכשירים גם יחד. תכשירים אלה מביאים להטבה משמעותית במחצית מהחולים לפחות, בכך שהם מאטים את קצב ההרס שפוקד את המפרקים. לרוב נדרשים מספר שבועות עד שמורגשת הטבה קלינית משמעותית. בישראל, על פי הגדרות סל הבריאות מוגדרת חובה לנסות לפחות שלושה תכשירים מקבוצת ה-DMARDs (כשאחד מהם הוא [[t:Methotrexate|Methotrexate]]) בטרם מתקדמים לטיפול בתכשירים ביולוגיים. על פי הקווים המנחים של האיגודים האירופאי והאמריקאי לראומטולוגיה, עיקרון זה אינו נדרש, אם כי רבים בכל זאת גורסים כי יש ערך ממשי בשילוב של תכשירים פומיים בטרם פונים לטיפול ביולוגי{{הערה|שם=הערה3|Colebatch AN, Edwards CJ, Ostergaard M, van der Heijde D, Balint PV, D'Agostino MA, Forslind K, Grassi W, Haavardsholm EA, Haugeberg GJurik AG, LandeweRB, Naredo E, O'Connor PJ, Ostendorf B, Potocki K, Schmidt WA, Smolen JS, Sokolovic S, Watt I, Conaghan PG. EULAR recommendations for the use of imaging of the joints in the clinical management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2013;72:804-814,}},{{הערה|שם=הערה4|Harrold LR, Harrington JT, Curtis JR, Furst DE, Bentley MJ, Shan Y, Reed G, Kremer J, Greenberg JD. Prescribing practices in a US cohort of rheumatoid arthritis patients before and after publication of the American College of Rheumatology treatment recommendations. Arthritis Rheum 2012;64:630-638.}}. מחקר שנערך ב-2013 אף הצביע על השפעה יעילה וזהה בשילוב של תכשירים פומיים בהשוואה לשימוש בתכשיר ביולוגי מקבוצת [[תכשירים נוגדי TNF-α|נוגדי ה-TNF-α]]{{כ}} (Tumor Necrosis Factor alpha){{הערה|שם=הערה5|O'Dell JR, Mikuls TR, Taylor TH, Ahluwalia V, BrophyM, Warren SR, Lew RA, Can-nella AC, Kunkel G,PhibbsCS, Anis AH, Leatherman S, Keystone E. Therapies for ac¬tive rheumatoid arthritis after methotrexate failure. N Engl J Med 2013;369:307-318.}}.

אל קבוצת תכשירים אלה הצטרף לאחרונה בארץ חלבון אנושי המורכב ממקטע החלק הקבוע (Fc) של הנוגדן 1gG1 ומהחלבון האנושי Human Cytotoxic Lymphocyte Antigen 4{{כ}} (CTLA4). חלבון מלאכותי זה זכה לשם [[t:Orencia|Orencia]]{{כ}} (Abatacept){{כ}}. ה-Orencia מעכב את ההתקשרות שבין CD28 הנישא על גבי תאי ה-T לבין CD80/86 המצויים על קרומי התאים מציגי האנטיגן (Antigen presenting cells) (תרשים 1).

==תפקידם של תאי ה־T בהתפתחות דלקת מפרקים שיגרונית==

הפתוגנזה של דלקת מפרקים שיגרונית מורכבת מהשפעות שונות של זרועות [[מערכת החיסון]] (Immune system), הן המולדת והן הנרכשת. כל תאי מערכת החיסון משתתפים בתגובה הדלקתית המערבת את המפרקים. מעורבותם של תאי ה-T מתבצעת באמצעות הקולטן הסגולי המאפיין את תאי ה-T יחד עם האנטיגן הנישא על פני קרומי התאים מציגי האנטיגן. במקביל להתקשרות זאת מתקיימת תגובה נוספת באמצעות המשיכה שבין קולטנים CD80/86 לבין CD28 המצוי על תאי ה-T. תגובה בו זמנית של שתי מערכות אלו מביאה את תאי ה־T להשלים את תהליך שפעולם ולשגשג, לייצר ולהפריש ציטוקינים מעוררי דלקת (Proinflammatory cytokines). מולקולת ה-Orencia מעכבת זרוע חשובה בתהליך זה (ראו תרשים 1).

[[קובץ:תרשים תאי T.png|ממוזער|מרכז|520 פיקסלים|תרשים1]]

==עקרונות הטיפול ב-Orencia==

שימוש תוך ורידי של Orencia אושר על ידי ארגון המזון והתרופות האמריקני (FDA) בארצות הברית ב-2005 ובאירופה על ידי ה-European Medicines Agency{{כ}} (EMA) במהלך 2007. מאוחר יותר אישרו שתי רשויות אלה גם [[t:אורנסיה 125 מ"ג תת - עורי - Orencia 125 mg sc|מתן תת עורי של התכשיר]]. כיום ה-Orencia מאושרת לשימוש במבוגרים הלוקים בדלקת מפרקים שיגרונית בינונית וקשה בחומרתה אשר לא הגיבה די לטיפול בתכשירים מקבוצת ה-DMARDs, הכוללת בין השאר Methotrexate, או לטיפול בתכשירים נוגדי TNF-α. באירופה יש לשלב את הטיפול ב-Orencia יחד עם Methotrexate ואילו בארצות הברית הותר שימוש ב-Orencia גם כמונותרפיה. ה-Orencia ניתנת בעירוי אל תוך הווריד במשך כ-30 דקות בשבועות 0,2,4 ומדי ארבעה שבועות במינון של כ-10 מיליגרם (מ"ג) לקילוגרם (ק"ג) עד למינון מירבי של 1 גרם (טבלה מספר 1). היא מצליחה להפחית את ריכוזם של ציטוקינים רבים בנסיוב כגון [[אינטרלויקין 2]]{{כ}} (IL-2){{כ}}, [[אינטרלויקין 6 Interleukin|אינטרלויקין 6]]{{כ}} (IL-6){{כ}} ו-TNF-α{{כ}}, של אנזימים קטליטיים כגון [[מטלופרוטאינזות]] ו[[גורם שגרוני - Rheumatoid factor|גורם שגרוני]] (Rheumatoid Factor, {{כ}}RF) וגם של [[חלבון מגיב עם סי]] (C-Reactive Protein, {{כ}}CRP){{כ}}{{הערה|שם=הערה6|Maneiro RJ, Salgado E, Carmona L, Gomez-ReinoJJ. Rheumatoid factor as predic¬tor of response to abatacept, rituximab and tocilizumabin rheumatoid arthritis: Systematic review and meta-analysis. Semin Arthritis Rheum 2013;43:9-17.}}.

{| class="wikitable" width=80%
|-
|+טבלה 1: מינון ה-Orencia הניתן בעירוי על פי משקל גוף
|-
!משקל גוף בק"ג !! מינון ה-Orencia במ״ג
|-
| <60 || 500
|-
| 100-60 || 750
|-
| >100 || 1,000
|}

==טיפול ב-Orencia תוך ורידית==

מספר מחקרים אקראיים כפולי סמיות הדגימו את השפעתה הברוכה של ה-Orencia על התסמינים, על התפקוד הגופני ועל איכות החיים של החולים בדלקת מפרקית שיגרונית. כמו כן, הודגמה באופן ברור ההשפעה של Orencia על עיכוב הנזק המפרקי, כפי שמשתקף בצילומי רנטגן עוקבים.

===השפעה קלינית בחולים אשר לא הגיבו ל-Methotrexate באופן מספק===

מחקרי AIM ו-ATTEST הדגימו את ההשפעה המיטיבה של Orencia בחולים בדלקת מפרקים שיגרונית שלא השתפרו באופן מספק באמצעות טיפול ב-Methotrexate{{הערה|שם=הערה7|Kremer JM, Genant HK, Moreland LW, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Li T, Ge Z, Becker JC, Westhovens R. Effects of [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med 2006;144:865-876.}},{{הערה|שם=הערה8|Schiff M, Keiserman M, Codding C, SongcharoenS, Berman A, Nayiager S, Saldate C, Li T, Aranda R, Becker JC, Lin C, Cornet PL, Dougados M. Efficacy and safety of [[t:Abatacept|Abatacept]] or infliximab vs placebo in ATTEST: a phase III, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate. Ann Rheum Dis 2008:67:1096-1103.}}. מחקרי שלב IIB הדגימו יתרון של טיפול משולב ב-Orencia עם Methotrexate על פני Methotrexate בלבד. במחקרים אלה הובהר כי המינון המקובל כיום (10 מ"ג לק"ג) היה האופטימלי גם לאחר טיפול בן שישה חודשים{{הערה|שם=הערה9|Kremer JM, Westhovens R, Leon M, Di GE, Alten R, Steinfeld S, Russell A, Dougados M, Emery P, Nuamah IF, Williams GR, Becker JC, Hagerty DT, Moreland LW. Treatment of rheumatoid arthritis by selective inhibition of T־cell activation with fusion protein CTLA4lg. N Engl J Med 2003;349:1907-1915.}}. השפעה קלינית מיטיבה יחד עם מניעת נזק מפרקי ומניעת נכות הודגמו גם בטיפול ארוך טווח של 5 ו-7 שנים{{הערה|שם=הערה10|Schiff M. [[t:Abatacept|Abatacept]] treatment for rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2011;50:437-449.}},{{הערה|שם=הערה11|Westhovens R, Kremer JM, Moreland LW, Emery P, Russell AS, Li T, Aranda R, Becker JC, Qi K, Dougados M. Safety and efficacy of the selective costimulation modulator [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with rheumatoid arthritis receiving background methotrexates 5-year extended phase IIB study. J Rheumatol 2009;36:736-742.}}.

מחקר ה-AIM הדגים את היתרון הקליני הגלום בשילוב Methotrexate עם Orencia בהשוואה לטיפול ב-Methotrexate בלבד החל מהחודש הראשון לטיפול. יתר על כן, המשתנים של כאב והערכה עצמית של חומרת המחלה הוטבו כבר לאחר שבועיים מתחילה הטיפול{{הערה|שם=הערה7}}.

מחקר המשך פתוח שארך 5 שנים אישר שקיימות השפעות קליניות ורדיוגרפיות ארוכות טווח המתבטאות גם במדדי איכות חיים ותפקוד.

מחקר ה-ATTEST היה מורכב יותר וכפול סמיות, והוא כלל קבוצה שטופלה בפלצבו בלבד, קבוצה של מטופלי Orencia וקבוצה נוספת של חולים שטופלה בתרופה הביולוגית מקבוצת נוגדי ה-TNF-α, הניתנת אף היא אל תוך הווריד - [[t:Remicade|Remicade]]{{כ}} (Infliximab). מחקר זה הוכיח יעילות משמעותית אך שווה בחולים שטופלו בכל אחד מהתכשירים הביולוגיים בהשוואה למטופלי הפלצבו, אולם פרופיל הבטיחות של ה-Orencia היה טוב יותר בהשוואה לזה של Remicade. מחקר המשך שארך שנה נוספת הדגים שההשפעה המבורכת של שתי התרופות הביולוגיות ממשיכה להתקיים ואף להתעצם{{הערה|שם=הערה12|Kremer JM, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Westhovens R, Li T, Zhou X, Becker JC, Aranda R, Peterfy C, Genant HK. Long-term safety, efficacy and inhibition of radiographic progression with [[t:Abatacept|Abatacept]] treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: 3-year results from the AIM trial. Ann Rheum Dis 2011;70:1826-1830.}}.

===השפעה קלינית בחולים אשר לא הגיבו לנוגד TNF-α באופן מספק===

במחקר ATTAINS הוערכו לראשונה חולי דלקת מפרקית שיגרונית אשר לא הגיבו באופן משביע רצון לטיפול ביולוגי קודם בנוגדי TNF-α. מטבע הדברים מדובר באוכלוסיית חולים הלוקים במחלה אגרסיבית ושוחקת יותר מאשר זו שנכללה במחקרים הקודמים{{הערה|שם=הערה13|Genovese MC, Schiff M, Luggen M, Le BM, Aranda R, Elegbe A, Dougados M. Longterm safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] through 5 years of treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to tumor necrosis factor inhibitortherapy.J Rheumatol 2012;39:1546-1554.}}. גם פה הודגם שהחל מהשבוע השני לטיפול היה הבדל בין החולים שטופלו ב-Methotrexate בלבד לבין אלה שטופלו בשילוב של Methotrexate ו-Orencia. ניתן היה גם לראות ששיעור התגובה ל-Orencia לא היה תלוי במשך הטיפול הקודם בנוגדי TNF-α ובנסיבות הפסקתו, כלומר בין אם מדובר בהפסקת נוגדי ה-TNF-α בגין נסיגה בתגובה הקלינית ובין אם בגין התפתחותן של תופעות לוואי. דהיינו, כישלון של טיפול בתכשיר ביולוגי מסוג אחד לא העיב על התגובה הצפויה בטיפול ביולוגי מקבוצה אחרת, אשר פועלת במנגנון אחר, דוגמת ה-Orencia. במחקר ההמשך למחקר זה ניתן היה להיווכח שחולים רבים נהנו מהשפעת ה-Orencia גם 5 שנים מתום מחקר ATTAINS הראשוני{{הערה|שם=הערה14|Genovese MC, Schiff M, Luggen M, LeBM, Aranda R, Elegbe A, Dougados M. Longterm safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] through 5 years of treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to tumor necrosis factor inhibitor therapy.J Rheumatol 2012;39:1546-1554.}}.

מספר מחקרים, דוגמת מחקרי ה-ARRIVED{{כ}} וה-ATTEST, הוכיחו שאין כל צורך בתקופת ביניים של התנקות (Washout) מנוגדי TNF-α בטרם מוחל טיפול ב-Orencia, אלא ניתן בהחלט, עם הפסקת השימוש בתכשיר הראשון, לעבור ל-Orencia מיידית ובכך להימנע מסכנת ההתלקחות של דלקת המפרקים{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה15|Schiff M, Pritchard C, Huffstutter JE, Rodriguez-Valverde V, Durez P, Zhou X, Li T, Bahrt K, Kelly Sr Le BM, Genovese MC. The 6-month safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with rheumatoid arthritis who underwent a washout after anti-tumour necrosis factor therapy or were directly switched to abatacept: the ARRIVE trial. Ann Rheum Dis 2009;68:1708-1714.}}.

===התגובה הקלינית בחולים נאיביים לטיפול ב-DMARDs===

שני מחקרים עסקו בקבוצה זו של חולים, ובהם נבחנה תגובה קלינית עוד בשלב מוקדם של התפתחות מחלתם: מחקר AGREE ומחקר ADJUST. בשניהם נמצאה יעילות קלינית במקביל לשיפור במניעת נזקים רדיוגרפיים{{הערה|שם=הערה16|Emery P, Durez P, Dougados M, Legerton CW, Becker JC, VratsanosG, Genant HK, Peterfy C,Mitra P, Overfield S, Qi K, Westhovens R. Impact of T-cell costimulation modulation in patients with undifferentiated inflammatory arthritis or very early rheumatoid arthritis: a clinical and imaging study of [[t:Abatacept|Abatacept]] (the ADJUST trial). Ann Rheum Dis 2010;69:510-516.}},{{הערה|שם=הערה17|Westhovens R, RoblesM, Ximenes AC, NayiagerS, Wollenhaupt J, Durez P, Gomez-Reino J, Grassi W, Haraoui B, Shergy W, Park SH, Genant H, Peterfy C, Becker JC, Covucci A, Helfrick R, Bathon J. Clinical efficacy and safety of [[t:Abatacept|Abatacept]] in metho-trexate-naive patients with early rheumatoid arthritis and poor prognostic factors. Ann Rheum Dis 2009;68:1870-1877.}}.

במחקר AGREE נכללו חולים במחלה מוקדמת מאוד שמשכה הממוצע עמד על 6.5 חודשים בלבד. כמו כן נכללו חולים בעלי מנבאים שהעידו על קיומה של מחלה אגרסיבית, כגון נוכחות גורם שגרוני, [[Anti cyclic citrullinated peptide - Anti CCP|נוגדנים ל-CCP]] או עדות רנטגנית לארוזיות. שיעור החולים אשר הצליחו להשיג הפוגה קלינית באמצעות טיפול ב-Orencia בשילוב עם Methotrexate עמד על 41.4% בהשוואה ל-23.3% בחולים אשר טופלו ב-Methotrexate ופלצבו. במחקר ההמשך בחולי ה-AGREE שארך שנתיים הוכח שיעילות התכשיר נשמרת ואף משתבחת עם הזמן. 80% מהחולים שהשיגו הפוגה קלינית הצליחו לשמרה לאורך שנתיים של טיפול רציף ב-Orencia.

במחקר ADJUSTS נבחנה השפעת התכשיר בחולים הלוקים בדלקת מפרקית עוד בטרם ענו לקריטריונים הפורמליים של דלקת מפרקית שיגרונית. חולים אלה לקו, מטבע הדברים, בתסמינים תוך זמן קצר והוגדרו כלוקים במחלה מאוד מוקדמת (Very early disease). לאחר שנה מתחילת טיפול ניתן היה לראות כי רק 46% ממטופלי ה-Orencia ענו להגדרת האבחון של דלקת מפרקית שיגרונית, בעוד ש-67% מכלל מטופלי הפלצבו ענו על קריטריונים אלה. תוצאות אלו רומזות כי מתן מוקדם של Orencia במחלה עשוי לשנות את מהלכה הטבעי ואולי אף לקטוע את הרצף שמוביל להתפתחותה של דלקת מפרקית שיגרונית. יש, כמובן, צורך לסייג שזו תצפית ראשונית ושיש צורך בקבוצה גדולה של חולים ובזמן מעקב ארוך יותר בכדי לבסס טענה זו{{הערה|שם=הערה16}}.

למרות האופטימיות המתקבלת מנתונים אלו, טרם אושר על ידי גורמי הרישוי בעולם השימוש ב-Orencia או בתרופות ביולוגיות אחרות בחולים שלא קיבלו טיפול קודם ב-DMARDs.

===השפעה על התקדמות רדיוגרפית===

מחקר ה-AIM הוא הראשון אשר הדגים כי טיפול משולב ב-Orencia וב-Methotrexate מוביל להאטה משמעותית בהתקדמות השחיקה במפרקים כפי שנמדד בצילומי רנטגן עוקבים. במחקר זה, הודגמה הפחתה של 50% בקצב השחיקה של המפרקים על פי צילומי רנטגן עוקבים בטיפול המשולב בהשוואה לטיפול ב-Methotrexate בלבד. יתר על כן, במחקר המשך פתוח וארוך טווח, ניתן היה להיווכח כי בשנה השנייה למחקר קצב ההתקדמות נסוג אף יותר, ואותו הדין באשר לשנה השלישית למחקר הפתוח. כלומר, ככל שנקף הזמן, פחת קצב ההתקדמות של הנזק הרדיוגרפי{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה18|Genant HK, Peterfy CG, Westhovens R, Becker JC, Aranda R, Vratsanos G, Teng J, Kremer JM. [[t:Abatacept|Abatacept]] inhibits progression of structural damage in rheumatoid arthritis: results from the long-term extension of the AIM trial. Ann Rheum Dis 2008;67:1084-1089.}},{{הערה|שם=הערה19|Kremer JM, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Westhovens R, Li T, Zhou X, Becker JC, Aranda R, PeterfyC, Genant HK. Long-term safety, efficacy and inhibition of radiographic progression with [[t:Abatacept|Abatacept]] treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: 3-year results from the AIM trial. Ann Rheum Dis 2011;70:1826-1830.}}.

מחקר ה-ASSET הדגים באמצעות שימוש בטכניקת [[דימות תהודה מגנטית]] (Magnetic resonance imaging,{{כ}} MRI) השפעה משמעותית של Orencia על [[synovitis|דלקת בממברנה הסינוביאלית]] (Synovitis) של שורשי כפות הידיים, על [[דלקת בעצם]] (Osteitis) ועל היווצרות ארוזיות. אוכלוסייה זו הייתה בעלת מדדים פרוגנוסטיים פחות טובים (לאור קיומם של נוגדנים כנגד CCP{{כ}}, גורם שגרוני, נוכחות ארוזיות והיסטוריה של היעדר השפעה מספקת של טיפול ב-Methotrexate) ונצפתה בהם השפעה חיובית לטיפול ב-Orencia כבר לאחר 4 חודשים, וביתר שאת לאחר שנה של טיפול. השפעה ברורה הייתה ל-Orencia על המטבוליזם של העצם ועל דיכוי דלקת העצם. השפעה זו ניתן לייחס לאפקט הממתן של ה-Orencia על התמיינותם של אוסטאטקלסטים (Osteoclasts) ועל [[ספיגת עצם|ספיגת העצם]]{{הערה|שם=הערה20|Buch MH, Boyle DL, Rosengren S, Saleem B, Reece RJ, Rhodes LA, Radjenovic A, English A, Tang H, VratsanosG, O'Connor P, Firestein GS, Emery P. Mode of action of [[t:Abatacept|Abatacept]] in rheumatoid arthritis patients having failed tumour necrosis factor blockade: a histological, gene expression and dynamic magnetic resonance imaging pilot study. Ann Rheum Dis 2009;68:1220-1227.}}.

מחקר AGREE, אשר נערך בחולים הלוקים באבחנה של דלקת מפרקית מוקדמת, הדגים השפעה חיובית של Orencia על שחיקת העצם בהשוואה למטופלי Methotrexate בלבד, שינוי אשר לא הגיע להבדל מובהק סטטיסטית וזאת כנראה בשל השלב המקדמי בו נמצאו החולים. יחד עם זאת, אותם החולים שלכאורה לא ניכרה בהם עדיין השפעה מיטיבה של Orencia על ההתקדמות הרדיוגרפית, נהנו מהשפעה קלינית מיטיבה של התכשיר והציגו מדדים נמוכים של פעילות המחלה{{הערה|שם=הערה17}}.

==טיפול ב-Orencia באמצעות זריקות תת עוריות==

המנה המקובלת לטיפול כיום עומדת על 125 מ"ג בזריקה תת עורית מדי שבוע.

הטיפול ב-Orencia במתן תת עורי נבחן במחקר ה-ACCOMPANY, בו נערכה השוואה בין הטיפול ב-Orencia עם או ללא תוספת של Methotrexate. נמצא שתוך 15 ימים מתחילת הטיפול התפתחה תגובה קלינית, ובפרק זמן של 18 חודשים כ-80% ממשתתפי המחקר השיגו תגובה קלינית יפה או מתונה על פי כללי EULAR{{כ}} (European League Against Rheumatism). רק כרבע מהחולים שהוגרלו לקבוצת המונותרפיה נזקקו בהמשך לתוספת Methotrexate{{הערה|שם=הערה21|Nash P, Nayiager S, Genovese MC, Kivitz AJ.OelkeK, Ludivico C, Palmer W, Rodri-guezC, Delaet I, Elegbe A, CorboM. Immunogenicity, safety, and efficacy of abata-cept administered subcutaneously with or without background methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: results from a phase III, international, multicenter, parallel-arm, open-label study. Arthritis Care Res (Hoboken ] 2013;65:718-728.}}.

מחקר ACQUIRE הדגים את היעדר הנחיתות (Noninferiority) של Orencia במתן תת עורי (עם מנת העמסה ראשונית אל תוך הווריד) אל מול טיפול תוך ורידי חודשי סטנדרטי. הן התוצאות הקליניות המשקפות פעילות של מחלה שיגרונית והן התוצאות המלמדות על תפקוד היו זהות בשתי זרועות הטיפול{{הערה|שם=הערה22|Genovese MC, Covarrubias A, Leon G, Mysler E, Keiserman M, Valente R, Nash P, Simon-Campos JA, Porawska W, Box J, Legerton C, III, Nasonov E, Durez P, Aranda R, Pappu R, Delaet I, Teng J, Alten R. Subcutaneous [[t:Abatacept|Abatacept]] versus intravenous abatacept: a phase Nib noninferiority study in patients with an inadequate response to methotrexate. Arthritis Rheum 2011;63:2854-2864.}}. מחקר ה-ATTUNE הדגים כי ניתן לעבור מטיפול ארוך טווח שניתן בעירוי לווריד אל טיפול תת עורי ב-Orencia ללא קושי. חולים שטופלו בתכשיר באמצעות עירוי לווריד לפרקי זמן של מספר שנים ועברו לטיפול תת עורי לא איבדו מיעילותו של התכשיר וכן לא נחשפו לסיכונים או לתופעות לוואי יוצאות דופן. מחקר זה הורכב מחולים שהשתתפו במחקרי המשך למחקרי AIM ו-ATTAIN שכזכור הורכבו מחולים שלא הגיבו די לטיפול ראשוני ב-Methotrexate או בנוגדי TNF-α, בהתאמה. בתום תקופה בת 12 חודשים שבמהלכה טופלו החולים בתכשיר תת עורי, מעל ל-51% השיגו דרגת פעילות נמוכה של המחלה (Low disease activity) ומעל ל-40% השיגו הפוגה קלינית מלאה על פי סקלת DAS28-CRP{{כ}}{{הערה|שם=הערה23|Keystone EC, Kremer JM, Russell A, Box J, Abud-Mendoza C, ElizondoMG, Luo A, Aranda R, Delaet I, Swanink R, Gujrathi S, Luggen M. [[t:Abatacept|Abatacept]] in subjects who switch from intravenous to subcutaneous therapy: results from the phase lllb AT¬TUNE study. Ann Rheum Dis 2012;71:857-861.}}.

מחקר שזכה להרבה תשומת לב הינו מחקר ה-AMPLE שעסק בחולים שלא הגיבו לטיפול Methotrexate באופן מספק וטרם נחשפו לטיפולים ביולוגיים מסוג נוגד TNF-α. במחקר השתתפו חולים רבים עם מחלה מוקדמת (משך הזמן הממוצע של המחלה עמד על 1.7 שנים). ייחודיות המחקר נבעה מכך שהוא נערך כמחקר ראש בראש בין שתי תרופות ביולוגיות שניתנו באופן תת עורי ומיטבי, כאשר ברקע החולים טופלו במינון קבוע של Methotrexate. הראשונה היא Orencia והשנייה היא [[t:Humira|Humira]] {{כ}}(Adalimumab), תרופה קלאסית ממשפחת נוגדי TNF-α. המחקר תוכנן לשם בחינת היעדר נחיתות בין שני התכשירים בהיבטים של יעילות ובטיחות. ואמנם, כעבור שנה, 63.4% מקבוצת מטופלי ה-Humira הגיעו לשיפור של כ-20% (American College of Rheumatology score 20) ומטופלי ה-Orencia השיגו יעד דומה של 64.8%. בתום מעקב של שנתיים, התוצאות היו 60.1% ו-59.7% בהתאמה. מעבר לכך שהיעדים הקליניים שהוצבו במחקר היו זהים לחלוטין, כך גם הייתה הדינמיקה של קצב השפעת התכשירים{{הערה|שם=הערה24|Schiff M, Weinblatt ME, Valente R, van der Heijde D, Citera G, Elegbe A, Mai-donado M, Fleischmann R. Head-to-head comparison of subcutaneous [[t:Abatacept|Abatacept]] versus [[t:Adalimumab|Adalimumab]] for rheumatoid arthritis: two-year efficacy and safety findings from AMPLE trial. Ann Rheum Dis 2013}},{{הערה|שם=הערה25|Weinblatt ME, Schiff M, Valente R, van der Heijde D, Citera G, Zhao C, Maldonado M, Fleischmann R. Head-to-head comparison of subcutaneous [[t:Abatacept|Abatacept]] versus [[t:Adalimumab|Adalimumab]] for rheumatoid arthritis: findings of a phase lllb, multinational, pro¬spective, randomized study. Arthritis Rheum 2013;65:28-38,}}.

==נתוני יעילות ממסד נתונים של חולים המטופלים בתכשירים ביולוגיים==

מסקרנים במיוחד הם הנתונים הקשורים בפרמטר "הישרדות הטיפול", כלומר מה משך הזמן בו נותרים החולים המטופלים בתכשיר ללא שינוי בשל אובדן/היעדר יעילות או תופעות לוואי. נתון זה מלמד רבות אודות היעילות האמיתית של הטיפול, שלא באמצעות מחקרים קליניים, ואודות מידת ההפרעה להמשך טיפול בשל תופעות לוואי.

במסד הנתונים מדנמרק, הידוע באיכות נתוניו, נמצא שבקרב חולים אשר טיפול בנוגדי TNF-α לא סייע להם, 19% ו-26% השיגו הפוגה קלינית שנמדדה על פי DAS28-CRP כעבור 24 ו-48 שבועות, בהתאמה{{הערה|שם=הערה26|Letters HC, Ostergaard M, Glintborg B, Krogh NS, Foged H, Tarp U, Lorenzen T, Hansen A, Hansen MS, Jacobsen MS, Dreyer L, Hetland ML. Efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] and tocilizumabin patients with rheumatoid arthritis treated in clinical practice: results from the nationwide Danish DANBIO registry. Ann Rheum Dis 2011;70:1216-1222.}}. תוצאות אלו לא נופלות מההישגים של המרת טיפול לנוגד TNF-α אחר או מעבר לטיפול ביולוגי המכוון כנגד 6-IL {{כ}}[[t:Actemra|Actemra]] {{כ}}(Tocaiizumab){{כ}}. מסד הנתונים של חולים שטופלו ב-Orencia{{כ}} (0RA) הדגים שלחולים בעלי כייל גבוה של נוגדנים כנגד CCP יש את הסיכוי הגבוה ביותר להנות משיפור קליני ומהיוותרות עם התרופה לאורך זמן{{הערה|שם=הערה27|G0ttenberg JE, Ravaud P, Cantagrel A, Combe B, FlipoRM, SchaeverbekeT, Houvenagel E, Gaudin P, Loeuille D, Rist S, Dougados M, Sibilia J, Le L, X, Marcelli C, Bardin T, Pane I, Baron G, MarietteX. Positivity for anti-cyclic citrullinated peptide is associated with a better response to abatacept: data from the'Orencia and Rheuma¬toid Arthritis1 registry. Ann Rheum Dis 2012;71:1815-1819.}}. מנתוני DANBIO נמצא ששיעורי ההיוותרות בשימוש ב-Orencia עומדים על 54% מקץ 48 שבועות לטיפול ומנתוני ORA עולה כי שיעור ההיוותרות עומד על 73% לאחר 28 שבועות מתחילת הטיפול{{הערה|שם=הערה26}},{{הערה|שם=הערה27}}.

==נתוני בטיחות==

ככלל, נתוני הבטיחות של Orencia הם טובים מאוד, שיעורם על פי מחקרים אקראיים וכפולי סמיות, מטא-אנליזות ומסד נתוני חולים ממדינות שונות, נמוך.

במחקר ASSURE, שכלל חולים עם תחלואות צולבות כאי ספיקת לב, מחלת ריאות חסימתית כרונית וסוכרת, לא נצפתה נסיגה במצבם הרפואי של המשתתפים להם תחלואה נוספת. סך כלל תופעות הלוואי המדווחות ובפרט הרציניות לא היה שונה ממטופלי הפלצבו{{הערה|שם=הערה28|Weinblatt M, Combe B, Covucci A, Aranda R, Becker JC, Keystone E. Safety of the selective costimulation modulator [[t:Abatacept|Abatacept]] in rheumatoid arthritis patients receiv¬ing background biologic and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs: A one-year randomized, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2006;54:2807-2816.}}.

מחקר כפול סמיות שבחן שילוב של הנוגד TNFα {{כ}}etanercept {{כ}}(ENBREL) או פלצבו יחד עם Orencia, הראה ששילובם של התכשירים הביולוגיים הביא לעלייה בשיעור הזיהומים מבלי שנתקבל ערך מוסף בשיפור הקליני{{הערה|שם=הערה29|Weinblatt M, Schiff M, Goldman A, Kremer J, Luggen M, Li T, Chen D, Becker JC. Selective costimulation modulation using [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with active rheuma¬toid arthritis while receiving etanercept: a randomised clinical trial. Ann Rheum Dis 2007;66:228-234.}}.

כיום המידע שהצטבר ממחקרים ארוכי טווח (המשכם של המחקרים הקלאסיים שפורטו לעיל) מצביעים על היעדר סכנה בטווח הארוך במטופלי ה-Orencia. מטא-אנליזה שפורסמה לאחרונה ב-Cochrane חיזקה את הממצא ששיעור תופעות הלוואי החמורים והזיהומים החמורים בהשוואה לתכשירים ביולוגיים אחרים היה נמוך ב-Orencia ועמד על 0.65 ו-0.57, בהתאמה מול 1.11 ו-1.19 בתכשירים הביולוגיים האחרים, בהתאמה{{הערה|שם=הערה30|Maxwell LJ, Singh JA. [[t:Abatacept|Abatacept]] for rheumatoid arthritis: a Cochrane systematic review. Rheumatol 2010;37:234-245.}}.

במחקר ה־ ATTEST נמצא ששיעור הפסקות הטיפול בגין תופעות לוואי היה נמוך יתר בקרב מטופלי ה-Orencia בהשוואה למטופלי infliximab. תוצאות דומות נצפו במחקר AMPLE בו השוותה ה-Orencia ל-adalimumab, בעוד ששיעור הזיהומים היה זהה בשתי הקבוצות, הרי שפחות מטופלים הפסיקו את הטיפול בזריקות תת עוריות בקרב מטופלי ה-Orencia לאור מספר נמוך יותר של תופעות לוואי מקומיות באתר ההזרקה{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה24}}.

שיעור התגובות לעירוי התוך ורידי הוא נמוך יותר בהשוואה לתכשירים ביולוגיים אחרים ועומד על 5%-10% כאשר על פי רוב, הפסקה זמנית והאטה בקצב העירוי פותרת בעיות אלה. רק 0.6% מהמטופלים מפתחים תופעות לוואי חמורות לעירי המחייבות הפסקת הטיפול{{הערה|שם=הערה28}},{{הערה|שם=הערה30}}.

כמצוין לעיל, שיעור התגובות באחר ההזרקה של Orencia נמוך בהשוואה לתכשירים ביולוגיים אחרים ונע בין 8.2%-1.2% ובמחקר AMPLE הוא עמד על 4.1% בהשוואה ל־10.4% מקרב
מוזרקי adalimumab{{כ}}{{הערה|שם=הערה24}}.

שיעורם של זיהומים הוא נמוך ואינו עולה עם הימשכות הטיפול. הזיהומים החמורים שהובילו לאשפוזם הם, על פי שיעור הדיווח, דלקת ריאות, דלקת דרכי האוויר העליונות וסלוליטיס. שיעור הזיהומים האופורטיוניסטים הוא נמוך ביותר ועומד על 0.35 ל-100 שנות חולה כאשר הנפוץ מביניהם הוא ה[[קנדידיאזיס]]. שחפת ריאתית נמצאת בשיעור נמוך במיוחד העומד על 0.01-0.05 ל-100 שנות חולה, אולם יש להקפיד על כללי הסיקור לשחפת פעילה וסמויה בדומה למקובל בכל יתרת התכשירים הביולוגיים. יש לציין כי אין כל הבדל בשיעור הזיהומים בין שיטות הטיפול ב-Orencia אם בעירוי לווריד ואם בזריקה תת עורית{{הערה|שם=הערה9}},{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה11}} , {{הערה|שם=הערה23}},{{הערה|שם=הערה24}},{{הערה|שם=הערה25}},{{הערה|שם=הערה28}},{{הערה|שם=הערה30}}.

;ממאירויות:
מניתוח מלוא הנתונים של המחקרים הקליניים ניתן ללמוד שלא חלה עלייה בשיעור הממאירויות בקרב מטופלי ה-Orencia בהשוואה לחולי דלקת מפרקים שיגרונית אשר טופלו בDMARDs או בפלצבו. העלייה היחידה שנצפתה בדומה לתכשירים ביולוגיים אחרים היא בממאירויות העור שאינן מלנומה. שיעור הממאירויות נע בין 0.8-1.2 ל-100 שנות חולה, נתונים המתאימים לאוכלוסיית חולי המפרקים שלא מטופלים בתכשירים ביולוגיים{{הערה|שם=הערה9}},{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה11}},{{הערה|שם=הערה23}},{{הערה|שם=הערה24}},{{הערה|שם=הערה25}} , {{הערה|שם=הערה27}},{{הערה|שם=הערה28}},{{הערה|שם=הערה30}},{{הערה|שם=הערה31|Simon TA, Smitten AL, Franklin J, Askling J, LacailleD, Wolfe F, Hochberg MC, Qi K, Suissa S. Malignancies in the rheumatoid arthritis [[t:Abatacept|Abatacept]] clinical development programme: an epidemiological assessment. Ann Rheum Dis 2009;68:1819-1826.}}.

הופעתן של מחלות אוטואימוניות תוארה בקרב מטופלי ה-Orencia. פסוריאזיס, וסקוליטיס, תסומנת סיוגרן ואריתמה נודוזום דווחו בשכיחות נמוכה. לא חלה עלייה בהיארעות מחלות בקרב חולים אשר טופלו באופן ממושך ב-Orencia{{הערה|שם=הערה28}}.

באשר לחשיפה בעת היריון המידע עדיין מצומצם וההמלצה הקיימת כיום היא להפסיק היריון אם האישה נחשפה ל-Orencia. אמנם יש מספר מועט של אירועים לא מטוניס של הרות בעת טיפול ואף מתואר היריון שהסתיים בהצלחה וללא כל בעיה לאחר חשיפה במהלך השליש הראשון של ההיריון, אך כאמור ההמלצה היא שלא להרות במהלך הטיפול ב-Orencia{{הערה|שם=הערה32|Ruperto N, Lovell DJ, Quartier P, Paz E, Rubio-Perez N, Silva CA, Abud-Mendoza C, Burgos-Vargas R, Gerloni V, Melo-Gomes JA, Saad-Magalhaes C, Chavez-Corrales J, Huemer C, Kivitz A, Blanco FJ, Foeldvari I, Hofer M, Horneff G, Huppertz HI, Job-Deslandre C, Loy A, Minden K, PunaroM, Nunez AF, Sigal LH, Block AJ, Nys M, Martini A, Giannini EH. Long-term safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] in children with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2010;62:1792-1802.}}.

בדומה לטיפולים ביולוגיים אחרים, קיימת הוריית נגד מוחלטת לחיסון בחיסונים חיים מטופלים ב-Orencia, כמו כן מומלץ שלא לחסן שבועיים טרם התחלת טיפול ועד שלושה חודשים מתום הטיפול בתכשיר. באשר לחיסון שאינו חי, הרי שנמצא שיש ירידה ביעילותו כפי הנראה לאור הפגיעה במערכת החיסון התאית. תצפיות שכאלה דווחו במחוסנים כנגד שפעת, פנאומווקס וחיסוני טוקסואיד של טטנוס{{הערה|שם=הערה30}},{{הערה|שם=הערה33|Borba EF, Saad CG, Pasoto SG, Calich AL, Aikawa NE, Ribeiro AC, Moraes JC, Leon EP, Costa LP, Guedes LK, Silva CA, Goncalves CR, Fuller R, Oliveira SA, Ishida MA, Precioso AR, Bonfa E. Influenza A/H1N1 vaccination of patients with SLE:can antimalarial drugs restore diminished response under immunosuppressive therapy? Rheumatology (Oxford) 2012;51:1061-1069.}},{{הערה|שם=הערה34|Ribeiro AC, Laurindo IM, Guedes LK, Saad CG, Moraes JC, Silva CA, Bonfa E. [[t:Abatacept|Abatacept]] and reduced immune response to pandemic 2009 influenza A/H1N1 vaccination in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013;65:476-480.}},{{הערה|שם=הערה35|Tay L, Leon F, VratsanosG, Raymond R, Corbo M. Vaccination response to tetanus toxoid and 23-valent pneumococcal vaccines following administration of a single dose of abatacept: a randomized, open-label, parallel group study in healthy subjects. Arthritis ResTher 2007;9:R38.}}.

==סיכום==

החלופות הטיפוליות העומדות לרשות המטפלים והמטופלים בדלקת מפרקית שיגרונית הציבו אותנו בפני מציאות ואתגרים חדשים. לתכשירים השונים יש יכולות אשר התרופות ההיסטוריות היו רחוקות מלתת. יחד עם זאת יש לזכור כי העלות הגבוהה של התכשירים הללו מציבה מחסום שעדיין מעכב חולים מלקבל תכשירים אלה בשלב מוקדם של מחלתם.

הנתונים שהוצגו במאמר סקירה זה מציבים את ORENCIA) Abatacept) בהחלט כשווה בין שווים בהשוואה לתכשירים הביולוגיים האחרים הקיימים בשוק התרופות הישראלי.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://themedical.co.il/magazines/sal2014/index.html שחקן חדש־ישן במגרש השיגרוני, ORENCIA) Abatacept): עידכונים וחידושים], TheMEDICAL

{{ייחוס|פרופ' הווארד עמיטל, מומחה לרפואה פנימית וריאומטולוניה, מנהל מחלקה פנימית ב', המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר.}}

<center>'''פורסם בכתב העת Medicine, גיליון מיוחד בנושא סל התרופות 2014{{כ}}, TheMEDICAL '''</center>

[[קטגוריה: פנימית]]
[[קטגוריה: ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:Themedical]]

דלקת מפרקים שגרונתית - טיפול באבטספט - Abatacept in the treatment of rheumatoid arthritis

2015-06-24T17:21:30Z

גל כהן:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= דלקת מפרקים שגרונתית - טיפול באבטספט
|שם לועזי= [[t:Abatacept|Abatacept]] in the treatment of rheumatoid arthritis
|שמות נוספים=שחקן חדש־ישן במגרש השיגרוני, ORENCIA) Abatacept): עידכונים וחידושים
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' הווארד עמיטל{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[דלקת מפרקים]] , [[Abatacept]]}}
[[דלקת מפרקים שיגרונית]] (Rheumatoid arthritis) היא מחלה המערבת מפרקים רבים ומסבה להם נזק מבני ותפקודי. מחלה זו פוגעת ב-0.5-1% מכלל האוכלוסייה הבוגרת ומעבר לפגיעה המפרקית הקשה היא מובילה להאצת התהליך של [[טרשת עורקים]] (Atherosclerosis), לפגיעה ריאתית ועינית ולקיצור תוחלת החיים{{הערה|שם=הערה1|BieberV, Cohen AD, Freud T, Agmon-Levin N, Gertel S, Amital H. Autoimmune smoke and fire-coexisting rheumatoid arthritis and chronic obstructive pulmonary disease: a cross-sectional analysis. Immunol Res 2013;56:261-266.}},{{הערה|שם=הערה2|Mclnnes IB, Schett G.The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2011;365:2205-2219.}}.

הדגש בטיפול המודרני בדלקת מפרקים שיגרונית עיקרו בבלימת הנזק המפרקי ודיכוי הדלקת. עם השגת מטרות אלו מובטחים הפגת ה[[כאב|כאבים]] ושיפור איכות החיים והתפקוד של החולים. מטרות אלו מושגות בראש ובראשונה באמצעות שימוש ב-[[t:Disease Modifying Antirheumatic Drugs|DMARDs]]{{כ}} (Disease Modifying Antirheumatic Drugs), בין אם במתן בודד ובין אם בשילוב של מספר תכשירים גם יחד. תכשירים אלה מביאים להטבה משמעותית במחצית מהחולים לפחות, בכך שהם מאטים את קצב ההרס שפוקד את המפרקים. לרוב נדרשים מספר שבועות עד שמורגשת הטבה קלינית משמעותית. בישראל, על פי הגדרות סל הבריאות מוגדרת חובה לנסות לפחות שלושה תכשירים מקבוצת ה-DMARDs (כשאחד מהם הוא [[t:Methotrexate|Methotrexate]]) בטרם מתקדמים לטיפול בתכשירים ביולוגיים. על פי הקווים המנחים של האיגודים האירופאי והאמריקאי לראומטולוגיה, עיקרון זה אינו נדרש, אם כי רבים בכל זאת גורסים כי יש ערך ממשי בשילוב של תכשירים פומיים בטרם פונים לטיפול ביולוגי{{הערה|שם=הערה3|Colebatch AN, Edwards CJ, Ostergaard M, van der Heijde D, Balint PV, D'Agostino MA, Forslind K, Grassi W, Haavardsholm EA, Haugeberg GJurik AG, LandeweRB, Naredo E, O'Connor PJ, Ostendorf B, Potocki K, Schmidt WA, Smolen JS, Sokolovic S, Watt I, Conaghan PG. EULAR recommendations for the use of imaging of the joints in the clinical management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2013;72:804-814,}},{{הערה|שם=הערה4|Harrold LR, Harrington JT, Curtis JR, Furst DE, Bentley MJ, Shan Y, Reed G, Kremer J, Greenberg JD. Prescribing practices in a US cohort of rheumatoid arthritis patients before and after publication of the American College of Rheumatology treatment recommendations. Arthritis Rheum 2012;64:630-638.}}. מחקר שנערך ב-2013 אף הצביע על השפעה יעילה וזהה בשילוב של תכשירים פומיים בהשוואה לשימוש בתכשיר ביולוגי מקבוצת [[תכשירים נוגדי TNF-α|נוגדי ה-TNF-α]]{{כ}} (Tumor Necrosis Factor alpha){{הערה|שם=הערה5|O'Dell JR, Mikuls TR, Taylor TH, Ahluwalia V, BrophyM, Warren SR, Lew RA, Can-nella AC, Kunkel G,PhibbsCS, Anis AH, Leatherman S, Keystone E. Therapies for ac¬tive rheumatoid arthritis after methotrexate failure. N Engl J Med 2013;369:307-318.}}.

אל קבוצת תכשירים אלה הצטרף לאחרונה בארץ חלבון אנושי המורכב ממקטע החלק הקבוע (Fc) של הנוגדן 1gG1 ומהחלבון האנושי Human Cytotoxic Lymphocyte Antigen 4{{כ}} (CTLA4). חלבון מלאכותי זה זכה לשם [[t:Orencia|Orencia]]{{כ}} (Abatacept){{כ}}. ה-Orencia מעכב את ההתקשרות שבין CD28 הנישא על גבי תאי ה-T לבין CD80/86 המצויים על קרומי התאים מציגי האנטיגן (Antigen presenting cells) (תרשים 1).

==תפקידם של תאי ה־T בהתפתחות דלקת מפרקים שיגרונית==

הפתוגנזה של דלקת מפרקים שיגרונית מורכבת מהשפעות שונות של זרועות [[מערכת החיסון]] (Immune system), הן המולדת והן הנרכשת. כל תאי מערכת החיסון משתתפים בתגובה הדלקתית המערבת את המפרקים. מעורבותם של תאי ה-T מתבצעת באמצעות הקולטן הסגולי המאפיין את תאי ה-T יחד עם האנטיגן הנישא על פני קרומי התאים מציגי האנטיגן. במקביל להתקשרות זאת מתקיימת תגובה נוספת באמצעות המשיכה שבין קולטנים CD80/86 לבין CD28 המצוי על תאי ה-T. תגובה בו זמנית של שתי מערכות אלו מביאה את תאי ה־T להשלים את תהליך שפעולם ולשגשג, לייצר ולהפריש ציטוקינים מעוררי דלקת (Proinflammatory cytokines). מולקולת ה-Orencia מעכבת זרוע חשובה בתהליך זה (ראו תרשים 1).

[[קובץ:תרשים תאי T.png|ממוזער|מרכז|520 פיקסלים|תרשים1]]

==עקרונות הטיפול ב-Orencia==

שימוש תוך ורידי של Orencia אושר על ידי ארגון המזון והתרופות האמריקני (FDA) בארצות הברית ב-2005 ובאירופה על ידי ה-European Medicines Agency{{כ}} (EMA) במהלך 2007. מאוחר יותר אישרו שתי רשויות אלה גם [[t:אורנסיה 125 מ"ג תת - עורי - Orencia 125 mg sc|מתן תת עורי של התכשיר]]. כיום ה-Orencia מאושרת לשימוש במבוגרים הלוקים בדלקת מפרקים שיגרונית בינונית וקשה בחומרתה אשר לא הגיבה די לטיפול בתכשירים מקבוצת ה-DMARDs, הכוללת בין השאר Methotrexate, או לטיפול בתכשירים נוגדי TNF-α. באירופה יש לשלב את הטיפול ב-Orencia יחד עם Methotrexate ואילו בארצות הברית הותר שימוש ב-Orencia גם כמונותרפיה. ה-Orencia ניתנת בעירוי אל תוך הווריד במשך כ-30 דקות בשבועות 0,2,4 ומדי ארבעה שבועות במינון של כ-10 מיליגרם (מ"ג) לקילוגרם (ק"ג) עד למינון מירבי של 1 גרם (טבלה מספר 1). היא מצליחה להפחית את ריכוזם של ציטוקינים רבים בנסיוב כגון [[אינטרלויקין 2]]{{כ}} (IL-2){{כ}}, [[אינטרלויקין 6 Interleukin|אינטרלויקין 6]]{{כ}} (IL-6){{כ}} ו-TNF-α{{כ}}, של אנזימים קטליטיים כגון [[מטלופרוטאינזות]] ו[[גורם שגרוני - Rheumatoid factor|גורם שגרוני]] (Rheumatoid Factor, {{כ}}RF) וגם של [[חלבון מגיב עם סי]] (C-Reactive Protein, {{כ}}CRP){{כ}}{{הערה|שם=הערה6|Maneiro RJ, Salgado E, Carmona L, Gomez-ReinoJJ. Rheumatoid factor as predic¬tor of response to abatacept, rituximab and tocilizumabin rheumatoid arthritis: Systematic review and meta-analysis. Semin Arthritis Rheum 2013;43:9-17.}}.

{| class="wikitable" width=80%
|-
|+טבלה 1: מינון ה-Orencia הניתן בעירוי על פי משקל גוף
|-
!משקל גוף בק"ג !! מינון ה-Orencia במ״ג
|-
| <60 || 500
|-
| 100-60 || 750
|-
| >100 || 1,000
|}

==טיפול ב-Orencia תוך ורידית==

מספר מחקרים אקראיים כפולי סמיות הדגימו את השפעתה הברוכה של ה-Orencia על התסמינים, על התפקוד הגופני ועל איכות החיים של החולים בדלקת מפרקית שיגרונית. כמו כן, הודגמה באופן ברור ההשפעה של Orencia על עיכוב הנזק המפרקי, כפי שמשתקף בצילומי רנטגן עוקבים.

===השפעה קלינית בחולים אשר לא הגיבו ל-Methotrexate באופן מספק===

מחקרי AIM ו-ATTEST הדגימו את ההשפעה המיטיבה של Orencia בחולים בדלקת מפרקים שיגרונית שלא השתפרו באופן מספק באמצעות טיפול ב-Methotrexate{{הערה|שם=הערה7|Kremer JM, Genant HK, Moreland LW, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Li T, Ge Z, Becker JC, Westhovens R. Effects of [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med 2006;144:865-876.}},{{הערה|שם=הערה8|Schiff M, Keiserman M, Codding C, SongcharoenS, Berman A, Nayiager S, Saldate C, Li T, Aranda R, Becker JC, Lin C, Cornet PL, Dougados M. Efficacy and safety of [[t:Abatacept|Abatacept]] or infliximab vs placebo in ATTEST: a phase III, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate. Ann Rheum Dis 2008:67:1096-1103.}}. מחקרי שלב IIB הדגימו יתרון של טיפול משולב ב-Orencia עם Methotrexate על פני Methotrexate בלבד. במחקרים אלה הובהר כי המינון המקובל כיום (10 מ"ג לק"ג) היה האופטימלי גם לאחר טיפול בן שישה חודשים{{הערה|שם=הערה9|Kremer JM, Westhovens R, Leon M, Di GE, Alten R, Steinfeld S, Russell A, Dougados M, Emery P, Nuamah IF, Williams GR, Becker JC, Hagerty DT, Moreland LW. Treatment of rheumatoid arthritis by selective inhibition of T־cell activation with fusion protein CTLA4lg. N Engl J Med 2003;349:1907-1915.}}. השפעה קלינית מיטיבה יחד עם מניעת נזק מפרקי ומניעת נכות הודגמו גם בטיפול ארוך טווח של 5 ו-7 שנים{{הערה|שם=הערה10|Schiff M. [[t:Abatacept|Abatacept]] treatment for rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2011;50:437-449.}},{{הערה|שם=הערה11|Westhovens R, Kremer JM, Moreland LW, Emery P, Russell AS, Li T, Aranda R, Becker JC, Qi K, Dougados M. Safety and efficacy of the selective costimulation modulator [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with rheumatoid arthritis receiving background methotrexates 5-year extended phase IIB study. J Rheumatol 2009;36:736-742.}}.

מחקר ה-AIM הדגים את היתרון הקליני הגלום בשילוב Methotrexate עם Orencia בהשוואה לטיפול ב-Methotrexate בלבד החל מהחודש הראשון לטיפול. יתר על כן, המשתנים של כאב והערכה עצמית של חומרת המחלה הוטבו כבר לאחר שבועיים מתחילה הטיפול{{הערה|שם=הערה7}}.

מחקר המשך פתוח שארך 5 שנים אישר שקיימות השפעות קליניות ורדיוגרפיות ארוכות טווח המתבטאות גם במדדי איכות חיים ותפקוד.

מחקר ה-ATTEST היה מורכב יותר וכפול סמיות, והוא כלל קבוצה שטופלה בפלצבו בלבד, קבוצה של מטופלי Orencia וקבוצה נוספת של חולים שטופלה בתרופה הביולוגית מקבוצת נוגדי ה-TNF-α, הניתנת אף היא אל תוך הווריד - [[t:Remicade|Remicade]]{{כ}} (Infliximab). מחקר זה הוכיח יעילות משמעותית אך שווה בחולים שטופלו בכל אחד מהתכשירים הביולוגיים בהשוואה למטופלי הפלצבו, אולם פרופיל הבטיחות של ה-Orencia היה טוב יותר בהשוואה לזה של Remicade. מחקר המשך שארך שנה נוספת הדגים שההשפעה המבורכת של שתי התרופות הביולוגיות ממשיכה להתקיים ואף להתעצם{{הערה|שם=הערה12|Kremer JM, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Westhovens R, Li T, Zhou X, Becker JC, Aranda R, Peterfy C, Genant HK. Long-term safety, efficacy and inhibition of radiographic progression with [[t:Abatacept|Abatacept]] treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: 3-year results from the AIM trial. Ann Rheum Dis 2011;70:1826-1830.}}.

===השפעה קלינית בחולים אשר לא הגיבו לנוגד TNF-α באופן מספק===

במחקר ATTAINS הוערכו לראשונה חולי דלקת מפרקית שיגרונית אשר לא הגיבו באופן משביע רצון לטיפול ביולוגי קודם בנוגדי TNF-α. מטבע הדברים מדובר באוכלוסיית חולים הלוקים במחלה אגרסיבית ושוחקת יותר מאשר זו שנכללה במחקרים הקודמים{{הערה|שם=הערה13|Genovese MC, Schiff M, Luggen M, Le BM, Aranda R, Elegbe A, Dougados M. Longterm safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] through 5 years of treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to tumor necrosis factor inhibitortherapy.J Rheumatol 2012;39:1546-1554.}}. גם פה הודגם שהחל מהשבוע השני לטיפול היה הבדל בין החולים שטופלו ב-Methotrexate בלבד לבין אלה שטופלו בשילוב של Methotrexate ו-Orencia. ניתן היה גם לראות ששיעור התגובה ל-Orencia לא היה תלוי במשך הטיפול הקודם בנוגדי TNF-α ובנסיבות הפסקתו, כלומר בין אם מדובר בהפסקת נוגדי ה-TNF-α בגין נסיגה בתגובה הקלינית ובין אם בגין התפתחותן של תופעות לוואי. דהיינו, כישלון של טיפול בתכשיר ביולוגי מסוג אחד לא העיב על התגובה הצפויה בטיפול ביולוגי מקבוצה אחרת, אשר פועלת במנגנון אחר, דוגמת ה-Orencia. במחקר ההמשך למחקר זה ניתן היה להיווכח שחולים רבים נהנו מהשפעת ה-Orencia גם 5 שנים מתום מחקר ATTAINS הראשוני{{הערה|שם=הערה14|Genovese MC, Schiff M, Luggen M, LeBM, Aranda R, Elegbe A, Dougados M. Longterm safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] through 5 years of treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to tumor necrosis factor inhibitor therapy.J Rheumatol 2012;39:1546-1554.}}.

מספר מחקרים, דוגמת מחקרי ה-ARRIVED{{כ}} וה-ATTEST, הוכיחו שאין כל צורך בתקופת ביניים של התנקות (Washout) מנוגדי TNF-α בטרם מוחל טיפול ב-Orencia, אלא ניתן בהחלט, עם הפסקת השימוש בתכשיר הראשון, לעבור ל-Orencia מיידית ובכך להימנע מסכנת ההתלקחות של דלקת המפרקים{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה15|Schiff M, Pritchard C, Huffstutter JE, Rodriguez-Valverde V, Durez P, Zhou X, Li T, Bahrt K, Kelly Sr Le BM, Genovese MC. The 6-month safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with rheumatoid arthritis who underwent a washout after anti-tumour necrosis factor therapy or were directly switched to abatacept: the ARRIVE trial. Ann Rheum Dis 2009;68:1708-1714.}}.

===התגובה הקלינית בחולים נאיביים לטיפול ב-DMARDs===

שני מחקרים עסקו בקבוצה זו של חולים, ובהם נבחנה תגובה קלינית עוד בשלב מוקדם של התפתחות מחלתם: מחקר AGREE ומחקר ADJUST. בשניהם נמצאה יעילות קלינית במקביל לשיפור במניעת נזקים רדיוגרפיים{{הערה|שם=הערה16|Emery P, Durez P, Dougados M, Legerton CW, Becker JC, VratsanosG, Genant HK, Peterfy C,Mitra P, Overfield S, Qi K, Westhovens R. Impact of T-cell costimulation modulation in patients with undifferentiated inflammatory arthritis or very early rheumatoid arthritis: a clinical and imaging study of [[t:Abatacept|Abatacept]] (the ADJUST trial). Ann Rheum Dis 2010;69:510-516.}},{{הערה|שם=הערה17|Westhovens R, RoblesM, Ximenes AC, NayiagerS, Wollenhaupt J, Durez P, Gomez-Reino J, Grassi W, Haraoui B, Shergy W, Park SH, Genant H, Peterfy C, Becker JC, Covucci A, Helfrick R, Bathon J. Clinical efficacy and safety of [[t:Abatacept|Abatacept]] in metho-trexate-naive patients with early rheumatoid arthritis and poor prognostic factors. Ann Rheum Dis 2009;68:1870-1877.}}.

במחקר AGREE נכללו חולים במחלה מוקדמת מאוד שמשכה הממוצע עמד על 6.5 חודשים בלבד. כמו כן נכללו חולים בעלי מנבאים שהעידו על קיומה של מחלה אגרסיבית, כגון נוכחות גורם שגרוני, [[Anti cyclic citrullinated peptide - Anti CCP|נוגדנים ל-CCP]] או עדות רנטגנית לארוזיות. שיעור החולים אשר הצליחו להשיג הפוגה קלינית באמצעות טיפול ב-Orencia בשילוב עם Methotrexate עמד על 41.4% בהשוואה ל-23.3% בחולים אשר טופלו ב-Methotrexate ופלצבו. במחקר ההמשך בחולי ה-AGREE שארך שנתיים הוכח שיעילות התכשיר נשמרת ואף משתבחת עם הזמן. 80% מהחולים שהשיגו הפוגה קלינית הצליחו לשמרה לאורך שנתיים של טיפול רציף ב-Orencia.

במחקר ADJUSTS נבחנה השפעת התכשיר בחולים הלוקים בדלקת מפרקית עוד בטרם ענו לקריטריונים הפורמליים של דלקת מפרקית שיגרונית. חולים אלה לקו, מטבע הדברים, בתסמינים תוך זמן קצר והוגדרו כלוקים במחלה מאוד מוקדמת (Very early disease). לאחר שנה מתחילת טיפול ניתן היה לראות כי רק 46% ממטופלי ה-Orencia ענו להגדרת האבחון של דלקת מפרקית שיגרונית, בעוד ש-67% מכלל מטופלי הפלצבו ענו על קריטריונים אלה. תוצאות אלו רומזות כי מתן מוקדם של Orencia במחלה עשוי לשנות את מהלכה הטבעי ואולי אף לקטוע את הרצף שמוביל להתפתחותה של דלקת מפרקית שיגרונית. יש, כמובן, צורך לסייג שזו תצפית ראשונית ושיש צורך בקבוצה גדולה של חולים ובזמן מעקב ארוך יותר בכדי לבסס טענה זו{{הערה|שם=הערה16}}.

למרות האופטימיות המתקבלת מנתונים אלו, טרם אושר על ידי גורמי הרישוי בעולם השימוש ב-Orencia או בתרופות ביולוגיות אחרות בחולים שלא קיבלו טיפול קודם ב-DMARDs.

===השפעה על התקדמות רדיוגרפית===

מחקר ה-AIM הוא הראשון אשר הדגים כי טיפול משולב ב-Orencia וב-Methotrexate מוביל להאטה משמעותית בהתקדמות השחיקה במפרקים כפי שנמדד בצילומי רנטגן עוקבים. במחקר זה, הודגמה הפחתה של 50% בקצב השחיקה של המפרקים על פי צילומי רנטגן עוקבים בטיפול המשולב בהשוואה לטיפול ב-Methotrexate בלבד. יתר על כן, במחקר המשך פתוח וארוך טווח, ניתן היה להיווכח כי בשנה השנייה למחקר קצב ההתקדמות נסוג אף יותר, ואותו הדין באשר לשנה השלישית למחקר הפתוח. כלומר, ככל שנקף הזמן, פחת קצב ההתקדמות של הנזק הרדיוגרפי{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה18|Genant HK, Peterfy CG, Westhovens R, Becker JC, Aranda R, Vratsanos G, Teng J, Kremer JM. [[t:Abatacept|Abatacept]] inhibits progression of structural damage in rheumatoid arthritis: results from the long-term extension of the AIM trial. Ann Rheum Dis 2008;67:1084-1089.}},{{הערה|שם=הערה19|Kremer JM, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Westhovens R, Li T, Zhou X, Becker JC, Aranda R, PeterfyC, Genant HK. Long-term safety, efficacy and inhibition of radiographic progression with [[t:Abatacept|Abatacept]] treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: 3-year results from the AIM trial. Ann Rheum Dis 2011;70:1826-1830.}}.

מחקר ה-ASSET הדגים באמצעות שימוש בטכניקת [[דימות תהודה מגנטית]] (Magnetic resonance imaging,{{כ}} MRI) השפעה משמעותית של Orencia על [[synovitis|דלקת בממברנה הסינוביאלית]] (Synovitis) של שורשי כפות הידיים, על [[דלקת בעצם]] (Osteitis) ועל היווצרות ארוזיות. אוכלוסייה זו הייתה בעלת מדדים פרוגנוסטיים פחות טובים (לאור קיומם של נוגדנים כנגד CCP{{כ}}, גורם שגרוני, נוכחות ארוזיות והיסטוריה של היעדר השפעה מספקת של טיפול ב-Methotrexate) ונצפתה בהם השפעה חיובית לטיפול ב-Orencia כבר לאחר 4 חודשים, וביתר שאת לאחר שנה של טיפול. השפעה ברורה הייתה ל-Orencia על המטבוליזם של העצם ועל דיכוי דלקת העצם. השפעה זו ניתן לייחס לאפקט הממתן של ה-Orencia על התמיינותם של אוסטאטקלסטים (Osteoclasts) ועל [[ספיגת עצם|ספיגת העצם]]{{הערה|שם=הערה20|Buch MH, Boyle DL, Rosengren S, Saleem B, Reece RJ, Rhodes LA, Radjenovic A, English A, Tang H, VratsanosG, O'Connor P, Firestein GS, Emery P. Mode of action of [[t:Abatacept|Abatacept]] in rheumatoid arthritis patients having failed tumour necrosis factor blockade: a histological, gene expression and dynamic magnetic resonance imaging pilot study. Ann Rheum Dis 2009;68:1220-1227.}}.

מחקר AGREE, אשר נערך בחולים הלוקים באבחנה של דלקת מפרקית מוקדמת, הדגים השפעה חיובית של Orencia על שחיקת העצם בהשוואה למטופלי Methotrexate בלבד, שינוי אשר לא הגיע להבדל מובהק סטטיסטית וזאת כנראה בשל השלב המקדמי בו נמצאו החולים. יחד עם זאת, אותם החולים שלכאורה לא ניכרה בהם עדיין השפעה מיטיבה של Orencia על ההתקדמות הרדיוגרפית, נהנו מהשפעה קלינית מיטיבה של התכשיר והציגו מדדים נמוכים של פעילות המחלה{{הערה|שם=הערה17}}.

==טיפול ב-Orencia באמצעות זריקות תת עוריות==

המנה המקובלת לטיפול כיום עומדת על 125 מ"ג בזריקה תת עורית מדי שבוע.

הטיפול ב-Orencia במתן תת עורי נבחן במחקר ה-ACCOMPANY, בו נערכה השוואה בין הטיפול ב-Orencia עם או ללא תוספת של Methotrexate. נמצא שתוך 15 ימים מתחילת הטיפול התפתחה תגובה קלינית, ובפרק זמן של 18 חודשים כ-80% ממשתתפי המחקר השיגו תגובה קלינית יפה או מתונה על פי כללי EULAR{{כ}} (European League Against Rheumatism). רק כרבע מהחולים שהוגרלו לקבוצת המונותרפיה נזקקו בהמשך לתוספת Methotrexate{{הערה|שם=הערה21|Nash P, Nayiager S, Genovese MC, Kivitz AJ.OelkeK, Ludivico C, Palmer W, Rodri-guezC, Delaet I, Elegbe A, CorboM. Immunogenicity, safety, and efficacy of abata-cept administered subcutaneously with or without background methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: results from a phase III, international, multicenter, parallel-arm, open-label study. Arthritis Care Res (Hoboken ] 2013;65:718-728.}}.

מחקר ACQUIRE הדגים את היעדר הנחיתות (Noninferiority) של Orencia במתן תת עורי (עם מנת העמסה ראשונית אל תוך הווריד) אל מול טיפול תוך ורידי חודשי סטנדרטי. הן התוצאות הקליניות המשקפות פעילות של מחלה שיגרונית והן התוצאות המלמדות על תפקוד היו זהות בשתי זרועות הטיפול{{הערה|שם=הערה22|Genovese MC, Covarrubias A, Leon G, Mysler E, Keiserman M, Valente R, Nash P, Simon-Campos JA, Porawska W, Box J, Legerton C, III, Nasonov E, Durez P, Aranda R, Pappu R, Delaet I, Teng J, Alten R. Subcutaneous [[t:Abatacept|Abatacept]] versus intravenous abatacept: a phase Nib noninferiority study in patients with an inadequate response to methotrexate. Arthritis Rheum 2011;63:2854-2864.}}. מחקר ה-ATTUNE הדגים כי ניתן לעבור מטיפול ארוך טווח שניתן בעירוי לווריד אל טיפול תת עורי ב-Orencia ללא קושי. חולים שטופלו בתכשיר באמצעות עירוי לווריד לפרקי זמן של מספר שנים ועברו לטיפול תת עורי לא איבדו מיעילותו של התכשיר וכן לא נחשפו לסיכונים או לתופעות לוואי יוצאות דופן. מחקר זה הורכב מחולים שהשתתפו במחקרי המשך למחקרי AIM ו-ATTAIN שכזכור הורכבו מחולים שלא הגיבו די לטיפול ראשוני ב-Methotrexate או בנוגדי TNF-α, בהתאמה. בתום תקופה בת 12 חודשים שבמהלכה טופלו החולים בתכשיר תת עורי, מעל ל-51% השיגו דרגת פעילות נמוכה של המחלה (Low disease activity) ומעל ל-40% השיגו הפוגה קלינית מלאה על פי סקלת DAS28-CRP{{כ}}{{הערה|שם=הערה23|Keystone EC, Kremer JM, Russell A, Box J, Abud-Mendoza C, ElizondoMG, Luo A, Aranda R, Delaet I, Swanink R, Gujrathi S, Luggen M. [[t:Abatacept|Abatacept]] in subjects who switch from intravenous to subcutaneous therapy: results from the phase lllb AT¬TUNE study. Ann Rheum Dis 2012;71:857-861.}}.

מחקר שזכה להרבה תשומת לב הינו מחקר ה-AMPLE שעסק בחולים שלא הגיבו לטיפול Methotrexate באופן מספק וטרם נחשפו לטיפולים ביולוגיים מסוג נוגד TNF-α. במחקר השתתפו חולים רבים עם מחלה מוקדמת (משך הזמן הממוצע של המחלה עמד על 1.7 שנים). ייחודיות המחקר נבעה מכך שהוא נערך כמחקר ראש בראש בין שתי תרופות ביולוגיות שניתנו באופן תת עורי ומיטבי, כאשר ברקע החולים טופלו במינון קבוע של Methotrexate. הראשונה היא Orencia ואילו השנייה הייתה [[t:Adalimumab|Adalimumab]] {{כ}} (HUMIRA), תרופה קלאסית ממשפחת נוגדי TNFα. המחקר תוכנן לשם בחינת היעדר נחיתות בין שני התכשירים בהיבטים של יעילות ובטיחות ואמנם כעבור שנה, 63.4% מקבוצת מטופלי HUMIRA הגיעו לשיפור של כ-20% (ACR20) כאשר מטופלי ה-Orencia השיגו יעד דומה של 64.8%. בתום מעקב של שנתיים, התוצאות היו 60.1% ו-59.7% בהתאמה. מעבר לכך שהיעדים הקליניים שהוצבו במחקר היו זהים לחלוטין כך גם הייתה הדינאמיקה של קצב השפעת התכשירים{{הערה|שם=הערה24|Schiff M, Weinblatt ME, Valente R, van der Heijde D, Citera G, Elegbe A, Mai-donado M, Fleischmann R. Head-to-head comparison of subcutaneous [[t:Abatacept|Abatacept]] versus [[t:Adalimumab|Adalimumab]] for rheumatoid arthritis: two-year efficacy and safety findings from AMPLE trial. Ann Rheum Dis 2013}},{{הערה|שם=הערה25|Weinblatt ME, Schiff M, Valente R, van der Heijde D, Citera G, Zhao C, Maldonado M, Fleischmann R. Head-to-head comparison of subcutaneous [[t:Abatacept|Abatacept]] versus [[t:Adalimumab|Adalimumab]] for rheumatoid arthritis: findings of a phase lllb, multinational, pro¬spective, randomized study. Arthritis Rheum 2013;65:28-38,}}.

==נתוני יעילות ממסד נתונים של חולים המטופלים בתכשירים ביולוגיים==

מסדי נתוני האמת אודות חולים מסקרנים במיוחד בנוגע לפרמטר "הישרדות הטיפול", כלומר מה משך הזמן בו נותרים החולים המטופלים בתכשיר ללא שינויו בשל אובדן/היעדר יעילות או תופעות לוואי. דבר זה מלמד אותנו רבות אודות היעילות האמיתית שלא באמצעות מחקרים קליניים ואת מידת ההפרעה להמשך טיפול בשל תופעות לוואי.

במסד הנתונים מדנמרק, הידוע באיכות נתוניו, נמצא שבקרב חולים אשר טיפול בנוגדי TNFα לא סייע להם, 19% ו-26% השיגו הפוגה קלינית שנמדדה על פי DAS28-CRP כעבור 24 ו-48 שבועות, בהתאמה{{הערה|שם=הערה26|Letters HC, Ostergaard M, Glintborg B, Krogh NS, Foged H, Tarp U, Lorenzen T, Hansen A, Hansen MS, Jacobsen MS, Dreyer L, Hetland ML. Efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] and tocilizumabin patients with rheumatoid arthritis treated in clinical practice: results from the nationwide Danish DANBIO registry. Ann Rheum Dis 2011;70:1216-1222.}}. תוצאות אלה לא נופלות מההישגים של המרות אל נוגד TNFα אחר או מעבר לטיפול ביולוגי המכוון כנגד 6-IL {{כ}} ACTEMRA) tocaiizumab). מסד הנהונים של חולים שטופלו ב-Orencia{{כ}} (0RA) הדגים שלחולים אשר להם כייל גבוה של נוגדנים כנגד CCP יש את הסיכוי הגבוה ביותר ליהנות משיפור קליני ומהיוותרות עם התרופה לאורך זמן{{הערה|שם=הערה27|G0ttenberg JE, Ravaud P, Cantagrel A, Combe B, FlipoRM, SchaeverbekeT, Houvenagel E, Gaudin P, Loeuille D, Rist S, Dougados M, Sibilia J, Le L, X, Marcelli C, Bardin T, Pane I, Baron G, MarietteX. Positivity for anti-cyclic citrullinated peptide is associated with a better response to abatacept: data from the'Orencia and Rheuma¬toid Arthritis1 registry. Ann Rheum Dis 2012;71:1815-1819.}}. מנתוני DANBIO נמצא ששיעורי ההיוותרות בשימוש ב-Orencia עומדים על 54% מקץ 48 שבועות לטיפול ומנתוני ORA עולה כי שיעור ההיוותרות עומד על 73% לאחר 28 שבועות מתחילת הטיפול{{הערה|שם=הערה26}},{{הערה|שם=הערה27}}.

==נתוני בטיחות==

ככלל, נתוני הבטיחות של Orencia הם טובים מאוד, שיעורם על פי מחקרים אקראיים וכפולי סמיות, מטא-אנליזות ומסד נתוני חולים ממדינות שונות, נמוך.

במחקר ASSURE, שכלל חולים עם תחלואות צולבות כאי ספיקת לב, מחלת ריאות חסימתית כרונית וסוכרת, לא נצפתה נסיגה במצבם הרפואי של המשתתפים להם תחלואה נוספת. סך כלל תופעות הלוואי המדווחות ובפרט הרציניות לא היה שונה ממטופלי הפלצבו{{הערה|שם=הערה28|Weinblatt M, Combe B, Covucci A, Aranda R, Becker JC, Keystone E. Safety of the selective costimulation modulator [[t:Abatacept|Abatacept]] in rheumatoid arthritis patients receiv¬ing background biologic and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs: A one-year randomized, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2006;54:2807-2816.}}.

מחקר כפול סמיות שבחן שילוב של הנוגד TNFα {{כ}}etanercept {{כ}}(ENBREL) או פלצבו יחד עם Orencia, הראה ששילובם של התכשירים הביולוגיים הביא לעלייה בשיעור הזיהומים מבלי שנתקבל ערך מוסף בשיפור הקליני{{הערה|שם=הערה29|Weinblatt M, Schiff M, Goldman A, Kremer J, Luggen M, Li T, Chen D, Becker JC. Selective costimulation modulation using [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with active rheuma¬toid arthritis while receiving etanercept: a randomised clinical trial. Ann Rheum Dis 2007;66:228-234.}}.

כיום המידע שהצטבר ממחקרים ארוכי טווח (המשכם של המחקרים הקלאסיים שפורטו לעיל) מצביעים על היעדר סכנה בטווח הארוך במטופלי ה-Orencia. מטא-אנליזה שפורסמה לאחרונה ב-Cochrane חיזקה את הממצא ששיעור תופעות הלוואי החמורים והזיהומים החמורים בהשוואה לתכשירים ביולוגיים אחרים היה נמוך ב-Orencia ועמד על 0.65 ו-0.57, בהתאמה מול 1.11 ו-1.19 בתכשירים הביולוגיים האחרים, בהתאמה{{הערה|שם=הערה30|Maxwell LJ, Singh JA. [[t:Abatacept|Abatacept]] for rheumatoid arthritis: a Cochrane systematic review. Rheumatol 2010;37:234-245.}}.

במחקר ה־ ATTEST נמצא ששיעור הפסקות הטיפול בגין תופעות לוואי היה נמוך יתר בקרב מטופלי ה-Orencia בהשוואה למטופלי infliximab. תוצאות דומות נצפו במחקר AMPLE בו השוותה ה-Orencia ל-adalimumab, בעוד ששיעור הזיהומים היה זהה בשתי הקבוצות, הרי שפחות מטופלים הפסיקו את הטיפול בזריקות תת עוריות בקרב מטופלי ה-Orencia לאור מספר נמוך יותר של תופעות לוואי מקומיות באתר ההזרקה{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה24}}.

שיעור התגובות לעירוי התוך ורידי הוא נמוך יותר בהשוואה לתכשירים ביולוגיים אחרים ועומד על 5%-10% כאשר על פי רוב, הפסקה זמנית והאטה בקצב העירוי פותרת בעיות אלה. רק 0.6% מהמטופלים מפתחים תופעות לוואי חמורות לעירי המחייבות הפסקת הטיפול{{הערה|שם=הערה28}},{{הערה|שם=הערה30}}.

כמצוין לעיל, שיעור התגובות באחר ההזרקה של Orencia נמוך בהשוואה לתכשירים ביולוגיים אחרים ונע בין 8.2%-1.2% ובמחקר AMPLE הוא עמד על 4.1% בהשוואה ל־10.4% מקרב
מוזרקי adalimumab{{כ}}{{הערה|שם=הערה24}}.

שיעורם של זיהומים הוא נמוך ואינו עולה עם הימשכות הטיפול. הזיהומים החמורים שהובילו לאשפוזם הם, על פי שיעור הדיווח, דלקת ריאות, דלקת דרכי האוויר העליונות וסלוליטיס. שיעור הזיהומים האופורטיוניסטים הוא נמוך ביותר ועומד על 0.35 ל-100 שנות חולה כאשר הנפוץ מביניהם הוא ה[[קנדידיאזיס]]. שחפת ריאתית נמצאת בשיעור נמוך במיוחד העומד על 0.01-0.05 ל-100 שנות חולה, אולם יש להקפיד על כללי הסיקור לשחפת פעילה וסמויה בדומה למקובל בכל יתרת התכשירים הביולוגיים. יש לציין כי אין כל הבדל בשיעור הזיהומים בין שיטות הטיפול ב-Orencia אם בעירוי לווריד ואם בזריקה תת עורית{{הערה|שם=הערה9}},{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה11}} , {{הערה|שם=הערה23}},{{הערה|שם=הערה24}},{{הערה|שם=הערה25}},{{הערה|שם=הערה28}},{{הערה|שם=הערה30}}.

;ממאירויות:
מניתוח מלוא הנתונים של המחקרים הקליניים ניתן ללמוד שלא חלה עלייה בשיעור הממאירויות בקרב מטופלי ה-Orencia בהשוואה לחולי דלקת מפרקים שיגרונית אשר טופלו בDMARDs או בפלצבו. העלייה היחידה שנצפתה בדומה לתכשירים ביולוגיים אחרים היא בממאירויות העור שאינן מלנומה. שיעור הממאירויות נע בין 0.8-1.2 ל-100 שנות חולה, נתונים המתאימים לאוכלוסיית חולי המפרקים שלא מטופלים בתכשירים ביולוגיים{{הערה|שם=הערה9}},{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה11}},{{הערה|שם=הערה23}},{{הערה|שם=הערה24}},{{הערה|שם=הערה25}} , {{הערה|שם=הערה27}},{{הערה|שם=הערה28}},{{הערה|שם=הערה30}},{{הערה|שם=הערה31|Simon TA, Smitten AL, Franklin J, Askling J, LacailleD, Wolfe F, Hochberg MC, Qi K, Suissa S. Malignancies in the rheumatoid arthritis [[t:Abatacept|Abatacept]] clinical development programme: an epidemiological assessment. Ann Rheum Dis 2009;68:1819-1826.}}.

הופעתן של מחלות אוטואימוניות תוארה בקרב מטופלי ה-Orencia. פסוריאזיס, וסקוליטיס, תסומנת סיוגרן ואריתמה נודוזום דווחו בשכיחות נמוכה. לא חלה עלייה בהיארעות מחלות בקרב חולים אשר טופלו באופן ממושך ב-Orencia{{הערה|שם=הערה28}}.

באשר לחשיפה בעת היריון המידע עדיין מצומצם וההמלצה הקיימת כיום היא להפסיק היריון אם האישה נחשפה ל-Orencia. אמנם יש מספר מועט של אירועים לא מטוניס של הרות בעת טיפול ואף מתואר היריון שהסתיים בהצלחה וללא כל בעיה לאחר חשיפה במהלך השליש הראשון של ההיריון, אך כאמור ההמלצה היא שלא להרות במהלך הטיפול ב-Orencia{{הערה|שם=הערה32|Ruperto N, Lovell DJ, Quartier P, Paz E, Rubio-Perez N, Silva CA, Abud-Mendoza C, Burgos-Vargas R, Gerloni V, Melo-Gomes JA, Saad-Magalhaes C, Chavez-Corrales J, Huemer C, Kivitz A, Blanco FJ, Foeldvari I, Hofer M, Horneff G, Huppertz HI, Job-Deslandre C, Loy A, Minden K, PunaroM, Nunez AF, Sigal LH, Block AJ, Nys M, Martini A, Giannini EH. Long-term safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] in children with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2010;62:1792-1802.}}.

בדומה לטיפולים ביולוגיים אחרים, קיימת הוריית נגד מוחלטת לחיסון בחיסונים חיים מטופלים ב-Orencia, כמו כן מומלץ שלא לחסן שבועיים טרם התחלת טיפול ועד שלושה חודשים מתום הטיפול בתכשיר. באשר לחיסון שאינו חי, הרי שנמצא שיש ירידה ביעילותו כפי הנראה לאור הפגיעה במערכת החיסון התאית. תצפיות שכאלה דווחו במחוסנים כנגד שפעת, פנאומווקס וחיסוני טוקסואיד של טטנוס{{הערה|שם=הערה30}},{{הערה|שם=הערה33|Borba EF, Saad CG, Pasoto SG, Calich AL, Aikawa NE, Ribeiro AC, Moraes JC, Leon EP, Costa LP, Guedes LK, Silva CA, Goncalves CR, Fuller R, Oliveira SA, Ishida MA, Precioso AR, Bonfa E. Influenza A/H1N1 vaccination of patients with SLE:can antimalarial drugs restore diminished response under immunosuppressive therapy? Rheumatology (Oxford) 2012;51:1061-1069.}},{{הערה|שם=הערה34|Ribeiro AC, Laurindo IM, Guedes LK, Saad CG, Moraes JC, Silva CA, Bonfa E. [[t:Abatacept|Abatacept]] and reduced immune response to pandemic 2009 influenza A/H1N1 vaccination in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013;65:476-480.}},{{הערה|שם=הערה35|Tay L, Leon F, VratsanosG, Raymond R, Corbo M. Vaccination response to tetanus toxoid and 23-valent pneumococcal vaccines following administration of a single dose of abatacept: a randomized, open-label, parallel group study in healthy subjects. Arthritis ResTher 2007;9:R38.}}.

==סיכום==

החלופות הטיפוליות העומדות לרשות המטפלים והמטופלים בדלקת מפרקית שיגרונית הציבו אותנו בפני מציאות ואתגרים חדשים. לתכשירים השונים יש יכולות אשר התרופות ההיסטוריות היו רחוקות מלתת. יחד עם זאת יש לזכור כי העלות הגבוהה של התכשירים הללו מציבה מחסום שעדיין מעכב חולים מלקבל תכשירים אלה בשלב מוקדם של מחלתם.

הנתונים שהוצגו במאמר סקירה זה מציבים את ORENCIA) Abatacept) בהחלט כשווה בין שווים בהשוואה לתכשירים הביולוגיים האחרים הקיימים בשוק התרופות הישראלי.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://themedical.co.il/magazines/sal2014/index.html שחקן חדש־ישן במגרש השיגרוני, ORENCIA) Abatacept): עידכונים וחידושים], TheMEDICAL

{{ייחוס|פרופ' הווארד עמיטל, מומחה לרפואה פנימית וריאומטולוניה, מנהל מחלקה פנימית ב', המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר.}}

<center>'''פורסם בכתב העת Medicine, גיליון מיוחד בנושא סל התרופות 2014{{כ}}, TheMEDICAL '''</center>

[[קטגוריה: פנימית]]
[[קטגוריה: ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:Themedical]]

דלקת מפרקים שגרונתית - טיפול באבטספט - Abatacept in the treatment of rheumatoid arthritis

2015-06-24T16:22:43Z

גל כהן:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= דלקת מפרקים שגרונתית - טיפול באבטספט
|שם לועזי= [[t:Abatacept|Abatacept]] in the treatment of rheumatoid arthritis
|שמות נוספים=שחקן חדש־ישן במגרש השיגרוני, ORENCIA) Abatacept): עידכונים וחידושים
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' הווארד עמיטל{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[דלקת מפרקים]] , [[Abatacept]]}}
[[דלקת מפרקים שיגרונית]] (Rheumatoid arthritis) היא מחלה המערבת מפרקים רבים ומסבה להם נזק מבני ותפקודי. מחלה זו פוגעת ב-0.5-1% מכלל האוכלוסייה הבוגרת ומעבר לפגיעה המפרקית הקשה היא מובילה להאצת התהליך של [[טרשת עורקים]] (Atherosclerosis), לפגיעה ריאתית ועינית ולקיצור תוחלת החיים{{הערה|שם=הערה1|BieberV, Cohen AD, Freud T, Agmon-Levin N, Gertel S, Amital H. Autoimmune smoke and fire-coexisting rheumatoid arthritis and chronic obstructive pulmonary disease: a cross-sectional analysis. Immunol Res 2013;56:261-266.}},{{הערה|שם=הערה2|Mclnnes IB, Schett G.The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2011;365:2205-2219.}}.

הדגש בטיפול המודרני בדלקת מפרקים שיגרונית עיקרו בבלימת הנזק המפרקי ודיכוי הדלקת. עם השגת מטרות אלו מובטחים הפגת ה[[כאב|כאבים]] ושיפור איכות החיים והתפקוד של החולים. מטרות אלו מושגות בראש ובראשונה באמצעות שימוש ב-[[t:Disease Modifying Antirheumatic Drugs|DMARDs]]{{כ}} (Disease Modifying Antirheumatic Drugs), בין אם במתן בודד ובין אם בשילוב של מספר תכשירים גם יחד. תכשירים אלה מביאים להטבה משמעותית במחצית מהחולים לפחות, בכך שהם מאטים את קצב ההרס שפוקד את המפרקים. לרוב נדרשים מספר שבועות עד שמורגשת הטבה קלינית משמעותית. בישראל, על פי הגדרות סל הבריאות מוגדרת חובה לנסות לפחות שלושה תכשירים מקבוצת ה-DMARDs (כשאחד מהם הוא [[t:Methotrexate|Methotrexate]]) בטרם מתקדמים לטיפול בתכשירים ביולוגיים. על פי הקווים המנחים של האיגודים האירופאי והאמריקאי לראומטולוגיה, עיקרון זה אינו נדרש, אם כי רבים בכל זאת גורסים כי יש ערך ממשי בשילוב של תכשירים פומיים בטרם פונים לטיפול ביולוגי{{הערה|שם=הערה3|Colebatch AN, Edwards CJ, Ostergaard M, van der Heijde D, Balint PV, D'Agostino MA, Forslind K, Grassi W, Haavardsholm EA, Haugeberg GJurik AG, LandeweRB, Naredo E, O'Connor PJ, Ostendorf B, Potocki K, Schmidt WA, Smolen JS, Sokolovic S, Watt I, Conaghan PG. EULAR recommendations for the use of imaging of the joints in the clinical management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2013;72:804-814,}},{{הערה|שם=הערה4|Harrold LR, Harrington JT, Curtis JR, Furst DE, Bentley MJ, Shan Y, Reed G, Kremer J, Greenberg JD. Prescribing practices in a US cohort of rheumatoid arthritis patients before and after publication of the American College of Rheumatology treatment recommendations. Arthritis Rheum 2012;64:630-638.}}. מחקר שנערך ב-2013 אף הצביע על השפעה יעילה וזהה בשילוב של תכשירים פומיים בהשוואה לשימוש בתכשיר ביולוגי מקבוצת [[תכשירים נוגדי TNF-α|נוגדי ה-TNF-α]]{{כ}} (Tumor Necrosis Factor alpha){{הערה|שם=הערה5|O'Dell JR, Mikuls TR, Taylor TH, Ahluwalia V, BrophyM, Warren SR, Lew RA, Can-nella AC, Kunkel G,PhibbsCS, Anis AH, Leatherman S, Keystone E. Therapies for ac¬tive rheumatoid arthritis after methotrexate failure. N Engl J Med 2013;369:307-318.}}.

אל קבוצת תכשירים אלה הצטרף לאחרונה בארץ חלבון אנושי המורכב ממקטע החלק הקבוע (Fc) של הנוגדן 1gG1 ומהחלבון האנושי Human Cytotoxic Lymphocyte Antigen 4{{כ}} (CTLA4). חלבון מלאכותי זה זכה לשם [[t:Orencia|Orencia]]{{כ}} (Abatacept){{כ}}. ה-Orencia מעכב את ההתקשרות שבין CD28 הנישא על גבי תאי ה-T לבין CD80/86 המצויים על קרומי התאים מציגי האנטיגן (Antigen presenting cells) (תרשים 1).

==תפקידם של תאי ה־T בהתפתחות דלקת מפרקים שיגרונית==

הפתוגנזה של דלקת מפרקים שיגרונית מורכבת מהשפעות שונות של זרועות [[מערכת החיסון]] (Immune system), הן המולדת והן הנרכשת. כל תאי מערכת החיסון משתתפים בתגובה הדלקתית המערבת את המפרקים. מעורבותם של תאי ה-T מתבצעת באמצעות הקולטן הסגולי המאפיין את תאי ה-T יחד עם האנטיגן הנישא על פני קרומי התאים מציגי האנטיגן. במקביל להתקשרות זאת מתקיימת תגובה נוספת באמצעות המשיכה שבין קולטנים CD80/86 לבין CD28 המצוי על תאי ה-T. תגובה בו זמנית של שתי מערכות אלו מביאה את תאי ה־T להשלים את תהליך שפעולם ולשגשג, לייצר ולהפריש ציטוקינים מעוררי דלקת (Proinflammatory cytokines). מולקולת ה-Orencia מעכבת זרוע חשובה בתהליך זה (ראו תרשים 1).

[[קובץ:תרשים תאי T.png|ממוזער|מרכז|520 פיקסלים|תרשים1]]

==עקרונות הטיפול ב-Orencia==

שימוש תוך ורידי של Orencia אושר על ידי ארגון המזון והתרופות האמריקני (FDA) בארצות הברית ב-2005 ובאירופה על ידי ה-European Medicines Agency{{כ}} (EMA) במהלך 2007. מאוחר יותר אישרו שתי רשויות אלה גם [[t:אורנסיה 125 מ"ג תת - עורי - Orencia 125 mg sc|מתן תת עורי של התכשיר]]. כיום ה-Orencia מאושרת לשימוש במבוגרים הלוקים בדלקת מפרקים שיגרונית בינונית וקשה בחומרתה אשר לא הגיבה די לטיפול בתכשירים מקבוצת ה-DMARDs, הכוללת בין השאר Methotrexate, או לטיפול בתכשירים נוגדי TNF-α. באירופה יש לשלב את הטיפול ב-Orencia יחד עם Methotrexate ואילו בארצות הברית הותר שימוש ב-Orencia גם כמונותרפיה. ה-Orencia ניתנת בעירוי אל תוך הווריד במשך כ-30 דקות בשבועות 0,2,4 ומדי ארבעה שבועות במינון של כ-10 מיליגרם (מ"ג) לקילוגרם (ק"ג) עד למינון מירבי של 1 גרם (טבלה מספר 1). היא מצליחה להפחית את ריכוזם של ציטוקינים רבים בנסיוב כגון [[אינטרלויקין 2]]{{כ}} (IL-2){{כ}}, [[אינטרלויקין 6 Interleukin|אינטרלויקין 6]]{{כ}} (IL-6){{כ}} ו-TNF-α{{כ}}, של אנזימים קטליטיים כגון [[מטלופרוטאינזות]] ו[[גורם שגרוני - Rheumatoid factor|גורם שגרוני]] (Rheumatoid Factor, {{כ}}RF) וגם של [[חלבון מגיב עם סי]] (C-Reactive Protein, {{כ}}CRP){{כ}}{{הערה|שם=הערה6|Maneiro RJ, Salgado E, Carmona L, Gomez-ReinoJJ. Rheumatoid factor as predic¬tor of response to abatacept, rituximab and tocilizumabin rheumatoid arthritis: Systematic review and meta-analysis. Semin Arthritis Rheum 2013;43:9-17.}}.

{| class="wikitable" width=80%
|-
|+טבלה 1: מינון ה-Orencia הניתן בעירוי על פי משקל גוף
|-
!משקל גוף בק"ג !! מינון ה-Orencia במ״ג
|-
| <60 || 500
|-
| 100-60 || 750
|-
| >100 || 1,000
|}

==טיפול ב-Orencia תוך ורידית==

מספר מחקרים אקראיים כפולי סמיות הדגימו את השפעתה הברוכה של ה-Orencia על התסמינים, על התפקוד הגופני ועל איכות החיים של החולים בדלקת מפרקית שיגרונית. כמו כן, הודגמה באופן ברור ההשפעה של Orencia על עיכוב הנזק המפרקי, כפי שמשתקף בצילומי רנטגן עוקבים.

===השפעה קלינית בחולים אשר לא הגיבו ל-Methotrexate באופן מספק===

מחקרי AIM ו-ATTEST הדגימו את ההשפעה המיטיבה של Orencia בחולים בדלקת מפרקים שיגרונית שלא השתפרו באופן מספק באמצעות טיפול ב-Methotrexate{{הערה|שם=הערה7|Kremer JM, Genant HK, Moreland LW, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Li T, Ge Z, Becker JC, Westhovens R. Effects of [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med 2006;144:865-876.}},{{הערה|שם=הערה8|Schiff M, Keiserman M, Codding C, SongcharoenS, Berman A, Nayiager S, Saldate C, Li T, Aranda R, Becker JC, Lin C, Cornet PL, Dougados M. Efficacy and safety of [[t:Abatacept|Abatacept]] or infliximab vs placebo in ATTEST: a phase III, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate. Ann Rheum Dis 2008:67:1096-1103.}}. מחקרי שלב IIB הדגימו יתרון של טיפול משולב ב-Orencia עם Methotrexate על פני Methotrexate בלבד. במחקרים אלה הובהר כי המינון המקובל כיום (10 מ"ג לק"ג) היה האופטימלי גם לאחר טיפול בן שישה חודשים{{הערה|שם=הערה9|Kremer JM, Westhovens R, Leon M, Di GE, Alten R, Steinfeld S, Russell A, Dougados M, Emery P, Nuamah IF, Williams GR, Becker JC, Hagerty DT, Moreland LW. Treatment of rheumatoid arthritis by selective inhibition of T־cell activation with fusion protein CTLA4lg. N Engl J Med 2003;349:1907-1915.}}. השפעה קלינית מיטיבה יחד עם מניעת נזק מפרקי ומניעת נכות הודגמו גם בטיפול ארוך טווח של 5 ו-7 שנים{{הערה|שם=הערה10|Schiff M. [[t:Abatacept|Abatacept]] treatment for rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2011;50:437-449.}},{{הערה|שם=הערה11|Westhovens R, Kremer JM, Moreland LW, Emery P, Russell AS, Li T, Aranda R, Becker JC, Qi K, Dougados M. Safety and efficacy of the selective costimulation modulator [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with rheumatoid arthritis receiving background methotrexates 5-year extended phase IIB study. J Rheumatol 2009;36:736-742.}}.

מחקר ה-AIM הדגים את היתרון הקליני הגלום בשילוב Methotrexate עם Orencia בהשוואה לטיפול ב-Methotrexate בלבד החל מהחודש הראשון לטיפול. יתר על כן, המשתנים של כאב והערכה עצמית של חומרת המחלה הוטבו כבר לאחר שבועיים מתחילה הטיפול{{הערה|שם=הערה7}}.

מחקר המשך פתוח שארך 5 שנים אישר שקיימות השפעות קליניות ורדיוגרפיות ארוכות טווח המתבטאות גם במדדי איכות חיים ותפקוד.

מחקר ה-ATTEST היה מורכב יותר וכפול סמיות, והוא כלל קבוצה שטופלה בפלצבו בלבד, קבוצה של מטופלי Orencia וקבוצה נוספת של חולים שטופלה בתרופה הביולוגית מקבוצת נוגדי ה-TNF-α, הניתנת אף היא אל תוך הווריד - [[t:Remicade|Remicade]]{{כ}} (Infliximab). מחקר זה הוכיח יעילות משמעותית אך שווה בחולים שטופלו בכל אחד מהתכשירים הביולוגיים בהשוואה למטופלי הפלצבו, אולם פרופיל הבטיחות של ה-Orencia היה טוב יותר בהשוואה לזה של Remicade. מחקר המשך שארך שנה נוספת הדגים שההשפעה המבורכת של שתי התרופות הביולוגיות ממשיכה להתקיים ואף להתעצם{{הערה|שם=הערה12|Kremer JM, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Westhovens R, Li T, Zhou X, Becker JC, Aranda R, Peterfy C, Genant HK. Long-term safety, efficacy and inhibition of radiographic progression with [[t:Abatacept|Abatacept]] treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: 3-year results from the AIM trial. Ann Rheum Dis 2011;70:1826-1830.}}.

===השפעה קלינית בחולים אשר לא הגיבו לנוגד TNF-α באופן מספק===

במחקר ATTAINS הוערכו לראשונה חולי דלקת מפרקית שיגרונית אשר לא הגיבו באופן משביע רצון לטיפול ביולוגי קודם בנוגדי TNF-α. מטבע הדברים מדובר באוכלוסיית חולים הלוקים במחלה אגרסיבית ושוחקת יותר מאשר זו שנכללה במחקרים הקודמים{{הערה|שם=הערה13|Genovese MC, Schiff M, Luggen M, Le BM, Aranda R, Elegbe A, Dougados M. Longterm safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] through 5 years of treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to tumor necrosis factor inhibitortherapy.J Rheumatol 2012;39:1546-1554.}}. גם פה הודגם שהחל מהשבוע השני לטיפול היה הבדל בין החולים שטופלו ב-Methotrexate בלבד לבין אלה שטופלו בשילוב של Methotrexate ו-Orencia. ניתן היה גם לראות ששיעור התגובה ל-Orencia לא היה תלוי במשך הטיפול הקודם בנוגדי TNF-α ובנסיבות הפסקתו, כלומר בין אם מדובר בהפסקת נוגדי ה-TNF-α בגין נסיגה בתגובה הקלינית ובין אם בגין התפתחותן של תופעות לוואי. דהיינו, כישלון של טיפול בתכשיר ביולוגי מסוג אחד לא העיב על התגובה הצפויה בטיפול ביולוגי מקבוצה אחרת, אשר פועלת במנגנון אחר, דוגמת ה-Orencia. במחקר ההמשך למחקר זה ניתן היה להיווכח שחולים רבים נהנו מהשפעת ה-Orencia גם 5 שנים מתום מחקר ATTAINS הראשוני{{הערה|שם=הערה14|Genovese MC, Schiff M, Luggen M, LeBM, Aranda R, Elegbe A, Dougados M. Longterm safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] through 5 years of treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to tumor necrosis factor inhibitor therapy.J Rheumatol 2012;39:1546-1554.}}.

מספר מחקרים, דוגמת מחקרי ה-ARRIVED{{כ}} וה-ATTEST, הוכיחו שאין כל צורך בתקופת ביניים של התנקות (Washout) מנוגדי TNF-α בטרם מוחל טיפול ב-Orencia, אלא ניתן בהחלט, עם הפסקת השימוש בתכשיר הראשון, לעבור ל-Orencia מיידית ובכך להימנע מסכנת ההתלקחות של דלקת המפרקים{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה15|Schiff M, Pritchard C, Huffstutter JE, Rodriguez-Valverde V, Durez P, Zhou X, Li T, Bahrt K, Kelly Sr Le BM, Genovese MC. The 6-month safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with rheumatoid arthritis who underwent a washout after anti-tumour necrosis factor therapy or were directly switched to abatacept: the ARRIVE trial. Ann Rheum Dis 2009;68:1708-1714.}}.

===התגובה הקלינית בחולים נאיביים לטיפול ב-DMARDs===

שני מחקרים עסקו בקבוצה זו של חולים, ובהם נבחנה תגובה קלינית עוד בשלב מוקדם של התפתחות מחלתם: מחקר AGREE ומחקר ADJUST. בשניהם נמצאה יעילות קלינית במקביל לשיפור במניעת נזקים רדיוגרפיים{{הערה|שם=הערה16|Emery P, Durez P, Dougados M, Legerton CW, Becker JC, VratsanosG, Genant HK, Peterfy C,Mitra P, Overfield S, Qi K, Westhovens R. Impact of T-cell costimulation modulation in patients with undifferentiated inflammatory arthritis or very early rheumatoid arthritis: a clinical and imaging study of [[t:Abatacept|Abatacept]] (the ADJUST trial). Ann Rheum Dis 2010;69:510-516.}},{{הערה|שם=הערה17|Westhovens R, RoblesM, Ximenes AC, NayiagerS, Wollenhaupt J, Durez P, Gomez-Reino J, Grassi W, Haraoui B, Shergy W, Park SH, Genant H, Peterfy C, Becker JC, Covucci A, Helfrick R, Bathon J. Clinical efficacy and safety of [[t:Abatacept|Abatacept]] in metho-trexate-naive patients with early rheumatoid arthritis and poor prognostic factors. Ann Rheum Dis 2009;68:1870-1877.}}.

במחקר AGREE נכללו חולים במחלה מוקדמת מאוד שמשכה הממוצע עמד על 6.5 חודשים בלבד. כמו כן נכללו חולים בעלי מנבאים שהעידו על קיומה של מחלה אגרסיבית, כגון נוכחות גורם שגרוני, [[Anti cyclic citrullinated peptide - Anti CCP|נוגדנים ל-CCP]] או עדות רנטגנית לארוזיות. שיעור החולים אשר הצליחו להשיג הפוגה קלינית באמצעות טיפול ב-Orencia בשילוב עם Methotrexate עמד על 41.4% בהשוואה ל-23.3% בחולים אשר טופלו ב-Methotrexate ופלצבו. במחקר ההמשך בחולי ה-AGREE שארך שנתיים הוכח שיעילות התכשיר נשמרת ואף משתבחת עם הזמן. 80% מהחולים שהשיגו הפוגה קלינית הצליחו לשמרה לאורך שנתיים של טיפול רציף ב-Orencia.

במחקר ADJUSTS נבחנה השפעת התכשיר בחולים הלוקים בדלקת מפרקית עוד בטרם ענו לקריטריונים הפורמליים של דלקת מפרקית שיגרונית. חולים אלה לקו, מטבע הדברים, בתסמינים תוך זמן קצר והוגדרו כלוקים במחלה מאוד מוקדמת (Very early disease). לאחר שנה מתחילת טיפול ניתן היה לראות כי רק 46% ממטופלי ה-Orencia ענו להגדרת האבחון של דלקת מפרקית שיגרונית, בעוד ש-67% מכלל מטופלי הפלצבו ענו על קריטריונים אלה. תוצאות אלו רומזות כי מתן מוקדם של Orencia במחלה עשוי לשנות את מהלכה הטבעי ואולי אף לקטוע את הרצף שמוביל להתפתחותה של דלקת מפרקית שיגרונית. יש, כמובן, צורך לסייג שזו תצפית ראשונית ושיש צורך בקבוצה גדולה של חולים ובזמן מעקב ארוך יותר בכדי לבסס טענה זו{{הערה|שם=הערה16}}.

למרות האופטימיות המתקבלת מנתונים אלו, טרם אושר על ידי גורמי הרישוי בעולם השימוש ב-Orencia או בתרופות ביולוגיות אחרות בחולים שלא קיבלו טיפול קודם ב-DMARDs.

===השפעה על התקדמות רדיוגרפית===

מחקר ה-AIM הוא הראשון אשר הדגים כי טיפול משולב ב-Orencia וב-Methotrexate מוביל להאטה משמעותית בהתקדמות השחיקה במפרקים כפי שנמדד בצילומי רנטגן עוקבים. במחקר זה, הודגמה הפחתה של 50% בקצב השחיקה של המפרקים על פי צילומי רנטגן עוקבים בטיפול המשולב בהשוואה לטיפול ב-Methotrexate בלבד. יתר על כן, במחקר המשך פתוח וארוך טווח, ניתן היה להיווכח כי בשנה השנייה למחקר קצב ההתקדמות נסוג אף יותר, ואותו הדין באשר לשנה השלישית למחקר הפתוח. כלומר, ככל שנקף הזמן, פחת קצב ההתקדמות של הנזק הרדיוגרפי{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה18|Genant HK, Peterfy CG, Westhovens R, Becker JC, Aranda R, Vratsanos G, Teng J, Kremer JM. [[t:Abatacept|Abatacept]] inhibits progression of structural damage in rheumatoid arthritis: results from the long-term extension of the AIM trial. Ann Rheum Dis 2008;67:1084-1089.}},{{הערה|שם=הערה19|Kremer JM, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Westhovens R, Li T, Zhou X, Becker JC, Aranda R, PeterfyC, Genant HK. Long-term safety, efficacy and inhibition of radiographic progression with [[t:Abatacept|Abatacept]] treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: 3-year results from the AIM trial. Ann Rheum Dis 2011;70:1826-1830.}}.

מחקר ה-ASSET הדגים באמצעות שימוש בטכניקת [[דימות תהודה מגנטית]] (Magnetic resonance imaging,{{כ}} MRI) השפעה משמעותית של Orencia על [[synovitis|דלקת בממברנה הסינוביאלית]] (Synovitis) של שורשי כפות הידיים, על [[דלקת בעצם]] (Osteitis) ועל היווצרות ארוזיות. אוכלוסייה זו הייתה בעלת מדדים פרוגנוסטיים פחות טובים (לאור קיומם של נוגדנים כנגד CCP{{כ}}, גורם שגרוני, נוכחות ארוזיות והיסטוריה של היעדר השפעה מספקת של טיפול ב-Methotrexate) ונצפתה בהם השפעה חיובית לטיפול ב-Orencia כבר לאחר 4 חודשים, וביתר שאת לאחר שנה של טיפול. השפעה ברורה הייתה ל-Orencia על המטבוליזם של העצם ועל דיכוי דלקת העצם. השפעה זו ניתן לייחס לאפקט הממתן של ה-Orencia על התמיינותם של אוסטאטקלסטים (Osteoclasts) ועל [[ספיגת עצם|ספיגת העצם]]{{הערה|שם=הערה20|Buch MH, Boyle DL, Rosengren S, Saleem B, Reece RJ, Rhodes LA, Radjenovic A, English A, Tang H, VratsanosG, O'Connor P, Firestein GS, Emery P. Mode of action of [[t:Abatacept|Abatacept]] in rheumatoid arthritis patients having failed tumour necrosis factor blockade: a histological, gene expression and dynamic magnetic resonance imaging pilot study. Ann Rheum Dis 2009;68:1220-1227.}}.

מחקר AGREE, אשר נערך בחולים הלוקים באבחנה של דלקת מפרקית מוקדמת, הדגים השפעה חיובית של Orencia על שחיקת העצם בהשוואה למטופלי Methotrexate בלבד, שינוי אשר לא הגיע להבדל מובהק סטטיסטית וזאת כנראה בשל השלב המקדמי בו נמצאו החולים. יחד עם זאת, אותם החולים שלכאורה לא ניכרה בהם עדיין השפעה מיטיבה של Orencia על ההתקדמות הרדיוגרפית, נהנו מהשפעה קלינית מיטיבה של התכשיר והציגו מדדים נמוכים של פעילות המחלה{{הערה|שם=הערה17}}.

==טיפול ב-Orencia באמצעות זריקות תת עוריות==

המנה המקובלת לטיפול כיום עומדת על 125 מ"ג בזריקה תת עורית מדי שבוע.

מחקר מרכזי בטיפול ב-Orencia במתן תת עורי היה מחקר ה-ACCOMPANY עם וללא תוספת של Methotrexate. תגובה קלינית התפתחה תוך 15 ימים מתחילת הטיפול וכ-80% ממשתתפי המחקר השיגו תגובה קלינית יפה או מתונה על פי כללי EUALR בפרק זמן של 18 חודשים. מעניינת העובדה שרק כרבע מהחולים שהוגרלו לקבוצת המונותרפיה נזקקו בהמשך לתוספת Methotrexate{{הערה|שם=הערה21|Nash P, Nayiager S, Genovese MC, Kivitz AJ.OelkeK, Ludivico C, Palmer W, Rodri-guezC, Delaet I, Elegbe A, CorboM. Immunogenicity, safety, and efficacy of abata-cept administered subcutaneously with or without background methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: results from a phase III, international, multicenter, parallel-arm, open-label study. Arthritis Care Res (Hoboken ] 2013;65:718-728.}}.

מחקר ACQUIRE הדגים את היעדר הנחיתות (noninferiority) של Orencia במתן תת עורי (עם מנת העמסה ראשונית אל תוך הווריד) אל מול טיפול תוך ורידי חודשי סטנדרטי. הן התוצאות הקליניות המשקפות פעילות של מחלה שיגרונית והן התוצאות המלמדות על תפקוד היו זהות בשתי זרועות הטיפול{{הערה|שם=הערה22|Genovese MC, Covarrubias A, Leon G, Mysler E, Keiserman M, Valente R, Nash P, Simon-Campos JA, Porawska W, Box J, Legerton C, III, Nasonov E, Durez P, Aranda R, Pappu R, Delaet I, Teng J, Alten R. Subcutaneous [[t:Abatacept|Abatacept]] versus intravenous abatacept: a phase Nib noninferiority study in patients with an inadequate response to methotrexate. Arthritis Rheum 2011;63:2854-2864.}}. מחקר ה- ATTUNE הדגים כי ניתן, ללא כל בעיה, לעבור מטיפול ארוך טווח שניתן בעירוי לווריד אל טיפול תת עורי ב-Orencia. החולים, שטופלו בתכשיר באמצעות עירוי לווריד לפרקי זמן של מספר שנים, לא איבדו מיעילותו וכן לא נחשפו לסיכונים או לתופעות לוואי יוצאות דופן. מחקר זה הורכב מחולים שהשתתפו במחקרי המשך למחקרי AIM ו-ATTAIN שכזכור הורכבו מחולים שלא הגיבו די לטיפול ראשוני ב-Methotrexate או בנוגדי TNFα, בהתאמה. בתום תקופה בת 12 חודשים שבמהלכה טופלו החולים בתכשיר תת עורי, מעל ל-51% השיגו דרגת פעילות נמוכה (low disease activity) ומעל ל-40% השיגו הפוגה קלינית מלאה על פי סקלת
DAS28-CRP{{כ}}{{הערה|שם=הערה23|Keystone EC, Kremer JM, Russell A, Box J, Abud-Mendoza C, ElizondoMG, Luo A, Aranda R, Delaet I, Swanink R, Gujrathi S, Luggen M. [[t:Abatacept|Abatacept]] in subjects who switch from intravenous to subcutaneous therapy: results from the phase lllb AT¬TUNE study. Ann Rheum Dis 2012;71:857-861.}}.

דומה שלתשומת לב מרובה זכה מחקר AMPLE שעסק בחולים שלא הגיבו לטיפול Methotrexate באופן מספק וטרם נחשפו לטיפולים ביולוגיים מסוג נוגד TNFα. במחקר השתתפו חולים רבים בהם המחלה הייתה מוקדמת (משך הזמן הממוצע של המחלה עמד על 1.7 שנים). הייחודיות של המחקר נבעה מכך שהוא נערך כמחקר ראש בראש בין שתי תרופות ביולוגיות שניתנו באופן תת עורי ומיטבי, כאשר ברקע החולים טופלו במעון קבוע של Methotrexate. הראשונה היא Orencia ואילו השנייה הייתה [[t:Adalimumab|Adalimumab]] {{כ}} (HUMIRA), תרופה קלאסית ממשפחת נוגדי TNFα. המחקר תוכנן לשם בחינת היעדר נחיתות בין שני התכשירים בהיבטים של יעילות ובטיחות ואמנם כעבור שנה, 63.4% מקבוצת מטופלי HUMIRA הגיעו לשיפור של כ-20% (ACR20) כאשר מטופלי ה-Orencia השיגו יעד דומה של 64.8%. בתום מעקב של שנתיים, התוצאות היו 60.1% ו-59.7% בהתאמה. מעבר לכך שהיעדים הקליניים שהוצבו במחקר היו זהים לחלוטין כך גם הייתה הדינאמיקה של קצב השפעת התכשירים{{הערה|שם=הערה24|Schiff M, Weinblatt ME, Valente R, van der Heijde D, Citera G, Elegbe A, Mai-donado M, Fleischmann R. Head-to-head comparison of subcutaneous [[t:Abatacept|Abatacept]] versus [[t:Adalimumab|Adalimumab]] for rheumatoid arthritis: two-year efficacy and safety findings from AMPLE trial. Ann Rheum Dis 2013}},{{הערה|שם=הערה25|Weinblatt ME, Schiff M, Valente R, van der Heijde D, Citera G, Zhao C, Maldonado M, Fleischmann R. Head-to-head comparison of subcutaneous [[t:Abatacept|Abatacept]] versus [[t:Adalimumab|Adalimumab]] for rheumatoid arthritis: findings of a phase lllb, multinational, pro¬spective, randomized study. Arthritis Rheum 2013;65:28-38,}}.

==נתוני יעילות ממסד נתונים של חולים המטופלים בתכשירים ביולוגיים==

מסדי נתוני האמת אודות חולים מסקרנים במיוחד בנוגע לפרמטר "הישרדות הטיפול", כלומר מה משך הזמן בו נותרים החולים המטופלים בתכשיר ללא שינויו בשל אובדן/היעדר יעילות או תופעות לוואי. דבר זה מלמד אותנו רבות אודות היעילות האמיתית שלא באמצעות מחקרים קליניים ואת מידת ההפרעה להמשך טיפול בשל תופעות לוואי.

במסד הנתונים מדנמרק, הידוע באיכות נתוניו, נמצא שבקרב חולים אשר טיפול בנוגדי TNFα לא סייע להם, 19% ו-26% השיגו הפוגה קלינית שנמדדה על פי DAS28-CRP כעבור 24 ו-48 שבועות, בהתאמה{{הערה|שם=הערה26|Letters HC, Ostergaard M, Glintborg B, Krogh NS, Foged H, Tarp U, Lorenzen T, Hansen A, Hansen MS, Jacobsen MS, Dreyer L, Hetland ML. Efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] and tocilizumabin patients with rheumatoid arthritis treated in clinical practice: results from the nationwide Danish DANBIO registry. Ann Rheum Dis 2011;70:1216-1222.}}. תוצאות אלה לא נופלות מההישגים של המרות אל נוגד TNFα אחר או מעבר לטיפול ביולוגי המכוון כנגד 6-IL {{כ}} ACTEMRA) tocaiizumab). מסד הנהונים של חולים שטופלו ב-Orencia{{כ}} (0RA) הדגים שלחולים אשר להם כייל גבוה של נוגדנים כנגד CCP יש את הסיכוי הגבוה ביותר ליהנות משיפור קליני ומהיוותרות עם התרופה לאורך זמן{{הערה|שם=הערה27|G0ttenberg JE, Ravaud P, Cantagrel A, Combe B, FlipoRM, SchaeverbekeT, Houvenagel E, Gaudin P, Loeuille D, Rist S, Dougados M, Sibilia J, Le L, X, Marcelli C, Bardin T, Pane I, Baron G, MarietteX. Positivity for anti-cyclic citrullinated peptide is associated with a better response to abatacept: data from the'Orencia and Rheuma¬toid Arthritis1 registry. Ann Rheum Dis 2012;71:1815-1819.}}. מנתוני DANBIO נמצא ששיעורי ההיוותרות בשימוש ב-Orencia עומדים על 54% מקץ 48 שבועות לטיפול ומנתוני ORA עולה כי שיעור ההיוותרות עומד על 73% לאחר 28 שבועות מתחילת הטיפול{{הערה|שם=הערה26}},{{הערה|שם=הערה27}}.

==נתוני בטיחות==

ככלל, נתוני הבטיחות של Orencia הם טובים מאוד, שיעורם על פי מחקרים אקראיים וכפולי סמיות, מטא-אנליזות ומסד נתוני חולים ממדינות שונות, נמוך.

במחקר ASSURE, שכלל חולים עם תחלואות צולבות כאי ספיקת לב, מחלת ריאות חסימתית כרונית וסוכרת, לא נצפתה נסיגה במצבם הרפואי של המשתתפים להם תחלואה נוספת. סך כלל תופעות הלוואי המדווחות ובפרט הרציניות לא היה שונה ממטופלי הפלצבו{{הערה|שם=הערה28|Weinblatt M, Combe B, Covucci A, Aranda R, Becker JC, Keystone E. Safety of the selective costimulation modulator [[t:Abatacept|Abatacept]] in rheumatoid arthritis patients receiv¬ing background biologic and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs: A one-year randomized, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2006;54:2807-2816.}}.

מחקר כפול סמיות שבחן שילוב של הנוגד TNFα {{כ}}etanercept {{כ}}(ENBREL) או פלצבו יחד עם Orencia, הראה ששילובם של התכשירים הביולוגיים הביא לעלייה בשיעור הזיהומים מבלי שנתקבל ערך מוסף בשיפור הקליני{{הערה|שם=הערה29|Weinblatt M, Schiff M, Goldman A, Kremer J, Luggen M, Li T, Chen D, Becker JC. Selective costimulation modulation using [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with active rheuma¬toid arthritis while receiving etanercept: a randomised clinical trial. Ann Rheum Dis 2007;66:228-234.}}.

כיום המידע שהצטבר ממחקרים ארוכי טווח (המשכם של המחקרים הקלאסיים שפורטו לעיל) מצביעים על היעדר סכנה בטווח הארוך במטופלי ה-Orencia. מטא-אנליזה שפורסמה לאחרונה ב-Cochrane חיזקה את הממצא ששיעור תופעות הלוואי החמורים והזיהומים החמורים בהשוואה לתכשירים ביולוגיים אחרים היה נמוך ב-Orencia ועמד על 0.65 ו-0.57, בהתאמה מול 1.11 ו-1.19 בתכשירים הביולוגיים האחרים, בהתאמה{{הערה|שם=הערה30|Maxwell LJ, Singh JA. [[t:Abatacept|Abatacept]] for rheumatoid arthritis: a Cochrane systematic review. Rheumatol 2010;37:234-245.}}.

במחקר ה־ ATTEST נמצא ששיעור הפסקות הטיפול בגין תופעות לוואי היה נמוך יתר בקרב מטופלי ה-Orencia בהשוואה למטופלי infliximab. תוצאות דומות נצפו במחקר AMPLE בו השוותה ה-Orencia ל-adalimumab, בעוד ששיעור הזיהומים היה זהה בשתי הקבוצות, הרי שפחות מטופלים הפסיקו את הטיפול בזריקות תת עוריות בקרב מטופלי ה-Orencia לאור מספר נמוך יותר של תופעות לוואי מקומיות באתר ההזרקה{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה24}}.

שיעור התגובות לעירוי התוך ורידי הוא נמוך יותר בהשוואה לתכשירים ביולוגיים אחרים ועומד על 5%-10% כאשר על פי רוב, הפסקה זמנית והאטה בקצב העירוי פותרת בעיות אלה. רק 0.6% מהמטופלים מפתחים תופעות לוואי חמורות לעירי המחייבות הפסקת הטיפול{{הערה|שם=הערה28}},{{הערה|שם=הערה30}}.

כמצוין לעיל, שיעור התגובות באחר ההזרקה של Orencia נמוך בהשוואה לתכשירים ביולוגיים אחרים ונע בין 8.2%-1.2% ובמחקר AMPLE הוא עמד על 4.1% בהשוואה ל־10.4% מקרב
מוזרקי adalimumab{{כ}}{{הערה|שם=הערה24}}.

שיעורם של זיהומים הוא נמוך ואינו עולה עם הימשכות הטיפול. הזיהומים החמורים שהובילו לאשפוזם הם, על פי שיעור הדיווח, דלקת ריאות, דלקת דרכי האוויר העליונות וסלוליטיס. שיעור הזיהומים האופורטיוניסטים הוא נמוך ביותר ועומד על 0.35 ל-100 שנות חולה כאשר הנפוץ מביניהם הוא ה[[קנדידיאזיס]]. שחפת ריאתית נמצאת בשיעור נמוך במיוחד העומד על 0.01-0.05 ל-100 שנות חולה, אולם יש להקפיד על כללי הסיקור לשחפת פעילה וסמויה בדומה למקובל בכל יתרת התכשירים הביולוגיים. יש לציין כי אין כל הבדל בשיעור הזיהומים בין שיטות הטיפול ב-Orencia אם בעירוי לווריד ואם בזריקה תת עורית{{הערה|שם=הערה9}},{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה11}} , {{הערה|שם=הערה23}},{{הערה|שם=הערה24}},{{הערה|שם=הערה25}},{{הערה|שם=הערה28}},{{הערה|שם=הערה30}}.

;ממאירויות:
מניתוח מלוא הנתונים של המחקרים הקליניים ניתן ללמוד שלא חלה עלייה בשיעור הממאירויות בקרב מטופלי ה-Orencia בהשוואה לחולי דלקת מפרקים שיגרונית אשר טופלו בDMARDs או בפלצבו. העלייה היחידה שנצפתה בדומה לתכשירים ביולוגיים אחרים היא בממאירויות העור שאינן מלנומה. שיעור הממאירויות נע בין 0.8-1.2 ל-100 שנות חולה, נתונים המתאימים לאוכלוסיית חולי המפרקים שלא מטופלים בתכשירים ביולוגיים{{הערה|שם=הערה9}},{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה11}},{{הערה|שם=הערה23}},{{הערה|שם=הערה24}},{{הערה|שם=הערה25}} , {{הערה|שם=הערה27}},{{הערה|שם=הערה28}},{{הערה|שם=הערה30}},{{הערה|שם=הערה31|Simon TA, Smitten AL, Franklin J, Askling J, LacailleD, Wolfe F, Hochberg MC, Qi K, Suissa S. Malignancies in the rheumatoid arthritis [[t:Abatacept|Abatacept]] clinical development programme: an epidemiological assessment. Ann Rheum Dis 2009;68:1819-1826.}}.

הופעתן של מחלות אוטואימוניות תוארה בקרב מטופלי ה-Orencia. פסוריאזיס, וסקוליטיס, תסומנת סיוגרן ואריתמה נודוזום דווחו בשכיחות נמוכה. לא חלה עלייה בהיארעות מחלות בקרב חולים אשר טופלו באופן ממושך ב-Orencia{{הערה|שם=הערה28}}.

באשר לחשיפה בעת היריון המידע עדיין מצומצם וההמלצה הקיימת כיום היא להפסיק היריון אם האישה נחשפה ל-Orencia. אמנם יש מספר מועט של אירועים לא מטוניס של הרות בעת טיפול ואף מתואר היריון שהסתיים בהצלחה וללא כל בעיה לאחר חשיפה במהלך השליש הראשון של ההיריון, אך כאמור ההמלצה היא שלא להרות במהלך הטיפול ב-Orencia{{הערה|שם=הערה32|Ruperto N, Lovell DJ, Quartier P, Paz E, Rubio-Perez N, Silva CA, Abud-Mendoza C, Burgos-Vargas R, Gerloni V, Melo-Gomes JA, Saad-Magalhaes C, Chavez-Corrales J, Huemer C, Kivitz A, Blanco FJ, Foeldvari I, Hofer M, Horneff G, Huppertz HI, Job-Deslandre C, Loy A, Minden K, PunaroM, Nunez AF, Sigal LH, Block AJ, Nys M, Martini A, Giannini EH. Long-term safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] in children with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2010;62:1792-1802.}}.

בדומה לטיפולים ביולוגיים אחרים, קיימת הוריית נגד מוחלטת לחיסון בחיסונים חיים מטופלים ב-Orencia, כמו כן מומלץ שלא לחסן שבועיים טרם התחלת טיפול ועד שלושה חודשים מתום הטיפול בתכשיר. באשר לחיסון שאינו חי, הרי שנמצא שיש ירידה ביעילותו כפי הנראה לאור הפגיעה במערכת החיסון התאית. תצפיות שכאלה דווחו במחוסנים כנגד שפעת, פנאומווקס וחיסוני טוקסואיד של טטנוס{{הערה|שם=הערה30}},{{הערה|שם=הערה33|Borba EF, Saad CG, Pasoto SG, Calich AL, Aikawa NE, Ribeiro AC, Moraes JC, Leon EP, Costa LP, Guedes LK, Silva CA, Goncalves CR, Fuller R, Oliveira SA, Ishida MA, Precioso AR, Bonfa E. Influenza A/H1N1 vaccination of patients with SLE:can antimalarial drugs restore diminished response under immunosuppressive therapy? Rheumatology (Oxford) 2012;51:1061-1069.}},{{הערה|שם=הערה34|Ribeiro AC, Laurindo IM, Guedes LK, Saad CG, Moraes JC, Silva CA, Bonfa E. [[t:Abatacept|Abatacept]] and reduced immune response to pandemic 2009 influenza A/H1N1 vaccination in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013;65:476-480.}},{{הערה|שם=הערה35|Tay L, Leon F, VratsanosG, Raymond R, Corbo M. Vaccination response to tetanus toxoid and 23-valent pneumococcal vaccines following administration of a single dose of abatacept: a randomized, open-label, parallel group study in healthy subjects. Arthritis ResTher 2007;9:R38.}}.

==סיכום==

החלופות הטיפוליות העומדות לרשות המטפלים והמטופלים בדלקת מפרקית שיגרונית הציבו אותנו בפני מציאות ואתגרים חדשים. לתכשירים השונים יש יכולות אשר התרופות ההיסטוריות היו רחוקות מלתת. יחד עם זאת יש לזכור כי העלות הגבוהה של התכשירים הללו מציבה מחסום שעדיין מעכב חולים מלקבל תכשירים אלה בשלב מוקדם של מחלתם.

הנתונים שהוצגו במאמר סקירה זה מציבים את ORENCIA) Abatacept) בהחלט כשווה בין שווים בהשוואה לתכשירים הביולוגיים האחרים הקיימים בשוק התרופות הישראלי.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://themedical.co.il/magazines/sal2014/index.html שחקן חדש־ישן במגרש השיגרוני, ORENCIA) Abatacept): עידכונים וחידושים], TheMEDICAL

{{ייחוס|פרופ' הווארד עמיטל, מומחה לרפואה פנימית וריאומטולוניה, מנהל מחלקה פנימית ב', המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר.}}

<center>'''פורסם בכתב העת Medicine, גיליון מיוחד בנושא סל התרופות 2014{{כ}}, TheMEDICAL '''</center>

[[קטגוריה: פנימית]]
[[קטגוריה: ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:Themedical]]

דלקת מפרקים שגרונתית - טיפול באבטספט - Abatacept in the treatment of rheumatoid arthritis

2015-06-24T16:20:37Z

גל כהן:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= דלקת מפרקים שגרונתית - טיפול באבטספט
|שם לועזי= [[t:Abatacept|Abatacept]] in the treatment of rheumatoid arthritis
|שמות נוספים=שחקן חדש־ישן במגרש השיגרוני, ORENCIA) Abatacept): עידכונים וחידושים
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' הווארד עמיטל{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[דלקת מפרקים]] , [[Abatacept]]}}
[[דלקת מפרקים שיגרונית]] (Rheumatoid arthritis) היא מחלה המערבת מפרקים רבים ומסבה להם נזק מבני ותפקודי. מחלה זו פוגעת ב-0.5-1% מכלל האוכלוסייה הבוגרת ומעבר לפגיעה המפרקית הקשה היא מובילה להאצת התהליך של [[טרשת עורקים]] (Atherosclerosis), לפגיעה ריאתית ועינית ולקיצור תוחלת החיים{{הערה|שם=הערה1|BieberV, Cohen AD, Freud T, Agmon-Levin N, Gertel S, Amital H. Autoimmune smoke and fire-coexisting rheumatoid arthritis and chronic obstructive pulmonary disease: a cross-sectional analysis. Immunol Res 2013;56:261-266.}},{{הערה|שם=הערה2|Mclnnes IB, Schett G.The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2011;365:2205-2219.}}.

הדגש בטיפול המודרני בדלקת מפרקים שיגרונית עיקרו בבלימת הנזק המפרקי ודיכוי הדלקת. עם השגת מטרות אלו מובטחים הפגת ה[[כאב|כאבים]] ושיפור איכות החיים והתפקוד של החולים. מטרות אלו מושגות בראש ובראשונה באמצעות שימוש ב-[[t:Disease Modifying Antirheumatic Drugs|DMARDs]]{{כ}} (Disease Modifying Antirheumatic Drugs), בין אם במתן בודד ובין אם בשילוב של מספר תכשירים גם יחד. תכשירים אלה מביאים להטבה משמעותית במחצית מהחולים לפחות, בכך שהם מאטים את קצב ההרס שפוקד את המפרקים. לרוב נדרשים מספר שבועות עד שמורגשת הטבה קלינית משמעותית. בישראל, על פי הגדרות סל הבריאות מוגדרת חובה לנסות לפחות שלושה תכשירים מקבוצת ה-DMARDs (כשאחד מהם הוא [[t:Methotrexate|Methotrexate]]) בטרם מתקדמים לטיפול בתכשירים ביולוגיים. על פי הקווים המנחים של האיגודים האירופאי והאמריקאי לראומטולוגיה, עיקרון זה אינו נדרש, אם כי רבים בכל זאת גורסים כי יש ערך ממשי בשילוב של תכשירים פומיים בטרם פונים לטיפול ביולוגי{{הערה|שם=הערה3|Colebatch AN, Edwards CJ, Ostergaard M, van der Heijde D, Balint PV, D'Agostino MA, Forslind K, Grassi W, Haavardsholm EA, Haugeberg GJurik AG, LandeweRB, Naredo E, O'Connor PJ, Ostendorf B, Potocki K, Schmidt WA, Smolen JS, Sokolovic S, Watt I, Conaghan PG. EULAR recommendations for the use of imaging of the joints in the clinical management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2013;72:804-814,}},{{הערה|שם=הערה4|Harrold LR, Harrington JT, Curtis JR, Furst DE, Bentley MJ, Shan Y, Reed G, Kremer J, Greenberg JD. Prescribing practices in a US cohort of rheumatoid arthritis patients before and after publication of the American College of Rheumatology treatment recommendations. Arthritis Rheum 2012;64:630-638.}}. מחקר שנערך ב-2013 אף הצביע על השפעה יעילה וזהה בשילוב של תכשירים פומיים בהשוואה לשימוש בתכשיר ביולוגי מקבוצת [[תכשירים נוגדי TNF-α|נוגדי ה-TNF-α]]{{כ}} (Tumor Necrosis Factor alpha){{הערה|שם=הערה5|O'Dell JR, Mikuls TR, Taylor TH, Ahluwalia V, BrophyM, Warren SR, Lew RA, Can-nella AC, Kunkel G,PhibbsCS, Anis AH, Leatherman S, Keystone E. Therapies for ac¬tive rheumatoid arthritis after methotrexate failure. N Engl J Med 2013;369:307-318.}}.

אל קבוצת תכשירים אלה הצטרף לאחרונה בארץ חלבון אנושי המורכב ממקטע החלק הקבוע (Fc) של הנוגדן 1gG1 ומהחלבון האנושי Human Cytotoxic Lymphocyte Antigen 4{{כ}} (CTLA4). חלבון מלאכותי זה זכה לשם [[t:Orencia|Orencia]]{{כ}} (Abatacept){{כ}}. ה-Orencia מעכב את ההתקשרות שבין CD28 הנישא על גבי תאי ה-T לבין CD80/86 המצויים על קרומי התאים מציגי האנטיגן (Antigen presenting cells) (תרשים 1).

==תפקידם של תאי ה־T בהתפתחות דלקת מפרקים שיגרונית==

הפתוגנזה של דלקת מפרקים שיגרונית מורכבת מהשפעות שונות של זרועות [[מערכת החיסון]] (Immune system), הן המולדת והן הנרכשת. כל תאי מערכת החיסון משתתפים בתגובה הדלקתית המערבת את המפרקים. מעורבותם של תאי ה-T מתבצעת באמצעות הקולטן הסגולי המאפיין את תאי ה-T יחד עם האנטיגן הנישא על פני קרומי התאים מציגי האנטיגן. במקביל להתקשרות זאת מתקיימת תגובה נוספת באמצעות המשיכה שבין קולטנים CD80/86 לבין CD28 המצוי על תאי ה-T. תגובה בו זמנית של שתי מערכות אלו מביאה את תאי ה־T להשלים את תהליך שפעולם ולשגשג, לייצר ולהפריש ציטוקינים מעוררי דלקת (Proinflammatory cytokines). מולקולת ה-Orencia מעכבת זרוע חשובה בתהליך זה (ראו תרשים 1).

[[קובץ:תרשים תאי T.png|ממוזער|מרכז|520 פיקסלים|תרשים1]]

==עקרונות הטיפול ב-Orencia==

שימוש תוך ורידי של Orencia אושר על ידי ארגון המזון והתרופות האמריקני (FDA) בארצות הברית ב-2005 ובאירופה על ידי ה-European Medicines Agency{{כ}} (EMA) במהלך 2007. מאוחר יותר אישרו שתי רשויות אלה גם [[t:אורנסיה 125 מ"ג תת - עורי - Orencia 125 mg sc|מתן תת עורי של התכשיר]]. כיום ה-Orencia מאושרת לשימוש במבוגרים הלוקים בדלקת מפרקים שיגרונית בינונית וקשה בחומרתה אשר לא הגיבה די לטיפול בתכשירים מקבוצת ה-DMARDs, הכוללת בין השאר Methotrexate, או לטיפול בתכשירים נוגדי TNF-α. באירופה יש לשלב את הטיפול ב-Orencia יחד עם Methotrexate ואילו בארצות הברית הותר שימוש ב-Orencia גם כמונותרפיה. ה-Orencia ניתנת בעירוי אל תוך הווריד במשך כ-30 דקות בשבועות 0,2,4 ומדי ארבעה שבועות במינון של כ-10 מיליגרם (מ"ג) לקילוגרם (ק"ג) עד למינון מירבי של 1 גרם (טבלה מספר 1). היא מצליחה להפחית את ריכוזם של ציטוקינים רבים בנסיוב כגון [[אינטרלויקין 2]]{{כ}} (IL-2){{כ}}, [[אינטרלויקין 6 Interleukin|אינטרלויקין 6]]{{כ}} (IL-6){{כ}} ו-TNF-α{{כ}}, של אנזימים קטליטיים כגון [[מטלופרוטאינזות]] ו[[גורם שגרוני - Rheumatoid factor|גורם שגרוני]] (Rheumatoid Factor, {{כ}}RF) וגם של [[חלבון מגיב עם סי]] (C-Reactive Protein, {{כ}}CRP){{כ}}{{הערה|שם=הערה6|Maneiro RJ, Salgado E, Carmona L, Gomez-ReinoJJ. Rheumatoid factor as predic¬tor of response to abatacept, rituximab and tocilizumabin rheumatoid arthritis: Systematic review and meta-analysis. Semin Arthritis Rheum 2013;43:9-17.}}.

{| class="wikitable" width=80%
|-
|+טבלה 1: מינון ה-Orencia הניתן בעירוי על פי משקל גוף
|-
!משקל גוף בק"ג !! מינון ה-Orencia במ״ג
|-
| <60 || 500
|-
| 100-60 || 750
|-
| >100 || 1,000
|}

==טיפול ב-Orencia תוך ורידית==

מספר מחקרים אקראיים כפולי סמיות הדגימו את השפעתה הברוכה של ה-Orencia על התסמינים, על התפקוד הגופני ועל איכות החיים של החולים בדלקת מפרקית שיגרונית. כמו כן, הודגמה באופן ברור ההשפעה של Orencia על עיכוב הנזק המפרקי, כפי שמשתקף בצילומי רנטגן עוקבים.

===השפעה קלינית בחולים אשר לא הגיבו ל-Methotrexate באופן מספק===

מחקרי AIM ו-ATTEST הדגימו את ההשפעה המיטיבה של Orencia בחולים בדלקת מפרקים שיגרונית שלא השתפרו באופן מספק באמצעות טיפול ב-Methotrexate{{הערה|שם=הערה7|Kremer JM, Genant HK, Moreland LW, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Li T, Ge Z, Becker JC, Westhovens R. Effects of [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med 2006;144:865-876.}},{{הערה|שם=הערה8|Schiff M, Keiserman M, Codding C, SongcharoenS, Berman A, Nayiager S, Saldate C, Li T, Aranda R, Becker JC, Lin C, Cornet PL, Dougados M. Efficacy and safety of [[t:Abatacept|Abatacept]] or infliximab vs placebo in ATTEST: a phase III, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate. Ann Rheum Dis 2008:67:1096-1103.}}. מחקרי שלב IIB הדגימו יתרון של טיפול משולב ב-Orencia עם Methotrexate על פני Methotrexate בלבד. במחקרים אלה הובהר כי המינון המקובל כיום (10 מ"ג לק"ג) היה האופטימלי גם לאחר טיפול בן שישה חודשים{{הערה|שם=הערה9|Kremer JM, Westhovens R, Leon M, Di GE, Alten R, Steinfeld S, Russell A, Dougados M, Emery P, Nuamah IF, Williams GR, Becker JC, Hagerty DT, Moreland LW. Treatment of rheumatoid arthritis by selective inhibition of T־cell activation with fusion protein CTLA4lg. N Engl J Med 2003;349:1907-1915.}}. השפעה קלינית מיטיבה יחד עם מניעת נזק מפרקי ומניעת נכות הודגמו גם בטיפול ארוך טווח של 5 ו-7 שנים{{הערה|שם=הערה10|Schiff M. [[t:Abatacept|Abatacept]] treatment for rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2011;50:437-449.}},{{הערה|שם=הערה11|Westhovens R, Kremer JM, Moreland LW, Emery P, Russell AS, Li T, Aranda R, Becker JC, Qi K, Dougados M. Safety and efficacy of the selective costimulation modulator [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with rheumatoid arthritis receiving background methotrexates 5-year extended phase IIB study. J Rheumatol 2009;36:736-742.}}.

מחקר ה-AIM הדגים את היתרון הקליני הגלום בשילוב Methotrexate עם Orencia בהשוואה לטיפול ב-Methotrexate בלבד החל מהחודש הראשון לטיפול. יתר על כן, המשתנים של כאב והערכה עצמית של חומרת המחלה הוטבו כבר לאחר שבועיים מתחילה הטיפול{{הערה|שם=הערה7}}.

מחקר המשך פתוח שארך 5 שנים אישר שקיימות השפעות קליניות ורדיוגרפיות ארוכות טווח המתבטאות גם במדדי איכות חיים ותפקוד.

מחקר ה-ATTEST היה מורכב יותר וכפול סמיות, והוא כלל קבוצה שטופלה בפלצבו בלבד, קבוצה של מטופלי Orencia וקבוצה נוספת של חולים שטופלה בתרופה הביולוגית מקבוצת נוגדי ה-TNF-α, הניתנת אף היא אל תוך הווריד - [[t:Remicade|Remicade]]{{כ}} (Infliximab). מחקר זה הוכיח יעילות משמעותית אך שווה בחולים שטופלו בכל אחד מהתכשירים הביולוגיים בהשוואה למטופלי הפלצבו, אולם פרופיל הבטיחות של ה-Orencia היה טוב יותר בהשוואה לזה של Remicade. מחקר המשך שארך שנה נוספת הדגים שההשפעה המבורכת של שתי התרופות הביולוגיות ממשיכה להתקיים ואף להתעצם{{הערה|שם=הערה12|Kremer JM, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Westhovens R, Li T, Zhou X, Becker JC, Aranda R, Peterfy C, Genant HK. Long-term safety, efficacy and inhibition of radiographic progression with [[t:Abatacept|Abatacept]] treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: 3-year results from the AIM trial. Ann Rheum Dis 2011;70:1826-1830.}}.

===השפעה קלינית בחולים אשר לא הגיבו לנוגד TNF-α באופן מספק===

במחקר ATTAINS הוערכו לראשונה חולי דלקת מפרקית שיגרונית אשר לא הגיבו באופן משביע רצון לטיפול ביולוגי קודם בנוגדי TNF-α. מטבע הדברים מדובר באוכלוסיית חולים הלוקים במחלה אגרסיבית ושוחקת יותר מאשר זו שנכללה במחקרים הקודמים{{הערה|שם=הערה13|Genovese MC, Schiff M, Luggen M, Le BM, Aranda R, Elegbe A, Dougados M. Longterm safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] through 5 years of treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to tumor necrosis factor inhibitortherapy.J Rheumatol 2012;39:1546-1554.}}. גם פה הודגם שהחל מהשבוע השני לטיפול היה הבדל בין החולים שטופלו ב-Methotrexate בלבד לבין אלה שטופלו בשילוב של Methotrexate ו-Orencia. ניתן היה גם לראות ששיעור התגובה ל-Orencia לא היה תלוי במשך הטיפול הקודם בנוגדי TNF-α ובנסיבות הפסקתו, כלומר בין אם מדובר בהפסקת נוגדי ה-TNF-α בגין נסיגה בתגובה הקלינית ובין אם בגין התפתחותן של תופעות לוואי. דהיינו, כישלון של טיפול בתכשיר ביולוגי מסוג אחד לא העיב על התגובה הצפויה בטיפול ביולוגי מקבוצה אחרת, אשר פועלת במנגנון אחר, דוגמת ה-Orencia. במחקר ההמשך למחקר זה ניתן היה להיווכח שחולים רבים נהנו מהשפעת ה-Orencia גם 5 שנים מתום מחקר ATTAINS הראשוני{{הערה|שם=הערה14|Genovese MC, Schiff M, Luggen M, LeBM, Aranda R, Elegbe A, Dougados M. Longterm safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] through 5 years of treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to tumor necrosis factor inhibitor therapy.J Rheumatol 2012;39:1546-1554.}}.

מספר מחקרים, דוגמת מחקרי ה-ARRIVED{{כ}} וה-ATTEST, הוכיחו שאין כל צורך בתקופת ביניים של התנקות (Washout) מנוגדי TNF-α בטרם מוחל טיפול ב-Orencia, אלא ניתן בהחלט, עם הפסקת השימוש בתכשיר הראשון, לעבור ל-Orencia מיידית ובכך להימנע מסכנת ההתלקחות של דלקת המפרקים{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה15|Schiff M, Pritchard C, Huffstutter JE, Rodriguez-Valverde V, Durez P, Zhou X, Li T, Bahrt K, Kelly Sr Le BM, Genovese MC. The 6-month safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with rheumatoid arthritis who underwent a washout after anti-tumour necrosis factor therapy or were directly switched to abatacept: the ARRIVE trial. Ann Rheum Dis 2009;68:1708-1714.}}.

===התגובה הקלינית בחולים נאיביים לטיפול ב-DMARDs===

שני מחקרים עסקו בקבוצה זו של חולים, ובהם נבחנה תגובה קלינית עוד בשלב מוקדם של התפתחות מחלתם: מחקר AGREE ומחקר ADJUST. בשניהם נמצאה יעילות קלינית במקביל לשיפור במניעת נזקים רדיוגרפיים{{הערה|שם=הערה16|Emery P, Durez P, Dougados M, Legerton CW, Becker JC, VratsanosG, Genant HK, Peterfy C,Mitra P, Overfield S, Qi K, Westhovens R. Impact of T-cell costimulation modulation in patients with undifferentiated inflammatory arthritis or very early rheumatoid arthritis: a clinical and imaging study of [[t:Abatacept|Abatacept]] (the ADJUST trial). Ann Rheum Dis 2010;69:510-516.}},{{הערה|שם=הערה17|Westhovens R, RoblesM, Ximenes AC, NayiagerS, Wollenhaupt J, Durez P, Gomez-Reino J, Grassi W, Haraoui B, Shergy W, Park SH, Genant H, Peterfy C, Becker JC, Covucci A, Helfrick R, Bathon J. Clinical efficacy and safety of [[t:Abatacept|Abatacept]] in metho-trexate-naive patients with early rheumatoid arthritis and poor prognostic factors. Ann Rheum Dis 2009;68:1870-1877.}}.

במחקר AGREE נכללו חולים במחלה מוקדמת מאוד שמשכה הממוצע עמד על 6.5 חודשים בלבד. כמו כן נכללו חולים בעלי מנבאים שהעידו על קיומה של מחלה אגרסיבית, כגון נוכחות גורם שגרוני, [[Anti cyclic citrullinated peptide - Anti CCP|נוגדנים ל-CCP]] או עדות רנטגנית לארוזיות. שיעור החולים אשר הצליחו להשיג הפוגה קלינית באמצעות טיפול ב-Orencia בשילוב עם Methotrexate עמד על 41.4% בהשוואה ל-23.3% בחולים אשר טופלו ב-Methotrexate ופלצבו. במחקר ההמשך בחולי ה-AGREE שארך שנתיים הוכח שיעילות התכשיר נשמרת ואף משתבחת עם הזמן. 80% מהחולים שהשיגו הפוגה קלינית הצליחו לשמרה לאורך שנתיים של טיפול רציף ב-Orencia.

במחקר ADJUSTS נבחנה השפעת התכשיר בחולים הלוקים בדלקת מפרקית עוד בטרם ענו לקריטריונים הפורמליים של דלקת מפרקית שיגרונית. חולים אלה לקו, מטבע הדברים, בתסמינים תוך זמן קצר והוגדרו כלוקים במחלה מאוד מוקדמת (Very early disease). לאחר שנה מתחילת טיפול ניתן היה לראות כי רק 46% ממטופלי ה-Orencia ענו להגדרת האבחון של דלקת מפרקית שיגרונית, בעוד ש-67% מכלל מטופלי הפלצבו ענו על קריטריונים אלה. תוצאות אלו רומזות כי מתן מוקדם של Orencia במחלה עשוי לשנות את מהלכה הטבעי ואולי אף לקטוע את הרצף שמוביל להתפתחותה של דלקת מפרקית שיגרונית. יש, כמובן, צורך לסייג שזו תצפית ראשונית ושיש צורך בקבוצה גדולה של חולים ובזמן מעקב ארוך יותר בכדי לבסס טענה זו{{הערה|שם=הערה16}}.

למרות האופטימיות המתקבלת מנתונים אלו, טרם אושר על ידי גורמי הרישוי בעולם השימוש ב-Orencia או בתרופות ביולוגיות אחרות בחולים שלא קיבלו טיפול קודם ב-DMARDs.

===השפעה על התקדמות רדיוגרפית===

מחקר ה-AIM הוא הראשון אשר הדגים כי טיפול משולב ב-Orencia וב-Methotrexate מוביל להאטה משמעותית בהתקדמות השחיקה במפרקים כפי שנמדד בצילומי רנטגן עוקבים. במחקר זה, הודגמה הפחתה של 50% בקצב השחיקה של המפרקים על פי צילומי רנטגן עוקבים בטיפול המשולב בהשוואה לטיפול ב-Methotrexate בלבד. יתר על כן, במחקר המשך פתוח וארוך טווח, ניתן היה להיווכח כי בשנה השנייה למחקר קצב ההתקדמות נסוג אף יותר, ואותו הדין באשר לשנה השלישית למחקר הפתוח. כלומר, ככל שנקף הזמן, פחת קצב ההתקדמות של הנזק הרדיוגרפי{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה18|Genant HK, Peterfy CG, Westhovens R, Becker JC, Aranda R, Vratsanos G, Teng J, Kremer JM. [[t:Abatacept|Abatacept]] inhibits progression of structural damage in rheumatoid arthritis: results from the long-term extension of the AIM trial. Ann Rheum Dis 2008;67:1084-1089.}},{{הערה|שם=הערה19|Kremer JM, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Westhovens R, Li T, Zhou X, Becker JC, Aranda R, PeterfyC, Genant HK. Long-term safety, efficacy and inhibition of radiographic progression with [[t:Abatacept|Abatacept]] treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: 3-year results from the AIM trial. Ann Rheum Dis 2011;70:1826-1830.}}.

מחקר ה-ASSET הדגים באמצעות שימוש בטכניקת [[דימות תהודה מגנטית]] (Magnetic resonance imaging,{{כ}} MRI) השפעה משמעותית של Orencia על [[synovitis|דלקת בממברנה הסינוביאלית]] (Synovitis) של שורשי כפות הידיים, על [[דלקת בעצם]] (Osteitis) ועל היווצרות ארוזיות. אוכלוסייה זו הייתה בעלת מדדים פרוגנוסטיים פחות טובים (לאור קיומם של נוגדנים כנגד CCP{{כ}}, גורם שגרוני, נוכחות ארוזיות והיסטוריה של היעדר השפעה מספקת של טיפול ב-Methotrexate) ונצפתה בהם השפעה חיובית לטיפול ב-Orencia כבר לאחר 4 חודשים, וביתר שאת לאחר שנה של טיפול. השפעה ברורה הייתה ל-Orencia על המטבוליזם של העצם ועל דיכוי דלקת העצם. השפעה זו ניתן לייחס לאפקט הממתן של ה-Orencia על התמיינותם של אוסטאטקלסטים (Osteoclasts) ועל [[ספיגת עצם|ספיגת העצם]]{{הערה|שם=הערה20|Buch MH, Boyle DL, Rosengren S, Saleem B, Reece RJ, Rhodes LA, Radjenovic A, English A, Tang H, VratsanosG, O'Connor P, Firestein GS, Emery P. Mode of action of [[t:Abatacept|Abatacept]] in rheumatoid arthritis patients having failed tumour necrosis factor blockade: a histological, gene expression and dynamic magnetic resonance imaging pilot study. Ann Rheum Dis 2009;68:1220-1227.}}.

מחקר AGREE, אשר נערך בחולים הלוקים באבחנה של דלקת מפרקית מוקדמת, הדגים השפעה חיובית של Orencia על שחיקת העצם בהשוואה למטופלי Methotrexate בלבד, שינוי אשר לא הגיע להבדל מובהק סטטיסטית וזאת כנראה בשל השלב המקדמי בו נמצאו החולים. יחד עם זאת, אותם החולים שלכאורה לא ניכרה בהם עדיין השפעה מיטיבה של Orencia על ההתקדמות הרדיוגרפית, נהנו מהשפעה קלינית מיטיבה של התכשיר והציגו מדדים נמוכים של פעילות המחלה{{הערה|שם=הערה17}}.

==טיפול ב-Orencia באמצעות זריקות תת עוריות==

המנה המקובלת לטיפול כיום עומדת על 125 מ"ג בזריקה תת עורית מדי שבוע.

מחקר מרכזי בטיפול ב-Orencia במתן תת עורי היה מחקר ה-ACCOMPANY עם וללא תוספת של מטוטרקסט. תגובה קלינית התפתחה תוך 15 ימים מתחילת הטיפול וכ-80% ממשתתפי המחקר השיגו תגובה קלינית יפה או מתונה על פי כללי EUALR בפרק זמן של 18 חודשים. מעניינת העובדה שרק כרבע מהחולים שהוגרלו לקבוצת המונותרפיה נזקקו בהמשך לתוספת מטוטרקסט{{הערה|שם=הערה21|Nash P, Nayiager S, Genovese MC, Kivitz AJ.OelkeK, Ludivico C, Palmer W, Rodri-guezC, Delaet I, Elegbe A, CorboM. Immunogenicity, safety, and efficacy of abata-cept administered subcutaneously with or without background methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: results from a phase III, international, multicenter, parallel-arm, open-label study. Arthritis Care Res (Hoboken ] 2013;65:718-728.}}.

מחקר ACQUIRE הדגים את היעדר הנחיתות (noninferiority) של Orencia במתן תת עורי (עם מנת העמסה ראשונית אל תוך הווריד) אל מול טיפול תוך ורידי חודשי סטנדרטי. הן התוצאות הקליניות המשקפות פעילות של מחלה שיגרונית והן התוצאות המלמדות על תפקוד היו זהות בשתי זרועות הטיפול{{הערה|שם=הערה22|Genovese MC, Covarrubias A, Leon G, Mysler E, Keiserman M, Valente R, Nash P, Simon-Campos JA, Porawska W, Box J, Legerton C, III, Nasonov E, Durez P, Aranda R, Pappu R, Delaet I, Teng J, Alten R. Subcutaneous [[t:Abatacept|Abatacept]] versus intravenous abatacept: a phase Nib noninferiority study in patients with an inadequate response to methotrexate. Arthritis Rheum 2011;63:2854-2864.}}. מחקר ה- ATTUNE הדגים כי ניתן, ללא כל בעיה, לעבור מטיפול ארוך טווח שניתן בעירוי לווריד אל טיפול תת עורי ב-Orencia. החולים, שטופלו בתכשיר באמצעות עירוי לווריד לפרקי זמן של מספר שנים, לא איבדו מיעילותו וכן לא נחשפו לסיכונים או לתופעות לוואי יוצאות דופן. מחקר זה הורכב מחולים שהשתתפו במחקרי המשך למחקרי AIM ו-ATTAIN שכזכור הורכבו מחולים שלא הגיבו די לטיפול ראשוני במטוטרקסט או בנוגדי TNFα, בהתאמה. בתום תקופה בת 12 חודשים שבמהלכה טופלו החולים בתכשיר תת עורי, מעל ל-51% השיגו דרגת פעילות נמוכה (low disease activity) ומעל ל-40% השיגו הפוגה קלינית מלאה על פי סקלת
DAS28-CRP{{כ}}{{הערה|שם=הערה23|Keystone EC, Kremer JM, Russell A, Box J, Abud-Mendoza C, ElizondoMG, Luo A, Aranda R, Delaet I, Swanink R, Gujrathi S, Luggen M. [[t:Abatacept|Abatacept]] in subjects who switch from intravenous to subcutaneous therapy: results from the phase lllb AT¬TUNE study. Ann Rheum Dis 2012;71:857-861.}}.

דומה שלתשומת לב מרובה זכה מחקר AMPLE שעסק בחולים שלא הגיבו לטיפול מטוטרקסט באופן מספק וטרם נחשפו לטיפולים ביולוגיים מסוג נוגד TNFα. במחקר השתתפו חולים רבים בהם המחלה הייתה מוקדמת (משך הזמן הממוצע של המחלה עמד על 1.7 שנים). הייחודיות של המחקר נבעה מכך שהוא נערך כמחקר ראש בראש בין שתי תרופות ביולוגיות שניתנו באופן תת עורי ומיטבי, כאשר ברקע החולים טופלו במעון קבוע של מטוטרקסט. הראשונה היא Orencia ואילו השנייה הייתה [[t:Adalimumab|Adalimumab]] {{כ}} (HUMIRA), תרופה קלאסית ממשפחת נוגדי TNFα. המחקר תוכנן לשם בחינת היעדר נחיתות בין שני התכשירים בהיבטים של יעילות ובטיחות ואמנם כעבור שנה, 63.4% מקבוצת מטופלי HUMIRA הגיעו לשיפור של כ-20% (ACR20) כאשר מטופלי ה-Orencia השיגו יעד דומה של 64.8%. בתום מעקב של שנתיים, התוצאות היו 60.1% ו-59.7% בהתאמה. מעבר לכך שהיעדים הקליניים שהוצבו במחקר היו זהים לחלוטין כך גם הייתה הדינאמיקה של קצב השפעת התכשירים{{הערה|שם=הערה24|Schiff M, Weinblatt ME, Valente R, van der Heijde D, Citera G, Elegbe A, Mai-donado M, Fleischmann R. Head-to-head comparison of subcutaneous [[t:Abatacept|Abatacept]] versus [[t:Adalimumab|Adalimumab]] for rheumatoid arthritis: two-year efficacy and safety findings from AMPLE trial. Ann Rheum Dis 2013}},{{הערה|שם=הערה25|Weinblatt ME, Schiff M, Valente R, van der Heijde D, Citera G, Zhao C, Maldonado M, Fleischmann R. Head-to-head comparison of subcutaneous [[t:Abatacept|Abatacept]] versus [[t:Adalimumab|Adalimumab]] for rheumatoid arthritis: findings of a phase lllb, multinational, pro¬spective, randomized study. Arthritis Rheum 2013;65:28-38,}}.

==נתוני יעילות ממסד נתונים של חולים המטופלים בתכשירים ביולוגיים==

מסדי נתוני האמת אודות חולים מסקרנים במיוחד בנוגע לפרמטר "הישרדות הטיפול", כלומר מה משך הזמן בו נותרים החולים המטופלים בתכשיר ללא שינויו בשל אובדן/היעדר יעילות או תופעות לוואי. דבר זה מלמד אותנו רבות אודות היעילות האמיתית שלא באמצעות מחקרים קליניים ואת מידת ההפרעה להמשך טיפול בשל תופעות לוואי.

במסד הנתונים מדנמרק, הידוע באיכות נתוניו, נמצא שבקרב חולים אשר טיפול בנוגדי TNFα לא סייע להם, 19% ו-26% השיגו הפוגה קלינית שנמדדה על פי DAS28-CRP כעבור 24 ו-48 שבועות, בהתאמה{{הערה|שם=הערה26|Letters HC, Ostergaard M, Glintborg B, Krogh NS, Foged H, Tarp U, Lorenzen T, Hansen A, Hansen MS, Jacobsen MS, Dreyer L, Hetland ML. Efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] and tocilizumabin patients with rheumatoid arthritis treated in clinical practice: results from the nationwide Danish DANBIO registry. Ann Rheum Dis 2011;70:1216-1222.}}. תוצאות אלה לא נופלות מההישגים של המרות אל נוגד TNFα אחר או מעבר לטיפול ביולוגי המכוון כנגד 6-IL {{כ}} ACTEMRA) tocaiizumab). מסד הנהונים של חולים שטופלו ב-Orencia{{כ}} (0RA) הדגים שלחולים אשר להם כייל גבוה של נוגדנים כנגד CCP יש את הסיכוי הגבוה ביותר ליהנות משיפור קליני ומהיוותרות עם התרופה לאורך זמן{{הערה|שם=הערה27|G0ttenberg JE, Ravaud P, Cantagrel A, Combe B, FlipoRM, SchaeverbekeT, Houvenagel E, Gaudin P, Loeuille D, Rist S, Dougados M, Sibilia J, Le L, X, Marcelli C, Bardin T, Pane I, Baron G, MarietteX. Positivity for anti-cyclic citrullinated peptide is associated with a better response to abatacept: data from the'Orencia and Rheuma¬toid Arthritis1 registry. Ann Rheum Dis 2012;71:1815-1819.}}. מנתוני DANBIO נמצא ששיעורי ההיוותרות בשימוש ב-Orencia עומדים על 54% מקץ 48 שבועות לטיפול ומנתוני ORA עולה כי שיעור ההיוותרות עומד על 73% לאחר 28 שבועות מתחילת הטיפול{{הערה|שם=הערה26}},{{הערה|שם=הערה27}}.

==נתוני בטיחות==

ככלל, נתוני הבטיחות של Orencia הם טובים מאוד, שיעורם על פי מחקרים אקראיים וכפולי סמיות, מטא-אנליזות ומסד נתוני חולים ממדינות שונות, נמוך.

במחקר ASSURE, שכלל חולים עם תחלואות צולבות כאי ספיקת לב, מחלת ריאות חסימתית כרונית וסוכרת, לא נצפתה נסיגה במצבם הרפואי של המשתתפים להם תחלואה נוספת. סך כלל תופעות הלוואי המדווחות ובפרט הרציניות לא היה שונה ממטופלי הפלצבו{{הערה|שם=הערה28|Weinblatt M, Combe B, Covucci A, Aranda R, Becker JC, Keystone E. Safety of the selective costimulation modulator [[t:Abatacept|Abatacept]] in rheumatoid arthritis patients receiv¬ing background biologic and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs: A one-year randomized, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2006;54:2807-2816.}}.

מחקר כפול סמיות שבחן שילוב של הנוגד TNFα {{כ}}etanercept {{כ}}(ENBREL) או פלצבו יחד עם Orencia, הראה ששילובם של התכשירים הביולוגיים הביא לעלייה בשיעור הזיהומים מבלי שנתקבל ערך מוסף בשיפור הקליני{{הערה|שם=הערה29|Weinblatt M, Schiff M, Goldman A, Kremer J, Luggen M, Li T, Chen D, Becker JC. Selective costimulation modulation using [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with active rheuma¬toid arthritis while receiving etanercept: a randomised clinical trial. Ann Rheum Dis 2007;66:228-234.}}.

כיום המידע שהצטבר ממחקרים ארוכי טווח (המשכם של המחקרים הקלאסיים שפורטו לעיל) מצביעים על היעדר סכנה בטווח הארוך במטופלי ה-Orencia. מטא-אנליזה שפורסמה לאחרונה ב-Cochrane חיזקה את הממצא ששיעור תופעות הלוואי החמורים והזיהומים החמורים בהשוואה לתכשירים ביולוגיים אחרים היה נמוך ב-Orencia ועמד על 0.65 ו-0.57, בהתאמה מול 1.11 ו-1.19 בתכשירים הביולוגיים האחרים, בהתאמה{{הערה|שם=הערה30|Maxwell LJ, Singh JA. [[t:Abatacept|Abatacept]] for rheumatoid arthritis: a Cochrane systematic review. Rheumatol 2010;37:234-245.}}.

במחקר ה־ ATTEST נמצא ששיעור הפסקות הטיפול בגין תופעות לוואי היה נמוך יתר בקרב מטופלי ה-Orencia בהשוואה למטופלי infliximab. תוצאות דומות נצפו במחקר AMPLE בו השוותה ה-Orencia ל-adalimumab, בעוד ששיעור הזיהומים היה זהה בשתי הקבוצות, הרי שפחות מטופלים הפסיקו את הטיפול בזריקות תת עוריות בקרב מטופלי ה-Orencia לאור מספר נמוך יותר של תופעות לוואי מקומיות באתר ההזרקה{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה24}}.

שיעור התגובות לעירוי התוך ורידי הוא נמוך יותר בהשוואה לתכשירים ביולוגיים אחרים ועומד על 5%-10% כאשר על פי רוב, הפסקה זמנית והאטה בקצב העירוי פותרת בעיות אלה. רק 0.6% מהמטופלים מפתחים תופעות לוואי חמורות לעירי המחייבות הפסקת הטיפול{{הערה|שם=הערה28}},{{הערה|שם=הערה30}}.

כמצוין לעיל, שיעור התגובות באחר ההזרקה של Orencia נמוך בהשוואה לתכשירים ביולוגיים אחרים ונע בין 8.2%-1.2% ובמחקר AMPLE הוא עמד על 4.1% בהשוואה ל־10.4% מקרב
מוזרקי adalimumab{{כ}}{{הערה|שם=הערה24}}.

שיעורם של זיהומים הוא נמוך ואינו עולה עם הימשכות הטיפול. הזיהומים החמורים שהובילו לאשפוזם הם, על פי שיעור הדיווח, דלקת ריאות, דלקת דרכי האוויר העליונות וסלוליטיס. שיעור הזיהומים האופורטיוניסטים הוא נמוך ביותר ועומד על 0.35 ל-100 שנות חולה כאשר הנפוץ מביניהם הוא ה[[קנדידיאזיס]]. שחפת ריאתית נמצאת בשיעור נמוך במיוחד העומד על 0.01-0.05 ל-100 שנות חולה, אולם יש להקפיד על כללי הסיקור לשחפת פעילה וסמויה בדומה למקובל בכל יתרת התכשירים הביולוגיים. יש לציין כי אין כל הבדל בשיעור הזיהומים בין שיטות הטיפול ב-Orencia אם בעירוי לווריד ואם בזריקה תת עורית{{הערה|שם=הערה9}},{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה11}} , {{הערה|שם=הערה23}},{{הערה|שם=הערה24}},{{הערה|שם=הערה25}},{{הערה|שם=הערה28}},{{הערה|שם=הערה30}}.

;ממאירויות:
מניתוח מלוא הנתונים של המחקרים הקליניים ניתן ללמוד שלא חלה עלייה בשיעור הממאירויות בקרב מטופלי ה-Orencia בהשוואה לחולי דלקת מפרקים שיגרונית אשר טופלו בDMARDs או בפלצבו. העלייה היחידה שנצפתה בדומה לתכשירים ביולוגיים אחרים היא בממאירויות העור שאינן מלנומה. שיעור הממאירויות נע בין 0.8-1.2 ל-100 שנות חולה, נתונים המתאימים לאוכלוסיית חולי המפרקים שלא מטופלים בתכשירים ביולוגיים{{הערה|שם=הערה9}},{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה11}},{{הערה|שם=הערה23}},{{הערה|שם=הערה24}},{{הערה|שם=הערה25}} , {{הערה|שם=הערה27}},{{הערה|שם=הערה28}},{{הערה|שם=הערה30}},{{הערה|שם=הערה31|Simon TA, Smitten AL, Franklin J, Askling J, LacailleD, Wolfe F, Hochberg MC, Qi K, Suissa S. Malignancies in the rheumatoid arthritis [[t:Abatacept|Abatacept]] clinical development programme: an epidemiological assessment. Ann Rheum Dis 2009;68:1819-1826.}}.

הופעתן של מחלות אוטואימוניות תוארה בקרב מטופלי ה-Orencia. פסוריאזיס, וסקוליטיס, תסומנת סיוגרן ואריתמה נודוזום דווחו בשכיחות נמוכה. לא חלה עלייה בהיארעות מחלות בקרב חולים אשר טופלו באופן ממושך ב-Orencia{{הערה|שם=הערה28}}.

באשר לחשיפה בעת היריון המידע עדיין מצומצם וההמלצה הקיימת כיום היא להפסיק היריון אם האישה נחשפה ל-Orencia. אמנם יש מספר מועט של אירועים לא מטוניס של הרות בעת טיפול ואף מתואר היריון שהסתיים בהצלחה וללא כל בעיה לאחר חשיפה במהלך השליש הראשון של ההיריון, אך כאמור ההמלצה היא שלא להרות במהלך הטיפול ב-Orencia{{הערה|שם=הערה32|Ruperto N, Lovell DJ, Quartier P, Paz E, Rubio-Perez N, Silva CA, Abud-Mendoza C, Burgos-Vargas R, Gerloni V, Melo-Gomes JA, Saad-Magalhaes C, Chavez-Corrales J, Huemer C, Kivitz A, Blanco FJ, Foeldvari I, Hofer M, Horneff G, Huppertz HI, Job-Deslandre C, Loy A, Minden K, PunaroM, Nunez AF, Sigal LH, Block AJ, Nys M, Martini A, Giannini EH. Long-term safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] in children with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2010;62:1792-1802.}}.

בדומה לטיפולים ביולוגיים אחרים, קיימת הוריית נגד מוחלטת לחיסון בחיסונים חיים מטופלים ב-Orencia, כמו כן מומלץ שלא לחסן שבועיים טרם התחלת טיפול ועד שלושה חודשים מתום הטיפול בתכשיר. באשר לחיסון שאינו חי, הרי שנמצא שיש ירידה ביעילותו כפי הנראה לאור הפגיעה במערכת החיסון התאית. תצפיות שכאלה דווחו במחוסנים כנגד שפעת, פנאומווקס וחיסוני טוקסואיד של טטנוס{{הערה|שם=הערה30}},{{הערה|שם=הערה33|Borba EF, Saad CG, Pasoto SG, Calich AL, Aikawa NE, Ribeiro AC, Moraes JC, Leon EP, Costa LP, Guedes LK, Silva CA, Goncalves CR, Fuller R, Oliveira SA, Ishida MA, Precioso AR, Bonfa E. Influenza A/H1N1 vaccination of patients with SLE:can antimalarial drugs restore diminished response under immunosuppressive therapy? Rheumatology (Oxford) 2012;51:1061-1069.}},{{הערה|שם=הערה34|Ribeiro AC, Laurindo IM, Guedes LK, Saad CG, Moraes JC, Silva CA, Bonfa E. [[t:Abatacept|Abatacept]] and reduced immune response to pandemic 2009 influenza A/H1N1 vaccination in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013;65:476-480.}},{{הערה|שם=הערה35|Tay L, Leon F, VratsanosG, Raymond R, Corbo M. Vaccination response to tetanus toxoid and 23-valent pneumococcal vaccines following administration of a single dose of abatacept: a randomized, open-label, parallel group study in healthy subjects. Arthritis ResTher 2007;9:R38.}}.

==סיכום==

החלופות הטיפוליות העומדות לרשות המטפלים והמטופלים בדלקת מפרקית שיגרונית הציבו אותנו בפני מציאות ואתגרים חדשים. לתכשירים השונים יש יכולות אשר התרופות ההיסטוריות היו רחוקות מלתת. יחד עם זאת יש לזכור כי העלות הגבוהה של התכשירים הללו מציבה מחסום שעדיין מעכב חולים מלקבל תכשירים אלה בשלב מוקדם של מחלתם.

הנתונים שהוצגו במאמר סקירה זה מציבים את ORENCIA) Abatacept) בהחלט כשווה בין שווים בהשוואה לתכשירים הביולוגיים האחרים הקיימים בשוק התרופות הישראלי.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://themedical.co.il/magazines/sal2014/index.html שחקן חדש־ישן במגרש השיגרוני, ORENCIA) Abatacept): עידכונים וחידושים], TheMEDICAL

{{ייחוס|פרופ' הווארד עמיטל, מומחה לרפואה פנימית וריאומטולוניה, מנהל מחלקה פנימית ב', המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר.}}

<center>'''פורסם בכתב העת Medicine, גיליון מיוחד בנושא סל התרופות 2014{{כ}}, TheMEDICAL '''</center>

[[קטגוריה: פנימית]]
[[קטגוריה: ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:Themedical]]

דלקת מפרקים שגרונתית - טיפול באבטספט - Abatacept in the treatment of rheumatoid arthritis

2015-06-24T16:07:45Z

גל כהן:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= דלקת מפרקים שגרונתית - טיפול באבטספט
|שם לועזי= [[t:Abatacept|Abatacept]] in the treatment of rheumatoid arthritis
|שמות נוספים=שחקן חדש־ישן במגרש השיגרוני, ORENCIA) Abatacept): עידכונים וחידושים
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' הווארד עמיטל{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[דלקת מפרקים]] , [[Abatacept]]}}
[[דלקת מפרקים שיגרונית]] (Rheumatoid arthritis) היא מחלה המערבת מפרקים רבים ומסבה להם נזק מבני ותפקודי. מחלה זו פוגעת ב-0.5-1% מכלל האוכלוסייה הבוגרת ומעבר לפגיעה המפרקית הקשה היא מובילה להאצת התהליך של [[טרשת עורקים]] (Atherosclerosis), לפגיעה ריאתית ועינית ולקיצור תוחלת החיים{{הערה|שם=הערה1|BieberV, Cohen AD, Freud T, Agmon-Levin N, Gertel S, Amital H. Autoimmune smoke and fire-coexisting rheumatoid arthritis and chronic obstructive pulmonary disease: a cross-sectional analysis. Immunol Res 2013;56:261-266.}},{{הערה|שם=הערה2|Mclnnes IB, Schett G.The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2011;365:2205-2219.}}.

הדגש בטיפול המודרני בדלקת מפרקים שיגרונית עיקרו בבלימת הנזק המפרקי ודיכוי הדלקת. עם השגת מטרות אלו מובטחים הפגת ה[[כאב|כאבים]] ושיפור איכות החיים והתפקוד של החולים. מטרות אלו מושגות בראש ובראשונה באמצעות שימוש ב-[[t:Disease Modifying Antirheumatic Drugs|DMARDs]]{{כ}} (Disease Modifying Antirheumatic Drugs), בין אם במתן בודד ובין אם בשילוב של מספר תכשירים גם יחד. תכשירים אלה מביאים להטבה משמעותית במחצית מהחולים לפחות, בכך שהם מאטים את קצב ההרס שפוקד את המפרקים. לרוב נדרשים מספר שבועות עד שמורגשת הטבה קלינית משמעותית. בישראל, על פי הגדרות סל הבריאות מוגדרת חובה לנסות לפחות שלושה תכשירים מקבוצת ה-DMARDs (כשאחד מהם הוא [[t:Methotrexate|Methotrexate]]) בטרם מתקדמים לטיפול בתכשירים ביולוגיים. על פי הקווים המנחים של האיגודים האירופאי והאמריקאי לראומטולוגיה, עיקרון זה אינו נדרש, אם כי רבים בכל זאת גורסים כי יש ערך ממשי בשילוב של תכשירים פומיים בטרם פונים לטיפול ביולוגי{{הערה|שם=הערה3|Colebatch AN, Edwards CJ, Ostergaard M, van der Heijde D, Balint PV, D'Agostino MA, Forslind K, Grassi W, Haavardsholm EA, Haugeberg GJurik AG, LandeweRB, Naredo E, O'Connor PJ, Ostendorf B, Potocki K, Schmidt WA, Smolen JS, Sokolovic S, Watt I, Conaghan PG. EULAR recommendations for the use of imaging of the joints in the clinical management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2013;72:804-814,}},{{הערה|שם=הערה4|Harrold LR, Harrington JT, Curtis JR, Furst DE, Bentley MJ, Shan Y, Reed G, Kremer J, Greenberg JD. Prescribing practices in a US cohort of rheumatoid arthritis patients before and after publication of the American College of Rheumatology treatment recommendations. Arthritis Rheum 2012;64:630-638.}}. מחקר שנערך ב-2013 אף הצביע על השפעה יעילה וזהה בשילוב של תכשירים פומיים בהשוואה לשימוש בתכשיר ביולוגי מקבוצת [[תכשירים נוגדי TNF-α|נוגדי ה-TNF-α]]{{כ}} (Tumor Necrosis Factor alpha){{הערה|שם=הערה5|O'Dell JR, Mikuls TR, Taylor TH, Ahluwalia V, BrophyM, Warren SR, Lew RA, Can-nella AC, Kunkel G,PhibbsCS, Anis AH, Leatherman S, Keystone E. Therapies for ac¬tive rheumatoid arthritis after methotrexate failure. N Engl J Med 2013;369:307-318.}}.

אל קבוצת תכשירים אלה הצטרף לאחרונה בארץ חלבון אנושי המורכב ממקטע החלק הקבוע (Fc) של הנוגדן 1gG1 ומהחלבון האנושי Human Cytotoxic Lymphocyte Antigen 4{{כ}} (CTLA4). חלבון מלאכותי זה זכה לשם [[t:Orencia|Orencia]]{{כ}} (Abatacept){{כ}}. ה-Orencia מעכב את ההתקשרות שבין CD28 הנישא על גבי תאי ה-T לבין CD80/86 המצויים על קרומי התאים מציגי האנטיגן (Antigen presenting cells) (תרשים 1).

==תפקידם של תאי ה־T בהתפתחות דלקת מפרקים שיגרונית==

הפתוגנזה של דלקת מפרקים שיגרונית מורכבת מהשפעות שונות של זרועות [[מערכת החיסון]] (Immune system), הן המולדת והן הנרכשת. כל תאי מערכת החיסון משתתפים בתגובה הדלקתית המערבת את המפרקים. מעורבותם של תאי ה-T מתבצעת באמצעות הקולטן הסגולי המאפיין את תאי ה-T יחד עם האנטיגן הנישא על פני קרומי התאים מציגי האנטיגן. במקביל להתקשרות זאת מתקיימת תגובה נוספת באמצעות המשיכה שבין קולטנים CD80/86 לבין CD28 המצוי על תאי ה-T. תגובה בו זמנית של שתי מערכות אלו מביאה את תאי ה־T להשלים את תהליך שפעולם ולשגשג, לייצר ולהפריש ציטוקינים מעוררי דלקת (Proinflammatory cytokines). מולקולת ה-Orencia מעכבת זרוע חשובה בתהליך זה (ראו תרשים 1).

[[קובץ:תרשים תאי T.png|ממוזער|מרכז|520 פיקסלים|תרשים1]]

==עקרונות הטיפול ב-Orencia==

שימוש תוך ורידי של Orencia אושר על ידי ארגון המזון והתרופות האמריקני (FDA) בארצות הברית ב-2005 ובאירופה על ידי ה-European Medicines Agency{{כ}} (EMA) במהלך 2007. מאוחר יותר אישרו שתי רשויות אלה גם [[t:אורנסיה 125 מ"ג תת - עורי - Orencia 125 mg sc|מתן תת עורי של התכשיר]]. כיום ה-Orencia מאושרת לשימוש במבוגרים הלוקים בדלקת מפרקים שיגרונית בינונית וקשה בחומרתה אשר לא הגיבה די לטיפול בתכשירים מקבוצת ה-DMARDs, הכוללת בין השאר Methotrexate, או לטיפול בתכשירים נוגדי TNF-α. באירופה יש לשלב את הטיפול ב-Orencia יחד עם Methotrexate ואילו בארצות הברית הותר שימוש ב-Orencia גם כמונותרפיה. ה-Orencia ניתנת בעירוי אל תוך הווריד במשך כ-30 דקות בשבועות 0,2,4 ומדי ארבעה שבועות במינון של כ-10 מיליגרם (מ"ג) לקילוגרם (ק"ג) עד למינון מירבי של 1 גרם (טבלה מספר 1). היא מצליחה להפחית את ריכוזם של ציטוקינים רבים בנסיוב כגון [[אינטרלויקין 2]]{{כ}} (IL-2){{כ}}, [[אינטרלויקין 6 Interleukin|אינטרלויקין 6]]{{כ}} (IL-6){{כ}} ו-TNF-α{{כ}}, של אנזימים קטליטיים כגון [[מטלופרוטאינזות]] ו[[גורם שגרוני - Rheumatoid factor|גורם שגרוני]] (Rheumatoid Factor, {{כ}}RF) וגם של [[חלבון מגיב עם סי]] (C-Reactive Protein, {{כ}}CRP){{כ}}{{הערה|שם=הערה6|Maneiro RJ, Salgado E, Carmona L, Gomez-ReinoJJ. Rheumatoid factor as predic¬tor of response to abatacept, rituximab and tocilizumabin rheumatoid arthritis: Systematic review and meta-analysis. Semin Arthritis Rheum 2013;43:9-17.}}.

{| class="wikitable" width=80%
|-
|+טבלה 1: מינון ה-Orencia הניתן בעירוי על פי משקל גוף
|-
!משקל גוף בק"ג !! מינון ה-Orencia במ״ג
|-
| <60 || 500
|-
| 100-60 || 750
|-
| >100 || 1,000
|}

==טיפול ב-Orencia תוך ורידית==

מספר מחקרים אקראיים כפולי סמיות הדגימו את השפעתה הברוכה של ה-Orencia על התסמינים, על התפקוד הגופני ועל איכות החיים של החולים בדלקת מפרקית שיגרונית. כמו כן, הודגמה באופן ברור ההשפעה של Orencia על עיכוב הנזק המפרקי, כפי שמשתקף בצילומי רנטגן עוקבים.

===השפעה קלינית בחולים אשר לא הגיבו ל-Methotrexate באופן מספק===

מחקרי AIM ו-ATTEST הדגימו את ההשפעה המיטיבה של Orencia בחולים בדלקת מפרקים שיגרונית שלא השתפרו באופן מספק באמצעות טיפול ב-Methotrexate{{הערה|שם=הערה7|Kremer JM, Genant HK, Moreland LW, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Li T, Ge Z, Becker JC, Westhovens R. Effects of [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med 2006;144:865-876.}},{{הערה|שם=הערה8|Schiff M, Keiserman M, Codding C, SongcharoenS, Berman A, Nayiager S, Saldate C, Li T, Aranda R, Becker JC, Lin C, Cornet PL, Dougados M. Efficacy and safety of [[t:Abatacept|Abatacept]] or infliximab vs placebo in ATTEST: a phase III, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate. Ann Rheum Dis 2008:67:1096-1103.}}. מחקרי שלב IIB הדגימו יתרון של טיפול משולב ב-Orencia עם Methotrexate על פני Methotrexate בלבד. במחקרים אלה הובהר כי המינון המקובל כיום (10 מ"ג לק"ג) היה האופטימלי גם לאחר טיפול בן שישה חודשים{{הערה|שם=הערה9|Kremer JM, Westhovens R, Leon M, Di GE, Alten R, Steinfeld S, Russell A, Dougados M, Emery P, Nuamah IF, Williams GR, Becker JC, Hagerty DT, Moreland LW. Treatment of rheumatoid arthritis by selective inhibition of T־cell activation with fusion protein CTLA4lg. N Engl J Med 2003;349:1907-1915.}}. השפעה קלינית מיטיבה יחד עם מניעת נזק מפרקי ומניעת נכות הודגמו גם בטיפול ארוך טווח של 5 ו-7 שנים{{הערה|שם=הערה10|Schiff M. [[t:Abatacept|Abatacept]] treatment for rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2011;50:437-449.}},{{הערה|שם=הערה11|Westhovens R, Kremer JM, Moreland LW, Emery P, Russell AS, Li T, Aranda R, Becker JC, Qi K, Dougados M. Safety and efficacy of the selective costimulation modulator [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with rheumatoid arthritis receiving background methotrexates 5-year extended phase IIB study. J Rheumatol 2009;36:736-742.}}.

מחקר ה-AIM הדגים את היתרון הקליני הגלום בשילוב Methotrexate עם Orencia בהשוואה לטיפול ב-Methotrexate בלבד החל מהחודש הראשון לטיפול. יתר על כן, המשתנים של כאב והערכה עצמית של חומרת המחלה הוטבו כבר לאחר שבועיים מתחילה הטיפול{{הערה|שם=הערה7}}.

מחקר המשך פתוח שארך 5 שנים אישר שקיימות השפעות קליניות ורדיוגרפיות ארוכות טווח המתבטאות גם במדדי איכות חיים ותפקוד.

מחקר ה-ATTEST היה מורכב יותר וכפול סמיות, והוא כלל קבוצה שטופלה בפלצבו בלבד, קבוצה של מטופלי Orencia וקבוצה נוספת של חולים שטופלה בתרופה הביולוגית מקבוצת נוגדי ה-TNF-α, הניתנת אף היא אל תוך הווריד - [[t:Remicade|Remicade]]{{כ}} (Infliximab). מחקר זה הוכיח יעילות משמעותית אך שווה בחולים שטופלו בכל אחד מהתכשירים הביולוגיים בהשוואה למטופלי הפלצבו, אולם פרופיל הבטיחות של ה-Orencia היה טוב יותר בהשוואה לזה של Remicade. מחקר המשך שארך שנה נוספת הדגים שההשפעה המבורכת של שתי התרופות הביולוגיות ממשיכה להתקיים ואף להתעצם{{הערה|שם=הערה12|Kremer JM, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Westhovens R, Li T, Zhou X, Becker JC, Aranda R, Peterfy C, Genant HK. Long-term safety, efficacy and inhibition of radiographic progression with [[t:Abatacept|Abatacept]] treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: 3-year results from the AIM trial. Ann Rheum Dis 2011;70:1826-1830.}}.

===השפעה קלינית בחולים אשר לא הגיבו לנוגד TNF-α באופן מספק===

במחקר ATTAINS הוערכו לראשונה חולי דלקת מפרקית שיגרונית אשר לא הגיבו באופן משביע רצון לטיפול ביולוגי קודם בנוגדי TNF-α. מטבע הדברים מדובר באוכלוסיית חולים הלוקים במחלה אגרסיבית ושוחקת יותר מאשר זו שנכללה במחקרים הקודמים{{הערה|שם=הערה13|Genovese MC, Schiff M, Luggen M, Le BM, Aranda R, Elegbe A, Dougados M. Longterm safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] through 5 years of treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to tumor necrosis factor inhibitortherapy.J Rheumatol 2012;39:1546-1554.}}. גם פה הודגם שהחל מהשבוע השני לטיפול היה הבדל בין החולים שטופלו ב-Methotrexate בלבד לבין אלה שטופלו בשילוב של Methotrexate ו-Orencia. ניתן היה גם לראות ששיעור התגובה ל-Orencia לא היה תלוי במשך הטיפול הקודם בנוגדי TNF-α ובנסיבות הפסקתו, כלומר בין אם מדובר בהפסקת נוגדי ה-TNF-α בגין נסיגה בתגובה הקלינית ובין אם בגין התפתחותן של תופעות לוואי. דהיינו, כישלון של טיפול בתכשיר ביולוגי מסוג אחד לא העיב על התגובה הצפויה בטיפול ביולוגי מקבוצה אחרת, אשר פועלת במנגנון אחר, דוגמת ה-Orencia. במחקר ההמשך למחקר זה ניתן היה להיווכח שחולים רבים נהנו מהשפעת ה-Orencia גם 5 שנים מתום מחקר ATTAINS הראשוני{{הערה|שם=הערה14|Genovese MC, Schiff M, Luggen M, LeBM, Aranda R, Elegbe A, Dougados M. Longterm safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] through 5 years of treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to tumor necrosis factor inhibitor therapy.J Rheumatol 2012;39:1546-1554.}}.

מספר מחקרים, דוגמת מחקרי ה-ARRIVED{{כ}} וה-ATTEST, הוכיחו שאין כל צורך בתקופת ביניים של התנקות (Washout) מנוגדי TNF-α בטרם מוחל טיפול ב-Orencia, אלא ניתן בהחלט, עם הפסקת השימוש בתכשיר הראשון, לעבור ל-Orencia מיידית ובכך להימנע מסכנת ההתלקחות של דלקת המפרקים{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה15|Schiff M, Pritchard C, Huffstutter JE, Rodriguez-Valverde V, Durez P, Zhou X, Li T, Bahrt K, Kelly Sr Le BM, Genovese MC. The 6-month safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with rheumatoid arthritis who underwent a washout after anti-tumour necrosis factor therapy or were directly switched to abatacept: the ARRIVE trial. Ann Rheum Dis 2009;68:1708-1714.}}.

===התגובה הקלינית בחולים נאיביים לטיפול ב-DMARDs===

שני מחקרים עסקו בקבוצה זו של חולים, ובהם נבחנה תגובה קלינית עוד בשלב מוקדם של התפתחות מחלתם: מחקר AGREE ומחקר ADJUST. בשניהם נמצאה יעילות קלינית במקביל לשיפור במניעת נזקים רדיוגרפיים{{הערה|שם=הערה16|Emery P, Durez P, Dougados M, Legerton CW, Becker JC, VratsanosG, Genant HK, Peterfy C,Mitra P, Overfield S, Qi K, Westhovens R. Impact of T-cell costimulation modulation in patients with undifferentiated inflammatory arthritis or very early rheumatoid arthritis: a clinical and imaging study of [[t:Abatacept|Abatacept]] (the ADJUST trial). Ann Rheum Dis 2010;69:510-516.}},{{הערה|שם=הערה17|Westhovens R, RoblesM, Ximenes AC, NayiagerS, Wollenhaupt J, Durez P, Gomez-Reino J, Grassi W, Haraoui B, Shergy W, Park SH, Genant H, Peterfy C, Becker JC, Covucci A, Helfrick R, Bathon J. Clinical efficacy and safety of [[t:Abatacept|Abatacept]] in metho-trexate-naive patients with early rheumatoid arthritis and poor prognostic factors. Ann Rheum Dis 2009;68:1870-1877.}}.

במחקר AGREE נכללו חולים במחלה מוקדמת מאוד שמשכה הממוצע עמד על 6.5 חודשים בלבד. כמו כן נכללו חולים בעלי מנבאים שהעידו על קיומה של מחלה אגרסיבית, כגון נוכחות גורם שגרוני, [[Anti cyclic citrullinated peptide - Anti CCP|נוגדנים ל-CCP]] או עדות רנטגנית לארוזיות. שיעור החולים אשר הצליחו להשיג הפוגה קלינית באמצעות טיפול ב-Orencia בשילוב עם Methotrexate עמד על 41.4% בהשוואה ל-23.3% בחולים אשר טופלו ב-Methotrexate ופלצבו. במחקר ההמשך בחולי ה-AGREE שארך שנתיים הוכח שיעילות התכשיר נשמרת ואף משתבחת עם הזמן. 80% מהחולים שהשיגו הפוגה קלינית הצליחו לשמרה לאורך שנתיים של טיפול רציף ב-Orencia.

במחקר ADJUSTS נבחנה השפעת התכשיר בחולים הלוקים בדלקת מפרקית עוד בטרם ענו לקריטריונים הפורמליים של דלקת מפרקית שיגרונית. חולים אלה לקו, מטבע הדברים, בתסמינים תוך זמן קצר והוגדרו כלוקים במחלה מאוד מוקדמת (Very early disease). לאחר שנה מתחילת טיפול ניתן היה לראות כי רק 46% ממטופלי ה-Orencia ענו להגדרת האבחון של דלקת מפרקית שיגרונית, בעוד ש-67% מכלל מטופלי הפלצבו ענו על קריטריונים אלה. תוצאות אלו רומזות כי מתן מוקדם של Orencia במחלה עשוי לשנות את מהלכה הטבעי ואולי אף לקטוע את הרצף שמוביל להתפתחותה של דלקת מפרקית שיגרונית. יש, כמובן, צורך לסייג שזו תצפית ראשונית ושיש צורך בקבוצה גדולה של חולים ובזמן מעקב ארוך יותר בכדי לבסס טענה זו{{הערה|שם=הערה16}}.

למרות האופטימיות המתקבלת מנתונים אלו, טרם אושר על ידי גורמי הרישוי בעולם השימוש ב-Orencia או בתרופות ביולוגיות אחרות בחולים שלא קיבלו טיפול קודם ב-DMARDs.

===השפעה על התקדמות רדיוגרפית===

מחקר ה-AIM הוא הראשון אשר הדגים כי טיפול משולב ב-Orencia וב-Methotrexate מוביל להאטה משמעותית בהתקדמות השחיקה במפרקים כפי שנמדד בצילומי רנטגן עוקבים. במחקר זה, הודגמה הפחתה של 50% בקצב השחיקה של המפרקים על פי צילומי רנטגן עוקבים בטיפול המשולב בהשוואה לטיפול ב-Methotrexate בלבד. יתר על כן, במחקר המשך פתוח וארוך טווח, ניתן היה להיווכח כי בשנה השנייה למחקר קצב ההתקדמות נסוג אף יותר, ואותו הדין באשר לשנה השלישית למחקר הפתוח. כלומר, ככל שנקף הזמן, פחת קצב ההתקדמות של הנזק הרדיוגרפי{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה18|Genant HK, Peterfy CG, Westhovens R, Becker JC, Aranda R, Vratsanos G, Teng J, Kremer JM. [[t:Abatacept|Abatacept]] inhibits progression of structural damage in rheumatoid arthritis: results from the long-term extension of the AIM trial. Ann Rheum Dis 2008;67:1084-1089.}},{{הערה|שם=הערה19|Kremer JM, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Westhovens R, Li T, Zhou X, Becker JC, Aranda R, PeterfyC, Genant HK. Long-term safety, efficacy and inhibition of radiographic progression with [[t:Abatacept|Abatacept]] treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: 3-year results from the AIM trial. Ann Rheum Dis 2011;70:1826-1830.}}.

מחקר ה-ASSET הדגים באמצעות שימוש בטכניקת [[דימות תהודה מגנטית]] (Magnetic resonance imaging,{{כ}} MRI) השפעה משמעותית של Orencia על [[synovitis|דלקת בממברנה הסינוביאלית]] (Synovitis) של שורשי כפות הידיים, על [[דלקת בעצם]] (Osteitis) ועל היווצרות ארוזיות. אוכלוסייה זו הייתה בעלת מדדים פרוגנוסטיים פחות טובים (לאור קיומם של נוגדנים כנגד CCP{{כ}}, גורם שגרוני, נוכחות ארוזיות והיסטוריה של היעדר השפעה מספקת של טיפול ב-Methotrexate) ונצפתה בהם השפעה חיובית לטיפול ב-Orencia כבר לאחר 4 חודשים, וביתר שאת לאחר שנה של טיפול. השפעה ברורה הייתה ל-Orencia על המטבוליזם של העצם ועל דיכוי דלקת העצם. השפעה זו ניתן לייחס לאפקט הממתן של ה-Orencia על התמיינותם של אוסטאטקלסטים (Osteoclasts) ועל [[ספיגת עצם|ספיגת העצם]]{{הערה|שם=הערה20|Buch MH, Boyle DL, Rosengren S, Saleem B, Reece RJ, Rhodes LA, Radjenovic A, English A, Tang H, VratsanosG, O'Connor P, Firestein GS, Emery P. Mode of action of [[t:Abatacept|Abatacept]] in rheumatoid arthritis patients having failed tumour necrosis factor blockade: a histological, gene expression and dynamic magnetic resonance imaging pilot study. Ann Rheum Dis 2009;68:1220-1227.}}.

מחקר AGREE, אשר נערך בחולים הלוקים באבחנה של דלקת מפרקית מוקדמת, הדגים השפעה חיובית של Orencia על שחיקת העצם בהשוואה למטופלי Methotrexate בלבד, שינוי אשר לא הגיע להבדל מובהק סטטיסטית וזאת כנראה בשל השלב המקדמי בו נמצאו החולים. יחד עם זאת, אותם החולים שלכאורה לא ניכרה בהם עדיין השפעה מיטיבה של Orencia על ההתקדמות הרדיוגרפית, נהנו מהשפעה קלינית מיטיבה של התכשיר והציגו מדדים נמוכים של פעילות המחלה{{הערה|שם=הערה17}}.

==טיפול ב-Orencia באמצעות זריקות תת עוריות==

המנה המקובלת לטיפול כיום עומדת על 125 מ"ג בזריקה תת עורית מדי שבוע.

מחקר מרכזי בטיפול באורנסיה במתן תת עורי היה מחקר ה-ACCOMPANY עם וללא תוספת של מטוטרקסט. תגובה קלינית התפתחה תוך 15 ימים מתחילת הטיפול וכ-80% ממשתתפי המחקר השיגו תגובה קלינית יפה או מתונה על פי כללי EUALR בפרק זמן של 18 חודשים. מעניינת העובדה שרק כרבע מהחולים שהוגרלו לקבוצת המונותרפיה נזקקו בהמשך לתוספת מטוטרקסט{{הערה|שם=הערה21|Nash P, Nayiager S, Genovese MC, Kivitz AJ.OelkeK, Ludivico C, Palmer W, Rodri-guezC, Delaet I, Elegbe A, CorboM. Immunogenicity, safety, and efficacy of abata-cept administered subcutaneously with or without background methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: results from a phase III, international, multicenter, parallel-arm, open-label study. Arthritis Care Res (Hoboken ] 2013;65:718-728.}}.

מחקר ACQUIRE הדגים את היעדר הנחיתות (noninferiority) של [[t:אורנסיה - Orencia|אורנסיה]] במתן תת עורי (עם מנת העמסה ראשונית אל תוך הווריד) אל מול טיפול תוך ורידי חודשי סטנדרטי. הן התוצאות הקליניות המשקפות פעילות של מחלה שיגרונית והן התוצאות המלמדות על תפקוד היו זהות בשתי זרועות הטיפול{{הערה|שם=הערה22|Genovese MC, Covarrubias A, Leon G, Mysler E, Keiserman M, Valente R, Nash P, Simon-Campos JA, Porawska W, Box J, Legerton C, III, Nasonov E, Durez P, Aranda R, Pappu R, Delaet I, Teng J, Alten R. Subcutaneous [[t:Abatacept|Abatacept]] versus intravenous abatacept: a phase Nib noninferiority study in patients with an inadequate response to methotrexate. Arthritis Rheum 2011;63:2854-2864.}}. מחקר ה- ATTUNE הדגים כי ניתן, ללא כל בעיה, לעבור מטיפול ארוך טווח שניתן בעירוי לווריד אל טיפול תת עורי באורנסיה. החולים, שטופלו בתכשיר באמצעות עירוי לווריד לפרקי זמן של מספר שנים, לא איבדו מיעילותו וכן לא נחשפו לסיכונים או לתופעות לוואי יוצאות דופן. מחקר זה הורכב מחולים שהשתתפו במחקרי המשך למחקרי AIM ו-ATTAIN שכזכור הורכבו מחולים שלא הגיבו די לטיפול ראשוני במטוטרקסט או בנוגדי TNFα, בהתאמה. בתום תקופה בת 12 חודשים שבמהלכה טופלו החולים בתכשיר תת עורי, מעל ל-51% השיגו דרגת פעילות נמוכה (low disease activity) ומעל ל-40% השיגו הפוגה קלינית מלאה על פי סקלת
DAS28-CRP{{כ}}{{הערה|שם=הערה23|Keystone EC, Kremer JM, Russell A, Box J, Abud-Mendoza C, ElizondoMG, Luo A, Aranda R, Delaet I, Swanink R, Gujrathi S, Luggen M. [[t:Abatacept|Abatacept]] in subjects who switch from intravenous to subcutaneous therapy: results from the phase lllb AT¬TUNE study. Ann Rheum Dis 2012;71:857-861.}}.

דומה שלתשומת לב מרובה זכה מחקר AMPLE שעסק בחולים שלא הגיבו לטיפול מטוטרקסט באופן מספק וטרם נחשפו לטיפולים ביולוגיים מסוג נוגד TNFα. במחקר השתתפו חולים רבים בהם המחלה הייתה מוקדמת (משך הזמן הממוצע של המחלה עמד על 1.7 שנים). הייחודיות של המחקר נבעה מכך שהוא נערך כמחקר ראש בראש בין שתי תרופות ביולוגיות שניתנו באופן תת עורי ומיטבי, כאשר ברקע החולים טופלו במעון קבוע של מטוטרקסט. הראשונה היא [[t:אורנסיה - Orencia|אורנסיה]] ואילו השנייה הייתה [[t:Adalimumab|Adalimumab]] {{כ}} (HUMIRA), תרופה קלאסית ממשפחת נוגדי TNFα. המחקר תוכנן לשם בחינת היעדר נחיתות בין שני התכשירים בהיבטים של יעילות ובטיחות ואמנם כעבור שנה, 63.4% מקבוצת מטופלי HUMIRA הגיעו לשיפור של כ-20% (ACR20) כאשר מטופלי האורנסיה השיגו יעד דומה של 64.8%. בתום מעקב של שנתיים, התוצאות היו 60.1% ו-59.7% בהתאמה. מעבר לכך שהיעדים הקליניים שהוצבו במחקר היו זהים לחלוטין כך גם הייתה הדינאמיקה של קצב השפעת התכשירים{{הערה|שם=הערה24|Schiff M, Weinblatt ME, Valente R, van der Heijde D, Citera G, Elegbe A, Mai-donado M, Fleischmann R. Head-to-head comparison of subcutaneous [[t:Abatacept|Abatacept]] versus [[t:Adalimumab|Adalimumab]] for rheumatoid arthritis: two-year efficacy and safety findings from AMPLE trial. Ann Rheum Dis 2013}},{{הערה|שם=הערה25|Weinblatt ME, Schiff M, Valente R, van der Heijde D, Citera G, Zhao C, Maldonado M, Fleischmann R. Head-to-head comparison of subcutaneous [[t:Abatacept|Abatacept]] versus [[t:Adalimumab|Adalimumab]] for rheumatoid arthritis: findings of a phase lllb, multinational, pro¬spective, randomized study. Arthritis Rheum 2013;65:28-38,}}.

==נתוני יעילות ממסד נתונים של חולים המטופלים בתכשירים ביולוגיים==

מסדי נתוני האמת אודות חולים מסקרנים במיוחד בנוגע לפרמטר "הישרדות הטיפול", כלומר מה משך הזמן בו נותרים החולים המטופלים בתכשיר ללא שינויו בשל אובדן/היעדר יעילות או תופעות לוואי. דבר זה מלמד אותנו רבות אודות היעילות האמיתית שלא באמצעות מחקרים קליניים ואת מידת ההפרעה להמשך טיפול בשל תופעות לוואי.

במסד הנתונים מדנמרק, הידוע באיכות נתוניו, נמצא שבקרב חולים אשר טיפול בנוגדי TNFα לא סייע להם, 19% ו-26% השיגו הפוגה קלינית שנמדדה על פי DAS28-CRP כעבור 24 ו-48 שבועות, בהתאמה{{הערה|שם=הערה26|Letters HC, Ostergaard M, Glintborg B, Krogh NS, Foged H, Tarp U, Lorenzen T, Hansen A, Hansen MS, Jacobsen MS, Dreyer L, Hetland ML. Efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] and tocilizumabin patients with rheumatoid arthritis treated in clinical practice: results from the nationwide Danish DANBIO registry. Ann Rheum Dis 2011;70:1216-1222.}}. תוצאות אלה לא נופלות מההישגים של המרות אל נוגד TNFα אחר או מעבר לטיפול ביולוגי המכוון כנגד 6-IL {{כ}} ACTEMRA) tocaiizumab). מסד הנהונים של חולים שטופלו באורנסיה (0RA) הדגים שלחולים אשר להם כייל גבוה של נוגדנים כנגד CCP יש את הסיכוי הגבוה ביותר ליהנות משיפור קליני ומהיוותרות עם התרופה לאורך זמן{{הערה|שם=הערה27|G0ttenberg JE, Ravaud P, Cantagrel A, Combe B, FlipoRM, SchaeverbekeT, Houvenagel E, Gaudin P, Loeuille D, Rist S, Dougados M, Sibilia J, Le L, X, Marcelli C, Bardin T, Pane I, Baron G, MarietteX. Positivity for anti-cyclic citrullinated peptide is associated with a better response to abatacept: data from the'Orencia and Rheuma¬toid Arthritis1 registry. Ann Rheum Dis 2012;71:1815-1819.}}. מנתוני DANBIO נמצא ששיעורי ההיוותרות בשימוש באורנסיה עומדים על 54% מקץ 48 שבועות לטיפול ומנתוני ORA עולה כי שיעור ההיוותרות עומד על 73% לאחר 28 שבועות מתחילת הטיפול{{הערה|שם=הערה26}},{{הערה|שם=הערה27}}.

==נתוני בטיחות==

ככלל, נתוני הבטיחות של [[t:אורנסיה - Orencia|אורנסיה]] הם טובים מאוד, שיעורם על פי מחקרים אקראיים וכפולי סמיות, מטא-אנליזות ומסד נתוני חולים ממדינות שונות, נמוך.

במחקר ASSURE, שכלל חולים עם תחלואות צולבות כאי ספיקת לב, מחלת ריאות חסימתית כרונית וסוכרת, לא נצפתה נסיגה במצבם הרפואי של המשתתפים להם תחלואה נוספת. סך כלל תופעות הלוואי המדווחות ובפרט הרציניות לא היה שונה ממטופלי הפלצבו{{הערה|שם=הערה28|Weinblatt M, Combe B, Covucci A, Aranda R, Becker JC, Keystone E. Safety of the selective costimulation modulator [[t:Abatacept|Abatacept]] in rheumatoid arthritis patients receiv¬ing background biologic and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs: A one-year randomized, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2006;54:2807-2816.}}.

מחקר כפול סמיות שבחן שילוב של הנוגד TNFα {{כ}}etanercept {{כ}}(ENBREL) או פלצבו יחד עם אורנסיה, הראה ששילובם של התכשירים הביולוגיים הביא לעלייה בשיעור הזיהומים מבלי שנתקבל ערך מוסף בשיפור הקליני{{הערה|שם=הערה29|Weinblatt M, Schiff M, Goldman A, Kremer J, Luggen M, Li T, Chen D, Becker JC. Selective costimulation modulation using [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with active rheuma¬toid arthritis while receiving etanercept: a randomised clinical trial. Ann Rheum Dis 2007;66:228-234.}}.

כיום המידע שהצטבר ממחקרים ארוכי טווח (המשכם של המחקרים הקלאסיים שפורטו לעיל) מצביעים על היעדר סכנה בטווח הארוך במטופלי האורנסיה. מטא-אנליזה שפורסמה לאחרונה ב-Cochrane חיזקה את הממצא ששיעור תופעות הלוואי החמורים והזיהומים החמורים בהשוואה לתכשירים ביולוגיים אחרים היה נמוך באורנסיה ועמד על 0.65 ו-0.57, בהתאמה מול 1.11 ו-1.19 בתכשירים הביולוגיים האחרים, בהתאמה{{הערה|שם=הערה30|Maxwell LJ, Singh JA. [[t:Abatacept|Abatacept]] for rheumatoid arthritis: a Cochrane systematic review. Rheumatol 2010;37:234-245.}}.

במחקר ה־ ATTEST נמצא ששיעור הפסקות הטיפול בגין תופעות לוואי היה נמוך יתר בקרב מטופלי האורנסיה בהשוואה למטופלי infliximab. תוצאות דומות נצפו במחקר AMPLE בו השוותה האורנסיה ל-adalimumab, בעוד ששיעור הזיהומים היה זהה בשתי הקבוצות, הרי שפחות מטופלים הפסיקו את הטיפול בזריקות תת עוריות בקרב מטופלי האורנסיה לאור מספר נמוך יותר של תופעות לוואי מקומיות באתר ההזרקה{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה24}}.

שיעור התגובות לעירוי התוך ורידי הוא נמוך יותר בהשוואה לתכשירים ביולוגיים אחרים ועומד על 5%-10% כאשר על פי רוב, הפסקה זמנית והאטה בקצב העירוי פותרת בעיות אלה. רק 0.6% מהמטופלים מפתחים תופעות לוואי חמורות לעירי המחייבות הפסקת הטיפול{{הערה|שם=הערה28}},{{הערה|שם=הערה30}}.

כמצוין לעיל, שיעור התגובות באחר ההזרקה של [[t:אורנסיה - Orencia|אורנסיה]] נמוך בהשוואה לתכשירים ביולוגיים אחרים ונע בין 8.2%-1.2% ובמחקר AMPLE הוא עמד על 4.1% בהשוואה ל־10.4% מקרב
מוזרקי adalimumab{{כ}}{{הערה|שם=הערה24}}.

שיעורם של זיהומים הוא נמוך ואינו עולה עם הימשכות הטיפול. הזיהומים החמורים שהובילו לאשפוזם הם, על פי שיעור הדיווח, דלקת ריאות, דלקת דרכי האוויר העליונות וסלוליטיס. שיעור הזיהומים האופורטיוניסטים הוא נמוך ביותר ועומד על 0.35 ל-100 שנות חולה כאשר הנפוץ מביניהם הוא ה[[קנדידיאזיס]]. שחפת ריאתית נמצאת בשיעור נמוך במיוחד העומד על 0.01-0.05 ל-100 שנות חולה, אולם יש להקפיד על כללי הסיקור לשחפת פעילה וסמויה בדומה למקובל בכל יתרת התכשירים הביולוגיים. יש לציין כי אין כל הבדל בשיעור הזיהומים בין שיטות הטיפול באורנסיה אם בעירוי לווריד ואם בזריקה תת עורית{{הערה|שם=הערה9}},{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה11}} , {{הערה|שם=הערה23}},{{הערה|שם=הערה24}},{{הערה|שם=הערה25}},{{הערה|שם=הערה28}},{{הערה|שם=הערה30}}.

;ממאירויות:
מניתוח מלוא הנתונים של המחקרים הקליניים ניתן ללמוד שלא חלה עלייה בשיעור הממאירויות בקרב מטופלי האורנסיה בהשוואה לחולי דלקת מפרקים שיגרונית אשר טופלו בDMARDs או בפלצבו. העלייה היחידה שנצפתה בדומה לתכשירים ביולוגיים אחרים היא בממאירויות העור שאינן מלנומה. שיעור הממאירויות נע בין 0.8-1.2 ל-100 שנות חולה, נתונים המתאימים לאוכלוסיית חולי המפרקים שלא מטופלים בתכשירים ביולוגיים{{הערה|שם=הערה9}},{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה11}},{{הערה|שם=הערה23}},{{הערה|שם=הערה24}},{{הערה|שם=הערה25}} , {{הערה|שם=הערה27}},{{הערה|שם=הערה28}},{{הערה|שם=הערה30}},{{הערה|שם=הערה31|Simon TA, Smitten AL, Franklin J, Askling J, LacailleD, Wolfe F, Hochberg MC, Qi K, Suissa S. Malignancies in the rheumatoid arthritis [[t:Abatacept|Abatacept]] clinical development programme: an epidemiological assessment. Ann Rheum Dis 2009;68:1819-1826.}}.

הופעתן של מחלות אוטואימוניות תוארה בקרב מטופלי האורנסיה. פסוריאזיס, וסקוליטיס, תסומנת סיוגרן ואריתמה נודוזום דווחו בשכיחות נמוכה. לא חלה עלייה בהיארעות מחלות בקרב חולים אשר טופלו באופן ממושך באורנסיה{{הערה|שם=הערה28}}.

באשר לחשיפה בעת היריון המידע עדיין מצומצם וההמלצה הקיימת כיום היא להפסיק היריון אם האישה נחשפה לאורנסיה. אמנם יש מספר מועט של אירועים לא מטוניס של הרות בעת טיפול ואף מתואר היריון שהסתיים בהצלחה וללא כל בעיה לאחר חשיפה במהלך השליש הראשון של ההיריון, אך כאמור ההמלצה היא שלא להרות במהלך הטיפול באורנסיה{{הערה|שם=הערה32|Ruperto N, Lovell DJ, Quartier P, Paz E, Rubio-Perez N, Silva CA, Abud-Mendoza C, Burgos-Vargas R, Gerloni V, Melo-Gomes JA, Saad-Magalhaes C, Chavez-Corrales J, Huemer C, Kivitz A, Blanco FJ, Foeldvari I, Hofer M, Horneff G, Huppertz HI, Job-Deslandre C, Loy A, Minden K, PunaroM, Nunez AF, Sigal LH, Block AJ, Nys M, Martini A, Giannini EH. Long-term safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] in children with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2010;62:1792-1802.}}.

בדומה לטיפולים ביולוגיים אחרים, קיימת הוריית נגד מוחלטת לחיסון בחיסונים חיים מטופלים באורנסיה, כמו כן מומלץ שלא לחסן שבועיים טרם התחלת טיפול ועד שלושה חודשים מתום הטיפול בתכשיר. באשר לחיסון שאינו חי, הרי שנמצא שיש ירידה ביעילותו כפי הנראה לאור הפגיעה במערכת החיסון התאית. תצפיות שכאלה דווחו במחוסנים כנגד שפעת, פנאומווקס וחיסוני טוקסואיד של טטנוס{{הערה|שם=הערה30}},{{הערה|שם=הערה33|Borba EF, Saad CG, Pasoto SG, Calich AL, Aikawa NE, Ribeiro AC, Moraes JC, Leon EP, Costa LP, Guedes LK, Silva CA, Goncalves CR, Fuller R, Oliveira SA, Ishida MA, Precioso AR, Bonfa E. Influenza A/H1N1 vaccination of patients with SLE:can antimalarial drugs restore diminished response under immunosuppressive therapy? Rheumatology (Oxford) 2012;51:1061-1069.}},{{הערה|שם=הערה34|Ribeiro AC, Laurindo IM, Guedes LK, Saad CG, Moraes JC, Silva CA, Bonfa E. [[t:Abatacept|Abatacept]] and reduced immune response to pandemic 2009 influenza A/H1N1 vaccination in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013;65:476-480.}},{{הערה|שם=הערה35|Tay L, Leon F, VratsanosG, Raymond R, Corbo M. Vaccination response to tetanus toxoid and 23-valent pneumococcal vaccines following administration of a single dose of abatacept: a randomized, open-label, parallel group study in healthy subjects. Arthritis ResTher 2007;9:R38.}}.

==סיכום==

החלופות הטיפוליות העומדות לרשות המטפלים והמטופלים בדלקת מפרקית שיגרונית הציבו אותנו בפני מציאות ואתגרים חדשים. לתכשירים השונים יש יכולות אשר התרופות ההיסטוריות היו רחוקות מלתת. יחד עם זאת יש לזכור כי העלות הגבוהה של התכשירים הללו מציבה מחסום שעדיין מעכב חולים מלקבל תכשירים אלה בשלב מוקדם של מחלתם.

הנתונים שהוצגו במאמר סקירה זה מציבים את ORENCIA) Abatacept) בהחלט כשווה בין שווים בהשוואה לתכשירים הביולוגיים האחרים הקיימים בשוק התרופות הישראלי.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://themedical.co.il/magazines/sal2014/index.html שחקן חדש־ישן במגרש השיגרוני, ORENCIA) Abatacept): עידכונים וחידושים], TheMEDICAL

{{ייחוס|פרופ' הווארד עמיטל, מומחה לרפואה פנימית וריאומטולוניה, מנהל מחלקה פנימית ב', המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר.}}

<center>'''פורסם בכתב העת Medicine, גיליון מיוחד בנושא סל התרופות 2014{{כ}}, TheMEDICAL '''</center>

[[קטגוריה: פנימית]]
[[קטגוריה: ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:Themedical]]

דלקת מפרקים שגרונתית - טיפול באבטספט - Abatacept in the treatment of rheumatoid arthritis

2015-06-24T15:37:52Z

גל כהן:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= דלקת מפרקים שגרונתית - טיפול באבטספט
|שם לועזי= [[t:Abatacept|Abatacept]] in the treatment of rheumatoid arthritis
|שמות נוספים=שחקן חדש־ישן במגרש השיגרוני, ORENCIA) Abatacept): עידכונים וחידושים
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' הווארד עמיטל{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[דלקת מפרקים]] , [[Abatacept]]}}
[[דלקת מפרקים שיגרונית]] (Rheumatoid arthritis) היא מחלה המערבת מפרקים רבים ומסבה להם נזק מבני ותפקודי. מחלה זו פוגעת ב-0.5-1% מכלל האוכלוסייה הבוגרת ומעבר לפגיעה המפרקית הקשה היא מובילה להאצת התהליך של [[טרשת עורקים]] (Atherosclerosis), לפגיעה ריאתית ועינית ולקיצור תוחלת החיים{{הערה|שם=הערה1|BieberV, Cohen AD, Freud T, Agmon-Levin N, Gertel S, Amital H. Autoimmune smoke and fire-coexisting rheumatoid arthritis and chronic obstructive pulmonary disease: a cross-sectional analysis. Immunol Res 2013;56:261-266.}},{{הערה|שם=הערה2|Mclnnes IB, Schett G.The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2011;365:2205-2219.}}.

הדגש בטיפול המודרני בדלקת מפרקים שיגרונית עיקרו בבלימת הנזק המפרקי ודיכוי הדלקת. עם השגת מטרות אלו מובטחים הפגת ה[[כאב|כאבים]] ושיפור איכות החיים והתפקוד של החולים. מטרות אלו מושגות בראש ובראשונה באמצעות שימוש ב-[[t:Disease Modifying Antirheumatic Drugs|DMARDs]]{{כ}} (Disease Modifying Antirheumatic Drugs), בין אם במתן בודד ובין אם בשילוב של מספר תכשירים גם יחד. תכשירים אלה מביאים להטבה משמעותית במחצית מהחולים לפחות, בכך שהם מאטים את קצב ההרס שפוקד את המפרקים. לרוב נדרשים מספר שבועות עד שמורגשת הטבה קלינית משמעותית. בישראל, על פי הגדרות סל הבריאות מוגדרת חובה לנסות לפחות שלושה תכשירים מקבוצת ה-DMARDs (כשאחד מהם הוא [[t:Methotrexate|Methotrexate]]) בטרם מתקדמים לטיפול בתכשירים ביולוגיים. על פי הקווים המנחים של האיגודים האירופאי והאמריקאי לראומטולוגיה, עיקרון זה אינו נדרש, אם כי רבים בכל זאת גורסים כי יש ערך ממשי בשילוב של תכשירים פומיים בטרם פונים לטיפול ביולוגי{{הערה|שם=הערה3|Colebatch AN, Edwards CJ, Ostergaard M, van der Heijde D, Balint PV, D'Agostino MA, Forslind K, Grassi W, Haavardsholm EA, Haugeberg GJurik AG, LandeweRB, Naredo E, O'Connor PJ, Ostendorf B, Potocki K, Schmidt WA, Smolen JS, Sokolovic S, Watt I, Conaghan PG. EULAR recommendations for the use of imaging of the joints in the clinical management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2013;72:804-814,}},{{הערה|שם=הערה4|Harrold LR, Harrington JT, Curtis JR, Furst DE, Bentley MJ, Shan Y, Reed G, Kremer J, Greenberg JD. Prescribing practices in a US cohort of rheumatoid arthritis patients before and after publication of the American College of Rheumatology treatment recommendations. Arthritis Rheum 2012;64:630-638.}}. מחקר שנערך ב-2013 אף הצביע על השפעה יעילה וזהה בשילוב של תכשירים פומיים בהשוואה לשימוש בתכשיר ביולוגי מקבוצת [[תכשירים נוגדי TNF-α|נוגדי ה-TNF-α]]{{כ}} (Tumor Necrosis Factor alpha){{הערה|שם=הערה5|O'Dell JR, Mikuls TR, Taylor TH, Ahluwalia V, BrophyM, Warren SR, Lew RA, Can-nella AC, Kunkel G,PhibbsCS, Anis AH, Leatherman S, Keystone E. Therapies for ac¬tive rheumatoid arthritis after methotrexate failure. N Engl J Med 2013;369:307-318.}}.

אל קבוצת תכשירים אלה הצטרף לאחרונה בארץ חלבון אנושי המורכב ממקטע החלק הקבוע (Fc) של הנוגדן 1gG1 ומהחלבון האנושי Human Cytotoxic Lymphocyte Antigen 4{{כ}} (CTLA4). חלבון מלאכותי זה זכה לשם [[t:Orencia|Orencia]]{{כ}} (Abatacept){{כ}}. ה-Orencia מעכב את ההתקשרות שבין CD28 הנישא על גבי תאי ה-T לבין CD80/86 המצויים על קרומי התאים מציגי האנטיגן (Antigen presenting cells) (תרשים 1).

==תפקידם של תאי ה־T בהתפתחות דלקת מפרקים שיגרונית==

הפתוגנזה של דלקת מפרקים שיגרונית מורכבת מהשפעות שונות של זרועות [[מערכת החיסון]] (Immune system), הן המולדת והן הנרכשת. כל תאי מערכת החיסון משתתפים בתגובה הדלקתית המערבת את המפרקים. מעורבותם של תאי ה-T מתבצעת באמצעות הקולטן הסגולי המאפיין את תאי ה-T יחד עם האנטיגן הנישא על פני קרומי התאים מציגי האנטיגן. במקביל להתקשרות זאת מתקיימת תגובה נוספת באמצעות המשיכה שבין קולטנים CD80/86 לבין CD28 המצוי על תאי ה-T. תגובה בו זמנית של שתי מערכות אלו מביאה את תאי ה־T להשלים את תהליך שפעולם ולשגשג, לייצר ולהפריש ציטוקינים מעוררי דלקת (Proinflammatory cytokines). מולקולת ה-Orencia מעכבת זרוע חשובה בתהליך זה (ראו תרשים 1).

[[קובץ:תרשים תאי T.png|ממוזער|מרכז|520 פיקסלים|תרשים1]]

==עקרונות הטיפול ב-Orencia==

שימוש תוך ורידי של Orencia אושר על ידי ארגון המזון והתרופות האמריקני (FDA) בארצות הברית ב-2005 ובאירופה על ידי ה-European Medicines Agency{{כ}} (EMA) במהלך 2007. מאוחר יותר אישרו שתי רשויות אלה גם [[t:אורנסיה 125 מ"ג תת - עורי - Orencia 125 mg sc|מתן תת עורי של התכשיר]]. כיום ה-Orencia מאושרת לשימוש במבוגרים הלוקים בדלקת מפרקים שיגרונית בינונית וקשה בחומרתה אשר לא הגיבה די לטיפול בתכשירים מקבוצת ה-DMARDs, הכוללת בין השאר Methotrexate, או לטיפול בתכשירים נוגדי TNF-α. באירופה יש לשלב את הטיפול ב-Orencia יחד עם Methotrexate ואילו בארצות הברית הותר שימוש ב-Orencia גם כמונותרפיה. ה-Orencia ניתנת בעירוי אל תוך הווריד במשך כ-30 דקות בשבועות 0,2,4 ומדי ארבעה שבועות במינון של כ-10 מיליגרם (מ"ג) לקילוגרם (ק"ג) עד למינון מירבי של 1 גרם (טבלה מספר 1). היא מצליחה להפחית את ריכוזם של ציטוקינים רבים בנסיוב כגון [[אינטרלויקין 2]]{{כ}} (IL-2){{כ}}, [[אינטרלויקין 6 Interleukin|אינטרלויקין 6]]{{כ}} (IL-6){{כ}} ו-TNF-α{{כ}}, של אנזימים קטליטיים כגון [[מטלופרוטאינזות]] ו[[גורם שגרוני - Rheumatoid factor|גורם שגרוני]] (Rheumatoid Factor, {{כ}}RF) וגם של [[חלבון מגיב עם סי]] (C-Reactive Protein, {{כ}}CRP){{כ}}{{הערה|שם=הערה6|Maneiro RJ, Salgado E, Carmona L, Gomez-ReinoJJ. Rheumatoid factor as predic¬tor of response to abatacept, rituximab and tocilizumabin rheumatoid arthritis: Systematic review and meta-analysis. Semin Arthritis Rheum 2013;43:9-17.}}.

{| class="wikitable" width=80%
|-
|+טבלה 1: מינון ה-Orencia הניתן בעירוי על פי משקל גוף
|-
!משקל גוף בק"ג !! מינון ה-Orencia במ״ג
|-
| <60 || 500
|-
| 100-60 || 750
|-
| >100 || 1,000
|}

==טיפול ב-Orencia תוך ורידית==

מספר מחקרים אקראיים כפולי סמיות הדגימו את השפעתה הברוכה של ה-Orencia על התסמינים, על התפקוד הגופני ועל איכות החיים של החולים בדלקת מפרקית שיגרונית. כמו כן, הודגמה באופן ברור ההשפעה של Orencia על עיכוב הנזק המפרקי, כפי שמשתקף בצילומי רנטגן עוקבים.

===השפעה קלינית בחולים אשר לא הגיבו ל-Methotrexate באופן מספק===

מחקרי AIM ו-ATTEST הדגימו את ההשפעה המיטיבה של Orencia בחולים בדלקת מפרקים שיגרונית שלא השתפרו באופן מספק באמצעות טיפול ב-Methotrexate{{הערה|שם=הערה7|Kremer JM, Genant HK, Moreland LW, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Li T, Ge Z, Becker JC, Westhovens R. Effects of [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med 2006;144:865-876.}},{{הערה|שם=הערה8|Schiff M, Keiserman M, Codding C, SongcharoenS, Berman A, Nayiager S, Saldate C, Li T, Aranda R, Becker JC, Lin C, Cornet PL, Dougados M. Efficacy and safety of [[t:Abatacept|Abatacept]] or infliximab vs placebo in ATTEST: a phase III, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate. Ann Rheum Dis 2008:67:1096-1103.}}. מחקרי שלב IIB הדגימו יתרון של טיפול משולב ב-Orencia עם Methotrexate על פני Methotrexate בלבד. במחקרים אלה הובהר כי המינון המקובל כיום (10 מ"ג לק"ג) היה האופטימלי גם לאחר טיפול בן שישה חודשים{{הערה|שם=הערה9|Kremer JM, Westhovens R, Leon M, Di GE, Alten R, Steinfeld S, Russell A, Dougados M, Emery P, Nuamah IF, Williams GR, Becker JC, Hagerty DT, Moreland LW. Treatment of rheumatoid arthritis by selective inhibition of T־cell activation with fusion protein CTLA4lg. N Engl J Med 2003;349:1907-1915.}}. השפעה קלינית מיטיבה יחד עם מניעת נזק מפרקי ומניעת נכות הודגמו גם בטיפול ארוך טווח של 5 ו-7 שנים{{הערה|שם=הערה10|Schiff M. [[t:Abatacept|Abatacept]] treatment for rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2011;50:437-449.}},{{הערה|שם=הערה11|Westhovens R, Kremer JM, Moreland LW, Emery P, Russell AS, Li T, Aranda R, Becker JC, Qi K, Dougados M. Safety and efficacy of the selective costimulation modulator [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with rheumatoid arthritis receiving background methotrexates 5-year extended phase IIB study. J Rheumatol 2009;36:736-742.}}.

מחקר ה-AIM הדגים את היתרון הקליני הגלום בשילוב Methotrexate עם Orencia בהשוואה לטיפול ב-Methotrexate בלבד החל מהחודש הראשון לטיפול. יתר על כן, המשתנים של כאב והערכה עצמית של חומרת המחלה הוטבו כבר לאחר שבועיים מתחילה הטיפול{{הערה|שם=הערה7}}.

מחקר המשך פתוח שארך 5 שנים אישר שקיימות השפעות קליניות ורדיוגרפיות ארוכות טווח המתבטאות גם במדדי איכות חיים ותפקוד.

מחקר ה-ATTEST היה מורכב יותר וכפול סמיות, והוא כלל קבוצה שטופלה בפלצבו בלבד, קבוצה של מטופלי Orencia וקבוצה נוספת של חולים שטופלה בתרופה הביולוגית מקבוצת נוגדי ה-TNF-α, הניתנת אף היא אל תוך הווריד - [[t:Remicade|Remicade]]{{כ}} (Infliximab). מחקר זה הוכיח יעילות משמעותית אך שווה בחולים שטופלו בכל אחד מהתכשירים הביולוגיים בהשוואה למטופלי הפלצבו, אולם פרופיל הבטיחות של ה-Orencia היה טוב יותר בהשוואה לזה של Remicade. מחקר המשך שארך שנה נוספת הדגים שההשפעה המבורכת של שתי התרופות הביולוגיות ממשיכה להתקיים ואף להתעצם{{הערה|שם=הערה12|Kremer JM, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Westhovens R, Li T, Zhou X, Becker JC, Aranda R, Peterfy C, Genant HK. Long-term safety, efficacy and inhibition of radiographic progression with [[t:Abatacept|Abatacept]] treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: 3-year results from the AIM trial. Ann Rheum Dis 2011;70:1826-1830.}}.

===השפעה קלינית בחולים אשר לא הגיבו לנוגד TNF-α באופן מספק===

במחקר ATTAINS הוערכו לראשונה חולי דלקת מפרקית שיגרונית אשר לא הגיבו באופן משביע רצון לטיפול ביולוגי קודם בנוגדי TNF-α. מטבע הדברים מדובר באוכלוסיית חולים הלוקים במחלה אגרסיבית ושוחקת יותר מאשר זו שנכללה במחקרים הקודמים{{הערה|שם=הערה13|Genovese MC, Schiff M, Luggen M, Le BM, Aranda R, Elegbe A, Dougados M. Longterm safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] through 5 years of treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to tumor necrosis factor inhibitortherapy.J Rheumatol 2012;39:1546-1554.}}. גם פה הודגם שהחל מהשבוע השני לטיפול ניכר הבדל בין החולים שטופלו ב-Methotrexate בלבד לבין אלה שטופלו בשילוב של Methotrexate ו-Orencia. ניתן היה גם לראות ששיעור התגובה ל-Orencia לא היה תלוי במשך הטיפול הקודם בנוגדי TNF-α ובנסיבות הפסקתו, כלומר בין אם מדובר בהפסקת נוגדי ה-TNF-α בגין נסיגה בתגובה הקלינית ובין אם בגין התפתחותן של תופעות לוואי. דהיינו, כישלון של טיפול בתכשיר ביולוגי מסוג אחד לא העיב על התגובה הצפויה בטיפול ביולוגי מקבוצה אחרת, אשר פועלת במנגנון אחר, דוגמת ה-Orencia. גם במחקר ההמשך למחקר זה ניתן היה להיווכח שחולים רבים נהנו מהשפעת ה-Orencia גם 5 שנים מתום מחקר ATTAINS הראשוני{{הערה|שם=הערה14|Genovese MC, Schiff M, Luggen M, LeBM, Aranda R, Elegbe A, Dougados M. Longterm safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] through 5 years of treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to tumor necrosis factor inhibitor therapy.J Rheumatol 2012;39:1546-1554.}}.

מספר מחקרים, דוגמת מחקרי ה-ARRIVED{{כ}} וה-ATTEST, הוכיחו שאין כל צורך בתקופת ביניים של התנקות(Washout) מנוגדי TNF-α בטרם יוחל הטיפול ב-Orencia, אלא ניתן בהחלט, עם הפסקת השימוש בתכשיר הראשון, לעבור ללא ל-Orencia מיידית ובכך להימנע מסכנת ההתלקחות של דלקת המפרקים{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה15|Schiff M, Pritchard C, Huffstutter JE, Rodriguez-Valverde V, Durez P, Zhou X, Li T, Bahrt K, Kelly Sr Le BM, Genovese MC. The 6-month safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with rheumatoid arthritis who underwent a washout after anti-tumour necrosis factor therapy or were directly switched to abatacept: the ARRIVE trial. Ann Rheum Dis 2009;68:1708-1714.}}.

===התגובה הקלינית בחולים נאיביים לטיפול ב-DMARDs===

שני מחקרים עסקו בקבוצה זו של חולים, ובהם נבחנה תגובה קלינית עוד בשלב מוקדם של התפתחות מחלתם: מחקר AGREE ומחקר ADJUST. בשניהם נמצאה יעילות קלינית במקביל לשיפור במניעת נזקים רדיוגרפיים{{הערה|שם=הערה16|Emery P, Durez P, Dougados M, Legerton CW, Becker JC, VratsanosG, Genant HK, Peterfy C,Mitra P, Overfield S, Qi K, Westhovens R. Impact of T-cell costimulation modulation in patients with undifferentiated inflammatory arthritis or very early rheumatoid arthritis: a clinical and imaging study of [[t:Abatacept|Abatacept]] (the ADJUST trial). Ann Rheum Dis 2010;69:510-516.}},{{הערה|שם=הערה17|Westhovens R, RoblesM, Ximenes AC, NayiagerS, Wollenhaupt J, Durez P, Gomez-Reino J, Grassi W, Haraoui B, Shergy W, Park SH, Genant H, Peterfy C, Becker JC, Covucci A, Helfrick R, Bathon J. Clinical efficacy and safety of [[t:Abatacept|Abatacept]] in metho-trexate-naive patients with early rheumatoid arthritis and poor prognostic factors. Ann Rheum Dis 2009;68:1870-1877.}}.

במחקר AGREE נכללו חולים במחלה מוקדמת מאוד שמשכה הממוצע עמד על 6.5 חודשים בלבד. כמו כן נכללו חולים בעלי מנבאים שהעידו על קיומה של מחלה אגרסיבית, כגון נוכחות גורם שגרוני, [[Anti cyclic citrullinated peptide - Anti CCP|נוגדנים ל-CCP]] או עדות רנטגנית לארוזיות. שיעור החולים אשר הצליחו להשיג הפוגה קלינית באמצעות טיפול ב-Orencia בשילוב עם Methotrexate עמד על 41.4% בהשוואה ל-23.3% בחולים אשר טופלו ב-Methotrexate ופלצבו. במחקר ההמשך בחולי ה-AGREE שארך שנתיים הוכח שיעילות התכשיר נשמרת ואף משתבחת עם הזמן. 80% מהחולים שהשיגו הפוגה קלינית הצליחו לשמרה לאורך שנתיים של טיפול רציף ב-Orencia.

במחקר ADJUSTS נבחנה השפעת התכשיר בחולים הלוקים בדלקת מפרקית עוד בטרם ענו לקריטריונים הפורמליים של דלקת מפרקית שיגרונית. חולים אלה לקו, מטבע הדברים, בתסמינים תוך זמן קצר והוגדרו כלוקים במחלה מאוד מוקדמת (Very early disease). לאחר שנה מתחילת הטיפול ניתן היה לראות כי רק 46% ממטופלי ה-Orencia ענו להגדרת האבחון של דלקת מפרקית שיגרונית בעוד ש-67% מכלל מטופלי הפלצבו ענו על קריטריונים אלה. תוצאות אלו רומזות כי מתן מוקדם של Orencia במחלה עשוי לשנות את מהלכה הטבעי ואולי אף קוטע את הרצף שמוביל להתפתחותה של דלקת מפרקית שיגרונית. יש, כמובן, צורך לסייג שזו תצפית ראשונית ושיש צורך בקבוצה גדולה של חולים ובזמן מעקב ארוך יותר בכדי לבסס טענה זו{{הערה|שם=הערה16}}.

למרות האופטימיות המתקבלת מנתונים אלה, טרם אושר על ידי גורמי הרישוי בעולם השימוש ב-Orencia או בתרופות ביולוגיות אחרות בחולים שלא קיבלו טיפול קודם ב-DMARDs.

===השפעה על התקדמות רדיוגרפית===

מחקר ה-AIM הוא הראשון אשר הדגים כי טיפול משולב ב-Orencia וב-Methotrexate הוביל להאטה משמעותית בהתקדמות השחיקה במפרקים כפי שנמדד בצילומי רנטגן עוקבים. במחקר זה, הודגמה הפחתה של 50% בקצב השחיקה של המפרקים על פי צילומי רנטגן עוקבים בטיפול המשולב בהשוואה לטיפול ב-Methotrexate בלבד. יתר על כן, במחקר המשך פתוח וארוך טווח, ניתן היה להיווכח כי בשנה השנייה למחקר, קצב ההתקדמות נסוג אף יותר, ואותו הדין באשר לשנה השלישית למחקר הפתוח. כלומר, ככל שנקף הזמן, פחת קצב ההתקדמות של הנזק הרדיוגרפי {{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה18|Genant HK, Peterfy CG, Westhovens R, Becker JC, Aranda R, Vratsanos G, Teng J, Kremer JM. [[t:Abatacept|Abatacept]] inhibits progression of structural damage in rheumatoid arthritis: results from the long-term extension of the AIM trial. Ann Rheum Dis 2008;67:1084-1089.}},{{הערה|שם=הערה19|Kremer JM, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Westhovens R, Li T, Zhou X, Becker JC, Aranda R, PeterfyC, Genant HK. Long-term safety, efficacy and inhibition of radiographic progression with [[t:Abatacept|Abatacept]] treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: 3-year results from the AIM trial. Ann Rheum Dis 2011;70:1826-1830.}}.

מחקר ה-ASSET הדגים באמצעות שימוש בטכניקת [[דימות תהודה מגנטית]] (Magnetic resonance imaging,{{כ}} MRI) השפעה משמעותית של Orencia על [[synovitis|דלקת בממברנה הסינוביאלית]] (Synovitis) של שורשי כפות הידיים, על [[דלקת בעצם]] (Osteitis) ועל היווצרות ארוזיות. אוכלוסייה זו הייתה בעלת מדדים פרוגנוסטיים פחות טובים (לאור קיומם של נוגדנים כנגד CCP{{כ}}, גורם שגרוני, נוכחות ארוזיות והיסטוריה של היעדר השפעה מספקת של טיפול ב-Methotrexate) ונצפתה בהם השפעה חיובית לטיפול ב-Orencia כבר לאחר 4 חודשים, וביתר שאת לאחר שנה של טיפול. השפעה ברורה הייתה ל-Orencia על המטבוליזם של העצם ועל דיכוי דלקת העצם. השפעה זו ניתן לייחס לאפקט הממתן של ה-Orencia על התמיינותם של אוסטאטקלסטים (Osteoclasts) ועל מניעת [[ספיגת עצם|ספיגת העצם]]{{הערה|שם=הערה20|Buch MH, Boyle DL, Rosengren S, Saleem B, Reece RJ, Rhodes LA, Radjenovic A, English A, Tang H, VratsanosG, O'Connor P, Firestein GS, Emery P. Mode of action of [[t:Abatacept|Abatacept]] in rheumatoid arthritis patients having failed tumour necrosis factor blockade: a histological, gene expression and dynamic magnetic resonance imaging pilot study. Ann Rheum Dis 2009;68:1220-1227.}}.

מחקר AGREE, אשר נערך בחולים הלוקים באבחנה של דלקת מפרקית מוקדמת, הדגים השפעה חיובית של Orencia על שחיקת העצם בהשוואה למטופלי Methotrexate בלבד, שינוי אשר לא הגיע להבדל מובהק סטטיסטית וזאת כנראה בשל השלב המקדמי בו נמצאו החולים. יחד עם זאת, אותם החולים שלכאורה לא ניכרה בהם עדיין השפעה מיטיבה של Orencia על ההתקדמות הרדיוגרפית, נהנו מהשפעה קלינית מיטיבה של התכשיר והציגו מדדים נמוכים של פעילות המחלה{{הערה|שם=הערה17}}.

==טיפול ב-Orencia באמצעות זריקות תת עוריות==

המנה המקובלת לטיפול כיום עומדת על 125 מ"ג בזריקה תת עורית מדי שבוע.

מחקר מרכזי בטיפול באורנסיה במתן תת עורי היה מחקר ה-ACCOMPANY עם וללא תוספת של מטוטרקסט. תגובה קלינית התפתחה תוך 15 ימים מתחילת הטיפול וכ-80% ממשתתפי המחקר השיגו תגובה קלינית יפה או מתונה על פי כללי EUALR בפרק זמן של 18 חודשים. מעניינת העובדה שרק כרבע מהחולים שהוגרלו לקבוצת המונותרפיה נזקקו בהמשך לתוספת מטוטרקסט{{הערה|שם=הערה21|Nash P, Nayiager S, Genovese MC, Kivitz AJ.OelkeK, Ludivico C, Palmer W, Rodri-guezC, Delaet I, Elegbe A, CorboM. Immunogenicity, safety, and efficacy of abata-cept administered subcutaneously with or without background methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: results from a phase III, international, multicenter, parallel-arm, open-label study. Arthritis Care Res (Hoboken ] 2013;65:718-728.}}.

מחקר ACQUIRE הדגים את היעדר הנחיתות (noninferiority) של [[t:אורנסיה - Orencia|אורנסיה]] במתן תת עורי (עם מנת העמסה ראשונית אל תוך הווריד) אל מול טיפול תוך ורידי חודשי סטנדרטי. הן התוצאות הקליניות המשקפות פעילות של מחלה שיגרונית והן התוצאות המלמדות על תפקוד היו זהות בשתי זרועות הטיפול{{הערה|שם=הערה22|Genovese MC, Covarrubias A, Leon G, Mysler E, Keiserman M, Valente R, Nash P, Simon-Campos JA, Porawska W, Box J, Legerton C, III, Nasonov E, Durez P, Aranda R, Pappu R, Delaet I, Teng J, Alten R. Subcutaneous [[t:Abatacept|Abatacept]] versus intravenous abatacept: a phase Nib noninferiority study in patients with an inadequate response to methotrexate. Arthritis Rheum 2011;63:2854-2864.}}. מחקר ה- ATTUNE הדגים כי ניתן, ללא כל בעיה, לעבור מטיפול ארוך טווח שניתן בעירוי לווריד אל טיפול תת עורי באורנסיה. החולים, שטופלו בתכשיר באמצעות עירוי לווריד לפרקי זמן של מספר שנים, לא איבדו מיעילותו וכן לא נחשפו לסיכונים או לתופעות לוואי יוצאות דופן. מחקר זה הורכב מחולים שהשתתפו במחקרי המשך למחקרי AIM ו-ATTAIN שכזכור הורכבו מחולים שלא הגיבו די לטיפול ראשוני במטוטרקסט או בנוגדי TNFα, בהתאמה. בתום תקופה בת 12 חודשים שבמהלכה טופלו החולים בתכשיר תת עורי, מעל ל-51% השיגו דרגת פעילות נמוכה (low disease activity) ומעל ל-40% השיגו הפוגה קלינית מלאה על פי סקלת
DAS28-CRP{{כ}}{{הערה|שם=הערה23|Keystone EC, Kremer JM, Russell A, Box J, Abud-Mendoza C, ElizondoMG, Luo A, Aranda R, Delaet I, Swanink R, Gujrathi S, Luggen M. [[t:Abatacept|Abatacept]] in subjects who switch from intravenous to subcutaneous therapy: results from the phase lllb AT¬TUNE study. Ann Rheum Dis 2012;71:857-861.}}.

דומה שלתשומת לב מרובה זכה מחקר AMPLE שעסק בחולים שלא הגיבו לטיפול מטוטרקסט באופן מספק וטרם נחשפו לטיפולים ביולוגיים מסוג נוגד TNFα. במחקר השתתפו חולים רבים בהם המחלה הייתה מוקדמת (משך הזמן הממוצע של המחלה עמד על 1.7 שנים). הייחודיות של המחקר נבעה מכך שהוא נערך כמחקר ראש בראש בין שתי תרופות ביולוגיות שניתנו באופן תת עורי ומיטבי, כאשר ברקע החולים טופלו במעון קבוע של מטוטרקסט. הראשונה היא [[t:אורנסיה - Orencia|אורנסיה]] ואילו השנייה הייתה [[t:Adalimumab|Adalimumab]] {{כ}} (HUMIRA), תרופה קלאסית ממשפחת נוגדי TNFα. המחקר תוכנן לשם בחינת היעדר נחיתות בין שני התכשירים בהיבטים של יעילות ובטיחות ואמנם כעבור שנה, 63.4% מקבוצת מטופלי HUMIRA הגיעו לשיפור של כ-20% (ACR20) כאשר מטופלי האורנסיה השיגו יעד דומה של 64.8%. בתום מעקב של שנתיים, התוצאות היו 60.1% ו-59.7% בהתאמה. מעבר לכך שהיעדים הקליניים שהוצבו במחקר היו זהים לחלוטין כך גם הייתה הדינאמיקה של קצב השפעת התכשירים{{הערה|שם=הערה24|Schiff M, Weinblatt ME, Valente R, van der Heijde D, Citera G, Elegbe A, Mai-donado M, Fleischmann R. Head-to-head comparison of subcutaneous [[t:Abatacept|Abatacept]] versus [[t:Adalimumab|Adalimumab]] for rheumatoid arthritis: two-year efficacy and safety findings from AMPLE trial. Ann Rheum Dis 2013}},{{הערה|שם=הערה25|Weinblatt ME, Schiff M, Valente R, van der Heijde D, Citera G, Zhao C, Maldonado M, Fleischmann R. Head-to-head comparison of subcutaneous [[t:Abatacept|Abatacept]] versus [[t:Adalimumab|Adalimumab]] for rheumatoid arthritis: findings of a phase lllb, multinational, pro¬spective, randomized study. Arthritis Rheum 2013;65:28-38,}}.

==נתוני יעילות ממסד נתונים של חולים המטופלים בתכשירים ביולוגיים==

מסדי נתוני האמת אודות חולים מסקרנים במיוחד בנוגע לפרמטר "הישרדות הטיפול", כלומר מה משך הזמן בו נותרים החולים המטופלים בתכשיר ללא שינויו בשל אובדן/היעדר יעילות או תופעות לוואי. דבר זה מלמד אותנו רבות אודות היעילות האמיתית שלא באמצעות מחקרים קליניים ואת מידת ההפרעה להמשך טיפול בשל תופעות לוואי.

במסד הנתונים מדנמרק, הידוע באיכות נתוניו, נמצא שבקרב חולים אשר טיפול בנוגדי TNFα לא סייע להם, 19% ו-26% השיגו הפוגה קלינית שנמדדה על פי DAS28-CRP כעבור 24 ו-48 שבועות, בהתאמה{{הערה|שם=הערה26|Letters HC, Ostergaard M, Glintborg B, Krogh NS, Foged H, Tarp U, Lorenzen T, Hansen A, Hansen MS, Jacobsen MS, Dreyer L, Hetland ML. Efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] and tocilizumabin patients with rheumatoid arthritis treated in clinical practice: results from the nationwide Danish DANBIO registry. Ann Rheum Dis 2011;70:1216-1222.}}. תוצאות אלה לא נופלות מההישגים של המרות אל נוגד TNFα אחר או מעבר לטיפול ביולוגי המכוון כנגד 6-IL {{כ}} ACTEMRA) tocaiizumab). מסד הנהונים של חולים שטופלו באורנסיה (0RA) הדגים שלחולים אשר להם כייל גבוה של נוגדנים כנגד CCP יש את הסיכוי הגבוה ביותר ליהנות משיפור קליני ומהיוותרות עם התרופה לאורך זמן{{הערה|שם=הערה27|G0ttenberg JE, Ravaud P, Cantagrel A, Combe B, FlipoRM, SchaeverbekeT, Houvenagel E, Gaudin P, Loeuille D, Rist S, Dougados M, Sibilia J, Le L, X, Marcelli C, Bardin T, Pane I, Baron G, MarietteX. Positivity for anti-cyclic citrullinated peptide is associated with a better response to abatacept: data from the'Orencia and Rheuma¬toid Arthritis1 registry. Ann Rheum Dis 2012;71:1815-1819.}}. מנתוני DANBIO נמצא ששיעורי ההיוותרות בשימוש באורנסיה עומדים על 54% מקץ 48 שבועות לטיפול ומנתוני ORA עולה כי שיעור ההיוותרות עומד על 73% לאחר 28 שבועות מתחילת הטיפול{{הערה|שם=הערה26}},{{הערה|שם=הערה27}}.

==נתוני בטיחות==

ככלל, נתוני הבטיחות של [[t:אורנסיה - Orencia|אורנסיה]] הם טובים מאוד, שיעורם על פי מחקרים אקראיים וכפולי סמיות, מטא-אנליזות ומסד נתוני חולים ממדינות שונות, נמוך.

במחקר ASSURE, שכלל חולים עם תחלואות צולבות כאי ספיקת לב, מחלת ריאות חסימתית כרונית וסוכרת, לא נצפתה נסיגה במצבם הרפואי של המשתתפים להם תחלואה נוספת. סך כלל תופעות הלוואי המדווחות ובפרט הרציניות לא היה שונה ממטופלי הפלצבו{{הערה|שם=הערה28|Weinblatt M, Combe B, Covucci A, Aranda R, Becker JC, Keystone E. Safety of the selective costimulation modulator [[t:Abatacept|Abatacept]] in rheumatoid arthritis patients receiv¬ing background biologic and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs: A one-year randomized, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2006;54:2807-2816.}}.

מחקר כפול סמיות שבחן שילוב של הנוגד TNFα {{כ}}etanercept {{כ}}(ENBREL) או פלצבו יחד עם אורנסיה, הראה ששילובם של התכשירים הביולוגיים הביא לעלייה בשיעור הזיהומים מבלי שנתקבל ערך מוסף בשיפור הקליני{{הערה|שם=הערה29|Weinblatt M, Schiff M, Goldman A, Kremer J, Luggen M, Li T, Chen D, Becker JC. Selective costimulation modulation using [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with active rheuma¬toid arthritis while receiving etanercept: a randomised clinical trial. Ann Rheum Dis 2007;66:228-234.}}.

כיום המידע שהצטבר ממחקרים ארוכי טווח (המשכם של המחקרים הקלאסיים שפורטו לעיל) מצביעים על היעדר סכנה בטווח הארוך במטופלי האורנסיה. מטא-אנליזה שפורסמה לאחרונה ב-Cochrane חיזקה את הממצא ששיעור תופעות הלוואי החמורים והזיהומים החמורים בהשוואה לתכשירים ביולוגיים אחרים היה נמוך באורנסיה ועמד על 0.65 ו-0.57, בהתאמה מול 1.11 ו-1.19 בתכשירים הביולוגיים האחרים, בהתאמה{{הערה|שם=הערה30|Maxwell LJ, Singh JA. [[t:Abatacept|Abatacept]] for rheumatoid arthritis: a Cochrane systematic review. Rheumatol 2010;37:234-245.}}.

במחקר ה־ ATTEST נמצא ששיעור הפסקות הטיפול בגין תופעות לוואי היה נמוך יתר בקרב מטופלי האורנסיה בהשוואה למטופלי infliximab. תוצאות דומות נצפו במחקר AMPLE בו השוותה האורנסיה ל-adalimumab, בעוד ששיעור הזיהומים היה זהה בשתי הקבוצות, הרי שפחות מטופלים הפסיקו את הטיפול בזריקות תת עוריות בקרב מטופלי האורנסיה לאור מספר נמוך יותר של תופעות לוואי מקומיות באתר ההזרקה{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה24}}.

שיעור התגובות לעירוי התוך ורידי הוא נמוך יותר בהשוואה לתכשירים ביולוגיים אחרים ועומד על 5%-10% כאשר על פי רוב, הפסקה זמנית והאטה בקצב העירוי פותרת בעיות אלה. רק 0.6% מהמטופלים מפתחים תופעות לוואי חמורות לעירי המחייבות הפסקת הטיפול{{הערה|שם=הערה28}},{{הערה|שם=הערה30}}.

כמצוין לעיל, שיעור התגובות באחר ההזרקה של [[t:אורנסיה - Orencia|אורנסיה]] נמוך בהשוואה לתכשירים ביולוגיים אחרים ונע בין 8.2%-1.2% ובמחקר AMPLE הוא עמד על 4.1% בהשוואה ל־10.4% מקרב
מוזרקי adalimumab{{כ}}{{הערה|שם=הערה24}}.

שיעורם של זיהומים הוא נמוך ואינו עולה עם הימשכות הטיפול. הזיהומים החמורים שהובילו לאשפוזם הם, על פי שיעור הדיווח, דלקת ריאות, דלקת דרכי האוויר העליונות וסלוליטיס. שיעור הזיהומים האופורטיוניסטים הוא נמוך ביותר ועומד על 0.35 ל-100 שנות חולה כאשר הנפוץ מביניהם הוא ה[[קנדידיאזיס]]. שחפת ריאתית נמצאת בשיעור נמוך במיוחד העומד על 0.01-0.05 ל-100 שנות חולה, אולם יש להקפיד על כללי הסיקור לשחפת פעילה וסמויה בדומה למקובל בכל יתרת התכשירים הביולוגיים. יש לציין כי אין כל הבדל בשיעור הזיהומים בין שיטות הטיפול באורנסיה אם בעירוי לווריד ואם בזריקה תת עורית{{הערה|שם=הערה9}},{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה11}} , {{הערה|שם=הערה23}},{{הערה|שם=הערה24}},{{הערה|שם=הערה25}},{{הערה|שם=הערה28}},{{הערה|שם=הערה30}}.

;ממאירויות:
מניתוח מלוא הנתונים של המחקרים הקליניים ניתן ללמוד שלא חלה עלייה בשיעור הממאירויות בקרב מטופלי האורנסיה בהשוואה לחולי דלקת מפרקים שיגרונית אשר טופלו בDMARDs או בפלצבו. העלייה היחידה שנצפתה בדומה לתכשירים ביולוגיים אחרים היא בממאירויות העור שאינן מלנומה. שיעור הממאירויות נע בין 0.8-1.2 ל-100 שנות חולה, נתונים המתאימים לאוכלוסיית חולי המפרקים שלא מטופלים בתכשירים ביולוגיים{{הערה|שם=הערה9}},{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה11}},{{הערה|שם=הערה23}},{{הערה|שם=הערה24}},{{הערה|שם=הערה25}} , {{הערה|שם=הערה27}},{{הערה|שם=הערה28}},{{הערה|שם=הערה30}},{{הערה|שם=הערה31|Simon TA, Smitten AL, Franklin J, Askling J, LacailleD, Wolfe F, Hochberg MC, Qi K, Suissa S. Malignancies in the rheumatoid arthritis [[t:Abatacept|Abatacept]] clinical development programme: an epidemiological assessment. Ann Rheum Dis 2009;68:1819-1826.}}.

הופעתן של מחלות אוטואימוניות תוארה בקרב מטופלי האורנסיה. פסוריאזיס, וסקוליטיס, תסומנת סיוגרן ואריתמה נודוזום דווחו בשכיחות נמוכה. לא חלה עלייה בהיארעות מחלות בקרב חולים אשר טופלו באופן ממושך באורנסיה{{הערה|שם=הערה28}}.

באשר לחשיפה בעת היריון המידע עדיין מצומצם וההמלצה הקיימת כיום היא להפסיק היריון אם האישה נחשפה לאורנסיה. אמנם יש מספר מועט של אירועים לא מטוניס של הרות בעת טיפול ואף מתואר היריון שהסתיים בהצלחה וללא כל בעיה לאחר חשיפה במהלך השליש הראשון של ההיריון, אך כאמור ההמלצה היא שלא להרות במהלך הטיפול באורנסיה{{הערה|שם=הערה32|Ruperto N, Lovell DJ, Quartier P, Paz E, Rubio-Perez N, Silva CA, Abud-Mendoza C, Burgos-Vargas R, Gerloni V, Melo-Gomes JA, Saad-Magalhaes C, Chavez-Corrales J, Huemer C, Kivitz A, Blanco FJ, Foeldvari I, Hofer M, Horneff G, Huppertz HI, Job-Deslandre C, Loy A, Minden K, PunaroM, Nunez AF, Sigal LH, Block AJ, Nys M, Martini A, Giannini EH. Long-term safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] in children with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2010;62:1792-1802.}}.

בדומה לטיפולים ביולוגיים אחרים, קיימת הוריית נגד מוחלטת לחיסון בחיסונים חיים מטופלים באורנסיה, כמו כן מומלץ שלא לחסן שבועיים טרם התחלת טיפול ועד שלושה חודשים מתום הטיפול בתכשיר. באשר לחיסון שאינו חי, הרי שנמצא שיש ירידה ביעילותו כפי הנראה לאור הפגיעה במערכת החיסון התאית. תצפיות שכאלה דווחו במחוסנים כנגד שפעת, פנאומווקס וחיסוני טוקסואיד של טטנוס{{הערה|שם=הערה30}},{{הערה|שם=הערה33|Borba EF, Saad CG, Pasoto SG, Calich AL, Aikawa NE, Ribeiro AC, Moraes JC, Leon EP, Costa LP, Guedes LK, Silva CA, Goncalves CR, Fuller R, Oliveira SA, Ishida MA, Precioso AR, Bonfa E. Influenza A/H1N1 vaccination of patients with SLE:can antimalarial drugs restore diminished response under immunosuppressive therapy? Rheumatology (Oxford) 2012;51:1061-1069.}},{{הערה|שם=הערה34|Ribeiro AC, Laurindo IM, Guedes LK, Saad CG, Moraes JC, Silva CA, Bonfa E. [[t:Abatacept|Abatacept]] and reduced immune response to pandemic 2009 influenza A/H1N1 vaccination in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013;65:476-480.}},{{הערה|שם=הערה35|Tay L, Leon F, VratsanosG, Raymond R, Corbo M. Vaccination response to tetanus toxoid and 23-valent pneumococcal vaccines following administration of a single dose of abatacept: a randomized, open-label, parallel group study in healthy subjects. Arthritis ResTher 2007;9:R38.}}.

==סיכום==

החלופות הטיפוליות העומדות לרשות המטפלים והמטופלים בדלקת מפרקית שיגרונית הציבו אותנו בפני מציאות ואתגרים חדשים. לתכשירים השונים יש יכולות אשר התרופות ההיסטוריות היו רחוקות מלתת. יחד עם זאת יש לזכור כי העלות הגבוהה של התכשירים הללו מציבה מחסום שעדיין מעכב חולים מלקבל תכשירים אלה בשלב מוקדם של מחלתם.

הנתונים שהוצגו במאמר סקירה זה מציבים את ORENCIA) Abatacept) בהחלט כשווה בין שווים בהשוואה לתכשירים הביולוגיים האחרים הקיימים בשוק התרופות הישראלי.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://themedical.co.il/magazines/sal2014/index.html שחקן חדש־ישן במגרש השיגרוני, ORENCIA) Abatacept): עידכונים וחידושים], TheMEDICAL

{{ייחוס|פרופ' הווארד עמיטל, מומחה לרפואה פנימית וריאומטולוניה, מנהל מחלקה פנימית ב', המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר.}}

<center>'''פורסם בכתב העת Medicine, גיליון מיוחד בנושא סל התרופות 2014{{כ}}, TheMEDICAL '''</center>

[[קטגוריה: פנימית]]
[[קטגוריה: ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:Themedical]]

כאב נוירופתי - תפקידם של סיבי עצב מטיפוס Aβ בכאב - Neuropathic pain - Aβ sensory neurons' role

2015-06-23T13:36:39Z

גל כהן:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=כאב נוירופתי - תפקידם של סיבי עצב מטיפוס Aβ
|שם לועזי=Aβ - Neuropathic pain - Aβ sensory neurons' role
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=פרופ‘ מיכאל טל{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|כאב נוירופתי}}
במצב פיסיולוגי תקין, תחושת ה[[כאב]] מקורה בדחפים עצביים (Nerve impulses) המתפתחים באקסונים שבקצה העצב התחושתי. אקסונים אלו מעצבבים את העור, את השרירים, את האיברים הפנימיים ואת שאר האיברים בפריפריה ושולחים דחפים המועברים למערכת העצבים המרכזית (Central Nerve System,{{כ}} CNS) בחוט השדרה ומשם לקליפת המוח (Cerebral Cortex) עד להכרה של תחושת כאב. בעוד שתחושת הכאב דורשת הימצאות במצב של הכרה, ישנן תגובות אוטונומיות-אוטומטיות לגירויים מכאיבים, כגון תנועת רתיעה ריפלקסורית, ו[[יתר לחץ דם מערכתי|עלייה בלחץ הדם]] וב[[עלייה בקצב הלב|קצב הלב]]. תגובות אינסטינקטיביות אלו אינן קשורות להכרה ולתחושת כאב, והן מופיעות לפני תחושת הכאב או שהן קיימות גם ללא תחושת כאב כלל. את המונח נוסיספציה (Nociception) טבע Sherrington בתחילת המאה העשרים, ובכך יצר הפרדה בין תחושת כאב שדורשת הימצאות בהכרה לבין תגובת נוסיספציה שאינה בהכרח מלווה בתחושת כאב.

סיבי העצב התחושתיים מאופיינים ומסווגים בהתאם לגירויים שאליהם הם מגיבים. בחלוקה המסורתית, סיבים המגיבים למגע הם בעלי סף גירוי נמוך [Low threshold (touch) afferent], עטופים ב[[מיאלין]] ובעלי מהירות הולכה גבוהה. לעומתם, הסיבים הנוסיספטורים שמקודדים ומעבירים תחושות כאב הם סיבים דקים מטיפוס C שאינם עטופים במיאלין, וסיבי Aδ העטופים בשכבה דקה של מיאלין ובעלי מהירות הולכה איטית באופן יחסי. החלוקה המסורתית לשני ערוצים תחושתיים מקבילים - האחד, של הולכת כאב בסיבים מטיפוס C ו-Aδ והשני, של תחושת מגע בסיבי Aβ – קרויה בשם Labeled line theory. נשאלת השאלה, האם ייתכן כי סיבי Aβ שאין להם באופן נורמלי את האלמנטים המקודדים נוסיספציה, בדומה לסיבי C, יכולים להשתנות בעקבות נזק עצבי או [[דלקת עצבית|דלקת]] ולהוות מקור ל[[כאב נוירופתי]].

קיימים היום מספר טיעונים המחזקים את ההשערה כי סיבי Aβ המעבירים בדרך כלל תחושות מגע וויברציה משנים את אופיים לאחר נזק ו/או דלקת, ויכולים, בדומה לנוסיספטור, לגרום לתחושת כאב.

==תופעת הירי האקטופי כמנגנון להסברת הכאב הנוירופתי==

מוסכם על הכל כי ירי דחפים של פוטנציאלי פעולה המתפתחים במקום הנזק בעצב הפריפרי ובגוף תאי העצב הראשוניים בגנגליון הגבי (Dorsal root ganglion,{{כ}} DRG), הוא מקור ישיר לכאב או מקור הפועל בדרך עקיפה במנגנון של “ריגוש מרכזי“. ירי אקטופי זה, שמתפתח במקום לא טבעי לאחר נזק, מקובל כמנגנון עיקרי להסברת הכאב הנוירופתי, גם בקרב הרואים במנגנון הפריפרי כגורם עיקרי לכאב הנוירופתי, וגם בקרב הרואים בריגוש המרכזי כגורם עיקרי להתפתחותו.

אולם, בהשערה כי ירי אקטופי זה עומד בבסיס המנגנון המסביר את הכאב הנוירופתי טמונה בעיה הנובעת מאופיו של הירי: הירי האקטופי המתפתח לאחר נזק מתפתח בעיקר בסיבי Aβ, ורק מאוחר יותר (ימים או שבועות) מתפתח גם ירי בסיבי C, ואילו הכאב המכני למגע קל מתפתח סימולטנית עם הופעת הירי האקטופי בסיבי Aβ. מתעוררת כאן שאלה - שהרי אם הירי האקטופי מתפתח ראשית בסיבי Aβ והוא הגורם לתחושת הכאב, כיצד ניתן להניח שהכאב מקורו בסיבי C?

המתמודדים עם הבעיה נותנים שתי תשובות המסבירות את חוסר ההתאמה בין התפתחות ירי נרחב בסיבי Aβ לאחר נזק, לבין ההנחה המקובלת שסיבי C הם המקור לכאב:
#בעת נזק עצבי מתפתח ירי בסיבי C, וגם אם הוא מועט, הוא זה הגורם לכאב. תשובה זו מתעלמת מהעובדה שהתפתח ירי משמעותי בסיבי Aβ
#בעת נזק עצבי מתפתח ירי באקסונים שאינם פגועים הנמצאים סמוך לעצב הניזוק, והם האחראים לכאב הנוירופתי. אקסונים אלו הם סיבי C

==תפקידם של סיבי Aβ בכאב הנוירופתי==

===כאב ממקור Aβ===

[[כאב דינמי למגע]] (Dynamic tactile allodynia) הוא תגובה מכאיבה מאוד להברשה או למגע קל של בד על העור, המתרחשת לאחר כווייה משיזוף יתר או משפשוף רציני עד כדי פציעה. רגישות מכנית למגע מסוג זה מאופיינת בתגובה מהירה מאוד לגירוי, שאינה מאפיינת את ההולכה האיטית של סיבי C. נוסף על כך, לא נמצאה עדות ניסויית לכך שסיבי C עוברים ריגוש למגע בעקבות נזק לעור. יש אמנם עדויות כי לאחר נזק בסיבי C מתפתח בהם ריגוש לגירויי חום, אולם אין עדות לרגישות מכנית למגע. כמו כן, בניסויים בהם בוצעה חסימה סלקטיבית של סיבי Aβ, היא הפסיקה את הרגישות המכנית למגע אף על פי שפעולתם של סיבי C לא נפגמה. עדויות אלו מצביעות על צורך במציאת גורם אחר, שאינו סיבי C, שיהווה מקור לכאב הנוירופתי למגע קל. כאב מסוג זה מכונה כאב ממקור Aβ.

===מנגנון הפעולה של סיבי Aβ בכאב נוירופתי===

שני מנגנונים עיקריים מוצעים להסברת תופעת הכאב במגע קל, במצבים של כאב נוירופתי:
# מנגנון המבוסס על אירועים בפריפריה, ומתואר בשינוי פנוטיפי-גנומי שעוברים תאי החישה הראשוניים בגנגליון הגבי. המנגנון מציע שבעקבות הנזק העצבי תאי חישה אלו משנים את תכונותיהם והופכים לתאי כאב - נוסיספטורים
# מנגנון המבוסס על שינויים במערכת העצבים המרכזית ומציע שמתפתחת בה עוררות יתר והגברה עצבית בעקבות הנזק, תופעה שנקראת ריגוש מרכזי, שכתוצאה ממנה כל גירוי קל המתאים להפעלת סיבי Aβ מתפרש ככאב

הירי האקטופי באזור הנוירומה ובתאי החישה הראשוניים בגנגליון הגבי משפעל את שני המנגנונים המתפתחים לאחר הנזק - גם את הפריפרי וגם את המרכזי. כמו כן, נמצא שעיכוב הירי האקטופי מביא להקלה בהתנהגות הכאב. דרוש אפוא הסבר כיצד ירי מסוג זה גורם לשינוי פנוטיפי של תאי החישה ולריגוש מרכזי, ובעקבות כך לכאב.

[[קובץ:כאבנוירופתי.JPG|שמאל]]

מניסויים שנערכו במודלים של נזק עצבי, נמצא כי התאים הגדולים בגנגליון הגבי מתחילים לייצר [[Substance P]] שהוא מוליך עצבי (Neurotransmitter) מתווך כאב המיוצר בדרך כלל על ידי התאים הקטנים של סיבי C שמעבירים כאב (Weissner et al. 2006). בניסויים שנערכו (תמונה 1), נמצא כי לאחר נזק עצבי, תאי Aβ מייצרים את המוליך העצבי [[Calcitonin Gene-Related Peptide]]{{כ}} (CGRP) שגם הוא לא אופייני לתא עצב שאינו תא כאב. שינויים פנוטיפיים מסוג זה, המגבירים יצירת מודולטורים של כאב בתאי Aβ, מועברים לקרן האחורית בחוט השדרה, ויכולים להפעיל ישירות את המעגל העצבי של סיבי כאב שם, כך שמגע קל יגרום לכאב.

כמו כן, ישנן עדויות המצביעות על התפתחות ריגוש מרכזי בחוט השדרה. נמצא שמתן של גירויים המתאימים לגירויי מגע ומפעילים תאי Aβ בחיות עם נזק עצבי גרמו לביטוי של [[C-Fos]] ו-[[Phospho-ERK]] בחוט השדרה. ביטויים אלו הם סימנים של ריגוש מרכזי, שבעקבותיו גם מגע קל גורם לכאב. הריגוש המרכזי אינו עומד בפני עצמו. הירי הפריפרי מהווה טריגר ראשוני לתהליך הריגוש והכרחי גם לשימורו. אם ייחסם מקור הירי על ידי אלחוש לדוגמה, הכאב ייעלם.

לסיכום, סיבי Aβ, שבאופן פיסיולוגי אחראיים על העברת תחושת מגע, מפתחים ירי אקטופי ספונטני בעקבות נזק עצבי, דבר הגורם לשינויים פנוטיפיים בתאי העצב התחושתיים בגנגליון הגבי. השינויים הפנוטיפיים באים לידי ביטוי ביצירה של מוליכים עצביים מתווכי כאב, שמועברים לחוט השדרה ופועלים שם ישירות. נוסף על כך, הירי האקטופי תורם להגברה העצבית בחוט השדרה ושומר את העוררות העצבית ברמה גבוהה כך שכל גירוי של מגע קל מתפרש ככאב.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

# Devor M. Response of nerves to injury in relation to neuropathic pain. In: McMahon SL, Koltzenburg M (eds). Wall and Melzack‘s textbook of pain, 5th ed. Churchill Livingstone, London 2006;905-927
# Devor M. Ectopic discharge in Abeta afferents as a source of neuropathic pain. Exp Brain Res 2009;196:115-128
# Tal M, Kim J, Back SK, et al. Onset of ectopic Wring in the Chung model of neuropathic pain coincides with the onset of tactile allodynia. In: Flor H, Kalso E, Dostrovsky JO (eds). Proceedings of the 11th world congress on pain, IASP Press, Seattle 2006;119–130
# Sherrington CS. The integrative action of the nervous system. Constable, London 1906
# Weissner W, Winterson BJ, Stuart-Tilley A, et al. Time course of substance P expression in dorsal root ganglia following complete spinal nerve transection. J Comp Neurol 2006;497:78–87

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=3352&sheetid=218 האם ייתכן כי סיבי עצב מטיפוס Aβ יהיו מקור לכאב נוירופתי?], מדיקל מדיה

{{ייחוס|פרופ' מיכאל טל|תודות לפרופ' מרשל דבור ולתלמידת הדוקטור עדי ניצן-לוקס על תרומתם ועזרתם בדיונים ובניסויים בנושא; תודה לאורי טל על העזרה בעריכה לשונית}}
<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, אפריל 2009, גיליון מס' 20, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:כאב]]
[[קטגוריה:נוירולוגיה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

כאב נוירופתי - תפקידם של סיבי עצב מטיפוס Aβ בכאב - Neuropathic pain - Aβ sensory neurons' role

2015-06-23T13:35:48Z

גל כהן:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=כאב נוירופתי - תפקידם של סיבי עצב מטיפוס Aβ
|שם לועזי=Aβ - Neuropathic pain - Aβ sensory neurons' role
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=פרופ‘ מיכאל טל{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|כאב נוירופתי}}
במצב פיסיולוגי תקין, תחושת ה[[כאב]] מקורה בדחפים עצביים (Nerve impulses) המתפתחים באקסונים שבקצה העצב התחושתי. אקסונים אלו מעצבבים את העור, את השרירים, את האיברים הפנימיים ואת שאר האיברים בפריפריה ושולחים דחפים המועברים למערכת העצבים המרכזית (Central Nerve System,{{כ}} CNS) בחוט השדרה ומשם לקליפת המוח (Cerebral Cortex) עד להכרה של תחושת כאב. בעוד שתחושת הכאב דורשת הימצאות במצב של הכרה, ישנן תגובות אוטונומיות-אוטומטיות לגירויים מכאיבים, כגון תנועת רתיעה ריפלקסורית, ו[[יתר לחץ דם מערכתי|עלייה בלחץ הדם]] וב[[עלייה בקצב הלב|קצב הלב]]. תגובות אינסטינקטיביות אלו אינן קשורות להכרה ולתחושת כאב, והן מופיעות לפני תחושת הכאב או שהן קיימות גם ללא תחושת כאב כלל. את המונח נוסיספציה (Nociception) טבע Sherrington בתחילת המאה העשרים, ובכך יצר הפרדה בין תחושת כאב שדורשת הימצאות בהכרה לבין תגובת נוסיספציה שאינה בהכרח מלווה בתחושת כאב.

סיבי העצב התחושתיים מאופיינים ומסווגים בהתאם לגירויים שאליהם הם מגיבים. בחלוקה המסורתית, סיבים המגיבים למגע הם בעלי סף גירוי נמוך [Low threshold (touch) afferent], עטופים ב[[מיאלין]] ובעלי מהירות הולכה גבוהה. לעומתם, הסיבים הנוסיספטורים שמקודדים ומעבירים תחושות כאב הם סיבים דקים מטיפוס C שאינם עטופים במיאלין, וסיבי Aδ העטופים בשכבה דקה של מיאלין ובעלי מהירות הולכה איטית באופן יחסי. החלוקה המסורתית לשני ערוצים תחושתיים מקבילים - האחד, של הולכת כאב בסיבים מטיפוס C ו-Aδ והשני, של תחושת מגע בסיבי Aβ – קרויה בשם Labeled line theory. נשאלת השאלה, האם ייתכן כי סיבי Aβ שאין להם באופן נורמלי את האלמנטים המקודדים נוסיספציה, בדומה לסיבי C, יכולים להשתנות בעקבות נזק עצבי או [[דלקת עצבית|דלקת]] ולהוות מקור ל[[כאב נוירופתי]].

קיימים היום מספר טיעונים המחזקים את ההשערה כי סיבי Aβ המעבירים בדרך כלל תחושות מגע וויברציה משנים את אופיים לאחר נזק ו/או דלקת, ויכולים, בדומה לנוסיספטור, לגרום לתחושת כאב.

==תופעת הירי האקטופי כמנגנון להסברת הכאב הנוירופתי==

מוסכם על הכל כי ירי דחפים של פוטנציאלי פעולה המתפתחים במקום הנזק בעצב הפריפרי ובגוף תאי העצב הראשוניים בגנגליון הגבי (Dorsal root ganglion,{{כ}} DRG), הוא מקור ישיר לכאב או מקור הפועל בדרך עקיפה במנגנון של “ריגוש מרכזי“. ירי אקטופי זה, שמתפתח במקום לא טבעי לאחר נזק, מקובל כמנגנון עיקרי להסברת הכאב הנוירופתי, גם בקרב הרואים במנגנון הפריפרי כגורם עיקרי לכאב הנוירופתי, וגם בקרב הרואים בריגוש המרכזי כגורם עיקרי להתפתחותו.

אולם, בהשערה כי ירי אקטופי זה עומד בבסיס המנגנון המסביר את הכאב הנוירופתי טמונה בעיה הנובעת מאופיו של הירי: הירי האקטופי המתפתח לאחר נזק מתפתח בעיקר בסיבי Aβ, ורק מאוחר יותר (ימים או שבועות) מתפתח גם ירי בסיבי C, ואילו הכאב המכני למגע קל מתפתח סימולטנית עם הופעת הירי האקטופי בסיבי Aβ. מתעוררת כאן שאלה - שהרי אם הירי האקטופי מתפתח ראשית בסיבי Aβ והוא הגורם לתחושת הכאב, כיצד ניתן להניח שהכאב מקורו בסיבי C?

המתמודדים עם הבעיה נותנים שתי תשובות המסבירות את חוסר ההתאמה בין התפתחות ירי נרחב בסיבי Aβ לאחר נזק, לבין ההנחה המקובלת שסיבי C הם המקור לכאב:
#בעת נזק עצבי מתפתח ירי בסיבי C, וגם אם הוא מועט, הוא זה הגורם לכאב. תשובה זו מתעלמת מהעובדה שהתפתח ירי משמעותי בסיבי Aβ
#בעת נזק עצבי מתפתח ירי באקסונים שאינם פגועים הנמצאים סמוך לעצב הניזוק, והם האחראים לכאב הנוירופתי. אקסונים אלו הם סיבי C

==תפקידם של סיבי Aβ בכאב הנוירופתי==

===כאב ממקור Aβ===

[[כאב דינמי למגע]] (Dynamic tactile allodynia) הוא תגובה מכאיבה מאוד להברשה או למגע קל של בד על העור, המתרחשת לאחר כווייה משיזוף יתר או משפשוף רציני עד כדי פציעה. רגישות מכנית למגע מסוג זה מאופיינת בתגובה מהירה מאוד לגירוי, שאינה מאפיינת את ההולכה האיטית של סיבי C. נוסף על כך, לא נמצאה עדות ניסויית לכך שסיבי C עוברים ריגוש למגע בעקבות נזק לעור. יש אמנם עדויות כי לאחר נזק בסיבי C מתפתח בהם ריגוש לגירויי חום, אולם אין עדות לרגישות מכנית למגע. כמו כן, בניסויים בהם בוצעה חסימה סלקטיבית של סיבי Aβ, היא הפסיקה את הרגישות המכנית למגע אף על פי שפעולתם של סיבי C לא נפגמה. עדויות אלו מצביעות על צורך במציאת גורם אחר, שאינו סיבי C, שיהווה מקור לכאב הנוירופתי למגע קל. כאב מסוג זה מכונה כאב ממקור Aβ.

===מנגנון הפעולה של סיבי Aβ בכאב נוירופתי===

שני מנגנונים עיקריים מוצעים להסברת תופעת הכאב במגע קל, במצבים של כאב נוירופתי:
# מנגנון המבוסס על אירועים בפריפריה, ומתואר בשינוי פנוטיפי-גנומי שעוברים תאי החישה הראשוניים בגנגליון הגבי. המנגנון מציע שבעקבות הנזק העצבי תאי חישה אלו משנים את תכונותיהם והופכים לתאי כאב - נוסיספטורים
# מנגנון המבוסס על שינויים במערכת העצבים המרכזית ומציע שמתפתחת בה עוררות יתר והגברה עצבית בעקבות הנזק, תופעה שנקראת ריגוש מרכזי, שכתוצאה ממנה כל גירוי קל המתאים להפעלת סיבי Aβ מתפרש ככאב

הירי האקטופי באזור הנוירומה ובתאי החישה הראשוניים בגנגליון הגבי משפעל את שני המנגנונים המתפתחים לאחר הנזק - גם את הפריפרי וגם את המרכזי. כמו כן, נמצא שעיכוב הירי האקטופי מביא להקלה בהתנהגות הכאב. דרוש אפוא הסבר כיצד ירי מסוג זה גורם לשינוי פנוטיפי של תאי החישה ולריגוש מרכזי, ובעקבות כך לכאב.

[[קובץ:כאבנוירופתי.JPG|שמאל]]

מניסויים שנערכו במודלים של נזק עצבי, נמצא כי התאים הגדולים בגנגליון הגבי מתחילים לייצר [[Substance P]] שהוא מוליך עצבי (Neurotransmitter) מתווך כאב המיוצר בדרך כלל על ידי התאים הקטנים של סיבי C שמעבירים כאב (Weissner et al. 2006). בניסויים שנערכו (תמונה 1), נמצא כי לאחר נזק עצבי, תאי Aβ מייצרים את המוליך העצבי [[Calcitonin Gene-Related Peptide]]{{כ}} (CGRP) שגם הוא לא אופייני לתא עצב שאינו תא כאב. שינויים פנוטיפיים מסוג זה, המגבירים יצירת מודולטורים של כאב בתאי Aβ, מועברים לקרן האחורית בחוט השדרה, ויכולים להפעיל ישירות את המעגל העצבי של סיבי כאב שם, כך שמגע קל יגרום לכאב.

כמו כן, ישנן עדויות המצביעות על התפתחות ריגוש מרכזי בחוט השדרה. נמצא שמתן של גירויים המתאימים לגירויי מגע ומפעילים תאי Aβ בחיות עם נזק עצבי גרמו לביטוי של [[C-Fos]] ו-[[Phospho-ERK]] בחוט השדרה. ביטויים אלו הם סימנים של ריגוש מרכזי, שבעקבותיו גם מגע קל גורם לכאב. הריגוש המרכזי אינו עומד בפני עצמו. הירי הפריפרי מהווה טריגר ראשוני לתהליך הריגוש והכרחי גם לשימורו. אם ייחסם מקור הירי על ידי אלחוש לדוגמה, הכאב ייעלם.

לסיכום, סיבי Aβ שבאופן פיסיולוגי אחראיים על העברת תחושת מגע, מפתחים ירי אקטופי ספונטני בעקבות נזק עצבי, דבר הגורם לשינויים פנוטיפיים בתאי העצב התחושתיים בגנגליון הגבי. השינויים הפנוטיפיים באים לידי ביטוי ביצירה של מוליכים עצביים מתווכי כאב, שמועברים לחוט השדרה ופועלים שם ישירות. נוסף על כך, הירי האקטופי תורם להגברה העצבית בחוט השדרה ושומר את העוררות העצבית ברמה גבוהה כך שכל גירוי של מגע קל מתפרש ככאב.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

# Devor M. Response of nerves to injury in relation to neuropathic pain. In: McMahon SL, Koltzenburg M (eds). Wall and Melzack‘s textbook of pain, 5th ed. Churchill Livingstone, London 2006;905-927
# Devor M. Ectopic discharge in Abeta afferents as a source of neuropathic pain. Exp Brain Res 2009;196:115-128
# Tal M, Kim J, Back SK, et al. Onset of ectopic Wring in the Chung model of neuropathic pain coincides with the onset of tactile allodynia. In: Flor H, Kalso E, Dostrovsky JO (eds). Proceedings of the 11th world congress on pain, IASP Press, Seattle 2006;119–130
# Sherrington CS. The integrative action of the nervous system. Constable, London 1906
# Weissner W, Winterson BJ, Stuart-Tilley A, et al. Time course of substance P expression in dorsal root ganglia following complete spinal nerve transection. J Comp Neurol 2006;497:78–87

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=3352&sheetid=218 האם ייתכן כי סיבי עצב מטיפוס Aβ יהיו מקור לכאב נוירופתי?], מדיקל מדיה

{{ייחוס|פרופ' מיכאל טל|תודות לפרופ' מרשל דבור ולתלמידת הדוקטור עדי ניצן-לוקס על תרומתם ועזרתם בדיונים ובניסויים בנושא; תודה לאורי טל על העזרה בעריכה לשונית}}
<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, אפריל 2009, גיליון מס' 20, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:כאב]]
[[קטגוריה:נוירולוגיה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

כאב נוירופתי - תפקידם של סיבי עצב מטיפוס Aβ בכאב - Neuropathic pain - Aβ sensory neurons' role

2015-06-23T13:32:52Z

גל כהן:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=כאב נוירופתי - תפקידם של סיבי עצב מטיפוס Aβ
|שם לועזי=Aβ - Neuropathic pain - Aβ sensory neurons' role
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=פרופ‘ מיכאל טל{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|כאב נוירופתי}}
במצב פיסיולוגי תקין, תחושת ה[[כאב]] מקורה בדחפים עצביים (Nerve impulses) המתפתחים באקסונים שבקצה העצב התחושתי. אקסונים אלו מעצבבים את העור, את השרירים, את האיברים הפנימיים ואת שאר האיברים בפריפריה ושולחים דחפים המועברים למערכת העצבים המרכזית (Central Nerve System,{{כ}} CNS) בחוט השדרה ומשם לקליפת המוח (Cerebral Cortex) עד להכרה של תחושת כאב. בעוד שתחושת הכאב דורשת הימצאות במצב של הכרה, ישנן תגובות אוטונומיות-אוטומטיות לגירויים מכאיבים, כגון תנועת רתיעה ריפלקסורית, ו[[יתר לחץ דם מערכתי|עלייה בלחץ הדם]] וב[[עלייה בקצב הלב|קצב הלב]]. תגובות אינסטינקטיביות אלו אינן קשורות להכרה ולתחושת כאב, והן מופיעות לפני תחושת הכאב או שהן קיימות גם ללא תחושת כאב כלל. את המונח נוסיספציה (Nociception) טבע Sherrington בתחילת המאה העשרים, ובכך יצר הפרדה בין תחושת כאב שדורשת הימצאות בהכרה לבין תגובת נוסיספציה שאינה בהכרח מלווה בתחושת כאב.

סיבי העצב התחושתיים מאופיינים ומסווגים בהתאם לגירויים שאליהם הם מגיבים. בחלוקה המסורתית, סיבים המגיבים למגע הם בעלי סף גירוי נמוך [Low threshold (touch) afferent], עטופים ב[[מיאלין]] ובעלי מהירות הולכה גבוהה. לעומתם, הסיבים הנוסיספטורים שמקודדים ומעבירים תחושות כאב הם סיבים דקים מטיפוס C שאינם עטופים במיאלין, וסיבי Aδ העטופים בשכבה דקה של מיאלין ובעלי מהירות הולכה איטית באופן יחסי. החלוקה המסורתית לשני ערוצים תחושתיים מקבילים - האחד, של הולכת כאב בסיבים מטיפוס C ו-Aδ והשני, של תחושת מגע בסיבי Aβ – קרויה בשם Labeled line theory. נשאלת השאלה, האם ייתכן כי סיבי Aβ שאין להם באופן נורמלי את האלמנטים המקודדים נוסיספציה, בדומה לסיבי C, יכולים להשתנות בעקבות נזק עצבי או [[דלקת עצבית|דלקת]] ולהוות מקור ל[[כאב נוירופתי]].

קיימים היום מספר טיעונים המחזקים את ההשערה כי סיבי Aβ המעבירים בדרך כלל תחושות מגע וויברציה משנים את אופיים לאחר נזק ו/או דלקת, ויכולים, בדומה לנוסיספטור, לגרום לתחושת כאב.

==תופעת הירי האקטופי כמנגנון להסברת הכאב הנוירופתי==

מוסכם על הכל כי ירי דחפים של פוטנציאלי פעולה המתפתחים במקום הנזק בעצב הפריפרי ובגוף תאי העצב הראשוניים בגנגליון הגבי (Dorsal root ganglion,{{כ}} DRG), הוא מקור ישיר לכאב או מקור הפועל בדרך עקיפה במנגנון של “ריגוש מרכזי“. ירי אקטופי זה, שמתפתח במקום לא טבעי לאחר נזק, מקובל כמנגנון עיקרי להסברת הכאב הנוירופתי, גם בקרב הרואים במנגנון הפריפרי כגורם עיקרי לכאב הנוירופתי, וגם בקרב הרואים בריגוש המרכזי כגורם עיקרי להתפתחותו.

אולם, בהשערה כי ירי אקטופי זה עומד בבסיס המנגנון המסביר את הכאב הנוירופתי טמונה בעיה הנובעת מאופיו של הירי: הירי האקטופי המתפתח לאחר נזק מתפתח בעיקר בסיבי Aβ, ורק מאוחר יותר (ימים או שבועות) מתפתח גם ירי בסיבי C, ואילו הכאב המכני למגע קל מתפתח סימולטנית עם הופעת הירי האקטופי בסיבי Aβ. מתעוררת כאן שאלה - שהרי אם הירי האקטופי מתפתח ראשית בסיבי Aβ והוא הגורם לתחושת הכאב, כיצד ניתן להניח שהכאב מקורו בסיבי C?

המתמודדים עם הבעיה נותנים שתי תשובות המסבירות את חוסר ההתאמה בין התפתחות ירי נרחב בסיבי Aβ לאחר נזק, לבין ההנחה המקובלת שסיבי C הם המקור לכאב:
#בעת נזק עצבי מתפתח ירי בסיבי C, וגם אם הוא מועט, הוא זה הגורם לכאב. תשובה זו מתעלמת מהעובדה שהתפתח ירי משמעותי בסיבי Aβ
#בעת נזק עצבי מתפתח ירי באקסונים שאינם פגועים הנמצאים סמוך לעצב הניזוק, והם האחראים לכאב הנוירופתי. אקסונים אלו הם סיבי C

==תפקידם של סיבי Aβ בכאב הנוירופתי==

===כאב ממקור Aβ===

[[כאב דינמי למגע]] (Dynamic tactile allodynia) הוא תגובה מכאיבה מאוד להברשה או למגע קל של בד על העור, המתרחשת לאחר כווייה משיזוף יתר או משפשוף רציני עד כדי פציעה. רגישות מכנית למגע מסוג זה מאופיינת בתגובה מהירה מאוד לגירוי, שאינה מאפיינת את ההולכה האיטית של סיבי C. נוסף על כך, לא נמצאה עדות ניסויית לכך שסיבי C עוברים ריגוש למגע בעקבות נזק לעור. יש אמנם עדויות כי לאחר נזק בסיבי C מתפתח בהם ריגוש לגירויי חום, אולם אין עדות לרגישות מכנית למגע. כמו כן, בניסויים בהם בוצעה חסימה סלקטיבית של סיבי Aβ, היא הפסיקה את הרגישות המכנית למגע אף על פי שפעולתם של סיבי C לא נפגמה. עדויות אלו מצביעות על צורך במציאת גורם אחר, שאינו סיבי C, שיהווה מקור לכאב הנוירופתי למגע קל. כאב מסוג זה מכונה כאב ממקור Aβ.

===מנגנון הפעולה של סיבי Aβ בכאב נוירופתי===

שני מנגנונים עיקריים מוצעים להסברת תופעת הכאב במגע קל, במצבים של כאב נוירופתי:
# מנגנון המבוסס על אירועים בפריפריה, ומתואר בשינוי פנוטיפי-גנומי שעוברים תאי החישה הראשוניים בגנגליון הגבי. המנגנון מציע שבעקבות הנזק העצבי תאי חישה אלו משנים את תכונותיהם והופכים לתאי כאב - נוסיספטורים
# מנגנון המבוסס על שינויים במערכת העצבים המרכזית ומציע שמתפתחת בה עוררות יתר והגברה עצבית בעקבות הנזק, תופעה שנקראת ריגוש מרכזי, שכתוצאה ממנה כל גירוי קל המתאים להפעלת סיבי Aβ מתפרש ככאב

הירי האקטופי באזור הנוירומה ובתאי החישה הראשוניים בגנגליון הגבי משפעל את שני המנגנונים המתפתחים לאחר הנזק - גם את הפריפרי וגם את המרכזי. כמו כן, נמצא שעיכוב הירי האקטופי מביא להקלה בהתנהגות הכאב. דרוש אפוא הסבר כיצד ירי מסוג זה גורם לשינוי פנוטיפי של תאי החישה ולריגוש מרכזי, ובעקבות כך לכאב.

[[קובץ:כאבנוירופתי.JPG|שמאל]]

מניסויים שנערכו במודלים של נזק עצבי, נמצא כי התאים הגדולים בגנגליון הגבי מתחילים לייצר [[Substance P]] שהוא מוליך עצבי (Neurotransmitter) מתווך כאב המיוצר בדרך כלל על ידי התאים הקטנים של סיבי C שמעבירים כאב (Weissner et al. 2006). בניסויים שנערכו (תמונה 1) נמצא כי לאחר נזק עצבי, תאי Aβ מייצרים את המוליך העצבי [[Calcitonin Gene-Related Peptide]]{{כ}} (CGRP) שגם הוא לא אופייני לתא עצב שאינו תא כאב. שינויים פנוטיפיים מסוג זה המגבירים יצירת מודולטורים של כאב בתאי Aβ, מועברים לקרן האחורית בחוט השדרה, ויכולים להפעיל ישירות את המעגל העצבי של סיבי כאב שם, כך שמגע קל יגרום לכאב.

כמו כן, ישנן עדויות המצביעות על התפתחות ריגוש מרכזי בחוט השדרה. נמצא שמתן של גירויים המתאימים לגירויי מגע ומפעילים תאי Aβ בחיות עם נזק עצבי גרמו לביטוי של [[C-Fos]] ו-[[Phospho-ERK]] בחוט השדרה. ביטויים אלו הם סימנים של ריגוש מרכזי, שבעקבותיו גם מגע קל גורם לכאב. הריגוש המרכזי אינו עומד בפני עצמו. הירי הפריפרי מהווה טריגר ראשוני לתהליך הריגוש והכרחי גם לשימורו. אם ייחסם מקור הירי על ידי אלחוש לדוגמה, הכאב ייעלם.

לסיכום, סיבי Aβ שבאופן פיסיולוגי אחראיים על העברת תחושת מגע, מפתחים ירי אקטופי ספונטני בעקבות נזק עצבי, דבר הגורם לשינויים פנוטיפיים בתאי העצב התחושתיים בגנגליון הגבי. השינויים הפנוטיפיים באים לידי ביטוי ביצירה של מוליכים עצביים מתווכי כאב, שמועברים לחוט השדרה ופועלים שם ישירות. נוסף על כך, הירי האקטופי תורם להגברה העצבית בחוט השדרה ושומר את העוררות העצבית ברמה גבוהה כך שכל גירוי של מגע קל מתפרש ככאב.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

# Devor M. Response of nerves to injury in relation to neuropathic pain. In: McMahon SL, Koltzenburg M (eds). Wall and Melzack‘s textbook of pain, 5th ed. Churchill Livingstone, London 2006;905-927
# Devor M. Ectopic discharge in Abeta afferents as a source of neuropathic pain. Exp Brain Res 2009;196:115-128
# Tal M, Kim J, Back SK, et al. Onset of ectopic Wring in the Chung model of neuropathic pain coincides with the onset of tactile allodynia. In: Flor H, Kalso E, Dostrovsky JO (eds). Proceedings of the 11th world congress on pain, IASP Press, Seattle 2006;119–130
# Sherrington CS. The integrative action of the nervous system. Constable, London 1906
# Weissner W, Winterson BJ, Stuart-Tilley A, et al. Time course of substance P expression in dorsal root ganglia following complete spinal nerve transection. J Comp Neurol 2006;497:78–87

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=3352&sheetid=218 האם ייתכן כי סיבי עצב מטיפוס Aβ יהיו מקור לכאב נוירופתי?], מדיקל מדיה

{{ייחוס|פרופ' מיכאל טל|תודות לפרופ' מרשל דבור ולתלמידת הדוקטור עדי ניצן-לוקס על תרומתם ועזרתם בדיונים ובניסויים בנושא; תודה לאורי טל על העזרה בעריכה לשונית}}
<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, אפריל 2009, גיליון מס' 20, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:כאב]]
[[קטגוריה:נוירולוגיה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

כאב נוירופתי - תפקידם של סיבי עצב מטיפוס Aβ בכאב - Neuropathic pain - Aβ sensory neurons' role

2015-06-23T13:27:27Z

גל כהן:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=כאב נוירופתי - תפקידם של סיבי עצב מטיפוס Aβ
|שם לועזי=Aβ - Neuropathic pain - Aβ sensory neurons' role
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=פרופ‘ מיכאל טל{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|כאב נוירופתי}}
במצב פיסיולוגי תקין, תחושת ה[[כאב]] מקורה בדחפים עצביים (Nerve impulses) המתפתחים באקסונים שבקצה העצב התחושתי. אקסונים אלו מעצבבים את העור, את השרירים, את האיברים הפנימיים ואת שאר האיברים בפריפריה ושולחים דחפים המועברים למערכת העצבים המרכזית (Central Nerve System,{{כ}} CNS) בחוט השדרה ומשם לקליפת המוח (Cerebral Cortex) עד להכרה של תחושת כאב. בעוד שתחושת הכאב דורשת הימצאות במצב של הכרה, ישנן תגובות אוטונומיות-אוטומטיות לגירויים מכאיבים, כגון תנועת רתיעה ריפלקסורית, ו[[יתר לחץ דם מערכתי|עלייה בלחץ הדם]] וב[[עלייה בקצב הלב|קצב הלב]]. תגובות אינסטינקטיביות אלו אינן קשורות להכרה ולתחושת כאב, והן מופיעות לפני תחושת הכאב או שהן קיימות גם ללא תחושת כאב כלל. את המונח נוסיספציה (Nociception) טבע Sherrington בתחילת המאה העשרים, ובכך יצר הפרדה בין תחושת כאב שדורשת הימצאות בהכרה לבין תגובת נוסיספציה שאינה בהכרח מלווה בתחושת כאב.

סיבי העצב התחושתיים מאופיינים ומסווגים בהתאם לגירויים שאליהם הם מגיבים. בחלוקה המסורתית, סיבים המגיבים למגע הם בעלי סף גירוי נמוך [Low threshold (touch) afferent], עטופים ב[[מיאלין]] ובעלי מהירות הולכה גבוהה. לעומתם, הסיבים הנוסיספטורים שמקודדים ומעבירים תחושות כאב הם סיבים דקים מטיפוס C שאינם עטופים במיאלין, וסיבי Aδ העטופים בשכבה דקה של מיאלין ובעלי מהירות הולכה איטית באופן יחסי. החלוקה המסורתית לשני ערוצים תחושתיים מקבילים - האחד, של הולכת כאב בסיבים מטיפוס C ו-Aδ והשני, של תחושת מגע בסיבי Aβ – קרויה בשם Labeled line theory. נשאלת השאלה, האם ייתכן כי סיבי Aβ שאין להם באופן נורמלי את האלמנטים המקודדים נוסיספציה, בדומה לסיבי C, יכולים להשתנות בעקבות נזק עצבי או [[דלקת עצבית|דלקת]] ולהוות מקור ל[[כאב נוירופתי]].

קיימים היום מספר טיעונים המחזקים את ההשערה כי סיבי Aβ המעבירים בדרך כלל תחושות מגע וויברציה משנים את אופיים לאחר נזק ו/או דלקת, ויכולים, בדומה לנוסיספטור, לגרום לתחושת כאב.

==תופעת הירי האקטופי כמנגנון להסברת הכאב הנוירופתי==

מוסכם על הכל כי ירי דחפים של פוטנציאלי פעולה המתפתחים במקום הנזק בעצב הפריפרי ובגוף תאי העצב הראשוניים בגנגליון הגבי (Dorsal root ganglion,{{כ}} DRG), הוא מקור ישיר לכאב או מקור הפועל בדרך עקיפה במנגנון של “ריגוש מרכזי“. ירי אקטופי זה, שמתפתח במקום לא טבעי לאחר נזק, מקובל כמנגנון עיקרי להסברת הכאב הנוירופתי, גם בקרב הרואים במנגנון הפריפרי כגורם עיקרי לכאב הנוירופתי, וגם בקרב הרואים בריגוש המרכזי כגורם עיקרי להתפתחותו.

אולם, בהשערה כי ירי אקטופי זה עומד בבסיס המנגנון המסביר את הכאב הנוירופתי טמונה בעיה הנובעת מאופיו של הירי: הירי האקטופי המתפתח לאחר נזק מתפתח בעיקר בסיבי Aβ, ורק מאוחר יותר (ימים או שבועות) מתפתח גם ירי בסיבי C, ואילו הכאב המכני למגע קל מתפתח סימולטנית עם הופעת הירי האקטופי בסיבי Aβ. מתעוררת כאן שאלה - שהרי אם הירי האקטופי מתפתח ראשית בסיבי Aβ והוא הגורם לתחושת הכאב, כיצד ניתן להניח שהכאב מקורו בסיבי C?

המתמודדים עם הבעיה נותנים שתי תשובות המסבירות את חוסר ההתאמה בין התפתחות ירי נרחב בסיבי Aβ לאחר נזק, לבין ההנחה המקובלת שסיבי C הם המקור לכאב:
#בעת נזק עצבי מתפתח ירי בסיבי C, וגם אם הוא מועט, הוא זה הגורם לכאב. תשובה זו מתעלמת מהעובדה שהתפתח ירי משמעותי בסיבי Aβ
#בעת נזק עצבי מתפתח ירי באקסונים שאינם פגועים הנמצאים סמוך לעצב הניזוק, והם האחראים לכאב הנוירופתי. אקסונים אלו הם סיבי C

==תפקידם של סיבי Aβ בכאב הנוירופתי==

===כאב ממקור Aβ===

[[כאב דינמי למגע]] (Dynamic tactile allodynia) הוא תגובה מכאיבה מאוד להברשה או למגע קל של בד על העור, המתרחשת לאחר כווייה משיזוף יתר או משפשוף רציני עד כדי פציעה. רגישות מכנית למגע מסוג זה מאופיינת בתגובה מהירה מאוד לגירוי, שאינה מאפיינת את ההולכה האיטית של סיבי C. נוסף על כך, לא נמצאה עדות ניסויית לכך שסיבי C עוברים ריגוש למגע בעקבות נזק לעור. יש אמנם עדויות כי לאחר נזק בסיבי C מתפתח בהם ריגוש לגירויי חום, אולם אין עדות לרגישות מכנית למגע. כמו כן, בניסויים בהם בוצעה חסימה סלקטיבית של סיבי Aβ, היא הפסיקה את הרגישות המכנית למגע אף על פי שפעולתם של סיבי C לא נפגמה. עדויות אלו מצביעות על צורך במציאת גורם אחר, שאינו סיבי C, שיהווה מקור לכאב הנוירופתי למגע קל. כאב מסוג זה מכונה כאב ממקור Aβ.

===מנגנון הפעולה של סיבי Aβ בכאב נוירופתי===

שני מנגנונים עיקריים מוצעים להסברת תופעת הכאב במגע קל, במצבים של כאב נוירופתי:
# המנגנון הראשון מבוסס על אירועים בפריפריה ומתואר בשינוי פנוטיפי-גנומי שעוברים תאי החישה הראשוניים בגנגליון הגבי, ומציע שבעקבות הנזק העצבי הם משנים את תכונותיהם והופכים לתאי כאב - נוסיספטורים
# המנגנון השני מבוסס על שינויים במערכת העצבים המרכזית ומציע שמתפתחת שם עוררות יתר והגברה עצבית בעקבות הנזק, תופעה שנקראת ריגוש מרכזי, שכתוצאה ממנה כל גירוי קל המתאים להפעלת סיבי Aβ מתפרש ככאב

הירי האקטופי באזור הנוירומה ובתאי החישה הראשוניים בגנגליון הגבי משפעל את שני המנגנונים המתפתחים לאחר הנזק - גם את הפריפרי וגם את המרכזי. כמו כן, נמצא שעיכוב הירי האקטופי מביא להקלה בהתנהגות הכאב. דרוש אפוא הסבר כיצד ירי מסוג זה גורם לשינוי פנוטיפי של תאי החישה ולריגוש מרכזי, ובעקבות כך לכאב.

[[קובץ:כאבנוירופתי.JPG|שמאל]]

מניסויים שנערכו במודלים של נזק עצבי, נמצא כי התאים הגדולים בגנגליון הגבי מתחילים לייצר [[Substance P]] שהוא מוליך עצבי (Neurotransmitter) מתווך כאב המיוצר בדרך כלל על ידי התאים הקטנים של סיבי C שמעבירים כאב (Weissner et al. 2006). בניסויים שנערכו (תמונה 1) נמצא כי לאחר נזק עצבי, תאי Aβ מייצרים את המוליך העצבי [[Calcitonin Gene-Related Peptide]]{{כ}} (CGRP) שגם הוא לא אופייני לתא עצב שאינו תא כאב. שינויים פנוטיפיים מסוג זה המגבירים יצירת מודולטורים של כאב בתאי Aβ, מועברים לקרן האחורית בחוט השדרה, ויכולים להפעיל ישירות את המעגל העצבי של סיבי כאב שם, כך שמגע קל יגרום לכאב.

כמו כן, ישנן עדויות המצביעות על התפתחות ריגוש מרכזי בחוט השדרה. נמצא שמתן של גירויים המתאימים לגירויי מגע ומפעילים תאי Aβ בחיות עם נזק עצבי גרמו לביטוי של [[C-Fos]] ו-[[Phospho-ERK]] בחוט השדרה. ביטויים אלו הם סימנים של ריגוש מרכזי, שבעקבותיו גם מגע קל גורם לכאב. הריגוש המרכזי אינו עומד בפני עצמו. הירי הפריפרי מהווה טריגר ראשוני לתהליך הריגוש והכרחי גם לשימורו. אם ייחסם מקור הירי על ידי אלחוש לדוגמה, הכאב ייעלם.

לסיכום, סיבי Aβ שבאופן פיסיולוגי אחראיים על העברת תחושת מגע, מפתחים ירי אקטופי ספונטני בעקבות נזק עצבי, דבר הגורם לשינויים פנוטיפיים בתאי העצב התחושתיים בגנגליון הגבי. השינויים הפנוטיפיים באים לידי ביטוי ביצירה של מוליכים עצביים מתווכי כאב, שמועברים לחוט השדרה ופועלים שם ישירות. נוסף על כך, הירי האקטופי תורם להגברה העצבית בחוט השדרה ושומר את העוררות העצבית ברמה גבוהה כך שכל גירוי של מגע קל מתפרש ככאב.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

# Devor M. Response of nerves to injury in relation to neuropathic pain. In: McMahon SL, Koltzenburg M (eds). Wall and Melzack‘s textbook of pain, 5th ed. Churchill Livingstone, London 2006;905-927
# Devor M. Ectopic discharge in Abeta afferents as a source of neuropathic pain. Exp Brain Res 2009;196:115-128
# Tal M, Kim J, Back SK, et al. Onset of ectopic Wring in the Chung model of neuropathic pain coincides with the onset of tactile allodynia. In: Flor H, Kalso E, Dostrovsky JO (eds). Proceedings of the 11th world congress on pain, IASP Press, Seattle 2006;119–130
# Sherrington CS. The integrative action of the nervous system. Constable, London 1906
# Weissner W, Winterson BJ, Stuart-Tilley A, et al. Time course of substance P expression in dorsal root ganglia following complete spinal nerve transection. J Comp Neurol 2006;497:78–87

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=3352&sheetid=218 האם ייתכן כי סיבי עצב מטיפוס Aβ יהיו מקור לכאב נוירופתי?], מדיקל מדיה

{{ייחוס|פרופ' מיכאל טל|תודות לפרופ' מרשל דבור ולתלמידת הדוקטור עדי ניצן-לוקס על תרומתם ועזרתם בדיונים ובניסויים בנושא; תודה לאורי טל על העזרה בעריכה לשונית}}
<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, אפריל 2009, גיליון מס' 20, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:כאב]]
[[קטגוריה:נוירולוגיה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

מחלת אלצהיימר - טיפול - Alzheimer's disease - treatment

2015-06-20T11:57:30Z

גל כהן:

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=מחלת אלצהיימר - טיפול
|שם לועזי=Alzheimer's disease - treatment
|שמות נוספים=טיפולים עדכניים במחלת אלצהיימר
|ICD-10={{ICD10|G|30||g|30}} {{ICD10|F|00||f|00}}
|ICD-9={{ICD9|331.0}}, {{ICD9|290.1}}
|MeSH={{MeSH|D000544}}
|יוצר הערך=ד"ר דיאנה פלאקו קרטס
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|שיטיון}}

__תוכן_עניינים__

הטיפול ב[[מחלת אלצהיימר]] (Alzheimer's disease) כיום הינו טיפול סימפטומטי אשר משפיע על מהלך המחלה במקצת, ובעיקר מאט את הסימפטומים הקוגניטיביים והנפשיים. כמו כן, יש לו השפעה על התפקוד, כולל על דחיית הצורך בטיפול סיעודי. עם זאת, הטיפול התרופתי למחלה רחוק מלשנות את המפה, היות שבעשורים האחרונים המחלה מאובחנת בשלביה המוקדמים ואף טרם התפרצותה. המימדים של [[שיטיון]] בעולם המודרני הם ברמה של מגיפה עולמית, ויש צורך בפיתוח תכשירים אשר מונעים מעבר מסימפטומים של שלב ה[[הפרעה קוגניטיבית קלה|הפרעה הקוגניטיבית הקלה]] (Mild Cognitive Impairment, {{כ}}MCI) לסימפטומים של שלב המחלה הממשית.

הדרכים היחידות שהוכחו כיעילות במניעת המחלה זו הן שינוי באורח החיים: הקפדה על ביצוע [[פעילות גופנית]] בדגש על פעילות אירובית, שמירה על [[דיאטה]] נכונה (על פי הספרות הרפואית מומלצת בהקשר זה הדיאטה הים תיכונית), ביצוע פעילות מנטלית וטיפול בגורמי הסיכון למחלה - [[יתר לחץ דם]], [[יתר שומנים בדם]], [[עודף משקל]] ו[[סוכרת]].

==טיפול תרופתי בהתאם לשלב המחלה==

על פי קריטריונים של משרד הבריאות, הטיפול במחלת אלצהיימר מותאם לשלבי המחלה, הנמדדים בסולם קוגניטיבי בלבד בהתאם ל[[מבחן קצר לאבחון מנטלי]] (Mini–Mental State Examination, {{כ}}MMSE). הטיפול הינו סימפטומטי ומטרתו להאט את קצב התקדמות המחלה לפחות ב-3 נקודות הידרדרות בשנה.

בשלב המוקדם של המחלה, מומלץ להתחיל טיפול באחד ממעכבי ה[[אצטילכולין אסטראזה - Acetylcholine esterase|אצטילכולין אסטראזה]] (Acetylcholine Esterase, {{כ}}AChE) כגון [[t:Donepezil hydrochloride|Donepezil]], {{כ}}[[t:Exelon|Exelon]] {{כ}}(Rivastigmine) או [[t:Reminyl|Reminyl]] {{כ}}(Galantamine). בשלב הביניים של המחלה מומלץ לתת שילוב של אחד התכשירים הנ"ל יחד עם [[t:Memantine hydrochloride|Memantine hydrochloride]],שהוא אנטגוניסט ל-[[N-Methyl-D-Aspartate]] {{כ}}(NMDA) הניתן לבדו בשלב המתקדם של המחלה.

{| class="wikitable"
|-
!ציון MMSE
!מעכב אצטילכולין אסטראזה
!אנטגוניסט ל-NMDA
|-
|26-18 (פגיעה קלה)
|Donepezil פומי במינון של 5, 10 מיליגרם (מ"ג)
Exelon פומי במינונים של 1.5, 3, 4.5 ו-6 מ"ג

מדבקות במינונים של 4.6 מ"ג = 5 סנטימטרים (ס"מ) ו-9.6 מ"ג = 10 ס"מ

Reminyl פומי במינונים של 8, 16 ו-24 מ"ג
|
|-
|18-10 (פגיעה בינונית)
|Donepezil, {{כ}}Exelon או Reminyl
|Memantine hydrochloride
טבליות פומיות או תמיסה במינון מקסימלי של 20 מ"ג
|-
|10-1 (פגיעה קשה)
|
|Memantine hydrochloride
|}

על פי רוב הנתונים המחקריים, ברוב המקרים הטיפול במעכבי אצטילכולין אסטראזה נמשך כשנתיים לכל היותר. לא קיימים נתונים מדויקים לגבי משך הטיפול ב-Memantine hydrochloride.
מעכבי אצטילכולין אסטראזה משפיעים בעיקר על היכולת הקוגניטיבית של המטופל (כולל זיכרון וריכוז) וגם על הפן ההתנהגותי, כאשר Memantine hydrochloride משפיע בעיקר על תפקודי השפה, על היכולת התפקודית היומיומית ועל ההתנהגות.

===השוואה בין הטיפולים===

טרם בוצע מחקר שהשווה תכשיר אחד לשני מבחינת היעילות. הרושם הכללי הוא כי היעילות של מעכבי אצטילכולין אסטראזה הינה שווה בתחום השפעתם, למרות שמבחינה תאורטית Exelon מעכב גם את [[בוטירילכולין אסטראזה]] (Butyrylcholinesterase, {{כ}}BChE) לעומת Donepezil ו-Reminyl שמשפיעים גם על [[קולטנים ניקוטיניים]] מרכזיים, דרכם מושג שיפור ה[[שינה]] בחולי אלצהיימר.
מחקרים שעקבו אחר מניעת המחלה או דחיית הגעתם של החולים לבתי אבות, הוכיחו כי השילוב הטיפולי עדיף על טיפול ב-Donepezil בלבד. מעקב של 6.5 שנים הראה כי 95% מהחולים המקבלים טיפול משולב עדיין נשארים בבית לעומת 62% מהחולים המקבלים Donepezil בלבד. למרות זאת, מחקרים אחרים, כגון מחקר DOMINO, לא הראו יתרון בשילוב התרופתי בהקשר למדדי ה-MMSE וה-BADLS, כאשר המעקב נמשך 12 חודשים בלבד.

===תופעות לוואי===

לכל התכשירים היו גם תופעות לוואי, בעיקר כאלו הקשורות במערכת העיכול ([[כאבי בטן]], [[הקאות]], [[בחילות]]) שהסתדרו עם הורדת המינון. שיטה מצוינת למניעת תופעות אלו הייתה שימוש במדבקה של Exelon אשר עוקפת את המעבר במערכת העיכול ומפחיתה בצורה ניכרת את תופעות הלוואי בהשוואה לכדורים.

כמו כן, נמצא שבשלבים ההתחלתיים, מתן השילוב התרופתי של Donepezil ו-Memantine יכול לעיתים לגרום ל[[בלבול]] ול[[אי שקט]].

==טיפול תרופתי ב[[תסמינים התנהגותיים ופסיכולוגיים של שיטיון|סימפטומים פסיכיאטריים]] ==

בנוסף ל[[הפרעה קוגניטיבית|ירידה הקוגניטיבית]], חולי אלצהיימר סובלים גם מסימפטומים פסיכיאטריים אשר נכללים היום תחת המונח תסמינים התנהגותיים ופסיכולוגיים של שיטיון (Behavioural and Psychological Symptoms of Dementia, {{כ}}BPSD). כל סימפטום מקבל התייחסות כאילו היה סימפטום בודד ומטופל בהתאם. לכן, [[דיכאון]] מטופל ב[[תכשירים נוגדי דיכאון]] כאשר המועדפים מביניהם כיום הם אלו השייכים לקבוצת ה[[מעכבים בררנית ספיגה חוזרת של סרוטונין]] (Selective Serotonin Re-uptake Inhibitors, {{כ}}SSRIs), להם יש פחות תופעות לוואי, בניגוד ל[[נוגדי דיכאון תלת-טבעתיים]] (Tricyclic antidepressants, {{כ}} TCAs), שיכולים להחמיר את המצב הקוגניטיבי בשל השפעתם האנטיכולינרגית.

הטיפול בתופעות הפסיכוטיות ובהפרעות ההתנהגות של החולים הוא באמצעות [[נוגדי פסיכוזה לחולי שיטיון - Antipsychotics use in dementia|תכשירים נוגדי פסיכוזה מהדור החדש]]. תכשירים אלו מובאים בפירוט בטבלה הבאה:

{| class="wikitable"
|-
!תרופה!!מינון התחלתי (מ"ג)!!מינון ממוצע (מ"ג)!!מינון יומי מקסימלי (מ"ג)
|-
|[[t:Risperidone|Risperidone]]{{כ}} || 0.5||1-2||2
|-
|[[t:Olanzapine|Olanzapine]]{{כ}} ||2.5||5-10|| 10
|-
|[[t:Quetiapine|Quetiapine]]{{כ}} ||12.5 ||50-250|| 200
|-
|[[t:Clozapine|Clozapine]]{{כ}} ||12.5|| 25-50 ||לא ידוע
|-
|[[Aripiprazole]]{{כ}} ||2.5-5 ||5-10|| לא ידוע
|-
|[[t:Solian|Solian]]{{כ}} (Amisulpride) {{כ}} ||50 || 100-200 || לא ידוע
|}

השימוש בתכשירים נוגדי פסיכוזה מהדור החדש נבע מהצורך במניעת [[תופעות לוואי אקסטרה-פירמידליות]] (Extra-Pyramidal Side-Effects, {{כ}}EPSE). ואכן, לתכשירים החדשים יש הרבה פחות תופעות לוואי מסוג זה, בייחוד במינון נמוך. עם זאת, נצפתה עלייה ב[[מחלת לב|תחלואה קרדיו-וסקולרית]] ובתמותה בעקבותיה. לכן, על השימוש בתכשירים אלו להיות מבוקר, ולהיעשות תחת מעקב קפדני של שינויי [[רשמת לב חשמלית]] (Electrocardiography, {{כ}}ECG), לחץ דם ומדדים מטבוליים. יש להפסיק את הטיפול כל שישה חודשים בכדי לבדוק אם התופעות הפסיכיאטריות שהצריכו את רישום התכשירים נעלמו, שכן ידוע כי ה-BPSD הוא שלב חולף במחלה, ושחלק מהסימפטומים המאפיינים אותו חולפים גם באופן ספונטני. תכשירים נוספים בהם משתמשים לצרכי הרגעה הם [[t:Trazodil|Trazodil]]{{כ}} (Trazodone hydrochloride) שהוא תכשיר סדטיבי אנטי דיכאוני ישן מאוד, ו-[[t:Carbamazepine|Carbamazepine]] שהוא תכשיר סדטיבי [[נוגדי כפיון|נוגד כפיון]] (Epilepsy) הנמצא בשימוש גם בחולים אלימים.

==טיפולים חדשניים שנמצאים בשלבי מחקר מתקדמים==

הטיפולים הבאים טרם נכנסו לשימוש:

*[[חיסון]] נגד החלבון עמילואיד בטא (Beta amyloid)‏
*טיפול למניעת הצטברות חלבון טאו (Tau protein) בתוך פיברילות
*טיפול למניעת התהליכים הדלקתיים המתרחשים במוחם של חולי אלצהיימר
*טיפול למניעת תהליך של [[תנגודת לאינסולין]] (Insulin resistance). יש המכנים את מחלת אלצהיימר סוכרת מסוג 3 או סוכרת מוחית

==תכשירים עתידיים הנבדקים במחקרים קליניים==

*במחקרים מסוג פאזה 1, נבדקים שני חומרים - E2609 {{כ}}ו-PP854 - אשר מטרתם לעכב את האנזים [[בטא-סקרטאז]] (Beta-Secretase, {{כ}}BACE) האחראי על היווצרות Amyloid heparin sulphates. בפאזה 2 נבדק החומר LY2886721
*במחקר מסוג פאזה 1, נבדק מעכב של סינתזת חלבון המוצא של עמילואיד (Amyloid Precursor Protein, {{כ}}APP) בשם [[Phosphene phenserine tartrate]]
*במחקר מסוג פאזה 2 נבדק חומר חדש בשם [[Ladostigil]] אשר משלב פעולת עיכוב של אצטיל ובוטיריל כולין אסטראזות יחד עם עיכוב של [[מונואמין אוקסידאז]] (Monoamine Oxidase, {{כ}}MAO)
*Exelon - במינון מוגבר במדבקות של 15 ס"מ
*במחקר מסוג פאזה 2 נבדק התכשיר [[t:Levetiracetam|Levetiracetam]] הנוגד התקפי כפיון ומעלה את הפעילות הסינפטית ה[[גלוטמט|גלוטמטרגית]], אם כי מנגנון הפעולה המדויק שלו אינו ידוע
*התכשיר האנטי-סרטני [[t:Glivec|Glivec]]{{כ}} (Imatinib) נמצא כמוריד את היווצרות חלבון העמילואיד בטא בעכברים ב-40-50%
*[[Intravenous Immunoglobulin|הזלפת נוגדן תוך ורידי]] (Intravenous Immunoglobulin, {{כ}}IVIG) נמצאת בשלב 3 במחקר קליני במקרים של מחלה קלה עד בינונית
*במחקר מסוג פאזה 2 נבדקת היעילות שבשימוש בתכשיר [[t:Levemir|Levemir]] {{כ}}(Insulin detemir)
*במחקר מסוג פאזה 2 נמצא כי [[t:Curcumin|Curcumin]], תכשיר אנטי-דלקתי הנוגד תהליכי חמצון, מוריד את כמות חלבון העמילואיד בטא (Aβ).
*שתי תרופות המשמשות בטיפול בחולי סוכרת להורדת התנגודת לאינסולין - [[t:Avandamet|Avandamet]]{{כ}} (Rosiglitazone) ו-[[t:Actos|Actos]]{{כ}} (Pioglitazone) נוסו בחולי אלצהיימר בשלב קל ובינוני של המחלה. למרות שלא התקבלו הבדלים משמעותיים סטטיסטית בקבוצת החולים המטופלת לעומת קבוצת האינבו (Placebo), נרשם שיפור קוגניטיבי בתת הקבוצה של חולים אשר לא נושאים את האלל APOE4 {{כ}}(Apolipoprotein E4)
*שני התכשירים [[EpoD]] ו-[[Paclitaxel]] הנמצאים בשימוש בחולי סרטן, התגלו כתרופות שיכולות להשפיע על חלבון טאו, למנוע היווצרות Neurofibrillary Tangles,{{כ}} (NFT's) ולגרום לייצוב הטובולים

==אלגוריתם לטיפול בדמנציה על רקע מחלת אלצהיימר==

אלגוריתם זה גובש על סמך הנחיות קליניות והמלצות תתי הוועדות בכנס ההסכמה הלאומי 2011, מהדורת 2012 בהשתתפות איגוד הפסיכיאטריה בישראל, האיגוד הנוירולוגי בישראל, האיגוד הישראלי לרפואה גריאטרית ואיגוד רופאי המשפחה בישראל.
ניתן לקרוא את ההנחיות המלאות באתר ההסתדרות הרפואית בישראל, האגף למדיניות רפואית.

[[קובץ:טיפול בדמנציה.png|מרכז|600px]]

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

{{ייחוס|ד"ר דיאנה פלאקו קרטס, השרות הנוירולוגי ומרפאת זיכרון, "מרכז לבריאות הנפש ע"ש יהודה אברבנאל" ויועצת נוירולוגית, שרותי בריאות כללית}}

[[קטגוריה: גריאטריה]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]
[[קטגוריה: פסיכיאטריה]]
[[קטגוריה:Themedical]]

דלקת מפרקים שגרונתית - טיפול באבטספט - Abatacept in the treatment of rheumatoid arthritis

2015-06-19T16:45:28Z

גל כהן:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= דלקת מפרקים שגרונתית - טיפול באבטספט
|שם לועזי= [[t:Abatacept|Abatacept]] in the treatment of rheumatoid arthritis
|שמות נוספים=שחקן חדש־ישן במגרש השיגרוני, ORENCIA) Abatacept): עידכונים וחידושים
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' הווארד עמיטל{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[דלקת מפרקים]] , [[Abatacept]]}}
[[דלקת מפרקים שיגרונית]] (Rheumatoid arthritis) היא מחלה המערבת מפרקים רבים ומסבה להם נזק מבני ותפקודי. מחלה זו פוגעת ב-0.5-1% מכלל האוכלוסייה הבוגרת ומעבר לפגיעה המפרקית הקשה היא מובילה להאצת התהליך של [[טרשת עורקים]] (Atherosclerosis), לפגיעה ריאתית ועינית ולקיצור תוחלת החיים{{הערה|שם=הערה1|BieberV, Cohen AD, Freud T, Agmon-Levin N, Gertel S, Amital H. Autoimmune smoke and fire-coexisting rheumatoid arthritis and chronic obstructive pulmonary disease: a cross-sectional analysis. Immunol Res 2013;56:261-266.}},{{הערה|שם=הערה2|Mclnnes IB, Schett G.The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2011;365:2205-2219.}}.

הדגש בטיפול המודרני בדלקת מפרקים שיגרונית עיקרו בבלימת הנזק המפרקי ודיכוי הדלקת. עם השגת מטרות אלו מובטחים הפגת ה[[כאב|כאבים]] ושיפור באיכות החיים והתפקוד של החולים. מטרות אלו מושגות בראש ובראשונה באמצעות שימוש ב-[[t:Disease Modifying Antirheumatic Drugs|DMARDs]]{{כ}} (Disease Modifying Antirheumatic Drugs) בין אם במתן בודד ובין אם בשילוב של מספר תכשירים גם יחד. תכשירים אלה מביאים להטבה משמעותית במחצית מהחולים לפחות, בכך שהם מאטים את קצב ההרס שפוקד את המפרקים. לרוב נדרשים מספר שבועות עד שמורגשת הטבה קלינית משמעותית. בישראל, על פי הגדרות סל הבריאות מוגדרת חובה לנסות לפחות שלושה תכשירים מקבוצת ה-DMARDs (כשאחד מהם הוא [[t:Methotrexate|Methotrexate]]) בטרם מתקדמים לטיפול בתכשירים ביולוגיים. על פי הקווים המנחים של האיגודים האירופאי והאמריקאי לראומטולוגיה, עיקרון זה אינו נדרש, אם כי רבים בכל זאת גורסים כי יש ערך ממשי בשילוב של תכשירים פומיים בטרם פונים לטיפול ביולוגי{{הערה|שם=הערה3|Colebatch AN, Edwards CJ, Ostergaard M, van der Heijde D, Balint PV, D'Agostino MA, Forslind K, Grassi W, Haavardsholm EA, Haugeberg GJurik AG, LandeweRB, Naredo E, O'Connor PJ, Ostendorf B, Potocki K, Schmidt WA, Smolen JS, Sokolovic S, Watt I, Conaghan PG. EULAR recommendations for the use of imaging of the joints in the clinical management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2013;72:804-814,}},{{הערה|שם=הערה4|Harrold LR, Harrington JT, Curtis JR, Furst DE, Bentley MJ, Shan Y, Reed G, Kremer J, Greenberg JD. Prescribing practices in a US cohort of rheumatoid arthritis patients before and after publication of the American College of Rheumatology treatment recommendations. Arthritis Rheum 2012;64:630-638.}}. מחקר שנערך ב-2013 אף הצביע על השפעה יעילה וזהה בשילוב של תכשירים פומיים בהשוואה לשימוש בתכשיר ביולוגי מקבוצת [[תכשירים נוגדי TNF-α|נוגדי ה-TNF-α]]{{כ}} (Tumor Necrosis Factor alpha){{הערה|שם=הערה5|O'Dell JR, Mikuls TR, Taylor TH, Ahluwalia V, BrophyM, Warren SR, Lew RA, Can-nella AC, Kunkel G,PhibbsCS, Anis AH, Leatherman S, Keystone E. Therapies for ac¬tive rheumatoid arthritis after methotrexate failure. N Engl J Med 2013;369:307-318.}}.

אל ארסנל תכשירים אלה הצטרף לאחרונה בארץ חלבון אנושי המורכב ממקטע החלק הקבוע (Fc) של הנוגדן 1gG1 ומהחלבון האנושי Human Cytotoxic Lymphocyte Antigen 4{{כ}} (CTLA4). חלבון מלאכותי זה זכה לשם [[t:Orencia|Orencia]]{{כ}} (Abatacept) {{כ}}. ה-Orencia מעכב את ההתקשרות שבין CD28 הנישא על גבי תאי ה-T לבין CD80/86 המצויים על קרומי התאים מציגי האנטיגן (Antigen presenting cells) (ראו תרשים 1).

==תפקידם של תאי ה־T בהתפתחות דלקת מפרקים שיגרונית==

הפתוגנזה של דלקת מפרקים שיגרונית מורכבת מהשפעות שונות של זרועות [[מערכת החיסון]] (Immune system), הן המולדת והן הנרכשת. כל תאי מערכת החיסון משתתפים בתגובה הדלקתית המערבת את המפרקים. מעורבותם של תאי ה-T מתבצעת באמצעות הקולטן הסגולי המאפיין את תאי ה-T יחד עם האנטיגן הנישא על פני קרומי התאים מציגי האנטיגן. במקביל להתקשרות זאת מתקיימת תגובה נוספת באמצעות המשיכה שבין קולטנים CD80/86 לבין CD28 המצוי על תאי ה-T. תגובה בו זמנית של שתי מערכות אלו מביאה את תאי ה־T להשלים את תהליך שפעולם ולשגשג, לייצר ולהפריש ציטוקינים מעוררי דלקת (Proinflammatory cytokines). מולקולת ה-Orencia מעכבת זרוע חשובה בתהליך זה (ראו תרשים 1).

[[קובץ:תרשים תאי T.png|ממוזער|מרכז|520 פיקסלים|תרשים1]]

==עקרונות הטיפול ב-Orencia==

שימוש תוך ורידי של Orencia אושר על ידי ארגון המזון והתרופות האמריקני (FDA) בארצות הברית ב-2005 ובאירופה על ידי ה-European Medicines Agency{{כ}} (EMA) במהלך 2007. מאוחר יותר אישרו שתי רשויות אלה גם [[t:אורנסיה 125 מ"ג תת - עורי - Orencia 125 mg sc|מתן תת עורי של התכשיר]]. כיום ה-Orencia מאושרת לשימוש במבוגרים הלוקים בדלקת מפרקים שיגרונית בינונית וקשה בחומרתה אשר לא הגיבה די לטיפול בתכשירים מקבוצת ה-DMARDs הכוללת בין השאר Methotrexate, או לטיפול בתכשירים נוגדי TNF-α. באירופה יש לשלב את הטיפול ב-Orencia יחד עם Methotrexate ואילו בארצות הברית הותר שימוש ב-Orencia גם כמונותרפיה. ה-Orencia ניתנת בעירוי אל תוך הווריד במשך כ-30 דקות בשבועות 0,2,4 ומדי ארבעה שבועות במינון של כ-10 מיליגרם (מ"ג) לקילוגרם (ק"ג) עד למינון מירבי של 1 גרם (טבלה מספר 1). היא מצליחה להפחית את ריכוזם של ציטוקינים רבים בנסיוב כגון [[אינטרלויקין 2]]{{כ}} (IL-2){{כ}}, [[אינטרלויקין 6 Interleukin|אינטרלויקין 6]]{{כ}} (IL-6){{כ}} ו-TNF-α{{כ}}, של אנזימים קטליטיים כגון [[מטלופרוטאינזות]] ו[[גורם שגרוני - Rheumatoid factor|גורם שגרוני]] (Rheumatoid Factor, {{כ}}RF) וגם של [[חלבון מגיב עם סי]] (C-Reactive Protein, {{כ}}CRP){{כ}}{{הערה|שם=הערה6|Maneiro RJ, Salgado E, Carmona L, Gomez-ReinoJJ. Rheumatoid factor as predic¬tor of response to abatacept, rituximab and tocilizumabin rheumatoid arthritis: Systematic review and meta-analysis. Semin Arthritis Rheum 2013;43:9-17.}}.

{| class="wikitable" width=80%
|-
|+טבלה 1: מינון ה-Orencia הניתן בעירוי על פי משקל גוף
|-
!משקל גוף בק"ג !! מינון ה-Orencia במ״ג
|-
| <60 || 500
|-
| 100-60 || 750
|-
| >100 || 1,000
|}

==טיפול ב-Orencia תוך ורידית==

מספר מחקרים אקראיים כפולי סמיות הדגימו את השפעתה הברוכה של ה-Orencia על התסמינים, על התפקוד הגופני ועל איכות החיים של החולים בדלקת מפרקית שיגרונית. כמו כן, הודגמה באופן ברור ההשפעה של Orencia על עיכוב הנזק המפרקי, כפי שמשתקף בצילומי רנטגן עוקבים. מחקרי יסוד אלו יוצגו בפסקאות הבאות.

===השפעה קלינית בחולים אשר לא הגיבו ל-Methotrexate באופן מספק===

מחקרי AIM ו-ATTEST הדגימו את ההשפעה המיטיבה של Orencia בחולים בדלקת מפרקים שיגרונית שלא השתפרו באופן מספק באמצעות טיפול ב-Methotrexate{{הערה|שם=הערה7|Kremer JM, Genant HK, Moreland LW, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Li T, Ge Z, Becker JC, Westhovens R. Effects of [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med 2006;144:865-876.}},{{הערה|שם=הערה8|Schiff M, Keiserman M, Codding C, SongcharoenS, Berman A, Nayiager S, Saldate C, Li T, Aranda R, Becker JC, Lin C, Cornet PL, Dougados M. Efficacy and safety of [[t:Abatacept|Abatacept]] or infliximab vs placebo in ATTEST: a phase III, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate. Ann Rheum Dis 2008:67:1096-1103.}}. מחקרי שלב IIB הדגימו יתרון של טיפול משולב ב-Orencia עם Methotrexate על פני Methotrexate בלבד. במחקרים אלה הובהר כי המינון המקובל כיום (10 מ"ג לק"ג) היה האופטימלי גם לאחר טיפול בן שישה חודשים{{הערה|שם=הערה9|Kremer JM, Westhovens R, Leon M, Di GE, Alten R, Steinfeld S, Russell A, Dougados M, Emery P, Nuamah IF, Williams GR, Becker JC, Hagerty DT, Moreland LW. Treatment of rheumatoid arthritis by selective inhibition of T־cell activation with fusion protein CTLA4lg. N Engl J Med 2003;349:1907-1915.}}. השפעה קלינית מיטיבה יחד עם מניעת נזק מפרקי ומניעת נכות הודגמו גם בטיפול ארוך טווח של 5 ו-7 שנים{{הערה|שם=הערה10|Schiff M. [[t:Abatacept|Abatacept]] treatment for rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2011;50:437-449.}},{{הערה|שם=הערה11|Westhovens R, Kremer JM, Moreland LW, Emery P, Russell AS, Li T, Aranda R, Becker JC, Qi K, Dougados M. Safety and efficacy of the selective costimulation modulator [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with rheumatoid arthritis receiving background methotrexates 5-year extended phase IIB study. J Rheumatol 2009;36:736-742.}}.

מחקר ה-AIM הדגים את היתרון הקליני הגלום בשילוב Methotrexate עם Orencia בהשוואה לטיפול ב-Methotrexate בלבד החל מהחודש הראשון לטיפול. יתר על כן, המשתנים של כאב והערכה עצמית של חומרת המחלה הוטבו כבר לאחר שבועיים מתחילה הטיפול{{הערה|שם=הערה7}}.

מחקר המשך פתוח שארך 5 שנים אישר שמתקיימות השפעות קליניות ורדיוגרפיות ארוכות טווח המתבטאות גם במדדי איכות חיים ותפקוד.

מחקר ה-ATTEST היה מורכב יותר וכפול סמיות, והוא כלל קבוצה שטופלה בפלצבו בלבד, קבוצה של מטופלי Orencia וקבוצה נוספת של חולים שטופלה בתרופה הביולוגית מקבוצת נוגדי ה-TNF-α, הניתנת אף היא אל תוך הווריד - [[t:Remicade|Remicade]]{{כ}} (Infliximab). מחקר זה הוכיח יעילות משמעותית אך שווה בחולים שטופלו בתכשירים הביולוגיים בהשוואה למטופלי הפלצבו, אולם פרופיל הבטיחות של ה-Orencia היה טוב יותר בהשוואה לזה של Remicade. מחקר המשך שארך שנה נוספת הדגים שההשפעה המבורכת של שתי התרופות הביולוגיות ממשיכה להתקיים ואף להתעצם{{הערה|שם=הערה12|Kremer JM, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Westhovens R, Li T, Zhou X, Becker JC, Aranda R, Peterfy C, Genant HK. Long-term safety, efficacy and inhibition of radiographic progression with [[t:Abatacept|Abatacept]] treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: 3-year results from the AIM trial. Ann Rheum Dis 2011;70:1826-1830.}}.

===השפעה קלינית בחולים אשר לא הגיבו לנוגד TNF-α באופן מספק===

במחקר ATTAINS הוערכו לראשונה חולי דלקת מפרקית שיגרונית אשר לא הגיבו באופן משביע רצון לטיפול ביולוגי קודם בנוגדי TNF-α. מטבע הדברים מדובר באוכלוסיית חולים הלוקים במחלה אגרסיבית ושוחקת יותר מאשר זו שנכללה במחקרים הקודמים{הערה|שם=הערה13|Genovese MC, Schiff M, Luggen M, Le BM, Aranda R, Elegbe A, Dougados M. Longterm safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] through 5 years of treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to tumor necrosis factor inhibitortherapy.J Rheumatol 2012;39:1546-1554.}}. גם פה הודגם שהחל מהשבוע השני לטיפול ניכר הבדל בין החולים שטופלו ב-Methotrexate בלבד לבין אלה שטופלו בשילוב של Methotrexate ו-Orencia. ניתן היה גם לראות ששיעור התגובה ל-Orencia לא היה תלוי במשך הטיפול הקודם בנוגדי TNF-α ובנסיבות הפסקתו, כלומר בין אם מדובר בהפסקת נוגדי ה-TNF-α בגין נסיגה בתגובה הקלינית ובין אם בגין התפתחותן של תופעות לוואי. דהיינו, כישלון של טיפול בתכשיר ביולוגי מסוג אחד לא העיב על התגובה הצפויה בטיפול ביולוגי מקבוצה אחרת, אשר פועלת במנגנון אחר, דוגמת ה-Orencia. גם במחקר ההמשך למחקר זה ניתן היה להיווכח שחולים רבים נהנו מהשפעת ה-Orencia גם 5 שנים מתום מחקר ATTAINS הראשוני{{הערה|שם=הערה14|Genovese MC, Schiff M, Luggen M, LeBM, Aranda R, Elegbe A, Dougados M. Longterm safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] through 5 years of treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to tumor necrosis factor inhibitor therapy.J Rheumatol 2012;39:1546-1554.}}.

מספר מחקרים, דוגמת מחקרי ה-ARRIVED{{כ}} וה-ATTEST, הוכיחו שאין כל צורך בתקופת ביניים של התנקות(Washout) מנוגדי TNF-α בטרם יוחל הטיפול ב-Orencia, אלא ניתן בהחלט, עם הפסקת השימוש בתכשיר הראשון, לעבור ללא ל-Orencia מיידית ובכך להימנע מסכנת ההתלקחות של דלקת המפרקים{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה15|Schiff M, Pritchard C, Huffstutter JE, Rodriguez-Valverde V, Durez P, Zhou X, Li T, Bahrt K, Kelly Sr Le BM, Genovese MC. The 6-month safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with rheumatoid arthritis who underwent a washout after anti-tumour necrosis factor therapy or were directly switched to abatacept: the ARRIVE trial. Ann Rheum Dis 2009;68:1708-1714.}}.

===התגובה הקלינית בחולים נאיביים לטיפול ב-DMARDs===

שני מחקרים עסקו בקבוצה זו של חולים, ובהם נבחנה תגובה קלינית עוד בשלב מוקדם של התפתחות מחלתם: מחקר AGREE ומחקר ADJUST. בשניהם נמצאה יעילות קלינית במקביל לשיפור במניעת נזקים רדיוגרפיים{{הערה|שם=הערה16|Emery P, Durez P, Dougados M, Legerton CW, Becker JC, VratsanosG, Genant HK, Peterfy C,Mitra P, Overfield S, Qi K, Westhovens R. Impact of T-cell costimulation modulation in patients with undifferentiated inflammatory arthritis or very early rheumatoid arthritis: a clinical and imaging study of [[t:Abatacept|Abatacept]] (the ADJUST trial). Ann Rheum Dis 2010;69:510-516.}},{{הערה|שם=הערה17|Westhovens R, RoblesM, Ximenes AC, NayiagerS, Wollenhaupt J, Durez P, Gomez-Reino J, Grassi W, Haraoui B, Shergy W, Park SH, Genant H, Peterfy C, Becker JC, Covucci A, Helfrick R, Bathon J. Clinical efficacy and safety of [[t:Abatacept|Abatacept]] in metho-trexate-naive patients with early rheumatoid arthritis and poor prognostic factors. Ann Rheum Dis 2009;68:1870-1877.}}.

במחקר AGREE נכללו חולים במחלה מוקדמת מאוד שמשכה הממוצע עמד על 6.5 חודשים בלבד. כמו כן נכללו חולים בעלי מנבאים שהעידו על קיומה של מחלה אגרסיבית, כגון נוכחות גורם שגרוני, [[Anti cyclic citrullinated peptide - Anti CCP|נוגדנים ל-CCP]] או עדות רנטגנית לארוזיות. שיעור החולים אשר הצליחו להשיג הפוגה קלינית באמצעות טיפול ב-Orencia בשילוב עם Methotrexate עמד על 41.4% בהשוואה ל-23.3% בחולים אשר טופלו ב-Methotrexate ופלצבו. במחקר ההמשך בחולי ה-AGREE שארך שנתיים הוכח שיעילות התכשיר נשמרת ואף משתבחת עם הזמן. 80% מהחולים שהשיגו הפוגה קלינית הצליחו לשמרה לאורך שנתיים של טיפול רציף ב-Orencia.

במחקר ADJUSTS נבחנה השפעת התכשיר בחולים הלוקים בדלקת מפרקית עוד בטרם ענו לקריטריונים הפורמליים של דלקת מפרקית שיגרונית. חולים אלה לקו, מטבע הדברים, בתסמינים תוך זמן קצר והוגדרו כלוקים במחלה מאוד מוקדמת (Very early disease). לאחר שנה מתחילת הטיפול ניתן היה לראות כי רק 46% ממטופלי ה-Orencia ענו להגדרת האבחון של דלקת מפרקית שיגרונית בעוד ש-67% מכלל מטופלי הפלצבו ענו על קריטריונים אלה. תוצאות אלו רומזות כי מתן מוקדם של Orencia במחלה עשוי לשנות את מהלכה הטבעי ואולי אף קוטע את הרצף שמוביל להתפתחותה של דלקת מפרקית שיגרונית. יש, כמובן, צורך לסייג שזו תצפית ראשונית ושיש צורך בקבוצה גדולה של חולים ובזמן מעקב ארוך יותר בכדי לבסס טענה זו{{הערה|שם=הערה16}}.

למרות האופטימיות המתקבלת מנתונים אלה, טרם אושר על ידי גורמי הרישוי בעולם השימוש ב-Orencia או בתרופות ביולוגיות אחרות בחולים שלא קיבלו טיפול קודם ב-DMARDs.

===השפעה על התקדמות רדיוגרפית===

מחקר ה-AIM הוא הראשון אשר הדגים כי טיפול משולב ב-Orencia וב-Methotrexate הוביל להאטה משמעותית בהתקדמות השחיקה במפרקים כפי שנמדד בצילומי רנטגן עוקבים. במחקר זה, הודגמה הפחתה של 50% בקצב השחיקה של המפרקים על פי צילומי רנטגן עוקבים בטיפול המשולב בהשוואה לטיפול ב-Methotrexate בלבד. יתר על כן, במחקר המשך פתוח וארוך טווח, ניתן היה להיווכח כי בשנה השנייה למחקר, קצב ההתקדמות נסוג אף יותר, ואותו הדין באשר לשנה השלישית למחקר הפתוח. כלומר, ככל שנקף הזמן, פחת קצב ההתקדמות של הנזק הרדיוגרפי {{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה18|Genant HK, Peterfy CG, Westhovens R, Becker JC, Aranda R, Vratsanos G, Teng J, Kremer JM. [[t:Abatacept|Abatacept]] inhibits progression of structural damage in rheumatoid arthritis: results from the long-term extension of the AIM trial. Ann Rheum Dis 2008;67:1084-1089.}},{{הערה|שם=הערה19|Kremer JM, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Westhovens R, Li T, Zhou X, Becker JC, Aranda R, PeterfyC, Genant HK. Long-term safety, efficacy and inhibition of radiographic progression with [[t:Abatacept|Abatacept]] treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: 3-year results from the AIM trial. Ann Rheum Dis 2011;70:1826-1830.}}.

מחקר ה-ASSET הדגים באמצעות שימוש בטכניקת [[דימות תהודה מגנטית]] (Magnetic resonance imaging,{{כ}} MRI) השפעה משמעותית של Orencia על [[synovitis|דלקת בממברנה הסינוביאלית]] (Synovitis) של שורשי כפות הידיים, על [[דלקת בעצם]] (Osteitis) ועל היווצרות ארוזיות. אוכלוסייה זו הייתה בעלת מדדים פרוגנוסטיים פחות טובים (לאור קיומם של נוגדנים כנגד CCP{{כ}}, גורם שגרוני, נוכחות ארוזיות והיסטוריה של היעדר השפעה מספקת של טיפול ב-Methotrexate) ונצפתה בהם השפעה חיובית לטיפול ב-Orencia כבר לאחר 4 חודשים, וביתר שאת לאחר שנה של טיפול. השפעה ברורה הייתה ל-Orencia על המטבוליזם של העצם ועל דיכוי דלקת העצם. השפעה זו ניתן לייחס לאפקט הממתן של ה-Orencia על התמיינותם של אוסטאטקלסטים (Osteoclasts) ועל מניעת [[ספיגת עצם|ספיגת העצם]]{{הערה|שם=הערה20|Buch MH, Boyle DL, Rosengren S, Saleem B, Reece RJ, Rhodes LA, Radjenovic A, English A, Tang H, VratsanosG, O'Connor P, Firestein GS, Emery P. Mode of action of [[t:Abatacept|Abatacept]] in rheumatoid arthritis patients having failed tumour necrosis factor blockade: a histological, gene expression and dynamic magnetic resonance imaging pilot study. Ann Rheum Dis 2009;68:1220-1227.}}.

מחקר AGREE, אשר נערך בחולים הלוקים באבחנה של דלקת מפרקית מוקדמת, הדגים השפעה חיובית של Orencia על שחיקת העצם בהשוואה למטופלי Methotrexate בלבד, שינוי אשר לא הגיע להבדל מובהק סטטיסטית וזאת כנראה בשל השלב המקדמי בו נמצאו החולים. יחד עם זאת, אותם החולים שלכאורה לא ניכרה בהם עדיין השפעה מיטיבה של Orencia על ההתקדמות הרדיוגרפית, נהנו מהשפעה קלינית מיטיבה של התכשיר והציגו מדדים נמוכים של פעילות המחלה{{הערה|שם=הערה17}}.

==טיפול ב-Orencia באמצעות זריקות תת עוריות==

המנה המקובלת לטיפול כיום עומדת על 125 מ"ג בזריקה תת עורית מדי שבוע.

מחקר מרכזי בטיפול באורנסיה במתן תת עורי היה מחקר ה-ACCOMPANY עם וללא תוספת של מטוטרקסט. תגובה קלינית התפתחה תוך 15 ימים מתחילת הטיפול וכ-80% ממשתתפי המחקר השיגו תגובה קלינית יפה או מתונה על פי כללי EUALR בפרק זמן של 18 חודשים. מעניינת העובדה שרק כרבע מהחולים שהוגרלו לקבוצת המונותרפיה נזקקו בהמשך לתוספת מטוטרקסט{{הערה|שם=הערה21|Nash P, Nayiager S, Genovese MC, Kivitz AJ.OelkeK, Ludivico C, Palmer W, Rodri-guezC, Delaet I, Elegbe A, CorboM. Immunogenicity, safety, and efficacy of abata-cept administered subcutaneously with or without background methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: results from a phase III, international, multicenter, parallel-arm, open-label study. Arthritis Care Res (Hoboken ] 2013;65:718-728.}}.

מחקר ACQUIRE הדגים את היעדר הנחיתות (noninferiority) של [[t:אורנסיה - Orencia|אורנסיה]] במתן תת עורי (עם מנת העמסה ראשונית אל תוך הווריד) אל מול טיפול תוך ורידי חודשי סטנדרטי. הן התוצאות הקליניות המשקפות פעילות של מחלה שיגרונית והן התוצאות המלמדות על תפקוד היו זהות בשתי זרועות הטיפול{{הערה|שם=הערה22|Genovese MC, Covarrubias A, Leon G, Mysler E, Keiserman M, Valente R, Nash P, Simon-Campos JA, Porawska W, Box J, Legerton C, III, Nasonov E, Durez P, Aranda R, Pappu R, Delaet I, Teng J, Alten R. Subcutaneous [[t:Abatacept|Abatacept]] versus intravenous abatacept: a phase Nib noninferiority study in patients with an inadequate response to methotrexate. Arthritis Rheum 2011;63:2854-2864.}}. מחקר ה- ATTUNE הדגים כי ניתן, ללא כל בעיה, לעבור מטיפול ארוך טווח שניתן בעירוי לווריד אל טיפול תת עורי באורנסיה. החולים, שטופלו בתכשיר באמצעות עירוי לווריד לפרקי זמן של מספר שנים, לא איבדו מיעילותו וכן לא נחשפו לסיכונים או לתופעות לוואי יוצאות דופן. מחקר זה הורכב מחולים שהשתתפו במחקרי המשך למחקרי AIM ו-ATTAIN שכזכור הורכבו מחולים שלא הגיבו די לטיפול ראשוני במטוטרקסט או בנוגדי TNFα, בהתאמה. בתום תקופה בת 12 חודשים שבמהלכה טופלו החולים בתכשיר תת עורי, מעל ל-51% השיגו דרגת פעילות נמוכה (low disease activity) ומעל ל-40% השיגו הפוגה קלינית מלאה על פי סקלת
DAS28-CRP{{כ}}{{הערה|שם=הערה23|Keystone EC, Kremer JM, Russell A, Box J, Abud-Mendoza C, ElizondoMG, Luo A, Aranda R, Delaet I, Swanink R, Gujrathi S, Luggen M. [[t:Abatacept|Abatacept]] in subjects who switch from intravenous to subcutaneous therapy: results from the phase lllb AT¬TUNE study. Ann Rheum Dis 2012;71:857-861.}}.

דומה שלתשומת לב מרובה זכה מחקר AMPLE שעסק בחולים שלא הגיבו לטיפול מטוטרקסט באופן מספק וטרם נחשפו לטיפולים ביולוגיים מסוג נוגד TNFα. במחקר השתתפו חולים רבים בהם המחלה הייתה מוקדמת (משך הזמן הממוצע של המחלה עמד על 1.7 שנים). הייחודיות של המחקר נבעה מכך שהוא נערך כמחקר ראש בראש בין שתי תרופות ביולוגיות שניתנו באופן תת עורי ומיטבי, כאשר ברקע החולים טופלו במעון קבוע של מטוטרקסט. הראשונה היא [[t:אורנסיה - Orencia|אורנסיה]] ואילו השנייה הייתה [[t:Adalimumab|Adalimumab]] {{כ}} (HUMIRA), תרופה קלאסית ממשפחת נוגדי TNFα. המחקר תוכנן לשם בחינת היעדר נחיתות בין שני התכשירים בהיבטים של יעילות ובטיחות ואמנם כעבור שנה, 63.4% מקבוצת מטופלי HUMIRA הגיעו לשיפור של כ-20% (ACR20) כאשר מטופלי האורנסיה השיגו יעד דומה של 64.8%. בתום מעקב של שנתיים, התוצאות היו 60.1% ו-59.7% בהתאמה. מעבר לכך שהיעדים הקליניים שהוצבו במחקר היו זהים לחלוטין כך גם הייתה הדינאמיקה של קצב השפעת התכשירים{{הערה|שם=הערה24|Schiff M, Weinblatt ME, Valente R, van der Heijde D, Citera G, Elegbe A, Mai-donado M, Fleischmann R. Head-to-head comparison of subcutaneous [[t:Abatacept|Abatacept]] versus [[t:Adalimumab|Adalimumab]] for rheumatoid arthritis: two-year efficacy and safety findings from AMPLE trial. Ann Rheum Dis 2013}},{{הערה|שם=הערה25|Weinblatt ME, Schiff M, Valente R, van der Heijde D, Citera G, Zhao C, Maldonado M, Fleischmann R. Head-to-head comparison of subcutaneous [[t:Abatacept|Abatacept]] versus [[t:Adalimumab|Adalimumab]] for rheumatoid arthritis: findings of a phase lllb, multinational, pro¬spective, randomized study. Arthritis Rheum 2013;65:28-38,}}.

==נתוני יעילות ממסד נתונים של חולים המטופלים בתכשירים ביולוגיים==

מסדי נתוני האמת אודות חולים מסקרנים במיוחד בנוגע לפרמטר "הישרדות הטיפול", כלומר מה משך הזמן בו נותרים החולים המטופלים בתכשיר ללא שינויו בשל אובדן/היעדר יעילות או תופעות לוואי. דבר זה מלמד אותנו רבות אודות היעילות האמיתית שלא באמצעות מחקרים קליניים ואת מידת ההפרעה להמשך טיפול בשל תופעות לוואי.

במסד הנתונים מדנמרק, הידוע באיכות נתוניו, נמצא שבקרב חולים אשר טיפול בנוגדי TNFα לא סייע להם, 19% ו-26% השיגו הפוגה קלינית שנמדדה על פי DAS28-CRP כעבור 24 ו-48 שבועות, בהתאמה{{הערה|שם=הערה26|Letters HC, Ostergaard M, Glintborg B, Krogh NS, Foged H, Tarp U, Lorenzen T, Hansen A, Hansen MS, Jacobsen MS, Dreyer L, Hetland ML. Efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] and tocilizumabin patients with rheumatoid arthritis treated in clinical practice: results from the nationwide Danish DANBIO registry. Ann Rheum Dis 2011;70:1216-1222.}}. תוצאות אלה לא נופלות מההישגים של המרות אל נוגד TNFα אחר או מעבר לטיפול ביולוגי המכוון כנגד 6-IL {{כ}} ACTEMRA) tocaiizumab). מסד הנהונים של חולים שטופלו באורנסיה (0RA) הדגים שלחולים אשר להם כייל גבוה של נוגדנים כנגד CCP יש את הסיכוי הגבוה ביותר ליהנות משיפור קליני ומהיוותרות עם התרופה לאורך זמן{{הערה|שם=הערה27|G0ttenberg JE, Ravaud P, Cantagrel A, Combe B, FlipoRM, SchaeverbekeT, Houvenagel E, Gaudin P, Loeuille D, Rist S, Dougados M, Sibilia J, Le L, X, Marcelli C, Bardin T, Pane I, Baron G, MarietteX. Positivity for anti-cyclic citrullinated peptide is associated with a better response to abatacept: data from the'Orencia and Rheuma¬toid Arthritis1 registry. Ann Rheum Dis 2012;71:1815-1819.}}. מנתוני DANBIO נמצא ששיעורי ההיוותרות בשימוש באורנסיה עומדים על 54% מקץ 48 שבועות לטיפול ומנתוני ORA עולה כי שיעור ההיוותרות עומד על 73% לאחר 28 שבועות מתחילת הטיפול{{הערה|שם=הערה26}},{{הערה|שם=הערה27}}.

==נתוני בטיחות==

ככלל, נתוני הבטיחות של [[t:אורנסיה - Orencia|אורנסיה]] הם טובים מאוד, שיעורם על פי מחקרים אקראיים וכפולי סמיות, מטא-אנליזות ומסד נתוני חולים ממדינות שונות, נמוך.

במחקר ASSURE, שכלל חולים עם תחלואות צולבות כאי ספיקת לב, מחלת ריאות חסימתית כרונית וסוכרת, לא נצפתה נסיגה במצבם הרפואי של המשתתפים להם תחלואה נוספת. סך כלל תופעות הלוואי המדווחות ובפרט הרציניות לא היה שונה ממטופלי הפלצבו{{הערה|שם=הערה28|Weinblatt M, Combe B, Covucci A, Aranda R, Becker JC, Keystone E. Safety of the selective costimulation modulator [[t:Abatacept|Abatacept]] in rheumatoid arthritis patients receiv¬ing background biologic and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs: A one-year randomized, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2006;54:2807-2816.}}.

מחקר כפול סמיות שבחן שילוב של הנוגד TNFα {{כ}}etanercept {{כ}}(ENBREL) או פלצבו יחד עם אורנסיה, הראה ששילובם של התכשירים הביולוגיים הביא לעלייה בשיעור הזיהומים מבלי שנתקבל ערך מוסף בשיפור הקליני{{הערה|שם=הערה29|Weinblatt M, Schiff M, Goldman A, Kremer J, Luggen M, Li T, Chen D, Becker JC. Selective costimulation modulation using [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with active rheuma¬toid arthritis while receiving etanercept: a randomised clinical trial. Ann Rheum Dis 2007;66:228-234.}}.

כיום המידע שהצטבר ממחקרים ארוכי טווח (המשכם של המחקרים הקלאסיים שפורטו לעיל) מצביעים על היעדר סכנה בטווח הארוך במטופלי האורנסיה. מטא-אנליזה שפורסמה לאחרונה ב-Cochrane חיזקה את הממצא ששיעור תופעות הלוואי החמורים והזיהומים החמורים בהשוואה לתכשירים ביולוגיים אחרים היה נמוך באורנסיה ועמד על 0.65 ו-0.57, בהתאמה מול 1.11 ו-1.19 בתכשירים הביולוגיים האחרים, בהתאמה{{הערה|שם=הערה30|Maxwell LJ, Singh JA. [[t:Abatacept|Abatacept]] for rheumatoid arthritis: a Cochrane systematic review. Rheumatol 2010;37:234-245.}}.

במחקר ה־ ATTEST נמצא ששיעור הפסקות הטיפול בגין תופעות לוואי היה נמוך יתר בקרב מטופלי האורנסיה בהשוואה למטופלי infliximab. תוצאות דומות נצפו במחקר AMPLE בו השוותה האורנסיה ל-adalimumab, בעוד ששיעור הזיהומים היה זהה בשתי הקבוצות, הרי שפחות מטופלים הפסיקו את הטיפול בזריקות תת עוריות בקרב מטופלי האורנסיה לאור מספר נמוך יותר של תופעות לוואי מקומיות באתר ההזרקה{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה24}}.

שיעור התגובות לעירוי התוך ורידי הוא נמוך יותר בהשוואה לתכשירים ביולוגיים אחרים ועומד על 5%-10% כאשר על פי רוב, הפסקה זמנית והאטה בקצב העירוי פותרת בעיות אלה. רק 0.6% מהמטופלים מפתחים תופעות לוואי חמורות לעירי המחייבות הפסקת הטיפול{{הערה|שם=הערה28}},{{הערה|שם=הערה30}}.

כמצוין לעיל, שיעור התגובות באחר ההזרקה של [[t:אורנסיה - Orencia|אורנסיה]] נמוך בהשוואה לתכשירים ביולוגיים אחרים ונע בין 8.2%-1.2% ובמחקר AMPLE הוא עמד על 4.1% בהשוואה ל־10.4% מקרב
מוזרקי adalimumab{{כ}}{{הערה|שם=הערה24}}.

שיעורם של זיהומים הוא נמוך ואינו עולה עם הימשכות הטיפול. הזיהומים החמורים שהובילו לאשפוזם הם, על פי שיעור הדיווח, דלקת ריאות, דלקת דרכי האוויר העליונות וסלוליטיס. שיעור הזיהומים האופורטיוניסטים הוא נמוך ביותר ועומד על 0.35 ל-100 שנות חולה כאשר הנפוץ מביניהם הוא ה[[קנדידיאזיס]]. שחפת ריאתית נמצאת בשיעור נמוך במיוחד העומד על 0.01-0.05 ל-100 שנות חולה, אולם יש להקפיד על כללי הסיקור לשחפת פעילה וסמויה בדומה למקובל בכל יתרת התכשירים הביולוגיים. יש לציין כי אין כל הבדל בשיעור הזיהומים בין שיטות הטיפול באורנסיה אם בעירוי לווריד ואם בזריקה תת עורית{{הערה|שם=הערה9}},{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה11}} , {{הערה|שם=הערה23}},{{הערה|שם=הערה24}},{{הערה|שם=הערה25}},{{הערה|שם=הערה28}},{{הערה|שם=הערה30}}.

;ממאירויות:
מניתוח מלוא הנתונים של המחקרים הקליניים ניתן ללמוד שלא חלה עלייה בשיעור הממאירויות בקרב מטופלי האורנסיה בהשוואה לחולי דלקת מפרקים שיגרונית אשר טופלו בDMARDs או בפלצבו. העלייה היחידה שנצפתה בדומה לתכשירים ביולוגיים אחרים היא בממאירויות העור שאינן מלנומה. שיעור הממאירויות נע בין 0.8-1.2 ל-100 שנות חולה, נתונים המתאימים לאוכלוסיית חולי המפרקים שלא מטופלים בתכשירים ביולוגיים{{הערה|שם=הערה9}},{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה11}},{{הערה|שם=הערה23}},{{הערה|שם=הערה24}},{{הערה|שם=הערה25}} , {{הערה|שם=הערה27}},{{הערה|שם=הערה28}},{{הערה|שם=הערה30}},{{הערה|שם=הערה31|Simon TA, Smitten AL, Franklin J, Askling J, LacailleD, Wolfe F, Hochberg MC, Qi K, Suissa S. Malignancies in the rheumatoid arthritis [[t:Abatacept|Abatacept]] clinical development programme: an epidemiological assessment. Ann Rheum Dis 2009;68:1819-1826.}}.

הופעתן של מחלות אוטואימוניות תוארה בקרב מטופלי האורנסיה. פסוריאזיס, וסקוליטיס, תסומנת סיוגרן ואריתמה נודוזום דווחו בשכיחות נמוכה. לא חלה עלייה בהיארעות מחלות בקרב חולים אשר טופלו באופן ממושך באורנסיה{{הערה|שם=הערה28}}.

באשר לחשיפה בעת היריון המידע עדיין מצומצם וההמלצה הקיימת כיום היא להפסיק היריון אם האישה נחשפה לאורנסיה. אמנם יש מספר מועט של אירועים לא מטוניס של הרות בעת טיפול ואף מתואר היריון שהסתיים בהצלחה וללא כל בעיה לאחר חשיפה במהלך השליש הראשון של ההיריון, אך כאמור ההמלצה היא שלא להרות במהלך הטיפול באורנסיה{{הערה|שם=הערה32|Ruperto N, Lovell DJ, Quartier P, Paz E, Rubio-Perez N, Silva CA, Abud-Mendoza C, Burgos-Vargas R, Gerloni V, Melo-Gomes JA, Saad-Magalhaes C, Chavez-Corrales J, Huemer C, Kivitz A, Blanco FJ, Foeldvari I, Hofer M, Horneff G, Huppertz HI, Job-Deslandre C, Loy A, Minden K, PunaroM, Nunez AF, Sigal LH, Block AJ, Nys M, Martini A, Giannini EH. Long-term safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] in children with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2010;62:1792-1802.}}.

בדומה לטיפולים ביולוגיים אחרים, קיימת הוריית נגד מוחלטת לחיסון בחיסונים חיים מטופלים באורנסיה, כמו כן מומלץ שלא לחסן שבועיים טרם התחלת טיפול ועד שלושה חודשים מתום הטיפול בתכשיר. באשר לחיסון שאינו חי, הרי שנמצא שיש ירידה ביעילותו כפי הנראה לאור הפגיעה במערכת החיסון התאית. תצפיות שכאלה דווחו במחוסנים כנגד שפעת, פנאומווקס וחיסוני טוקסואיד של טטנוס{{הערה|שם=הערה30}},{{הערה|שם=הערה33|Borba EF, Saad CG, Pasoto SG, Calich AL, Aikawa NE, Ribeiro AC, Moraes JC, Leon EP, Costa LP, Guedes LK, Silva CA, Goncalves CR, Fuller R, Oliveira SA, Ishida MA, Precioso AR, Bonfa E. Influenza A/H1N1 vaccination of patients with SLE:can antimalarial drugs restore diminished response under immunosuppressive therapy? Rheumatology (Oxford) 2012;51:1061-1069.}},{{הערה|שם=הערה34|Ribeiro AC, Laurindo IM, Guedes LK, Saad CG, Moraes JC, Silva CA, Bonfa E. [[t:Abatacept|Abatacept]] and reduced immune response to pandemic 2009 influenza A/H1N1 vaccination in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013;65:476-480.}},{{הערה|שם=הערה35|Tay L, Leon F, VratsanosG, Raymond R, Corbo M. Vaccination response to tetanus toxoid and 23-valent pneumococcal vaccines following administration of a single dose of abatacept: a randomized, open-label, parallel group study in healthy subjects. Arthritis ResTher 2007;9:R38.}}.

==סיכום==

החלופות הטיפוליות העומדות לרשות המטפלים והמטופלים בדלקת מפרקית שיגרונית הציבו אותנו בפני מציאות ואתגרים חדשים. לתכשירים השונים יש יכולות אשר התרופות ההיסטוריות היו רחוקות מלתת. יחד עם זאת יש לזכור כי העלות הגבוהה של התכשירים הללו מציבה מחסום שעדיין מעכב חולים מלקבל תכשירים אלה בשלב מוקדם של מחלתם.

הנתונים שהוצגו במאמר סקירה זה מציבים את ORENCIA) Abatacept) בהחלט כשווה בין שווים בהשוואה לתכשירים הביולוגיים האחרים הקיימים בשוק התרופות הישראלי.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://themedical.co.il/magazines/sal2014/index.html שחקן חדש־ישן במגרש השיגרוני, ORENCIA) Abatacept): עידכונים וחידושים], TheMEDICAL

{{ייחוס|פרופ' הווארד עמיטל, מומחה לרפואה פנימית וריאומטולוניה, מנהל מחלקה פנימית ב', המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר.}}

<center>'''פורסם בכתב העת Medicine, גיליון מיוחד בנושא סל התרופות 2014{{כ}}, TheMEDICAL '''</center>

[[קטגוריה: פנימית]]
[[קטגוריה: ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:Themedical]]

דלקת מפרקים שגרונתית - טיפול באבטספט - Abatacept in the treatment of rheumatoid arthritis

2015-06-19T16:34:34Z

גל כהן:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= דלקת מפרקים שגרונתית - טיפול באבטספט
|שם לועזי= [[t:Abatacept|Abatacept]] in the treatment of rheumatoid arthritis
|שמות נוספים=שחקן חדש־ישן במגרש השיגרוני, ORENCIA) Abatacept): עידכונים וחידושים
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' הווארד עמיטל{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[דלקת מפרקים]] , [[Abatacept]]}}
[[דלקת מפרקים שיגרונית]] (Rheumatoid arthritis) היא מחלה המערבת מפרקים רבים ומסבה להם נזק מבני ותפקודי. מחלה זו פוגעת ב-0.5-1% מכלל האוכלוסייה הבוגרת ומעבר לפגיעה המפרקית הקשה היא מובילה להאצת התהליך של [[טרשת עורקים]] (Atherosclerosis), לפגיעה ריאתית ועינית ולקיצור תוחלת החיים{{הערה|שם=הערה1|BieberV, Cohen AD, Freud T, Agmon-Levin N, Gertel S, Amital H. Autoimmune smoke and fire-coexisting rheumatoid arthritis and chronic obstructive pulmonary disease: a cross-sectional analysis. Immunol Res 2013;56:261-266.}},{{הערה|שם=הערה2|Mclnnes IB, Schett G.The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2011;365:2205-2219.}}.

הדגש בטיפול המודרני בדלקת מפרקים שיגרונית עיקרו בבלימת הנזק המפרקי ודיכוי הדלקת. עם השגת מטרות אלו מובטחים הפגת ה[[כאב|כאבים]] ושיפור באיכות החיים והתפקוד של החולים. מטרות אלו מושגות בראש ובראשונה באמצעות שימוש ב-[[t:Disease Modifying Antirheumatic Drugs|DMARDs]]{{כ}} (Disease Modifying Antirheumatic Drugs) בין אם במתן בודד ובין אם בשילוב של מספר תכשירים גם יחד. תכשירים אלה מביאים להטבה משמעותית במחצית מהחולים לפחות, בכך שהם מאטים את קצב ההרס שפוקד את המפרקים. לרוב נדרשים מספר שבועות עד שמורגשת הטבה קלינית משמעותית. בישראל, על פי הגדרות סל הבריאות מוגדרת חובה לנסות לפחות שלושה תכשירים מקבוצת ה-DMARDs (כשאחד מהם הוא [[t:Methotrexate|Methotrexate]]) בטרם מתקדמים לטיפול בתכשירים ביולוגיים. על פי הקווים המנחים של האיגודים האירופאי והאמריקאי לראומטולוגיה, עיקרון זה אינו נדרש, אם כי רבים בכל זאת גורסים כי יש ערך ממשי בשילוב של תכשירים פומיים בטרם פונים לטיפול ביולוגי{{הערה|שם=הערה3|Colebatch AN, Edwards CJ, Ostergaard M, van der Heijde D, Balint PV, D'Agostino MA, Forslind K, Grassi W, Haavardsholm EA, Haugeberg GJurik AG, LandeweRB, Naredo E, O'Connor PJ, Ostendorf B, Potocki K, Schmidt WA, Smolen JS, Sokolovic S, Watt I, Conaghan PG. EULAR recommendations for the use of imaging of the joints in the clinical management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2013;72:804-814,}},{{הערה|שם=הערה4|Harrold LR, Harrington JT, Curtis JR, Furst DE, Bentley MJ, Shan Y, Reed G, Kremer J, Greenberg JD. Prescribing practices in a US cohort of rheumatoid arthritis patients before and after publication of the American College of Rheumatology treatment recommendations. Arthritis Rheum 2012;64:630-638.}}. מחקר שנערך ב-2013 אף הצביע על השפעה יעילה וזהה בשילוב של תכשירים פומיים בהשוואה לשימוש בתכשיר ביולוגי מקבוצת [[תכשירים נוגדי TNF-α|נוגדי ה-TNF-α]]{{כ}} (Tumor Necrosis Factor alpha){{הערה|שם=הערה5|O'Dell JR, Mikuls TR, Taylor TH, Ahluwalia V, BrophyM, Warren SR, Lew RA, Can-nella AC, Kunkel G,PhibbsCS, Anis AH, Leatherman S, Keystone E. Therapies for ac¬tive rheumatoid arthritis after methotrexate failure. N Engl J Med 2013;369:307-318.}}.

אל ארסנל תכשירים אלה הצטרף לאחרונה בארץ חלבון אנושי המורכב ממקטע החלק הקבוע (Fc) של הנוגדן 1gG1 ומהחלבון האנושי Human Cytotoxic Lymphocyte Antigen 4{{כ}} (CTLA4). חלבון מלאכותי זה זכה לשם [[t:Orencia|Orencia]]{{כ}} (Abatacept) {{כ}}. ה-Orencia מעכב את ההתקשרות שבין CD28 הנישא על גבי תאי ה-T לבין CD80/86 המצויים על קרומי התאים מציגי האנטיגן (Antigen presenting cells) (ראו תרשים 1).

==תפקידם של תאי ה־T בהתפתחות דלקת מפרקים שיגרונית==

הפתוגנזה של דלקת מפרקים שיגרונית מורכבת מהשפעות שונות של זרועות [[מערכת החיסון]] (Immune system), הן המולדת והן הנרכשת. כל תאי מערכת החיסון משתתפים בתגובה הדלקתית המערבת את המפרקים. מעורבותם של תאי ה-T מתבצעת באמצעות הקולטן הסגולי המאפיין את תאי ה-T יחד עם האנטיגן הנישא על פני קרומי התאים מציגי האנטיגן. במקביל להתקשרות זאת מתקיימת תגובה נוספת באמצעות המשיכה שבין קולטנים CD80/86 לבין CD28 המצוי על תאי ה-T. תגובה בו זמנית של שתי מערכות אלו מביאה את תאי ה־T להשלים את תהליך שפעולם ולשגשג, לייצר ולהפריש ציטוקינים מעוררי דלקת (Proinflammatory cytokines). מולקולת ה-Orencia מעכבת זרוע חשובה בתהליך זה (ראו תרשים 1).

[[קובץ:תרשים תאי T.png|ממוזער|מרכז|520 פיקסלים|תרשים1]]

==עקרונות הטיפול ב-Orencia==

שימוש תוך ורידי של Orencia אושר על ידי ארגון המזון והתרופות האמריקני (FDA) בארצות הברית ב-2005 ובאירופה על ידי ה-European Medicines Agency{{כ}} (EMA) במהלך 2007. מאוחר יותר אישרו שתי רשויות אלה גם [[t:אורנסיה 125 מ"ג תת - עורי - Orencia 125 mg sc|מתן תת עורי של התכשיר]]. כיום ה-Orencia מאושרת לשימוש במבוגרים הלוקים בדלקת מפרקים שיגרונית בינונית וקשה בחומרתה אשר לא הגיבה די לטיפול בתכשירים מקבוצת ה-DMARDs הכוללת בין השאר Methotrexate, או לטיפול בתכשירים נוגדי TNF-α. באירופה יש לשלב את הטיפול ב-Orencia יחד עם Methotrexate ואילו בארצות הברית הותר שימוש ב-Orencia גם כמונותרפיה. ה-Orencia ניתנת בעירוי אל תוך הווריד במשך כ-30 דקות בשבועות 0,2,4 ומדי ארבעה שבועות במינון של כ-10 מיליגרם (מ"ג) לקילוגרם (ק"ג) עד למינון מירבי של 1 גרם (טבלה מספר 1). היא מצליחה להפחית את ריכוזם של ציטוקינים רבים בנסיוב כגון [[אינטרלויקין 2]]{{כ}} (IL-2){{כ}}, [[אינטרלויקין 6 Interleukin|אינטרלויקין 6]]{{כ}} (IL-6){{כ}} ו-TNF-α{{כ}}, של אנזימים קטליטיים כגון [[מטלופרוטאינזות]] ו[[גורם שגרוני - Rheumatoid factor|גורם שגרוני]] (Rheumatoid Factor, {{כ}}RF) וגם של [[חלבון מגיב עם סי]] (C-Reactive Protein, {{כ}}CRP){{כ}}{{הערה|שם=הערה6|Maneiro RJ, Salgado E, Carmona L, Gomez-ReinoJJ. Rheumatoid factor as predic¬tor of response to abatacept, rituximab and tocilizumabin rheumatoid arthritis: Systematic review and meta-analysis. Semin Arthritis Rheum 2013;43:9-17.}}.

{| class="wikitable" width=80%
|-
|+טבלה 1: מינון ה-Orencia הניתן בעירוי על פי משקל גוף
|-
!משקל גוף בק"ג !! מינון ה-Orencia במ״ג
|-
| <60 || 500
|-
| 100-60 || 750
|-
| >100 || 1,000
|}

==טיפול ב-Orencia תוך ורידית==

מספר מחקרים אקראיים כפולי סמיות הדגימו את השפעתה הברוכה של ה-Orencia על התסמינים, על התפקוד הגופני ועל איכות החיים של החולים בדלקת מפרקית שיגרונית. כמו כן, הודגמה באופן ברור ההשפעה של Orencia על עיכוב הנזק המפרקי, כפי שמשתקף בצילומי רנטגן עוקבים. מחקרי יסוד אלו יוצגו בפסקאות הבאות.

===השפעה קלינית בחולים אשר לא הגיבו ל-Methotrexate באופן מספק===

מחקרי AIM ו-ATTEST הדגימו את ההשפעה המיטיבה של Orencia בחולים בדלקת מפרקים שיגרונית שלא השתפרו באופן מספק באמצעות טיפול ב-Methotrexate{{הערה|שם=הערה7|Kremer JM, Genant HK, Moreland LW, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Li T, Ge Z, Becker JC, Westhovens R. Effects of [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med 2006;144:865-876.}},{{הערה|שם=הערה8|Schiff M, Keiserman M, Codding C, SongcharoenS, Berman A, Nayiager S, Saldate C, Li T, Aranda R, Becker JC, Lin C, Cornet PL, Dougados M. Efficacy and safety of [[t:Abatacept|Abatacept]] or infliximab vs placebo in ATTEST: a phase III, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate. Ann Rheum Dis 2008:67:1096-1103.}}. מחקרי שלב IIB הדגימו יתרון של טיפול משולב ב-Orencia עם Methotrexate על פני Methotrexate בלבד. במחקרים אלה הובהר כי המינון המקובל כיום (10 מ"ג לק"ג) היה האופטימלי גם לאחר טיפול בן שישה חודשים{{הערה|שם=הערה9|Kremer JM, Westhovens R, Leon M, Di GE, Alten R, Steinfeld S, Russell A, Dougados M, Emery P, Nuamah IF, Williams GR, Becker JC, Hagerty DT, Moreland LW. Treatment of rheumatoid arthritis by selective inhibition of T־cell activation with fusion protein CTLA4lg. N Engl J Med 2003;349:1907-1915.}}. השפעה קלינית מיטיבה יחד עם מניעת נזק מפרקי ומניעת נכות הודגמו גם בטיפול ארוך טווח של 5 ו-7 שנים{{הערה|שם=הערה10|Schiff M. [[t:Abatacept|Abatacept]] treatment for rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2011;50:437-449.}},{{הערה|שם=הערה11|Westhovens R, Kremer JM, Moreland LW, Emery P, Russell AS, Li T, Aranda R, Becker JC, Qi K, Dougados M. Safety and efficacy of the selective costimulation modulator [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with rheumatoid arthritis receiving background methotrexates 5-year extended phase IIB study. J Rheumatol 2009;36:736-742.}}.

מחקר ה-AIM הדגים את היתרון הקליני הגלום בשילוב Methotrexate עם Orencia בהשוואה לטיפול ב-Methotrexate בלבד החל מהחודש הראשון לטיפול. יתר על כן, המשתנים של כאב והערכה עצמית של חומרת המחלה הוטבו כבר לאחר שבועיים מתחילה הטיפול{{הערה|שם=הערה7}}.

מחקר המשך פתוח שארך 5 שנים אישר שמתקיימות השפעות קליניות ורדיוגרפיות ארוכות טווח המתבטאות גם במדדי איכות חיים ותפקוד.

מחקר ה-ATTEST היה מורכב יותר וכפול סמיות, והוא כלל קבוצה שטופלה בפלצבו בלבד, קבוצה של מטופלי Orencia וקבוצה נוספת של חולים שטופלה בתרופה הביולוגית מקבוצת נוגדי ה-TNF-α, הניתנת אף היא אל תוך הווריד - [[t:Remicade|Remicade]]{{כ}} (Infliximab). מחקר זה הוכיח יעילות משמעותית אך שווה בחולים שטופלו בתכשירים הביולוגיים בהשוואה למטופלי הפלצבו, אולם פרופיל הבטיחות של ה-Orencia היה טוב יותר בהשוואה לזה של Remicade. מחקר המשך שארך שנה נוספת הדגים שההשפעה המבורכת של שתי התרופות הביולוגיות ממשיכה להתקיים ואף להתעצם{{הערה|שם=הערה12|Kremer JM, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Westhovens R, Li T, Zhou X, Becker JC, Aranda R, Peterfy C, Genant HK. Long-term safety, efficacy and inhibition of radiographic progression with [[t:Abatacept|Abatacept]] treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: 3-year results from the AIM trial. Ann Rheum Dis 2011;70:1826-1830.}}.

===השפעה קלינית בחולים אשר לא הגיבו לנוגד TNF-α באופן מספק===

במחקר ATTAINS הוערכו לראשונה חולי דלקת מפרקית שיגרונית אשר לא הגיבו באופן משביע רצון לטיפול ביולוגי קודם בנוגדי TNF-α. מטבע הדברים מדובר באוכלוסיית חולים הלוקים במחלה אגרסיבית ושוחקת יותר מאשר זו שנכללה במחקרים הקודמים{הערה|שם=הערה13|Genovese MC, Schiff M, Luggen M, Le BM, Aranda R, Elegbe A, Dougados M. Longterm safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] through 5 years of treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to tumor necrosis factor inhibitortherapy.J Rheumatol 2012;39:1546-1554.}}. גם פה הודגם שהחל מהשבוע השני לטיפול ניכר הבדל בין החולים שטופלו ב-Methotrexate בלבד לבין אלה שטופלו בשילוב של Methotrexate ו-Orencia. ניתן היה גם לראות ששיעור התגובה ל-Orencia לא היה תלוי במשך הטיפול הקודם בנוגדי TNF-α ובנסיבות הפסקתו, כלומר בין אם מדובר בהפסקת נוגדי ה-TNF-α בגין נסיגה בתגובה הקלינית ובין אם בגין התפתחותן של תופעות לוואי. דהיינו, כישלון של טיפול בתכשיר ביולוגי מסוג אחד לא העיב על התגובה הצפויה בטיפול ביולוגי מקבוצה אחרת, אשר פועלת במנגנון אחר, דוגמת ה-Orencia. גם במחקר ההמשך למחקר זה ניתן היה להיווכח שחולים רבים נהנו מהשפעת ה-Orencia גם 5 שנים מתום מחקר ATTAINS הראשוני{{הערה|שם=הערה14|Genovese MC, Schiff M, Luggen M, LeBM, Aranda R, Elegbe A, Dougados M. Longterm safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] through 5 years of treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to tumor necrosis factor inhibitor therapy.J Rheumatol 2012;39:1546-1554.}}.

מספר מחקרים, דוגמת מחקרי ה-ARRIVED{{כ}} וה-ATTEST, הוכיחו שאין כל צורך בתקופת ביניים של התנקות(Washout) מנוגדי TNF-α בטרם יוחל הטיפול ב-Orencia, אלא ניתן בהחלט, עם הפסקת השימוש בתכשיר הראשון, לעבור ללא ל-Orencia מיידית ובכך להימנע מסכנת ההתלקחות של דלקת המפרקים{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה15|Schiff M, Pritchard C, Huffstutter JE, Rodriguez-Valverde V, Durez P, Zhou X, Li T, Bahrt K, Kelly Sr Le BM, Genovese MC. The 6-month safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with rheumatoid arthritis who underwent a washout after anti-tumour necrosis factor therapy or were directly switched to abatacept: the ARRIVE trial. Ann Rheum Dis 2009;68:1708-1714.}}.

===התגובה הקלינית בחולים נאיביים לטיפול ב-DMARDs===

שני מחקרים עסקו בקבוצה זו של חולים, ובהם נבחנה תגובה קלינית עוד בשלב מוקדם של התפתחות מחלתם: מחקר AGREE ומחקר ADJUST. בשניהם נמצאה יעילות קלינית במקביל לשיפור במניעת נזקים רדיוגרפיים{{הערה|שם=הערה16|Emery P, Durez P, Dougados M, Legerton CW, Becker JC, VratsanosG, Genant HK, Peterfy C,Mitra P, Overfield S, Qi K, Westhovens R. Impact of T-cell costimulation modulation in patients with undifferentiated inflammatory arthritis or very early rheumatoid arthritis: a clinical and imaging study of [[t:Abatacept|Abatacept]] (the ADJUST trial). Ann Rheum Dis 2010;69:510-516.}},{{הערה|שם=הערה17|Westhovens R, RoblesM, Ximenes AC, NayiagerS, Wollenhaupt J, Durez P, Gomez-Reino J, Grassi W, Haraoui B, Shergy W, Park SH, Genant H, Peterfy C, Becker JC, Covucci A, Helfrick R, Bathon J. Clinical efficacy and safety of [[t:Abatacept|Abatacept]] in metho-trexate-naive patients with early rheumatoid arthritis and poor prognostic factors. Ann Rheum Dis 2009;68:1870-1877.}}.

במחקר AGREE נכללו חולים במחלה מוקדמת מאוד שמשכה הממוצע עמד על 6.5 חודשים בלבד. כמו כן נכללו חולים בעלי מנבאים שהעידו על קיומה של מחלה אגרסיבית, כגון נוכחות גורם שגרוני, [[Anti cyclic citrullinated peptide - Anti CCP|נוגדנים ל-CCP]] או עדות רנטגנית לארוזיות. שיעור החולים אשר הצליחו להשיג הפוגה קלינית באמצעות טיפול ב-Orencia בשילוב עם Methotrexate עמד על 41.4% בהשוואה ל-23.3% בחולים אשר טופלו ב-Methotrexate ופלצבו. במחקר ההמשך בחולי ה-AGREE שארך שנתיים הוכח שיעילות התכשיר נשמרת ואף משתבחת עם הזמן. 80% מהחולים שהשיגו הפוגה קלינית הצליחו לשמרה לאורך שנתיים של טיפול רציף ב-Orencia.

במחקר ADJUSTS נבחנה השפעת התכשיר בחולים הלוקים בדלקת מפרקית עוד בטרם ענו לקריטריונים הפורמליים של דלקת מפרקית שיגרונית. חולים אלה לקו, מטבע הדברים, בתסמינים תוך זמן קצר והוגדרו כלוקים במחלה מאוד מוקדמת (Very early disease). לאחר שנה מתחילת הטיפול ניתן היה לראות כי רק 46% ממטופלי ה-Orencia ענו להגדרת האבחון של דלקת מפרקית שיגרונית בעוד ש-67% מכלל מטופלי הפלצבו ענו על קריטריונים אלה. תוצאות אלו רומזות כי מתן מוקדם של Orencia במחלה עשוי לשנות את מהלכה הטבעי ואולי אף קוטע את הרצף שמוביל להתפתחותה של דלקת מפרקית שיגרונית. יש, כמובן, צורך לסייג שזו תצפית ראשונית ושיש צורך בקבוצה גדולה של חולים ובזמן מעקב ארוך יותר בכדי לבסס טענה זו{{הערה|שם=הערה16}}.

למרות האופטימיות המתקבלת מנתונים אלה, טרם אושר על ידי גורמי הרישוי בעולם השימוש ב-Orencia או בתרופות ביולוגיות אחרות בחולים שלא קיבלו טיפול קודם ב-DMARDs.

===השפעה על התקדמות רדיוגרפית===

מחקר ה-AIM הוא הראשון אשר הדגים כי טיפול באורנסיה המשולב עם מטוטרקסט הוביל להאטה משמעותית בהתקדמות השחיקה במפרקים כפי שנמדד בצילומי רנטגן עוקבים. במחקר זה, ששילב טיפול באורנסיה ובמטוטרקסט, הודגמה הפחתה של 50% בקצב השחיקה של המפרקים על פי צילומי רנטגן עוקבים בהשוואה לטיפול במטורקסאט בלבד. יתר על כן, במחקר המשך פתוח וארוך טווח, ניתן היה להיווכח כי בשנה השנייה למחקר קצב ההתקדמות נסוג אף יותר ואותו הדין באשר לשנה השלישית למחקר הפתוח, כלומר ככל שנקף הזמן, פחת קצב ההתקדמות של הנזק הרדיוגראפי {{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה18|Genant HK, Peterfy CG, Westhovens R, Becker JC, Aranda R, Vratsanos G, Teng J, Kremer JM. [[t:Abatacept|Abatacept]] inhibits progression of structural damage in rheumatoid arthritis: results from the long-term extension of the AIM trial. Ann Rheum Dis 2008;67:1084-1089.}},{{הערה|שם=הערה19|Kremer JM, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Westhovens R, Li T, Zhou X, Becker JC, Aranda R, PeterfyC, Genant HK. Long-term safety, efficacy and inhibition of radiographic progression with [[t:Abatacept|Abatacept]] treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: 3-year results from the AIM trial. Ann Rheum Dis 2011;70:1826-1830.}}.

מחקר ה- ASSET הדגים השפעה משמעותית של [[t:אורנסיה - Orencia|אורנסיה]] על סינוביטיס של שורשי כפות הידיים, אוסטאיטיס והיווצרות ארוזיות באמצעות שימוש בטכניקת MRI. אוכלוסייה זו הייתה בעלת מדדים פרוגנוסטיים פחות טובים (לאור קיומם של נוגדנים כנגד CCP {{כ}}, RF, נוכחות ארוזיות והיסטוריה של היעדר השפעה מספקת לטיפול מטוטרקסט) ונצפתה בהם השפעה חיובית לטיפול באורנסיה כבר לאחר 4 חודשים וביתר שאת לאחר שנה של טיפול באמצעות MRI. השפעה ברורה הייתה לאורנסיה על המטבוליזם של העצם ועל דיכוי האוסטאיטיס, דבר זה ניתן לייחס להשפעה הממתנת של האורנסיה על התמיינותם של אוסטאטקלסטים ועל מניעת ספיגת העצם{{הערה|שם=הערה20|Buch MH, Boyle DL, Rosengren S, Saleem B, Reece RJ, Rhodes LA, Radjenovic A, English A, Tang H, VratsanosG, O'Connor P, Firestein GS, Emery P. Mode of action of [[t:Abatacept|Abatacept]] in rheumatoid arthritis patients having failed tumour necrosis factor blockade: a histological, gene expression and dynamic magnetic resonance imaging pilot study. Ann Rheum Dis 2009;68:1220-1227.}}.

מחקר AGREE אשר נערך בחולים הלוקים באבחנה של דלקת מפרקית מוקדמת הדגים השפעה חיובית של [[t:אורנסיה - Orencia|אורנסיה]] על שחיקת העצם בהשוואה למטופלי מטוטרקסט בלבד, שינוי אשר לא הגיע להבדל סטטיסטי מובהק וזאת כנראה בשל השלב המקדמי בו נמצאו החולים. יחד עם זאת, אותם החולים שלכאורה לא ניכרה בהם עדיין השפעה מטיבה של [[t:אורנסיה - Orencia|אורנסיה]] על ההתקדמות הרדיוגראפית, נהנו מהשפעה קלינית מטיבה של התכשיר והשיגו מדדים נמוכים של פעילות המחלה{{הערה|שם=הערה17}}.

==טיפול באורנסיה באמצעות זריקות תת עוריות==

המנה המקובלת לטיפול כיום עומדת על 125 מ"ג בזריקה תת עורית מדי שבוע.

מחקר מרכזי בטיפול באורנסיה במתן תת עורי היה מחקר ה-ACCOMPANY עם וללא תוספת של מטוטרקסט. תגובה קלינית התפתחה תוך 15 ימים מתחילת הטיפול וכ-80% ממשתתפי המחקר השיגו תגובה קלינית יפה או מתונה על פי כללי EUALR בפרק זמן של 18 חודשים. מעניינת העובדה שרק כרבע מהחולים שהוגרלו לקבוצת המונותרפיה נזקקו בהמשך לתוספת מטוטרקסט{{הערה|שם=הערה21|Nash P, Nayiager S, Genovese MC, Kivitz AJ.OelkeK, Ludivico C, Palmer W, Rodri-guezC, Delaet I, Elegbe A, CorboM. Immunogenicity, safety, and efficacy of abata-cept administered subcutaneously with or without background methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: results from a phase III, international, multicenter, parallel-arm, open-label study. Arthritis Care Res (Hoboken ] 2013;65:718-728.}}.

מחקר ACQUIRE הדגים את היעדר הנחיתות (noninferiority) של [[t:אורנסיה - Orencia|אורנסיה]] במתן תת עורי (עם מנת העמסה ראשונית אל תוך הווריד) אל מול טיפול תוך ורידי חודשי סטנדרטי. הן התוצאות הקליניות המשקפות פעילות של מחלה שיגרונית והן התוצאות המלמדות על תפקוד היו זהות בשתי זרועות הטיפול{{הערה|שם=הערה22|Genovese MC, Covarrubias A, Leon G, Mysler E, Keiserman M, Valente R, Nash P, Simon-Campos JA, Porawska W, Box J, Legerton C, III, Nasonov E, Durez P, Aranda R, Pappu R, Delaet I, Teng J, Alten R. Subcutaneous [[t:Abatacept|Abatacept]] versus intravenous abatacept: a phase Nib noninferiority study in patients with an inadequate response to methotrexate. Arthritis Rheum 2011;63:2854-2864.}}. מחקר ה- ATTUNE הדגים כי ניתן, ללא כל בעיה, לעבור מטיפול ארוך טווח שניתן בעירוי לווריד אל טיפול תת עורי באורנסיה. החולים, שטופלו בתכשיר באמצעות עירוי לווריד לפרקי זמן של מספר שנים, לא איבדו מיעילותו וכן לא נחשפו לסיכונים או לתופעות לוואי יוצאות דופן. מחקר זה הורכב מחולים שהשתתפו במחקרי המשך למחקרי AIM ו-ATTAIN שכזכור הורכבו מחולים שלא הגיבו די לטיפול ראשוני במטוטרקסט או בנוגדי TNFα, בהתאמה. בתום תקופה בת 12 חודשים שבמהלכה טופלו החולים בתכשיר תת עורי, מעל ל-51% השיגו דרגת פעילות נמוכה (low disease activity) ומעל ל-40% השיגו הפוגה קלינית מלאה על פי סקלת
DAS28-CRP{{כ}}{{הערה|שם=הערה23|Keystone EC, Kremer JM, Russell A, Box J, Abud-Mendoza C, ElizondoMG, Luo A, Aranda R, Delaet I, Swanink R, Gujrathi S, Luggen M. [[t:Abatacept|Abatacept]] in subjects who switch from intravenous to subcutaneous therapy: results from the phase lllb AT¬TUNE study. Ann Rheum Dis 2012;71:857-861.}}.

דומה שלתשומת לב מרובה זכה מחקר AMPLE שעסק בחולים שלא הגיבו לטיפול מטוטרקסט באופן מספק וטרם נחשפו לטיפולים ביולוגיים מסוג נוגד TNFα. במחקר השתתפו חולים רבים בהם המחלה הייתה מוקדמת (משך הזמן הממוצע של המחלה עמד על 1.7 שנים). הייחודיות של המחקר נבעה מכך שהוא נערך כמחקר ראש בראש בין שתי תרופות ביולוגיות שניתנו באופן תת עורי ומיטבי, כאשר ברקע החולים טופלו במעון קבוע של מטוטרקסט. הראשונה היא [[t:אורנסיה - Orencia|אורנסיה]] ואילו השנייה הייתה [[t:Adalimumab|Adalimumab]] {{כ}} (HUMIRA), תרופה קלאסית ממשפחת נוגדי TNFα. המחקר תוכנן לשם בחינת היעדר נחיתות בין שני התכשירים בהיבטים של יעילות ובטיחות ואמנם כעבור שנה, 63.4% מקבוצת מטופלי HUMIRA הגיעו לשיפור של כ-20% (ACR20) כאשר מטופלי האורנסיה השיגו יעד דומה של 64.8%. בתום מעקב של שנתיים, התוצאות היו 60.1% ו-59.7% בהתאמה. מעבר לכך שהיעדים הקליניים שהוצבו במחקר היו זהים לחלוטין כך גם הייתה הדינאמיקה של קצב השפעת התכשירים{{הערה|שם=הערה24|Schiff M, Weinblatt ME, Valente R, van der Heijde D, Citera G, Elegbe A, Mai-donado M, Fleischmann R. Head-to-head comparison of subcutaneous [[t:Abatacept|Abatacept]] versus [[t:Adalimumab|Adalimumab]] for rheumatoid arthritis: two-year efficacy and safety findings from AMPLE trial. Ann Rheum Dis 2013}},{{הערה|שם=הערה25|Weinblatt ME, Schiff M, Valente R, van der Heijde D, Citera G, Zhao C, Maldonado M, Fleischmann R. Head-to-head comparison of subcutaneous [[t:Abatacept|Abatacept]] versus [[t:Adalimumab|Adalimumab]] for rheumatoid arthritis: findings of a phase lllb, multinational, pro¬spective, randomized study. Arthritis Rheum 2013;65:28-38,}}.

==נתוני יעילות ממסד נתונים של חולים המטופלים בתכשירים ביולוגיים==

מסדי נתוני האמת אודות חולים מסקרנים במיוחד בנוגע לפרמטר "הישרדות הטיפול", כלומר מה משך הזמן בו נותרים החולים המטופלים בתכשיר ללא שינויו בשל אובדן/היעדר יעילות או תופעות לוואי. דבר זה מלמד אותנו רבות אודות היעילות האמיתית שלא באמצעות מחקרים קליניים ואת מידת ההפרעה להמשך טיפול בשל תופעות לוואי.

במסד הנתונים מדנמרק, הידוע באיכות נתוניו, נמצא שבקרב חולים אשר טיפול בנוגדי TNFα לא סייע להם, 19% ו-26% השיגו הפוגה קלינית שנמדדה על פי DAS28-CRP כעבור 24 ו-48 שבועות, בהתאמה{{הערה|שם=הערה26|Letters HC, Ostergaard M, Glintborg B, Krogh NS, Foged H, Tarp U, Lorenzen T, Hansen A, Hansen MS, Jacobsen MS, Dreyer L, Hetland ML. Efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] and tocilizumabin patients with rheumatoid arthritis treated in clinical practice: results from the nationwide Danish DANBIO registry. Ann Rheum Dis 2011;70:1216-1222.}}. תוצאות אלה לא נופלות מההישגים של המרות אל נוגד TNFα אחר או מעבר לטיפול ביולוגי המכוון כנגד 6-IL {{כ}} ACTEMRA) tocaiizumab). מסד הנהונים של חולים שטופלו באורנסיה (0RA) הדגים שלחולים אשר להם כייל גבוה של נוגדנים כנגד CCP יש את הסיכוי הגבוה ביותר ליהנות משיפור קליני ומהיוותרות עם התרופה לאורך זמן{{הערה|שם=הערה27|G0ttenberg JE, Ravaud P, Cantagrel A, Combe B, FlipoRM, SchaeverbekeT, Houvenagel E, Gaudin P, Loeuille D, Rist S, Dougados M, Sibilia J, Le L, X, Marcelli C, Bardin T, Pane I, Baron G, MarietteX. Positivity for anti-cyclic citrullinated peptide is associated with a better response to abatacept: data from the'Orencia and Rheuma¬toid Arthritis1 registry. Ann Rheum Dis 2012;71:1815-1819.}}. מנתוני DANBIO נמצא ששיעורי ההיוותרות בשימוש באורנסיה עומדים על 54% מקץ 48 שבועות לטיפול ומנתוני ORA עולה כי שיעור ההיוותרות עומד על 73% לאחר 28 שבועות מתחילת הטיפול{{הערה|שם=הערה26}},{{הערה|שם=הערה27}}.

==נתוני בטיחות==

ככלל, נתוני הבטיחות של [[t:אורנסיה - Orencia|אורנסיה]] הם טובים מאוד, שיעורם על פי מחקרים אקראיים וכפולי סמיות, מטא-אנליזות ומסד נתוני חולים ממדינות שונות, נמוך.

במחקר ASSURE, שכלל חולים עם תחלואות צולבות כאי ספיקת לב, מחלת ריאות חסימתית כרונית וסוכרת, לא נצפתה נסיגה במצבם הרפואי של המשתתפים להם תחלואה נוספת. סך כלל תופעות הלוואי המדווחות ובפרט הרציניות לא היה שונה ממטופלי הפלצבו{{הערה|שם=הערה28|Weinblatt M, Combe B, Covucci A, Aranda R, Becker JC, Keystone E. Safety of the selective costimulation modulator [[t:Abatacept|Abatacept]] in rheumatoid arthritis patients receiv¬ing background biologic and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs: A one-year randomized, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2006;54:2807-2816.}}.

מחקר כפול סמיות שבחן שילוב של הנוגד TNFα {{כ}}etanercept {{כ}}(ENBREL) או פלצבו יחד עם אורנסיה, הראה ששילובם של התכשירים הביולוגיים הביא לעלייה בשיעור הזיהומים מבלי שנתקבל ערך מוסף בשיפור הקליני{{הערה|שם=הערה29|Weinblatt M, Schiff M, Goldman A, Kremer J, Luggen M, Li T, Chen D, Becker JC. Selective costimulation modulation using [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with active rheuma¬toid arthritis while receiving etanercept: a randomised clinical trial. Ann Rheum Dis 2007;66:228-234.}}.

כיום המידע שהצטבר ממחקרים ארוכי טווח (המשכם של המחקרים הקלאסיים שפורטו לעיל) מצביעים על היעדר סכנה בטווח הארוך במטופלי האורנסיה. מטא-אנליזה שפורסמה לאחרונה ב-Cochrane חיזקה את הממצא ששיעור תופעות הלוואי החמורים והזיהומים החמורים בהשוואה לתכשירים ביולוגיים אחרים היה נמוך באורנסיה ועמד על 0.65 ו-0.57, בהתאמה מול 1.11 ו-1.19 בתכשירים הביולוגיים האחרים, בהתאמה{{הערה|שם=הערה30|Maxwell LJ, Singh JA. [[t:Abatacept|Abatacept]] for rheumatoid arthritis: a Cochrane systematic review. Rheumatol 2010;37:234-245.}}.

במחקר ה־ ATTEST נמצא ששיעור הפסקות הטיפול בגין תופעות לוואי היה נמוך יתר בקרב מטופלי האורנסיה בהשוואה למטופלי infliximab. תוצאות דומות נצפו במחקר AMPLE בו השוותה האורנסיה ל-adalimumab, בעוד ששיעור הזיהומים היה זהה בשתי הקבוצות, הרי שפחות מטופלים הפסיקו את הטיפול בזריקות תת עוריות בקרב מטופלי האורנסיה לאור מספר נמוך יותר של תופעות לוואי מקומיות באתר ההזרקה{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה24}}.

שיעור התגובות לעירוי התוך ורידי הוא נמוך יותר בהשוואה לתכשירים ביולוגיים אחרים ועומד על 5%-10% כאשר על פי רוב, הפסקה זמנית והאטה בקצב העירוי פותרת בעיות אלה. רק 0.6% מהמטופלים מפתחים תופעות לוואי חמורות לעירי המחייבות הפסקת הטיפול{{הערה|שם=הערה28}},{{הערה|שם=הערה30}}.

כמצוין לעיל, שיעור התגובות באחר ההזרקה של [[t:אורנסיה - Orencia|אורנסיה]] נמוך בהשוואה לתכשירים ביולוגיים אחרים ונע בין 8.2%-1.2% ובמחקר AMPLE הוא עמד על 4.1% בהשוואה ל־10.4% מקרב
מוזרקי adalimumab{{כ}}{{הערה|שם=הערה24}}.

שיעורם של זיהומים הוא נמוך ואינו עולה עם הימשכות הטיפול. הזיהומים החמורים שהובילו לאשפוזם הם, על פי שיעור הדיווח, דלקת ריאות, דלקת דרכי האוויר העליונות וסלוליטיס. שיעור הזיהומים האופורטיוניסטים הוא נמוך ביותר ועומד על 0.35 ל-100 שנות חולה כאשר הנפוץ מביניהם הוא ה[[קנדידיאזיס]]. שחפת ריאתית נמצאת בשיעור נמוך במיוחד העומד על 0.01-0.05 ל-100 שנות חולה, אולם יש להקפיד על כללי הסיקור לשחפת פעילה וסמויה בדומה למקובל בכל יתרת התכשירים הביולוגיים. יש לציין כי אין כל הבדל בשיעור הזיהומים בין שיטות הטיפול באורנסיה אם בעירוי לווריד ואם בזריקה תת עורית{{הערה|שם=הערה9}},{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה11}} , {{הערה|שם=הערה23}},{{הערה|שם=הערה24}},{{הערה|שם=הערה25}},{{הערה|שם=הערה28}},{{הערה|שם=הערה30}}.

;ממאירויות:
מניתוח מלוא הנתונים של המחקרים הקליניים ניתן ללמוד שלא חלה עלייה בשיעור הממאירויות בקרב מטופלי האורנסיה בהשוואה לחולי דלקת מפרקים שיגרונית אשר טופלו בDMARDs או בפלצבו. העלייה היחידה שנצפתה בדומה לתכשירים ביולוגיים אחרים היא בממאירויות העור שאינן מלנומה. שיעור הממאירויות נע בין 0.8-1.2 ל-100 שנות חולה, נתונים המתאימים לאוכלוסיית חולי המפרקים שלא מטופלים בתכשירים ביולוגיים{{הערה|שם=הערה9}},{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה11}},{{הערה|שם=הערה23}},{{הערה|שם=הערה24}},{{הערה|שם=הערה25}} , {{הערה|שם=הערה27}},{{הערה|שם=הערה28}},{{הערה|שם=הערה30}},{{הערה|שם=הערה31|Simon TA, Smitten AL, Franklin J, Askling J, LacailleD, Wolfe F, Hochberg MC, Qi K, Suissa S. Malignancies in the rheumatoid arthritis [[t:Abatacept|Abatacept]] clinical development programme: an epidemiological assessment. Ann Rheum Dis 2009;68:1819-1826.}}.

הופעתן של מחלות אוטואימוניות תוארה בקרב מטופלי האורנסיה. פסוריאזיס, וסקוליטיס, תסומנת סיוגרן ואריתמה נודוזום דווחו בשכיחות נמוכה. לא חלה עלייה בהיארעות מחלות בקרב חולים אשר טופלו באופן ממושך באורנסיה{{הערה|שם=הערה28}}.

באשר לחשיפה בעת היריון המידע עדיין מצומצם וההמלצה הקיימת כיום היא להפסיק היריון אם האישה נחשפה לאורנסיה. אמנם יש מספר מועט של אירועים לא מטוניס של הרות בעת טיפול ואף מתואר היריון שהסתיים בהצלחה וללא כל בעיה לאחר חשיפה במהלך השליש הראשון של ההיריון, אך כאמור ההמלצה היא שלא להרות במהלך הטיפול באורנסיה{{הערה|שם=הערה32|Ruperto N, Lovell DJ, Quartier P, Paz E, Rubio-Perez N, Silva CA, Abud-Mendoza C, Burgos-Vargas R, Gerloni V, Melo-Gomes JA, Saad-Magalhaes C, Chavez-Corrales J, Huemer C, Kivitz A, Blanco FJ, Foeldvari I, Hofer M, Horneff G, Huppertz HI, Job-Deslandre C, Loy A, Minden K, PunaroM, Nunez AF, Sigal LH, Block AJ, Nys M, Martini A, Giannini EH. Long-term safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] in children with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2010;62:1792-1802.}}.

בדומה לטיפולים ביולוגיים אחרים, קיימת הוריית נגד מוחלטת לחיסון בחיסונים חיים מטופלים באורנסיה, כמו כן מומלץ שלא לחסן שבועיים טרם התחלת טיפול ועד שלושה חודשים מתום הטיפול בתכשיר. באשר לחיסון שאינו חי, הרי שנמצא שיש ירידה ביעילותו כפי הנראה לאור הפגיעה במערכת החיסון התאית. תצפיות שכאלה דווחו במחוסנים כנגד שפעת, פנאומווקס וחיסוני טוקסואיד של טטנוס{{הערה|שם=הערה30}},{{הערה|שם=הערה33|Borba EF, Saad CG, Pasoto SG, Calich AL, Aikawa NE, Ribeiro AC, Moraes JC, Leon EP, Costa LP, Guedes LK, Silva CA, Goncalves CR, Fuller R, Oliveira SA, Ishida MA, Precioso AR, Bonfa E. Influenza A/H1N1 vaccination of patients with SLE:can antimalarial drugs restore diminished response under immunosuppressive therapy? Rheumatology (Oxford) 2012;51:1061-1069.}},{{הערה|שם=הערה34|Ribeiro AC, Laurindo IM, Guedes LK, Saad CG, Moraes JC, Silva CA, Bonfa E. [[t:Abatacept|Abatacept]] and reduced immune response to pandemic 2009 influenza A/H1N1 vaccination in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013;65:476-480.}},{{הערה|שם=הערה35|Tay L, Leon F, VratsanosG, Raymond R, Corbo M. Vaccination response to tetanus toxoid and 23-valent pneumococcal vaccines following administration of a single dose of abatacept: a randomized, open-label, parallel group study in healthy subjects. Arthritis ResTher 2007;9:R38.}}.

==סיכום==

החלופות הטיפוליות העומדות לרשות המטפלים והמטופלים בדלקת מפרקית שיגרונית הציבו אותנו בפני מציאות ואתגרים חדשים. לתכשירים השונים יש יכולות אשר התרופות ההיסטוריות היו רחוקות מלתת. יחד עם זאת יש לזכור כי העלות הגבוהה של התכשירים הללו מציבה מחסום שעדיין מעכב חולים מלקבל תכשירים אלה בשלב מוקדם של מחלתם.

הנתונים שהוצגו במאמר סקירה זה מציבים את ORENCIA) Abatacept) בהחלט כשווה בין שווים בהשוואה לתכשירים הביולוגיים האחרים הקיימים בשוק התרופות הישראלי.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://themedical.co.il/magazines/sal2014/index.html שחקן חדש־ישן במגרש השיגרוני, ORENCIA) Abatacept): עידכונים וחידושים], TheMEDICAL

{{ייחוס|פרופ' הווארד עמיטל, מומחה לרפואה פנימית וריאומטולוניה, מנהל מחלקה פנימית ב', המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר.}}

<center>'''פורסם בכתב העת Medicine, גיליון מיוחד בנושא סל התרופות 2014{{כ}}, TheMEDICAL '''</center>

[[קטגוריה: פנימית]]
[[קטגוריה: ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:Themedical]]

דלקת מפרקים שגרונתית - טיפול באבטספט - Abatacept in the treatment of rheumatoid arthritis

2015-06-19T16:33:10Z

גל כהן:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= דלקת מפרקים שגרונתית - טיפול באבטספט
|שם לועזי= [[t:Abatacept|Abatacept]] in the treatment of rheumatoid arthritis
|שמות נוספים=שחקן חדש־ישן במגרש השיגרוני, ORENCIA) Abatacept): עידכונים וחידושים
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' הווארד עמיטל{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[דלקת מפרקים]] , [[Abatacept]]}}
[[דלקת מפרקים שיגרונית]] (Rheumatoid arthritis) היא מחלה המערבת מפרקים רבים ומסבה להם נזק מבני ותפקודי. מחלה זו פוגעת ב-0.5-1% מכלל האוכלוסייה הבוגרת ומעבר לפגיעה המפרקית הקשה היא מובילה להאצת התהליך של [[טרשת עורקים]] (Atherosclerosis), לפגיעה ריאתית ועינית ולקיצור תוחלת החיים{{הערה|שם=הערה1|BieberV, Cohen AD, Freud T, Agmon-Levin N, Gertel S, Amital H. Autoimmune smoke and fire-coexisting rheumatoid arthritis and chronic obstructive pulmonary disease: a cross-sectional analysis. Immunol Res 2013;56:261-266.}},{{הערה|שם=הערה2|Mclnnes IB, Schett G.The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2011;365:2205-2219.}}.

הדגש בטיפול המודרני בדלקת מפרקים שיגרונית עיקרו בבלימת הנזק המפרקי ודיכוי הדלקת. עם השגת מטרות אלו מובטחים הפגת ה[[כאב|כאבים]] ושיפור באיכות החיים והתפקוד של החולים. מטרות אלו מושגות בראש ובראשונה באמצעות שימוש ב-[[t:Disease Modifying Antirheumatic Drugs|DMARDs]]{{כ}} (Disease Modifying Antirheumatic Drugs) בין אם במתן בודד ובין אם בשילוב של מספר תכשירים גם יחד. תכשירים אלה מביאים להטבה משמעותית במחצית מהחולים לפחות, בכך שהם מאטים את קצב ההרס שפוקד את המפרקים. לרוב נדרשים מספר שבועות עד שמורגשת הטבה קלינית משמעותית. בישראל, על פי הגדרות סל הבריאות מוגדרת חובה לנסות לפחות שלושה תכשירים מקבוצת ה-DMARDs (כשאחד מהם הוא [[t:Methotrexate|Methotrexate]]) בטרם מתקדמים לטיפול בתכשירים ביולוגיים. על פי הקווים המנחים של האיגודים האירופאי והאמריקאי לראומטולוגיה, עיקרון זה אינו נדרש, אם כי רבים בכל זאת גורסים כי יש ערך ממשי בשילוב של תכשירים פומיים בטרם פונים לטיפול ביולוגי{{הערה|שם=הערה3|Colebatch AN, Edwards CJ, Ostergaard M, van der Heijde D, Balint PV, D'Agostino MA, Forslind K, Grassi W, Haavardsholm EA, Haugeberg GJurik AG, LandeweRB, Naredo E, O'Connor PJ, Ostendorf B, Potocki K, Schmidt WA, Smolen JS, Sokolovic S, Watt I, Conaghan PG. EULAR recommendations for the use of imaging of the joints in the clinical management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2013;72:804-814,}},{{הערה|שם=הערה4|Harrold LR, Harrington JT, Curtis JR, Furst DE, Bentley MJ, Shan Y, Reed G, Kremer J, Greenberg JD. Prescribing practices in a US cohort of rheumatoid arthritis patients before and after publication of the American College of Rheumatology treatment recommendations. Arthritis Rheum 2012;64:630-638.}}. מחקר שנערך ב-2013 אף הצביע על השפעה יעילה וזהה בשילוב של תכשירים פומיים בהשוואה לשימוש בתכשיר ביולוגי מקבוצת [[תכשירים נוגדי TNF-α|נוגדי ה-TNF-α]]{{כ}} (Tumor Necrosis Factor alpha){{הערה|שם=הערה5|O'Dell JR, Mikuls TR, Taylor TH, Ahluwalia V, BrophyM, Warren SR, Lew RA, Can-nella AC, Kunkel G,PhibbsCS, Anis AH, Leatherman S, Keystone E. Therapies for ac¬tive rheumatoid arthritis after methotrexate failure. N Engl J Med 2013;369:307-318.}}.

אל ארסנל תכשירים אלה הצטרף לאחרונה בארץ חלבון אנושי המורכב ממקטע החלק הקבוע (Fc) של הנוגדן 1gG1 ומהחלבון האנושי Human Cytotoxic Lymphocyte Antigen 4{{כ}} (CTLA4). חלבון מלאכותי זה זכה לשם [[t:Orencia|Orencia]]{{כ}} (Abatacept) {{כ}}. ה-Orencia מעכב את ההתקשרות שבין CD28 הנישא על גבי תאי ה-T לבין CD80/86 המצויים על קרומי התאים מציגי האנטיגן (Antigen presenting cells) (ראו תרשים 1).

==תפקידם של תאי ה־T בהתפתחות דלקת מפרקים שיגרונית==

הפתוגנזה של דלקת מפרקים שיגרונית מורכבת מהשפעות שונות של זרועות [[מערכת החיסון]] (Immune system), הן המולדת והן הנרכשת. כל תאי מערכת החיסון משתתפים בתגובה הדלקתית המערבת את המפרקים. מעורבותם של תאי ה-T מתבצעת באמצעות הקולטן הסגולי המאפיין את תאי ה-T יחד עם האנטיגן הנישא על פני קרומי התאים מציגי האנטיגן. במקביל להתקשרות זאת מתקיימת תגובה נוספת באמצעות המשיכה שבין קולטנים CD80/86 לבין CD28 המצוי על תאי ה-T. תגובה בו זמנית של שתי מערכות אלו מביאה את תאי ה־T להשלים את תהליך שפעולם ולשגשג, לייצר ולהפריש ציטוקינים מעוררי דלקת (Proinflammatory cytokines). מולקולת ה-Orencia מעכבת זרוע חשובה בתהליך זה (ראו תרשים 1).

[[קובץ:תרשים תאי T.png|ממוזער|מרכז|520 פיקסלים|תרשים1]]

==עקרונות הטיפול ב-Orencia==

שימוש תוך ורידי של Orencia אושר על ידי ארגון המזון והתרופות האמריקני (FDA) בארצות הברית ב-2005 ובאירופה על ידי ה-European Medicines Agency{{כ}} (EMA) במהלך 2007. מאוחר יותר אישרו שתי רשויות אלה גם [[t:אורנסיה 125 מ"ג תת - עורי - Orencia 125 mg sc|מתן תת עורי של התכשיר]]. כיום ה-Orencia מאושרת לשימוש במבוגרים הלוקים בדלקת מפרקים שיגרונית בינונית וקשה בחומרתה אשר לא הגיבה די לטיפול בתכשירים מקבוצת ה-DMARDs הכוללת בין השאר Methotrexate, או לטיפול בתכשירים נוגדי TNF-α. באירופה יש לשלב את הטיפול ב-Orencia יחד עם Methotrexate ואילו בארצות הברית הותר שימוש ב-Orencia גם כמונותרפיה. ה-Orencia ניתנת בעירוי אל תוך הווריד במשך כ-30 דקות בשבועות 0,2,4 ומדי ארבעה שבועות במינון של כ-10 מיליגרם (מ"ג) לקילוגרם (ק"ג) עד למינון מירבי של 1 גרם (טבלה מספר 1). היא מצליחה להפחית את ריכוזם של ציטוקינים רבים בנסיוב כגון [[אינטרלויקין 2]]{{כ}} (IL-2){{כ}}, [[אינטרלויקין 6 Interleukin|אינטרלויקין 6]]{{כ}} (IL-6){{כ}} ו-TNF-α{{כ}}, של אנזימים קטליטיים כגון [[מטלופרוטאינזות]] ו[[גורם שגרוני - Rheumatoid factor|גורם שגרוני]] (Rheumatoid Factor, {{כ}}RF) וגם של [[חלבון מגיב עם סי]] (C-Reactive Protein, {{כ}}CRP){{כ}}{{הערה|שם=הערה6|Maneiro RJ, Salgado E, Carmona L, Gomez-ReinoJJ. Rheumatoid factor as predic¬tor of response to abatacept, rituximab and tocilizumabin rheumatoid arthritis: Systematic review and meta-analysis. Semin Arthritis Rheum 2013;43:9-17.}}.

{| class="wikitable" width=80%
|-
|+טבלה 1: מינון ה-Orencia הניתן בעירוי על פי משקל גוף
|-
!משקל גוף בק"ג !! מינון ה-Orencia במ״ג
|-
| <60 || 500
|-
| 100-60 || 750
|-
| >100 || 1,000
|}

==טיפול ב-Orencia תוך ורידית==

מספר מחקרים אקראיים כפולי סמיות הדגימו את השפעתה הברוכה של ה-Orencia על התסמינים, על התפקוד הגופני ועל איכות החיים של החולים בדלקת מפרקית שיגרונית. כמו כן, הודגמה באופן ברור ההשפעה של Orencia על עיכוב הנזק המפרקי, כפי שמשתקף בצילומי רנטגן עוקבים. מחקרי יסוד אלו יוצגו בפסקאות הבאות.

===השפעה קלינית בחולים אשר לא הגיבו ל-Methotrexate באופן מספק===

מחקרי AIM ו-ATTEST הדגימו את ההשפעה המיטיבה של Orencia בחולים בדלקת מפרקים שיגרונית שלא השתפרו באופן מספק באמצעות טיפול ב-Methotrexate{{הערה|שם=הערה7|Kremer JM, Genant HK, Moreland LW, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Li T, Ge Z, Becker JC, Westhovens R. Effects of [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med 2006;144:865-876.}},{{הערה|שם=הערה8|Schiff M, Keiserman M, Codding C, SongcharoenS, Berman A, Nayiager S, Saldate C, Li T, Aranda R, Becker JC, Lin C, Cornet PL, Dougados M. Efficacy and safety of [[t:Abatacept|Abatacept]] or infliximab vs placebo in ATTEST: a phase III, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate. Ann Rheum Dis 2008:67:1096-1103.}}. מחקרי שלב IIB הדגימו יתרון של טיפול משולב ב-Orencia עם Methotrexate על פני Methotrexate בלבד. במחקרים אלה הובהר כי המינון המקובל כיום (10 מ"ג לק"ג) היה האופטימלי גם לאחר טיפול בן שישה חודשים{{הערה|שם=הערה9|Kremer JM, Westhovens R, Leon M, Di GE, Alten R, Steinfeld S, Russell A, Dougados M, Emery P, Nuamah IF, Williams GR, Becker JC, Hagerty DT, Moreland LW. Treatment of rheumatoid arthritis by selective inhibition of T־cell activation with fusion protein CTLA4lg. N Engl J Med 2003;349:1907-1915.}}. השפעה קלינית מיטיבה יחד עם מניעת נזק מפרקי ומניעת נכות הודגמו גם בטיפול ארוך טווח של 5 ו-7 שנים{{הערה|שם=הערה10|Schiff M. [[t:Abatacept|Abatacept]] treatment for rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2011;50:437-449.}},{{הערה|שם=הערה11|Westhovens R, Kremer JM, Moreland LW, Emery P, Russell AS, Li T, Aranda R, Becker JC, Qi K, Dougados M. Safety and efficacy of the selective costimulation modulator [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with rheumatoid arthritis receiving background methotrexates 5-year extended phase IIB study. J Rheumatol 2009;36:736-742.}}.

מחקר ה-AIM הדגים את היתרון הקליני הגלום בשילוב Methotrexate עם Orencia בהשוואה לטיפול ב-Methotrexate בלבד החל מהחודש הראשון לטיפול. יתר על כן, המשתנים של כאב והערכה עצמית של חומרת המחלה הוטבו כבר לאחר שבועיים מתחילה הטיפול{{הערה|שם=הערה7}}.

מחקר המשך פתוח שארך 5 שנים אישר שמתקיימות השפעות קליניות ורדיוגרפיות ארוכות טווח המתבטאות גם במדדי איכות חיים ותפקוד.

מחקר ה-ATTEST היה מורכב יותר וכפול סמיות, והוא כלל קבוצה שטופלה בפלצבו בלבד, קבוצה של מטופלי Orencia וקבוצה נוספת של חולים שטופלה בתרופה הביולוגית מקבוצת נוגדי ה-TNF-α, הניתנת אף היא אל תוך הווריד - [[t:Remicade|Remicade]]{{כ}} (Infliximab). מחקר זה הוכיח יעילות משמעותית אך שווה בחולים שטופלו בתכשירים הביולוגיים בהשוואה למטופלי הפלצבו, אולם פרופיל הבטיחות של ה-Orencia היה טוב יותר בהשוואה לזה של Remicade. מחקר המשך שארך שנה נוספת הדגים שההשפעה המבורכת של שתי התרופות הביולוגיות ממשיכה להתקיים ואף להתעצם{{הערה|שם=הערה12|Kremer JM, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Westhovens R, Li T, Zhou X, Becker JC, Aranda R, Peterfy C, Genant HK. Long-term safety, efficacy and inhibition of radiographic progression with [[t:Abatacept|Abatacept]] treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: 3-year results from the AIM trial. Ann Rheum Dis 2011;70:1826-1830.}}.

===השפעה קלינית בחולים אשר לא הגיבו לנוגד TNF-α באופן מספק===

במחקר ATTAINS הוערכו לראשונה חולי דלקת מפרקית שיגרונית אשר לא הגיבו באופן משביע רצון לטיפול ביולוגי קודם בנוגדי TNF-α. מטבע הדברים מדובר באוכלוסיית חולים הלוקים במחלה אגרסיבית ושוחקת יותר מאשר זו שנכללה במחקרים הקודמים{הערה|שם=הערה13|Genovese MC, Schiff M, Luggen M, Le BM, Aranda R, Elegbe A, Dougados M. Longterm safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] through 5 years of treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to tumor necrosis factor inhibitortherapy.J Rheumatol 2012;39:1546-1554.}}. גם פה הודגם שהחל מהשבוע השני לטיפול ניכר הבדל בין החולים שטופלו ב-Methotrexate בלבד לבין אלה שטופלו בשילוב של Methotrexate ו-Orencia. ניתן היה גם לראות ששיעור התגובה ל-Orencia לא היה תלוי במשך הטיפול הקודם בנוגדי TNF-α ובנסיבות הפסקתו, כלומר בין אם מדובר בהפסקת נוגדי ה-TNF-α בגין נסיגה בתגובה הקלינית ובין אם בגין התפתחותן של תופעות לוואי. דהיינו, כישלון של טיפול בתכשיר ביולוגי מסוג אחד לא העיב על התגובה הצפויה בטיפול ביולוגי מקבוצה אחרת, אשר פועלת במנגנון אחר, דוגמת ה-Orencia. גם במחקר ההמשך למחקר זה ניתן היה להיווכח שחולים רבים נהנו מהשפעת ה-Orencia גם 5 שנים מתום מחקר ATTAINS הראשוני{{הערה|שם=הערה14|Genovese MC, Schiff M, Luggen M, LeBM, Aranda R, Elegbe A, Dougados M. Longterm safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] through 5 years of treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to tumor necrosis factor inhibitor therapy.J Rheumatol 2012;39:1546-1554.}}.

מספר מחקרים, דוגמת מחקרי ה-ARRIVED{{כ}} וה-ATTEST, הוכיחו שאין כל צורך בתקופת ביניים של התנקות(Washout) מנוגדי TNF-α בטרם יוחל הטיפול ב-Orencia, אלא ניתן בהחלט, עם הפסקת השימוש בתכשיר הראשון, לעבור ללא ל-Orencia מיידית ובכך להימנע מסכנת ההתלקחות של דלקת המפרקים{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה15|Schiff M, Pritchard C, Huffstutter JE, Rodriguez-Valverde V, Durez P, Zhou X, Li T, Bahrt K, Kelly Sr Le BM, Genovese MC. The 6-month safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with rheumatoid arthritis who underwent a washout after anti-tumour necrosis factor therapy or were directly switched to abatacept: the ARRIVE trial. Ann Rheum Dis 2009;68:1708-1714.}}.

===התגובה הקלינית בחולים נאיביים לטיפול ב-DMARDs===

שני מחקרים עסקו בקבוצה זו של חולים, ובהם נבחנה תגובה קלינית עוד בשלב מוקדם של התפתחות מחלתם: מחקר AGREE ומחקר ADJUST. בשניהם נמצאה יעילות קלינית במקביל לשיפור במניעת נזקים רדיוגרפיים{{הערה|שם=הערה16|Emery P, Durez P, Dougados M, Legerton CW, Becker JC, VratsanosG, Genant HK, Peterfy C,Mitra P, Overfield S, Qi K, Westhovens R. Impact of T-cell costimulation modulation in patients with undifferentiated inflammatory arthritis or very early rheumatoid arthritis: a clinical and imaging study of [[t:Abatacept|Abatacept]] (the ADJUST trial). Ann Rheum Dis 2010;69:510-516.}},{{הערה|שם=הערה17|Westhovens R, RoblesM, Ximenes AC, NayiagerS, Wollenhaupt J, Durez P, Gomez-Reino J, Grassi W, Haraoui B, Shergy W, Park SH, Genant H, Peterfy C, Becker JC, Covucci A, Helfrick R, Bathon J. Clinical efficacy and safety of [[t:Abatacept|Abatacept]] in metho-trexate-naive patients with early rheumatoid arthritis and poor prognostic factors. Ann Rheum Dis 2009;68:1870-1877.}}.

במחקר AGREE נכללו חולים במחלה מוקדמת מאוד שמשכה הממוצע עמד על 6.5 חודשים בלבד. כמו כן נכללו חולים בעלי מנבאים שהעידו על קיומה של מחלה אגרסיבית, כגון נוכחות גורם שגרוני, [[נוגדנים כנגד CCP]] או עדות רנטגנית לארוזיות. שיעור החולים אשר הצליחו להשיג הפוגה קלינית באמצעות טיפול ב-Orencia בשילוב עם Methotrexate עמד על 41.4% בהשוואה ל-23.3% בחולים אשר טופלו ב-Methotrexate ופלצבו. במחקר ההמשך בחולי ה-AGREE שארך שנתיים הוכח שיעילות התכשיר נשמרת ואף משתבחת עם הזמן. 80% מהחולים שהשיגו הפוגה קלינית הצליחו לשמרה לאורך שנתיים של טיפול רציף ב-Orencia.

במחקר ADJUSTS נבחנה השפעת התכשיר בחולים הלוקים בדלקת מפרקית עוד בטרם ענו לקריטריונים הפורמליים של דלקת מפרקית שיגרונית. חולים אלה לקו, מטבע הדברים, בתסמינים תוך זמן קצר והוגדרו כלוקים במחלה מאוד מוקדמת (Very early disease). לאחר שנה מתחילת הטיפול ניתן היה לראות כי רק 46% ממטופלי ה-Orencia ענו להגדרת האבחון של דלקת מפרקית שיגרונית בעוד ש-67% מכלל מטופלי הפלצבו ענו על קריטריונים אלה. תוצאות אלו רומזות כי מתן מוקדם של Orencia במחלה עשוי לשנות את מהלכה הטבעי ואולי אף קוטע את הרצף שמוביל להתפתחותה של דלקת מפרקית שיגרונית. יש, כמובן, צורך לסייג שזו תצפית ראשונית ושיש צורך בקבוצה גדולה של חולים ובזמן מעקב ארוך יותר בכדי לבסס טענה זו{{הערה|שם=הערה16}}.

למרות האופטימיות המתקבלת מנתונים אלה, טרם אושר על ידי גורמי הרישוי בעולם השימוש ב-Orencia או בתרופות ביולוגיות אחרות בחולים שלא קיבלו טיפול קודם ב-DMARDs.

===השפעה על התקדמות רדיוגרפית===

מחקר ה-AIM הוא הראשון אשר הדגים כי טיפול באורנסיה המשולב עם מטוטרקסט הוביל להאטה משמעותית בהתקדמות השחיקה במפרקים כפי שנמדד בצילומי רנטגן עוקבים. במחקר זה, ששילב טיפול באורנסיה ובמטוטרקסט, הודגמה הפחתה של 50% בקצב השחיקה של המפרקים על פי צילומי רנטגן עוקבים בהשוואה לטיפול במטורקסאט בלבד. יתר על כן, במחקר המשך פתוח וארוך טווח, ניתן היה להיווכח כי בשנה השנייה למחקר קצב ההתקדמות נסוג אף יותר ואותו הדין באשר לשנה השלישית למחקר הפתוח, כלומר ככל שנקף הזמן, פחת קצב ההתקדמות של הנזק הרדיוגראפי {{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה18|Genant HK, Peterfy CG, Westhovens R, Becker JC, Aranda R, Vratsanos G, Teng J, Kremer JM. [[t:Abatacept|Abatacept]] inhibits progression of structural damage in rheumatoid arthritis: results from the long-term extension of the AIM trial. Ann Rheum Dis 2008;67:1084-1089.}},{{הערה|שם=הערה19|Kremer JM, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Westhovens R, Li T, Zhou X, Becker JC, Aranda R, PeterfyC, Genant HK. Long-term safety, efficacy and inhibition of radiographic progression with [[t:Abatacept|Abatacept]] treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: 3-year results from the AIM trial. Ann Rheum Dis 2011;70:1826-1830.}}.

מחקר ה- ASSET הדגים השפעה משמעותית של [[t:אורנסיה - Orencia|אורנסיה]] על סינוביטיס של שורשי כפות הידיים, אוסטאיטיס והיווצרות ארוזיות באמצעות שימוש בטכניקת MRI. אוכלוסייה זו הייתה בעלת מדדים פרוגנוסטיים פחות טובים (לאור קיומם של נוגדנים כנגד CCP {{כ}}, RF, נוכחות ארוזיות והיסטוריה של היעדר השפעה מספקת לטיפול מטוטרקסט) ונצפתה בהם השפעה חיובית לטיפול באורנסיה כבר לאחר 4 חודשים וביתר שאת לאחר שנה של טיפול באמצעות MRI. השפעה ברורה הייתה לאורנסיה על המטבוליזם של העצם ועל דיכוי האוסטאיטיס, דבר זה ניתן לייחס להשפעה הממתנת של האורנסיה על התמיינותם של אוסטאטקלסטים ועל מניעת ספיגת העצם{{הערה|שם=הערה20|Buch MH, Boyle DL, Rosengren S, Saleem B, Reece RJ, Rhodes LA, Radjenovic A, English A, Tang H, VratsanosG, O'Connor P, Firestein GS, Emery P. Mode of action of [[t:Abatacept|Abatacept]] in rheumatoid arthritis patients having failed tumour necrosis factor blockade: a histological, gene expression and dynamic magnetic resonance imaging pilot study. Ann Rheum Dis 2009;68:1220-1227.}}.

מחקר AGREE אשר נערך בחולים הלוקים באבחנה של דלקת מפרקית מוקדמת הדגים השפעה חיובית של [[t:אורנסיה - Orencia|אורנסיה]] על שחיקת העצם בהשוואה למטופלי מטוטרקסט בלבד, שינוי אשר לא הגיע להבדל סטטיסטי מובהק וזאת כנראה בשל השלב המקדמי בו נמצאו החולים. יחד עם זאת, אותם החולים שלכאורה לא ניכרה בהם עדיין השפעה מטיבה של [[t:אורנסיה - Orencia|אורנסיה]] על ההתקדמות הרדיוגראפית, נהנו מהשפעה קלינית מטיבה של התכשיר והשיגו מדדים נמוכים של פעילות המחלה{{הערה|שם=הערה17}}.

==טיפול באורנסיה באמצעות זריקות תת עוריות==

המנה המקובלת לטיפול כיום עומדת על 125 מ"ג בזריקה תת עורית מדי שבוע.

מחקר מרכזי בטיפול באורנסיה במתן תת עורי היה מחקר ה-ACCOMPANY עם וללא תוספת של מטוטרקסט. תגובה קלינית התפתחה תוך 15 ימים מתחילת הטיפול וכ-80% ממשתתפי המחקר השיגו תגובה קלינית יפה או מתונה על פי כללי EUALR בפרק זמן של 18 חודשים. מעניינת העובדה שרק כרבע מהחולים שהוגרלו לקבוצת המונותרפיה נזקקו בהמשך לתוספת מטוטרקסט{{הערה|שם=הערה21|Nash P, Nayiager S, Genovese MC, Kivitz AJ.OelkeK, Ludivico C, Palmer W, Rodri-guezC, Delaet I, Elegbe A, CorboM. Immunogenicity, safety, and efficacy of abata-cept administered subcutaneously with or without background methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: results from a phase III, international, multicenter, parallel-arm, open-label study. Arthritis Care Res (Hoboken ] 2013;65:718-728.}}.

מחקר ACQUIRE הדגים את היעדר הנחיתות (noninferiority) של [[t:אורנסיה - Orencia|אורנסיה]] במתן תת עורי (עם מנת העמסה ראשונית אל תוך הווריד) אל מול טיפול תוך ורידי חודשי סטנדרטי. הן התוצאות הקליניות המשקפות פעילות של מחלה שיגרונית והן התוצאות המלמדות על תפקוד היו זהות בשתי זרועות הטיפול{{הערה|שם=הערה22|Genovese MC, Covarrubias A, Leon G, Mysler E, Keiserman M, Valente R, Nash P, Simon-Campos JA, Porawska W, Box J, Legerton C, III, Nasonov E, Durez P, Aranda R, Pappu R, Delaet I, Teng J, Alten R. Subcutaneous [[t:Abatacept|Abatacept]] versus intravenous abatacept: a phase Nib noninferiority study in patients with an inadequate response to methotrexate. Arthritis Rheum 2011;63:2854-2864.}}. מחקר ה- ATTUNE הדגים כי ניתן, ללא כל בעיה, לעבור מטיפול ארוך טווח שניתן בעירוי לווריד אל טיפול תת עורי באורנסיה. החולים, שטופלו בתכשיר באמצעות עירוי לווריד לפרקי זמן של מספר שנים, לא איבדו מיעילותו וכן לא נחשפו לסיכונים או לתופעות לוואי יוצאות דופן. מחקר זה הורכב מחולים שהשתתפו במחקרי המשך למחקרי AIM ו-ATTAIN שכזכור הורכבו מחולים שלא הגיבו די לטיפול ראשוני במטוטרקסט או בנוגדי TNFα, בהתאמה. בתום תקופה בת 12 חודשים שבמהלכה טופלו החולים בתכשיר תת עורי, מעל ל-51% השיגו דרגת פעילות נמוכה (low disease activity) ומעל ל-40% השיגו הפוגה קלינית מלאה על פי סקלת
DAS28-CRP{{כ}}{{הערה|שם=הערה23|Keystone EC, Kremer JM, Russell A, Box J, Abud-Mendoza C, ElizondoMG, Luo A, Aranda R, Delaet I, Swanink R, Gujrathi S, Luggen M. [[t:Abatacept|Abatacept]] in subjects who switch from intravenous to subcutaneous therapy: results from the phase lllb AT¬TUNE study. Ann Rheum Dis 2012;71:857-861.}}.

דומה שלתשומת לב מרובה זכה מחקר AMPLE שעסק בחולים שלא הגיבו לטיפול מטוטרקסט באופן מספק וטרם נחשפו לטיפולים ביולוגיים מסוג נוגד TNFα. במחקר השתתפו חולים רבים בהם המחלה הייתה מוקדמת (משך הזמן הממוצע של המחלה עמד על 1.7 שנים). הייחודיות של המחקר נבעה מכך שהוא נערך כמחקר ראש בראש בין שתי תרופות ביולוגיות שניתנו באופן תת עורי ומיטבי, כאשר ברקע החולים טופלו במעון קבוע של מטוטרקסט. הראשונה היא [[t:אורנסיה - Orencia|אורנסיה]] ואילו השנייה הייתה [[t:Adalimumab|Adalimumab]] {{כ}} (HUMIRA), תרופה קלאסית ממשפחת נוגדי TNFα. המחקר תוכנן לשם בחינת היעדר נחיתות בין שני התכשירים בהיבטים של יעילות ובטיחות ואמנם כעבור שנה, 63.4% מקבוצת מטופלי HUMIRA הגיעו לשיפור של כ-20% (ACR20) כאשר מטופלי האורנסיה השיגו יעד דומה של 64.8%. בתום מעקב של שנתיים, התוצאות היו 60.1% ו-59.7% בהתאמה. מעבר לכך שהיעדים הקליניים שהוצבו במחקר היו זהים לחלוטין כך גם הייתה הדינאמיקה של קצב השפעת התכשירים{{הערה|שם=הערה24|Schiff M, Weinblatt ME, Valente R, van der Heijde D, Citera G, Elegbe A, Mai-donado M, Fleischmann R. Head-to-head comparison of subcutaneous [[t:Abatacept|Abatacept]] versus [[t:Adalimumab|Adalimumab]] for rheumatoid arthritis: two-year efficacy and safety findings from AMPLE trial. Ann Rheum Dis 2013}},{{הערה|שם=הערה25|Weinblatt ME, Schiff M, Valente R, van der Heijde D, Citera G, Zhao C, Maldonado M, Fleischmann R. Head-to-head comparison of subcutaneous [[t:Abatacept|Abatacept]] versus [[t:Adalimumab|Adalimumab]] for rheumatoid arthritis: findings of a phase lllb, multinational, pro¬spective, randomized study. Arthritis Rheum 2013;65:28-38,}}.

==נתוני יעילות ממסד נתונים של חולים המטופלים בתכשירים ביולוגיים==

מסדי נתוני האמת אודות חולים מסקרנים במיוחד בנוגע לפרמטר "הישרדות הטיפול", כלומר מה משך הזמן בו נותרים החולים המטופלים בתכשיר ללא שינויו בשל אובדן/היעדר יעילות או תופעות לוואי. דבר זה מלמד אותנו רבות אודות היעילות האמיתית שלא באמצעות מחקרים קליניים ואת מידת ההפרעה להמשך טיפול בשל תופעות לוואי.

במסד הנתונים מדנמרק, הידוע באיכות נתוניו, נמצא שבקרב חולים אשר טיפול בנוגדי TNFα לא סייע להם, 19% ו-26% השיגו הפוגה קלינית שנמדדה על פי DAS28-CRP כעבור 24 ו-48 שבועות, בהתאמה{{הערה|שם=הערה26|Letters HC, Ostergaard M, Glintborg B, Krogh NS, Foged H, Tarp U, Lorenzen T, Hansen A, Hansen MS, Jacobsen MS, Dreyer L, Hetland ML. Efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] and tocilizumabin patients with rheumatoid arthritis treated in clinical practice: results from the nationwide Danish DANBIO registry. Ann Rheum Dis 2011;70:1216-1222.}}. תוצאות אלה לא נופלות מההישגים של המרות אל נוגד TNFα אחר או מעבר לטיפול ביולוגי המכוון כנגד 6-IL {{כ}} ACTEMRA) tocaiizumab). מסד הנהונים של חולים שטופלו באורנסיה (0RA) הדגים שלחולים אשר להם כייל גבוה של נוגדנים כנגד CCP יש את הסיכוי הגבוה ביותר ליהנות משיפור קליני ומהיוותרות עם התרופה לאורך זמן{{הערה|שם=הערה27|G0ttenberg JE, Ravaud P, Cantagrel A, Combe B, FlipoRM, SchaeverbekeT, Houvenagel E, Gaudin P, Loeuille D, Rist S, Dougados M, Sibilia J, Le L, X, Marcelli C, Bardin T, Pane I, Baron G, MarietteX. Positivity for anti-cyclic citrullinated peptide is associated with a better response to abatacept: data from the'Orencia and Rheuma¬toid Arthritis1 registry. Ann Rheum Dis 2012;71:1815-1819.}}. מנתוני DANBIO נמצא ששיעורי ההיוותרות בשימוש באורנסיה עומדים על 54% מקץ 48 שבועות לטיפול ומנתוני ORA עולה כי שיעור ההיוותרות עומד על 73% לאחר 28 שבועות מתחילת הטיפול{{הערה|שם=הערה26}},{{הערה|שם=הערה27}}.

==נתוני בטיחות==

ככלל, נתוני הבטיחות של [[t:אורנסיה - Orencia|אורנסיה]] הם טובים מאוד, שיעורם על פי מחקרים אקראיים וכפולי סמיות, מטא-אנליזות ומסד נתוני חולים ממדינות שונות, נמוך.

במחקר ASSURE, שכלל חולים עם תחלואות צולבות כאי ספיקת לב, מחלת ריאות חסימתית כרונית וסוכרת, לא נצפתה נסיגה במצבם הרפואי של המשתתפים להם תחלואה נוספת. סך כלל תופעות הלוואי המדווחות ובפרט הרציניות לא היה שונה ממטופלי הפלצבו{{הערה|שם=הערה28|Weinblatt M, Combe B, Covucci A, Aranda R, Becker JC, Keystone E. Safety of the selective costimulation modulator [[t:Abatacept|Abatacept]] in rheumatoid arthritis patients receiv¬ing background biologic and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs: A one-year randomized, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2006;54:2807-2816.}}.

מחקר כפול סמיות שבחן שילוב של הנוגד TNFα {{כ}}etanercept {{כ}}(ENBREL) או פלצבו יחד עם אורנסיה, הראה ששילובם של התכשירים הביולוגיים הביא לעלייה בשיעור הזיהומים מבלי שנתקבל ערך מוסף בשיפור הקליני{{הערה|שם=הערה29|Weinblatt M, Schiff M, Goldman A, Kremer J, Luggen M, Li T, Chen D, Becker JC. Selective costimulation modulation using [[t:Abatacept|Abatacept]] in patients with active rheuma¬toid arthritis while receiving etanercept: a randomised clinical trial. Ann Rheum Dis 2007;66:228-234.}}.

כיום המידע שהצטבר ממחקרים ארוכי טווח (המשכם של המחקרים הקלאסיים שפורטו לעיל) מצביעים על היעדר סכנה בטווח הארוך במטופלי האורנסיה. מטא-אנליזה שפורסמה לאחרונה ב-Cochrane חיזקה את הממצא ששיעור תופעות הלוואי החמורים והזיהומים החמורים בהשוואה לתכשירים ביולוגיים אחרים היה נמוך באורנסיה ועמד על 0.65 ו-0.57, בהתאמה מול 1.11 ו-1.19 בתכשירים הביולוגיים האחרים, בהתאמה{{הערה|שם=הערה30|Maxwell LJ, Singh JA. [[t:Abatacept|Abatacept]] for rheumatoid arthritis: a Cochrane systematic review. Rheumatol 2010;37:234-245.}}.

במחקר ה־ ATTEST נמצא ששיעור הפסקות הטיפול בגין תופעות לוואי היה נמוך יתר בקרב מטופלי האורנסיה בהשוואה למטופלי infliximab. תוצאות דומות נצפו במחקר AMPLE בו השוותה האורנסיה ל-adalimumab, בעוד ששיעור הזיהומים היה זהה בשתי הקבוצות, הרי שפחות מטופלים הפסיקו את הטיפול בזריקות תת עוריות בקרב מטופלי האורנסיה לאור מספר נמוך יותר של תופעות לוואי מקומיות באתר ההזרקה{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה24}}.

שיעור התגובות לעירוי התוך ורידי הוא נמוך יותר בהשוואה לתכשירים ביולוגיים אחרים ועומד על 5%-10% כאשר על פי רוב, הפסקה זמנית והאטה בקצב העירוי פותרת בעיות אלה. רק 0.6% מהמטופלים מפתחים תופעות לוואי חמורות לעירי המחייבות הפסקת הטיפול{{הערה|שם=הערה28}},{{הערה|שם=הערה30}}.

כמצוין לעיל, שיעור התגובות באחר ההזרקה של [[t:אורנסיה - Orencia|אורנסיה]] נמוך בהשוואה לתכשירים ביולוגיים אחרים ונע בין 8.2%-1.2% ובמחקר AMPLE הוא עמד על 4.1% בהשוואה ל־10.4% מקרב
מוזרקי adalimumab{{כ}}{{הערה|שם=הערה24}}.

שיעורם של זיהומים הוא נמוך ואינו עולה עם הימשכות הטיפול. הזיהומים החמורים שהובילו לאשפוזם הם, על פי שיעור הדיווח, דלקת ריאות, דלקת דרכי האוויר העליונות וסלוליטיס. שיעור הזיהומים האופורטיוניסטים הוא נמוך ביותר ועומד על 0.35 ל-100 שנות חולה כאשר הנפוץ מביניהם הוא ה[[קנדידיאזיס]]. שחפת ריאתית נמצאת בשיעור נמוך במיוחד העומד על 0.01-0.05 ל-100 שנות חולה, אולם יש להקפיד על כללי הסיקור לשחפת פעילה וסמויה בדומה למקובל בכל יתרת התכשירים הביולוגיים. יש לציין כי אין כל הבדל בשיעור הזיהומים בין שיטות הטיפול באורנסיה אם בעירוי לווריד ואם בזריקה תת עורית{{הערה|שם=הערה9}},{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה11}} , {{הערה|שם=הערה23}},{{הערה|שם=הערה24}},{{הערה|שם=הערה25}},{{הערה|שם=הערה28}},{{הערה|שם=הערה30}}.

;ממאירויות:
מניתוח מלוא הנתונים של המחקרים הקליניים ניתן ללמוד שלא חלה עלייה בשיעור הממאירויות בקרב מטופלי האורנסיה בהשוואה לחולי דלקת מפרקים שיגרונית אשר טופלו בDMARDs או בפלצבו. העלייה היחידה שנצפתה בדומה לתכשירים ביולוגיים אחרים היא בממאירויות העור שאינן מלנומה. שיעור הממאירויות נע בין 0.8-1.2 ל-100 שנות חולה, נתונים המתאימים לאוכלוסיית חולי המפרקים שלא מטופלים בתכשירים ביולוגיים{{הערה|שם=הערה9}},{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה11}},{{הערה|שם=הערה23}},{{הערה|שם=הערה24}},{{הערה|שם=הערה25}} , {{הערה|שם=הערה27}},{{הערה|שם=הערה28}},{{הערה|שם=הערה30}},{{הערה|שם=הערה31|Simon TA, Smitten AL, Franklin J, Askling J, LacailleD, Wolfe F, Hochberg MC, Qi K, Suissa S. Malignancies in the rheumatoid arthritis [[t:Abatacept|Abatacept]] clinical development programme: an epidemiological assessment. Ann Rheum Dis 2009;68:1819-1826.}}.

הופעתן של מחלות אוטואימוניות תוארה בקרב מטופלי האורנסיה. פסוריאזיס, וסקוליטיס, תסומנת סיוגרן ואריתמה נודוזום דווחו בשכיחות נמוכה. לא חלה עלייה בהיארעות מחלות בקרב חולים אשר טופלו באופן ממושך באורנסיה{{הערה|שם=הערה28}}.

באשר לחשיפה בעת היריון המידע עדיין מצומצם וההמלצה הקיימת כיום היא להפסיק היריון אם האישה נחשפה לאורנסיה. אמנם יש מספר מועט של אירועים לא מטוניס של הרות בעת טיפול ואף מתואר היריון שהסתיים בהצלחה וללא כל בעיה לאחר חשיפה במהלך השליש הראשון של ההיריון, אך כאמור ההמלצה היא שלא להרות במהלך הטיפול באורנסיה{{הערה|שם=הערה32|Ruperto N, Lovell DJ, Quartier P, Paz E, Rubio-Perez N, Silva CA, Abud-Mendoza C, Burgos-Vargas R, Gerloni V, Melo-Gomes JA, Saad-Magalhaes C, Chavez-Corrales J, Huemer C, Kivitz A, Blanco FJ, Foeldvari I, Hofer M, Horneff G, Huppertz HI, Job-Deslandre C, Loy A, Minden K, PunaroM, Nunez AF, Sigal LH, Block AJ, Nys M, Martini A, Giannini EH. Long-term safety and efficacy of [[t:Abatacept|Abatacept]] in children with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2010;62:1792-1802.}}.

בדומה לטיפולים ביולוגיים אחרים, קיימת הוריית נגד מוחלטת לחיסון בחיסונים חיים מטופלים באורנסיה, כמו כן מומלץ שלא לחסן שבועיים טרם התחלת טיפול ועד שלושה חודשים מתום הטיפול בתכשיר. באשר לחיסון שאינו חי, הרי שנמצא שיש ירידה ביעילותו כפי הנראה לאור הפגיעה במערכת החיסון התאית. תצפיות שכאלה דווחו במחוסנים כנגד שפעת, פנאומווקס וחיסוני טוקסואיד של טטנוס{{הערה|שם=הערה30}},{{הערה|שם=הערה33|Borba EF, Saad CG, Pasoto SG, Calich AL, Aikawa NE, Ribeiro AC, Moraes JC, Leon EP, Costa LP, Guedes LK, Silva CA, Goncalves CR, Fuller R, Oliveira SA, Ishida MA, Precioso AR, Bonfa E. Influenza A/H1N1 vaccination of patients with SLE:can antimalarial drugs restore diminished response under immunosuppressive therapy? Rheumatology (Oxford) 2012;51:1061-1069.}},{{הערה|שם=הערה34|Ribeiro AC, Laurindo IM, Guedes LK, Saad CG, Moraes JC, Silva CA, Bonfa E. [[t:Abatacept|Abatacept]] and reduced immune response to pandemic 2009 influenza A/H1N1 vaccination in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013;65:476-480.}},{{הערה|שם=הערה35|Tay L, Leon F, VratsanosG, Raymond R, Corbo M. Vaccination response to tetanus toxoid and 23-valent pneumococcal vaccines following administration of a single dose of abatacept: a randomized, open-label, parallel group study in healthy subjects. Arthritis ResTher 2007;9:R38.}}.

==סיכום==

החלופות הטיפוליות העומדות לרשות המטפלים והמטופלים בדלקת מפרקית שיגרונית הציבו אותנו בפני מציאות ואתגרים חדשים. לתכשירים השונים יש יכולות אשר התרופות ההיסטוריות היו רחוקות מלתת. יחד עם זאת יש לזכור כי העלות הגבוהה של התכשירים הללו מציבה מחסום שעדיין מעכב חולים מלקבל תכשירים אלה בשלב מוקדם של מחלתם.

הנתונים שהוצגו במאמר סקירה זה מציבים את ORENCIA) Abatacept) בהחלט כשווה בין שווים בהשוואה לתכשירים הביולוגיים האחרים הקיימים בשוק התרופות הישראלי.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://themedical.co.il/magazines/sal2014/index.html שחקן חדש־ישן במגרש השיגרוני, ORENCIA) Abatacept): עידכונים וחידושים], TheMEDICAL

{{ייחוס|פרופ' הווארד עמיטל, מומחה לרפואה פנימית וריאומטולוניה, מנהל מחלקה פנימית ב', המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר.}}

<center>'''פורסם בכתב העת Medicine, גיליון מיוחד בנושא סל התרופות 2014{{כ}}, TheMEDICAL '''</center>

[[קטגוריה: פנימית]]
[[קטגוריה: ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:Themedical]]