ויקירפואה - תרומות המשתמש [he]

מחלת העין החיצונית וגלאוקומה - Ocular surface disease and glaucoma

2014-04-29T17:41:44Z

יריב קשת: /* שכיחות מע"ח בקרב חולי גלאוקומה */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מחלת העין החיצונית וגלאוקומה
|שם לועזי= Ocular surface disease and glaucoma
|שמות נוספים= מחלות משטח העין החיצונית ועין יבשה, הקשר שלהן לגלאוקומה ולטיפול בתרופות עם ובלי חומרים משמרים
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר אירית ברקת
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[גלאוקומה]] , [[עין יבשה]]}}
מחלת העין החיצונית (מע"ח), או בשמה באנגלית (Ocular surface disease (OSD, היא תופעה שכיחה בעיקר באנשים מבוגרים (מופיעה בכ-15% מהאוכלוסייה המבוגרת) ויכולה להיגרם ממגוון גורמים אשר מובילים לייצור לא מתאים של דמעות ו/או אידוי מוגבר של הדמעות המיוצרות, מה שעלול לגרום לפגיעה בדוק (קרום דקיק) הדמעות וכן לפגיעה בעין החיצונית. מע"ח יכולה להיגרם מגירוי לא זיהומי של הלחמית ופני השטח של הקרנית, כגון מצבים אלרגיים, טוקסיים או דלקתיים. כאשר דוק הדמעות פגוע עלולים להחמיר הסימנים והתלונות של מע"ח, והעין החיצונית עלולה להיות פגיעה יותר לנזקים נוספים {{הערה|שם=הערה1|The definition and classification of dry eye disease: report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye WorkShop (2007). Ocul Surf. 2007;5(2):75–92.}}.

חולים שסובלים ממע"ח עלולים להרגיש סימפטומים שונים בהתאם לדרגת החומרה של מע"ח, לרבות יובש, צריבה, שריפה, גרד, תחושת גירוי, דמעת, פוטופוביה, תחושת גוף זר, אודם וטשטוש ראייה. הסימנים של מע"ח כוללים סימני גירוי לחמית, זמן שבירת דמעות (TBUT - Tear break up time) קצר, אוסמולריות גבוהה של הדמעות, צביעה מוגברת של העין החיצונית בפלוארסאין או ליסמין גרין ורוז-בנגל. מחקרים הדגימו שלמע"ח השפעה שלילית על תפקודי ראייה הנדרשים לביצוע פעילויות יומיומיות כנהיגה, ספורט, קריאה ובישול, ובכלל השפעה שלילית על איכות החיים. {{הערה|שם=הערה2|Lemp MA. Advances in understanding and managing dry eye disease. Am J Ophthalmol. 2008;146(3):350–356.}} , {{הערה|שם=הערה3|Gayton JL. Etiology, prevalence, and treatment of dry eye disease. Clin Ophthalmol. 2009;3:405–412.}}

==שכיחות מע"ח בקרב חולי גלאוקומה==

[[גלאוקומה]] היא מחלה שכיחה הפוגעת בכ-70 מיליון אנשים בעולם. כיוון שלחץ תוך עיני הוא גורם סיכון משמעותי לחלות בגלאוקומה, הרי שטיפול מקומי להורדת הלחץ התוך עיני נפוץ ביותר בחולים הללו. בשנים האחרונות פותחו טיפות יעילות לגלאוקומה מסוגים שונים. יחד עם זאת, מע"ח נפוצה בקרב חולים המטופלים בטיפות להורדת הלחץ התוך עיני. מע"ח היא, כאמור, תופעה שכיחה בגיל המבוגר, ובתוך אוכלוסיה זו, אנשים הסובלים מגלאוקומה או מיתר לחץ תוך עיני סובלים ממע"ח בשכיחות גבוהה יותר {{הערה|שם=הערה4|Stewart WC, Stewart JA, Nelson LA. Ocular surface disease in patients with ocular hypertension and glaucoma. Curr Eye Res. 2011;36(5):391–398.}} , {{הערה|שם=הערה5|Baudouin C, Renard JP, Nordmann JP, Denis P, Lachkar Y, Sellem E, Rouland JF, Jeanbat V, Bouée S. Prevalence and risk factors for ocular surface disease among patients treated over the long term for glaucoma or ocular hypertension. Eur J Ophthalmol. 2012 Jun 11:0. doi: 10.5301/ejo.5000181. [Epub ahead of print]}}. ב-2006 דיווחו Tsai וחבריו {{הערה|שם=הערה6|Tsai JH, Derby E, Holland EJ, et al. Incidence and prevalence of glaucoma in severe ocular surface disease. Cornea. 2006;25:530–532.}} שהשכיחות של גלאוקומה בקרב חולי מע"ח חמורה היתה 66% ובקרב 20% מכלל החולים במע"ח. הם הסיקו שבשל עלייה בשכיחות חולי גלאוקומה בקרב חולי מע"ח חמורה ביחס לדיווחים קודמים, קיים צורך במודעות מוגברת לטיפול במע"ח בקרב חולי גלאוקומה. לאחרונה, Leung וחבריו {{הערה|שם=הערה7|Leung EW, Medeiros FA, Weinreb RN. Prevalence of ocular surface disease in glaucoma patients. J Glaucoma. 2008;17:350–355.}} השתמשו בשאלון לחומרת מע"ח (OSDI - Ocular surface disease index) ומצאו שכ-59% מהחולים עם גלאוקומה או יתר לחץ תוך עיני דווחו על סימפטומים של עין יבשה, וכ-27% דיווחו על סימפטומים קשים. מבחן שירמר היה מופחת בכ-61% מהחולים, צביעת לחמית מוגברת נמצאה בכ-22% מהחולים, וזמן שבירת דמעות היה לא תקין בכ-78% מהחולים. גם Fechtner וחבריו {{הערה|שם=הערה8|Fechtner RD, Godfrey DG, Budenz D, et al. Prevalence of ocular surface complaints in patients with glaucoma using topical intraocular pressure-lowering medications. Cornea.2010;29:618–621}} השתמשו בשאלון OSDI ומצאו בקרב חולי גלאוקומה או יתר לחץ תוך עיני סימפטומים קלים (21%), בינוניים (13%) או קשים (14%) של מע"ח. כן דווח על קשר בין שימוש במספר רב של תרופות לבין חומרת התלונות הקשורות במע"ח. Rossi וחבריו {{הערה|שם=הערה9|Rossi GC, Tinelli C, Pasinetti GM, et al. Dry eye syndrome related quality of life in glaucoma patients. Eur J Ophthalmol.2009;19:572–579.}} דיווחו על קשר בין נוכחות [[תסמונת עין יבשה]] כביטוי למע"ח בקרב חולי גלאוקומה, לבין פגיעה באיכות החיים. גם הם מצאו קשר בין השכיחות של עין יבשה לבין מספר התרופות בהן משתמש החולה: כ-40% מהמטופלים טופלו בשתיים או שלוש תרופות, 11% מהמטופלים בתרופה אחת.

בעבודה שפורסמה לאחרונה על ידי Garcia-Feijoo ו- Sampaolesi {{כ}}{{הערה|שם=הערה10|Garcia-Feijoo J, Sampaolesi JR. A multicenter evaluation of ocular surface disease prevalence in patients with glaucoma. Clin Ophthalmol. 2012;6:441-6}}, נבדקו 448 חולים (53.3% נשים) בגיל ממוצע של 63 שנים, החולים בגלאוקומה. שאלונים לחומרת מע"ח (OSDI) הראו שישנה מע"ח בקרב 59.2% מהנשאלים, כאשר בקרב 25.7%, 13.2% ו-20.3% נמצאו סימפטומים קלים, בינוניים, או קשים הנקשרים למע"ח, בהתאמה. בעבודה זו מצאו שהתלונות היו באופן משמעותי חמורות יותר בקרב חולים שטופלו במשך שש שנים או יותר. אמנם נמצא שהתלונות היו חמורות יותר ככל שמספר התרופות היה גבוה יותר, אך העדות לכך היתה ללא משמעות סטטיסטית. בעבודה אחרת של O'Hare וחבריו {{הערה|שם=הערה11|O'Hare F, Ghosh S, Lamoureux E, Vajpayee RB, Crowston JG. Prevalence of signs and symptoms of ocular surface disease in individuals treated and not treated with glaucoma medication. Clin Experiment Ophthalmol. 2012 Mar 7. doi: 10.1111/j.1442-9071.}} דווח על שכיחות מוגברת של סימני מע"ח בקרב חולי גלאוקומה לעומת אלו בקרב קבוצה תואמת של אנשים בריאים (70.3% לעומת 33%, p < 0.001). כן מצאו שמספר התרופות ומשך הטיפול היוו גורם מנבא לחומרת מע"ח. Valente וחבריו {{הערה|שם=הערה12|Valente C, Iester M, Corsi E, Rolando M. Symptoms and signs of tear film dysfunction in glaucomatous patients. J Ocul Pharmacol Ther. 2011;27(3):281-5.}} הראו שבקרב 52% מחולי הגלאוקומה אשר טופלו בתרופות עם חומרים משמרים היו סימפטומים הנקשרים למע"ח. הסימנים היו משמעותיים יותר אם טופלו ביותר משתי תרופות. בעבודה גדולה של Pisella ושות', {{הערה|שם=הערה13|Pisella PJ, Pouliquen P, Baudouin C. Prevalence of ocular symptoms and signs with preserved and preservative free glaucoma medication. Br J Ophthalmol. 2002;86(4):418–423.}} בקרב 4,107 חולים נבדקה טוקסיות הקשורה לתרופות להורדת לחץ תוך עיני: 84% מהחולים טופלו בתרופות עם חומרים משמרים, ובקרב חולים אלה כל הסימפטומים הנקשרים למע"ח היו שכיחים יותר מאשר בקרב חולים שטופלו בתרופות ללא חומרים משמרים (P < 0.001). במחקר רב מרכזי אחר של Jaenen וחבריו {{הערה|שם=הערה14|Jaenen N, Baudouin C, Pouliquen P, et al. Ocular symptoms and signs with preserved and preservative-free glaucoma medications. Eur J Ophthalmol. 2007;17:341–349.}} שכלל יותר מ-10,000 מטופלים, נמצאו, בדומה למחקר הקודם שצויין, יותר סימפטומים של מע"ח בקרב חולים שטופלו בטיפות עם חומרים משמרים (BAK היה החומר המשמר השכיח ביותר במטופלים אלה) – P < 0.0001.

כל העבודות מעידות על שכיחות גבוהה יותר של מע"ח בקרב חולי גלאוקומה ביחס לאוכלוסיה הרגילה. כך, בסקר שנערך בארה"ב שכלל 25,444 גברים, נמצא שהשכיחות של מחלת עין יבשה היא כ-3.9% בקרב גילאי 54-50 שנים וכ-7.7% בקרב גילאי 80 שנים ומעלה. בסקר שהקיף 40,000 נשים בארצות הברית, דווח שכ-5.7% מהנשים מעל גיל 50 סבלו מיובש, בהשוואה ל-9.8% מהנשים מעל גיל 75. כל הדיווחים הללו כוללים אחוז נמוך יותר של חולים מאשר אחוז החולים בקרב חולי גלאוקומה שמטופלים בטיפות להורדת לחץ תוך עיני {{הערה|שם=הערה15|Skalicky SE, Goldberg I, McCluskey P. Ocular surface disease and quality of life in patients with glaucoma. Am J Ophthalmol. 2012;135(1):1–9.}} , {{הערה|ש=הערה16|FriedmanNJ. Impact of dry eye disease and treatment on quality of life Curr Opin Ophthalmol. 2010;21(4):310–316.}}.

==הקליניקה של מחלת העין החיצונית ותסמונת עין יבשה==

לא קיימים קריטריונים מוחלטים לאבחנה של מע"ח. Leung וחבריו {{הערה|שם=הערה7}} הגדירו מע"ח ככמות בלתי מספקת של דמעות, דוק דמעות בלתי יציב – משני לאיכות ירודה של הדמעות, הפרעה בשלמות של דוק הדמעות, וסימפטומים הכוללים תחושת גירוי בעין, תחושת גוף זר, יובש, פוטופוביה, עייפות ותנודות בחדות הראייה. לעומת זאת, ההגדרה לפי ה- Dry Eye Workshop {{כ}}{{הערה|שם=הערה1}} היא - מחלה מולטי-פקטוריאלית של הדמעות ושל העין החיצונית, אשר כתוצאה ממנה נוצרים סימפטומים של אי נוחות, הפרעות בראייה, חוסר יציבות של דוק הדמעות ונזק פוטנציאלי לעין החיצונית, מלווה בעליה באוסמולריות של הדמעות. ההגדרות האלו הן רחבות ולא ספציפיות והן ביטוי לגירוי של העין החיצונית שיכול להופיע בעיניים עם יובש, אבל גם כאשר יש סיבות אחרות לגירוי של פני שטח העין. גם הסימנים הנקשרים למע"ח אינם ספציפיים וכוללים צביעה בפלוארסאין או בליסאמין ירוק של הלחמית והקרנית יחד עם הפרעות בדוק הדמעות (כולל מבחן שירמר ירוד וזמן שבירת דמעות BUT מהיר). אי לכך, קשה לעתים להפריד בין ההשלכות של גורמים שונים של מע"ח. לדוגמא, Baudouin {{כ}}{{הערה|שם=הערה17|Baudouin C. Conditions bordering on allergy. J Fr Ophtalmol. 2007;30:306–313}} ציין שהתמונה של יובש או דלקת שפת העפעף ([[Blepharitis]]) יכולה להיות דומה מאוד למחלה אלרגית כרונית וכי טיפול ארוך טווח בטיפות שמכילות חומרים משמרים יכול ליצור תגובה דלקתית שקשה מאוד להבדיל בינה לבין מחלה אלרגית ראשונית. מובן שאנמנזה עינית ורפואית כללית (כגון טיפול כרוני בטיפות שמכילות חומרים משמרים) עוזרות לאבחנה. בבדיקת העיניים, ממצאים שיכולים להצביע על סיבה ספציפית, כמו [[אלרגיה]], בלפריטיס, יובש או [[הפרעות במנח העפעפיים]], מצביעים על סיבה נוספת להפרעה בדמעות - אבחון הגורם עוזר כמובן לגישה הטיפולית.

איכות החיים יכולה להיפגע במע"ח. כך למשל, Henry וחבריו {{הערה|שם=הערה18|Schaumberg DA, Sullivan DA, Buring JE, Dana MR. Prevalence of dry eye syndrome among US women. Am J Ophthalmol. 2003;136(2): 318–326.}} הראו כי בחולים שמילאו שאלון של הפרעות של העין החיצונית ועברו לטיפות ללא החומר משמר BAK{{כ}} (Benzalkonium chloride), היה שיפור משמעותי בהפרעות הקריאה, נהיגה בלילה, עבודה במחשב, תפקוד בתנאי יובש או רוח. Uusitalo וחבריו {{הערה|שם=הערה19|Uusitalo H, Chen E, Pfeiffer N, et al. Switching from a preserved to a preservative-free prostaglandin preparation in topical glaucoma medication. Acta Ophthalmol. 2010;88:329–336.}} מצאו שבקרב כ-30% מהחולים שטופלו בפרוסטגלנדין עם חומר משמר לא היו תלונות, ואילו כ-11% מהחולים סבלו מסימפטומים קלים עד חמורים. כאשר הטיפול הוחלף לפרוסטגלנדין ללא חומר משמר, לא היו תלונות על הפרעה באיכות החיים ב-52% מהמטופלים, ואילו הפרעה קלה היתה ב-2% מהם. בנוסף, לחולים האלה היו פחות סימפטומים הקשורים למע"ח.

==פתוגנזה של מע"ח בקרב חולי גלאוקומה==

הסיבות למע"ח בקרב חולי גלאוקומה הן מרובות. אפילו ללא קשר ביניהן, שתי המחלות שכיחות יותר בגיל המבוגר. בנוסף, הפרעות נוספות בעין החיצונית (כגון דלקת שפת העפעף, אלרגיות או הפרעה במנח העפעפיים) עלולות אף הן לתרום להופעה או להחמרה של מע"ח. כידוע, האופי הכרוני של מחלת הגלאוקומה מצריך טיפול בטיפות מיועדות למשך תקופות ממושכות, כאשר הטיפות מוזלפות פעם אחת או מספר פעמים ביום, בהתאם לצורך להשיג לחץ תוך עיני מניח את הדעת. כל הסימנים הנקשרים למע"ח עלולים להחמיר לאורך זמן ולגרום לירידה בהיענות או אפילו להפסקת הטיפול על ידי החולים הסובלים.

==מנגנון ההשפעה של תרופות לגלאוקומה על העין החיצונית==

התרופות להורדת לחץ תוך עיני עלולות לגרום או להחמיר מע"ח על ידי פגיעה בעין החיצונית. אכן נמצא שבתוך שנה מתחילת הטיפול בגלאוקומה ישנה עלייה בסימנים המבטאים תהליכים דלקתיים. יתרה מכך, בעבודה של Terai וחבריו {{הערה|שם=הערה20|Terai N, Müller-Holz M, Spoerl E, Pillunat LE. Short-term effect of topical antiglaucoma medication on tear-film stability, tear secretion, and corneal sensitivity in healthy subjects. Clin Ophthalmol. 2011;5:517-25.}} שכללה מתנדבים בריאים שקיבלו טיפות לגלאוקומה, הודגם שכמה מהתרופות מפחיתות את זמן שבירת הדמעות או הפרשה בסיסית של דמעות בתוך 90 דקות מההזלפה. המחברים העריכו שהסיבות לכך קשורות אולי במידה לחומרים הפעילים בטיפות, אך בעיקר לחומר המשמר שהטיפות מכילות.

;BAK – יתרונות וחסרונות

החומר המשמר השכיח ביותר בתרופות לגלאוקומה הוא [[t:Benzalkonium chloride|Benzalkonium chloride]] {{כ}} (BAK).

Baudouin וחבריו {{הערה|שם=הערה17}} הראו ש-BAK, בהקשר לטיפול ארוך הטווח בטיפול בגלאוקומה, עלול לגרום לשינויים בעין החיצונית כולל סימפטומים של אי נוחות, חוסר יציבות של דוק הדמעות, תהליכי דלקת בלחמית, פיברוזיס סובאפיתליאלי, אפופטוזיס של תאי האפיתל והפרעה בעין החיצונית.

BAK הוא חומר משמר יעיל מאוד בפעילותו האנטי-בקטריאלית והאנטי-פטרייתית. יחד עם זאת, יש לו תופעות לוואי משמעותיות על העין החיצונית. המכאניזם לפיו BAK תורם ליצירת מע"ח אינו ברור לחלוטין, אבל סביר שהוא קשור לפעילות מעודדת דלקת, טוקסית או אולי אף אלרגיה. בעייתיות החשיפה ל-BAK קשורה לכך שהוא מתפקד כדטרגנט בשכבה השומנית של דוק הדמעות וכך הוא מפריע ליציבת של דוק הדמעות על ידי טוקסיות ישירה, כפי שהוכח בעבודות בחיות מעבדה ובבני אדם.

BAK גורם לנזק ישיר לתא האפיתל. הוא פורץ את ה- tight junctions של תאי האפיתל בקרנית. Pauly וחבריו {{הערה|שם=הערה21|Pauly A, Meloni M, Brignole-Baudouin F, Warnet JM, Baudouin C. Multiple endpoint analysis of the 3D-reconstituted corneal epithelium after treatment with benzalkonium chloride: early detection of toxic damage. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009;50(4):1644–1652.}} בדקו את ההשפעה של ריכוזים עולים של BAK {{כ}}(0.001%-0.5%) על תרבית תא אפיתל קרנית, ונמצא שאכן הנזק לחיבור התאים היה תלוי בריכוז BAK, ועבודות של Uematsu וחבריו {{הערה|שם=הערה22|Uematsu M, Kumagami T, Kusano M, et al. Acute corneal epithelial change after instillation of [[t:Benzalkonium chloride|Benzalkonium chloride]] evaluated using a newly developed in vivo corneal transepithelial electric resistance measurement method. Ophthalmic Res. 2007;39(6):308–314.}} ושל Kusano וחבריו {{הערה|שם=הערה23|Kusano M, Uematsu M, Kumagami T, Sasaki H, Kitaoka T. Evaluation of acute corneal barrier change induced by topically applied preservatives using corneal transepithelial electric resistance in vivo. Cornea. 2010;29(1):80–85.}} תמכו בקשר לריכוז BAK לעמידות של הקשר הבין תאי בתאי האפיתל. אלה ריכוזים שדומים לריכוזים שמצויים בטיפות להורדת הלחץ התוך עיני.

מובן שלהשפעות אלו עלולות להיות השלכות חמורות יותר בטיפול כרוני, כפי שקורה למעשה אצל חולי הגלאוקומה. עבודות שחקרו את ההשפעות על התאים הראו שנגרמים נזקים בריכוזים של BAK אשר קיימים בכל התרופות לטיפול בגלאוקומה. אמנם התרופות נמהלות בדמעות, כך שבפועל החשיפה של העין היא לריכוזים נמוכים יותר, אך משמעות הריכוז של BAK הופכת כמובן למשמעותית במיוחד בחולים שפיתחו כבר נזק לעין החיצונית או שסובלים כבר מיובש. התופעות השליליות הוכחו גם במחקרים קליניים. Jaenen וחבריו {{הערה|שם=הערה14}} הראו שהסימנים של מע"ח היו בולטים יותר בקרב חולים שטופלו בתרופות עם חומרים משמרים מאשר בקרב אלה שטופלו בתרופות ללא חומרים משמרים. הסימנים פחתו כאשר בוצע מעבר לתרופות ללא חומרים משמרים. Martone וחבריו {{הערה|שם=הערה24|Martone G, Frezzotti P, Tosi GM, et al. An in vivo confocal microscopy analysis of effects of topical antiglaucoma therapy with preservative on corneal innervation and morphology. Am J Ophthalmol. 2009;147(4):725–735.}} דיווחו שלחולים שטופלו עם טיפות עם BAK היו ערכים מופחתים במבחן שירמר, תחושת קרנית, BUT, צפיפות תאי האפיתל של הקרנית, ומספר התאים הסוב-בזאליים בקרנית לעומת פציינטים בריאים או כאלה שטופלו ללא חומר משמר.

==השפעת החומר הפעיל על מע"ח==

Baudouin וחבריו {{הערה|שם=הערה17}} פרסמו מספר עבודות שחקרו את השפעת החומר הפעיל על מע"ח. באופן כללי הם לא מצאו שהחומר הפעיל הוא זה שגורם למע"ח, ומצאו שייתכן שהחומר הפעיל אף מגן מפני השפעתו השלילית של BAK. {{כ}} Blondin וחבריו {{הערה|שם=הערה25|Blondin C, Hamard P, Cholley B, et al. In vitro effects of preserved or preservative-free antiglaucoma medications on human complement system. Curr Eye Res. 2003;27:253–259.}} הוכיחו ש- Carteolol, Timolol, Betaxolol או [[t:Latanoprost|Latanoprost]] לא שיפעלו את מערכת המשלים (מתווך מוקדם בתהליך הדלקת). ל-[[Timolol]] ול- [[Betaxolol]] היתה השפעה אנטי דלקתית על ידי מניעה של הפעלת מערכת המשלים. Hamard וחבריו {{הערה|שם=הערה26|Hamard P, Blondin C, Debbasch C, Warnet JM, Baudouin C, Brignole F. In vitro effects of preserved and unpreserved antiglaucoma drugs on apoptotic marker expression by human trabecular cells. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2003;241(12):1037-43}} הראו שלחוסמי בטא ללא חומר משמר הייתה פעילות מעודדת אפופטוזיס בתרבית של ה-trabecular meshwork. תוספת של BAK ואנלוגים של פרוסטגלנדין גרמו לביטוי קל של מרקרים של אפופטוזיס. יחד עם זאת, ההשפעה של החומרים הפעילים על האפופטוזיס היתה קלה יותר משל BAK באופן משמעותי. עבודות נוספות תמכו בממצאים האלה, והמסקנה האפשרית היא שלאנלוגים של פרוסטגלנדין ואולי גם לטימולול יש אפקט מגן כנגד ההשפעה של BAK.

יחד עם זאת, התרופות עצמן יכולות להשפיע על ההפרשה של הדמעות ועל העין החיצונית. כך, חוסמי בטא יכולים להפחית הפרשת דמעות בסיסית בטווח מיידי, כפי ש- Terai {{כ}}{{הערה|שם=הערה20}} הראה במתנדבים בריאים בתוך 90 דקות מההזלפה. עבודות נוספות הראו הפחתה בהפרשה הבסיסית של הדמעות בחולי גלאוקומה לאחר טיפול בחוסמי בטא.

לגבי אנלוגים של פרוסטגלנדין - הודגמה הפחתה של BUT לאחר טפטוף במתנדבים בריאים.

אלפא אגוניסטים יכולים להפחית את הפרשת הדמעות הבסיסית על ידי וזוקוסנטריקציה וכתוצאה הפרשה של מים ואלקטרוליטים בעקבות הגירוי של הרצפטורים אלפא. בנוסף, קיימים רצפטורים אדרנרגיים בתאים האצינריים של בלוטת הדמעות שמגרים הפרשה של חלבון, אבל לא ברור אם דבר זה מגביר הפרשה של דמעות.

==סיבות אחרות למע"ח בחולי גלאוקומה==

תסמונת עין יבשה שכיחה בקרב אנשים מבוגרים ולכן אין לשכוח שתיתכן חפיפה בין תסמונת רקע ובין טיפול לגלאוקומה. מובן שבלפריטיס ומחלות אלרגיות, אשר אינן קשורות לטיפול, עלולות להחמיר את המע"ח. הפרעות במנח העפעפיים כמו רפיון העפעפיים, אנרטופיון או אקטרופיון, השכיחות יותר בגיל מבוגר, עלולות אף הן לתרום להפרעה.

==הקטנת הסיכון של מחלת העין החיצונית==

;הקטנת החשיפה ל-BAK על ידי שילוב של תרופות בבקבוק אחד:

הקומבינציות הקבועות של התרופות לא רק משפרות את ההקפדה על הטיפול, אלא גם מאפשרות מתן "שתי תרופות במחיר של חומר משמר אחד". כיום קיים כבר מספר לא מועט תרופות משולבות המחליפות טיפול במספר בקבוקים שונים, כאשר יש התוויה למתן מספר תרופות.

;טיפות המכילות חומרים משמרים אחרים וללא BAK:

*טיפות [[t:Travoprost|Travoprost]] 0.004% (תרופת ה- [[Travatan]]) מכילות BAK, אך פותחה להן חלופה [[t:Travoprost|Travoprost]] PQ אשר מכילה polyquaternium-1 {{כ}}(PQ). חומר זה נמצא בשימוש זמן רב בתמיסות לשימור וניקוי עדשות מגע וכן בתחליפי דמעות. עבודה של Liang וחבריו {{הערה|שם=הערה27|Liang H, Brignole-Baudouin F, Riancho L, Baudouin C. Reduced in vivo Ocular Surface Toxicity with Polyquad-Preserved [[t:Travoprost|Travoprost]] versus Benzalkonium-Preserved [[t:Travoprost|Travoprost]] or [[t:Latanoprost|Latanoprost]] Ophthalmic Solutions. Ophthalmic Res. 2012 Apr 3;48(2):89-101. [Epub ahead of print]}} הראתה במודל של ארנבת ש-PQ לבד או [[t:Travoprost|Travoprost]] PQ לא יצרו גירוי בהערכה קלינית, אך גם לא נזק דלקתי בבדיקת impression cytology, וזאת בניגוד לכל הטיפות שהכילו BAK (כולל Travaprost עם BAK), אשר יצרו גירוי לחמית, נזק לתאי האפיתל, הסננה דלקתית בלחמית והפחתה במספר תאי הגביע.
*תמיסת האלפגן שמשומרת עם Purite {{כ}}(Alphagan P) - חומר משמר פחות מגרה מאשר BAK, הנמצא בשימוש נרחב בתחליפי דמעות.

;טיפות לגלאוקומה ללא חומר משמר:

טיפות [[t:Tafluprost|Tafluprost]] ו0.0015% (תרופת ה- [[Saflutan]]) הן prostaglandin analogue ללא חומר משמר, באמפולות חד פעמיות. עבודה של Mila וחבריו {{הערה|שם=הערה28|Milla E, Stirbu O, Rey A, Duch S, Buchacra O, Robles A, Navarro C, Gil R, Cordero JM. Spanish multicenter [[t:Tafluprost|Tafluprost]] tolerability study. Br J Ophthalmol. 2012 Jun;96(6):826-31. Epub 2012 Mar 7.}} הראתה שיפור במדדי גירוי לחמי מחולי גלאוקומה שעברו לטיפול ב-Tafluprost וללא עלייה בלחץ התוך עיני לעומת טיפול קודם. בעבודה של Janulevičienė וחבריו {{הערה|שם=הערה29|Janulevičienė I, Derkač I, Grybauskiene L, Paulauskaitė R, Gromnickaite R, Kuzmienė L. Effects of preservative-free [[t:Tafluprost|Tafluprost]] on tear film osmolarity, tolerability, and intraocular pressure in previously treated patients with open-angle glaucoma. Clin Ophthalmol. 2012;6:103-9. Epub 2012 Jan 12.}} נמצאה אף ירידה באוסמולריות של הדמעות כביטוי לשיפור במע"ח לאחר המעבר מטיפות שמכילות BAK לטיפול ב-Tafluprost. בעבודה של Uusitalo {{כ}} {{הערה|שם=הערה30|Uusitalo H, Kaarniranta K, Ropo A. Pharmacokinetics,efficacy and safety of preserved and preservative-free [[t:Tafluprost|Tafluprost]] in healthy volunteers. Acta Ophthalmol Suppl (Oxf). 2008;242:S7-S13.}} התמיסה שמכילה BAK נמצאה יעילה כמו התמיסה ללא חומר משמר, כלומר לא נמצא צורך בחומר המשמר לצורך חדירה טובה לעין ופעילות יעילה.

==סיכום==

קיימות עדויות רבות בספרות העדכנית לכך שמחלת העין החיצונית היא בעיה די שכיחה בקרב חולי גלאוקומה. לעתים זו בעיה חמורה הגורמת לפגיעה באיכות החיים ואף עלולה לגרום לאי סבילות לטיפול. זיהוי מוקדם והתייחסות בתכנית הטיפולית עשויים להקל על התופעה ולמנוע נזק מצטבר.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
{{הערות שוליים}}
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://medic-digital.doctorsonly.co.il/eye/#page-6 מחלות משטח העין החיצונית ועין יבשה, הקשר שלהן לגלאוקומה ולטיפול בתרופות עם ובלי חומרים משמרים], {{כ}} Medic Digital אוקטובר 2013, מגזין רפואי בתחום העיניים
* [http://www.drkaplan.co.il/%D7%92%D7%9C%D7%90%D7%95%D7%A7%D7%95%D7%9E%D7%94/ גלאוקומה ודרכי הטיפול], {{כ}}ד"ר אודרי קפלן

{{ייחוס|ד"ר אירית ברקת - מכון העיניים ע"ש גולדשלגר, המרכז הרפואי שיבא, הפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל אביב, תל השומר}}

<center>'''פורסם ב Eye Digital מבית Medic, אוקטובר 2013'''</center>

[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: עיניים]]

מחלת העין החיצונית וגלאוקומה - Ocular surface disease and glaucoma

2014-04-29T17:40:12Z

יריב קשת:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מחלת העין החיצונית וגלאוקומה
|שם לועזי= Ocular surface disease and glaucoma
|שמות נוספים= מחלות משטח העין החיצונית ועין יבשה, הקשר שלהן לגלאוקומה ולטיפול בתרופות עם ובלי חומרים משמרים
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר אירית ברקת
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[גלאוקומה]] , [[עין יבשה]]}}
מחלת העין החיצונית (מע"ח), או בשמה באנגלית (Ocular surface disease (OSD, היא תופעה שכיחה בעיקר באנשים מבוגרים (מופיעה בכ-15% מהאוכלוסייה המבוגרת) ויכולה להיגרם ממגוון גורמים אשר מובילים לייצור לא מתאים של דמעות ו/או אידוי מוגבר של הדמעות המיוצרות, מה שעלול לגרום לפגיעה בדוק (קרום דקיק) הדמעות וכן לפגיעה בעין החיצונית. מע"ח יכולה להיגרם מגירוי לא זיהומי של הלחמית ופני השטח של הקרנית, כגון מצבים אלרגיים, טוקסיים או דלקתיים. כאשר דוק הדמעות פגוע עלולים להחמיר הסימנים והתלונות של מע"ח, והעין החיצונית עלולה להיות פגיעה יותר לנזקים נוספים {{הערה|שם=הערה1|The definition and classification of dry eye disease: report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye WorkShop (2007). Ocul Surf. 2007;5(2):75–92.}}.

חולים שסובלים ממע"ח עלולים להרגיש סימפטומים שונים בהתאם לדרגת החומרה של מע"ח, לרבות יובש, צריבה, שריפה, גרד, תחושת גירוי, דמעת, פוטופוביה, תחושת גוף זר, אודם וטשטוש ראייה. הסימנים של מע"ח כוללים סימני גירוי לחמית, זמן שבירת דמעות (TBUT - Tear break up time) קצר, אוסמולריות גבוהה של הדמעות, צביעה מוגברת של העין החיצונית בפלוארסאין או ליסמין גרין ורוז-בנגל. מחקרים הדגימו שלמע"ח השפעה שלילית על תפקודי ראייה הנדרשים לביצוע פעילויות יומיומיות כנהיגה, ספורט, קריאה ובישול, ובכלל השפעה שלילית על איכות החיים. {{הערה|שם=הערה2|Lemp MA. Advances in understanding and managing dry eye disease. Am J Ophthalmol. 2008;146(3):350–356.}} , {{הערה|שם=הערה3|Gayton JL. Etiology, prevalence, and treatment of dry eye disease. Clin Ophthalmol. 2009;3:405–412.}}

==שכיחות מע"ח בקרב חולי גלאוקומה==

[[גלאוקומה]] היא מחלה שכיחה הפוגעת בכ-70 מיליון אנשים בעולם. כיוון שלחץ תוך עיני הוא גורם סיכון משמעותי לחלות בגלאוקומה, הרי שטיפול מקומי להורדת הלחץ התוך עיני נפוץ ביותר בחולים הללו. בשנים האחרונות פותחו טיפות יעילות לגלאוקומה מסוגים שונים. יחד עם זאת, מע"ח נפוצה בקרב חולים המטופלים בטיפות להורדת הלחץ התוך עיני. מע"ח היא, כאמור, תופעה שכיחה בגיל המבוגר, ובתוך אוכלוסיה זו, אנשים הסובלים מגלאוקומה או מיתר לחץ תוך עיני סובלים ממע"ח בשכיחות גבוהה יותר {{הערה|שם=הערה4|Stewart WC, Stewart JA, Nelson LA. Ocular surface disease in patients with ocular hypertension and glaucoma. Curr Eye Res. 2011;36(5):391–398.}} , {{הערה|שם=הערה5|Baudouin C, Renard JP, Nordmann JP, Denis P, Lachkar Y, Sellem E, Rouland JF, Jeanbat V, Bouée S. Prevalence and risk factors for ocular surface disease among patients treated over the long term for glaucoma or ocular hypertension. Eur J Ophthalmol. 2012 Jun 11:0. doi: 10.5301/ejo.5000181. [Epub ahead of print]}}. ב-2006 דיווחו Tsai וחבריו {{הערה|שם=הערה6|Tsai JH, Derby E, Holland EJ, et al. Incidence and prevalence of glaucoma in severe ocular surface disease. Cornea. 2006;25:530–532.}} שהשכיחות של גלאוקומה בקרב חולי מע"ח חמורה היתה 66% ובקרב 20% מכלל החולים במע"ח. הם הסיקו שבשל עלייה בשכיחות חולי גלאוקומה בקרב חולי מע"ח חמורה ביחס לדיווחים קודמים, קיים צורך במודעות מוגברת לטיפול במע"ח בקרב חולי גלאוקומה. לאחרונה, Leung וחבריו {{הערה|שם=הערה7|Leung EW, Medeiros FA, Weinreb RN. Prevalence of ocular surface disease in glaucoma patients. J Glaucoma. 2008;17:350–355.}} השתמשו בשאלון לחומרת מע"ח (OSDI - Ocular surface disease index) ומצאו שכ-59% מהחולים עם גלאוקומה או יתר לחץ תוך עיני דווחו על סימפטומים של עין יבשה, וכ-27% דיווחו על סימפטומים קשים. מבחן שירמר היה מופחת בכ-61% מהחולים, צביעת לחמית מוגברת נמצאה בכ-22% מהחולים, וזמן שבירת דמעות היה לא תקין בכ-78% מהחולים. גם Fechtner וחבריו {{הערה|שם=הערה8|Fechtner RD, Godfrey DG, Budenz D, et al. Prevalence of ocular surface complaints in patients with glaucoma using topical intraocular pressure-lowering medications. Cornea.2010;29:618–621}} השתמשו בשאלון OSDI ומצאו בקרב חולי גלאוקומה או יתר לחץ תוך עיני סימפטומים קלים (21%), בינוניים (13%) או קשים (14%) של מע"ח. כן דווח על קשר בין שימוש במספר רב של תרופות לבין חומרת התלונות הקשורות במע"ח. Rossi וחבריו {{הערה|שם=הערה9|Rossi GC, Tinelli C, Pasinetti GM, et al. Dry eye syndrome related quality of life in glaucoma patients. Eur J Ophthalmol.2009;19:572–579.}} דיווחו על קשר בין נוכחות [[תסמונת עין יבשה]] כביטוי למע"ח בקרב חולי גלאוקומה, לבין פגיעה באיכות החיים. גם הם מצאו קשר בין השכיחות של עין יבשה לבין מספר התרופות בהן משתמש החולה: 40% מהמטופלים טופלו בשתיים או שלוש תרופות, 11% מהמטופלים בתרופה אחת.

בעבודה שפורסמה לאחרונה על ידי Garcia-Feijoo ו- Sampaolesi {{כ}}{{הערה|שם=הערה10|Garcia-Feijoo J, Sampaolesi JR. A multicenter evaluation of ocular surface disease prevalence in patients with glaucoma. Clin Ophthalmol. 2012;6:441-6}}, נבדקו 448 חולים (53.3% נשים) בגיל ממוצע של 63 שנים, החולים בגלאוקומה. שאלונים לחומרת מע"ח (OSDI) הראו שישנה מע"ח בקרב 59.2% מהנשאלים, כאשר בקרב 25.7%, 13.2% ו-20.3% נמצאו סימפטומים קלים, בינוניים, או קשים הנקשרים למע"ח, בהתאמה. בעבודה זו מצאו שהתלונות היו באופן משמעותי חמורות יותר בקרב חולים שטופלו במשך שש שנים או יותר. אמנם נמצא שהתלונות היו חמורות יותר ככל שמספר התרופות היה גבוה יותר, אך העדות לכך היתה ללא משמעות סטטיסטית. בעבודה אחרת של O'Hare וחבריו {{הערה|שם=הערה11|O'Hare F, Ghosh S, Lamoureux E, Vajpayee RB, Crowston JG. Prevalence of signs and symptoms of ocular surface disease in individuals treated and not treated with glaucoma medication. Clin Experiment Ophthalmol. 2012 Mar 7. doi: 10.1111/j.1442-9071.}} דווח על שכיחות מוגברת של סימני מע"ח בקרב חולי גלאוקומה לעומת אלו בקרב קבוצה תואמת של אנשים בריאים (70.3% לעומת 33%, p < 0.001). כן מצאו שמספר התרופות ומשך הטיפול היוו גורם מנבא לחומרת מע"ח. Valente וחבריו {{הערה|שם=הערה12|Valente C, Iester M, Corsi E, Rolando M. Symptoms and signs of tear film dysfunction in glaucomatous patients. J Ocul Pharmacol Ther. 2011;27(3):281-5.}} הראו שבקרב 52% מחולי הגלאוקומה אשר טופלו בתרופות עם חומרים משמרים היו סימפטומים הנקשרים למע"ח. הסימנים היו משמעותיים יותר אם טופלו ביותר משתי תרופות. בעבודה גדולה של Pisella ושות', {{הערה|שם=הערה13|Pisella PJ, Pouliquen P, Baudouin C. Prevalence of ocular symptoms and signs with preserved and preservative free glaucoma medication. Br J Ophthalmol. 2002;86(4):418–423.}} בקרב 4,107 חולים נבדקה טוקסיות הקשורה לתרופות להורדת לחץ תוך עיני: 84% מהחולים טופלו בתרופות עם חומרים משמרים, ובקרב חולים אלה כל הסימפטומים הנקשרים למע"ח היו שכיחים יותר מאשר בקרב חולים שטופלו בתרופות ללא חומרים משמרים (P < 0.001). במחקר רב מרכזי אחר של Jaenen וחבריו {{הערה|שם=הערה14|Jaenen N, Baudouin C, Pouliquen P, et al. Ocular symptoms and signs with preserved and preservative-free glaucoma medications. Eur J Ophthalmol. 2007;17:341–349.}} שכלל יותר מ-10,000 מטופלים, נמצאו, בדומה למחקר הקודם שצויין, יותר סימפטומים של מע"ח בקרב חולים שטופלו בטיפות עם חומרים משמרים (BAK היה החומר המשמר השכיח ביותר במטופלים אלה) – P < 0.0001.

כל העבודות מעידות על שכיחות גבוהה יותר של מע"ח בקרב חולי גלאוקומה ביחס לאוכלוסיה הרגילה. כך, בסקר שנערך בארה"ב שכלל 25,444 גברים, נמצא שהשכיחות של מחלת עין יבשה היא כ-3.9% בקרב גילאי 54-50 שנים וכ-7.7% בקרב גילאי 80 שנים ומעלה. בסקר שהקיף 40,000 נשים בארצות הברית, דווח שכ-5.7% מהנשים מעל גיל 50 סבלו מיובש, בהשוואה ל-9.8% מהנשים מעל גיל 75. כל הדיווחים הללו כוללים אחוז נמוך יותר של חולים מאשר אחוז החולים בקרב חולי גלאוקומה שמטופלים בטיפות להורדת לחץ תוך עיני {{הערה|שם=הערה15|Skalicky SE, Goldberg I, McCluskey P. Ocular surface disease and quality of life in patients with glaucoma. Am J Ophthalmol. 2012;135(1):1–9.}} , {{הערה|ש=הערה16|FriedmanNJ. Impact of dry eye disease and treatment on quality of life Curr Opin Ophthalmol. 2010;21(4):310–316.}}.

==הקליניקה של מחלת העין החיצונית ותסמונת עין יבשה==

לא קיימים קריטריונים מוחלטים לאבחנה של מע"ח. Leung וחבריו {{הערה|שם=הערה7}} הגדירו מע"ח ככמות בלתי מספקת של דמעות, דוק דמעות בלתי יציב – משני לאיכות ירודה של הדמעות, הפרעה בשלמות של דוק הדמעות, וסימפטומים הכוללים תחושת גירוי בעין, תחושת גוף זר, יובש, פוטופוביה, עייפות ותנודות בחדות הראייה. לעומת זאת, ההגדרה לפי ה- Dry Eye Workshop {{כ}}{{הערה|שם=הערה1}} היא - מחלה מולטי-פקטוריאלית של הדמעות ושל העין החיצונית, אשר כתוצאה ממנה נוצרים סימפטומים של אי נוחות, הפרעות בראייה, חוסר יציבות של דוק הדמעות ונזק פוטנציאלי לעין החיצונית, מלווה בעליה באוסמולריות של הדמעות. ההגדרות האלו הן רחבות ולא ספציפיות והן ביטוי לגירוי של העין החיצונית שיכול להופיע בעיניים עם יובש, אבל גם כאשר יש סיבות אחרות לגירוי של פני שטח העין. גם הסימנים הנקשרים למע"ח אינם ספציפיים וכוללים צביעה בפלוארסאין או בליסאמין ירוק של הלחמית והקרנית יחד עם הפרעות בדוק הדמעות (כולל מבחן שירמר ירוד וזמן שבירת דמעות BUT מהיר). אי לכך, קשה לעתים להפריד בין ההשלכות של גורמים שונים של מע"ח. לדוגמא, Baudouin {{כ}}{{הערה|שם=הערה17|Baudouin C. Conditions bordering on allergy. J Fr Ophtalmol. 2007;30:306–313}} ציין שהתמונה של יובש או דלקת שפת העפעף ([[Blepharitis]]) יכולה להיות דומה מאוד למחלה אלרגית כרונית וכי טיפול ארוך טווח בטיפות שמכילות חומרים משמרים יכול ליצור תגובה דלקתית שקשה מאוד להבדיל בינה לבין מחלה אלרגית ראשונית. מובן שאנמנזה עינית ורפואית כללית (כגון טיפול כרוני בטיפות שמכילות חומרים משמרים) עוזרות לאבחנה. בבדיקת העיניים, ממצאים שיכולים להצביע על סיבה ספציפית, כמו [[אלרגיה]], בלפריטיס, יובש או [[הפרעות במנח העפעפיים]], מצביעים על סיבה נוספת להפרעה בדמעות - אבחון הגורם עוזר כמובן לגישה הטיפולית.

איכות החיים יכולה להיפגע במע"ח. כך למשל, Henry וחבריו {{הערה|שם=הערה18|Schaumberg DA, Sullivan DA, Buring JE, Dana MR. Prevalence of dry eye syndrome among US women. Am J Ophthalmol. 2003;136(2): 318–326.}} הראו כי בחולים שמילאו שאלון של הפרעות של העין החיצונית ועברו לטיפות ללא החומר משמר BAK{{כ}} (Benzalkonium chloride), היה שיפור משמעותי בהפרעות הקריאה, נהיגה בלילה, עבודה במחשב, תפקוד בתנאי יובש או רוח. Uusitalo וחבריו {{הערה|שם=הערה19|Uusitalo H, Chen E, Pfeiffer N, et al. Switching from a preserved to a preservative-free prostaglandin preparation in topical glaucoma medication. Acta Ophthalmol. 2010;88:329–336.}} מצאו שבקרב כ-30% מהחולים שטופלו בפרוסטגלנדין עם חומר משמר לא היו תלונות, ואילו כ-11% מהחולים סבלו מסימפטומים קלים עד חמורים. כאשר הטיפול הוחלף לפרוסטגלנדין ללא חומר משמר, לא היו תלונות על הפרעה באיכות החיים ב-52% מהמטופלים, ואילו הפרעה קלה היתה ב-2% מהם. בנוסף, לחולים האלה היו פחות סימפטומים הקשורים למע"ח.

==פתוגנזה של מע"ח בקרב חולי גלאוקומה==

הסיבות למע"ח בקרב חולי גלאוקומה הן מרובות. אפילו ללא קשר ביניהן, שתי המחלות שכיחות יותר בגיל המבוגר. בנוסף, הפרעות נוספות בעין החיצונית (כגון דלקת שפת העפעף, אלרגיות או הפרעה במנח העפעפיים) עלולות אף הן לתרום להופעה או להחמרה של מע"ח. כידוע, האופי הכרוני של מחלת הגלאוקומה מצריך טיפול בטיפות מיועדות למשך תקופות ממושכות, כאשר הטיפות מוזלפות פעם אחת או מספר פעמים ביום, בהתאם לצורך להשיג לחץ תוך עיני מניח את הדעת. כל הסימנים הנקשרים למע"ח עלולים להחמיר לאורך זמן ולגרום לירידה בהיענות או אפילו להפסקת הטיפול על ידי החולים הסובלים.

==מנגנון ההשפעה של תרופות לגלאוקומה על העין החיצונית==

התרופות להורדת לחץ תוך עיני עלולות לגרום או להחמיר מע"ח על ידי פגיעה בעין החיצונית. אכן נמצא שבתוך שנה מתחילת הטיפול בגלאוקומה ישנה עלייה בסימנים המבטאים תהליכים דלקתיים. יתרה מכך, בעבודה של Terai וחבריו {{הערה|שם=הערה20|Terai N, Müller-Holz M, Spoerl E, Pillunat LE. Short-term effect of topical antiglaucoma medication on tear-film stability, tear secretion, and corneal sensitivity in healthy subjects. Clin Ophthalmol. 2011;5:517-25.}} שכללה מתנדבים בריאים שקיבלו טיפות לגלאוקומה, הודגם שכמה מהתרופות מפחיתות את זמן שבירת הדמעות או הפרשה בסיסית של דמעות בתוך 90 דקות מההזלפה. המחברים העריכו שהסיבות לכך קשורות אולי במידה לחומרים הפעילים בטיפות, אך בעיקר לחומר המשמר שהטיפות מכילות.

;BAK – יתרונות וחסרונות

החומר המשמר השכיח ביותר בתרופות לגלאוקומה הוא [[t:Benzalkonium chloride|Benzalkonium chloride]] {{כ}} (BAK).

Baudouin וחבריו {{הערה|שם=הערה17}} הראו ש-BAK, בהקשר לטיפול ארוך הטווח בטיפול בגלאוקומה, עלול לגרום לשינויים בעין החיצונית כולל סימפטומים של אי נוחות, חוסר יציבות של דוק הדמעות, תהליכי דלקת בלחמית, פיברוזיס סובאפיתליאלי, אפופטוזיס של תאי האפיתל והפרעה בעין החיצונית.

BAK הוא חומר משמר יעיל מאוד בפעילותו האנטי-בקטריאלית והאנטי-פטרייתית. יחד עם זאת, יש לו תופעות לוואי משמעותיות על העין החיצונית. המכאניזם לפיו BAK תורם ליצירת מע"ח אינו ברור לחלוטין, אבל סביר שהוא קשור לפעילות מעודדת דלקת, טוקסית או אולי אף אלרגיה. בעייתיות החשיפה ל-BAK קשורה לכך שהוא מתפקד כדטרגנט בשכבה השומנית של דוק הדמעות וכך הוא מפריע ליציבת של דוק הדמעות על ידי טוקסיות ישירה, כפי שהוכח בעבודות בחיות מעבדה ובבני אדם.

BAK גורם לנזק ישיר לתא האפיתל. הוא פורץ את ה- tight junctions של תאי האפיתל בקרנית. Pauly וחבריו {{הערה|שם=הערה21|Pauly A, Meloni M, Brignole-Baudouin F, Warnet JM, Baudouin C. Multiple endpoint analysis of the 3D-reconstituted corneal epithelium after treatment with benzalkonium chloride: early detection of toxic damage. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009;50(4):1644–1652.}} בדקו את ההשפעה של ריכוזים עולים של BAK {{כ}}(0.001%-0.5%) על תרבית תא אפיתל קרנית, ונמצא שאכן הנזק לחיבור התאים היה תלוי בריכוז BAK, ועבודות של Uematsu וחבריו {{הערה|שם=הערה22|Uematsu M, Kumagami T, Kusano M, et al. Acute corneal epithelial change after instillation of [[t:Benzalkonium chloride|Benzalkonium chloride]] evaluated using a newly developed in vivo corneal transepithelial electric resistance measurement method. Ophthalmic Res. 2007;39(6):308–314.}} ושל Kusano וחבריו {{הערה|שם=הערה23|Kusano M, Uematsu M, Kumagami T, Sasaki H, Kitaoka T. Evaluation of acute corneal barrier change induced by topically applied preservatives using corneal transepithelial electric resistance in vivo. Cornea. 2010;29(1):80–85.}} תמכו בקשר לריכוז BAK לעמידות של הקשר הבין תאי בתאי האפיתל. אלה ריכוזים שדומים לריכוזים שמצויים בטיפות להורדת הלחץ התוך עיני.

מובן שלהשפעות אלו עלולות להיות השלכות חמורות יותר בטיפול כרוני, כפי שקורה למעשה אצל חולי הגלאוקומה. עבודות שחקרו את ההשפעות על התאים הראו שנגרמים נזקים בריכוזים של BAK אשר קיימים בכל התרופות לטיפול בגלאוקומה. אמנם התרופות נמהלות בדמעות, כך שבפועל החשיפה של העין היא לריכוזים נמוכים יותר, אך משמעות הריכוז של BAK הופכת כמובן למשמעותית במיוחד בחולים שפיתחו כבר נזק לעין החיצונית או שסובלים כבר מיובש. התופעות השליליות הוכחו גם במחקרים קליניים. Jaenen וחבריו {{הערה|שם=הערה14}} הראו שהסימנים של מע"ח היו בולטים יותר בקרב חולים שטופלו בתרופות עם חומרים משמרים מאשר בקרב אלה שטופלו בתרופות ללא חומרים משמרים. הסימנים פחתו כאשר בוצע מעבר לתרופות ללא חומרים משמרים. Martone וחבריו {{הערה|שם=הערה24|Martone G, Frezzotti P, Tosi GM, et al. An in vivo confocal microscopy analysis of effects of topical antiglaucoma therapy with preservative on corneal innervation and morphology. Am J Ophthalmol. 2009;147(4):725–735.}} דיווחו שלחולים שטופלו עם טיפות עם BAK היו ערכים מופחתים במבחן שירמר, תחושת קרנית, BUT, צפיפות תאי האפיתל של הקרנית, ומספר התאים הסוב-בזאליים בקרנית לעומת פציינטים בריאים או כאלה שטופלו ללא חומר משמר.

==השפעת החומר הפעיל על מע"ח==

Baudouin וחבריו {{הערה|שם=הערה17}} פרסמו מספר עבודות שחקרו את השפעת החומר הפעיל על מע"ח. באופן כללי הם לא מצאו שהחומר הפעיל הוא זה שגורם למע"ח, ומצאו שייתכן שהחומר הפעיל אף מגן מפני השפעתו השלילית של BAK. {{כ}} Blondin וחבריו {{הערה|שם=הערה25|Blondin C, Hamard P, Cholley B, et al. In vitro effects of preserved or preservative-free antiglaucoma medications on human complement system. Curr Eye Res. 2003;27:253–259.}} הוכיחו ש- Carteolol, Timolol, Betaxolol או [[t:Latanoprost|Latanoprost]] לא שיפעלו את מערכת המשלים (מתווך מוקדם בתהליך הדלקת). ל-[[Timolol]] ול- [[Betaxolol]] היתה השפעה אנטי דלקתית על ידי מניעה של הפעלת מערכת המשלים. Hamard וחבריו {{הערה|שם=הערה26|Hamard P, Blondin C, Debbasch C, Warnet JM, Baudouin C, Brignole F. In vitro effects of preserved and unpreserved antiglaucoma drugs on apoptotic marker expression by human trabecular cells. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2003;241(12):1037-43}} הראו שלחוסמי בטא ללא חומר משמר הייתה פעילות מעודדת אפופטוזיס בתרבית של ה-trabecular meshwork. תוספת של BAK ואנלוגים של פרוסטגלנדין גרמו לביטוי קל של מרקרים של אפופטוזיס. יחד עם זאת, ההשפעה של החומרים הפעילים על האפופטוזיס היתה קלה יותר משל BAK באופן משמעותי. עבודות נוספות תמכו בממצאים האלה, והמסקנה האפשרית היא שלאנלוגים של פרוסטגלנדין ואולי גם לטימולול יש אפקט מגן כנגד ההשפעה של BAK.

יחד עם זאת, התרופות עצמן יכולות להשפיע על ההפרשה של הדמעות ועל העין החיצונית. כך, חוסמי בטא יכולים להפחית הפרשת דמעות בסיסית בטווח מיידי, כפי ש- Terai {{כ}}{{הערה|שם=הערה20}} הראה במתנדבים בריאים בתוך 90 דקות מההזלפה. עבודות נוספות הראו הפחתה בהפרשה הבסיסית של הדמעות בחולי גלאוקומה לאחר טיפול בחוסמי בטא.

לגבי אנלוגים של פרוסטגלנדין - הודגמה הפחתה של BUT לאחר טפטוף במתנדבים בריאים.

אלפא אגוניסטים יכולים להפחית את הפרשת הדמעות הבסיסית על ידי וזוקוסנטריקציה וכתוצאה הפרשה של מים ואלקטרוליטים בעקבות הגירוי של הרצפטורים אלפא. בנוסף, קיימים רצפטורים אדרנרגיים בתאים האצינריים של בלוטת הדמעות שמגרים הפרשה של חלבון, אבל לא ברור אם דבר זה מגביר הפרשה של דמעות.

==סיבות אחרות למע"ח בחולי גלאוקומה==

תסמונת עין יבשה שכיחה בקרב אנשים מבוגרים ולכן אין לשכוח שתיתכן חפיפה בין תסמונת רקע ובין טיפול לגלאוקומה. מובן שבלפריטיס ומחלות אלרגיות, אשר אינן קשורות לטיפול, עלולות להחמיר את המע"ח. הפרעות במנח העפעפיים כמו רפיון העפעפיים, אנרטופיון או אקטרופיון, השכיחות יותר בגיל מבוגר, עלולות אף הן לתרום להפרעה.

==הקטנת הסיכון של מחלת העין החיצונית==

;הקטנת החשיפה ל-BAK על ידי שילוב של תרופות בבקבוק אחד:

הקומבינציות הקבועות של התרופות לא רק משפרות את ההקפדה על הטיפול, אלא גם מאפשרות מתן "שתי תרופות במחיר של חומר משמר אחד". כיום קיים כבר מספר לא מועט תרופות משולבות המחליפות טיפול במספר בקבוקים שונים, כאשר יש התוויה למתן מספר תרופות.

;טיפות המכילות חומרים משמרים אחרים וללא BAK:

*טיפות [[t:Travoprost|Travoprost]] 0.004% (תרופת ה- [[Travatan]]) מכילות BAK, אך פותחה להן חלופה [[t:Travoprost|Travoprost]] PQ אשר מכילה polyquaternium-1 {{כ}}(PQ). חומר זה נמצא בשימוש זמן רב בתמיסות לשימור וניקוי עדשות מגע וכן בתחליפי דמעות. עבודה של Liang וחבריו {{הערה|שם=הערה27|Liang H, Brignole-Baudouin F, Riancho L, Baudouin C. Reduced in vivo Ocular Surface Toxicity with Polyquad-Preserved [[t:Travoprost|Travoprost]] versus Benzalkonium-Preserved [[t:Travoprost|Travoprost]] or [[t:Latanoprost|Latanoprost]] Ophthalmic Solutions. Ophthalmic Res. 2012 Apr 3;48(2):89-101. [Epub ahead of print]}} הראתה במודל של ארנבת ש-PQ לבד או [[t:Travoprost|Travoprost]] PQ לא יצרו גירוי בהערכה קלינית, אך גם לא נזק דלקתי בבדיקת impression cytology, וזאת בניגוד לכל הטיפות שהכילו BAK (כולל Travaprost עם BAK), אשר יצרו גירוי לחמית, נזק לתאי האפיתל, הסננה דלקתית בלחמית והפחתה במספר תאי הגביע.
*תמיסת האלפגן שמשומרת עם Purite {{כ}}(Alphagan P) - חומר משמר פחות מגרה מאשר BAK, הנמצא בשימוש נרחב בתחליפי דמעות.

;טיפות לגלאוקומה ללא חומר משמר:

טיפות [[t:Tafluprost|Tafluprost]] ו0.0015% (תרופת ה- [[Saflutan]]) הן prostaglandin analogue ללא חומר משמר, באמפולות חד פעמיות. עבודה של Mila וחבריו {{הערה|שם=הערה28|Milla E, Stirbu O, Rey A, Duch S, Buchacra O, Robles A, Navarro C, Gil R, Cordero JM. Spanish multicenter [[t:Tafluprost|Tafluprost]] tolerability study. Br J Ophthalmol. 2012 Jun;96(6):826-31. Epub 2012 Mar 7.}} הראתה שיפור במדדי גירוי לחמי מחולי גלאוקומה שעברו לטיפול ב-Tafluprost וללא עלייה בלחץ התוך עיני לעומת טיפול קודם. בעבודה של Janulevičienė וחבריו {{הערה|שם=הערה29|Janulevičienė I, Derkač I, Grybauskiene L, Paulauskaitė R, Gromnickaite R, Kuzmienė L. Effects of preservative-free [[t:Tafluprost|Tafluprost]] on tear film osmolarity, tolerability, and intraocular pressure in previously treated patients with open-angle glaucoma. Clin Ophthalmol. 2012;6:103-9. Epub 2012 Jan 12.}} נמצאה אף ירידה באוסמולריות של הדמעות כביטוי לשיפור במע"ח לאחר המעבר מטיפות שמכילות BAK לטיפול ב-Tafluprost. בעבודה של Uusitalo {{כ}} {{הערה|שם=הערה30|Uusitalo H, Kaarniranta K, Ropo A. Pharmacokinetics,efficacy and safety of preserved and preservative-free [[t:Tafluprost|Tafluprost]] in healthy volunteers. Acta Ophthalmol Suppl (Oxf). 2008;242:S7-S13.}} התמיסה שמכילה BAK נמצאה יעילה כמו התמיסה ללא חומר משמר, כלומר לא נמצא צורך בחומר המשמר לצורך חדירה טובה לעין ופעילות יעילה.

==סיכום==

קיימות עדויות רבות בספרות העדכנית לכך שמחלת העין החיצונית היא בעיה די שכיחה בקרב חולי גלאוקומה. לעתים זו בעיה חמורה הגורמת לפגיעה באיכות החיים ואף עלולה לגרום לאי סבילות לטיפול. זיהוי מוקדם והתייחסות בתכנית הטיפולית עשויים להקל על התופעה ולמנוע נזק מצטבר.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
{{הערות שוליים}}
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://medic-digital.doctorsonly.co.il/eye/#page-6 מחלות משטח העין החיצונית ועין יבשה, הקשר שלהן לגלאוקומה ולטיפול בתרופות עם ובלי חומרים משמרים], {{כ}} Medic Digital אוקטובר 2013, מגזין רפואי בתחום העיניים
* [http://www.drkaplan.co.il/%D7%92%D7%9C%D7%90%D7%95%D7%A7%D7%95%D7%9E%D7%94/ גלאוקומה ודרכי הטיפול], {{כ}}ד"ר אודרי קפלן

{{ייחוס|ד"ר אירית ברקת - מכון העיניים ע"ש גולדשלגר, המרכז הרפואי שיבא, הפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל אביב, תל השומר}}

<center>'''פורסם ב Eye Digital מבית Medic, אוקטובר 2013'''</center>

[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: עיניים]]

מחלת העין החיצונית וגלאוקומה - Ocular surface disease and glaucoma

2014-04-29T17:36:18Z

יריב קשת:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מחלת העין החיצונית וגלאוקומה
|שם לועזי= Ocular surface disease and glaucoma
|שמות נוספים= מחלות משטח העין החיצונית ועין יבשה, הקשר שלהן לגלאוקומה ולטיפול בתרופות עם ובלי חומרים משמרים
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר אירית ברקת
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[גלאוקומה]] , [[עין יבשה]]}}
מחלת העין החיצונית (מע"ח), או בשמה באנגלית (Ocular surface disease (OSD, היא תופעה שכיחה בעיקר באנשים מבוגרים (מופיעה בכ-15% מהאוכלוסייה המבוגרת) ויכולה להיגרם ממגוון גורמים אשר מובילים לייצור לא מתאים של דמעות ו/או אידוי מוגבר של הדמעות המיוצרות, מה שעלול לגרום לפגיעה בדוק (קרום דקיק) הדמעות וכן לפגיעה בעין החיצונית. מע"ח יכולה להיגרם מגירוי לא זיהומי של הלחמית ופני השטח של הקרנית, כגון מצבים אלרגיים, טוקסיים או דלקתיים. כאשר דוק הדמעות פגוע עלולים להחמיר הסימנים והתלונות של מע"ח, והעין החיצונית עלולה להיות פגיעה יותר לנזקים נוספים {{הערה|שם=הערה1|The definition and classification of dry eye disease: report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye WorkShop (2007). Ocul Surf. 2007;5(2):75–92.}}.

חולים שסובלים ממע"ח עלולים להרגיש סימפטומים שונים בהתאם לדרגת החומרה של מע"ח, לרבות יובש, צריבה, שריפה, גרד, תחושת גירוי, דמעת, פוטופוביה, תחושת גוף זר, אודם וטשטוש ראייה. הסימנים של מע"ח כוללים סימני גירוי לחמית, זמן שבירת דמעות (TBUT - Tear break up time) קצר, אוסמולריות גבוהה של הדמעות, צביעה מוגברת של העין החיצונית בפלוארסאין או ליסמין גרין ורוז-בנגל. מחקרים הדגימו שלמע"ח השפעה שלילית על תפקודי ראייה, כגון פעילויות יומיומיות כנהיגה, ספורט, קריאה ובישול, וכן השפעה כוללת על איכות החיים. {{הערה|שם=הערה2|Lemp MA. Advances in understanding and managing dry eye disease. Am J Ophthalmol. 2008;146(3):350–356.}} , {{הערה|שם=הערה3|Gayton JL. Etiology, prevalence, and treatment of dry eye disease. Clin Ophthalmol. 2009;3:405–412.}}

==שכיחות מע"ח בקרב חולי גלאוקומה==

[[גלאוקומה]] היא מחלה שכיחה הפוגעת בכ-70 מיליון אנשים בעולם. כיוון שלחץ תוך עיני הוא גורם סיכון משמעותי לחלות בגלאוקומה, הרי שטיפול מקומי להורדת הלחץ התוך עיני נפוץ ביותר בחולים הללו. בשנים האחרונות פותחו טיפות יעילות לגלאוקומה מסוגים שונים. יחד עם זאת, מע"ח נפוצה בקרב חולים המטופלים בטיפות להורדת הלחץ התוך עיני. מע"ח היא, כאמור, תופעה שכיחה בגיל המבוגר, ובתוך אוכלוסיה זו, אנשים הסובלים מגלאוקומה או מיתר לחץ תוך עיני סובלים ממע"ח בשכיחות גבוהה יותר {{הערה|שם=הערה4|Stewart WC, Stewart JA, Nelson LA. Ocular surface disease in patients with ocular hypertension and glaucoma. Curr Eye Res. 2011;36(5):391–398.}} , {{הערה|שם=הערה5|Baudouin C, Renard JP, Nordmann JP, Denis P, Lachkar Y, Sellem E, Rouland JF, Jeanbat V, Bouée S. Prevalence and risk factors for ocular surface disease among patients treated over the long term for glaucoma or ocular hypertension. Eur J Ophthalmol. 2012 Jun 11:0. doi: 10.5301/ejo.5000181. [Epub ahead of print]}}. ב-2006 דיווחו Tsai וחבריו {{הערה|שם=הערה6|Tsai JH, Derby E, Holland EJ, et al. Incidence and prevalence of glaucoma in severe ocular surface disease. Cornea. 2006;25:530–532.}} שהשכיחות של גלאוקומה בקרב חולי מע"ח חמורה היתה 66% ובקרב 20% מכלל החולים במע"ח. הם הסיקו שבשל עלייה בשכיחות חולי גלאוקומה בקרב חולי מע"ח חמורה ביחס לדיווחים קודמים, קיים צורך במודעות מוגברת לטיפול במע"ח בקרב חולי גלאוקומה. לאחרונה, Leung וחבריו {{הערה|שם=הערה7|Leung EW, Medeiros FA, Weinreb RN. Prevalence of ocular surface disease in glaucoma patients. J Glaucoma. 2008;17:350–355.}} השתמשו בשאלון לחומרת מע"ח (OSDI - Ocular surface disease index) ומצאו שכ-59% מהחולים עם גלאוקומה או יתר לחץ תוך עיני דווחו על סימפטומים של עין יבשה, וכ-27% דיווחו על סימפטומים קשים. מבחן שירמר היה מופחת בכ-61% מהחולים, צביעת לחמית מוגברת נמצאה בכ-22% מהחולים, וזמן שבירת דמעות היה לא תקין בכ-78% מהחולים. גם Fechtner וחבריו {{הערה|שם=הערה8|Fechtner RD, Godfrey DG, Budenz D, et al. Prevalence of ocular surface complaints in patients with glaucoma using topical intraocular pressure-lowering medications. Cornea.2010;29:618–621}} השתמשו בשאלון OSDI ומצאו בקרב חולי גלאוקומה או יתר לחץ תוך עיני סימפטומים קלים (21%), בינוניים (13%) או קשים (14%) של מע"ח. כן דווח על קשר בין שימוש במספר רב של תרופות לבין חומרת התלונות הקשורות במע"ח. Rossi וחבריו {{הערה|שם=הערה9|Rossi GC, Tinelli C, Pasinetti GM, et al. Dry eye syndrome related quality of life in glaucoma patients. Eur J Ophthalmol.2009;19:572–579.}} דיווחו על קשר בין נוכחות [[תסמונת עין יבשה]] כביטוי למע"ח בקרב חולי גלאוקומה, לבין פגיעה באיכות החיים. גם הם מצאו קשר בין השכיחות של עין יבשה לבין מספר התרופות בהן משתמש החולה: 40% מהמטופלים טופלו בשתיים או שלוש תרופות, 11% מהמטופלים בתרופה אחת.

בעבודה שפורסמה לאחרונה על ידי Garcia-Feijoo ו- Sampaolesi {{כ}}{{הערה|שם=הערה10|Garcia-Feijoo J, Sampaolesi JR. A multicenter evaluation of ocular surface disease prevalence in patients with glaucoma. Clin Ophthalmol. 2012;6:441-6}}, נבדקו 448 חולים (53.3% נשים) בגיל ממוצע של 63 שנים, החולים בגלאוקומה. שאלונים לחומרת מע"ח (OSDI) הראו שישנה מע"ח בקרב 59.2% מהנשאלים, כאשר בקרב 25.7%, 13.2% ו-20.3% נמצאו סימפטומים קלים, בינוניים, או קשים הנקשרים למע"ח, בהתאמה. בעבודה זו מצאו שהתלונות היו באופן משמעותי חמורות יותר בקרב חולים שטופלו במשך שש שנים או יותר. אמנם נמצא שהתלונות היו חמורות יותר ככל שמספר התרופות היה גבוה יותר, אך העדות לכך היתה ללא משמעות סטטיסטית. בעבודה אחרת של O'Hare וחבריו {{הערה|שם=הערה11|O'Hare F, Ghosh S, Lamoureux E, Vajpayee RB, Crowston JG. Prevalence of signs and symptoms of ocular surface disease in individuals treated and not treated with glaucoma medication. Clin Experiment Ophthalmol. 2012 Mar 7. doi: 10.1111/j.1442-9071.}} דווח על שכיחות מוגברת של סימני מע"ח בקרב חולי גלאוקומה לעומת אלו בקרב קבוצה תואמת של אנשים בריאים (70.3% לעומת 33%, p < 0.001). כן מצאו שמספר התרופות ומשך הטיפול היוו גורם מנבא לחומרת מע"ח. Valente וחבריו {{הערה|שם=הערה12|Valente C, Iester M, Corsi E, Rolando M. Symptoms and signs of tear film dysfunction in glaucomatous patients. J Ocul Pharmacol Ther. 2011;27(3):281-5.}} הראו שבקרב 52% מחולי הגלאוקומה אשר טופלו בתרופות עם חומרים משמרים היו סימפטומים הנקשרים למע"ח. הסימנים היו משמעותיים יותר אם טופלו ביותר משתי תרופות. בעבודה גדולה של Pisella ושות', {{הערה|שם=הערה13|Pisella PJ, Pouliquen P, Baudouin C. Prevalence of ocular symptoms and signs with preserved and preservative free glaucoma medication. Br J Ophthalmol. 2002;86(4):418–423.}} בקרב 4,107 חולים נבדקה טוקסיות הקשורה לתרופות להורדת לחץ תוך עיני: 84% מהחולים טופלו בתרופות עם חומרים משמרים, ובקרב חולים אלה כל הסימפטומים הנקשרים למע"ח היו שכיחים יותר מאשר בקרב חולים שטופלו בתרופות ללא חומרים משמרים (P < 0.001). במחקר רב מרכזי אחר של Jaenen וחבריו {{הערה|שם=הערה14|Jaenen N, Baudouin C, Pouliquen P, et al. Ocular symptoms and signs with preserved and preservative-free glaucoma medications. Eur J Ophthalmol. 2007;17:341–349.}} שכלל יותר מ-10,000 מטופלים, נמצאו, בדומה למחקר הקודם שצויין, יותר סימפטומים של מע"ח בקרב חולים שטופלו בטיפות עם חומרים משמרים (BAK היה החומר המשמר השכיח ביותר במטופלים אלה) – P < 0.0001.

כל העבודות מעידות על שכיחות גבוהה יותר של מע"ח בקרב חולי גלאוקומה ביחס לאוכלוסיה הרגילה. כך, בסקר שנערך בארה"ב שכלל 25,444 גברים, נמצא שהשכיחות של מחלת עין יבשה היא כ-3.9% בקרב גילאי 54-50 שנים וכ-7.7% בקרב גילאי 80 שנים ומעלה. בסקר שהקיף 40,000 נשים בארצות הברית, דווח שכ-5.7% מהנשים מעל גיל 50 סבלו מיובש, בהשוואה ל-9.8% מהנשים מעל גיל 75. כל הדיווחים הללו כוללים אחוז נמוך יותר של חולים מאשר אחוז החולים בקרב חולי גלאוקומה שמטופלים בטיפות להורדת לחץ תוך עיני {{הערה|שם=הערה15|Skalicky SE, Goldberg I, McCluskey P. Ocular surface disease and quality of life in patients with glaucoma. Am J Ophthalmol. 2012;135(1):1–9.}} , {{הערה|ש=הערה16|FriedmanNJ. Impact of dry eye disease and treatment on quality of life Curr Opin Ophthalmol. 2010;21(4):310–316.}}.

==הקליניקה של מחלת העין החיצונית ותסמונת עין יבשה==

לא קיימים קריטריונים מוחלטים לאבחנה של מע"ח. Leung וחבריו {{הערה|שם=הערה7}} הגדירו מע"ח ככמות בלתי מספקת של דמעות, דוק דמעות בלתי יציב – משני לאיכות ירודה של הדמעות, הפרעה בשלמות של דוק הדמעות, וסימפטומים הכוללים תחושת גירוי בעין, תחושת גוף זר, יובש, פוטופוביה, עייפות ותנודות בחדות הראייה. לעומת זאת, ההגדרה לפי ה- Dry Eye Workshop {{כ}}{{הערה|שם=הערה1}} היא - מחלה מולטי-פקטוריאלית של הדמעות ושל העין החיצונית, אשר כתוצאה ממנה נוצרים סימפטומים של אי נוחות, הפרעות בראייה, חוסר יציבות של דוק הדמעות ונזק פוטנציאלי לעין החיצונית, מלווה בעליה באוסמולריות של הדמעות. ההגדרות האלו הן רחבות ולא ספציפיות והן ביטוי לגירוי של העין החיצונית שיכול להופיע בעיניים עם יובש, אבל גם כאשר יש סיבות אחרות לגירוי של פני שטח העין. גם הסימנים הנקשרים למע"ח אינם ספציפיים וכוללים צביעה בפלוארסאין או בליסאמין ירוק של הלחמית והקרנית יחד עם הפרעות בדוק הדמעות (כולל מבחן שירמר ירוד וזמן שבירת דמעות BUT מהיר). אי לכך, קשה לעתים להפריד בין ההשלכות של גורמים שונים של מע"ח. לדוגמא, Baudouin {{כ}}{{הערה|שם=הערה17|Baudouin C. Conditions bordering on allergy. J Fr Ophtalmol. 2007;30:306–313}} ציין שהתמונה של יובש או דלקת שפת העפעף ([[Blepharitis]]) יכולה להיות דומה מאוד למחלה אלרגית כרונית וכי טיפול ארוך טווח בטיפות שמכילות חומרים משמרים יכול ליצור תגובה דלקתית שקשה מאוד להבדיל בינה לבין מחלה אלרגית ראשונית. מובן שאנמנזה עינית ורפואית כללית (כגון טיפול כרוני בטיפות שמכילות חומרים משמרים) עוזרות לאבחנה. בבדיקת העיניים, ממצאים שיכולים להצביע על סיבה ספציפית, כמו [[אלרגיה]], בלפריטיס, יובש או [[הפרעות במנח העפעפיים]], מצביעים על סיבה נוספת להפרעה בדמעות - אבחון הגורם עוזר כמובן לגישה הטיפולית.

איכות החיים יכולה להיפגע במע"ח. כך למשל, Henry וחבריו {{הערה|שם=הערה18|Schaumberg DA, Sullivan DA, Buring JE, Dana MR. Prevalence of dry eye syndrome among US women. Am J Ophthalmol. 2003;136(2): 318–326.}} הראו כי בחולים שמילאו שאלון של הפרעות של העין החיצונית ועברו לטיפות ללא החומר משמר BAK{{כ}} (Benzalkonium chloride), היה שיפור משמעותי בהפרעות הקריאה, נהיגה בלילה, עבודה במחשב, תפקוד בתנאי יובש או רוח. Uusitalo וחבריו {{הערה|שם=הערה19|Uusitalo H, Chen E, Pfeiffer N, et al. Switching from a preserved to a preservative-free prostaglandin preparation in topical glaucoma medication. Acta Ophthalmol. 2010;88:329–336.}} מצאו שבקרב כ-30% מהחולים שטופלו בפרוסטגלנדין עם חומר משמר לא היו תלונות, ואילו כ-11% מהחולים סבלו מסימפטומים קלים עד חמורים. כאשר הטיפול הוחלף לפרוסטגלנדין ללא חומר משמר, לא היו תלונות על הפרעה באיכות החיים ב-52% מהמטופלים, ואילו הפרעה קלה היתה ב-2% מהם. בנוסף, לחולים האלה היו פחות סימפטומים הקשורים למע"ח.

==פתוגנזה של מע"ח בקרב חולי גלאוקומה==

הסיבות למע"ח בקרב חולי גלאוקומה הן מרובות. אפילו ללא קשר ביניהן, שתי המחלות שכיחות יותר בגיל המבוגר. בנוסף, הפרעות נוספות בעין החיצונית (כגון דלקת שפת העפעף, אלרגיות או הפרעה במנח העפעפיים) עלולות אף הן לתרום להופעה או להחמרה של מע"ח. כידוע, האופי הכרוני של מחלת הגלאוקומה מצריך טיפול בטיפות מיועדות למשך תקופות ממושכות, כאשר הטיפות מוזלפות פעם אחת או מספר פעמים ביום, בהתאם לצורך להשיג לחץ תוך עיני מניח את הדעת. כל הסימנים הנקשרים למע"ח עלולים להחמיר לאורך זמן ולגרום לירידה בהיענות או אפילו להפסקת הטיפול על ידי החולים הסובלים.

==מנגנון ההשפעה של תרופות לגלאוקומה על העין החיצונית==

התרופות להורדת לחץ תוך עיני עלולות לגרום או להחמיר מע"ח על ידי פגיעה בעין החיצונית. אכן נמצא שבתוך שנה מתחילת הטיפול בגלאוקומה ישנה עלייה בסימנים המבטאים תהליכים דלקתיים. יתרה מכך, בעבודה של Terai וחבריו {{הערה|שם=הערה20|Terai N, Müller-Holz M, Spoerl E, Pillunat LE. Short-term effect of topical antiglaucoma medication on tear-film stability, tear secretion, and corneal sensitivity in healthy subjects. Clin Ophthalmol. 2011;5:517-25.}} שכללה מתנדבים בריאים שקיבלו טיפות לגלאוקומה, הודגם שכמה מהתרופות מפחיתות את זמן שבירת הדמעות או הפרשה בסיסית של דמעות בתוך 90 דקות מההזלפה. המחברים העריכו שהסיבות לכך קשורות אולי במידה לחומרים הפעילים בטיפות, אך בעיקר לחומר המשמר שהטיפות מכילות.

;BAK – יתרונות וחסרונות

החומר המשמר השכיח ביותר בתרופות לגלאוקומה הוא [[t:Benzalkonium chloride|Benzalkonium chloride]] {{כ}} (BAK).

Baudouin וחבריו {{הערה|שם=הערה17}} הראו ש-BAK, בהקשר לטיפול ארוך הטווח בטיפול בגלאוקומה, עלול לגרום לשינויים בעין החיצונית כולל סימפטומים של אי נוחות, חוסר יציבות של דוק הדמעות, תהליכי דלקת בלחמית, פיברוזיס סובאפיתליאלי, אפופטוזיס של תאי האפיתל והפרעה בעין החיצונית.

BAK הוא חומר משמר יעיל מאוד בפעילותו האנטי-בקטריאלית והאנטי-פטרייתית. יחד עם זאת, יש לו תופעות לוואי משמעותיות על העין החיצונית. המכאניזם לפיו BAK תורם ליצירת מע"ח אינו ברור לחלוטין, אבל סביר שהוא קשור לפעילות מעודדת דלקת, טוקסית או אולי אף אלרגיה. בעייתיות החשיפה ל-BAK קשורה לכך שהוא מתפקד כדטרגנט בשכבה השומנית של דוק הדמעות וכך הוא מפריע ליציבת של דוק הדמעות על ידי טוקסיות ישירה, כפי שהוכח בעבודות בחיות מעבדה ובבני אדם.

BAK גורם לנזק ישיר לתא האפיתל. הוא פורץ את ה- tight junctions של תאי האפיתל בקרנית. Pauly וחבריו {{הערה|שם=הערה21|Pauly A, Meloni M, Brignole-Baudouin F, Warnet JM, Baudouin C. Multiple endpoint analysis of the 3D-reconstituted corneal epithelium after treatment with benzalkonium chloride: early detection of toxic damage. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009;50(4):1644–1652.}} בדקו את ההשפעה של ריכוזים עולים של BAK {{כ}}(0.001%-0.5%) על תרבית תא אפיתל קרנית, ונמצא שאכן הנזק לחיבור התאים היה תלוי בריכוז BAK, ועבודות של Uematsu וחבריו {{הערה|שם=הערה22|Uematsu M, Kumagami T, Kusano M, et al. Acute corneal epithelial change after instillation of [[t:Benzalkonium chloride|Benzalkonium chloride]] evaluated using a newly developed in vivo corneal transepithelial electric resistance measurement method. Ophthalmic Res. 2007;39(6):308–314.}} ושל Kusano וחבריו {{הערה|שם=הערה23|Kusano M, Uematsu M, Kumagami T, Sasaki H, Kitaoka T. Evaluation of acute corneal barrier change induced by topically applied preservatives using corneal transepithelial electric resistance in vivo. Cornea. 2010;29(1):80–85.}} תמכו בקשר לריכוז BAK לעמידות של הקשר הבין תאי בתאי האפיתל. אלה ריכוזים שדומים לריכוזים שמצויים בטיפות להורדת הלחץ התוך עיני.

מובן שלהשפעות אלו עלולות להיות השלכות חמורות יותר בטיפול כרוני, כפי שקורה למעשה אצל חולי הגלאוקומה. עבודות שחקרו את ההשפעות על התאים הראו שנגרמים נזקים בריכוזים של BAK אשר קיימים בכל התרופות לטיפול בגלאוקומה. אמנם התרופות נמהלות בדמעות, כך שבפועל החשיפה של העין היא לריכוזים נמוכים יותר, אך משמעות הריכוז של BAK הופכת כמובן למשמעותית במיוחד בחולים שפיתחו כבר נזק לעין החיצונית או שסובלים כבר מיובש. התופעות השליליות הוכחו גם במחקרים קליניים. Jaenen וחבריו {{הערה|שם=הערה14}} הראו שהסימנים של מע"ח היו בולטים יותר בקרב חולים שטופלו בתרופות עם חומרים משמרים מאשר בקרב אלה שטופלו בתרופות ללא חומרים משמרים. הסימנים פחתו כאשר בוצע מעבר לתרופות ללא חומרים משמרים. Martone וחבריו {{הערה|שם=הערה24|Martone G, Frezzotti P, Tosi GM, et al. An in vivo confocal microscopy analysis of effects of topical antiglaucoma therapy with preservative on corneal innervation and morphology. Am J Ophthalmol. 2009;147(4):725–735.}} דיווחו שלחולים שטופלו עם טיפות עם BAK היו ערכים מופחתים במבחן שירמר, תחושת קרנית, BUT, צפיפות תאי האפיתל של הקרנית, ומספר התאים הסוב-בזאליים בקרנית לעומת פציינטים בריאים או כאלה שטופלו ללא חומר משמר.

==השפעת החומר הפעיל על מע"ח==

Baudouin וחבריו {{הערה|שם=הערה17}} פרסמו מספר עבודות שחקרו את השפעת החומר הפעיל על מע"ח. באופן כללי הם לא מצאו שהחומר הפעיל הוא זה שגורם למע"ח, ומצאו שייתכן שהחומר הפעיל אף מגן מפני השפעתו השלילית של BAK. {{כ}} Blondin וחבריו {{הערה|שם=הערה25|Blondin C, Hamard P, Cholley B, et al. In vitro effects of preserved or preservative-free antiglaucoma medications on human complement system. Curr Eye Res. 2003;27:253–259.}} הוכיחו ש- Carteolol, Timolol, Betaxolol או [[t:Latanoprost|Latanoprost]] לא שיפעלו את מערכת המשלים (מתווך מוקדם בתהליך הדלקת). ל-[[Timolol]] ול- [[Betaxolol]] היתה השפעה אנטי דלקתית על ידי מניעה של הפעלת מערכת המשלים. Hamard וחבריו {{הערה|שם=הערה26|Hamard P, Blondin C, Debbasch C, Warnet JM, Baudouin C, Brignole F. In vitro effects of preserved and unpreserved antiglaucoma drugs on apoptotic marker expression by human trabecular cells. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2003;241(12):1037-43}} הראו שלחוסמי בטא ללא חומר משמר הייתה פעילות מעודדת אפופטוזיס בתרבית של ה-trabecular meshwork. תוספת של BAK ואנלוגים של פרוסטגלנדין גרמו לביטוי קל של מרקרים של אפופטוזיס. יחד עם זאת, ההשפעה של החומרים הפעילים על האפופטוזיס היתה קלה יותר משל BAK באופן משמעותי. עבודות נוספות תמכו בממצאים האלה, והמסקנה האפשרית היא שלאנלוגים של פרוסטגלנדין ואולי גם לטימולול יש אפקט מגן כנגד ההשפעה של BAK.

יחד עם זאת, התרופות עצמן יכולות להשפיע על ההפרשה של הדמעות ועל העין החיצונית. כך, חוסמי בטא יכולים להפחית הפרשת דמעות בסיסית בטווח מיידי, כפי ש- Terai {{כ}}{{הערה|שם=הערה20}} הראה במתנדבים בריאים בתוך 90 דקות מההזלפה. עבודות נוספות הראו הפחתה בהפרשה הבסיסית של הדמעות בחולי גלאוקומה לאחר טיפול בחוסמי בטא.

לגבי אנלוגים של פרוסטגלנדין - הודגמה הפחתה של BUT לאחר טפטוף במתנדבים בריאים.

אלפא אגוניסטים יכולים להפחית את הפרשת הדמעות הבסיסית על ידי וזוקוסנטריקציה וכתוצאה הפרשה של מים ואלקטרוליטים בעקבות הגירוי של הרצפטורים אלפא. בנוסף, קיימים רצפטורים אדרנרגיים בתאים האצינריים של בלוטת הדמעות שמגרים הפרשה של חלבון, אבל לא ברור אם דבר זה מגביר הפרשה של דמעות.

==סיבות אחרות למע"ח בחולי גלאוקומה==

תסמונת עין יבשה שכיחה בקרב אנשים מבוגרים ולכן אין לשכוח שתיתכן חפיפה בין תסמונת רקע ובין טיפול לגלאוקומה. מובן שבלפריטיס ומחלות אלרגיות, אשר אינן קשורות לטיפול, עלולות להחמיר את המע"ח. הפרעות במנח העפעפיים כמו רפיון העפעפיים, אנרטופיון או אקטרופיון, השכיחות יותר בגיל מבוגר, עלולות אף הן לתרום להפרעה.

==הקטנת הסיכון של מחלת העין החיצונית==

;הקטנת החשיפה ל-BAK על ידי שילוב של תרופות בבקבוק אחד:

הקומבינציות הקבועות של התרופות לא רק משפרות את ההקפדה על הטיפול, אלא גם מאפשרות מתן "שתי תרופות במחיר של חומר משמר אחד". כיום קיים כבר מספר לא מועט תרופות משולבות המחליפות טיפול במספר בקבוקים שונים, כאשר יש התוויה למתן מספר תרופות.

;טיפות המכילות חומרים משמרים אחרים וללא BAK:

*טיפות [[t:Travoprost|Travoprost]] 0.004% (תרופת ה- [[Travatan]]) מכילות BAK, אך פותחה להן חלופה [[t:Travoprost|Travoprost]] PQ אשר מכילה polyquaternium-1 {{כ}}(PQ). חומר זה נמצא בשימוש זמן רב בתמיסות לשימור וניקוי עדשות מגע וכן בתחליפי דמעות. עבודה של Liang וחבריו {{הערה|שם=הערה27|Liang H, Brignole-Baudouin F, Riancho L, Baudouin C. Reduced in vivo Ocular Surface Toxicity with Polyquad-Preserved [[t:Travoprost|Travoprost]] versus Benzalkonium-Preserved [[t:Travoprost|Travoprost]] or [[t:Latanoprost|Latanoprost]] Ophthalmic Solutions. Ophthalmic Res. 2012 Apr 3;48(2):89-101. [Epub ahead of print]}} הראתה במודל של ארנבת ש-PQ לבד או [[t:Travoprost|Travoprost]] PQ לא יצרו גירוי בהערכה קלינית, אך גם לא נזק דלקתי בבדיקת impression cytology, וזאת בניגוד לכל הטיפות שהכילו BAK (כולל Travaprost עם BAK), אשר יצרו גירוי לחמית, נזק לתאי האפיתל, הסננה דלקתית בלחמית והפחתה במספר תאי הגביע.
*תמיסת האלפגן שמשומרת עם Purite {{כ}}(Alphagan P) - חומר משמר פחות מגרה מאשר BAK, הנמצא בשימוש נרחב בתחליפי דמעות.

;טיפות לגלאוקומה ללא חומר משמר:

טיפות [[t:Tafluprost|Tafluprost]] ו0.0015% (תרופת ה- [[Saflutan]]) הן prostaglandin analogue ללא חומר משמר, באמפולות חד פעמיות. עבודה של Mila וחבריו {{הערה|שם=הערה28|Milla E, Stirbu O, Rey A, Duch S, Buchacra O, Robles A, Navarro C, Gil R, Cordero JM. Spanish multicenter [[t:Tafluprost|Tafluprost]] tolerability study. Br J Ophthalmol. 2012 Jun;96(6):826-31. Epub 2012 Mar 7.}} הראתה שיפור במדדי גירוי לחמי מחולי גלאוקומה שעברו לטיפול ב-Tafluprost וללא עלייה בלחץ התוך עיני לעומת טיפול קודם. בעבודה של Janulevičienė וחבריו {{הערה|שם=הערה29|Janulevičienė I, Derkač I, Grybauskiene L, Paulauskaitė R, Gromnickaite R, Kuzmienė L. Effects of preservative-free [[t:Tafluprost|Tafluprost]] on tear film osmolarity, tolerability, and intraocular pressure in previously treated patients with open-angle glaucoma. Clin Ophthalmol. 2012;6:103-9. Epub 2012 Jan 12.}} נמצאה אף ירידה באוסמולריות של הדמעות כביטוי לשיפור במע"ח לאחר המעבר מטיפות שמכילות BAK לטיפול ב-Tafluprost. בעבודה של Uusitalo {{כ}} {{הערה|שם=הערה30|Uusitalo H, Kaarniranta K, Ropo A. Pharmacokinetics,efficacy and safety of preserved and preservative-free [[t:Tafluprost|Tafluprost]] in healthy volunteers. Acta Ophthalmol Suppl (Oxf). 2008;242:S7-S13.}} התמיסה שמכילה BAK נמצאה יעילה כמו התמיסה ללא חומר משמר, כלומר לא נמצא צורך בחומר המשמר לצורך חדירה טובה לעין ופעילות יעילה.

==סיכום==

קיימות עדויות רבות בספרות העדכנית לכך שמחלת העין החיצונית היא בעיה די שכיחה בקרב חולי גלאוקומה. לעתים זו בעיה חמורה הגורמת לפגיעה באיכות החיים ואף עלולה לגרום לאי סבילות לטיפול. זיהוי מוקדם והתייחסות בתכנית הטיפולית עשויים להקל על התופעה ולמנוע נזק מצטבר.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
{{הערות שוליים}}
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://medic-digital.doctorsonly.co.il/eye/#page-6 מחלות משטח העין החיצונית ועין יבשה, הקשר שלהן לגלאוקומה ולטיפול בתרופות עם ובלי חומרים משמרים], {{כ}} Medic Digital אוקטובר 2013, מגזין רפואי בתחום העיניים
* [http://www.drkaplan.co.il/%D7%92%D7%9C%D7%90%D7%95%D7%A7%D7%95%D7%9E%D7%94/ גלאוקומה ודרכי הטיפול], {{כ}}ד"ר אודרי קפלן

{{ייחוס|ד"ר אירית ברקת - מכון העיניים ע"ש גולדשלגר, המרכז הרפואי שיבא, הפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל אביב, תל השומר}}

<center>'''פורסם ב Eye Digital מבית Medic, אוקטובר 2013'''</center>

[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: עיניים]]

אוסטאופורוזיס על רקע טיפול בגלוקוקורטיקואידים - Glucocorticoid induced osteoporosis

2014-04-17T12:11:00Z

יריב קשת: /* מי המועמדים לטיפול? */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=אוסטאופורוזיס על רקע טיפול בגלוקוקורטיקואידים
|שם לועזי=Glucocorticoid induced osteoporosis
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=[[משתמש:מירי שטייר|ד"ר מירי שטייר]]{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[אוסטאופורוזיס]] , [[סטרואידים]]}}
גלוקוקורטיקואידים (ג"ק) הם הסיבה השכיחה ביותר ל[[אוסטאופורוזיס]] שניונית.

עד 50% מהמטופלים בג"ק יסבלו לאורך זמן מאוסטאופורוזיס ושברים. המחלה תחל באזורים העשירים ברקמת עצם טרבקולרית: חוליות, צלעות.{{הערה|שם=הערה1|Philip N Sambrook. Anabolic therapy in glucocorticoid-induced osteoporosis. Nejm 2007;357:20:2084-2086}}

==השפעת הגלוקוקורטיקואידים על העצם==

הג"ק משפיעים על העצם במספר רבדים. הם משפיעים ישירות על רקמת העצם ע"י עיכוב ישיר של תאים בוני עצם (Osteoblasts), הפחתת מספרם, תפקודם וקידום אפופטוזיס (מוות תאי מבוקר) שלהם ושל תאי העצם (Osteocytes). {{הערה|שם=הערה1}} הם אינם משפיעים ישירות על תאים מפרקי עצם (Osteoclasts), אך הם מגבירים ספיגת עצם באופן עקיף בכך שגורמים לעלייה ברמה של [[הורמון הפארא-תירואיד]] (PTH - Parathyroid hormone) בדם. ההורמון עולה משנית לירידה בריכוז סידן בדם, שיורד בשל הפרעה בספיגתו במעי ואיבודו בשתן ([[היפרקלציאוריה]]).{{הערה|שם=הערה2|Suzuki Y, Ichikawa Y, Saito E. Importance of increased urinary calcium excretion in the development of secondary hyperparathyroidism of patients under glucocorticoid therapy. Metabolism 1983;32(2):151}} ג"ק מעכבים הפרשת [[טסטוסטרון]] ו[[אסטרוגן]], גורמים ל[[תת פעילות של בלוטת המין]] (Hypogonadism),{{הערה|שם=הערה3|MacAdams MR, White RH, Chipps BE. Reduction of serum testosterone levels during chronic glucocorticoid therapy. Ann Intern Med 1986;104(5):648-651}} ומעכבים יצירת קולגן.

לג"ק השפעה עקיפה על עלייה בסיכון לנפילות, הנגרמת בשל השפעה על רמת ויטמין D והשפעה על רקמת השריר. הם גורמים ל[[מחלת שריר]] (Myopathy) ולחולשת שרירים מוטורית פרוקסימלית של גפיים עליונות ותחתונות.{{הערה|שם=הערה1}}

ההשפעה על הסיכון לשברים תלויה במינון מצטבר ובמשך הטיפול, ותהיה תקפה גם בצפיפות עצם גבוהה יחסית.{{הערה|שם=הערה4|van Staa TP, Leufkens HG, Cooper C. The epidemiology of corticosteroid-induced osteoporosis: a meta-analysis. Osteoporos Int 2002;13(10):777-787}} השפעתם על תאים בוני עצם היא מהירה, וחלה כבר ב- 6-3 חודשים ראשונים לטיפול, עם עלייה בסיכון לשברים כבר בשנה הראשונה לטיפול.{{הערה|שם=הערה4}}

לא ברור מהו המינון הבטוח, בו לא תהיה פגיעה ברקמת העצם. רוב המחלות הדורשות טיפול בג"ק לזמן ממושך הן כשלעצמן מהוות גורם סיכון לאוסטאופורוזיס ולשברים. ההנחה היא שלמינונים נמוכים יש פחות השפעה על העצם מאשר למינונים גבוהים. במחקר רטרוספקטיבי שהשווה בין קבוצת מטופלים שטופלו בג"ק מערכתית לבין קבוצה שלא טופלה בג"ק נמצא קשר בין המינון שנלקח לבין הסיכון לשברים. עם הפסקת הטיפול חלה ירידה בסיכון לשברים בדומה לקבוצת הביקורת.{{הערה|שם=הערה5|Van Staa TP, Leufkens HG, Abenhaim L, et al. Use of oral corticosteroids and risk of fractures. J Bone Miner Res 2000;15(6):993-1000}} במטה-אנליזה של 7 מחקרים תצפיתיים נמצא שהסיכון לשבר אוסטאופורוטי בקרב מטופלים בג"ק אינו תלוי בשבר קודם או בצפיפות העצם.{{הערה|שם=הערה6|Kanis JA, Johansson H, Oden A, et al. A meta-analysis of prior corticosteroid use and fracture risk. J Bone Miner Res 2004;(6):893-899:Epub 2004 Jan 27}} ייתכן שגם טיפול במשאף במינון גבוה מלווה באיבוד עצם. במחקר פרוספקטיבי שכלל 109 נשים פרה-מנופאוזליות שטופלו במשאף סטרואידלי, נמצא שהטיפול האיץ איבוד עצם בירך.{{הערה|שם=הערה7|Israel E, Banerjee TR, Fitzmaurice GM, et al. Effects of inhaled glucocorticoids on bone density in premenopausal women. NEJM 2001;345(13):941-947}} מחקר אחר, שהשווה בין קבוצת מטופלים שטופלו במשאף סטרואידלי לבין קבוצה שטופלה במרחיבי סימפונות, אל מול קבוצת אינבו (ביקורת), הדגים עלייה בסיכון לשברים בקרב הקבוצה שטופלה במשאף הסטרואידלי בהשוואה לקבוצת האינבו, אך לא בהשוואה לקבוצה שטופלה במרחיבי סימפונות. מכאן, ייתכן שלמחלה עצמה השפעה על איבוד עצם.{{הערה|שם=הערה8|van Staa TP, Leufkens HG, Cooper C. Use of inhaled corticosteroids and risk of fractures. J Bone Miner Res 2001;16(3):581-588}} מעבודות אלו ומעבודות נוספות עולה ההנחה שהטיפול במשאף סטרואידלי במינונים גבוהים משפיע בחלק מהמטופלים על רקמת העצם. לכן, כדי להפחית השפעה זו, מומלץ להפחית מינון ל-400 מיקרוגרם ליום ופחות. עדיפות לשימוש במרווח (Spacer) ועדיפות לשימוש ב-[[Budesonide]] או [[Fluticasone]] על פני [[Beclometasone]] באותו מינון. ייתכן שיש להם פחות השפעות מערכתיות.{{הערה|שם=הערה9|Yiallouros PK, Milner AD, Conway E, et al. Adrenal function and high dose inhaled corticosteroids for asthma. Arch Dis Child 1997;76(5):405-410}}

==מניעה וטיפול==

העקרונות המנחים למניעת אוסטאופורוזיס שניונית לטיפול בג"ק:{{הערה|שם=הערה10|Heffernan MP, Saag KG, Robinson JK, et al. Prevention of osteoporosis associated with chronic glucocorticoid therapy. JAMA 2006;295(11):1300-1303}}
* מתן מינון נמוך למשך זמן קצר עד כמה שניתן.
* עדיף טיפול לסירוגין.
* עדיף טיפול טופיקאלי או במשאף על פני טיפול מערכתי.
* כמו במניעת אוסטאופורוזיס ראשונית, מומלצת [[פעילות גופנית]] לחיזוק שרירים ולמניעת אטרופיית שרירים, מניעת [[עישון]] וצריכת אלכוהול, ומומלצים אמצעים למניעת נפילות.

ג"ק משפיעים שלילית על משק הסידן, לכן יש לתת תוספי סידן לכל המטופלים בג"ק. כוח המשימה של הקולג‘ האמריקאי הראומטולוגי (ACR - American College of Rheumatology), ממליץ תוספי סידן במינון 1,000-800 מ"ג ליום + 800 יח' ויטמין D במטופלים בג"ק.

==טיפולים תרופתיים==

;ביספוספונטים
הביספוספונטים נמצאו כיעילים במניעת אוסטאופורוזיס, והם מפחיתים סיכון לשברים במטופלים בג"ק.{{הערה|שם=הערה11|Recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis: 2001 update. American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Arthritis Rheum 2001;44(7):1496-1503}}{{הערה|שם=הערה13|Saag KG, et al. [[t:Alendronate|Alendronate]] for the prevention and treatment of glucocorticoid induced osteoporosis. Nejm 1998;39;292-299}} ההנחה היא שיש להם השפעה על קידום אפופטוזיס של תאים אוסטאוקלסטיים או הארכת חיי אוסטאובלסטים.{{הערה|שם=הערה12|Plotkin LI, Weinstein RS, Parfitt AM, et al. Prevention of osteocyte and osteoblast apoptosis by bisphosphonates and calcitonin. J Clin Invest 1999;104(10):1363-1374}}

[[Risedronate]]{{כ}} (Risedronic acid) הוכח כיעיל במניעה ובטיפול. במטופלים בג"ק 7.5 מ"ג ליום נצפתה בשנה ראשונה לטיפול ב-Risedronate עלייה בצפיפות עצם בעמוד השדרה ובצוואר הירך, והפחתת סיכון לשברים חדשים בעמוד השדרה ב-70% לעומת קבוצת אינבו.{{הערה|שם=הערה14|Reid DM, Hughes RA, Laan RF, et al. Efficacy and safety of daily risedronate in the treatment of corticosteroid-induced osteoporosis in men and women: a randomized trial. European Corticosteroid-Induced Osteoporosis Treatment Study. J Bone Miner Res 2000;15(6):1006-1013}}

[[Alendronate]]{{כ}} (Alendronic acid) הוכח כמעלה צפיפות עצם בתל הירך (Trochanter) ובצוואר הירך, ומפחית שברים חדשים בעמוד שדרה. אפקט זה נשמר שנתיים.{{הערה|שם=הערה15|Adachi JD, Saag KG, Delmas PD, et al. Two-year effects of [[t:Alendronate|Alendronate]] on bone mineral density and vertebral fracture in patients receiving glucocorticoids: a randomized, double-blind, placebo-controlled extension trial. Arthritis Rheum 2001;44(1):202-211}}

;הורמון הפארא-תירואיד
הורמון אנבולי, שבעת מתן לסרוגין מעורר ישירות יצירת תאים בוני עצם, ומעכב אפופטוזיס שלהם. פעילותו מנוגדת לפעילות הג"ק על תאי העצם, ולפיכך הגיוני לטפל בו במטופלים בג"ק. מחקר "ראש בראש", שהשווה טיפול ב-Alendronate לטיפול ב-[[Forteo]]{{כ}} (Teriparatide) למשך 18 חודשים בנבדקים, שטופלו בג"ק לפחות 3 חודשים קודם למחקר, הדגים עלייה גדולה יותר של צפיפות עצם ופחות שברים חדשים בעמוד שדרה בקרב המטופלים ב-Forteo לעומת המטופלים ב-Alendronate. לא היה שוני בהופעת שברים חדשים לא-חוליתיים בין שתי הקבוצות.{{הערה|שם=הערה16|Saag KG, Shane E, Boonen S, et al. [[t:Teriparatide|Teriparatide]] or [[t:Alendronate|Alendronate]] in glucocorticoid-induced osteoporosis. NEJM 2007;357(20):2028-2039}} יש לציין שרוב המטופלים במחקר היו עם צפיפות עצם נמוכה או שבר קודם.

במאמר העורך,{{הערה|שם=הערה1}} נתוני המטופלים במחקר מתאימים להתערבות מניעתית שניונית, ולכן הוא ממליץ על מניעה ראשונית, במטופלים המתחילים טיפול בג"ק, באמצעות טיפול בביספוספונטים (Alendronate או Risedronate). במטופלים לאורך זמן בג"ק עם סיכון גבוה לשברים עקב צפיפות עצם נמוכה או שברים קודמים (מניעה שניונית) הוא ממליץ לשקול טיפול ב-Forteo.

;טיפול הורמונלי חליפי (HRT - Hormon replacement therapy)
ג"ק מפחיתים ייצור הורמוני מין, לכן הגיוני היה לטפל בטיפול הורמונלי חלופי, אולם לנוכח תופעות הלוואי לטיפול באסטרוגן ויעילות הטיפול בביספוספונטים, הטיפול בטיפול הורמונלי חלופי אינו מהווה כאן קו ראשון לטיפול מניעתי.

;טסטוסטרון
יש עדויות לעליית צפיפות עצם בגברים עם תת פעילות של בלוטת המין על רקע טיפול בג"ק,{{הערה|שם=הערה17|Crawford BA, Liu PY, Kean MT, et al. Randomized placebo-controlled trial of androgen effects on muscle and bone in men requiring long-term systemic glucocorticoid treatment. J Clin Endocrinol Metab 2003;88(7):3167-3176}} אך אין מידע על הפחתת סיכון לשברים.

;[[קלציטונין]]
נמצא כמעלה צפיפות עצם בעמוד שדרה במטופלים בג"ק, אך אין מידע על הפחתת סיכון לשברים.{{הערה|שם=הערה18|Cranney A, Welch V, AdachiJ, et al. Calcitonin for preventing and treating corticosteroid-induced osteoporosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2000;CD001983}}

==מי המועמדים לטיפול?==

כוח המשימה של הקולג‘ האמריקאי הראומטולוגי ממליץ לכל המועמדים לטיפול בג"ק במינון של 5 מ"ג ליום או יותר, למשך 3 חודשים לפחות, או לכל המטופלים בג"ק למשך למעלה מ-3 חודשים עם צפיפות עצם המתאימה ל- T Score<-1.5 , מתן טיפול בביספוספונטים עם תוספי סידן וויטמין D.

כמו כן, ה-Royal College of Physician ממליץ מתן טיפול בביספוספונטים + תוספי סידן וויטמין D עם תחילת טיפול בג"ק במטופלים הנמצאים בסיכון גבוה לשברים או במטופלים למשך למעלה מ-3 חודשים עם צפיפות עצם המתאימה ל- T Score <-1.5.

לסיכום, לכל המועמדים לטיפול בג"ק מומלץ טיפול בתוספי סידן וויטמין D.

מתן ביפוספונטים מומלץ לאלו המתחילים טיפול בג"ק עם גורם סיכון לשברים, לאלו המטופלים ב-5 מ"ג ליום או יותר, למשך 3 חודשים לפחות ולמטופלים ללא גורם סיכון לשברים המתחילים טיפול בג"ק עם T Score<-1.5.

במטופלים הסובלים מאוסטאופורוזיס חמורה עם שברים יש לשקול טיפול ב-Forteo.

בגברים עם תת פעילות של בלוטת המין על רקע טיפול ממושך בג"ק יש לשקול גם מתן טסטוסטרון. בנשים פרה מנופאוזליות המטופלות זמן ממושך בג"ק עם אי סדירות במחזור החודשי, יש לשקול מתן גלולות (Oral Contraceptive). יש להיזהר בנשים אלו במתן ביספוספונטים לאור החשש לנזק לעובר. יש ליידע בכך את המטופלת.

==סיכום==

הטיפול בג"ק הוא הסיבה הכי שכיחה לאוסטאופורוזיס שניונית. השפעתו היא רב מערכתית, כשעיקרה היא פגיעה בתאים בוני עצם. הסיכון לשברים תלוי במינון ובמשך הטיפול.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=1315&sheetid=90 השפעת הטיפול בגלוקוקורטיקואידים על העצם], מדיקל מדיה

{{ייחוס|[[משתמש:מירי שטייר|ד"ר מירי שטייר]], מומחית ברפואת משפחה, יועצת במרפאת אוסטאופורוזיס, מרפאת מקצועית לין, חיפה}}
<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, יוני 2008, גיליון מס' 141, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

אוסטאופורוזיס על רקע טיפול בגלוקוקורטיקואידים - Glucocorticoid induced osteoporosis

2014-04-17T12:08:08Z

יריב קשת:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=אוסטאופורוזיס על רקע טיפול בגלוקוקורטיקואידים
|שם לועזי=Glucocorticoid induced osteoporosis
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=[[משתמש:מירי שטייר|ד"ר מירי שטייר]]{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[אוסטאופורוזיס]] , [[סטרואידים]]}}
גלוקוקורטיקואידים (ג"ק) הם הסיבה השכיחה ביותר ל[[אוסטאופורוזיס]] שניונית.

עד 50% מהמטופלים בג"ק יסבלו לאורך זמן מאוסטאופורוזיס ושברים. המחלה תחל באזורים העשירים ברקמת עצם טרבקולרית: חוליות, צלעות.{{הערה|שם=הערה1|Philip N Sambrook. Anabolic therapy in glucocorticoid-induced osteoporosis. Nejm 2007;357:20:2084-2086}}

==השפעת הגלוקוקורטיקואידים על העצם==

הג"ק משפיעים על העצם במספר רבדים. הם משפיעים ישירות על רקמת העצם ע"י עיכוב ישיר של תאים בוני עצם (Osteoblasts), הפחתת מספרם, תפקודם וקידום אפופטוזיס (מוות תאי מבוקר) שלהם ושל תאי העצם (Osteocytes). {{הערה|שם=הערה1}} הם אינם משפיעים ישירות על תאים מפרקי עצם (Osteoclasts), אך הם מגבירים ספיגת עצם באופן עקיף בכך שגורמים לעלייה ברמה של [[הורמון הפארא-תירואיד]] (PTH - Parathyroid hormone) בדם. ההורמון עולה משנית לירידה בריכוז סידן בדם, שיורד בשל הפרעה בספיגתו במעי ואיבודו בשתן ([[היפרקלציאוריה]]).{{הערה|שם=הערה2|Suzuki Y, Ichikawa Y, Saito E. Importance of increased urinary calcium excretion in the development of secondary hyperparathyroidism of patients under glucocorticoid therapy. Metabolism 1983;32(2):151}} ג"ק מעכבים הפרשת [[טסטוסטרון]] ו[[אסטרוגן]], גורמים ל[[תת פעילות של בלוטת המין]] (Hypogonadism),{{הערה|שם=הערה3|MacAdams MR, White RH, Chipps BE. Reduction of serum testosterone levels during chronic glucocorticoid therapy. Ann Intern Med 1986;104(5):648-651}} ומעכבים יצירת קולגן.

לג"ק השפעה עקיפה על עלייה בסיכון לנפילות, הנגרמת בשל השפעה על רמת ויטמין D והשפעה על רקמת השריר. הם גורמים ל[[מחלת שריר]] (Myopathy) ולחולשת שרירים מוטורית פרוקסימלית של גפיים עליונות ותחתונות.{{הערה|שם=הערה1}}

ההשפעה על הסיכון לשברים תלויה במינון מצטבר ובמשך הטיפול, ותהיה תקפה גם בצפיפות עצם גבוהה יחסית.{{הערה|שם=הערה4|van Staa TP, Leufkens HG, Cooper C. The epidemiology of corticosteroid-induced osteoporosis: a meta-analysis. Osteoporos Int 2002;13(10):777-787}} השפעתם על תאים בוני עצם היא מהירה, וחלה כבר ב- 6-3 חודשים ראשונים לטיפול, עם עלייה בסיכון לשברים כבר בשנה הראשונה לטיפול.{{הערה|שם=הערה4}}

לא ברור מהו המינון הבטוח, בו לא תהיה פגיעה ברקמת העצם. רוב המחלות הדורשות טיפול בג"ק לזמן ממושך הן כשלעצמן מהוות גורם סיכון לאוסטאופורוזיס ולשברים. ההנחה היא שלמינונים נמוכים יש פחות השפעה על העצם מאשר למינונים גבוהים. במחקר רטרוספקטיבי שהשווה בין קבוצת מטופלים שטופלו בג"ק מערכתית לבין קבוצה שלא טופלה בג"ק נמצא קשר בין המינון שנלקח לבין הסיכון לשברים. עם הפסקת הטיפול חלה ירידה בסיכון לשברים בדומה לקבוצת הביקורת.{{הערה|שם=הערה5|Van Staa TP, Leufkens HG, Abenhaim L, et al. Use of oral corticosteroids and risk of fractures. J Bone Miner Res 2000;15(6):993-1000}} במטה-אנליזה של 7 מחקרים תצפיתיים נמצא שהסיכון לשבר אוסטאופורוטי בקרב מטופלים בג"ק אינו תלוי בשבר קודם או בצפיפות העצם.{{הערה|שם=הערה6|Kanis JA, Johansson H, Oden A, et al. A meta-analysis of prior corticosteroid use and fracture risk. J Bone Miner Res 2004;(6):893-899:Epub 2004 Jan 27}} ייתכן שגם טיפול במשאף במינון גבוה מלווה באיבוד עצם. במחקר פרוספקטיבי שכלל 109 נשים פרה-מנופאוזליות שטופלו במשאף סטרואידלי, נמצא שהטיפול האיץ איבוד עצם בירך.{{הערה|שם=הערה7|Israel E, Banerjee TR, Fitzmaurice GM, et al. Effects of inhaled glucocorticoids on bone density in premenopausal women. NEJM 2001;345(13):941-947}} מחקר אחר, שהשווה בין קבוצת מטופלים שטופלו במשאף סטרואידלי לבין קבוצה שטופלה במרחיבי סימפונות, אל מול קבוצת אינבו (ביקורת), הדגים עלייה בסיכון לשברים בקרב הקבוצה שטופלה במשאף הסטרואידלי בהשוואה לקבוצת האינבו, אך לא בהשוואה לקבוצה שטופלה במרחיבי סימפונות. מכאן, ייתכן שלמחלה עצמה השפעה על איבוד עצם.{{הערה|שם=הערה8|van Staa TP, Leufkens HG, Cooper C. Use of inhaled corticosteroids and risk of fractures. J Bone Miner Res 2001;16(3):581-588}} מעבודות אלו ומעבודות נוספות עולה ההנחה שהטיפול במשאף סטרואידלי במינונים גבוהים משפיע בחלק מהמטופלים על רקמת העצם. לכן, כדי להפחית השפעה זו, מומלץ להפחית מינון ל-400 מיקרוגרם ליום ופחות. עדיפות לשימוש במרווח (Spacer) ועדיפות לשימוש ב-[[Budesonide]] או [[Fluticasone]] על פני [[Beclometasone]] באותו מינון. ייתכן שיש להם פחות השפעות מערכתיות.{{הערה|שם=הערה9|Yiallouros PK, Milner AD, Conway E, et al. Adrenal function and high dose inhaled corticosteroids for asthma. Arch Dis Child 1997;76(5):405-410}}

==מניעה וטיפול==

העקרונות המנחים למניעת אוסטאופורוזיס שניונית לטיפול בג"ק:{{הערה|שם=הערה10|Heffernan MP, Saag KG, Robinson JK, et al. Prevention of osteoporosis associated with chronic glucocorticoid therapy. JAMA 2006;295(11):1300-1303}}
* מתן מינון נמוך למשך זמן קצר עד כמה שניתן.
* עדיף טיפול לסירוגין.
* עדיף טיפול טופיקאלי או במשאף על פני טיפול מערכתי.
* כמו במניעת אוסטאופורוזיס ראשונית, מומלצת [[פעילות גופנית]] לחיזוק שרירים ולמניעת אטרופיית שרירים, מניעת [[עישון]] וצריכת אלכוהול, ומומלצים אמצעים למניעת נפילות.

ג"ק משפיעים שלילית על משק הסידן, לכן יש לתת תוספי סידן לכל המטופלים בג"ק. כוח המשימה של הקולג‘ האמריקאי הראומטולוגי (ACR - American College of Rheumatology), ממליץ תוספי סידן במינון 1,000-800 מ"ג ליום + 800 יח' ויטמין D במטופלים בג"ק.

==טיפולים תרופתיים==

;ביספוספונטים
הביספוספונטים נמצאו כיעילים במניעת אוסטאופורוזיס, והם מפחיתים סיכון לשברים במטופלים בג"ק.{{הערה|שם=הערה11|Recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis: 2001 update. American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Arthritis Rheum 2001;44(7):1496-1503}}{{הערה|שם=הערה13|Saag KG, et al. [[t:Alendronate|Alendronate]] for the prevention and treatment of glucocorticoid induced osteoporosis. Nejm 1998;39;292-299}} ההנחה היא שיש להם השפעה על קידום אפופטוזיס של תאים אוסטאוקלסטיים או הארכת חיי אוסטאובלסטים.{{הערה|שם=הערה12|Plotkin LI, Weinstein RS, Parfitt AM, et al. Prevention of osteocyte and osteoblast apoptosis by bisphosphonates and calcitonin. J Clin Invest 1999;104(10):1363-1374}}

[[Risedronate]]{{כ}} (Risedronic acid) הוכח כיעיל במניעה ובטיפול. במטופלים בג"ק 7.5 מ"ג ליום נצפתה בשנה ראשונה לטיפול ב-Risedronate עלייה בצפיפות עצם בעמוד השדרה ובצוואר הירך, והפחתת סיכון לשברים חדשים בעמוד השדרה ב-70% לעומת קבוצת אינבו.{{הערה|שם=הערה14|Reid DM, Hughes RA, Laan RF, et al. Efficacy and safety of daily risedronate in the treatment of corticosteroid-induced osteoporosis in men and women: a randomized trial. European Corticosteroid-Induced Osteoporosis Treatment Study. J Bone Miner Res 2000;15(6):1006-1013}}

[[Alendronate]]{{כ}} (Alendronic acid) הוכח כמעלה צפיפות עצם בתל הירך (Trochanter) ובצוואר הירך, ומפחית שברים חדשים בעמוד שדרה. אפקט זה נשמר שנתיים.{{הערה|שם=הערה15|Adachi JD, Saag KG, Delmas PD, et al. Two-year effects of [[t:Alendronate|Alendronate]] on bone mineral density and vertebral fracture in patients receiving glucocorticoids: a randomized, double-blind, placebo-controlled extension trial. Arthritis Rheum 2001;44(1):202-211}}

;הורמון הפארא-תירואיד
הורמון אנבולי, שבעת מתן לסרוגין מעורר ישירות יצירת תאים בוני עצם, ומעכב אפופטוזיס שלהם. פעילותו מנוגדת לפעילות הג"ק על תאי העצם, ולפיכך הגיוני לטפל בו במטופלים בג"ק. מחקר "ראש בראש", שהשווה טיפול ב-Alendronate לטיפול ב-[[Forteo]]{{כ}} (Teriparatide) למשך 18 חודשים בנבדקים, שטופלו בג"ק לפחות 3 חודשים קודם למחקר, הדגים עלייה גדולה יותר של צפיפות עצם ופחות שברים חדשים בעמוד שדרה בקרב המטופלים ב-Forteo לעומת המטופלים ב-Alendronate. לא היה שוני בהופעת שברים חדשים לא-חוליתיים בין שתי הקבוצות.{{הערה|שם=הערה16|Saag KG, Shane E, Boonen S, et al. [[t:Teriparatide|Teriparatide]] or [[t:Alendronate|Alendronate]] in glucocorticoid-induced osteoporosis. NEJM 2007;357(20):2028-2039}} יש לציין שרוב המטופלים במחקר היו עם צפיפות עצם נמוכה או שבר קודם.

במאמר העורך,{{הערה|שם=הערה1}} נתוני המטופלים במחקר מתאימים להתערבות מניעתית שניונית, ולכן הוא ממליץ על מניעה ראשונית, במטופלים המתחילים טיפול בג"ק, באמצעות טיפול בביספוספונטים (Alendronate או Risedronate). במטופלים לאורך זמן בג"ק עם סיכון גבוה לשברים עקב צפיפות עצם נמוכה או שברים קודמים (מניעה שניונית) הוא ממליץ לשקול טיפול ב-Forteo.

;טיפול הורמונלי חליפי (HRT - Hormon replacement therapy)
ג"ק מפחיתים ייצור הורמוני מין, לכן הגיוני היה לטפל בטיפול הורמונלי חלופי, אולם לנוכח תופעות הלוואי לטיפול באסטרוגן ויעילות הטיפול בביספוספונטים, הטיפול בטיפול הורמונלי חלופי אינו מהווה כאן קו ראשון לטיפול מניעתי.

;טסטוסטרון
יש עדויות לעליית צפיפות עצם בגברים עם תת פעילות של בלוטת המין על רקע טיפול בג"ק,{{הערה|שם=הערה17|Crawford BA, Liu PY, Kean MT, et al. Randomized placebo-controlled trial of androgen effects on muscle and bone in men requiring long-term systemic glucocorticoid treatment. J Clin Endocrinol Metab 2003;88(7):3167-3176}} אך אין מידע על הפחתת סיכון לשברים.

;[[קלציטונין]]
נמצא כמעלה צפיפות עצם בעמוד שדרה במטופלים בג"ק, אך אין מידע על הפחתת סיכון לשברים.{{הערה|שם=הערה18|Cranney A, Welch V, AdachiJ, et al. Calcitonin for preventing and treating corticosteroid-induced osteoporosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2000;CD001983}}

==מי המועמדים לטיפול?==

ה-ACR{{כ}} (American College of Rheumatology) ממליץ לכל המועמדים לטיפול בג"ק במינון של 5 מ"ג ליום או יותר, למשך 3 חודשים לפחות, או לכל המטופלים בג"ק למשך למעלה מ-3 חודשים עם צפיפות עצם המתאימה ל- T Score<-1.5 , מתן טיפול בביספוספונטים עם תוספי סידן וויטמין D.

כמו כן, ה-Royal College of Physician ממליץ מתן טיפול בביספוספונטים + תוספי סידן וויטמין D עם תחילת טיפול בג"ק במטופלים הנמצאים בסיכון גבוה לשברים או במטופלים למשך למעלה מ-3 חודשים עם צפיפות עצם המתאימה ל- T Score <-1.5.

לסיכום, לכל המועמדים לטיפול בג"ק מומלץ טיפול בתוספי סידן וויטמין D.

מתן ביפוספונטים מומלץ לאלו המתחילים טיפול בג"ק עם גורם סיכון לשברים, לאלו המטופלים ב-5 מ"ג ליום או יותר, למשך 3 חודשים לפחות ולמטופלים ללא גורם סיכון לשברים המתחילים טיפול בג"ק עם T Score<-1.5.

במטופלים הסובלים מאוסטאופורוזיס חמורה עם שברים יש לשקול טיפול ב-Forteo.

בגברים עם תת פעילות של בלוטת המין על רקע טיפול ממושך בג"ק יש לשקול גם מתן טסטוסטרון. בנשים פרה מנופאוזליות המטופלות זמן ממושך בג"ק עם אי סדירות במחזור החודשי, יש לשקול מתן גלולות (Oral Contraceptive). יש להיזהר בנשים אלו במתן ביספוספונטים לאור החשש לנזק לעובר. יש ליידע בכך את המטופלת.

==סיכום==

הטיפול בג"ק הוא הסיבה הכי שכיחה לאוסטאופורוזיס שניונית. השפעתו היא רב מערכתית, כשעיקרה היא פגיעה בתאים בוני עצם. הסיכון לשברים תלוי במינון ובמשך הטיפול.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=1315&sheetid=90 השפעת הטיפול בגלוקוקורטיקואידים על העצם], מדיקל מדיה

{{ייחוס|[[משתמש:מירי שטייר|ד"ר מירי שטייר]], מומחית ברפואת משפחה, יועצת במרפאת אוסטאופורוזיס, מרפאת מקצועית לין, חיפה}}
<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, יוני 2008, גיליון מס' 141, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

אוסטאופורוזיס על רקע טיפול בגלוקוקורטיקואידים - Glucocorticoid induced osteoporosis

2014-04-17T12:06:55Z

יריב קשת:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=אוסטאופורוזיס על רקע טיפול בגלוקוקורטיקואידים
|שם לועזי=Glucocorticoid induced osteoporosis
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=[[משתמש:מירי שטייר|ד"ר מירי שטייר]]{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[אוסטאופורוזיס]] , [[סטרואידים]]}}
גלוקוקורטיקואידים (ג"ק) משפיעים על העצם, והם הסיבה השכיחה ביותר ל[[אוסטאופורוזיס]] שניונית.

עד 50% מהמטופלים בג"ק יסבלו לאורך זמן מאוסטאופורוזיס ושברים. המחלה תחל באזורים העשירים ברקמת עצם טרבקולרית: חוליות, צלעות.{{הערה|שם=הערה1|Philip N Sambrook. Anabolic therapy in glucocorticoid-induced osteoporosis. Nejm 2007;357:20:2084-2086}}

==השפעת הגלוקוקורטיקואידים על העצם==

הג"ק משפיעים על העצם במספר רבדים. הם משפיעים ישירות על רקמת העצם ע"י עיכוב ישיר של תאים בוני עצם (Osteoblasts), הפחתת מספרם, תפקודם וקידום אפופטוזיס (מוות תאי מבוקר) שלהם ושל תאי העצם (Osteocytes). {{הערה|שם=הערה1}} הם אינם משפיעים ישירות על תאים מפרקי עצם (Osteoclasts), אך הם מגבירים ספיגת עצם באופן עקיף בכך שגורמים לעלייה ברמה של [[הורמון הפארא-תירואיד]] (PTH - Parathyroid hormone) בדם. ההורמון עולה משנית לירידה בריכוז סידן בדם, שיורד בשל הפרעה בספיגתו במעי ואיבודו בשתן ([[היפרקלציאוריה]]).{{הערה|שם=הערה2|Suzuki Y, Ichikawa Y, Saito E. Importance of increased urinary calcium excretion in the development of secondary hyperparathyroidism of patients under glucocorticoid therapy. Metabolism 1983;32(2):151}} ג"ק מעכבים הפרשת [[טסטוסטרון]] ו[[אסטרוגן]], גורמים ל[[תת פעילות של בלוטת המין]] (Hypogonadism),{{הערה|שם=הערה3|MacAdams MR, White RH, Chipps BE. Reduction of serum testosterone levels during chronic glucocorticoid therapy. Ann Intern Med 1986;104(5):648-651}} ומעכבים יצירת קולגן.

לג"ק השפעה עקיפה על עלייה בסיכון לנפילות, הנגרמת בשל השפעה על רמת ויטמין D והשפעה על רקמת השריר. הם גורמים ל[[מחלת שריר]] (Myopathy) ולחולשת שרירים מוטורית פרוקסימלית של גפיים עליונות ותחתונות.{{הערה|שם=הערה1}}

ההשפעה על הסיכון לשברים תלויה במינון מצטבר ובמשך הטיפול, ותהיה תקפה גם בצפיפות עצם גבוהה יחסית.{{הערה|שם=הערה4|van Staa TP, Leufkens HG, Cooper C. The epidemiology of corticosteroid-induced osteoporosis: a meta-analysis. Osteoporos Int 2002;13(10):777-787}} השפעתם על תאים בוני עצם היא מהירה, וחלה כבר ב- 6-3 חודשים ראשונים לטיפול, עם עלייה בסיכון לשברים כבר בשנה הראשונה לטיפול.{{הערה|שם=הערה4}}

לא ברור מהו המינון הבטוח, בו לא תהיה פגיעה ברקמת העצם. רוב המחלות הדורשות טיפול בג"ק לזמן ממושך הן כשלעצמן מהוות גורם סיכון לאוסטאופורוזיס ולשברים. ההנחה היא שלמינונים נמוכים יש פחות השפעה על העצם מאשר למינונים גבוהים. במחקר רטרוספקטיבי שהשווה בין קבוצת מטופלים שטופלו בג"ק מערכתית לבין קבוצה שלא טופלה בג"ק נמצא קשר בין המינון שנלקח לבין הסיכון לשברים. עם הפסקת הטיפול חלה ירידה בסיכון לשברים בדומה לקבוצת הביקורת.{{הערה|שם=הערה5|Van Staa TP, Leufkens HG, Abenhaim L, et al. Use of oral corticosteroids and risk of fractures. J Bone Miner Res 2000;15(6):993-1000}} במטה-אנליזה של 7 מחקרים תצפיתיים נמצא שהסיכון לשבר אוסטאופורוטי בקרב מטופלים בג"ק אינו תלוי בשבר קודם או בצפיפות העצם.{{הערה|שם=הערה6|Kanis JA, Johansson H, Oden A, et al. A meta-analysis of prior corticosteroid use and fracture risk. J Bone Miner Res 2004;(6):893-899:Epub 2004 Jan 27}} ייתכן שגם טיפול במשאף במינון גבוה מלווה באיבוד עצם. במחקר פרוספקטיבי שכלל 109 נשים פרה-מנופאוזליות שטופלו במשאף סטרואידלי, נמצא שהטיפול האיץ איבוד עצם בירך.{{הערה|שם=הערה7|Israel E, Banerjee TR, Fitzmaurice GM, et al. Effects of inhaled glucocorticoids on bone density in premenopausal women. NEJM 2001;345(13):941-947}} מחקר אחר, שהשווה בין קבוצת מטופלים שטופלו במשאף סטרואידלי לבין קבוצה שטופלה במרחיבי סימפונות, אל מול קבוצת אינבו (ביקורת), הדגים עלייה בסיכון לשברים בקרב הקבוצה שטופלה במשאף הסטרואידלי בהשוואה לקבוצת האינבו, אך לא בהשוואה לקבוצה שטופלה במרחיבי סימפונות. מכאן, ייתכן שלמחלה עצמה השפעה על איבוד עצם.{{הערה|שם=הערה8|van Staa TP, Leufkens HG, Cooper C. Use of inhaled corticosteroids and risk of fractures. J Bone Miner Res 2001;16(3):581-588}} מעבודות אלו ומעבודות נוספות עולה ההנחה שהטיפול במשאף סטרואידלי במינונים גבוהים משפיע בחלק מהמטופלים על רקמת העצם. לכן, כדי להפחית השפעה זו, מומלץ להפחית מינון ל-400 מיקרוגרם ליום ופחות. עדיפות לשימוש במרווח (Spacer) ועדיפות לשימוש ב-[[Budesonide]] או [[Fluticasone]] על פני [[Beclometasone]] באותו מינון. ייתכן שיש להם פחות השפעות מערכתיות.{{הערה|שם=הערה9|Yiallouros PK, Milner AD, Conway E, et al. Adrenal function and high dose inhaled corticosteroids for asthma. Arch Dis Child 1997;76(5):405-410}}

==מניעה וטיפול==

העקרונות המנחים למניעת אוסטאופורוזיס שניונית לטיפול בג"ק:{{הערה|שם=הערה10|Heffernan MP, Saag KG, Robinson JK, et al. Prevention of osteoporosis associated with chronic glucocorticoid therapy. JAMA 2006;295(11):1300-1303}}
* מתן מינון נמוך למשך זמן קצר עד כמה שניתן.
* עדיף טיפול לסירוגין.
* עדיף טיפול טופיקאלי או במשאף על פני טיפול מערכתי.
* כמו במניעת אוסטאופורוזיס ראשונית, מומלצת [[פעילות גופנית]] לחיזוק שרירים ולמניעת אטרופיית שרירים, מניעת [[עישון]] וצריכת אלכוהול, ומומלצים אמצעים למניעת נפילות.

ג"ק משפיעים שלילית על משק הסידן, לכן יש לתת תוספי סידן לכל המטופלים בג"ק. כוח המשימה של הקולג‘ האמריקאי הראומטולוגי (ACR - American College of Rheumatology), ממליץ תוספי סידן במינון 1,000-800 מ"ג ליום + 800 יח' ויטמין D במטופלים בג"ק.

==טיפולים תרופתיים==

;ביספוספונטים
הביספוספונטים נמצאו כיעילים במניעת אוסטאופורוזיס, והם מפחיתים סיכון לשברים במטופלים בג"ק.{{הערה|שם=הערה11|Recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis: 2001 update. American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Arthritis Rheum 2001;44(7):1496-1503}}{{הערה|שם=הערה13|Saag KG, et al. [[t:Alendronate|Alendronate]] for the prevention and treatment of glucocorticoid induced osteoporosis. Nejm 1998;39;292-299}} ההנחה היא שיש להם השפעה על קידום אפופטוזיס של תאים אוסטאוקלסטיים או הארכת חיי אוסטאובלסטים.{{הערה|שם=הערה12|Plotkin LI, Weinstein RS, Parfitt AM, et al. Prevention of osteocyte and osteoblast apoptosis by bisphosphonates and calcitonin. J Clin Invest 1999;104(10):1363-1374}}

[[Risedronate]]{{כ}} (Risedronic acid) הוכח כיעיל במניעה ובטיפול. במטופלים בג"ק 7.5 מ"ג ליום נצפתה בשנה ראשונה לטיפול ב-Risedronate עלייה בצפיפות עצם בעמוד השדרה ובצוואר הירך, והפחתת סיכון לשברים חדשים בעמוד השדרה ב-70% לעומת קבוצת אינבו.{{הערה|שם=הערה14|Reid DM, Hughes RA, Laan RF, et al. Efficacy and safety of daily risedronate in the treatment of corticosteroid-induced osteoporosis in men and women: a randomized trial. European Corticosteroid-Induced Osteoporosis Treatment Study. J Bone Miner Res 2000;15(6):1006-1013}}

[[Alendronate]]{{כ}} (Alendronic acid) הוכח כמעלה צפיפות עצם בתל הירך (Trochanter) ובצוואר הירך, ומפחית שברים חדשים בעמוד שדרה. אפקט זה נשמר שנתיים.{{הערה|שם=הערה15|Adachi JD, Saag KG, Delmas PD, et al. Two-year effects of [[t:Alendronate|Alendronate]] on bone mineral density and vertebral fracture in patients receiving glucocorticoids: a randomized, double-blind, placebo-controlled extension trial. Arthritis Rheum 2001;44(1):202-211}}

;הורמון הפארא-תירואיד
הורמון אנבולי, שבעת מתן לסרוגין מעורר ישירות יצירת תאים בוני עצם, ומעכב אפופטוזיס שלהם. פעילותו מנוגדת לפעילות הג"ק על תאי העצם, ולפיכך הגיוני לטפל בו במטופלים בג"ק. מחקר "ראש בראש", שהשווה טיפול ב-Alendronate לטיפול ב-[[Forteo]]{{כ}} (Teriparatide) למשך 18 חודשים בנבדקים, שטופלו בג"ק לפחות 3 חודשים קודם למחקר, הדגים עלייה גדולה יותר של צפיפות עצם ופחות שברים חדשים בעמוד שדרה בקרב המטופלים ב-Forteo לעומת המטופלים ב-Alendronate. לא היה שוני בהופעת שברים חדשים לא-חוליתיים בין שתי הקבוצות.{{הערה|שם=הערה16|Saag KG, Shane E, Boonen S, et al. [[t:Teriparatide|Teriparatide]] or [[t:Alendronate|Alendronate]] in glucocorticoid-induced osteoporosis. NEJM 2007;357(20):2028-2039}} יש לציין שרוב המטופלים במחקר היו עם צפיפות עצם נמוכה או שבר קודם.

במאמר העורך,{{הערה|שם=הערה1}} נתוני המטופלים במחקר מתאימים להתערבות מניעתית שניונית, ולכן הוא ממליץ על מניעה ראשונית, במטופלים המתחילים טיפול בג"ק, באמצעות טיפול בביספוספונטים (Alendronate או Risedronate). במטופלים לאורך זמן בג"ק עם סיכון גבוה לשברים עקב צפיפות עצם נמוכה או שברים קודמים (מניעה שניונית) הוא ממליץ לשקול טיפול ב-Forteo.

;טיפול הורמונלי חליפי (HRT - Hormon replacement therapy)
ג"ק מפחיתים ייצור הורמוני מין, לכן הגיוני היה לטפל בטיפול הורמונלי חלופי, אולם לנוכח תופעות הלוואי לטיפול באסטרוגן ויעילות הטיפול בביספוספונטים, הטיפול בטיפול הורמונלי חלופי אינו מהווה כאן קו ראשון לטיפול מניעתי.

;טסטוסטרון
יש עדויות לעליית צפיפות עצם בגברים עם תת פעילות של בלוטת המין על רקע טיפול בג"ק,{{הערה|שם=הערה17|Crawford BA, Liu PY, Kean MT, et al. Randomized placebo-controlled trial of androgen effects on muscle and bone in men requiring long-term systemic glucocorticoid treatment. J Clin Endocrinol Metab 2003;88(7):3167-3176}} אך אין מידע על הפחתת סיכון לשברים.

;[[קלציטונין]]
נמצא כמעלה צפיפות עצם בעמוד שדרה במטופלים בג"ק, אך אין מידע על הפחתת סיכון לשברים.{{הערה|שם=הערה18|Cranney A, Welch V, AdachiJ, et al. Calcitonin for preventing and treating corticosteroid-induced osteoporosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2000;CD001983}}

==מי המועמדים לטיפול?==

ה-ACR{{כ}} (American College of Rheumatology) ממליץ לכל המועמדים לטיפול בג"ק במינון של 5 מ"ג ליום או יותר, למשך 3 חודשים לפחות, או לכל המטופלים בג"ק למשך למעלה מ-3 חודשים עם צפיפות עצם המתאימה ל- T Score<-1.5 , מתן טיפול בביספוספונטים עם תוספי סידן וויטמין D.

כמו כן, ה-Royal College of Physician ממליץ מתן טיפול בביספוספונטים + תוספי סידן וויטמין D עם תחילת טיפול בג"ק במטופלים הנמצאים בסיכון גבוה לשברים או במטופלים למשך למעלה מ-3 חודשים עם צפיפות עצם המתאימה ל- T Score <-1.5.

לסיכום, לכל המועמדים לטיפול בג"ק מומלץ טיפול בתוספי סידן וויטמין D.

מתן ביפוספונטים מומלץ לאלו המתחילים טיפול בג"ק עם גורם סיכון לשברים, לאלו המטופלים ב-5 מ"ג ליום או יותר, למשך 3 חודשים לפחות ולמטופלים ללא גורם סיכון לשברים המתחילים טיפול בג"ק עם T Score<-1.5.

במטופלים הסובלים מאוסטאופורוזיס חמורה עם שברים יש לשקול טיפול ב-Forteo.

בגברים עם תת פעילות של בלוטת המין על רקע טיפול ממושך בג"ק יש לשקול גם מתן טסטוסטרון. בנשים פרה מנופאוזליות המטופלות זמן ממושך בג"ק עם אי סדירות במחזור החודשי, יש לשקול מתן גלולות (Oral Contraceptive). יש להיזהר בנשים אלו במתן ביספוספונטים לאור החשש לנזק לעובר. יש ליידע בכך את המטופלת.

==סיכום==

הטיפול בג"ק הוא הסיבה הכי שכיחה לאוסטאופורוזיס שניונית. השפעתו היא רב מערכתית, כשעיקרה היא פגיעה בתאים בוני עצם. הסיכון לשברים תלוי במינון ובמשך הטיפול.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=1315&sheetid=90 השפעת הטיפול בגלוקוקורטיקואידים על העצם], מדיקל מדיה

{{ייחוס|[[משתמש:מירי שטייר|ד"ר מירי שטייר]], מומחית ברפואת משפחה, יועצת במרפאת אוסטאופורוזיס, מרפאת מקצועית לין, חיפה}}
<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, יוני 2008, גיליון מס' 141, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

אוסטאופורוזיס על רקע טיפול בגלוקוקורטיקואידים - Glucocorticoid induced osteoporosis

2014-04-17T11:29:18Z

יריב קשת: /* השפעת הגלוקוקורטיקואידים על העצם */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=אוסטאופורוזיס על רקע טיפול בגלוקוקורטיקואידים
|שם לועזי=Glucocorticoid induced osteoporosis
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=[[משתמש:מירי שטייר|ד"ר מירי שטייר]]{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[אוסטאופורוזיס]] , [[סטרואידים]]}}
גלוקוקורטיקואידים (ג"ק) משפיעים על העצם, והם הסיבה השכיחה ביותר ל[[אוסטאופורוזיס]] שניונית.

עד 50% מהמטופלים בג"ק יסבלו לאורך זמן מאוסטאופורוזיס ושברים. המחלה תחל באזורים העשירים ברקמת עצם טרבקולרית: חוליות, צלעות.{{הערה|שם=הערה1|Philip N Sambrook. Anabolic therapy in glucocorticoid-induced osteoporosis. Nejm 2007;357:20:2084-2086}}

==השפעת הגלוקוקורטיקואידים על העצם==

הג"ק משפיעים על העצם במספר רבדים. הם משפיעים ישירות על רקמת העצם ע"י עיכוב ישיר של תאים בוני עצם (Osteoblasts), הפחתת מספרם, תפקודם וקידום אפופטוזיס (מוות תאי מבוקר) שלהם ושל תאי העצם (Osteocytes). {{הערה|שם=הערה1}} הם אינם משפיעים ישירות על תאים מפרקי עצם (Osteoclasts), אך הם מגבירים ספיגת עצם באופן עקיף בכך שגורמים לעלייה ברמה של [[הורמון הפארא-תירואיד]] (PTH - Parathyroid hormone) בדם. ההורמון עולה משנית לירידה בריכוז סידן בדם, שיורד בשל הפרעה בספיגתו במעי ואיבודו בשתן ([[היפרקלציאוריה]]).{{הערה|שם=הערה2|Suzuki Y, Ichikawa Y, Saito E. Importance of increased urinary calcium excretion in the development of secondary hyperparathyroidism of patients under glucocorticoid therapy. Metabolism 1983;32(2):151}} ג"ק מעכבים הפרשת [[טסטוסטרון]] ו[[אסטרוגן]], גורמים ל[[תת פעילות של בלוטת המין]] (Hypogonadism),{{הערה|שם=הערה3|MacAdams MR, White RH, Chipps BE. Reduction of serum testosterone levels during chronic glucocorticoid therapy. Ann Intern Med 1986;104(5):648-651}} ומעכבים יצירת קולגן.

לג"ק השפעה עקיפה על עלייה בסיכון לנפילות, הנגרמת בשל השפעה על רמת ויטמין D והשפעה על רקמת השריר. הם גורמים ל[[מחלת שריר]] (Myopathy) ולחולשת שרירים מוטורית פרוקסימלית של גפיים עליונות ותחתונות.{{הערה|שם=הערה1}}

ההשפעה על הסיכון לשברים תלויה במינון מצטבר ובמשך הטיפול, ותהיה תקפה גם בצפיפות עצם גבוהה יחסית.{{הערה|שם=הערה4|van Staa TP, Leufkens HG, Cooper C. The epidemiology of corticosteroid-induced osteoporosis: a meta-analysis. Osteoporos Int 2002;13(10):777-787}} השפעתם על תאים בוני עצם היא מהירה, וחלה כבר ב- 6-3 חודשים ראשונים לטיפול, עם עלייה בסיכון לשברים כבר בשנה הראשונה לטיפול.{{הערה|שם=הערה4}}

לא ברור מהו המינון הבטוח, בו לא תהיה פגיעה ברקמת העצם. רוב המחלות הדורשות טיפול בג"ק לזמן ממושך הן כשלעצמן מהוות גורם סיכון לאוסטאופורוזיס ולשברים. ההנחה היא שלמינונים נמוכים יש פחות השפעה על העצם מאשר למינונים גבוהים. במחקר רטרוספקטיבי שהשווה בין קבוצת מטופלים שטופלו בג"ק מערכתית לבין קבוצה שלא טופלה בג"ק נמצא קשר בין המינון שנלקח לבין הסיכון לשברים. עם הפסקת הטיפול חלה ירידה בסיכון לשברים בדומה לקבוצת הביקורת.{{הערה|שם=הערה5|Van Staa TP, Leufkens HG, Abenhaim L, et al. Use of oral corticosteroids and risk of fractures. J Bone Miner Res 2000;15(6):993-1000}} במטה-אנליזה של 7 מחקרים תצפיתיים נמצא שהסיכון לשבר אוסטאופורוטי בקרב מטופלים בג"ק אינו תלוי בשבר קודם או בצפיפות העצם.{{הערה|שם=הערה6|Kanis JA, Johansson H, Oden A, et al. A meta-analysis of prior corticosteroid use and fracture risk. J Bone Miner Res 2004;(6):893-899:Epub 2004 Jan 27}} ייתכן שגם טיפול במשאף במינון גבוה מלווה באיבוד עצם. במחקר פרוספקטיבי שכלל 109 נשים פרה-מנופאוזליות שטופלו במשאף סטרואידלי, נמצא שהטיפול האיץ איבוד עצם בירך.{{הערה|שם=הערה7|Israel E, Banerjee TR, Fitzmaurice GM, et al. Effects of inhaled glucocorticoids on bone density in premenopausal women. NEJM 2001;345(13):941-947}} מחקר אחר, שהשווה בין קבוצת מטופלים שטופלו במשאף סטרואידלי לבין קבוצה שטופלה במרחיבי סימפונות, אל מול קבוצת אינבו (ביקורת), הדגים עלייה בסיכון לשברים בקרב הקבוצה שטופלה במשאף הסטרואידלי בהשוואה לקבוצת האינבו, אך לא בהשוואה לקבוצה שטופלה במרחיבי סימפונות. מכאן, ייתכן שלמחלה עצמה השפעה על איבוד עצם.{{הערה|שם=הערה8|van Staa TP, Leufkens HG, Cooper C. Use of inhaled corticosteroids and risk of fractures. J Bone Miner Res 2001;16(3):581-588}} מעבודות אלו ומעבודות נוספות עולה ההנחה שהטיפול במשאף סטרואידלי במינונים גבוהים משפיע בחלק מהמטופלים על רקמת העצם. לכן, כדי להפחית השפעה זו, מומלץ להפחית מינון ל-400 מיקרוגרם ליום ופחות. עדיפות לשימוש במרווח (Spacer) ועדיפות לשימוש ב-[[Budesonide]] או [[Fluticasone]] על פני [[Beclometasone]] באותו מינון. ייתכן שיש להם פחות השפעות מערכתיות.{{הערה|שם=הערה9|Yiallouros PK, Milner AD, Conway E, et al. Adrenal function and high dose inhaled corticosteroids for asthma. Arch Dis Child 1997;76(5):405-410}}

==מניעה וטיפול==

העקרונות המנחים למניעת אוסטאופורוזיס שניונית לטיפול בג"ק:{{הערה|שם=הערה10|Heffernan MP, Saag KG, Robinson JK, et al. Prevention of osteoporosis associated with chronic glucocorticoid therapy. JAMA 2006;295(11):1300-1303}}
* מתן מינון נמוך למשך זמן קצר עד כמה שניתן.
* עדיף טיפול לסירוגין.
* עדיף טיפול טופיקאלי או במשאף על פני טיפול מערכתי.
* כמו במניעת אוסטאופורוזיס ראשונית, מומלצת [[פעילות גופנית]] לחיזוק שרירים ולמניעת אטרופיית שרירים, מניעת [[עישון]] וצריכת אלכוהול, ומומלצים אמצעים למניעת נפילות.

ג"ק משפיעים שלילית על משק הסידן, לכן יש לתת תוספי סידן לכל המטופלים בג"ק. כוח המשימה של הקולג‘ האמריקאי הראומטולוגי (ACR - American College of Rheumatology), ממליץ תוספי סידן במינון 1,000-800 מ"ג ליום + 800 יח' ויטמין D במטופלים בג"ק.

==טיפולים תרופתיים==

;ביספוספונטים
הביספוספונטים נמצאו כיעילים במניעת אוסטאופורוזיס, והם מפחיתים סיכון לשברים במטופלים בג"ק.{{הערה|שם=הערה11|Recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis: 2001 update. American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Arthritis Rheum 2001;44(7):1496-1503}}{{הערה|שם=הערה13|Saag KG, et al. [[t:Alendronate|Alendronate]] for the prevention and treatment of glucocorticoid induced osteoporosis. Nejm 1998;39;292-299}} ההנחה היא שיש להם השפעה על קידום אפופטוזיס של תאים אוסטאוקלסטיים או הארכת חיי אוסטאובלסטים.{{הערה|שם=הערה12|Plotkin LI, Weinstein RS, Parfitt AM, et al. Prevention of osteocyte and osteoblast apoptosis by bisphosphonates and calcitonin. J Clin Invest 1999;104(10):1363-1374}}

[[Risedronate]]{{כ}} (Risedronic acid) הוכח כיעיל במניעה ובטיפול. במטופלים בג"ק 7.5 מ"ג ליום נצפתה בשנה ראשונה לטיפול ב-Risedronate עלייה בצפיפות עצם בעמוד השדרה ובצוואר הירך, והפחתת סיכון לשברים חדשים בעמוד השדרה ב-70% לעומת קבוצת אינבו.{{הערה|שם=הערה14|Reid DM, Hughes RA, Laan RF, et al. Efficacy and safety of daily risedronate in the treatment of corticosteroid-induced osteoporosis in men and women: a randomized trial. European Corticosteroid-Induced Osteoporosis Treatment Study. J Bone Miner Res 2000;15(6):1006-1013}}

[[Alendronate]]{{כ}} (Alendronic acid) הוכח כמעלה צפיפות עצם בתל הירך (Trochanter) ובצוואר הירך, ומפחית שברים חדשים בעמוד שדרה. אפקט זה נשמר שנתיים.{{הערה|שם=הערה15|Adachi JD, Saag KG, Delmas PD, et al. Two-year effects of [[t:Alendronate|Alendronate]] on bone mineral density and vertebral fracture in patients receiving glucocorticoids: a randomized, double-blind, placebo-controlled extension trial. Arthritis Rheum 2001;44(1):202-211}}

;הורמון הפארא-תירואיד
הורמון אנבולי שבמתן אינטרמיטנטי מעורר ישירות אוסטאובלסטוגנזיס, ומעכב אפופטוזיס של אוסטאובלסטים. פעילותו מנוגדת לפעילות הג"ק על תאי העצם, ולפיכך הגיוני לטפל בו במטופלים בג"ק. מחקר ראש בראש שהשווה טיפול באלנדרונט מול טיפול בפורטיאו למטופלים בג"ק לפחות 3 חודשים קודם למחקר למשך 18 חודשים הדגים עלייה גדולה יותר של צפיפות עצם ופחות שברים חדשים בעמוד שדרה במטופלים בפורטיאו לעומת המטופלים באלנדרונט. לא היה שוני בהופעת שברים חדשים נון-ורטברליים בין שתי הקבוצות.{{הערה|שם=הערה16|Saag KG, Shane E, Boonen S, et al. [[t:Teriparatide|Teriparatide]] or [[t:Alendronate|Alendronate]] in glucocorticoid-induced osteoporosis. NEJM 2007;357(20):2028-2039}} יש לציין שרוב המטופלים במחקר היו עם צפיפות עצם נמוכה או שבר קודם.

במאמר העורך,{{הערה|שם=הערה1}} נתוני המטופלים במחקר מתאימים להתערבות מניעתית שניונית, ולכן הוא ממליץ על מניעה ראשונית במתחילים טיפול בג"ק באמצעות טיפול בביפוספונטים (אלנדרונט או ריזרדרונט). במטופלים לאורך זמן בג"ק עם סיכון גבוה לשברים עקב צפיפות עצם נמוכה או שבר (מניעה שניונית) הוא ממליץ לשקול טיפול בפורטיאו.

;טיפול הורמונלי חליפי (HRT)
ג"ק מפחיתים ייצור הורמוני מין, לכן הגיוני היה לטפל ב-HRT, אולם לנוכח תופעות הלוואי לטיפול באסטרוגן ויעילות הטיפול בביפוספונטים הטיפול ב-HRT אינו מהווה כאן קו ראשון לטיפול מניעתי.

;טסטוסטרון
יש עדויות לעליית צפיפות עצם בגברים היפוגונדיים על רקע טיפול בג"ק,{{הערה|שם=הערה17|Crawford BA, Liu PY, Kean MT, et al. Randomized placebo-controlled trial of androgen effects on muscle and bone in men requiring long-term systemic glucocorticoid treatment. J Clin Endocrinol Metab 2003;88(7):3167-3176}} אך אין מידע על הפחתת סיכון לשברים.

;קלציטונין
נמצא כמעלה צפיפות עצם בעמוד שדרה במטופלים בג"ק, אך אין מידע על הפחתת סיכון לשברים.{{הערה|שם=הערה18|Cranney A, Welch V, AdachiJ, et al. Calcitonin for preventing and treating corticosteroid-induced osteoporosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2000;CD001983}}

==מי המועמדים לטיפול?==

ה-ACR{{כ}} (American College of Rheumatology) ממליץ לכל המועמדים לטיפול בג"ק ב-5 מ"ג ליום ויותר למשך 3 חודשים לפחות, או לכל המטופלים מעל 3 חודשים בג"ק עם T Score<-1.5 בצפיפות עצם, מתן טיפול בביפוספונטים עם תוספי סידן וויטמין D.

כמו כן, ה-Royal College of Physician ממליץ מתן טיפול בביפוספונטים + תוספי סידן וויטמין D עם תחילת טיפול בג"ק במטופלים שהם בסיכון גבוה לשברים או במטופלים מעל 3 חודשים עם T Score <-1.5 בצפיפות עצם.

לסיכום, לכל המועמדים לטיפול בג"ק מומלץ טיפול בתוספי סידן וויטמין D.

מתן ביפוספונטים מומלץ לאלו המתחילים טיפול בג"ק עם גורם סיכון לשברים, לאלו המטופלים ב-5 מ"ג ליום ויותר 3 חודשים ויותר ולמטופלים ללא גורם סיכון לשברים המתחילים טיפול בג"ק עם T Score<-1.5.

באלו עם אוסטאופורוזיס חמורה עם שברים יש לשקול טיפול בפורטיאו.

בגברים עם היפוגונדיזם על רקע טיפול ממושך בג"ק יש לשקול גם מתן טסטוסטרון. בנשים פרה מנופאוזליות המטופלות זמן ממושך בג"ק עם אי סדירות במחזור חודשי, יש לשקול מתן גלולות (Oral Contraceptive). יש להיזהר בנשים אלו במתן ביפוספונטים לאור החשש לנזק לעובר. יש ליידע בכך את המטופלת.

==סיכום==

הטיפול בג"ק הוא הסיבה הכי שכיחה לאוסטאופורוזיס שניונית. השפעתם רב מערכתית כשעיקרה על ידי פגיעה בתאים בוני עצם. הסיכון לשברים תלוי במינון ובמשך הטיפול.

אנו, רופאי המשפחה, צריכים להיות ערים להשפעתם בהחלטה להתחלת מתן טיפול, בקביעת המינון ומשך הטיפול, ובאין ברירה לתת טיפול מונע לשברים.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=1315&sheetid=90 השפעת הטיפול בגלוקוקורטיקואידים על העצם], מדיקל מדיה

{{ייחוס|[[משתמש:מירי שטייר|ד"ר מירי שטייר]], מומחית ברפואת משפחה, יועצת במרפאת אוסטאופורוזיס, מרפאת מקצועית לין, חיפה}}
<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, יוני 2008, גיליון מס' 141, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

אוסטאופורוזיס על רקע טיפול בגלוקוקורטיקואידים - Glucocorticoid induced osteoporosis

2014-04-17T11:26:17Z

יריב קשת: /* השפעת הגלוקוקורטיקואידים על העצם */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=אוסטאופורוזיס על רקע טיפול בגלוקוקורטיקואידים
|שם לועזי=Glucocorticoid induced osteoporosis
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=[[משתמש:מירי שטייר|ד"ר מירי שטייר]]{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[אוסטאופורוזיס]] , [[סטרואידים]]}}
גלוקוקורטיקואידים (ג"ק) משפיעים על העצם, והם הסיבה השכיחה ביותר ל[[אוסטאופורוזיס]] שניונית.

עד 50% מהמטופלים בג"ק יסבלו לאורך זמן מאוסטאופורוזיס ושברים. המחלה תחל באזורים העשירים ברקמת עצם טרבקולרית: חוליות, צלעות.{{הערה|שם=הערה1|Philip N Sambrook. Anabolic therapy in glucocorticoid-induced osteoporosis. Nejm 2007;357:20:2084-2086}}

==השפעת הגלוקוקורטיקואידים על העצם==

הג"ק משפיעים על העצם במספר רבדים. הם משפיעים ישירות על רקמת העצם ע"י עיכוב ישיר של תאים בוני עצם (Osteoblasts), הפחתת מספרם, תפקודם וקידום אפופטוזיס (מוות תאי מבוקר) שלהם ושל תאי העצם (Osteocytes). {{הערה|שם=הערה1}} הם אינם משפיעים ישירות על תאים מפרקי עצם (Osteoclasts), אך הם מגבירים ספיגת עצם באופן עקיף בכך שגורמים לעלייה ברמה של [[הורמון הפארא-תירואיד]] (PTH - Parathyroid hormone) בדם. ההורמון עולה משנית לירידה בריכוז סידן בדם, שיורד בשל הפרעה בספיגתו במעי ואיבודו בשתן ([[היפרקלציאוריה]]).{{הערה|שם=הערה2|Suzuki Y, Ichikawa Y, Saito E. Importance of increased urinary calcium excretion in the development of secondary hyperparathyroidism of patients under glucocorticoid therapy. Metabolism 1983;32(2):151}} ג"ק מעכבים הפרשת [[טסטוסטרון]] ו[[אסטרוגן]], גורמים ל[[תת פעילות של בלוטת המין]] (Hypogonadism),{{הערה|שם=הערה3|MacAdams MR, White RH, Chipps BE. Reduction of serum testosterone levels during chronic glucocorticoid therapy. Ann Intern Med 1986;104(5):648-651}} ומעכבים יצירת קולגן.

לג"ק השפעה עקיפה על עלייה בסיכון לנפילות, הנגרמת בשל השפעה על רמת ויטמין D והשפעה על רקמת השריר. הם גורמים ל[[מחלת שריר]] (Myopathy) ולחולשת שרירים מוטורית פרוקסימלית של גפיים עליונות ותחתונות.{{הערה|שם=הערה1}}

ההשפעה על הסיכון לשברים תלויה במינון מצטבר ובמשך הטיפול, ותהיה תקפה גם בצפיפות עצם גבוהה יחסית.{{הערה|שם=הערה4|van Staa TP, Leufkens HG, Cooper C. The epidemiology of corticosteroid-induced osteoporosis: a meta-analysis. Osteoporos Int 2002;13(10):777-787}} השפעתם על תאים בוני עצם היא מהירה, וחלה כבר ב- 6-3 חודשים ראשונים לטיפול, עם עלייה בסיכון לשברים כבר בשנה הראשונה לטיפול.{{הערה|שם=הערה4}}

לא ברור מהו המינון הבטוח, בו לא תהיה פגיעה ברקמת העצם. רוב המחלות הדורשות טיפול בג"ק לזמן ממושך הן כשלעצמן מהוות גורם סיכון לאוסטאופורוזיס ולשברים. ההנחה היא שלמינונים נמוכים יש פחות השפעה על העצם מאשר למינונים גבוהים. במחקר רטרוספקטיבי שהשווה בין קבוצת מטופלים שטופלו בג"ק מערכתית לבין קבוצה שלא טופלה בג"ק נמצא קשר בין המינון שנלקח לבין הסיכון לשברים. עם הפסקת הטיפול חלה ירידה בסיכון לשברים בדומה לקבוצת הביקורת.{{הערה|שם=הערה5|Van Staa TP, Leufkens HG, Abenhaim L, et al. Use of oral corticosteroids and risk of fractures. J Bone Miner Res 2000;15(6):993-1000}} במטה-אנליזה של 7 מחקרים תצפיתיים נמצא שהסיכון לשבר אוסטאופורוטי בקרב מטופלים בג"ק אינו תלוי בשבר קודם או בצפיפות העצם.{{הערה|שם=הערה6|Kanis JA, Johansson H, Oden A, et al. A meta-analysis of prior corticosteroid use and fracture risk. J Bone Miner Res 2004;(6):893-899:Epub 2004 Jan 27}} ייתכן שגם טיפול במשאף במינון גבוה מלווה באיבוד עצם. במחקר פרוספקטיבי שכלל 109 נשים פרה-מנופאוזליות שטופלו ב[[משאף סטרואידלי]], נמצא שהטיפול האיץ איבוד עצם בירך.{{הערה|שם=הערה7|Israel E, Banerjee TR, Fitzmaurice GM, et al. Effects of inhaled glucocorticoids on bone density in premenopausal women. NEJM 2001;345(13):941-947}} מחקר אחר, שהשווה בין קבוצת מטופלים שטופלו במשאף סטרואידלי לבין קבוצה שטופלה ב[[מרחיבי סימפונות]], אל מול קבוצת אינבו (ביקורת), הדגים עלייה בסיכון לשברים בקרב הקבוצה שטופלה במשאף הסטרואידלי בהשוואה לקבוצת האינבו, אך לא בהשוואה לקבוצה שטופלה במרחיבי סימפונות. מכאן, ייתכן שלמחלה עצמה השפעה על איבוד עצם.{{הערה|שם=הערה8|van Staa TP, Leufkens HG, Cooper C. Use of inhaled corticosteroids and risk of fractures. J Bone Miner Res 2001;16(3):581-588}} מעבודות אלו ומעבודות נוספות עולה ההנחה שהטיפול במשאף סטרואידלי במינונים גבוהים משפיע בחלק מהמטופלים על רקמת העצם. לכן, כדי להפחית השפעה זו, מומלץ להפחית מינון ל-400 מיקרוגרם ליום ופחות. עדיפות לשימוש במרווח (Spacer) ועדיפות לשימוש ב-[[Budesonide]] או [[Fluticasone]] על פני [[Beclometasone]] באותו מינון. ייתכן שיש להם פחות השפעות מערכתיות.{{הערה|שם=הערה9|Yiallouros PK, Milner AD, Conway E, et al. Adrenal function and high dose inhaled corticosteroids for asthma. Arch Dis Child 1997;76(5):405-410}}

==מניעה וטיפול==

העקרונות המנחים למניעת אוסטאופורוזיס שניונית לטיפול בג"ק:{{הערה|שם=הערה10|Heffernan MP, Saag KG, Robinson JK, et al. Prevention of osteoporosis associated with chronic glucocorticoid therapy. JAMA 2006;295(11):1300-1303}}
* מתן מינון נמוך למשך זמן קצר עד כמה שניתן.
* עדיף טיפול לסירוגין.
* עדיף טיפול טופיקאלי או במשאף על פני טיפול מערכתי.
* כמו במניעת אוסטאופורוזיס ראשונית, מומלצת [[פעילות גופנית]] לחיזוק שרירים ולמניעת אטרופיית שרירים, מניעת [[עישון]] וצריכת אלכוהול, ומומלצים אמצעים למניעת נפילות.

ג"ק משפיעים שלילית על משק הסידן, לכן יש לתת תוספי סידן לכל המטופלים בג"ק. כוח המשימה של הקולג‘ האמריקאי הראומטולוגי (ACR - American College of Rheumatology), ממליץ תוספי סידן במינון 1,000-800 מ"ג ליום + 800 יח' ויטמין D במטופלים בג"ק.

==טיפולים תרופתיים==

;ביספוספונטים
הביספוספונטים נמצאו כיעילים במניעת אוסטאופורוזיס, והם מפחיתים סיכון לשברים במטופלים בג"ק.{{הערה|שם=הערה11|Recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis: 2001 update. American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Arthritis Rheum 2001;44(7):1496-1503}}{{הערה|שם=הערה13|Saag KG, et al. [[t:Alendronate|Alendronate]] for the prevention and treatment of glucocorticoid induced osteoporosis. Nejm 1998;39;292-299}} ההנחה היא שיש להם השפעה על קידום אפופטוזיס של תאים אוסטאוקלסטיים או הארכת חיי אוסטאובלסטים.{{הערה|שם=הערה12|Plotkin LI, Weinstein RS, Parfitt AM, et al. Prevention of osteocyte and osteoblast apoptosis by bisphosphonates and calcitonin. J Clin Invest 1999;104(10):1363-1374}}

[[Risedronate]]{{כ}} (Risedronic acid) הוכח כיעיל במניעה ובטיפול. במטופלים בג"ק 7.5 מ"ג ליום נצפתה בשנה ראשונה לטיפול ב-Risedronate עלייה בצפיפות עצם בעמוד השדרה ובצוואר הירך, והפחתת סיכון לשברים חדשים בעמוד השדרה ב-70% לעומת קבוצת אינבו.{{הערה|שם=הערה14|Reid DM, Hughes RA, Laan RF, et al. Efficacy and safety of daily risedronate in the treatment of corticosteroid-induced osteoporosis in men and women: a randomized trial. European Corticosteroid-Induced Osteoporosis Treatment Study. J Bone Miner Res 2000;15(6):1006-1013}}

[[Alendronate]]{{כ}} (Alendronic acid) הוכח כמעלה צפיפות עצם בתל הירך (Trochanter) ובצוואר הירך, ומפחית שברים חדשים בעמוד שדרה. אפקט זה נשמר שנתיים.{{הערה|שם=הערה15|Adachi JD, Saag KG, Delmas PD, et al. Two-year effects of [[t:Alendronate|Alendronate]] on bone mineral density and vertebral fracture in patients receiving glucocorticoids: a randomized, double-blind, placebo-controlled extension trial. Arthritis Rheum 2001;44(1):202-211}}

;הורמון הפארא-תירואיד
הורמון אנבולי שבמתן אינטרמיטנטי מעורר ישירות אוסטאובלסטוגנזיס, ומעכב אפופטוזיס של אוסטאובלסטים. פעילותו מנוגדת לפעילות הג"ק על תאי העצם, ולפיכך הגיוני לטפל בו במטופלים בג"ק. מחקר ראש בראש שהשווה טיפול באלנדרונט מול טיפול בפורטיאו למטופלים בג"ק לפחות 3 חודשים קודם למחקר למשך 18 חודשים הדגים עלייה גדולה יותר של צפיפות עצם ופחות שברים חדשים בעמוד שדרה במטופלים בפורטיאו לעומת המטופלים באלנדרונט. לא היה שוני בהופעת שברים חדשים נון-ורטברליים בין שתי הקבוצות.{{הערה|שם=הערה16|Saag KG, Shane E, Boonen S, et al. [[t:Teriparatide|Teriparatide]] or [[t:Alendronate|Alendronate]] in glucocorticoid-induced osteoporosis. NEJM 2007;357(20):2028-2039}} יש לציין שרוב המטופלים במחקר היו עם צפיפות עצם נמוכה או שבר קודם.

במאמר העורך,{{הערה|שם=הערה1}} נתוני המטופלים במחקר מתאימים להתערבות מניעתית שניונית, ולכן הוא ממליץ על מניעה ראשונית במתחילים טיפול בג"ק באמצעות טיפול בביפוספונטים (אלנדרונט או ריזרדרונט). במטופלים לאורך זמן בג"ק עם סיכון גבוה לשברים עקב צפיפות עצם נמוכה או שבר (מניעה שניונית) הוא ממליץ לשקול טיפול בפורטיאו.

;טיפול הורמונלי חליפי (HRT)
ג"ק מפחיתים ייצור הורמוני מין, לכן הגיוני היה לטפל ב-HRT, אולם לנוכח תופעות הלוואי לטיפול באסטרוגן ויעילות הטיפול בביפוספונטים הטיפול ב-HRT אינו מהווה כאן קו ראשון לטיפול מניעתי.

;טסטוסטרון
יש עדויות לעליית צפיפות עצם בגברים היפוגונדיים על רקע טיפול בג"ק,{{הערה|שם=הערה17|Crawford BA, Liu PY, Kean MT, et al. Randomized placebo-controlled trial of androgen effects on muscle and bone in men requiring long-term systemic glucocorticoid treatment. J Clin Endocrinol Metab 2003;88(7):3167-3176}} אך אין מידע על הפחתת סיכון לשברים.

;קלציטונין
נמצא כמעלה צפיפות עצם בעמוד שדרה במטופלים בג"ק, אך אין מידע על הפחתת סיכון לשברים.{{הערה|שם=הערה18|Cranney A, Welch V, AdachiJ, et al. Calcitonin for preventing and treating corticosteroid-induced osteoporosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2000;CD001983}}

==מי המועמדים לטיפול?==

ה-ACR{{כ}} (American College of Rheumatology) ממליץ לכל המועמדים לטיפול בג"ק ב-5 מ"ג ליום ויותר למשך 3 חודשים לפחות, או לכל המטופלים מעל 3 חודשים בג"ק עם T Score<-1.5 בצפיפות עצם, מתן טיפול בביפוספונטים עם תוספי סידן וויטמין D.

כמו כן, ה-Royal College of Physician ממליץ מתן טיפול בביפוספונטים + תוספי סידן וויטמין D עם תחילת טיפול בג"ק במטופלים שהם בסיכון גבוה לשברים או במטופלים מעל 3 חודשים עם T Score <-1.5 בצפיפות עצם.

לסיכום, לכל המועמדים לטיפול בג"ק מומלץ טיפול בתוספי סידן וויטמין D.

מתן ביפוספונטים מומלץ לאלו המתחילים טיפול בג"ק עם גורם סיכון לשברים, לאלו המטופלים ב-5 מ"ג ליום ויותר 3 חודשים ויותר ולמטופלים ללא גורם סיכון לשברים המתחילים טיפול בג"ק עם T Score<-1.5.

באלו עם אוסטאופורוזיס חמורה עם שברים יש לשקול טיפול בפורטיאו.

בגברים עם היפוגונדיזם על רקע טיפול ממושך בג"ק יש לשקול גם מתן טסטוסטרון. בנשים פרה מנופאוזליות המטופלות זמן ממושך בג"ק עם אי סדירות במחזור חודשי, יש לשקול מתן גלולות (Oral Contraceptive). יש להיזהר בנשים אלו במתן ביפוספונטים לאור החשש לנזק לעובר. יש ליידע בכך את המטופלת.

==סיכום==

הטיפול בג"ק הוא הסיבה הכי שכיחה לאוסטאופורוזיס שניונית. השפעתם רב מערכתית כשעיקרה על ידי פגיעה בתאים בוני עצם. הסיכון לשברים תלוי במינון ובמשך הטיפול.

אנו, רופאי המשפחה, צריכים להיות ערים להשפעתם בהחלטה להתחלת מתן טיפול, בקביעת המינון ומשך הטיפול, ובאין ברירה לתת טיפול מונע לשברים.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=1315&sheetid=90 השפעת הטיפול בגלוקוקורטיקואידים על העצם], מדיקל מדיה

{{ייחוס|[[משתמש:מירי שטייר|ד"ר מירי שטייר]], מומחית ברפואת משפחה, יועצת במרפאת אוסטאופורוזיס, מרפאת מקצועית לין, חיפה}}
<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, יוני 2008, גיליון מס' 141, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

אוסטאופורוזיס על רקע טיפול בגלוקוקורטיקואידים - Glucocorticoid induced osteoporosis

2014-04-17T11:22:03Z

יריב קשת:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=אוסטאופורוזיס על רקע טיפול בגלוקוקורטיקואידים
|שם לועזי=Glucocorticoid induced osteoporosis
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=[[משתמש:מירי שטייר|ד"ר מירי שטייר]]{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[אוסטאופורוזיס]] , [[סטרואידים]]}}
גלוקוקורטיקואידים (ג"ק) משפיעים על העצם, והם הסיבה השכיחה ביותר ל[[אוסטאופורוזיס]] שניונית.

עד 50% מהמטופלים בג"ק יסבלו לאורך זמן מאוסטאופורוזיס ושברים. המחלה תחל באזורים העשירים ברקמת עצם טרבקולרית: חוליות, צלעות.{{הערה|שם=הערה1|Philip N Sambrook. Anabolic therapy in glucocorticoid-induced osteoporosis. Nejm 2007;357:20:2084-2086}}

==השפעת הגלוקוקורטיקואידים על העצם==

הג"ק משפיעים על העצם במספר רבדים. הם משפיעים ישירות על רקמת העצם ע"י עיכוב ישיר של תאים בוני עצם (אוסטאובלסטים), הפחתת מספרם, תפקודם וקידום אפופטוזיס (מוות תאי מבוקר) שלהם ושל אוסטאוציטים. {{הערה|שם=הערה1}} הם אינם משפיעים ישירות על תאים מפרקי עצם (אוסטאוקלסטים), אך הם מגבירים ספיגת עצם באופן עקיף בכך שגורמים לעלייה ברמה של [[הורמון הפארא-תירואיד]] (PTH - Parathyroid hormone) בדם. ההורמון עולה משנית לירידה בריכוז סידן בדם, שיורד בשל הפרעה בספיגתו במעי ואיבודו בשתן ([[היפרקלציאוריה]]).{{הערה|שם=הערה2|Suzuki Y, Ichikawa Y, Saito E. Importance of increased urinary calcium excretion in the development of secondary hyperparathyroidism of patients under glucocorticoid therapy. Metabolism 1983;32(2):151}} ג"ק מעכבים הפרשת [[טסטוסטרון]] ו[[אסטרוגן]], גורמים ל[[תת פעילות של בלוטת המין]] (Hypogonadism),{{הערה|שם=הערה3|MacAdams MR, White RH, Chipps BE. Reduction of serum testosterone levels during chronic glucocorticoid therapy. Ann Intern Med 1986;104(5):648-651}} ומעכבים יצירת קולגן.

לג"ק השפעה עקיפה על עלייה בסיכון לנפילות, הנגרמת בשל השפעה על רמת ויטמין D והשפעה על רקמת השריר. הם גורמים ל[[מחלת שריר]] (Myopathy) ולחולשת שרירים מוטורית פרוקסימלית של גפיים עליונות ותחתונות.{{הערה|שם=הערה1}}

ההשפעה על הסיכון לשברים תלויה במינון מצטבר ובמשך הטיפול, ותהיה תקפה גם בצפיפות עצם גבוהה יחסית.{{הערה|שם=הערה4|van Staa TP, Leufkens HG, Cooper C. The epidemiology of corticosteroid-induced osteoporosis: a meta-analysis. Osteoporos Int 2002;13(10):777-787}} השפעתם על תאים בוני עצם היא מהירה, וחלה כבר ב- 6-3 חודשים ראשונים לטיפול, עם עלייה בסיכון לשברים כבר בשנה הראשונה לטיפול.{{הערה|שם=הערה4}}

לא ברור מהו המינון הבטוח, בו לא תהיה פגיעה ברקמת העצם. רוב המחלות הדורשות טיפול בג"ק לזמן ממושך הן כשלעצמן מהוות גורם סיכון לאוסטאופורוזיס ולשברים. ההנחה היא שלמינונים נמוכים יש פחות השפעה על העצם מאשר למינונים גבוהים. במחקר רטרוספקטיבי שהשווה בין קבוצת מטופלים שטופלו בג"ק מערכתית לבין קבוצה שלא טופלה בג"ק נמצא קשר בין המינון שנלקח לבין הסיכון לשברים. עם הפסקת הטיפול חלה ירידה בסיכון לשברים בדומה לקבוצת הביקורת.{{הערה|שם=הערה5|Van Staa TP, Leufkens HG, Abenhaim L, et al. Use of oral corticosteroids and risk of fractures. J Bone Miner Res 2000;15(6):993-1000}} במטה-אנליזה של 7 מחקרים תצפיתיים נמצא שהסיכון לשבר אוסטאופורוטי בקרב מטופלים בג"ק אינו תלוי בשבר קודם או בצפיפות העצם.{{הערה|שם=הערה6|Kanis JA, Johansson H, Oden A, et al. A meta-analysis of prior corticosteroid use and fracture risk. J Bone Miner Res 2004;(6):893-899:Epub 2004 Jan 27}} ייתכן שגם טיפול במשאף במינון גבוה מלווה באיבוד עצם. במחקר פרוספקטיבי שכלל 109 נשים פרה-מנופאוזליות שטופלו ב[[משאף סטרואידלי]], נמצא שהטיפול האיץ איבוד עצם בירך.{{הערה|שם=הערה7|Israel E, Banerjee TR, Fitzmaurice GM, et al. Effects of inhaled glucocorticoids on bone density in premenopausal women. NEJM 2001;345(13):941-947}} מחקר אחר, שהשווה בין קבוצת מטופלים שטופלו במשאף סטרואידלי לבין קבוצה שטופלה ב[[מרחיבי סימפונות]], אל מול קבוצת אינבו (ביקורת), הדגים עלייה בסיכון לשברים בקרב הקבוצה שטופלה במשאף הסטרואידלי בהשוואה לקבוצת האינבו, אך לא בהשוואה לקבוצה שטופלה במרחיבי סימפונות. מכאן, ייתכן שלמחלה עצמה השפעה על איבוד עצם.{{הערה|שם=הערה8|van Staa TP, Leufkens HG, Cooper C. Use of inhaled corticosteroids and risk of fractures. J Bone Miner Res 2001;16(3):581-588}} מעבודות אלו ומעבודות נוספות עולה ההנחה שהטיפול במשאף סטרואידלי במינונים גבוהים משפיע בחלק מהמטופלים על רקמת העצם. לכן, כדי להפחית השפעה זו, מומלץ להפחית מינון ל-400 מיקרוגרם ליום ופחות. עדיפות לשימוש במרווח (Spacer) ועדיפות לשימוש ב-[[Budesonide]] או [[Fluticasone]] על פני [[Beclometasone]] באותו מינון. ייתכן שיש להם פחות השפעות מערכתיות.{{הערה|שם=הערה9|Yiallouros PK, Milner AD, Conway E, et al. Adrenal function and high dose inhaled corticosteroids for asthma. Arch Dis Child 1997;76(5):405-410}}

==מניעה וטיפול==

העקרונות המנחים למניעת אוסטאופורוזיס שניונית לטיפול בג"ק:{{הערה|שם=הערה10|Heffernan MP, Saag KG, Robinson JK, et al. Prevention of osteoporosis associated with chronic glucocorticoid therapy. JAMA 2006;295(11):1300-1303}}
* מתן מינון נמוך למשך זמן קצר עד כמה שניתן.
* עדיף טיפול לסירוגין.
* עדיף טיפול טופיקאלי או במשאף על פני טיפול מערכתי.
* כמו במניעת אוסטאופורוזיס ראשונית, מומלצת [[פעילות גופנית]] לחיזוק שרירים ולמניעת אטרופיית שרירים, מניעת [[עישון]] וצריכת אלכוהול, ומומלצים אמצעים למניעת נפילות.

ג"ק משפיעים שלילית על משק הסידן, לכן יש לתת תוספי סידן לכל המטופלים בג"ק. כוח המשימה של הקולג‘ האמריקאי הראומטולוגי (ACR - American College of Rheumatology), ממליץ תוספי סידן במינון 1,000-800 מ"ג ליום + 800 יח' ויטמין D במטופלים בג"ק.

==טיפולים תרופתיים==

;ביספוספונטים
הביספוספונטים נמצאו כיעילים במניעת אוסטאופורוזיס, והם מפחיתים סיכון לשברים במטופלים בג"ק.{{הערה|שם=הערה11|Recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis: 2001 update. American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Arthritis Rheum 2001;44(7):1496-1503}}{{הערה|שם=הערה13|Saag KG, et al. [[t:Alendronate|Alendronate]] for the prevention and treatment of glucocorticoid induced osteoporosis. Nejm 1998;39;292-299}} ההנחה היא שיש להם השפעה על קידום אפופטוזיס של תאים אוסטאוקלסטיים או הארכת חיי אוסטאובלסטים.{{הערה|שם=הערה12|Plotkin LI, Weinstein RS, Parfitt AM, et al. Prevention of osteocyte and osteoblast apoptosis by bisphosphonates and calcitonin. J Clin Invest 1999;104(10):1363-1374}}

[[Risedronate]]{{כ}} (Risedronic acid) הוכח כיעיל במניעה ובטיפול. במטופלים בג"ק 7.5 מ"ג ליום נצפתה בשנה ראשונה לטיפול ב-Risedronate עלייה בצפיפות עצם בעמוד השדרה ובצוואר הירך, והפחתת סיכון לשברים חדשים בעמוד השדרה ב-70% לעומת קבוצת אינבו.{{הערה|שם=הערה14|Reid DM, Hughes RA, Laan RF, et al. Efficacy and safety of daily risedronate in the treatment of corticosteroid-induced osteoporosis in men and women: a randomized trial. European Corticosteroid-Induced Osteoporosis Treatment Study. J Bone Miner Res 2000;15(6):1006-1013}}

[[Alendronate]]{{כ}} (Alendronic acid) הוכח כמעלה צפיפות עצם בתל הירך (Trochanter) ובצוואר הירך, ומפחית שברים חדשים בעמוד שדרה. אפקט זה נשמר שנתיים.{{הערה|שם=הערה15|Adachi JD, Saag KG, Delmas PD, et al. Two-year effects of [[t:Alendronate|Alendronate]] on bone mineral density and vertebral fracture in patients receiving glucocorticoids: a randomized, double-blind, placebo-controlled extension trial. Arthritis Rheum 2001;44(1):202-211}}

;הורמון הפארא-תירואיד
הורמון אנבולי שבמתן אינטרמיטנטי מעורר ישירות אוסטאובלסטוגנזיס, ומעכב אפופטוזיס של אוסטאובלסטים. פעילותו מנוגדת לפעילות הג"ק על תאי העצם, ולפיכך הגיוני לטפל בו במטופלים בג"ק. מחקר ראש בראש שהשווה טיפול באלנדרונט מול טיפול בפורטיאו למטופלים בג"ק לפחות 3 חודשים קודם למחקר למשך 18 חודשים הדגים עלייה גדולה יותר של צפיפות עצם ופחות שברים חדשים בעמוד שדרה במטופלים בפורטיאו לעומת המטופלים באלנדרונט. לא היה שוני בהופעת שברים חדשים נון-ורטברליים בין שתי הקבוצות.{{הערה|שם=הערה16|Saag KG, Shane E, Boonen S, et al. [[t:Teriparatide|Teriparatide]] or [[t:Alendronate|Alendronate]] in glucocorticoid-induced osteoporosis. NEJM 2007;357(20):2028-2039}} יש לציין שרוב המטופלים במחקר היו עם צפיפות עצם נמוכה או שבר קודם.

במאמר העורך,{{הערה|שם=הערה1}} נתוני המטופלים במחקר מתאימים להתערבות מניעתית שניונית, ולכן הוא ממליץ על מניעה ראשונית במתחילים טיפול בג"ק באמצעות טיפול בביפוספונטים (אלנדרונט או ריזרדרונט). במטופלים לאורך זמן בג"ק עם סיכון גבוה לשברים עקב צפיפות עצם נמוכה או שבר (מניעה שניונית) הוא ממליץ לשקול טיפול בפורטיאו.

;טיפול הורמונלי חליפי (HRT)
ג"ק מפחיתים ייצור הורמוני מין, לכן הגיוני היה לטפל ב-HRT, אולם לנוכח תופעות הלוואי לטיפול באסטרוגן ויעילות הטיפול בביפוספונטים הטיפול ב-HRT אינו מהווה כאן קו ראשון לטיפול מניעתי.

;טסטוסטרון
יש עדויות לעליית צפיפות עצם בגברים היפוגונדיים על רקע טיפול בג"ק,{{הערה|שם=הערה17|Crawford BA, Liu PY, Kean MT, et al. Randomized placebo-controlled trial of androgen effects on muscle and bone in men requiring long-term systemic glucocorticoid treatment. J Clin Endocrinol Metab 2003;88(7):3167-3176}} אך אין מידע על הפחתת סיכון לשברים.

;קלציטונין
נמצא כמעלה צפיפות עצם בעמוד שדרה במטופלים בג"ק, אך אין מידע על הפחתת סיכון לשברים.{{הערה|שם=הערה18|Cranney A, Welch V, AdachiJ, et al. Calcitonin for preventing and treating corticosteroid-induced osteoporosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2000;CD001983}}

==מי המועמדים לטיפול?==

ה-ACR{{כ}} (American College of Rheumatology) ממליץ לכל המועמדים לטיפול בג"ק ב-5 מ"ג ליום ויותר למשך 3 חודשים לפחות, או לכל המטופלים מעל 3 חודשים בג"ק עם T Score<-1.5 בצפיפות עצם, מתן טיפול בביפוספונטים עם תוספי סידן וויטמין D.

כמו כן, ה-Royal College of Physician ממליץ מתן טיפול בביפוספונטים + תוספי סידן וויטמין D עם תחילת טיפול בג"ק במטופלים שהם בסיכון גבוה לשברים או במטופלים מעל 3 חודשים עם T Score <-1.5 בצפיפות עצם.

לסיכום, לכל המועמדים לטיפול בג"ק מומלץ טיפול בתוספי סידן וויטמין D.

מתן ביפוספונטים מומלץ לאלו המתחילים טיפול בג"ק עם גורם סיכון לשברים, לאלו המטופלים ב-5 מ"ג ליום ויותר 3 חודשים ויותר ולמטופלים ללא גורם סיכון לשברים המתחילים טיפול בג"ק עם T Score<-1.5.

באלו עם אוסטאופורוזיס חמורה עם שברים יש לשקול טיפול בפורטיאו.

בגברים עם היפוגונדיזם על רקע טיפול ממושך בג"ק יש לשקול גם מתן טסטוסטרון. בנשים פרה מנופאוזליות המטופלות זמן ממושך בג"ק עם אי סדירות במחזור חודשי, יש לשקול מתן גלולות (Oral Contraceptive). יש להיזהר בנשים אלו במתן ביפוספונטים לאור החשש לנזק לעובר. יש ליידע בכך את המטופלת.

==סיכום==

הטיפול בג"ק הוא הסיבה הכי שכיחה לאוסטאופורוזיס שניונית. השפעתם רב מערכתית כשעיקרה על ידי פגיעה בתאים בוני עצם. הסיכון לשברים תלוי במינון ובמשך הטיפול.

אנו, רופאי המשפחה, צריכים להיות ערים להשפעתם בהחלטה להתחלת מתן טיפול, בקביעת המינון ומשך הטיפול, ובאין ברירה לתת טיפול מונע לשברים.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=1315&sheetid=90 השפעת הטיפול בגלוקוקורטיקואידים על העצם], מדיקל מדיה

{{ייחוס|[[משתמש:מירי שטייר|ד"ר מירי שטייר]], מומחית ברפואת משפחה, יועצת במרפאת אוסטאופורוזיס, מרפאת מקצועית לין, חיפה}}
<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, יוני 2008, גיליון מס' 141, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

פריקות של פיקת הברך - Patellar Dislocations

2014-04-13T14:23:16Z

יריב קשת: /* סיווג */

{{ערך בבדיקה}}
{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:658px-Knee diagram.png|250px]]
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=פריקות של פיקת הברך
|שם לועזי=Patellar Dislocations
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH={{MeSH|D031222}}
|יוצר הערך=ד"ר ברק גורדון
|אחראי הערך=
}}

'''פריקות של פיקת הברך''' מתרחשות בתדירות משמעותית, בעיקר בנשים צעירות. פיקת הברך (Patella) גולשת החוצה ממקומה, לרוב לכיוון צידי (Laterally), והתהליך מלווה לרוב בכאב עז ונפיחות. יישור של מפרק הברך עשוי להיות מלווה בחזרה ספונטנית של פיקת הברך למקומה. לרוב, הטיפול הינו שמרני.

==אפידמיולוגיה==
ההיארעות השנתית של פריקות פיקת הברך נעה בין 7:100,000 ל 43:100,000, כתלות בגיל ובאוכלוסיה הנבדקת. רוב הסדרות העוסקות בפריקות של פיקת הברך מדווחות על שכיחות גבוהה יותר בנשים. סדרות אחרות לעומת זאת, דיווחו על מספר שווה של פריקות בנשים ובגברים, ואחרות מדווחות על היארעות גבוהה יותר בגברים. כ- 30%-72% מהפריקות קשורות בספורט וב- 28%-39% מהפציעות ישנם [[שברים אוסטאוכונדרליים]].

==אטיולוגיה==
פריקה של הפיקה עלולה להיגרם כשמטופל עם אנטומיה תקינה של הברך נחשף לכוח ישיר בעוצמה גבוהה, אך רוב המחקרים מצביעים כי פריקות פיקה נגרמות באנשים עם אנטומיה לא תקינה בחשיפה לכוח עקיף. האנומליות האנטומיות הרלבנטיות הן [[היפופלזיה של השריר הנרחב התיכון]] (Vastus medialis), [[רפיון מוגבר של חבק הפיקה התיכון]] (Medial retinaculum), {{כ}}Sulcus angle לא תקינה, [[מתיחות יתרה של חבק הפיקה הצידי]] (Lateral retinaculum), [[פיקה דיספלסטית]] (Dysplastic patella), [[פיקה גבוהה]] (Patella alta), [[צדדיות של גבששת השוקה]] (Tibial tuberosity), זווית Q גדולה, סיבוב עודף לפנים (Pronation), [[צניחה קדמית של עצם הירך]] (Femoral anteversion), ונטייה כללית לגמישות יתר.

==קליניקה==
===סיווג===
למרות שידוע על אנומליות אנטומיות רבות המהוות גורם סיכון לפריקת פיקה, לא קיימים מחקרים אקראיים מבוקרים שסיווגו פרוקי פיקה לפי האנומליות האנטומיות שעשו אותם מועדים לפציעה, וכן לא השוו בין הגישה השמרנית לגישה הניתוחית בכל אנומליה.

אולם, מחקר פרוספקטיבי אחד, ביצע מדידות אנטומיות, ואז טיפל ניתוחית בכל הפצועים ועקב אחריהם למשך 6 שנים. המחברים מצאו כי שיעורי פריקה חוזרת היו הכי גבוהים באנשים עם הפרעה בזווית הפטלופמורלית בברך הנגועה. הם הסיקו כי ייתכן ואנשים אלה צריכים ניתוחים נרחבים יותר, בעוד אלה עם זוויות פטלופמורליות תקינות או כמעט תקינות, זקוקים לטיפול שמרני בלבד. דרושים מחקרים רבים נוספים על מנת שיהיה ניתן לקבוע המלצות טובות יותר לטיפול.

==אבחנה==
==טיפול==
===מחקרים===
* לפני 1997 לא היה אף מחקר פרוספקטיבי שהשווה בין יעילות של טיפול שמרני לבין יעילות של טיפול ניתוחי בפריקה ראשונית של הפיקה. במחקר קליני שנערך באותה שנה, 129 מטופלים עם פריקה ראשונית של הפיקה הוגרלו לקבל טיפול שמרני או ניתוחי, ועקבו אחריהם למשך שנתיים. המחקר לא מצא הבדל סטטיסטי בשיעורי הפריקות החוזרות, באירועים חוזרים של אי יציבות, או בתחושה הסובייקטיבית של המטופלים. למרות שהמחקר היה אקראי ופרוספקטיבי, היו לו מספר חסרונות:
# לא היה הליך ניתוחי סטנדרטי בכל המטופלים.
# ייתכן שמעקב למשך שנתיים הוא קצר מדי. בעבר הראו כי לטיפול ניתוחי יש השלכות מאוחרות על עלייה בשכיחות פריקות חוזרות.
# המחקר לא סיווג את המטופלים לפי מדדים אנטומיים, כך שלא ניתן לדעת האם יש תת-קבוצות שתגבנה יותר לטיפול שמרני מאשר לניתוח, ולהפך.

* במחקר מוקדם יותר של 100 מטופלים עם 103 ברכיים מעורבות, Cash ושותפיו חילקו רטרוספקטיבית את המטופלים לשתי קבוצות בהתבסס על הממצאים האנטומיים בברך שלא נותחה (התקינה):
הקבוצה הראשונה (69 ברכיים סך הכל) סבלה מבעיה מולדת במנגנון המיישר (Extensor) המהווה גורם סיכון לפריקת פיקה (למשל, תנועתיות יתר [היפרמוביליות] של הפיקה, שריר נרחב תיכון אלכסוני דיספלסטי (Dysplastic vastus medialis oblique) , מנח גבוה/צידי של הפיקה, סיפור של תת-פריקות של הפיקה בברך שאינה פצועה). 54 מברכיים אלה טופלו בתחילה שמרנית, ו- 28 (52%) הציגו תוצאות טובות או מצויינות במעקב של 8 שנים. אולם, ל- 23 ברכיים (43%) היה לפחות אירוע אחד של פריקה נשנית ו- 15 מטופלים (28%) בחרו לבסוף לעבור תיקון ניתוחי. המחברים סיכמו כי הם ממליצים לשקול תיקון ניתוחי מוקדם באנשים עם האנומליות האנטומיות שצויינו לעיל, כמו גם באנשים שלפריקה שלהם נלווים שברים או קרעים בשריר נרחב תיכון. כ-15 מתוך 69 הברכיים בקבוצת ה"בעיה המולדת במנגנון המיישר" טופלו ניתוחית, ו- 12 (80%) הציגו תוצאות טובות או מצויינות; שניים (13%) סבלו מהישנות של הפריקה.
בקבוצה השניה, שכללה 34 מטופלים ללא מועדות אנטומית, 75% (15 מתוך 20 ברכיים) השיגו תוצאות טובות או מצויינות בטיפול שמרני, ו- 89% (12 מתוך 14 ברכיים) השיגו תוצאות טובות או מצויינות לאחר תיקון ניתוחי.
מחקר זה מציע שרוב המטופלים ללא הפרעות אנטומיות יסתדרו בטיפול שמרני או ניתוחי, ושבקרב המטופלים בעלי ההפרעות האנטומיות, כמחצית ישיגו תוצאות טובות בטיפול שמרני, בעוד שכ- 80% ישיגו תוצאות טובות במידה וינותחו.

* מחקר נוסף של Arnbjornsson ושותפיו, סקר 29 מטופלים עם פריקות דו צדדיות של הפיקה שעברו ניתוח בברך אחת וטיפול שמרני בשניה. משך המעקב אחר המטופלים היה 14 שנים בממוצע. המחברים מצאו כי 6 מתוך 29 הברכיים (20%) שטופלו ניתוחית סבלו מפריקות נישנות, בעוד רק 4 מ- 29 הברכיים שטופלו שמרנית (14%) לקו בפריקה נשנית. הבדל זה לא היה בעל משמעות סטטיסטית. ברם, ממצא ראוי לציון בעבודה זו הוא ש- 22 מ- 29 המטופלים שטופלו ניתוחית לא היו מרוצים מתוצאות הניתוח לאחר 14 שנים. [[דלקת מפרקים ניוונית]] (Osteoarthorosis) של המפרק הפטלופמורלי נמצאה בכ-22 (75%) מהברכיים המנותחות, אך רק בכ-8 (29%) מהברכיים שטופלו שמרנית. Crosby וחבריו שמו לב גם הם, לנטייה להתפתחות דלקת מפרקים ניוונית לאחר תיקון ניתוחי של פריקת פיקה.

* במחקר של Arnbjornsson, המטופלים הוערכו ביחס לתחושה הסובייקטיבית של המוגבלות שלהם בברך המנותחת מול הברך שטופלה שמרנית תוך שימוש בשיטת דירוג ע"ש Lysholm. שיטת דירוג זו בוחנת אי יציבות, כאב, נפיחות, טיפוס במדרגות, ישיבה שפופה (Squatting), "נעילה", צליעה ותמיכה. ניקוד מעל 83 נחשב טוב עד מצויין. ניקוד בין 65 ל- 83 נחשב סביר. דירוג Lysholm ממוצע בברכיים המנותחות היה 69, בעוד שבברכיים שטופלו שמרנית הוא עמד על 85. נראה כי עבודה זו מספקת טיעון חזק לזכות הטיפול השמרני בפריקת פיקת הברך. אולם, יש לשים לב לחסרונות מחקר זה:
# למרות שהניתוח הביא לתוצאות משביעות רצון בכ- 7 מ- 29 ברכיים, המחברים לא ציינו האם אותם מטופלים היו שבעי רצון מהטיפול השמרני בברך השניה. אם מטופלים אלה לא היו מרוצים מהטיפול השמרני בברך השנייה אך מרוצים מהטיפול הניתוחי, הם עשויים לייצג תת קבוצה של מטופלים שיכולה להרוויח יותר מניתוח.
# לא היתה סטנדרטיזציה של שיטות הניתוח, והשתמשו לפחות בשלוש שיטות ניתוח שונות. שוב, לא צויין אלו מהמטופלים עם שכיחות מוגברת של דלקת מפרקים ניוונית עברו איזה הליך ניתוחי וגם לא היה סיווג לפי הפרעות אנטומיות המהוות גורם סיכון לפריקה.
# המחקר לא ביצע תת-סיווג אנטומי לאוכלוסיה שעשויה להרוויח יותר מטיפול שמרני לעומת אוכלוסיה שעשויה להרוויח יותר מניתוח. אף על פי כן, המחקר מדגיש את העובדה, שגם ללא סיווג לפי הפרעה אנטומית וסטנדרטיזציה של הליך הניתוח, יש לשתף את המטופל באפשרות של התפתחות דלקת מפרקים ניוונית וחוסר שביעות רצון בטווח הארוך, לפני שבוחרים בתיקון ניתוחי.

===גישה מעשית===
רוב האורתופדים מטפלים בפריקות חבלתיות ראשוניות של פיקת הברך באופן שמרני, אלא אם קיים מקטע אוסטאוכונדרלי המחייב ניתוח.

ג'ון קינג, מרצה בכיר ויועץ אורתופדי בבית החולים המלכותי של לונדון, מציע לטפל בספורטאים עם אנטומיה תקינה הסופגים פגיעה חבלתית ישירה בעלת כוח רב באופן שמרני (אלא אם קיים שבר) בתקווה שהאנטומיה הבסיסית התקינה תושג מחדש.

כשפריקת הפיקה נגרמת ממנגנון חבלה בעצימות נמוכה, קינג מחלק את הפצועים לשלוש קבוצות:
# מנח קריבני לקוי (proximal malalignment) – לקבוצה זו יש סיבוב פנימי ביתר של עצם הירך וניתן לטפל בה שמרנית, לפחות בהתחלה. הטיפול הניתוחי מורכב ובלתי צפוי. למרבה המזל, סוג זה של אנומליה מאוד נדיר.
# עיוות המפרק (joint distortion) – קבוצה זו כוללת פיקה גבוהה (patella alta), אנומליה של חריץ עצם הירך (femoral groove), דיספלזיה של השריר הנרחב התיכון האלכסוני, [[Genu valgum]] ו[[פיקה עם גב שטוח]] (flat-backed patella). בתחילה, מומלץ טיפול שמרני גם בקבוצה זו (כשחיזוק שריר נרחב תיכון אלכסוני ככל הנראה מספק את רוב העזרה). יש לשקול ניתוח כשהטיפול השמרני נכשל, למרות שהניתוחים ברובם לא משביעי רצון, כפי שדווח בלמעלה מ- 100 ניתוחים שבוצעו. השכיחות הגבוהה יותר של דלקת מפרקים ניוונית בקבוצת הניתוח גם כן צריכה להיות גורם שיקול בבחירת ניתוח כאפשרות טיפולית.
# מנח רחיקני לקוי (distal malalignment) – במצב זה, למטופלים יש העתקה צידית של ההכנסה (Insertion) של גיד הפיקה לשוקה (Tibia), וכתוצאה מכך זווית Q גדולה יותר. הטיפול במצב זה, לאחר כשלון של טיפול שמרני, הוא תיקון המנח של גיד הפיקה והזזת גבששת השוקה (Tibial tuberosity).

יש להדגיש כי גם אם המלצותיו של קינג מיושמות בשכיחות ניכרת, אין להן בסיס עובדתי מוצק, ודרושים מחקרים פרוספקטיביים מתוכננים היטב שיסייעו לנו בעתיד לבחור את אפשרות הטיפול המיטבית באופן פרטני.

==פרוגנוזה==
ככלל, שיעורי פריקה נשנית לאחר ניתוח נעים בין 0% ל 17%, ותוצאות טובות עד מצויינות מושגות ב 50% עד 100% מהמנותחים. אולם, תוצאות אלה מקורן במחקרים בעלי איכות ירודה על מנותחים מעטים. כמו כן, המחקרים לא לוקחים בחשבון את הנטייה לפריקות נישנות של הפיקה בשלבים מאוחרים יותר.
רוב פרוטוקולי השיקום השמרניים (שגם הם אינם תקניים או לא מסווגים כיאות לפי אנומליות אנטומיות פרטניות) מדווחים על שיעורי פריקה נשנית של 13% עד 52% ותוצאות טובות עד מצויינות ב 47% עד 85% מהמטופלים.

לסיכום, למרות שממשיכות להצטבר עדויות עדיין אין בידינו תשובות ברורות לגבי אופי הטיפול המיטבי בפריקות של פיקת הברך. לא ברור איזה תת קבוצות של מטופלים תרווחנה יותר מניתוח ואיזה תרווחנה יותר מטיפול שמרני, וכיצד ניתן לנבא זאת.

==דגלים אדומים==
==ביבליוגרפיה==
==קישורים חיצוניים==

==כותבי הערך==
{{ייחוס|ד"ר ברק גורדון}}

[[קטגוריה:אורתופדיה]]

פריקות של פיקת הברך - Patellar Dislocations

2014-04-13T14:21:17Z

יריב קשת: /* אטיולוגיה */

{{ערך בבדיקה}}
{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:658px-Knee diagram.png|250px]]
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=פריקות של פיקת הברך
|שם לועזי=Patellar Dislocations
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH={{MeSH|D031222}}
|יוצר הערך=ד"ר ברק גורדון
|אחראי הערך=
}}

'''פריקות של פיקת הברך''' מתרחשות בתדירות משמעותית, בעיקר בנשים צעירות. פיקת הברך (Patella) גולשת החוצה ממקומה, לרוב לכיוון צידי (Laterally), והתהליך מלווה לרוב בכאב עז ונפיחות. יישור של מפרק הברך עשוי להיות מלווה בחזרה ספונטנית של פיקת הברך למקומה. לרוב, הטיפול הינו שמרני.

==אפידמיולוגיה==
ההיארעות השנתית של פריקות פיקת הברך נעה בין 7:100,000 ל 43:100,000, כתלות בגיל ובאוכלוסיה הנבדקת. רוב הסדרות העוסקות בפריקות של פיקת הברך מדווחות על שכיחות גבוהה יותר בנשים. סדרות אחרות לעומת זאת, דיווחו על מספר שווה של פריקות בנשים ובגברים, ואחרות מדווחות על היארעות גבוהה יותר בגברים. כ- 30%-72% מהפריקות קשורות בספורט וב- 28%-39% מהפציעות ישנם [[שברים אוסטאוכונדרליים]].

==אטיולוגיה==
פריקה של הפיקה עלולה להיגרם כשמטופל עם אנטומיה תקינה של הברך נחשף לכוח ישיר בעוצמה גבוהה, אך רוב המחקרים מצביעים כי פריקות פיקה נגרמות באנשים עם אנטומיה לא תקינה בחשיפה לכוח עקיף. האנומליות האנטומיות הרלבנטיות הן [[היפופלזיה של השריר הנרחב התיכון]] (Vastus medialis), [[רפיון מוגבר של חבק הפיקה התיכון]] (Medial retinaculum), {{כ}}Sulcus angle לא תקינה, [[מתיחות יתרה של חבק הפיקה הצידי]] (Lateral retinaculum), [[פיקה דיספלסטית]] (Dysplastic patella), [[פיקה גבוהה]] (Patella alta), [[צדדיות של גבששת השוקה]] (Tibial tuberosity), זווית Q גדולה, סיבוב עודף לפנים (Pronation), [[צניחה קדמית של עצם הירך]] (Femoral anteversion), ונטייה כללית לגמישות יתר.

==קליניקה==
===סיווג===
למרות שידוע על אנומליות אנטומיות רבות המהוות גורם סיכון לפריקת פיקה, לא קיימים מחקרים אקראיים מבוקרים שסיווגו פרוקי פיקה לפי האנומליות האנטומיות שהפכו אותם להיות מועדים לפציעה, וכן לא השוו בין הגישה השמרנית לגישה הניתוחית בכל אנומליה.

אולם, מחקר פרוספקטיבי אחד, ביצע מדידות אנטומיות, ואז טיפל ניתוחית בכל הפצועים ועקב אחריהם למשך 6 שנים. המחברים מצאו כי שיעורי פריקה חוזרת היו הכי גבוהים באנשים עם הפרעה בזווית הפטלופמורלית בברך הנגועה. הם הסיקו כי ייתכן ואנשים אלה צריכים ניתוחים נרחבים יותר, בעוד אלה עם זוויות פטלופמורליות תקינות או כמעט תקינות, זקוקים לטיפול שמרני בלבד. דרושים מחקרים רבים נוספים על מנת שיהיה ניתן לקבוע המלצות טובות יותר לטיפול.

==אבחנה==
==טיפול==
===מחקרים===
* לפני 1997 לא היה אף מחקר פרוספקטיבי שהשווה בין יעילות של טיפול שמרני לבין יעילות של טיפול ניתוחי בפריקה ראשונית של הפיקה. במחקר קליני שנערך באותה שנה, 129 מטופלים עם פריקה ראשונית של הפיקה הוגרלו לקבל טיפול שמרני או ניתוחי, ועקבו אחריהם למשך שנתיים. המחקר לא מצא הבדל סטטיסטי בשיעורי הפריקות החוזרות, באירועים חוזרים של אי יציבות, או בתחושה הסובייקטיבית של המטופלים. למרות שהמחקר היה אקראי ופרוספקטיבי, היו לו מספר חסרונות:
# לא היה הליך ניתוחי סטנדרטי בכל המטופלים.
# ייתכן שמעקב למשך שנתיים הוא קצר מדי. בעבר הראו כי לטיפול ניתוחי יש השלכות מאוחרות על עלייה בשכיחות פריקות חוזרות.
# המחקר לא סיווג את המטופלים לפי מדדים אנטומיים, כך שלא ניתן לדעת האם יש תת-קבוצות שתגבנה יותר לטיפול שמרני מאשר לניתוח, ולהפך.

* במחקר מוקדם יותר של 100 מטופלים עם 103 ברכיים מעורבות, Cash ושותפיו חילקו רטרוספקטיבית את המטופלים לשתי קבוצות בהתבסס על הממצאים האנטומיים בברך שלא נותחה (התקינה):
הקבוצה הראשונה (69 ברכיים סך הכל) סבלה מבעיה מולדת במנגנון המיישר (Extensor) המהווה גורם סיכון לפריקת פיקה (למשל, תנועתיות יתר [היפרמוביליות] של הפיקה, שריר נרחב תיכון אלכסוני דיספלסטי (Dysplastic vastus medialis oblique) , מנח גבוה/צידי של הפיקה, סיפור של תת-פריקות של הפיקה בברך שאינה פצועה). 54 מברכיים אלה טופלו בתחילה שמרנית, ו- 28 (52%) הציגו תוצאות טובות או מצויינות במעקב של 8 שנים. אולם, ל- 23 ברכיים (43%) היה לפחות אירוע אחד של פריקה נשנית ו- 15 מטופלים (28%) בחרו לבסוף לעבור תיקון ניתוחי. המחברים סיכמו כי הם ממליצים לשקול תיקון ניתוחי מוקדם באנשים עם האנומליות האנטומיות שצויינו לעיל, כמו גם באנשים שלפריקה שלהם נלווים שברים או קרעים בשריר נרחב תיכון. כ-15 מתוך 69 הברכיים בקבוצת ה"בעיה המולדת במנגנון המיישר" טופלו ניתוחית, ו- 12 (80%) הציגו תוצאות טובות או מצויינות; שניים (13%) סבלו מהישנות של הפריקה.
בקבוצה השניה, שכללה 34 מטופלים ללא מועדות אנטומית, 75% (15 מתוך 20 ברכיים) השיגו תוצאות טובות או מצויינות בטיפול שמרני, ו- 89% (12 מתוך 14 ברכיים) השיגו תוצאות טובות או מצויינות לאחר תיקון ניתוחי.
מחקר זה מציע שרוב המטופלים ללא הפרעות אנטומיות יסתדרו בטיפול שמרני או ניתוחי, ושבקרב המטופלים בעלי ההפרעות האנטומיות, כמחצית ישיגו תוצאות טובות בטיפול שמרני, בעוד שכ- 80% ישיגו תוצאות טובות במידה וינותחו.

* מחקר נוסף של Arnbjornsson ושותפיו, סקר 29 מטופלים עם פריקות דו צדדיות של הפיקה שעברו ניתוח בברך אחת וטיפול שמרני בשניה. משך המעקב אחר המטופלים היה 14 שנים בממוצע. המחברים מצאו כי 6 מתוך 29 הברכיים (20%) שטופלו ניתוחית סבלו מפריקות נישנות, בעוד רק 4 מ- 29 הברכיים שטופלו שמרנית (14%) לקו בפריקה נשנית. הבדל זה לא היה בעל משמעות סטטיסטית. ברם, ממצא ראוי לציון בעבודה זו הוא ש- 22 מ- 29 המטופלים שטופלו ניתוחית לא היו מרוצים מתוצאות הניתוח לאחר 14 שנים. [[דלקת מפרקים ניוונית]] (Osteoarthorosis) של המפרק הפטלופמורלי נמצאה בכ-22 (75%) מהברכיים המנותחות, אך רק בכ-8 (29%) מהברכיים שטופלו שמרנית. Crosby וחבריו שמו לב גם הם, לנטייה להתפתחות דלקת מפרקים ניוונית לאחר תיקון ניתוחי של פריקת פיקה.

* במחקר של Arnbjornsson, המטופלים הוערכו ביחס לתחושה הסובייקטיבית של המוגבלות שלהם בברך המנותחת מול הברך שטופלה שמרנית תוך שימוש בשיטת דירוג ע"ש Lysholm. שיטת דירוג זו בוחנת אי יציבות, כאב, נפיחות, טיפוס במדרגות, ישיבה שפופה (Squatting), "נעילה", צליעה ותמיכה. ניקוד מעל 83 נחשב טוב עד מצויין. ניקוד בין 65 ל- 83 נחשב סביר. דירוג Lysholm ממוצע בברכיים המנותחות היה 69, בעוד שבברכיים שטופלו שמרנית הוא עמד על 85. נראה כי עבודה זו מספקת טיעון חזק לזכות הטיפול השמרני בפריקת פיקת הברך. אולם, יש לשים לב לחסרונות מחקר זה:
# למרות שהניתוח הביא לתוצאות משביעות רצון בכ- 7 מ- 29 ברכיים, המחברים לא ציינו האם אותם מטופלים היו שבעי רצון מהטיפול השמרני בברך השניה. אם מטופלים אלה לא היו מרוצים מהטיפול השמרני בברך השנייה אך מרוצים מהטיפול הניתוחי, הם עשויים לייצג תת קבוצה של מטופלים שיכולה להרוויח יותר מניתוח.
# לא היתה סטנדרטיזציה של שיטות הניתוח, והשתמשו לפחות בשלוש שיטות ניתוח שונות. שוב, לא צויין אלו מהמטופלים עם שכיחות מוגברת של דלקת מפרקים ניוונית עברו איזה הליך ניתוחי וגם לא היה סיווג לפי הפרעות אנטומיות המהוות גורם סיכון לפריקה.
# המחקר לא ביצע תת-סיווג אנטומי לאוכלוסיה שעשויה להרוויח יותר מטיפול שמרני לעומת אוכלוסיה שעשויה להרוויח יותר מניתוח. אף על פי כן, המחקר מדגיש את העובדה, שגם ללא סיווג לפי הפרעה אנטומית וסטנדרטיזציה של הליך הניתוח, יש לשתף את המטופל באפשרות של התפתחות דלקת מפרקים ניוונית וחוסר שביעות רצון בטווח הארוך, לפני שבוחרים בתיקון ניתוחי.

===גישה מעשית===
רוב האורתופדים מטפלים בפריקות חבלתיות ראשוניות של פיקת הברך באופן שמרני, אלא אם קיים מקטע אוסטאוכונדרלי המחייב ניתוח.

ג'ון קינג, מרצה בכיר ויועץ אורתופדי בבית החולים המלכותי של לונדון, מציע לטפל בספורטאים עם אנטומיה תקינה הסופגים פגיעה חבלתית ישירה בעלת כוח רב באופן שמרני (אלא אם קיים שבר) בתקווה שהאנטומיה הבסיסית התקינה תושג מחדש.

כשפריקת הפיקה נגרמת ממנגנון חבלה בעצימות נמוכה, קינג מחלק את הפצועים לשלוש קבוצות:
# מנח קריבני לקוי (proximal malalignment) – לקבוצה זו יש סיבוב פנימי ביתר של עצם הירך וניתן לטפל בה שמרנית, לפחות בהתחלה. הטיפול הניתוחי מורכב ובלתי צפוי. למרבה המזל, סוג זה של אנומליה מאוד נדיר.
# עיוות המפרק (joint distortion) – קבוצה זו כוללת פיקה גבוהה (patella alta), אנומליה של חריץ עצם הירך (femoral groove), דיספלזיה של השריר הנרחב התיכון האלכסוני, [[Genu valgum]] ו[[פיקה עם גב שטוח]] (flat-backed patella). בתחילה, מומלץ טיפול שמרני גם בקבוצה זו (כשחיזוק שריר נרחב תיכון אלכסוני ככל הנראה מספק את רוב העזרה). יש לשקול ניתוח כשהטיפול השמרני נכשל, למרות שהניתוחים ברובם לא משביעי רצון, כפי שדווח בלמעלה מ- 100 ניתוחים שבוצעו. השכיחות הגבוהה יותר של דלקת מפרקים ניוונית בקבוצת הניתוח גם כן צריכה להיות גורם שיקול בבחירת ניתוח כאפשרות טיפולית.
# מנח רחיקני לקוי (distal malalignment) – במצב זה, למטופלים יש העתקה צידית של ההכנסה (Insertion) של גיד הפיקה לשוקה (Tibia), וכתוצאה מכך זווית Q גדולה יותר. הטיפול במצב זה, לאחר כשלון של טיפול שמרני, הוא תיקון המנח של גיד הפיקה והזזת גבששת השוקה (Tibial tuberosity).

יש להדגיש כי גם אם המלצותיו של קינג מיושמות בשכיחות ניכרת, אין להן בסיס עובדתי מוצק, ודרושים מחקרים פרוספקטיביים מתוכננים היטב שיסייעו לנו בעתיד לבחור את אפשרות הטיפול המיטבית באופן פרטני.

==פרוגנוזה==
ככלל, שיעורי פריקה נשנית לאחר ניתוח נעים בין 0% ל 17%, ותוצאות טובות עד מצויינות מושגות ב 50% עד 100% מהמנותחים. אולם, תוצאות אלה מקורן במחקרים בעלי איכות ירודה על מנותחים מעטים. כמו כן, המחקרים לא לוקחים בחשבון את הנטייה לפריקות נישנות של הפיקה בשלבים מאוחרים יותר.
רוב פרוטוקולי השיקום השמרניים (שגם הם אינם תקניים או לא מסווגים כיאות לפי אנומליות אנטומיות פרטניות) מדווחים על שיעורי פריקה נשנית של 13% עד 52% ותוצאות טובות עד מצויינות ב 47% עד 85% מהמטופלים.

לסיכום, למרות שממשיכות להצטבר עדויות עדיין אין בידינו תשובות ברורות לגבי אופי הטיפול המיטבי בפריקות של פיקת הברך. לא ברור איזה תת קבוצות של מטופלים תרווחנה יותר מניתוח ואיזה תרווחנה יותר מטיפול שמרני, וכיצד ניתן לנבא זאת.

==דגלים אדומים==
==ביבליוגרפיה==
==קישורים חיצוניים==

==כותבי הערך==
{{ייחוס|ד"ר ברק גורדון}}

[[קטגוריה:אורתופדיה]]

פריקות של פיקת הברך - Patellar Dislocations

2014-04-13T14:16:40Z

יריב קשת:

{{ערך בבדיקה}}
{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:658px-Knee diagram.png|250px]]
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=פריקות של פיקת הברך
|שם לועזי=Patellar Dislocations
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH={{MeSH|D031222}}
|יוצר הערך=ד"ר ברק גורדון
|אחראי הערך=
}}

'''פריקות של פיקת הברך''' מתרחשות בתדירות משמעותית, בעיקר בנשים צעירות. פיקת הברך (Patella) גולשת החוצה ממקומה, לרוב לכיוון צידי (Laterally), והתהליך מלווה לרוב בכאב עז ונפיחות. יישור של מפרק הברך עשוי להיות מלווה בחזרה ספונטנית של פיקת הברך למקומה. לרוב, הטיפול הינו שמרני.

==אפידמיולוגיה==
ההיארעות השנתית של פריקות פיקת הברך נעה בין 7:100,000 ל 43:100,000, כתלות בגיל ובאוכלוסיה הנבדקת. רוב הסדרות העוסקות בפריקות של פיקת הברך מדווחות על שכיחות גבוהה יותר בנשים. סדרות אחרות לעומת זאת, דיווחו על מספר שווה של פריקות בנשים ובגברים, ואחרות מדווחות על היארעות גבוהה יותר בגברים. כ- 30%-72% מהפריקות קשורות בספורט וב- 28%-39% מהפציעות ישנם [[שברים אוסטאוכונדרליים]].

==אטיולוגיה==
פריקה של הפיקה עלולה להיגרם כשמטופל עם אנטומיה תקינה של הברך נחשף לכוח ישיר בעוצמה גבוהה, אך רוב המחקרים מצביעים כי פריקות פיקה נגרמות באנשים עם אנטומיה לא תקינה בחשיפה לכוח עקיף. האנומליות האנטומיות הרלבנטיות הן [[היפופלזיה של השריר הנרחב התיכון]] (Vastus medialis), [[רפיון מוגבר של חבק הפיקה התיכון]] (Medial retinaculum), {כ}Sulcus angle לא תקינה, [[מתיחות יתרה של חבק הפיקה הצידי]] (Lateral retinaculum), [[פיקה דיספלסטית]] (Dysplastic patella), [[פיקה גבוהה]] (Patella alta), [[צדדיות של גבששת השוקה]] (Tibial tuberosity), זווית Q גדולה, סיבוב עודף לפנים (Pronation), [[צניחה קדמית של עצם הירך]] (Femoral anteversion), ונטייה כללית לגמישות יתר.

==קליניקה==
===סיווג===
למרות שידוע על אנומליות אנטומיות רבות המהוות גורם סיכון לפריקת פיקה, לא קיימים מחקרים אקראיים מבוקרים שסיווגו פרוקי פיקה לפי האנומליות האנטומיות שהפכו אותם להיות מועדים לפציעה, וכן לא השוו בין הגישה השמרנית לגישה הניתוחית בכל אנומליה.

אולם, מחקר פרוספקטיבי אחד, ביצע מדידות אנטומיות, ואז טיפל ניתוחית בכל הפצועים ועקב אחריהם למשך 6 שנים. המחברים מצאו כי שיעורי פריקה חוזרת היו הכי גבוהים באנשים עם הפרעה בזווית הפטלופמורלית בברך הנגועה. הם הסיקו כי ייתכן ואנשים אלה צריכים ניתוחים נרחבים יותר, בעוד אלה עם זוויות פטלופמורליות תקינות או כמעט תקינות, זקוקים לטיפול שמרני בלבד. דרושים מחקרים רבים נוספים על מנת שיהיה ניתן לקבוע המלצות טובות יותר לטיפול.

==אבחנה==
==טיפול==
===מחקרים===
* לפני 1997 לא היה אף מחקר פרוספקטיבי שהשווה בין יעילות של טיפול שמרני לבין יעילות של טיפול ניתוחי בפריקה ראשונית של הפיקה. במחקר קליני שנערך באותה שנה, 129 מטופלים עם פריקה ראשונית של הפיקה הוגרלו לקבל טיפול שמרני או ניתוחי, ועקבו אחריהם למשך שנתיים. המחקר לא מצא הבדל סטטיסטי בשיעורי הפריקות החוזרות, באירועים חוזרים של אי יציבות, או בתחושה הסובייקטיבית של המטופלים. למרות שהמחקר היה אקראי ופרוספקטיבי, היו לו מספר חסרונות:
# לא היה הליך ניתוחי סטנדרטי בכל המטופלים.
# ייתכן שמעקב למשך שנתיים הוא קצר מדי. בעבר הראו כי לטיפול ניתוחי יש השלכות מאוחרות על עלייה בשכיחות פריקות חוזרות.
# המחקר לא סיווג את המטופלים לפי מדדים אנטומיים, כך שלא ניתן לדעת האם יש תת-קבוצות שתגבנה יותר לטיפול שמרני מאשר לניתוח, ולהפך.

* במחקר מוקדם יותר של 100 מטופלים עם 103 ברכיים מעורבות, Cash ושותפיו חילקו רטרוספקטיבית את המטופלים לשתי קבוצות בהתבסס על הממצאים האנטומיים בברך שלא נותחה (התקינה):
הקבוצה הראשונה (69 ברכיים סך הכל) סבלה מבעיה מולדת במנגנון המיישר (Extensor) המהווה גורם סיכון לפריקת פיקה (למשל, תנועתיות יתר [היפרמוביליות] של הפיקה, שריר נרחב תיכון אלכסוני דיספלסטי (Dysplastic vastus medialis oblique) , מנח גבוה/צידי של הפיקה, סיפור של תת-פריקות של הפיקה בברך שאינה פצועה). 54 מברכיים אלה טופלו בתחילה שמרנית, ו- 28 (52%) הציגו תוצאות טובות או מצויינות במעקב של 8 שנים. אולם, ל- 23 ברכיים (43%) היה לפחות אירוע אחד של פריקה נשנית ו- 15 מטופלים (28%) בחרו לבסוף לעבור תיקון ניתוחי. המחברים סיכמו כי הם ממליצים לשקול תיקון ניתוחי מוקדם באנשים עם האנומליות האנטומיות שצויינו לעיל, כמו גם באנשים שלפריקה שלהם נלווים שברים או קרעים בשריר נרחב תיכון. כ-15 מתוך 69 הברכיים בקבוצת ה"בעיה המולדת במנגנון המיישר" טופלו ניתוחית, ו- 12 (80%) הציגו תוצאות טובות או מצויינות; שניים (13%) סבלו מהישנות של הפריקה.
בקבוצה השניה, שכללה 34 מטופלים ללא מועדות אנטומית, 75% (15 מתוך 20 ברכיים) השיגו תוצאות טובות או מצויינות בטיפול שמרני, ו- 89% (12 מתוך 14 ברכיים) השיגו תוצאות טובות או מצויינות לאחר תיקון ניתוחי.
מחקר זה מציע שרוב המטופלים ללא הפרעות אנטומיות יסתדרו בטיפול שמרני או ניתוחי, ושבקרב המטופלים בעלי ההפרעות האנטומיות, כמחצית ישיגו תוצאות טובות בטיפול שמרני, בעוד שכ- 80% ישיגו תוצאות טובות במידה וינותחו.

* מחקר נוסף של Arnbjornsson ושותפיו, סקר 29 מטופלים עם פריקות דו צדדיות של הפיקה שעברו ניתוח בברך אחת וטיפול שמרני בשניה. משך המעקב אחר המטופלים היה 14 שנים בממוצע. המחברים מצאו כי 6 מתוך 29 הברכיים (20%) שטופלו ניתוחית סבלו מפריקות נישנות, בעוד רק 4 מ- 29 הברכיים שטופלו שמרנית (14%) לקו בפריקה נשנית. הבדל זה לא היה בעל משמעות סטטיסטית. ברם, ממצא ראוי לציון בעבודה זו הוא ש- 22 מ- 29 המטופלים שטופלו ניתוחית לא היו מרוצים מתוצאות הניתוח לאחר 14 שנים. [[דלקת מפרקים ניוונית]] (Osteoarthorosis) של המפרק הפטלופמורלי נמצאה בכ-22 (75%) מהברכיים המנותחות, אך רק בכ-8 (29%) מהברכיים שטופלו שמרנית. Crosby וחבריו שמו לב גם הם, לנטייה להתפתחות דלקת מפרקים ניוונית לאחר תיקון ניתוחי של פריקת פיקה.

* במחקר של Arnbjornsson, המטופלים הוערכו ביחס לתחושה הסובייקטיבית של המוגבלות שלהם בברך המנותחת מול הברך שטופלה שמרנית תוך שימוש בשיטת דירוג ע"ש Lysholm. שיטת דירוג זו בוחנת אי יציבות, כאב, נפיחות, טיפוס במדרגות, ישיבה שפופה (Squatting), "נעילה", צליעה ותמיכה. ניקוד מעל 83 נחשב טוב עד מצויין. ניקוד בין 65 ל- 83 נחשב סביר. דירוג Lysholm ממוצע בברכיים המנותחות היה 69, בעוד שבברכיים שטופלו שמרנית הוא עמד על 85. נראה כי עבודה זו מספקת טיעון חזק לזכות הטיפול השמרני בפריקת פיקת הברך. אולם, יש לשים לב לחסרונות מחקר זה:
# למרות שהניתוח הביא לתוצאות משביעות רצון בכ- 7 מ- 29 ברכיים, המחברים לא ציינו האם אותם מטופלים היו שבעי רצון מהטיפול השמרני בברך השניה. אם מטופלים אלה לא היו מרוצים מהטיפול השמרני בברך השנייה אך מרוצים מהטיפול הניתוחי, הם עשויים לייצג תת קבוצה של מטופלים שיכולה להרוויח יותר מניתוח.
# לא היתה סטנדרטיזציה של שיטות הניתוח, והשתמשו לפחות בשלוש שיטות ניתוח שונות. שוב, לא צויין אלו מהמטופלים עם שכיחות מוגברת של דלקת מפרקים ניוונית עברו איזה הליך ניתוחי וגם לא היה סיווג לפי הפרעות אנטומיות המהוות גורם סיכון לפריקה.
# המחקר לא ביצע תת-סיווג אנטומי לאוכלוסיה שעשויה להרוויח יותר מטיפול שמרני לעומת אוכלוסיה שעשויה להרוויח יותר מניתוח. אף על פי כן, המחקר מדגיש את העובדה, שגם ללא סיווג לפי הפרעה אנטומית וסטנדרטיזציה של הליך הניתוח, יש לשתף את המטופל באפשרות של התפתחות דלקת מפרקים ניוונית וחוסר שביעות רצון בטווח הארוך, לפני שבוחרים בתיקון ניתוחי.

===גישה מעשית===
רוב האורתופדים מטפלים בפריקות חבלתיות ראשוניות של פיקת הברך באופן שמרני, אלא אם קיים מקטע אוסטאוכונדרלי המחייב ניתוח.

ג'ון קינג, מרצה בכיר ויועץ אורתופדי בבית החולים המלכותי של לונדון, מציע לטפל בספורטאים עם אנטומיה תקינה הסופגים פגיעה חבלתית ישירה בעלת כוח רב באופן שמרני (אלא אם קיים שבר) בתקווה שהאנטומיה הבסיסית התקינה תושג מחדש.

כשפריקת הפיקה נגרמת ממנגנון חבלה בעצימות נמוכה, קינג מחלק את הפצועים לשלוש קבוצות:
# מנח קריבני לקוי (proximal malalignment) – לקבוצה זו יש סיבוב פנימי ביתר של עצם הירך וניתן לטפל בה שמרנית, לפחות בהתחלה. הטיפול הניתוחי מורכב ובלתי צפוי. למרבה המזל, סוג זה של אנומליה מאוד נדיר.
# עיוות המפרק (joint distortion) – קבוצה זו כוללת פיקה גבוהה (patella alta), אנומליה של חריץ עצם הירך (femoral groove), דיספלזיה של השריר הנרחב התיכון האלכסוני, [[Genu valgum]] ו[[פיקה עם גב שטוח]] (flat-backed patella). בתחילה, מומלץ טיפול שמרני גם בקבוצה זו (כשחיזוק שריר נרחב תיכון אלכסוני ככל הנראה מספק את רוב העזרה). יש לשקול ניתוח כשהטיפול השמרני נכשל, למרות שהניתוחים ברובם לא משביעי רצון, כפי שדווח בלמעלה מ- 100 ניתוחים שבוצעו. השכיחות הגבוהה יותר של דלקת מפרקים ניוונית בקבוצת הניתוח גם כן צריכה להיות גורם שיקול בבחירת ניתוח כאפשרות טיפולית.
# מנח רחיקני לקוי (distal malalignment) – במצב זה, למטופלים יש העתקה צידית של ההכנסה (Insertion) של גיד הפיקה לשוקה (Tibia), וכתוצאה מכך זווית Q גדולה יותר. הטיפול במצב זה, לאחר כשלון של טיפול שמרני, הוא תיקון המנח של גיד הפיקה והזזת גבששת השוקה (Tibial tuberosity).

יש להדגיש כי גם אם המלצותיו של קינג מיושמות בשכיחות ניכרת, אין להן בסיס עובדתי מוצק, ודרושים מחקרים פרוספקטיביים מתוכננים היטב שיסייעו לנו בעתיד לבחור את אפשרות הטיפול המיטבית באופן פרטני.

==פרוגנוזה==
ככלל, שיעורי פריקה נשנית לאחר ניתוח נעים בין 0% ל 17%, ותוצאות טובות עד מצויינות מושגות ב 50% עד 100% מהמנותחים. אולם, תוצאות אלה מקורן במחקרים בעלי איכות ירודה על מנותחים מעטים. כמו כן, המחקרים לא לוקחים בחשבון את הנטייה לפריקות נישנות של הפיקה בשלבים מאוחרים יותר.
רוב פרוטוקולי השיקום השמרניים (שגם הם אינם תקניים או לא מסווגים כיאות לפי אנומליות אנטומיות פרטניות) מדווחים על שיעורי פריקה נשנית של 13% עד 52% ותוצאות טובות עד מצויינות ב 47% עד 85% מהמטופלים.

לסיכום, למרות שממשיכות להצטבר עדויות עדיין אין בידינו תשובות ברורות לגבי אופי הטיפול המיטבי בפריקות של פיקת הברך. לא ברור איזה תת קבוצות של מטופלים תרווחנה יותר מניתוח ואיזה תרווחנה יותר מטיפול שמרני, וכיצד ניתן לנבא זאת.

==דגלים אדומים==
==ביבליוגרפיה==
==קישורים חיצוניים==

==כותבי הערך==
{{ייחוס|ד"ר ברק גורדון}}

[[קטגוריה:אורתופדיה]]

פריקות של פיקת הברך - Patellar Dislocations

2014-04-13T14:12:09Z

יריב קשת:

{{ערך בבדיקה}}
{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:658px-Knee diagram.png|250px]]
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=פריקות של פיקת הברך
|שם לועזי=Patellar Dislocations
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH={{MeSH|D031222}}
|יוצר הערך=ד"ר ברק גורדון
|אחראי הערך=
}}

'''פריקות של פיקת הברך''' מתרחשות בתדירות משמעותית, בעיקר בנשים צעירות. [[פיקת הברך]] (patella) גולשת החוצה ממקומה, לרוב לכיוון צידי (Laterally), והתהליך מלווה לרוב בכאב עז ונפיחות. יישור של מפרק הברך עשוי להיות מלווה בחזרה ספונטנית של פיקת הברך למקומה. לרוב, הטיפול הינו שמרני.

==אפידמיולוגיה==
ההיארעות השנתית של פריקות פיקת הברך נעה בין 7:100,000 ל 43:100,000, כתלות בגיל ובאוכלוסיה הנבדקת. רוב הסדרות העוסקות בפריקות של פיקת הברך מדווחות על שכיחות גבוהה יותר בנשים. סדרות אחרות לעומת זאת, דיווחו על מספר שווה של פריקות בנשים ובגברים, ואחרות מדווחות על היארעות גבוהה יותר בגברים. כ- 30%-72% מהפריקות קשורות בספורט וב- 28%-39% מהפציעות ישנם [[שברים אוסטאוכונדרליים]].

==אטיולוגיה==
פריקה של הפיקה עלולה להיגרם כשמטופל עם אנטומיה תקינה של הברך נחשף לכוח ישיר בעוצמה גבוהה, אך רוב המחקרים מצביעים כי פריקות פיקה נגרמות באנשים עם אנטומיה לא תקינה בחשיפה לכוח עקיף. האנומליות האנטומיות הרלבנטיות הן היפופלזיה של השריר הנרחב התיכון (Vastus medialis), רפיון מוגבר של חבק הפיקה התיכון (Medial retinaculum), {כ}Sulcus angle לא תקינה, מתיחות יתרה של חבק הפיקה הצידי (Lateral retinaculum), פיקה דיספלסטית (Dysplastic patella), פיקה גבוהה (Patella alta), צדדיות של גבששת השוקה (Tibial tuberosity), זווית Q גדולה, סיבוב עודף לפנים (Pronation), צניחה קדמית של עצם הירך (Femoral anteversion), ונטייה כללית לגמישות יתר.

==קליניקה==
===סיווג===
למרות שידוע על אנומליות אנטומיות רבות המהוות גורם סיכון לפריקת פיקה, לא קיימים מחקרים אקראיים מבוקרים שסיווגו פרוקי פיקה לפי האנומליות האנטומיות שהפכו אותם להיות מועדים לפציעה, וכן לא השוו בין הגישה השמרנית לגישה הניתוחית בכל אנומליה.

אולם, מחקר פרוספקטיבי אחד, ביצע מדידות אנטומיות, ואז טיפל ניתוחית בכל הפצועים ועקב אחריהם למשך 6 שנים. המחברים מצאו כי שיעורי פריקה חוזרת היו הכי גבוהים באנשים עם הפרעה בזווית הפטלופמורלית בברך הנגועה. הם הסיקו כי ייתכן ואנשים אלה צריכים ניתוחים נרחבים יותר, בעוד אלה עם זוויות פטלופמורליות תקינות או כמעט תקינות, זקוקים לטיפול שמרני בלבד. דרושים מחקרים רבים נוספים על מנת שיהיה ניתן לקבוע המלצות טובות יותר לטיפול.

==אבחנה==
==טיפול==
===מחקרים===
* לפני 1997 לא היה אף מחקר פרוספקטיבי שהשווה בין יעילות של טיפול שמרני לבין יעילות של טיפול ניתוחי בפריקה ראשונית של הפיקה. במחקר קליני שנערך באותה שנה, 129 מטופלים עם פריקה ראשונית של הפיקה הוגרלו לקבל טיפול שמרני או ניתוחי, ועקבו אחריהם למשך שנתיים. המחקר לא מצא הבדל סטטיסטי בשיעורי הפריקות החוזרות, באירועים חוזרים של אי יציבות, או בתחושה הסובייקטיבית של המטופלים. למרות שהמחקר היה אקראי ופרוספקטיבי, היו לו מספר חסרונות:
# לא היה הליך ניתוחי סטנדרטי בכל המטופלים.
# ייתכן שמעקב למשך שנתיים הוא קצר מדי. בעבר הראו כי לטיפול ניתוחי יש השלכות מאוחרות על עלייה בשכיחות פריקות חוזרות.
# המחקר לא סיווג את המטופלים לפי מדדים אנטומיים, כך שלא ניתן לדעת האם יש תת-קבוצות שתגבנה יותר לטיפול שמרני מאשר לניתוח, ולהפך.

* במחקר מוקדם יותר של 100 מטופלים עם 103 ברכיים מעורבות, Cash ושותפיו חילקו רטרוספקטיבית את המטופלים לשתי קבוצות בהתבסס על הממצאים האנטומיים בברך שלא נותחה (התקינה):
הקבוצה הראשונה (69 ברכיים סך הכל) סבלה מבעיה מולדת במנגנון המיישר (Extensor) המהווה גורם סיכון לפריקת פיקה (למשל, תנועתיות יתר [היפרמוביליות] של הפיקה, שריר נרחב תיכון אלכסוני דיספלסטי (Dysplastic vastus medialis oblique) , מנח גבוה/צידי של הפיקה, סיפור של תת-פריקות של הפיקה בברך שאינה פצועה). 54 מברכיים אלה טופלו בתחילה שמרנית, ו- 28 (52%) הציגו תוצאות טובות או מצויינות במעקב של 8 שנים. אולם, ל- 23 ברכיים (43%) היה לפחות אירוע אחד של פריקה נשנית ו- 15 מטופלים (28%) בחרו לבסוף לעבור תיקון ניתוחי. המחברים סיכמו כי הם ממליצים לשקול תיקון ניתוחי מוקדם באנשים עם האנומליות האנטומיות שצויינו לעיל, כמו גם באנשים שלפריקה שלהם נלווים שברים או קרעים בשריר נרחב תיכון. כ-15 מתוך 69 הברכיים בקבוצת ה"בעיה המולדת במנגנון המיישר" טופלו ניתוחית, ו- 12 (80%) הציגו תוצאות טובות או מצויינות; שניים (13%) סבלו מהישנות של הפריקה.
בקבוצה השניה, שכללה 34 מטופלים ללא מועדות אנטומית, 75% (15 מתוך 20 ברכיים) השיגו תוצאות טובות או מצויינות בטיפול שמרני, ו- 89% (12 מתוך 14 ברכיים) השיגו תוצאות טובות או מצויינות לאחר תיקון ניתוחי.
מחקר זה מציע שרוב המטופלים ללא הפרעות אנטומיות יסתדרו בטיפול שמרני או ניתוחי, ושבקרב המטופלים בעלי ההפרעות האנטומיות, כמחצית ישיגו תוצאות טובות בטיפול שמרני, בעוד שכ- 80% ישיגו תוצאות טובות במידה וינותחו.

* מחקר נוסף של Arnbjornsson ושותפיו, סקר 29 מטופלים עם פריקות דו צדדיות של הפיקה שעברו ניתוח בברך אחת וטיפול שמרני בשניה. משך המעקב אחר המטופלים היה 14 שנים בממוצע. המחברים מצאו כי 6 מתוך 29 הברכיים (20%) שטופלו ניתוחית סבלו מפריקות נישנות, בעוד רק 4 מ- 29 הברכיים שטופלו שמרנית (14%) לקו בפריקה נשנית. הבדל זה לא היה בעל משמעות סטטיסטית. ברם, ממצא ראוי לציון בעבודה זו הוא ש- 22 מ- 29 המטופלים שטופלו ניתוחית לא היו מרוצים מתוצאות הניתוח לאחר 14 שנים. [[דלקת מפרקים ניוונית]] (Osteoarthorosis) של המפרק הפטלופמורלי נמצאה בכ-22 (75%) מהברכיים המנותחות, אך רק בכ-8 (29%) מהברכיים שטופלו שמרנית. Crosby וחבריו שמו לב גם הם, לנטייה להתפתחות דלקת מפרקים ניוונית לאחר תיקון ניתוחי של פריקת פיקה.

* במחקר של Arnbjornsson, המטופלים הוערכו ביחס לתחושה הסובייקטיבית של המוגבלות שלהם בברך המנותחת מול הברך שטופלה שמרנית תוך שימוש בשיטת דירוג ע"ש Lysholm. שיטת דירוג זו בוחנת אי יציבות, כאב, נפיחות, טיפוס במדרגות, ישיבה שפופה (Squatting), "נעילה", צליעה ותמיכה. ניקוד מעל 83 נחשב טוב עד מצויין. ניקוד בין 65 ל- 83 נחשב סביר. דירוג Lysholm ממוצע בברכיים המנותחות היה 69, בעוד שבברכיים שטופלו שמרנית הוא עמד על 85. נראה כי עבודה זו מספקת טיעון חזק לזכות הטיפול השמרני בפריקת פיקת הברך. אולם, יש לשים לב לחסרונות מחקר זה:
# למרות שהניתוח הביא לתוצאות משביעות רצון בכ- 7 מ- 29 ברכיים, המחברים לא ציינו האם אותם מטופלים היו שבעי רצון מהטיפול השמרני בברך השניה. אם מטופלים אלה לא היו מרוצים מהטיפול השמרני בברך השנייה אך מרוצים מהטיפול הניתוחי, הם עשויים לייצג תת קבוצה של מטופלים שיכולה להרוויח יותר מניתוח.
# לא היתה סטנדרטיזציה של שיטות הניתוח, והשתמשו לפחות בשלוש שיטות ניתוח שונות. שוב, לא צויין אלו מהמטופלים עם שכיחות מוגברת של דלקת מפרקים ניוונית עברו איזה הליך ניתוחי וגם לא היה סיווג לפי הפרעות אנטומיות המהוות גורם סיכון לפריקה.
# המחקר לא ביצע תת-סיווג אנטומי לאוכלוסיה שעשויה להרוויח יותר מטיפול שמרני לעומת אוכלוסיה שעשויה להרוויח יותר מניתוח. אף על פי כן, המחקר מדגיש את העובדה, שגם ללא סיווג לפי הפרעה אנטומית וסטנדרטיזציה של הליך הניתוח, יש לשתף את המטופל באפשרות של התפתחות דלקת מפרקים ניוונית וחוסר שביעות רצון בטווח הארוך, לפני שבוחרים בתיקון ניתוחי.

===גישה מעשית===
רוב האורתופדים מטפלים בפריקות חבלתיות ראשוניות של פיקת הברך באופן שמרני, אלא אם קיים מקטע אוסטאוכונדרלי המחייב ניתוח.

ג'ון קינג, מרצה בכיר ויועץ אורתופדי בבית החולים המלכותי של לונדון, מציע לטפל בספורטאים עם אנטומיה תקינה הסופגים פגיעה חבלתית ישירה בעלת כוח רב באופן שמרני (אלא אם קיים שבר) בתקווה שהאנטומיה הבסיסית התקינה תושג מחדש.

כשפריקת הפיקה נגרמת ממנגנון חבלה בעצימות נמוכה, קינג מחלק את הפצועים לשלוש קבוצות:
# מנח קריבני לקוי (proximal malalignment) – לקבוצה זו יש סיבוב פנימי ביתר של עצם הירך וניתן לטפל בה שמרנית, לפחות בהתחלה. הטיפול הניתוחי מורכב ובלתי צפוי. למרבה המזל, סוג זה של אנומליה מאוד נדיר.
# עיוות המפרק (joint distortion) – קבוצה זו כוללת פיקה גבוהה (patella alta), אנומליה של חריץ עצם הירך (femoral groove), דיספלזיה של השריר הנרחב התיכון האלכסוני, Genu valgum ופיקה עם גב שטוח (flat-backed patella). בתחילה, מומלץ טיפול שמרני גם בקבוצה זו (כשחיזוק שריר נרחב תיכון אלכסוני ככל הנראה מספק את רוב העזרה). יש לשקול ניתוח כשהטיפול השמרני נכשל, למרות שהניתוחים ברובם לא משביעי רצון, כפי שדווח בלמעלה מ- 100 ניתוחים שבוצעו. השכיחות הגבוהה יותר של דלקת מפרקים ניוונית בקבוצת הניתוח גם כן צריכה להיות גורם שיקול בבחירת ניתוח כאפשרות טיפולית.
# מנח רחיקני לקוי (distal malalignment) – במצב זה, למטופלים יש העתקה צידית של ההכנסה (Insertion) של גיד הפיקה לשוקה (Tibia), וכתוצאה מכך זווית Q גדולה יותר. הטיפול במצב זה, לאחר כשלון של טיפול שמרני, הוא תיקון המנח של גיד הפיקה והזזת גבששת השוקה (Tibial tuberosity).

יש להדגיש כי גם אם המלצותיו של קינג מיושמות בשכיחות ניכרת, אין להן בסיס עובדתי מוצק, ודרושים מחקרים פרוספקטיביים מתוכננים היטב שיסייעו לנו בעתיד לבחור את אפשרות הטיפול המיטבית באופן פרטני.

==פרוגנוזה==
ככלל, שיעורי פריקה נשנית לאחר ניתוח נעים בין 0% ל 17%, ותוצאות טובות עד מצויינות מושגות ב 50% עד 100% מהמנותחים. אולם, תוצאות אלה מקורן במחקרים בעלי איכות ירודה על מנותחים מעטים. כמו כן, המחקרים לא לוקחים בחשבון את הנטייה לפריקות נישנות של הפיקה בשלבים מאוחרים יותר.
רוב פרוטוקולי השיקום השמרניים (שגם הם אינם תקניים או לא מסווגים כיאות לפי אנומליות אנטומיות פרטניות) מדווחים על שיעורי פריקה נשנית של 13% עד 52% ותוצאות טובות עד מצויינות ב 47% עד 85% מהמטופלים.

לסיכום, למרות שממשיכות להצטבר עדויות עדיין אין בידינו תשובות ברורות לגבי אופי הטיפול המיטבי בפריקות של פיקת הברך. לא ברור איזה תת קבוצות של מטופלים תרווחנה יותר מניתוח ואיזה תרווחנה יותר מטיפול שמרני, וכיצד ניתן לנבא זאת.

==דגלים אדומים==
==ביבליוגרפיה==
==קישורים חיצוניים==

==כותבי הערך==
{{ייחוס|ד"ר ברק גורדון}}

[[קטגוריה:אורתופדיה]]

פריקות של פיקת הברך - Patellar Dislocations

2014-04-13T12:29:50Z

יריב קשת: /* אפידמיולוגיה */

{{ערך בבדיקה}}
{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:658px-Knee diagram.png|250px]]
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=פריקות של פיקת הברך
|שם לועזי=Patellar Dislocations
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH={{MeSH|D031222}}
|יוצר הערך=ד"ר ברק גורדון
|אחראי הערך=
}}

'''פריקות של פיקת הברך''' מתרחשות בתדירות משמעותית, בעיקר בנשים צעירות. [[פיקת הברך]] (patella) גולשת החוצה ממקומה, לרוב לכיוון צידי (Laterally), והתהליך מלווה לרוב בכאב עז ונפיחות. יישור של מפרק הברך עשוי להיות מלווה בחזרה ספונטנית של פיקת הברך למקומה. לרוב, הטיפול הינו שמרני.

==אפידמיולוגיה==
ההיארעות השנתית של פריקות פיקת הברך נעה בין 7:100,000 ל 43:100,000, כתלות בגיל ובאוכלוסיה הנבדקת. רוב הסדרות העוסקות בפריקות של פיקת הברך מדווחות על שכיחות גבוהה יותר בנשים. סדרות אחרות לעומת זאת, דיווחו על מספר שווה של פריקות בנשים ובגברים, ואחרות מדווחות על היארעות גבוהה יותר בגברים. כ- 30%-72% מהפריקות קשורות בספורט וב- 28%-39% מהפציעות ישנם [[שברים אוסטאוכונדרליים]].

==אטיולוגיה==
פריקה של הפיקה עלולה להתרחש כשמטופל עם אנטומיה תקינה של הברך נחשף לכוח ישיר בעוצמה גבוהה, אך רוב המחקרים מצביעים כי פריקות פיקה מתרחשות באנשים עם אנטומיה לא תקינה שנחשפים לכוח עקיף. האנומליות האנטומיות הרלבנטיות הן היפופלזיה של ה- vastus medialis, רפיון מוגבר של ה- medial retinaculum, sulcus angle לא תקינה, מתח יתר של ה- lateral retinaculum, פיקה דיספלסטית, patella alta, לטרליזציה של ה- tibial tuberosity, זווית Q גדולה, פרונציה עודפת, femoral anteversion, ונטייה כללית לגמישות יתר.(42, 46, 49)

==קליניקה==
===סיווג===
למרות שידוע על אנומליות אנטומיות רבות המהוות גורם סיכון לפריקת פיקה, לא קיימים מחקרים אקראיים מבוקרים שסיווגו פרוקי פיקה לפי האנומליות האנטומיות טרום הפציעה, ולאחר מכן הגרילו אותם לזרוע שמרנית ולזרוע ניתוחית בנסיון לגלות איזה תת קבוצה תטופל טוב יותר שמרנית ואיזה תת קבוצה תצדיק התערבות ניתוחית.

אולם, מחקר אחד ביצע מדידות אנטומיות פרוספקטיבית, ואז טיפל ניתוחית בכל הפצועים ועקב אחריהם למשך 6 שנים.(50) המחברים מצאו כי שיעורי פריקה חוזרת היו הכי גבוהים באנשים עם הפרעה בזווית הפטלופמורלית בברך הנגועה. הם הציעו כי ייתכן ואנשים אלה צריכים ניתוחים נרחבים יותר, בעוד אלה עם זוויות פטלופמורליות תקינות או כמעט תקינות, ייתכן וניתן לטפל בהם שמרנית. דרושים מחקרים רבים נוספים על מנת שיהיה ניתן לקבוע המלצות טובות לטיפול.

==אבחנה==
==טיפול==
===מחקרים===
* לפני 1997 לא היה אף מחקר פרוספקטיבי שהעריך יעילות טיפול שמרני אל מול טיפול ניתוחי בפריקה ראשונית של הפיקה. במחקר קליני שנערך באותה שנה, 129 מטופלים עם פריקה ראשונית של הפיקה הוגרלו לזרוע טיפול שמרנית ולזרוע טיפול ניתוחית, ועקבו אחריהם למשך שנתיים.(51) המחקר לא מצא הבדל סטטיסטי בשיעורי הפריקות החוזרות או אירועים חוזרים של אי יציבות, או בתחושה הסובייקטיבית של המטופלים.{{ש}}למרות שהמחקר היה אקראי ופרוספקטיבי, היו לו מספר חסרונות:
# לא היה הליך ניתוחי סטנדרטי בכל המטופלים.
# ייתכן כי משך מעקב של שנתיים קצר מדי, כיוון שהראו בעבר כי לטיפול ניתוחי יש השלכות מאוחרות של עלייה בשכיחות פריקות חוזרות.(49, 50, 52, 53)
# המחקר לא סיווג את המטופלים לפי מדדים אנטומיים, כך שלא ניתן לדעת האם יש תת-קבוצות שתגבנה יותר לטיפול שמרני מאשר לניתוח, ולהפך.

* במחקר מוקדם יותר של 100 מטופלים עם 103 ברכיים מעורבות, Cash ושותפיו(45) חילקו רטרוספקטיבית את המטופלים לשתי קבוצות בהתבסס על הממצאים האנטומיים בברך שלא נותחה (התקינה):
הקבוצה הראשונה (69 ברכיים סך הכל) סבלה מבעיה מולדת במנגנון האקטנסורי המהווה גורם סיכון לפריקת פיקה (למשל, תנועתיות יתר [היפרמוביליות] של הפיקה, vastus medialis oblique דיספלסטי, מנח גבוה/לטרלי של הפיקה, סיפור של תת-פריקות של הפיקה בברך שאינה פצועה). 54 מברכיים אלה טופלו בתחילה שמרנית, ו- 28 (52%) הציגו תוצאות טובות או מצויינות במעקב של 8 שנים. אולם, ל- 23 ברכיים (43%) היה לפחות אירוע אחד של פריקה נשנית ו- 15 מטופלים (28%) בחרו לבסוף לעבור תיקון ניתוחי. המחברים סיכמו כי הם ממליצים לשקול תיקון ניתוחי מוקדם באנשים עם האנומליות האנטומיות שצויינו לעיל, כמו גם באנשים שלפריקה שלהם נלווים שברים או קרעים ב- VMO.{{ש}}15 מתוך 69 הברכיים בקבוצת ה"בעיה המולדת במנגנון האקסטנסורי" טופלו ניתוחית, ו- 12 (80%) הציגו תוצאות טובות או מצויינות; שניים (13%) סבלו מהישנות של הפריקה.{{ש}}
בקבוצה השניה של 34 מטופלים ללא מועדות אנטומית, 75% (15 מתוך 20 ברכיים) השיגו תוצאות טובות או מצויינות בטיפול שמרני, ו- 89% (12 מתוך 14 ברכיים) השיגו תוצאות טובות או מצויינות לאחר תיקון ניתוחי.
מחקר זה מציע שרוב המטופלים ללא הפרעות אנטומיות יסתדרו בטיפול שמרני או ניתוחי, ושמקרב המטופלים בעלי הפרעות אנטומיות, כמחצית ישיגו תוצאות טובות בטיפול שמרני, בעוד שכ- 80% ישיגו תוצאות טובות במידה שינותחו.

* מחקר נוסף של Arnbjornsson ושותפיו(52) סקר 29 מטופלים עם פריקות דו צדדיות של הפיקה שעברו ניתוח בברך אחת וטיפול שמרני בשניה. משך המעקב אחר המטופלים היה 14 שנים בממוצע. המחברים מצאו כי 6 מתוך 29 הברכיים (20%) שטופלו ניתוחית סבלו מפריקות נישנות, בעוד רק 4 מ- 29 הברכיים שטופלו שמרנית (14%) לקו בפריקה נשנית. הבדל זה לא היה בעל משמעות סטטיסטית. ברם, ממצא ראוי לציון בעבודה זו הוא ש- 22 מ- 29 המטופלים שטופלו ניתוחית לא היו מרוצים מתוצאות הניתוח לאחר 14 שנים. אוסטיאוארטרוזיס של המפרק הפטלופמורלי נמצאה ב- 22 (75%) מהברכיים המנותחות, אך רק ב- 8 (29%) מהברכיים שטופלו שמרנית. Crosby וחבריו(54) שמו לב גם כן לנטייה להתפתחות אוסטאוארטרוזיס לאחר תיקון ניתוחי של פריקת פיקה.

* במחקר של Arnbjornsson, המטופלים הוערכו ביחס לתחושה הסובייקטיבית של המוגבלות שלהם בברך המנותחת מול הברך שטופלה שמרנית תוך שימוש בדירוג Lysholm.(55, 56) שיטת דירוג זו בוחנת אי יציבות, כאב, נפיחות, טיפוס במדרגות, squatting, "נעילה", צליעה ותמיכה. ניקוד מעל 83 נחשב טוב עד מצויין. ניקוד בין 65 ל- 83 נחשב סביר. דירוג Lysholm ממוצע בברכיים המנותחות היה 69, בעוד שבברכיים שטופלו שמרנית הוא עמד על 85. נראה כי עבודה זו מספקת טיעון חזק לזכות הטיפול השמרני בפריקת פיקת הברך. אולם, יש לשים לב לחסרונות מחקר זה:
# למרות שהניתוח הביא לתוצאות משביעות רצון ב- 7 מ- 29 ברכיים, המחברים לא ציינו האם אותם מטופלים היו שבעי רצון מהטיפול השמרני בברך השניה. אם מטופלים אלה לא היו מרוצים מהטיפול השמרני בברך השנייה אך מרוצים מהטיפול הניתוחי, הם עשויים לייצג תת קבוצה של מטופלים שיכולה להרוויח יותר מניתוח.
# לא היתה סטנדרטיזציה של שיטות הניתוח, והשתמשו לפחות בשלוש שיטות ניתוח שונות. שוב, לא צויין אלו מהמטופלים עם שכיחות מוגברת של אוסטאוארטרוזיס עברו איזה הליך ניתוחי וגם לא היה סיווג לפי הפרעות אנטומיות המהוות גורם סיכון לפריקה.
# המחקר לא ביצע תת-סיווג אנטומי לאוכלוסיה שעשויה להרוויח יותר מטיפול שמרני לעומת אוכלוסיה שעשויה להרוויח יותר מניתוח. אף על פי כן, המחקר מדגיש את העובדה, שגם ללא סיווג לפי הפרעה אנטומית וסטנדרטיזציה של הליך הניתוח, יש לשתף את המטופל באפשרות של התפתחות אוסטאוארטרוזיס וחוסר שביעות רצון בטווח הארוך, לפני שבוחרים בתיקון ניתוחי.

===גישה מעשית===
רוב האורתופדים מטפלים בפריקות חבלתיות ראשוניות של פיקת הברך באופן שמרני, אלא אם קיים פרגמנט אוסטאוכונדרלי המחייב ניתוח.(42)

ג'ון קינג,(57) מרצה בכיר ויועץ אורתופדי בבית החולים המלכותי של לונדון, מציע לטפל בספורטאים עם אנטומיה תקינה הסופגים פגיעה חבלתית ישירה בעלת כוח רב באופן שמרני (אלא אם קיים שבר) בתקווה שהאנטומיה הבסיסית התקינה תושג מחדש.

כשפריקת הפיקה נגרמת ממנגנון חבלה בעצימות נמוכה, קינג מחלק את הפצועים לשלוש קבוצות:
# מנח קריבני לקוי (proximal malalignment) – לקבוצה זו יש סיבוב פנימי ביתר של עצם הירך וניתן לטפל בה שמרנית, לפחות בהתחלה. הטיפול הניתוחי מורכב ובלתי צפוי; למרבה המזל, סוג זה של אנומליה מאוד נדיר.
# עיוות המפרק (joint distortion) – קבוצה זו כוללת patella alta, אנומליה של ה- femoral groove, דיספלזיה של ה- VMO,(37) genu valgum ופיקה עם גב שטוח (flat-backed patella). בתחילה, מומלץ טיפול שמרני גם בקבוצה זו (כשחיזוק VMO ככל הנראה מספק את רוב העזרה). יש לשקול ניתוח כשהטיפול השמרני נכשל, למרות שהניתוחים ברובם לא משביעי רצון, כפי שדווח בלמעלה מ- 100 ניתוחים שבוצעו.(39) השכיחות הגבוהה יותר של אוסטאוראטרוזיס בקבוצת הניתוח גם כן צריכה להיות גורם שיקול בבחירת ניתוח כאפשרות טיפולית.
# מנח רחיקני לקוי (distal malalignment) – במצב זה, למטופלים יש העתקה לטרלית של האינסרציה של גיד הפיקה לשוקה (tibia), וכתוצאה מכך זווית Q גדולה. הטיפול במצב זה, לאחר כשלון טיפול שמרני, הוא תיקון המנח של גיד הפיקה והזזת ה- tibial tuberosity.

יש להדגיש כי גם אם המלצותיו של קינג מיושמות בשכיחות ניכרת, אין להן בסיס עובדתי מוצק, ודרושים מחקרים פרוספקטיביים מתוכננים היטב שיסייעו לנו בעתיד לבחור את אפשרות הטיפול המיטבית באופן פרטני.

==פרוגנוזה==
ככלל, שיעורי פריקה נשנית לאחר ניתוח נעים בין 0% ל 17%, ותוצאות טובות עד מצויינות מושגות ב 50% עד 100% מהמנותחים.(49) אולם, תוצאות אלה מקורן במחקרים בעלי איכות ירודה על מנותחים מעטים. כמו כן, המחקרים לא לוקחים בחשבון את הנטייה לפריקות נישנות של הפיקה בשלבים מאוחרים יותר.(41)
רוב פרוטוקולי השיקום השמרניים (שגם כן אינם סטנדרטיים או לא מסווגים כיאות לפי אנומליות אנטומיות פרטניות) מדווחים על שיעורי פריקה נשנית של 13% עד 52% ותוצאות טובות עד מצויינות ב 47% עד 85% מהמטופלים.(49)

לסיכום, למרות שממשיכות להצטבר עדויות עדיין אין בידינו תשובות ברורות לגבי אופי הטיפול המיטבי בפריקות של פיקת הברך. לא ברור איזה תת קבוצות של מטופלים תרווחנה יותר מניתוח ואיזה תרווחנה יותר מטיפול שמרני, וכיצד ניתן לנבא זאת.

==דגלים אדומים==
==ביבליוגרפיה==
==קישורים חיצוניים==

==כותבי הערך==
{{ייחוס|ד"ר ברק גורדון}}

[[קטגוריה:אורתופדיה]]

פריקות של פיקת הברך - Patellar Dislocations

2014-04-13T12:20:18Z

יריב קשת:

{{ערך בבדיקה}}
{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:658px-Knee diagram.png|250px]]
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=פריקות של פיקת הברך
|שם לועזי=Patellar Dislocations
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH={{MeSH|D031222}}
|יוצר הערך=ד"ר ברק גורדון
|אחראי הערך=
}}

'''פריקות של פיקת הברך''' מתרחשות בתדירות משמעותית, בעיקר בנשים צעירות. [[פיקת הברך]] (patella) גולשת החוצה ממקומה, לרוב לכיוון צידי (Laterally), והתהליך מלווה לרוב בכאב עז ונפיחות. יישור של מפרק הברך עשוי להיות מלווה בחזרה ספונטנית של פיקת הברך למקומה. לרוב, הטיפול הינו שמרני.

==אפידמיולוגיה==
ההיארעות השנתית של פריקות פיקת הברך נעה בין 7:100,000 ל 43:100,000, כתלות בגיל ובאוכלוסיה הנבדקת.(42, 43) רוב הסדרות העוסקות בפריקות של פיקת הברך מדווחות על שכיחות גבוהה יותר בנשים.(44) סדרות אחרות, לעומת זאת, דיווחו על מספר שווה של פריקות בנשים ובגברים(42) ואחרות מדווחות על היארעות גבוהה יותר בגברים.(45, 46) כתלות בסקירה, 30% עד 72% מהפריקות קשורות בספורט(42, 44, 47) וב 28% עד 39% מפציעות אלה יהיו [[שברים אוסטאוכונדרליים]].(43, 45, 48)

==אטיולוגיה==
פריקה של הפיקה עלולה להתרחש כשמטופל עם אנטומיה תקינה של הברך נחשף לכוח ישיר בעוצמה גבוהה, אך רוב המחקרים מצביעים כי פריקות פיקה מתרחשות באנשים עם אנטומיה לא תקינה שנחשפים לכוח עקיף. האנומליות האנטומיות הרלבנטיות הן היפופלזיה של ה- vastus medialis, רפיון מוגבר של ה- medial retinaculum, sulcus angle לא תקינה, מתח יתר של ה- lateral retinaculum, פיקה דיספלסטית, patella alta, לטרליזציה של ה- tibial tuberosity, זווית Q גדולה, פרונציה עודפת, femoral anteversion, ונטייה כללית לגמישות יתר.(42, 46, 49)

==קליניקה==
===סיווג===
למרות שידוע על אנומליות אנטומיות רבות המהוות גורם סיכון לפריקת פיקה, לא קיימים מחקרים אקראיים מבוקרים שסיווגו פרוקי פיקה לפי האנומליות האנטומיות טרום הפציעה, ולאחר מכן הגרילו אותם לזרוע שמרנית ולזרוע ניתוחית בנסיון לגלות איזה תת קבוצה תטופל טוב יותר שמרנית ואיזה תת קבוצה תצדיק התערבות ניתוחית.

אולם, מחקר אחד ביצע מדידות אנטומיות פרוספקטיבית, ואז טיפל ניתוחית בכל הפצועים ועקב אחריהם למשך 6 שנים.(50) המחברים מצאו כי שיעורי פריקה חוזרת היו הכי גבוהים באנשים עם הפרעה בזווית הפטלופמורלית בברך הנגועה. הם הציעו כי ייתכן ואנשים אלה צריכים ניתוחים נרחבים יותר, בעוד אלה עם זוויות פטלופמורליות תקינות או כמעט תקינות, ייתכן וניתן לטפל בהם שמרנית. דרושים מחקרים רבים נוספים על מנת שיהיה ניתן לקבוע המלצות טובות לטיפול.

==אבחנה==
==טיפול==
===מחקרים===
* לפני 1997 לא היה אף מחקר פרוספקטיבי שהעריך יעילות טיפול שמרני אל מול טיפול ניתוחי בפריקה ראשונית של הפיקה. במחקר קליני שנערך באותה שנה, 129 מטופלים עם פריקה ראשונית של הפיקה הוגרלו לזרוע טיפול שמרנית ולזרוע טיפול ניתוחית, ועקבו אחריהם למשך שנתיים.(51) המחקר לא מצא הבדל סטטיסטי בשיעורי הפריקות החוזרות או אירועים חוזרים של אי יציבות, או בתחושה הסובייקטיבית של המטופלים.{{ש}}למרות שהמחקר היה אקראי ופרוספקטיבי, היו לו מספר חסרונות:
# לא היה הליך ניתוחי סטנדרטי בכל המטופלים.
# ייתכן כי משך מעקב של שנתיים קצר מדי, כיוון שהראו בעבר כי לטיפול ניתוחי יש השלכות מאוחרות של עלייה בשכיחות פריקות חוזרות.(49, 50, 52, 53)
# המחקר לא סיווג את המטופלים לפי מדדים אנטומיים, כך שלא ניתן לדעת האם יש תת-קבוצות שתגבנה יותר לטיפול שמרני מאשר לניתוח, ולהפך.

* במחקר מוקדם יותר של 100 מטופלים עם 103 ברכיים מעורבות, Cash ושותפיו(45) חילקו רטרוספקטיבית את המטופלים לשתי קבוצות בהתבסס על הממצאים האנטומיים בברך שלא נותחה (התקינה):
הקבוצה הראשונה (69 ברכיים סך הכל) סבלה מבעיה מולדת במנגנון האקטנסורי המהווה גורם סיכון לפריקת פיקה (למשל, תנועתיות יתר [היפרמוביליות] של הפיקה, vastus medialis oblique דיספלסטי, מנח גבוה/לטרלי של הפיקה, סיפור של תת-פריקות של הפיקה בברך שאינה פצועה). 54 מברכיים אלה טופלו בתחילה שמרנית, ו- 28 (52%) הציגו תוצאות טובות או מצויינות במעקב של 8 שנים. אולם, ל- 23 ברכיים (43%) היה לפחות אירוע אחד של פריקה נשנית ו- 15 מטופלים (28%) בחרו לבסוף לעבור תיקון ניתוחי. המחברים סיכמו כי הם ממליצים לשקול תיקון ניתוחי מוקדם באנשים עם האנומליות האנטומיות שצויינו לעיל, כמו גם באנשים שלפריקה שלהם נלווים שברים או קרעים ב- VMO.{{ש}}15 מתוך 69 הברכיים בקבוצת ה"בעיה המולדת במנגנון האקסטנסורי" טופלו ניתוחית, ו- 12 (80%) הציגו תוצאות טובות או מצויינות; שניים (13%) סבלו מהישנות של הפריקה.{{ש}}
בקבוצה השניה של 34 מטופלים ללא מועדות אנטומית, 75% (15 מתוך 20 ברכיים) השיגו תוצאות טובות או מצויינות בטיפול שמרני, ו- 89% (12 מתוך 14 ברכיים) השיגו תוצאות טובות או מצויינות לאחר תיקון ניתוחי.
מחקר זה מציע שרוב המטופלים ללא הפרעות אנטומיות יסתדרו בטיפול שמרני או ניתוחי, ושמקרב המטופלים בעלי הפרעות אנטומיות, כמחצית ישיגו תוצאות טובות בטיפול שמרני, בעוד שכ- 80% ישיגו תוצאות טובות במידה שינותחו.

* מחקר נוסף של Arnbjornsson ושותפיו(52) סקר 29 מטופלים עם פריקות דו צדדיות של הפיקה שעברו ניתוח בברך אחת וטיפול שמרני בשניה. משך המעקב אחר המטופלים היה 14 שנים בממוצע. המחברים מצאו כי 6 מתוך 29 הברכיים (20%) שטופלו ניתוחית סבלו מפריקות נישנות, בעוד רק 4 מ- 29 הברכיים שטופלו שמרנית (14%) לקו בפריקה נשנית. הבדל זה לא היה בעל משמעות סטטיסטית. ברם, ממצא ראוי לציון בעבודה זו הוא ש- 22 מ- 29 המטופלים שטופלו ניתוחית לא היו מרוצים מתוצאות הניתוח לאחר 14 שנים. אוסטיאוארטרוזיס של המפרק הפטלופמורלי נמצאה ב- 22 (75%) מהברכיים המנותחות, אך רק ב- 8 (29%) מהברכיים שטופלו שמרנית. Crosby וחבריו(54) שמו לב גם כן לנטייה להתפתחות אוסטאוארטרוזיס לאחר תיקון ניתוחי של פריקת פיקה.

* במחקר של Arnbjornsson, המטופלים הוערכו ביחס לתחושה הסובייקטיבית של המוגבלות שלהם בברך המנותחת מול הברך שטופלה שמרנית תוך שימוש בדירוג Lysholm.(55, 56) שיטת דירוג זו בוחנת אי יציבות, כאב, נפיחות, טיפוס במדרגות, squatting, "נעילה", צליעה ותמיכה. ניקוד מעל 83 נחשב טוב עד מצויין. ניקוד בין 65 ל- 83 נחשב סביר. דירוג Lysholm ממוצע בברכיים המנותחות היה 69, בעוד שבברכיים שטופלו שמרנית הוא עמד על 85. נראה כי עבודה זו מספקת טיעון חזק לזכות הטיפול השמרני בפריקת פיקת הברך. אולם, יש לשים לב לחסרונות מחקר זה:
# למרות שהניתוח הביא לתוצאות משביעות רצון ב- 7 מ- 29 ברכיים, המחברים לא ציינו האם אותם מטופלים היו שבעי רצון מהטיפול השמרני בברך השניה. אם מטופלים אלה לא היו מרוצים מהטיפול השמרני בברך השנייה אך מרוצים מהטיפול הניתוחי, הם עשויים לייצג תת קבוצה של מטופלים שיכולה להרוויח יותר מניתוח.
# לא היתה סטנדרטיזציה של שיטות הניתוח, והשתמשו לפחות בשלוש שיטות ניתוח שונות. שוב, לא צויין אלו מהמטופלים עם שכיחות מוגברת של אוסטאוארטרוזיס עברו איזה הליך ניתוחי וגם לא היה סיווג לפי הפרעות אנטומיות המהוות גורם סיכון לפריקה.
# המחקר לא ביצע תת-סיווג אנטומי לאוכלוסיה שעשויה להרוויח יותר מטיפול שמרני לעומת אוכלוסיה שעשויה להרוויח יותר מניתוח. אף על פי כן, המחקר מדגיש את העובדה, שגם ללא סיווג לפי הפרעה אנטומית וסטנדרטיזציה של הליך הניתוח, יש לשתף את המטופל באפשרות של התפתחות אוסטאוארטרוזיס וחוסר שביעות רצון בטווח הארוך, לפני שבוחרים בתיקון ניתוחי.

===גישה מעשית===
רוב האורתופדים מטפלים בפריקות חבלתיות ראשוניות של פיקת הברך באופן שמרני, אלא אם קיים פרגמנט אוסטאוכונדרלי המחייב ניתוח.(42)

ג'ון קינג,(57) מרצה בכיר ויועץ אורתופדי בבית החולים המלכותי של לונדון, מציע לטפל בספורטאים עם אנטומיה תקינה הסופגים פגיעה חבלתית ישירה בעלת כוח רב באופן שמרני (אלא אם קיים שבר) בתקווה שהאנטומיה הבסיסית התקינה תושג מחדש.

כשפריקת הפיקה נגרמת ממנגנון חבלה בעצימות נמוכה, קינג מחלק את הפצועים לשלוש קבוצות:
# מנח קריבני לקוי (proximal malalignment) – לקבוצה זו יש סיבוב פנימי ביתר של עצם הירך וניתן לטפל בה שמרנית, לפחות בהתחלה. הטיפול הניתוחי מורכב ובלתי צפוי; למרבה המזל, סוג זה של אנומליה מאוד נדיר.
# עיוות המפרק (joint distortion) – קבוצה זו כוללת patella alta, אנומליה של ה- femoral groove, דיספלזיה של ה- VMO,(37) genu valgum ופיקה עם גב שטוח (flat-backed patella). בתחילה, מומלץ טיפול שמרני גם בקבוצה זו (כשחיזוק VMO ככל הנראה מספק את רוב העזרה). יש לשקול ניתוח כשהטיפול השמרני נכשל, למרות שהניתוחים ברובם לא משביעי רצון, כפי שדווח בלמעלה מ- 100 ניתוחים שבוצעו.(39) השכיחות הגבוהה יותר של אוסטאוראטרוזיס בקבוצת הניתוח גם כן צריכה להיות גורם שיקול בבחירת ניתוח כאפשרות טיפולית.
# מנח רחיקני לקוי (distal malalignment) – במצב זה, למטופלים יש העתקה לטרלית של האינסרציה של גיד הפיקה לשוקה (tibia), וכתוצאה מכך זווית Q גדולה. הטיפול במצב זה, לאחר כשלון טיפול שמרני, הוא תיקון המנח של גיד הפיקה והזזת ה- tibial tuberosity.

יש להדגיש כי גם אם המלצותיו של קינג מיושמות בשכיחות ניכרת, אין להן בסיס עובדתי מוצק, ודרושים מחקרים פרוספקטיביים מתוכננים היטב שיסייעו לנו בעתיד לבחור את אפשרות הטיפול המיטבית באופן פרטני.

==פרוגנוזה==
ככלל, שיעורי פריקה נשנית לאחר ניתוח נעים בין 0% ל 17%, ותוצאות טובות עד מצויינות מושגות ב 50% עד 100% מהמנותחים.(49) אולם, תוצאות אלה מקורן במחקרים בעלי איכות ירודה על מנותחים מעטים. כמו כן, המחקרים לא לוקחים בחשבון את הנטייה לפריקות נישנות של הפיקה בשלבים מאוחרים יותר.(41)
רוב פרוטוקולי השיקום השמרניים (שגם כן אינם סטנדרטיים או לא מסווגים כיאות לפי אנומליות אנטומיות פרטניות) מדווחים על שיעורי פריקה נשנית של 13% עד 52% ותוצאות טובות עד מצויינות ב 47% עד 85% מהמטופלים.(49)

לסיכום, למרות שממשיכות להצטבר עדויות עדיין אין בידינו תשובות ברורות לגבי אופי הטיפול המיטבי בפריקות של פיקת הברך. לא ברור איזה תת קבוצות של מטופלים תרווחנה יותר מניתוח ואיזה תרווחנה יותר מטיפול שמרני, וכיצד ניתן לנבא זאת.

==דגלים אדומים==
==ביבליוגרפיה==
==קישורים חיצוניים==

==כותבי הערך==
{{ייחוס|ד"ר ברק גורדון}}

[[קטגוריה:אורתופדיה]]

מחלת קווסאקי - Kawasaki disease

2014-04-13T12:06:30Z

יריב קשת: /* קליניקה */

{{ערך בבדיקה}}
{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Kawasaki symptoms B.jpg|220px]]
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=מחלת קווסאקי
|שם לועזי=Kawasaki disease
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|M|30|3|m|30}}
|ICD-9={{ICD9|446.1}}
|MeSH={{MeSH|D009080}}
|יוצר הערך=פרופ' יוסף עוזיאל
|אחראי הערך=
}}

מחלת קווסאקי תוארה לראשונה על ידי רופא ילדים יפני בשנת 1967, ועל כן נקראת על שמו. התיאור הראשוני של המחלה כלל את התסמינים הקליניים שלה בלבד, ורק כעבור מספר שנים התגלה הקשר למעורבות [[כלי הדם הכליליים]] - מה שהוביל לחקר מנגנוני הנזק ודרכי הטיפול.

==אפידמיולוגיה==

המחלה מופיעה בגילאי הילדות המוקדמת, ובעיקר מתחת לגיל 5 שנים. המחלה נדירה בתינוקות עד גיל חצי שנה ובילדים בוגרים.

==אטיולוגיה==

מחלת קווסאקי הינה מחלה דלקתית של כלי הדם, הפוגעת בעיקר בכלי הדם הכליליים בלב. המחלה ככל הנראה מושרית על ידי פתוגן שאינו ידוע.

==קליניקה==

לצורך האבחנה נדרשים לפחות חמישה ימים של חום גבוה בעל אופי זיזי, בצירוף של לפחות ארבעה מתוך חמשת התסמינים הבאים, ובהיעדר עדות למחלה זיהומית אחרת או ל[[תגובה אלרגית]]:

# '''אודם בלחמיות''' - ללא הפרשה.
# '''אודם בריריות הפה''' - שפתיים אדומות (בהמשך הופכות סדוקות), [[לשון תות שדה]] (לשון מנוקדת בצורת תות שדה), אודם בלוע.
# '''הגדלת קשריות לימפה צוואריות''' - לרוב בצד אחד בלבד.
# '''שינויים בכפות הידיים והרגליים''' - מתבטאים באודם ו[[בצקות]].
# '''[[פריחה]] מפושטת'''.

ישנם תסמינים נוספים המסייעים לאבחנה - כגון אי שקט, [[הקאות]] ו[[שלשולים]], [[הפרעות באנזימי הכבד]], הגדלה וצניחה של כיס המרה, כאב או [[דלקת במפרקים]], [[כאבי ראש]], סימנים של מעורבות קרומי המוח (ולעתים אף הדגמת תאי דלקת בנוזל חוט השדרה), שינויים בצילום חזה, [[דלקת שריר הלב]] (Myocarditis) או קרום הלב ([[Pericarditis]]), אודם וקילוף באזור איברי המין, [[כאבים במתן שתן]] ([[Dysuria]]) והימצאות תאי דלקת בבדיקת השתן.

בשלב ההחלמה מופיע בדרך כלל קילוף של העור המתחיל מקצות האצבעות.

==אבחנה==

אבחנת המחלה היא קלינית, או שמבוצעת בעקבות הדגמת שינויים בכלי הדם הכליליים בבדיקת אקו לב (Echocardiography). האבחנה לעיתים מורכבת היות וחלק ניכר מהחולים אינם עונים על מלוא הקריטריונים. בחלק מהמקרים הללו נקבעת אבחנה של מחלת קווסאקי לא שלמה.

'''בדיקות מעבדה''' - בבדיקות המעבדה אופייני למצוא מדדי דלקת מוגברים מאוד, הכוללים שקיעת דם מוחשת, אנמיה, ריבוי תאי דם לבנים וכדומה. בזמן ההחלמה אופייני למצוא עלייה משמעותית במספר הטסיות.

במרבית המקרים, השילוב בין הממצאים הקליניים ובדיקות המעבדה מוביל לאבחנה.

בשל הסיכון לפגיעה לבבית, כל חולה צריך לעבור הערכה באמצעות בדיקת אקו לב בשלב האבחנה ובשלב ההחלמה. הבדיקה מאפשרת למדוד את קוטר העורקים הכליליים ולבדוק אם נפגעו במהלך המחלה.

==טיפול==

הטיפול המקובל לאחר האבחנה הוא מתן תמיסת נוגדנים במינון גבוה תוך-ורידי למשך מספר שעות (IVIG - [[Intravenous immunoglobulin]]). כ-10% מהחולים אינם מגיבים לטיפול הראשוני וצריכים לקבל מנה נוספת. מיעוט החולים אינם מגיבים גם למנה השנייה של הטיפול - ובמקרים אלו מקובל לתת סטרואידים במתן תוך-ורידי במינון גבוה.

עם ירידת החום, יש צורך לטפל באספירין במינון נמוך עד לביצוע אקו לב חוזר וחלוף סימני הדלקת. במרבית המקרים מדובר במספר שבועות של טיפול.

במידה ואין פגיעה לבבית, אין צורך בטיפול נוסף. ניתן לחזור לפעילות מלאה, כולל פעילות ספורטיבית.

לעומת זאת, במידה ומודגמת הרחבה ניכרת של העורקים הכליליים, ניתן להוסיף לטיפול באספירין גם טיפול בנוגדי-קרישה. יש לבצע מעקב קרדיולוגי ובירור הדמייתי נוסף בהתאם למידת מעורבות העורקים הכליליים. יש להנחות את החולים לגבי ביצוע פעילות ספורטיבית בהתאם לתוצאות הבירור.

==פרוגנוזה==

'''מהלך המחלה''' - המחלה חולפת מעצמה תוך מספר ימים עד שבועות גם ללא טיפול. טיפול מתאים מביא להחלמה מהירה יותר. ללא טיפול, תיתכן פגיעה בעורקים הכליליים בקרב 25% מהחולים. הפגיעה מתבטאת בהרחבה של העורקים הכליליים ויצירת [[מפרצות]] (Aneurism) בשלב הראשון, ובשלב מתקדם ביצירת היצרויות של העורקים ואף ב[[אוטם שריר הלב]] (MI - Myocardial infraction).

מחלת קווסאקי הינה הגורם העיקרי למחלת לב נרכשת בקרב צעירים בעולם המערבי. בהינתן טיפול מוקדם, הפגיעה הלבבית נמנעת כמעט לחלוטין ומופיעה בקרב פחות מ-5% מהחולים.

'''גורמים מנבאים לפגיעה כלילית''' - נמצא כי בקרב בנים מתחת לגיל שנה, החלה של הטיפול לאחר עשרת הימים הראשונים של המחלה, או מדדי דלקת גבוהים בבדיקות המעבדה מהווים גורמים מנבאים למחלה פעילה יותר ולסיכון מוגבר לפגיעה בעורקים הכליליים.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|פרופ' יוסף עוזיאל}}

[[קטגוריה:ילדים]]
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]

מחלת קווסאקי - Kawasaki disease

2014-04-13T12:05:29Z

יריב קשת: /* קליניקה */

{{ערך בבדיקה}}
{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Kawasaki symptoms B.jpg|220px]]
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=מחלת קווסאקי
|שם לועזי=Kawasaki disease
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|M|30|3|m|30}}
|ICD-9={{ICD9|446.1}}
|MeSH={{MeSH|D009080}}
|יוצר הערך=פרופ' יוסף עוזיאל
|אחראי הערך=
}}

מחלת קווסאקי תוארה לראשונה על ידי רופא ילדים יפני בשנת 1967, ועל כן נקראת על שמו. התיאור הראשוני של המחלה כלל את התסמינים הקליניים שלה בלבד, ורק כעבור מספר שנים התגלה הקשר למעורבות [[כלי הדם הכליליים]] - מה שהוביל לחקר מנגנוני הנזק ודרכי הטיפול.

==אפידמיולוגיה==

המחלה מופיעה בגילאי הילדות המוקדמת, ובעיקר מתחת לגיל 5 שנים. המחלה נדירה בתינוקות עד גיל חצי שנה ובילדים בוגרים.

==אטיולוגיה==

מחלת קווסאקי הינה מחלה דלקתית של כלי הדם, הפוגעת בעיקר בכלי הדם הכליליים בלב. המחלה ככל הנראה מושרית על ידי פתוגן שאינו ידוע.

==קליניקה==

לצורך האבחנה נדרשים לפחות חמישה ימים של חום גבוה בעל אופי זיזי, בצירוף של לפחות ארבעה מתוך חמשת התסמינים הבאים, ובהיעדר עדות למחלה זיהומית אחרת או ל[[תגובה אלרגית]]:

# '''אודם בלחמיות''' - ללא הפרשה.
# '''אודם בריריות הפה''' - שפתיים אדומות (בהמשך הופכות סדוקות), [[לשון תות שדה]] (לשון מנוקדת בצורת תות שדה), אודם בלוע.
# '''הגדלת קשריות לימפה צוואריות''' - לרוב בצד אחד בלבד.
# '''שינויים בכפות הידיים והרגליים''' - מתבטאים באודם ו[[בצקות]].
# '''[[פריחה]] מפושטת'''.

ישנם תסמינים נוספים המסייעים לאבחנה - כגון אי שקט, [[הקאות]] ו[[שלשולים]], [[הפרעות באנזימי הכבד]], הגדלה וצניחה של כיס המרה, כאב או [[דלקת במפרקים]], [[כאבי ראש]], סימנים של מעורבות קרומי המוח (ולעתים אף הדגמת תאי דלקת בנוזל חוט השדרה), שינויים בצילום חזה, [[דלקת שריר הלב]] (Myocarditis) או קרום הלב ([[Pericarditis]]), אודם וקילוף באזור איברי המין, [[כאבים בעת מתן השתן]] ([[Dysuria]]) והימצאות תאי דלקת בבדיקת השתן.

בשלב ההחלמה מופיע בדרך כלל קילוף של העור המתחיל מקצות האצבעות.

==אבחנה==

אבחנת המחלה היא קלינית, או שמבוצעת בעקבות הדגמת שינויים בכלי הדם הכליליים בבדיקת אקו לב (Echocardiography). האבחנה לעיתים מורכבת היות וחלק ניכר מהחולים אינם עונים על מלוא הקריטריונים. בחלק מהמקרים הללו נקבעת אבחנה של מחלת קווסאקי לא שלמה.

'''בדיקות מעבדה''' - בבדיקות המעבדה אופייני למצוא מדדי דלקת מוגברים מאוד, הכוללים שקיעת דם מוחשת, אנמיה, ריבוי תאי דם לבנים וכדומה. בזמן ההחלמה אופייני למצוא עלייה משמעותית במספר הטסיות.

במרבית המקרים, השילוב בין הממצאים הקליניים ובדיקות המעבדה מוביל לאבחנה.

בשל הסיכון לפגיעה לבבית, כל חולה צריך לעבור הערכה באמצעות בדיקת אקו לב בשלב האבחנה ובשלב ההחלמה. הבדיקה מאפשרת למדוד את קוטר העורקים הכליליים ולבדוק אם נפגעו במהלך המחלה.

==טיפול==

הטיפול המקובל לאחר האבחנה הוא מתן תמיסת נוגדנים במינון גבוה תוך-ורידי למשך מספר שעות (IVIG - [[Intravenous immunoglobulin]]). כ-10% מהחולים אינם מגיבים לטיפול הראשוני וצריכים לקבל מנה נוספת. מיעוט החולים אינם מגיבים גם למנה השנייה של הטיפול - ובמקרים אלו מקובל לתת סטרואידים במתן תוך-ורידי במינון גבוה.

עם ירידת החום, יש צורך לטפל באספירין במינון נמוך עד לביצוע אקו לב חוזר וחלוף סימני הדלקת. במרבית המקרים מדובר במספר שבועות של טיפול.

במידה ואין פגיעה לבבית, אין צורך בטיפול נוסף. ניתן לחזור לפעילות מלאה, כולל פעילות ספורטיבית.

לעומת זאת, במידה ומודגמת הרחבה ניכרת של העורקים הכליליים, ניתן להוסיף לטיפול באספירין גם טיפול בנוגדי-קרישה. יש לבצע מעקב קרדיולוגי ובירור הדמייתי נוסף בהתאם למידת מעורבות העורקים הכליליים. יש להנחות את החולים לגבי ביצוע פעילות ספורטיבית בהתאם לתוצאות הבירור.

==פרוגנוזה==

'''מהלך המחלה''' - המחלה חולפת מעצמה תוך מספר ימים עד שבועות גם ללא טיפול. טיפול מתאים מביא להחלמה מהירה יותר. ללא טיפול, תיתכן פגיעה בעורקים הכליליים בקרב 25% מהחולים. הפגיעה מתבטאת בהרחבה של העורקים הכליליים ויצירת [[מפרצות]] (Aneurism) בשלב הראשון, ובשלב מתקדם ביצירת היצרויות של העורקים ואף ב[[אוטם שריר הלב]] (MI - Myocardial infraction).

מחלת קווסאקי הינה הגורם העיקרי למחלת לב נרכשת בקרב צעירים בעולם המערבי. בהינתן טיפול מוקדם, הפגיעה הלבבית נמנעת כמעט לחלוטין ומופיעה בקרב פחות מ-5% מהחולים.

'''גורמים מנבאים לפגיעה כלילית''' - נמצא כי בקרב בנים מתחת לגיל שנה, החלה של הטיפול לאחר עשרת הימים הראשונים של המחלה, או מדדי דלקת גבוהים בבדיקות המעבדה מהווים גורמים מנבאים למחלה פעילה יותר ולסיכון מוגבר לפגיעה בעורקים הכליליים.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|פרופ' יוסף עוזיאל}}

[[קטגוריה:ילדים]]
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]

מחלת קווסאקי - Kawasaki disease

2014-04-13T12:05:04Z

יריב קשת: /* קליניקה */

{{ערך בבדיקה}}
{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Kawasaki symptoms B.jpg|220px]]
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=מחלת קווסאקי
|שם לועזי=Kawasaki disease
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|M|30|3|m|30}}
|ICD-9={{ICD9|446.1}}
|MeSH={{MeSH|D009080}}
|יוצר הערך=פרופ' יוסף עוזיאל
|אחראי הערך=
}}

מחלת קווסאקי תוארה לראשונה על ידי רופא ילדים יפני בשנת 1967, ועל כן נקראת על שמו. התיאור הראשוני של המחלה כלל את התסמינים הקליניים שלה בלבד, ורק כעבור מספר שנים התגלה הקשר למעורבות [[כלי הדם הכליליים]] - מה שהוביל לחקר מנגנוני הנזק ודרכי הטיפול.

==אפידמיולוגיה==

המחלה מופיעה בגילאי הילדות המוקדמת, ובעיקר מתחת לגיל 5 שנים. המחלה נדירה בתינוקות עד גיל חצי שנה ובילדים בוגרים.

==אטיולוגיה==

מחלת קווסאקי הינה מחלה דלקתית של כלי הדם, הפוגעת בעיקר בכלי הדם הכליליים בלב. המחלה ככל הנראה מושרית על ידי פתוגן שאינו ידוע.

==קליניקה==

לצורך האבחנה נדרשים לפחות חמישה ימים של חום גבוה בעל אופי זיזי, בצירוף של לפחות ארבעה מתוך חמשת התסמינים הבאים, ובהיעדר עדות למחלה זיהומית אחרת או ל[[תגובה אלרגית]]:

# '''אודם בלחמיות''' - ללא הפרשה.
# '''אודם בריריות הפה''' - שפתיים אדומות (בהמשך הופכות סדוקות), [[לשון תות שדה]] (לשון מנוקדת בצורת תות שדה), אודם בלוע.
# '''הגדלת קשריות לימפה צוואריות''' - לרוב בצד אחד בלבד.
# '''שינויים בכפות הידיים והרגליים''' - מתבטאים באודם ו[[בצקות]].
# '''[[פריחה]] מפושטת'''.

ישנם תסמינים נוספים המסייעים לאבחנה - כגון אי שקט, [[הקאות]] ו[[שלשולים]], [[הפרעות באנזימי הכבד]], הגדלה וצניחה של כיס המרה, כאב או [[דלקת במפרקים]], [[כאבי ראש]], סימנים של מעורבות קרומי המוח (ולעתים אף הדגמת תאי דלקת בנוזל חוט השדרה), שינויים בצילום חזה, [[דלקת שריר הלב]] (Myocarditis) או קרום הלב ([[Pericarditis]]), אודם וקילוף באזור איברי המין, [[כאבים בעת מתן השתן]] (Dysuria) והימצאות תאי דלקת בבדיקת השתן.

בשלב ההחלמה מופיע בדרך כלל קילוף של העור המתחיל מקצות האצבעות.

==אבחנה==

אבחנת המחלה היא קלינית, או שמבוצעת בעקבות הדגמת שינויים בכלי הדם הכליליים בבדיקת אקו לב (Echocardiography). האבחנה לעיתים מורכבת היות וחלק ניכר מהחולים אינם עונים על מלוא הקריטריונים. בחלק מהמקרים הללו נקבעת אבחנה של מחלת קווסאקי לא שלמה.

'''בדיקות מעבדה''' - בבדיקות המעבדה אופייני למצוא מדדי דלקת מוגברים מאוד, הכוללים שקיעת דם מוחשת, אנמיה, ריבוי תאי דם לבנים וכדומה. בזמן ההחלמה אופייני למצוא עלייה משמעותית במספר הטסיות.

במרבית המקרים, השילוב בין הממצאים הקליניים ובדיקות המעבדה מוביל לאבחנה.

בשל הסיכון לפגיעה לבבית, כל חולה צריך לעבור הערכה באמצעות בדיקת אקו לב בשלב האבחנה ובשלב ההחלמה. הבדיקה מאפשרת למדוד את קוטר העורקים הכליליים ולבדוק אם נפגעו במהלך המחלה.

==טיפול==

הטיפול המקובל לאחר האבחנה הוא מתן תמיסת נוגדנים במינון גבוה תוך-ורידי למשך מספר שעות (IVIG - [[Intravenous immunoglobulin]]). כ-10% מהחולים אינם מגיבים לטיפול הראשוני וצריכים לקבל מנה נוספת. מיעוט החולים אינם מגיבים גם למנה השנייה של הטיפול - ובמקרים אלו מקובל לתת סטרואידים במתן תוך-ורידי במינון גבוה.

עם ירידת החום, יש צורך לטפל באספירין במינון נמוך עד לביצוע אקו לב חוזר וחלוף סימני הדלקת. במרבית המקרים מדובר במספר שבועות של טיפול.

במידה ואין פגיעה לבבית, אין צורך בטיפול נוסף. ניתן לחזור לפעילות מלאה, כולל פעילות ספורטיבית.

לעומת זאת, במידה ומודגמת הרחבה ניכרת של העורקים הכליליים, ניתן להוסיף לטיפול באספירין גם טיפול בנוגדי-קרישה. יש לבצע מעקב קרדיולוגי ובירור הדמייתי נוסף בהתאם למידת מעורבות העורקים הכליליים. יש להנחות את החולים לגבי ביצוע פעילות ספורטיבית בהתאם לתוצאות הבירור.

==פרוגנוזה==

'''מהלך המחלה''' - המחלה חולפת מעצמה תוך מספר ימים עד שבועות גם ללא טיפול. טיפול מתאים מביא להחלמה מהירה יותר. ללא טיפול, תיתכן פגיעה בעורקים הכליליים בקרב 25% מהחולים. הפגיעה מתבטאת בהרחבה של העורקים הכליליים ויצירת [[מפרצות]] (Aneurism) בשלב הראשון, ובשלב מתקדם ביצירת היצרויות של העורקים ואף ב[[אוטם שריר הלב]] (MI - Myocardial infraction).

מחלת קווסאקי הינה הגורם העיקרי למחלת לב נרכשת בקרב צעירים בעולם המערבי. בהינתן טיפול מוקדם, הפגיעה הלבבית נמנעת כמעט לחלוטין ומופיעה בקרב פחות מ-5% מהחולים.

'''גורמים מנבאים לפגיעה כלילית''' - נמצא כי בקרב בנים מתחת לגיל שנה, החלה של הטיפול לאחר עשרת הימים הראשונים של המחלה, או מדדי דלקת גבוהים בבדיקות המעבדה מהווים גורמים מנבאים למחלה פעילה יותר ולסיכון מוגבר לפגיעה בעורקים הכליליים.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|פרופ' יוסף עוזיאל}}

[[קטגוריה:ילדים]]
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]

מחלת קווסאקי - Kawasaki disease

2014-04-13T12:02:28Z

יריב קשת: /* קליניקה */

{{ערך בבדיקה}}
{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Kawasaki symptoms B.jpg|220px]]
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=מחלת קווסאקי
|שם לועזי=Kawasaki disease
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|M|30|3|m|30}}
|ICD-9={{ICD9|446.1}}
|MeSH={{MeSH|D009080}}
|יוצר הערך=פרופ' יוסף עוזיאל
|אחראי הערך=
}}

מחלת קווסאקי תוארה לראשונה על ידי רופא ילדים יפני בשנת 1967, ועל כן נקראת על שמו. התיאור הראשוני של המחלה כלל את התסמינים הקליניים שלה בלבד, ורק כעבור מספר שנים התגלה הקשר למעורבות [[כלי הדם הכליליים]] - מה שהוביל לחקר מנגנוני הנזק ודרכי הטיפול.

==אפידמיולוגיה==

המחלה מופיעה בגילאי הילדות המוקדמת, ובעיקר מתחת לגיל 5 שנים. המחלה נדירה בתינוקות עד גיל חצי שנה ובילדים בוגרים.

==אטיולוגיה==

מחלת קווסאקי הינה מחלה דלקתית של כלי הדם, הפוגעת בעיקר בכלי הדם הכליליים בלב. המחלה ככל הנראה מושרית על ידי פתוגן שאינו ידוע.

==קליניקה==

לצורך האבחנה נדרשים לפחות חמישה ימים של חום גבוה בעל אופי זיזי, בצירוף של לפחות ארבעה מתוך חמשת התסמינים הבאים, ובהיעדר עדות למחלה זיהומית אחרת או ל[[תגובה אלרגית]]:

# '''אודם בלחמיות''' - ללא הפרשה.
# '''אודם בריריות הפה''' - שפתיים אדומות (בהמשך הופכות סדוקות), [[לשון תות שדה]] (לשון מנוקדת בצורת תות שדה), אודם בלוע.
# '''הגדלת קשריות לימפה צוואריות''' - לרוב בצד אחד בלבד.
# '''שינויים בכפות הידיים והרגליים''' - מתבטאים באודם ו[[בצקות]].
# '''[[פריחה]] מפושטת'''.

ישנם תסמינים נוספים המסייעים לאבחנה - כגון אי שקט, [[הקאות]] ו[[שלשולים]], [[הפרעות באנזימי הכבד]], הגדלה וצניחה של כיס המרה, כאב או [[דלקת במפרקים]], [[כאבי ראש]], סימנים של מעורבות קרומי המוח (ולעתים אף הדגמת תאי דלקת בנוזל חוט השדרה), שינויים בצילום חזה, [[דלקת שריר הלב]] (Myocarditis) או קרום הלב ([[Pericarditis]]), אודם וקילוף באזור איברי המין, כאב בהטלת שתן והימצאות תאי דלקת בבדיקת השתן.

בשלב ההחלמה מופיע בדרך כלל קילוף של העור המתחיל מקצות האצבעות.

==אבחנה==

אבחנת המחלה היא קלינית, או שמבוצעת בעקבות הדגמת שינויים בכלי הדם הכליליים בבדיקת אקו לב (Echocardiography). האבחנה לעיתים מורכבת היות וחלק ניכר מהחולים אינם עונים על מלוא הקריטריונים. בחלק מהמקרים הללו נקבעת אבחנה של מחלת קווסאקי לא שלמה.

'''בדיקות מעבדה''' - בבדיקות המעבדה אופייני למצוא מדדי דלקת מוגברים מאוד, הכוללים שקיעת דם מוחשת, אנמיה, ריבוי תאי דם לבנים וכדומה. בזמן ההחלמה אופייני למצוא עלייה משמעותית במספר הטסיות.

במרבית המקרים, השילוב בין הממצאים הקליניים ובדיקות המעבדה מוביל לאבחנה.

בשל הסיכון לפגיעה לבבית, כל חולה צריך לעבור הערכה באמצעות בדיקת אקו לב בשלב האבחנה ובשלב ההחלמה. הבדיקה מאפשרת למדוד את קוטר העורקים הכליליים ולבדוק אם נפגעו במהלך המחלה.

==טיפול==

הטיפול המקובל לאחר האבחנה הוא מתן תמיסת נוגדנים במינון גבוה תוך-ורידי למשך מספר שעות (IVIG - [[Intravenous immunoglobulin]]). כ-10% מהחולים אינם מגיבים לטיפול הראשוני וצריכים לקבל מנה נוספת. מיעוט החולים אינם מגיבים גם למנה השנייה של הטיפול - ובמקרים אלו מקובל לתת סטרואידים במתן תוך-ורידי במינון גבוה.

עם ירידת החום, יש צורך לטפל באספירין במינון נמוך עד לביצוע אקו לב חוזר וחלוף סימני הדלקת. במרבית המקרים מדובר במספר שבועות של טיפול.

במידה ואין פגיעה לבבית, אין צורך בטיפול נוסף. ניתן לחזור לפעילות מלאה, כולל פעילות ספורטיבית.

לעומת זאת, במידה ומודגמת הרחבה ניכרת של העורקים הכליליים, ניתן להוסיף לטיפול באספירין גם טיפול בנוגדי-קרישה. יש לבצע מעקב קרדיולוגי ובירור הדמייתי נוסף בהתאם למידת מעורבות העורקים הכליליים. יש להנחות את החולים לגבי ביצוע פעילות ספורטיבית בהתאם לתוצאות הבירור.

==פרוגנוזה==

'''מהלך המחלה''' - המחלה חולפת מעצמה תוך מספר ימים עד שבועות גם ללא טיפול. טיפול מתאים מביא להחלמה מהירה יותר. ללא טיפול, תיתכן פגיעה בעורקים הכליליים בקרב 25% מהחולים. הפגיעה מתבטאת בהרחבה של העורקים הכליליים ויצירת [[מפרצות]] (Aneurism) בשלב הראשון, ובשלב מתקדם ביצירת היצרויות של העורקים ואף ב[[אוטם שריר הלב]] (MI - Myocardial infraction).

מחלת קווסאקי הינה הגורם העיקרי למחלת לב נרכשת בקרב צעירים בעולם המערבי. בהינתן טיפול מוקדם, הפגיעה הלבבית נמנעת כמעט לחלוטין ומופיעה בקרב פחות מ-5% מהחולים.

'''גורמים מנבאים לפגיעה כלילית''' - נמצא כי בקרב בנים מתחת לגיל שנה, החלה של הטיפול לאחר עשרת הימים הראשונים של המחלה, או מדדי דלקת גבוהים בבדיקות המעבדה מהווים גורמים מנבאים למחלה פעילה יותר ולסיכון מוגבר לפגיעה בעורקים הכליליים.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|פרופ' יוסף עוזיאל}}

[[קטגוריה:ילדים]]
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]

מחלת קווסאקי - Kawasaki disease

2014-04-13T12:00:42Z

יריב קשת: /* קליניקה */

{{ערך בבדיקה}}
{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Kawasaki symptoms B.jpg|220px]]
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=מחלת קווסאקי
|שם לועזי=Kawasaki disease
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|M|30|3|m|30}}
|ICD-9={{ICD9|446.1}}
|MeSH={{MeSH|D009080}}
|יוצר הערך=פרופ' יוסף עוזיאל
|אחראי הערך=
}}

מחלת קווסאקי תוארה לראשונה על ידי רופא ילדים יפני בשנת 1967, ועל כן נקראת על שמו. התיאור הראשוני של המחלה כלל את התסמינים הקליניים שלה בלבד, ורק כעבור מספר שנים התגלה הקשר למעורבות [[כלי הדם הכליליים]] - מה שהוביל לחקר מנגנוני הנזק ודרכי הטיפול.

==אפידמיולוגיה==

המחלה מופיעה בגילאי הילדות המוקדמת, ובעיקר מתחת לגיל 5 שנים. המחלה נדירה בתינוקות עד גיל חצי שנה ובילדים בוגרים.

==אטיולוגיה==

מחלת קווסאקי הינה מחלה דלקתית של כלי הדם, הפוגעת בעיקר בכלי הדם הכליליים בלב. המחלה ככל הנראה מושרית על ידי פתוגן שאינו ידוע.

==קליניקה==

לצורך האבחנה נדרשים לפחות חמישה ימים של חום גבוה בעל אופי זיזי, בצירוף של לפחות ארבעה מתוך חמשת התסמינים הבאים, ובהיעדר עדות למחלה זיהומית אחרת או ל[[תגובה אלרגית]]:

# '''אודם בלחמיות''' - ללא הפרשה.
# '''אודם בריריות הפה''' - שפתיים אדומות (בהמשך הופכות סדוקות), [[לשון תות שדה]] (לשון מנוקדת בצורת תות שדה), אודם בלוע.
# '''הגדלת קשריות לימפה צוואריות''' - לרוב בצד אחד בלבד.
# '''שינויים בכפות הידיים והרגליים''' - מתבטאים באודם ו[[בצקות]].
# '''[[פריחה]] מפושטת'''.

ישנם תסמינים נוספים המסייעים לאבחנה - כגון אי שקט, [[הקאות]] ו[[שלשולים]], [[הפרעות באנזימי הכבד]], הגדלה וצניחה של כיס המרה, כאב או [[דלקת במפרקים]], [[כאבי ראש]], סימנים של מעורבות קרומי המוח (ולעתים אף הדגמת תאי דלקת בנוזל חוט השדרה), שינויים בצילום חזה, [[דלקת שריר הלב]] (Myocarditis) או קרום הלב (Pericarditis), אודם וקילוף באזור איברי המין, כאב בהטלת שתן והימצאות תאי דלקת בבדיקת השתן.

בשלב ההחלמה מופיע בדרך כלל קילוף של העור המתחיל מקצות האצבעות.

==אבחנה==

אבחנת המחלה היא קלינית, או שמבוצעת בעקבות הדגמת שינויים בכלי הדם הכליליים בבדיקת אקו לב (Echocardiography). האבחנה לעיתים מורכבת היות וחלק ניכר מהחולים אינם עונים על מלוא הקריטריונים. בחלק מהמקרים הללו נקבעת אבחנה של מחלת קווסאקי לא שלמה.

'''בדיקות מעבדה''' - בבדיקות המעבדה אופייני למצוא מדדי דלקת מוגברים מאוד, הכוללים שקיעת דם מוחשת, אנמיה, ריבוי תאי דם לבנים וכדומה. בזמן ההחלמה אופייני למצוא עלייה משמעותית במספר הטסיות.

במרבית המקרים, השילוב בין הממצאים הקליניים ובדיקות המעבדה מוביל לאבחנה.

בשל הסיכון לפגיעה לבבית, כל חולה צריך לעבור הערכה באמצעות בדיקת אקו לב בשלב האבחנה ובשלב ההחלמה. הבדיקה מאפשרת למדוד את קוטר העורקים הכליליים ולבדוק אם נפגעו במהלך המחלה.

==טיפול==

הטיפול המקובל לאחר האבחנה הוא מתן תמיסת נוגדנים במינון גבוה תוך-ורידי למשך מספר שעות (IVIG - [[Intravenous immunoglobulin]]). כ-10% מהחולים אינם מגיבים לטיפול הראשוני וצריכים לקבל מנה נוספת. מיעוט החולים אינם מגיבים גם למנה השנייה של הטיפול - ובמקרים אלו מקובל לתת סטרואידים במתן תוך-ורידי במינון גבוה.

עם ירידת החום, יש צורך לטפל באספירין במינון נמוך עד לביצוע אקו לב חוזר וחלוף סימני הדלקת. במרבית המקרים מדובר במספר שבועות של טיפול.

במידה ואין פגיעה לבבית, אין צורך בטיפול נוסף. ניתן לחזור לפעילות מלאה, כולל פעילות ספורטיבית.

לעומת זאת, במידה ומודגמת הרחבה ניכרת של העורקים הכליליים, ניתן להוסיף לטיפול באספירין גם טיפול בנוגדי-קרישה. יש לבצע מעקב קרדיולוגי ובירור הדמייתי נוסף בהתאם למידת מעורבות העורקים הכליליים. יש להנחות את החולים לגבי ביצוע פעילות ספורטיבית בהתאם לתוצאות הבירור.

==פרוגנוזה==

'''מהלך המחלה''' - המחלה חולפת מעצמה תוך מספר ימים עד שבועות גם ללא טיפול. טיפול מתאים מביא להחלמה מהירה יותר. ללא טיפול, תיתכן פגיעה בעורקים הכליליים בקרב 25% מהחולים. הפגיעה מתבטאת בהרחבה של העורקים הכליליים ויצירת [[מפרצות]] (Aneurism) בשלב הראשון, ובשלב מתקדם ביצירת היצרויות של העורקים ואף ב[[אוטם שריר הלב]] (MI - Myocardial infraction).

מחלת קווסאקי הינה הגורם העיקרי למחלת לב נרכשת בקרב צעירים בעולם המערבי. בהינתן טיפול מוקדם, הפגיעה הלבבית נמנעת כמעט לחלוטין ומופיעה בקרב פחות מ-5% מהחולים.

'''גורמים מנבאים לפגיעה כלילית''' - נמצא כי בקרב בנים מתחת לגיל שנה, החלה של הטיפול לאחר עשרת הימים הראשונים של המחלה, או מדדי דלקת גבוהים בבדיקות המעבדה מהווים גורמים מנבאים למחלה פעילה יותר ולסיכון מוגבר לפגיעה בעורקים הכליליים.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|פרופ' יוסף עוזיאל}}

[[קטגוריה:ילדים]]
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]

מחלת קווסאקי - Kawasaki disease

2014-04-13T11:58:38Z

יריב קשת: /* אפידמיולוגיה */

{{ערך בבדיקה}}
{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Kawasaki symptoms B.jpg|220px]]
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=מחלת קווסאקי
|שם לועזי=Kawasaki disease
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|M|30|3|m|30}}
|ICD-9={{ICD9|446.1}}
|MeSH={{MeSH|D009080}}
|יוצר הערך=פרופ' יוסף עוזיאל
|אחראי הערך=
}}

מחלת קווסאקי תוארה לראשונה על ידי רופא ילדים יפני בשנת 1967, ועל כן נקראת על שמו. התיאור הראשוני של המחלה כלל את התסמינים הקליניים שלה בלבד, ורק כעבור מספר שנים התגלה הקשר למעורבות [[כלי הדם הכליליים]] - מה שהוביל לחקר מנגנוני הנזק ודרכי הטיפול.

==אפידמיולוגיה==

המחלה מופיעה בגילאי הילדות המוקדמת, ובעיקר מתחת לגיל 5 שנים. המחלה נדירה בתינוקות עד גיל חצי שנה ובילדים בוגרים.

==אטיולוגיה==

מחלת קווסאקי הינה מחלה דלקתית של כלי הדם, הפוגעת בעיקר בכלי הדם הכליליים בלב. המחלה ככל הנראה מושרית על ידי פתוגן שאינו ידוע.

==קליניקה==

לצורך האבחנה נדרשים לפחות חמישה ימים של חום גבוה בעל אופי זיזי, בצירוף של לפחות ארבעה מתוך חמשת התסמינים הבאים, ובהיעדר עדות למחלה זיהומית אחרת או ל[[תגובה אלרגית]]:

# '''אודם בלחמיות''' - ללא הפרשה.
# '''אודם בריריות הפה''' - שפתיים אדומות (בהמשך הופכות סדוקות), [[לשון תות שדה]] (לשון מנוקדת בצורת תות שדה), אודם בלוע.
# '''הגדלת קשריות לימפה צוואריות''' - לרוב בצד אחד בלבד.
# '''שינויים בכפות הידיים והרגליים''' - מתבטאים באודם ו[[בצקות]].
# '''[[פריחה]] מפושטת'''

ישנם תסמינים נוספים המסייעים לאבחנה - כגון אי שקט, [[הקאות]] ו[[שלשולים]], [[הפרעות באנזימי הכבד]], הגדלה וצניחה של כיס המרה, כאב או [[דלקת במפרקים]], [[כאבי ראש]], סימנים של מעורבות קרומי המוח (ולעתים אף הדגמת תאי דלקת בנוזל חוט השדרה), שינויים בצילום חזה, [[דלקת שריר הלב]] (Myocarditis) או קרום הלב (Pericarditis), אודם וקילוף באזור איברי המין, כאב בהטלת שתן והימצאות תאי דלקת בבדיקת השתן.

בשלב ההחלמה מופיע בדרך כלל קילוף של העור המתחיל מקצות האצבעות.

==אבחנה==

אבחנת המחלה היא קלינית, או שמבוצעת בעקבות הדגמת שינויים בכלי הדם הכליליים בבדיקת אקו לב (Echocardiography). האבחנה לעיתים מורכבת היות וחלק ניכר מהחולים אינם עונים על מלוא הקריטריונים. בחלק מהמקרים הללו נקבעת אבחנה של מחלת קווסאקי לא שלמה.

'''בדיקות מעבדה''' - בבדיקות המעבדה אופייני למצוא מדדי דלקת מוגברים מאוד, הכוללים שקיעת דם מוחשת, אנמיה, ריבוי תאי דם לבנים וכדומה. בזמן ההחלמה אופייני למצוא עלייה משמעותית במספר הטסיות.

במרבית המקרים, השילוב בין הממצאים הקליניים ובדיקות המעבדה מוביל לאבחנה.

בשל הסיכון לפגיעה לבבית, כל חולה צריך לעבור הערכה באמצעות בדיקת אקו לב בשלב האבחנה ובשלב ההחלמה. הבדיקה מאפשרת למדוד את קוטר העורקים הכליליים ולבדוק אם נפגעו במהלך המחלה.

==טיפול==

הטיפול המקובל לאחר האבחנה הוא מתן תמיסת נוגדנים במינון גבוה תוך-ורידי למשך מספר שעות (IVIG - [[Intravenous immunoglobulin]]). כ-10% מהחולים אינם מגיבים לטיפול הראשוני וצריכים לקבל מנה נוספת. מיעוט החולים אינם מגיבים גם למנה השנייה של הטיפול - ובמקרים אלו מקובל לתת סטרואידים במתן תוך-ורידי במינון גבוה.

עם ירידת החום, יש צורך לטפל באספירין במינון נמוך עד לביצוע אקו לב חוזר וחלוף סימני הדלקת. במרבית המקרים מדובר במספר שבועות של טיפול.

במידה ואין פגיעה לבבית, אין צורך בטיפול נוסף. ניתן לחזור לפעילות מלאה, כולל פעילות ספורטיבית.

לעומת זאת, במידה ומודגמת הרחבה ניכרת של העורקים הכליליים, ניתן להוסיף לטיפול באספירין גם טיפול בנוגדי-קרישה. יש לבצע מעקב קרדיולוגי ובירור הדמייתי נוסף בהתאם למידת מעורבות העורקים הכליליים. יש להנחות את החולים לגבי ביצוע פעילות ספורטיבית בהתאם לתוצאות הבירור.

==פרוגנוזה==

'''מהלך המחלה''' - המחלה חולפת מעצמה תוך מספר ימים עד שבועות גם ללא טיפול. טיפול מתאים מביא להחלמה מהירה יותר. ללא טיפול, תיתכן פגיעה בעורקים הכליליים בקרב 25% מהחולים. הפגיעה מתבטאת בהרחבה של העורקים הכליליים ויצירת [[מפרצות]] (Aneurism) בשלב הראשון, ובשלב מתקדם ביצירת היצרויות של העורקים ואף ב[[אוטם שריר הלב]] (MI - Myocardial infraction).

מחלת קווסאקי הינה הגורם העיקרי למחלת לב נרכשת בקרב צעירים בעולם המערבי. בהינתן טיפול מוקדם, הפגיעה הלבבית נמנעת כמעט לחלוטין ומופיעה בקרב פחות מ-5% מהחולים.

'''גורמים מנבאים לפגיעה כלילית''' - נמצא כי בקרב בנים מתחת לגיל שנה, החלה של הטיפול לאחר עשרת הימים הראשונים של המחלה, או מדדי דלקת גבוהים בבדיקות המעבדה מהווים גורמים מנבאים למחלה פעילה יותר ולסיכון מוגבר לפגיעה בעורקים הכליליים.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|פרופ' יוסף עוזיאל}}

[[קטגוריה:ילדים]]
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]

מחלת קווסאקי - Kawasaki disease

2014-04-13T11:55:23Z

יריב קשת: /* טיפול */

{{ערך בבדיקה}}
{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Kawasaki symptoms B.jpg|220px]]
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=מחלת קווסאקי
|שם לועזי=Kawasaki disease
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|M|30|3|m|30}}
|ICD-9={{ICD9|446.1}}
|MeSH={{MeSH|D009080}}
|יוצר הערך=פרופ' יוסף עוזיאל
|אחראי הערך=
}}

מחלת קווסאקי תוארה לראשונה על ידי רופא ילדים יפני בשנת 1967, ועל כן נקראת על שמו. התיאור הראשוני של המחלה כלל את התסמינים הקליניים שלה בלבד, ורק כעבור מספר שנים התגלה הקשר למעורבות [[כלי הדם הכליליים]] - מה שהוביל לחקר מנגנוני הנזק ודרכי הטיפול.

==אפידמיולוגיה==

המחלה מופיעה בגילאי הילדות המוקדמת, ובעיקר מתחת לגיל 5. המחלה נדירה בתינוקות עד גיל חצי שנה ובילדים בוגרים.

==אטיולוגיה==

מחלת קווסאקי הינה מחלה דלקתית של כלי הדם, הפוגעת בעיקר בכלי הדם הכליליים בלב. המחלה ככל הנראה מושרית על ידי פתוגן שאינו ידוע.

==קליניקה==

לצורך האבחנה נדרשים לפחות חמישה ימים של חום גבוה בעל אופי זיזי, בצירוף של לפחות ארבעה מתוך חמשת התסמינים הבאים, ובהיעדר עדות למחלה זיהומית אחרת או ל[[תגובה אלרגית]]:

# '''אודם בלחמיות''' - ללא הפרשה.
# '''אודם בריריות הפה''' - שפתיים אדומות (בהמשך הופכות סדוקות), [[לשון תות שדה]] (לשון מנוקדת בצורת תות שדה), אודם בלוע.
# '''הגדלת קשריות לימפה צוואריות''' - לרוב בצד אחד בלבד.
# '''שינויים בכפות הידיים והרגליים''' - מתבטאים באודם ו[[בצקות]].
# '''[[פריחה]] מפושטת'''

ישנם תסמינים נוספים המסייעים לאבחנה - כגון אי שקט, [[הקאות]] ו[[שלשולים]], [[הפרעות באנזימי הכבד]], הגדלה וצניחה של כיס המרה, כאב או [[דלקת במפרקים]], [[כאבי ראש]], סימנים של מעורבות קרומי המוח (ולעתים אף הדגמת תאי דלקת בנוזל חוט השדרה), שינויים בצילום חזה, [[דלקת שריר הלב]] (Myocarditis) או קרום הלב (Pericarditis), אודם וקילוף באזור איברי המין, כאב בהטלת שתן והימצאות תאי דלקת בבדיקת השתן.

בשלב ההחלמה מופיע בדרך כלל קילוף של העור המתחיל מקצות האצבעות.

==אבחנה==

אבחנת המחלה היא קלינית, או שמבוצעת בעקבות הדגמת שינויים בכלי הדם הכליליים בבדיקת אקו לב (Echocardiography). האבחנה לעיתים מורכבת היות וחלק ניכר מהחולים אינם עונים על מלוא הקריטריונים. בחלק מהמקרים הללו נקבעת אבחנה של מחלת קווסאקי לא שלמה.

'''בדיקות מעבדה''' - בבדיקות המעבדה אופייני למצוא מדדי דלקת מוגברים מאוד, הכוללים שקיעת דם מוחשת, אנמיה, ריבוי תאי דם לבנים וכדומה. בזמן ההחלמה אופייני למצוא עלייה משמעותית במספר הטסיות.

במרבית המקרים, השילוב בין הממצאים הקליניים ובדיקות המעבדה מוביל לאבחנה.

בשל הסיכון לפגיעה לבבית, כל חולה צריך לעבור הערכה באמצעות בדיקת אקו לב בשלב האבחנה ובשלב ההחלמה. הבדיקה מאפשרת למדוד את קוטר העורקים הכליליים ולבדוק אם נפגעו במהלך המחלה.

==טיפול==

הטיפול המקובל לאחר האבחנה הוא מתן תמיסת נוגדנים במינון גבוה תוך-ורידי למשך מספר שעות (IVIG - [[Intravenous immunoglobulin]]). כ-10% מהחולים אינם מגיבים לטיפול הראשוני וצריכים לקבל מנה נוספת. מיעוט החולים אינם מגיבים גם למנה השנייה של הטיפול - ובמקרים אלו מקובל לתת סטרואידים במתן תוך-ורידי במינון גבוה.

עם ירידת החום, יש צורך לטפל באספירין במינון נמוך עד לביצוע אקו לב חוזר וחלוף סימני הדלקת. במרבית המקרים מדובר במספר שבועות של טיפול.

במידה ואין פגיעה לבבית, אין צורך בטיפול נוסף. ניתן לחזור לפעילות מלאה, כולל פעילות ספורטיבית.

לעומת זאת, במידה ומודגמת הרחבה ניכרת של העורקים הכליליים, ניתן להוסיף לטיפול באספירין גם טיפול בנוגדי-קרישה. יש לבצע מעקב קרדיולוגי ובירור הדמייתי נוסף בהתאם למידת מעורבות העורקים הכליליים. יש להנחות את החולים לגבי ביצוע פעילות ספורטיבית בהתאם לתוצאות הבירור.

==פרוגנוזה==

'''מהלך המחלה''' - המחלה חולפת מעצמה תוך מספר ימים עד שבועות גם ללא טיפול. טיפול מתאים מביא להחלמה מהירה יותר. ללא טיפול, תיתכן פגיעה בעורקים הכליליים בקרב 25% מהחולים. הפגיעה מתבטאת בהרחבה של העורקים הכליליים ויצירת [[מפרצות]] (Aneurism) בשלב הראשון, ובשלב מתקדם ביצירת היצרויות של העורקים ואף ב[[אוטם שריר הלב]] (MI - Myocardial infraction).

מחלת קווסאקי הינה הגורם העיקרי למחלת לב נרכשת בקרב צעירים בעולם המערבי. בהינתן טיפול מוקדם, הפגיעה הלבבית נמנעת כמעט לחלוטין ומופיעה בקרב פחות מ-5% מהחולים.

'''גורמים מנבאים לפגיעה כלילית''' - נמצא כי בקרב בנים מתחת לגיל שנה, החלה של הטיפול לאחר עשרת הימים הראשונים של המחלה, או מדדי דלקת גבוהים בבדיקות המעבדה מהווים גורמים מנבאים למחלה פעילה יותר ולסיכון מוגבר לפגיעה בעורקים הכליליים.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|פרופ' יוסף עוזיאל}}

[[קטגוריה:ילדים]]
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]

מחלת קווסאקי - Kawasaki disease

2014-04-13T11:54:11Z

יריב קשת: /* טיפול */

{{ערך בבדיקה}}
{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Kawasaki symptoms B.jpg|220px]]
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=מחלת קווסאקי
|שם לועזי=Kawasaki disease
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|M|30|3|m|30}}
|ICD-9={{ICD9|446.1}}
|MeSH={{MeSH|D009080}}
|יוצר הערך=פרופ' יוסף עוזיאל
|אחראי הערך=
}}

מחלת קווסאקי תוארה לראשונה על ידי רופא ילדים יפני בשנת 1967, ועל כן נקראת על שמו. התיאור הראשוני של המחלה כלל את התסמינים הקליניים שלה בלבד, ורק כעבור מספר שנים התגלה הקשר למעורבות [[כלי הדם הכליליים]] - מה שהוביל לחקר מנגנוני הנזק ודרכי הטיפול.

==אפידמיולוגיה==

המחלה מופיעה בגילאי הילדות המוקדמת, ובעיקר מתחת לגיל 5. המחלה נדירה בתינוקות עד גיל חצי שנה ובילדים בוגרים.

==אטיולוגיה==

מחלת קווסאקי הינה מחלה דלקתית של כלי הדם, הפוגעת בעיקר בכלי הדם הכליליים בלב. המחלה ככל הנראה מושרית על ידי פתוגן שאינו ידוע.

==קליניקה==

לצורך האבחנה נדרשים לפחות חמישה ימים של חום גבוה בעל אופי זיזי, בצירוף של לפחות ארבעה מתוך חמשת התסמינים הבאים, ובהיעדר עדות למחלה זיהומית אחרת או ל[[תגובה אלרגית]]:

# '''אודם בלחמיות''' - ללא הפרשה.
# '''אודם בריריות הפה''' - שפתיים אדומות (בהמשך הופכות סדוקות), [[לשון תות שדה]] (לשון מנוקדת בצורת תות שדה), אודם בלוע.
# '''הגדלת קשריות לימפה צוואריות''' - לרוב בצד אחד בלבד.
# '''שינויים בכפות הידיים והרגליים''' - מתבטאים באודם ו[[בצקות]].
# '''[[פריחה]] מפושטת'''

ישנם תסמינים נוספים המסייעים לאבחנה - כגון אי שקט, [[הקאות]] ו[[שלשולים]], [[הפרעות באנזימי הכבד]], הגדלה וצניחה של כיס המרה, כאב או [[דלקת במפרקים]], [[כאבי ראש]], סימנים של מעורבות קרומי המוח (ולעתים אף הדגמת תאי דלקת בנוזל חוט השדרה), שינויים בצילום חזה, [[דלקת שריר הלב]] (Myocarditis) או קרום הלב (Pericarditis), אודם וקילוף באזור איברי המין, כאב בהטלת שתן והימצאות תאי דלקת בבדיקת השתן.

בשלב ההחלמה מופיע בדרך כלל קילוף של העור המתחיל מקצות האצבעות.

==אבחנה==

אבחנת המחלה היא קלינית, או שמבוצעת בעקבות הדגמת שינויים בכלי הדם הכליליים בבדיקת אקו לב (Echocardiography). האבחנה לעיתים מורכבת היות וחלק ניכר מהחולים אינם עונים על מלוא הקריטריונים. בחלק מהמקרים הללו נקבעת אבחנה של מחלת קווסאקי לא שלמה.

'''בדיקות מעבדה''' - בבדיקות המעבדה אופייני למצוא מדדי דלקת מוגברים מאוד, הכוללים שקיעת דם מוחשת, אנמיה, ריבוי תאי דם לבנים וכדומה. בזמן ההחלמה אופייני למצוא עלייה משמעותית במספר הטסיות.

במרבית המקרים, השילוב בין הממצאים הקליניים ובדיקות המעבדה מוביל לאבחנה.

בשל הסיכון לפגיעה לבבית, כל חולה צריך לעבור הערכה באמצעות בדיקת אקו לב בשלב האבחנה ובשלב ההחלמה. הבדיקה מאפשרת למדוד את קוטר העורקים הכליליים ולבדוק אם נפגעו במהלך המחלה.

==טיפול==

הטיפול המקובל לאחר האבחנה הוא מתן תמיסת נוגדנים במינון גבוה תוך-ורידי למשך מספר שעות ([[IVIG - [[Intravenous immunoglobulin). כ-10% מהחולים אינם מגיבים לטיפול הראשוני וצריכים לקבל מנה נוספת. מיעוט החולים אינם מגיבים גם למנה השנייה של הטיפול - ובמקרים אלו מקובל לתת סטרואידים במתן תוך-ורידי במינון גבוה.

עם ירידת החום, יש צורך לטפל באספירין במינון נמוך עד לביצוע אקו לב חוזר וחלוף סימני הדלקת. במרבית המקרים מדובר במספר שבועות של טיפול.

במידה ואין פגיעה לבבית, אין צורך בטיפול נוסף. ניתן לחזור לפעילות מלאה, כולל פעילות ספורטיבית.

לעומת זאת, במידה ומודגמת הרחבה ניכרת של העורקים הכליליים, ניתן להוסיף לטיפול באספירין גם טיפול בנוגדי-קרישה. יש לבצע מעקב קרדיולוגי ובירור הדמייתי נוסף בהתאם למידת מעורבות העורקים הכליליים. יש להנחות את החולים לגבי ביצוע פעילות ספורטיבית בהתאם לתוצאות הבירור.

==פרוגנוזה==

'''מהלך המחלה''' - המחלה חולפת מעצמה תוך מספר ימים עד שבועות גם ללא טיפול. טיפול מתאים מביא להחלמה מהירה יותר. ללא טיפול, תיתכן פגיעה בעורקים הכליליים בקרב 25% מהחולים. הפגיעה מתבטאת בהרחבה של העורקים הכליליים ויצירת [[מפרצות]] (Aneurism) בשלב הראשון, ובשלב מתקדם ביצירת היצרויות של העורקים ואף ב[[אוטם שריר הלב]] (MI - Myocardial infraction).

מחלת קווסאקי הינה הגורם העיקרי למחלת לב נרכשת בקרב צעירים בעולם המערבי. בהינתן טיפול מוקדם, הפגיעה הלבבית נמנעת כמעט לחלוטין ומופיעה בקרב פחות מ-5% מהחולים.

'''גורמים מנבאים לפגיעה כלילית''' - נמצא כי בקרב בנים מתחת לגיל שנה, החלה של הטיפול לאחר עשרת הימים הראשונים של המחלה, או מדדי דלקת גבוהים בבדיקות המעבדה מהווים גורמים מנבאים למחלה פעילה יותר ולסיכון מוגבר לפגיעה בעורקים הכליליים.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|פרופ' יוסף עוזיאל}}

[[קטגוריה:ילדים]]
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]

מחלת קווסאקי - Kawasaki disease

2014-04-13T11:52:11Z

יריב קשת: /* קליניקה */

{{ערך בבדיקה}}
{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Kawasaki symptoms B.jpg|220px]]
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=מחלת קווסאקי
|שם לועזי=Kawasaki disease
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|M|30|3|m|30}}
|ICD-9={{ICD9|446.1}}
|MeSH={{MeSH|D009080}}
|יוצר הערך=פרופ' יוסף עוזיאל
|אחראי הערך=
}}

מחלת קווסאקי תוארה לראשונה על ידי רופא ילדים יפני בשנת 1967, ועל כן נקראת על שמו. התיאור הראשוני של המחלה כלל את התסמינים הקליניים שלה בלבד, ורק כעבור מספר שנים התגלה הקשר למעורבות [[כלי הדם הכליליים]] - מה שהוביל לחקר מנגנוני הנזק ודרכי הטיפול.

==אפידמיולוגיה==

המחלה מופיעה בגילאי הילדות המוקדמת, ובעיקר מתחת לגיל 5. המחלה נדירה בתינוקות עד גיל חצי שנה ובילדים בוגרים.

==אטיולוגיה==

מחלת קווסאקי הינה מחלה דלקתית של כלי הדם, הפוגעת בעיקר בכלי הדם הכליליים בלב. המחלה ככל הנראה מושרית על ידי פתוגן שאינו ידוע.

==קליניקה==

לצורך האבחנה נדרשים לפחות חמישה ימים של חום גבוה בעל אופי זיזי, בצירוף של לפחות ארבעה מתוך חמשת התסמינים הבאים, ובהיעדר עדות למחלה זיהומית אחרת או ל[[תגובה אלרגית]]:

# '''אודם בלחמיות''' - ללא הפרשה.
# '''אודם בריריות הפה''' - שפתיים אדומות (בהמשך הופכות סדוקות), [[לשון תות שדה]] (לשון מנוקדת בצורת תות שדה), אודם בלוע.
# '''הגדלת קשריות לימפה צוואריות''' - לרוב בצד אחד בלבד.
# '''שינויים בכפות הידיים והרגליים''' - מתבטאים באודם ו[[בצקות]].
# '''[[פריחה]] מפושטת'''

ישנם תסמינים נוספים המסייעים לאבחנה - כגון אי שקט, [[הקאות]] ו[[שלשולים]], [[הפרעות באנזימי הכבד]], הגדלה וצניחה של כיס המרה, כאב או [[דלקת במפרקים]], [[כאבי ראש]], סימנים של מעורבות קרומי המוח (ולעתים אף הדגמת תאי דלקת בנוזל חוט השדרה), שינויים בצילום חזה, [[דלקת שריר הלב]] (Myocarditis) או קרום הלב (Pericarditis), אודם וקילוף באזור איברי המין, כאב בהטלת שתן והימצאות תאי דלקת בבדיקת השתן.

בשלב ההחלמה מופיע בדרך כלל קילוף של העור המתחיל מקצות האצבעות.

==אבחנה==

אבחנת המחלה היא קלינית, או שמבוצעת בעקבות הדגמת שינויים בכלי הדם הכליליים בבדיקת אקו לב (Echocardiography). האבחנה לעיתים מורכבת היות וחלק ניכר מהחולים אינם עונים על מלוא הקריטריונים. בחלק מהמקרים הללו נקבעת אבחנה של מחלת קווסאקי לא שלמה.

'''בדיקות מעבדה''' - בבדיקות המעבדה אופייני למצוא מדדי דלקת מוגברים מאוד, הכוללים שקיעת דם מוחשת, אנמיה, ריבוי תאי דם לבנים וכדומה. בזמן ההחלמה אופייני למצוא עלייה משמעותית במספר הטסיות.

במרבית המקרים, השילוב בין הממצאים הקליניים ובדיקות המעבדה מוביל לאבחנה.

בשל הסיכון לפגיעה לבבית, כל חולה צריך לעבור הערכה באמצעות בדיקת אקו לב בשלב האבחנה ובשלב ההחלמה. הבדיקה מאפשרת למדוד את קוטר העורקים הכליליים ולבדוק אם נפגעו במהלך המחלה.

==טיפול==

הטיפול המקובל לאחר האבחנה הוא מתן תמיסת נוגדנים במינון גבוה תוך-ורידי למשך מספר שעות ([[IVIG]]). כ-10% מהחולים אינם מגיבים לטיפול הראשוני וצריכים לקבל מנה נוספת. מיעוט החולים אינם מגיבים גם למנה השנייה של הטיפול - ובמקרים אלו מקובל לתת סטרואידים במתן תוך-ורידי במינון גבוה.

עם ירידת החום, יש צורך לטפל באספירין במינון נמוך עד לביצוע אקו לב חוזר וחלוף סימני הדלקת. במרבית המקרים מדובר במספר שבועות של טיפול.

במידה ואין פגיעה לבבית, אין צורך בטיפול נוסף. ניתן לחזור לפעילות מלאה, כולל פעילות ספורטיבית.

לעומת זאת, במידה ומודגמת הרחבה ניכרת של העורקים הכליליים, ניתן להוסיף לטיפול באספירין גם טיפול בנוגדי-קרישה. יש לבצע מעקב קרדיולוגי ובירור הדמייתי נוסף בהתאם למידת מעורבות העורקים הכליליים. יש להנחות את החולים לגבי ביצוע פעילות ספורטיבית בהתאם לתוצאות הבירור.

==פרוגנוזה==

'''מהלך המחלה''' - המחלה חולפת מעצמה תוך מספר ימים עד שבועות גם ללא טיפול. טיפול מתאים מביא להחלמה מהירה יותר. ללא טיפול, תיתכן פגיעה בעורקים הכליליים בקרב 25% מהחולים. הפגיעה מתבטאת בהרחבה של העורקים הכליליים ויצירת [[מפרצות]] (Aneurism) בשלב הראשון, ובשלב מתקדם ביצירת היצרויות של העורקים ואף ב[[אוטם שריר הלב]] (MI - Myocardial infraction).

מחלת קווסאקי הינה הגורם העיקרי למחלת לב נרכשת בקרב צעירים בעולם המערבי. בהינתן טיפול מוקדם, הפגיעה הלבבית נמנעת כמעט לחלוטין ומופיעה בקרב פחות מ-5% מהחולים.

'''גורמים מנבאים לפגיעה כלילית''' - נמצא כי בקרב בנים מתחת לגיל שנה, החלה של הטיפול לאחר עשרת הימים הראשונים של המחלה, או מדדי דלקת גבוהים בבדיקות המעבדה מהווים גורמים מנבאים למחלה פעילה יותר ולסיכון מוגבר לפגיעה בעורקים הכליליים.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|פרופ' יוסף עוזיאל}}

[[קטגוריה:ילדים]]
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]

מחלת קווסאקי - Kawasaki disease

2014-04-13T11:47:47Z

יריב קשת: /* אבחנה */

{{ערך בבדיקה}}
{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Kawasaki symptoms B.jpg|220px]]
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=מחלת קווסאקי
|שם לועזי=Kawasaki disease
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|M|30|3|m|30}}
|ICD-9={{ICD9|446.1}}
|MeSH={{MeSH|D009080}}
|יוצר הערך=פרופ' יוסף עוזיאל
|אחראי הערך=
}}

מחלת קווסאקי תוארה לראשונה על ידי רופא ילדים יפני בשנת 1967, ועל כן נקראת על שמו. התיאור הראשוני של המחלה כלל את התסמינים הקליניים שלה בלבד, ורק כעבור מספר שנים התגלה הקשר למעורבות [[כלי הדם הכליליים]] - מה שהוביל לחקר מנגנוני הנזק ודרכי הטיפול.

==אפידמיולוגיה==

המחלה מופיעה בגילאי הילדות המוקדמת, ובעיקר מתחת לגיל 5. המחלה נדירה בתינוקות עד גיל חצי שנה ובילדים בוגרים.

==אטיולוגיה==

מחלת קווסאקי הינה מחלה דלקתית של כלי הדם, הפוגעת בעיקר בכלי הדם הכליליים בלב. המחלה ככל הנראה מושרית על ידי פתוגן שאינו ידוע.

==קליניקה==

לצורך האבחנה נדרשים לפחות חמישה ימים של חום גבוה בעל אופי זיזי, בצירוף של לפחות ארבעה מתוך חמשת התסמינים הבאים, ובהיעדר עדות למחלה זיהומית אחרת או ל[[תגובה אלרגית]]:

# '''אודם בלחמיות''' - ללא הפרשה.
# '''אודם בריריות הפה''' - שפתיים אדומות (בהמשך הופכות סדוקות), [[לשון תות שדה]] (לשון מנוקדת בצורת תות שדה), אודם בלוע.
# '''הגדלת קשריות לימפה צוואריות''' - לרוב בצד אחד בלבד.
# '''שינויים בכפות הידיים והרגליים''' - מתבטאים באודם ו[[בצקות]].
# '''[[פריחה]] מפושטת'''

ישנם תסמינים נוספים המסייעים לאבחנה - כגון אי שקט, [[הקאות]] ו[[שלשולים]], הפרעות ב[[אנזימי הכבד]], הגדלה וצניחה של כיס המרה, כאב או [[דלקת במפרקים]], [[כאבי ראש]], סימנים של מעורבות קרומי המוח (ולעתים אף הדגמת תאי דלקת בנוזל חוט השדרה), שינויים בצילום חזה, [[דלקת שריר הלב]] או קרום הלב, אודם וקילוף באזור איברי המין, כאב בהטלת שתן והימצאות תאי דלקת בבדיקת השתן.

בשלב ההחלמה מופיע בדרך כלל קילוף של העור המתחיל מקצות האצבעות.

==אבחנה==

אבחנת המחלה היא קלינית, או שמבוצעת בעקבות הדגמת שינויים בכלי הדם הכליליים בבדיקת אקו לב (Echocardiography). האבחנה לעיתים מורכבת היות וחלק ניכר מהחולים אינם עונים על מלוא הקריטריונים. בחלק מהמקרים הללו נקבעת אבחנה של מחלת קווסאקי לא שלמה.

'''בדיקות מעבדה''' - בבדיקות המעבדה אופייני למצוא מדדי דלקת מוגברים מאוד, הכוללים שקיעת דם מוחשת, אנמיה, ריבוי תאי דם לבנים וכדומה. בזמן ההחלמה אופייני למצוא עלייה משמעותית במספר הטסיות.

במרבית המקרים, השילוב בין הממצאים הקליניים ובדיקות המעבדה מוביל לאבחנה.

בשל הסיכון לפגיעה לבבית, כל חולה צריך לעבור הערכה באמצעות בדיקת אקו לב בשלב האבחנה ובשלב ההחלמה. הבדיקה מאפשרת למדוד את קוטר העורקים הכליליים ולבדוק אם נפגעו במהלך המחלה.

==טיפול==

הטיפול המקובל לאחר האבחנה הוא מתן תמיסת נוגדנים במינון גבוה תוך-ורידי למשך מספר שעות ([[IVIG]]). כ-10% מהחולים אינם מגיבים לטיפול הראשוני וצריכים לקבל מנה נוספת. מיעוט החולים אינם מגיבים גם למנה השנייה של הטיפול - ובמקרים אלו מקובל לתת סטרואידים במתן תוך-ורידי במינון גבוה.

עם ירידת החום, יש צורך לטפל באספירין במינון נמוך עד לביצוע אקו לב חוזר וחלוף סימני הדלקת. במרבית המקרים מדובר במספר שבועות של טיפול.

במידה ואין פגיעה לבבית, אין צורך בטיפול נוסף. ניתן לחזור לפעילות מלאה, כולל פעילות ספורטיבית.

לעומת זאת, במידה ומודגמת הרחבה ניכרת של העורקים הכליליים, ניתן להוסיף לטיפול באספירין גם טיפול בנוגדי-קרישה. יש לבצע מעקב קרדיולוגי ובירור הדמייתי נוסף בהתאם למידת מעורבות העורקים הכליליים. יש להנחות את החולים לגבי ביצוע פעילות ספורטיבית בהתאם לתוצאות הבירור.

==פרוגנוזה==

'''מהלך המחלה''' - המחלה חולפת מעצמה תוך מספר ימים עד שבועות גם ללא טיפול. טיפול מתאים מביא להחלמה מהירה יותר. ללא טיפול, תיתכן פגיעה בעורקים הכליליים בקרב 25% מהחולים. הפגיעה מתבטאת בהרחבה של העורקים הכליליים ויצירת [[מפרצות]] (Aneurism) בשלב הראשון, ובשלב מתקדם ביצירת היצרויות של העורקים ואף ב[[אוטם שריר הלב]] (MI - Myocardial infraction).

מחלת קווסאקי הינה הגורם העיקרי למחלת לב נרכשת בקרב צעירים בעולם המערבי. בהינתן טיפול מוקדם, הפגיעה הלבבית נמנעת כמעט לחלוטין ומופיעה בקרב פחות מ-5% מהחולים.

'''גורמים מנבאים לפגיעה כלילית''' - נמצא כי בקרב בנים מתחת לגיל שנה, החלה של הטיפול לאחר עשרת הימים הראשונים של המחלה, או מדדי דלקת גבוהים בבדיקות המעבדה מהווים גורמים מנבאים למחלה פעילה יותר ולסיכון מוגבר לפגיעה בעורקים הכליליים.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|פרופ' יוסף עוזיאל}}

[[קטגוריה:ילדים]]
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]

מחלת קווסאקי - Kawasaki disease

2014-04-13T11:43:02Z

יריב קשת: /* קליניקה */

{{ערך בבדיקה}}
{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Kawasaki symptoms B.jpg|220px]]
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=מחלת קווסאקי
|שם לועזי=Kawasaki disease
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|M|30|3|m|30}}
|ICD-9={{ICD9|446.1}}
|MeSH={{MeSH|D009080}}
|יוצר הערך=פרופ' יוסף עוזיאל
|אחראי הערך=
}}

מחלת קווסאקי תוארה לראשונה על ידי רופא ילדים יפני בשנת 1967, ועל כן נקראת על שמו. התיאור הראשוני של המחלה כלל את התסמינים הקליניים שלה בלבד, ורק כעבור מספר שנים התגלה הקשר למעורבות [[כלי הדם הכליליים]] - מה שהוביל לחקר מנגנוני הנזק ודרכי הטיפול.

==אפידמיולוגיה==

המחלה מופיעה בגילאי הילדות המוקדמת, ובעיקר מתחת לגיל 5. המחלה נדירה בתינוקות עד גיל חצי שנה ובילדים בוגרים.

==אטיולוגיה==

מחלת קווסאקי הינה מחלה דלקתית של כלי הדם, הפוגעת בעיקר בכלי הדם הכליליים בלב. המחלה ככל הנראה מושרית על ידי פתוגן שאינו ידוע.

==קליניקה==

לצורך האבחנה נדרשים לפחות חמישה ימים של חום גבוה בעל אופי זיזי, בצירוף של לפחות ארבעה מתוך חמשת התסמינים הבאים, ובהיעדר עדות למחלה זיהומית אחרת או ל[[תגובה אלרגית]]:

# '''אודם בלחמיות''' - ללא הפרשה.
# '''אודם בריריות הפה''' - שפתיים אדומות (בהמשך הופכות סדוקות), [[לשון תות שדה]] (לשון מנוקדת בצורת תות שדה), אודם בלוע.
# '''הגדלת קשריות לימפה צוואריות''' - לרוב בצד אחד בלבד.
# '''שינויים בכפות הידיים והרגליים''' - מתבטאים באודם ו[[בצקות]].
# '''[[פריחה]] מפושטת'''

ישנם תסמינים נוספים המסייעים לאבחנה - כגון אי שקט, [[הקאות]] ו[[שלשולים]], הפרעות ב[[אנזימי הכבד]], הגדלה וצניחה של כיס המרה, כאב או [[דלקת במפרקים]], [[כאבי ראש]], סימנים של מעורבות קרומי המוח (ולעתים אף הדגמת תאי דלקת בנוזל חוט השדרה), שינויים בצילום חזה, [[דלקת שריר הלב]] או קרום הלב, אודם וקילוף באזור איברי המין, כאב בהטלת שתן והימצאות תאי דלקת בבדיקת השתן.

בשלב ההחלמה מופיע בדרך כלל קילוף של העור המתחיל מקצות האצבעות.

==אבחנה==

אבחנת המחלה היא קלינית, או שמבוצעת בעקבות הדגמת שינויים בכלי הדם הכליליים בבדיקת אקו לב. האבחנה לעיתים מורכבת היות וחלק ניכר מהחולים אינם עונים על מלוא הקריטריונים. בחלק מהמקרים הללו נקבעת אבחנה של מחלת קווסאקי לא שלמה.

'''בדיקות מעבדה''' - בבדיקות המעבדה אופייני למצוא מדדי דלקת מוגברים מאוד, הכוללים שקיעת דם מוחשת, אנמיה, ריבוי תאי דם לבנים וכדומה. בזמן ההחלמה אופייני למצוא עלייה משמעותית במספר הטסיות.

במרבית המקרים, השילוב בין הממצאים הקליניים ובדיקות המעבדה מוביל לאבחנה.

בשל הסיכון לפגיעה לבבית, כל חולה צריך לעבור הערכה באמצעות בדיקת אקו לב בשלב האבחנה ובשלב ההחלמה. הבדיקה מאפשרת למדוד את קוטר העורקים הכליליים ולבדוק אם נפגעו במהלך המחלה.

==טיפול==

הטיפול המקובל לאחר האבחנה הוא מתן תמיסת נוגדנים במינון גבוה תוך-ורידי למשך מספר שעות ([[IVIG]]). כ-10% מהחולים אינם מגיבים לטיפול הראשוני וצריכים לקבל מנה נוספת. מיעוט החולים אינם מגיבים גם למנה השנייה של הטיפול - ובמקרים אלו מקובל לתת סטרואידים במתן תוך-ורידי במינון גבוה.

עם ירידת החום, יש צורך לטפל באספירין במינון נמוך עד לביצוע אקו לב חוזר וחלוף סימני הדלקת. במרבית המקרים מדובר במספר שבועות של טיפול.

במידה ואין פגיעה לבבית, אין צורך בטיפול נוסף. ניתן לחזור לפעילות מלאה, כולל פעילות ספורטיבית.

לעומת זאת, במידה ומודגמת הרחבה ניכרת של העורקים הכליליים, ניתן להוסיף לטיפול באספירין גם טיפול בנוגדי-קרישה. יש לבצע מעקב קרדיולוגי ובירור הדמייתי נוסף בהתאם למידת מעורבות העורקים הכליליים. יש להנחות את החולים לגבי ביצוע פעילות ספורטיבית בהתאם לתוצאות הבירור.

==פרוגנוזה==

'''מהלך המחלה''' - המחלה חולפת מעצמה תוך מספר ימים עד שבועות גם ללא טיפול. טיפול מתאים מביא להחלמה מהירה יותר. ללא טיפול, תיתכן פגיעה בעורקים הכליליים בקרב 25% מהחולים. הפגיעה מתבטאת בהרחבה של העורקים הכליליים ויצירת [[מפרצות]] (Aneurism) בשלב הראשון, ובשלב מתקדם ביצירת היצרויות של העורקים ואף ב[[אוטם שריר הלב]] (MI - Myocardial infraction).

מחלת קווסאקי הינה הגורם העיקרי למחלת לב נרכשת בקרב צעירים בעולם המערבי. בהינתן טיפול מוקדם, הפגיעה הלבבית נמנעת כמעט לחלוטין ומופיעה בקרב פחות מ-5% מהחולים.

'''גורמים מנבאים לפגיעה כלילית''' - נמצא כי בקרב בנים מתחת לגיל שנה, החלה של הטיפול לאחר עשרת הימים הראשונים של המחלה, או מדדי דלקת גבוהים בבדיקות המעבדה מהווים גורמים מנבאים למחלה פעילה יותר ולסיכון מוגבר לפגיעה בעורקים הכליליים.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|פרופ' יוסף עוזיאל}}

[[קטגוריה:ילדים]]
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]

מחלת קווסאקי - Kawasaki disease

2014-04-13T11:39:04Z

יריב קשת:

{{ערך בבדיקה}}
{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Kawasaki symptoms B.jpg|220px]]
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=מחלת קווסאקי
|שם לועזי=Kawasaki disease
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|M|30|3|m|30}}
|ICD-9={{ICD9|446.1}}
|MeSH={{MeSH|D009080}}
|יוצר הערך=פרופ' יוסף עוזיאל
|אחראי הערך=
}}

מחלת קווסאקי תוארה לראשונה על ידי רופא ילדים יפני בשנת 1967, ועל כן נקראת על שמו. התיאור הראשוני של המחלה כלל את התסמינים הקליניים שלה בלבד, ורק כעבור מספר שנים התגלה הקשר למעורבות [[כלי הדם הכליליים]] - מה שהוביל לחקר מנגנוני הנזק ודרכי הטיפול.

==אפידמיולוגיה==

המחלה מופיעה בגילאי הילדות המוקדמת, ובעיקר מתחת לגיל 5. המחלה נדירה בתינוקות עד גיל חצי שנה ובילדים בוגרים.

==אטיולוגיה==

מחלת קווסאקי הינה מחלה דלקתית של כלי הדם, הפוגעת בעיקר בכלי הדם הכליליים בלב. המחלה ככל הנראה מושרית על ידי פתוגן שאינו ידוע.

==קליניקה==

לצורך האבחנה נדרשים לפחות חמישה ימים של חום גבוה בעל אופי זיזי, בצירוף של לפחות ארבעה מתוך חמשת התסמינים הבאים, ובהיעדר עדות ל[[מחלה זיהומית]] אחרת או ל[[תגובה אלרגית]]:

# '''אודם בלחמיות''' - ללא הפרשה.
# '''אודם בריריות הפה''' - שפתיים אדומות (בהמשך הופכות סדוקות), [[לשון תות שדה]] (לשון מנוקדת בצורת תות שדה), אודם בלוע.
# '''הגדלת קשריות לימפה צוואריות''' - לרוב בצד אחד בלבד.
# '''שינויים בכפות הידיים והרגליים''' - מתבטאים באודם ו[[בצקות]].
# '''[[פריחה]] מפושטת'''

ישנם תסמינים נוספים המסייעים לאבחנה - כגון אי שקט, [[הקאות]] ו[[שלשולים]], הפרעות ב[[אנזימי הכבד]], הגדלה וצניחה של כיס המרה, כאב או [[דלקת במפרקים]], [[כאבי ראש]], סימנים של מעורבות קרומי המוח (ולעתים אף הדגמת תאי דלקת בנוזל חוט השדרה), שינויים בצילום חזה, [[דלקת שריר הלב]] או קרום הלב, אודם וקילוף באזור איברי המין, כאב בהטלת שתן והימצאות תאי דלקת בבדיקת השתן.

בשלב ההחלמה מופיע בדרך כלל קילוף של העור המתחיל מקצות האצבעות.

==אבחנה==

אבחנת המחלה היא קלינית, או שמבוצעת בעקבות הדגמת שינויים בכלי הדם הכליליים בבדיקת אקו לב. האבחנה לעיתים מורכבת היות וחלק ניכר מהחולים אינם עונים על מלוא הקריטריונים. בחלק מהמקרים הללו נקבעת אבחנה של מחלת קווסאקי לא שלמה.

'''בדיקות מעבדה''' - בבדיקות המעבדה אופייני למצוא מדדי דלקת מוגברים מאוד, הכוללים שקיעת דם מוחשת, אנמיה, ריבוי תאי דם לבנים וכדומה. בזמן ההחלמה אופייני למצוא עלייה משמעותית במספר הטסיות.

במרבית המקרים, השילוב בין הממצאים הקליניים ובדיקות המעבדה מוביל לאבחנה.

בשל הסיכון לפגיעה לבבית, כל חולה צריך לעבור הערכה באמצעות בדיקת אקו לב בשלב האבחנה ובשלב ההחלמה. הבדיקה מאפשרת למדוד את קוטר העורקים הכליליים ולבדוק אם נפגעו במהלך המחלה.

==טיפול==

הטיפול המקובל לאחר האבחנה הוא מתן תמיסת נוגדנים במינון גבוה תוך-ורידי למשך מספר שעות ([[IVIG]]). כ-10% מהחולים אינם מגיבים לטיפול הראשוני וצריכים לקבל מנה נוספת. מיעוט החולים אינם מגיבים גם למנה השנייה של הטיפול - ובמקרים אלו מקובל לתת סטרואידים במתן תוך-ורידי במינון גבוה.

עם ירידת החום, יש צורך לטפל באספירין במינון נמוך עד לביצוע אקו לב חוזר וחלוף סימני הדלקת. במרבית המקרים מדובר במספר שבועות של טיפול.

במידה ואין פגיעה לבבית, אין צורך בטיפול נוסף. ניתן לחזור לפעילות מלאה, כולל פעילות ספורטיבית.

לעומת זאת, במידה ומודגמת הרחבה ניכרת של העורקים הכליליים, ניתן להוסיף לטיפול באספירין גם טיפול בנוגדי-קרישה. יש לבצע מעקב קרדיולוגי ובירור הדמייתי נוסף בהתאם למידת מעורבות העורקים הכליליים. יש להנחות את החולים לגבי ביצוע פעילות ספורטיבית בהתאם לתוצאות הבירור.

==פרוגנוזה==

'''מהלך המחלה''' - המחלה חולפת מעצמה תוך מספר ימים עד שבועות גם ללא טיפול. טיפול מתאים מביא להחלמה מהירה יותר. ללא טיפול, תיתכן פגיעה בעורקים הכליליים בקרב 25% מהחולים. הפגיעה מתבטאת בהרחבה של העורקים הכליליים ויצירת [[מפרצות]] (Aneurism) בשלב הראשון, ובשלב מתקדם ביצירת היצרויות של העורקים ואף ב[[אוטם שריר הלב]] (MI - Myocardial infraction).

מחלת קווסאקי הינה הגורם העיקרי למחלת לב נרכשת בקרב צעירים בעולם המערבי. בהינתן טיפול מוקדם, הפגיעה הלבבית נמנעת כמעט לחלוטין ומופיעה בקרב פחות מ-5% מהחולים.

'''גורמים מנבאים לפגיעה כלילית''' - נמצא כי בקרב בנים מתחת לגיל שנה, החלה של הטיפול לאחר עשרת הימים הראשונים של המחלה, או מדדי דלקת גבוהים בבדיקות המעבדה מהווים גורמים מנבאים למחלה פעילה יותר ולסיכון מוגבר לפגיעה בעורקים הכליליים.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|פרופ' יוסף עוזיאל}}

[[קטגוריה:ילדים]]
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]

גישה להיפרפרולקטינמיה - Approach to hyperprolactinaemia

2014-04-13T07:32:15Z

יריב קשת:

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=היפרפרולקטינמיה,
|שם לועזי= Hyperprolactinaemia
|שמות נוספים=יתר פרולקטין בדם
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=[[משתמש:עמיר בשקין|ד"ר עמיר בשקין]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|פרולקטין}}

פרולקטין הוא הורמון חלבוני המופרש מתאים לקטוטרופיים (Lactotrophs) בהיפופיזה הקדמית. [[הנקה]] היא הגירוי הפיזיולוגי העיקרי להפרשת פרולקטין והעלייה ברמת הפרולקטין גורמת ל[[הפרשת חלב]] (Galactorrhea). גורמים חשובים נוספים בגירוי הפרשת פרולקטין הם אסטרוגן ו[[הורמון משחרר תירוטרופין]] (TRH - Thyrotropin-releasing hormon). מקרים רבים של היפרפרולקטינמיה קלה נגרמים מגירוי פיזיולוגי, לכן חשוב לבדוק את רמת הפרולקטין בתנאים הנכונים בכדי להימנע מבדיקות הדמיה מיותרות. הפתולוגיה העיקרית שגורמת להיפרפרולקטינמיה היא אדנומה היפופיזרית. מדובר בגידול שפיר שבחלק מהמקרים אפילו לא מצריך טיפול רק מעקב. ברוב המוחלט של המקרים, הטיפול הוא תרופתי. בחלק לא מבוטל מהמקרים מושגת הפוגה (Remission) ארוכת טווח לאחר טיפול תרופתי בלבד. הפרשת הפרולקטין מההיפופיזה הקדמית מעוכבת בקביעות על ידי הפרשת דופמין (Dopamin) מההיפותלמוס. דופמין מופרש למערכת הפורטלית (רשת כלי דם ורידיים המקשרת בין ההיפותלמוס להיפופיזה) ומשם נקשר לקולטנים דופמינרגיים מתת קבוצה D2 על התאים הלקטוטרופיים. המערכת הפורטלית נמצאת באזור גבעול ההיפופיזה (Pituitary stalk), לחץ על גבעול ההיפופיזה עלול להפריע לדיכוי הדופמינרגי העובר במערכת הפורטלית. מסיבה זו כל תהליך תופס מקום בהיפופיזה, בהיפותלמוס או סמוך להם, עלול לגרום להיפרפרולקטינמיה. הקליניקה שנובעת מרמת הפרולקטין הגבוהה כוללת בעיקר [[תת פעילות של בלוטת המין]] (Hypodonadism) והפרשת חלב. תסמינים נוספים נגרמים כתוצאה מאפקט המסה (Mass effect), בעיקר תסמינים נוירולוגיים כמו [[כאב ראש]] והפרעות בראיה. בניגוד לנשים צעירות, בגברים ובנשים הנמצאות בגיל הבלות הופעת הפרשת חלב הינה ממצא נדיר, כי רקמת השד נחשפת לרמות נמוכות של אסטרוגן.

== אפידמיולוגיה ==

היפרפרולקטינמיה היא אחת מהסיבות השכיחות ביותר לפנייה לבירור אנדוקריני וכן אחת הסיבות השכיחות ל[[אל וסת]] (Amenorrhea) שניונית. הסיבה השכיחה ביותר להיפרפרולקטינמיה פתולוגית (שלא נובעת מגירוי פיזיולוגי ולא משנית לטיפול תרופתי) היא המצאות [[אדנומה היפופיזרית]], ומבין אלו פרולקטינומה היא השכיחה ביותר, ושנייה לה - אדנומה היפופיזרית לא מתפקדת (NFPA‏ - Nonfunctioning pituitary adenoma).

==אטיולוגיה==

הגורמים להיפרפרולקטינמיה נחלקים לגורמים פיזיולוגים, פרמקולוגים ופתולוגים. הפרשת פרולקטין מוגברת במגוון מצבים פיזיולוגיים, כולל [[הריון]], [[הנקה]], שינה ו[[מאמץ גופני]]. תרופות הן סיבה שכיחה נוספת להיפרפרולקטינמיה, בעיקר תרופות אנטי דופמינרגיות. קבוצה חשובה של תרופות שמעכבות את הרצפטור לדופמין מסוג D2 הן התרופות האנטי פסיכוטיות, בעיקר [[Risperidone]], [[Phenothiazine]] וכן [[Haloperidol]], ומקבוצת האנטי פסיכוטיות החדשות בעיקר [[Solian]]{{כ}} (Amisulpride). קבוצה שנייה של תרופות אנטי דופמינרגיות הן תרופות המשפיעות על תנועתיות הקיבה, בעיקר [[Pramin]]{{כ}} (Metoclopramide) וכן [[Motilium]]{{כ}} (Domperidone). תרופות הגורמות להיפרפרולקטינמיה קלה יותר הן בעיקר מקבוצת מעכבי ספיגת סרוטונין בררניים (Selective serotonin reuptake inhibitors - SSRI) וכן תרופה להורדת לחץ דם מקבוצת מעכבי תעלות סידן [[Verapamil]].

הגורם השכיח ביותר להפרשה פתולוגית של פרולקטין הוא הפרשה אוטונומית של פרולקטין מאדנומה של תאים לקטוטרופיים. פתולוגיה שכיחה נוספת היא מסה הלוחצת על גבעול ההיפופיזה ומפריעה לדיכוי הדופמינרגי. המסה יכולה להיות גידול, תהליך דלקתי או וסקולרי. סיבות נוספות כוללות: [[אי ספיקת כליות]], [[אי ספיקת כבד]], [[תת פעילות של בלוטת התריס]] ו[[תסמונת השחלה הפוליציסטית]]. היפרפרולקטינמיה עם קליניקה מתאימה, ללא גורם משני וללא ממצא בהדמיה נקראת היפרפרולקטינמיה ממקור לא ידוע (Idiopathic). ב-10% מהמקרים, בחלוף הזמן מאובחנת מיקרופרולקטינומה, וב-30% ההיפרפרולקטינמיה חולפת.

'''פרולקטינומה (Prolactinoma):''' פרולקטינומה היא האדנומה ההיפופיזרית השכיחה ביותר, מהווה כ-40% מהאדנומות ההיפופיזריות, מופיעה בשכיחות של כ-100 מתוך מיליון איש, בקהילה הבוגרת. בטווח גילאים של 20-50, פרולקטינומה שכיחה פי 10 בנשים יותר מבגברים. בנשים שכיח יותר למצוא מיקרופרולקטינומות (מוגדר כבעל קוטר הקטן מ-10 מ"מ) ובגברים מאקרופרולקטינומות (בעל קוטר גדול מ-10 מ"מ), ייתכן שההסבר לכך נובע מההבדל בביטוי הקליני. בנשים הקליניקה ברורה יותר ומתבטאת בהפסקה של המחזור והפרשת חלב, ואילו בגברים חלה התפתחות איטית של ירידה בליבידו ו[[הפרעה בזקפה]]. גברים נוטים להתעלם מהירידה בליבידו וההפרעה בזקפה ובשל כך המחלה מאובחנת מאוחר יותר, כאשר הפרולקטינומה גדולה יותר וגורמת לכאבי ראש והפרעות בראיה. לאחר גיל 60 השכיחות של פרולקטינומה בין המינים זהה. בילדים ומתבגרים פרולקטינומה איננה שכיחה אך מהווה כ-50% מהאדנומות בהיפופיזה.

'''מקרים מיוחדים:''' פרולקטינומה יכולה להיות ביטוי של תסמונת גנטית. במבוגרים, בעיקר כחלק מ-[[תסמונת רב בלוטית - Multiple endocrine neoplasia|תסמונת MEN1]], ובילדים בעיקר כחלק מ-[[תסמונת מק'קון אולברייט]] ([[McCune-Albright syndrome]]). בממוצע, כ-20% מחולי תסמונת MEN1 יפתחו פרולקטינומה, ובהשוואה למקרים הספורדים, תתפתח מאקרופרולקטינומה בשכיחות גבוהה יותר ובעלת תגובתיות ירודה לטיפול התרופתי. פרולקטינומה הגדילה מהר או חודרת לרקמות סמוכות נקראת פרולקטינומה אגרסיבית או לא טיפוסית (Atypical prolactinoma). המהלך שלה יותר אגרסיבי, היא עמידה יותר לטיפול התרופתי, ובעלת שיעור חזרה גבוה יותר לאחר טיפול ניתוחי. במקרים אלו הפרוגנוזה עשויה להיות גרועה. פרולקטינומה ממאירה היא נדירה ביותר. האבחנה נקבעת לאחר מציאת גרורות מרוחקות. הפרוגנוזה במקרה זה היא גרועה.

==קליניקה==

היפרפרולקטינמיה פתולוגית גורמת לדיכוי הפרשת [[הורמון משחרר גונדוטרופינים]] (GnRH - gonadotropin releasing hormone) ועקב כך לירידה בהפרשת גונדוטרופינים (FSH ו LH). התסמינים נחלקים לשתי קבוצות, תת פעילות של בלוטת המין ואפקט המסה. הירידה בגונדוטרופינים גורמת לתת פעילות של בלוטת המין ולירידה בהורמוני המין בנשים ובגברים. המסה ההיפופיזרית כשלעצמה גורמת לתסמינים עקב לחץ מקומי על הרקמות, בעיקר [[כאב ראש]] והפרעה בשדה הראייה במיוחד כשמדובר במאקרופרולקטינומה. שיתוק של עצבים קרניאליים אופיניים למאקרופרולקטינומה אגרסיבית או פרולקטינומה ממאירה. בנשים הנמצאות בגילאי הפוריות הקליניקה כוללת בעיקר הפרעות בפוריות, [[מיעוט במחזורים]] ([[Oligomenorrhea]]) או אל וסת והפרשת חלב. קיימת התאמה בין רמת הפרולקטין לחומרת ההיפוגונדיזם. כשרמת הפרולקטין גבוהה עד פי 2.5 מהגבול העליון של הנורמה תהיה הפרעה בפוריות בלבד, לעיתים עם מחזור סדיר, ואילו אישה עם רמת פרולקטין גבוהה מחמש פעמים הגבול העליון של הנורמה תסבול מאל וסת, גלי חום ויובש ואגינלי. בטווח הביניים האישה תסבול מהפרעות במחזור. לרוב הנשים עם היפרפרולקטינמיה אין הפרשת חלב, ומצד שני לנשים רבות עם הפרשת חלב אין היפרפרולקטינמיה, במיוחד לאחר הריונות, כך שהפרשת חלב לבדה אינה תסמין ספציפי להיפרפרולקטינמיה. בגברים, הקליניקה כוללת בעיקר [[ירידה ביצר המין]] (Libido), הפרעות בזקפה, [[גינקומסטיה - Gynecomastia|גינקומסטיה (Gynecomastia)]] ולעיתים נדירות הפרשת חלב. בדומה לנשים קיימת התאמה בין רמת הפרולקטין לתסמינים. בגברים, תת פעילות של בלוטת המין גורמת בטווח הקצר לירידה בליבידו ולעייפות, ובטווח הארוך לירידה במסת השרירים, בתשעורת ובצפיפות העצם. נשים פוסטמנופאוזליות נמצאות כבר במצב של תת פעילות של בלוטת המין ורמות אסטרוגן נמוכות ולכן לא ירגישו שינוי בתחום זה, כמו כן הפרשת חלב איננה שכיחה. עם זאת במקרים עם מסה גדולה יהיו תסמינים הנגרמים מהשפעת המסה.
מיקרופרולקטינומות לרוב אינן גודלות בחלוף הזמן. במקרים נדירים מיקרופרולקטינומה גודלת למאקרופרולקטינומה. מצד שני, חלק מהמאקרופרולקטינומות העמידות לטיפול תרופתי נוטות לגדול מהר. ישנו קשר בין רמת הפרולקטין לגודל האדנומה (אם כי השונות ממקרה למקרה היא רבה). לרוב אם רמת הפרולקטין יציבה גם האדנומה לא גודלת. תוארו מקרים נדירים, שלמרות רמת פרולקטין יציבה האדנומה גדלה.

==אבחנה==

במטופל עם קליניקה חשודה, ראשית בודקים רמת פרולקטין. במידה ונמצאה רמת פרולקטין גבוהה יש לבחון האם מדובר בסיבה פיזיולוגית או סיבה משנית (בעיקר תרופות, תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס או אי ספיקת כליות). בשלב הבא מבצעים דימות תהודה מגנטית (MRI - Magnetic resonance imaging) של המוח בשביל לחפש אטיולוגיה באיזור ההיפופיזה. בדומה לבירורים אנדוקריניים אחרים, בשלב הראשון יש לאבחן היפרפרולקטינמיה ורק לאחר מכן יש להתקדם להדמיה. אסור לשכוח, שבאוכלוסיה הבריאה, כאשר מבוצע דימות תהודה מגנטית של המוח ללא חשד קליני למחלה היפופיזרית, ב-10% מהנבדקים נמצא מיקרואדנומה היפופיזרית. מסיבה זו במהלך בירור של היפרפרולקטינמיה, צריך בשלב ראשון לשלול עלייה פיזיולוגית ברמת הפרולקטין, במיוחד אם רמת פרולקטין גבוהה עד פי 2 בלבד מהגבול העליון של הנורמה. כחלק מהסיבות הפיזיולוגיות חשוב לשלול הריון, יש לוודא שבדיקת הדם נעשתה לאחר שעתיים של ערות, אחרי מנוחה של 20-30 דקות במקום הבדיקה, עם עדיפות שתלקח אחרי צום של מספר שעות (רמת הפרולקטין נשארת יציבה לאורך היום ולכן אין חשיבות לשעת הבדיקה). כפי שנאמר, בבדיקות הדם חשוב לשלול תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס או אי ספיקת כליות כגורמים לעלייה ברמת הפרולקטין.

חשוב לבדוק האם המטופל נוטל באופן קבוע או מזדמן תרופות שעלולות לגרום להיפרפרולקטינמיה. היפרפרולקטינמיה על רקע תרופות היא לעיתים אסימפטומטית, אבל בנשים עלולה לגרום להפרעות במחזור ולהפרשת חלב, ובגברים לירידה ביצר המיני ולהפרעות בזיקפה. בהיפרפרולקטינמיה על רקע תרופות, רמת הפרולקטין עולה עד 100 mcg/liter (או 2100 mIU/liter), פרט לתרופות [[Pramin]]{{כ}} (Metoclopramide){{כ}}, [[Phenothiazines]]{{כ}},ו-[[Risperidone]] שעלולות לגרום לעלייה משמעותית יותר. אם נמצאה תרופה שעלולה לגרום להיפרפרולקטינמיה רצוי להפסיק את לקיחתה למשך 72 שעות לפחות, או להחליף לתרופה אחרת שלא גורמת להיפרפרולקטינמיה, ולחזור על רמת פרולקטין. תרופות אנטי פסיכוטיות לא ניתן להפסיק ללא התייעצות עם הפסיכיאטר המטפל. תרופות אנטיפסיכוטיות שונות מעכבות קולטן לדופמין מסוג D2 באופן שונה ולכן גם מידת ההיפרפרולקטינמיה משתנה מתרופה לתרופה. [[Aripiprazole]] זו תרופה אנטיפסיכוטית לא טיפוסית (Atypical antipsychotic) שלא גורמת להיפרפרולקטינמיה ואף לעיתים מקטינה את רמת הפרולקטין. במקרה שלא ניתן להפסיק את התרופה וההיפרפרולקטינמיה לא הופיעה בו-זמנית עם התחלת נטילת התרופה אז מומלץ לבצע דימות תהודה מגנטית של ההיפופיזה לשלול תהליך תופס מקום בהיפופיזה או בסביבתה.

במקרים שיש חשש שההיפרפרולקטינמיה על רקע עקה (כמו בפחד מדקירות) כדאי לשקול ביצוע מבחן מנוחה (עקומת פרולקטין). במבחן מנוחה, ראשית מחדירים פרפרית ולאחר מכן לוקחים דגימות דם לפרולקטין כל 20-30 דקות במשך שעתיים, רצוי בזמן שהנבדק בשכיבה ובמנוחה מוחלטת. אם רמת הפרולקטין ההתחלתית גבוהה ובדגימות הבאות רואים מגמת ירידה עד לתחום הנורמה קרוב לוודאי שההיפרפרולקטינמיה על רקע של עקה. אם רמת הפרולקטין מעל 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) אז לרוב מדובר בפרולקטינומה או עלייה משנית לטיפול ב- [[Risperidone]]{{כ}} או [[Pramin]]{{כ}} (Metoclopramide), אם הרמה מעל 500 mcg/liter (או 10,600 mIU/liter)זה אבחנתי למאקרופרולקטינומה. רמת פרולקטין מאוד גבוהה עלולה לגרום להפרעה במדידה שמתבטאת ברמה נמוכה בהרבה מהרמה האמיתית (אפקט ע"ש הוק), לכן בכל מקרה של מאקרואדנומה עם רמת פרולקטין תקינה או מוגברת עד לערך של 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) בלבד, יש לחזור על המדידה לאחר דילול של הפלסמה, אחת ל-100 (מבטל את ההפרעה במדידה).

'''מאקרופרולקטין (Macroprolactin):''' זו מולקולה המורכבת ממספר יחידות של פרולקטין המחוברות בקשרים קו-ולנטים, לעיתים קשור לנוכחות נוגדנים כנגד פרולקטין. מאקרופרולקטין מתפנה בצורה איטית ולכן מצטבר וגורם למדידת רמת פרולקטין גבוהה, עם זאת, המאקרופרולקטין פחות פעיל ביולוגית ולרוב לא גורם לביטוי קליני. החשיבות של המאקרופרולקטין היא בעיקר כגורם לבדיקה חיובית כוזבת. התבחינים בשימוש בארץ חלקם מושפעים יותר וחלקם פחות מהנוכחות של מאקרופרולקטין. ישנן טכניקות מעבדתיות לפנות את המאקרופרולקטין מהדגימה ולמדוד רק את הפרולקטין המונומרי, אך הן יקרות ולא מבוצעות באופן שגרתי. במקרים שאין קליניקה אופיינית ובבדיקות חוזרות נמצאת רמת פרולקטין מוגברת, סביר להניח שהגורם הוא מאקרופרולקטינמיה.

'''הדמיה:''' ההדמייה הנבחרת של ההיפופיזה היא דימות תהודה מגנטית. במידה ואין אי ספיקת כליות או רגישות לגדוליניום יש לבצעה עם חומר ניגוד. אחרי שנשללו סיבות משניות, מבצעים הדמיה של ההיפופיזה עם דימות תהודה מגנטית של המוח מכוון להיפופיזה. במקרים שלא ניתן לבצע דימות תהודה מגנטית אז מומלץ לבצע טומוגרפיה ממוחשבת (CT - Computed tomography) של המוח מכוון להיפופיזה אם כי הבדיקה פחות יעילה לזיהוי של אדנומות קטנות וכן לזיהוי הגבולות של אדנומה גדולה. דימות תהודה מגנטית תקין לא שולל לחלוטין אדנומה קטנה ובחלק מהמקרים של היפרפרולקטינמיה אידיופאטית עם הזמן מאבחנים מיקרופרולקטינומה.

'''בירור נוסף:''' כאשר מאקרואדנומה משתרעת מעבר לתחום האוכף התורכי (Sella turcica) יש צורך בביצוע בדיקת שדות ראייה. בהיפרפרולקטינמיה עם ממצא של אדנומה, מומלץ לבדוק רמת [[פקטור גדילה דמוי אינסולין 1]] (IGF-1 - Insulin-like growth factor 1), כי לא נדיר שהאדנומה המפרישה פרולקטין מפרישה גם הורמון גדילה, ואם האדנומה היא לא פרולקטינומה ולוחצת על גבעול ההיפופיזה יש לשלול שמדובר ב[[אקרומגליה - Acromegaly|אקרומגליה (Acromegaly)]]. במאקרופרולקטינומה מומלץ לבצע הערכה של כל הצירים ההיפופיזרים בשביל לשלול חסרים ואילו במיקרופרולקטינומה נדיר למצוא חסרים הורמונלים לכן מומלץ למדוד רק אם יש חשד קליני.

==טיפול==

'''טיפול בפרולקטינומה:''' מטרת הטיפול בפרולקטינומה היא להשיג רמת פרולטין תקינה, להקטין את מסת הגידול וכן למנוע את תסמיני תת הפעילות של בלוטת המין. ברוב המקרים ניתן להשיג את מטרות הטיפול עם אגוניסטים לקולטן לדופמין. במקרה של מיקרופרולקטינומה ללא תסמינים אין הכרח לטפל כי נדיר שמיקרופרולקטינומה גודלת. במקרה של מיקרופרולקטינומה הגורמת רק להפרעה במחזור אפשר לטפל בגלולות. בחסרים של הורמוני ההיפופיזה מטפלים כמקובל, פרט לחוסר בהורמוני מין והורמון גדילה, שהפיכים בחלק מהמקרים אחרי טיפול מוצלח באגוניסט דופמינרגי. לרוב, תוך ימים ספורים מהתחלת הטיפול יש שיפור בתסמיני השפעת המסה (כאבי ראש והפרעות בשדות הראיה). נדיר שגידולים המגיבים לאגוניסטים של דופמין יפתחו עמידות לטיפול. חשוב במיוחד להתחיל במינון נמוך ולעלות מינון בהדרגה במאקרואדנומה גדולה, כיוון שכיווץ מהיר שלה עלול לגרום לדימום בגידול. בנשים עם מיקרופרולקטינומה הנכנסות לגיל הבלות (Menopause), ניתן להפסיק טיפול, אבל צריך להמשיך לעקוב אחרי רמת הפרולקטין ותסמינים נוירולוגיים. אם יש חשד שהאדנומה גדלה אז יש לבצע דימות תהודה מגנטית מכוון להיפופיזה. המעקב אחרי מטופלים באגוניסטים דופמינרגיים כולל מעקב אחרי התסמינים וכן רמת פרולקטין. מומלץ לחזור על בדיקת הדימות תהודה מגנטית אם רמת הפרולקטין עולה למרות הטיפול, מופיעים סימפטומים נוספים כמו הפרשת חלב או שמופיעים תסמינים נוירולוגיים כמו כאב ראש והפרעות בראיה. בגידול שנושק לעצבי הראיה יש צורך במעקב אחר שדות ראיה. ניתוח שמור למקרה של עמידות לטיפול באגוניסטים דופמינרגיים או אי סבילות לתרופות. טיפול קרינתי מומלץ במקרה של כישלון ניתוחי או פרולקטינומה אגרסיבית. טיפול ניתוחי דחוף יש לבצע רק במקרים של דימום גדול בגידול (Apoplexy). אפילו במקרה שפרולקטינומה לוחצת על עצבי הראייה וגורמת להפרעה בשדות הראייה מומלץ לטפל תרופתית (ולא ניתוחית) עקב ההשפעה המהירה (תוך ימים).

'''אגוניסטים דופמינרגיים:''' בארץ קיימים שני אגוניסטים דופמינרגיים המשמשים לטיפול בפרולקטינומה, [[קברגולין - Cabergoline|Cabergoline]]{{כ}} ו-[[פארילק - Parilac|Bromocriptine]]. ברוב המקרים תרופת הבחירה היא Cabergoline{{כ}} כי היא יותר יעילה בהורדת רמת הפרולקטין, מכווצת את הגידול עם פחות תופעות לוואי (בחילות בעיקר) ובנוסף צורת המתן נוחה יותר. תופעות הלוואי של אגוניסטים דופמינרגיים כוללות בחילות והקאות, [[תת לחץ דם תנוחתי]] ([[Orthostatic hypotension]]), [[סחרחורות]], כאבי ראש ולעיתים נדירות גודש באף.
Cabergoline{{כ}} הוא אגוניסט סלקטיבי לקולטן דופמינרגי מתת סוג D2 שנמצא בשימוש הנרחב ביותר כטיפול לפרולקטינומות. משך הפעילות הארוך של Cabergoline{{כ}} מאפשר מתן התרופה אחת לשבוע. במינון של 1 מ"ג פעמיים בשבוע מושגת ירידה משמעותית ברמת הפרולקטין ב-95% מהמקרים. תגובה טובה במיוחד לאגוניסטים דופמינרגיים צפויה במיקרופרולקטינומה, בהיפרפרולקטינומה אידיופאטית ובחולים נאיבים לטיפול תרופתי. במיקרופרולקטינומה מתחילים בכדור שלם פעם בשבוע, כלומר 0.5 מ"ג לשבוע. במאקרופרולקטינומה גדולה, עקב החשש מכיווץ מהיר ודימום מתחילים בחצי כדור פעם בשבוע, כלומר 0.25 מ"ג ואחרי 4 שבועות חוזרים על רמת פרולקטין ומתאימים מינון. אחרי 12-24 חודשי טיפול מעל ל-80% מהאדנומות יתכווצו במעל ל-20%, וכ-30% יעלמו לחלוטין. טיפול ב-Cabergoline{{כ}} בחולים שטופלו לפני כן ב-Bromocriptine{{כ}} לרוב יוביל לכיווץ נוסף של הגידול, גם במקרים של עמידות לטיפול ב-Bromocriptine. מינון גבוה של Cabergoline{{כ}} (לפחות כ-3 מ"ג ליום כפי שניתן לחולי [[פרקינסון]]) גורם לדליפה של מסתמים בלב, לעומת המינון המקובל בטיפול בפרולקטינומה (1-2 מ"ג לשבוע) אשר בטוח. Bromocriptine הוא האגוניסט הדופמינרגי הראשון ששימש לטיפול בפרולקטינומות והסלקטיביות שלו לרצפטור לדופמין מסוג D2 הינה פחותה. Bromocriptine הוא האלטרנטיבה הטיפולית ל-Cabergoline{{כ}}, אבל עקב משך הפעולה הקצר הוא ניתן פעמיים ביום. המינון הטיפולי הוא 2.5 מ"ג עד 15 מ"ג ליום כאשר לרוב המינון הוא 7.5 מ"ג ליום או פחות. במקרים של עמידות לטיפול ב-Bromocriptine, לעיתים משתמשים במינונים של 20-30 מ"ג ליום. שליטה ברמת הפרולקטין וכיווץ המסה מושגים בכ-85% במקרה של מיקרופרולקטינומה ובכ-70% במאקרופרולקטינומה.

'''הפסקת טיפול תרופתי:''' לאחר טיפול באגוניסטים דופמינרגיים במשך לפחות שנתיים, כאשר רמת הפרולקטין תקינה והאדנומה נעלמה, אפשר להפסיק טיפול ולעקוב, כאשר לרוב תושג הפוגה ממושכת. הסיכון לחזרה של פרולקטינומה נמצא ביחס ישר לגודל הפרולקטינומה אחרי הטיפול ולרמת הפרולקטין אחרי הטיפול.

'''פרולקטינומה עמידה:''' אם תחת טיפול באגוניסטים דופמינרגיים במינון המקסימאלי הנסבל רמת הפרולקטין עדיין מעל הנורמה והגידול לא התכווץ ביותר מ-50% מגודלו ההתחלתי, אז הפרולקטינומה מוגדרת כעמידה לטיפול. לפעמים אין התאמה בין גודל האדנומה ורמת הפרולקטין, הפרולקטין יורד אבל הפרולקטינומה לא מתכווצת או הפוך. לפעמים העמידות היא חלקית, כלומר הפרולקטינומה מגיבה למינון גבוה מהמקובל. כאשר המטופל לא סובל אגוניסטיים דופמינרגיים במינון המקובל, זה מוגדר כאי סבילות לתרופה. עמידות שכיחה יותר במאקרופרולקטינומה מאשר במיקרופרולקטינומה ויותר בגברים מאשר בנשים. בעמידות לאגוניסטים דופמינרגיים, לעיתים, יש צורך להעלות את מינון ה-Cabergoline{{כ}} עד ל-11 מ"ג לשבוע כדי להתגבר על העמידות. טיפול ממושך במינון גבוה עלול לגרום לדליפה של מסתמים בלב ולכן מצריך מעקב אקו לב.

'''טיפול בפרולקטינומה בהריון:''' בהריון רמת האסטרוגן הגבוהה גורמת להיפרפלזיה של תאים לקטוטרופיים, לכן רמת הפרולקטין עולה פי 10 ונפח ההיפופיזה גדל מעל לפי 2. בהריון, לרוב, מיקרואדנומה לא גדלה ומאקרואדנומה עלולה לגדול, אבל מקרואדנומה שמוגבלת לאוכף התורכי לרוב לא גורמת לסימפטומים עקב גדילה בזמן ההריון. במאקרואדנומה שנותחה או הוקרנה לפני ההריון הסיכון לגדילה נמוך מאוד, בדומה למיקרואדנומה. אין מידע על פגיעה בעובר או באם מטיפול ב-Cabergoline{{כ}} או ב-Bromocriptine בהריון, אם כי יש יותר מידע לגבי בטיחות של Bromocriptine בהריון, אבל גם טיפול ב-Cabergoline{{כ}} אפשרי. באופן כללי המידע הקיים על בטיחות לעובר לא מספק ומומלץ שכל אישה שמטופלת באגוניסטים דופמינרגיים ומתעברת תפסיק את הטיפול, אלא אם כן סובלת ממאקרואדנומה בשל חשש שתגדל בהריון. אחרי הפסקת טיפול באגוניסט דופמינרגי בהריון לא מומלץ לעקוב אחרי רמת הפרולקטין, כי אם עולה לא ברורה המשמעות לנוכך העלייה הפיזיולוגית. בנוסף, בהריון לא מומלץ לחזור על בדיקת דימות תהודה מגנטית, אלא אם כן יש כאבי ראש קשים חדשים, החמרה קיצונית בכאבי ראש קיימים או שינויים בראייה, אז חובה לבצע בדיקת שדות ראייה, ואם יש חסר חדש אז מומלץ לבצע דימות תהודה מגנטית של ההיפופיזה ללא גדוליניום. באישה עם מאקרופרולקטינומה שלא מתכווצת משמעותית תחת טיפול או אי-סבילות לאגוניסטים דופמינרגיים, המעוניינת להיכנס להריון, כדאי לשקול טיפול ניתוחי לפני הכניסה להריון.

'''היפרפרולקטינמיה מסיבות אחרות:''' ברוב המקרים של היפרפרולקטינמיה על רקע תרופתי, כאשר המטופל חסר תסמינים, אין צורך בטיפול, אבל כאשר יש תסמינים של תת פעילות של בלוטת המין או [[אוסטאופורוזיס]] (Osteoporosis) ואין אפשרות להפסיק את התרופה או להמיר אותה בתרופה אחרת אז מומלץ לשקול טיפול ב[[אסטראדיול - Estradiol|אסטרוגן]] או [[טסטוסטרון - Testosterone|טסטוסטרון]]. טיפול באגוניסטים דופמינרגיים באנשים המטופלים בתרופות אנטיפסיכוטיות נמצא במחלוקת. אמנם לרוב משפר את ההיפרפרולקטינמיה אך עלול לגרום להחמרה בפסיכוזה. בהיפרפרולקטינמיה משנית ל[[תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס]] הטיפול הוא [[Eltroxin]]{{כ}} (Levothyroxin).

== פרוגנוזה ==

== דגלים אדומים ==

חשוב לברר כל מקרה של היפרפרולקטינמיה, כי גם היפרפרולקטינמיה קלה יכולה להיות ביטוי של גידול שלוחץ על גבעול ההיפופיזה. בנוכחות מאקרואדנומה בהיפופיזה, לעיתים קשה לאבחן בין פרולקטינומה לבין אדנומה לא מתפקדת עם לחץ על הגבול, אך אם רמת הפרולקטין מעל 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) אז קרוב לוודאי שמדובר בפרולקטינומה. טיפול באגוניסטים דופמינרגיים בהיפרפרולקטינמיה עקב לחץ על הגבעול או עקב סיבות אחרות יקטין את רמת הפרולקטין וישפר תסמינים, כך שהתגובה לטיפול לא מהווה עדות לנוכחות פרולקטינומה. בהיפרפרולקטינמיה ללא קליניקה מתאימה צריך לחשוב על מאקרופרולקטינמיה. בכל מקרה של מאקרואדנומה עם פרולקטין תקין או מוגבר מעט, יש לבצע מדידת פרולקטין מסרום מהול, 1:100, כדי לשלול אפשרות שהפרולקטין תקין עקב הפרעה במדידה. תת פעילות של בלוטת התריס עלולה לגרום להיפרפרולקטינמיה וכן להגדלה של ההיפופיזה, תמונה שעלולה לבלבל עם פרולקטינומה.

== ביבליוגרפיה ==

== קישורים חיצוניים ==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

# Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, Kleinberg DL, Montori VM, Schlechte JA, Wass JA; Endocrine Society. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Feb;96(2):273-88. doi: 10.1210/jc.2010-1692. Review. PubMed PMID: 21296991.
# Colao A, Savastano S. Medical treatment of prolactinomas. Nat Rev Endocrinol. 2011 May;7(5):267-78. doi: 10.1038/nrendo.2011.37. Epub 2011 Mar 22. Review. PubMed PMID: 21423245.
# Mancini T, Casanueva FF, Giustina A. Hyperprolactinemia and prolactinomas. Endocrinol Metab Clin North Am. 2008 Mar;37(1):67-99, viii. doi: 10.1016/j.ecl.2007.10.013. Review. PubMed PMID: 18226731.
</div>
</blockquote>

{{ייחוס|[[משתמש:עמיר בשקין|ד"ר עמיר בשקין]]}}

{{רישיון cc}}

[[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]

גישה להיפרפרולקטינמיה - Approach to hyperprolactinaemia

2014-04-13T07:27:54Z

יריב קשת:

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=היפרפרולקטינמיה,
|שם לועזי= Hyperprolactinaemia
|שמות נוספים=יתר פרולקטין בדם
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=[[משתמש:עמיר בשקין|ד"ר עמיר בשקין]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|פרולקטין}}

פרולקטין הוא הורמון חלבוני המופרש מתאים לקטוטרופיים (Lactotrophs) בהיפופיזה הקדמית. [[הנקה]] היא הגירוי הפיזיולוגי העיקרי להפרשת פרולקטין והעלייה ברמת הפרולקטין גורמת ל[[הפרשת חלב]] (Galactorrhea). גורמים חשובים נוספים בגירוי הפרשת פרולקטין הם אסטרוגן ו[[הורמון משחרר תירוטרופין]] (TRH - Thyrotropin-releasing hormon). מקרים רבים של היפרפרולקטינמיה קלה נגרמים מגירוי פיזיולוגי, לכן חשוב לבדוק את רמת הפרולקטין בתנאים הנכונים בכדי להימנע מבדיקות הדמיה מיותרות. הפתולוגיה העיקרית שגורמת להיפרפרולקטינמיה היא אדנומה היפופיזרית. מדובר בגידול שפיר שבחלק מהמקרים אפילו לא מצריך טיפול רק מעקב. ברוב המוחלט של המקרים, הטיפול הוא תרופתי. בחלק לא מבוטל מהמקרים מושגת הפוגה (Remission) ארוכת טווח לאחר טיפול תרופתי בלבד. הפרשת הפרולקטין מההיפופיזה הקדמית מעוכבת בקביעות על ידי הפרשת דופמין (Dopamin) מההיפותלמוס. דופמין מופרש למערכת הפורטלית (רשת כלי דם ורידיים המקשרת בין ההיפותלמוס להיפופיזה) ומשם נקשר לקולטנים דופמינרגיים מתת קבוצה D2 על התאים הלקטוטרופיים. המערכת הפורטלית נמצאת באזור גבעול ההיפופיזה (Pituitary stalk), לחץ על גבעול ההיפופיזה עלול להפריע לדיכוי הדופמינרגי העובר במערכת הפורטלית. מסיבה זו כל תהליך תופס מקום בהיפופיזה, בהיפותלמוס או סמוך להם, עלול לגרום להיפרפרולקטינמיה. הקליניקה שנובעת מרמת הפרולקטין הגבוהה כוללת בעיקר [[תת פעילות של בלוטת המין]] (Hypodonadism) והפרשת חלב. תסמינים נוספים נגרמים כתוצאה מאפקט המסה (Mass effect), בעיקר תסמינים נוירולוגיים כמו [[כאב ראש]] והפרעות בראיה. בניגוד לנשים צעירות, בגברים ובנשים הנמצאות בגיל הבלות הופעת הפרשת חלב הינה ממצא נדיר, כי רקמת השד נחשפת לרמות נמוכות של אסטרוגן.

== אפידמיולוגיה ==

היפרפרולקטינמיה היא אחת מהסיבות השכיחות ביותר לפנייה לבירור אנדוקריני וכן אחת הסיבות השכיחות ל[[אל וסת]] (Amenorrhea) שניונית. הסיבה השכיחה ביותר להיפרפרולקטינמיה פתולוגית (שלא נובעת מגירוי פיזיולוגי ולא משנית לטיפול תרופתי) היא המצאות [[אדנומה היפופיזרית]], ומבין אלו פרולקטינומה היא השכיחה ביותר, ושנייה לה - אדנומה היפופיזרית לא מתפקדת (NFPA‏ - Nonfunctioning pituitary adenoma).

==אטיולוגיה==

הגורמים להיפרפרולקטינמיה נחלקים לגורמים פיזיולוגים, פרמקולוגים ופתולוגים. הפרשת פרולקטין מוגברת במגוון מצבים פיזיולוגיים, כולל [[הריון]], [[הנקה]], שינה ו[[מאמץ גופני]]. תרופות הן סיבה שכיחה נוספת להיפרפרולקטינמיה, בעיקר תרופות אנטי דופמינרגיות. קבוצה חשובה של תרופות שמעכבות את הרצפטור לדופמין מסוג D2 הן התרופות האנטי פסיכוטיות, בעיקר [[Risperidone]], [[Phenothiazine]] וכן [[Haloperidol]], ומקבוצת האנטי פסיכוטיות החדשות בעיקר [[Solian]]{{כ}} (Amisulpride). קבוצה שנייה של תרופות אנטי דופמינרגיות הן תרופות המשפיעות על תנועתיות הקיבה, בעיקר [[Pramin]]{{כ}} (Metoclopramide) וכן [[Motilium]]{{כ}} (Domperidone). תרופות הגורמות להיפרפרולקטינמיה קלה יותר הן בעיקר מקבוצת מעכבי ספיגת סרוטונין בררניים (Selective serotonin reuptake inhibitors - SSRI) וכן תרופה להורדת לחץ דם מקבוצת מעכבי תעלות סידן [[Verapamil]].

הגורם השכיח ביותר להפרשה פתולוגית של פרולקטין הוא הפרשה אוטונומית של פרולקטין מאדנומה של תאים לקטוטרופיים. פתולוגיה שכיחה נוספת היא מסה הלוחצת על גבעול ההיפופיזה ומפריעה לדיכוי הדופמינרגי. המסה יכולה להיות גידול, תהליך דלקתי או וסקולרי. סיבות נוספות כוללות: [[אי ספיקת כליות]], [[אי ספיקת כבד]], [[תת פעילות של בלוטת התריס]] ו[[תסמונת השחלה הפוליציסטית]]. היפרפרולקטינמיה עם קליניקה מתאימה, ללא גורם משני וללא ממצא בהדמיה נקראת היפרפרולקטינמיה ממקור לא ידוע (Idiopathic). ב-10% מהמקרים, בחלוף הזמן מאובחנת מיקרופרולקטינומה, וב-30% ההיפרפרולקטינמיה חולפת.

'''פרולקטינומה (Prolactinoma):''' פרולקטינומה היא האדנומה ההיפופיזרית השכיחה ביותר, מהווה כ-40% מהאדנומות ההיפופיזריות, מופיעה בשכיחות של כ-100 מתוך מיליון איש, בקהילה הבוגרת. בטווח גילאים של 20-50, פרולקטינומה שכיחה פי 10 בנשים יותר מבגברים. בנשים שכיח יותר למצוא מיקרופרולקטינומות (מוגדר כבעל קוטר הקטן מ-10 מ"מ) ובגברים מאקרופרולקטינומות (בעל קוטר גדול מ-10 מ"מ), ייתכן שההסבר לכך נובע מההבדל בביטוי הקליני. בנשים הקליניקה ברורה יותר ומתבטאת בהפסקה של המחזור והפרשת חלב, ואילו בגברים חלה התפתחות איטית של ירידה בליבידו ו[[הפרעה בזקפה]]. גברים נוטים להתעלם מהירידה בליבידו וההפרעה בזקפה ובשל כך המחלה מאובחנת מאוחר יותר, כאשר הפרולקטינומה גדולה יותר וגורמת לכאבי ראש והפרעות בראיה. לאחר גיל 60 השכיחות של פרולקטינומה בין המינים זהה. בילדים ומתבגרים פרולקטינומה איננה שכיחה אך מהווה כ-50% מהאדנומות בהיפופיזה.

'''מקרים מיוחדים:''' פרולקטינומה יכולה להיות ביטוי של תסמונת גנטית. במבוגרים, בעיקר כחלק מ-[[תסמונת רב בלוטית - Multiple endocrine neoplasia|תסמונת MEN1]], ובילדים בעיקר כחלק מ-[[תסמונת מק'קון אולברייט]] ([[McCune-Albright syndrome]]). בממוצע, כ-20% מחולי תסמונת MEN1 יפתחו פרולקטינומה, ובהשוואה למקרים הספורדים, תתפתח מאקרופרולקטינומה בשכיחות גבוהה יותר ובעלת תגובתיות ירודה לטיפול התרופתי. פרולקטינומה הגדילה מהר או חודרת לרקמות סמוכות נקראת פרולקטינומה אגרסיבית או לא טיפוסית (Atypical prolactinoma). המהלך שלה יותר אגרסיבי, היא עמידה יותר לטיפול התרופתי, ובעלת שיעור חזרה גבוה יותר לאחר טיפול ניתוחי. במקרים אלו הפרוגנוזה עשויה להיות גרועה. פרולקטינומה ממאירה היא נדירה ביותר. האבחנה נקבעת לאחר מציאת גרורות מרוחקות. הפרוגנוזה במקרה זה היא גרועה.

==קליניקה==

היפרפרולקטינמיה פתולוגית גורמת לדיכוי הפרשת [[הורמון משחרר גונדוטרופינים]] (GnRH - gonadotropin releasing hormone) ועקב כך לירידה בהפרשת גונדוטרופינים (FSH ו LH). התסמינים נחלקים לשתי קבוצות, תת פעילות של בלוטת המין ואפקט המסה. הירידה בגונדוטרופינים גורמת לתת פעילות של בלוטת המין ולירידה בהורמוני המין בנשים ובגברים. המסה ההיפופיזרית כשלעצמה גורמת לתסמינים עקב לחץ מקומי על הרקמות, בעיקר [[כאב ראש]] והפרעה בשדה הראייה במיוחד כשמדובר במאקרופרולקטינומה. שיתוק של עצבים קרניאליים אופיניים למאקרופרולקטינומה אגרסיבית או פרולקטינומה ממאירה. בנשים הנמצאות בגילאי הפוריות הקליניקה כוללת בעיקר הפרעות בפוריות, [[מיעוט במחזורים]] [[(Oligomenorrhea)]] או אל וסת והפרשת חלב. קיימת התאמה בין רמת הפרולקטין לחומרת ההיפוגונדיזם. כשרמת הפרולקטין גבוהה עד פי 2.5 מהגבול העליון של הנורמה תהיה הפרעה בפוריות בלבד, לעיתים עם מחזור סדיר, ואילו אישה עם רמת פרולקטין גבוהה מחמש פעמים הגבול העליון של הנורמה תסבול מאל וסת, גלי חום ויובש ואגינלי. בטווח הביניים האישה תסבול מהפרעות במחזור. לרוב הנשים עם היפרפרולקטינמיה אין הפרשת חלב, ומצד שני לנשים רבות עם הפרשת חלב אין היפרפרולקטינמיה, במיוחד לאחר הריונות, כך שהפרשת חלב לבדה אינה תסמין ספציפי להיפרפרולקטינמיה. בגברים, הקליניקה כוללת בעיקר [[ירידה ביצר המין]] (Libido), הפרעות בזקפה, [[גינקומסטיה - Gynecomastia|גינקומסטיה (Gynecomastia)]] ולעיתים נדירות הפרשת חלב. בדומה לנשים קיימת התאמה בין רמת הפרולקטין לתסמינים. בגברים, תת פעילות של בלוטת המין גורמת בטווח הקצר לירידה בליבידו ולעייפות, ובטווח הארוך לירידה במסת השרירים, בתשעורת ובצפיפות העצם. נשים פוסטמנופאוזליות נמצאות כבר במצב של תת פעילות של בלוטת המין ורמות אסטרוגן נמוכות ולכן לא ירגישו שינוי בתחום זה, כמו כן הפרשת חלב איננה שכיחה. עם זאת במקרים עם מסה גדולה יהיו תסמינים הנגרמים מהשפעת המסה.
מיקרופרולקטינומות לרוב אינן גודלות בחלוף הזמן. במקרים נדירים מיקרופרולקטינומה גודלת למאקרופרולקטינומה. מצד שני, חלק מהמאקרופרולקטינומות העמידות לטיפול תרופתי נוטות לגדול מהר. ישנו קשר בין רמת הפרולקטין לגודל האדנומה (אם כי השונות ממקרה למקרה היא רבה). לרוב אם רמת הפרולקטין יציבה גם האדנומה לא גודלת. תוארו מקרים נדירים, שלמרות רמת פרולקטין יציבה האדנומה גדלה.

==אבחנה==

במטופל עם קליניקה חשודה, ראשית בודקים רמת פרולקטין. במידה ונמצאה רמת פרולקטין גבוהה יש לבחון האם מדובר בסיבה פיזיולוגית או סיבה משנית (בעיקר תרופות, תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס או אי ספיקת כליות). בשלב הבא מבצעים דימות תהודה מגנטית (MRI - Magnetic resonance imaging) של המוח בשביל לחפש אטיולוגיה באיזור ההיפופיזה. בדומה לבירורים אנדוקריניים אחרים, בשלב הראשון יש לאבחן היפרפרולקטינמיה ורק לאחר מכן יש להתקדם להדמיה. אסור לשכוח, שבאוכלוסיה הבריאה, כאשר מבוצע דימות תהודה מגנטית של המוח ללא חשד קליני למחלה היפופיזרית, ב-10% מהנבדקים נמצא מיקרואדנומה היפופיזרית. מסיבה זו במהלך בירור של היפרפרולקטינמיה, צריך בשלב ראשון לשלול עלייה פיזיולוגית ברמת הפרולקטין, במיוחד אם רמת פרולקטין גבוהה עד פי 2 בלבד מהגבול העליון של הנורמה. כחלק מהסיבות הפיזיולוגיות חשוב לשלול הריון, יש לוודא שבדיקת הדם נעשתה לאחר שעתיים של ערות, אחרי מנוחה של 20-30 דקות במקום הבדיקה, עם עדיפות שתלקח אחרי צום של מספר שעות (רמת הפרולקטין נשארת יציבה לאורך היום ולכן אין חשיבות לשעת הבדיקה). כפי שנאמר, בבדיקות הדם חשוב לשלול תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס או אי ספיקת כליות כגורמים לעלייה ברמת הפרולקטין.

חשוב לבדוק האם המטופל נוטל באופן קבוע או מזדמן תרופות שעלולות לגרום להיפרפרולקטינמיה. היפרפרולקטינמיה על רקע תרופות היא לעיתים אסימפטומטית, אבל בנשים עלולה לגרום להפרעות במחזור ולהפרשת חלב, ובגברים לירידה ביצר המיני ולהפרעות בזיקפה. בהיפרפרולקטינמיה על רקע תרופות, רמת הפרולקטין עולה עד 100 mcg/liter (או 2100 mIU/liter), פרט לתרופות [[Pramin]]{{כ}} (Metoclopramide){{כ}}, [[Phenothiazines]]{{כ}},ו-[[Risperidone]] שעלולות לגרום לעלייה משמעותית יותר. אם נמצאה תרופה שעלולה לגרום להיפרפרולקטינמיה רצוי להפסיק את לקיחתה למשך 72 שעות לפחות, או להחליף לתרופה אחרת שלא גורמת להיפרפרולקטינמיה, ולחזור על רמת פרולקטין. תרופות אנטי פסיכוטיות לא ניתן להפסיק ללא התייעצות עם הפסיכיאטר המטפל. תרופות אנטיפסיכוטיות שונות מעכבות קולטן לדופמין מסוג D2 באופן שונה ולכן גם מידת ההיפרפרולקטינמיה משתנה מתרופה לתרופה. [[Aripiprazole]] זו תרופה אנטיפסיכוטית לא טיפוסית (Atypical antipsychotic) שלא גורמת להיפרפרולקטינמיה ואף לעיתים מקטינה את רמת הפרולקטין. במקרה שלא ניתן להפסיק את התרופה וההיפרפרולקטינמיה לא הופיעה בו-זמנית עם התחלת נטילת התרופה אז מומלץ לבצע דימות תהודה מגנטית של ההיפופיזה לשלול תהליך תופס מקום בהיפופיזה או בסביבתה.

במקרים שיש חשש שההיפרפרולקטינמיה על רקע עקה (כמו בפחד מדקירות) כדאי לשקול ביצוע מבחן מנוחה (עקומת פרולקטין). במבחן מנוחה, ראשית מחדירים פרפרית ולאחר מכן לוקחים דגימות דם לפרולקטין כל 20-30 דקות במשך שעתיים, רצוי בזמן שהנבדק בשכיבה ובמנוחה מוחלטת. אם רמת הפרולקטין ההתחלתית גבוהה ובדגימות הבאות רואים מגמת ירידה עד לתחום הנורמה קרוב לוודאי שההיפרפרולקטינמיה על רקע של עקה. אם רמת הפרולקטין מעל 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) אז לרוב מדובר בפרולקטינומה או עלייה משנית לטיפול ב- [[Risperidone]]{{כ}} או [[Pramin]]{{כ}} (Metoclopramide), אם הרמה מעל 500 mcg/liter (או 10,600 mIU/liter)זה אבחנתי למאקרופרולקטינומה. רמת פרולקטין מאוד גבוהה עלולה לגרום להפרעה במדידה שמתבטאת ברמה נמוכה בהרבה מהרמה האמיתית (אפקט ע"ש הוק), לכן בכל מקרה של מאקרואדנומה עם רמת פרולקטין תקינה או מוגברת עד לערך של 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) בלבד, יש לחזור על המדידה לאחר דילול של הפלסמה, אחת ל-100 (מבטל את ההפרעה במדידה).

'''מאקרופרולקטין (Macroprolactin):''' זו מולקולה המורכבת ממספר יחידות של פרולקטין המחוברות בקשרים קו-ולנטים, לעיתים קשור לנוכחות נוגדנים כנגד פרולקטין. מאקרופרולקטין מתפנה בצורה איטית ולכן מצטבר וגורם למדידת רמת פרולקטין גבוהה, עם זאת, המאקרופרולקטין פחות פעיל ביולוגית ולרוב לא גורם לביטוי קליני. החשיבות של המאקרופרולקטין היא בעיקר כגורם לבדיקה חיובית כוזבת. התבחינים בשימוש בארץ חלקם מושפעים יותר וחלקם פחות מהנוכחות של מאקרופרולקטין. ישנן טכניקות מעבדתיות לפנות את המאקרופרולקטין מהדגימה ולמדוד רק את הפרולקטין המונומרי, אך הן יקרות ולא מבוצעות באופן שגרתי. במקרים שאין קליניקה אופיינית ובבדיקות חוזרות נמצאת רמת פרולקטין מוגברת, סביר להניח שהגורם הוא מאקרופרולקטינמיה.

'''הדמיה:''' ההדמייה הנבחרת של ההיפופיזה היא דימות תהודה מגנטית. במידה ואין אי ספיקת כליות או רגישות לגדוליניום יש לבצעה עם חומר ניגוד. אחרי שנשללו סיבות משניות, מבצעים הדמיה של ההיפופיזה עם דימות תהודה מגנטית של המוח מכוון להיפופיזה. במקרים שלא ניתן לבצע דימות תהודה מגנטית אז מומלץ לבצע טומוגרפיה ממוחשבת (CT - Computed tomography) של המוח מכוון להיפופיזה אם כי הבדיקה פחות יעילה לזיהוי של אדנומות קטנות וכן לזיהוי הגבולות של אדנומה גדולה. דימות תהודה מגנטית תקין לא שולל לחלוטין אדנומה קטנה ובחלק מהמקרים של היפרפרולקטינמיה אידיופאטית עם הזמן מאבחנים מיקרופרולקטינומה.

'''בירור נוסף:''' כאשר מאקרואדנומה משתרעת מעבר לתחום האוכף התורכי (Sella turcica) יש צורך בביצוע בדיקת שדות ראייה. בהיפרפרולקטינמיה עם ממצא של אדנומה, מומלץ לבדוק רמת [[פקטור גדילה דמוי אינסולין 1]] (IGF-1 - Insulin-like growth factor 1), כי לא נדיר שהאדנומה המפרישה פרולקטין מפרישה גם הורמון גדילה, ואם האדנומה היא לא פרולקטינומה ולוחצת על גבעול ההיפופיזה יש לשלול שמדובר ב[[אקרומגליה - Acromegaly|אקרומגליה (Acromegaly)]]. במאקרופרולקטינומה מומלץ לבצע הערכה של כל הצירים ההיפופיזרים בשביל לשלול חסרים ואילו במיקרופרולקטינומה נדיר למצוא חסרים הורמונלים לכן מומלץ למדוד רק אם יש חשד קליני.

==טיפול==

'''טיפול בפרולקטינומה:''' מטרת הטיפול בפרולקטינומה היא להשיג רמת פרולטין תקינה, להקטין את מסת הגידול וכן למנוע את תסמיני תת הפעילות של בלוטת המין. ברוב המקרים ניתן להשיג את מטרות הטיפול עם אגוניסטים לקולטן לדופמין. במקרה של מיקרופרולקטינומה ללא תסמינים אין הכרח לטפל כי נדיר שמיקרופרולקטינומה גודלת. במקרה של מיקרופרולקטינומה הגורמת רק להפרעה במחזור אפשר לטפל בגלולות. בחסרים של הורמוני ההיפופיזה מטפלים כמקובל, פרט לחוסר בהורמוני מין והורמון גדילה, שהפיכים בחלק מהמקרים אחרי טיפול מוצלח באגוניסט דופמינרגי. לרוב, תוך ימים ספורים מהתחלת הטיפול יש שיפור בתסמיני השפעת המסה (כאבי ראש והפרעות בשדות הראיה). נדיר שגידולים המגיבים לאגוניסטים של דופמין יפתחו עמידות לטיפול. חשוב במיוחד להתחיל במינון נמוך ולעלות מינון בהדרגה במאקרואדנומה גדולה, כיוון שכיווץ מהיר שלה עלול לגרום לדימום בגידול. בנשים עם מיקרופרולקטינומה הנכנסות לגיל הבלות (Menopause), ניתן להפסיק טיפול, אבל צריך להמשיך לעקוב אחרי רמת הפרולקטין ותסמינים נוירולוגיים. אם יש חשד שהאדנומה גדלה אז יש לבצע דימות תהודה מגנטית מכוון להיפופיזה. המעקב אחרי מטופלים באגוניסטים דופמינרגיים כולל מעקב אחרי התסמינים וכן רמת פרולקטין. מומלץ לחזור על בדיקת הדימות תהודה מגנטית אם רמת הפרולקטין עולה למרות הטיפול, מופיעים סימפטומים נוספים כמו הפרשת חלב או שמופיעים תסמינים נוירולוגיים כמו כאב ראש והפרעות בראיה. בגידול שנושק לעצבי הראיה יש צורך במעקב אחר שדות ראיה. ניתוח שמור למקרה של עמידות לטיפול באגוניסטים דופמינרגיים או אי סבילות לתרופות. טיפול קרינתי מומלץ במקרה של כישלון ניתוחי או פרולקטינומה אגרסיבית. טיפול ניתוחי דחוף יש לבצע רק במקרים של דימום גדול בגידול (Apoplexy). אפילו במקרה שפרולקטינומה לוחצת על עצבי הראייה וגורמת להפרעה בשדות הראייה מומלץ לטפל תרופתית (ולא ניתוחית) עקב ההשפעה המהירה (תוך ימים).

'''אגוניסטים דופמינרגיים:''' בארץ קיימים שני אגוניסטים דופמינרגיים המשמשים לטיפול בפרולקטינומה, [[קברגולין - Cabergoline|Cabergoline]]{{כ}} ו-[[פארילק - Parilac|Bromocriptine]]. ברוב המקרים תרופת הבחירה היא Cabergoline{{כ}} כי היא יותר יעילה בהורדת רמת הפרולקטין, מכווצת את הגידול עם פחות תופעות לוואי (בחילות בעיקר) ובנוסף צורת המתן נוחה יותר. תופעות הלוואי של אגוניסטים דופמינרגיים כוללות בחילות והקאות, [[תת לחץ דם תנוחתית (Orthostatic hypotension)]], [[סחרחורות]], כאבי ראש ולעיתים נדירות גודש באף.
Cabergoline{{כ}} הוא אגוניסט סלקטיבי לקולטן דופמינרגי מתת סוג D2 שנמצא בשימוש הנרחב ביותר כטיפול לפרולקטינומות. משך הפעילות הארוך של Cabergoline{{כ}} מאפשר מתן התרופה אחת לשבוע. במינון של 1 מ"ג פעמיים בשבוע מושגת ירידה משמעותית ברמת הפרולקטין ב-95% מהמקרים. תגובה טובה במיוחד לאגוניסטים דופמינרגיים צפויה במיקרופרולקטינומה, בהיפרפרולקטינומה אידיופאטית ובחולים נאיבים לטיפול תרופתי. במיקרופרולקטינומה מתחילים בכדור שלם פעם בשבוע, כלומר 0.5 מ"ג לשבוע. במאקרופרולקטינומה גדולה, עקב החשש מכיווץ מהיר ודימום מתחילים בחצי כדור פעם בשבוע, כלומר 0.25 מ"ג ואחרי 4 שבועות חוזרים על רמת פרולקטין ומתאימים מינון. אחרי 12-24 חודשי טיפול מעל ל-80% מהאדנומות יתכווצו במעל ל-20%, וכ-30% יעלמו לחלוטין. טיפול ב-Cabergoline{{כ}} בחולים שטופלו לפני כן ב-Bromocriptine{{כ}} לרוב יוביל לכיווץ נוסף של הגידול, גם במקרים של עמידות לטיפול ב-Bromocriptine. מינון גבוה של Cabergoline{{כ}} (לפחות כ-3 מ"ג ליום כפי שניתן לחולי [[פרקינסון]]) גורם לדליפה של מסתמים בלב, לעומת המינון המקובל בטיפול בפרולקטינומה (1-2 מ"ג לשבוע) אשר בטוח. Bromocriptine הוא האגוניסט הדופמינרגי הראשון ששימש לטיפול בפרולקטינומות והסלקטיביות שלו לרצפטור לדופמין מסוג D2 הינה פחותה. Bromocriptine הוא האלטרנטיבה הטיפולית ל-Cabergoline{{כ}}, אבל עקב משך הפעולה הקצר הוא ניתן פעמיים ביום. המינון הטיפולי הוא 2.5 מ"ג עד 15 מ"ג ליום כאשר לרוב המינון הוא 7.5 מ"ג ליום או פחות. במקרים של עמידות לטיפול ב-Bromocriptine, לעיתים משתמשים במינונים של 20-30 מ"ג ליום. שליטה ברמת הפרולקטין וכיווץ המסה מושגים בכ-85% במקרה של מיקרופרולקטינומה ובכ-70% במאקרופרולקטינומה.

'''הפסקת טיפול תרופתי:''' לאחר טיפול באגוניסטים דופמינרגיים במשך לפחות שנתיים, כאשר רמת הפרולקטין תקינה והאדנומה נעלמה, אפשר להפסיק טיפול ולעקוב, כאשר לרוב תושג הפוגה ממושכת. הסיכון לחזרה של פרולקטינומה נמצא ביחס ישר לגודל הפרולקטינומה אחרי הטיפול ולרמת הפרולקטין אחרי הטיפול.

'''פרולקטינומה עמידה:''' אם תחת טיפול באגוניסטים דופמינרגיים במינון המקסימאלי הנסבל רמת הפרולקטין עדיין מעל הנורמה והגידול לא התכווץ ביותר מ-50% מגודלו ההתחלתי, אז הפרולקטינומה מוגדרת כעמידה לטיפול. לפעמים אין התאמה בין גודל האדנומה ורמת הפרולקטין, הפרולקטין יורד אבל הפרולקטינומה לא מתכווצת או הפוך. לפעמים העמידות היא חלקית, כלומר הפרולקטינומה מגיבה למינון גבוה מהמקובל. כאשר המטופל לא סובל אגוניסטיים דופמינרגיים במינון המקובל, זה מוגדר כאי סבילות לתרופה. עמידות שכיחה יותר במאקרופרולקטינומה מאשר במיקרופרולקטינומה ויותר בגברים מאשר בנשים. בעמידות לאגוניסטים דופמינרגיים, לעיתים, יש צורך להעלות את מינון ה-Cabergoline{{כ}} עד ל-11 מ"ג לשבוע כדי להתגבר על העמידות. טיפול ממושך במינון גבוה עלול לגרום לדליפה של מסתמים בלב ולכן מצריך מעקב אקו לב.

'''טיפול בפרולקטינומה בהריון:''' בהריון רמת האסטרוגן הגבוהה גורמת להיפרפלזיה של תאים לקטוטרופיים, לכן רמת הפרולקטין עולה פי 10 ונפח ההיפופיזה גדל מעל לפי 2. בהריון, לרוב, מיקרואדנומה לא גדלה ומאקרואדנומה עלולה לגדול, אבל מקרואדנומה שמוגבלת לאוכף התורכי לרוב לא גורמת לסימפטומים עקב גדילה בזמן ההריון. במאקרואדנומה שנותחה או הוקרנה לפני ההריון הסיכון לגדילה נמוך מאוד, בדומה למיקרואדנומה. אין מידע על פגיעה בעובר או באם מטיפול ב-Cabergoline{{כ}} או ב-Bromocriptine בהריון, אם כי יש יותר מידע לגבי בטיחות של Bromocriptine בהריון, אבל גם טיפול ב-Cabergoline{{כ}} אפשרי. באופן כללי המידע הקיים על בטיחות לעובר לא מספק ומומלץ שכל אישה שמטופלת באגוניסטים דופמינרגיים ומתעברת תפסיק את הטיפול, אלא אם כן סובלת ממאקרואדנומה בשל חשש שתגדל בהריון. אחרי הפסקת טיפול באגוניסט דופמינרגי בהריון לא מומלץ לעקוב אחרי רמת הפרולקטין, כי אם עולה לא ברורה המשמעות לנוכך העלייה הפיזיולוגית. בנוסף, בהריון לא מומלץ לחזור על בדיקת דימות תהודה מגנטית, אלא אם כן יש כאבי ראש קשים חדשים, החמרה קיצונית בכאבי ראש קיימים או שינויים בראייה, אז חובה לבצע בדיקת שדות ראייה, ואם יש חסר חדש אז מומלץ לבצע דימות תהודה מגנטית של ההיפופיזה ללא גדוליניום. באישה עם מאקרופרולקטינומה שלא מתכווצת משמעותית תחת טיפול או אי-סבילות לאגוניסטים דופמינרגיים, המעוניינת להיכנס להריון, כדאי לשקול טיפול ניתוחי לפני הכניסה להריון.

'''היפרפרולקטינמיה מסיבות אחרות:''' ברוב המקרים של היפרפרולקטינמיה על רקע תרופתי, כאשר המטופל חסר תסמינים, אין צורך בטיפול, אבל כאשר יש תסמינים של תת פעילות של בלוטת המין או [[אוסטאופורוזיס]] (Osteoporosis) ואין אפשרות להפסיק את התרופה או להמיר אותה בתרופה אחרת אז מומלץ לשקול טיפול ב[[אסטראדיול - Estradiol|אסטרוגן]] או [[טסטוסטרון - Testosterone|טסטוסטרון]]. טיפול באגוניסטים דופמינרגיים באנשים המטופלים בתרופות אנטיפסיכוטיות נמצא במחלוקת. אמנם לרוב משפר את ההיפרפרולקטינמיה אך עלול לגרום להחמרה בפסיכוזה. בהיפרפרולקטינמיה משנית ל[[תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס]] הטיפול הוא [[Eltroxin]]{{כ}} (Levothyroxin).

== פרוגנוזה ==

== דגלים אדומים ==

חשוב לברר כל מקרה של היפרפרולקטינמיה, כי גם היפרפרולקטינמיה קלה יכולה להיות ביטוי של גידול שלוחץ על גבעול ההיפופיזה. בנוכחות מאקרואדנומה בהיפופיזה, לעיתים קשה לאבחן בין פרולקטינומה לבין אדנומה לא מתפקדת עם לחץ על הגבול, אך אם רמת הפרולקטין מעל 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) אז קרוב לוודאי שמדובר בפרולקטינומה. טיפול באגוניסטים דופמינרגיים בהיפרפרולקטינמיה עקב לחץ על הגבעול או עקב סיבות אחרות יקטין את רמת הפרולקטין וישפר תסמינים, כך שהתגובה לטיפול לא מהווה עדות לנוכחות פרולקטינומה. בהיפרפרולקטינמיה ללא קליניקה מתאימה צריך לחשוב על מאקרופרולקטינמיה. בכל מקרה של מאקרואדנומה עם פרולקטין תקין או מוגבר מעט, יש לבצע מדידת פרולקטין מסרום מהול, 1:100, כדי לשלול אפשרות שהפרולקטין תקין עקב הפרעה במדידה. תת פעילות של בלוטת התריס עלולה לגרום להיפרפרולקטינמיה וכן להגדלה של ההיפופיזה, תמונה שעלולה לבלבל עם פרולקטינומה.

== ביבליוגרפיה ==

== קישורים חיצוניים ==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

# Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, Kleinberg DL, Montori VM, Schlechte JA, Wass JA; Endocrine Society. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Feb;96(2):273-88. doi: 10.1210/jc.2010-1692. Review. PubMed PMID: 21296991.
# Colao A, Savastano S. Medical treatment of prolactinomas. Nat Rev Endocrinol. 2011 May;7(5):267-78. doi: 10.1038/nrendo.2011.37. Epub 2011 Mar 22. Review. PubMed PMID: 21423245.
# Mancini T, Casanueva FF, Giustina A. Hyperprolactinemia and prolactinomas. Endocrinol Metab Clin North Am. 2008 Mar;37(1):67-99, viii. doi: 10.1016/j.ecl.2007.10.013. Review. PubMed PMID: 18226731.
</div>
</blockquote>

{{ייחוס|[[משתמש:עמיר בשקין|ד"ר עמיר בשקין]]}}

{{רישיון cc}}

[[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]

גישה להיפרפרולקטינמיה - Approach to hyperprolactinaemia

2014-03-31T18:33:56Z

יריב קשת: /* טיפול */

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=היפרפרולקטינמיה,
|שם לועזי= Hyperprolactinaemia
|שמות נוספים=יתר פרולקטין בדם
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=[[משתמש:עמיר בשקין|ד"ר עמיר בשקין]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|פרולקטין}}

פרולקטין הוא הורמון חלבוני המופרש מתאים לקטוטרופיים (Lactotrophs) בהיפופיזה הקדמית. [[הנקה]] היא הגירוי הפיזיולוגי העיקרי להפרשת פרולקטין והעלייה ברמת הפרולקטין גורמת ל[[הפרשת חלב (Galactorrhea)]]. גורמים חשובים נוספים בגירוי הפרשת פרולקטין הם אסטרוגן ו[[הורמון משחרר תירוטרופין (TRH - Thyrotropin-releasing hormon)]]. מקרים רבים של היפרפרולקטינמיה קלה נגרמים מגירוי פיזיולוגי, לכן חשוב לבדוק את רמת הפרולקטין בתנאים הנכונים בכדי להימנע מבדיקות הדמיה מיותרות. הפתולוגיה העיקרית שגורמת להיפרפרולקטינמיה היא אדנומה היפופיזרית. מדובר בגידול שפיר שבחלק מהמקרים אפילו לא מצריך טיפול רק מעקב. ברוב המוחלט של המקרים, הטיפול הוא תרופתי. בחלק לא מבוטל מהמקרים מושגת הפוגה (Remission) ארוכת טווח לאחר טיפול תרופתי בלבד. הפרשת הפרולקטין מההיפופיזה הקדמית מעוכבת בקביעות על ידי הפרשת דופמין (Dopamin) מההיפותלמוס. דופמין מופרש למערכת הפורטלית (רשת כלי דם ורידיים המקשרת בין ההיפותלמוס להיפופיזה) ומשם נקשר לקולטנים דופמינרגיים מתת קבוצה D2 על התאים הלקטוטרופיים. המערכת הפורטלית נמצאת באזור גבעול ההיפופיזה (Pituitary stalk), לחץ על גבעול ההיפופיזה עלול להפריע לדיכוי הדופמינרגי העובר במערכת הפורטלית. מסיבה זו כל תהליך תופס מקום בהיפופיזה, בהיפותלמוס או סמוך להם, עלול לגרום להיפרפרולקטינמיה. הקליניקה שנובעת מרמת הפרולקטין הגבוהה כוללת בעיקר [[תת פעילות של בלוטת המין (Hypodonadism)]] והפרשת חלב. תסמינים נוספים נגרמים כתוצאה מאפקט המסה (Mass effect), בעיקר תסמינים נוירולוגיים כמו [[כאב ראש]] והפרעות בראיה. בניגוד לנשים צעירות, בגברים ובנשים הנמצאות בגיל הבלות הופעת הפרשת חלב הינה ממצא נדיר, כי רקמת השד נחשפת לרמות נמוכות של אסטרוגן.

== אפידמיולוגיה ==

היפרפרולקטינמיה היא אחת מהסיבות השכיחות ביותר לפנייה לבירור אנדוקריני וכן אחת הסיבות השכיחות ל[[אל וסת (amenorrhea)]] שניונית. הסיבה השכיחה ביותר להיפרפרולקטינמיה פתולוגית (שלא נובעת מגירוי פיזיולוגי ולא משנית לטיפול תרופתי) היא המצאות [[אדנומה היפופיזרית]], ומבין אלו פרולקטינומה היא השכיחה ביותר, ושנייה לה - אדנומה היפופיזרית לא מתפקדת (NFPA‏ - Nonfunctioning pituitary adenoma).

==אטיולוגיה==

הגורמים להיפרפרולקטינמיה נחלקים לגורמים פיזיולוגים, פרמקולוגים ופתולוגים. הפרשת פרולקטין מוגברת במגוון מצבים פיזיולוגיים, כולל [[הריון]], [[הנקה]], שינה ו[[מאמץ גופני]]. תרופות הן סיבה שכיחה נוספת להיפרפרולקטינמיה, בעיקר תרופות אנטי דופמינרגיות. קבוצה חשובה של תרופות שמעכבות את הרצפטור לדופמין מסוג D2 הן התרופות האנטי פסיכוטיות, בעיקר [[Risperidone]], [[Phenothiazine]] וכן [[Haloperidol]], ומקבוצת האנטי פסיכוטיות החדשות בעיקר [[Solian]]{{כ}} (Amisulpride). קבוצה שנייה של תרופות אנטי דופמינרגיות הן תרופות המשפיעות על תנועתיות הקיבה, בעיקר [[Pramin]]{{כ}} (Metoclopramide) וכן [[Motilium]]{{כ}} (Domperidone). תרופות הגורמות להיפרפרולקטינמיה קלה יותר הן בעיקר מקבוצת מעכבי ספיגת סרוטונין בררניים (Selective serotonin reuptake inhibitors - SSRI) וכן תרופה להורדת לחץ דם מקבוצת מעכבי תעלות סידן [[Verapamil]].

הגורם השכיח ביותר להפרשה פתולוגית של פרולקטין הוא הפרשה אוטונומית של פרולקטין מאדנומה של תאים לקטוטרופיים. פתולוגיה שכיחה נוספת היא מסה הלוחצת על גבעול ההיפופיזה ומפריעה לדיכוי הדופמינרגי. המסה יכולה להיות גידול, תהליך דלקתי או וסקולרי. סיבות נוספות כוללות: [[אי ספיקת כליות]], [[אי ספיקת כבד]], [[תת פעילות של בלוטת התריס - Hypothyroidism|תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס]] ו[[תסמונת השחלה הפוליציסטית]]. היפרפרולקטינמיה עם קליניקה מתאימה, ללא גורם משני וללא ממצא בהדמיה נקראת היפרפרולקטינמיה ממקור לא ידוע (Idiopathic). ב-10% מהמקרים, בחלוף הזמן מאובחנת מיקרופרולקטינומה, וב-30% ההיפרפרולקטינמיה חולפת.

'''פרולקטינומה (Prolactinoma):''' פרולקטינומה היא האדנומה ההיפופיזרית השכיחה ביותר, מהווה כ-40% מהאדנומות ההיפופיזריות, מופיעה בשכיחות של כ-100 מתוך מיליון איש, בקהילה הבוגרת. בטווח גילאים של 20-50, פרולקטינומה שכיחה פי 10 בנשים יותר מבגברים. בנשים שכיח יותר למצוא מיקרופרולקטינומות (מוגדר כבעל קוטר הקטן מ-10 מ"מ) ובגברים מאקרופרולקטינומות (בעל קוטר גדול מ-10 מ"מ), ייתכן שההסבר לכך נובע מההבדל בביטוי הקליני. בנשים הקליניקה ברורה יותר ומתבטאת בהפסקה של המחזור והפרשת חלב, ואילו בגברים חלה התפתחות איטית של ירידה בליבידו ו[[הפרעה בזקפה]]. גברים נוטים להתעלם מהירידה בליבידו וההפרעה בזקפה ובשל כך המחלה מאובחנת מאוחר יותר, כאשר הפרולקטינומה גדולה יותר וגורמת לכאבי ראש והפרעות בראיה. לאחר גיל 60 השכיחות של פרולקטינומה בין המינים זהה. בילדים ומתבגרים פרולקטינומה איננה שכיחה אך מהווה כ-50% מהאדנומות בהיפופיזה.

'''מקרים מיוחדים:''' פרולקטינומה יכולה להיות ביטוי של תסמונת גנטית. במבוגרים, בעיקר כחלק מ-[[תסמונת רב בלוטית - Multiple endocrine neoplasia|תסמונת MEN1]], ובילדים בעיקר כחלק מ-[[תסמונת מק'קון אולברייט]] (McCune-Albright syndrome). בממוצע, כ-20% מחולי תסמונת MEN1 יפתחו פרולקטינומה, ובהשוואה למקרים הספורדים, תתפתח מאקרופרולקטינומה בשכיחות גבוהה יותר ובעלת תגובתיות ירודה לטיפול התרופתי. פרולקטינומה הגדילה מהר או חודרת לרקמות סמוכות נקראת פרולקטינומה אגרסיבית או לא טיפוסית (Atypical prolactinoma). המהלך שלה יותר אגרסיבי, היא עמידה יותר לטיפול התרופתי, ובעלת שיעור חזרה גבוה יותר לאחר טיפול ניתוחי. במקרים אלו הפרוגנוזה עשויה להיות גרועה. פרולקטינומה ממאירה היא נדירה ביותר. האבחנה נקבעת לאחר מציאת גרורות מרוחקות. הפרוגנוזה במקרה זה היא גרועה.

==קליניקה==

היפרפרולקטינמיה פתולוגית גורמת לדיכוי הפרשת [[הורמון משחרר גונדוטרופינים (GnRH - gonadotropin releasing hormone)]] ועקב כך לירידה בהפרשת גונדוטרופינים (FSH ו LH). התסמינים נחלקים לשתי קבוצות, תת פעילות של בלוטת המין ואפקט המסה. הירידה בגונדוטרופינים גורמת לתת פעילות של בלוטת המין ולירידה בהורמוני המין בנשים ובגברים. המסה ההיפופיזרית כשלעצמה גורמת לתסמינים עקב לחץ מקומי על הרקמות, בעיקר [[כאב ראש]] והפרעה בשדה הראייה במיוחד כשמדובר במאקרופרולקטינומה. שיתוק של עצבים קרניאליים אופיניים למאקרופרולקטינומה אגרסיבית או פרולקטינומה ממאירה. בנשים הנמצאות בגילאי הפוריות הקליניקה כוללת בעיקר הפרעות בפוריות, [[מיעוט במחזורים (Oligomenorrhea)]] או אל וסת והפרשת חלב. קיימת התאמה בין רמת הפרולקטין לחומרת ההיפוגונדיזם. כשרמת הפרולקטין גבוהה עד פי 2.5 מהגבול העליון של הנורמה תהיה הפרעה בפוריות בלבד, לעיתים עם מחזור סדיר, ואילו אישה עם רמת פרולקטין גבוהה מחמש פעמים הגבול העליון של הנורמה תסבול מאל וסת, גלי חום ויובש ואגינלי. בטווח הביניים האישה תסבול מהפרעות במחזור. לרוב הנשים עם היפרפרולקטינמיה אין הפרשת חלב, ומצד שני לנשים רבות עם הפרשת חלב אין היפרפרולקטינמיה, במיוחד לאחר הריונות, כך שהפרשת חלב לבדה אינה תסמין ספציפי להיפרפרולקטינמיה. בגברים, הקליניקה כוללת בעיקר [[ירידה ביצר המין (Libido)]], הפרעות בזקפה, [[גינקומסטיה - Gynecomastia|גינקומסטיה (Gynecomastia)]] ולעיתים נדירות הפרשת חלב. בדומה לנשים קיימת התאמה בין רמת הפרולקטין לתסמינים. בגברים, תת פעילות של בלוטת המין גורמת בטווח הקצר לירידה בליבידו ולעייפות, ובטווח הארוך לירידה במסת השרירים, בתשעורת ובצפיפות העצם. נשים פוסטמנופאוזליות נמצאות כבר במצב של תת פעילות של בלוטת המין ורמות אסטרוגן נמוכות ולכן לא ירגישו שינוי בתחום זה, כמו כן הפרשת חלב איננה שכיחה. עם זאת במקרים עם מסה גדולה יהיו תסמינים הנגרמים מהשפעת המסה.
מיקרופרולקטינומות לרוב אינן גודלות בחלוף הזמן. במקרים נדירים מיקרופרולקטינומה גודלת למאקרופרולקטינומה. מצד שני, חלק מהמאקרופרולקטינומות העמידות לטיפול תרופתי נוטות לגדול מהר. ישנו קשר בין רמת הפרולקטין לגודל האדנומה (אם כי השונות ממקרה למקרה היא רבה). לרוב אם רמת הפרולקטין יציבה גם האדנומה לא גודלת. תוארו מקרים נדירים, שלמרות רמת פרולקטין יציבה האדנומה גדלה.

==אבחנה==

במטופל עם קליניקה חשודה, ראשית בודקים רמת פרולקטין. במידה ונמצאה רמת פרולקטין גבוהה יש לבחון האם מדובר בסיבה פיזיולוגית או סיבה משנית (בעיקר תרופות, תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס או אי ספיקת כליות). בשלב הבא מבצעים דימות תהודה מגנטית (MRI - Magnetic resonance imaging) של המוח בשביל לחפש אטיולוגיה באיזור ההיפופיזה. בדומה לבירורים אנדוקריניים אחרים, בשלב הראשון יש לאבחן היפרפרולקטינמיה ורק לאחר מכן יש להתקדם להדמיה. אסור לשכוח, שבאוכלוסיה הבריאה, כאשר מבוצע דימות תהודה מגנטית של המוח ללא חשד קליני למחלה היפופיזרית, ב-10% מהנבדקים נמצא מיקרואדנומה היפופיזרית. מסיבה זו במהלך בירור של היפרפרולקטינמיה, צריך בשלב ראשון לשלול עלייה פיזיולוגית ברמת הפרולקטין, במיוחד אם רמת פרולקטין גבוהה עד פי 2 בלבד מהגבול העליון של הנורמה. כחלק מהסיבות הפיזיולוגיות חשוב לשלול הריון, יש לוודא שבדיקת הדם נעשתה לאחר שעתיים של ערות, אחרי מנוחה של 20-30 דקות במקום הבדיקה, עם עדיפות שתלקח אחרי צום של מספר שעות (רמת הפרולקטין נשארת יציבה לאורך היום ולכן אין חשיבות לשעת הבדיקה). כפי שנאמר, בבדיקות הדם חשוב לשלול תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס או אי ספיקת כליות כגורמים לעלייה ברמת הפרולקטין.

חשוב לבדוק האם המטופל נוטל באופן קבוע או מזדמן תרופות שעלולות לגרום להיפרפרולקטינמיה. היפרפרולקטינמיה על רקע תרופות היא לעיתים אסימפטומטית, אבל בנשים עלולה לגרום להפרעות במחזור ולהפרשת חלב, ובגברים לירידה ביצר המיני ולהפרעות בזיקפה. בהיפרפרולקטינמיה על רקע תרופות, רמת הפרולקטין עולה עד 100 mcg/liter (או 2100 mIU/liter), פרט לתרופות [[Pramin]]{{כ}} (Metoclopramide){{כ}}, [[Phenothiazines]]{{כ}},ו-[[Risperidone]] שעלולות לגרום לעלייה משמעותית יותר. אם נמצאה תרופה שעלולה לגרום להיפרפרולקטינמיה רצוי להפסיק את לקיחתה למשך 72 שעות לפחות, או להחליף לתרופה אחרת שלא גורמת להיפרפרולקטינמיה, ולחזור על רמת פרולקטין. תרופות אנטי פסיכוטיות לא ניתן להפסיק ללא התייעצות עם הפסיכיאטר המטפל. תרופות אנטיפסיכוטיות שונות מעכבות קולטן לדופמין מסוג D2 באופן שונה ולכן גם מידת ההיפרפרולקטינמיה משתנה מתרופה לתרופה. [[Aripiprazole]] זו תרופה אנטיפסיכוטית לא טיפוסית (Atypical antipsychotic) שלא גורמת להיפרפרולקטינמיה ואף לעיתים מקטינה את רמת הפרולקטין. במקרה שלא ניתן להפסיק את התרופה וההיפרפרולקטינמיה לא הופיעה בו-זמנית עם התחלת נטילת התרופה אז מומלץ לבצע דימות תהודה מגנטית של ההיפופיזה לשלול תהליך תופס מקום בהיפופיזה או בסביבתה.

במקרים שיש חשש שההיפרפרולקטינמיה על רקע עקה (כמו בפחד מדקירות) כדאי לשקול ביצוע מבחן מנוחה (עקומת פרולקטין). במבחן מנוחה, ראשית מחדירים פרפרית ולאחר מכן לוקחים דגימות דם לפרולקטין כל 20-30 דקות במשך שעתיים, רצוי בזמן שהנבדק בשכיבה ובמנוחה מוחלטת. אם רמת הפרולקטין ההתחלתית גבוהה ובדגימות הבאות רואים מגמת ירידה עד לתחום הנורמה קרוב לוודאי שההיפרפרולקטינמיה על רקע של עקה. אם רמת הפרולקטין מעל 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) אז לרוב מדובר בפרולקטינומה או עלייה משנית לטיפול ב- [[Risperidone]]{{כ}} או [[Pramin]]{{כ}} (Metoclopramide), אם הרמה מעל 500 mcg/liter (או 10,600 mIU/liter)זה אבחנתי למאקרופרולקטינומה. רמת פרולקטין מאוד גבוהה עלולה לגרום להפרעה במדידה שמתבטאת ברמה נמוכה בהרבה מהרמה האמיתית (אפקט ע"ש הוק), לכן בכל מקרה של מאקרואדנומה עם רמת פרולקטין תקינה או מוגברת עד לערך של 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) בלבד, יש לחזור על המדידה לאחר דילול של הפלסמה, אחת ל-100 (מבטל את ההפרעה במדידה).

'''מאקרופרולקטין (Macroprolactin):''' זו מולקולה המורכבת ממספר יחידות של פרולקטין המחוברות בקשרים קו-ולנטים, לעיתים קשור לנוכחות נוגדנים כנגד פרולקטין. מאקרופרולקטין מתפנה בצורה איטית ולכן מצטבר וגורם למדידת רמת פרולקטין גבוהה, עם זאת, המאקרופרולקטין פחות פעיל ביולוגית ולרוב לא גורם לביטוי קליני. החשיבות של המאקרופרולקטין היא בעיקר כגורם לבדיקה חיובית כוזבת. התבחינים בשימוש בארץ חלקם מושפעים יותר וחלקם פחות מהנוכחות של מאקרופרולקטין. ישנן טכניקות מעבדתיות לפנות את המאקרופרולקטין מהדגימה ולמדוד רק את הפרולקטין המונומרי, אך הן יקרות ולא מבוצעות באופן שגרתי. במקרים שאין קליניקה אופיינית ובבדיקות חוזרות נמצאת רמת פרולקטין מוגברת, סביר להניח שהגורם הוא מאקרופרולקטינמיה.

'''הדמיה:''' ההדמייה הנבחרת של ההיפופיזה היא דימות תהודה מגנטית. במידה ואין אי ספיקת כליות או רגישות לגדוליניום יש לבצעה עם חומר ניגוד. אחרי שנשללו סיבות משניות, מבצעים הדמיה של ההיפופיזה עם דימות תהודה מגנטית של המוח מכוון להיפופיזה. במקרים שלא ניתן לבצע דימות תהודה מגנטית אז מומלץ לבצע טומוגרפיה ממוחשבת (CT - Computed tomography) של המוח מכוון להיפופיזה אם כי הבדיקה פחות יעילה לזיהוי של אדנומות קטנות וכן לזיהוי הגבולות של אדנומה גדולה. דימות תהודה מגנטית תקין לא שולל לחלוטין אדנומה קטנה ובחלק מהמקרים של היפרפרולקטינמיה אידיופאטית עם הזמן מאבחנים מיקרופרולקטינומה.

'''בירור נוסף:''' כאשר מאקרואדנומה משתרעת מעבר לתחום האוכף התורכי (Sella turcica) יש צורך בביצוע בדיקת שדות ראייה. בהיפרפרולקטינמיה עם ממצא של אדנומה, מומלץ לבדוק רמת [[פקטור גדילה דמוי אינסולין 1 (IGF-1 - Insulin-like growth factor 1)]], כי לא נדיר שהאדנומה המפרישה פרולקטין מפרישה גם הורמון גדילה, ואם האדנומה היא לא פרולקטינומה ולוחצת על גבעול ההיפופיזה יש לשלול שמדובר ב[[אקרומגליה - Acromegaly|אקרומגליה (Acromegaly)]]. במאקרופרולקטינומה מומלץ לבצע הערכה של כל הצירים ההיפופיזרים בשביל לשלול חסרים ואילו במיקרופרולקטינומה נדיר למצוא חסרים הורמונלים לכן מומלץ למדוד רק אם יש חשד קליני.

==טיפול==

'''טיפול בפרולקטינומה:''' מטרת הטיפול בפרולקטינומה היא להשיג רמת פרולטין תקינה, להקטין את מסת הגידול וכן למנוע את תסמיני תת הפעילות של בלוטת המין. ברוב המקרים ניתן להשיג את מטרות הטיפול עם אגוניסטים לקולטן לדופמין. במקרה של מיקרופרולקטינומה ללא תסמינים אין הכרח לטפל כי נדיר שמיקרופרולקטינומה גודלת. במקרה של מיקרופרולקטינומה הגורמת רק להפרעה במחזור אפשר לטפל בגלולות. בחסרים של הורמוני ההיפופיזה מטפלים כמקובל, פרט לחוסר בהורמוני מין והורמון גדילה, שהפיכים בחלק מהמקרים אחרי טיפול מוצלח באגוניסט דופמינרגי. לרוב, תוך ימים ספורים מהתחלת הטיפול יש שיפור בתסמיני השפעת המסה (כאבי ראש והפרעות בשדות הראיה). נדיר שגידולים המגיבים לאגוניסטים של דופמין יפתחו עמידות לטיפול. חשוב במיוחד להתחיל במינון נמוך ולעלות מינון בהדרגה במאקרואדנומה גדולה, כיוון שכיווץ מהיר שלה עלול לגרום לדימום בגידול. בנשים עם מיקרופרולקטינומה הנכנסות לגיל הבלות (Menopause), ניתן להפסיק טיפול, אבל צריך להמשיך לעקוב אחרי רמת הפרולקטין ותסמינים נוירולוגיים. אם יש חשד שהאדנומה גדלה אז יש לבצע דימות תהודה מגנטית מכוון להיפופיזה. המעקב אחרי מטופלים באגוניסטים דופמינרגיים כולל מעקב אחרי התסמינים וכן רמת פרולקטין. מומלץ לחזור על בדיקת הדימות תהודה מגנטית אם רמת הפרולקטין עולה למרות הטיפול, מופיעים סימפטומים נוספים כמו הפרשת חלב או שמופיעים תסמינים נוירולוגיים כמו כאב ראש והפרעות בראיה. בגידול שנושק לעצבי הראיה יש צורך במעקב אחר שדות ראיה. ניתוח שמור למקרה של עמידות לטיפול באגוניסטים דופמינרגיים או אי סבילות לתרופות. טיפול קרינתי מומלץ במקרה של כישלון ניתוחי או פרולקטינומה אגרסיבית. טיפול ניתוחי דחוף יש לבצע רק במקרים של דימום גדול בגידול (Apoplexy). אפילו במקרה שפרולקטינומה לוחצת על עצבי הראייה וגורמת להפרעה בשדות הראייה מומלץ לטפל תרופתית (ולא ניתוחית) עקב ההשפעה המהירה (תוך ימים).

'''אגוניסטים דופמינרגיים:''' בארץ קיימים שני אגוניסטים דופמינרגיים המשמשים לטיפול בפרולקטינומה, [[קברגולין - Cabergoline|Cabergoline]]{{כ}} ו-[[פארילק - Parilac|Bromocriptine]]. ברוב המקרים תרופת הבחירה היא Cabergoline{{כ}} כי היא יותר יעילה בהורדת רמת הפרולקטין, מכווצת את הגידול עם פחות תופעות לוואי (בחילות בעיקר) ובנוסף צורת המתן נוחה יותר. תופעות הלוואי של אגוניסטים דופמינרגיים כוללות בחילות והקאות, [[תת לחץ דם תנוחתית (Orthostatic hypotension)]], [[סחרחורות]], כאבי ראש ולעיתים נדירות גודש באף.
Cabergoline{{כ}} הוא אגוניסט סלקטיבי לקולטן דופמינרגי מתת סוג D2 שנמצא בשימוש הנרחב ביותר כטיפול לפרולקטינומות. משך הפעילות הארוך של Cabergoline{{כ}} מאפשר מתן התרופה אחת לשבוע. במינון של 1 מ"ג פעמיים בשבוע מושגת ירידה משמעותית ברמת הפרולקטין ב-95% מהמקרים. תגובה טובה במיוחד לאגוניסטים דופמינרגיים צפויה במיקרופרולקטינומה, בהיפרפרולקטינומה אידיופאטית ובחולים נאיבים לטיפול תרופתי. במיקרופרולקטינומה מתחילים בכדור שלם פעם בשבוע, כלומר 0.5 מ"ג לשבוע. במאקרופרולקטינומה גדולה, עקב החשש מכיווץ מהיר ודימום מתחילים בחצי כדור פעם בשבוע, כלומר 0.25 מ"ג ואחרי 4 שבועות חוזרים על רמת פרולקטין ומתאימים מינון. אחרי 12-24 חודשי טיפול מעל ל-80% מהאדנומות יתכווצו במעל ל-20%, וכ-30% יעלמו לחלוטין. טיפול ב-Cabergoline{{כ}} בחולים שטופלו לפני כן ב-Bromocriptine{{כ}} לרוב יוביל לכיווץ נוסף של הגידול, גם במקרים של עמידות לטיפול ב-Bromocriptine. מינון גבוה של Cabergoline{{כ}} (לפחות כ-3 מ"ג ליום כפי שניתן לחולי [[פרקינסון]]) גורם לדליפה של מסתמים בלב, לעומת המינון המקובל בטיפול בפרולקטינומה (1-2 מ"ג לשבוע) אשר בטוח. Bromocriptine הוא האגוניסט הדופמינרגי הראשון ששימש לטיפול בפרולקטינומות והסלקטיביות שלו לרצפטור לדופמין מסוג D2 הינה פחותה. Bromocriptine הוא האלטרנטיבה הטיפולית ל-Cabergoline{{כ}}, אבל עקב משך הפעולה הקצר הוא ניתן פעמיים ביום. המינון הטיפולי הוא 2.5 מ"ג עד 15 מ"ג ליום כאשר לרוב המינון הוא 7.5 מ"ג ליום או פחות. במקרים של עמידות לטיפול ב-Bromocriptine, לעיתים משתמשים במינונים של 20-30 מ"ג ליום. שליטה ברמת הפרולקטין וכיווץ המסה מושגים בכ-85% במקרה של מיקרופרולקטינומה ובכ-70% במאקרופרולקטינומה.

'''הפסקת טיפול תרופתי:''' לאחר טיפול באגוניסטים דופמינרגיים במשך לפחות שנתיים, כאשר רמת הפרולקטין תקינה והאדנומה נעלמה, אפשר להפסיק טיפול ולעקוב, כאשר לרוב תושג הפוגה ממושכת. הסיכון לחזרה של פרולקטינומה נמצא ביחס ישר לגודל הפרולקטינומה אחרי הטיפול ולרמת הפרולקטין אחרי הטיפול.

'''פרולקטינומה עמידה:''' אם תחת טיפול באגוניסטים דופמינרגיים במינון המקסימאלי הנסבל רמת הפרולקטין עדיין מעל הנורמה והגידול לא התכווץ ביותר מ-50% מגודלו ההתחלתי, אז הפרולקטינומה מוגדרת כעמידה לטיפול. לפעמים אין התאמה בין גודל האדנומה ורמת הפרולקטין, הפרולקטין יורד אבל הפרולקטינומה לא מתכווצת או הפוך. לפעמים העמידות היא חלקית, כלומר הפרולקטינומה מגיבה למינון גבוה מהמקובל. כאשר המטופל לא סובל אגוניסטיים דופמינרגיים במינון המקובל, זה מוגדר כאי סבילות לתרופה. עמידות שכיחה יותר במאקרופרולקטינומה מאשר במיקרופרולקטינומה ויותר בגברים מאשר בנשים. בעמידות לאגוניסטים דופמינרגיים, לעיתים, יש צורך להעלות את מינון ה-Cabergoline{{כ}} עד ל-11 מ"ג לשבוע כדי להתגבר על העמידות. טיפול ממושך במינון גבוה עלול לגרום לדליפה של מסתמים בלב ולכן מצריך מעקב אקו לב.

'''טיפול בפרולקטינומה בהריון:''' בהריון רמת האסטרוגן הגבוהה גורמת להיפרפלזיה של תאים לקטוטרופיים, לכן רמת הפרולקטין עולה פי 10 ונפח ההיפופיזה גדל מעל לפי 2. בהריון, לרוב, מיקרואדנומה לא גדלה ומאקרואדנומה עלולה לגדול, אבל מקרואדנומה שמוגבלת לאוכף התורכי לרוב לא גורמת לסימפטומים עקב גדילה בזמן ההריון. במאקרואדנומה שנותחה או הוקרנה לפני ההריון הסיכון לגדילה נמוך מאוד, בדומה למיקרואדנומה. אין מידע על פגיעה בעובר או באם מטיפול ב-Cabergoline{{כ}} או ב-Bromocriptine בהריון, אם כי יש יותר מידע לגבי בטיחות של Bromocriptine בהריון, אבל גם טיפול ב-Cabergoline{{כ}} אפשרי. באופן כללי המידע הקיים על בטיחות לעובר לא מספק ומומלץ שכל אישה שמטופלת באגוניסטים דופמינרגיים ומתעברת תפסיק את הטיפול, אלא אם כן סובלת ממאקרואדנומה בשל חשש שתגדל בהריון. אחרי הפסקת טיפול באגוניסט דופמינרגי בהריון לא מומלץ לעקוב אחרי רמת הפרולקטין, כי אם עולה לא ברורה המשמעות לנוכך העלייה הפיזיולוגית. בנוסף, בהריון לא מומלץ לחזור על בדיקת דימות תהודה מגנטית, אלא אם כן יש כאבי ראש קשים חדשים, החמרה קיצונית בכאבי ראש קיימים או שינויים בראייה, אז חובה לבצע בדיקת שדות ראייה, ואם יש חסר חדש אז מומלץ לבצע דימות תהודה מגנטית של ההיפופיזה ללא גדוליניום. באישה עם מאקרופרולקטינומה שלא מתכווצת משמעותית תחת טיפול או אי-סבילות לאגוניסטים דופמינרגיים, המעוניינת להיכנס להריון, כדאי לשקול טיפול ניתוחי לפני הכניסה להריון.

'''היפרפרולקטינמיה מסיבות אחרות:''' ברוב המקרים של היפרפרולקטינמיה על רקע תרופתי, כאשר המטופל חסר תסמינים, אין צורך בטיפול, אבל כאשר יש תסמינים של תת פעילות של בלוטת המין או [[אוסטאופורוזיס]] (Osteoporosis) ואין אפשרות להפסיק את התרופה או להמיר אותה בתרופה אחרת אז מומלץ לשקול טיפול ב[[אסטראדיול - Estradiol|אסטרוגן]] או [[טסטוסטרון - Testosterone|טסטוסטרון]]. טיפול באגוניסטים דופמינרגיים באנשים המטופלים בתרופות אנטיפסיכוטיות נמצא במחלוקת. אמנם לרוב משפר את ההיפרפרולקטינמיה אך עלול לגרום להחמרה בפסיכוזה. בהיפרפרולקטינמיה משנית ל[[תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס]] הטיפול הוא [[Eltroxin]]{{כ}} (Levothyroxin).

== פרוגנוזה ==

== דגלים אדומים ==

חשוב לברר כל מקרה של היפרפרולקטינמיה, כי גם היפרפרולקטינמיה קלה יכולה להיות ביטוי של גידול שלוחץ על גבעול ההיפופיזה. בנוכחות מאקרואדנומה בהיפופיזה, לעיתים קשה לאבחן בין פרולקטינומה לבין אדנומה לא מתפקדת עם לחץ על הגבול, אך אם רמת הפרולקטין מעל 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) אז קרוב לוודאי שמדובר בפרולקטינומה. טיפול באגוניסטים דופמינרגיים בהיפרפרולקטינמיה עקב לחץ על הגבעול או עקב סיבות אחרות יקטין את רמת הפרולקטין וישפר תסמינים, כך שהתגובה לטיפול לא מהווה עדות לנוכחות פרולקטינומה. בהיפרפרולקטינמיה ללא קליניקה מתאימה צריך לחשוב על מאקרופרולקטינמיה. בכל מקרה של מאקרואדנומה עם פרולקטין תקין או מוגבר מעט, יש לבצע מדידת פרולקטין מסרום מהול, 1:100, כדי לשלול אפשרות שהפרולקטין תקין עקב הפרעה במדידה. תת פעילות של בלוטת התריס עלולה לגרום להיפרפרולקטינמיה וכן להגדלה של ההיפופיזה, תמונה שעלולה לבלבל עם פרולקטינומה.

== ביבליוגרפיה ==

== קישורים חיצוניים ==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

# Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, Kleinberg DL, Montori VM, Schlechte JA, Wass JA; Endocrine Society. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Feb;96(2):273-88. doi: 10.1210/jc.2010-1692. Review. PubMed PMID: 21296991.
# Colao A, Savastano S. Medical treatment of prolactinomas. Nat Rev Endocrinol. 2011 May;7(5):267-78. doi: 10.1038/nrendo.2011.37. Epub 2011 Mar 22. Review. PubMed PMID: 21423245.
# Mancini T, Casanueva FF, Giustina A. Hyperprolactinemia and prolactinomas. Endocrinol Metab Clin North Am. 2008 Mar;37(1):67-99, viii. doi: 10.1016/j.ecl.2007.10.013. Review. PubMed PMID: 18226731.
</div>
</blockquote>

{{ייחוס|[[משתמש:עמיר בשקין|ד"ר עמיר בשקין]]}}

{{רישיון cc}}

[[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]

גישה להיפרפרולקטינמיה - Approach to hyperprolactinaemia

2014-03-31T18:30:44Z

יריב קשת: /* טיפול */

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=היפרפרולקטינמיה,
|שם לועזי= Hyperprolactinaemia
|שמות נוספים=יתר פרולקטין בדם
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=[[משתמש:עמיר בשקין|ד"ר עמיר בשקין]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|פרולקטין}}

פרולקטין הוא הורמון חלבוני המופרש מתאים לקטוטרופיים (Lactotrophs) בהיפופיזה הקדמית. [[הנקה]] היא הגירוי הפיזיולוגי העיקרי להפרשת פרולקטין והעלייה ברמת הפרולקטין גורמת ל[[הפרשת חלב (Galactorrhea)]]. גורמים חשובים נוספים בגירוי הפרשת פרולקטין הם אסטרוגן ו[[הורמון משחרר תירוטרופין (TRH - Thyrotropin-releasing hormon)]]. מקרים רבים של היפרפרולקטינמיה קלה נגרמים מגירוי פיזיולוגי, לכן חשוב לבדוק את רמת הפרולקטין בתנאים הנכונים בכדי להימנע מבדיקות הדמיה מיותרות. הפתולוגיה העיקרית שגורמת להיפרפרולקטינמיה היא אדנומה היפופיזרית. מדובר בגידול שפיר שבחלק מהמקרים אפילו לא מצריך טיפול רק מעקב. ברוב המוחלט של המקרים, הטיפול הוא תרופתי. בחלק לא מבוטל מהמקרים מושגת הפוגה (Remission) ארוכת טווח לאחר טיפול תרופתי בלבד. הפרשת הפרולקטין מההיפופיזה הקדמית מעוכבת בקביעות על ידי הפרשת דופמין (Dopamin) מההיפותלמוס. דופמין מופרש למערכת הפורטלית (רשת כלי דם ורידיים המקשרת בין ההיפותלמוס להיפופיזה) ומשם נקשר לקולטנים דופמינרגיים מתת קבוצה D2 על התאים הלקטוטרופיים. המערכת הפורטלית נמצאת באזור גבעול ההיפופיזה (Pituitary stalk), לחץ על גבעול ההיפופיזה עלול להפריע לדיכוי הדופמינרגי העובר במערכת הפורטלית. מסיבה זו כל תהליך תופס מקום בהיפופיזה, בהיפותלמוס או סמוך להם, עלול לגרום להיפרפרולקטינמיה. הקליניקה שנובעת מרמת הפרולקטין הגבוהה כוללת בעיקר [[תת פעילות של בלוטת המין (Hypodonadism)]] והפרשת חלב. תסמינים נוספים נגרמים כתוצאה מאפקט המסה (Mass effect), בעיקר תסמינים נוירולוגיים כמו [[כאב ראש]] והפרעות בראיה. בניגוד לנשים צעירות, בגברים ובנשים הנמצאות בגיל הבלות הופעת הפרשת חלב הינה ממצא נדיר, כי רקמת השד נחשפת לרמות נמוכות של אסטרוגן.

== אפידמיולוגיה ==

היפרפרולקטינמיה היא אחת מהסיבות השכיחות ביותר לפנייה לבירור אנדוקריני וכן אחת הסיבות השכיחות ל[[אל וסת (amenorrhea)]] שניונית. הסיבה השכיחה ביותר להיפרפרולקטינמיה פתולוגית (שלא נובעת מגירוי פיזיולוגי ולא משנית לטיפול תרופתי) היא המצאות [[אדנומה היפופיזרית]], ומבין אלו פרולקטינומה היא השכיחה ביותר, ושנייה לה - אדנומה היפופיזרית לא מתפקדת (NFPA‏ - Nonfunctioning pituitary adenoma).

==אטיולוגיה==

הגורמים להיפרפרולקטינמיה נחלקים לגורמים פיזיולוגים, פרמקולוגים ופתולוגים. הפרשת פרולקטין מוגברת במגוון מצבים פיזיולוגיים, כולל [[הריון]], [[הנקה]], שינה ו[[מאמץ גופני]]. תרופות הן סיבה שכיחה נוספת להיפרפרולקטינמיה, בעיקר תרופות אנטי דופמינרגיות. קבוצה חשובה של תרופות שמעכבות את הרצפטור לדופמין מסוג D2 הן התרופות האנטי פסיכוטיות, בעיקר [[Risperidone]], [[Phenothiazine]] וכן [[Haloperidol]], ומקבוצת האנטי פסיכוטיות החדשות בעיקר [[Solian]]{{כ}} (Amisulpride). קבוצה שנייה של תרופות אנטי דופמינרגיות הן תרופות המשפיעות על תנועתיות הקיבה, בעיקר [[Pramin]]{{כ}} (Metoclopramide) וכן [[Motilium]]{{כ}} (Domperidone). תרופות הגורמות להיפרפרולקטינמיה קלה יותר הן בעיקר מקבוצת מעכבי ספיגת סרוטונין בררניים (Selective serotonin reuptake inhibitors - SSRI) וכן תרופה להורדת לחץ דם מקבוצת מעכבי תעלות סידן [[Verapamil]].

הגורם השכיח ביותר להפרשה פתולוגית של פרולקטין הוא הפרשה אוטונומית של פרולקטין מאדנומה של תאים לקטוטרופיים. פתולוגיה שכיחה נוספת היא מסה הלוחצת על גבעול ההיפופיזה ומפריעה לדיכוי הדופמינרגי. המסה יכולה להיות גידול, תהליך דלקתי או וסקולרי. סיבות נוספות כוללות: [[אי ספיקת כליות]], [[אי ספיקת כבד]], [[תת פעילות של בלוטת התריס - Hypothyroidism|תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס]] ו[[תסמונת השחלה הפוליציסטית]]. היפרפרולקטינמיה עם קליניקה מתאימה, ללא גורם משני וללא ממצא בהדמיה נקראת היפרפרולקטינמיה ממקור לא ידוע (Idiopathic). ב-10% מהמקרים, בחלוף הזמן מאובחנת מיקרופרולקטינומה, וב-30% ההיפרפרולקטינמיה חולפת.

'''פרולקטינומה (Prolactinoma):''' פרולקטינומה היא האדנומה ההיפופיזרית השכיחה ביותר, מהווה כ-40% מהאדנומות ההיפופיזריות, מופיעה בשכיחות של כ-100 מתוך מיליון איש, בקהילה הבוגרת. בטווח גילאים של 20-50, פרולקטינומה שכיחה פי 10 בנשים יותר מבגברים. בנשים שכיח יותר למצוא מיקרופרולקטינומות (מוגדר כבעל קוטר הקטן מ-10 מ"מ) ובגברים מאקרופרולקטינומות (בעל קוטר גדול מ-10 מ"מ), ייתכן שההסבר לכך נובע מההבדל בביטוי הקליני. בנשים הקליניקה ברורה יותר ומתבטאת בהפסקה של המחזור והפרשת חלב, ואילו בגברים חלה התפתחות איטית של ירידה בליבידו ו[[הפרעה בזקפה]]. גברים נוטים להתעלם מהירידה בליבידו וההפרעה בזקפה ובשל כך המחלה מאובחנת מאוחר יותר, כאשר הפרולקטינומה גדולה יותר וגורמת לכאבי ראש והפרעות בראיה. לאחר גיל 60 השכיחות של פרולקטינומה בין המינים זהה. בילדים ומתבגרים פרולקטינומה איננה שכיחה אך מהווה כ-50% מהאדנומות בהיפופיזה.

'''מקרים מיוחדים:''' פרולקטינומה יכולה להיות ביטוי של תסמונת גנטית. במבוגרים, בעיקר כחלק מ-[[תסמונת רב בלוטית - Multiple endocrine neoplasia|תסמונת MEN1]], ובילדים בעיקר כחלק מ-[[תסמונת מק'קון אולברייט]] (McCune-Albright syndrome). בממוצע, כ-20% מחולי תסמונת MEN1 יפתחו פרולקטינומה, ובהשוואה למקרים הספורדים, תתפתח מאקרופרולקטינומה בשכיחות גבוהה יותר ובעלת תגובתיות ירודה לטיפול התרופתי. פרולקטינומה הגדילה מהר או חודרת לרקמות סמוכות נקראת פרולקטינומה אגרסיבית או לא טיפוסית (Atypical prolactinoma). המהלך שלה יותר אגרסיבי, היא עמידה יותר לטיפול התרופתי, ובעלת שיעור חזרה גבוה יותר לאחר טיפול ניתוחי. במקרים אלו הפרוגנוזה עשויה להיות גרועה. פרולקטינומה ממאירה היא נדירה ביותר. האבחנה נקבעת לאחר מציאת גרורות מרוחקות. הפרוגנוזה במקרה זה היא גרועה.

==קליניקה==

היפרפרולקטינמיה פתולוגית גורמת לדיכוי הפרשת [[הורמון משחרר גונדוטרופינים (GnRH - gonadotropin releasing hormone)]] ועקב כך לירידה בהפרשת גונדוטרופינים (FSH ו LH). התסמינים נחלקים לשתי קבוצות, תת פעילות של בלוטת המין ואפקט המסה. הירידה בגונדוטרופינים גורמת לתת פעילות של בלוטת המין ולירידה בהורמוני המין בנשים ובגברים. המסה ההיפופיזרית כשלעצמה גורמת לתסמינים עקב לחץ מקומי על הרקמות, בעיקר [[כאב ראש]] והפרעה בשדה הראייה במיוחד כשמדובר במאקרופרולקטינומה. שיתוק של עצבים קרניאליים אופיניים למאקרופרולקטינומה אגרסיבית או פרולקטינומה ממאירה. בנשים הנמצאות בגילאי הפוריות הקליניקה כוללת בעיקר הפרעות בפוריות, [[מיעוט במחזורים (Oligomenorrhea)]] או אל וסת והפרשת חלב. קיימת התאמה בין רמת הפרולקטין לחומרת ההיפוגונדיזם. כשרמת הפרולקטין גבוהה עד פי 2.5 מהגבול העליון של הנורמה תהיה הפרעה בפוריות בלבד, לעיתים עם מחזור סדיר, ואילו אישה עם רמת פרולקטין גבוהה מחמש פעמים הגבול העליון של הנורמה תסבול מאל וסת, גלי חום ויובש ואגינלי. בטווח הביניים האישה תסבול מהפרעות במחזור. לרוב הנשים עם היפרפרולקטינמיה אין הפרשת חלב, ומצד שני לנשים רבות עם הפרשת חלב אין היפרפרולקטינמיה, במיוחד לאחר הריונות, כך שהפרשת חלב לבדה אינה תסמין ספציפי להיפרפרולקטינמיה. בגברים, הקליניקה כוללת בעיקר [[ירידה ביצר המין (Libido)]], הפרעות בזקפה, [[גינקומסטיה - Gynecomastia|גינקומסטיה (Gynecomastia)]] ולעיתים נדירות הפרשת חלב. בדומה לנשים קיימת התאמה בין רמת הפרולקטין לתסמינים. בגברים, תת פעילות של בלוטת המין גורמת בטווח הקצר לירידה בליבידו ולעייפות, ובטווח הארוך לירידה במסת השרירים, בתשעורת ובצפיפות העצם. נשים פוסטמנופאוזליות נמצאות כבר במצב של תת פעילות של בלוטת המין ורמות אסטרוגן נמוכות ולכן לא ירגישו שינוי בתחום זה, כמו כן הפרשת חלב איננה שכיחה. עם זאת במקרים עם מסה גדולה יהיו תסמינים הנגרמים מהשפעת המסה.
מיקרופרולקטינומות לרוב אינן גודלות בחלוף הזמן. במקרים נדירים מיקרופרולקטינומה גודלת למאקרופרולקטינומה. מצד שני, חלק מהמאקרופרולקטינומות העמידות לטיפול תרופתי נוטות לגדול מהר. ישנו קשר בין רמת הפרולקטין לגודל האדנומה (אם כי השונות ממקרה למקרה היא רבה). לרוב אם רמת הפרולקטין יציבה גם האדנומה לא גודלת. תוארו מקרים נדירים, שלמרות רמת פרולקטין יציבה האדנומה גדלה.

==אבחנה==

במטופל עם קליניקה חשודה, ראשית בודקים רמת פרולקטין. במידה ונמצאה רמת פרולקטין גבוהה יש לבחון האם מדובר בסיבה פיזיולוגית או סיבה משנית (בעיקר תרופות, תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס או אי ספיקת כליות). בשלב הבא מבצעים דימות תהודה מגנטית (MRI - Magnetic resonance imaging) של המוח בשביל לחפש אטיולוגיה באיזור ההיפופיזה. בדומה לבירורים אנדוקריניים אחרים, בשלב הראשון יש לאבחן היפרפרולקטינמיה ורק לאחר מכן יש להתקדם להדמיה. אסור לשכוח, שבאוכלוסיה הבריאה, כאשר מבוצע דימות תהודה מגנטית של המוח ללא חשד קליני למחלה היפופיזרית, ב-10% מהנבדקים נמצא מיקרואדנומה היפופיזרית. מסיבה זו במהלך בירור של היפרפרולקטינמיה, צריך בשלב ראשון לשלול עלייה פיזיולוגית ברמת הפרולקטין, במיוחד אם רמת פרולקטין גבוהה עד פי 2 בלבד מהגבול העליון של הנורמה. כחלק מהסיבות הפיזיולוגיות חשוב לשלול הריון, יש לוודא שבדיקת הדם נעשתה לאחר שעתיים של ערות, אחרי מנוחה של 20-30 דקות במקום הבדיקה, עם עדיפות שתלקח אחרי צום של מספר שעות (רמת הפרולקטין נשארת יציבה לאורך היום ולכן אין חשיבות לשעת הבדיקה). כפי שנאמר, בבדיקות הדם חשוב לשלול תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס או אי ספיקת כליות כגורמים לעלייה ברמת הפרולקטין.

חשוב לבדוק האם המטופל נוטל באופן קבוע או מזדמן תרופות שעלולות לגרום להיפרפרולקטינמיה. היפרפרולקטינמיה על רקע תרופות היא לעיתים אסימפטומטית, אבל בנשים עלולה לגרום להפרעות במחזור ולהפרשת חלב, ובגברים לירידה ביצר המיני ולהפרעות בזיקפה. בהיפרפרולקטינמיה על רקע תרופות, רמת הפרולקטין עולה עד 100 mcg/liter (או 2100 mIU/liter), פרט לתרופות [[Pramin]]{{כ}} (Metoclopramide){{כ}}, [[Phenothiazines]]{{כ}},ו-[[Risperidone]] שעלולות לגרום לעלייה משמעותית יותר. אם נמצאה תרופה שעלולה לגרום להיפרפרולקטינמיה רצוי להפסיק את לקיחתה למשך 72 שעות לפחות, או להחליף לתרופה אחרת שלא גורמת להיפרפרולקטינמיה, ולחזור על רמת פרולקטין. תרופות אנטי פסיכוטיות לא ניתן להפסיק ללא התייעצות עם הפסיכיאטר המטפל. תרופות אנטיפסיכוטיות שונות מעכבות קולטן לדופמין מסוג D2 באופן שונה ולכן גם מידת ההיפרפרולקטינמיה משתנה מתרופה לתרופה. [[Aripiprazole]] זו תרופה אנטיפסיכוטית לא טיפוסית (Atypical antipsychotic) שלא גורמת להיפרפרולקטינמיה ואף לעיתים מקטינה את רמת הפרולקטין. במקרה שלא ניתן להפסיק את התרופה וההיפרפרולקטינמיה לא הופיעה בו-זמנית עם התחלת נטילת התרופה אז מומלץ לבצע דימות תהודה מגנטית של ההיפופיזה לשלול תהליך תופס מקום בהיפופיזה או בסביבתה.

במקרים שיש חשש שההיפרפרולקטינמיה על רקע עקה (כמו בפחד מדקירות) כדאי לשקול ביצוע מבחן מנוחה (עקומת פרולקטין). במבחן מנוחה, ראשית מחדירים פרפרית ולאחר מכן לוקחים דגימות דם לפרולקטין כל 20-30 דקות במשך שעתיים, רצוי בזמן שהנבדק בשכיבה ובמנוחה מוחלטת. אם רמת הפרולקטין ההתחלתית גבוהה ובדגימות הבאות רואים מגמת ירידה עד לתחום הנורמה קרוב לוודאי שההיפרפרולקטינמיה על רקע של עקה. אם רמת הפרולקטין מעל 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) אז לרוב מדובר בפרולקטינומה או עלייה משנית לטיפול ב- [[Risperidone]]{{כ}} או [[Pramin]]{{כ}} (Metoclopramide), אם הרמה מעל 500 mcg/liter (או 10,600 mIU/liter)זה אבחנתי למאקרופרולקטינומה. רמת פרולקטין מאוד גבוהה עלולה לגרום להפרעה במדידה שמתבטאת ברמה נמוכה בהרבה מהרמה האמיתית (אפקט ע"ש הוק), לכן בכל מקרה של מאקרואדנומה עם רמת פרולקטין תקינה או מוגברת עד לערך של 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) בלבד, יש לחזור על המדידה לאחר דילול של הפלסמה, אחת ל-100 (מבטל את ההפרעה במדידה).

'''מאקרופרולקטין (Macroprolactin):''' זו מולקולה המורכבת ממספר יחידות של פרולקטין המחוברות בקשרים קו-ולנטים, לעיתים קשור לנוכחות נוגדנים כנגד פרולקטין. מאקרופרולקטין מתפנה בצורה איטית ולכן מצטבר וגורם למדידת רמת פרולקטין גבוהה, עם זאת, המאקרופרולקטין פחות פעיל ביולוגית ולרוב לא גורם לביטוי קליני. החשיבות של המאקרופרולקטין היא בעיקר כגורם לבדיקה חיובית כוזבת. התבחינים בשימוש בארץ חלקם מושפעים יותר וחלקם פחות מהנוכחות של מאקרופרולקטין. ישנן טכניקות מעבדתיות לפנות את המאקרופרולקטין מהדגימה ולמדוד רק את הפרולקטין המונומרי, אך הן יקרות ולא מבוצעות באופן שגרתי. במקרים שאין קליניקה אופיינית ובבדיקות חוזרות נמצאת רמת פרולקטין מוגברת, סביר להניח שהגורם הוא מאקרופרולקטינמיה.

'''הדמיה:''' ההדמייה הנבחרת של ההיפופיזה היא דימות תהודה מגנטית. במידה ואין אי ספיקת כליות או רגישות לגדוליניום יש לבצעה עם חומר ניגוד. אחרי שנשללו סיבות משניות, מבצעים הדמיה של ההיפופיזה עם דימות תהודה מגנטית של המוח מכוון להיפופיזה. במקרים שלא ניתן לבצע דימות תהודה מגנטית אז מומלץ לבצע טומוגרפיה ממוחשבת (CT - Computed tomography) של המוח מכוון להיפופיזה אם כי הבדיקה פחות יעילה לזיהוי של אדנומות קטנות וכן לזיהוי הגבולות של אדנומה גדולה. דימות תהודה מגנטית תקין לא שולל לחלוטין אדנומה קטנה ובחלק מהמקרים של היפרפרולקטינמיה אידיופאטית עם הזמן מאבחנים מיקרופרולקטינומה.

'''בירור נוסף:''' כאשר מאקרואדנומה משתרעת מעבר לתחום האוכף התורכי (Sella turcica) יש צורך בביצוע בדיקת שדות ראייה. בהיפרפרולקטינמיה עם ממצא של אדנומה, מומלץ לבדוק רמת [[פקטור גדילה דמוי אינסולין 1 (IGF-1 - Insulin-like growth factor 1)]], כי לא נדיר שהאדנומה המפרישה פרולקטין מפרישה גם הורמון גדילה, ואם האדנומה היא לא פרולקטינומה ולוחצת על גבעול ההיפופיזה יש לשלול שמדובר ב[[אקרומגליה - Acromegaly|אקרומגליה (Acromegaly)]]. במאקרופרולקטינומה מומלץ לבצע הערכה של כל הצירים ההיפופיזרים בשביל לשלול חסרים ואילו במיקרופרולקטינומה נדיר למצוא חסרים הורמונלים לכן מומלץ למדוד רק אם יש חשד קליני.

==טיפול==

'''טיפול בפרולקטינומה:''' מטרת הטיפול בפרולקטינומה היא להשיג רמת פרולטין תקינה, להקטין את מסת הגידול וכן למנוע את תסמיני תת הפעילות של בלוטת המין. ברוב המקרים ניתן להשיג את מטרות הטיפול עם אגוניסטים לקולטן לדופמין. במקרה של מיקרופרולקטינומה ללא תסמינים אין הכרח לטפל כי נדיר שמיקרופרולקטינומה גודלת. במקרה של מיקרופרולקטינומה הגורמת רק להפרעה במחזור אפשר לטפל בגלולות. בחסרים של הורמוני ההיפופיזה מטפלים כמקובל, פרט לחוסר בהורמוני מין והורמון גדילה, שהפיכים בחלק מהמקרים אחרי טיפול מוצלח באגוניסט דופמינרגי. לרוב, תוך ימים ספורים מהתחלת הטיפול יש שיפור בתסמיני השפעת המסה (כאבי ראש והפרעות בשדות הראיה). נדיר שגידולים המגיבים לאגוניסטים של דופמין יפתחו עמידות לטיפול. חשוב במיוחד להתחיל במינון נמוך ולעלות מינון בהדרגה במאקרואדנומה גדולה, כיוון שכיווץ מהיר שלה עלול לגרום לדימום בגידול. בנשים עם מיקרופרולקטינומה הנכנסות לגיל הבלות (Menopause), ניתן להפסיק טיפול, אבל צריך להמשיך לעקוב אחרי רמת הפרולקטין ותסמינים נוירולוגיים. אם יש חשד שהאדנומה גדלה אז יש לבצע דימות תהודה מגנטית מכוון להיפופיזה. המעקב אחרי מטופלים באגוניסטים דופמינרגיים כולל מעקב אחרי התסמינים וכן רמת פרולקטין. מומלץ לחזור על בדיקת הדימות תהודה מגנטית אם רמת הפרולקטין עולה למרות הטיפול, מופיעים סימפטומים נוספים כמו הפרשת חלב או שמופיעים תסמינים נוירולוגיים כמו כאב ראש והפרעות בראיה. בגידול שנושק לעצבי הראיה יש צורך במעקב אחר שדות ראיה. ניתוח שמור למקרה של עמידות לטיפול באגוניסטים דופמינרגיים או אי סבילות לתרופות. טיפול קרינתי מומלץ במקרה של כישלון ניתוחי או פרולקטינומה אגרסיבית. טיפול ניתוחי דחוף יש לבצע רק במקרים של דימום גדול בגידול (Apoplexy). אפילו במקרה שפרולקטינומה לוחצת על עצבי הראייה וגורמת להפרעה בשדות הראייה מומלץ לטפל תרופתית (ולא ניתוחית) עקב ההשפעה המהירה (תוך ימים).

'''אגוניסטים דופמינרגיים:''' בארץ קיימים שני אגוניסטים דופמינרגיים המשמשים לטיפול בפרולקטינומה, [[קברגולין - Cabergoline|Cabergoline]]{{כ}} ו-[[פארילק - Parilac|Bromocriptine]]. ברוב המקרים תרופת הבחירה היא Cabergoline{{כ}} כי היא יותר יעילה בהורדת רמת הפרולקטין, מכווצת את הגידול עם פחות תופעות לוואי (בחילות בעיקר) ובנוסף צורת המתן נוחה יותר. תופעות הלוואי של אגוניסטים דופמינרגיים כוללות בחילות והקאות, [[ירידת לחץ דם תנוחתית (Orthostatic hypotension)]], [[סחרחורות]], כאבי ראש ולעיתים נדירות גודש באף.
Cabergoline{{כ}} הוא אגוניסט סלקטיבי לקולטן דופמינרגי מתת סוג D2 שנמצא בשימוש הנרחב ביותר כטיפול לפרולקטינומות. משך הפעילות הארוך של Cabergoline{{כ}} מאפשר מתן התרופה אחת לשבוע. במינון של 1 מ"ג פעמיים בשבוע מושגת ירידה משמעותית ברמת הפרולקטין ב-95% מהמקרים. תגובה טובה במיוחד לאגוניסטים דופמינרגיים צפויה במיקרופרולקטינומה, בהיפרפרולקטינומה אידיופאטית ובחולים נאיבים לטיפול תרופתי. במיקרופרולקטינומה מתחילים בכדור שלם פעם בשבוע, כלומר 0.5 מ"ג לשבוע. במאקרופרולקטינומה גדולה, עקב החשש מכיווץ מהיר ודימום מתחילים בחצי כדור פעם בשבוע, כלומר 0.25 מ"ג ואחרי 4 שבועות חוזרים על רמת פרולקטין ומתאימים מינון. אחרי 12-24 חודשי טיפול מעל ל-80% מהאדנומות יתכווצו במעל ל-20%, וכ-30% יעלמו לחלוטין. טיפול ב-Cabergoline{{כ}} בחולים שטופלו לפני כן ב-Bromocriptine{{כ}} לרוב יוביל לכיווץ נוסף של הגידול, גם במקרים של עמידות לטיפול ב-Bromocriptine. מינון גבוה של Cabergoline{{כ}} (לפחות כ-3 מ"ג ליום כפי שניתן לחולי [[פרקינסון]]) גורם לדליפה של מסתמים בלב, לעומת המינון המקובל בטיפול בפרולקטינומה (1-2 מ"ג לשבוע) אשר בטוח. Bromocriptine הוא האגוניסט הדופמינרגי הראשון ששימש לטיפול בפרולקטינומות והסלקטיביות שלו לרצפטור לדופמין מסוג D2 הינה פחותה. Bromocriptine הוא האלטרנטיבה הטיפולית ל-Cabergoline{{כ}}, אבל עקב משך הפעולה הקצר הוא ניתן פעמיים ביום. המינון הטיפולי הוא 2.5 מ"ג עד 15 מ"ג ליום כאשר לרוב המינון הוא 7.5 מ"ג ליום או פחות. במקרים של עמידות לטיפול ב-Bromocriptine, לעיתים משתמשים במינונים של 20-30 מ"ג ליום. שליטה ברמת הפרולקטין וכיווץ המסה מושגים בכ-85% במקרה של מיקרופרולקטינומה ובכ-70% במאקרופרולקטינומה.

'''הפסקת טיפול תרופתי:''' לאחר טיפול באגוניסטים דופמינרגיים במשך לפחות שנתיים, כאשר רמת הפרולקטין תקינה והאדנומה נעלמה, אפשר להפסיק טיפול ולעקוב, כאשר לרוב תושג הפוגה ממושכת. הסיכון לחזרה של פרולקטינומה נמצא ביחס ישר לגודל הפרולקטינומה אחרי הטיפול ולרמת הפרולקטין אחרי הטיפול.

'''פרולקטינומה עמידה:''' אם תחת טיפול באגוניסטים דופמינרגיים במינון המקסימאלי הנסבל רמת הפרולקטין עדיין מעל הנורמה והגידול לא התכווץ ביותר מ-50% מגודלו ההתחלתי, אז הפרולקטינומה מוגדרת כעמידה לטיפול. לפעמים אין התאמה בין גודל האדנומה ורמת הפרולקטין, הפרולקטין יורד אבל הפרולקטינומה לא מתכווצת או הפוך. לפעמים העמידות היא חלקית, כלומר הפרולקטינומה מגיבה למינון גבוה מהמקובל. כאשר המטופל לא סובל אגוניסטיים דופמינרגיים במינון המקובל, זה מוגדר כאי סבילות לתרופה. עמידות שכיחה יותר במאקרופרולקטינומה מאשר במיקרופרולקטינומה ויותר בגברים מאשר בנשים. בעמידות לאגוניסטים דופמינרגיים, לעיתים, יש צורך להעלות את מינון ה-Cabergoline{{כ}} עד ל-11 מ"ג לשבוע כדי להתגבר על העמידות. טיפול ממושך במינון גבוה עלול לגרום לדליפה של מסתמים בלב ולכן מצריך מעקב אקו לב.

'''טיפול בפרולקטינומה בהריון:''' בהריון רמת האסטרוגן הגבוהה גורמת להיפרפלזיה של תאים לקטוטרופיים, לכן רמת הפרולקטין עולה פי 10 ונפח ההיפופיזה גדל מעל לפי 2. בהריון, לרוב, מיקרואדנומה לא גדלה ומאקרואדנומה עלולה לגדול, אבל מקרואדנומה שמוגבלת לאוכף התורכי לרוב לא גורמת לסימפטומים עקב גדילה בזמן ההריון. במאקרואדנומה שנותחה או הוקרנה לפני ההריון הסיכון לגדילה נמוך מאוד, בדומה למיקרואדנומה. אין מידע על פגיעה בעובר או באם מטיפול ב-Cabergoline{{כ}} או ב-Bromocriptine בהריון, אם כי יש יותר מידע לגבי בטיחות של Bromocriptine בהריון, אבל גם טיפול ב-Cabergoline{{כ}} אפשרי. באופן כללי המידע הקיים על בטיחות לעובר לא מספק ומומלץ שכל אישה שמטופלת באגוניסטים דופמינרגיים ומתעברת תפסיק את הטיפול, אלא אם כן סובלת ממאקרואדנומה בשל חשש שתגדל בהריון. אחרי הפסקת טיפול באגוניסט דופמינרגי בהריון לא מומלץ לעקוב אחרי רמת הפרולקטין, כי אם עולה לא ברורה המשמעות לנוכך העלייה הפיזיולוגית. בנוסף, בהריון לא מומלץ לחזור על בדיקת דימות תהודה מגנטית, אלא אם כן יש כאבי ראש קשים חדשים, החמרה קיצונית בכאבי ראש קיימים או שינויים בראייה, אז חובה לבצע בדיקת שדות ראייה, ואם יש חסר חדש אז מומלץ לבצע דימות תהודה מגנטית של ההיפופיזה ללא גדוליניום. באישה עם מאקרופרולקטינומה שלא מתכווצת משמעותית תחת טיפול או אי-סבילות לאגוניסטים דופמינרגיים, המעוניינת להיכנס להריון, כדאי לשקול טיפול ניתוחי לפני הכניסה להריון.

'''היפרפרולקטינמיה מסיבות אחרות:''' ברוב המקרים של היפרפרולקטינמיה על רקע תרופתי, כאשר המטופל חסר תסמינים, אין צורך בטיפול, אבל כאשר יש תסמינים של תת פעילות של בלוטת המין או [[אוסטאופורוזיס]] (Osteoporosis) ואין אפשרות להפסיק את התרופה או להמיר אותה בתרופה אחרת אז מומלץ לשקול טיפול ב[[אסטראדיול - Estradiol|אסטרוגן]] או [[טסטוסטרון - Testosterone|טסטוסטרון]]. טיפול באגוניסטים דופמינרגיים באנשים המטופלים בתרופות אנטיפסיכוטיות נמצא במחלוקת. אמנם לרוב משפר את ההיפרפרולקטינמיה אך עלול לגרום להחמרה בפסיכוזה. בהיפרפרולקטינמיה משנית ל[[תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס]] הטיפול הוא [[Eltroxin]]{{כ}} (Levothyroxin).

== פרוגנוזה ==

== דגלים אדומים ==

חשוב לברר כל מקרה של היפרפרולקטינמיה, כי גם היפרפרולקטינמיה קלה יכולה להיות ביטוי של גידול שלוחץ על גבעול ההיפופיזה. בנוכחות מאקרואדנומה בהיפופיזה, לעיתים קשה לאבחן בין פרולקטינומה לבין אדנומה לא מתפקדת עם לחץ על הגבול, אך אם רמת הפרולקטין מעל 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) אז קרוב לוודאי שמדובר בפרולקטינומה. טיפול באגוניסטים דופמינרגיים בהיפרפרולקטינמיה עקב לחץ על הגבעול או עקב סיבות אחרות יקטין את רמת הפרולקטין וישפר תסמינים, כך שהתגובה לטיפול לא מהווה עדות לנוכחות פרולקטינומה. בהיפרפרולקטינמיה ללא קליניקה מתאימה צריך לחשוב על מאקרופרולקטינמיה. בכל מקרה של מאקרואדנומה עם פרולקטין תקין או מוגבר מעט, יש לבצע מדידת פרולקטין מסרום מהול, 1:100, כדי לשלול אפשרות שהפרולקטין תקין עקב הפרעה במדידה. תת פעילות של בלוטת התריס עלולה לגרום להיפרפרולקטינמיה וכן להגדלה של ההיפופיזה, תמונה שעלולה לבלבל עם פרולקטינומה.

== ביבליוגרפיה ==

== קישורים חיצוניים ==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

# Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, Kleinberg DL, Montori VM, Schlechte JA, Wass JA; Endocrine Society. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Feb;96(2):273-88. doi: 10.1210/jc.2010-1692. Review. PubMed PMID: 21296991.
# Colao A, Savastano S. Medical treatment of prolactinomas. Nat Rev Endocrinol. 2011 May;7(5):267-78. doi: 10.1038/nrendo.2011.37. Epub 2011 Mar 22. Review. PubMed PMID: 21423245.
# Mancini T, Casanueva FF, Giustina A. Hyperprolactinemia and prolactinomas. Endocrinol Metab Clin North Am. 2008 Mar;37(1):67-99, viii. doi: 10.1016/j.ecl.2007.10.013. Review. PubMed PMID: 18226731.
</div>
</blockquote>

{{ייחוס|[[משתמש:עמיר בשקין|ד"ר עמיר בשקין]]}}

{{רישיון cc}}

[[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]

גישה להיפרפרולקטינמיה - Approach to hyperprolactinaemia

2014-03-31T18:27:32Z

יריב קשת: /* טיפול */

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=היפרפרולקטינמיה,
|שם לועזי= Hyperprolactinaemia
|שמות נוספים=יתר פרולקטין בדם
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=[[משתמש:עמיר בשקין|ד"ר עמיר בשקין]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|פרולקטין}}

פרולקטין הוא הורמון חלבוני המופרש מתאים לקטוטרופיים (Lactotrophs) בהיפופיזה הקדמית. [[הנקה]] היא הגירוי הפיזיולוגי העיקרי להפרשת פרולקטין והעלייה ברמת הפרולקטין גורמת ל[[הפרשת חלב (Galactorrhea)]]. גורמים חשובים נוספים בגירוי הפרשת פרולקטין הם אסטרוגן ו[[הורמון משחרר תירוטרופין (TRH - Thyrotropin-releasing hormon)]]. מקרים רבים של היפרפרולקטינמיה קלה נגרמים מגירוי פיזיולוגי, לכן חשוב לבדוק את רמת הפרולקטין בתנאים הנכונים בכדי להימנע מבדיקות הדמיה מיותרות. הפתולוגיה העיקרית שגורמת להיפרפרולקטינמיה היא אדנומה היפופיזרית. מדובר בגידול שפיר שבחלק מהמקרים אפילו לא מצריך טיפול רק מעקב. ברוב המוחלט של המקרים, הטיפול הוא תרופתי. בחלק לא מבוטל מהמקרים מושגת הפוגה (Remission) ארוכת טווח לאחר טיפול תרופתי בלבד. הפרשת הפרולקטין מההיפופיזה הקדמית מעוכבת בקביעות על ידי הפרשת דופמין (Dopamin) מההיפותלמוס. דופמין מופרש למערכת הפורטלית (רשת כלי דם ורידיים המקשרת בין ההיפותלמוס להיפופיזה) ומשם נקשר לקולטנים דופמינרגיים מתת קבוצה D2 על התאים הלקטוטרופיים. המערכת הפורטלית נמצאת באזור גבעול ההיפופיזה (Pituitary stalk), לחץ על גבעול ההיפופיזה עלול להפריע לדיכוי הדופמינרגי העובר במערכת הפורטלית. מסיבה זו כל תהליך תופס מקום בהיפופיזה, בהיפותלמוס או סמוך להם, עלול לגרום להיפרפרולקטינמיה. הקליניקה שנובעת מרמת הפרולקטין הגבוהה כוללת בעיקר [[תת פעילות של בלוטת המין (Hypodonadism)]] והפרשת חלב. תסמינים נוספים נגרמים כתוצאה מאפקט המסה (Mass effect), בעיקר תסמינים נוירולוגיים כמו [[כאב ראש]] והפרעות בראיה. בניגוד לנשים צעירות, בגברים ובנשים הנמצאות בגיל הבלות הופעת הפרשת חלב הינה ממצא נדיר, כי רקמת השד נחשפת לרמות נמוכות של אסטרוגן.

== אפידמיולוגיה ==

היפרפרולקטינמיה היא אחת מהסיבות השכיחות ביותר לפנייה לבירור אנדוקריני וכן אחת הסיבות השכיחות ל[[אל וסת (amenorrhea)]] שניונית. הסיבה השכיחה ביותר להיפרפרולקטינמיה פתולוגית (שלא נובעת מגירוי פיזיולוגי ולא משנית לטיפול תרופתי) היא המצאות [[אדנומה היפופיזרית]], ומבין אלו פרולקטינומה היא השכיחה ביותר, ושנייה לה - אדנומה היפופיזרית לא מתפקדת (NFPA‏ - Nonfunctioning pituitary adenoma).

==אטיולוגיה==

הגורמים להיפרפרולקטינמיה נחלקים לגורמים פיזיולוגים, פרמקולוגים ופתולוגים. הפרשת פרולקטין מוגברת במגוון מצבים פיזיולוגיים, כולל [[הריון]], [[הנקה]], שינה ו[[מאמץ גופני]]. תרופות הן סיבה שכיחה נוספת להיפרפרולקטינמיה, בעיקר תרופות אנטי דופמינרגיות. קבוצה חשובה של תרופות שמעכבות את הרצפטור לדופמין מסוג D2 הן התרופות האנטי פסיכוטיות, בעיקר [[Risperidone]], [[Phenothiazine]] וכן [[Haloperidol]], ומקבוצת האנטי פסיכוטיות החדשות בעיקר [[Solian]]{{כ}} (Amisulpride). קבוצה שנייה של תרופות אנטי דופמינרגיות הן תרופות המשפיעות על תנועתיות הקיבה, בעיקר [[Pramin]]{{כ}} (Metoclopramide) וכן [[Motilium]]{{כ}} (Domperidone). תרופות הגורמות להיפרפרולקטינמיה קלה יותר הן בעיקר מקבוצת מעכבי ספיגת סרוטונין בררניים (Selective serotonin reuptake inhibitors - SSRI) וכן תרופה להורדת לחץ דם מקבוצת מעכבי תעלות סידן [[Verapamil]].

הגורם השכיח ביותר להפרשה פתולוגית של פרולקטין הוא הפרשה אוטונומית של פרולקטין מאדנומה של תאים לקטוטרופיים. פתולוגיה שכיחה נוספת היא מסה הלוחצת על גבעול ההיפופיזה ומפריעה לדיכוי הדופמינרגי. המסה יכולה להיות גידול, תהליך דלקתי או וסקולרי. סיבות נוספות כוללות: [[אי ספיקת כליות]], [[אי ספיקת כבד]], [[תת פעילות של בלוטת התריס - Hypothyroidism|תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס]] ו[[תסמונת השחלה הפוליציסטית]]. היפרפרולקטינמיה עם קליניקה מתאימה, ללא גורם משני וללא ממצא בהדמיה נקראת היפרפרולקטינמיה ממקור לא ידוע (Idiopathic). ב-10% מהמקרים, בחלוף הזמן מאובחנת מיקרופרולקטינומה, וב-30% ההיפרפרולקטינמיה חולפת.

'''פרולקטינומה (Prolactinoma):''' פרולקטינומה היא האדנומה ההיפופיזרית השכיחה ביותר, מהווה כ-40% מהאדנומות ההיפופיזריות, מופיעה בשכיחות של כ-100 מתוך מיליון איש, בקהילה הבוגרת. בטווח גילאים של 20-50, פרולקטינומה שכיחה פי 10 בנשים יותר מבגברים. בנשים שכיח יותר למצוא מיקרופרולקטינומות (מוגדר כבעל קוטר הקטן מ-10 מ"מ) ובגברים מאקרופרולקטינומות (בעל קוטר גדול מ-10 מ"מ), ייתכן שההסבר לכך נובע מההבדל בביטוי הקליני. בנשים הקליניקה ברורה יותר ומתבטאת בהפסקה של המחזור והפרשת חלב, ואילו בגברים חלה התפתחות איטית של ירידה בליבידו ו[[הפרעה בזקפה]]. גברים נוטים להתעלם מהירידה בליבידו וההפרעה בזקפה ובשל כך המחלה מאובחנת מאוחר יותר, כאשר הפרולקטינומה גדולה יותר וגורמת לכאבי ראש והפרעות בראיה. לאחר גיל 60 השכיחות של פרולקטינומה בין המינים זהה. בילדים ומתבגרים פרולקטינומה איננה שכיחה אך מהווה כ-50% מהאדנומות בהיפופיזה.

'''מקרים מיוחדים:''' פרולקטינומה יכולה להיות ביטוי של תסמונת גנטית. במבוגרים, בעיקר כחלק מ-[[תסמונת רב בלוטית - Multiple endocrine neoplasia|תסמונת MEN1]], ובילדים בעיקר כחלק מ-[[תסמונת מק'קון אולברייט]] (McCune-Albright syndrome). בממוצע, כ-20% מחולי תסמונת MEN1 יפתחו פרולקטינומה, ובהשוואה למקרים הספורדים, תתפתח מאקרופרולקטינומה בשכיחות גבוהה יותר ובעלת תגובתיות ירודה לטיפול התרופתי. פרולקטינומה הגדילה מהר או חודרת לרקמות סמוכות נקראת פרולקטינומה אגרסיבית או לא טיפוסית (Atypical prolactinoma). המהלך שלה יותר אגרסיבי, היא עמידה יותר לטיפול התרופתי, ובעלת שיעור חזרה גבוה יותר לאחר טיפול ניתוחי. במקרים אלו הפרוגנוזה עשויה להיות גרועה. פרולקטינומה ממאירה היא נדירה ביותר. האבחנה נקבעת לאחר מציאת גרורות מרוחקות. הפרוגנוזה במקרה זה היא גרועה.

==קליניקה==

היפרפרולקטינמיה פתולוגית גורמת לדיכוי הפרשת [[הורמון משחרר גונדוטרופינים (GnRH - gonadotropin releasing hormone)]] ועקב כך לירידה בהפרשת גונדוטרופינים (FSH ו LH). התסמינים נחלקים לשתי קבוצות, תת פעילות של בלוטת המין ואפקט המסה. הירידה בגונדוטרופינים גורמת לתת פעילות של בלוטת המין ולירידה בהורמוני המין בנשים ובגברים. המסה ההיפופיזרית כשלעצמה גורמת לתסמינים עקב לחץ מקומי על הרקמות, בעיקר [[כאב ראש]] והפרעה בשדה הראייה במיוחד כשמדובר במאקרופרולקטינומה. שיתוק של עצבים קרניאליים אופיניים למאקרופרולקטינומה אגרסיבית או פרולקטינומה ממאירה. בנשים הנמצאות בגילאי הפוריות הקליניקה כוללת בעיקר הפרעות בפוריות, [[מיעוט במחזורים (Oligomenorrhea)]] או אל וסת והפרשת חלב. קיימת התאמה בין רמת הפרולקטין לחומרת ההיפוגונדיזם. כשרמת הפרולקטין גבוהה עד פי 2.5 מהגבול העליון של הנורמה תהיה הפרעה בפוריות בלבד, לעיתים עם מחזור סדיר, ואילו אישה עם רמת פרולקטין גבוהה מחמש פעמים הגבול העליון של הנורמה תסבול מאל וסת, גלי חום ויובש ואגינלי. בטווח הביניים האישה תסבול מהפרעות במחזור. לרוב הנשים עם היפרפרולקטינמיה אין הפרשת חלב, ומצד שני לנשים רבות עם הפרשת חלב אין היפרפרולקטינמיה, במיוחד לאחר הריונות, כך שהפרשת חלב לבדה אינה תסמין ספציפי להיפרפרולקטינמיה. בגברים, הקליניקה כוללת בעיקר [[ירידה ביצר המין (Libido)]], הפרעות בזקפה, [[גינקומסטיה - Gynecomastia|גינקומסטיה (Gynecomastia)]] ולעיתים נדירות הפרשת חלב. בדומה לנשים קיימת התאמה בין רמת הפרולקטין לתסמינים. בגברים, תת פעילות של בלוטת המין גורמת בטווח הקצר לירידה בליבידו ולעייפות, ובטווח הארוך לירידה במסת השרירים, בתשעורת ובצפיפות העצם. נשים פוסטמנופאוזליות נמצאות כבר במצב של תת פעילות של בלוטת המין ורמות אסטרוגן נמוכות ולכן לא ירגישו שינוי בתחום זה, כמו כן הפרשת חלב איננה שכיחה. עם זאת במקרים עם מסה גדולה יהיו תסמינים הנגרמים מהשפעת המסה.
מיקרופרולקטינומות לרוב אינן גודלות בחלוף הזמן. במקרים נדירים מיקרופרולקטינומה גודלת למאקרופרולקטינומה. מצד שני, חלק מהמאקרופרולקטינומות העמידות לטיפול תרופתי נוטות לגדול מהר. ישנו קשר בין רמת הפרולקטין לגודל האדנומה (אם כי השונות ממקרה למקרה היא רבה). לרוב אם רמת הפרולקטין יציבה גם האדנומה לא גודלת. תוארו מקרים נדירים, שלמרות רמת פרולקטין יציבה האדנומה גדלה.

==אבחנה==

במטופל עם קליניקה חשודה, ראשית בודקים רמת פרולקטין. במידה ונמצאה רמת פרולקטין גבוהה יש לבחון האם מדובר בסיבה פיזיולוגית או סיבה משנית (בעיקר תרופות, תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס או אי ספיקת כליות). בשלב הבא מבצעים דימות תהודה מגנטית (MRI - Magnetic resonance imaging) של המוח בשביל לחפש אטיולוגיה באיזור ההיפופיזה. בדומה לבירורים אנדוקריניים אחרים, בשלב הראשון יש לאבחן היפרפרולקטינמיה ורק לאחר מכן יש להתקדם להדמיה. אסור לשכוח, שבאוכלוסיה הבריאה, כאשר מבוצע דימות תהודה מגנטית של המוח ללא חשד קליני למחלה היפופיזרית, ב-10% מהנבדקים נמצא מיקרואדנומה היפופיזרית. מסיבה זו במהלך בירור של היפרפרולקטינמיה, צריך בשלב ראשון לשלול עלייה פיזיולוגית ברמת הפרולקטין, במיוחד אם רמת פרולקטין גבוהה עד פי 2 בלבד מהגבול העליון של הנורמה. כחלק מהסיבות הפיזיולוגיות חשוב לשלול הריון, יש לוודא שבדיקת הדם נעשתה לאחר שעתיים של ערות, אחרי מנוחה של 20-30 דקות במקום הבדיקה, עם עדיפות שתלקח אחרי צום של מספר שעות (רמת הפרולקטין נשארת יציבה לאורך היום ולכן אין חשיבות לשעת הבדיקה). כפי שנאמר, בבדיקות הדם חשוב לשלול תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס או אי ספיקת כליות כגורמים לעלייה ברמת הפרולקטין.

חשוב לבדוק האם המטופל נוטל באופן קבוע או מזדמן תרופות שעלולות לגרום להיפרפרולקטינמיה. היפרפרולקטינמיה על רקע תרופות היא לעיתים אסימפטומטית, אבל בנשים עלולה לגרום להפרעות במחזור ולהפרשת חלב, ובגברים לירידה ביצר המיני ולהפרעות בזיקפה. בהיפרפרולקטינמיה על רקע תרופות, רמת הפרולקטין עולה עד 100 mcg/liter (או 2100 mIU/liter), פרט לתרופות [[Pramin]]{{כ}} (Metoclopramide){{כ}}, [[Phenothiazines]]{{כ}},ו-[[Risperidone]] שעלולות לגרום לעלייה משמעותית יותר. אם נמצאה תרופה שעלולה לגרום להיפרפרולקטינמיה רצוי להפסיק את לקיחתה למשך 72 שעות לפחות, או להחליף לתרופה אחרת שלא גורמת להיפרפרולקטינמיה, ולחזור על רמת פרולקטין. תרופות אנטי פסיכוטיות לא ניתן להפסיק ללא התייעצות עם הפסיכיאטר המטפל. תרופות אנטיפסיכוטיות שונות מעכבות קולטן לדופמין מסוג D2 באופן שונה ולכן גם מידת ההיפרפרולקטינמיה משתנה מתרופה לתרופה. [[Aripiprazole]] זו תרופה אנטיפסיכוטית לא טיפוסית (Atypical antipsychotic) שלא גורמת להיפרפרולקטינמיה ואף לעיתים מקטינה את רמת הפרולקטין. במקרה שלא ניתן להפסיק את התרופה וההיפרפרולקטינמיה לא הופיעה בו-זמנית עם התחלת נטילת התרופה אז מומלץ לבצע דימות תהודה מגנטית של ההיפופיזה לשלול תהליך תופס מקום בהיפופיזה או בסביבתה.

במקרים שיש חשש שההיפרפרולקטינמיה על רקע עקה (כמו בפחד מדקירות) כדאי לשקול ביצוע מבחן מנוחה (עקומת פרולקטין). במבחן מנוחה, ראשית מחדירים פרפרית ולאחר מכן לוקחים דגימות דם לפרולקטין כל 20-30 דקות במשך שעתיים, רצוי בזמן שהנבדק בשכיבה ובמנוחה מוחלטת. אם רמת הפרולקטין ההתחלתית גבוהה ובדגימות הבאות רואים מגמת ירידה עד לתחום הנורמה קרוב לוודאי שההיפרפרולקטינמיה על רקע של עקה. אם רמת הפרולקטין מעל 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) אז לרוב מדובר בפרולקטינומה או עלייה משנית לטיפול ב- [[Risperidone]]{{כ}} או [[Pramin]]{{כ}} (Metoclopramide), אם הרמה מעל 500 mcg/liter (או 10,600 mIU/liter)זה אבחנתי למאקרופרולקטינומה. רמת פרולקטין מאוד גבוהה עלולה לגרום להפרעה במדידה שמתבטאת ברמה נמוכה בהרבה מהרמה האמיתית (אפקט ע"ש הוק), לכן בכל מקרה של מאקרואדנומה עם רמת פרולקטין תקינה או מוגברת עד לערך של 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) בלבד, יש לחזור על המדידה לאחר דילול של הפלסמה, אחת ל-100 (מבטל את ההפרעה במדידה).

'''מאקרופרולקטין (Macroprolactin):''' זו מולקולה המורכבת ממספר יחידות של פרולקטין המחוברות בקשרים קו-ולנטים, לעיתים קשור לנוכחות נוגדנים כנגד פרולקטין. מאקרופרולקטין מתפנה בצורה איטית ולכן מצטבר וגורם למדידת רמת פרולקטין גבוהה, עם זאת, המאקרופרולקטין פחות פעיל ביולוגית ולרוב לא גורם לביטוי קליני. החשיבות של המאקרופרולקטין היא בעיקר כגורם לבדיקה חיובית כוזבת. התבחינים בשימוש בארץ חלקם מושפעים יותר וחלקם פחות מהנוכחות של מאקרופרולקטין. ישנן טכניקות מעבדתיות לפנות את המאקרופרולקטין מהדגימה ולמדוד רק את הפרולקטין המונומרי, אך הן יקרות ולא מבוצעות באופן שגרתי. במקרים שאין קליניקה אופיינית ובבדיקות חוזרות נמצאת רמת פרולקטין מוגברת, סביר להניח שהגורם הוא מאקרופרולקטינמיה.

'''הדמיה:''' ההדמייה הנבחרת של ההיפופיזה היא דימות תהודה מגנטית. במידה ואין אי ספיקת כליות או רגישות לגדוליניום יש לבצעה עם חומר ניגוד. אחרי שנשללו סיבות משניות, מבצעים הדמיה של ההיפופיזה עם דימות תהודה מגנטית של המוח מכוון להיפופיזה. במקרים שלא ניתן לבצע דימות תהודה מגנטית אז מומלץ לבצע טומוגרפיה ממוחשבת (CT - Computed tomography) של המוח מכוון להיפופיזה אם כי הבדיקה פחות יעילה לזיהוי של אדנומות קטנות וכן לזיהוי הגבולות של אדנומה גדולה. דימות תהודה מגנטית תקין לא שולל לחלוטין אדנומה קטנה ובחלק מהמקרים של היפרפרולקטינמיה אידיופאטית עם הזמן מאבחנים מיקרופרולקטינומה.

'''בירור נוסף:''' כאשר מאקרואדנומה משתרעת מעבר לתחום האוכף התורכי (Sella turcica) יש צורך בביצוע בדיקת שדות ראייה. בהיפרפרולקטינמיה עם ממצא של אדנומה, מומלץ לבדוק רמת [[פקטור גדילה דמוי אינסולין 1 (IGF-1 - Insulin-like growth factor 1)]], כי לא נדיר שהאדנומה המפרישה פרולקטין מפרישה גם הורמון גדילה, ואם האדנומה היא לא פרולקטינומה ולוחצת על גבעול ההיפופיזה יש לשלול שמדובר ב[[אקרומגליה - Acromegaly|אקרומגליה (Acromegaly)]]. במאקרופרולקטינומה מומלץ לבצע הערכה של כל הצירים ההיפופיזרים בשביל לשלול חסרים ואילו במיקרופרולקטינומה נדיר למצוא חסרים הורמונלים לכן מומלץ למדוד רק אם יש חשד קליני.

==טיפול==

'''טיפול בפרולקטינומה:''' מטרת הטיפול בפרולקטינומה היא להשיג רמת פרולטין תקינה, להקטין את מסת הגידול וכן למנוע את תסמיני תת הפעילות של בלוטת המין. ברוב המקרים ניתן להשיג את מטרות הטיפול עם אגוניסטים לקולטן לדופמין. במקרה של מיקרופרולקטינומה ללא תסמינים אין הכרח לטפל כי נדיר שמיקרופרולקטינומה גודלת. במקרה של מיקרופרולקטינומה הגורמת רק להפרעה במחזור אפשר לטפל בגלולות. בחסרים של הורמוני ההיפופיזה מטפלים כמקובל, פרט לחוסר בהורמוני מין והורמון גדילה, שהפיכים בחלק מהמקרים אחרי טיפול מוצלח באגוניסט דופמינרגי. לרוב, תוך ימים ספורים מהתחלת הטיפול יש שיפור בתסמיני השפעת המסה (כאבי ראש והפרעות בשדות הראיה). נדיר שגידולים המגיבים לאגוניסטים של דופמין יפתחו עמידות לטיפול. חשוב במיוחד להתחיל במינון נמוך ולעלות מינון בהדרגה במאקרואדנומה גדולה, כיוון שכיווץ מהיר שלה עלול לגרום לדימום בגידול. בנשים עם מיקרופרולקטינומה הנכנסות לגיל הבלות (Menopause), ניתן להפסיק טיפול, אבל צריך להמשיך לעקוב אחרי רמת הפרולקטין ותסמינים נוירולוגיים. אם יש חשד שהאדנומה גדלה אז יש לבצע דימות תהודה מגנטית מכוון להיפופיזה. המעקב אחרי מטופלים באגוניסטים דופמינרגיים כולל מעקב אחרי התסמינים וכן רמת פרולקטין. מומלץ לחזור על בדיקת הדימות תהודה מגנטית אם רמת הפרולקטין עולה למרות הטיפול, מופיעים סימפטומים נוספים כמו הפרשת חלב או שמופיעים תסמינים נוירולוגיים כמו כאב ראש והפרעות בראיה. בגידול שנושק לעצבי הראיה יש צורך במעקב אחר שדות ראיה. ניתוח שמור למקרה של עמידות לטיפול באגוניסטים דופמינרגיים או אי סבילות לתרופות. טיפול קרינתי מומלץ במקרה של כישלון ניתוחי או פרולקטינומה אגרסיבית. טיפול ניתוחי דחוף יש לבצע רק במקרים של דימום גדול בגידול (Apoplexy). אפילו במקרה שפרולקטינומה לוחצת על עצבי הראייה וגורמת להפרעה בשדות הראייה מומלץ לטפל תרופתית (ולא ניתוחית) עקב ההשפעה המהירה (תוך ימים).

'''אגוניסטים דופמינרגיים:''' בארץ קיימים שני אגוניסטים דופמינרגיים המשמשים לטיפול בפרולקטינומה, [[קברגולין - Cabergoline|Cabergoline]]{{כ}} ו-[[Bromocriptine]]. ברוב המקרים תרופת הבחירה היא Cabergoline{{כ}} כי היא יותר יעילה בהורדת רמת הפרולקטין, מכווצת את הגידול עם פחות תופעות לוואי (בחילות בעיקר) ובנוסף צורת המתן נוחה יותר. תופעות הלוואי של אגוניסטים דופמינרגיים כוללות בחילות והקאות, [[ירידת לחץ דם תנוחתית (Orthostatic hypotension)]], [[סחרחורות]], כאבי ראש ולעיתים נדירות גודש באף.
Cabergoline{{כ}} הוא אגוניסט סלקטיבי לקולטן דופמינרגי מתת סוג D2 שנמצא בשימוש הנרחב ביותר כטיפול לפרולקטינומות. משך הפעילות הארוך של Cabergoline{{כ}} מאפשר מתן התרופה אחת לשבוע. במינון של 1 מ"ג פעמיים בשבוע מושגת ירידה משמעותית ברמת הפרולקטין ב-95% מהמקרים. תגובה טובה במיוחד לאגוניסטים דופמינרגיים צפויה במיקרופרולקטינומה, בהיפרפרולקטינומה אידיופאטית ובחולים נאיבים לטיפול תרופתי. במיקרופרולקטינומה מתחילים בכדור שלם פעם בשבוע, כלומר 0.5 מ"ג לשבוע. במאקרופרולקטינומה גדולה, עקב החשש מכיווץ מהיר ודימום מתחילים בחצי כדור פעם בשבוע, כלומר 0.25 מ"ג ואחרי 4 שבועות חוזרים על רמת פרולקטין ומתאימים מינון. אחרי 12-24 חודשי טיפול מעל ל-80% מהאדנומות יתכווצו במעל ל-20%, וכ-30% יעלמו לחלוטין. טיפול ב-Cabergoline{{כ}} בחולים שטופלו לפני כן ב-[[Bromocriptine]]{{כ}} לרוב יוביל לכיווץ נוסף של הגידול, גם במקרים של עמידות לטיפול ב-[[Bromocriptine]]. מינון גבוה של Cabergoline{{כ}} (לפחות כ-3 מ"ג ליום כפי שניתן לחולי [[פרקינסון]]) גורם לדליפה של מסתמים בלב, לעומת המינון המקובל בטיפול בפרולקטינומה (1-2 מ"ג לשבוע) אשר בטוח. [[Bromocriptine]] הוא האגוניסט הדופמינרגי הראשון ששימש לטיפול בפרולקטינומות והסלקטיביות שלו לרצפטור לדופמין מסוג D2 הינה פחותה. [[Bromocriptine]] הוא האלטרנטיבה הטיפולית ל-Cabergoline{{כ}}, אבל עקב משך הפעולה הקצר הוא ניתן פעמיים ביום. המינון הטיפולי הוא 2.5 מ"ג עד 15 מ"ג ליום כאשר לרוב המינון הוא 7.5 מ"ג ליום או פחות. במקרים של עמידות לטיפול ב-[[Bromocriptine]], לעיתים משתמשים במינונים של 20-30 מ"ג ליום. שליטה ברמת הפרולקטין וכיווץ המסה מושגים בכ-85% במקרה של מיקרופרולקטינומה ובכ-70% במאקרופרולקטינומה.

'''הפסקת טיפול תרופתי:''' לאחר טיפול באגוניסטים דופמינרגיים במשך לפחות שנתיים, כאשר רמת הפרולקטין תקינה והאדנומה נעלמה, אפשר להפסיק טיפול ולעקוב, כאשר לרוב תושג הפוגה ממושכת. הסיכון לחזרה של פרולקטינומה נמצא ביחס ישר לגודל הפרולקטינומה אחרי הטיפול ולרמת הפרולקטין אחרי הטיפול.

'''פרולקטינומה עמידה:''' אם תחת טיפול באגוניסטים דופמינרגיים במינון המקסימאלי הנסבל רמת הפרולקטין עדיין מעל הנורמה והגידול לא התכווץ ביותר מ-50% מגודלו ההתחלתי, אז הפרולקטינומה מוגדרת כעמידה לטיפול. לפעמים אין התאמה בין גודל האדנומה ורמת הפרולקטין, הפרולקטין יורד אבל הפרולקטינומה לא מתכווצת או הפוך. לפעמים העמידות היא חלקית, כלומר הפרולקטינומה מגיבה למינון גבוה מהמקובל. כאשר המטופל לא סובל אגוניסטיים דופמינרגיים במינון המקובל, זה מוגדר כאי סבילות לתרופה. עמידות שכיחה יותר במאקרופרולקטינומה מאשר במיקרופרולקטינומה ויותר בגברים מאשר בנשים. בעמידות לאגוניסטים דופמינרגיים, לעיתים, יש צורך להעלות את מינון ה-Cabergoline{{כ}} עד ל-11 מ"ג לשבוע כדי להתגבר על העמידות. טיפול ממושך במינון גבוה עלול לגרום לדליפה של מסתמים בלב ולכן מצריך מעקב אקו לב.

'''טיפול בפרולקטינומה בהריון:''' בהריון רמת האסטרוגן הגבוהה גורמת להיפרפלזיה של תאים לקטוטרופיים, לכן רמת הפרולקטין עולה פי 10 ונפח ההיפופיזה גדל מעל לפי 2. בהריון, לרוב, מיקרואדנומה לא גדלה ומאקרואדנומה עלולה לגדול, אבל מקרואדנומה שמוגבלת לאוכף התורכי לרוב לא גורמת לסימפטומים עקב גדילה בזמן ההריון. במאקרואדנומה שנותחה או הוקרנה לפני ההריון הסיכון לגדילה נמוך מאוד, בדומה למיקרואדנומה. אין מידע על פגיעה בעובר או באם מטיפול ב-Cabergoline{{כ}} או ב-[[Bromocriptine]] בהריון, אם כי יש יותר מידע לגבי בטיחות של [[Bromocriptine]] בהריון, אבל גם טיפול ב-Cabergoline{{כ}} אפשרי. באופן כללי המידע הקיים על בטיחות לעובר לא מספק ומומלץ שכל אישה שמטופלת באגוניסטים דופמינרגיים ומתעברת תפסיק את הטיפול, אלא אם כן סובלת ממאקרואדנומה בשל חשש שתגדל בהריון. אחרי הפסקת טיפול באגוניסט דופמינרגי בהריון לא מומלץ לעקוב אחרי רמת הפרולקטין, כי אם עולה לא ברורה המשמעות לנוכך העלייה הפיזיולוגית. בנוסף, בהריון לא מומלץ לחזור על בדיקת דימות תהודה מגנטית, אלא אם כן יש כאבי ראש קשים חדשים, החמרה קיצונית בכאבי ראש קיימים או שינויים בראייה, אז חובה לבצע בדיקת שדות ראייה, ואם יש חסר חדש אז מומלץ לבצע דימות תהודה מגנטית של ההיפופיזה ללא גדוליניום. באישה עם מאקרופרולקטינומה שלא מתכווצת משמעותית תחת טיפול או אי-סבילות לאגוניסטים דופמינרגיים, המעוניינת להיכנס להריון, כדאי לשקול טיפול ניתוחי לפני הכניסה להריון.

'''היפרפרולקטינמיה מסיבות אחרות:''' ברוב המקרים של היפרפרולקטינמיה על רקע תרופתי, כאשר המטופל חסר תסמינים, אין צורך בטיפול, אבל כאשר יש תסמינים של תת פעילות של בלוטת המין או [[אוסטאופורוזיס]] (Osteoporosis) ואין אפשרות להפסיק את התרופה או להמיר אותה בתרופה אחרת אז מומלץ לשקול טיפול ב[[אסטראדיול - Estradiol|אסטרוגן]] או [[טסטוסטרון - Testosterone|טסטוסטרון]]. טיפול באגוניסטים דופמינרגיים באנשים המטופלים בתרופות אנטיפסיכוטיות נמצא במחלוקת. אמנם לרוב משפר את ההיפרפרולקטינמיה אך עלול לגרום להחמרה בפסיכוזה. בהיפרפרולקטינמיה משנית ל[[תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס]] הטיפול הוא [[Eltroxin]]{{כ}} (Levothyroxin).

== פרוגנוזה ==

== דגלים אדומים ==

חשוב לברר כל מקרה של היפרפרולקטינמיה, כי גם היפרפרולקטינמיה קלה יכולה להיות ביטוי של גידול שלוחץ על גבעול ההיפופיזה. בנוכחות מאקרואדנומה בהיפופיזה, לעיתים קשה לאבחן בין פרולקטינומה לבין אדנומה לא מתפקדת עם לחץ על הגבול, אך אם רמת הפרולקטין מעל 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) אז קרוב לוודאי שמדובר בפרולקטינומה. טיפול באגוניסטים דופמינרגיים בהיפרפרולקטינמיה עקב לחץ על הגבעול או עקב סיבות אחרות יקטין את רמת הפרולקטין וישפר תסמינים, כך שהתגובה לטיפול לא מהווה עדות לנוכחות פרולקטינומה. בהיפרפרולקטינמיה ללא קליניקה מתאימה צריך לחשוב על מאקרופרולקטינמיה. בכל מקרה של מאקרואדנומה עם פרולקטין תקין או מוגבר מעט, יש לבצע מדידת פרולקטין מסרום מהול, 1:100, כדי לשלול אפשרות שהפרולקטין תקין עקב הפרעה במדידה. תת פעילות של בלוטת התריס עלולה לגרום להיפרפרולקטינמיה וכן להגדלה של ההיפופיזה, תמונה שעלולה לבלבל עם פרולקטינומה.

== ביבליוגרפיה ==

== קישורים חיצוניים ==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

# Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, Kleinberg DL, Montori VM, Schlechte JA, Wass JA; Endocrine Society. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Feb;96(2):273-88. doi: 10.1210/jc.2010-1692. Review. PubMed PMID: 21296991.
# Colao A, Savastano S. Medical treatment of prolactinomas. Nat Rev Endocrinol. 2011 May;7(5):267-78. doi: 10.1038/nrendo.2011.37. Epub 2011 Mar 22. Review. PubMed PMID: 21423245.
# Mancini T, Casanueva FF, Giustina A. Hyperprolactinemia and prolactinomas. Endocrinol Metab Clin North Am. 2008 Mar;37(1):67-99, viii. doi: 10.1016/j.ecl.2007.10.013. Review. PubMed PMID: 18226731.
</div>
</blockquote>

{{ייחוס|[[משתמש:עמיר בשקין|ד"ר עמיר בשקין]]}}

{{רישיון cc}}

[[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]

גישה להיפרפרולקטינמיה - Approach to hyperprolactinaemia

2014-03-31T18:23:21Z

יריב קשת: /* אבחנה */

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=היפרפרולקטינמיה,
|שם לועזי= Hyperprolactinaemia
|שמות נוספים=יתר פרולקטין בדם
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=[[משתמש:עמיר בשקין|ד"ר עמיר בשקין]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|פרולקטין}}

פרולקטין הוא הורמון חלבוני המופרש מתאים לקטוטרופיים (Lactotrophs) בהיפופיזה הקדמית. [[הנקה]] היא הגירוי הפיזיולוגי העיקרי להפרשת פרולקטין והעלייה ברמת הפרולקטין גורמת ל[[הפרשת חלב (Galactorrhea)]]. גורמים חשובים נוספים בגירוי הפרשת פרולקטין הם אסטרוגן ו[[הורמון משחרר תירוטרופין (TRH - Thyrotropin-releasing hormon)]]. מקרים רבים של היפרפרולקטינמיה קלה נגרמים מגירוי פיזיולוגי, לכן חשוב לבדוק את רמת הפרולקטין בתנאים הנכונים בכדי להימנע מבדיקות הדמיה מיותרות. הפתולוגיה העיקרית שגורמת להיפרפרולקטינמיה היא אדנומה היפופיזרית. מדובר בגידול שפיר שבחלק מהמקרים אפילו לא מצריך טיפול רק מעקב. ברוב המוחלט של המקרים, הטיפול הוא תרופתי. בחלק לא מבוטל מהמקרים מושגת הפוגה (Remission) ארוכת טווח לאחר טיפול תרופתי בלבד. הפרשת הפרולקטין מההיפופיזה הקדמית מעוכבת בקביעות על ידי הפרשת דופמין (Dopamin) מההיפותלמוס. דופמין מופרש למערכת הפורטלית (רשת כלי דם ורידיים המקשרת בין ההיפותלמוס להיפופיזה) ומשם נקשר לקולטנים דופמינרגיים מתת קבוצה D2 על התאים הלקטוטרופיים. המערכת הפורטלית נמצאת באזור גבעול ההיפופיזה (Pituitary stalk), לחץ על גבעול ההיפופיזה עלול להפריע לדיכוי הדופמינרגי העובר במערכת הפורטלית. מסיבה זו כל תהליך תופס מקום בהיפופיזה, בהיפותלמוס או סמוך להם, עלול לגרום להיפרפרולקטינמיה. הקליניקה שנובעת מרמת הפרולקטין הגבוהה כוללת בעיקר [[תת פעילות של בלוטת המין (Hypodonadism)]] והפרשת חלב. תסמינים נוספים נגרמים כתוצאה מאפקט המסה (Mass effect), בעיקר תסמינים נוירולוגיים כמו [[כאב ראש]] והפרעות בראיה. בניגוד לנשים צעירות, בגברים ובנשים הנמצאות בגיל הבלות הופעת הפרשת חלב הינה ממצא נדיר, כי רקמת השד נחשפת לרמות נמוכות של אסטרוגן.

== אפידמיולוגיה ==

היפרפרולקטינמיה היא אחת מהסיבות השכיחות ביותר לפנייה לבירור אנדוקריני וכן אחת הסיבות השכיחות ל[[אל וסת (amenorrhea)]] שניונית. הסיבה השכיחה ביותר להיפרפרולקטינמיה פתולוגית (שלא נובעת מגירוי פיזיולוגי ולא משנית לטיפול תרופתי) היא המצאות [[אדנומה היפופיזרית]], ומבין אלו פרולקטינומה היא השכיחה ביותר, ושנייה לה - אדנומה היפופיזרית לא מתפקדת (NFPA‏ - Nonfunctioning pituitary adenoma).

==אטיולוגיה==

הגורמים להיפרפרולקטינמיה נחלקים לגורמים פיזיולוגים, פרמקולוגים ופתולוגים. הפרשת פרולקטין מוגברת במגוון מצבים פיזיולוגיים, כולל [[הריון]], [[הנקה]], שינה ו[[מאמץ גופני]]. תרופות הן סיבה שכיחה נוספת להיפרפרולקטינמיה, בעיקר תרופות אנטי דופמינרגיות. קבוצה חשובה של תרופות שמעכבות את הרצפטור לדופמין מסוג D2 הן התרופות האנטי פסיכוטיות, בעיקר [[Risperidone]], [[Phenothiazine]] וכן [[Haloperidol]], ומקבוצת האנטי פסיכוטיות החדשות בעיקר [[Solian]]{{כ}} (Amisulpride). קבוצה שנייה של תרופות אנטי דופמינרגיות הן תרופות המשפיעות על תנועתיות הקיבה, בעיקר [[Pramin]]{{כ}} (Metoclopramide) וכן [[Motilium]]{{כ}} (Domperidone). תרופות הגורמות להיפרפרולקטינמיה קלה יותר הן בעיקר מקבוצת מעכבי ספיגת סרוטונין בררניים (Selective serotonin reuptake inhibitors - SSRI) וכן תרופה להורדת לחץ דם מקבוצת מעכבי תעלות סידן [[Verapamil]].

הגורם השכיח ביותר להפרשה פתולוגית של פרולקטין הוא הפרשה אוטונומית של פרולקטין מאדנומה של תאים לקטוטרופיים. פתולוגיה שכיחה נוספת היא מסה הלוחצת על גבעול ההיפופיזה ומפריעה לדיכוי הדופמינרגי. המסה יכולה להיות גידול, תהליך דלקתי או וסקולרי. סיבות נוספות כוללות: [[אי ספיקת כליות]], [[אי ספיקת כבד]], [[תת פעילות של בלוטת התריס - Hypothyroidism|תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס]] ו[[תסמונת השחלה הפוליציסטית]]. היפרפרולקטינמיה עם קליניקה מתאימה, ללא גורם משני וללא ממצא בהדמיה נקראת היפרפרולקטינמיה ממקור לא ידוע (Idiopathic). ב-10% מהמקרים, בחלוף הזמן מאובחנת מיקרופרולקטינומה, וב-30% ההיפרפרולקטינמיה חולפת.

'''פרולקטינומה (Prolactinoma):''' פרולקטינומה היא האדנומה ההיפופיזרית השכיחה ביותר, מהווה כ-40% מהאדנומות ההיפופיזריות, מופיעה בשכיחות של כ-100 מתוך מיליון איש, בקהילה הבוגרת. בטווח גילאים של 20-50, פרולקטינומה שכיחה פי 10 בנשים יותר מבגברים. בנשים שכיח יותר למצוא מיקרופרולקטינומות (מוגדר כבעל קוטר הקטן מ-10 מ"מ) ובגברים מאקרופרולקטינומות (בעל קוטר גדול מ-10 מ"מ), ייתכן שההסבר לכך נובע מההבדל בביטוי הקליני. בנשים הקליניקה ברורה יותר ומתבטאת בהפסקה של המחזור והפרשת חלב, ואילו בגברים חלה התפתחות איטית של ירידה בליבידו ו[[הפרעה בזקפה]]. גברים נוטים להתעלם מהירידה בליבידו וההפרעה בזקפה ובשל כך המחלה מאובחנת מאוחר יותר, כאשר הפרולקטינומה גדולה יותר וגורמת לכאבי ראש והפרעות בראיה. לאחר גיל 60 השכיחות של פרולקטינומה בין המינים זהה. בילדים ומתבגרים פרולקטינומה איננה שכיחה אך מהווה כ-50% מהאדנומות בהיפופיזה.

'''מקרים מיוחדים:''' פרולקטינומה יכולה להיות ביטוי של תסמונת גנטית. במבוגרים, בעיקר כחלק מ-[[תסמונת רב בלוטית - Multiple endocrine neoplasia|תסמונת MEN1]], ובילדים בעיקר כחלק מ-[[תסמונת מק'קון אולברייט]] (McCune-Albright syndrome). בממוצע, כ-20% מחולי תסמונת MEN1 יפתחו פרולקטינומה, ובהשוואה למקרים הספורדים, תתפתח מאקרופרולקטינומה בשכיחות גבוהה יותר ובעלת תגובתיות ירודה לטיפול התרופתי. פרולקטינומה הגדילה מהר או חודרת לרקמות סמוכות נקראת פרולקטינומה אגרסיבית או לא טיפוסית (Atypical prolactinoma). המהלך שלה יותר אגרסיבי, היא עמידה יותר לטיפול התרופתי, ובעלת שיעור חזרה גבוה יותר לאחר טיפול ניתוחי. במקרים אלו הפרוגנוזה עשויה להיות גרועה. פרולקטינומה ממאירה היא נדירה ביותר. האבחנה נקבעת לאחר מציאת גרורות מרוחקות. הפרוגנוזה במקרה זה היא גרועה.

==קליניקה==

היפרפרולקטינמיה פתולוגית גורמת לדיכוי הפרשת [[הורמון משחרר גונדוטרופינים (GnRH - gonadotropin releasing hormone)]] ועקב כך לירידה בהפרשת גונדוטרופינים (FSH ו LH). התסמינים נחלקים לשתי קבוצות, תת פעילות של בלוטת המין ואפקט המסה. הירידה בגונדוטרופינים גורמת לתת פעילות של בלוטת המין ולירידה בהורמוני המין בנשים ובגברים. המסה ההיפופיזרית כשלעצמה גורמת לתסמינים עקב לחץ מקומי על הרקמות, בעיקר [[כאב ראש]] והפרעה בשדה הראייה במיוחד כשמדובר במאקרופרולקטינומה. שיתוק של עצבים קרניאליים אופיניים למאקרופרולקטינומה אגרסיבית או פרולקטינומה ממאירה. בנשים הנמצאות בגילאי הפוריות הקליניקה כוללת בעיקר הפרעות בפוריות, [[מיעוט במחזורים (Oligomenorrhea)]] או אל וסת והפרשת חלב. קיימת התאמה בין רמת הפרולקטין לחומרת ההיפוגונדיזם. כשרמת הפרולקטין גבוהה עד פי 2.5 מהגבול העליון של הנורמה תהיה הפרעה בפוריות בלבד, לעיתים עם מחזור סדיר, ואילו אישה עם רמת פרולקטין גבוהה מחמש פעמים הגבול העליון של הנורמה תסבול מאל וסת, גלי חום ויובש ואגינלי. בטווח הביניים האישה תסבול מהפרעות במחזור. לרוב הנשים עם היפרפרולקטינמיה אין הפרשת חלב, ומצד שני לנשים רבות עם הפרשת חלב אין היפרפרולקטינמיה, במיוחד לאחר הריונות, כך שהפרשת חלב לבדה אינה תסמין ספציפי להיפרפרולקטינמיה. בגברים, הקליניקה כוללת בעיקר [[ירידה ביצר המין (Libido)]], הפרעות בזקפה, [[גינקומסטיה - Gynecomastia|גינקומסטיה (Gynecomastia)]] ולעיתים נדירות הפרשת חלב. בדומה לנשים קיימת התאמה בין רמת הפרולקטין לתסמינים. בגברים, תת פעילות של בלוטת המין גורמת בטווח הקצר לירידה בליבידו ולעייפות, ובטווח הארוך לירידה במסת השרירים, בתשעורת ובצפיפות העצם. נשים פוסטמנופאוזליות נמצאות כבר במצב של תת פעילות של בלוטת המין ורמות אסטרוגן נמוכות ולכן לא ירגישו שינוי בתחום זה, כמו כן הפרשת חלב איננה שכיחה. עם זאת במקרים עם מסה גדולה יהיו תסמינים הנגרמים מהשפעת המסה.
מיקרופרולקטינומות לרוב אינן גודלות בחלוף הזמן. במקרים נדירים מיקרופרולקטינומה גודלת למאקרופרולקטינומה. מצד שני, חלק מהמאקרופרולקטינומות העמידות לטיפול תרופתי נוטות לגדול מהר. ישנו קשר בין רמת הפרולקטין לגודל האדנומה (אם כי השונות ממקרה למקרה היא רבה). לרוב אם רמת הפרולקטין יציבה גם האדנומה לא גודלת. תוארו מקרים נדירים, שלמרות רמת פרולקטין יציבה האדנומה גדלה.

==אבחנה==

במטופל עם קליניקה חשודה, ראשית בודקים רמת פרולקטין. במידה ונמצאה רמת פרולקטין גבוהה יש לבחון האם מדובר בסיבה פיזיולוגית או סיבה משנית (בעיקר תרופות, תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס או אי ספיקת כליות). בשלב הבא מבצעים דימות תהודה מגנטית (MRI - Magnetic resonance imaging) של המוח בשביל לחפש אטיולוגיה באיזור ההיפופיזה. בדומה לבירורים אנדוקריניים אחרים, בשלב הראשון יש לאבחן היפרפרולקטינמיה ורק לאחר מכן יש להתקדם להדמיה. אסור לשכוח, שבאוכלוסיה הבריאה, כאשר מבוצע דימות תהודה מגנטית של המוח ללא חשד קליני למחלה היפופיזרית, ב-10% מהנבדקים נמצא מיקרואדנומה היפופיזרית. מסיבה זו במהלך בירור של היפרפרולקטינמיה, צריך בשלב ראשון לשלול עלייה פיזיולוגית ברמת הפרולקטין, במיוחד אם רמת פרולקטין גבוהה עד פי 2 בלבד מהגבול העליון של הנורמה. כחלק מהסיבות הפיזיולוגיות חשוב לשלול הריון, יש לוודא שבדיקת הדם נעשתה לאחר שעתיים של ערות, אחרי מנוחה של 20-30 דקות במקום הבדיקה, עם עדיפות שתלקח אחרי צום של מספר שעות (רמת הפרולקטין נשארת יציבה לאורך היום ולכן אין חשיבות לשעת הבדיקה). כפי שנאמר, בבדיקות הדם חשוב לשלול תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס או אי ספיקת כליות כגורמים לעלייה ברמת הפרולקטין.

חשוב לבדוק האם המטופל נוטל באופן קבוע או מזדמן תרופות שעלולות לגרום להיפרפרולקטינמיה. היפרפרולקטינמיה על רקע תרופות היא לעיתים אסימפטומטית, אבל בנשים עלולה לגרום להפרעות במחזור ולהפרשת חלב, ובגברים לירידה ביצר המיני ולהפרעות בזיקפה. בהיפרפרולקטינמיה על רקע תרופות, רמת הפרולקטין עולה עד 100 mcg/liter (או 2100 mIU/liter), פרט לתרופות [[Pramin]]{{כ}} (Metoclopramide){{כ}}, [[Phenothiazines]]{{כ}},ו-[[Risperidone]] שעלולות לגרום לעלייה משמעותית יותר. אם נמצאה תרופה שעלולה לגרום להיפרפרולקטינמיה רצוי להפסיק את לקיחתה למשך 72 שעות לפחות, או להחליף לתרופה אחרת שלא גורמת להיפרפרולקטינמיה, ולחזור על רמת פרולקטין. תרופות אנטי פסיכוטיות לא ניתן להפסיק ללא התייעצות עם הפסיכיאטר המטפל. תרופות אנטיפסיכוטיות שונות מעכבות קולטן לדופמין מסוג D2 באופן שונה ולכן גם מידת ההיפרפרולקטינמיה משתנה מתרופה לתרופה. [[Aripiprazole]] זו תרופה אנטיפסיכוטית לא טיפוסית (Atypical antipsychotic) שלא גורמת להיפרפרולקטינמיה ואף לעיתים מקטינה את רמת הפרולקטין. במקרה שלא ניתן להפסיק את התרופה וההיפרפרולקטינמיה לא הופיעה בו-זמנית עם התחלת נטילת התרופה אז מומלץ לבצע דימות תהודה מגנטית של ההיפופיזה לשלול תהליך תופס מקום בהיפופיזה או בסביבתה.

במקרים שיש חשש שההיפרפרולקטינמיה על רקע עקה (כמו בפחד מדקירות) כדאי לשקול ביצוע מבחן מנוחה (עקומת פרולקטין). במבחן מנוחה, ראשית מחדירים פרפרית ולאחר מכן לוקחים דגימות דם לפרולקטין כל 20-30 דקות במשך שעתיים, רצוי בזמן שהנבדק בשכיבה ובמנוחה מוחלטת. אם רמת הפרולקטין ההתחלתית גבוהה ובדגימות הבאות רואים מגמת ירידה עד לתחום הנורמה קרוב לוודאי שההיפרפרולקטינמיה על רקע של עקה. אם רמת הפרולקטין מעל 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) אז לרוב מדובר בפרולקטינומה או עלייה משנית לטיפול ב- [[Risperidone]]{{כ}} או [[Pramin]]{{כ}} (Metoclopramide), אם הרמה מעל 500 mcg/liter (או 10,600 mIU/liter)זה אבחנתי למאקרופרולקטינומה. רמת פרולקטין מאוד גבוהה עלולה לגרום להפרעה במדידה שמתבטאת ברמה נמוכה בהרבה מהרמה האמיתית (אפקט ע"ש הוק), לכן בכל מקרה של מאקרואדנומה עם רמת פרולקטין תקינה או מוגברת עד לערך של 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) בלבד, יש לחזור על המדידה לאחר דילול של הפלסמה, אחת ל-100 (מבטל את ההפרעה במדידה).

'''מאקרופרולקטין (Macroprolactin):''' זו מולקולה המורכבת ממספר יחידות של פרולקטין המחוברות בקשרים קו-ולנטים, לעיתים קשור לנוכחות נוגדנים כנגד פרולקטין. מאקרופרולקטין מתפנה בצורה איטית ולכן מצטבר וגורם למדידת רמת פרולקטין גבוהה, עם זאת, המאקרופרולקטין פחות פעיל ביולוגית ולרוב לא גורם לביטוי קליני. החשיבות של המאקרופרולקטין היא בעיקר כגורם לבדיקה חיובית כוזבת. התבחינים בשימוש בארץ חלקם מושפעים יותר וחלקם פחות מהנוכחות של מאקרופרולקטין. ישנן טכניקות מעבדתיות לפנות את המאקרופרולקטין מהדגימה ולמדוד רק את הפרולקטין המונומרי, אך הן יקרות ולא מבוצעות באופן שגרתי. במקרים שאין קליניקה אופיינית ובבדיקות חוזרות נמצאת רמת פרולקטין מוגברת, סביר להניח שהגורם הוא מאקרופרולקטינמיה.

'''הדמיה:''' ההדמייה הנבחרת של ההיפופיזה היא דימות תהודה מגנטית. במידה ואין אי ספיקת כליות או רגישות לגדוליניום יש לבצעה עם חומר ניגוד. אחרי שנשללו סיבות משניות, מבצעים הדמיה של ההיפופיזה עם דימות תהודה מגנטית של המוח מכוון להיפופיזה. במקרים שלא ניתן לבצע דימות תהודה מגנטית אז מומלץ לבצע טומוגרפיה ממוחשבת (CT - Computed tomography) של המוח מכוון להיפופיזה אם כי הבדיקה פחות יעילה לזיהוי של אדנומות קטנות וכן לזיהוי הגבולות של אדנומה גדולה. דימות תהודה מגנטית תקין לא שולל לחלוטין אדנומה קטנה ובחלק מהמקרים של היפרפרולקטינמיה אידיופאטית עם הזמן מאבחנים מיקרופרולקטינומה.

'''בירור נוסף:''' כאשר מאקרואדנומה משתרעת מעבר לתחום האוכף התורכי (Sella turcica) יש צורך בביצוע בדיקת שדות ראייה. בהיפרפרולקטינמיה עם ממצא של אדנומה, מומלץ לבדוק רמת [[פקטור גדילה דמוי אינסולין 1 (IGF-1 - Insulin-like growth factor 1)]], כי לא נדיר שהאדנומה המפרישה פרולקטין מפרישה גם הורמון גדילה, ואם האדנומה היא לא פרולקטינומה ולוחצת על גבעול ההיפופיזה יש לשלול שמדובר ב[[אקרומגליה - Acromegaly|אקרומגליה (Acromegaly)]]. במאקרופרולקטינומה מומלץ לבצע הערכה של כל הצירים ההיפופיזרים בשביל לשלול חסרים ואילו במיקרופרולקטינומה נדיר למצוא חסרים הורמונלים לכן מומלץ למדוד רק אם יש חשד קליני.

==טיפול==

'''טיפול בפרולקטינומה:''' מטרת הטיפול בפרולקטינומה היא להשיג רמת פרולטין תקינה, להקטין את מסת הגידול וכן למנוע את תסמיני תת הפעילות של בלוטת המין. ברוב המקרים ניתן להשיג את מטרות הטיפול עם אגוניסטים לקולטן לדופמין. במקרה של מיקרופרולקטינומה ללא תסמינים אין הכרח לטפל כי נדיר שמיקרופרולקטינומה גודלת. במקרה של מיקרופרולקטינומה הגורמת רק להפרעה במחזור אפשר לטפל בגלולות. בחסרים של הורמוני ההיפופיזה מטפלים כמקובל, פרט לחוסר בהורמוני מין והורמון גדילה, שהפיכים בחלק מהמקרים אחרי טיפול מוצלח באגוניסט דופמינרגי. לרוב, תוך ימים ספורים מהתחלת הטיפול יש שיפור בתסמיני השפעת המסה (כאבי ראש והפרעות בשדות הראיה). נדיר שגידולים המגיבים לאגוניסטים של דופמין יפתחו עמידות לטיפול. חשוב במיוחד להתחיל במינון נמוך ולעלות מינון בהדרגה במאקרואדנומה גדולה, כיוון שכיווץ מהיר שלה עלול לגרום לדימום בגידול. בנשים עם מיקרופרולקטינומה הנכנסות לגיל הבלות (Menopause), ניתן להפסיק טיפול, אבל צריך להמשיך לעקוב אחרי רמת הפרולקטין ותסמינים נוירולוגיים. אם יש חשד שהאדנומה גדלה אז יש לבצע דימות תהודה מגנטית מכוון להיפופיזה. המעקב אחרי מטופלים באגוניסטים דופמינרגיים כולל מעקב אחרי התסמינים וכן רמת פרולקטין. מומלץ לחזור על בדיקת הדימות תהודה מגנטית אם רמת הפרולקטין עולה למרות הטיפול, מופיעים סימפטומים נוספים כמו הפרשת חלב או שמופיעים תסמינים נוירולוגיים כמו כאב ראש והפרעות בראיה. בגידול שנושק לעצבי הראיה יש צורך במעקב אחר שדות ראיה. ניתוח שמור למקרה של עמידות לטיפול באגוניסטים דופמינרגיים או אי סבילות לתרופות. טיפול קרינתי מומלץ במקרה של כישלון ניתוחי או פרולקטינומה אגרסיבית. טיפול ניתוחי דחוף יש לבצע רק במקרים של דימום גדול בגידול (Apoplexy). אפילו במקרה שפרולקטינומה לוחצת על עצבי הראייה וגורמת להפרעה בשדות הראייה מומלץ לטפל תרופתית (ולא ניתוחית) עקב ההשפעה המהירה (תוך ימים).

'''אגוניסטים דופמינרגיים:''' בארץ קיימים שני אגוניסטים דופמינרגיים המשמשים לטיפול בפרולקטינומה, [[Cabergolin]]{{כ}} ו-[[Bromocriptine]]. ברוב המקרים תרופת הבחירה היא [[Cabergolin]]{{כ}} כי היא יותר יעילה בהורדת רמת הפרולקטין, מכווצת את הגידול עם פחות תופעות לוואי (בחילות בעיקר) ובנוסף צורת המתן נוחה יותר. תופעות הלוואי של אגוניסטים דופמינרגיים כוללות בחילות והקאות, [[ירידת לחץ דם תנוחתית (Orthostatic hypotension)]], [[סחרחורות]], כאבי ראש ולעיתים נדירות גודש באף.
[[Cabergolin]]{{כ}} הוא אגוניסט סלקטיבי לקולטן דופמינרגי מתת סוג D2 שנמצא בשימוש הנרחב ביותר כטיפול לפרולקטינומות. משך הפעילות הארוך של [[Cabergolin]]{{כ}} מאפשר מתן התרופה אחת לשבוע. במינון של 1 מ"ג פעמיים בשבוע מושגת ירידה משמעותית ברמת הפרולקטין ב-95% מהמקרים. תגובה טובה במיוחד לאגוניסטים דופמינרגיים צפויה במיקרופרולקטינומה, בהיפרפרולקטינומה אידיופאטית ובחולים נאיבים לטיפול תרופתי. במיקרופרולקטינומה מתחילים בכדור שלם פעם בשבוע, כלומר 0.5 מ"ג לשבוע. במאקרופרולקטינומה גדולה, עקב החשש מכיווץ מהיר ודימום מתחילים בחצי כדור פעם בשבוע, כלומר 0.25 מ"ג ואחרי 4 שבועות חוזרים על רמת פרולקטין ומתאימים מינון. אחרי 12-24 חודשי טיפול מעל ל-80% מהאדנומות יתכווצו במעל ל-20%, וכ-30% יעלמו לחלוטין. טיפול ב-[[Cabergolin]]{{כ}} בחולים שטופלו לפני כן ב-[[Bromocriptine]]{{כ}} לרוב יוביל לכיווץ נוסף של הגידול, גם במקרים של עמידות לטיפול ב-[[Bromocriptine]]. מינון גבוה של [[Cabergolin]]{{כ}} (לפחות כ-3 מ"ג ליום כפי שניתן לחולי [[פרקינסון]]) גורם לדליפה של מסתמים בלב, לעומת המינון המקובל בטיפול בפרולקטינומה (1-2 מ"ג לשבוע) אשר בטוח. [[Bromocriptine]] הוא האגוניסט הדופמינרגי הראשון ששימש לטיפול בפרולקטינומות והסלקטיביות שלו לרצפטור לדופמין מסוג D2 הינה פחותה. [[Bromocriptine]] הוא האלטרנטיבה הטיפולית ל-[[Cabergolin]]{{כ}}, אבל עקב משך הפעולה הקצר הוא ניתן פעמיים ביום. המינון הטיפולי הוא 2.5 מ"ג עד 15 מ"ג ליום כאשר לרוב המינון הוא 7.5 מ"ג ליום או פחות. במקרים של עמידות לטיפול ב-[[Bromocriptine]], לעיתים משתמשים במינונים של 20-30 מ"ג ליום. שליטה ברמת הפרולקטין וכיווץ המסה מושגים בכ-85% במקרה של מיקרופרולקטינומה ובכ-70% במאקרופרולקטינומה.

'''הפסקת טיפול תרופתי:''' לאחר טיפול באגוניסטים דופמינרגיים במשך לפחות שנתיים, כאשר רמת הפרולקטין תקינה והאדנומה נעלמה, אפשר להפסיק טיפול ולעקוב, כאשר לרוב תושג הפוגה ממושכת. הסיכון לחזרה של פרולקטינומה נמצא ביחס ישר לגודל הפרולקטינומה אחרי הטיפול ולרמת הפרולקטין אחרי הטיפול.

'''פרולקטינומה עמידה:''' אם תחת טיפול באגוניסטים דופמינרגיים במינון המקסימאלי הנסבל רמת הפרולקטין עדיין מעל הנורמה והגידול לא התכווץ ביותר מ-50% מגודלו ההתחלתי, אז הפרולקטינומה מוגדרת כעמידה לטיפול. לפעמים אין התאמה בין גודל האדנומה ורמת הפרולקטין, הפרולקטין יורד אבל הפרולקטינומה לא מתכווצת או הפוך. לפעמים העמידות היא חלקית, כלומר הפרולקטינומה מגיבה למינון גבוה מהמקובל. כאשר המטופל לא סובל אגוניסטיים דופמינרגיים במינון המקובל, זה מוגדר כאי סבילות לתרופה. עמידות שכיחה יותר במאקרופרולקטינומה מאשר במיקרופרולקטינומה ויותר בגברים מאשר בנשים. בעמידות לאגוניסטים דופמינרגיים, לעיתים, יש צורך להעלות את מינון ה-[[Cabergolin]]{{כ}} עד ל-11 מ"ג לשבוע כדי להתגבר על העמידות. טיפול ממושך במינון גבוה עלול לגרום לדליפה של מסתמים בלב ולכן מצריך מעקב אקו לב.

'''טיפול בפרולקטינומה בהריון:''' בהריון רמת האסטרוגן הגבוהה גורמת להיפרפלזיה של תאים לקטוטרופיים, לכן רמת הפרולקטין עולה פי 10 ונפח ההיפופיזה גדל מעל לפי 2. בהריון, לרוב, מיקרואדנומה לא גדלה ומאקרואדנומה עלולה לגדול, אבל מקרואדנומה שמוגבלת לאוכף התורכי לרוב לא גורמת לסימפטומים עקב גדילה בזמן ההריון. במאקרואדנומה שנותחה או הוקרנה לפני ההריון הסיכון לגדילה נמוך מאוד, בדומה למיקרואדנומה. אין מידע על פגיעה בעובר או באם מטיפול ב-[[Cabergolin]]{{כ}} או ב-[[Bromocriptine]] בהריון, אם כי יש יותר מידע לגבי בטיחות של [[Bromocriptine]] בהריון, אבל גם טיפול ב-[[Cabergolin]]{{כ}} אפשרי. באופן כללי המידע הקיים על בטיחות לעובר לא מספק ומומלץ שכל אישה שמטופלת באגוניסטים דופמינרגיים ומתעברת תפסיק את הטיפול, אלא אם כן סובלת ממאקרואדנומה בשל חשש שתגדל בהריון. אחרי הפסקת טיפול באגוניסט דופמינרגי בהריון לא מומלץ לעקוב אחרי רמת הפרולקטין, כי אם עולה לא ברורה המשמעות לנוכך העלייה הפיזיולוגית. בנוסף, בהריון לא מומלץ לחזור על בדיקת דימות תהודה מגנטית, אלא אם כן יש כאבי ראש קשים חדשים, החמרה קיצונית בכאבי ראש קיימים או שינויים בראייה, אז חובה לבצע בדיקת שדות ראייה, ואם יש חסר חדש אז מומלץ לבצע דימות תהודה מגנטית של ההיפופיזה ללא גדוליניום. באישה עם מאקרופרולקטינומה שלא מתכווצת משמעותית תחת טיפול או אי-סבילות לאגוניסטים דופמינרגיים, המעוניינת להיכנס להריון, כדאי לשקול טיפול ניתוחי לפני הכניסה להריון.

'''היפרפרולקטינמיה מסיבות אחרות:''' ברוב המקרים של היפרפרולקטינמיה על רקע תרופתי, כאשר המטופל חסר תסמינים, אין צורך בטיפול, אבל כאשר יש תסמינים של תת פעילות של בלוטת המין או [[אוסטאופורוזיס]] (Osteoporosis) ואין אפשרות להפסיק את התרופה או להמיר אותה בתרופה אחרת אז מומלץ לשקול טיפול ב[[אסטראדיול - Estradiol|אסטרוגן]] או [[טסטוסטרון - Testosterone|טסטוסטרון]]. טיפול באגוניסטים דופמינרגיים באנשים המטופלים בתרופות אנטיפסיכוטיות נמצא במחלוקת. אמנם לרוב משפר את ההיפרפרולקטינמיה אך עלול לגרום להחמרה בפסיכוזה. בהיפרפרולקטינמיה משנית ל[[תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס]] הטיפול הוא [[Eltroxin]]{{כ}} (Levothyroxin).

== פרוגנוזה ==

== דגלים אדומים ==

חשוב לברר כל מקרה של היפרפרולקטינמיה, כי גם היפרפרולקטינמיה קלה יכולה להיות ביטוי של גידול שלוחץ על גבעול ההיפופיזה. בנוכחות מאקרואדנומה בהיפופיזה, לעיתים קשה לאבחן בין פרולקטינומה לבין אדנומה לא מתפקדת עם לחץ על הגבול, אך אם רמת הפרולקטין מעל 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) אז קרוב לוודאי שמדובר בפרולקטינומה. טיפול באגוניסטים דופמינרגיים בהיפרפרולקטינמיה עקב לחץ על הגבעול או עקב סיבות אחרות יקטין את רמת הפרולקטין וישפר תסמינים, כך שהתגובה לטיפול לא מהווה עדות לנוכחות פרולקטינומה. בהיפרפרולקטינמיה ללא קליניקה מתאימה צריך לחשוב על מאקרופרולקטינמיה. בכל מקרה של מאקרואדנומה עם פרולקטין תקין או מוגבר מעט, יש לבצע מדידת פרולקטין מסרום מהול, 1:100, כדי לשלול אפשרות שהפרולקטין תקין עקב הפרעה במדידה. תת פעילות של בלוטת התריס עלולה לגרום להיפרפרולקטינמיה וכן להגדלה של ההיפופיזה, תמונה שעלולה לבלבל עם פרולקטינומה.

== ביבליוגרפיה ==

== קישורים חיצוניים ==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

# Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, Kleinberg DL, Montori VM, Schlechte JA, Wass JA; Endocrine Society. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Feb;96(2):273-88. doi: 10.1210/jc.2010-1692. Review. PubMed PMID: 21296991.
# Colao A, Savastano S. Medical treatment of prolactinomas. Nat Rev Endocrinol. 2011 May;7(5):267-78. doi: 10.1038/nrendo.2011.37. Epub 2011 Mar 22. Review. PubMed PMID: 21423245.
# Mancini T, Casanueva FF, Giustina A. Hyperprolactinemia and prolactinomas. Endocrinol Metab Clin North Am. 2008 Mar;37(1):67-99, viii. doi: 10.1016/j.ecl.2007.10.013. Review. PubMed PMID: 18226731.
</div>
</blockquote>

{{ייחוס|[[משתמש:עמיר בשקין|ד"ר עמיר בשקין]]}}

{{רישיון cc}}

[[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]

גישה להיפרפרולקטינמיה - Approach to hyperprolactinaemia

2014-03-31T18:22:00Z

יריב קשת: /* קליניקה */

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=היפרפרולקטינמיה,
|שם לועזי= Hyperprolactinaemia
|שמות נוספים=יתר פרולקטין בדם
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=[[משתמש:עמיר בשקין|ד"ר עמיר בשקין]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|פרולקטין}}

פרולקטין הוא הורמון חלבוני המופרש מתאים לקטוטרופיים (Lactotrophs) בהיפופיזה הקדמית. [[הנקה]] היא הגירוי הפיזיולוגי העיקרי להפרשת פרולקטין והעלייה ברמת הפרולקטין גורמת ל[[הפרשת חלב (Galactorrhea)]]. גורמים חשובים נוספים בגירוי הפרשת פרולקטין הם אסטרוגן ו[[הורמון משחרר תירוטרופין (TRH - Thyrotropin-releasing hormon)]]. מקרים רבים של היפרפרולקטינמיה קלה נגרמים מגירוי פיזיולוגי, לכן חשוב לבדוק את רמת הפרולקטין בתנאים הנכונים בכדי להימנע מבדיקות הדמיה מיותרות. הפתולוגיה העיקרית שגורמת להיפרפרולקטינמיה היא אדנומה היפופיזרית. מדובר בגידול שפיר שבחלק מהמקרים אפילו לא מצריך טיפול רק מעקב. ברוב המוחלט של המקרים, הטיפול הוא תרופתי. בחלק לא מבוטל מהמקרים מושגת הפוגה (Remission) ארוכת טווח לאחר טיפול תרופתי בלבד. הפרשת הפרולקטין מההיפופיזה הקדמית מעוכבת בקביעות על ידי הפרשת דופמין (Dopamin) מההיפותלמוס. דופמין מופרש למערכת הפורטלית (רשת כלי דם ורידיים המקשרת בין ההיפותלמוס להיפופיזה) ומשם נקשר לקולטנים דופמינרגיים מתת קבוצה D2 על התאים הלקטוטרופיים. המערכת הפורטלית נמצאת באזור גבעול ההיפופיזה (Pituitary stalk), לחץ על גבעול ההיפופיזה עלול להפריע לדיכוי הדופמינרגי העובר במערכת הפורטלית. מסיבה זו כל תהליך תופס מקום בהיפופיזה, בהיפותלמוס או סמוך להם, עלול לגרום להיפרפרולקטינמיה. הקליניקה שנובעת מרמת הפרולקטין הגבוהה כוללת בעיקר [[תת פעילות של בלוטת המין (Hypodonadism)]] והפרשת חלב. תסמינים נוספים נגרמים כתוצאה מאפקט המסה (Mass effect), בעיקר תסמינים נוירולוגיים כמו [[כאב ראש]] והפרעות בראיה. בניגוד לנשים צעירות, בגברים ובנשים הנמצאות בגיל הבלות הופעת הפרשת חלב הינה ממצא נדיר, כי רקמת השד נחשפת לרמות נמוכות של אסטרוגן.

== אפידמיולוגיה ==

היפרפרולקטינמיה היא אחת מהסיבות השכיחות ביותר לפנייה לבירור אנדוקריני וכן אחת הסיבות השכיחות ל[[אל וסת (amenorrhea)]] שניונית. הסיבה השכיחה ביותר להיפרפרולקטינמיה פתולוגית (שלא נובעת מגירוי פיזיולוגי ולא משנית לטיפול תרופתי) היא המצאות [[אדנומה היפופיזרית]], ומבין אלו פרולקטינומה היא השכיחה ביותר, ושנייה לה - אדנומה היפופיזרית לא מתפקדת (NFPA‏ - Nonfunctioning pituitary adenoma).

==אטיולוגיה==

הגורמים להיפרפרולקטינמיה נחלקים לגורמים פיזיולוגים, פרמקולוגים ופתולוגים. הפרשת פרולקטין מוגברת במגוון מצבים פיזיולוגיים, כולל [[הריון]], [[הנקה]], שינה ו[[מאמץ גופני]]. תרופות הן סיבה שכיחה נוספת להיפרפרולקטינמיה, בעיקר תרופות אנטי דופמינרגיות. קבוצה חשובה של תרופות שמעכבות את הרצפטור לדופמין מסוג D2 הן התרופות האנטי פסיכוטיות, בעיקר [[Risperidone]], [[Phenothiazine]] וכן [[Haloperidol]], ומקבוצת האנטי פסיכוטיות החדשות בעיקר [[Solian]]{{כ}} (Amisulpride). קבוצה שנייה של תרופות אנטי דופמינרגיות הן תרופות המשפיעות על תנועתיות הקיבה, בעיקר [[Pramin]]{{כ}} (Metoclopramide) וכן [[Motilium]]{{כ}} (Domperidone). תרופות הגורמות להיפרפרולקטינמיה קלה יותר הן בעיקר מקבוצת מעכבי ספיגת סרוטונין בררניים (Selective serotonin reuptake inhibitors - SSRI) וכן תרופה להורדת לחץ דם מקבוצת מעכבי תעלות סידן [[Verapamil]].

הגורם השכיח ביותר להפרשה פתולוגית של פרולקטין הוא הפרשה אוטונומית של פרולקטין מאדנומה של תאים לקטוטרופיים. פתולוגיה שכיחה נוספת היא מסה הלוחצת על גבעול ההיפופיזה ומפריעה לדיכוי הדופמינרגי. המסה יכולה להיות גידול, תהליך דלקתי או וסקולרי. סיבות נוספות כוללות: [[אי ספיקת כליות]], [[אי ספיקת כבד]], [[תת פעילות של בלוטת התריס - Hypothyroidism|תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס]] ו[[תסמונת השחלה הפוליציסטית]]. היפרפרולקטינמיה עם קליניקה מתאימה, ללא גורם משני וללא ממצא בהדמיה נקראת היפרפרולקטינמיה ממקור לא ידוע (Idiopathic). ב-10% מהמקרים, בחלוף הזמן מאובחנת מיקרופרולקטינומה, וב-30% ההיפרפרולקטינמיה חולפת.

'''פרולקטינומה (Prolactinoma):''' פרולקטינומה היא האדנומה ההיפופיזרית השכיחה ביותר, מהווה כ-40% מהאדנומות ההיפופיזריות, מופיעה בשכיחות של כ-100 מתוך מיליון איש, בקהילה הבוגרת. בטווח גילאים של 20-50, פרולקטינומה שכיחה פי 10 בנשים יותר מבגברים. בנשים שכיח יותר למצוא מיקרופרולקטינומות (מוגדר כבעל קוטר הקטן מ-10 מ"מ) ובגברים מאקרופרולקטינומות (בעל קוטר גדול מ-10 מ"מ), ייתכן שההסבר לכך נובע מההבדל בביטוי הקליני. בנשים הקליניקה ברורה יותר ומתבטאת בהפסקה של המחזור והפרשת חלב, ואילו בגברים חלה התפתחות איטית של ירידה בליבידו ו[[הפרעה בזקפה]]. גברים נוטים להתעלם מהירידה בליבידו וההפרעה בזקפה ובשל כך המחלה מאובחנת מאוחר יותר, כאשר הפרולקטינומה גדולה יותר וגורמת לכאבי ראש והפרעות בראיה. לאחר גיל 60 השכיחות של פרולקטינומה בין המינים זהה. בילדים ומתבגרים פרולקטינומה איננה שכיחה אך מהווה כ-50% מהאדנומות בהיפופיזה.

'''מקרים מיוחדים:''' פרולקטינומה יכולה להיות ביטוי של תסמונת גנטית. במבוגרים, בעיקר כחלק מ-[[תסמונת רב בלוטית - Multiple endocrine neoplasia|תסמונת MEN1]], ובילדים בעיקר כחלק מ-[[תסמונת מק'קון אולברייט]] (McCune-Albright syndrome). בממוצע, כ-20% מחולי תסמונת MEN1 יפתחו פרולקטינומה, ובהשוואה למקרים הספורדים, תתפתח מאקרופרולקטינומה בשכיחות גבוהה יותר ובעלת תגובתיות ירודה לטיפול התרופתי. פרולקטינומה הגדילה מהר או חודרת לרקמות סמוכות נקראת פרולקטינומה אגרסיבית או לא טיפוסית (Atypical prolactinoma). המהלך שלה יותר אגרסיבי, היא עמידה יותר לטיפול התרופתי, ובעלת שיעור חזרה גבוה יותר לאחר טיפול ניתוחי. במקרים אלו הפרוגנוזה עשויה להיות גרועה. פרולקטינומה ממאירה היא נדירה ביותר. האבחנה נקבעת לאחר מציאת גרורות מרוחקות. הפרוגנוזה במקרה זה היא גרועה.

==קליניקה==

היפרפרולקטינמיה פתולוגית גורמת לדיכוי הפרשת [[הורמון משחרר גונדוטרופינים (GnRH - gonadotropin releasing hormone)]] ועקב כך לירידה בהפרשת גונדוטרופינים (FSH ו LH). התסמינים נחלקים לשתי קבוצות, תת פעילות של בלוטת המין ואפקט המסה. הירידה בגונדוטרופינים גורמת לתת פעילות של בלוטת המין ולירידה בהורמוני המין בנשים ובגברים. המסה ההיפופיזרית כשלעצמה גורמת לתסמינים עקב לחץ מקומי על הרקמות, בעיקר [[כאב ראש]] והפרעה בשדה הראייה במיוחד כשמדובר במאקרופרולקטינומה. שיתוק של עצבים קרניאליים אופיניים למאקרופרולקטינומה אגרסיבית או פרולקטינומה ממאירה. בנשים הנמצאות בגילאי הפוריות הקליניקה כוללת בעיקר הפרעות בפוריות, [[מיעוט במחזורים (Oligomenorrhea)]] או אל וסת והפרשת חלב. קיימת התאמה בין רמת הפרולקטין לחומרת ההיפוגונדיזם. כשרמת הפרולקטין גבוהה עד פי 2.5 מהגבול העליון של הנורמה תהיה הפרעה בפוריות בלבד, לעיתים עם מחזור סדיר, ואילו אישה עם רמת פרולקטין גבוהה מחמש פעמים הגבול העליון של הנורמה תסבול מאל וסת, גלי חום ויובש ואגינלי. בטווח הביניים האישה תסבול מהפרעות במחזור. לרוב הנשים עם היפרפרולקטינמיה אין הפרשת חלב, ומצד שני לנשים רבות עם הפרשת חלב אין היפרפרולקטינמיה, במיוחד לאחר הריונות, כך שהפרשת חלב לבדה אינה תסמין ספציפי להיפרפרולקטינמיה. בגברים, הקליניקה כוללת בעיקר [[ירידה ביצר המין (Libido)]], הפרעות בזקפה, [[גינקומסטיה - Gynecomastia|גינקומסטיה (Gynecomastia)]] ולעיתים נדירות הפרשת חלב. בדומה לנשים קיימת התאמה בין רמת הפרולקטין לתסמינים. בגברים, תת פעילות של בלוטת המין גורמת בטווח הקצר לירידה בליבידו ולעייפות, ובטווח הארוך לירידה במסת השרירים, בתשעורת ובצפיפות העצם. נשים פוסטמנופאוזליות נמצאות כבר במצב של תת פעילות של בלוטת המין ורמות אסטרוגן נמוכות ולכן לא ירגישו שינוי בתחום זה, כמו כן הפרשת חלב איננה שכיחה. עם זאת במקרים עם מסה גדולה יהיו תסמינים הנגרמים מהשפעת המסה.
מיקרופרולקטינומות לרוב אינן גודלות בחלוף הזמן. במקרים נדירים מיקרופרולקטינומה גודלת למאקרופרולקטינומה. מצד שני, חלק מהמאקרופרולקטינומות העמידות לטיפול תרופתי נוטות לגדול מהר. ישנו קשר בין רמת הפרולקטין לגודל האדנומה (אם כי השונות ממקרה למקרה היא רבה). לרוב אם רמת הפרולקטין יציבה גם האדנומה לא גודלת. תוארו מקרים נדירים, שלמרות רמת פרולקטין יציבה האדנומה גדלה.

==אבחנה==

במטופל עם קליניקה חשודה, ראשית בודקים רמת פרולקטין. במידה ונמצאה רמת פרולקטין גבוהה יש לבחון האם מדובר בסיבה פיזיולוגית או סיבה משנית (בעיקר תרופות, תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס או אי ספיקת כליות). בשלב הבא מבצעים דימות תהודה מגנטית (MRI - Magnetic resonance imaging) של המוח בשביל לחפש אטיולוגיה באיזור ההיפופיזה. בדומה לבירורים אנדוקריניים אחרים, בשלב הראשון יש לאבחן היפרפרולקטינמיה ורק לאחר מכן יש להתקדם להדמיה. אסור לשכוח, שבאוכלוסיה הבריאה, כאשר מבוצע דימות תהודה מגנטית של המוח ללא חשד קליני למחלה היפופיזרית, ב-10% מהנבדקים נמצא מיקרואדנומה היפופיזרית. מסיבה זו במהלך בירור של היפרפרולקטינמיה, צריך בשלב ראשון לשלול עלייה פיזיולוגית ברמת הפרולקטין, במיוחד אם רמת פרולקטין גבוהה עד פי 2 בלבד מהגבול העליון של הנורמה. כחלק מהסיבות הפיזיולוגיות חשוב לשלול הריון, יש לוודא שבדיקת הדם נעשתה לאחר שעתיים של ערות, אחרי מנוחה של 20-30 דקות במקום הבדיקה, עם עדיפות שתלקח אחרי צום של מספר שעות (רמת הפרולקטין נשארת יציבה לאורך היום ולכן אין חשיבות לשעת הבדיקה). כפי שנאמר, בבדיקות הדם חשוב לשלול תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס או אי ספיקת כליות כגורמים לעלייה ברמת הפרולקטין.

חשוב לבדוק האם המטופל נוטל באופן קבוע או מזדמן תרופות שעלולות לגרום להיפרפרולקטינמיה. היפרפרולקטינמיה על רקע תרופות היא לעיתים אסימפטומטית, אבל בנשים עלולה לגרום להפרעות במחזור ולהפרשת חלב, ובגברים לירידה ביצר המיני ולהפרעות בזיקפה. בהיפרפרולקטינמיה על רקע תרופות, רמת הפרולקטין עולה עד 100 mcg/liter (או 2100 mIU/liter), פרט לתרופות [[Pramin]]{{כ}} (Metoclopramide){{כ}}, [[Phenothiazines]]{{כ}},ו-[[Risperidone]] שעלולות לגרום לעלייה משמעותית יותר. אם נמצאה תרופה שעלולה לגרום להיפרפרולקטינמיה רצוי להפסיק את לקיחתה למשך 72 שעות לפחות, או להחליף לתרופה אחרת שלא גורמת להיפרפרולקטינמיה, ולחזור על רמת פרולקטין. תרופות אנטי פסיכוטיות לא ניתן להפסיק ללא התייעצות עם הפסיכיאטר המטפל. תרופות אנטיפסיכוטיות שונות מעכבות קולטן לדופמין מסוג D2 באופן שונה ולכן גם מידת ההיפרפרולקטינמיה משתנה מתרופה לתרופה. [[Aripiprazole]] זו תרופה אנטיפסיכוטית לא טיפוסית (Atypical antipsychotic) שלא גורמת להיפרפרולקטינמיה ואף לעיתים מקטינה את רמת הפרולקטין. במקרה שלא ניתן להפסיק את התרופה וההיפרפרולקטינמיה לא הופיעה בו-זמנית עם התחלת נטילת התרופה אז מומלץ לבצע דימות תהודה מגנטית של ההיפופיזה לשלול תהליך תופס מקום בהיפופיזה או בסביבתה.

במקרים שיש חשש שההיפרפרולקטינמיה על רקע עקה (כמו בפחד מדקירות) כדאי לשקול ביצוע מבחן מנוחה (עקומת פרולקטין). במבחן מנוחה, ראשית מחדירים פרפרית ולאחר מכן לוקחים דגימות דם לפרולקטין כל 20-30 דקות במשך שעתיים, רצוי בזמן שהנבדק בשכיבה ובמנוחה מוחלטת. אם רמת הפרולקטין ההתחלתית גבוהה ובדגימות הבאות רואים מגמת ירידה עד לתחום הנורמה קרוב לוודאי שההיפרפרולקטינמיה על רקע של עקה. אם רמת הפרולקטין מעל 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) אז לרוב מדובר בפרולקטינומה או עלייה משנית לטיפול ב- [[Risperidone]]{{כ}} או [[Pramin]]{{כ}} (Metoclopramide), אם הרמה מעל 500 mcg/liter (או 10,600 mIU/liter)זה אבחנתי למאקרופרולקטינומה. רמת פרולקטין מאוד גבוהה עלולה לגרום להפרעה במדידה שמתבטאת ברמה נמוכה בהרבה מהרמה האמיתית (אפקט ע"ש הוק), לכן בכל מקרה של מאקרואדנומה עם רמת פרולקטין תקינה או מוגברת עד לערך של 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) בלבד, יש לחזור על המדידה לאחר דילול של הפלסמה, אחת ל-100 (מבטל את ההפרעה במדידה).

'''מאקרופרולקטין (Macroprolactin):''' זו מולקולה המורכבת ממספר יחידות של פרולקטין המחוברות בקשרים קו-ולנטים, לעיתים קשור לנוכחות נוגדנים כנגד פרולקטין. מאקרופרולקטין מתפנה בצורה איטית ולכן מצטבר וגורם למדידת רמת פרולקטין גבוהה, עם זאת, המאקרופרולקטין פחות פעיל ביולוגית ולרוב לא גורם לביטוי קליני. החשיבות של המאקרופרולקטין היא בעיקר כגורם לבדיקה חיובית כוזבת. התבחינים בשימוש בארץ חלקם מושפעים יותר וחלקם פחות מהנוכחות של מאקרופרולקטין. ישנן טכניקות מעבדתיות לפנות את המאקרופרולקטין מהדגימה ולמדוד רק את הפרולקטין המונומרי, אך הן יקרות ולא מבוצעות באופן שגרתי. במקרים שאין קליניקה אופיינית ובבדיקות חוזרות נמצאת רמת פרולקטין מוגברת, סביר להניח שהגורם הוא מאקרופרולקטינמיה.

'''הדמיה:''' ההדמייה הנבחרת של ההיפופיזה היא דימות תהודה מגנטית. במידה ואין אי ספיקת כליות או רגישות לגדוליניום יש לבצעה עם חומר ניגוד. אחרי שנשללו סיבות משניות, מבצעים הדמיה של ההיפופיזה עם דימות תהודה מגנטית של המוח מכוון להיפופיזה. במקרים שלא ניתן לבצע דימות תהודה מגנטית אז מומלץ לבצע טומוגרפיה ממוחשבת (CT - Computed tomography) של המוח מכוון להיפופיזה אם כי הבדיקה פחות יעילה לזיהוי של אדנומות קטנות וכן לזיהוי הגבולות של אדנומה גדולה. דימות תהודה מגנטית תקין לא שולל לחלוטין אדנומה קטנה ובחלק מהמקרים של היפרפרולקטינמיה אידיופאטית עם הזמן מאבחנים מיקרופרולקטינומה.

'''בירור נוסף:''' כאשר מאקרואדנומה משתרעת מעבר לתחום האוכף התורכי (Sella turcica) יש צורך בביצוע בדיקת שדות ראייה. בהיפרפרולקטינמיה עם ממצא של אדנומה, מומלץ לבדוק רמת [[פקטור גדילה דמוי אינסולין 1 (IGF-1 - Insulin-like growth factor 1)]], כי לא נדיר שהאדנומה המפרישה פרולקטין מפרישה גם הורמון גדילה, ואם האדנומה היא לא פרולקטינומה ולוחצת על גבעול ההיפופיזה יש לשלול שמדובר ב[[אקרומגליה (Acromegaly)]]. במאקרופרולקטינומה מומלץ לבצע הערכה של כל הצירים ההיפופיזרים בשביל לשלול חסרים ואילו במיקרופרולקטינומה נדיר למצוא חסרים הורמונלים לכן מומלץ למדוד רק אם יש חשד קליני.

==טיפול==

'''טיפול בפרולקטינומה:''' מטרת הטיפול בפרולקטינומה היא להשיג רמת פרולטין תקינה, להקטין את מסת הגידול וכן למנוע את תסמיני תת הפעילות של בלוטת המין. ברוב המקרים ניתן להשיג את מטרות הטיפול עם אגוניסטים לקולטן לדופמין. במקרה של מיקרופרולקטינומה ללא תסמינים אין הכרח לטפל כי נדיר שמיקרופרולקטינומה גודלת. במקרה של מיקרופרולקטינומה הגורמת רק להפרעה במחזור אפשר לטפל בגלולות. בחסרים של הורמוני ההיפופיזה מטפלים כמקובל, פרט לחוסר בהורמוני מין והורמון גדילה, שהפיכים בחלק מהמקרים אחרי טיפול מוצלח באגוניסט דופמינרגי. לרוב, תוך ימים ספורים מהתחלת הטיפול יש שיפור בתסמיני השפעת המסה (כאבי ראש והפרעות בשדות הראיה). נדיר שגידולים המגיבים לאגוניסטים של דופמין יפתחו עמידות לטיפול. חשוב במיוחד להתחיל במינון נמוך ולעלות מינון בהדרגה במאקרואדנומה גדולה, כיוון שכיווץ מהיר שלה עלול לגרום לדימום בגידול. בנשים עם מיקרופרולקטינומה הנכנסות לגיל הבלות (Menopause), ניתן להפסיק טיפול, אבל צריך להמשיך לעקוב אחרי רמת הפרולקטין ותסמינים נוירולוגיים. אם יש חשד שהאדנומה גדלה אז יש לבצע דימות תהודה מגנטית מכוון להיפופיזה. המעקב אחרי מטופלים באגוניסטים דופמינרגיים כולל מעקב אחרי התסמינים וכן רמת פרולקטין. מומלץ לחזור על בדיקת הדימות תהודה מגנטית אם רמת הפרולקטין עולה למרות הטיפול, מופיעים סימפטומים נוספים כמו הפרשת חלב או שמופיעים תסמינים נוירולוגיים כמו כאב ראש והפרעות בראיה. בגידול שנושק לעצבי הראיה יש צורך במעקב אחר שדות ראיה. ניתוח שמור למקרה של עמידות לטיפול באגוניסטים דופמינרגיים או אי סבילות לתרופות. טיפול קרינתי מומלץ במקרה של כישלון ניתוחי או פרולקטינומה אגרסיבית. טיפול ניתוחי דחוף יש לבצע רק במקרים של דימום גדול בגידול (Apoplexy). אפילו במקרה שפרולקטינומה לוחצת על עצבי הראייה וגורמת להפרעה בשדות הראייה מומלץ לטפל תרופתית (ולא ניתוחית) עקב ההשפעה המהירה (תוך ימים).

'''אגוניסטים דופמינרגיים:''' בארץ קיימים שני אגוניסטים דופמינרגיים המשמשים לטיפול בפרולקטינומה, [[Cabergolin]]{{כ}} ו-[[Bromocriptine]]. ברוב המקרים תרופת הבחירה היא [[Cabergolin]]{{כ}} כי היא יותר יעילה בהורדת רמת הפרולקטין, מכווצת את הגידול עם פחות תופעות לוואי (בחילות בעיקר) ובנוסף צורת המתן נוחה יותר. תופעות הלוואי של אגוניסטים דופמינרגיים כוללות בחילות והקאות, [[ירידת לחץ דם תנוחתית (Orthostatic hypotension)]], [[סחרחורות]], כאבי ראש ולעיתים נדירות גודש באף.
[[Cabergolin]]{{כ}} הוא אגוניסט סלקטיבי לקולטן דופמינרגי מתת סוג D2 שנמצא בשימוש הנרחב ביותר כטיפול לפרולקטינומות. משך הפעילות הארוך של [[Cabergolin]]{{כ}} מאפשר מתן התרופה אחת לשבוע. במינון של 1 מ"ג פעמיים בשבוע מושגת ירידה משמעותית ברמת הפרולקטין ב-95% מהמקרים. תגובה טובה במיוחד לאגוניסטים דופמינרגיים צפויה במיקרופרולקטינומה, בהיפרפרולקטינומה אידיופאטית ובחולים נאיבים לטיפול תרופתי. במיקרופרולקטינומה מתחילים בכדור שלם פעם בשבוע, כלומר 0.5 מ"ג לשבוע. במאקרופרולקטינומה גדולה, עקב החשש מכיווץ מהיר ודימום מתחילים בחצי כדור פעם בשבוע, כלומר 0.25 מ"ג ואחרי 4 שבועות חוזרים על רמת פרולקטין ומתאימים מינון. אחרי 12-24 חודשי טיפול מעל ל-80% מהאדנומות יתכווצו במעל ל-20%, וכ-30% יעלמו לחלוטין. טיפול ב-[[Cabergolin]]{{כ}} בחולים שטופלו לפני כן ב-[[Bromocriptine]]{{כ}} לרוב יוביל לכיווץ נוסף של הגידול, גם במקרים של עמידות לטיפול ב-[[Bromocriptine]]. מינון גבוה של [[Cabergolin]]{{כ}} (לפחות כ-3 מ"ג ליום כפי שניתן לחולי [[פרקינסון]]) גורם לדליפה של מסתמים בלב, לעומת המינון המקובל בטיפול בפרולקטינומה (1-2 מ"ג לשבוע) אשר בטוח. [[Bromocriptine]] הוא האגוניסט הדופמינרגי הראשון ששימש לטיפול בפרולקטינומות והסלקטיביות שלו לרצפטור לדופמין מסוג D2 הינה פחותה. [[Bromocriptine]] הוא האלטרנטיבה הטיפולית ל-[[Cabergolin]]{{כ}}, אבל עקב משך הפעולה הקצר הוא ניתן פעמיים ביום. המינון הטיפולי הוא 2.5 מ"ג עד 15 מ"ג ליום כאשר לרוב המינון הוא 7.5 מ"ג ליום או פחות. במקרים של עמידות לטיפול ב-[[Bromocriptine]], לעיתים משתמשים במינונים של 20-30 מ"ג ליום. שליטה ברמת הפרולקטין וכיווץ המסה מושגים בכ-85% במקרה של מיקרופרולקטינומה ובכ-70% במאקרופרולקטינומה.

'''הפסקת טיפול תרופתי:''' לאחר טיפול באגוניסטים דופמינרגיים במשך לפחות שנתיים, כאשר רמת הפרולקטין תקינה והאדנומה נעלמה, אפשר להפסיק טיפול ולעקוב, כאשר לרוב תושג הפוגה ממושכת. הסיכון לחזרה של פרולקטינומה נמצא ביחס ישר לגודל הפרולקטינומה אחרי הטיפול ולרמת הפרולקטין אחרי הטיפול.

'''פרולקטינומה עמידה:''' אם תחת טיפול באגוניסטים דופמינרגיים במינון המקסימאלי הנסבל רמת הפרולקטין עדיין מעל הנורמה והגידול לא התכווץ ביותר מ-50% מגודלו ההתחלתי, אז הפרולקטינומה מוגדרת כעמידה לטיפול. לפעמים אין התאמה בין גודל האדנומה ורמת הפרולקטין, הפרולקטין יורד אבל הפרולקטינומה לא מתכווצת או הפוך. לפעמים העמידות היא חלקית, כלומר הפרולקטינומה מגיבה למינון גבוה מהמקובל. כאשר המטופל לא סובל אגוניסטיים דופמינרגיים במינון המקובל, זה מוגדר כאי סבילות לתרופה. עמידות שכיחה יותר במאקרופרולקטינומה מאשר במיקרופרולקטינומה ויותר בגברים מאשר בנשים. בעמידות לאגוניסטים דופמינרגיים, לעיתים, יש צורך להעלות את מינון ה-[[Cabergolin]]{{כ}} עד ל-11 מ"ג לשבוע כדי להתגבר על העמידות. טיפול ממושך במינון גבוה עלול לגרום לדליפה של מסתמים בלב ולכן מצריך מעקב אקו לב.

'''טיפול בפרולקטינומה בהריון:''' בהריון רמת האסטרוגן הגבוהה גורמת להיפרפלזיה של תאים לקטוטרופיים, לכן רמת הפרולקטין עולה פי 10 ונפח ההיפופיזה גדל מעל לפי 2. בהריון, לרוב, מיקרואדנומה לא גדלה ומאקרואדנומה עלולה לגדול, אבל מקרואדנומה שמוגבלת לאוכף התורכי לרוב לא גורמת לסימפטומים עקב גדילה בזמן ההריון. במאקרואדנומה שנותחה או הוקרנה לפני ההריון הסיכון לגדילה נמוך מאוד, בדומה למיקרואדנומה. אין מידע על פגיעה בעובר או באם מטיפול ב-[[Cabergolin]]{{כ}} או ב-[[Bromocriptine]] בהריון, אם כי יש יותר מידע לגבי בטיחות של [[Bromocriptine]] בהריון, אבל גם טיפול ב-[[Cabergolin]]{{כ}} אפשרי. באופן כללי המידע הקיים על בטיחות לעובר לא מספק ומומלץ שכל אישה שמטופלת באגוניסטים דופמינרגיים ומתעברת תפסיק את הטיפול, אלא אם כן סובלת ממאקרואדנומה בשל חשש שתגדל בהריון. אחרי הפסקת טיפול באגוניסט דופמינרגי בהריון לא מומלץ לעקוב אחרי רמת הפרולקטין, כי אם עולה לא ברורה המשמעות לנוכך העלייה הפיזיולוגית. בנוסף, בהריון לא מומלץ לחזור על בדיקת דימות תהודה מגנטית, אלא אם כן יש כאבי ראש קשים חדשים, החמרה קיצונית בכאבי ראש קיימים או שינויים בראייה, אז חובה לבצע בדיקת שדות ראייה, ואם יש חסר חדש אז מומלץ לבצע דימות תהודה מגנטית של ההיפופיזה ללא גדוליניום. באישה עם מאקרופרולקטינומה שלא מתכווצת משמעותית תחת טיפול או אי-סבילות לאגוניסטים דופמינרגיים, המעוניינת להיכנס להריון, כדאי לשקול טיפול ניתוחי לפני הכניסה להריון.

'''היפרפרולקטינמיה מסיבות אחרות:''' ברוב המקרים של היפרפרולקטינמיה על רקע תרופתי, כאשר המטופל חסר תסמינים, אין צורך בטיפול, אבל כאשר יש תסמינים של תת פעילות של בלוטת המין או [[אוסטאופורוזיס]] (Osteoporosis) ואין אפשרות להפסיק את התרופה או להמיר אותה בתרופה אחרת אז מומלץ לשקול טיפול ב[[אסטראדיול - Estradiol|אסטרוגן]] או [[טסטוסטרון - Testosterone|טסטוסטרון]]. טיפול באגוניסטים דופמינרגיים באנשים המטופלים בתרופות אנטיפסיכוטיות נמצא במחלוקת. אמנם לרוב משפר את ההיפרפרולקטינמיה אך עלול לגרום להחמרה בפסיכוזה. בהיפרפרולקטינמיה משנית ל[[תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס]] הטיפול הוא [[Eltroxin]]{{כ}} (Levothyroxin).

== פרוגנוזה ==

== דגלים אדומים ==

חשוב לברר כל מקרה של היפרפרולקטינמיה, כי גם היפרפרולקטינמיה קלה יכולה להיות ביטוי של גידול שלוחץ על גבעול ההיפופיזה. בנוכחות מאקרואדנומה בהיפופיזה, לעיתים קשה לאבחן בין פרולקטינומה לבין אדנומה לא מתפקדת עם לחץ על הגבול, אך אם רמת הפרולקטין מעל 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) אז קרוב לוודאי שמדובר בפרולקטינומה. טיפול באגוניסטים דופמינרגיים בהיפרפרולקטינמיה עקב לחץ על הגבעול או עקב סיבות אחרות יקטין את רמת הפרולקטין וישפר תסמינים, כך שהתגובה לטיפול לא מהווה עדות לנוכחות פרולקטינומה. בהיפרפרולקטינמיה ללא קליניקה מתאימה צריך לחשוב על מאקרופרולקטינמיה. בכל מקרה של מאקרואדנומה עם פרולקטין תקין או מוגבר מעט, יש לבצע מדידת פרולקטין מסרום מהול, 1:100, כדי לשלול אפשרות שהפרולקטין תקין עקב הפרעה במדידה. תת פעילות של בלוטת התריס עלולה לגרום להיפרפרולקטינמיה וכן להגדלה של ההיפופיזה, תמונה שעלולה לבלבל עם פרולקטינומה.

== ביבליוגרפיה ==

== קישורים חיצוניים ==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

# Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, Kleinberg DL, Montori VM, Schlechte JA, Wass JA; Endocrine Society. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Feb;96(2):273-88. doi: 10.1210/jc.2010-1692. Review. PubMed PMID: 21296991.
# Colao A, Savastano S. Medical treatment of prolactinomas. Nat Rev Endocrinol. 2011 May;7(5):267-78. doi: 10.1038/nrendo.2011.37. Epub 2011 Mar 22. Review. PubMed PMID: 21423245.
# Mancini T, Casanueva FF, Giustina A. Hyperprolactinemia and prolactinomas. Endocrinol Metab Clin North Am. 2008 Mar;37(1):67-99, viii. doi: 10.1016/j.ecl.2007.10.013. Review. PubMed PMID: 18226731.
</div>
</blockquote>

{{ייחוס|[[משתמש:עמיר בשקין|ד"ר עמיר בשקין]]}}

{{רישיון cc}}

[[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]

גישה להיפרפרולקטינמיה - Approach to hyperprolactinaemia

2014-03-31T18:19:12Z

יריב קשת: /* אטיולוגיה */

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=היפרפרולקטינמיה,
|שם לועזי= Hyperprolactinaemia
|שמות נוספים=יתר פרולקטין בדם
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=[[משתמש:עמיר בשקין|ד"ר עמיר בשקין]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|פרולקטין}}

פרולקטין הוא הורמון חלבוני המופרש מתאים לקטוטרופיים (Lactotrophs) בהיפופיזה הקדמית. [[הנקה]] היא הגירוי הפיזיולוגי העיקרי להפרשת פרולקטין והעלייה ברמת הפרולקטין גורמת ל[[הפרשת חלב (Galactorrhea)]]. גורמים חשובים נוספים בגירוי הפרשת פרולקטין הם אסטרוגן ו[[הורמון משחרר תירוטרופין (TRH - Thyrotropin-releasing hormon)]]. מקרים רבים של היפרפרולקטינמיה קלה נגרמים מגירוי פיזיולוגי, לכן חשוב לבדוק את רמת הפרולקטין בתנאים הנכונים בכדי להימנע מבדיקות הדמיה מיותרות. הפתולוגיה העיקרית שגורמת להיפרפרולקטינמיה היא אדנומה היפופיזרית. מדובר בגידול שפיר שבחלק מהמקרים אפילו לא מצריך טיפול רק מעקב. ברוב המוחלט של המקרים, הטיפול הוא תרופתי. בחלק לא מבוטל מהמקרים מושגת הפוגה (Remission) ארוכת טווח לאחר טיפול תרופתי בלבד. הפרשת הפרולקטין מההיפופיזה הקדמית מעוכבת בקביעות על ידי הפרשת דופמין (Dopamin) מההיפותלמוס. דופמין מופרש למערכת הפורטלית (רשת כלי דם ורידיים המקשרת בין ההיפותלמוס להיפופיזה) ומשם נקשר לקולטנים דופמינרגיים מתת קבוצה D2 על התאים הלקטוטרופיים. המערכת הפורטלית נמצאת באזור גבעול ההיפופיזה (Pituitary stalk), לחץ על גבעול ההיפופיזה עלול להפריע לדיכוי הדופמינרגי העובר במערכת הפורטלית. מסיבה זו כל תהליך תופס מקום בהיפופיזה, בהיפותלמוס או סמוך להם, עלול לגרום להיפרפרולקטינמיה. הקליניקה שנובעת מרמת הפרולקטין הגבוהה כוללת בעיקר [[תת פעילות של בלוטת המין (Hypodonadism)]] והפרשת חלב. תסמינים נוספים נגרמים כתוצאה מאפקט המסה (Mass effect), בעיקר תסמינים נוירולוגיים כמו [[כאב ראש]] והפרעות בראיה. בניגוד לנשים צעירות, בגברים ובנשים הנמצאות בגיל הבלות הופעת הפרשת חלב הינה ממצא נדיר, כי רקמת השד נחשפת לרמות נמוכות של אסטרוגן.

== אפידמיולוגיה ==

היפרפרולקטינמיה היא אחת מהסיבות השכיחות ביותר לפנייה לבירור אנדוקריני וכן אחת הסיבות השכיחות ל[[אל וסת (amenorrhea)]] שניונית. הסיבה השכיחה ביותר להיפרפרולקטינמיה פתולוגית (שלא נובעת מגירוי פיזיולוגי ולא משנית לטיפול תרופתי) היא המצאות [[אדנומה היפופיזרית]], ומבין אלו פרולקטינומה היא השכיחה ביותר, ושנייה לה - אדנומה היפופיזרית לא מתפקדת (NFPA‏ - Nonfunctioning pituitary adenoma).

==אטיולוגיה==

הגורמים להיפרפרולקטינמיה נחלקים לגורמים פיזיולוגים, פרמקולוגים ופתולוגים. הפרשת פרולקטין מוגברת במגוון מצבים פיזיולוגיים, כולל [[הריון]], [[הנקה]], שינה ו[[מאמץ גופני]]. תרופות הן סיבה שכיחה נוספת להיפרפרולקטינמיה, בעיקר תרופות אנטי דופמינרגיות. קבוצה חשובה של תרופות שמעכבות את הרצפטור לדופמין מסוג D2 הן התרופות האנטי פסיכוטיות, בעיקר [[Risperidone]], [[Phenothiazine]] וכן [[Haloperidol]], ומקבוצת האנטי פסיכוטיות החדשות בעיקר [[Solian]]{{כ}} (Amisulpride). קבוצה שנייה של תרופות אנטי דופמינרגיות הן תרופות המשפיעות על תנועתיות הקיבה, בעיקר [[Pramin]]{{כ}} (Metoclopramide) וכן [[Motilium]]{{כ}} (Domperidone). תרופות הגורמות להיפרפרולקטינמיה קלה יותר הן בעיקר מקבוצת מעכבי ספיגת סרוטונין בררניים (Selective serotonin reuptake inhibitors - SSRI) וכן תרופה להורדת לחץ דם מקבוצת מעכבי תעלות סידן [[Verapamil]].

הגורם השכיח ביותר להפרשה פתולוגית של פרולקטין הוא הפרשה אוטונומית של פרולקטין מאדנומה של תאים לקטוטרופיים. פתולוגיה שכיחה נוספת היא מסה הלוחצת על גבעול ההיפופיזה ומפריעה לדיכוי הדופמינרגי. המסה יכולה להיות גידול, תהליך דלקתי או וסקולרי. סיבות נוספות כוללות: [[אי ספיקת כליות]], [[אי ספיקת כבד]], [[תת פעילות של בלוטת התריס - Hypothyroidism|תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס]] ו[[תסמונת השחלה הפוליציסטית]]. היפרפרולקטינמיה עם קליניקה מתאימה, ללא גורם משני וללא ממצא בהדמיה נקראת היפרפרולקטינמיה ממקור לא ידוע (Idiopathic). ב-10% מהמקרים, בחלוף הזמן מאובחנת מיקרופרולקטינומה, וב-30% ההיפרפרולקטינמיה חולפת.

'''פרולקטינומה (Prolactinoma):''' פרולקטינומה היא האדנומה ההיפופיזרית השכיחה ביותר, מהווה כ-40% מהאדנומות ההיפופיזריות, מופיעה בשכיחות של כ-100 מתוך מיליון איש, בקהילה הבוגרת. בטווח גילאים של 20-50, פרולקטינומה שכיחה פי 10 בנשים יותר מבגברים. בנשים שכיח יותר למצוא מיקרופרולקטינומות (מוגדר כבעל קוטר הקטן מ-10 מ"מ) ובגברים מאקרופרולקטינומות (בעל קוטר גדול מ-10 מ"מ), ייתכן שההסבר לכך נובע מההבדל בביטוי הקליני. בנשים הקליניקה ברורה יותר ומתבטאת בהפסקה של המחזור והפרשת חלב, ואילו בגברים חלה התפתחות איטית של ירידה בליבידו ו[[הפרעה בזקפה]]. גברים נוטים להתעלם מהירידה בליבידו וההפרעה בזקפה ובשל כך המחלה מאובחנת מאוחר יותר, כאשר הפרולקטינומה גדולה יותר וגורמת לכאבי ראש והפרעות בראיה. לאחר גיל 60 השכיחות של פרולקטינומה בין המינים זהה. בילדים ומתבגרים פרולקטינומה איננה שכיחה אך מהווה כ-50% מהאדנומות בהיפופיזה.

'''מקרים מיוחדים:''' פרולקטינומה יכולה להיות ביטוי של תסמונת גנטית. במבוגרים, בעיקר כחלק מ-[[תסמונת רב בלוטית - Multiple endocrine neoplasia|תסמונת MEN1]], ובילדים בעיקר כחלק מ-[[תסמונת מק'קון אולברייט]] (McCune-Albright syndrome). בממוצע, כ-20% מחולי תסמונת MEN1 יפתחו פרולקטינומה, ובהשוואה למקרים הספורדים, תתפתח מאקרופרולקטינומה בשכיחות גבוהה יותר ובעלת תגובתיות ירודה לטיפול התרופתי. פרולקטינומה הגדילה מהר או חודרת לרקמות סמוכות נקראת פרולקטינומה אגרסיבית או לא טיפוסית (Atypical prolactinoma). המהלך שלה יותר אגרסיבי, היא עמידה יותר לטיפול התרופתי, ובעלת שיעור חזרה גבוה יותר לאחר טיפול ניתוחי. במקרים אלו הפרוגנוזה עשויה להיות גרועה. פרולקטינומה ממאירה היא נדירה ביותר. האבחנה נקבעת לאחר מציאת גרורות מרוחקות. הפרוגנוזה במקרה זה היא גרועה.

==קליניקה==

היפרפרולקטינמיה פתולוגית גורמת לדיכוי הפרשת [[הורמון משחרר גונדוטרופינים (GnRH - gonadotropin releasing hormone)]] ועקב כך לירידה בהפרשת גונדוטרופינים (FSH ו LH). התסמינים נחלקים לשתי קבוצות, תת פעילות של בלוטת המין ואפקט המסה. הירידה בגונדוטרופינים גורמת לתת פעילות של בלוטת המין ולירידה בהורמוני המין בנשים ובגברים. המסה ההיפופיזרית כשלעצמה גורמת לתסמינים עקב לחץ מקומי על הרקמות, בעיקר [[כאב ראש]] והפרעה בשדה הראייה במיוחד כשמדובר במאקרופרולקטינומה. שיתוק של עצבים קרניאליים אופיניים למאקרופרולקטינומה אגרסיבית או פרולקטינומה ממאירה. בנשים הנמצאות בגילאי הפוריות הקליניקה כוללת בעיקר הפרעות בפוריות, [[מיעוט במחזורים (Oligomenorrhea)]] או אל וסת והפרשת חלב. קיימת התאמה בין רמת הפרולקטין לחומרת ההיפוגונדיזם. כשרמת הפרולקטין גבוהה עד פי 2.5 מהגבול העליון של הנורמה תהיה הפרעה בפוריות בלבד, לעיתים עם מחזור סדיר, ואילו אישה עם רמת פרולקטין גבוהה מחמש פעמים הגבול העליון של הנורמה תסבול מאל וסת, גלי חום ויובש ואגינלי. בטווח הביניים האישה תסבול מהפרעות במחזור. לרוב הנשים עם היפרפרולקטינמיה אין הפרשת חלב, ומצד שני לנשים רבות עם הפרשת חלב אין היפרפרולקטינמיה, במיוחד לאחר הריונות, כך שהפרשת חלב לבדה אינה תסמין ספציפי להיפרפרולקטינמיה. בגברים, הקליניקה כוללת בעיקר [[ירידה ביצר המין (Libido)]], הפרעות בזקפה, [[גינקומסטיה (Gynecomastia)]] ולעיתים נדירות הפרשת חלב. בדומה לנשים קיימת התאמה בין רמת הפרולקטין לתסמינים. בגברים, תת פעילות של בלוטת המין גורמת בטווח הקצר לירידה בליבידו ולעייפות, ובטווח הארוך לירידה במסת השרירים, בתשעורת ובצפיפות העצם. נשים פוסטמנופאוזליות נמצאות כבר במצב של תת פעילות של בלוטת המין ורמות אסטרוגן נמוכות ולכן לא ירגישו שינוי בתחום זה, כמו כן הפרשת חלב איננה שכיחה. עם זאת במקרים עם מסה גדולה יהיו תסמינים הנגרמים מהשפעת המסה.
מיקרופרולקטינומות לרוב אינן גודלות בחלוף הזמן. במקרים נדירים מיקרופרולקטינומה גודלת למאקרופרולקטינומה. מצד שני, חלק מהמאקרופרולקטינומות העמידות לטיפול תרופתי נוטות לגדול מהר. ישנו קשר בין רמת הפרולקטין לגודל האדנומה (אם כי השונות ממקרה למקרה היא רבה). לרוב אם רמת הפרולקטין יציבה גם האדנומה לא גודלת. תוארו מקרים נדירים, שלמרות רמת פרולקטין יציבה האדנומה גדלה.

==אבחנה==

במטופל עם קליניקה חשודה, ראשית בודקים רמת פרולקטין. במידה ונמצאה רמת פרולקטין גבוהה יש לבחון האם מדובר בסיבה פיזיולוגית או סיבה משנית (בעיקר תרופות, תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס או אי ספיקת כליות). בשלב הבא מבצעים דימות תהודה מגנטית (MRI - Magnetic resonance imaging) של המוח בשביל לחפש אטיולוגיה באיזור ההיפופיזה. בדומה לבירורים אנדוקריניים אחרים, בשלב הראשון יש לאבחן היפרפרולקטינמיה ורק לאחר מכן יש להתקדם להדמיה. אסור לשכוח, שבאוכלוסיה הבריאה, כאשר מבוצע דימות תהודה מגנטית של המוח ללא חשד קליני למחלה היפופיזרית, ב-10% מהנבדקים נמצא מיקרואדנומה היפופיזרית. מסיבה זו במהלך בירור של היפרפרולקטינמיה, צריך בשלב ראשון לשלול עלייה פיזיולוגית ברמת הפרולקטין, במיוחד אם רמת פרולקטין גבוהה עד פי 2 בלבד מהגבול העליון של הנורמה. כחלק מהסיבות הפיזיולוגיות חשוב לשלול הריון, יש לוודא שבדיקת הדם נעשתה לאחר שעתיים של ערות, אחרי מנוחה של 20-30 דקות במקום הבדיקה, עם עדיפות שתלקח אחרי צום של מספר שעות (רמת הפרולקטין נשארת יציבה לאורך היום ולכן אין חשיבות לשעת הבדיקה). כפי שנאמר, בבדיקות הדם חשוב לשלול תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס או אי ספיקת כליות כגורמים לעלייה ברמת הפרולקטין.

חשוב לבדוק האם המטופל נוטל באופן קבוע או מזדמן תרופות שעלולות לגרום להיפרפרולקטינמיה. היפרפרולקטינמיה על רקע תרופות היא לעיתים אסימפטומטית, אבל בנשים עלולה לגרום להפרעות במחזור ולהפרשת חלב, ובגברים לירידה ביצר המיני ולהפרעות בזיקפה. בהיפרפרולקטינמיה על רקע תרופות, רמת הפרולקטין עולה עד 100 mcg/liter (או 2100 mIU/liter), פרט לתרופות [[Pramin]]{{כ}} (Metoclopramide){{כ}}, [[Phenothiazines]]{{כ}},ו-[[Risperidone]] שעלולות לגרום לעלייה משמעותית יותר. אם נמצאה תרופה שעלולה לגרום להיפרפרולקטינמיה רצוי להפסיק את לקיחתה למשך 72 שעות לפחות, או להחליף לתרופה אחרת שלא גורמת להיפרפרולקטינמיה, ולחזור על רמת פרולקטין. תרופות אנטי פסיכוטיות לא ניתן להפסיק ללא התייעצות עם הפסיכיאטר המטפל. תרופות אנטיפסיכוטיות שונות מעכבות קולטן לדופמין מסוג D2 באופן שונה ולכן גם מידת ההיפרפרולקטינמיה משתנה מתרופה לתרופה. [[Aripiprazole]] זו תרופה אנטיפסיכוטית לא טיפוסית (Atypical antipsychotic) שלא גורמת להיפרפרולקטינמיה ואף לעיתים מקטינה את רמת הפרולקטין. במקרה שלא ניתן להפסיק את התרופה וההיפרפרולקטינמיה לא הופיעה בו-זמנית עם התחלת נטילת התרופה אז מומלץ לבצע דימות תהודה מגנטית של ההיפופיזה לשלול תהליך תופס מקום בהיפופיזה או בסביבתה.

במקרים שיש חשש שההיפרפרולקטינמיה על רקע עקה (כמו בפחד מדקירות) כדאי לשקול ביצוע מבחן מנוחה (עקומת פרולקטין). במבחן מנוחה, ראשית מחדירים פרפרית ולאחר מכן לוקחים דגימות דם לפרולקטין כל 20-30 דקות במשך שעתיים, רצוי בזמן שהנבדק בשכיבה ובמנוחה מוחלטת. אם רמת הפרולקטין ההתחלתית גבוהה ובדגימות הבאות רואים מגמת ירידה עד לתחום הנורמה קרוב לוודאי שההיפרפרולקטינמיה על רקע של עקה. אם רמת הפרולקטין מעל 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) אז לרוב מדובר בפרולקטינומה או עלייה משנית לטיפול ב- [[Risperidone]]{{כ}} או [[Pramin]]{{כ}} (Metoclopramide), אם הרמה מעל 500 mcg/liter (או 10,600 mIU/liter)זה אבחנתי למאקרופרולקטינומה. רמת פרולקטין מאוד גבוהה עלולה לגרום להפרעה במדידה שמתבטאת ברמה נמוכה בהרבה מהרמה האמיתית (אפקט ע"ש הוק), לכן בכל מקרה של מאקרואדנומה עם רמת פרולקטין תקינה או מוגברת עד לערך של 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) בלבד, יש לחזור על המדידה לאחר דילול של הפלסמה, אחת ל-100 (מבטל את ההפרעה במדידה).

'''מאקרופרולקטין (Macroprolactin):''' זו מולקולה המורכבת ממספר יחידות של פרולקטין המחוברות בקשרים קו-ולנטים, לעיתים קשור לנוכחות נוגדנים כנגד פרולקטין. מאקרופרולקטין מתפנה בצורה איטית ולכן מצטבר וגורם למדידת רמת פרולקטין גבוהה, עם זאת, המאקרופרולקטין פחות פעיל ביולוגית ולרוב לא גורם לביטוי קליני. החשיבות של המאקרופרולקטין היא בעיקר כגורם לבדיקה חיובית כוזבת. התבחינים בשימוש בארץ חלקם מושפעים יותר וחלקם פחות מהנוכחות של מאקרופרולקטין. ישנן טכניקות מעבדתיות לפנות את המאקרופרולקטין מהדגימה ולמדוד רק את הפרולקטין המונומרי, אך הן יקרות ולא מבוצעות באופן שגרתי. במקרים שאין קליניקה אופיינית ובבדיקות חוזרות נמצאת רמת פרולקטין מוגברת, סביר להניח שהגורם הוא מאקרופרולקטינמיה.

'''הדמיה:''' ההדמייה הנבחרת של ההיפופיזה היא דימות תהודה מגנטית. במידה ואין אי ספיקת כליות או רגישות לגדוליניום יש לבצעה עם חומר ניגוד. אחרי שנשללו סיבות משניות, מבצעים הדמיה של ההיפופיזה עם דימות תהודה מגנטית של המוח מכוון להיפופיזה. במקרים שלא ניתן לבצע דימות תהודה מגנטית אז מומלץ לבצע טומוגרפיה ממוחשבת (CT - Computed tomography) של המוח מכוון להיפופיזה אם כי הבדיקה פחות יעילה לזיהוי של אדנומות קטנות וכן לזיהוי הגבולות של אדנומה גדולה. דימות תהודה מגנטית תקין לא שולל לחלוטין אדנומה קטנה ובחלק מהמקרים של היפרפרולקטינמיה אידיופאטית עם הזמן מאבחנים מיקרופרולקטינומה.

'''בירור נוסף:''' כאשר מאקרואדנומה משתרעת מעבר לתחום האוכף התורכי (Sella turcica) יש צורך בביצוע בדיקת שדות ראייה. בהיפרפרולקטינמיה עם ממצא של אדנומה, מומלץ לבדוק רמת [[פקטור גדילה דמוי אינסולין 1 (IGF-1 - Insulin-like growth factor 1)]], כי לא נדיר שהאדנומה המפרישה פרולקטין מפרישה גם הורמון גדילה, ואם האדנומה היא לא פרולקטינומה ולוחצת על גבעול ההיפופיזה יש לשלול שמדובר ב[[אקרומגליה (Acromegaly)]]. במאקרופרולקטינומה מומלץ לבצע הערכה של כל הצירים ההיפופיזרים בשביל לשלול חסרים ואילו במיקרופרולקטינומה נדיר למצוא חסרים הורמונלים לכן מומלץ למדוד רק אם יש חשד קליני.

==טיפול==

'''טיפול בפרולקטינומה:''' מטרת הטיפול בפרולקטינומה היא להשיג רמת פרולטין תקינה, להקטין את מסת הגידול וכן למנוע את תסמיני תת הפעילות של בלוטת המין. ברוב המקרים ניתן להשיג את מטרות הטיפול עם אגוניסטים לקולטן לדופמין. במקרה של מיקרופרולקטינומה ללא תסמינים אין הכרח לטפל כי נדיר שמיקרופרולקטינומה גודלת. במקרה של מיקרופרולקטינומה הגורמת רק להפרעה במחזור אפשר לטפל בגלולות. בחסרים של הורמוני ההיפופיזה מטפלים כמקובל, פרט לחוסר בהורמוני מין והורמון גדילה, שהפיכים בחלק מהמקרים אחרי טיפול מוצלח באגוניסט דופמינרגי. לרוב, תוך ימים ספורים מהתחלת הטיפול יש שיפור בתסמיני השפעת המסה (כאבי ראש והפרעות בשדות הראיה). נדיר שגידולים המגיבים לאגוניסטים של דופמין יפתחו עמידות לטיפול. חשוב במיוחד להתחיל במינון נמוך ולעלות מינון בהדרגה במאקרואדנומה גדולה, כיוון שכיווץ מהיר שלה עלול לגרום לדימום בגידול. בנשים עם מיקרופרולקטינומה הנכנסות לגיל הבלות (Menopause), ניתן להפסיק טיפול, אבל צריך להמשיך לעקוב אחרי רמת הפרולקטין ותסמינים נוירולוגיים. אם יש חשד שהאדנומה גדלה אז יש לבצע דימות תהודה מגנטית מכוון להיפופיזה. המעקב אחרי מטופלים באגוניסטים דופמינרגיים כולל מעקב אחרי התסמינים וכן רמת פרולקטין. מומלץ לחזור על בדיקת הדימות תהודה מגנטית אם רמת הפרולקטין עולה למרות הטיפול, מופיעים סימפטומים נוספים כמו הפרשת חלב או שמופיעים תסמינים נוירולוגיים כמו כאב ראש והפרעות בראיה. בגידול שנושק לעצבי הראיה יש צורך במעקב אחר שדות ראיה. ניתוח שמור למקרה של עמידות לטיפול באגוניסטים דופמינרגיים או אי סבילות לתרופות. טיפול קרינתי מומלץ במקרה של כישלון ניתוחי או פרולקטינומה אגרסיבית. טיפול ניתוחי דחוף יש לבצע רק במקרים של דימום גדול בגידול (Apoplexy). אפילו במקרה שפרולקטינומה לוחצת על עצבי הראייה וגורמת להפרעה בשדות הראייה מומלץ לטפל תרופתית (ולא ניתוחית) עקב ההשפעה המהירה (תוך ימים).

'''אגוניסטים דופמינרגיים:''' בארץ קיימים שני אגוניסטים דופמינרגיים המשמשים לטיפול בפרולקטינומה, [[Cabergolin]]{{כ}} ו-[[Bromocriptine]]. ברוב המקרים תרופת הבחירה היא [[Cabergolin]]{{כ}} כי היא יותר יעילה בהורדת רמת הפרולקטין, מכווצת את הגידול עם פחות תופעות לוואי (בחילות בעיקר) ובנוסף צורת המתן נוחה יותר. תופעות הלוואי של אגוניסטים דופמינרגיים כוללות בחילות והקאות, [[ירידת לחץ דם תנוחתית (Orthostatic hypotension)]], [[סחרחורות]], כאבי ראש ולעיתים נדירות גודש באף.
[[Cabergolin]]{{כ}} הוא אגוניסט סלקטיבי לקולטן דופמינרגי מתת סוג D2 שנמצא בשימוש הנרחב ביותר כטיפול לפרולקטינומות. משך הפעילות הארוך של [[Cabergolin]]{{כ}} מאפשר מתן התרופה אחת לשבוע. במינון של 1 מ"ג פעמיים בשבוע מושגת ירידה משמעותית ברמת הפרולקטין ב-95% מהמקרים. תגובה טובה במיוחד לאגוניסטים דופמינרגיים צפויה במיקרופרולקטינומה, בהיפרפרולקטינומה אידיופאטית ובחולים נאיבים לטיפול תרופתי. במיקרופרולקטינומה מתחילים בכדור שלם פעם בשבוע, כלומר 0.5 מ"ג לשבוע. במאקרופרולקטינומה גדולה, עקב החשש מכיווץ מהיר ודימום מתחילים בחצי כדור פעם בשבוע, כלומר 0.25 מ"ג ואחרי 4 שבועות חוזרים על רמת פרולקטין ומתאימים מינון. אחרי 12-24 חודשי טיפול מעל ל-80% מהאדנומות יתכווצו במעל ל-20%, וכ-30% יעלמו לחלוטין. טיפול ב-[[Cabergolin]]{{כ}} בחולים שטופלו לפני כן ב-[[Bromocriptine]]{{כ}} לרוב יוביל לכיווץ נוסף של הגידול, גם במקרים של עמידות לטיפול ב-[[Bromocriptine]]. מינון גבוה של [[Cabergolin]]{{כ}} (לפחות כ-3 מ"ג ליום כפי שניתן לחולי [[פרקינסון]]) גורם לדליפה של מסתמים בלב, לעומת המינון המקובל בטיפול בפרולקטינומה (1-2 מ"ג לשבוע) אשר בטוח. [[Bromocriptine]] הוא האגוניסט הדופמינרגי הראשון ששימש לטיפול בפרולקטינומות והסלקטיביות שלו לרצפטור לדופמין מסוג D2 הינה פחותה. [[Bromocriptine]] הוא האלטרנטיבה הטיפולית ל-[[Cabergolin]]{{כ}}, אבל עקב משך הפעולה הקצר הוא ניתן פעמיים ביום. המינון הטיפולי הוא 2.5 מ"ג עד 15 מ"ג ליום כאשר לרוב המינון הוא 7.5 מ"ג ליום או פחות. במקרים של עמידות לטיפול ב-[[Bromocriptine]], לעיתים משתמשים במינונים של 20-30 מ"ג ליום. שליטה ברמת הפרולקטין וכיווץ המסה מושגים בכ-85% במקרה של מיקרופרולקטינומה ובכ-70% במאקרופרולקטינומה.

'''הפסקת טיפול תרופתי:''' לאחר טיפול באגוניסטים דופמינרגיים במשך לפחות שנתיים, כאשר רמת הפרולקטין תקינה והאדנומה נעלמה, אפשר להפסיק טיפול ולעקוב, כאשר לרוב תושג הפוגה ממושכת. הסיכון לחזרה של פרולקטינומה נמצא ביחס ישר לגודל הפרולקטינומה אחרי הטיפול ולרמת הפרולקטין אחרי הטיפול.

'''פרולקטינומה עמידה:''' אם תחת טיפול באגוניסטים דופמינרגיים במינון המקסימאלי הנסבל רמת הפרולקטין עדיין מעל הנורמה והגידול לא התכווץ ביותר מ-50% מגודלו ההתחלתי, אז הפרולקטינומה מוגדרת כעמידה לטיפול. לפעמים אין התאמה בין גודל האדנומה ורמת הפרולקטין, הפרולקטין יורד אבל הפרולקטינומה לא מתכווצת או הפוך. לפעמים העמידות היא חלקית, כלומר הפרולקטינומה מגיבה למינון גבוה מהמקובל. כאשר המטופל לא סובל אגוניסטיים דופמינרגיים במינון המקובל, זה מוגדר כאי סבילות לתרופה. עמידות שכיחה יותר במאקרופרולקטינומה מאשר במיקרופרולקטינומה ויותר בגברים מאשר בנשים. בעמידות לאגוניסטים דופמינרגיים, לעיתים, יש צורך להעלות את מינון ה-[[Cabergolin]]{{כ}} עד ל-11 מ"ג לשבוע כדי להתגבר על העמידות. טיפול ממושך במינון גבוה עלול לגרום לדליפה של מסתמים בלב ולכן מצריך מעקב אקו לב.

'''טיפול בפרולקטינומה בהריון:''' בהריון רמת האסטרוגן הגבוהה גורמת להיפרפלזיה של תאים לקטוטרופיים, לכן רמת הפרולקטין עולה פי 10 ונפח ההיפופיזה גדל מעל לפי 2. בהריון, לרוב, מיקרואדנומה לא גדלה ומאקרואדנומה עלולה לגדול, אבל מקרואדנומה שמוגבלת לאוכף התורכי לרוב לא גורמת לסימפטומים עקב גדילה בזמן ההריון. במאקרואדנומה שנותחה או הוקרנה לפני ההריון הסיכון לגדילה נמוך מאוד, בדומה למיקרואדנומה. אין מידע על פגיעה בעובר או באם מטיפול ב-[[Cabergolin]]{{כ}} או ב-[[Bromocriptine]] בהריון, אם כי יש יותר מידע לגבי בטיחות של [[Bromocriptine]] בהריון, אבל גם טיפול ב-[[Cabergolin]]{{כ}} אפשרי. באופן כללי המידע הקיים על בטיחות לעובר לא מספק ומומלץ שכל אישה שמטופלת באגוניסטים דופמינרגיים ומתעברת תפסיק את הטיפול, אלא אם כן סובלת ממאקרואדנומה בשל חשש שתגדל בהריון. אחרי הפסקת טיפול באגוניסט דופמינרגי בהריון לא מומלץ לעקוב אחרי רמת הפרולקטין, כי אם עולה לא ברורה המשמעות לנוכך העלייה הפיזיולוגית. בנוסף, בהריון לא מומלץ לחזור על בדיקת דימות תהודה מגנטית, אלא אם כן יש כאבי ראש קשים חדשים, החמרה קיצונית בכאבי ראש קיימים או שינויים בראייה, אז חובה לבצע בדיקת שדות ראייה, ואם יש חסר חדש אז מומלץ לבצע דימות תהודה מגנטית של ההיפופיזה ללא גדוליניום. באישה עם מאקרופרולקטינומה שלא מתכווצת משמעותית תחת טיפול או אי-סבילות לאגוניסטים דופמינרגיים, המעוניינת להיכנס להריון, כדאי לשקול טיפול ניתוחי לפני הכניסה להריון.

'''היפרפרולקטינמיה מסיבות אחרות:''' ברוב המקרים של היפרפרולקטינמיה על רקע תרופתי, כאשר המטופל חסר תסמינים, אין צורך בטיפול, אבל כאשר יש תסמינים של תת פעילות של בלוטת המין או [[אוסטאופורוזיס]] (Osteoporosis) ואין אפשרות להפסיק את התרופה או להמיר אותה בתרופה אחרת אז מומלץ לשקול טיפול ב[[אסטראדיול - Estradiol|אסטרוגן]] או [[טסטוסטרון - Testosterone|טסטוסטרון]]. טיפול באגוניסטים דופמינרגיים באנשים המטופלים בתרופות אנטיפסיכוטיות נמצא במחלוקת. אמנם לרוב משפר את ההיפרפרולקטינמיה אך עלול לגרום להחמרה בפסיכוזה. בהיפרפרולקטינמיה משנית ל[[תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס]] הטיפול הוא [[Eltroxin]]{{כ}} (Levothyroxin).

== פרוגנוזה ==

== דגלים אדומים ==

חשוב לברר כל מקרה של היפרפרולקטינמיה, כי גם היפרפרולקטינמיה קלה יכולה להיות ביטוי של גידול שלוחץ על גבעול ההיפופיזה. בנוכחות מאקרואדנומה בהיפופיזה, לעיתים קשה לאבחן בין פרולקטינומה לבין אדנומה לא מתפקדת עם לחץ על הגבול, אך אם רמת הפרולקטין מעל 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) אז קרוב לוודאי שמדובר בפרולקטינומה. טיפול באגוניסטים דופמינרגיים בהיפרפרולקטינמיה עקב לחץ על הגבעול או עקב סיבות אחרות יקטין את רמת הפרולקטין וישפר תסמינים, כך שהתגובה לטיפול לא מהווה עדות לנוכחות פרולקטינומה. בהיפרפרולקטינמיה ללא קליניקה מתאימה צריך לחשוב על מאקרופרולקטינמיה. בכל מקרה של מאקרואדנומה עם פרולקטין תקין או מוגבר מעט, יש לבצע מדידת פרולקטין מסרום מהול, 1:100, כדי לשלול אפשרות שהפרולקטין תקין עקב הפרעה במדידה. תת פעילות של בלוטת התריס עלולה לגרום להיפרפרולקטינמיה וכן להגדלה של ההיפופיזה, תמונה שעלולה לבלבל עם פרולקטינומה.

== ביבליוגרפיה ==

== קישורים חיצוניים ==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

# Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, Kleinberg DL, Montori VM, Schlechte JA, Wass JA; Endocrine Society. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Feb;96(2):273-88. doi: 10.1210/jc.2010-1692. Review. PubMed PMID: 21296991.
# Colao A, Savastano S. Medical treatment of prolactinomas. Nat Rev Endocrinol. 2011 May;7(5):267-78. doi: 10.1038/nrendo.2011.37. Epub 2011 Mar 22. Review. PubMed PMID: 21423245.
# Mancini T, Casanueva FF, Giustina A. Hyperprolactinemia and prolactinomas. Endocrinol Metab Clin North Am. 2008 Mar;37(1):67-99, viii. doi: 10.1016/j.ecl.2007.10.013. Review. PubMed PMID: 18226731.
</div>
</blockquote>

{{ייחוס|[[משתמש:עמיר בשקין|ד"ר עמיר בשקין]]}}

{{רישיון cc}}

[[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]

גישה להיפרפרולקטינמיה - Approach to hyperprolactinaemia

2014-03-31T18:17:27Z

יריב קשת: /* אטיולוגיה */

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=היפרפרולקטינמיה,
|שם לועזי= Hyperprolactinaemia
|שמות נוספים=יתר פרולקטין בדם
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=[[משתמש:עמיר בשקין|ד"ר עמיר בשקין]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|פרולקטין}}

פרולקטין הוא הורמון חלבוני המופרש מתאים לקטוטרופיים (Lactotrophs) בהיפופיזה הקדמית. [[הנקה]] היא הגירוי הפיזיולוגי העיקרי להפרשת פרולקטין והעלייה ברמת הפרולקטין גורמת ל[[הפרשת חלב (Galactorrhea)]]. גורמים חשובים נוספים בגירוי הפרשת פרולקטין הם אסטרוגן ו[[הורמון משחרר תירוטרופין (TRH - Thyrotropin-releasing hormon)]]. מקרים רבים של היפרפרולקטינמיה קלה נגרמים מגירוי פיזיולוגי, לכן חשוב לבדוק את רמת הפרולקטין בתנאים הנכונים בכדי להימנע מבדיקות הדמיה מיותרות. הפתולוגיה העיקרית שגורמת להיפרפרולקטינמיה היא אדנומה היפופיזרית. מדובר בגידול שפיר שבחלק מהמקרים אפילו לא מצריך טיפול רק מעקב. ברוב המוחלט של המקרים, הטיפול הוא תרופתי. בחלק לא מבוטל מהמקרים מושגת הפוגה (Remission) ארוכת טווח לאחר טיפול תרופתי בלבד. הפרשת הפרולקטין מההיפופיזה הקדמית מעוכבת בקביעות על ידי הפרשת דופמין (Dopamin) מההיפותלמוס. דופמין מופרש למערכת הפורטלית (רשת כלי דם ורידיים המקשרת בין ההיפותלמוס להיפופיזה) ומשם נקשר לקולטנים דופמינרגיים מתת קבוצה D2 על התאים הלקטוטרופיים. המערכת הפורטלית נמצאת באזור גבעול ההיפופיזה (Pituitary stalk), לחץ על גבעול ההיפופיזה עלול להפריע לדיכוי הדופמינרגי העובר במערכת הפורטלית. מסיבה זו כל תהליך תופס מקום בהיפופיזה, בהיפותלמוס או סמוך להם, עלול לגרום להיפרפרולקטינמיה. הקליניקה שנובעת מרמת הפרולקטין הגבוהה כוללת בעיקר [[תת פעילות של בלוטת המין (Hypodonadism)]] והפרשת חלב. תסמינים נוספים נגרמים כתוצאה מאפקט המסה (Mass effect), בעיקר תסמינים נוירולוגיים כמו [[כאב ראש]] והפרעות בראיה. בניגוד לנשים צעירות, בגברים ובנשים הנמצאות בגיל הבלות הופעת הפרשת חלב הינה ממצא נדיר, כי רקמת השד נחשפת לרמות נמוכות של אסטרוגן.

== אפידמיולוגיה ==

היפרפרולקטינמיה היא אחת מהסיבות השכיחות ביותר לפנייה לבירור אנדוקריני וכן אחת הסיבות השכיחות ל[[אל וסת (amenorrhea)]] שניונית. הסיבה השכיחה ביותר להיפרפרולקטינמיה פתולוגית (שלא נובעת מגירוי פיזיולוגי ולא משנית לטיפול תרופתי) היא המצאות [[אדנומה היפופיזרית]], ומבין אלו פרולקטינומה היא השכיחה ביותר, ושנייה לה - אדנומה היפופיזרית לא מתפקדת (NFPA‏ - Nonfunctioning pituitary adenoma).

==אטיולוגיה==

הגורמים להיפרפרולקטינמיה נחלקים לגורמים פיזיולוגים, פרמקולוגים ופתולוגים. הפרשת פרולקטין מוגברת במגוון מצבים פיזיולוגיים, כולל [[הריון]], [[הנקה]], שינה ו[[מאמץ גופני]]. תרופות הן סיבה שכיחה נוספת להיפרפרולקטינמיה, בעיקר תרופות אנטי דופמינרגיות. קבוצה חשובה של תרופות שמעכבות את הרצפטור לדופמין מסוג D2 הן התרופות האנטי פסיכוטיות, בעיקר [[Risperidone]], [[Phenothiazine]] וכן [[Haloperidol]], ומקבוצת האנטי פסיכוטיות החדשות בעיקר [[Solian]]{{כ}} (Amisulpride). קבוצה שנייה של תרופות אנטי דופמינרגיות הן תרופות המשפיעות על תנועתיות הקיבה, בעיקר [[Pramin]]{{כ}} (Metoclopramide) וכן [[Motilium]]{{כ}} (Domperidone). תרופות הגורמות להיפרפרולקטינמיה קלה יותר הן בעיקר מקבוצת מעכבי ספיגת סרוטונין בררניים (Selective serotonin reuptake inhibitors - SSRI) וכן תרופה להורדת לחץ דם מקבוצת מעכבי תעלות סידן [[Verapamil]].

הגורם השכיח ביותר להפרשה פתולוגית של פרולקטין הוא הפרשה אוטונומית של פרולקטין מאדנומה של תאים לקטוטרופיים. פתולוגיה שכיחה נוספת היא מסה הלוחצת על גבעול ההיפופיזה ומפריעה לדיכוי הדופמינרגי. המסה יכולה להיות גידול, תהליך דלקתי או וסקולרי. סיבות נוספות כוללות: [[אי ספיקת כליות]], [[אי ספיקת כבד]], [[תת פעילות של בלוטת התריס - Hypothyroidism|תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס]] ו[[תסמונת השחלה הפוליציסטית]]. היפרפרולקטינמיה עם קליניקה מתאימה, ללא גורם משני וללא ממצא בהדמיה נקראת היפרפרולקטינמיה ממקור לא ידוע (Idiopathic). ב-10% מהמקרים, בחלוף הזמן מאובחנת מיקרופרולקטינומה, וב-30% ההיפרפרולקטינמיה חולפת.

'''פרולקטינומה (Prolactinoma):''' פרולקטינומה היא האדנומה ההיפופיזרית השכיחה ביותר, מהווה כ-40% מהאדנומות ההיפופיזריות, מופיעה בשכיחות של כ-100 מתוך מיליון איש, בקהילה הבוגרת. בטווח גילאים של 20-50, פרולקטינומה שכיחה פי 10 בנשים יותר מבגברים. בנשים שכיח יותר למצוא מיקרופרולקטינומות (מוגדר כבעל קוטר הקטן מ-10 מ"מ) ובגברים מאקרופרולקטינומות (בעל קוטר גדול מ-10 מ"מ), ייתכן שההסבר לכך נובע מההבדל בביטוי הקליני. בנשים הקליניקה ברורה יותר ומתבטאת בהפסקה של המחזור והפרשת חלב, ואילו בגברים חלה התפתחות איטית של ירידה בליבידו ו[[הפרעה בזקפה]]. גברים נוטים להתעלם מהירידה בליבידו וההפרעה בזקפה ובשל כך המחלה מאובחנת מאוחר יותר, כאשר הפרולקטינומה גדולה יותר וגורמת לכאבי ראש והפרעות בראיה. לאחר גיל 60 השכיחות של פרולקטינומה בין המינים זהה. בילדים ומתבגרים פרולקטינומה איננה שכיחה אך מהווה כ-50% מהאדנומות בהיפופיזה.

'''מקרים מיוחדים:''' פרולקטינומה יכולה להיות ביטוי של תסמונת גנטית. במבוגרים, בעיקר כחלק מ-[[תסמונת MEN1]], ובילדים בעיקר כחלק מ-[[תסמונת מק'קון אולברייט]] (McCune-Albright syndrome). בממוצע, כ-20% מחולי תסמונת MEN1 יפתחו פרולקטינומה, ובהשוואה למקרים הספורדים, תתפתח מאקרופרולקטינומה בשכיחות גבוהה יותר ובעלת תגובתיות ירודה לטיפול התרופתי. פרולקטינומה הגדילה מהר או חודרת לרקמות סמוכות נקראת פרולקטינומה אגרסיבית או לא טיפוסית (Atypical prolactinoma). המהלך שלה יותר אגרסיבי, היא עמידה יותר לטיפול התרופתי, ובעלת שיעור חזרה גבוה יותר לאחר טיפול ניתוחי. במקרים אלו הפרוגנוזה עשויה להיות גרועה. פרולקטינומה ממאירה היא נדירה ביותר. האבחנה נקבעת לאחר מציאת גרורות מרוחקות. הפרוגנוזה במקרה זה היא גרועה.

==קליניקה==

היפרפרולקטינמיה פתולוגית גורמת לדיכוי הפרשת [[הורמון משחרר גונדוטרופינים (GnRH - gonadotropin releasing hormone)]] ועקב כך לירידה בהפרשת גונדוטרופינים (FSH ו LH). התסמינים נחלקים לשתי קבוצות, תת פעילות של בלוטת המין ואפקט המסה. הירידה בגונדוטרופינים גורמת לתת פעילות של בלוטת המין ולירידה בהורמוני המין בנשים ובגברים. המסה ההיפופיזרית כשלעצמה גורמת לתסמינים עקב לחץ מקומי על הרקמות, בעיקר [[כאב ראש]] והפרעה בשדה הראייה במיוחד כשמדובר במאקרופרולקטינומה. שיתוק של עצבים קרניאליים אופיניים למאקרופרולקטינומה אגרסיבית או פרולקטינומה ממאירה. בנשים הנמצאות בגילאי הפוריות הקליניקה כוללת בעיקר הפרעות בפוריות, [[מיעוט במחזורים (Oligomenorrhea)]] או אל וסת והפרשת חלב. קיימת התאמה בין רמת הפרולקטין לחומרת ההיפוגונדיזם. כשרמת הפרולקטין גבוהה עד פי 2.5 מהגבול העליון של הנורמה תהיה הפרעה בפוריות בלבד, לעיתים עם מחזור סדיר, ואילו אישה עם רמת פרולקטין גבוהה מחמש פעמים הגבול העליון של הנורמה תסבול מאל וסת, גלי חום ויובש ואגינלי. בטווח הביניים האישה תסבול מהפרעות במחזור. לרוב הנשים עם היפרפרולקטינמיה אין הפרשת חלב, ומצד שני לנשים רבות עם הפרשת חלב אין היפרפרולקטינמיה, במיוחד לאחר הריונות, כך שהפרשת חלב לבדה אינה תסמין ספציפי להיפרפרולקטינמיה. בגברים, הקליניקה כוללת בעיקר [[ירידה ביצר המין (Libido)]], הפרעות בזקפה, [[גינקומסטיה (Gynecomastia)]] ולעיתים נדירות הפרשת חלב. בדומה לנשים קיימת התאמה בין רמת הפרולקטין לתסמינים. בגברים, תת פעילות של בלוטת המין גורמת בטווח הקצר לירידה בליבידו ולעייפות, ובטווח הארוך לירידה במסת השרירים, בתשעורת ובצפיפות העצם. נשים פוסטמנופאוזליות נמצאות כבר במצב של תת פעילות של בלוטת המין ורמות אסטרוגן נמוכות ולכן לא ירגישו שינוי בתחום זה, כמו כן הפרשת חלב איננה שכיחה. עם זאת במקרים עם מסה גדולה יהיו תסמינים הנגרמים מהשפעת המסה.
מיקרופרולקטינומות לרוב אינן גודלות בחלוף הזמן. במקרים נדירים מיקרופרולקטינומה גודלת למאקרופרולקטינומה. מצד שני, חלק מהמאקרופרולקטינומות העמידות לטיפול תרופתי נוטות לגדול מהר. ישנו קשר בין רמת הפרולקטין לגודל האדנומה (אם כי השונות ממקרה למקרה היא רבה). לרוב אם רמת הפרולקטין יציבה גם האדנומה לא גודלת. תוארו מקרים נדירים, שלמרות רמת פרולקטין יציבה האדנומה גדלה.

==אבחנה==

במטופל עם קליניקה חשודה, ראשית בודקים רמת פרולקטין. במידה ונמצאה רמת פרולקטין גבוהה יש לבחון האם מדובר בסיבה פיזיולוגית או סיבה משנית (בעיקר תרופות, תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס או אי ספיקת כליות). בשלב הבא מבצעים דימות תהודה מגנטית (MRI - Magnetic resonance imaging) של המוח בשביל לחפש אטיולוגיה באיזור ההיפופיזה. בדומה לבירורים אנדוקריניים אחרים, בשלב הראשון יש לאבחן היפרפרולקטינמיה ורק לאחר מכן יש להתקדם להדמיה. אסור לשכוח, שבאוכלוסיה הבריאה, כאשר מבוצע דימות תהודה מגנטית של המוח ללא חשד קליני למחלה היפופיזרית, ב-10% מהנבדקים נמצא מיקרואדנומה היפופיזרית. מסיבה זו במהלך בירור של היפרפרולקטינמיה, צריך בשלב ראשון לשלול עלייה פיזיולוגית ברמת הפרולקטין, במיוחד אם רמת פרולקטין גבוהה עד פי 2 בלבד מהגבול העליון של הנורמה. כחלק מהסיבות הפיזיולוגיות חשוב לשלול הריון, יש לוודא שבדיקת הדם נעשתה לאחר שעתיים של ערות, אחרי מנוחה של 20-30 דקות במקום הבדיקה, עם עדיפות שתלקח אחרי צום של מספר שעות (רמת הפרולקטין נשארת יציבה לאורך היום ולכן אין חשיבות לשעת הבדיקה). כפי שנאמר, בבדיקות הדם חשוב לשלול תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס או אי ספיקת כליות כגורמים לעלייה ברמת הפרולקטין.

חשוב לבדוק האם המטופל נוטל באופן קבוע או מזדמן תרופות שעלולות לגרום להיפרפרולקטינמיה. היפרפרולקטינמיה על רקע תרופות היא לעיתים אסימפטומטית, אבל בנשים עלולה לגרום להפרעות במחזור ולהפרשת חלב, ובגברים לירידה ביצר המיני ולהפרעות בזיקפה. בהיפרפרולקטינמיה על רקע תרופות, רמת הפרולקטין עולה עד 100 mcg/liter (או 2100 mIU/liter), פרט לתרופות [[Pramin]]{{כ}} (Metoclopramide){{כ}}, [[Phenothiazines]]{{כ}},ו-[[Risperidone]] שעלולות לגרום לעלייה משמעותית יותר. אם נמצאה תרופה שעלולה לגרום להיפרפרולקטינמיה רצוי להפסיק את לקיחתה למשך 72 שעות לפחות, או להחליף לתרופה אחרת שלא גורמת להיפרפרולקטינמיה, ולחזור על רמת פרולקטין. תרופות אנטי פסיכוטיות לא ניתן להפסיק ללא התייעצות עם הפסיכיאטר המטפל. תרופות אנטיפסיכוטיות שונות מעכבות קולטן לדופמין מסוג D2 באופן שונה ולכן גם מידת ההיפרפרולקטינמיה משתנה מתרופה לתרופה. [[Aripiprazole]] זו תרופה אנטיפסיכוטית לא טיפוסית (Atypical antipsychotic) שלא גורמת להיפרפרולקטינמיה ואף לעיתים מקטינה את רמת הפרולקטין. במקרה שלא ניתן להפסיק את התרופה וההיפרפרולקטינמיה לא הופיעה בו-זמנית עם התחלת נטילת התרופה אז מומלץ לבצע דימות תהודה מגנטית של ההיפופיזה לשלול תהליך תופס מקום בהיפופיזה או בסביבתה.

במקרים שיש חשש שההיפרפרולקטינמיה על רקע עקה (כמו בפחד מדקירות) כדאי לשקול ביצוע מבחן מנוחה (עקומת פרולקטין). במבחן מנוחה, ראשית מחדירים פרפרית ולאחר מכן לוקחים דגימות דם לפרולקטין כל 20-30 דקות במשך שעתיים, רצוי בזמן שהנבדק בשכיבה ובמנוחה מוחלטת. אם רמת הפרולקטין ההתחלתית גבוהה ובדגימות הבאות רואים מגמת ירידה עד לתחום הנורמה קרוב לוודאי שההיפרפרולקטינמיה על רקע של עקה. אם רמת הפרולקטין מעל 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) אז לרוב מדובר בפרולקטינומה או עלייה משנית לטיפול ב- [[Risperidone]]{{כ}} או [[Pramin]]{{כ}} (Metoclopramide), אם הרמה מעל 500 mcg/liter (או 10,600 mIU/liter)זה אבחנתי למאקרופרולקטינומה. רמת פרולקטין מאוד גבוהה עלולה לגרום להפרעה במדידה שמתבטאת ברמה נמוכה בהרבה מהרמה האמיתית (אפקט ע"ש הוק), לכן בכל מקרה של מאקרואדנומה עם רמת פרולקטין תקינה או מוגברת עד לערך של 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) בלבד, יש לחזור על המדידה לאחר דילול של הפלסמה, אחת ל-100 (מבטל את ההפרעה במדידה).

'''מאקרופרולקטין (Macroprolactin):''' זו מולקולה המורכבת ממספר יחידות של פרולקטין המחוברות בקשרים קו-ולנטים, לעיתים קשור לנוכחות נוגדנים כנגד פרולקטין. מאקרופרולקטין מתפנה בצורה איטית ולכן מצטבר וגורם למדידת רמת פרולקטין גבוהה, עם זאת, המאקרופרולקטין פחות פעיל ביולוגית ולרוב לא גורם לביטוי קליני. החשיבות של המאקרופרולקטין היא בעיקר כגורם לבדיקה חיובית כוזבת. התבחינים בשימוש בארץ חלקם מושפעים יותר וחלקם פחות מהנוכחות של מאקרופרולקטין. ישנן טכניקות מעבדתיות לפנות את המאקרופרולקטין מהדגימה ולמדוד רק את הפרולקטין המונומרי, אך הן יקרות ולא מבוצעות באופן שגרתי. במקרים שאין קליניקה אופיינית ובבדיקות חוזרות נמצאת רמת פרולקטין מוגברת, סביר להניח שהגורם הוא מאקרופרולקטינמיה.

'''הדמיה:''' ההדמייה הנבחרת של ההיפופיזה היא דימות תהודה מגנטית. במידה ואין אי ספיקת כליות או רגישות לגדוליניום יש לבצעה עם חומר ניגוד. אחרי שנשללו סיבות משניות, מבצעים הדמיה של ההיפופיזה עם דימות תהודה מגנטית של המוח מכוון להיפופיזה. במקרים שלא ניתן לבצע דימות תהודה מגנטית אז מומלץ לבצע טומוגרפיה ממוחשבת (CT - Computed tomography) של המוח מכוון להיפופיזה אם כי הבדיקה פחות יעילה לזיהוי של אדנומות קטנות וכן לזיהוי הגבולות של אדנומה גדולה. דימות תהודה מגנטית תקין לא שולל לחלוטין אדנומה קטנה ובחלק מהמקרים של היפרפרולקטינמיה אידיופאטית עם הזמן מאבחנים מיקרופרולקטינומה.

'''בירור נוסף:''' כאשר מאקרואדנומה משתרעת מעבר לתחום האוכף התורכי (Sella turcica) יש צורך בביצוע בדיקת שדות ראייה. בהיפרפרולקטינמיה עם ממצא של אדנומה, מומלץ לבדוק רמת [[פקטור גדילה דמוי אינסולין 1 (IGF-1 - Insulin-like growth factor 1)]], כי לא נדיר שהאדנומה המפרישה פרולקטין מפרישה גם הורמון גדילה, ואם האדנומה היא לא פרולקטינומה ולוחצת על גבעול ההיפופיזה יש לשלול שמדובר ב[[אקרומגליה (Acromegaly)]]. במאקרופרולקטינומה מומלץ לבצע הערכה של כל הצירים ההיפופיזרים בשביל לשלול חסרים ואילו במיקרופרולקטינומה נדיר למצוא חסרים הורמונלים לכן מומלץ למדוד רק אם יש חשד קליני.

==טיפול==

'''טיפול בפרולקטינומה:''' מטרת הטיפול בפרולקטינומה היא להשיג רמת פרולטין תקינה, להקטין את מסת הגידול וכן למנוע את תסמיני תת הפעילות של בלוטת המין. ברוב המקרים ניתן להשיג את מטרות הטיפול עם אגוניסטים לקולטן לדופמין. במקרה של מיקרופרולקטינומה ללא תסמינים אין הכרח לטפל כי נדיר שמיקרופרולקטינומה גודלת. במקרה של מיקרופרולקטינומה הגורמת רק להפרעה במחזור אפשר לטפל בגלולות. בחסרים של הורמוני ההיפופיזה מטפלים כמקובל, פרט לחוסר בהורמוני מין והורמון גדילה, שהפיכים בחלק מהמקרים אחרי טיפול מוצלח באגוניסט דופמינרגי. לרוב, תוך ימים ספורים מהתחלת הטיפול יש שיפור בתסמיני השפעת המסה (כאבי ראש והפרעות בשדות הראיה). נדיר שגידולים המגיבים לאגוניסטים של דופמין יפתחו עמידות לטיפול. חשוב במיוחד להתחיל במינון נמוך ולעלות מינון בהדרגה במאקרואדנומה גדולה, כיוון שכיווץ מהיר שלה עלול לגרום לדימום בגידול. בנשים עם מיקרופרולקטינומה הנכנסות לגיל הבלות (Menopause), ניתן להפסיק טיפול, אבל צריך להמשיך לעקוב אחרי רמת הפרולקטין ותסמינים נוירולוגיים. אם יש חשד שהאדנומה גדלה אז יש לבצע דימות תהודה מגנטית מכוון להיפופיזה. המעקב אחרי מטופלים באגוניסטים דופמינרגיים כולל מעקב אחרי התסמינים וכן רמת פרולקטין. מומלץ לחזור על בדיקת הדימות תהודה מגנטית אם רמת הפרולקטין עולה למרות הטיפול, מופיעים סימפטומים נוספים כמו הפרשת חלב או שמופיעים תסמינים נוירולוגיים כמו כאב ראש והפרעות בראיה. בגידול שנושק לעצבי הראיה יש צורך במעקב אחר שדות ראיה. ניתוח שמור למקרה של עמידות לטיפול באגוניסטים דופמינרגיים או אי סבילות לתרופות. טיפול קרינתי מומלץ במקרה של כישלון ניתוחי או פרולקטינומה אגרסיבית. טיפול ניתוחי דחוף יש לבצע רק במקרים של דימום גדול בגידול (Apoplexy). אפילו במקרה שפרולקטינומה לוחצת על עצבי הראייה וגורמת להפרעה בשדות הראייה מומלץ לטפל תרופתית (ולא ניתוחית) עקב ההשפעה המהירה (תוך ימים).

'''אגוניסטים דופמינרגיים:''' בארץ קיימים שני אגוניסטים דופמינרגיים המשמשים לטיפול בפרולקטינומה, [[Cabergolin]]{{כ}} ו-[[Bromocriptine]]. ברוב המקרים תרופת הבחירה היא [[Cabergolin]]{{כ}} כי היא יותר יעילה בהורדת רמת הפרולקטין, מכווצת את הגידול עם פחות תופעות לוואי (בחילות בעיקר) ובנוסף צורת המתן נוחה יותר. תופעות הלוואי של אגוניסטים דופמינרגיים כוללות בחילות והקאות, [[ירידת לחץ דם תנוחתית (Orthostatic hypotension)]], [[סחרחורות]], כאבי ראש ולעיתים נדירות גודש באף.
[[Cabergolin]]{{כ}} הוא אגוניסט סלקטיבי לקולטן דופמינרגי מתת סוג D2 שנמצא בשימוש הנרחב ביותר כטיפול לפרולקטינומות. משך הפעילות הארוך של [[Cabergolin]]{{כ}} מאפשר מתן התרופה אחת לשבוע. במינון של 1 מ"ג פעמיים בשבוע מושגת ירידה משמעותית ברמת הפרולקטין ב-95% מהמקרים. תגובה טובה במיוחד לאגוניסטים דופמינרגיים צפויה במיקרופרולקטינומה, בהיפרפרולקטינומה אידיופאטית ובחולים נאיבים לטיפול תרופתי. במיקרופרולקטינומה מתחילים בכדור שלם פעם בשבוע, כלומר 0.5 מ"ג לשבוע. במאקרופרולקטינומה גדולה, עקב החשש מכיווץ מהיר ודימום מתחילים בחצי כדור פעם בשבוע, כלומר 0.25 מ"ג ואחרי 4 שבועות חוזרים על רמת פרולקטין ומתאימים מינון. אחרי 12-24 חודשי טיפול מעל ל-80% מהאדנומות יתכווצו במעל ל-20%, וכ-30% יעלמו לחלוטין. טיפול ב-[[Cabergolin]]{{כ}} בחולים שטופלו לפני כן ב-[[Bromocriptine]]{{כ}} לרוב יוביל לכיווץ נוסף של הגידול, גם במקרים של עמידות לטיפול ב-[[Bromocriptine]]. מינון גבוה של [[Cabergolin]]{{כ}} (לפחות כ-3 מ"ג ליום כפי שניתן לחולי [[פרקינסון]]) גורם לדליפה של מסתמים בלב, לעומת המינון המקובל בטיפול בפרולקטינומה (1-2 מ"ג לשבוע) אשר בטוח. [[Bromocriptine]] הוא האגוניסט הדופמינרגי הראשון ששימש לטיפול בפרולקטינומות והסלקטיביות שלו לרצפטור לדופמין מסוג D2 הינה פחותה. [[Bromocriptine]] הוא האלטרנטיבה הטיפולית ל-[[Cabergolin]]{{כ}}, אבל עקב משך הפעולה הקצר הוא ניתן פעמיים ביום. המינון הטיפולי הוא 2.5 מ"ג עד 15 מ"ג ליום כאשר לרוב המינון הוא 7.5 מ"ג ליום או פחות. במקרים של עמידות לטיפול ב-[[Bromocriptine]], לעיתים משתמשים במינונים של 20-30 מ"ג ליום. שליטה ברמת הפרולקטין וכיווץ המסה מושגים בכ-85% במקרה של מיקרופרולקטינומה ובכ-70% במאקרופרולקטינומה.

'''הפסקת טיפול תרופתי:''' לאחר טיפול באגוניסטים דופמינרגיים במשך לפחות שנתיים, כאשר רמת הפרולקטין תקינה והאדנומה נעלמה, אפשר להפסיק טיפול ולעקוב, כאשר לרוב תושג הפוגה ממושכת. הסיכון לחזרה של פרולקטינומה נמצא ביחס ישר לגודל הפרולקטינומה אחרי הטיפול ולרמת הפרולקטין אחרי הטיפול.

'''פרולקטינומה עמידה:''' אם תחת טיפול באגוניסטים דופמינרגיים במינון המקסימאלי הנסבל רמת הפרולקטין עדיין מעל הנורמה והגידול לא התכווץ ביותר מ-50% מגודלו ההתחלתי, אז הפרולקטינומה מוגדרת כעמידה לטיפול. לפעמים אין התאמה בין גודל האדנומה ורמת הפרולקטין, הפרולקטין יורד אבל הפרולקטינומה לא מתכווצת או הפוך. לפעמים העמידות היא חלקית, כלומר הפרולקטינומה מגיבה למינון גבוה מהמקובל. כאשר המטופל לא סובל אגוניסטיים דופמינרגיים במינון המקובל, זה מוגדר כאי סבילות לתרופה. עמידות שכיחה יותר במאקרופרולקטינומה מאשר במיקרופרולקטינומה ויותר בגברים מאשר בנשים. בעמידות לאגוניסטים דופמינרגיים, לעיתים, יש צורך להעלות את מינון ה-[[Cabergolin]]{{כ}} עד ל-11 מ"ג לשבוע כדי להתגבר על העמידות. טיפול ממושך במינון גבוה עלול לגרום לדליפה של מסתמים בלב ולכן מצריך מעקב אקו לב.

'''טיפול בפרולקטינומה בהריון:''' בהריון רמת האסטרוגן הגבוהה גורמת להיפרפלזיה של תאים לקטוטרופיים, לכן רמת הפרולקטין עולה פי 10 ונפח ההיפופיזה גדל מעל לפי 2. בהריון, לרוב, מיקרואדנומה לא גדלה ומאקרואדנומה עלולה לגדול, אבל מקרואדנומה שמוגבלת לאוכף התורכי לרוב לא גורמת לסימפטומים עקב גדילה בזמן ההריון. במאקרואדנומה שנותחה או הוקרנה לפני ההריון הסיכון לגדילה נמוך מאוד, בדומה למיקרואדנומה. אין מידע על פגיעה בעובר או באם מטיפול ב-[[Cabergolin]]{{כ}} או ב-[[Bromocriptine]] בהריון, אם כי יש יותר מידע לגבי בטיחות של [[Bromocriptine]] בהריון, אבל גם טיפול ב-[[Cabergolin]]{{כ}} אפשרי. באופן כללי המידע הקיים על בטיחות לעובר לא מספק ומומלץ שכל אישה שמטופלת באגוניסטים דופמינרגיים ומתעברת תפסיק את הטיפול, אלא אם כן סובלת ממאקרואדנומה בשל חשש שתגדל בהריון. אחרי הפסקת טיפול באגוניסט דופמינרגי בהריון לא מומלץ לעקוב אחרי רמת הפרולקטין, כי אם עולה לא ברורה המשמעות לנוכך העלייה הפיזיולוגית. בנוסף, בהריון לא מומלץ לחזור על בדיקת דימות תהודה מגנטית, אלא אם כן יש כאבי ראש קשים חדשים, החמרה קיצונית בכאבי ראש קיימים או שינויים בראייה, אז חובה לבצע בדיקת שדות ראייה, ואם יש חסר חדש אז מומלץ לבצע דימות תהודה מגנטית של ההיפופיזה ללא גדוליניום. באישה עם מאקרופרולקטינומה שלא מתכווצת משמעותית תחת טיפול או אי-סבילות לאגוניסטים דופמינרגיים, המעוניינת להיכנס להריון, כדאי לשקול טיפול ניתוחי לפני הכניסה להריון.

'''היפרפרולקטינמיה מסיבות אחרות:''' ברוב המקרים של היפרפרולקטינמיה על רקע תרופתי, כאשר המטופל חסר תסמינים, אין צורך בטיפול, אבל כאשר יש תסמינים של תת פעילות של בלוטת המין או [[אוסטאופורוזיס]] (Osteoporosis) ואין אפשרות להפסיק את התרופה או להמיר אותה בתרופה אחרת אז מומלץ לשקול טיפול ב[[אסטראדיול - Estradiol|אסטרוגן]] או [[טסטוסטרון - Testosterone|טסטוסטרון]]. טיפול באגוניסטים דופמינרגיים באנשים המטופלים בתרופות אנטיפסיכוטיות נמצא במחלוקת. אמנם לרוב משפר את ההיפרפרולקטינמיה אך עלול לגרום להחמרה בפסיכוזה. בהיפרפרולקטינמיה משנית ל[[תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס]] הטיפול הוא [[Eltroxin]]{{כ}} (Levothyroxin).

== פרוגנוזה ==

== דגלים אדומים ==

חשוב לברר כל מקרה של היפרפרולקטינמיה, כי גם היפרפרולקטינמיה קלה יכולה להיות ביטוי של גידול שלוחץ על גבעול ההיפופיזה. בנוכחות מאקרואדנומה בהיפופיזה, לעיתים קשה לאבחן בין פרולקטינומה לבין אדנומה לא מתפקדת עם לחץ על הגבול, אך אם רמת הפרולקטין מעל 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) אז קרוב לוודאי שמדובר בפרולקטינומה. טיפול באגוניסטים דופמינרגיים בהיפרפרולקטינמיה עקב לחץ על הגבעול או עקב סיבות אחרות יקטין את רמת הפרולקטין וישפר תסמינים, כך שהתגובה לטיפול לא מהווה עדות לנוכחות פרולקטינומה. בהיפרפרולקטינמיה ללא קליניקה מתאימה צריך לחשוב על מאקרופרולקטינמיה. בכל מקרה של מאקרואדנומה עם פרולקטין תקין או מוגבר מעט, יש לבצע מדידת פרולקטין מסרום מהול, 1:100, כדי לשלול אפשרות שהפרולקטין תקין עקב הפרעה במדידה. תת פעילות של בלוטת התריס עלולה לגרום להיפרפרולקטינמיה וכן להגדלה של ההיפופיזה, תמונה שעלולה לבלבל עם פרולקטינומה.

== ביבליוגרפיה ==

== קישורים חיצוניים ==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

# Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, Kleinberg DL, Montori VM, Schlechte JA, Wass JA; Endocrine Society. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Feb;96(2):273-88. doi: 10.1210/jc.2010-1692. Review. PubMed PMID: 21296991.
# Colao A, Savastano S. Medical treatment of prolactinomas. Nat Rev Endocrinol. 2011 May;7(5):267-78. doi: 10.1038/nrendo.2011.37. Epub 2011 Mar 22. Review. PubMed PMID: 21423245.
# Mancini T, Casanueva FF, Giustina A. Hyperprolactinemia and prolactinomas. Endocrinol Metab Clin North Am. 2008 Mar;37(1):67-99, viii. doi: 10.1016/j.ecl.2007.10.013. Review. PubMed PMID: 18226731.
</div>
</blockquote>

{{ייחוס|[[משתמש:עמיר בשקין|ד"ר עמיר בשקין]]}}

{{רישיון cc}}

[[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]

גישה להיפרפרולקטינמיה - Approach to hyperprolactinaemia

2014-03-31T18:12:33Z

יריב קשת: /* טיפול */

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=היפרפרולקטינמיה,
|שם לועזי= Hyperprolactinaemia
|שמות נוספים=יתר פרולקטין בדם
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=[[משתמש:עמיר בשקין|ד"ר עמיר בשקין]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|פרולקטין}}

פרולקטין הוא הורמון חלבוני המופרש מתאים לקטוטרופיים (Lactotrophs) בהיפופיזה הקדמית. [[הנקה]] היא הגירוי הפיזיולוגי העיקרי להפרשת פרולקטין והעלייה ברמת הפרולקטין גורמת ל[[הפרשת חלב (Galactorrhea)]]. גורמים חשובים נוספים בגירוי הפרשת פרולקטין הם אסטרוגן ו[[הורמון משחרר תירוטרופין (TRH - Thyrotropin-releasing hormon)]]. מקרים רבים של היפרפרולקטינמיה קלה נגרמים מגירוי פיזיולוגי, לכן חשוב לבדוק את רמת הפרולקטין בתנאים הנכונים בכדי להימנע מבדיקות הדמיה מיותרות. הפתולוגיה העיקרית שגורמת להיפרפרולקטינמיה היא אדנומה היפופיזרית. מדובר בגידול שפיר שבחלק מהמקרים אפילו לא מצריך טיפול רק מעקב. ברוב המוחלט של המקרים, הטיפול הוא תרופתי. בחלק לא מבוטל מהמקרים מושגת הפוגה (Remission) ארוכת טווח לאחר טיפול תרופתי בלבד. הפרשת הפרולקטין מההיפופיזה הקדמית מעוכבת בקביעות על ידי הפרשת דופמין (Dopamin) מההיפותלמוס. דופמין מופרש למערכת הפורטלית (רשת כלי דם ורידיים המקשרת בין ההיפותלמוס להיפופיזה) ומשם נקשר לקולטנים דופמינרגיים מתת קבוצה D2 על התאים הלקטוטרופיים. המערכת הפורטלית נמצאת באזור גבעול ההיפופיזה (Pituitary stalk), לחץ על גבעול ההיפופיזה עלול להפריע לדיכוי הדופמינרגי העובר במערכת הפורטלית. מסיבה זו כל תהליך תופס מקום בהיפופיזה, בהיפותלמוס או סמוך להם, עלול לגרום להיפרפרולקטינמיה. הקליניקה שנובעת מרמת הפרולקטין הגבוהה כוללת בעיקר [[תת פעילות של בלוטת המין (Hypodonadism)]] והפרשת חלב. תסמינים נוספים נגרמים כתוצאה מאפקט המסה (Mass effect), בעיקר תסמינים נוירולוגיים כמו [[כאב ראש]] והפרעות בראיה. בניגוד לנשים צעירות, בגברים ובנשים הנמצאות בגיל הבלות הופעת הפרשת חלב הינה ממצא נדיר, כי רקמת השד נחשפת לרמות נמוכות של אסטרוגן.

== אפידמיולוגיה ==

היפרפרולקטינמיה היא אחת מהסיבות השכיחות ביותר לפנייה לבירור אנדוקריני וכן אחת הסיבות השכיחות ל[[אל וסת (amenorrhea)]] שניונית. הסיבה השכיחה ביותר להיפרפרולקטינמיה פתולוגית (שלא נובעת מגירוי פיזיולוגי ולא משנית לטיפול תרופתי) היא המצאות [[אדנומה היפופיזרית]], ומבין אלו פרולקטינומה היא השכיחה ביותר, ושנייה לה - אדנומה היפופיזרית לא מתפקדת (NFPA‏ - Nonfunctioning pituitary adenoma).

==אטיולוגיה==

הגורמים להיפרפרולקטינמיה נחלקים לגורמים פיזיולוגים, פרמקולוגים ופתולוגים. הפרשת פרולקטין מוגברת במגוון מצבים פיזיולוגיים, כולל [[הריון]], [[הנקה]], שינה ו[[מאמץ גופני]]. תרופות הן סיבה שכיחה נוספת להיפרפרולקטינמיה, בעיקר תרופות אנטי דופמינרגיות. קבוצה חשובה של תרופות שמעכבות את הרצפטור לדופמין מסוג D2 הן התרופות האנטי פסיכוטיות, בעיקר [[Risperidone]], [[Phenothiazine]] וכן [[Haloperidol]], ומקבוצת האנטי פסיכוטיות החדשות בעיקר [[Solian]]{{כ}} (Amisulpride). קבוצה שנייה של תרופות אנטי דופמינרגיות הן תרופות המשפיעות על תנועתיות הקיבה, בעיקר [[Pramin]]{{כ}} (Metoclopramide) וכן [[Motilium]]{{כ}} (Domperidone). תרופות הגורמות להיפרפרולקטינמיה קלה יותר הן בעיקר מקבוצת מעכבי ספיגת סרוטונין בררניים (Selective serotonin reuptake inhibitors - SSRI) וכן תרופה להורדת לחץ דם מקבוצת מעכבי תעלות סידן [[Verapamil]].

הגורם השכיח ביותר להפרשה פתולוגית של פרולקטין הוא הפרשה אוטונומית של פרולקטין מאדנומה של תאים לקטוטרופיים. פתולוגיה שכיחה נוספת היא מסה הלוחצת על גבעול ההיפופיזה ומפריעה לדיכוי הדופמינרגי. המסה יכולה להיות גידול, תהליך דלקתי או וסקולרי. סיבות נוספות כוללות: [[אי ספיקת כליות]], [[אי ספיקת כבד]], [[תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס]] ו[[תסמונת השחלה הפוליציסטית]]. היפרפרולקטינמיה עם קליניקה מתאימה, ללא גורם משני וללא ממצא בהדמיה נקראת היפרפרולקטינמיה ממקור לא ידוע (Idiopathic). ב-10% מהמקרים, בחלוף הזמן מאובחנת מיקרופרולקטינומה, וב-30% ההיפרפרולקטינמיה חולפת.

'''פרולקטינומה (Prolactinoma):''' פרולקטינומה היא האדנומה ההיפופיזרית השכיחה ביותר, מהווה כ-40% מהאדנומות ההיפופיזריות, מופיעה בשכיחות של כ-100 מתוך מיליון איש, בקהילה הבוגרת. בטווח גילאים של 20-50, פרולקטינומה שכיחה פי 10 בנשים יותר מבגברים. בנשים שכיח יותר למצוא מיקרופרולקטינומות (מוגדר כבעל קוטר הקטן מ-10 מ"מ) ובגברים מאקרופרולקטינומות (בעל קוטר גדול מ-10 מ"מ), ייתכן שההסבר לכך נובע מההבדל בביטוי הקליני. בנשים הקליניקה ברורה יותר ומתבטאת בהפסקה של המחזור והפרשת חלב, ואילו בגברים חלה התפתחות איטית של ירידה בליבידו ו[[הפרעה בזקפה]]. גברים נוטים להתעלם מהירידה בליבידו וההפרעה בזקפה ובשל כך המחלה מאובחנת מאוחר יותר, כאשר הפרולקטינומה גדולה יותר וגורמת לכאבי ראש והפרעות בראיה. לאחר גיל 60 השכיחות של פרולקטינומה בין המינים זהה. בילדים ומתבגרים פרולקטינומה איננה שכיחה אך מהווה כ-50% מהאדנומות בהיפופיזה.

'''מקרים מיוחדים:''' פרולקטינומה יכולה להיות ביטוי של תסמונת גנטית. במבוגרים, בעיקר כחלק מ-[[תסמונת MEN1]], ובילדים בעיקר כחלק מ-[[תסמונת מק'קון אולברייט]] (McCune-Albright syndrome). בממוצע, כ-20% מחולי תסמונת MEN1 יפתחו פרולקטינומה, ובהשוואה למקרים הספורדים, תתפתח מאקרופרולקטינומה בשכיחות גבוהה יותר ובעלת תגובתיות ירודה לטיפול התרופתי. פרולקטינומה הגדילה מהר או חודרת לרקמות סמוכות נקראת פרולקטינומה אגרסיבית או לא טיפוסית (Atypical prolactinoma). המהלך שלה יותר אגרסיבי, היא עמידה יותר לטיפול התרופתי, ובעלת שיעור חזרה גבוה יותר לאחר טיפול ניתוחי. במקרים אלו הפרוגנוזה עשויה להיות גרועה. פרולקטינומה ממאירה היא נדירה ביותר. האבחנה נקבעת לאחר מציאת גרורות מרוחקות. הפרוגנוזה במקרה זה היא גרועה.

==קליניקה==

היפרפרולקטינמיה פתולוגית גורמת לדיכוי הפרשת [[הורמון משחרר גונדוטרופינים (GnRH - gonadotropin releasing hormone)]] ועקב כך לירידה בהפרשת גונדוטרופינים (FSH ו LH). התסמינים נחלקים לשתי קבוצות, תת פעילות של בלוטת המין ואפקט המסה. הירידה בגונדוטרופינים גורמת לתת פעילות של בלוטת המין ולירידה בהורמוני המין בנשים ובגברים. המסה ההיפופיזרית כשלעצמה גורמת לתסמינים עקב לחץ מקומי על הרקמות, בעיקר [[כאב ראש]] והפרעה בשדה הראייה במיוחד כשמדובר במאקרופרולקטינומה. שיתוק של עצבים קרניאליים אופיניים למאקרופרולקטינומה אגרסיבית או פרולקטינומה ממאירה. בנשים הנמצאות בגילאי הפוריות הקליניקה כוללת בעיקר הפרעות בפוריות, [[מיעוט במחזורים (Oligomenorrhea)]] או אל וסת והפרשת חלב. קיימת התאמה בין רמת הפרולקטין לחומרת ההיפוגונדיזם. כשרמת הפרולקטין גבוהה עד פי 2.5 מהגבול העליון של הנורמה תהיה הפרעה בפוריות בלבד, לעיתים עם מחזור סדיר, ואילו אישה עם רמת פרולקטין גבוהה מחמש פעמים הגבול העליון של הנורמה תסבול מאל וסת, גלי חום ויובש ואגינלי. בטווח הביניים האישה תסבול מהפרעות במחזור. לרוב הנשים עם היפרפרולקטינמיה אין הפרשת חלב, ומצד שני לנשים רבות עם הפרשת חלב אין היפרפרולקטינמיה, במיוחד לאחר הריונות, כך שהפרשת חלב לבדה אינה תסמין ספציפי להיפרפרולקטינמיה. בגברים, הקליניקה כוללת בעיקר [[ירידה ביצר המין (Libido)]], הפרעות בזקפה, [[גינקומסטיה (Gynecomastia)]] ולעיתים נדירות הפרשת חלב. בדומה לנשים קיימת התאמה בין רמת הפרולקטין לתסמינים. בגברים, תת פעילות של בלוטת המין גורמת בטווח הקצר לירידה בליבידו ולעייפות, ובטווח הארוך לירידה במסת השרירים, בתשעורת ובצפיפות העצם. נשים פוסטמנופאוזליות נמצאות כבר במצב של תת פעילות של בלוטת המין ורמות אסטרוגן נמוכות ולכן לא ירגישו שינוי בתחום זה, כמו כן הפרשת חלב איננה שכיחה. עם זאת במקרים עם מסה גדולה יהיו תסמינים הנגרמים מהשפעת המסה.
מיקרופרולקטינומות לרוב אינן גודלות בחלוף הזמן. במקרים נדירים מיקרופרולקטינומה גודלת למאקרופרולקטינומה. מצד שני, חלק מהמאקרופרולקטינומות העמידות לטיפול תרופתי נוטות לגדול מהר. ישנו קשר בין רמת הפרולקטין לגודל האדנומה (אם כי השונות ממקרה למקרה היא רבה). לרוב אם רמת הפרולקטין יציבה גם האדנומה לא גודלת. תוארו מקרים נדירים, שלמרות רמת פרולקטין יציבה האדנומה גדלה.

==אבחנה==

במטופל עם קליניקה חשודה, ראשית בודקים רמת פרולקטין. במידה ונמצאה רמת פרולקטין גבוהה יש לבחון האם מדובר בסיבה פיזיולוגית או סיבה משנית (בעיקר תרופות, תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס או אי ספיקת כליות). בשלב הבא מבצעים דימות תהודה מגנטית (MRI - Magnetic resonance imaging) של המוח בשביל לחפש אטיולוגיה באיזור ההיפופיזה. בדומה לבירורים אנדוקריניים אחרים, בשלב הראשון יש לאבחן היפרפרולקטינמיה ורק לאחר מכן יש להתקדם להדמיה. אסור לשכוח, שבאוכלוסיה הבריאה, כאשר מבוצע דימות תהודה מגנטית של המוח ללא חשד קליני למחלה היפופיזרית, ב-10% מהנבדקים נמצא מיקרואדנומה היפופיזרית. מסיבה זו במהלך בירור של היפרפרולקטינמיה, צריך בשלב ראשון לשלול עלייה פיזיולוגית ברמת הפרולקטין, במיוחד אם רמת פרולקטין גבוהה עד פי 2 בלבד מהגבול העליון של הנורמה. כחלק מהסיבות הפיזיולוגיות חשוב לשלול הריון, יש לוודא שבדיקת הדם נעשתה לאחר שעתיים של ערות, אחרי מנוחה של 20-30 דקות במקום הבדיקה, עם עדיפות שתלקח אחרי צום של מספר שעות (רמת הפרולקטין נשארת יציבה לאורך היום ולכן אין חשיבות לשעת הבדיקה). כפי שנאמר, בבדיקות הדם חשוב לשלול תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס או אי ספיקת כליות כגורמים לעלייה ברמת הפרולקטין.

חשוב לבדוק האם המטופל נוטל באופן קבוע או מזדמן תרופות שעלולות לגרום להיפרפרולקטינמיה. היפרפרולקטינמיה על רקע תרופות היא לעיתים אסימפטומטית, אבל בנשים עלולה לגרום להפרעות במחזור ולהפרשת חלב, ובגברים לירידה ביצר המיני ולהפרעות בזיקפה. בהיפרפרולקטינמיה על רקע תרופות, רמת הפרולקטין עולה עד 100 mcg/liter (או 2100 mIU/liter), פרט לתרופות [[Pramin]]{{כ}} (Metoclopramide){{כ}}, [[Phenothiazines]]{{כ}},ו-[[Risperidone]] שעלולות לגרום לעלייה משמעותית יותר. אם נמצאה תרופה שעלולה לגרום להיפרפרולקטינמיה רצוי להפסיק את לקיחתה למשך 72 שעות לפחות, או להחליף לתרופה אחרת שלא גורמת להיפרפרולקטינמיה, ולחזור על רמת פרולקטין. תרופות אנטי פסיכוטיות לא ניתן להפסיק ללא התייעצות עם הפסיכיאטר המטפל. תרופות אנטיפסיכוטיות שונות מעכבות קולטן לדופמין מסוג D2 באופן שונה ולכן גם מידת ההיפרפרולקטינמיה משתנה מתרופה לתרופה. [[Aripiprazole]] זו תרופה אנטיפסיכוטית לא טיפוסית (Atypical antipsychotic) שלא גורמת להיפרפרולקטינמיה ואף לעיתים מקטינה את רמת הפרולקטין. במקרה שלא ניתן להפסיק את התרופה וההיפרפרולקטינמיה לא הופיעה בו-זמנית עם התחלת נטילת התרופה אז מומלץ לבצע דימות תהודה מגנטית של ההיפופיזה לשלול תהליך תופס מקום בהיפופיזה או בסביבתה.

במקרים שיש חשש שההיפרפרולקטינמיה על רקע עקה (כמו בפחד מדקירות) כדאי לשקול ביצוע מבחן מנוחה (עקומת פרולקטין). במבחן מנוחה, ראשית מחדירים פרפרית ולאחר מכן לוקחים דגימות דם לפרולקטין כל 20-30 דקות במשך שעתיים, רצוי בזמן שהנבדק בשכיבה ובמנוחה מוחלטת. אם רמת הפרולקטין ההתחלתית גבוהה ובדגימות הבאות רואים מגמת ירידה עד לתחום הנורמה קרוב לוודאי שההיפרפרולקטינמיה על רקע של עקה. אם רמת הפרולקטין מעל 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) אז לרוב מדובר בפרולקטינומה או עלייה משנית לטיפול ב- [[Risperidone]]{{כ}} או [[Pramin]]{{כ}} (Metoclopramide), אם הרמה מעל 500 mcg/liter (או 10,600 mIU/liter)זה אבחנתי למאקרופרולקטינומה. רמת פרולקטין מאוד גבוהה עלולה לגרום להפרעה במדידה שמתבטאת ברמה נמוכה בהרבה מהרמה האמיתית (אפקט ע"ש הוק), לכן בכל מקרה של מאקרואדנומה עם רמת פרולקטין תקינה או מוגברת עד לערך של 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) בלבד, יש לחזור על המדידה לאחר דילול של הפלסמה, אחת ל-100 (מבטל את ההפרעה במדידה).

'''מאקרופרולקטין (Macroprolactin):''' זו מולקולה המורכבת ממספר יחידות של פרולקטין המחוברות בקשרים קו-ולנטים, לעיתים קשור לנוכחות נוגדנים כנגד פרולקטין. מאקרופרולקטין מתפנה בצורה איטית ולכן מצטבר וגורם למדידת רמת פרולקטין גבוהה, עם זאת, המאקרופרולקטין פחות פעיל ביולוגית ולרוב לא גורם לביטוי קליני. החשיבות של המאקרופרולקטין היא בעיקר כגורם לבדיקה חיובית כוזבת. התבחינים בשימוש בארץ חלקם מושפעים יותר וחלקם פחות מהנוכחות של מאקרופרולקטין. ישנן טכניקות מעבדתיות לפנות את המאקרופרולקטין מהדגימה ולמדוד רק את הפרולקטין המונומרי, אך הן יקרות ולא מבוצעות באופן שגרתי. במקרים שאין קליניקה אופיינית ובבדיקות חוזרות נמצאת רמת פרולקטין מוגברת, סביר להניח שהגורם הוא מאקרופרולקטינמיה.

'''הדמיה:''' ההדמייה הנבחרת של ההיפופיזה היא דימות תהודה מגנטית. במידה ואין אי ספיקת כליות או רגישות לגדוליניום יש לבצעה עם חומר ניגוד. אחרי שנשללו סיבות משניות, מבצעים הדמיה של ההיפופיזה עם דימות תהודה מגנטית של המוח מכוון להיפופיזה. במקרים שלא ניתן לבצע דימות תהודה מגנטית אז מומלץ לבצע טומוגרפיה ממוחשבת (CT - Computed tomography) של המוח מכוון להיפופיזה אם כי הבדיקה פחות יעילה לזיהוי של אדנומות קטנות וכן לזיהוי הגבולות של אדנומה גדולה. דימות תהודה מגנטית תקין לא שולל לחלוטין אדנומה קטנה ובחלק מהמקרים של היפרפרולקטינמיה אידיופאטית עם הזמן מאבחנים מיקרופרולקטינומה.

'''בירור נוסף:''' כאשר מאקרואדנומה משתרעת מעבר לתחום האוכף התורכי (Sella turcica) יש צורך בביצוע בדיקת שדות ראייה. בהיפרפרולקטינמיה עם ממצא של אדנומה, מומלץ לבדוק רמת [[פקטור גדילה דמוי אינסולין 1 (IGF-1 - Insulin-like growth factor 1)]], כי לא נדיר שהאדנומה המפרישה פרולקטין מפרישה גם הורמון גדילה, ואם האדנומה היא לא פרולקטינומה ולוחצת על גבעול ההיפופיזה יש לשלול שמדובר ב[[אקרומגליה (Acromegaly)]]. במאקרופרולקטינומה מומלץ לבצע הערכה של כל הצירים ההיפופיזרים בשביל לשלול חסרים ואילו במיקרופרולקטינומה נדיר למצוא חסרים הורמונלים לכן מומלץ למדוד רק אם יש חשד קליני.

==טיפול==

'''טיפול בפרולקטינומה:''' מטרת הטיפול בפרולקטינומה היא להשיג רמת פרולטין תקינה, להקטין את מסת הגידול וכן למנוע את תסמיני תת הפעילות של בלוטת המין. ברוב המקרים ניתן להשיג את מטרות הטיפול עם אגוניסטים לקולטן לדופמין. במקרה של מיקרופרולקטינומה ללא תסמינים אין הכרח לטפל כי נדיר שמיקרופרולקטינומה גודלת. במקרה של מיקרופרולקטינומה הגורמת רק להפרעה במחזור אפשר לטפל בגלולות. בחסרים של הורמוני ההיפופיזה מטפלים כמקובל, פרט לחוסר בהורמוני מין והורמון גדילה, שהפיכים בחלק מהמקרים אחרי טיפול מוצלח באגוניסט דופמינרגי. לרוב, תוך ימים ספורים מהתחלת הטיפול יש שיפור בתסמיני השפעת המסה (כאבי ראש והפרעות בשדות הראיה). נדיר שגידולים המגיבים לאגוניסטים של דופמין יפתחו עמידות לטיפול. חשוב במיוחד להתחיל במינון נמוך ולעלות מינון בהדרגה במאקרואדנומה גדולה, כיוון שכיווץ מהיר שלה עלול לגרום לדימום בגידול. בנשים עם מיקרופרולקטינומה הנכנסות לגיל הבלות (Menopause), ניתן להפסיק טיפול, אבל צריך להמשיך לעקוב אחרי רמת הפרולקטין ותסמינים נוירולוגיים. אם יש חשד שהאדנומה גדלה אז יש לבצע דימות תהודה מגנטית מכוון להיפופיזה. המעקב אחרי מטופלים באגוניסטים דופמינרגיים כולל מעקב אחרי התסמינים וכן רמת פרולקטין. מומלץ לחזור על בדיקת הדימות תהודה מגנטית אם רמת הפרולקטין עולה למרות הטיפול, מופיעים סימפטומים נוספים כמו הפרשת חלב או שמופיעים תסמינים נוירולוגיים כמו כאב ראש והפרעות בראיה. בגידול שנושק לעצבי הראיה יש צורך במעקב אחר שדות ראיה. ניתוח שמור למקרה של עמידות לטיפול באגוניסטים דופמינרגיים או אי סבילות לתרופות. טיפול קרינתי מומלץ במקרה של כישלון ניתוחי או פרולקטינומה אגרסיבית. טיפול ניתוחי דחוף יש לבצע רק במקרים של דימום גדול בגידול (Apoplexy). אפילו במקרה שפרולקטינומה לוחצת על עצבי הראייה וגורמת להפרעה בשדות הראייה מומלץ לטפל תרופתית (ולא ניתוחית) עקב ההשפעה המהירה (תוך ימים).

'''אגוניסטים דופמינרגיים:''' בארץ קיימים שני אגוניסטים דופמינרגיים המשמשים לטיפול בפרולקטינומה, [[Cabergolin]]{{כ}} ו-[[Bromocriptine]]. ברוב המקרים תרופת הבחירה היא [[Cabergolin]]{{כ}} כי היא יותר יעילה בהורדת רמת הפרולקטין, מכווצת את הגידול עם פחות תופעות לוואי (בחילות בעיקר) ובנוסף צורת המתן נוחה יותר. תופעות הלוואי של אגוניסטים דופמינרגיים כוללות בחילות והקאות, [[ירידת לחץ דם תנוחתית (Orthostatic hypotension)]], [[סחרחורות]], כאבי ראש ולעיתים נדירות גודש באף.
[[Cabergolin]]{{כ}} הוא אגוניסט סלקטיבי לקולטן דופמינרגי מתת סוג D2 שנמצא בשימוש הנרחב ביותר כטיפול לפרולקטינומות. משך הפעילות הארוך של [[Cabergolin]]{{כ}} מאפשר מתן התרופה אחת לשבוע. במינון של 1 מ"ג פעמיים בשבוע מושגת ירידה משמעותית ברמת הפרולקטין ב-95% מהמקרים. תגובה טובה במיוחד לאגוניסטים דופמינרגיים צפויה במיקרופרולקטינומה, בהיפרפרולקטינומה אידיופאטית ובחולים נאיבים לטיפול תרופתי. במיקרופרולקטינומה מתחילים בכדור שלם פעם בשבוע, כלומר 0.5 מ"ג לשבוע. במאקרופרולקטינומה גדולה, עקב החשש מכיווץ מהיר ודימום מתחילים בחצי כדור פעם בשבוע, כלומר 0.25 מ"ג ואחרי 4 שבועות חוזרים על רמת פרולקטין ומתאימים מינון. אחרי 12-24 חודשי טיפול מעל ל-80% מהאדנומות יתכווצו במעל ל-20%, וכ-30% יעלמו לחלוטין. טיפול ב-[[Cabergolin]]{{כ}} בחולים שטופלו לפני כן ב-[[Bromocriptine]]{{כ}} לרוב יוביל לכיווץ נוסף של הגידול, גם במקרים של עמידות לטיפול ב-[[Bromocriptine]]. מינון גבוה של [[Cabergolin]]{{כ}} (לפחות כ-3 מ"ג ליום כפי שניתן לחולי [[פרקינסון]]) גורם לדליפה של מסתמים בלב, לעומת המינון המקובל בטיפול בפרולקטינומה (1-2 מ"ג לשבוע) אשר בטוח. [[Bromocriptine]] הוא האגוניסט הדופמינרגי הראשון ששימש לטיפול בפרולקטינומות והסלקטיביות שלו לרצפטור לדופמין מסוג D2 הינה פחותה. [[Bromocriptine]] הוא האלטרנטיבה הטיפולית ל-[[Cabergolin]]{{כ}}, אבל עקב משך הפעולה הקצר הוא ניתן פעמיים ביום. המינון הטיפולי הוא 2.5 מ"ג עד 15 מ"ג ליום כאשר לרוב המינון הוא 7.5 מ"ג ליום או פחות. במקרים של עמידות לטיפול ב-[[Bromocriptine]], לעיתים משתמשים במינונים של 20-30 מ"ג ליום. שליטה ברמת הפרולקטין וכיווץ המסה מושגים בכ-85% במקרה של מיקרופרולקטינומה ובכ-70% במאקרופרולקטינומה.

'''הפסקת טיפול תרופתי:''' לאחר טיפול באגוניסטים דופמינרגיים במשך לפחות שנתיים, כאשר רמת הפרולקטין תקינה והאדנומה נעלמה, אפשר להפסיק טיפול ולעקוב, כאשר לרוב תושג הפוגה ממושכת. הסיכון לחזרה של פרולקטינומה נמצא ביחס ישר לגודל הפרולקטינומה אחרי הטיפול ולרמת הפרולקטין אחרי הטיפול.

'''פרולקטינומה עמידה:''' אם תחת טיפול באגוניסטים דופמינרגיים במינון המקסימאלי הנסבל רמת הפרולקטין עדיין מעל הנורמה והגידול לא התכווץ ביותר מ-50% מגודלו ההתחלתי, אז הפרולקטינומה מוגדרת כעמידה לטיפול. לפעמים אין התאמה בין גודל האדנומה ורמת הפרולקטין, הפרולקטין יורד אבל הפרולקטינומה לא מתכווצת או הפוך. לפעמים העמידות היא חלקית, כלומר הפרולקטינומה מגיבה למינון גבוה מהמקובל. כאשר המטופל לא סובל אגוניסטיים דופמינרגיים במינון המקובל, זה מוגדר כאי סבילות לתרופה. עמידות שכיחה יותר במאקרופרולקטינומה מאשר במיקרופרולקטינומה ויותר בגברים מאשר בנשים. בעמידות לאגוניסטים דופמינרגיים, לעיתים, יש צורך להעלות את מינון ה-[[Cabergolin]]{{כ}} עד ל-11 מ"ג לשבוע כדי להתגבר על העמידות. טיפול ממושך במינון גבוה עלול לגרום לדליפה של מסתמים בלב ולכן מצריך מעקב אקו לב.

'''טיפול בפרולקטינומה בהריון:''' בהריון רמת האסטרוגן הגבוהה גורמת להיפרפלזיה של תאים לקטוטרופיים, לכן רמת הפרולקטין עולה פי 10 ונפח ההיפופיזה גדל מעל לפי 2. בהריון, לרוב, מיקרואדנומה לא גדלה ומאקרואדנומה עלולה לגדול, אבל מקרואדנומה שמוגבלת לאוכף התורכי לרוב לא גורמת לסימפטומים עקב גדילה בזמן ההריון. במאקרואדנומה שנותחה או הוקרנה לפני ההריון הסיכון לגדילה נמוך מאוד, בדומה למיקרואדנומה. אין מידע על פגיעה בעובר או באם מטיפול ב-[[Cabergolin]]{{כ}} או ב-[[Bromocriptine]] בהריון, אם כי יש יותר מידע לגבי בטיחות של [[Bromocriptine]] בהריון, אבל גם טיפול ב-[[Cabergolin]]{{כ}} אפשרי. באופן כללי המידע הקיים על בטיחות לעובר לא מספק ומומלץ שכל אישה שמטופלת באגוניסטים דופמינרגיים ומתעברת תפסיק את הטיפול, אלא אם כן סובלת ממאקרואדנומה בשל חשש שתגדל בהריון. אחרי הפסקת טיפול באגוניסט דופמינרגי בהריון לא מומלץ לעקוב אחרי רמת הפרולקטין, כי אם עולה לא ברורה המשמעות לנוכך העלייה הפיזיולוגית. בנוסף, בהריון לא מומלץ לחזור על בדיקת דימות תהודה מגנטית, אלא אם כן יש כאבי ראש קשים חדשים, החמרה קיצונית בכאבי ראש קיימים או שינויים בראייה, אז חובה לבצע בדיקת שדות ראייה, ואם יש חסר חדש אז מומלץ לבצע דימות תהודה מגנטית של ההיפופיזה ללא גדוליניום. באישה עם מאקרופרולקטינומה שלא מתכווצת משמעותית תחת טיפול או אי-סבילות לאגוניסטים דופמינרגיים, המעוניינת להיכנס להריון, כדאי לשקול טיפול ניתוחי לפני הכניסה להריון.

'''היפרפרולקטינמיה מסיבות אחרות:''' ברוב המקרים של היפרפרולקטינמיה על רקע תרופתי, כאשר המטופל חסר תסמינים, אין צורך בטיפול, אבל כאשר יש תסמינים של תת פעילות של בלוטת המין או [[אוסטאופורוזיס]] (Osteoporosis) ואין אפשרות להפסיק את התרופה או להמיר אותה בתרופה אחרת אז מומלץ לשקול טיפול ב[[אסטראדיול - Estradiol|אסטרוגן]] או [[טסטוסטרון - Testosterone|טסטוסטרון]]. טיפול באגוניסטים דופמינרגיים באנשים המטופלים בתרופות אנטיפסיכוטיות נמצא במחלוקת. אמנם לרוב משפר את ההיפרפרולקטינמיה אך עלול לגרום להחמרה בפסיכוזה. בהיפרפרולקטינמיה משנית ל[[תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס]] הטיפול הוא [[Eltroxin]]{{כ}} (Levothyroxin).

== פרוגנוזה ==

== דגלים אדומים ==

חשוב לברר כל מקרה של היפרפרולקטינמיה, כי גם היפרפרולקטינמיה קלה יכולה להיות ביטוי של גידול שלוחץ על גבעול ההיפופיזה. בנוכחות מאקרואדנומה בהיפופיזה, לעיתים קשה לאבחן בין פרולקטינומה לבין אדנומה לא מתפקדת עם לחץ על הגבול, אך אם רמת הפרולקטין מעל 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) אז קרוב לוודאי שמדובר בפרולקטינומה. טיפול באגוניסטים דופמינרגיים בהיפרפרולקטינמיה עקב לחץ על הגבעול או עקב סיבות אחרות יקטין את רמת הפרולקטין וישפר תסמינים, כך שהתגובה לטיפול לא מהווה עדות לנוכחות פרולקטינומה. בהיפרפרולקטינמיה ללא קליניקה מתאימה צריך לחשוב על מאקרופרולקטינמיה. בכל מקרה של מאקרואדנומה עם פרולקטין תקין או מוגבר מעט, יש לבצע מדידת פרולקטין מסרום מהול, 1:100, כדי לשלול אפשרות שהפרולקטין תקין עקב הפרעה במדידה. תת פעילות של בלוטת התריס עלולה לגרום להיפרפרולקטינמיה וכן להגדלה של ההיפופיזה, תמונה שעלולה לבלבל עם פרולקטינומה.

== ביבליוגרפיה ==

== קישורים חיצוניים ==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

# Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, Kleinberg DL, Montori VM, Schlechte JA, Wass JA; Endocrine Society. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Feb;96(2):273-88. doi: 10.1210/jc.2010-1692. Review. PubMed PMID: 21296991.
# Colao A, Savastano S. Medical treatment of prolactinomas. Nat Rev Endocrinol. 2011 May;7(5):267-78. doi: 10.1038/nrendo.2011.37. Epub 2011 Mar 22. Review. PubMed PMID: 21423245.
# Mancini T, Casanueva FF, Giustina A. Hyperprolactinemia and prolactinomas. Endocrinol Metab Clin North Am. 2008 Mar;37(1):67-99, viii. doi: 10.1016/j.ecl.2007.10.013. Review. PubMed PMID: 18226731.
</div>
</blockquote>

{{ייחוס|[[משתמש:עמיר בשקין|ד"ר עמיר בשקין]]}}

{{רישיון cc}}

[[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]

גישה להיפרפרולקטינמיה - Approach to hyperprolactinaemia

2014-03-31T18:10:11Z

יריב קשת:

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=היפרפרולקטינמיה,
|שם לועזי= Hyperprolactinaemia
|שמות נוספים=יתר פרולקטין בדם
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=[[משתמש:עמיר בשקין|ד"ר עמיר בשקין]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|פרולקטין}}

פרולקטין הוא הורמון חלבוני המופרש מתאים לקטוטרופיים (Lactotrophs) בהיפופיזה הקדמית. [[הנקה]] היא הגירוי הפיזיולוגי העיקרי להפרשת פרולקטין והעלייה ברמת הפרולקטין גורמת ל[[הפרשת חלב (Galactorrhea)]]. גורמים חשובים נוספים בגירוי הפרשת פרולקטין הם אסטרוגן ו[[הורמון משחרר תירוטרופין (TRH - Thyrotropin-releasing hormon)]]. מקרים רבים של היפרפרולקטינמיה קלה נגרמים מגירוי פיזיולוגי, לכן חשוב לבדוק את רמת הפרולקטין בתנאים הנכונים בכדי להימנע מבדיקות הדמיה מיותרות. הפתולוגיה העיקרית שגורמת להיפרפרולקטינמיה היא אדנומה היפופיזרית. מדובר בגידול שפיר שבחלק מהמקרים אפילו לא מצריך טיפול רק מעקב. ברוב המוחלט של המקרים, הטיפול הוא תרופתי. בחלק לא מבוטל מהמקרים מושגת הפוגה (Remission) ארוכת טווח לאחר טיפול תרופתי בלבד. הפרשת הפרולקטין מההיפופיזה הקדמית מעוכבת בקביעות על ידי הפרשת דופמין (Dopamin) מההיפותלמוס. דופמין מופרש למערכת הפורטלית (רשת כלי דם ורידיים המקשרת בין ההיפותלמוס להיפופיזה) ומשם נקשר לקולטנים דופמינרגיים מתת קבוצה D2 על התאים הלקטוטרופיים. המערכת הפורטלית נמצאת באזור גבעול ההיפופיזה (Pituitary stalk), לחץ על גבעול ההיפופיזה עלול להפריע לדיכוי הדופמינרגי העובר במערכת הפורטלית. מסיבה זו כל תהליך תופס מקום בהיפופיזה, בהיפותלמוס או סמוך להם, עלול לגרום להיפרפרולקטינמיה. הקליניקה שנובעת מרמת הפרולקטין הגבוהה כוללת בעיקר [[תת פעילות של בלוטת המין (Hypodonadism)]] והפרשת חלב. תסמינים נוספים נגרמים כתוצאה מאפקט המסה (Mass effect), בעיקר תסמינים נוירולוגיים כמו [[כאב ראש]] והפרעות בראיה. בניגוד לנשים צעירות, בגברים ובנשים הנמצאות בגיל הבלות הופעת הפרשת חלב הינה ממצא נדיר, כי רקמת השד נחשפת לרמות נמוכות של אסטרוגן.

== אפידמיולוגיה ==

היפרפרולקטינמיה היא אחת מהסיבות השכיחות ביותר לפנייה לבירור אנדוקריני וכן אחת הסיבות השכיחות ל[[אל וסת (amenorrhea)]] שניונית. הסיבה השכיחה ביותר להיפרפרולקטינמיה פתולוגית (שלא נובעת מגירוי פיזיולוגי ולא משנית לטיפול תרופתי) היא המצאות [[אדנומה היפופיזרית]], ומבין אלו פרולקטינומה היא השכיחה ביותר, ושנייה לה - אדנומה היפופיזרית לא מתפקדת (NFPA‏ - Nonfunctioning pituitary adenoma).

==אטיולוגיה==

הגורמים להיפרפרולקטינמיה נחלקים לגורמים פיזיולוגים, פרמקולוגים ופתולוגים. הפרשת פרולקטין מוגברת במגוון מצבים פיזיולוגיים, כולל [[הריון]], [[הנקה]], שינה ו[[מאמץ גופני]]. תרופות הן סיבה שכיחה נוספת להיפרפרולקטינמיה, בעיקר תרופות אנטי דופמינרגיות. קבוצה חשובה של תרופות שמעכבות את הרצפטור לדופמין מסוג D2 הן התרופות האנטי פסיכוטיות, בעיקר [[Risperidone]], [[Phenothiazine]] וכן [[Haloperidol]], ומקבוצת האנטי פסיכוטיות החדשות בעיקר [[Solian]]{{כ}} (Amisulpride). קבוצה שנייה של תרופות אנטי דופמינרגיות הן תרופות המשפיעות על תנועתיות הקיבה, בעיקר [[Pramin]]{{כ}} (Metoclopramide) וכן [[Motilium]]{{כ}} (Domperidone). תרופות הגורמות להיפרפרולקטינמיה קלה יותר הן בעיקר מקבוצת מעכבי ספיגת סרוטונין בררניים (Selective serotonin reuptake inhibitors - SSRI) וכן תרופה להורדת לחץ דם מקבוצת מעכבי תעלות סידן [[Verapamil]].

הגורם השכיח ביותר להפרשה פתולוגית של פרולקטין הוא הפרשה אוטונומית של פרולקטין מאדנומה של תאים לקטוטרופיים. פתולוגיה שכיחה נוספת היא מסה הלוחצת על גבעול ההיפופיזה ומפריעה לדיכוי הדופמינרגי. המסה יכולה להיות גידול, תהליך דלקתי או וסקולרי. סיבות נוספות כוללות: [[אי ספיקת כליות]], [[אי ספיקת כבד]], [[תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס]] ו[[תסמונת השחלה הפוליציסטית]]. היפרפרולקטינמיה עם קליניקה מתאימה, ללא גורם משני וללא ממצא בהדמיה נקראת היפרפרולקטינמיה ממקור לא ידוע (Idiopathic). ב-10% מהמקרים, בחלוף הזמן מאובחנת מיקרופרולקטינומה, וב-30% ההיפרפרולקטינמיה חולפת.

'''פרולקטינומה (Prolactinoma):''' פרולקטינומה היא האדנומה ההיפופיזרית השכיחה ביותר, מהווה כ-40% מהאדנומות ההיפופיזריות, מופיעה בשכיחות של כ-100 מתוך מיליון איש, בקהילה הבוגרת. בטווח גילאים של 20-50, פרולקטינומה שכיחה פי 10 בנשים יותר מבגברים. בנשים שכיח יותר למצוא מיקרופרולקטינומות (מוגדר כבעל קוטר הקטן מ-10 מ"מ) ובגברים מאקרופרולקטינומות (בעל קוטר גדול מ-10 מ"מ), ייתכן שההסבר לכך נובע מההבדל בביטוי הקליני. בנשים הקליניקה ברורה יותר ומתבטאת בהפסקה של המחזור והפרשת חלב, ואילו בגברים חלה התפתחות איטית של ירידה בליבידו ו[[הפרעה בזקפה]]. גברים נוטים להתעלם מהירידה בליבידו וההפרעה בזקפה ובשל כך המחלה מאובחנת מאוחר יותר, כאשר הפרולקטינומה גדולה יותר וגורמת לכאבי ראש והפרעות בראיה. לאחר גיל 60 השכיחות של פרולקטינומה בין המינים זהה. בילדים ומתבגרים פרולקטינומה איננה שכיחה אך מהווה כ-50% מהאדנומות בהיפופיזה.

'''מקרים מיוחדים:''' פרולקטינומה יכולה להיות ביטוי של תסמונת גנטית. במבוגרים, בעיקר כחלק מ-[[תסמונת MEN1]], ובילדים בעיקר כחלק מ-[[תסמונת מק'קון אולברייט]] (McCune-Albright syndrome). בממוצע, כ-20% מחולי תסמונת MEN1 יפתחו פרולקטינומה, ובהשוואה למקרים הספורדים, תתפתח מאקרופרולקטינומה בשכיחות גבוהה יותר ובעלת תגובתיות ירודה לטיפול התרופתי. פרולקטינומה הגדילה מהר או חודרת לרקמות סמוכות נקראת פרולקטינומה אגרסיבית או לא טיפוסית (Atypical prolactinoma). המהלך שלה יותר אגרסיבי, היא עמידה יותר לטיפול התרופתי, ובעלת שיעור חזרה גבוה יותר לאחר טיפול ניתוחי. במקרים אלו הפרוגנוזה עשויה להיות גרועה. פרולקטינומה ממאירה היא נדירה ביותר. האבחנה נקבעת לאחר מציאת גרורות מרוחקות. הפרוגנוזה במקרה זה היא גרועה.

==קליניקה==

היפרפרולקטינמיה פתולוגית גורמת לדיכוי הפרשת [[הורמון משחרר גונדוטרופינים (GnRH - gonadotropin releasing hormone)]] ועקב כך לירידה בהפרשת גונדוטרופינים (FSH ו LH). התסמינים נחלקים לשתי קבוצות, תת פעילות של בלוטת המין ואפקט המסה. הירידה בגונדוטרופינים גורמת לתת פעילות של בלוטת המין ולירידה בהורמוני המין בנשים ובגברים. המסה ההיפופיזרית כשלעצמה גורמת לתסמינים עקב לחץ מקומי על הרקמות, בעיקר [[כאב ראש]] והפרעה בשדה הראייה במיוחד כשמדובר במאקרופרולקטינומה. שיתוק של עצבים קרניאליים אופיניים למאקרופרולקטינומה אגרסיבית או פרולקטינומה ממאירה. בנשים הנמצאות בגילאי הפוריות הקליניקה כוללת בעיקר הפרעות בפוריות, [[מיעוט במחזורים (Oligomenorrhea)]] או אל וסת והפרשת חלב. קיימת התאמה בין רמת הפרולקטין לחומרת ההיפוגונדיזם. כשרמת הפרולקטין גבוהה עד פי 2.5 מהגבול העליון של הנורמה תהיה הפרעה בפוריות בלבד, לעיתים עם מחזור סדיר, ואילו אישה עם רמת פרולקטין גבוהה מחמש פעמים הגבול העליון של הנורמה תסבול מאל וסת, גלי חום ויובש ואגינלי. בטווח הביניים האישה תסבול מהפרעות במחזור. לרוב הנשים עם היפרפרולקטינמיה אין הפרשת חלב, ומצד שני לנשים רבות עם הפרשת חלב אין היפרפרולקטינמיה, במיוחד לאחר הריונות, כך שהפרשת חלב לבדה אינה תסמין ספציפי להיפרפרולקטינמיה. בגברים, הקליניקה כוללת בעיקר [[ירידה ביצר המין (Libido)]], הפרעות בזקפה, [[גינקומסטיה (Gynecomastia)]] ולעיתים נדירות הפרשת חלב. בדומה לנשים קיימת התאמה בין רמת הפרולקטין לתסמינים. בגברים, תת פעילות של בלוטת המין גורמת בטווח הקצר לירידה בליבידו ולעייפות, ובטווח הארוך לירידה במסת השרירים, בתשעורת ובצפיפות העצם. נשים פוסטמנופאוזליות נמצאות כבר במצב של תת פעילות של בלוטת המין ורמות אסטרוגן נמוכות ולכן לא ירגישו שינוי בתחום זה, כמו כן הפרשת חלב איננה שכיחה. עם זאת במקרים עם מסה גדולה יהיו תסמינים הנגרמים מהשפעת המסה.
מיקרופרולקטינומות לרוב אינן גודלות בחלוף הזמן. במקרים נדירים מיקרופרולקטינומה גודלת למאקרופרולקטינומה. מצד שני, חלק מהמאקרופרולקטינומות העמידות לטיפול תרופתי נוטות לגדול מהר. ישנו קשר בין רמת הפרולקטין לגודל האדנומה (אם כי השונות ממקרה למקרה היא רבה). לרוב אם רמת הפרולקטין יציבה גם האדנומה לא גודלת. תוארו מקרים נדירים, שלמרות רמת פרולקטין יציבה האדנומה גדלה.

==אבחנה==

במטופל עם קליניקה חשודה, ראשית בודקים רמת פרולקטין. במידה ונמצאה רמת פרולקטין גבוהה יש לבחון האם מדובר בסיבה פיזיולוגית או סיבה משנית (בעיקר תרופות, תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס או אי ספיקת כליות). בשלב הבא מבצעים דימות תהודה מגנטית (MRI - Magnetic resonance imaging) של המוח בשביל לחפש אטיולוגיה באיזור ההיפופיזה. בדומה לבירורים אנדוקריניים אחרים, בשלב הראשון יש לאבחן היפרפרולקטינמיה ורק לאחר מכן יש להתקדם להדמיה. אסור לשכוח, שבאוכלוסיה הבריאה, כאשר מבוצע דימות תהודה מגנטית של המוח ללא חשד קליני למחלה היפופיזרית, ב-10% מהנבדקים נמצא מיקרואדנומה היפופיזרית. מסיבה זו במהלך בירור של היפרפרולקטינמיה, צריך בשלב ראשון לשלול עלייה פיזיולוגית ברמת הפרולקטין, במיוחד אם רמת פרולקטין גבוהה עד פי 2 בלבד מהגבול העליון של הנורמה. כחלק מהסיבות הפיזיולוגיות חשוב לשלול הריון, יש לוודא שבדיקת הדם נעשתה לאחר שעתיים של ערות, אחרי מנוחה של 20-30 דקות במקום הבדיקה, עם עדיפות שתלקח אחרי צום של מספר שעות (רמת הפרולקטין נשארת יציבה לאורך היום ולכן אין חשיבות לשעת הבדיקה). כפי שנאמר, בבדיקות הדם חשוב לשלול תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס או אי ספיקת כליות כגורמים לעלייה ברמת הפרולקטין.

חשוב לבדוק האם המטופל נוטל באופן קבוע או מזדמן תרופות שעלולות לגרום להיפרפרולקטינמיה. היפרפרולקטינמיה על רקע תרופות היא לעיתים אסימפטומטית, אבל בנשים עלולה לגרום להפרעות במחזור ולהפרשת חלב, ובגברים לירידה ביצר המיני ולהפרעות בזיקפה. בהיפרפרולקטינמיה על רקע תרופות, רמת הפרולקטין עולה עד 100 mcg/liter (או 2100 mIU/liter), פרט לתרופות [[Pramin]]{{כ}} (Metoclopramide){{כ}}, [[Phenothiazines]]{{כ}},ו-[[Risperidone]] שעלולות לגרום לעלייה משמעותית יותר. אם נמצאה תרופה שעלולה לגרום להיפרפרולקטינמיה רצוי להפסיק את לקיחתה למשך 72 שעות לפחות, או להחליף לתרופה אחרת שלא גורמת להיפרפרולקטינמיה, ולחזור על רמת פרולקטין. תרופות אנטי פסיכוטיות לא ניתן להפסיק ללא התייעצות עם הפסיכיאטר המטפל. תרופות אנטיפסיכוטיות שונות מעכבות קולטן לדופמין מסוג D2 באופן שונה ולכן גם מידת ההיפרפרולקטינמיה משתנה מתרופה לתרופה. [[Aripiprazole]] זו תרופה אנטיפסיכוטית לא טיפוסית (Atypical antipsychotic) שלא גורמת להיפרפרולקטינמיה ואף לעיתים מקטינה את רמת הפרולקטין. במקרה שלא ניתן להפסיק את התרופה וההיפרפרולקטינמיה לא הופיעה בו-זמנית עם התחלת נטילת התרופה אז מומלץ לבצע דימות תהודה מגנטית של ההיפופיזה לשלול תהליך תופס מקום בהיפופיזה או בסביבתה.

במקרים שיש חשש שההיפרפרולקטינמיה על רקע עקה (כמו בפחד מדקירות) כדאי לשקול ביצוע מבחן מנוחה (עקומת פרולקטין). במבחן מנוחה, ראשית מחדירים פרפרית ולאחר מכן לוקחים דגימות דם לפרולקטין כל 20-30 דקות במשך שעתיים, רצוי בזמן שהנבדק בשכיבה ובמנוחה מוחלטת. אם רמת הפרולקטין ההתחלתית גבוהה ובדגימות הבאות רואים מגמת ירידה עד לתחום הנורמה קרוב לוודאי שההיפרפרולקטינמיה על רקע של עקה. אם רמת הפרולקטין מעל 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) אז לרוב מדובר בפרולקטינומה או עלייה משנית לטיפול ב- [[Risperidone]]{{כ}} או [[Pramin]]{{כ}} (Metoclopramide), אם הרמה מעל 500 mcg/liter (או 10,600 mIU/liter)זה אבחנתי למאקרופרולקטינומה. רמת פרולקטין מאוד גבוהה עלולה לגרום להפרעה במדידה שמתבטאת ברמה נמוכה בהרבה מהרמה האמיתית (אפקט ע"ש הוק), לכן בכל מקרה של מאקרואדנומה עם רמת פרולקטין תקינה או מוגברת עד לערך של 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) בלבד, יש לחזור על המדידה לאחר דילול של הפלסמה, אחת ל-100 (מבטל את ההפרעה במדידה).

'''מאקרופרולקטין (Macroprolactin):''' זו מולקולה המורכבת ממספר יחידות של פרולקטין המחוברות בקשרים קו-ולנטים, לעיתים קשור לנוכחות נוגדנים כנגד פרולקטין. מאקרופרולקטין מתפנה בצורה איטית ולכן מצטבר וגורם למדידת רמת פרולקטין גבוהה, עם זאת, המאקרופרולקטין פחות פעיל ביולוגית ולרוב לא גורם לביטוי קליני. החשיבות של המאקרופרולקטין היא בעיקר כגורם לבדיקה חיובית כוזבת. התבחינים בשימוש בארץ חלקם מושפעים יותר וחלקם פחות מהנוכחות של מאקרופרולקטין. ישנן טכניקות מעבדתיות לפנות את המאקרופרולקטין מהדגימה ולמדוד רק את הפרולקטין המונומרי, אך הן יקרות ולא מבוצעות באופן שגרתי. במקרים שאין קליניקה אופיינית ובבדיקות חוזרות נמצאת רמת פרולקטין מוגברת, סביר להניח שהגורם הוא מאקרופרולקטינמיה.

'''הדמיה:''' ההדמייה הנבחרת של ההיפופיזה היא דימות תהודה מגנטית. במידה ואין אי ספיקת כליות או רגישות לגדוליניום יש לבצעה עם חומר ניגוד. אחרי שנשללו סיבות משניות, מבצעים הדמיה של ההיפופיזה עם דימות תהודה מגנטית של המוח מכוון להיפופיזה. במקרים שלא ניתן לבצע דימות תהודה מגנטית אז מומלץ לבצע טומוגרפיה ממוחשבת (CT - Computed tomography) של המוח מכוון להיפופיזה אם כי הבדיקה פחות יעילה לזיהוי של אדנומות קטנות וכן לזיהוי הגבולות של אדנומה גדולה. דימות תהודה מגנטית תקין לא שולל לחלוטין אדנומה קטנה ובחלק מהמקרים של היפרפרולקטינמיה אידיופאטית עם הזמן מאבחנים מיקרופרולקטינומה.

'''בירור נוסף:''' כאשר מאקרואדנומה משתרעת מעבר לתחום האוכף התורכי (Sella turcica) יש צורך בביצוע בדיקת שדות ראייה. בהיפרפרולקטינמיה עם ממצא של אדנומה, מומלץ לבדוק רמת [[פקטור גדילה דמוי אינסולין 1 (IGF-1 - Insulin-like growth factor 1)]], כי לא נדיר שהאדנומה המפרישה פרולקטין מפרישה גם הורמון גדילה, ואם האדנומה היא לא פרולקטינומה ולוחצת על גבעול ההיפופיזה יש לשלול שמדובר ב[[אקרומגליה (Acromegaly)]]. במאקרופרולקטינומה מומלץ לבצע הערכה של כל הצירים ההיפופיזרים בשביל לשלול חסרים ואילו במיקרופרולקטינומה נדיר למצוא חסרים הורמונלים לכן מומלץ למדוד רק אם יש חשד קליני.

==טיפול==

'''טיפול בפרולקטינומה:''' מטרת הטיפול בפרולקטינומה היא להשיג רמת פרולטין תקינה, להקטין את מסת הגידול וכן למנוע את תסמיני תת הפעילות של בלוטת המין. ברוב המקרים ניתן להשיג את מטרות הטיפול עם אגוניסטים לקולטן לדופמין. במקרה של מיקרופרולקטינומה ללא תסמינים אין הכרח לטפל כי נדיר שמיקרופרולקטינומה גודלת. במקרה של מיקרופרולקטינומה הגורמת רק להפרעה במחזור אפשר לטפל בגלולות. בחסרים של הורמוני ההיפופיזה מטפלים כמקובל, פרט לחוסר בהורמוני מין והורמון גדילה, שהפיכים בחלק מהמקרים אחרי טיפול מוצלח באגוניסט דופמינרגי. לרוב, תוך ימים ספורים מהתחלת הטיפול יש שיפור בתסמיני השפעת המסה (כאבי ראש והפרעות בשדות הראיה). נדיר שגידולים המגיבים לאגוניסטים של דופמין יפתחו עמידות לטיפול. חשוב במיוחד להתחיל במינון נמוך ולעלות מינון בהדרגה במאקרואדנומה גדולה, כיוון שכיווץ מהיר שלה עלול לגרום לדימום בגידול. בנשים עם מיקרופרולקטינומה הנכנסות לגיל הבלות (Menopause), ניתן להפסיק טיפול, אבל צריך להמשיך לעקוב אחרי רמת הפרולקטין ותסמינים נוירולוגיים. אם יש חשד שהאדנומה גדלה אז יש לבצע דימות תהודה מגנטית מכוון להיפופיזה. המעקב אחרי מטופלים באגוניסטים דופמינרגיים כולל מעקב אחרי התסמינים וכן רמת פרולקטין. מומלץ לחזור על בדיקת הדימות תהודה מגנטית אם רמת הפרולקטין עולה למרות הטיפול, מופיעים סימפטומים נוספים כמו הפרשת חלב או שמופיעים תסמינים נוירולוגיים כמו כאב ראש והפרעות בראיה. בגידול שנושק לעצבי הראיה יש צורך במעקב אחר שדות ראיה. ניתוח שמור למקרה של עמידות לטיפול באגוניסטים דופמינרגיים או אי סבילות לתרופות. טיפול קרינתי מומלץ במקרה של כישלון ניתוחי או פרולקטינומה אגרסיבית. טיפול ניתוחי דחוף יש לבצע רק במקרים של דימום גדול בגידול (Apoplexy). אפילו במקרה שפרולקטינומה לוחצת על עצבי הראייה וגורמת להפרעה בשדות הראייה מומלץ לטפל תרופתית (ולא ניתוחית) עקב ההשפעה המהירה (תוך ימים).

'''אגוניסטים דופמינרגיים:''' בארץ קיימים שני אגוניסטים דופמינרגיים המשמשים לטיפול בפרולקטינומה, [[Cabergolin]]{{כ}} ו-[[Bromocriptine]]. ברוב המקרים תרופת הבחירה היא [[Cabergolin]]{{כ}} כי היא יותר יעילה בהורדת רמת הפרולקטין, מכווצת את הגידול עם פחות תופעות לוואי (בחילות בעיקר) ובנוסף צורת המתן נוחה יותר. תופעות הלוואי של אגוניסטים דופמינרגיים כוללות בחילות והקאות, [[ירידת לחץ דם תנוחתית (Orthostatic hypotension)]], [[סחרחורות]], כאבי ראש ולעיתים נדירות גודש באף.
[[Cabergolin]]{{כ}} הוא אגוניסט סלקטיבי לקולטן דופמינרגי מתת סוג D2 שנמצא בשימוש הנרחב ביותר כטיפול לפרולקטינומות. משך הפעילות הארוך של [[Cabergolin]]{{כ}} מאפשר מתן התרופה אחת לשבוע. במינון של 1 מ"ג פעמיים בשבוע מושגת ירידה משמעותית ברמת הפרולקטין ב-95% מהמקרים. תגובה טובה במיוחד לאגוניסטים דופמינרגיים צפויה במיקרופרולקטינומה, בהיפרפרולקטינומה אידיופאטית ובחולים נאיבים לטיפול תרופתי. במיקרופרולקטינומה מתחילים בכדור שלם פעם בשבוע, כלומר 0.5 מ"ג לשבוע. במאקרופרולקטינומה גדולה, עקב החשש מכיווץ מהיר ודימום מתחילים בחצי כדור פעם בשבוע, כלומר 0.25 מ"ג ואחרי 4 שבועות חוזרים על רמת פרולקטין ומתאימים מינון. אחרי 12-24 חודשי טיפול מעל ל-80% מהאדנומות יתכווצו במעל ל-20%, וכ-30% יעלמו לחלוטין. טיפול ב-[[Cabergolin]]{{כ}} בחולים שטופלו לפני כן ב-[[Bromocriptine]]{{כ}} לרוב יוביל לכיווץ נוסף של הגידול, גם במקרים של עמידות לטיפול ב-[[Bromocriptine]]. מינון גבוה של [[Cabergolin]]{{כ}} (לפחות כ-3 מ"ג ליום כפי שניתן לחולי [[פרקינסון]]) גורם לדליפה של מסתמים בלב, לעומת המינון המקובל בטיפול בפרולקטינומה (1-2 מ"ג לשבוע) אשר בטוח. [[Bromocriptine]] הוא האגוניסט הדופמינרגי הראשון ששימש לטיפול בפרולקטינומות והסלקטיביות שלו לרצפטור לדופמין מסוג D2 הינה פחותה. [[Bromocriptine]] הוא האלטרנטיבה הטיפולית ל-[[Cabergolin]]{{כ}}, אבל עקב משך הפעולה הקצר הוא ניתן פעמיים ביום. המינון הטיפולי הוא 2.5 מ"ג עד 15 מ"ג ליום כאשר לרוב המינון הוא 7.5 מ"ג ליום או פחות. במקרים של עמידות לטיפול ב-[[Bromocriptine]], לעיתים משתמשים במינונים של 20-30 מ"ג ליום. שליטה ברמת הפרולקטין וכיווץ המסה מושגים בכ-85% במקרה של מיקרופרולקטינומה ובכ-70% במאקרופרולקטינומה.

'''הפסקת טיפול תרופתי:''' לאחר טיפול באגוניסטים דופמינרגיים במשך לפחות שנתיים, כאשר רמת הפרולקטין תקינה והאדנומה נעלמה, אפשר להפסיק טיפול ולעקוב, כאשר לרוב תושג הפוגה ממושכת. הסיכון לחזרה של פרולקטינומה נמצא ביחס ישר לגודל הפרולקטינומה אחרי הטיפול ולרמת הפרולקטין אחרי הטיפול.

'''פרולקטינומה עמידה:''' אם תחת טיפול באגוניסטים דופמינרגיים במינון המקסימאלי הנסבל רמת הפרולקטין עדיין מעל הנורמה והגידול לא התכווץ ביותר מ-50% מגודלו ההתחלתי, אז הפרולקטינומה מוגדרת כעמידה לטיפול. לפעמים אין התאמה בין גודל האדנומה ורמת הפרולקטין, הפרולקטין יורד אבל הפרולקטינומה לא מתכווצת או הפוך. לפעמים העמידות היא חלקית, כלומר הפרולקטינומה מגיבה למינון גבוה מהמקובל. כאשר המטופל לא סובל אגוניסטיים דופמינרגיים במינון המקובל, זה מוגדר כאי סבילות לתרופה. עמידות שכיחה יותר במאקרופרולקטינומה מאשר במיקרופרולקטינומה ויותר בגברים מאשר בנשים. בעמידות לאגוניסטים דופמינרגיים, לעיתים, יש צורך להעלות את מינון ה-[[Cabergolin]]{{כ}} עד ל-11 מ"ג לשבוע כדי להתגבר על העמידות. טיפול ממושך במינון גבוה עלול לגרום לדליפה של מסתמים בלב ולכן מצריך מעקב אקו לב.

'''טיפול בפרולקטינומה בהריון:''' בהריון רמת האסטרוגן הגבוהה גורמת להיפרפלזיה של תאים לקטוטרופיים, לכן רמת הפרולקטין עולה פי 10 ונפח ההיפופיזה גדל מעל לפי 2. בהריון, לרוב, מיקרואדנומה לא גדלה ומאקרואדנומה עלולה לגדול, אבל מקרואדנומה שמוגבלת לאוכף התורכי לרוב לא גורמת לסימפטומים עקב גדילה בזמן ההריון. במאקרואדנומה שנותחה או הוקרנה לפני ההריון הסיכון לגדילה נמוך מאוד, בדומה למיקרואדנומה. אין מידע על פגיעה בעובר או באם מטיפול ב-[[Cabergolin]]{{כ}} או ב-[[Bromocriptine]] בהריון, אם כי יש יותר מידע לגבי בטיחות של [[Bromocriptine]] בהריון, אבל גם טיפול ב-[[Cabergolin]]{{כ}} אפשרי. באופן כללי המידע הקיים על בטיחות לעובר לא מספק ומומלץ שכל אישה שמטופלת באגוניסטים דופמינרגיים ומתעברת תפסיק את הטיפול, אלא אם כן סובלת ממאקרואדנומה בשל חשש שתגדל בהריון. אחרי הפסקת טיפול באגוניסט דופמינרגי בהריון לא מומלץ לעקוב אחרי רמת הפרולקטין, כי אם עולה לא ברורה המשמעות לנוכך העלייה הפיזיולוגית. בנוסף, בהריון לא מומלץ לחזור על בדיקת דימות תהודה מגנטית, אלא אם כן יש כאבי ראש קשים חדשים, החמרה קיצונית בכאבי ראש קיימים או שינויים בראייה, אז חובה לבצע בדיקת שדות ראייה, ואם יש חסר חדש אז מומלץ לבצע דימות תהודה מגנטית של ההיפופיזה ללא גדוליניום. באישה עם מאקרופרולקטינומה שלא מתכווצת משמעותית תחת טיפול או אי-סבילות לאגוניסטים דופמינרגיים, המעוניינת להיכנס להריון, כדאי לשקול טיפול ניתוחי לפני הכניסה להריון.

'''היפרפרולקטינמיה מסיבות אחרות:''' ברוב המקרים של היפרפרולקטינמיה על רקע תרופתי, כאשר המטופל חסר תסמינים, אין צורך בטיפול, אבל כאשר יש תסמינים של תת פעילות של בלוטת המין או [[אוסטאופורוזיס]] (Osteoporosis) ואין אפשרות להפסיק את התרופה או להמיר אותה בתרופה אחרת אז מומלץ לשקול טיפול באסטרוגן או [[טסטוסטרון - Testosterone|טסטוסטרון]]. טיפול באגוניסטים דופמינרגיים באנשים המטופלים בתרופות אנטיפסיכוטיות נמצא במחלוקת. אמנם לרוב משפר את ההיפרפרולקטינמיה אך עלול לגרום להחמרה בפסיכוזה. בהיפרפרולקטינמיה משנית ל[[תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס]] הטיפול הוא [[Eltroxin]]{{כ}} (Levothyroxin).

== פרוגנוזה ==

== דגלים אדומים ==

חשוב לברר כל מקרה של היפרפרולקטינמיה, כי גם היפרפרולקטינמיה קלה יכולה להיות ביטוי של גידול שלוחץ על גבעול ההיפופיזה. בנוכחות מאקרואדנומה בהיפופיזה, לעיתים קשה לאבחן בין פרולקטינומה לבין אדנומה לא מתפקדת עם לחץ על הגבול, אך אם רמת הפרולקטין מעל 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) אז קרוב לוודאי שמדובר בפרולקטינומה. טיפול באגוניסטים דופמינרגיים בהיפרפרולקטינמיה עקב לחץ על הגבעול או עקב סיבות אחרות יקטין את רמת הפרולקטין וישפר תסמינים, כך שהתגובה לטיפול לא מהווה עדות לנוכחות פרולקטינומה. בהיפרפרולקטינמיה ללא קליניקה מתאימה צריך לחשוב על מאקרופרולקטינמיה. בכל מקרה של מאקרואדנומה עם פרולקטין תקין או מוגבר מעט, יש לבצע מדידת פרולקטין מסרום מהול, 1:100, כדי לשלול אפשרות שהפרולקטין תקין עקב הפרעה במדידה. תת פעילות של בלוטת התריס עלולה לגרום להיפרפרולקטינמיה וכן להגדלה של ההיפופיזה, תמונה שעלולה לבלבל עם פרולקטינומה.

== ביבליוגרפיה ==

== קישורים חיצוניים ==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

# Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, Kleinberg DL, Montori VM, Schlechte JA, Wass JA; Endocrine Society. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Feb;96(2):273-88. doi: 10.1210/jc.2010-1692. Review. PubMed PMID: 21296991.
# Colao A, Savastano S. Medical treatment of prolactinomas. Nat Rev Endocrinol. 2011 May;7(5):267-78. doi: 10.1038/nrendo.2011.37. Epub 2011 Mar 22. Review. PubMed PMID: 21423245.
# Mancini T, Casanueva FF, Giustina A. Hyperprolactinemia and prolactinomas. Endocrinol Metab Clin North Am. 2008 Mar;37(1):67-99, viii. doi: 10.1016/j.ecl.2007.10.013. Review. PubMed PMID: 18226731.
</div>
</blockquote>

{{ייחוס|[[משתמש:עמיר בשקין|ד"ר עמיר בשקין]]}}

{{רישיון cc}}

[[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]

מחלת הפוליו - Poliomyelitis

2014-03-31T17:55:22Z

יריב קשת: /* אטיולוגיה */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מחלת הפוליו – שיתוק ילדים
|שם לועזי= Poliomyelitis - POLIO
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=[[משתמש:דיאנה טשר|ד"ר דיאנה טשר]], [[משתמש:מיכל שטיין|ד"ר מיכל שטיין]] ו[[משתמש:אלי סומך|פרופ' אלי סומך]][[קובץ:היחידה-למחלות-זיהומיות.jpg|100px|קישור=תבנית:היחידה למחלות זיהומיות, בית החולים וולפסון]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|שיתוק ילדים}}

[[מחלת הפוליו]] נגרמת על ידי נגיפי הפוליו השייכים למשפחת האנטרווירוסים. האדם הוא המאכסן הטבעי היחיד הידוע של המחלה. רוב הנדבקים (90-95%) אינם מפתחים כל סימני מחלה או מפתחים סימנים קלים לא ספציפיים, כגון חום, חולשה, חוסר תאבון, וכאב גרון. כ-4-8% מהנדבקים מפתחים [[דלקת קרום המוח (Meningitis)]] אספטית, ומחלימים באופן מלא תוך ימים אחדים. פחות מ-1% (1:100-1:1000) מהנדבקים מפתחים מחלה שיתוקית.
האבחנה מתבססת על בידוד הנגיף בתרבית רקמה. ניתן לבודד את הנגיף מהלוע ומהצואה ולעיתים נדירות גם מנוזל השדרה של החולים.
הטיפול הקיים הוא תומך בלבד.
במהלך שנות החמישים פותחו החיסונים לנגיף, שלזכותם נזקף צמצום ניכר של מספר החולים במחלה בעולם.

== אפידמיולוגיה ==

על פי ממצאים בשלדי אדם ממצרים העתיקה, למחלת הפוליו שורשים כבר בתקופה זו ורישום המחלה קיים משנת 1784. לפני המהפכה התעשייתית נגיף הפוליו התקיים במשך אלפי שנים כמחולל אנדמי. התינוקות היו נולדים עם רמה גבוהה של נוגדנים מהאם, מה שמנע מהם לרוב מחלה תסמינית שיתוקית. עם השיפור בתנאי ההיגיינה חל שינוי באפידמיולוגיה של המחלה. המגע של אוכלוסיית הילדים הצעירים עם הנגיף פחת, אוכלוסיית הילדים הבוגרים והמבוגרים הפכה פגיעה וחשופה לנגיף, ובעקבות כך חל גידול ניכר במספר מקרי הפוליו. מגיפות הפוליו נהיו שכיחות ברחבי העולם בעיקר במהלך המאה ה-20. במהלך שנות החמישים פותחו החיסונים לנגיף, שלזכותם נזקף צמצום ניכר של מספר החולים במחלה בעולם.

ב-1988 ארגון הבריאות העולמי שם לעצמו למטרה את הכחדת נגיף הפוליו בעולם עד שנת 2000. מטרה שנתפסה כמציאותית כיוון שהאדם הוא המאכסן היחיד של הנגיף, הנגיף אינו שורד לאורך זמן בסביבה, והחיסון ו/או המחלה מקנים הגנה ארוכת טווח. ואומנם, מקרי ההדבקה בנגיף הפוליו פחתו באופן דרמטי בעשורים האחרונים. בשנת 2012, רק 223 מקרים דווחו בהשוואה ל- 350,000 מקרים חדשים שדווחו בשנת 1988. זן הפוליו מסוג 2 הוכחד, היבשות אמריקה, אוסטרליה ואירופה הוכרזו כמדינות ללא פוליו (polio-free) וב-3 מדינות בלבד (אפגניסטן,ניגריה ופקיסטן) מתקיימת עדיין הפצה מתמשכת ולא מבוקרת של הנגיף.

אולם, בעשור האחרון צץ קושי נוסף בהכחדת המחלה בדמות נגיף הפוליו הנובע מהחיסון (VDPV - vaccine-derived polioviruses). בשנת 2000 תואר לראשונה הפוטנציאל הנוירווירולנטי של הנגיף החי התרכיבי (OPV - Oral polio virus). פוטנציאל שמקורו בשינוי גנטי שמתרחש בנגיף התרכיבי במהלך שכפולים חוזרים ומתמשכים במעי. בשנים האחרונות נרשמו מספר התפרצויות של מחלה שיתוקית שמקורן בנגיף החי התרכיבי בקרב אוכלוסיות בעלות שיעור התחסנות נמוך יחסית.
סיבוך נוסף, מוכר ונדיר ביותר של הנגיף החי התרכיבי הוא פוליו שיתוקית הנובעת מהחיסון (VAPP - Vaccine-associated paralytic poliomyelitis). מדובר במחלה שיתוקית המופיעה בעקבות מתן הנגיף החי התרכיבי במקבלי החיסון או במגעיהם ההדוקים. סיבוך זה מופיע בשיעור של 1 למיליון מנות חיסון. הסובלים מליקויים במערכת החיסון (בעיקר במערכת החיסון ההומורלית) מצויים בסיכון מוגבר (פי 2000) לפתח סיבוך זה.

מסיבות אלו הוחלט בישראל על שינוי במדיניות החיסונים לפוליו. החיסון OPV הוצא משימוש בשנת 2005.

=== היסטוריית המחלה בישראל ===

בראשית שנות ה-50 של המאה הקודמת, בשנים 1950-1954 היו בישראל 4,700 מקרים של חולי פוליו ומתוכם 760 נפטרו. בעקבות הכנסת החיסון ב-1957 ירד היקף התחלואה באופן משמעותי. בישראל לא ידוע על תחלואה באדם משנת 1988.

אחד מלקחי ההתפרצות של שנת 1988 היה לקיים מערכת ניטור סביבתית של דגימות מהביוב במקומות שונים בארץ לשם איתור הנגיף ונקיטה בפעולות מניעתיות טרם גרימתו לתחלואה בבני אדם. ישראל היא אחת המדינות הבודדות בעולם אשר מקיימות ניטור סביבתי שוטף ומסודר שכזה. במסגרת פעולות הניטור של מערכת הביוב נמצאה עדות למציאות נגיף פוליו לא תרכיבי מסוג 1 החל מאפריל 2013 במערכת הביוב של היישוב רהט ובהמשך גם בישובים הסמוכים. הממצאים הללו הובילו לפעולות המניעה שמתבצעות מאז על מנת למנוע ככל האפשר מקרי תחלואה באדם.

{{הפניה לערך מורחב|המצאות נגיף פוליו לא תרכיבי בביוב באזור הדרום - חוזר משרד הבריאות}}

== אטיולוגיה ==

מחלת הפוליו נגרמת על ידי נגיפי הפוליו. נגיפי הפוליו הם נגיפי RNA חד גדיליים השייכים למשפחת האנטרווירוסים. קיימים 3 סרוטיפים (Serotypes) של הנגיף החולקים ביניהם דמיון גנטי, בשיעור של 70%. האדם הוא המאכסן הטבעי היחיד הידוע של הנגיף.

באוכלוסיות בעלות תנאי היגיינה טובים, הנגיף מועבר בעיקר באמצעות הרוק (Oro-pharyngeal route), בעוד שתנאי היגיינה ירודים מעודדים את הפצת הנגיף דרך הצואה (Fecal route). כמות הנגיפים הנדרשת להדבקת בני אדם נמוכה, ותקופת הדגירה נמשכת כ- 7-14 ימים (בטווח של 3-35 ימים).

ההדבקה מתרחשת לאחר בליעת הנגיף, חדירתו ללוע ולדרכי העיכול התחתונות. הנגיף מתפשט במהירות ממערכת העיכול לבלוטות הלימפה האזוריות ומשם לזרם הדם ולאברים שונים, לרבות: שריר, שומן, כבד, טחול ומוח עצמות. התרבות נוספת של הנגיף באברים גורמת לוירמיה שנייה, משמעותית יותר, ומובילה לביטוייה הקליניים של המחלה. בשלב זה מתרחשת זריעת הנגיף במערכת העצבים המרכזית. חדירת הזיהום למערכת העצבים המרכזית אפשרית בנוסף, עקב נדידה רטרוגרדית של הנגיף מתאי עצב בשריר השלד לאורך האקסונים. תהליך זה עשוי להסביר את [[כאבי שרירים - Muscle pain|כאבי השרירים (Myalgia)]] הקשים שחווים הנדבקים עם הופעת השיתוק.

נגיף הפוליו משתכפל בעיקר בקרניים הקדמיות של חוט השדרה, אולם תתכן הדבקת אזורים נוספים של מערכת העצבים, כגון הצרבלום, גזע המוח, אזור התלמוס, היפותלמוס והאזור המוטורי בקורטקס. מעורבות העמודות האחוריות בחוט השדרה נדירה. הנגיף גורם לרוב לנזק הרסני ובלתי הפיך לתאי העצב.

ניתן לגלות הופעת נוגדנים מנטרלים בדם כשבוע לאחר החשיפה. רמה נאותה של נוגדנים מסוג זה מגינה מפני שיתוק, אולם לא מפני הדבקה חוזרת. הנוגדנים ברירית המעי מופיעים בחלוף 1-3 שבועות מהזיהום הראשוני ומונעים את שכפולו של הנגיף ברירית המעי. במקרה של הדבקה חוזרת משך ההפרשה של הנגיף בצואה מתקצר ולא מתרחשת וירמיה.
הזיהום מקנה הגנה חיסונית לכל החיים מפני שיתוק. ההגנה שמתקבלת הינה תלוית זן, ואינה מספקת הגנה צולבת מפני זני פוליו אחרים.

== קליניקה ==

רוב הנדבקים (90-95%) אינם מפתחים כל סימני מחלה או מפתחים סימנים קלים לא ספציפיים, כגון חום, חולשה, חוסר תאבון, וכאב גרון.
כ- 4-8% מהנדבקים מפתחים דלקת קרום מוח אספטית, ומחלימים באופן מלא תוך ימים אחדים. פחות מ-1% (1:100-1:1000) מהנדבקים מפתחים מחלה שיתוקית.

המחלה השיתוקית מתפתחת לרוב במהלך דו שלבי. תחילה מופיעים סימני מחלה מינורית חולפת ובשלב השני מופיע חום גבוה, כאב עז בשרירים המלווה בירידה עד אובדן החזרים גידיים. השיתוק מופיע באופן חד ופתאומי ונוטה להתקדם תוך שעות אחדות לשיתוק מלא של גפה אחת או יותר. השיתוק מגיע לשיאו בחלוף 5 ימים מתחילת המחלה. לרוב השיתוק הוא א-סימטרי, פרוקסימלי ונוטה לערב את הגפיים התחתונות.

ב- 5-35% מהחולים מופיע שיתוק נלווה של העצבים הקרניאליים. כשקיימת מעורבות של גזע המוח והעמודות האחוריות של חוט השדרה, קיימים גם כאבי שרירים, ספסטיות וקשיון עורף.

שיתוק של השלפוחית, ואובדן טונוס במעי הינן תופעות נלוות שכיחות, החולפות מעצמן כעבור ימים אחדים. פגיעה תחושתית היא נדירה, למעט במקרים החמורים ביותר.

[[אי ספיקה נשימתית]] מהווה את אחד הסיבוכים הנפוצים של המחלה ועלולה לנבוע ממעורבות של מספר אזורים במערכת העצבים:
#מעורבות העצבים הקרניאליים התחתונים (9,10,12) , המתבטאת בנוסף באספירציות, שיתוק החיך הרך ומיתרי הקול.
#מעורבות מרכז הנשימה בגזע המוח.
#מעורבות חוט השדרה הצווארי ושיתוק שרירי הנשימה.
שיפור בחולשת השרירים מופיע באופן הדרגתי במהלך של כ-6 חודשים. ב-60% מהמקרים נותר שיתוק חלקי.
האבחנה המבדלת של פוליו חשובה וכוללת מחלות כגון: [[תסמונת גיליאן ברה]] (Guillain-Barré syndrome) (המאופיינת בשיתוק סימטרי עולה), [[בוטוליזם]] בתינוק (המאופיין בשיתוק סימטרי יורד), וזיהומים כגון [[קדחת הנילוס המערבי (West nile virus)]],{{כ}} Coxsackie A7, ו-אנטרווירוס 71 הגורמים לעיתים למחלה שיתוקית.

;מצבים מיוחדים:
*נשים הרות מצויות בסיכון מוגבר ללקות במחלה שיתוקית. הנגיף אינו טרטוגני, אך תואר שעלול לגרום, באופן נדיר, ל[[זיהום תוך רחמי]] המסתיים ב[[הפלה]] או [[לידה מוקדמת]].
*מדוכאי חיסון מצויים בסיכון מוגבר לפתח מחלה פרוגרסיבית וקטלנית. פגמים חיסוניים הומורליים מעלים את הסיכון למחלה כרונית או מפושטת (גם בעקבות הדבקה בנגיף התרכיבי).
*שנים רבות לאחר הזיהום הראשוני (25-35 שנים) תתכן, ב- 25-35% מהמקרים, התלקחות שיתוקית מחודשת המאופיינת בחולשת שרירים, אטרופיית שרירים ותשישות. השרירים המעורבים הם אותם שרירים שהיו מעורבים במהלך המחלה הראשונית. מצב זה קרוי - תסמונת שאחרי פוליו (Post-polio syndrome), וקרוב לוודאי משקף תשישות ושחיקה של השרירים המפצים, (Compensators) שנטלו על עצמם למלא חלק מהפונקציות של השרירים ששותקו בעקבות הזיהום בפוליו.

==אבחנה==

ממצאי ספירת הדם אינם מכוונים לאבחנה. תמונת נוזל השדרה מתאימה לדלקת קרום מוח אספטית.

האבחנה מתבססת על בידוד הנגיף בתרבית רקמה, למשל על תאי כליית קוף. ניתן לבודד את הנגיף מהלוע ומהצואה ובאופן נדיר יותר מנוזל השדרה של החולים. מזמן ההדבקה הראשונית הנגיף מופרש כ- 1-3 שבועות ברוק וכ-4-8 שבועות בצואה. בהדבקה חוזרת ובמחוסנים ההפרשה ברוק נדירה וההפרשה בצואה מתקצרת לתקופה של כ-3 שבועות.

תבחינים מולקולריים ספציפיים (PCR - Polimerase chain reaction) מבחינים בין נגיפי הפוליו הפראיים, נגיפי פוליו תרכיביים ובין נגיפים נוספים ממשפחת האנטרווירוס.

== טיפול ==

הטיפול הקיים הוא תומך בלבד. הטיפול כולל מעקב אחר לחץ הדם, התפתחות הפרעות בנשימה, טיפול להקלת כאב ובמידת הצורך הפחתת לחץ (Decompression) של שלפוחית השתן והנשמה מלאכותית.

=== החיסון לפוליו בישראל ===
{{הפניה לערך מורחב|חיסון לפוליו - Polio vaccine}}

מאז שנות החמישים של המאה הקודמת קיימים שני סוגי חיסון יעילים נגד פוליו: חיסון חי מוחלש (OPV - Oral polio virus) וחיסון מומת ׁ(IPV - Inactivated poliovirus vaccine). החיסון החי מוחלש ניתן כטיפול בפה ותופס את המקום במעי בו הנגיף אמור היה להיאחז. סוג חיסון זה מופרש בצואה של המתחסן ועל ידי כך מביא גם לחסינות של האנשים בסביבה. החיסון המומת מוזרק לשריר ומונע חדירה של הנגיף לדם ולאיברי הגוף. מאז שנת 2005 ניתן החיסון המומת בלבד במסגרת שגרת החיסונים של טיפות-חלב ושירות בריאות לתלמיד במספר מנות בתקופת הינקות (בגיל 2, 4, 6, ו-12 חודשים) ומנת דחף נוספת ניתנת במסגרת חיסוני כיתה ב' בגיל 7.

== פרוגנוזה ==

== דגלים אדומים ==

== ביבליוגרפיה ==

== קישורים חיצוניים ==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|[[משתמש:דיאנה טשר|ד"ר דיאנה טשר]], [[משתמש:מיכל שטיין|ד"ר מיכל שטיין]] ו[[משתמש:אלי סומך|פרופ' אלי סומך]], [[היחידה למחלות זיהומיות, בית החולים וולפסון|היחידה למחלות זיהומיות]], [http://www.wolfson.org.il/ בי"ח וולפסון]}}

[[קטגוריה:בריאות הציבור]]
[[קטגוריה:זיהומיות]]
[[קטגוריה:חיסונים]]
[[קטגוריה:ילדים]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:היחידה למחלות זיהומיות|*, מחלתהפוליו]]

מחלת הפוליו - Poliomyelitis

2014-03-31T17:50:12Z

יריב קשת: /* אטיולוגיה */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מחלת הפוליו – שיתוק ילדים
|שם לועזי= Poliomyelitis - POLIO
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=[[משתמש:דיאנה טשר|ד"ר דיאנה טשר]], [[משתמש:מיכל שטיין|ד"ר מיכל שטיין]] ו[[משתמש:אלי סומך|פרופ' אלי סומך]][[קובץ:היחידה-למחלות-זיהומיות.jpg|100px|קישור=תבנית:היחידה למחלות זיהומיות, בית החולים וולפסון]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|שיתוק ילדים}}

[[מחלת הפוליו]] נגרמת על ידי נגיפי הפוליו השייכים למשפחת האנטרווירוסים. האדם הוא המאכסן הטבעי היחיד הידוע של המחלה. רוב הנדבקים (90-95%) אינם מפתחים כל סימני מחלה או מפתחים סימנים קלים לא ספציפיים, כגון חום, חולשה, חוסר תאבון, וכאב גרון. כ-4-8% מהנדבקים מפתחים [[דלקת קרום המוח (Meningitis)]] אספטית, ומחלימים באופן מלא תוך ימים אחדים. פחות מ-1% (1:100-1:1000) מהנדבקים מפתחים מחלה שיתוקית.
האבחנה מתבססת על בידוד הנגיף בתרבית רקמה. ניתן לבודד את הנגיף מהלוע ומהצואה ולעיתים נדירות גם מנוזל השדרה של החולים.
הטיפול הקיים הוא תומך בלבד.
במהלך שנות החמישים פותחו החיסונים לנגיף, שלזכותם נזקף צמצום ניכר של מספר החולים במחלה בעולם.

== אפידמיולוגיה ==

על פי ממצאים בשלדי אדם ממצרים העתיקה, למחלת הפוליו שורשים כבר בתקופה זו ורישום המחלה קיים משנת 1784. לפני המהפכה התעשייתית נגיף הפוליו התקיים במשך אלפי שנים כמחולל אנדמי. התינוקות היו נולדים עם רמה גבוהה של נוגדנים מהאם, מה שמנע מהם לרוב מחלה תסמינית שיתוקית. עם השיפור בתנאי ההיגיינה חל שינוי באפידמיולוגיה של המחלה. המגע של אוכלוסיית הילדים הצעירים עם הנגיף פחת, אוכלוסיית הילדים הבוגרים והמבוגרים הפכה פגיעה וחשופה לנגיף, ובעקבות כך חל גידול ניכר במספר מקרי הפוליו. מגיפות הפוליו נהיו שכיחות ברחבי העולם בעיקר במהלך המאה ה-20. במהלך שנות החמישים פותחו החיסונים לנגיף, שלזכותם נזקף צמצום ניכר של מספר החולים במחלה בעולם.

ב-1988 ארגון הבריאות העולמי שם לעצמו למטרה את הכחדת נגיף הפוליו בעולם עד שנת 2000. מטרה שנתפסה כמציאותית כיוון שהאדם הוא המאכסן היחיד של הנגיף, הנגיף אינו שורד לאורך זמן בסביבה, והחיסון ו/או המחלה מקנים הגנה ארוכת טווח. ואומנם, מקרי ההדבקה בנגיף הפוליו פחתו באופן דרמטי בעשורים האחרונים. בשנת 2012, רק 223 מקרים דווחו בהשוואה ל- 350,000 מקרים חדשים שדווחו בשנת 1988. זן הפוליו מסוג 2 הוכחד, היבשות אמריקה, אוסטרליה ואירופה הוכרזו כמדינות ללא פוליו (polio-free) וב-3 מדינות בלבד (אפגניסטן,ניגריה ופקיסטן) מתקיימת עדיין הפצה מתמשכת ולא מבוקרת של הנגיף.

אולם, בעשור האחרון צץ קושי נוסף בהכחדת המחלה בדמות נגיף הפוליו הנובע מהחיסון (VDPV - vaccine-derived polioviruses). בשנת 2000 תואר לראשונה הפוטנציאל הנוירווירולנטי של הנגיף החי התרכיבי (OPV - Oral polio virus). פוטנציאל שמקורו בשינוי גנטי שמתרחש בנגיף התרכיבי במהלך שכפולים חוזרים ומתמשכים במעי. בשנים האחרונות נרשמו מספר התפרצויות של מחלה שיתוקית שמקורן בנגיף החי התרכיבי בקרב אוכלוסיות בעלות שיעור התחסנות נמוך יחסית.
סיבוך נוסף, מוכר ונדיר ביותר של הנגיף החי התרכיבי הוא פוליו שיתוקית הנובעת מהחיסון (VAPP - Vaccine-associated paralytic poliomyelitis). מדובר במחלה שיתוקית המופיעה בעקבות מתן הנגיף החי התרכיבי במקבלי החיסון או במגעיהם ההדוקים. סיבוך זה מופיע בשיעור של 1 למיליון מנות חיסון. הסובלים מליקויים במערכת החיסון (בעיקר במערכת החיסון ההומורלית) מצויים בסיכון מוגבר (פי 2000) לפתח סיבוך זה.

מסיבות אלו הוחלט בישראל על שינוי במדיניות החיסונים לפוליו. החיסון OPV הוצא משימוש בשנת 2005.

=== היסטוריית המחלה בישראל ===

בראשית שנות ה-50 של המאה הקודמת, בשנים 1950-1954 היו בישראל 4,700 מקרים של חולי פוליו ומתוכם 760 נפטרו. בעקבות הכנסת החיסון ב-1957 ירד היקף התחלואה באופן משמעותי. בישראל לא ידוע על תחלואה באדם משנת 1988.

אחד מלקחי ההתפרצות של שנת 1988 היה לקיים מערכת ניטור סביבתית של דגימות מהביוב במקומות שונים בארץ לשם איתור הנגיף ונקיטה בפעולות מניעתיות טרם גרימתו לתחלואה בבני אדם. ישראל היא אחת המדינות הבודדות בעולם אשר מקיימות ניטור סביבתי שוטף ומסודר שכזה. במסגרת פעולות הניטור של מערכת הביוב נמצאה עדות למציאות נגיף פוליו לא תרכיבי מסוג 1 החל מאפריל 2013 במערכת הביוב של היישוב רהט ובהמשך גם בישובים הסמוכים. הממצאים הללו הובילו לפעולות המניעה שמתבצעות מאז על מנת למנוע ככל האפשר מקרי תחלואה באדם.

{{הפניה לערך מורחב|המצאות נגיף פוליו לא תרכיבי בביוב באזור הדרום - חוזר משרד הבריאות}}

== אטיולוגיה ==

מחלת הפוליו נגרמת על ידי נגיפי הפוליו. נגיפי הפוליו הם נגיפי RNA חד גדיליים השייכים למשפחת האנטרווירוסים. קיימים 3 סרוטיפים (Serotypes) של הנגיף החולקים ביניהם דמיון גנטי, בשיעור של 70%. האדם הוא המאכסן הטבעי היחיד הידוע של הנגיף.

באוכלוסיות בעלות תנאי היגיינה טובים, הנגיף מועבר בעיקר באמצעות הרוק (Oro-pharyngeal route), בעוד שתנאי היגיינה ירודים מעודדים את הפצת הנגיף דרך הצואה (Fecal route). כמות הנגיפים הנדרשת להדבקת בני אדם נמוכה, ותקופת הדגירה נמשכת כ- 7-14 ימים (בטווח של 3-35 ימים).

ההדבקה מתרחשת לאחר בליעת הנגיף, חדירתו ללוע ולדרכי העיכול התחתונות. הנגיף מתפשט במהירות ממערכת העיכול לבלוטות הלימפה האזוריות ומשם לזרם הדם ולאברים שונים, לרבות: שריר, שומן, כבד, טחול ומוח עצמות. התרבות נוספת של הנגיף באברים גורמת לוירמיה שנייה, משמעותית יותר, ומובילה לביטוייה הקליניים של המחלה. בשלב זה מתרחשת זריעת הנגיף במערכת העצבים המרכזית. חדירת הזיהום למערכת העצבים המרכזית אפשרית בנוסף, עקב נדידה רטרוגרדית של הנגיף מתאי עצב בשריר השלד לאורך האקסונים. תהליך זה עשוי להסביר את [[כאבי השרירים (Myalgia]] הקשים שחווים הנדבקים עם הופעת השיתוק.

נגיף הפוליו משתכפל בעיקר בקרניים הקדמיות של חוט השדרה, אולם תתכן הדבקת אזורים נוספים של מערכת העצבים, כגון הצרבלום, גזע המוח, אזור התלמוס, היפותלמוס והאזור המוטורי בקורטקס. מעורבות העמודות האחוריות בחוט השדרה נדירה. הנגיף גורם לרוב לנזק הרסני ובלתי הפיך לתאי העצב.

ניתן לגלות הופעת נוגדנים מנטרלים בדם כשבוע לאחר החשיפה. רמה נאותה של נוגדנים מסוג זה מגינה מפני שיתוק, אולם לא מפני הדבקה חוזרת. הנוגדנים ברירית המעי מופיעים בחלוף 1-3 שבועות מהזיהום הראשוני ומונעים את שכפולו של הנגיף ברירית המעי. במקרה של הדבקה חוזרת משך ההפרשה של הנגיף בצואה מתקצר ולא מתרחשת וירמיה.
הזיהום מקנה הגנה חיסונית לכל החיים מפני שיתוק. ההגנה שמתקבלת הינה תלוית זן, ואינה מספקת הגנה צולבת מפני זני פוליו אחרים.

== קליניקה ==

רוב הנדבקים (90-95%) אינם מפתחים כל סימני מחלה או מפתחים סימנים קלים לא ספציפיים, כגון חום, חולשה, חוסר תאבון, וכאב גרון.
כ- 4-8% מהנדבקים מפתחים דלקת קרום מוח אספטית, ומחלימים באופן מלא תוך ימים אחדים. פחות מ-1% (1:100-1:1000) מהנדבקים מפתחים מחלה שיתוקית.

המחלה השיתוקית מתפתחת לרוב במהלך דו שלבי. תחילה מופיעים סימני מחלה מינורית חולפת ובשלב השני מופיע חום גבוה, כאב עז בשרירים המלווה בירידה עד אובדן החזרים גידיים. השיתוק מופיע באופן חד ופתאומי ונוטה להתקדם תוך שעות אחדות לשיתוק מלא של גפה אחת או יותר. השיתוק מגיע לשיאו בחלוף 5 ימים מתחילת המחלה. לרוב השיתוק הוא א-סימטרי, פרוקסימלי ונוטה לערב את הגפיים התחתונות.

ב- 5-35% מהחולים מופיע שיתוק נלווה של העצבים הקרניאליים. כשקיימת מעורבות של גזע המוח והעמודות האחוריות של חוט השדרה, קיימים גם כאבי שרירים, ספסטיות וקשיון עורף.

שיתוק של השלפוחית, ואובדן טונוס במעי הינן תופעות נלוות שכיחות, החולפות מעצמן כעבור ימים אחדים. פגיעה תחושתית היא נדירה, למעט במקרים החמורים ביותר.

[[אי ספיקה נשימתית]] מהווה את אחד הסיבוכים הנפוצים של המחלה ועלולה לנבוע ממעורבות של מספר אזורים במערכת העצבים:
#מעורבות העצבים הקרניאליים התחתונים (9,10,12) , המתבטאת בנוסף באספירציות, שיתוק החיך הרך ומיתרי הקול.
#מעורבות מרכז הנשימה בגזע המוח.
#מעורבות חוט השדרה הצווארי ושיתוק שרירי הנשימה.
שיפור בחולשת השרירים מופיע באופן הדרגתי במהלך של כ-6 חודשים. ב-60% מהמקרים נותר שיתוק חלקי.
האבחנה המבדלת של פוליו חשובה וכוללת מחלות כגון: [[תסמונת גיליאן ברה]] (Guillain-Barré syndrome) (המאופיינת בשיתוק סימטרי עולה), [[בוטוליזם]] בתינוק (המאופיין בשיתוק סימטרי יורד), וזיהומים כגון [[קדחת הנילוס המערבי (West nile virus)]],{{כ}} Coxsackie A7, ו-אנטרווירוס 71 הגורמים לעיתים למחלה שיתוקית.

;מצבים מיוחדים:
*נשים הרות מצויות בסיכון מוגבר ללקות במחלה שיתוקית. הנגיף אינו טרטוגני, אך תואר שעלול לגרום, באופן נדיר, ל[[זיהום תוך רחמי]] המסתיים ב[[הפלה]] או [[לידה מוקדמת]].
*מדוכאי חיסון מצויים בסיכון מוגבר לפתח מחלה פרוגרסיבית וקטלנית. פגמים חיסוניים הומורליים מעלים את הסיכון למחלה כרונית או מפושטת (גם בעקבות הדבקה בנגיף התרכיבי).
*שנים רבות לאחר הזיהום הראשוני (25-35 שנים) תתכן, ב- 25-35% מהמקרים, התלקחות שיתוקית מחודשת המאופיינת בחולשת שרירים, אטרופיית שרירים ותשישות. השרירים המעורבים הם אותם שרירים שהיו מעורבים במהלך המחלה הראשונית. מצב זה קרוי - תסמונת שאחרי פוליו (Post-polio syndrome), וקרוב לוודאי משקף תשישות ושחיקה של השרירים המפצים, (Compensators) שנטלו על עצמם למלא חלק מהפונקציות של השרירים ששותקו בעקבות הזיהום בפוליו.

==אבחנה==

ממצאי ספירת הדם אינם מכוונים לאבחנה. תמונת נוזל השדרה מתאימה לדלקת קרום מוח אספטית.

האבחנה מתבססת על בידוד הנגיף בתרבית רקמה, למשל על תאי כליית קוף. ניתן לבודד את הנגיף מהלוע ומהצואה ובאופן נדיר יותר מנוזל השדרה של החולים. מזמן ההדבקה הראשונית הנגיף מופרש כ- 1-3 שבועות ברוק וכ-4-8 שבועות בצואה. בהדבקה חוזרת ובמחוסנים ההפרשה ברוק נדירה וההפרשה בצואה מתקצרת לתקופה של כ-3 שבועות.

תבחינים מולקולריים ספציפיים (PCR - Polimerase chain reaction) מבחינים בין נגיפי הפוליו הפראיים, נגיפי פוליו תרכיביים ובין נגיפים נוספים ממשפחת האנטרווירוס.

== טיפול ==

הטיפול הקיים הוא תומך בלבד. הטיפול כולל מעקב אחר לחץ הדם, התפתחות הפרעות בנשימה, טיפול להקלת כאב ובמידת הצורך הפחתת לחץ (Decompression) של שלפוחית השתן והנשמה מלאכותית.

=== החיסון לפוליו בישראל ===
{{הפניה לערך מורחב|חיסון לפוליו - Polio vaccine}}

מאז שנות החמישים של המאה הקודמת קיימים שני סוגי חיסון יעילים נגד פוליו: חיסון חי מוחלש (OPV - Oral polio virus) וחיסון מומת ׁ(IPV - Inactivated poliovirus vaccine). החיסון החי מוחלש ניתן כטיפול בפה ותופס את המקום במעי בו הנגיף אמור היה להיאחז. סוג חיסון זה מופרש בצואה של המתחסן ועל ידי כך מביא גם לחסינות של האנשים בסביבה. החיסון המומת מוזרק לשריר ומונע חדירה של הנגיף לדם ולאיברי הגוף. מאז שנת 2005 ניתן החיסון המומת בלבד במסגרת שגרת החיסונים של טיפות-חלב ושירות בריאות לתלמיד במספר מנות בתקופת הינקות (בגיל 2, 4, 6, ו-12 חודשים) ומנת דחף נוספת ניתנת במסגרת חיסוני כיתה ב' בגיל 7.

== פרוגנוזה ==

== דגלים אדומים ==

== ביבליוגרפיה ==

== קישורים חיצוניים ==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|[[משתמש:דיאנה טשר|ד"ר דיאנה טשר]], [[משתמש:מיכל שטיין|ד"ר מיכל שטיין]] ו[[משתמש:אלי סומך|פרופ' אלי סומך]], [[היחידה למחלות זיהומיות, בית החולים וולפסון|היחידה למחלות זיהומיות]], [http://www.wolfson.org.il/ בי"ח וולפסון]}}

[[קטגוריה:בריאות הציבור]]
[[קטגוריה:זיהומיות]]
[[קטגוריה:חיסונים]]
[[קטגוריה:ילדים]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:היחידה למחלות זיהומיות|*, מחלתהפוליו]]

מחלת הפוליו - Poliomyelitis

2014-03-31T17:48:10Z

יריב קשת: /* אטיולוגיה */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מחלת הפוליו – שיתוק ילדים
|שם לועזי= Poliomyelitis - POLIO
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=[[משתמש:דיאנה טשר|ד"ר דיאנה טשר]], [[משתמש:מיכל שטיין|ד"ר מיכל שטיין]] ו[[משתמש:אלי סומך|פרופ' אלי סומך]][[קובץ:היחידה-למחלות-זיהומיות.jpg|100px|קישור=תבנית:היחידה למחלות זיהומיות, בית החולים וולפסון]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|שיתוק ילדים}}

[[מחלת הפוליו]] נגרמת על ידי נגיפי הפוליו השייכים למשפחת האנטרווירוסים. האדם הוא המאכסן הטבעי היחיד הידוע של המחלה. רוב הנדבקים (90-95%) אינם מפתחים כל סימני מחלה או מפתחים סימנים קלים לא ספציפיים, כגון חום, חולשה, חוסר תאבון, וכאב גרון. כ-4-8% מהנדבקים מפתחים [[דלקת קרום המוח (Meningitis)]] אספטית, ומחלימים באופן מלא תוך ימים אחדים. פחות מ-1% (1:100-1:1000) מהנדבקים מפתחים מחלה שיתוקית.
האבחנה מתבססת על בידוד הנגיף בתרבית רקמה. ניתן לבודד את הנגיף מהלוע ומהצואה ולעיתים נדירות גם מנוזל השדרה של החולים.
הטיפול הקיים הוא תומך בלבד.
במהלך שנות החמישים פותחו החיסונים לנגיף, שלזכותם נזקף צמצום ניכר של מספר החולים במחלה בעולם.

== אפידמיולוגיה ==

על פי ממצאים בשלדי אדם ממצרים העתיקה, למחלת הפוליו שורשים כבר בתקופה זו ורישום המחלה קיים משנת 1784. לפני המהפכה התעשייתית נגיף הפוליו התקיים במשך אלפי שנים כמחולל אנדמי. התינוקות היו נולדים עם רמה גבוהה של נוגדנים מהאם, מה שמנע מהם לרוב מחלה תסמינית שיתוקית. עם השיפור בתנאי ההיגיינה חל שינוי באפידמיולוגיה של המחלה. המגע של אוכלוסיית הילדים הצעירים עם הנגיף פחת, אוכלוסיית הילדים הבוגרים והמבוגרים הפכה פגיעה וחשופה לנגיף, ובעקבות כך חל גידול ניכר במספר מקרי הפוליו. מגיפות הפוליו נהיו שכיחות ברחבי העולם בעיקר במהלך המאה ה-20. במהלך שנות החמישים פותחו החיסונים לנגיף, שלזכותם נזקף צמצום ניכר של מספר החולים במחלה בעולם.

ב-1988 ארגון הבריאות העולמי שם לעצמו למטרה את הכחדת נגיף הפוליו בעולם עד שנת 2000. מטרה שנתפסה כמציאותית כיוון שהאדם הוא המאכסן היחיד של הנגיף, הנגיף אינו שורד לאורך זמן בסביבה, והחיסון ו/או המחלה מקנים הגנה ארוכת טווח. ואומנם, מקרי ההדבקה בנגיף הפוליו פחתו באופן דרמטי בעשורים האחרונים. בשנת 2012, רק 223 מקרים דווחו בהשוואה ל- 350,000 מקרים חדשים שדווחו בשנת 1988. זן הפוליו מסוג 2 הוכחד, היבשות אמריקה, אוסטרליה ואירופה הוכרזו כמדינות ללא פוליו (polio-free) וב-3 מדינות בלבד (אפגניסטן,ניגריה ופקיסטן) מתקיימת עדיין הפצה מתמשכת ולא מבוקרת של הנגיף.

אולם, בעשור האחרון צץ קושי נוסף בהכחדת המחלה בדמות נגיף הפוליו הנובע מהחיסון (VDPV - vaccine-derived polioviruses). בשנת 2000 תואר לראשונה הפוטנציאל הנוירווירולנטי של הנגיף החי התרכיבי (OPV - Oral polio virus). פוטנציאל שמקורו בשינוי גנטי שמתרחש בנגיף התרכיבי במהלך שכפולים חוזרים ומתמשכים במעי. בשנים האחרונות נרשמו מספר התפרצויות של מחלה שיתוקית שמקורן בנגיף החי התרכיבי בקרב אוכלוסיות בעלות שיעור התחסנות נמוך יחסית.
סיבוך נוסף, מוכר ונדיר ביותר של הנגיף החי התרכיבי הוא פוליו שיתוקית הנובעת מהחיסון (VAPP - Vaccine-associated paralytic poliomyelitis). מדובר במחלה שיתוקית המופיעה בעקבות מתן הנגיף החי התרכיבי במקבלי החיסון או במגעיהם ההדוקים. סיבוך זה מופיע בשיעור של 1 למיליון מנות חיסון. הסובלים מליקויים במערכת החיסון (בעיקר במערכת החיסון ההומורלית) מצויים בסיכון מוגבר (פי 2000) לפתח סיבוך זה.

מסיבות אלו הוחלט בישראל על שינוי במדיניות החיסונים לפוליו. החיסון OPV הוצא משימוש בשנת 2005.

=== היסטוריית המחלה בישראל ===

בראשית שנות ה-50 של המאה הקודמת, בשנים 1950-1954 היו בישראל 4,700 מקרים של חולי פוליו ומתוכם 760 נפטרו. בעקבות הכנסת החיסון ב-1957 ירד היקף התחלואה באופן משמעותי. בישראל לא ידוע על תחלואה באדם משנת 1988.

אחד מלקחי ההתפרצות של שנת 1988 היה לקיים מערכת ניטור סביבתית של דגימות מהביוב במקומות שונים בארץ לשם איתור הנגיף ונקיטה בפעולות מניעתיות טרם גרימתו לתחלואה בבני אדם. ישראל היא אחת המדינות הבודדות בעולם אשר מקיימות ניטור סביבתי שוטף ומסודר שכזה. במסגרת פעולות הניטור של מערכת הביוב נמצאה עדות למציאות נגיף פוליו לא תרכיבי מסוג 1 החל מאפריל 2013 במערכת הביוב של היישוב רהט ובהמשך גם בישובים הסמוכים. הממצאים הללו הובילו לפעולות המניעה שמתבצעות מאז על מנת למנוע ככל האפשר מקרי תחלואה באדם.

{{הפניה לערך מורחב|המצאות נגיף פוליו לא תרכיבי בביוב באזור הדרום - חוזר משרד הבריאות}}

== אטיולוגיה ==

מחלת הפוליו נגרמת על ידי נגיפי הפוליו. נגיפי הפוליו הם נגיפי RNA חד גדיליים השייכים למשפחת האנטרווירוסים. קיימים 3 סרוטיפים (Serotypes) של הנגיף החולקים ביניהם דמיון גנטי, בשיעור של 70%. האדם הוא המאכסן הטבעי היחיד הידוע של הנגיף.

באוכלוסיות בעלות תנאי היגיינה טובים, הנגיף מועבר בעיקר באמצעות הרוק (Oro-pharyngeal route), בעוד שתנאי היגיינה ירודים מעודדים את הפצת הנגיף דרך הצואה (Fecal route). כמות הנגיפים הנדרשת להדבקת בני אדם נמוכה, ותקופת הדגירה נמשכת כ- 7-14 ימים (בטווח של 3-35 ימים).

ההדבקה מתרחשת לאחר בליעת הנגיף, חדירתו ללוע ולדרכי העיכול התחתונות. הנגיף מתפשט במהירות ממערכת העיכול לבלוטות הלימפה האזוריות ומשם לזרם הדם ולאברים שונים, לרבות: שריר, שומן, כבד, טחול ומוח עצמות. התרבות נוספת של הנגיף באברים גורמת לוירמיה שנייה, משמעותית יותר, ומובילה לביטוייה הקליניים של המחלה. בשלב זה מתרחשת זריעת הנגיף במערכת העצבים המרכזית. חדירת הזיהום למערכת העצבים המרכזית אפשרית בנוסף, עקב נדידה רטרוגרדית של הנגיף מתאי עצב בשריר השלד לאורך האקסונים. תהליך זה עשוי להסביר את כאבי השרירים (Myalgia){{הפניה לערך מורחב|כאבי שרירים - Muscle pain}} הקשים שחווים הנדבקים עם הופעת השיתוק.

נגיף הפוליו משתכפל בעיקר בקרניים הקדמיות של חוט השדרה, אולם תתכן הדבקת אזורים נוספים של מערכת העצבים, כגון הצרבלום, גזע המוח, אזור התלמוס, היפותלמוס והאזור המוטורי בקורטקס. מעורבות העמודות האחוריות בחוט השדרה נדירה. הנגיף גורם לרוב לנזק הרסני ובלתי הפיך לתאי העצב.

ניתן לגלות הופעת נוגדנים מנטרלים בדם כשבוע לאחר החשיפה. רמה נאותה של נוגדנים מסוג זה מגינה מפני שיתוק, אולם לא מפני הדבקה חוזרת. הנוגדנים ברירית המעי מופיעים בחלוף 1-3 שבועות מהזיהום הראשוני ומונעים את שכפולו של הנגיף ברירית המעי. במקרה של הדבקה חוזרת משך ההפרשה של הנגיף בצואה מתקצר ולא מתרחשת וירמיה.
הזיהום מקנה הגנה חיסונית לכל החיים מפני שיתוק. ההגנה שמתקבלת הינה תלוית זן, ואינה מספקת הגנה צולבת מפני זני פוליו אחרים.

== קליניקה ==

רוב הנדבקים (90-95%) אינם מפתחים כל סימני מחלה או מפתחים סימנים קלים לא ספציפיים, כגון חום, חולשה, חוסר תאבון, וכאב גרון.
כ- 4-8% מהנדבקים מפתחים דלקת קרום מוח אספטית, ומחלימים באופן מלא תוך ימים אחדים. פחות מ-1% (1:100-1:1000) מהנדבקים מפתחים מחלה שיתוקית.

המחלה השיתוקית מתפתחת לרוב במהלך דו שלבי. תחילה מופיעים סימני מחלה מינורית חולפת ובשלב השני מופיע חום גבוה, כאב עז בשרירים המלווה בירידה עד אובדן החזרים גידיים. השיתוק מופיע באופן חד ופתאומי ונוטה להתקדם תוך שעות אחדות לשיתוק מלא של גפה אחת או יותר. השיתוק מגיע לשיאו בחלוף 5 ימים מתחילת המחלה. לרוב השיתוק הוא א-סימטרי, פרוקסימלי ונוטה לערב את הגפיים התחתונות.

ב- 5-35% מהחולים מופיע שיתוק נלווה של העצבים הקרניאליים. כשקיימת מעורבות של גזע המוח והעמודות האחוריות של חוט השדרה, קיימים גם כאבי שרירים, ספסטיות וקשיון עורף.

שיתוק של השלפוחית, ואובדן טונוס במעי הינן תופעות נלוות שכיחות, החולפות מעצמן כעבור ימים אחדים. פגיעה תחושתית היא נדירה, למעט במקרים החמורים ביותר.

[[אי ספיקה נשימתית]] מהווה את אחד הסיבוכים הנפוצים של המחלה ועלולה לנבוע ממעורבות של מספר אזורים במערכת העצבים:
#מעורבות העצבים הקרניאליים התחתונים (9,10,12) , המתבטאת בנוסף באספירציות, שיתוק החיך הרך ומיתרי הקול.
#מעורבות מרכז הנשימה בגזע המוח.
#מעורבות חוט השדרה הצווארי ושיתוק שרירי הנשימה.
שיפור בחולשת השרירים מופיע באופן הדרגתי במהלך של כ-6 חודשים. ב-60% מהמקרים נותר שיתוק חלקי.
האבחנה המבדלת של פוליו חשובה וכוללת מחלות כגון: [[תסמונת גיליאן ברה]] (Guillain-Barré syndrome) (המאופיינת בשיתוק סימטרי עולה), [[בוטוליזם]] בתינוק (המאופיין בשיתוק סימטרי יורד), וזיהומים כגון [[קדחת הנילוס המערבי (West nile virus)]],{{כ}} Coxsackie A7, ו-אנטרווירוס 71 הגורמים לעיתים למחלה שיתוקית.

;מצבים מיוחדים:
*נשים הרות מצויות בסיכון מוגבר ללקות במחלה שיתוקית. הנגיף אינו טרטוגני, אך תואר שעלול לגרום, באופן נדיר, ל[[זיהום תוך רחמי]] המסתיים ב[[הפלה]] או [[לידה מוקדמת]].
*מדוכאי חיסון מצויים בסיכון מוגבר לפתח מחלה פרוגרסיבית וקטלנית. פגמים חיסוניים הומורליים מעלים את הסיכון למחלה כרונית או מפושטת (גם בעקבות הדבקה בנגיף התרכיבי).
*שנים רבות לאחר הזיהום הראשוני (25-35 שנים) תתכן, ב- 25-35% מהמקרים, התלקחות שיתוקית מחודשת המאופיינת בחולשת שרירים, אטרופיית שרירים ותשישות. השרירים המעורבים הם אותם שרירים שהיו מעורבים במהלך המחלה הראשונית. מצב זה קרוי - תסמונת שאחרי פוליו (Post-polio syndrome), וקרוב לוודאי משקף תשישות ושחיקה של השרירים המפצים, (Compensators) שנטלו על עצמם למלא חלק מהפונקציות של השרירים ששותקו בעקבות הזיהום בפוליו.

==אבחנה==

ממצאי ספירת הדם אינם מכוונים לאבחנה. תמונת נוזל השדרה מתאימה לדלקת קרום מוח אספטית.

האבחנה מתבססת על בידוד הנגיף בתרבית רקמה, למשל על תאי כליית קוף. ניתן לבודד את הנגיף מהלוע ומהצואה ובאופן נדיר יותר מנוזל השדרה של החולים. מזמן ההדבקה הראשונית הנגיף מופרש כ- 1-3 שבועות ברוק וכ-4-8 שבועות בצואה. בהדבקה חוזרת ובמחוסנים ההפרשה ברוק נדירה וההפרשה בצואה מתקצרת לתקופה של כ-3 שבועות.

תבחינים מולקולריים ספציפיים (PCR - Polimerase chain reaction) מבחינים בין נגיפי הפוליו הפראיים, נגיפי פוליו תרכיביים ובין נגיפים נוספים ממשפחת האנטרווירוס.

== טיפול ==

הטיפול הקיים הוא תומך בלבד. הטיפול כולל מעקב אחר לחץ הדם, התפתחות הפרעות בנשימה, טיפול להקלת כאב ובמידת הצורך הפחתת לחץ (Decompression) של שלפוחית השתן והנשמה מלאכותית.

=== החיסון לפוליו בישראל ===
{{הפניה לערך מורחב|חיסון לפוליו - Polio vaccine}}

מאז שנות החמישים של המאה הקודמת קיימים שני סוגי חיסון יעילים נגד פוליו: חיסון חי מוחלש (OPV - Oral polio virus) וחיסון מומת ׁ(IPV - Inactivated poliovirus vaccine). החיסון החי מוחלש ניתן כטיפול בפה ותופס את המקום במעי בו הנגיף אמור היה להיאחז. סוג חיסון זה מופרש בצואה של המתחסן ועל ידי כך מביא גם לחסינות של האנשים בסביבה. החיסון המומת מוזרק לשריר ומונע חדירה של הנגיף לדם ולאיברי הגוף. מאז שנת 2005 ניתן החיסון המומת בלבד במסגרת שגרת החיסונים של טיפות-חלב ושירות בריאות לתלמיד במספר מנות בתקופת הינקות (בגיל 2, 4, 6, ו-12 חודשים) ומנת דחף נוספת ניתנת במסגרת חיסוני כיתה ב' בגיל 7.

== פרוגנוזה ==

== דגלים אדומים ==

== ביבליוגרפיה ==

== קישורים חיצוניים ==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|[[משתמש:דיאנה טשר|ד"ר דיאנה טשר]], [[משתמש:מיכל שטיין|ד"ר מיכל שטיין]] ו[[משתמש:אלי סומך|פרופ' אלי סומך]], [[היחידה למחלות זיהומיות, בית החולים וולפסון|היחידה למחלות זיהומיות]], [http://www.wolfson.org.il/ בי"ח וולפסון]}}

[[קטגוריה:בריאות הציבור]]
[[קטגוריה:זיהומיות]]
[[קטגוריה:חיסונים]]
[[קטגוריה:ילדים]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:היחידה למחלות זיהומיות|*, מחלתהפוליו]]

מחלת הפוליו - Poliomyelitis

2014-03-31T17:38:48Z

יריב קשת:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מחלת הפוליו – שיתוק ילדים
|שם לועזי= Poliomyelitis - POLIO
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=[[משתמש:דיאנה טשר|ד"ר דיאנה טשר]], [[משתמש:מיכל שטיין|ד"ר מיכל שטיין]] ו[[משתמש:אלי סומך|פרופ' אלי סומך]][[קובץ:היחידה-למחלות-זיהומיות.jpg|100px|קישור=תבנית:היחידה למחלות זיהומיות, בית החולים וולפסון]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|שיתוק ילדים}}

[[מחלת הפוליו]] נגרמת על ידי נגיפי הפוליו השייכים למשפחת האנטרווירוסים. האדם הוא המאכסן הטבעי היחיד הידוע של המחלה. רוב הנדבקים (90-95%) אינם מפתחים כל סימני מחלה או מפתחים סימנים קלים לא ספציפיים, כגון חום, חולשה, חוסר תאבון, וכאב גרון. כ-4-8% מהנדבקים מפתחים [[דלקת קרום המוח (Meningitis)]] אספטית, ומחלימים באופן מלא תוך ימים אחדים. פחות מ-1% (1:100-1:1000) מהנדבקים מפתחים מחלה שיתוקית.
האבחנה מתבססת על בידוד הנגיף בתרבית רקמה. ניתן לבודד את הנגיף מהלוע ומהצואה ולעיתים נדירות גם מנוזל השדרה של החולים.
הטיפול הקיים הוא תומך בלבד.
במהלך שנות החמישים פותחו החיסונים לנגיף, שלזכותם נזקף צמצום ניכר של מספר החולים במחלה בעולם.

== אפידמיולוגיה ==

על פי ממצאים בשלדי אדם ממצרים העתיקה, למחלת הפוליו שורשים כבר בתקופה זו ורישום המחלה קיים משנת 1784. לפני המהפכה התעשייתית נגיף הפוליו התקיים במשך אלפי שנים כמחולל אנדמי. התינוקות היו נולדים עם רמה גבוהה של נוגדנים מהאם, מה שמנע מהם לרוב מחלה תסמינית שיתוקית. עם השיפור בתנאי ההיגיינה חל שינוי באפידמיולוגיה של המחלה. המגע של אוכלוסיית הילדים הצעירים עם הנגיף פחת, אוכלוסיית הילדים הבוגרים והמבוגרים הפכה פגיעה וחשופה לנגיף, ובעקבות כך חל גידול ניכר במספר מקרי הפוליו. מגיפות הפוליו נהיו שכיחות ברחבי העולם בעיקר במהלך המאה ה-20. במהלך שנות החמישים פותחו החיסונים לנגיף, שלזכותם נזקף צמצום ניכר של מספר החולים במחלה בעולם.

ב-1988 ארגון הבריאות העולמי שם לעצמו למטרה את הכחדת נגיף הפוליו בעולם עד שנת 2000. מטרה שנתפסה כמציאותית כיוון שהאדם הוא המאכסן היחיד של הנגיף, הנגיף אינו שורד לאורך זמן בסביבה, והחיסון ו/או המחלה מקנים הגנה ארוכת טווח. ואומנם, מקרי ההדבקה בנגיף הפוליו פחתו באופן דרמטי בעשורים האחרונים. בשנת 2012, רק 223 מקרים דווחו בהשוואה ל- 350,000 מקרים חדשים שדווחו בשנת 1988. זן הפוליו מסוג 2 הוכחד, היבשות אמריקה, אוסטרליה ואירופה הוכרזו כמדינות ללא פוליו (polio-free) וב-3 מדינות בלבד (אפגניסטן,ניגריה ופקיסטן) מתקיימת עדיין הפצה מתמשכת ולא מבוקרת של הנגיף.

אולם, בעשור האחרון צץ קושי נוסף בהכחדת המחלה בדמות נגיף הפוליו הנובע מהחיסון (VDPV - vaccine-derived polioviruses). בשנת 2000 תואר לראשונה הפוטנציאל הנוירווירולנטי של הנגיף החי התרכיבי (OPV - Oral polio virus). פוטנציאל שמקורו בשינוי גנטי שמתרחש בנגיף התרכיבי במהלך שכפולים חוזרים ומתמשכים במעי. בשנים האחרונות נרשמו מספר התפרצויות של מחלה שיתוקית שמקורן בנגיף החי התרכיבי בקרב אוכלוסיות בעלות שיעור התחסנות נמוך יחסית.
סיבוך נוסף, מוכר ונדיר ביותר של הנגיף החי התרכיבי הוא פוליו שיתוקית הנובעת מהחיסון (VAPP - Vaccine-associated paralytic poliomyelitis). מדובר במחלה שיתוקית המופיעה בעקבות מתן הנגיף החי התרכיבי במקבלי החיסון או במגעיהם ההדוקים. סיבוך זה מופיע בשיעור של 1 למיליון מנות חיסון. הסובלים מליקויים במערכת החיסון (בעיקר במערכת החיסון ההומורלית) מצויים בסיכון מוגבר (פי 2000) לפתח סיבוך זה.

מסיבות אלו הוחלט בישראל על שינוי במדיניות החיסונים לפוליו. החיסון OPV הוצא משימוש בשנת 2005.

=== היסטוריית המחלה בישראל ===

בראשית שנות ה-50 של המאה הקודמת, בשנים 1950-1954 היו בישראל 4,700 מקרים של חולי פוליו ומתוכם 760 נפטרו. בעקבות הכנסת החיסון ב-1957 ירד היקף התחלואה באופן משמעותי. בישראל לא ידוע על תחלואה באדם משנת 1988.

אחד מלקחי ההתפרצות של שנת 1988 היה לקיים מערכת ניטור סביבתית של דגימות מהביוב במקומות שונים בארץ לשם איתור הנגיף ונקיטה בפעולות מניעתיות טרם גרימתו לתחלואה בבני אדם. ישראל היא אחת המדינות הבודדות בעולם אשר מקיימות ניטור סביבתי שוטף ומסודר שכזה. במסגרת פעולות הניטור של מערכת הביוב נמצאה עדות למציאות נגיף פוליו לא תרכיבי מסוג 1 החל מאפריל 2013 במערכת הביוב של היישוב רהט ובהמשך גם בישובים הסמוכים. הממצאים הללו הובילו לפעולות המניעה שמתבצעות מאז על מנת למנוע ככל האפשר מקרי תחלואה באדם.

{{הפניה לערך מורחב|המצאות נגיף פוליו לא תרכיבי בביוב באזור הדרום - חוזר משרד הבריאות}}

== אטיולוגיה ==

מחלת הפוליו נגרמת על ידי נגיפי הפוליו. נגיפי הפוליו הם נגיפי RNA חד גדיליים השייכים למשפחת האנטרווירוסים. קיימים 3 סרוטיפים (Serotypes) של הנגיף החולקים ביניהם דמיון גנטי, בשיעור של 70%. האדם הוא המאכסן הטבעי היחיד הידוע של הנגיף.

באוכלוסיות בעלות תנאי היגיינה טובים, הנגיף מועבר בעיקר באמצעות הרוק (Oro-pharyngeal route), בעוד שתנאי היגיינה ירודים מעודדים את הפצת הנגיף דרך הצואה (Fecal route). כמות הנגיפים הנדרשת להדבקת בני אדם נמוכה, ותקופת הדגירה נמשכת כ- 7-14 ימים (בטווח של 3-35 ימים).

ההדבקה מתרחשת לאחר בליעת הנגיף, חדירתו ללוע ולדרכי העיכול התחתונות. הנגיף מתפשט במהירות ממערכת העיכול לבלוטות הלימפה האזוריות ומשם לזרם הדם ולאברים שונים, לרבות: שריר, שומן, כבד, טחול ומוח עצמות. התרבות נוספת של הנגיף באברים גורמת לוירמיה שנייה, משמעותית יותר, ומובילה לביטוייה הקליניים של המחלה. בשלב זה מתרחשת זריעת הנגיף במערכת העצבים המרכזית. חדירת הזיהום למערכת העצבים המרכזית אפשרית בנוסף, עקב נדידה רטרוגרדית של הנגיף מתאי עצב בשריר השלד לאורך האקסונים. תהליך זה עשוי להסביר את [[כאבי השרירים (Myalgia)]] הקשים שחווים הנדבקים עם הופעת השיתוק.

נגיף הפוליו משתכפל בעיקר בקרניים הקדמיות של חוט השדרה, אולם תתכן הדבקת אזורים נוספים של מערכת העצבים, כגון הצרבלום, גזע המוח, אזור התלמוס, היפותלמוס והאזור המוטורי בקורטקס. מעורבות העמודות האחוריות בחוט השדרה נדירה. הנגיף גורם לרוב לנזק הרסני ובלתי הפיך לתאי העצב.

ניתן לגלות הופעת נוגדנים מנטרלים בדם כשבוע לאחר החשיפה. רמה נאותה של נוגדנים מסוג זה מגינה מפני שיתוק, אולם לא מפני הדבקה חוזרת. הנוגדנים ברירית המעי מופיעים בחלוף 1-3 שבועות מהזיהום הראשוני ומונעים את שכפולו של הנגיף ברירית המעי. במקרה של הדבקה חוזרת משך ההפרשה של הנגיף בצואה מתקצר ולא מתרחשת וירמיה.
הזיהום מקנה הגנה חיסונית לכל החיים מפני שיתוק. ההגנה שמתקבלת הינה תלוית זן, ואינה מספקת הגנה צולבת מפני זני פוליו אחרים.

== קליניקה ==

רוב הנדבקים (90-95%) אינם מפתחים כל סימני מחלה או מפתחים סימנים קלים לא ספציפיים, כגון חום, חולשה, חוסר תאבון, וכאב גרון.
כ- 4-8% מהנדבקים מפתחים דלקת קרום מוח אספטית, ומחלימים באופן מלא תוך ימים אחדים. פחות מ-1% (1:100-1:1000) מהנדבקים מפתחים מחלה שיתוקית.

המחלה השיתוקית מתפתחת לרוב במהלך דו שלבי. תחילה מופיעים סימני מחלה מינורית חולפת ובשלב השני מופיע חום גבוה, כאב עז בשרירים המלווה בירידה עד אובדן החזרים גידיים. השיתוק מופיע באופן חד ופתאומי ונוטה להתקדם תוך שעות אחדות לשיתוק מלא של גפה אחת או יותר. השיתוק מגיע לשיאו בחלוף 5 ימים מתחילת המחלה. לרוב השיתוק הוא א-סימטרי, פרוקסימלי ונוטה לערב את הגפיים התחתונות.

ב- 5-35% מהחולים מופיע שיתוק נלווה של העצבים הקרניאליים. כשקיימת מעורבות של גזע המוח והעמודות האחוריות של חוט השדרה, קיימים גם כאבי שרירים, ספסטיות וקשיון עורף.

שיתוק של השלפוחית, ואובדן טונוס במעי הינן תופעות נלוות שכיחות, החולפות מעצמן כעבור ימים אחדים. פגיעה תחושתית היא נדירה, למעט במקרים החמורים ביותר.

[[אי ספיקה נשימתית]] מהווה את אחד הסיבוכים הנפוצים של המחלה ועלולה לנבוע ממעורבות של מספר אזורים במערכת העצבים:
#מעורבות העצבים הקרניאליים התחתונים (9,10,12) , המתבטאת בנוסף באספירציות, שיתוק החיך הרך ומיתרי הקול.
#מעורבות מרכז הנשימה בגזע המוח.
#מעורבות חוט השדרה הצווארי ושיתוק שרירי הנשימה.
שיפור בחולשת השרירים מופיע באופן הדרגתי במהלך של כ-6 חודשים. ב-60% מהמקרים נותר שיתוק חלקי.
האבחנה המבדלת של פוליו חשובה וכוללת מחלות כגון: [[תסמונת גיליאן ברה]] (Guillain-Barré syndrome) (המאופיינת בשיתוק סימטרי עולה), [[בוטוליזם]] בתינוק (המאופיין בשיתוק סימטרי יורד), וזיהומים כגון [[קדחת הנילוס המערבי (West nile virus)]],{{כ}} Coxsackie A7, ו-אנטרווירוס 71 הגורמים לעיתים למחלה שיתוקית.

;מצבים מיוחדים:
*נשים הרות מצויות בסיכון מוגבר ללקות במחלה שיתוקית. הנגיף אינו טרטוגני, אך תואר שעלול לגרום, באופן נדיר, ל[[זיהום תוך רחמי]] המסתיים ב[[הפלה]] או [[לידה מוקדמת]].
*מדוכאי חיסון מצויים בסיכון מוגבר לפתח מחלה פרוגרסיבית וקטלנית. פגמים חיסוניים הומורליים מעלים את הסיכון למחלה כרונית או מפושטת (גם בעקבות הדבקה בנגיף התרכיבי).
*שנים רבות לאחר הזיהום הראשוני (25-35 שנים) תתכן, ב- 25-35% מהמקרים, התלקחות שיתוקית מחודשת המאופיינת בחולשת שרירים, אטרופיית שרירים ותשישות. השרירים המעורבים הם אותם שרירים שהיו מעורבים במהלך המחלה הראשונית. מצב זה קרוי - תסמונת שאחרי פוליו (Post-polio syndrome), וקרוב לוודאי משקף תשישות ושחיקה של השרירים המפצים, (Compensators) שנטלו על עצמם למלא חלק מהפונקציות של השרירים ששותקו בעקבות הזיהום בפוליו.

==אבחנה==

ממצאי ספירת הדם אינם מכוונים לאבחנה. תמונת נוזל השדרה מתאימה לדלקת קרום מוח אספטית.

האבחנה מתבססת על בידוד הנגיף בתרבית רקמה, למשל על תאי כליית קוף. ניתן לבודד את הנגיף מהלוע ומהצואה ובאופן נדיר יותר מנוזל השדרה של החולים. מזמן ההדבקה הראשונית הנגיף מופרש כ- 1-3 שבועות ברוק וכ-4-8 שבועות בצואה. בהדבקה חוזרת ובמחוסנים ההפרשה ברוק נדירה וההפרשה בצואה מתקצרת לתקופה של כ-3 שבועות.

תבחינים מולקולריים ספציפיים (PCR - Polimerase chain reaction) מבחינים בין נגיפי הפוליו הפראיים, נגיפי פוליו תרכיביים ובין נגיפים נוספים ממשפחת האנטרווירוס.

== טיפול ==

הטיפול הקיים הוא תומך בלבד. הטיפול כולל מעקב אחר לחץ הדם, התפתחות הפרעות בנשימה, טיפול להקלת כאב ובמידת הצורך הפחתת לחץ (Decompression) של שלפוחית השתן והנשמה מלאכותית.

=== החיסון לפוליו בישראל ===
{{הפניה לערך מורחב|חיסון לפוליו - Polio vaccine}}

מאז שנות החמישים של המאה הקודמת קיימים שני סוגי חיסון יעילים נגד פוליו: חיסון חי מוחלש (OPV - Oral polio virus) וחיסון מומת ׁ(IPV - Inactivated poliovirus vaccine). החיסון החי מוחלש ניתן כטיפול בפה ותופס את המקום במעי בו הנגיף אמור היה להיאחז. סוג חיסון זה מופרש בצואה של המתחסן ועל ידי כך מביא גם לחסינות של האנשים בסביבה. החיסון המומת מוזרק לשריר ומונע חדירה של הנגיף לדם ולאיברי הגוף. מאז שנת 2005 ניתן החיסון המומת בלבד במסגרת שגרת החיסונים של טיפות-חלב ושירות בריאות לתלמיד במספר מנות בתקופת הינקות (בגיל 2, 4, 6, ו-12 חודשים) ומנת דחף נוספת ניתנת במסגרת חיסוני כיתה ב' בגיל 7.

== פרוגנוזה ==

== דגלים אדומים ==

== ביבליוגרפיה ==

== קישורים חיצוניים ==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|[[משתמש:דיאנה טשר|ד"ר דיאנה טשר]], [[משתמש:מיכל שטיין|ד"ר מיכל שטיין]] ו[[משתמש:אלי סומך|פרופ' אלי סומך]], [[היחידה למחלות זיהומיות, בית החולים וולפסון|היחידה למחלות זיהומיות]], [http://www.wolfson.org.il/ בי"ח וולפסון]}}

[[קטגוריה:בריאות הציבור]]
[[קטגוריה:זיהומיות]]
[[קטגוריה:חיסונים]]
[[קטגוריה:ילדים]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:היחידה למחלות זיהומיות|*, מחלתהפוליו]]

גישה להיפרפרולקטינמיה - Approach to hyperprolactinaemia

2014-03-31T15:47:18Z

יריב קשת: /* אטיולוגיה */

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=היפרפרולקטינמיה,
|שם לועזי= Hyperprolactinaemia
|שמות נוספים=יתר פרולקטין בדם
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=[[משתמש:עמיר בשקין|ד"ר עמיר בשקין]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|פרולקטין}}

פרולקטין הוא הורמון חלבוני המופרש מתאים לקטוטרופיים (Lactotrophs) בהיפופיזה הקדמית. [[הנקה]] היא הגירוי הפיזיולוגי העיקרי להפרשת פרולקטין והעלייה ברמת הפרולקטין גורמת ל[[הפרשת חלב (Galactorrhea)]]. גורמים חשובים נוספים בגירוי הפרשת פרולקטין הם אסטרוגן ו[[הורמון משחרר תירוטרופין (TRH - Thyrotropin-releasing hormon)]]. מקרים רבים של היפרפרולקטינמיה קלה נגרמים מגירוי פיזיולוגי, לכן חשוב לבדוק את רמת הפרולקטין בתנאים הנכונים בכדי להימנע מבדיקות הדמיה מיותרות. הפתולוגיה העיקרית שגורמת להיפרפרולקטינמיה היא אדנומה היפופיזרית. מדובר בגידול שפיר שבחלק מהמקרים אפילו לא מצריך טיפול רק מעקב. ברוב המוחלט של המקרים, הטיפול הוא תרופתי. בחלק לא מבוטל מהמקרים מושגת הפוגה (Remission) ארוכת טווח לאחר טיפול תרופתי בלבד. הפרשת הפרולקטין מההיפופיזה הקדמית מעוכבת בקביעות על ידי הפרשת דופמין (Dopamin) מההיפותלמוס. דופמין מופרש למערכת הפורטלית (רשת כלי דם ורידיים המקשרת בין ההיפותלמוס להיפופיזה) ומשם נקשר לקולטנים דופמינרגיים מתת קבוצה D2 על התאים הלקטוטרופיים. המערכת הפורטלית נמצאת באזור גבעול ההיפופיזה (Pituitary stalk), לחץ על גבעול ההיפופיזה עלול להפריע לדיכוי הדופמינרגי העובר במערכת הפורטלית. מסיבה זו כל תהליך תופס מקום בהיפופיזה, בהיפותלמוס או סמוך להם, עלול לגרום להיפרפרולקטינמיה. הקליניקה שנובעת מרמת הפרולקטין הגבוהה כוללת בעיקר [[תת פעילות של בלוטת המין (Hypodonadism)]] והפרשת חלב. תסמינים נוספים נגרמים כתוצאה מאפקט המסה (Mass effect), בעיקר תסמינים נוירולוגיים כמו [[כאב ראש]] והפרעות בראיה. בניגוד לנשים צעירות, בגברים ובנשים הנמצאות בגיל הבלות הופעת הפרשת חלב הינה ממצא נדיר, כי רקמת השד נחשפת לרמות נמוכות של אסטרוגן.

== אפידמיולוגיה ==

היפרפרולקטינמיה היא אחת מהסיבות השכיחות ביותר לפנייה לבירור אנדוקריני וכן אחת הסיבות השכיחות ל[[אל וסת (amenorrhea)]] שניונית. הסיבה השכיחה ביותר להיפרפרולקטינמיה פתולוגית (שלא נובעת מגירוי פיזיולוגי ולא משנית לטיפול תרופתי) היא המצאות [[אדנומה היפופיזרית]], ומבין אלו פרולקטינומה היא השכיחה ביותר, ושנייה לה - אדנומה היפופיזרית לא מתפקדת (NFPA‏ - Nonfunctioning pituitary adenoma).

==אטיולוגיה==

הגורמים להיפרפרולקטינמיה נחלקים לגורמים פיזיולוגים, פרמקולוגים ופתולוגים. הפרשת פרולקטין מוגברת במגוון מצבים פיזיולוגיים, כולל [[הריון]], [[הנקה]], שינה ו[[מאמץ גופני]]. תרופות הן סיבה שכיחה נוספת להיפרפרולקטינמיה, בעיקר תרופות אנטי דופמינרגיות. קבוצה חשובה של תרופות שמעכבות את הרצפטור לדופמין מסוג D2 הן התרופות האנטי פסיכוטיות, בעיקר [[Risperidone]], [[Phenothiazine]] וכן [[Haloperidol]], ומקבוצת האנטי פסיכוטיות החדשות בעיקר [[Solian]]{{כ}} (Amisulpride). קבוצה שנייה של תרופות אנטי דופמינרגיות הן תרופות המשפיעות על תנועתיות הקיבה, בעיקר [[Pramin]]{{כ}} (Metoclopramide) וכן [[Motilium]]{{כ}} (Domperidone). תרופות הגורמות להיפרפרולקטינמיה קלה יותר הן בעיקר מקבוצת מעכבי ספיגת סרוטונין בררניים (Selective serotonin reuptake inhibitors - SSRI) וכן תרופה להורדת לחץ דם מקבוצת מעכבי תעלות סידן [[Verapamil]].

הגורם השכיח ביותר להפרשה פתולוגית של פרולקטין הוא הפרשה אוטונומית של פרולקטין מאדנומה של תאים לקטוטרופיים. פתולוגיה שכיחה נוספת היא מסה הלוחצת על גבעול ההיפופיזה ומפריעה לדיכוי הדופמינרגי. המסה יכולה להיות גידול, תהליך דלקתי או וסקולרי. סיבות נוספות כוללות: [[אי ספיקת כליות]], [[אי ספיקת כבד]], [[תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס]] ו[[תסמונת השחלה הפוליציסטית]]. היפרפרולקטינמיה עם קליניקה מתאימה, ללא גורם משני וללא ממצא בהדמיה נקראת היפרפרולקטינמיה ממקור לא ידוע (Idiopathic). ב-10% מהמקרים, בחלוף הזמן מאובחנת מיקרופרולקטינומה, וב-30% ההיפרפרולקטינמיה חולפת.

'''פרולקטינומה (Prolactinoma):''' פרולקטינומה היא האדנומה ההיפופיזרית השכיחה ביותר, מהווה כ-40% מהאדנומות ההיפופיזריות, מופיעה בשכיחות של כ-100 מתוך מיליון איש, בקהילה הבוגרת. בטווח גילאים של 20-50, פרולקטינומה שכיחה פי 10 בנשים יותר מבגברים. בנשים שכיח יותר למצוא מיקרופרולקטינומות (מוגדר כבעל קוטר הקטן מ-10 מ"מ) ובגברים מאקרופרולקטינומות (בעל קוטר גדול מ-10 מ"מ), ייתכן שההסבר לכך נובע מההבדל בביטוי הקליני. בנשים הקליניקה ברורה יותר ומתבטאת בהפסקה של המחזור והפרשת חלב, ואילו בגברים חלה התפתחות איטית של ירידה בליבידו ו[[הפרעה בזקפה]]. גברים נוטים להתעלם מהירידה בליבידו וההפרעה בזקפה ובשל כך המחלה מאובחנת מאוחר יותר, כאשר הפרולקטינומה גדולה יותר וגורמת לכאבי ראש והפרעות בראיה. לאחר גיל 60 השכיחות של פרולקטינומה בין המינים זהה. בילדים ומתבגרים פרולקטינומה איננה שכיחה אך מהווה כ-50% מהאדנומות בהיפופיזה.

'''מקרים מיוחדים:''' פרולקטינומה יכולה להיות ביטוי של תסמונת גנטית. במבוגרים, בעיקר כחלק מ-[[תסמונת MEN1]], ובילדים בעיקר כחלק מ-[[תסמונת מק'קון אולברייט]] (McCune-Albright syndrome). בממוצע, כ-20% מחולי תסמונת MEN1 יפתחו פרולקטינומה, ובהשוואה למקרים הספורדים, תתפתח מאקרופרולקטינומה בשכיחות גבוהה יותר ובעלת תגובתיות ירודה לטיפול התרופתי. פרולקטינומה הגדילה מהר או חודרת לרקמות סמוכות נקראת פרולקטינומה אגרסיבית או לא טיפוסית (Atypical prolactinoma). המהלך שלה יותר אגרסיבי, היא עמידה יותר לטיפול התרופתי, ובעלת שיעור חזרה גבוה יותר לאחר טיפול ניתוחי. במקרים אלו הפרוגנוזה עשויה להיות גרועה. פרולקטינומה ממאירה היא נדירה ביותר. האבחנה נקבעת לאחר מציאת גרורות מרוחקות. הפרוגנוזה במקרה זה היא גרועה.

==קליניקה==

היפרפרולקטינמיה פתולוגית גורמת לדיכוי הפרשת [[הורמון משחרר גונדוטרופינים (GnRH - gonadotropin releasing hormone)]] ועקב כך לירידה בהפרשת גונדוטרופינים (FSH ו LH). התסמינים נחלקים לשתי קבוצות, תת פעילות של בלוטת המין ואפקט המסה. הירידה בגונדוטרופינים גורמת לתת פעילות של בלוטת המין ולירידה בהורמוני המין בנשים ובגברים. המסה ההיפופיזרית כשלעצמה גורמת לתסמינים עקב לחץ מקומי על הרקמות, בעיקר [[כאב ראש]] והפרעה בשדה הראייה במיוחד כשמדובר במאקרופרולקטינומה. שיתוק של עצבים קרניאליים אופיניים למאקרופרולקטינומה אגרסיבית או פרולקטינומה ממאירה. בנשים הנמצאות בגילאי הפוריות הקליניקה כוללת בעיקר הפרעות בפוריות, [[מיעוט במחזורים (Oligomenorrhea)]] או אל וסת והפרשת חלב. קיימת התאמה בין רמת הפרולקטין לחומרת ההיפוגונדיזם. כשרמת הפרולקטין גבוהה עד פי 2.5 מהגבול העליון של הנורמה תהיה הפרעה בפוריות בלבד, לעיתים עם מחזור סדיר, ואילו אישה עם רמת פרולקטין גבוהה מחמש פעמים הגבול העליון של הנורמה תסבול מאל וסת, גלי חום ויובש ואגינלי. בטווח הביניים האישה תסבול מהפרעות במחזור. לרוב הנשים עם היפרפרולקטינמיה אין הפרשת חלב, ומצד שני לנשים רבות עם הפרשת חלב אין היפרפרולקטינמיה, במיוחד לאחר הריונות, כך שהפרשת חלב לבדה אינה תסמין ספציפי להיפרפרולקטינמיה. בגברים, הקליניקה כוללת בעיקר [[ירידה ביצר המין (Libido)]], הפרעות בזקפה, [[גינקומסטיה (Gynecomastia)]] ולעיתים נדירות הפרשת חלב. בדומה לנשים קיימת התאמה בין רמת הפרולקטין לתסמינים. בגברים, תת פעילות של בלוטת המין גורמת בטווח הקצר לירידה בליבידו ולעייפות, ובטווח הארוך לירידה במסת השרירים, בתשעורת ובצפיפות העצם. נשים פוסטמנופאוזליות נמצאות כבר במצב של תת פעילות של בלוטת המין ורמות אסטרוגן נמוכות ולכן לא ירגישו שינוי בתחום זה, כמו כן הפרשת חלב איננה שכיחה. עם זאת במקרים עם מסה גדולה יהיו תסמינים הנגרמים מהשפעת המסה.
מיקרופרולקטינומות לרוב אינן גודלות בחלוף הזמן. במקרים נדירים מיקרופרולקטינומה גודלת למאקרופרולקטינומה. מצד שני, חלק מהמאקרופרולקטינומות העמידות לטיפול תרופתי נוטות לגדול מהר. ישנו קשר בין רמת הפרולקטין לגודל האדנומה (אם כי השונות ממקרה למקרה היא רבה). לרוב אם רמת הפרולקטין יציבה גם האדנומה לא גודלת. תוארו מקרים נדירים, שלמרות רמת פרולקטין יציבה האדנומה גדלה.

==אבחנה==

במטופל עם קליניקה חשודה, ראשית בודקים רמת פרולקטין. במידה ונמצאה רמת פרולקטין גבוהה יש לבחון האם מדובר בסיבה פיזיולוגית או סיבה משנית (בעיקר תרופות, תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס או אי ספיקת כליות). בשלב הבא מבצעים דימות תהודה מגנטית (MRI - Magnetic resonance imaging) של המוח בשביל לחפש אטיולוגיה באיזור ההיפופיזה. בדומה לבירורים אנדוקריניים אחרים, בשלב הראשון יש לאבחן היפרפרולקטינמיה ורק לאחר מכן יש להתקדם להדמיה. אסור לשכוח, שבאוכלוסיה הבריאה, כאשר מבוצע דימות תהודה מגנטית של המוח ללא חשד קליני למחלה היפופיזרית, ב-10% מהנבדקים נמצא מיקרואדנומה היפופיזרית. מסיבה זו במהלך בירור של היפרפרולקטינמיה, צריך בשלב ראשון לשלול עלייה פיזיולוגית ברמת הפרולקטין, במיוחד אם רמת פרולקטין גבוהה עד פי 2 בלבד מהגבול העליון של הנורמה. כחלק מהסיבות הפיזיולוגיות חשוב לשלול הריון, יש לוודא שבדיקת הדם נעשתה לאחר שעתיים של ערות, אחרי מנוחה של 20-30 דקות במקום הבדיקה, עם עדיפות שתלקח אחרי צום של מספר שעות (רמת הפרולקטין נשארת יציבה לאורך היום ולכן אין חשיבות לשעת הבדיקה). כפי שנאמר, בבדיקות הדם חשוב לשלול תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס או אי ספיקת כליות כגורמים לעלייה ברמת הפרולקטין.

חשוב לבדוק האם המטופל נוטל באופן קבוע או מזדמן תרופות שעלולות לגרום להיפרפרולקטינמיה. היפרפרולקטינמיה על רקע תרופות היא לעיתים אסימפטומטית, אבל בנשים עלולה לגרום להפרעות במחזור ולהפרשת חלב, ובגברים לירידה ביצר המיני ולהפרעות בזיקפה. בהיפרפרולקטינמיה על רקע תרופות, רמת הפרולקטין עולה עד 100 mcg/liter (או 2100 mIU/liter), פרט לתרופות [[Pramin]]{{כ}} (Metoclopramide){{כ}}, [[Phenothiazines]]{{כ}},ו-[[Risperidone]] שעלולות לגרום לעלייה משמעותית יותר. אם נמצאה תרופה שעלולה לגרום להיפרפרולקטינמיה רצוי להפסיק את לקיחתה למשך 72 שעות לפחות, או להחליף לתרופה אחרת שלא גורמת להיפרפרולקטינמיה, ולחזור על רמת פרולקטין. תרופות אנטי פסיכוטיות לא ניתן להפסיק ללא התייעצות עם הפסיכיאטר המטפל. תרופות אנטיפסיכוטיות שונות מעכבות קולטן לדופמין מסוג D2 באופן שונה ולכן גם מידת ההיפרפרולקטינמיה משתנה מתרופה לתרופה. [[Aripiprazole]] זו תרופה אנטיפסיכוטית לא טיפוסית (Atypical antipsychotic) שלא גורמת להיפרפרולקטינמיה ואף לעיתים מקטינה את רמת הפרולקטין. במקרה שלא ניתן להפסיק את התרופה וההיפרפרולקטינמיה לא הופיעה בו-זמנית עם התחלת נטילת התרופה אז מומלץ לבצע דימות תהודה מגנטית של ההיפופיזה לשלול תהליך תופס מקום בהיפופיזה או בסביבתה.

במקרים שיש חשש שההיפרפרולקטינמיה על רקע עקה (כמו בפחד מדקירות) כדאי לשקול ביצוע מבחן מנוחה (עקומת פרולקטין). במבחן מנוחה, ראשית מחדירים פרפרית ולאחר מכן לוקחים דגימות דם לפרולקטין כל 20-30 דקות במשך שעתיים, רצוי בזמן שהנבדק בשכיבה ובמנוחה מוחלטת. אם רמת הפרולקטין ההתחלתית גבוהה ובדגימות הבאות רואים מגמת ירידה עד לתחום הנורמה קרוב לוודאי שההיפרפרולקטינמיה על רקע של עקה. אם רמת הפרולקטין מעל 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) אז לרוב מדובר בפרולקטינומה או עלייה משנית לטיפול ב- [[Risperidone]]{{כ}} או [[Pramin]]{{כ}} (Metoclopramide), אם הרמה מעל 500 mcg/liter (או 10,600 mIU/liter)זה אבחנתי למאקרופרולקטינומה. רמת פרולקטין מאוד גבוהה עלולה לגרום להפרעה במדידה שמתבטאת ברמה נמוכה בהרבה מהרמה האמיתית (אפקט ע"ש הוק), לכן בכל מקרה של מאקרואדנומה עם רמת פרולקטין תקינה או מוגברת עד לערך של 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) בלבד, יש לחזור על המדידה לאחר דילול של הפלסמה, אחת ל-100 (מבטל את ההפרעה במדידה).

'''מאקרופרולקטין (Macroprolactin):''' זו מולקולה המורכבת ממספר יחידות של פרולקטין המחוברות בקשרים קו-ולנטים, לעיתים קשור לנוכחות נוגדנים כנגד פרולקטין. מאקרופרולקטין מתפנה בצורה איטית ולכן מצטבר וגורם למדידת רמת פרולקטין גבוהה, עם זאת, המאקרופרולקטין פחות פעיל ביולוגית ולרוב לא גורם לביטוי קליני. החשיבות של המאקרופרולקטין היא בעיקר כגורם לבדיקה חיובית כוזבת. התבחינים בשימוש בארץ חלקם מושפעים יותר וחלקם פחות מהנוכחות של מאקרופרולקטין. ישנן טכניקות מעבדתיות לפנות את המאקרופרולקטין מהדגימה ולמדוד רק את הפרולקטין המונומרי, אך הן יקרות ולא מבוצעות באופן שגרתי. במקרים שאין קליניקה אופיינית ובבדיקות חוזרות נמצאת רמת פרולקטין מוגברת, סביר להניח שהגורם הוא מאקרופרולקטינמיה.

'''הדמיה:''' ההדמייה הנבחרת של ההיפופיזה היא דימות תהודה מגנטית. במידה ואין אי ספיקת כליות או רגישות לגדוליניום יש לבצעה עם חומר ניגוד. אחרי שנשללו סיבות משניות, מבצעים הדמיה של ההיפופיזה עם דימות תהודה מגנטית של המוח מכוון להיפופיזה. במקרים שלא ניתן לבצע דימות תהודה מגנטית אז מומלץ לבצע טומוגרפיה ממוחשבת (CT - Computed tomography) של המוח מכוון להיפופיזה אם כי הבדיקה פחות יעילה לזיהוי של אדנומות קטנות וכן לזיהוי הגבולות של אדנומה גדולה. דימות תהודה מגנטית תקין לא שולל לחלוטין אדנומה קטנה ובחלק מהמקרים של היפרפרולקטינמיה אידיופאטית עם הזמן מאבחנים מיקרופרולקטינומה.

'''בירור נוסף:''' כאשר מאקרואדנומה משתרעת מעבר לתחום האוכף התורכי (Sella turcica) יש צורך בביצוע בדיקת שדות ראייה. בהיפרפרולקטינמיה עם ממצא של אדנומה, מומלץ לבדוק רמת [[פקטור גדילה דמוי אינסולין 1 (IGF-1 - Insulin-like growth factor 1)]], כי לא נדיר שהאדנומה המפרישה פרולקטין מפרישה גם הורמון גדילה, ואם האדנומה היא לא פרולקטינומה ולוחצת על גבעול ההיפופיזה יש לשלול שמדובר ב[[אקרומגליה (Acromegaly)]]. במאקרופרולקטינומה מומלץ לבצע הערכה של כל הצירים ההיפופיזרים בשביל לשלול חסרים ואילו במיקרופרולקטינומה נדיר למצוא חסרים הורמונלים לכן מומלץ למדוד רק אם יש חשד קליני.

==טיפול==

'''טיפול בפרולקטינומה:''' מטרת הטיפול בפרולקטינומה היא להשיג רמת פרולטין תקינה, להקטין את מסת הגידול וכן למנוע את תסמיני תת הפעילות של בלוטת המין. ברוב המקרים ניתן להשיג את מטרות הטיפול עם אגוניסטים לקולטן לדופמין. במקרה של מיקרופרולקטינומה ללא תסמינים אין הכרח לטפל כי נדיר שמיקרופרולקטינומה גודלת. במקרה של מיקרופרולקטינומה הגורמת רק להפרעה במחזור אפשר לטפל בגלולות. בחסרים של הורמוני ההיפופיזה מטפלים כמקובל, פרט לחוסר בהורמוני מין והורמון גדילה, שהפיכים בחלק מהמקרים אחרי טיפול מוצלח באגוניסט דופמינרגי. לרוב, תוך ימים ספורים מהתחלת הטיפול יש שיפור בתסמיני השפעת המסה (כאבי ראש והפרעות בשדות הראיה). נדיר שגידולים המגיבים לאגוניסטים של דופמין יפתחו עמידות לטיפול. חשוב במיוחד להתחיל במינון נמוך ולעלות מינון בהדרגה במאקרואדנומה גדולה, כיוון שכיווץ מהיר שלה עלול לגרום לדימום בגידול. בנשים עם מיקרופרולקטינומה הנכנסות לגיל הבלות (Menopause), ניתן להפסיק טיפול, אבל צריך להמשיך לעקוב אחרי רמת הפרולקטין ותסמינים נוירולוגיים. אם יש חשד שהאדנומה גדלה אז יש לבצע דימות תהודה מגנטית מכוון להיפופיזה. המעקב אחרי מטופלים באגוניסטים דופמינרגיים כולל מעקב אחרי התסמינים וכן רמת פרולקטין. מומלץ לחזור על בדיקת הדימות תהודה מגנטית אם רמת הפרולקטין עולה למרות הטיפול, מופיעים סימפטומים נוספים כמו הפרשת חלב או שמופיעים תסמינים נוירולוגיים כמו כאב ראש והפרעות בראיה. בגידול שנושק לעצבי הראיה יש צורך במעקב אחר שדות ראיה. ניתוח שמור למקרה של עמידות לטיפול באגוניסטים דופמינרגיים או אי סבילות לתרופות. טיפול קרינתי מומלץ במקרה של כישלון ניתוחי או פרולקטינומה אגרסיבית. טיפול ניתוחי דחוף יש לבצע רק במקרים של דימום גדול בגידול (Apoplexy). אפילו במקרה שפרולקטינומה לוחצת על עצבי הראייה וגורמת להפרעה בשדות הראייה מומלץ לטפל תרופתית (ולא ניתוחית) עקב ההשפעה המהירה (תוך ימים).

'''אגוניסטים דופמינרגיים:''' בארץ קיימים שני אגוניסטים דופמינרגיים המשמשים לטיפול בפרולקטינומה, [[Cabergolin]]{{כ}} ו-[[Bromocriptine]]. ברוב המקרים תרופת הבחירה היא [[Cabergolin]]{{כ}} כי היא יותר יעילה בהורדת רמת הפרולקטין, מכווצת את הגידול עם פחות תופעות לוואי (בחילות בעיקר) ובנוסף צורת המתן נוחה יותר. תופעות הלוואי של אגוניסטים דופמינרגיים כוללות בחילות והקאות, [[ירידת לחץ דם תנוחתית (Orthostatic hypotension)]], [[סחרחורות]], כאבי ראש ולעיתים נדירות גודש באף.
[[Cabergolin]]{{כ}} הוא אגוניסט סלקטיבי לקולטן דופמינרגי מתת סוג D2 שנמצא בשימוש הנרחב ביותר כטיפול לפרולקטינומות. משך הפעילות הארוך של [[Cabergolin]]{{כ}} מאפשר מתן התרופה אחת לשבוע. במינון של 1 מ"ג פעמיים בשבוע מושגת ירידה משמעותית ברמת הפרולקטין ב-95% מהמקרים. תגובה טובה במיוחד לאגוניסטים דופמינרגיים צפויה במיקרופרולקטינומה, בהיפרפרולקטינומה אידיופאטית ובחולים נאיבים לטיפול תרופתי. במיקרופרולקטינומה מתחילים בכדור שלם פעם בשבוע, כלומר 0.5 מ"ג לשבוע. במאקרופרולקטינומה גדולה, עקב החשש מכיווץ מהיר ודימום מתחילים בחצי כדור פעם בשבוע, כלומר 0.25 מ"ג ואחרי 4 שבועות חוזרים על רמת פרולקטין ומתאימים מינון. אחרי 12-24 חודשי טיפול מעל ל-80% מהאדנומות יתכווצו במעל ל-20%, וכ-30% יעלמו לחלוטין. טיפול ב-[[Cabergolin]]{{כ}} בחולים שטופלו לפני כן ב-[[Bromocriptine]]{{כ}} לרוב יוביל לכיווץ נוסף של הגידול, גם במקרים של עמידות לטיפול ב-[[Bromocriptine]]. מינון גבוה של [[Cabergolin]]{{כ}} (לפחות כ-3 מ"ג ליום כפי שניתן לחולי [[פרקינסון]]) גורם לדליפה של מסתמים בלב, לעומת המינון המקובל בטיפול בפרולקטינומה (1-2 מ"ג לשבוע) אשר בטוח. [[Bromocriptine]] הוא האגוניסט הדופמינרגי הראשון ששימש לטיפול בפרולקטינומות והסלקטיביות שלו לרצפטור לדופמין מסוג D2 הינה פחותה. [[Bromocriptine]] הוא האלטרנטיבה הטיפולית ל-[[Cabergolin]]{{כ}}, אבל עקב משך הפעולה הקצר הוא ניתן פעמיים ביום. המינון הטיפולי הוא 2.5 מ"ג עד 15 מ"ג ליום כאשר לרוב המינון הוא 7.5 מ"ג ליום או פחות. במקרים של עמידות לטיפול ב-[[Bromocriptine]], לעיתים משתמשים במינונים של 20-30 מ"ג ליום. שליטה ברמת הפרולקטין וכיווץ המסה מושגים בכ-85% במקרה של מיקרופרולקטינומה ובכ-70% במאקרופרולקטינומה.

'''הפסקת טיפול תרופתי:''' לאחר טיפול באגוניסטים דופמינרגיים במשך לפחות שנתיים, כאשר רמת הפרולקטין תקינה והאדנומה נעלמה, אפשר להפסיק טיפול ולעקוב, כאשר לרוב תושג הפוגה ממושכת. הסיכון לחזרה של פרולקטינומה נמצא ביחס ישר לגודל הפרולקטינומה אחרי הטיפול ולרמת הפרולקטין אחרי הטיפול.

'''פרולקטינומה עמידה:''' אם תחת טיפול באגוניסטים דופמינרגיים במינון המקסימאלי הנסבל רמת הפרולקטין עדיין מעל הנורמה והגידול לא התכווץ ביותר מ-50% מגודלו ההתחלתי, אז הפרולקטינומה מוגדרת כעמידה לטיפול. לפעמים אין התאמה בין גודל האדנומה ורמת הפרולקטין, הפרולקטין יורד אבל הפרולקטינומה לא מתכווצת או הפוך. לפעמים העמידות היא חלקית, כלומר הפרולקטינומה מגיבה למינון גבוה מהמקובל. כאשר המטופל לא סובל אגוניסטיים דופמינרגיים במינון המקובל, זה מוגדר כאי סבילות לתרופה. עמידות שכיחה יותר במאקרופרולקטינומה מאשר במיקרופרולקטינומה ויותר בגברים מאשר בנשים. בעמידות לאגוניסטים דופמינרגיים, לעיתים, יש צורך להעלות את מינון ה-[[Cabergolin]]{{כ}} עד ל-11 מ"ג לשבוע כדי להתגבר על העמידות. טיפול ממושך במינון גבוה עלול לגרום לדליפה של מסתמים בלב ולכן מצריך מעקב אקו לב.

'''טיפול בפרולקטינומה בהריון:''' בהריון רמת האסטרוגן הגבוהה גורמת להיפרפלזיה של תאים לקטוטרופיים, לכן רמת הפרולקטין עולה פי 10 ונפח ההיפופיזה גדל מעל לפי 2. בהריון, לרוב, מיקרואדנומה לא גדלה ומאקרואדנומה עלולה לגדול, אבל מקרואדנומה שמוגבלת לאוכף התורכי לרוב לא גורמת לסימפטומים עקב גדילה בזמן ההריון. במאקרואדנומה שנותחה או הוקרנה לפני ההריון הסיכון לגדילה נמוך מאוד, בדומה למיקרואדנומה. אין מידע על פגיעה בעובר או באם מטיפול ב-[[Cabergolin]]{{כ}} או ב-[[Bromocriptine]] בהריון, אם כי יש יותר מידע לגבי בטיחות של [[Bromocriptine]] בהריון, אבל גם טיפול ב-[[Cabergolin]]{{כ}} אפשרי. באופן כללי המידע הקיים על בטיחות לעובר לא מספק ומומלץ שכל אישה שמטופלת באגוניסטים דופמינרגיים ומתעברת תפסיק את הטיפול, אלא אם כן סובלת ממאקרואדנומה בשל חשש שתגדל בהריון. אחרי הפסקת טיפול באגוניסט דופמינרגי בהריון לא מומלץ לעקוב אחרי רמת הפרולקטין, כי אם עולה לא ברורה המשמעות לנוכך העלייה הפיזיולוגית. בנוסף, בהריון לא מומלץ לחזור על בדיקת דימות תהודה מגנטית, אלא אם כן יש כאבי ראש קשים חדשים, החמרה קיצונית בכאבי ראש קיימים או שינויים בראייה, אז חובה לבצע בדיקת שדות ראייה, ואם יש חסר חדש אז מומלץ לבצע דימות תהודה מגנטית של ההיפופיזה ללא גדוליניום. באישה עם מאקרופרולקטינומה שלא מתכווצת משמעותית תחת טיפול או אי-סבילות לאגוניסטים דופמינרגיים, המעוניינת להיכנס להריון, כדאי לשקול טיפול ניתוחי לפני הכניסה להריון.

'''היפרפרולקטינמיה מסיבות אחרות:''' ברוב המקרים של היפרפרולקטינמיה על רקע תרופתי, כאשר המטופל חסר תסמינים, אין צורך בטיפול, אבל כאשר יש תסמינים של תת פעילות של בלוטת המין או [[אוסטאופורוזיס]] (Osteoporosis) ואין אפשרות להפסיק את התרופה או להמיר אותה בתרופה אחרת אז מומלץ לשקול טיפול באסטרוגן או טסטוסטרון. טיפול באגוניסטים דופמינרגיים באנשים המטופלים בתרופות אנטיפסיכוטיות נמצא במחלוקת. אמנם לרוב משפר את ההיפרפרולקטינמיה אך עלול לגרום להחמרה בפסיכוזה. בהיפרפרולקטינמיה משנית ל[[תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס]] הטיפול הוא [[Eltroxin]]{{כ}} (Levothyroxin).

== פרוגנוזה ==

== דגלים אדומים ==

חשוב לברר כל מקרה של היפרפרולקטינמיה, כי גם היפרפרולקטינמיה קלה יכולה להיות ביטוי של גידול שלוחץ על גבעול ההיפופיזה. בנוכחות מאקרואדנומה בהיפופיזה, לעיתים קשה לאבחן בין פרולקטינומה לבין אדנומה לא מתפקדת עם לחץ על הגבול, אך אם רמת הפרולקטין מעל 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) אז קרוב לוודאי שמדובר בפרולקטינומה. טיפול באגוניסטים דופמינרגיים בהיפרפרולקטינמיה עקב לחץ על הגבעול או עקב סיבות אחרות יקטין את רמת הפרולקטין וישפר תסמינים, כך שהתגובה לטיפול לא מהווה עדות לנוכחות פרולקטינומה. בהיפרפרולקטינמיה ללא קליניקה מתאימה צריך לחשוב על מאקרופרולקטינמיה. בכל מקרה של מאקרואדנומה עם פרולקטין תקין או מוגבר מעט, יש לבצע מדידת פרולקטין מסרום מהול, 1:100, כדי לשלול אפשרות שהפרולקטין תקין עקב הפרעה במדידה. תת פעילות של בלוטת התריס עלולה לגרום להיפרפרולקטינמיה וכן להגדלה של ההיפופיזה, תמונה שעלולה לבלבל עם פרולקטינומה.

== ביבליוגרפיה ==

== קישורים חיצוניים ==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

# Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, Kleinberg DL, Montori VM, Schlechte JA, Wass JA; Endocrine Society. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Feb;96(2):273-88. doi: 10.1210/jc.2010-1692. Review. PubMed PMID: 21296991.
# Colao A, Savastano S. Medical treatment of prolactinomas. Nat Rev Endocrinol. 2011 May;7(5):267-78. doi: 10.1038/nrendo.2011.37. Epub 2011 Mar 22. Review. PubMed PMID: 21423245.
# Mancini T, Casanueva FF, Giustina A. Hyperprolactinemia and prolactinomas. Endocrinol Metab Clin North Am. 2008 Mar;37(1):67-99, viii. doi: 10.1016/j.ecl.2007.10.013. Review. PubMed PMID: 18226731.
</div>
</blockquote>

{{ייחוס|[[משתמש:עמיר בשקין|ד"ר עמיר בשקין]]}}

{{רישיון cc}}

[[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]

גישה להיפרפרולקטינמיה - Approach to hyperprolactinaemia

2014-03-31T15:45:56Z

יריב קשת: /* אבחנה */

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=היפרפרולקטינמיה,
|שם לועזי= Hyperprolactinaemia
|שמות נוספים=יתר פרולקטין בדם
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=[[משתמש:עמיר בשקין|ד"ר עמיר בשקין]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|פרולקטין}}

פרולקטין הוא הורמון חלבוני המופרש מתאים לקטוטרופיים (Lactotrophs) בהיפופיזה הקדמית. [[הנקה]] היא הגירוי הפיזיולוגי העיקרי להפרשת פרולקטין והעלייה ברמת הפרולקטין גורמת ל[[הפרשת חלב (Galactorrhea)]]. גורמים חשובים נוספים בגירוי הפרשת פרולקטין הם אסטרוגן ו[[הורמון משחרר תירוטרופין (TRH - Thyrotropin-releasing hormon)]]. מקרים רבים של היפרפרולקטינמיה קלה נגרמים מגירוי פיזיולוגי, לכן חשוב לבדוק את רמת הפרולקטין בתנאים הנכונים בכדי להימנע מבדיקות הדמיה מיותרות. הפתולוגיה העיקרית שגורמת להיפרפרולקטינמיה היא אדנומה היפופיזרית. מדובר בגידול שפיר שבחלק מהמקרים אפילו לא מצריך טיפול רק מעקב. ברוב המוחלט של המקרים, הטיפול הוא תרופתי. בחלק לא מבוטל מהמקרים מושגת הפוגה (Remission) ארוכת טווח לאחר טיפול תרופתי בלבד. הפרשת הפרולקטין מההיפופיזה הקדמית מעוכבת בקביעות על ידי הפרשת דופמין (Dopamin) מההיפותלמוס. דופמין מופרש למערכת הפורטלית (רשת כלי דם ורידיים המקשרת בין ההיפותלמוס להיפופיזה) ומשם נקשר לקולטנים דופמינרגיים מתת קבוצה D2 על התאים הלקטוטרופיים. המערכת הפורטלית נמצאת באזור גבעול ההיפופיזה (Pituitary stalk), לחץ על גבעול ההיפופיזה עלול להפריע לדיכוי הדופמינרגי העובר במערכת הפורטלית. מסיבה זו כל תהליך תופס מקום בהיפופיזה, בהיפותלמוס או סמוך להם, עלול לגרום להיפרפרולקטינמיה. הקליניקה שנובעת מרמת הפרולקטין הגבוהה כוללת בעיקר [[תת פעילות של בלוטת המין (Hypodonadism)]] והפרשת חלב. תסמינים נוספים נגרמים כתוצאה מאפקט המסה (Mass effect), בעיקר תסמינים נוירולוגיים כמו [[כאב ראש]] והפרעות בראיה. בניגוד לנשים צעירות, בגברים ובנשים הנמצאות בגיל הבלות הופעת הפרשת חלב הינה ממצא נדיר, כי רקמת השד נחשפת לרמות נמוכות של אסטרוגן.

== אפידמיולוגיה ==

היפרפרולקטינמיה היא אחת מהסיבות השכיחות ביותר לפנייה לבירור אנדוקריני וכן אחת הסיבות השכיחות ל[[אל וסת (amenorrhea)]] שניונית. הסיבה השכיחה ביותר להיפרפרולקטינמיה פתולוגית (שלא נובעת מגירוי פיזיולוגי ולא משנית לטיפול תרופתי) היא המצאות [[אדנומה היפופיזרית]], ומבין אלו פרולקטינומה היא השכיחה ביותר, ושנייה לה - אדנומה היפופיזרית לא מתפקדת (NFPA‏ - Nonfunctioning pituitary adenoma).

==אטיולוגיה==

הגורמים להיפרפרולקטינמיה נחלקים לגורמים פיזיולוגים, פרמקולוגים ופתולוגים. הפרשת פרולקטין מוגברת במגוון מצבים פיזיולוגיים, כולל [[הריון]], [[הנקה]], שינה ו[[מאמץ גופני]]. תרופות הן סיבה שכיחה נוספת להיפרפרולקטינמיה, בעיקר תרופות אנטי דופמינרגיות. קבוצה חשובה של תרופות שמעכבות את הרצפטור לדופמין מסוג D2 הן התרופות האנטי פסיכוטיות, בעיקר [[Risperidone]], [[Phenothiazine]] וכן [[Haloperidol]], ומקבוצת האנטי פסיכוטיות החדשות בעיקר [[Solian]]{{כ}} (Amisulpride). קבוצה שנייה של תרופות אנטי דופמינרגיות הן תרופות המשפיעות על תנועתיות הקיבה, בעיקר [[Pramin]]{{כ}} (Metoclopramide) וכן [[Motilium]]{{כ}} (Domperidone). תרופות הגורמות להיפרפרולקטינמיה קלה יותר הן בעיקר מקבוצת מעכבי ספיגת סרוטונין בררניים (Selective serotonin reuptake inhibitors - SSRI) וכן תרופה להורדת לחץ דם מקבוצת מעכבי תעלות סידן [[Verapamil]].

הגורם השכיח ביותר להפרשה פתולוגית של פרולקטין הוא הפרשה אוטונומית של פרולקטין מאדנומה של תאים לקטוטרופיים. פתולוגיה שכיחה נוספת היא מסה הלוחצת על גבעול ההיפופיזה ומפריעה לדיכוי הדופמינרגי. המסה יכולה להיות גידול, תהליך דלקתי או וסקולרי. סיבות נוספות כוללות: [[אי ספיקת כליות]], [[אי ספיקת כבד]], [[תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס]] ו[[תסמונת השחלה הפוליציסטית]]. היפרפרולקטינמיה עם קליניקה מתאימה, ללא גורם משני וללא ממצא בהדמיה נקראת היפרפרולקטינמיה ממקור לא ידוע (Idiopathic). ב-10% מהמקרים, בחלוף הזמן מאובחנת מיקרופרולקטינומה, וב-30% ההיפרפרולקטינמיה חולפת.

'''פרולקטינומה (Prolactinoma):''' פרולקטינומה היא האדנומה ההיפופיזרית השכיחה ביותר, מהווה כ-40% מהאדנומות ההיפופיזריות, מופיעה בשכיחות של כ-100 מתוך מיליון איש, בקהילה הבוגרת. בטווח גילאים של 20-50, פרולקטינומה שכיחה פי 10 בנשים יותר מבגברים. בנשים שכיח יותר למצוא מיקרופרולקטינומות (מוגדר כבעל קוטר הקטן מ-10 מ"מ) ובגברים מאקרופרולקטינומות (בעל קוטר גדול מ-10 מ"מ), ייתכן שההסבר לכך נובע מההבדל בביטוי הקליני. בנשים הקליניקה ברורה יותר ומתבטאת בהפסקה של המחזור והפרשת חלב, ואילו בגברים חלה התפתחות איטית של ירידה בליבידו ו[[הפרעה בזקפה]]. גברים נוטים להתעלם מהירידה בליבידו וההפרעה בזקפה ובשל כך המחלה מאובחנת מאוחר יותר, כאשר הפרולקטינומה גדולה יותר וגורמת לכאבי ראש והפרעות בראיה. לאחר גיל 60 השכיחות של פרולקטינומה בין המינים זהה. בילדים ומתבגרים פרולקטינומה איננה שכיחה אך מהווה כ-50% מהאדנומות בהיפופיזה.

'''מקרים מיוחדים:''' פרולקטינומה יכולה להיות ביטוי של תסמונת גנטית. במבוגרים, בעיקר כחלק מ-[[תסמונת MEN1]], ובילדים בעיקר כחלק מ-[[תסמונת מק'קון אולברייט]] (McCune-Albright syndrome). בממוצע, כ-20% מחולי תסמונת MEN1 יפתחו פרולקטינומה, ובהשוואה למקרים הספורדים, תתפתח מאקרופרולקטינומה בשכיחות גבוהה יותר ובעלת תגובתיות ירודה לטיפול התרופתי. פרולקטינומה הגדילה מהר או חודרת לרקמות סמוכות נקראת פרולקטינומה אגרסיבית או לא טיפוסית (atypical prolactinoma). המהלך שלה יותר אגרסיבי, היא עמידה יותר לטיפול התרופתי, ובעלת שיעור חזרה גבוה יותר לאחר טיפול ניתוחי. במקרים אלו הפרוגנוזה עשויה להיות גרועה. פרולקטינומה ממאירה היא נדירה ביותר. האבחנה נקבעת לאחר מציאת גרורות מרוחקות. הפרוגנוזה במקרה זה היא גרועה.

==קליניקה==

היפרפרולקטינמיה פתולוגית גורמת לדיכוי הפרשת [[הורמון משחרר גונדוטרופינים (GnRH - gonadotropin releasing hormone)]] ועקב כך לירידה בהפרשת גונדוטרופינים (FSH ו LH). התסמינים נחלקים לשתי קבוצות, תת פעילות של בלוטת המין ואפקט המסה. הירידה בגונדוטרופינים גורמת לתת פעילות של בלוטת המין ולירידה בהורמוני המין בנשים ובגברים. המסה ההיפופיזרית כשלעצמה גורמת לתסמינים עקב לחץ מקומי על הרקמות, בעיקר [[כאב ראש]] והפרעה בשדה הראייה במיוחד כשמדובר במאקרופרולקטינומה. שיתוק של עצבים קרניאליים אופיניים למאקרופרולקטינומה אגרסיבית או פרולקטינומה ממאירה. בנשים הנמצאות בגילאי הפוריות הקליניקה כוללת בעיקר הפרעות בפוריות, [[מיעוט במחזורים (Oligomenorrhea)]] או אל וסת והפרשת חלב. קיימת התאמה בין רמת הפרולקטין לחומרת ההיפוגונדיזם. כשרמת הפרולקטין גבוהה עד פי 2.5 מהגבול העליון של הנורמה תהיה הפרעה בפוריות בלבד, לעיתים עם מחזור סדיר, ואילו אישה עם רמת פרולקטין גבוהה מחמש פעמים הגבול העליון של הנורמה תסבול מאל וסת, גלי חום ויובש ואגינלי. בטווח הביניים האישה תסבול מהפרעות במחזור. לרוב הנשים עם היפרפרולקטינמיה אין הפרשת חלב, ומצד שני לנשים רבות עם הפרשת חלב אין היפרפרולקטינמיה, במיוחד לאחר הריונות, כך שהפרשת חלב לבדה אינה תסמין ספציפי להיפרפרולקטינמיה. בגברים, הקליניקה כוללת בעיקר [[ירידה ביצר המין (Libido)]], הפרעות בזקפה, [[גינקומסטיה (Gynecomastia)]] ולעיתים נדירות הפרשת חלב. בדומה לנשים קיימת התאמה בין רמת הפרולקטין לתסמינים. בגברים, תת פעילות של בלוטת המין גורמת בטווח הקצר לירידה בליבידו ולעייפות, ובטווח הארוך לירידה במסת השרירים, בתשעורת ובצפיפות העצם. נשים פוסטמנופאוזליות נמצאות כבר במצב של תת פעילות של בלוטת המין ורמות אסטרוגן נמוכות ולכן לא ירגישו שינוי בתחום זה, כמו כן הפרשת חלב איננה שכיחה. עם זאת במקרים עם מסה גדולה יהיו תסמינים הנגרמים מהשפעת המסה.
מיקרופרולקטינומות לרוב אינן גודלות בחלוף הזמן. במקרים נדירים מיקרופרולקטינומה גודלת למאקרופרולקטינומה. מצד שני, חלק מהמאקרופרולקטינומות העמידות לטיפול תרופתי נוטות לגדול מהר. ישנו קשר בין רמת הפרולקטין לגודל האדנומה (אם כי השונות ממקרה למקרה היא רבה). לרוב אם רמת הפרולקטין יציבה גם האדנומה לא גודלת. תוארו מקרים נדירים, שלמרות רמת פרולקטין יציבה האדנומה גדלה.

==אבחנה==

במטופל עם קליניקה חשודה, ראשית בודקים רמת פרולקטין. במידה ונמצאה רמת פרולקטין גבוהה יש לבחון האם מדובר בסיבה פיזיולוגית או סיבה משנית (בעיקר תרופות, תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס או אי ספיקת כליות). בשלב הבא מבצעים דימות תהודה מגנטית (MRI - Magnetic resonance imaging) של המוח בשביל לחפש אטיולוגיה באיזור ההיפופיזה. בדומה לבירורים אנדוקריניים אחרים, בשלב הראשון יש לאבחן היפרפרולקטינמיה ורק לאחר מכן יש להתקדם להדמיה. אסור לשכוח, שבאוכלוסיה הבריאה, כאשר מבוצע דימות תהודה מגנטית של המוח ללא חשד קליני למחלה היפופיזרית, ב-10% מהנבדקים נמצא מיקרואדנומה היפופיזרית. מסיבה זו במהלך בירור של היפרפרולקטינמיה, צריך בשלב ראשון לשלול עלייה פיזיולוגית ברמת הפרולקטין, במיוחד אם רמת פרולקטין גבוהה עד פי 2 בלבד מהגבול העליון של הנורמה. כחלק מהסיבות הפיזיולוגיות חשוב לשלול הריון, יש לוודא שבדיקת הדם נעשתה לאחר שעתיים של ערות, אחרי מנוחה של 20-30 דקות במקום הבדיקה, עם עדיפות שתלקח אחרי צום של מספר שעות (רמת הפרולקטין נשארת יציבה לאורך היום ולכן אין חשיבות לשעת הבדיקה). כפי שנאמר, בבדיקות הדם חשוב לשלול תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס או אי ספיקת כליות כגורמים לעלייה ברמת הפרולקטין.

חשוב לבדוק האם המטופל נוטל באופן קבוע או מזדמן תרופות שעלולות לגרום להיפרפרולקטינמיה. היפרפרולקטינמיה על רקע תרופות היא לעיתים אסימפטומטית, אבל בנשים עלולה לגרום להפרעות במחזור ולהפרשת חלב, ובגברים לירידה ביצר המיני ולהפרעות בזיקפה. בהיפרפרולקטינמיה על רקע תרופות, רמת הפרולקטין עולה עד 100 mcg/liter (או 2100 mIU/liter), פרט לתרופות [[Pramin]]{{כ}} (Metoclopramide){{כ}}, [[Phenothiazines]]{{כ}},ו-[[Risperidone]] שעלולות לגרום לעלייה משמעותית יותר. אם נמצאה תרופה שעלולה לגרום להיפרפרולקטינמיה רצוי להפסיק את לקיחתה למשך 72 שעות לפחות, או להחליף לתרופה אחרת שלא גורמת להיפרפרולקטינמיה, ולחזור על רמת פרולקטין. תרופות אנטי פסיכוטיות לא ניתן להפסיק ללא התייעצות עם הפסיכיאטר המטפל. תרופות אנטיפסיכוטיות שונות מעכבות קולטן לדופמין מסוג D2 באופן שונה ולכן גם מידת ההיפרפרולקטינמיה משתנה מתרופה לתרופה. [[Aripiprazole]] זו תרופה אנטיפסיכוטית לא טיפוסית (Atypical antipsychotic) שלא גורמת להיפרפרולקטינמיה ואף לעיתים מקטינה את רמת הפרולקטין. במקרה שלא ניתן להפסיק את התרופה וההיפרפרולקטינמיה לא הופיעה בו-זמנית עם התחלת נטילת התרופה אז מומלץ לבצע דימות תהודה מגנטית של ההיפופיזה לשלול תהליך תופס מקום בהיפופיזה או בסביבתה.

במקרים שיש חשש שההיפרפרולקטינמיה על רקע עקה (כמו בפחד מדקירות) כדאי לשקול ביצוע מבחן מנוחה (עקומת פרולקטין). במבחן מנוחה, ראשית מחדירים פרפרית ולאחר מכן לוקחים דגימות דם לפרולקטין כל 20-30 דקות במשך שעתיים, רצוי בזמן שהנבדק בשכיבה ובמנוחה מוחלטת. אם רמת הפרולקטין ההתחלתית גבוהה ובדגימות הבאות רואים מגמת ירידה עד לתחום הנורמה קרוב לוודאי שההיפרפרולקטינמיה על רקע של עקה. אם רמת הפרולקטין מעל 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) אז לרוב מדובר בפרולקטינומה או עלייה משנית לטיפול ב- [[Risperidone]]{{כ}} או [[Pramin]]{{כ}} (Metoclopramide), אם הרמה מעל 500 mcg/liter (או 10,600 mIU/liter)זה אבחנתי למאקרופרולקטינומה. רמת פרולקטין מאוד גבוהה עלולה לגרום להפרעה במדידה שמתבטאת ברמה נמוכה בהרבה מהרמה האמיתית (אפקט ע"ש הוק), לכן בכל מקרה של מאקרואדנומה עם רמת פרולקטין תקינה או מוגברת עד לערך של 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) בלבד, יש לחזור על המדידה לאחר דילול של הפלסמה, אחת ל-100 (מבטל את ההפרעה במדידה).

'''מאקרופרולקטין (Macroprolactin):''' זו מולקולה המורכבת ממספר יחידות של פרולקטין המחוברות בקשרים קו-ולנטים, לעיתים קשור לנוכחות נוגדנים כנגד פרולקטין. מאקרופרולקטין מתפנה בצורה איטית ולכן מצטבר וגורם למדידת רמת פרולקטין גבוהה, עם זאת, המאקרופרולקטין פחות פעיל ביולוגית ולרוב לא גורם לביטוי קליני. החשיבות של המאקרופרולקטין היא בעיקר כגורם לבדיקה חיובית כוזבת. התבחינים בשימוש בארץ חלקם מושפעים יותר וחלקם פחות מהנוכחות של מאקרופרולקטין. ישנן טכניקות מעבדתיות לפנות את המאקרופרולקטין מהדגימה ולמדוד רק את הפרולקטין המונומרי, אך הן יקרות ולא מבוצעות באופן שגרתי. במקרים שאין קליניקה אופיינית ובבדיקות חוזרות נמצאת רמת פרולקטין מוגברת, סביר להניח שהגורם הוא מאקרופרולקטינמיה.

'''הדמיה:''' ההדמייה הנבחרת של ההיפופיזה היא דימות תהודה מגנטית. במידה ואין אי ספיקת כליות או רגישות לגדוליניום יש לבצעה עם חומר ניגוד. אחרי שנשללו סיבות משניות, מבצעים הדמיה של ההיפופיזה עם דימות תהודה מגנטית של המוח מכוון להיפופיזה. במקרים שלא ניתן לבצע דימות תהודה מגנטית אז מומלץ לבצע טומוגרפיה ממוחשבת (CT - Computed tomography) של המוח מכוון להיפופיזה אם כי הבדיקה פחות יעילה לזיהוי של אדנומות קטנות וכן לזיהוי הגבולות של אדנומה גדולה. דימות תהודה מגנטית תקין לא שולל לחלוטין אדנומה קטנה ובחלק מהמקרים של היפרפרולקטינמיה אידיופאטית עם הזמן מאבחנים מיקרופרולקטינומה.

'''בירור נוסף:''' כאשר מאקרואדנומה משתרעת מעבר לתחום האוכף התורכי (Sella turcica) יש צורך בביצוע בדיקת שדות ראייה. בהיפרפרולקטינמיה עם ממצא של אדנומה, מומלץ לבדוק רמת [[פקטור גדילה דמוי אינסולין 1 (IGF-1 - Insulin-like growth factor 1)]], כי לא נדיר שהאדנומה המפרישה פרולקטין מפרישה גם הורמון גדילה, ואם האדנומה היא לא פרולקטינומה ולוחצת על גבעול ההיפופיזה יש לשלול שמדובר ב[[אקרומגליה (Acromegaly)]]. במאקרופרולקטינומה מומלץ לבצע הערכה של כל הצירים ההיפופיזרים בשביל לשלול חסרים ואילו במיקרופרולקטינומה נדיר למצוא חסרים הורמונלים לכן מומלץ למדוד רק אם יש חשד קליני.

==טיפול==

'''טיפול בפרולקטינומה:''' מטרת הטיפול בפרולקטינומה היא להשיג רמת פרולטין תקינה, להקטין את מסת הגידול וכן למנוע את תסמיני תת הפעילות של בלוטת המין. ברוב המקרים ניתן להשיג את מטרות הטיפול עם אגוניסטים לקולטן לדופמין. במקרה של מיקרופרולקטינומה ללא תסמינים אין הכרח לטפל כי נדיר שמיקרופרולקטינומה גודלת. במקרה של מיקרופרולקטינומה הגורמת רק להפרעה במחזור אפשר לטפל בגלולות. בחסרים של הורמוני ההיפופיזה מטפלים כמקובל, פרט לחוסר בהורמוני מין והורמון גדילה, שהפיכים בחלק מהמקרים אחרי טיפול מוצלח באגוניסט דופמינרגי. לרוב, תוך ימים ספורים מהתחלת הטיפול יש שיפור בתסמיני השפעת המסה (כאבי ראש והפרעות בשדות הראיה). נדיר שגידולים המגיבים לאגוניסטים של דופמין יפתחו עמידות לטיפול. חשוב במיוחד להתחיל במינון נמוך ולעלות מינון בהדרגה במאקרואדנומה גדולה, כיוון שכיווץ מהיר שלה עלול לגרום לדימום בגידול. בנשים עם מיקרופרולקטינומה הנכנסות לגיל הבלות (Menopause), ניתן להפסיק טיפול, אבל צריך להמשיך לעקוב אחרי רמת הפרולקטין ותסמינים נוירולוגיים. אם יש חשד שהאדנומה גדלה אז יש לבצע דימות תהודה מגנטית מכוון להיפופיזה. המעקב אחרי מטופלים באגוניסטים דופמינרגיים כולל מעקב אחרי התסמינים וכן רמת פרולקטין. מומלץ לחזור על בדיקת הדימות תהודה מגנטית אם רמת הפרולקטין עולה למרות הטיפול, מופיעים סימפטומים נוספים כמו הפרשת חלב או שמופיעים תסמינים נוירולוגיים כמו כאב ראש והפרעות בראיה. בגידול שנושק לעצבי הראיה יש צורך במעקב אחר שדות ראיה. ניתוח שמור למקרה של עמידות לטיפול באגוניסטים דופמינרגיים או אי סבילות לתרופות. טיפול קרינתי מומלץ במקרה של כישלון ניתוחי או פרולקטינומה אגרסיבית. טיפול ניתוחי דחוף יש לבצע רק במקרים של דימום גדול בגידול (Apoplexy). אפילו במקרה שפרולקטינומה לוחצת על עצבי הראייה וגורמת להפרעה בשדות הראייה מומלץ לטפל תרופתית (ולא ניתוחית) עקב ההשפעה המהירה (תוך ימים).

'''אגוניסטים דופמינרגיים:''' בארץ קיימים שני אגוניסטים דופמינרגיים המשמשים לטיפול בפרולקטינומה, [[Cabergolin]]{{כ}} ו-[[Bromocriptine]]. ברוב המקרים תרופת הבחירה היא [[Cabergolin]]{{כ}} כי היא יותר יעילה בהורדת רמת הפרולקטין, מכווצת את הגידול עם פחות תופעות לוואי (בחילות בעיקר) ובנוסף צורת המתן נוחה יותר. תופעות הלוואי של אגוניסטים דופמינרגיים כוללות בחילות והקאות, [[ירידת לחץ דם תנוחתית (Orthostatic hypotension)]], [[סחרחורות]], כאבי ראש ולעיתים נדירות גודש באף.
[[Cabergolin]]{{כ}} הוא אגוניסט סלקטיבי לקולטן דופמינרגי מתת סוג D2 שנמצא בשימוש הנרחב ביותר כטיפול לפרולקטינומות. משך הפעילות הארוך של [[Cabergolin]]{{כ}} מאפשר מתן התרופה אחת לשבוע. במינון של 1 מ"ג פעמיים בשבוע מושגת ירידה משמעותית ברמת הפרולקטין ב-95% מהמקרים. תגובה טובה במיוחד לאגוניסטים דופמינרגיים צפויה במיקרופרולקטינומה, בהיפרפרולקטינומה אידיופאטית ובחולים נאיבים לטיפול תרופתי. במיקרופרולקטינומה מתחילים בכדור שלם פעם בשבוע, כלומר 0.5 מ"ג לשבוע. במאקרופרולקטינומה גדולה, עקב החשש מכיווץ מהיר ודימום מתחילים בחצי כדור פעם בשבוע, כלומר 0.25 מ"ג ואחרי 4 שבועות חוזרים על רמת פרולקטין ומתאימים מינון. אחרי 12-24 חודשי טיפול מעל ל-80% מהאדנומות יתכווצו במעל ל-20%, וכ-30% יעלמו לחלוטין. טיפול ב-[[Cabergolin]]{{כ}} בחולים שטופלו לפני כן ב-[[Bromocriptine]]{{כ}} לרוב יוביל לכיווץ נוסף של הגידול, גם במקרים של עמידות לטיפול ב-[[Bromocriptine]]. מינון גבוה של [[Cabergolin]]{{כ}} (לפחות כ-3 מ"ג ליום כפי שניתן לחולי [[פרקינסון]]) גורם לדליפה של מסתמים בלב, לעומת המינון המקובל בטיפול בפרולקטינומה (1-2 מ"ג לשבוע) אשר בטוח. [[Bromocriptine]] הוא האגוניסט הדופמינרגי הראשון ששימש לטיפול בפרולקטינומות והסלקטיביות שלו לרצפטור לדופמין מסוג D2 הינה פחותה. [[Bromocriptine]] הוא האלטרנטיבה הטיפולית ל-[[Cabergolin]]{{כ}}, אבל עקב משך הפעולה הקצר הוא ניתן פעמיים ביום. המינון הטיפולי הוא 2.5 מ"ג עד 15 מ"ג ליום כאשר לרוב המינון הוא 7.5 מ"ג ליום או פחות. במקרים של עמידות לטיפול ב-[[Bromocriptine]], לעיתים משתמשים במינונים של 20-30 מ"ג ליום. שליטה ברמת הפרולקטין וכיווץ המסה מושגים בכ-85% במקרה של מיקרופרולקטינומה ובכ-70% במאקרופרולקטינומה.

'''הפסקת טיפול תרופתי:''' לאחר טיפול באגוניסטים דופמינרגיים במשך לפחות שנתיים, כאשר רמת הפרולקטין תקינה והאדנומה נעלמה, אפשר להפסיק טיפול ולעקוב, כאשר לרוב תושג הפוגה ממושכת. הסיכון לחזרה של פרולקטינומה נמצא ביחס ישר לגודל הפרולקטינומה אחרי הטיפול ולרמת הפרולקטין אחרי הטיפול.

'''פרולקטינומה עמידה:''' אם תחת טיפול באגוניסטים דופמינרגיים במינון המקסימאלי הנסבל רמת הפרולקטין עדיין מעל הנורמה והגידול לא התכווץ ביותר מ-50% מגודלו ההתחלתי, אז הפרולקטינומה מוגדרת כעמידה לטיפול. לפעמים אין התאמה בין גודל האדנומה ורמת הפרולקטין, הפרולקטין יורד אבל הפרולקטינומה לא מתכווצת או הפוך. לפעמים העמידות היא חלקית, כלומר הפרולקטינומה מגיבה למינון גבוה מהמקובל. כאשר המטופל לא סובל אגוניסטיים דופמינרגיים במינון המקובל, זה מוגדר כאי סבילות לתרופה. עמידות שכיחה יותר במאקרופרולקטינומה מאשר במיקרופרולקטינומה ויותר בגברים מאשר בנשים. בעמידות לאגוניסטים דופמינרגיים, לעיתים, יש צורך להעלות את מינון ה-[[Cabergolin]]{{כ}} עד ל-11 מ"ג לשבוע כדי להתגבר על העמידות. טיפול ממושך במינון גבוה עלול לגרום לדליפה של מסתמים בלב ולכן מצריך מעקב אקו לב.

'''טיפול בפרולקטינומה בהריון:''' בהריון רמת האסטרוגן הגבוהה גורמת להיפרפלזיה של תאים לקטוטרופיים, לכן רמת הפרולקטין עולה פי 10 ונפח ההיפופיזה גדל מעל לפי 2. בהריון, לרוב, מיקרואדנומה לא גדלה ומאקרואדנומה עלולה לגדול, אבל מקרואדנומה שמוגבלת לאוכף התורכי לרוב לא גורמת לסימפטומים עקב גדילה בזמן ההריון. במאקרואדנומה שנותחה או הוקרנה לפני ההריון הסיכון לגדילה נמוך מאוד, בדומה למיקרואדנומה. אין מידע על פגיעה בעובר או באם מטיפול ב-[[Cabergolin]]{{כ}} או ב-[[Bromocriptine]] בהריון, אם כי יש יותר מידע לגבי בטיחות של [[Bromocriptine]] בהריון, אבל גם טיפול ב-[[Cabergolin]]{{כ}} אפשרי. באופן כללי המידע הקיים על בטיחות לעובר לא מספק ומומלץ שכל אישה שמטופלת באגוניסטים דופמינרגיים ומתעברת תפסיק את הטיפול, אלא אם כן סובלת ממאקרואדנומה בשל חשש שתגדל בהריון. אחרי הפסקת טיפול באגוניסט דופמינרגי בהריון לא מומלץ לעקוב אחרי רמת הפרולקטין, כי אם עולה לא ברורה המשמעות לנוכך העלייה הפיזיולוגית. בנוסף, בהריון לא מומלץ לחזור על בדיקת דימות תהודה מגנטית, אלא אם כן יש כאבי ראש קשים חדשים, החמרה קיצונית בכאבי ראש קיימים או שינויים בראייה, אז חובה לבצע בדיקת שדות ראייה, ואם יש חסר חדש אז מומלץ לבצע דימות תהודה מגנטית של ההיפופיזה ללא גדוליניום. באישה עם מאקרופרולקטינומה שלא מתכווצת משמעותית תחת טיפול או אי-סבילות לאגוניסטים דופמינרגיים, המעוניינת להיכנס להריון, כדאי לשקול טיפול ניתוחי לפני הכניסה להריון.

'''היפרפרולקטינמיה מסיבות אחרות:''' ברוב המקרים של היפרפרולקטינמיה על רקע תרופתי, כאשר המטופל חסר תסמינים, אין צורך בטיפול, אבל כאשר יש תסמינים של תת פעילות של בלוטת המין או [[אוסטאופורוזיס]] (Osteoporosis) ואין אפשרות להפסיק את התרופה או להמיר אותה בתרופה אחרת אז מומלץ לשקול טיפול באסטרוגן או טסטוסטרון. טיפול באגוניסטים דופמינרגיים באנשים המטופלים בתרופות אנטיפסיכוטיות נמצא במחלוקת. אמנם לרוב משפר את ההיפרפרולקטינמיה אך עלול לגרום להחמרה בפסיכוזה. בהיפרפרולקטינמיה משנית ל[[תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס]] הטיפול הוא [[Eltroxin]]{{כ}} (Levothyroxin).

== פרוגנוזה ==

== דגלים אדומים ==

חשוב לברר כל מקרה של היפרפרולקטינמיה, כי גם היפרפרולקטינמיה קלה יכולה להיות ביטוי של גידול שלוחץ על גבעול ההיפופיזה. בנוכחות מאקרואדנומה בהיפופיזה, לעיתים קשה לאבחן בין פרולקטינומה לבין אדנומה לא מתפקדת עם לחץ על הגבול, אך אם רמת הפרולקטין מעל 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) אז קרוב לוודאי שמדובר בפרולקטינומה. טיפול באגוניסטים דופמינרגיים בהיפרפרולקטינמיה עקב לחץ על הגבעול או עקב סיבות אחרות יקטין את רמת הפרולקטין וישפר תסמינים, כך שהתגובה לטיפול לא מהווה עדות לנוכחות פרולקטינומה. בהיפרפרולקטינמיה ללא קליניקה מתאימה צריך לחשוב על מאקרופרולקטינמיה. בכל מקרה של מאקרואדנומה עם פרולקטין תקין או מוגבר מעט, יש לבצע מדידת פרולקטין מסרום מהול, 1:100, כדי לשלול אפשרות שהפרולקטין תקין עקב הפרעה במדידה. תת פעילות של בלוטת התריס עלולה לגרום להיפרפרולקטינמיה וכן להגדלה של ההיפופיזה, תמונה שעלולה לבלבל עם פרולקטינומה.

== ביבליוגרפיה ==

== קישורים חיצוניים ==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

# Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, Kleinberg DL, Montori VM, Schlechte JA, Wass JA; Endocrine Society. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Feb;96(2):273-88. doi: 10.1210/jc.2010-1692. Review. PubMed PMID: 21296991.
# Colao A, Savastano S. Medical treatment of prolactinomas. Nat Rev Endocrinol. 2011 May;7(5):267-78. doi: 10.1038/nrendo.2011.37. Epub 2011 Mar 22. Review. PubMed PMID: 21423245.
# Mancini T, Casanueva FF, Giustina A. Hyperprolactinemia and prolactinomas. Endocrinol Metab Clin North Am. 2008 Mar;37(1):67-99, viii. doi: 10.1016/j.ecl.2007.10.013. Review. PubMed PMID: 18226731.
</div>
</blockquote>

{{ייחוס|[[משתמש:עמיר בשקין|ד"ר עמיר בשקין]]}}

{{רישיון cc}}

[[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]

גישה להיפרפרולקטינמיה - Approach to hyperprolactinaemia

2014-03-31T15:42:58Z

יריב קשת:

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=היפרפרולקטינמיה,
|שם לועזי= Hyperprolactinaemia
|שמות נוספים=יתר פרולקטין בדם
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=[[משתמש:עמיר בשקין|ד"ר עמיר בשקין]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|פרולקטין}}

פרולקטין הוא הורמון חלבוני המופרש מתאים לקטוטרופיים (Lactotrophs) בהיפופיזה הקדמית. [[הנקה]] היא הגירוי הפיזיולוגי העיקרי להפרשת פרולקטין והעלייה ברמת הפרולקטין גורמת ל[[הפרשת חלב (Galactorrhea)]]. גורמים חשובים נוספים בגירוי הפרשת פרולקטין הם אסטרוגן ו[[הורמון משחרר תירוטרופין (TRH - Thyrotropin-releasing hormon)]]. מקרים רבים של היפרפרולקטינמיה קלה נגרמים מגירוי פיזיולוגי, לכן חשוב לבדוק את רמת הפרולקטין בתנאים הנכונים בכדי להימנע מבדיקות הדמיה מיותרות. הפתולוגיה העיקרית שגורמת להיפרפרולקטינמיה היא אדנומה היפופיזרית. מדובר בגידול שפיר שבחלק מהמקרים אפילו לא מצריך טיפול רק מעקב. ברוב המוחלט של המקרים, הטיפול הוא תרופתי. בחלק לא מבוטל מהמקרים מושגת הפוגה (Remission) ארוכת טווח לאחר טיפול תרופתי בלבד. הפרשת הפרולקטין מההיפופיזה הקדמית מעוכבת בקביעות על ידי הפרשת דופמין (Dopamin) מההיפותלמוס. דופמין מופרש למערכת הפורטלית (רשת כלי דם ורידיים המקשרת בין ההיפותלמוס להיפופיזה) ומשם נקשר לקולטנים דופמינרגיים מתת קבוצה D2 על התאים הלקטוטרופיים. המערכת הפורטלית נמצאת באזור גבעול ההיפופיזה (Pituitary stalk), לחץ על גבעול ההיפופיזה עלול להפריע לדיכוי הדופמינרגי העובר במערכת הפורטלית. מסיבה זו כל תהליך תופס מקום בהיפופיזה, בהיפותלמוס או סמוך להם, עלול לגרום להיפרפרולקטינמיה. הקליניקה שנובעת מרמת הפרולקטין הגבוהה כוללת בעיקר [[תת פעילות של בלוטת המין (Hypodonadism)]] והפרשת חלב. תסמינים נוספים נגרמים כתוצאה מאפקט המסה (Mass effect), בעיקר תסמינים נוירולוגיים כמו [[כאב ראש]] והפרעות בראיה. בניגוד לנשים צעירות, בגברים ובנשים הנמצאות בגיל הבלות הופעת הפרשת חלב הינה ממצא נדיר, כי רקמת השד נחשפת לרמות נמוכות של אסטרוגן.

== אפידמיולוגיה ==

היפרפרולקטינמיה היא אחת מהסיבות השכיחות ביותר לפנייה לבירור אנדוקריני וכן אחת הסיבות השכיחות ל[[אל וסת (amenorrhea)]] שניונית. הסיבה השכיחה ביותר להיפרפרולקטינמיה פתולוגית (שלא נובעת מגירוי פיזיולוגי ולא משנית לטיפול תרופתי) היא המצאות [[אדנומה היפופיזרית]], ומבין אלו פרולקטינומה היא השכיחה ביותר, ושנייה לה - אדנומה היפופיזרית לא מתפקדת (NFPA‏ - Nonfunctioning pituitary adenoma).

==אטיולוגיה==

הגורמים להיפרפרולקטינמיה נחלקים לגורמים פיזיולוגים, פרמקולוגים ופתולוגים. הפרשת פרולקטין מוגברת במגוון מצבים פיזיולוגיים, כולל [[הריון]], [[הנקה]], שינה ו[[מאמץ גופני]]. תרופות הן סיבה שכיחה נוספת להיפרפרולקטינמיה, בעיקר תרופות אנטי דופמינרגיות. קבוצה חשובה של תרופות שמעכבות את הרצפטור לדופמין מסוג D2 הן התרופות האנטי פסיכוטיות, בעיקר [[Risperidone]], [[Phenothiazine]] וכן [[Haloperidol]], ומקבוצת האנטי פסיכוטיות החדשות בעיקר [[Solian]]{{כ}} (Amisulpride). קבוצה שנייה של תרופות אנטי דופמינרגיות הן תרופות המשפיעות על תנועתיות הקיבה, בעיקר [[Pramin]]{{כ}} (Metoclopramide) וכן [[Motilium]]{{כ}} (Domperidone). תרופות הגורמות להיפרפרולקטינמיה קלה יותר הן בעיקר מקבוצת מעכבי ספיגת סרוטונין בררניים (Selective serotonin reuptake inhibitors - SSRI) וכן תרופה להורדת לחץ דם מקבוצת מעכבי תעלות סידן [[Verapamil]].

הגורם השכיח ביותר להפרשה פתולוגית של פרולקטין הוא הפרשה אוטונומית של פרולקטין מאדנומה של תאים לקטוטרופיים. פתולוגיה שכיחה נוספת היא מסה הלוחצת על גבעול ההיפופיזה ומפריעה לדיכוי הדופמינרגי. המסה יכולה להיות גידול, תהליך דלקתי או וסקולרי. סיבות נוספות כוללות: [[אי ספיקת כליות]], [[אי ספיקת כבד]], [[תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס]] ו[[תסמונת השחלה הפוליציסטית]]. היפרפרולקטינמיה עם קליניקה מתאימה, ללא גורם משני וללא ממצא בהדמיה נקראת היפרפרולקטינמיה ממקור לא ידוע (Idiopathic). ב-10% מהמקרים, בחלוף הזמן מאובחנת מיקרופרולקטינומה, וב-30% ההיפרפרולקטינמיה חולפת.

'''פרולקטינומה (Prolactinoma):''' פרולקטינומה היא האדנומה ההיפופיזרית השכיחה ביותר, מהווה כ-40% מהאדנומות ההיפופיזריות, מופיעה בשכיחות של כ-100 מתוך מיליון איש, בקהילה הבוגרת. בטווח גילאים של 20-50, פרולקטינומה שכיחה פי 10 בנשים יותר מבגברים. בנשים שכיח יותר למצוא מיקרופרולקטינומות (מוגדר כבעל קוטר הקטן מ-10 מ"מ) ובגברים מאקרופרולקטינומות (בעל קוטר גדול מ-10 מ"מ), ייתכן שההסבר לכך נובע מההבדל בביטוי הקליני. בנשים הקליניקה ברורה יותר ומתבטאת בהפסקה של המחזור והפרשת חלב, ואילו בגברים חלה התפתחות איטית של ירידה בליבידו ו[[הפרעה בזקפה]]. גברים נוטים להתעלם מהירידה בליבידו וההפרעה בזקפה ובשל כך המחלה מאובחנת מאוחר יותר, כאשר הפרולקטינומה גדולה יותר וגורמת לכאבי ראש והפרעות בראיה. לאחר גיל 60 השכיחות של פרולקטינומה בין המינים זהה. בילדים ומתבגרים פרולקטינומה איננה שכיחה אך מהווה כ-50% מהאדנומות בהיפופיזה.

'''מקרים מיוחדים:''' פרולקטינומה יכולה להיות ביטוי של תסמונת גנטית. במבוגרים, בעיקר כחלק מ-[[תסמונת MEN1]], ובילדים בעיקר כחלק מ-[[תסמונת מק'קון אולברייט]] (McCune-Albright syndrome). בממוצע, כ-20% מחולי תסמונת MEN1 יפתחו פרולקטינומה, ובהשוואה למקרים הספורדים, תתפתח מאקרופרולקטינומה בשכיחות גבוהה יותר ובעלת תגובתיות ירודה לטיפול התרופתי. פרולקטינומה הגדילה מהר או חודרת לרקמות סמוכות נקראת פרולקטינומה אגרסיבית או לא טיפוסית (atypical prolactinoma). המהלך שלה יותר אגרסיבי, היא עמידה יותר לטיפול התרופתי, ובעלת שיעור חזרה גבוה יותר לאחר טיפול ניתוחי. במקרים אלו הפרוגנוזה עשויה להיות גרועה. פרולקטינומה ממאירה היא נדירה ביותר. האבחנה נקבעת לאחר מציאת גרורות מרוחקות. הפרוגנוזה במקרה זה היא גרועה.

==קליניקה==

היפרפרולקטינמיה פתולוגית גורמת לדיכוי הפרשת [[הורמון משחרר גונדוטרופינים (GnRH - gonadotropin releasing hormone)]] ועקב כך לירידה בהפרשת גונדוטרופינים (FSH ו LH). התסמינים נחלקים לשתי קבוצות, תת פעילות של בלוטת המין ואפקט המסה. הירידה בגונדוטרופינים גורמת לתת פעילות של בלוטת המין ולירידה בהורמוני המין בנשים ובגברים. המסה ההיפופיזרית כשלעצמה גורמת לתסמינים עקב לחץ מקומי על הרקמות, בעיקר [[כאב ראש]] והפרעה בשדה הראייה במיוחד כשמדובר במאקרופרולקטינומה. שיתוק של עצבים קרניאליים אופיניים למאקרופרולקטינומה אגרסיבית או פרולקטינומה ממאירה. בנשים הנמצאות בגילאי הפוריות הקליניקה כוללת בעיקר הפרעות בפוריות, [[מיעוט במחזורים (Oligomenorrhea)]] או אל וסת והפרשת חלב. קיימת התאמה בין רמת הפרולקטין לחומרת ההיפוגונדיזם. כשרמת הפרולקטין גבוהה עד פי 2.5 מהגבול העליון של הנורמה תהיה הפרעה בפוריות בלבד, לעיתים עם מחזור סדיר, ואילו אישה עם רמת פרולקטין גבוהה מחמש פעמים הגבול העליון של הנורמה תסבול מאל וסת, גלי חום ויובש ואגינלי. בטווח הביניים האישה תסבול מהפרעות במחזור. לרוב הנשים עם היפרפרולקטינמיה אין הפרשת חלב, ומצד שני לנשים רבות עם הפרשת חלב אין היפרפרולקטינמיה, במיוחד לאחר הריונות, כך שהפרשת חלב לבדה אינה תסמין ספציפי להיפרפרולקטינמיה. בגברים, הקליניקה כוללת בעיקר [[ירידה ביצר המין (Libido)]], הפרעות בזקפה, [[גינקומסטיה (Gynecomastia)]] ולעיתים נדירות הפרשת חלב. בדומה לנשים קיימת התאמה בין רמת הפרולקטין לתסמינים. בגברים, תת פעילות של בלוטת המין גורמת בטווח הקצר לירידה בליבידו ולעייפות, ובטווח הארוך לירידה במסת השרירים, בתשעורת ובצפיפות העצם. נשים פוסטמנופאוזליות נמצאות כבר במצב של תת פעילות של בלוטת המין ורמות אסטרוגן נמוכות ולכן לא ירגישו שינוי בתחום זה, כמו כן הפרשת חלב איננה שכיחה. עם זאת במקרים עם מסה גדולה יהיו תסמינים הנגרמים מהשפעת המסה.
מיקרופרולקטינומות לרוב אינן גודלות בחלוף הזמן. במקרים נדירים מיקרופרולקטינומה גודלת למאקרופרולקטינומה. מצד שני, חלק מהמאקרופרולקטינומות העמידות לטיפול תרופתי נוטות לגדול מהר. ישנו קשר בין רמת הפרולקטין לגודל האדנומה (אם כי השונות ממקרה למקרה היא רבה). לרוב אם רמת הפרולקטין יציבה גם האדנומה לא גודלת. תוארו מקרים נדירים, שלמרות רמת פרולקטין יציבה האדנומה גדלה.

==אבחנה==

במטופל עם קליניקה חשודה, ראשית בודקים רמת פרולקטין. במידה ונמצאה רמת פרולקטין גבוהה יש לבחון האם מדובר בסיבה פיזיולוגית או סיבה משנית (בעיקר תרופות, תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס או אי ספיקת כליות). בשלב הבא מבצעים דימות תהודה מגנטית (MRI - Magnetic resonance imaging) של המוח בשביל לחפש אטיולוגיה באיזור ההיפופיזה. בדומה לבירורים אנדוקריניים אחרים, בשלב הראשון יש לאבחן היפרפרולקטינמיה ורק לאחר מכן יש להתקדם להדמיה. אסור לשכוח, שבאוכלוסיה הבריאה, כאשר מבוצע דימות תהודה מגנטית של המוח ללא חשד קליני למחלה היפופיזרית, ב-10% מהנבדקים נמצא מיקרואדנומה היפופיזרית. מסיבה זו במהלך בירור של היפרפרולקטינמיה, צריך בשלב ראשון לשלול עלייה פיזיולוגית ברמת הפרולקטין, במיוחד אם רמת פרולקטין גבוהה עד פי 2 בלבד מהגבול העליון של הנורמה. כחלק מהסיבות הפיזיולוגיות חשוב לשלול הריון, יש לוודא שבדיקת הדם נעשתה לאחר שעתיים של ערות, אחרי מנוחה של 20-30 דקות במקום הבדיקה, עם עדיפות שתלקח אחרי צום של מספר שעות (רמת הפרולקטין נשארת יציבה לאורך היום ולכן אין חשיבות לשעת הבדיקה). כפי שנאמר, בבדיקות הדם חשוב לשלול תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס או אי ספיקת כליות כגורמים לעלייה ברמת הפרולקטין.

חשוב לבדוק האם המטופל נוטל באופן קבוע או מזדמן תרופות שעלולות לגרום להיפרפרולקטינמיה. היפרפרולקטינמיה על רקע תרופות היא לעיתים אסימפטומטית, אבל בנשים עלולה לגרום להפרעות במחזור ולהפרשת חלב, ובגברים לירידה ביצר המיני ולהפרעות בזיקפה. בהיפרפרולקטינמיה על רקע תרופות, רמת הפרולקטין עולה עד 100 mcg/liter (או 2100 mIU/liter), פרט לתרופות [[pramin]]{{כ}} (metoclopramide){{כ}}, [[Phenothiazines]]{{כ}},ו-[[Risperidone]] שעלולות לגרום לעלייה משמעותית יותר. אם נמצאה תרופה שעלולה לגרום להיפרפרולקטינמיה רצוי להפסיק את לקיחתה למשך 72 שעות לפחות, או להחליף לתרופה אחרת שלא גורמת להיפרפרולקטינמיה, ולחזור על רמת פרולקטין. תרופות אנטי פסיכוטיות לא ניתן להפסיק ללא התייעצות עם הפסיכיאטר המטפל. תרופות אנטיפסיכוטיות שונות מעכבות קולטן לדופמין מסוג D2 באופן שונה ולכן גם מידת ההיפרפרולקטינמיה משתנה מתרופה לתרופה. [[aripiprazole]] זו תרופה אנטיפסיכוטית לא טיפוסית (atypical antipsychotic) שלא גורמת להיפרפרולקטינמיה ואף לעיתים מקטינה את רמת הפרולקטין. במקרה שלא ניתן להפסיק את התרופה וההיפרפרולקטינמיה לא הופיעה בו-זמנית עם התחלת נטילת התרופה אז מומלץ לבצע דימות תהודה מגנטית של ההיפופיזה לשלול תהליך תופס מקום בהיפופיזה או בסביבתה.

במקרים שיש חשש שההיפרפרולקטינמיה על רקע עקה (כמו בפחד מדקירות) כדאי לשקול ביצוע מבחן מנוחה (עקומת פרולקטין). במבחן מנוחה, ראשית מחדירים פרפרית ולאחר מכן לוקחים דגימות דם לפרולקטין כל 20-30 דקות במשך שעתיים, רצוי בזמן שהנבדק בשכיבה ובמנוחה מוחלטת. אם רמת הפרולקטין ההתחלתית גבוהה ובדגימות הבאות רואים מגמת ירידה עד לתחום הנורמה קרוב לוודאי שההיפרפרולקטינמיה על רקע של עקה. אם רמת הפרולקטין מעל 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) אז לרוב מדובר בפרולקטינומה או עלייה משנית לטיפול ב- [[risperidone]]{{כ}} או [[pramin]]{{כ}} (metoclopramide), אם הרמה מעל 500 mcg/liter (או 10,600 mIU/liter)זה אבחנתי למאקרופרולקטינומה. רמת פרולקטין מאוד גבוהה עלולה לגרום להפרעה במדידה שמתבטאת ברמה נמוכה בהרבה מהרמה האמיתית (אפקט ע"ש הוק), לכן בכל מקרה של מאקרואדנומה עם רמת פרולקטין תקינה או מוגברת עד לערך של 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) בלבד, יש לחזור על המדידה לאחר דילול של הפלסמה, אחת ל-100 (מבטל את ההפרעה במדידה).

'''מאקרופרולקטין (macroprolactin):''' זו מולקולה המורכבת ממספר יחידות של פרולקטין המחוברות בקשרים קו-ולנטים, לעיתים קשור לנוכחות נוגדנים כנגד פרולקטין. מאקרופרולקטין מתפנה בצורה איטית ולכן מצטבר וגורם למדידת רמת פרולקטין גבוהה, עם זאת, המאקרופרולקטין פחות פעיל ביולוגית ולרוב לא גורם לביטוי קליני. החשיבות של המאקרופרולקטין היא בעיקר כגורם לבדיקה חיובית כוזבת. התבחינים בשימוש בארץ חלקם מושפעים יותר וחלקם פחות מהנוכחות של מאקרופרולקטין. ישנן טכניקות מעבדתיות לפנות את המאקרופרולקטין מהדגימה ולמדוד רק את הפרולקטין המונומרי, אך הן יקרות ולא מבוצעות באופן שגרתי. במקרים שאין קליניקה אופיינית ובבדיקות חוזרות נמצאת רמת פרולקטין מוגברת, סביר להניח שהגורם הוא מאקרופרולקטינמיה.

'''הדמיה:''' ההדמייה הנבחרת של ההיפופיזה היא דימות תהודה מגנטית. במידה ואין אי ספיקת כליות או רגישות לגדוליניום יש לבצעה עם חומר ניגוד. אחרי שנשללו סיבות משניות, מבצעים הדמיה של ההיפופיזה עם דימות תהודה מגנטית של המוח מכוון להיפופיזה. במקרים שלא ניתן לבצע דימות תהודה מגנטית אז מומלץ לבצע טומוגרפיה ממוחשבת (CT - Computed tomography) של המוח מכוון להיפופיזה אם כי הבדיקה פחות יעילה לזיהוי של אדנומות קטנות וכן לזיהוי הגבולות של אדנומה גדולה. דימות תהודה מגנטית תקין לא שולל לחלוטין אדנומה קטנה ובחלק מהמקרים של היפרפרולקטינמיה אידיופאטית עם הזמן מאבחנים מיקרופרולקטינומה.

'''בירור נוסף:''' כאשר מאקרואדנומה משתרעת מעבר לתחום האוכף התורכי (sella turcica) יש צורך בביצוע בדיקת שדות ראייה. בהיפרפרולקטינמיה עם ממצא של אדנומה, מומלץ לבדוק רמת [[פקטור גדילה דמוי אינסולין 1 (IGF-1 - Insulin-like growth factor 1)]], כי לא נדיר שהאדנומה המפרישה פרולקטין מפרישה גם הורמון גדילה, ואם האדנומה היא לא פרולקטינומה ולוחצת על גבעול ההיפופיזה יש לשלול שמדובר ב[[אקרומגליה (Acromegaly)]]. במאקרופרולקטינומה מומלץ לבצע הערכה של כל הצירים ההיפופיזרים בשביל לשלול חסרים ואילו במיקרופרולקטינומה נדיר למצוא חסרים הורמונלים לכן מומלץ למדוד רק אם יש חשד קליני.

==טיפול==

'''טיפול בפרולקטינומה:''' מטרת הטיפול בפרולקטינומה היא להשיג רמת פרולטין תקינה, להקטין את מסת הגידול וכן למנוע את תסמיני תת הפעילות של בלוטת המין. ברוב המקרים ניתן להשיג את מטרות הטיפול עם אגוניסטים לקולטן לדופמין. במקרה של מיקרופרולקטינומה ללא תסמינים אין הכרח לטפל כי נדיר שמיקרופרולקטינומה גודלת. במקרה של מיקרופרולקטינומה הגורמת רק להפרעה במחזור אפשר לטפל בגלולות. בחסרים של הורמוני ההיפופיזה מטפלים כמקובל, פרט לחוסר בהורמוני מין והורמון גדילה, שהפיכים בחלק מהמקרים אחרי טיפול מוצלח באגוניסט דופמינרגי. לרוב, תוך ימים ספורים מהתחלת הטיפול יש שיפור בתסמיני השפעת המסה (כאבי ראש והפרעות בשדות הראיה). נדיר שגידולים המגיבים לאגוניסטים של דופמין יפתחו עמידות לטיפול. חשוב במיוחד להתחיל במינון נמוך ולעלות מינון בהדרגה במאקרואדנומה גדולה, כיוון שכיווץ מהיר שלה עלול לגרום לדימום בגידול. בנשים עם מיקרופרולקטינומה הנכנסות לגיל הבלות (Menopause), ניתן להפסיק טיפול, אבל צריך להמשיך לעקוב אחרי רמת הפרולקטין ותסמינים נוירולוגיים. אם יש חשד שהאדנומה גדלה אז יש לבצע דימות תהודה מגנטית מכוון להיפופיזה. המעקב אחרי מטופלים באגוניסטים דופמינרגיים כולל מעקב אחרי התסמינים וכן רמת פרולקטין. מומלץ לחזור על בדיקת הדימות תהודה מגנטית אם רמת הפרולקטין עולה למרות הטיפול, מופיעים סימפטומים נוספים כמו הפרשת חלב או שמופיעים תסמינים נוירולוגיים כמו כאב ראש והפרעות בראיה. בגידול שנושק לעצבי הראיה יש צורך במעקב אחר שדות ראיה. ניתוח שמור למקרה של עמידות לטיפול באגוניסטים דופמינרגיים או אי סבילות לתרופות. טיפול קרינתי מומלץ במקרה של כישלון ניתוחי או פרולקטינומה אגרסיבית. טיפול ניתוחי דחוף יש לבצע רק במקרים של דימום גדול בגידול (Apoplexy). אפילו במקרה שפרולקטינומה לוחצת על עצבי הראייה וגורמת להפרעה בשדות הראייה מומלץ לטפל תרופתית (ולא ניתוחית) עקב ההשפעה המהירה (תוך ימים).

'''אגוניסטים דופמינרגיים:''' בארץ קיימים שני אגוניסטים דופמינרגיים המשמשים לטיפול בפרולקטינומה, [[Cabergolin]]{{כ}} ו-[[Bromocriptine]]. ברוב המקרים תרופת הבחירה היא [[Cabergolin]]{{כ}} כי היא יותר יעילה בהורדת רמת הפרולקטין, מכווצת את הגידול עם פחות תופעות לוואי (בחילות בעיקר) ובנוסף צורת המתן נוחה יותר. תופעות הלוואי של אגוניסטים דופמינרגיים כוללות בחילות והקאות, [[ירידת לחץ דם תנוחתית (Orthostatic hypotension)]], [[סחרחורות]], כאבי ראש ולעיתים נדירות גודש באף.
[[Cabergolin]]{{כ}} הוא אגוניסט סלקטיבי לקולטן דופמינרגי מתת סוג D2 שנמצא בשימוש הנרחב ביותר כטיפול לפרולקטינומות. משך הפעילות הארוך של [[Cabergolin]]{{כ}} מאפשר מתן התרופה אחת לשבוע. במינון של 1 מ"ג פעמיים בשבוע מושגת ירידה משמעותית ברמת הפרולקטין ב-95% מהמקרים. תגובה טובה במיוחד לאגוניסטים דופמינרגיים צפויה במיקרופרולקטינומה, בהיפרפרולקטינומה אידיופאטית ובחולים נאיבים לטיפול תרופתי. במיקרופרולקטינומה מתחילים בכדור שלם פעם בשבוע, כלומר 0.5 מ"ג לשבוע. במאקרופרולקטינומה גדולה, עקב החשש מכיווץ מהיר ודימום מתחילים בחצי כדור פעם בשבוע, כלומר 0.25 מ"ג ואחרי 4 שבועות חוזרים על רמת פרולקטין ומתאימים מינון. אחרי 12-24 חודשי טיפול מעל ל-80% מהאדנומות יתכווצו במעל ל-20%, וכ-30% יעלמו לחלוטין. טיפול ב-[[Cabergolin]]{{כ}} בחולים שטופלו לפני כן ב-[[Bromocriptine]]{{כ}} לרוב יוביל לכיווץ נוסף של הגידול, גם במקרים של עמידות לטיפול ב-[[Bromocriptine]]. מינון גבוה של [[Cabergolin]]{{כ}} (לפחות כ-3 מ"ג ליום כפי שניתן לחולי [[פרקינסון]]) גורם לדליפה של מסתמים בלב, לעומת המינון המקובל בטיפול בפרולקטינומה (1-2 מ"ג לשבוע) אשר בטוח. [[Bromocriptine]] הוא האגוניסט הדופמינרגי הראשון ששימש לטיפול בפרולקטינומות והסלקטיביות שלו לרצפטור לדופמין מסוג D2 הינה פחותה. [[Bromocriptine]] הוא האלטרנטיבה הטיפולית ל-[[Cabergolin]]{{כ}}, אבל עקב משך הפעולה הקצר הוא ניתן פעמיים ביום. המינון הטיפולי הוא 2.5 מ"ג עד 15 מ"ג ליום כאשר לרוב המינון הוא 7.5 מ"ג ליום או פחות. במקרים של עמידות לטיפול ב-[[Bromocriptine]], לעיתים משתמשים במינונים של 20-30 מ"ג ליום. שליטה ברמת הפרולקטין וכיווץ המסה מושגים בכ-85% במקרה של מיקרופרולקטינומה ובכ-70% במאקרופרולקטינומה.

'''הפסקת טיפול תרופתי:''' לאחר טיפול באגוניסטים דופמינרגיים במשך לפחות שנתיים, כאשר רמת הפרולקטין תקינה והאדנומה נעלמה, אפשר להפסיק טיפול ולעקוב, כאשר לרוב תושג הפוגה ממושכת. הסיכון לחזרה של פרולקטינומה נמצא ביחס ישר לגודל הפרולקטינומה אחרי הטיפול ולרמת הפרולקטין אחרי הטיפול.

'''פרולקטינומה עמידה:''' אם תחת טיפול באגוניסטים דופמינרגיים במינון המקסימאלי הנסבל רמת הפרולקטין עדיין מעל הנורמה והגידול לא התכווץ ביותר מ-50% מגודלו ההתחלתי, אז הפרולקטינומה מוגדרת כעמידה לטיפול. לפעמים אין התאמה בין גודל האדנומה ורמת הפרולקטין, הפרולקטין יורד אבל הפרולקטינומה לא מתכווצת או הפוך. לפעמים העמידות היא חלקית, כלומר הפרולקטינומה מגיבה למינון גבוה מהמקובל. כאשר המטופל לא סובל אגוניסטיים דופמינרגיים במינון המקובל, זה מוגדר כאי סבילות לתרופה. עמידות שכיחה יותר במאקרופרולקטינומה מאשר במיקרופרולקטינומה ויותר בגברים מאשר בנשים. בעמידות לאגוניסטים דופמינרגיים, לעיתים, יש צורך להעלות את מינון ה-[[Cabergolin]]{{כ}} עד ל-11 מ"ג לשבוע כדי להתגבר על העמידות. טיפול ממושך במינון גבוה עלול לגרום לדליפה של מסתמים בלב ולכן מצריך מעקב אקו לב.

'''טיפול בפרולקטינומה בהריון:''' בהריון רמת האסטרוגן הגבוהה גורמת להיפרפלזיה של תאים לקטוטרופיים, לכן רמת הפרולקטין עולה פי 10 ונפח ההיפופיזה גדל מעל לפי 2. בהריון, לרוב, מיקרואדנומה לא גדלה ומאקרואדנומה עלולה לגדול, אבל מקרואדנומה שמוגבלת לאוכף התורכי לרוב לא גורמת לסימפטומים עקב גדילה בזמן ההריון. במאקרואדנומה שנותחה או הוקרנה לפני ההריון הסיכון לגדילה נמוך מאוד, בדומה למיקרואדנומה. אין מידע על פגיעה בעובר או באם מטיפול ב-[[Cabergolin]]{{כ}} או ב-[[Bromocriptine]] בהריון, אם כי יש יותר מידע לגבי בטיחות של [[Bromocriptine]] בהריון, אבל גם טיפול ב-[[Cabergolin]]{{כ}} אפשרי. באופן כללי המידע הקיים על בטיחות לעובר לא מספק ומומלץ שכל אישה שמטופלת באגוניסטים דופמינרגיים ומתעברת תפסיק את הטיפול, אלא אם כן סובלת ממאקרואדנומה בשל חשש שתגדל בהריון. אחרי הפסקת טיפול באגוניסט דופמינרגי בהריון לא מומלץ לעקוב אחרי רמת הפרולקטין, כי אם עולה לא ברורה המשמעות לנוכך העלייה הפיזיולוגית. בנוסף, בהריון לא מומלץ לחזור על בדיקת דימות תהודה מגנטית, אלא אם כן יש כאבי ראש קשים חדשים, החמרה קיצונית בכאבי ראש קיימים או שינויים בראייה, אז חובה לבצע בדיקת שדות ראייה, ואם יש חסר חדש אז מומלץ לבצע דימות תהודה מגנטית של ההיפופיזה ללא גדוליניום. באישה עם מאקרופרולקטינומה שלא מתכווצת משמעותית תחת טיפול או אי-סבילות לאגוניסטים דופמינרגיים, המעוניינת להיכנס להריון, כדאי לשקול טיפול ניתוחי לפני הכניסה להריון.

'''היפרפרולקטינמיה מסיבות אחרות:''' ברוב המקרים של היפרפרולקטינמיה על רקע תרופתי, כאשר המטופל חסר תסמינים, אין צורך בטיפול, אבל כאשר יש תסמינים של תת פעילות של בלוטת המין או [[אוסטאופורוזיס]] (Osteoporosis) ואין אפשרות להפסיק את התרופה או להמיר אותה בתרופה אחרת אז מומלץ לשקול טיפול באסטרוגן או טסטוסטרון. טיפול באגוניסטים דופמינרגיים באנשים המטופלים בתרופות אנטיפסיכוטיות נמצא במחלוקת. אמנם לרוב משפר את ההיפרפרולקטינמיה אך עלול לגרום להחמרה בפסיכוזה. בהיפרפרולקטינמיה משנית ל[[תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס]] הטיפול הוא [[Eltroxin]]{{כ}} (Levothyroxin).

== פרוגנוזה ==

== דגלים אדומים ==

חשוב לברר כל מקרה של היפרפרולקטינמיה, כי גם היפרפרולקטינמיה קלה יכולה להיות ביטוי של גידול שלוחץ על גבעול ההיפופיזה. בנוכחות מאקרואדנומה בהיפופיזה, לעיתים קשה לאבחן בין פרולקטינומה לבין אדנומה לא מתפקדת עם לחץ על הגבול, אך אם רמת הפרולקטין מעל 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) אז קרוב לוודאי שמדובר בפרולקטינומה. טיפול באגוניסטים דופמינרגיים בהיפרפרולקטינמיה עקב לחץ על הגבעול או עקב סיבות אחרות יקטין את רמת הפרולקטין וישפר תסמינים, כך שהתגובה לטיפול לא מהווה עדות לנוכחות פרולקטינומה. בהיפרפרולקטינמיה ללא קליניקה מתאימה צריך לחשוב על מאקרופרולקטינמיה. בכל מקרה של מאקרואדנומה עם פרולקטין תקין או מוגבר מעט, יש לבצע מדידת פרולקטין מסרום מהול, 1:100, כדי לשלול אפשרות שהפרולקטין תקין עקב הפרעה במדידה. תת פעילות של בלוטת התריס עלולה לגרום להיפרפרולקטינמיה וכן להגדלה של ההיפופיזה, תמונה שעלולה לבלבל עם פרולקטינומה.

== ביבליוגרפיה ==

== קישורים חיצוניים ==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

# Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, Kleinberg DL, Montori VM, Schlechte JA, Wass JA; Endocrine Society. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Feb;96(2):273-88. doi: 10.1210/jc.2010-1692. Review. PubMed PMID: 21296991.
# Colao A, Savastano S. Medical treatment of prolactinomas. Nat Rev Endocrinol. 2011 May;7(5):267-78. doi: 10.1038/nrendo.2011.37. Epub 2011 Mar 22. Review. PubMed PMID: 21423245.
# Mancini T, Casanueva FF, Giustina A. Hyperprolactinemia and prolactinomas. Endocrinol Metab Clin North Am. 2008 Mar;37(1):67-99, viii. doi: 10.1016/j.ecl.2007.10.013. Review. PubMed PMID: 18226731.
</div>
</blockquote>

{{ייחוס|[[משתמש:עמיר בשקין|ד"ר עמיר בשקין]]}}

{{רישיון cc}}

[[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]

גישה להיפרפרולקטינמיה - Approach to hyperprolactinaemia

2014-03-10T21:53:57Z

יריב קשת: /* טיפול */

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=היפרפרולקטינמיה,
|שם לועזי= Hyperprolactinaemia
|שמות נוספים=יתר פרולקטין בדם
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=[[משתמש:עמיר בשקין|ד"ר עמיר בשקין]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|פרולקטין}}

פרולקטין הוא הורמון חלבוני המופרש מתאים לקטוטרופיים (Lactotrophs) בהיפופיזה הקדמית. הנקה היא הגירוי הפיזיולוגי העיקרי להפרשת פרולקטין והעלייה ברמת הפרולקטין גורמת לגלקטוריאה. גורמים חשובים נוספים בגירוי הפרשת פרולקטין הם אסטרוגן והורמון משחרר תירוטרופין (TRH - Thyrotropin-releasing hormon). מקרים רבים של היפרפרולקטינמיה קלה נגרמים מגירוי פיזיולוגי, לכן חשוב לבדוק את רמת הפרולקטין בתנאים הנכונים בכדי להימנע מבדיקות הדמיה מיותרות. הפתולוגיה העיקרית שגורמת להיפרפרולקטינמיה היא אדנומה היפופיזרית. מדובר בגידול שפיר שבחלק מהמקרים אפילו לא מצריך טיפול רק מעקב. ברוב המוחלט של המקרים, הטיפול הוא תרופתי. בחלק לא מבוטל מהמקרים מושגת רמיסיה (Remission) ארוכת טווח לאחר טיפול תרופתי בלבד. הפרשת הפרולקטין מההיפופיזה הקדמית מעוכבת בקביעות על ידי הפרשת דופמין (Dopamin) מההיפותלמוס. דופמין מופרש למערכת הפורטלית (רשת כלי דם ורידיים המקשרת בין ההיפותלמוס להיפופיזה) ומשם נקשר לרצפטורים דופמינרגיים מתת קבוצה D2 על התאים הלקטוטרופיים. המערכת הפורטלית נמצאת באזור גבעול ההיפופיזה (pituitary stalk), לחץ על גבעול ההיפופיזה עלול להפריע לדיכוי הדופמינרגי העובר במערכת הפורטלית. מסיבה זו כל תהליך תופס מקום בהיפופיזה, בהיפותלמוס או סמוך להם, עלול לגרום להיפרפרולקטינמיה. הקליניקה שנובעת מרמת הפרולקטין הגבוהה כוללת בעיקר היפוגונדיזם וגלקטוריאה. תסמינים נוספים נגרמים כתוצאה מאפקט המסה (Mass effect), בעיקר תסמינים נוירולוגיים כמו כאב ראש והפרעות בראיה. בניגוד לנשים צעירות, בגברים ובנשים הנמצאות בגיל הבלות הופעת גלקטוריאה הינה ממצא נדיר, כי רקמת השד נחשפת לרמות נמוכות של אסטרוגן.

== אפידמיולוגיה ==

היפרפרולקטינמיה היא אחת מהסיבות השכיחות ביותר לפנייה לבירור אנדוקריני וכן אחת הסיבות השכיחות לאמנוריאה (amenorrhea) שניונית. הסיבה השכיחה ביותר להיפרפרולקטינמיה פתולוגית (שלא נובעת מגירוי פיזיולוגי ולא משנית לטיפול תרופתי) היא המצאות אדנומה היפופיזרית, ומבין אלו פרולקטינומה היא השכיחה ביותר, ושנייה לה - אדנומה היפופיזרית לא מתפקדת (NFPA‏ - nonfunctioning pituitary adenoma).

==אטיולוגיה==

הגורמים להיפרפרולקטינמיה נחלקים לגורמים פיזיולוגים, פרמקולוגים ופתולוגים. הפרשת פרולקטין מוגברת במגוון מצבים פיזיולוגיים, כולל הריון, הנקה, שינה ומאמץ גופני. תרופות הן סיבה שכיחה נוספת להיפרפרולקטינמיה, בעיקר תרופות אנטי דופמינרגיות. קבוצה חשובה של תרופות שמעכבות את הרצפטור לדופמין מסוג D2 הן התרופות האנטי פסיכוטיות, בעיקר [[Risperidon]], [[Phenothiazines]] וכן [[Haloperidol]], ומקבוצת האנטי פסיכוטיות החדשות בעיקר [[Solian]]{{כ}}(Amisulpride). קבוצה שנייה של תרופות אנטי דופמינרגיות הן תרופות המשפיעות על תנועתיות הקיבה, בעיקר [[Pramin]]{{כ}}(Metoclopramide) וכן [[Motilium]]{{כ}}(Domperidone). תרופות הגורמות להיפרפרולקטינמיה קלה יותר הן בעיקר מקבוצת מעכבי ספיגת סרוטונין בררניים (Selective serotonin reuptake inhibitors - SSRI) וכן תרופה להורדת לחץ דם מקבוצת מעכבי תעלות סידן [[Verapamil]].

הגורם השכיח ביותר להפרשה פתולוגית של פרולקטין הוא הפרשה אוטונומית של פרולקטין מאדנומה של תאים לקטוטרופיים. פתולוגיה שכיחה נוספת היא מסה הלוחצת על גבעול ההיפופיזה ומפריעה לדיכוי הדופמינרגי. המסה יכולה להיות גידול, תהליך דלקתי או וסקולרי. סיבות נוספות כוללות: אי ספיקת כליות, אי ספיקת כבד, תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס ותסמונת השחלות הפוליציסטיות. היפרפרולקטינמיה עם קליניקה מתאימה, ללא גורם משני וללא ממצא בהדמיה נקראת היפרפרולקטינמיה ממקור לא ידוע (Idiopathic). ב-10% מהמקרים, בחלוף הזמן מאובחנת מיקרופרולקטינומה, וב-30% ההיפרפרולקטינמיה חולפת.

'''פרולקטינומה (prolactinoma):''' פרולקטינומה היא האדנומה ההיפופיזרית השכיחה ביותר, מהווה כ-40% מהאדנומות ההיפופיזריות, מופיעה בשכיחות של כ-100 מתוך מיליון איש, בקהילה הבוגרת. בטווח גילאים של 20-50, פרולקטינומה שכיחה פי 10 בנשים יותר מבגברים. בנשים שכיח יותר למצוא מיקרופרולקטינומות (מוגדר כבעל קוטר הקטן מ-10 מ"מ) ובגברים מאקרופרולקטינומות (בעל קוטר גדול מ-10 מ"מ), ייתכן שההסבר לכך נובע מההבדל בביטוי הקליני. בנשים הקליניקה ברורה יותר ומתבטאת בהפסקה של המחזור וגלקטוריאה, ואילו בגברים חלה התפתחות איטית של ירידה בליבידו והפרעה בזקפה. גברים נוטים להתעלם מהירידה בליבידו וההפרעה בזקפה ובשל כך המחלה מאובחנת מאוחר יותר, כאשר הפרולקטינומה גדולה יותר וגורמת לכאבי ראש והפרעות בראיה. לאחר גיל 60 השכיחות של פרולקטינומה בין המינים זהה. בילדים ומתבגרים פרולקטינומה איננה שכיחה אך מהווה כ-50% מהאדנומות בהיפופיזה.

'''מקרים מיוחדים:''' פרולקטינומה יכולה להיות ביטוי של תסמונת גנטית. במבוגרים, בעיקר כחלק מ-[[תסמונת MEN1]], ובילדים בעיקר כחלק מ-[[תסמונת מק'קון אולברייט]](McCune-Albright syndrome). בממוצע, כ-20% מחולי תסמונת MEN1 יפתחו פרולקטינומה, ובהשוואה למקרים הספורדים, תתפתח מאקרופרולקטינומה בשכיחות גבוהה יותר ובעלת תגובתיות ירודה לטיפול התרופתי. פרולקטינומה הגדילה מהר או חודרת לרקמות סמוכות נקראת פרולקטינומה אגרסיבית או אטיפית (atypical prolactinoma). המהלך שלה יותר אגרסיבי, היא עמידה יותר לטיפול התרופתי, ובעלת שיעור חזרה גבוה יותר לאחר טיפול ניתוחי. במקרים אלו הפרוגנוזה עשויה להיות גרועה. פרולקטינומה ממאירה היא נדירה ביותר. האבחנה נקבעת לאחר מציאת גרורות מרוחקות. הפרוגנוזה במקרה זה היא גרועה.

==קליניקה==

היפרפרולקטינמיה פתולוגית גורמת לדיכוי הפרשת הורמון משחרר גונדוטרופינים (GnRH - gonadotropin releasing hormone) ועקב כך לירידה בהפרשת גונדוטרופינים (FSH ו LH). התסמינים נחלקים לשתי קבוצות, היפוגונדיזם ואפקט המסה. הירידה בגונדוטרופינים גורמת להיפוגונדיזם ולירידה בהורמוני המין בנשים ובגברים. המסה ההיפופיזרית כשלעצמה גורמת לתסמינים עקב לחץ מקומי על הרקמות, בעיקר כאב ראש והפרעה בשדה הראייה במיוחד כשמדובר במאקרופרולקטינומה. שיתוק של עצבים קרניאליים אופיניים למאקרופרולקטינומה אגרסיבית או פרולקטינומה ממאירה. בנשים הנמצאות בגילאי הפוריות הקליניקה כוללת בעיקר הפרעות בפוריות, מיעוט במחזורים או העדר מחזור וגלקטוריאה. קיימת התאמה בין רמת הפרולקטין לחומרת ההיפוגונדיזם. כשרמת הפרולקטין גבוהה עד פי 2.5 מהגבול העליון של הנורמה תהיה הפרעה בפוריות בלבד, לעיתים עם מחזור סדיר, ואילו אישה עם רמת פרולקטין גבוהה מחמש פעמים הגבול העליון של הנורמה תסבול מהעדר מחזור, גלי חום ויובש ואגינלי. בטווח הביניים האישה תסבול מהפרעות במחזור. לרוב הנשים עם היפרפרולקטינמיה אין גלקטוריאה, ומצד שני לנשים רבות עם גלקטוריאה אין היפרפרולקטינמיה, במיוחד לאחר הריונות, כך שגלקטוריאה לבדה אינה תסמין ספציפי להיפרפרולקטינמיה. בגברים, הקליניקה כוללת בעיקר ירידה בליבידו, הפרעות בזקפה, גניקומסטיה ולעיתים נדירות גלקטוריאה. בדומה לנשים קיימת התאמה בין רמת הפרולקטין לתסמינים. בגברים, היפוגונדיזם גורם בטווח הקצר לירידה בליבידו ולעייפות, ובטווח הארוך לירידה במסת השרירים, בתשעורת ובצפיפות העצם. נשים פוסטמנופאוזליות נמצאות כבר במצב של היפוגונדיזם ורמות אסטרוגן נמוכות ולכן לא ירגישו שינוי בתחום זה, כמו כן גלקטוריאה איננה שכיחה. עם זאת במקרים עם מסה גדולה יהיו תסמינים הנגרמים מהשפעת המסה.
מיקרופרולקטינומות לרוב אינן גודלות בחלוף הזמן. במקרים נדירים מיקרופרולקטינומה גודלת למאקרופרולקטינומה. מצד שני, חלק מהמאקרופרולקטינומות העמידות לטיפול תרופתי נוטות לגדול מהר. ישנו קשר בין רמת הפרולקטין לגודל האדנומה (אם כי השונות ממקרה למקרה היא רבה). לרוב אם רמת הפרולקטין יציבה גם האדנומה לא גודלת. תוארו מקרים נדירים, שלמרות רמת פרולקטין יציבה האדנומה גדלה.

==אבחנה==

במטופל עם קליניקה חשודה, ראשית בודקים רמת פרולקטין. במידה ונמצאה רמת פרולקטין גבוהה יש לבחון האם מדובר בסיבה פיזיולוגית או סיבה משנית (בעיקר תרופות, תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס או אי ספיקת כליות). בשלב הבא מבצעים MRI מוח בשביל לחפש אטיולוגיה באיזור ההיפופיזה. בדומה לבירורים אנדוקריניים אחרים, בשלב הראשון יש לאבחן היפרפרולקטינמיה ורק לאחר מכן יש להתקדם להדמיה. אסור לשכוח, שבאוכלוסיה הבריאה, כאשר מבוצע MRI מוח ללא חשד קליני למחלה היפופיזרית, ב-10% מהנבדקים נמצא מיקרואדנומה היפופיזרית. מסיבה זו במהלך בירור של היפרפרולקטינמיה, צריך בשלב ראשון לשלול עלייה פיזיולוגית ברמת הפרולקטין, במיוחד אם רמת פרולקטין גבוהה עד פי 2 בלבד מהגבול העליון של הנורמה. כחלק מהסיבות הפיזיולוגיות חשוב לשלול הריון, יש לוודא שבדיקת הדם נעשתה לאחר שעתיים של ערות, אחרי מנוחה של 20-30 דקות במקום הבדיקה, עם עדיפות שתלקח אחרי צום של מספר שעות (רמת הפרולקטין נשארת יציבה לאורך היום ולכן אין חשיבות לשעת הבדיקה). כפי שנאמר, בבדיקות הדם חשוב לשלול היפותירואידיזם ראשוני או אי ספיקת כליות כגורמים לעלייה ברמת הפרולקטין.

חשוב לבדוק האם המטופל נוטל באופן קבוע או מזדמן תרופות שעלולות לגרום להיפרפרולקטינמיה. היפרפרולקטינמיה על רקע תרופות היא לעיתים אסימפטומטית, אבל בנשים עלולה לגרום להפרעות במחזור ולגלקטוריאה, ובגברים לירידה בליבידו ולהפרעות בזיקפה. בהיפרפרולקטינמיה על רקע תרופות, רמת הפרולקטין עולה עד 100 mcg/liter (או 2100 mIU/liter), פרט לתרופות [[pramin]]{{כ}}(metoclopramide){{כ}}, [[Phenothiazines]]{{כ}},ו-[[Risperidone]] שעלולות לגרום לעלייה משמעותית יותר. אם נמצאה תרופה שעלולה לגרום להיפרפרולקטינמיה רצוי להפסיק את לקיחתה למשך 72 שעות לפחות, או להחליף לתרופה אחרת שלא גורמת להיפרפרולקטינמיה, ולחזור על רמת פרולקטין. תרופות אנטי פסיכוטיות לא ניתן להפסיק ללא התייעצות עם הפסיכיאטר המטפל. תרופות אנטיפסיכוטיות שונות מעכבות רצפטור לדופמין מסוג D2 באופן שונה ולכן גם מידת ההיפרפרולקטינמיה משתנה מתרופה לתרופה. [[aripiprazole]] זו תרופה אנטיפסיכוטית אטיפית (atypical antipsychotic) שלא גורמת להיפרפרולקטינמיה ואף לעיתים מקטינה את רמת הפרולקטין. במקרה שלא ניתן להפסיק את התרופה וההיפרפרולקטינמיה לא הופיעה בו-זמנית עם התחלת נטילת התרופה אז מומלץ לבצע MRI של ההיפופיזה לשלול תהליך תופס מקום בהיפופיזה או בסביבתה.

במקרים שיש חשש שההיפרפרולקטינמיה על רקע עקה (כמו בפחד מדקירות) כדאי לשקול ביצוע מבחן מנוחה (עקומת פרולקטין). במבחן מנוחה, ראשית מחדירים פרפרית ולאחר מכן לוקחים דגימות דם לפרולקטין כל 20-30 דקות במשך שעתיים, רצוי בזמן שהנבדק בשכיבה ובמנוחה מוחלטת. אם רמת הפרולקטין ההתחלתית גבוהה ובדגימות הבאות רואים מגמת ירידה עד לתחום הנורמה קרוב לוודאי שההיפרפרולקטינמיה על רקע של עקה. אם רמת הפרולקטין מעל 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) אז לרוב מדובר בפרולקטינומה או עלייה משנית לטיפול ב- [[risperidone]]{{כ}} או [[pramin]]{{כ}}(metoclopramide), אם הרמה מעל 500 mcg/liter (או 10,600 mIU/liter)זה אבחנתי למאקרופרולקטינומה. רמת פרולקטין מאוד גבוהה עלולה לגרום להפרעה במדידה שמתבטאת ברמה נמוכה בהרבה מהרמה האמיתית (hook effect), לכן בכל מקרה של מאקרואדנומה עם רמת פרולקטין תקינה או מוגברת עד לערך של 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) בלבד, יש לחזור על המדידה לאחר דילול של הפלסמה, אחת ל-100 (מבטל את ההפרעה במדידה).

'''מאקרופרולקטין (macroprolactin):''' זו מולקולה המורכבת ממספר יחידות של פרולקטין המחוברות בקשרים קו-ולנטים, לעיתים קשור לנוכחות נוגדנים כנגד פרולקטין. מאקרופרולקטין מתפנה בצורה איטית ולכן מצטבר וגורם למדידת רמת פרולקטין גבוהה, עם זאת, המאקרופרולקטין פחות פעיל ביולוגית ולרוב לא גורם לביטוי קליני. החשיבות של המאקרופרולקטין היא בעיקר כגורם לבדיקה חיובית כוזבת. התבחינים בשימוש בארץ חלקם מושפעים יותר וחלקם פחות מהנוכחות של מאקרופרולקטין. ישנן טכניקות מעבדתיות לפנות את המאקרופרולקטין מהדגימה ולמדוד רק את הפרולקטין המונומרי, אך הן יקרות ולא מבוצעות באופן שגרתי. במקרים שאין קליניקה אופיינית ובבדיקות חוזרות נמצאת רמת פרולקטין מוגברת, סביר להניח שהגורם הוא מאקרופרולקטינמיה.

'''הדמיה:''' ההדמייה הנבחרת של ההיפופיזה היא MRI. במידה ואין אי ספיקת כליות או רגישות לגדוליניום יש לבצעה עם חומר ניגוד. אחרי שנשללו סיבות משניות, מבצעים הדמיה של ההיפופיזה עם MRI מוח מכוון להיפופיזה. במקרים שלא ניתן לבצע MRI אז מומלץ לבצע CT מוח מכוון להיפופיזה אם כי הבדיקה פחות יעילה לזיהוי של אדנומות קטנות וכן לזיהוי הגבולות של אדנומה גדולה. MRI תקין לא שולל לחלוטין אדנומה קטנה ובחלק מהמקרים של היפרפרולקטינמיה אידיופאטית עם הזמן מאבחנים מיקרופרולקטינומה.

'''בירור נוסף:''' כאשר מאקרואדנומה משתרעת מעבר לתחום האוכף התורכי (sella turcica) יש צורך בביצוע בדיקת שדות ראייה. בהיפרפרולקטינמיה עם ממצא של אדנומה, מומלץ לבדוק רמת IGF-1, כי לא נדיר שהאדנומה המפרישה פרולקטין מפרישה גם הורמון גדילה, ואם האדנומה היא לא פרולקטינומה ולוחצת על גבעול ההיפופיזה יש לשלול שמדובר באקרומגליה. במאקרופרולקטינומה מומלץ לבצע הערכה של כל הצירים ההיפופיזרים בשביל לשלול חסרים ואילו במיקרופרולקטינומה נדיר למצוא חסרים הורמונלים לכן מומלץ למדוד רק אם יש חשד קליני.

==טיפול==

'''טיפול בפרולקטינומה:''' מטרת הטיפול בפרולקטינומה היא להשיג רמת פרולטין תקינה, להקטין את מסת הגידול וכן למנוע את תסמיני ההיפוגונדיזם. ברוב המקרים ניתן להשיג את מטרות הטיפול עם אגוניסטים לרצפטור לדופמין. במקרה של מיקרופרולקטינומה ללא תסמינים אין הכרח לטפל כי נדיר שמיקרופרולקטינומה גודלת. במקרה של מיקרופרולקטינומה הגורמת רק להפרעה במחזור אפשר לטפל בגלולות. בחסרים של הורמוני ההיפופיזה מטפלים כמקובל, פרט לחוסר בהורמוני מין והורמון גדילה, שהפיכים בחלק מהמקרים אחרי טיפול מוצלח באגוניסט דופמינרגי. לרוב, תוך ימים ספורים מהתחלת הטיפול יש שיפור בתסמיני השפעת המסה (כאבי ראש והפרעות בשדות הראיה). נדיר שגידולים המגיבים לאגוניסטים של דופמין יפתחו עמידות לטיפול. חשוב במיוחד להתחיל במינון נמוך ולעלות מינון בהדרגה במאקרואדנומה גדולה, כיוון שכיווץ מהיר שלה עלול לגרום לדימום בגידול. בנשים עם מיקרופרולקטינומה הנכנסות למנופאוזה, ניתן להפסיק טיפול, אבל צריך להמשיך לעקוב אחרי רמת הפרולקטין ותסמינים נוירולוגיים. אם יש חשד שהאדנומה גדלה אז יש לבצע MRI מכוון להיפופיזה. המעקב אחרי מטופלים באגוניסטים דופמינרגיים כולל מעקב אחרי התסמינים וכן רמת פרולקטין. מומלץ לחזור על בדיקת ה-MRI אם רמת הפרולקטין עולה למרות הטיפול, מופיעים סימפטומים נוספים כמו גלקטוריאה או שמופיעים תסמינים נוירולוגיים כמו כאב ראש והפרעות בראיה. בגידול שנושק לעצבי הראיה יש צורך במעקב אחר שדות ראיה. ניתוח שמור למקרה של עמידות לטיפול באגוניסטים דופמינרגיים או אי סבילות לתרופות. טיפול קרינתי מומלץ במקרה של כישלון ניתוחי או פרולקטינומה אגרסיבית. טיפול ניתוחי דחוף יש לבצע רק במקרים של דימום גדול בגידול (Apoplexy). אפילו במקרה שפרולקטינומה לוחצת על עצבי הראייה וגורמת להפרעה בשדות הראייה מומלץ לטפל תרופתית (ולא ניתוחית) עקב ההשפעה המהירה (תוך ימים).

'''אגוניסטים דופמינרגיים:''' בארץ קיימים שני אגוניסטים דופמינרגיים המשמשים לטיפול בפרולקטינומה, [[Cabergolin]]{{כ}} ו-[[Bromocriptine]]. ברוב המקרים תרופת הבחירה היא [[Cabergolin]]{{כ}} כי היא יותר יעילה בהורדת רמת הפרולקטין, מכווצת את הגידול עם פחות תופעות לוואי (בחילות בעיקר) ובנוסף צורת המתן נוחה יותר. תופעות הלוואי של אגוניסטים דופמינרגיים כוללות בחילות והקאות, ירידת לחץ דם תנוחתית, סחרחורות, כאבי ראש ולעיתים נדירות גודש באף.
[[Cabergolin]]{{כ}} הוא אגוניסט סלקטיבי לרצפטור דופמינרגי מתת סוג D2 שנמצא בשימוש הנרחב ביותר כטיפול לפרולקטינומות. משך הפעילות הארוך של [[Cabergolin]]{{כ}} מאפשר מתן התרופה אחת לשבוע. במינון של 1 מ"ג פעמיים בשבוע מושגת ירידה משמעותית ברמת הפרולקטין ב-95% מהמקרים. תגובה טובה במיוחד לאגוניסטים דופמינרגיים צפויה במיקרופרולקטינומה, בהיפרפרולקטינומה אידיופאטית ובחולים נאיבים לטיפול תרופתי. במיקרופרולקטינומה מתחילים בכדור שלם פעם בשבוע, כלומר 0.5 מ"ג לשבוע. במאקרופרולקטינומה גדולה, עקב החשש מכיווץ מהיר ודימום מתחילים בחצי כדור פעם בשבוע, כלומר 0.25 מ"ג ואחרי 4 שבועות חוזרים על רמת פרולקטין ומתאימים מינון. אחרי 12-24 חודשי טיפול מעל ל-80% מהאדנומות יתכווצו במעל ל-20%, וכ-30% יעלמו לחלוטין. טיפול ב-[[Cabergolin]]{{כ}} בחולים שטופלו לפני כן ב-[[Bromocriptine]]{{כ}} לרוב יוביל לכיווץ נוסף של הגידול, גם במקרים של עמידות לטיפול ב-[[Bromocriptine]]. מינון גבוה של [[Cabergolin]]{{כ}} (לפחות כ-3 מ"ג ליום כפי שניתן לחולי פרקינסון) גורם לדליפה של מסתמים בלב, לעומת המינון המקובל בטיפול בפרולקטינומה (1-2 מ"ג לשבוע) אשר בטוח. [[Bromocriptine]] הוא האגוניסט הדופמינרגי הראשון ששימש לטיפול בפרולקטינומות והסלקטיביות שלו לרצפטור לדופמין מסוג D2 הינה פחותה. [[Bromocriptine]] הוא האלטרנטיבה הטיפולית ל-[[Cabergolin]]{{כ}}, אבל עקב משך הפעולה הקצר הוא ניתן פעמיים ביום. המינון הטיפולי הוא 2.5 מ"ג עד 15 מ"ג ליום כאשר לרוב המינון הוא 7.5 מ"ג ליום או פחות. במקרים של עמידות לטיפול ב-[[Bromocriptine]], לעיתים משתמשים במינונים של 20-30 מ"ג ליום. שליטה ברמת הפרולקטין וכיווץ המסה מושגים בכ-85% במקרה של מיקרופרולקטינומה ובכ-70% במאקרופרולקטינומה.

'''הפסקת טיפול תרופתי:''' לאחר טיפול באגוניסטים דופמינרגיים במשך לפחות שנתיים, כאשר רמת הפרולקטין תקינה והאדנומה נעלמה, אפשר להפסיק טיפול ולעקוב, כאשר לרוב תושג רמיסיה ממושכת. הסיכון לחזרה של פרולקטינומה נמצא ביחס ישר לגודל הפרולקטינומה אחרי הטיפול ולרמת הפרולקטין אחרי הטיפול.

'''פרולקטינומה עמידה:''' אם תחת טיפול באגוניסטים דופמינרגיים במינון המקסימאלי הנסבל רמת הפרולקטין עדיין מעל הנורמה והגידול לא התכווץ ביותר מ-50% מגודלו ההתחלתי, אז הפרולקטינומה מוגדרת כעמידה לטיפול. לפעמים אין התאמה בין גודל האדנומה ורמת הפרולקטין, הפרולקטין יורד אבל הפרולקטינומה לא מתכווצת או הפוך. לפעמים העמידות היא חלקית, כלומר הפרולקטינומה מגיבה למינון גבוה מהמקובל. כאשר המטופל לא סובל אגוניסטיים דופמינרגיים במינון המקובל, זה מוגדר כאי סבילות לתרופה. עמידות שכיחה יותר במאקרופרולקטינומה מאשר במיקרופרולקטינומה ויותר בגברים מאשר בנשים. בעמידות לאגוניסטים דופמינרגיים, לעיתים, יש צורך להעלות את מינון ה-[[Cabergolin]]{{כ}} עד ל-11 מ"ג לשבוע כדי להתגבר על העמידות. טיפול ממושך במינון גבוה עלול לגרום לדליפה של מסתמים בלב ולכן מצריך מעקב אקו לב.

'''טיפול בפרולקטינומה בהריון:''' בהריון רמת האסטרוגן הגבוהה גורמת להיפרפלזיה של תאים לקטוטרופיים, לכן רמת הפרולקטין עולה פי 10 ונפח ההיפופיזה גדל מעל לפי 2. בהריון, לרוב, מיקרואדנומה לא גדלה ומאקרואדנומה עלולה לגדול, אבל מקרואדנומה שמוגבלת לאוכף התורכי לרוב לא גורמת לסימפטומים עקב גדילה בזמן ההריון. במאקרואדנומה שנותחה או הוקרנה לפני ההריון הסיכון לגדילה נמוך מאוד, בדומה למיקרואדנומה. אין מידע על פגיעה בעובר או באם מטיפול ב-[[Cabergolin]]{{כ}} או ב-[[Bromocriptine]] בהריון, אם כי יש יותר מידע לגבי בטיחות של [[Bromocriptine]] בהריון, אבל גם טיפול ב-[[Cabergolin]]{{כ}} אפשרי. באופן כללי המידע הקיים על בטיחות לעובר לא מספק ומומלץ שכל אישה שמטופלת באגוניסטים דופמינרגיים ומתעברת תפסיק את הטיפול, אלא אם כן סובלת ממאקרואדנומה בשל חשש שתגדל בהריון. אחרי הפסקת טיפול באגוניסט דופמינרגי בהריון לא מומלץ לעקוב אחרי רמת הפרולקטין, כי אם עולה לא ברורה המשמעות לנוכך העלייה הפיזיולוגית. בנוסף, בהריון לא מומלץ לחזור על בדיקת MRI, אלא אם כן יש כאבי ראש קשים חדשים, החמרה קיצונית בכאבי ראש קיימים או שינויים בראייה, אז חובה לבצע בדיקת שדות ראייה, ואם יש חסר חדש אז מומלץ לבצע MRI של ההיפופיזה ללא גדוליניום. באישה עם מאקרופרולקטינומה שלא מתכווצת משמעותית תחת טיפול או אי-סבילות לאגוניסטים דופמינרגיים, המעוניינת להיכנס להריון, כדאי לשקול טיפול ניתוחי לפני הכניסה להריון.

'''היפרפרולקטינמיה מסיבות אחרות:''' ברוב המקרים של היפרפרולקטינמיה על רקע תרופתי, כאשר המטופל חסר תסמינים, אין צורך בטיפול, אבל כאשר יש תסמינים של היפוגונדיזם או [[אוסטאופורוזיס - Osteoporosis]] ואין אפשרות להפסיק את התרופה או להמיר אותה בתרופה אחרת אז מומלץ לשקול טיפול באסטרוגן או טסטוסטרון. טיפול באגוניסטים דופמינרגיים באנשים המטופלים בתרופות אנטיפסיכוטיות נמצא במחלוקת. אמנם לרוב משפר את ההיפרפרולקטינמיה אך עלול לגרום להחמרה בפסיכוזה. בהיפרפרולקטינמיה משנית ל[[תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס]] הטיפול הוא [[eltroxin]]{{כ}}(Levothyroxin).

== פרוגנוזה ==

== דגלים אדומים ==

חשוב לברר כל מקרה של היפרפרולקטינמיה, כי גם היפרפרולקטינמיה קלה יכולה להיות ביטוי של גידול שלוחץ על גבעול ההיפופיזה. בנוכחות מאקרואדנומה בהיפופיזה, לעיתים קשה לאבחן בין פרולקטינומה לבין אדנומה לא מתפקדת עם לחץ על הגבול, אך אם רמת הפרולקטין מעל 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) אז קרוב לוודאי שמדובר בפרולקטינומה. טיפול באגוניסטים דופמינרגיים בהיפרפרולקטינמיה עקב לחץ על הגבעול או עקב סיבות אחרות יקטין את רמת הפרולקטין וישפר תסמינים, כך שהתגובה לטיפול לא מהווה עדות לנוכחות פרולקטינומה. בהיפרפרולקטינמיה ללא קליניקה מתאימה צריך לחשוב על מאקרופרולקטינמיה. בכל מקרה של מאקרואדנומה עם פרולקטין תקין או מוגבר מעט, יש לבצע מדידת פרולקטין מסרום מהול, 1:100, כדי לשלול אפשרות שהפרולקטין תקין עקב הפרעה במדידה. תת פעילות של בלוטת התריס עלולה לגרום להיפרפרולקטינמיה וכן להגדלה של ההיפופיזה, תמונה שעלולה לבלבל עם פרולקטינומה.

== ביבליוגרפיה ==

== קישורים חיצוניים ==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

# Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, Kleinberg DL, Montori VM, Schlechte JA, Wass JA; Endocrine Society. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Feb;96(2):273-88. doi: 10.1210/jc.2010-1692. Review. PubMed PMID: 21296991.
# Colao A, Savastano S. Medical treatment of prolactinomas. Nat Rev Endocrinol. 2011 May;7(5):267-78. doi: 10.1038/nrendo.2011.37. Epub 2011 Mar 22. Review. PubMed PMID: 21423245.
# Mancini T, Casanueva FF, Giustina A. Hyperprolactinemia and prolactinomas. Endocrinol Metab Clin North Am. 2008 Mar;37(1):67-99, viii. doi: 10.1016/j.ecl.2007.10.013. Review. PubMed PMID: 18226731.
</div>
</blockquote>

{{ייחוס|[[משתמש:עמיר בשקין|ד"ר עמיר בשקין]]}}

{{רישיון cc}}

[[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]

גישה להיפרפרולקטינמיה - Approach to hyperprolactinaemia

2014-03-10T21:53:34Z

יריב קשת: /* טיפול */

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=היפרפרולקטינמיה,
|שם לועזי= Hyperprolactinaemia
|שמות נוספים=יתר פרולקטין בדם
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=[[משתמש:עמיר בשקין|ד"ר עמיר בשקין]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|פרולקטין}}

פרולקטין הוא הורמון חלבוני המופרש מתאים לקטוטרופיים (Lactotrophs) בהיפופיזה הקדמית. הנקה היא הגירוי הפיזיולוגי העיקרי להפרשת פרולקטין והעלייה ברמת הפרולקטין גורמת לגלקטוריאה. גורמים חשובים נוספים בגירוי הפרשת פרולקטין הם אסטרוגן והורמון משחרר תירוטרופין (TRH - Thyrotropin-releasing hormon). מקרים רבים של היפרפרולקטינמיה קלה נגרמים מגירוי פיזיולוגי, לכן חשוב לבדוק את רמת הפרולקטין בתנאים הנכונים בכדי להימנע מבדיקות הדמיה מיותרות. הפתולוגיה העיקרית שגורמת להיפרפרולקטינמיה היא אדנומה היפופיזרית. מדובר בגידול שפיר שבחלק מהמקרים אפילו לא מצריך טיפול רק מעקב. ברוב המוחלט של המקרים, הטיפול הוא תרופתי. בחלק לא מבוטל מהמקרים מושגת רמיסיה (Remission) ארוכת טווח לאחר טיפול תרופתי בלבד. הפרשת הפרולקטין מההיפופיזה הקדמית מעוכבת בקביעות על ידי הפרשת דופמין (Dopamin) מההיפותלמוס. דופמין מופרש למערכת הפורטלית (רשת כלי דם ורידיים המקשרת בין ההיפותלמוס להיפופיזה) ומשם נקשר לרצפטורים דופמינרגיים מתת קבוצה D2 על התאים הלקטוטרופיים. המערכת הפורטלית נמצאת באזור גבעול ההיפופיזה (pituitary stalk), לחץ על גבעול ההיפופיזה עלול להפריע לדיכוי הדופמינרגי העובר במערכת הפורטלית. מסיבה זו כל תהליך תופס מקום בהיפופיזה, בהיפותלמוס או סמוך להם, עלול לגרום להיפרפרולקטינמיה. הקליניקה שנובעת מרמת הפרולקטין הגבוהה כוללת בעיקר היפוגונדיזם וגלקטוריאה. תסמינים נוספים נגרמים כתוצאה מאפקט המסה (Mass effect), בעיקר תסמינים נוירולוגיים כמו כאב ראש והפרעות בראיה. בניגוד לנשים צעירות, בגברים ובנשים הנמצאות בגיל הבלות הופעת גלקטוריאה הינה ממצא נדיר, כי רקמת השד נחשפת לרמות נמוכות של אסטרוגן.

== אפידמיולוגיה ==

היפרפרולקטינמיה היא אחת מהסיבות השכיחות ביותר לפנייה לבירור אנדוקריני וכן אחת הסיבות השכיחות לאמנוריאה (amenorrhea) שניונית. הסיבה השכיחה ביותר להיפרפרולקטינמיה פתולוגית (שלא נובעת מגירוי פיזיולוגי ולא משנית לטיפול תרופתי) היא המצאות אדנומה היפופיזרית, ומבין אלו פרולקטינומה היא השכיחה ביותר, ושנייה לה - אדנומה היפופיזרית לא מתפקדת (NFPA‏ - nonfunctioning pituitary adenoma).

==אטיולוגיה==

הגורמים להיפרפרולקטינמיה נחלקים לגורמים פיזיולוגים, פרמקולוגים ופתולוגים. הפרשת פרולקטין מוגברת במגוון מצבים פיזיולוגיים, כולל הריון, הנקה, שינה ומאמץ גופני. תרופות הן סיבה שכיחה נוספת להיפרפרולקטינמיה, בעיקר תרופות אנטי דופמינרגיות. קבוצה חשובה של תרופות שמעכבות את הרצפטור לדופמין מסוג D2 הן התרופות האנטי פסיכוטיות, בעיקר [[Risperidon]], [[Phenothiazines]] וכן [[Haloperidol]], ומקבוצת האנטי פסיכוטיות החדשות בעיקר [[Solian]]{{כ}}(Amisulpride). קבוצה שנייה של תרופות אנטי דופמינרגיות הן תרופות המשפיעות על תנועתיות הקיבה, בעיקר [[Pramin]]{{כ}}(Metoclopramide) וכן [[Motilium]]{{כ}}(Domperidone). תרופות הגורמות להיפרפרולקטינמיה קלה יותר הן בעיקר מקבוצת מעכבי ספיגת סרוטונין בררניים (Selective serotonin reuptake inhibitors - SSRI) וכן תרופה להורדת לחץ דם מקבוצת מעכבי תעלות סידן [[Verapamil]].

הגורם השכיח ביותר להפרשה פתולוגית של פרולקטין הוא הפרשה אוטונומית של פרולקטין מאדנומה של תאים לקטוטרופיים. פתולוגיה שכיחה נוספת היא מסה הלוחצת על גבעול ההיפופיזה ומפריעה לדיכוי הדופמינרגי. המסה יכולה להיות גידול, תהליך דלקתי או וסקולרי. סיבות נוספות כוללות: אי ספיקת כליות, אי ספיקת כבד, תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס ותסמונת השחלות הפוליציסטיות. היפרפרולקטינמיה עם קליניקה מתאימה, ללא גורם משני וללא ממצא בהדמיה נקראת היפרפרולקטינמיה ממקור לא ידוע (Idiopathic). ב-10% מהמקרים, בחלוף הזמן מאובחנת מיקרופרולקטינומה, וב-30% ההיפרפרולקטינמיה חולפת.

'''פרולקטינומה (prolactinoma):''' פרולקטינומה היא האדנומה ההיפופיזרית השכיחה ביותר, מהווה כ-40% מהאדנומות ההיפופיזריות, מופיעה בשכיחות של כ-100 מתוך מיליון איש, בקהילה הבוגרת. בטווח גילאים של 20-50, פרולקטינומה שכיחה פי 10 בנשים יותר מבגברים. בנשים שכיח יותר למצוא מיקרופרולקטינומות (מוגדר כבעל קוטר הקטן מ-10 מ"מ) ובגברים מאקרופרולקטינומות (בעל קוטר גדול מ-10 מ"מ), ייתכן שההסבר לכך נובע מההבדל בביטוי הקליני. בנשים הקליניקה ברורה יותר ומתבטאת בהפסקה של המחזור וגלקטוריאה, ואילו בגברים חלה התפתחות איטית של ירידה בליבידו והפרעה בזקפה. גברים נוטים להתעלם מהירידה בליבידו וההפרעה בזקפה ובשל כך המחלה מאובחנת מאוחר יותר, כאשר הפרולקטינומה גדולה יותר וגורמת לכאבי ראש והפרעות בראיה. לאחר גיל 60 השכיחות של פרולקטינומה בין המינים זהה. בילדים ומתבגרים פרולקטינומה איננה שכיחה אך מהווה כ-50% מהאדנומות בהיפופיזה.

'''מקרים מיוחדים:''' פרולקטינומה יכולה להיות ביטוי של תסמונת גנטית. במבוגרים, בעיקר כחלק מ-[[תסמונת MEN1]], ובילדים בעיקר כחלק מ-[[תסמונת מק'קון אולברייט]](McCune-Albright syndrome). בממוצע, כ-20% מחולי תסמונת MEN1 יפתחו פרולקטינומה, ובהשוואה למקרים הספורדים, תתפתח מאקרופרולקטינומה בשכיחות גבוהה יותר ובעלת תגובתיות ירודה לטיפול התרופתי. פרולקטינומה הגדילה מהר או חודרת לרקמות סמוכות נקראת פרולקטינומה אגרסיבית או אטיפית (atypical prolactinoma). המהלך שלה יותר אגרסיבי, היא עמידה יותר לטיפול התרופתי, ובעלת שיעור חזרה גבוה יותר לאחר טיפול ניתוחי. במקרים אלו הפרוגנוזה עשויה להיות גרועה. פרולקטינומה ממאירה היא נדירה ביותר. האבחנה נקבעת לאחר מציאת גרורות מרוחקות. הפרוגנוזה במקרה זה היא גרועה.

==קליניקה==

היפרפרולקטינמיה פתולוגית גורמת לדיכוי הפרשת הורמון משחרר גונדוטרופינים (GnRH - gonadotropin releasing hormone) ועקב כך לירידה בהפרשת גונדוטרופינים (FSH ו LH). התסמינים נחלקים לשתי קבוצות, היפוגונדיזם ואפקט המסה. הירידה בגונדוטרופינים גורמת להיפוגונדיזם ולירידה בהורמוני המין בנשים ובגברים. המסה ההיפופיזרית כשלעצמה גורמת לתסמינים עקב לחץ מקומי על הרקמות, בעיקר כאב ראש והפרעה בשדה הראייה במיוחד כשמדובר במאקרופרולקטינומה. שיתוק של עצבים קרניאליים אופיניים למאקרופרולקטינומה אגרסיבית או פרולקטינומה ממאירה. בנשים הנמצאות בגילאי הפוריות הקליניקה כוללת בעיקר הפרעות בפוריות, מיעוט במחזורים או העדר מחזור וגלקטוריאה. קיימת התאמה בין רמת הפרולקטין לחומרת ההיפוגונדיזם. כשרמת הפרולקטין גבוהה עד פי 2.5 מהגבול העליון של הנורמה תהיה הפרעה בפוריות בלבד, לעיתים עם מחזור סדיר, ואילו אישה עם רמת פרולקטין גבוהה מחמש פעמים הגבול העליון של הנורמה תסבול מהעדר מחזור, גלי חום ויובש ואגינלי. בטווח הביניים האישה תסבול מהפרעות במחזור. לרוב הנשים עם היפרפרולקטינמיה אין גלקטוריאה, ומצד שני לנשים רבות עם גלקטוריאה אין היפרפרולקטינמיה, במיוחד לאחר הריונות, כך שגלקטוריאה לבדה אינה תסמין ספציפי להיפרפרולקטינמיה. בגברים, הקליניקה כוללת בעיקר ירידה בליבידו, הפרעות בזקפה, גניקומסטיה ולעיתים נדירות גלקטוריאה. בדומה לנשים קיימת התאמה בין רמת הפרולקטין לתסמינים. בגברים, היפוגונדיזם גורם בטווח הקצר לירידה בליבידו ולעייפות, ובטווח הארוך לירידה במסת השרירים, בתשעורת ובצפיפות העצם. נשים פוסטמנופאוזליות נמצאות כבר במצב של היפוגונדיזם ורמות אסטרוגן נמוכות ולכן לא ירגישו שינוי בתחום זה, כמו כן גלקטוריאה איננה שכיחה. עם זאת במקרים עם מסה גדולה יהיו תסמינים הנגרמים מהשפעת המסה.
מיקרופרולקטינומות לרוב אינן גודלות בחלוף הזמן. במקרים נדירים מיקרופרולקטינומה גודלת למאקרופרולקטינומה. מצד שני, חלק מהמאקרופרולקטינומות העמידות לטיפול תרופתי נוטות לגדול מהר. ישנו קשר בין רמת הפרולקטין לגודל האדנומה (אם כי השונות ממקרה למקרה היא רבה). לרוב אם רמת הפרולקטין יציבה גם האדנומה לא גודלת. תוארו מקרים נדירים, שלמרות רמת פרולקטין יציבה האדנומה גדלה.

==אבחנה==

במטופל עם קליניקה חשודה, ראשית בודקים רמת פרולקטין. במידה ונמצאה רמת פרולקטין גבוהה יש לבחון האם מדובר בסיבה פיזיולוגית או סיבה משנית (בעיקר תרופות, תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס או אי ספיקת כליות). בשלב הבא מבצעים MRI מוח בשביל לחפש אטיולוגיה באיזור ההיפופיזה. בדומה לבירורים אנדוקריניים אחרים, בשלב הראשון יש לאבחן היפרפרולקטינמיה ורק לאחר מכן יש להתקדם להדמיה. אסור לשכוח, שבאוכלוסיה הבריאה, כאשר מבוצע MRI מוח ללא חשד קליני למחלה היפופיזרית, ב-10% מהנבדקים נמצא מיקרואדנומה היפופיזרית. מסיבה זו במהלך בירור של היפרפרולקטינמיה, צריך בשלב ראשון לשלול עלייה פיזיולוגית ברמת הפרולקטין, במיוחד אם רמת פרולקטין גבוהה עד פי 2 בלבד מהגבול העליון של הנורמה. כחלק מהסיבות הפיזיולוגיות חשוב לשלול הריון, יש לוודא שבדיקת הדם נעשתה לאחר שעתיים של ערות, אחרי מנוחה של 20-30 דקות במקום הבדיקה, עם עדיפות שתלקח אחרי צום של מספר שעות (רמת הפרולקטין נשארת יציבה לאורך היום ולכן אין חשיבות לשעת הבדיקה). כפי שנאמר, בבדיקות הדם חשוב לשלול היפותירואידיזם ראשוני או אי ספיקת כליות כגורמים לעלייה ברמת הפרולקטין.

חשוב לבדוק האם המטופל נוטל באופן קבוע או מזדמן תרופות שעלולות לגרום להיפרפרולקטינמיה. היפרפרולקטינמיה על רקע תרופות היא לעיתים אסימפטומטית, אבל בנשים עלולה לגרום להפרעות במחזור ולגלקטוריאה, ובגברים לירידה בליבידו ולהפרעות בזיקפה. בהיפרפרולקטינמיה על רקע תרופות, רמת הפרולקטין עולה עד 100 mcg/liter (או 2100 mIU/liter), פרט לתרופות [[pramin]]{{כ}}(metoclopramide){{כ}}, [[Phenothiazines]]{{כ}},ו-[[Risperidone]] שעלולות לגרום לעלייה משמעותית יותר. אם נמצאה תרופה שעלולה לגרום להיפרפרולקטינמיה רצוי להפסיק את לקיחתה למשך 72 שעות לפחות, או להחליף לתרופה אחרת שלא גורמת להיפרפרולקטינמיה, ולחזור על רמת פרולקטין. תרופות אנטי פסיכוטיות לא ניתן להפסיק ללא התייעצות עם הפסיכיאטר המטפל. תרופות אנטיפסיכוטיות שונות מעכבות רצפטור לדופמין מסוג D2 באופן שונה ולכן גם מידת ההיפרפרולקטינמיה משתנה מתרופה לתרופה. [[aripiprazole]] זו תרופה אנטיפסיכוטית אטיפית (atypical antipsychotic) שלא גורמת להיפרפרולקטינמיה ואף לעיתים מקטינה את רמת הפרולקטין. במקרה שלא ניתן להפסיק את התרופה וההיפרפרולקטינמיה לא הופיעה בו-זמנית עם התחלת נטילת התרופה אז מומלץ לבצע MRI של ההיפופיזה לשלול תהליך תופס מקום בהיפופיזה או בסביבתה.

במקרים שיש חשש שההיפרפרולקטינמיה על רקע עקה (כמו בפחד מדקירות) כדאי לשקול ביצוע מבחן מנוחה (עקומת פרולקטין). במבחן מנוחה, ראשית מחדירים פרפרית ולאחר מכן לוקחים דגימות דם לפרולקטין כל 20-30 דקות במשך שעתיים, רצוי בזמן שהנבדק בשכיבה ובמנוחה מוחלטת. אם רמת הפרולקטין ההתחלתית גבוהה ובדגימות הבאות רואים מגמת ירידה עד לתחום הנורמה קרוב לוודאי שההיפרפרולקטינמיה על רקע של עקה. אם רמת הפרולקטין מעל 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) אז לרוב מדובר בפרולקטינומה או עלייה משנית לטיפול ב- [[risperidone]]{{כ}} או [[pramin]]{{כ}}(metoclopramide), אם הרמה מעל 500 mcg/liter (או 10,600 mIU/liter)זה אבחנתי למאקרופרולקטינומה. רמת פרולקטין מאוד גבוהה עלולה לגרום להפרעה במדידה שמתבטאת ברמה נמוכה בהרבה מהרמה האמיתית (hook effect), לכן בכל מקרה של מאקרואדנומה עם רמת פרולקטין תקינה או מוגברת עד לערך של 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) בלבד, יש לחזור על המדידה לאחר דילול של הפלסמה, אחת ל-100 (מבטל את ההפרעה במדידה).

'''מאקרופרולקטין (macroprolactin):''' זו מולקולה המורכבת ממספר יחידות של פרולקטין המחוברות בקשרים קו-ולנטים, לעיתים קשור לנוכחות נוגדנים כנגד פרולקטין. מאקרופרולקטין מתפנה בצורה איטית ולכן מצטבר וגורם למדידת רמת פרולקטין גבוהה, עם זאת, המאקרופרולקטין פחות פעיל ביולוגית ולרוב לא גורם לביטוי קליני. החשיבות של המאקרופרולקטין היא בעיקר כגורם לבדיקה חיובית כוזבת. התבחינים בשימוש בארץ חלקם מושפעים יותר וחלקם פחות מהנוכחות של מאקרופרולקטין. ישנן טכניקות מעבדתיות לפנות את המאקרופרולקטין מהדגימה ולמדוד רק את הפרולקטין המונומרי, אך הן יקרות ולא מבוצעות באופן שגרתי. במקרים שאין קליניקה אופיינית ובבדיקות חוזרות נמצאת רמת פרולקטין מוגברת, סביר להניח שהגורם הוא מאקרופרולקטינמיה.

'''הדמיה:''' ההדמייה הנבחרת של ההיפופיזה היא MRI. במידה ואין אי ספיקת כליות או רגישות לגדוליניום יש לבצעה עם חומר ניגוד. אחרי שנשללו סיבות משניות, מבצעים הדמיה של ההיפופיזה עם MRI מוח מכוון להיפופיזה. במקרים שלא ניתן לבצע MRI אז מומלץ לבצע CT מוח מכוון להיפופיזה אם כי הבדיקה פחות יעילה לזיהוי של אדנומות קטנות וכן לזיהוי הגבולות של אדנומה גדולה. MRI תקין לא שולל לחלוטין אדנומה קטנה ובחלק מהמקרים של היפרפרולקטינמיה אידיופאטית עם הזמן מאבחנים מיקרופרולקטינומה.

'''בירור נוסף:''' כאשר מאקרואדנומה משתרעת מעבר לתחום האוכף התורכי (sella turcica) יש צורך בביצוע בדיקת שדות ראייה. בהיפרפרולקטינמיה עם ממצא של אדנומה, מומלץ לבדוק רמת IGF-1, כי לא נדיר שהאדנומה המפרישה פרולקטין מפרישה גם הורמון גדילה, ואם האדנומה היא לא פרולקטינומה ולוחצת על גבעול ההיפופיזה יש לשלול שמדובר באקרומגליה. במאקרופרולקטינומה מומלץ לבצע הערכה של כל הצירים ההיפופיזרים בשביל לשלול חסרים ואילו במיקרופרולקטינומה נדיר למצוא חסרים הורמונלים לכן מומלץ למדוד רק אם יש חשד קליני.

==טיפול==

'''טיפול בפרולקטינומה:''' מטרת הטיפול בפרולקטינומה היא להשיג רמת פרולטין תקינה, להקטין את מסת הגידול וכן למנוע את תסמיני ההיפוגונדיזם. ברוב המקרים ניתן להשיג את מטרות הטיפול עם אגוניסטים לרצפטור לדופמין. במקרה של מיקרופרולקטינומה ללא תסמינים אין הכרח לטפל כי נדיר שמיקרופרולקטינומה גודלת. במקרה של מיקרופרולקטינומה הגורמת רק להפרעה במחזור אפשר לטפל בגלולות. בחסרים של הורמוני ההיפופיזה מטפלים כמקובל, פרט לחוסר בהורמוני מין והורמון גדילה, שהפיכים בחלק מהמקרים אחרי טיפול מוצלח באגוניסט דופמינרגי. לרוב, תוך ימים ספורים מהתחלת הטיפול יש שיפור בתסמיני השפעת המסה (כאבי ראש והפרעות בשדות הראיה). נדיר שגידולים המגיבים לאגוניסטים של דופמין יפתחו עמידות לטיפול. חשוב במיוחד להתחיל במינון נמוך ולעלות מינון בהדרגה במאקרואדנומה גדולה, כיוון שכיווץ מהיר שלה עלול לגרום לדימום בגידול. בנשים עם מיקרופרולקטינומה הנכנסות למנופאוזה, ניתן להפסיק טיפול, אבל צריך להמשיך לעקוב אחרי רמת הפרולקטין ותסמינים נוירולוגיים. אם יש חשד שהאדנומה גדלה אז יש לבצע MRI מכוון להיפופיזה. המעקב אחרי מטופלים באגוניסטים דופמינרגיים כולל מעקב אחרי התסמינים וכן רמת פרולקטין. מומלץ לחזור על בדיקת ה-MRI אם רמת הפרולקטין עולה למרות הטיפול, מופיעים סימפטומים נוספים כמו גלקטוריאה או שמופיעים תסמינים נוירולוגיים כמו כאב ראש והפרעות בראיה. בגידול שנושק לעצבי הראיה יש צורך במעקב אחר שדות ראיה. ניתוח שמור למקרה של עמידות לטיפול באגוניסטים דופמינרגיים או אי סבילות לתרופות. טיפול קרינתי מומלץ במקרה של כישלון ניתוחי או פרולקטינומה אגרסיבית. טיפול ניתוחי דחוף יש לבצע רק במקרים של דימום גדול בגידול (Apoplexy). אפילו במקרה שפרולקטינומה לוחצת על עצבי הראייה וגורמת להפרעה בשדות הראייה מומלץ לטפל תרופתית (ולא ניתוחית) עקב ההשפעה המהירה (תוך ימים).

'''אגוניסטים דופמינרגיים:''' בארץ קיימים שני אגוניסטים דופמינרגיים המשמשים לטיפול בפרולקטינומה, [[Cabergolin]]{{כ}} ו-[[Bromocriptine]]. ברוב המקרים תרופת הבחירה היא [[Cabergolin]]{{כ}} כי היא יותר יעילה בהורדת רמת הפרולקטין, מכווצת את הגידול עם פחות תופעות לוואי (בחילות בעיקר) ובנוסף צורת המתן נוחה יותר. תופעות הלוואי של אגוניסטים דופמינרגיים כוללות בחילות והקאות, ירידת לחץ דם תנוחתית, סחרחורות, כאבי ראש ולעיתים נדירות גודש באף.
[[Cabergolin]]{{כ}} הוא אגוניסט סלקטיבי לרצפטור דופמינרגי מתת סוג D2 שנמצא בשימוש הנרחב ביותר כטיפול לפרולקטינומות. משך הפעילות הארוך של [[Cabergolin]]{{כ}} מאפשר מתן התרופה אחת לשבוע. במינון של 1 מ"ג פעמיים בשבוע מושגת ירידה משמעותית ברמת הפרולקטין ב-95% מהמקרים. תגובה טובה במיוחד לאגוניסטים דופמינרגיים צפויה במיקרופרולקטינומה, בהיפרפרולקטינומה אידיופאטית ובחולים נאיבים לטיפול תרופתי. במיקרופרולקטינומה מתחילים בכדור שלם פעם בשבוע, כלומר 0.5 מ"ג לשבוע. במאקרופרולקטינומה גדולה, עקב החשש מכיווץ מהיר ודימום מתחילים בחצי כדור פעם בשבוע, כלומר 0.25 מ"ג ואחרי 4 שבועות חוזרים על רמת פרולקטין ומתאימים מינון. אחרי 12-24 חודשי טיפול מעל ל-80% מהאדנומות יתכווצו במעל ל-20%, וכ-30% יעלמו לחלוטין. טיפול ב-[[Cabergolin]]{{כ}} בחולים שטופלו לפני כן ב-[[Bromocriptine]]{{כ}} לרוב יוביל לכיווץ נוסף של הגידול, גם במקרים של עמידות לטיפול ב-[[Bromocriptine]]. מינון גבוה של [[Cabergolin]]{{כ}} (לפחות כ-3 מ"ג ליום כפי שניתן לחולי פרקינסון) גורם לדליפה של מסתמים בלב, לעומת המינון המקובל בטיפול בפרולקטינומה (1-2 מ"ג לשבוע) אשר בטוח. [[Bromocriptine]] הוא האגוניסט הדופמינרגי הראשון ששימש לטיפול בפרולקטינומות והסלקטיביות שלו לרצפטור לדופמין מסוג D2 הינה פחותה. [[Bromocriptine]] הוא האלטרנטיבה הטיפולית ל-[[Cabergolin]]{{כ}}, אבל עקב משך הפעולה הקצר הוא ניתן פעמיים ביום. המינון הטיפולי הוא 2.5 מ"ג עד 15 מ"ג ליום כאשר לרוב המינון הוא 7.5 מ"ג ליום או פחות. במקרים של עמידות לטיפול ב-[[Bromocriptine]], לעיתים משתמשים במינונים של 20-30 מ"ג ליום. שליטה ברמת הפרולקטין וכיווץ המסה מושגים בכ-85% במקרה של מיקרופרולקטינומה ובכ-70% במאקרופרולקטינומה.

'''הפסקת טיפול תרופתי:''' לאחר טיפול באגוניסטים דופמינרגיים במשך לפחות שנתיים, כאשר רמת הפרולקטין תקינה והאדנומה נעלמה, אפשר להפסיק טיפול ולעקוב, כאשר לרוב תושג רמיסיה ממושכת. הסיכון לחזרה של פרולקטינומה נמצא ביחס ישר לגודל הפרולקטינומה אחרי הטיפול ולרמת הפרולקטין אחרי הטיפול.

'''פרולקטינומה עמידה:''' אם תחת טיפול באגוניסטים דופמינרגיים במינון המקסימאלי הנסבל רמת הפרולקטין עדיין מעל הנורמה והגידול לא התכווץ ביותר מ-50% מגודלו ההתחלתי, אז הפרולקטינומה מוגדרת כעמידה לטיפול. לפעמים אין התאמה בין גודל האדנומה ורמת הפרולקטין, הפרולקטין יורד אבל הפרולקטינומה לא מתכווצת או הפוך. לפעמים העמידות היא חלקית, כלומר הפרולקטינומה מגיבה למינון גבוה מהמקובל. כאשר המטופל לא סובל אגוניסטיים דופמינרגיים במינון המקובל, זה מוגדר כאי סבילות לתרופה. עמידות שכיחה יותר במאקרופרולקטינומה מאשר במיקרופרולקטינומה ויותר בגברים מאשר בנשים. בעמידות לאגוניסטים דופמינרגיים, לעיתים, יש צורך להעלות את מינון ה-[[Cabergolin]]{{כ}}עד ל-11 מ"ג לשבוע כדי להתגבר על העמידות. טיפול ממושך במינון גבוה עלול לגרום לדליפה של מסתמים בלב ולכן מצריך מעקב אקו לב.

'''טיפול בפרולקטינומה בהריון:''' בהריון רמת האסטרוגן הגבוהה גורמת להיפרפלזיה של תאים לקטוטרופיים, לכן רמת הפרולקטין עולה פי 10 ונפח ההיפופיזה גדל מעל לפי 2. בהריון, לרוב, מיקרואדנומה לא גדלה ומאקרואדנומה עלולה לגדול, אבל מקרואדנומה שמוגבלת לאוכף התורכי לרוב לא גורמת לסימפטומים עקב גדילה בזמן ההריון. במאקרואדנומה שנותחה או הוקרנה לפני ההריון הסיכון לגדילה נמוך מאוד, בדומה למיקרואדנומה. אין מידע על פגיעה בעובר או באם מטיפול ב-[[Cabergolin]]{{כ}} או ב-[[Bromocriptine]] בהריון, אם כי יש יותר מידע לגבי בטיחות של [[Bromocriptine]] בהריון, אבל גם טיפול ב-[[Cabergolin]]{{כ}} אפשרי. באופן כללי המידע הקיים על בטיחות לעובר לא מספק ומומלץ שכל אישה שמטופלת באגוניסטים דופמינרגיים ומתעברת תפסיק את הטיפול, אלא אם כן סובלת ממאקרואדנומה בשל חשש שתגדל בהריון. אחרי הפסקת טיפול באגוניסט דופמינרגי בהריון לא מומלץ לעקוב אחרי רמת הפרולקטין, כי אם עולה לא ברורה המשמעות לנוכך העלייה הפיזיולוגית. בנוסף, בהריון לא מומלץ לחזור על בדיקת MRI, אלא אם כן יש כאבי ראש קשים חדשים, החמרה קיצונית בכאבי ראש קיימים או שינויים בראייה, אז חובה לבצע בדיקת שדות ראייה, ואם יש חסר חדש אז מומלץ לבצע MRI של ההיפופיזה ללא גדוליניום. באישה עם מאקרופרולקטינומה שלא מתכווצת משמעותית תחת טיפול או אי-סבילות לאגוניסטים דופמינרגיים, המעוניינת להיכנס להריון, כדאי לשקול טיפול ניתוחי לפני הכניסה להריון.

'''היפרפרולקטינמיה מסיבות אחרות:''' ברוב המקרים של היפרפרולקטינמיה על רקע תרופתי, כאשר המטופל חסר תסמינים, אין צורך בטיפול, אבל כאשר יש תסמינים של היפוגונדיזם או [[אוסטאופורוזיס - Osteoporosis]] ואין אפשרות להפסיק את התרופה או להמיר אותה בתרופה אחרת אז מומלץ לשקול טיפול באסטרוגן או טסטוסטרון. טיפול באגוניסטים דופמינרגיים באנשים המטופלים בתרופות אנטיפסיכוטיות נמצא במחלוקת. אמנם לרוב משפר את ההיפרפרולקטינמיה אך עלול לגרום להחמרה בפסיכוזה. בהיפרפרולקטינמיה משנית ל[[תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס]] הטיפול הוא [[eltroxin]]{{כ}}(Levothyroxin).

== פרוגנוזה ==

== דגלים אדומים ==

חשוב לברר כל מקרה של היפרפרולקטינמיה, כי גם היפרפרולקטינמיה קלה יכולה להיות ביטוי של גידול שלוחץ על גבעול ההיפופיזה. בנוכחות מאקרואדנומה בהיפופיזה, לעיתים קשה לאבחן בין פרולקטינומה לבין אדנומה לא מתפקדת עם לחץ על הגבול, אך אם רמת הפרולקטין מעל 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) אז קרוב לוודאי שמדובר בפרולקטינומה. טיפול באגוניסטים דופמינרגיים בהיפרפרולקטינמיה עקב לחץ על הגבעול או עקב סיבות אחרות יקטין את רמת הפרולקטין וישפר תסמינים, כך שהתגובה לטיפול לא מהווה עדות לנוכחות פרולקטינומה. בהיפרפרולקטינמיה ללא קליניקה מתאימה צריך לחשוב על מאקרופרולקטינמיה. בכל מקרה של מאקרואדנומה עם פרולקטין תקין או מוגבר מעט, יש לבצע מדידת פרולקטין מסרום מהול, 1:100, כדי לשלול אפשרות שהפרולקטין תקין עקב הפרעה במדידה. תת פעילות של בלוטת התריס עלולה לגרום להיפרפרולקטינמיה וכן להגדלה של ההיפופיזה, תמונה שעלולה לבלבל עם פרולקטינומה.

== ביבליוגרפיה ==

== קישורים חיצוניים ==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

# Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, Kleinberg DL, Montori VM, Schlechte JA, Wass JA; Endocrine Society. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Feb;96(2):273-88. doi: 10.1210/jc.2010-1692. Review. PubMed PMID: 21296991.
# Colao A, Savastano S. Medical treatment of prolactinomas. Nat Rev Endocrinol. 2011 May;7(5):267-78. doi: 10.1038/nrendo.2011.37. Epub 2011 Mar 22. Review. PubMed PMID: 21423245.
# Mancini T, Casanueva FF, Giustina A. Hyperprolactinemia and prolactinomas. Endocrinol Metab Clin North Am. 2008 Mar;37(1):67-99, viii. doi: 10.1016/j.ecl.2007.10.013. Review. PubMed PMID: 18226731.
</div>
</blockquote>

{{ייחוס|[[משתמש:עמיר בשקין|ד"ר עמיר בשקין]]}}

{{רישיון cc}}

[[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]

גישה להיפרפרולקטינמיה - Approach to hyperprolactinaemia

2014-03-10T21:51:46Z

יריב קשת: /* טיפול */

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=היפרפרולקטינמיה,
|שם לועזי= Hyperprolactinaemia
|שמות נוספים=יתר פרולקטין בדם
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=[[משתמש:עמיר בשקין|ד"ר עמיר בשקין]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|פרולקטין}}

פרולקטין הוא הורמון חלבוני המופרש מתאים לקטוטרופיים (Lactotrophs) בהיפופיזה הקדמית. הנקה היא הגירוי הפיזיולוגי העיקרי להפרשת פרולקטין והעלייה ברמת הפרולקטין גורמת לגלקטוריאה. גורמים חשובים נוספים בגירוי הפרשת פרולקטין הם אסטרוגן והורמון משחרר תירוטרופין (TRH - Thyrotropin-releasing hormon). מקרים רבים של היפרפרולקטינמיה קלה נגרמים מגירוי פיזיולוגי, לכן חשוב לבדוק את רמת הפרולקטין בתנאים הנכונים בכדי להימנע מבדיקות הדמיה מיותרות. הפתולוגיה העיקרית שגורמת להיפרפרולקטינמיה היא אדנומה היפופיזרית. מדובר בגידול שפיר שבחלק מהמקרים אפילו לא מצריך טיפול רק מעקב. ברוב המוחלט של המקרים, הטיפול הוא תרופתי. בחלק לא מבוטל מהמקרים מושגת רמיסיה (Remission) ארוכת טווח לאחר טיפול תרופתי בלבד. הפרשת הפרולקטין מההיפופיזה הקדמית מעוכבת בקביעות על ידי הפרשת דופמין (Dopamin) מההיפותלמוס. דופמין מופרש למערכת הפורטלית (רשת כלי דם ורידיים המקשרת בין ההיפותלמוס להיפופיזה) ומשם נקשר לרצפטורים דופמינרגיים מתת קבוצה D2 על התאים הלקטוטרופיים. המערכת הפורטלית נמצאת באזור גבעול ההיפופיזה (pituitary stalk), לחץ על גבעול ההיפופיזה עלול להפריע לדיכוי הדופמינרגי העובר במערכת הפורטלית. מסיבה זו כל תהליך תופס מקום בהיפופיזה, בהיפותלמוס או סמוך להם, עלול לגרום להיפרפרולקטינמיה. הקליניקה שנובעת מרמת הפרולקטין הגבוהה כוללת בעיקר היפוגונדיזם וגלקטוריאה. תסמינים נוספים נגרמים כתוצאה מאפקט המסה (Mass effect), בעיקר תסמינים נוירולוגיים כמו כאב ראש והפרעות בראיה. בניגוד לנשים צעירות, בגברים ובנשים הנמצאות בגיל הבלות הופעת גלקטוריאה הינה ממצא נדיר, כי רקמת השד נחשפת לרמות נמוכות של אסטרוגן.

== אפידמיולוגיה ==

היפרפרולקטינמיה היא אחת מהסיבות השכיחות ביותר לפנייה לבירור אנדוקריני וכן אחת הסיבות השכיחות לאמנוריאה (amenorrhea) שניונית. הסיבה השכיחה ביותר להיפרפרולקטינמיה פתולוגית (שלא נובעת מגירוי פיזיולוגי ולא משנית לטיפול תרופתי) היא המצאות אדנומה היפופיזרית, ומבין אלו פרולקטינומה היא השכיחה ביותר, ושנייה לה - אדנומה היפופיזרית לא מתפקדת (NFPA‏ - nonfunctioning pituitary adenoma).

==אטיולוגיה==

הגורמים להיפרפרולקטינמיה נחלקים לגורמים פיזיולוגים, פרמקולוגים ופתולוגים. הפרשת פרולקטין מוגברת במגוון מצבים פיזיולוגיים, כולל הריון, הנקה, שינה ומאמץ גופני. תרופות הן סיבה שכיחה נוספת להיפרפרולקטינמיה, בעיקר תרופות אנטי דופמינרגיות. קבוצה חשובה של תרופות שמעכבות את הרצפטור לדופמין מסוג D2 הן התרופות האנטי פסיכוטיות, בעיקר [[Risperidon]], [[Phenothiazines]] וכן [[Haloperidol]], ומקבוצת האנטי פסיכוטיות החדשות בעיקר [[Solian]]{{כ}}(Amisulpride). קבוצה שנייה של תרופות אנטי דופמינרגיות הן תרופות המשפיעות על תנועתיות הקיבה, בעיקר [[Pramin]]{{כ}}(Metoclopramide) וכן [[Motilium]]{{כ}}(Domperidone). תרופות הגורמות להיפרפרולקטינמיה קלה יותר הן בעיקר מקבוצת מעכבי ספיגת סרוטונין בררניים (Selective serotonin reuptake inhibitors - SSRI) וכן תרופה להורדת לחץ דם מקבוצת מעכבי תעלות סידן [[Verapamil]].

הגורם השכיח ביותר להפרשה פתולוגית של פרולקטין הוא הפרשה אוטונומית של פרולקטין מאדנומה של תאים לקטוטרופיים. פתולוגיה שכיחה נוספת היא מסה הלוחצת על גבעול ההיפופיזה ומפריעה לדיכוי הדופמינרגי. המסה יכולה להיות גידול, תהליך דלקתי או וסקולרי. סיבות נוספות כוללות: אי ספיקת כליות, אי ספיקת כבד, תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס ותסמונת השחלות הפוליציסטיות. היפרפרולקטינמיה עם קליניקה מתאימה, ללא גורם משני וללא ממצא בהדמיה נקראת היפרפרולקטינמיה ממקור לא ידוע (Idiopathic). ב-10% מהמקרים, בחלוף הזמן מאובחנת מיקרופרולקטינומה, וב-30% ההיפרפרולקטינמיה חולפת.

'''פרולקטינומה (prolactinoma):''' פרולקטינומה היא האדנומה ההיפופיזרית השכיחה ביותר, מהווה כ-40% מהאדנומות ההיפופיזריות, מופיעה בשכיחות של כ-100 מתוך מיליון איש, בקהילה הבוגרת. בטווח גילאים של 20-50, פרולקטינומה שכיחה פי 10 בנשים יותר מבגברים. בנשים שכיח יותר למצוא מיקרופרולקטינומות (מוגדר כבעל קוטר הקטן מ-10 מ"מ) ובגברים מאקרופרולקטינומות (בעל קוטר גדול מ-10 מ"מ), ייתכן שההסבר לכך נובע מההבדל בביטוי הקליני. בנשים הקליניקה ברורה יותר ומתבטאת בהפסקה של המחזור וגלקטוריאה, ואילו בגברים חלה התפתחות איטית של ירידה בליבידו והפרעה בזקפה. גברים נוטים להתעלם מהירידה בליבידו וההפרעה בזקפה ובשל כך המחלה מאובחנת מאוחר יותר, כאשר הפרולקטינומה גדולה יותר וגורמת לכאבי ראש והפרעות בראיה. לאחר גיל 60 השכיחות של פרולקטינומה בין המינים זהה. בילדים ומתבגרים פרולקטינומה איננה שכיחה אך מהווה כ-50% מהאדנומות בהיפופיזה.

'''מקרים מיוחדים:''' פרולקטינומה יכולה להיות ביטוי של תסמונת גנטית. במבוגרים, בעיקר כחלק מ-[[תסמונת MEN1]], ובילדים בעיקר כחלק מ-[[תסמונת מק'קון אולברייט]](McCune-Albright syndrome). בממוצע, כ-20% מחולי תסמונת MEN1 יפתחו פרולקטינומה, ובהשוואה למקרים הספורדים, תתפתח מאקרופרולקטינומה בשכיחות גבוהה יותר ובעלת תגובתיות ירודה לטיפול התרופתי. פרולקטינומה הגדילה מהר או חודרת לרקמות סמוכות נקראת פרולקטינומה אגרסיבית או אטיפית (atypical prolactinoma). המהלך שלה יותר אגרסיבי, היא עמידה יותר לטיפול התרופתי, ובעלת שיעור חזרה גבוה יותר לאחר טיפול ניתוחי. במקרים אלו הפרוגנוזה עשויה להיות גרועה. פרולקטינומה ממאירה היא נדירה ביותר. האבחנה נקבעת לאחר מציאת גרורות מרוחקות. הפרוגנוזה במקרה זה היא גרועה.

==קליניקה==

היפרפרולקטינמיה פתולוגית גורמת לדיכוי הפרשת הורמון משחרר גונדוטרופינים (GnRH - gonadotropin releasing hormone) ועקב כך לירידה בהפרשת גונדוטרופינים (FSH ו LH). התסמינים נחלקים לשתי קבוצות, היפוגונדיזם ואפקט המסה. הירידה בגונדוטרופינים גורמת להיפוגונדיזם ולירידה בהורמוני המין בנשים ובגברים. המסה ההיפופיזרית כשלעצמה גורמת לתסמינים עקב לחץ מקומי על הרקמות, בעיקר כאב ראש והפרעה בשדה הראייה במיוחד כשמדובר במאקרופרולקטינומה. שיתוק של עצבים קרניאליים אופיניים למאקרופרולקטינומה אגרסיבית או פרולקטינומה ממאירה. בנשים הנמצאות בגילאי הפוריות הקליניקה כוללת בעיקר הפרעות בפוריות, מיעוט במחזורים או העדר מחזור וגלקטוריאה. קיימת התאמה בין רמת הפרולקטין לחומרת ההיפוגונדיזם. כשרמת הפרולקטין גבוהה עד פי 2.5 מהגבול העליון של הנורמה תהיה הפרעה בפוריות בלבד, לעיתים עם מחזור סדיר, ואילו אישה עם רמת פרולקטין גבוהה מחמש פעמים הגבול העליון של הנורמה תסבול מהעדר מחזור, גלי חום ויובש ואגינלי. בטווח הביניים האישה תסבול מהפרעות במחזור. לרוב הנשים עם היפרפרולקטינמיה אין גלקטוריאה, ומצד שני לנשים רבות עם גלקטוריאה אין היפרפרולקטינמיה, במיוחד לאחר הריונות, כך שגלקטוריאה לבדה אינה תסמין ספציפי להיפרפרולקטינמיה. בגברים, הקליניקה כוללת בעיקר ירידה בליבידו, הפרעות בזקפה, גניקומסטיה ולעיתים נדירות גלקטוריאה. בדומה לנשים קיימת התאמה בין רמת הפרולקטין לתסמינים. בגברים, היפוגונדיזם גורם בטווח הקצר לירידה בליבידו ולעייפות, ובטווח הארוך לירידה במסת השרירים, בתשעורת ובצפיפות העצם. נשים פוסטמנופאוזליות נמצאות כבר במצב של היפוגונדיזם ורמות אסטרוגן נמוכות ולכן לא ירגישו שינוי בתחום זה, כמו כן גלקטוריאה איננה שכיחה. עם זאת במקרים עם מסה גדולה יהיו תסמינים הנגרמים מהשפעת המסה.
מיקרופרולקטינומות לרוב אינן גודלות בחלוף הזמן. במקרים נדירים מיקרופרולקטינומה גודלת למאקרופרולקטינומה. מצד שני, חלק מהמאקרופרולקטינומות העמידות לטיפול תרופתי נוטות לגדול מהר. ישנו קשר בין רמת הפרולקטין לגודל האדנומה (אם כי השונות ממקרה למקרה היא רבה). לרוב אם רמת הפרולקטין יציבה גם האדנומה לא גודלת. תוארו מקרים נדירים, שלמרות רמת פרולקטין יציבה האדנומה גדלה.

==אבחנה==

במטופל עם קליניקה חשודה, ראשית בודקים רמת פרולקטין. במידה ונמצאה רמת פרולקטין גבוהה יש לבחון האם מדובר בסיבה פיזיולוגית או סיבה משנית (בעיקר תרופות, תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס או אי ספיקת כליות). בשלב הבא מבצעים MRI מוח בשביל לחפש אטיולוגיה באיזור ההיפופיזה. בדומה לבירורים אנדוקריניים אחרים, בשלב הראשון יש לאבחן היפרפרולקטינמיה ורק לאחר מכן יש להתקדם להדמיה. אסור לשכוח, שבאוכלוסיה הבריאה, כאשר מבוצע MRI מוח ללא חשד קליני למחלה היפופיזרית, ב-10% מהנבדקים נמצא מיקרואדנומה היפופיזרית. מסיבה זו במהלך בירור של היפרפרולקטינמיה, צריך בשלב ראשון לשלול עלייה פיזיולוגית ברמת הפרולקטין, במיוחד אם רמת פרולקטין גבוהה עד פי 2 בלבד מהגבול העליון של הנורמה. כחלק מהסיבות הפיזיולוגיות חשוב לשלול הריון, יש לוודא שבדיקת הדם נעשתה לאחר שעתיים של ערות, אחרי מנוחה של 20-30 דקות במקום הבדיקה, עם עדיפות שתלקח אחרי צום של מספר שעות (רמת הפרולקטין נשארת יציבה לאורך היום ולכן אין חשיבות לשעת הבדיקה). כפי שנאמר, בבדיקות הדם חשוב לשלול היפותירואידיזם ראשוני או אי ספיקת כליות כגורמים לעלייה ברמת הפרולקטין.

חשוב לבדוק האם המטופל נוטל באופן קבוע או מזדמן תרופות שעלולות לגרום להיפרפרולקטינמיה. היפרפרולקטינמיה על רקע תרופות היא לעיתים אסימפטומטית, אבל בנשים עלולה לגרום להפרעות במחזור ולגלקטוריאה, ובגברים לירידה בליבידו ולהפרעות בזיקפה. בהיפרפרולקטינמיה על רקע תרופות, רמת הפרולקטין עולה עד 100 mcg/liter (או 2100 mIU/liter), פרט לתרופות [[pramin]]{{כ}}(metoclopramide){{כ}}, [[Phenothiazines]]{{כ}},ו-[[Risperidone]] שעלולות לגרום לעלייה משמעותית יותר. אם נמצאה תרופה שעלולה לגרום להיפרפרולקטינמיה רצוי להפסיק את לקיחתה למשך 72 שעות לפחות, או להחליף לתרופה אחרת שלא גורמת להיפרפרולקטינמיה, ולחזור על רמת פרולקטין. תרופות אנטי פסיכוטיות לא ניתן להפסיק ללא התייעצות עם הפסיכיאטר המטפל. תרופות אנטיפסיכוטיות שונות מעכבות רצפטור לדופמין מסוג D2 באופן שונה ולכן גם מידת ההיפרפרולקטינמיה משתנה מתרופה לתרופה. [[aripiprazole]] זו תרופה אנטיפסיכוטית אטיפית (atypical antipsychotic) שלא גורמת להיפרפרולקטינמיה ואף לעיתים מקטינה את רמת הפרולקטין. במקרה שלא ניתן להפסיק את התרופה וההיפרפרולקטינמיה לא הופיעה בו-זמנית עם התחלת נטילת התרופה אז מומלץ לבצע MRI של ההיפופיזה לשלול תהליך תופס מקום בהיפופיזה או בסביבתה.

במקרים שיש חשש שההיפרפרולקטינמיה על רקע עקה (כמו בפחד מדקירות) כדאי לשקול ביצוע מבחן מנוחה (עקומת פרולקטין). במבחן מנוחה, ראשית מחדירים פרפרית ולאחר מכן לוקחים דגימות דם לפרולקטין כל 20-30 דקות במשך שעתיים, רצוי בזמן שהנבדק בשכיבה ובמנוחה מוחלטת. אם רמת הפרולקטין ההתחלתית גבוהה ובדגימות הבאות רואים מגמת ירידה עד לתחום הנורמה קרוב לוודאי שההיפרפרולקטינמיה על רקע של עקה. אם רמת הפרולקטין מעל 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) אז לרוב מדובר בפרולקטינומה או עלייה משנית לטיפול ב- [[risperidone]]{{כ}} או [[pramin]]{{כ}}(metoclopramide), אם הרמה מעל 500 mcg/liter (או 10,600 mIU/liter)זה אבחנתי למאקרופרולקטינומה. רמת פרולקטין מאוד גבוהה עלולה לגרום להפרעה במדידה שמתבטאת ברמה נמוכה בהרבה מהרמה האמיתית (hook effect), לכן בכל מקרה של מאקרואדנומה עם רמת פרולקטין תקינה או מוגברת עד לערך של 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) בלבד, יש לחזור על המדידה לאחר דילול של הפלסמה, אחת ל-100 (מבטל את ההפרעה במדידה).

'''מאקרופרולקטין (macroprolactin):''' זו מולקולה המורכבת ממספר יחידות של פרולקטין המחוברות בקשרים קו-ולנטים, לעיתים קשור לנוכחות נוגדנים כנגד פרולקטין. מאקרופרולקטין מתפנה בצורה איטית ולכן מצטבר וגורם למדידת רמת פרולקטין גבוהה, עם זאת, המאקרופרולקטין פחות פעיל ביולוגית ולרוב לא גורם לביטוי קליני. החשיבות של המאקרופרולקטין היא בעיקר כגורם לבדיקה חיובית כוזבת. התבחינים בשימוש בארץ חלקם מושפעים יותר וחלקם פחות מהנוכחות של מאקרופרולקטין. ישנן טכניקות מעבדתיות לפנות את המאקרופרולקטין מהדגימה ולמדוד רק את הפרולקטין המונומרי, אך הן יקרות ולא מבוצעות באופן שגרתי. במקרים שאין קליניקה אופיינית ובבדיקות חוזרות נמצאת רמת פרולקטין מוגברת, סביר להניח שהגורם הוא מאקרופרולקטינמיה.

'''הדמיה:''' ההדמייה הנבחרת של ההיפופיזה היא MRI. במידה ואין אי ספיקת כליות או רגישות לגדוליניום יש לבצעה עם חומר ניגוד. אחרי שנשללו סיבות משניות, מבצעים הדמיה של ההיפופיזה עם MRI מוח מכוון להיפופיזה. במקרים שלא ניתן לבצע MRI אז מומלץ לבצע CT מוח מכוון להיפופיזה אם כי הבדיקה פחות יעילה לזיהוי של אדנומות קטנות וכן לזיהוי הגבולות של אדנומה גדולה. MRI תקין לא שולל לחלוטין אדנומה קטנה ובחלק מהמקרים של היפרפרולקטינמיה אידיופאטית עם הזמן מאבחנים מיקרופרולקטינומה.

'''בירור נוסף:''' כאשר מאקרואדנומה משתרעת מעבר לתחום האוכף התורכי (sella turcica) יש צורך בביצוע בדיקת שדות ראייה. בהיפרפרולקטינמיה עם ממצא של אדנומה, מומלץ לבדוק רמת IGF-1, כי לא נדיר שהאדנומה המפרישה פרולקטין מפרישה גם הורמון גדילה, ואם האדנומה היא לא פרולקטינומה ולוחצת על גבעול ההיפופיזה יש לשלול שמדובר באקרומגליה. במאקרופרולקטינומה מומלץ לבצע הערכה של כל הצירים ההיפופיזרים בשביל לשלול חסרים ואילו במיקרופרולקטינומה נדיר למצוא חסרים הורמונלים לכן מומלץ למדוד רק אם יש חשד קליני.

==טיפול==

'''טיפול בפרולקטינומה:''' מטרת הטיפול בפרולקטינומה היא להשיג רמת פרולטין תקינה, להקטין את מסת הגידול וכן למנוע את תסמיני ההיפוגונדיזם. ברוב המקרים ניתן להשיג את מטרות הטיפול עם אגוניסטים לרצפטור לדופמין. במקרה של מיקרופרולקטינומה ללא תסמינים אין הכרח לטפל כי נדיר שמיקרופרולקטינומה גודלת. במקרה של מיקרופרולקטינומה הגורמת רק להפרעה במחזור אפשר לטפל בגלולות. בחסרים של הורמוני ההיפופיזה מטפלים כמקובל, פרט לחוסר בהורמוני מין והורמון גדילה, שהפיכים בחלק מהמקרים אחרי טיפול מוצלח באגוניסט דופמינרגי. לרוב, תוך ימים ספורים מהתחלת הטיפול יש שיפור בתסמיני השפעת המסה (כאבי ראש והפרעות בשדות הראיה). נדיר שגידולים המגיבים לאגוניסטים של דופמין יפתחו עמידות לטיפול. חשוב במיוחד להתחיל במינון נמוך ולעלות מינון בהדרגה במאקרואדנומה גדולה, כיוון שכיווץ מהיר שלה עלול לגרום לדימום בגידול. בנשים עם מיקרופרולקטינומה הנכנסות למנופאוזה, ניתן להפסיק טיפול, אבל צריך להמשיך לעקוב אחרי רמת הפרולקטין ותסמינים נוירולוגיים. אם יש חשד שהאדנומה גדלה אז יש לבצע MRI מכוון להיפופיזה. המעקב אחרי מטופלים באגוניסטים דופמינרגיים כולל מעקב אחרי התסמינים וכן רמת פרולקטין. מומלץ לחזור על בדיקת ה-MRI אם רמת הפרולקטין עולה למרות הטיפול, מופיעים סימפטומים נוספים כמו גלקטוריאה או שמופיעים תסמינים נוירולוגיים כמו כאב ראש והפרעות בראיה. בגידול שנושק לעצבי הראיה יש צורך במעקב אחר שדות ראיה. ניתוח שמור למקרה של עמידות לטיפול באגוניסטים דופמינרגיים או אי סבילות לתרופות. טיפול קרינתי מומלץ במקרה של כישלון ניתוחי או פרולקטינומה אגרסיבית. טיפול ניתוחי דחוף יש לבצע רק במקרים של דימום גדול בגידול (Apoplexy). אפילו במקרה שפרולקטינומה לוחצת על עצבי הראייה וגורמת להפרעה בשדות הראייה מומלץ לטפל תרופתית (ולא ניתוחית) עקב ההשפעה המהירה (תוך ימים).

'''אגוניסטים דופמינרגיים:''' בארץ קיימים שני אגוניסטים דופמינרגיים המשמשים לטיפול בפרולקטינומה, [[Cabergolin]]{{כ}} ו-[[Bromocriptine]]. ברוב המקרים תרופת הבחירה היא [[Cabergolin]]{{כ}} כי היא יותר יעילה בהורדת רמת הפרולקטין, מכווצת את הגידול עם פחות תופעות לוואי (בחילות בעיקר) ובנוסף צורת המתן נוחה יותר. תופעות הלוואי של אגוניסטים דופמינרגיים כוללות בחילות והקאות, ירידת לחץ דם תנוחתית, סחרחורות, כאבי ראש ולעיתים נדירות גודש באף.
[[Cabergolin]]{{כ}} הוא אגוניסט סלקטיבי לרצפטור דופמינרגי מתת סוג D2 שנמצא בשימוש הנרחב ביותר כטיפול לפרולקטינומות. משך הפעילות הארוך של [[Cabergolin]]{{כ}} מאפשר מתן התרופה אחת לשבוע. במינון של 1 מ"ג פעמיים בשבוע מושגת ירידה משמעותית ברמת הפרולקטין ב-95% מהמקרים. תגובה טובה במיוחד לאגוניסטים דופמינרגיים צפויה במיקרופרולקטינומה, בהיפרפרולקטינומה אידיופאטית ובחולים נאיבים לטיפול תרופתי. במיקרופרולקטינומה מתחילים בכדור שלם פעם בשבוע, כלומר 0.5 מ"ג לשבוע. במאקרופרולקטינומה גדולה, עקב החשש מכיווץ מהיר ודימום מתחילים בחצי כדור פעם בשבוע, כלומר 0.25 מ"ג ואחרי 4 שבועות חוזרים על רמת פרולקטין ומתאימים מינון. אחרי 12-24 חודשי טיפול מעל ל-80% מהאדנומות יתכווצו במעל ל-20%, וכ-30% יעלמו לחלוטין. טיפול ב-[[Cabergolin]]{{כ}} בחולים שטופלו לפני כן ב-[[Bromocriptine]]{{כ}} לרוב יוביל לכיווץ נוסף של הגידול, גם במקרים של עמידות לטיפול ב-[[Bromocriptine]]. מינון גבוה של [[Cabergolin]]{{כ}}(לפחות כ-3 מ"ג ליום כפי שניתן לחולי פרקינסון) גורם לדליפה של מסתמים בלב, לעומת המינון המקובל בטיפול בפרולקטינומה (1-2 מ"ג לשבוע) אשר בטוח. [[Bromocriptine]] הוא האגוניסט הדופמינרגי הראשון ששימש לטיפול בפרולקטינומות והסלקטיביות שלו לרצפטור לדופמין מסוג D2 הינה פחותה. [[Bromocriptine]] הוא האלטרנטיבה הטיפולית ל-[[Cabergolin]]{{כ}}, אבל עקב משך הפעולה הקצר הוא ניתן פעמיים ביום. המינון הטיפולי הוא 2.5 מ"ג עד 15 מ"ג ליום כאשר לרוב המינון הוא 7.5 מ"ג ליום או פחות. במקרים של עמידות לטיפול ב-[[Bromocriptine]], לעיתים משתמשים במינונים של 20-30 מ"ג ליום. שליטה ברמת הפרולקטין וכיווץ המסה מושגים בכ-85% במקרה של מיקרופרולקטינומה ובכ-70% במאקרופרולקטינומה.

'''הפסקת טיפול תרופתי:''' לאחר טיפול באגוניסטים דופמינרגיים במשך לפחות שנתיים, כאשר רמת הפרולקטין תקינה והאדנומה נעלמה, אפשר להפסיק טיפול ולעקוב, כאשר לרוב תושג רמיסיה ממושכת. הסיכון לחזרה של פרולקטינומה נמצא ביחס ישר לגודל הפרולקטינומה אחרי הטיפול ולרמת הפרולקטין אחרי הטיפול.

'''פרולקטינומה עמידה:''' אם תחת טיפול באגוניסטים דופמינרגיים במינון המקסימאלי הנסבל רמת הפרולקטין עדיין מעל הנורמה והגידול לא התכווץ ביותר מ-50% מגודלו ההתחלתי, אז הפרולקטינומה מוגדרת כעמידה לטיפול. לפעמים אין התאמה בין גודל האדנומה ורמת הפרולקטין, הפרולקטין יורד אבל הפרולקטינומה לא מתכווצת או הפוך. לפעמים העמידות היא חלקית, כלומר הפרולקטינומה מגיבה למינון גבוה מהמקובל. כאשר המטופל לא סובל אגוניסטיים דופמינרגיים במינון המקובל, זה מוגדר כאי סבילות לתרופה. עמידות שכיחה יותר במאקרופרולקטינומה מאשר במיקרופרולקטינומה ויותר בגברים מאשר בנשים. בעמידות לאגוניסטים דופמינרגיים, לעיתים, יש צורך להעלות את מינון ה-[[Cabergolin]]{{כ}}עד ל-11 מ"ג לשבוע כדי להתגבר על העמידות. טיפול ממושך במינון גבוה עלול לגרום לדליפה של מסתמים בלב ולכן מצריך מעקב אקו לב.

'''טיפול בפרולקטינומה בהריון:''' בהריון רמת האסטרוגן הגבוהה גורמת להיפרפלזיה של תאים לקטוטרופיים, לכן רמת הפרולקטין עולה פי 10 ונפח ההיפופיזה גדל מעל לפי 2. בהריון, לרוב, מיקרואדנומה לא גדלה ומאקרואדנומה עלולה לגדול, אבל מקרואדנומה שמוגבלת לאוכף התורכי לרוב לא גורמת לסימפטומים עקב גדילה בזמן ההריון. במאקרואדנומה שנותחה או הוקרנה לפני ההריון הסיכון לגדילה נמוך מאוד, בדומה למיקרואדנומה. אין מידע על פגיעה בעובר או באם מטיפול ב-[[Cabergolin]]{{כ}} או ב-[[Bromocriptine]] בהריון, אם כי יש יותר מידע לגבי בטיחות של [[Bromocriptine]] בהריון, אבל גם טיפול ב-[[Cabergolin]]{{כ}} אפשרי. באופן כללי המידע הקיים על בטיחות לעובר לא מספק ומומלץ שכל אישה שמטופלת באגוניסטים דופמינרגיים ומתעברת תפסיק את הטיפול, אלא אם כן סובלת ממאקרואדנומה בשל חשש שתגדל בהריון. אחרי הפסקת טיפול באגוניסט דופמינרגי בהריון לא מומלץ לעקוב אחרי רמת הפרולקטין, כי אם עולה לא ברורה המשמעות לנוכך העלייה הפיזיולוגית. בנוסף, בהריון לא מומלץ לחזור על בדיקת MRI, אלא אם כן יש כאבי ראש קשים חדשים, החמרה קיצונית בכאבי ראש קיימים או שינויים בראייה, אז חובה לבצע בדיקת שדות ראייה, ואם יש חסר חדש אז מומלץ לבצע MRI של ההיפופיזה ללא גדוליניום. באישה עם מאקרופרולקטינומה שלא מתכווצת משמעותית תחת טיפול או אי-סבילות לאגוניסטים דופמינרגיים, המעוניינת להיכנס להריון, כדאי לשקול טיפול ניתוחי לפני הכניסה להריון.

'''היפרפרולקטינמיה מסיבות אחרות:''' ברוב המקרים של היפרפרולקטינמיה על רקע תרופתי, כאשר המטופל חסר תסמינים, אין צורך בטיפול, אבל כאשר יש תסמינים של היפוגונדיזם או [[אוסטאופורוזיס - Osteoporosis]] ואין אפשרות להפסיק את התרופה או להמיר אותה בתרופה אחרת אז מומלץ לשקול טיפול באסטרוגן או טסטוסטרון. טיפול באגוניסטים דופמינרגיים באנשים המטופלים בתרופות אנטיפסיכוטיות נמצא במחלוקת. אמנם לרוב משפר את ההיפרפרולקטינמיה אך עלול לגרום להחמרה בפסיכוזה. בהיפרפרולקטינמיה משנית ל[[תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס]] הטיפול הוא [[eltroxin]]{{כ}}(Levothyroxin).

== פרוגנוזה ==

== דגלים אדומים ==

חשוב לברר כל מקרה של היפרפרולקטינמיה, כי גם היפרפרולקטינמיה קלה יכולה להיות ביטוי של גידול שלוחץ על גבעול ההיפופיזה. בנוכחות מאקרואדנומה בהיפופיזה, לעיתים קשה לאבחן בין פרולקטינומה לבין אדנומה לא מתפקדת עם לחץ על הגבול, אך אם רמת הפרולקטין מעל 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) אז קרוב לוודאי שמדובר בפרולקטינומה. טיפול באגוניסטים דופמינרגיים בהיפרפרולקטינמיה עקב לחץ על הגבעול או עקב סיבות אחרות יקטין את רמת הפרולקטין וישפר תסמינים, כך שהתגובה לטיפול לא מהווה עדות לנוכחות פרולקטינומה. בהיפרפרולקטינמיה ללא קליניקה מתאימה צריך לחשוב על מאקרופרולקטינמיה. בכל מקרה של מאקרואדנומה עם פרולקטין תקין או מוגבר מעט, יש לבצע מדידת פרולקטין מסרום מהול, 1:100, כדי לשלול אפשרות שהפרולקטין תקין עקב הפרעה במדידה. תת פעילות של בלוטת התריס עלולה לגרום להיפרפרולקטינמיה וכן להגדלה של ההיפופיזה, תמונה שעלולה לבלבל עם פרולקטינומה.

== ביבליוגרפיה ==

== קישורים חיצוניים ==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

# Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, Kleinberg DL, Montori VM, Schlechte JA, Wass JA; Endocrine Society. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Feb;96(2):273-88. doi: 10.1210/jc.2010-1692. Review. PubMed PMID: 21296991.
# Colao A, Savastano S. Medical treatment of prolactinomas. Nat Rev Endocrinol. 2011 May;7(5):267-78. doi: 10.1038/nrendo.2011.37. Epub 2011 Mar 22. Review. PubMed PMID: 21423245.
# Mancini T, Casanueva FF, Giustina A. Hyperprolactinemia and prolactinomas. Endocrinol Metab Clin North Am. 2008 Mar;37(1):67-99, viii. doi: 10.1016/j.ecl.2007.10.013. Review. PubMed PMID: 18226731.
</div>
</blockquote>

{{ייחוס|[[משתמש:עמיר בשקין|ד"ר עמיר בשקין]]}}

{{רישיון cc}}

[[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]

גישה להיפרפרולקטינמיה - Approach to hyperprolactinaemia

2014-03-10T21:49:46Z

יריב קשת:

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=היפרפרולקטינמיה,
|שם לועזי= Hyperprolactinaemia
|שמות נוספים=יתר פרולקטין בדם
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=[[משתמש:עמיר בשקין|ד"ר עמיר בשקין]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|פרולקטין}}

פרולקטין הוא הורמון חלבוני המופרש מתאים לקטוטרופיים (Lactotrophs) בהיפופיזה הקדמית. הנקה היא הגירוי הפיזיולוגי העיקרי להפרשת פרולקטין והעלייה ברמת הפרולקטין גורמת לגלקטוריאה. גורמים חשובים נוספים בגירוי הפרשת פרולקטין הם אסטרוגן והורמון משחרר תירוטרופין (TRH - Thyrotropin-releasing hormon). מקרים רבים של היפרפרולקטינמיה קלה נגרמים מגירוי פיזיולוגי, לכן חשוב לבדוק את רמת הפרולקטין בתנאים הנכונים בכדי להימנע מבדיקות הדמיה מיותרות. הפתולוגיה העיקרית שגורמת להיפרפרולקטינמיה היא אדנומה היפופיזרית. מדובר בגידול שפיר שבחלק מהמקרים אפילו לא מצריך טיפול רק מעקב. ברוב המוחלט של המקרים, הטיפול הוא תרופתי. בחלק לא מבוטל מהמקרים מושגת רמיסיה (Remission) ארוכת טווח לאחר טיפול תרופתי בלבד. הפרשת הפרולקטין מההיפופיזה הקדמית מעוכבת בקביעות על ידי הפרשת דופמין (Dopamin) מההיפותלמוס. דופמין מופרש למערכת הפורטלית (רשת כלי דם ורידיים המקשרת בין ההיפותלמוס להיפופיזה) ומשם נקשר לרצפטורים דופמינרגיים מתת קבוצה D2 על התאים הלקטוטרופיים. המערכת הפורטלית נמצאת באזור גבעול ההיפופיזה (pituitary stalk), לחץ על גבעול ההיפופיזה עלול להפריע לדיכוי הדופמינרגי העובר במערכת הפורטלית. מסיבה זו כל תהליך תופס מקום בהיפופיזה, בהיפותלמוס או סמוך להם, עלול לגרום להיפרפרולקטינמיה. הקליניקה שנובעת מרמת הפרולקטין הגבוהה כוללת בעיקר היפוגונדיזם וגלקטוריאה. תסמינים נוספים נגרמים כתוצאה מאפקט המסה (Mass effect), בעיקר תסמינים נוירולוגיים כמו כאב ראש והפרעות בראיה. בניגוד לנשים צעירות, בגברים ובנשים הנמצאות בגיל הבלות הופעת גלקטוריאה הינה ממצא נדיר, כי רקמת השד נחשפת לרמות נמוכות של אסטרוגן.

== אפידמיולוגיה ==

היפרפרולקטינמיה היא אחת מהסיבות השכיחות ביותר לפנייה לבירור אנדוקריני וכן אחת הסיבות השכיחות לאמנוריאה (amenorrhea) שניונית. הסיבה השכיחה ביותר להיפרפרולקטינמיה פתולוגית (שלא נובעת מגירוי פיזיולוגי ולא משנית לטיפול תרופתי) היא המצאות אדנומה היפופיזרית, ומבין אלו פרולקטינומה היא השכיחה ביותר, ושנייה לה - אדנומה היפופיזרית לא מתפקדת (NFPA‏ - nonfunctioning pituitary adenoma).

==אטיולוגיה==

הגורמים להיפרפרולקטינמיה נחלקים לגורמים פיזיולוגים, פרמקולוגים ופתולוגים. הפרשת פרולקטין מוגברת במגוון מצבים פיזיולוגיים, כולל הריון, הנקה, שינה ומאמץ גופני. תרופות הן סיבה שכיחה נוספת להיפרפרולקטינמיה, בעיקר תרופות אנטי דופמינרגיות. קבוצה חשובה של תרופות שמעכבות את הרצפטור לדופמין מסוג D2 הן התרופות האנטי פסיכוטיות, בעיקר [[Risperidon]], [[Phenothiazines]] וכן [[Haloperidol]], ומקבוצת האנטי פסיכוטיות החדשות בעיקר [[Solian]]{{כ}}(Amisulpride). קבוצה שנייה של תרופות אנטי דופמינרגיות הן תרופות המשפיעות על תנועתיות הקיבה, בעיקר [[Pramin]]{{כ}}(Metoclopramide) וכן [[Motilium]]{{כ}}(Domperidone). תרופות הגורמות להיפרפרולקטינמיה קלה יותר הן בעיקר מקבוצת מעכבי ספיגת סרוטונין בררניים (Selective serotonin reuptake inhibitors - SSRI) וכן תרופה להורדת לחץ דם מקבוצת מעכבי תעלות סידן [[Verapamil]].

הגורם השכיח ביותר להפרשה פתולוגית של פרולקטין הוא הפרשה אוטונומית של פרולקטין מאדנומה של תאים לקטוטרופיים. פתולוגיה שכיחה נוספת היא מסה הלוחצת על גבעול ההיפופיזה ומפריעה לדיכוי הדופמינרגי. המסה יכולה להיות גידול, תהליך דלקתי או וסקולרי. סיבות נוספות כוללות: אי ספיקת כליות, אי ספיקת כבד, תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס ותסמונת השחלות הפוליציסטיות. היפרפרולקטינמיה עם קליניקה מתאימה, ללא גורם משני וללא ממצא בהדמיה נקראת היפרפרולקטינמיה ממקור לא ידוע (Idiopathic). ב-10% מהמקרים, בחלוף הזמן מאובחנת מיקרופרולקטינומה, וב-30% ההיפרפרולקטינמיה חולפת.

'''פרולקטינומה (prolactinoma):''' פרולקטינומה היא האדנומה ההיפופיזרית השכיחה ביותר, מהווה כ-40% מהאדנומות ההיפופיזריות, מופיעה בשכיחות של כ-100 מתוך מיליון איש, בקהילה הבוגרת. בטווח גילאים של 20-50, פרולקטינומה שכיחה פי 10 בנשים יותר מבגברים. בנשים שכיח יותר למצוא מיקרופרולקטינומות (מוגדר כבעל קוטר הקטן מ-10 מ"מ) ובגברים מאקרופרולקטינומות (בעל קוטר גדול מ-10 מ"מ), ייתכן שההסבר לכך נובע מההבדל בביטוי הקליני. בנשים הקליניקה ברורה יותר ומתבטאת בהפסקה של המחזור וגלקטוריאה, ואילו בגברים חלה התפתחות איטית של ירידה בליבידו והפרעה בזקפה. גברים נוטים להתעלם מהירידה בליבידו וההפרעה בזקפה ובשל כך המחלה מאובחנת מאוחר יותר, כאשר הפרולקטינומה גדולה יותר וגורמת לכאבי ראש והפרעות בראיה. לאחר גיל 60 השכיחות של פרולקטינומה בין המינים זהה. בילדים ומתבגרים פרולקטינומה איננה שכיחה אך מהווה כ-50% מהאדנומות בהיפופיזה.

'''מקרים מיוחדים:''' פרולקטינומה יכולה להיות ביטוי של תסמונת גנטית. במבוגרים, בעיקר כחלק מ-[[תסמונת MEN1]], ובילדים בעיקר כחלק מ-[[תסמונת מק'קון אולברייט]](McCune-Albright syndrome). בממוצע, כ-20% מחולי תסמונת MEN1 יפתחו פרולקטינומה, ובהשוואה למקרים הספורדים, תתפתח מאקרופרולקטינומה בשכיחות גבוהה יותר ובעלת תגובתיות ירודה לטיפול התרופתי. פרולקטינומה הגדילה מהר או חודרת לרקמות סמוכות נקראת פרולקטינומה אגרסיבית או אטיפית (atypical prolactinoma). המהלך שלה יותר אגרסיבי, היא עמידה יותר לטיפול התרופתי, ובעלת שיעור חזרה גבוה יותר לאחר טיפול ניתוחי. במקרים אלו הפרוגנוזה עשויה להיות גרועה. פרולקטינומה ממאירה היא נדירה ביותר. האבחנה נקבעת לאחר מציאת גרורות מרוחקות. הפרוגנוזה במקרה זה היא גרועה.

==קליניקה==

היפרפרולקטינמיה פתולוגית גורמת לדיכוי הפרשת הורמון משחרר גונדוטרופינים (GnRH - gonadotropin releasing hormone) ועקב כך לירידה בהפרשת גונדוטרופינים (FSH ו LH). התסמינים נחלקים לשתי קבוצות, היפוגונדיזם ואפקט המסה. הירידה בגונדוטרופינים גורמת להיפוגונדיזם ולירידה בהורמוני המין בנשים ובגברים. המסה ההיפופיזרית כשלעצמה גורמת לתסמינים עקב לחץ מקומי על הרקמות, בעיקר כאב ראש והפרעה בשדה הראייה במיוחד כשמדובר במאקרופרולקטינומה. שיתוק של עצבים קרניאליים אופיניים למאקרופרולקטינומה אגרסיבית או פרולקטינומה ממאירה. בנשים הנמצאות בגילאי הפוריות הקליניקה כוללת בעיקר הפרעות בפוריות, מיעוט במחזורים או העדר מחזור וגלקטוריאה. קיימת התאמה בין רמת הפרולקטין לחומרת ההיפוגונדיזם. כשרמת הפרולקטין גבוהה עד פי 2.5 מהגבול העליון של הנורמה תהיה הפרעה בפוריות בלבד, לעיתים עם מחזור סדיר, ואילו אישה עם רמת פרולקטין גבוהה מחמש פעמים הגבול העליון של הנורמה תסבול מהעדר מחזור, גלי חום ויובש ואגינלי. בטווח הביניים האישה תסבול מהפרעות במחזור. לרוב הנשים עם היפרפרולקטינמיה אין גלקטוריאה, ומצד שני לנשים רבות עם גלקטוריאה אין היפרפרולקטינמיה, במיוחד לאחר הריונות, כך שגלקטוריאה לבדה אינה תסמין ספציפי להיפרפרולקטינמיה. בגברים, הקליניקה כוללת בעיקר ירידה בליבידו, הפרעות בזקפה, גניקומסטיה ולעיתים נדירות גלקטוריאה. בדומה לנשים קיימת התאמה בין רמת הפרולקטין לתסמינים. בגברים, היפוגונדיזם גורם בטווח הקצר לירידה בליבידו ולעייפות, ובטווח הארוך לירידה במסת השרירים, בתשעורת ובצפיפות העצם. נשים פוסטמנופאוזליות נמצאות כבר במצב של היפוגונדיזם ורמות אסטרוגן נמוכות ולכן לא ירגישו שינוי בתחום זה, כמו כן גלקטוריאה איננה שכיחה. עם זאת במקרים עם מסה גדולה יהיו תסמינים הנגרמים מהשפעת המסה.
מיקרופרולקטינומות לרוב אינן גודלות בחלוף הזמן. במקרים נדירים מיקרופרולקטינומה גודלת למאקרופרולקטינומה. מצד שני, חלק מהמאקרופרולקטינומות העמידות לטיפול תרופתי נוטות לגדול מהר. ישנו קשר בין רמת הפרולקטין לגודל האדנומה (אם כי השונות ממקרה למקרה היא רבה). לרוב אם רמת הפרולקטין יציבה גם האדנומה לא גודלת. תוארו מקרים נדירים, שלמרות רמת פרולקטין יציבה האדנומה גדלה.

==אבחנה==

במטופל עם קליניקה חשודה, ראשית בודקים רמת פרולקטין. במידה ונמצאה רמת פרולקטין גבוהה יש לבחון האם מדובר בסיבה פיזיולוגית או סיבה משנית (בעיקר תרופות, תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס או אי ספיקת כליות). בשלב הבא מבצעים MRI מוח בשביל לחפש אטיולוגיה באיזור ההיפופיזה. בדומה לבירורים אנדוקריניים אחרים, בשלב הראשון יש לאבחן היפרפרולקטינמיה ורק לאחר מכן יש להתקדם להדמיה. אסור לשכוח, שבאוכלוסיה הבריאה, כאשר מבוצע MRI מוח ללא חשד קליני למחלה היפופיזרית, ב-10% מהנבדקים נמצא מיקרואדנומה היפופיזרית. מסיבה זו במהלך בירור של היפרפרולקטינמיה, צריך בשלב ראשון לשלול עלייה פיזיולוגית ברמת הפרולקטין, במיוחד אם רמת פרולקטין גבוהה עד פי 2 בלבד מהגבול העליון של הנורמה. כחלק מהסיבות הפיזיולוגיות חשוב לשלול הריון, יש לוודא שבדיקת הדם נעשתה לאחר שעתיים של ערות, אחרי מנוחה של 20-30 דקות במקום הבדיקה, עם עדיפות שתלקח אחרי צום של מספר שעות (רמת הפרולקטין נשארת יציבה לאורך היום ולכן אין חשיבות לשעת הבדיקה). כפי שנאמר, בבדיקות הדם חשוב לשלול היפותירואידיזם ראשוני או אי ספיקת כליות כגורמים לעלייה ברמת הפרולקטין.

חשוב לבדוק האם המטופל נוטל באופן קבוע או מזדמן תרופות שעלולות לגרום להיפרפרולקטינמיה. היפרפרולקטינמיה על רקע תרופות היא לעיתים אסימפטומטית, אבל בנשים עלולה לגרום להפרעות במחזור ולגלקטוריאה, ובגברים לירידה בליבידו ולהפרעות בזיקפה. בהיפרפרולקטינמיה על רקע תרופות, רמת הפרולקטין עולה עד 100 mcg/liter (או 2100 mIU/liter), פרט לתרופות [[pramin]]{{כ}}(metoclopramide){{כ}}, [[Phenothiazines]]{{כ}},ו-[[Risperidone]] שעלולות לגרום לעלייה משמעותית יותר. אם נמצאה תרופה שעלולה לגרום להיפרפרולקטינמיה רצוי להפסיק את לקיחתה למשך 72 שעות לפחות, או להחליף לתרופה אחרת שלא גורמת להיפרפרולקטינמיה, ולחזור על רמת פרולקטין. תרופות אנטי פסיכוטיות לא ניתן להפסיק ללא התייעצות עם הפסיכיאטר המטפל. תרופות אנטיפסיכוטיות שונות מעכבות רצפטור לדופמין מסוג D2 באופן שונה ולכן גם מידת ההיפרפרולקטינמיה משתנה מתרופה לתרופה. [[aripiprazole]] זו תרופה אנטיפסיכוטית אטיפית (atypical antipsychotic) שלא גורמת להיפרפרולקטינמיה ואף לעיתים מקטינה את רמת הפרולקטין. במקרה שלא ניתן להפסיק את התרופה וההיפרפרולקטינמיה לא הופיעה בו-זמנית עם התחלת נטילת התרופה אז מומלץ לבצע MRI של ההיפופיזה לשלול תהליך תופס מקום בהיפופיזה או בסביבתה.

במקרים שיש חשש שההיפרפרולקטינמיה על רקע עקה (כמו בפחד מדקירות) כדאי לשקול ביצוע מבחן מנוחה (עקומת פרולקטין). במבחן מנוחה, ראשית מחדירים פרפרית ולאחר מכן לוקחים דגימות דם לפרולקטין כל 20-30 דקות במשך שעתיים, רצוי בזמן שהנבדק בשכיבה ובמנוחה מוחלטת. אם רמת הפרולקטין ההתחלתית גבוהה ובדגימות הבאות רואים מגמת ירידה עד לתחום הנורמה קרוב לוודאי שההיפרפרולקטינמיה על רקע של עקה. אם רמת הפרולקטין מעל 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) אז לרוב מדובר בפרולקטינומה או עלייה משנית לטיפול ב- [[risperidone]]{{כ}} או [[pramin]]{{כ}}(metoclopramide), אם הרמה מעל 500 mcg/liter (או 10,600 mIU/liter)זה אבחנתי למאקרופרולקטינומה. רמת פרולקטין מאוד גבוהה עלולה לגרום להפרעה במדידה שמתבטאת ברמה נמוכה בהרבה מהרמה האמיתית (hook effect), לכן בכל מקרה של מאקרואדנומה עם רמת פרולקטין תקינה או מוגברת עד לערך של 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) בלבד, יש לחזור על המדידה לאחר דילול של הפלסמה, אחת ל-100 (מבטל את ההפרעה במדידה).

'''מאקרופרולקטין (macroprolactin):''' זו מולקולה המורכבת ממספר יחידות של פרולקטין המחוברות בקשרים קו-ולנטים, לעיתים קשור לנוכחות נוגדנים כנגד פרולקטין. מאקרופרולקטין מתפנה בצורה איטית ולכן מצטבר וגורם למדידת רמת פרולקטין גבוהה, עם זאת, המאקרופרולקטין פחות פעיל ביולוגית ולרוב לא גורם לביטוי קליני. החשיבות של המאקרופרולקטין היא בעיקר כגורם לבדיקה חיובית כוזבת. התבחינים בשימוש בארץ חלקם מושפעים יותר וחלקם פחות מהנוכחות של מאקרופרולקטין. ישנן טכניקות מעבדתיות לפנות את המאקרופרולקטין מהדגימה ולמדוד רק את הפרולקטין המונומרי, אך הן יקרות ולא מבוצעות באופן שגרתי. במקרים שאין קליניקה אופיינית ובבדיקות חוזרות נמצאת רמת פרולקטין מוגברת, סביר להניח שהגורם הוא מאקרופרולקטינמיה.

'''הדמיה:''' ההדמייה הנבחרת של ההיפופיזה היא MRI. במידה ואין אי ספיקת כליות או רגישות לגדוליניום יש לבצעה עם חומר ניגוד. אחרי שנשללו סיבות משניות, מבצעים הדמיה של ההיפופיזה עם MRI מוח מכוון להיפופיזה. במקרים שלא ניתן לבצע MRI אז מומלץ לבצע CT מוח מכוון להיפופיזה אם כי הבדיקה פחות יעילה לזיהוי של אדנומות קטנות וכן לזיהוי הגבולות של אדנומה גדולה. MRI תקין לא שולל לחלוטין אדנומה קטנה ובחלק מהמקרים של היפרפרולקטינמיה אידיופאטית עם הזמן מאבחנים מיקרופרולקטינומה.

'''בירור נוסף:''' כאשר מאקרואדנומה משתרעת מעבר לתחום האוכף התורכי (sella turcica) יש צורך בביצוע בדיקת שדות ראייה. בהיפרפרולקטינמיה עם ממצא של אדנומה, מומלץ לבדוק רמת IGF-1, כי לא נדיר שהאדנומה המפרישה פרולקטין מפרישה גם הורמון גדילה, ואם האדנומה היא לא פרולקטינומה ולוחצת על גבעול ההיפופיזה יש לשלול שמדובר באקרומגליה. במאקרופרולקטינומה מומלץ לבצע הערכה של כל הצירים ההיפופיזרים בשביל לשלול חסרים ואילו במיקרופרולקטינומה נדיר למצוא חסרים הורמונלים לכן מומלץ למדוד רק אם יש חשד קליני.

==טיפול==

'''טיפול בפרולקטינומה:''' מטרת הטיפול בפרולקטינומה היא להשיג רמת פרולטין תקינה, להקטין את מסת הגידול וכן למנוע את תסמיני ההיפוגונדיזם. ברוב המקרים ניתן להשיג את מטרות הטיפול עם אגוניסטים לרצפטור לדופמין. במקרה של מיקרופרולקטינומה ללא תסמינים אין הכרח לטפל כי נדיר שמיקרופרולקטינומה גודלת. במקרה של מיקרופרולקטינומה הגורמת רק להפרעה במחזור אפשר לטפל בגלולות. בחסרים של הורמוני ההיפופיזה מטפלים כמקובל, פרט לחוסר בהורמוני מין והורמון גדילה, שהפיכים בחלק מהמקרים אחרי טיפול מוצלח באגוניסט דופמינרגי. לרוב, תוך ימים ספורים מהתחלת הטיפול יש שיפור בתסמיני השפעת המסה (כאבי ראש והפרעות בשדות הראיה). נדיר שגידולים המגיבים לאגוניסטים של דופמין יפתחו עמידות לטיפול. חשוב במיוחד להתחיל במינון נמוך ולעלות מינון בהדרגה במאקרואדנומה גדולה, כיוון שכיווץ מהיר שלה עלול לגרום לדימום בגידול. בנשים עם מיקרופרולקטינומה הנכנסות למנופאוזה, ניתן להפסיק טיפול, אבל צריך להמשיך לעקוב אחרי רמת הפרולקטין ותסמינים נוירולוגיים. אם יש חשד שהאדנומה גדלה אז יש לבצע MRI מכוון להיפופיזה. המעקב אחרי מטופלים באגוניסטים דופמינרגיים כולל מעקב אחרי התסמינים וכן רמת פרולקטין. מומלץ לחזור על בדיקת ה-MRI אם רמת הפרולקטין עולה למרות הטיפול, מופיעים סימפטומים נוספים כמו גלקטוריאה או שמופיעים תסמינים נוירולוגיים כמו כאב ראש והפרעות בראיה. בגידול שנושק לעצבי הראיה יש צורך במעקב אחר שדות ראיה. ניתוח שמור למקרה של עמידות לטיפול באגוניסטים דופמינרגיים או אי סבילות לתרופות. טיפול קרינתי מומלץ במקרה של כישלון ניתוחי או פרולקטינומה אגרסיבית. טיפול ניתוחי דחוף יש לבצע רק במקרים של דימום גדול בגידול (Apoplexy). אפילו במקרה שפרולקטינומה לוחצת על עצבי הראייה וגורמת להפרעה בשדות הראייה מומלץ לטפל תרופתית (ולא ניתוחית) עקב ההשפעה המהירה (תוך ימים).

'''אגוניסטים דופמינרגיים:''' בארץ קיימים שני אגוניסטים דופמינרגיים המשמשים לטיפול בפרולקטינומה, [[Cabergolin]]{{כ}} ו-[[Bromocriptine]]. ברוב המקרים תרופת הבחירה היא [[Cabergolin]]{{כ}} כי היא יותר יעילה בהורדת רמת הפרולקטין, מכווצת את הגידול עם פחות תופעות לוואי (בחילות בעיקר) ובנוסף צורת המתן נוחה יותר. תופעות הלוואי של אגוניסטים דופמינרגיים כוללות בחילות והקאות, ירידת לחץ דם תנוחתית, סחרחורות, כאבי ראש ולעיתים נדירות גודש באף.
[[Cabergolin]]{{כ}} הוא אגוניסט סלקטיבי לרצפטור דופמינרגי מתת סוג D2 שנמצא בשימוש הנרחב ביותר כטיפול לפרולקטינומות. משך הפעילות הארוך של [[Cabergolin]]{{כ}} מאפשר מתן התרופה אחת לשבוע. במינון של 1 מ"ג פעמיים בשבוע מושגת ירידה משמעותית ברמת הפרולקטין ב-95% מהמקרים. תגובה טובה במיוחד לאגוניסטים דופמינרגיים צפויה במיקרופרולקטינומה, בהיפרפרולקטינומה אידיופאטית ובחולים נאיבים לטיפול תרופתי. במיקרופרולקטינומה מתחילים בכדור שלם פעם בשבוע, כלומר 0.5 מ"ג לשבוע. במאקרופרולקטינומה גדולה, עקב החשש מכיווץ מהיר ודימום מתחילים בחצי כדור פעם בשבוע, כלומר 0.25 מ"ג ואחרי 4 שבועות חוזרים על רמת פרולקטין ומתאימים מינון. אחרי 12-24 חודשי טיפול מעל ל-80% מהאדנומות יתכווצו במעל ל-20%, וכ-30% יעלמו לחלוטין. טיפול ב-[[Cabergolin]]{{כ}} בחולים שטופלו לפני כן ב-[[Bromocriptine]]{{כ}} לרוב יוביל לכיווץ נוסף של הגידול, גם במקרים של עמידות לטיפול ב-[[Bromocriptine]]. מינון גבוה של [[Cabergolin]]{{כ}}(לפחות כ-3 מ"ג ליום כפי שניתן לחולי פרקינסון) גורם לדליפה של מסתמים בלב, לעומת המינון המקובל בטיפול בפרולקטינומה (1-2 מ"ג לשבוע) אשר בטוח. [[Bromocriptine]] הוא האגוניסט הדופמינרגי הראשון ששימש לטיפול בפרולקטינומות והסלקטיביות שלו לרצפטור לדופמין מסוג D2 הינה פחותה. [[Bromocriptine]] הוא האלטרנטיבה הטיפולית ל-[[Cabergolin]]{{כ}}, אבל עקב משך הפעולה הקצר הוא ניתן פעמיים ביום. המינון הטיפולי הוא 2.5 מ"ג עד 15 מ"ג ליום כאשר לרוב המינון הוא 7.5 מ"ג ליום או פחות. במקרים של עמידות לטיפול ב-[[Bromocriptine]], לעיתים משתמשים במינונים של 20-30 מ"ג ליום. שליטה ברמת הפרולקטין וכיווץ המסה מושגים בכ-85% במקרה של מיקרופרולקטינומה ובכ-70% במאקרופרולקטינומה.

'''הפסקת טיפול תרופתי:''' לאחר טיפול באגוניסטים דופמינרגיים במשך לפחות שנתיים, כאשר רמת הפרולקטין תקינה והאדנומה נעלמה, אפשר להפסיק טיפול ולעקוב, כאשר לרוב תושג רמיסיה ממושכת. הסיכון לחזרה של פרולקטינומה נמצא ביחס ישר לגודל הפרולקטינומה אחרי הטיפול ולרמת הפרולקטין אחרי הטיפול.

'''פרולקטינומה עמידה:''' אם תחת טיפול באגוניסטים דופמינרגיים במינון המקסימאלי הנסבל רמת הפרולקטין עדיין מעל הנורמה והגידול לא התכווץ ביותר מ-50% מגודלו ההתחלתי, אז הפרולקטינומה מוגדרת כעמידה לטיפול. לפעמים אין התאמה בין גודל האדנומה ורמת הפרולקטין, הפרולקטין יורד אבל הפרולקטינומה לא מתכווצת או הפוך. לפעמים העמידות היא חלקית, כלומר הפרולקטינומה מגיבה למינון גבוה מהמקובל. כאשר המטופל לא סובל אגוניסטיים דופמינרגיים במינון המקובל, זה מוגדר כאי סבילות לתרופה. עמידות שכיחה יותר במאקרופרולקטינומה מאשר במיקרופרולקטינומה ויותר בגברים מאשר בנשים. בעמידות לאגוניסטים דופמינרגיים, לעיתים, יש צורך להעלות את מינון ה-[[Cabergolin]]{{כ}}עד ל-11 מ"ג לשבוע כדי להתגבר על העמידות. טיפול ממושך במינון גבוה עלול לגרום לדליפה של מסתמים בלב ולכן מצריך מעקב אקו לב.

'''טיפול בפרולקטינומה בהריון:''' בהריון רמת האסטרוגן הגבוהה גורמת להיפרפלזיה של תאים לקטוטרופיים, לכן רמת הפרולקטין עולה פי 10 ונפח ההיפופיזה גדל מעל לפי 2. בהריון, לרוב, מיקרואדנומה לא גדלה ומאקרואדנומה עלולה לגדול, אבל מקרואדנומה שמוגבלת לאוכף התורכי לרוב לא גורמת לסימפטומים עקב גדילה בזמן ההריון. במאקרואדנומה שנותחה או הוקרנה לפני ההריון הסיכון לגדילה נמוך מאוד, בדומה למיקרואדנומה. אין מידע על פגיעה בעובר או באם מטיפול ב-[[Cabergolin]]{{כ}} או ב-[[Bromocriptine]] בהריון, אם כי יש יותר מידע לגבי בטיחות של [[Bromocriptine]] בהריון, אבל גם טיפול ב-[[Cabergolin]]{{כ}} אפשרי. באופן כללי המידע הקיים על בטיחות לעובר לא מספק ומומלץ שכל אישה שמטופלת באגוניסטים דופמינרגיים ומתעברת תפסיק את הטיפול, אלא אם כן סובלת ממאקרואדנומה בשל חשש שתגדל בהריון. אחרי הפסקת טיפול באגוניסט דופמינרגי בהריון לא מומלץ לעקוב אחרי רמת הפרולקטין, כי אם עולה לא ברורה המשמעות לנוכך העלייה הפיזיולוגית. בנוסף, בהריון לא מומלץ לחזור על בדיקת MRI, אלא אם כן יש כאבי ראש קשים חדשים, החמרה קיצונית בכאבי ראש קיימים או שינויים בראייה, אז חובה לבצע בדיקת שדות ראייה, ואם יש חסר חדש אז מומלץ לבצע MRI של ההיפופיזה ללא גדוליניום. באישה עם מאקרופרולקטינומה שלא מתכווצת משמעותית תחת טיפול או אי-סבילות לאגוניסטים דופמינרגיים, המעוניינת להיכנס להריון, כדאי לשקול טיפול ניתוחי לפני הכניסה להריון.

'''היפרפרולקטינמיה מסיבות אחרות:''' ברוב המקרים של היפרפרולקטינמיה על רקע תרופתי, כאשר המטופל חסר תסמינים, אין צורך בטיפול, אבל כאשר יש תסמינים של היפוגונדיזם או [[אוסטיאופורוזיס]] ואין אפשרות להפסיק את התרופה או להמיר אותה בתרופה אחרת אז מומלץ לשקול טיפול באסטרוגן או טסטוסטרון. טיפול באגוניסטים דופמינרגיים באנשים המטופלים בתרופות אנטיפסיכוטיות נמצא במחלוקת. אמנם לרוב משפר את ההיפרפרולקטינמיה אך עלול לגרום להחמרה בפסיכוזה. בהיפרפרולקטינמיה משנית לתת פעילות ראשונית של בלוטת התיס הטיפול הוא [[eltroxin]]{{כ}}(Levothyroxin).

== פרוגנוזה ==

== דגלים אדומים ==

חשוב לברר כל מקרה של היפרפרולקטינמיה, כי גם היפרפרולקטינמיה קלה יכולה להיות ביטוי של גידול שלוחץ על גבעול ההיפופיזה. בנוכחות מאקרואדנומה בהיפופיזה, לעיתים קשה לאבחן בין פרולקטינומה לבין אדנומה לא מתפקדת עם לחץ על הגבול, אך אם רמת הפרולקטין מעל 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) אז קרוב לוודאי שמדובר בפרולקטינומה. טיפול באגוניסטים דופמינרגיים בהיפרפרולקטינמיה עקב לחץ על הגבעול או עקב סיבות אחרות יקטין את רמת הפרולקטין וישפר תסמינים, כך שהתגובה לטיפול לא מהווה עדות לנוכחות פרולקטינומה. בהיפרפרולקטינמיה ללא קליניקה מתאימה צריך לחשוב על מאקרופרולקטינמיה. בכל מקרה של מאקרואדנומה עם פרולקטין תקין או מוגבר מעט, יש לבצע מדידת פרולקטין מסרום מהול, 1:100, כדי לשלול אפשרות שהפרולקטין תקין עקב הפרעה במדידה. תת פעילות של בלוטת התריס עלולה לגרום להיפרפרולקטינמיה וכן להגדלה של ההיפופיזה, תמונה שעלולה לבלבל עם פרולקטינומה.

== ביבליוגרפיה ==

== קישורים חיצוניים ==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

# Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, Kleinberg DL, Montori VM, Schlechte JA, Wass JA; Endocrine Society. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Feb;96(2):273-88. doi: 10.1210/jc.2010-1692. Review. PubMed PMID: 21296991.
# Colao A, Savastano S. Medical treatment of prolactinomas. Nat Rev Endocrinol. 2011 May;7(5):267-78. doi: 10.1038/nrendo.2011.37. Epub 2011 Mar 22. Review. PubMed PMID: 21423245.
# Mancini T, Casanueva FF, Giustina A. Hyperprolactinemia and prolactinomas. Endocrinol Metab Clin North Am. 2008 Mar;37(1):67-99, viii. doi: 10.1016/j.ecl.2007.10.013. Review. PubMed PMID: 18226731.
</div>
</blockquote>

{{ייחוס|[[משתמש:עמיר בשקין|ד"ר עמיר בשקין]]}}

{{רישיון cc}}

[[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]

גישה להיפרפרולקטינמיה - Approach to hyperprolactinaemia

2014-03-10T21:44:17Z

יריב קשת:

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=היפרפרולקטינמיה,
|שם לועזי= Hyperprolactinaemia
|שמות נוספים=יתר פרולקטין בדם
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=[[משתמש:עמיר בשקין|ד"ר עמיר בשקין]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|פרולקטין}}

פרולקטין הוא הורמון חלבוני המופרש מתאים לקטוטרופיים (Lactotrophs) בהיפופיזה הקדמית. הנקה היא הגירוי הפיזיולוגי העיקרי להפרשת פרולקטין והעלייה ברמת הפרולקטין גורמת לגלקטוריאה. גורמים חשובים נוספים בגירוי הפרשת פרולקטין הם אסטרוגן והורמון משחרר תירוטרופין (TRH - Thyrotropin-releasing hormon). מקרים רבים של היפרפרולקטינמיה קלה נגרמים מגירוי פיזיולוגי, לכן חשוב לבדוק את רמת הפרולקטין בתנאים הנכונים בכדי להימנע מבדיקות הדמיה מיותרות. הפתולוגיה העיקרית שגורמת להיפרפרולקטינמיה היא אדנומה היפופיזרית. מדובר בגידול שפיר שבחלק מהמקרים אפילו לא מצריך טיפול רק מעקב. ברוב המוחלט של המקרים, הטיפול הוא תרופתי. בחלק לא מבוטל מהמקרים מושגת רמיסיה (Remission) ארוכת טווח לאחר טיפול תרופתי בלבד. הפרשת הפרולקטין מההיפופיזה הקדמית מעוכבת בקביעות על ידי הפרשת דופמין (Dopamin) מההיפותלמוס. דופמין מופרש למערכת הפורטלית (רשת כלי דם ורידיים המקשרת בין ההיפותלמוס להיפופיזה) ומשם נקשר לרצפטורים דופמינרגיים מתת קבוצה D2 על התאים הלקטוטרופיים. המערכת הפורטלית נמצאת באזור גבעול ההיפופיזה (pituitary stalk), לחץ על גבעול ההיפופיזה עלול להפריע לדיכוי הדופמינרגי העובר במערכת הפורטלית. מסיבה זו כל תהליך תופס מקום בהיפופיזה, בהיפותלמוס או סמוך להם, עלול לגרום להיפרפרולקטינמיה. הקליניקה שנובעת מרמת הפרולקטין הגבוהה כוללת בעיקר היפוגונדיזם וגלקטוריאה. תסמינים נוספים נגרמים כתוצאה מאפקט המסה (Mass effect), בעיקר תסמינים נוירולוגיים כמו כאב ראש והפרעות בראיה. בניגוד לנשים צעירות, בגברים ובנשים הנמצאות בגיל הבלות הופעת גלקטוריאה הינה ממצא נדיר, כי רקמת השד נחשפת לרמות נמוכות של אסטרוגן.

== אפידמיולוגיה ==

היפרפרולקטינמיה היא אחת מהסיבות השכיחות ביותר לפנייה לבירור אנדוקריני וכן אחת הסיבות השכיחות לאמנוריאה (amenorrhea) שניונית. הסיבה השכיחה ביותר להיפרפרולקטינמיה פתולוגית (שלא נובעת מגירוי פיזיולוגי ולא משנית לטיפול תרופתי) היא המצאות אדנומה היפופיזרית, ומבין אלו פרולקטינומה היא השכיחה ביותר, ושנייה לה - אדנומה היפופיזרית לא מתפקדת (NFPA‏ - nonfunctioning pituitary adenoma).

==אטיולוגיה==

הגורמים להיפרפרולקטינמיה נחלקים לגורמים פיזיולוגים, פרמקולוגים ופתולוגים. הפרשת פרולקטין מוגברת במגוון מצבים פיזיולוגיים, כולל הריון, הנקה, שינה ומאמץ גופני. תרופות הן סיבה שכיחה נוספת להיפרפרולקטינמיה, בעיקר תרופות אנטי דופמינרגיות. קבוצה חשובה של תרופות שמעכבות את הרצפטור לדופמין מסוג D2 הן התרופות האנטי פסיכוטיות, בעיקר [[Risperidon]], [[Phenothiazines]] וכן [[Haloperidol]], ומקבוצת האנטי פסיכוטיות החדשות בעיקר [[Solian]]{{כ}}(Amisulpride). קבוצה שנייה של תרופות אנטי דופמינרגיות הן תרופות המשפיעות על תנועתיות הקיבה, בעיקר [[Pramin]]{{כ}}(Metoclopramide) וכן [[Motilium]]{{כ}}(Domperidone). תרופות הגורמות להיפרפרולקטינמיה קלה יותר הן בעיקר מקבוצת מעכבי ספיגת סרוטונין בררניים (Selective serotonin reuptake inhibitors - SSRI) וכן תרופה להורדת לחץ דם מקבוצת מעכבי תעלות סידן [[Verapamil]].

הגורם השכיח ביותר להפרשה פתולוגית של פרולקטין הוא הפרשה אוטונומית של פרולקטין מאדנומה של תאים לקטוטרופיים. פתולוגיה שכיחה נוספת היא מסה הלוחצת על גבעול ההיפופיזה ומפריעה לדיכוי הדופמינרגי. המסה יכולה להיות גידול, תהליך דלקתי או וסקולרי. סיבות נוספות כוללות: אי ספיקת כליות, אי ספיקת כבד, תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס ותסמונת השחלות הפוליציסטיות. היפרפרולקטינמיה עם קליניקה מתאימה, ללא גורם משני וללא ממצא בהדמיה נקראת היפרפרולקטינמיה ממקור לא ידוע (Idiopathic). ב-10% מהמקרים, בחלוף הזמן מאובחנת מיקרופרולקטינומה, וב-30% ההיפרפרולקטינמיה חולפת.

'''פרולקטינומה (prolactinoma):''' פרולקטינומה היא האדנומה ההיפופיזרית השכיחה ביותר, מהווה כ-40% מהאדנומות ההיפופיזריות, מופיעה בשכיחות של כ-100 מתוך מיליון איש, בקהילה הבוגרת. בטווח גילאים של 20-50, פרולקטינומה שכיחה פי 10 בנשים יותר מבגברים. בנשים שכיח יותר למצוא מיקרופרולקטינומות (מוגדר כבעל קוטר הקטן מ-10 מ"מ) ובגברים מאקרופרולקטינומות (בעל קוטר גדול מ-10 מ"מ), ייתכן שההסבר לכך נובע מההבדל בביטוי הקליני. בנשים הקליניקה ברורה יותר ומתבטאת בהפסקה של המחזור וגלקטוריאה, ואילו בגברים חלה התפתחות איטית של ירידה בליבידו והפרעה בזקפה. גברים נוטים להתעלם מהירידה בליבידו וההפרעה בזקפה ובשל כך המחלה מאובחנת מאוחר יותר, כאשר הפרולקטינומה גדולה יותר וגורמת לכאבי ראש והפרעות בראיה. לאחר גיל 60 השכיחות של פרולקטינומה בין המינים זהה. בילדים ומתבגרים פרולקטינומה איננה שכיחה אך מהווה כ-50% מהאדנומות בהיפופיזה.

'''מקרים מיוחדים:''' פרולקטינומה יכולה להיות ביטוי של תסמונת גנטית. במבוגרים, בעיקר כחלק מ-[[תסמונת MEN1]], ובילדים בעיקר כחלק מ-[[תסמונת מק'קון אולברייט]](McCune-Albright syndrome). בממוצע, כ-20% מחולי תסמונת MEN1 יפתחו פרולקטינומה, ובהשוואה למקרים הספורדים, תתפתח מאקרופרולקטינומה בשכיחות גבוהה יותר ובעלת תגובתיות ירודה לטיפול התרופתי. פרולקטינומה הגדילה מהר או חודרת לרקמות סמוכות נקראת פרולקטינומה אגרסיבית או אטיפית (atypical prolactinoma). המהלך שלה יותר אגרסיבי, היא עמידה יותר לטיפול התרופתי, ובעלת שיעור חזרה גבוה יותר לאחר טיפול ניתוחי. במקרים אלו הפרוגנוזה עשויה להיות גרועה. פרולקטינומה ממאירה היא נדירה ביותר. האבחנה נקבעת לאחר מציאת גרורות מרוחקות. הפרוגנוזה במקרה זה היא גרועה.

==קליניקה==

היפרפרולקטינמיה פתולוגית גורמת לדיכוי הפרשת הורמון משחרר גונדוטרופינים (GnRH - gonadotropin releasing hormone) ועקב כך לירידה בהפרשת גונדוטרופינים (FSH ו LH). התסמינים נחלקים לשתי קבוצות, היפוגונדיזם ואפקט המסה. הירידה בגונדוטרופינים גורמת להיפוגונדיזם ולירידה בהורמוני המין בנשים ובגברים. המסה ההיפופיזרית כשלעצמה גורמת לתסמינים עקב לחץ מקומי על הרקמות, בעיקר כאב ראש והפרעה בשדה הראייה במיוחד כשמדובר במאקרופרולקטינומה. שיתוק של עצבים קרניאליים אופיניים למאקרופרולקטינומה אגרסיבית או פרולקטינומה ממאירה. בנשים הנמצאות בגילאי הפוריות הקליניקה כוללת בעיקר הפרעות בפוריות, מיעוט במחזורים או העדר מחזור וגלקטוריאה. קיימת התאמה בין רמת הפרולקטין לחומרת ההיפוגונדיזם. כשרמת הפרולקטין גבוהה עד פי 2.5 מהגבול העליון של הנורמה תהיה הפרעה בפוריות בלבד, לעיתים עם מחזור סדיר, ואילו אישה עם רמת פרולקטין גבוהה מחמש פעמים הגבול העליון של הנורמה תסבול מהעדר מחזור, גלי חום ויובש ואגינלי. בטווח הביניים האישה תסבול מהפרעות במחזור. לרוב הנשים עם היפרפרולקטינמיה אין גלקטוריאה, ומצד שני לנשים רבות עם גלקטוריאה אין היפרפרולקטינמיה, במיוחד לאחר הריונות, כך שגלקטוריאה לבדה אינה תסמין ספציפי להיפרפרולקטינמיה. בגברים, הקליניקה כוללת בעיקר ירידה בליבידו, הפרעות בזקפה, גניקומסטיה ולעיתים נדירות גלקטוריאה. בדומה לנשים קיימת התאמה בין רמת הפרולקטין לתסמינים. בגברים, היפוגונדיזם גורם בטווח הקצר לירידה בליבידו ולעייפות, ובטווח הארוך לירידה במסת השרירים, בתשעורת ובצפיפות העצם. נשים פוסטמנופאוזליות נמצאות כבר במצב של היפוגונדיזם ורמות אסטרוגן נמוכות ולכן לא ירגישו שינוי בתחום זה, כמו כן גלקטוריאה איננה שכיחה. עם זאת במקרים עם מסה גדולה יהיו תסמינים הנגרמים מהשפעת המסה.
מיקרופרולקטינומות לרוב אינן גודלות בחלוף הזמן. במקרים נדירים מיקרופרולקטינומה גודלת למאקרופרולקטינומה. מצד שני, חלק מהמאקרופרולקטינומות העמידות לטיפול תרופתי נוטות לגדול מהר. ישנו קשר בין רמת הפרולקטין לגודל האדנומה (אם כי השונות ממקרה למקרה היא רבה). לרוב אם רמת הפרולקטין יציבה גם האדנומה לא גודלת. תוארו מקרים נדירים, שלמרות רמת פרולקטין יציבה האדנומה גדלה.

==אבחנה==

במטופל עם קליניקה חשודה, ראשית בודקים רמת פרולקטין. במידה ונמצאה רמת פרולקטין גבוהה יש לבחון האם מדובר בסיבה פיזיולוגית או סיבה משנית (בעיקר תרופות, תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס או אי ספיקת כליות). בשלב הבא מבצעים MRI מוח בשביל לחפש אטיולוגיה באיזור ההיפופיזה. בדומה לבירורים אנדוקריניים אחרים, בשלב הראשון יש לאבחן היפרפרולקטינמיה ורק לאחר מכן יש להתקדם להדמיה. אסור לשכוח, שבאוכלוסיה הבריאה, כאשר מבוצע MRI מוח ללא חשד קליני למחלה היפופיזרית, ב-10% מהנבדקים נמצא מיקרואדנומה היפופיזרית. מסיבה זו במהלך בירור של היפרפרולקטינמיה, צריך בשלב ראשון לשלול עלייה פיזיולוגית ברמת הפרולקטין, במיוחד אם רמת פרולקטין גבוהה עד פי 2 בלבד מהגבול העליון של הנורמה. כחלק מהסיבות הפיזיולוגיות חשוב לשלול הריון, יש לוודא שבדיקת הדם נעשתה לאחר שעתיים של ערות, אחרי מנוחה של 20-30 דקות במקום הבדיקה, עם עדיפות שתלקח אחרי צום של מספר שעות (רמת הפרולקטין נשארת יציבה לאורך היום ולכן אין חשיבות לשעת הבדיקה). כפי שנאמר, בבדיקות הדם חשוב לשלול היפותירואידיזם ראשוני או אי ספיקת כליות כגורמים לעלייה ברמת הפרולקטין.

חשוב לבדוק האם המטופל נוטל באופן קבוע או מזדמן תרופות שעלולות לגרום להיפרפרולקטינמיה. היפרפרולקטינמיה על רקע תרופות היא לעיתים אסימפטומטית, אבל בנשים עלולה לגרום להפרעות במחזור ולגלקטוריאה, ובגברים לירידה בליבידו ולהפרעות בזיקפה. בהיפרפרולקטינמיה על רקע תרופות, רמת הפרולקטין עולה עד 100 mcg/liter (או 2100 mIU/liter), פרט לתרופות [[pramin]]{כ}(metoclopramide){כ}, [[Phenothiazines]]{כ},ו-[[Risperidone]] שעלולות לגרום לעלייה משמעותית יותר. אם נמצאה תרופה שעלולה לגרום להיפרפרולקטינמיה רצוי להפסיק את לקיחתה למשך 72 שעות לפחות, או להחליף לתרופה אחרת שלא גורמת להיפרפרולקטינמיה, ולחזור על רמת פרולקטין. תרופות אנטי פסיכוטיות לא ניתן להפסיק ללא התייעצות עם הפסיכיאטר המטפל. תרופות אנטיפסיכוטיות שונות מעכבות רצפטור לדופמין מסוג D2 באופן שונה ולכן גם מידת ההיפרפרולקטינמיה משתנה מתרופה לתרופה. [[aripiprazole]] זו תרופה אנטיפסיכוטית אטיפית (atypical antipsychotic) שלא גורמת להיפרפרולקטינמיה ואף לעיתים מקטינה את רמת הפרולקטין. במקרה שלא ניתן להפסיק את התרופה וההיפרפרולקטינמיה לא הופיעה בו-זמנית עם התחלת נטילת התרופה אז מומלץ לבצע MRI של ההיפופיזה לשלול תהליך תופס מקום בהיפופיזה או בסביבתה.

במקרים שיש חשש שההיפרפרולקטינמיה על רקע עקה (כמו בפחד מדקירות) כדאי לשקול ביצוע מבחן מנוחה (עקומת פרולקטין). במבחן מנוחה, ראשית מחדירים פרפרית ולאחר מכן לוקחים דגימות דם לפרולקטין כל 20-30 דקות במשך שעתיים, רצוי בזמן שהנבדק בשכיבה ובמנוחה מוחלטת. אם רמת הפרולקטין ההתחלתית גבוהה ובדגימות הבאות רואים מגמת ירידה עד לתחום הנורמה קרוב לוודאי שההיפרפרולקטינמיה על רקע של עקה. אם רמת הפרולקטין מעל 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) אז לרוב מדובר בפרולקטינומה או עלייה משנית לטיפול ב- [[risperidone]]{כ} או [[pramin]]{כ}(metoclopramide), אם הרמה מעל 500 mcg/liter (או 10,600 mIU/liter)זה אבחנתי למאקרופרולקטינומה. רמת פרולקטין מאוד גבוהה עלולה לגרום להפרעה במדידה שמתבטאת ברמה נמוכה בהרבה מהרמה האמיתית (hook effect), לכן בכל מקרה של מאקרואדנומה עם רמת פרולקטין תקינה או מוגברת עד לערך של 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) בלבד, יש לחזור על המדידה לאחר דילול של הפלסמה, אחת ל-100 (מבטל את ההפרעה במדידה).

'''מאקרופרולקטין (macroprolactin):''' זו מולקולה המורכבת ממספר יחידות של פרולקטין המחוברות בקשרים קו-ולנטים, לעיתים קשור לנוכחות נוגדנים כנגד פרולקטין. מאקרופרולקטין מתפנה בצורה איטית ולכן מצטבר וגורם למדידת רמת פרולקטין גבוהה, עם זאת, המאקרופרולקטין פחות פעיל ביולוגית ולרוב לא גורם לביטוי קליני. החשיבות של המאקרופרולקטין היא בעיקר כגורם לבדיקה חיובית כוזבת. התבחינים בשימוש בארץ חלקם מושפעים יותר וחלקם פחות מהנוכחות של מאקרופרולקטין. ישנן טכניקות מעבדתיות לפנות את המאקרופרולקטין מהדגימה ולמדוד רק את הפרולקטין המונומרי, אך הן יקרות ולא מבוצעות באופן שגרתי. במקרים שאין קליניקה אופיינית ובבדיקות חוזרות נמצאת רמת פרולקטין מוגברת, סביר להניח שהגורם הוא מאקרופרולקטינמיה.

'''הדמיה:''' ההדמייה הנבחרת של ההיפופיזה היא MRI. במידה ואין אי ספיקת כליות או רגישות לגדוליניום יש לבצעה עם חומר ניגוד. אחרי שנשללו סיבות משניות, מבצעים הדמיה של ההיפופיזה עם MRI מוח מכוון להיפופיזה. במקרים שלא ניתן לבצע MRI אז מומלץ לבצע CT מוח מכוון להיפופיזה אם כי הבדיקה פחות יעילה לזיהוי של אדנומות קטנות וכן לזיהוי הגבולות של אדנומה גדולה. MRI תקין לא שולל לחלוטין אדנומה קטנה ובחלק מהמקרים של היפרפרולקטינמיה אידיופאטית עם הזמן מאבחנים מיקרופרולקטינומה.

'''בירור נוסף:''' כאשר מאקרואדנומה משתרעת מעבר לתחום האוכף התורכי (sella turcica) יש צורך בביצוע בדיקת שדות ראייה. בהיפרפרולקטינמיה עם ממצא של אדנומה, מומלץ לבדוק רמת IGF-1, כי לא נדיר שהאדנומה המפרישה פרולקטין מפרישה גם הורמון גדילה, ואם האדנומה היא לא פרולקטינומה ולוחצת על גבעול ההיפופיזה יש לשלול שמדובר באקרומגליה. במאקרופרולקטינומה מומלץ לבצע הערכה של כל הצירים ההיפופיזרים בשביל לשלול חסרים ואילו במיקרופרולקטינומה נדיר למצוא חסרים הורמונלים לכן מומלץ למדוד רק אם יש חשד קליני.

==טיפול==

'''טיפול בפרולקטינומה:''' מטרת הטיפול בפרולקטינומה היא להשיג רמת פרולטין תקינה, להקטין את מסת הגידול וכן למנוע את תסמיני ההיפוגונדיזם. ברוב המקרים ניתן להשיג את מטרות הטיפול עם אגוניסטים לרצפטור לדופמין. במקרה של מיקרופרולקטינומה ללא תסמינים אין הכרח לטפל כי נדיר שמיקרופרולקטינומה גודלת. במקרה של מיקרופרולקטינומה הגורמת רק להפרעה במחזור אפשר לטפל בגלולות. בחסרים של הורמוני ההיפופיזה מטפלים כמקובל, פרט לחוסר בהורמוני מין והורמון גדילה, שהפיכים בחלק מהמקרים אחרי טיפול מוצלח באגוניסט דופמינרגי. לרוב, תוך ימים ספורים מהתחלת הטיפול יש שיפור בתסמיני השפעת המסה (כאבי ראש והפרעות בשדות הראיה). נדיר שגידולים המגיבים לאגוניסטים של דופמין יפתחו עמידות לטיפול. חשוב במיוחד להתחיל במינון נמוך ולעלות מינון בהדרגה במאקרואדנומה גדולה, כיוון שכיווץ מהיר שלה עלול לגרום לדימום בגידול. בנשים עם מיקרופרולקטינומה הנכנסות למנופאוזה, ניתן להפסיק טיפול, אבל צריך להמשיך לעקוב אחרי רמת הפרולקטין ותסמינים נוירולוגיים. אם יש חשד שהאדנומה גדלה אז יש לבצע MRI מכוון להיפופיזה. המעקב אחרי מטופלים באגוניסטים דופמינרגיים כולל מעקב אחרי התסמינים וכן רמת פרולקטין. מומלץ לחזור על בדיקת ה-MRI אם רמת הפרולקטין עולה למרות הטיפול, מופיעים סימפטומים נוספים כמו גלקטוריאה או שמופיעים תסמינים נוירולוגיים כמו כאב ראש והפרעות בראיה. בגידול שנושק לעצבי הראיה יש צורך במעקב אחר שדות ראיה. ניתוח שמור למקרה של עמידות לטיפול באגוניסטים דופמינרגיים או אי סבילות לתרופות. טיפול קרינתי מומלץ במקרה של כישלון ניתוחי או פרולקטינומה אגרסיבית. טיפול ניתוחי דחוף יש לבצע רק במקרים של דימום גדול בגידול (Apoplexy). אפילו במקרה שפרולקטינומה לוחצת על עצבי הראייה וגורמת להפרעה בשדות הראייה מומלץ לטפל תרופתית (ולא ניתוחית) עקב ההשפעה המהירה (תוך ימים).

'''אגוניסטים דופמינרגיים:''' בארץ קיימים שני אגוניסטים דופמינרגיים המשמשים לטיפול בפרולקטינומה, [[Cabergolin]]{כ} ו-[[Bromocriptine]]. ברוב המקרים תרופת הבחירה היא [[Cabergolin]]{כ} כי היא יותר יעילה בהורדת רמת הפרולקטין, מכווצת את הגידול עם פחות תופעות לוואי (בחילות בעיקר) ובנוסף צורת המתן נוחה יותר. תופעות הלוואי של אגוניסטים דופמינרגיים כוללות בחילות והקאות, ירידת לחץ דם תנוחתית, סחרחורות, כאבי ראש ולעיתים נדירות גודש באף.
[[Cabergolin]]{כ} הוא אגוניסט סלקטיבי לרצפטור דופמינרגי מתת סוג D2 שנמצא בשימוש הנרחב ביותר כטיפול לפרולקטינומות. משך הפעילות הארוך של [[Cabergolin]]{כ} מאפשר מתן התרופה אחת לשבוע. במינון של 1 מ"ג פעמיים בשבוע מושגת ירידה משמעותית ברמת הפרולקטין ב-95% מהמקרים. תגובה טובה במיוחד לאגוניסטים דופמינרגיים צפויה במיקרופרולקטינומה, בהיפרפרולקטינומה אידיופאטית ובחולים נאיבים לטיפול תרופתי. במיקרופרולקטינומה מתחילים בכדור שלם פעם בשבוע, כלומר 0.5 מ"ג לשבוע. במאקרופרולקטינומה גדולה, עקב החשש מכיווץ מהיר ודימום מתחילים בחצי כדור פעם בשבוע, כלומר 0.25 מ"ג ואחרי 4 שבועות חוזרים על רמת פרולקטין ומתאימים מינון. אחרי 12-24 חודשי טיפול מעל ל-80% מהאדנומות יתכווצו במעל ל-20%, וכ-30% יעלמו לחלוטין. טיפול ב-[[Cabergolin]]{כ} בחולים שטופלו לפני כן ב-[[Bromocriptine]]{כ} לרוב יוביל לכיווץ נוסף של הגידול, גם במקרים של עמידות לטיפול ב-[[Bromocriptine]]. מינון גבוה של [[Cabergolin]]{כ}(לפחות כ-3 מ"ג ליום כפי שניתן לחולי פרקינסון) גורם לדליפה של מסתמים בלב, לעומת המינון המקובל בטיפול בפרולקטינומה (1-2 מ"ג לשבוע) אשר בטוח. [[Bromocriptine]] הוא האגוניסט הדופמינרגי הראשון ששימש לטיפול בפרולקטינומות והסלקטיביות שלו לרצפטור לדופמין מסוג D2 הינה פחותה. [[Bromocriptine]] הוא האלטרנטיבה הטיפולית ל-[[Cabergolin]]{כ}, אבל עקב משך הפעולה הקצר הוא ניתן פעמיים ביום. המינון הטיפולי הוא 2.5 מ"ג עד 15 מ"ג ליום כאשר לרוב המינון הוא 7.5 מ"ג ליום או פחות. במקרים של עמידות לטיפול ב-[[Bromocriptine]], לעיתים משתמשים במינונים של 20-30 מ"ג ליום. שליטה ברמת הפרולקטין וכיווץ המסה מושגים בכ-85% במקרה של מיקרופרולקטינומה ובכ-70% במאקרופרולקטינומה.

'''הפסקת טיפול תרופתי:''' לאחר טיפול באגוניסטים דופמינרגיים במשך לפחות שנתיים, כאשר רמת הפרולקטין תקינה והאדנומה נעלמה, אפשר להפסיק טיפול ולעקוב, כאשר לרוב תושג רמיסיה ממושכת. הסיכון לחזרה של פרולקטינומה נמצא ביחס ישר לגודל הפרולקטינומה אחרי הטיפול ולרמת הפרולקטין אחרי הטיפול.

'''פרולקטינומה עמידה:''' אם תחת טיפול באגוניסטים דופמינרגיים במינון המקסימאלי הנסבל רמת הפרולקטין עדיין מעל הנורמה והגידול לא התכווץ ביותר מ-50% מגודלו ההתחלתי, אז הפרולקטינומה מוגדרת כעמידה לטיפול. לפעמים אין התאמה בין גודל האדנומה ורמת הפרולקטין, הפרולקטין יורד אבל הפרולקטינומה לא מתכווצת או הפוך. לפעמים העמידות היא חלקית, כלומר הפרולקטינומה מגיבה למינון גבוה מהמקובל. כאשר המטופל לא סובל אגוניסטיים דופמינרגיים במינון המקובל, זה מוגדר כאי סבילות לתרופה. עמידות שכיחה יותר במאקרופרולקטינומה מאשר במיקרופרולקטינומה ויותר בגברים מאשר בנשים. בעמידות לאגוניסטים דופמינרגיים, לעיתים, יש צורך להעלות את מינון ה-[[Cabergolin]]{כ}עד ל-11 מ"ג לשבוע כדי להתגבר על העמידות. טיפול ממושך במינון גבוה עלול לגרום לדליפה של מסתמים בלב ולכן מצריך מעקב אקו לב.

'''טיפול בפרולקטינומה בהריון:''' בהריון רמת האסטרוגן הגבוהה גורמת להיפרפלזיה של תאים לקטוטרופיים, לכן רמת הפרולקטין עולה פי 10 ונפח ההיפופיזה גדל מעל לפי 2. בהריון, לרוב, מיקרואדנומה לא גדלה ומאקרואדנומה עלולה לגדול, אבל מקרואדנומה שמוגבלת לאוכף התורכי לרוב לא גורמת לסימפטומים עקב גדילה בזמן ההריון. במאקרואדנומה שנותחה או הוקרנה לפני ההריון הסיכון לגדילה נמוך מאוד, בדומה למיקרואדנומה. אין מידע על פגיעה בעובר או באם מטיפול ב-[[Cabergolin]]{כ} או ב-[[Bromocriptine]] בהריון, אם כי יש יותר מידע לגבי בטיחות של [[Bromocriptine]] בהריון, אבל גם טיפול ב-[[Cabergolin]]{כ} אפשרי. באופן כללי המידע הקיים על בטיחות לעובר לא מספק ומומלץ שכל אישה שמטופלת באגוניסטים דופמינרגיים ומתעברת תפסיק את הטיפול, אלא אם כן סובלת ממאקרואדנומה בשל חשש שתגדל בהריון. אחרי הפסקת טיפול באגוניסט דופמינרגי בהריון לא מומלץ לעקוב אחרי רמת הפרולקטין, כי אם עולה לא ברורה המשמעות לנוכך העלייה הפיזיולוגית. בנוסף, בהריון לא מומלץ לחזור על בדיקת MRI, אלא אם כן יש כאבי ראש קשים חדשים, החמרה קיצונית בכאבי ראש קיימים או שינויים בראייה, אז חובה לבצע בדיקת שדות ראייה, ואם יש חסר חדש אז מומלץ לבצע MRI של ההיפופיזה ללא גדוליניום. באישה עם מאקרופרולקטינומה שלא מתכווצת משמעותית תחת טיפול או אי-סבילות לאגוניסטים דופמינרגיים, המעוניינת להיכנס להריון, כדאי לשקול טיפול ניתוחי לפני הכניסה להריון.

'''היפרפרולקטינמיה מסיבות אחרות:''' ברוב המקרים של היפרפרולקטינמיה על רקע תרופתי, כאשר המטופל חסר תסמינים, אין צורך בטיפול, אבל כאשר יש תסמינים של היפוגונדיזם או [[אוסטיאופורוזיס]] ואין אפשרות להפסיק את התרופה או להמיר אותה בתרופה אחרת אז מומלץ לשקול טיפול באסטרוגן או טסטוסטרון. טיפול באגוניסטים דופמינרגיים באנשים המטופלים בתרופות אנטיפסיכוטיות נמצא במחלוקת. אמנם לרוב משפר את ההיפרפרולקטינמיה אך עלול לגרום להחמרה בפסיכוזה. בהיפרפרולקטינמיה משנית לתת פעילות ראשונית של בלוטת התיס הטיפול הוא [[eltroxin]]{כ}(Levothyroxin).

== פרוגנוזה ==

== דגלים אדומים ==

חשוב לברר כל מקרה של היפרפרולקטינמיה, כי גם היפרפרולקטינמיה קלה יכולה להיות ביטוי של גידול שלוחץ על גבעול ההיפופיזה. בנוכחות מאקרואדנומה בהיפופיזה, לעיתים קשה לאבחן בין פרולקטינומה לבין אדנומה לא מתפקדת עם לחץ על הגבול, אך אם רמת הפרולקטין מעל 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) אז קרוב לוודאי שמדובר בפרולקטינומה. טיפול באגוניסטים דופמינרגיים בהיפרפרולקטינמיה עקב לחץ על הגבעול או עקב סיבות אחרות יקטין את רמת הפרולקטין וישפר תסמינים, כך שהתגובה לטיפול לא מהווה עדות לנוכחות פרולקטינומה. בהיפרפרולקטינמיה ללא קליניקה מתאימה צריך לחשוב על מאקרופרולקטינמיה. בכל מקרה של מאקרואדנומה עם פרולקטין תקין או מוגבר מעט, יש לבצע מדידת פרולקטין מסרום מהול, 1:100, כדי לשלול אפשרות שהפרולקטין תקין עקב הפרעה במדידה. תת פעילות של בלוטת התריס עלולה לגרום להיפרפרולקטינמיה וכן להגדלה של ההיפופיזה, תמונה שעלולה לבלבל עם פרולקטינומה.

== ביבליוגרפיה ==

== קישורים חיצוניים ==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

# Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, Kleinberg DL, Montori VM, Schlechte JA, Wass JA; Endocrine Society. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Feb;96(2):273-88. doi: 10.1210/jc.2010-1692. Review. PubMed PMID: 21296991.
# Colao A, Savastano S. Medical treatment of prolactinomas. Nat Rev Endocrinol. 2011 May;7(5):267-78. doi: 10.1038/nrendo.2011.37. Epub 2011 Mar 22. Review. PubMed PMID: 21423245.
# Mancini T, Casanueva FF, Giustina A. Hyperprolactinemia and prolactinomas. Endocrinol Metab Clin North Am. 2008 Mar;37(1):67-99, viii. doi: 10.1016/j.ecl.2007.10.013. Review. PubMed PMID: 18226731.
</div>
</blockquote>

{{ייחוס|[[משתמש:עמיר בשקין|ד"ר עמיר בשקין]]}}

{{רישיון cc}}

[[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]