ויקירפואה - תרומות המשתמש [he]

תבנית:בדיקת מעבדה

2022-03-17T07:53:17Z

דנה לוי:

{{aside}}
{| class="infobox vevent" style="width: 100%; max-width:25em; font-size: 100%; border: 1px solid #aaaaaa; text-align: center; background-color: #f9f9f9; float: left; clear: left; margin: 2 2em 2em 2;" cellspacing="2"
| colspan="2" style="font-size: 120%; background: #aed5ff; border-radius:20px" | '''     [[מדריך בדיקות מעבדה]] '''{{רווח קשיח|5}}
|-
! style="background: #b0c4de;" colspan="2"|'''{{{שם עברי}}}'''
|-
! style="background: #b0c4de;" colspan="2"|'''{{{שם לועזי}}}'''
|-
{{#תנאי:{{{קיצור|<noinclude>-</noinclude>}}} |
{{!}}{{רווח קשיח|1}}'''שמות אחרים'''{{רווח קשיח|1}}
{{!}} {{{קיצור}}}
}}
|-
! style="background: white;" colspan="2"|{{{תמונה}}}
|-
! style="background: white;" colspan="2"|<div style="text-align: center;">{{{כיתוב תמונה}}}</div>
|-
{{#תנאי:{{{מעבדה|<noinclude>-</noinclude>}}} |
{{!}} '''מעבדה'''
{{!}} {{{מעבדה}}}
}}
|-
|width="34%"|
|width="66%"|
|-
{{#תנאי:{{{תחום|<noinclude>-</noinclude>}}} |
{{!}} '''תחום'''
{{!}} {{{תחום}}}
}}
|-
! colspan="2"|[[קובץ:Covers bdikot.jpg|מרכז|120 פיקסלים|קישור=מדריך בדיקות מעבדה]]
|-
{{#תנאי:{{{יחידות מדידה|<noinclude>-</noinclude>}}} |
{{!}} '''יחידות מדידה'''
{{!}} {{{יחידות מדידה}}}
}}
|-
|{{רווח קשיח|1}}
|
|-
{{#תנאי:{{{טווח ערכים תקין|<noinclude>-</noinclude>}}} |
{{!}} '''טווח ערכים תקין'''
{{!}} {{{טווח ערכים תקין}}}
}}
|-style="text-align: center; font-size: 108%; background: #d3ebff;" colspan="2"
{{#תנאי:{{{יוצר הערך|<noinclude>-</noinclude>}}} |
{{!}} '''יוצר הערך'''
{{!}} {{{יוצר הערך}}}
}}
|-style="text-align: center; font-size: 108%; background: #d3ebff;" colspan="2"
{{#תנאי:{{{אחראי הערך|<noinclude>-</noinclude>}}} |
{{!}} '''אחראי הערך'''
{{!}} {{{אחראי הערך}}}
}}
<includeonly>{{קטגוריה בתבנית|[[קטגוריה:בדיקות מעבדה - כל הבדיקות]]|ללא קטגוריה={{#שווה:{{מרחב השם}}||{{{ללא קטגוריה|}}}|כן}}}}</includeonly>
|}<noinclude>
{| width="250" border=1
|
<nowiki>{{בדיקת מעבדה</nowiki><br />
<nowiki>|שם עברי=</nowiki><br />
<nowiki>|שם לועזי=</nowiki><br />
<nowiki>|קיצור=</nowiki><br />
<nowiki>|תמונה=</nowiki>{{ש}}
<nowiki>|כיתוב תמונה=</nowiki>{{ש}}
<nowiki>|מעבדה=</nowiki><br />
<nowiki>|תחום=</nowiki><br />
<nowiki>|יחידות מדידה=</nowiki><br />
<nowiki>|טווח ערכים תקין=</nowiki><br />
<nowiki>|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]</nowiki><br />
<nowiki>|אחראי הערך=</nowiki><br />
<nowiki>}}</nowiki>
|-
| <small>יש לסמן את הטקסט הנ"ל באמצעות העכבר, להעתיק את המידע באמצעות CTRL + C ולהדביק בערך באמצעות CTRL + V.</small>
|}
[[קטגוריה:תבניות פרמטריות]]
</noinclude>

טיפול באינהלציות עם סליין היפרטוני (NaCl 3%) בתינוקות הסובלים מברונכיוליטיס - הנחיה קלינית

2022-02-14T08:01:01Z

דנה לוי:

{{הנחיה קלינית
|שם ההנחיה=טיפול באינהלציות עם סליין היפרטוני (NaCl 3%) בתינוקות הסובלים מברונכיוליטיס
|הוועדה המקצועית=החברה הישראלית לרפואת ריאות ילדים (חיפ"פ){{ש}}החברה הישראלית לאירוסולים ברפואה{{ש}}האיגוד הישראלי לרפואת ילדים
|עריכה=ד"ר אביגדור מנדלברג, ד"ר דורית אטר, פרופ' ישראל עמירב
|תמונה=Ainhltor 2.jpeg
|תחום=[[:קטגוריה:ילדים|ילדים]]
|קישור=[http://www.pediatrics.org.il/guids/bronchiolitis_1211.pdf באתר רפואת ילדים בישראל]
|תאריך פרסום=2011
}}
'''ברונכיוליטיס חדה''' (ב"ח), היא מחלה נגיפית בחלק הארי של המקרים, שכיחה בתינוקות ומתרחשת בעיקר בחורף. הטיפול במחלה הוא תומך בעיקרו (הקפדה על הידרציה ותוספת חמצן בעת הצורך). בשנים האחרונות במחקרים לא מעטים ברחבי העולם, הוכחה היעילות של טיפול באינהלציות סליין היפרטוני בתינוקות מאושפזים שסובלים מב"ח. טיפול באינהלציות סליין היפרטוני הביא לשיפור קליני וקיצור משך האישפוז.

סליין היפרטוני פועל על ידי העלאת גובה הנוזל המצפה את דפנות דרכי האויר (airways surface liquid=ASL), הפחתת הבצקת בשכבה התת רירית, שיפור התכונות הראולוגיות של הכיח והאצת קצב פנוי המוקוס (mucus clearance=MC).

ב-2011 פורסם עדכון של Cochrane Database בנושא היעילות של אינהלציות סליין היפרטוני לטיפול בב"ח. העדכון כלל מטה-אנליזה מלאה חדשה של כל העבודות אשר פורסמו עד יוני 2010. בסה"כ נכללו באנליזה 581 ילדים ששותפו ב-7 עבודות אקראיות שמסקנות כולן היו שמתן סליין היפרטוני (3%) בשילוב עם מרחיב סמפונות הוא יעיל ובטוח כטיפול בב"ח הן בילדים מאושפזים והן בשאינם.

==המלצות==
אנו מצטרפים לקביעה של הסוקרים ב-Cochrane Database שאינהלציות של סליין היפרטוני 3% מהוות טיפול יעיל ובטוח בתינוקות מאושפזים ובקהילה הסובלים מב"ח. טיפול זה משפר משמעותית את המהלך הקליני ומקצר את משך האישפוז. '''ככלל''' הטיפול הינו בטוח וללא תופעות לוואי.

==טיפול בסליין היפרטוני==
===טיפול בתינוקות שאינם מאושפזים ===
את האינהלציה של הסליין ההיפרטוני רצוי לתת בנפח של 4 מ"ל, שלוש עד שש פעמים ליום. במקרים קלים ניתן להפחית את נפח הנוזל באינהלציה ל-2-3 מ"ל. ניתן להוסיף מרחיב סימפונות ([[ונטולין]], [[בריקלין]] או [[אדרנלין]]) לסליין ההיפרטוני. בעיקר בתינוקות מצפצפים עם תגובה טובה בעבר למרחיבי סימפונות. כאמור הטיפול יכול להינתן בבית, במרפאה או בחדרי מיון.

===טיפול בתינוקות מאושפזים===
צורת המתן ונפח התמיסה זהה לזה שבתינוקות לא מאושפזים. תכיפות מתן האינהלציות יכולה להיות גבוהה יותר. ניתן לשקול אף מתן אינהלציות של סליין היפרטוני 5%.

==התוויות==
ברונכיוליטיס חדה.

==קריאה נוספת מומלצת==
אפשר למצוא הסברים יותר כוללים ומפורטים להגיון הטיפולי ולמנגנוני הפעולה במאמר שפרסמנו (23) וכן בסקירה בעברית שפורסמה ב (ילדים) Medicine {{כ}}(24).

==ביבליוגרפיה==
<blockquote>

<div style="text-align: left; direction: ltr">
# Donaldson SH. Hydrator Therapies for Cystic Fibrosis Lung Disease. Pediatr Pulmonol. 2008; 43:S18–S23.
# Randell SH, Boucher RC. Effective Mucus Clearance Is Essential for Respiratory Health. Am J Respir Cell Mol Biol. 2006;35:20–28.
# Boogard R, C. de Jongste J, Merkus P. Pharmacotherapy of Impaired Mucociliary Clearance in Non-CF Pediatric Lung Disease. A Review of the Literature. Pediatr Pulmonol. 2007; 42:989–1001.
# Sood N, Bennett WD, Zeman K, Brown J, Foy C, Boucher RC, Knowles MR. Increasing concentration of inhaled saline with or without amiloride: effect on mucociliary clearance in normal subjects. Am J Respir Crit Care Med. 2003; 167:158-63.
# Daviskas E, Anderson SD. Hyperosmolar Agents and Clearance of Mucus in the Diseased Airway. J Aerosol Med. 2006;19:100-9.
# Wainwright C, Altamirano L, Cheney M, Cheney J, Barber S, Price D, Moloney S, Kimberley A, Woolfield N, Cadzow S, Fiumara F, Wilson P, Mego S, VandeVelde D, Sanders S, O'Rourke P, Francis P. A multicenter, randomized, double-blind, controlled trial of nebulized [[t:Epinephrine|Epinephrine]] in infants with acute bronchiolitis. N Engl J Med. 2003;349:27-35.
# Patel H, Platt R, Lozano JM, Wang EEL. Glucocorticoids for acute viral bronchiolitis in infants and young children. Cochrane Database Syst Rev 2004; 3: CD004878.
# Darville T, Yamauchi T. Respiratory syncytial virus. Pediatrics in Review 1998; 19:55-61.
# Tarran R, Grubb BR, Parsons D, Picher M, Hirsh AJ, Davis CW, Boucher The CF salt controversy: in vivo observations and therapeutic approaches. Mol Cell. 2001; 8:149-58.
# Wills PJ, Hall RL, Chan W, Cole PJ. [[t:סודיום כלוריד - Sodium chloride|Sodium chloride]] increases the ciliary transportability of cystic fibrosis and bronchiectasis sputum on the mucus-depleted bovine trachea. J Clin Invest. 1997; 99:9-13.
# Ziment I. Respiratory pharmacology and therapeutics. Philadelphia: WB Saunders, 1978.
# Robinson M, Hemming AL, Regnis JA, Wong AG, Bailey DL, Bautovich GJ, King M, Bye PT. Effect of increasing doses of hypertonic saline on mucociliary clearance in patients with cystic fibrosis. Thorax 1997;52:900–903.
# Daviskas E, Anderson SD, Gonda I, Eberl S, Meikle S, Seale JP Bautovich G. Inhalation of hypertonic saline aerosol enhances mucociliary clearance in asthmatic and healthy subjects. Eur Respir J 1996;9:725–732.
# Mandelberg A, Tal G, Witzling M, Someck E, Houri S, Sarrell M, Priel IE. Nebulized 3% hypertonic saline treatment in hospitalized infants with viral bronchiolitis. Chest 2003; 123:481-7.
# Sarrell EM, Tal G, Witzling M, Somekh E, Houri S, Cohen HA, Mandelberg A. Nebulized 3% hypertonic saline treatment in ambulatory children with viral bronchiolitis decreases symptoms. Chest 2002; 122:215-20.
# Smith DW, Frankel LR, Mathers LH, Tang AT, Ariagno RL, Prober CG. A Controlled trial of aerosolized ribavirin in infants receiving mechanical ventilation for severe respiratory syncytial virus infection. N Engl J Med 1991; 325:24-9.
# Tal G, Cesar K, Oron A, Houri S, Ballin A, Mandelberg A. Hypertonic saline/epinephrine treatment in hospitalized infants with viral bronchiolitis reduces hospitalization stay: 2 years experience. Isr Med Assoc J 2006; 8:169-73.
# Kuzik BA, Al Qadhi SA, Kent S, Flavin MP, Hopman W, Hotte S, Gander S. Nebulized hypertonic saline in the treatment of viral bronchiolitis in infants. J Pediatr 2007;151:266-270.
# Zhang Zhang L, Mendoza-Sassi RA, Wainwright C, Klassen TP. Nebulized hypertonic saline solution for acute bronchiolitis in infants. Cochrane Database Syst Rev 2008;4:CD006458.
# Luo Z, Liu E, Luo J, Li S, Zeng F, Yang X, et al. Nebulized hypertonic saline/salbutamol solution treatment in hospitalized children with mild to moderate bronchiolitis. Pediatrics International 2010;52:199-202.
# Grewal S, Ali S, McConnell DW, Vandermeer B, Klassen TP. A randomized trial of nebulized 3% hypertonic saline with [[t:Epinephrine|Epinephrine]] in the treatment of acute bronchiolitis in the emergency department. Archives of Pediatrics & Adolescent Medicine 2009;163(11):1007-12.
# Anil AB, Anil M, Saglam AB, Cetin N, Bal A, Aksu N. Nebulized Salbutamol, Epinephrine, 3% Saline and Normal Saline Are Equally Effective in Mild Bronchiolitis in Pediatric Emergency Department. Pediatr Pulmonol. 2010; 45:41-7
# Mandelberg A, Amirav I. Hypertonic Saline or High Volume Normal Saline for Viral Bronchiolitis: Mechanisms and Rationale. Pediatric Pulmonology 2010; 45:36–40. [http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ppul.21185/abstract]
# Dorit Ater, Avigdor Mandelberg. Treatment with hypertonic saline inhalations in viral bronchiolitis: mechanism and rationale Medicine, Pediatric Medicine, 15: 22-25, December 2010
</div>
</blockquote>

[[קטגוריה:הנחיות קליניות]]
[[קטגוריה:ילדים]]
[[קטגוריה:זיהומיות]]
[[קטגוריה:פולמונולוגיה]]

ניתוח אסתטי של האף - Rhinoplasty

2022-02-06T15:05:56Z

דנה לוי:

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Exposing lower lateral cartilage during rhinoplasty.jpg|250px]]
|כיתוב תמונה=Rhinoplasty: The lower lateral cartilage (greater alar cartilage) exposed for plastic modification via the left nostril.
|שם עברי=ניתוח אסתטי של האף
|שם לועזי=Rhinoplasty
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
[http://icd9cm.chrisendres.com/index.php?srchtype=procs&srchtext=21.87&Submit=Search&action=search ICD-9-CM]
|MeSH={{MeSH|D012225}}
|יוצר הערך=[[משתמש:יהודה אולמן|פרופ' יהודה אולמן]] וד"ר ליאור גל
|אחראי הערך=[[קובץ:פלסטיקאים.jpg|קישור=http://www.plasticsurgery.org.il/]]
}}
'''ניתוח אסתטי של האף''' הוא אחת הפעולות הניתוחיות הקוסמטיות הנפוצות ביותר, הליך שמטרתו לתקן או לשפר את הצורה החיצונית של האף וכך את המראה הכללי. {{ש}}ההכנה לניתוח כוללת התאמת ציפיות בין המנותח ומשפחתו לבין המנתח; על המנתח להתייחס לתווי הפנים, עור האף ורצון המטופל. בניתוח עצמו מתבצע עיצוב של החלק הגרמי והסחוסי של האף, ולאחריו ישנה תקופת החלמה קצרה. כבכל פעולה רפואית גם לניתוח אסתטי של האף עלולים להיות סיבוכים. מומלץ כי ניתוחים אלו יבוצעו על ידי כירורג פלסטי או רופא אף אוזן גרון אשר הוכשרו לביצוע ניתוחים מורכבים אלו ובידם יכולת להתמודד עם סיבוכים במקרה הצורך.

==אנטומיה של האף==
האף מקבל את צורתו החיצונית על ידי השלד שלו. לעור האף המכסה את השלד אין צורה משל עצמו ועל כן צורתו החיצונית של האף היא אספקלריה של השלד. שלד האף מורכב מזוג עצמות הנפגשות זו בזו ומהוות את החלק העיקרי של גבנון האף שקיומו מהווה את הסיבה העיקרית לדרישה הניתוחית. בהמשך לגבנון, יש ביטוי חיצוני למחיצת האף שהיא בעלת מבנה סחוסי וגרמי וניצבת למישור הפנים. מחיצה זו מהווה את המשך הגבנון ואורכה תורם משמעותית לאורכו של האף כולו. משני צידי המחיצה, במנח אלכסוני, נמצא זוג סחוסים שחלקם העליון מתחבר אל המחיצה והם מהווים את המשך הצורה המשולשת שיוצרות העצמות. סחוסים אלה מהווים תמיכה לעור של האף ומאפשרים מעבר חופשי של אויר. החלק המרוחק ביותר של שלד האף הוא זוג סחוסים נוסף שצורתו הכוללת מזכירה פרפר. זוג סחוסים זה מעצב את החלק הרחיקני של האף ומקנה לו לעיתים מראה בולבוסי.

==מטרת הניתוח==
מרבית ניתוחי האף נעשים באופן אלקיטיבי (ניתוח בחירה) מסיבות קוסמטיות. מטופלים רבים מביעים חוסר שביעות רצון ממראה אפם, אשר הוביל במהלך השנים לפגיעה בדימוי העצמי ותחושה של חוסר מיצוי.

לעיתים הניתוח נעשה על מנת לתקן פגם מולד, פגם שנוצר עקב טראומה לאזור הפנים או לשפר בעיות בנשימה או בעיות סינוסים (ניתוחים אלו ממונים לרוב על ידי הקופות).

מדובר בניתוח שמטרתו לתקן את הצורה החיצונית של האף בניגוד לניתוח הרפואי שמטרתו להקל על מעבר האוויר באף, הן על ידי תיקון/יישור המחיצה הסוטה והן על ידי הקטנת הקונכיות.

==בחירת מטופלים==
;לא מתאימים לניתוח זה
יש בעיקר לחשוש מהמטופלים בעלי העור העבה המתקשה לקבל את הצורה החדשה של השלד אצלם התוצאה של הניתוח עלולה להיות מאכזבת. גם המנותחים בעלי עור דק מאד עלולים להתאכזב שכן הטיפול בשלד עלול להתבטא בצורה בלתי טבעית מתחת לפני העור.

==סוג הניתוח ותיאורו==
===הכנה לניתוח===
ההכנה לניתוח כוללת דיון לגבי ציפיות – כחלק מההערכה הקדם ניתוחית יש לערוך דיון לגבי המניעים לביצוע הניתוח והציפיות.

יש הנוהגים להציג בפני המטופל תמונות של "לפני" ו"אחרי" על מנת להעניק למטופל רושם כללי ולתאם ציפיות בינו לבין הרופא. תמונות אלו משמשות גם להערכה במהלך הניתוח ולביקורות בטווח הארוך. שלב זה עלול לטעת אשליה לגבי צורתו העתידית של האף שתקצר ידו של המטפל מלהשיגה. כמו כן האף איננו "כחומר ביד היצור" וההחלמה והתוצאה הסופית קשורים במרכיבים שאינם כולם בשליטה של המנתח.

לפני ביצוע ניתוח אף, נערכת פגישה עם המנתח אשר כוללת הערכת מצבו הבריאותי של המטופל, הערכה של האף ודיון לגבי הניתוח – המניעים לניתוח, התוצאות הרצויות והאפשריות בהתבסס על נתוני החולה והסיכונים האפשריים.

במהלך הפגישה יפרט הרופא בכלליות את מהלך הניתוח, איזה סוג הרדמה הוא ממליץ, שלביו השונים של הטיפול, משך ההחלמה ועוד.

הרופא נוהג להחליט בעקבות פגישה זו אם הטופל מתאים לעבור את הניתוח, או שקיימים טעמים לאי ביצועו - בין אם בריאותיים או סיבות אחרות, כמו ציפיות בלתי סבירות או חשש לבעיות נפשיות שהביאו את המטופל לרצון לביצוע הניתוח.

לרוב תתקיים לאחר הפגישה הראשונה פגישה נוספת לקראת הניתוח, בה יסביר הרופא המטפל למטופל על ההכנות הדרושות לקראת הניתוח, על תוכנית ניתוח האף לגביו וכן יספק פרטים נוספים הרלוונטיים למטופל.

היסטוריה רפואית – על המנתח לברר לגבי מחלות רקע של המטופל וניתוחים קודמים, תרופות הניטלות באופן קבוע, עישון, קיום הפרעות במערכת הקרישה (הפרעות הגורמות לדימום יתר) ורגישות ידועה לחומרי הרדמה.

בדיקה גופנית – כחלק מהערכת מצבו הרפואי של המטופל יש לבצע בדיקה גופנית כללית הכוללת גם דופק ולחץ וכן בחינה של עור האף ומבנה האף מבחוץ ומבפנים.

אם הרופא יתרשם כי קיימת בעיה במערכת הנשימה, הוא עשוי להמליץ על בדיקות נוספות ובמידת הצורך גם על תיקון דרכי הנשימה במסגרת הניתוח.

בדיקות דם – אף כי בחולים צעירים לא קיימת הנחיה גורפת לביצוע בדיקות דם כלליות, לרוב יתבצעו בדיקות דם בכלל החולים. בדיקות אלו יכללו ברוב המקרים:
*[[ספירת דם - Complete blood count|ספירת דם]] - ספירת כדוריות לבנות, אדומות, המוגלובין וטסיות
*[[:קטגוריה:בדיקות מעבדה: כימיה בדם|כימיה כללית]] – לרוב תכלול [[אלקטרוליטים]] (Electrolytes{{כ}}), [[Glucose]] (רמות סוכר בדם) ו[[תפקודי כליה]]
*[[תפקודי קרישה]] – הערכה לגבי תפקוד מערכת הקרישה על מנת לשלול הפרעות שעלולות לסבך את הניתוח
בדיקות אלו נותנות בסיס להערכת מצבו של המטופל ומאפשרות זיהוי הפרעות שונות טרם הניתוח.

דימות – לרוב ילקחו תצלומים של האף מזוויות שונות. תמונות אלו משמשות את הרופא לתכנון בצורה מיטבית את הניתוח הקוסמטי ולקבלת החלטות הדרושות בעניינו של המטופל.

===ציפיות===
ניתוח אף יכול להוביל להסרת חסמים שנוצרו עם השנים ולהעלאת הביטחון העצמי באופן ניכר. עם זאת ישנם מטופלים המתאכזבים עקב ציפיות מוגזמות, או אי הצלחה אופטימלית של המנתח.

תוצאות של ניתוח אף, ככל ניתוח קוסמטי אחר, משתנות מאדם לאדם וממנתח קוסמטי אחד לאחר. התוצאות תלויות בגורמים שונים וגם ציפיות מסוימות לגבי מנותח, עשויות להצטמצם בגלל בעיות בזמן ההחלמה או בעיות המתבררות במהלך הניתוח, דוגמת מבנה בעייתי של האף, עור שאינו מאפשר השגת תוצאות מיטביות.

על המנותח להבין, כי קשיים אובייקטיביים במראה האף או מבנהו, וכן נתונים גנטיים בעייתיים, מקשים על השגת תוצאות אופטימליות.

במרבית המקרים מנותחים העוברים ניתוח קוסמטי לתיקון האף חשים כי הניתוח השפיע על חייהם בצורה חיובית. לרוב מטופלים מתרגלים במהרה למראה החדש ומברכים על המהלך.

===הניתוח עצמו===
הניתוח מתבצע לרוב תחת שילוב של הרגעה עמוקה והרדמה מקומית, אך חלק מן המנתחים יעדיפו שהמנותח יהיה תחת הרדמה מלאה כדי למנוע תזוזות מיותרות. רצוי לא להשתמש בתרופות המפריעות לקרישת הדם ואם תרופות אלה נלקחות הרי שיש להפסיקן כ-10 ימים טרם הניתוח, כולל תוספי מזון שחלקם ידועים כמעכבי קרישה.

בניתוח חושפים את השלד כדי שניתן יהיה לעצבו מחדש. ישנן שתי דרכים להשיג את חשיפת השלד. הדרך השכיחה יותר היא באמצעות חתכים בחלק הפנימי של האף שדרכם ניתן להגיע ולטפל בכל חלקי השלד. גישה נוספת היא הצורה הפתוחה והיא כרוכה בבצוע חתך ב"קולומלה" (Columella), מבנה הנמצא קדמית למחיצה. בדרך זאת ניתן לחשוף את השלד בצורה המאפשרת עבודה מדויקת יותר על החלק הרחיקני של השלד. הגישה הפתוחה נמצאת יותר בשימוש לתיקון עיוותים קשים של האף, בעיקר במטופלים שנולדו עם [[שפה שסועה]] או כאלה שנוצרו אחר ניתוח קודם שלא צלח. חסרונה בכך שהיא מותירה צלקת חיצונית, על אף כי הצלקת קטנה ולרב קשה להבחין בה.

הטיפול בחלק הגרמי של האף-הגבנון הוא על ידי הסרה של החלק הבולט של עצמות האף באמצעות שימוש באיזמל. הרווח שנוצר בין קצות העצמות מצומצם על ידי שבירת בסיס עצמות אלה וקירובן מחדש בכדי ליצור את המראה המשולש. בהמשך מנמיכים את גובה המחיצה על מנת שתהווה המשך של החלק הגרמי שהונמך. בנוסף ולפי הצורך מקצרים את המחיצה ולעיתים נותנים לה זווית קהה כדי שתיתן לקצה האף את הזווית הרצוייה של כ-95–100 מעלות. הסחוסים הצידיים מקוצרים אף הם ומותאמים לגובה החדש של המחיצה. לאחר מכן מעצבים את הסחוסים היוצרים את קצה האף וזאת על ידי הקטנת הרוחב של החלק העליון של הסחוסים תוך השארת מסגרת של כ-5 מילימטרים שתאפשר את התמיכה של הקצה. לעיתים על מנת להצר את קצה האף מחברים בין הסחוסים באמצעות תפרים. עיצוב קצה האף קל יותר בשיטה הפתוחה המאפשרת לא רק עיצוב על ידי תפרים אלא גם הוספת שתלי סחוס כדי לשפר את התמיכה לקצה ואת גובהו.

לעיתים, יש צורך לשלב את החלק הרפואי, דהיינו תיקון המחיצה יחד עם התיקון האסתטי של האף. יש כירורגים פלסטים שיעדיפו שיתוף פעולה של מומחה אף אוזן גרון בשלב זה. ניתן באותה עת לטפל גם בקונכיות על ידי צריבתן. מקובל שלא לשלב כריתת קונכיות המעלה משמעותית את הסיכון לדימום אשר טיפול בו עלול להזיק לתיקון האסתטי.

הניתוח מסתיים על ידי תפירת הריריות בתפרים נספגים בשיטה הסגורה ותפירת העור בשיטה הפתוחה. השיטה הפתוחה מחייבת שימוש בתפרים שיש להרחיקם לאחר כשבוע ימים מן הניתוח. בחלק מן המטופלים יש לבצע גם הקטנת הנחיריים. פרק זה של הניתוח מותיר בסיומו צלקות חיצוניות המוסתרות היטב בקפל שבין הנחיריים ללחיים. תפרים אלה המאחים את החתך מחייבים אף הם הוצאה כעבור שבוע ימים. לאחר התפירה מניחים פלסטרים על עור האף ומעל מניחים גבס, פלסטי על פי רוב, מעל הפלסטרים. כמו כן מניחים פד גזה מתחת הנחיריים שמטרתו לספוג את הדם שניגר ביומיים הראשונים אחר הניתוח. פד זה מוחלף בהתאם למידת הדימום ביומיים הראשונים אחר הניתוח. מעבר לכך אין עוד צורך בשמוש בפד זה.

===התקופה הבתר ניתוחית/תהליך ההחלמה===
לאחר הניתוח מומלצת שכיבה עם ראש מורם. בשבוע הראשון שאחר הניתוח יש להימנע מביצוע פעולות מאומצות, כיפוף הראש, וכן הוצאת הקרישים מן האף. הנפיחות ושטפי הדם סביב העיניים מגיעים לשיאם ביומיים הראשונים אחר הניתוח עד כדי קושי בפתיחת העיניים. לעיתים מופיע שטף דם גם בלחמיות. תופעות אלה חולפות ברובן אחר שבוע ימים כשמגיע מועד הסרת הגבס. ניתוח זה לרב איננו כואב אך למרות זאת מומלץ שימוש במשככי כאב כגון [[Acamol]] {{כ}}(Paracetamol) או [[Optalgin]] {{כ}}(Metamizole) מידי 6 שעות כדי למנוע את הופעת הכאב. יש מקום לידע שהיות והנשימה דרך האף נמנעת בשל הקרישים, הנשימה דרך הפה מביאה לתחושת יובש בגרון. לרוב בניתוח אסתטי אין צורך בהשארת טמפונים באף לעומת ניתוח המחיצה המחייב השארת טמפונים למשך יומיים-שלושה. אין חובת אשפוז לאחר ניתוח אסתטי כך שבהתאם למצבו של המנותח ניתן לשחרר הביתה אחר תקופת התאוששות של כשעה. יש חובת אשפוז לאחר טיפול במחיצה ובקונכיות. לעיתים בשעות הראשונות לאחר הניתוח יש הקאה דמית בשל בליעת דם תוך כדי הפעולה.

הגבס מוסר מן האף שבוע אחר הניתוח כולל הפלסטרים. יש הנוהגים להוסיף עוד פלסטרים כדי לזרז את ירידת הבצקת לעוד מספר ימים.

על מנת להפחית את הסיכון לדימום או לנפיחות, ישנם מספר אמצעי זהירות הכוללים:
*הימנעות מפעילות מאומצת דוגמת פעילות אירובית והליכה מהירה או ריצה
*הימנעות משחייה
*הימנעות מקינוח של האף
*מהנעות ממאכלים הדורשים לעיסה מרובה
*הימנעות מהבעות פנים גדולות דוגמת חיוך או צחוק
*צחצוח שינויים בעדינות תוך הגבלת תנועות השפה העליונה
*לבישת בגדים הנרכסים מקדימה, הימנעות מהסרת בגדים במשיכה מעל הראש

בנוסף, אין להניח משקפיים לפחות 4 שבועות לאחר הניתוח על מנת למנוע לחץ על אזור האף. מומלץ להימנע מחשיפה לשמש במשך לפחות 2–3 חודשים לאחר הניתוח. חשיפה מוגזמת לשמש עלולה להוביל לשינוי קבוע בגוון העור באזור האף.

נפיחות זמנית וחבורות בעלות גוון כחול-שחור באזור העפעפיים וכן תחושת רדימות באזור יכולים להמשך 2–3 שבועות לאחר הניתוח. לעיתים נדירות תופעות אלו נמשכות עד 6 חודשים, ונפיחות עדינה עלולה להמשך עד שנה לאחר הניתוח. קומפרסיות קרות ואריזות קרח יכולות לסייע בהפחתת הנפיחות והחבורות מאזור העיניים.

ניתן לחזור לפעילות רגילה תוך שמירת האף מחבלה חיצונית עד לתום השנה הראשונה.

מאחר שתהליך ההחלמה איטי מאוד, ייתכן והתוצאות הסופיות יראו בבירור רק כשנה לאחר הפעולה הניתוחית.

==סיבוכים==
כבכל פעולה רפואית גם ניתוח אסתטי של האף עלולים להיות סיבוכים, ויש לעמוד על כל אחד ואחד מהם בהסבר הטרום ניתוחי. הסיבוכים האפשריים הם:
* אי השגת התוצאה המקווה - יש מקום להתעכב עם המטופל על הציפיות שלו כשהדגש הוא שהאף איננו "כחומר ביד היוצר" וכל אדם מגיב בצורה שונה לכל פעולה או הליך רפואי. יש להישמר ממטופלים המעוניינים רק בצורה מסוימת המודגמת בתמונה של ידוען כלשהו
* נראות של הסחוסים מבעד לעור, אי סדירות של העצמות, קצה אף שמוט ועוד - יכולים להוביל גם הם לאי שביעות רצון מתוצאות הניתוח. רוב הפגמים הללו ניתנים לתיקון אולם יש מקום להדגיש שהתיקונים, אם וכאשר נדרשים, מתבצעים כשנה אחר הניתוח לאחר שכל הבצקות חלפו והאף הגיע לצורתו הסופית
*זיהום - עלול להיות אחד הסיבוכים אם כי בניתוחי אף מדובר בשכיחות נמוכה ביותר ועל כן אין נהוג לתת אנטיביוטיקה מניעתית
*דימום - אחד הסיבוכים החמורים של הניתוח. ניתן למנעו על ידי אי הכללת מטופלים עם בעיות קרישה או אלה הנוטלים תרופות נוגדות קרישה. מאמץ גופני ניכר, כמו גם ניסיון הוצאת קרישים מתוך האף בימים הראשונים אחר הניתוח עלולים לגרום לסיבוך זה. אם מתרחש דימום יש מקום לבצע לחץ מקומי חיצוני או פנימי על ידי הכנסת טמפונים רוויים בחומרים מכווצי כלי דם ומתן [[Hexakapron]] {{כ}}(Tranexamic acid). לחץ פנימי עלול לגרום להסטה של העצמות השבורות ולשינוי בלתי רצוי בצורת האף
*קושי בנשימה אפית - במקרים בהם לא טופלו המחיצה והקונכיות יש אפשרות שיהיה קושי כזה שיימשך מעבר לחודש הראשון לאחר הניתוח. אם תופעה זו נמשכת יש מקום לשקול תיקון של המחיצה ו/או הקונכיות אם קיימת לכך הצדקה. הניסיון מראה שלאחר ניתוח שלא משנה באופן דרסטי את האף, הסיכוי לקושי בנשימה לאחר הניתוח למטופלים שנשמו היטב לפניו איננו גבוה. גם חוש הריח אמור לחזור לקדמותו לאחר תקופת ההחלמה
*פגיעה בניקוז הדמעות - בעת שבירת עצמות האף על מנת ליצור מחדש את המבנה המשולש, יש סיכון נמוך מאד לפגוע בניקוז הדמעות מהעין לאף. טיפול בסיבוך זה הוא יצירת תעלת ניקוז חדשה
*צלקות - בניתוח בשיטה הפתוחה כמו גם כאשר מבוצעת הקטנת הנחיריים יש לדעת שתיוותרנה צלקות

==פרוגנוזה==
מקובל לומר שההצלחה הניתוחית היא בשיעור של כ-90 אחוזים בקרב המנתחים המנוסים, מעבר לכך שהניתוח נחשב אחד מהניתוחים המסובכים ברפואה האסתטית.

==ביבליוגרפיה==
<div class="mw-content-ltr">
# R. J. Rohrich, A. R. Muzaffar Primary Rhinoplasty in Plastic Surgery, 2nd ed. Mathes Ed. Ch. 54; 453-56, 2006.
# R. J. Rohrich, A. R. Muzaffar Primary Rhinoplasty in: Plastic Surgery, 2nd ed. Mathes Ed. Ch. 54; 431-3, 2006.
# M.B. Constantian: Closed Rhionoplasty: Current techniques, theory and applications. Plastic Surgery, 2nd ed. Mathes Ed. Ch. 56; 517, 2006.
# Goodman WS: external approach to rhinoplasty. Can j Otplaryngol 1973;2:207-10.
</div>

{{ייחוס|[[משתמש:יהודה אולמן|פרופ' יהודה אולמן]], יו"ר [http://www.plasticsurgery.org.il/ האיגוד הישראלי לכירורגיה פלסטית ואסתטית]}}

[[קטגוריה:אף אוזן גרון]]
[[קטגוריה:פלסטיקה]]

ממצא אקראי בכבד - Incidental liver finding

2022-02-06T15:05:07Z

דנה לוי:

{{מחלה
|תמונה=Gray1085.png
|כיתוב תמונה=מבט על
|שם עברי=ממצא אקראי בכבד
|שם לועזי=Incidental liver finding
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר חני ישועה, [[משתמש:רן אורן|פרופ' רן אורן]]
|אחראי הערך=
[[קובץ:Hadasa.jpg|100 פיקסלים]]
}}
{{הרחבה|מחלות כבד}}
חולים רבים פונים לרופא המשפחה ומופנים למומחה ל[[מחלות כבד]] עקב ממצא אקראי (גוש) בבדיקת הדמיה, דוגמת סונר ([[Ultrasound]]) של הכבד. ברב המקרים, מדובר בממצא ש[[שאתות בכבד - היבטים כירורגיים - Liver tumors - surgical aspects#שאתות שפירות|אינו ממאיר]] שלעיתים דורש מעקב בלבד.

חלוקת הגושים בכבד נעשית ל[[סרטן כבד|גושים ממאירים]] או שפירים. הגידולים הממאירים נחלקים לראשוניים ([[הפטומה ממאירה|Hepatoma]], [[כולנגיוקרצינומה|Cholangiocarcinoma]]) ולמשניים (העיקריים: [[סרטן מעי גס וחלחולת|מעי גס]], [[סרטן שד|שד]], [[ערמונית]] ו[[סרטן ריאות|ריאות]]).

עם השימוש הגובר בבדיקות הדמיה, בעיקר סונר, מתגלים באקראי ממצאים כבדיים. המטרה היא לאבחן את טיבם של הגושים הללו ללא שימוש בבדיקות חודרניות. רב הגושים השפירים לא דורשים טיפול או מעקב. ההתוויה העיקרית לטיפול הם סימנים קליניים משמעותיים או חשד לממאירות. הנגעים השכיחים ביותר שרואים בכבד הם ציסטה ([[Cyst]]) פשוטה או המנגיומה ([[Hemangioma]]). נגעים נוספים שיש לקחת בחשבון הם FNH{{כ}} ([[Focal Nodular Hyperplasia]]{{כ}}) ואדנומה (האחרון בעיקר בנשים הנוטלות גלולות). אם הנגע נמצא בזמן בירור לממאירות ידועה, יש לשקול [[ביופסיה כבדית|ביופסיה]] (Biopsy).

==השלבים לבירור גוש אקראי בכבד ==
===המצאות פתולוגיה כבדית נלווית===
השלב הראשון הוא לוודא שלמעט הממצא הנדון, אין בסונר ממצאים המתאימים ל[[מחלת כבד כרונית]]: הכבד בגודל תקין [אין כבד מוגדל ([[Hepatomegaly]]) או כבד מצומק] הפרנכימה (Parenchyma) הומוגנית (Homogenous), אין הגדלה או ניוון (Hypertrophy או Atrophy) של מקטע כבדי, אין סימנים ל[[יתר לחץ דם פורטלי]] (Portal hypertension) כגון: [[Splenomegaly]], [[מיימת]] או שינוי בזרימה פורטלית [האחרון ייראה רק בסונר-דופלר (Doppler)].

במקביל, יש לוודא שאין קליניקה (Clinic) וממצאי מעבדה היכולים להתאים למחלה כבדית כרונית, או מחלה ממארת ראשונית או משנית בכבד<sup>(1)</sup>.

===אפיון הממצא: ממצא ציסטי או ממצא סולידי===
יש צורך באפיון הממצא, ראשית על ידי סונר, ציסטה פשוטה או ממצא סולידי.

==== ממצא ציסטי ====
אם מדובר בממצא ציסטי, חשוב לדעת האם מדובר בנגע בודד, מספר נגעים או נגעים מרובים (Polycystic disease), והאם מאפייני הנגע הציסטי כשפיר הם ברורים, כלומר: שאינו מחזיר הד (אנאקוגני, Unechogenic) בסונר, נטול הסתיידויות ונטול מחיצות.

====ממצא סולידי====
לגושים השונים בכבד יש לרוב, מאפיינים ספציפיים [Hemangioma{{כ}}, Focal Nodular Hyperplasia{{כ}} (FNH){{כ}}, [[Adenoma]] ו-[[Focal steatosis]]{{כ}}<sup>(2,3)</sup>.

====ממצא לא אופייני בסונר====
אם מאפייני הגוש לא ברורים בסונר, יש לפנות לאמצעים אחרים נוספים: [[CT]]{{כ}} (Computed Tomography){{כ}}, [[Three phase CT|Three phase CT{{כ}}]] (CT תלת פאזי), [[מיפוי כדוריות דם אדומות]] או [[MRI|MRI{{כ}}]] (Magnetic Resonance Imaging). אם גם אמצעים אלו לא נותנים תשובה ברורה, יש לשקול ביופסיה כבדית ו[[בדיקות דם למחלות בכבד|בדיקות דם]] נוספות, כמו: [[סמנים גידוליים]] או [[נוגדנים]] ל-[[Echinococcus]]. יש לזכור כי כמעט אף בדיקה, כולל CT ומיפוי, אינה רגישה לממצאים הקטנים מ-2 סנטימטרים.

==הנגעים השפירים השכיחים==
===ציסטה פשוטה===
הממצא השכיח ביותר בכבד הוא ציסטה כבדית פשוטה. ההגדרה של ציסטה פשוטה היא: שק המכיל נוזל צלול, ומוגבל על ידי תאי כבד. לציסטה פשוטה אין כל משמעות בעייתית והיא, לרוב, גם אינה דורשת מעקב. מדובר בדרך כלל בציסטה בודדת או מספר ציסטות בודדות, דופן הציסטה מאוד דקה, ורקמת הכבד סביבה תקינה. היא אנאקוגנית, נטולת מחיצה או הסתיידות. הדרך הטובה ביותר לאבחן ציסטה היא בסונר.

אם קיימות ציסטות מרובות, החשד הוא למחלה פוליציסטית (Polycystic).

האבחנה המבדלת של ציסטה פשוטה היא ציסטה אכינוקוקלית ([[Echinococcal cysts]]),{{כ}} [[Cystadenoma]] או [[גרורות בכבד היבטים כירורגיים|גרורות]] ציסטיות.

פסאודו-גידול (Focal Sparing) נראה בדרך כלל ב[[כבד שומני]], ונגרם עקב הצטברות שומן בציטופלזמה (Cytoplasm) של ההפטוציטים (Hepatocytes), בצורה לא אחידה, עם שינוי בהדיות לפי פיזור השומן ברקמת הכבד. ברגע שיש הצטברות שומן בכבד באופן לא אחיד, עם אזורים של רקמת כבד תקינה ללא שומן, מתקבל מראה של כבד עם גושים, כאשר ה"גוש" יכול להיות אי של שומן או אי של רקמת כבד תקינה ללא שומן; המראה הסונוגרפי (Sonographic) אופייני בדרך כלל. במקרה של ספק, בדיקת הבחירה היא MRI{{כ}}<sup>(4)</sup>.

===המנגיומה (Hemangioma)===
מדובר בגידול הסולידי הכבדי השכיח ביותר. נמצא בכ-7–20 אחוזים מהאוכלוסייה, יותר בנשים (5/1) והשכיחות עולה עם הגיל. רוב ההמנגיומות א-תסמיניות ומתגלות באקראי. ב-50 אחוזים מהמטופלים יש מספר המנגיומות. מבחינה פתולוגית מדובר באוסף כלי דם מחוברים ביניהם, סגורים במעטפה פיברובלסטית (Fibroblast). ההמנגיומה מוזנת על ידי כלי דם עורקיים בכבד, ובדרך כלל אינה גדלה.

כיון שהמנגיומה היא א-תסמינית, לא ניתן להסביר הפרעה ב[[אנזימי כבד]] או [[כאבי בטן]] בנוכחות המנגיומה, אלא אם כן מדובר בהמנגיומת ענק (מעל 5–6 סנטימטרים) או במיקום מיוחד שיכול להסביר כאב בטן, [[תחושת שובע מוקדמת]] או [[בחילה]].

סיבוכים נדירים של המנגיומות כוללים: קרע, היווצרות קריש ([[פקקת]]), והסתיידויות.

הגישה להמנגיומה כבדית תלויה במספר גורמים, כולל: קליניקה, מחלות רקע וממצאים בהדמיה. בהמנגיומות המתגלות במקרה בסונר או CT ובעלות מראה טיפוסי של המנגיומה [בסונר: היפר-אקוגני (Hyperechogenic), מוגבל היטב] אין צורך בבירור נוסף. אם המראה בסונר או CT אינו טיפוסי או שלמטופל יש חשד לממאירות, מומלצת בדיקת הדמיה נוספת. ניתן לבצע מיפוי עם כדוריות אדומות מסומנות (Technetium 99),{{כ}} CT תלת-פאזי או MRI. מיפוי עם כדוריות אדומות מומלץ רק לממצא הגדול מ-2 סנטימטרים. לנגעים הקטנים מ-2 סנטימטרים או קטנים מ-2.5 סנטימטרים, אך נמצאים ליד הלב או כלי דם ראשיים בכבד, בדיקת הבחירה היא MRI<sup>{{כ}}(5)</sup>, אך כאמור ניתן לבצע גם CT תלת-פאזי.

יש מקום למעקב אם מדובר בהמנגיומה גדולה במיוחד (עקב החשש מדמם בעקבות טראומה). במקרים בהם יש המנגיומות שגודלן מעל 3 סנטימטרים, יש לשקול הגבלה בשימוש ב[[גלולות למניעת הריון|גלולות למניעת היריון]] ואף [[היריון]], למרות שמקובל לאפשר הריון תחת מעקב סונר.

האבחנה המבדלת העיקרית היא גרורות היפרווסקולריות (Hypervascular), בעיקר גרורות אנדוקריניות (Endocrine).

===Focal Nodular Hyperplasia{{כ}} (FNH)===
הגידול השכיח ביותר אחרי המנגיומה. נמצא בכאחוז מהאוכלוסייה, יותר בנשים (1/12) בגילאי 20–50 שנים. לא הוכח קשר בין היווצרות הנגע להורמוני מין נשיים. נובע מתגובה לא גידולית לפגיעה בזרימת דם בכבד.

הגוש מורכב מתאי כבד, צינוריות מרה, כלי דם ותאים על שם Kupffer

ב-70–80 אחוזים מהמקרים, מדובר בגוש בודד המתגלה באקראי ב-CT או בסונר בטני, עם מראה אופייני הכולל צלקת מרכזית, מוגבל היטב מסביבתו ללא מעטפת (Capsule), היפר (Hyper) או איזו-אקוגני (Iso-echogenic), גודלו עד כ-3 סנטימטרים. הצלקת המרכזית מכילה עורק, המזין את הגידול.

מדובר בממצא שפיר שאינו הופך לממאיר. ה-FNH אתסמיני במרבית המקרים, אלא אם מדובר בגוש גדול הגורם לכאב בבטן הימנית העליונה. המראה בהדמיה [נגע היפרווסקולרי (Hypervascular) אחיד עם צלקת מרכזית] בשילוב ממצאים אופייניים (ממצא אקראי, חוסר שימוש בהורמונים) מוביל לאבחנה. לרוב, נזדקק לעוד אמצעי אבחנה חוץ מסונר. ל-MRI רגישות של 75 אחוזים וסגוליות של 98 עד 100 אחוזים. האבחנה המבדלת העיקרית של FNH היא Adenoma או [[FIBROLAMELLAR CARCINOMA|Fibrolamellar Carcinoma]] [באחרון ניתן לראות בהדמיה עם חומר ניגוד האדרה לא אחידה ,Wash out, הסתיידויות מרכזיות והגדלת בלוטות לימפה (Lymph nodes) אזוריות].

להבדיל מההמנגיומה, מקובל שאין קשר בין FNH לשימוש בגלולות, למרות שהתפרסמו מספר עבודות המצביעות על קשר<sup>(5)</sup>.

הגידול יכול לגדול, לקטון או לא להישאר באותו גודל. אין צורך לכרות אותו כיון שאינו עובר התמרה ממאירה.

===אדנומה (Adenoma)===
[[גידול שפיר]] ראשוני נדיר של הכבד (שכיחות: 3/10000) .לפעמים מוקף בדופן סיבית (Fibrotic). לרוב, מדובר בממצא יחיד אך לעיתים ניתן לראות מספר אדנומות.

פוגעת בעיקר בנשים בגיל ה[[פוריות]] והופעתן קשורה, לרוב, לשימוש בגלולות למניעת היריון והיריון. נדיר למצא אדנומה אצל אשה שלא נטלה בחייה גלולות. ניתן לראות אדנומות גם בחולים [[סוכרת]]יים ו[[מחלות אגירת גליקוגן כבדיות - Hepatic glycogenoses|במחלות אגירת גליקוגן]] (Glycogen). למרות שאדנומה יכולה לעבור רגרסיה (Regression) ואף להעלם אחרי הפסקת גלולות, היא יכולה גם להמשיך לגדול אחרי הפסקת שימוש בגלולות. בגברים, הופעת אדנומה קשורה לשימוש ב[[סטרואידים]] אנבוליים (Anabolic steroids) ולהופעת אדנומות מרובות.

חשיבות האבחון נובעת משתי סיבות: הראשונה- סכנה לדמם ספונטני, והשנייה- אדנומה גדולה עלולה לעבור התמרה ממארת, ולכן כאשר הקוטר עולה על 5 סנטימטרים מקובל לכרות את הממצא <sup>(6-10)</sup>.

האדנומה בדרך כלל אתסמינית, אלא אם כן, כאמור, היא מדממת ואז יכולה לגרום לכאבי בטן.

המראה בסונר אינו אופייני, דורש שימוש בעוד סוג של הדמיה ויוצר בעיה אבחנתית בהבדלה בינה לבין FNH לא טיפוסי, Hepatoma, וגידול פיברולמלרי (Fibrolamellar). בסונר וב-CT המראה יכול להיות היפר או היפואקוגני. ב-MRI אין מראה אופייני.

הפרוגנוזה (Prognosis) לא ברורה; חלק מאדנומות נשארות באותו גודל, ואחרות גדלות. קיימות גם אדנומות הקטנות עם הפסקת טיפול הורמונלי. הבעיה העיקרית היא הנטייה לדמם וההתמרה הממאירה.

ההחלטה על טיפול שנויה במחלוקת. מקובל שאדנומות גדולות מ-5 סנטימטרים עוברות כריתה כירורגית. לגבי אדנומות קטנות יש הממליצים גם על כריתה, בעוד אחרים ממליצים רק על מעקב תקופתי ובדיקות חוזרות ל-[[AFP]] {{כ}}(Alpha FetoProtein).

==גישה מומלצת==
הנקודות החשובות באלגוריתם:
#השלב הראשון הוא לוודא שלמעט הממצא הנדון אין בסונר ממצאים המתאימים למחלת כבד כרונית
#במקביל יש לוודא שאין קליניקה וממצאי מעבדה היכולים להתאים למחלה כבדית כרונית או מחלה ממארת ראשונית או משנית בכבד
#לציסטה פשוטה אין כל משמעות והיא בדרך כלל גם אינה דורשת מעקב
#אין צורך בבירור נוסף להמנגיומות המתגלות במקרה בסונר או ב-CT ובעלות מראה טיפוסי של המנגיומה (בסונר: היפר אקוגני, מוגבל היטב)

==ביבליוגרפיה==
<blockquote><div style="text-align: left; direction: ltr">
# Gallix B, Aufort S. Incidentalomas]. J Radiol. 2007 Jul-Aug; 88(7-8 Pt 2):1048-60.
# Tchelepi H, Ralls PW. Ultrasound of focal liver masses. Ultrasound Q. 2004 Dec;20(4):155-69. Review
# Harvey CJ, Albrecht T Ultrasound of focal liver lesions. Eur Radiol. 2001; 11(9):1578-93. Review
# Assy N, Nasser G, Djibre A, Beniashvili Z, Elias S, Zidan J. Characteristics of common solid liver lesions and recommendations for diagnostic workup.World J Gastroenterol. 2009 Jul 14;15(26):3217-27. Review mri for focal sparing
# Heiken JP. Distinguishing benign from malignant liver tumours. Cancer Imaging. 2007 Oct 1;7 Spec No A:S1-14. Review
# Choi BY, Nguyen MH. The diagnosis and management of benign hepatic tumors. J Clin Gastroenterol. 2005 May-Jun; 39(5):401-12.
# Grazioli L, Federle MP, Brancatelli G, Ichikawa T, Olivetti L, Blachar A. Hepatic adenomas: imaging and pathologic findings. Radiographics. 2001 Jul-Aug;21(4):877-92; discussion 892-4. Review. Diabetes and csd
# de Rave S, Hussain SM A liver tumour as an incidental finding: differential diagnosis and treatment. Scand J Gastroenterol Suppl. 2002;(236):81-6. Review. adenoma>5cm-resection
# Giannitrapani L, Soresi M, La Spada E, Cervello M, D'Alessandro N, Montalto G. Sex hormones and risk of liver tumor. Ann N Y Acad Sci. 2006 Nov;1089:228-36. Review
# Schiff L. Hepatic neoplasia: selected clinical aspects. Semin Roentgenol. 1983 Apr;18(2):71-4. Review-oc
</div></blockquote>

{{ייחוס|ד"ר חני ישועה, שרותי בריאות כללית, היחידה לרפואת משפחה מחוז תל-אביב יפו; [[משתמש:רן אורן|פרופ' רן אורן]], מנהל [http://www.hadassah.org.il/hadassa/Heb_SubNavBar/Departments/Clinics/Gastroenterology/ המכון לגסטרואנטרולוגיה ומחלות כבד], [http://www.hadassah.org.il/Hadassa המרכז האוניברסיטאי הדסה], ירושלים}}

{{רישיון cc}}

[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:גסטרואנטרולוגיה]]
[[קטגוריה:כירורגיה]]
[[קטגוריה:הדסה|*, ממצאאקראי]]

ניתוח אסתטי של האף - Rhinoplasty

2022-02-06T15:01:33Z

דנה לוי:

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Exposing lower lateral cartilage during rhinoplasty.jpg|250px]]
|כיתוב תמונה=Rhinoplasty: The lower lateral cartilage (greater alar cartilage) exposed for plastic modification via the left nostril.
|שם עברי=ניתוח אסתטי של האף
|שם לועזי=Rhinoplasty
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
[http://icd9cm.chrisendres.com/index.php?srchtype=procs&srchtext=21.87&Submit=Search&action=search ICD-9-CM]
|MeSH={{MeSH|D012225}}
|יוצר הערך=[[משתמש:יהודה אולמן|פרופ' יהודה אולמן]] וד"ר ליאור גל{{ש}}
|אחראי הערך=[[קובץ:פלסטיקאים.jpg|קישור=http://www.plasticsurgery.org.il/]]
}}
'''ניתוח אסתטי של האף''' הוא אחת הפעולות הניתוחיות הקוסמטיות הנפוצות ביותר, הליך שמטרתו לתקן או לשפר את הצורה החיצונית של האף וכך את המראה הכללי. {{ש}}ההכנה לניתוח כוללת התאמת ציפיות בין המנותח ומשפחתו לבין המנתח; על המנתח להתייחס לתווי הפנים, עור האף ורצון המטופל. בניתוח עצמו מתבצע עיצוב של החלק הגרמי והסחוסי של האף, ולאחריו ישנה תקופת החלמה קצרה. כבכל פעולה רפואית גם לניתוח אסתטי של האף עלולים להיות סיבוכים. מומלץ כי ניתוחים אלו יבוצעו על ידי כירורג פלסטי או רופא אף אוזן גרון אשר הוכשרו לביצוע ניתוחים מורכבים אלו ובידם יכולת להתמודד עם סיבוכים במקרה הצורך.

==אנטומיה של האף==
האף מקבל את צורתו החיצונית על ידי השלד שלו. לעור האף המכסה את השלד אין צורה משל עצמו ועל כן צורתו החיצונית של האף היא אספקלריה של השלד. שלד האף מורכב מזוג עצמות הנפגשות זו בזו ומהוות את החלק העיקרי של גבנון האף שקיומו מהווה את הסיבה העיקרית לדרישה הניתוחית. בהמשך לגבנון, יש ביטוי חיצוני למחיצת האף שהיא בעלת מבנה סחוסי וגרמי וניצבת למישור הפנים. מחיצה זו מהווה את המשך הגבנון ואורכה תורם משמעותית לאורכו של האף כולו. משני צידי המחיצה, במנח אלכסוני, נמצא זוג סחוסים שחלקם העליון מתחבר אל המחיצה והם מהווים את המשך הצורה המשולשת שיוצרות העצמות. סחוסים אלה מהווים תמיכה לעור של האף ומאפשרים מעבר חופשי של אויר. החלק המרוחק ביותר של שלד האף הוא זוג סחוסים נוסף שצורתו הכוללת מזכירה פרפר. זוג סחוסים זה מעצב את החלק הרחיקני של האף ומקנה לו לעיתים מראה בולבוסי.

==מטרת הניתוח==
מרבית ניתוחי האף נעשים באופן אלקיטיבי (ניתוח בחירה) מסיבות קוסמטיות. מטופלים רבים מביעים חוסר שביעות רצון ממראה אפם, אשר הוביל במהלך השנים לפגיעה בדימוי העצמי ותחושה של חוסר מיצוי.

לעיתים הניתוח נעשה על מנת לתקן פגם מולד, פגם שנוצר עקב טראומה לאזור הפנים או לשפר בעיות בנשימה או בעיות סינוסים (ניתוחים אלו ממונים לרוב על ידי הקופות).

מדובר בניתוח שמטרתו לתקן את הצורה החיצונית של האף בניגוד לניתוח הרפואי שמטרתו להקל על מעבר האוויר באף, הן על ידי תיקון/יישור המחיצה הסוטה והן על ידי הקטנת הקונכיות.

==בחירת מטופלים==
;לא מתאימים לניתוח זה
יש בעיקר לחשוש מהמטופלים בעלי העור העבה המתקשה לקבל את הצורה החדשה של השלד אצלם התוצאה של הניתוח עלולה להיות מאכזבת. גם המנותחים בעלי עור דק מאד עלולים להתאכזב שכן הטיפול בשלד עלול להתבטא בצורה בלתי טבעית מתחת לפני העור.

==סוג הניתוח ותיאורו==
===הכנה לניתוח===
ההכנה לניתוח כוללת דיון לגבי ציפיות – כחלק מההערכה הקדם ניתוחית יש לערוך דיון לגבי המניעים לביצוע הניתוח והציפיות.

יש הנוהגים להציג בפני המטופל תמונות של "לפני" ו"אחרי" על מנת להעניק למטופל רושם כללי ולתאם ציפיות בינו לבין הרופא. תמונות אלו משמשות גם להערכה במהלך הניתוח ולביקורות בטווח הארוך. שלב זה עלול לטעת אשליה לגבי צורתו העתידית של האף שתקצר ידו של המטפל מלהשיגה. כמו כן האף איננו "כחומר ביד היצור" וההחלמה והתוצאה הסופית קשורים במרכיבים שאינם כולם בשליטה של המנתח.

לפני ביצוע ניתוח אף, נערכת פגישה עם המנתח אשר כוללת הערכת מצבו הבריאותי של המטופל, הערכה של האף ודיון לגבי הניתוח – המניעים לניתוח, התוצאות הרצויות והאפשריות בהתבסס על נתוני החולה והסיכונים האפשריים.

במהלך הפגישה יפרט הרופא בכלליות את מהלך הניתוח, איזה סוג הרדמה הוא ממליץ, שלביו השונים של הטיפול, משך ההחלמה ועוד.

הרופא נוהג להחליט בעקבות פגישה זו אם הטופל מתאים לעבור את הניתוח, או שקיימים טעמים לאי ביצועו - בין אם בריאותיים או סיבות אחרות, כמו ציפיות בלתי סבירות או חשש לבעיות נפשיות שהביאו את המטופל לרצון לביצוע הניתוח.

לרוב תתקיים לאחר הפגישה הראשונה פגישה נוספת לקראת הניתוח, בה יסביר הרופא המטפל למטופל על ההכנות הדרושות לקראת הניתוח, על תוכנית ניתוח האף לגביו וכן יספק פרטים נוספים הרלוונטיים למטופל.

היסטוריה רפואית – על המנתח לברר לגבי מחלות רקע של המטופל וניתוחים קודמים, תרופות הניטלות באופן קבוע, עישון, קיום הפרעות במערכת הקרישה (הפרעות הגורמות לדימום יתר) ורגישות ידועה לחומרי הרדמה.

בדיקה גופנית – כחלק מהערכת מצבו הרפואי של המטופל יש לבצע בדיקה גופנית כללית הכוללת גם דופק ולחץ וכן בחינה של עור האף ומבנה האף מבחוץ ומבפנים.

אם הרופא יתרשם כי קיימת בעיה במערכת הנשימה, הוא עשוי להמליץ על בדיקות נוספות ובמידת הצורך גם על תיקון דרכי הנשימה במסגרת הניתוח.

בדיקות דם – אף כי בחולים צעירים לא קיימת הנחיה גורפת לביצוע בדיקות דם כלליות, לרוב יתבצעו בדיקות דם בכלל החולים. בדיקות אלו יכללו ברוב המקרים:
*[[ספירת דם - Complete blood count|ספירת דם]] - ספירת כדוריות לבנות, אדומות, המוגלובין וטסיות
*[[:קטגוריה:בדיקות מעבדה: כימיה בדם|כימיה כללית]] – לרוב תכלול [[אלקטרוליטים]] (Electrolytes{{כ}}), [[Glucose]] (רמות סוכר בדם) ו[[תפקודי כליה]]
*[[תפקודי קרישה]] – הערכה לגבי תפקוד מערכת הקרישה על מנת לשלול הפרעות שעלולות לסבך את הניתוח
בדיקות אלו נותנות בסיס להערכת מצבו של המטופל ומאפשרות זיהוי הפרעות שונות טרם הניתוח.

דימות – לרוב ילקחו תצלומים של האף מזוויות שונות. תמונות אלו משמשות את הרופא לתכנון בצורה מיטבית את הניתוח הקוסמטי ולקבלת החלטות הדרושות בעניינו של המטופל.

===ציפיות===
ניתוח אף יכול להוביל להסרת חסמים שנוצרו עם השנים ולהעלאת הביטחון העצמי באופן ניכר. עם זאת ישנם מטופלים המתאכזבים עקב ציפיות מוגזמות, או אי הצלחה אופטימלית של המנתח.

תוצאות של ניתוח אף, ככל ניתוח קוסמטי אחר, משתנות מאדם לאדם וממנתח קוסמטי אחד לאחר. התוצאות תלויות בגורמים שונים וגם ציפיות מסוימות לגבי מנותח, עשויות להצטמצם בגלל בעיות בזמן ההחלמה או בעיות המתבררות במהלך הניתוח, דוגמת מבנה בעייתי של האף, עור שאינו מאפשר השגת תוצאות מיטביות.

על המנותח להבין, כי קשיים אובייקטיביים במראה האף או מבנהו, וכן נתונים גנטיים בעייתיים, מקשים על השגת תוצאות אופטימליות.

במרבית המקרים מנותחים העוברים ניתוח קוסמטי לתיקון האף חשים כי הניתוח השפיע על חייהם בצורה חיובית. לרוב מטופלים מתרגלים במהרה למראה החדש ומברכים על המהלך.

===הניתוח עצמו===
הניתוח מתבצע לרוב תחת שילוב של הרגעה עמוקה והרדמה מקומית, אך חלק מן המנתחים יעדיפו שהמנותח יהיה תחת הרדמה מלאה כדי למנוע תזוזות מיותרות. רצוי לא להשתמש בתרופות המפריעות לקרישת הדם ואם תרופות אלה נלקחות הרי שיש להפסיקן כ-10 ימים טרם הניתוח, כולל תוספי מזון שחלקם ידועים כמעכבי קרישה.

בניתוח חושפים את השלד כדי שניתן יהיה לעצבו מחדש. ישנן שתי דרכים להשיג את חשיפת השלד. הדרך השכיחה יותר היא באמצעות חתכים בחלק הפנימי של האף שדרכם ניתן להגיע ולטפל בכל חלקי השלד. גישה נוספת היא הצורה הפתוחה והיא כרוכה בבצוע חתך ב"קולומלה" (Columella), מבנה הנמצא קדמית למחיצה. בדרך זאת ניתן לחשוף את השלד בצורה המאפשרת עבודה מדויקת יותר על החלק הרחיקני של השלד. הגישה הפתוחה נמצאת יותר בשימוש לתיקון עיוותים קשים של האף, בעיקר במטופלים שנולדו עם [[שפה שסועה]] או כאלה שנוצרו אחר ניתוח קודם שלא צלח. חסרונה בכך שהיא מותירה צלקת חיצונית, על אף כי הצלקת קטנה ולרב קשה להבחין בה.

הטיפול בחלק הגרמי של האף-הגבנון הוא על ידי הסרה של החלק הבולט של עצמות האף באמצעות שימוש באיזמל. הרווח שנוצר בין קצות העצמות מצומצם על ידי שבירת בסיס עצמות אלה וקירובן מחדש בכדי ליצור את המראה המשולש. בהמשך מנמיכים את גובה המחיצה על מנת שתהווה המשך של החלק הגרמי שהונמך. בנוסף ולפי הצורך מקצרים את המחיצה ולעיתים נותנים לה זווית קהה כדי שתיתן לקצה האף את הזווית הרצוייה של כ-95–100 מעלות. הסחוסים הצידיים מקוצרים אף הם ומותאמים לגובה החדש של המחיצה. לאחר מכן מעצבים את הסחוסים היוצרים את קצה האף וזאת על ידי הקטנת הרוחב של החלק העליון של הסחוסים תוך השארת מסגרת של כ-5 מילימטרים שתאפשר את התמיכה של הקצה. לעיתים על מנת להצר את קצה האף מחברים בין הסחוסים באמצעות תפרים. עיצוב קצה האף קל יותר בשיטה הפתוחה המאפשרת לא רק עיצוב על ידי תפרים אלא גם הוספת שתלי סחוס כדי לשפר את התמיכה לקצה ואת גובהו.

לעיתים, יש צורך לשלב את החלק הרפואי, דהיינו תיקון המחיצה יחד עם התיקון האסתטי של האף. יש כירורגים פלסטים שיעדיפו שיתוף פעולה של מומחה אף אוזן גרון בשלב זה. ניתן באותה עת לטפל גם בקונכיות על ידי צריבתן. מקובל שלא לשלב כריתת קונכיות המעלה משמעותית את הסיכון לדימום אשר טיפול בו עלול להזיק לתיקון האסתטי.

הניתוח מסתיים על ידי תפירת הריריות בתפרים נספגים בשיטה הסגורה ותפירת העור בשיטה הפתוחה. השיטה הפתוחה מחייבת שימוש בתפרים שיש להרחיקם לאחר כשבוע ימים מן הניתוח. בחלק מן המטופלים יש לבצע גם הקטנת הנחיריים. פרק זה של הניתוח מותיר בסיומו צלקות חיצוניות המוסתרות היטב בקפל שבין הנחיריים ללחיים. תפרים אלה המאחים את החתך מחייבים אף הם הוצאה כעבור שבוע ימים. לאחר התפירה מניחים פלסטרים על עור האף ומעל מניחים גבס, פלסטי על פי רוב, מעל הפלסטרים. כמו כן מניחים פד גזה מתחת הנחיריים שמטרתו לספוג את הדם שניגר ביומיים הראשונים אחר הניתוח. פד זה מוחלף בהתאם למידת הדימום ביומיים הראשונים אחר הניתוח. מעבר לכך אין עוד צורך בשמוש בפד זה.

===התקופה הבתר ניתוחית/תהליך ההחלמה===
לאחר הניתוח מומלצת שכיבה עם ראש מורם. בשבוע הראשון שאחר הניתוח יש להימנע מביצוע פעולות מאומצות, כיפוף הראש, וכן הוצאת הקרישים מן האף. הנפיחות ושטפי הדם סביב העיניים מגיעים לשיאם ביומיים הראשונים אחר הניתוח עד כדי קושי בפתיחת העיניים. לעיתים מופיע שטף דם גם בלחמיות. תופעות אלה חולפות ברובן אחר שבוע ימים כשמגיע מועד הסרת הגבס. ניתוח זה לרב איננו כואב אך למרות זאת מומלץ שימוש במשככי כאב כגון [[Acamol]] {{כ}}(Paracetamol) או [[Optalgin]] {{כ}}(Metamizole) מידי 6 שעות כדי למנוע את הופעת הכאב. יש מקום לידע שהיות והנשימה דרך האף נמנעת בשל הקרישים, הנשימה דרך הפה מביאה לתחושת יובש בגרון. לרוב בניתוח אסתטי אין צורך בהשארת טמפונים באף לעומת ניתוח המחיצה המחייב השארת טמפונים למשך יומיים-שלושה. אין חובת אשפוז לאחר ניתוח אסתטי כך שבהתאם למצבו של המנותח ניתן לשחרר הביתה אחר תקופת התאוששות של כשעה. יש חובת אשפוז לאחר טיפול במחיצה ובקונכיות. לעיתים בשעות הראשונות לאחר הניתוח יש הקאה דמית בשל בליעת דם תוך כדי הפעולה.

הגבס מוסר מן האף שבוע אחר הניתוח כולל הפלסטרים. יש הנוהגים להוסיף עוד פלסטרים כדי לזרז את ירידת הבצקת לעוד מספר ימים.

על מנת להפחית את הסיכון לדימום או לנפיחות, ישנם מספר אמצעי זהירות הכוללים:
*הימנעות מפעילות מאומצת דוגמת פעילות אירובית והליכה מהירה או ריצה
*הימנעות משחייה
*הימנעות מקינוח של האף
*מהנעות ממאכלים הדורשים לעיסה מרובה
*הימנעות מהבעות פנים גדולות דוגמת חיוך או צחוק
*צחצוח שינויים בעדינות תוך הגבלת תנועות השפה העליונה
*לבישת בגדים הנרכסים מקדימה, הימנעות מהסרת בגדים במשיכה מעל הראש

בנוסף, אין להניח משקפיים לפחות 4 שבועות לאחר הניתוח על מנת למנוע לחץ על אזור האף. מומלץ להימנע מחשיפה לשמש במשך לפחות 2–3 חודשים לאחר הניתוח. חשיפה מוגזמת לשמש עלולה להוביל לשינוי קבוע בגוון העור באזור האף.

נפיחות זמנית וחבורות בעלות גוון כחול-שחור באזור העפעפיים וכן תחושת רדימות באזור יכולים להמשך 2–3 שבועות לאחר הניתוח. לעיתים נדירות תופעות אלו נמשכות עד 6 חודשים, ונפיחות עדינה עלולה להמשך עד שנה לאחר הניתוח. קומפרסיות קרות ואריזות קרח יכולות לסייע בהפחתת הנפיחות והחבורות מאזור העיניים.

ניתן לחזור לפעילות רגילה תוך שמירת האף מחבלה חיצונית עד לתום השנה הראשונה.

מאחר שתהליך ההחלמה איטי מאוד, ייתכן והתוצאות הסופיות יראו בבירור רק כשנה לאחר הפעולה הניתוחית.

==סיבוכים==
כבכל פעולה רפואית גם ניתוח אסתטי של האף עלולים להיות סיבוכים, ויש לעמוד על כל אחד ואחד מהם בהסבר הטרום ניתוחי. הסיבוכים האפשריים הם:
* אי השגת התוצאה המקווה - יש מקום להתעכב עם המטופל על הציפיות שלו כשהדגש הוא שהאף איננו "כחומר ביד היוצר" וכל אדם מגיב בצורה שונה לכל פעולה או הליך רפואי. יש להישמר ממטופלים המעוניינים רק בצורה מסוימת המודגמת בתמונה של ידוען כלשהו
* נראות של הסחוסים מבעד לעור, אי סדירות של העצמות, קצה אף שמוט ועוד - יכולים להוביל גם הם לאי שביעות רצון מתוצאות הניתוח. רוב הפגמים הללו ניתנים לתיקון אולם יש מקום להדגיש שהתיקונים, אם וכאשר נדרשים, מתבצעים כשנה אחר הניתוח לאחר שכל הבצקות חלפו והאף הגיע לצורתו הסופית
*זיהום - עלול להיות אחד הסיבוכים אם כי בניתוחי אף מדובר בשכיחות נמוכה ביותר ועל כן אין נהוג לתת אנטיביוטיקה מניעתית
*דימום - אחד הסיבוכים החמורים של הניתוח. ניתן למנעו על ידי אי הכללת מטופלים עם בעיות קרישה או אלה הנוטלים תרופות נוגדות קרישה. מאמץ גופני ניכר, כמו גם ניסיון הוצאת קרישים מתוך האף בימים הראשונים אחר הניתוח עלולים לגרום לסיבוך זה. אם מתרחש דימום יש מקום לבצע לחץ מקומי חיצוני או פנימי על ידי הכנסת טמפונים רוויים בחומרים מכווצי כלי דם ומתן [[Hexakapron]] {{כ}}(Tranexamic acid). לחץ פנימי עלול לגרום להסטה של העצמות השבורות ולשינוי בלתי רצוי בצורת האף
*קושי בנשימה אפית - במקרים בהם לא טופלו המחיצה והקונכיות יש אפשרות שיהיה קושי כזה שיימשך מעבר לחודש הראשון לאחר הניתוח. אם תופעה זו נמשכת יש מקום לשקול תיקון של המחיצה ו/או הקונכיות אם קיימת לכך הצדקה. הניסיון מראה שלאחר ניתוח שלא משנה באופן דרסטי את האף, הסיכוי לקושי בנשימה לאחר הניתוח למטופלים שנשמו היטב לפניו איננו גבוה. גם חוש הריח אמור לחזור לקדמותו לאחר תקופת ההחלמה
*פגיעה בניקוז הדמעות - בעת שבירת עצמות האף על מנת ליצור מחדש את המבנה המשולש, יש סיכון נמוך מאד לפגוע בניקוז הדמעות מהעין לאף. טיפול בסיבוך זה הוא יצירת תעלת ניקוז חדשה
*צלקות - בניתוח בשיטה הפתוחה כמו גם כאשר מבוצעת הקטנת הנחיריים יש לדעת שתיוותרנה צלקות

==פרוגנוזה==
מקובל לומר שההצלחה הניתוחית היא בשיעור של כ-90 אחוזים בקרב המנתחים המנוסים, מעבר לכך שהניתוח נחשב אחד מהניתוחים המסובכים ברפואה האסתטית.

==ביבליוגרפיה==
<div class="mw-content-ltr">
# R. J. Rohrich, A. R. Muzaffar Primary Rhinoplasty in Plastic Surgery, 2nd ed. Mathes Ed. Ch. 54; 453-56, 2006.
# R. J. Rohrich, A. R. Muzaffar Primary Rhinoplasty in: Plastic Surgery, 2nd ed. Mathes Ed. Ch. 54; 431-3, 2006.
# M.B. Constantian: Closed Rhionoplasty: Current techniques, theory and applications. Plastic Surgery, 2nd ed. Mathes Ed. Ch. 56; 517, 2006.
# Goodman WS: external approach to rhinoplasty. Can j Otplaryngol 1973;2:207-10.
</div>

{{ייחוס|[[משתמש:יהודה אולמן|פרופ' יהודה אולמן]], יו"ר [http://www.plasticsurgery.org.il/ האיגוד הישראלי לכירורגיה פלסטית ואסתטית]}}

[[קטגוריה:אף אוזן גרון]]
[[קטגוריה:פלסטיקה]]

ממצא אקראי בכבד - Incidental liver finding

2022-02-06T15:00:49Z

דנה לוי:

{{מחלה
|תמונה=Gray1085.png
|כיתוב תמונה=מבט על
|שם עברי=ממצא אקראי בכבד
|שם לועזי=Incidental liver finding
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר חני ישועה, [[משתמש:רן אורן|פרופ' רן אורן]]{{ש}}
|אחראי הערך=
[[קובץ:Hadasa.jpg|100 פיקסלים]]
}}
{{הרחבה|מחלות כבד}}
חולים רבים פונים לרופא המשפחה ומופנים למומחה ל[[מחלות כבד]] עקב ממצא אקראי (גוש) בבדיקת הדמיה, דוגמת סונר ([[Ultrasound]]) של הכבד. ברב המקרים, מדובר בממצא ש[[שאתות בכבד - היבטים כירורגיים - Liver tumors - surgical aspects#שאתות שפירות|אינו ממאיר]] שלעיתים דורש מעקב בלבד.

חלוקת הגושים בכבד נעשית ל[[סרטן כבד|גושים ממאירים]] או שפירים. הגידולים הממאירים נחלקים לראשוניים ([[הפטומה ממאירה|Hepatoma]], [[כולנגיוקרצינומה|Cholangiocarcinoma]]) ולמשניים (העיקריים: [[סרטן מעי גס וחלחולת|מעי גס]], [[סרטן שד|שד]], [[ערמונית]] ו[[סרטן ריאות|ריאות]]).

עם השימוש הגובר בבדיקות הדמיה, בעיקר סונר, מתגלים באקראי ממצאים כבדיים. המטרה היא לאבחן את טיבם של הגושים הללו ללא שימוש בבדיקות חודרניות. רב הגושים השפירים לא דורשים טיפול או מעקב. ההתוויה העיקרית לטיפול הם סימנים קליניים משמעותיים או חשד לממאירות. הנגעים השכיחים ביותר שרואים בכבד הם ציסטה ([[Cyst]]) פשוטה או המנגיומה ([[Hemangioma]]). נגעים נוספים שיש לקחת בחשבון הם FNH{{כ}} ([[Focal Nodular Hyperplasia]]{{כ}}) ואדנומה (האחרון בעיקר בנשים הנוטלות גלולות). אם הנגע נמצא בזמן בירור לממאירות ידועה, יש לשקול [[ביופסיה כבדית|ביופסיה]] (Biopsy).

==השלבים לבירור גוש אקראי בכבד ==
===המצאות פתולוגיה כבדית נלווית===
השלב הראשון הוא לוודא שלמעט הממצא הנדון, אין בסונר ממצאים המתאימים ל[[מחלת כבד כרונית]]: הכבד בגודל תקין [אין כבד מוגדל ([[Hepatomegaly]]) או כבד מצומק] הפרנכימה (Parenchyma) הומוגנית (Homogenous), אין הגדלה או ניוון (Hypertrophy או Atrophy) של מקטע כבדי, אין סימנים ל[[יתר לחץ דם פורטלי]] (Portal hypertension) כגון: [[Splenomegaly]], [[מיימת]] או שינוי בזרימה פורטלית [האחרון ייראה רק בסונר-דופלר (Doppler)].

במקביל, יש לוודא שאין קליניקה (Clinic) וממצאי מעבדה היכולים להתאים למחלה כבדית כרונית, או מחלה ממארת ראשונית או משנית בכבד<sup>(1)</sup>.

===אפיון הממצא: ממצא ציסטי או ממצא סולידי===
יש צורך באפיון הממצא, ראשית על ידי סונר, ציסטה פשוטה או ממצא סולידי.

==== ממצא ציסטי ====
אם מדובר בממצא ציסטי, חשוב לדעת האם מדובר בנגע בודד, מספר נגעים או נגעים מרובים (Polycystic disease), והאם מאפייני הנגע הציסטי כשפיר הם ברורים, כלומר: שאינו מחזיר הד (אנאקוגני, Unechogenic) בסונר, נטול הסתיידויות ונטול מחיצות.

====ממצא סולידי====
לגושים השונים בכבד יש לרוב, מאפיינים ספציפיים [Hemangioma{{כ}}, Focal Nodular Hyperplasia{{כ}} (FNH){{כ}}, [[Adenoma]] ו-[[Focal steatosis]]{{כ}}<sup>(2,3)</sup>.

====ממצא לא אופייני בסונר====
אם מאפייני הגוש לא ברורים בסונר, יש לפנות לאמצעים אחרים נוספים: [[CT]]{{כ}} (Computed Tomography){{כ}}, [[Three phase CT|Three phase CT{{כ}}]] (CT תלת פאזי), [[מיפוי כדוריות דם אדומות]] או [[MRI|MRI{{כ}}]] (Magnetic Resonance Imaging). אם גם אמצעים אלו לא נותנים תשובה ברורה, יש לשקול ביופסיה כבדית ו[[בדיקות דם למחלות בכבד|בדיקות דם]] נוספות, כמו: [[סמנים גידוליים]] או [[נוגדנים]] ל-[[Echinococcus]]. יש לזכור כי כמעט אף בדיקה, כולל CT ומיפוי, אינה רגישה לממצאים הקטנים מ-2 סנטימטרים.

==הנגעים השפירים השכיחים==
===ציסטה פשוטה===
הממצא השכיח ביותר בכבד הוא ציסטה כבדית פשוטה. ההגדרה של ציסטה פשוטה היא: שק המכיל נוזל צלול, ומוגבל על ידי תאי כבד. לציסטה פשוטה אין כל משמעות בעייתית והיא, לרוב, גם אינה דורשת מעקב. מדובר בדרך כלל בציסטה בודדת או מספר ציסטות בודדות, דופן הציסטה מאוד דקה, ורקמת הכבד סביבה תקינה. היא אנאקוגנית, נטולת מחיצה או הסתיידות. הדרך הטובה ביותר לאבחן ציסטה היא בסונר.

אם קיימות ציסטות מרובות, החשד הוא למחלה פוליציסטית (Polycystic).

האבחנה המבדלת של ציסטה פשוטה היא ציסטה אכינוקוקלית ([[Echinococcal cysts]]),{{כ}} [[Cystadenoma]] או [[גרורות בכבד היבטים כירורגיים|גרורות]] ציסטיות.

פסאודו-גידול (Focal Sparing) נראה בדרך כלל ב[[כבד שומני]], ונגרם עקב הצטברות שומן בציטופלזמה (Cytoplasm) של ההפטוציטים (Hepatocytes), בצורה לא אחידה, עם שינוי בהדיות לפי פיזור השומן ברקמת הכבד. ברגע שיש הצטברות שומן בכבד באופן לא אחיד, עם אזורים של רקמת כבד תקינה ללא שומן, מתקבל מראה של כבד עם גושים, כאשר ה"גוש" יכול להיות אי של שומן או אי של רקמת כבד תקינה ללא שומן; המראה הסונוגרפי (Sonographic) אופייני בדרך כלל. במקרה של ספק, בדיקת הבחירה היא MRI{{כ}}<sup>(4)</sup>.

===המנגיומה (Hemangioma)===
מדובר בגידול הסולידי הכבדי השכיח ביותר. נמצא בכ-7–20 אחוזים מהאוכלוסייה, יותר בנשים (5/1) והשכיחות עולה עם הגיל. רוב ההמנגיומות א-תסמיניות ומתגלות באקראי. ב-50 אחוזים מהמטופלים יש מספר המנגיומות. מבחינה פתולוגית מדובר באוסף כלי דם מחוברים ביניהם, סגורים במעטפה פיברובלסטית (Fibroblast). ההמנגיומה מוזנת על ידי כלי דם עורקיים בכבד, ובדרך כלל אינה גדלה.

כיון שהמנגיומה היא א-תסמינית, לא ניתן להסביר הפרעה ב[[אנזימי כבד]] או [[כאבי בטן]] בנוכחות המנגיומה, אלא אם כן מדובר בהמנגיומת ענק (מעל 5–6 סנטימטרים) או במיקום מיוחד שיכול להסביר כאב בטן, [[תחושת שובע מוקדמת]] או [[בחילה]].

סיבוכים נדירים של המנגיומות כוללים: קרע, היווצרות קריש ([[פקקת]]), והסתיידויות.

הגישה להמנגיומה כבדית תלויה במספר גורמים, כולל: קליניקה, מחלות רקע וממצאים בהדמיה. בהמנגיומות המתגלות במקרה בסונר או CT ובעלות מראה טיפוסי של המנגיומה [בסונר: היפר-אקוגני (Hyperechogenic), מוגבל היטב] אין צורך בבירור נוסף. אם המראה בסונר או CT אינו טיפוסי או שלמטופל יש חשד לממאירות, מומלצת בדיקת הדמיה נוספת. ניתן לבצע מיפוי עם כדוריות אדומות מסומנות (Technetium 99),{{כ}} CT תלת-פאזי או MRI. מיפוי עם כדוריות אדומות מומלץ רק לממצא הגדול מ-2 סנטימטרים. לנגעים הקטנים מ-2 סנטימטרים או קטנים מ-2.5 סנטימטרים, אך נמצאים ליד הלב או כלי דם ראשיים בכבד, בדיקת הבחירה היא MRI<sup>{{כ}}(5)</sup>, אך כאמור ניתן לבצע גם CT תלת-פאזי.

יש מקום למעקב אם מדובר בהמנגיומה גדולה במיוחד (עקב החשש מדמם בעקבות טראומה). במקרים בהם יש המנגיומות שגודלן מעל 3 סנטימטרים, יש לשקול הגבלה בשימוש ב[[גלולות למניעת הריון|גלולות למניעת היריון]] ואף [[היריון]], למרות שמקובל לאפשר הריון תחת מעקב סונר.

האבחנה המבדלת העיקרית היא גרורות היפרווסקולריות (Hypervascular), בעיקר גרורות אנדוקריניות (Endocrine).

===Focal Nodular Hyperplasia{{כ}} (FNH)===
הגידול השכיח ביותר אחרי המנגיומה. נמצא בכאחוז מהאוכלוסייה, יותר בנשים (1/12) בגילאי 20–50 שנים. לא הוכח קשר בין היווצרות הנגע להורמוני מין נשיים. נובע מתגובה לא גידולית לפגיעה בזרימת דם בכבד.

הגוש מורכב מתאי כבד, צינוריות מרה, כלי דם ותאים על שם Kupffer

ב-70–80 אחוזים מהמקרים, מדובר בגוש בודד המתגלה באקראי ב-CT או בסונר בטני, עם מראה אופייני הכולל צלקת מרכזית, מוגבל היטב מסביבתו ללא מעטפת (Capsule), היפר (Hyper) או איזו-אקוגני (Iso-echogenic), גודלו עד כ-3 סנטימטרים. הצלקת המרכזית מכילה עורק, המזין את הגידול.

מדובר בממצא שפיר שאינו הופך לממאיר. ה-FNH אתסמיני במרבית המקרים, אלא אם מדובר בגוש גדול הגורם לכאב בבטן הימנית העליונה. המראה בהדמיה [נגע היפרווסקולרי (Hypervascular) אחיד עם צלקת מרכזית] בשילוב ממצאים אופייניים (ממצא אקראי, חוסר שימוש בהורמונים) מוביל לאבחנה. לרוב, נזדקק לעוד אמצעי אבחנה חוץ מסונר. ל-MRI רגישות של 75 אחוזים וסגוליות של 98 עד 100 אחוזים. האבחנה המבדלת העיקרית של FNH היא Adenoma או [[FIBROLAMELLAR CARCINOMA|Fibrolamellar Carcinoma]] [באחרון ניתן לראות בהדמיה עם חומר ניגוד האדרה לא אחידה ,Wash out, הסתיידויות מרכזיות והגדלת בלוטות לימפה (Lymph nodes) אזוריות].

להבדיל מההמנגיומה, מקובל שאין קשר בין FNH לשימוש בגלולות, למרות שהתפרסמו מספר עבודות המצביעות על קשר<sup>(5)</sup>.

הגידול יכול לגדול, לקטון או לא להישאר באותו גודל. אין צורך לכרות אותו כיון שאינו עובר התמרה ממאירה.

===אדנומה (Adenoma)===
[[גידול שפיר]] ראשוני נדיר של הכבד (שכיחות: 3/10000) .לפעמים מוקף בדופן סיבית (Fibrotic). לרוב, מדובר בממצא יחיד אך לעיתים ניתן לראות מספר אדנומות.

פוגעת בעיקר בנשים בגיל ה[[פוריות]] והופעתן קשורה, לרוב, לשימוש בגלולות למניעת היריון והיריון. נדיר למצא אדנומה אצל אשה שלא נטלה בחייה גלולות. ניתן לראות אדנומות גם בחולים [[סוכרת]]יים ו[[מחלות אגירת גליקוגן כבדיות - Hepatic glycogenoses|במחלות אגירת גליקוגן]] (Glycogen). למרות שאדנומה יכולה לעבור רגרסיה (Regression) ואף להעלם אחרי הפסקת גלולות, היא יכולה גם להמשיך לגדול אחרי הפסקת שימוש בגלולות. בגברים, הופעת אדנומה קשורה לשימוש ב[[סטרואידים]] אנבוליים (Anabolic steroids) ולהופעת אדנומות מרובות.

חשיבות האבחון נובעת משתי סיבות: הראשונה- סכנה לדמם ספונטני, והשנייה- אדנומה גדולה עלולה לעבור התמרה ממארת, ולכן כאשר הקוטר עולה על 5 סנטימטרים מקובל לכרות את הממצא <sup>(6-10)</sup>.

האדנומה בדרך כלל אתסמינית, אלא אם כן, כאמור, היא מדממת ואז יכולה לגרום לכאבי בטן.

המראה בסונר אינו אופייני, דורש שימוש בעוד סוג של הדמיה ויוצר בעיה אבחנתית בהבדלה בינה לבין FNH לא טיפוסי, Hepatoma, וגידול פיברולמלרי (Fibrolamellar). בסונר וב-CT המראה יכול להיות היפר או היפואקוגני. ב-MRI אין מראה אופייני.

הפרוגנוזה (Prognosis) לא ברורה; חלק מאדנומות נשארות באותו גודל, ואחרות גדלות. קיימות גם אדנומות הקטנות עם הפסקת טיפול הורמונלי. הבעיה העיקרית היא הנטייה לדמם וההתמרה הממאירה.

ההחלטה על טיפול שנויה במחלוקת. מקובל שאדנומות גדולות מ-5 סנטימטרים עוברות כריתה כירורגית. לגבי אדנומות קטנות יש הממליצים גם על כריתה, בעוד אחרים ממליצים רק על מעקב תקופתי ובדיקות חוזרות ל-[[AFP]] {{כ}}(Alpha FetoProtein).

==גישה מומלצת==
הנקודות החשובות באלגוריתם:
#השלב הראשון הוא לוודא שלמעט הממצא הנדון אין בסונר ממצאים המתאימים למחלת כבד כרונית
#במקביל יש לוודא שאין קליניקה וממצאי מעבדה היכולים להתאים למחלה כבדית כרונית או מחלה ממארת ראשונית או משנית בכבד
#לציסטה פשוטה אין כל משמעות והיא בדרך כלל גם אינה דורשת מעקב
#אין צורך בבירור נוסף להמנגיומות המתגלות במקרה בסונר או ב-CT ובעלות מראה טיפוסי של המנגיומה (בסונר: היפר אקוגני, מוגבל היטב)

==ביבליוגרפיה==
<blockquote><div style="text-align: left; direction: ltr">
# Gallix B, Aufort S. Incidentalomas]. J Radiol. 2007 Jul-Aug; 88(7-8 Pt 2):1048-60.
# Tchelepi H, Ralls PW. Ultrasound of focal liver masses. Ultrasound Q. 2004 Dec;20(4):155-69. Review
# Harvey CJ, Albrecht T Ultrasound of focal liver lesions. Eur Radiol. 2001; 11(9):1578-93. Review
# Assy N, Nasser G, Djibre A, Beniashvili Z, Elias S, Zidan J. Characteristics of common solid liver lesions and recommendations for diagnostic workup.World J Gastroenterol. 2009 Jul 14;15(26):3217-27. Review mri for focal sparing
# Heiken JP. Distinguishing benign from malignant liver tumours. Cancer Imaging. 2007 Oct 1;7 Spec No A:S1-14. Review
# Choi BY, Nguyen MH. The diagnosis and management of benign hepatic tumors. J Clin Gastroenterol. 2005 May-Jun; 39(5):401-12.
# Grazioli L, Federle MP, Brancatelli G, Ichikawa T, Olivetti L, Blachar A. Hepatic adenomas: imaging and pathologic findings. Radiographics. 2001 Jul-Aug;21(4):877-92; discussion 892-4. Review. Diabetes and csd
# de Rave S, Hussain SM A liver tumour as an incidental finding: differential diagnosis and treatment. Scand J Gastroenterol Suppl. 2002;(236):81-6. Review. adenoma>5cm-resection
# Giannitrapani L, Soresi M, La Spada E, Cervello M, D'Alessandro N, Montalto G. Sex hormones and risk of liver tumor. Ann N Y Acad Sci. 2006 Nov;1089:228-36. Review
# Schiff L. Hepatic neoplasia: selected clinical aspects. Semin Roentgenol. 1983 Apr;18(2):71-4. Review-oc
</div></blockquote>

{{ייחוס|ד"ר חני ישועה, שרותי בריאות כללית, היחידה לרפואת משפחה מחוז תל-אביב יפו; [[משתמש:רן אורן|פרופ' רן אורן]], מנהל [http://www.hadassah.org.il/hadassa/Heb_SubNavBar/Departments/Clinics/Gastroenterology/ המכון לגסטרואנטרולוגיה ומחלות כבד], [http://www.hadassah.org.il/Hadassa המרכז האוניברסיטאי הדסה], ירושלים}}

{{רישיון cc}}

[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:גסטרואנטרולוגיה]]
[[קטגוריה:כירורגיה]]
[[קטגוריה:הדסה|*, ממצאאקראי]]

ממצא אקראי בכבד - Incidental liver finding

2022-02-06T14:58:11Z

דנה לוי:

{{מחלה
|תמונה=Gray1085.png
|כיתוב תמונה=מבט על
|שם עברי=ממצא אקראי בכבד
|שם לועזי=Incidental liver finding
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר חני ישועה, [[משתמש:רן אורן|פרופ' רן אורן]]{{ש}}
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|מחלות כבד}}
חולים רבים פונים לרופא המשפחה ומופנים למומחה ל[[מחלות כבד]] עקב ממצא אקראי (גוש) בבדיקת הדמיה, דוגמת סונר ([[Ultrasound]]) של הכבד. ברב המקרים, מדובר בממצא ש[[שאתות בכבד - היבטים כירורגיים - Liver tumors - surgical aspects#שאתות שפירות|אינו ממאיר]] שלעיתים דורש מעקב בלבד.

חלוקת הגושים בכבד נעשית ל[[סרטן כבד|גושים ממאירים]] או שפירים. הגידולים הממאירים נחלקים לראשוניים ([[הפטומה ממאירה|Hepatoma]], [[כולנגיוקרצינומה|Cholangiocarcinoma]]) ולמשניים (העיקריים: [[סרטן מעי גס וחלחולת|מעי גס]], [[סרטן שד|שד]], [[ערמונית]] ו[[סרטן ריאות|ריאות]]).

עם השימוש הגובר בבדיקות הדמיה, בעיקר סונר, מתגלים באקראי ממצאים כבדיים. המטרה היא לאבחן את טיבם של הגושים הללו ללא שימוש בבדיקות חודרניות. רב הגושים השפירים לא דורשים טיפול או מעקב. ההתוויה העיקרית לטיפול הם סימנים קליניים משמעותיים או חשד לממאירות. הנגעים השכיחים ביותר שרואים בכבד הם ציסטה ([[Cyst]]) פשוטה או המנגיומה ([[Hemangioma]]). נגעים נוספים שיש לקחת בחשבון הם FNH{{כ}} ([[Focal Nodular Hyperplasia]]{{כ}}) ואדנומה (האחרון בעיקר בנשים הנוטלות גלולות). אם הנגע נמצא בזמן בירור לממאירות ידועה, יש לשקול [[ביופסיה כבדית|ביופסיה]] (Biopsy).

==השלבים לבירור גוש אקראי בכבד ==
===המצאות פתולוגיה כבדית נלווית===
השלב הראשון הוא לוודא שלמעט הממצא הנדון, אין בסונר ממצאים המתאימים ל[[מחלת כבד כרונית]]: הכבד בגודל תקין [אין כבד מוגדל ([[Hepatomegaly]]) או כבד מצומק] הפרנכימה (Parenchyma) הומוגנית (Homogenous), אין הגדלה או ניוון (Hypertrophy או Atrophy) של מקטע כבדי, אין סימנים ל[[יתר לחץ דם פורטלי]] (Portal hypertension) כגון: [[Splenomegaly]], [[מיימת]] או שינוי בזרימה פורטלית [האחרון ייראה רק בסונר-דופלר (Doppler)].

במקביל, יש לוודא שאין קליניקה (Clinic) וממצאי מעבדה היכולים להתאים למחלה כבדית כרונית, או מחלה ממארת ראשונית או משנית בכבד<sup>(1)</sup>.

===אפיון הממצא: ממצא ציסטי או ממצא סולידי===
יש צורך באפיון הממצא, ראשית על ידי סונר, ציסטה פשוטה או ממצא סולידי.

==== ממצא ציסטי ====
אם מדובר בממצא ציסטי, חשוב לדעת האם מדובר בנגע בודד, מספר נגעים או נגעים מרובים (Polycystic disease), והאם מאפייני הנגע הציסטי כשפיר הם ברורים, כלומר: שאינו מחזיר הד (אנאקוגני, Unechogenic) בסונר, נטול הסתיידויות ונטול מחיצות.

====ממצא סולידי====
לגושים השונים בכבד יש לרוב, מאפיינים ספציפיים [Hemangioma{{כ}}, Focal Nodular Hyperplasia{{כ}} (FNH){{כ}}, [[Adenoma]] ו-[[Focal steatosis]]{{כ}}<sup>(2,3)</sup>.

====ממצא לא אופייני בסונר====
אם מאפייני הגוש לא ברורים בסונר, יש לפנות לאמצעים אחרים נוספים: [[CT]]{{כ}} (Computed Tomography){{כ}}, [[Three phase CT|Three phase CT{{כ}}]] (CT תלת פאזי), [[מיפוי כדוריות דם אדומות]] או [[MRI|MRI{{כ}}]] (Magnetic Resonance Imaging). אם גם אמצעים אלו לא נותנים תשובה ברורה, יש לשקול ביופסיה כבדית ו[[בדיקות דם למחלות בכבד|בדיקות דם]] נוספות, כמו: [[סמנים גידוליים]] או [[נוגדנים]] ל-[[Echinococcus]]. יש לזכור כי כמעט אף בדיקה, כולל CT ומיפוי, אינה רגישה לממצאים הקטנים מ-2 סנטימטרים.

==הנגעים השפירים השכיחים==
===ציסטה פשוטה===
הממצא השכיח ביותר בכבד הוא ציסטה כבדית פשוטה. ההגדרה של ציסטה פשוטה היא: שק המכיל נוזל צלול, ומוגבל על ידי תאי כבד. לציסטה פשוטה אין כל משמעות בעייתית והיא, לרוב, גם אינה דורשת מעקב. מדובר בדרך כלל בציסטה בודדת או מספר ציסטות בודדות, דופן הציסטה מאוד דקה, ורקמת הכבד סביבה תקינה. היא אנאקוגנית, נטולת מחיצה או הסתיידות. הדרך הטובה ביותר לאבחן ציסטה היא בסונר.

אם קיימות ציסטות מרובות, החשד הוא למחלה פוליציסטית (Polycystic).

האבחנה המבדלת של ציסטה פשוטה היא ציסטה אכינוקוקלית ([[Echinococcal cysts]]),{{כ}} [[Cystadenoma]] או [[גרורות בכבד היבטים כירורגיים|גרורות]] ציסטיות.

פסאודו-גידול (Focal Sparing) נראה בדרך כלל ב[[כבד שומני]], ונגרם עקב הצטברות שומן בציטופלזמה (Cytoplasm) של ההפטוציטים (Hepatocytes), בצורה לא אחידה, עם שינוי בהדיות לפי פיזור השומן ברקמת הכבד. ברגע שיש הצטברות שומן בכבד באופן לא אחיד, עם אזורים של רקמת כבד תקינה ללא שומן, מתקבל מראה של כבד עם גושים, כאשר ה"גוש" יכול להיות אי של שומן או אי של רקמת כבד תקינה ללא שומן; המראה הסונוגרפי (Sonographic) אופייני בדרך כלל. במקרה של ספק, בדיקת הבחירה היא MRI{{כ}}<sup>(4)</sup>.

===המנגיומה (Hemangioma)===
מדובר בגידול הסולידי הכבדי השכיח ביותר. נמצא בכ-7–20 אחוזים מהאוכלוסייה, יותר בנשים (5/1) והשכיחות עולה עם הגיל. רוב ההמנגיומות א-תסמיניות ומתגלות באקראי. ב-50 אחוזים מהמטופלים יש מספר המנגיומות. מבחינה פתולוגית מדובר באוסף כלי דם מחוברים ביניהם, סגורים במעטפה פיברובלסטית (Fibroblast). ההמנגיומה מוזנת על ידי כלי דם עורקיים בכבד, ובדרך כלל אינה גדלה.

כיון שהמנגיומה היא א-תסמינית, לא ניתן להסביר הפרעה ב[[אנזימי כבד]] או [[כאבי בטן]] בנוכחות המנגיומה, אלא אם כן מדובר בהמנגיומת ענק (מעל 5–6 סנטימטרים) או במיקום מיוחד שיכול להסביר כאב בטן, [[תחושת שובע מוקדמת]] או [[בחילה]].

סיבוכים נדירים של המנגיומות כוללים: קרע, היווצרות קריש ([[פקקת]]), והסתיידויות.

הגישה להמנגיומה כבדית תלויה במספר גורמים, כולל: קליניקה, מחלות רקע וממצאים בהדמיה. בהמנגיומות המתגלות במקרה בסונר או CT ובעלות מראה טיפוסי של המנגיומה [בסונר: היפר-אקוגני (Hyperechogenic), מוגבל היטב] אין צורך בבירור נוסף. אם המראה בסונר או CT אינו טיפוסי או שלמטופל יש חשד לממאירות, מומלצת בדיקת הדמיה נוספת. ניתן לבצע מיפוי עם כדוריות אדומות מסומנות (Technetium 99),{{כ}} CT תלת-פאזי או MRI. מיפוי עם כדוריות אדומות מומלץ רק לממצא הגדול מ-2 סנטימטרים. לנגעים הקטנים מ-2 סנטימטרים או קטנים מ-2.5 סנטימטרים, אך נמצאים ליד הלב או כלי דם ראשיים בכבד, בדיקת הבחירה היא MRI<sup>{{כ}}(5)</sup>, אך כאמור ניתן לבצע גם CT תלת-פאזי.

יש מקום למעקב אם מדובר בהמנגיומה גדולה במיוחד (עקב החשש מדמם בעקבות טראומה). במקרים בהם יש המנגיומות שגודלן מעל 3 סנטימטרים, יש לשקול הגבלה בשימוש ב[[גלולות למניעת הריון|גלולות למניעת היריון]] ואף [[היריון]], למרות שמקובל לאפשר הריון תחת מעקב סונר.

האבחנה המבדלת העיקרית היא גרורות היפרווסקולריות (Hypervascular), בעיקר גרורות אנדוקריניות (Endocrine).

===Focal Nodular Hyperplasia{{כ}} (FNH)===
הגידול השכיח ביותר אחרי המנגיומה. נמצא בכאחוז מהאוכלוסייה, יותר בנשים (1/12) בגילאי 20–50 שנים. לא הוכח קשר בין היווצרות הנגע להורמוני מין נשיים. נובע מתגובה לא גידולית לפגיעה בזרימת דם בכבד.

הגוש מורכב מתאי כבד, צינוריות מרה, כלי דם ותאים על שם Kupffer

ב-70–80 אחוזים מהמקרים, מדובר בגוש בודד המתגלה באקראי ב-CT או בסונר בטני, עם מראה אופייני הכולל צלקת מרכזית, מוגבל היטב מסביבתו ללא מעטפת (Capsule), היפר (Hyper) או איזו-אקוגני (Iso-echogenic), גודלו עד כ-3 סנטימטרים. הצלקת המרכזית מכילה עורק, המזין את הגידול.

מדובר בממצא שפיר שאינו הופך לממאיר. ה-FNH אתסמיני במרבית המקרים, אלא אם מדובר בגוש גדול הגורם לכאב בבטן הימנית העליונה. המראה בהדמיה [נגע היפרווסקולרי (Hypervascular) אחיד עם צלקת מרכזית] בשילוב ממצאים אופייניים (ממצא אקראי, חוסר שימוש בהורמונים) מוביל לאבחנה. לרוב, נזדקק לעוד אמצעי אבחנה חוץ מסונר. ל-MRI רגישות של 75 אחוזים וסגוליות של 98 עד 100 אחוזים. האבחנה המבדלת העיקרית של FNH היא Adenoma או [[FIBROLAMELLAR CARCINOMA|Fibrolamellar Carcinoma]] [באחרון ניתן לראות בהדמיה עם חומר ניגוד האדרה לא אחידה ,Wash out, הסתיידויות מרכזיות והגדלת בלוטות לימפה (Lymph nodes) אזוריות].

להבדיל מההמנגיומה, מקובל שאין קשר בין FNH לשימוש בגלולות, למרות שהתפרסמו מספר עבודות המצביעות על קשר<sup>(5)</sup>.

הגידול יכול לגדול, לקטון או לא להישאר באותו גודל. אין צורך לכרות אותו כיון שאינו עובר התמרה ממאירה.

===אדנומה (Adenoma)===
[[גידול שפיר]] ראשוני נדיר של הכבד (שכיחות: 3/10000) .לפעמים מוקף בדופן סיבית (Fibrotic). לרוב, מדובר בממצא יחיד אך לעיתים ניתן לראות מספר אדנומות.

פוגעת בעיקר בנשים בגיל ה[[פוריות]] והופעתן קשורה, לרוב, לשימוש בגלולות למניעת היריון והיריון. נדיר למצא אדנומה אצל אשה שלא נטלה בחייה גלולות. ניתן לראות אדנומות גם בחולים [[סוכרת]]יים ו[[מחלות אגירת גליקוגן כבדיות - Hepatic glycogenoses|במחלות אגירת גליקוגן]] (Glycogen). למרות שאדנומה יכולה לעבור רגרסיה (Regression) ואף להעלם אחרי הפסקת גלולות, היא יכולה גם להמשיך לגדול אחרי הפסקת שימוש בגלולות. בגברים, הופעת אדנומה קשורה לשימוש ב[[סטרואידים]] אנבוליים (Anabolic steroids) ולהופעת אדנומות מרובות.

חשיבות האבחון נובעת משתי סיבות: הראשונה- סכנה לדמם ספונטני, והשנייה- אדנומה גדולה עלולה לעבור התמרה ממארת, ולכן כאשר הקוטר עולה על 5 סנטימטרים מקובל לכרות את הממצא <sup>(6-10)</sup>.

האדנומה בדרך כלל אתסמינית, אלא אם כן, כאמור, היא מדממת ואז יכולה לגרום לכאבי בטן.

המראה בסונר אינו אופייני, דורש שימוש בעוד סוג של הדמיה ויוצר בעיה אבחנתית בהבדלה בינה לבין FNH לא טיפוסי, Hepatoma, וגידול פיברולמלרי (Fibrolamellar). בסונר וב-CT המראה יכול להיות היפר או היפואקוגני. ב-MRI אין מראה אופייני.

הפרוגנוזה (Prognosis) לא ברורה; חלק מאדנומות נשארות באותו גודל, ואחרות גדלות. קיימות גם אדנומות הקטנות עם הפסקת טיפול הורמונלי. הבעיה העיקרית היא הנטייה לדמם וההתמרה הממאירה.

ההחלטה על טיפול שנויה במחלוקת. מקובל שאדנומות גדולות מ-5 סנטימטרים עוברות כריתה כירורגית. לגבי אדנומות קטנות יש הממליצים גם על כריתה, בעוד אחרים ממליצים רק על מעקב תקופתי ובדיקות חוזרות ל-[[AFP]] {{כ}}(Alpha FetoProtein).

==גישה מומלצת==
הנקודות החשובות באלגוריתם:
#השלב הראשון הוא לוודא שלמעט הממצא הנדון אין בסונר ממצאים המתאימים למחלת כבד כרונית
#במקביל יש לוודא שאין קליניקה וממצאי מעבדה היכולים להתאים למחלה כבדית כרונית או מחלה ממארת ראשונית או משנית בכבד
#לציסטה פשוטה אין כל משמעות והיא בדרך כלל גם אינה דורשת מעקב
#אין צורך בבירור נוסף להמנגיומות המתגלות במקרה בסונר או ב-CT ובעלות מראה טיפוסי של המנגיומה (בסונר: היפר אקוגני, מוגבל היטב)

==ביבליוגרפיה==
<blockquote><div style="text-align: left; direction: ltr">
# Gallix B, Aufort S. Incidentalomas]. J Radiol. 2007 Jul-Aug; 88(7-8 Pt 2):1048-60.
# Tchelepi H, Ralls PW. Ultrasound of focal liver masses. Ultrasound Q. 2004 Dec;20(4):155-69. Review
# Harvey CJ, Albrecht T Ultrasound of focal liver lesions. Eur Radiol. 2001; 11(9):1578-93. Review
# Assy N, Nasser G, Djibre A, Beniashvili Z, Elias S, Zidan J. Characteristics of common solid liver lesions and recommendations for diagnostic workup.World J Gastroenterol. 2009 Jul 14;15(26):3217-27. Review mri for focal sparing
# Heiken JP. Distinguishing benign from malignant liver tumours. Cancer Imaging. 2007 Oct 1;7 Spec No A:S1-14. Review
# Choi BY, Nguyen MH. The diagnosis and management of benign hepatic tumors. J Clin Gastroenterol. 2005 May-Jun; 39(5):401-12.
# Grazioli L, Federle MP, Brancatelli G, Ichikawa T, Olivetti L, Blachar A. Hepatic adenomas: imaging and pathologic findings. Radiographics. 2001 Jul-Aug;21(4):877-92; discussion 892-4. Review. Diabetes and csd
# de Rave S, Hussain SM A liver tumour as an incidental finding: differential diagnosis and treatment. Scand J Gastroenterol Suppl. 2002;(236):81-6. Review. adenoma>5cm-resection
# Giannitrapani L, Soresi M, La Spada E, Cervello M, D'Alessandro N, Montalto G. Sex hormones and risk of liver tumor. Ann N Y Acad Sci. 2006 Nov;1089:228-36. Review
# Schiff L. Hepatic neoplasia: selected clinical aspects. Semin Roentgenol. 1983 Apr;18(2):71-4. Review-oc
</div></blockquote>

{{ייחוס|ד"ר חני ישועה, שרותי בריאות כללית, היחידה לרפואת משפחה מחוז תל-אביב יפו; [[משתמש:רן אורן|פרופ' רן אורן]], מנהל [http://www.hadassah.org.il/hadassa/Heb_SubNavBar/Departments/Clinics/Gastroenterology/ המכון לגסטרואנטרולוגיה ומחלות כבד], [http://www.hadassah.org.il/Hadassa המרכז האוניברסיטאי הדסה], ירושלים}}

{{רישיון cc}}

[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:גסטרואנטרולוגיה]]
[[קטגוריה:כירורגיה]]
[[קטגוריה:הדסה|*, ממצאאקראי]]

ממצא אקראי בכבד - Incidental liver finding

2022-02-06T14:56:44Z

דנה לוי:

{{מחלה
|תמונה=Gray1085.png
|כיתוב תמונה=מבט על
|שם עברי=ממצא אקראי בכבד
|שם לועזי=Incidental liver finding
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר חני ישועה, [[משתמש:רן אורן|פרופ' רן אורן]]{{ש}}
|אחראי הערך=
[[קובץ:Hadasa.jpg|100 פיקסלים]]
}}
{{הרחבה|מחלות כבד}}
חולים רבים פונים לרופא המשפחה ומופנים למומחה ל[[מחלות כבד]] עקב ממצא אקראי (גוש) בבדיקת הדמיה, דוגמת סונר ([[Ultrasound]]) של הכבד. ברב המקרים, מדובר בממצא ש[[שאתות בכבד - היבטים כירורגיים - Liver tumors - surgical aspects#שאתות שפירות|אינו ממאיר]] שלעיתים דורש מעקב בלבד.

חלוקת הגושים בכבד נעשית ל[[סרטן כבד|גושים ממאירים]] או שפירים. הגידולים הממאירים נחלקים לראשוניים ([[הפטומה ממאירה|Hepatoma]], [[כולנגיוקרצינומה|Cholangiocarcinoma]]) ולמשניים (העיקריים: [[סרטן מעי גס וחלחולת|מעי גס]], [[סרטן שד|שד]], [[ערמונית]] ו[[סרטן ריאות|ריאות]]).

עם השימוש הגובר בבדיקות הדמיה, בעיקר סונר, מתגלים באקראי ממצאים כבדיים. המטרה היא לאבחן את טיבם של הגושים הללו ללא שימוש בבדיקות חודרניות. רב הגושים השפירים לא דורשים טיפול או מעקב. ההתוויה העיקרית לטיפול הם סימנים קליניים משמעותיים או חשד לממאירות. הנגעים השכיחים ביותר שרואים בכבד הם ציסטה ([[Cyst]]) פשוטה או המנגיומה ([[Hemangioma]]). נגעים נוספים שיש לקחת בחשבון הם FNH{{כ}} ([[Focal Nodular Hyperplasia]]{{כ}}) ואדנומה (האחרון בעיקר בנשים הנוטלות גלולות). אם הנגע נמצא בזמן בירור לממאירות ידועה, יש לשקול [[ביופסיה כבדית|ביופסיה]] (Biopsy).

==השלבים לבירור גוש אקראי בכבד ==
===המצאות פתולוגיה כבדית נלווית===
השלב הראשון הוא לוודא שלמעט הממצא הנדון, אין בסונר ממצאים המתאימים ל[[מחלת כבד כרונית]]: הכבד בגודל תקין [אין כבד מוגדל ([[Hepatomegaly]]) או כבד מצומק] הפרנכימה (Parenchyma) הומוגנית (Homogenous), אין הגדלה או ניוון (Hypertrophy או Atrophy) של מקטע כבדי, אין סימנים ל[[יתר לחץ דם פורטלי]] (Portal hypertension) כגון: [[Splenomegaly]], [[מיימת]] או שינוי בזרימה פורטלית [האחרון ייראה רק בסונר-דופלר (Doppler)].

במקביל, יש לוודא שאין קליניקה (Clinic) וממצאי מעבדה היכולים להתאים למחלה כבדית כרונית, או מחלה ממארת ראשונית או משנית בכבד<sup>(1)</sup>.

===אפיון הממצא: ממצא ציסטי או ממצא סולידי===
יש צורך באפיון הממצא, ראשית על ידי סונר, ציסטה פשוטה או ממצא סולידי.

==== ממצא ציסטי ====
אם מדובר בממצא ציסטי, חשוב לדעת האם מדובר בנגע בודד, מספר נגעים או נגעים מרובים (Polycystic disease), והאם מאפייני הנגע הציסטי כשפיר הם ברורים, כלומר: שאינו מחזיר הד (אנאקוגני, Unechogenic) בסונר, נטול הסתיידויות ונטול מחיצות.

====ממצא סולידי====
לגושים השונים בכבד יש לרוב, מאפיינים ספציפיים [Hemangioma{{כ}}, Focal Nodular Hyperplasia{{כ}} (FNH){{כ}}, [[Adenoma]] ו-[[Focal steatosis]]{{כ}}<sup>(2,3)</sup>.

====ממצא לא אופייני בסונר====
אם מאפייני הגוש לא ברורים בסונר, יש לפנות לאמצעים אחרים נוספים: [[CT]]{{כ}} (Computed Tomography){{כ}}, [[Three phase CT|Three phase CT{{כ}}]] (CT תלת פאזי), [[מיפוי כדוריות דם אדומות]] או [[MRI|MRI{{כ}}]] (Magnetic Resonance Imaging). אם גם אמצעים אלו לא נותנים תשובה ברורה, יש לשקול ביופסיה כבדית ו[[בדיקות דם למחלות בכבד|בדיקות דם]] נוספות, כמו: [[סמנים גידוליים]] או [[נוגדנים]] ל-[[Echinococcus]]. יש לזכור כי כמעט אף בדיקה, כולל CT ומיפוי, אינה רגישה לממצאים הקטנים מ-2 סנטימטרים.

==הנגעים השפירים השכיחים==
===ציסטה פשוטה===
הממצא השכיח ביותר בכבד הוא ציסטה כבדית פשוטה. ההגדרה של ציסטה פשוטה היא: שק המכיל נוזל צלול, ומוגבל על ידי תאי כבד. לציסטה פשוטה אין כל משמעות בעייתית והיא, לרוב, גם אינה דורשת מעקב. מדובר בדרך כלל בציסטה בודדת או מספר ציסטות בודדות, דופן הציסטה מאוד דקה, ורקמת הכבד סביבה תקינה. היא אנאקוגנית, נטולת מחיצה או הסתיידות. הדרך הטובה ביותר לאבחן ציסטה היא בסונר.

אם קיימות ציסטות מרובות, החשד הוא למחלה פוליציסטית (Polycystic).

האבחנה המבדלת של ציסטה פשוטה היא ציסטה אכינוקוקלית ([[Echinococcal cysts]]),{{כ}} [[Cystadenoma]] או [[גרורות בכבד היבטים כירורגיים|גרורות]] ציסטיות.

פסאודו-גידול (Focal Sparing) נראה בדרך כלל ב[[כבד שומני]], ונגרם עקב הצטברות שומן בציטופלזמה (Cytoplasm) של ההפטוציטים (Hepatocytes), בצורה לא אחידה, עם שינוי בהדיות לפי פיזור השומן ברקמת הכבד. ברגע שיש הצטברות שומן בכבד באופן לא אחיד, עם אזורים של רקמת כבד תקינה ללא שומן, מתקבל מראה של כבד עם גושים, כאשר ה"גוש" יכול להיות אי של שומן או אי של רקמת כבד תקינה ללא שומן; המראה הסונוגרפי (Sonographic) אופייני בדרך כלל. במקרה של ספק, בדיקת הבחירה היא MRI{{כ}}<sup>(4)</sup>.

===המנגיומה (Hemangioma)===
מדובר בגידול הסולידי הכבדי השכיח ביותר. נמצא בכ-7–20 אחוזים מהאוכלוסייה, יותר בנשים (5/1) והשכיחות עולה עם הגיל. רוב ההמנגיומות א-תסמיניות ומתגלות באקראי. ב-50 אחוזים מהמטופלים יש מספר המנגיומות. מבחינה פתולוגית מדובר באוסף כלי דם מחוברים ביניהם, סגורים במעטפה פיברובלסטית (Fibroblast). ההמנגיומה מוזנת על ידי כלי דם עורקיים בכבד, ובדרך כלל אינה גדלה.

כיון שהמנגיומה היא א-תסמינית, לא ניתן להסביר הפרעה ב[[אנזימי כבד]] או [[כאבי בטן]] בנוכחות המנגיומה, אלא אם כן מדובר בהמנגיומת ענק (מעל 5–6 סנטימטרים) או במיקום מיוחד שיכול להסביר כאב בטן, [[תחושת שובע מוקדמת]] או [[בחילה]].

סיבוכים נדירים של המנגיומות כוללים: קרע, היווצרות קריש ([[פקקת]]), והסתיידויות.

הגישה להמנגיומה כבדית תלויה במספר גורמים, כולל: קליניקה, מחלות רקע וממצאים בהדמיה. בהמנגיומות המתגלות במקרה בסונר או CT ובעלות מראה טיפוסי של המנגיומה [בסונר: היפר-אקוגני (Hyperechogenic), מוגבל היטב] אין צורך בבירור נוסף. אם המראה בסונר או CT אינו טיפוסי או שלמטופל יש חשד לממאירות, מומלצת בדיקת הדמיה נוספת. ניתן לבצע מיפוי עם כדוריות אדומות מסומנות (Technetium 99),{{כ}} CT תלת-פאזי או MRI. מיפוי עם כדוריות אדומות מומלץ רק לממצא הגדול מ-2 סנטימטרים. לנגעים הקטנים מ-2 סנטימטרים או קטנים מ-2.5 סנטימטרים, אך נמצאים ליד הלב או כלי דם ראשיים בכבד, בדיקת הבחירה היא MRI<sup>{{כ}}(5)</sup>, אך כאמור ניתן לבצע גם CT תלת-פאזי.

יש מקום למעקב אם מדובר בהמנגיומה גדולה במיוחד (עקב החשש מדמם בעקבות טראומה). במקרים בהם יש המנגיומות שגודלן מעל 3 סנטימטרים, יש לשקול הגבלה בשימוש ב[[גלולות למניעת הריון|גלולות למניעת היריון]] ואף [[היריון]], למרות שמקובל לאפשר הריון תחת מעקב סונר.

האבחנה המבדלת העיקרית היא גרורות היפרווסקולריות (Hypervascular), בעיקר גרורות אנדוקריניות (Endocrine).

===Focal Nodular Hyperplasia{{כ}} (FNH)===
הגידול השכיח ביותר אחרי המנגיומה. נמצא בכאחוז מהאוכלוסייה, יותר בנשים (1/12) בגילאי 20–50 שנים. לא הוכח קשר בין היווצרות הנגע להורמוני מין נשיים. נובע מתגובה לא גידולית לפגיעה בזרימת דם בכבד.

הגוש מורכב מתאי כבד, צינוריות מרה, כלי דם ותאים על שם Kupffer

ב-70–80 אחוזים מהמקרים, מדובר בגוש בודד המתגלה באקראי ב-CT או בסונר בטני, עם מראה אופייני הכולל צלקת מרכזית, מוגבל היטב מסביבתו ללא מעטפת (Capsule), היפר (Hyper) או איזו-אקוגני (Iso-echogenic), גודלו עד כ-3 סנטימטרים. הצלקת המרכזית מכילה עורק, המזין את הגידול.

מדובר בממצא שפיר שאינו הופך לממאיר. ה-FNH אתסמיני במרבית המקרים, אלא אם מדובר בגוש גדול הגורם לכאב בבטן הימנית העליונה. המראה בהדמיה [נגע היפרווסקולרי (Hypervascular) אחיד עם צלקת מרכזית] בשילוב ממצאים אופייניים (ממצא אקראי, חוסר שימוש בהורמונים) מוביל לאבחנה. לרוב, נזדקק לעוד אמצעי אבחנה חוץ מסונר. ל-MRI רגישות של 75 אחוזים וסגוליות של 98 עד 100 אחוזים. האבחנה המבדלת העיקרית של FNH היא Adenoma או [[FIBROLAMELLAR CARCINOMA|Fibrolamellar Carcinoma]] [באחרון ניתן לראות בהדמיה עם חומר ניגוד האדרה לא אחידה ,Wash out, הסתיידויות מרכזיות והגדלת בלוטות לימפה (Lymph nodes) אזוריות].

להבדיל מההמנגיומה, מקובל שאין קשר בין FNH לשימוש בגלולות, למרות שהתפרסמו מספר עבודות המצביעות על קשר<sup>(5)</sup>.

הגידול יכול לגדול, לקטון או לא להישאר באותו גודל. אין צורך לכרות אותו כיון שאינו עובר התמרה ממאירה.

===אדנומה (Adenoma)===
[[גידול שפיר]] ראשוני נדיר של הכבד (שכיחות: 3/10000) .לפעמים מוקף בדופן סיבית (Fibrotic). לרוב, מדובר בממצא יחיד אך לעיתים ניתן לראות מספר אדנומות.

פוגעת בעיקר בנשים בגיל ה[[פוריות]] והופעתן קשורה, לרוב, לשימוש בגלולות למניעת היריון והיריון. נדיר למצא אדנומה אצל אשה שלא נטלה בחייה גלולות. ניתן לראות אדנומות גם בחולים [[סוכרת]]יים ו[[מחלות אגירת גליקוגן כבדיות - Hepatic glycogenoses|במחלות אגירת גליקוגן]] (Glycogen). למרות שאדנומה יכולה לעבור רגרסיה (Regression) ואף להעלם אחרי הפסקת גלולות, היא יכולה גם להמשיך לגדול אחרי הפסקת שימוש בגלולות. בגברים, הופעת אדנומה קשורה לשימוש ב[[סטרואידים]] אנבוליים (Anabolic steroids) ולהופעת אדנומות מרובות.

חשיבות האבחון נובעת משתי סיבות: הראשונה- סכנה לדמם ספונטני, והשנייה- אדנומה גדולה עלולה לעבור התמרה ממארת, ולכן כאשר הקוטר עולה על 5 סנטימטרים מקובל לכרות את הממצא <sup>(6-10)</sup>.

האדנומה בדרך כלל אתסמינית, אלא אם כן, כאמור, היא מדממת ואז יכולה לגרום לכאבי בטן.

המראה בסונר אינו אופייני, דורש שימוש בעוד סוג של הדמיה ויוצר בעיה אבחנתית בהבדלה בינה לבין FNH לא טיפוסי, Hepatoma, וגידול פיברולמלרי (Fibrolamellar). בסונר וב-CT המראה יכול להיות היפר או היפואקוגני. ב-MRI אין מראה אופייני.

הפרוגנוזה (Prognosis) לא ברורה; חלק מאדנומות נשארות באותו גודל, ואחרות גדלות. קיימות גם אדנומות הקטנות עם הפסקת טיפול הורמונלי. הבעיה העיקרית היא הנטייה לדמם וההתמרה הממאירה.

ההחלטה על טיפול שנויה במחלוקת. מקובל שאדנומות גדולות מ-5 סנטימטרים עוברות כריתה כירורגית. לגבי אדנומות קטנות יש הממליצים גם על כריתה, בעוד אחרים ממליצים רק על מעקב תקופתי ובדיקות חוזרות ל-[[AFP]] {{כ}}(Alpha FetoProtein).

==גישה מומלצת==
הנקודות החשובות באלגוריתם:
#השלב הראשון הוא לוודא שלמעט הממצא הנדון אין בסונר ממצאים המתאימים למחלת כבד כרונית
#במקביל יש לוודא שאין קליניקה וממצאי מעבדה היכולים להתאים למחלה כבדית כרונית או מחלה ממארת ראשונית או משנית בכבד
#לציסטה פשוטה אין כל משמעות והיא בדרך כלל גם אינה דורשת מעקב
#אין צורך בבירור נוסף להמנגיומות המתגלות במקרה בסונר או ב-CT ובעלות מראה טיפוסי של המנגיומה (בסונר: היפר אקוגני, מוגבל היטב)

==ביבליוגרפיה==
<blockquote><div style="text-align: left; direction: ltr">
# Gallix B, Aufort S. Incidentalomas]. J Radiol. 2007 Jul-Aug; 88(7-8 Pt 2):1048-60.
# Tchelepi H, Ralls PW. Ultrasound of focal liver masses. Ultrasound Q. 2004 Dec;20(4):155-69. Review
# Harvey CJ, Albrecht T Ultrasound of focal liver lesions. Eur Radiol. 2001; 11(9):1578-93. Review
# Assy N, Nasser G, Djibre A, Beniashvili Z, Elias S, Zidan J. Characteristics of common solid liver lesions and recommendations for diagnostic workup.World J Gastroenterol. 2009 Jul 14;15(26):3217-27. Review mri for focal sparing
# Heiken JP. Distinguishing benign from malignant liver tumours. Cancer Imaging. 2007 Oct 1;7 Spec No A:S1-14. Review
# Choi BY, Nguyen MH. The diagnosis and management of benign hepatic tumors. J Clin Gastroenterol. 2005 May-Jun; 39(5):401-12.
# Grazioli L, Federle MP, Brancatelli G, Ichikawa T, Olivetti L, Blachar A. Hepatic adenomas: imaging and pathologic findings. Radiographics. 2001 Jul-Aug;21(4):877-92; discussion 892-4. Review. Diabetes and csd
# de Rave S, Hussain SM A liver tumour as an incidental finding: differential diagnosis and treatment. Scand J Gastroenterol Suppl. 2002;(236):81-6. Review. adenoma>5cm-resection
# Giannitrapani L, Soresi M, La Spada E, Cervello M, D'Alessandro N, Montalto G. Sex hormones and risk of liver tumor. Ann N Y Acad Sci. 2006 Nov;1089:228-36. Review
# Schiff L. Hepatic neoplasia: selected clinical aspects. Semin Roentgenol. 1983 Apr;18(2):71-4. Review-oc
</div></blockquote>

{{ייחוס|ד"ר חני ישועה, שרותי בריאות כללית, היחידה לרפואת משפחה מחוז תל-אביב יפו; [[משתמש:רן אורן|פרופ' רן אורן]], מנהל [http://www.hadassah.org.il/hadassa/Heb_SubNavBar/Departments/Clinics/Gastroenterology/ המכון לגסטרואנטרולוגיה ומחלות כבד], [http://www.hadassah.org.il/Hadassa המרכז האוניברסיטאי הדסה], ירושלים}}

{{רישיון cc}}

[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:גסטרואנטרולוגיה]]
[[קטגוריה:כירורגיה]]
[[קטגוריה:הדסה|*, ממצאאקראי]]

כולסטרול - Cholesterol

2022-02-01T10:59:57Z

דנה לוי: /* בסיס פיזיולוגי */

{{בדיקת מעבדה
|שם עברי=כולסטרול
|שם לועזי=Cholesterol
|קיצור=
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|מעבדה=[[כימיה בדם]]
|תחום=משק השומנים בגוף
|יחידות מדידה=מיליגרם לד"ל
|טווח ערכים תקין={{ש}}דם טבורי: זכרים - 44-103, נקבות - 50-108;{{ש}}גיל 0-4 שנים: (ז) - 114-203, (נ) - 112-200;{{ש}}גיל 5-9 שנים: (ז) - 121-202, (נ) - 126-205;{{ש}}גיל 10-14 שנים: (ז) - 119-202, (נ) - 124-201;{{ש}}גיל 15-19 שנים: (ז) - 113-197, (נ) - 119-200;{{ש}}גיל 20-24 שנים: (ז) - 124-218, (נ) - 122-216;{{ש}}גיל 25-29 שנים: (ז) - 133-244, (נ) - 128-222;{{ש}}גיל 30-34 שנים: (ז) - 138-254, (נ) - 130-230;{{ש}}גיל 35-39 שנה: (ז) - 146-270, (נ) - 140-242;{{ש}}גיל 40-44 שנים: (ז) - 151-268, (נ) - 147-252;{{ש}}גיל 45-49: (ז) - 158-276, (נ) - 152-265;{{ש}}גיל 50-54: (ז) - 158-277, (נ) - 262-285;{{ש}}גיל 55-59 שנים: (ז) - 156-276, (נ) - 172-300;{{ש}}גיל 60-64 שנים: (ז) - 159-276, (נ) - 172-297;{{ש}}גיל 65-69 שנים: (ז) - 158-274, (נ) - 171-303;{{ש}}גיל מעל 70 שנה: (ז) - 144-265, (נ) - 173-280.{{ש}}ערכי נורמה אלה מבוססים על ערכים ממוצעים של אוכלוסיה בריאה בארה"ב, והם גבוהים ב-2-6% מנתונים דומים של אוכלוסיות אירופיות, וגבוהים ב-10-15% מאוכלוסיות באסיה ואף יותר מכך באפריקה. הסיבה לערכים ממוצעים גבוהים יותר אלה נגזרת בעיקר מהרכב הדיאטה הצפון-אמריקנית העשירה יותר בשומנים. ערכי הנורמה באוכלוסיה אפרו-אמריקנית גבוהים בממוצע ב-10 מיליגרם לד"ל בהשוואה לאוכלוסיה הלבנה שם.
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|הפרעה בשומני הדם}}
==מטרת הבדיקה==

מדידת כולסטרול מתבצעת כחלק בלתי נפרד מפרופיל מלא של מדדים ביוכימיים בדם, שיכול להתבצע במסגרת בדיקות שגרה תקופתיות או במהלך אשפוז. בדרך כלל מתבצעת מדידת סך-כולסטרול, כחלק מפרופיל שומנים ביחד עם מדידת HDL וטריגליצרידים, כאשר רמת [[LDL]] נקבעת באופן חישובי מנתוני שלושת המדדים האחרים בעזרת נוסחת Friedewald. הערכת רמות כולסטרול, [[LDL]]{{כ}}, [[HDL]] וטריגליצרידים חיונית להערכת הסיכון לטרשת עורקים ומחלות קרדיו-וסקולאריות. מדדים אלה חיוניים גם להערכת מטבוליזם של השומנים בגוף, וכן לסיוע לאבחון מפגעים אחרים כגון מחלת כבד, [[תסמונת נפרוטית]], [[דלקת הלבלב]], או הפרעות בפעילות בלוטת התריס.

==בסיס פיזיולוגי==

הנוסחה המולקולארית של כולסטרול היא C27H45OH ובהתאם משקלו המולקולארי הוא 386 דלטון. מולקולת כולסטרול מורכבת מ-3 מרכיבים: מבנה טבעתי המורכב מ-4 טבעות הידרוקרבוניות, זנב הידרוקרבוני על פחמן מספר 17, ושייר הידרוקסיל קוטבי על פחמן מספר 3 שמקנה לכולסטרול את הגדרתו כאלכוהול אך גם כסטרול. המבנה ה-4 טבעתי אופייני לכל ההורמונים הסטרואידים כגון טסטוסטרון ואסטרוגן, ואמנם כל הסטרואידים נוצרים מכולסטרול. שייר ה-OH של כולסטרול יכול ליצור קשרי מימן עם החמצן הקרבונילי של פוספוליפידים וספינגוליפידים בסביבתו הקרובה. כולסטרול הוא מוצק כעין דונג בטמפרטורת החדר, ונמס ב-150 מעלות. כולסטרול מסיס בכלורופורם, באתיל אתר או באלכוהול חם.

[[קובץ:מולקולתכולסטרול.jpg|מרכז|ממוזער|500px|מבנה המולקולה של כולסטרול]]

למרות השייר ההידרוקסיל הקוטבי, חלק הארי של מולקולת כולסטרול, הזנב ההידרוקרבוני והמבנה הטבעתי אינם קוטביים, לכן המולקולה בכללותה היא מסיסת שומן, ואינה מסוגלת להתמוסס בתווך מימי כמו פלזמת הדם, למרות שבהגדרה כהולסטרול היא מולקולה אמפיפאטית. זו גם הסיבה לכל שכולסטרול נע בדם כשהוא חלק מליפופרוטאינים דוגמת [[LDL]] ו-[[HDL]].

{{#widget:SoundCloud|id= 1197554533|width=100%|button_heading=Button Heading|heading_small=Small Heading|heading_big=Big Heading}}

===ביוסינתזה של כולסטרול===

כ-20-25% מכלל הכולסטרול שהגוף מייצר מדי יום מיוצר בכבד, ורקמות אחרות בהן מיוצר כולסטרול הן בלוטות האדרנל, המעי, ואברי הרבייה. הסינתזה הנמשכת לאורך 37 שלבים, מתחילה ממולקולה אחת של אצטיל קואנזים A, המתקבלת מחמצון חלקי של גלוקוזה, וכן מפירוק של חומצות שומניות בתהליך חמצונן במיטוכונדריה. מולקולת acetyl-CoA אחת מגיבה עם מולקולת acetoacetyl-CoA, ליצירת 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA או HMG-CoA. המולקולה של HMG-CoA מחוזרת אז על ידי האנזים HMG-CoA reductase, ליצירה של mevalonate. במבוגרים, הכבד ודופן המעי מספקים למעלה מ-90% של הכולסטרול בפלזמה המגיע ממקורות אנדוגניים. יצירת כולסטרול בכבד, בניגוד לזו המתרחשת במעי, מעוכבת על ידי הכולסטרול המגיע מהמזון על ידי משוב שלילי. מדי יום הגוף מייצר באדם מבוגר במשקל 70 ק"ג 1 גרם כולסטרול, הן מיצור עצמי והן ממקורות המזון, כאשר קצב הייצור האנדוגני נקבע על ידי שלב אנזימטי זה שהוא בלתי הפיך ומעוכב על ידי סטאטינים. תכולת כולסטרול בגוף של אדם בוגר היא כ-35 גרם, כאשר רוב הכולסטרול מרוכז בממברנות תאי הגוף. צריכת הכולסטרול היומית במזון באוכלוסיה מערבית היא 200-300 מיליגרם.

קצב הפעולה של האנזים HMG-CoA reductase מווסת גם על ידי רמת כולסטרול בדם, וככל שזו גדלה, כך יורדת פעילות האנזים. בהמשך מסלול הסינתזה של כולסטרול, mevalonate מוסב על ידי דה-קרבוקסילציה ל-3-isopentenyl pyrophosphate על ידי 3 ריאקציות הדורשות ATP. שלוש מולקולות של isopentenyl pyrophosphate עוברות דחיסה ליצירת farnesyl pyrophosphate על ידי האנזים geranyl transferase. בשלב זה 2 מולקולות של farnesyl pyrophosphate נדחסות ברטיקולום האנדופלזמי על ידי האנזים squalene synthase ליצירה של squalene, והאנזים oxidosqualene cyclaseהופך squalene על ידי ציקלציה ל-lanosterol כאשר זה ברצף של 19 ריאקציות מורכבות הופך לכולסטרול. להלן תרשים של הריאקציות העיקריות במסלול יצירת כולסטרול.

===הוויסות של ביוסיתזה של כולסטרול===

ככל שקולטים מהמזון יותר כולסטרול, כך פוחתת יצירתו האנדוגנית, והיפוכו של דבר בקליטה זעומה של כולסטרול מהמזון. מנגנון הוויסות המרכזי הוא על ידי חישה של הכולסטרול התוך-תאי בתוך הרטיקולום האנדופלזמי על ידי החלבון SREBP הידוע כ- sterol regulatory element-binding protein 1 and 2. בנוכחות כולסטרול, SREBP נקשר ל-2 חלבונים נוספים, SCAP או SREBP-cleavage-activating protein וכן Insig1. כאשר רמת כולסטרול פוחתת, משתחרר Insig-1 מהקומפלקס SREBP-SCAP, מה שמאפשר לקומפלקס זה לנדוד ל-Golgi apparatus, שם מתפרק SREBP על ידי 2 האנזימים S1P ו-S2P (או site-1 and -2 protease) המשופעלים על ידי SCAP כאשר רמת כולסטרול נמוכה. חלבון SREBP המפורק נודד אז לגרעין התא ופועל שם כגורם שעתוק (transcription factor) על ידי שהוא נקשר ל-SRE או sterol regulatory element, המעודד שעתוק של 2 מרכיבים במכלול של הכולסטרול: הוא מעודד את יצירת הקולטן של LDL וכן את יצירת האנזים HMG-CoA reductase, וכך יצירה מוגברת של הקולטן ל-LDL מרחיקה חלקיקי LDL מהצירקולציה, בעוד האנזים מחיש יצירה אנדוגנית של כולסטרול.

[[קובץ:שלדמרכזיכולסטרול.jpg|מרכז|ממוזער|400px|שלד מרכזי של מסלול הריאקציות המובילות ליצירת כולסטרול]]

אך מסתבר שיצירה אנדוגנית של כולסטרול יכולה להיחלש גם על ידי חישת רמת כולסטרול גבוהה בצירקולציה. האנזים HMG CoA reductase, מכיל חלק ציטופלזמטי האחראי לפעילות הקטליטית של האנזים, וגם חלק המקובע בממברנת התא, והאחרון משמש כחיישן האחראי לפירוק אנזים זה. כאשר רמות כולסטרול בדם גבוהות, מביאות לשינוי במצב האוליגומריזציה של החלק הממברנלי של האנזים האמור, מה שהופך את האנזים לחשוף יותר להרס בתוך ה-proteosome התאי.

===תפקידיו הפיזיולוגיים של כולסטרול===

אחד התפקידים המרכזיים של כולסטרול הוא בבניה של ממברנות תאים ובתמיכה בשלמותם, ובעיקר יש לכולסטרול תפקיד מרכזי בנזילות (fluidity) של ממברנות התאים, בטווח רחב של טמפרטורות פיזילוגיות. שייר ההידרוקסיל של הכולסטרול מגיב עם שיירים קוטביים של פוספוליפידים וספינגוליפידים בממברנה, כאשר החלקים ההידרופוביים של מולקולת כולסטרול (הגרעין הטבעתי הסטרואידי והזנב ההידרוקרבוני) מקובעים בשכבה השומנית של הממברנה לצד שרשראות לא-קוטביות של שומנים אחרים. על ידי התגובה עם הפוספוליפידים בממברנה, הכולסטרול מגדיל את קשיחותה ובכך מפחית את הנזילות שלה. לעומת זאת, המבנה ה-4 טבעתי של כולסטרול תורם להקטנת נזילות הממברנה, ומפחית את החדירות שלה לממסים ניטראליים במטענם החשמלי, כמו גם לפרוטונים או ליוני נתרן. למרות שרוב מכריע של כולסטרול נמצא בממברנה החיצונית של התא (plasma membrane), נמצא כמות קטנה שלו גם בממברנות של אברונים תוך-תאיים כמו מיטוכונדריה ורטיקולום אנדופלזמי.

בתוך ממברנת התא מתפקד כולסטרול גם לצורכי טרנספורט תוך-תאי, איתות בינתאי והעברת אותות עצביים. לאחרונה, הודגש תפקיד כולסטרול בתהליכי איתות תאי, על ידי סיוע ביצירת ערוצי מעבר שומניים (lipid rafts) בממברנת התא, המסייעים ביצירת הקשר בין קולטנים חלבוניים על פני התא עם מולקולות הנועדות להעביר איתות אל תוך התא (second messenger). בתאי עצב רבים, האקסון העטוף בשכבת מיאלין העשירה בכולסטרול, לצורך "בידוד חשמלי" של האקסונים באופן המסייע להעברת אות חשמלי לאורכם בדרכו לסינפסה.

בתוך התאים, כולסטרול משמש בתור precursor לכמה מסלולים ביוכימיים: בכבד, מוסב כולסטרול לחומצות מרה, הנאגרות בכיס המרה, ותפקידן להמסת שומנים במערכת העיכול ולסיוע לספיגתן במעי של מולקולות שומן כמו גם של הוויטמינים מסיסי שומן A, D, E ו-K. כולסטרול הוא גם פרקורסור חשוב בסינתזה של ויטמין D, והורמונים סטרואידים כקורטיזול ואלדוסטרון, כמו גם הורמוני מין כפרוגסטרון, אסטרוגנים וטסטוסטרון ונגזריהם.

===טרנספורט של כולסטרול בפלזמה===

כאמור, מתאפשרת תנועת כולסטרול בדם כחלק מקומפלקס עם ליפופרוטאינים בעלי מעטפה חיצונית אמפיפילית של חלבונים ופוספוליפידים, כאשר כולסטרול וטריגליצרידים נמצאים בליבת החלקיקים הללו. בדם קיימים מספר סוגים של ליפופרוטאינים נושאי-כולסטרול, ואלה בסדר צפיפות עולה הם כילומיקרונים, LDL, IDL, VLDL ו-HDL. ככל שהליפופרוטאין מכיל בהרכבו יותר שומן ופחות חלבון צפיפותו קטנה יותר. כולסטרול מופיע בחלקיקי ליפופרוטאינים אלה או ככולסטרול חופשי, או ככולסטרול-אסטר אליו מחוברת חומצת שומן. ההתקשרות של חלקיקי הליפופרוטאין לקולטנים על פני התאים אליהם מועבר כולסטרול, נעשית דרך אפו-ליפופרוטאינים, המשמשים כליגנדים להתקשרות לקולטנים שעל פני ממברנות תאי היעד.

כילומיקרונים, החלקיקים מובילי כולסטרול שצפיפותם נמוכה ביותר, מובילים שומנים הנספגים במעי לרקמת השריר ולרקמות נוספות הזקוקות לחומצות שומן ליצירת אנרגיה או לאגירת שומן. כולסטרול שאינו נצרך על ידי רקמת השריר, נותר בשאריות (remnants) של כילומיקרונים-עתירי כולסטרול הנקלטים בכבד. חלקיקי VLDL מיוצרים על ידי הכבד, ומכילים עודף טריגליצרידים וכולסטרול שאינם דרושים לכבד לצורך הסינתזה של חומצות מרה. בשעת המעבר בדם, נוצרים חלקיקי IDL (ליפופרוטאינים בעלי צפיפות ממוצעת) המכילים אחוז כולסטרול גבוה יותר. חלקיקי IDL יכולים בחלקם להיקלט על ידי קולטנים ל-LDL על פני תאי כבד, ואילו חלקם האחר ממשיך לאבד מולקולות טריגליצרידים בדם עד שהם הופכים לחלקיקי LDL, בהם ריכוז הכולסטרול הוא הגבוה ביותר.

אם כך, חלקיקי LDL הם הנשאים העיקריים של כולסטרול בדם, כאשר בכל חלקיק נמצאים כ-1,500 מולקולות כולסטרול-אסטר. מעטפת LDL מכילה רק מולקולה אחת של apolipoprotein B100, המזוהה על ידי קולטני LDL ברקמות ההיקפיות. כאשר הקומפלקס LDL-קולטן מוחדר לתא בתהליך אנדוציטוזה ליצירת חלקיק אנדוזום, המתאחה בהמשך עם ליזוזום אשר בתוכו עוברות מולקולות כולסטרול-אסטר הידרוליזה על ידי האנזים lysosomal acid lipase. הכולסטרול החופשי המשתחרר בתוך התא יכול לשמש לביו-סינתזה של ממברנת התא, או אם אין בו צורך הוא יכול לעבור שוב אסטריפיקציה ולהיות מאוחסן בתוך התא עד שיהיה בו צורך.

וויסות הסינתזה של הקולטנים ל-LDL נעשה על ידי SREBP, אותו חלבון רגולטורי המשמש לוויסות סינתזת כולסטרול בתגובה לרמתו בתאים. במצב של עודף כולסטרול בתא, נחסמת סינתזת הקולטנים ל-LDL, וכך נמנעת קליטת מולקולות LDL בתא, והיפוכו של דבר בחסר כולסטרול בתא. כאשר עודף מולקולות LDL שאינן יכולות להיקלט על ידי התאים נעות בזרם הדם, הן מתחמצנות ונקלטות על ידי מקרופאגים ההופכים לתאי קצף הנלכדים בדופן כלי הדם ותורמים לתהליך הופעת טרשת העורקים.

לעומת זאת, חלקיקיHDL משמשים להחזרת מולקולות כולסטרול בחזרה לכבד להפרשה מהגוף, או לרקמות אחרות בהן ישמש לסינתזה של הורמונים. נוכחות של כמות גדולה של חלקיקי HDL גדולים מזוהה עם שיפור מדדי בריאות כלי הדם. לעומתה, נוכחות של מספר קטן של חלקיקי HDL גדולים, כרוכה באופן בלתי-תלוי בהקדמות התהליך הטרשתי בעורקים.

===מטבוליזם של כולסטרול===

כולסטרול מתחמצן בכבד למגוון של חומצות מרה, שיכולות לעבור קוניוגציה עם מולקולות כגון גליצין, טאורין, סולפאט וחומצה גלוקורונית. תערובת של מלחי מרה שעברו קוניוגציה או כאלה שלא עברו קוניוגציה, יחד עם כולסטרול עצמו, מופרשים מהכבד לתוך המרה. בערך 95% מחומצות המרה נספגות מחדש מהמעי, והיתר מופרשות בצואה. ההפרשה והספיגה מחדש של חומצות מרה, יוצרות את הבסיס לצירקולציה האנטרו-הפאטית החיונית לעיכול וספיגה של שומנים מהמזון. בנסיבות מסוימות, לדוגמה כאשר ריכוזו של כולסטרול גדול יותר כמו בכיס המרה, הוא נוטה להתגבש ומהווה מרכיב עיקרי של רוב אבני כיס המרה, אם כי אבנים בהרכב של לציטין ובילירובין גם כן מופיעות בשכיחות נמוכה יותר. מדי יום בערך 1 גרם של כולסטרול שמקורו במזון, במרה, או בתאי מעי המתפרקים מגיע למעי הגס, שם הוא עובר מטבוליזם על ידי הפלורה של חיידקי המעי הגס. כאן מוסב כולסטרול בעיקר ל-coprostanol, שהוא סטרול שאינו נספג ומופרש בצואה.

הכולסטרול ברקמות הגוף נמצא בשווי משקל מתמיד עם הכולסטרול בפלזמה. בערך 55% מהכולסטרול המגיע מהמזון נספג במעי באופן תקין ונשמר בגוף, לעומת פחות מ-1% מהסטרולים האחרים במזון. למרות שרוב המאגר של כולסטרול מקורו בסינתזה de novo, מקורות דיאטתיים שלו הם בעלי תפקיד חשוב בשמירה על המאזן הכולל של כולסטרול בגוף. עודף כולסטרול בגוף הנובע מיצירה אנדוגנית שלו או מספיגה מהמזון, מופרש באופן בלעדי על ידי הכבד, או על ידי הפרשה ישירה של כולסטרול חופשי לתוך המרה, או על ידי הפיכתו לחומצות מרה, והפרשתו בצורה זו דרך המרה. הגוף מחדש מדי יום כ-2% מכלל מלאי הכולסטרול שלו, זאת כיוון שמדי יום 1-2 גרם של כולסטרול מופרשים בצואה.

כולסטרול מצוי כמרכיב בכל הסוגים של ליפופרוטאינים בפלזמה, אך 60% מסך כולסטרול בפלזמה נישא בחלקיקי LDL. כשני שליש מסך כולסטרול בפלזמה עובר אסטריפיקציה עם חומצות שומן ארוכות-שרשרת, כאשר באדם חומצה לינולאית היא חומצת השומן העיקרית הקשורה לכולסטרול. הידרוליזה של כולסטרול-אסטר מתבצעת בכבד, אם כי הסינתזה שלו מתבצעת בעיקר בפלזמה, על ידי טרנספר של שייר חומצת שומן מלציטין (lecithin) לכולסטרול חופשי על ידי האנזים LCAT או Lecithin:cholesterol acyltransferase. המצע הליפופרוטאיני המועדף על ידי LCAT הוא HDL, והכולסטרול-אסטר הנוצר ב-HDL מועבר בהמשך ל-LDL ול-VLDL, באופן חלקי בשחלוף עם טריגליצרידים.

אחד מתפקידי HDL הוא להעביר כולסטרול, בצורת כולסטרול-אסטר, מהרקמות לכבד במנגנון הבא: הכבד והמעיים מסנתזים apoA-I דל-שומן בדרך ליצירת חלקיק קדם-HDL דל-שומן. חלקיק אחרון זה מגיב עם ABCA1 או ATP-binding cassette transporter A1, הממוקם על פני מקרופאגים עורקיים, ומעביר כולסטרול חופשי לחלקיקי HDL דלי שומן. בשלב זה HDL-כולסטרול עובר אסטריפיקציה על ידי LCAT באופן המאפשר לחלקיק HDL לקלוט יותר כולסטרול חופשי. הכולסטרול-אסטר ב-HDL עובר טרנספר לחלקיקי LDL ו-VLDL, כאשר LDL מעביר לרקמות היקפיות כמו גם לכבד את תכולת הכולסטרול-אסטר, אלא שבכבד עובר כולסטרול-אסטר הידרוליזה ונכנס למאגר הכולסטרול החופשי בהפאטוציטים. ההשתחררות של כולסטרול חופשי מהכבד נעשית כפי שתואר למעלה על ידי המרה, או בהסבתו לחומצות מרה, או על ידי קליטתו המחודשת בחלקיקי VLDL.

===מקורות כולסטרול במזון===

בערך 98-99% מהשומן הנמצא במזון מורכב מטריגליצרידים, מתוכם 92-95% הם חומצות שומן והיתר הוא גליצרול. יתר מכסת 1-2% של השומן במזון מכילה כולסטרול, פוספוליפידים, דו-גליצרידים, חד-גליצרידים, ויטמינים מסיסי שומן, סטרואידים, terpenes ושומנים אחרים. רוב הטריגליצרידים מכילים ארבע או חמש חומצות שומן עיקריות, רוויות ובלתי רוויות. חלק קטן של חומר שאינו ניתן לעיכול בשומנים שבמזון מורכב מסטרולים, כהלים שומניים, פיגמנטים, הידרוקרבונים ואסטרים גליצרולים. רוב הסטרולים מורכבים מכולסטרול, אך הם תלויים בסוג הדיאטה, כאשר פיטוסטרולים המיוצרים בצמחים מהווים כצפוי מרכיב עיקרי בקליטת סטרולים באנשים בעלי דיאטה צמחונית או טבעונית.

כיוון שפיטוסטרולים המיוצרים בצמחים מתחרים עם כולסטרול מהחי על יכולת הספיגה מהמעי וכך הם יכולים להפחית פוטנציאלית את ספיגת כולסטרול לדם, יש המצדדים בצריכה של פריטי-מזון עתירי פיטוסטרול כגון תכשירים הידועים כ-nutraceuticals, שנמצאו במחקרים אחדים כבעלי יכולת להפחית רמת LDL בדם. יש המלצות עדכניות של ממסדים רפואיים כ-FDA, EFSA, ATP III ו-Health Canada, על צריכה יומית של פיטוסטרולים במינון של 1.6-3.0 גרם, כאשר מחקר עדכני מצביע על הפחתה של 8.8% ברמת LDL בצריכה יומית של 2.15 גרם פיטוסטרול. מנגד, יש המעלים ספקות לגבי היתרונות של דיאטה מועשרת בפיטוסטרולים. מקובל שכאשר תאי רירית המעי סופגים פיטוסרולים במקום כולסטרול, הם מפרישים מחדש את הפיטוסטרולים לצינור העיכול.

רוב הכולסטרול המגיע מהמזון עובר אסטריפיקציה, ומולקולות של כולסטרול-אסטר אינן נספגות היטב במעי. הגוף מפצה על ספיגת עודף כולסטרול בהפחתת הסינתזה העצמית שלו. מסיבות אלה צריכת כולסטרול מהמזון היא בעלת השפעה מוגבלת על הרמה הכללית של כולסטרול בגוף או על ריכוז כולסטרול בדם. הכבד מפריש כולסטרול בצורתו החופשית דרך המרה לצינור העיכול, ובערך 50% מהכולסטרול המופרש נספג מחדש במעי הדק וחוזר למחזור הדם. שומנים רוויים, חד בלתי רוויים ורב בלתי רוויים ידועים ככאלה המגבירים רמות HDL, בעוד ששומנים בלתי-רוויים מעלים רמות LDL בדם. שומני טרנס נמצאו מפחיתים רמת HDL, אך מעלים רמת LDL. ה-USDA ממליץ לאלה המבקשים להפחית רמת כולסטרול בדמם על ידי איזון דיאטתי, לצרוך מזון המכיל פחות מ-7% שומנים רוויים ופחות מ-200 מיליגרם כולסטרול ביום.

'''תכולת כולסטרול במזון''': איגוד הלב האמריקני (AHA) ממליץ על צריכת כולסטרול יומית שאינה עולה על 300 מיליגרם. לאלה עם רמות LDL גבוהות, או כאלה הנוטלים תרופות להפחתת רמת כולסטרול, מומלץ על צריכה יומית של 200 מיליגרם כולסטרול במזון.

{| border="1" align="center"
|+ <big>'''טבלה עם סוגי מזון ייצוגיים וריכוזי כולסטרול בהם'''</big>
|-
! סוג המזון מקור הכולסטרול !! רמת כולסטרול במ"ג,{{ש}}לכל 100 גרם ממנת המזון האמור
|-
! חלמון ביצה בלתי מבושלת
|| 1234.9
|-
! כבד תרנגולת (אפוי, מבושל)
|| 561.2
|-
! ביצה שלימה (מבושלת, מטוגנת)
|| 456.5
|-
! טפלי תרנגולת (giblets) מבושלים או מטוגנים
|| 442.1
|-
! ביצה שלימה לא מבושלת
|| 424.0
|-
! בשר בקר, מבושל או מטוגן
|| 381.2
|-
! טפלי תרנגול הודו מבושלים או מטוגנים
|| 289.0
|-
! סרטנים (משומרים)
|| 251.6
|-
! חמאה
|| 246.0
|-
! נקניק מבשר חזיר
|| 179.9
|-
! סרטנים מבושלים או מטוגנים
|| 177.8
|-
! כופתאות קמח תירס גס מטוגנות (Hush puppies)
|| 173.1
|-
! עוגת הבית
|| 169.8
|-
! בשר עגל בכל צורת הגשה
|| 134.1
|-
! גבינת פילדלפיה (15% שומן)
|| 54.0
|-
! גבינת קוטג' (9%)
|| 27.0
|-
! שוקולד חלב
|| 14.0
|-
! שוקולד מריר
|| 0.3
|}

===רמה רצויה של כולסטרול בדם ושיקולי ההערכה המעבדתית שלה===

דו"ח המצוטט תדירות של "התכנית הלאומית לחינוך בנושא כולסטרול" (NCEP), ממליץ על רמת סך-כולסטרול שלא תעלה על 200 מיליגרם לד"ל, כאשר רמות כולסטרול בין 200-239 מיליגרם לד"ל מוגדרות כ"רמות גבוליות של סיכון גבוה", ואילו רמות כולסטרול מעל 240 מיליגרם לד"ל נכללות בהגדרה של "סיכון גבוה". גם ה-AHA שותף לתחומי רמות אלה של כולסטרול הנמדדות בצום. כיום, הדגש הוא על רמת LDL מתוך סך-כולסטרול שתהיה נמוכה מ-100 מיליגרם לד"ל, ולאחרונה יש אף המצדדים ביעד מטרה עליון ל-LDL של 70 מיליגרם לד"ל, לגבי אלה הנמצאים בסיכון גבוה למחלות קרדיו-וסקולאריות. יש המצדדים במדד יעד נוסף, והוא היחס בין סך-כולסטרול ל-HDL האמור להיות קטן בהרבה מיחס של 5:1 בגברים, וקטן מ-4.4:1 בנשים.

סך-כולסטרול מוגדר כסכום הריכוזים בדם של LDL, HDL ו-VLDL, כאשר בשגרת המעבדה נמדדים רק רמות סך-כולסטרול, HDL וטריגליצרידים, כאשר רמת VLDL מוערכת כרמת טריגליצרידים מחולקת ב-5, ורמת LDL מוערכת על פי נוסחת Friedwald:

<big>
<blockquote>
<div style="text-align: center; direction: ltr">

Estimated LDL = [total cholesterol] − [total HDL] − [triglyceride]/5

</div>
</blockquote>
</big>

מדידה ישיר של רמת LDL מבוצעת כאשר רמות טריגליצרדים נמצאות מעל 400 מיליגרם לד"ל, שכן אז הערכת רמות VLDL וממילא זו של LDL, אינה מדויקת. לנוסחת Friedwald יש מגבלות גם בנוכחות כילומיקרונים, וכן במטופלים עם dysbetalipoproteinemia (type III hyperlipoproteinemia), וכן אם לא חלפו 12 שעות מהארוחה האחרונה בגלל עליה של 20-30% ברמת טריגליצרידים, או תוך 24 שעות מצריכה ניכרת של אלכוהול.

===מפגעים קליניים ותרחישים הקשורים לרמות מוגברות של כולסטרול===

היפרליפופרוטאינמיה משפחתית או פוליגנית מסוג IIa ו-IIb , וכן מסוג I, IV ו-V, היפרליפידמיה משפחתית משולבת, familial dys-β-lipoproteinemia type III, היפר-α-ליפופרוטאינמיה, היפר-ליפופרוטאינמיה שניונית למחלה הפאטו-צלולרית, עימדון מרה ([[כולסטזיס]]) תוך וחוץ-כבדי, גלומרולו-נפריטיס, [[תסמונת נפרוטית]], כשל כליות כרוני, מחלה ממאירה של בלוטות הלבלב והערמונית, היפו-תירואידיזם, [[צינית]] (gout), [[מחלת לב איסכמית]], הריון, [[סוכרת מסוג 2]], אלכוהוליזם, analbuminemia, dysgammaglobulinemia, מחלות אגירת גליקוגן מסוג I (מחלת von Gierke), מסוג III ו-IV, תסמונת Werner, [[אנורקסיה נרבוזה]], היפר-קלצמיה אידיופתית, דיסגלובולינמיה כגון פארא-פרוטאינמיה או α-גלובולין מוגבר במחלת לופוס, תסמונת Cushing, [[השמנת יתר]], [[עישון]], מחלת לב כלילית, [[צמקת מרתית ראשונית]], היפרכולסטרולמיה שניונית למחלת כבד חסימתית, familial defective apoB-100 היפרכולסטרולמיה פוליגנית (ספוראדית), [[פורפיריה]] סירוגית חריפה, חסר מבודד של הורמון גדילה (hGH). בחורף יש נטייה לעליה ברמת כולסטרול לעומת מדידת כולסטרול בקיץ, כאשר בגברים נרשמת עליה ממוצעת ב-2.2 מיליגרם לד"ל, ובקרב נשים ב-6.0 מיליגרם לד"ל.

===מפגעים קליניים ותרחישים הקשורים לרמות מופחתות של כולסטרול===
חוסר α-ליפופרוטאין (מחלת Tangier), היפו-β-ליפופרוטאינמיה או a-β-lipoproteinemia, נמק הפאטו-צלולרי, מחלה ממאירה של הכבד, [[מיאלומה]], לויקמיה מיאלוציטית כרונית. מאקרוגלובולינמיה ע"ש Waldenstrom, היפר-תירואידיזם, מפגעי ספיגה של המעי, תת-תזונה, אנמיה מגלובלסטית, אנמיה סידרובלסטית, תאלאסמיה, [[פוליציטמיה]] וֶרָה, מיאלופיברוזיס, כוויות נרחבות, שטף דם מוחי, [[COPD]], [[פיגור שכלי]] ותזונה לא מאוזנת, rheumatoid arthritis, מצבי דלקת כללית, intestinal lymphangiectasia. כמו כן מתקבלת תוצאת כולסטרול מופחתת בתקופת התאוששות מהתקף לב, איבוד משקל משמעותי באנשים כבדי משקל, בדיאטה דלת כולסטרול או עתירה בשומנים רב בלתי רוויים.

===גורמי סיכון לרמה מוגברת של כולסטרול===

* '''גנטיקה''': גורמים תורשתיים הם כנראה בעלי ההשפעה המצטברת הניכרת ביותר על רמת כולסטרול בדם. כמחצית מכלל המקרים של היפר-כולסטרולמיה הם בעלי בסיס גנטי.
* '''גיל''': בלידה רמת כולסטרול נעה סביב 65 מיליגרם לד"ל, והוא עולה בהדרגה עם הגיל בערך ב-1.5 מיליגרם לד"ל מדי שנה. גיל מעל 45 שנה בגברים ו-55 שנה בנשים נחשב כגורם סיכון לרמת כולסטרול מוגברת.
* '''מין''': נשים בגיל שלפני חידלון הווסת, נוטות לרמות כולסטרול נמוכות מאלו של גברים באותו גיל, אם כי בגיל המעבר רמות הכולסטרול בנשים משתוות ואף עולות במקצת מעל רמות כולסטרול בגברים באותו גיל, בהם רמת כולסטרול מגיעה לטווח הערכים העליון בגיל 50-65 שנה.
* '''חוסר [[פעילות גופנית]]''': משטר חיים פעיל מבחינת פעילות גופנית, משפיעים להפחתת רמת כולסטרול, ופעילות גופנית סדירה של 30 דקות לפחות מדי יום, כרוכה בהפחתת רמת כולסטרול בדם.
* '''[[עישון]] סיגריות''': מקובל על בסיס מחקרים אפידמיולוגיים באוכלוסיות דולות, כמעלה רמת סך-כולסטרול.
* '''עודף משקל''' ([[obesity]]): מעלה רמת כולסטרול, והפחתת משקל מסייעת להפחתת רמת כולסטרול. המלצות עדכניות של NCEP ATP III מדגישות את הצורך להפחית עודף משקל, ולשמור על BMI שבין 23.0-27.0 לשמירה על רמה נאותה של כולסטרול. מדד אחד המקובל לשמירה על סף משקל גבוה הוא מדד היקף המותניים שלא יעלה על 102 ס"מ בגברים, או על 89 ס"מ בנשים.
* '''הורמונים''': הורמון גדילה (GH), תירוקסין (T4) וגלוקגון מפחיתים רמת כולסטרול בדם, בעוד סטרואידים אנאבוליים ופרוגסטינים מעלים אותה. הפחתה ברמת אסטרוגנים בנשים מבוגרות כרוכה בעליה ברמת כולסטרול.
* '''דיאטה''': שומנים רווים במזון מעלים רמת כולסטרול בדם, בעוד שומנים רב-בלתי רוויים מפחיתים את רמתו. גם שומני טרנס מעלים רמת כולסטרול, כמו גם פריטי מזון עתירים בכולסטרול המפורטים בטבלה. שמן דגים מפחית רמת טריגליצרידים וליפופרוטאין (a) יותר מאשר הוא מפחית רמת כולסטרול. ההמלצות העדכניות מדגישות שרמת שומנים רוויים לא תעלה על 7% מכלל הצריכה הקלורית, ושסך השומנים בדיאטה לא יעלה על 35% מכלל הקלוריות הנצרכות, עם צריכת כולסטרול יומית שלא תעלה על 200 מיליגרם. צריכת פירות וירקות שריכוז הסיבים בהם גבוה יחסית, טובה לשמירה על רמת כולסטרול נאותה.

;תכשירים ותרופות המעלים רמת כולסטרול כתוצאה מהשפעה פיזיולוגית
ACTH, מלחי מרה, amiodarone, אנדרוגנים, קטכולאמינים, גלוקו-קורטיקוסטרואידים, levodopa, ציקלוספורין, disulfiram, רטינואידים, carbamazepine, דיאטה עתירת כולסטרול או שומנים רוויים, phenothiazines, מעכבי פרוטאזות לטיפול ב-HIV, משתנים ממשפחת התיאזיד (השפעה קלה), isotretinoin ,ergocalciferol (במינונים גבוהים), micronazole ,etretinate, חומצב כנודאוקסי-כולית (chenodiol).

;תכשירים ותרופות המביאים לתוצאה מוגברת של כולסטרול כתוצאה מהשפעה אנליטית
חומצה אסקורבית ([[ויטמין C]]) בתלות שיטת הבדיקה, בילירובין מוגבר, β-hydroxysterols.

;תכשירים ותרופות המפחיתים רמת כולסטרול כתוצאה מהשפעה פיזיולוגית
asparaginase, חומצה אמינו סליצילית, carbutamide, תכשירים קושרי חומצות מרה כגון cholestyramine ו-colestipol, קלונידין, clomiphene, הפארין, doxazosin ,prazosin, אסטרוגנים, fenfluramine, תירוקסין, hydralazine, אינטרפרון, tacrolimus, נאומיצין, sitosterols, צריכה ממושכת של אלכוהול, סטאטינים, cyproterone acetate. נגזרות של פיבראט כגון clofibrate ו-gemfibrozil מעודדים פעילות האנזים [[lipoprotein lipase]], מפחיתים הפרשת LDL והגברת יצירת קולטנים ל-LDL על ידי התקשרות ל-peroxisome proliferator- activated receptor α. ניאצין חוסם את פירוק השומנים מה שמביא להפחתת רמת חומצות שומן חופשיות בדם, ובהתאם מפחית הפרשת VLDL וכולסטרול מהכבד. ketoconazole (במינון גבוה), הלופרידול, כלורטטראציקלין, probucol. התכשיר ezetimibe מעכב ספיגת כולסטרול במעי, ואילו orlistat מונע ספיגת כולסטרול על ידי הפחתת הפרשת ליפאזה מהלבלב והמעי.

;תכשירים ותרופות המפחיתים רמת כולסטרול כתוצאה מהשפעה אנליטית
חומצה אסקורבית (ויטמין C) בתלות בשיטת הבדיקה, בילירובין (בתלות בשיטת הבדיקה).

'''רמת כולסטרול בנוזל השדרה''' (CSF): בדיקה המבוצעת לעתים נדירות כאשר הרמה התקינה היא מתחת ל-0.5 מיליגרם לד"ל. רמות מוגברות כולסטרול בנוזל השדרה יכולות להתקבל במקרים של דלקת קרום המוח, גידול או מורסה מוחית, בשטף דם מוחי, וגם בטרשת נפוצה, לעומת זאת, רמה נמוכה במיוחד של כולסטרול בנוזל השדרה מזוהה עם ניוון צרבאלי או קורטיקאלי.

==הוראות לביצוע הבדיקה==

מומלץ על ידי ה-AHA שגברים מעל גיל 25 שנה או נשים מעל גיל 35 שנה יבצעו מדידת כולסטרול אחת ל-5 שנים גם בבריאות מלאה, ותדירות הבדיקה תהיה תכופה יותר באלה עם גורמי סיכון משמעותיים למחלה קרדיו-וסקולארית, או באלה עם רקע משפחתי של מחלת לב או רמת שומנים גבוהה בדם. הבדיקה מתבצעת לאחר צום של 9-12 שעות, כאשר הדם נלקח במבחנה כימית (פקק אדום או צהוב) או במבחנת ספירת-דם (EDTA, פקק סגלגל) או במבחנת הפארין (פקק ירוק), אך לא במבחנה המכילה אוקסלאט, פלואוריד או ציטראט. הפרדת הנסיוב או הפלזמה מהכדוריות האדומות חייבת להתבצע לא יאוחר משעתיים מנטילת הדם, והדגימה יציבה 5-7 ימים בקירור, או שלושה חודשים בהקפאה במינוס 20 מעלות, או לזמן בלתי מוגבל בטמפרטורה של מינוס 70 מעלות. יש להימנע מהקפאות והפשרות חוזרות. בלקיחת הדם יש להימנע משימוש ארוך והדוק מדי בחוסם העורקים.

יש לפסול דגימת דם המוליטית באופן משמעותי, מחשש לתוצאה מוגברת כזובה של כולסטרול. בפלזמה (מבחנת EDTA) תוצאות כולסטרול מתקבלות נמוכות ב-3-6% מאלה המתקבלות בנסיוב (מבחנה כימית). יש להימנע משימוש בחומרי שימור בנסיוב כגון נתרן אזיד או thimerosal, שכן אלה נוטים להפחתה ברמת הכולסטרול הנמדד.

יש להימנע משמירת נוזל הבדיקה בטמפרטורת החדר, שכן במצב זה עלולים להשתנות היחסים בין כולסטרול חופשי לכולסטרול-אסטר, שבמצב נורמאלי הם 25-35% כולסטרול חופשי ו-65-75% כולסטרול אסטר, מסך הכולסטרול, כתוצאה מפעילות האנזים LCAT או lecithin-cholesterol acyltransferase. שיטות המדידה האנזימטיות של כולסטרול החליפו בשנים האחרונות של שיטת המדידה הכימית הקלאסית הידועה כשיטת Liebermann-Burchard. לשיטות האנזימטיות יש ספציפיות טובה יותר לכולסטרול, אם כי בשיטה בה נעשה שימוש בכולסטרול אוקסידאזה, האנזים הזה אינו מגיב עם3β-hydroxycholesterols כגון DHEA או pregnenolone, הנמצאים בדרך כלל בנסיוב אדם בכמויות נמוכות מאוד.

{{ייחוס|[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]}}

==ראו גם==
* [[מדריך בדיקות מעבדה|חזרה לדף מדריך בדיקות מעבדה]]

* [[בדיקות ביוכימיות|בדיקות מעבדה - בדיקות ביוכימיות]]

[[קטגוריה:בדיקות מעבדה - בדיקות ביוכימיות]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: כימיה בדם]]

כולסטרול - Cholesterol

2022-02-01T10:58:22Z

דנה לוי: /* בסיס פיזיולוגי */

{{בדיקת מעבדה
|שם עברי=כולסטרול
|שם לועזי=Cholesterol
|קיצור=
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|מעבדה=[[כימיה בדם]]
|תחום=משק השומנים בגוף
|יחידות מדידה=מיליגרם לד"ל
|טווח ערכים תקין={{ש}}דם טבורי: זכרים - 44-103, נקבות - 50-108;{{ש}}גיל 0-4 שנים: (ז) - 114-203, (נ) - 112-200;{{ש}}גיל 5-9 שנים: (ז) - 121-202, (נ) - 126-205;{{ש}}גיל 10-14 שנים: (ז) - 119-202, (נ) - 124-201;{{ש}}גיל 15-19 שנים: (ז) - 113-197, (נ) - 119-200;{{ש}}גיל 20-24 שנים: (ז) - 124-218, (נ) - 122-216;{{ש}}גיל 25-29 שנים: (ז) - 133-244, (נ) - 128-222;{{ש}}גיל 30-34 שנים: (ז) - 138-254, (נ) - 130-230;{{ש}}גיל 35-39 שנה: (ז) - 146-270, (נ) - 140-242;{{ש}}גיל 40-44 שנים: (ז) - 151-268, (נ) - 147-252;{{ש}}גיל 45-49: (ז) - 158-276, (נ) - 152-265;{{ש}}גיל 50-54: (ז) - 158-277, (נ) - 262-285;{{ש}}גיל 55-59 שנים: (ז) - 156-276, (נ) - 172-300;{{ש}}גיל 60-64 שנים: (ז) - 159-276, (נ) - 172-297;{{ש}}גיל 65-69 שנים: (ז) - 158-274, (נ) - 171-303;{{ש}}גיל מעל 70 שנה: (ז) - 144-265, (נ) - 173-280.{{ש}}ערכי נורמה אלה מבוססים על ערכים ממוצעים של אוכלוסיה בריאה בארה"ב, והם גבוהים ב-2-6% מנתונים דומים של אוכלוסיות אירופיות, וגבוהים ב-10-15% מאוכלוסיות באסיה ואף יותר מכך באפריקה. הסיבה לערכים ממוצעים גבוהים יותר אלה נגזרת בעיקר מהרכב הדיאטה הצפון-אמריקנית העשירה יותר בשומנים. ערכי הנורמה באוכלוסיה אפרו-אמריקנית גבוהים בממוצע ב-10 מיליגרם לד"ל בהשוואה לאוכלוסיה הלבנה שם.
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|הפרעה בשומני הדם}}
==מטרת הבדיקה==

מדידת כולסטרול מתבצעת כחלק בלתי נפרד מפרופיל מלא של מדדים ביוכימיים בדם, שיכול להתבצע במסגרת בדיקות שגרה תקופתיות או במהלך אשפוז. בדרך כלל מתבצעת מדידת סך-כולסטרול, כחלק מפרופיל שומנים ביחד עם מדידת HDL וטריגליצרידים, כאשר רמת [[LDL]] נקבעת באופן חישובי מנתוני שלושת המדדים האחרים בעזרת נוסחת Friedewald. הערכת רמות כולסטרול, [[LDL]]{{כ}}, [[HDL]] וטריגליצרידים חיונית להערכת הסיכון לטרשת עורקים ומחלות קרדיו-וסקולאריות. מדדים אלה חיוניים גם להערכת מטבוליזם של השומנים בגוף, וכן לסיוע לאבחון מפגעים אחרים כגון מחלת כבד, [[תסמונת נפרוטית]], [[דלקת הלבלב]], או הפרעות בפעילות בלוטת התריס.

==בסיס פיזיולוגי==

הנוסחה המולקולארית של כולסטרול היא C27H45OH ובהתאם משקלו המולקולארי הוא 386 דלטון. מולקולת כולסטרול מורכבת מ-3 מרכיבים: מבנה טבעתי המורכב מ-4 טבעות הידרוקרבוניות, זנב הידרוקרבוני על פחמן מספר 17, ושייר הידרוקסיל קוטבי על פחמן מספר 3 שמקנה לכולסטרול את הגדרתו כאלכוהול אך גם כסטרול. המבנה ה-4 טבעתי אופייני לכל ההורמונים הסטרואידים כגון טסטוסטרון ואסטרוגן, ואמנם כל הסטרואידים נוצרים מכולסטרול. שייר ה-OH של כולסטרול יכול ליצור קשרי מימן עם החמצן הקרבונילי של פוספוליפידים וספינגוליפידים בסביבתו הקרובה. כולסטרול הוא מוצק כעין דונג בטמפרטורת החדר, ונמס ב-150 מעלות. כולסטרול מסיס בכלורופורם, באתיל אתר או באלכוהול חם.

[[קובץ:מולקולתכולסטרול.jpg|ימין|ממוזער|500px|מבנה המולקולה של כולסטרול]]

למרות השייר ההידרוקסיל הקוטבי, חלק הארי של מולקולת כולסטרול, הזנב ההידרוקרבוני והמבנה הטבעתי אינם קוטביים, לכן המולקולה בכללותה היא מסיסת שומן, ואינה מסוגלת להתמוסס בתווך מימי כמו פלזמת הדם, למרות שבהגדרה כהולסטרול היא מולקולה אמפיפאטית. זו גם הסיבה לכל שכולסטרול נע בדם כשהוא חלק מליפופרוטאינים דוגמת [[LDL]] ו-[[HDL]].

{{#widget:SoundCloud|id= 1197554533|width=100%|button_heading=Button Heading|heading_small=Small Heading|heading_big=Big Heading}}

===ביוסינתזה של כולסטרול===

כ-20-25% מכלל הכולסטרול שהגוף מייצר מדי יום מיוצר בכבד, ורקמות אחרות בהן מיוצר כולסטרול הן בלוטות האדרנל, המעי, ואברי הרבייה. הסינתזה הנמשכת לאורך 37 שלבים, מתחילה ממולקולה אחת של אצטיל קואנזים A, המתקבלת מחמצון חלקי של גלוקוזה, וכן מפירוק של חומצות שומניות בתהליך חמצונן במיטוכונדריה. מולקולת acetyl-CoA אחת מגיבה עם מולקולת acetoacetyl-CoA, ליצירת 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA או HMG-CoA. המולקולה של HMG-CoA מחוזרת אז על ידי האנזים HMG-CoA reductase, ליצירה של mevalonate. במבוגרים, הכבד ודופן המעי מספקים למעלה מ-90% של הכולסטרול בפלזמה המגיע ממקורות אנדוגניים. יצירת כולסטרול בכבד, בניגוד לזו המתרחשת במעי, מעוכבת על ידי הכולסטרול המגיע מהמזון על ידי משוב שלילי. מדי יום הגוף מייצר באדם מבוגר במשקל 70 ק"ג 1 גרם כולסטרול, הן מיצור עצמי והן ממקורות המזון, כאשר קצב הייצור האנדוגני נקבע על ידי שלב אנזימטי זה שהוא בלתי הפיך ומעוכב על ידי סטאטינים. תכולת כולסטרול בגוף של אדם בוגר היא כ-35 גרם, כאשר רוב הכולסטרול מרוכז בממברנות תאי הגוף. צריכת הכולסטרול היומית במזון באוכלוסיה מערבית היא 200-300 מיליגרם.

קצב הפעולה של האנזים HMG-CoA reductase מווסת גם על ידי רמת כולסטרול בדם, וככל שזו גדלה, כך יורדת פעילות האנזים. בהמשך מסלול הסינתזה של כולסטרול, mevalonate מוסב על ידי דה-קרבוקסילציה ל-3-isopentenyl pyrophosphate על ידי 3 ריאקציות הדורשות ATP. שלוש מולקולות של isopentenyl pyrophosphate עוברות דחיסה ליצירת farnesyl pyrophosphate על ידי האנזים geranyl transferase. בשלב זה 2 מולקולות של farnesyl pyrophosphate נדחסות ברטיקולום האנדופלזמי על ידי האנזים squalene synthase ליצירה של squalene, והאנזים oxidosqualene cyclaseהופך squalene על ידי ציקלציה ל-lanosterol כאשר זה ברצף של 19 ריאקציות מורכבות הופך לכולסטרול. להלן תרשים של הריאקציות העיקריות במסלול יצירת כולסטרול.

===הוויסות של ביוסיתזה של כולסטרול===

ככל שקולטים מהמזון יותר כולסטרול, כך פוחתת יצירתו האנדוגנית, והיפוכו של דבר בקליטה זעומה של כולסטרול מהמזון. מנגנון הוויסות המרכזי הוא על ידי חישה של הכולסטרול התוך-תאי בתוך הרטיקולום האנדופלזמי על ידי החלבון SREBP הידוע כ- sterol regulatory element-binding protein 1 and 2. בנוכחות כולסטרול, SREBP נקשר ל-2 חלבונים נוספים, SCAP או SREBP-cleavage-activating protein וכן Insig1. כאשר רמת כולסטרול פוחתת, משתחרר Insig-1 מהקומפלקס SREBP-SCAP, מה שמאפשר לקומפלקס זה לנדוד ל-Golgi apparatus, שם מתפרק SREBP על ידי 2 האנזימים S1P ו-S2P (או site-1 and -2 protease) המשופעלים על ידי SCAP כאשר רמת כולסטרול נמוכה. חלבון SREBP המפורק נודד אז לגרעין התא ופועל שם כגורם שעתוק (transcription factor) על ידי שהוא נקשר ל-SRE או sterol regulatory element, המעודד שעתוק של 2 מרכיבים במכלול של הכולסטרול: הוא מעודד את יצירת הקולטן של LDL וכן את יצירת האנזים HMG-CoA reductase, וכך יצירה מוגברת של הקולטן ל-LDL מרחיקה חלקיקי LDL מהצירקולציה, בעוד האנזים מחיש יצירה אנדוגנית של כולסטרול.

[[קובץ:שלדמרכזיכולסטרול.jpg|מרכז|ממוזער|400px|שלד מרכזי של מסלול הריאקציות המובילות ליצירת כולסטרול]]

אך מסתבר שיצירה אנדוגנית של כולסטרול יכולה להיחלש גם על ידי חישת רמת כולסטרול גבוהה בצירקולציה. האנזים HMG CoA reductase, מכיל חלק ציטופלזמטי האחראי לפעילות הקטליטית של האנזים, וגם חלק המקובע בממברנת התא, והאחרון משמש כחיישן האחראי לפירוק אנזים זה. כאשר רמות כולסטרול בדם גבוהות, מביאות לשינוי במצב האוליגומריזציה של החלק הממברנלי של האנזים האמור, מה שהופך את האנזים לחשוף יותר להרס בתוך ה-proteosome התאי.

===תפקידיו הפיזיולוגיים של כולסטרול===

אחד התפקידים המרכזיים של כולסטרול הוא בבניה של ממברנות תאים ובתמיכה בשלמותם, ובעיקר יש לכולסטרול תפקיד מרכזי בנזילות (fluidity) של ממברנות התאים, בטווח רחב של טמפרטורות פיזילוגיות. שייר ההידרוקסיל של הכולסטרול מגיב עם שיירים קוטביים של פוספוליפידים וספינגוליפידים בממברנה, כאשר החלקים ההידרופוביים של מולקולת כולסטרול (הגרעין הטבעתי הסטרואידי והזנב ההידרוקרבוני) מקובעים בשכבה השומנית של הממברנה לצד שרשראות לא-קוטביות של שומנים אחרים. על ידי התגובה עם הפוספוליפידים בממברנה, הכולסטרול מגדיל את קשיחותה ובכך מפחית את הנזילות שלה. לעומת זאת, המבנה ה-4 טבעתי של כולסטרול תורם להקטנת נזילות הממברנה, ומפחית את החדירות שלה לממסים ניטראליים במטענם החשמלי, כמו גם לפרוטונים או ליוני נתרן. למרות שרוב מכריע של כולסטרול נמצא בממברנה החיצונית של התא (plasma membrane), נמצא כמות קטנה שלו גם בממברנות של אברונים תוך-תאיים כמו מיטוכונדריה ורטיקולום אנדופלזמי.

בתוך ממברנת התא מתפקד כולסטרול גם לצורכי טרנספורט תוך-תאי, איתות בינתאי והעברת אותות עצביים. לאחרונה, הודגש תפקיד כולסטרול בתהליכי איתות תאי, על ידי סיוע ביצירת ערוצי מעבר שומניים (lipid rafts) בממברנת התא, המסייעים ביצירת הקשר בין קולטנים חלבוניים על פני התא עם מולקולות הנועדות להעביר איתות אל תוך התא (second messenger). בתאי עצב רבים, האקסון העטוף בשכבת מיאלין העשירה בכולסטרול, לצורך "בידוד חשמלי" של האקסונים באופן המסייע להעברת אות חשמלי לאורכם בדרכו לסינפסה.

בתוך התאים, כולסטרול משמש בתור precursor לכמה מסלולים ביוכימיים: בכבד, מוסב כולסטרול לחומצות מרה, הנאגרות בכיס המרה, ותפקידן להמסת שומנים במערכת העיכול ולסיוע לספיגתן במעי של מולקולות שומן כמו גם של הוויטמינים מסיסי שומן A, D, E ו-K. כולסטרול הוא גם פרקורסור חשוב בסינתזה של ויטמין D, והורמונים סטרואידים כקורטיזול ואלדוסטרון, כמו גם הורמוני מין כפרוגסטרון, אסטרוגנים וטסטוסטרון ונגזריהם.

===טרנספורט של כולסטרול בפלזמה===

כאמור, מתאפשרת תנועת כולסטרול בדם כחלק מקומפלקס עם ליפופרוטאינים בעלי מעטפה חיצונית אמפיפילית של חלבונים ופוספוליפידים, כאשר כולסטרול וטריגליצרידים נמצאים בליבת החלקיקים הללו. בדם קיימים מספר סוגים של ליפופרוטאינים נושאי-כולסטרול, ואלה בסדר צפיפות עולה הם כילומיקרונים, LDL, IDL, VLDL ו-HDL. ככל שהליפופרוטאין מכיל בהרכבו יותר שומן ופחות חלבון צפיפותו קטנה יותר. כולסטרול מופיע בחלקיקי ליפופרוטאינים אלה או ככולסטרול חופשי, או ככולסטרול-אסטר אליו מחוברת חומצת שומן. ההתקשרות של חלקיקי הליפופרוטאין לקולטנים על פני התאים אליהם מועבר כולסטרול, נעשית דרך אפו-ליפופרוטאינים, המשמשים כליגנדים להתקשרות לקולטנים שעל פני ממברנות תאי היעד.

כילומיקרונים, החלקיקים מובילי כולסטרול שצפיפותם נמוכה ביותר, מובילים שומנים הנספגים במעי לרקמת השריר ולרקמות נוספות הזקוקות לחומצות שומן ליצירת אנרגיה או לאגירת שומן. כולסטרול שאינו נצרך על ידי רקמת השריר, נותר בשאריות (remnants) של כילומיקרונים-עתירי כולסטרול הנקלטים בכבד. חלקיקי VLDL מיוצרים על ידי הכבד, ומכילים עודף טריגליצרידים וכולסטרול שאינם דרושים לכבד לצורך הסינתזה של חומצות מרה. בשעת המעבר בדם, נוצרים חלקיקי IDL (ליפופרוטאינים בעלי צפיפות ממוצעת) המכילים אחוז כולסטרול גבוה יותר. חלקיקי IDL יכולים בחלקם להיקלט על ידי קולטנים ל-LDL על פני תאי כבד, ואילו חלקם האחר ממשיך לאבד מולקולות טריגליצרידים בדם עד שהם הופכים לחלקיקי LDL, בהם ריכוז הכולסטרול הוא הגבוה ביותר.

אם כך, חלקיקי LDL הם הנשאים העיקריים של כולסטרול בדם, כאשר בכל חלקיק נמצאים כ-1,500 מולקולות כולסטרול-אסטר. מעטפת LDL מכילה רק מולקולה אחת של apolipoprotein B100, המזוהה על ידי קולטני LDL ברקמות ההיקפיות. כאשר הקומפלקס LDL-קולטן מוחדר לתא בתהליך אנדוציטוזה ליצירת חלקיק אנדוזום, המתאחה בהמשך עם ליזוזום אשר בתוכו עוברות מולקולות כולסטרול-אסטר הידרוליזה על ידי האנזים lysosomal acid lipase. הכולסטרול החופשי המשתחרר בתוך התא יכול לשמש לביו-סינתזה של ממברנת התא, או אם אין בו צורך הוא יכול לעבור שוב אסטריפיקציה ולהיות מאוחסן בתוך התא עד שיהיה בו צורך.

וויסות הסינתזה של הקולטנים ל-LDL נעשה על ידי SREBP, אותו חלבון רגולטורי המשמש לוויסות סינתזת כולסטרול בתגובה לרמתו בתאים. במצב של עודף כולסטרול בתא, נחסמת סינתזת הקולטנים ל-LDL, וכך נמנעת קליטת מולקולות LDL בתא, והיפוכו של דבר בחסר כולסטרול בתא. כאשר עודף מולקולות LDL שאינן יכולות להיקלט על ידי התאים נעות בזרם הדם, הן מתחמצנות ונקלטות על ידי מקרופאגים ההופכים לתאי קצף הנלכדים בדופן כלי הדם ותורמים לתהליך הופעת טרשת העורקים.

לעומת זאת, חלקיקיHDL משמשים להחזרת מולקולות כולסטרול בחזרה לכבד להפרשה מהגוף, או לרקמות אחרות בהן ישמש לסינתזה של הורמונים. נוכחות של כמות גדולה של חלקיקי HDL גדולים מזוהה עם שיפור מדדי בריאות כלי הדם. לעומתה, נוכחות של מספר קטן של חלקיקי HDL גדולים, כרוכה באופן בלתי-תלוי בהקדמות התהליך הטרשתי בעורקים.

===מטבוליזם של כולסטרול===

כולסטרול מתחמצן בכבד למגוון של חומצות מרה, שיכולות לעבור קוניוגציה עם מולקולות כגון גליצין, טאורין, סולפאט וחומצה גלוקורונית. תערובת של מלחי מרה שעברו קוניוגציה או כאלה שלא עברו קוניוגציה, יחד עם כולסטרול עצמו, מופרשים מהכבד לתוך המרה. בערך 95% מחומצות המרה נספגות מחדש מהמעי, והיתר מופרשות בצואה. ההפרשה והספיגה מחדש של חומצות מרה, יוצרות את הבסיס לצירקולציה האנטרו-הפאטית החיונית לעיכול וספיגה של שומנים מהמזון. בנסיבות מסוימות, לדוגמה כאשר ריכוזו של כולסטרול גדול יותר כמו בכיס המרה, הוא נוטה להתגבש ומהווה מרכיב עיקרי של רוב אבני כיס המרה, אם כי אבנים בהרכב של לציטין ובילירובין גם כן מופיעות בשכיחות נמוכה יותר. מדי יום בערך 1 גרם של כולסטרול שמקורו במזון, במרה, או בתאי מעי המתפרקים מגיע למעי הגס, שם הוא עובר מטבוליזם על ידי הפלורה של חיידקי המעי הגס. כאן מוסב כולסטרול בעיקר ל-coprostanol, שהוא סטרול שאינו נספג ומופרש בצואה.

הכולסטרול ברקמות הגוף נמצא בשווי משקל מתמיד עם הכולסטרול בפלזמה. בערך 55% מהכולסטרול המגיע מהמזון נספג במעי באופן תקין ונשמר בגוף, לעומת פחות מ-1% מהסטרולים האחרים במזון. למרות שרוב המאגר של כולסטרול מקורו בסינתזה de novo, מקורות דיאטתיים שלו הם בעלי תפקיד חשוב בשמירה על המאזן הכולל של כולסטרול בגוף. עודף כולסטרול בגוף הנובע מיצירה אנדוגנית שלו או מספיגה מהמזון, מופרש באופן בלעדי על ידי הכבד, או על ידי הפרשה ישירה של כולסטרול חופשי לתוך המרה, או על ידי הפיכתו לחומצות מרה, והפרשתו בצורה זו דרך המרה. הגוף מחדש מדי יום כ-2% מכלל מלאי הכולסטרול שלו, זאת כיוון שמדי יום 1-2 גרם של כולסטרול מופרשים בצואה.

כולסטרול מצוי כמרכיב בכל הסוגים של ליפופרוטאינים בפלזמה, אך 60% מסך כולסטרול בפלזמה נישא בחלקיקי LDL. כשני שליש מסך כולסטרול בפלזמה עובר אסטריפיקציה עם חומצות שומן ארוכות-שרשרת, כאשר באדם חומצה לינולאית היא חומצת השומן העיקרית הקשורה לכולסטרול. הידרוליזה של כולסטרול-אסטר מתבצעת בכבד, אם כי הסינתזה שלו מתבצעת בעיקר בפלזמה, על ידי טרנספר של שייר חומצת שומן מלציטין (lecithin) לכולסטרול חופשי על ידי האנזים LCAT או Lecithin:cholesterol acyltransferase. המצע הליפופרוטאיני המועדף על ידי LCAT הוא HDL, והכולסטרול-אסטר הנוצר ב-HDL מועבר בהמשך ל-LDL ול-VLDL, באופן חלקי בשחלוף עם טריגליצרידים.

אחד מתפקידי HDL הוא להעביר כולסטרול, בצורת כולסטרול-אסטר, מהרקמות לכבד במנגנון הבא: הכבד והמעיים מסנתזים apoA-I דל-שומן בדרך ליצירת חלקיק קדם-HDL דל-שומן. חלקיק אחרון זה מגיב עם ABCA1 או ATP-binding cassette transporter A1, הממוקם על פני מקרופאגים עורקיים, ומעביר כולסטרול חופשי לחלקיקי HDL דלי שומן. בשלב זה HDL-כולסטרול עובר אסטריפיקציה על ידי LCAT באופן המאפשר לחלקיק HDL לקלוט יותר כולסטרול חופשי. הכולסטרול-אסטר ב-HDL עובר טרנספר לחלקיקי LDL ו-VLDL, כאשר LDL מעביר לרקמות היקפיות כמו גם לכבד את תכולת הכולסטרול-אסטר, אלא שבכבד עובר כולסטרול-אסטר הידרוליזה ונכנס למאגר הכולסטרול החופשי בהפאטוציטים. ההשתחררות של כולסטרול חופשי מהכבד נעשית כפי שתואר למעלה על ידי המרה, או בהסבתו לחומצות מרה, או על ידי קליטתו המחודשת בחלקיקי VLDL.

===מקורות כולסטרול במזון===

בערך 98-99% מהשומן הנמצא במזון מורכב מטריגליצרידים, מתוכם 92-95% הם חומצות שומן והיתר הוא גליצרול. יתר מכסת 1-2% של השומן במזון מכילה כולסטרול, פוספוליפידים, דו-גליצרידים, חד-גליצרידים, ויטמינים מסיסי שומן, סטרואידים, terpenes ושומנים אחרים. רוב הטריגליצרידים מכילים ארבע או חמש חומצות שומן עיקריות, רוויות ובלתי רוויות. חלק קטן של חומר שאינו ניתן לעיכול בשומנים שבמזון מורכב מסטרולים, כהלים שומניים, פיגמנטים, הידרוקרבונים ואסטרים גליצרולים. רוב הסטרולים מורכבים מכולסטרול, אך הם תלויים בסוג הדיאטה, כאשר פיטוסטרולים המיוצרים בצמחים מהווים כצפוי מרכיב עיקרי בקליטת סטרולים באנשים בעלי דיאטה צמחונית או טבעונית.

כיוון שפיטוסטרולים המיוצרים בצמחים מתחרים עם כולסטרול מהחי על יכולת הספיגה מהמעי וכך הם יכולים להפחית פוטנציאלית את ספיגת כולסטרול לדם, יש המצדדים בצריכה של פריטי-מזון עתירי פיטוסטרול כגון תכשירים הידועים כ-nutraceuticals, שנמצאו במחקרים אחדים כבעלי יכולת להפחית רמת LDL בדם. יש המלצות עדכניות של ממסדים רפואיים כ-FDA, EFSA, ATP III ו-Health Canada, על צריכה יומית של פיטוסטרולים במינון של 1.6-3.0 גרם, כאשר מחקר עדכני מצביע על הפחתה של 8.8% ברמת LDL בצריכה יומית של 2.15 גרם פיטוסטרול. מנגד, יש המעלים ספקות לגבי היתרונות של דיאטה מועשרת בפיטוסטרולים. מקובל שכאשר תאי רירית המעי סופגים פיטוסרולים במקום כולסטרול, הם מפרישים מחדש את הפיטוסטרולים לצינור העיכול.

רוב הכולסטרול המגיע מהמזון עובר אסטריפיקציה, ומולקולות של כולסטרול-אסטר אינן נספגות היטב במעי. הגוף מפצה על ספיגת עודף כולסטרול בהפחתת הסינתזה העצמית שלו. מסיבות אלה צריכת כולסטרול מהמזון היא בעלת השפעה מוגבלת על הרמה הכללית של כולסטרול בגוף או על ריכוז כולסטרול בדם. הכבד מפריש כולסטרול בצורתו החופשית דרך המרה לצינור העיכול, ובערך 50% מהכולסטרול המופרש נספג מחדש במעי הדק וחוזר למחזור הדם. שומנים רוויים, חד בלתי רוויים ורב בלתי רוויים ידועים ככאלה המגבירים רמות HDL, בעוד ששומנים בלתי-רוויים מעלים רמות LDL בדם. שומני טרנס נמצאו מפחיתים רמת HDL, אך מעלים רמת LDL. ה-USDA ממליץ לאלה המבקשים להפחית רמת כולסטרול בדמם על ידי איזון דיאטתי, לצרוך מזון המכיל פחות מ-7% שומנים רוויים ופחות מ-200 מיליגרם כולסטרול ביום.

'''תכולת כולסטרול במזון''': איגוד הלב האמריקני (AHA) ממליץ על צריכת כולסטרול יומית שאינה עולה על 300 מיליגרם. לאלה עם רמות LDL גבוהות, או כאלה הנוטלים תרופות להפחתת רמת כולסטרול, מומלץ על צריכה יומית של 200 מיליגרם כולסטרול במזון.

{| border="1" align="center"
|+ <big>'''טבלה עם סוגי מזון ייצוגיים וריכוזי כולסטרול בהם'''</big>
|-
! סוג המזון מקור הכולסטרול !! רמת כולסטרול במ"ג,{{ש}}לכל 100 גרם ממנת המזון האמור
|-
! חלמון ביצה בלתי מבושלת
|| 1234.9
|-
! כבד תרנגולת (אפוי, מבושל)
|| 561.2
|-
! ביצה שלימה (מבושלת, מטוגנת)
|| 456.5
|-
! טפלי תרנגולת (giblets) מבושלים או מטוגנים
|| 442.1
|-
! ביצה שלימה לא מבושלת
|| 424.0
|-
! בשר בקר, מבושל או מטוגן
|| 381.2
|-
! טפלי תרנגול הודו מבושלים או מטוגנים
|| 289.0
|-
! סרטנים (משומרים)
|| 251.6
|-
! חמאה
|| 246.0
|-
! נקניק מבשר חזיר
|| 179.9
|-
! סרטנים מבושלים או מטוגנים
|| 177.8
|-
! כופתאות קמח תירס גס מטוגנות (Hush puppies)
|| 173.1
|-
! עוגת הבית
|| 169.8
|-
! בשר עגל בכל צורת הגשה
|| 134.1
|-
! גבינת פילדלפיה (15% שומן)
|| 54.0
|-
! גבינת קוטג' (9%)
|| 27.0
|-
! שוקולד חלב
|| 14.0
|-
! שוקולד מריר
|| 0.3
|}

===רמה רצויה של כולסטרול בדם ושיקולי ההערכה המעבדתית שלה===

דו"ח המצוטט תדירות של "התכנית הלאומית לחינוך בנושא כולסטרול" (NCEP), ממליץ על רמת סך-כולסטרול שלא תעלה על 200 מיליגרם לד"ל, כאשר רמות כולסטרול בין 200-239 מיליגרם לד"ל מוגדרות כ"רמות גבוליות של סיכון גבוה", ואילו רמות כולסטרול מעל 240 מיליגרם לד"ל נכללות בהגדרה של "סיכון גבוה". גם ה-AHA שותף לתחומי רמות אלה של כולסטרול הנמדדות בצום. כיום, הדגש הוא על רמת LDL מתוך סך-כולסטרול שתהיה נמוכה מ-100 מיליגרם לד"ל, ולאחרונה יש אף המצדדים ביעד מטרה עליון ל-LDL של 70 מיליגרם לד"ל, לגבי אלה הנמצאים בסיכון גבוה למחלות קרדיו-וסקולאריות. יש המצדדים במדד יעד נוסף, והוא היחס בין סך-כולסטרול ל-HDL האמור להיות קטן בהרבה מיחס של 5:1 בגברים, וקטן מ-4.4:1 בנשים.

סך-כולסטרול מוגדר כסכום הריכוזים בדם של LDL, HDL ו-VLDL, כאשר בשגרת המעבדה נמדדים רק רמות סך-כולסטרול, HDL וטריגליצרידים, כאשר רמת VLDL מוערכת כרמת טריגליצרידים מחולקת ב-5, ורמת LDL מוערכת על פי נוסחת Friedwald:

<big>
<blockquote>
<div style="text-align: center; direction: ltr">

Estimated LDL = [total cholesterol] − [total HDL] − [triglyceride]/5

</div>
</blockquote>
</big>

מדידה ישיר של רמת LDL מבוצעת כאשר רמות טריגליצרדים נמצאות מעל 400 מיליגרם לד"ל, שכן אז הערכת רמות VLDL וממילא זו של LDL, אינה מדויקת. לנוסחת Friedwald יש מגבלות גם בנוכחות כילומיקרונים, וכן במטופלים עם dysbetalipoproteinemia (type III hyperlipoproteinemia), וכן אם לא חלפו 12 שעות מהארוחה האחרונה בגלל עליה של 20-30% ברמת טריגליצרידים, או תוך 24 שעות מצריכה ניכרת של אלכוהול.

===מפגעים קליניים ותרחישים הקשורים לרמות מוגברות של כולסטרול===

היפרליפופרוטאינמיה משפחתית או פוליגנית מסוג IIa ו-IIb , וכן מסוג I, IV ו-V, היפרליפידמיה משפחתית משולבת, familial dys-β-lipoproteinemia type III, היפר-α-ליפופרוטאינמיה, היפר-ליפופרוטאינמיה שניונית למחלה הפאטו-צלולרית, עימדון מרה ([[כולסטזיס]]) תוך וחוץ-כבדי, גלומרולו-נפריטיס, [[תסמונת נפרוטית]], כשל כליות כרוני, מחלה ממאירה של בלוטות הלבלב והערמונית, היפו-תירואידיזם, [[צינית]] (gout), [[מחלת לב איסכמית]], הריון, [[סוכרת מסוג 2]], אלכוהוליזם, analbuminemia, dysgammaglobulinemia, מחלות אגירת גליקוגן מסוג I (מחלת von Gierke), מסוג III ו-IV, תסמונת Werner, [[אנורקסיה נרבוזה]], היפר-קלצמיה אידיופתית, דיסגלובולינמיה כגון פארא-פרוטאינמיה או α-גלובולין מוגבר במחלת לופוס, תסמונת Cushing, [[השמנת יתר]], [[עישון]], מחלת לב כלילית, [[צמקת מרתית ראשונית]], היפרכולסטרולמיה שניונית למחלת כבד חסימתית, familial defective apoB-100 היפרכולסטרולמיה פוליגנית (ספוראדית), [[פורפיריה]] סירוגית חריפה, חסר מבודד של הורמון גדילה (hGH). בחורף יש נטייה לעליה ברמת כולסטרול לעומת מדידת כולסטרול בקיץ, כאשר בגברים נרשמת עליה ממוצעת ב-2.2 מיליגרם לד"ל, ובקרב נשים ב-6.0 מיליגרם לד"ל.

===מפגעים קליניים ותרחישים הקשורים לרמות מופחתות של כולסטרול===
חוסר α-ליפופרוטאין (מחלת Tangier), היפו-β-ליפופרוטאינמיה או a-β-lipoproteinemia, נמק הפאטו-צלולרי, מחלה ממאירה של הכבד, [[מיאלומה]], לויקמיה מיאלוציטית כרונית. מאקרוגלובולינמיה ע"ש Waldenstrom, היפר-תירואידיזם, מפגעי ספיגה של המעי, תת-תזונה, אנמיה מגלובלסטית, אנמיה סידרובלסטית, תאלאסמיה, [[פוליציטמיה]] וֶרָה, מיאלופיברוזיס, כוויות נרחבות, שטף דם מוחי, [[COPD]], [[פיגור שכלי]] ותזונה לא מאוזנת, rheumatoid arthritis, מצבי דלקת כללית, intestinal lymphangiectasia. כמו כן מתקבלת תוצאת כולסטרול מופחתת בתקופת התאוששות מהתקף לב, איבוד משקל משמעותי באנשים כבדי משקל, בדיאטה דלת כולסטרול או עתירה בשומנים רב בלתי רוויים.

===גורמי סיכון לרמה מוגברת של כולסטרול===

* '''גנטיקה''': גורמים תורשתיים הם כנראה בעלי ההשפעה המצטברת הניכרת ביותר על רמת כולסטרול בדם. כמחצית מכלל המקרים של היפר-כולסטרולמיה הם בעלי בסיס גנטי.
* '''גיל''': בלידה רמת כולסטרול נעה סביב 65 מיליגרם לד"ל, והוא עולה בהדרגה עם הגיל בערך ב-1.5 מיליגרם לד"ל מדי שנה. גיל מעל 45 שנה בגברים ו-55 שנה בנשים נחשב כגורם סיכון לרמת כולסטרול מוגברת.
* '''מין''': נשים בגיל שלפני חידלון הווסת, נוטות לרמות כולסטרול נמוכות מאלו של גברים באותו גיל, אם כי בגיל המעבר רמות הכולסטרול בנשים משתוות ואף עולות במקצת מעל רמות כולסטרול בגברים באותו גיל, בהם רמת כולסטרול מגיעה לטווח הערכים העליון בגיל 50-65 שנה.
* '''חוסר [[פעילות גופנית]]''': משטר חיים פעיל מבחינת פעילות גופנית, משפיעים להפחתת רמת כולסטרול, ופעילות גופנית סדירה של 30 דקות לפחות מדי יום, כרוכה בהפחתת רמת כולסטרול בדם.
* '''[[עישון]] סיגריות''': מקובל על בסיס מחקרים אפידמיולוגיים באוכלוסיות דולות, כמעלה רמת סך-כולסטרול.
* '''עודף משקל''' ([[obesity]]): מעלה רמת כולסטרול, והפחתת משקל מסייעת להפחתת רמת כולסטרול. המלצות עדכניות של NCEP ATP III מדגישות את הצורך להפחית עודף משקל, ולשמור על BMI שבין 23.0-27.0 לשמירה על רמה נאותה של כולסטרול. מדד אחד המקובל לשמירה על סף משקל גבוה הוא מדד היקף המותניים שלא יעלה על 102 ס"מ בגברים, או על 89 ס"מ בנשים.
* '''הורמונים''': הורמון גדילה (GH), תירוקסין (T4) וגלוקגון מפחיתים רמת כולסטרול בדם, בעוד סטרואידים אנאבוליים ופרוגסטינים מעלים אותה. הפחתה ברמת אסטרוגנים בנשים מבוגרות כרוכה בעליה ברמת כולסטרול.
* '''דיאטה''': שומנים רווים במזון מעלים רמת כולסטרול בדם, בעוד שומנים רב-בלתי רוויים מפחיתים את רמתו. גם שומני טרנס מעלים רמת כולסטרול, כמו גם פריטי מזון עתירים בכולסטרול המפורטים בטבלה. שמן דגים מפחית רמת טריגליצרידים וליפופרוטאין (a) יותר מאשר הוא מפחית רמת כולסטרול. ההמלצות העדכניות מדגישות שרמת שומנים רוויים לא תעלה על 7% מכלל הצריכה הקלורית, ושסך השומנים בדיאטה לא יעלה על 35% מכלל הקלוריות הנצרכות, עם צריכת כולסטרול יומית שלא תעלה על 200 מיליגרם. צריכת פירות וירקות שריכוז הסיבים בהם גבוה יחסית, טובה לשמירה על רמת כולסטרול נאותה.

;תכשירים ותרופות המעלים רמת כולסטרול כתוצאה מהשפעה פיזיולוגית
ACTH, מלחי מרה, amiodarone, אנדרוגנים, קטכולאמינים, גלוקו-קורטיקוסטרואידים, levodopa, ציקלוספורין, disulfiram, רטינואידים, carbamazepine, דיאטה עתירת כולסטרול או שומנים רוויים, phenothiazines, מעכבי פרוטאזות לטיפול ב-HIV, משתנים ממשפחת התיאזיד (השפעה קלה), isotretinoin ,ergocalciferol (במינונים גבוהים), micronazole ,etretinate, חומצב כנודאוקסי-כולית (chenodiol).

;תכשירים ותרופות המביאים לתוצאה מוגברת של כולסטרול כתוצאה מהשפעה אנליטית
חומצה אסקורבית ([[ויטמין C]]) בתלות שיטת הבדיקה, בילירובין מוגבר, β-hydroxysterols.

;תכשירים ותרופות המפחיתים רמת כולסטרול כתוצאה מהשפעה פיזיולוגית
asparaginase, חומצה אמינו סליצילית, carbutamide, תכשירים קושרי חומצות מרה כגון cholestyramine ו-colestipol, קלונידין, clomiphene, הפארין, doxazosin ,prazosin, אסטרוגנים, fenfluramine, תירוקסין, hydralazine, אינטרפרון, tacrolimus, נאומיצין, sitosterols, צריכה ממושכת של אלכוהול, סטאטינים, cyproterone acetate. נגזרות של פיבראט כגון clofibrate ו-gemfibrozil מעודדים פעילות האנזים [[lipoprotein lipase]], מפחיתים הפרשת LDL והגברת יצירת קולטנים ל-LDL על ידי התקשרות ל-peroxisome proliferator- activated receptor α. ניאצין חוסם את פירוק השומנים מה שמביא להפחתת רמת חומצות שומן חופשיות בדם, ובהתאם מפחית הפרשת VLDL וכולסטרול מהכבד. ketoconazole (במינון גבוה), הלופרידול, כלורטטראציקלין, probucol. התכשיר ezetimibe מעכב ספיגת כולסטרול במעי, ואילו orlistat מונע ספיגת כולסטרול על ידי הפחתת הפרשת ליפאזה מהלבלב והמעי.

;תכשירים ותרופות המפחיתים רמת כולסטרול כתוצאה מהשפעה אנליטית
חומצה אסקורבית (ויטמין C) בתלות בשיטת הבדיקה, בילירובין (בתלות בשיטת הבדיקה).

'''רמת כולסטרול בנוזל השדרה''' (CSF): בדיקה המבוצעת לעתים נדירות כאשר הרמה התקינה היא מתחת ל-0.5 מיליגרם לד"ל. רמות מוגברות כולסטרול בנוזל השדרה יכולות להתקבל במקרים של דלקת קרום המוח, גידול או מורסה מוחית, בשטף דם מוחי, וגם בטרשת נפוצה, לעומת זאת, רמה נמוכה במיוחד של כולסטרול בנוזל השדרה מזוהה עם ניוון צרבאלי או קורטיקאלי.

==הוראות לביצוע הבדיקה==

מומלץ על ידי ה-AHA שגברים מעל גיל 25 שנה או נשים מעל גיל 35 שנה יבצעו מדידת כולסטרול אחת ל-5 שנים גם בבריאות מלאה, ותדירות הבדיקה תהיה תכופה יותר באלה עם גורמי סיכון משמעותיים למחלה קרדיו-וסקולארית, או באלה עם רקע משפחתי של מחלת לב או רמת שומנים גבוהה בדם. הבדיקה מתבצעת לאחר צום של 9-12 שעות, כאשר הדם נלקח במבחנה כימית (פקק אדום או צהוב) או במבחנת ספירת-דם (EDTA, פקק סגלגל) או במבחנת הפארין (פקק ירוק), אך לא במבחנה המכילה אוקסלאט, פלואוריד או ציטראט. הפרדת הנסיוב או הפלזמה מהכדוריות האדומות חייבת להתבצע לא יאוחר משעתיים מנטילת הדם, והדגימה יציבה 5-7 ימים בקירור, או שלושה חודשים בהקפאה במינוס 20 מעלות, או לזמן בלתי מוגבל בטמפרטורה של מינוס 70 מעלות. יש להימנע מהקפאות והפשרות חוזרות. בלקיחת הדם יש להימנע משימוש ארוך והדוק מדי בחוסם העורקים.

יש לפסול דגימת דם המוליטית באופן משמעותי, מחשש לתוצאה מוגברת כזובה של כולסטרול. בפלזמה (מבחנת EDTA) תוצאות כולסטרול מתקבלות נמוכות ב-3-6% מאלה המתקבלות בנסיוב (מבחנה כימית). יש להימנע משימוש בחומרי שימור בנסיוב כגון נתרן אזיד או thimerosal, שכן אלה נוטים להפחתה ברמת הכולסטרול הנמדד.

יש להימנע משמירת נוזל הבדיקה בטמפרטורת החדר, שכן במצב זה עלולים להשתנות היחסים בין כולסטרול חופשי לכולסטרול-אסטר, שבמצב נורמאלי הם 25-35% כולסטרול חופשי ו-65-75% כולסטרול אסטר, מסך הכולסטרול, כתוצאה מפעילות האנזים LCAT או lecithin-cholesterol acyltransferase. שיטות המדידה האנזימטיות של כולסטרול החליפו בשנים האחרונות של שיטת המדידה הכימית הקלאסית הידועה כשיטת Liebermann-Burchard. לשיטות האנזימטיות יש ספציפיות טובה יותר לכולסטרול, אם כי בשיטה בה נעשה שימוש בכולסטרול אוקסידאזה, האנזים הזה אינו מגיב עם3β-hydroxycholesterols כגון DHEA או pregnenolone, הנמצאים בדרך כלל בנסיוב אדם בכמויות נמוכות מאוד.

{{ייחוס|[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]}}

==ראו גם==
* [[מדריך בדיקות מעבדה|חזרה לדף מדריך בדיקות מעבדה]]

* [[בדיקות ביוכימיות|בדיקות מעבדה - בדיקות ביוכימיות]]

[[קטגוריה:בדיקות מעבדה - בדיקות ביוכימיות]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: כימיה בדם]]

כולסטרול - Cholesterol

2022-02-01T10:57:24Z

דנה לוי: /* בסיס פיזיולוגי */

{{בדיקת מעבדה
|שם עברי=כולסטרול
|שם לועזי=Cholesterol
|קיצור=
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|מעבדה=[[כימיה בדם]]
|תחום=משק השומנים בגוף
|יחידות מדידה=מיליגרם לד"ל
|טווח ערכים תקין={{ש}}דם טבורי: זכרים - 44-103, נקבות - 50-108;{{ש}}גיל 0-4 שנים: (ז) - 114-203, (נ) - 112-200;{{ש}}גיל 5-9 שנים: (ז) - 121-202, (נ) - 126-205;{{ש}}גיל 10-14 שנים: (ז) - 119-202, (נ) - 124-201;{{ש}}גיל 15-19 שנים: (ז) - 113-197, (נ) - 119-200;{{ש}}גיל 20-24 שנים: (ז) - 124-218, (נ) - 122-216;{{ש}}גיל 25-29 שנים: (ז) - 133-244, (נ) - 128-222;{{ש}}גיל 30-34 שנים: (ז) - 138-254, (נ) - 130-230;{{ש}}גיל 35-39 שנה: (ז) - 146-270, (נ) - 140-242;{{ש}}גיל 40-44 שנים: (ז) - 151-268, (נ) - 147-252;{{ש}}גיל 45-49: (ז) - 158-276, (נ) - 152-265;{{ש}}גיל 50-54: (ז) - 158-277, (נ) - 262-285;{{ש}}גיל 55-59 שנים: (ז) - 156-276, (נ) - 172-300;{{ש}}גיל 60-64 שנים: (ז) - 159-276, (נ) - 172-297;{{ש}}גיל 65-69 שנים: (ז) - 158-274, (נ) - 171-303;{{ש}}גיל מעל 70 שנה: (ז) - 144-265, (נ) - 173-280.{{ש}}ערכי נורמה אלה מבוססים על ערכים ממוצעים של אוכלוסיה בריאה בארה"ב, והם גבוהים ב-2-6% מנתונים דומים של אוכלוסיות אירופיות, וגבוהים ב-10-15% מאוכלוסיות באסיה ואף יותר מכך באפריקה. הסיבה לערכים ממוצעים גבוהים יותר אלה נגזרת בעיקר מהרכב הדיאטה הצפון-אמריקנית העשירה יותר בשומנים. ערכי הנורמה באוכלוסיה אפרו-אמריקנית גבוהים בממוצע ב-10 מיליגרם לד"ל בהשוואה לאוכלוסיה הלבנה שם.
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|הפרעה בשומני הדם}}
==מטרת הבדיקה==

מדידת כולסטרול מתבצעת כחלק בלתי נפרד מפרופיל מלא של מדדים ביוכימיים בדם, שיכול להתבצע במסגרת בדיקות שגרה תקופתיות או במהלך אשפוז. בדרך כלל מתבצעת מדידת סך-כולסטרול, כחלק מפרופיל שומנים ביחד עם מדידת HDL וטריגליצרידים, כאשר רמת [[LDL]] נקבעת באופן חישובי מנתוני שלושת המדדים האחרים בעזרת נוסחת Friedewald. הערכת רמות כולסטרול, [[LDL]]{{כ}}, [[HDL]] וטריגליצרידים חיונית להערכת הסיכון לטרשת עורקים ומחלות קרדיו-וסקולאריות. מדדים אלה חיוניים גם להערכת מטבוליזם של השומנים בגוף, וכן לסיוע לאבחון מפגעים אחרים כגון מחלת כבד, [[תסמונת נפרוטית]], [[דלקת הלבלב]], או הפרעות בפעילות בלוטת התריס.

==בסיס פיזיולוגי==

הנוסחה המולקולארית של כולסטרול היא C27H45OH ובהתאם משקלו המולקולארי הוא 386 דלטון. מולקולת כולסטרול מורכבת מ-3 מרכיבים: מבנה טבעתי המורכב מ-4 טבעות הידרוקרבוניות, זנב הידרוקרבוני על פחמן מספר 17, ושייר הידרוקסיל קוטבי על פחמן מספר 3 שמקנה לכולסטרול את הגדרתו כאלכוהול אך גם כסטרול. המבנה ה-4 טבעתי אופייני לכל ההורמונים הסטרואידים כגון טסטוסטרון ואסטרוגן, ואמנם כל הסטרואידים נוצרים מכולסטרול. שייר ה-OH של כולסטרול יכול ליצור קשרי מימן עם החמצן הקרבונילי של פוספוליפידים וספינגוליפידים בסביבתו הקרובה. כולסטרול הוא מוצק כעין דונג בטמפרטורת החדר, ונמס ב-150 מעלות. כולסטרול מסיס בכלורופורם, באתיל אתר או באלכוהול חם.

[[קובץ:מולקולתכולסטרול.jpg|ימין|ממוזער|500px|מבנה המולקולה של כולסטרול]]

למרות השייר ההידרוקסיל הקוטבי, חלק הארי של מולקולת כולסטרול, הזנב ההידרוקרבוני והמבנה הטבעתי אינם קוטביים, לכן המולקולה בכללותה היא מסיסת שומן, ואינה מסוגלת להתמוסס בתווך מימי כמו פלזמת הדם, למרות שבהגדרה כהולסטרול היא מולקולה אמפיפאטית. זו גם הסיבה לכל שכולסטרול נע בדם כשהוא חלק מליפופרוטאינים דוגמת [[LDL]] ו-[[HDL]].

{{#widget:SoundCloud|id= 1197554533|width=100%|button_heading=Button Heading|heading_small=Small Heading|heading_big=Big Heading}}

===ביוסינתזה של כולסטרול===

כ-20-25% מכלל הכולסטרול שהגוף מייצר מדי יום מיוצר בכבד, ורקמות אחרות בהן מיוצר כולסטרול הן בלוטות האדרנל, המעי, ואברי הרבייה. הסינתזה הנמשכת לאורך 37 שלבים, מתחילה ממולקולה אחת של אצטיל קואנזים A, המתקבלת מחמצון חלקי של גלוקוזה, וכן מפירוק של חומצות שומניות בתהליך חמצונן במיטוכונדריה. מולקולת acetyl-CoA אחת מגיבה עם מולקולת acetoacetyl-CoA, ליצירת 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA או HMG-CoA. המולקולה של HMG-CoA מחוזרת אז על ידי האנזים HMG-CoA reductase, ליצירה של mevalonate. במבוגרים, הכבד ודופן המעי מספקים למעלה מ-90% של הכולסטרול בפלזמה המגיע ממקורות אנדוגניים. יצירת כולסטרול בכבד, בניגוד לזו המתרחשת במעי, מעוכבת על ידי הכולסטרול המגיע מהמזון על ידי משוב שלילי. מדי יום הגוף מייצר באדם מבוגר במשקל 70 ק"ג 1 גרם כולסטרול, הן מיצור עצמי והן ממקורות המזון, כאשר קצב הייצור האנדוגני נקבע על ידי שלב אנזימטי זה שהוא בלתי הפיך ומעוכב על ידי סטאטינים. תכולת כולסטרול בגוף של אדם בוגר היא כ-35 גרם, כאשר רוב הכולסטרול מרוכז בממברנות תאי הגוף. צריכת הכולסטרול היומית במזון באוכלוסיה מערבית היא 200-300 מיליגרם.

קצב הפעולה של האנזים HMG-CoA reductase מווסת גם על ידי רמת כולסטרול בדם, וככל שזו גדלה, כך יורדת פעילות האנזים. בהמשך מסלול הסינתזה של כולסטרול, mevalonate מוסב על ידי דה-קרבוקסילציה ל-3-isopentenyl pyrophosphate על ידי 3 ריאקציות הדורשות ATP. שלוש מולקולות של isopentenyl pyrophosphate עוברות דחיסה ליצירת farnesyl pyrophosphate על ידי האנזים geranyl transferase. בשלב זה 2 מולקולות של farnesyl pyrophosphate נדחסות ברטיקולום האנדופלזמי על ידי האנזים squalene synthase ליצירה של squalene, והאנזים oxidosqualene cyclaseהופך squalene על ידי ציקלציה ל-lanosterol כאשר זה ברצף של 19 ריאקציות מורכבות הופך לכולסטרול. להלן תרשים של הריאקציות העיקריות במסלול יצירת כולסטרול.

[[קובץ:שלדמרכזיכולסטרול.jpg|מרכז|ממוזער|400px|שלד מרכזי של מסלול הריאקציות המובילות ליצירת כולסטרול]]

===הוויסות של ביוסיתזה של כולסטרול===

ככל שקולטים מהמזון יותר כולסטרול, כך פוחתת יצירתו האנדוגנית, והיפוכו של דבר בקליטה זעומה של כולסטרול מהמזון. מנגנון הוויסות המרכזי הוא על ידי חישה של הכולסטרול התוך-תאי בתוך הרטיקולום האנדופלזמי על ידי החלבון SREBP הידוע כ- sterol regulatory element-binding protein 1 and 2. בנוכחות כולסטרול, SREBP נקשר ל-2 חלבונים נוספים, SCAP או SREBP-cleavage-activating protein וכן Insig1. כאשר רמת כולסטרול פוחתת, משתחרר Insig-1 מהקומפלקס SREBP-SCAP, מה שמאפשר לקומפלקס זה לנדוד ל-Golgi apparatus, שם מתפרק SREBP על ידי 2 האנזימים S1P ו-S2P (או site-1 and -2 protease) המשופעלים על ידי SCAP כאשר רמת כולסטרול נמוכה. חלבון SREBP המפורק נודד אז לגרעין התא ופועל שם כגורם שעתוק (transcription factor) על ידי שהוא נקשר ל-SRE או sterol regulatory element, המעודד שעתוק של 2 מרכיבים במכלול של הכולסטרול: הוא מעודד את יצירת הקולטן של LDL וכן את יצירת האנזים HMG-CoA reductase, וכך יצירה מוגברת של הקולטן ל-LDL מרחיקה חלקיקי LDL מהצירקולציה, בעוד האנזים מחיש יצירה אנדוגנית של כולסטרול.

אך מסתבר שיצירה אנדוגנית של כולסטרול יכולה להיחלש גם על ידי חישת רמת כולסטרול גבוהה בצירקולציה. האנזים HMG CoA reductase, מכיל חלק ציטופלזמטי האחראי לפעילות הקטליטית של האנזים, וגם חלק המקובע בממברנת התא, והאחרון משמש כחיישן האחראי לפירוק אנזים זה. כאשר רמות כולסטרול בדם גבוהות, מביאות לשינוי במצב האוליגומריזציה של החלק הממברנלי של האנזים האמור, מה שהופך את האנזים לחשוף יותר להרס בתוך ה-proteosome התאי.

===תפקידיו הפיזיולוגיים של כולסטרול===

אחד התפקידים המרכזיים של כולסטרול הוא בבניה של ממברנות תאים ובתמיכה בשלמותם, ובעיקר יש לכולסטרול תפקיד מרכזי בנזילות (fluidity) של ממברנות התאים, בטווח רחב של טמפרטורות פיזילוגיות. שייר ההידרוקסיל של הכולסטרול מגיב עם שיירים קוטביים של פוספוליפידים וספינגוליפידים בממברנה, כאשר החלקים ההידרופוביים של מולקולת כולסטרול (הגרעין הטבעתי הסטרואידי והזנב ההידרוקרבוני) מקובעים בשכבה השומנית של הממברנה לצד שרשראות לא-קוטביות של שומנים אחרים. על ידי התגובה עם הפוספוליפידים בממברנה, הכולסטרול מגדיל את קשיחותה ובכך מפחית את הנזילות שלה. לעומת זאת, המבנה ה-4 טבעתי של כולסטרול תורם להקטנת נזילות הממברנה, ומפחית את החדירות שלה לממסים ניטראליים במטענם החשמלי, כמו גם לפרוטונים או ליוני נתרן. למרות שרוב מכריע של כולסטרול נמצא בממברנה החיצונית של התא (plasma membrane), נמצא כמות קטנה שלו גם בממברנות של אברונים תוך-תאיים כמו מיטוכונדריה ורטיקולום אנדופלזמי.

בתוך ממברנת התא מתפקד כולסטרול גם לצורכי טרנספורט תוך-תאי, איתות בינתאי והעברת אותות עצביים. לאחרונה, הודגש תפקיד כולסטרול בתהליכי איתות תאי, על ידי סיוע ביצירת ערוצי מעבר שומניים (lipid rafts) בממברנת התא, המסייעים ביצירת הקשר בין קולטנים חלבוניים על פני התא עם מולקולות הנועדות להעביר איתות אל תוך התא (second messenger). בתאי עצב רבים, האקסון העטוף בשכבת מיאלין העשירה בכולסטרול, לצורך "בידוד חשמלי" של האקסונים באופן המסייע להעברת אות חשמלי לאורכם בדרכו לסינפסה.

בתוך התאים, כולסטרול משמש בתור precursor לכמה מסלולים ביוכימיים: בכבד, מוסב כולסטרול לחומצות מרה, הנאגרות בכיס המרה, ותפקידן להמסת שומנים במערכת העיכול ולסיוע לספיגתן במעי של מולקולות שומן כמו גם של הוויטמינים מסיסי שומן A, D, E ו-K. כולסטרול הוא גם פרקורסור חשוב בסינתזה של ויטמין D, והורמונים סטרואידים כקורטיזול ואלדוסטרון, כמו גם הורמוני מין כפרוגסטרון, אסטרוגנים וטסטוסטרון ונגזריהם.

===טרנספורט של כולסטרול בפלזמה===

כאמור, מתאפשרת תנועת כולסטרול בדם כחלק מקומפלקס עם ליפופרוטאינים בעלי מעטפה חיצונית אמפיפילית של חלבונים ופוספוליפידים, כאשר כולסטרול וטריגליצרידים נמצאים בליבת החלקיקים הללו. בדם קיימים מספר סוגים של ליפופרוטאינים נושאי-כולסטרול, ואלה בסדר צפיפות עולה הם כילומיקרונים, LDL, IDL, VLDL ו-HDL. ככל שהליפופרוטאין מכיל בהרכבו יותר שומן ופחות חלבון צפיפותו קטנה יותר. כולסטרול מופיע בחלקיקי ליפופרוטאינים אלה או ככולסטרול חופשי, או ככולסטרול-אסטר אליו מחוברת חומצת שומן. ההתקשרות של חלקיקי הליפופרוטאין לקולטנים על פני התאים אליהם מועבר כולסטרול, נעשית דרך אפו-ליפופרוטאינים, המשמשים כליגנדים להתקשרות לקולטנים שעל פני ממברנות תאי היעד.

כילומיקרונים, החלקיקים מובילי כולסטרול שצפיפותם נמוכה ביותר, מובילים שומנים הנספגים במעי לרקמת השריר ולרקמות נוספות הזקוקות לחומצות שומן ליצירת אנרגיה או לאגירת שומן. כולסטרול שאינו נצרך על ידי רקמת השריר, נותר בשאריות (remnants) של כילומיקרונים-עתירי כולסטרול הנקלטים בכבד. חלקיקי VLDL מיוצרים על ידי הכבד, ומכילים עודף טריגליצרידים וכולסטרול שאינם דרושים לכבד לצורך הסינתזה של חומצות מרה. בשעת המעבר בדם, נוצרים חלקיקי IDL (ליפופרוטאינים בעלי צפיפות ממוצעת) המכילים אחוז כולסטרול גבוה יותר. חלקיקי IDL יכולים בחלקם להיקלט על ידי קולטנים ל-LDL על פני תאי כבד, ואילו חלקם האחר ממשיך לאבד מולקולות טריגליצרידים בדם עד שהם הופכים לחלקיקי LDL, בהם ריכוז הכולסטרול הוא הגבוה ביותר.

אם כך, חלקיקי LDL הם הנשאים העיקריים של כולסטרול בדם, כאשר בכל חלקיק נמצאים כ-1,500 מולקולות כולסטרול-אסטר. מעטפת LDL מכילה רק מולקולה אחת של apolipoprotein B100, המזוהה על ידי קולטני LDL ברקמות ההיקפיות. כאשר הקומפלקס LDL-קולטן מוחדר לתא בתהליך אנדוציטוזה ליצירת חלקיק אנדוזום, המתאחה בהמשך עם ליזוזום אשר בתוכו עוברות מולקולות כולסטרול-אסטר הידרוליזה על ידי האנזים lysosomal acid lipase. הכולסטרול החופשי המשתחרר בתוך התא יכול לשמש לביו-סינתזה של ממברנת התא, או אם אין בו צורך הוא יכול לעבור שוב אסטריפיקציה ולהיות מאוחסן בתוך התא עד שיהיה בו צורך.

וויסות הסינתזה של הקולטנים ל-LDL נעשה על ידי SREBP, אותו חלבון רגולטורי המשמש לוויסות סינתזת כולסטרול בתגובה לרמתו בתאים. במצב של עודף כולסטרול בתא, נחסמת סינתזת הקולטנים ל-LDL, וכך נמנעת קליטת מולקולות LDL בתא, והיפוכו של דבר בחסר כולסטרול בתא. כאשר עודף מולקולות LDL שאינן יכולות להיקלט על ידי התאים נעות בזרם הדם, הן מתחמצנות ונקלטות על ידי מקרופאגים ההופכים לתאי קצף הנלכדים בדופן כלי הדם ותורמים לתהליך הופעת טרשת העורקים.

לעומת זאת, חלקיקיHDL משמשים להחזרת מולקולות כולסטרול בחזרה לכבד להפרשה מהגוף, או לרקמות אחרות בהן ישמש לסינתזה של הורמונים. נוכחות של כמות גדולה של חלקיקי HDL גדולים מזוהה עם שיפור מדדי בריאות כלי הדם. לעומתה, נוכחות של מספר קטן של חלקיקי HDL גדולים, כרוכה באופן בלתי-תלוי בהקדמות התהליך הטרשתי בעורקים.

===מטבוליזם של כולסטרול===

כולסטרול מתחמצן בכבד למגוון של חומצות מרה, שיכולות לעבור קוניוגציה עם מולקולות כגון גליצין, טאורין, סולפאט וחומצה גלוקורונית. תערובת של מלחי מרה שעברו קוניוגציה או כאלה שלא עברו קוניוגציה, יחד עם כולסטרול עצמו, מופרשים מהכבד לתוך המרה. בערך 95% מחומצות המרה נספגות מחדש מהמעי, והיתר מופרשות בצואה. ההפרשה והספיגה מחדש של חומצות מרה, יוצרות את הבסיס לצירקולציה האנטרו-הפאטית החיונית לעיכול וספיגה של שומנים מהמזון. בנסיבות מסוימות, לדוגמה כאשר ריכוזו של כולסטרול גדול יותר כמו בכיס המרה, הוא נוטה להתגבש ומהווה מרכיב עיקרי של רוב אבני כיס המרה, אם כי אבנים בהרכב של לציטין ובילירובין גם כן מופיעות בשכיחות נמוכה יותר. מדי יום בערך 1 גרם של כולסטרול שמקורו במזון, במרה, או בתאי מעי המתפרקים מגיע למעי הגס, שם הוא עובר מטבוליזם על ידי הפלורה של חיידקי המעי הגס. כאן מוסב כולסטרול בעיקר ל-coprostanol, שהוא סטרול שאינו נספג ומופרש בצואה.

הכולסטרול ברקמות הגוף נמצא בשווי משקל מתמיד עם הכולסטרול בפלזמה. בערך 55% מהכולסטרול המגיע מהמזון נספג במעי באופן תקין ונשמר בגוף, לעומת פחות מ-1% מהסטרולים האחרים במזון. למרות שרוב המאגר של כולסטרול מקורו בסינתזה de novo, מקורות דיאטתיים שלו הם בעלי תפקיד חשוב בשמירה על המאזן הכולל של כולסטרול בגוף. עודף כולסטרול בגוף הנובע מיצירה אנדוגנית שלו או מספיגה מהמזון, מופרש באופן בלעדי על ידי הכבד, או על ידי הפרשה ישירה של כולסטרול חופשי לתוך המרה, או על ידי הפיכתו לחומצות מרה, והפרשתו בצורה זו דרך המרה. הגוף מחדש מדי יום כ-2% מכלל מלאי הכולסטרול שלו, זאת כיוון שמדי יום 1-2 גרם של כולסטרול מופרשים בצואה.

כולסטרול מצוי כמרכיב בכל הסוגים של ליפופרוטאינים בפלזמה, אך 60% מסך כולסטרול בפלזמה נישא בחלקיקי LDL. כשני שליש מסך כולסטרול בפלזמה עובר אסטריפיקציה עם חומצות שומן ארוכות-שרשרת, כאשר באדם חומצה לינולאית היא חומצת השומן העיקרית הקשורה לכולסטרול. הידרוליזה של כולסטרול-אסטר מתבצעת בכבד, אם כי הסינתזה שלו מתבצעת בעיקר בפלזמה, על ידי טרנספר של שייר חומצת שומן מלציטין (lecithin) לכולסטרול חופשי על ידי האנזים LCAT או Lecithin:cholesterol acyltransferase. המצע הליפופרוטאיני המועדף על ידי LCAT הוא HDL, והכולסטרול-אסטר הנוצר ב-HDL מועבר בהמשך ל-LDL ול-VLDL, באופן חלקי בשחלוף עם טריגליצרידים.

אחד מתפקידי HDL הוא להעביר כולסטרול, בצורת כולסטרול-אסטר, מהרקמות לכבד במנגנון הבא: הכבד והמעיים מסנתזים apoA-I דל-שומן בדרך ליצירת חלקיק קדם-HDL דל-שומן. חלקיק אחרון זה מגיב עם ABCA1 או ATP-binding cassette transporter A1, הממוקם על פני מקרופאגים עורקיים, ומעביר כולסטרול חופשי לחלקיקי HDL דלי שומן. בשלב זה HDL-כולסטרול עובר אסטריפיקציה על ידי LCAT באופן המאפשר לחלקיק HDL לקלוט יותר כולסטרול חופשי. הכולסטרול-אסטר ב-HDL עובר טרנספר לחלקיקי LDL ו-VLDL, כאשר LDL מעביר לרקמות היקפיות כמו גם לכבד את תכולת הכולסטרול-אסטר, אלא שבכבד עובר כולסטרול-אסטר הידרוליזה ונכנס למאגר הכולסטרול החופשי בהפאטוציטים. ההשתחררות של כולסטרול חופשי מהכבד נעשית כפי שתואר למעלה על ידי המרה, או בהסבתו לחומצות מרה, או על ידי קליטתו המחודשת בחלקיקי VLDL.

===מקורות כולסטרול במזון===

בערך 98-99% מהשומן הנמצא במזון מורכב מטריגליצרידים, מתוכם 92-95% הם חומצות שומן והיתר הוא גליצרול. יתר מכסת 1-2% של השומן במזון מכילה כולסטרול, פוספוליפידים, דו-גליצרידים, חד-גליצרידים, ויטמינים מסיסי שומן, סטרואידים, terpenes ושומנים אחרים. רוב הטריגליצרידים מכילים ארבע או חמש חומצות שומן עיקריות, רוויות ובלתי רוויות. חלק קטן של חומר שאינו ניתן לעיכול בשומנים שבמזון מורכב מסטרולים, כהלים שומניים, פיגמנטים, הידרוקרבונים ואסטרים גליצרולים. רוב הסטרולים מורכבים מכולסטרול, אך הם תלויים בסוג הדיאטה, כאשר פיטוסטרולים המיוצרים בצמחים מהווים כצפוי מרכיב עיקרי בקליטת סטרולים באנשים בעלי דיאטה צמחונית או טבעונית.

כיוון שפיטוסטרולים המיוצרים בצמחים מתחרים עם כולסטרול מהחי על יכולת הספיגה מהמעי וכך הם יכולים להפחית פוטנציאלית את ספיגת כולסטרול לדם, יש המצדדים בצריכה של פריטי-מזון עתירי פיטוסטרול כגון תכשירים הידועים כ-nutraceuticals, שנמצאו במחקרים אחדים כבעלי יכולת להפחית רמת LDL בדם. יש המלצות עדכניות של ממסדים רפואיים כ-FDA, EFSA, ATP III ו-Health Canada, על צריכה יומית של פיטוסטרולים במינון של 1.6-3.0 גרם, כאשר מחקר עדכני מצביע על הפחתה של 8.8% ברמת LDL בצריכה יומית של 2.15 גרם פיטוסטרול. מנגד, יש המעלים ספקות לגבי היתרונות של דיאטה מועשרת בפיטוסטרולים. מקובל שכאשר תאי רירית המעי סופגים פיטוסרולים במקום כולסטרול, הם מפרישים מחדש את הפיטוסטרולים לצינור העיכול.

רוב הכולסטרול המגיע מהמזון עובר אסטריפיקציה, ומולקולות של כולסטרול-אסטר אינן נספגות היטב במעי. הגוף מפצה על ספיגת עודף כולסטרול בהפחתת הסינתזה העצמית שלו. מסיבות אלה צריכת כולסטרול מהמזון היא בעלת השפעה מוגבלת על הרמה הכללית של כולסטרול בגוף או על ריכוז כולסטרול בדם. הכבד מפריש כולסטרול בצורתו החופשית דרך המרה לצינור העיכול, ובערך 50% מהכולסטרול המופרש נספג מחדש במעי הדק וחוזר למחזור הדם. שומנים רוויים, חד בלתי רוויים ורב בלתי רוויים ידועים ככאלה המגבירים רמות HDL, בעוד ששומנים בלתי-רוויים מעלים רמות LDL בדם. שומני טרנס נמצאו מפחיתים רמת HDL, אך מעלים רמת LDL. ה-USDA ממליץ לאלה המבקשים להפחית רמת כולסטרול בדמם על ידי איזון דיאטתי, לצרוך מזון המכיל פחות מ-7% שומנים רוויים ופחות מ-200 מיליגרם כולסטרול ביום.

'''תכולת כולסטרול במזון''': איגוד הלב האמריקני (AHA) ממליץ על צריכת כולסטרול יומית שאינה עולה על 300 מיליגרם. לאלה עם רמות LDL גבוהות, או כאלה הנוטלים תרופות להפחתת רמת כולסטרול, מומלץ על צריכה יומית של 200 מיליגרם כולסטרול במזון.

{| border="1" align="center"
|+ <big>'''טבלה עם סוגי מזון ייצוגיים וריכוזי כולסטרול בהם'''</big>
|-
! סוג המזון מקור הכולסטרול !! רמת כולסטרול במ"ג,{{ש}}לכל 100 גרם ממנת המזון האמור
|-
! חלמון ביצה בלתי מבושלת
|| 1234.9
|-
! כבד תרנגולת (אפוי, מבושל)
|| 561.2
|-
! ביצה שלימה (מבושלת, מטוגנת)
|| 456.5
|-
! טפלי תרנגולת (giblets) מבושלים או מטוגנים
|| 442.1
|-
! ביצה שלימה לא מבושלת
|| 424.0
|-
! בשר בקר, מבושל או מטוגן
|| 381.2
|-
! טפלי תרנגול הודו מבושלים או מטוגנים
|| 289.0
|-
! סרטנים (משומרים)
|| 251.6
|-
! חמאה
|| 246.0
|-
! נקניק מבשר חזיר
|| 179.9
|-
! סרטנים מבושלים או מטוגנים
|| 177.8
|-
! כופתאות קמח תירס גס מטוגנות (Hush puppies)
|| 173.1
|-
! עוגת הבית
|| 169.8
|-
! בשר עגל בכל צורת הגשה
|| 134.1
|-
! גבינת פילדלפיה (15% שומן)
|| 54.0
|-
! גבינת קוטג' (9%)
|| 27.0
|-
! שוקולד חלב
|| 14.0
|-
! שוקולד מריר
|| 0.3
|}

===רמה רצויה של כולסטרול בדם ושיקולי ההערכה המעבדתית שלה===

דו"ח המצוטט תדירות של "התכנית הלאומית לחינוך בנושא כולסטרול" (NCEP), ממליץ על רמת סך-כולסטרול שלא תעלה על 200 מיליגרם לד"ל, כאשר רמות כולסטרול בין 200-239 מיליגרם לד"ל מוגדרות כ"רמות גבוליות של סיכון גבוה", ואילו רמות כולסטרול מעל 240 מיליגרם לד"ל נכללות בהגדרה של "סיכון גבוה". גם ה-AHA שותף לתחומי רמות אלה של כולסטרול הנמדדות בצום. כיום, הדגש הוא על רמת LDL מתוך סך-כולסטרול שתהיה נמוכה מ-100 מיליגרם לד"ל, ולאחרונה יש אף המצדדים ביעד מטרה עליון ל-LDL של 70 מיליגרם לד"ל, לגבי אלה הנמצאים בסיכון גבוה למחלות קרדיו-וסקולאריות. יש המצדדים במדד יעד נוסף, והוא היחס בין סך-כולסטרול ל-HDL האמור להיות קטן בהרבה מיחס של 5:1 בגברים, וקטן מ-4.4:1 בנשים.

סך-כולסטרול מוגדר כסכום הריכוזים בדם של LDL, HDL ו-VLDL, כאשר בשגרת המעבדה נמדדים רק רמות סך-כולסטרול, HDL וטריגליצרידים, כאשר רמת VLDL מוערכת כרמת טריגליצרידים מחולקת ב-5, ורמת LDL מוערכת על פי נוסחת Friedwald:

<big>
<blockquote>
<div style="text-align: center; direction: ltr">

Estimated LDL = [total cholesterol] − [total HDL] − [triglyceride]/5

</div>
</blockquote>
</big>

מדידה ישיר של רמת LDL מבוצעת כאשר רמות טריגליצרדים נמצאות מעל 400 מיליגרם לד"ל, שכן אז הערכת רמות VLDL וממילא זו של LDL, אינה מדויקת. לנוסחת Friedwald יש מגבלות גם בנוכחות כילומיקרונים, וכן במטופלים עם dysbetalipoproteinemia (type III hyperlipoproteinemia), וכן אם לא חלפו 12 שעות מהארוחה האחרונה בגלל עליה של 20-30% ברמת טריגליצרידים, או תוך 24 שעות מצריכה ניכרת של אלכוהול.

===מפגעים קליניים ותרחישים הקשורים לרמות מוגברות של כולסטרול===

היפרליפופרוטאינמיה משפחתית או פוליגנית מסוג IIa ו-IIb , וכן מסוג I, IV ו-V, היפרליפידמיה משפחתית משולבת, familial dys-β-lipoproteinemia type III, היפר-α-ליפופרוטאינמיה, היפר-ליפופרוטאינמיה שניונית למחלה הפאטו-צלולרית, עימדון מרה ([[כולסטזיס]]) תוך וחוץ-כבדי, גלומרולו-נפריטיס, [[תסמונת נפרוטית]], כשל כליות כרוני, מחלה ממאירה של בלוטות הלבלב והערמונית, היפו-תירואידיזם, [[צינית]] (gout), [[מחלת לב איסכמית]], הריון, [[סוכרת מסוג 2]], אלכוהוליזם, analbuminemia, dysgammaglobulinemia, מחלות אגירת גליקוגן מסוג I (מחלת von Gierke), מסוג III ו-IV, תסמונת Werner, [[אנורקסיה נרבוזה]], היפר-קלצמיה אידיופתית, דיסגלובולינמיה כגון פארא-פרוטאינמיה או α-גלובולין מוגבר במחלת לופוס, תסמונת Cushing, [[השמנת יתר]], [[עישון]], מחלת לב כלילית, [[צמקת מרתית ראשונית]], היפרכולסטרולמיה שניונית למחלת כבד חסימתית, familial defective apoB-100 היפרכולסטרולמיה פוליגנית (ספוראדית), [[פורפיריה]] סירוגית חריפה, חסר מבודד של הורמון גדילה (hGH). בחורף יש נטייה לעליה ברמת כולסטרול לעומת מדידת כולסטרול בקיץ, כאשר בגברים נרשמת עליה ממוצעת ב-2.2 מיליגרם לד"ל, ובקרב נשים ב-6.0 מיליגרם לד"ל.

===מפגעים קליניים ותרחישים הקשורים לרמות מופחתות של כולסטרול===
חוסר α-ליפופרוטאין (מחלת Tangier), היפו-β-ליפופרוטאינמיה או a-β-lipoproteinemia, נמק הפאטו-צלולרי, מחלה ממאירה של הכבד, [[מיאלומה]], לויקמיה מיאלוציטית כרונית. מאקרוגלובולינמיה ע"ש Waldenstrom, היפר-תירואידיזם, מפגעי ספיגה של המעי, תת-תזונה, אנמיה מגלובלסטית, אנמיה סידרובלסטית, תאלאסמיה, [[פוליציטמיה]] וֶרָה, מיאלופיברוזיס, כוויות נרחבות, שטף דם מוחי, [[COPD]], [[פיגור שכלי]] ותזונה לא מאוזנת, rheumatoid arthritis, מצבי דלקת כללית, intestinal lymphangiectasia. כמו כן מתקבלת תוצאת כולסטרול מופחתת בתקופת התאוששות מהתקף לב, איבוד משקל משמעותי באנשים כבדי משקל, בדיאטה דלת כולסטרול או עתירה בשומנים רב בלתי רוויים.

===גורמי סיכון לרמה מוגברת של כולסטרול===

* '''גנטיקה''': גורמים תורשתיים הם כנראה בעלי ההשפעה המצטברת הניכרת ביותר על רמת כולסטרול בדם. כמחצית מכלל המקרים של היפר-כולסטרולמיה הם בעלי בסיס גנטי.
* '''גיל''': בלידה רמת כולסטרול נעה סביב 65 מיליגרם לד"ל, והוא עולה בהדרגה עם הגיל בערך ב-1.5 מיליגרם לד"ל מדי שנה. גיל מעל 45 שנה בגברים ו-55 שנה בנשים נחשב כגורם סיכון לרמת כולסטרול מוגברת.
* '''מין''': נשים בגיל שלפני חידלון הווסת, נוטות לרמות כולסטרול נמוכות מאלו של גברים באותו גיל, אם כי בגיל המעבר רמות הכולסטרול בנשים משתוות ואף עולות במקצת מעל רמות כולסטרול בגברים באותו גיל, בהם רמת כולסטרול מגיעה לטווח הערכים העליון בגיל 50-65 שנה.
* '''חוסר [[פעילות גופנית]]''': משטר חיים פעיל מבחינת פעילות גופנית, משפיעים להפחתת רמת כולסטרול, ופעילות גופנית סדירה של 30 דקות לפחות מדי יום, כרוכה בהפחתת רמת כולסטרול בדם.
* '''[[עישון]] סיגריות''': מקובל על בסיס מחקרים אפידמיולוגיים באוכלוסיות דולות, כמעלה רמת סך-כולסטרול.
* '''עודף משקל''' ([[obesity]]): מעלה רמת כולסטרול, והפחתת משקל מסייעת להפחתת רמת כולסטרול. המלצות עדכניות של NCEP ATP III מדגישות את הצורך להפחית עודף משקל, ולשמור על BMI שבין 23.0-27.0 לשמירה על רמה נאותה של כולסטרול. מדד אחד המקובל לשמירה על סף משקל גבוה הוא מדד היקף המותניים שלא יעלה על 102 ס"מ בגברים, או על 89 ס"מ בנשים.
* '''הורמונים''': הורמון גדילה (GH), תירוקסין (T4) וגלוקגון מפחיתים רמת כולסטרול בדם, בעוד סטרואידים אנאבוליים ופרוגסטינים מעלים אותה. הפחתה ברמת אסטרוגנים בנשים מבוגרות כרוכה בעליה ברמת כולסטרול.
* '''דיאטה''': שומנים רווים במזון מעלים רמת כולסטרול בדם, בעוד שומנים רב-בלתי רוויים מפחיתים את רמתו. גם שומני טרנס מעלים רמת כולסטרול, כמו גם פריטי מזון עתירים בכולסטרול המפורטים בטבלה. שמן דגים מפחית רמת טריגליצרידים וליפופרוטאין (a) יותר מאשר הוא מפחית רמת כולסטרול. ההמלצות העדכניות מדגישות שרמת שומנים רוויים לא תעלה על 7% מכלל הצריכה הקלורית, ושסך השומנים בדיאטה לא יעלה על 35% מכלל הקלוריות הנצרכות, עם צריכת כולסטרול יומית שלא תעלה על 200 מיליגרם. צריכת פירות וירקות שריכוז הסיבים בהם גבוה יחסית, טובה לשמירה על רמת כולסטרול נאותה.

;תכשירים ותרופות המעלים רמת כולסטרול כתוצאה מהשפעה פיזיולוגית
ACTH, מלחי מרה, amiodarone, אנדרוגנים, קטכולאמינים, גלוקו-קורטיקוסטרואידים, levodopa, ציקלוספורין, disulfiram, רטינואידים, carbamazepine, דיאטה עתירת כולסטרול או שומנים רוויים, phenothiazines, מעכבי פרוטאזות לטיפול ב-HIV, משתנים ממשפחת התיאזיד (השפעה קלה), isotretinoin ,ergocalciferol (במינונים גבוהים), micronazole ,etretinate, חומצב כנודאוקסי-כולית (chenodiol).

;תכשירים ותרופות המביאים לתוצאה מוגברת של כולסטרול כתוצאה מהשפעה אנליטית
חומצה אסקורבית ([[ויטמין C]]) בתלות שיטת הבדיקה, בילירובין מוגבר, β-hydroxysterols.

;תכשירים ותרופות המפחיתים רמת כולסטרול כתוצאה מהשפעה פיזיולוגית
asparaginase, חומצה אמינו סליצילית, carbutamide, תכשירים קושרי חומצות מרה כגון cholestyramine ו-colestipol, קלונידין, clomiphene, הפארין, doxazosin ,prazosin, אסטרוגנים, fenfluramine, תירוקסין, hydralazine, אינטרפרון, tacrolimus, נאומיצין, sitosterols, צריכה ממושכת של אלכוהול, סטאטינים, cyproterone acetate. נגזרות של פיבראט כגון clofibrate ו-gemfibrozil מעודדים פעילות האנזים [[lipoprotein lipase]], מפחיתים הפרשת LDL והגברת יצירת קולטנים ל-LDL על ידי התקשרות ל-peroxisome proliferator- activated receptor α. ניאצין חוסם את פירוק השומנים מה שמביא להפחתת רמת חומצות שומן חופשיות בדם, ובהתאם מפחית הפרשת VLDL וכולסטרול מהכבד. ketoconazole (במינון גבוה), הלופרידול, כלורטטראציקלין, probucol. התכשיר ezetimibe מעכב ספיגת כולסטרול במעי, ואילו orlistat מונע ספיגת כולסטרול על ידי הפחתת הפרשת ליפאזה מהלבלב והמעי.

;תכשירים ותרופות המפחיתים רמת כולסטרול כתוצאה מהשפעה אנליטית
חומצה אסקורבית (ויטמין C) בתלות בשיטת הבדיקה, בילירובין (בתלות בשיטת הבדיקה).

'''רמת כולסטרול בנוזל השדרה''' (CSF): בדיקה המבוצעת לעתים נדירות כאשר הרמה התקינה היא מתחת ל-0.5 מיליגרם לד"ל. רמות מוגברות כולסטרול בנוזל השדרה יכולות להתקבל במקרים של דלקת קרום המוח, גידול או מורסה מוחית, בשטף דם מוחי, וגם בטרשת נפוצה, לעומת זאת, רמה נמוכה במיוחד של כולסטרול בנוזל השדרה מזוהה עם ניוון צרבאלי או קורטיקאלי.

==הוראות לביצוע הבדיקה==

מומלץ על ידי ה-AHA שגברים מעל גיל 25 שנה או נשים מעל גיל 35 שנה יבצעו מדידת כולסטרול אחת ל-5 שנים גם בבריאות מלאה, ותדירות הבדיקה תהיה תכופה יותר באלה עם גורמי סיכון משמעותיים למחלה קרדיו-וסקולארית, או באלה עם רקע משפחתי של מחלת לב או רמת שומנים גבוהה בדם. הבדיקה מתבצעת לאחר צום של 9-12 שעות, כאשר הדם נלקח במבחנה כימית (פקק אדום או צהוב) או במבחנת ספירת-דם (EDTA, פקק סגלגל) או במבחנת הפארין (פקק ירוק), אך לא במבחנה המכילה אוקסלאט, פלואוריד או ציטראט. הפרדת הנסיוב או הפלזמה מהכדוריות האדומות חייבת להתבצע לא יאוחר משעתיים מנטילת הדם, והדגימה יציבה 5-7 ימים בקירור, או שלושה חודשים בהקפאה במינוס 20 מעלות, או לזמן בלתי מוגבל בטמפרטורה של מינוס 70 מעלות. יש להימנע מהקפאות והפשרות חוזרות. בלקיחת הדם יש להימנע משימוש ארוך והדוק מדי בחוסם העורקים.

יש לפסול דגימת דם המוליטית באופן משמעותי, מחשש לתוצאה מוגברת כזובה של כולסטרול. בפלזמה (מבחנת EDTA) תוצאות כולסטרול מתקבלות נמוכות ב-3-6% מאלה המתקבלות בנסיוב (מבחנה כימית). יש להימנע משימוש בחומרי שימור בנסיוב כגון נתרן אזיד או thimerosal, שכן אלה נוטים להפחתה ברמת הכולסטרול הנמדד.

יש להימנע משמירת נוזל הבדיקה בטמפרטורת החדר, שכן במצב זה עלולים להשתנות היחסים בין כולסטרול חופשי לכולסטרול-אסטר, שבמצב נורמאלי הם 25-35% כולסטרול חופשי ו-65-75% כולסטרול אסטר, מסך הכולסטרול, כתוצאה מפעילות האנזים LCAT או lecithin-cholesterol acyltransferase. שיטות המדידה האנזימטיות של כולסטרול החליפו בשנים האחרונות של שיטת המדידה הכימית הקלאסית הידועה כשיטת Liebermann-Burchard. לשיטות האנזימטיות יש ספציפיות טובה יותר לכולסטרול, אם כי בשיטה בה נעשה שימוש בכולסטרול אוקסידאזה, האנזים הזה אינו מגיב עם3β-hydroxycholesterols כגון DHEA או pregnenolone, הנמצאים בדרך כלל בנסיוב אדם בכמויות נמוכות מאוד.

{{ייחוס|[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]}}

==ראו גם==
* [[מדריך בדיקות מעבדה|חזרה לדף מדריך בדיקות מעבדה]]

* [[בדיקות ביוכימיות|בדיקות מעבדה - בדיקות ביוכימיות]]

[[קטגוריה:בדיקות מעבדה - בדיקות ביוכימיות]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: כימיה בדם]]

כולסטרול - Cholesterol

2022-02-01T10:56:36Z

דנה לוי: /* בסיס פיזיולוגי */

{{בדיקת מעבדה
|שם עברי=כולסטרול
|שם לועזי=Cholesterol
|קיצור=
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|מעבדה=[[כימיה בדם]]
|תחום=משק השומנים בגוף
|יחידות מדידה=מיליגרם לד"ל
|טווח ערכים תקין={{ש}}דם טבורי: זכרים - 44-103, נקבות - 50-108;{{ש}}גיל 0-4 שנים: (ז) - 114-203, (נ) - 112-200;{{ש}}גיל 5-9 שנים: (ז) - 121-202, (נ) - 126-205;{{ש}}גיל 10-14 שנים: (ז) - 119-202, (נ) - 124-201;{{ש}}גיל 15-19 שנים: (ז) - 113-197, (נ) - 119-200;{{ש}}גיל 20-24 שנים: (ז) - 124-218, (נ) - 122-216;{{ש}}גיל 25-29 שנים: (ז) - 133-244, (נ) - 128-222;{{ש}}גיל 30-34 שנים: (ז) - 138-254, (נ) - 130-230;{{ש}}גיל 35-39 שנה: (ז) - 146-270, (נ) - 140-242;{{ש}}גיל 40-44 שנים: (ז) - 151-268, (נ) - 147-252;{{ש}}גיל 45-49: (ז) - 158-276, (נ) - 152-265;{{ש}}גיל 50-54: (ז) - 158-277, (נ) - 262-285;{{ש}}גיל 55-59 שנים: (ז) - 156-276, (נ) - 172-300;{{ש}}גיל 60-64 שנים: (ז) - 159-276, (נ) - 172-297;{{ש}}גיל 65-69 שנים: (ז) - 158-274, (נ) - 171-303;{{ש}}גיל מעל 70 שנה: (ז) - 144-265, (נ) - 173-280.{{ש}}ערכי נורמה אלה מבוססים על ערכים ממוצעים של אוכלוסיה בריאה בארה"ב, והם גבוהים ב-2-6% מנתונים דומים של אוכלוסיות אירופיות, וגבוהים ב-10-15% מאוכלוסיות באסיה ואף יותר מכך באפריקה. הסיבה לערכים ממוצעים גבוהים יותר אלה נגזרת בעיקר מהרכב הדיאטה הצפון-אמריקנית העשירה יותר בשומנים. ערכי הנורמה באוכלוסיה אפרו-אמריקנית גבוהים בממוצע ב-10 מיליגרם לד"ל בהשוואה לאוכלוסיה הלבנה שם.
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|הפרעה בשומני הדם}}
==מטרת הבדיקה==

מדידת כולסטרול מתבצעת כחלק בלתי נפרד מפרופיל מלא של מדדים ביוכימיים בדם, שיכול להתבצע במסגרת בדיקות שגרה תקופתיות או במהלך אשפוז. בדרך כלל מתבצעת מדידת סך-כולסטרול, כחלק מפרופיל שומנים ביחד עם מדידת HDL וטריגליצרידים, כאשר רמת [[LDL]] נקבעת באופן חישובי מנתוני שלושת המדדים האחרים בעזרת נוסחת Friedewald. הערכת רמות כולסטרול, [[LDL]]{{כ}}, [[HDL]] וטריגליצרידים חיונית להערכת הסיכון לטרשת עורקים ומחלות קרדיו-וסקולאריות. מדדים אלה חיוניים גם להערכת מטבוליזם של השומנים בגוף, וכן לסיוע לאבחון מפגעים אחרים כגון מחלת כבד, [[תסמונת נפרוטית]], [[דלקת הלבלב]], או הפרעות בפעילות בלוטת התריס.

==בסיס פיזיולוגי==

הנוסחה המולקולארית של כולסטרול היא C27H45OH ובהתאם משקלו המולקולארי הוא 386 דלטון. מולקולת כולסטרול מורכבת מ-3 מרכיבים: מבנה טבעתי המורכב מ-4 טבעות הידרוקרבוניות, זנב הידרוקרבוני על פחמן מספר 17, ושייר הידרוקסיל קוטבי על פחמן מספר 3 שמקנה לכולסטרול את הגדרתו כאלכוהול אך גם כסטרול. המבנה ה-4 טבעתי אופייני לכל ההורמונים הסטרואידים כגון טסטוסטרון ואסטרוגן, ואמנם כל הסטרואידים נוצרים מכולסטרול. שייר ה-OH של כולסטרול יכול ליצור קשרי מימן עם החמצן הקרבונילי של פוספוליפידים וספינגוליפידים בסביבתו הקרובה. כולסטרול הוא מוצק כעין דונג בטמפרטורת החדר, ונמס ב-150 מעלות. כולסטרול מסיס בכלורופורם, באתיל אתר או באלכוהול חם.

[[קובץ:מולקולתכולסטרול.jpg|ממוזער|500px|מבנה המולקולה של כולסטרול]]

למרות השייר ההידרוקסיל הקוטבי, חלק הארי של מולקולת כולסטרול, הזנב ההידרוקרבוני והמבנה הטבעתי אינם קוטביים, לכן המולקולה בכללותה היא מסיסת שומן, ואינה מסוגלת להתמוסס בתווך מימי כמו פלזמת הדם, למרות שבהגדרה כהולסטרול היא מולקולה אמפיפאטית. זו גם הסיבה לכל שכולסטרול נע בדם כשהוא חלק מליפופרוטאינים דוגמת [[LDL]] ו-[[HDL]].

{{#widget:SoundCloud|id= 1197554533|width=100%|button_heading=Button Heading|heading_small=Small Heading|heading_big=Big Heading}}

===ביוסינתזה של כולסטרול===

כ-20-25% מכלל הכולסטרול שהגוף מייצר מדי יום מיוצר בכבד, ורקמות אחרות בהן מיוצר כולסטרול הן בלוטות האדרנל, המעי, ואברי הרבייה. הסינתזה הנמשכת לאורך 37 שלבים, מתחילה ממולקולה אחת של אצטיל קואנזים A, המתקבלת מחמצון חלקי של גלוקוזה, וכן מפירוק של חומצות שומניות בתהליך חמצונן במיטוכונדריה. מולקולת acetyl-CoA אחת מגיבה עם מולקולת acetoacetyl-CoA, ליצירת 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA או HMG-CoA. המולקולה של HMG-CoA מחוזרת אז על ידי האנזים HMG-CoA reductase, ליצירה של mevalonate. במבוגרים, הכבד ודופן המעי מספקים למעלה מ-90% של הכולסטרול בפלזמה המגיע ממקורות אנדוגניים. יצירת כולסטרול בכבד, בניגוד לזו המתרחשת במעי, מעוכבת על ידי הכולסטרול המגיע מהמזון על ידי משוב שלילי. מדי יום הגוף מייצר באדם מבוגר במשקל 70 ק"ג 1 גרם כולסטרול, הן מיצור עצמי והן ממקורות המזון, כאשר קצב הייצור האנדוגני נקבע על ידי שלב אנזימטי זה שהוא בלתי הפיך ומעוכב על ידי סטאטינים. תכולת כולסטרול בגוף של אדם בוגר היא כ-35 גרם, כאשר רוב הכולסטרול מרוכז בממברנות תאי הגוף. צריכת הכולסטרול היומית במזון באוכלוסיה מערבית היא 200-300 מיליגרם.

קצב הפעולה של האנזים HMG-CoA reductase מווסת גם על ידי רמת כולסטרול בדם, וככל שזו גדלה, כך יורדת פעילות האנזים. בהמשך מסלול הסינתזה של כולסטרול, mevalonate מוסב על ידי דה-קרבוקסילציה ל-3-isopentenyl pyrophosphate על ידי 3 ריאקציות הדורשות ATP. שלוש מולקולות של isopentenyl pyrophosphate עוברות דחיסה ליצירת farnesyl pyrophosphate על ידי האנזים geranyl transferase. בשלב זה 2 מולקולות של farnesyl pyrophosphate נדחסות ברטיקולום האנדופלזמי על ידי האנזים squalene synthase ליצירה של squalene, והאנזים oxidosqualene cyclaseהופך squalene על ידי ציקלציה ל-lanosterol כאשר זה ברצף של 19 ריאקציות מורכבות הופך לכולסטרול. להלן תרשים של הריאקציות העיקריות במסלול יצירת כולסטרול.

[[קובץ:שלדמרכזיכולסטרול.jpg|מרכז|ממוזער|400px|שלד מרכזי של מסלול הריאקציות המובילות ליצירת כולסטרול]]

===הוויסות של ביוסיתזה של כולסטרול===

ככל שקולטים מהמזון יותר כולסטרול, כך פוחתת יצירתו האנדוגנית, והיפוכו של דבר בקליטה זעומה של כולסטרול מהמזון. מנגנון הוויסות המרכזי הוא על ידי חישה של הכולסטרול התוך-תאי בתוך הרטיקולום האנדופלזמי על ידי החלבון SREBP הידוע כ- sterol regulatory element-binding protein 1 and 2. בנוכחות כולסטרול, SREBP נקשר ל-2 חלבונים נוספים, SCAP או SREBP-cleavage-activating protein וכן Insig1. כאשר רמת כולסטרול פוחתת, משתחרר Insig-1 מהקומפלקס SREBP-SCAP, מה שמאפשר לקומפלקס זה לנדוד ל-Golgi apparatus, שם מתפרק SREBP על ידי 2 האנזימים S1P ו-S2P (או site-1 and -2 protease) המשופעלים על ידי SCAP כאשר רמת כולסטרול נמוכה. חלבון SREBP המפורק נודד אז לגרעין התא ופועל שם כגורם שעתוק (transcription factor) על ידי שהוא נקשר ל-SRE או sterol regulatory element, המעודד שעתוק של 2 מרכיבים במכלול של הכולסטרול: הוא מעודד את יצירת הקולטן של LDL וכן את יצירת האנזים HMG-CoA reductase, וכך יצירה מוגברת של הקולטן ל-LDL מרחיקה חלקיקי LDL מהצירקולציה, בעוד האנזים מחיש יצירה אנדוגנית של כולסטרול.

אך מסתבר שיצירה אנדוגנית של כולסטרול יכולה להיחלש גם על ידי חישת רמת כולסטרול גבוהה בצירקולציה. האנזים HMG CoA reductase, מכיל חלק ציטופלזמטי האחראי לפעילות הקטליטית של האנזים, וגם חלק המקובע בממברנת התא, והאחרון משמש כחיישן האחראי לפירוק אנזים זה. כאשר רמות כולסטרול בדם גבוהות, מביאות לשינוי במצב האוליגומריזציה של החלק הממברנלי של האנזים האמור, מה שהופך את האנזים לחשוף יותר להרס בתוך ה-proteosome התאי.

===תפקידיו הפיזיולוגיים של כולסטרול===

אחד התפקידים המרכזיים של כולסטרול הוא בבניה של ממברנות תאים ובתמיכה בשלמותם, ובעיקר יש לכולסטרול תפקיד מרכזי בנזילות (fluidity) של ממברנות התאים, בטווח רחב של טמפרטורות פיזילוגיות. שייר ההידרוקסיל של הכולסטרול מגיב עם שיירים קוטביים של פוספוליפידים וספינגוליפידים בממברנה, כאשר החלקים ההידרופוביים של מולקולת כולסטרול (הגרעין הטבעתי הסטרואידי והזנב ההידרוקרבוני) מקובעים בשכבה השומנית של הממברנה לצד שרשראות לא-קוטביות של שומנים אחרים. על ידי התגובה עם הפוספוליפידים בממברנה, הכולסטרול מגדיל את קשיחותה ובכך מפחית את הנזילות שלה. לעומת זאת, המבנה ה-4 טבעתי של כולסטרול תורם להקטנת נזילות הממברנה, ומפחית את החדירות שלה לממסים ניטראליים במטענם החשמלי, כמו גם לפרוטונים או ליוני נתרן. למרות שרוב מכריע של כולסטרול נמצא בממברנה החיצונית של התא (plasma membrane), נמצא כמות קטנה שלו גם בממברנות של אברונים תוך-תאיים כמו מיטוכונדריה ורטיקולום אנדופלזמי.

בתוך ממברנת התא מתפקד כולסטרול גם לצורכי טרנספורט תוך-תאי, איתות בינתאי והעברת אותות עצביים. לאחרונה, הודגש תפקיד כולסטרול בתהליכי איתות תאי, על ידי סיוע ביצירת ערוצי מעבר שומניים (lipid rafts) בממברנת התא, המסייעים ביצירת הקשר בין קולטנים חלבוניים על פני התא עם מולקולות הנועדות להעביר איתות אל תוך התא (second messenger). בתאי עצב רבים, האקסון העטוף בשכבת מיאלין העשירה בכולסטרול, לצורך "בידוד חשמלי" של האקסונים באופן המסייע להעברת אות חשמלי לאורכם בדרכו לסינפסה.

בתוך התאים, כולסטרול משמש בתור precursor לכמה מסלולים ביוכימיים: בכבד, מוסב כולסטרול לחומצות מרה, הנאגרות בכיס המרה, ותפקידן להמסת שומנים במערכת העיכול ולסיוע לספיגתן במעי של מולקולות שומן כמו גם של הוויטמינים מסיסי שומן A, D, E ו-K. כולסטרול הוא גם פרקורסור חשוב בסינתזה של ויטמין D, והורמונים סטרואידים כקורטיזול ואלדוסטרון, כמו גם הורמוני מין כפרוגסטרון, אסטרוגנים וטסטוסטרון ונגזריהם.

===טרנספורט של כולסטרול בפלזמה===

כאמור, מתאפשרת תנועת כולסטרול בדם כחלק מקומפלקס עם ליפופרוטאינים בעלי מעטפה חיצונית אמפיפילית של חלבונים ופוספוליפידים, כאשר כולסטרול וטריגליצרידים נמצאים בליבת החלקיקים הללו. בדם קיימים מספר סוגים של ליפופרוטאינים נושאי-כולסטרול, ואלה בסדר צפיפות עולה הם כילומיקרונים, LDL, IDL, VLDL ו-HDL. ככל שהליפופרוטאין מכיל בהרכבו יותר שומן ופחות חלבון צפיפותו קטנה יותר. כולסטרול מופיע בחלקיקי ליפופרוטאינים אלה או ככולסטרול חופשי, או ככולסטרול-אסטר אליו מחוברת חומצת שומן. ההתקשרות של חלקיקי הליפופרוטאין לקולטנים על פני התאים אליהם מועבר כולסטרול, נעשית דרך אפו-ליפופרוטאינים, המשמשים כליגנדים להתקשרות לקולטנים שעל פני ממברנות תאי היעד.

כילומיקרונים, החלקיקים מובילי כולסטרול שצפיפותם נמוכה ביותר, מובילים שומנים הנספגים במעי לרקמת השריר ולרקמות נוספות הזקוקות לחומצות שומן ליצירת אנרגיה או לאגירת שומן. כולסטרול שאינו נצרך על ידי רקמת השריר, נותר בשאריות (remnants) של כילומיקרונים-עתירי כולסטרול הנקלטים בכבד. חלקיקי VLDL מיוצרים על ידי הכבד, ומכילים עודף טריגליצרידים וכולסטרול שאינם דרושים לכבד לצורך הסינתזה של חומצות מרה. בשעת המעבר בדם, נוצרים חלקיקי IDL (ליפופרוטאינים בעלי צפיפות ממוצעת) המכילים אחוז כולסטרול גבוה יותר. חלקיקי IDL יכולים בחלקם להיקלט על ידי קולטנים ל-LDL על פני תאי כבד, ואילו חלקם האחר ממשיך לאבד מולקולות טריגליצרידים בדם עד שהם הופכים לחלקיקי LDL, בהם ריכוז הכולסטרול הוא הגבוה ביותר.

אם כך, חלקיקי LDL הם הנשאים העיקריים של כולסטרול בדם, כאשר בכל חלקיק נמצאים כ-1,500 מולקולות כולסטרול-אסטר. מעטפת LDL מכילה רק מולקולה אחת של apolipoprotein B100, המזוהה על ידי קולטני LDL ברקמות ההיקפיות. כאשר הקומפלקס LDL-קולטן מוחדר לתא בתהליך אנדוציטוזה ליצירת חלקיק אנדוזום, המתאחה בהמשך עם ליזוזום אשר בתוכו עוברות מולקולות כולסטרול-אסטר הידרוליזה על ידי האנזים lysosomal acid lipase. הכולסטרול החופשי המשתחרר בתוך התא יכול לשמש לביו-סינתזה של ממברנת התא, או אם אין בו צורך הוא יכול לעבור שוב אסטריפיקציה ולהיות מאוחסן בתוך התא עד שיהיה בו צורך.

וויסות הסינתזה של הקולטנים ל-LDL נעשה על ידי SREBP, אותו חלבון רגולטורי המשמש לוויסות סינתזת כולסטרול בתגובה לרמתו בתאים. במצב של עודף כולסטרול בתא, נחסמת סינתזת הקולטנים ל-LDL, וכך נמנעת קליטת מולקולות LDL בתא, והיפוכו של דבר בחסר כולסטרול בתא. כאשר עודף מולקולות LDL שאינן יכולות להיקלט על ידי התאים נעות בזרם הדם, הן מתחמצנות ונקלטות על ידי מקרופאגים ההופכים לתאי קצף הנלכדים בדופן כלי הדם ותורמים לתהליך הופעת טרשת העורקים.

לעומת זאת, חלקיקיHDL משמשים להחזרת מולקולות כולסטרול בחזרה לכבד להפרשה מהגוף, או לרקמות אחרות בהן ישמש לסינתזה של הורמונים. נוכחות של כמות גדולה של חלקיקי HDL גדולים מזוהה עם שיפור מדדי בריאות כלי הדם. לעומתה, נוכחות של מספר קטן של חלקיקי HDL גדולים, כרוכה באופן בלתי-תלוי בהקדמות התהליך הטרשתי בעורקים.

===מטבוליזם של כולסטרול===

כולסטרול מתחמצן בכבד למגוון של חומצות מרה, שיכולות לעבור קוניוגציה עם מולקולות כגון גליצין, טאורין, סולפאט וחומצה גלוקורונית. תערובת של מלחי מרה שעברו קוניוגציה או כאלה שלא עברו קוניוגציה, יחד עם כולסטרול עצמו, מופרשים מהכבד לתוך המרה. בערך 95% מחומצות המרה נספגות מחדש מהמעי, והיתר מופרשות בצואה. ההפרשה והספיגה מחדש של חומצות מרה, יוצרות את הבסיס לצירקולציה האנטרו-הפאטית החיונית לעיכול וספיגה של שומנים מהמזון. בנסיבות מסוימות, לדוגמה כאשר ריכוזו של כולסטרול גדול יותר כמו בכיס המרה, הוא נוטה להתגבש ומהווה מרכיב עיקרי של רוב אבני כיס המרה, אם כי אבנים בהרכב של לציטין ובילירובין גם כן מופיעות בשכיחות נמוכה יותר. מדי יום בערך 1 גרם של כולסטרול שמקורו במזון, במרה, או בתאי מעי המתפרקים מגיע למעי הגס, שם הוא עובר מטבוליזם על ידי הפלורה של חיידקי המעי הגס. כאן מוסב כולסטרול בעיקר ל-coprostanol, שהוא סטרול שאינו נספג ומופרש בצואה.

הכולסטרול ברקמות הגוף נמצא בשווי משקל מתמיד עם הכולסטרול בפלזמה. בערך 55% מהכולסטרול המגיע מהמזון נספג במעי באופן תקין ונשמר בגוף, לעומת פחות מ-1% מהסטרולים האחרים במזון. למרות שרוב המאגר של כולסטרול מקורו בסינתזה de novo, מקורות דיאטתיים שלו הם בעלי תפקיד חשוב בשמירה על המאזן הכולל של כולסטרול בגוף. עודף כולסטרול בגוף הנובע מיצירה אנדוגנית שלו או מספיגה מהמזון, מופרש באופן בלעדי על ידי הכבד, או על ידי הפרשה ישירה של כולסטרול חופשי לתוך המרה, או על ידי הפיכתו לחומצות מרה, והפרשתו בצורה זו דרך המרה. הגוף מחדש מדי יום כ-2% מכלל מלאי הכולסטרול שלו, זאת כיוון שמדי יום 1-2 גרם של כולסטרול מופרשים בצואה.

כולסטרול מצוי כמרכיב בכל הסוגים של ליפופרוטאינים בפלזמה, אך 60% מסך כולסטרול בפלזמה נישא בחלקיקי LDL. כשני שליש מסך כולסטרול בפלזמה עובר אסטריפיקציה עם חומצות שומן ארוכות-שרשרת, כאשר באדם חומצה לינולאית היא חומצת השומן העיקרית הקשורה לכולסטרול. הידרוליזה של כולסטרול-אסטר מתבצעת בכבד, אם כי הסינתזה שלו מתבצעת בעיקר בפלזמה, על ידי טרנספר של שייר חומצת שומן מלציטין (lecithin) לכולסטרול חופשי על ידי האנזים LCAT או Lecithin:cholesterol acyltransferase. המצע הליפופרוטאיני המועדף על ידי LCAT הוא HDL, והכולסטרול-אסטר הנוצר ב-HDL מועבר בהמשך ל-LDL ול-VLDL, באופן חלקי בשחלוף עם טריגליצרידים.

אחד מתפקידי HDL הוא להעביר כולסטרול, בצורת כולסטרול-אסטר, מהרקמות לכבד במנגנון הבא: הכבד והמעיים מסנתזים apoA-I דל-שומן בדרך ליצירת חלקיק קדם-HDL דל-שומן. חלקיק אחרון זה מגיב עם ABCA1 או ATP-binding cassette transporter A1, הממוקם על פני מקרופאגים עורקיים, ומעביר כולסטרול חופשי לחלקיקי HDL דלי שומן. בשלב זה HDL-כולסטרול עובר אסטריפיקציה על ידי LCAT באופן המאפשר לחלקיק HDL לקלוט יותר כולסטרול חופשי. הכולסטרול-אסטר ב-HDL עובר טרנספר לחלקיקי LDL ו-VLDL, כאשר LDL מעביר לרקמות היקפיות כמו גם לכבד את תכולת הכולסטרול-אסטר, אלא שבכבד עובר כולסטרול-אסטר הידרוליזה ונכנס למאגר הכולסטרול החופשי בהפאטוציטים. ההשתחררות של כולסטרול חופשי מהכבד נעשית כפי שתואר למעלה על ידי המרה, או בהסבתו לחומצות מרה, או על ידי קליטתו המחודשת בחלקיקי VLDL.

===מקורות כולסטרול במזון===

בערך 98-99% מהשומן הנמצא במזון מורכב מטריגליצרידים, מתוכם 92-95% הם חומצות שומן והיתר הוא גליצרול. יתר מכסת 1-2% של השומן במזון מכילה כולסטרול, פוספוליפידים, דו-גליצרידים, חד-גליצרידים, ויטמינים מסיסי שומן, סטרואידים, terpenes ושומנים אחרים. רוב הטריגליצרידים מכילים ארבע או חמש חומצות שומן עיקריות, רוויות ובלתי רוויות. חלק קטן של חומר שאינו ניתן לעיכול בשומנים שבמזון מורכב מסטרולים, כהלים שומניים, פיגמנטים, הידרוקרבונים ואסטרים גליצרולים. רוב הסטרולים מורכבים מכולסטרול, אך הם תלויים בסוג הדיאטה, כאשר פיטוסטרולים המיוצרים בצמחים מהווים כצפוי מרכיב עיקרי בקליטת סטרולים באנשים בעלי דיאטה צמחונית או טבעונית.

כיוון שפיטוסטרולים המיוצרים בצמחים מתחרים עם כולסטרול מהחי על יכולת הספיגה מהמעי וכך הם יכולים להפחית פוטנציאלית את ספיגת כולסטרול לדם, יש המצדדים בצריכה של פריטי-מזון עתירי פיטוסטרול כגון תכשירים הידועים כ-nutraceuticals, שנמצאו במחקרים אחדים כבעלי יכולת להפחית רמת LDL בדם. יש המלצות עדכניות של ממסדים רפואיים כ-FDA, EFSA, ATP III ו-Health Canada, על צריכה יומית של פיטוסטרולים במינון של 1.6-3.0 גרם, כאשר מחקר עדכני מצביע על הפחתה של 8.8% ברמת LDL בצריכה יומית של 2.15 גרם פיטוסטרול. מנגד, יש המעלים ספקות לגבי היתרונות של דיאטה מועשרת בפיטוסטרולים. מקובל שכאשר תאי רירית המעי סופגים פיטוסרולים במקום כולסטרול, הם מפרישים מחדש את הפיטוסטרולים לצינור העיכול.

רוב הכולסטרול המגיע מהמזון עובר אסטריפיקציה, ומולקולות של כולסטרול-אסטר אינן נספגות היטב במעי. הגוף מפצה על ספיגת עודף כולסטרול בהפחתת הסינתזה העצמית שלו. מסיבות אלה צריכת כולסטרול מהמזון היא בעלת השפעה מוגבלת על הרמה הכללית של כולסטרול בגוף או על ריכוז כולסטרול בדם. הכבד מפריש כולסטרול בצורתו החופשית דרך המרה לצינור העיכול, ובערך 50% מהכולסטרול המופרש נספג מחדש במעי הדק וחוזר למחזור הדם. שומנים רוויים, חד בלתי רוויים ורב בלתי רוויים ידועים ככאלה המגבירים רמות HDL, בעוד ששומנים בלתי-רוויים מעלים רמות LDL בדם. שומני טרנס נמצאו מפחיתים רמת HDL, אך מעלים רמת LDL. ה-USDA ממליץ לאלה המבקשים להפחית רמת כולסטרול בדמם על ידי איזון דיאטתי, לצרוך מזון המכיל פחות מ-7% שומנים רוויים ופחות מ-200 מיליגרם כולסטרול ביום.

'''תכולת כולסטרול במזון''': איגוד הלב האמריקני (AHA) ממליץ על צריכת כולסטרול יומית שאינה עולה על 300 מיליגרם. לאלה עם רמות LDL גבוהות, או כאלה הנוטלים תרופות להפחתת רמת כולסטרול, מומלץ על צריכה יומית של 200 מיליגרם כולסטרול במזון.

{| border="1" align="center"
|+ <big>'''טבלה עם סוגי מזון ייצוגיים וריכוזי כולסטרול בהם'''</big>
|-
! סוג המזון מקור הכולסטרול !! רמת כולסטרול במ"ג,{{ש}}לכל 100 גרם ממנת המזון האמור
|-
! חלמון ביצה בלתי מבושלת
|| 1234.9
|-
! כבד תרנגולת (אפוי, מבושל)
|| 561.2
|-
! ביצה שלימה (מבושלת, מטוגנת)
|| 456.5
|-
! טפלי תרנגולת (giblets) מבושלים או מטוגנים
|| 442.1
|-
! ביצה שלימה לא מבושלת
|| 424.0
|-
! בשר בקר, מבושל או מטוגן
|| 381.2
|-
! טפלי תרנגול הודו מבושלים או מטוגנים
|| 289.0
|-
! סרטנים (משומרים)
|| 251.6
|-
! חמאה
|| 246.0
|-
! נקניק מבשר חזיר
|| 179.9
|-
! סרטנים מבושלים או מטוגנים
|| 177.8
|-
! כופתאות קמח תירס גס מטוגנות (Hush puppies)
|| 173.1
|-
! עוגת הבית
|| 169.8
|-
! בשר עגל בכל צורת הגשה
|| 134.1
|-
! גבינת פילדלפיה (15% שומן)
|| 54.0
|-
! גבינת קוטג' (9%)
|| 27.0
|-
! שוקולד חלב
|| 14.0
|-
! שוקולד מריר
|| 0.3
|}

===רמה רצויה של כולסטרול בדם ושיקולי ההערכה המעבדתית שלה===

דו"ח המצוטט תדירות של "התכנית הלאומית לחינוך בנושא כולסטרול" (NCEP), ממליץ על רמת סך-כולסטרול שלא תעלה על 200 מיליגרם לד"ל, כאשר רמות כולסטרול בין 200-239 מיליגרם לד"ל מוגדרות כ"רמות גבוליות של סיכון גבוה", ואילו רמות כולסטרול מעל 240 מיליגרם לד"ל נכללות בהגדרה של "סיכון גבוה". גם ה-AHA שותף לתחומי רמות אלה של כולסטרול הנמדדות בצום. כיום, הדגש הוא על רמת LDL מתוך סך-כולסטרול שתהיה נמוכה מ-100 מיליגרם לד"ל, ולאחרונה יש אף המצדדים ביעד מטרה עליון ל-LDL של 70 מיליגרם לד"ל, לגבי אלה הנמצאים בסיכון גבוה למחלות קרדיו-וסקולאריות. יש המצדדים במדד יעד נוסף, והוא היחס בין סך-כולסטרול ל-HDL האמור להיות קטן בהרבה מיחס של 5:1 בגברים, וקטן מ-4.4:1 בנשים.

סך-כולסטרול מוגדר כסכום הריכוזים בדם של LDL, HDL ו-VLDL, כאשר בשגרת המעבדה נמדדים רק רמות סך-כולסטרול, HDL וטריגליצרידים, כאשר רמת VLDL מוערכת כרמת טריגליצרידים מחולקת ב-5, ורמת LDL מוערכת על פי נוסחת Friedwald:

<big>
<blockquote>
<div style="text-align: center; direction: ltr">

Estimated LDL = [total cholesterol] − [total HDL] − [triglyceride]/5

</div>
</blockquote>
</big>

מדידה ישיר של רמת LDL מבוצעת כאשר רמות טריגליצרדים נמצאות מעל 400 מיליגרם לד"ל, שכן אז הערכת רמות VLDL וממילא זו של LDL, אינה מדויקת. לנוסחת Friedwald יש מגבלות גם בנוכחות כילומיקרונים, וכן במטופלים עם dysbetalipoproteinemia (type III hyperlipoproteinemia), וכן אם לא חלפו 12 שעות מהארוחה האחרונה בגלל עליה של 20-30% ברמת טריגליצרידים, או תוך 24 שעות מצריכה ניכרת של אלכוהול.

===מפגעים קליניים ותרחישים הקשורים לרמות מוגברות של כולסטרול===

היפרליפופרוטאינמיה משפחתית או פוליגנית מסוג IIa ו-IIb , וכן מסוג I, IV ו-V, היפרליפידמיה משפחתית משולבת, familial dys-β-lipoproteinemia type III, היפר-α-ליפופרוטאינמיה, היפר-ליפופרוטאינמיה שניונית למחלה הפאטו-צלולרית, עימדון מרה ([[כולסטזיס]]) תוך וחוץ-כבדי, גלומרולו-נפריטיס, [[תסמונת נפרוטית]], כשל כליות כרוני, מחלה ממאירה של בלוטות הלבלב והערמונית, היפו-תירואידיזם, [[צינית]] (gout), [[מחלת לב איסכמית]], הריון, [[סוכרת מסוג 2]], אלכוהוליזם, analbuminemia, dysgammaglobulinemia, מחלות אגירת גליקוגן מסוג I (מחלת von Gierke), מסוג III ו-IV, תסמונת Werner, [[אנורקסיה נרבוזה]], היפר-קלצמיה אידיופתית, דיסגלובולינמיה כגון פארא-פרוטאינמיה או α-גלובולין מוגבר במחלת לופוס, תסמונת Cushing, [[השמנת יתר]], [[עישון]], מחלת לב כלילית, [[צמקת מרתית ראשונית]], היפרכולסטרולמיה שניונית למחלת כבד חסימתית, familial defective apoB-100 היפרכולסטרולמיה פוליגנית (ספוראדית), [[פורפיריה]] סירוגית חריפה, חסר מבודד של הורמון גדילה (hGH). בחורף יש נטייה לעליה ברמת כולסטרול לעומת מדידת כולסטרול בקיץ, כאשר בגברים נרשמת עליה ממוצעת ב-2.2 מיליגרם לד"ל, ובקרב נשים ב-6.0 מיליגרם לד"ל.

===מפגעים קליניים ותרחישים הקשורים לרמות מופחתות של כולסטרול===
חוסר α-ליפופרוטאין (מחלת Tangier), היפו-β-ליפופרוטאינמיה או a-β-lipoproteinemia, נמק הפאטו-צלולרי, מחלה ממאירה של הכבד, [[מיאלומה]], לויקמיה מיאלוציטית כרונית. מאקרוגלובולינמיה ע"ש Waldenstrom, היפר-תירואידיזם, מפגעי ספיגה של המעי, תת-תזונה, אנמיה מגלובלסטית, אנמיה סידרובלסטית, תאלאסמיה, [[פוליציטמיה]] וֶרָה, מיאלופיברוזיס, כוויות נרחבות, שטף דם מוחי, [[COPD]], [[פיגור שכלי]] ותזונה לא מאוזנת, rheumatoid arthritis, מצבי דלקת כללית, intestinal lymphangiectasia. כמו כן מתקבלת תוצאת כולסטרול מופחתת בתקופת התאוששות מהתקף לב, איבוד משקל משמעותי באנשים כבדי משקל, בדיאטה דלת כולסטרול או עתירה בשומנים רב בלתי רוויים.

===גורמי סיכון לרמה מוגברת של כולסטרול===

* '''גנטיקה''': גורמים תורשתיים הם כנראה בעלי ההשפעה המצטברת הניכרת ביותר על רמת כולסטרול בדם. כמחצית מכלל המקרים של היפר-כולסטרולמיה הם בעלי בסיס גנטי.
* '''גיל''': בלידה רמת כולסטרול נעה סביב 65 מיליגרם לד"ל, והוא עולה בהדרגה עם הגיל בערך ב-1.5 מיליגרם לד"ל מדי שנה. גיל מעל 45 שנה בגברים ו-55 שנה בנשים נחשב כגורם סיכון לרמת כולסטרול מוגברת.
* '''מין''': נשים בגיל שלפני חידלון הווסת, נוטות לרמות כולסטרול נמוכות מאלו של גברים באותו גיל, אם כי בגיל המעבר רמות הכולסטרול בנשים משתוות ואף עולות במקצת מעל רמות כולסטרול בגברים באותו גיל, בהם רמת כולסטרול מגיעה לטווח הערכים העליון בגיל 50-65 שנה.
* '''חוסר [[פעילות גופנית]]''': משטר חיים פעיל מבחינת פעילות גופנית, משפיעים להפחתת רמת כולסטרול, ופעילות גופנית סדירה של 30 דקות לפחות מדי יום, כרוכה בהפחתת רמת כולסטרול בדם.
* '''[[עישון]] סיגריות''': מקובל על בסיס מחקרים אפידמיולוגיים באוכלוסיות דולות, כמעלה רמת סך-כולסטרול.
* '''עודף משקל''' ([[obesity]]): מעלה רמת כולסטרול, והפחתת משקל מסייעת להפחתת רמת כולסטרול. המלצות עדכניות של NCEP ATP III מדגישות את הצורך להפחית עודף משקל, ולשמור על BMI שבין 23.0-27.0 לשמירה על רמה נאותה של כולסטרול. מדד אחד המקובל לשמירה על סף משקל גבוה הוא מדד היקף המותניים שלא יעלה על 102 ס"מ בגברים, או על 89 ס"מ בנשים.
* '''הורמונים''': הורמון גדילה (GH), תירוקסין (T4) וגלוקגון מפחיתים רמת כולסטרול בדם, בעוד סטרואידים אנאבוליים ופרוגסטינים מעלים אותה. הפחתה ברמת אסטרוגנים בנשים מבוגרות כרוכה בעליה ברמת כולסטרול.
* '''דיאטה''': שומנים רווים במזון מעלים רמת כולסטרול בדם, בעוד שומנים רב-בלתי רוויים מפחיתים את רמתו. גם שומני טרנס מעלים רמת כולסטרול, כמו גם פריטי מזון עתירים בכולסטרול המפורטים בטבלה. שמן דגים מפחית רמת טריגליצרידים וליפופרוטאין (a) יותר מאשר הוא מפחית רמת כולסטרול. ההמלצות העדכניות מדגישות שרמת שומנים רוויים לא תעלה על 7% מכלל הצריכה הקלורית, ושסך השומנים בדיאטה לא יעלה על 35% מכלל הקלוריות הנצרכות, עם צריכת כולסטרול יומית שלא תעלה על 200 מיליגרם. צריכת פירות וירקות שריכוז הסיבים בהם גבוה יחסית, טובה לשמירה על רמת כולסטרול נאותה.

;תכשירים ותרופות המעלים רמת כולסטרול כתוצאה מהשפעה פיזיולוגית
ACTH, מלחי מרה, amiodarone, אנדרוגנים, קטכולאמינים, גלוקו-קורטיקוסטרואידים, levodopa, ציקלוספורין, disulfiram, רטינואידים, carbamazepine, דיאטה עתירת כולסטרול או שומנים רוויים, phenothiazines, מעכבי פרוטאזות לטיפול ב-HIV, משתנים ממשפחת התיאזיד (השפעה קלה), isotretinoin ,ergocalciferol (במינונים גבוהים), micronazole ,etretinate, חומצב כנודאוקסי-כולית (chenodiol).

;תכשירים ותרופות המביאים לתוצאה מוגברת של כולסטרול כתוצאה מהשפעה אנליטית
חומצה אסקורבית ([[ויטמין C]]) בתלות שיטת הבדיקה, בילירובין מוגבר, β-hydroxysterols.

;תכשירים ותרופות המפחיתים רמת כולסטרול כתוצאה מהשפעה פיזיולוגית
asparaginase, חומצה אמינו סליצילית, carbutamide, תכשירים קושרי חומצות מרה כגון cholestyramine ו-colestipol, קלונידין, clomiphene, הפארין, doxazosin ,prazosin, אסטרוגנים, fenfluramine, תירוקסין, hydralazine, אינטרפרון, tacrolimus, נאומיצין, sitosterols, צריכה ממושכת של אלכוהול, סטאטינים, cyproterone acetate. נגזרות של פיבראט כגון clofibrate ו-gemfibrozil מעודדים פעילות האנזים [[lipoprotein lipase]], מפחיתים הפרשת LDL והגברת יצירת קולטנים ל-LDL על ידי התקשרות ל-peroxisome proliferator- activated receptor α. ניאצין חוסם את פירוק השומנים מה שמביא להפחתת רמת חומצות שומן חופשיות בדם, ובהתאם מפחית הפרשת VLDL וכולסטרול מהכבד. ketoconazole (במינון גבוה), הלופרידול, כלורטטראציקלין, probucol. התכשיר ezetimibe מעכב ספיגת כולסטרול במעי, ואילו orlistat מונע ספיגת כולסטרול על ידי הפחתת הפרשת ליפאזה מהלבלב והמעי.

;תכשירים ותרופות המפחיתים רמת כולסטרול כתוצאה מהשפעה אנליטית
חומצה אסקורבית (ויטמין C) בתלות בשיטת הבדיקה, בילירובין (בתלות בשיטת הבדיקה).

'''רמת כולסטרול בנוזל השדרה''' (CSF): בדיקה המבוצעת לעתים נדירות כאשר הרמה התקינה היא מתחת ל-0.5 מיליגרם לד"ל. רמות מוגברות כולסטרול בנוזל השדרה יכולות להתקבל במקרים של דלקת קרום המוח, גידול או מורסה מוחית, בשטף דם מוחי, וגם בטרשת נפוצה, לעומת זאת, רמה נמוכה במיוחד של כולסטרול בנוזל השדרה מזוהה עם ניוון צרבאלי או קורטיקאלי.

==הוראות לביצוע הבדיקה==

מומלץ על ידי ה-AHA שגברים מעל גיל 25 שנה או נשים מעל גיל 35 שנה יבצעו מדידת כולסטרול אחת ל-5 שנים גם בבריאות מלאה, ותדירות הבדיקה תהיה תכופה יותר באלה עם גורמי סיכון משמעותיים למחלה קרדיו-וסקולארית, או באלה עם רקע משפחתי של מחלת לב או רמת שומנים גבוהה בדם. הבדיקה מתבצעת לאחר צום של 9-12 שעות, כאשר הדם נלקח במבחנה כימית (פקק אדום או צהוב) או במבחנת ספירת-דם (EDTA, פקק סגלגל) או במבחנת הפארין (פקק ירוק), אך לא במבחנה המכילה אוקסלאט, פלואוריד או ציטראט. הפרדת הנסיוב או הפלזמה מהכדוריות האדומות חייבת להתבצע לא יאוחר משעתיים מנטילת הדם, והדגימה יציבה 5-7 ימים בקירור, או שלושה חודשים בהקפאה במינוס 20 מעלות, או לזמן בלתי מוגבל בטמפרטורה של מינוס 70 מעלות. יש להימנע מהקפאות והפשרות חוזרות. בלקיחת הדם יש להימנע משימוש ארוך והדוק מדי בחוסם העורקים.

יש לפסול דגימת דם המוליטית באופן משמעותי, מחשש לתוצאה מוגברת כזובה של כולסטרול. בפלזמה (מבחנת EDTA) תוצאות כולסטרול מתקבלות נמוכות ב-3-6% מאלה המתקבלות בנסיוב (מבחנה כימית). יש להימנע משימוש בחומרי שימור בנסיוב כגון נתרן אזיד או thimerosal, שכן אלה נוטים להפחתה ברמת הכולסטרול הנמדד.

יש להימנע משמירת נוזל הבדיקה בטמפרטורת החדר, שכן במצב זה עלולים להשתנות היחסים בין כולסטרול חופשי לכולסטרול-אסטר, שבמצב נורמאלי הם 25-35% כולסטרול חופשי ו-65-75% כולסטרול אסטר, מסך הכולסטרול, כתוצאה מפעילות האנזים LCAT או lecithin-cholesterol acyltransferase. שיטות המדידה האנזימטיות של כולסטרול החליפו בשנים האחרונות של שיטת המדידה הכימית הקלאסית הידועה כשיטת Liebermann-Burchard. לשיטות האנזימטיות יש ספציפיות טובה יותר לכולסטרול, אם כי בשיטה בה נעשה שימוש בכולסטרול אוקסידאזה, האנזים הזה אינו מגיב עם3β-hydroxycholesterols כגון DHEA או pregnenolone, הנמצאים בדרך כלל בנסיוב אדם בכמויות נמוכות מאוד.

{{ייחוס|[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]}}

==ראו גם==
* [[מדריך בדיקות מעבדה|חזרה לדף מדריך בדיקות מעבדה]]

* [[בדיקות ביוכימיות|בדיקות מעבדה - בדיקות ביוכימיות]]

[[קטגוריה:בדיקות מעבדה - בדיקות ביוכימיות]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: כימיה בדם]]

כולסטרול - Cholesterol

2022-02-01T10:55:07Z

דנה לוי:

{{בדיקת מעבדה
|שם עברי=כולסטרול
|שם לועזי=Cholesterol
|קיצור=
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|מעבדה=[[כימיה בדם]]
|תחום=משק השומנים בגוף
|יחידות מדידה=מיליגרם לד"ל
|טווח ערכים תקין={{ש}}דם טבורי: זכרים - 44-103, נקבות - 50-108;{{ש}}גיל 0-4 שנים: (ז) - 114-203, (נ) - 112-200;{{ש}}גיל 5-9 שנים: (ז) - 121-202, (נ) - 126-205;{{ש}}גיל 10-14 שנים: (ז) - 119-202, (נ) - 124-201;{{ש}}גיל 15-19 שנים: (ז) - 113-197, (נ) - 119-200;{{ש}}גיל 20-24 שנים: (ז) - 124-218, (נ) - 122-216;{{ש}}גיל 25-29 שנים: (ז) - 133-244, (נ) - 128-222;{{ש}}גיל 30-34 שנים: (ז) - 138-254, (נ) - 130-230;{{ש}}גיל 35-39 שנה: (ז) - 146-270, (נ) - 140-242;{{ש}}גיל 40-44 שנים: (ז) - 151-268, (נ) - 147-252;{{ש}}גיל 45-49: (ז) - 158-276, (נ) - 152-265;{{ש}}גיל 50-54: (ז) - 158-277, (נ) - 262-285;{{ש}}גיל 55-59 שנים: (ז) - 156-276, (נ) - 172-300;{{ש}}גיל 60-64 שנים: (ז) - 159-276, (נ) - 172-297;{{ש}}גיל 65-69 שנים: (ז) - 158-274, (נ) - 171-303;{{ש}}גיל מעל 70 שנה: (ז) - 144-265, (נ) - 173-280.{{ש}}ערכי נורמה אלה מבוססים על ערכים ממוצעים של אוכלוסיה בריאה בארה"ב, והם גבוהים ב-2-6% מנתונים דומים של אוכלוסיות אירופיות, וגבוהים ב-10-15% מאוכלוסיות באסיה ואף יותר מכך באפריקה. הסיבה לערכים ממוצעים גבוהים יותר אלה נגזרת בעיקר מהרכב הדיאטה הצפון-אמריקנית העשירה יותר בשומנים. ערכי הנורמה באוכלוסיה אפרו-אמריקנית גבוהים בממוצע ב-10 מיליגרם לד"ל בהשוואה לאוכלוסיה הלבנה שם.
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|הפרעה בשומני הדם}}
==מטרת הבדיקה==

מדידת כולסטרול מתבצעת כחלק בלתי נפרד מפרופיל מלא של מדדים ביוכימיים בדם, שיכול להתבצע במסגרת בדיקות שגרה תקופתיות או במהלך אשפוז. בדרך כלל מתבצעת מדידת סך-כולסטרול, כחלק מפרופיל שומנים ביחד עם מדידת HDL וטריגליצרידים, כאשר רמת [[LDL]] נקבעת באופן חישובי מנתוני שלושת המדדים האחרים בעזרת נוסחת Friedewald. הערכת רמות כולסטרול, [[LDL]]{{כ}}, [[HDL]] וטריגליצרידים חיונית להערכת הסיכון לטרשת עורקים ומחלות קרדיו-וסקולאריות. מדדים אלה חיוניים גם להערכת מטבוליזם של השומנים בגוף, וכן לסיוע לאבחון מפגעים אחרים כגון מחלת כבד, [[תסמונת נפרוטית]], [[דלקת הלבלב]], או הפרעות בפעילות בלוטת התריס.

==בסיס פיזיולוגי==

הנוסחה המולקולארית של כולסטרול היא C27H45OH ובהתאם משקלו המולקולארי הוא 386 דלטון. מולקולת כולסטרול מורכבת מ-3 מרכיבים: מבנה טבעתי המורכב מ-4 טבעות הידרוקרבוניות, זנב הידרוקרבוני על פחמן מספר 17, ושייר הידרוקסיל קוטבי על פחמן מספר 3 שמקנה לכולסטרול את הגדרתו כאלכוהול אך גם כסטרול. המבנה ה-4 טבעתי אופייני לכל ההורמונים הסטרואידים כגון טסטוסטרון ואסטרוגן, ואמנם כל הסטרואידים נוצרים מכולסטרול. שייר ה-OH של כולסטרול יכול ליצור קשרי מימן עם החמצן הקרבונילי של פוספוליפידים וספינגוליפידים בסביבתו הקרובה. כולסטרול הוא מוצק כעין דונג בטמפרטורת החדר, ונמס ב-150 מעלות. כולסטרול מסיס בכלורופורם, באתיל אתר או באלכוהול חם.

[[קובץ:מולקולתכולסטרול.jpg|מרכז|ממוזער|500px|מבנה המולקולה של כולסטרול]]

למרות השייר ההידרוקסיל הקוטבי, חלק הארי של מולקולת כולסטרול, הזנב ההידרוקרבוני והמבנה הטבעתי אינם קוטביים, לכן המולקולה בכללותה היא מסיסת שומן, ואינה מסוגלת להתמוסס בתווך מימי כמו פלזמת הדם, למרות שבהגדרה כהולסטרול היא מולקולה אמפיפאטית. זו גם הסיבה לכל שכולסטרול נע בדם כשהוא חלק מליפופרוטאינים דוגמת [[LDL]] ו-[[HDL]].

{{#widget:SoundCloud|id= 1197554533|width=100%|button_heading=Button Heading|heading_small=Small Heading|heading_big=Big Heading}}

===ביוסינתזה של כולסטרול===

כ-20-25% מכלל הכולסטרול שהגוף מייצר מדי יום מיוצר בכבד, ורקמות אחרות בהן מיוצר כולסטרול הן בלוטות האדרנל, המעי, ואברי הרבייה. הסינתזה הנמשכת לאורך 37 שלבים, מתחילה ממולקולה אחת של אצטיל קואנזים A, המתקבלת מחמצון חלקי של גלוקוזה, וכן מפירוק של חומצות שומניות בתהליך חמצונן במיטוכונדריה. מולקולת acetyl-CoA אחת מגיבה עם מולקולת acetoacetyl-CoA, ליצירת 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA או HMG-CoA. המולקולה של HMG-CoA מחוזרת אז על ידי האנזים HMG-CoA reductase, ליצירה של mevalonate. במבוגרים, הכבד ודופן המעי מספקים למעלה מ-90% של הכולסטרול בפלזמה המגיע ממקורות אנדוגניים. יצירת כולסטרול בכבד, בניגוד לזו המתרחשת במעי, מעוכבת על ידי הכולסטרול המגיע מהמזון על ידי משוב שלילי. מדי יום הגוף מייצר באדם מבוגר במשקל 70 ק"ג 1 גרם כולסטרול, הן מיצור עצמי והן ממקורות המזון, כאשר קצב הייצור האנדוגני נקבע על ידי שלב אנזימטי זה שהוא בלתי הפיך ומעוכב על ידי סטאטינים. תכולת כולסטרול בגוף של אדם בוגר היא כ-35 גרם, כאשר רוב הכולסטרול מרוכז בממברנות תאי הגוף. צריכת הכולסטרול היומית במזון באוכלוסיה מערבית היא 200-300 מיליגרם.

קצב הפעולה של האנזים HMG-CoA reductase מווסת גם על ידי רמת כולסטרול בדם, וככל שזו גדלה, כך יורדת פעילות האנזים. בהמשך מסלול הסינתזה של כולסטרול, mevalonate מוסב על ידי דה-קרבוקסילציה ל-3-isopentenyl pyrophosphate על ידי 3 ריאקציות הדורשות ATP. שלוש מולקולות של isopentenyl pyrophosphate עוברות דחיסה ליצירת farnesyl pyrophosphate על ידי האנזים geranyl transferase. בשלב זה 2 מולקולות של farnesyl pyrophosphate נדחסות ברטיקולום האנדופלזמי על ידי האנזים squalene synthase ליצירה של squalene, והאנזים oxidosqualene cyclaseהופך squalene על ידי ציקלציה ל-lanosterol כאשר זה ברצף של 19 ריאקציות מורכבות הופך לכולסטרול. להלן תרשים של הריאקציות העיקריות במסלול יצירת כולסטרול.

[[קובץ:שלדמרכזיכולסטרול.jpg|מרכז|ממוזער|400px|שלד מרכזי של מסלול הריאקציות המובילות ליצירת כולסטרול]]

===הוויסות של ביוסיתזה של כולסטרול===

ככל שקולטים מהמזון יותר כולסטרול, כך פוחתת יצירתו האנדוגנית, והיפוכו של דבר בקליטה זעומה של כולסטרול מהמזון. מנגנון הוויסות המרכזי הוא על ידי חישה של הכולסטרול התוך-תאי בתוך הרטיקולום האנדופלזמי על ידי החלבון SREBP הידוע כ- sterol regulatory element-binding protein 1 and 2. בנוכחות כולסטרול, SREBP נקשר ל-2 חלבונים נוספים, SCAP או SREBP-cleavage-activating protein וכן Insig1. כאשר רמת כולסטרול פוחתת, משתחרר Insig-1 מהקומפלקס SREBP-SCAP, מה שמאפשר לקומפלקס זה לנדוד ל-Golgi apparatus, שם מתפרק SREBP על ידי 2 האנזימים S1P ו-S2P (או site-1 and -2 protease) המשופעלים על ידי SCAP כאשר רמת כולסטרול נמוכה. חלבון SREBP המפורק נודד אז לגרעין התא ופועל שם כגורם שעתוק (transcription factor) על ידי שהוא נקשר ל-SRE או sterol regulatory element, המעודד שעתוק של 2 מרכיבים במכלול של הכולסטרול: הוא מעודד את יצירת הקולטן של LDL וכן את יצירת האנזים HMG-CoA reductase, וכך יצירה מוגברת של הקולטן ל-LDL מרחיקה חלקיקי LDL מהצירקולציה, בעוד האנזים מחיש יצירה אנדוגנית של כולסטרול.

אך מסתבר שיצירה אנדוגנית של כולסטרול יכולה להיחלש גם על ידי חישת רמת כולסטרול גבוהה בצירקולציה. האנזים HMG CoA reductase, מכיל חלק ציטופלזמטי האחראי לפעילות הקטליטית של האנזים, וגם חלק המקובע בממברנת התא, והאחרון משמש כחיישן האחראי לפירוק אנזים זה. כאשר רמות כולסטרול בדם גבוהות, מביאות לשינוי במצב האוליגומריזציה של החלק הממברנלי של האנזים האמור, מה שהופך את האנזים לחשוף יותר להרס בתוך ה-proteosome התאי.

===תפקידיו הפיזיולוגיים של כולסטרול===

אחד התפקידים המרכזיים של כולסטרול הוא בבניה של ממברנות תאים ובתמיכה בשלמותם, ובעיקר יש לכולסטרול תפקיד מרכזי בנזילות (fluidity) של ממברנות התאים, בטווח רחב של טמפרטורות פיזילוגיות. שייר ההידרוקסיל של הכולסטרול מגיב עם שיירים קוטביים של פוספוליפידים וספינגוליפידים בממברנה, כאשר החלקים ההידרופוביים של מולקולת כולסטרול (הגרעין הטבעתי הסטרואידי והזנב ההידרוקרבוני) מקובעים בשכבה השומנית של הממברנה לצד שרשראות לא-קוטביות של שומנים אחרים. על ידי התגובה עם הפוספוליפידים בממברנה, הכולסטרול מגדיל את קשיחותה ובכך מפחית את הנזילות שלה. לעומת זאת, המבנה ה-4 טבעתי של כולסטרול תורם להקטנת נזילות הממברנה, ומפחית את החדירות שלה לממסים ניטראליים במטענם החשמלי, כמו גם לפרוטונים או ליוני נתרן. למרות שרוב מכריע של כולסטרול נמצא בממברנה החיצונית של התא (plasma membrane), נמצא כמות קטנה שלו גם בממברנות של אברונים תוך-תאיים כמו מיטוכונדריה ורטיקולום אנדופלזמי.

בתוך ממברנת התא מתפקד כולסטרול גם לצורכי טרנספורט תוך-תאי, איתות בינתאי והעברת אותות עצביים. לאחרונה, הודגש תפקיד כולסטרול בתהליכי איתות תאי, על ידי סיוע ביצירת ערוצי מעבר שומניים (lipid rafts) בממברנת התא, המסייעים ביצירת הקשר בין קולטנים חלבוניים על פני התא עם מולקולות הנועדות להעביר איתות אל תוך התא (second messenger). בתאי עצב רבים, האקסון העטוף בשכבת מיאלין העשירה בכולסטרול, לצורך "בידוד חשמלי" של האקסונים באופן המסייע להעברת אות חשמלי לאורכם בדרכו לסינפסה.

בתוך התאים, כולסטרול משמש בתור precursor לכמה מסלולים ביוכימיים: בכבד, מוסב כולסטרול לחומצות מרה, הנאגרות בכיס המרה, ותפקידן להמסת שומנים במערכת העיכול ולסיוע לספיגתן במעי של מולקולות שומן כמו גם של הוויטמינים מסיסי שומן A, D, E ו-K. כולסטרול הוא גם פרקורסור חשוב בסינתזה של ויטמין D, והורמונים סטרואידים כקורטיזול ואלדוסטרון, כמו גם הורמוני מין כפרוגסטרון, אסטרוגנים וטסטוסטרון ונגזריהם.

===טרנספורט של כולסטרול בפלזמה===

כאמור, מתאפשרת תנועת כולסטרול בדם כחלק מקומפלקס עם ליפופרוטאינים בעלי מעטפה חיצונית אמפיפילית של חלבונים ופוספוליפידים, כאשר כולסטרול וטריגליצרידים נמצאים בליבת החלקיקים הללו. בדם קיימים מספר סוגים של ליפופרוטאינים נושאי-כולסטרול, ואלה בסדר צפיפות עולה הם כילומיקרונים, LDL, IDL, VLDL ו-HDL. ככל שהליפופרוטאין מכיל בהרכבו יותר שומן ופחות חלבון צפיפותו קטנה יותר. כולסטרול מופיע בחלקיקי ליפופרוטאינים אלה או ככולסטרול חופשי, או ככולסטרול-אסטר אליו מחוברת חומצת שומן. ההתקשרות של חלקיקי הליפופרוטאין לקולטנים על פני התאים אליהם מועבר כולסטרול, נעשית דרך אפו-ליפופרוטאינים, המשמשים כליגנדים להתקשרות לקולטנים שעל פני ממברנות תאי היעד.

כילומיקרונים, החלקיקים מובילי כולסטרול שצפיפותם נמוכה ביותר, מובילים שומנים הנספגים במעי לרקמת השריר ולרקמות נוספות הזקוקות לחומצות שומן ליצירת אנרגיה או לאגירת שומן. כולסטרול שאינו נצרך על ידי רקמת השריר, נותר בשאריות (remnants) של כילומיקרונים-עתירי כולסטרול הנקלטים בכבד. חלקיקי VLDL מיוצרים על ידי הכבד, ומכילים עודף טריגליצרידים וכולסטרול שאינם דרושים לכבד לצורך הסינתזה של חומצות מרה. בשעת המעבר בדם, נוצרים חלקיקי IDL (ליפופרוטאינים בעלי צפיפות ממוצעת) המכילים אחוז כולסטרול גבוה יותר. חלקיקי IDL יכולים בחלקם להיקלט על ידי קולטנים ל-LDL על פני תאי כבד, ואילו חלקם האחר ממשיך לאבד מולקולות טריגליצרידים בדם עד שהם הופכים לחלקיקי LDL, בהם ריכוז הכולסטרול הוא הגבוה ביותר.

אם כך, חלקיקי LDL הם הנשאים העיקריים של כולסטרול בדם, כאשר בכל חלקיק נמצאים כ-1,500 מולקולות כולסטרול-אסטר. מעטפת LDL מכילה רק מולקולה אחת של apolipoprotein B100, המזוהה על ידי קולטני LDL ברקמות ההיקפיות. כאשר הקומפלקס LDL-קולטן מוחדר לתא בתהליך אנדוציטוזה ליצירת חלקיק אנדוזום, המתאחה בהמשך עם ליזוזום אשר בתוכו עוברות מולקולות כולסטרול-אסטר הידרוליזה על ידי האנזים lysosomal acid lipase. הכולסטרול החופשי המשתחרר בתוך התא יכול לשמש לביו-סינתזה של ממברנת התא, או אם אין בו צורך הוא יכול לעבור שוב אסטריפיקציה ולהיות מאוחסן בתוך התא עד שיהיה בו צורך.

וויסות הסינתזה של הקולטנים ל-LDL נעשה על ידי SREBP, אותו חלבון רגולטורי המשמש לוויסות סינתזת כולסטרול בתגובה לרמתו בתאים. במצב של עודף כולסטרול בתא, נחסמת סינתזת הקולטנים ל-LDL, וכך נמנעת קליטת מולקולות LDL בתא, והיפוכו של דבר בחסר כולסטרול בתא. כאשר עודף מולקולות LDL שאינן יכולות להיקלט על ידי התאים נעות בזרם הדם, הן מתחמצנות ונקלטות על ידי מקרופאגים ההופכים לתאי קצף הנלכדים בדופן כלי הדם ותורמים לתהליך הופעת טרשת העורקים.

לעומת זאת, חלקיקיHDL משמשים להחזרת מולקולות כולסטרול בחזרה לכבד להפרשה מהגוף, או לרקמות אחרות בהן ישמש לסינתזה של הורמונים. נוכחות של כמות גדולה של חלקיקי HDL גדולים מזוהה עם שיפור מדדי בריאות כלי הדם. לעומתה, נוכחות של מספר קטן של חלקיקי HDL גדולים, כרוכה באופן בלתי-תלוי בהקדמות התהליך הטרשתי בעורקים.

===מטבוליזם של כולסטרול===

כולסטרול מתחמצן בכבד למגוון של חומצות מרה, שיכולות לעבור קוניוגציה עם מולקולות כגון גליצין, טאורין, סולפאט וחומצה גלוקורונית. תערובת של מלחי מרה שעברו קוניוגציה או כאלה שלא עברו קוניוגציה, יחד עם כולסטרול עצמו, מופרשים מהכבד לתוך המרה. בערך 95% מחומצות המרה נספגות מחדש מהמעי, והיתר מופרשות בצואה. ההפרשה והספיגה מחדש של חומצות מרה, יוצרות את הבסיס לצירקולציה האנטרו-הפאטית החיונית לעיכול וספיגה של שומנים מהמזון. בנסיבות מסוימות, לדוגמה כאשר ריכוזו של כולסטרול גדול יותר כמו בכיס המרה, הוא נוטה להתגבש ומהווה מרכיב עיקרי של רוב אבני כיס המרה, אם כי אבנים בהרכב של לציטין ובילירובין גם כן מופיעות בשכיחות נמוכה יותר. מדי יום בערך 1 גרם של כולסטרול שמקורו במזון, במרה, או בתאי מעי המתפרקים מגיע למעי הגס, שם הוא עובר מטבוליזם על ידי הפלורה של חיידקי המעי הגס. כאן מוסב כולסטרול בעיקר ל-coprostanol, שהוא סטרול שאינו נספג ומופרש בצואה.

הכולסטרול ברקמות הגוף נמצא בשווי משקל מתמיד עם הכולסטרול בפלזמה. בערך 55% מהכולסטרול המגיע מהמזון נספג במעי באופן תקין ונשמר בגוף, לעומת פחות מ-1% מהסטרולים האחרים במזון. למרות שרוב המאגר של כולסטרול מקורו בסינתזה de novo, מקורות דיאטתיים שלו הם בעלי תפקיד חשוב בשמירה על המאזן הכולל של כולסטרול בגוף. עודף כולסטרול בגוף הנובע מיצירה אנדוגנית שלו או מספיגה מהמזון, מופרש באופן בלעדי על ידי הכבד, או על ידי הפרשה ישירה של כולסטרול חופשי לתוך המרה, או על ידי הפיכתו לחומצות מרה, והפרשתו בצורה זו דרך המרה. הגוף מחדש מדי יום כ-2% מכלל מלאי הכולסטרול שלו, זאת כיוון שמדי יום 1-2 גרם של כולסטרול מופרשים בצואה.

כולסטרול מצוי כמרכיב בכל הסוגים של ליפופרוטאינים בפלזמה, אך 60% מסך כולסטרול בפלזמה נישא בחלקיקי LDL. כשני שליש מסך כולסטרול בפלזמה עובר אסטריפיקציה עם חומצות שומן ארוכות-שרשרת, כאשר באדם חומצה לינולאית היא חומצת השומן העיקרית הקשורה לכולסטרול. הידרוליזה של כולסטרול-אסטר מתבצעת בכבד, אם כי הסינתזה שלו מתבצעת בעיקר בפלזמה, על ידי טרנספר של שייר חומצת שומן מלציטין (lecithin) לכולסטרול חופשי על ידי האנזים LCAT או Lecithin:cholesterol acyltransferase. המצע הליפופרוטאיני המועדף על ידי LCAT הוא HDL, והכולסטרול-אסטר הנוצר ב-HDL מועבר בהמשך ל-LDL ול-VLDL, באופן חלקי בשחלוף עם טריגליצרידים.

אחד מתפקידי HDL הוא להעביר כולסטרול, בצורת כולסטרול-אסטר, מהרקמות לכבד במנגנון הבא: הכבד והמעיים מסנתזים apoA-I דל-שומן בדרך ליצירת חלקיק קדם-HDL דל-שומן. חלקיק אחרון זה מגיב עם ABCA1 או ATP-binding cassette transporter A1, הממוקם על פני מקרופאגים עורקיים, ומעביר כולסטרול חופשי לחלקיקי HDL דלי שומן. בשלב זה HDL-כולסטרול עובר אסטריפיקציה על ידי LCAT באופן המאפשר לחלקיק HDL לקלוט יותר כולסטרול חופשי. הכולסטרול-אסטר ב-HDL עובר טרנספר לחלקיקי LDL ו-VLDL, כאשר LDL מעביר לרקמות היקפיות כמו גם לכבד את תכולת הכולסטרול-אסטר, אלא שבכבד עובר כולסטרול-אסטר הידרוליזה ונכנס למאגר הכולסטרול החופשי בהפאטוציטים. ההשתחררות של כולסטרול חופשי מהכבד נעשית כפי שתואר למעלה על ידי המרה, או בהסבתו לחומצות מרה, או על ידי קליטתו המחודשת בחלקיקי VLDL.

===מקורות כולסטרול במזון===

בערך 98-99% מהשומן הנמצא במזון מורכב מטריגליצרידים, מתוכם 92-95% הם חומצות שומן והיתר הוא גליצרול. יתר מכסת 1-2% של השומן במזון מכילה כולסטרול, פוספוליפידים, דו-גליצרידים, חד-גליצרידים, ויטמינים מסיסי שומן, סטרואידים, terpenes ושומנים אחרים. רוב הטריגליצרידים מכילים ארבע או חמש חומצות שומן עיקריות, רוויות ובלתי רוויות. חלק קטן של חומר שאינו ניתן לעיכול בשומנים שבמזון מורכב מסטרולים, כהלים שומניים, פיגמנטים, הידרוקרבונים ואסטרים גליצרולים. רוב הסטרולים מורכבים מכולסטרול, אך הם תלויים בסוג הדיאטה, כאשר פיטוסטרולים המיוצרים בצמחים מהווים כצפוי מרכיב עיקרי בקליטת סטרולים באנשים בעלי דיאטה צמחונית או טבעונית.

כיוון שפיטוסטרולים המיוצרים בצמחים מתחרים עם כולסטרול מהחי על יכולת הספיגה מהמעי וכך הם יכולים להפחית פוטנציאלית את ספיגת כולסטרול לדם, יש המצדדים בצריכה של פריטי-מזון עתירי פיטוסטרול כגון תכשירים הידועים כ-nutraceuticals, שנמצאו במחקרים אחדים כבעלי יכולת להפחית רמת LDL בדם. יש המלצות עדכניות של ממסדים רפואיים כ-FDA, EFSA, ATP III ו-Health Canada, על צריכה יומית של פיטוסטרולים במינון של 1.6-3.0 גרם, כאשר מחקר עדכני מצביע על הפחתה של 8.8% ברמת LDL בצריכה יומית של 2.15 גרם פיטוסטרול. מנגד, יש המעלים ספקות לגבי היתרונות של דיאטה מועשרת בפיטוסטרולים. מקובל שכאשר תאי רירית המעי סופגים פיטוסרולים במקום כולסטרול, הם מפרישים מחדש את הפיטוסטרולים לצינור העיכול.

רוב הכולסטרול המגיע מהמזון עובר אסטריפיקציה, ומולקולות של כולסטרול-אסטר אינן נספגות היטב במעי. הגוף מפצה על ספיגת עודף כולסטרול בהפחתת הסינתזה העצמית שלו. מסיבות אלה צריכת כולסטרול מהמזון היא בעלת השפעה מוגבלת על הרמה הכללית של כולסטרול בגוף או על ריכוז כולסטרול בדם. הכבד מפריש כולסטרול בצורתו החופשית דרך המרה לצינור העיכול, ובערך 50% מהכולסטרול המופרש נספג מחדש במעי הדק וחוזר למחזור הדם. שומנים רוויים, חד בלתי רוויים ורב בלתי רוויים ידועים ככאלה המגבירים רמות HDL, בעוד ששומנים בלתי-רוויים מעלים רמות LDL בדם. שומני טרנס נמצאו מפחיתים רמת HDL, אך מעלים רמת LDL. ה-USDA ממליץ לאלה המבקשים להפחית רמת כולסטרול בדמם על ידי איזון דיאטתי, לצרוך מזון המכיל פחות מ-7% שומנים רוויים ופחות מ-200 מיליגרם כולסטרול ביום.

'''תכולת כולסטרול במזון''': איגוד הלב האמריקני (AHA) ממליץ על צריכת כולסטרול יומית שאינה עולה על 300 מיליגרם. לאלה עם רמות LDL גבוהות, או כאלה הנוטלים תרופות להפחתת רמת כולסטרול, מומלץ על צריכה יומית של 200 מיליגרם כולסטרול במזון.

{| border="1" align="center"
|+ <big>'''טבלה עם סוגי מזון ייצוגיים וריכוזי כולסטרול בהם'''</big>
|-
! סוג המזון מקור הכולסטרול !! רמת כולסטרול במ"ג,{{ש}}לכל 100 גרם ממנת המזון האמור
|-
! חלמון ביצה בלתי מבושלת
|| 1234.9
|-
! כבד תרנגולת (אפוי, מבושל)
|| 561.2
|-
! ביצה שלימה (מבושלת, מטוגנת)
|| 456.5
|-
! טפלי תרנגולת (giblets) מבושלים או מטוגנים
|| 442.1
|-
! ביצה שלימה לא מבושלת
|| 424.0
|-
! בשר בקר, מבושל או מטוגן
|| 381.2
|-
! טפלי תרנגול הודו מבושלים או מטוגנים
|| 289.0
|-
! סרטנים (משומרים)
|| 251.6
|-
! חמאה
|| 246.0
|-
! נקניק מבשר חזיר
|| 179.9
|-
! סרטנים מבושלים או מטוגנים
|| 177.8
|-
! כופתאות קמח תירס גס מטוגנות (Hush puppies)
|| 173.1
|-
! עוגת הבית
|| 169.8
|-
! בשר עגל בכל צורת הגשה
|| 134.1
|-
! גבינת פילדלפיה (15% שומן)
|| 54.0
|-
! גבינת קוטג' (9%)
|| 27.0
|-
! שוקולד חלב
|| 14.0
|-
! שוקולד מריר
|| 0.3
|}

===רמה רצויה של כולסטרול בדם ושיקולי ההערכה המעבדתית שלה===

דו"ח המצוטט תדירות של "התכנית הלאומית לחינוך בנושא כולסטרול" (NCEP), ממליץ על רמת סך-כולסטרול שלא תעלה על 200 מיליגרם לד"ל, כאשר רמות כולסטרול בין 200-239 מיליגרם לד"ל מוגדרות כ"רמות גבוליות של סיכון גבוה", ואילו רמות כולסטרול מעל 240 מיליגרם לד"ל נכללות בהגדרה של "סיכון גבוה". גם ה-AHA שותף לתחומי רמות אלה של כולסטרול הנמדדות בצום. כיום, הדגש הוא על רמת LDL מתוך סך-כולסטרול שתהיה נמוכה מ-100 מיליגרם לד"ל, ולאחרונה יש אף המצדדים ביעד מטרה עליון ל-LDL של 70 מיליגרם לד"ל, לגבי אלה הנמצאים בסיכון גבוה למחלות קרדיו-וסקולאריות. יש המצדדים במדד יעד נוסף, והוא היחס בין סך-כולסטרול ל-HDL האמור להיות קטן בהרבה מיחס של 5:1 בגברים, וקטן מ-4.4:1 בנשים.

סך-כולסטרול מוגדר כסכום הריכוזים בדם של LDL, HDL ו-VLDL, כאשר בשגרת המעבדה נמדדים רק רמות סך-כולסטרול, HDL וטריגליצרידים, כאשר רמת VLDL מוערכת כרמת טריגליצרידים מחולקת ב-5, ורמת LDL מוערכת על פי נוסחת Friedwald:

<big>
<blockquote>
<div style="text-align: center; direction: ltr">

Estimated LDL = [total cholesterol] − [total HDL] − [triglyceride]/5

</div>
</blockquote>
</big>

מדידה ישיר של רמת LDL מבוצעת כאשר רמות טריגליצרדים נמצאות מעל 400 מיליגרם לד"ל, שכן אז הערכת רמות VLDL וממילא זו של LDL, אינה מדויקת. לנוסחת Friedwald יש מגבלות גם בנוכחות כילומיקרונים, וכן במטופלים עם dysbetalipoproteinemia (type III hyperlipoproteinemia), וכן אם לא חלפו 12 שעות מהארוחה האחרונה בגלל עליה של 20-30% ברמת טריגליצרידים, או תוך 24 שעות מצריכה ניכרת של אלכוהול.

===מפגעים קליניים ותרחישים הקשורים לרמות מוגברות של כולסטרול===

היפרליפופרוטאינמיה משפחתית או פוליגנית מסוג IIa ו-IIb , וכן מסוג I, IV ו-V, היפרליפידמיה משפחתית משולבת, familial dys-β-lipoproteinemia type III, היפר-α-ליפופרוטאינמיה, היפר-ליפופרוטאינמיה שניונית למחלה הפאטו-צלולרית, עימדון מרה ([[כולסטזיס]]) תוך וחוץ-כבדי, גלומרולו-נפריטיס, [[תסמונת נפרוטית]], כשל כליות כרוני, מחלה ממאירה של בלוטות הלבלב והערמונית, היפו-תירואידיזם, [[צינית]] (gout), [[מחלת לב איסכמית]], הריון, [[סוכרת מסוג 2]], אלכוהוליזם, analbuminemia, dysgammaglobulinemia, מחלות אגירת גליקוגן מסוג I (מחלת von Gierke), מסוג III ו-IV, תסמונת Werner, [[אנורקסיה נרבוזה]], היפר-קלצמיה אידיופתית, דיסגלובולינמיה כגון פארא-פרוטאינמיה או α-גלובולין מוגבר במחלת לופוס, תסמונת Cushing, [[השמנת יתר]], [[עישון]], מחלת לב כלילית, [[צמקת מרתית ראשונית]], היפרכולסטרולמיה שניונית למחלת כבד חסימתית, familial defective apoB-100 היפרכולסטרולמיה פוליגנית (ספוראדית), [[פורפיריה]] סירוגית חריפה, חסר מבודד של הורמון גדילה (hGH). בחורף יש נטייה לעליה ברמת כולסטרול לעומת מדידת כולסטרול בקיץ, כאשר בגברים נרשמת עליה ממוצעת ב-2.2 מיליגרם לד"ל, ובקרב נשים ב-6.0 מיליגרם לד"ל.

===מפגעים קליניים ותרחישים הקשורים לרמות מופחתות של כולסטרול===
חוסר α-ליפופרוטאין (מחלת Tangier), היפו-β-ליפופרוטאינמיה או a-β-lipoproteinemia, נמק הפאטו-צלולרי, מחלה ממאירה של הכבד, [[מיאלומה]], לויקמיה מיאלוציטית כרונית. מאקרוגלובולינמיה ע"ש Waldenstrom, היפר-תירואידיזם, מפגעי ספיגה של המעי, תת-תזונה, אנמיה מגלובלסטית, אנמיה סידרובלסטית, תאלאסמיה, [[פוליציטמיה]] וֶרָה, מיאלופיברוזיס, כוויות נרחבות, שטף דם מוחי, [[COPD]], [[פיגור שכלי]] ותזונה לא מאוזנת, rheumatoid arthritis, מצבי דלקת כללית, intestinal lymphangiectasia. כמו כן מתקבלת תוצאת כולסטרול מופחתת בתקופת התאוששות מהתקף לב, איבוד משקל משמעותי באנשים כבדי משקל, בדיאטה דלת כולסטרול או עתירה בשומנים רב בלתי רוויים.

===גורמי סיכון לרמה מוגברת של כולסטרול===

* '''גנטיקה''': גורמים תורשתיים הם כנראה בעלי ההשפעה המצטברת הניכרת ביותר על רמת כולסטרול בדם. כמחצית מכלל המקרים של היפר-כולסטרולמיה הם בעלי בסיס גנטי.
* '''גיל''': בלידה רמת כולסטרול נעה סביב 65 מיליגרם לד"ל, והוא עולה בהדרגה עם הגיל בערך ב-1.5 מיליגרם לד"ל מדי שנה. גיל מעל 45 שנה בגברים ו-55 שנה בנשים נחשב כגורם סיכון לרמת כולסטרול מוגברת.
* '''מין''': נשים בגיל שלפני חידלון הווסת, נוטות לרמות כולסטרול נמוכות מאלו של גברים באותו גיל, אם כי בגיל המעבר רמות הכולסטרול בנשים משתוות ואף עולות במקצת מעל רמות כולסטרול בגברים באותו גיל, בהם רמת כולסטרול מגיעה לטווח הערכים העליון בגיל 50-65 שנה.
* '''חוסר [[פעילות גופנית]]''': משטר חיים פעיל מבחינת פעילות גופנית, משפיעים להפחתת רמת כולסטרול, ופעילות גופנית סדירה של 30 דקות לפחות מדי יום, כרוכה בהפחתת רמת כולסטרול בדם.
* '''[[עישון]] סיגריות''': מקובל על בסיס מחקרים אפידמיולוגיים באוכלוסיות דולות, כמעלה רמת סך-כולסטרול.
* '''עודף משקל''' ([[obesity]]): מעלה רמת כולסטרול, והפחתת משקל מסייעת להפחתת רמת כולסטרול. המלצות עדכניות של NCEP ATP III מדגישות את הצורך להפחית עודף משקל, ולשמור על BMI שבין 23.0-27.0 לשמירה על רמה נאותה של כולסטרול. מדד אחד המקובל לשמירה על סף משקל גבוה הוא מדד היקף המותניים שלא יעלה על 102 ס"מ בגברים, או על 89 ס"מ בנשים.
* '''הורמונים''': הורמון גדילה (GH), תירוקסין (T4) וגלוקגון מפחיתים רמת כולסטרול בדם, בעוד סטרואידים אנאבוליים ופרוגסטינים מעלים אותה. הפחתה ברמת אסטרוגנים בנשים מבוגרות כרוכה בעליה ברמת כולסטרול.
* '''דיאטה''': שומנים רווים במזון מעלים רמת כולסטרול בדם, בעוד שומנים רב-בלתי רוויים מפחיתים את רמתו. גם שומני טרנס מעלים רמת כולסטרול, כמו גם פריטי מזון עתירים בכולסטרול המפורטים בטבלה. שמן דגים מפחית רמת טריגליצרידים וליפופרוטאין (a) יותר מאשר הוא מפחית רמת כולסטרול. ההמלצות העדכניות מדגישות שרמת שומנים רוויים לא תעלה על 7% מכלל הצריכה הקלורית, ושסך השומנים בדיאטה לא יעלה על 35% מכלל הקלוריות הנצרכות, עם צריכת כולסטרול יומית שלא תעלה על 200 מיליגרם. צריכת פירות וירקות שריכוז הסיבים בהם גבוה יחסית, טובה לשמירה על רמת כולסטרול נאותה.

;תכשירים ותרופות המעלים רמת כולסטרול כתוצאה מהשפעה פיזיולוגית
ACTH, מלחי מרה, amiodarone, אנדרוגנים, קטכולאמינים, גלוקו-קורטיקוסטרואידים, levodopa, ציקלוספורין, disulfiram, רטינואידים, carbamazepine, דיאטה עתירת כולסטרול או שומנים רוויים, phenothiazines, מעכבי פרוטאזות לטיפול ב-HIV, משתנים ממשפחת התיאזיד (השפעה קלה), isotretinoin ,ergocalciferol (במינונים גבוהים), micronazole ,etretinate, חומצב כנודאוקסי-כולית (chenodiol).

;תכשירים ותרופות המביאים לתוצאה מוגברת של כולסטרול כתוצאה מהשפעה אנליטית
חומצה אסקורבית ([[ויטמין C]]) בתלות שיטת הבדיקה, בילירובין מוגבר, β-hydroxysterols.

;תכשירים ותרופות המפחיתים רמת כולסטרול כתוצאה מהשפעה פיזיולוגית
asparaginase, חומצה אמינו סליצילית, carbutamide, תכשירים קושרי חומצות מרה כגון cholestyramine ו-colestipol, קלונידין, clomiphene, הפארין, doxazosin ,prazosin, אסטרוגנים, fenfluramine, תירוקסין, hydralazine, אינטרפרון, tacrolimus, נאומיצין, sitosterols, צריכה ממושכת של אלכוהול, סטאטינים, cyproterone acetate. נגזרות של פיבראט כגון clofibrate ו-gemfibrozil מעודדים פעילות האנזים [[lipoprotein lipase]], מפחיתים הפרשת LDL והגברת יצירת קולטנים ל-LDL על ידי התקשרות ל-peroxisome proliferator- activated receptor α. ניאצין חוסם את פירוק השומנים מה שמביא להפחתת רמת חומצות שומן חופשיות בדם, ובהתאם מפחית הפרשת VLDL וכולסטרול מהכבד. ketoconazole (במינון גבוה), הלופרידול, כלורטטראציקלין, probucol. התכשיר ezetimibe מעכב ספיגת כולסטרול במעי, ואילו orlistat מונע ספיגת כולסטרול על ידי הפחתת הפרשת ליפאזה מהלבלב והמעי.

;תכשירים ותרופות המפחיתים רמת כולסטרול כתוצאה מהשפעה אנליטית
חומצה אסקורבית (ויטמין C) בתלות בשיטת הבדיקה, בילירובין (בתלות בשיטת הבדיקה).

'''רמת כולסטרול בנוזל השדרה''' (CSF): בדיקה המבוצעת לעתים נדירות כאשר הרמה התקינה היא מתחת ל-0.5 מיליגרם לד"ל. רמות מוגברות כולסטרול בנוזל השדרה יכולות להתקבל במקרים של דלקת קרום המוח, גידול או מורסה מוחית, בשטף דם מוחי, וגם בטרשת נפוצה, לעומת זאת, רמה נמוכה במיוחד של כולסטרול בנוזל השדרה מזוהה עם ניוון צרבאלי או קורטיקאלי.

==הוראות לביצוע הבדיקה==

מומלץ על ידי ה-AHA שגברים מעל גיל 25 שנה או נשים מעל גיל 35 שנה יבצעו מדידת כולסטרול אחת ל-5 שנים גם בבריאות מלאה, ותדירות הבדיקה תהיה תכופה יותר באלה עם גורמי סיכון משמעותיים למחלה קרדיו-וסקולארית, או באלה עם רקע משפחתי של מחלת לב או רמת שומנים גבוהה בדם. הבדיקה מתבצעת לאחר צום של 9-12 שעות, כאשר הדם נלקח במבחנה כימית (פקק אדום או צהוב) או במבחנת ספירת-דם (EDTA, פקק סגלגל) או במבחנת הפארין (פקק ירוק), אך לא במבחנה המכילה אוקסלאט, פלואוריד או ציטראט. הפרדת הנסיוב או הפלזמה מהכדוריות האדומות חייבת להתבצע לא יאוחר משעתיים מנטילת הדם, והדגימה יציבה 5-7 ימים בקירור, או שלושה חודשים בהקפאה במינוס 20 מעלות, או לזמן בלתי מוגבל בטמפרטורה של מינוס 70 מעלות. יש להימנע מהקפאות והפשרות חוזרות. בלקיחת הדם יש להימנע משימוש ארוך והדוק מדי בחוסם העורקים.

יש לפסול דגימת דם המוליטית באופן משמעותי, מחשש לתוצאה מוגברת כזובה של כולסטרול. בפלזמה (מבחנת EDTA) תוצאות כולסטרול מתקבלות נמוכות ב-3-6% מאלה המתקבלות בנסיוב (מבחנה כימית). יש להימנע משימוש בחומרי שימור בנסיוב כגון נתרן אזיד או thimerosal, שכן אלה נוטים להפחתה ברמת הכולסטרול הנמדד.

יש להימנע משמירת נוזל הבדיקה בטמפרטורת החדר, שכן במצב זה עלולים להשתנות היחסים בין כולסטרול חופשי לכולסטרול-אסטר, שבמצב נורמאלי הם 25-35% כולסטרול חופשי ו-65-75% כולסטרול אסטר, מסך הכולסטרול, כתוצאה מפעילות האנזים LCAT או lecithin-cholesterol acyltransferase. שיטות המדידה האנזימטיות של כולסטרול החליפו בשנים האחרונות של שיטת המדידה הכימית הקלאסית הידועה כשיטת Liebermann-Burchard. לשיטות האנזימטיות יש ספציפיות טובה יותר לכולסטרול, אם כי בשיטה בה נעשה שימוש בכולסטרול אוקסידאזה, האנזים הזה אינו מגיב עם3β-hydroxycholesterols כגון DHEA או pregnenolone, הנמצאים בדרך כלל בנסיוב אדם בכמויות נמוכות מאוד.

{{ייחוס|[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]}}

==ראו גם==
* [[מדריך בדיקות מעבדה|חזרה לדף מדריך בדיקות מעבדה]]

* [[בדיקות ביוכימיות|בדיקות מעבדה - בדיקות ביוכימיות]]

[[קטגוריה:בדיקות מעבדה - בדיקות ביוכימיות]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: כימיה בדם]]

כולסטרול - Cholesterol

2022-02-01T10:54:29Z

דנה לוי:

{{בדיקת מעבדה
|שם עברי=כולסטרול
|שם לועזי=Cholesterol
|קיצור=
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|מעבדה=[[כימיה בדם]]
|תחום=משק השומנים בגוף
|יחידות מדידה=מיליגרם לד"ל
|טווח ערכים תקין={{ש}}דם טבורי: זכרים - 44-103, נקבות - 50-108;{{ש}}גיל 0-4 שנים: (ז) - 114-203, (נ) - 112-200;{{ש}}גיל 5-9 שנים: (ז) - 121-202, (נ) - 126-205;{{ש}}גיל 10-14 שנים: (ז) - 119-202, (נ) - 124-201;{{ש}}גיל 15-19 שנים: (ז) - 113-197, (נ) - 119-200;{{ש}}גיל 20-24 שנים: (ז) - 124-218, (נ) - 122-216;{{ש}}גיל 25-29 שנים: (ז) - 133-244, (נ) - 128-222;{{ש}}גיל 30-34 שנים: (ז) - 138-254, (נ) - 130-230;{{ש}}גיל 35-39 שנה: (ז) - 146-270, (נ) - 140-242;{{ש}}גיל 40-44 שנים: (ז) - 151-268, (נ) - 147-252;{{ש}}גיל 45-49: (ז) - 158-276, (נ) - 152-265;{{ש}}גיל 50-54: (ז) - 158-277, (נ) - 262-285;{{ש}}גיל 55-59 שנים: (ז) - 156-276, (נ) - 172-300;{{ש}}גיל 60-64 שנים: (ז) - 159-276, (נ) - 172-297;{{ש}}גיל 65-69 שנים: (ז) - 158-274, (נ) - 171-303;{{ש}}גיל מעל 70 שנה: (ז) - 144-265, (נ) - 173-280.{{ש}}ערכי נורמה אלה מבוססים על ערכים ממוצעים של אוכלוסיה בריאה בארה"ב, והם גבוהים ב-2-6% מנתונים דומים של אוכלוסיות אירופיות, וגבוהים ב-10-15% מאוכלוסיות באסיה ואף יותר מכך באפריקה. הסיבה לערכים ממוצעים גבוהים יותר אלה נגזרת בעיקר מהרכב הדיאטה הצפון-אמריקנית העשירה יותר בשומנים. ערכי הנורמה באוכלוסיה אפרו-אמריקנית גבוהים בממוצע ב-10 מיליגרם לד"ל בהשוואה לאוכלוסיה הלבנה שם.
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|הפרעה בשומני הדם}}
==מטרת הבדיקה==

מדידת כולסטרול מתבצעת כחלק בלתי נפרד מפרופיל מלא של מדדים ביוכימיים בדם, שיכול להתבצע במסגרת בדיקות שגרה תקופתיות או במהלך אשפוז. בדרך כלל מתבצעת מדידת סך-כולסטרול, כחלק מפרופיל שומנים ביחד עם מדידת HDL וטריגליצרידים, כאשר רמת [[LDL]] נקבעת באופן חישובי מנתוני שלושת המדדים האחרים בעזרת נוסחת Friedewald. הערכת רמות כולסטרול, [[LDL]]{{כ}}, [[HDL]] וטריגליצרידים חיונית להערכת הסיכון לטרשת עורקים ומחלות קרדיו-וסקולאריות. מדדים אלה חיוניים גם להערכת מטבוליזם של השומנים בגוף, וכן לסיוע לאבחון מפגעים אחרים כגון מחלת כבד, [[תסמונת נפרוטית]], [[דלקת הלבלב]], או הפרעות בפעילות בלוטת התריס.

{{#widget:SoundCloud|id= 1197554533|width=100%|button_heading=Button Heading|heading_small=Small Heading|heading_big=Big Heading}}

==בסיס פיזיולוגי==

הנוסחה המולקולארית של כולסטרול היא C27H45OH ובהתאם משקלו המולקולארי הוא 386 דלטון. מולקולת כולסטרול מורכבת מ-3 מרכיבים: מבנה טבעתי המורכב מ-4 טבעות הידרוקרבוניות, זנב הידרוקרבוני על פחמן מספר 17, ושייר הידרוקסיל קוטבי על פחמן מספר 3 שמקנה לכולסטרול את הגדרתו כאלכוהול אך גם כסטרול. המבנה ה-4 טבעתי אופייני לכל ההורמונים הסטרואידים כגון טסטוסטרון ואסטרוגן, ואמנם כל הסטרואידים נוצרים מכולסטרול. שייר ה-OH של כולסטרול יכול ליצור קשרי מימן עם החמצן הקרבונילי של פוספוליפידים וספינגוליפידים בסביבתו הקרובה. כולסטרול הוא מוצק כעין דונג בטמפרטורת החדר, ונמס ב-150 מעלות. כולסטרול מסיס בכלורופורם, באתיל אתר או באלכוהול חם.

[[קובץ:מולקולתכולסטרול.jpg|מרכז|ממוזער|500px|מבנה המולקולה של כולסטרול]]

למרות השייר ההידרוקסיל הקוטבי, חלק הארי של מולקולת כולסטרול, הזנב ההידרוקרבוני והמבנה הטבעתי אינם קוטביים, לכן המולקולה בכללותה היא מסיסת שומן, ואינה מסוגלת להתמוסס בתווך מימי כמו פלזמת הדם, למרות שבהגדרה כהולסטרול היא מולקולה אמפיפאטית. זו גם הסיבה לכל שכולסטרול נע בדם כשהוא חלק מליפופרוטאינים דוגמת [[LDL]] ו-[[HDL]].

===ביוסינתזה של כולסטרול===

כ-20-25% מכלל הכולסטרול שהגוף מייצר מדי יום מיוצר בכבד, ורקמות אחרות בהן מיוצר כולסטרול הן בלוטות האדרנל, המעי, ואברי הרבייה. הסינתזה הנמשכת לאורך 37 שלבים, מתחילה ממולקולה אחת של אצטיל קואנזים A, המתקבלת מחמצון חלקי של גלוקוזה, וכן מפירוק של חומצות שומניות בתהליך חמצונן במיטוכונדריה. מולקולת acetyl-CoA אחת מגיבה עם מולקולת acetoacetyl-CoA, ליצירת 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA או HMG-CoA. המולקולה של HMG-CoA מחוזרת אז על ידי האנזים HMG-CoA reductase, ליצירה של mevalonate. במבוגרים, הכבד ודופן המעי מספקים למעלה מ-90% של הכולסטרול בפלזמה המגיע ממקורות אנדוגניים. יצירת כולסטרול בכבד, בניגוד לזו המתרחשת במעי, מעוכבת על ידי הכולסטרול המגיע מהמזון על ידי משוב שלילי. מדי יום הגוף מייצר באדם מבוגר במשקל 70 ק"ג 1 גרם כולסטרול, הן מיצור עצמי והן ממקורות המזון, כאשר קצב הייצור האנדוגני נקבע על ידי שלב אנזימטי זה שהוא בלתי הפיך ומעוכב על ידי סטאטינים. תכולת כולסטרול בגוף של אדם בוגר היא כ-35 גרם, כאשר רוב הכולסטרול מרוכז בממברנות תאי הגוף. צריכת הכולסטרול היומית במזון באוכלוסיה מערבית היא 200-300 מיליגרם.

קצב הפעולה של האנזים HMG-CoA reductase מווסת גם על ידי רמת כולסטרול בדם, וככל שזו גדלה, כך יורדת פעילות האנזים. בהמשך מסלול הסינתזה של כולסטרול, mevalonate מוסב על ידי דה-קרבוקסילציה ל-3-isopentenyl pyrophosphate על ידי 3 ריאקציות הדורשות ATP. שלוש מולקולות של isopentenyl pyrophosphate עוברות דחיסה ליצירת farnesyl pyrophosphate על ידי האנזים geranyl transferase. בשלב זה 2 מולקולות של farnesyl pyrophosphate נדחסות ברטיקולום האנדופלזמי על ידי האנזים squalene synthase ליצירה של squalene, והאנזים oxidosqualene cyclaseהופך squalene על ידי ציקלציה ל-lanosterol כאשר זה ברצף של 19 ריאקציות מורכבות הופך לכולסטרול. להלן תרשים של הריאקציות העיקריות במסלול יצירת כולסטרול.

[[קובץ:שלדמרכזיכולסטרול.jpg|מרכז|ממוזער|400px|שלד מרכזי של מסלול הריאקציות המובילות ליצירת כולסטרול]]

===הוויסות של ביוסיתזה של כולסטרול===

ככל שקולטים מהמזון יותר כולסטרול, כך פוחתת יצירתו האנדוגנית, והיפוכו של דבר בקליטה זעומה של כולסטרול מהמזון. מנגנון הוויסות המרכזי הוא על ידי חישה של הכולסטרול התוך-תאי בתוך הרטיקולום האנדופלזמי על ידי החלבון SREBP הידוע כ- sterol regulatory element-binding protein 1 and 2. בנוכחות כולסטרול, SREBP נקשר ל-2 חלבונים נוספים, SCAP או SREBP-cleavage-activating protein וכן Insig1. כאשר רמת כולסטרול פוחתת, משתחרר Insig-1 מהקומפלקס SREBP-SCAP, מה שמאפשר לקומפלקס זה לנדוד ל-Golgi apparatus, שם מתפרק SREBP על ידי 2 האנזימים S1P ו-S2P (או site-1 and -2 protease) המשופעלים על ידי SCAP כאשר רמת כולסטרול נמוכה. חלבון SREBP המפורק נודד אז לגרעין התא ופועל שם כגורם שעתוק (transcription factor) על ידי שהוא נקשר ל-SRE או sterol regulatory element, המעודד שעתוק של 2 מרכיבים במכלול של הכולסטרול: הוא מעודד את יצירת הקולטן של LDL וכן את יצירת האנזים HMG-CoA reductase, וכך יצירה מוגברת של הקולטן ל-LDL מרחיקה חלקיקי LDL מהצירקולציה, בעוד האנזים מחיש יצירה אנדוגנית של כולסטרול.

אך מסתבר שיצירה אנדוגנית של כולסטרול יכולה להיחלש גם על ידי חישת רמת כולסטרול גבוהה בצירקולציה. האנזים HMG CoA reductase, מכיל חלק ציטופלזמטי האחראי לפעילות הקטליטית של האנזים, וגם חלק המקובע בממברנת התא, והאחרון משמש כחיישן האחראי לפירוק אנזים זה. כאשר רמות כולסטרול בדם גבוהות, מביאות לשינוי במצב האוליגומריזציה של החלק הממברנלי של האנזים האמור, מה שהופך את האנזים לחשוף יותר להרס בתוך ה-proteosome התאי.

===תפקידיו הפיזיולוגיים של כולסטרול===

אחד התפקידים המרכזיים של כולסטרול הוא בבניה של ממברנות תאים ובתמיכה בשלמותם, ובעיקר יש לכולסטרול תפקיד מרכזי בנזילות (fluidity) של ממברנות התאים, בטווח רחב של טמפרטורות פיזילוגיות. שייר ההידרוקסיל של הכולסטרול מגיב עם שיירים קוטביים של פוספוליפידים וספינגוליפידים בממברנה, כאשר החלקים ההידרופוביים של מולקולת כולסטרול (הגרעין הטבעתי הסטרואידי והזנב ההידרוקרבוני) מקובעים בשכבה השומנית של הממברנה לצד שרשראות לא-קוטביות של שומנים אחרים. על ידי התגובה עם הפוספוליפידים בממברנה, הכולסטרול מגדיל את קשיחותה ובכך מפחית את הנזילות שלה. לעומת זאת, המבנה ה-4 טבעתי של כולסטרול תורם להקטנת נזילות הממברנה, ומפחית את החדירות שלה לממסים ניטראליים במטענם החשמלי, כמו גם לפרוטונים או ליוני נתרן. למרות שרוב מכריע של כולסטרול נמצא בממברנה החיצונית של התא (plasma membrane), נמצא כמות קטנה שלו גם בממברנות של אברונים תוך-תאיים כמו מיטוכונדריה ורטיקולום אנדופלזמי.

בתוך ממברנת התא מתפקד כולסטרול גם לצורכי טרנספורט תוך-תאי, איתות בינתאי והעברת אותות עצביים. לאחרונה, הודגש תפקיד כולסטרול בתהליכי איתות תאי, על ידי סיוע ביצירת ערוצי מעבר שומניים (lipid rafts) בממברנת התא, המסייעים ביצירת הקשר בין קולטנים חלבוניים על פני התא עם מולקולות הנועדות להעביר איתות אל תוך התא (second messenger). בתאי עצב רבים, האקסון העטוף בשכבת מיאלין העשירה בכולסטרול, לצורך "בידוד חשמלי" של האקסונים באופן המסייע להעברת אות חשמלי לאורכם בדרכו לסינפסה.

בתוך התאים, כולסטרול משמש בתור precursor לכמה מסלולים ביוכימיים: בכבד, מוסב כולסטרול לחומצות מרה, הנאגרות בכיס המרה, ותפקידן להמסת שומנים במערכת העיכול ולסיוע לספיגתן במעי של מולקולות שומן כמו גם של הוויטמינים מסיסי שומן A, D, E ו-K. כולסטרול הוא גם פרקורסור חשוב בסינתזה של ויטמין D, והורמונים סטרואידים כקורטיזול ואלדוסטרון, כמו גם הורמוני מין כפרוגסטרון, אסטרוגנים וטסטוסטרון ונגזריהם.

===טרנספורט של כולסטרול בפלזמה===

כאמור, מתאפשרת תנועת כולסטרול בדם כחלק מקומפלקס עם ליפופרוטאינים בעלי מעטפה חיצונית אמפיפילית של חלבונים ופוספוליפידים, כאשר כולסטרול וטריגליצרידים נמצאים בליבת החלקיקים הללו. בדם קיימים מספר סוגים של ליפופרוטאינים נושאי-כולסטרול, ואלה בסדר צפיפות עולה הם כילומיקרונים, LDL, IDL, VLDL ו-HDL. ככל שהליפופרוטאין מכיל בהרכבו יותר שומן ופחות חלבון צפיפותו קטנה יותר. כולסטרול מופיע בחלקיקי ליפופרוטאינים אלה או ככולסטרול חופשי, או ככולסטרול-אסטר אליו מחוברת חומצת שומן. ההתקשרות של חלקיקי הליפופרוטאין לקולטנים על פני התאים אליהם מועבר כולסטרול, נעשית דרך אפו-ליפופרוטאינים, המשמשים כליגנדים להתקשרות לקולטנים שעל פני ממברנות תאי היעד.

כילומיקרונים, החלקיקים מובילי כולסטרול שצפיפותם נמוכה ביותר, מובילים שומנים הנספגים במעי לרקמת השריר ולרקמות נוספות הזקוקות לחומצות שומן ליצירת אנרגיה או לאגירת שומן. כולסטרול שאינו נצרך על ידי רקמת השריר, נותר בשאריות (remnants) של כילומיקרונים-עתירי כולסטרול הנקלטים בכבד. חלקיקי VLDL מיוצרים על ידי הכבד, ומכילים עודף טריגליצרידים וכולסטרול שאינם דרושים לכבד לצורך הסינתזה של חומצות מרה. בשעת המעבר בדם, נוצרים חלקיקי IDL (ליפופרוטאינים בעלי צפיפות ממוצעת) המכילים אחוז כולסטרול גבוה יותר. חלקיקי IDL יכולים בחלקם להיקלט על ידי קולטנים ל-LDL על פני תאי כבד, ואילו חלקם האחר ממשיך לאבד מולקולות טריגליצרידים בדם עד שהם הופכים לחלקיקי LDL, בהם ריכוז הכולסטרול הוא הגבוה ביותר.

אם כך, חלקיקי LDL הם הנשאים העיקריים של כולסטרול בדם, כאשר בכל חלקיק נמצאים כ-1,500 מולקולות כולסטרול-אסטר. מעטפת LDL מכילה רק מולקולה אחת של apolipoprotein B100, המזוהה על ידי קולטני LDL ברקמות ההיקפיות. כאשר הקומפלקס LDL-קולטן מוחדר לתא בתהליך אנדוציטוזה ליצירת חלקיק אנדוזום, המתאחה בהמשך עם ליזוזום אשר בתוכו עוברות מולקולות כולסטרול-אסטר הידרוליזה על ידי האנזים lysosomal acid lipase. הכולסטרול החופשי המשתחרר בתוך התא יכול לשמש לביו-סינתזה של ממברנת התא, או אם אין בו צורך הוא יכול לעבור שוב אסטריפיקציה ולהיות מאוחסן בתוך התא עד שיהיה בו צורך.

וויסות הסינתזה של הקולטנים ל-LDL נעשה על ידי SREBP, אותו חלבון רגולטורי המשמש לוויסות סינתזת כולסטרול בתגובה לרמתו בתאים. במצב של עודף כולסטרול בתא, נחסמת סינתזת הקולטנים ל-LDL, וכך נמנעת קליטת מולקולות LDL בתא, והיפוכו של דבר בחסר כולסטרול בתא. כאשר עודף מולקולות LDL שאינן יכולות להיקלט על ידי התאים נעות בזרם הדם, הן מתחמצנות ונקלטות על ידי מקרופאגים ההופכים לתאי קצף הנלכדים בדופן כלי הדם ותורמים לתהליך הופעת טרשת העורקים.

לעומת זאת, חלקיקיHDL משמשים להחזרת מולקולות כולסטרול בחזרה לכבד להפרשה מהגוף, או לרקמות אחרות בהן ישמש לסינתזה של הורמונים. נוכחות של כמות גדולה של חלקיקי HDL גדולים מזוהה עם שיפור מדדי בריאות כלי הדם. לעומתה, נוכחות של מספר קטן של חלקיקי HDL גדולים, כרוכה באופן בלתי-תלוי בהקדמות התהליך הטרשתי בעורקים.

===מטבוליזם של כולסטרול===

כולסטרול מתחמצן בכבד למגוון של חומצות מרה, שיכולות לעבור קוניוגציה עם מולקולות כגון גליצין, טאורין, סולפאט וחומצה גלוקורונית. תערובת של מלחי מרה שעברו קוניוגציה או כאלה שלא עברו קוניוגציה, יחד עם כולסטרול עצמו, מופרשים מהכבד לתוך המרה. בערך 95% מחומצות המרה נספגות מחדש מהמעי, והיתר מופרשות בצואה. ההפרשה והספיגה מחדש של חומצות מרה, יוצרות את הבסיס לצירקולציה האנטרו-הפאטית החיונית לעיכול וספיגה של שומנים מהמזון. בנסיבות מסוימות, לדוגמה כאשר ריכוזו של כולסטרול גדול יותר כמו בכיס המרה, הוא נוטה להתגבש ומהווה מרכיב עיקרי של רוב אבני כיס המרה, אם כי אבנים בהרכב של לציטין ובילירובין גם כן מופיעות בשכיחות נמוכה יותר. מדי יום בערך 1 גרם של כולסטרול שמקורו במזון, במרה, או בתאי מעי המתפרקים מגיע למעי הגס, שם הוא עובר מטבוליזם על ידי הפלורה של חיידקי המעי הגס. כאן מוסב כולסטרול בעיקר ל-coprostanol, שהוא סטרול שאינו נספג ומופרש בצואה.

הכולסטרול ברקמות הגוף נמצא בשווי משקל מתמיד עם הכולסטרול בפלזמה. בערך 55% מהכולסטרול המגיע מהמזון נספג במעי באופן תקין ונשמר בגוף, לעומת פחות מ-1% מהסטרולים האחרים במזון. למרות שרוב המאגר של כולסטרול מקורו בסינתזה de novo, מקורות דיאטתיים שלו הם בעלי תפקיד חשוב בשמירה על המאזן הכולל של כולסטרול בגוף. עודף כולסטרול בגוף הנובע מיצירה אנדוגנית שלו או מספיגה מהמזון, מופרש באופן בלעדי על ידי הכבד, או על ידי הפרשה ישירה של כולסטרול חופשי לתוך המרה, או על ידי הפיכתו לחומצות מרה, והפרשתו בצורה זו דרך המרה. הגוף מחדש מדי יום כ-2% מכלל מלאי הכולסטרול שלו, זאת כיוון שמדי יום 1-2 גרם של כולסטרול מופרשים בצואה.

כולסטרול מצוי כמרכיב בכל הסוגים של ליפופרוטאינים בפלזמה, אך 60% מסך כולסטרול בפלזמה נישא בחלקיקי LDL. כשני שליש מסך כולסטרול בפלזמה עובר אסטריפיקציה עם חומצות שומן ארוכות-שרשרת, כאשר באדם חומצה לינולאית היא חומצת השומן העיקרית הקשורה לכולסטרול. הידרוליזה של כולסטרול-אסטר מתבצעת בכבד, אם כי הסינתזה שלו מתבצעת בעיקר בפלזמה, על ידי טרנספר של שייר חומצת שומן מלציטין (lecithin) לכולסטרול חופשי על ידי האנזים LCAT או Lecithin:cholesterol acyltransferase. המצע הליפופרוטאיני המועדף על ידי LCAT הוא HDL, והכולסטרול-אסטר הנוצר ב-HDL מועבר בהמשך ל-LDL ול-VLDL, באופן חלקי בשחלוף עם טריגליצרידים.

אחד מתפקידי HDL הוא להעביר כולסטרול, בצורת כולסטרול-אסטר, מהרקמות לכבד במנגנון הבא: הכבד והמעיים מסנתזים apoA-I דל-שומן בדרך ליצירת חלקיק קדם-HDL דל-שומן. חלקיק אחרון זה מגיב עם ABCA1 או ATP-binding cassette transporter A1, הממוקם על פני מקרופאגים עורקיים, ומעביר כולסטרול חופשי לחלקיקי HDL דלי שומן. בשלב זה HDL-כולסטרול עובר אסטריפיקציה על ידי LCAT באופן המאפשר לחלקיק HDL לקלוט יותר כולסטרול חופשי. הכולסטרול-אסטר ב-HDL עובר טרנספר לחלקיקי LDL ו-VLDL, כאשר LDL מעביר לרקמות היקפיות כמו גם לכבד את תכולת הכולסטרול-אסטר, אלא שבכבד עובר כולסטרול-אסטר הידרוליזה ונכנס למאגר הכולסטרול החופשי בהפאטוציטים. ההשתחררות של כולסטרול חופשי מהכבד נעשית כפי שתואר למעלה על ידי המרה, או בהסבתו לחומצות מרה, או על ידי קליטתו המחודשת בחלקיקי VLDL.

===מקורות כולסטרול במזון===

בערך 98-99% מהשומן הנמצא במזון מורכב מטריגליצרידים, מתוכם 92-95% הם חומצות שומן והיתר הוא גליצרול. יתר מכסת 1-2% של השומן במזון מכילה כולסטרול, פוספוליפידים, דו-גליצרידים, חד-גליצרידים, ויטמינים מסיסי שומן, סטרואידים, terpenes ושומנים אחרים. רוב הטריגליצרידים מכילים ארבע או חמש חומצות שומן עיקריות, רוויות ובלתי רוויות. חלק קטן של חומר שאינו ניתן לעיכול בשומנים שבמזון מורכב מסטרולים, כהלים שומניים, פיגמנטים, הידרוקרבונים ואסטרים גליצרולים. רוב הסטרולים מורכבים מכולסטרול, אך הם תלויים בסוג הדיאטה, כאשר פיטוסטרולים המיוצרים בצמחים מהווים כצפוי מרכיב עיקרי בקליטת סטרולים באנשים בעלי דיאטה צמחונית או טבעונית.

כיוון שפיטוסטרולים המיוצרים בצמחים מתחרים עם כולסטרול מהחי על יכולת הספיגה מהמעי וכך הם יכולים להפחית פוטנציאלית את ספיגת כולסטרול לדם, יש המצדדים בצריכה של פריטי-מזון עתירי פיטוסטרול כגון תכשירים הידועים כ-nutraceuticals, שנמצאו במחקרים אחדים כבעלי יכולת להפחית רמת LDL בדם. יש המלצות עדכניות של ממסדים רפואיים כ-FDA, EFSA, ATP III ו-Health Canada, על צריכה יומית של פיטוסטרולים במינון של 1.6-3.0 גרם, כאשר מחקר עדכני מצביע על הפחתה של 8.8% ברמת LDL בצריכה יומית של 2.15 גרם פיטוסטרול. מנגד, יש המעלים ספקות לגבי היתרונות של דיאטה מועשרת בפיטוסטרולים. מקובל שכאשר תאי רירית המעי סופגים פיטוסרולים במקום כולסטרול, הם מפרישים מחדש את הפיטוסטרולים לצינור העיכול.

רוב הכולסטרול המגיע מהמזון עובר אסטריפיקציה, ומולקולות של כולסטרול-אסטר אינן נספגות היטב במעי. הגוף מפצה על ספיגת עודף כולסטרול בהפחתת הסינתזה העצמית שלו. מסיבות אלה צריכת כולסטרול מהמזון היא בעלת השפעה מוגבלת על הרמה הכללית של כולסטרול בגוף או על ריכוז כולסטרול בדם. הכבד מפריש כולסטרול בצורתו החופשית דרך המרה לצינור העיכול, ובערך 50% מהכולסטרול המופרש נספג מחדש במעי הדק וחוזר למחזור הדם. שומנים רוויים, חד בלתי רוויים ורב בלתי רוויים ידועים ככאלה המגבירים רמות HDL, בעוד ששומנים בלתי-רוויים מעלים רמות LDL בדם. שומני טרנס נמצאו מפחיתים רמת HDL, אך מעלים רמת LDL. ה-USDA ממליץ לאלה המבקשים להפחית רמת כולסטרול בדמם על ידי איזון דיאטתי, לצרוך מזון המכיל פחות מ-7% שומנים רוויים ופחות מ-200 מיליגרם כולסטרול ביום.

'''תכולת כולסטרול במזון''': איגוד הלב האמריקני (AHA) ממליץ על צריכת כולסטרול יומית שאינה עולה על 300 מיליגרם. לאלה עם רמות LDL גבוהות, או כאלה הנוטלים תרופות להפחתת רמת כולסטרול, מומלץ על צריכה יומית של 200 מיליגרם כולסטרול במזון.

{| border="1" align="center"
|+ <big>'''טבלה עם סוגי מזון ייצוגיים וריכוזי כולסטרול בהם'''</big>
|-
! סוג המזון מקור הכולסטרול !! רמת כולסטרול במ"ג,{{ש}}לכל 100 גרם ממנת המזון האמור
|-
! חלמון ביצה בלתי מבושלת
|| 1234.9
|-
! כבד תרנגולת (אפוי, מבושל)
|| 561.2
|-
! ביצה שלימה (מבושלת, מטוגנת)
|| 456.5
|-
! טפלי תרנגולת (giblets) מבושלים או מטוגנים
|| 442.1
|-
! ביצה שלימה לא מבושלת
|| 424.0
|-
! בשר בקר, מבושל או מטוגן
|| 381.2
|-
! טפלי תרנגול הודו מבושלים או מטוגנים
|| 289.0
|-
! סרטנים (משומרים)
|| 251.6
|-
! חמאה
|| 246.0
|-
! נקניק מבשר חזיר
|| 179.9
|-
! סרטנים מבושלים או מטוגנים
|| 177.8
|-
! כופתאות קמח תירס גס מטוגנות (Hush puppies)
|| 173.1
|-
! עוגת הבית
|| 169.8
|-
! בשר עגל בכל צורת הגשה
|| 134.1
|-
! גבינת פילדלפיה (15% שומן)
|| 54.0
|-
! גבינת קוטג' (9%)
|| 27.0
|-
! שוקולד חלב
|| 14.0
|-
! שוקולד מריר
|| 0.3
|}

===רמה רצויה של כולסטרול בדם ושיקולי ההערכה המעבדתית שלה===

דו"ח המצוטט תדירות של "התכנית הלאומית לחינוך בנושא כולסטרול" (NCEP), ממליץ על רמת סך-כולסטרול שלא תעלה על 200 מיליגרם לד"ל, כאשר רמות כולסטרול בין 200-239 מיליגרם לד"ל מוגדרות כ"רמות גבוליות של סיכון גבוה", ואילו רמות כולסטרול מעל 240 מיליגרם לד"ל נכללות בהגדרה של "סיכון גבוה". גם ה-AHA שותף לתחומי רמות אלה של כולסטרול הנמדדות בצום. כיום, הדגש הוא על רמת LDL מתוך סך-כולסטרול שתהיה נמוכה מ-100 מיליגרם לד"ל, ולאחרונה יש אף המצדדים ביעד מטרה עליון ל-LDL של 70 מיליגרם לד"ל, לגבי אלה הנמצאים בסיכון גבוה למחלות קרדיו-וסקולאריות. יש המצדדים במדד יעד נוסף, והוא היחס בין סך-כולסטרול ל-HDL האמור להיות קטן בהרבה מיחס של 5:1 בגברים, וקטן מ-4.4:1 בנשים.

סך-כולסטרול מוגדר כסכום הריכוזים בדם של LDL, HDL ו-VLDL, כאשר בשגרת המעבדה נמדדים רק רמות סך-כולסטרול, HDL וטריגליצרידים, כאשר רמת VLDL מוערכת כרמת טריגליצרידים מחולקת ב-5, ורמת LDL מוערכת על פי נוסחת Friedwald:

<big>
<blockquote>
<div style="text-align: center; direction: ltr">

Estimated LDL = [total cholesterol] − [total HDL] − [triglyceride]/5

</div>
</blockquote>
</big>

מדידה ישיר של רמת LDL מבוצעת כאשר רמות טריגליצרדים נמצאות מעל 400 מיליגרם לד"ל, שכן אז הערכת רמות VLDL וממילא זו של LDL, אינה מדויקת. לנוסחת Friedwald יש מגבלות גם בנוכחות כילומיקרונים, וכן במטופלים עם dysbetalipoproteinemia (type III hyperlipoproteinemia), וכן אם לא חלפו 12 שעות מהארוחה האחרונה בגלל עליה של 20-30% ברמת טריגליצרידים, או תוך 24 שעות מצריכה ניכרת של אלכוהול.

===מפגעים קליניים ותרחישים הקשורים לרמות מוגברות של כולסטרול===

היפרליפופרוטאינמיה משפחתית או פוליגנית מסוג IIa ו-IIb , וכן מסוג I, IV ו-V, היפרליפידמיה משפחתית משולבת, familial dys-β-lipoproteinemia type III, היפר-α-ליפופרוטאינמיה, היפר-ליפופרוטאינמיה שניונית למחלה הפאטו-צלולרית, עימדון מרה ([[כולסטזיס]]) תוך וחוץ-כבדי, גלומרולו-נפריטיס, [[תסמונת נפרוטית]], כשל כליות כרוני, מחלה ממאירה של בלוטות הלבלב והערמונית, היפו-תירואידיזם, [[צינית]] (gout), [[מחלת לב איסכמית]], הריון, [[סוכרת מסוג 2]], אלכוהוליזם, analbuminemia, dysgammaglobulinemia, מחלות אגירת גליקוגן מסוג I (מחלת von Gierke), מסוג III ו-IV, תסמונת Werner, [[אנורקסיה נרבוזה]], היפר-קלצמיה אידיופתית, דיסגלובולינמיה כגון פארא-פרוטאינמיה או α-גלובולין מוגבר במחלת לופוס, תסמונת Cushing, [[השמנת יתר]], [[עישון]], מחלת לב כלילית, [[צמקת מרתית ראשונית]], היפרכולסטרולמיה שניונית למחלת כבד חסימתית, familial defective apoB-100 היפרכולסטרולמיה פוליגנית (ספוראדית), [[פורפיריה]] סירוגית חריפה, חסר מבודד של הורמון גדילה (hGH). בחורף יש נטייה לעליה ברמת כולסטרול לעומת מדידת כולסטרול בקיץ, כאשר בגברים נרשמת עליה ממוצעת ב-2.2 מיליגרם לד"ל, ובקרב נשים ב-6.0 מיליגרם לד"ל.

===מפגעים קליניים ותרחישים הקשורים לרמות מופחתות של כולסטרול===
חוסר α-ליפופרוטאין (מחלת Tangier), היפו-β-ליפופרוטאינמיה או a-β-lipoproteinemia, נמק הפאטו-צלולרי, מחלה ממאירה של הכבד, [[מיאלומה]], לויקמיה מיאלוציטית כרונית. מאקרוגלובולינמיה ע"ש Waldenstrom, היפר-תירואידיזם, מפגעי ספיגה של המעי, תת-תזונה, אנמיה מגלובלסטית, אנמיה סידרובלסטית, תאלאסמיה, [[פוליציטמיה]] וֶרָה, מיאלופיברוזיס, כוויות נרחבות, שטף דם מוחי, [[COPD]], [[פיגור שכלי]] ותזונה לא מאוזנת, rheumatoid arthritis, מצבי דלקת כללית, intestinal lymphangiectasia. כמו כן מתקבלת תוצאת כולסטרול מופחתת בתקופת התאוששות מהתקף לב, איבוד משקל משמעותי באנשים כבדי משקל, בדיאטה דלת כולסטרול או עתירה בשומנים רב בלתי רוויים.

===גורמי סיכון לרמה מוגברת של כולסטרול===

* '''גנטיקה''': גורמים תורשתיים הם כנראה בעלי ההשפעה המצטברת הניכרת ביותר על רמת כולסטרול בדם. כמחצית מכלל המקרים של היפר-כולסטרולמיה הם בעלי בסיס גנטי.
* '''גיל''': בלידה רמת כולסטרול נעה סביב 65 מיליגרם לד"ל, והוא עולה בהדרגה עם הגיל בערך ב-1.5 מיליגרם לד"ל מדי שנה. גיל מעל 45 שנה בגברים ו-55 שנה בנשים נחשב כגורם סיכון לרמת כולסטרול מוגברת.
* '''מין''': נשים בגיל שלפני חידלון הווסת, נוטות לרמות כולסטרול נמוכות מאלו של גברים באותו גיל, אם כי בגיל המעבר רמות הכולסטרול בנשים משתוות ואף עולות במקצת מעל רמות כולסטרול בגברים באותו גיל, בהם רמת כולסטרול מגיעה לטווח הערכים העליון בגיל 50-65 שנה.
* '''חוסר [[פעילות גופנית]]''': משטר חיים פעיל מבחינת פעילות גופנית, משפיעים להפחתת רמת כולסטרול, ופעילות גופנית סדירה של 30 דקות לפחות מדי יום, כרוכה בהפחתת רמת כולסטרול בדם.
* '''[[עישון]] סיגריות''': מקובל על בסיס מחקרים אפידמיולוגיים באוכלוסיות דולות, כמעלה רמת סך-כולסטרול.
* '''עודף משקל''' ([[obesity]]): מעלה רמת כולסטרול, והפחתת משקל מסייעת להפחתת רמת כולסטרול. המלצות עדכניות של NCEP ATP III מדגישות את הצורך להפחית עודף משקל, ולשמור על BMI שבין 23.0-27.0 לשמירה על רמה נאותה של כולסטרול. מדד אחד המקובל לשמירה על סף משקל גבוה הוא מדד היקף המותניים שלא יעלה על 102 ס"מ בגברים, או על 89 ס"מ בנשים.
* '''הורמונים''': הורמון גדילה (GH), תירוקסין (T4) וגלוקגון מפחיתים רמת כולסטרול בדם, בעוד סטרואידים אנאבוליים ופרוגסטינים מעלים אותה. הפחתה ברמת אסטרוגנים בנשים מבוגרות כרוכה בעליה ברמת כולסטרול.
* '''דיאטה''': שומנים רווים במזון מעלים רמת כולסטרול בדם, בעוד שומנים רב-בלתי רוויים מפחיתים את רמתו. גם שומני טרנס מעלים רמת כולסטרול, כמו גם פריטי מזון עתירים בכולסטרול המפורטים בטבלה. שמן דגים מפחית רמת טריגליצרידים וליפופרוטאין (a) יותר מאשר הוא מפחית רמת כולסטרול. ההמלצות העדכניות מדגישות שרמת שומנים רוויים לא תעלה על 7% מכלל הצריכה הקלורית, ושסך השומנים בדיאטה לא יעלה על 35% מכלל הקלוריות הנצרכות, עם צריכת כולסטרול יומית שלא תעלה על 200 מיליגרם. צריכת פירות וירקות שריכוז הסיבים בהם גבוה יחסית, טובה לשמירה על רמת כולסטרול נאותה.

;תכשירים ותרופות המעלים רמת כולסטרול כתוצאה מהשפעה פיזיולוגית
ACTH, מלחי מרה, amiodarone, אנדרוגנים, קטכולאמינים, גלוקו-קורטיקוסטרואידים, levodopa, ציקלוספורין, disulfiram, רטינואידים, carbamazepine, דיאטה עתירת כולסטרול או שומנים רוויים, phenothiazines, מעכבי פרוטאזות לטיפול ב-HIV, משתנים ממשפחת התיאזיד (השפעה קלה), isotretinoin ,ergocalciferol (במינונים גבוהים), micronazole ,etretinate, חומצב כנודאוקסי-כולית (chenodiol).

;תכשירים ותרופות המביאים לתוצאה מוגברת של כולסטרול כתוצאה מהשפעה אנליטית
חומצה אסקורבית ([[ויטמין C]]) בתלות שיטת הבדיקה, בילירובין מוגבר, β-hydroxysterols.

;תכשירים ותרופות המפחיתים רמת כולסטרול כתוצאה מהשפעה פיזיולוגית
asparaginase, חומצה אמינו סליצילית, carbutamide, תכשירים קושרי חומצות מרה כגון cholestyramine ו-colestipol, קלונידין, clomiphene, הפארין, doxazosin ,prazosin, אסטרוגנים, fenfluramine, תירוקסין, hydralazine, אינטרפרון, tacrolimus, נאומיצין, sitosterols, צריכה ממושכת של אלכוהול, סטאטינים, cyproterone acetate. נגזרות של פיבראט כגון clofibrate ו-gemfibrozil מעודדים פעילות האנזים [[lipoprotein lipase]], מפחיתים הפרשת LDL והגברת יצירת קולטנים ל-LDL על ידי התקשרות ל-peroxisome proliferator- activated receptor α. ניאצין חוסם את פירוק השומנים מה שמביא להפחתת רמת חומצות שומן חופשיות בדם, ובהתאם מפחית הפרשת VLDL וכולסטרול מהכבד. ketoconazole (במינון גבוה), הלופרידול, כלורטטראציקלין, probucol. התכשיר ezetimibe מעכב ספיגת כולסטרול במעי, ואילו orlistat מונע ספיגת כולסטרול על ידי הפחתת הפרשת ליפאזה מהלבלב והמעי.

;תכשירים ותרופות המפחיתים רמת כולסטרול כתוצאה מהשפעה אנליטית
חומצה אסקורבית (ויטמין C) בתלות בשיטת הבדיקה, בילירובין (בתלות בשיטת הבדיקה).

'''רמת כולסטרול בנוזל השדרה''' (CSF): בדיקה המבוצעת לעתים נדירות כאשר הרמה התקינה היא מתחת ל-0.5 מיליגרם לד"ל. רמות מוגברות כולסטרול בנוזל השדרה יכולות להתקבל במקרים של דלקת קרום המוח, גידול או מורסה מוחית, בשטף דם מוחי, וגם בטרשת נפוצה, לעומת זאת, רמה נמוכה במיוחד של כולסטרול בנוזל השדרה מזוהה עם ניוון צרבאלי או קורטיקאלי.

==הוראות לביצוע הבדיקה==

מומלץ על ידי ה-AHA שגברים מעל גיל 25 שנה או נשים מעל גיל 35 שנה יבצעו מדידת כולסטרול אחת ל-5 שנים גם בבריאות מלאה, ותדירות הבדיקה תהיה תכופה יותר באלה עם גורמי סיכון משמעותיים למחלה קרדיו-וסקולארית, או באלה עם רקע משפחתי של מחלת לב או רמת שומנים גבוהה בדם. הבדיקה מתבצעת לאחר צום של 9-12 שעות, כאשר הדם נלקח במבחנה כימית (פקק אדום או צהוב) או במבחנת ספירת-דם (EDTA, פקק סגלגל) או במבחנת הפארין (פקק ירוק), אך לא במבחנה המכילה אוקסלאט, פלואוריד או ציטראט. הפרדת הנסיוב או הפלזמה מהכדוריות האדומות חייבת להתבצע לא יאוחר משעתיים מנטילת הדם, והדגימה יציבה 5-7 ימים בקירור, או שלושה חודשים בהקפאה במינוס 20 מעלות, או לזמן בלתי מוגבל בטמפרטורה של מינוס 70 מעלות. יש להימנע מהקפאות והפשרות חוזרות. בלקיחת הדם יש להימנע משימוש ארוך והדוק מדי בחוסם העורקים.

יש לפסול דגימת דם המוליטית באופן משמעותי, מחשש לתוצאה מוגברת כזובה של כולסטרול. בפלזמה (מבחנת EDTA) תוצאות כולסטרול מתקבלות נמוכות ב-3-6% מאלה המתקבלות בנסיוב (מבחנה כימית). יש להימנע משימוש בחומרי שימור בנסיוב כגון נתרן אזיד או thimerosal, שכן אלה נוטים להפחתה ברמת הכולסטרול הנמדד.

יש להימנע משמירת נוזל הבדיקה בטמפרטורת החדר, שכן במצב זה עלולים להשתנות היחסים בין כולסטרול חופשי לכולסטרול-אסטר, שבמצב נורמאלי הם 25-35% כולסטרול חופשי ו-65-75% כולסטרול אסטר, מסך הכולסטרול, כתוצאה מפעילות האנזים LCAT או lecithin-cholesterol acyltransferase. שיטות המדידה האנזימטיות של כולסטרול החליפו בשנים האחרונות של שיטת המדידה הכימית הקלאסית הידועה כשיטת Liebermann-Burchard. לשיטות האנזימטיות יש ספציפיות טובה יותר לכולסטרול, אם כי בשיטה בה נעשה שימוש בכולסטרול אוקסידאזה, האנזים הזה אינו מגיב עם3β-hydroxycholesterols כגון DHEA או pregnenolone, הנמצאים בדרך כלל בנסיוב אדם בכמויות נמוכות מאוד.

{{ייחוס|[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]}}

==ראו גם==
* [[מדריך בדיקות מעבדה|חזרה לדף מדריך בדיקות מעבדה]]

* [[בדיקות ביוכימיות|בדיקות מעבדה - בדיקות ביוכימיות]]

[[קטגוריה:בדיקות מעבדה - בדיקות ביוכימיות]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: כימיה בדם]]

כולסטרול LDL ודיסליפידמיה - מעודכן ל-2022 - LDL cholesterol and dyslipidemia

2022-02-01T10:53:14Z

דנה לוי:

{{ערך בבדיקה}}
{{מחלה
|תמונה=Sample of Cholesterol.jpg
|כיתוב תמונה=Sample of Cholesterol
|שם עברי=LDL כולסטרול
|שם לועזי=LDL cholesterol
|שמות נוספים=Low-density lipoprotein
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=פרופסור יעקב הנקין
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|הפרעה בשומני הדם}}
{{הפניה לערך מורחב|LDL כולסטרול - LDL cholesterol}}
==הקדמה==
ה[[כולסטרול - Cholesterol|כולסטרול]] וה[[טריגליצרידים]] הם חומרים הידרופובים (Hydrophobes, לא מתמוססים במים) ולכן מתניידים בדם בתוך חלקיקים הנקראים [[ליפופרוטאינים]] (Lipoproteins), בהם שני חומרים אלו עטופים במעטפה המכילה בעיקר [[פוספוליפידים]] (Phospholipids) וחלבונים (אפופרוטאינים, Apoproteins){{הערה|שם=הערה1|Peter O Kwiterovich. The metabolic pathways of high-density lipoprotein, low-density lipoprotein, and triglycerides: a current review. The American Journal of Cardiology . 2000; 86 Supplement 1, : 5-10
}}. קיימים חמישה ליפופרוטאינים עיקריים הנבדלים אחד מהשני בגודל, צפיפות, ריכוזי הכולסטרול והטריגליצרידים, וסוגי האפופרוטאינים הנמצאים במעטפת החלקיק. שני סוגי ליפופרוטאינים מכילים בעיקר טריגליצרידים עם יחסית מעט כולסטרול [<nowiki/>[[כילומיקרונים]] (Chylomicrons) ו-[[VLDL]]{{כ}} (Very-Low-Density Lipoprotein)], שניים מכילים יחסית מעט טריגליצרידים והרבה כולסטרול [<nowiki/>[[LDL]]{{כ}} (Low-Density Lipoprotein) ו-[[HDL]]{{כ}} (High-Density Lipoprotein)], ואחד המכיל כמויות דומות של כולסטרול וטריגליצרידים ([[IDL]]{{כ}}, Intermediate-Density Lipoprotein). ה-LDL הוא החלקיק העיקרי המעביר את הכולסטרול מהכבד ליתר אברי הגוף. חלקיק זה חיוני להתפתחות תקינה של האדם, אך במצבי עודף או כאשר הציפוי הפנימי של העורקים (שכבת האנדוטל, Endothelium) נעשה חדיר במיוחד, גם עם רמות "נורמליות" של כולסטרול בדם, עלולים חלקיקי ה-LDL לחדור לתוך דופן העורקים ולגרום ל[[טרשת עורקים|טרשת העורקים]].

מחקרים רבים בחיות מעבדה, בחולים עם מוטציות גנטיות (Genetic mutations) הגורמות לעודף או מיעוט LDL בדם ומחקרים אפידמיולוגים הראו קשר חזק בין רמת ה-LDL כולסטרול בדם להתפתחות של מחלות כלי דם טרשתיות כגון [[אוטם שריר הלב]]. תעוקת חזה במאמץ, [[שבץ מוחי]] ואיסכמיה בגפיים בעקבות טרשת. מחקרי התערבות רבים הראו בצורה חד-משמעית שהפחתת רמת ה- LDL כולסטרול בדם באמצעים שונים (תזונתיים, תרופתיים ואפילו ניתוחיים) יכולה להפחית את שיעור האירועים הקרדיווסקולריים ב-30-20 אחוזים בהתאם לדרגת ההפחתה של רמת ה-LDL כולסטרול בדם. לאור מחקרים אלו מגדירים כל קווי ההנחיה הבינלאומיים את ה-LDL כולסטרול כמדד חשוב לצורך הערכת דרגת הסיכון של אדם ללקות בעתיד במחלת כלי דם טרשתית, וכיעד טיפול חשוב ביותר למניעת מחלות אלו גם באנשים בריאים וגם באנשים שכבר לוקים בטרשת עורקים.

{{#widget:SoundCloud|id= 1197554533|width=100%|button_heading=Button Heading|heading_small=Small Heading|heading_big=Big Heading}}

==מבנה ה-LDL{{כ}}{{הערה|שם=הערה2|Prassl, R., Laggner, P. Molecular structure of low density lipoprotein: current status and future challenges. Eur Biophys J 38, 145 (2009). https://doi.org/10.1007/s00249-008-0368-y}}==
LDL מכיל באופן משקלי 80 אחוזים ליפידים ו-20 אחוזים חלבון, מכיל 4,536 חומצות אמינו, ומשקלו המולקולארי 514 אלף דלטון (Dalton){{כ}}{{הערה|שם=הערה2}}. מכיוון שרמת החלבון בו גבוהה יחסית, החלקיק קטן יחסית [קוטר 21–25{{כ}} ננומטר (Nanometer)], והוא בעל צפיפות גבוהה יותר (1.006 עד 1.063 גרם למיליליטר) בהשוואה לכילומיקרונים ול-VLDL. בערך 50 אחוזים מהליפיד הכלול בחלקיק LDL הוא כולסטרול. LDL מרכיב כ-50-40 אחוזים מכלל מסת הליפופרוטאינים בבני אדם, והוא הנשא העיקרי של כולסטרול בדם מהכבד לפריפריה. לחלקיק LDL גרעין מרכזי מאוד הידרופובי המורכב מחומצת שומן לינולאית (Linoleic) שהיא חומצת שומן בלתי רוויה, וכן מכיל גרעין ה-LDL בערך 1,500 מולקולות של כולסטרול-אסטר (Ester). גרעין החלקיק מוקף על ידי "קליפה" של פוספוליפידים וכולסטרול חופשי כמו גם עם עותק בודד של החלבון apoB-100. המשקל המולקולארי של LDL הוא כ-3 מיליון דלטון, אך כיוון שחלקיקי LDL מכילים מספר משתנה של חומצות שומן, ייתכנו חלקיקים שונים במסה ובגודל. רק במאה ה-21 ניתן היה לעשות מדידות מבניות של חלקיק LDL בטמפרטורת הגוף במצבו "הטבעי" על ידי שימוש במיקרוסקופ אלקטרוני בתנאי קירור (cryo-EM) בשיטה עם כושר רזולוציה של Å16. להלן תמונה סכמטית של מבנה חלקיק LDL:{{ש}}

[[קובץ:LDL1.jpg|מרכז|500 פיקסלים]]

{{ש}}החלבון (Apoprotein) העיקרי של LDL הוא apoB-100 ומהווה כ-95-90 אחוזים מכלל ה-apoB-100 בפלזמה. כל חלקיק LDL, כמו גם חלקיקי VLDL ו- IDL, מכיל מולקולת חלבון apoB-100 יחידה. מכיוון ששלושת ליפופרוטאינים אלו מהווים את הגורם העיקרי ליצירת טרשת עורקים, רמת ה-apo B100 בדם היא בקורלצייה ישירה למספר החלקיקים האטרוגנים (יוצרי טרשת עורקים) בדם ולסיכון ללקות בעתיד בטרשת עורקים.

LDL מתחלק לשני תת-סוגים: LDL1 ו-LDL2, על בסיס צפיפותם ומרחק נדידתם בצנטריפוגציה בתווך מתאים. מקטע LDL בעל הצפיפות הנמוכה יותר, בעל משקל סגולי של 1.006–1.109, עשיר יותר בליפידים מאשר מקטע LDL2 שמשקלו הסגולי 1.019–1.063. השוואה של שני תת-החלקיקים LDL1 ו-LDL2, מראה ב-LDL2 העלמות הדרגתית של גליצרידים ושל apoC ו-apoE המאפיינים יותר VLDL, והעשרה ב-apoB-100 ובכולסטרול אסטר. נמצא שחלקיק ה-LDL2 הקטן והצפוף יותר פעיל יותר מבחינה מטבולית, והוא אף יותר אתרוגני מאשר חלקיק LDL הגדול יותר והצפוף פחות. יתרה מזאת, מטופלים הסובלים ממחלת לב כלילית, או שנמצאים בסיכון מוגבר למחלה זו, הם בעלי אחוז גבוה יותר של חלקיקי LDL קטנים או בינוניים בגודלם.

הסיבה להיותם של חלקיקי LDL הקטנים מסוכנים יותר, נובעת מכך שהם מסוגלים בקלות יתר לחדור את שכבת האנדותל, שכן גודל המרווחים הנורמאליים באנדותל הוא של 26 ננומטר, כאשר קוטרם של החלקיקים הקטנים של LDL הוא 20.6–22.0 ננומטר. יש גם מתאם חיובי בין רמות מוגברות של טריגליצרידים ורמה מוגברת של חלקיקי LDL הקטנים והצפופים יותר. לעומת זאת, יש מתאם חיובי בין רמות טריגליצרידים נמוכות יותר, ורמות גבוהות יותר של חלקיקי LDL גדולים יותר ופחות צפופים.{{ש}}

[[קובץ:מטבוליזם LDL.png|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|המטבוליזם של LDL{{הערה|שם=הערה3|Joseph L.Goldstein, Michael S.Brown. Atherosclerosis: The low-density lipoprotein receptor hypothesis. Metabolism 1977; 26: 1257-1275}}]]

{{ש}}השלב הראשון של המטבוליזם של החלקיקים האנדוגנים (Endogenous) (VLDL, IDL ו-LDL) מתחיל ביצירת VLDL בכבד על ידי החדרה של כולסטרול וטריגליצרידים לליפופרוטאין בעזרת האנזים MTP{{כ}} (Microsomal Triglyceride transfer Protein). חלקיק ה-VLDL משתחרר לדם ומדי פעם נתקל באנזים [[ליפופרוטאין ליפאזה – Lipoprotein lipase|Lipoprotein Lipase]]) LPL) אשר גורם לפרוק טריגליצרידים מהחלקיק. כתוצאה מכך ה-VLDL נעשה בהדרגה קטן וצפוף יותר, עם תכולה גדולה יותר של כולסטרול-אסטר עד אשר בשלב מסוים ריכוז הכולסטרול והטריגליצרידים משתווה פחות או יותר. החלקיק, שכעת נקרא IDL, ממשיך לאבד טריגליצרידים על ידי פעולה בכבד של אנזים הקרוי Hepatic lipase, עד שלבסוף נוצר החלקיק הקטן LDL שמכיל בעיקר כולסטרול. באנשים בריאים מהווים חלקיקי ה-LDL כולסטרול בערך 2/3 מסך הכולסטרול בפלזמה, ואילו בנשים צעירות (מתחת לגיל המעבר) רמת LDL נמוכה יותר מאשר בגברים באותו גיל, ואך זהה לאחר ה[[מנופאוזה]] לרמת LDL של גברים בגיל זהה.

חלקיק ה-LDL מעביר כולסטרול לכבד ולרקמות אחרות בגוף, שם הוא מנוצל לצורכי התא השונים, כגון יצירת ממברנות התא וסינתזה של הורמונים מסוימים. חלק מהכולסטרול מאוחסן בכבד, חלקו ממוחזר חזרה ליצירת VLDL וחלקו משמש ליצירת מלחי מרה המופרשים למעי הדק ומסייעים בספיגת שומנים. חדירת חלקיקי LDL לתוך הרקמות יוצא לפועל כאשר הם נקשרים לקולטנים באמצעות apo B100. קולטנים אלו מסונתזים על ידי תאי הכבד כאשר ריכוז הכולסטרול בתוך התא נמוך, וממוקמים על ממברנות התא הקולט באזורי גומחה הידועים כ-coated pits והמרופדים בחלקם הציטופלזמתי ב-clathrin. גומחות מצופות אלה עוברות אל תוך ציטופלזמת התא ביחד עם חלקיקי LDL הקשורים לקולטניהם, ונושאות את ה-LDL למבנים תוך תאיים הידועים כאנדוזומים, אשר נושאים אותם לליזוזומים. בתוך הליזוזומים חל פירוק אנזימטי שמפרק את המרכיב החלבוני apoB100 לחומצות אמינו בודדות. מרכיב הכולסטרול-אסטר של חלקיקי LDL אלה עובר הידרוליזה על ידי ליפאזה חומצית ליזוזומאלית, ומולקולות כולסטרול חופשיות המשתחררות עוזבות את הליזוזום ומשמשים את צורכי התא. הקולטן עצמו חוזר לממברנת התא וממשיך להחדיר LDL לתוך תא הכבד פעמים רבות עד שנהרס. תאים מחוץ לכבד הם בעלי שיעור נמוך של סינתזת כולסטרול, כאשר הם מסתמכים בעיקר על הכולסטרול המתקבל מההידרוליזה המתוארת של חלקיקי LDL.

ריכוז ה-LDL בדם נקבע בעיקר על ידי כמות ופעילות הקולטנים שעל גבי ממברנות תאי הכבד. כמות הקולטנים מבוקרת על ידי שני מנגנונים עיקריים:
#מאגרי הכולסטרול בתוך תאי הכבד: כאשר ישנו ריכוז גבוה של כולסטרול התא מפחית את ייצור הקולטנים, מאידך, כאשר ריכוז הכולסטרול יורד באופן עצמוני או בעזרת השפעה של תרופות, תאי הכבד מגבירים את הסינתזה של הקולטנים ועל ידי כך מפחיתים את רמת ה-LDL בדם
#הכבד והמעי מייצרים חלבון הנקרא PCSK9{{כ}} (Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9). חלבון זה נקשר לקולטני ה-LDL ומונע את מיחזורם לממברנה. למעשה חלבון ה-PCSK9 מפחית את ריכוזי הקולטן ל-LDL ועל ידי כך מעלה את רמת ה-LDL בדם

מתברר שהקולטנים ל-LDL הם בעלי זיקה לליפופרוטאינים המכילים apoE ו-apoB באותה מידה. LDL בפלזמה עובר פירוק ביעילות נמוכה בהרבה מזו שבמסלול התוך-תאי, ורק בריכוזי LDL גבוהים במיוחד בפלזמה, מתרחש תהליך משמעותי לסילוקם. אחד המנגנונים הללו מתרחש על ידי תאים בולענים דוגמת מקרופאגים, של המערכת הרטיקולו-אנדותליאלית. כאשר ריכוזי LDL בפלזמה עולים, מקרופאגים אכן נכנסים לפעולה, וכאשר תאים אלה עמוסים בכולסטרול-אסטר הם מותמרים לתאי קצף (foam cells), שהם מרכיבים קלאסיים של הרובד הטרשתי. בבני אדם, הערכות על כמות LDL בפלזמה המתפרק על ידי מערכת הקולטנים של LDL נעות בין 33% ל-66% מכלל ה-LDL, כאשר יתרת ה-LDL מעוכלת על ידי המקרופאגים ומנגנונים בלתי ידועים נוספים.

==חלקו של LDL ביצירת הרובד הטרשתי{{הערה|שם=הערה4|Erling Falk, Pathogenesis of Atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 2006;47:C7–12}}==
תהליך היצירה של טרשת עורקים מורכב משלבים מרובים שלא כולם עדיין מובנים, אך נתארם בקצרה{{הערה|שם=הערה3}}. במצב הבריא מצופים העורקים בשכבה חד תאית של תאים הנקראים תאי אנדוטל. בנוסף ליצירת שכבת מגן המונעת מחומרים בדם (כולל LDL) לחדור לתוך דופן התא, מייצרים תאי האנדוטל מספר רב של חומרים כימיים המווסתים את קוטר העורק והנטייה ליצור קרישי דם בהתאם לצורכי הגוף. כאשר ניזוקים תאי האנדוטל כתוצאה מהשפעת גורמי סיכון שונים (כגון רמת LDL גבוהה בדם, [[עישון]], רמות גלוקוז גבוהות בדם, [[לחץ דם גבוה]]), מאמץ-גזירה מוגבר כתוצאה מזרימת דם מואצת מקומית, או קיום דלקת מקומית, נצמדים חלקיקי ה-LDL לדופן התא בעזרת חומרים הנקראים adhesion molecules וחודרים לשכבה התת-אנדוטליאלית. כאשר חלקיקי ה-LDL עוברים מודיפיקציה כימית, ובעיקר חימצון, מזהה אותם הגוף כחומרים זרים בעלי פוטנציאל לגרום לנזק ומנסה לסלקם באמצעות תאי בולען הנקראים מקרופג'ים שמקורם בתאים מונוציטים מהדם.

[[קובץ:LDL3.jpg|מרכז|600 פיקסלים]]

תאי המקרופג'ים "בולעים" את ה-LDL המחומצן באמצעות קולטנים לא בררניים המכונים scavenger receptors. בתוך התא מתפרק ה-LDL והכולסטרול מצטבר בתא ויוצר "תאי קצף" (foam cells). מכיוון שתאי הקצף מאבדים את כושר הנדידה שלם הם מצטברים בשכבה התת-אנדוטליאלית ומתחילים את תהליך היצירה של הרבד הטרשתי.

[[קובץ:LDL2.jpg|מרכז|600 פיקסלים]]

יצירת תאי קצף והצטברותם בשכבת ה-tunica intima, הם הסממן המרכזי של השלבים המוקדמים של טרשת העורקים. מקובל שרוב תאי הקצף מקורם במקרופאגים נישאים בדם, אם כי אחדים מהם יכולים לנבוע גם מתאי שריר חלק, בעיקר אלה המכילים משקעי שומן בציטופלזמה שלהם. תהליך השגשוג של תאי שריר חלק מלווה על ידי סינתזה מוגברת של החלבונים התאיים אלסטין, קולאגן, וכן פרוטאוגליקנים, שתאים אלה מפרישים במתחם החוץ-תאי ברובד הטרשתי המתהווה. תאי הקצף המקרופאגיים המגויסים לדופן העורק, מספקים מקור עשיר של ציטוקינים קדם-דלקתיים, כֶמוֹקינים ותווכים ליפידיים שונים. תאי קצף אלה מרתקים גם פעילות עשירה של מולקולות עתירות חמצן בעלות כושר חמצון גבוה כגון אניונים סופראוקסידיים, הצטברות זו של תווכי דלקת, מעודדת תהליכי דלקת ברובד הטרשתי הנוצר.

תוצאה עיקרית של התהליך הדלקתי ברובד הטרשתי המוקדם, היא נדידה של תאי שריר חלק משכבת ה-tunica media לתוך שכבת ה-intima. תאי שריר חלק אלה מתרבים וביחד עם תאי אנדותל ומונוציטים הם מפרישים אנזימי MMP או matrix metalloproteinases בתגובה לאיתותים חמצוניים, דלקתיים, המודינאמיים ואוטואימוניים שונים. מרכיבים אחדים של המשתית (matrix) החוץ-תאית (ECM), בעיקר פרוטאוגליקנים קושרים חלקיקים ליפופרוטאינים כגון LDL, מקבעים אותם ב-tunica intima והופכים אותם זמינים יותר לשינויים על ידי תהליכי חמצון או גליקציה שתוארו למעלה. בהמשך יצטרפו לתהליך הטרשת טסיות-דם, משקעי פיברין, גבישי כולסטרול ומרכיבי סידן, משקעי הֶמוֹסידֶרין, וכל אלה יתלכדו סביב גרעין של תהליך נמק בליבת החומר הטרשתי.

אין ספק בחשיבות ובמרכזיות של חלקיק ה-LDL באתחול יצירת הרובד הטרשתי, לכן גם מובנת ההתייחסות אל ריכוזי LDL גבוהים כגורם סיכון משמעותי בתהליך הטרשת העורקית.

[[קובץ:LDL4.jpg|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|בתמונה זו באים לביטוי התפקידים המגוונים של חלקיקי LDL המחומצנים בתהליך ה-atherogenesis]]

המרכזיות של חלקיקי LDL בתהליכי טרשת העורקים, ובדיעבד בשלבים המתקדמים של היפרדות רבדים אלה (rupture) ליצירת תסחיפים, וכן תהליכי יצירת פקקת בעורקים הכליליים, הופכת מרכיב ליפופרוטאיני זה לגורם סיכון מרכזי בתחלואה קרדיו-וסקולארית ולתמותה הנגרמת. הביטוי המרכזי לחשיבות LDL בפתולוגיה של כלי הדם, היא המרכזיות של משפחת ה[[סטאטינים]] בטיפולים למניעה שניונית אך לא פחות במניעה פרופילקטית ראשונית, של אירועים קרדיו-וסקולאריים. מאז הופעתם בזירת הטיפולים למניעת [[מחלות לב וכלי-דם]] ב-1987, נחשבים הסטאטינים לתרופות הנצרכות ביותר בעשייה הרפואית, ולסיבה המובהקת לירידה המשמעותית בתחלואה ובתמותה קרדיו-וסקולארית בעולם כולו.

==תרופות המפחיתות את רמת ה-LDL כולסטרול בדם{{הערה|שם=הערה5|Zeljko Reiner, Alberico L. Catapano et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. European Heart Journal (2011) 32, 1769–1818 doi:10.1093/eurheartj/ehr158}}==
הטיפול התרופתי להפחתת LDL כולסטרול בדם כולל 4 קבוצות של תרופות: [[סטטינים]], [[אזטימיב]], [[מעכבי PCSK9]] ו[[פיטוסטרולים]]. תרופות הסופחות מלחי מרה (רזינים) וחומצה ניקוטינית ([[ניאצין]]) שהיו פופולריות בעבר כבר לא נמצאות לשימוש למטרה זו בישראל עקב ריבוי תופעות לוואי.

תרופות הבחירה הראשונות לטיפול ב[[היפרכולסטרולמיה]] משתייכות למשפחת הסטטינים. תרופות אלו מפחיתות את ייצור הכולסטרול בכבד על ידי עיכוב האנזים HMGCoA Reductase ועל ידי כך גורמות לתאי הכבד לייצר יותר קולטנים המושכים את ה-LDL מהדם לתוך הכבד. הטיפול בסטטינים יכול להפחית את רמת ה-LDL כולסטרול בכ-30–55% בהתאם לסוג הסטטין ומינונו. בנוסף להפחתת רמת ה-LDL כולסטרול בדם מעכבות תרופות אלו את הייצור של חומרים כימיים נוספות שחלקם מגבירים תהליכים דלקתיים ונטייה ל[[קרישת דם|קרישת הדם]]. מחקרים מבוקרים רבים הוכיחו את היעילות של הסטטינים בהפחתת אירועים מגוונים הקשורים לטרשת עורקים, כגון אוטם שריר הלב, שבץ מוחי, אירועים איסכמיים בגפיים.

כאשר רמת ה-LDL כולסטרול בדם לא יורדת לערך המטרה על ידי סטטין בלבד ניתן להוסיף [[אזטימיב]]. תרופה זו נקשרת בדפנות המעי לחלבון Nieman Pick C1 like protein (NPC1L1) ועל ידי כך מפחיתה את ספיגת הכולסטרול מהמעי למערכת הדם. אזטימיב לבד מפחית את רמת ה-LDL כולסטרול בדם בכ 15–20% בלבד, אך בשילוב עם סטטין רמת ה-LDL כולסטרול בדם יכולה לרדת עד 50–65% בהתאם למינון הסטטין. גם פיטוסטרולים (חומרים דמויי כולסטרול היוצרים בצמחים) מתחרים עם הכולסטרול על קשירתו ל-NPC1L1 ומפחיתים את ספיגת הכולסטרול מהמעי לדם, אם כי בעצימות פחותה מאשר אזטימיב. יתרונם של הפיטוסטרולים הוא בעובדה שהם אינם נספגים מהמעי לדם ולכן הפוטנציאל לתופעות לוואי נמוך ביותר. חסרונם העיקריים הם בשיעור הירידה הנמוך יחסית של הירידה ב-LDL כולסטרול (10–15%) ובעובדה שלא בוצעו מחקרים מבוקרים ארוכי-טווח שבדקו את יכולתם להפחית את שיעור התחלואה הקרדיווסקולרית.

מיעוט של המטופלים בסטטינים ואזטימיב לא מגיע ליעד הטיפולי של LDL כולסטרול גם עם השילוב של סטטין ואזטימיב, בין אם עקב העובדה שרמת ה-LDL כולסטרול ההתחלתית הייתה מאוד גבוהה או שהמטופל לא מסוגל לקבל מינון מלא של אחת התרופות בגין תופעות לוואי. במקרים אלו ניתן להוסיף תרופה המעכבת את האנזים PCSK9. אנזים זה מיוצר במעי ובכבד וגורמות לפירוק מוגבר של הקולטנים ל- LDL. התרופות [[אבולוקומאב]] (evolocumab, Repatha) ו[[אלירוקומאב]] (alirocumab, Praluent) הן נוגדנים מונוקלונאלים כנגד החלבון, ניתנים בזריקה פעם בשבועיים ומסוגלים להפחית את רמת ה-LDL כולסטרול בעוד 50–60%. בעזרת השילוב של סטטין, אזטימיב ומעכב PCSK9 ניתן להפחית את רמת ה-LDL כולסטרול ליעד המטרה במרבית המטופלים.

לארגז הכלים התרופתי נוספו שתי תרופות חדשות: [[אינקליסרן]] ו-[[Bempedoic acid]]. אינקליסרן (Inclisiran, Leqvio){{כ}}{{הערה|שם=הערה6|Neil C. Henney, Maciej Banach, Peter E. Penson. RNA Silencing in the Management of Dyslipidemias. Current Atherosclerosis Reports 2021:23: 69}} היא תרופה ממשפחת ה-small interfering RNA{{כ}} (siRNA) הגורמת לעיכוב הסינתזה של PCSK9 בתאי הכבד. התרופה מכילה שני גדילים של RNA המחוברים למולקולת GalNAc אשר מנווטת את המולקולה ישירות לתוך הכבד, כך שתוך שעות ספורות מההזרקה התרופה נעלמת מזרם הדם. בתוך הכבד נקשר הגדיל לאתר הנקרא RISC וגורם לפירוק ה-RNA המייצר את החלבון PCSK9. יתרונה של התרופה הוא במשך הפעולה הארוך שלה, המאפשר מתן של התרופה בזריקה פעמיים בשנה והפחתת רמת ה-LDL כולסטרול ב־50–55%. Bempedoic acid{{כ}}{{הערה|שם=הערה7|Kausik K. Ray et al. Safety and Efficacy of Bempedoic Acid to Reduce LDL Cholesterol. N Engl J Med 2019; 380:1022- 32 DOI: 10.1056/NEJMoa1803917}} היא תרופה המעכבת את הסינתזה של כולסטרול בכבד בדומה לסטטינים, אך מספר שלבים מוקדם יותר בשרשרת הייצור. יתרונה של התרופה בכך שהיא פעילה רק בתאי הכבד ולא בתאי השריר, ולכן אינה גורמת לכאבי שרירים.

במקרים נדירים, בעיקר בחולים עם המחלה הגנטית היפרכולסטרולמיה משפחתית, יש צורך להפחית את רמת ה-LDL כולסטרול בדם על ידי Pheresis של LDL כל שבוע-שבועיים.

==מחקרי התערבות להפחתת רמת ה-LDL כולסטרול בדם{{הערה|שם=הערה8|Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins. 2005; 366: 1267-1278}}{{הערה|שם=הערה9|Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet (London, England), 08 Nov 2010, 376(9753):1670-1681. DOI: 10.1016/s0140-6736(10)61350-5}}==
מחקרי תצפית רבים הדגימו קשר ישיר בין רמת ה-LDL כולסטרול בדם למחלות כלי דם טרשתיות שונות, אך עיקר ההוכחה של חשיבותו של LDL בתהליך טרשת העורקים נובעת ממחקרים רבים שהוכיחו בצורה חד-משמעית שהפחתת רמת ה-LDL כולסטרול בדם באמצעים מגוונים לוותה בירידה ותחלואה ממחלות כלי הדם הטרשתיות השונות בלב, מוח והגפיים. עד שנות השמונים של המאה הקודמת השתמשו במחקרים אלו בתרופות ישנות (שכבר לא נמצאות בשימוש בארץ) כגון רזינים סופחי מלחי מרה וחומצה ניקוטינית (ניאצין). אפילו מחקר שהפחית את רמת הכולסטרול בדם על ידי ניתוח לקיצור המעי (שהוביל לירידה בספיגת כולסטרול מהמעי) הדגים ירידה בתחלואה הקרדיווסקולרית. אולם התרופות שהדגימו את הירידה הבולטת ביותר בתחלואה ותמותה ממחלות כל דם טרשתיות היו הסטטינים. המחקר הראשון שהדגים ירידה בתחלואה ותמותה ממחלות אלו, the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), שפורסם בשנת 1994, השווה טיפול בסימבסטטין לעומת פלצבו ב־4444 חולים עם מחלת לב כלילית למשך 5.4 שנים{{הערה|שם=הערה5}}. הטיפול בסימבסטטין הפחית את התחלואה ממחלות לב כליליות ב־36% ואת התמותה ב־30%. בהמשך פורסמו מחקרים נוספים עם סטטינים שונים (בהשוואה לפלצבו) בקבוצות חולים ובריאים עם מאפיינים שונים שהדגימו תוצאות דומות. מחקרים מאוחרים יותר (דוגמת ה PROOVE-IT מ-2004{{הערה|שם=הערה3}} וה-TNT מ-2005{{כ}}{{הערה|שם=הערה3}}) השוו בין סטטין במינון נמוך לסטטין במינון גבוה, והוכיחו שככל שרמת ה-LDL כולסטרול ירדה יותר, כך ירדה התחלואה והתמותה ממחלות כליליות, שבץ מוחי ומחלות כלי דם טרשתיות אחרות{{הערה|שם=הערה6}}{{הערה|שם=הערה7}}.

במטה-אנאליזה של 26 מחקרים שכללה 190000 נבדקים שטופלו בממוצע במשך כ־5 שנים נמצא שטיפול בסטטין בהשוואה לטיפול בפלצבו הפחית את האירועים ממחלות כלי דם טרשתיות בכ-21% עבור כל הורדת ה-LDL כולסטרול של 48 מ"ג/ד"ל, וירידה נוספת של 28% עבור כל הורדת ה-LDL כולסטרול של 48 מ"ג/ד"ל בהשוואה של סטטין בעצימות גבוהה לעומת סטטין בעצימות נמוכה. הטיפול בסטטין נמצא יעיל בגברים ונשים, צעירים ומבוגרים, עם ובלי מחלת כלי דם טרשתית{{הערה|שם=הערה8}}.

בשלב הבא נבדק האם תוספת של אזטימיב או מעכבי PCSK9 תוביל לירידה נוספת בתחלואה הקרדיווסקולרית בחולים המטופלים בסטטין. במחקר IMPROVE-IT נמצא שהשילוב של אזטימיב עם 40 מ"ג סימבסטטין הוביל לירידה נוספת בתחלואה הקרדיווסקולרית בחולים לאחר אירוע כלילי חד בהשוואה לסימבסטטין לבד{{הערה|שם=הערה9}}. המחקרים FOURIER ו-ODYSSEY הדגימו שהתוספת של מעכבי PCSK9 לחולים עם מחלת כלי דם טרשתית שטופלו בסטטינים (רובם במינון גבוה) הביאה לירידה נוספת בתחלואה הקרדיווסקולרית בהשוואה לסטטינים לבד{{הערה|שם=הערה10|[[הנחיות ישראליות לטיפול בדיסליפידמיה]]}}. מחקרים אלו גם הראו שככל שרמת ה-LDL כולסטרול ירדה יותר, עד ערכים סביב 25 מ"ג/ד"ל, כך ירד שיעור התחלואה ללא עליה בשיעור תופעות הלוואי.

==קווי ההנחיה לטיפול בדיסליפידמיה{{הערה|שם=הערה10}}==
קווי הנחיה לטיפול במצבים של עודף כולסטרול ו/או טריגליצרידים בדם (להלן דיסליפידמיה) נכתבים בדרך כלל כל 3–5 שנים על ידי קבוצות חוקרים המייצגות את שלל המקצועות הרפואיים המטפלים במצבים הנגרמים על ידי מחלות כלי דם טרשתיות. קבוצות חוקרים אלו סוקרות את המידע הרפואי הרלוונטי שהתווסף מאז קווי ההנחיה הקודמים ומנסחים המלצות לבירור וטיפול בבעיות מטבוליות אלו. קווי ההנחיה הישראלים האחרונים פורסמו בשנת 2020 על ידי ועדה שכללה נציגים מטעם החברה הישראלית לחקר, מניעה וטיפול בטרשת עורקים; האיגוד הקרדיולוגי בישראל; האיגוד הישראלי לרפואה פנימית, האיגוד הנוירולוגי בישראל, איגוד רופאי המשפחה בישראל והעמותה למאבק ביתר כולסטרול משפחתי. הוועדה אימצה את עקרונות קווי ההנחיה של האיגודים הקרדיולוגים האירופאים והאמריקאים וניסתה להתאימן לתנאי הארץ. כעקרון קווי ההנחיה כוללים 3 חלקים עיקריים: חישוב דרגת הסיכון של המטופל לעבור אירוע כלי דם טרשתי עתידי, קביעת יעדי טיפול של LDL כולסטרול במצבים שונים, וקביעת אמצעי הטיפול התזונתיים והתרופתיים במצבים השונים.

'''חישוב דרגת הסיכון לאירוע כלי דם טרשתי עתידי:''' היכולת של LDL לחדור לתוך דופן העורק וליצור רבדים טרשתיים מושפעת מקיומם של גורמי סיכון המזרזים (או מפחיתים) יכולת חדירה זו. גורמי הסיכון העיקריים כוללים את גיל הנבדק, מגדר, עישון, לחץ הדם, סוכרת, רמת ה-LDL כולסטרול ורמת ה- HDL כולסטרול (האחרון מהווה גורם "מגן" מפני טרשת עורקים). ניתן לחשב את ההסתברות הסטטיסטית לאירוע קרדיווסקולרי עתידי באמצעות נוסחאות המתרגמות מידע זה לאחוז הסיכון לאירוע ו/או מוות ממחלת כלי דם טרשתית במהלך עשר השנים הקרובות או במהלך חייו של המטופל.{{הערה|שם=הערה11|[https://www.escardio.org/Education/Practice-Tools/CVD-prevention-toolbox/SCORE-Risk-Charts SCORE Risk Charts]}} בנוסף לרשימת גורמי הסיכון העיקריים ישנה רשימה ארוכה של גורמי סיכון "מסייעים" המגבירים את הסיכון המחושב על ידי הנוסחה. התוצאה מתורגמת לדרגות סיכון בצורה הבאה:

[[קובץ:סיכון LDL.png|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|SCORE = הסיכון החושב לתמותה ממחלה קרדיווסקולרית ב־10 השנים הקרובות.]]

קיימים מספר מצבים רפואיים בהם הסיכון לאירוע עתידי הוא גבוה או גבוה מאוד מלכתחילה ולכן לא דורשים חישוב של הסיכון: קיום טרשת עורקים מוכחת על סמך אירוע קליני בעבר או ממצא הדמייתי, סוכרת, אי-ספיקת כליות בדרגה בינונית או יותר, רמת LDL כולסטרול מעל 190 מ"ג/ד"ל עקב היפרכולסטרולמיה משפחתית או סיבה אחרת, יתר לחץ דם מאוד גבוה ולא מאוזן, ורמת ליפופרוטאין a מעל פי 6 מהנורמה.

כאשר קיימת התלבטות האם דרגת הסיכון המחושבת מצדיקה טיפול תרופתי, ניתן להיעזר באמצעי הדמיה כגון CT חזה או אולטרהסאונד של עורקי הצוואר לזיהוי טרשת סמוייה. הוכחה לקיום טרשת מגבירה את הסיכון לאירוע עתידי.

'''קביעת יעדי הטיפול של LDL כולסטרול''' נקבעת על סמך רמת ה-LDL כולסטרול בדם (לפני טיפול תרופתי) בהתחשב בדרגת הסיכון המחושבת של המטופל. לכן בדרגות הסיכון הנמוכה והבינונית ניתן לשקול (אך לא חובה) להפחית את רמת ה-LDL כולסטרול לפחות מ־140 מ"ג/ד"ל ו- 100 מ"ג/ד"ל בהתאמה. לעומת זאת בדרגת סיכון גבוהה קיימת המלצה ברורה להפחית את ה-LDL כולסטרול לפחות מ־70 מ"ג/ד"ל ובדרגת הסיכון הגבוהה מאוד לפחות מ־55 מ"ג/ד"ל. בשני המצבים האחרונים מומלץ להפחית את רמת ה-LDL כולסטרול לפחות ב-50%.

'''טיפול תזונתי להפחתת LDL כולסטרול בדם:''' כעקרון כל מאכל המכיל שומן מהחי (שומן רווי) מעלה את רמת ה-LDL כולסטרל בדם, רשימת המאכלים כוללת בשר שמן (בעיקר בשר מעובד) מוצרי חלב עתירי שומן, חמאה וגם מאכלים המכילים ריכוז גבוה של שומן מסוג טרנס, כגון מרגרינה מוקשית. מאכלים עתירי כולסטרול, כגון ביצים ומאכלי ים, מעלים את רמת ה-LDL כולסטרול בדם פחות מאשר שומן רווי בתזונה. פירוט מלא יותר של השפעת מזונות שונים על רמת הכולסטרול בדם (ותחלואה קרדיווסקולרית) ניתן למצוא בנייר העמדה של האיגוד הקרדיולוגי בישראל ועמותת עתיד {{הערה|שם=הערה12|[[המלצות תזונתיות למניעת מחלות קרדיווסקולריות - נייר עמדה]]}}.

הטיפול התרופתי להפחתת LDL כולסטרול בדם כולל 4 קבוצות של תרופות: סטטינים, אזטימיב, מעכבי PCSK9 ופיטוסטרולים. תרופות הסופחות מלחי מרה (רזינים) וחומצה ניקוטינית (ניאצין) שהיו פופולריות בעבר כבר לא נמצאות לשימוש למטרה זו בישראל עקב ריבוי תופעות לוואי.

תרופות הבחירה הראשונות לטיפול בהיפרכולסטרולמיה הם הסטטינים. כאשר רמת ה-LDL כולסטרול בדם לא יורדת לערך המטרה על ידי סטטין בלבד ניתן להוסיף אזטימיב.
במטופלים הנמצאים בדרגת סיכון גבוהה אשר לא מגיעים ליעד הטיפולי של LDL כולסטרול עם השילוב של סטטין ואזטימיב, בין אם עקב העובדה שרמת ה-LDL כולסטרול ההתחלתית הייתה מאוד גבוהה או שהמטופל לא מסוגל לקבל מינון מלא של אחת התרופות בגין תופעות לוואי, ניתן לשקול תוספת של תרופה המעכבת את האנזים PCSK9. בעזרת השילוב של סטטין, אזטימיב ומעכב PCSK9 ניתן להפחית את רמת ה-LDL כולסטרול ליעד המטרה במרבית המטופלים. במקרים נדירים, בעיקר בחולים עם המחלה הגנטית היפרכולסטרולמיה משפחתית, יש צורך להפחית את רמת ה-LDL כולסטרול בדם על ידי Pheresis של LDL כל שבוע-שבועיים.

==ביבליוגרפיה==
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}

{{ייחוס|פרופסור יעקב הנקין, מנהל המערך האמבולטורי של המערך הקרדיולוגי והשרות לקרדיולוגיה מניעתית וטיפול בכולסטרול ושומני הדם, המרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה}}

[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:קרדיולוגיה]]

LDL כולסטרול - LDL cholesterol

2022-02-01T10:51:22Z

דנה לוי:

{{בדיקת מעבדה
|שם עברי=LDL כולסטרול
|שם לועזי=LDL cholesterol
|קיצור=
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|מעבדה=[[כימיה בדם]]
|תחום=פרופיל שומנים בדם
|יחידות מדידה=מיליגרם לד"ל
|טווח ערכים תקין=דם טבורי: (זכר) - 20-56, (נקבה) - 21-58; גיל 5 עד 9 שנים: בנים - 63–129, בנות - 68-140; גיל 10 עד 14 שנים: בנים - 64–133, בנות - 68-136; גיל 15 עד 19 שנים: בנים - 62–130, בנות - 59-137; גיל 20 עד 24 שנים: גברים - 66–147, נשים - 57-159; גיל 25 עד 29 שנים: גברים - 70–165, נשים - 71-164; גיל 30 עד 34 שנים: גברים - 78–185, נשים - 70-156; גיל 53 עד 39 שנים: גברים - 81–189, נשים - 75-172; גיל 40 עד 44 שנים: גברים - 87–186, נשים - 74-174; גיל 45 עד 49 שנים: גברים - 97–202, נשים - 79-186; גיל 50 עד 54 שנים: גברים - 89–197, נשים - 88-201; גיל 55 עד 59 שנים: גברים - 88–203, נשים - 89-210; גיל 60 עד 64 שנים: גברים - 83–210, נשים - 100-224; גיל 65 עד 69 שנים: גברים - 98–210, נשים - 92-221; גיל מעל 70 שנה: גברים - 88–186, נשים - 96–206.
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופסור בן-עמי סלע]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|הפרעה בשומני הדם}}

{{הפניה לערך מורחב|המשמעות הקלינית של כולסטרול LDL}}
==מטרת הבדיקה==
רמת כולסטרול-LDL נדרשת כחלק מפרופיל ליפידים, יחד עם רמת סך [[כולסטרול]], [[HDL]], ו[[טריגליצרידים]]. פרופיל זה יכול להתבקש במסגרת בדיקות סקר תקופתיות של נבדקים בריאים, כחלק מבדיקות שגרה, שיכולות להתבצע מעל גיל 16 שנה אחת לשנתיים או שלוש שנים. פרופיל של ליפידים בצום יוזמן לעיתים תכופות יותר במקרים של אלה עם גורמי סיכון ידועים למחלות קרדיו-וסקולאריות, במקרים של אלה עם רקע משפחתי של מחלות לב, או במקרים של אלה עם תוצאה מוגברת של סך-כולסטרול, כדי לבחון האם זו תוצאה חריגה ומצריכה התחלת טיפול להפחתת LDL.

הרמה של כולסטרול-LDL משמשת להעריך את הסיכון לפתח מחלת לב. מכל צורות כולסטרול בדם, ה-LDL נחשבת המהותית ביותר בשקלול הסיכון העתידי למחלת לב. כיוון הטיפולים התרופתיים מתבססים בעיקר על רמות LDL, ניטור רמה זו חיוני לאחר התחלת דיאטות או פעילות גופנית סדירה, כדי להחליט האם צעדים אלה מספקים, או שמא יש צורך בהתחלת טיפול תרופתי ייעודי להפחתת רמת ליפידים בדם. ברור מאליו שכאשר מתחיל טיפול בסטאטינים או תכשירים מפחיתי LDL אחרים, ניטור רמת כולסטרול-LDL בדם מתבצע בתדירות גבוהה יותר.

אף על פי שלפי ה-AAP (האקדמיה האמריקנית לפדיאטריה) אין משמעות לביצוע בדיקה זו לילדים מתחת גיל שנתיים, יש בפירוש לשקול ביצועה לילדים הגיל שבין שנתיים עד 10 שנים, אם הם נמצאים בסיכון גבוה לפתח מחלת לב בבגרותם. מדובר בילדים עם סיפור משפחתי של מחלת לב, ילדים סוכרתיים, אלה עם לחץ-דם גבוה, עם היפרכולסטרולמיה משפחתית או ילדים שמנים.

גורמי סיכון מקובלים שקיומם מחייב ניטור רמת LDL: עישון, יתר לחץ-דם (140/90 מ"מ כספית) או גבוה מכך, רמה נמוכה של HDL (פחות מ-40 מיליגרם לד"ל), סיפור משפחתי בדרגה ראשונה של מחלת לב מוקדמת מתחת גיל 55 שנה באב או באח, ובגיל פחות מ-65 שנה באם או אחות, מחלת לב כלילית ידועה, סוכרת, השמנת יתר (BMI מעל 30 ק"ג/מ' בריבוע), היקף מותניים של מעל 102 ס"מ בגבר או למעלה מ-89 ס"מ באישה, חוסר פעילות גופנית.

{{#widget:SoundCloud|id= 1197554533|width=100%|button_heading=Button Heading|heading_small=Small Heading|heading_big=Big Heading}}

==בסיס פיזיולוגי==
ליפופרוטאין בעל צפיפות נמוכה (LDL), הוא אחד מ-5 קבוצות עיקריות של ליפופרוטאינים, שהם על פי גודלם (מהקטן ביותר לגדול ביותר), כילומיקרונים, VLDL, IDL, LDL ו-HDL. ליפרוטאינים אלה מעבירים בדם מולקולות שומן, כולל כולסטרול. LDL מכיל באופן משקלי 80% ליפיד ו-20% חלבון, וכיוון שרמת החלבון בו גבוהה יחסית, חלקיק LDL קטן יחסית (קוטר החלקיק 21–25 ננומטר), והוא בעל צפיפות גבוהה יותר (1.006 עד 1.063 גרם למ"ל) בהשוואה לכילומיקרונים ול-VLDL. בערך 50% מהליפיד הכלול בחלקיק LDL הוא כולסטרול. LDL מרכיב כ-40-50% מכלל מסת הליפופרוטאין בבני אדם, והוא הנשא העיקרי של כולסטרול בדם, ונחשב כליפופרוטאין אֲתרוֹגֶני. ה-apoprotein העיקרי של LDL הוא apoB-100 ואכן אפו-פרוטאין זה ב-LDL מהווה כ-90-95% מכלל ה-apoB-100 בפלזמה.

כל חלקיק LDL מכיל מולקולת חלבון apoB-100 יחידה. חלבון גדול זה המכיל 4,536 חומצות אמינו, שמשקלו המולקולארי 514 אלף דלטון, מנייד את חומצות השומן המצב מסיס בסביבה המימית של הדם. בנוסף, יש לחלקיק LDL גרעין מרכזי מאוד הידרופובי המורכב מחומצת שומן לינולאית שהיא חומצת שומן בלתי רוויה, וכן מכיל גרעין ה-LDL בערך 1,500 מולקולות של כולסטרול-אסטר. גרעין זה מוקף על ידי "קליפה" של פוספוליפידים וכולסטרול חופשי כמו גם עם עותק בודד של apoB-100. המשקל המולקולארי של LDL הוא כ-3 מיליון דלטון, אך כיוון שחלקיקי LDL מכילים מספר משתנה של חומצות שומן, ייתכנו חלקיקים שונים במסה ובגודל. רק במאה ה-21 ניתן היה לעשות מדידות מבניות של חלקיק LDL בטמפרטורת הגוף במצבו "הטבעי" על ידי שימוש באלקטרון מיקרוסקופ בתנאי קירור (cryo-EM) בשיטה עם כושר רזולוציה של Å16. להלן תמונה סכמטית של מבנה חלקיק LDL:

[[קובץ:LDL1.jpg|מרכז]]

LDL מתחלק לשני תת-סוגים: LDL1 (או IDL) ו-LDL2, על בסיס צפיפותם ומרחק נדידתם בצנטריפוגציה בתווך מתאים. מקטע LDL בעל הצפיפות הנמוכה יותר, IDL, בעל משקל סגולי של 1.006-1.109, עשיר יותר בליפידים מאשר מקטע LDL2 שמשקלו הסגולי 1.019-1.063. השוואה של שני תת-החלקיקים LDL1 ו-LDL2, מראה ב-LDL2 העלמות הדרגתית של גליצרידים ושל apoC ו-apoE המאפיינים יותר VLDL, והעשרה ב-apoB-100 ובכולסטרול אסטר. נמצא שחלקיק ה-LDL2 הקטן והצפוף יותר פעיל יותר מבחינה מטבולית, והוא אף יותר אתרוגני מאשר חלקיק LDL הגדול יותר והצפוף פחות. יתרה מזאת, מטופלים הסובלים ממחלת לב כלילית, או שנמצאים בסיכון מוגבר למחלה זו, הם בעלי אחוז גבוה יותר של חלקיקי LDL קטנים או בינוניים בגודלם, ואכן הדו"ח NCEP ATP III מכיר בחלקיק LDL הקטן כמסוכן יותר.

הסיבה להיותם של חלקיקי LDL הקטנים מסוכנים יותר, נובעת מכך שהם מסוגלים בקלות יתר לחדור את שכבת האנדותל, שכן גודל המרווחים הנורמאליים באנדותל הוא של 26 ננומטר, כאשר קוטרם של החלקיקים הקטנים של LDL הוא 20.6-22.0 ננומטר. יש גם מתאם חיובי בין רמות מוגברות של טריגליצרידים ורמה מוגברת של חלקיקי LDL הקטנים והצפופים יותר. לעומת זאת, יש מתאם חיובי בין רמות טריגליצרידים נמוכות יותר, ורמות גבוהות יותר של חלקיקי LDL גדולים יותר ופחות צפופים.

יצירת חלקיק LDL מתרחשת בעיקר כאשר חלקיקי VLDL בתהליך קטבולי מאבדים את מרכיב הטריגליצרידים על ידי פעילות האנזים LPL או [[lipoprotein lipase]], הם הופכים קטנים וצפופים יותר, ומכילים כמות גדולה יותר של כולסטרול-אסטר. באנשים בריאים מהווה חלקיקי כולסטרול-LDL בערך 2/3 מסך הכולסטרול בפלזמה, ואילו בנשים צעירות (מתחת לגיל המעבר) רמת LDL נמוכה יותר מאשר בגברים באותו גיל, ואך זהה לאחר המנופאוזה לרמת LDL של גברים בגיל זהה.

חלקיק LDL מעביר כאמור כולסטרול לכבד ולרקמות חוץ-הפאטיות, שם הוא מנוצל, מאוחסן או משם הוא מופרש. מעבר חלקיקי LDL לרקמות היקפיות יוצא לפועל כאשר הם נקשרים לקולטנים בזיקה גבוהה, הממוקמים על ממברנות התא הקולט, והמסונתזים על ידי תאים אלה בשעה שאלה זקוקים לכולסטרול. קולטנים אלה ממוקמים באזורי גומחה בממברנה הידועים כ-coated pits המרופדים בחלקם הציטופלזמתי ב-clathrin. גומחות מצופות אלה שוקעות אל תוך ציטופלזמת התא וכאשר חלקיקי LDL קשורים לקולטניהם, ניתקות הגומחות מממברת התא ליצירת בועיות סגורות (vesicles) הנושאות את ה-LDL למבנים תוך תאיים הידועים כאנדוזומים, ואלה נושאים אותם לליזוזומים. בתוך הליזוזומים חל פירוק אנזימטי שמפרק את המרכיב החלבוני apoB לחומצות אמינו בודדות.

מרכיב הכולסטרול-אסטר של חלקיקי LDL אלה עוברים הידרוליזה על ידי ליפאזה חומצית ליזוזומאלית, ומולקולות כולסטרול חופשיות המשתחררות עוזבות את הליזוזום ומשמשים את צורכי התא. בגלל המנגנון הזה, תאים מחוץ לכבד הם בעלי שיעור נמוך של סינתזת כולסטרול, כאשר הם מסתמכים בעיקר על הכולסטרול המתקבל מההידרוליזה המתוארת של חלקיקי LDL. חלקיקי LDL המוטמעים בתאים גם מווסתים את הסינתזה של קולטני LDL בתאים אלה. עודף של כולסטרול תוך תאי משפעל את האנזים ACAT, המביא לאגירה תוך תאית של כולסטרול-אסטר.

מתברר שהקולטנים ל-LDL הם בעלי זיקה לליפופרוטאינים המכילים apoE ו-apoB באותה מידה. LDL בפלזמה עובר פירוק ביעילות נמוכה בהרבה מזו שבמסלול התוך-תאי, ורק בריכוזי LDL גבוהים במיוחד בפלזמה, מתרחש תהליך משמעותי לסילוקם. אחד המנגנונים הללו מתרחש על ידי תאים בולענים דוגמת מקרופאגים, של המערכת הרטיקולו-אנדותליאלית. כאשר ריכוזי LDL בפלזמה עולים מקרופאגים אכן נכנסים לפעולה, וכאשר תאים אלה עמוסים בכולסטרול-אסטר הם מותמרים לתאי קצף (foam cells), שהם מרכיבים קלאסיים של הרובד הטרשתי. בבני אדם, הערכות על כמות LDL בפלזמה המתפרק על ידי מערכת הקולטנים של LDL נעות בין 33% ל-66% מכלל ה-LDL, כאשר יתרת ה-LDL מעוכלת על ידי המקרופאגים ומנגנונים בלתי ידועים נוספים.

===חלקו של LDL ביצירת הרובד הטרשתי===
שכבת ה-tunica media הממוקמת בין שכבות ה-intima וה-adventitia היא שכבה שרירית של דופן העורק המורכבת מתאי שריר חלק האחוזים יחדיו על ידי ממברנה בסיסית בלתי רציפה ועל ידי מרכיבי קולאגן ופולימרים פרוטאו-גליקנים. תאי שריר חלק המתרבים בשכבת ה-media, הם מרכיב מרכזי ביצירת תהליכי טרשת העורקים. תאי שריר חלק, בדומה לתאי האנדותל ולפיברובלסטים, מכילים קולטנים ל-LDL ול-PDGF או platelet-derived growth factor. אחד המאפיינים של תאי שריר חלק הנמצאים באזורי טרשת היא הצטברות הליפידים בתאים אלה בתהליך יצירת תאי הקצף (ראו תמונה):

[[קובץ:LDL2.jpg|מרכז|ממוזער|400px|יצירת תא קצף: תא מקרופאג קולט (בולע) חלקיק LDL שעבר שינוי (modified LDL)דרך קשור אל הקולטן המתאים על פני המקרופאג. שלב זה משרה הופעת טיפות עתירות שומן בצורת כולסטרול-אסטר.]]

יצירת תאי קצף והצטברותם בשכבת ה-tunica intima, הם הסממן המרכזי של השלבים המוקדמים של טרשת העורקים. מקובל שרוב תאי הקצף מקורם במקרופאגים נישאים בדם, אם כי אחדים מהם יכולים לנבוע גם מתאי שריר חלק. צעד מרכזי בהתפתחות תאי הקצף, הוא בקליטה המואצת של חלקיק LDL שעבר שינוי (modified LDL), המלווה על ידי שגשוג תאי שריר חלק, בעיקר אלה המכילים משקעי שומן בציטופלזמה שלהם. תהליך השינוי של חלקיקי LDL הלכודים בתוך המתחם התת-אנדותליאלי יכול להתקיים משני סוגים: חלקיק LDL יכול לעבור חמצון בו מרכיב ה-apoB-100 מתחמצן על ידי superoxides, או שחלקיק זה יכול לעבור שינוי בו מרכיב ה-apoB-100 עובר גליקוזילציה או התקשרות של שייר malondialdehyde (ראו תמונה):

[[קובץ:LDL3.jpg|מרכז|ממוזער|380px]]

תהליך השגשוג של תאי שריר חלק מלווה על ידי סינתזה מוגברת של החלבונים התאיים אלסטין, קולאגן, וכן פרוטאוגליקנים, שתאים אלה מפרישים במתחם החוץ-תאי ברובד הטרשתי המתהווה. תאי הקצף המקרופאגיים המגויסים לדופן העורק, מספקים מקור עשיר של ציטוקינים קדם-דלקתיים, כֶמוֹקינים ותווכים ליפידיים שונים. תאי קצף אלה מרתקים גם פעילות עשירה של מולקולות עתירות חמצן בעלות כושר חמצון גבוה כגון אניונים סופראוקסידיים, הצטברות זו של תווכי דלקת, מעודדת תהליכי דלקת ברובד הטרשתי הנוצר.

תוצאה עיקרית של התהליך הדלקתי ברובד הטרשתי המוקדם, היא נדידה של תאי שריר חלק משכבת ה-tunica media לתוך שכבת ה-intima. תאי שריר חלק אלה מתרבים וביחד עם תאי אנדותל ומונוציטים הם מפרישים אנזימי MMP או matrix metalloproteinases בתגובה לאיתותים חמצוניים, דלקתיים, המודינאמיים ואוטואימוניים שונים. מרכיבים אחדים של המשתית (matrix) החוץ-תאית (ECM), בעיקר פרוטאוגליקנים קושרים חלקיקים ליפופרוטאינים כגון LDL, מקבעים אותם ב-tunica intima והופכים אותם זמינים יותר לשינויים על ידי תהליכי חמצון או גליקציה שתוארו למעלה. בהמשך יצטרפו לתהליך הטרשת טסיות-דם, משקעי פיברין, גבישי כולסטרול ומרכיבי סידן, משקעי הֶמוֹסידֶרין, וכל אלה יתלכדו סביב גרעין של תהליך נמק בליבת החומר הטרשתי.

אין ספק בחשיבות ובמרכזיות של חלקיק ה-LDL באתחול יצירת הרובד הטרשתי, לכן גם מובנת ההתייחסות אל ריכוזי LDL גבוהים כגורם סיכון משמעותי בתהליך הטרשת העורקית. בתמונה הבאה באים לביטוי התפקידים המגוונים של חלקיקי LDL המחומצנים בתהליך ה-atherogenesis:

[[קובץ:LDL4.jpg|מרכז|ממוזער|600px]]

המרכזיות של חלקיקי LDL בתהליכי טרשת העורקים, ובדיעבד בשלבים המתקדמים של היפרדות רבדים אלה (rupture) ליצירת תסחיפים, וכן תהליכי יצירת פקקת בעורקים הכליליים, הופכת מרכיב ליפופרוטאיני זה לגורם סיכון מרכזי בתחלואה קרדיו-וסקולארית ולתמותה הנגרמת. אין ספק שהביטוי המרכזי לחשיבות LDL בפתולוגיה של כלי הדם, היא המרכזיות של משפחת הסטאטינים בטיפולים למניעה שניונית אך לא פחות במניעה פרופילקטית ראשונית, של אירועים קרדיו-וסקולאריים. מאז הופעתם בזירת הטיפולים למניעת מחלות לב וכלי-דם ב-1987, נחשבים הסטאטינים לתרופות הנצרכות ביותר בעשייה הרפואית, ולסיבה המובהקת לירידה המשמעותית בתחלואה ובתמותה קרדיו-וסקולארית בעולם כולו.

ערכי המטרה המומלצים של LDL עודכנו במהלך השנים השנים בהתאם למידע שהתקבל ממחקרים רפואיים:

לפי המלצות הדו"ח ה-III של התכנית הלאומית בארצות הברית לחינוך בנושאי כולסטרול (NECP) מ 2001{{כ}}{{הערה|שם=הערה1|Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001 May 16;285(19):2486-97.{{ש}}doi: 10.1001/jama.285.19.2486. PMID: 11368702.}}:
*אנשים הסובלים מטרשת עורקים כלילית: ערך המטרה של LDL הוא פחות מ 100 מג/דל
*אנשים עם 2 או יותר גורמי סיכון לטרשת עורקים: ערך המטרה של LDL הוא פחות מ 130 מג/דל
*אנשים עם גורם סיכון אחד או ללא גורמי סיכון: ערך המטרה של LDL הוא פחות מ 160 מג/דל

מחקרים דוגמת ה PROOVE-IT מ-2004{{כ}}{{הערה|שם=הערה2|Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, Rader DJ, Rouleau JL, Belder R, Joyal SV, Hill KA, Pfeffer MA, Skene AM; Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2004 Apr 8;350(15):1495-504.{{ש}}doi: 10.1056/NEJMoa040583. PMID: 15007110.}} וה-TNT מ-2005{{כ}}{{הערה|שם=הערה3|LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, Shear C, Barter P, Fruchart JC, Gotto AM, Greten H, Kastelein JJ, Shepherd J, Wenger NK; Treating to New Targets (TNT) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med. 2005 Apr 7;352(14):1425-35.{{ש}}doi: 10.1056/NEJMoa050461. Epub 2005 Mar 8. PMID: 15755765.}}: (מחקרי מניעה שניונית- כלומר למשתתפים הייתה מחלה כלילית) השוו בין הפחתה אגרסיבית של LDL לבין הפחתה מתונה. המטופלים בגישה האגרסיבית הגיעו ל LDL של כ 70 מג/דל והמטופלים בגישה המתונה הגיעו ל LDL של 100 מג/דל (ערך המטרה באותו זמן) התוצאות היו הפחתה משמעותית באירועים קרדיווסקולריים בזרוע של הטיפול האגרסיבי. בתאם לממצאים אלה בהנחיות שפרסם ה-ESC בשנת 2011 ערך המטרה של LDL לסובלים מטרשת עורקים הופחת אל פחות מ 70 מג/דל.

בשנת 2015 התפרסם מחקר ה-IMPROOVE-IT {{כ}}{{הערה|שם=הערה4|Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, McCagg A, White JA, Theroux P, Darius H, Lewis BS, Ophuis TO, Jukema JW, De Ferrari GM, Ruzyllo W, De Lucca P, Im K, Bohula EA, Reist C, Wiviott SD, Tershakovec AM, Musliner TA, Braunwald E, Califf RM; IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2015 Jun 18;372(25):2387-97.{{ש}}doi: 10.1056/NEJMoa1410489. PMID: 26039521.}} שהשווה שוב במניעה שניונית בין טיפול ב[[סטטין]] לטיפול משולב בסטטין + אזטימיב. מטופלי הסטטין הגיעו בממוצע ל LDL של פחות מ 70 מג/דל- הערך המומלץ באותו זמן, ואילו מטופלי המשולב הגיעו בממוצע ל LDL של 53 מג/דל. התוצאות המחקר הראו הפחתה משמעותית באירועים קרדיווסקולריים בזרוע של הטיפול המשולב.

בשנת 2017 התבשרנו על קבוצה חדשה של תרופות מפחיתות LDL אלה מעכבי ה PCSK9 שהם נוגדנים מונוקלונליים הומניים כנגד חלבון ה-PCSK9. המחקרים מפאזה שלישית שבחנו את התרופות היו מחקרי מניעה שניונית ההשוואה הייתה בין מעכב ה PCSK9 לבין פלצבו כאשר שתי הקבוצות טופלו בסטטינים:

מחקר FOURIER מ-2017 {{כ}}{{הערה|שם=הערה5|Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, Honarpour N, Wiviott SD, Murphy SA, Kuder JF, Wang H, Liu T, Wasserman SM, Sever PS, Pedersen TR; FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017 May 4;376(18):1713-1722.{{ש}}doi: 10.1056/NEJMoa1615664.. PMID: 28304224.}} הראה כי מעכב PCSK9 ה - Evolocumab (שם מסחרי [[Repatha]]) הפחית את ה LDL החציוני ל 30 מג/דל לעומת קבוצת הפלצבו שם היה LDL ממוצע 92 מג/דצ.

נקודת הסיום הראשית של המחקר הייתה צבר נקודות סיום שכלל מוות מ[[מחלת לב]], [[אוטם שריר הלב]], [[אירוע מוחי]], אשפוז בשל תעוקה בלתי יציבה או רווסקולריזציה כלילית, המחקר הראה ירידה משמעותית בכל אלה בקבוצה שטופל ב Repatha.

המחקר ODYSSEY Outcomes מ-2018 שבחן חולים בטווח של שנה לאחר אירוע כלילי חד{{הערה|שם=הערה6|Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, Bhatt DL, Bittner VA, Diaz R, Edelberg JM, Goodman SG, Hanotin C, Harrington RA, Jukema JW, Lecorps G, Mahaffey KW, Moryusef A, Pordy R, Quintero K, Roe MT, Sasiela WJ, Tamby JF, Tricoci P, White HD, Zeiher AM; ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2018 Nov 29;379(22):2097-2107.{{ש}}doi: 10.1056/NEJMoa1801174. PMID: 30403574.}} הראה כי מעכב PCSK9 ה-[[Alirocumab]] (שם מסחרי [[Praluent]]). הפחית את ה-LDL-כולסטרול החציוני ל 40 מג/דל לעומת קבוצת הפלצבו שם היה LDL-כולסטרול ממוצע 93 מג/דל. נקודת הסיום הראשית של המחקר הייתה אגד נקודות סיום שכלל: מוות ממחלת לב, אוטם שריר הלב, אירוע מוחי אסכמי ואשפוז בשל תעוקה בלתי יציבה. המחקר הראה ירידה משמעותית בקבוצה שטופלה ב-Praluent.

לפי המידע ממחקרים אלה עודכנו הנחיות ה-ESC ב-2019 {{כ}}{{הערה|שם=הערה7|François Mach, Colin Baigent, Alberico L Catapano, Konstantinos C Koskinas, Manuela Casula, Lina Badimon, M John Chapman, Guy G De Backer, Victoria Delgado, Brian A Ference, Ian M Graham, Alison Halliday, Ulf Landmesser, Borislava Mihaylova, Terje R Pedersen, Gabriele Riccardi, Dimitrios J Richter, Marc S Sabatine, Marja-Riitta Taskinen, Lale Tokgozoglu, Olov Wiklund, ESC Scientific Document Group, 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk: The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS), European Heart Journal, Volume 41, Issue 1, 1 January 2020, Pages 111–188, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz455}} ואלה ערכי LDL מומלצים לפי דרגות סיכון:
{| class="wikitable"
!דרגת סיכון
!קבוצת הסיכון
!ערך ה LDL המומלץ

(ערך המטרה)

(מ"ג לדציליטר)
|-
|גבוהה מאד
|
# בעלי [[טרשת עורקים]] מוכחת
# סוכרתי עם פגיעה באיבר מטרה
# [[אי ספיקת כליות|אי ספיקת כליות קשה]] (GFR <30)
# סיכון תמותה מוערך של 10% ומעלה ב 10 שנים בשל מחלת לב.
|פחות מ 55
|-
|גבוהה
|
# לפחות גורם סיכון אחד מוגבר מאד
# סוכרת > 10 שנים או גורם סיכון נוסף
# אי ספיקת כליות בינונית (GFR 30-59)
# סיכון תמותה מוערך של 5-10% ב-10 שנים בשל מחלת לב
|פחות מ-70
|-
|בינונית
|
# סוכרתי צעיר מ-50 שנה ופחות מ-10 שנים ללא גורמי סיכון נוספים
# סיכון תמותה מוערך של 1 אחוז עד 5 אחוזים ב-10 שנים בשל מחלת לב
|פחות מ-100
|-
|נמוכה
|
# סיכון תמותה מוערך של פחות מ-1% ב-10 שנים בשל מחלת לב
|פחות מ-116
|}

===תרחישים קליניים המשפיעים על רמת LDL בדם===
תרחישים קליניים או מצבים המעלים באופן פיזיולוגי את רמת LDL בדם: היפרליפידמיה משפחתית משולבת, דיס-β-ליפופרוטאינמיה משפחתית (type III), פגם משפחתי ב-apoB-100, היפר-ליפופרוטאינמיה ראשונית (משפחתית או לא סדירה) מסוגים IIa ו-IIb, היפרכולסטרולמיה משפחתית או לא סדירה, קסנטומה (תת-עורית, מפרקית או גידית), במחלת לב כלילית או על רקע התרחשות התקפי לב.

מצבים ראשוניים נוספים העלולים להוביל לעליה שניונית של LDL: היפר-ליפופרוטאינמיה שניונית להיפותירואידיזם: כשני שלישים מהאנשים שסובלים מתת פעילות של בלוטת התריס, הם בעלי רמות LDL גבוהות בדם, כנראה בגין ירידה בחילוף החומרים בתאים, הכולל האטת ספיגת הכולסטרול לתאים. תרחישים נוספים שעלולים להגביר רמת LDL בדם הם תסמונת נפרוטית, דיסגלובולינמיות, חסימה כבדית, מחלת כבד, [[פורפיריה]], [[היריון]], [[אנורקסיה נרבוזה]], [[סוכרת]], [[כשל כליות כרוני]], [[מחלת Cushing]], חוסר איזון הורמונאלי - ירידה ברמות הטסטוסטרון אצל גברים וחוסר איזון במנגנון הטסטוסטרון – אסטרוגן אצל נשים.

תרחישים קליניים או מצבים המפחיתים באופן פיזיולוגי את רמת LDL בדם: היפו β-ליפופרוטאינמיה -או a-β-lipoproteinemia, חסר באלפא-ליפופרוטאין (מחלת Tangier), חסר האנזים lecithin-cholesterol acyltransferase, היפר-ליפופרוטאינמיה type 1, חסר ב- (lipoprotein lipase cofactor (ApoC-II.

מצבים פתולוגיים ראשוניים שיכולים לגרום לחסר שניוני ב-LDL: היפרתירואידיזם, אנמיות כרוניות, אי-תפקוד חמור של הכבד כגון צמקת, תסמונת Reye, [[מיאלומה]] וממאירויות אחרות, מחלת ריאות כרונית, מחלת מפרקים דלקתית, כוויות, מצבי עקה חמורה, הדבקה אקוטית בפתוגנים שונים, דלקת כרונית, איבוד משקל משמעותי באלה עם משקל-יתר, פעילות גופנית בעצימות גבוהה, אשפוז עקב התקף-לב, שבץ, ופעולת צנתור.

===גורמים של אורח חיים ונתונים פיזיולוגיים הכרוכים ברמה מוגברת של LDL בדם===
# עקה (stress) מתמשכת מעוררת את בלוטות האדרנל לפעילות מוגברת, ולהפרשת הורמונים סטרואידים כמו האדרנלין וקורטיזול, כתגובה הורמונאלית למצבי לחץ ועקה, מה שעלול להביא לירידה ביעילות פעולת האדרנל לאורך זמן ולהגברת הדרישה לכולסטרול הנחוץ ליצירת הורמונים סטרואידים.
# תזונה עתירת פחמימות פשוטות עם אינדקס גליקמי גבוה, היא מקור זמין ומיידי ל-אנרגיה בצורת ATP. תרחיש זה בו מאזן האנרגיה של הגוף "גבוה מדי" יכול להעלות את רמת השומנים הרקמות השומן וממילא בדם, כיוון שאלה אינם מנוצלים דיים למטרה של אספקת אנרגיה בזמן נתון. בנוסף, רמת LDL תוגבר עם צריכת מזון עתיר כולסטרול (מעל 400 מיליגרם ליום) או עתיר שומנים רוויים כגון שומן מן החי, מוצרי חלב או שמנים רוויים מן הצומח. הפחתת רמת טריגליצרידים בדם כרוכה בהפחתת רמת החלקיקים הקטנים של LDL שהם גם המזיקים יותר לכלי הדם. זאת כיון שחלקיקי VLDL העשירים בטריגליצרידים מוסבים בדם לחלקיקי LDL קטנים. דיאטה דלה בשומנים רוויים (פחות מ-7% מכלל הצריכה הקלורית היומית) וכן דיאטה בה כמות כולסטרול אינה עולה על 200 מיליגרם ליום, עשויה להפחית רמת LDL בדם בערך ב-10%.{{ש}}גם מזון דל בסיבים תזונתיים המסייעים לפנוי כולסטרול מהגוף תגביר רמת LDL, וסיבים תזונתיים משמשים מנגנון יעיל לפינוי כולסטרול עודף מהגוף שאינו מסוגל לפרק כולסטרול בדרך ביוכימית. פיטו-סטנולים ופיטו-סטרולים צמחיים מוכרים ביכולתם להפחית רמת LDL בדם, אם כי מטה אנליזה עדכנית קבעה שהפחתה של 8.8% ברמת LDL מושגת על ידי מינון יומי של 2.15 גרם פיטוסטרולים ביום, כמות כלל לא מבוטלת. מחקרים אחדים מצביעים על יתרונות של תה ירוק בהפחתת LDL, תוך שמייחסים יתרונות אלה למרכיבים בתה הירוק הידועים כ-catechins הנחשבים כמפחיתים את ספיגת הכולסטרול במעי.
# עודף סוכר בדם מביא להפרשת כמויות מוגברות של אינסולין מהלבלב, כדי לסייע בספיגת גלוקוזה לתאים כמקור אנרגיה. אינסולין הוא אחד ההורמונים אשר מבקרים ומעוררים את פעילות האנזים HMG-CoA reductase שפעילותו מאתחלת במסלול ה-mevalonate את רצף הריאקציות לייצור כולסטרול. לכן מצב של אינסולינמיה יכול להיות כרוך בעודף LDL. בעוד אינסולין משרה פעילות HMG-CoA reductase, ההורמון גלוקגון מפחית פעילות אנזים זה. לכן דיאטה עתירת חלבונים המשרה הפרשת גלוקגון תביא גם להפחתה ברמת LDL
# סוכרת הייתה לכאורה אמורה להפחית את רמת הכולסטרול, שהרי הלבלב מפריש לדם מעט אינסולין אם בכלל. עם זאת, עודך מולקולות גלוקוזה בדם מביא להתחברותן של אלה עם מולקולות כולסטרול, ובמיוחד של חלקיקי LDL. תהליך סיכרור או גליקציה זה גורם להחלשת יכולתם של חלקיקי LDL מסוכררים אלו להיצמד אל קולטניהם ולהיבלע על ידי תאי הכבד. בכך נמנע תהליך של משוב שלילי לכבד כדי שזה יפסיק לייצר כולסטרול, מה שמגביר רמת כולסטרול בכלל, ורמת LDL בפרט
# השמנה – כל עליה של 10% במשקל מעלה את רמת LDL בדם בכ-14 מ"ג/דצ"ל
# חוסר פעילות גופנית – גורם אף הוא לעליה ב-LDL, אם כי פעילות גופנית סדירה עשויה לא רק להפחית רמת LDL אלא גם להעלות רמת HDL

===שיקולים דיאטתיים ותרופתיים להפחתת רמת LDL===
מזון דל בשומנים רוויים כולל מוצרי חלב עם 0–1% שומן, בשר רזה, דגים, עופות נטולי עור, דגנים מלאים, פירות וירקות. מרגרינה רכה (שלא עברה תהליך הקשחה) ואינה מכילה שומני טרנס, ומיעוט צריכת מזון עתיר בכולסטרול כגון כבד, בשר אדום, חלמון ביצה, או גבינות ומוצרי חלב עתירי שומן. מקורות טובים למזון עתיר בסיבים כוללים שיבולת שועל, פירות כתפוזים ואגסים, וירקות כגזר וכרוב, וכן אפונים ושעועית.

סטאטינים מפחיתים רמת חלקיקי LDL על ידי עיכוב האנזים HMG-CoA reductase בתאים, ובכך מעכבים את השלב הראשון ברצף הריאקציות לייצור כולסטרול. על מנת לפצות על הירידה בזמינות התאית של כולסטרול, מוגברת בתאים אלה הסינתזה הקולטנים ההפאטיים של LDL, מה שגורם להגברת ההתפנות של LDL מהדם. ניאצין פועל על ידי התקשרות לקולטנים HM74, HM74A או-GPR109A להפחתת רמת LDL על ידי עיכוב בררני של האנזים הכבדי diacyglycerol acyltransferase 2, ועל ידי כך הפחתת סינתזה של טריגליצרידים והפרשת VLDL.

גם מספר נגזרות של משפחת ויטמין E, הידועים כ-tocotrienols, ובעיקר נגזרות דלתא וגמא שלהם, מקובלים כחלופות ללא מרשם רופא של סטאטינים, לטיפול ברמת LDL גבוהה. העיקר נראה ש-gamma-tocotrienol בעלת כושר עיכוב של האנזים HMG-CoA reductase, ולכן כמו סטאטינים גם תכשיר זה מפחית רמות תוך כבדיות של LDL, ועל ידי כך משרה יצירה מוגברת של קולטנים ל-LDL בתאי הכבד, מה שמגביר את התפנות LDL מהדם לכבד.

===השפעת טיפול תרופתי על רמת LDL בדם===
תכשירים או תרופות המעלים באופן פיזיולוגי את רמת LDL בדם: אנדרוגנים (כולל סטרואידים אנאבוליים), חוסמי β, [[ציקלוספורין]], [[dabazol]], תכשירים מְשַתנים, גלוקו-קורטיקוסטרואידים, דיאטה עתירה בשומנים רוויים ובכולסטרול, פרוגסטינים ורטינואידים.

תכשירים או תרופות המפחיתים באופן פיזיולוגי את רמת LDL בדם: חומצה אמינוסליצילית, [[ניאצין]], קושרי חומצות מרה דוגמת colestipol ו-cholestyramine, תכשירים מונעי ספיגת כולסטרול במעי דוגמת [[ezetimibe]], אסטרוגנים, [[cyproterone]], פיבראטים ([[clofibrate]], [[gemfibrozil]]), סטאטינים ([[lovastatin]], [[pravastatin]], [[lovastatin]]), מעכבי PCSK9, [[אינטרפרון]], [[doxazosin]] (השפעה מתונה), אינטרלויקין, [[prazosin]] ,[[terazosin]], [[נאומיצין]], [[ketoconazole]] (במינון גבוה), [[probucol]], [[תירוקסין]], דיאטה דלה בשומנים רוויים או בכולסטרול, דיאטה עתירה בשומנים רב בלתי רוויים.

===הערכה מעבדתית של LDL===
ביצוע של מדידות פרופיל ליפידים אינו מודד באופן ישיר חלקיקי LDL אלא מעריך באופן חישובי את הריכוז שלהם תוך שימוש בנוסחת Friedwald, על ידי הפחתה מסך רמת כולסטרול את רמות כולסטרול-HDL ואת רמת VLDL, כל אלה בצום של 12–14 שעות.

<blockquote>
<div style="text-align: right; direction: ltr">

LDL-C = TC – (HDL-C) – (VLDL-C)

</div>
</blockquote>

כאשר:
<blockquote>
<div style="text-align: right; direction: ltr">

VLDL-C (mg/dL) = TG (mg/dL)/5

</div>
</blockquote>

ישנן הגבלות לשיטת חישוב זה, בעיקר כיוון שהדגימות חייבות להילקח בצום של לפחות 12 שעות, וכן רק אם רמות טריגליצרידים אינן עולות על 400מיליגרם לד"ל. אך גם בריכוזי טריגליצרידים של 225 עד 400 מיליגרם לד"ל, הנוסחה אינה מדויקת באופן מוחלט: אם רמות סך-כולסטרול וטריגליצרידים מוגברות, יש צורך להשתמש בנוסחה שונה : LDL = Total cholesterol – HDL – 0.16XTriglyceride, הנותנת קרוב טוב יותר לגבי רוב הנבדקים, מתוך הנחה שהדם נלקח לאחר צום של 14 שעות או יותר. מטבע הדברים הנוסחה שלמעלה אינה רלוונטית במקרה של מטופלים עם היפרליפופרוטאינמיה type III, או באלה עם כילומיקרונמיה. יש אמנם אפשרות להשתמש בנוסחאות אחרות להערכת LDL, נוסחאות המבוססות על מדידת apo B, המושפעות פחות מהקפדה על צום או מרמת הטריגליצרידים, אך נוסחאות אלה לא עברו עדיין תיקוף. נמצא שמקדם השוֹנוּת (CV) באותו נבדק עצמו הוא בממוצע 9.5%, לכן נדרשות לפחות 2 מדידות בלתי תלויות במועדים שונים כדי להגיע להערכה סבירה של רמת ה-LDL.

על רקע הבעייתיות החישובית של רמת LDL, מדידה ישירה של LDL אמנם זמינה, והיא אמנם מדויקת יותר משיטת החישוב הבלתי ישיר של LDL, אך שיטה ישירה זו אינה מתבצעת במעבדות קליניות באופן מעשי, שכן היא יקרה יותר. בשנת 2008, הצביעו ה-ADA וה-ACC על מדידה ישירה של חלקיק LDL בשיטת NMR כעדיפה משמעותית להערכת הסיכון ללקות באירועים קרדיו-וסקולאריים.

==הוראות לביצוע הבדיקה==
לצורך הבדיקה יש צורך להיות בצום של 12 שעות. ניתן להשתמש בנסיוב או בפלזמה ולצורך העניין ניתן ליטול את הדם במבחנה כימית (פקק אדום או צהוב) או מבחנת ספירת-דם (פקק סגלגל) המכיל 1 מיליגרם EDTA למ"ל דם, או מבחנת הפארין (פקק ירוק). בפירוש אין להשתמש במבחנות המכילות אוקסלאט, פלואוריד או ציטראט. מומלץ שהנבדק יישב משך 5 דקות לפני נטילת הדם, ויש להקפיד שחוסם העורקים לא ייכרך סביב הזרוע לפרק זמן ממושך. לאחר הסרכוז שצריך להתבצע תוך שעתיים, הדגימה יציבה עד 7 ימים בקירור, ולפרק זמן של חודשיים בהקפאה. יש להימנע מהקפאה והפשרה חוזרת. דגימת דם ליפמית במיוחד עלולה להשפיע על תוצאת המדידה של LDL-C.

את בדיקת LDL-C רצוי לבצע כאשר הנבדק אינו בעיצומה של מחלה חריפה, שכן רמת הכולסטרול נמוכה באופן זמני בפרק זמן זה, או לאחר התקף-לב, או בעת עקה שלאחר ניתוח או תאונה. מומלץ להמתין 4–6 שבועות אחר התרחישים המפורטים לפני ביצוע בדיקת LDL-C. כיוון שרמת LDL עלולה לעלות באופן משמעותי בעת הריון, יש להמתין להערכת רמת LDL-C עד 6 שבועות לאחר הלידה.

==ביבליוגרפיה==
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}

==ראו גם==
* [[מדריך בדיקות מעבדה|חזרה לדף מדריך בדיקות מעבדה]]
* [[תחלואת לב וכלי-דם|בדיקות מעבדה - תחלואת לב וכלי-דם]]
{{שש}}
{{ייחוס בן עמי}}

[[קטגוריה:בדיקות מעבדה - לב וכלי-דם]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: כימיה בדם]]

LDL כולסטרול - LDL cholesterol

2022-02-01T10:50:02Z

דנה לוי:

{{בדיקת מעבדה
|שם עברי=LDL כולסטרול
|שם לועזי=LDL cholesterol
|קיצור=
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|מעבדה=[[כימיה בדם]]
|תחום=פרופיל שומנים בדם
|יחידות מדידה=מיליגרם לד"ל
|טווח ערכים תקין=דם טבורי: (זכר) - 20-56, (נקבה) - 21-58; גיל 5 עד 9 שנים: בנים - 63–129, בנות - 68-140; גיל 10 עד 14 שנים: בנים - 64–133, בנות - 68-136; גיל 15 עד 19 שנים: בנים - 62–130, בנות - 59-137; גיל 20 עד 24 שנים: גברים - 66–147, נשים - 57-159; גיל 25 עד 29 שנים: גברים - 70–165, נשים - 71-164; גיל 30 עד 34 שנים: גברים - 78–185, נשים - 70-156; גיל 53 עד 39 שנים: גברים - 81–189, נשים - 75-172; גיל 40 עד 44 שנים: גברים - 87–186, נשים - 74-174; גיל 45 עד 49 שנים: גברים - 97–202, נשים - 79-186; גיל 50 עד 54 שנים: גברים - 89–197, נשים - 88-201; גיל 55 עד 59 שנים: גברים - 88–203, נשים - 89-210; גיל 60 עד 64 שנים: גברים - 83–210, נשים - 100-224; גיל 65 עד 69 שנים: גברים - 98–210, נשים - 92-221; גיל מעל 70 שנה: גברים - 88–186, נשים - 96–206.
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופסור בן-עמי סלע]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|הפרעה בשומני הדם}}

{{#widget:SoundCloud|id= 759308442|width=100%|button_heading=Button Heading|heading_small=Small Heading|heading_big=Big Heading}}

{{הפניה לערך מורחב|המשמעות הקלינית של כולסטרול LDL}}
==מטרת הבדיקה==
רמת כולסטרול-LDL נדרשת כחלק מפרופיל ליפידים, יחד עם רמת סך [[כולסטרול]], [[HDL]], ו[[טריגליצרידים]]. פרופיל זה יכול להתבקש במסגרת בדיקות סקר תקופתיות של נבדקים בריאים, כחלק מבדיקות שגרה, שיכולות להתבצע מעל גיל 16 שנה אחת לשנתיים או שלוש שנים. פרופיל של ליפידים בצום יוזמן לעיתים תכופות יותר במקרים של אלה עם גורמי סיכון ידועים למחלות קרדיו-וסקולאריות, במקרים של אלה עם רקע משפחתי של מחלות לב, או במקרים של אלה עם תוצאה מוגברת של סך-כולסטרול, כדי לבחון האם זו תוצאה חריגה ומצריכה התחלת טיפול להפחתת LDL.

הרמה של כולסטרול-LDL משמשת להעריך את הסיכון לפתח מחלת לב. מכל צורות כולסטרול בדם, ה-LDL נחשבת המהותית ביותר בשקלול הסיכון העתידי למחלת לב. כיוון הטיפולים התרופתיים מתבססים בעיקר על רמות LDL, ניטור רמה זו חיוני לאחר התחלת דיאטות או פעילות גופנית סדירה, כדי להחליט האם צעדים אלה מספקים, או שמא יש צורך בהתחלת טיפול תרופתי ייעודי להפחתת רמת ליפידים בדם. ברור מאליו שכאשר מתחיל טיפול בסטאטינים או תכשירים מפחיתי LDL אחרים, ניטור רמת כולסטרול-LDL בדם מתבצע בתדירות גבוהה יותר.

אף על פי שלפי ה-AAP (האקדמיה האמריקנית לפדיאטריה) אין משמעות לביצוע בדיקה זו לילדים מתחת גיל שנתיים, יש בפירוש לשקול ביצועה לילדים הגיל שבין שנתיים עד 10 שנים, אם הם נמצאים בסיכון גבוה לפתח מחלת לב בבגרותם. מדובר בילדים עם סיפור משפחתי של מחלת לב, ילדים סוכרתיים, אלה עם לחץ-דם גבוה, עם היפרכולסטרולמיה משפחתית או ילדים שמנים.

גורמי סיכון מקובלים שקיומם מחייב ניטור רמת LDL: עישון, יתר לחץ-דם (140/90 מ"מ כספית) או גבוה מכך, רמה נמוכה של HDL (פחות מ-40 מיליגרם לד"ל), סיפור משפחתי בדרגה ראשונה של מחלת לב מוקדמת מתחת גיל 55 שנה באב או באח, ובגיל פחות מ-65 שנה באם או אחות, מחלת לב כלילית ידועה, סוכרת, השמנת יתר (BMI מעל 30 ק"ג/מ' בריבוע), היקף מותניים של מעל 102 ס"מ בגבר או למעלה מ-89 ס"מ באישה, חוסר פעילות גופנית.

==בסיס פיזיולוגי==
ליפופרוטאין בעל צפיפות נמוכה (LDL), הוא אחד מ-5 קבוצות עיקריות של ליפופרוטאינים, שהם על פי גודלם (מהקטן ביותר לגדול ביותר), כילומיקרונים, VLDL, IDL, LDL ו-HDL. ליפרוטאינים אלה מעבירים בדם מולקולות שומן, כולל כולסטרול. LDL מכיל באופן משקלי 80% ליפיד ו-20% חלבון, וכיוון שרמת החלבון בו גבוהה יחסית, חלקיק LDL קטן יחסית (קוטר החלקיק 21–25 ננומטר), והוא בעל צפיפות גבוהה יותר (1.006 עד 1.063 גרם למ"ל) בהשוואה לכילומיקרונים ול-VLDL. בערך 50% מהליפיד הכלול בחלקיק LDL הוא כולסטרול. LDL מרכיב כ-40-50% מכלל מסת הליפופרוטאין בבני אדם, והוא הנשא העיקרי של כולסטרול בדם, ונחשב כליפופרוטאין אֲתרוֹגֶני. ה-apoprotein העיקרי של LDL הוא apoB-100 ואכן אפו-פרוטאין זה ב-LDL מהווה כ-90-95% מכלל ה-apoB-100 בפלזמה.

כל חלקיק LDL מכיל מולקולת חלבון apoB-100 יחידה. חלבון גדול זה המכיל 4,536 חומצות אמינו, שמשקלו המולקולארי 514 אלף דלטון, מנייד את חומצות השומן המצב מסיס בסביבה המימית של הדם. בנוסף, יש לחלקיק LDL גרעין מרכזי מאוד הידרופובי המורכב מחומצת שומן לינולאית שהיא חומצת שומן בלתי רוויה, וכן מכיל גרעין ה-LDL בערך 1,500 מולקולות של כולסטרול-אסטר. גרעין זה מוקף על ידי "קליפה" של פוספוליפידים וכולסטרול חופשי כמו גם עם עותק בודד של apoB-100. המשקל המולקולארי של LDL הוא כ-3 מיליון דלטון, אך כיוון שחלקיקי LDL מכילים מספר משתנה של חומצות שומן, ייתכנו חלקיקים שונים במסה ובגודל. רק במאה ה-21 ניתן היה לעשות מדידות מבניות של חלקיק LDL בטמפרטורת הגוף במצבו "הטבעי" על ידי שימוש באלקטרון מיקרוסקופ בתנאי קירור (cryo-EM) בשיטה עם כושר רזולוציה של Å16. להלן תמונה סכמטית של מבנה חלקיק LDL:

[[קובץ:LDL1.jpg|מרכז]]

LDL מתחלק לשני תת-סוגים: LDL1 (או IDL) ו-LDL2, על בסיס צפיפותם ומרחק נדידתם בצנטריפוגציה בתווך מתאים. מקטע LDL בעל הצפיפות הנמוכה יותר, IDL, בעל משקל סגולי של 1.006-1.109, עשיר יותר בליפידים מאשר מקטע LDL2 שמשקלו הסגולי 1.019-1.063. השוואה של שני תת-החלקיקים LDL1 ו-LDL2, מראה ב-LDL2 העלמות הדרגתית של גליצרידים ושל apoC ו-apoE המאפיינים יותר VLDL, והעשרה ב-apoB-100 ובכולסטרול אסטר. נמצא שחלקיק ה-LDL2 הקטן והצפוף יותר פעיל יותר מבחינה מטבולית, והוא אף יותר אתרוגני מאשר חלקיק LDL הגדול יותר והצפוף פחות. יתרה מזאת, מטופלים הסובלים ממחלת לב כלילית, או שנמצאים בסיכון מוגבר למחלה זו, הם בעלי אחוז גבוה יותר של חלקיקי LDL קטנים או בינוניים בגודלם, ואכן הדו"ח NCEP ATP III מכיר בחלקיק LDL הקטן כמסוכן יותר.

הסיבה להיותם של חלקיקי LDL הקטנים מסוכנים יותר, נובעת מכך שהם מסוגלים בקלות יתר לחדור את שכבת האנדותל, שכן גודל המרווחים הנורמאליים באנדותל הוא של 26 ננומטר, כאשר קוטרם של החלקיקים הקטנים של LDL הוא 20.6-22.0 ננומטר. יש גם מתאם חיובי בין רמות מוגברות של טריגליצרידים ורמה מוגברת של חלקיקי LDL הקטנים והצפופים יותר. לעומת זאת, יש מתאם חיובי בין רמות טריגליצרידים נמוכות יותר, ורמות גבוהות יותר של חלקיקי LDL גדולים יותר ופחות צפופים.

יצירת חלקיק LDL מתרחשת בעיקר כאשר חלקיקי VLDL בתהליך קטבולי מאבדים את מרכיב הטריגליצרידים על ידי פעילות האנזים LPL או [[lipoprotein lipase]], הם הופכים קטנים וצפופים יותר, ומכילים כמות גדולה יותר של כולסטרול-אסטר. באנשים בריאים מהווה חלקיקי כולסטרול-LDL בערך 2/3 מסך הכולסטרול בפלזמה, ואילו בנשים צעירות (מתחת לגיל המעבר) רמת LDL נמוכה יותר מאשר בגברים באותו גיל, ואך זהה לאחר המנופאוזה לרמת LDL של גברים בגיל זהה.

חלקיק LDL מעביר כאמור כולסטרול לכבד ולרקמות חוץ-הפאטיות, שם הוא מנוצל, מאוחסן או משם הוא מופרש. מעבר חלקיקי LDL לרקמות היקפיות יוצא לפועל כאשר הם נקשרים לקולטנים בזיקה גבוהה, הממוקמים על ממברנות התא הקולט, והמסונתזים על ידי תאים אלה בשעה שאלה זקוקים לכולסטרול. קולטנים אלה ממוקמים באזורי גומחה בממברנה הידועים כ-coated pits המרופדים בחלקם הציטופלזמתי ב-clathrin. גומחות מצופות אלה שוקעות אל תוך ציטופלזמת התא וכאשר חלקיקי LDL קשורים לקולטניהם, ניתקות הגומחות מממברת התא ליצירת בועיות סגורות (vesicles) הנושאות את ה-LDL למבנים תוך תאיים הידועים כאנדוזומים, ואלה נושאים אותם לליזוזומים. בתוך הליזוזומים חל פירוק אנזימטי שמפרק את המרכיב החלבוני apoB לחומצות אמינו בודדות.

מרכיב הכולסטרול-אסטר של חלקיקי LDL אלה עוברים הידרוליזה על ידי ליפאזה חומצית ליזוזומאלית, ומולקולות כולסטרול חופשיות המשתחררות עוזבות את הליזוזום ומשמשים את צורכי התא. בגלל המנגנון הזה, תאים מחוץ לכבד הם בעלי שיעור נמוך של סינתזת כולסטרול, כאשר הם מסתמכים בעיקר על הכולסטרול המתקבל מההידרוליזה המתוארת של חלקיקי LDL. חלקיקי LDL המוטמעים בתאים גם מווסתים את הסינתזה של קולטני LDL בתאים אלה. עודף של כולסטרול תוך תאי משפעל את האנזים ACAT, המביא לאגירה תוך תאית של כולסטרול-אסטר.

מתברר שהקולטנים ל-LDL הם בעלי זיקה לליפופרוטאינים המכילים apoE ו-apoB באותה מידה. LDL בפלזמה עובר פירוק ביעילות נמוכה בהרבה מזו שבמסלול התוך-תאי, ורק בריכוזי LDL גבוהים במיוחד בפלזמה, מתרחש תהליך משמעותי לסילוקם. אחד המנגנונים הללו מתרחש על ידי תאים בולענים דוגמת מקרופאגים, של המערכת הרטיקולו-אנדותליאלית. כאשר ריכוזי LDL בפלזמה עולים מקרופאגים אכן נכנסים לפעולה, וכאשר תאים אלה עמוסים בכולסטרול-אסטר הם מותמרים לתאי קצף (foam cells), שהם מרכיבים קלאסיים של הרובד הטרשתי. בבני אדם, הערכות על כמות LDL בפלזמה המתפרק על ידי מערכת הקולטנים של LDL נעות בין 33% ל-66% מכלל ה-LDL, כאשר יתרת ה-LDL מעוכלת על ידי המקרופאגים ומנגנונים בלתי ידועים נוספים.

===חלקו של LDL ביצירת הרובד הטרשתי===
שכבת ה-tunica media הממוקמת בין שכבות ה-intima וה-adventitia היא שכבה שרירית של דופן העורק המורכבת מתאי שריר חלק האחוזים יחדיו על ידי ממברנה בסיסית בלתי רציפה ועל ידי מרכיבי קולאגן ופולימרים פרוטאו-גליקנים. תאי שריר חלק המתרבים בשכבת ה-media, הם מרכיב מרכזי ביצירת תהליכי טרשת העורקים. תאי שריר חלק, בדומה לתאי האנדותל ולפיברובלסטים, מכילים קולטנים ל-LDL ול-PDGF או platelet-derived growth factor. אחד המאפיינים של תאי שריר חלק הנמצאים באזורי טרשת היא הצטברות הליפידים בתאים אלה בתהליך יצירת תאי הקצף (ראו תמונה):

[[קובץ:LDL2.jpg|מרכז|ממוזער|400px|יצירת תא קצף: תא מקרופאג קולט (בולע) חלקיק LDL שעבר שינוי (modified LDL)דרך קשור אל הקולטן המתאים על פני המקרופאג. שלב זה משרה הופעת טיפות עתירות שומן בצורת כולסטרול-אסטר.]]

יצירת תאי קצף והצטברותם בשכבת ה-tunica intima, הם הסממן המרכזי של השלבים המוקדמים של טרשת העורקים. מקובל שרוב תאי הקצף מקורם במקרופאגים נישאים בדם, אם כי אחדים מהם יכולים לנבוע גם מתאי שריר חלק. צעד מרכזי בהתפתחות תאי הקצף, הוא בקליטה המואצת של חלקיק LDL שעבר שינוי (modified LDL), המלווה על ידי שגשוג תאי שריר חלק, בעיקר אלה המכילים משקעי שומן בציטופלזמה שלהם. תהליך השינוי של חלקיקי LDL הלכודים בתוך המתחם התת-אנדותליאלי יכול להתקיים משני סוגים: חלקיק LDL יכול לעבור חמצון בו מרכיב ה-apoB-100 מתחמצן על ידי superoxides, או שחלקיק זה יכול לעבור שינוי בו מרכיב ה-apoB-100 עובר גליקוזילציה או התקשרות של שייר malondialdehyde (ראו תמונה):

[[קובץ:LDL3.jpg|מרכז|ממוזער|380px]]

תהליך השגשוג של תאי שריר חלק מלווה על ידי סינתזה מוגברת של החלבונים התאיים אלסטין, קולאגן, וכן פרוטאוגליקנים, שתאים אלה מפרישים במתחם החוץ-תאי ברובד הטרשתי המתהווה. תאי הקצף המקרופאגיים המגויסים לדופן העורק, מספקים מקור עשיר של ציטוקינים קדם-דלקתיים, כֶמוֹקינים ותווכים ליפידיים שונים. תאי קצף אלה מרתקים גם פעילות עשירה של מולקולות עתירות חמצן בעלות כושר חמצון גבוה כגון אניונים סופראוקסידיים, הצטברות זו של תווכי דלקת, מעודדת תהליכי דלקת ברובד הטרשתי הנוצר.

תוצאה עיקרית של התהליך הדלקתי ברובד הטרשתי המוקדם, היא נדידה של תאי שריר חלק משכבת ה-tunica media לתוך שכבת ה-intima. תאי שריר חלק אלה מתרבים וביחד עם תאי אנדותל ומונוציטים הם מפרישים אנזימי MMP או matrix metalloproteinases בתגובה לאיתותים חמצוניים, דלקתיים, המודינאמיים ואוטואימוניים שונים. מרכיבים אחדים של המשתית (matrix) החוץ-תאית (ECM), בעיקר פרוטאוגליקנים קושרים חלקיקים ליפופרוטאינים כגון LDL, מקבעים אותם ב-tunica intima והופכים אותם זמינים יותר לשינויים על ידי תהליכי חמצון או גליקציה שתוארו למעלה. בהמשך יצטרפו לתהליך הטרשת טסיות-דם, משקעי פיברין, גבישי כולסטרול ומרכיבי סידן, משקעי הֶמוֹסידֶרין, וכל אלה יתלכדו סביב גרעין של תהליך נמק בליבת החומר הטרשתי.

אין ספק בחשיבות ובמרכזיות של חלקיק ה-LDL באתחול יצירת הרובד הטרשתי, לכן גם מובנת ההתייחסות אל ריכוזי LDL גבוהים כגורם סיכון משמעותי בתהליך הטרשת העורקית. בתמונה הבאה באים לביטוי התפקידים המגוונים של חלקיקי LDL המחומצנים בתהליך ה-atherogenesis:

[[קובץ:LDL4.jpg|מרכז|ממוזער|600px]]

המרכזיות של חלקיקי LDL בתהליכי טרשת העורקים, ובדיעבד בשלבים המתקדמים של היפרדות רבדים אלה (rupture) ליצירת תסחיפים, וכן תהליכי יצירת פקקת בעורקים הכליליים, הופכת מרכיב ליפופרוטאיני זה לגורם סיכון מרכזי בתחלואה קרדיו-וסקולארית ולתמותה הנגרמת. אין ספק שהביטוי המרכזי לחשיבות LDL בפתולוגיה של כלי הדם, היא המרכזיות של משפחת הסטאטינים בטיפולים למניעה שניונית אך לא פחות במניעה פרופילקטית ראשונית, של אירועים קרדיו-וסקולאריים. מאז הופעתם בזירת הטיפולים למניעת מחלות לב וכלי-דם ב-1987, נחשבים הסטאטינים לתרופות הנצרכות ביותר בעשייה הרפואית, ולסיבה המובהקת לירידה המשמעותית בתחלואה ובתמותה קרדיו-וסקולארית בעולם כולו.

ערכי המטרה המומלצים של LDL עודכנו במהלך השנים השנים בהתאם למידע שהתקבל ממחקרים רפואיים:

לפי המלצות הדו"ח ה-III של התכנית הלאומית בארצות הברית לחינוך בנושאי כולסטרול (NECP) מ 2001{{כ}}{{הערה|שם=הערה1|Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001 May 16;285(19):2486-97.{{ש}}doi: 10.1001/jama.285.19.2486. PMID: 11368702.}}:
*אנשים הסובלים מטרשת עורקים כלילית: ערך המטרה של LDL הוא פחות מ 100 מג/דל
*אנשים עם 2 או יותר גורמי סיכון לטרשת עורקים: ערך המטרה של LDL הוא פחות מ 130 מג/דל
*אנשים עם גורם סיכון אחד או ללא גורמי סיכון: ערך המטרה של LDL הוא פחות מ 160 מג/דל

מחקרים דוגמת ה PROOVE-IT מ-2004{{כ}}{{הערה|שם=הערה2|Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, Rader DJ, Rouleau JL, Belder R, Joyal SV, Hill KA, Pfeffer MA, Skene AM; Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2004 Apr 8;350(15):1495-504.{{ש}}doi: 10.1056/NEJMoa040583. PMID: 15007110.}} וה-TNT מ-2005{{כ}}{{הערה|שם=הערה3|LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, Shear C, Barter P, Fruchart JC, Gotto AM, Greten H, Kastelein JJ, Shepherd J, Wenger NK; Treating to New Targets (TNT) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med. 2005 Apr 7;352(14):1425-35.{{ש}}doi: 10.1056/NEJMoa050461. Epub 2005 Mar 8. PMID: 15755765.}}: (מחקרי מניעה שניונית- כלומר למשתתפים הייתה מחלה כלילית) השוו בין הפחתה אגרסיבית של LDL לבין הפחתה מתונה. המטופלים בגישה האגרסיבית הגיעו ל LDL של כ 70 מג/דל והמטופלים בגישה המתונה הגיעו ל LDL של 100 מג/דל (ערך המטרה באותו זמן) התוצאות היו הפחתה משמעותית באירועים קרדיווסקולריים בזרוע של הטיפול האגרסיבי. בתאם לממצאים אלה בהנחיות שפרסם ה-ESC בשנת 2011 ערך המטרה של LDL לסובלים מטרשת עורקים הופחת אל פחות מ 70 מג/דל.

בשנת 2015 התפרסם מחקר ה-IMPROOVE-IT {{כ}}{{הערה|שם=הערה4|Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, McCagg A, White JA, Theroux P, Darius H, Lewis BS, Ophuis TO, Jukema JW, De Ferrari GM, Ruzyllo W, De Lucca P, Im K, Bohula EA, Reist C, Wiviott SD, Tershakovec AM, Musliner TA, Braunwald E, Califf RM; IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2015 Jun 18;372(25):2387-97.{{ש}}doi: 10.1056/NEJMoa1410489. PMID: 26039521.}} שהשווה שוב במניעה שניונית בין טיפול ב[[סטטין]] לטיפול משולב בסטטין + אזטימיב. מטופלי הסטטין הגיעו בממוצע ל LDL של פחות מ 70 מג/דל- הערך המומלץ באותו זמן, ואילו מטופלי המשולב הגיעו בממוצע ל LDL של 53 מג/דל. התוצאות המחקר הראו הפחתה משמעותית באירועים קרדיווסקולריים בזרוע של הטיפול המשולב.

בשנת 2017 התבשרנו על קבוצה חדשה של תרופות מפחיתות LDL אלה מעכבי ה PCSK9 שהם נוגדנים מונוקלונליים הומניים כנגד חלבון ה-PCSK9. המחקרים מפאזה שלישית שבחנו את התרופות היו מחקרי מניעה שניונית ההשוואה הייתה בין מעכב ה PCSK9 לבין פלצבו כאשר שתי הקבוצות טופלו בסטטינים:

מחקר FOURIER מ-2017 {{כ}}{{הערה|שם=הערה5|Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, Honarpour N, Wiviott SD, Murphy SA, Kuder JF, Wang H, Liu T, Wasserman SM, Sever PS, Pedersen TR; FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017 May 4;376(18):1713-1722.{{ש}}doi: 10.1056/NEJMoa1615664.. PMID: 28304224.}} הראה כי מעכב PCSK9 ה - Evolocumab (שם מסחרי [[Repatha]]) הפחית את ה LDL החציוני ל 30 מג/דל לעומת קבוצת הפלצבו שם היה LDL ממוצע 92 מג/דצ.

נקודת הסיום הראשית של המחקר הייתה צבר נקודות סיום שכלל מוות מ[[מחלת לב]], [[אוטם שריר הלב]], [[אירוע מוחי]], אשפוז בשל תעוקה בלתי יציבה או רווסקולריזציה כלילית, המחקר הראה ירידה משמעותית בכל אלה בקבוצה שטופל ב Repatha.

המחקר ODYSSEY Outcomes מ-2018 שבחן חולים בטווח של שנה לאחר אירוע כלילי חד{{הערה|שם=הערה6|Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, Bhatt DL, Bittner VA, Diaz R, Edelberg JM, Goodman SG, Hanotin C, Harrington RA, Jukema JW, Lecorps G, Mahaffey KW, Moryusef A, Pordy R, Quintero K, Roe MT, Sasiela WJ, Tamby JF, Tricoci P, White HD, Zeiher AM; ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2018 Nov 29;379(22):2097-2107.{{ש}}doi: 10.1056/NEJMoa1801174. PMID: 30403574.}} הראה כי מעכב PCSK9 ה-[[Alirocumab]] (שם מסחרי [[Praluent]]). הפחית את ה-LDL-כולסטרול החציוני ל 40 מג/דל לעומת קבוצת הפלצבו שם היה LDL-כולסטרול ממוצע 93 מג/דל. נקודת הסיום הראשית של המחקר הייתה אגד נקודות סיום שכלל: מוות ממחלת לב, אוטם שריר הלב, אירוע מוחי אסכמי ואשפוז בשל תעוקה בלתי יציבה. המחקר הראה ירידה משמעותית בקבוצה שטופלה ב-Praluent.

לפי המידע ממחקרים אלה עודכנו הנחיות ה-ESC ב-2019 {{כ}}{{הערה|שם=הערה7|François Mach, Colin Baigent, Alberico L Catapano, Konstantinos C Koskinas, Manuela Casula, Lina Badimon, M John Chapman, Guy G De Backer, Victoria Delgado, Brian A Ference, Ian M Graham, Alison Halliday, Ulf Landmesser, Borislava Mihaylova, Terje R Pedersen, Gabriele Riccardi, Dimitrios J Richter, Marc S Sabatine, Marja-Riitta Taskinen, Lale Tokgozoglu, Olov Wiklund, ESC Scientific Document Group, 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk: The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS), European Heart Journal, Volume 41, Issue 1, 1 January 2020, Pages 111–188, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz455}} ואלה ערכי LDL מומלצים לפי דרגות סיכון:
{| class="wikitable"
!דרגת סיכון
!קבוצת הסיכון
!ערך ה LDL המומלץ

(ערך המטרה)

(מ"ג לדציליטר)
|-
|גבוהה מאד
|
# בעלי [[טרשת עורקים]] מוכחת
# סוכרתי עם פגיעה באיבר מטרה
# [[אי ספיקת כליות|אי ספיקת כליות קשה]] (GFR <30)
# סיכון תמותה מוערך של 10% ומעלה ב 10 שנים בשל מחלת לב.
|פחות מ 55
|-
|גבוהה
|
# לפחות גורם סיכון אחד מוגבר מאד
# סוכרת > 10 שנים או גורם סיכון נוסף
# אי ספיקת כליות בינונית (GFR 30-59)
# סיכון תמותה מוערך של 5-10% ב-10 שנים בשל מחלת לב
|פחות מ-70
|-
|בינונית
|
# סוכרתי צעיר מ-50 שנה ופחות מ-10 שנים ללא גורמי סיכון נוספים
# סיכון תמותה מוערך של 1 אחוז עד 5 אחוזים ב-10 שנים בשל מחלת לב
|פחות מ-100
|-
|נמוכה
|
# סיכון תמותה מוערך של פחות מ-1% ב-10 שנים בשל מחלת לב
|פחות מ-116
|}

===תרחישים קליניים המשפיעים על רמת LDL בדם===
תרחישים קליניים או מצבים המעלים באופן פיזיולוגי את רמת LDL בדם: היפרליפידמיה משפחתית משולבת, דיס-β-ליפופרוטאינמיה משפחתית (type III), פגם משפחתי ב-apoB-100, היפר-ליפופרוטאינמיה ראשונית (משפחתית או לא סדירה) מסוגים IIa ו-IIb, היפרכולסטרולמיה משפחתית או לא סדירה, קסנטומה (תת-עורית, מפרקית או גידית), במחלת לב כלילית או על רקע התרחשות התקפי לב.

מצבים ראשוניים נוספים העלולים להוביל לעליה שניונית של LDL: היפר-ליפופרוטאינמיה שניונית להיפותירואידיזם: כשני שלישים מהאנשים שסובלים מתת פעילות של בלוטת התריס, הם בעלי רמות LDL גבוהות בדם, כנראה בגין ירידה בחילוף החומרים בתאים, הכולל האטת ספיגת הכולסטרול לתאים. תרחישים נוספים שעלולים להגביר רמת LDL בדם הם תסמונת נפרוטית, דיסגלובולינמיות, חסימה כבדית, מחלת כבד, [[פורפיריה]], [[היריון]], [[אנורקסיה נרבוזה]], [[סוכרת]], [[כשל כליות כרוני]], [[מחלת Cushing]], חוסר איזון הורמונאלי - ירידה ברמות הטסטוסטרון אצל גברים וחוסר איזון במנגנון הטסטוסטרון – אסטרוגן אצל נשים.

תרחישים קליניים או מצבים המפחיתים באופן פיזיולוגי את רמת LDL בדם: היפו β-ליפופרוטאינמיה -או a-β-lipoproteinemia, חסר באלפא-ליפופרוטאין (מחלת Tangier), חסר האנזים lecithin-cholesterol acyltransferase, היפר-ליפופרוטאינמיה type 1, חסר ב- (lipoprotein lipase cofactor (ApoC-II.

מצבים פתולוגיים ראשוניים שיכולים לגרום לחסר שניוני ב-LDL: היפרתירואידיזם, אנמיות כרוניות, אי-תפקוד חמור של הכבד כגון צמקת, תסמונת Reye, [[מיאלומה]] וממאירויות אחרות, מחלת ריאות כרונית, מחלת מפרקים דלקתית, כוויות, מצבי עקה חמורה, הדבקה אקוטית בפתוגנים שונים, דלקת כרונית, איבוד משקל משמעותי באלה עם משקל-יתר, פעילות גופנית בעצימות גבוהה, אשפוז עקב התקף-לב, שבץ, ופעולת צנתור.

===גורמים של אורח חיים ונתונים פיזיולוגיים הכרוכים ברמה מוגברת של LDL בדם===
# עקה (stress) מתמשכת מעוררת את בלוטות האדרנל לפעילות מוגברת, ולהפרשת הורמונים סטרואידים כמו האדרנלין וקורטיזול, כתגובה הורמונאלית למצבי לחץ ועקה, מה שעלול להביא לירידה ביעילות פעולת האדרנל לאורך זמן ולהגברת הדרישה לכולסטרול הנחוץ ליצירת הורמונים סטרואידים.
# תזונה עתירת פחמימות פשוטות עם אינדקס גליקמי גבוה, היא מקור זמין ומיידי ל-אנרגיה בצורת ATP. תרחיש זה בו מאזן האנרגיה של הגוף "גבוה מדי" יכול להעלות את רמת השומנים הרקמות השומן וממילא בדם, כיוון שאלה אינם מנוצלים דיים למטרה של אספקת אנרגיה בזמן נתון. בנוסף, רמת LDL תוגבר עם צריכת מזון עתיר כולסטרול (מעל 400 מיליגרם ליום) או עתיר שומנים רוויים כגון שומן מן החי, מוצרי חלב או שמנים רוויים מן הצומח. הפחתת רמת טריגליצרידים בדם כרוכה בהפחתת רמת החלקיקים הקטנים של LDL שהם גם המזיקים יותר לכלי הדם. זאת כיון שחלקיקי VLDL העשירים בטריגליצרידים מוסבים בדם לחלקיקי LDL קטנים. דיאטה דלה בשומנים רוויים (פחות מ-7% מכלל הצריכה הקלורית היומית) וכן דיאטה בה כמות כולסטרול אינה עולה על 200 מיליגרם ליום, עשויה להפחית רמת LDL בדם בערך ב-10%.{{ש}}גם מזון דל בסיבים תזונתיים המסייעים לפנוי כולסטרול מהגוף תגביר רמת LDL, וסיבים תזונתיים משמשים מנגנון יעיל לפינוי כולסטרול עודף מהגוף שאינו מסוגל לפרק כולסטרול בדרך ביוכימית. פיטו-סטנולים ופיטו-סטרולים צמחיים מוכרים ביכולתם להפחית רמת LDL בדם, אם כי מטה אנליזה עדכנית קבעה שהפחתה של 8.8% ברמת LDL מושגת על ידי מינון יומי של 2.15 גרם פיטוסטרולים ביום, כמות כלל לא מבוטלת. מחקרים אחדים מצביעים על יתרונות של תה ירוק בהפחתת LDL, תוך שמייחסים יתרונות אלה למרכיבים בתה הירוק הידועים כ-catechins הנחשבים כמפחיתים את ספיגת הכולסטרול במעי.
# עודף סוכר בדם מביא להפרשת כמויות מוגברות של אינסולין מהלבלב, כדי לסייע בספיגת גלוקוזה לתאים כמקור אנרגיה. אינסולין הוא אחד ההורמונים אשר מבקרים ומעוררים את פעילות האנזים HMG-CoA reductase שפעילותו מאתחלת במסלול ה-mevalonate את רצף הריאקציות לייצור כולסטרול. לכן מצב של אינסולינמיה יכול להיות כרוך בעודף LDL. בעוד אינסולין משרה פעילות HMG-CoA reductase, ההורמון גלוקגון מפחית פעילות אנזים זה. לכן דיאטה עתירת חלבונים המשרה הפרשת גלוקגון תביא גם להפחתה ברמת LDL
# סוכרת הייתה לכאורה אמורה להפחית את רמת הכולסטרול, שהרי הלבלב מפריש לדם מעט אינסולין אם בכלל. עם זאת, עודך מולקולות גלוקוזה בדם מביא להתחברותן של אלה עם מולקולות כולסטרול, ובמיוחד של חלקיקי LDL. תהליך סיכרור או גליקציה זה גורם להחלשת יכולתם של חלקיקי LDL מסוכררים אלו להיצמד אל קולטניהם ולהיבלע על ידי תאי הכבד. בכך נמנע תהליך של משוב שלילי לכבד כדי שזה יפסיק לייצר כולסטרול, מה שמגביר רמת כולסטרול בכלל, ורמת LDL בפרט
# השמנה – כל עליה של 10% במשקל מעלה את רמת LDL בדם בכ-14 מ"ג/דצ"ל
# חוסר פעילות גופנית – גורם אף הוא לעליה ב-LDL, אם כי פעילות גופנית סדירה עשויה לא רק להפחית רמת LDL אלא גם להעלות רמת HDL

===שיקולים דיאטתיים ותרופתיים להפחתת רמת LDL===
מזון דל בשומנים רוויים כולל מוצרי חלב עם 0–1% שומן, בשר רזה, דגים, עופות נטולי עור, דגנים מלאים, פירות וירקות. מרגרינה רכה (שלא עברה תהליך הקשחה) ואינה מכילה שומני טרנס, ומיעוט צריכת מזון עתיר בכולסטרול כגון כבד, בשר אדום, חלמון ביצה, או גבינות ומוצרי חלב עתירי שומן. מקורות טובים למזון עתיר בסיבים כוללים שיבולת שועל, פירות כתפוזים ואגסים, וירקות כגזר וכרוב, וכן אפונים ושעועית.

סטאטינים מפחיתים רמת חלקיקי LDL על ידי עיכוב האנזים HMG-CoA reductase בתאים, ובכך מעכבים את השלב הראשון ברצף הריאקציות לייצור כולסטרול. על מנת לפצות על הירידה בזמינות התאית של כולסטרול, מוגברת בתאים אלה הסינתזה הקולטנים ההפאטיים של LDL, מה שגורם להגברת ההתפנות של LDL מהדם. ניאצין פועל על ידי התקשרות לקולטנים HM74, HM74A או-GPR109A להפחתת רמת LDL על ידי עיכוב בררני של האנזים הכבדי diacyglycerol acyltransferase 2, ועל ידי כך הפחתת סינתזה של טריגליצרידים והפרשת VLDL.

גם מספר נגזרות של משפחת ויטמין E, הידועים כ-tocotrienols, ובעיקר נגזרות דלתא וגמא שלהם, מקובלים כחלופות ללא מרשם רופא של סטאטינים, לטיפול ברמת LDL גבוהה. העיקר נראה ש-gamma-tocotrienol בעלת כושר עיכוב של האנזים HMG-CoA reductase, ולכן כמו סטאטינים גם תכשיר זה מפחית רמות תוך כבדיות של LDL, ועל ידי כך משרה יצירה מוגברת של קולטנים ל-LDL בתאי הכבד, מה שמגביר את התפנות LDL מהדם לכבד.

===השפעת טיפול תרופתי על רמת LDL בדם===
תכשירים או תרופות המעלים באופן פיזיולוגי את רמת LDL בדם: אנדרוגנים (כולל סטרואידים אנאבוליים), חוסמי β, [[ציקלוספורין]], [[dabazol]], תכשירים מְשַתנים, גלוקו-קורטיקוסטרואידים, דיאטה עתירה בשומנים רוויים ובכולסטרול, פרוגסטינים ורטינואידים.

תכשירים או תרופות המפחיתים באופן פיזיולוגי את רמת LDL בדם: חומצה אמינוסליצילית, [[ניאצין]], קושרי חומצות מרה דוגמת colestipol ו-cholestyramine, תכשירים מונעי ספיגת כולסטרול במעי דוגמת [[ezetimibe]], אסטרוגנים, [[cyproterone]], פיבראטים ([[clofibrate]], [[gemfibrozil]]), סטאטינים ([[lovastatin]], [[pravastatin]], [[lovastatin]]), מעכבי PCSK9, [[אינטרפרון]], [[doxazosin]] (השפעה מתונה), אינטרלויקין, [[prazosin]] ,[[terazosin]], [[נאומיצין]], [[ketoconazole]] (במינון גבוה), [[probucol]], [[תירוקסין]], דיאטה דלה בשומנים רוויים או בכולסטרול, דיאטה עתירה בשומנים רב בלתי רוויים.

===הערכה מעבדתית של LDL===
ביצוע של מדידות פרופיל ליפידים אינו מודד באופן ישיר חלקיקי LDL אלא מעריך באופן חישובי את הריכוז שלהם תוך שימוש בנוסחת Friedwald, על ידי הפחתה מסך רמת כולסטרול את רמות כולסטרול-HDL ואת רמת VLDL, כל אלה בצום של 12–14 שעות.

<blockquote>
<div style="text-align: right; direction: ltr">

LDL-C = TC – (HDL-C) – (VLDL-C)

</div>
</blockquote>

כאשר:
<blockquote>
<div style="text-align: right; direction: ltr">

VLDL-C (mg/dL) = TG (mg/dL)/5

</div>
</blockquote>

ישנן הגבלות לשיטת חישוב זה, בעיקר כיוון שהדגימות חייבות להילקח בצום של לפחות 12 שעות, וכן רק אם רמות טריגליצרידים אינן עולות על 400מיליגרם לד"ל. אך גם בריכוזי טריגליצרידים של 225 עד 400 מיליגרם לד"ל, הנוסחה אינה מדויקת באופן מוחלט: אם רמות סך-כולסטרול וטריגליצרידים מוגברות, יש צורך להשתמש בנוסחה שונה : LDL = Total cholesterol – HDL – 0.16XTriglyceride, הנותנת קרוב טוב יותר לגבי רוב הנבדקים, מתוך הנחה שהדם נלקח לאחר צום של 14 שעות או יותר. מטבע הדברים הנוסחה שלמעלה אינה רלוונטית במקרה של מטופלים עם היפרליפופרוטאינמיה type III, או באלה עם כילומיקרונמיה. יש אמנם אפשרות להשתמש בנוסחאות אחרות להערכת LDL, נוסחאות המבוססות על מדידת apo B, המושפעות פחות מהקפדה על צום או מרמת הטריגליצרידים, אך נוסחאות אלה לא עברו עדיין תיקוף. נמצא שמקדם השוֹנוּת (CV) באותו נבדק עצמו הוא בממוצע 9.5%, לכן נדרשות לפחות 2 מדידות בלתי תלויות במועדים שונים כדי להגיע להערכה סבירה של רמת ה-LDL.

על רקע הבעייתיות החישובית של רמת LDL, מדידה ישירה של LDL אמנם זמינה, והיא אמנם מדויקת יותר משיטת החישוב הבלתי ישיר של LDL, אך שיטה ישירה זו אינה מתבצעת במעבדות קליניות באופן מעשי, שכן היא יקרה יותר. בשנת 2008, הצביעו ה-ADA וה-ACC על מדידה ישירה של חלקיק LDL בשיטת NMR כעדיפה משמעותית להערכת הסיכון ללקות באירועים קרדיו-וסקולאריים.

==הוראות לביצוע הבדיקה==
לצורך הבדיקה יש צורך להיות בצום של 12 שעות. ניתן להשתמש בנסיוב או בפלזמה ולצורך העניין ניתן ליטול את הדם במבחנה כימית (פקק אדום או צהוב) או מבחנת ספירת-דם (פקק סגלגל) המכיל 1 מיליגרם EDTA למ"ל דם, או מבחנת הפארין (פקק ירוק). בפירוש אין להשתמש במבחנות המכילות אוקסלאט, פלואוריד או ציטראט. מומלץ שהנבדק יישב משך 5 דקות לפני נטילת הדם, ויש להקפיד שחוסם העורקים לא ייכרך סביב הזרוע לפרק זמן ממושך. לאחר הסרכוז שצריך להתבצע תוך שעתיים, הדגימה יציבה עד 7 ימים בקירור, ולפרק זמן של חודשיים בהקפאה. יש להימנע מהקפאה והפשרה חוזרת. דגימת דם ליפמית במיוחד עלולה להשפיע על תוצאת המדידה של LDL-C.

את בדיקת LDL-C רצוי לבצע כאשר הנבדק אינו בעיצומה של מחלה חריפה, שכן רמת הכולסטרול נמוכה באופן זמני בפרק זמן זה, או לאחר התקף-לב, או בעת עקה שלאחר ניתוח או תאונה. מומלץ להמתין 4–6 שבועות אחר התרחישים המפורטים לפני ביצוע בדיקת LDL-C. כיוון שרמת LDL עלולה לעלות באופן משמעותי בעת הריון, יש להמתין להערכת רמת LDL-C עד 6 שבועות לאחר הלידה.

==ביבליוגרפיה==
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}

==ראו גם==
* [[מדריך בדיקות מעבדה|חזרה לדף מדריך בדיקות מעבדה]]
* [[תחלואת לב וכלי-דם|בדיקות מעבדה - תחלואת לב וכלי-דם]]
{{שש}}
{{ייחוס בן עמי}}

[[קטגוריה:בדיקות מעבדה - לב וכלי-דם]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: כימיה בדם]]

שיחת משתמש:נועה אברהמי

2022-01-30T15:45:26Z

דנה לוי: ברוכים הבאים!

'''ברוכים הבאים לאתר ''ויקירפואה''!'''
אנו מקווים שתרומותיכם יהיו רבות וטובות.
כנראה כדאי שתקראו עכשיו את [עזרה:תפריט ראשי דפי העזרה].
ושוב, ברוכים הבאים, תיהנו! [[משתמש:דנה לוי|דנה לוי]] ([[שיחת משתמש:דנה לוי|שיחה]]) 15:45, 30 בינואר 2022 (UTC)

משתמש:נועה אברהמי

2022-01-30T15:45:25Z

דנה לוי: יצירת דף משתמש למשתמש חדש

{{דף משתמש
|תמונה=
|רוחב=
|צבע=
|title={{{שם|{{שם הדף}} }}}
|id=mp-dyk
|שם מלא={{שם הדף}}
|השכלה=Doctor MD
|תעסוקה נוכחית=מדיהפארם
|תחום התמחות=רופא כללי רופא כללי
|תחומי עניין=
|ניסיון מקצועי=
|פרסים ומלגות=
|חברות באיגוד מקצועי=
|פרסומים=
|ניגוד אינטרסים=
|רשימת ערכים=
|אתר=
|יצירת קשר=[[מיוחד:Emailuser/{{שם הדף}}|שלחו לי E-Mail]]
}}[[קטגוריה:עורכים בויקירפואה]]

מחלות ריאה אינטרסטיציאליות - Interstitial lung diseases

2022-01-16T11:48:45Z

דנה לוי:

{{מחלה
|תמונה=End-stage interstitial lung disease (honeycomb lung).jpg
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מחלות ריאה אינטרסטיציאליות
|שם לועזי= Interstitial lung diseases
|שמות נוספים=Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF), Diffuse parenchymal lung disease (DPLD)
|ICD-10={{ICD10|J|84|9|j|80}}
|ICD-9={{ICD9|518.89}}, {{ICD9|508.1}}, {{ICD9|515}}, {{ICD9|516.3}}, {{ICD9|714.81}}, {{ICD9|770.7}}
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר מיכאל קסירר
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|מחלת ריאות אינטרסטיציאלית}}
משפחת מחלות הריאה האינטרסטציציאליות (ILD{{כ}}, Interstitial lung diseases) כוללות קבוצה הטרוגנית גדולה של מחלות ריאה שהמשותף להם היא פגיעה נרחבת של רקמת הריאה כתוצאה מהסננה דלקתית ותהליכי [[Fibrosis]] והצטלקות. כתוצאה, נפגעת פעילות הריאות, והחולים סובלים מ[[קוצר נשימה]], [[שיעול]], פגיעה באיכות החיים, מגבלת מאמץ, ועד [[כשל נשימתי]].

מקובל לחלק את מחלות הריאה האינטרסטיציאליות לאלו שסיבתן ידועה מול האידיופתיות (Idiopathic) או בין המחלות המוגבלות לריאה לאילו המערבות מערכות נוספות. החלוקה המקובלת מפרידה בין מספר קטגוריות{{הערה|שם=הערה1|Wijsenbeek M, Cottin V. Spectrum of Fibrotic Lung Diseases. N Engl J Med. 2020 Sep 3;383(10):958-968. doi: 10.1056/NEJMra2005230. PMID: 32877584}}:

#סיבוך מאוחר של מחלה ריאתית ספציפית כמו [[Sarcoidosis]] או [[פנאומוניה אאוזינופילית]] (Eosinophilic pneumonia)
#חשיפה לגורם חיצוני, כגון חשיפה סביבתית, תעסוקתית, תרופות או [[קרינה בלתי מייננת|קרינה]]
#מחלה אינטרסטיציאלית כחלק או כביטוי יחיד של [[מחלה אוטואימונית]] סיסטמית (Systemic autoimmune disease) כגון [[סקלרודרמה|Scleroderma]], [[דלקת פרקים שגרונית]] (Rheumatoid arthritis), [[מיופתיה|מיופתיות]], ו[[תסמונת שיוגרן|תסמונת Sjogren]]
# מחלות אינטרסטיציאליות אידיופתיות. המחלה השכיחה ביותר בקבוצה זו היא IPF{{כ}} ([[Idiopathic Pulmonary Fibrosis]]). בנוסף, ישנן מספר מחלות נוספות בקבוצה זו, הנבדלות במהלך ובמראה הרדיולוגי.

Fibrosis ריאתי יכול להופיע גם כסיבוך של פגיעה ריאתית קשה מכל סיבה, כמו [[ARDS]]{{כ}} (Acute Respiratory Distress Syndrome) או זיהומים ריאתיים, ומופיעים גם דיווחים על Fibrosis ריאתי בעקבות [[קורונה#SARS-CoV-2 / nCoV-2019|COVID-19]]. עם זאת Fibrosis משני לזיהום ריאתי, להבדיל ממחלה או חשיפה, נוטה להיות יציב לאורך זמן.

המחלה הטיפוסית בקבוצת המחלות האינטרסטיציאליות היא IPF. מדובר במחלה כרונית, לא הפיכה, המתקדמת במהירות יחסית, ומביאה לכשל נשימתי ומוות בתוך שנים בודדות{{הערה|שם=הערה2|Raghu G, Chen SY, Yeh WS, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis in US Medicare beneficiaries aged 65 years and older: incidence, prevalence, and survival, 2001-11. Lancet Respir Med. 2014 Jul;2(7):566-72. doi: 10.1016/S2213-2600(14)70101-8. Epub 2014 May 27. PMID: 24875841.}}{{הערה|שם=הערה3|Marina Duobková , Jan vancar, Michal Svodova, et al. EMPIRE Registry, Czech Part: Impact of demographics, pulmonary function and HRCT on survival and clinical course in idiopathic pulmonary fibrosis. Clin Respir J. 2018 Apr;12(4):1526-1535. doi: 10.1111/crj.12700. PMID: 28862397.}}. המחלה מאופיינת בתבנית היסטופתולוגית (Histopathologic) ייחודית של מוקדי Fibrosis, והצטלקות אופיינית בתבנית "חלת דבש" (Honeycomb). המחלה נחשבה שנים רבות לחשוכת מרפא, אולם אושרו לשימוש (ונכנסו לסל התרופות) שתי תרופות אנטי-פיברוטיות, [[Nintedanib]] ו-[[Pirfenidone]] המורידות את קצב אובדן רקמת הריאה, ומעכבות את התקדמות המחלה.

להבדיל מ-IPF שהיא בעיקרה מחלה פיברוטית ראשונית, במחלות אינטרסטיציאליות שאינן IPF, התהליך הפתולוגי המוביל הוא שפעול דלקתי, עם תהליך פיברוטי משני. מחלות אלו מופיעות לרוב בגלאים צעירים יותר, מהלך איטי יותר, עם תגובה טובה יחסית לטיפול, הכולל בעיקר הפסקת חשיפה, וטיפול אימונוסופרסיבי. במרבית המקרים ניתן לצפות לשיפור בעקבות הטיפול ולעיתים עד כדי החלמה מלאה.

למרות האמור לעיל, גם בתוך קבוצת המחלות האינטרסצטיציאליות שאינן IPF, ישנה תת-קבוצה עם פנוטיפ ([[Phenotype]]) קליני דומה ל IPF המתבטא בקוצר נשימה גובר, החמרת [[תפקודי ריאה]], ומאפיינים רדיולוגים של מחלה פיברוטית המתקדמים לאורך זמן. קבוצה זו קרויה PF-ILD {{כ}} (Progressive Fibrosing ILD). מקובל להעריך ש-30-15 אחוזים מהחולים עם מחלת ריאות אינטרסטיציאלית סובלים מ-PF-ILD{{כ}}{{הערה|שם=הערה4|Faverio P, Piluso M, De Giacomi F, et al. Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases: Prevalence and Characterization in Two Italian Referral Centers. Respiration. 2020;99(10):838-845. doi: 10.1159/000509556. PMID: 33264777.}} אולם בהיעדר הגדרה מוסכמת אחת, שכיחות המחלה משתנה בעבודות השונות. עדויות מהשנים האחרונות מלמדות שגם קבוצה זו יכולה ליהנות מטיפול אנטי-פיברוטי, ומכאן החשיבות שבזיהוי פנוטיפ זה.

{{ש}}מחלות אינטרסטיציאליות מהוות אתגר אבחנתי וטיפולי. ההחלטה על הטיפול צריכה להתקבל לאחר קבלת האבחנה ובהתאם למהלך המחלה. במרבית המקרים האבחנה יכולה להתקבל לאחר תשאול מדוקדק ובדיקה גופנית, יחד עם [[HRCT]]{{כ}} (High Resolution Computer Tomography), ושלילת מחלה סיסטמית. עיבוד הנתונים צריך להתבצע בדיון רב-תחומי לצורך דיוק האבחנה, קביעת צורך ב[[ביופסיה ריאתית]] (Lung biopsy), והחלטה על הטיפול המתאים. הטיפול והמעקב אחר החולים צריך להיות במרכז רפואי בעל ניסיון באבחון, ניטור וטיפול בחולים אלו.

==גישה אבחנתית==
הביטויים הקלינים של מחלת ריאות אינטרסטציאלית כוללים בעיקר שיעול יבש, קוצר נשימה גובר, שמוחמר במאמץ, ומגבלת פעילות. במרבית המקרים, המחלה מאובחנת לאחר חודשים ואף שנים מתחילת המחלה. יש צורך בתשאול מפורט כולל סיפור משפחתי, וחיפוש אחר ביטויים סיסטמיים נוספים, כגון [[תסמונת ריינו|תסמונת Raynaud]], מחלה מפרקית, מעורבות עורית. בנוסף, יש לשאול על חשיפה תעסוקתית ותרופתית. כחלק מהבירור, יש צורך בבדיקות סרולוגיות ל[[מחלות קולגן|מחלות Collagen]], מאחר ופגיעה ריאתית יכולה להיות הביטוי הראשון של מחלה אוטואימונית סיסטמית.

[[CT]] בחתכים דקים (HRCT) הוא הכלי האבחוני העיקרי בזיהוי מחלה פיברוטית ריאתית. הביטויים הרדיולוגים כוללים עיבוי המחיצות האינטרלובולאריות (Intralobular, Reticular), ירידת נפח, [[ברונכיאקטזיות]] (Bronchiectasis) משיכה, ובשלבים מתקדמים של Fibrosis הופעת תבנית "חלת דבש". תבנית רדיולוגית אופיינית מאפשרת אבחנה בסבירות גבוהה. תבנית [[UIP]]{{כ}} (Usual Interstitial Pneumonia) בהדמיית חזה מנבאת מהלך פרוגנוסטי חמור יותר בלי תלות באתיולוגיה של המחלה האינטרסטיצאלית. דבר המלמד שלתבנית המורפולוגית יש יותר משמעות פרוגנוסטית מאשר לאתיולוגיה הספציפית{{הערה|שם=הערה5|Ryerson CJ, Vittinghoff E, Ley B, et al. Predicting survival across chronic interstitial lung disease: the ILD-GAP model. Chest. 2014 Apr;145(4):723-728. doi: 10.1378/chest.13-1474.}}.

תפקודי ריאה (Spirometry) מאפשרים לזהות את חומרת הפגיעה, ומשמשים כלי מרכזי במעקב אחר קצב התקדמות המחלה, קביעת התאמה לטיפול, ומדד ליעילות הטיפול. בחולים עם מחלה אינטרסטיציאלית תפקודי הריאה מציגה תבנית רסטרקטיבית [FVC{{כ}} (Forced Vital Capacity) ו-FEV1{{כ}} (Forced Expiratory Volume at 1 second) נמוכים, ויחס זרימות FEV1/FEV גבוה] נפחי ריאה [TLC{{כ}} (Total Lung Capacity) ו–RV{{כ}} (Residual Volume)] נמוכים, יחד עם דיפוזיה ירודה לפחמן חד-חמצני (Diffusing capacity of Lung for Carbon monoxide ,DLCO). עם זאת צריך לזכור שתפקודי ריאה תקינים לא שוללים Fibrosis ריאתי.

כאשר ההיסטוריה הרפואית, ממצאי הבדיקה הגופנית, תוצאות המעבדה וההדמיה לא מאפשרים אבחנה יש צורך לעיתים בבדיקות פולשניות, בעיקר [[ברונכוסקופיה]] עם שטיפות אלבאולריות ([[Bronchoalveolar lavage]]) לצורך דיפרנציאל תאים ושלילת מחלה זיהומית, ובמקרים מסויימים גם ביופסיה ריאתית{{הערה|שם=הערה6|Raghu G, Remy-Jardin M, Myers JL, et al. American Thoracic Society, European Respiratory Society, Japanese Respiratory Society, and Latin American Thoracic Society. Diagnosis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2018 Sep 1;198(5):e44-e68. doi: 10.1164/rccm.201807-1255ST. PMID: 30168753.}}. אבחנה היסטופתולוגית מחייבת במקרים רבים נפח רקמה גדול, ולכן הביופסיה המועדפת היא בשיטת [[Cryobiopsy]] המאפשרת דגימת קטעי רקמה גדולים יחסית, ביעילות אבחנתית דומה לזו המתקבלת בביופסיה פתוחה{{הערה|שם=הערה7|Troy LK, Grainge C, Corte TJ, et al. Cryobiopsy versus Open Lung biopsy in the Diagnosis of Interstitial lung disease alliance (COLDICE) Investigators. Diagnostic accuracy of transbronchial lung cryobiopsy for interstitial lung disease diagnosis (COLDICE): a prospective, comparative study. Lancet Respir Med. 2020 Feb;8(2):171-181. doi: 10.1016/S2213-2600(19)30342-X. Epub 2019 Sep 29. PMID: 31578168.}}. דיון רב תחומי להחלטה על שיטת הדגימה ולהחלטה על אבחנה, משפרים את תהליך האבחון וההחלטות הטיפוליות{{הערה|שם=הערה8|Walsh SLF, Wells AU, Desai SR, et al. Multicentre evaluation of multidisciplinary team meeting agreement on diagnosis in diffuse parenchymal lung disease: a case-cohort study. Lancet Respir Med. 2016 Jul;4(7):557-565. doi: 10.1016/S2213-2600(16)30033-9. Epub 2016 May 11. PMID: 27180021.}}.

==Fibrosis ריאתי מתקדם - Progressive fibrosing ILD==
בחולים עם PF-ILD יש מסלולים פיברוטיים מואצים, וכתוצאה מכך ישנה הרעה מתמדת בתפקודי ריאות, הדרדרת קלינית, ופגיעה באיכות החיים, ותגובה לא מספקת לטיפול אנטי-דלקתי.

מרבית ההגדרות מתבססות על ירידה ב-FVC. ירידה ב-10 אחוזים או יותר ב-FVC בשנה קשורה לתמותה מוגברת בחולים אלו{{הערה|שם=הערה9|Nasser M, Larrieu S, Si-Mohamed S, et al. Progressive fibrosing interstitial lung disease: a clinical cohort (the PROGRESS study). Eur Respir J. 2021 Feb 11;57(2):2002718. doi: 10.1183/13993003.02718-2020. PMID: 32943410.}} ולכן נחשבת קריטריון לקביעת PF-ILD. ירידות ב-FVC בטווח 10-5 אחוזים בשנה היא פחות ספציפית, ובמרבית המחקרים יש צורך בקריטריונים נוספים כמו התקדמות ה-Fibrosis ב-CT חזה או החמרת התסמינים על מנת לקבוע את האבחנה.

במחקרים קליניים שבדקו השפעת טיפולים אנטי-פיברוטיים השתמשו בדרך כלל בקריטריון של ירידה ב-10 אחוזים או יותר ב-FVC. בעבודה INBUILD שבדקה את השפעת הטיפול ב-Nintedanib על חולי ILD שאינו IPF השתמשו בקריטריון של ירידה של 10 אחוזים או יותר ב-FVC בשנה או פחות מכך (יריד ב-FVC של 10-5 אחוזים) אם יש החמרת תסמינים והתקדמות Fibrosis ב-HRCT{{כ}}{{הערה|שם=הערה10|Flaherty KR, Wells AU, Cottin V, et al. INBUILD Trial Investigators. Nintedanib in Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases. N Engl J Med. 2019 Oct 31;381(18):1718-1727. doi: 10.1056/NEJMoa1908681. PMID: 31566307.}}.

בנוסף לקריטריונים אלו, המשמשים בעיקר במחקרים קליניים, מדדים נוספים להידרדרות המחלה יכולים לשמש את הקלינאים לאבחון PF-ILD. נתונים כמו אשפוזים, שימוש בחמצן וסבילות למאמץ יכולים להיות חלק ממכלול הנתונים שיכנסו לקביעת האבחנה של PF-ILD.

==טיפול==
הטיפולים הלא-תרופתיים במחלות האינטרסטיציאליות דומים בכל החולים, בלי קשר לאתיולוגיה או קצב התקדמות המחלה. במקרה של מחלה אינטרסטיציאלית על רקע חשיפה תעסוקתית, סביבתית או תרופתית יש לפעול להפסקת החשיפה או לצמצום ככל הניתן. בנוסף, ההמלצות כוללות [[הפסקת עישון]], הפסקת חשיפה לגורמים מזיקים (תעסוקתיים, סביבתיים או תרופות), טיפול סותר חומצה במקרים של [[GERD|Reflux]] בלבד{{הערה|שם=הערה11|Costabel U, Behr J, Crestani B, et al. Anti-acid therapy in idiopathic pulmonary fibrosis: insights from the INPULSIS® trials. Respir Res. 2018 Sep 3;19(1):167. doi: 10.1186/s12931-018-0866-0. PMID: 30176872; PMCID: PMC6122773.}}, ו[[חיסון לשפעת|חיסונים לשפעת]] ו[[פנאומוקוק]] (Pneumococcus){{כ}}{{הערה|שם=הערה12|Raghu G, Rochwerg B, Zhang Y, et al. American Thoracic Society; European Respiratory society; Japanese Respiratory Society; Latin American Thoracic Association. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline: Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Update of the 2011 Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2015 Jul 15;192(2):e3-19. doi: 10.1164/rccm.201506-1063ST.}}. חולים עם [[Hypoxemia]] במנוחה או עדות ל[[יתר לחץ דם ריאתי]] משני יכולים ליהנות מתוספת חמצן{{הערה|שם=הערה13|Lim RK, Humphreys C, Morisset J, et al. Oxygen in patients with fibrotic interstitial lung disease: an international Delphi survey. Eur Respir J. 2019 Aug 8;54(2):1900421. doi: 10.1183/13993003.00421-2019. PMID: 31097522.}}. שיקום ריאתי מביא להקלה בסמפטומים ולשיפור הסיבולת למאמץ{{הערה|שם=הערה14|Bajwah S, Colquitt J, Loveman E, et al. Pharmacological and nonpharmacological interventions to improve symptom control, functional exercise capacity and quality of life in interstitial lung disease: an evidence synthesis. ERJ Open Res. 2021 Jan 25;7(1):00107-2020. doi: 10.1183/23120541.00107-2020. PMID: 33532482; PMCID: PMC7836673.}}. בשל קצב התקדמות המחלה, בחולים עם IPF או בחולים עם פנוטיפ PF-ILD מומלץ להפנות את החולה בהקדם להערכה במרכז השתלות.

טיפול אנטי-פיברוטי הוא מרכיב עיקרי בטיפול בחולים עם IPF. המחלה נחשבה עד לפני שנים אחדות חשוכת מרפא, והטיפול היחיד שהוצע לחולים היה [[השתלת ריאה]]. נכון למועד כתיבת מאמר זה החולים מטופלים בתרופות אנטי-פיברוטיות. התרופות לא מביאות לשיפור במצב החולה או בתפקודי הריאה, אולם מאטות את קצב התקדמות המחלה, מקטינות את שיעור ההתלקחויות ומאריכות חיים{{הערה|שם=הערה15|Richeldi L, Cottin V, du Bois RM, et al. Nintedanib in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: Combined evidence from the TOMORROW and INPULSIS(®) trials. Respir Med. 2016 Apr;113:74-9. doi: 10.1016/j.rmed.2016.02.001. Epub 2016 Feb 3. PMID: 26915984.}}.

שתי התרופות מאושרות לטיפול ב-Fibrosis ריאתי. Pirfenidone ו–Nintedanib פועלות במנגנונים שונים, אולם שתיהן מביאות להאטת ה-Fibrosis הריאתי.

Nintedanib הוא [[מעכב Tyrosine kinase]] במסלולים שונים. כתוצאה מכך יש עיכוב בנדידת הפיברובלסט, התמיינות, והפרשת מרכיבי רקמת חיבור. בשני מחקרי INPULSIS{{כ}} (Efficacy and Safety of Nintedanib in Idiopathic Pulmonary Fibrosis){{כ}}{{הערה|שם=הערה16|Richeldi L, du Bois RM, Raghu G, et al. INPULSIS Trial Investigators. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2014 May 29;370(22):2071-82. doi: 10.1056/NEJMoa1402584. }} שבדקו ביחד 1066 חולים עם IPF נמצא שקצב ירידת FVC בקבוצת הטיפול היה נמוך ב-110 מיליליטרים לשנה לעומת קבוצת הביקורת, כ-50 אחוזים הפחתה. בנוסף נמצאה ירידה בכמות ההתלקחויות מ-8.2 ל-5.3 לכל 100 שנות מחלה{{הערה|שם=הערה17|Collard HR, Richeldi L, Kim DS, et al. Acute exacerbations in the INPULSIS trials of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J. 2017 May 19;49(5):1601339. doi: 10.1183/13993003.01339-2016. PMID: 28526798.}}, וירידה של 43 אחוזים בתמותה הכוללת בזמן הטיפול {{הערה|שם=הערה15}}.

תופעת הלוואי השכיחה ביותר היא [[שלשולים]], עד 2/3 מהמטופלים. ברוב המקרים מדובר בשלשול בדרגה קלה-בינוני, ולא היה צורך להפסיק את התרופה. במקרים אחרים הורדת מינון או תוספת תרופות נוגדות שלשול (לדוגמה [[Loperamide]]) הביאו להקלה. בנוסף חולים התלוננו על [[בחילות]], [[ירידת משקל]], ו[[כאבי גרון]]. עליית [[אנזימי כבד]] נמצאה עד 10 אחוזים מהמטופלים, אולם השתפרה בהפסקת הטיפול.

מגנון הפעולה של Pirfenidone אינו ברור, לתכשיר יש השפעות אנטי-דלקתייות, אנטי-פיברוטיים ואנטי-אוקסידנטים ([[Antioxidants]]), והוא נמצא כמעכב התמיינות והתחלקות של פיברובלסטים ([[Fibroblasts]]) ומעכב ייצור [[Collagen]] דרך עיכוב [[TGFβ]]{{כ}} (Transforming Growth Factor Beta). בעבודות CAPACITY{{כ}} (Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis){{כ}}{{הערה|שם=הערה18|King TE Jr, Bradford WZ, Castro-Bernardini S, et al. ASCEND Study Group. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2014 May 29;370(22):2083-92. doi: 10.1056/NEJMoa1402582. PMID: 24836312.}} ו-ASCEND{{כ}} (A Study of Cardiovascular Events iN Diabetes){{כ}}{{הערה|שם=הערה19|Noble PW, Albera C, Bradford WZ, et al. CAPACITY Study Group. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomised trials. Lancet. 2011 May 21;377(9779):1760-9. doi: 10.1016/S0140-6736(11)60405-4. PMID: 21571362.}}. ב-CAPACITY השוו בין [[Pirfenidone]] ל-Placebo נמצאה השפעה מטיבה של הפחתה ב-50 אחוזים בקצב הדרדרות הנפח החיוני (FVC), ובחיבור הנתונים משני המחקרים נמצאה גם ירידה מובהקת בתמותה הכוללת מ-6.7 אחוזים ל-3.5 אחוזים. גם מטה-אנליזה של מחקרי פאזה 3 הראתה ירידה מובהקת של 48 אחוזים בתמותה כוללת בחולי IPF המטופלים ב-Pirfenidone מול Placebo {{הערה|שם=הערה20|Nathan SD, Albera C, Bradford WZ, et al. Effect of pirfenidone on mortality: pooled analyses and meta-analyses of clinical trials in idiopathic pulmonary fibrosis. Lancet Respir Med. 2017 Jan;5(1):33-41. doi: 10.1016/S2213-2600(16)30326-5. PMID: 27876247.}}. תופעת הלואי העיקרית של Pirfenidone היא [[פריחה]] ותחלואת מערכת העיכול, כמו בחילה, כאבים, שלשולים ו[[חוסר תאבון]]. נטילת התרופה יחד עם אוכל מקלה על התלונות.

[[טיפולים מדכאי חיסון]] (Immunosuppressive) לא מתאימים לטיפול כרוני ב-IPF מאחר אין תועלת מוכחת וישנו סיכון מוגבר למוות ואשפוזים{{הערה|שם=הערה21|Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network, Raghu G, Anstrom KJ, King TE Jr, et al. Prednisone, azathioprine, and N-acetylcysteine for pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2012 May 24;366(21):1968-77. doi: 10.1056/NEJMoa1113354. PMID: 22607134; PMCID: PMC3422642.}} אולם הם נחשבים טיפול מקובל ב-ILD שאינו IPF מסיבות אחרות, מכוון שהמרכיב הדלקתי דומיננטי יותר במצבים אלו. טיפול קו-ראשון יהיה בדרך כלל בקורטיקוסטרואידים ([[Corticosteroids]]), ובהמשך שילוב או החלפה בטיפול מדכא חיסון אחר. רוב ההוכחות לתועלת מגיעות ממחקרי בחולי [[Sarcoidosis]] ו-[[סקלרודרמה|Scleroderma]] שהדגימו את התועלת ב[[Cyclophosphamide]] ו-[[Mycophenolate]]) MMF), תרופות נוספות בשימוש כוללות [[Azathioprine]] ,[[Methotrexate]] ו-[[Rituximab]], אולם אין מחקרים גדולים ומבוקרים שבדקו את השפעת תרופות אלו במצבים אחרים.

קבוצת החולים עם פנוטיפ PF-ILD ייחודית. חולים או מבטאים מרכיב פיברוטי בדרגה משתנה, בנוסף למרכיב הדלקתי, ולכן נראה שהם יכולים ליהנות מטיפול אנטי-פיברוטי עם או בלי תוספת טיפול מדכא חיסון, ומכאן החשיבות בדיון רב תחומי לצורך זיהוי קבוצה זו בהשוואה לשאר החולים במחלות ריאה אינטרסטיציאליות.

מחקר ה-SENSCIS{{כ}} (Safety and Efficacy of Nintedanib in Systemic Sclerosis) היה המחקר הגדול הראשון שבדק את התועלת בטיפול אנטי פיברוטי עם Nintedanib בחולים עם Non-IPF ILD {{כ}}{{הערה|שם=הערה22|Distler O, Highland KB, Gahlemann M, et al. SENSCIS Trial Investigators. Nintedanib for Systemic Sclerosis-Associated Interstitial Lung Disease. N Engl J Med. 2019 Jun 27;380(26):2518-2528. doi: 10.1056/NEJMoa1903076. Epub 2019 May 20. PMID: 31112379.}}. למחקר זה נכנסו 576 חולי Scleroderma בתוך 7 שנים מתחילת המחלה, עם מחלה אינטרסטיציאלית פיברוטית (SSc-ILD{{כ}}, Systemic Sclerosis-ILD) שתופסת לפחות 10 אחוזים משטח הריאה. המחקר הראה שקצב הירידה השנתי ב-FVC בחולים שטופלו ב-Nintedanib ירד ב-49 אחוזים לעומת קבוצת הביקורת (53 מיליליטרין/שנה מול 92 מילילטרים/שנה). בדומה לחולי IPF, תופעת הלוואי הנפוצה ביותר של הטיפול הייתה שלשולים, אצל 76 אחוזים מהמטופלים.

בתת-הקבוצה של החולים שטופלו ב-MMF, התועלת המוחלטת (Absolute) מתוספת Nintedanib הייתה נמוכה יותר (הבדל 26 מיליליטרים/שנה בקצב ירידת FVC), אבל נשמרה התועלת של קרוב ל-50 אחוזים הפחתה בקצב ההידרדרות הריאתית בעקבות מתן הטיפול. הקצב הכולל של הירידה בנפח הזרימה תחת שתי התרופות היה נמוך יותר מאשר תחת כל אחת מהתרופות בנפרד. לאור תוצאות המחקר אושר הטיפול ב-Nintedanib לחולים עם SSc-ILD, ואף אושר לטיפול במסגרת סל התרופות 2021.

בעבודה נוספת, ה-INBUILD{{כ}} (Nintedanib in Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases), בדקו את השפעת הטיפול ב-Nintedanib על חולים עם PF-ILD ממגוון מחלות אינטרסטיציאלית שאינם IPF {{הערה|שם=הערה10}}. התקדמות המחלה נבדקה בהתאם לקצב הירידה ב-FVC. במחקר נכללו 663 חולים עם פנוטיפ PF-ILD בשנתיים שקדמו לגיוס. קבוצת הטיפול הראתה האטה משמעותית של 57 אחוזים בקצב התקדמות המחלה (ירידת FVC של 81 מיליליטרים/שנה בקבוצת הטיפול מול 188 מיליליטרים/שנה בקבוצת הביקורת). פרופיל תופעות הלוואי של הטיפול האנטי-פיברוטי נמצא דומה לאלו שהתגלו בחולי IPF. כשבדקו האם יש הבדל בין 5 קבוצות אבחנות בסיס של הנחקרים, נמצא שהשיפור המטיב קשור לפנוטיפ הקליני ולא למחלת הבסיס. בכל הקבוצות הודגמה תועלת בעקבות הטיפול, אם כי היו הבדלים בגודל האפקט, שנע בין 197-68 מילילטרים/שנה, בקבוצות השונות {{הערה|שם=הערה23|Wells AU, Flaherty KR, Brown KK, et al. INBUILD trial investigators. Nintedanib in patients with progressive fibrosing interstitial lung diseases-subgroup analyses by interstitial lung disease diagnosis in the INBUILD trial: a randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group trial. Lancet Respir Med. 2020 May;8(5):453-460. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30036-9. PMID: 32145830.}}.

לגבי השפעת Pirfenidone על חולים אלו – מחקר שבדק את השפעת Pirfenidone הסתיים מוקדם בשל קושי בגיוס חולים, אולם גם מהנתונים שנאספו נראה שהטיפול האנטי פיברוטי מביא להאטה בהתקדמות המחלה {{הערה|שם=הערה24|Behr J, Prasse A, Kreuter M, et al. RELIEF investigators. Pirfenidone in patients with progressive fibrotic interstitial lung diseases other than idiopathic pulmonary fibrosis (RELIEF): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2b trial. Lancet Respir Med. 2021 Mar 30:S2213-2600(20)30554-3. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30554-3.. PMID: 33798455.}}. בשל כך, נכון למועד כתיבת מאמר זה, התרופה האנטי-פיברוטית היחידה המאושרת בארץ לטיפול ב-PF-ILD היא Nintedanib.

==ביבליוגרפיה==
<blockquote>
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==
{{שש}}
* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=7040&sheetid=536 עידן חדש לחולי Idiopathic Pulmonary Fibrosis{{כ}} (IPF)], מדיקל מדיה
{{שש}}
{{ייחוס|ד"ר מיכאל קסירר, מנהל שירות פלמונולוגיה פולשנית, מכון לרפואת ריאות, המרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה בכללית}}

[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:פולמונולוגיה]]
[[קטגוריה:פנימית]]

מחלות ריאה אינטרסטיציאליות - Interstitial lung diseases

2022-01-05T13:56:50Z

דנה לוי:

{{מחלה
|תמונה=End-stage interstitial lung disease (honeycomb lung).jpg
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מחלות ריאה אינטרסטיציאליות
|שם לועזי= Interstitial lung diseases
|שמות נוספים=Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF), Diffuse parenchymal lung disease (DPLD)
|ICD-10={{ICD10|J|84|9|j|80}}
|ICD-9={{ICD9|518.89}}, {{ICD9|508.1}}, {{ICD9|515}}, {{ICD9|516.3}}, {{ICD9|714.81}}, {{ICD9|770.7}}
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר מיכאל קסירר
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|מחלת ריאות אינטרסטיציאלית}}
משפחת מחלות הריאה האינטרסטציציאליות (ILD{{כ}}, Interstitial lung diseases) כוללות קבוצה הטרוגנית גדולה של מחלות ריאה שהמשותף להם היא פגיעה נרחבת של רקמת הריאה כתוצאה מהסננה דלקתית ותהליכי [[Fibrosis]] והצטלקות. כתוצאה, נפגעת פעילות הריאות, והחולים סובלים מ[[קוצר נשימה]], [[שיעול]], פגיעה באיכות החיים, מגבלת מאמץ, ועד [[כשל נשימתי]].

מקובל לחלק את מחלות הריאה האינטרסטיציאליות לאלו שסיבתן ידועה מול האידיופתיות (Idiopathic) או בין המחלות המוגבלות לריאה לאילו המערבות מערכות נוספות. החלוקה המקובלת מפרידה בין מספר קטגוריות{{הערה|שם=הערה1|Wijsenbeek M, Cottin V. Spectrum of Fibrotic Lung Diseases. N Engl J Med. 2020 Sep 3;383(10):958-968. doi: 10.1056/NEJMra2005230. PMID: 32877584}}:

#סיבוך מאוחר של מחלה ריאתית ספציפית כמו [[Sarcoidosis]] או [[פנאומוניה אאוזינופילית]] (Eosinophilic pneumonia)
#חשיפה לגורם חיצוני, כגון חשיפה סביבתית, תעסוקתית, תרופות או [[קרינה בלתי מייננת|קרינה]]
#מחלה אינטרסטיציאלית כחלק או כביטוי יחיד של [[מחלה אוטואימונית]] סיסטמית (Systemic autoimmune disease) כגון [[סקלרודרמה|Scleroderma]], [[דלקת פרקים שגרונית]] (Rheumatoid arthritis), [[מיופתיה|מיופתיות]], ו[[תסמונת שיוגרן|תסמונת Sjogren]]
# מחלות אינטרסטיציאליות אידיופתיות. המחלה השכיחה ביותר בקבוצה זו היא IPF{{כ}} ([[Idiopathic Pulmonary Fibrosis]]). בנוסף, ישנן מספר מחלות נוספות בקבוצה זו, הנבדלות במהלך ובמראה הרדיולוגי.

Fibrosis ריאתי יכול להופיע גם כסיבוך של פגיעה ריאתית קשה מכל סיבה, כמו [[ARDS]]{{כ}} (Acute Respiratory Distress Syndrome) או זיהומים ריאתיים, ומופיעים גם דיווחים על Fibrosis ריאתי בעקבות [[קורונה#SARS-CoV-2 / nCoV-2019|COVID-19]]. עם זאת Fibrosis משני לזיהום ריאתי, להבדיל ממחלה או חשיפה, נוטה להיות יציב לאורך זמן.

המחלה הטיפוסית בקבוצת המחלות האינטרסטיציאליות היא IPF. מדובר במחלה כרונית, לא הפיכה, המתקדמת במהירות יחסית, ומביאה לכשל נשימתי ומוות בתוך שנים בודדות{{הערה|שם=הערה2|Raghu G, Chen SY, Yeh WS, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis in US Medicare beneficiaries aged 65 years and older: incidence, prevalence, and survival, 2001-11. Lancet Respir Med. 2014 Jul;2(7):566-72. doi: 10.1016/S2213-2600(14)70101-8. Epub 2014 May 27. PMID: 24875841.}}{{הערה|שם=הערה3|Marina Duobková , Jan vancar, Michal Svodova, et al. EMPIRE Registry, Czech Part: Impact of demographics, pulmonary function and HRCT on survival and clinical course in idiopathic pulmonary fibrosis. Clin Respir J. 2018 Apr;12(4):1526-1535. doi: 10.1111/crj.12700. PMID: 28862397.}}. המחלה מאופיינת בתבנית היסטופתולוגית (Histopathologic) ייחודית של מוקדי Fibrosis, והצטלקות אופיינית בתבנית "חלת דבש" (Honeycomb). המחלה נחשבה שנים רבות לחשוכת מרפא, אולם אושרו לשימוש (ונכנסו לסל התרופות) שתי תרופות אנטי-פיברוטיות, [[Nintedanib]] ו-[[Pirfenidone]] המורידות את קצב אובדן רקמת הריאה, ומעכבות את התקדמות המחלה.

להבדיל מ-IPF שהיא בעיקרה מחלה פיברוטית ראשונית, במחלות אינטרסטיציאליות שאינן IPF, התהליך הפתולוגי המוביל הוא שפעול דלקתי, עם תהליך פיברוטי משני. מחלות אלו מופיעות לרוב בגלאים צעירים יותר, מהלך איטי יותר, עם תגובה טובה יחסית לטיפול, הכולל בעיקר הפסקת חשיפה, וטיפול אימונוסופרסיבי. במרבית המקרים ניתן לצפות לשיפור בעקבות הטיפול ולעיתים עד כדי החלמה מלאה.

למרות האמור לעיל, גם בתוך קבוצת המחלות האינטרסצטיציאליות שאינן IPF, ישנה תת-קבוצה עם פנוטיפ ([[Phenotype]]) קליני דומה ל IPF המתבטא בקוצר נשימה גובר, החמרת [[תפקודי ריאה]], ומאפיינים רדיולוגים של מחלה פיברוטית המתקדמים לאורך זמן. קבוצה זו קרויה PF-ILD {{כ}} (Progressive Fibrosing ILD). מקובל להעריך ש-30-15 אחוזים מהחולים עם מחלת ריאות אינטרסטיציאלית סובלים מ-PF-ILD{{כ}}{{הערה|שם=הערה4|Faverio P, Piluso M, De Giacomi F, et al. Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases: Prevalence and Characterization in Two Italian Referral Centers. Respiration. 2020;99(10):838-845. doi: 10.1159/000509556. PMID: 33264777.}} אולם בהיעדר הגדרה מוסכמת אחת, שכיחות המחלה משתנה בעבודות השונות. עדויות מהשנים האחרונות מלמדות שגם קבוצה זו יכולה ליהנות מטיפול אנטי-פיברוטי, ומכאן החשיבות שבזיהוי פנוטיפ זה.

{{ש}}מחלות אינטרסטיציאליות מהוות אתגר אבחנתי וטיפולי. ההחלטה על הטיפול צריכה להתקבל לאחר קבלת האבחנה ובהתאם למהלך המחלה. במרבית המקרים האבחנה יכולה להתקבל לאחר תשאול מדוקדק ובדיקה גופנית, יחד עם [[HRCT]]{{כ}} (High Resolution Computer Tomography), ושלילת מחלה סיסטמית. עיבוד הנתונים צריך להתבצע בדיון רב-תחומי לצורך דיוק האבחנה, קביעת צורך ב[[ביופסיה ריאתית]] (Lung biopsy), והחלטה על הטיפול המתאים. הטיפול והמעקב אחר החולים צריך להיות במרכז רפואי בעל ניסיון באבחון, ניטור וטיפול בחולים אלו.

'''בכירי המומחים במשדר מיוחד לפיברוזיס ריאתי דנים בנושאים:'''

אופטימיזציה של בדיקות סקר ל-ILD ומעקב אחר חולי פברוזיס ריאתי

'''דר' אמיר בר שי, מנהל המכון לרפואת ריאות, המרכז הרפואי תל אביב ע"ש סוראסקי (איכילוב) וד"ר זיו פז, ראומטולוג וראש אגף טכנולוגיות ובריאות דיגיטלית בחטיבת בתי חולים של שירותי בריאות כללית, דנים באופטימיזציה של בדיקות סקר ל-ILD ומעקב אחר חולי פברוזיס ריאתי'''

[https://eur03.safelinks.protection.outlook.com/?url=https%3A%2F%2Fyoutu.be%2FyScC0ySqJSM&data=04%7C01%7Cinbal.ben-harush%40boehringer-ingelheim.com%7C5679e6c563114baf54b308d9c8705d58%7Ce1f8af86ee954718bd0d375b37366c83%7C1%7C0%7C637761207196893166%7CUnknown%7CTWFpbGZsb3d8eyJWIjoiMC4wLjAwMDAiLCJQIjoiV2luMzIiLCJBTiI6Ik1haWwiLCJXVCI6Mn0%3D%7C3000&sdata=nE%2BGhyd2%2FZv7E1FtRhqA0fo6XxeTS7X0jVFdY%2FeQAvs%3D&reserved=0 Optimizing Pulmonary fibrosis Patients Screening Monitoring for ILD Heb end]

"האבחנה המוקדמת היא ברורה לחלוטין וחשובה מאוד ולכן הזיהוי המוקדם הוא חשוב כי יש לנו אלטרנטיבות, אפשרויות טיפוליות וגם מעקב צמוד יותר לראות האם ההתקדמות היא מהירה. כשמישהו נמצא במצב פרוגרסיבי, תפקודי הריאות שלו הולכים ומתדרדרים, אנחנו עוקבים מאוד צמוד. מחקר אחד מאוד גדול הראה שטיפול בתרופה אנטיפברוטית יכול להאט את קצב ההידרדרות של המחלה בקבוצה של המטופלים שיש להם פיברוזיס פרוגרסיבי ולכן המעקב צריך להיות צמוד"

'''פרופ' שי קיוויתי, מנהל המכון הראומטולוגי במרכז רפואי מאיר, ד"ר מיכאל סגל, רופא ריאות בכיר מהמרכז הרפואי שיבא ופרופ' גלית אבירם, מנהלת יחידת הדימות של הלב והריאות במרכז הרפואי תל אביב על שם סוראסקי, דנים בפרקטיקה של צוות מולטידספלינארי ותפקידו באבחון וטיפול במחלות ריאה אינטרסטיציאליות'''

[https://eur03.safelinks.protection.outlook.com/?url=https%3A%2F%2Fyoutu.be%2FN2R5g8S_xrg&data=04%7C01%7Cinbal.ben-harush%40boehringer-ingelheim.com%7C5679e6c563114baf54b308d9c8705d58%7Ce1f8af86ee954718bd0d375b37366c83%7C1%7C0%7C637761207196893166%7CUnknown%7CTWFpbGZsb3d8eyJWIjoiMC4wLjAwMDAiLCJQIjoiV2luMzIiLCJBTiI6Ik1haWwiLCJXVCI6Mn0%3D%7C3000&sdata=%2BHUg7h8unRFQQVEQu3PQMuTlRbF732Q0rvgXRTNllOM%3D&reserved=0 Multidisciplinary Team MDT Practice and role in ILD diagnosis and treatment Heb end]

"ה guidelines של אבחון מחלה אינטרסטציאלית הוא לא תפקודי ריאות ולא CT ולא ביופסיה אלא הדיון הרב תחומי ויש לזה חשיבות עצומה. כל אחד מהדיסיפלינות נותן את זווית הראיה שלו וכך מגיעים לאבחנה מדוייקת וטובה"

==גישה אבחנתית==
הביטויים הקלינים של מחלת ריאות אינטרסטציאלית כוללים בעיקר שיעול יבש, קוצר נשימה גובר, שמוחמר במאמץ, ומגבלת פעילות. במרבית המקרים, המחלה מאובחנת לאחר חודשים ואף שנים מתחילת המחלה. יש צורך בתשאול מפורט כולל סיפור משפחתי, וחיפוש אחר ביטויים סיסטמיים נוספים, כגון [[תסמונת ריינו|תסמונת Raynaud]], מחלה מפרקית, מעורבות עורית. בנוסף, יש לשאול על חשיפה תעסוקתית ותרופתית. כחלק מהבירור, יש צורך בבדיקות סרולוגיות ל[[מחלות קולגן|מחלות Collagen]], מאחר ופגיעה ריאתית יכולה להיות הביטוי הראשון של מחלה אוטואימונית סיסטמית.

[[CT]] בחתכים דקים (HRCT) הוא הכלי האבחוני העיקרי בזיהוי מחלה פיברוטית ריאתית. הביטויים הרדיולוגים כוללים עיבוי המחיצות האינטרלובולאריות (Intralobular, Reticular), ירידת נפח, [[ברונכיאקטזיות]] (Bronchiectasis) משיכה, ובשלבים מתקדמים של Fibrosis הופעת תבנית "חלת דבש". תבנית רדיולוגית אופיינית מאפשרת אבחנה בסבירות גבוהה. תבנית [[UIP]]{{כ}} (Usual Interstitial Pneumonia) בהדמיית חזה מנבאת מהלך פרוגנוסטי חמור יותר בלי תלות באתיולוגיה של המחלה האינטרסטיצאלית. דבר המלמד שלתבנית המורפולוגית יש יותר משמעות פרוגנוסטית מאשר לאתיולוגיה הספציפית{{הערה|שם=הערה5|Ryerson CJ, Vittinghoff E, Ley B, et al. Predicting survival across chronic interstitial lung disease: the ILD-GAP model. Chest. 2014 Apr;145(4):723-728. doi: 10.1378/chest.13-1474.}}.

תפקודי ריאה (Spirometry) מאפשרים לזהות את חומרת הפגיעה, ומשמשים כלי מרכזי במעקב אחר קצב התקדמות המחלה, קביעת התאמה לטיפול, ומדד ליעילות הטיפול. בחולים עם מחלה אינטרסטיציאלית תפקודי הריאה מציגה תבנית רסטרקטיבית [FVC{{כ}} (Forced Vital Capacity) ו-FEV1{{כ}} (Forced Expiratory Volume at 1 second) נמוכים, ויחס זרימות FEV1/FEV גבוה] נפחי ריאה [TLC{{כ}} (Total Lung Capacity) ו–RV{{כ}} (Residual Volume)] נמוכים, יחד עם דיפוזיה ירודה לפחמן חד-חמצני (Diffusing capacity of Lung for Carbon monoxide ,DLCO). עם זאת צריך לזכור שתפקודי ריאה תקינים לא שוללים Fibrosis ריאתי.

כאשר ההיסטוריה הרפואית, ממצאי הבדיקה הגופנית, תוצאות המעבדה וההדמיה לא מאפשרים אבחנה יש צורך לעיתים בבדיקות פולשניות, בעיקר [[ברונכוסקופיה]] עם שטיפות אלבאולריות ([[Bronchoalveolar lavage]]) לצורך דיפרנציאל תאים ושלילת מחלה זיהומית, ובמקרים מסויימים גם ביופסיה ריאתית{{הערה|שם=הערה6|Raghu G, Remy-Jardin M, Myers JL, et al. American Thoracic Society, European Respiratory Society, Japanese Respiratory Society, and Latin American Thoracic Society. Diagnosis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2018 Sep 1;198(5):e44-e68. doi: 10.1164/rccm.201807-1255ST. PMID: 30168753.}}. אבחנה היסטופתולוגית מחייבת במקרים רבים נפח רקמה גדול, ולכן הביופסיה המועדפת היא בשיטת [[Cryobiopsy]] המאפשרת דגימת קטעי רקמה גדולים יחסית, ביעילות אבחנתית דומה לזו המתקבלת בביופסיה פתוחה{{הערה|שם=הערה7|Troy LK, Grainge C, Corte TJ, et al. Cryobiopsy versus Open Lung biopsy in the Diagnosis of Interstitial lung disease alliance (COLDICE) Investigators. Diagnostic accuracy of transbronchial lung cryobiopsy for interstitial lung disease diagnosis (COLDICE): a prospective, comparative study. Lancet Respir Med. 2020 Feb;8(2):171-181. doi: 10.1016/S2213-2600(19)30342-X. Epub 2019 Sep 29. PMID: 31578168.}}. דיון רב תחומי להחלטה על שיטת הדגימה ולהחלטה על אבחנה, משפרים את תהליך האבחון וההחלטות הטיפוליות{{הערה|שם=הערה8|Walsh SLF, Wells AU, Desai SR, et al. Multicentre evaluation of multidisciplinary team meeting agreement on diagnosis in diffuse parenchymal lung disease: a case-cohort study. Lancet Respir Med. 2016 Jul;4(7):557-565. doi: 10.1016/S2213-2600(16)30033-9. Epub 2016 May 11. PMID: 27180021.}}.

==Fibrosis ריאתי מתקדם - Progressive fibrosing ILD==
בחולים עם PF-ILD יש מסלולים פיברוטיים מואצים, וכתוצאה מכך ישנה הרעה מתמדת בתפקודי ריאות, הדרדרת קלינית, ופגיעה באיכות החיים, ותגובה לא מספקת לטיפול אנטי-דלקתי.

מרבית ההגדרות מתבססות על ירידה ב-FVC. ירידה ב-10 אחוזים או יותר ב-FVC בשנה קשורה לתמותה מוגברת בחולים אלו{{הערה|שם=הערה9|Nasser M, Larrieu S, Si-Mohamed S, et al. Progressive fibrosing interstitial lung disease: a clinical cohort (the PROGRESS study). Eur Respir J. 2021 Feb 11;57(2):2002718. doi: 10.1183/13993003.02718-2020. PMID: 32943410.}} ולכן נחשבת קריטריון לקביעת PF-ILD. ירידות ב-FVC בטווח 10-5 אחוזים בשנה היא פחות ספציפית, ובמרבית המחקרים יש צורך בקריטריונים נוספים כמו התקדמות ה-Fibrosis ב-CT חזה או החמרת התסמינים על מנת לקבוע את האבחנה.

במחקרים קליניים שבדקו השפעת טיפולים אנטי-פיברוטיים השתמשו בדרך כלל בקריטריון של ירידה ב-10 אחוזים או יותר ב-FVC. בעבודה INBUILD שבדקה את השפעת הטיפול ב-Nintedanib על חולי ILD שאינו IPF השתמשו בקריטריון של ירידה של 10 אחוזים או יותר ב-FVC בשנה או פחות מכך (יריד ב-FVC של 10-5 אחוזים) אם יש החמרת תסמינים והתקדמות Fibrosis ב-HRCT{{כ}}{{הערה|שם=הערה10|Flaherty KR, Wells AU, Cottin V, et al. INBUILD Trial Investigators. Nintedanib in Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases. N Engl J Med. 2019 Oct 31;381(18):1718-1727. doi: 10.1056/NEJMoa1908681. PMID: 31566307.}}.

בנוסף לקריטריונים אלו, המשמשים בעיקר במחקרים קליניים, מדדים נוספים להידרדרות המחלה יכולים לשמש את הקלינאים לאבחון PF-ILD. נתונים כמו אשפוזים, שימוש בחמצן וסבילות למאמץ יכולים להיות חלק ממכלול הנתונים שיכנסו לקביעת האבחנה של PF-ILD.

==טיפול==
הטיפולים הלא-תרופתיים במחלות האינטרסטיציאליות דומים בכל החולים, בלי קשר לאתיולוגיה או קצב התקדמות המחלה. במקרה של מחלה אינטרסטיציאלית על רקע חשיפה תעסוקתית, סביבתית או תרופתית יש לפעול להפסקת החשיפה או לצמצום ככל הניתן. בנוסף, ההמלצות כוללות [[הפסקת עישון]], הפסקת חשיפה לגורמים מזיקים (תעסוקתיים, סביבתיים או תרופות), טיפול סותר חומצה במקרים של [[GERD|Reflux]] בלבד{{הערה|שם=הערה11|Costabel U, Behr J, Crestani B, et al. Anti-acid therapy in idiopathic pulmonary fibrosis: insights from the INPULSIS® trials. Respir Res. 2018 Sep 3;19(1):167. doi: 10.1186/s12931-018-0866-0. PMID: 30176872; PMCID: PMC6122773.}}, ו[[חיסון לשפעת|חיסונים לשפעת]] ו[[פנאומוקוק]] (Pneumococcus){{כ}}{{הערה|שם=הערה12|Raghu G, Rochwerg B, Zhang Y, et al. American Thoracic Society; European Respiratory society; Japanese Respiratory Society; Latin American Thoracic Association. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline: Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Update of the 2011 Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2015 Jul 15;192(2):e3-19. doi: 10.1164/rccm.201506-1063ST.}}. חולים עם [[Hypoxemia]] במנוחה או עדות ל[[יתר לחץ דם ריאתי]] משני יכולים ליהנות מתוספת חמצן{{הערה|שם=הערה13|Lim RK, Humphreys C, Morisset J, et al. Oxygen in patients with fibrotic interstitial lung disease: an international Delphi survey. Eur Respir J. 2019 Aug 8;54(2):1900421. doi: 10.1183/13993003.00421-2019. PMID: 31097522.}}. שיקום ריאתי מביא להקלה בסמפטומים ולשיפור הסיבולת למאמץ{{הערה|שם=הערה14|Bajwah S, Colquitt J, Loveman E, et al. Pharmacological and nonpharmacological interventions to improve symptom control, functional exercise capacity and quality of life in interstitial lung disease: an evidence synthesis. ERJ Open Res. 2021 Jan 25;7(1):00107-2020. doi: 10.1183/23120541.00107-2020. PMID: 33532482; PMCID: PMC7836673.}}. בשל קצב התקדמות המחלה, בחולים עם IPF או בחולים עם פנוטיפ PF-ILD מומלץ להפנות את החולה בהקדם להערכה במרכז השתלות.

טיפול אנטי-פיברוטי הוא מרכיב עיקרי בטיפול בחולים עם IPF. המחלה נחשבה עד לפני שנים אחדות חשוכת מרפא, והטיפול היחיד שהוצע לחולים היה [[השתלת ריאה]]. נכון למועד כתיבת מאמר זה החולים מטופלים בתרופות אנטי-פיברוטיות. התרופות לא מביאות לשיפור במצב החולה או בתפקודי הריאה, אולם מאטות את קצב התקדמות המחלה, מקטינות את שיעור ההתלקחויות ומאריכות חיים{{הערה|שם=הערה15|Richeldi L, Cottin V, du Bois RM, et al. Nintedanib in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: Combined evidence from the TOMORROW and INPULSIS(®) trials. Respir Med. 2016 Apr;113:74-9. doi: 10.1016/j.rmed.2016.02.001. Epub 2016 Feb 3. PMID: 26915984.}}.

שתי התרופות מאושרות לטיפול ב-Fibrosis ריאתי. Pirfenidone ו–Nintedanib פועלות במנגנונים שונים, אולם שתיהן מביאות להאטת ה-Fibrosis הריאתי.

Nintedanib הוא [[מעכב Tyrosine kinase]] במסלולים שונים. כתוצאה מכך יש עיכוב בנדידת הפיברובלסט, התמיינות, והפרשת מרכיבי רקמת חיבור. בשני מחקרי INPULSIS{{כ}} (Efficacy and Safety of Nintedanib in Idiopathic Pulmonary Fibrosis){{כ}}{{הערה|שם=הערה16|Richeldi L, du Bois RM, Raghu G, et al. INPULSIS Trial Investigators. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2014 May 29;370(22):2071-82. doi: 10.1056/NEJMoa1402584. }} שבדקו ביחד 1066 חולים עם IPF נמצא שקצב ירידת FVC בקבוצת הטיפול היה נמוך ב-110 מיליליטרים לשנה לעומת קבוצת הביקורת, כ-50 אחוזים הפחתה. בנוסף נמצאה ירידה בכמות ההתלקחויות מ-8.2 ל-5.3 לכל 100 שנות מחלה{{הערה|שם=הערה17|Collard HR, Richeldi L, Kim DS, et al. Acute exacerbations in the INPULSIS trials of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J. 2017 May 19;49(5):1601339. doi: 10.1183/13993003.01339-2016. PMID: 28526798.}}, וירידה של 43 אחוזים בתמותה הכוללת בזמן הטיפול {{הערה|שם=הערה15}}.

תופעת הלוואי השכיחה ביותר היא [[שלשולים]], עד 2/3 מהמטופלים. ברוב המקרים מדובר בשלשול בדרגה קלה-בינוני, ולא היה צורך להפסיק את התרופה. במקרים אחרים הורדת מינון או תוספת תרופות נוגדות שלשול (לדוגמה [[Loperamide]]) הביאו להקלה. בנוסף חולים התלוננו על [[בחילות]], [[ירידת משקל]], ו[[כאבי גרון]]. עליית [[אנזימי כבד]] נמצאה עד 10 אחוזים מהמטופלים, אולם השתפרה בהפסקת הטיפול.

מגנון הפעולה של Pirfenidone אינו ברור, לתכשיר יש השפעות אנטי-דלקתייות, אנטי-פיברוטיים ואנטי-אוקסידנטים ([[Antioxidants]]), והוא נמצא כמעכב התמיינות והתחלקות של פיברובלסטים ([[Fibroblasts]]) ומעכב ייצור [[Collagen]] דרך עיכוב [[TGFβ]]{{כ}} (Transforming Growth Factor Beta). בעבודות CAPACITY{{כ}} (Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis){{כ}}{{הערה|שם=הערה18|King TE Jr, Bradford WZ, Castro-Bernardini S, et al. ASCEND Study Group. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2014 May 29;370(22):2083-92. doi: 10.1056/NEJMoa1402582. PMID: 24836312.}} ו-ASCEND{{כ}} (A Study of Cardiovascular Events iN Diabetes){{כ}}{{הערה|שם=הערה19|Noble PW, Albera C, Bradford WZ, et al. CAPACITY Study Group. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomised trials. Lancet. 2011 May 21;377(9779):1760-9. doi: 10.1016/S0140-6736(11)60405-4. PMID: 21571362.}}. ב-CAPACITY השוו בין [[Pirfenidone]] ל-Placebo נמצאה השפעה מטיבה של הפחתה ב-50 אחוזים בקצב הדרדרות הנפח החיוני (FVC), ובחיבור הנתונים משני המחקרים נמצאה גם ירידה מובהקת בתמותה הכוללת מ-6.7 אחוזים ל-3.5 אחוזים. גם מטה-אנליזה של מחקרי פאזה 3 הראתה ירידה מובהקת של 48 אחוזים בתמותה כוללת בחולי IPF המטופלים ב-Pirfenidone מול Placebo {{הערה|שם=הערה20|Nathan SD, Albera C, Bradford WZ, et al. Effect of pirfenidone on mortality: pooled analyses and meta-analyses of clinical trials in idiopathic pulmonary fibrosis. Lancet Respir Med. 2017 Jan;5(1):33-41. doi: 10.1016/S2213-2600(16)30326-5. PMID: 27876247.}}. תופעת הלואי העיקרית של Pirfenidone היא [[פריחה]] ותחלואת מערכת העיכול, כמו בחילה, כאבים, שלשולים ו[[חוסר תאבון]]. נטילת התרופה יחד עם אוכל מקלה על התלונות.

[[טיפולים מדכאי חיסון]] (Immunosuppressive) לא מתאימים לטיפול כרוני ב-IPF מאחר אין תועלת מוכחת וישנו סיכון מוגבר למוות ואשפוזים{{הערה|שם=הערה21|Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network, Raghu G, Anstrom KJ, King TE Jr, et al. Prednisone, azathioprine, and N-acetylcysteine for pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2012 May 24;366(21):1968-77. doi: 10.1056/NEJMoa1113354. PMID: 22607134; PMCID: PMC3422642.}} אולם הם נחשבים טיפול מקובל ב-ILD שאינו IPF מסיבות אחרות, מכוון שהמרכיב הדלקתי דומיננטי יותר במצבים אלו. טיפול קו-ראשון יהיה בדרך כלל בקורטיקוסטרואידים ([[Corticosteroids]]), ובהמשך שילוב או החלפה בטיפול מדכא חיסון אחר. רוב ההוכחות לתועלת מגיעות ממחקרי בחולי [[Sarcoidosis]] ו-[[סקלרודרמה|Scleroderma]] שהדגימו את התועלת ב[[Cyclophosphamide]] ו-[[Mycophenolate]]) MMF), תרופות נוספות בשימוש כוללות [[Azathioprine]] ,[[Methotrexate]] ו-[[Rituximab]], אולם אין מחקרים גדולים ומבוקרים שבדקו את השפעת תרופות אלו במצבים אחרים.

קבוצת החולים עם פנוטיפ PF-ILD ייחודית. חולים או מבטאים מרכיב פיברוטי בדרגה משתנה, בנוסף למרכיב הדלקתי, ולכן נראה שהם יכולים ליהנות מטיפול אנטי-פיברוטי עם או בלי תוספת טיפול מדכא חיסון, ומכאן החשיבות בדיון רב תחומי לצורך זיהוי קבוצה זו בהשוואה לשאר החולים במחלות ריאה אינטרסטיציאליות.

מחקר ה-SENSCIS{{כ}} (Safety and Efficacy of Nintedanib in Systemic Sclerosis) היה המחקר הגדול הראשון שבדק את התועלת בטיפול אנטי פיברוטי עם Nintedanib בחולים עם Non-IPF ILD {{כ}}{{הערה|שם=הערה22|Distler O, Highland KB, Gahlemann M, et al. SENSCIS Trial Investigators. Nintedanib for Systemic Sclerosis-Associated Interstitial Lung Disease. N Engl J Med. 2019 Jun 27;380(26):2518-2528. doi: 10.1056/NEJMoa1903076. Epub 2019 May 20. PMID: 31112379.}}. למחקר זה נכנסו 576 חולי Scleroderma בתוך 7 שנים מתחילת המחלה, עם מחלה אינטרסטיציאלית פיברוטית (SSc-ILD{{כ}}, Systemic Sclerosis-ILD) שתופסת לפחות 10 אחוזים משטח הריאה. המחקר הראה שקצב הירידה השנתי ב-FVC בחולים שטופלו ב-Nintedanib ירד ב-49 אחוזים לעומת קבוצת הביקורת (53 מיליליטרין/שנה מול 92 מילילטרים/שנה). בדומה לחולי IPF, תופעת הלוואי הנפוצה ביותר של הטיפול הייתה שלשולים, אצל 76 אחוזים מהמטופלים.

בתת-הקבוצה של החולים שטופלו ב-MMF, התועלת המוחלטת (Absolute) מתוספת Nintedanib הייתה נמוכה יותר (הבדל 26 מיליליטרים/שנה בקצב ירידת FVC), אבל נשמרה התועלת של קרוב ל-50 אחוזים הפחתה בקצב ההידרדרות הריאתית בעקבות מתן הטיפול. הקצב הכולל של הירידה בנפח הזרימה תחת שתי התרופות היה נמוך יותר מאשר תחת כל אחת מהתרופות בנפרד. לאור תוצאות המחקר אושר הטיפול ב-Nintedanib לחולים עם SSc-ILD, ואף אושר לטיפול במסגרת סל התרופות 2021.

בעבודה נוספת, ה-INBUILD{{כ}} (Nintedanib in Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases), בדקו את השפעת הטיפול ב-Nintedanib על חולים עם PF-ILD ממגוון מחלות אינטרסטיציאלית שאינם IPF {{הערה|שם=הערה10}}. התקדמות המחלה נבדקה בהתאם לקצב הירידה ב-FVC. במחקר נכללו 663 חולים עם פנוטיפ PF-ILD בשנתיים שקדמו לגיוס. קבוצת הטיפול הראתה האטה משמעותית של 57 אחוזים בקצב התקדמות המחלה (ירידת FVC של 81 מיליליטרים/שנה בקבוצת הטיפול מול 188 מיליליטרים/שנה בקבוצת הביקורת). פרופיל תופעות הלוואי של הטיפול האנטי-פיברוטי נמצא דומה לאלו שהתגלו בחולי IPF. כשבדקו האם יש הבדל בין 5 קבוצות אבחנות בסיס של הנחקרים, נמצא שהשיפור המטיב קשור לפנוטיפ הקליני ולא למחלת הבסיס. בכל הקבוצות הודגמה תועלת בעקבות הטיפול, אם כי היו הבדלים בגודל האפקט, שנע בין 197-68 מילילטרים/שנה, בקבוצות השונות {{הערה|שם=הערה23|Wells AU, Flaherty KR, Brown KK, et al. INBUILD trial investigators. Nintedanib in patients with progressive fibrosing interstitial lung diseases-subgroup analyses by interstitial lung disease diagnosis in the INBUILD trial: a randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group trial. Lancet Respir Med. 2020 May;8(5):453-460. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30036-9. PMID: 32145830.}}.

לגבי השפעת Pirfenidone על חולים אלו – מחקר שבדק את השפעת Pirfenidone הסתיים מוקדם בשל קושי בגיוס חולים, אולם גם מהנתונים שנאספו נראה שהטיפול האנטי פיברוטי מביא להאטה בהתקדמות המחלה {{הערה|שם=הערה24|Behr J, Prasse A, Kreuter M, et al. RELIEF investigators. Pirfenidone in patients with progressive fibrotic interstitial lung diseases other than idiopathic pulmonary fibrosis (RELIEF): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2b trial. Lancet Respir Med. 2021 Mar 30:S2213-2600(20)30554-3. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30554-3.. PMID: 33798455.}}. בשל כך, נכון למועד כתיבת מאמר זה, התרופה האנטי-פיברוטית היחידה המאושרת בארץ לטיפול ב-PF-ILD היא Nintedanib.

==ביבליוגרפיה==
<blockquote>
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==
{{שש}}
* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=7040&sheetid=536 עידן חדש לחולי Idiopathic Pulmonary Fibrosis{{כ}} (IPF)], מדיקל מדיה
{{שש}}
{{ייחוס|ד"ר מיכאל קסירר, מנהל שירות פלמונולוגיה פולשנית, מכון לרפואת ריאות, המרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה בכללית}}

[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:פולמונולוגיה]]
[[קטגוריה:פנימית]]

מחלות ריאה אינטרסטיציאליות - Interstitial lung diseases

2021-12-30T16:19:10Z

דנה לוי:

{{מחלה
|תמונה=End-stage interstitial lung disease (honeycomb lung).jpg
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מחלות ריאה אינטרסטיציאליות
|שם לועזי= Interstitial lung diseases
|שמות נוספים=Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF), Diffuse parenchymal lung disease (DPLD)
|ICD-10={{ICD10|J|84|9|j|80}}
|ICD-9={{ICD9|518.89}}, {{ICD9|508.1}}, {{ICD9|515}}, {{ICD9|516.3}}, {{ICD9|714.81}}, {{ICD9|770.7}}
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר מיכאל קסירר
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|מחלת ריאות אינטרסטיציאלית}}
משפחת מחלות הריאה האינטרסטציציאליות (ILD{{כ}}, Interstitial lung diseases) כוללות קבוצה הטרוגנית גדולה של מחלות ריאה שהמשותף להם היא פגיעה נרחבת של רקמת הריאה כתוצאה מהסננה דלקתית ותהליכי [[Fibrosis]] והצטלקות. כתוצאה, נפגעת פעילות הריאות, והחולים סובלים מ[[קוצר נשימה]], [[שיעול]], פגיעה באיכות החיים, מגבלת מאמץ, ועד [[כשל נשימתי]].

מקובל לחלק את מחלות הריאה האינטרסטיציאליות לאלו שסיבתן ידועה מול האידיופתיות (Idiopathic) או בין המחלות המוגבלות לריאה לאילו המערבות מערכות נוספות. החלוקה המקובלת מפרידה בין מספר קטגוריות{{הערה|שם=הערה1|Wijsenbeek M, Cottin V. Spectrum of Fibrotic Lung Diseases. N Engl J Med. 2020 Sep 3;383(10):958-968. doi: 10.1056/NEJMra2005230. PMID: 32877584}}:

#סיבוך מאוחר של מחלה ריאתית ספציפית כמו [[Sarcoidosis]] או [[פנאומוניה אאוזינופילית]] (Eosinophilic pneumonia)
#חשיפה לגורם חיצוני, כגון חשיפה סביבתית, תעסוקתית, תרופות או [[קרינה בלתי מייננת|קרינה]]
#מחלה אינטרסטיציאלית כחלק או כביטוי יחיד של [[מחלה אוטואימונית]] סיסטמית (Systemic autoimmune disease) כגון [[סקלרודרמה|Scleroderma]], [[דלקת פרקים שגרונית]] (Rheumatoid arthritis), [[מיופתיה|מיופתיות]], ו[[תסמונת שיוגרן|תסמונת Sjogren]]
# מחלות אינטרסטיציאליות אידיופתיות. המחלה השכיחה ביותר בקבוצה זו היא IPF{{כ}} ([[Idiopathic Pulmonary Fibrosis]]). בנוסף, ישנן מספר מחלות נוספות בקבוצה זו, הנבדלות במהלך ובמראה הרדיולוגי.

Fibrosis ריאתי יכול להופיע גם כסיבוך של פגיעה ריאתית קשה מכל סיבה, כמו [[ARDS]]{{כ}} (Acute Respiratory Distress Syndrome) או זיהומים ריאתיים, ומופיעים גם דיווחים על Fibrosis ריאתי בעקבות [[קורונה#SARS-CoV-2 / nCoV-2019|COVID-19]]. עם זאת Fibrosis משני לזיהום ריאתי, להבדיל ממחלה או חשיפה, נוטה להיות יציב לאורך זמן.

המחלה הטיפוסית בקבוצת המחלות האינטרסטיציאליות היא IPF. מדובר במחלה כרונית, לא הפיכה, המתקדמת במהירות יחסית, ומביאה לכשל נשימתי ומוות בתוך שנים בודדות{{הערה|שם=הערה2|Raghu G, Chen SY, Yeh WS, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis in US Medicare beneficiaries aged 65 years and older: incidence, prevalence, and survival, 2001-11. Lancet Respir Med. 2014 Jul;2(7):566-72. doi: 10.1016/S2213-2600(14)70101-8. Epub 2014 May 27. PMID: 24875841.}}{{הערה|שם=הערה3|Marina Duobková , Jan vancar, Michal Svodova, et al. EMPIRE Registry, Czech Part: Impact of demographics, pulmonary function and HRCT on survival and clinical course in idiopathic pulmonary fibrosis. Clin Respir J. 2018 Apr;12(4):1526-1535. doi: 10.1111/crj.12700. PMID: 28862397.}}. המחלה מאופיינת בתבנית היסטופתולוגית (Histopathologic) ייחודית של מוקדי Fibrosis, והצטלקות אופיינית בתבנית "חלת דבש" (Honeycomb). המחלה נחשבה שנים רבות לחשוכת מרפא, אולם אושרו לשימוש (ונכנסו לסל התרופות) שתי תרופות אנטי-פיברוטיות, [[Nintedanib]] ו-[[Pirfenidone]] המורידות את קצב אובדן רקמת הריאה, ומעכבות את התקדמות המחלה.

להבדיל מ-IPF שהיא בעיקרה מחלה פיברוטית ראשונית, במחלות אינטרסטיציאליות שאינן IPF, התהליך הפתולוגי המוביל הוא שפעול דלקתי, עם תהליך פיברוטי משני. מחלות אלו מופיעות לרוב בגלאים צעירים יותר, מהלך איטי יותר, עם תגובה טובה יחסית לטיפול, הכולל בעיקר הפסקת חשיפה, וטיפול אימונוסופרסיבי. במרבית המקרים ניתן לצפות לשיפור בעקבות הטיפול ולעיתים עד כדי החלמה מלאה.

למרות האמור לעיל, גם בתוך קבוצת המחלות האינטרסצטיציאליות שאינן IPF, ישנה תת-קבוצה עם פנוטיפ ([[Phenotype]]) קליני דומה ל IPF המתבטא בקוצר נשימה גובר, החמרת [[תפקודי ריאה]], ומאפיינים רדיולוגים של מחלה פיברוטית המתקדמים לאורך זמן. קבוצה זו קרויה PF-ILD {{כ}} (Progressive Fibrosing ILD). מקובל להעריך ש-30-15 אחוזים מהחולים עם מחלת ריאות אינטרסטיציאלית סובלים מ-PF-ILD{{כ}}{{הערה|שם=הערה4|Faverio P, Piluso M, De Giacomi F, et al. Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases: Prevalence and Characterization in Two Italian Referral Centers. Respiration. 2020;99(10):838-845. doi: 10.1159/000509556. PMID: 33264777.}} אולם בהיעדר הגדרה מוסכמת אחת, שכיחות המחלה משתנה בעבודות השונות. עדויות מהשנים האחרונות מלמדות שגם קבוצה זו יכולה ליהנות מטיפול אנטי-פיברוטי, ומכאן החשיבות שבזיהוי פנוטיפ זה.

{{ש}}מחלות אינטרסטיציאליות מהוות אתגר אבחנתי וטיפולי. ההחלטה על הטיפול צריכה להתקבל לאחר קבלת האבחנה ובהתאם למהלך המחלה. במרבית המקרים האבחנה יכולה להתקבל לאחר תשאול מדוקדק ובדיקה גופנית, יחד עם [[HRCT]]{{כ}} (High Resolution Computer Tomography), ושלילת מחלה סיסטמית. עיבוד הנתונים צריך להתבצע בדיון רב-תחומי לצורך דיוק האבחנה, קביעת צורך ב[[ביופסיה ריאתית]] (Lung biopsy), והחלטה על הטיפול המתאים. הטיפול והמעקב אחר החולים צריך להיות במרכז רפואי בעל ניסיון באבחון, ניטור וטיפול בחולים אלו.

'''בכירי המומחים במשדר מיוחד לפיברוזיס ריאתי דנים בנושאים:'''

אופטימיזציה של בדיקות סקר ל-ILD ומעקב אחר חולי פברוזיס ריאתי ופרקטיקה של צוות רב-תחומי ותפקידו באבחון וטיפול ב ILDs

'''דר' אמיר בר שי, מנהל המכון לרפואת ריאות, המרכז הרפואי תל אביב ע"ש סוראסקי (איכילוב) וד"ר זיו פז, ראומטולוג וראש אגף טכנולוגיות ובריאות דיגיטלית בחטיבת בתי חולים של שירותי בריאות כללית, דנים באופטימיזציה של בדיקות סקר ל-ILD ומעקב אחר חולי פברוזיס ריאתי'''

[https://eur03.safelinks.protection.outlook.com/?url=https%3A%2F%2Fyoutu.be%2FyScC0ySqJSM&data=04%7C01%7Cinbal.ben-harush%40boehringer-ingelheim.com%7C5679e6c563114baf54b308d9c8705d58%7Ce1f8af86ee954718bd0d375b37366c83%7C1%7C0%7C637761207196893166%7CUnknown%7CTWFpbGZsb3d8eyJWIjoiMC4wLjAwMDAiLCJQIjoiV2luMzIiLCJBTiI6Ik1haWwiLCJXVCI6Mn0%3D%7C3000&sdata=nE%2BGhyd2%2FZv7E1FtRhqA0fo6XxeTS7X0jVFdY%2FeQAvs%3D&reserved=0 Optimizing Pulmonary fibrosis Patients Screening Monitoring for ILD Heb end]

"האבחנה המוקדמת היא ברורה לחלוטין וחשובה מאוד ולכן הזיהוי המוקדם הוא חשוב כי יש לנו אלטרנטיבות, אפשרויות טיפוליות וגם מעקב צמוד יותר לראות האם ההתקדמות היא מהירה. כשמישהו נמצא במצב פרוגרסיבי, תפקודי הריאות שלו הולכים ומתדרדרים, אנחנו עוקבים מאוד צמוד. מחקר אחד מאוד גדול הראה שטיפול בתרופה אנטיפברוטית יכול להאט את קצב ההידרדרות של המחלה בקבוצה של המטופלים שיש להם פיברוזיס פרוגרסיבי ולכן המעקב צריך להיות צמוד"

'''פרופ' שי קיוויתי, מנהל המכון הראומטולוגי במרכז רפואי מאיר, ד"ר מיכאל סגל, רופא ריאות בכיר מהמרכז הרפואי שיבא ופרופ' גלית אבירם, מנהלת יחידת הדימות של הלב והריאות במרכז הרפואי תל אביב על שם סוראסקי, דנים בפרקטיקה של צוות מולטידספלינארי ותפקידו באבחון וטיפול במחלות ריאה אינטרסטיציאליות'''

[https://eur03.safelinks.protection.outlook.com/?url=https%3A%2F%2Fyoutu.be%2FN2R5g8S_xrg&data=04%7C01%7Cinbal.ben-harush%40boehringer-ingelheim.com%7C5679e6c563114baf54b308d9c8705d58%7Ce1f8af86ee954718bd0d375b37366c83%7C1%7C0%7C637761207196893166%7CUnknown%7CTWFpbGZsb3d8eyJWIjoiMC4wLjAwMDAiLCJQIjoiV2luMzIiLCJBTiI6Ik1haWwiLCJXVCI6Mn0%3D%7C3000&sdata=%2BHUg7h8unRFQQVEQu3PQMuTlRbF732Q0rvgXRTNllOM%3D&reserved=0 Multidisciplinary Team MDT Practice and role in ILD diagnosis and treatment Heb end]

"ה guidelines של אבחון מחלה אינטרסטציאלית הוא לא תפקודי ריאות ולא CT ולא ביופסיה אלא הדיון הרב תחומי ויש לזה חשיבות עצומה. כל אחד מהדיסיפלינות נותן את זווית הראיה שלו וכך מגיעים לאבחנה מדוייקת וטובה"

==גישה אבחנתית==
הביטויים הקלינים של מחלת ריאות אינטרסטציאלית כוללים בעיקר שיעול יבש, קוצר נשימה גובר, שמוחמר במאמץ, ומגבלת פעילות. במרבית המקרים, המחלה מאובחנת לאחר חודשים ואף שנים מתחילת המחלה. יש צורך בתשאול מפורט כולל סיפור משפחתי, וחיפוש אחר ביטויים סיסטמיים נוספים, כגון [[תסמונת ריינו|תסמונת Raynaud]], מחלה מפרקית, מעורבות עורית. בנוסף, יש לשאול על חשיפה תעסוקתית ותרופתית. כחלק מהבירור, יש צורך בבדיקות סרולוגיות ל[[מחלות קולגן|מחלות Collagen]], מאחר ופגיעה ריאתית יכולה להיות הביטוי הראשון של מחלה אוטואימונית סיסטמית.

[[CT]] בחתכים דקים (HRCT) הוא הכלי האבחוני העיקרי בזיהוי מחלה פיברוטית ריאתית. הביטויים הרדיולוגים כוללים עיבוי המחיצות האינטרלובולאריות (Intralobular, Reticular), ירידת נפח, [[ברונכיאקטזיות]] (Bronchiectasis) משיכה, ובשלבים מתקדמים של Fibrosis הופעת תבנית "חלת דבש". תבנית רדיולוגית אופיינית מאפשרת אבחנה בסבירות גבוהה. תבנית [[UIP]]{{כ}} (Usual Interstitial Pneumonia) בהדמיית חזה מנבאת מהלך פרוגנוסטי חמור יותר בלי תלות באתיולוגיה של המחלה האינטרסטיצאלית. דבר המלמד שלתבנית המורפולוגית יש יותר משמעות פרוגנוסטית מאשר לאתיולוגיה הספציפית{{הערה|שם=הערה5|Ryerson CJ, Vittinghoff E, Ley B, et al. Predicting survival across chronic interstitial lung disease: the ILD-GAP model. Chest. 2014 Apr;145(4):723-728. doi: 10.1378/chest.13-1474.}}.

תפקודי ריאה (Spirometry) מאפשרים לזהות את חומרת הפגיעה, ומשמשים כלי מרכזי במעקב אחר קצב התקדמות המחלה, קביעת התאמה לטיפול, ומדד ליעילות הטיפול. בחולים עם מחלה אינטרסטיציאלית תפקודי הריאה מציגה תבנית רסטרקטיבית [FVC{{כ}} (Forced Vital Capacity) ו-FEV1{{כ}} (Forced Expiratory Volume at 1 second) נמוכים, ויחס זרימות FEV1/FEV גבוה] נפחי ריאה [TLC{{כ}} (Total Lung Capacity) ו–RV{{כ}} (Residual Volume)] נמוכים, יחד עם דיפוזיה ירודה לפחמן חד-חמצני (Diffusing capacity of Lung for Carbon monoxide ,DLCO). עם זאת צריך לזכור שתפקודי ריאה תקינים לא שוללים Fibrosis ריאתי.

כאשר ההיסטוריה הרפואית, ממצאי הבדיקה הגופנית, תוצאות המעבדה וההדמיה לא מאפשרים אבחנה יש צורך לעיתים בבדיקות פולשניות, בעיקר [[ברונכוסקופיה]] עם שטיפות אלבאולריות ([[Bronchoalveolar lavage]]) לצורך דיפרנציאל תאים ושלילת מחלה זיהומית, ובמקרים מסויימים גם ביופסיה ריאתית{{הערה|שם=הערה6|Raghu G, Remy-Jardin M, Myers JL, et al. American Thoracic Society, European Respiratory Society, Japanese Respiratory Society, and Latin American Thoracic Society. Diagnosis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2018 Sep 1;198(5):e44-e68. doi: 10.1164/rccm.201807-1255ST. PMID: 30168753.}}. אבחנה היסטופתולוגית מחייבת במקרים רבים נפח רקמה גדול, ולכן הביופסיה המועדפת היא בשיטת [[Cryobiopsy]] המאפשרת דגימת קטעי רקמה גדולים יחסית, ביעילות אבחנתית דומה לזו המתקבלת בביופסיה פתוחה{{הערה|שם=הערה7|Troy LK, Grainge C, Corte TJ, et al. Cryobiopsy versus Open Lung biopsy in the Diagnosis of Interstitial lung disease alliance (COLDICE) Investigators. Diagnostic accuracy of transbronchial lung cryobiopsy for interstitial lung disease diagnosis (COLDICE): a prospective, comparative study. Lancet Respir Med. 2020 Feb;8(2):171-181. doi: 10.1016/S2213-2600(19)30342-X. Epub 2019 Sep 29. PMID: 31578168.}}. דיון רב תחומי להחלטה על שיטת הדגימה ולהחלטה על אבחנה, משפרים את תהליך האבחון וההחלטות הטיפוליות{{הערה|שם=הערה8|Walsh SLF, Wells AU, Desai SR, et al. Multicentre evaluation of multidisciplinary team meeting agreement on diagnosis in diffuse parenchymal lung disease: a case-cohort study. Lancet Respir Med. 2016 Jul;4(7):557-565. doi: 10.1016/S2213-2600(16)30033-9. Epub 2016 May 11. PMID: 27180021.}}.

==Fibrosis ריאתי מתקדם - Progressive fibrosing ILD==
בחולים עם PF-ILD יש מסלולים פיברוטיים מואצים, וכתוצאה מכך ישנה הרעה מתמדת בתפקודי ריאות, הדרדרת קלינית, ופגיעה באיכות החיים, ותגובה לא מספקת לטיפול אנטי-דלקתי.

מרבית ההגדרות מתבססות על ירידה ב-FVC. ירידה ב-10 אחוזים או יותר ב-FVC בשנה קשורה לתמותה מוגברת בחולים אלו{{הערה|שם=הערה9|Nasser M, Larrieu S, Si-Mohamed S, et al. Progressive fibrosing interstitial lung disease: a clinical cohort (the PROGRESS study). Eur Respir J. 2021 Feb 11;57(2):2002718. doi: 10.1183/13993003.02718-2020. PMID: 32943410.}} ולכן נחשבת קריטריון לקביעת PF-ILD. ירידות ב-FVC בטווח 10-5 אחוזים בשנה היא פחות ספציפית, ובמרבית המחקרים יש צורך בקריטריונים נוספים כמו התקדמות ה-Fibrosis ב-CT חזה או החמרת התסמינים על מנת לקבוע את האבחנה.

במחקרים קליניים שבדקו השפעת טיפולים אנטי-פיברוטיים השתמשו בדרך כלל בקריטריון של ירידה ב-10 אחוזים או יותר ב-FVC. בעבודה INBUILD שבדקה את השפעת הטיפול ב-Nintedanib על חולי ILD שאינו IPF השתמשו בקריטריון של ירידה של 10 אחוזים או יותר ב-FVC בשנה או פחות מכך (יריד ב-FVC של 10-5 אחוזים) אם יש החמרת תסמינים והתקדמות Fibrosis ב-HRCT{{כ}}{{הערה|שם=הערה10|Flaherty KR, Wells AU, Cottin V, et al. INBUILD Trial Investigators. Nintedanib in Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases. N Engl J Med. 2019 Oct 31;381(18):1718-1727. doi: 10.1056/NEJMoa1908681. PMID: 31566307.}}.

בנוסף לקריטריונים אלו, המשמשים בעיקר במחקרים קליניים, מדדים נוספים להידרדרות המחלה יכולים לשמש את הקלינאים לאבחון PF-ILD. נתונים כמו אשפוזים, שימוש בחמצן וסבילות למאמץ יכולים להיות חלק ממכלול הנתונים שיכנסו לקביעת האבחנה של PF-ILD.

==טיפול==
הטיפולים הלא-תרופתיים במחלות האינטרסטיציאליות דומים בכל החולים, בלי קשר לאתיולוגיה או קצב התקדמות המחלה. במקרה של מחלה אינטרסטיציאלית על רקע חשיפה תעסוקתית, סביבתית או תרופתית יש לפעול להפסקת החשיפה או לצמצום ככל הניתן. בנוסף, ההמלצות כוללות [[הפסקת עישון]], הפסקת חשיפה לגורמים מזיקים (תעסוקתיים, סביבתיים או תרופות), טיפול סותר חומצה במקרים של [[GERD|Reflux]] בלבד{{הערה|שם=הערה11|Costabel U, Behr J, Crestani B, et al. Anti-acid therapy in idiopathic pulmonary fibrosis: insights from the INPULSIS® trials. Respir Res. 2018 Sep 3;19(1):167. doi: 10.1186/s12931-018-0866-0. PMID: 30176872; PMCID: PMC6122773.}}, ו[[חיסון לשפעת|חיסונים לשפעת]] ו[[פנאומוקוק]] (Pneumococcus){{כ}}{{הערה|שם=הערה12|Raghu G, Rochwerg B, Zhang Y, et al. American Thoracic Society; European Respiratory society; Japanese Respiratory Society; Latin American Thoracic Association. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline: Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Update of the 2011 Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2015 Jul 15;192(2):e3-19. doi: 10.1164/rccm.201506-1063ST.}}. חולים עם [[Hypoxemia]] במנוחה או עדות ל[[יתר לחץ דם ריאתי]] משני יכולים ליהנות מתוספת חמצן{{הערה|שם=הערה13|Lim RK, Humphreys C, Morisset J, et al. Oxygen in patients with fibrotic interstitial lung disease: an international Delphi survey. Eur Respir J. 2019 Aug 8;54(2):1900421. doi: 10.1183/13993003.00421-2019. PMID: 31097522.}}. שיקום ריאתי מביא להקלה בסמפטומים ולשיפור הסיבולת למאמץ{{הערה|שם=הערה14|Bajwah S, Colquitt J, Loveman E, et al. Pharmacological and nonpharmacological interventions to improve symptom control, functional exercise capacity and quality of life in interstitial lung disease: an evidence synthesis. ERJ Open Res. 2021 Jan 25;7(1):00107-2020. doi: 10.1183/23120541.00107-2020. PMID: 33532482; PMCID: PMC7836673.}}. בשל קצב התקדמות המחלה, בחולים עם IPF או בחולים עם פנוטיפ PF-ILD מומלץ להפנות את החולה בהקדם להערכה במרכז השתלות.

טיפול אנטי-פיברוטי הוא מרכיב עיקרי בטיפול בחולים עם IPF. המחלה נחשבה עד לפני שנים אחדות חשוכת מרפא, והטיפול היחיד שהוצע לחולים היה [[השתלת ריאה]]. נכון למועד כתיבת מאמר זה החולים מטופלים בתרופות אנטי-פיברוטיות. התרופות לא מביאות לשיפור במצב החולה או בתפקודי הריאה, אולם מאטות את קצב התקדמות המחלה, מקטינות את שיעור ההתלקחויות ומאריכות חיים{{הערה|שם=הערה15|Richeldi L, Cottin V, du Bois RM, et al. Nintedanib in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: Combined evidence from the TOMORROW and INPULSIS(®) trials. Respir Med. 2016 Apr;113:74-9. doi: 10.1016/j.rmed.2016.02.001. Epub 2016 Feb 3. PMID: 26915984.}}.

שתי התרופות מאושרות לטיפול ב-Fibrosis ריאתי. Pirfenidone ו–Nintedanib פועלות במנגנונים שונים, אולם שתיהן מביאות להאטת ה-Fibrosis הריאתי.

Nintedanib הוא [[מעכב Tyrosine kinase]] במסלולים שונים. כתוצאה מכך יש עיכוב בנדידת הפיברובלסט, התמיינות, והפרשת מרכיבי רקמת חיבור. בשני מחקרי INPULSIS{{כ}} (Efficacy and Safety of Nintedanib in Idiopathic Pulmonary Fibrosis){{כ}}{{הערה|שם=הערה16|Richeldi L, du Bois RM, Raghu G, et al. INPULSIS Trial Investigators. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2014 May 29;370(22):2071-82. doi: 10.1056/NEJMoa1402584. }} שבדקו ביחד 1066 חולים עם IPF נמצא שקצב ירידת FVC בקבוצת הטיפול היה נמוך ב-110 מיליליטרים לשנה לעומת קבוצת הביקורת, כ-50 אחוזים הפחתה. בנוסף נמצאה ירידה בכמות ההתלקחויות מ-8.2 ל-5.3 לכל 100 שנות מחלה{{הערה|שם=הערה17|Collard HR, Richeldi L, Kim DS, et al. Acute exacerbations in the INPULSIS trials of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J. 2017 May 19;49(5):1601339. doi: 10.1183/13993003.01339-2016. PMID: 28526798.}}, וירידה של 43 אחוזים בתמותה הכוללת בזמן הטיפול {{הערה|שם=הערה15}}.

תופעת הלוואי השכיחה ביותר היא [[שלשולים]], עד 2/3 מהמטופלים. ברוב המקרים מדובר בשלשול בדרגה קלה-בינוני, ולא היה צורך להפסיק את התרופה. במקרים אחרים הורדת מינון או תוספת תרופות נוגדות שלשול (לדוגמה [[Loperamide]]) הביאו להקלה. בנוסף חולים התלוננו על [[בחילות]], [[ירידת משקל]], ו[[כאבי גרון]]. עליית [[אנזימי כבד]] נמצאה עד 10 אחוזים מהמטופלים, אולם השתפרה בהפסקת הטיפול.

מגנון הפעולה של Pirfenidone אינו ברור, לתכשיר יש השפעות אנטי-דלקתייות, אנטי-פיברוטיים ואנטי-אוקסידנטים ([[Antioxidants]]), והוא נמצא כמעכב התמיינות והתחלקות של פיברובלסטים ([[Fibroblasts]]) ומעכב ייצור [[Collagen]] דרך עיכוב [[TGFβ]]{{כ}} (Transforming Growth Factor Beta). בעבודות CAPACITY{{כ}} (Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis){{כ}}{{הערה|שם=הערה18|King TE Jr, Bradford WZ, Castro-Bernardini S, et al. ASCEND Study Group. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2014 May 29;370(22):2083-92. doi: 10.1056/NEJMoa1402582. PMID: 24836312.}} ו-ASCEND{{כ}} (A Study of Cardiovascular Events iN Diabetes){{כ}}{{הערה|שם=הערה19|Noble PW, Albera C, Bradford WZ, et al. CAPACITY Study Group. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomised trials. Lancet. 2011 May 21;377(9779):1760-9. doi: 10.1016/S0140-6736(11)60405-4. PMID: 21571362.}}. ב-CAPACITY השוו בין [[Pirfenidone]] ל-Placebo נמצאה השפעה מטיבה של הפחתה ב-50 אחוזים בקצב הדרדרות הנפח החיוני (FVC), ובחיבור הנתונים משני המחקרים נמצאה גם ירידה מובהקת בתמותה הכוללת מ-6.7 אחוזים ל-3.5 אחוזים. גם מטה-אנליזה של מחקרי פאזה 3 הראתה ירידה מובהקת של 48 אחוזים בתמותה כוללת בחולי IPF המטופלים ב-Pirfenidone מול Placebo {{הערה|שם=הערה20|Nathan SD, Albera C, Bradford WZ, et al. Effect of pirfenidone on mortality: pooled analyses and meta-analyses of clinical trials in idiopathic pulmonary fibrosis. Lancet Respir Med. 2017 Jan;5(1):33-41. doi: 10.1016/S2213-2600(16)30326-5. PMID: 27876247.}}. תופעת הלואי העיקרית של Pirfenidone היא [[פריחה]] ותחלואת מערכת העיכול, כמו בחילה, כאבים, שלשולים ו[[חוסר תאבון]]. נטילת התרופה יחד עם אוכל מקלה על התלונות.

[[טיפולים מדכאי חיסון]] (Immunosuppressive) לא מתאימים לטיפול כרוני ב-IPF מאחר אין תועלת מוכחת וישנו סיכון מוגבר למוות ואשפוזים{{הערה|שם=הערה21|Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network, Raghu G, Anstrom KJ, King TE Jr, et al. Prednisone, azathioprine, and N-acetylcysteine for pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2012 May 24;366(21):1968-77. doi: 10.1056/NEJMoa1113354. PMID: 22607134; PMCID: PMC3422642.}} אולם הם נחשבים טיפול מקובל ב-ILD שאינו IPF מסיבות אחרות, מכוון שהמרכיב הדלקתי דומיננטי יותר במצבים אלו. טיפול קו-ראשון יהיה בדרך כלל בקורטיקוסטרואידים ([[Corticosteroids]]), ובהמשך שילוב או החלפה בטיפול מדכא חיסון אחר. רוב ההוכחות לתועלת מגיעות ממחקרי בחולי [[Sarcoidosis]] ו-[[סקלרודרמה|Scleroderma]] שהדגימו את התועלת ב[[Cyclophosphamide]] ו-[[Mycophenolate]]) MMF), תרופות נוספות בשימוש כוללות [[Azathioprine]] ,[[Methotrexate]] ו-[[Rituximab]], אולם אין מחקרים גדולים ומבוקרים שבדקו את השפעת תרופות אלו במצבים אחרים.

קבוצת החולים עם פנוטיפ PF-ILD ייחודית. חולים או מבטאים מרכיב פיברוטי בדרגה משתנה, בנוסף למרכיב הדלקתי, ולכן נראה שהם יכולים ליהנות מטיפול אנטי-פיברוטי עם או בלי תוספת טיפול מדכא חיסון, ומכאן החשיבות בדיון רב תחומי לצורך זיהוי קבוצה זו בהשוואה לשאר החולים במחלות ריאה אינטרסטיציאליות.

מחקר ה-SENSCIS{{כ}} (Safety and Efficacy of Nintedanib in Systemic Sclerosis) היה המחקר הגדול הראשון שבדק את התועלת בטיפול אנטי פיברוטי עם Nintedanib בחולים עם Non-IPF ILD {{כ}}{{הערה|שם=הערה22|Distler O, Highland KB, Gahlemann M, et al. SENSCIS Trial Investigators. Nintedanib for Systemic Sclerosis-Associated Interstitial Lung Disease. N Engl J Med. 2019 Jun 27;380(26):2518-2528. doi: 10.1056/NEJMoa1903076. Epub 2019 May 20. PMID: 31112379.}}. למחקר זה נכנסו 576 חולי Scleroderma בתוך 7 שנים מתחילת המחלה, עם מחלה אינטרסטיציאלית פיברוטית (SSc-ILD{{כ}}, Systemic Sclerosis-ILD) שתופסת לפחות 10 אחוזים משטח הריאה. המחקר הראה שקצב הירידה השנתי ב-FVC בחולים שטופלו ב-Nintedanib ירד ב-49 אחוזים לעומת קבוצת הביקורת (53 מיליליטרין/שנה מול 92 מילילטרים/שנה). בדומה לחולי IPF, תופעת הלוואי הנפוצה ביותר של הטיפול הייתה שלשולים, אצל 76 אחוזים מהמטופלים.

בתת-הקבוצה של החולים שטופלו ב-MMF, התועלת המוחלטת (Absolute) מתוספת Nintedanib הייתה נמוכה יותר (הבדל 26 מיליליטרים/שנה בקצב ירידת FVC), אבל נשמרה התועלת של קרוב ל-50 אחוזים הפחתה בקצב ההידרדרות הריאתית בעקבות מתן הטיפול. הקצב הכולל של הירידה בנפח הזרימה תחת שתי התרופות היה נמוך יותר מאשר תחת כל אחת מהתרופות בנפרד. לאור תוצאות המחקר אושר הטיפול ב-Nintedanib לחולים עם SSc-ILD, ואף אושר לטיפול במסגרת סל התרופות 2021.

בעבודה נוספת, ה-INBUILD{{כ}} (Nintedanib in Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases), בדקו את השפעת הטיפול ב-Nintedanib על חולים עם PF-ILD ממגוון מחלות אינטרסטיציאלית שאינם IPF {{הערה|שם=הערה10}}. התקדמות המחלה נבדקה בהתאם לקצב הירידה ב-FVC. במחקר נכללו 663 חולים עם פנוטיפ PF-ILD בשנתיים שקדמו לגיוס. קבוצת הטיפול הראתה האטה משמעותית של 57 אחוזים בקצב התקדמות המחלה (ירידת FVC של 81 מיליליטרים/שנה בקבוצת הטיפול מול 188 מיליליטרים/שנה בקבוצת הביקורת). פרופיל תופעות הלוואי של הטיפול האנטי-פיברוטי נמצא דומה לאלו שהתגלו בחולי IPF. כשבדקו האם יש הבדל בין 5 קבוצות אבחנות בסיס של הנחקרים, נמצא שהשיפור המטיב קשור לפנוטיפ הקליני ולא למחלת הבסיס. בכל הקבוצות הודגמה תועלת בעקבות הטיפול, אם כי היו הבדלים בגודל האפקט, שנע בין 197-68 מילילטרים/שנה, בקבוצות השונות {{הערה|שם=הערה23|Wells AU, Flaherty KR, Brown KK, et al. INBUILD trial investigators. Nintedanib in patients with progressive fibrosing interstitial lung diseases-subgroup analyses by interstitial lung disease diagnosis in the INBUILD trial: a randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group trial. Lancet Respir Med. 2020 May;8(5):453-460. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30036-9. PMID: 32145830.}}.

לגבי השפעת Pirfenidone על חולים אלו – מחקר שבדק את השפעת Pirfenidone הסתיים מוקדם בשל קושי בגיוס חולים, אולם גם מהנתונים שנאספו נראה שהטיפול האנטי פיברוטי מביא להאטה בהתקדמות המחלה {{הערה|שם=הערה24|Behr J, Prasse A, Kreuter M, et al. RELIEF investigators. Pirfenidone in patients with progressive fibrotic interstitial lung diseases other than idiopathic pulmonary fibrosis (RELIEF): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2b trial. Lancet Respir Med. 2021 Mar 30:S2213-2600(20)30554-3. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30554-3.. PMID: 33798455.}}. בשל כך, נכון למועד כתיבת מאמר זה, התרופה האנטי-פיברוטית היחידה המאושרת בארץ לטיפול ב-PF-ILD היא Nintedanib.

==ביבליוגרפיה==
<blockquote>
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==
{{שש}}
* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=7040&sheetid=536 עידן חדש לחולי Idiopathic Pulmonary Fibrosis{{כ}} (IPF)], מדיקל מדיה
{{שש}}
{{ייחוס|ד"ר מיכאל קסירר, מנהל שירות פלמונולוגיה פולשנית, מכון לרפואת ריאות, המרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה בכללית}}

[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:פולמונולוגיה]]
[[קטגוריה:פנימית]]

מחלות ריאה אינטרסטיציאליות - Interstitial lung diseases

2021-12-30T16:18:25Z

דנה לוי:

{{מחלה
|תמונה=End-stage interstitial lung disease (honeycomb lung).jpg
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מחלות ריאה אינטרסטיציאליות
|שם לועזי= Interstitial lung diseases
|שמות נוספים=Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF), Diffuse parenchymal lung disease (DPLD)
|ICD-10={{ICD10|J|84|9|j|80}}
|ICD-9={{ICD9|518.89}}, {{ICD9|508.1}}, {{ICD9|515}}, {{ICD9|516.3}}, {{ICD9|714.81}}, {{ICD9|770.7}}
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר מיכאל קסירר
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|מחלת ריאות אינטרסטיציאלית}}
משפחת מחלות הריאה האינטרסטציציאליות (ILD{{כ}}, Interstitial lung diseases) כוללות קבוצה הטרוגנית גדולה של מחלות ריאה שהמשותף להם היא פגיעה נרחבת של רקמת הריאה כתוצאה מהסננה דלקתית ותהליכי [[Fibrosis]] והצטלקות. כתוצאה, נפגעת פעילות הריאות, והחולים סובלים מ[[קוצר נשימה]], [[שיעול]], פגיעה באיכות החיים, מגבלת מאמץ, ועד [[כשל נשימתי]].

מקובל לחלק את מחלות הריאה האינטרסטיציאליות לאלו שסיבתן ידועה מול האידיופתיות (Idiopathic) או בין המחלות המוגבלות לריאה לאילו המערבות מערכות נוספות. החלוקה המקובלת מפרידה בין מספר קטגוריות{{הערה|שם=הערה1|Wijsenbeek M, Cottin V. Spectrum of Fibrotic Lung Diseases. N Engl J Med. 2020 Sep 3;383(10):958-968. doi: 10.1056/NEJMra2005230. PMID: 32877584}}:

#סיבוך מאוחר של מחלה ריאתית ספציפית כמו [[Sarcoidosis]] או [[פנאומוניה אאוזינופילית]] (Eosinophilic pneumonia)
#חשיפה לגורם חיצוני, כגון חשיפה סביבתית, תעסוקתית, תרופות או [[קרינה בלתי מייננת|קרינה]]
#מחלה אינטרסטיציאלית כחלק או כביטוי יחיד של [[מחלה אוטואימונית]] סיסטמית (Systemic autoimmune disease) כגון [[סקלרודרמה|Scleroderma]], [[דלקת פרקים שגרונית]] (Rheumatoid arthritis), [[מיופתיה|מיופתיות]], ו[[תסמונת שיוגרן|תסמונת Sjogren]]
# מחלות אינטרסטיציאליות אידיופתיות. המחלה השכיחה ביותר בקבוצה זו היא IPF{{כ}} ([[Idiopathic Pulmonary Fibrosis]]). בנוסף, ישנן מספר מחלות נוספות בקבוצה זו, הנבדלות במהלך ובמראה הרדיולוגי.

Fibrosis ריאתי יכול להופיע גם כסיבוך של פגיעה ריאתית קשה מכל סיבה, כמו [[ARDS]]{{כ}} (Acute Respiratory Distress Syndrome) או זיהומים ריאתיים, ומופיעים גם דיווחים על Fibrosis ריאתי בעקבות [[קורונה#SARS-CoV-2 / nCoV-2019|COVID-19]]. עם זאת Fibrosis משני לזיהום ריאתי, להבדיל ממחלה או חשיפה, נוטה להיות יציב לאורך זמן.

המחלה הטיפוסית בקבוצת המחלות האינטרסטיציאליות היא IPF. מדובר במחלה כרונית, לא הפיכה, המתקדמת במהירות יחסית, ומביאה לכשל נשימתי ומוות בתוך שנים בודדות{{הערה|שם=הערה2|Raghu G, Chen SY, Yeh WS, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis in US Medicare beneficiaries aged 65 years and older: incidence, prevalence, and survival, 2001-11. Lancet Respir Med. 2014 Jul;2(7):566-72. doi: 10.1016/S2213-2600(14)70101-8. Epub 2014 May 27. PMID: 24875841.}}{{הערה|שם=הערה3|Marina Duobková , Jan vancar, Michal Svodova, et al. EMPIRE Registry, Czech Part: Impact of demographics, pulmonary function and HRCT on survival and clinical course in idiopathic pulmonary fibrosis. Clin Respir J. 2018 Apr;12(4):1526-1535. doi: 10.1111/crj.12700. PMID: 28862397.}}. המחלה מאופיינת בתבנית היסטופתולוגית (Histopathologic) ייחודית של מוקדי Fibrosis, והצטלקות אופיינית בתבנית "חלת דבש" (Honeycomb). המחלה נחשבה שנים רבות לחשוכת מרפא, אולם אושרו לשימוש (ונכנסו לסל התרופות) שתי תרופות אנטי-פיברוטיות, [[Nintedanib]] ו-[[Pirfenidone]] המורידות את קצב אובדן רקמת הריאה, ומעכבות את התקדמות המחלה.

להבדיל מ-IPF שהיא בעיקרה מחלה פיברוטית ראשונית, במחלות אינטרסטיציאליות שאינן IPF, התהליך הפתולוגי המוביל הוא שפעול דלקתי, עם תהליך פיברוטי משני. מחלות אלו מופיעות לרוב בגלאים צעירים יותר, מהלך איטי יותר, עם תגובה טובה יחסית לטיפול, הכולל בעיקר הפסקת חשיפה, וטיפול אימונוסופרסיבי. במרבית המקרים ניתן לצפות לשיפור בעקבות הטיפול ולעיתים עד כדי החלמה מלאה.

למרות האמור לעיל, גם בתוך קבוצת המחלות האינטרסצטיציאליות שאינן IPF, ישנה תת-קבוצה עם פנוטיפ ([[Phenotype]]) קליני דומה ל IPF המתבטא בקוצר נשימה גובר, החמרת [[תפקודי ריאה]], ומאפיינים רדיולוגים של מחלה פיברוטית המתקדמים לאורך זמן. קבוצה זו קרויה PF-ILD {{כ}} (Progressive Fibrosing ILD). מקובל להעריך ש-30-15 אחוזים מהחולים עם מחלת ריאות אינטרסטיציאלית סובלים מ-PF-ILD{{כ}}{{הערה|שם=הערה4|Faverio P, Piluso M, De Giacomi F, et al. Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases: Prevalence and Characterization in Two Italian Referral Centers. Respiration. 2020;99(10):838-845. doi: 10.1159/000509556. PMID: 33264777.}} אולם בהיעדר הגדרה מוסכמת אחת, שכיחות המחלה משתנה בעבודות השונות. עדויות מהשנים האחרונות מלמדות שגם קבוצה זו יכולה ליהנות מטיפול אנטי-פיברוטי, ומכאן החשיבות שבזיהוי פנוטיפ זה.

{{ש}}מחלות אינטרסטיציאליות מהוות אתגר אבחנתי וטיפולי. ההחלטה על הטיפול צריכה להתקבל לאחר קבלת האבחנה ובהתאם למהלך המחלה. במרבית המקרים האבחנה יכולה להתקבל לאחר תשאול מדוקדק ובדיקה גופנית, יחד עם [[HRCT]]{{כ}} (High Resolution Computer Tomography), ושלילת מחלה סיסטמית. עיבוד הנתונים צריך להתבצע בדיון רב-תחומי לצורך דיוק האבחנה, קביעת צורך ב[[ביופסיה ריאתית]] (Lung biopsy), והחלטה על הטיפול המתאים. הטיפול והמעקב אחר החולים צריך להיות במרכז רפואי בעל ניסיון באבחון, ניטור וטיפול בחולים אלו.

בכירי המומחים במשדר מיוחד לפיברוזיס ריאתי דנים בנושאים:

אופטימיזציה של בדיקות סקר ל-ILD ומעקב אחר חולי פברוזיס ריאתי ופרקטיקה של צוות רב-תחומי ותפקידו באבחון וטיפול ב ILDs

'''דר' אמיר בר שי, מנהל המכון לרפואת ריאות, המרכז הרפואי תל אביב ע"ש סוראסקי (איכילוב) וד"ר זיו פז, ראומטולוג וראש אגף טכנולוגיות ובריאות דיגיטלית בחטיבת בתי חולים של שירותי בריאות כללית, דנים באופטימיזציה של בדיקות סקר ל-ILD ומעקב אחר חולי פברוזיס ריאתי'''

[https://eur03.safelinks.protection.outlook.com/?url=https%3A%2F%2Fyoutu.be%2FyScC0ySqJSM&data=04%7C01%7Cinbal.ben-harush%40boehringer-ingelheim.com%7C5679e6c563114baf54b308d9c8705d58%7Ce1f8af86ee954718bd0d375b37366c83%7C1%7C0%7C637761207196893166%7CUnknown%7CTWFpbGZsb3d8eyJWIjoiMC4wLjAwMDAiLCJQIjoiV2luMzIiLCJBTiI6Ik1haWwiLCJXVCI6Mn0%3D%7C3000&sdata=nE%2BGhyd2%2FZv7E1FtRhqA0fo6XxeTS7X0jVFdY%2FeQAvs%3D&reserved=0 Optimizing Pulmonary fibrosis Patients Screening Monitoring for ILD Heb end]

"האבחנה המוקדמת היא ברורה לחלוטין וחשובה מאוד ולכן הזיהוי המוקדם הוא חשוב כי יש לנו אלטרנטיבות, אפשרויות טיפוליות וגם מעקב צמוד יותר לראות האם ההתקדמות היא מהירה. כשמישהו נמצא במצב פרוגרסיבי, תפקודי הריאות שלו הולכים ומתדרדרים, אנחנו עוקבים מאוד צמוד. מחקר אחד מאוד גדול הראה שטיפול בתרופה אנטיפברוטית יכול להאט את קצב ההידרדרות של המחלה בקבוצה של המטופלים שיש להם פיברוזיס פרוגרסיבי ולכן המעקב צריך להיות צמוד"

'''פרופ' שי קיוויתי, מנהל המכון הראומטולוגי במרכז רפואי מאיר, ד"ר מיכאל סגל, רופא ריאות בכיר מהמרכז הרפואי שיבא ופרופ' גלית אבירם, מנהלת יחידת הדימות של הלב והריאות במרכז הרפואי תל אביב על שם סוראסקי, דנים בפרקטיקה של צוות מולטידספלינארי ותפקידו באבחון וטיפול במחלות ריאה אינטרסטיציאליות'''

[https://eur03.safelinks.protection.outlook.com/?url=https%3A%2F%2Fyoutu.be%2FN2R5g8S_xrg&data=04%7C01%7Cinbal.ben-harush%40boehringer-ingelheim.com%7C5679e6c563114baf54b308d9c8705d58%7Ce1f8af86ee954718bd0d375b37366c83%7C1%7C0%7C637761207196893166%7CUnknown%7CTWFpbGZsb3d8eyJWIjoiMC4wLjAwMDAiLCJQIjoiV2luMzIiLCJBTiI6Ik1haWwiLCJXVCI6Mn0%3D%7C3000&sdata=%2BHUg7h8unRFQQVEQu3PQMuTlRbF732Q0rvgXRTNllOM%3D&reserved=0 Multidisciplinary Team MDT Practice and role in ILD diagnosis and treatment Heb end]

"ה guidelines של אבחון מחלה אינטרסטציאלית הוא לא תפקודי ריאות ולא CT ולא ביופסיה אלא הדיון הרב תחומי ויש לזה חשיבות עצומה. כל אחד מהדיסיפלינות נותן את זווית הראיה שלו וכך מגיעים לאבחנה מדוייקת וטובה"

==גישה אבחנתית==
הביטויים הקלינים של מחלת ריאות אינטרסטציאלית כוללים בעיקר שיעול יבש, קוצר נשימה גובר, שמוחמר במאמץ, ומגבלת פעילות. במרבית המקרים, המחלה מאובחנת לאחר חודשים ואף שנים מתחילת המחלה. יש צורך בתשאול מפורט כולל סיפור משפחתי, וחיפוש אחר ביטויים סיסטמיים נוספים, כגון [[תסמונת ריינו|תסמונת Raynaud]], מחלה מפרקית, מעורבות עורית. בנוסף, יש לשאול על חשיפה תעסוקתית ותרופתית. כחלק מהבירור, יש צורך בבדיקות סרולוגיות ל[[מחלות קולגן|מחלות Collagen]], מאחר ופגיעה ריאתית יכולה להיות הביטוי הראשון של מחלה אוטואימונית סיסטמית.

[[CT]] בחתכים דקים (HRCT) הוא הכלי האבחוני העיקרי בזיהוי מחלה פיברוטית ריאתית. הביטויים הרדיולוגים כוללים עיבוי המחיצות האינטרלובולאריות (Intralobular, Reticular), ירידת נפח, [[ברונכיאקטזיות]] (Bronchiectasis) משיכה, ובשלבים מתקדמים של Fibrosis הופעת תבנית "חלת דבש". תבנית רדיולוגית אופיינית מאפשרת אבחנה בסבירות גבוהה. תבנית [[UIP]]{{כ}} (Usual Interstitial Pneumonia) בהדמיית חזה מנבאת מהלך פרוגנוסטי חמור יותר בלי תלות באתיולוגיה של המחלה האינטרסטיצאלית. דבר המלמד שלתבנית המורפולוגית יש יותר משמעות פרוגנוסטית מאשר לאתיולוגיה הספציפית{{הערה|שם=הערה5|Ryerson CJ, Vittinghoff E, Ley B, et al. Predicting survival across chronic interstitial lung disease: the ILD-GAP model. Chest. 2014 Apr;145(4):723-728. doi: 10.1378/chest.13-1474.}}.

תפקודי ריאה (Spirometry) מאפשרים לזהות את חומרת הפגיעה, ומשמשים כלי מרכזי במעקב אחר קצב התקדמות המחלה, קביעת התאמה לטיפול, ומדד ליעילות הטיפול. בחולים עם מחלה אינטרסטיציאלית תפקודי הריאה מציגה תבנית רסטרקטיבית [FVC{{כ}} (Forced Vital Capacity) ו-FEV1{{כ}} (Forced Expiratory Volume at 1 second) נמוכים, ויחס זרימות FEV1/FEV גבוה] נפחי ריאה [TLC{{כ}} (Total Lung Capacity) ו–RV{{כ}} (Residual Volume)] נמוכים, יחד עם דיפוזיה ירודה לפחמן חד-חמצני (Diffusing capacity of Lung for Carbon monoxide ,DLCO). עם זאת צריך לזכור שתפקודי ריאה תקינים לא שוללים Fibrosis ריאתי.

כאשר ההיסטוריה הרפואית, ממצאי הבדיקה הגופנית, תוצאות המעבדה וההדמיה לא מאפשרים אבחנה יש צורך לעיתים בבדיקות פולשניות, בעיקר [[ברונכוסקופיה]] עם שטיפות אלבאולריות ([[Bronchoalveolar lavage]]) לצורך דיפרנציאל תאים ושלילת מחלה זיהומית, ובמקרים מסויימים גם ביופסיה ריאתית{{הערה|שם=הערה6|Raghu G, Remy-Jardin M, Myers JL, et al. American Thoracic Society, European Respiratory Society, Japanese Respiratory Society, and Latin American Thoracic Society. Diagnosis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2018 Sep 1;198(5):e44-e68. doi: 10.1164/rccm.201807-1255ST. PMID: 30168753.}}. אבחנה היסטופתולוגית מחייבת במקרים רבים נפח רקמה גדול, ולכן הביופסיה המועדפת היא בשיטת [[Cryobiopsy]] המאפשרת דגימת קטעי רקמה גדולים יחסית, ביעילות אבחנתית דומה לזו המתקבלת בביופסיה פתוחה{{הערה|שם=הערה7|Troy LK, Grainge C, Corte TJ, et al. Cryobiopsy versus Open Lung biopsy in the Diagnosis of Interstitial lung disease alliance (COLDICE) Investigators. Diagnostic accuracy of transbronchial lung cryobiopsy for interstitial lung disease diagnosis (COLDICE): a prospective, comparative study. Lancet Respir Med. 2020 Feb;8(2):171-181. doi: 10.1016/S2213-2600(19)30342-X. Epub 2019 Sep 29. PMID: 31578168.}}. דיון רב תחומי להחלטה על שיטת הדגימה ולהחלטה על אבחנה, משפרים את תהליך האבחון וההחלטות הטיפוליות{{הערה|שם=הערה8|Walsh SLF, Wells AU, Desai SR, et al. Multicentre evaluation of multidisciplinary team meeting agreement on diagnosis in diffuse parenchymal lung disease: a case-cohort study. Lancet Respir Med. 2016 Jul;4(7):557-565. doi: 10.1016/S2213-2600(16)30033-9. Epub 2016 May 11. PMID: 27180021.}}.

==Fibrosis ריאתי מתקדם - Progressive fibrosing ILD==
בחולים עם PF-ILD יש מסלולים פיברוטיים מואצים, וכתוצאה מכך ישנה הרעה מתמדת בתפקודי ריאות, הדרדרת קלינית, ופגיעה באיכות החיים, ותגובה לא מספקת לטיפול אנטי-דלקתי.

מרבית ההגדרות מתבססות על ירידה ב-FVC. ירידה ב-10 אחוזים או יותר ב-FVC בשנה קשורה לתמותה מוגברת בחולים אלו{{הערה|שם=הערה9|Nasser M, Larrieu S, Si-Mohamed S, et al. Progressive fibrosing interstitial lung disease: a clinical cohort (the PROGRESS study). Eur Respir J. 2021 Feb 11;57(2):2002718. doi: 10.1183/13993003.02718-2020. PMID: 32943410.}} ולכן נחשבת קריטריון לקביעת PF-ILD. ירידות ב-FVC בטווח 10-5 אחוזים בשנה היא פחות ספציפית, ובמרבית המחקרים יש צורך בקריטריונים נוספים כמו התקדמות ה-Fibrosis ב-CT חזה או החמרת התסמינים על מנת לקבוע את האבחנה.

במחקרים קליניים שבדקו השפעת טיפולים אנטי-פיברוטיים השתמשו בדרך כלל בקריטריון של ירידה ב-10 אחוזים או יותר ב-FVC. בעבודה INBUILD שבדקה את השפעת הטיפול ב-Nintedanib על חולי ILD שאינו IPF השתמשו בקריטריון של ירידה של 10 אחוזים או יותר ב-FVC בשנה או פחות מכך (יריד ב-FVC של 10-5 אחוזים) אם יש החמרת תסמינים והתקדמות Fibrosis ב-HRCT{{כ}}{{הערה|שם=הערה10|Flaherty KR, Wells AU, Cottin V, et al. INBUILD Trial Investigators. Nintedanib in Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases. N Engl J Med. 2019 Oct 31;381(18):1718-1727. doi: 10.1056/NEJMoa1908681. PMID: 31566307.}}.

בנוסף לקריטריונים אלו, המשמשים בעיקר במחקרים קליניים, מדדים נוספים להידרדרות המחלה יכולים לשמש את הקלינאים לאבחון PF-ILD. נתונים כמו אשפוזים, שימוש בחמצן וסבילות למאמץ יכולים להיות חלק ממכלול הנתונים שיכנסו לקביעת האבחנה של PF-ILD.

==טיפול==
הטיפולים הלא-תרופתיים במחלות האינטרסטיציאליות דומים בכל החולים, בלי קשר לאתיולוגיה או קצב התקדמות המחלה. במקרה של מחלה אינטרסטיציאלית על רקע חשיפה תעסוקתית, סביבתית או תרופתית יש לפעול להפסקת החשיפה או לצמצום ככל הניתן. בנוסף, ההמלצות כוללות [[הפסקת עישון]], הפסקת חשיפה לגורמים מזיקים (תעסוקתיים, סביבתיים או תרופות), טיפול סותר חומצה במקרים של [[GERD|Reflux]] בלבד{{הערה|שם=הערה11|Costabel U, Behr J, Crestani B, et al. Anti-acid therapy in idiopathic pulmonary fibrosis: insights from the INPULSIS® trials. Respir Res. 2018 Sep 3;19(1):167. doi: 10.1186/s12931-018-0866-0. PMID: 30176872; PMCID: PMC6122773.}}, ו[[חיסון לשפעת|חיסונים לשפעת]] ו[[פנאומוקוק]] (Pneumococcus){{כ}}{{הערה|שם=הערה12|Raghu G, Rochwerg B, Zhang Y, et al. American Thoracic Society; European Respiratory society; Japanese Respiratory Society; Latin American Thoracic Association. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline: Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Update of the 2011 Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2015 Jul 15;192(2):e3-19. doi: 10.1164/rccm.201506-1063ST.}}. חולים עם [[Hypoxemia]] במנוחה או עדות ל[[יתר לחץ דם ריאתי]] משני יכולים ליהנות מתוספת חמצן{{הערה|שם=הערה13|Lim RK, Humphreys C, Morisset J, et al. Oxygen in patients with fibrotic interstitial lung disease: an international Delphi survey. Eur Respir J. 2019 Aug 8;54(2):1900421. doi: 10.1183/13993003.00421-2019. PMID: 31097522.}}. שיקום ריאתי מביא להקלה בסמפטומים ולשיפור הסיבולת למאמץ{{הערה|שם=הערה14|Bajwah S, Colquitt J, Loveman E, et al. Pharmacological and nonpharmacological interventions to improve symptom control, functional exercise capacity and quality of life in interstitial lung disease: an evidence synthesis. ERJ Open Res. 2021 Jan 25;7(1):00107-2020. doi: 10.1183/23120541.00107-2020. PMID: 33532482; PMCID: PMC7836673.}}. בשל קצב התקדמות המחלה, בחולים עם IPF או בחולים עם פנוטיפ PF-ILD מומלץ להפנות את החולה בהקדם להערכה במרכז השתלות.

טיפול אנטי-פיברוטי הוא מרכיב עיקרי בטיפול בחולים עם IPF. המחלה נחשבה עד לפני שנים אחדות חשוכת מרפא, והטיפול היחיד שהוצע לחולים היה [[השתלת ריאה]]. נכון למועד כתיבת מאמר זה החולים מטופלים בתרופות אנטי-פיברוטיות. התרופות לא מביאות לשיפור במצב החולה או בתפקודי הריאה, אולם מאטות את קצב התקדמות המחלה, מקטינות את שיעור ההתלקחויות ומאריכות חיים{{הערה|שם=הערה15|Richeldi L, Cottin V, du Bois RM, et al. Nintedanib in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: Combined evidence from the TOMORROW and INPULSIS(®) trials. Respir Med. 2016 Apr;113:74-9. doi: 10.1016/j.rmed.2016.02.001. Epub 2016 Feb 3. PMID: 26915984.}}.

שתי התרופות מאושרות לטיפול ב-Fibrosis ריאתי. Pirfenidone ו–Nintedanib פועלות במנגנונים שונים, אולם שתיהן מביאות להאטת ה-Fibrosis הריאתי.

Nintedanib הוא [[מעכב Tyrosine kinase]] במסלולים שונים. כתוצאה מכך יש עיכוב בנדידת הפיברובלסט, התמיינות, והפרשת מרכיבי רקמת חיבור. בשני מחקרי INPULSIS{{כ}} (Efficacy and Safety of Nintedanib in Idiopathic Pulmonary Fibrosis){{כ}}{{הערה|שם=הערה16|Richeldi L, du Bois RM, Raghu G, et al. INPULSIS Trial Investigators. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2014 May 29;370(22):2071-82. doi: 10.1056/NEJMoa1402584. }} שבדקו ביחד 1066 חולים עם IPF נמצא שקצב ירידת FVC בקבוצת הטיפול היה נמוך ב-110 מיליליטרים לשנה לעומת קבוצת הביקורת, כ-50 אחוזים הפחתה. בנוסף נמצאה ירידה בכמות ההתלקחויות מ-8.2 ל-5.3 לכל 100 שנות מחלה{{הערה|שם=הערה17|Collard HR, Richeldi L, Kim DS, et al. Acute exacerbations in the INPULSIS trials of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J. 2017 May 19;49(5):1601339. doi: 10.1183/13993003.01339-2016. PMID: 28526798.}}, וירידה של 43 אחוזים בתמותה הכוללת בזמן הטיפול {{הערה|שם=הערה15}}.

תופעת הלוואי השכיחה ביותר היא [[שלשולים]], עד 2/3 מהמטופלים. ברוב המקרים מדובר בשלשול בדרגה קלה-בינוני, ולא היה צורך להפסיק את התרופה. במקרים אחרים הורדת מינון או תוספת תרופות נוגדות שלשול (לדוגמה [[Loperamide]]) הביאו להקלה. בנוסף חולים התלוננו על [[בחילות]], [[ירידת משקל]], ו[[כאבי גרון]]. עליית [[אנזימי כבד]] נמצאה עד 10 אחוזים מהמטופלים, אולם השתפרה בהפסקת הטיפול.

מגנון הפעולה של Pirfenidone אינו ברור, לתכשיר יש השפעות אנטי-דלקתייות, אנטי-פיברוטיים ואנטי-אוקסידנטים ([[Antioxidants]]), והוא נמצא כמעכב התמיינות והתחלקות של פיברובלסטים ([[Fibroblasts]]) ומעכב ייצור [[Collagen]] דרך עיכוב [[TGFβ]]{{כ}} (Transforming Growth Factor Beta). בעבודות CAPACITY{{כ}} (Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis){{כ}}{{הערה|שם=הערה18|King TE Jr, Bradford WZ, Castro-Bernardini S, et al. ASCEND Study Group. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2014 May 29;370(22):2083-92. doi: 10.1056/NEJMoa1402582. PMID: 24836312.}} ו-ASCEND{{כ}} (A Study of Cardiovascular Events iN Diabetes){{כ}}{{הערה|שם=הערה19|Noble PW, Albera C, Bradford WZ, et al. CAPACITY Study Group. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomised trials. Lancet. 2011 May 21;377(9779):1760-9. doi: 10.1016/S0140-6736(11)60405-4. PMID: 21571362.}}. ב-CAPACITY השוו בין [[Pirfenidone]] ל-Placebo נמצאה השפעה מטיבה של הפחתה ב-50 אחוזים בקצב הדרדרות הנפח החיוני (FVC), ובחיבור הנתונים משני המחקרים נמצאה גם ירידה מובהקת בתמותה הכוללת מ-6.7 אחוזים ל-3.5 אחוזים. גם מטה-אנליזה של מחקרי פאזה 3 הראתה ירידה מובהקת של 48 אחוזים בתמותה כוללת בחולי IPF המטופלים ב-Pirfenidone מול Placebo {{הערה|שם=הערה20|Nathan SD, Albera C, Bradford WZ, et al. Effect of pirfenidone on mortality: pooled analyses and meta-analyses of clinical trials in idiopathic pulmonary fibrosis. Lancet Respir Med. 2017 Jan;5(1):33-41. doi: 10.1016/S2213-2600(16)30326-5. PMID: 27876247.}}. תופעת הלואי העיקרית של Pirfenidone היא [[פריחה]] ותחלואת מערכת העיכול, כמו בחילה, כאבים, שלשולים ו[[חוסר תאבון]]. נטילת התרופה יחד עם אוכל מקלה על התלונות.

[[טיפולים מדכאי חיסון]] (Immunosuppressive) לא מתאימים לטיפול כרוני ב-IPF מאחר אין תועלת מוכחת וישנו סיכון מוגבר למוות ואשפוזים{{הערה|שם=הערה21|Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network, Raghu G, Anstrom KJ, King TE Jr, et al. Prednisone, azathioprine, and N-acetylcysteine for pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2012 May 24;366(21):1968-77. doi: 10.1056/NEJMoa1113354. PMID: 22607134; PMCID: PMC3422642.}} אולם הם נחשבים טיפול מקובל ב-ILD שאינו IPF מסיבות אחרות, מכוון שהמרכיב הדלקתי דומיננטי יותר במצבים אלו. טיפול קו-ראשון יהיה בדרך כלל בקורטיקוסטרואידים ([[Corticosteroids]]), ובהמשך שילוב או החלפה בטיפול מדכא חיסון אחר. רוב ההוכחות לתועלת מגיעות ממחקרי בחולי [[Sarcoidosis]] ו-[[סקלרודרמה|Scleroderma]] שהדגימו את התועלת ב[[Cyclophosphamide]] ו-[[Mycophenolate]]) MMF), תרופות נוספות בשימוש כוללות [[Azathioprine]] ,[[Methotrexate]] ו-[[Rituximab]], אולם אין מחקרים גדולים ומבוקרים שבדקו את השפעת תרופות אלו במצבים אחרים.

קבוצת החולים עם פנוטיפ PF-ILD ייחודית. חולים או מבטאים מרכיב פיברוטי בדרגה משתנה, בנוסף למרכיב הדלקתי, ולכן נראה שהם יכולים ליהנות מטיפול אנטי-פיברוטי עם או בלי תוספת טיפול מדכא חיסון, ומכאן החשיבות בדיון רב תחומי לצורך זיהוי קבוצה זו בהשוואה לשאר החולים במחלות ריאה אינטרסטיציאליות.

מחקר ה-SENSCIS{{כ}} (Safety and Efficacy of Nintedanib in Systemic Sclerosis) היה המחקר הגדול הראשון שבדק את התועלת בטיפול אנטי פיברוטי עם Nintedanib בחולים עם Non-IPF ILD {{כ}}{{הערה|שם=הערה22|Distler O, Highland KB, Gahlemann M, et al. SENSCIS Trial Investigators. Nintedanib for Systemic Sclerosis-Associated Interstitial Lung Disease. N Engl J Med. 2019 Jun 27;380(26):2518-2528. doi: 10.1056/NEJMoa1903076. Epub 2019 May 20. PMID: 31112379.}}. למחקר זה נכנסו 576 חולי Scleroderma בתוך 7 שנים מתחילת המחלה, עם מחלה אינטרסטיציאלית פיברוטית (SSc-ILD{{כ}}, Systemic Sclerosis-ILD) שתופסת לפחות 10 אחוזים משטח הריאה. המחקר הראה שקצב הירידה השנתי ב-FVC בחולים שטופלו ב-Nintedanib ירד ב-49 אחוזים לעומת קבוצת הביקורת (53 מיליליטרין/שנה מול 92 מילילטרים/שנה). בדומה לחולי IPF, תופעת הלוואי הנפוצה ביותר של הטיפול הייתה שלשולים, אצל 76 אחוזים מהמטופלים.

בתת-הקבוצה של החולים שטופלו ב-MMF, התועלת המוחלטת (Absolute) מתוספת Nintedanib הייתה נמוכה יותר (הבדל 26 מיליליטרים/שנה בקצב ירידת FVC), אבל נשמרה התועלת של קרוב ל-50 אחוזים הפחתה בקצב ההידרדרות הריאתית בעקבות מתן הטיפול. הקצב הכולל של הירידה בנפח הזרימה תחת שתי התרופות היה נמוך יותר מאשר תחת כל אחת מהתרופות בנפרד. לאור תוצאות המחקר אושר הטיפול ב-Nintedanib לחולים עם SSc-ILD, ואף אושר לטיפול במסגרת סל התרופות 2021.

בעבודה נוספת, ה-INBUILD{{כ}} (Nintedanib in Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases), בדקו את השפעת הטיפול ב-Nintedanib על חולים עם PF-ILD ממגוון מחלות אינטרסטיציאלית שאינם IPF {{הערה|שם=הערה10}}. התקדמות המחלה נבדקה בהתאם לקצב הירידה ב-FVC. במחקר נכללו 663 חולים עם פנוטיפ PF-ILD בשנתיים שקדמו לגיוס. קבוצת הטיפול הראתה האטה משמעותית של 57 אחוזים בקצב התקדמות המחלה (ירידת FVC של 81 מיליליטרים/שנה בקבוצת הטיפול מול 188 מיליליטרים/שנה בקבוצת הביקורת). פרופיל תופעות הלוואי של הטיפול האנטי-פיברוטי נמצא דומה לאלו שהתגלו בחולי IPF. כשבדקו האם יש הבדל בין 5 קבוצות אבחנות בסיס של הנחקרים, נמצא שהשיפור המטיב קשור לפנוטיפ הקליני ולא למחלת הבסיס. בכל הקבוצות הודגמה תועלת בעקבות הטיפול, אם כי היו הבדלים בגודל האפקט, שנע בין 197-68 מילילטרים/שנה, בקבוצות השונות {{הערה|שם=הערה23|Wells AU, Flaherty KR, Brown KK, et al. INBUILD trial investigators. Nintedanib in patients with progressive fibrosing interstitial lung diseases-subgroup analyses by interstitial lung disease diagnosis in the INBUILD trial: a randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group trial. Lancet Respir Med. 2020 May;8(5):453-460. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30036-9. PMID: 32145830.}}.

לגבי השפעת Pirfenidone על חולים אלו – מחקר שבדק את השפעת Pirfenidone הסתיים מוקדם בשל קושי בגיוס חולים, אולם גם מהנתונים שנאספו נראה שהטיפול האנטי פיברוטי מביא להאטה בהתקדמות המחלה {{הערה|שם=הערה24|Behr J, Prasse A, Kreuter M, et al. RELIEF investigators. Pirfenidone in patients with progressive fibrotic interstitial lung diseases other than idiopathic pulmonary fibrosis (RELIEF): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2b trial. Lancet Respir Med. 2021 Mar 30:S2213-2600(20)30554-3. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30554-3.. PMID: 33798455.}}. בשל כך, נכון למועד כתיבת מאמר זה, התרופה האנטי-פיברוטית היחידה המאושרת בארץ לטיפול ב-PF-ILD היא Nintedanib.

==ביבליוגרפיה==
<blockquote>
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==
{{שש}}
* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=7040&sheetid=536 עידן חדש לחולי Idiopathic Pulmonary Fibrosis{{כ}} (IPF)], מדיקל מדיה
{{שש}}
{{ייחוס|ד"ר מיכאל קסירר, מנהל שירות פלמונולוגיה פולשנית, מכון לרפואת ריאות, המרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה בכללית}}

[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:פולמונולוגיה]]
[[קטגוריה:פנימית]]

מיגרנה - Migraine

2021-12-29T10:21:49Z

דנה לוי: /* קישורים חיצוניים */

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Migrane1.png|250px]]
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מיגרנה
|שם לועזי= Migraine
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|G|43||g|40}}
|ICD-9={{ICD9|346}}
|MeSH=D008881
|יוצר הערך= ד"ר אריה קוריצקי
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|כאב ראש}}
[[כאבי ראש]] הם מהתלונות השכיחות ביותר בפניה לרופא. כ-80% מן האוכלוסייה סובלים לפחות אחת לשנה מכאב ראש. ניתן לחלק את כאבי הראש לראשוניים ומשניים. כאבי הראש הראשוניים הם אותם כאבים בהם הגורם האטיולוגי אינו ברור ובהם כלולים כאבי ראש כמיגרנה, [[כאב ראש תעוקתי]] (Tension type headache), [[כאב ראש מקבצי]] (Cluster headache) וסוגים נדירים יותר של כאבי ראש. בקבוצה המשנית נכללים כאבי ראש שהגורם להם ידוע והטיפול היעיל בו מביא בעקבותיו הפסקת כאב הראש. בקבוצה זו נכללים בעיקר [[דלקת גת|כאבי הראש הקשורים לסינוסים]], כאבי ראש ממקור צווארי, [[הפרעות תפקודיות במערכת הלעיסה|כאבי ראש עקב פגיעה במפרק הלסתות]] (Temporomandibular Joint ,TMJ), [[אירוע מוח|דימום]] או [[גידול מוחי|תהליך תוך מוחי]] וכאבי ראש הקשורים למבנים שונים בפנים: עיניים, שיניים, שרירים ועצבי הגולגולת.

'''מיגרנה''' היא מחלה עתיקה ומקור השם מן היוונית העתיקה ἡμικρανία {{כ}} (Hemikrania), בתרגום לאנגלית ולצרפתית Migraine. התקף מיגרנה טיפוסי הוא בעל עוצמת כאב בינונית עד חזקה, נמשך בין 72-4 שעות וקיימים בו צירופים שונים של המאפיינים הבאים: כאב ראש פועם , חד צדדי, מלווה ב[[בחילות והקאות|בחילה ו/או הקאה]], אי-סבילות לפעילות גופנית שגרתית או אף הימנעות מפעילות כזו, אי-סבילות לאור ולרעש. האבחנה הנה עדיין קלינית ואין בידנו סמן ביולוגי אבחנתי.

== אפידמיולוגיה ==

בארץ השכיחות היא כ-16% באוכלוסייה הכללית. בנשים השכיחות גבוהה יותר, 23%-20%, ובגברים 12%-10%. מספרים דומים נמצאו גם בארצות אירופה ובארה"ב. בילדים לפני גיל ההתבגרות השכיחות בשני המינים דומה, כ-4%. השכיחות עולה בנשים במהירות גדולה יותר ומגיעה לשיא בגיל 40 לערך. ממוצע תדירות ההתקפים הוא 1.5 לחודש וכ-10% מהחולים סובלים מהתקפים אחת לשבוע או יותר.

== אטיולוגיה ==

'''גנטיקה:''' מיגרנה היא מחלה משפחתית תורשתית ועונה להגדרה של תורשה אוטוזומלית שלטת (Dominant) עם חדירות חלקית. בצורה מסויימת ונדירה של מיגרנה הקרויה מיגרנה המיפלגית משפחתית (FHM,{{כ}} Familial Hemiplegic Migraine) נמצאה מוטציה בכרומוזום 19p3 בגן CACNA1A המקודד לתת יחידה 1{{כ}}A של תעלת הסידן תלוית מתח. כן נמצא גן של כרומוזום 21-23{{כ}}1q, הקשור לתעלות שחלוף [[נתרן]] ו[[אשלגן]]. ממצאים אלו מצביעים לכיוון הפרעה בתפקוד תעלות יונים (Channelopathy) כאטיולוגיה אפשרית במיגרנה.

'''פתופיזיולוגיה:''' המיגרנה היא, ככל הנראה, מחלה מוחית ולא מחלת כלי דם כפי שנתפשה עד לשנים האחרונות. האאורה (Aura) נגרמת, ככל הנראה, על ידי ירידה בתפקוד אזור מסוים בקליפת המוח אשר מתקדמת בקצב של 3-2 מ"מ בדקה ומתאימה למה שתואר בחיות-ניסוי "דיכוי מתפשט" (Spreading depression) של קליפת המח. בתחילת הגל עליה באספקת הדם האזורית ועליה בריכוזי האשלגן והגלוטמט (Glutamate) ולאחריה ירידה ממושכת יותר בפעילות המוחית הגורמת לירידה משנית תגובתית באספקת הדם המתפשטת בעקבות הירידה בחילוף החומרים המוחי (Spreading oligemia). כאב הראש מתחיל כבר בשלב הירידה באספקת הדם ועל כן אינו קשור להתרחבות כלי הדם ועליה בזילוח, כפי שחשבו קודם.

השינויים בקליפת המח משפיעים, ככל הנראה, על גזע המוח, בעיקר על מערכת העצב המשולש (Trigeminal nerve) המעצבבת את כלי הדם המוחיים ובעיקר של הקרום הקשה (Dura). במערכת זו - trigemino-vascular system - פועלים מתווכים עצביים כגון חומר Substance P) P),{{כ}}חלבון קשור לגן לקלציטונין (CGRP, {{כ}}Calcitonin Gene Related Peptide) ונוירוקינין A {{כ}}(Neurokinin A). גרוי העצבים הללו גורם להתרחבות כלי הדם של הקרום הקשה, דליפה של חלבוני הפלזמה לתווך הבין-תאי, הפעלה של טסיות הדם ותאי פיטום, ויצירת תגובה דלקתית נוירוגנית (Neurogenic inflammation), תגובה זו קשורה, ככל הנראה, באופן חלקי ל[[כאב]] והיא גורמת לפעילות היזון חוזר אפרנטי (afferent) על גזע המוח וגירוי מרכזים אוטונומיים (autonomic), האחראים לחלק מן התופעות האוטונומיות במיגרנה. (תמונה 1 ) כל המעגל הזה מוגבר ע"י מעין "מחולל" שנמצא במוח התיכון (midbrain).

[[קובץ: Migrane2.png|ממוזער|מרכז|500px|תמונה 1: המערכת הטריגמינו-וסקולרית, יצירת הדלקת הנוירוגנית ואתרי הפעולה של הטריפטנים.]]

== קליניקה ==
{{הפניה לערך מורחב|אורה מיגרנוטית - Migraine aura}}
התקף מיגרנה טיפוסי הוא בעל עוצמת כאב בינונית עד חזקה, נמשך בין 72-4 שעות וקיימים בו צירופים שונים של המאפיינים הבאים: כאב ראש פועם , חד צדדי, מלווה ב[[בחילות והקאות|בחילה ו/או הקאה]], אי-סבילות לפעילות גופנית שגרתית או אף הימנעות מפעילות כזו, אי-סבילות לאור ולרעש. אנו מבחינים ב - 2 צורות עיקריות:
#מיגרנה ללא אאורה
#מיגרנה עם אאורה:
ה[[אאורה]] היא הפרעה עצבית חולפת המופיעה באופן טיפוסי לפני שלב כאב הראש, נמשכת בד"כ עד 60 דקות, מערבת לרוב את מערכת הראיה ומתבטאת ב[[כתמים בראיה]] (scotomas), ליקויים בשדה ראיה כגון [[פלג ראייה]] (Hemianopsia), טשטוש ראיה, [[הזיות]] ראיה (אורות בוהקים, קווי זיגזג) ועד [[עיוורון]] מלא. לעיתים תתבטא האאורה בהפרעה בתחושה בפלג גוף או אף [[אפזיה]] (Aphasia). לעתים נדירות הפרעה נוירולוגית של אאורה תכלוול גם חולשה מוטורית. יתכנו גם תסמינים הקשורים להפרעה בתפקוד גזה המח, כגון [[סחרחורת]] קשה, ראיה כפולה, חוסר קואורדינציה (ataxia), הפרעות היגוי (dysarthria) וכו'; מיגרנה עם אאורה ממקור גזה המח נקראה בעבר basilar migraine, מתוך השערה על הקשר לעורק הבזילרי. מיגרנה עם אאורה מהווה 15% מכל המיגרנות. כ 2/3 חווים מיגרנה ללא אאורה בלבד ובכ-13% מיגרנה משני הסוגים.

הפגיעה באיכות החיים של החולה המיגרנוטי הסובל מהתקפים תכופים היא קשה. מיגרנה מוגדרת ע"י אירגון הבריאות העולמי (WHO, {{כ}} World Health Organization) כאחת המחלות המגבילות ביותר. המחלה פוגעת במארג הבריאותי של החולה עצמו, בקשריו המשפחתיים, בתפקודו החברתי וביכולתו לעבוד וללמוד. הפגיעה באיכות החיים נמצאה דומה לזו של [[דיכאון]] קשה וירודה מזו של חולים לאחר [[התקף לב]], [[יתר לחץ דם]] או [[סוכרת]].

== אבחנה ==
מאז 1988 מאובחנת המיגרנה לפי הקריטריונים של החברה הבינלאומית לכאבי ראש (IHS, {{כ}}International Headache Society).<br />
ב-2013 פורסמה המהדורה השלישית של הקלסיפיקציה הבינלאומית של כאב ראש (International Classification of Headache Disorders 3<sup>rd</sup> edition, beta version; ICHD-3 beta) (טבלה 1)

{| style="float:center; clear:left; width:90%; margin:0.5em 0.5em 0.5em 0em; border:2px solid #00FF00; padding:5px;"
|

<center>'''טבלה מס' 1: הקריטריונים לאבחנת מיגרנה לפי החברה הבינלאומית לכאבי ראש'''</center>
# לפחות 5 התקפים
#משך כאב הראש בין 4 - 72 שעות (אם אינו מטופל או מטופל ללא הצלחה).
#לפחות שניים מתוך 4 המדדים הבאים:
#*כאב חד צדדי
#*כאב פועם (Pulsatile)
#*עצמת כאב בינונית עד קשה
#*מוחמר על ידי פעילות גופנית שגרתית (כמו הליכה או עליית מדרגות) או גורם להימנעות מפעילות כזו
#לפחות אחד מתוך 2 המדדים הבאים:
#* בחילה או הקאה
#* אי סבילות לאור ולרעש
#נשללו גורמים אחרים לכאב הראש
|}

יותר ממחצית מהסובלים ממיגרנה אינם מאובחנים נכון או אינם מאובחנים כלל. כדי להקל על זיהוי מיגרנה באדם עם כאב ראש התקפי במיתאר של רפואה ראשונית, הוצעו לאחרונה כלי סקירה (screening instruments). אחד המוצלחים והנפוצים שבהם הוא שאלון ID Migraine<sup><small>TM</small></sup>. בעת פיתוח הכלי הזה נשאלו כחמש מאות חולים לגבי תסמיני כאב הראש, עפ"י רשימה של 9 תסמיני מיגרנה המבוססים על הקריטריונים של IHS; במקביל, וללא קשר לתשובותיהם לשאלון, ניתנה לחולים אלה אבחנה קלינית ע"י מומחה כאב ראש ששימשה כאבחנת יחוס. התברר שמתוך 9 השאלות, 3 הן בעלות הערך האבחנתי הגבוה ביותר. אם לפחות ל-2 מתוך 3 השאלות ניתנה תשובה חיובית ע"י החולה, הסיכוי שמומחה כאב ראש יאבחן מיגרנה הוא 93%!. זהו ערך ניבוי חיובי (positive predictive value) גבוה במיוחד. השאלות האלה מרכיבות את שאלון הסקירה '''ID Migraine<sup><small>TM</small></sup>''':
* האם אתה חש בחילה או מקיא בעת ההתקפים?
* האם אור חזק מפריע לך בעת ההתקפים (הרבה יותר משהוא מפריע לך כשאין כאב ראש)
* האם יש ימים בהם כאב ראש מגביל אותך ביכולתך לעבוד, או ללמוד, או לעשות כל דבר אחר שתיכננת לעשות?
כאמור, אם התשובה אפילו ל-2 מתוך 3 השאלות האלה חיובית - הסיכוי שתאובחן מיגרנה ע"י מומחה הוא 93%, ומומלץ להפנות אדם זה להשלמת אבחון וטיפול מתאים.

===אבחנה מבדלת===
ישנה חשיבות בהכרת הצורות הקליניות השונות של כאבי הראש הראשוניים שכן המגוון רחב מאד והטיפולים משתנים בהתאם לאבחנה המסויימת. <br />

====כאב ראש תעוקתי (tension-type headache)====
זהו השכיח ביותר בין כאבי הראש הראשוניים כאשר ההארעות השנתית שלו נעה בין 31%-74%. בניגוד למיגרנה, הכאב לרוב דו צדדי, אינו פועם, עוצמתו היא קלה עד בינונית, הוא אינו מוחמר ע"י פעילות גופנית. לרוב אינו מלווה בחילה. אי סבילות קלה לאור ולרעש אינם נוגדים את האבחנה.

מכירים בשלוש צורות עיקריות: האחת היא '''כאב ראש תעוקתי התקפי נדיר''', בו הכאב קיים בממוצע יום אחד בחודש או פחות; '''כאב ראש תעוקתי התקפי שכיח''', עם 1 - 15 ימי כאב בחודש בממוצע; '''כאב ראש תעוקתי כרוני''' בו הכאב מופיע ביותר מ-15 ימים בחודש. לעיתים קרובות הופך מצב זה לכאב יומיומי. הטיפול הוא מונע יום יומי וכולל בעיקר תרופות נוגדות דיכאון ומונעות דלקת בצירופים שונים.

====כאב ראש מתמשך יומיומי (chronic daily headache)====
לאחרונה מתרבות העדויות לכך כי בחלק מן המקרים מיגרנה היא מחלה מתקדמת ועלולה על כן לעבור מצורה התקפית לצורה מתמשכת יומיומית. שינוי צורני זה (transformation) כרוך ברוב המקרים (70%) בשימוש יתר בתרופות משככות כאבים, אולם לעיתים המעבר עצמוני וסיבתו אינה מובנת די צורכה. לעיתים מתחיל כאב הראש מיד בתדירות יומיומית ( new daily persistent headache), ולעיתים המעבר הוא מכאב ראש תעוקתי התקפי לכאב ראש יומיומי. המנגנון אינו ברור. ייתכן ונוצרים דפוסים חדשים במערכת העצבים המרכזית (central sensitization), הסף ליצירת כאב הופך מזערי ומערכת הכאב מופעלת ע"י גירויים חיצוניים או פנימיים שבמצב רגיל אינם גורמים לכאב או להתקף מיגרנה.

מידע זה משנה את השיקולים להתערבות טיפולית מונעת. התערבות מוקדמת עשויה למנוע את התקדמות המחלה לצורה של כאב יומיומי, היווצרות שינויים בלתי הפיכים במוח ועמידות משמעותית לטיפולים מכל סוג.

====כאבי ראש טריגמינליים אוטונומיים (trigeminal autonomic cephalalgias)====
כאבי ראש בקבוצה זו מתבטאים בהתקפים הנמשכים בין שניות בודדות לשעות בודדות, בחלקם מלווים תופעות אוטונומיות כגון דמעת, אודם בלחמית ונזילה מן הנחיר בצד הכאב. דוגמא אופיינית לכאב ראש כזה היא [[כאב ראש מקבצי]]; דוגמא אופיינית לכאב ראש בקבוצה זו ללא תופעות אוטונומיות היא [כאבי פנים וראש|נוירלגיה של העצב המשולש]] (Trigeminal neuralgia).

=====כאב ראש מקבצי (cluster headache)=====
כאב זה מאופיין בהתקפיים חוזרים, הנמשכים בין 15 דקות ל-3 שעות לערך. הכאב תמיד חד צדדי, לרוב רקתי (temporal), סביב ארובת העין (periorbital), בלסת העליונה או בזווית הלסת התחתונה. הכאב מלווה בדמעת, אודם בלחמית ונזילה או אטימה של הנחיר בצד הכאב. ב – 20% מהמקרים ניתן לראות בעת ההתקף [[תסמונת הורנר]] (Horner) באותו הצד. הכאב שכיח יותר בגברים (ביחס 6:1) ועלול להופיע כמה פעמים ביממה, לעיתים קרובות מעיר את החולה, 1-2 שעות אחרי שנרדם. הכאבים מופיעים במקבצים (clusters, מכאן שם המחלה בעברית ובאנגלית) לתקופות שנעות בין 6 שבועות לכמה חודשים, נעלמים עצמונית וחוזרים בחלק גדול של המקרים לאחר שנה, לרוב באותה התקופה. לעיתים הכאב חוזר לאחר כמה חודשים ולעיתים אף לאחר כמה שנים. הצורה הארעית עלולה להפוך למתמשכת במקרים בהם ההפוגות העצמוניות אינן מופיעות; החולה מוגדר אז כסובל מהצורה המתמשכת של המחלה.

הטיפול היעיל ביותר בהתקף החד הוא הזרקה תת עורית של [[sumatriptan]] שמביאה לשיפור מהיר (10 דקות) ברוב המקרים. ניתן ליטול טריפטנים בהזלפה לנחיר או בכדור, אולם אז ההשפעה כצפוי אינה כה מהירה. טיפול בחמצן 100% במסכה אטומה עם שקית עודפים מסוג non-rebreathing בספיקה של עד 10 ליטר לדקה עשויה להפסיק ההתקף תוך 10-15 דקות ב-70% מן המקרים.

הטיפול המונע יעיל ברוב המקרים וניתן לאורך "תקופת המקבץ" הצפויה. תרופת הבחירה היא [[חוסמת תעלות הסידן]], [[verapamil]]. כמו כן ניתן להשתמש בבתרופות נוגדות [[כפיון]], כגון [[valproic acid]] ו–[[topiramate]]. עקב הדמיון ל[[הפרעה דו-קוטבית|דיכאון דו-קוטבי]], בעיקר בקשר לעונות השנה, נוסה השימוש ב[[Licarbium]] {{כ}}(Lithium), שמראה פעילות טובה בעיקר בצורה המתמשכת. במקביל, ניתן להשתמש ב[[סטרואידים]] לצורך השגת אפקט מניעה מהיר, כ"גישור" עד להשגת השפעה בתרופות האחרות.

קיימות עוד צורות נדירות של כאב ראש טריגמינלי אוטונומי שמגיבות בחלקן ל-[[indomethacin]] ובחלקן לתרופות נוגדות כפיון.

== טיפול ==

ניתן לחלק את הטיפול לטיפולים תרופתיים ולא תרופתיים. הטיפול שאינו כרוך בתרופות מתרכז בעיקר בשינויים באורחות החיים והימנעות מגורמים מעוררי התקפים. נראה כי המוח של החולה המיגרנוטי מושפע ממצבים החורגים מהשגרה; יש על כן לדאוג לשינה ואכילה סדירות ולהימנע כל האפשר ממצבי מתח חריגים. כמו כן, מומלץ להימנע ממאכלים שלעיתים עשויים להוות גורם מעורר התקף, אם כי יש לזהות באופן ברור מאכל מסוים כגורם לכאבי ראש אצל האדם הספציפי ולא להסתמך על מידע כתוב או אחר שאינו מוכח בחולה עצמו. הגורמים המעוררים משתנים מעת לעת; הדבר מביא לתסכול, שכן ההימנעות מאום גורמים ידועים אינה תמיד מביאהה למניעה עקבית של כאבי ראש.

הטיפול התרופתי נחלק ל-2 סוגים עיקריים:
# הטיפול בהתקף החד.
# טיפול מונע.

באחרונה חלה התקדמות רבה בהבנת המנגנונים הפתופיזיולוגיים, דבר המרחיב אפשרויות טיפול בחלק הארי של כאבי הראש. ידע זה כבר מניב טיפולים ייחודיים חדשים, כגון תרופות מעכבות פעילות חלבון קשור לגן לקלציטונין (CGRP) או חומרים אחרים, המשפיעים על כלי דם, המעורבים ביצירת ההתקף המיגרנוטי.

===הטיפול בהתקף החד===

ניתן לחלק את הטיפול בהתקף החד לטיפול סגולי ולטיפול בלתי-סגולי. כיום משתייכים לקבוצה הראשונה טריפטנים (triptans) ולעיתים רחוקות ארגוטמינים (ergotamines), ולקבוצה השניה משככי כאבים ואופיואידים. הטיפול הסגולי יעיל רק במיגרנה ובכאב ראש מקבצי ואינו פועל בסוגי כאב אחרים, בעוד התרופות הלא סגוליות מכוונות כנגד כאב באופן כללי.

קיימות שתי גישות עקרוניות לטיפול החד:
# גישה מדורגת (stepwise)- שבה מתחילים בכל התקף במשככי כאבים פשוטים. אם הטיפול נכשל מוסיפים [[תרופה נוגדת דלקת שאינה סטרואיד]] (NSAID, {{כ}}Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug). to do גם טיפול זה אינו יעיל עוברים לטריפטן. היתרון בשיטה הוא, שלעיתים מספיקה תרופה משככת כאב פשוטה; החיסרון הוא שתוך כדי טיפול שאינו יעיל ההתקף מתקדם וקשה יותר לטפל בו.
# גישה מרובדת (stratified)- בשיטה זו הטיפול נקבע בהתאם לצורכי החולה וזאת בהתאם לעצמת הכאב ומידת חוסר התפקוד, ככל שהחולה מוגבל יותר מתחילים מוקדם יותר בתרופה סגולית. זוהי הגישה המקובלת כיום.

'''הטריפטנים''' הם קבוצת תרופות חדשה יחסית (נמצאת בשימוש מתחילת שנות ה-90 של המאה ה-20). אלה הם אגוניסטים ייחודיים בקולטני סרוטונין, הפועלים על קולטנים מסוג B ו-D בתת קבוצה 1 של סרוטונין. הקולטנים מסוג B נמצאים על כלי הדם המוחיים, בעיקר של הקרום הקשה, ואילו מסוג D נמצאים על קצות היציאונים (Axon) השלישוניים בכלי הדם וכן על פני גופי תאי העצב בגרעין העצב המשולש בגזע המוח. הפעולה על קולטני B מונעת התרחבותם של כלי הדם של הקרום הקשה, הפעלת קולטני D מונעת את הדלקת העצבית האופיינית להתקף מיגרנה.

בארץ משווקים 5 טריפטנים (טבלה 2). הראשון שפותח הוא [[sumatriptan]], כאשר אחריו בא דור חדש הכולל את [[Zomig]]{{כ}} (zolmitriptan),{{כ}} [[Rizalt]] {{כ}} (rizatriptan) ו-[[Relert]]{{כ}} (eletriptan). כן קיים [[Naramig]] {{כ}} (naratriptan). מנגנון הפעולה של כולם זהה. התרופות בטוחות ויעילות ולעיתים קרובות משנות לחלוטין את איכות החיים של החולים. תופעות הלוואי כוללות בעיקר חולשה, תחושת לחץ ואי נוחות בחזה (chest symptoms) שאינם ממקור לבבי. התווית הנגד העיקרית היא [[מחלת העורקים הכליליים]].
קיימים הבדלים באשר למהירות הפעולה של התכשירים השונים. תרופות הדור החדש ליפופיליות יותר וחוצות טוב יותר את המחסום דם-מוח, אך אין מיתאם טוב בין מידת ליפופיליות ליעילות הקלינית, וברור שאתרי הפעולה של טריפטנים הם היקפיים ומרכזיים כאחד. ניתן לתת התרופות גם בשלב האאורה, שכן הן אינן משנות את זרימת הדם למוח.
רבים מחולי מיגרנה חווים [[אלודיניה]] עורית בעור הקרקפת ופלג גוף עליון (allodynia, כאב בתגובה לגירוי שבדרך כלל אינו מכאיב). אלודיניה הינה תסמין שמבטא central sensitization בעת התקף מיגרנה ממושך, ומתן טריפנים בשלב שמופיעה אלודיניה אינו יעיל. מתן טריפטנים בטרם הופיעה אלודיניה מביא לתגובה מהירה יותר של חופש מכאב ראש ולעיתים קרובות מוריד את ההארעות של חזרת ההתקף.

{|Align="center"
|+'''טבלה מס' 2 - טריפטנים'''
|-
| חופשי מכאב (2 שעות){{רווח קשיח|4}}
| תגובה לטיפול (2 שעות){{רווח קשיח|4}}
| שם התרופה ומינון{{רווח קשיח|4}}
|-
|27%
|60%
|align="left"|Relert (Eletriptan) 40mg
|-
|33%
|66%
|align="left"|Relert (Eletriptan) 80mg
|-
|30%
|62%
|align="left"|Rizalt (Rizatriptan) 5mg
|-
|40%
|69%
|align="left"|Rizalt (Rizatriptan) 10mg
|-
|40%
|69%
|align="left"|Rizalt (Rizatriptan)10mg RPD
|-
|30%
|64%
|align="left"|Zomig (Zolmitriptan) 2.5mg
|-
|
|66%
| align="left"|Zomig (Zolmitriptan) 5mg
|-
|
|69%
| align="left"|Zomig (Zolmitriptan) intranasal 2.5mg
|-
|22%
|49%
|align="left"|Naramig (Naratriptan) 2.5mg
|-
|28%
|63%
|align="left"|Sumatriptan 50mg
|-
|29%
|59%
|align="left"|Sumatriptan 100mg
|-
|37%-27%
|61%
|align="left"|Sumatriptan intranasal 20mg
|-
|49%
|69%
|align="left"|Sumatriptan S.C. injection 6mg
|}

התגובה לתרופות אלו היא מאד אישית ולא ניתן לחזותה מראש; על כן, יש לעתים לנסות מספר תרופות עד שמגיעים לזו המראה פעילות טובה עם כמה שפחות תופעות לוואי. המדדים העיקריים ליעילות טריפטנים הם הסיכוי להפחתה משמעותית בכאב תוך שעתיים או פחות, הסיכוי להשגת חופש מכאב תוך שעתיים או פחות, הסיכוי לאי-חזרת ההתקף בטווח של 24 שעות מאז הנטילה (קיימת בכ- 30% מהמטופלים בערך), עקביות ההשפעה הטיפולית (הסיכוי ש-2 מתוך 3 טיפולים יהיו מוצלחים).<br />
מספר מחקרים עסקו בניסיון להגדיר את "הטריפטן האידיאלי". כך במטה-אנליזה מפורסמת של Ferrari וחב' מ-2002 (ע' ביבליוגרפיה) נקבע שבהשוואה לתרופת יחוס (sumatriptan 100 mg) מבין הטריפטנים המשווקים בארץ:
* '''Relert 80 mg ו-Rizalt 10 mg הם בעלי הסיכוי הגבוה ביותר להשיג הצלחה טיפולית עקבית (כמפורט לעיל)'''
* '''Relert 40 mg ו- Relert 80 mg הם בעלי הסיכוי הגבוה ביותר להשיג אי-חזרת התקף תוך 24 שעות'''

===טיפול מונע===
{{הפניה לערך מורחב|מיגרנה - טיפול מניעתי}}
'''הטיפול המונע''' נועד להפחית את התדירות, העוצמה ומשך ההתקף המיגרנוטי. בטיפול זה יש לנקוט כאשר מדובר לפחות על 3-4 התקפים לחודש המגבילים באופן משמעותי את התפקוד היומיומי או כאשר הטיפול החד נכשל או לווה בתופעות לוואי חמורות. בתרופות המניעה נכללים [[חוסמי בטא]] (β-Blockers), תרופות טריציקליות נוגדות דיכאון, תרופות נוגדות כפיון, [[חוסמי תעלות סידן]] (calcium channel blockers), [[נוגדי סרוטונין]] (Serotonin antagonists) מקבוצה 2 ותרופות נוגדות דלקת. מומלץ להתחיל במינון נמוך ולהעלות בהדרגה. כמו כן, יש להמתין לפחות 6-8 שבועות בכדי לקבוע יעילות הטיפול ולהמשיך בו לפחות כ-6 חודשים. ניתן לשלב טיפול חד כאשר מופיע התקף תוך נטילת הטיפול המונע.

הבחירה בסוג הטיפול המונע תיעשה לפי מחלות נילוות, תופעות הלוואי והתוויות נגד. כך למשל בנשים בגיל הפריון יש לדאוג למניעת הריון בעת הטיפול בתרופות מסויימות, במיוחד ב- valproic acid. כמו-כן, יש להימנע מטיפול בחוסמי בטא בחולים הסובלים מ[[גנחת הסימפונות]], [[סוכרת]] תלוית [[אינסולין]] ו[[אי ספיקת לב]]. בהתאם למחלות או מצבים נלווים ניתן להוסיף תרופות נוגדות דיכאון, חוסמי סידן או תרופות נוגדות דלקת.

;חוסמי בטא:
[[חוסמי בטא]] הם התרופות השכיחות ביותר בשימוש למניעת מיגרנה. הן יעילות ב-50% מהחולים בהורדת תדירות ההתקפים. מתוך קבוצה זו ומבין התרופות הרשומות בארץ למתן פומי הפעילות במיגרנה הן [[propranolol]] במינון 40 - 320 מ"ג ביום ו-[[metoprolol]] במינון 100 - 200 מ"ג ביום. הבחירה ביניהן אינה מובנית ותלויה בתופעות הלוואי וסבילות החולים לתרופה. תופעות הלוואי הן בעיקר: [[עייפות]], [[הפרעות שינה]], ביעותי לילה ו[[דיכאון]]. באנשים העוסקים ב[[ספורט]] תחרותי עלולות תרופות אלו להוריד את הכושר הגופני. יש להימנע מלתת בדיכאוניים ובספורטאים עקב ירידה בכושר הגופני. תופעות לוואי פחות שכיחות הן: [[אין אונות]] ו[[ירידת לחץ דם אורטוסטטית]] (Orthostatic hypotension). קיימת התוויה חיוביות באנשים עם [[יתר לחץ דם]] ו[[תעוקת חזה]]. התוויות נגד יחסיות באי ספיקת לב, גנחת סימפונות, [[תופעת רנו]] (Raynaud phenomenon) וסוכרת תלוית אינסולין. Propranolol מפחית את המטבוליזם של rizatriptan, לכן בחולים הנוטלים propranolol יש להפחית את המינון של rizatriptan בטיפול בהתקף חד.

;תרופות נוגדות דיכאון:

תרופות אלה פועלות במיגרנה ללא קשר ישיר לדיכאון. בין יתר ההשפעות שלהן, תרופות אלה מונעות קליטה חוזרת של סרוטונין או נוראדרנלין ומעכבות קולטני 5HT2 {{כ}}(2 Hydroxytryptamine{{כ}}-5).
[[Elatrol]] {{כ}}(amitriptyline) השייכת לקבוצת [[נוגדי דיכאון תלת-טבעתיים]] (TCAs, {{כ}}Tricyclic Antidepressants), היא היחידה שהראתה יעילות במחקרים מבוקרים במינון 10 - 75 מ"ג ביום. תופעות הלוואי כוללות: תיאבון מוגבר, עליה במשקל, יובש בפה ועייפות. לעיתים נצפות הפרעות קצב לב בגלל ההשפעה האנטי-מוסקרינית. בנוסף ל- amitriptyline נעשה שימוש די נרחב גם ב-nortriptyline (שהוא מטבוליט פעיל של amitriptyline, משווק בשם Nortyline) וב-doxepine (משווק כ-Gilex).

[[מעכבים בררניים לספיגה מחדש של סרוטונין]] (SSRIs, {{כ}}Selective Serotonin Reuptake Inhibitors) אינם יעילים במניעת מיגרנה, אלא אם הגורם המעורר המובהק להתקפים הוא חרדה או דכאון.
תרופות נוגדות דיכאון שימושיות במיוחד בחולים הסובלים בנוסף למיגרנה מדיכאון או [[חרדה]].

;מעכבי תעלות סידן:

מנגנון הפעולה של [[מעכבי תעלות סידן]] במיגרנה אינו ברור. התרופות הוכנסו כטיפול מונע במיגרנה במחשבה של מניעת תת-חמצון (Hypoxia) מוחי, מניעת התכווצות שריר חלק בכלי הדם, עיכוב אנזימים תלויי סידן במערכת הפרוסטגלנדינית. ייתכן כי היכולת של מעכבי תעלות הסידן למנוע שחרור סרוטונין פועלת על מניעת יצירת דלקת עצבית או מתערבת במנגנון היווצרות הדיכוי העצבי המתפשט (spreading depression).
מבין כל מעכבי תעלות הסידן היעילה ביותר היא ה-[[Sibelium]]{{כ}} (flunarizine), שאינה משווקת בארץ (נפוצה במערב אירופה). [[Verapamil]] נמצא יעיל בשניים מתוך שלושה מחקרים.

;תרופות נוגדות כפיון:
רוב המחקרים המודרניים המבוקרים כפולי הסמיות כנגד אינבו שהוכיחו יעילות בוצעו בקבוצה זו. היעילות של תרופות אלה דומה לזו של חוסמי בטא. בין התרופות הללו נכללות:

* [[valproic acid]] במינון של 500-1500 מ"ג בטבליות הרגילות וגם בשחרור מושהה. תופעות הלוואי העיקריות הן: בחילה, רעד, נשירת שיער, עייפות, ישנוניות ועליה במשקל. קיימת רעילות כבדית אולם היא נדירה במבוגרים, לאחר בירור [[תפקודי כבד]] בסיסיים אין צורך במעקב. עקב סיכון גבוה למומים מולדים יש להימנע ממתן התרופה במקרים בהם הריון הוא אפשרות סבירה.

* [[topiramate]] מבחינת היעילות דומה ל-Valproic acid, אך ייחודית בכך שגורמת לרוב לירידה במשקל ולא לעלייה במשקל. המינון המועדף הוא 100 מ"ג ליום, במקרים מסויימים ניתן להגיע ל-200 מ"ג ביום. תופעות הלוואי הן נמלול בגפיים (לרוב חולף עצמונית) ולעיתים קשיי ריכוז. בתרופה זו נעשו כמה מחקרים מבוקרים. אחד מהם, כנגד Propranolol ואינבו, הראה יעילות דומה לזו של Propranolol במניעת מיגרנה.

* [[lamotrigine]]: נמצא יעיל במחקרים פתוחים במניעת מיגרנה עם אאורה. לעומת זאת, לא נמצא יעיל במניעת מיגרנה ללא אאורה במחקר מבוקר כפול סמיות. מנגנון הפעולה כנראה בעיכוב תעלות הנתרן תלויות המתח, שגורם לעיכוב שחרור הגלוטמט.

ה-valproic acid וה-topiramate שימושיות בחולים הסובלים מכיפיון ודיכאון (בהיותן מייצבי מצב רוחת mood stabilizers) בנוסף למיגרנה.

;תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידליות:
בתרופות אלו ניתן להשתמש לרוב כתוספת לתרופת מניעה אחרת. יש לברר עבר רפואי של [[כיב פפטי|כיב]] ולעיתים קרובות "לכסות" את הקיבה בתרופה מתאימה.

;נוגדי סרוטונין:
תרופות מסוג זה אינן משווקות עתה בארץ. דוגמאות לקבוצה זו הן ה-[[Methysergide]], שעלולה לגרום ל[[לייפת אחור-צפקית]] (retroperitoneal fibrosis), או ה-[[Sandomigran]]{{כ}} (Pizotifen), ששיווקה בארץ הופסק לפני כמה שנים, ככל הנראה, מסיבות כלכליות. אלו הן תרופות יעילות. ה-Sandomigran עלול לגרום לתיאבון מוגבר, לעליה במשקל ולעייפות.

;תרופות אחרות:
שתי תרופות להורדת לחץ דם:
#[[Tensopril]]{{כ}} (lisinopril)- [[מעכבת אנזים מהפך אנגיוטנסין]] (ACEI{{כ}} angiotensin-converting enzyme inhibitor)
#[[Atacand]]{{כ}} (candesartan)- [[חוסמת קולטן לאנגיוטנסין II]] {{כ}}(ARB{{כ}}Angiotensin Receptor Blocker) {{כ}}16 מ"ג.
נמצאו יעילות במניעת מיגרנה, כל אחת במחקר אחד מבוקר כנגד אינבו, יעילות candesartan במינון 16 מ"ג ביום נמצאה דומה לזו של propranolol במינון 160 מ"ג ביום במחקר השוואתי מבוקר וכפול סמיות.

;מוצרים "טבעיים":
מוצרים "טבעיים" משמשים כיום למטרות שונות. במיגרנה נבחנו:
*צמח הבן חרצית (Feverfew), שלגביו קיימים מחקרים סותרים.
*[[riboflavin]] (ויטמין B2) במינון פרמקולוגי גבוה של 400 מ"ג ביום נמצא יעיל במספר מחקרים מבוקרים כנגד אינבו (צריכה תזונתית מומלצת של ויטמין B2 היא כ-1.3 מ"ג ביום בלבד).
*לאחרונה, פורסם מחקר מבוקר כנגד אינבו המראה יעילות של שורש חמאתן (Butterbur) במנה של 75 מ"ג פעמיים ביום.
<br />
;[[רעלן הבוטולינום]] (Botulinum toxin)
פורסמו מספר מחקרים מבוקרים המשווים יעילות של הזרקות של רעלן בוטולינום כנגד אינבו וכנגד תרופות מניעה מקובלות (topiramate, amitriptyline) בסוגים שונים של מיגרנה. באופן כללי, נראה שהטיפול במיגרנה התקפית אינו יעיל במיוחד. לעומת זאת, מסתמנת יעילות מסויימת בטיפול במיגרנה כרונית (זוהי ההתוויה המאושרת ע"י FDA). מחקרים נוספים עדיין אינם חד משמעיים. הטיפול יקר, אולם כמעט תמיד משולל תופעות לוואי כלליות ויש על כן לבחור בקפידה את המטופלים.

== פרוגנוזה ==

== דגלים אדומים ==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
# The international classification of headache disorders, 3<small><sup>rd</sup></small> edition (beta version). Headache Classification Committee of the International Headache Society. Cephalalgia 2013;33(9):629-808
# Goadsby PJ, Lipton RB, Ferrari MD. Migraine-current understanding and treatment. NEJM 2002; 346: 257-270
# Lipton RB, Diamond S, Reed M, Diamond ML, Stewart WF. Migraine diagnosis and treatment: results from the American Migraine Study II. Headache 2001;41:638-645
#Steiner TJ, Stewart WF, Kolodner K, Liberman J, Lipton RB. Epidemiology of migraine in England. Cephalalgia 1999;19:305-306. abstract
# Lipton RB, Stewart WF, von Korff M. Burden of migraine: societal costs and therapeutic opportunities. Neurology 1997;48:Suppl 3:S4-S9
# Lipton RB et al. A self-administered screener for migraine in primary care. The ID Migraine™ validation study. Neurology 2003;61:375–382
# Ferrari MD et al. Triptans (serotonin, 5-HT1B/1D agonists)in migraine: detailed results and methods of a meta-analysis of 53 trials. Cephalalgia 2002; 22:633-658

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

[https://medpage.co.il/%d7%9e%d7%99%d7%92%d7%a8%d7%a0%d7%94-%d7%a9%d7%9b%d7%99%d7%97%d7%95%d7%aa-%d7%9e%d7%90%d7%a4%d7%99%d7%99%d7%a0%d7%99%d7%9d-%d7%95%d7%98%d7%99%d7%a4%d7%95%d7%9c/ מיגרנה: שכיחות, מאפיינים ומה זה נריביו? - ד"ר רחל הרינג חנית, נוירולוגית מומחית לכאבי ראש]

{{ייחוס|ד"ר אריה קוריצקי, מנהל היחידה לכאבי ראש, ס.מנהל מחלקה נוירולוגית - מרכז רפואי רבין (קמפוס בילינסון)}}

[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:נוירולוגיה]]

מיגרנה - Migraine

2021-12-29T10:21:26Z

דנה לוי: /* קישורים חיצוניים */

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Migrane1.png|250px]]
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מיגרנה
|שם לועזי= Migraine
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|G|43||g|40}}
|ICD-9={{ICD9|346}}
|MeSH=D008881
|יוצר הערך= ד"ר אריה קוריצקי
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|כאב ראש}}
[[כאבי ראש]] הם מהתלונות השכיחות ביותר בפניה לרופא. כ-80% מן האוכלוסייה סובלים לפחות אחת לשנה מכאב ראש. ניתן לחלק את כאבי הראש לראשוניים ומשניים. כאבי הראש הראשוניים הם אותם כאבים בהם הגורם האטיולוגי אינו ברור ובהם כלולים כאבי ראש כמיגרנה, [[כאב ראש תעוקתי]] (Tension type headache), [[כאב ראש מקבצי]] (Cluster headache) וסוגים נדירים יותר של כאבי ראש. בקבוצה המשנית נכללים כאבי ראש שהגורם להם ידוע והטיפול היעיל בו מביא בעקבותיו הפסקת כאב הראש. בקבוצה זו נכללים בעיקר [[דלקת גת|כאבי הראש הקשורים לסינוסים]], כאבי ראש ממקור צווארי, [[הפרעות תפקודיות במערכת הלעיסה|כאבי ראש עקב פגיעה במפרק הלסתות]] (Temporomandibular Joint ,TMJ), [[אירוע מוח|דימום]] או [[גידול מוחי|תהליך תוך מוחי]] וכאבי ראש הקשורים למבנים שונים בפנים: עיניים, שיניים, שרירים ועצבי הגולגולת.

'''מיגרנה''' היא מחלה עתיקה ומקור השם מן היוונית העתיקה ἡμικρανία {{כ}} (Hemikrania), בתרגום לאנגלית ולצרפתית Migraine. התקף מיגרנה טיפוסי הוא בעל עוצמת כאב בינונית עד חזקה, נמשך בין 72-4 שעות וקיימים בו צירופים שונים של המאפיינים הבאים: כאב ראש פועם , חד צדדי, מלווה ב[[בחילות והקאות|בחילה ו/או הקאה]], אי-סבילות לפעילות גופנית שגרתית או אף הימנעות מפעילות כזו, אי-סבילות לאור ולרעש. האבחנה הנה עדיין קלינית ואין בידנו סמן ביולוגי אבחנתי.

== אפידמיולוגיה ==

בארץ השכיחות היא כ-16% באוכלוסייה הכללית. בנשים השכיחות גבוהה יותר, 23%-20%, ובגברים 12%-10%. מספרים דומים נמצאו גם בארצות אירופה ובארה"ב. בילדים לפני גיל ההתבגרות השכיחות בשני המינים דומה, כ-4%. השכיחות עולה בנשים במהירות גדולה יותר ומגיעה לשיא בגיל 40 לערך. ממוצע תדירות ההתקפים הוא 1.5 לחודש וכ-10% מהחולים סובלים מהתקפים אחת לשבוע או יותר.

== אטיולוגיה ==

'''גנטיקה:''' מיגרנה היא מחלה משפחתית תורשתית ועונה להגדרה של תורשה אוטוזומלית שלטת (Dominant) עם חדירות חלקית. בצורה מסויימת ונדירה של מיגרנה הקרויה מיגרנה המיפלגית משפחתית (FHM,{{כ}} Familial Hemiplegic Migraine) נמצאה מוטציה בכרומוזום 19p3 בגן CACNA1A המקודד לתת יחידה 1{{כ}}A של תעלת הסידן תלוית מתח. כן נמצא גן של כרומוזום 21-23{{כ}}1q, הקשור לתעלות שחלוף [[נתרן]] ו[[אשלגן]]. ממצאים אלו מצביעים לכיוון הפרעה בתפקוד תעלות יונים (Channelopathy) כאטיולוגיה אפשרית במיגרנה.

'''פתופיזיולוגיה:''' המיגרנה היא, ככל הנראה, מחלה מוחית ולא מחלת כלי דם כפי שנתפשה עד לשנים האחרונות. האאורה (Aura) נגרמת, ככל הנראה, על ידי ירידה בתפקוד אזור מסוים בקליפת המוח אשר מתקדמת בקצב של 3-2 מ"מ בדקה ומתאימה למה שתואר בחיות-ניסוי "דיכוי מתפשט" (Spreading depression) של קליפת המח. בתחילת הגל עליה באספקת הדם האזורית ועליה בריכוזי האשלגן והגלוטמט (Glutamate) ולאחריה ירידה ממושכת יותר בפעילות המוחית הגורמת לירידה משנית תגובתית באספקת הדם המתפשטת בעקבות הירידה בחילוף החומרים המוחי (Spreading oligemia). כאב הראש מתחיל כבר בשלב הירידה באספקת הדם ועל כן אינו קשור להתרחבות כלי הדם ועליה בזילוח, כפי שחשבו קודם.

השינויים בקליפת המח משפיעים, ככל הנראה, על גזע המוח, בעיקר על מערכת העצב המשולש (Trigeminal nerve) המעצבבת את כלי הדם המוחיים ובעיקר של הקרום הקשה (Dura). במערכת זו - trigemino-vascular system - פועלים מתווכים עצביים כגון חומר Substance P) P),{{כ}}חלבון קשור לגן לקלציטונין (CGRP, {{כ}}Calcitonin Gene Related Peptide) ונוירוקינין A {{כ}}(Neurokinin A). גרוי העצבים הללו גורם להתרחבות כלי הדם של הקרום הקשה, דליפה של חלבוני הפלזמה לתווך הבין-תאי, הפעלה של טסיות הדם ותאי פיטום, ויצירת תגובה דלקתית נוירוגנית (Neurogenic inflammation), תגובה זו קשורה, ככל הנראה, באופן חלקי ל[[כאב]] והיא גורמת לפעילות היזון חוזר אפרנטי (afferent) על גזע המוח וגירוי מרכזים אוטונומיים (autonomic), האחראים לחלק מן התופעות האוטונומיות במיגרנה. (תמונה 1 ) כל המעגל הזה מוגבר ע"י מעין "מחולל" שנמצא במוח התיכון (midbrain).

[[קובץ: Migrane2.png|ממוזער|מרכז|500px|תמונה 1: המערכת הטריגמינו-וסקולרית, יצירת הדלקת הנוירוגנית ואתרי הפעולה של הטריפטנים.]]

== קליניקה ==
{{הפניה לערך מורחב|אורה מיגרנוטית - Migraine aura}}
התקף מיגרנה טיפוסי הוא בעל עוצמת כאב בינונית עד חזקה, נמשך בין 72-4 שעות וקיימים בו צירופים שונים של המאפיינים הבאים: כאב ראש פועם , חד צדדי, מלווה ב[[בחילות והקאות|בחילה ו/או הקאה]], אי-סבילות לפעילות גופנית שגרתית או אף הימנעות מפעילות כזו, אי-סבילות לאור ולרעש. אנו מבחינים ב - 2 צורות עיקריות:
#מיגרנה ללא אאורה
#מיגרנה עם אאורה:
ה[[אאורה]] היא הפרעה עצבית חולפת המופיעה באופן טיפוסי לפני שלב כאב הראש, נמשכת בד"כ עד 60 דקות, מערבת לרוב את מערכת הראיה ומתבטאת ב[[כתמים בראיה]] (scotomas), ליקויים בשדה ראיה כגון [[פלג ראייה]] (Hemianopsia), טשטוש ראיה, [[הזיות]] ראיה (אורות בוהקים, קווי זיגזג) ועד [[עיוורון]] מלא. לעיתים תתבטא האאורה בהפרעה בתחושה בפלג גוף או אף [[אפזיה]] (Aphasia). לעתים נדירות הפרעה נוירולוגית של אאורה תכלוול גם חולשה מוטורית. יתכנו גם תסמינים הקשורים להפרעה בתפקוד גזה המח, כגון [[סחרחורת]] קשה, ראיה כפולה, חוסר קואורדינציה (ataxia), הפרעות היגוי (dysarthria) וכו'; מיגרנה עם אאורה ממקור גזה המח נקראה בעבר basilar migraine, מתוך השערה על הקשר לעורק הבזילרי. מיגרנה עם אאורה מהווה 15% מכל המיגרנות. כ 2/3 חווים מיגרנה ללא אאורה בלבד ובכ-13% מיגרנה משני הסוגים.

הפגיעה באיכות החיים של החולה המיגרנוטי הסובל מהתקפים תכופים היא קשה. מיגרנה מוגדרת ע"י אירגון הבריאות העולמי (WHO, {{כ}} World Health Organization) כאחת המחלות המגבילות ביותר. המחלה פוגעת במארג הבריאותי של החולה עצמו, בקשריו המשפחתיים, בתפקודו החברתי וביכולתו לעבוד וללמוד. הפגיעה באיכות החיים נמצאה דומה לזו של [[דיכאון]] קשה וירודה מזו של חולים לאחר [[התקף לב]], [[יתר לחץ דם]] או [[סוכרת]].

== אבחנה ==
מאז 1988 מאובחנת המיגרנה לפי הקריטריונים של החברה הבינלאומית לכאבי ראש (IHS, {{כ}}International Headache Society).<br />
ב-2013 פורסמה המהדורה השלישית של הקלסיפיקציה הבינלאומית של כאב ראש (International Classification of Headache Disorders 3<sup>rd</sup> edition, beta version; ICHD-3 beta) (טבלה 1)

{| style="float:center; clear:left; width:90%; margin:0.5em 0.5em 0.5em 0em; border:2px solid #00FF00; padding:5px;"
|

<center>'''טבלה מס' 1: הקריטריונים לאבחנת מיגרנה לפי החברה הבינלאומית לכאבי ראש'''</center>
# לפחות 5 התקפים
#משך כאב הראש בין 4 - 72 שעות (אם אינו מטופל או מטופל ללא הצלחה).
#לפחות שניים מתוך 4 המדדים הבאים:
#*כאב חד צדדי
#*כאב פועם (Pulsatile)
#*עצמת כאב בינונית עד קשה
#*מוחמר על ידי פעילות גופנית שגרתית (כמו הליכה או עליית מדרגות) או גורם להימנעות מפעילות כזו
#לפחות אחד מתוך 2 המדדים הבאים:
#* בחילה או הקאה
#* אי סבילות לאור ולרעש
#נשללו גורמים אחרים לכאב הראש
|}

יותר ממחצית מהסובלים ממיגרנה אינם מאובחנים נכון או אינם מאובחנים כלל. כדי להקל על זיהוי מיגרנה באדם עם כאב ראש התקפי במיתאר של רפואה ראשונית, הוצעו לאחרונה כלי סקירה (screening instruments). אחד המוצלחים והנפוצים שבהם הוא שאלון ID Migraine<sup><small>TM</small></sup>. בעת פיתוח הכלי הזה נשאלו כחמש מאות חולים לגבי תסמיני כאב הראש, עפ"י רשימה של 9 תסמיני מיגרנה המבוססים על הקריטריונים של IHS; במקביל, וללא קשר לתשובותיהם לשאלון, ניתנה לחולים אלה אבחנה קלינית ע"י מומחה כאב ראש ששימשה כאבחנת יחוס. התברר שמתוך 9 השאלות, 3 הן בעלות הערך האבחנתי הגבוה ביותר. אם לפחות ל-2 מתוך 3 השאלות ניתנה תשובה חיובית ע"י החולה, הסיכוי שמומחה כאב ראש יאבחן מיגרנה הוא 93%!. זהו ערך ניבוי חיובי (positive predictive value) גבוה במיוחד. השאלות האלה מרכיבות את שאלון הסקירה '''ID Migraine<sup><small>TM</small></sup>''':
* האם אתה חש בחילה או מקיא בעת ההתקפים?
* האם אור חזק מפריע לך בעת ההתקפים (הרבה יותר משהוא מפריע לך כשאין כאב ראש)
* האם יש ימים בהם כאב ראש מגביל אותך ביכולתך לעבוד, או ללמוד, או לעשות כל דבר אחר שתיכננת לעשות?
כאמור, אם התשובה אפילו ל-2 מתוך 3 השאלות האלה חיובית - הסיכוי שתאובחן מיגרנה ע"י מומחה הוא 93%, ומומלץ להפנות אדם זה להשלמת אבחון וטיפול מתאים.

===אבחנה מבדלת===
ישנה חשיבות בהכרת הצורות הקליניות השונות של כאבי הראש הראשוניים שכן המגוון רחב מאד והטיפולים משתנים בהתאם לאבחנה המסויימת. <br />

====כאב ראש תעוקתי (tension-type headache)====
זהו השכיח ביותר בין כאבי הראש הראשוניים כאשר ההארעות השנתית שלו נעה בין 31%-74%. בניגוד למיגרנה, הכאב לרוב דו צדדי, אינו פועם, עוצמתו היא קלה עד בינונית, הוא אינו מוחמר ע"י פעילות גופנית. לרוב אינו מלווה בחילה. אי סבילות קלה לאור ולרעש אינם נוגדים את האבחנה.

מכירים בשלוש צורות עיקריות: האחת היא '''כאב ראש תעוקתי התקפי נדיר''', בו הכאב קיים בממוצע יום אחד בחודש או פחות; '''כאב ראש תעוקתי התקפי שכיח''', עם 1 - 15 ימי כאב בחודש בממוצע; '''כאב ראש תעוקתי כרוני''' בו הכאב מופיע ביותר מ-15 ימים בחודש. לעיתים קרובות הופך מצב זה לכאב יומיומי. הטיפול הוא מונע יום יומי וכולל בעיקר תרופות נוגדות דיכאון ומונעות דלקת בצירופים שונים.

====כאב ראש מתמשך יומיומי (chronic daily headache)====
לאחרונה מתרבות העדויות לכך כי בחלק מן המקרים מיגרנה היא מחלה מתקדמת ועלולה על כן לעבור מצורה התקפית לצורה מתמשכת יומיומית. שינוי צורני זה (transformation) כרוך ברוב המקרים (70%) בשימוש יתר בתרופות משככות כאבים, אולם לעיתים המעבר עצמוני וסיבתו אינה מובנת די צורכה. לעיתים מתחיל כאב הראש מיד בתדירות יומיומית ( new daily persistent headache), ולעיתים המעבר הוא מכאב ראש תעוקתי התקפי לכאב ראש יומיומי. המנגנון אינו ברור. ייתכן ונוצרים דפוסים חדשים במערכת העצבים המרכזית (central sensitization), הסף ליצירת כאב הופך מזערי ומערכת הכאב מופעלת ע"י גירויים חיצוניים או פנימיים שבמצב רגיל אינם גורמים לכאב או להתקף מיגרנה.

מידע זה משנה את השיקולים להתערבות טיפולית מונעת. התערבות מוקדמת עשויה למנוע את התקדמות המחלה לצורה של כאב יומיומי, היווצרות שינויים בלתי הפיכים במוח ועמידות משמעותית לטיפולים מכל סוג.

====כאבי ראש טריגמינליים אוטונומיים (trigeminal autonomic cephalalgias)====
כאבי ראש בקבוצה זו מתבטאים בהתקפים הנמשכים בין שניות בודדות לשעות בודדות, בחלקם מלווים תופעות אוטונומיות כגון דמעת, אודם בלחמית ונזילה מן הנחיר בצד הכאב. דוגמא אופיינית לכאב ראש כזה היא [[כאב ראש מקבצי]]; דוגמא אופיינית לכאב ראש בקבוצה זו ללא תופעות אוטונומיות היא [כאבי פנים וראש|נוירלגיה של העצב המשולש]] (Trigeminal neuralgia).

=====כאב ראש מקבצי (cluster headache)=====
כאב זה מאופיין בהתקפיים חוזרים, הנמשכים בין 15 דקות ל-3 שעות לערך. הכאב תמיד חד צדדי, לרוב רקתי (temporal), סביב ארובת העין (periorbital), בלסת העליונה או בזווית הלסת התחתונה. הכאב מלווה בדמעת, אודם בלחמית ונזילה או אטימה של הנחיר בצד הכאב. ב – 20% מהמקרים ניתן לראות בעת ההתקף [[תסמונת הורנר]] (Horner) באותו הצד. הכאב שכיח יותר בגברים (ביחס 6:1) ועלול להופיע כמה פעמים ביממה, לעיתים קרובות מעיר את החולה, 1-2 שעות אחרי שנרדם. הכאבים מופיעים במקבצים (clusters, מכאן שם המחלה בעברית ובאנגלית) לתקופות שנעות בין 6 שבועות לכמה חודשים, נעלמים עצמונית וחוזרים בחלק גדול של המקרים לאחר שנה, לרוב באותה התקופה. לעיתים הכאב חוזר לאחר כמה חודשים ולעיתים אף לאחר כמה שנים. הצורה הארעית עלולה להפוך למתמשכת במקרים בהם ההפוגות העצמוניות אינן מופיעות; החולה מוגדר אז כסובל מהצורה המתמשכת של המחלה.

הטיפול היעיל ביותר בהתקף החד הוא הזרקה תת עורית של [[sumatriptan]] שמביאה לשיפור מהיר (10 דקות) ברוב המקרים. ניתן ליטול טריפטנים בהזלפה לנחיר או בכדור, אולם אז ההשפעה כצפוי אינה כה מהירה. טיפול בחמצן 100% במסכה אטומה עם שקית עודפים מסוג non-rebreathing בספיקה של עד 10 ליטר לדקה עשויה להפסיק ההתקף תוך 10-15 דקות ב-70% מן המקרים.

הטיפול המונע יעיל ברוב המקרים וניתן לאורך "תקופת המקבץ" הצפויה. תרופת הבחירה היא [[חוסמת תעלות הסידן]], [[verapamil]]. כמו כן ניתן להשתמש בבתרופות נוגדות [[כפיון]], כגון [[valproic acid]] ו–[[topiramate]]. עקב הדמיון ל[[הפרעה דו-קוטבית|דיכאון דו-קוטבי]], בעיקר בקשר לעונות השנה, נוסה השימוש ב[[Licarbium]] {{כ}}(Lithium), שמראה פעילות טובה בעיקר בצורה המתמשכת. במקביל, ניתן להשתמש ב[[סטרואידים]] לצורך השגת אפקט מניעה מהיר, כ"גישור" עד להשגת השפעה בתרופות האחרות.

קיימות עוד צורות נדירות של כאב ראש טריגמינלי אוטונומי שמגיבות בחלקן ל-[[indomethacin]] ובחלקן לתרופות נוגדות כפיון.

== טיפול ==

ניתן לחלק את הטיפול לטיפולים תרופתיים ולא תרופתיים. הטיפול שאינו כרוך בתרופות מתרכז בעיקר בשינויים באורחות החיים והימנעות מגורמים מעוררי התקפים. נראה כי המוח של החולה המיגרנוטי מושפע ממצבים החורגים מהשגרה; יש על כן לדאוג לשינה ואכילה סדירות ולהימנע כל האפשר ממצבי מתח חריגים. כמו כן, מומלץ להימנע ממאכלים שלעיתים עשויים להוות גורם מעורר התקף, אם כי יש לזהות באופן ברור מאכל מסוים כגורם לכאבי ראש אצל האדם הספציפי ולא להסתמך על מידע כתוב או אחר שאינו מוכח בחולה עצמו. הגורמים המעוררים משתנים מעת לעת; הדבר מביא לתסכול, שכן ההימנעות מאום גורמים ידועים אינה תמיד מביאהה למניעה עקבית של כאבי ראש.

הטיפול התרופתי נחלק ל-2 סוגים עיקריים:
# הטיפול בהתקף החד.
# טיפול מונע.

באחרונה חלה התקדמות רבה בהבנת המנגנונים הפתופיזיולוגיים, דבר המרחיב אפשרויות טיפול בחלק הארי של כאבי הראש. ידע זה כבר מניב טיפולים ייחודיים חדשים, כגון תרופות מעכבות פעילות חלבון קשור לגן לקלציטונין (CGRP) או חומרים אחרים, המשפיעים על כלי דם, המעורבים ביצירת ההתקף המיגרנוטי.

===הטיפול בהתקף החד===

ניתן לחלק את הטיפול בהתקף החד לטיפול סגולי ולטיפול בלתי-סגולי. כיום משתייכים לקבוצה הראשונה טריפטנים (triptans) ולעיתים רחוקות ארגוטמינים (ergotamines), ולקבוצה השניה משככי כאבים ואופיואידים. הטיפול הסגולי יעיל רק במיגרנה ובכאב ראש מקבצי ואינו פועל בסוגי כאב אחרים, בעוד התרופות הלא סגוליות מכוונות כנגד כאב באופן כללי.

קיימות שתי גישות עקרוניות לטיפול החד:
# גישה מדורגת (stepwise)- שבה מתחילים בכל התקף במשככי כאבים פשוטים. אם הטיפול נכשל מוסיפים [[תרופה נוגדת דלקת שאינה סטרואיד]] (NSAID, {{כ}}Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug). to do גם טיפול זה אינו יעיל עוברים לטריפטן. היתרון בשיטה הוא, שלעיתים מספיקה תרופה משככת כאב פשוטה; החיסרון הוא שתוך כדי טיפול שאינו יעיל ההתקף מתקדם וקשה יותר לטפל בו.
# גישה מרובדת (stratified)- בשיטה זו הטיפול נקבע בהתאם לצורכי החולה וזאת בהתאם לעצמת הכאב ומידת חוסר התפקוד, ככל שהחולה מוגבל יותר מתחילים מוקדם יותר בתרופה סגולית. זוהי הגישה המקובלת כיום.

'''הטריפטנים''' הם קבוצת תרופות חדשה יחסית (נמצאת בשימוש מתחילת שנות ה-90 של המאה ה-20). אלה הם אגוניסטים ייחודיים בקולטני סרוטונין, הפועלים על קולטנים מסוג B ו-D בתת קבוצה 1 של סרוטונין. הקולטנים מסוג B נמצאים על כלי הדם המוחיים, בעיקר של הקרום הקשה, ואילו מסוג D נמצאים על קצות היציאונים (Axon) השלישוניים בכלי הדם וכן על פני גופי תאי העצב בגרעין העצב המשולש בגזע המוח. הפעולה על קולטני B מונעת התרחבותם של כלי הדם של הקרום הקשה, הפעלת קולטני D מונעת את הדלקת העצבית האופיינית להתקף מיגרנה.

בארץ משווקים 5 טריפטנים (טבלה 2). הראשון שפותח הוא [[sumatriptan]], כאשר אחריו בא דור חדש הכולל את [[Zomig]]{{כ}} (zolmitriptan),{{כ}} [[Rizalt]] {{כ}} (rizatriptan) ו-[[Relert]]{{כ}} (eletriptan). כן קיים [[Naramig]] {{כ}} (naratriptan). מנגנון הפעולה של כולם זהה. התרופות בטוחות ויעילות ולעיתים קרובות משנות לחלוטין את איכות החיים של החולים. תופעות הלוואי כוללות בעיקר חולשה, תחושת לחץ ואי נוחות בחזה (chest symptoms) שאינם ממקור לבבי. התווית הנגד העיקרית היא [[מחלת העורקים הכליליים]].
קיימים הבדלים באשר למהירות הפעולה של התכשירים השונים. תרופות הדור החדש ליפופיליות יותר וחוצות טוב יותר את המחסום דם-מוח, אך אין מיתאם טוב בין מידת ליפופיליות ליעילות הקלינית, וברור שאתרי הפעולה של טריפטנים הם היקפיים ומרכזיים כאחד. ניתן לתת התרופות גם בשלב האאורה, שכן הן אינן משנות את זרימת הדם למוח.
רבים מחולי מיגרנה חווים [[אלודיניה]] עורית בעור הקרקפת ופלג גוף עליון (allodynia, כאב בתגובה לגירוי שבדרך כלל אינו מכאיב). אלודיניה הינה תסמין שמבטא central sensitization בעת התקף מיגרנה ממושך, ומתן טריפנים בשלב שמופיעה אלודיניה אינו יעיל. מתן טריפטנים בטרם הופיעה אלודיניה מביא לתגובה מהירה יותר של חופש מכאב ראש ולעיתים קרובות מוריד את ההארעות של חזרת ההתקף.

{|Align="center"
|+'''טבלה מס' 2 - טריפטנים'''
|-
| חופשי מכאב (2 שעות){{רווח קשיח|4}}
| תגובה לטיפול (2 שעות){{רווח קשיח|4}}
| שם התרופה ומינון{{רווח קשיח|4}}
|-
|27%
|60%
|align="left"|Relert (Eletriptan) 40mg
|-
|33%
|66%
|align="left"|Relert (Eletriptan) 80mg
|-
|30%
|62%
|align="left"|Rizalt (Rizatriptan) 5mg
|-
|40%
|69%
|align="left"|Rizalt (Rizatriptan) 10mg
|-
|40%
|69%
|align="left"|Rizalt (Rizatriptan)10mg RPD
|-
|30%
|64%
|align="left"|Zomig (Zolmitriptan) 2.5mg
|-
|
|66%
| align="left"|Zomig (Zolmitriptan) 5mg
|-
|
|69%
| align="left"|Zomig (Zolmitriptan) intranasal 2.5mg
|-
|22%
|49%
|align="left"|Naramig (Naratriptan) 2.5mg
|-
|28%
|63%
|align="left"|Sumatriptan 50mg
|-
|29%
|59%
|align="left"|Sumatriptan 100mg
|-
|37%-27%
|61%
|align="left"|Sumatriptan intranasal 20mg
|-
|49%
|69%
|align="left"|Sumatriptan S.C. injection 6mg
|}

התגובה לתרופות אלו היא מאד אישית ולא ניתן לחזותה מראש; על כן, יש לעתים לנסות מספר תרופות עד שמגיעים לזו המראה פעילות טובה עם כמה שפחות תופעות לוואי. המדדים העיקריים ליעילות טריפטנים הם הסיכוי להפחתה משמעותית בכאב תוך שעתיים או פחות, הסיכוי להשגת חופש מכאב תוך שעתיים או פחות, הסיכוי לאי-חזרת ההתקף בטווח של 24 שעות מאז הנטילה (קיימת בכ- 30% מהמטופלים בערך), עקביות ההשפעה הטיפולית (הסיכוי ש-2 מתוך 3 טיפולים יהיו מוצלחים).<br />
מספר מחקרים עסקו בניסיון להגדיר את "הטריפטן האידיאלי". כך במטה-אנליזה מפורסמת של Ferrari וחב' מ-2002 (ע' ביבליוגרפיה) נקבע שבהשוואה לתרופת יחוס (sumatriptan 100 mg) מבין הטריפטנים המשווקים בארץ:
* '''Relert 80 mg ו-Rizalt 10 mg הם בעלי הסיכוי הגבוה ביותר להשיג הצלחה טיפולית עקבית (כמפורט לעיל)'''
* '''Relert 40 mg ו- Relert 80 mg הם בעלי הסיכוי הגבוה ביותר להשיג אי-חזרת התקף תוך 24 שעות'''

===טיפול מונע===
{{הפניה לערך מורחב|מיגרנה - טיפול מניעתי}}
'''הטיפול המונע''' נועד להפחית את התדירות, העוצמה ומשך ההתקף המיגרנוטי. בטיפול זה יש לנקוט כאשר מדובר לפחות על 3-4 התקפים לחודש המגבילים באופן משמעותי את התפקוד היומיומי או כאשר הטיפול החד נכשל או לווה בתופעות לוואי חמורות. בתרופות המניעה נכללים [[חוסמי בטא]] (β-Blockers), תרופות טריציקליות נוגדות דיכאון, תרופות נוגדות כפיון, [[חוסמי תעלות סידן]] (calcium channel blockers), [[נוגדי סרוטונין]] (Serotonin antagonists) מקבוצה 2 ותרופות נוגדות דלקת. מומלץ להתחיל במינון נמוך ולהעלות בהדרגה. כמו כן, יש להמתין לפחות 6-8 שבועות בכדי לקבוע יעילות הטיפול ולהמשיך בו לפחות כ-6 חודשים. ניתן לשלב טיפול חד כאשר מופיע התקף תוך נטילת הטיפול המונע.

הבחירה בסוג הטיפול המונע תיעשה לפי מחלות נילוות, תופעות הלוואי והתוויות נגד. כך למשל בנשים בגיל הפריון יש לדאוג למניעת הריון בעת הטיפול בתרופות מסויימות, במיוחד ב- valproic acid. כמו-כן, יש להימנע מטיפול בחוסמי בטא בחולים הסובלים מ[[גנחת הסימפונות]], [[סוכרת]] תלוית [[אינסולין]] ו[[אי ספיקת לב]]. בהתאם למחלות או מצבים נלווים ניתן להוסיף תרופות נוגדות דיכאון, חוסמי סידן או תרופות נוגדות דלקת.

;חוסמי בטא:
[[חוסמי בטא]] הם התרופות השכיחות ביותר בשימוש למניעת מיגרנה. הן יעילות ב-50% מהחולים בהורדת תדירות ההתקפים. מתוך קבוצה זו ומבין התרופות הרשומות בארץ למתן פומי הפעילות במיגרנה הן [[propranolol]] במינון 40 - 320 מ"ג ביום ו-[[metoprolol]] במינון 100 - 200 מ"ג ביום. הבחירה ביניהן אינה מובנית ותלויה בתופעות הלוואי וסבילות החולים לתרופה. תופעות הלוואי הן בעיקר: [[עייפות]], [[הפרעות שינה]], ביעותי לילה ו[[דיכאון]]. באנשים העוסקים ב[[ספורט]] תחרותי עלולות תרופות אלו להוריד את הכושר הגופני. יש להימנע מלתת בדיכאוניים ובספורטאים עקב ירידה בכושר הגופני. תופעות לוואי פחות שכיחות הן: [[אין אונות]] ו[[ירידת לחץ דם אורטוסטטית]] (Orthostatic hypotension). קיימת התוויה חיוביות באנשים עם [[יתר לחץ דם]] ו[[תעוקת חזה]]. התוויות נגד יחסיות באי ספיקת לב, גנחת סימפונות, [[תופעת רנו]] (Raynaud phenomenon) וסוכרת תלוית אינסולין. Propranolol מפחית את המטבוליזם של rizatriptan, לכן בחולים הנוטלים propranolol יש להפחית את המינון של rizatriptan בטיפול בהתקף חד.

;תרופות נוגדות דיכאון:

תרופות אלה פועלות במיגרנה ללא קשר ישיר לדיכאון. בין יתר ההשפעות שלהן, תרופות אלה מונעות קליטה חוזרת של סרוטונין או נוראדרנלין ומעכבות קולטני 5HT2 {{כ}}(2 Hydroxytryptamine{{כ}}-5).
[[Elatrol]] {{כ}}(amitriptyline) השייכת לקבוצת [[נוגדי דיכאון תלת-טבעתיים]] (TCAs, {{כ}}Tricyclic Antidepressants), היא היחידה שהראתה יעילות במחקרים מבוקרים במינון 10 - 75 מ"ג ביום. תופעות הלוואי כוללות: תיאבון מוגבר, עליה במשקל, יובש בפה ועייפות. לעיתים נצפות הפרעות קצב לב בגלל ההשפעה האנטי-מוסקרינית. בנוסף ל- amitriptyline נעשה שימוש די נרחב גם ב-nortriptyline (שהוא מטבוליט פעיל של amitriptyline, משווק בשם Nortyline) וב-doxepine (משווק כ-Gilex).

[[מעכבים בררניים לספיגה מחדש של סרוטונין]] (SSRIs, {{כ}}Selective Serotonin Reuptake Inhibitors) אינם יעילים במניעת מיגרנה, אלא אם הגורם המעורר המובהק להתקפים הוא חרדה או דכאון.
תרופות נוגדות דיכאון שימושיות במיוחד בחולים הסובלים בנוסף למיגרנה מדיכאון או [[חרדה]].

;מעכבי תעלות סידן:

מנגנון הפעולה של [[מעכבי תעלות סידן]] במיגרנה אינו ברור. התרופות הוכנסו כטיפול מונע במיגרנה במחשבה של מניעת תת-חמצון (Hypoxia) מוחי, מניעת התכווצות שריר חלק בכלי הדם, עיכוב אנזימים תלויי סידן במערכת הפרוסטגלנדינית. ייתכן כי היכולת של מעכבי תעלות הסידן למנוע שחרור סרוטונין פועלת על מניעת יצירת דלקת עצבית או מתערבת במנגנון היווצרות הדיכוי העצבי המתפשט (spreading depression).
מבין כל מעכבי תעלות הסידן היעילה ביותר היא ה-[[Sibelium]]{{כ}} (flunarizine), שאינה משווקת בארץ (נפוצה במערב אירופה). [[Verapamil]] נמצא יעיל בשניים מתוך שלושה מחקרים.

;תרופות נוגדות כפיון:
רוב המחקרים המודרניים המבוקרים כפולי הסמיות כנגד אינבו שהוכיחו יעילות בוצעו בקבוצה זו. היעילות של תרופות אלה דומה לזו של חוסמי בטא. בין התרופות הללו נכללות:

* [[valproic acid]] במינון של 500-1500 מ"ג בטבליות הרגילות וגם בשחרור מושהה. תופעות הלוואי העיקריות הן: בחילה, רעד, נשירת שיער, עייפות, ישנוניות ועליה במשקל. קיימת רעילות כבדית אולם היא נדירה במבוגרים, לאחר בירור [[תפקודי כבד]] בסיסיים אין צורך במעקב. עקב סיכון גבוה למומים מולדים יש להימנע ממתן התרופה במקרים בהם הריון הוא אפשרות סבירה.

* [[topiramate]] מבחינת היעילות דומה ל-Valproic acid, אך ייחודית בכך שגורמת לרוב לירידה במשקל ולא לעלייה במשקל. המינון המועדף הוא 100 מ"ג ליום, במקרים מסויימים ניתן להגיע ל-200 מ"ג ביום. תופעות הלוואי הן נמלול בגפיים (לרוב חולף עצמונית) ולעיתים קשיי ריכוז. בתרופה זו נעשו כמה מחקרים מבוקרים. אחד מהם, כנגד Propranolol ואינבו, הראה יעילות דומה לזו של Propranolol במניעת מיגרנה.

* [[lamotrigine]]: נמצא יעיל במחקרים פתוחים במניעת מיגרנה עם אאורה. לעומת זאת, לא נמצא יעיל במניעת מיגרנה ללא אאורה במחקר מבוקר כפול סמיות. מנגנון הפעולה כנראה בעיכוב תעלות הנתרן תלויות המתח, שגורם לעיכוב שחרור הגלוטמט.

ה-valproic acid וה-topiramate שימושיות בחולים הסובלים מכיפיון ודיכאון (בהיותן מייצבי מצב רוחת mood stabilizers) בנוסף למיגרנה.

;תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידליות:
בתרופות אלו ניתן להשתמש לרוב כתוספת לתרופת מניעה אחרת. יש לברר עבר רפואי של [[כיב פפטי|כיב]] ולעיתים קרובות "לכסות" את הקיבה בתרופה מתאימה.

;נוגדי סרוטונין:
תרופות מסוג זה אינן משווקות עתה בארץ. דוגמאות לקבוצה זו הן ה-[[Methysergide]], שעלולה לגרום ל[[לייפת אחור-צפקית]] (retroperitoneal fibrosis), או ה-[[Sandomigran]]{{כ}} (Pizotifen), ששיווקה בארץ הופסק לפני כמה שנים, ככל הנראה, מסיבות כלכליות. אלו הן תרופות יעילות. ה-Sandomigran עלול לגרום לתיאבון מוגבר, לעליה במשקל ולעייפות.

;תרופות אחרות:
שתי תרופות להורדת לחץ דם:
#[[Tensopril]]{{כ}} (lisinopril)- [[מעכבת אנזים מהפך אנגיוטנסין]] (ACEI{{כ}} angiotensin-converting enzyme inhibitor)
#[[Atacand]]{{כ}} (candesartan)- [[חוסמת קולטן לאנגיוטנסין II]] {{כ}}(ARB{{כ}}Angiotensin Receptor Blocker) {{כ}}16 מ"ג.
נמצאו יעילות במניעת מיגרנה, כל אחת במחקר אחד מבוקר כנגד אינבו, יעילות candesartan במינון 16 מ"ג ביום נמצאה דומה לזו של propranolol במינון 160 מ"ג ביום במחקר השוואתי מבוקר וכפול סמיות.

;מוצרים "טבעיים":
מוצרים "טבעיים" משמשים כיום למטרות שונות. במיגרנה נבחנו:
*צמח הבן חרצית (Feverfew), שלגביו קיימים מחקרים סותרים.
*[[riboflavin]] (ויטמין B2) במינון פרמקולוגי גבוה של 400 מ"ג ביום נמצא יעיל במספר מחקרים מבוקרים כנגד אינבו (צריכה תזונתית מומלצת של ויטמין B2 היא כ-1.3 מ"ג ביום בלבד).
*לאחרונה, פורסם מחקר מבוקר כנגד אינבו המראה יעילות של שורש חמאתן (Butterbur) במנה של 75 מ"ג פעמיים ביום.
<br />
;[[רעלן הבוטולינום]] (Botulinum toxin)
פורסמו מספר מחקרים מבוקרים המשווים יעילות של הזרקות של רעלן בוטולינום כנגד אינבו וכנגד תרופות מניעה מקובלות (topiramate, amitriptyline) בסוגים שונים של מיגרנה. באופן כללי, נראה שהטיפול במיגרנה התקפית אינו יעיל במיוחד. לעומת זאת, מסתמנת יעילות מסויימת בטיפול במיגרנה כרונית (זוהי ההתוויה המאושרת ע"י FDA). מחקרים נוספים עדיין אינם חד משמעיים. הטיפול יקר, אולם כמעט תמיד משולל תופעות לוואי כלליות ויש על כן לבחור בקפידה את המטופלים.

== פרוגנוזה ==

== דגלים אדומים ==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
# The international classification of headache disorders, 3<small><sup>rd</sup></small> edition (beta version). Headache Classification Committee of the International Headache Society. Cephalalgia 2013;33(9):629-808
# Goadsby PJ, Lipton RB, Ferrari MD. Migraine-current understanding and treatment. NEJM 2002; 346: 257-270
# Lipton RB, Diamond S, Reed M, Diamond ML, Stewart WF. Migraine diagnosis and treatment: results from the American Migraine Study II. Headache 2001;41:638-645
#Steiner TJ, Stewart WF, Kolodner K, Liberman J, Lipton RB. Epidemiology of migraine in England. Cephalalgia 1999;19:305-306. abstract
# Lipton RB, Stewart WF, von Korff M. Burden of migraine: societal costs and therapeutic opportunities. Neurology 1997;48:Suppl 3:S4-S9
# Lipton RB et al. A self-administered screener for migraine in primary care. The ID Migraine™ validation study. Neurology 2003;61:375–382
# Ferrari MD et al. Triptans (serotonin, 5-HT1B/1D agonists)in migraine: detailed results and methods of a meta-analysis of 53 trials. Cephalalgia 2002; 22:633-658

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

[https://medpage.co.il/%d7%9e%d7%99%d7%92%d7%a8%d7%a0%d7%94-%d7%a9%d7%9b%d7%99%d7%97%d7%95%d7%aa-%d7%9e%d7%90%d7%a4%d7%99%d7%99%d7%a0%d7%99%d7%9d-%d7%95%d7%98%d7%99%d7%a4%d7%95%d7%9c/ מיגרנה: שכיחות, מאפיינים ומה זה נריביו?- ד"ר רחל הרינג חנית, נוירולוגית מומחית לכאבי ראש]

{{ייחוס|ד"ר אריה קוריצקי, מנהל היחידה לכאבי ראש, ס.מנהל מחלקה נוירולוגית - מרכז רפואי רבין (קמפוס בילינסון)}}

[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:נוירולוגיה]]

מיגרנה - Migraine

2021-12-29T10:20:29Z

דנה לוי: /* קישורים חיצוניים */

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Migrane1.png|250px]]
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מיגרנה
|שם לועזי= Migraine
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|G|43||g|40}}
|ICD-9={{ICD9|346}}
|MeSH=D008881
|יוצר הערך= ד"ר אריה קוריצקי
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|כאב ראש}}
[[כאבי ראש]] הם מהתלונות השכיחות ביותר בפניה לרופא. כ-80% מן האוכלוסייה סובלים לפחות אחת לשנה מכאב ראש. ניתן לחלק את כאבי הראש לראשוניים ומשניים. כאבי הראש הראשוניים הם אותם כאבים בהם הגורם האטיולוגי אינו ברור ובהם כלולים כאבי ראש כמיגרנה, [[כאב ראש תעוקתי]] (Tension type headache), [[כאב ראש מקבצי]] (Cluster headache) וסוגים נדירים יותר של כאבי ראש. בקבוצה המשנית נכללים כאבי ראש שהגורם להם ידוע והטיפול היעיל בו מביא בעקבותיו הפסקת כאב הראש. בקבוצה זו נכללים בעיקר [[דלקת גת|כאבי הראש הקשורים לסינוסים]], כאבי ראש ממקור צווארי, [[הפרעות תפקודיות במערכת הלעיסה|כאבי ראש עקב פגיעה במפרק הלסתות]] (Temporomandibular Joint ,TMJ), [[אירוע מוח|דימום]] או [[גידול מוחי|תהליך תוך מוחי]] וכאבי ראש הקשורים למבנים שונים בפנים: עיניים, שיניים, שרירים ועצבי הגולגולת.

'''מיגרנה''' היא מחלה עתיקה ומקור השם מן היוונית העתיקה ἡμικρανία {{כ}} (Hemikrania), בתרגום לאנגלית ולצרפתית Migraine. התקף מיגרנה טיפוסי הוא בעל עוצמת כאב בינונית עד חזקה, נמשך בין 72-4 שעות וקיימים בו צירופים שונים של המאפיינים הבאים: כאב ראש פועם , חד צדדי, מלווה ב[[בחילות והקאות|בחילה ו/או הקאה]], אי-סבילות לפעילות גופנית שגרתית או אף הימנעות מפעילות כזו, אי-סבילות לאור ולרעש. האבחנה הנה עדיין קלינית ואין בידנו סמן ביולוגי אבחנתי.

== אפידמיולוגיה ==

בארץ השכיחות היא כ-16% באוכלוסייה הכללית. בנשים השכיחות גבוהה יותר, 23%-20%, ובגברים 12%-10%. מספרים דומים נמצאו גם בארצות אירופה ובארה"ב. בילדים לפני גיל ההתבגרות השכיחות בשני המינים דומה, כ-4%. השכיחות עולה בנשים במהירות גדולה יותר ומגיעה לשיא בגיל 40 לערך. ממוצע תדירות ההתקפים הוא 1.5 לחודש וכ-10% מהחולים סובלים מהתקפים אחת לשבוע או יותר.

== אטיולוגיה ==

'''גנטיקה:''' מיגרנה היא מחלה משפחתית תורשתית ועונה להגדרה של תורשה אוטוזומלית שלטת (Dominant) עם חדירות חלקית. בצורה מסויימת ונדירה של מיגרנה הקרויה מיגרנה המיפלגית משפחתית (FHM,{{כ}} Familial Hemiplegic Migraine) נמצאה מוטציה בכרומוזום 19p3 בגן CACNA1A המקודד לתת יחידה 1{{כ}}A של תעלת הסידן תלוית מתח. כן נמצא גן של כרומוזום 21-23{{כ}}1q, הקשור לתעלות שחלוף [[נתרן]] ו[[אשלגן]]. ממצאים אלו מצביעים לכיוון הפרעה בתפקוד תעלות יונים (Channelopathy) כאטיולוגיה אפשרית במיגרנה.

'''פתופיזיולוגיה:''' המיגרנה היא, ככל הנראה, מחלה מוחית ולא מחלת כלי דם כפי שנתפשה עד לשנים האחרונות. האאורה (Aura) נגרמת, ככל הנראה, על ידי ירידה בתפקוד אזור מסוים בקליפת המוח אשר מתקדמת בקצב של 3-2 מ"מ בדקה ומתאימה למה שתואר בחיות-ניסוי "דיכוי מתפשט" (Spreading depression) של קליפת המח. בתחילת הגל עליה באספקת הדם האזורית ועליה בריכוזי האשלגן והגלוטמט (Glutamate) ולאחריה ירידה ממושכת יותר בפעילות המוחית הגורמת לירידה משנית תגובתית באספקת הדם המתפשטת בעקבות הירידה בחילוף החומרים המוחי (Spreading oligemia). כאב הראש מתחיל כבר בשלב הירידה באספקת הדם ועל כן אינו קשור להתרחבות כלי הדם ועליה בזילוח, כפי שחשבו קודם.

השינויים בקליפת המח משפיעים, ככל הנראה, על גזע המוח, בעיקר על מערכת העצב המשולש (Trigeminal nerve) המעצבבת את כלי הדם המוחיים ובעיקר של הקרום הקשה (Dura). במערכת זו - trigemino-vascular system - פועלים מתווכים עצביים כגון חומר Substance P) P),{{כ}}חלבון קשור לגן לקלציטונין (CGRP, {{כ}}Calcitonin Gene Related Peptide) ונוירוקינין A {{כ}}(Neurokinin A). גרוי העצבים הללו גורם להתרחבות כלי הדם של הקרום הקשה, דליפה של חלבוני הפלזמה לתווך הבין-תאי, הפעלה של טסיות הדם ותאי פיטום, ויצירת תגובה דלקתית נוירוגנית (Neurogenic inflammation), תגובה זו קשורה, ככל הנראה, באופן חלקי ל[[כאב]] והיא גורמת לפעילות היזון חוזר אפרנטי (afferent) על גזע המוח וגירוי מרכזים אוטונומיים (autonomic), האחראים לחלק מן התופעות האוטונומיות במיגרנה. (תמונה 1 ) כל המעגל הזה מוגבר ע"י מעין "מחולל" שנמצא במוח התיכון (midbrain).

[[קובץ: Migrane2.png|ממוזער|מרכז|500px|תמונה 1: המערכת הטריגמינו-וסקולרית, יצירת הדלקת הנוירוגנית ואתרי הפעולה של הטריפטנים.]]

== קליניקה ==
{{הפניה לערך מורחב|אורה מיגרנוטית - Migraine aura}}
התקף מיגרנה טיפוסי הוא בעל עוצמת כאב בינונית עד חזקה, נמשך בין 72-4 שעות וקיימים בו צירופים שונים של המאפיינים הבאים: כאב ראש פועם , חד צדדי, מלווה ב[[בחילות והקאות|בחילה ו/או הקאה]], אי-סבילות לפעילות גופנית שגרתית או אף הימנעות מפעילות כזו, אי-סבילות לאור ולרעש. אנו מבחינים ב - 2 צורות עיקריות:
#מיגרנה ללא אאורה
#מיגרנה עם אאורה:
ה[[אאורה]] היא הפרעה עצבית חולפת המופיעה באופן טיפוסי לפני שלב כאב הראש, נמשכת בד"כ עד 60 דקות, מערבת לרוב את מערכת הראיה ומתבטאת ב[[כתמים בראיה]] (scotomas), ליקויים בשדה ראיה כגון [[פלג ראייה]] (Hemianopsia), טשטוש ראיה, [[הזיות]] ראיה (אורות בוהקים, קווי זיגזג) ועד [[עיוורון]] מלא. לעיתים תתבטא האאורה בהפרעה בתחושה בפלג גוף או אף [[אפזיה]] (Aphasia). לעתים נדירות הפרעה נוירולוגית של אאורה תכלוול גם חולשה מוטורית. יתכנו גם תסמינים הקשורים להפרעה בתפקוד גזה המח, כגון [[סחרחורת]] קשה, ראיה כפולה, חוסר קואורדינציה (ataxia), הפרעות היגוי (dysarthria) וכו'; מיגרנה עם אאורה ממקור גזה המח נקראה בעבר basilar migraine, מתוך השערה על הקשר לעורק הבזילרי. מיגרנה עם אאורה מהווה 15% מכל המיגרנות. כ 2/3 חווים מיגרנה ללא אאורה בלבד ובכ-13% מיגרנה משני הסוגים.

הפגיעה באיכות החיים של החולה המיגרנוטי הסובל מהתקפים תכופים היא קשה. מיגרנה מוגדרת ע"י אירגון הבריאות העולמי (WHO, {{כ}} World Health Organization) כאחת המחלות המגבילות ביותר. המחלה פוגעת במארג הבריאותי של החולה עצמו, בקשריו המשפחתיים, בתפקודו החברתי וביכולתו לעבוד וללמוד. הפגיעה באיכות החיים נמצאה דומה לזו של [[דיכאון]] קשה וירודה מזו של חולים לאחר [[התקף לב]], [[יתר לחץ דם]] או [[סוכרת]].

== אבחנה ==
מאז 1988 מאובחנת המיגרנה לפי הקריטריונים של החברה הבינלאומית לכאבי ראש (IHS, {{כ}}International Headache Society).<br />
ב-2013 פורסמה המהדורה השלישית של הקלסיפיקציה הבינלאומית של כאב ראש (International Classification of Headache Disorders 3<sup>rd</sup> edition, beta version; ICHD-3 beta) (טבלה 1)

{| style="float:center; clear:left; width:90%; margin:0.5em 0.5em 0.5em 0em; border:2px solid #00FF00; padding:5px;"
|

<center>'''טבלה מס' 1: הקריטריונים לאבחנת מיגרנה לפי החברה הבינלאומית לכאבי ראש'''</center>
# לפחות 5 התקפים
#משך כאב הראש בין 4 - 72 שעות (אם אינו מטופל או מטופל ללא הצלחה).
#לפחות שניים מתוך 4 המדדים הבאים:
#*כאב חד צדדי
#*כאב פועם (Pulsatile)
#*עצמת כאב בינונית עד קשה
#*מוחמר על ידי פעילות גופנית שגרתית (כמו הליכה או עליית מדרגות) או גורם להימנעות מפעילות כזו
#לפחות אחד מתוך 2 המדדים הבאים:
#* בחילה או הקאה
#* אי סבילות לאור ולרעש
#נשללו גורמים אחרים לכאב הראש
|}

יותר ממחצית מהסובלים ממיגרנה אינם מאובחנים נכון או אינם מאובחנים כלל. כדי להקל על זיהוי מיגרנה באדם עם כאב ראש התקפי במיתאר של רפואה ראשונית, הוצעו לאחרונה כלי סקירה (screening instruments). אחד המוצלחים והנפוצים שבהם הוא שאלון ID Migraine<sup><small>TM</small></sup>. בעת פיתוח הכלי הזה נשאלו כחמש מאות חולים לגבי תסמיני כאב הראש, עפ"י רשימה של 9 תסמיני מיגרנה המבוססים על הקריטריונים של IHS; במקביל, וללא קשר לתשובותיהם לשאלון, ניתנה לחולים אלה אבחנה קלינית ע"י מומחה כאב ראש ששימשה כאבחנת יחוס. התברר שמתוך 9 השאלות, 3 הן בעלות הערך האבחנתי הגבוה ביותר. אם לפחות ל-2 מתוך 3 השאלות ניתנה תשובה חיובית ע"י החולה, הסיכוי שמומחה כאב ראש יאבחן מיגרנה הוא 93%!. זהו ערך ניבוי חיובי (positive predictive value) גבוה במיוחד. השאלות האלה מרכיבות את שאלון הסקירה '''ID Migraine<sup><small>TM</small></sup>''':
* האם אתה חש בחילה או מקיא בעת ההתקפים?
* האם אור חזק מפריע לך בעת ההתקפים (הרבה יותר משהוא מפריע לך כשאין כאב ראש)
* האם יש ימים בהם כאב ראש מגביל אותך ביכולתך לעבוד, או ללמוד, או לעשות כל דבר אחר שתיכננת לעשות?
כאמור, אם התשובה אפילו ל-2 מתוך 3 השאלות האלה חיובית - הסיכוי שתאובחן מיגרנה ע"י מומחה הוא 93%, ומומלץ להפנות אדם זה להשלמת אבחון וטיפול מתאים.

===אבחנה מבדלת===
ישנה חשיבות בהכרת הצורות הקליניות השונות של כאבי הראש הראשוניים שכן המגוון רחב מאד והטיפולים משתנים בהתאם לאבחנה המסויימת. <br />

====כאב ראש תעוקתי (tension-type headache)====
זהו השכיח ביותר בין כאבי הראש הראשוניים כאשר ההארעות השנתית שלו נעה בין 31%-74%. בניגוד למיגרנה, הכאב לרוב דו צדדי, אינו פועם, עוצמתו היא קלה עד בינונית, הוא אינו מוחמר ע"י פעילות גופנית. לרוב אינו מלווה בחילה. אי סבילות קלה לאור ולרעש אינם נוגדים את האבחנה.

מכירים בשלוש צורות עיקריות: האחת היא '''כאב ראש תעוקתי התקפי נדיר''', בו הכאב קיים בממוצע יום אחד בחודש או פחות; '''כאב ראש תעוקתי התקפי שכיח''', עם 1 - 15 ימי כאב בחודש בממוצע; '''כאב ראש תעוקתי כרוני''' בו הכאב מופיע ביותר מ-15 ימים בחודש. לעיתים קרובות הופך מצב זה לכאב יומיומי. הטיפול הוא מונע יום יומי וכולל בעיקר תרופות נוגדות דיכאון ומונעות דלקת בצירופים שונים.

====כאב ראש מתמשך יומיומי (chronic daily headache)====
לאחרונה מתרבות העדויות לכך כי בחלק מן המקרים מיגרנה היא מחלה מתקדמת ועלולה על כן לעבור מצורה התקפית לצורה מתמשכת יומיומית. שינוי צורני זה (transformation) כרוך ברוב המקרים (70%) בשימוש יתר בתרופות משככות כאבים, אולם לעיתים המעבר עצמוני וסיבתו אינה מובנת די צורכה. לעיתים מתחיל כאב הראש מיד בתדירות יומיומית ( new daily persistent headache), ולעיתים המעבר הוא מכאב ראש תעוקתי התקפי לכאב ראש יומיומי. המנגנון אינו ברור. ייתכן ונוצרים דפוסים חדשים במערכת העצבים המרכזית (central sensitization), הסף ליצירת כאב הופך מזערי ומערכת הכאב מופעלת ע"י גירויים חיצוניים או פנימיים שבמצב רגיל אינם גורמים לכאב או להתקף מיגרנה.

מידע זה משנה את השיקולים להתערבות טיפולית מונעת. התערבות מוקדמת עשויה למנוע את התקדמות המחלה לצורה של כאב יומיומי, היווצרות שינויים בלתי הפיכים במוח ועמידות משמעותית לטיפולים מכל סוג.

====כאבי ראש טריגמינליים אוטונומיים (trigeminal autonomic cephalalgias)====
כאבי ראש בקבוצה זו מתבטאים בהתקפים הנמשכים בין שניות בודדות לשעות בודדות, בחלקם מלווים תופעות אוטונומיות כגון דמעת, אודם בלחמית ונזילה מן הנחיר בצד הכאב. דוגמא אופיינית לכאב ראש כזה היא [[כאב ראש מקבצי]]; דוגמא אופיינית לכאב ראש בקבוצה זו ללא תופעות אוטונומיות היא [כאבי פנים וראש|נוירלגיה של העצב המשולש]] (Trigeminal neuralgia).

=====כאב ראש מקבצי (cluster headache)=====
כאב זה מאופיין בהתקפיים חוזרים, הנמשכים בין 15 דקות ל-3 שעות לערך. הכאב תמיד חד צדדי, לרוב רקתי (temporal), סביב ארובת העין (periorbital), בלסת העליונה או בזווית הלסת התחתונה. הכאב מלווה בדמעת, אודם בלחמית ונזילה או אטימה של הנחיר בצד הכאב. ב – 20% מהמקרים ניתן לראות בעת ההתקף [[תסמונת הורנר]] (Horner) באותו הצד. הכאב שכיח יותר בגברים (ביחס 6:1) ועלול להופיע כמה פעמים ביממה, לעיתים קרובות מעיר את החולה, 1-2 שעות אחרי שנרדם. הכאבים מופיעים במקבצים (clusters, מכאן שם המחלה בעברית ובאנגלית) לתקופות שנעות בין 6 שבועות לכמה חודשים, נעלמים עצמונית וחוזרים בחלק גדול של המקרים לאחר שנה, לרוב באותה התקופה. לעיתים הכאב חוזר לאחר כמה חודשים ולעיתים אף לאחר כמה שנים. הצורה הארעית עלולה להפוך למתמשכת במקרים בהם ההפוגות העצמוניות אינן מופיעות; החולה מוגדר אז כסובל מהצורה המתמשכת של המחלה.

הטיפול היעיל ביותר בהתקף החד הוא הזרקה תת עורית של [[sumatriptan]] שמביאה לשיפור מהיר (10 דקות) ברוב המקרים. ניתן ליטול טריפטנים בהזלפה לנחיר או בכדור, אולם אז ההשפעה כצפוי אינה כה מהירה. טיפול בחמצן 100% במסכה אטומה עם שקית עודפים מסוג non-rebreathing בספיקה של עד 10 ליטר לדקה עשויה להפסיק ההתקף תוך 10-15 דקות ב-70% מן המקרים.

הטיפול המונע יעיל ברוב המקרים וניתן לאורך "תקופת המקבץ" הצפויה. תרופת הבחירה היא [[חוסמת תעלות הסידן]], [[verapamil]]. כמו כן ניתן להשתמש בבתרופות נוגדות [[כפיון]], כגון [[valproic acid]] ו–[[topiramate]]. עקב הדמיון ל[[הפרעה דו-קוטבית|דיכאון דו-קוטבי]], בעיקר בקשר לעונות השנה, נוסה השימוש ב[[Licarbium]] {{כ}}(Lithium), שמראה פעילות טובה בעיקר בצורה המתמשכת. במקביל, ניתן להשתמש ב[[סטרואידים]] לצורך השגת אפקט מניעה מהיר, כ"גישור" עד להשגת השפעה בתרופות האחרות.

קיימות עוד צורות נדירות של כאב ראש טריגמינלי אוטונומי שמגיבות בחלקן ל-[[indomethacin]] ובחלקן לתרופות נוגדות כפיון.

== טיפול ==

ניתן לחלק את הטיפול לטיפולים תרופתיים ולא תרופתיים. הטיפול שאינו כרוך בתרופות מתרכז בעיקר בשינויים באורחות החיים והימנעות מגורמים מעוררי התקפים. נראה כי המוח של החולה המיגרנוטי מושפע ממצבים החורגים מהשגרה; יש על כן לדאוג לשינה ואכילה סדירות ולהימנע כל האפשר ממצבי מתח חריגים. כמו כן, מומלץ להימנע ממאכלים שלעיתים עשויים להוות גורם מעורר התקף, אם כי יש לזהות באופן ברור מאכל מסוים כגורם לכאבי ראש אצל האדם הספציפי ולא להסתמך על מידע כתוב או אחר שאינו מוכח בחולה עצמו. הגורמים המעוררים משתנים מעת לעת; הדבר מביא לתסכול, שכן ההימנעות מאום גורמים ידועים אינה תמיד מביאהה למניעה עקבית של כאבי ראש.

הטיפול התרופתי נחלק ל-2 סוגים עיקריים:
# הטיפול בהתקף החד.
# טיפול מונע.

באחרונה חלה התקדמות רבה בהבנת המנגנונים הפתופיזיולוגיים, דבר המרחיב אפשרויות טיפול בחלק הארי של כאבי הראש. ידע זה כבר מניב טיפולים ייחודיים חדשים, כגון תרופות מעכבות פעילות חלבון קשור לגן לקלציטונין (CGRP) או חומרים אחרים, המשפיעים על כלי דם, המעורבים ביצירת ההתקף המיגרנוטי.

===הטיפול בהתקף החד===

ניתן לחלק את הטיפול בהתקף החד לטיפול סגולי ולטיפול בלתי-סגולי. כיום משתייכים לקבוצה הראשונה טריפטנים (triptans) ולעיתים רחוקות ארגוטמינים (ergotamines), ולקבוצה השניה משככי כאבים ואופיואידים. הטיפול הסגולי יעיל רק במיגרנה ובכאב ראש מקבצי ואינו פועל בסוגי כאב אחרים, בעוד התרופות הלא סגוליות מכוונות כנגד כאב באופן כללי.

קיימות שתי גישות עקרוניות לטיפול החד:
# גישה מדורגת (stepwise)- שבה מתחילים בכל התקף במשככי כאבים פשוטים. אם הטיפול נכשל מוסיפים [[תרופה נוגדת דלקת שאינה סטרואיד]] (NSAID, {{כ}}Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug). to do גם טיפול זה אינו יעיל עוברים לטריפטן. היתרון בשיטה הוא, שלעיתים מספיקה תרופה משככת כאב פשוטה; החיסרון הוא שתוך כדי טיפול שאינו יעיל ההתקף מתקדם וקשה יותר לטפל בו.
# גישה מרובדת (stratified)- בשיטה זו הטיפול נקבע בהתאם לצורכי החולה וזאת בהתאם לעצמת הכאב ומידת חוסר התפקוד, ככל שהחולה מוגבל יותר מתחילים מוקדם יותר בתרופה סגולית. זוהי הגישה המקובלת כיום.

'''הטריפטנים''' הם קבוצת תרופות חדשה יחסית (נמצאת בשימוש מתחילת שנות ה-90 של המאה ה-20). אלה הם אגוניסטים ייחודיים בקולטני סרוטונין, הפועלים על קולטנים מסוג B ו-D בתת קבוצה 1 של סרוטונין. הקולטנים מסוג B נמצאים על כלי הדם המוחיים, בעיקר של הקרום הקשה, ואילו מסוג D נמצאים על קצות היציאונים (Axon) השלישוניים בכלי הדם וכן על פני גופי תאי העצב בגרעין העצב המשולש בגזע המוח. הפעולה על קולטני B מונעת התרחבותם של כלי הדם של הקרום הקשה, הפעלת קולטני D מונעת את הדלקת העצבית האופיינית להתקף מיגרנה.

בארץ משווקים 5 טריפטנים (טבלה 2). הראשון שפותח הוא [[sumatriptan]], כאשר אחריו בא דור חדש הכולל את [[Zomig]]{{כ}} (zolmitriptan),{{כ}} [[Rizalt]] {{כ}} (rizatriptan) ו-[[Relert]]{{כ}} (eletriptan). כן קיים [[Naramig]] {{כ}} (naratriptan). מנגנון הפעולה של כולם זהה. התרופות בטוחות ויעילות ולעיתים קרובות משנות לחלוטין את איכות החיים של החולים. תופעות הלוואי כוללות בעיקר חולשה, תחושת לחץ ואי נוחות בחזה (chest symptoms) שאינם ממקור לבבי. התווית הנגד העיקרית היא [[מחלת העורקים הכליליים]].
קיימים הבדלים באשר למהירות הפעולה של התכשירים השונים. תרופות הדור החדש ליפופיליות יותר וחוצות טוב יותר את המחסום דם-מוח, אך אין מיתאם טוב בין מידת ליפופיליות ליעילות הקלינית, וברור שאתרי הפעולה של טריפטנים הם היקפיים ומרכזיים כאחד. ניתן לתת התרופות גם בשלב האאורה, שכן הן אינן משנות את זרימת הדם למוח.
רבים מחולי מיגרנה חווים [[אלודיניה]] עורית בעור הקרקפת ופלג גוף עליון (allodynia, כאב בתגובה לגירוי שבדרך כלל אינו מכאיב). אלודיניה הינה תסמין שמבטא central sensitization בעת התקף מיגרנה ממושך, ומתן טריפנים בשלב שמופיעה אלודיניה אינו יעיל. מתן טריפטנים בטרם הופיעה אלודיניה מביא לתגובה מהירה יותר של חופש מכאב ראש ולעיתים קרובות מוריד את ההארעות של חזרת ההתקף.

{|Align="center"
|+'''טבלה מס' 2 - טריפטנים'''
|-
| חופשי מכאב (2 שעות){{רווח קשיח|4}}
| תגובה לטיפול (2 שעות){{רווח קשיח|4}}
| שם התרופה ומינון{{רווח קשיח|4}}
|-
|27%
|60%
|align="left"|Relert (Eletriptan) 40mg
|-
|33%
|66%
|align="left"|Relert (Eletriptan) 80mg
|-
|30%
|62%
|align="left"|Rizalt (Rizatriptan) 5mg
|-
|40%
|69%
|align="left"|Rizalt (Rizatriptan) 10mg
|-
|40%
|69%
|align="left"|Rizalt (Rizatriptan)10mg RPD
|-
|30%
|64%
|align="left"|Zomig (Zolmitriptan) 2.5mg
|-
|
|66%
| align="left"|Zomig (Zolmitriptan) 5mg
|-
|
|69%
| align="left"|Zomig (Zolmitriptan) intranasal 2.5mg
|-
|22%
|49%
|align="left"|Naramig (Naratriptan) 2.5mg
|-
|28%
|63%
|align="left"|Sumatriptan 50mg
|-
|29%
|59%
|align="left"|Sumatriptan 100mg
|-
|37%-27%
|61%
|align="left"|Sumatriptan intranasal 20mg
|-
|49%
|69%
|align="left"|Sumatriptan S.C. injection 6mg
|}

התגובה לתרופות אלו היא מאד אישית ולא ניתן לחזותה מראש; על כן, יש לעתים לנסות מספר תרופות עד שמגיעים לזו המראה פעילות טובה עם כמה שפחות תופעות לוואי. המדדים העיקריים ליעילות טריפטנים הם הסיכוי להפחתה משמעותית בכאב תוך שעתיים או פחות, הסיכוי להשגת חופש מכאב תוך שעתיים או פחות, הסיכוי לאי-חזרת ההתקף בטווח של 24 שעות מאז הנטילה (קיימת בכ- 30% מהמטופלים בערך), עקביות ההשפעה הטיפולית (הסיכוי ש-2 מתוך 3 טיפולים יהיו מוצלחים).<br />
מספר מחקרים עסקו בניסיון להגדיר את "הטריפטן האידיאלי". כך במטה-אנליזה מפורסמת של Ferrari וחב' מ-2002 (ע' ביבליוגרפיה) נקבע שבהשוואה לתרופת יחוס (sumatriptan 100 mg) מבין הטריפטנים המשווקים בארץ:
* '''Relert 80 mg ו-Rizalt 10 mg הם בעלי הסיכוי הגבוה ביותר להשיג הצלחה טיפולית עקבית (כמפורט לעיל)'''
* '''Relert 40 mg ו- Relert 80 mg הם בעלי הסיכוי הגבוה ביותר להשיג אי-חזרת התקף תוך 24 שעות'''

===טיפול מונע===
{{הפניה לערך מורחב|מיגרנה - טיפול מניעתי}}
'''הטיפול המונע''' נועד להפחית את התדירות, העוצמה ומשך ההתקף המיגרנוטי. בטיפול זה יש לנקוט כאשר מדובר לפחות על 3-4 התקפים לחודש המגבילים באופן משמעותי את התפקוד היומיומי או כאשר הטיפול החד נכשל או לווה בתופעות לוואי חמורות. בתרופות המניעה נכללים [[חוסמי בטא]] (β-Blockers), תרופות טריציקליות נוגדות דיכאון, תרופות נוגדות כפיון, [[חוסמי תעלות סידן]] (calcium channel blockers), [[נוגדי סרוטונין]] (Serotonin antagonists) מקבוצה 2 ותרופות נוגדות דלקת. מומלץ להתחיל במינון נמוך ולהעלות בהדרגה. כמו כן, יש להמתין לפחות 6-8 שבועות בכדי לקבוע יעילות הטיפול ולהמשיך בו לפחות כ-6 חודשים. ניתן לשלב טיפול חד כאשר מופיע התקף תוך נטילת הטיפול המונע.

הבחירה בסוג הטיפול המונע תיעשה לפי מחלות נילוות, תופעות הלוואי והתוויות נגד. כך למשל בנשים בגיל הפריון יש לדאוג למניעת הריון בעת הטיפול בתרופות מסויימות, במיוחד ב- valproic acid. כמו-כן, יש להימנע מטיפול בחוסמי בטא בחולים הסובלים מ[[גנחת הסימפונות]], [[סוכרת]] תלוית [[אינסולין]] ו[[אי ספיקת לב]]. בהתאם למחלות או מצבים נלווים ניתן להוסיף תרופות נוגדות דיכאון, חוסמי סידן או תרופות נוגדות דלקת.

;חוסמי בטא:
[[חוסמי בטא]] הם התרופות השכיחות ביותר בשימוש למניעת מיגרנה. הן יעילות ב-50% מהחולים בהורדת תדירות ההתקפים. מתוך קבוצה זו ומבין התרופות הרשומות בארץ למתן פומי הפעילות במיגרנה הן [[propranolol]] במינון 40 - 320 מ"ג ביום ו-[[metoprolol]] במינון 100 - 200 מ"ג ביום. הבחירה ביניהן אינה מובנית ותלויה בתופעות הלוואי וסבילות החולים לתרופה. תופעות הלוואי הן בעיקר: [[עייפות]], [[הפרעות שינה]], ביעותי לילה ו[[דיכאון]]. באנשים העוסקים ב[[ספורט]] תחרותי עלולות תרופות אלו להוריד את הכושר הגופני. יש להימנע מלתת בדיכאוניים ובספורטאים עקב ירידה בכושר הגופני. תופעות לוואי פחות שכיחות הן: [[אין אונות]] ו[[ירידת לחץ דם אורטוסטטית]] (Orthostatic hypotension). קיימת התוויה חיוביות באנשים עם [[יתר לחץ דם]] ו[[תעוקת חזה]]. התוויות נגד יחסיות באי ספיקת לב, גנחת סימפונות, [[תופעת רנו]] (Raynaud phenomenon) וסוכרת תלוית אינסולין. Propranolol מפחית את המטבוליזם של rizatriptan, לכן בחולים הנוטלים propranolol יש להפחית את המינון של rizatriptan בטיפול בהתקף חד.

;תרופות נוגדות דיכאון:

תרופות אלה פועלות במיגרנה ללא קשר ישיר לדיכאון. בין יתר ההשפעות שלהן, תרופות אלה מונעות קליטה חוזרת של סרוטונין או נוראדרנלין ומעכבות קולטני 5HT2 {{כ}}(2 Hydroxytryptamine{{כ}}-5).
[[Elatrol]] {{כ}}(amitriptyline) השייכת לקבוצת [[נוגדי דיכאון תלת-טבעתיים]] (TCAs, {{כ}}Tricyclic Antidepressants), היא היחידה שהראתה יעילות במחקרים מבוקרים במינון 10 - 75 מ"ג ביום. תופעות הלוואי כוללות: תיאבון מוגבר, עליה במשקל, יובש בפה ועייפות. לעיתים נצפות הפרעות קצב לב בגלל ההשפעה האנטי-מוסקרינית. בנוסף ל- amitriptyline נעשה שימוש די נרחב גם ב-nortriptyline (שהוא מטבוליט פעיל של amitriptyline, משווק בשם Nortyline) וב-doxepine (משווק כ-Gilex).

[[מעכבים בררניים לספיגה מחדש של סרוטונין]] (SSRIs, {{כ}}Selective Serotonin Reuptake Inhibitors) אינם יעילים במניעת מיגרנה, אלא אם הגורם המעורר המובהק להתקפים הוא חרדה או דכאון.
תרופות נוגדות דיכאון שימושיות במיוחד בחולים הסובלים בנוסף למיגרנה מדיכאון או [[חרדה]].

;מעכבי תעלות סידן:

מנגנון הפעולה של [[מעכבי תעלות סידן]] במיגרנה אינו ברור. התרופות הוכנסו כטיפול מונע במיגרנה במחשבה של מניעת תת-חמצון (Hypoxia) מוחי, מניעת התכווצות שריר חלק בכלי הדם, עיכוב אנזימים תלויי סידן במערכת הפרוסטגלנדינית. ייתכן כי היכולת של מעכבי תעלות הסידן למנוע שחרור סרוטונין פועלת על מניעת יצירת דלקת עצבית או מתערבת במנגנון היווצרות הדיכוי העצבי המתפשט (spreading depression).
מבין כל מעכבי תעלות הסידן היעילה ביותר היא ה-[[Sibelium]]{{כ}} (flunarizine), שאינה משווקת בארץ (נפוצה במערב אירופה). [[Verapamil]] נמצא יעיל בשניים מתוך שלושה מחקרים.

;תרופות נוגדות כפיון:
רוב המחקרים המודרניים המבוקרים כפולי הסמיות כנגד אינבו שהוכיחו יעילות בוצעו בקבוצה זו. היעילות של תרופות אלה דומה לזו של חוסמי בטא. בין התרופות הללו נכללות:

* [[valproic acid]] במינון של 500-1500 מ"ג בטבליות הרגילות וגם בשחרור מושהה. תופעות הלוואי העיקריות הן: בחילה, רעד, נשירת שיער, עייפות, ישנוניות ועליה במשקל. קיימת רעילות כבדית אולם היא נדירה במבוגרים, לאחר בירור [[תפקודי כבד]] בסיסיים אין צורך במעקב. עקב סיכון גבוה למומים מולדים יש להימנע ממתן התרופה במקרים בהם הריון הוא אפשרות סבירה.

* [[topiramate]] מבחינת היעילות דומה ל-Valproic acid, אך ייחודית בכך שגורמת לרוב לירידה במשקל ולא לעלייה במשקל. המינון המועדף הוא 100 מ"ג ליום, במקרים מסויימים ניתן להגיע ל-200 מ"ג ביום. תופעות הלוואי הן נמלול בגפיים (לרוב חולף עצמונית) ולעיתים קשיי ריכוז. בתרופה זו נעשו כמה מחקרים מבוקרים. אחד מהם, כנגד Propranolol ואינבו, הראה יעילות דומה לזו של Propranolol במניעת מיגרנה.

* [[lamotrigine]]: נמצא יעיל במחקרים פתוחים במניעת מיגרנה עם אאורה. לעומת זאת, לא נמצא יעיל במניעת מיגרנה ללא אאורה במחקר מבוקר כפול סמיות. מנגנון הפעולה כנראה בעיכוב תעלות הנתרן תלויות המתח, שגורם לעיכוב שחרור הגלוטמט.

ה-valproic acid וה-topiramate שימושיות בחולים הסובלים מכיפיון ודיכאון (בהיותן מייצבי מצב רוחת mood stabilizers) בנוסף למיגרנה.

;תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידליות:
בתרופות אלו ניתן להשתמש לרוב כתוספת לתרופת מניעה אחרת. יש לברר עבר רפואי של [[כיב פפטי|כיב]] ולעיתים קרובות "לכסות" את הקיבה בתרופה מתאימה.

;נוגדי סרוטונין:
תרופות מסוג זה אינן משווקות עתה בארץ. דוגמאות לקבוצה זו הן ה-[[Methysergide]], שעלולה לגרום ל[[לייפת אחור-צפקית]] (retroperitoneal fibrosis), או ה-[[Sandomigran]]{{כ}} (Pizotifen), ששיווקה בארץ הופסק לפני כמה שנים, ככל הנראה, מסיבות כלכליות. אלו הן תרופות יעילות. ה-Sandomigran עלול לגרום לתיאבון מוגבר, לעליה במשקל ולעייפות.

;תרופות אחרות:
שתי תרופות להורדת לחץ דם:
#[[Tensopril]]{{כ}} (lisinopril)- [[מעכבת אנזים מהפך אנגיוטנסין]] (ACEI{{כ}} angiotensin-converting enzyme inhibitor)
#[[Atacand]]{{כ}} (candesartan)- [[חוסמת קולטן לאנגיוטנסין II]] {{כ}}(ARB{{כ}}Angiotensin Receptor Blocker) {{כ}}16 מ"ג.
נמצאו יעילות במניעת מיגרנה, כל אחת במחקר אחד מבוקר כנגד אינבו, יעילות candesartan במינון 16 מ"ג ביום נמצאה דומה לזו של propranolol במינון 160 מ"ג ביום במחקר השוואתי מבוקר וכפול סמיות.

;מוצרים "טבעיים":
מוצרים "טבעיים" משמשים כיום למטרות שונות. במיגרנה נבחנו:
*צמח הבן חרצית (Feverfew), שלגביו קיימים מחקרים סותרים.
*[[riboflavin]] (ויטמין B2) במינון פרמקולוגי גבוה של 400 מ"ג ביום נמצא יעיל במספר מחקרים מבוקרים כנגד אינבו (צריכה תזונתית מומלצת של ויטמין B2 היא כ-1.3 מ"ג ביום בלבד).
*לאחרונה, פורסם מחקר מבוקר כנגד אינבו המראה יעילות של שורש חמאתן (Butterbur) במנה של 75 מ"ג פעמיים ביום.
<br />
;[[רעלן הבוטולינום]] (Botulinum toxin)
פורסמו מספר מחקרים מבוקרים המשווים יעילות של הזרקות של רעלן בוטולינום כנגד אינבו וכנגד תרופות מניעה מקובלות (topiramate, amitriptyline) בסוגים שונים של מיגרנה. באופן כללי, נראה שהטיפול במיגרנה התקפית אינו יעיל במיוחד. לעומת זאת, מסתמנת יעילות מסויימת בטיפול במיגרנה כרונית (זוהי ההתוויה המאושרת ע"י FDA). מחקרים נוספים עדיין אינם חד משמעיים. הטיפול יקר, אולם כמעט תמיד משולל תופעות לוואי כלליות ויש על כן לבחור בקפידה את המטופלים.

== פרוגנוזה ==

== דגלים אדומים ==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
# The international classification of headache disorders, 3<small><sup>rd</sup></small> edition (beta version). Headache Classification Committee of the International Headache Society. Cephalalgia 2013;33(9):629-808
# Goadsby PJ, Lipton RB, Ferrari MD. Migraine-current understanding and treatment. NEJM 2002; 346: 257-270
# Lipton RB, Diamond S, Reed M, Diamond ML, Stewart WF. Migraine diagnosis and treatment: results from the American Migraine Study II. Headache 2001;41:638-645
#Steiner TJ, Stewart WF, Kolodner K, Liberman J, Lipton RB. Epidemiology of migraine in England. Cephalalgia 1999;19:305-306. abstract
# Lipton RB, Stewart WF, von Korff M. Burden of migraine: societal costs and therapeutic opportunities. Neurology 1997;48:Suppl 3:S4-S9
# Lipton RB et al. A self-administered screener for migraine in primary care. The ID Migraine™ validation study. Neurology 2003;61:375–382
# Ferrari MD et al. Triptans (serotonin, 5-HT1B/1D agonists)in migraine: detailed results and methods of a meta-analysis of 53 trials. Cephalalgia 2002; 22:633-658

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

[https://medpage.co.il/%d7%9e%d7%99%d7%92%d7%a8%d7%a0%d7%94-%d7%a9%d7%9b%d7%99%d7%97%d7%95%d7%aa-%d7%9e%d7%90%d7%a4%d7%99%d7%99%d7%a0%d7%99%d7%9d-%d7%95%d7%98%d7%99%d7%a4%d7%95%d7%9c/ מיגרנה: שכיחות, מאפיינים ומה זה נריביו?ד"ר רחל הרינג חנית, נוירולוגית מומחית לכאבי ראש]

{{ייחוס|ד"ר אריה קוריצקי, מנהל היחידה לכאבי ראש, ס.מנהל מחלקה נוירולוגית - מרכז רפואי רבין (קמפוס בילינסון)}}

[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:נוירולוגיה]]

סרטן הריאה - טיפול - Lung cancer - treatment

2021-12-23T11:11:09Z

דנה לוי:

{{מחלה
|תמונה=Lung cancer.jpg
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= סרטן הריאה - טיפול
|שם לועזי= Lung cancer - treatment
|שמות נוספים=
|ICD-10= C33-C34
|ICD-9= 162
|MeSH= D002283
|יוצר הערך=ד"ר אליזבטה דודניק וד"ר תמי בירנבוים גל
|אחראי הערך=
}}

{{הרחבה|סרטן ריאה}}
סרטן הריאה מהווה את אחד הגידולים הנפוצים ביותר בעולם. שיעור התחלואה בסרטן הריאה מצוי בעלייה מתמדת, וממאירות זו מהווה את גורם התמותה המוביל מסרטן בקרב גברים ונשים כאחד. לפי הערכה סטטיסטית מבוססת על נתוני עבר, 228,820 אנשים יאובחנו עם סרטן ריאה בארצות הברית במהלך 2020 ו-135.720 ימותו כתוצאה מהמחלה{{הערה|שם=הערה1|Torre LA, Siegel RL, Jemal A. Lung Cancer Statistics. Adv Exp Med Biol. 2016;893:1-19. doi:10.1007/978-3-319-24223-1_1}}. לפי נתוני הרישום הלאומי לסרטן, בישראל מאובחנים מדי שנה כ-2,500 מקרים חדשים של שאת ריאה{{הערה|שם=הערה2|1=[https://public.tableau.com/views/_5224/sheet3_1?%3Aembed=y&%3AshowVizHome=nhttps%3A%2F%2Fpublic.tableau.com%2Fviews%2F_5224%2Fsheet2%3F%3Aembed&%3AshowVizHome=no&%3AshowTabs=y&%3Adisplay_count=y&%3Adisplay_static_image=y#%21 באתר משרד הבריאות]}}.

קיימים מספר גורמי סיכון להתפתחות סרטן ריאות. העיקרי בהם הוא [[עישון]] כתלות במספר שנות העישון ובכמות הסיגריות ליום. עישון אחראי על התפתחות כ-85 אחוזים מכלל מקרי סרטן ריאה{{הערה|שם=הערה3|Taylor R, Najafi F, Dobson A. Meta-analysis of studies of passive smoking and lung cancer: effects of study type and continent. Int J Epidemiol. 2007;36(5):1048-1059. doi:10.1093/ije/dym158}}. עישון פאסיבי גם הוא מעלה סיכון לחלות בסרטן ריאה{{הערה|שם=הערה4|Taylor R, Najafi F, Dobson A. Meta-analysis of studies of passive smoking and lung cancer: effects of study type and continent. Int J Epidemiol. 2007;36(5):1048-1059. doi:10.1093/ije/dym158}}. גורמי סיכון נוספים הם זיהום אוויר, חשיפה תעסוקתית (כגון ל[[אזבסט]], סיליקה, סולר, גז רדון) וחשיפה לקרינה מייננת (כגון קרינה טיפולית בשל [[מחלת הודג'קין]] או במסגרת תאונות עבודה). סיפור משפחתי של סרטן ריאה ואבחנה של מחלת ריאות כרונית על רקע עישון (Chronic obstructive pulmonary disease - [[COPD]]) נספרים גם הם עם גורמי סיכון להתפתחות שאת ריאה. אנו עדים לעליית השיעור של מקרי סרטן ריאה בקרב לא מעשנים.

התסמינים השכיחים של סרטן ריאה כוללים [[שיעול]], [[קוצר נשימה]], [[כיח דמי]], [[כאבים בחזה]], [[דלקות ריאה]] נשנות, [[חוסר תיאבון]], [[ירידה במשקל]] ו[[חולשה כללית]]. בחולים עם תסמינים לרוב מאובחנת המחלה בשלב מתקדם, בעוד אבחון המחלה בטרם התפתחות התסמינים אפשרי ומומלץ. כך, אבחון מוקדם (סקרינינג/בדיקת סקר) של סרטן ריאה מבוסס על [[טומוגרפיה ממוחשבת]] של בית החזה באנשים בקבוצת הסיכון להתפתחות סרטן ריאה (כגון מעשנים כבדים עם היסטוריית עישון של 30 שנות/חפיסה ויותר) מעלה שיעור המקרים המאובחנים בשלבים מוקדמים וכתוצאה מכך גורם לירידה של 20 אחוזים בשיעור התמותה מסרטן ריאה{{הערה|שם=הערה5|National Lung Screening Trial Research Team, Aberle DR, Adams AM, et al. Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screening. N Engl J Med. 2011;365(5):395-409. doi:10.1056/NEJMoa1102873}}.

האבחנה של סרטן ריאה מבוצעת לרוב על ידי נטילת ביופסיה באמצעות בדיקת [[שקיפת סימפונות]] (Bronchoscopy) או דיקור מונחה טומוגרפיה ממוחשבת (Computed tomography (CT) - guided lung biopsy), אשר באמצעותם ניתן לקבוע גם את סוג ההיסטולוגי של הגידול. לקביעת שלב המחלה ודרגת ההתפשטות של הגידול משתמשים בבדיקות הדמיה כגון טומוגרפיית פליטת פוזיטרונים עם פלואורודיאוקסיגלוקוז (FDG-positron emission tomography–computed tomography) ו[[תהודה מגנטית]] (Magnetic Resonance Imaging - MRI) {{כ}}{{הערה|שם=הערה6|[https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/default.aspx#nscl NCCN Guidelines]}}.

[[קובץ:סרטן2015.png|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|תמונה 1. סרטן ריאה בישראל - מגמת התחלואה בתחילת המאה ה-21]]

==סיווג גידולי סרטן הריאה==
לפי המלצת הארגון הבריאות העולמי (World Health Organization – WHO) משנת 2015 מקובל לחלק גידולי ריאה לשני סוגים עיקריים{{הערה|שם=הערה6}}:
#[[סרטן ריאה בנוי תאים שאינם קטנים]] (Non-small cell lung carcinoma – NSCLC המהווים כ-80 אחוזים ממקרי סרטן ריאה)
#גידולים נוירו-אנדוקריניים בתוכם השולט הוא סוג [[סרטן ריאה בנוי תאים קטנים]] (Small-cell lung carcinoma – SCLC).

[[קובץ:סוגי סרטן ריאה.png|מרכז|520 פיקסלים]]

'''NSCLC מורכב ממספר תת-סוגים היסטולוגיים{{הערה|שם=הערה7|Travis WD, Brambilla E, Nicholson AG, et al. The 2015 World Health Organization Classification of Lung Tumors: Impact of Genetic, Clinical and Radiologic Advances Since the 2004 Classification. J Thorac Oncol. 2015;10(9):1243-1260. doi:10.1097/JTO.0000000000000630}}:'''
*'''סרטן ריאה מטיפוס בלוטי''' - [[אדנוקרצינומה]] - (Adenocarcinoma) תת-הסוג השכיח מבין NSCLC ששכיחותו נמצאת במגמת עלייה מתמדת. מקור הגידול כאן הוא בדרכי האוויר הקטנות, ולפיכך מדובר בגידולים ממוקמים לרוב בפריפריה של הריאה. מבחינת המאפיינים הפתולוגיים והצביעות האימונוהיסטוכימיות (המשמשות לקביעת הסוגים השונים של גידולי ריאה), תאי אדנוקרצינומה נצבעות חיובית ל-TTF-1, Napsin A ושלילית ל- p40, p63
*'''סרטן ריאה מטיפוס קשקשי''' (Squamous-cell carcinoma): - שכיחותו היחסית נמצאת במגמת ירידה והוא מהווה כ-20עד 30 אחוזים מכלל סרטני הריאה NSCLC. מקור הגידול כאן בסמפונות הגדולים, ולרוב מיקומם מרכזי וקרוב למיצר. מבחינה אימונוהיסטוכימית, תאי גידול קשקשי נצבעות חיובית ל-p40, p63 ושלילית ל-TTF-1, Napsin A
*'''סוגים אחרים''' - קרצינומה של תאים גדולים (Large cell carcinoma), קרצינומה אדנו-קשקשית (Adeno-squamous), קרצינומה סרקומטואיד (Sarcomatoif), קרצינומה מסוג Salivary gland - סוגים אלה נדירים

'''הגידולים הנוירו-אנדוקריניים של הריאה המהווים כ-20 אחוזים ממקרי סרטן ריאה - כוללים{{הערה|שם=הערה7}}:'''
*'''סרטן ריאה בנוי תאים קטנים''' (Small-cell lung carcinoma – SCLC) – תת-סוג השולט בקבוצה זו, לרוב מתפתח בקרב מעשנים כבדים, המתאפיין במהלך אגרסיבי והתפתחות פיזור מרוחק בשני שלישים מהמקרים כבר בעת האבחון הראשוני. הגידול לרוב ממוקם במרכז בית החזה כאשר מקורו בסמפונות הגדולים. מבחינה היסטולוגית, גידול זה בנוי תאים עגולים או אובליים בגודל קטן, בעל מורפולוגיה נוירו-אנודקרינית, שיעור מיטוטי גבוה ודרגת התמיינות נמוכה. נצבע חיובית ל- Synaptophysin, chromogranin A, NSE, CD56 המהווים צביעות אופייניות לגידולים נוירו-אנדוקריניים.
*'''סרטן ריאה נוירו-אנדוקריני בנוי תאים גדולים''' (Large-cell neuroendocrine carcinoma of lung) – תת-סוג נדיר יותר דומה מאוד מבחינת המאפיינים והתנהגות לסרטן ריאה בנוי תאים קטנים, אך מורפולוגית שונה מבחינת גודל התאים כאמור לעיל
*'''[[קרצינואיד]]''' - יש להבדיל בין תת-סוג הטיפוסי ואי טיפוסי (אגרסיבי יותר בין שניהם). הגידולים שהתפתחותם לא קשורה לעישון, הם מתאפיינים בגדילה איטית ומהלך המחלה שפיר יותר. מורפולוגית הם בעלי מורפולוגיה נוירו-אנודקרינית, שיעור מיטוטי נמוך ודרגת התמיינות גבוהה

{{#widget:SoundCloud|id=1095559933 |width=100%|button_heading=Button Heading|heading_small=Small Heading|heading_big=Big Heading}}

==שלב המחלה בעת האבחון==
לשלב המחלה יש משמעות פרוגנוסטית והגישה הטיפולית נקבעת בהתאם. שלב המחלה מוגדר לפי סיווג TNM ומבוסס על גודל הגידול הראשוני, חדירה לאיברים סמוכים, מעורבות בלוטות לימפה בשער הריאה, במיצר ובאזור העל-בריחי וכן פיזור משני מרוחק{{הערה|שם=הערה8|Detterbeck FC. The eighth edition TNM stage classification for lung cancer: What does it mean on main street?. J Thorac Cardiovasc Surg. 2018;155(1):356-359. doi:10.1016/j.jtcvs.2017.08.138}}.

'''סיווג TNM מתייחס לשלושה מאפיינים:'''
*'''מאפיין T:''' גודל ומידת החדירה של הגידול הראשוני
*'''מאפיין N:''' נקבע בהתאם לדרגת המעורבות והמיקום של בלוטות לימפה אזוריות
*'''מאפיין M:'''מתאר הימצאות גרורות מרוחקות באיברים שונים (כגון ריאה, שלד, כבד, בלוטות יותרת הכליה ומוח)

בשימוש נמצאת הגרסה השמינית של הסיווג, שניתן לעיין בהגדרותיה בתמונה 2. במקביל, בסרטן ריאה מסוג SCLC משתמשים בסיווג דו-שלבי, כאשר שלב הממוקם (Limited stage) עונה להגדרה של מחלה הנכללת בשדה קרינה אחד, בעוד בשלב מתקדם (Extensive stage) ישנו פיזור מרוחק או לחלופין מחלה כה גדולה ששדה קרינה אחד לא יכול להכליל את מלוא הגידול בו.

כ-57 אחוזים מהחולים החדשים מאובחנים בשלב גרורתי (שלב 4) {{כ}}{{הערה|שם=הערה1}}. זה מסביר שיעור הישרדות נמוך יחסית בתום 5 שנים ממועד אבחון המחלה - העומד על 19 אחוזים{{הערה|שם=הערה1}}. עם זאת, שיעורי הישרדות בתום 5 שנים בשלבים מוקדמים של המחלה (שלב 1,2) גבוהים בהרבה ונעים בין 55 ל-90 אחוזים{{הערה|שם=הערה9|Goldstraw P, Chansky K, Crowley J, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for Revision of the TNM Stage Groupings in the Forthcoming (Eighth) Edition of the TNM Classification for Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2016;11(1):39-51. doi:10.1016/j.jtho.2015.09.009}}. תחזית בשלב 3 של המחלה נקבע בהתאם לדרגת המעורבות של הבלוטות האזוריות, שיעורי הישרדות ל-5 שנים נעים בין 15 ל-40 אחוזים {{כ}}{{הערה|שם=הערה9}}.

[[קובץ:סרטן-2015-1.png|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|תמונה 2. הגדרות של קטגוריות T, N, M לפי גרסה מס' 8 של American Joint Commission on Cancer TNM staging system (AJCC) for NSCLC) (8).]]

[[קובץ:סרטן2015-2.png|מרכז|600 פיקסלים]]

[[קובץ:סרטן2015-3.png|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|תמונה 3. תחזית (הישרדות חציונית – MST, הישרדות בתום 24 חודש ו-60 חודש ממועד האבחון) של סרטן ריאה מסוג NSCLC בהתאם לשלב המחלה{{הערה|שם=הערה9}}]]

==עקרונות הטיפול ופרוגנוזה==
הטיפול נקבע בהתאם לשלב המחלה ומשלב כירורגיה, קרינה, [[כימותרפיה]], [[אימונותרפיה]], [[טיפול ביולוגי מכוון מטרה]] וטיפול תומך הכולל טיפול מקל (Palliative care) לפי הצורך. במרבית המקרים (מלבד השלבים המוקדמים של המחלה שבהם עיקר הטיפול הוא כירורגי או קרינתי הניתן לבדו), הטיפול בסרטן ריאה משלב שיטות טיפול שונות (Multi-modality treatment){{כ}}{{הערה|שם=הערה10|Postmus PE, Kerr KM, Oudkerk M, et al. Early and locally advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2017;28 Suppl 4:iv1-iv21. doi:10.1093/annonc/mdx222}}.

=== טיפול כימותרפי ===
משלבים מבוססי-פלטינום (Platinum-based antineoplastic) הכוללים [[Cisplatin]]{{כ}} ([[Abiplatin]]) או{{כ}} [[Carboplatin]] הניתנים עם אחת מבין התרופות הבאות: [[Vinblastine]],{{כ}} ([[Blastovin]]){{כ}}, [[Vinorelbine]], ({{כ}}[[Navelbine]]){{כ}}, [[Pemetrexed]], {{כ}}([[Alimta]]),{{כ}} [[Etoposide]],{{כ}} [[Paclitaxel]],{{כ}} [[Gemcitabine]] או [[Docetaxel]].

בטיפול בקו ראשון בחולים עם מחלה מתקדמת, ניתן להוסיף למשלב גם [[Bevacizumab]]{{כ}} ([[Avastin]]).

לאחר התקדמות המחלה ניתן בדרך כלל טיפול עם תרופה כימותרפית בודדת או TKI.

=== חידושים בטיפול בשלב מתקדם ===
יותר ממחצית מחולי סרטן ריאה מאובחנים בשלב שבו המחלה התפשטה לאיברים מרוחקים, כגון שלד, ריאה, כבד, בלוטות יותרת הכליה ומוח. בעבר, הגישה הטיפולית בשלב זה התבססה על טיפול כימותרפי. שינוי מהפכני שחל בעשור השני של המאה ה-21 הביא לשיפור משמעותי בתחזית כלל התפחות שיטות הטיפול בשני כיוונים עיקריים:

#'''טיפולים ביולוגים מכווני מטרה''' – השיטה מבוססת על זיהוי של המנגנון המולקולרי שאחראי על התפתחות הסרטן (Driver mutation) ושימוש בטיפול ביולוגי מכוון כנגד מנגנון משפעל
#'''טיפולים אימונותרפיים''' על ידי מעכבי נקודות בקרה חיסונית (Immune check-point inhibitors) - השיטה שמורידה את השפעתם של הגורמים המעכבים ממערכת החיסון של הגוף ועל ידי כך מאפשרת לה לתקוף את הגידול הסרטני

שיטת '''הטיפולים ביולוגים מכווני מטרה''' היא טיפול ביולוגי מותאם אישית, שהתאפשר בזכות זיהוי של מוטציות משפעלות בתאי הגידול (כגון מוטציות בגנים{כ}} EGFR{{כ}}{{כ}}, [[ROS-1]]{{כ}}, [[ALK]]{{כ}} (Anaplastic Lymphoma Kinase){{כ}}, [[NTRK]]{{כ}} (Neurotrophin Tyrosine Kinases){{כ}}, [[BRAF]]{{כ}}, [[c-MET]]{{כ}}, [[RET]]{{כ}} (REarranged during Transfection) ו-[[HER-2]] ופיתוח תרופות הפועלות נגד המוטציות הללו. כך, כ-30עד 40 אחוזים מגידולי ריאה גרורתיים מסוג Adenocarcinoma עשויים להיות גידולים נושאי מוטציה הפעלתית, שכנגדה קיימים טיפולים ממוקדי מטרה הניתנים בצורת פומית. לאורך השנים, פותחו דורות חדשים של תכשירים ביולוגיים עבור המוטציות הללו, לרבות תכשירים שמסוגלים להתמודד עם מנגנוני העמידות הנרכשת (עמידות שמפתחים תאי סרטניים במהלך הטיפול) ומאפשרים מתן מספר טיפולים ביולוגיים ברצף אחד לאחר השני.

כך לדוגמה, פותחו כבר מספר דורות מעכבי EGFR (כגון [[Gefitinib]]{{כ}}, [[Erlotinib]]{{כ}}, [[Afatinib]]{{כ}}, [[Osimertinib]]), מעכבי ALK {{כ}}([[Crizotinib]], [[Alectinib]], [[Ceritinib]], [[Brigatinib]], [[Lorlatinib]]), מעכבי ROS-1{{כ}} (Crizotinib{{כ}}, [[Entrectinib]]{{כ}}, [[Repotrectinib]]{{כ}}, [[Lorlatinib]]) ומעכבי c-MET{{כ}} (Crizotinib{{כ}}, [[Capmatinib]]{{כ}}, [[Tepotinib]]{{כ}}, [[Savolitinib]]). טיפולים אלה שינו לטובה את מהלך המחלה בחולים שגידולם נושא מוטציה משפעלת, איפשרו לחלק מהחולים לשרוד 5 שנים ואף יותר{{הערה|שם=הערה11|Mok T, Camidge DR, Gadgeel SM, et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study. Ann Oncol. 2020;31(8):1056-1064. doi:10.1016/j.annonc.2020.04.478}}, וכן שיפרו משמעותית את איכות חייהם.

===בחירת החולים===
בחירת חולים שמתאימים לטיפולים מכווני מטרה היא קריטית, וכדי למצוא את המוטציה ההפעלתית בגידול מסוים מומלץ לבצע אבחון מולקולרי מעמיק עם תיעדוף לשיטות שמבוססות על [[ריצוף גנומי]] (Genomic sequencing) מהדור החדש - Next Generation Sequencing) NGS) . בדיקות אלה, המכונות בדיקות גנומיות מקיפות, מאבחנות את הפרופיל המולקולרי (Molecular profile) של הגידול, ובאמצעות ריצוף של מאות גנים במקביל הן מתאימות בצורה מדויקת יותר אפשרויות טיפול ממוקד המכוונות כנגד המוטציות ההפעלתיות.

==== טיפולים אימונותרפיים ====
{{הפניה לערך מורחב|סרטן ריאה - טיפולים חדשים - טיפולים ביולוגיים וטיפולים אימונותרפיים - Lung cancer - immunotherapy}}
אחד מהמאפיינים של סוגי סרטן רבים הוא שהתאים הסרטניים מוצאים דרך להתחמק מתגובת מערכת החיסון.

[[אימונותרפיה]] חדישה ״מורידה את הבלמים״ ממערכת החיסון וכך מגבירה את יכולת מערכת החיסון להילחם בסרטן. אימונתרפיה היוותה פריצת דרך משמעותית בטיפול בסרטן ריאה מתקדם. כך לדוגמה, בסרטן ריאה מתקדם מסוג NSCLC, מחקרים רבים הוכיחו כי מתן אימונותרפיה בהשוואה למתן כימותרפיה מביא להישרדות ארוכה יותר{{הערה|שם=הערה12|Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2016;375(19):1823-1833. doi:10.1056/NEJMoa1606774}}, לרעילות קלה יותר ואיכות חיים טובה יותר {{הערה|שם=הערה13|Brahmer JR, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Health-related quality-of-life results for pembrolizumab versus chemotherapy in advanced, PD-L1-positive NSCLC (KEYNOTE-024): a multicentre, international, randomised, open-label phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(12):1600-1609. doi:10.1016/S1470-2045(17)30690-3}}{{הערה|שם=הערה14|Reck M, Schenker M, Lee KH, et al. Nivolumab plus ipilimumab versus chemotherapy as first-line treatment in advanced non-small-cell lung cancer with high tumour mutational burden: patient-reported outcomes results from the randomised, open-label, phase III CheckMate 227 trial. Eur J Cancer. 2019;116:137-147. doi:10.1016/j.ejca.2019.05.008}}.

היתרון הבולט של אימונותרפיה הוא בעובדה כי המטופלים שמגיבים לטיפול עשויים לשרוד שנים ארוכות. כך לדוגמה, 14 עד 25 אחוזים, בהתאם לדרגת הביטוי של PD-L1 {{כ}}(Programmed Death Ligand-1) בתאי הגידול מהחולים עם NSCLC בשלב מתקדם עשויים לשרוד 4 שנים ויותר ממועד תחילת אימונותרפיה{{הערה|שם=הערה15|Antonia SJ, Borghaei H, Ramalingam SS, et al. Four-year survival with nivolumab in patients with previously treated advanced non-small-cell lung cancer: a pooled analysis. Lancet Oncol. 2019;20(10):1395-1408. doi:10.1016/S1470-2045(19)30407-3}}{{הערה|שם=הערה16|Garon EB, Hellmann MD, Rizvi NA, et al. Five-Year Overall Survival for Patients With Advanced Non‒Small-Cell Lung Cancer Treated With Pembrolizumab: Results From the Phase I KEYNOTE-001 Study. J Clin Oncol. 2019;37(28):2518-2527. doi:10.1200/JCO.19.00934}}.

שימוש באימונותרפיה בשלב 3 (מחלה מתקדמת מקומית בלתי נתיחה) לאחר סיום טיפול קרינתי כימותרפי משולב משפר משמעותית את סיכויי הריפוי{{הערה|שם=הערה17|Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al; PACIFIC Investigators. Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC. N Engl J Med. 2018 Dec 13;379(24):2342-2350. doi: 10.1056/NEJMoa1809697}}. כך, תוספת של טיפול במעכב PD-L1 למשך שנה מוריד משמעותית את הסיכון לחזרת המחלה ומאפשר ל-50 אחוזים מהחולים בשלב זה לשרוד 4 שנים ויותר{{הערה|שם=הערה18|Faivre-Finn C, Vicente D, Kurata T, et al. Brief report: Four-year survival with durvalumab after chemoradiotherapy in Stage III NSCLC - an update from the PACIFIC trial. J Thorac Oncol. 2021 Jan 18:S1556-0864(21)00022-8. doi: 10.1016/j.jtho.2020.12.015}}.

==ביבליוגרפיה==
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}

==קישורים חיצוניים==
{{שש}}
{{ייחוסרוש|ד"ר תמי בירנבוים גל, מנהלת רפואית, חברת רוש. המידע באדיבות חברת רוש.|הערך עודכן ב-2021 על ידי ד"ר אליזבטה דודניק, רופאה בכירה, שרות גידולי ריאה, מרכז דוידוף, ב"ח בלינסון, מזכירת חוג ישראלי לסרטן ריאה, עורכת אתר רשמי של החוג הישראלי לסרטן ריאה}}

[[קטגוריה: אונקולוגיה]]
[[קטגוריה: פולמונולוגיה]]
[[קטגוריה: פנימית]]
[[קטגוריה: רוש]]

סרטן הריאה - טיפול - Lung cancer - treatment

2021-12-23T11:08:29Z

דנה לוי:

{{מחלה
|תמונה=Lung cancer.jpg
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= סרטן הריאה - טיפול
|שם לועזי= Lung cancer - treatment
|שמות נוספים=
|ICD-10= C33-C34
|ICD-9= 162
|MeSH= D002283
|יוצר הערך=ד"ר אליזבטה דודניק וד"ר תמי בירנבוים גל
|אחראי הערך=
}}

{{#Widget:ContactForm|url=https://mediafarm.inwise.net/wikicontact|heading=Hi Asaf!}}

{{הרחבה|סרטן ריאה}}
סרטן הריאה מהווה את אחד הגידולים הנפוצים ביותר בעולם. שיעור התחלואה בסרטן הריאה מצוי בעלייה מתמדת, וממאירות זו מהווה את גורם התמותה המוביל מסרטן בקרב גברים ונשים כאחד. לפי הערכה סטטיסטית מבוססת על נתוני עבר, 228,820 אנשים יאובחנו עם סרטן ריאה בארצות הברית במהלך 2020 ו-135.720 ימותו כתוצאה מהמחלה{{הערה|שם=הערה1|Torre LA, Siegel RL, Jemal A. Lung Cancer Statistics. Adv Exp Med Biol. 2016;893:1-19. doi:10.1007/978-3-319-24223-1_1}}. לפי נתוני הרישום הלאומי לסרטן, בישראל מאובחנים מדי שנה כ-2,500 מקרים חדשים של שאת ריאה{{הערה|שם=הערה2|1=[https://public.tableau.com/views/_5224/sheet3_1?%3Aembed=y&%3AshowVizHome=nhttps%3A%2F%2Fpublic.tableau.com%2Fviews%2F_5224%2Fsheet2%3F%3Aembed&%3AshowVizHome=no&%3AshowTabs=y&%3Adisplay_count=y&%3Adisplay_static_image=y#%21 באתר משרד הבריאות]}}.

קיימים מספר גורמי סיכון להתפתחות סרטן ריאות. העיקרי בהם הוא [[עישון]] כתלות במספר שנות העישון ובכמות הסיגריות ליום. עישון אחראי על התפתחות כ-85 אחוזים מכלל מקרי סרטן ריאה{{הערה|שם=הערה3|Taylor R, Najafi F, Dobson A. Meta-analysis of studies of passive smoking and lung cancer: effects of study type and continent. Int J Epidemiol. 2007;36(5):1048-1059. doi:10.1093/ije/dym158}}. עישון פאסיבי גם הוא מעלה סיכון לחלות בסרטן ריאה{{הערה|שם=הערה4|Taylor R, Najafi F, Dobson A. Meta-analysis of studies of passive smoking and lung cancer: effects of study type and continent. Int J Epidemiol. 2007;36(5):1048-1059. doi:10.1093/ije/dym158}}. גורמי סיכון נוספים הם זיהום אוויר, חשיפה תעסוקתית (כגון ל[[אזבסט]], סיליקה, סולר, גז רדון) וחשיפה לקרינה מייננת (כגון קרינה טיפולית בשל [[מחלת הודג'קין]] או במסגרת תאונות עבודה). סיפור משפחתי של סרטן ריאה ואבחנה של מחלת ריאות כרונית על רקע עישון (Chronic obstructive pulmonary disease - [[COPD]]) נספרים גם הם עם גורמי סיכון להתפתחות שאת ריאה. אנו עדים לעליית השיעור של מקרי סרטן ריאה בקרב לא מעשנים.

התסמינים השכיחים של סרטן ריאה כוללים [[שיעול]], [[קוצר נשימה]], [[כיח דמי]], [[כאבים בחזה]], [[דלקות ריאה]] נשנות, [[חוסר תיאבון]], [[ירידה במשקל]] ו[[חולשה כללית]]. בחולים עם תסמינים לרוב מאובחנת המחלה בשלב מתקדם, בעוד אבחון המחלה בטרם התפתחות התסמינים אפשרי ומומלץ. כך, אבחון מוקדם (סקרינינג/בדיקת סקר) של סרטן ריאה מבוסס על [[טומוגרפיה ממוחשבת]] של בית החזה באנשים בקבוצת הסיכון להתפתחות סרטן ריאה (כגון מעשנים כבדים עם היסטוריית עישון של 30 שנות/חפיסה ויותר) מעלה שיעור המקרים המאובחנים בשלבים מוקדמים וכתוצאה מכך גורם לירידה של 20 אחוזים בשיעור התמותה מסרטן ריאה{{הערה|שם=הערה5|National Lung Screening Trial Research Team, Aberle DR, Adams AM, et al. Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screening. N Engl J Med. 2011;365(5):395-409. doi:10.1056/NEJMoa1102873}}.

האבחנה של סרטן ריאה מבוצעת לרוב על ידי נטילת ביופסיה באמצעות בדיקת [[שקיפת סימפונות]] (Bronchoscopy) או דיקור מונחה טומוגרפיה ממוחשבת (Computed tomography (CT) - guided lung biopsy), אשר באמצעותם ניתן לקבוע גם את סוג ההיסטולוגי של הגידול. לקביעת שלב המחלה ודרגת ההתפשטות של הגידול משתמשים בבדיקות הדמיה כגון טומוגרפיית פליטת פוזיטרונים עם פלואורודיאוקסיגלוקוז (FDG-positron emission tomography–computed tomography) ו[[תהודה מגנטית]] (Magnetic Resonance Imaging - MRI) {{כ}}{{הערה|שם=הערה6|[https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/default.aspx#nscl NCCN Guidelines]}}.

[[קובץ:סרטן2015.png|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|תמונה 1. סרטן ריאה בישראל - מגמת התחלואה בתחילת המאה ה-21]]

==סיווג גידולי סרטן הריאה==
לפי המלצת הארגון הבריאות העולמי (World Health Organization – WHO) משנת 2015 מקובל לחלק גידולי ריאה לשני סוגים עיקריים{{הערה|שם=הערה6}}:
#[[סרטן ריאה בנוי תאים שאינם קטנים]] (Non-small cell lung carcinoma – NSCLC המהווים כ-80 אחוזים ממקרי סרטן ריאה)
#גידולים נוירו-אנדוקריניים בתוכם השולט הוא סוג [[סרטן ריאה בנוי תאים קטנים]] (Small-cell lung carcinoma – SCLC).

[[קובץ:סוגי סרטן ריאה.png|מרכז|520 פיקסלים]]

'''NSCLC מורכב ממספר תת-סוגים היסטולוגיים{{הערה|שם=הערה7|Travis WD, Brambilla E, Nicholson AG, et al. The 2015 World Health Organization Classification of Lung Tumors: Impact of Genetic, Clinical and Radiologic Advances Since the 2004 Classification. J Thorac Oncol. 2015;10(9):1243-1260. doi:10.1097/JTO.0000000000000630}}:'''
*'''סרטן ריאה מטיפוס בלוטי''' - [[אדנוקרצינומה]] - (Adenocarcinoma) תת-הסוג השכיח מבין NSCLC ששכיחותו נמצאת במגמת עלייה מתמדת. מקור הגידול כאן הוא בדרכי האוויר הקטנות, ולפיכך מדובר בגידולים ממוקמים לרוב בפריפריה של הריאה. מבחינת המאפיינים הפתולוגיים והצביעות האימונוהיסטוכימיות (המשמשות לקביעת הסוגים השונים של גידולי ריאה), תאי אדנוקרצינומה נצבעות חיובית ל-TTF-1, Napsin A ושלילית ל- p40, p63
*'''סרטן ריאה מטיפוס קשקשי''' (Squamous-cell carcinoma): - שכיחותו היחסית נמצאת במגמת ירידה והוא מהווה כ-20עד 30 אחוזים מכלל סרטני הריאה NSCLC. מקור הגידול כאן בסמפונות הגדולים, ולרוב מיקומם מרכזי וקרוב למיצר. מבחינה אימונוהיסטוכימית, תאי גידול קשקשי נצבעות חיובית ל-p40, p63 ושלילית ל-TTF-1, Napsin A
*'''סוגים אחרים''' - קרצינומה של תאים גדולים (Large cell carcinoma), קרצינומה אדנו-קשקשית (Adeno-squamous), קרצינומה סרקומטואיד (Sarcomatoif), קרצינומה מסוג Salivary gland - סוגים אלה נדירים

'''הגידולים הנוירו-אנדוקריניים של הריאה המהווים כ-20 אחוזים ממקרי סרטן ריאה - כוללים{{הערה|שם=הערה7}}:'''
*'''סרטן ריאה בנוי תאים קטנים''' (Small-cell lung carcinoma – SCLC) – תת-סוג השולט בקבוצה זו, לרוב מתפתח בקרב מעשנים כבדים, המתאפיין במהלך אגרסיבי והתפתחות פיזור מרוחק בשני שלישים מהמקרים כבר בעת האבחון הראשוני. הגידול לרוב ממוקם במרכז בית החזה כאשר מקורו בסמפונות הגדולים. מבחינה היסטולוגית, גידול זה בנוי תאים עגולים או אובליים בגודל קטן, בעל מורפולוגיה נוירו-אנודקרינית, שיעור מיטוטי גבוה ודרגת התמיינות נמוכה. נצבע חיובית ל- Synaptophysin, chromogranin A, NSE, CD56 המהווים צביעות אופייניות לגידולים נוירו-אנדוקריניים.
*'''סרטן ריאה נוירו-אנדוקריני בנוי תאים גדולים''' (Large-cell neuroendocrine carcinoma of lung) – תת-סוג נדיר יותר דומה מאוד מבחינת המאפיינים והתנהגות לסרטן ריאה בנוי תאים קטנים, אך מורפולוגית שונה מבחינת גודל התאים כאמור לעיל
*'''[[קרצינואיד]]''' - יש להבדיל בין תת-סוג הטיפוסי ואי טיפוסי (אגרסיבי יותר בין שניהם). הגידולים שהתפתחותם לא קשורה לעישון, הם מתאפיינים בגדילה איטית ומהלך המחלה שפיר יותר. מורפולוגית הם בעלי מורפולוגיה נוירו-אנודקרינית, שיעור מיטוטי נמוך ודרגת התמיינות גבוהה

{{#widget:SoundCloud|id=1095559933 |width=100%|button_heading=Button Heading|heading_small=Small Heading|heading_big=Big Heading}}

==שלב המחלה בעת האבחון==
לשלב המחלה יש משמעות פרוגנוסטית והגישה הטיפולית נקבעת בהתאם. שלב המחלה מוגדר לפי סיווג TNM ומבוסס על גודל הגידול הראשוני, חדירה לאיברים סמוכים, מעורבות בלוטות לימפה בשער הריאה, במיצר ובאזור העל-בריחי וכן פיזור משני מרוחק{{הערה|שם=הערה8|Detterbeck FC. The eighth edition TNM stage classification for lung cancer: What does it mean on main street?. J Thorac Cardiovasc Surg. 2018;155(1):356-359. doi:10.1016/j.jtcvs.2017.08.138}}.

'''סיווג TNM מתייחס לשלושה מאפיינים:'''
*'''מאפיין T:''' גודל ומידת החדירה של הגידול הראשוני
*'''מאפיין N:''' נקבע בהתאם לדרגת המעורבות והמיקום של בלוטות לימפה אזוריות
*'''מאפיין M:'''מתאר הימצאות גרורות מרוחקות באיברים שונים (כגון ריאה, שלד, כבד, בלוטות יותרת הכליה ומוח)

בשימוש נמצאת הגרסה השמינית של הסיווג, שניתן לעיין בהגדרותיה בתמונה 2. במקביל, בסרטן ריאה מסוג SCLC משתמשים בסיווג דו-שלבי, כאשר שלב הממוקם (Limited stage) עונה להגדרה של מחלה הנכללת בשדה קרינה אחד, בעוד בשלב מתקדם (Extensive stage) ישנו פיזור מרוחק או לחלופין מחלה כה גדולה ששדה קרינה אחד לא יכול להכליל את מלוא הגידול בו.

כ-57 אחוזים מהחולים החדשים מאובחנים בשלב גרורתי (שלב 4) {{כ}}{{הערה|שם=הערה1}}. זה מסביר שיעור הישרדות נמוך יחסית בתום 5 שנים ממועד אבחון המחלה - העומד על 19 אחוזים{{הערה|שם=הערה1}}. עם זאת, שיעורי הישרדות בתום 5 שנים בשלבים מוקדמים של המחלה (שלב 1,2) גבוהים בהרבה ונעים בין 55 ל-90 אחוזים{{הערה|שם=הערה9|Goldstraw P, Chansky K, Crowley J, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for Revision of the TNM Stage Groupings in the Forthcoming (Eighth) Edition of the TNM Classification for Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2016;11(1):39-51. doi:10.1016/j.jtho.2015.09.009}}. תחזית בשלב 3 של המחלה נקבע בהתאם לדרגת המעורבות של הבלוטות האזוריות, שיעורי הישרדות ל-5 שנים נעים בין 15 ל-40 אחוזים {{כ}}{{הערה|שם=הערה9}}.

[[קובץ:סרטן-2015-1.png|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|תמונה 2. הגדרות של קטגוריות T, N, M לפי גרסה מס' 8 של American Joint Commission on Cancer TNM staging system (AJCC) for NSCLC) (8).]]

[[קובץ:סרטן2015-2.png|מרכז|600 פיקסלים]]

[[קובץ:סרטן2015-3.png|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|תמונה 3. תחזית (הישרדות חציונית – MST, הישרדות בתום 24 חודש ו-60 חודש ממועד האבחון) של סרטן ריאה מסוג NSCLC בהתאם לשלב המחלה{{הערה|שם=הערה9}}]]

==עקרונות הטיפול ופרוגנוזה==
הטיפול נקבע בהתאם לשלב המחלה ומשלב כירורגיה, קרינה, [[כימותרפיה]], [[אימונותרפיה]], [[טיפול ביולוגי מכוון מטרה]] וטיפול תומך הכולל טיפול מקל (Palliative care) לפי הצורך. במרבית המקרים (מלבד השלבים המוקדמים של המחלה שבהם עיקר הטיפול הוא כירורגי או קרינתי הניתן לבדו), הטיפול בסרטן ריאה משלב שיטות טיפול שונות (Multi-modality treatment){{כ}}{{הערה|שם=הערה10|Postmus PE, Kerr KM, Oudkerk M, et al. Early and locally advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2017;28 Suppl 4:iv1-iv21. doi:10.1093/annonc/mdx222}}.

=== טיפול כימותרפי ===
משלבים מבוססי-פלטינום (Platinum-based antineoplastic) הכוללים [[Cisplatin]]{{כ}} ([[Abiplatin]]) או{{כ}} [[Carboplatin]] הניתנים עם אחת מבין התרופות הבאות: [[Vinblastine]],{{כ}} ([[Blastovin]]){{כ}}, [[Vinorelbine]], ({{כ}}[[Navelbine]]){{כ}}, [[Pemetrexed]], {{כ}}([[Alimta]]),{{כ}} [[Etoposide]],{{כ}} [[Paclitaxel]],{{כ}} [[Gemcitabine]] או [[Docetaxel]].

בטיפול בקו ראשון בחולים עם מחלה מתקדמת, ניתן להוסיף למשלב גם [[Bevacizumab]]{{כ}} ([[Avastin]]).

לאחר התקדמות המחלה ניתן בדרך כלל טיפול עם תרופה כימותרפית בודדת או TKI.

=== חידושים בטיפול בשלב מתקדם ===
יותר ממחצית מחולי סרטן ריאה מאובחנים בשלב שבו המחלה התפשטה לאיברים מרוחקים, כגון שלד, ריאה, כבד, בלוטות יותרת הכליה ומוח. בעבר, הגישה הטיפולית בשלב זה התבססה על טיפול כימותרפי. שינוי מהפכני שחל בעשור השני של המאה ה-21 הביא לשיפור משמעותי בתחזית כלל התפחות שיטות הטיפול בשני כיוונים עיקריים:

#'''טיפולים ביולוגים מכווני מטרה''' – השיטה מבוססת על זיהוי של המנגנון המולקולרי שאחראי על התפתחות הסרטן (Driver mutation) ושימוש בטיפול ביולוגי מכוון כנגד מנגנון משפעל
#'''טיפולים אימונותרפיים''' על ידי מעכבי נקודות בקרה חיסונית (Immune check-point inhibitors) - השיטה שמורידה את השפעתם של הגורמים המעכבים ממערכת החיסון של הגוף ועל ידי כך מאפשרת לה לתקוף את הגידול הסרטני

שיטת '''הטיפולים ביולוגים מכווני מטרה''' היא טיפול ביולוגי מותאם אישית, שהתאפשר בזכות זיהוי של מוטציות משפעלות בתאי הגידול (כגון מוטציות בגנים{כ}} EGFR{{כ}}{{כ}}, [[ROS-1]]{{כ}}, [[ALK]]{{כ}} (Anaplastic Lymphoma Kinase){{כ}}, [[NTRK]]{{כ}} (Neurotrophin Tyrosine Kinases){{כ}}, [[BRAF]]{{כ}}, [[c-MET]]{{כ}}, [[RET]]{{כ}} (REarranged during Transfection) ו-[[HER-2]] ופיתוח תרופות הפועלות נגד המוטציות הללו. כך, כ-30עד 40 אחוזים מגידולי ריאה גרורתיים מסוג Adenocarcinoma עשויים להיות גידולים נושאי מוטציה הפעלתית, שכנגדה קיימים טיפולים ממוקדי מטרה הניתנים בצורת פומית. לאורך השנים, פותחו דורות חדשים של תכשירים ביולוגיים עבור המוטציות הללו, לרבות תכשירים שמסוגלים להתמודד עם מנגנוני העמידות הנרכשת (עמידות שמפתחים תאי סרטניים במהלך הטיפול) ומאפשרים מתן מספר טיפולים ביולוגיים ברצף אחד לאחר השני.

כך לדוגמה, פותחו כבר מספר דורות מעכבי EGFR (כגון [[Gefitinib]]{{כ}}, [[Erlotinib]]{{כ}}, [[Afatinib]]{{כ}}, [[Osimertinib]]), מעכבי ALK {{כ}}([[Crizotinib]], [[Alectinib]], [[Ceritinib]], [[Brigatinib]], [[Lorlatinib]]), מעכבי ROS-1{{כ}} (Crizotinib{{כ}}, [[Entrectinib]]{{כ}}, [[Repotrectinib]]{{כ}}, [[Lorlatinib]]) ומעכבי c-MET{{כ}} (Crizotinib{{כ}}, [[Capmatinib]]{{כ}}, [[Tepotinib]]{{כ}}, [[Savolitinib]]). טיפולים אלה שינו לטובה את מהלך המחלה בחולים שגידולם נושא מוטציה משפעלת, איפשרו לחלק מהחולים לשרוד 5 שנים ואף יותר{{הערה|שם=הערה11|Mok T, Camidge DR, Gadgeel SM, et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study. Ann Oncol. 2020;31(8):1056-1064. doi:10.1016/j.annonc.2020.04.478}}, וכן שיפרו משמעותית את איכות חייהם.

===בחירת החולים===
בחירת חולים שמתאימים לטיפולים מכווני מטרה היא קריטית, וכדי למצוא את המוטציה ההפעלתית בגידול מסוים מומלץ לבצע אבחון מולקולרי מעמיק עם תיעדוף לשיטות שמבוססות על [[ריצוף גנומי]] (Genomic sequencing) מהדור החדש - Next Generation Sequencing) NGS) . בדיקות אלה, המכונות בדיקות גנומיות מקיפות, מאבחנות את הפרופיל המולקולרי (Molecular profile) של הגידול, ובאמצעות ריצוף של מאות גנים במקביל הן מתאימות בצורה מדויקת יותר אפשרויות טיפול ממוקד המכוונות כנגד המוטציות ההפעלתיות.

==== טיפולים אימונותרפיים ====
{{הפניה לערך מורחב|סרטן ריאה - טיפולים חדשים - טיפולים ביולוגיים וטיפולים אימונותרפיים - Lung cancer - immunotherapy}}
אחד מהמאפיינים של סוגי סרטן רבים הוא שהתאים הסרטניים מוצאים דרך להתחמק מתגובת מערכת החיסון.

[[אימונותרפיה]] חדישה ״מורידה את הבלמים״ ממערכת החיסון וכך מגבירה את יכולת מערכת החיסון להילחם בסרטן. אימונתרפיה היוותה פריצת דרך משמעותית בטיפול בסרטן ריאה מתקדם. כך לדוגמה, בסרטן ריאה מתקדם מסוג NSCLC, מחקרים רבים הוכיחו כי מתן אימונותרפיה בהשוואה למתן כימותרפיה מביא להישרדות ארוכה יותר{{הערה|שם=הערה12|Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2016;375(19):1823-1833. doi:10.1056/NEJMoa1606774}}, לרעילות קלה יותר ואיכות חיים טובה יותר {{הערה|שם=הערה13|Brahmer JR, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Health-related quality-of-life results for pembrolizumab versus chemotherapy in advanced, PD-L1-positive NSCLC (KEYNOTE-024): a multicentre, international, randomised, open-label phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(12):1600-1609. doi:10.1016/S1470-2045(17)30690-3}}{{הערה|שם=הערה14|Reck M, Schenker M, Lee KH, et al. Nivolumab plus ipilimumab versus chemotherapy as first-line treatment in advanced non-small-cell lung cancer with high tumour mutational burden: patient-reported outcomes results from the randomised, open-label, phase III CheckMate 227 trial. Eur J Cancer. 2019;116:137-147. doi:10.1016/j.ejca.2019.05.008}}.

היתרון הבולט של אימונותרפיה הוא בעובדה כי המטופלים שמגיבים לטיפול עשויים לשרוד שנים ארוכות. כך לדוגמה, 14 עד 25 אחוזים, בהתאם לדרגת הביטוי של PD-L1 {{כ}}(Programmed Death Ligand-1) בתאי הגידול מהחולים עם NSCLC בשלב מתקדם עשויים לשרוד 4 שנים ויותר ממועד תחילת אימונותרפיה{{הערה|שם=הערה15|Antonia SJ, Borghaei H, Ramalingam SS, et al. Four-year survival with nivolumab in patients with previously treated advanced non-small-cell lung cancer: a pooled analysis. Lancet Oncol. 2019;20(10):1395-1408. doi:10.1016/S1470-2045(19)30407-3}}{{הערה|שם=הערה16|Garon EB, Hellmann MD, Rizvi NA, et al. Five-Year Overall Survival for Patients With Advanced Non‒Small-Cell Lung Cancer Treated With Pembrolizumab: Results From the Phase I KEYNOTE-001 Study. J Clin Oncol. 2019;37(28):2518-2527. doi:10.1200/JCO.19.00934}}.

שימוש באימונותרפיה בשלב 3 (מחלה מתקדמת מקומית בלתי נתיחה) לאחר סיום טיפול קרינתי כימותרפי משולב משפר משמעותית את סיכויי הריפוי{{הערה|שם=הערה17|Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al; PACIFIC Investigators. Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC. N Engl J Med. 2018 Dec 13;379(24):2342-2350. doi: 10.1056/NEJMoa1809697}}. כך, תוספת של טיפול במעכב PD-L1 למשך שנה מוריד משמעותית את הסיכון לחזרת המחלה ומאפשר ל-50 אחוזים מהחולים בשלב זה לשרוד 4 שנים ויותר{{הערה|שם=הערה18|Faivre-Finn C, Vicente D, Kurata T, et al. Brief report: Four-year survival with durvalumab after chemoradiotherapy in Stage III NSCLC - an update from the PACIFIC trial. J Thorac Oncol. 2021 Jan 18:S1556-0864(21)00022-8. doi: 10.1016/j.jtho.2020.12.015}}.

==ביבליוגרפיה==
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}

==קישורים חיצוניים==
{{שש}}
{{ייחוסרוש|ד"ר תמי בירנבוים גל, מנהלת רפואית, חברת רוש. המידע באדיבות חברת רוש.|הערך עודכן ב-2021 על ידי ד"ר אליזבטה דודניק, רופאה בכירה, שרות גידולי ריאה, מרכז דוידוף, ב"ח בלינסון, מזכירת חוג ישראלי לסרטן ריאה, עורכת אתר רשמי של החוג הישראלי לסרטן ריאה}}

[[קטגוריה: אונקולוגיה]]
[[קטגוריה: פולמונולוגיה]]
[[קטגוריה: פנימית]]
[[קטגוריה: רוש]]

פסוריאזיס - ספחת - Psoriasis

2021-12-07T09:04:55Z

דנה לוי: removed Category:ילדים using HotCat

{{מחלה
|תמונה=פסוריאזיס - ספחת.jpg
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=פסוריאזיס (ספחת)
|שם לועזי=Psoriasis
|שמות נוספים=פסוריאזיס
|ICD-10={{ICD10|L|40||l|40}}
|ICD-9={{ICD9|696}}
|MeSH=
|יוצר הערך=פרופ' יובל רמות, פרופ' רוני וולף, ד"ר בתיה ב. דוידוביץ
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|פסוריאזיס}}
המילה Psora ביוונית פרושה [[גרד]]. הראשון שתבע את המונח '''פסוריאזיס''' (Psoriasis) במשמעותו הנוכחית, היה Hebra בשנת 1841. פסוריאזיס היא מחלה דלקתית כרונית התקפית. שכיחותה באוכלוסייה הכללית גבוהה יחסית. מצטברות עדויות שהשלכותיה הרפואיות, בעיקר בחולים הקשים, עלולות להיות מעבר למחלה בעור ובמפרקים ולערב איברים נוספים, כדוגמת המערכת הקרדיו-ווסקולרית.

הסיבות להתפתחות המחלה מורכבות, וכוללות מרכיב גנטי, חיסוני וסביבתי. חלה התקדמות משמעותית בהבנת הגורמים למחלה, בעיקר בתחום החיסוני, דבר שאפשר את פיתוחן של תרופות חדשות, הממוקדות כנגד מרכיבים במערכת החיסון הגורמים להתלקחות המחלה. העובדה כי תרופות אלה ספציפיות למרכיבים אלה, מאפשרת יעילות גבוהה עם סיכון קטן לתופעות לוואי. עם זאת, הטיפולים הקיימים כרוכים בצורך בהתמדה, עלותם למערכת הבריאות לעיתים גבוהה, והם אינם חפים מתופעות לוואי. לבסוף, יש לזכור את רמת הפרט, החולה, שבנוסף להתמודדות עם המחלה והטיפול בה, עליו להתמודד גם עם התגובות הקשות של החברה הנובעות מבורות ומפחד, ועל כן לא פעם הוא מתקשה במציאת מקום עבודה, ביצירת קשר זוגי וקשרים חברתיים אחרים. נמצא כי תופעות כגון [[דיכאון]] ו[[חרדה]] שכיחות יותר בקרב חולי פסוריאזיס מאשר בקרב אנשים בריאים. מעבר לפן הקוסמטי/אסתטי , המחלה מתבטאת בגרד, [[כאבי מפרקים]] (לעיתים עם עיוות שלהם), ובהגברת הסיכון להופעת [[התסמונת המטבולית]] (Metabolic syndrome) ו[[מחלת מעי דלקתית]] (Inflammatory bowel disease). מצטברות עדויות המראות קשר עם ממאירות מסוג לימפופרוליפרטיבי (Lymphoproliferative) ועם מחלות קרדיו-ווסוקולריות. על כן לא מפתיע שבעבודות שונות נמצא כי ההפרעה באיכות החיים בקרב חולי פסוריאזיס דומה למתואר בחולי מחלות כרוניות קשות אחרות כגון: [[מחלות לב]], [[מחלות ריאה כרוניות]] ו[[סוכרת]].

==אפידמיולוגיה==
ההיארעות הכללית באוכלוסייה היא בסביבות 2–3 אחוזים ללא הבדל בין המינים. בשחורים ובאסייתים השכיחות נמוכה יותר מאשר בלבנים. אין שינוי בהיארעות הפסוריאזיס במהלך המחצית השנייה של המאה ה-20 בניגוד למחלות אימונולוגיות אחרות כגון [[מחלת קרוהן]] (Crohn's disease) או [[סוכרת מסוג 1]] שבהן ההיארעות עולה.

בניגוד ל[[דרמטיטיס אטופית]] (Atopic dermatitis) השכיחה יותר במעמד סוציואקונומי גבוה, פסוריאזיס אינה קשורה למצב הסוציואקונומי, אם כי מעמד סוציואקונומי נמוך קשור למחלה קשה יותר ולטיפול לוקה בחסר במחלה. כשני שלישים בממוצע מפתחים מחלה קלה והשאר מחלה בחומרה בינונית וקשה.

==קליניקה==
יש צורות קליניות רבות של פסוריאזיס. נזכיר את העיקריות שבהן:
* פסוריאזיס רובדית (Plaque type) - הצורה השכיחה ביותר ובה יש שתי תת-קבוצות:
** Type I - צורת מחלה זו מופיעה בגיל צעיר (בממוצע בקרב נערות בגיל 16 ואצל נערים בגיל 19–20 שנים). נמצא קשר גנטי מובהק בין החולים. ב-44 אחוזים מהחולים אחד ההורים הוא חולה פסוריאזיס ובמקרים רבים נמצא קשר ל-HLA-CW6
** Type II - צורת מחלה זו מופיעה בגיל מבוגר יותר (עשור 5), הקשר הגנטי רופף ורק בכ-14 אחוזים נמצא קשר ל-HLA-CW6{{ש}}בצורה קלינית זו לרוב הפריחה סימטרית, מורכבת מרבדים אדומים בגדלים ועוביים שונים המכוסים בקשקשת כסופה. ישנה נטייה להופעת הפריחה באזור הקרקפת, הגפיים בצד המיישר (ברכיים ומרפקים), בטבור ובגב תחתון. יש גם שינויים אופייניים בציפורניים ובהם שקערוריות קטנות (Pitting), כתמים צהובים חומים (Oil spots) או התעבות הציפורן עם היווצרות היפרקרטוזיס (Hyperkeratosis) הדומה [[פטרת הציפורניים - Onychomycosis|לפטרת הציפורן]]
* פסוריאזיס טיפתית (Guttate psoriasis) - בה הנגעים קטנים אך מפוזרים על פני השטח כטיפות, מופיעה יותר בצעירים או לאחר [[זיהומים סטרפטוקוקיים]]
* Psoriasis inversa - מופיעה באזורי הקיפולים (בתי שחי, מפשעות, תחת השדיים וקפל העכוז), בניגוד לאזורים שבהם מופיעה הפסוריאזיס הרובדית השכיחה יותר
* פסוריאזיס פוסטולרית (Pustular psoriasis) - מופיעה במספר סוגים:
** Generalized pustular psoriasis - מחלה על שם Von Zumbusch, שהיא קשה וחריפה המתפתחת לרוב בחולים עם פסוריאזיס ידועה או עם היסטוריה משפחתית של פסוריאזיס. המחלה מתבטאת כאודם דיפוזי בעור ועליו אגמי מוגלה. לרוב יופיעו גרד ותחושת צריבה. החולה מרגיש ברע, עם [[חום]] גבוה ו[[צמרמורות]]. ייתכנו גם סיבוכים כלליים כגון: [[דלקת ריאות|דלקת ראות]] עד כדי כשל נשימתי חריף, [[אי ספיקת לב]] ו[[הפטיטיס]]
**Pustular psoriasis of pregnancy (נקראה בעבר Impetigo herpetiformis): צורה ייחודית של Generalized pustular psoriasis, המופיעה בנשים הרות ומלווה ב[[היפוקלצמיה]]. צורה זו יכולה להתפתח למחלה קשה, העלולה לסכן את חיי האם והעובר, ואף יכולה להוות התוויה להשראת [[לידה מוקדמת]]
**צורה ממוקמת של פסוריאזיס פוסטולרית, המתבטאת כעור אדום הזרוע בפוסטולות זעירות על גבי כפות הידיים והרגליים, שלעיתים מתלכדות ליצירת אגמי מוגלה. פוסטולות אלו מתייבשות לאחר כשבוע-שבועיים ומשאירות גלדים חומים שלבסוף נושרים. פוסטולות חדשות יופיעו מעבר לגבולות הנגעים. המהלך הוא התקפי. הציפורניים לרוב מעורבות על ידי חריצים, עיוותים ואיבוד הצבע והברק. צורה זו מגיבה טוב ל[[T:Retinoids for treatment of psoriasis - D05BB|רטינואידים סיסטמיים]] (Systemic Retinoids)
** Erythrodermic psoriasis - אריתרודרמה מוגדרת כאודם וקשקשת המערבת למעלה מ-90 אחוזים משטח הגוף. אריתרודרמה יכולה להופיע כסיבוך של [[מחלות עור]] ומחלות סיסטמיות שונות ובתוכן השכיחה ביותר היא פסוריאזיס. היא יכולה להיות הביטוי הראשון של פסוריאזיס קשה או להופיע בחולים עם פסוריאזיס מפושט או כסיבוך של פסוריאזיס על שם Von Zumbusch. זהו מצב חירום רפואי המחייב טיפול תומך כללי בנוסף לטיפול בעור
** דלקת פרקים פסוריאטית - בקרב כ-20 אחוזים מהחולים תופיע בנוסף למחלה העורית גם מחלה מפרקית. המחלה המפרקית מופיעה במרבית המקרים לפני או במקביל למחלה העורית, אך לעיתים יכולה להופיע גם לפני הסימנים העוריים. יש חמש הסתמנויות קליניות שונות של דלקת מפרקים פסוריאטית, כאשר השכיחה ביניהן היא דלקת במפרק אחד עם נפיחות ו[[טנוסינוביטיס]] (Tenosinovitis) באחד ממפרקי כפות הידיים. בחלק מהמקרים יכולים להופיע דפורמציות במפרקים הנגועים, דבר שעלול להביא לפגיעה תפקודית שאינה הפיכה

==מדדים להערכת המחלה==
* Psoriasis Area-and-Severity Index) PASI) מגלם את ההערכה של שטח הגוף המעורב בחלוקה לארבעה אזורים אנטומיים (ראש, גו, גפיים עליונות ותחתונות), יחד עם חומרת הקשקשת, האודם ועובי הרבדים בכל אחד מהאזורים הנזכרים למעלה ומגיע לניקוד שבין 0 (אין פסוריאזיס) ל-72 (פסוריאזיס חמורה)
* Physician's Global Assessment) PGA) - מדרג את החומרה הכוללת של הפסוריאזיס כולל שטח גוף מעורב, אודם, קשקשת ועובי הרבדים יחסית לנקודת ייחוס (Baseline) לפי שש דרגות 0 (נקי), 1 (מצוין), 2 (טוב), 3 (בינוני), 4 (לא טוב), 5 (גרוע ביותר)
* שאלון Dermatology Life Quality Index) DQLI ){{כ}} - 10 שאלות שעליהן עונים החולים מודדות את מידת השפעת המחלה על איכות החיים של הלוקים בה. המדד הכולל נע בין 0 ("המחלה כלל לא משפיעה") ל-30 ("המחלה משפיעה מאוד")

==אימונולוגיה==
בשנים עברו התפיסה המקובלת הייתה כי פסוריאזיס היא מחלה של האפידרמיס, השכבה החיצונית של העור, ונובעת מהתחלקות מהירה של קרטינוציטים (Keratinocytes), התאים המרכיבים את האפידרמיס, במקביל להתמיינות פגומה שלהם. לפני כ-40 שנה חלה מהפכה בהבנה של הפתוגנזה של המחלה, כאשר התברר כי המחלה היא בעיקרה מחלה של מערכת החיסון, ובעיקר נובעת משפעול מוגבר של [[ספירת דם - Complete blood count#לימפוציטים (Lymphocytes)|תאים מסוג T]].

בבסיס התהליך עומדים התאים הדנדריטיים (Dendritic), שהם תאים מציגי אנטיגן, אשר מפרישים ציטוקינים דלקתיים, כגון IL-12{{כ}} (InterLeukin){{כ}}, IL-6{{כ}}, IL-1{{כ}}, [[TNF-α]]{{כ}} (Tumor Necrosis Factor){{כ}} ו- IL-23. ציטוקינים אלה מביאים בתורם לשפעול של תאי T, כאשר התאים העיקריים הלוקחים חלק בתהליך זה הם תאי [[T helper]] מסוג CD4+. בעקבות שפעול זה, תאי ה- T מתמיינים לתאים מסוג Th17 ותאי T helper נוספים, כגון תאי Th1. ידוע כי התאים המרכזיים הלוקחים חלק בהתפתחות המחלה הם תאי Th17, אשר מפרישים ציטוקינים רבים, כולל IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-22 ו- TNF. ציטוקינים אלה מביאים בתורם לשפעול של הקרטינוציטים באפידרמיס, גיוס של נויטרופילים ([[ספירת דם - Complete blood count#נויטרופילים (Neutrophils)|Neutrophils]]) לדרמיס ולאפידרמיס, ולשגשוג של כלי דם. ההבנה המולקולרית של התהליכים הדלקתיים הלוקחים חלק במחלה והמתוארים לעיל היא זאת שאפשרה לפתח טיפולים ביולוגיים חדשים המכוונים ספציפית לציטוקינים הלוקחים חלק במחלה.

==גנטיקה==
פסוריאזיס היא מחלה בעלת רקע גנטי. בשליש מהחולים יש סיפור משפחתי של חולה נוסף מדרגה ראשונה. בתאומים לא זהים שכיחות המחלה בשני התאומים היא 25 אחוזים. בתאומים זהים השכיחות מגיעה ל-70 אחוזים והמחלה תופיע אצל שני התאומים.

מחקרים שונים אשר בוצעו על חולים מרקע אתני שונה מצאו כי קיימים מעל 50 אזורים שונים בגנום האנושי הקשורים למחלה. הקשר החזק ביותר להתפתחות מחלה נמצא לגן {{כ}}HLA-C*06, כאשר רוב האזורים האחרים קשורים לגנים המקודדים למולקולות הלוקחות חלק במערכת החיסון המולדת והנרכשת ובתפקוד החיץ העורי. עולה גם כי גם לשינויים אפיגנטיים (Epigenetic) תפקיד בהתפתחות המחלה.

==גורמים המעוררים פסוריאזיס==
מעבר להשפעה הגנטית שהוזכרה לעיל, המחלה מושפעת גם מגורמים סביבתיים, שהידועים שבהם:
*זיהומים סטרפטוקוקאליים (Streptococcal): תאי T לימפוציטים, שעוברים שפעול בעיקר עם חלבון M-6 של חיידק הסטרפטוקוק, יכולים לתקוף גם את העור, שכן יש Cross reactivity עם אנטיגנים אפידרמליים. בנוסף, ייתכן שגם רעלנים המופרשים על ידי החיידק יכולים לשמש כסופר-אנטיגנים (Super-antigens) המשפעלים את מערכת החיסון
*[[HIV]] {{כ}}(Human Immunodeficiency Virus): גם בנשאים יש התעוררות של המחלה ובחולי [[AIDS]] (Acquired Immunodeficiency Syndrome) תיתכן הופעת פסוריאזיס שהיא קשה לטיפול ורק במצב סופני כשמספר תאי ה-T נמוך מאוד, אז גם מחלת הפסוריאזיס נסוגה
*תרופות :[[חוסמי בטא]] ו-[[ליתיום - Lithium|Lithium]] מעוררים בעיקר פסוריאזיס פוסטולרית גם זמן ארוך לאחר תחילת נטילת התרופה. Anti-Malaria ובעיקר [[Hydroxychloroquine]], כמו גם חלק מה-[[NSAIDs]]{{כ}} (Non Steroidal Anti Inflammatory Drugs) יכולים להשרות פסוריאזיס. יש דיווחים על תרופות נוספות, ובעיקר על [[חוסמי תעלות סידן]], ו- [[ACE inhibitors]] {{כ}}(Angiotensin Converting Enzyme) כטריגרים אפשריים. [[Inerferon]] Gamma, הניתנת בין היתר לטיפול ב[[דלקת נגיפית מסוג C]], יכולה לגרום להתלקחות קשה של פסוריאזיס
*תופעת Koebner {{כ}}(Isomorphic Response) - הופעה של נגעי פסוריאזיס כעשרה ימים עד 14 יום לאחר שאזור מסוים עבר טראומה. המנגנון הוא כנראה נוירואימונוגני (Neuroimmunogenic), שכן פסוריאזיס לא מופיעה באזורים נטולי עצבוב ואילו באזורי נגעים יש שגשוג של אקסונים. קרטינוציטים פסוריאטיים מבטאים קולטנים ל- -NGF{{כ}} (Nerve Growth Factor), ונראה שטראומה לעור גורמת להפרשה של NGF ובעקבות כך להשראה של התהליך הדלקתי המעורר את היווצרות נגעי הפסוריאזיס
*מתח נפשי (Stress):{{כ}} 70-40 אחוזים מהחולים מדווחים על מתח נפשי כסיבה להופעה ראשונית או להתלקחות של המחלה
* [[עישון]] ו[[שתיית אלכוהול|שתיית משקאות אלכוהוליים]] - בשנים קודמות או בעת התלקחות המחלה
* עונות השנה - אצל חולים רבים המחלה מחמירה בחורף ומשתפרת בקיץ. ייתכן שהדבר קשור לחשיפה ל[[קרינת UV]]

==טיפולים==
יש אפשרויות טיפול רבות ומגוונות מאי פעם הנותנות מענה לחולים אלה, אולם תרופה אשר תביא לריפוי המחלה טרם נמצאה. על כן, את התרופות הקיימות יש להמשיך וליטול לתקופות ממושכות, בהינתן שפסוריאזיס היא מחלה כרונית. הטיפולים מתחלקים לטיפולים מקומיים ולטיפולים סיסטמיים, ובתוכם טיפולי [[פוטותרפיה]] (Phototherapy), טיפולים פומיים ותרופות ביולוגיות הניתנות בהזרקה.

===טיפולים מקומיים===
* [[סטרואידים]] (Steroids) - הטיפול בסטרואידים נחשב לאחד הטיפולים המקומיים המרכזיים במחלה. קיימות שבע קבוצות על פי העוצמה, והבחירה מתבצעת לפי חומרת הנגע ומיקומו. לטיפול זה ישנו מספר תופעות לוואי בשימוש ממושך ובעיקר באזורי קפלים, כגון התפתחות של אטרופיה עורית או סימני מתיחה. בנוסף, ישנה בעיה של התרגלות העור לתכשיר (Tachyphylaxis) ותופעת rebound – התפרצות המחלה עם הפסקת הטיפול
* [[חומצה סליצילית]] (Salicylic acid) - משמשת כתכשיר קרטוליטי (Keratolytic) (להסרת הקשקשת). יש להיזהר משימוש בשטחים נרחבים מחשש להרעלה (סליציליזם, Salicylism) המתבטאת ב[[טיניטוס]], [[בלבול]] ו[[היפוגליצמיה]] רפרקטורית (Refractory hypoglycemia)
*תכשירים המבוססים על Tar: מקורו של ה-Tar בעצים או בנפט, אך היעיל ביותר הוא זה המופק מפחם (Coal tar). הוא מכיל כעשרת אלפים נגזרות פוליארומטיות של פוליקרבון (Polycarbonate polyaromatic). בין היתר הוא מדכא סינתזה של [[DNA]]{{כ}} (DeoxyriboNucleic Acid) בקרטינוציטים, ומהווה חומר פוטוסנסיטיבי (Photosensitive). על סמך תכונה זו התפתח טיפול על שם Goeckerman שעיקרו הוא מריחת Tar ולאחר מכן חשיפה ל-[[UVB במחלות דרמטולוגיות|UVB]] צר טווח. שילוב זה הוא בעל אפקט סינרגיסטי (Synergistic effect), ויכול להביא לרמיסיה ממושכת
*Anthralin - טיפול המוכר קרוב ל-100 שנה. מקורו משרף של עצים. החומר מופיע בריכוזים שונים. דרך הטיפול היא מריחה לזמן קצר בהדרגה עד לחצי שעה. השימוש ב-Anthralin יכול לגרום לגירוי העור ולהכתמה באזור השימוש. גם לתכשיר זה, בדומה ל-Tar, פעילות סינרגיסטית בעת שימוש במקביל ל-UVB צר טווח (שיטה המכונה Ingram)
*[[Calcipotriol]] - אנלוגים של [[ויטמין D]] המשפיעים על משק ה[[סידן]] התוך תאי וכך מווסתים את קצב ההתמיינות של הקרטינוציטים. יעילות רבה בשילוב עם סטרואידים או עם פוטותרפיה. בשימוש בכמות רבה או בתדירות גבוהה עלולה להיות ספיגה סיסטמית, דבר היכול להביא לשינויים במשק הסידן הכללי בגוף
* [[T:Tazarotene|Tazarotene]] - רטינואיד סינתטי (Synthetic retinoid) מקומי. בחלק מהחולים עלול להתפתח גירוי מקומי במקום המריחה, ועל כן ניתן לשלב אותו עם סטרואיד מקומי, דבר שמפחית תופעה זו באופן ניכר. ניתן גם לשלב עם פוטותרפיה. חומר זה הוא טרטוגני ואסור בשימוש בנשים בהיריון
*מעכבי Calcineurin (תכשירים כדוגמת [[Pimecrolimus]] ו-[[Tacrolimus]]) – תכשירים בעלי אפקט אנטי דלקתי בדומה לסטרואידים, אך ללא תופעות הלוואי הקשורות באטרופיה עורית, ועל כן בטוחים לשימוש ממושך. בשל תכונות אלה, משמשים בעיקר בטיפול בנגעים באזורים רגישים, כדוגמת הפנים או אזור איבר המין

===טיפולים סיסטמיים===
* '''פוטותרפיה''':
:טיפול ותיק מאוד לפסוריאזיס, המשמש בעיקר לטיפול במחלה בינונית-קשה, ובמיוחד למחלה שלא הגיבה לטיפולים מקומיים. קיימים מספר סוגים של טיפולי [[פוטותרפיה]] לפסוריאזיס, והם כוללים את השילוב של פסוראלן עם UVA (טיפול המכונה PUVA){{כ}} ,UVB רחב-טווח (Broad band UVB) ו- UVB צר-טווח (Narrow band UVB ,NB-UVB). בזכות היעילות והבטיחות שלו, NB-UVB הוא הטיפול שנמצא בשימוש הנרחב ביותר לפסוריאזיס, וניתן להשתמש בו גם בילדים ובנשים ב[[היריון]]. טיפול זה אינו מלווה בפגיעה במערכת החיסון, כפי שניתן לראות עם השימוש בטפולים מקומיים או סיסטמיים אחרים. עם זאת, הטיפול ב-[[PUVA]] נמצא כקשור להתפתחות של [[סרטן עור|סרטני עור]] ו[[הזדקנות העור - Skin aging|הזדקנות מואצת של העור]], ולכן יש להגביל טיפול זה בקרב חולים אשר נמצאים בסיכון גבוה לגידולי עור.
:החיסרון המרכזי בטיפולי פוטותרפיה הוא העובדה כי לצורך טיפול יעיל על החולה לפנות למכוני פוטותרפיה לתקופה של בין 20–30 טיפולים, כאשר הטיפולים ניתנים בתדירות של 3 פעמים בשבוע, דבר המוביל לחוסר נוחות בחלק ניכר מהחולים. ישנם גם מכשירים לשימוש ביתי, אך הם דורשים פיקוח של רופא עור. ניתן להגביר את היעילות של טיפולים ב- NB-UVB באמצעות טיפולים מקומיים משלימים, כפי שהוסבר לעיל.
* [[Methotrexate]] - טיפול המוכר כבר משנות ה-50. זהו Antagonist של [[חומצה פולית]], אנטימטבוליט (Antimetabolite) המעכב סינתזת פורינים (Purines) ופירימידינים (Pyrimidines). במינונים הניתנים בפסוריאזיס (לרוב עד 25 מיליגרמים בשבוע) ההשפעה היא אימונומודולטורית (Immunomodulator) בעיקרה. תרופה זו ניתנת פעמים רבות כקו ראשון טיפולי מבין הטיפולים הפומיים, גם בזכות היעילות הגבוהה שלה, וגם בזכות העובדה כי היא יעילה בנוסף גם לטיפול בדלקת מפרקים פסוריאטית. התרופה ניתנת בתדירות של פעם בשבוע, ודורשת מעקב עתי אחר בדיקות דם, כולל [[ספירת דם]] ו[[תפקודי כבד]]. בשימוש ממושך עלול להתפתח [[פיברוזיס]] כבדי
*{{כ}}[[Acitretin]]{{כ}} ([[Neotigason]]) – הוא רטינואיד מונו-ארומטי (Mono-aromatic) מדור שני, נגזרת של [[ויטמין A]]. יעילותו לפסוריאזיס רובדית נמוכה יחסית, אך אחוזי התגובה משתפרים בשילוב עם קרינת UV. טיפול זה יעיל לפסוריאזיס פוסטולרית ולפסוריאזיס אריתרודרמית (Erythrodermic). התרופה טרטוגנית, על כן מומלץ להימנע מהשימוש בה בנשים בגיל הפריון, שכן יש איסור מוחלט להרות בזמן הטיפול ושלוש שנים לאחר הפסקת השימוש בו. כמו כן התרופה יכולה להעלות [[טריגליצרידים]] או לגרום ל[[הפרעה באנזימי כבד]]. תופעות לוואי נוספות האופייניות לרטינואידים סיסטמיים הם יובש בריריות ובעור, כאבי מפרקים והגברת [[נשירת שיער]]
*[[Cyclosporine]] - מעכב Calcineurin בלימפוציטים ולכן מעכב הפרשת ציטוקינים מעודדי דלקת מסוג Th-1. החומר משמש בטיפול חולי פסוריאזיס כבר משנות ה-80. הטיפול ניתן בדרך כלל רק במצבים קשים ולתקופה מוגבלת, מאחר שהוא גורם ל[[יתר לחץ דם]] במחצית מהמטופלים ול[[פגיעה כלייתית]] בקרב 70 אחוזים מהמטופלים שטופלו לאורך זמן. יש לבצע ניטור מדוקדק של לחץ הדם ותפקוד הכליות בזמן הטיפול. התגובה לטיפול מצוינת ומהירה אך יש Rebound (התפרצות חוזרת) עם הפסקת הטיפול ולכן יש להיערך ולתת טיפול חלופי
*[[Apremilast]] – הטיפול הפומי החדש ביותר לפסוריאזיס, אשר יעיל גם לטיפול בדלקת מפרקים פסוריאטית. התרופה מעכבת את האנזים Phosphodiesterase 4{{כ}} 4 (PDE-4), דבר המביא לעליה ברמות [[cAMP]]{{כ}} (Cyclic Adenosine Monophosphate) בתאים. עליה זו גורמת לירידה בשעתוק של ציטוקינים דלקתיים האופייניים לפסוריאזיס, כדוגמת TNF, [[IL-12]] ו- [[IL-23]]. היתרון המרכזי של התרופה הוא העובדה כי התרופה בטוחה לשימוש, ואינה דורשת במרבית המקרים ניטור רוטיני (Routine) של בדיקות דם. תופעות הלוואי השכיחות הן בעיקר גסטרואינטסטינליות (Gastrointestinal), אך הן אינן מביאות במרבית המקרים להפסקת השימוש בתרופה
* '''טיפולים ביולוגיים:'''
:בניגוד לטיפולים הפומיים, שלהם השפעה כללית שאינה סלקטיבית על מערכת החיסון, הטיפולים הביולוגים הם טיפולים סלקטיביים, אשר ניתן לכוונם כנגד מרכיב או שניים במערכת החיסון אשר לוקחים חלק בתהליך הדלקתי במחלה. הדבר מאפשר יעילות גבוהה יותר של הטיפול ובטיחות גבוהה יותר. בזכות טיפולים אלה, ניתן להשיג שליטה במחלה באחוז גבוה מאוד של החולים, גם לתקופות ממושכות. הטיפולים הביולוגיים החדשים מאפשרים להגיע לעור נקי או כמעט נקי ממחלה במרבית החולים, ובכך לשיפור משמעותי באיכות חייהם. העובדה כי הטיפולים הביולוגיים ניתנים בהזרקות בתדירות נמוכה יחסית (אף בתדירות של פעם ב-12 שבועות בחלק מהתרופות) מאפשרת נוחות גבוהה לשימוש
:ניתן לחלק את הטיפולים הביולוגיים הקיימים לטיפול בפסוריאזיס לשתי קבוצות עיקריות:
:#הדור הראשון של הטיפולים הביולוגיים: תרופות אלה כוללות תכשירים המכוונים כנגד TNF, וכוללות את התרופות [[Infliximab]]{{כ}}, [[Etanercept]]{{כ}}, [[Adalimumab]] ו-[[Certolizumab pegol]]
:#הדור השני של הטיפולים הביולוגיים: טיפולים שהחלו להתפתח החל משנת 2009, והם כוללים נוגדנים המכוונים כנגד המסלול הדלקתי המערב את IL-23/IL-17. טיפולים אלה כוללים את התרופות [[Ustekinumab]]{{כ}}, {{כ}}[[Secukinumab]]{{כ}}, [[Ixekizumab]], {{כ}}[[Guselkumab]] ו-[[Risankizumab]]
*'''טיפולים מהדור הראשון המכוונים כנגד TNF:'''{{כ}} TNF הוא ציטוקין חשוב הלוקח חלק במספר רב של מחלות דלקתיות, כולל בפסוריאזיס. עם זאת, אחוזי ההצלחה עם טיפולים אלה בקרב חולי פסוריאזיס נמוכים בהשוואה לטיפולים הביולוגיים מהדור החדש יותר, והתברר כי ככל הנראה הסיבה ליעילותם היא השפעה עקיפה על מסלול ה- IL-23/IL-17, ולא ההשפעה הישירה על TNF. היתרונות המרכזיים של טיפולים אלה הם הניסיון הרב שקיים עם טיפולים אלה והיעילות שלהם למגוון רחב של מחלות דלקתיות, ששכיחותן גבוהה בקרב חולי פסוריאזיס (כגון דלקת מפרקים פסוריאטית ודלקת מעי דלקתית). {{ש}}ל-Certolizumab pegol תפקיד ייחודי בטיפול בפסוריאזיס, לאור העובדה כי הוא אינו חוצה את השלייה, ולכן הוא הטיפול המועדף בחולות בהיריון או המעוניינות להרות.
:לתרופות מקבוצה זו עלולות להיות תופעות לוואי, כגון שכיחות גבוהה יותר של זיהומים, וישנו חשש להתלקחות [[Hepatitis B - childhood vaccinations|צהבת נגיפית מסוג B]] או [[שחפת]] חבויה. בנוסף, עלולה להתפתח מחלה דה-מיילינטיבית או עלולה להיות פגיעה בקרב חולים עם אי ספיקת לב מתקדמת.
*'''טיפולים מהדור השני:'''
**Ustekinumab: נוגדן המכוון כנגד תת-יחידה p40, המשותפת לציטוקינים IL-12/IL-23. תרופה זו השיגה הצלחה טיפולית משמעותית, וב־65 אחוזים עד 75 אחוזים מהחולים ניתן היה להגיע ל-75 אחוזים שיפור במחלתם. לתרופה זו ותק רב לטיפול במחלה, נחשבת בטוחה מאוד לשימוש, ויעילה גם כנגד דלקת מפרקים פסוריאטית פריפרית וכנגד מחלת מעי דלקתית. לתרופה זו גם תדירות נוחה של הזרקה, והיא ניתנת פעם ב־12 שבועות
**נוגדנים כנגד IL-17A: לקבוצה זו שייכות שתי תרופות הזמינות בישראל – Secukinumab ו-Ixekizumab. טיפולים אלה הביאו עמם בשורה חדשה לחולים, כאשר אחוזי ההצלחה עם טיפולים אלה היה גבוה משמעותית מהטיפולים הקודמים שהיו מאושרים למחלה. עם טיפולים אלה, כ-90 אחוזים מהחולים משיגים שיפור של לפחות 75 אחוזים במחלתם העורית. בנוסף ליעילותם הגבוהה, התגובה נצפית תוך זמן קצר מאוד, וניתן להגיע לעור נקי או כמעט נקי ממחלה תוך מספר שבועות. התרופות הללו יעילות מאוד גם לטיפול בדלקת מפרקים פסוריאטית פריפרית או אקסיאלית. פרופיל הבטיחות של תרופות אלה הוא טוב, תופעות לוואי היא זיהומים קלים בלבד במערכת הנשימה העליונה ובשכיחות נמוכה זיהומים ב-Candida של ריריות הפה ואיבר המין בנשים. התרופה אינה מיועדת לשימוש בחולים הסובלים ממחלקה דלקתית של המעי, ויש להימנע משימוש בתרופות אלה בקרב חולים שלהם היסטוריה של מחלת מעי דלקתית
**נוגדנים כנגד IL-23: לקבוצה זו שייכות שתי תרופות הזמינות בישראל – Guselkumab ו-Risankizumab. תרופות אלה הן החדשות ביותר שאושרו לשימוש בארץ. התרופות הללו מכוונות כנגד תת-יחידה p19, שהיא ייחודית ל- IL-23. בכך בעצם נמנעת החסימה של IL-12 (שנחסם בשימוש עם Ustekinumab). בכך מתאפשרת הפעילות של ציטוקין זה, שהוא חשוב בהגנה מפני מזהמים ומפני התפתחות של גידולים. העובדה כי תרופות אלו מכוונות כנגד IL-23, ציטוקין אשר ממוקם גבוה יותר במסלול הדלקתי, מאפשרת תגובה ארוכת טווח יותר מאשר טיפולים המכוונים כנגד IL-17, ולכן גם תדירות ההזרקות נמוכה יחסית (פעם ב־8 או 12 שבועות). תרופות אלו סלקטיביות מאוד לציטוקין הלוקח חלק בפסוריאזיס, דבר המתבטא ביעילות גבוהה מאוד של טיפולים אלה, וכן בפרופיל בטיחות מצוין

בשל העובדה כי הטיפולים הביולוגיים בעלי השפעה על מערכת החיסון, כהכנה לטיפולים אלה יש לוודא כי החולה אינו נשא של מחלות זיהומיות כרוניות כדוגמת צהבת נגיפית B או C,{{כ}} HIV או שחפת חבויה. כן על החולה להתחסן לשפעת עונתית וכנגד פנאומוקוק, ובזמן הטיפול יש להימנע מחיסונים חיים מוחלשים.

==לקריאה נוספת==
*[[פסוריאזיס|פסוריאזיס - ספחת]] (דף פירושים)
* [[פסוריאזיס - ספחת - Psoriasis]] (ערך זה)
* [[פסוריאזיס - ספחת בילדים - Psoriasis in children]]
* [[פסוריאזיס - ספחת - טיפול במעכבי אינטרלויקין Psoriasis - treatment with interleukin 17A inhibitors - 17A]]
* [[חידושים בטיפול בפסוריאזיס - ספחת - Innovations in the treatment of psoriasis]]
* [[פסוריאזיס - ספחת - טיפולים חדשים - 2018 - Psoriasis - novel therapies]]
{{שש}}
{{ייחוס|ד"ר בתיה ב. דוידוביץ |פרופ' רוני וולף, יחידת עור, המרכז רפואי קפלן, רחובות.{{ש}}המידע עודכן על ידי פרופ' יובל רמות, מחלקת עור, המרכז הרפואי הדסה עין-כרם, ירושלים.}}
[[קטגוריה:עור ומין]]
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]

פסוריאזיס - ספחת - Psoriasis

2021-12-07T09:04:43Z

דנה לוי: added Category:ילדים using HotCat

מדיה ויקי:Gadget-HotCat.js

2021-12-06T11:14:45Z

דנה לוי:

// <nowiki>
/*
HotCat V2.35

Ajax-based simple Category manager. Allows adding/removing/changing categories on a page view.
Supports multiple category changes, as well as redirect and disambiguation resolution. Also
plugs into the upload form. Search engines to use for the suggestion list are configurable, and
can be selected interactively.

Documentation: https://commons.wikimedia.org/wiki/Help:Gadget-HotCat
List of main authors: https://commons.wikimedia.org/wiki/Help:Gadget-HotCat/Version_history

License: Quadruple licensed GFDL, GPL, LGPL and Creative Commons Attribution 3.0 (CC-BY-3.0)

Choose whichever license of these you like best :-)
*/

/*
This code should run on any MediaWiki installation >= MW 1.27.

For use with older versions of MediaWiki, use the archived versions below:

<=1.26: https://commons.wikimedia.org/w/index.php?title=MediaWiki:Gadget-HotCat.js&oldid=211134664
*/
/* eslint-disable */ // This old code uses too many coding conventions incompatible with eslint.
(function ($, mw) {
// Don't use mw.config.get() as that takes a copy of the config, and so doesn't
// account for values changing, e.g. wgCurRevisionId after a VE edit
var conf = mw.config.values;

if (
// Guard against double inclusions (in old IE/Opera element ids become window properties)
(window.HotCat && !window.HotCat.nodeName)
// Not on edit pages
|| conf.wgAction == 'edit'

) {
return;
}

// Configuration stuff.
window.HotCat = {
// Localize these messages to the main language of your wiki.
messages :
{cat_removed : 'removed [[Category:$1]]'
,template_removed : 'removed {{[[Category:$1]]}}'
,cat_added : 'added [[Category:$1]]'
,cat_keychange: 'new key for [[Category:$1]]: "$2"' // $2 is the new key
,cat_notFound : 'Category "$1" not found'
,cat_exists : 'Category "$1" already exists; not added.'
,cat_resolved : ' (redirect [[Category:$1]] resolved)'
,uncat_removed: 'removed {{uncategorized}}'
,separator : '; '
,prefix : ""
// Some text to prefix to the edit summary.
,using : ' using [[Help:Gadget-HotCat|HotCat]]'
// Some text to append to the edit summary. Named 'using' for historical reasons. If you prefer
// to have a marker at the front, use prefix and set this to the empty string.
,multi_change : '$1 categories'
// $1 is replaced by a number. If your language has several plural forms (c.f. [[:en:Dual (grammatical form)]]),
// you can set this to an array of strings suitable for passing to mw.language.configPlural().
// If that function doesn't exist, HotCat will simply fall back to using the last
// entry in the array.
,commit : 'Save'
// Button text. Localize to wgContentLanguage here; localize to wgUserLanguage in a subpage,
// see localization hook below.
,ok : 'OK'
// Button text. Localize to wgContentLanguage here; localize to wgUserLanguage in a subpage,
// see localization hook below.
,cancel : 'Cancel'
// Button text. Localize to wgContentLanguage here; localize to wgUserLanguage in a subpage,
// see localization hook below.
,multi_error : 'Could not retrieve the page text from the server. Therefore, your category changes '
+'cannot be saved. We apologize for the inconvenience.'
// Localize to wgContentLanguage here; localize to wgUserLanguage in a subpage,
// see localization hook below.
,short_catchange : null
// Defaults to '[[' + category_canonical + ':$1]]'. Can be overridden if in the short edit summaries
// not the standard category name should be used but, say, a shorter namespace alias. $1 is replaced
// by a category name.
}
,categories : 'Categories'
// Plural of category_canonical.
,disambig_category : 'Disambiguation'
// Any category in this category is deemed a disambiguation category; i.e., a category that should not contain
// any items, but that contains links to other categories where stuff should be categorized. If you don't have
// that concept on your wiki, set it to null. Use blanks, not underscores.
,redir_category : 'Category redirects'
// Any category in this category is deemed a (soft) redirect to some other category defined by a link
// to another non-blacklisted category. If your wiki doesn't have soft category redirects, set this to null.
// If a soft-redirected category contains more than one link to another non-blacklisted category, it's considered
// a disambiguation category instead.
,links : {change: '(±)', remove: '(\u2212)', add: '(+)', restore: '(×)', undo: '(×)', down: '(\u2193)', up: '(\u2191)'}
// The little modification links displayed after category names. U+2212 is a minus sign; U+2193 and U+2191 are
// downward and upward pointing arrows. Do not use ↓ and ↑ in the code!
,tooltips : {
change: 'Modify'
,remove: 'Remove'
,add: 'Add a new category'
,restore: 'Undo changes'
,undo: 'Undo changes'
,down: 'Open for modifying and display subcategories'
,up: 'Open for modifying and display parent categories'
}
// The tooltips for the above links
,addmulti : '<span>+<sup>+</sup></span>'
// The HTML content of the "enter multi-mode" link at the front.
,multi_tooltip : 'Modify several categories'
// Tooltip for the "enter multi-mode" link
,disable :
function () { // Return true to disable HotCat.
var ns = conf.wgNamespaceNumber;
var nsIds = conf.wgNamespaceIds;
return ( ns < 0 // Special pages; Special:Upload is handled differently
|| ns === 10 // Templates
|| ns === 828 // Module (Lua)
|| ns === 8 // MediaWiki
|| ns === 6 && conf.wgArticleId === 0 // Non-existing file pages
|| ns === 2 && /\.(js|css)$/.test(conf.wgTitle) // User scripts
|| nsIds
&& ( ns === nsIds['creator']
|| ns === nsIds['timedtext']
|| ns === nsIds['institution']
)
);
}
,uncat_regexp : /\{\{\s*([Uu]ncat(egori[sz]ed( image)?)?|[Nn]ocat|[Nn]eedscategory)[^}]*\}\}\s*(<\!--.*?--\>)?/g
// A regexp matching a templates used to mark uncategorized pages, if your wiki does have that.
// If not, set it to null.
,existsYes : '//upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/b/be/P_yes.svg/20px-P_yes.svg.png'
,existsNo : '//upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/4/42/P_no.svg/20px-P_no.svg.png'
// The images used for the little indication icon. Should not need changing.
,template_categories : {}
// a list of categories which can be removed by removing a template
// key: the category without namespace
// value: A regexp matching the template name, again without namespace
// If you don't have this at your wiki, or don't want this, set it to an empty object {}.
,engine_names : {
searchindex : 'Search index'
,pagelist : 'Page list'
,combined : 'Combined search'
,subcat : 'Subcategories'
,parentcat : 'Parent categories'
}
// Names for the search engines
,capitalizePageNames : true
// Set to false if your wiki has case-sensitive page names. MediaWiki has two modes: either the first letter
// of a page is automatically capitalized ("first-letter"; Category:aa == Category:Aa), or it isn't
// ("case-sensitive"; Category:aa != Category:Aa). It doesn't currently have a fully case-insensitive mode
// (which would mean Category:aa == Category:Aa == Category:AA == Category:aA)
// HotCat tries to set this correctly automatically using an API query. It's still a good idea to manually
// configure it correctly; either directly here if you copied HotCat, or in the local configuration file
// MediaWiki:Gadget-HotCat.js/local_defaults if you hotlink to the Commons-version, to ensure it is set even
// if that API query should fail for some strange reason.
,upload_disabled : false
// If upload_disabled is true, HotCat will not be used on the Upload form.
,blacklist : null
// Single regular expression matching blacklisted categories that cannot be changed or
// added using HotCat. For instance /\bstubs?$/ (any category ending with the word "stub"
// or "stubs"), or /(\bstubs?$)|\bmaintenance\b/ (stub categories and any category with the
// word "maintenance" in its title.

// Stuff changeable by users:
,bg_changed : '#F8CCB0'
// Background for changed categories in multi-edit mode. Default is a very light salmon pink.
,no_autocommit : false
// If true, HotCat will never automatically submit changes. HotCat will only open an edit page with
// the changes; users must always save explicitly.
,del_needs_diff : false
// If true, the "category deletion" link "(-)" will never save automatically but always show an
// edit page where the user has to save the edit manually. Is false by default because that's the
// traditional behavior. This setting overrides no_autocommit for "(-)" links.
,suggest_delay : 100
// Time, in milliseconds, that HotCat waits after a keystroke before making a request to the
// server to get suggestions.
,editbox_width : 40
// Default width, in characters, of the text input field.
,suggestions : 'combined'
// One of the engine_names above, to be used as the default suggestion engine.
,fixed_search : false
// If true, always use the default engine, and never display a selector.
,use_up_down : true
// If false, do not display the "up" and "down" links
,list_size : 5
// Default list size
,single_minor : true
// If true, single category changes are marked as minor edits. If false, they're not.
,dont_add_to_watchlist : false
// If true, never add a page to the user's watchlist. If false, pages get added to the watchlist if
// the user has the "Add pages I edit to my watchlist" or the "Add pages I create to my watchlist"
// options in his or her preferences set.
,shortcuts : null
,addShortcuts :
function (map) {
if (!map) return;
window.HotCat.shortcuts = window.HotCat.shortcuts || {};
for (var k in map) {
if (!map.hasOwnProperty (k) || typeof k != 'string') continue;
var v = map[k];
if (typeof v != 'string') continue;
k = k.replace (/^\s+|\s+$/g, "");
v = v.replace (/^\s+|\s+$/g, "");
if (k.length === 0 || v.length === 0) continue;
window.HotCat.shortcuts[k] = v;
}
}
};

// More backwards compatibility. We have a few places where we test for the browser: once for
// Safari < 3.0, and twice for WebKit (Chrome or Safari, any versions)
var ua = navigator.userAgent.toLowerCase();
var is_webkit = /applewebkit\/\d+/.test(ua) && ua.indexOf ('spoofer') < 0;
// And even more compatbility. HotCat was developed without jQuery, and anyway current jQuery
// (1.7.1) doesn't seem to support in jquery.getJSON() or jQuery.ajax() the automatic
// switching from GET to POST requests if the query arguments would make the uri too long.
// (IE has a hard limit of 2083 bytes, and the servers may have limits around 4 or 8kB.)
// Anyway, HotCat is supposed to run on wikis without jQuery, so we'd have to supply some
// ajax routines ourselves in any case. We can't rely on the old sajax_init_object(), newer
// MW versions (>= 1.19) might not have it.
var getJSON = (function () {
function getRequest () {
var request = null;
try {
request = new window.XMLHttpRequest();
} catch (anything) {
if (window.ActiveXObject) {
try {
request = new window.ActiveXObject('Microsoft.XMLHTTP');
} catch (any) {
}
} // end if IE
} // end try-catch
return request;
}

return function (settings) {
var req = getRequest();
if (!req && settings && settings.error) settings.error (req);
if (!req || !settings || !settings.uri) return req;
var uri = armorUri (settings.uri);
var args = settings.data || null;
var method;
if (args && uri.length + args.length + 1 > 2000) {
// We lose caching, but at least we can make the request
method = 'POST';
req.setRequestHeader ('Content-Type', 'application/x-www-form-urlencoded');
} else {
method = 'GET';
if (args) uri += '?' + args;
args = null;
}
req.open (method, uri, true);
req.onreadystatechange = function () {
if (req.readyState != 4) return;
if (req.status != 200 || !req.responseText || !(/^\s*[\{\[]/.test(req.responseText))) {
if (settings.error) settings.error (req);
} else {
if (settings.success) settings.success (eval ('(' + req.responseText + ')'));
}
};
req.setRequestHeader ('Pragma', 'cache=yes');
req.setRequestHeader ('Cache-Control', 'no-transform');
req.send (args);
return req;
};
})();

function armorUri (uri) {
// Avoid protocol-relative URIs, IE7 has a bug with them in Ajax calls
if (uri.length >= 2 && uri.substring(0, 2) == '//') return document.location.protocol + uri;
return uri;
}

function LoadTrigger (needed) {
this.queue = [];
this.toLoad = needed;
}
LoadTrigger.prototype = {
register : function (callback) {
if (this.toLoad <= 0) {
callback (); // Execute directly
} else {
this.queue[this.queue.length] = callback;
}
},

loaded : function () {
if (this.toLoad > 0) {
this.toLoad--;
if (this.toLoad === 0) {
// Run queued callbacks once
for (var i = 0; i < this.queue.length; i++) this.queue[i]();
this.queue = [];
}
}
}

};

var setupCompleted = new LoadTrigger(1);
// Used to run user-registered code once HotCat is fully set up and ready.
HotCat.runWhenReady = function (callback) {setupCompleted.register(callback);};

var loadTrigger = new LoadTrigger(2);
// Used to delay running the HotCat setup until /local_defaults and localizations have been loaded.

function load (uri) {
var head = document.getElementsByTagName ('head')[0];
var s = document.createElement ('script');
s.setAttribute ('src', armorUri(uri));
s.setAttribute ('type', 'text/javascript');
var done = false;

function afterLoad () {
if (done) return;
done = true;
s.onload = s.onreadystatechange = s.onerror = null; // Properly clean up to avoid memory leaks in IE
if (head && s.parentNode) head.removeChild (s);
loadTrigger.loaded();
}

s.onload = s.onreadystatechange = function () { // onreadystatechange for IE, onload for all others
if (done) return;
if (!this.readyState || this.readyState === 'loaded' || this.readyState === 'complete') {
afterLoad ();
}
};
s.onerror = afterLoad; // Clean up, but otherwise ignore errors
head.insertBefore (s, head.firstChild); // appendChild may trigger bugs in IE6 here
}

function loadJS (page) {
load (conf.wgServer + conf.wgScript + '?title=' + encodeURIComponent (page) + '&action=raw&ctype=text/javascript');
}

function loadURI (href) {
var url = href;
if (url.substring (0, 2) == '//') {
url = window.location.protocol + url;
} else if (url.substring (0, 1) == '/') {
url = conf.wgServer + url;
}
load (url);
}

// Load local configurations, overriding the pre-set default values in the HotCat object above. This is always loaded
// from the wiki where this script is executing, even if this script itself is hotlinked from the Commons. This can
// be used to change the default settings, or to provide localized interface texts for edit summaries and so on.
loadJS ('MediaWiki:Gadget-HotCat.js/local_defaults');

// Load localized UI texts. These are the texts that HotCat displays on the page itself. Texts shown in edit summaries
// should be localized in /local_defaults above.
if (conf.wgUserLanguage != 'en') {
// Lupo: somebody thought it would be a good idea to add this. So the default is true, and you have to set it to false
// explicitly if you're not on the Commons and don't want that.
if (typeof window.hotcat_translations_from_commons == 'undefined') {
window.hotcat_translations_from_commons = true;
}
// Localization hook to localize HotCat messages, tooltips, and engine names for wgUserLanguage.
if (window.hotcat_translations_from_commons && conf.wgServer.indexOf('//commons') < 0) {
loadURI ('//commons.wikimedia.org/w/index.php?title='
+ 'MediaWiki:Gadget-HotCat.js/' + conf.wgUserLanguage
+ '&action=raw&ctype=text/javascript'
);
} else {
// Load translations locally
loadJS ('MediaWiki:Gadget-HotCat.js/' + conf.wgUserLanguage);
}
} else {
loadTrigger.loaded();
}

// No further changes should be necessary here.

// The following regular expression strings are used when searching for categories in wikitext.
var wikiTextBlank = '[\\t _\\xA0\\u1680\\u180E\\u2000-\\u200A\\u2028\\u2029\\u202F\\u205F\\u3000]+';
var wikiTextBlankRE = new RegExp (wikiTextBlank, 'g');
// Regexp for handling blanks inside a category title or namespace name.
// See http://svn.wikimedia.org/viewvc/mediawiki/trunk/phase3/includes/Title.php?revision=104051&view=markup#l2722
// See also http://www.fileformat.info/info/unicode/category/Zs/list.htm
// MediaWiki collapses several contiguous blanks inside a page title to one single blank. It also replace a
// number of special whitespace characters by simple blanks. And finally, blanks are treated as underscores.
// Therefore, when looking for page titles in wikitext, we must handle all these cases.
// Note: we _do_ include the horizontal tab in the above list, even though the MediaWiki software for some reason
// appears to not handle it. The zero-width space \u200B is _not_ handled as a space inside titles by MW.
var wikiTextBlankOrBidi = '[\\t _\\xA0\\u1680\\u180E\\u2000-\\u200B\\u200E\\u200F\\u2028-\\u202F\\u205F\\u3000]*';
// Whitespace regexp for handling whitespace between link components. Including the horizontal tab, but not \n\r\f\v:
// a link must be on one single line.
// MediaWiki also removes Unicode bidi override characters in page titles (and namespace names) completely.
// This is *not* handled, as it would require us to allow any of [\u200E\u200F\u202A-\u202E] between any two
// characters inside a category link. It _could_ be done though... We _do_ handle strange spaces, including the
// zero-width space \u200B, and bidi overrides between the components of a category link (adjacent to the colon,
// or adjacent to and inside of "[[" and "]]").

// First auto-localize the regexps for the category and the template namespaces.
var formattedNamespaces = conf.wgFormattedNamespaces;
var namespaceIds = conf.wgNamespaceIds;
function autoLocalize (namespaceNumber, fallback) {
function create_regexp_str (name)
{
if (!name || name.length === 0) return "";
var regex_name = "";
for (var i = 0; i < name.length; i++){
var initial = name.substr (i, 1);
var ll = initial.toLowerCase ();
var ul = initial.toUpperCase ();
if (ll == ul){
regex_name += initial;
} else {
regex_name += '[' + ll + ul + ']';
}
}
return regex_name
.replace(/([\\\^\$\.\?\*\+])/g, '\\$1')
.replace (wikiTextBlankRE, wikiTextBlank);
}

fallback = fallback.toLowerCase();
var canonical = formattedNamespaces["" + namespaceNumber].toLowerCase();
var regexp = create_regexp_str (canonical);
if (fallback && canonical != fallback) regexp += '|' + create_regexp_str(fallback);
if (namespaceIds) {
for (var cat_name in namespaceIds) {
if ( typeof cat_name == 'string'
&& cat_name.toLowerCase() != canonical
&& cat_name.toLowerCase() != fallback
&& namespaceIds[cat_name] == namespaceNumber)
{
regexp += '|' + create_regexp_str(cat_name);
}
}
}
return regexp;
}

HotCat.category_canonical = formattedNamespaces['14'];
HotCat.category_regexp = autoLocalize (14, 'category');
if (formattedNamespaces['10']) {
HotCat.template_regexp = autoLocalize (10, 'template');
}

// Utility functions. Yes, this duplicates some functionality that also exists in other places, but
// to keep this whole stuff in a single file not depending on any other on-wiki Javascripts, we re-do
// these few operations here.
function make (arg, literal) {
if (!arg) return null;
return literal ? document.createTextNode (arg) : document.createElement (arg);
}
function param (name, uri) {
if (typeof uri == 'undefined' || uri === null) uri = document.location.href;
var re = new RegExp ('[&?]' + name + '=([^&#]*)');
var m = re.exec (uri);
if (m && m.length > 1) return decodeURIComponent(m[1]);
return null;
}
function title (href) {
if (!href) return null;
var script = conf.wgScript + '?';
if (href.indexOf (script) === 0 || href.indexOf (conf.wgServer + script) === 0 || conf.wgServer.substring(0, 2) == '//' && href.indexOf (document.location.protocol + conf.wgServer + script) === 0) {
// href="/w/index.php?title=..."
return param ('title', href);
} else {
// href="/wiki/..."
var prefix = conf.wgArticlePath.replace ('$1', "");
if (href.indexOf (prefix) !== 0) prefix = conf.wgServer + prefix; // Fully expanded URL?
if (href.indexOf (prefix) !== 0 && prefix.substring(0, 2) == '//') prefix = document.location.protocol + prefix; // Protocol-relative wgServer?
if (href.indexOf (prefix) === 0)
return decodeURIComponent (href.substring (prefix.length));
}
return null;
}
function hasClass (elem, name) {
return (' ' + elem.className + ' ').indexOf (' ' + name + ' ') >= 0;
}
function capitalize (str) {
if (!str || str.length === 0) return str;
return str.substr(0, 1).toUpperCase() + str.substr (1);
}
function wikiPagePath (pageName) {
// Note: do not simply use encodeURI, it doesn't encode '&', which might break if wgArticlePath actually has the $1 in
// a query parameter.
return conf.wgArticlePath.replace('$1', encodeURIComponent (pageName).replace(/%3A/g, ':').replace(/%2F/g, '/'));
}
function escapeRE(str) {
return str.replace(/([\\\^\$\.\?\*\+\[\]])/g, '\\$1');
}

function substituteFactory (options) {
options = options || {};
var lead = options.indicator || '$';
var indicator = escapeRE (lead);
var lbrace = escapeRE (options.lbrace || '{');
var rbrace = escapeRE (options.rbrace || '}');
var re;

re = new RegExp(
'(?:' + indicator + '(' + indicator + '))|' // $$
+'(?:' + indicator + '(\\d+))|' // $0, $1
+'(?:' + indicator + '(?:' + lbrace + '([^' + lbrace + rbrace + ']+)' + rbrace + '))|' // ${key}
+'(?:' + indicator + '(?!(?:[' + indicator + lbrace + ']|\\d))(\\S+?)\\b)' // $key (only if first char after $ is not $, digit, or { )
,'g');
// Replace $1, $2, or ${key1}, ${key2}, or $key1, $key2 by values from map. $$ is replaced by a single $.
return function (str, map) {
if (!map) return str;
return str.replace(re
,function (match, prefix, idx, key, alpha) {
if (prefix == lead) return lead;
var k = alpha || key || idx;
var replacement = typeof map[k] === 'function' ? map[k](match, k) : map[k];
return typeof replacement === 'string' ? replacement : (replacement || match);
}
);
};
}

var substitute = substituteFactory();
var replaceShortcuts = (function () {
var replaceHash = substituteFactory({indicator:'#',lbrace:'[',rbrace:']'});
return function (str, map) {
var s = replaceHash (str, map);
return HotCat.capitalizePageNames ? capitalize(s) : s;
};
})();

// Text modification

var findCatsRE =
new RegExp ('\\[\\[' + wikiTextBlankOrBidi + '(?:' + HotCat.category_regexp + ')' + wikiTextBlankOrBidi + ':[^\\]]+\\]\\]', 'g');

function replaceByBlanks (match) {
return match.replace(/(\s|\S)/g, ' '); // /./ doesn't match linebreaks. /(\s|\S)/ does.
}

function find_category (wikitext, category, once) {
var cat_regex = null;
if(HotCat.template_categories[category]){
cat_regex = new RegExp ('\\{\\{' + wikiTextBlankOrBidi + '(' + HotCat.template_regexp + '(?=' + wikiTextBlankOrBidi + ':))?' + wikiTextBlankOrBidi
+ '(?:' + HotCat.template_categories[category] + ')'
+ wikiTextBlankOrBidi + '(\\|.*?)?\\}\\}', 'g'
);
} else {
var cat_name = escapeRE (category);
var initial = cat_name.substr (0, 1);
cat_regex = new RegExp ('\\[\\[' + wikiTextBlankOrBidi + '(' + HotCat.category_regexp + ')' + wikiTextBlankOrBidi + ':' + wikiTextBlankOrBidi
+ (initial == '\\' || !HotCat.capitalizePageNames
? initial
: '[' + initial.toUpperCase() + initial.toLowerCase() + ']')
+ cat_name.substring (1).replace (wikiTextBlankRE, wikiTextBlank)
+ wikiTextBlankOrBidi + '(\\|.*?)?\\]\\]', 'g'
);
}
if (once) return cat_regex.exec (wikitext);
var copiedtext = wikitext
.replace(/<\!--(\s|\S)*?--\>/g, replaceByBlanks)
.replace(/<nowiki\>(\s|\S)*?<\/nowiki>/g, replaceByBlanks);
var result = [];
var curr_match = null;
while ((curr_match = cat_regex.exec (copiedtext)) !== null) {
result.push ({match : curr_match});
}
result.re = cat_regex;
return result; // An array containing all matches, with positions, in result[i].match
}

var interlanguageRE = null;

function change_category (wikitext, toRemove, toAdd, key, is_hidden) {

function find_insertionpoint (wikitext) {
var copiedtext = wikitext
.replace(/<\!--(\s|\S)*?--\>/g, replaceByBlanks)
.replace(/<nowiki\>(\s|\S)*?<\/nowiki>/g, replaceByBlanks);
// Search in copiedtext to avoid that we insert inside an HTML comment or a nowiki "element".
var index = -1;
findCatsRE.lastIndex = 0;
while (findCatsRE.exec(copiedtext) !== null) index = findCatsRE.lastIndex;
if (index < 0) {
// Find the index of the first interlanguage link...
var match = null;
if (!interlanguageRE) {
// Approximation without API: interlanguage links start with 2 to 3 lower case letters, optionally followed by
// a sequence of groups consisting of a dash followed by one or more lower case letters. Exceptions are "simple"
// and "tokipona".
match = /((^|\n\r?)(\[\[\s*(([a-z]{2,3}(-[a-z]+)*)|simple|tokipona)\s*:[^\]]+\]\]\s*))+$/.exec (copiedtext);
} else {
match = interlanguageRE.exec(copiedtext);
}
if (match) index = match.index;
return {idx : index, onCat : false};
}
return {idx : index, onCat : index >= 0};
}

var summary = [];
var nameSpace = HotCat.category_canonical;
var cat_point = -1; // Position of removed category;

if (key) key = '|' + key;
var keyChange = (toRemove && toAdd && toRemove == toAdd && toAdd.length > 0);
var matches;
if (toRemove && toRemove.length > 0) {
matches = find_category (wikitext, toRemove);
if (!matches || matches.length === 0) {
return {text: wikitext, 'summary': summary, error: HotCat.messages.cat_notFound.replace (/\$1/g, toRemove)};
} else {
var before = wikitext.substring (0, matches[0].match.index);
var after = wikitext.substring (matches[0].match.index + matches[0].match[0].length);
if (matches.length > 1) {
// Remove all occurrences in after
matches.re.lastIndex = 0;
after = after.replace (matches.re, "");
}
if (toAdd) {
nameSpace = matches[0].match[1] || nameSpace;
if (key === null) key = matches[0].match[2]; // Remember the category key, if any.
}
// Remove whitespace (properly): strip whitespace, but only up to the next line feed.
// If we then have two linefeeds in a row, remove one. Otherwise, if we have two non-
// whitespace characters, insert a blank.
var i = before.length - 1;
while (i >= 0 && before.charAt (i) != '\n' && before.substr (i, 1).search (/\s/) >= 0) i--;
var j = 0;
while (j < after.length && after.charAt (j) != '\n' && after.substr (j, 1).search (/\s/) >= 0)
j++;
if (i >= 0 && before.charAt (i) == '\n' && (after.length === 0 || j < after.length && after.charAt (j) == '\n'))
i--;
if (i >= 0) before = before.substring (0, i+1); else before = "";
if (j < after.length) after = after.substring (j); else after = "";
if (before.length > 0 && before.substring (before.length - 1).search (/\S/) >= 0
&& after.length > 0 && after.substr (0, 1).search (/\S/) >= 0)
before += ' ';
cat_point = before.length;
if (cat_point === 0 && after.length > 0 && after.substr(0,1) == '\n') {
after = after.substr(1);
}
wikitext = before + after;
if (!keyChange) {
if(HotCat.template_categories[toRemove]) {
summary.push (HotCat.messages.template_removed.replace (/\$1/g, toRemove));
} else {
summary.push (HotCat.messages.cat_removed.replace (/\$1/g, toRemove));
}
}
}
}
if (toAdd && toAdd.length > 0) {
matches = find_category (wikitext, toAdd);
if (matches && matches.length > 0) {
return {text: wikitext, 'summary': summary, error : HotCat.messages.cat_exists.replace (/\$1/g, toAdd)};
} else {
var onCat = false;
if (cat_point < 0) {
var point = find_insertionpoint (wikitext);
cat_point = point.idx;
onCat = point.onCat;
} else {
onCat = true;
}
var newcatstring = '[[' + nameSpace + ':' + toAdd + (key || "") + ']]';
if (cat_point >= 0) {
var suffix = wikitext.substring (cat_point);
wikitext = wikitext.substring (0, cat_point) + (cat_point > 0 ? '\n' : "") + newcatstring + (!onCat ? '\n' : "");
if (suffix.length > 0 && suffix.substr(0, 1) != '\n') {
wikitext += '\n' + suffix;
} else {
wikitext += suffix;
}
} else {
if (wikitext.length > 0 && wikitext.substr (wikitext.length - 1, 1) != '\n')
wikitext += '\n';
wikitext += (wikitext.length > 0 ? '\n' : "") + newcatstring;
}
if (keyChange) {
var k = key || "";
if (k.length > 0) k = k.substr (1);
summary.push (substitute (HotCat.messages.cat_keychange, [null, toAdd, k]));
} else {
summary.push (HotCat.messages.cat_added.replace (/\$1/g, toAdd));
}
if (HotCat.uncat_regexp && !is_hidden) {
var txt = wikitext.replace (HotCat.uncat_regexp, ""); // Remove "uncat" templates
if (txt.length != wikitext.length) {
wikitext = txt;
summary.push (HotCat.messages.uncat_removed);
}
}
}
}
return {text: wikitext, 'summary': summary, error: null};
}

// The real HotCat UI

function evtKeys (e) {
e = e || window.event || window.Event; // W3C, IE, Netscape
var code = 0;
if (typeof e.ctrlKey != 'undefined') { // All modern browsers
// Ctrl-click seems to be overloaded in FF/Mac (it opens a pop-up menu), so treat cmd-click
// as a ctrl-click, too.
if (e.ctrlKey || e.metaKey) code |= 1;
if (e.shiftKey) code |= 2;
} else if (typeof e.modifiers != 'undefined') { // Netscape...
if (e.modifiers & (Event.CONTROL_MASK | Event.META_MASK)) code |= 1;
if (e.modifiers & Event.SHIFT_MASK) code |= 2;
}
return code;
}
function evtKill (e) {
e = e || window.event || window.Event; // W3C, IE, Netscape
if (typeof e.preventDefault != 'undefined') {
e.preventDefault ();
e.stopPropagation ();
} else
e.cancelBubble = true;
return false;
}

var catLine = null;
var onUpload = false;
var editors = [];

var commitButton = null;
var commitForm = null;
var multiSpan = null;

var pageText = null;
var pageTime = null;
var pageWatched = false;
var watchCreate = false;
var watchEdit = false;
var minorEdits = false;
var editToken = null;

var is_rtl = false;
var serverTime = null;
var lastRevId = null;
var pageTextRevId = null;
var conflictingUser = null;

var newDOM = false; // true if MediaWiki serves the new UL-LI DOM for categories

function setMultiInput () {
if (commitButton || onUpload) return;
commitButton = make ('input');
commitButton.type = 'button';
commitButton.value = HotCat.messages.commit;
commitButton.onclick = multiSubmit;
if (multiSpan) {
multiSpan.parentNode.replaceChild (commitButton, multiSpan);
} else {
catLine.appendChild (commitButton);
}
}

function checkMultiInput () {
if (!commitButton) return;
var has_changes = false;
for (var i = 0; i < editors.length; i++) {
if (editors[i].state != CategoryEditor.UNCHANGED) {
has_changes = true;
break;
}
}
commitButton.disabled = !has_changes;
}

function currentTimestamp () {
var now = new Date();
var ts = "" + now.getUTCFullYear();
function two (s) { return s.substr (s.length - 2); }
ts = ts
+ two ('0' + (now.getUTCMonth() + 1))
+ two ('0' + now.getUTCDate())
+ two ('00' + now.getUTCHours())
+ two ('00' + now.getUTCMinutes())
+ two ('00' + now.getUTCSeconds());
return ts;
}

var saveInProgress = false;
function initiateEdit (doEdit, failure) {
if (saveInProgress) return;
saveInProgress = true;
var oldButtonState;
if (commitButton) {
oldButtonState = commitButton.disabled;
commitButton.disabled = true;
}

function fail() {
saveInProgress = false;
if (commitButton) commitButton.disabled = oldButtonState;
failure.apply(this, arguments);
}

// Must use Ajax here to get the user options and the edit token.

getJSON ({
uri : conf.wgServer + conf.wgScriptPath + '/api.php'
,data : 'format=json&action=query&rawcontinue=&titles=' + encodeURIComponent (conf.wgPageName)
+ '&prop=info%7Crevisions%7Clanglinks&inprop=watched&intoken=edit&rvprop=content%7Ctimestamp%7Cids%7Cuser&lllimit=500'
+ '&rvlimit=2&rvdir=newer&rvstartid=' + conf.wgCurRevisionId
+ '&meta=siteinfo%7Cuserinfo&uiprop=options'
,success : function (json) { setPage(json); doEdit(fail); }
,error : function (req) { fail(req.status + ' ' + req.statusText); }
});
}

function multiChangeMsg (count) {
var msg = HotCat.messages.multi_change;
if (typeof msg != 'string' && msg.length) {
if (mw.language && mw.language.convertPlural) {
msg = mw.language.convertPlural (count, msg);
} else {
msg = msg[msg.length-1];
}
}
return substitute (msg, [null, "" + count]);
}

function performChanges (failure, singleEditor) {
if (pageText === null) {
failure (HotCat.messages.multi_error);
return;
}
// Backwards compatibility after message change (added $2 to cat_keychange)
if (HotCat.messages.cat_keychange.indexOf ('$2') < 0) HotCat.messages.cat_keychange += '"$2"';
// More backwards-compatibility with earlier HotCat versions:
if (!HotCat.messages.short_catchange) HotCat.messages.short_catchange = '[[' + HotCat.category_canonical + ':$1]]';
// Create a form and submit it. We don't use the edit API (api.php?action=edit) because
// (a) sensibly reporting back errors like edit conflicts is always a hassle, and
// (b) we want to show a diff for multi-edits anyway, and
// (c) we want to trigger onsubmit events, allowing user code to intercept the edit.
// Using the form, we can do (b) and (c), and we get (a) for free. And, of course, using the form
// automatically reloads the page with the updated categories on a successful submit, which
// we would have to do explicitly if we used the edit API.
var action;
// Normally, we don't have to care about edit conflicts. If some other user edited the page in the meantime, the
// server will take care of it and merge the edit automatically or present an edit conflict screen. However, the
// server suppresses edit conflicts with oneself. Hence, if we have a conflict, and the conflicting user is the
// current user, then we set the "oldid" value and switch to diff, which gives the "you are editing an old version;
// if you save, any more recent changes will be lost" screen.
var editingOldVersion = lastRevId !== null && lastRevId != conf.wgCurRevisionId || pageTextRevId !== null && pageTextRevId != conf.wgCurRevisionId;
var selfEditConflict = editingOldVersion && conflictingUser && conflictingUser == conf.wgUserName;
if (singleEditor && !singleEditor.noCommit && !HotCat.no_autocommit && editToken && !selfEditConflict) {
// If we do have an edit conflict, but not with ourself, that's no reason not to attempt to save: the server side may actually be able to
// merge the changes. We just need to make sure that we do present a diff view if it's a self edit conflict.
commitForm.wpEditToken.value = editToken;
action = commitForm.wpDiff;
if (action) action.name = action.value = 'wpSave';
} else {
action = commitForm.wpSave;
if (action) action.name = action.value = 'wpDiff';
}
var result = { text : pageText };
var changed = [], added = [], deleted = [], changes = 0;
var toEdit = !!singleEditor ? [singleEditor] : editors;
var error = null;
var i;
for (i=0; i < toEdit.length; i++) {
if (toEdit[i].state == CategoryEditor.CHANGED) {
result = change_category (
result.text
, toEdit[i].originalCategory
, toEdit[i].currentCategory
, toEdit[i].currentKey
, toEdit[i].currentHidden
);
if (!result.error) {
changes++;
if (!toEdit[i].originalCategory || toEdit[i].originalCategory.length === 0) {
added.push (toEdit[i].currentCategory);
} else {
changed.push ({from : toEdit[i].originalCategory, to : toEdit[i].currentCategory});
}
} else if (error === null) {
error = result.error;
}
} else if ( toEdit[i].state == CategoryEditor.DELETED
&& toEdit[i].originalCategory
&& toEdit[i].originalCategory.length > 0)
{
result = change_category (result.text, toEdit[i].originalCategory, null, null, false);
if (!result.error) {
changes++;
deleted.push (toEdit[i].originalCategory);
} else if (error === null) {
error = result.error;
}
}
}
if (error !== null) { // Do not commit if there were errors
action = commitForm.wpSave;
if (action) action.name = action.value = 'wpDiff';
}
// Fill in the form and submit it
commitForm.wpAutoSummary.value = 'd41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e'; // MD5 hash of the empty string
commitForm.wpMinoredit.checked = minorEdits;
commitForm.wpWatchthis.checked = conf.wgArticleId === 0 && watchCreate || watchEdit || pageWatched;
if (conf.wgArticleId > 0 || !!singleEditor) {
if (changes == 1) {
if (result.summary && result.summary.length > 0)
commitForm.wpSummary.value = HotCat.messages.prefix + result.summary.join (HotCat.messages.separator) + HotCat.messages.using;
commitForm.wpMinoredit.checked = HotCat.single_minor || minorEdits;
} else if (changes > 1) {
var summary = [];
var shortSummary = [];
// Deleted
for (i = 0; i < deleted.length; i++) {
summary.push ('-' + substitute (HotCat.messages.short_catchange, [null, deleted[i]]));
}
if (deleted.length == 1)
shortSummary.push ('-' + substitute (HotCat.messages.short_catchange, [null, deleted[0]]));
else if (deleted.length > 1)
shortSummary.push ('- ' + multiChangeMsg (deleted.length));
// Added
for (i = 0; i < added.length; i++) {
summary.push ('+' + substitute (HotCat.messages.short_catchange, [null, added[i]]));
}
if (added.length == 1)
shortSummary.push ('+' + substitute (HotCat.messages.short_catchange, [null, added[0]]));
else if (added.length > 1)
shortSummary.push ('+ ' + multiChangeMsg (added.length));
// Changed
var arrow = is_rtl ? '\u2190' : '\u2192'; // left and right arrows. Don't use ← and → in the code.
for (i = 0; i < changed.length; i++) {
if (changed[i].from != changed[i].to) {
summary.push ('±' + substitute (HotCat.messages.short_catchange, [null, changed[i].from]) + arrow
+ substitute (HotCat.messages.short_catchange, [null, changed[i].to]));
} else {
summary.push ('±' + substitute (HotCat.messages.short_catchange, [null, changed[i].from]));
}
}
if (changed.length == 1) {
if (changed[0].from != changed[0].to) {
shortSummary.push ('±' + substitute (HotCat.messages.short_catchange, [null, changed[0].from]) + arrow
+ substitute (HotCat.messages.short_catchange, [null, changed[0].to]));
} else {
shortSummary.push ('±' + substitute (HotCat.messages.short_catchange, [null, changed[0].from]));
}
} else if (changed.length > 1) {
shortSummary.push ('± ' + multiChangeMsg (changed.length));
}
if (summary.length > 0) {
summary = summary.join (HotCat.messages.separator);
if (summary.length > 200 - HotCat.messages.prefix.length - HotCat.messages.using.length) {
summary = shortSummary.join (HotCat.messages.separator);
}
commitForm.wpSummary.value = HotCat.messages.prefix + summary + HotCat.messages.using;
}
}
}
commitForm.wpTextbox1.value = result.text;
commitForm.wpStarttime.value = serverTime || currentTimestamp ();
commitForm.wpEdittime.value = pageTime || commitForm.wpStarttime.value;
if (selfEditConflict) commitForm.oldid.value = "" + (pageTextRevId || conf.wgCurRevisionId);
// Submit the form in a way that triggers onsubmit events: commitForm.submit() doesn't.
commitForm.hcCommit.click();
}

function resolveMulti (toResolve, callback) {
var i;
for (i = 0; i < toResolve.length; i++) {
toResolve[i].dab = null;
toResolve[i].dabInput = toResolve[i].lastInput;
}
if (noSuggestions) {
callback (toResolve);
return;
}
// Use %7C instead of |, otherwise Konqueror insists on re-encoding the arguments, resulting in doubly encoded
// category names. (That is a bug in Konqueror. Other browsers don't have this problem.)
var args = 'action=query&prop=info%7Clinks%7Ccategories%7Ccategoryinfo&plnamespace=14'
+ '&pllimit=' + (toResolve.length * 10)
+ '&cllimit=' + (toResolve.length * 10)
+ '&format=json&titles=';
for (i = 0; i < toResolve.length; i++) {
var v = toResolve[i].dabInput;
v = replaceShortcuts (v, HotCat.shortcuts);
toResolve[i].dabInputCleaned = v;
args += encodeURIComponent ('Category:' + v);
if (i+1 < toResolve.length) args += '%7C';
}
getJSON({
uri : conf.wgServer + conf.wgScriptPath + '/api.php'
,data : args
,success: function (json) { resolveRedirects (toResolve, json); callback (toResolve); }
,error: function (req) { if (!req) noSuggestions = true; callback (toResolve); }
});
}

function resolveOne (page, toResolve) {
var cats = page.categories;
var lks = page.links;
var is_dab = false;
var is_redir = typeof page.redirect == 'string'; // Hard redirect?
var is_hidden = page.categoryinfo && typeof page.categoryinfo.hidden == 'string';
var is_missing = typeof page.missing == 'string';
var i;
for (i = 0; i < toResolve.length; i++) {
if (toResolve.length > 1 && toResolve[i].dabInputCleaned != page.title.substring (page.title.indexOf (':') + 1)) continue;
// Note: the server returns in page an NFC normalized Unicode title. If our input was not NFC normalized, we may not find
// any entry here. If we have only one editor to resolve (the most common case, I presume), we may simply skip the check.
toResolve[i].currentHidden = is_hidden;
toResolve[i].inputExists = !is_missing;
toResolve[i].icon.src = armorUri(is_missing ? HotCat.existsNo : HotCat.existsYes);
}
if (is_missing) return;
if (!is_redir && cats && (HotCat.disambig_category || HotCat.redir_category)) {
for (var c = 0; c < cats.length; c++) {
var cat = cats[c]['title'];
// Strip namespace prefix
if (cat) {
cat = cat.substring (cat.indexOf (':') + 1).replace(/_/g, ' ');
if (cat == HotCat.disambig_category) {
is_dab = true; break;
} else if (cat == HotCat.redir_category) {
is_redir = true; break;
}
}
}
}
if (!is_redir && !is_dab) return;
if (!lks || lks.length === 0) return;
var titles = [];
for (i = 0; i < lks.length; i++) {
if ( lks[i]['ns'] == 14 // Category namespace -- always true since we ask only for the category links
&& lks[i]['title'] && lks[i]['title'].length > 0) // Name not empty
{
// Internal link to existing thingy. Extract the page name and remove the namespace.
var match = lks[i]['title'];
match = match.substring (match.indexOf (':') + 1);
// Exclude blacklisted categories.
if (!HotCat.blacklist || !HotCat.blacklist.test (match)) {
titles.push (match);
}
}
}
if (titles.length === 0) {
return;
}
for (i = 0; i < toResolve.length; i++) {
if (toResolve.length > 1 && toResolve[i].dabInputCleaned != page.title.substring (page.title.indexOf (':') + 1)) continue;
toResolve[i].inputExists = true; // Might actually be wrong if it's a redirect pointing to a non-existing category
toResolve[i].icon.src = armorUri(HotCat.existsYes);
if (titles.length > 1) {
toResolve[i].dab = titles;
} else {
toResolve[i].text.value =
titles[0] + (toResolve[i].currentKey !== null ? '|' + toResolve[i].currentKey : "");
}
}
}

function resolveRedirects (toResolve, params) {
if (!params || !params.query || !params.query.pages) return;
for (var p in params.query.pages) resolveOne (params.query.pages[p], toResolve);
}

function multiSubmit () {
var toResolve = [];
for (var i = 0; i < editors.length; i++) {
if (editors[i].state == CategoryEditor.CHANGE_PENDING || editors[i].state == CategoryEditor.OPEN)
toResolve.push (editors[i]);
}
if (toResolve.length === 0) {
initiateEdit (function (failure) {performChanges (failure);}, function (msg) {alert (msg);});
return;
}
resolveMulti (
toResolve
, function (resolved) {
var firstDab = null;
var dontChange = false;
for (var i = 0; i < resolved.length; i++) {
if (resolved[i].lastInput != resolved[i].dabInput) {
// We didn't disable all the open editors, but we did asynchronous calls. It is
// theoretically possible that the user changed something...
dontChange = true;
} else {
if (resolved[i].dab) {
if (!firstDab) firstDab = resolved[i];
} else {
if (resolved[i].acceptCheck(true)) resolved[i].commit();
}
}
}
if (firstDab) {
showDab (firstDab);
} else if (!dontChange) {
initiateEdit (function (failure) {performChanges (failure);}, function (msg) {alert (msg);});
}
}
);
}

var cat_prefix = null;
var noSuggestions = false;
var suggestionEngines = {
opensearch :
{ uri : '/api.php?format=json&action=opensearch&namespace=14&limit=30&search=Category:$1' // $1 = search term
,handler : // Function to convert result of uri into an array of category names
function (queryResult, queryKey) {
if (queryResult && queryResult.length >= 2) {
var key = queryResult[0].substring(queryResult[0].indexOf(':') + 1);
var titles = queryResult[1];
var exists = false;
if (!cat_prefix) cat_prefix = new RegExp ('^(' + HotCat.category_regexp + ':)');
for (var i = 0; i < titles.length; i++) {
cat_prefix.lastIndex = 0;
var m = cat_prefix.exec (titles[i]);
if (m && m.length > 1) {
titles[i] = titles[i].substring (titles[i].indexOf (':') + 1); // rm namespace
if (key == titles[i]) exists = true;
} else {
titles.splice (i, 1); // Nope, it's not a category after all.
i--;
}
}
titles.exists = exists;
if (queryKey != key) titles.normalized = key; // Remember the NFC normalized key we got back from the server
return titles;
}
return null;
}
}
,internalsearch :
{ uri : '/api.php?format=json&action=query&list=allpages&apnamespace=14&aplimit=30&apfrom=$1&apprefix=$1'
,handler :
function (queryResult, queryKey) {
if (queryResult && queryResult.query && queryResult.query.allpages) {
var titles = queryResult.query.allpages;
for (var i = 0; i < titles.length; i++) {
titles[i] = titles[i].title.substring (titles[i].title.indexOf (':') + 1); // rm namespace
}
return titles;
}
return null;
}
}
,exists :
{ uri : '/api.php?format=json&action=query&prop=info&titles=Category:$1'
,handler :
function (queryResult, queryKey) {
if (queryResult && queryResult.query && queryResult.query.pages && !queryResult.query.pages[-1]) {
// Should have exactly 1
for (var p in queryResult.query.pages) {
var title = queryResult.query.pages[p].title;
title = title.substring (title.indexOf (':') + 1);
var titles = [title];
titles.exists = true;
if (queryKey != title) titles.normalized = title; // NFC
return titles;
}
}
return null;
}
}
,subcategories :
// I don't understand why they didn't map cmnamespace=14 automatically to cmtype=subcat,
// which gives better results and is faster.
{ uri : '/api.php?format=json&action=query&list=categorymembers&cmtype=subcat&cmlimit=max&cmtitle=Category:$1'
,handler :
function (queryResult, queryKey) {
if (queryResult && queryResult.query && queryResult.query.categorymembers) {
var titles = queryResult.query.categorymembers;
for (var i = 0; i < titles.length; i++) {
titles[i] = titles[i].title.substring (titles[i].title.indexOf (':') + 1); // rm namespace
}
return titles;
}
return null;
}
}
,parentcategories :
{ uri : '/api.php?format=json&action=query&prop=categories&titles=Category:$1&cllimit=max'
,handler :
function (queryResult, queryKey) {
if (queryResult && queryResult.query && queryResult.query.pages) {
for (var p in queryResult.query.pages) {
if (queryResult.query.pages[p].categories) {
var titles = queryResult.query.pages[p].categories;
for (var i = 0; i < titles.length; i++) {
titles[i] = titles[i].title.substring (titles[i].title.indexOf (':') + 1); // rm namespace
}
return titles;
}
}
}
return null;
}
}
};

var suggestionConfigs = {
searchindex : {name: 'Search index', engines: ['opensearch'], cache: {}, show: true, temp: false, noCompletion : false}
,pagelist : {name: 'Page list', engines: ['internalsearch', 'exists'], cache: {}, show: true, temp: false, noCompletion : false}
,combined : {name: 'Combined search', engines: ['opensearch', 'internalsearch'], cache: {}, show: true, temp: false, noCompletion : false}
,subcat : {name: 'Subcategories', engines: ['subcategories'], cache: {}, show: true, temp: true, noCompletion : true}
,parentcat : {name: 'Parent categories', engines: ['parentcategories'], cache: {}, show: true, temp: true, noCompletion : true}
};

function CategoryEditor () { this.initialize.apply (this, arguments); }
CategoryEditor.UNCHANGED = 0;
CategoryEditor.OPEN = 1; // Open, but no input yet
CategoryEditor.CHANGE_PENDING = 2; // Open, some input made
CategoryEditor.CHANGED = 3;
CategoryEditor.DELETED = 4;

// IE6 sometimes forgets to redraw the list when editors are opened or closed.
// Adding/removing a dummy element helps, at least when opening editors.
var dummyElement = make ('\xa0', true);

function forceRedraw () {
if (dummyElement.parentNode) {
document.body.removeChild (dummyElement);
} else {
document.body.appendChild (dummyElement);
}
}

// Event keyCodes that we handle in the text input field/suggestion list.
var BS = 8, TAB = 9, RET = 13, ESC = 27, SPACE = 32, PGUP = 33, PGDOWN = 34, UP = 38, DOWN = 40, DEL = 46, IME = 229;

function makeActive (which) {
if (which.is_active) return;
for (var i = 0; i < editors.length; i++) {
if (editors[i] !== which) editors[i].inactivate ();
}
which.is_active = true;
if (which.dab) {
showDab (which);
} else {
// Check for programmatic value changes.
var expectedInput = which.lastRealInput || which.lastInput || "";
var actualValue = which.text.value || "";
if (expectedInput.length === 0 && actualValue.length > 0 || expectedInput.length > 0 && actualValue.indexOf (expectedInput) !== 0) {
// Somehow the field's value appears to have changed, and which.lastSelection therefore is no longer valid. Try to set the
// cursor at the end of the category, and do not display the old suggestion list.
which.showsList = false;
var v = actualValue.split('|');
which.lastRealInput = which.lastInput = v[0];
if (v.length > 1) which.currentKey = v[1];
if (which.lastSelection) which.lastSelection = {start: v[0].length, end: v[0].length};
}
if (which.showsList) which.displayList();
if (which.lastSelection) {
if (is_webkit) {
// WebKit (Safari, Chrome) has problems selecting inside focus()
// See http://code.google.com/p/chromium/issues/detail?id=32865#c6
window.setTimeout (
function () { which.setSelection (which.lastSelection.start, which.lastSelection.end); }
,1
);
} else {
which.setSelection (which.lastSelection.start, which.lastSelection.end);
}
}
}
}

function showDab (which) {
if (!which.is_active) {
makeActive(which);
} else {
which.showSuggestions (which.dab, false, null, null); // do autocompletion, no key, no engine selector
which.dab = null;
}
}

CategoryEditor.prototype = {

initialize : function (line, span, after, key, is_hidden) {
// If a span is given, 'after' is the category title, otherwise it may be an element after which to
// insert the new span. 'key' is likewise overloaded; if a span is given, it is the category key (if
// known), otherwise it is a boolean indicating whether a bar shall be prepended.
if (!span) {
this.isAddCategory = true;
// Create add span and append to catLinks
this.originalCategory = "";
this.originalKey = null;
this.originalExists = false;
if (!newDOM) {
span = make ('span');
span.className = 'noprint';
if (key) {
span.appendChild (make (' | ', true));
if (after) {
after.parentNode.insertBefore (span, after.nextSibling);
after = after.nextSibling;
} else {
line.appendChild (span);
}
} else if (line.firstChild) {
span.appendChild (make (' ', true));
line.appendChild (span);
}
}
this.linkSpan = make ('span');
this.linkSpan.className = 'noprint nopopups hotcatlink';
var lk = make ('a'); lk.href = '#catlinks'; lk.onclick = this.open.bind (this);
lk.appendChild (make (HotCat.links.add, true)); lk.title = HotCat.tooltips.add;
this.linkSpan.appendChild (lk);
span = make (newDOM ? 'li' : 'span');
span.className = 'noprint';
if (is_rtl) span.dir = 'rtl';
span.appendChild (this.linkSpan);
if (after)
after.parentNode.insertBefore (span, after.nextSibling);
else
line.appendChild (span);
this.normalLinks = null;
this.undelLink = null;
this.catLink = null;
} else {
if (is_rtl) span.dir = 'rtl';
this.isAddCategory = false;
this.catLink = span.firstChild;
this.originalCategory = after;
this.originalKey = (key && key.length > 1) ? key.substr(1) : null; // > 1 because it includes the leading bar
this.originalExists = !hasClass (this.catLink, 'new');
// Create change and del links
this.makeLinkSpan ();
if (!this.originalExists && this.upDownLinks) this.upDownLinks.style.display = 'none';
span.appendChild (this.linkSpan);
}
this.originalHidden = is_hidden;
this.line = line;
this.engine = HotCat.suggestions;
this.span = span;
this.currentCategory = this.originalCategory;
this.currentExists = this.originalExists;
this.currentHidden = this.originalHidden;
this.currentKey = this.originalKey;
this.state = CategoryEditor.UNCHANGED;
this.lastSavedState = CategoryEditor.UNCHANGED;
this.lastSavedCategory = this.originalCategory;
this.lastSavedKey = this.originalKey;
this.lastSavedExists = this.originalExists;
this.lastSavedHidden = this.originalHidden;
if (this.catLink && this.currentKey) {
this.catLink.title = this.currentKey;
}
editors[editors.length] = this;
},

makeLinkSpan : function () {
this.normalLinks = make ('span');
var lk = null;
if (this.originalCategory && this.originalCategory.length > 0) {
lk = make ('a'); lk.href = '#catlinks'; lk.onclick = this.remove.bind (this);
lk.appendChild (make (HotCat.links.remove, true)); lk.title = HotCat.tooltips.remove;
this.normalLinks.appendChild (make (' ', true));
this.normalLinks.appendChild (lk);
}
if (!HotCat.template_categories[this.originalCategory]) {
lk = make ('a'); lk.href = '#catlinks'; lk.onclick = this.open.bind (this);
lk.appendChild (make (HotCat.links.change, true)); lk.title = HotCat.tooltips.change;
this.normalLinks.appendChild (make (' ', true));
this.normalLinks.appendChild (lk);
if (!noSuggestions && HotCat.use_up_down) {
this.upDownLinks = make ('span');
lk = make ('a'); lk.href = '#catlinks'; lk.onclick = this.down.bind (this);
lk.appendChild (make (HotCat.links.down, true)); lk.title = HotCat.tooltips.down;
this.upDownLinks.appendChild (make (' ', true));
this.upDownLinks.appendChild (lk);
lk = make ('a'); lk.href = '#catlinks'; lk.onclick = this.up.bind (this);
lk.appendChild (make (HotCat.links.up, true)); lk.title = HotCat.tooltips.up;
this.upDownLinks.appendChild (make (' ', true));
this.upDownLinks.appendChild (lk);
this.normalLinks.appendChild (this.upDownLinks);
}
}
this.linkSpan = make ('span');
this.linkSpan.className = 'noprint nopopups hotcatlink';
this.linkSpan.appendChild (this.normalLinks);
this.undelLink = make ('span');
this.undelLink.className = 'nopopups hotcatlink';
this.undelLink.style.display = 'none';
lk = make ('a'); lk.href = '#catlinks'; lk.onclick = this.restore.bind (this);
lk.appendChild (make (HotCat.links.restore, true)); lk.title = HotCat.tooltips.restore;
this.undelLink.appendChild (make (' ', true));
this.undelLink.appendChild (lk);
this.linkSpan.appendChild (this.undelLink);
},

invokeSuggestions : function (dont_autocomplete) {
if (this.engine && suggestionConfigs[this.engine] && suggestionConfigs[this.engine].temp && !dont_autocomplete) {
this.engine = HotCat.suggestions; // Reset to a search upon input
}
this.state = CategoryEditor.CHANGE_PENDING;
var self = this;
window.setTimeout (function () {self.textchange (dont_autocomplete);}, HotCat.suggest_delay);
},

makeForm : function () {
var form = make ('form');
form.method = 'POST'; form.onsubmit = this.accept.bind (this);
this.form = form;
var self = this;
var text = make ('input'); text.type = 'text'; text.size = HotCat.editbox_width;
if (!noSuggestions) {
// Be careful here to handle IME input. This is browser/OS/IME dependent, but basically there are two mechanisms:
// - Modern (DOM Level 3) browsers use compositionstart/compositionend events to signal composition; if the
// composition is not canceled, there'll be a textInput event following. During a composition key events are
// either all suppressed (FF/Gecko), or otherwise have keyDown === IME for all keys (Webkit).
// - Webkit sends a textInput followed by keyDown === IME and a keyUp with the key that ended composition.
// - Gecko doesn't send textInput but just a keyUp with the key that ended composition, without sending keyDown
// first. Gecko doesn't send any keydown while IME is active.
// - Older browsers signal composition by keyDown === IME for the first and subsequent keys for a composition. The
// first keyDown !== IME is certainly after the end of the composition. Typically, composition end can also be
// detected by a keyDown IME with a keyUp of space, tab, escape, or return. (Example: IE8)
text.onkeyup =
function (evt) {
evt = evt || window.event || window.Event; // W3C, IE, Netscape
var key = evt.keyCode || 0;
if (self.ime && self.lastKey === IME && !self.usesComposition && (key === TAB || key === RET || key == ESC || key === SPACE)) self.ime = false;
if (self.ime) return true;
if (key === UP || key === DOWN || key === PGUP || key === PGDOWN) {
// In case a browser doesn't generate keypress events for arrow keys...
if (self.keyCount === 0) return self.processKey (evt);
} else {
if (key === ESC && self.lastKey !== IME) {
if (!self.resetKeySelection ()) {
// No undo of key selection: treat ESC as "cancel".
self.cancel ();
return;
}
}
// Also do this for ESC as a workaround for Firefox bug 524360
// https://bugzilla.mozilla.org/show_bug.cgi?id=524360
self.invokeSuggestions (key === BS || key === DEL || key === ESC);
}
return true;
};
text.onkeydown =
function (evt) {
evt = evt || window.event || window.Event; // W3C, IE, Netscape
var key = evt.keyCode || 0;
self.lastKey = key;
self.keyCount = 0;
// DOM Level < 3 IME input
if (!self.ime && key === IME && !self.usesComposition) {
// self.usesComposition catches browsers that may emit spurious keydown IME after a composition has ended
self.ime = true;
} else if (self.ime && key !== IME && !(key >= 16 && key <= 20 || key >= 91 && key <= 93 || key === 144)) {
// Ignore control keys: ctrl, shift, alt, alt gr, caps lock, windows/apple cmd keys, num lock. Only the windows keys
// terminate IME (apple cmd doesn't), but they also cause a blur, so it's OK to ignore them here.
// Note: Safari 4 (530.17) propagates ESC out of an IME composition (observed at least on Win XP).
self.ime = false;
}
if (self.ime) return true;
// Handle return explicitly, to override the default form submission to be able to check for ctrl
if (key === RET) return self.accept (evt);
// Inhibit default behavior of ESC (revert to last real input in FF: we do that ourselves)
return (key === ESC) ? evtKill(evt) : true;
};
// And handle continued pressing of arrow keys
text.onkeypress = function (evt) {self.keyCount++; return self.processKey (evt);};
$(text).on ('focus', function () { makeActive(self); });
// On IE, blur events are asynchronous, and may thus arrive after the element has lost the focus. Since IE
// can get the selection only while the element is active (has the focus), we may not always get the selection.
// Therefore, use an IE-specific synchronous event on IE...
// Don't test for text.selectionStart being defined; FF3.6.4 raises an exception when trying to access that
// property while the element is not being displayed.
$(text).on (
(typeof text.onbeforedeactivate != 'undefined' && text.createTextRange) ? 'beforedeactivate' : 'blur'
, this.saveView.bind (this)
);
// DOM Level 3 IME handling
try {
// Setting lastKey = IME provides a fake keyDown for Gecko's single keyUp after a cmposition. If we didn't do this,
// cancelling a composition via ESC would also cancel and close the whole category input editor.
$(text).on ('compositionstart', function (evt) { self.lastKey = IME; self.usesComposition = true; self.ime = true; });
$(text).on ('compositionend', function (evt) { self.lastKey = IME; self.usesComposition = true; self.ime = false; });
$(text).on ('textInput', function (evt) { self.ime = false; self.invokeSuggestions(false); });
} catch (any) {
// Just in case some browsers might produce exceptions with these DOM Level 3 events
}
$(text).on ('blur', function (evt) { self.usesComposition = false; self.ime = false; });
}
this.text = text;

this.icon = make ('img');

var list = null;
if (!noSuggestions) {
list = make ('select');
list.onclick = function (e) { if (self.highlightSuggestion(0)) self.textchange (false, true); };
list.ondblclick = function (e) { if (self.highlightSuggestion(0)) self.accept (e); };
list.onchange = function (e) { self.highlightSuggestion(0); self.text.focus(); };
list.onkeyup =
function (evt) {
evt = evt || window.event || window.Event; // W3C, IE, Netscape
if (evt.keyCode === ESC) {
self.resetKeySelection ();
self.text.focus();
window.setTimeout (function () {self.textchange (true);}, HotCat.suggest_delay);
} else if (evt.keyCode === RET) {
self.accept (evt);
}
};
if (!HotCat.fixed_search) {
var engineSelector = make ('select');
for (var key in suggestionConfigs) {
if (suggestionConfigs[key].show) {
var opt = make ('option');
opt.value = key;
if (key == this.engine) opt.selected = true;
opt.appendChild (make (suggestionConfigs[key].name, true));
engineSelector.appendChild (opt);
}
}
engineSelector.onchange =
function () {
self.engine = self.engineSelector.options[self.engineSelector.selectedIndex].value;
self.text.focus();
self.textchange (true, true); // Don't autocomplete, force re-display of list
};
this.engineSelector = engineSelector;
}
}
this.list = list;

function button_label (id, defaultText) {
var label = null;
if ( onUpload
&& typeof UFUI != 'undefined'
&& typeof UIElements != 'undefined'
&& typeof UFUI.getLabel == 'function')
{
try {
label = UFUI.getLabel (id, true);
// Extract the plain text. IE doesn't know that Node.TEXT_NODE === 3
while (label && label.nodeType != 3) label = label.firstChild;
} catch (ex) {
label = null;
}
}
if (!label || !label.data) return defaultText;
return label.data;
}

// Do not use type 'submit'; we cannot detect modifier keys if we do
var OK = make ('input'); OK.type = 'button';
OK.value = button_label ('wpOkUploadLbl', HotCat.messages.ok);
OK.onclick = this.accept.bind (this);
this.ok = OK;

var cancel = make ('input'); cancel.type = 'button';
cancel.value = button_label ('wpCancelUploadLbl', HotCat.messages.cancel);
cancel.onclick = this.cancel.bind (this);
this.cancelButton = cancel;

var span = make ('span');
span.className = 'hotcatinput';
span.style.position = 'relative';
// FF3.6: add the input field first, then the two absolutely positioned elements. Otherwise, FF3.6 may leave the
// suggestions and the selector at the right edge of the screen if display of the input field causes a re-layout
// moving the form to the front of the next line.
span.appendChild (text);

// IE8/IE9: put some text into this span (a0 is nbsp) and make sure it always stays on the
// same line as the input field, otherwise, IE8/9 miscalculates the height of the span and
// then the engine selector may overlap the input field.
span.appendChild (make ('\xa0', true));
span.style.whiteSpace = 'nowrap';

if (list) span.appendChild (list);
if (this.engineSelector) span.appendChild (this.engineSelector);
if (!noSuggestions) span.appendChild (this.icon);
span.appendChild (OK);
span.appendChild (cancel);
form.appendChild(span);
form.style.display = 'none';
this.span.appendChild (form);
},

display : function (evt) {
if (this.isAddCategory && !onUpload) {
var newAdder = new CategoryEditor (this.line, null, this.span, true); // Create a new one
}
if (!commitButton && !onUpload) {
for (var i = 0; i < editors.length; i++) {
if (editors[i].state != CategoryEditor.UNCHANGED) {
setMultiInput();
break;
}
}
}
if (!this.form) {
this.makeForm ();
}
if (this.list) this.list.style.display = 'none';
if (this.engineSelector) this.engineSelector.style.display = 'none';
this.currentCategory = this.lastSavedCategory;
this.currentExists = this.lastSavedExists;
this.currentHidden = this.lastSavedHidden;
this.currentKey = this.lastSavedKey;
this.icon.src = armorUri(this.currentExists ? HotCat.existsYes : HotCat.existsNo);
this.text.value = this.currentCategory + (this.currentKey !== null ? '|' + this.currentKey : "");
this.originalState = this.state;
this.lastInput = this.currentCategory;
this.inputExists = this.currentExists;
this.state = this.state == CategoryEditor.UNCHANGED ? CategoryEditor.OPEN : CategoryEditor.CHANGE_PENDING;
this.lastSelection = {start: this.currentCategory.length, end: this.currentCategory.length};
this.showsList = false;
// Display the form
if (this.catLink) this.catLink.style.display = 'none';
this.linkSpan.style.display = 'none';
this.form.style.display = 'inline';
this.ok.disabled = false;
// Kill the event before focussing, otherwise IE will kill the onfocus event!
var result = evtKill (evt);
this.text.focus();
this.text.readOnly = false;
checkMultiInput ();
return result;
},

show : function (evt, engine, readOnly) {
var result = this.display (evt);
var v = this.lastSavedCategory;
if (v.length === 0) return result;
this.text.readOnly = !!readOnly;
this.engine = engine;
this.textchange (false, true); // do autocompletion, force display of suggestions
forceRedraw ();
return result;
},

open : function (evt) {
return this.show (evt, (this.engine && suggestionConfigs[this.engine].temp) ? HotCat.suggestions : this.engine);
},

down : function (evt) {
return this.show (evt, 'subcat', true);
},

up : function (evt) {
return this.show (evt, 'parentcat');
},

cancel : function () {
if (this.isAddCategory && !onUpload) {
this.removeEditor(); // We added a new adder when opening
return;
}
// Close, re-display link
this.inactivate();
this.form.style.display = 'none';
if (this.catLink) this.catLink.style.display = "";
this.linkSpan.style.display = "";
this.state = this.originalState;
this.currentCategory = this.lastSavedCategory;
this.currentKey = this.lastSavedKey;
this.currentExists = this.lastSavedExists;
this.currentHidden = this.lastSavedHidden;
if (this.catLink) {
if (this.currentKey && this.currentKey.length > 0) {
this.catLink.title = this.currentKey;
} else {
this.catLink.title = "";
}
}
if (this.state == CategoryEditor.UNCHANGED) {
if (this.catLink) this.catLink.style.backgroundColor = 'transparent';
} else {
if (!onUpload) {
try {
this.catLink.style.backgroundColor = HotCat.bg_changed;
} catch (ex) {}
}
}
checkMultiInput ();
forceRedraw ();
},

removeEditor : function () {
if (!newDOM) {
var next = this.span.nextSibling;
if (next) next.parentNode.removeChild (next);
}
this.span.parentNode.removeChild (this.span);
for (var i = 0; i < editors.length; i++) {
if (editors[i] == this) {
editors.splice (i, 1);
break;
}
}
checkMultiInput ();
var self = this;
window.setTimeout (function () {delete self;}, 10);
},

rollback : function (evt) {
this.undoLink.parentNode.removeChild (this.undoLink);
this.undoLink = null;
this.currentCategory = this.originalCategory;
this.currentKey = this.originalKey;
this.currentExists = this.originalExists;
this.currentHidden = this.originalHidden;
this.lastSavedCategory = this.originalCategory;
this.lastSavedKey = this.originalKey;
this.lastSavedExists = this.originalExists;
this.lastSavedHidden = this.originalHidden;
this.state = CategoryEditor.UNCHANGED;
if (!this.currentCategory || this.currentCategory.length === 0) {
// It was a newly added category. Remove the whole editor.
this.removeEditor();
} else {
// Redisplay the link...
this.catLink.removeChild (this.catLink.firstChild);
this.catLink.appendChild (make (this.currentCategory, true));
this.catLink.href = wikiPagePath (HotCat.category_canonical + ':' + this.currentCategory);
this.catLink.title = this.currentKey || "";
this.catLink.className = this.currentExists ? "" : 'new';
this.catLink.style.backgroundColor = 'transparent';
if (this.upDownLinks) this.upDownLinks.style.display = this.currentExists ? "" : 'none';
checkMultiInput ();
}
return evtKill (evt);
},

inactivate : function () {
if (this.list) this.list.style.display = 'none';
if (this.engineSelector) this.engineSelector.style.display = 'none';
this.is_active = false;
},

acceptCheck : function (dontCheck) {
this.sanitizeInput ();
var value = this.text.value.split('|');
var key = null;
if (value.length > 1) key = value[1];
var v = value[0].replace(/_/g, ' ').replace(/^\s+|\s+$/g, "");
if (HotCat.capitalizePageNames) v = capitalize (v);
this.lastInput = v;
v = replaceShortcuts(v, HotCat.shortcuts);
if (v.length === 0) {
this.cancel ();
return false;
}
if (!dontCheck
&& ( conf.wgNamespaceNumber === 14 && v == conf.wgTitle
|| HotCat.blacklist && HotCat.blacklist.test(v))
)
{
this.cancel ();
return false;
}
this.currentCategory = v;
this.currentKey = key;
this.currentExists = this.inputExists;
return true;
},

accept : function (evt) {
this.noCommit = (evtKeys (evt) & 1) !== 0;
var result = evtKill (evt);
if (this.acceptCheck ()) {
var toResolve = [this];
var original = this.currentCategory;
resolveMulti (
toResolve
,function (resolved) {
if (resolved[0].dab) {
showDab (resolved[0]);
} else {
if (resolved[0].acceptCheck(true)) {
resolved[0].commit (
(resolved[0].currentCategory != original)
? HotCat.messages.cat_resolved.replace (/\$1/g, original)
: null
);
}
}
}
);
}
return result;
},

close : function () {
if (!this.catLink) {
// Create a catLink
this.catLink = make ('a');
this.catLink.appendChild (make ('foo', true));
this.catLink.style.display = 'none';
this.span.insertBefore (this.catLink, this.span.firstChild.nextSibling);
}
this.catLink.removeChild (this.catLink.firstChild);
this.catLink.appendChild (make (this.currentCategory, true));
this.catLink.href = wikiPagePath (HotCat.category_canonical + ':' + this.currentCategory);
this.catLink.className = this.currentExists ? "" : 'new';
this.lastSavedCategory = this.currentCategory;
this.lastSavedKey = this.currentKey;
this.lastSavedExists = this.currentExists;
this.lastSavedHidden = this.currentHidden;
// Close form and redisplay category
this.inactivate();
this.form.style.display = 'none';
this.catLink.title = this.currentKey || "";
this.catLink.style.display = "";
if (this.isAddCategory) {
if (onUpload) {
var newAdder = new CategoryEditor (this.line, null, this.span, true); // Create a new one
}
this.isAddCategory = false;
this.linkSpan.parentNode.removeChild (this.linkSpan);
this.makeLinkSpan ();
this.span.appendChild (this.linkSpan);
}
if (!this.undoLink) {
// Append an undo link.
var span = make ('span');
var lk = make ('a'); lk.href = '#catlinks'; lk.onclick = this.rollback.bind (this);
lk.appendChild (make (HotCat.links.undo, true)); lk.title = HotCat.tooltips.undo;
span.appendChild (make (' ', true));
span.appendChild (lk);
this.normalLinks.appendChild (span);
this.undoLink = span;
if (!onUpload) {
try {
this.catLink.style.backgroundColor = HotCat.bg_changed;
} catch (ex) {}
}
}
if (this.upDownLinks) this.upDownLinks.style.display = this.lastSavedExists ? "" : 'none';
this.linkSpan.style.display = "";
this.state = CategoryEditor.CHANGED;
checkMultiInput ();
forceRedraw ();
},

commit : function (comment) {
// Check again to catch problem cases after redirect resolution
if ( ( this.currentCategory == this.originalCategory
&& (this.currentKey == this.originalKey
|| this.currentKey === null && this.originalKey.length === 0
)
)
|| conf.wgNamespaceNumber == 14 && this.currentCategory == conf.wgTitle
|| HotCat.blacklist && HotCat.blacklist.test (this.currentCategory)
)
{
this.cancel ();
return;
}
if (commitButton || onUpload) {
this.close ();
} else {
this.close ();
var self = this;
initiateEdit (function (failure) {performChanges (failure, self);}, function (msg) {alert (msg);});
}
},

remove : function (evt) {
this.doRemove (evtKeys (evt) & 1);
return evtKill (evt);
},

doRemove : function (noCommit) {
if (this.isAddCategory) { // Empty input on adding a new category
this.cancel ();
return;
}
if (!commitButton && !onUpload) {
for (var i = 0; i < editors.length; i++) {
if (editors[i].state != CategoryEditor.UNCHANGED) {
setMultiInput();
break;
}
}
}
if (commitButton) {
this.catLink.title = "";
this.catLink.style.cssText += '; text-decoration : line-through !important;';
try {
this.catLink.style.backgroundColor = HotCat.bg_changed;
} catch (ex) {}
this.originalState = this.state;
this.state = CategoryEditor.DELETED;
this.normalLinks.style.display = 'none';
this.undelLink.style.display = "";
checkMultiInput ();
} else {
if (onUpload) {
// Remove this editor completely
this.removeEditor ();
} else {
this.originalState = this.state;
this.state = CategoryEditor.DELETED;
this.noCommit = noCommit || HotCat.del_needs_diff;
var self = this;
initiateEdit (function (failure) {performChanges (failure, self);}, function (msg) {self.state = self.originalState; alert (msg);});
}
}
},

restore : function (evt) {
// Can occur only if we do have a commit button and are not on the upload form
this.catLink.title = this.currentKey || "";
this.catLink.style.textDecoration = "";
this.state = this.originalState;
if (this.state == CategoryEditor.UNCHANGED) {
this.catLink.style.backgroundColor = 'transparent';
} else {
try {
this.catLink.style.backgroundColor = HotCat.bg_changed;
} catch (ex) {}
}
this.normalLinks.style.display = "";
this.undelLink.style.display = 'none';
checkMultiInput ();
return evtKill (evt);
},

// Internal operations

selectEngine : function (engineName) {
if (!this.engineSelector) return;
for (var i = 0; i < this.engineSelector.options.length; i++) {
this.engineSelector.options[i].selected = this.engineSelector.options[i].value == engineName;
}
},

sanitizeInput : function () {
var v = this.text.value || "";
v = v.replace(/^(\s|_)+/, ""); // Trim leading blanks and underscores
var re = new RegExp ('^(' + HotCat.category_regexp + '):');
if (re.test (v)) {
v = v.substring (v.indexOf (':') + 1).replace(/^(\s|_)+/, "");
}
if (HotCat.capitalizePageNames) v = capitalize (v);
// Only update the input field if there is a difference. IE8 appears to reset the selection
// and place the cursor at the front upon reset, which makes our autocompletetion become a
// nuisance. FF and IE6 don't seem to have this problem.
if (this.text.value !== null && this.text.value != v)
this.text.value = v;
},

makeCall : function (url, callbackObj, engine, queryKey, cleanKey) {
var cb = callbackObj;
var e = engine;
var v = queryKey;
var z = cleanKey;
var thisObj = this;

function done () {
cb.callsMade++;
if (cb.callsMade === cb.nofCalls) {
if (cb.exists) cb.allTitles.exists = true;
if (cb.normalized) cb.allTitles.normalized = cb.normalized;
if (!cb.dontCache && !suggestionConfigs[cb.engineName].cache[z]) {
suggestionConfigs[cb.engineName].cache[z] = cb.allTitles;
}
thisObj.text.readOnly = false;
if (!cb.cancelled) thisObj.showSuggestions (cb.allTitles, cb.noCompletion, v, cb.engineName);
if (cb === thisObj.callbackObj) thisObj.callbackObj = null;
delete cb;
}
}

getJSON ({
uri : url
,success : function (json) {
var titles = e.handler (json, z);
if (titles && titles.length > 0) {
if (cb.allTitles === null) {
cb.allTitles = titles;
} else {
cb.allTitles = cb.allTitles.concat (titles);
}
if (titles.exists) cb.exists = true;
if (titles.normalized) cb.normalized = titles.normalized;
}
done();
}
,error : function (req) {if (!req) noSuggestions = true; cb.dontCache = true; done(); }
});
},

callbackObj : null,

textchange : function (dont_autocomplete, force) {
// Hide all other lists
makeActive (this);
// Get input value, omit sort key, if any
this.sanitizeInput ();
var v = this.text.value;
// Disregard anything after a pipe.
var pipe = v.indexOf ('|');
if (pipe >= 0) {
this.currentKey = v.substring (pipe+1);
v = v.substring (0, pipe);
} else {
this.currentKey = null;
}
if (this.lastInput == v && !force) return; // No change
if (this.lastInput != v) checkMultiInput ();
this.lastInput = v;
this.lastRealInput = v;

// Mark blacklisted inputs.
this.ok.disabled = v.length > 0 && HotCat.blacklist && HotCat.blacklist.test (v);

if (noSuggestions) {
// No Ajax: just make sure the list is hidden
if (this.list) this.list.style.display = 'none';
if (this.engineSelector) this.engineSelector.style.display = 'none';
if (this.icon) this.icon.style.display = 'none';
return;
}

if (v.length === 0) { this.showSuggestions([]); return; }
var cleanKey = v.replace(/[\u200E\u200F\u202A-\u202E]/g, "").replace(wikiTextBlankRE, ' ');
cleanKey = replaceShortcuts(cleanKey, HotCat.shortcuts);
cleanKey = cleanKey.replace(/^\s+|\s+$/g, '');
if (cleanKey.length === 0) { this.showSuggestions([]); return; }

if (this.callbackObj) this.callbackObj.cancelled = true;
var engineName = suggestionConfigs[this.engine] ? this.engine : 'combined';

dont_autocomplete = dont_autocomplete || suggestionConfigs[engineName].noCompletion;
if (suggestionConfigs[engineName].cache[cleanKey]) {
this.showSuggestions (suggestionConfigs[engineName].cache[cleanKey], dont_autocomplete, v, engineName);
return;
}

var engines = suggestionConfigs[engineName].engines;
this.callbackObj =
{allTitles: null, callsMade: 0, nofCalls: engines.length, noCompletion: dont_autocomplete, engineName: engineName};
this.makeCalls (engines, this.callbackObj, v, cleanKey);
},

makeCalls : function (engines, cb, v, cleanKey) {
for (var j = 0; j < engines.length; j++) {
var engine = suggestionEngines[engines[j]];
var url = conf.wgServer + conf.wgScriptPath + engine.uri.replace (/\$1/g, encodeURIComponent (cleanKey));
this.makeCall (url, cb, engine, v, cleanKey);
}
},

showSuggestions : function (titles, dontAutocomplete, queryKey, engineName) {
this.text.readOnly = false;
this.dab = null;
this.showsList = false;
if (!this.list) return;
if (noSuggestions) {
if (this.list) this.list.style.display = 'none';
if (this.engineSelector) this.engineSelector.style.display = 'none';
if (this.icon) this.icon.style.display = 'none';
this.inputExists = true; // Default...
return;
}
this.engineName = engineName;
if (engineName) {
if (!this.engineSelector) this.engineName = null;
} else {
if (this.engineSelector) this.engineSelector.style.display = 'none';
}
if (queryKey) {
if (this.lastInput.indexOf (queryKey) !== 0) return;
if (this.lastQuery && this.lastInput.indexOf (this.lastQuery) === 0 && this.lastQuery.length > queryKey.length)
return;
}
this.lastQuery = queryKey;

// Get current input text
var v = this.text.value.split('|');
var key = v.length > 1 ? '|' + v[1] : "";
v = (HotCat.capitalizePageNames ? capitalize (v[0]) : v[0]);
var vNormalized = v;
var knownToExist = titles && titles.exists;
var i;
if (titles) {
if (titles.normalized && v.indexOf(queryKey) === 0) {
// We got back a different normalization than what is in the input field
vNormalized = titles.normalized + v.substring(queryKey.length);
}
var vLow = vNormalized.toLowerCase ();
// Strip blacklisted categories
if (HotCat.blacklist) {
for (i = 0; i < titles.length; i++) {
if (HotCat.blacklist.test (titles[i])) {
titles.splice(i, 1);
i--;
}
}
}
titles.sort (
function (a, b) {
if (a == b) return 0;
if (a.indexOf (b) === 0) return 1; // a begins with b: a > b
if (b.indexOf (a) === 0) return -1; // b begins with a: a < b
// Opensearch may return stuff not beginning with the search prefix!
var prefixMatchA = (a.indexOf (vNormalized) === 0 ? 1 : 0);
var prefixMatchB = (b.indexOf (vNormalized) === 0 ? 1 : 0);
if (prefixMatchA != prefixMatchB) return prefixMatchB - prefixMatchA;
// Case-insensitive prefix match!
var aLow = a.toLowerCase(), bLow = b.toLowerCase();
prefixMatchA = (aLow.indexOf (vLow) === 0 ? 1 : 0);
prefixMatchB = (bLow.indexOf (vLow) === 0 ? 1 : 0);
if (prefixMatchA != prefixMatchB) return prefixMatchB - prefixMatchA;
if (a < b) return -1;
if (b < a) return 1;
return 0;
}
);
// Remove duplicates and self-references
for (i = 0; i < titles.length; i++) {
if ( i+1 < titles.length && titles[i] == titles[i+1]
|| conf.wgNamespaceNumber == 14 && titles[i] == conf.wgTitle
)
{
titles.splice (i, 1);
i--;
}
}
}
if (!titles || titles.length === 0) {
if (this.list) this.list.style.display = 'none';
if (this.engineSelector) this.engineSelector.style.display = 'none';
if (engineName && suggestionConfigs[engineName] && !suggestionConfigs[engineName].temp) {
if (this.icon) this.icon.src = armorUri(HotCat.existsNo);
this.inputExists = false;
}
return;
}

var firstTitle = titles[0];
var completed = this.autoComplete (firstTitle, v, vNormalized, key, dontAutocomplete);
var existing = completed || knownToExist || firstTitle == replaceShortcuts(v, HotCat.shortcuts);
if (engineName && suggestionConfigs[engineName] && !suggestionConfigs[engineName].temp) {
this.icon.src = armorUri(existing ? HotCat.existsYes : HotCat.existsNo);
this.inputExists = existing;
}
if (completed) {
this.lastInput = firstTitle;
if (titles.length === 1) {
this.list.style.display = 'none';
if (this.engineSelector) this.engineSelector.style.display = 'none';
return;
}
}
// (Re-)fill the list
while (this.list.firstChild) this.list.removeChild (this.list.firstChild);
for (i = 0 ; i < titles.length ; i++) {
var opt = make ('option') ;
opt.appendChild (make (titles[i], true));
opt.selected = completed && (i === 0);
this.list.appendChild (opt);
}
this.displayList();
},

displayList : function () {
this.showsList = true;
if (!this.is_active) {
this.list.style.display = 'none';
if (this.engineSelector) this.engineSelector.style.display = 'none';
return;
}
var nofItems = (this.list.options.length > HotCat.list_size ? HotCat.list_size : this.list.options.length);
if (nofItems <= 1) nofItems = 2;
this.list.size = nofItems;
this.list.style.align = is_rtl ? 'right' : 'left';
this.list.style.zIndex = 5;
this.list.style.position = 'absolute';
// Compute initial list position. First the height.
var anchor = is_rtl ? 'right' : 'left';
var listh = 0;
if (this.list.style.display == 'none') {
// Off-screen display to get the height
this.list.style.top = this.text.offsetTop + 'px';
this.list.style[anchor] = '-10000px';
this.list.style.display = "";
listh = this.list.offsetHeight;
this.list.style.display = 'none';
} else {
listh = this.list.offsetHeight;
}
// Approximate calculation of maximum list size
var maxListHeight = listh;
if (nofItems < HotCat.list_size) maxListHeight = (listh / nofItems) * HotCat.list_size;

function viewport (what) {
if (is_webkit && !document.evaluate)
return window['inner' + what]; // Safari < 3.0
var s = 'client' + what;
if (window.opera) return document.body[s];
return (document.documentElement ? document.documentElement[s] : 0)
|| document.body[s] || 0;
}
function scroll_offset (what) {
var s = 'scroll' + what;
var result = (document.documentElement ? document.documentElement[s] : 0)
|| document.body[s] || 0;
if (is_rtl && what == 'Left') {
// RTL inconsistencies.
// FF: 0 at the far right, then increasingly negative values.
// IE >= 8: 0 at the far right, then increasingly positive values.
// Webkit: scrollWidth - clientWidth at the far right, then down to zero.
// IE 7: like webkit; IE6: disabled in RTL anyway since too many problems.
// Opera: don't know...
if (result < 0) result = - result;
if (!is_webkit) {
result = scroll_offset('Width') - viewport('Width') - result;
}
// Now all have webkit behavior, i.e. zero if at the leftmost edge.
}
return result;
}
function position (node) {
// Stripped-down simplified position function. It's good enough for our purposes.
if (node.getBoundingClientRect) {
var box = node.getBoundingClientRect ();
return { x : Math.round (box.left + scroll_offset ('Left'))
,y : Math.round (box.top + scroll_offset ('Top'))
};
}
var t = 0, l = 0;
do {
t = t + (node.offsetTop || 0);
l = l + (node.offsetLeft || 0);
node = node.offsetParent;
} while (node);
return {x : l, y : t};
}

var textPos = position (this.text);
var nl = 0;
var nt = 0;
var offset = 0;
// Opera 9.5 somehow has offsetWidth = 0 here?? Use the next best value...
var textBoxWidth = this.text.offsetWidth || this.text.clientWidth;
if (this.engineName) {
this.engineSelector.style.zIndex = 5;
this.engineSelector.style.position = 'absolute';
this.engineSelector.style.width = textBoxWidth + 'px';
// Figure out the height of this selector: display it off-screen, then hide it again.
if (this.engineSelector.style.display == 'none') {
this.engineSelector.style[anchor] = '-10000px';
this.engineSelector.style.top = '0px';
this.engineSelector.style.display = "";
offset = this.engineSelector.offsetHeight;
this.engineSelector.style.display = 'none';
} else {
offset = this.engineSelector.offsetHeight;
}
this.engineSelector.style[anchor] = nl + 'px';
}
if (textPos.y < maxListHeight + offset + 1) {
// The list might extend beyond the upper border of the page. Let's avoid that by placing it
// below the input text field.
nt = this.text.offsetHeight + offset + 1;
if (this.engineName) this.engineSelector.style.top = this.text.offsetHeight + 'px';
} else {
nt = - listh - offset - 1;
if (this.engineName) this.engineSelector.style.top = - (offset + 1) + 'px';
}
this.list.style.top = nt + 'px';
this.list.style.width = ""; // No fixed width (yet)
this.list.style[anchor] = nl + 'px';
if (this.engineName) {
this.selectEngine (this.engineName);
this.engineSelector.style.display = "";
}
this.list.style.display = 'block';
// Set the width of the list
if (this.list.offsetWidth < textBoxWidth ) {
this.list.style.width = textBoxWidth + 'px';
return;
}
// If the list is wider than the textbox: make sure it fits horizontally into the browser window
var scroll = scroll_offset ('Left');
var view_w = viewport ('Width');
var w = this.list.offsetWidth;
var l_pos = position (this.list);
var left = l_pos.x;
var right = left + w;
if (left < scroll || right > scroll + view_w) {
if (w > view_w) {
w = view_w;
this.list.style.width = w + 'px';
if (is_rtl) {
left = right - w;
} else {
right = left + w;
}
}
var relative_offset = 0;
if (left < scroll) {
relative_offset = scroll - left;
} else if (right > scroll + view_w) {
relative_offset = - (right - scroll - view_w);
}
if (is_rtl) relative_offset = - relative_offset;
if (relative_offset !== 0) {
this.list.style[anchor] = (nl + relative_offset) + 'px';
}
}
},

autoComplete : function (newVal, actVal, normalizedActVal, key, dontModify) {
if (newVal == actVal) return true;
if (dontModify || this.ime || !this.canSelect()) return false;
// If we can't select properly or an IME composition is ongoing, autocompletion would be a major annoyance to the user.
if (newVal.indexOf (actVal) !== 0) {
// Maybe it'll work with the normalized value (NFC)?
if (normalizedActVal && newVal.indexOf(normalizedActVal) === 0) {
if (this.lastRealInput == actVal) this.lastRealInput = normalizedActVal;
actVal = normalizedActVal;
} else {
return false;
}
}
// Actual input is a prefix of the new text. Fill in new text, selecting the newly added suffix
// such that it can be easily removed by typing backspace if the suggestion is unwanted.
this.text.focus();
this.text.value = newVal + key;
this.setSelection (actVal.length, newVal.length);
return true;
},

canSelect : function () {
return this.text.setSelectionRange
|| this.text.createTextRange
|| typeof this.text.selectionStart != 'undefined'
&& typeof this.text.selectionEnd != 'undefined';
},

setSelection : function (from, to) {
// this.text must be focused (at least on IE)
if (!this.text.value) return;
if (this.text.setSelectionRange) { // e.g. khtml
this.text.setSelectionRange (from, to);
} else if (typeof this.text.selectionStart != 'undefined') {
if (from > this.text.selectionStart) {
this.text.selectionEnd = to;
this.text.selectionStart = from;
} else {
this.text.selectionStart = from;
this.text.selectionEnd = to;
}
} else if (this.text.createTextRange) { // IE
var new_selection = this.text.createTextRange();
new_selection.move ('character', from);
new_selection.moveEnd ('character', to - from);
new_selection.select();
}
},

getSelection : function () {
var from = 0, to = 0;
// this.text must be focused (at least on IE)
if (!this.text.value) {
// No text.
} else if (typeof this.text.selectionStart != 'undefined') {
from = this.text.selectionStart;
to = this.text.selectionEnd;
} else if (document.selection && document.selection.createRange) { // IE
var rng = document.selection.createRange().duplicate();
if (rng.parentElement() === this.text) {
try {
var textRng = this.text.createTextRange();
textRng.move('character', 0);
textRng.setEndPoint('EndToEnd', rng);
// We're in a single-line input box: no need to care about IE's strange
// handling of line ends
to = textRng.text.length;
textRng.setEndPoint('EndToStart', rng);
from = textRng.text.length;
} catch (notFocused) {
from = this.text.value.length; to = from; // At end of text
}
}
}
return {start: from, end: to};
},

saveView : function (evt) {
this.lastSelection = this.getSelection ();
},

processKey : function (evt) {
var dir = 0;
switch (this.lastKey) {
case UP: dir = -1;
case DOWN: if (dir === 0) dir = 1;
case PGUP: if (dir === 0) dir = -HotCat.list_size;
case PGDOWN: if (dir === 0) dir = HotCat.list_size;
if (this.list.style.display != 'none') {
// List is visible, so there are suggestions
this.highlightSuggestion (dir);
// Kill the event, otherwise some browsers (e.g., Firefox) may additionally treat an up-arrow
// as "place the text cursor at the front", which we don't want here.
return evtKill (evt);
} else if ( this.keyCount <= 1
&& (!this.callbackObj || this.callbackObj.callsMade == this.callbackObj.nofCalls)
)
{
// If no suggestions displayed, get them, unless we're already getting them.
this.textchange ();
}
break;
case ESC: // Inhibit default behavior (revert to last real input in FF: we do that ourselves)
return evtKill (evt);
}
return true;
},

highlightSuggestion : function (dir) {
if (noSuggestions || !this.list || this.list.style.display == 'none') return false;
var curr = this.list.selectedIndex;
var tgt = -1;
if (dir === 0) {
if (curr < 0 || curr >= this.list.options.length) return false;
tgt = curr;
} else {
tgt = curr < 0 ? 0 : curr + dir;
tgt = tgt < 0 ? 0 : tgt;
if (tgt >= this.list.options.length) tgt = this.list.options.length - 1;
}
if (tgt != curr || dir === 0) {
if (curr >= 0 && curr < this.list.options.length && dir !== 0) this.list.options[curr].selected = false;
this.list.options[tgt].selected = true;
// Get current input text
var v = this.text.value.split('|');
var key = v.length > 1 ? '|' + v[1] : "";
var completed = this.autoComplete (this.list.options[tgt].text, this.lastRealInput, null, key, false);
if (!completed || this.list.options[tgt].text == this.lastRealInput) {
this.text.value = this.list.options[tgt].text + key;
if (this.canSelect()) this.setSelection (this.list.options[tgt].text.length, this.list.options[tgt].text.length);
}
this.lastInput = this.list.options[tgt].text;
this.inputExists = true; // Might be wrong if from a dab list...
if (this.icon) this.icon.src = armorUri(HotCat.existsYes);
this.state = CategoryEditor.CHANGE_PENDING;
}
return true;
},

resetKeySelection : function () {
if (noSuggestions || !this.list || this.list.style.display == 'none') return false;
var curr = this.list.selectedIndex;
if (curr >= 0 && curr < this.list.options.length) {
this.list.options[curr].selected = false;
// Get current input text
var v = this.text.value.split('|');
var key = v.length > 1 ? '|' + v[1] : "";
// ESC is handled strangely by some browsers (e.g., FF); somehow it resets the input value before
// our event handlers ever get a chance to run.
var result = v[0] != this.lastInput;
if (v[0] != this.lastRealInput) {
this.text.value = this.lastRealInput + key;
result = true;
}
this.lastInput = this.lastRealInput;
return result;
}
return false;
}

}; // end CategoryEditor.prototype

function initialize () {
// User configurations. Do this here, called from the onload handler, so that users can
// override it easily in their own user script files by just declaring variables. JSconfig
// is some feature used at Wikimedia Commons.
var config = (typeof JSconfig != 'undefined' && JSconfig.keys) ? JSconfig.keys : {};
HotCat.dont_add_to_watchlist =
(typeof window.hotcat_dont_add_to_watchlist != 'undefined'
? !!window.hotcat_dont_add_to_watchlist
: (typeof config.HotCatDontAddToWatchlist != 'undefined'
? config.HotCatDontAddToWatchlist
: HotCat.dont_add_to_watchlist
)
);
HotCat.no_autocommit =
(typeof window.hotcat_no_autocommit != 'undefined'
? !!window.hotcat_no_autocommit
: (typeof config.HotCatNoAutoCommit != 'undefined'
? config.HotCatNoAutoCommit
: HotCat.no_autocommit
)
);
HotCat.del_needs_diff =
(typeof window.hotcat_del_needs_diff != 'undefined'
? !!window.hotcat_del_needs_diff
: (typeof config.HotCatDelNeedsDiff != 'undefined'
? config.HotCatDelNeedsDiff
: HotCat.del_needs_diff
)
);
HotCat.suggest_delay = window.hotcat_suggestion_delay
|| config['HotCatSuggestionDelay']
|| HotCat.suggest_delay;
HotCat.editbox_width = window.hotcat_editbox_width
|| config['HotCatEditBoxWidth']
|| HotCat.editbox_width;
HotCat.suggestions = window.hotcat_suggestions
|| config['HotCatSuggestions']
|| HotCat.suggestions;
if (typeof HotCat.suggestions != 'string' || !suggestionConfigs[HotCat.suggestions])
HotCat.suggestions = 'combined';
HotCat.fixed_search =
(typeof window.hotcat_suggestions_fixed != 'undefined'
? !!window.hotcat_suggestions_fixed
: (typeof config.HotCatFixedSuggestions != 'undefined'
? config.HotCatFixedSuggestions
: HotCat.fixed_search
)
);
HotCat.single_minor =
(typeof window.hotcat_single_changes_are_minor != 'undefined'
? !!window.hotcat_single_changes_are_minor
: (typeof config.HotCatMinorSingleChanges != 'undefined'
? config.HotCatMinorSingleChanges
: HotCat.single_minor
)
);
HotCat.bg_changed = window.hotcat_changed_background
|| config.HotCatChangedBackground
|| HotCat.bg_changed;
HotCat.use_up_down =
(typeof window.hotcat_use_category_links != 'undefined'
? !!window.hotcat_use_category_links
: (typeof config.HotCatUseCategoryLinks != 'undefined'
? config.HotCatUseCategoryLinks
: HotCat.use_up_down
)
);
HotCat.list_size = window.hotcat_list_size
|| config.HotCatListSize
|| HotCat.list_size;
// Numeric input, make sure we have a numeric value
HotCat.list_size = parseInt (HotCat.list_size, 10);
if (isNaN (HotCat.list_size) || HotCat.list_size < 5) HotCat.list_size = 5;
if (HotCat.list_size > 15) HotCat.list_size = 15;
// Localize search engine names
if (HotCat.engine_names) {
for (var key in HotCat.engine_names) {
if (suggestionConfigs[key] && HotCat.engine_names[key]) {
suggestionConfigs[key].name = HotCat.engine_names[key];
}
}
}
// Catch both native RTL and "faked" RTL through [[MediaWiki:Rtl.js]]
is_rtl = hasClass (document.body, 'rtl');
if (!is_rtl) {
if (document.defaultView && document.defaultView.getComputedStyle) { // Gecko etc.
is_rtl = document.defaultView.getComputedStyle (document.body, null).getPropertyValue ('direction');
} else if (document.body.currentStyle) { // IE, has subtle differences to getComputedStyle
is_rtl = document.body.currentStyle['direction'];
} else { // Not exactly right, but best effort
is_rtl = document.body.style['direction'];
}
is_rtl = (is_rtl == 'rtl');
}
}

function can_edit () {
var container = null;
switch (mw.config.get('skin')) {
case 'cologneblue':
container = document.getElementById ('quickbar');
// Fall through
case 'standard':
case 'nostalgia':
if (!container) container = document.getElementById ('topbar');
var lks = container.getElementsByTagName ('a');
for (var i = 0; i < lks.length; i++) {
if ( param ('title', lks[i].href) == conf.wgPageName
&& param ('action', lks[i].href) == 'edit')
return true;
}
return false;
default:
// all modern skins:
return document.getElementById ('ca-edit') !== null;
}
return false;
}

function setup_upload () {
onUpload = true;
// Add an empty category bar at the end of the table containing the description, and change the onsubmit handler.
var ip = document.getElementById ('mw-htmlform-description') || document.getElementById ('wpDestFile');
if (!ip) {
ip = document.getElementById ('wpDestFile');
while (ip && ip.nodeName.toLowerCase() != 'table') ip = ip.parentNode;
}
if (!ip) return;
var reupload = document.getElementById ('wpForReUpload');
var destFile = document.getElementById ('wpDestFile');
if ( (reupload && !!reupload.value)
|| (destFile && (destFile.disabled || destFile.readOnly)))
return; // re-upload form...
// Insert a table row with two fields (label and empty category bar)
var labelCell = make ('td');
var lineCell = make ('td');
// Create the category line
catLine = make ('div');
catLine.className = 'catlinks';
catLine.id = 'catlinks';
catLine.style.textAlign = is_rtl ? 'right' : 'left';
// We'll be inside a table row. Make sure that we don't have margins or strange borders.
catLine.style.margin = '0';
catLine.style.border = 'none';
lineCell.appendChild (catLine);
// Create the label
var label = null;
if ( typeof UFUI != 'undefined'
&& typeof UIElements != 'undefined'
&& typeof UFUI.getLabel == 'function'
)
{
try {
label = UFUI.getLabel('wpCategoriesUploadLbl');
} catch (ex) {
label = null;
}
}
if (!label) {
labelCell.id = 'hotcatLabel';
labelCell.appendChild (make (HotCat.categories, true));
} else {
labelCell.id = 'hotcatLabelTranslated';
labelCell.appendChild (label);
}
labelCell.className = 'mw-label';
labelCell.style.textAlign = 'right';
labelCell.style.verticalAlign = 'middle';
// Change the onsubmit handler
var form = document.getElementById('upload') || document.getElementById('mw-upload-form');
if (form) {
var newRow = ip.insertRow (-1);
newRow.appendChild (labelCell);
newRow.appendChild (lineCell);
form.onsubmit = (function (oldSubmit) {
return function () {
var do_submit = true;
if (oldSubmit) {
if (typeof oldSubmit == 'string')
do_submit = eval (oldSubmit);
else if (typeof oldSubmit == 'function')
do_submit = oldSubmit.apply (form, arguments);
}
if (!do_submit) return false;
closeForm ();
// Copy the categories
var eb = document.getElementById ('wpUploadDescription')
|| document.getElementById ('wpDesc');
var addedOne = false;
for (var i = 0; i < editors.length; i++) {
var t = editors[i].currentCategory;
if (!t) continue ;
var key = editors[i].currentKey;
var new_cat = '[[' + HotCat.category_canonical + ':' + t + (key ? '|' + key : "") + ']]';
// Only add if not already present
var cleanedText = eb.value
.replace(/<\!--(\s|\S)*?--\>/g, "")
.replace(/<nowiki\>(\s|\S)*?<\/nowiki>/g, "");
if (!find_category (cleanedText, t, true)) {
eb.value += '\n' + new_cat;
addedOne = true;
}
}
if (addedOne) {
// Remove "subst:unc" added by Flinfo if it didn't find categories
eb.value = eb.value.replace(/\{\{subst:unc\}\}/g, "");
}
return true;
};
}) (form.onsubmit);
}
}

var cleanedText = null;

function isOnPage (span) {
if (span.firstChild.nodeType !== Node.ELEMENT_NODE) return null;
var catTitle = title (span.firstChild.getAttribute ('href', 2));
if (!catTitle) return null;
catTitle = catTitle.substr (catTitle.indexOf (':') + 1).replace (/_/g, ' ');
if (HotCat.blacklist && HotCat.blacklist.test (catTitle)) return null;
var result = { title : catTitle, match : ["", "", ""] };
if (pageText === null) return result;
if (cleanedText === null) {
cleanedText = pageText
.replace(/<\!--(\s|\S)*?--\>/g, "")
.replace(/<nowiki\>(\s|\S)*?<\/nowiki>/g, "");
}
result.match = find_category (cleanedText, catTitle, true);
return result;
}

var initialized = false;
var setupTimeout = null;

function findByClass (scope, tag, className) {
var result = window.jQuery(scope).find(tag + '.' + className);
return (result && result.length) ? result[0] : null;
}

function setup (additionalWork) {
if (initialized) return;
initialized = true;
if (setupTimeout) {
window.clearTimeout (setupTimeout);
setupTimeout = null;
}
// Find the category bar, or create an empty one if there isn't one. Then add -/+- links after
// each category, and add the + link.
catLine = catLine // Special:Upload
|| document.getElementById ('mw-normal-catlinks');
var hiddenCats = document.getElementById ('mw-hidden-catlinks');
if (!catLine) {
var footer = null;
if (!hiddenCats) {
footer = findByClass (document , 'div' , 'printfooter');
if (!footer) return; // Don't know where to insert the category line
}
catLine = make ('div');
catLine.id = 'mw-normal-catlinks';
catLine.style.textAlign = is_rtl ? 'right' : 'left';
// Add a label
var label = make ('a');
label.href = conf.wgArticlePath.replace ('$1', 'Special:Categories');
label.title = HotCat.categories;
label.appendChild (make (HotCat.categories, true));
catLine.appendChild (label);
catLine.appendChild (make (':', true));
// Insert the new category line
var container = (hiddenCats ? hiddenCats.parentNode : document.getElementById ('catlinks'));
if (!container) {
container = make ('div');
container.id = 'catlinks';
footer.parentNode.insertBefore (container, footer.nextSibling);
}
container.className = 'catlinks noprint';
container.style.display = "";
if (!hiddenCats) {
container.appendChild (catLine);
} else {
container.insertBefore (catLine, hiddenCats);
}
} // end if catLine exists
if (is_rtl) catLine.dir = 'rtl';

// Create editors for all existing categories

function createEditors (line, is_hidden) {
var i;
var cats = line.getElementsByTagName ('li');
if (cats.length > 0) {
newDOM = true; line = cats[0].parentNode;
} else {
cats = line.getElementsByTagName ('span');
}
// Copy cats, otherwise it'll also magically contain our added spans as it is a live collection!
var copyCats = new Array (cats.length);
for (i = 0; i < cats.length; i++) copyCats[i] = cats[i];
var editor = null;
for (i = 0; i < copyCats.length; i++) {
var test = isOnPage (copyCats[i]);
if (test !== null && test.match !== null) {
editor = new CategoryEditor (line, copyCats[i], test.title, test.match[2], is_hidden);
}
}
return copyCats.length > 0 ? copyCats[copyCats.length-1] : null;
}

var lastSpan = createEditors (catLine, false);
// Create one to add a new category
var editor = new CategoryEditor(newDOM ? catLine.getElementsByTagName('ul')[0] : catLine, null, null, lastSpan !== null, false);
if (!onUpload) {
if (pageText !== null && hiddenCats) {
if (is_rtl) hiddenCats.dir = 'rtl';
createEditors (hiddenCats, true);
}
// And finally add the "multi-mode" span. (Do this at the end, otherwise it ends up in the list above.)
var enableMulti = make ('span');
enableMulti.className = 'noprint';
if (is_rtl) enableMulti.dir = 'rtl';
catLine.insertBefore (enableMulti, catLine.firstChild.nextSibling);
enableMulti.appendChild (make ('\xa0', true)); // nbsp
multiSpan = make ('span');
enableMulti.appendChild (multiSpan);
multiSpan.innerHTML = '(<a>' + HotCat.addmulti + '</a>)';
var lk = multiSpan.getElementsByTagName ('a')[0];
lk.onclick = function (evt) {setMultiInput (); checkMultiInput (); return evtKill (evt);};
lk.title = HotCat.multi_tooltip;
lk.style.cursor = 'pointer';
}
cleanedText = null;
if (typeof additionalWork == 'function') additionalWork();
setupCompleted.loaded(); // Trigger signal; execute registered functions
$('body').trigger('hotcatSetupCompleted');
}

function setPage (json) {
var startTime = null;
if (json && json.query) {
if (json.query.pages) {
var page = json.query.pages[conf.wgArticleId === 0 ? "-1" : "" + conf.wgArticleId];
if (page) {
if (page.revisions && page.revisions.length > 0) {
// Revisions are sorted by revision ID, hence [0] is the one we asked for, and possibly there's a [1] if we're
// not on the latest revision (edit conflicts and such).
pageText = page.revisions[0]['*'];
if (page.revisions[0].timestamp) pageTime = page.revisions[0].timestamp.replace (/\D/g, "");
if (page.revisions[0].revid) pageTextRevId = page.revisions[0].revid;
if (page.revisions.length > 1) conflictingUser = page.revisions[1].user;
}
if (page.lastrevid) lastRevId = page.lastrevid;
if (page.starttimestamp) startTime = page.starttimestamp.replace (/\D/g, "");
pageWatched = typeof page.watched == 'string';
editToken = page.edittoken;
if (page.langlinks && (!json['query-continue'] || !json['query-continue'].langlinks)) {
// We have interlanguage links, and we got them all.
var re = "";
for (var i = 0; i < page.langlinks.length; i++) {
re += (i > 0 ? '|' : "") + page.langlinks[i].lang.replace(/([\\\^\$\.\?\*\+])/g, '\\$1');
}
if (re.length > 0) {
interlanguageRE = new RegExp ('((^|\\n\\r?)(\\[\\[\\s*(' + re + ')\\s*:[^\\]]+\\]\\]\\s*))+$');
}
}

}
}
// Siteinfo
if (json.query.general) {
HotCat.capitalizePageNames = (json.query.general['case'] == 'first-letter');
if (json.query.general.time && !startTime) startTime = json.query.general.time.replace (/\D/g, "");
}
serverTime = startTime;
// Userinfo
if (json.query.userinfo && json.query.userinfo.options) {
watchCreate = !HotCat.dont_add_to_watchlist && json.query.userinfo.options.watchcreations == '1';
watchEdit = !HotCat.dont_add_to_watchlist && json.query.userinfo.options.watchdefault == '1';
minorEdits = json.query.userinfo.options.minordefault == 1;
// If the user has the "All edits are minor" preference enabled, we should honor that
// for single category changes, no matter what the site configuration is.
if (minorEdits) HotCat.single_minor = true;
}
}
}

function createCommitForm () {
if (commitForm) return;
var formContainer = make ('div');
formContainer.style.display = 'none';
document.body.appendChild (formContainer);
formContainer.innerHTML =
'<form id="hotcatCommitForm" method="post" enctype="multipart/form-data" action="'
+ conf.wgScript + '?title=' + encodeURIComponent (conf.wgPageName)
+ '&action=submit">'
+ '<input type="hidden" name="wpTextbox1" />'
+ '<input type="hidden" name="model" value="wikitext" />'
+ '<input type="hidden" name="format" value="text/x-wiki" />'
+ '<input type="hidden" name="wpSummary" value="" />'
+ '<input type="checkbox" name="wpMinoredit" value="1" />'
+ '<input type="checkbox" name="wpWatchthis" value="1" />'
+ '<input type="hidden" name="wpAutoSummary" value="" />'
+ '<input type="hidden" name="wpEdittime" />'
+ '<input type="hidden" name="wpStarttime" />'
+ '<input type="hidden" name="wpDiff" value="wpDiff" />'
+ '<input type="hidden" name="oldid" value="0" />'
+ '<input type="submit" name="hcCommit" value="hcCommit" />'
+ '<input type="hidden" name="wpEditToken" />'
+ '<input type="hidden" name="wpUltimateParam" value="1" />'
+ '<input type="hidden" value="ℳ𝒲♥𝓊𝓃𝒾𝒸ℴ𝒹ℯ" name="wpUnicodeCheck">'
+ '</form>';
commitForm = document.getElementById ('hotcatCommitForm');
}

function getPage () {
// We know we have an article here.
if (conf.wgArticleId === 0) {
// Doesn't exist yet.
if (conf.wgNamespaceNumber === 2) {
// Disable on non-existing User pages -- might be a global user page.
return;
}
pageText = "";
pageTime = null;
setup (createCommitForm);
} else {
var url = conf.wgServer + conf.wgScriptPath + '/api.php?format=json&callback=HotCat.start&action=query&rawcontinue=&titles='
+ encodeURIComponent (conf.wgPageName)
+ '&prop=info%7Crevisions&rvprop=content%7Ctimestamp%7Cids&meta=siteinfo&rvlimit=1&rvstartid='
+ conf.wgCurRevisionId;
var s = make ('script');
s.src = armorUri(url);
s.type = 'text/javascript';
HotCat.start = function (json) { setPage (json); setup (createCommitForm); };
document.getElementsByTagName ('head')[0].appendChild (s);
setupTimeout = window.setTimeout (function () {setup (createCommitForm);}, 4000); // 4 sec, just in case getting the wikitext takes longer.
}
}

function run () {
if (HotCat.started) return;
HotCat.started = true;
loadTrigger.register(really_run);
}

function really_run () {
initialize ();

if (!HotCat.upload_disabled && conf.wgNamespaceNumber === -1 && conf.wgCanonicalSpecialPageName == 'Upload' && conf.wgUserName) {
setup_upload ();
setup (function () {
// Check for state restoration once the setup is done otherwise, but before signalling setup completion
if ( typeof UploadForm != 'undefined'
&& typeof UploadForm.previous_hotcat_state != 'undefined'
&& UploadForm.previous_hotcat_state !== null)
{
UploadForm.previous_hotcat_state = setState (UploadForm.previous_hotcat_state);
}
});
} else {
if (!conf.wgIsArticle || conf.wgAction != 'view' || param('diff') !== null || param('oldid') !== null || !can_edit() || HotCat.disable()) return;
getPage ();
}
}

// Legacy stuff

function closeForm () {
// Close all open editors without redirect resolution and other asynchronous stuff.
for (var i = 0; i < editors.length; i++) {
if (editors[i].state == CategoryEditor.OPEN) {
editors[i].cancel();
} else if (editors[i].state == CategoryEditor.CHANGE_PENDING) {
editors[i].sanitizeInput ();
var value = editors[i].text.value.split('|');
var key = null;
if (value.length > 1) key = value[1];
var v = value[0].replace(/_/g, ' ').replace(/^\s+|\s+$/g, "");
if (v.length === 0) {
editors[i].cancel ();
} else {
editors[i].currentCategory = v;
editors[i].currentKey = key;
editors[i].currentExists = this.inputExists;
editors[i].close ();
}
}
}
}

function getState () {
var result = null;
for (var i = 0; i < editors.length; i++) {
var text = editors[i].currentCategory;
var key = editors[i].currentKey;
if (text && text.length > 0) {
if (key !== null) text += '|' + key;
if (result === null)
result = text;
else
result = result + '\n' + text;
}
}
return result;
}

function setState (state) {
var cats = state.split ('\n');
if (cats.length === 0) return null;
if (initialized && editors.length == 1 && editors[0].isAddCategory) {
// Insert new spans and create new editors for them.
var newSpans = [];
var before = editors.length == 1 ? editors[0].span : null;
var i;
for (i = 0; i < cats.length; i++) {
if (cats[i].length === 0) continue;
var cat = cats[i].split ('|');
var key = cat.length > 1 ? cat[1] : null;
cat = cat[0];
var lk = make ('a'); lk.href = wikiPagePath (HotCat.category_canonical + ':' + cat);
lk.appendChild (make (cat, true));
lk.title = cat;
var span = make ('span');
span.appendChild (lk);
if (i === 0) catLine.insertBefore (make (' ', true), before);
catLine.insertBefore (span, before);
if (before && i+1 < cats.length) parent.insertBefore (make (' | ', true), before);
newSpans.push ({element: span, title: cat, 'key': key});
}
// And change the last one...
if (before) {
before.parentNode.insertBefore (make (' | ', true), before);
}
var editor = null;
for (i = 0; i < newSpans.length; i++) {
editor = new CategoryEditor (catLine, newSpans[i].element, newSpans[i].title, newSpans[i].key);
}
}
return null;
}

// Export legacy functions
window.hotcat_get_state = function () { return getState(); };
window.hotcat_set_state = function (state) { return setState (state); };
window.hotcat_close_form = function () { closeForm (); };

// Make sure we don't get conflicts with AjaxCategories (core development that should one day
// replace HotCat).
mw.config.set('disableAJAXCategories', true);

if (conf.wgCanonicalSpecialPageName !== 'Upload') {
// Use wikipage.content hook so that HotCat reloads after VE edits (bug T103285)
var startHotCat = function() {
mw.hook('wikipage.content').add( function() {
// Reset HotCat in case this is a soft reload (VE edit)
catLine = null;
editors = [];
initialized = false;
HotCat.started = false;
run ();
} );
};
} else {
// We're running on Special:Upload, where the 'wikipage.content' hook is fired for
// various previewed wikitext snippets, which shouldn't reload HotCat interface.
var startHotCat = function() {
$(document).ready(run);
};
}
// We can safely trigger just after user configuration is loaded. Also start HotCat if the user module fails to load.
// Avoid using Promise methods of mw.loader.using as those aren't supported in older
// MediaWiki versions.
mw.loader.using('user', startHotCat, startHotCat);
})(jQuery, mediaWiki);

// </nowiki>

שיחת משתמש:אסף אזולאי

2021-11-15T12:29:58Z

דנה לוי: ברוכים הבאים!

משתמש:אסף אזולאי

2021-11-15T12:29:57Z

דנה לוי: יצירת דף משתמש למשתמש חדש

{{דף משתמש
|תמונה=
|רוחב=
|צבע=
|title={{{שם|{{שם הדף}} }}}
|id=mp-dyk
|שם מלא={{שם הדף}}
|השכלה=Other
|תעסוקה נוכחית=מדיהפארם
|תחום התמחות=רופא כללי רופא כללי
|תחומי עניין=
|ניסיון מקצועי=
|פרסים ומלגות=
|חברות באיגוד מקצועי=
|פרסומים=
|ניגוד אינטרסים=
|רשימת ערכים=
|אתר=
|יצירת קשר=[[מיוחד:Emailuser/{{שם הדף}}|שלחו לי E-Mail]]
}}[[קטגוריה:עורכים בויקירפואה]]

Widget:OmnyStudio

2021-11-10T17:40:40Z

דנה לוי: יצירת דף עם התוכן "<iframe src="" width="" height="" frameborder="0" title=""><..."

סרטן שד מסוג triple negative - טיפול - Triple negative breast cancer - treatment

2021-11-04T12:41:40Z

דנה לוי:

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Pink_ribbon.svg|120 פיקסלים]]
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= סרטן שד מסוג Triple negative - טיפול
|שם לועזי= Triple negative breast cancer - treatment
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר רינת ירושלמי, עדכון הערך: ד"ר שלומית סטרולוב שחר
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|סרטן השד}}
סרטן השד מחולק למספר תתי סוגים, בהם הסוג המכונה מבחינה היסטורית Triple Negative{{כ}} (השילוש השלילי - TNBC), המהווה כ-15% ממקרי סרטן השד{{הערה|שם=הערה1|Howlader N, Altekruse SF, Li CI, et al. US incidence of breast cancer subtypes defined by joint hormone receptor and HER2 status. J Natl Cancer Inst. 2014;106(5).}}. מחלה זו, מתאפיינת בהיעדר קולטנים ל[[אסטרוגן]] (<1%), ל[[פרוגסטרון]] (<1%) ובהיעדר קולטנים מסוג [[HER2]] (אם תוצאת הבדיקה האימונוהיסטוכימית היא +2 יש צורך ב[[בדיקת FISH]] שלילית לפי הנחיות האיגוד הפתולוגי{{הערה|שם=הערה2|Hammond ME, Hayes DF, Dowsett M, et al. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for immunohistochemical testing of estrogen and progesterone receptors in breast cancer (unabridged version). Arch Pathol Lab Med. 2010;134(7):e48-72.}}.

אף על פי שעקרונות הטיפול הבסיסיים בסרטן שד מסוג TNBC דומים לשאר סוגי סרטן השד עדיין ישנם אספקטים מולקולריים, פתולוגים וטיפוליים ייחודיים וכמו כן מהלך מחלה שונה אשר נסקור כאן.

מחלה זו מתאפיינת בדרגת התמיינות גבוהה (High Grade) בשל קצב החלוקה המהיר של התאים, רוב מקרי ה TNBC שייכים לתת סוג פתולוגי BASAL LIKE אשר מאופיין בביטוי של גנים שונים כגון [[epidermal growth factor receptor]] (EGFR, also called HER1) ,basal cytokeratins 5/6, c-Kit{{כ}}{{הערה|שם=הערה3|Livasy CA, Karaca G, Nanda R, et al. Phenotypic evaluation of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma. Mod Pathol. 2006;19(2):264-271.}}.

ממוצע גיל האבחנה הוא צעיר בהשוואה לתת הסוגים האחרים (מתחת לגיל 40){{כ}}{{הערה|שם=הערה4|Trivers KF, Lund MJ, Porter PL, et al. The epidemiology of triple-negative breast cancer, including race. Cancer Causes Control. 2009;20(7):1071-1082.}} ובכ-20% מהמטופלות תמצא נשאות לגן [[BRCA]]{{כ}}{{הערה|שם=הערה5|Gonzalez-Angulo AM, Timms KM, Liu S, et al. Incidence and outcome of BRCA mutations in unselected patients with triple receptor-negative breast cancer. Clin Cancer Res. 2011;17(5):1082-1089.}} (כאשר בכל סוגי סרטן השד פחות מ-6% הן נשאיות) (החל משנת 2020 הוכנסה לסל הבריאות בדיקת סקר ל-BRCA לנשים ממוצא אשכנזי). מאפיין נוסף הוא השיעור הגבוה של חזרת המחלה בסמיכות יחסית לזמן האבחנה (שיא החזרות תוך 3 שנים){{הערה|שם=הערה6|Liedtke C, Mazouni C, Hess KR, et al. Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative breast cancer. J Clin Oncol. 2008;26(8):1275-1281.}}.

כמו בכל סרטן שד -בדיקה על ידי אונקולוג מומלצת בעת אבחון המחלה, ובדיקת המקרה בישיבה מולטידסיפלינארית היא חשובה - לתכנון מיטבי של התוכנית הטיפולית {{הערה|שם=הערה7|[https://www.nccn.org/patients/guidelines/content/PDF/breast-invasive-patient.pdf Guidelines N. NCCN 2020 BREAST CANCER VERSION 5 2020.}}.

==טיפול במחלה לא גרורתית==
כימותרפיה מומלצת לטיפול בגידולים הגדולים מ-0.5 ס"מ או בלוטות חיוביות.

'''תזמון הכימותרפיה''' - מתן כימותרפיה טרום-ניתוחית או בתר-ניתוחית.

מתן טיפול כימותרפי טרום ניתוחי זו האפשרות המועדפת בסרטן שד מתקדם מקומית, או לכאלו אשר זקוקות לגישה זו על מנת להשיג תוצאה קוסמטית טובה יותר על ידי הקטנת הגידול. השגת תגובה פתולוגית מלאה לאחר טיפול טרום ניתוחי, קשורה להישרדות ללא מחלה ממושכת יותר{{הערה|שם=הערה8|Cortazar P, Zhang L, Untch M, et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet. 2014;384(9938):164-172.}}.

במטופלות אשר לא השיגו תגובה פתולוגית מלאה – ישנה אפשרות להציע טיפולים נוספים כמפורט בהמשך.

'''בחירת משלב כימותרפי''' - בסוג סרטן זה נציע משלב אשר יכיל אנתרציקלינים וטקסנים.

תוספת כימותרפיה מסוג פלטינום - ישנם חילוקי דעות לגבי תוספת פלטינום למשלב הכימותרפי הטרום ניתוחי. התועלת של תוספת זו נבדקה במספר מחקרים פרוספקטיביים, בהם נבדק האם תוספת של תרופות ממשפחת ה-Platinum משפרת את התגובה לטיפול ומעלה את הסיכוי לתגובה פתולוגית מלאה. המחקרים השוו בין טיפול סטנדרטי בתוספת [[Carboplatin]] לטיפול סטנדרטי ללא תוספת זו. ישנם מספר מחקרים אשר הצביעו על יתרון במתן התוספת והעלאת אחוזי תגובה מלאה, למשל במחקר BRIGHTNESS עלו אחוזי התגובה המלאה מ-22–39 אחוזים ל48–60 אחוזים עם תוספת Carboplatin{{הערה|שם=הערה9|Loibl S, O'Shaughnessy J, Untch M, et al. Addition of the PARP inhibitor veliparib plus carboplatin or carboplatin alone to standard neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer (BrighTNess): a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19(4):497-509.}}. מחקר ה-GEPARSIXTO הראה שיפור בהשרדות ללא מחלה בתוספת של Carboplatin (0.56=HR) {{כ}}{{הערה|שם=הערה10|Loibl S, Weber KE, Timms KM, et al. Survival analysis of carboplatin added to an anthracycline/taxane-based neoadjuvant chemotherapy and HRD score as predictor of response-final results from GeparSixto. Ann Oncol. 2018;29(12):2341-2347.}} עם זאת מחקר Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 40603 לא מצא תועלת בהוספת Carboplatin לטיפול המקובל להארכת ההשרדות.

לסיכום נאסף מידע רב שמדגים כי תוספת Carboplatin הראתה שיפור של כ-20% בתגובה פתולוגית מלאה ולכן במחלה מתקדמת מקומית מקובל לשלב Carboplatin בטיפול הטרום-ניתוחי.

'''המשך טיפול כאשר לא הושגה תגובה פתולוגית מלאה:'''

במטופלות עם המצאות של שארית מחלה (residual disease) לאחר טיפול טרום ניתוחי, מחקר פרופסקטיבי הדגים כי תוספת של מתן טיפול פומי בכימותרפיה מסוג קסלודה (capecitabine) למשך כ 4–6 חודשים הראתה הפחתה בהישנות המחלה{{הערה|שם=הערה11|Masuda N, Lee SJ, Ohtani S, et al. Adjuvant Capecitabine for Breast Cancer after Preoperative Chemotherapy. N Engl J Med. 2017;376(22):2147-2159.}}. תוצאות אילו גם קיבלו חיזוק במטה אנליזה נוספת שסיכמה מספר מחקרים נוספים והראתה כי ישנו שיפור בהישרדות כוללת וללא מחלה במתן טיפול זה למטופלות עם שארית מחלה לאחר טיפול ניאואגבונטי.

{{#widget:SoundCloud|id= 1153719703|width=100%|button_heading=Button Heading|heading_small=Small Heading|heading_big=Big Heading}}

== טיפול במחלה גרורתית==
סרטן שד מסוג TN גרורתי הוא סרטן אגרסיבי, כאשר זמן ההישרדות החציוני הוא בין 18–25 חודשים ומאופיין בהתפשטות מהירה לאיברים פנימיים{{הערה|שם=הערה14|Schmid P, Adams S, Rugo HS, et al. Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2018;379(22):2108-2121.}}.

בזמן האבחנה של סרטן שד גרורתי מומלץ לחזור על ביופסיה על מנת לוודא שמדובר שוב במחלה מסוג TNBC – מכיוון שלעיתים יש שוני ברצפטורים בין המחלה המקורית להשנות הגרורתית{{הערה|שם=הערה15|Shachar SS, Mashiach T, Fried G, et al. Biopsy of breast cancer metastases: patient characteristics and survival. BMC Cancer. 2017;17(1):7.}} כמו כן לוודא שיש רקמה על מנת לבדוק התאמה לטיפולים השונים דוגמת צביעה ל PD-L1.

טיפול סיסטמי ב TNBC גרורתי ללא ביטוי יתר של PD-L1:

במטופלות ללא ביטוי יתר של PD-L1 מקובל לטפל בטיפול כימותרפי – בדרך כלל תרופה בודדת, למעט מקרים בהם יש צורך בתגובה מהירה למחלה סוערת.

===טיפול סיסטמי ב-TNBC גרורתי עם ביטוי יתר של PD-L1===
התוספת של טיפול אימונותרפי נבדקה במספר מחקרים:

לפי מחקר 130 IMpassion בו טופלו מטופלות בקו ראשון ב Nab-Paclitaxel עם פלצבו לעומת Nab-Paclitaxel עם ATEZOLIZUMAB היה שיפור מובהק בהישרדות ללא התקדמות מחלה והישרדות כוללת (שיפור של 7 חודשים, מ-18 ל-25 חודשים{{הערה|שם=הערה14}}). בעקבות זאת טיסנטריק בשילוב עם נאב-פאקליטקסל קיבל אישור של ה-FDA ונכלל בסל הבריאות החל משנת 2020.

במחקר נוסף אשר השווה תוספת של ATEZOLIZUMAB או פלצבו ל Paclitaxel{{כ}} (131 IMpassion) לא נצפה שיפור בהישרדות ללא התקדמות מחלה או בהישרדות הכוללת בזרוע המחקר לעומת זרוע הביקורת. בשל תוצאות אלו יש להקפיד לתת את המשלב עם Nab-Paclitaxel.

לבדיקת התאמה לATEZOLIZAUMAB יש לבצע צביעה ל PD-L1 עם נוגדן מסוג SP-142.

לסיכום - נכון לכתיבת שורות אלו, במטופלת עם צביעה חיובית ל PD-L1 יש להציע טיפול ב ATEZOLIZUMAB יחד עם כימותרפיה מסוג Nab-Paclitaxel.

===אפשרויות טיפול נוספות ב TNBC גרורתי===

טיפול במטופלות עם סרטן שד TNBC הנשאיות למוטציות ב BRCA:

למטופלות אילו ישנן אופציות טיפול נוספות המאושרות בסל הבריאות: מעכבי PARP.

מעכבי PARP הדגימו יתרון בהישרדות ללא התקדמות מחלה לעומת טיפול בכימותרפיה{{הערה|שם=הערה16|Robson M, Im SA, Senkus E, et al. Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. N Engl J Med. 2017;377(6):523-533.}}{{הערה|שם=הערה17|Litton JK, Rugo HS, Ettl J, et al. Talazoparib in Patients with Advanced Breast Cancer and a Germline BRCA Mutation. N Engl J Med. 2018;379(8):753-763.}}.

שני מעכבי PARP הכלולים בסל הבריאות הם :OLAPARIB ו TALAZOPARIB.

מאמר סקירה על טיפול בסרטן שד מסוג TRIPLE NEGATIVE בנשים מבוגרות ניתן למצוא כאן{{הערה|שם=הערה19|Shachar SS, Jolly TA, Jones E, Muss HB. Management of Triple-Negative Breast Cancer in Older Patients: How Is It Different? Oncology (Williston Park). 2018;32(2):58-63.}}.

==ביבליוגרפיה==
<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
{{הערות שוליים}}
*Mittendorf EA, Zhang H, Barrios CH, et al. Neoadjuvant atezolizumab in combination with sequential nab-paclitaxel and anthracycline-based chemotherapy versus placebo and chemotherapy in patients with early-stage triple-negative breast cancer (IMpassion031): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2020.
*Schmid P, Cortes J, Pusztai L, et al. Pembrolizumab for Early Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2020;382(9):810-821.
*Bardia A, Mayer IA, Vahdat LT, et al. Sacituzumab Govitecan-hziy in Refractory Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2019;380(8):741-751.

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==
* [http://user-1723486.cld.bz/cancer-bama-204 סרטן השד מסוג Triple Negative]
{{שש}}
{{ייחוס|ד"ר רינת ירושלמי - היחידה לאונקולוגיה של השד, מרכז דוידוף, מרכז רפואי רבין - קמפוס בילינסון, פתח תקווה, ד"ר שלומית סטרולוב שחר, רופאה בכירה במרכז האונקולוגי על שם יוסף פישמן במרכז הרפואי רמב"ם}}
{{שש}}
<center>'''פורסם בכתב העת "במה", ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה, אוקטובר 2014, גיליון מסי 20'''</center>

[[קטגוריה: אונקולוגיה]]
[[קטגוריה: כירורגיה]]

סרטן שד מסוג triple negative - טיפול - Triple negative breast cancer - treatment

2021-11-04T12:40:45Z

דנה לוי:

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Pink_ribbon.svg|120 פיקסלים]]
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= סרטן שד מסוג Triple negative - טיפול
|שם לועזי= Triple negative breast cancer - treatment
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר רינת ירושלמי, עדכון הערך: ד"ר שלומית סטרולוב שחר
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|סרטן השד}}
סרטן השד מחולק למספר תתי סוגים, בהם הסוג המכונה מבחינה היסטורית Triple Negative{{כ}} (השילוש השלילי - TNBC), המהווה כ-15% ממקרי סרטן השד{{הערה|שם=הערה1|Howlader N, Altekruse SF, Li CI, et al. US incidence of breast cancer subtypes defined by joint hormone receptor and HER2 status. J Natl Cancer Inst. 2014;106(5).}}. מחלה זו, מתאפיינת בהיעדר קולטנים ל[[אסטרוגן]] (<1%), ל[[פרוגסטרון]] (<1%) ובהיעדר קולטנים מסוג [[HER2]] (אם תוצאת הבדיקה האימונוהיסטוכימית היא +2 יש צורך ב[[בדיקת FISH]] שלילית לפי הנחיות האיגוד הפתולוגי{{הערה|שם=הערה2|Hammond ME, Hayes DF, Dowsett M, et al. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for immunohistochemical testing of estrogen and progesterone receptors in breast cancer (unabridged version). Arch Pathol Lab Med. 2010;134(7):e48-72.}}.

אף על פי שעקרונות הטיפול הבסיסיים בסרטן שד מסוג TNBC דומים לשאר סוגי סרטן השד עדיין ישנם אספקטים מולקולריים, פתולוגים וטיפוליים ייחודיים וכמו כן מהלך מחלה שונה אשר נסקור כאן.

מחלה זו מתאפיינת בדרגת התמיינות גבוהה (High Grade) בשל קצב החלוקה המהיר של התאים, רוב מקרי ה TNBC שייכים לתת סוג פתולוגי BASAL LIKE אשר מאופיין בביטוי של גנים שונים כגון [[epidermal growth factor receptor]] (EGFR, also called HER1) ,basal cytokeratins 5/6, c-Kit{{כ}}{{הערה|שם=הערה3|Livasy CA, Karaca G, Nanda R, et al. Phenotypic evaluation of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma. Mod Pathol. 2006;19(2):264-271.}}.

ממוצע גיל האבחנה הוא צעיר בהשוואה לתת הסוגים האחרים (מתחת לגיל 40){{כ}}{{הערה|שם=הערה4|Trivers KF, Lund MJ, Porter PL, et al. The epidemiology of triple-negative breast cancer, including race. Cancer Causes Control. 2009;20(7):1071-1082.}} ובכ-20% מהמטופלות תמצא נשאות לגן [[BRCA]]{{כ}}{{הערה|שם=הערה5|Gonzalez-Angulo AM, Timms KM, Liu S, et al. Incidence and outcome of BRCA mutations in unselected patients with triple receptor-negative breast cancer. Clin Cancer Res. 2011;17(5):1082-1089.}} (כאשר בכל סוגי סרטן השד פחות מ-6% הן נשאיות) (החל משנת 2020 הוכנסה לסל הבריאות בדיקת סקר ל-BRCA לנשים ממוצא אשכנזי). מאפיין נוסף הוא השיעור הגבוה של חזרת המחלה בסמיכות יחסית לזמן האבחנה (שיא החזרות תוך 3 שנים){{הערה|שם=הערה6|Liedtke C, Mazouni C, Hess KR, et al. Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative breast cancer. J Clin Oncol. 2008;26(8):1275-1281.}}.

כמו בכל סרטן שד -בדיקה על ידי אונקולוג מומלצת בעת אבחון המחלה, ובדיקת המקרה בישיבה מולטידסיפלינארית היא חשובה - לתכנון מיטבי של התוכנית הטיפולית {{הערה|שם=הערה7|[https://www.nccn.org/patients/guidelines/content/PDF/breast-invasive-patient.pdf Guidelines N. NCCN 2020 BREAST CANCER VERSION 5 2020.}}.

{{#widget:SoundCloud|id= 1153719703|width=100%|button_heading=Button Heading|heading_small=Small Heading|heading_big=Big Heading}}

==טיפול במחלה לא גרורתית==
כימותרפיה מומלצת לטיפול בגידולים הגדולים מ-0.5 ס"מ או בלוטות חיוביות.

'''תזמון הכימותרפיה''' - מתן כימותרפיה טרום-ניתוחית או בתר-ניתוחית.

מתן טיפול כימותרפי טרום ניתוחי זו האפשרות המועדפת בסרטן שד מתקדם מקומית, או לכאלו אשר זקוקות לגישה זו על מנת להשיג תוצאה קוסמטית טובה יותר על ידי הקטנת הגידול. השגת תגובה פתולוגית מלאה לאחר טיפול טרום ניתוחי, קשורה להישרדות ללא מחלה ממושכת יותר{{הערה|שם=הערה8|Cortazar P, Zhang L, Untch M, et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet. 2014;384(9938):164-172.}}.

במטופלות אשר לא השיגו תגובה פתולוגית מלאה – ישנה אפשרות להציע טיפולים נוספים כמפורט בהמשך.

'''בחירת משלב כימותרפי''' - בסוג סרטן זה נציע משלב אשר יכיל אנתרציקלינים וטקסנים.

תוספת כימותרפיה מסוג פלטינום - ישנם חילוקי דעות לגבי תוספת פלטינום למשלב הכימותרפי הטרום ניתוחי. התועלת של תוספת זו נבדקה במספר מחקרים פרוספקטיביים, בהם נבדק האם תוספת של תרופות ממשפחת ה-Platinum משפרת את התגובה לטיפול ומעלה את הסיכוי לתגובה פתולוגית מלאה. המחקרים השוו בין טיפול סטנדרטי בתוספת [[Carboplatin]] לטיפול סטנדרטי ללא תוספת זו. ישנם מספר מחקרים אשר הצביעו על יתרון במתן התוספת והעלאת אחוזי תגובה מלאה, למשל במחקר BRIGHTNESS עלו אחוזי התגובה המלאה מ-22–39 אחוזים ל48–60 אחוזים עם תוספת Carboplatin{{הערה|שם=הערה9|Loibl S, O'Shaughnessy J, Untch M, et al. Addition of the PARP inhibitor veliparib plus carboplatin or carboplatin alone to standard neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer (BrighTNess): a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19(4):497-509.}}. מחקר ה-GEPARSIXTO הראה שיפור בהשרדות ללא מחלה בתוספת של Carboplatin (0.56=HR) {{כ}}{{הערה|שם=הערה10|Loibl S, Weber KE, Timms KM, et al. Survival analysis of carboplatin added to an anthracycline/taxane-based neoadjuvant chemotherapy and HRD score as predictor of response-final results from GeparSixto. Ann Oncol. 2018;29(12):2341-2347.}} עם זאת מחקר Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 40603 לא מצא תועלת בהוספת Carboplatin לטיפול המקובל להארכת ההשרדות.

לסיכום נאסף מידע רב שמדגים כי תוספת Carboplatin הראתה שיפור של כ-20% בתגובה פתולוגית מלאה ולכן במחלה מתקדמת מקומית מקובל לשלב Carboplatin בטיפול הטרום-ניתוחי.

'''המשך טיפול כאשר לא הושגה תגובה פתולוגית מלאה:'''

במטופלות עם המצאות של שארית מחלה (residual disease) לאחר טיפול טרום ניתוחי, מחקר פרופסקטיבי הדגים כי תוספת של מתן טיפול פומי בכימותרפיה מסוג קסלודה (capecitabine) למשך כ 4–6 חודשים הראתה הפחתה בהישנות המחלה{{הערה|שם=הערה11|Masuda N, Lee SJ, Ohtani S, et al. Adjuvant Capecitabine for Breast Cancer after Preoperative Chemotherapy. N Engl J Med. 2017;376(22):2147-2159.}}. תוצאות אילו גם קיבלו חיזוק במטה אנליזה נוספת שסיכמה מספר מחקרים נוספים והראתה כי ישנו שיפור בהישרדות כוללת וללא מחלה במתן טיפול זה למטופלות עם שארית מחלה לאחר טיפול ניאואגבונטי.

== טיפול במחלה גרורתית==
סרטן שד מסוג TN גרורתי הוא סרטן אגרסיבי, כאשר זמן ההישרדות החציוני הוא בין 18–25 חודשים ומאופיין בהתפשטות מהירה לאיברים פנימיים{{הערה|שם=הערה14|Schmid P, Adams S, Rugo HS, et al. Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2018;379(22):2108-2121.}}.

בזמן האבחנה של סרטן שד גרורתי מומלץ לחזור על ביופסיה על מנת לוודא שמדובר שוב במחלה מסוג TNBC – מכיוון שלעיתים יש שוני ברצפטורים בין המחלה המקורית להשנות הגרורתית{{הערה|שם=הערה15|Shachar SS, Mashiach T, Fried G, et al. Biopsy of breast cancer metastases: patient characteristics and survival. BMC Cancer. 2017;17(1):7.}} כמו כן לוודא שיש רקמה על מנת לבדוק התאמה לטיפולים השונים דוגמת צביעה ל PD-L1.

טיפול סיסטמי ב TNBC גרורתי ללא ביטוי יתר של PD-L1:

במטופלות ללא ביטוי יתר של PD-L1 מקובל לטפל בטיפול כימותרפי – בדרך כלל תרופה בודדת, למעט מקרים בהם יש צורך בתגובה מהירה למחלה סוערת.

===טיפול סיסטמי ב-TNBC גרורתי עם ביטוי יתר של PD-L1===
התוספת של טיפול אימונותרפי נבדקה במספר מחקרים:

לפי מחקר 130 IMpassion בו טופלו מטופלות בקו ראשון ב Nab-Paclitaxel עם פלצבו לעומת Nab-Paclitaxel עם ATEZOLIZUMAB היה שיפור מובהק בהישרדות ללא התקדמות מחלה והישרדות כוללת (שיפור של 7 חודשים, מ-18 ל-25 חודשים{{הערה|שם=הערה14}}). בעקבות זאת טיסנטריק בשילוב עם נאב-פאקליטקסל קיבל אישור של ה-FDA ונכלל בסל הבריאות החל משנת 2020.

במחקר נוסף אשר השווה תוספת של ATEZOLIZUMAB או פלצבו ל Paclitaxel{{כ}} (131 IMpassion) לא נצפה שיפור בהישרדות ללא התקדמות מחלה או בהישרדות הכוללת בזרוע המחקר לעומת זרוע הביקורת. בשל תוצאות אלו יש להקפיד לתת את המשלב עם Nab-Paclitaxel.

לבדיקת התאמה לATEZOLIZAUMAB יש לבצע צביעה ל PD-L1 עם נוגדן מסוג SP-142.

לסיכום - נכון לכתיבת שורות אלו, במטופלת עם צביעה חיובית ל PD-L1 יש להציע טיפול ב ATEZOLIZUMAB יחד עם כימותרפיה מסוג Nab-Paclitaxel.

===אפשרויות טיפול נוספות ב TNBC גרורתי===

טיפול במטופלות עם סרטן שד TNBC הנשאיות למוטציות ב BRCA:

למטופלות אילו ישנן אופציות טיפול נוספות המאושרות בסל הבריאות: מעכבי PARP.

מעכבי PARP הדגימו יתרון בהישרדות ללא התקדמות מחלה לעומת טיפול בכימותרפיה{{הערה|שם=הערה16|Robson M, Im SA, Senkus E, et al. Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. N Engl J Med. 2017;377(6):523-533.}}{{הערה|שם=הערה17|Litton JK, Rugo HS, Ettl J, et al. Talazoparib in Patients with Advanced Breast Cancer and a Germline BRCA Mutation. N Engl J Med. 2018;379(8):753-763.}}.

שני מעכבי PARP הכלולים בסל הבריאות הם :OLAPARIB ו TALAZOPARIB.

מאמר סקירה על טיפול בסרטן שד מסוג TRIPLE NEGATIVE בנשים מבוגרות ניתן למצוא כאן{{הערה|שם=הערה19|Shachar SS, Jolly TA, Jones E, Muss HB. Management of Triple-Negative Breast Cancer in Older Patients: How Is It Different? Oncology (Williston Park). 2018;32(2):58-63.}}.

==ביבליוגרפיה==
<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
{{הערות שוליים}}
*Mittendorf EA, Zhang H, Barrios CH, et al. Neoadjuvant atezolizumab in combination with sequential nab-paclitaxel and anthracycline-based chemotherapy versus placebo and chemotherapy in patients with early-stage triple-negative breast cancer (IMpassion031): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2020.
*Schmid P, Cortes J, Pusztai L, et al. Pembrolizumab for Early Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2020;382(9):810-821.
*Bardia A, Mayer IA, Vahdat LT, et al. Sacituzumab Govitecan-hziy in Refractory Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2019;380(8):741-751.

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==
* [http://user-1723486.cld.bz/cancer-bama-204 סרטן השד מסוג Triple Negative]
{{שש}}
{{ייחוס|ד"ר רינת ירושלמי - היחידה לאונקולוגיה של השד, מרכז דוידוף, מרכז רפואי רבין - קמפוס בילינסון, פתח תקווה, ד"ר שלומית סטרולוב שחר, רופאה בכירה במרכז האונקולוגי על שם יוסף פישמן במרכז הרפואי רמב"ם}}
{{שש}}
<center>'''פורסם בכתב העת "במה", ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה, אוקטובר 2014, גיליון מסי 20'''</center>

[[קטגוריה: אונקולוגיה]]
[[קטגוריה: כירורגיה]]

גידולי שד המבטאים HER2 ביתר - טיפול - Treatment of HER2 positive breast cancer

2021-11-04T12:40:03Z

דנה לוי:

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:breastcancer.jpg|120 פיקסלים]]
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= גידולי שד המבטאים ביתר HER2 - טיפול
|שם לועזי= HER2-positive breast cancer - treatment
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר אלה עברון וד"ר רותם מרוז
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[סרטן השד]], [[HER2]]}}
==הקדמה==
אנו עדים להתקדמות בטיפול מכוון מטרה לגידולי שד המבטאים HER2{{כ}} (Human Epidermal growth factor Receptor 2), הכוללים תרופות חדשות ומשלבים שונים, התורמים לריפוי המטופלות שמחלתן מוקדמת, ולהארכת חיי המטופלות המאובחנות עם מחלה גרורתית. מעבר לתרופות המוצגות כאן, קיימות תרופות נוספות אשר הראו יעילות במחקרים עדכניים, וצפויות להפוך לחלק מהסטנדרט הטיפולי בעתיד.

HER2{{כ}} הוא קולטן מסוג [[Tyrosine kinase]], חלק ממשפחת ה-EGFR – {{כ}}(Epidermal Growth factor Receptor). לקולטנים אלה אזור חוץ-תאי המיועד בין השאר להקשרות Ligand, מקטע החוצה את הממברנה, ואזור תוך תאי, המתקשר עם חלבונים בתוך התא. שפעול של משפחת קולטנים זו מתבטא בהפעלת מסלולים תוך תאיים שמביאים בסופו של דבר לגדילה והתמיינות של הגידול. בניגוד לקולטנים האחרים במשפחה, לחלבון HER2 אין ליגנד מזוהה הנקשר אליו. פעילותו מתבצעת על ידי היקשרות ושינוי מבני עם חלבוני המשפחה האחרים.

חלבון זה מבוטא ביתר בכ-20 אחוזים מ[[סרטן השד|סרטני השד]] הפולשניים. ניתן לבדוק אותו במעבדה על ידי צביעה אימונוהיסטוכימית (ביטוי יתר של החלבון בממברנה) או על ידי אמפליפיקציה של הגן.

לפני פיתוחן של תרופות מכוונות כנגד חלבון זה, גידולים המבטאים HER2 אופיינו על ידי מהלך מחלה אגרסיבי ופרוגנוזה רעה, שיעור הישנות מחלה גבוה יותר ומוות.

מספר תרופות מכוונות מטרה המעכבות את פעילות הקולטן הביאו לשיפור ניכר בפרוגנוזה של המטופלות, הן בשלבי מחלה מוקדמים והן במחלה גרורתית.

אנו עדים להתקדמות נוספת בטיפול מכוון מטרה לגידולי שד המבטאים HER2, הכוללים תרופות חדשות ומשלבים שונים, התורמים לריפוי המטופלות שמחלתן מוקדמת, ולהארכת חיי המטופלות המאובחנות עם מחלה גרורתית. קיימות תרופות נוספות אשר הראו יעילות במחקרים עדכניים, וצפויות להפוך לחלק מהסטנדרט הטיפולי בזמן הקרוב.

{{#widget:SoundCloud|id= 1153719703|width=100%|button_heading=Button Heading|heading_small=Small Heading|heading_big=Big Heading}}

==תרופות מכוונות מטרה==
===Trastuzumab ({{כ}}Herceptin)===
[[Trastuzumab]] ({{כ}}[[Herceptin]]) הוא הנוגדן הראשון שפותח כנגד חלבון HER2. מדובר בנוגדן חד שבטי (מונוקלונאלי) המתחבר לחלק החוץ-תאי של החלבון וגורם לשינוי מבני ועל ידי כך מונע את שפעולו. פיתוח תרופה זו שינה לגמרי את פרדיגמת הטיפול לסרטן שד שהוא HER2 חיובי{{הערה|שם=הערה1|Slamon DJ, Clark GM et al. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science. 1987; 235: 177-182}}.

תחילה נבדק הטיפול במחלה גרורתית, במחקר פאזה שלישית שפורסם בשנת 2001 והראה שהשילוב של Trastuzumab ו[[כימותרפיה]] בהשוואה לכימותרפיה בלבד, שיפר משמעותית את הזמן עד התקדמות המחלה, את שיעור התגובה לטיפול וכן את הישרדות המטופלות (שיפר הישרדות חציונית של עשרים חודשים בקבוצת הביקורת לעשרים וחמישה חודשים בקבוצת המחקר){{הערה|שם=הערה2|Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001; 344: 783-792}}. מבחינת תופעות לוואי, לא הייתה תוספת רעילות מול קבוצת הביקורת, פרט לרעילות לבבית של ירידה ב-Ejection fraction של שריר הלב ב-4 אחוזים ממטופלות המחקר, ברובן ממצא אתסמיני והפיך.

מספר מחקרים שבדקו תוספת Trastuzumab כטיפול משלים לאחר ניתוח פורסמו בעשור הראשון של שנות ה-2000, והראו כי שילוב של כימותרפיה ו-Trastuzumab ולאחריה המשך טיפול ב-Trastuzumab בלבד להשלמת שנה של טיפול, הורידו את הסיכון להישנות מחלה בכ-50 אחוזים בהשוואה לכימותרפיה בלבד ושיפרו הישרדות בכשליש{{הערה|שם=הערה3|Perez EA, Romond EH, Suman VJ et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: planned joint analysis of overall survival from NSABP B-31 and NCCTG N9831. J Clin Oncol. 2014; 32: 3744-3752}}{{הערה|שם=הערה4|Romond EH, Perez EA, Bryant J et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2005; 353: 1673-1684}}{{הערה|שם=הערה5|Goldhirsch A, Gelber RD, Piccart-Gebhart MJ et al. 2 years versus 1 year of adjuvant trastuzumab for HER2-positive breast cancer (HERA): an open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2013; 382: 1021-1028}}{{הערה|שם=הערה6|Viani GA, Afonso SL et al. Adjuvant trastuzumab in the treatment of her-2-positive early breast cancer: a meta-analysis of published randomized trials. BMC Cancer. 2007;7:153}}, ללא תלות בפרוטוקול הכימותרפי הנלווה. מחקר נוסף הדגים כי תוספת של Trastuzumab במקביל לכימותרפיה טרום ניתוחית לנשים עם מחלה מתקדמת מקומית או דלקתית, שיפרה את שיעור התגובה הפתולוגית המלאה בניתוח, ובהתאם גם הזמן עד הישנות המחלה או הופעת תסמינים הקשורים אליה היה ממושך יותר בקבוצה זו{{הערה|שם=הערה7|Gianni Luca, Einermann Wolfgang et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomized controlled superiority trial with a parallel HER2 negative cohort. Lancet Oncol. 2014;6:640-647}}.

Trastuzumab ניתן בתחילה כעירוי, אך ניתן לתת אותו גם כזריקה תת-עורית אחת לשלושה שבועות{{הערה|שם=הערה8|Ismael G, Hegg R et al. Subcutaneous versus intravenous administration of (neo)adjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive, clinical stage I–III breast cancer (HannaH study): a phase 3, open-label, multicentre, randomised trial. Lancet Oncol. 2012;13:869–87}}.

'''Biosimilar''' - ל-Trastuzumab קיימות מספר תרופות [[Biosimilar]] – גרסה מאושרת של תרופת המקור, עבורה התקבל אישור הרשויות הרגולטוריות עם תום תוקף הפטנט של המוצר המקורי. אחת מהן, [[T:Ogivri|Ogivri]], כבר משווקת בישראל באותן התוויות.

===Pertuzumab {{כ}}(Perjeta)===
[[Pertuzumab]] – נוגדן חד שבטי נוסף, גם הוא מכוון לחלקו החוץ תאי של הקולטן אך לאתר קישור שונה מזה של Trastuzumab, המונע דימריזציה (Dimerization) של HER2 עם יתר הקולטנים ועל ידי כך לא מאפשר את שפעול המסלולים התוך-תאיים.

גם כאן נבדקה התרופה ראשית במחלה גרורתית, כאשר מחקר CLEOPATRA{{כ}} (Pertuzumab, Trastuzumab, and Docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer) השווה שילוב של Trastuzumab ו-Pertuzumab עם כימותרפיה מול Trastuzumab וכימותרפיה, שילוב הנוגדנים הביא לשיפור בזמן עד התקדמות המחלה בחצי שנה, ובהארכת הישרדות המטופלות ב-15.7 חודשים{{הערה|שם=הערה9|Swain SM, Baselga J, Kim SB et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2015; 372: 724-734}}. לא הייתה תוספת רעילות לבבית או אחרת משילוב הנוגדנים, וכעת זהו קו הטיפול הראשון המקובל למחלה גרורתית, כאשר במקרה של תגובה טובה לטיפול, ניתן להפסיק את הטיפול הכימותרפי בשלב מסוים ולהמשיך בטיפול ביולוגי של שני הנוגדנים בלבד.

שילוב Pertuzumab ו-Trastuzumab נבדק גם במחלה מוקדמת, כטיפול טרום ניתוחי{{הערה|שם=הערה10|Gianni L, Pienkowski T et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012; 13: 25-32}}{{הערה|שם=הערה11|Schneeweiss A, Chia S et al. Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA). Ann Oncol. 2013; 24: 2278-2284}} או כטיפול משלים לאחר ניתוח. בטיפול טרום ניתוחי העלה המשלב בתוספת כימותרפיה את שיעור התגובה לטיפול כולל תגובה פתולוגית מלאה (pCR – כאשר ב-Preparate הניתוחי אין תאים ממאירים), ממצא בעל משמעות פרוגנוסטית. מחקר APHINITY{{כ}} (Adjuvant Therapy in Participants With HER2-Positive Primary Breast Cancer) בדק מתן השילוב כטיפול משלים לאחר ניתוח – גם כאן שיפור מובהק סטטיסטית מבחינת הורדת הסיכון להישנות מחלה, בעיקר בגידולים מתקדמים מקומית מערבים בלוטות לימפה (Lymph nodes){{כ}}{{הערה|שם=הערה12|Von Minckwitz G, Procter M, de Azambuja E, et al. Adjuvant pertuzumab and trastuzumab in early HER2-positive breast cancer.N Eng J Med. 2017;377:122-131. }}. משלב זה הוא הסטנדרט הטיפולי בטיפול טרום ניתוחי בגידולים שקוטרם מעל 2 סנטימטרים או אם ישנה מעורבות של בלוטות הלימפה.

=== Trastuzumab Emtansine{{כ}} (TDM1, Ado-trastuzumab emtansine) {{כ}}(Kadcyla) ===
[[T:Trastuzumab Emtansine|Trastuzumab Emtansine]] {{כ}}([[T:Kadcyla|Kadcyla]])

Trastuzumab{{כ}}: Antibody-Drug conjugate{{כ}} המצומד לכימותרפיה פוטנטית מאד, אשר משתחררת בתוך התא רק לאחר שהנוגדן נקשר אל החלבון והקומפלקס עובר אינטרנליזציה אל תוך התא. בצורה זו ניתן להפחית משמעותית את תופעות הלוואי, ולהביא לכך שריכוז גבוה של התרופה ישתחרר רק בתאים אליהם היא מכוונת. מחקר EMILIA{{כ}} (Trastuzumab Emtansine versus [[Capecitabine]] + [[Lapatinib]] in Patients With HER2-positive Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer) בדק מתן הנוגדן המצומד מול הטיפול שהיה מקובל עד אז, Capecitabine ו-Lapatinib, בנשים עם מחלה גרורתית שנחשפו כבר לטיפול ב-[[T:Taxane|Taxane]] ו-Trastuzumab – ונמצא יעיל יותר, גם מבחינת הזמן עד התקדמות המחלה וגם מבחינת הישרדות{{הערה|שם=הערה13|Verma S, Miles D, Gianni L et al. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012; 367 (Erratum in: N Engl J Med 2013 368: 2442): 1783-1791}}. זהו הטיפול המקובל לקו טיפול שני במחלה גרורתית (לאחר שהמטופלת מיצתה את קו הטיפול הראשון של Trastuzumab-Pertuzumab וכימותרפיה).

מחקר KATHERINE{{כ}} (Adjuvant Ado-Trastuzumab Emtansine versus Trastuzumab in Early-Stage HER2-Positive Breast Cancer) בדק מתן של TDM1 כטיפול משלים במחלה מוקדמת, במטופלות שקיבלו טיפול טרום ניתוחי, ובניתוח הייתה שארית מחלה. הטיפול ב-TDM1 הושווה לטיפול משלים ב-Trastuzumab, ונמצא יתרון במתן TDM1 של הפחתת הסיכון להישנות מחלה ב-50 אחוזים, ללא תלות בגודל שארית המחלה או בשלב המחלה בהתייצגות. זהו סטנדרט הטיפול עבור קבוצת נשים זו, להשלמת 14 מחזורי טיפול לאחר ניתוח, אחת ל-3 שבועות{{הערה|שם=הערה14|Von Minckwitz G, Huang C-S et al. Trastuzumab emtansine for residual invasive HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2019;380(7):617-628.}}.

==Neratinib, Lapatinib==
תרופות השייכות לקבוצת מעכבי Tyrosine kinase, הניתנות דרך הפה, וצורת הפעולה שלהן היא קשירה לחלק התוך-תאי של הקולטן, ועל ידי כך עיכוב המסלולים התוך תאיים. Lapatinib מאושרת לשימוש בשילוב עם כימותרפיה בקווי טיפול מתקדמים למחלה גרורתית{{הערה|שם=הערה15|Geyer CE, Forster J, Lindquist D, et al. Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2006;355:2733–43}}, ו-[[T:Neratinib|Neratinib]] נמצאה יעילה גם כטיפול משלים נוסף למחלה מתקדמת מקומית, לאחר השלמת שנת טיפול ב-Trastuzumab (בעיקר עבור נשים עם מעורבות של 4 בלוטות לימפה ומעלה שמחלתן חיובית גם ל-[[Estrogen]] ו-[[Progesterone]]{{כ}}){{הערה|שם=הערה16|Chan A, Delaloge S, Holmes FA et al. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer (ExteNET): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016; 17: 367-377}}. פרופיל הרעילות של תרופות אלה עשוי לכלול [[שלשולים]] ו[[פריחה]].

==ביבליוגרפיה==
<blockquote>
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==
* [http://user-1723486.cld.bz/cancer-bama-204 גידולי שד שמבטאים יתר HER2]
{{שש}}
{{ייחוס|ד"ר אלה עברון - מנהלת יחידת סרטן השד, המכון האונקולוגי, אסף הרופא ועודכן על ידי ד"ר רותם מרוז, רופאה בכירה ביחידה לגידולי שד, המערך האונקולוגי, מרכז רפואי תל-אביב}}
{{שש}}
<center>'''גרסה ראשונה פורסמה בכתב העת "במה", ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה, אוקטובר 2014, גיליון מסי 20'''</center>

[[קטגוריה: אונקולוגיה]]
[[קטגוריה:פרמקולוגיה קלינית]]

שיחת משתמש:אילנה רבינוביץ

2021-10-05T07:52:13Z

דנה לוי: ברוכים הבאים!

משתמש:אילנה רבינוביץ

2021-10-05T07:52:13Z

דנה לוי: יצירת דף משתמש למשתמש חדש

{{דף משתמש
|תמונה=
|רוחב=
|צבע=
|title={{{שם|{{שם הדף}} }}}
|id=mp-dyk
|שם מלא={{שם הדף}}
|השכלה=Doctor MD
|תעסוקה נוכחית=כללית
|תחום התמחות=רופא כללי רופא כללי
|תחומי עניין=
|ניסיון מקצועי=
|פרסים ומלגות=
|חברות באיגוד מקצועי=
|פרסומים=
|ניגוד אינטרסים=
|רשימת ערכים=
|אתר=
|יצירת קשר=[[מיוחד:Emailuser/{{שם הדף}}|שלחו לי E-Mail]]
}}[[קטגוריה:עורכים בויקירפואה]]

שיחת משתמש:דמיטרי חסלב

2021-10-05T07:50:26Z

דנה לוי: ברוכים הבאים!

משתמש:דמיטרי חסלב

2021-10-05T07:50:26Z

דנה לוי: יצירת דף משתמש למשתמש חדש

{{דף משתמש
|תמונה=
|רוחב=
|צבע=
|title={{{שם|{{שם הדף}} }}}
|id=mp-dyk
|שם מלא={{שם הדף}}
|השכלה=Doctor MD
|תעסוקה נוכחית=צהל
|תחום התמחות=רופא כללי רופא כללי
|תחומי עניין=רפואת משפחה
|ניסיון מקצועי=
|פרסים ומלגות=
|חברות באיגוד מקצועי=איגוד רופאי המשפחה בישראל
|פרסומים=
|ניגוד אינטרסים=
|רשימת ערכים=
|אתר=
|יצירת קשר=[[מיוחד:Emailuser/{{שם הדף}}|שלחו לי E-Mail]]
}}[[קטגוריה:עורכים בויקירפואה]]

שיחת משתמש:מוחמד גנאים

2021-10-05T07:47:58Z

דנה לוי: ברוכים הבאים!

משתמש:מוחמד גנאים

2021-10-05T07:47:58Z

דנה לוי: יצירת דף משתמש למשתמש חדש

{{דף משתמש
|תמונה=
|רוחב=
|צבע=
|title={{{שם|{{שם הדף}} }}}
|id=mp-dyk
|שם מלא={{שם הדף}}
|השכלה=Doctor MD
|תעסוקה נוכחית=בית חולים העמק
|תחום התמחות=רופא כללי רופא כללי
|תחומי עניין=
|ניסיון מקצועי=רופא במחלקה פנימית
|פרסים ומלגות=
|חברות באיגוד מקצועי=
|פרסומים=
|ניגוד אינטרסים=
|רשימת ערכים=
|אתר=
|יצירת קשר=[[מיוחד:Emailuser/{{שם הדף}}|שלחו לי E-Mail]]
}}[[קטגוריה:עורכים בויקירפואה]]

פסוריאזיס - ספחת בילדים - Psoriasis in children

2021-10-03T08:08:02Z

דנה לוי:

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Psohand.jpg|250px]]
|כיתוב תמונה=ספחת
|שם עברי= פסוריאזיס (ספחת) בילדים
|שם לועזי= Psoriasis in children
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|L|40||l|40}}
|ICD-9={{ICD9|696}}
|MeSH={{MeSH|D011565}}
|יוצר הערך=ד"ר דני בן אמתי{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|פסוריאזיס}}
'''[[ספחת]]''' ('''פסוריאזיס''') היא מחלת עור דלקתית כרונית, המתווכת על ידי תאי T, ומאופיינת בשגשוג יתר של תאי האפידרמיס, ובאה לביטוי בנגעים אדמנתיים (אריתמטוטיים) פפולריים (Papular) ורובדיים (Plaque) מכוסי קשקשים. ספחת פוגעת בכ-3.5% מהאוכלוסייה{{הערה|שם=הערה1|Kurd SK, Gelfand JM. The prevalence of previously diagnosed and undiagnosed psoriasis in US adults: results from NHANES 2003–2004. J Am Acad Dermatol 2009;60:218–224 }}., מהם כשליש המסתמנים לראשונה בגיל הילדות{{הערה|שם=הערה2|Augustin M, Glaeske G, Radtke MA, et al. Epidemiology and comorbidity of psoriasis in children. Br J Dermatol 2010;162(3):633–636.}}.

==אפידמיולוגיה==
ספחת פוגעת בכ-3.5% מהאוכלוסייה{{הערה|שם=הערה1}}, מהם כשליש המסתמנים לראשונה בגיל הילדות{{הערה|שם=הערה2|Augustin M, Glaeske G, Radtke MA, et al. Epidemiology and comorbidity of psoriasis in children. Br J Dermatol 2010;162(3):633–636.}}. אף שספחת שכיחה יחסית בגיל הילדות, קיימים מעט מאמרים הדנים באפידמיולוגיה של המחלה. במהלך העשורים האחרונים נמצאה עליה בשכיחות ספחת בבנים ובבנות{{הערה|שם=הערה3|Tollefson MM, Crowson CS, McEvoy MT, et al. Incidence of psoriasis in children: a population-based study. J Am Acad Dermatol 2010;62:979-987.}}.

{{#widget:SoundCloud|id= 1087863436|width=100%|button_heading=Button Heading|heading_small=Small Heading|heading_big=Big Heading}}

==אטיולוגיה==
הרקע הפתוגני להתפתחות ספחת אינו ידוע. אף שנכתב רבות על הרקע הגנטי של ספחת בגיל הילדות, הנתונים הסטטיסטיים לגבי קשר זה שונים ומגוונים{{הערה|שם=הערה4|Benoit S, Hamm H. Childhood psoriasis. Clin Dermatol 2007;25:555-562.}}. ב־23.4% עד 71% מהילדים הסובלים מספחת תואר סיפור משפחתי ספחתי{{הערה|שם=הערה5|Seyhan M, Cos‚kun BK, Sag?lam H, et al. Psoriasis in childhood and adolescence: evaluation of demographic and clinical features. Pediatr Int 2006;48:525–530}}, ובנוכחות ספחת בילד, תוארה ספחת בשכיחות גבוהה בתאומים זהים (40%) יותר מאשר בתאומים לא זהים (15%). עד היום זוהו מספר אתרים גנטיים הקשורים לספחת{{הערה|שם=הערה6|Schafer T. Epidemiology of psoriasis. Review and the German perspective. Dermatology 2006;212:327-337.}}. גנים אלו בעלי השפעה על פעילות לימפוציטים Th2 ו- Th17, שנמצאו כבעלי תפקיד בהתפתחות ספחת. יש קשר חזק בין ספחת המופיעה בגיל הילדות ובין האלל (allele) {{כ}} HLA Cw6.

ספחת נחשבת לאחת מ־80 מחלות החיסון העצמי (אוטואימוניות) המוכרות. הקשר של ספחת ל[[דלקת חיסון עצמי בבלוטת התריס]] (Autoimmune thyroiditis) מדווח במבוגרים, אך אין כל דיווח על כך בילדים{{הערה|שם=הערה7|Silverberg NB. Pediatric psoriasis: An update. Ther Clin Risk Manag 2009;5:849-856.}}.

זיהומים של דרכי הנשימה העליונות הם גורם שכיח (14%) להתפתחות ספחת בגיל הילדות, ומשטחי גרון חיוביים ל- Streptococcus pyogenes תוארו ב־21% מכלל הילדים חולי הספחת{{הערה|שם=הערה5}}. הקשר לזיהומים סטרפטוקוקליים שכיח במיוחד בספחת טיפתית (Guttate psoriasis) וקיים בכ־2/3 מהמקרים{{הערה|שם=הערה8| Nahary L, Tamarkin A, Kayam N, et al. An investigation of ant streptococcal antibody responses in guttate psoriasis. Arch Dermatol Res 2008;300:441–449.}}. תגובה אנטיגנית צולבת של אנטיגנים קרטינוציטיים ואנטיגנים סטרפטוקוקליים היא, ככל הנראה, המנגנון המעורר של המחלה. בכל מקרה של ספחת טיפתית יש חשיבות בביצוע משטח גרון ומשטח פריאנלי, גם בהיעדר תסמינים המכוונים לאזורים אלה.

==קליניקה==
השכיחות היחסית של הצורות הקליניות של ספחת בגיל הילדות שונה מזו המוכרת בגיל המבוגר. הצורה הקלינית השכיחה בגיל הילדות, בדומה למבוגרים, היא הצורה הרובדית (Plaque type). בעבודה אוסטרלית גדולה שכללה 1,262 ילדים, דווחה שכיחות של 34% של הצורה הרובדית. בעבודות קטנות יותר שכיחות הצורה הרובדית היא כ־70% מהחולים{{הערה|שם=הערה4}}. הקרקפת היא אתר ההופעה הראשון ב־60%-40% מחולי ספחת רובדית הצעירים מגיל 20. בנוסף, ספחת רובדית מערבת את העור מאחורי האפרכסות ואזורים מפושטים בגפיים (מרפקים וברכיים).

בהשוואה לגיל המבוגר, נגעי ספחת בגיל הילדות הם קטנים, דקים, עם פחות קשקשת, אך מגרדים יותר. מעורבות הפנים שכיחה יותר בילדים. הצורה הטיפתית (Guttate type) מופיעה בעיקר בגיל הילדות בשכיחות של כ־15%. הצורות הקליניות האחרות - המוגליתית (Pustular){{כ}}, של הכפות (Palmoplantar){{כ}}, ההפוכה (Inversa){{כ}} והאריתרודרמלית (Erythrodermic) - מהוות אחוזים בודדים מכלל הספחת בגיל הילדות{{הערה|שם=הערה3}}. הצורה החיתולית (Diaper type) היא צורה שכיחה יחסית בגיל הינקות, אם כי קיימים חילוקי דעות אם אכן מדובר בספחת אמיתית.

[[דלקת מפרקים ספחתית]] (Psoriatic arthritis) נדירה יחסית ומתוארת ב־7%-5% מכלל הילדים חולי הספחת. מצד שני, 19% מכלל הילדים הסובלים מדלקת מפרקים מאובחנים כסובלים מדלקת מפרקים ספחתית, מכאן שיש להביאה בחשבון באבחנה המבדלת של כל ילד הסובל מדלקת מפרקים. ב־80% מהמקרים, מקדימה המעורבות העורית את ההסתמנות המפרקית.

בעבר כונתה הספחת "המחלה של האנשים הבריאים" (Psoriasis morbus fortiorium). הוכח שחולי ספחת נמצאים בסיכון מוגבר לתחלואה הכוללת מחלות לב, [[התסמונת המטבולית]], [[אוסטיאופורוזיס]], [[דיכאון]], [[מחלות מעי דלקתיות]] וסרטן. מחלות אלה, ואולי גם אחרות, מוכרות כתחלואה נלווית (Comorbidity) והן שכיחות במבוגרים חולי ספחת. בעבודתו של Augustin וחב'{{הערה|שם=הערה9|Augustin M, Glaeske G, Radtke MA, et al. Epidemiology and comorbidity of psoriasis in children. Br J Dermatol. 2010 Mar 162(3):633-636.}}, נמצא שגם בין חולי ספחת הצעירים מגיל 20, תחלואה נלווית שכיחה פי שניים לעומת אוכלוסייה מקבילה ללא ספחת. [[מחלת קרוהן]] (Crohn's disease) נמצאה שכיחה פי שלושה בילדים חולי ספחת. [[יתר שומן בדם]] (היפרליפידמיה), [[סוכרת]] ו[[יתר לחץ דם]] נמצאו בשכיחות הגבוהה פי שניים בילדים חולי ספחת.

==טיפול==
בבואנו לטפל בילד הסובל מספחת, עלינו להשקיע מחשבה במטרה למנוע הפרעה בהתפתחותו, כמו גם למנוע פגיעה בבריאותו העתידית. האפשרויות הטיפוליות העומדות לרשות הרופא המטפל בילד הסובל מספחת זהות לאלה הקיימות ומאושרות לשימוש במבוגרים, אך מרבית הטיפולים לא זכו לאישורי FDA {{כ}}(US food and drug administration) לשימוש בספחת בילדים. המחסור באשורי FDA מבטא היעדר מחקר קליני מבוקר בטיפול בספחת בילדים, ואינו תוצאה של תופעות לוואי מדווחות.

ספחת היא מחלה כרונית, הגורמת למתח רב. חוסר ידע לגבי המחלה יכול להגביר את המתח שבו שרויים החולה ובני משפחתו. אין להקל ראש בחשיבות החינוך וההדרכה הניתנים לילדים החולים ולבני משפחתם, יש להדגיש בפניהם את העובדה שספחת היא מחלה כרונית בעלת מהלך גלי, וכי מטרת הטיפול היא שליטה בביטויי המחלה, ולא ריפוי. יש לעודד את החולים ואת משפחתם ליצור קשר עם ארגוני חולים ועם קבוצות תמיכה. בחלק מהמקרים יש מקום להפניית הילד החולה לקבלת עזרה פסיכולוגית.

===טיפול מקומי===
במהלך השנים האחרונות גדל מאוד מגוון הטיפולים האפשריים בספחת, ועדיין השימוש בטיפול מקומי בילדים שומר על מקומו המרכזי.
# סטרואידים מקומיים
#:האמצעי הטיפולי הנפוץ ביותר בחולי ספחת, במיוחד לאור זמינותו הגבוהה, נוחות השימוש והתוצאות המהירות המושגות תוך טיפול. תופעות הלוואי הנצפות בטיפול ממושך בסטרואידים מקומיים כוללות הידקקות העור (אטרופיה), קווי מתיחה (Striae) ודיכוי הציר תת-הרמה - יותרת המוח - יותרת הכליה (היפותלמוס–היפופיזה–אדרנל) בשל היחס הגדול של שטח למשקל הקיים בילדים קטנים בשל שטח גוף גדול יחסית למשקל הנמוך.
# זפת (Coal tar)
#:השימוש בו בטיפול בספחת יעיל ורב שנים. הריח הנלווה והלכלוך הם הסיבה להיענות הנמוכה לטיפול זה. תופעות הלוואי כוללות [[דלקת זקיק]] (Folliculitis), [[חטטת]] (אקנה) ו[[דלקת עור ממגע]] (Contact dermatitis).
# [[Dithrocream]]{{כ}} (Dithranol)
#:שימוש רב שנים בספחת, משמש בעיקר כטיפול מסייע. מחוץ לאשפוז הטיפול ניתן לפרקי זמן קצרים (Short contact), במהלכו חשיפה יום-יומית למשך חצי שעה בכל פעם כדי להקטין את גירוי העור וצביעתו. מאושר FDA לטיפול בספחת במבוגרים, אין כל נתונים לגבי יעילותו ובטיחותו בילדים.
# רטינואידים
#:נגזרות [[ויטמין A]], לדוגמה [[Tazarotene]]. קיים בריכוז 0.05% ו- 0.1%. מאושר לשימוש בספחת קלה עד בינונית בילדים מעל גיל 12. תופעת הלוואי העיקרית היא גירוי העור.
# נגזרות [[ויטמין D]]
#:לדוגמה [[Calcipotriol]] הוכח כיעיל בטיפול בספחת קלה ובינונית במבוגרים ובילדים, אך אינו מאושר FDA לטיפול בילדים. תופעות הלוואי העיקריות הן גירוי העור ופריחה בפנים. ספיגה מערכתית (סיסטמית) והשפעה על מאזן הסידן היא תופעת לוואי תאורטית שהסבירות להופעתה בעת שימוש על שטחי עור מוגבלים נמוכה. מתן משולב עם סטרואיד מקומי מקטין את הדקקות העור הנגרמת על ידי הסטרואיד לבדו.
# חוסמי קלצינאורין
#:[[Tacrolimus]]{{כ}} ו- [[Elidel]]{{כ}} (Pimecrolimus). תכשירים אלה פועלים על התאים הלימפוציטיים, ומאושרים לשימוש במבוגרים ובילדים מגיל שנתיים הסובלים מ[[דלקת עור אטופית]] (Atopic dermatitis). מבוצעות עבודות לבדיקת יעילותם בספחת, אך השימוש בהם לטיפול בספחת נפוץ כבר היום, בעיקר באזורים בעייתיים מבחינת תופעות הלוואי של סטרואידים, כמו אזורי קפלים או פנים. אין עבודות המוכיחות את יעילותם ובטיחותם בילדים הסובלים מספחת.

===טיפול באור (Phototherapy)===
יעילותו של [[טיפול באור]] בספחת מוכרת זה שנים רבות. הבעיה העיקרית בטיפול זה היא האדמנת (אריתמה) המיידית הנגרמת במהלך הטיפול. נמצא ששימוש במנורות UVB{{כ}} (Ultra violet B) בעלות אורך גל 312nm{{כ}} (Narrow band UVB) הביאו לשיפור ולהיעלמות נגעי הספחת במנות קרינה נמוכות יותר מאלה הדרושות במנורות Broad band UVB. ב־50% מהילדים חולי הספחת שטופלו ב-NB-UVB הושגה היעלמות מלאה של הפריחה במהלך הטיפול{{הערה|שם=הערה10|Pavlovsky M, Baum S, Shpiro D, et al. Narrow band UVB: is it effective and safe for paediatric psoriasis and atopic dermatitis? J Eur Acad Dermatol Venereol 2010. (Epub ahead of print).}}. גם [[טיפול אקלימי]] (Climatotherapy) בים המלח הביא לשיפור של 75% במצבם של 35% מהילדים המטופלים{{הערה|שם=הערה11|Ben-Amitai D, David M. Climatotherapy at the dead sea for pediatric-onset psoriasis vulgaris. Pediatr Dermatol 2009;26(1):103-104.}}. אין עדיין מספיק נתונים לגבי הבטיחות ארוכת השנים של טיפולים באור בילדים. טיפולים באור מבוצעים במקרים שלא הגיבו לטיפולים מקומיים מקובלים, והם קשים לביצוע בילדים צעירים החוששים להישאר לבד בתא הטיפול ועלולים להסיר את משקפי המגן או לגעת במנורות החמות.

טיפולים ב- [[PUVA]]{{כ}} (Psoralen בשילוב Ultra Violet A) אינם מקובלים בשימוש בילדים בשל הסיכון הקרצינוגני לאחר שנים רבות, סיכון משמעותי באוכלוסיית הילדים.

===טיפולים מערכתיים===
כאשר טיפולים מקומיים וטיפול באור נכשלים, במקרי ספחת קשים, יש מקום לשקול אפשרות של טיפולים מערכתיים. הטיפולים הקלאסיים, כמו: [[Acitretin]], {{כ}}[[Methotrexate]],{{כ}} [[Ciclosporin]], מוכרים היטב במבוגרים, ונעשה בהם שימוש גם בילדים לתקופות של שישה חודשים, אם כי אין עבודות קליניות בשימוש בתכשירים אלה באוכלוסיית הילדים.
# Methotrexate{{כ}} (MTX)
#:משמש כטיפול בספחת בגיל הילדות זה כ־30 שנים. MTX מאושר FDA לטיפול בספחת במבוגרים ובילדים הסובלים מ[[דלקת מפרקים שגרונתית של ילדים]] (Juvenile rheumatoid arthritis). בסקירה ביקורתית של 64 מאמרים מבוקרים העוסקים ביעילות ובבטיחות בטיפולים מקומיים ומערכתיים בספחת בגיל הילדות, קובעים המחברים ש- MTX הוא תרופת הבחירה המערכתית לטיפול בספחת בגיל הילדות{{הערה|שם=הערה12|de Jager ME, de Jong EM, van de Kerkhof PC, et al. Efficacy and safety of treatments for childhood psoriasis: a systematic literature review. J Am Acad Dermatol 2010 ;62(6):1013-1030.}}. יש להימנע ממתן MTX בילדים במקרים של דיכוי מח עצם, מחלת כבד, סוכרת, [[אלכוהוליזם]] או [[השמנה]]. MTX ניתן במינון 0.2-0.7 mg/Kg אחת לשבוע{{הערה|שם=הערה13|Cordoro KM. Systemic and light therapies for the management of childhood psoriasis: part II. Skin Therapy Lett 2008;13:1–3.}}. יש לנטר [[אנזימי כבד]] ו[[ספירת דם]], אם כי שכיחות פגיעה כבדית היא נדירה מאוד, ומיוחסת בדרך כלל לשינויים שומניים על רקע השמנה. אין כל המלצה לגבי ביצוע שגרתי של ביופסיית כבד בעת טיפול ב- MTX בילדים. תוספת [[חומצה פולית]] לטיפול שנויה במחלוקת, ומיועדת להקטין שכיחות [[אנמיה]] ו[[פנציטופניה]], ותופעות לוואי של דרכי העיכול.
# רטינואידים (Acitretin)
#:מאושר FDA לטיפול בספחת במבוגרים. יעילותו מוגבלת כטיפול יחיד, וניתן בדרך כלל כטיפול משולב עם טיפול באור. יעיל בעיקר כטיפול בספחת מוגליתית ואריתרודמלית. ניתן במינון 0.5-1.0 mg/Kg/day. גם בטיפול קצר טווח יש להקפיד ולנטר רמות אנזימי כבד ושומני דם. בטיפול ארוך טווח תיתכן פגיעה גרמית והפרעה בגדילה על ידי סגירה מוקדמת של האפיפיזות, ולכן יש להעדיף טיפול מחזורי. עם השגת הפוגה (רמיסיה) ניתן לרדת למינון של 0.2 mg/Kg/day, ולהפסיק את הטיפול לאחר חודשיים נוספים. לרטינואידים השפעה טרטוגנית, ולכן בעת טיפול בנערה בגיל הפוריות יש להשתמש באמצעי מניעה במקביל, עד כ־3 שנים לאחר סיומו של הטיפול.
# Ciclosporin
#:גם תכשיר זה מאושר FDA לטיפול בספחת במבוגרים, אך הידע לגבי טיפול זה בילדים הוא מוגבל. ניתן במינון של 3–5 mg/Kg/day. תופעות הלוואי המדווחות כוללות יתר לחץ דם, הפרעה ב[[תפקודי כליה]], היפרליפידמיה, [[רעד]] (Tremor), [[כאב ראש]] ו[[שיעור יתר]] (Hirsutism). במהלך הטיפול יש לנטר לחץ דם ותפקודי כליה. בהשוואה לילדים מושתלי איברים המטופלים ב- Ciclosporin, הסיכון של ממאירות ומחלות לימפופרוליפרטיביות נמוך בילדים חולי ספחת המטופלים בתרופה, בשל הטיפול הקצר יחסית והמינונים הנמוכים.
# תרופות ביולוגיות
#:[[נוגדי TNF-α]] {{כ}} (Tumor necrosis factor alpha blockers) מונעים את קשירתו לקולטן (רצפטור) ל- TNF ובכך מונעים את התהליך הדלקתי במחלה. השימוש בנוגדי TNF-α בזריקות [[Enbrel]] {{כ}} (Etanercept) ומתן תוך-ורידי של [[Remicade]] {{כ}} (Infliximab) מתואר זה עשור כטיפול בילדים הסובלים ממחלות חיסון עצמי, כמו דלקת מפרקים שגרונתית של ילדים ומחלת קרוהן. גם שימוש ממושך עד שמונה שנים ב- [[Enbrel]] בילדים הסובלים מדלקת מפרקים שגרונתית של ילדים לא הביא לעלייה בשכיחות של [[שחפת]], [[זיהומים אופורטוניסטיים]], ממאירויות, [[מחלות דמיאלינטיביות]], [[זאבת]] או תמותה{{הערה|שם=הערה14|Lovell DJ, Reiff A, Ilowite NT, et al. Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group. Safety and efficacy of up to eight years of continuous [[Etanercept]] therapy in patients with juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2008;58(5):1496-1504.}}.{{כ}} [[Enbrel]] מאושרת FDA לטיפול בספחת במבוגרים זה מספר שנים, ונמצאה כיעילה ובטוחה. בסדרת עבודות מבוקרות על ילדים הסובלים מספחת רובדית בחומרה בינונית עד קשה מצאו Paller וחב' כי Enbrel (בזריקה תת-עורית אחת לשבוע, במינון 0.8 mg/Kg/week), בהשוואה ל[[אינבו]] (placebo), הוא טיפול יעיל ובטוח גם בשימוש ארוך טווח{{הערה|שם=הערה15| Marji JS, Marcus R, Moennich J, et al. Use of biologic agents in pediatric psoriasis. J Drugs Dermatol 2010;9(8):975-986}}. המידע הקיים לגבי השימוש בתרופות ביולוגיות בספחת בילדים הוא עדיין מוגבל. בסקירה עדכנית של Marji וחב' קובעים המחברים שיש מקום לשימוש בתרופות ביולוגיות בספחת בגיל הילדות במקרי מחלה קשה ומפושטת, שלא הגיבה לטיפולים מקובלים אחרים{{הערה|שם=הערה16|Paller AS, Siegfried EC, Eichenfield LF, et al. Long-term [[Etanercept]] in pediatric patients with plaque psoriasis. J Am Acad Dermatol 2010;63:762-768}}. אושר השימוש ב- [[Enbrel]] באירופה ואף בישראל בילדים מגיל 8 עם ספחת קשה שלא הגיבה לטיפולים אחרים.

==פרוגנוזה==
שכיחות הפוגות עצמוניות גבוהה יותר בספחת בגיל הילדות, ובמרבית המקרים נצפה בתגובה טובה לטיפולים מקומיים. רק במיעוט המקרים יהיה צורך בטיפולים מתקדמים בעלי פוטנציאל נזק גבוה יותר.

==ביבליוגרפיה==
<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==
* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=3848&sheetid=253 פסוריאזיס בגיל הילדות], באתר "מדיקל מדיה"

{{ש}}{{ייחוס|ד"ר דני בן אמתי, מנהל יחידת עור ילדים, מרכז שניידר לרפואת ילדים בישראל, פתח תקווה}}
<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, פברואר 2011, גיליון מס' 75, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה: ילדים]]
[[קטגוריה: עור ומין]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

חידושים בטיפול בפסוריאזיס - ספחת - Innovations in the treatment of psoriasis

2021-08-01T12:02:01Z

דנה לוי:

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Psoriasis_on_back1.jpg|200px]]
|soundcloud=1087863436
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= חידושים בטיפול בפסוריאזיס (ספחת)
|שם לועזי= Innovations in the treatment of psoriasis
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ׳ ארנון כהן.
פודקאסט בהנחיית מתן יעקב מראיין את פרופ' יובל רמות , אחראי מרפאת פסוריאזיס, מחלקת עור, מרכז רפואי הדסה
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ספחת}}
'''פסוריאזיס''' (ספחת) היא מחלת עור דלקתית כרונית המאופיינת בהופעה של רבדים אדומים עם קשקשת על פני הגוף. הנגעים מופיעים בעיקר בקרקפת, במרפקים, בברכיים, בציפורניים ובאיברי המין. כמו כן קיימת מעורבות של הגב, החזה והבטן.

הוכח שפסוריאזיס אינה רק מחלה של העור אלא גם מחלה של מערכת החיסון. בחולי פסוריאזיס קיימת פעילות מוגברת של תאי מערכת החיסון המפרישים ציטוקינים (Cytokines) מסוגים שונים. רמת הציטוקינים הגבוהה והפעילות הפתולוגית של תאי מערכת החיסון הקיימת בחולים אלו גורמות להופעת מצב דלקתי המתבטא בנגעים האופייניים של חולי הפסוריאזיס. הטיפול בחולי פסוריאזיס מגוון וכולל טיפול מקומי, [[פוטותרפיה]], טיפול בים המלח או טיפול סיסטמי. בחירת הטיפול צריכה להיות מותאמת לחולה ויש לקחת בחשבון מרכיבים כגון חומרת המחלה, תחלואה נלווית וההעדפות החולה. הגורמים המשפיעים על בחירת הטיפול הם יעילות הטיפול, השפעות לוואי של הטיפול ונוחותו. חשוב לנהל את הטיפול בחולי פסוריאזיס לאורך זמן בשל היותה מחלה כרונית. אפשרויות הטיפול הקיימות כוללות טיפול מקומי ב[[סטרואידים]] מקומיים, טיפולים בים המלח, פוטותרפיה, [[t:Neotigason|Neotigason]] {{כ}}(Acitretin){{כ}}, [[Methotrexate]]{{כ}} ותרופות ביולוגיות.

==תרופות ביולוגיות==

ישנן מספר תרופות ביולוגיות חדשות הפעילות כנגד גורמי הדלקת, אשר נכנסו לשימוש בעולם ובארץ. בישראל נמצאות בשימוש מספר תרופות הנוגדות את פעילות-היתר של גורמי הדלקת העיקריים בחולי פסוריאזיס. תרופות אלו פועלות במנגנוני פעולה הספציפיים לפעילות הדלקתית המוגברת במחלה זו. תרופות אלו מהוות קו שני או שלישי בטיפול בחולי פסוריאזיס וכלולות בסל הטיפולים אחרי כשלון פוטותרפיה או טיפול אקלימי בים המלח וטיפול בתרופות המסורתיות בפסוריאזיס דוגמת Neotigason, Methotrexate ו-[[Cyclosporine]].

בקבוצה העיקרית של התרופות הביולוגיות נכללות תרופות הנוגדות פעילות של TNF-α{{כ}} (Tumor Necrosis Factor Alpha) שהוא ציטוקין מרכזי במחלות דלקתיות בהן פסוריאזיס ודלקת מפרקים פסוריאטית (Psoriatic arthritis), השכיחה בקרב חולי פסוריאזיס. קבוצה זו כוללת את התרופות [[Enbrel]] {{כ}}(Etanercept){{כ}}, [[Humira]] {{כ}}(Adalimumab){{כ}} ו-[[Remicade]] {{כ}}(Infliximab). תרופה נוספת שנכנסה לשימוש היא [[Stelara]] {{כ}}(Ustekinumab). תרופה זו היא נוגדן מונוקלונאלי (Monoclonal) המכוון כנגד פעילות IL-12 {{כ}}(Interleukin) או IL-23.

ככל שנרכש ידע רחב יותר על הציטוקינים והמתווכים התוך תאיים שהם בעלי תפקיד בפתוגנזה של פסוריאזיס, דור חדש של טיפולים ממוקדים יותר הופכים להיות זמינים. תרופות חדשות הנמצאות בפיתוח הינן תרופות ביולוגיות הנוגדות את פעילות 23-IL-17, IL ותרופות פומיות הנוגדות מנגנונים תוך תאיים דוגמת מנגנון PDE-4{{כ}} (Phosphodiesterase-4) ו-Kinase JAK.

{{#widget:SoundCloud|id= 1087863436|width=100%|button_heading=Button Heading|heading_small=Small Heading|heading_big=Big Heading}}

==Otezla{{כ}} (Apremilast)==

[[t:Otezla|Otezla]]{{כ}} (Apremilast) הוא מעכב PDE4. זוהי תרופה פומית שאושרה לטיפול בפסוריאזיס בארצות הברית בספטמבר 2014 ובאירופה בינואר 2015. התרופה מאושרת גם לדלקת מפרקים פסוריאטית. Otezla הינה מולקולה קטנה הפועלת בתוך התא ובולמת את התגובה הדלקתית על ידי ויסות ציטוקינים מעודדי דלקת כמו TNF, והגברת הציטוקינים מעכבי-הדלקת. מדובר במעכב סלקטיבי ל-PDE4, הנועד לטיפול בחולי פסוריאזיס.

האנזים PDE4 האחראי להידדוליזה של cAMP ל-AMP , הוא האנזים הדומיננטי בתאי דלקת ובתאים שונים של מערכת החיסון (אאוזינופילים, נויטרופילים, מאקרופאגים, תאי T). כמו כן מתבטא PDE4 בקרטינוציטים, תאי אנדותל וסקולרי ובסינוביום. המתווך השניוני cAMP הוא מתווך קריטי בתרגום גירויים חוץ תאיים לאותות תוך תאיים השולטים על ביטוי גנים, המאפשרים לתא לבצע אינטראקציה עם סביבתו תוך ויסות תהליכים פיסיולוגיים רחבים יותר הקשורים בדלקת. במנגנון של הפעלת גורמי שעתוק (Transcription factors) המעודדים ביטויי של ציטוקינים מעכבי דלקת כגון 10-IL ובד בבד השתקת גורמי שעתוק כגון NFkB האחראי לביטוי הציטוקינים הפעילים במנגנון המחלה של פסוריאזיס (TNF-α, IL-17, iFN-γ).

cAMP מסייע בשמירה על ההומאוסטזיס של מערכת החיסון על ידי ויסות הייצור של מתווכים פרו-דלקתיים ואנטי-דלקתיים. לפיכך, עיכוב של PDE4, הגורם לעלייה ברמות ה-cAMP עשוי להוביל להפחתה ברמות ציטוקינים מעוררי הדלקת וצפוי לגרום להפחתה בחומרת הפסוריאזיס. התרופה Otezla כלולה בסל הבריאות של מדינת ישראל לטיפול בדלקת מפרקים פסוריאטית משנת 2015 וניתנת במתן פומי בכדורים במינון של 30 מיליגרם (מ"ג) פעמיים ביום.

במחקרים קליניים, Otezla הדגים יעילות בטיפול בפסוריאזיס ובנוסף הודגמה יעילות גם באזורים קשים לטיפול (כגון ציפורניים, קרקפת וכפות ידיים ורגליים). מדובר בתרופה בעלת פרופיל בטיחות גבוה. בניגוד לתרופות הביולוגיות, שבהן נדרש לפני תחילת הטיפול לשלול קיומה של [[שחפת]] סמויה באמצעות מבחן מנטו (Mantoux) או תבחין עור טוברקולין (Tuberculin), בשימוש ב-Otezla אין צורך בניטור מיוחד לפני הטיפול ובמהלכו.

Otezla נבדק במחקר 1 ESTEEM שנמשך 12 חודשים, במחקר זה נכללו חולי פסוריאזיס בדרגת חומרה בינונית עד חמורה. במחקר הוכללו 844 חולים. מתוכם 562 חולים טופלו ב-Otezla ו-282 חולים טופלו בפלצבו. נמצא כי 33% מהחולים שטופלו בתרופה הגיעו ל-75 PASI {{כ}} (Psoriasis Area Severity Index) ו-58% הגיעו ל-50 PASI בשבוע 16. התרופה הדגימה יעילות גבוהה בפסוריאזיס שכולל מעורבות בכפות ידיים והרגליים - 65% מהחולים השיגו Clear or almost clear - PPGA 0-1. בפסוריאזיס שכולל מעורבות בקרקפת - 41% מהחולים השיגו Clear or almost clear - SCPGA 0-1. בפסוריאזיס שכולל מעורבות בציפורנים - כ-45% מהחולים השיגו 50-NAPSI בשבוע 16.

במחקרים בתרופה Otezla השתתפו מעל 4,000 חולים ולא דווח על הופעה של תופעות לוואי הדומות לתופעות הלוואי המופיעות בטיפולים הביולוגיים הקיימים בפסוריאזיס. ישנה הופעה של תופעות גסטרו-אינטסטינליות דוגמת שלשול או [[בחילה]], אלו בדרך כלל נפתרות במהלך טיפול, ומופחתות באמצעות טיטרציה במינון התרופה. ברוב המכריע של המטופלים ב-Otezla תופעות אלו לא גרמו להפסקת הטיפול בתרופה.

;היתרונות העיקריים של Otezla:
*מגנון פעולה חדיש - עיכוב PDE4
*תרופה במתן פומי
*יעילות גבוהה בפסוריאזיס של הציפורניים, קרקפת ובפסוריאזיס בכפות הידיים והרגליים
*פרופיל בטיחות גבוה - אין צורך בבדיקות מיוחדות לפני ובמהלך הטיפול

==Cosentyx {{כ}}(Secukinumab)==
{{הפניה לערך מורחב|ספחת - טיפול במעכבי אינטרלויקין Psoriasis - treatment with interleukin 17A inhibitors - 17A}}
[[Cosentyx]] {{כ}}(Secukinumab) היא תרופה ביולוגית בעלת מנגנון טיפול חדשני (מעכבת 17-IL) ויעילותה גבוהה.

Interleukin-17A {{כ}}(IL-17A) הוא ציטוקין פרו-דלקתי בעל תפקיד מרכזי בפתוגנזה של פסוריאזיס. במשך השנים פותחו שלוש תרופות
נגד IL-17A:{{כ}} Cosentyx,{{כ}} [[Ixekizumab]] ו-Brodalumab. מתוך אלו, הפיתוח של Brodalumab הופסק באופן פתאומי במאי 2015 עקב הופעה של [[אובדנות|התנהגות אובדנית]] או מחשבות אובדניות בחולים שהשתתפו במחקרים הקליניים בתרופה.

Cosentyx הוא נוגדן מונוקלונאלי נגד IL-17A.{{כ}} Cosentyx ניתן במתן תת עורי במינון של 300 מ"ג פעם בשבוע למשך חמישה שבועות ולאחר מכן אחת לארבעה שבועות (ייתכן גם רישום של התרופה במתן של 150 מ"ג). Cosentyx נרשם בארצות הברית, אירופה וישראל והוכלל ב[[הרחבת סל התרופות 2016]] של מדינת ישראל.

במחקרי פאזה 3 שבוצעו במטרה להעריך את היעילות והבטיחות של התרופה Cosentyx, נמצא כי התרופה יעילה יותר מפלצבו. במחקר FIXTURE נמצא כי Cosentyx יעיל יותר גם ביחס ל-Enbrel.

במחקר ERASURE שבוצע ב-738 חולים נמצא לאחר 12 שבועות שיפור של 75 PASI ב-82% מהחולים שטופלו במינון של 300 מ"ג Cosentyx, ב-72% מהחולים שטופלו במינון של 150 מ"ג היה שיפור של 75 PASI, זאת לעומת 4.5% שיפור של 75 PASI בקבוצת הפלצבו. במחקר FIXTURE בו נבדקה היעילות של Cosentyx בהשוואה ל-Enbrel הוכללו 1,306 חולים. נמצא כי לאחר 12 שבועות חל שיפור של 77% ב-75 PASI במינון של 300 מ"ג, 67% ב-75 PASI במינון של 150 מ"ג, 44% ב-75 PASI בטיפול ב-Enbrel מול 4.9% ב-75 PASI בקבוצת הפלצבו.

מחקר נוסף ראש בראש מול Stelara, מחקר ה-CLEAR, הוא מחקר כפול סמיות בו נבדקו 676 חולים שחולקו בצורה אקראית לקבלת Cosentyx{{כ}} 300 מ"ג או Stelara במינון על פי ההתרה. הוכחה עליונות על פני Stelara בהשגת 90 PASI בשבוע 16 - 79% מהחולים בזרוע ה-Cosentyx השיגו 90 PASI או 100 PASI לעומת 57.6% מהחולים בקבוצת ה-Stelara. מבחינת מהירות התגובה - 50% מהחולים שקיבלו Cosentyx{{כ}} 300 מ"ג הגיעו ל-75 PASI כבר לאחר 4 שבועות לעומת 20.6% מהחולים שקיבלו Stelara.{{כ}} 100 PASI הושג בשבוע 16 אצל 44.3% מהחולים שקיבלו Cosentyx, לעומת 28.4% מהחולים שקיבלו Stelara.

התרופה מיועדת לחולים שאינם משיגים שליטה במחלתם למרות הטיפולים המקובלים.

'''תופעות הלוואי''' העיקריות של Cosentyx הן זיהומים של מערכת הנשימה העליונה, [[כאב ראש]], [[כאב גב]], שלשול. פרופיל תופעות הלוואי זהה לפרופיל תופעות הלוואי של התרופות הנהוגות כיום למצבים דומים.

;היתרונות העיקריים של Cosentyx:
*תרופה ביולוגית במנגנון פעולה חדיש - עיכוב של 17-Interleukin
*יעילות גבוהה - שיפור במדד PASI ב-75% בשיעורים גבוהים (עד 81% מהמטופלים אחרי 12 שבועות)
*שימוש נוח - זריקה תת עורית אחת לחודש
*מיועדת לטיפול בחולי פסוריאזיס עם מחלה בינונית-חמורה
*התרופה נרשמה על ידי משרד הבריאות הישראלי כקו ראשון לטיפול סיסטמי במבוגרים עם פסוריאזיס רובדית (Plaque type) בינונית-חמורה.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
#UpToDate, Basow, DS (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2012.
#Secukinumab in plaque psoriasis-results of two phase 3 trials. Langley RG, Elewski BE, Lebwohl M, Reich K, Griffiths CE, Papp K, Puig L, Nakagawa H, Spelman L, Sigur-geirsson B, Rivas E, Tsai TF, Wasel N, Tyring S, Salko T, Hampele I, Notter M, Karpov A, Helou S, Papavassilis C, ERASURE Study Group, FIXTURE Study Group, N Engl J Med.2014;371(4):326.
#Apremilast, a cAMP phosphodiesterase-4 inhibitor, demonstrates anti-inflammatory activity in vitro and in a model of psoriasis. Schafer PH, Parton A, Gandhi AK, Capone L, Adams M, Wu L, Bartlett JB, Loveland MA, Gilhar A, Cheung YF, Baillie GS, Houslay MD, Man HW, Muller GW, Stirling Dl. Br J Pharmacol. 2010;159(4):842
#Apremilast is a selective PDE4 inhibitor with regula¬tory effects on innate immunity. Schafer PH, Partona A, Capone A, Cedzik D, Bradya H, Evans JF, Man HW, Muller GW, Stirling Dl, Chopra R. Cellular Signalling 26 (2014) 2016-2029
#Apremilast an Oral Phosphodiesterase 4 Inhibitor in patients with moderate to severe psoriasis: Results of phase 3, randomized, controlled trial (ESTEEM 1), Papp K, Reich K, Leonardi CL, Kircik L,Chimenti S, Langley R, Hu C, Stevens RM, Day RM, Kenneth GB, Korman NJ, Griffiths CM. J Am Acad Dermatol. 2015 Jul;73(1):37-49

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==
[https://www.facebook.com/%D7%A4%D7%A1%D7%95%D7%A8%D7%99%D7%90%D7%96%D7%99%D7%A1-100538171669502 לעמוד הפייסבוק של פסוריאזיס - עמוד להעלאת המודעות לפסוריאזיס]

[[קובץ:פייסבוק.jpg|מרכז|100 פיקסלים]]
{{ייחוס|פרופ׳ ארנון כהן, מומחה ברפואת עור ומין, שירותי בריאות כללית}}

[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: עור ומין]]

חידושים בטיפול בפסוריאזיס - ספחת - Innovations in the treatment of psoriasis

2021-08-01T11:10:02Z

דנה לוי:

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Psoriasis_on_back1.jpg|200px]]
|soundcloud=1087863436
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= חידושים בטיפול בספחת
|שם לועזי= Innovations in the treatment of psoriasis
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ׳ ארנון כהן.
פודקאסט בהנחיית מתן יעקב מראיין את פרופ' יובל רמות , אחראי מרפאת פסוריאזיס, מחלקת עור, מרכז רפואי הדסה
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ספחת}}
'''פסוריאזיס''' (ספחת) היא מחלת עור דלקתית כרונית המאופיינת בהופעה של רבדים אדומים עם קשקשת על פני הגוף. הנגעים מופיעים בעיקר בקרקפת, במרפקים, בברכיים, בציפורניים ובאיברי המין. כמו כן קיימת מעורבות של הגב, החזה והבטן.

הוכח שפסוריאזיס אינה רק מחלה של העור אלא גם מחלה של מערכת החיסון. בחולי פסוריאזיס קיימת פעילות מוגברת של תאי מערכת החיסון המפרישים ציטוקינים (Cytokines) מסוגים שונים. רמת הציטוקינים הגבוהה והפעילות הפתולוגית של תאי מערכת החיסון הקיימת בחולים אלו גורמות להופעת מצב דלקתי המתבטא בנגעים האופייניים של חולי הפסוריאזיס. הטיפול בחולי פסוריאזיס מגוון וכולל טיפול מקומי, [[פוטותרפיה]], טיפול בים המלח או טיפול סיסטמי. בחירת הטיפול צריכה להיות מותאמת לחולה ויש לקחת בחשבון מרכיבים כגון חומרת המחלה, תחלואה נלווית וההעדפות החולה. הגורמים המשפיעים על בחירת הטיפול הם יעילות הטיפול, השפעות לוואי של הטיפול ונוחותו. חשוב לנהל את הטיפול בחולי פסוריאזיס לאורך זמן בשל היותה מחלה כרונית. אפשרויות הטיפול הקיימות כוללות טיפול מקומי ב[[סטרואידים]] מקומיים, טיפולים בים המלח, פוטותרפיה, [[t:Neotigason|Neotigason]] {{כ}}(Acitretin){{כ}}, [[Methotrexate]]{{כ}} ותרופות ביולוגיות.

==תרופות ביולוגיות==

ישנן מספר תרופות ביולוגיות חדשות הפעילות כנגד גורמי הדלקת, אשר נכנסו לשימוש בעולם ובארץ. בישראל נמצאות בשימוש מספר תרופות הנוגדות את פעילות-היתר של גורמי הדלקת העיקריים בחולי פסוריאזיס. תרופות אלו פועלות במנגנוני פעולה הספציפיים לפעילות הדלקתית המוגברת במחלה זו. תרופות אלו מהוות קו שני או שלישי בטיפול בחולי פסוריאזיס וכלולות בסל הטיפולים אחרי כשלון פוטותרפיה או טיפול אקלימי בים המלח וטיפול בתרופות המסורתיות בפסוריאזיס דוגמת Neotigason, Methotrexate ו-[[Cyclosporine]].

בקבוצה העיקרית של התרופות הביולוגיות נכללות תרופות הנוגדות פעילות של TNF-α{{כ}} (Tumor Necrosis Factor Alpha) שהוא ציטוקין מרכזי במחלות דלקתיות בהן פסוריאזיס ודלקת מפרקים פסוריאטית (Psoriatic arthritis), השכיחה בקרב חולי פסוריאזיס. קבוצה זו כוללת את התרופות [[Enbrel]] {{כ}}(Etanercept){{כ}}, [[Humira]] {{כ}}(Adalimumab){{כ}} ו-[[Remicade]] {{כ}}(Infliximab). תרופה נוספת שנכנסה לשימוש היא [[Stelara]] {{כ}}(Ustekinumab). תרופה זו היא נוגדן מונוקלונאלי (Monoclonal) המכוון כנגד פעילות IL-12 {{כ}}(Interleukin) או IL-23.

ככל שנרכש ידע רחב יותר על הציטוקינים והמתווכים התוך תאיים שהם בעלי תפקיד בפתוגנזה של פסוריאזיס, דור חדש של טיפולים ממוקדים יותר הופכים להיות זמינים. תרופות חדשות הנמצאות בפיתוח הינן תרופות ביולוגיות הנוגדות את פעילות 23-IL-17, IL ותרופות פומיות הנוגדות מנגנונים תוך תאיים דוגמת מנגנון PDE-4{{כ}} (Phosphodiesterase-4) ו-Kinase JAK.

{{#widget:SoundCloud|id= 1087863436|width=100%|button_heading=Button Heading|heading_small=Small Heading|heading_big=Big Heading}}

==Otezla{{כ}} (Apremilast)==

[[t:Otezla|Otezla]]{{כ}} (Apremilast) הוא מעכב PDE4. זוהי תרופה פומית שאושרה לטיפול בפסוריאזיס בארצות הברית בספטמבר 2014 ובאירופה בינואר 2015. התרופה מאושרת גם לדלקת מפרקים פסוריאטית. Otezla הינה מולקולה קטנה הפועלת בתוך התא ובולמת את התגובה הדלקתית על ידי ויסות ציטוקינים מעודדי דלקת כמו TNF, והגברת הציטוקינים מעכבי-הדלקת. מדובר במעכב סלקטיבי ל-PDE4, הנועד לטיפול בחולי פסוריאזיס.

האנזים PDE4 האחראי להידדוליזה של cAMP ל-AMP , הוא האנזים הדומיננטי בתאי דלקת ובתאים שונים של מערכת החיסון (אאוזינופילים, נויטרופילים, מאקרופאגים, תאי T). כמו כן מתבטא PDE4 בקרטינוציטים, תאי אנדותל וסקולרי ובסינוביום. המתווך השניוני cAMP הוא מתווך קריטי בתרגום גירויים חוץ תאיים לאותות תוך תאיים השולטים על ביטוי גנים, המאפשרים לתא לבצע אינטראקציה עם סביבתו תוך ויסות תהליכים פיסיולוגיים רחבים יותר הקשורים בדלקת. במנגנון של הפעלת גורמי שעתוק (Transcription factors) המעודדים ביטויי של ציטוקינים מעכבי דלקת כגון 10-IL ובד בבד השתקת גורמי שעתוק כגון NFkB האחראי לביטוי הציטוקינים הפעילים במנגנון המחלה של פסוריאזיס (TNF-α, IL-17, iFN-γ).

cAMP מסייע בשמירה על ההומאוסטזיס של מערכת החיסון על ידי ויסות הייצור של מתווכים פרו-דלקתיים ואנטי-דלקתיים. לפיכך, עיכוב של PDE4, הגורם לעלייה ברמות ה-cAMP עשוי להוביל להפחתה ברמות ציטוקינים מעוררי הדלקת וצפוי לגרום להפחתה בחומרת הפסוריאזיס. התרופה Otezla כלולה בסל הבריאות של מדינת ישראל לטיפול בדלקת מפרקים פסוריאטית משנת 2015 וניתנת במתן פומי בכדורים במינון של 30 מיליגרם (מ"ג) פעמיים ביום.

במחקרים קליניים, Otezla הדגים יעילות בטיפול בפסוריאזיס ובנוסף הודגמה יעילות גם באזורים קשים לטיפול (כגון ציפורניים, קרקפת וכפות ידיים ורגליים). מדובר בתרופה בעלת פרופיל בטיחות גבוה. בניגוד לתרופות הביולוגיות, שבהן נדרש לפני תחילת הטיפול לשלול קיומה של [[שחפת]] סמויה באמצעות מבחן מנטו (Mantoux) או תבחין עור טוברקולין (Tuberculin), בשימוש ב-Otezla אין צורך בניטור מיוחד לפני הטיפול ובמהלכו.

Otezla נבדק במחקר 1 ESTEEM שנמשך 12 חודשים, במחקר זה נכללו חולי פסוריאזיס בדרגת חומרה בינונית עד חמורה. במחקר הוכללו 844 חולים. מתוכם 562 חולים טופלו ב-Otezla ו-282 חולים טופלו בפלצבו. נמצא כי 33% מהחולים שטופלו בתרופה הגיעו ל-75 PASI {{כ}} (Psoriasis Area Severity Index) ו-58% הגיעו ל-50 PASI בשבוע 16. התרופה הדגימה יעילות גבוהה בפסוריאזיס שכולל מעורבות בכפות ידיים והרגליים - 65% מהחולים השיגו Clear or almost clear - PPGA 0-1. בפסוריאזיס שכולל מעורבות בקרקפת - 41% מהחולים השיגו Clear or almost clear - SCPGA 0-1. בפסוריאזיס שכולל מעורבות בציפורנים - כ-45% מהחולים השיגו 50-NAPSI בשבוע 16.

במחקרים בתרופה Otezla השתתפו מעל 4,000 חולים ולא דווח על הופעה של תופעות לוואי הדומות לתופעות הלוואי המופיעות בטיפולים הביולוגיים הקיימים בפסוריאזיס. ישנה הופעה של תופעות גסטרו-אינטסטינליות דוגמת שלשול או [[בחילה]], אלו בדרך כלל נפתרות במהלך טיפול, ומופחתות באמצעות טיטרציה במינון התרופה. ברוב המכריע של המטופלים ב-Otezla תופעות אלו לא גרמו להפסקת הטיפול בתרופה.

;היתרונות העיקריים של Otezla:
*מגנון פעולה חדיש - עיכוב PDE4
*תרופה במתן פומי
*יעילות גבוהה בפסוריאזיס של הציפורניים, קרקפת ובפסוריאזיס בכפות הידיים והרגליים
*פרופיל בטיחות גבוה - אין צורך בבדיקות מיוחדות לפני ובמהלך הטיפול

==Cosentyx {{כ}}(Secukinumab)==
{{הפניה לערך מורחב|ספחת - טיפול במעכבי אינטרלויקין Psoriasis - treatment with interleukin 17A inhibitors - 17A}}
[[Cosentyx]] {{כ}}(Secukinumab) היא תרופה ביולוגית בעלת מנגנון טיפול חדשני (מעכבת 17-IL) ויעילותה גבוהה.

Interleukin-17A {{כ}}(IL-17A) הוא ציטוקין פרו-דלקתי בעל תפקיד מרכזי בפתוגנזה של פסוריאזיס. במשך השנים פותחו שלוש תרופות
נגד IL-17A:{{כ}} Cosentyx,{{כ}} [[Ixekizumab]] ו-Brodalumab. מתוך אלו, הפיתוח של Brodalumab הופסק באופן פתאומי במאי 2015 עקב הופעה של [[אובדנות|התנהגות אובדנית]] או מחשבות אובדניות בחולים שהשתתפו במחקרים הקליניים בתרופה.

Cosentyx הוא נוגדן מונוקלונאלי נגד IL-17A.{{כ}} Cosentyx ניתן במתן תת עורי במינון של 300 מ"ג פעם בשבוע למשך חמישה שבועות ולאחר מכן אחת לארבעה שבועות (ייתכן גם רישום של התרופה במתן של 150 מ"ג). Cosentyx נרשם בארצות הברית, אירופה וישראל והוכלל ב[[הרחבת סל התרופות 2016]] של מדינת ישראל.

במחקרי פאזה 3 שבוצעו במטרה להעריך את היעילות והבטיחות של התרופה Cosentyx, נמצא כי התרופה יעילה יותר מפלצבו. במחקר FIXTURE נמצא כי Cosentyx יעיל יותר גם ביחס ל-Enbrel.

במחקר ERASURE שבוצע ב-738 חולים נמצא לאחר 12 שבועות שיפור של 75 PASI ב-82% מהחולים שטופלו במינון של 300 מ"ג Cosentyx, ב-72% מהחולים שטופלו במינון של 150 מ"ג היה שיפור של 75 PASI, זאת לעומת 4.5% שיפור של 75 PASI בקבוצת הפלצבו. במחקר FIXTURE בו נבדקה היעילות של Cosentyx בהשוואה ל-Enbrel הוכללו 1,306 חולים. נמצא כי לאחר 12 שבועות חל שיפור של 77% ב-75 PASI במינון של 300 מ"ג, 67% ב-75 PASI במינון של 150 מ"ג, 44% ב-75 PASI בטיפול ב-Enbrel מול 4.9% ב-75 PASI בקבוצת הפלצבו.

מחקר נוסף ראש בראש מול Stelara, מחקר ה-CLEAR, הוא מחקר כפול סמיות בו נבדקו 676 חולים שחולקו בצורה אקראית לקבלת Cosentyx{{כ}} 300 מ"ג או Stelara במינון על פי ההתרה. הוכחה עליונות על פני Stelara בהשגת 90 PASI בשבוע 16 - 79% מהחולים בזרוע ה-Cosentyx השיגו 90 PASI או 100 PASI לעומת 57.6% מהחולים בקבוצת ה-Stelara. מבחינת מהירות התגובה - 50% מהחולים שקיבלו Cosentyx{{כ}} 300 מ"ג הגיעו ל-75 PASI כבר לאחר 4 שבועות לעומת 20.6% מהחולים שקיבלו Stelara.{{כ}} 100 PASI הושג בשבוע 16 אצל 44.3% מהחולים שקיבלו Cosentyx, לעומת 28.4% מהחולים שקיבלו Stelara.

התרופה מיועדת לחולים שאינם משיגים שליטה במחלתם למרות הטיפולים המקובלים.

'''תופעות הלוואי''' העיקריות של Cosentyx הן זיהומים של מערכת הנשימה העליונה, [[כאב ראש]], [[כאב גב]], שלשול. פרופיל תופעות הלוואי זהה לפרופיל תופעות הלוואי של התרופות הנהוגות כיום למצבים דומים.

;היתרונות העיקריים של Cosentyx:
*תרופה ביולוגית במנגנון פעולה חדיש - עיכוב של 17-Interleukin
*יעילות גבוהה - שיפור במדד PASI ב-75% בשיעורים גבוהים (עד 81% מהמטופלים אחרי 12 שבועות)
*שימוש נוח - זריקה תת עורית אחת לחודש
*מיועדת לטיפול בחולי פסוריאזיס עם מחלה בינונית-חמורה
*התרופה נרשמה על ידי משרד הבריאות הישראלי כקו ראשון לטיפול סיסטמי במבוגרים עם פסוריאזיס רובדית (Plaque type) בינונית-חמורה.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
#UpToDate, Basow, DS (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2012.
#Secukinumab in plaque psoriasis-results of two phase 3 trials. Langley RG, Elewski BE, Lebwohl M, Reich K, Griffiths CE, Papp K, Puig L, Nakagawa H, Spelman L, Sigur-geirsson B, Rivas E, Tsai TF, Wasel N, Tyring S, Salko T, Hampele I, Notter M, Karpov A, Helou S, Papavassilis C, ERASURE Study Group, FIXTURE Study Group, N Engl J Med.2014;371(4):326.
#Apremilast, a cAMP phosphodiesterase-4 inhibitor, demonstrates anti-inflammatory activity in vitro and in a model of psoriasis. Schafer PH, Parton A, Gandhi AK, Capone L, Adams M, Wu L, Bartlett JB, Loveland MA, Gilhar A, Cheung YF, Baillie GS, Houslay MD, Man HW, Muller GW, Stirling Dl. Br J Pharmacol. 2010;159(4):842
#Apremilast is a selective PDE4 inhibitor with regula¬tory effects on innate immunity. Schafer PH, Partona A, Capone A, Cedzik D, Bradya H, Evans JF, Man HW, Muller GW, Stirling Dl, Chopra R. Cellular Signalling 26 (2014) 2016-2029
#Apremilast an Oral Phosphodiesterase 4 Inhibitor in patients with moderate to severe psoriasis: Results of phase 3, randomized, controlled trial (ESTEEM 1), Papp K, Reich K, Leonardi CL, Kircik L,Chimenti S, Langley R, Hu C, Stevens RM, Day RM, Kenneth GB, Korman NJ, Griffiths CM. J Am Acad Dermatol. 2015 Jul;73(1):37-49

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==
[https://www.facebook.com/%D7%A4%D7%A1%D7%95%D7%A8%D7%99%D7%90%D7%96%D7%99%D7%A1-100538171669502 לעמוד הפייסבוק של פסוריאזיס - עמוד להעלאת המודעות לפסוריאזיס]

[[קובץ:פייסבוק.jpg|מרכז|100 פיקסלים]]
{{ייחוס|פרופ׳ ארנון כהן, מומחה ברפואת עור ומין, שירותי בריאות כללית}}

[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: עור ומין]]

עמוד ראשי

2021-08-01T11:09:44Z

דנה לוי:

<div class="margin-top30">
<div class="tabbed-section">
<ul class="tab-menu idTabs clearfix">
{{#widget:Tab|tabnum=1|class=selected|title=ערכים אחרונים}}
{{#widget:Tab|tabnum=2|title=התמחויות}}
{{#widget:Tab|tabnum=3|title=נושאים}}
<li>[[מונחון_א|מונחון]]</li>
</ul>
<div class="tab-body">
<div class="row">
<div id="idTab1">
{{Article list
| Type=Manual
| Manual list=
חידושים בטיפול בספחת - Innovations in the treatment of psoriasis
היריון ולידה בעידן הקורונה - חוזר משרד הבריאות - Pregnancy and childbirth in the COVID-19 era
אונקוגנטיקה - הרחבת הבדיקות לחולים - נייר עמדה - Oncogenetics tests for cancer patients
}}
</div>
<div id="idTab2" style="display: none">
<div class="col-sm-3 pull-right">
<ul class="list-unstyled black-menu-title">
{{#arraymaptemplate:
אונקולוגיה
אורולוגיה
אורתופדיה
אלרגיה ואימונולוגיה
אנדוקרינולוגיה וסוכרת
אף אוזן גרון
בריאות הציבור
גנטיקה
גסטרואנטרולוגיה
גריאטריה
הדמיה
|Category link with pages|\n|}}
</ul>
</div>
<div class="col-sm-3 pull-right">
<ul class="list-unstyled black-menu-title">
{{#arraymaptemplate:
המטולוגיה
הרדמה
זיהומיות
טיפול נמרץ
ילדים
כאב
כירורגיה
מנהל רפואי
משפחה
נוירולוגיה
נפרולוגיה ויתר לחץ דם
|Category link with pages|\n|}}
</ul>
</div>
<div class="col-sm-3 pull-right">
<ul class="list-unstyled black-menu-title">
{{#arraymaptemplate:
נשים
עור ומין
עיניים
פולמונולוגיה
פלסטיקה
פנימית
פסיכיאטריה
פרמקולוגיה קלינית
פתולוגיה
קרדיולוגיה
ראומטולוגיה
|Category link with pages|\n|}}
</ul>
</div>
<div class="col-sm-3 pull-right">
<ul class="list-unstyled black-menu-title">
{{#arraymaptemplate:
רפואה דחופה
רפואה מגדרית
רפואה פליאטיבית
רפואה תעסוקתית
שיקום
|Category link with pages|\n|}}
</ul>
</div>
<p>                                   
</p>
</div>
<div id="idTab3" style="display: none">{{#arraymap:
תרופות
בדיקות מעבדה - כל הבדיקות
הנחיות קליניות
תזונה
תסמינים
רפואת הפה והשיניים
ארגונים
|\n|x|{{#widget:נושאים|link={{localurl:Category:x}}|img=icon-{{Icon Number|x}}|topic={{#switch:
|תרופות=תרופות - מאמרי סקירה
|בדיקות מעבדה - כל הבדיקות=בדיקות מעבדה
|x}}|numpages={{PAGESINCATEGORY:x}} }}|\n}}</div>
</div>
</div>
</div>
{{#widget:DFP1|param1={{PAGEID}}}}
<div class="grey-placeholder spacer-bottom"></div>
<div class="row spacer-bottom-xl">
<div class="col-sm-4">
<div class="panel-1 panel">
<div class="panel-header">תורמי תוכן<span class="more-link">[[Project:תורמי תוכן|לכל תורמי התוכן >]]</span></div>
<div class="panel-body">
{{תורמי תוכן||איגוד רופאי המשפחה בישראל|family60.png}}
{{תורמי תוכן||אגודה ישראלית לסוכרת|Diabetes_(1).png}}
{{תורמי תוכן||פקולטה לרפואה ע"ש סאקלר|TLVu.png}}
{{תורמי תוכן|http://mednet.co.il|אתר mednet |M_60_(1).png}}
{{תורמי תוכן||האיגוד לאונקולוגיה קלינית ורדיותרפיה|Oncologist.png}}
{{תורמי תוכן||היחידה למחלות זיהומיות|Infections.png}}
</div>
</div>
</div>
<div class="col-sm-4">
<div class="panel-2 panel">
<div class="panel-header "> עורכים נבחרים <span class="more-link">[[Project:כל העורכים-א|לכל העורכים >]]</span></div>
<div class="panel-body">
{{עורכים נבחרים|Benami 60.png|פרופסור בן-עמי סלע|מטהמוגלובין - Methemoglobin|מטהמוגלובין }}
{{עורכים נבחרים|Mosenzon60.png|ד"ר עופרי מוסנזון|קביעת יעד מטרה לאיזון סוכרת בחולה הבודד - Treatment goal of glycemic control in an individual patient|קביעת יעד מטרה לאיזון סוכרת בחולה הבודד}}
{{עורכים נבחרים|Keufmann60.png|ד"ר צבי קויפמן|פיזיולוגיה של הכבד - Liver physiology|פיזיולוגיה של הכבד}}
{{עורכים נבחרים|Constant60.png|פרופסור נעמה קונסטנטיני|אימון יתר ופציעות משימוש יתר בספורטאים צעירים - Over training and use injuries in young athletes|אימון יתר ופציעות משימוש יתר בספורטאים צעירים}}
{{עורכים נבחרים|Antebi60.png|ד"ר שלומי ענתבי|הפרעת קשב, ריכוז והיפראקטיביות במבוגרים - Attention deficit hyperactivity disorder in adults|הפרעת קשב, ריכוז והיפראקטיביות במבוגרים}}
{{עורכים נבחרים|Karni60.png|ד"ר אורית קרני-רחקוביץ' |סרטן הכבד - Liver cancer|סרטן הכבד}}

</div>
</div>
</div>
<div class="col-sm-4">
<div class="panel-3 panel">
<div class="panel-header "> ויקי ספרים <span class="more-link">[[Project:כל הספרים|לכל הספרים >]]</span></div>
<div class="panel-body">
{{#if:MANUAL|
{{#arraymap:

מדריך בדיקות מעבדה
ארגז כלים לחוקר ברפואת המשפחה
המדריך לטיפול בסוכרת
עקרונות בכירורגיה
תדריך חיסונים
|\n|x|{{#ask:[[x]]
|?תמונה
|?שם המחבר
|format=template
|link=none
|sep=;
|template=ספרים
}}
|\n}}|
{{#ask:[[Category:ספרים]]
|?תמונה
|?שם המחבר
|format=template
|link=none
|limit=5
|searchlabel=
|sep=;
|template=ספרים
}}}}
</div>
</div>
</div>
</div>
</div>
<div class="bg-blue-light bottom-section">
<div class="container">
<div class="row">
<div class="left-banner-block">
{{#widget:DFP3|param1={{PAGEID}}}}
[[File:Left_bottom_banner295x428_02.jpg|class=bg-white banner-1]]
</div>
<div class="grid-box-block">
<div class="grid-box spacer-bottom">
<div class="grid-box-title text-center">ידידי ויקירפואה</div>
<div class="grid-box-body">
<table class="text-center">
<tr>
<td width="25%">[[קובץ: WikiR_logos60x100.jpg]]</td>
<td width="25%">[[קובץ: WikiR_logos60x100_02_(1).jpg]]</td>
<td width="25%">[[קובץ: WikiR_logos60x100_03.jpg]]</td>
<td width="25%">[[קובץ: WikiR_logos60x100_04.jpg]]</td>
</tr>
</table>
</div>
</div>
<div class="grid-box">
<div class="grid-box-title text-center light"></div>
<div class="grid-box-body">
<table class="text-center">
<tr>
<td width="25%">[[File:WikiR_logos60x100_05.jpg]]</td>
<td width="25%">[[קובץ:WikiR_logos60x100_052.jpg]]</td>
<td width="25%">[[קובץ:WikiR logos60x100 3.jpg]]</td>
<td width="25%">[[File:WikiR_logos60x100_2.jpg]]</td>
</tr>
</table>
</div>
</div>

__NOTOC__ __NOEDITSECTION__ __NOTITLE__

[[קטגוריה:עמוד ראשי|*]]

חידושים בטיפול בפסוריאזיס - ספחת - Innovations in the treatment of psoriasis

2021-08-01T11:08:48Z

דנה לוי:

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Psoriasis_on_back1.jpg|200px]]
|soundcloud=1087863436
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= חידושים בטיפול בספחת
|שם לועזי= Innovations in the treatment of psoriasis
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ׳ ארנון כהן
פודקאסט בהנחיית מתן יעקב מראיין את פרופ' יובל רמות , אחראי מרפאת פסוריאזיס, מחלקת עור, מרכז רפואי הדסה
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ספחת}}
'''פסוריאזיס''' (ספחת) היא מחלת עור דלקתית כרונית המאופיינת בהופעה של רבדים אדומים עם קשקשת על פני הגוף. הנגעים מופיעים בעיקר בקרקפת, במרפקים, בברכיים, בציפורניים ובאיברי המין. כמו כן קיימת מעורבות של הגב, החזה והבטן.

הוכח שפסוריאזיס אינה רק מחלה של העור אלא גם מחלה של מערכת החיסון. בחולי פסוריאזיס קיימת פעילות מוגברת של תאי מערכת החיסון המפרישים ציטוקינים (Cytokines) מסוגים שונים. רמת הציטוקינים הגבוהה והפעילות הפתולוגית של תאי מערכת החיסון הקיימת בחולים אלו גורמות להופעת מצב דלקתי המתבטא בנגעים האופייניים של חולי הפסוריאזיס. הטיפול בחולי פסוריאזיס מגוון וכולל טיפול מקומי, [[פוטותרפיה]], טיפול בים המלח או טיפול סיסטמי. בחירת הטיפול צריכה להיות מותאמת לחולה ויש לקחת בחשבון מרכיבים כגון חומרת המחלה, תחלואה נלווית וההעדפות החולה. הגורמים המשפיעים על בחירת הטיפול הם יעילות הטיפול, השפעות לוואי של הטיפול ונוחותו. חשוב לנהל את הטיפול בחולי פסוריאזיס לאורך זמן בשל היותה מחלה כרונית. אפשרויות הטיפול הקיימות כוללות טיפול מקומי ב[[סטרואידים]] מקומיים, טיפולים בים המלח, פוטותרפיה, [[t:Neotigason|Neotigason]] {{כ}}(Acitretin){{כ}}, [[Methotrexate]]{{כ}} ותרופות ביולוגיות.

==תרופות ביולוגיות==

ישנן מספר תרופות ביולוגיות חדשות הפעילות כנגד גורמי הדלקת, אשר נכנסו לשימוש בעולם ובארץ. בישראל נמצאות בשימוש מספר תרופות הנוגדות את פעילות-היתר של גורמי הדלקת העיקריים בחולי פסוריאזיס. תרופות אלו פועלות במנגנוני פעולה הספציפיים לפעילות הדלקתית המוגברת במחלה זו. תרופות אלו מהוות קו שני או שלישי בטיפול בחולי פסוריאזיס וכלולות בסל הטיפולים אחרי כשלון פוטותרפיה או טיפול אקלימי בים המלח וטיפול בתרופות המסורתיות בפסוריאזיס דוגמת Neotigason, Methotrexate ו-[[Cyclosporine]].

בקבוצה העיקרית של התרופות הביולוגיות נכללות תרופות הנוגדות פעילות של TNF-α{{כ}} (Tumor Necrosis Factor Alpha) שהוא ציטוקין מרכזי במחלות דלקתיות בהן פסוריאזיס ודלקת מפרקים פסוריאטית (Psoriatic arthritis), השכיחה בקרב חולי פסוריאזיס. קבוצה זו כוללת את התרופות [[Enbrel]] {{כ}}(Etanercept){{כ}}, [[Humira]] {{כ}}(Adalimumab){{כ}} ו-[[Remicade]] {{כ}}(Infliximab). תרופה נוספת שנכנסה לשימוש היא [[Stelara]] {{כ}}(Ustekinumab). תרופה זו היא נוגדן מונוקלונאלי (Monoclonal) המכוון כנגד פעילות IL-12 {{כ}}(Interleukin) או IL-23.

ככל שנרכש ידע רחב יותר על הציטוקינים והמתווכים התוך תאיים שהם בעלי תפקיד בפתוגנזה של פסוריאזיס, דור חדש של טיפולים ממוקדים יותר הופכים להיות זמינים. תרופות חדשות הנמצאות בפיתוח הינן תרופות ביולוגיות הנוגדות את פעילות 23-IL-17, IL ותרופות פומיות הנוגדות מנגנונים תוך תאיים דוגמת מנגנון PDE-4{{כ}} (Phosphodiesterase-4) ו-Kinase JAK.

{{#widget:SoundCloud|id= 1087863436|width=100%|button_heading=Button Heading|heading_small=Small Heading|heading_big=Big Heading}}

==Otezla{{כ}} (Apremilast)==

[[t:Otezla|Otezla]]{{כ}} (Apremilast) הוא מעכב PDE4. זוהי תרופה פומית שאושרה לטיפול בפסוריאזיס בארצות הברית בספטמבר 2014 ובאירופה בינואר 2015. התרופה מאושרת גם לדלקת מפרקים פסוריאטית. Otezla הינה מולקולה קטנה הפועלת בתוך התא ובולמת את התגובה הדלקתית על ידי ויסות ציטוקינים מעודדי דלקת כמו TNF, והגברת הציטוקינים מעכבי-הדלקת. מדובר במעכב סלקטיבי ל-PDE4, הנועד לטיפול בחולי פסוריאזיס.

האנזים PDE4 האחראי להידדוליזה של cAMP ל-AMP , הוא האנזים הדומיננטי בתאי דלקת ובתאים שונים של מערכת החיסון (אאוזינופילים, נויטרופילים, מאקרופאגים, תאי T). כמו כן מתבטא PDE4 בקרטינוציטים, תאי אנדותל וסקולרי ובסינוביום. המתווך השניוני cAMP הוא מתווך קריטי בתרגום גירויים חוץ תאיים לאותות תוך תאיים השולטים על ביטוי גנים, המאפשרים לתא לבצע אינטראקציה עם סביבתו תוך ויסות תהליכים פיסיולוגיים רחבים יותר הקשורים בדלקת. במנגנון של הפעלת גורמי שעתוק (Transcription factors) המעודדים ביטויי של ציטוקינים מעכבי דלקת כגון 10-IL ובד בבד השתקת גורמי שעתוק כגון NFkB האחראי לביטוי הציטוקינים הפעילים במנגנון המחלה של פסוריאזיס (TNF-α, IL-17, iFN-γ).

cAMP מסייע בשמירה על ההומאוסטזיס של מערכת החיסון על ידי ויסות הייצור של מתווכים פרו-דלקתיים ואנטי-דלקתיים. לפיכך, עיכוב של PDE4, הגורם לעלייה ברמות ה-cAMP עשוי להוביל להפחתה ברמות ציטוקינים מעוררי הדלקת וצפוי לגרום להפחתה בחומרת הפסוריאזיס. התרופה Otezla כלולה בסל הבריאות של מדינת ישראל לטיפול בדלקת מפרקים פסוריאטית משנת 2015 וניתנת במתן פומי בכדורים במינון של 30 מיליגרם (מ"ג) פעמיים ביום.

במחקרים קליניים, Otezla הדגים יעילות בטיפול בפסוריאזיס ובנוסף הודגמה יעילות גם באזורים קשים לטיפול (כגון ציפורניים, קרקפת וכפות ידיים ורגליים). מדובר בתרופה בעלת פרופיל בטיחות גבוה. בניגוד לתרופות הביולוגיות, שבהן נדרש לפני תחילת הטיפול לשלול קיומה של [[שחפת]] סמויה באמצעות מבחן מנטו (Mantoux) או תבחין עור טוברקולין (Tuberculin), בשימוש ב-Otezla אין צורך בניטור מיוחד לפני הטיפול ובמהלכו.

Otezla נבדק במחקר 1 ESTEEM שנמשך 12 חודשים, במחקר זה נכללו חולי פסוריאזיס בדרגת חומרה בינונית עד חמורה. במחקר הוכללו 844 חולים. מתוכם 562 חולים טופלו ב-Otezla ו-282 חולים טופלו בפלצבו. נמצא כי 33% מהחולים שטופלו בתרופה הגיעו ל-75 PASI {{כ}} (Psoriasis Area Severity Index) ו-58% הגיעו ל-50 PASI בשבוע 16. התרופה הדגימה יעילות גבוהה בפסוריאזיס שכולל מעורבות בכפות ידיים והרגליים - 65% מהחולים השיגו Clear or almost clear - PPGA 0-1. בפסוריאזיס שכולל מעורבות בקרקפת - 41% מהחולים השיגו Clear or almost clear - SCPGA 0-1. בפסוריאזיס שכולל מעורבות בציפורנים - כ-45% מהחולים השיגו 50-NAPSI בשבוע 16.

במחקרים בתרופה Otezla השתתפו מעל 4,000 חולים ולא דווח על הופעה של תופעות לוואי הדומות לתופעות הלוואי המופיעות בטיפולים הביולוגיים הקיימים בפסוריאזיס. ישנה הופעה של תופעות גסטרו-אינטסטינליות דוגמת שלשול או [[בחילה]], אלו בדרך כלל נפתרות במהלך טיפול, ומופחתות באמצעות טיטרציה במינון התרופה. ברוב המכריע של המטופלים ב-Otezla תופעות אלו לא גרמו להפסקת הטיפול בתרופה.

;היתרונות העיקריים של Otezla:
*מגנון פעולה חדיש - עיכוב PDE4
*תרופה במתן פומי
*יעילות גבוהה בפסוריאזיס של הציפורניים, קרקפת ובפסוריאזיס בכפות הידיים והרגליים
*פרופיל בטיחות גבוה - אין צורך בבדיקות מיוחדות לפני ובמהלך הטיפול

==Cosentyx {{כ}}(Secukinumab)==
{{הפניה לערך מורחב|ספחת - טיפול במעכבי אינטרלויקין Psoriasis - treatment with interleukin 17A inhibitors - 17A}}
[[Cosentyx]] {{כ}}(Secukinumab) היא תרופה ביולוגית בעלת מנגנון טיפול חדשני (מעכבת 17-IL) ויעילותה גבוהה.

Interleukin-17A {{כ}}(IL-17A) הוא ציטוקין פרו-דלקתי בעל תפקיד מרכזי בפתוגנזה של פסוריאזיס. במשך השנים פותחו שלוש תרופות
נגד IL-17A:{{כ}} Cosentyx,{{כ}} [[Ixekizumab]] ו-Brodalumab. מתוך אלו, הפיתוח של Brodalumab הופסק באופן פתאומי במאי 2015 עקב הופעה של [[אובדנות|התנהגות אובדנית]] או מחשבות אובדניות בחולים שהשתתפו במחקרים הקליניים בתרופה.

Cosentyx הוא נוגדן מונוקלונאלי נגד IL-17A.{{כ}} Cosentyx ניתן במתן תת עורי במינון של 300 מ"ג פעם בשבוע למשך חמישה שבועות ולאחר מכן אחת לארבעה שבועות (ייתכן גם רישום של התרופה במתן של 150 מ"ג). Cosentyx נרשם בארצות הברית, אירופה וישראל והוכלל ב[[הרחבת סל התרופות 2016]] של מדינת ישראל.

במחקרי פאזה 3 שבוצעו במטרה להעריך את היעילות והבטיחות של התרופה Cosentyx, נמצא כי התרופה יעילה יותר מפלצבו. במחקר FIXTURE נמצא כי Cosentyx יעיל יותר גם ביחס ל-Enbrel.

במחקר ERASURE שבוצע ב-738 חולים נמצא לאחר 12 שבועות שיפור של 75 PASI ב-82% מהחולים שטופלו במינון של 300 מ"ג Cosentyx, ב-72% מהחולים שטופלו במינון של 150 מ"ג היה שיפור של 75 PASI, זאת לעומת 4.5% שיפור של 75 PASI בקבוצת הפלצבו. במחקר FIXTURE בו נבדקה היעילות של Cosentyx בהשוואה ל-Enbrel הוכללו 1,306 חולים. נמצא כי לאחר 12 שבועות חל שיפור של 77% ב-75 PASI במינון של 300 מ"ג, 67% ב-75 PASI במינון של 150 מ"ג, 44% ב-75 PASI בטיפול ב-Enbrel מול 4.9% ב-75 PASI בקבוצת הפלצבו.

מחקר נוסף ראש בראש מול Stelara, מחקר ה-CLEAR, הוא מחקר כפול סמיות בו נבדקו 676 חולים שחולקו בצורה אקראית לקבלת Cosentyx{{כ}} 300 מ"ג או Stelara במינון על פי ההתרה. הוכחה עליונות על פני Stelara בהשגת 90 PASI בשבוע 16 - 79% מהחולים בזרוע ה-Cosentyx השיגו 90 PASI או 100 PASI לעומת 57.6% מהחולים בקבוצת ה-Stelara. מבחינת מהירות התגובה - 50% מהחולים שקיבלו Cosentyx{{כ}} 300 מ"ג הגיעו ל-75 PASI כבר לאחר 4 שבועות לעומת 20.6% מהחולים שקיבלו Stelara.{{כ}} 100 PASI הושג בשבוע 16 אצל 44.3% מהחולים שקיבלו Cosentyx, לעומת 28.4% מהחולים שקיבלו Stelara.

התרופה מיועדת לחולים שאינם משיגים שליטה במחלתם למרות הטיפולים המקובלים.

'''תופעות הלוואי''' העיקריות של Cosentyx הן זיהומים של מערכת הנשימה העליונה, [[כאב ראש]], [[כאב גב]], שלשול. פרופיל תופעות הלוואי זהה לפרופיל תופעות הלוואי של התרופות הנהוגות כיום למצבים דומים.

;היתרונות העיקריים של Cosentyx:
*תרופה ביולוגית במנגנון פעולה חדיש - עיכוב של 17-Interleukin
*יעילות גבוהה - שיפור במדד PASI ב-75% בשיעורים גבוהים (עד 81% מהמטופלים אחרי 12 שבועות)
*שימוש נוח - זריקה תת עורית אחת לחודש
*מיועדת לטיפול בחולי פסוריאזיס עם מחלה בינונית-חמורה
*התרופה נרשמה על ידי משרד הבריאות הישראלי כקו ראשון לטיפול סיסטמי במבוגרים עם פסוריאזיס רובדית (Plaque type) בינונית-חמורה.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
#UpToDate, Basow, DS (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2012.
#Secukinumab in plaque psoriasis-results of two phase 3 trials. Langley RG, Elewski BE, Lebwohl M, Reich K, Griffiths CE, Papp K, Puig L, Nakagawa H, Spelman L, Sigur-geirsson B, Rivas E, Tsai TF, Wasel N, Tyring S, Salko T, Hampele I, Notter M, Karpov A, Helou S, Papavassilis C, ERASURE Study Group, FIXTURE Study Group, N Engl J Med.2014;371(4):326.
#Apremilast, a cAMP phosphodiesterase-4 inhibitor, demonstrates anti-inflammatory activity in vitro and in a model of psoriasis. Schafer PH, Parton A, Gandhi AK, Capone L, Adams M, Wu L, Bartlett JB, Loveland MA, Gilhar A, Cheung YF, Baillie GS, Houslay MD, Man HW, Muller GW, Stirling Dl. Br J Pharmacol. 2010;159(4):842
#Apremilast is a selective PDE4 inhibitor with regula¬tory effects on innate immunity. Schafer PH, Partona A, Capone A, Cedzik D, Bradya H, Evans JF, Man HW, Muller GW, Stirling Dl, Chopra R. Cellular Signalling 26 (2014) 2016-2029
#Apremilast an Oral Phosphodiesterase 4 Inhibitor in patients with moderate to severe psoriasis: Results of phase 3, randomized, controlled trial (ESTEEM 1), Papp K, Reich K, Leonardi CL, Kircik L,Chimenti S, Langley R, Hu C, Stevens RM, Day RM, Kenneth GB, Korman NJ, Griffiths CM. J Am Acad Dermatol. 2015 Jul;73(1):37-49

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==
[https://www.facebook.com/%D7%A4%D7%A1%D7%95%D7%A8%D7%99%D7%90%D7%96%D7%99%D7%A1-100538171669502 לעמוד הפייסבוק של פסוריאזיס - עמוד להעלאת המודעות לפסוריאזיס]

[[קובץ:פייסבוק.jpg|מרכז|100 פיקסלים]]
{{ייחוס|פרופ׳ ארנון כהן, מומחה ברפואת עור ומין, שירותי בריאות כללית}}

[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: עור ומין]]

חידושים בטיפול בפסוריאזיס - ספחת - Innovations in the treatment of psoriasis

2021-08-01T11:08:12Z

דנה לוי:

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Psoriasis_on_back1.jpg|200px]]
|soundcloud=1087863436
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= חידושים בטיפול בספחת
|שם לועזי= Innovations in the treatment of psoriasis
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ׳ ארנון כהן
פודקאסט בהנחיית מתן יעקב מראיין את פרופ' יובל רמות , אחראי מרפאת פסוריאזיס, מחלקת עור, מרכז רפואי הדסה
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ספחת}}
'''פסוריאזיס''' (ספחת) היא מחלת עור דלקתית כרונית המאופיינת בהופעה של רבדים אדומים עם קשקשת על פני הגוף. הנגעים מופיעים בעיקר בקרקפת, במרפקים, בברכיים, בציפורניים ובאיברי המין. כמו כן קיימת מעורבות של הגב, החזה והבטן.

הוכח שפסוריאזיס אינה רק מחלה של העור אלא גם מחלה של מערכת החיסון. בחולי פסוריאזיס קיימת פעילות מוגברת של תאי מערכת החיסון המפרישים ציטוקינים (Cytokines) מסוגים שונים. רמת הציטוקינים הגבוהה והפעילות הפתולוגית של תאי מערכת החיסון הקיימת בחולים אלו גורמות להופעת מצב דלקתי המתבטא בנגעים האופייניים של חולי הפסוריאזיס. הטיפול בחולי פסוריאזיס מגוון וכולל טיפול מקומי, [[פוטותרפיה]], טיפול בים המלח או טיפול סיסטמי. בחירת הטיפול צריכה להיות מותאמת לחולה ויש לקחת בחשבון מרכיבים כגון חומרת המחלה, תחלואה נלווית וההעדפות החולה. הגורמים המשפיעים על בחירת הטיפול הם יעילות הטיפול, השפעות לוואי של הטיפול ונוחותו. חשוב לנהל את הטיפול בחולי פסוריאזיס לאורך זמן בשל היותה מחלה כרונית. אפשרויות הטיפול הקיימות כוללות טיפול מקומי ב[[סטרואידים]] מקומיים, טיפולים בים המלח, פוטותרפיה, [[t:Neotigason|Neotigason]] {{כ}}(Acitretin){{כ}}, [[Methotrexate]]{{כ}} ותרופות ביולוגיות.

{{#widget:SoundCloud|id= 1087863436|width=100%|button_heading=Button Heading|heading_small=Small Heading|heading_big=Big Heading}}

==תרופות ביולוגיות==

ישנן מספר תרופות ביולוגיות חדשות הפעילות כנגד גורמי הדלקת, אשר נכנסו לשימוש בעולם ובארץ. בישראל נמצאות בשימוש מספר תרופות הנוגדות את פעילות-היתר של גורמי הדלקת העיקריים בחולי פסוריאזיס. תרופות אלו פועלות במנגנוני פעולה הספציפיים לפעילות הדלקתית המוגברת במחלה זו. תרופות אלו מהוות קו שני או שלישי בטיפול בחולי פסוריאזיס וכלולות בסל הטיפולים אחרי כשלון פוטותרפיה או טיפול אקלימי בים המלח וטיפול בתרופות המסורתיות בפסוריאזיס דוגמת Neotigason, Methotrexate ו-[[Cyclosporine]].

בקבוצה העיקרית של התרופות הביולוגיות נכללות תרופות הנוגדות פעילות של TNF-α{{כ}} (Tumor Necrosis Factor Alpha) שהוא ציטוקין מרכזי במחלות דלקתיות בהן פסוריאזיס ודלקת מפרקים פסוריאטית (Psoriatic arthritis), השכיחה בקרב חולי פסוריאזיס. קבוצה זו כוללת את התרופות [[Enbrel]] {{כ}}(Etanercept){{כ}}, [[Humira]] {{כ}}(Adalimumab){{כ}} ו-[[Remicade]] {{כ}}(Infliximab). תרופה נוספת שנכנסה לשימוש היא [[Stelara]] {{כ}}(Ustekinumab). תרופה זו היא נוגדן מונוקלונאלי (Monoclonal) המכוון כנגד פעילות IL-12 {{כ}}(Interleukin) או IL-23.

ככל שנרכש ידע רחב יותר על הציטוקינים והמתווכים התוך תאיים שהם בעלי תפקיד בפתוגנזה של פסוריאזיס, דור חדש של טיפולים ממוקדים יותר הופכים להיות זמינים. תרופות חדשות הנמצאות בפיתוח הינן תרופות ביולוגיות הנוגדות את פעילות 23-IL-17, IL ותרופות פומיות הנוגדות מנגנונים תוך תאיים דוגמת מנגנון PDE-4{{כ}} (Phosphodiesterase-4) ו-Kinase JAK.

{{#widget:SoundCloud|id= 1087863436|width=100%|button_heading=Button Heading|heading_small=Small Heading|heading_big=Big Heading}}

==Otezla{{כ}} (Apremilast)==

[[t:Otezla|Otezla]]{{כ}} (Apremilast) הוא מעכב PDE4. זוהי תרופה פומית שאושרה לטיפול בפסוריאזיס בארצות הברית בספטמבר 2014 ובאירופה בינואר 2015. התרופה מאושרת גם לדלקת מפרקים פסוריאטית. Otezla הינה מולקולה קטנה הפועלת בתוך התא ובולמת את התגובה הדלקתית על ידי ויסות ציטוקינים מעודדי דלקת כמו TNF, והגברת הציטוקינים מעכבי-הדלקת. מדובר במעכב סלקטיבי ל-PDE4, הנועד לטיפול בחולי פסוריאזיס.

האנזים PDE4 האחראי להידדוליזה של cAMP ל-AMP , הוא האנזים הדומיננטי בתאי דלקת ובתאים שונים של מערכת החיסון (אאוזינופילים, נויטרופילים, מאקרופאגים, תאי T). כמו כן מתבטא PDE4 בקרטינוציטים, תאי אנדותל וסקולרי ובסינוביום. המתווך השניוני cAMP הוא מתווך קריטי בתרגום גירויים חוץ תאיים לאותות תוך תאיים השולטים על ביטוי גנים, המאפשרים לתא לבצע אינטראקציה עם סביבתו תוך ויסות תהליכים פיסיולוגיים רחבים יותר הקשורים בדלקת. במנגנון של הפעלת גורמי שעתוק (Transcription factors) המעודדים ביטויי של ציטוקינים מעכבי דלקת כגון 10-IL ובד בבד השתקת גורמי שעתוק כגון NFkB האחראי לביטוי הציטוקינים הפעילים במנגנון המחלה של פסוריאזיס (TNF-α, IL-17, iFN-γ).

cAMP מסייע בשמירה על ההומאוסטזיס של מערכת החיסון על ידי ויסות הייצור של מתווכים פרו-דלקתיים ואנטי-דלקתיים. לפיכך, עיכוב של PDE4, הגורם לעלייה ברמות ה-cAMP עשוי להוביל להפחתה ברמות ציטוקינים מעוררי הדלקת וצפוי לגרום להפחתה בחומרת הפסוריאזיס. התרופה Otezla כלולה בסל הבריאות של מדינת ישראל לטיפול בדלקת מפרקים פסוריאטית משנת 2015 וניתנת במתן פומי בכדורים במינון של 30 מיליגרם (מ"ג) פעמיים ביום.

במחקרים קליניים, Otezla הדגים יעילות בטיפול בפסוריאזיס ובנוסף הודגמה יעילות גם באזורים קשים לטיפול (כגון ציפורניים, קרקפת וכפות ידיים ורגליים). מדובר בתרופה בעלת פרופיל בטיחות גבוה. בניגוד לתרופות הביולוגיות, שבהן נדרש לפני תחילת הטיפול לשלול קיומה של [[שחפת]] סמויה באמצעות מבחן מנטו (Mantoux) או תבחין עור טוברקולין (Tuberculin), בשימוש ב-Otezla אין צורך בניטור מיוחד לפני הטיפול ובמהלכו.

Otezla נבדק במחקר 1 ESTEEM שנמשך 12 חודשים, במחקר זה נכללו חולי פסוריאזיס בדרגת חומרה בינונית עד חמורה. במחקר הוכללו 844 חולים. מתוכם 562 חולים טופלו ב-Otezla ו-282 חולים טופלו בפלצבו. נמצא כי 33% מהחולים שטופלו בתרופה הגיעו ל-75 PASI {{כ}} (Psoriasis Area Severity Index) ו-58% הגיעו ל-50 PASI בשבוע 16. התרופה הדגימה יעילות גבוהה בפסוריאזיס שכולל מעורבות בכפות ידיים והרגליים - 65% מהחולים השיגו Clear or almost clear - PPGA 0-1. בפסוריאזיס שכולל מעורבות בקרקפת - 41% מהחולים השיגו Clear or almost clear - SCPGA 0-1. בפסוריאזיס שכולל מעורבות בציפורנים - כ-45% מהחולים השיגו 50-NAPSI בשבוע 16.

במחקרים בתרופה Otezla השתתפו מעל 4,000 חולים ולא דווח על הופעה של תופעות לוואי הדומות לתופעות הלוואי המופיעות בטיפולים הביולוגיים הקיימים בפסוריאזיס. ישנה הופעה של תופעות גסטרו-אינטסטינליות דוגמת שלשול או [[בחילה]], אלו בדרך כלל נפתרות במהלך טיפול, ומופחתות באמצעות טיטרציה במינון התרופה. ברוב המכריע של המטופלים ב-Otezla תופעות אלו לא גרמו להפסקת הטיפול בתרופה.

;היתרונות העיקריים של Otezla:
*מגנון פעולה חדיש - עיכוב PDE4
*תרופה במתן פומי
*יעילות גבוהה בפסוריאזיס של הציפורניים, קרקפת ובפסוריאזיס בכפות הידיים והרגליים
*פרופיל בטיחות גבוה - אין צורך בבדיקות מיוחדות לפני ובמהלך הטיפול

==Cosentyx {{כ}}(Secukinumab)==
{{הפניה לערך מורחב|ספחת - טיפול במעכבי אינטרלויקין Psoriasis - treatment with interleukin 17A inhibitors - 17A}}
[[Cosentyx]] {{כ}}(Secukinumab) היא תרופה ביולוגית בעלת מנגנון טיפול חדשני (מעכבת 17-IL) ויעילותה גבוהה.

Interleukin-17A {{כ}}(IL-17A) הוא ציטוקין פרו-דלקתי בעל תפקיד מרכזי בפתוגנזה של פסוריאזיס. במשך השנים פותחו שלוש תרופות
נגד IL-17A:{{כ}} Cosentyx,{{כ}} [[Ixekizumab]] ו-Brodalumab. מתוך אלו, הפיתוח של Brodalumab הופסק באופן פתאומי במאי 2015 עקב הופעה של [[אובדנות|התנהגות אובדנית]] או מחשבות אובדניות בחולים שהשתתפו במחקרים הקליניים בתרופה.

Cosentyx הוא נוגדן מונוקלונאלי נגד IL-17A.{{כ}} Cosentyx ניתן במתן תת עורי במינון של 300 מ"ג פעם בשבוע למשך חמישה שבועות ולאחר מכן אחת לארבעה שבועות (ייתכן גם רישום של התרופה במתן של 150 מ"ג). Cosentyx נרשם בארצות הברית, אירופה וישראל והוכלל ב[[הרחבת סל התרופות 2016]] של מדינת ישראל.

במחקרי פאזה 3 שבוצעו במטרה להעריך את היעילות והבטיחות של התרופה Cosentyx, נמצא כי התרופה יעילה יותר מפלצבו. במחקר FIXTURE נמצא כי Cosentyx יעיל יותר גם ביחס ל-Enbrel.

במחקר ERASURE שבוצע ב-738 חולים נמצא לאחר 12 שבועות שיפור של 75 PASI ב-82% מהחולים שטופלו במינון של 300 מ"ג Cosentyx, ב-72% מהחולים שטופלו במינון של 150 מ"ג היה שיפור של 75 PASI, זאת לעומת 4.5% שיפור של 75 PASI בקבוצת הפלצבו. במחקר FIXTURE בו נבדקה היעילות של Cosentyx בהשוואה ל-Enbrel הוכללו 1,306 חולים. נמצא כי לאחר 12 שבועות חל שיפור של 77% ב-75 PASI במינון של 300 מ"ג, 67% ב-75 PASI במינון של 150 מ"ג, 44% ב-75 PASI בטיפול ב-Enbrel מול 4.9% ב-75 PASI בקבוצת הפלצבו.

מחקר נוסף ראש בראש מול Stelara, מחקר ה-CLEAR, הוא מחקר כפול סמיות בו נבדקו 676 חולים שחולקו בצורה אקראית לקבלת Cosentyx{{כ}} 300 מ"ג או Stelara במינון על פי ההתרה. הוכחה עליונות על פני Stelara בהשגת 90 PASI בשבוע 16 - 79% מהחולים בזרוע ה-Cosentyx השיגו 90 PASI או 100 PASI לעומת 57.6% מהחולים בקבוצת ה-Stelara. מבחינת מהירות התגובה - 50% מהחולים שקיבלו Cosentyx{{כ}} 300 מ"ג הגיעו ל-75 PASI כבר לאחר 4 שבועות לעומת 20.6% מהחולים שקיבלו Stelara.{{כ}} 100 PASI הושג בשבוע 16 אצל 44.3% מהחולים שקיבלו Cosentyx, לעומת 28.4% מהחולים שקיבלו Stelara.

התרופה מיועדת לחולים שאינם משיגים שליטה במחלתם למרות הטיפולים המקובלים.

'''תופעות הלוואי''' העיקריות של Cosentyx הן זיהומים של מערכת הנשימה העליונה, [[כאב ראש]], [[כאב גב]], שלשול. פרופיל תופעות הלוואי זהה לפרופיל תופעות הלוואי של התרופות הנהוגות כיום למצבים דומים.

;היתרונות העיקריים של Cosentyx:
*תרופה ביולוגית במנגנון פעולה חדיש - עיכוב של 17-Interleukin
*יעילות גבוהה - שיפור במדד PASI ב-75% בשיעורים גבוהים (עד 81% מהמטופלים אחרי 12 שבועות)
*שימוש נוח - זריקה תת עורית אחת לחודש
*מיועדת לטיפול בחולי פסוריאזיס עם מחלה בינונית-חמורה
*התרופה נרשמה על ידי משרד הבריאות הישראלי כקו ראשון לטיפול סיסטמי במבוגרים עם פסוריאזיס רובדית (Plaque type) בינונית-חמורה.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
#UpToDate, Basow, DS (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2012.
#Secukinumab in plaque psoriasis-results of two phase 3 trials. Langley RG, Elewski BE, Lebwohl M, Reich K, Griffiths CE, Papp K, Puig L, Nakagawa H, Spelman L, Sigur-geirsson B, Rivas E, Tsai TF, Wasel N, Tyring S, Salko T, Hampele I, Notter M, Karpov A, Helou S, Papavassilis C, ERASURE Study Group, FIXTURE Study Group, N Engl J Med.2014;371(4):326.
#Apremilast, a cAMP phosphodiesterase-4 inhibitor, demonstrates anti-inflammatory activity in vitro and in a model of psoriasis. Schafer PH, Parton A, Gandhi AK, Capone L, Adams M, Wu L, Bartlett JB, Loveland MA, Gilhar A, Cheung YF, Baillie GS, Houslay MD, Man HW, Muller GW, Stirling Dl. Br J Pharmacol. 2010;159(4):842
#Apremilast is a selective PDE4 inhibitor with regula¬tory effects on innate immunity. Schafer PH, Partona A, Capone A, Cedzik D, Bradya H, Evans JF, Man HW, Muller GW, Stirling Dl, Chopra R. Cellular Signalling 26 (2014) 2016-2029
#Apremilast an Oral Phosphodiesterase 4 Inhibitor in patients with moderate to severe psoriasis: Results of phase 3, randomized, controlled trial (ESTEEM 1), Papp K, Reich K, Leonardi CL, Kircik L,Chimenti S, Langley R, Hu C, Stevens RM, Day RM, Kenneth GB, Korman NJ, Griffiths CM. J Am Acad Dermatol. 2015 Jul;73(1):37-49

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==
[https://www.facebook.com/%D7%A4%D7%A1%D7%95%D7%A8%D7%99%D7%90%D7%96%D7%99%D7%A1-100538171669502 לעמוד הפייסבוק של פסוריאזיס - עמוד להעלאת המודעות לפסוריאזיס]

[[קובץ:פייסבוק.jpg|מרכז|100 פיקסלים]]
{{ייחוס|פרופ׳ ארנון כהן, מומחה ברפואת עור ומין, שירותי בריאות כללית}}

[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: עור ומין]]

פסוריאזיס - ספחת - Psoriasis

2021-08-01T11:07:58Z

דנה לוי:

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Psoriasis_on_back1.jpg|200px]]
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=ספחת
|שם לועזי=Psoriasis
|שמות נוספים=פסוריאזיס
|ICD-10={{ICD10|L|40||l|40}}
|ICD-9={{ICD9|696}}
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר בתיה ב. דוידוביץ, פרופ' רוני וולף
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ספחת}}
המילה Psora ביוונית פרושה גרד. הראשון שתבע את המונח '''פסוריאזיס''' (Psoriasis) במשמעותו הנוכחית, היה Hebra בשנת 1841. פסוריאזיס היא מחלה דלקתית כרונית התקפית. שכיחותה באוכלוסייה הכללית גבוהה יחסית. מצטברות עדויות שהשלכותיה הרפואיות, בעיקר בחולים הקשים, עלולות להיות מעבר למחלה בעור ובפרקים. על אף המחקר הער המתבצע בתחום, אין ספק כי רב הנסתר על הגלוי בתחום הפתוגנזה (Pathogenesis) הכוללת את תחומי הגנטיקה (Genetics) והאימונולוגיה (Immunology) של המחלה. אף על פי שיש אפשרויות טיפול שונות, עדיין הטיפולים הקיימים כרוכים בצורך בהתמדה, הפסד ימי עבודה, הוצאות כספיות מרובות ואף סיכונים לא מבוטלים. גם הנטל הכלכלי על מערכת הבריאות כתוצאה מהטיפולים במחלה זו הוא משמעותי. לבסוף, חשוב לזכור את רמת הפרט, החולה, שבנוסף להתמודדות עם המחלה והטיפול בה, עליו להתמודד גם עם התגובות הקשות של החברה הנובעות מבורות ומפחד, ועל כן לא פעם הוא מתקשה במציאת מקום עבודה, ביצירת קשר זוגי וקשרים חברתיים אחרים. פסוריאזיס אינה רק הפרעה קוסמטית. היא מחלה התקפית, דלקתית, כרונית הגורמת להפרעה בכל תחומי החיים. המחלה מתבטאת ב[[גרד]], הפרעה אסתטית (Aesthetic), [[כאבי פרקים]] לעיתים עם עיוות שלהם וכנראה גם בהגברת הסיכון להופעת ה[[תסמונת מטבולית|תסמונת המטבולית]] (Metabolic syndrome). מצטברות עדויות המראות קשר עם [[ממאירות]] מסוג לימפופרוליפרטיבי (Lymphoproliferative). על כן לא מפתיע שבעבודות שונות נמצא כי ההפרעה באיכות החיים בקרב חולי פסוריאזיס דומה למתואר בחולי מחלות כרוניות קשות אחרות כגון: [[מחלות לב]], [[מחלות ריאה כרוניות]] ו[[סוכרת]].

==אפידמיולוגיה==
ההיארעות הכללית באוכלוסייה היא בסביבות 2–3 אחוזים ללא הבדל בין המינים. בשחורים ובסינים השכיחות נמוכה יותר מאשר בלבנים. אין שינוי בהיארעות הפסוריאזיס במהלך המחצית השנייה של המאה ה-20 בניגוד למחלות אימונולוגיות אחרות כגון [[מחלת קרוהן]] (Crohn's disease) או [[סוכרת מסוג 1|סוכרת מסוג1]] שבהן ההיארעות עולה.

בניגוד ל[[דרמטיטיס אטופית]] (Atopic dermatitis) השכיחה יותר במעמד סוציואקונומי (Socioeconomic) גבוה, פסוריאזיס אינה קשורה למצב הסוציואקונומי. כשני שלישים בממוצע מפתחים מחלה קלה והשאר מחלה בחומרה בינונית וקשה.

==קליניקה==
יש צורות קליניות רבות של פסוריאזיס. נזכיר את העיקריות שבהן:
* פסוריאזיס רובדית (Plaque type) - הצורה השכיחה ביותר ובה יש שתי תת-קבוצות
** Type I - צורת מחלה זו מופיעה בגיל צעיר (בממוצע בקרב נערות בגיל 16 ואצל נערים בגיל 19–20 שנים). נמצא קשר גנטי מובהק בין החולים. ב-44 אחוזים מהחולים אחד ההורים הוא חולה פסוריאזיס ובמקרים רבים נמצא קשר ל-HLA-CW6
** Type II - צורת מחלה זו מופיעה בגיל מבוגר יותר (עשור 5), הקשר הגנטי רופף ורק בכ-14 אחוזים נמצא קשר ל-HLA-CW6{{ש}}
לרוב הפריחה סימטרית, מורכבת מרבדים אדומים בגדלים ועוביים שונים המכוסים בקשקשת כסופה. ישנה נטייה להופעת הפריחה באזור הקרקפת, הגפיים בצד המיישר (ברכיים ומרפקים), בטבור ובגב תחתון. יש גם שינויים אופייניים בציפורניים וביניהם שקערוריות קטנות (Pitting), כתמים צהובים חומים (Oil spots) או התעבות הציפורן עם היווצרות היפרקרטוזיס (Hyperkeratosis) הדומה לפטרת הציפורן.
* פסוריאזיס טיפתית (Guttate psoriasis) - בה הנגעים קטנים אך מפוזרים על פני השטח כטיפות, מופיעה יותר בצעירים או לאחר זיהומים סטרפטוקוקיים (Streptococca)
* Psoriasis inversa - מופיעה דווקא באזורי הקיפולים (בתי שחי, מפשעות, תחת השדיים, קפל העכוז וכדומה), בניגוד לאזורים שבהם מופיעה הפסוריאזיס השכיחה (Psoriasis vulgaris)
* פסוריאזיס פוסטולרית (Pustular psoriasis) - מופיעה במספר סוגים:
** Generalized pustular psoriasis - מחלה על שם Von Zumbusch, קשה וחריפה המתפתחת לרוב בחולים עם פסוריאזיס ידועה או עם היסטוריה משפחתית של פסוריאזיס. מופיע אודם דיפוזי בעור ועליו אגמי מוגלה. לרוב יופיעו גרד ותחושת צריבה. החולה מרגיש ברע, עם [[חום]] גבוה ו[[צמרמורות]]. ייתכנו גם סיבוכים כלליים כגון: [[דלקת ריאות|דלקת ראות]] עד כדי כשל נשימתי חריף, [[אי ספיקת לב]], [[הפטיטיס]] (Hepatitis) ועוד
** Palmo-plantar pustulosis - עור אדום הזרוע בפוסטולות זעירות המערבות את כפות הידיים והרגליים שלעיתים מתלכדות ליצירת אגמי מוגלה. פוסטולות אלו מתייבשות לאחר כשבוע-שבועיים ומשאירות גלדים חומים שלבסוף נושרים. פוסטולות חדשות יופיעו מעבר לגבולות הנגעים. המהלך הוא התקפי. הציפורניים לרוב מעורבות על ידי חריצים, עיוותים ואיבוד הצבע והברק. צורה זו מגיבה טוב לרטינואידים סיסטמים ([[T:Retinoids for treatment of psoriasis - D05BB|Systemic Retinoids]])
** Impetigo herpetiformis - מחלה דמוית Generalized pustular psoriasis המופיעה [[היריון|בנשים הרות]] ומלווה ב[[היפוקלצמיה]] (Hypocalcemia). זו מחלה המסכנת את חיי האם והעובר. לרוב זו התוויה להשראת [[לידה מוקדמת]]
** Erythrodermic psoriasis - אריתרודרמה מוגדרת כאודם וקשקשת המערבת למעלה מ-90 אחוזים משטח הגוף. אריתרודרמה יכולה להופיע כסיבוך של מחלות עור ומחלות סיסטמיות שונות ובתוכן השכיחה ביותר היא פסוריאזיס. היא יכולה להיות הביטוי הראשון של פסוריאזיס קשה או להופיע בחולים עם פסוריאזיס מפושט או כסיבוך של פסוריאזיס על שם Von Zumbusch. זהו מצב חירום רפואי המחייב טיפול תומך כללי בנוסף לטיפול בעור
** דלקת פרקים פסוראטית - בקרב חמישה אחוזים עד 20 אחוזים מהחולים תופיע בנוסף למחלה העורית גם מחלה פרקית. המחלה הפרקית יכולה להופיע בטרם, יחד או ברוב המקרים לאחר הופעת המחלה העורית. יש חמש צורות קליניות שונות של דלקת פרקים פסוראטית, השכיחה ביניהן היא דלקת בפרק אחד עם נפיחות וטינוסינוביטיס (Tenosinovitis) באחד מפרקי כפות הידיים. בחלק מהמקרים יכולים להופיע דפורמציות (Deformations) בפרקים הנגועים

==מדדים להערכת המחלה==
* Psoriasis Area-and-Severity Index) PASI) מגלם את ההערכה של שטח הגוף המעורב, בארבעה אזורים אנטומיים (ראש, גו, גפיים עליונות ותחתונות), יחד עם חומרת הקשקשת, האודם ועובי הרבדים בכל אחד מהאזורים הנזכרים למעלה ומגיע לניקוד שבין 0 (אין פסוריאזיס) ל-72 (פסוריאזיס חמורה). זהו אינו מדד הערכה אידיאלי שכן הוא סובייקטיבי וכמו כן לא משקף את פעילות המחלה ולא מתחשב באזורים בעלי חשיבות מיוחדת, כגון מעורבות כפות ידיים ורגליים או גניטליה וכדומה
* Physician's Global Assessment) PGA) - מדרג את החומרה הכוללת של הפסוריאזיס כולל שטח גוף מעורב, אודם, קשקשת ועובי הרבדים יחסית לנקודת ייחוס (Baseline) לפי שש דרגות 1 (נקי), 2 (מצוין), 3 (טוב), 4 (בינוני), 5 (לא טוב), 6 (גרוע יותר)
* Dermatology Life Quality Index) DQLI questionnaire){{כ}} - 10 שאלות שעליהן עונים החולים מודדות את מידת השפעת המחלה על איכות החיים של הלוקים בה. המדד הכולל נע בין 0 ("המחלה כלל לא משפיעה") ל-30 ("המחלה משפיעה מאוד")

==אימונולוגיה==
פסוריאזיס היא מחלה אימונית (Immune) ואולי אפילו [[מחלה אוטואימונית]] (Autoimmune) המושרת על ידי תאי T [[ספירת דם - Complete blood count#לימפוציטים (Lymphocytes)|לימפוציטים]] (Lymphocytes). למעשה זו אינטראקציה (Interaction) בין תאי Langerhans, תאי T, מדיאטורים (Mediators) מסוג Th-1{{כ}} (T Helper) (כגון Interleukin 2 ו-[[Interferon Gamma]]) וקרטינוציטים (Keratinocytes).

נגעי עור פסוראטיים מאופיינים על ידי נדידה של לימפוציטים מסוג T ל-Dermis ול-Epidermis, הגורמים לשפעול של תאי T דרמאליים (Deremal) שאינם נודדים וכתוצאה מכך להפרשת ציטוקינים (Cytokins) מעודדי דלקת הגורמים לשגשוג של קרטינוציטים וליתר השינויים האופייניים בפסוריאזיס. יש עדויות גוברות והולכות שלמערכת החיסון המולדת (Innate immunity) יש גם תפקיד בפסוריאזיס. כמו כן, התקשורת שבין מערכת החיסון המולדת לנרכשת (Adaptive) עלולה להיות לקויה בפסוריאזיס.

==גנטיקה==
פסוריאזיס היא מחלה בעלת רקע גנטי. בשליש מהחולים יש סיפור משפחתי של חולה נוסף מדרגה I. בתאומים לא זהים שכיחות המחלה בשני התאומים היא 25 אחוזים. בתאומים זהים השכיחות מגיעה ל-70 אחוזים והמחלה תופיע אצל שני התאומים.

עד העשור השני של המאה ה-21 אותרו תשעה גנים הקשורים לפסוריאזיס וגן אחד הקשור לפסוריאזיס פרקי (PSORS1-9, PSORAS1), אך הגנים עצמם וצורת תפקודם אינם ברורים דים. PSORS1 הוא כנראה HLA CW6 המצוי על הזרוע הקצרה של כרומוזום (Chromosome){{כ}} 6.

==גורמים המעוררים פסוריאזיס==
פסוריאזיס ובעיקר Type I היא מחלה פוליגנית (Polygenic) כנראה בעלת תורשה אוטוזומלית (Autosomal) עם חדירות משתנה, המושפעת מגורמים סביבתיים שהידועים שבהם:
* זיהומים סטרפטוקוקאליים (Streptococcal) - תאי T לימפוציטים, שעוברים שפעול בעיקר עם חלבון M-6 של חיידק הסטרפטוקוק, יכולים לתקוף גם את העור, שכן יש Cross reactivity עם אנטיגנים אפידרמליים. בנוסף, ייתכן שגם רעלנים המופרשים על ידי החיידק יכולים לשמש כסופר-אנטיגנים (Super-antigens) המשפעלים את מערכת החיסון
* [[HIV]]{{כ}} (Human Immunodeficiency Virus) - גם בנשאים יש התעוררות של המחלה ובחולי AIDS{{כ}} (Acquired ImmunoDeficiency Syndrome) תיתכן הופעת פסוריאזיס שהיא קשה לטיפול ורק במצב סופני כשמספר תאי ה-T נמוך מאוד, אז גם מחלת הפסוריאזיס נסוגה
* תרופות - [[חוסמי בטא]] ו-[[ליתיום - Lithium|Lithium]] מעוררים בעיקר פסוריאזיס פוסטולרית גם זמן ארוך לאחר תחילת נטילת התרופה. אנטימלריה (Anti-malaria) ובעיקר [[Hydroxychloroquine]], כמו גם חלק מה-[[NSAIDs]]{{כ}} (Non Steroidal Anti Inflammatory Drugs) יכולים להשרות פסוריאזיס. יש דיווחים על תרופות נוספות ובעיקר על [[חוסמי תעלות סידן]] ו-[[ACE inhibitors]]{{כ}} (Angiotensin Converting Enzyme) כטריגרים אפשריים. Interferon Gamma, הניתנת בין היתר לטיפול ב[[דלקת כבד נגיפית מסוג C]], יכולה לגרום להתלקחות קשה של פסוריאזיס
* תופעת Koebner{{כ}} (Isomorphic Response) - הופעה של נגעי פסוריאזיס כעשרה ימים עד 14 יום לאחר שאזור מסוים עבר טראומה. המנגנון הוא כנראה נוירואימונוגני (Neuroimmunogenic) שכן פסוריאזיס לא מופיעה באזורים נטולי עצבוב ואילו באזורי נגעים יש שגשוג של אקסונים (Axons). קרטינוציטים פסוראטיים מבטאים קולטנים ל-NGF{{כ}} (Nerve Growth Factor) ונראה שטראומה לעור גורמת להפרשה של NGF ובעקבות כך להשראה של התהליך הדלקתי המעורר את היווצרות נגעי הפסוריאזיס
* מתח נפשי (Stress){{כ}}. 70-40 אחוזים מהחולים מדווחים על מתח נפשי כסיבה להופעה ראשונית או להתלקחות של המחלה
* [[עישון]] ו[[שתיית אלכוהול|שתיית משקאות אלכוהוליים]] - בשנים קודמות. מסתבר כי גם גורמים אלה יכולים להחמיר פסוריאזיס
* עונות השנה - אצל חולים רבים המחלה מחמירה בחורף ומשתפרת בקיץ. ייתכן שהדבר קשור לחשיפה ל[[קרינת UV]]

==טיפולים==
יש אפשרויות טיפול רבות ומגוונות מאי פעם הנותנות מענה לחולים אלה, אולם תרופה למחלה טרם נמצאה. הטיפולים מתחלקים לטיפולים מקומיים, טיפולים סיסטמיים ובתוכם תרופות ביולוגיות. מקובל לשלב תרופות סיסטמיות ומקומיות על מנת להפחית את הרעילות של כל אחת בנפרד ולהעלות את היעילות של הטיפול המשותף. בנוסף, מקובל להחליף לאחר תקופה מסוימת את אופן הטיפול (Rotational therapy) על מנת להפחית את משך החשיפה לתכשירים השונים ולמנוע מצב של [[Tachyphylaxis]], התרגלות המחלה לתכשיר.

===טיפולים מקומיים===
* [[סטרואידים]] (Steroids) - הטיפול בסטרואידים נחשב לטיפול בסיסי. קיימות שבע קבוצות על פי העוצמה. הבעיות: Tachyphylaxis - התרגלות העור לתכשיר, ו-Rebound - התפרצות המחלה עם הפסקת הטיפול. לכן, אסור להפסיק את הטיפול באופן חד
* [[חומצה סליצילית]] (Salicylic acid) - משמשת כתכשיר קרטוליטי (Keratolytic) (להסרת הקשקשת). יש להיזהר משימוש בשטחים נרחבים מחשש להרעלה המתבטאת ב-[[Tinnitus]], [[בלבול]] ו-Hypoglycemia רפרקטורית (Refractory)
* תכשירי TAR - מקורו בעצים או בנפט אך היעיל ביותר הוא זה המופק מפחם. הוא מכיל כעשרת אלפים נגזרות פוליארומטיות של פוליקרבון (Polycarbonate polyaromatic). בין היתר הוא מדכא סינתזת (Synthesis){{כ}} DNA{{כ}} (DeoxyriboNucleic Acid) ב-Epidermis, ולטווח של UVB הוא פוטוסנסיטיבי (Photosensitivity). על סמך תכונה זו התפתח טיפול על שם גקרמן (Goeckerman) שעיקרו הוא מריחת TAR ולאחר מכן חשיפה ל-UVB המביאה לאחר מספר שבועות רימסיה (Remission) לאורך זמן
* [[Anthralin]]{{כ}} (Dithro cream) - טיפול המוכר קרוב ל-100 שנה. מקורו משרף של עצים. החומר מופיע בריכוזים שונים. דרך הטיפול היא מריחה לזמן קצר בהדרגה עד לחצי שעה. השימוש באנטראלין יכול לגרום לגירוי העור ולהכתמה באזור השימוש. תכשיר חדיש יותר הוא ה-Micanol: המולקולה יציבה יותר ולכן פחות מכתימה את העור. שיטת הטיפול על שם Ingram כוללת מריחת TAR בעקבותיה חשיפה ל-UVB ולאחר מכן מריחת Anthralin על נגעי הפסוריאזיס
* Daivonex) [[Calcipotriol]]) - אנלוגים (Analogues) של [[ויטמין D]] המשפיעים על משק ה[[סידן]] התוך תאי וכך מווסתים את קצב ההתמיינות של הקרטינוציטים. יעילות רבה בשילוב עם סטרואידים או עם פוטותרפיה. אסור להשתמש ביותר מ-100 גרמים בשבוע, מאחר שעלול להשפיע על משק הסידן
* [[Tazarotene]]{{כ}} (Zorac) - רטינואיד סינתטי (Synthetic) מקומי. הבעיה בחומר זה היא שיש חולים המגיבים בגירוי מקומי. הפתרון נמצא בשילוב החומר עם סטרואיד מקומי, דבר שמפחית תופעה זו באופן ניכר. ניתן גם לשלב עם פוטותרפיה
* [[T:Calcineurin inhibitors - L04AD|Calcineurin inhibitors]]) Macrolactams) - תכשירים כגון [[T:Tacrlimus|Tacrlimus]] ,[[Pimecrolimus]], משמשים לנגעים דקים באזורים שבהם יש חשש להתפתחות אטרופיה (Atrophy) או [[Acne]] כתוצאה משימוש בסטרואידים

===טיפולים סיסטמיים===
* פוטותרפיה - קיימים מספר סוגים: UVA, לרוב יחד עם [[Psoralen]]{{כ}}- [[PUVA]]{{כ}} (UVB) רחב טווח, Band-UVB בטווח צר (Narrow Band UVB 311-313nm), לייזר (Excimer laser 308 nm). הטיפולים הללו הם אימונומודולטורים וגורמים לאפופטוזיס של לימפוציטים מאוקטבים מסוג T.
:UVB משפיע על האפידרמיס ו-UVA חודר גם לדרמיס. הטיפול טוב להרבה מחלות עור המושרות על ידי T לימפוציטים (כגון: דרמיטיס אטופית, ויטיליגו, ליכן פלנוס Mycosis fungoides) ופסוריאזיס. מבין טיפולי הפוטותרפיה הקיימים, UVB-NB הוא טיפול הבחירה בפסוריאזיס. קלימטותרפיה (Climatotherapy) (ים המלח) - שילוב של הרפיה, מלחי ים המלח וחשיפה לשמש. בים המלח ספקטרום הכוויה (305-295 nm) נמוך באופן משמעותי בהשוואה לבאר שבע ולכן ניתן לשהות זמן ממושך יותר בשמש מבלי להיכוות
* [[t:Methotrexate|Methotrexate]] - טיפול המוכר כבר משנות ה-50. זהו אנטגוניסט של [[חומצה פולית]] אנטימטבוליט המעכב סינתזת פורינים ופירימידינים. במינונים הניתנים בפסוריאזיס (לרוב עד 15 מיליגרמים בשבוע) ההשפעה היא אימונומודולטורית על הרקמה הלימפטית (Lymphatic). אם נותנים מינונים גבוהים, תהיה השפעה ציטוטוקסית (Cytotoxic) עם תופעות לוואי קשות, דבר העלול לגרום לקושי נשימתי גם במינונים נמוכים ולהפרעה ב[[תפקודי כבד]]. לכן, נותנים מנת מבחן של 5 מיליגרמים לפני תחילת הטיפול.{{ש}}לאחר תחילת הטיפול חוזרים על [[ספירת דם - Complete blood count|ספירת דם]] ו[[כימיה בדם|כימיה]], כולל תפקודי כבד ו[[תפקודי כליות|כליות]]. לאחר מינון מצטבר של 1.5-1 גרם יש לבצע [[ביופסיית כבד]], אם כי יש המסתפקים בבדיקת Procolagen{{כ}} 3 בדם על מנת להימנע מהביופסיה. ההתוויות לטיפול הן: פסוריאזיס מפושטת, אריתרודרמה פסוראטית, Impetigo herpetiformis, או פסראזיס על שם Von Zumbusch ואף בדלקת פרקים פסוראטית
* רטינואידים - בעיקר Acetretin{{כ}}. [[T:ניאוטיגאזון - Neotigason|Neotigason]] הוא אנלוג של [[ויטמין A]]. יש דיווחים על הצלחה רבה בטיפול בפסוריאזיס פוסטולרי, זאת היא תרופת הבחירה באריטרודרמה על רקע פסוראטי וגם בפסוריאזיס רובדית נרשמה יעילות של 50–60 אחוזים כטיפול יחיד. טיפול כזה בשילוב עם פוטותרפיה יוצר תגובה סינרגיסטית. כלומר, אחוזי תגובה גבוהים יותר במינון נמוך יותר של קרינת UV וגם מינון נמוך יותר של רטינואידים.{{ש}}יש לקחת בחשבון את טרטוגניות (Teratogenic) התרופה ועל כן יש להימנע מהשימוש בה בנשים בגיל הפריון, שכן יש איסור מוחלט להרות בזמן הטיפול ושלוש שנים לאחר הפסקת השימוש בו. כמו כן התרופה יכולה להעלות [[טריגליצרידים]] או לגרום הפרעה באנזימי כבד ולכן מומלץ מעקב ספירת דם וכימיה כולל [[פרופיל שומנים]]. תופעות לוואי נוספות האופייניות לרטינואידים סיסטמיים הם יובש בריריות ובעור, כאבי פרקים והגברת [[נשירת שיער|נשירת השיער]]. אסור לתת יחד עם טטראציקלינים ([[Tetracyclines]]) בשל הסכנה ל-[[Pseudotumor cerebri]]
* [[Cyclosporine]] - מעכב Calcineurin בלימפוציטים ולכן מעכב הפרשת ציטוקינים מעודדי דלקת מסוג Th-1. החומר משמש בטיפול חולי פסוריאזיס כבר משנות ה-80. הטיפול ניתן רק במצבים קשים לתקופה מוגבלת של כשלושה עד שישה חודשים פעם בשנה-שנתיים, מאחר שהוא גורם ל[[יתר לחץ דם]] במחצית מהמטופלים ול[[פגיעה כלייתית]] בקרב 70 אחוזים מהמטופלים שטופלו לאורך זמן. יש לבצע ניטור מדוקדק של לחץ הדם ותפקוד הכליות בזמן הטיפול. התגובה לטיפול מצוינת ומהירה אך יש Rebound (התפרצות חוזרת) עם הפסקת הטיפול ולכן יש להיערך ולתת טיפול חלופי
* טיפולים ביולוגיים - בעשור הראשון של המאה ה-20, אושרו לשימוש בישראל ארבע תרופות ביולוגיות למחלות דלקתיות כרוניות וביניהן פסוריאזיס. הם מתחלקות לשתי קבוצות עיקריות: האחת משנה את שפעול תאי ה-T לימפוציטים ([[T:Alefacept|Alefacept]], [[T:Efalizumab|Efalizumab]]) המפרישים ציטוקינים מעודדי דלקת המשתתפים ביצירת הרבדים הפסוראטים בעור. קבוצה שנייה נוגדת פעילות של Tumor necrosis factor alpha{{כ}} ([[T:Etanercept|Etanercept]], [[Infliximab]]), שהוא ציטוקין מרכזי הן במחלה העורית והן במחלה הפרקית

ישנם טיפולים ביולוגים חדשים וכאלו הנמצאים בשלבי מחקר ופיתוח.

אולם, על אף היתרונות הגלומים בטיפולים אלה לא ניתן להתעלם מהסכנות הטמונות בהם אשר נובעות מהשפעתם על מערכת החיסון. מדובר בייחוד בזיהומים אופורטוניסטיים ([[שחפת]], [[Histoplasmosis]]), סרטן ([[לימפומה|Lymphoma]] וסוגים אחרים) ויצירת נוגדנים עצמיים ([[טרשת נפוצה]] ועוד). רשת מחקר אירופאית שבה משתתפת גם ישראל (Psonet) הוקמה לאיתור תופעות לוואי חמורות בחולי פסוריאזיס המטופלים בתרופות ביולוגיות.

== קישורים חיצוניים ==
[https://www.facebook.com/פסוריאזיס-100538171669502 לעמוד הפייסבוק של פסוריאזיס - עמוד להעלאת המודעות לפסוריאזיס]

[[קובץ:פייסבוק.jpg|מרכז|100 פיקסלים]]

{{ייחוס|ד"ר בתיה ב. דוידוביץ, פרופ' רוני וולף, יחידת עור, מרכז רפואי קפלן, רחובות}}

[[קטגוריה:עור ומין]]
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]