ויקירפואה - תרומות המשתמש [he]

מחלות המטואונקולוגיות - טיפול אימונותרפי בתאי T מהונדסים עם קולטן כימרי - Immunotherapy with chimeric antigen receptor T cells (CAR-T)

2025-12-28T10:41:25Z

לי אמזלג:

{{מחלה
|תמונה=Crt1.png
|כיתוב תמונה='''תהליך הייצור וההשתלה של תאי CAR-T:'''

#התאים נאספים מדם החולה (אפרזיס)
#באמצעות הנדסה גנטית מוחדר גן המקודד לקולטן חדש, המזהה אנטיגן ספציפי על תאי הגידול
#התאים מבטאים את הקולטן החדש, מתרבים במעבדה ומוקפאים
#מתן טיפול כימי מקדים
#החזר התאים בעירוי

|שם עברי=מחלות המטואונקולוגיות - טיפול אימונותרפי בתאי T מהונדסים עם קולטן כימרי
|שם לועזי=Hemato-oncological diseases - Immunotherapy with chimeric antigen receptor T cells (CAR-T)
|שמות נוספים=CAR-T Cell Therapy - אימונותרפיה תאית פורצת דרך לטיפול במחלות המטואונקולוגיות,

CAR-T Cell Therapy

אימונותרפיה תאית

טיפולים תאיים לסרטן
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=נוצר על ידי פרופסור ארנון נגלר{{ש}}נערך ועודכן בספטמבר 2022 וכן בינואר 2025 על ידי ד"ר אורי גרינבוים
|אחראי הערך=
}}
==הקדמה - מהם תאי CAR-T==
תאי Chimeric Antigen Receptor T cells, ובקיצור: CAR-T הם תאי T אשר עברו שינוי שמאפשר להם לזהות גידולים ולהתקיף אותם. תאי T הם תאים של מערכת החיסון (מקבוצת ה[[ספירת דם - Complete blood count#לימפוציטים (Lymphocytes)|לימפוציטים]]), אשר תפקידם הוא מלחמה בווירוסים, וכן בתאים עם [[סרטן|שינויים סרטניים]]. עם זאת, אצל חולי סרטן, תאי ה-T אינם מזהים את תאי הסרטן, או שאינם מסוגלים לחסלם, ומחלת הסרטן ממשיכה להתפתח בגוף.

במהלך ייצור תאי CAR-T, נאספים לימפוציטים, מהמטופל, ואלו עוברים הנדסה גנטית במעבדה. לתאי ה-T מוכנס מקטע [[DNA‏]] (Deoxyribonucleic Acid) אשר גורם להם לבטא קולטן המזהה את הגידול, וגם כאשר הם מתרבים, תאי הבת מבטאים את הקולטן. כאשר הם מושתלים בחזרה לחולה - הם מתקיפים את הגידול ומחסלים אותו (תקציר גרפי ואיור 1){{הערה|שם=הערה1|Levine, Bruce L., et al. "Global manufacturing of CAR T cell therapy." Molecular therapy Methods & clinical development 4 (2017): 92-101.}}.

בתהליך משתמשים בתאי ה-T של החולים, ולכן זהו טיפול מותאם אישית, הדורש ייצור ספציפי של התאים לכל מטופל. עם זאת, הקולטן הוא אחיד לכל המטופלים, ומתאים למטרה (אנטיגן) הנמצאת על כל הגידולים מאותו סוג. קיימים טיפולים מסחריים כנגד שני אנטיגנים: טיפולי CAR-T כנגד [[לימפומה]] ו[[לוקמיה]] של תאי B - המציגים כולם חלבון בשם [[CD19]]. תאי ה CAR-T מציגים קולטן שמזהה את ה-CD19 על הגידול, וכך הם מצליחים לזהות ולהתקיף את תאי הגידול. אושרו בעולם טיפולי CAR-T כנגד מטרה נוספת: BCMA‏ (B-cell Maturation Antigen), שנמצא על תאי [[מיאלומה נפוצה]], ובתהליכי פיתוח סוגים רבים נוספים של קולטנים המכוונים כנגד מטרות שונות על מגוון גידולים.

התאים פותחו לראשונה על יד צוותו של פרופ' זליג אשחר במכון ויצמן{{הערה|שם=הערה2| Gross, Gideon, Tova Waks, and Zelig Eshhar. "Expression of immunoglobulin-T-cell receptor chimeric molecules as functional receptors with antibody-type specificity." Proceedings of the National Academy of Sciences 86.24 (1989): 10024-10028.}}, ובהמשך עבר הפיתוח לארצות הברית, שם התבצעו רוב המחקרים שהובילו לאישור ורישום התכשירים השונים.

[[קובץ:CART 1.png|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|איור 1. תאי CAR T מזהים תאי גידול]]

==מהלך הטיפול==
התאים שישמשו לייצור CAR-T נאספים במשך מספר שעות על ידי מכונת אפרזיס, ונשלחים למרכזי הייצור (איור 2). הטיפולים המסחריים המאושרים בישראל מיוצרים מחוץ לישראל, אך למספר מרכזים רפואיים קיימת גם מעבדה המאפשרת ייצור עצמי, ללא משלוח מחוץ לישראל, בדרך כלל במסגרת מחקרים קליניים על טיפולים חדשים או התוויות חדשות.

בזמן ההמתנה לייצור התאים, שאורכת (בטיפולים המסחריים) כ-3–4 שבועות, לעיתים יש צורך במתן טיפול מגשר, לשליטה במחלה עד להגעת הטיפול.

כ-5 ימים לפני הטיפול, המטופל מתאשפז ומקבל [[כימותרפיה]] לשלושה ימים. מטרת הכימותרפיה אינה כנגד הגידול עצמו, אלא לצורך הורדת כמות הלימפוציטים בגופו של המטופל. על ידי כך, מתאפשרת קליטה של תאי ה-CAR-T, אשר מתרבים בצורה יעילה עם התאוששות שאר הלימפוציטים בגוף. לאחר יומיים הפסקה מסיום הכימותרפיה, מתבצעת ההשתלה, בה התאים ניתנים בעירוי הדומה למנת דם, במשך כ-15–30 דקות, תוך מעקב וניטור המטופל.

בהמשך, במשך כ-10 ימים, המטופל נשאר בהשגחה למעקב וטיפול בתופעות הלוואי שעלולות לקרות לאחר הטיפול. הטיפול ב-CAR-T בדרך כלל חד פעמי, ואם המטופל מגיב, אין צורך בטיפולים נוספים למחלתו, אלא במעקב בלבד.

[[קובץ:CART 2.png|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|איור 2 - ייצור והשתלת התאים.]]

==תופעות הלוואי של הטיפול==
לכל סוג CAR-T (המתאפיין בקולטן שהוא מציג), ישנו פרופיל תופעות לוואי מעט שונה. ההסבר להלן מתייחס לתופעות השכיחות בתאים עם קולטנים המזהים את חלבון ה-CD19 ומשמשים לטיפול בגידולים של תאי B, וכן לתאים המזהים BCMA{{כ}}{{הערה|שם=הערה3| IEC Therapy Toxicity Assessment and Management (also known as CARTOX) – Adult- version 5 (approved 12/2023). Downloaded from https://www.mdanderson.org/documents/for-physicians/algorithms/clinical-management/clin-management-cytokine-release-web-algorithm.pdf on 08/01/24}}. שתי תופעות הלוואי העיקריות של הטיפול ב-CAR-T הן:

===סערת ציטוקינים (Cytokine Release Syndrome ,CRS)===
כאשר מזהים תאי CAR-T את תאי הגידול, הם מתחילים להתרבות במהירות, תוך שחרור חומרים רבים המעוררים ומגייסים תאים אחרים של מערכת החיסון. חומרים אלו, המכונים ציטוקינים, גורמים לשפעול של תאים נוספים, המפרישים גם הם ציטוקינים, ונוצרת תגובה חיסונית חזקה, ולעיתים סוערת (איור 3). התגובה מתבטאת כמעט תמיד בחום גבוה, ולעיתים (בדומה לתגובה לזיהום), יכולה אף לגרום לפגיעה נוספת באיברים שונים בגוף. במקרים קשים יותר, תיתכן ירידת לחץ דם או חמצון הדם, הדורשת טיפול אינטנסיבי למניעת נזק בלתי הפיך. קיימים תכשירים שנועדו לחסום את פעולת הציטוקינים, תוך המשך פעולת תאי ה-CAR-T כנגד הגידול. התרופה העיקרית בשימוש היא [[Tocilizumab]] (‏Actemra), שגורמת להפחתת סערת הציטוקינים על ידי חסימת [[Interleukin-6‏]] (IL-6), אחד הציטוקינים שמובילים את התגובה החיסונית. במקרה של CRS קשה יותר, נעשה שימוש גם ב[[סטרואידים]], המפחיתים את עוצמת הפעילות של תאי ה-T עד לרגיעה בתגובה החיסונית.

[[קובץ:סערת ציטוקינים 3.png|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|'''סערת ציטוקינים והתרופות הניתנות לשליטה בה.''' מעובד מתוך-
Greenbaum, Uri, et al. "Cytokine Release Syndrome Following CD19 Directed Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy." Manual of Hematopoietic Cell Transplantation and Cellular Therapies. Elsevier, 2023. 509-524.]]

===רעילות נוירולוגית (ICANS, {{כ}}Immune effector Cell-Associated Neurotoxicity syndrome)===
הציטוקינים שמופרשים על ידי התאים, יכולים גם להשפיע על מערכת העצבים המרכזית. במקרה זה, הם עלולים לגרום ל[[בלבול]], [[ירידה בקואורדינציה]] וקושי בכתיבה או ריכוז. לעיתים רחוקות יותר חלה ירידה במצב ההכרה, ולעיתים נדירות אף הופעת [[פרכוסים]]. הטיפול בתופעות אלו הוא בדרך כלל במתן סטרואידים לזמן קצוב, להורדת הפעילות החיסונית עד לשיפור בתסמינים. ישנם דיווחים כי גם [[Anakinra]] תרופה החוסמת את אינטרלאוקין 1, יכולה לשפר את התסמינים.

שתי תופעות אלו- CRS ו-ICANS, נשלטות כמעט תמיד על ידי הטיפול התומך, ונדיר שנגרם נזק בלתי הפיך בגללן. לרוב, התופעות חולפות לאחר מספר ימים, והמטופל משתחרר לביתו.

תופעות נוספות בעקבות הטיפול יכולות להיות ירידה מתמשכת בספירות הדם (בעיקר ב[[נויטרופילים]]) עקב הפעילות החיסונית, וכן לעיתים נדירות שפעול-יתר של מערכת החיסון (תופעה דמוית HLH). גם הסיכון לזיהומים גבוה לאחר טיפול CAR-T ולעיתים קרובות דורש טיפול מונע לזיהומים למשך תקופה ממושכת.

==מחקרים המראים את יעילות הטיפול==
לאחר פיתוח ראשוני במכון ויצמן, עבר המשך הפיתוח והמחקר הקליני לארצות הברית. פותחו דורות מתקדמים יותר של תאים, המסוגלים להתרבות בגוף ביעילות רבה, ואף להישאר פעילים זמן ממושך יותר. הטיפולים ניתנו לראשונה לחולי [[CLL‏]] (Chronic Lymphocytic Leukemia) ו-[[ALL‏]] (Acute Lymphocytic Leukemia), ואושר כטיפול ב-ALL ממקור תאי B עם חזרת המחלה. ניתנים בעיקר ל[[לימפומה שאינה הודג'קין - Non-hodgkin lymphoma|לימפומה של תאי B]], ובארה"ב מאושרים גם למיאלומה נפוצה. הטיפול ללימפומה של תאי B גדולים (LBCL) הוקדם מקו שני וקו שלישי, לאחר ששני תכשירים - [[Yescarta]] ו-[[Breyanzi]] הוכיחו שיפור בתוחלת החיים, זמן ללא מחלה ואיכות החיים אצל חולים שטופלו בקו שני{{הערה|שם=הערה4| Locke, Frederick L., et al. "Axicabtagene ciloleucel as second-line therapy for large B-cell lymphoma." New England Journal of Medicine 386.7 (2022): 640-654.}}{{הערה|שם=הערה5| Abramson, Jeremy S., et al. "Lisocabtagene maraleucel as second-line therapy for large B-cell lymphoma: primary analysis of the phase 3 TRANSFORM study." Blood 141.14 (2023): 1675-1684.}}, לעומת מתן הטיפול בקו מתקדם יותר. מתנהלים מחקרים רנדומלים להקדמת הטיפול לקו ראשון, בעיקר במקרים בהם הלימפומה בסיכון מוגבר לחזרת המחלה עם טיפול כימי בלבד. פורסמו סדרות שהראו תוצאות מצויינות גם אצלי חולי לימפומה של תאי המעטפת (mantle cell lymphoma){{כ}}{{הערה|שם=הערה6| Wang, Michael, et al. "KTE-X19 CAR T-cell therapy in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma." New England journal of medicine 382.14 (2020): 1331-1342.}} וכן [[לימפומה פוליקולרית]]{{הערה|שם=הערה7| Fowler, Nathan Hale, et al. "Tisagenlecleucel in adult relapsed or refractory follicular lymphoma: the phase 2 ELARA trial." Nature medicine 28.2 (2022): 325-332.}}{{הערה|שם=הערה8| Jacobson, Caron A., et al. "Axicabtagene ciloleucel in relapsed or refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (ZUMA-5): a single-arm, multicentre, phase 2 trial." The lancet oncology 23.1 (2022): 91-103.}} ו[[לויקמיה לימפואידית כרונית]] (CLL){{הערה|שם=הערה9| Siddiqi, Tanya, et al. "Lisocabtagene maraleucel in chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma (TRANSCEND CLL 004): a multicentre, open-label, single-arm, phase 1–2 study." The Lancet 402.10402 (2023): 641-654.}}. גם במיילומה נפוצה נראו תוצאות מצויינות עם טיפולי CAR T המכוונים לחלבון BCMA, ואלו אושרו על ידי ה-FDA{{הערה|שם=הערה10| Martin, Thomas, et al. "Ciltacabtagene autoleucel, an anti–B-cell maturation antigen chimeric antigen receptor T-cell therapy, for relapsed/refractory multiple myeloma: CARTITUDE-1 2-year follow-up." Journal of Clinical Oncology 41.6 (2023): 1265-1274.}}. אלו ניתנים בארץ במסגרת מחקרים, והתכשירים המסחריים צפויים להיכנס לסל הבריאות. בנוסף, קיימים מחקרים רבים מחוץ לישראל, לסוגי גידולים שונים, מטרות שונות, ואף תאים מתורם זר שיקלו על הייצור והאספקה של התאים.

בגידולים סולידיים ישנם מחקרים ברחבי העולם בטיפול CAR-T. המחקרים הראשונים לא הראו יעילות משמעותית, ונכון ל-2024, נמצאים בפיתוח ראשוני תאים שיוכלו להתגבר על דחיה חיסונית, ומחסומים שונים של תאי הגידול בפני פעילות תאי CAR-T.

==טיפולים המאושרים בסל הבריאות בישראל==
נכון ל-2024, מאושרים בסל הבריאות בישראל הטיפול וההתוויות הבאות:
*[[Tisagenlecleucel]] ({{כ}}[[Kymriah]]): מיוצרת על ידי חברת Novartis. רשומה בסל הבריאות ל[[Large B cell lymphoma|לימפומה של תאי B גדולים]], לקו שלישי, וכן ל[[לויקמיה של תאי B]] אצל ילדים ומבוגרים צעירים (עד גיל 26) לקו שלישי, וללימפומה פוליקולרית מקו רביעי
*[[Axicabtagene ciloleucel]] ({{כ}}[[Yescarta]]): מיוצרת על ידי חברת Gilead. רשומה בסל הבריאות ללימפומה של תאי B גדולים, לקו שני, וללימפומה פוליקולרית בקו רביעי ומעלה
*[[Brexucabtagene autoleucel]] ({{כ}}[[Tecartus]]): מיוצרת על ידי חברת Gilead. מאושרת ללימפומה של תאי מעטפת ([[Mantle cell lymphoma]]) בקו שלישי , וכן ל לויקמיה של תאי B (B-ALL) מקו שני לכל הגילאים

הטיפול ב-CAR-T ניתן בישראל במרכזי ההשתלות איכילוב, בילינסון, הדסה, סורוקה, רמב"ם ותל השומר. בחלק מהמרכזים ישנם מחקרים על מתן CAR-T בייצור מקומי שלא בהתוויות המאושרות בסל הבריאות, כגון במיאלומה נפוצה, גידולים אחרים של תאי B, או קווים מוקדמים יותר.

==הטיפולים המאושרים ב FDA==
רשות התרופות האמריקאית, ה-FDA, אישרה טיפולים נוספים בטכנולוגית CAR-T. סביר כי רבים מטיפולים אלו יאושרו גם בסל הבריאות הישראלי בשנים הקרובות. הטיפול המאושרים נכון ל-2024 ב-FDA{{כ}} (Food and Drug Administration) הם:{{ש}}
{| class="wikitable"
!שם מסחרי!!שם גנרי!!חלבון המטרה!!התוויה ואוכלוסייה!!קו טיפול
|-
|rowspan="3"|Tisagenlecleucel
|rowspan="3"|Kymriah
|rowspan="3"|CD19
|לויקמיה של תאי B - ילדים ומבוגרים צעירים||2 ומעלה
|-
|לימפומה של תאי B גדולים||3 ומעלה
|-
|לימפומה פוליקולרית||3 ומעלה
|-
|rowspan="2"|Axicabtagene ciloleucel
|rowspan="2"|Yescarta
|rowspan="2"|CD19
|לימפומה של תאי B גדולים||2 ומעלה
|-
|לימפומה פוליקולרית||3 ומעלה
|-
|Lisocabtagene maraleucel||Breyanzi||CD19||לימפומה של תאי B גדולים||2 ומעלה
|-
|rowspan="2"|Brexucabtagene autoleucel
|rowspan="2"|Tecartus
|rowspan="2"|CD19
|לויקמיה של תאי B - מבוגרים||3 ומעלה
|-
|לימפומה של תאי המעטפת||3 ומעלה
|-
|Idecabtagene vicleucel||Abecma||BCMA||מיאלומה נפוצה||לאחר שימוש ב 4 תרופות קודמות
|-
|Ciltacabtagene autoleucel||Carvykti||BCMA||מיאלומה נפוצה||לאחר שימוש ב 4 תרופות קודמות
|}

==פיתוחים עתידיים==
טכנולוגית CAR-T מתפתחת בקצב מסחרר, ונמצאת בפיתוח למגוון רחב של מחלות. מעבר להתוויות הנזכרות לעיל, במחקרים קליניים נמצאים תאי CAR-T כנגד לימפומה של תאי T,‏ [[Hodgkin]], וכן גידולים סולידיים. במחקרים טרום קליניים נבדקת האפשרות לדורות מתקדמים של CAR-T שיכולים להפריש חומרים המעודדים את פעילות התאים, או פוגעים ביכולת הגידול להתחמק מתאי CAR-T. בנוסף נבדקים כיווני פעולה נוספים של התאים, כנגד [[מחלות אוטו-אימוניות]], [[אי ספיקת לב]], ומחלות נוספות{{הערה|שם=הערה12| Müller, Fabian, et al. "CD19 CAR T-cell therapy in autoimmune disease—a case series with follow-up." New England Journal of Medicine 390.8 (2024): 687-700.}}.

הטיפול ב CAR-T הביא למהפכה בטיפול בסרטן, ובפרט בגידולים המטולוגים. על אף אתגרים רבים כגון תופעות לוואי סוערות וייחודיות, וכן עלויות גבוהות של התכשירים, הטיפול צפוי להיות נפוץ יותר ויותר, ולהתרחב להתוויות נוספות, וכך לאפשר מתן טיפול מתקדם ויעיל לחולים רבים.

==ביבליוגרפיה==
<blockquote>
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}
<div style="text-align: left; direction: ltr">
#IEC Therapy Toxicity Assessment and Management (also known as CARTOX) – Adult- version 4 (approved 5/2020). Downloaded on 05/09/22
#ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells, Lee, Daniel W. et al, Biology of Blood and Marrow Transplantation, Volume 25, Issue 4, 625 - 638
#FDA package inserts for Yescarta and Kymriah
#How I Manage: Pathophysiology and Management of Toxicity of Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapies, Patrick M. Reagan and Sattva S. Neelapu, Journal of Clinical Oncology 2021 39:5, 456-466
#Use of Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy in Clinical Practice for Relapsed/Refractory Aggressive B Cell Non-Hodgkin Lymphoma: An Expert Panel Opinion from the American Society for Transplantation and Cellular Therapy. Jain T, Bar M, Kansagra AJ, Chong EA, Et al. Biol Blood Marrow Transplant. 2019 Dec;25(12):2305-2321.
#Efficacy and safety of CD19-directed CAR-T cell therapies in patients with relapsed/refractory aggressive B-cell lymphomas: Observations from the JULIET, ZUMA-1, and TRANSCEND trials. Westin, JR, Kersten, MJ, Salles, G, et al. Am J Hematol. 2021; 96( 10): 1295- 1312.
</div>
</blockquote>{{שש}}
{{ייחוס|פרופסור ארנון נגלר, מומחה ברפואה פנימית והמטולוגיה, מנהל המערך ההמטולוגי, השתלת מח עצם ובנק דם חבל הטבור, המרכז הרפואי שיבא. נערך ועודכן בספטמבר 2022 וכן בינואר 2025 על ידי ד"ר אורי גרינבוים, רופא מומחה בהמטולוגיה, מנהל השירות לטיפולים תאיים בסרטן, המרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה}}

<center>'''הערך המקורי (לפני שינויים ותוספות) פורסם ב[http://medicalmagazines.co.il/issue16/index.html?r=19 מגזין מדיק לסל שירותי הבריאות 2019], נובמבר 2018'''
</center>'''מוגש כשירות לציבור בחסות חברת גיליאד, ללא מעורבות בתכנים. המידע אינו מהווה המלצה לטיפול רפואי או תחליף להתייעצות עם רופא.'''

'''בלחיצה על הקישור מטה, תועבר לאתר של חברת גיליאד.'''

[https://car-t.co.il/?utm_source=wikirefua&utm_medium=banner&utm_campaign=general2024&utm_term=970x90&utm_content=970x90 '''לחצו כאן''']

[[קטגוריה:המטולוגיה]]

מחלות המטואונקולוגיות - טיפול אימונותרפי בתאי T מהונדסים עם קולטן כימרי - Immunotherapy with chimeric antigen receptor T cells (CAR-T)

2025-12-28T10:40:24Z

לי אמזלג:

מחלות המטואונקולוגיות - טיפול אימונותרפי בתאי T מהונדסים עם קולטן כימרי - Immunotherapy with chimeric antigen receptor T cells (CAR-T)

2025-12-28T10:23:36Z

לי אמזלג:

{{מחלה
|תמונה=Crt1.png
|כיתוב תמונה='''תהליך הייצור וההשתלה של תאי CAR-T:'''

#התאים נאספים מדם החולה (אפרזיס)
#באמצעות הנדסה גנטית מוחדר גן המקודד לקולטן חדש, המזהה אנטיגן ספציפי על תאי הגידול
#התאים מבטאים את הקולטן החדש, מתרבים במעבדה ומוקפאים
#מתן טיפול כימי מקדים
#החזר התאים בעירוי

|שם עברי=מחלות המטואונקולוגיות - טיפול אימונותרפי בתאי T מהונדסים עם קולטן כימרי
|שם לועזי=Hemato-oncological diseases - Immunotherapy with chimeric antigen receptor T cells (CAR-T)
|שמות נוספים=CAR-T Cell Therapy - אימונותרפיה תאית פורצת דרך לטיפול במחלות המטואונקולוגיות,

CAR-T Cell Therapy

אימונותרפיה תאית

טיפולים תאיים לסרטן
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=נוצר על ידי פרופסור ארנון נגלר{{ש}}נערך ועודכן בספטמבר 2022 וכן בינואר 2025 על ידי ד"ר אורי גרינבוים
|אחראי הערך=
}}
==הקדמה - מהם תאי CAR-T==
תאי Chimeric Antigen Receptor T cells, ובקיצור: CAR-T הם תאי T אשר עברו שינוי שמאפשר להם לזהות גידולים ולהתקיף אותם. תאי T הם תאים של מערכת החיסון (מקבוצת ה[[ספירת דם - Complete blood count#לימפוציטים (Lymphocytes)|לימפוציטים]]), אשר תפקידם הוא מלחמה בווירוסים, וכן בתאים עם [[סרטן|שינויים סרטניים]]. עם זאת, אצל חולי סרטן, תאי ה-T אינם מזהים את תאי הסרטן, או שאינם מסוגלים לחסלם, ומחלת הסרטן ממשיכה להתפתח בגוף.

במהלך ייצור תאי CAR-T, נאספים לימפוציטים, מהמטופל, ואלו עוברים הנדסה גנטית במעבדה. לתאי ה-T מוכנס מקטע [[DNA‏]] (Deoxyribonucleic Acid) אשר גורם להם לבטא קולטן המזהה את הגידול, וגם כאשר הם מתרבים, תאי הבת מבטאים את הקולטן. כאשר הם מושתלים בחזרה לחולה - הם מתקיפים את הגידול ומחסלים אותו (תקציר גרפי ואיור 1){{הערה|שם=הערה1|Levine, Bruce L., et al. "Global manufacturing of CAR T cell therapy." Molecular therapy Methods & clinical development 4 (2017): 92-101.}}.

בתהליך משתמשים בתאי ה-T של החולים, ולכן זהו טיפול מותאם אישית, הדורש ייצור ספציפי של התאים לכל מטופל. עם זאת, הקולטן הוא אחיד לכל המטופלים, ומתאים למטרה (אנטיגן) הנמצאת על כל הגידולים מאותו סוג. קיימים טיפולים מסחריים כנגד שני אנטיגנים: טיפולי CAR-T כנגד [[לימפומה]] ו[[לוקמיה]] של תאי B - המציגים כולם חלבון בשם [[CD19]]. תאי ה CAR-T מציגים קולטן שמזהה את ה-CD19 על הגידול, וכך הם מצליחים לזהות ולהתקיף את תאי הגידול. אושרו בעולם טיפולי CAR-T כנגד מטרה נוספת: BCMA‏ (B-cell Maturation Antigen), שנמצא על תאי [[מיאלומה נפוצה]], ובתהליכי פיתוח סוגים רבים נוספים של קולטנים המכוונים כנגד מטרות שונות על מגוון גידולים.

התאים פותחו לראשונה על יד צוותו של פרופ' זליג אשחר במכון ויצמן{{הערה|שם=הערה2| Gross, Gideon, Tova Waks, and Zelig Eshhar. "Expression of immunoglobulin-T-cell receptor chimeric molecules as functional receptors with antibody-type specificity." Proceedings of the National Academy of Sciences 86.24 (1989): 10024-10028.}}, ובהמשך עבר הפיתוח לארצות הברית, שם התבצעו רוב המחקרים שהובילו לאישור ורישום התכשירים השונים.

[[קובץ:CART 1.png|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|איור 1. תאי CAR T מזהים תאי גידול]]

==מהלך הטיפול==
התאים שישמשו לייצור CAR-T נאספים במשך מספר שעות על ידי מכונת אפרזיס, ונשלחים למרכזי הייצור (איור 2). הטיפולים המסחריים המאושרים בישראל מיוצרים מחוץ לישראל, אך למספר מרכזים רפואיים קיימת גם מעבדה המאפשרת ייצור עצמי, ללא משלוח מחוץ לישראל, בדרך כלל במסגרת מחקרים קליניים על טיפולים חדשים או התוויות חדשות.

בזמן ההמתנה לייצור התאים, שאורכת (בטיפולים המסחריים) כ-3–4 שבועות, לעיתים יש צורך במתן טיפול מגשר, לשליטה במחלה עד להגעת הטיפול.

כ-5 ימים לפני הטיפול, המטופל מתאשפז ומקבל [[כימותרפיה]] לשלושה ימים. מטרת הכימותרפיה אינה כנגד הגידול עצמו, אלא לצורך הורדת כמות הלימפוציטים בגופו של המטופל. על ידי כך, מתאפשרת קליטה של תאי ה-CAR-T, אשר מתרבים בצורה יעילה עם התאוששות שאר הלימפוציטים בגוף. לאחר יומיים הפסקה מסיום הכימותרפיה, מתבצעת ההשתלה, בה התאים ניתנים בעירוי הדומה למנת דם, במשך כ-15–30 דקות, תוך מעקב וניטור המטופל.

בהמשך, במשך כ-10 ימים, המטופל נשאר בהשגחה למעקב וטיפול בתופעות הלוואי שעלולות לקרות לאחר הטיפול. הטיפול ב-CAR-T בדרך כלל חד פעמי, ואם המטופל מגיב, אין צורך בטיפולים נוספים למחלתו, אלא במעקב בלבד.

[[קובץ:CART 2.png|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|איור 2 - ייצור והשתלת התאים.]]

==תופעות הלוואי של הטיפול==
לכל סוג CAR-T (המתאפיין בקולטן שהוא מציג), ישנו פרופיל תופעות לוואי מעט שונה. ההסבר להלן מתייחס לתופעות השכיחות בתאים עם קולטנים המזהים את חלבון ה-CD19 ומשמשים לטיפול בגידולים של תאי B, וכן לתאים המזהים BCMA{{כ}}{{הערה|שם=הערה3| IEC Therapy Toxicity Assessment and Management (also known as CARTOX) – Adult- version 5 (approved 12/2023). Downloaded from https://www.mdanderson.org/documents/for-physicians/algorithms/clinical-management/clin-management-cytokine-release-web-algorithm.pdf on 08/01/24}}. שתי תופעות הלוואי העיקריות של הטיפול ב-CAR-T הן:

===סערת ציטוקינים (Cytokine Release Syndrome ,CRS)===
כאשר מזהים תאי CAR-T את תאי הגידול, הם מתחילים להתרבות במהירות, תוך שחרור חומרים רבים המעוררים ומגייסים תאים אחרים של מערכת החיסון. חומרים אלו, המכונים ציטוקינים, גורמים לשפעול של תאים נוספים, המפרישים גם הם ציטוקינים, ונוצרת תגובה חיסונית חזקה, ולעיתים סוערת (איור 3). התגובה מתבטאת כמעט תמיד בחום גבוה, ולעיתים (בדומה לתגובה לזיהום), יכולה אף לגרום לפגיעה נוספת באיברים שונים בגוף. במקרים קשים יותר, תיתכן ירידת לחץ דם או חמצון הדם, הדורשת טיפול אינטנסיבי למניעת נזק בלתי הפיך. קיימים תכשירים שנועדו לחסום את פעולת הציטוקינים, תוך המשך פעולת תאי ה-CAR-T כנגד הגידול. התרופה העיקרית בשימוש היא [[Tocilizumab]] (‏Actemra), שגורמת להפחתת סערת הציטוקינים על ידי חסימת [[Interleukin-6‏]] (IL-6), אחד הציטוקינים שמובילים את התגובה החיסונית. במקרה של CRS קשה יותר, נעשה שימוש גם ב[[סטרואידים]], המפחיתים את עוצמת הפעילות של תאי ה-T עד לרגיעה בתגובה החיסונית.

[[קובץ:סערת ציטוקינים 3.png|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|'''סערת ציטוקינים והתרופות הניתנות לשליטה בה.''' מעובד מתוך-
Greenbaum, Uri, et al. "Cytokine Release Syndrome Following CD19 Directed Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy." Manual of Hematopoietic Cell Transplantation and Cellular Therapies. Elsevier, 2023. 509-524.]]

===רעילות נוירולוגית (ICANS, {{כ}}Immune effector Cell-Associated Neurotoxicity syndrome)===
הציטוקינים שמופרשים על ידי התאים, יכולים גם להשפיע על מערכת העצבים המרכזית. במקרה זה, הם עלולים לגרום ל[[בלבול]], [[ירידה בקואורדינציה]] וקושי בכתיבה או ריכוז. לעיתים רחוקות יותר חלה ירידה במצב ההכרה, ולעיתים נדירות אף הופעת [[פרכוסים]]. הטיפול בתופעות אלו הוא בדרך כלל במתן סטרואידים לזמן קצוב, להורדת הפעילות החיסונית עד לשיפור בתסמינים. ישנם דיווחים כי גם [[Anakinra]] תרופה החוסמת את אינטרלאוקין 1, יכולה לשפר את התסמינים.

שתי תופעות אלו- CRS ו-ICANS, נשלטות כמעט תמיד על ידי הטיפול התומך, ונדיר שנגרם נזק בלתי הפיך בגללן. לרוב, התופעות חולפות לאחר מספר ימים, והמטופל משתחרר לביתו.

תופעות נוספות בעקבות הטיפול יכולות להיות ירידה מתמשכת בספירות הדם (בעיקר ב[[נויטרופילים]]) עקב הפעילות החיסונית, וכן לעיתים נדירות שפעול-יתר של מערכת החיסון (תופעה דמוית HLH). גם הסיכון לזיהומים גבוה לאחר טיפול CAR-T ולעיתים קרובות דורש טיפול מונע לזיהומים למשך תקופה ממושכת.

==מחקרים המראים את יעילות הטיפול==
לאחר פיתוח ראשוני במכון ויצמן, עבר המשך הפיתוח והמחקר הקליני לארצות הברית. פותחו דורות מתקדמים יותר של תאים, המסוגלים להתרבות בגוף ביעילות רבה, ואף להישאר פעילים זמן ממושך יותר. הטיפולים ניתנו לראשונה לחולי [[CLL‏]] (Chronic Lymphocytic Leukemia) ו-[[ALL‏]] (Acute Lymphocytic Leukemia), ואושר כטיפול ב-ALL ממקור תאי B עם חזרת המחלה. ניתנים בעיקר ל[[לימפומה שאינה הודג'קין - Non-hodgkin lymphoma|לימפומה של תאי B]], ובארה"ב מאושרים גם למיאלומה נפוצה. הטיפול ללימפומה של תאי B גדולים (LBCL) הוקדם מקו שני וקו שלישי, לאחר ששני תכשירים - [[Yescarta]] ו-[[Breyanzi]] הוכיחו שיפור בתוחלת החיים, זמן ללא מחלה ואיכות החיים אצל חולים שטופלו בקו שני{{הערה|שם=הערה4| Locke, Frederick L., et al. "Axicabtagene ciloleucel as second-line therapy for large B-cell lymphoma." New England Journal of Medicine 386.7 (2022): 640-654.}}{{הערה|שם=הערה5| Abramson, Jeremy S., et al. "Lisocabtagene maraleucel as second-line therapy for large B-cell lymphoma: primary analysis of the phase 3 TRANSFORM study." Blood 141.14 (2023): 1675-1684.}}, לעומת מתן הטיפול בקו מתקדם יותר. מתנהלים מחקרים רנדומלים להקדמת הטיפול לקו ראשון, בעיקר במקרים בהם הלימפומה בסיכון מוגבר לחזרת המחלה עם טיפול כימי בלבד. פורסמו סדרות שהראו תוצאות מצויינות גם אצלי חולי לימפומה של תאי המעטפת (mantle cell lymphoma){{כ}}{{הערה|שם=הערה6| Wang, Michael, et al. "KTE-X19 CAR T-cell therapy in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma." New England journal of medicine 382.14 (2020): 1331-1342.}} וכן [[לימפומה פוליקולרית]]{{הערה|שם=הערה7| Fowler, Nathan Hale, et al. "Tisagenlecleucel in adult relapsed or refractory follicular lymphoma: the phase 2 ELARA trial." Nature medicine 28.2 (2022): 325-332.}}{{הערה|שם=הערה8| Jacobson, Caron A., et al. "Axicabtagene ciloleucel in relapsed or refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (ZUMA-5): a single-arm, multicentre, phase 2 trial." The lancet oncology 23.1 (2022): 91-103.}} ו[[לויקמיה לימפואידית כרונית]] (CLL){{הערה|שם=הערה9| Siddiqi, Tanya, et al. "Lisocabtagene maraleucel in chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma (TRANSCEND CLL 004): a multicentre, open-label, single-arm, phase 1–2 study." The Lancet 402.10402 (2023): 641-654.}}. גם במיילומה נפוצה נראו תוצאות מצויינות עם טיפולי CAR T המכוונים לחלבון BCMA, ואלו אושרו על ידי ה-FDA{{הערה|שם=הערה10| Martin, Thomas, et al. "Ciltacabtagene autoleucel, an anti–B-cell maturation antigen chimeric antigen receptor T-cell therapy, for relapsed/refractory multiple myeloma: CARTITUDE-1 2-year follow-up." Journal of Clinical Oncology 41.6 (2023): 1265-1274.}}. אלו ניתנים בארץ במסגרת מחקרים, והתכשירים המסחריים צפויים להיכנס לסל הבריאות. בנוסף, קיימים מחקרים רבים מחוץ לישראל, לסוגי גידולים שונים, מטרות שונות, ואף תאים מתורם זר שיקלו על הייצור והאספקה של התאים.

בגידולים סולידיים ישנם מחקרים ברחבי העולם בטיפול CAR-T. המחקרים הראשונים לא הראו יעילות משמעותית, ונכון ל-2024, נמצאים בפיתוח ראשוני תאים שיוכלו להתגבר על דחיה חיסונית, ומחסומים שונים של תאי הגידול בפני פעילות תאי CAR-T.

==טיפולים המאושרים בסל הבריאות בישראל==
נכון ל-2024, מאושרים בסל הבריאות בישראל הטיפול וההתוויות הבאות:
*[[Tisagenlecleucel]] ({{כ}}[[Kymriah]]): מיוצרת על ידי חברת Novartis. רשומה בסל הבריאות ל[[Large B cell lymphoma|לימפומה של תאי B גדולים]], לקו שלישי, וכן ל[[לויקמיה של תאי B]] אצל ילדים ומבוגרים צעירים (עד גיל 26) לקו שלישי, וללימפומה פוליקולרית מקו רביעי
*[[Axicabtagene ciloleucel]] ({{כ}}[[Yescarta]]): מיוצרת על ידי חברת Gilead. רשומה בסל הבריאות ללימפומה של תאי B גדולים, לקו שני, וללימפומה פוליקולרית בקו רביעי ומעלה
*[[Brexucabtagene autoleucel]] ({{כ}}[[Tecartus]]): מיוצרת על ידי חברת Gilead. מאושרת ללימפומה של תאי מעטפת ([[Mantle cell lymphoma]]) בקו שלישי , וכן ל לויקמיה של תאי B (B-ALL) מקו שני לכל הגילאים

הטיפול ב-CAR-T ניתן בישראל במרכזי ההשתלות איכילוב, בילינסון, הדסה, סורוקה, רמב"ם ותל השומר. בחלק מהמרכזים ישנם מחקרים על מתן CAR-T בייצור מקומי שלא בהתוויות המאושרות בסל הבריאות, כגון במיאלומה נפוצה, גידולים אחרים של תאי B, או קווים מוקדמים יותר.

==הטיפולים המאושרים ב FDA==
רשות התרופות האמריקאית, ה-FDA, אישרה טיפולים נוספים בטכנולוגית CAR-T. סביר כי רבים מטיפולים אלו יאושרו גם בסל הבריאות הישראלי בשנים הקרובות. הטיפול המאושרים נכון ל-2024 ב-FDA{{כ}} (Food and Drug Administration) הם:{{ש}}
{| class="wikitable"
!שם מסחרי!!שם גנרי!!חלבון המטרה!!התוויה ואוכלוסייה!!קו טיפול
|-
|rowspan="3"|Tisagenlecleucel
|rowspan="3"|Kymriah
|rowspan="3"|CD19
|לויקמיה של תאי B - ילדים ומבוגרים צעירים||2 ומעלה
|-
|לימפומה של תאי B גדולים||3 ומעלה
|-
|לימפומה פוליקולרית||3 ומעלה
|-
|rowspan="2"|Axicabtagene ciloleucel
|rowspan="2"|Yescarta
|rowspan="2"|CD19
|לימפומה של תאי B גדולים||2 ומעלה
|-
|לימפומה פוליקולרית||3 ומעלה
|-
|Lisocabtagene maraleucel||Breyanzi||CD19||לימפומה של תאי B גדולים||2 ומעלה
|-
|rowspan="2"|Brexucabtagene autoleucel
|rowspan="2"|Tecartus
|rowspan="2"|CD19
|לויקמיה של תאי B - מבוגרים||3 ומעלה
|-
|לימפומה של תאי המעטפת||3 ומעלה
|-
|Idecabtagene vicleucel||Abecma||BCMA||מיאלומה נפוצה||לאחר שימוש ב 4 תרופות קודמות
|-
|Ciltacabtagene autoleucel||Carvykti||BCMA||מיאלומה נפוצה||לאחר שימוש ב 4 תרופות קודמות
|}

==פיתוחים עתידיים==
טכנולוגית CAR-T מתפתחת בקצב מסחרר, ונמצאת בפיתוח למגוון רחב של מחלות. מעבר להתוויות הנזכרות לעיל, במחקרים קליניים נמצאים תאי CAR-T כנגד לימפומה של תאי T,‏ [[Hodgkin]], וכן גידולים סולידיים. במחקרים טרום קליניים נבדקת האפשרות לדורות מתקדמים של CAR-T שיכולים להפריש חומרים המעודדים את פעילות התאים, או פוגעים ביכולת הגידול להתחמק מתאי CAR-T. בנוסף נבדקים כיווני פעולה נוספים של התאים, כנגד [[מחלות אוטו-אימוניות]], [[אי ספיקת לב]], ומחלות נוספות{{הערה|שם=הערה12| Müller, Fabian, et al. "CD19 CAR T-cell therapy in autoimmune disease—a case series with follow-up." New England Journal of Medicine 390.8 (2024): 687-700.}}.

הטיפול ב CAR-T הביא למהפכה בטיפול בסרטן, ובפרט בגידולים המטולוגים. על אף אתגרים רבים כגון תופעות לוואי סוערות וייחודיות, וכן עלויות גבוהות של התכשירים, הטיפול צפוי להיות נפוץ יותר ויותר, ולהתרחב להתוויות נוספות, וכך לאפשר מתן טיפול מתקדם ויעיל לחולים רבים.

==ביבליוגרפיה==
<blockquote>
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}
<div style="text-align: left; direction: ltr">
#IEC Therapy Toxicity Assessment and Management (also known as CARTOX) – Adult- version 4 (approved 5/2020). Downloaded on 05/09/22
#ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells, Lee, Daniel W. et al, Biology of Blood and Marrow Transplantation, Volume 25, Issue 4, 625 - 638
#FDA package inserts for Yescarta and Kymriah
#How I Manage: Pathophysiology and Management of Toxicity of Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapies, Patrick M. Reagan and Sattva S. Neelapu, Journal of Clinical Oncology 2021 39:5, 456-466
#Use of Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy in Clinical Practice for Relapsed/Refractory Aggressive B Cell Non-Hodgkin Lymphoma: An Expert Panel Opinion from the American Society for Transplantation and Cellular Therapy. Jain T, Bar M, Kansagra AJ, Chong EA, Et al. Biol Blood Marrow Transplant. 2019 Dec;25(12):2305-2321.
#Efficacy and safety of CD19-directed CAR-T cell therapies in patients with relapsed/refractory aggressive B-cell lymphomas: Observations from the JULIET, ZUMA-1, and TRANSCEND trials. Westin, JR, Kersten, MJ, Salles, G, et al. Am J Hematol. 2021; 96( 10): 1295- 1312.
</div>
</blockquote>{{שש}}
{{ייחוס|פרופסור ארנון נגלר, מומחה ברפואה פנימית והמטולוגיה, מנהל המערך ההמטולוגי, השתלת מח עצם ובנק דם חבל הטבור, המרכז הרפואי שיבא. נערך ועודכן בספטמבר 2022 וכן בינואר 2025 על ידי ד"ר אורי גרינבוים, רופא מומחה בהמטולוגיה, מנהל השירות לטיפולים תאיים בסרטן, המרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה}}

<center>'''הערך המקורי (לפני שינויים ותוספות) פורסם ב[http://medicalmagazines.co.il/issue16/index.html?r=19 מגזין מדיק לסל שירותי הבריאות 2019], נובמבר 2018'''
'''מוגש כשירות לציבור בחסות חברת גיליאד, ללא מעורבות בתכנים. המידע אינו מהווה המלצה לטיפול רפואי או תחליף להתייעצות עם רופא.'''

'''בלחיצה על הקישור מטה, תועבר לאתר של חברת גיליאד.'''

[https://car-t.co.il/?utm_source=wikirefua&utm_medium=banner&utm_campaign=general2024&utm_term=970x90&utm_content=970x90 לחצו כאן]
</center>

[[קטגוריה:המטולוגיה]]

מחלות המטואונקולוגיות - טיפול אימונותרפי בתאי T מהונדסים עם קולטן כימרי - Immunotherapy with chimeric antigen receptor T cells (CAR-T)

2025-12-28T10:21:58Z

לי אמזלג: מוגש כשירות לציבור

{{מחלה
|תמונה=Crt1.png
|כיתוב תמונה='''תהליך הייצור וההשתלה של תאי CAR-T:'''

#התאים נאספים מדם החולה (אפרזיס)
#באמצעות הנדסה גנטית מוחדר גן המקודד לקולטן חדש, המזהה אנטיגן ספציפי על תאי הגידול
#התאים מבטאים את הקולטן החדש, מתרבים במעבדה ומוקפאים
#מתן טיפול כימי מקדים
#החזר התאים בעירוי

|שם עברי=מחלות המטואונקולוגיות - טיפול אימונותרפי בתאי T מהונדסים עם קולטן כימרי
|שם לועזי=Hemato-oncological diseases - Immunotherapy with chimeric antigen receptor T cells (CAR-T)
|שמות נוספים=CAR-T Cell Therapy - אימונותרפיה תאית פורצת דרך לטיפול במחלות המטואונקולוגיות,

CAR-T Cell Therapy

אימונותרפיה תאית

טיפולים תאיים לסרטן
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=נוצר על ידי פרופסור ארנון נגלר{{ש}}נערך ועודכן בספטמבר 2022 וכן בינואר 2025 על ידי ד"ר אורי גרינבוים
|אחראי הערך=
}}
==הקדמה - מהם תאי CAR-T==
תאי Chimeric Antigen Receptor T cells, ובקיצור: CAR-T הם תאי T אשר עברו שינוי שמאפשר להם לזהות גידולים ולהתקיף אותם. תאי T הם תאים של מערכת החיסון (מקבוצת ה[[ספירת דם - Complete blood count#לימפוציטים (Lymphocytes)|לימפוציטים]]), אשר תפקידם הוא מלחמה בווירוסים, וכן בתאים עם [[סרטן|שינויים סרטניים]]. עם זאת, אצל חולי סרטן, תאי ה-T אינם מזהים את תאי הסרטן, או שאינם מסוגלים לחסלם, ומחלת הסרטן ממשיכה להתפתח בגוף.

במהלך ייצור תאי CAR-T, נאספים לימפוציטים, מהמטופל, ואלו עוברים הנדסה גנטית במעבדה. לתאי ה-T מוכנס מקטע [[DNA‏]] (Deoxyribonucleic Acid) אשר גורם להם לבטא קולטן המזהה את הגידול, וגם כאשר הם מתרבים, תאי הבת מבטאים את הקולטן. כאשר הם מושתלים בחזרה לחולה - הם מתקיפים את הגידול ומחסלים אותו (תקציר גרפי ואיור 1){{הערה|שם=הערה1|Levine, Bruce L., et al. "Global manufacturing of CAR T cell therapy." Molecular therapy Methods & clinical development 4 (2017): 92-101.}}.

בתהליך משתמשים בתאי ה-T של החולים, ולכן זהו טיפול מותאם אישית, הדורש ייצור ספציפי של התאים לכל מטופל. עם זאת, הקולטן הוא אחיד לכל המטופלים, ומתאים למטרה (אנטיגן) הנמצאת על כל הגידולים מאותו סוג. קיימים טיפולים מסחריים כנגד שני אנטיגנים: טיפולי CAR-T כנגד [[לימפומה]] ו[[לוקמיה]] של תאי B - המציגים כולם חלבון בשם [[CD19]]. תאי ה CAR-T מציגים קולטן שמזהה את ה-CD19 על הגידול, וכך הם מצליחים לזהות ולהתקיף את תאי הגידול. אושרו בעולם טיפולי CAR-T כנגד מטרה נוספת: BCMA‏ (B-cell Maturation Antigen), שנמצא על תאי [[מיאלומה נפוצה]], ובתהליכי פיתוח סוגים רבים נוספים של קולטנים המכוונים כנגד מטרות שונות על מגוון גידולים.

התאים פותחו לראשונה על יד צוותו של פרופ' זליג אשחר במכון ויצמן{{הערה|שם=הערה2| Gross, Gideon, Tova Waks, and Zelig Eshhar. "Expression of immunoglobulin-T-cell receptor chimeric molecules as functional receptors with antibody-type specificity." Proceedings of the National Academy of Sciences 86.24 (1989): 10024-10028.}}, ובהמשך עבר הפיתוח לארצות הברית, שם התבצעו רוב המחקרים שהובילו לאישור ורישום התכשירים השונים.

[[קובץ:CART 1.png|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|איור 1. תאי CAR T מזהים תאי גידול]]

==מהלך הטיפול==
התאים שישמשו לייצור CAR-T נאספים במשך מספר שעות על ידי מכונת אפרזיס, ונשלחים למרכזי הייצור (איור 2). הטיפולים המסחריים המאושרים בישראל מיוצרים מחוץ לישראל, אך למספר מרכזים רפואיים קיימת גם מעבדה המאפשרת ייצור עצמי, ללא משלוח מחוץ לישראל, בדרך כלל במסגרת מחקרים קליניים על טיפולים חדשים או התוויות חדשות.

בזמן ההמתנה לייצור התאים, שאורכת (בטיפולים המסחריים) כ-3–4 שבועות, לעיתים יש צורך במתן טיפול מגשר, לשליטה במחלה עד להגעת הטיפול.

כ-5 ימים לפני הטיפול, המטופל מתאשפז ומקבל [[כימותרפיה]] לשלושה ימים. מטרת הכימותרפיה אינה כנגד הגידול עצמו, אלא לצורך הורדת כמות הלימפוציטים בגופו של המטופל. על ידי כך, מתאפשרת קליטה של תאי ה-CAR-T, אשר מתרבים בצורה יעילה עם התאוששות שאר הלימפוציטים בגוף. לאחר יומיים הפסקה מסיום הכימותרפיה, מתבצעת ההשתלה, בה התאים ניתנים בעירוי הדומה למנת דם, במשך כ-15–30 דקות, תוך מעקב וניטור המטופל.

בהמשך, במשך כ-10 ימים, המטופל נשאר בהשגחה למעקב וטיפול בתופעות הלוואי שעלולות לקרות לאחר הטיפול. הטיפול ב-CAR-T בדרך כלל חד פעמי, ואם המטופל מגיב, אין צורך בטיפולים נוספים למחלתו, אלא במעקב בלבד.

[[קובץ:CART 2.png|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|איור 2 - ייצור והשתלת התאים.]]

==תופעות הלוואי של הטיפול==
לכל סוג CAR-T (המתאפיין בקולטן שהוא מציג), ישנו פרופיל תופעות לוואי מעט שונה. ההסבר להלן מתייחס לתופעות השכיחות בתאים עם קולטנים המזהים את חלבון ה-CD19 ומשמשים לטיפול בגידולים של תאי B, וכן לתאים המזהים BCMA{{כ}}{{הערה|שם=הערה3| IEC Therapy Toxicity Assessment and Management (also known as CARTOX) – Adult- version 5 (approved 12/2023). Downloaded from https://www.mdanderson.org/documents/for-physicians/algorithms/clinical-management/clin-management-cytokine-release-web-algorithm.pdf on 08/01/24}}. שתי תופעות הלוואי העיקריות של הטיפול ב-CAR-T הן:

===סערת ציטוקינים (Cytokine Release Syndrome ,CRS)===
כאשר מזהים תאי CAR-T את תאי הגידול, הם מתחילים להתרבות במהירות, תוך שחרור חומרים רבים המעוררים ומגייסים תאים אחרים של מערכת החיסון. חומרים אלו, המכונים ציטוקינים, גורמים לשפעול של תאים נוספים, המפרישים גם הם ציטוקינים, ונוצרת תגובה חיסונית חזקה, ולעיתים סוערת (איור 3). התגובה מתבטאת כמעט תמיד בחום גבוה, ולעיתים (בדומה לתגובה לזיהום), יכולה אף לגרום לפגיעה נוספת באיברים שונים בגוף. במקרים קשים יותר, תיתכן ירידת לחץ דם או חמצון הדם, הדורשת טיפול אינטנסיבי למניעת נזק בלתי הפיך. קיימים תכשירים שנועדו לחסום את פעולת הציטוקינים, תוך המשך פעולת תאי ה-CAR-T כנגד הגידול. התרופה העיקרית בשימוש היא [[Tocilizumab]] (‏Actemra), שגורמת להפחתת סערת הציטוקינים על ידי חסימת [[Interleukin-6‏]] (IL-6), אחד הציטוקינים שמובילים את התגובה החיסונית. במקרה של CRS קשה יותר, נעשה שימוש גם ב[[סטרואידים]], המפחיתים את עוצמת הפעילות של תאי ה-T עד לרגיעה בתגובה החיסונית.

[[קובץ:סערת ציטוקינים 3.png|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|'''סערת ציטוקינים והתרופות הניתנות לשליטה בה.''' מעובד מתוך-
Greenbaum, Uri, et al. "Cytokine Release Syndrome Following CD19 Directed Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy." Manual of Hematopoietic Cell Transplantation and Cellular Therapies. Elsevier, 2023. 509-524.]]

===רעילות נוירולוגית (ICANS, {{כ}}Immune effector Cell-Associated Neurotoxicity syndrome)===
הציטוקינים שמופרשים על ידי התאים, יכולים גם להשפיע על מערכת העצבים המרכזית. במקרה זה, הם עלולים לגרום ל[[בלבול]], [[ירידה בקואורדינציה]] וקושי בכתיבה או ריכוז. לעיתים רחוקות יותר חלה ירידה במצב ההכרה, ולעיתים נדירות אף הופעת [[פרכוסים]]. הטיפול בתופעות אלו הוא בדרך כלל במתן סטרואידים לזמן קצוב, להורדת הפעילות החיסונית עד לשיפור בתסמינים. ישנם דיווחים כי גם [[Anakinra]] תרופה החוסמת את אינטרלאוקין 1, יכולה לשפר את התסמינים.

שתי תופעות אלו- CRS ו-ICANS, נשלטות כמעט תמיד על ידי הטיפול התומך, ונדיר שנגרם נזק בלתי הפיך בגללן. לרוב, התופעות חולפות לאחר מספר ימים, והמטופל משתחרר לביתו.

תופעות נוספות בעקבות הטיפול יכולות להיות ירידה מתמשכת בספירות הדם (בעיקר ב[[נויטרופילים]]) עקב הפעילות החיסונית, וכן לעיתים נדירות שפעול-יתר של מערכת החיסון (תופעה דמוית HLH). גם הסיכון לזיהומים גבוה לאחר טיפול CAR-T ולעיתים קרובות דורש טיפול מונע לזיהומים למשך תקופה ממושכת.

==מחקרים המראים את יעילות הטיפול==
לאחר פיתוח ראשוני במכון ויצמן, עבר המשך הפיתוח והמחקר הקליני לארצות הברית. פותחו דורות מתקדמים יותר של תאים, המסוגלים להתרבות בגוף ביעילות רבה, ואף להישאר פעילים זמן ממושך יותר. הטיפולים ניתנו לראשונה לחולי [[CLL‏]] (Chronic Lymphocytic Leukemia) ו-[[ALL‏]] (Acute Lymphocytic Leukemia), ואושר כטיפול ב-ALL ממקור תאי B עם חזרת המחלה. ניתנים בעיקר ל[[לימפומה שאינה הודג'קין - Non-hodgkin lymphoma|לימפומה של תאי B]], ובארה"ב מאושרים גם למיאלומה נפוצה. הטיפול ללימפומה של תאי B גדולים (LBCL) הוקדם מקו שני וקו שלישי, לאחר ששני תכשירים - [[Yescarta]] ו-[[Breyanzi]] הוכיחו שיפור בתוחלת החיים, זמן ללא מחלה ואיכות החיים אצל חולים שטופלו בקו שני{{הערה|שם=הערה4| Locke, Frederick L., et al. "Axicabtagene ciloleucel as second-line therapy for large B-cell lymphoma." New England Journal of Medicine 386.7 (2022): 640-654.}}{{הערה|שם=הערה5| Abramson, Jeremy S., et al. "Lisocabtagene maraleucel as second-line therapy for large B-cell lymphoma: primary analysis of the phase 3 TRANSFORM study." Blood 141.14 (2023): 1675-1684.}}, לעומת מתן הטיפול בקו מתקדם יותר. מתנהלים מחקרים רנדומלים להקדמת הטיפול לקו ראשון, בעיקר במקרים בהם הלימפומה בסיכון מוגבר לחזרת המחלה עם טיפול כימי בלבד. פורסמו סדרות שהראו תוצאות מצויינות גם אצלי חולי לימפומה של תאי המעטפת (mantle cell lymphoma){{כ}}{{הערה|שם=הערה6| Wang, Michael, et al. "KTE-X19 CAR T-cell therapy in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma." New England journal of medicine 382.14 (2020): 1331-1342.}} וכן [[לימפומה פוליקולרית]]{{הערה|שם=הערה7| Fowler, Nathan Hale, et al. "Tisagenlecleucel in adult relapsed or refractory follicular lymphoma: the phase 2 ELARA trial." Nature medicine 28.2 (2022): 325-332.}}{{הערה|שם=הערה8| Jacobson, Caron A., et al. "Axicabtagene ciloleucel in relapsed or refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (ZUMA-5): a single-arm, multicentre, phase 2 trial." The lancet oncology 23.1 (2022): 91-103.}} ו[[לויקמיה לימפואידית כרונית]] (CLL){{הערה|שם=הערה9| Siddiqi, Tanya, et al. "Lisocabtagene maraleucel in chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma (TRANSCEND CLL 004): a multicentre, open-label, single-arm, phase 1–2 study." The Lancet 402.10402 (2023): 641-654.}}. גם במיילומה נפוצה נראו תוצאות מצויינות עם טיפולי CAR T המכוונים לחלבון BCMA, ואלו אושרו על ידי ה-FDA{{הערה|שם=הערה10| Martin, Thomas, et al. "Ciltacabtagene autoleucel, an anti–B-cell maturation antigen chimeric antigen receptor T-cell therapy, for relapsed/refractory multiple myeloma: CARTITUDE-1 2-year follow-up." Journal of Clinical Oncology 41.6 (2023): 1265-1274.}}. אלו ניתנים בארץ במסגרת מחקרים, והתכשירים המסחריים צפויים להיכנס לסל הבריאות. בנוסף, קיימים מחקרים רבים מחוץ לישראל, לסוגי גידולים שונים, מטרות שונות, ואף תאים מתורם זר שיקלו על הייצור והאספקה של התאים.

בגידולים סולידיים ישנם מחקרים ברחבי העולם בטיפול CAR-T. המחקרים הראשונים לא הראו יעילות משמעותית, ונכון ל-2024, נמצאים בפיתוח ראשוני תאים שיוכלו להתגבר על דחיה חיסונית, ומחסומים שונים של תאי הגידול בפני פעילות תאי CAR-T.

==טיפולים המאושרים בסל הבריאות בישראל==
נכון ל-2024, מאושרים בסל הבריאות בישראל הטיפול וההתוויות הבאות:
*[[Tisagenlecleucel]] ({{כ}}[[Kymriah]]): מיוצרת על ידי חברת Novartis. רשומה בסל הבריאות ל[[Large B cell lymphoma|לימפומה של תאי B גדולים]], לקו שלישי, וכן ל[[לויקמיה של תאי B]] אצל ילדים ומבוגרים צעירים (עד גיל 26) לקו שלישי, וללימפומה פוליקולרית מקו רביעי
*[[Axicabtagene ciloleucel]] ({{כ}}[[Yescarta]]): מיוצרת על ידי חברת Gilead. רשומה בסל הבריאות ללימפומה של תאי B גדולים, לקו שני, וללימפומה פוליקולרית בקו רביעי ומעלה
*[[Brexucabtagene autoleucel]] ({{כ}}[[Tecartus]]): מיוצרת על ידי חברת Gilead. מאושרת ללימפומה של תאי מעטפת ([[Mantle cell lymphoma]]) בקו שלישי , וכן ל לויקמיה של תאי B (B-ALL) מקו שני לכל הגילאים

הטיפול ב-CAR-T ניתן בישראל במרכזי ההשתלות איכילוב, בילינסון, הדסה, סורוקה, רמב"ם ותל השומר. בחלק מהמרכזים ישנם מחקרים על מתן CAR-T בייצור מקומי שלא בהתוויות המאושרות בסל הבריאות, כגון במיאלומה נפוצה, גידולים אחרים של תאי B, או קווים מוקדמים יותר.

==הטיפולים המאושרים ב FDA==
רשות התרופות האמריקאית, ה-FDA, אישרה טיפולים נוספים בטכנולוגית CAR-T. סביר כי רבים מטיפולים אלו יאושרו גם בסל הבריאות הישראלי בשנים הקרובות. הטיפול המאושרים נכון ל-2024 ב-FDA{{כ}} (Food and Drug Administration) הם:{{ש}}
{| class="wikitable"
!שם מסחרי!!שם גנרי!!חלבון המטרה!!התוויה ואוכלוסייה!!קו טיפול
|-
|rowspan="3"|Tisagenlecleucel
|rowspan="3"|Kymriah
|rowspan="3"|CD19
|לויקמיה של תאי B - ילדים ומבוגרים צעירים||2 ומעלה
|-
|לימפומה של תאי B גדולים||3 ומעלה
|-
|לימפומה פוליקולרית||3 ומעלה
|-
|rowspan="2"|Axicabtagene ciloleucel
|rowspan="2"|Yescarta
|rowspan="2"|CD19
|לימפומה של תאי B גדולים||2 ומעלה
|-
|לימפומה פוליקולרית||3 ומעלה
|-
|Lisocabtagene maraleucel||Breyanzi||CD19||לימפומה של תאי B גדולים||2 ומעלה
|-
|rowspan="2"|Brexucabtagene autoleucel
|rowspan="2"|Tecartus
|rowspan="2"|CD19
|לויקמיה של תאי B - מבוגרים||3 ומעלה
|-
|לימפומה של תאי המעטפת||3 ומעלה
|-
|Idecabtagene vicleucel||Abecma||BCMA||מיאלומה נפוצה||לאחר שימוש ב 4 תרופות קודמות
|-
|Ciltacabtagene autoleucel||Carvykti||BCMA||מיאלומה נפוצה||לאחר שימוש ב 4 תרופות קודמות
|}

==פיתוחים עתידיים==
טכנולוגית CAR-T מתפתחת בקצב מסחרר, ונמצאת בפיתוח למגוון רחב של מחלות. מעבר להתוויות הנזכרות לעיל, במחקרים קליניים נמצאים תאי CAR-T כנגד לימפומה של תאי T,‏ [[Hodgkin]], וכן גידולים סולידיים. במחקרים טרום קליניים נבדקת האפשרות לדורות מתקדמים של CAR-T שיכולים להפריש חומרים המעודדים את פעילות התאים, או פוגעים ביכולת הגידול להתחמק מתאי CAR-T. בנוסף נבדקים כיווני פעולה נוספים של התאים, כנגד [[מחלות אוטו-אימוניות]], [[אי ספיקת לב]], ומחלות נוספות{{הערה|שם=הערה12| Müller, Fabian, et al. "CD19 CAR T-cell therapy in autoimmune disease—a case series with follow-up." New England Journal of Medicine 390.8 (2024): 687-700.}}.

הטיפול ב CAR-T הביא למהפכה בטיפול בסרטן, ובפרט בגידולים המטולוגים. על אף אתגרים רבים כגון תופעות לוואי סוערות וייחודיות, וכן עלויות גבוהות של התכשירים, הטיפול צפוי להיות נפוץ יותר ויותר, ולהתרחב להתוויות נוספות, וכך לאפשר מתן טיפול מתקדם ויעיל לחולים רבים.

==ביבליוגרפיה==
<blockquote>
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}
<div style="text-align: left; direction: ltr">
#IEC Therapy Toxicity Assessment and Management (also known as CARTOX) – Adult- version 4 (approved 5/2020). Downloaded on 05/09/22
#ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells, Lee, Daniel W. et al, Biology of Blood and Marrow Transplantation, Volume 25, Issue 4, 625 - 638
#FDA package inserts for Yescarta and Kymriah
#How I Manage: Pathophysiology and Management of Toxicity of Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapies, Patrick M. Reagan and Sattva S. Neelapu, Journal of Clinical Oncology 2021 39:5, 456-466
#Use of Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy in Clinical Practice for Relapsed/Refractory Aggressive B Cell Non-Hodgkin Lymphoma: An Expert Panel Opinion from the American Society for Transplantation and Cellular Therapy. Jain T, Bar M, Kansagra AJ, Chong EA, Et al. Biol Blood Marrow Transplant. 2019 Dec;25(12):2305-2321.
#Efficacy and safety of CD19-directed CAR-T cell therapies in patients with relapsed/refractory aggressive B-cell lymphomas: Observations from the JULIET, ZUMA-1, and TRANSCEND trials. Westin, JR, Kersten, MJ, Salles, G, et al. Am J Hematol. 2021; 96( 10): 1295- 1312.
</div>
</blockquote>{{שש}}
{{ייחוס|פרופסור ארנון נגלר, מומחה ברפואה פנימית והמטולוגיה, מנהל המערך ההמטולוגי, השתלת מח עצם ובנק דם חבל הטבור, המרכז הרפואי שיבא. נערך ועודכן בספטמבר 2022 וכן בינואר 2025 על ידי ד"ר אורי גרינבוים, רופא מומחה בהמטולוגיה, מנהל השירות לטיפולים תאיים בסרטן, המרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה}}

<center>'''הערך המקורי (לפני שינויים ותוספות) פורסם ב[http://medicalmagazines.co.il/issue16/index.html?r=19 מגזין מדיק לסל שירותי הבריאות 2019], נובמבר 2018'''
'''מוגש כשירות לציבור בחסות חברת גיליאד, ללא מעורבות בתכנים. המידע אינו מהווה המלצה לטיפול רפואי או תחליף להתייעצות עם רופא.'''

'''בלחיצה על הקישור מטה, תועבר לאתר של חברת גיליאד.'''

לחצו כאן
</center>

[[קטגוריה:המטולוגיה]]

פרדוקס ההשמנה - The obesity paradox

2025-05-12T08:53:42Z

לי אמזלג: מישהו מטפל בך

{{מחלה
|תמונה=Overweight biker.jpg
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= פרדוקס ההשמנה
|שם לועזי=The obesity paradox
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= איילת קלטר, דיאטנית קלינית
|אחראי הערך=
}}

[https://medpage.co.il/%d7%90%d7%99%d7%9a-%d7%a0%d7%99%d7%aa%d7%9f-%d7%9c%d7%a8%d7%93%d7%aa-%d7%91%d7%9e%d7%a9%d7%a7%d7%9c-%d7%95%d7%9c%d7%a9%d7%9e%d7%95%d7%a8-%d7%a2%d7%9c%d7%99%d7%95/ לצפייה בפרק חדש של מישהו מטפל בך בנושא איך ניתן לרדת במשקל ולשמור עליו לחצו כאן.]{{הרחבה|השמנה}}
== מבוא ==
מאמר שהתפרסם במאי 2013 בכתב העת Nature{{כ}} טוען שאף על פי שחוקרי בריאות רבים מסרבים להכיר בכך, ייתכן ו[[עודף משקל]] אינו בהכרח מקצר חיים{{הערה|שם=הערה1|Virginia Hughes, The big fat truth. Nature 497, 428–430 (23 May 2013).}}. מאמר זה סיכם דיון סוער ונוקב בנושא, שהתנהל בעקבות פרסום מחקרה של פרופ' קתרין פלגל, אחת החוקרות הבכירות במכון לחקר מחלות בארצות הברית (Centers for Disease Control and Prevention{{כ}}, CDC) בינואר 2013 בעיתון ה-JAMA{{כ}}{{הערה|שם=הערה2|Katherine M. Flegal, PhD, Brian K. Kit, MD, Heather Orpana, PhD, Barry I. Graubard, PhD, Association of All-Cause Mortality With Overweight and Obesity Using Standard Body Mass Index Categories A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA. 2013;309(1):71-82}}. המחקר בראשותה סקר 97 מחקרים, שנערכו ב-12 מדינות ברחבי העולם וכללו כ-3 מיליון משתתפים סך הכל. המחקר בדק את הסיכון לתמותה במשקל תקין וברמות ה[[השמנה]] השונות על פי מדדי [[BMI]] {{כ}}(Body Mass Index). הממצאים הראו כי בהשוואה לבעלי משקל גוף תקין, אלו שהיו בעודף משקל (25<{{כ}}BMI{{כ}}<30) היו ב-6 אחוזים פחות סיכון לתמותה, ואילו אלו שענו להגדרה של השמנה מדרגה 1{{כ}} (30<{{כ}}BMI{{כ}}<35) היו ב-5 אחוזים פחות סיכון.

פרופ' פלגל{{הערה|שם=הערה3|Katherine M. Flegal, PhD, Barry I. Graubard, PhD, David F. Williamson, PhD, Mitchell H. Gail, MD, PhD. Excess Deaths Associated With Underweight, Overweight, and Obesity. JAMA, April 20, 2005—Vol 293, No.15.}} העזה להציג נתונים מהפכניים מסוג זה כבר בשנת 2005. גם אז מחקרה הסעיר את עולם הרפואה וגם אז היא יצאה חוצץ כנגד אושיות הממסד הרפואי שנהגו להתייחס למטופלים בעודף משקל כמועדים לתמותה מוקדמת. היא הראתה שהריכוז הנמוך יותר של גורמי הסיכון לתמותה נמצא דווקא בקרב אלה בעלי עודף המשקל (BMI 25-30) ושהשמנה מתונה (BMI 30-35) לא מביאה לסיכון גבוה בהשוואה למטופלים בעלי משקל תקין. מסקנת המחקר הייתה שעודף משקל קיצוני (השמנה תחלואתית) אכן מסוכן לבריאות, אך כמה קילוגרמים עודפים ייתכן ודווקא מצמצמים את סיכוני התמותה. בעקבות המחקר הועלתה ההשערה שהסיכון של נבדקים שהוגדרו כבעלי משקל עודף סביר, שאכלו בריא ושהקפידו על [[פעילות גופנית]], נמוך יותר בהשוואה לשל אלה שהוגדרו כבעלי משקל גוף תקין. אלו שנמצאים בקצוות – רזים מאוד או שמנים מאוד – חשופים לסיכון הגבוה ביותר לתמותה.

{| width="67%" style="margin-bottom: 1em; border: 2.5px solid #88DDFF; padding: 5px; font-size: 100%;" align="center"
|-
| עודף משקל קיצוני כפי שחוסר משקל קיצוני מסוכנים לבריאות אך ייתכן וכמה קילוגרמים עודפים דווקא מצמצמים את סיכוני התמותה
|}
==הקשר בין השמנה למחלות לב==

בספטמבר 2012 התפרסם ב-European Heart Journal{{כ}}{{הערה|שם=הערה4|Thomas E. Dorner, Anita Rieder, Obesity paradox in elderly patients with cardiovascular diseases. International Journal of Cardiology 155 (2012) 56–65.}} מחקר מעקב שנמשך שלוש שנים ונערך בשוודיה. המחקר הראה, שמטופלים לאחר [[צנתור]] שהיו בעודף משקל או בהשמנה לפי מדדי BMI היו בעלי סיכון נמוך יותר לתמותה מאלו שהיו בעלי משקל גוף נורמלי או בתת-משקל. דר' כריסטיאן קאראסון, אחד השותפים למחקר, הוסיף ואמר שייתכן והשמנה עשויה אף להוות גורם מגן באנשים עם תחלואה לבבית כרונית. חוקרים בכירים נוספים מבית הספר לרפואה ב-Charité שבגרמניה מחזקים את הממצאים הללו ומעידים ש[[ירידה במשקל]] באנשים עם תחלואה כרונית ובעלי BMI מתחת ל-40 עלולה להיות דבר רע.

המונח "פרדוקס ההשמנה", הוטבע באופן רשמי לראשונה בשנת 2002 על ידי גרוברג{{הערה|שם=הערה5|L. Gruberg, N. J. Weissman, R. Waksman et al. The impact of obesity on the short-term and long-term outcomes after percutaneous coronary intervention: the obesity paradox? J Am Coll Cardiol. 2002:39(4):578-84.}}{{כ}} ושותפיו למחקר, שחפצו לתאר את התוצאות הלא צפויות שהתקבלו במחקר שלהם. התוצאות הראו שאנשים בעודף משקל והשמנה עם [[מחלת לב כלילית]] שעברו צנתור היו בעלי תוצאות טובות יותר בטווח הקצר והארוך, סבלו מפחות סיבוכים באשפוז ומפחות תמותה לבבית בהשוואה לאנשים בעלי משקל תקין או לאנשים בתת-משקל. פרדוקס ההשמנה, הוא, אם כן, מונח המבטא את הממצאים האחרונים המראים שעודף משקל אולי מעלה את הסיכון לעליה בשכיחות מחלות לב,[[ סרטן]], ומחלות כרוניות אחרות, אבל עבור אנשים מסוימים, במיוחד עבור אלו בגילאי הביניים (Middle age) ואלו המבוגרים יותר, עודף משקל מסוים אינו בהכרח פוגע וייתכן שאף נמצא יעיל ותורם. השמנה ניכרת (BMI>35) תמיד תהיה מסוכנת לבריאות.

במחקר שפורסם באותה שנה ב-NEJM{{כ}} (New England Journal of Medicine){{הערה|שם=הערה6|Kenchaiah S, Evans JC, Levy D et al. Obesity and the risk of heart failure. N Engl J Med. 2002 Aug 1;347(5):305-13.}}, נבדק הקשר שבין BMI להיארעות של כשל לבבי בקרב כ-5900 ממשתפי מחקר פרמינגהם. במהלך 14 שנות מעקב, נמצא כי כל עלייה בקטגוריה של BMI העלתה את הסיכון לכשל לבבי ב-46 אחוזים בקרב הנשים וב-37 אחוזים בקרב הגברים. כמו כן, נמצא כי בהשוואה ל-BMI תקין, משתתפים הסובלים מהשמנה (BMI מעל 30) היו בעלי סיכון כפול לכשל לבבי. (עלייה של 112 אחוזים בסיכון עבור נשים ו-90 אחוזים עבור גברים). אולם, כאשר ניסו לבדוק את הקשר שבין משקל הגוף לתחלואה ותמותה ממחלות לב בקרב מטופלים שכבר סבלו ממחלת לב בעבר, נמצא באופן פרדוקסלי קשר הפוך בין השמנה לתחלואה ולתמותה קרדיווסקולרית. ד"ר קרל לביא, מנהל רפואי של מחלקת שיקום ומניעת מחלות לב בבית החולים ג'ון אוכסנר בניו אורלינס, היה אחד החוקרים הראשונים לתעד פרדוקס זה, בקרב חולים עם [[אי ספיקת לב]], כבר בשנת 2002.

חוקרת ה[[סוכרת]] מרצדס קרנטון מאוניברסיטת נורת'ווסטרן חקרה את הסוגיה הבאה:

אם השמנת יתר מהווה גורם סיכון עיקרי ל[[סוכרת מסוג 2]], מדוע מספר לא מועט של אנשים במשקל גוף תקין מפתחים את המחלה. במחקרה היא מצאה שחולי סוכרת במשקל תקין היו בעלי סיכויים גבוהים פי שניים למות מאשר חולי סוכרת הסובלים מעודף משקל או מהשמנת יתר.

מטא אנליזה{{הערה|שם=הערה7|Oreopoulos A, Padwal R, Kalantar-Zadeh K, Fonarow GC, Norris CM, McAlister FA. Body mass index and mortality in heart failure: a meta-analysis. Am Heart J. 2008;156(1):13-22.}} משנת 2008 ניתחה נתונים מתוך תשעה מחקרים שנעשו בקרב חולי לב כרוניים, וכללו 28,209 איש. משך המעקב היה 2.7 שנים בממוצע. הממצאים הראו שבקרב מטופלים עם עודף משקל (BMI בין 25 ל-30) היו שיעורים נמוכים ב-16 אחוזים בתמותה הכוללת וב-19 אחוזים בתמותה הקרדיווסקולרית, ואילו בקרב מטופלים עם השמנה (BMI מעל 30) היו ההבדלים המקבילים 33 אחוזים בתמותה הכוללת ו-40 אחוזים בתמותה הקרדיווסקולרית. כאשר נעשתה אנליזה מתוקננת עדיין נמצא כי בעודף משקל ובהשמנה הסיכון לתמותה נמוך יותר. באף אחד מתשעת המחקרים שנכללו באנליזה לא היה אפילו מחקר אחד שהראה סיכון מופחת לתמותה בקרב אנשים עם משקל תקין או אנשים עם תת-משקל בהשוואה לאנשים עם עודף משקל או עם השמנה.

במחקר נוסף שפורסם ב-2007{{כ}}{{הערה|שם=הערה8|Uretsky S, Messerli FH, Bangalore S et al. Obesity paradox in patients with hypertension and coronary artery disease. Am J Med. 2007 Oct;120(10):863-70.}} נבדק האם יש קשר בין BMI לבין הסיכון לתמותה במחלת לב חריפה. המחקר כלל 263 בתי חולים בארצות הברית ו-108,927 מטופלים שאושפזו בעקבות אי ספיקת לב חריפה. במחקר נמצא כי התמותה במהלך האשפוז הייתה קשורה בקשר הפוך ל-BMI.

בנדרלי וגולדבורט{{הערה|שם=הערה9|Benderly M, Boyko V, Goldbourt U., Relation of body mass index to mortality among men with coronary heart disease. Am J Cardiol. 2010 Aug 1;106(3):297-304. }} בדקו את הקשר בין המשקל היחסי והתמותה בקרב 12,466 חולי לב ישראליים (מרביתם בעלי היסטוריה של [[אוטם שריר הלב]]) לאורך 12 שנה. נבדקים בעלי BMI בין 23-20 הראו שיעורי תמותה שלא נפלו מהותית מאלו שבטווחי BMI של 23–30. פרופ' גולדבורט, חוקר באפידמיולוגיה ורפואה מונעת מאוניברסיטת תל אביב, גרס שאולם האסכולה הקיימת ממליצה לחולי לב עם עודף משקל (BMI 25-30) להוריד במשקל, אך המלצה זו חייבת לעבור מן העולם, שכן היא סותרת בצורה מסוכנת את התוצאות של סדרת מחקרים אפידמיולוגיים שהתפרסמו.

==כושר גופני כגורם מגן מפני תחלואה ותמותה==
סוגיית משקל הגוף כרוכה באופן הדוק ב[[כושר גופני|כושר הגופני]]. בעבר סברו שלכושר הגופני תפקיד מרכזי בתהליך הירידה במשקל, אבל יודעים שתרומת הכושר הגופני לתהליך ההרזיה מוטלת בספק. עם זאת, בראשית שנות האלפיים התבססה העובדה שלכושר הגופני יש תפקיד חיוני בשמירה על בריאותנו, וייתכן והוא משפיע יותר על הבריאות מאשר משקל הגוף.

במחקר שנערך במכון קופר{{הערה|שם=הערה10|Gaesser, G.A. (2002). Big Fat Lies. Gurez Books.}} לחקר האירוביקה בטקסס ב-2002, נאספו נתונים על יותר מ־34,000 גברים ונשים. תוצאות המחקר הוכיחו ששיעורי התמותה נמוכים ככל שרמת הכושר גבוהה, וזאת בלי קשר למשקל הגוף. במילים אחרות, לאדם שמשקלו גבוה מהממוצע והוא בכושר פיזי טוב, סיכוי טוב יותר לאריכות ימים מאשר לאדם רזה בעל אורח חיים ישבני. נתון זה חשוב לדיון בסוגיית המשקל משום שירידה במשקל לא נמצאה כמשפרת את הסיכויים לאיכות חיים ולאריכות ימים.

באותו מרכז בטקסס נערך מחקר נוסף{{הערה|שם=הערה10|}}, שבדק במשך שמונה וחצי שנים את הקשר שבין פעילות גופנית לבין הסיכון לתמותה בקרב 25,389 גברים, חלקם בעלי משקל תקין וחלקם בעלי עודף משקל. מתוצאות המחקר עלה בבירור שכושר גופני דל מסוכן יותר מהשמנה.

השפעתם של אימונים גופניים על נשים שמנות (בעלות BMI 35) ועל נשים בעלות משקל גוף תקין (בעלות 21 BMI) שאורח חייהן ישבני, נבדקה במשך 14 שבועות במחקר התערבותי שנערך בשנת 2000{{הערה|שם=הערה12| Blake, A., Miller, W.C. & Brown, D.A. (2000). Adiposity does not hinder the fitness response to exercise training in obese women. Journal of Sports med phys fitness, 40, 170-177.}}. כל קבוצה כללה 40 משתתפות שגילן הממוצע 48. תוצאות המחקר הוכיחו ששתי הקבוצות שיפרו את הכושר הגופני שלהן (מערכת הלב, כלי הדם והכושר האירובי) בשיעור דומה, ללא כל שינוי במשקל. מסקנת החוקרים הייתה שלא הכרחי לרדת במשקל בכדי לשפר את הכושר הגופני.

ארבע שנות מעקב אחר מצבן הבריאותי של 906 נשים{{הערה|שם=הערה13| Wessel, T.R., Arant C.B., Olson, M.B., Johnson, B.D., Resi,S.E., Sharaf, B.L., Shaw, L.J., Handberg, E., Sopko, G., Kelsey,S.F., Pepine, C.J. & Merz, N.B. (2004). Relationship of Physical Fitness vs Body Mass Index With Coronary Artery Disease and Cardiovascular Events in Women. JAMA, 292(10):1179-1187.}}, שגילן הממוצע 58 וש-76 אחוזים מהן בעלות BMI גבוה מ-25, הראו שהיעדר פעילות גופנית היא גורם סיכון גדול יותר לפיתוח מחלות לב מאשר BMI של 25. אפשר אם כן לומר שבריאות ארוכת טווח תלויה בפעילות גופנית.

פרופ' קתרין פלגל קבעה שהקשר בין תמותה לבין היעדר כושר גופני חזק הרבה יותר מהקשר בין תמותה לבין השמנה.

{| width="67%" style="margin-bottom: 1em; border: 2.5px solid #88DDFF; padding: 5px; font-size: 100%;" align="center"
|-
| שמן ובכושר בריא יותר מרזה שאינו בכושר
|}

==עודף משקל והפרופיל הקרדיו-מטבולי==

ממצאים אלו ודומיהם דורשים הסבר. מעבר לבעייתיות שב-BMI ככלי הערכה בריאותי, מחקרים רבים מניחים שהסיכון לתחלואה קרדיו-מטבולית ולסוכרת אינו תלוי במידת אגירת השומן באופן כולל בגוף, אלא יותר לפיזור השומן ברקמות השונות ולתפקוד תאי השומן בהן. בנוסף, ייתכן שמחקרים רבים שייצרו את הקשר בין השמנה ותמותה סבלו מכשל בתרגום התוצאות הנובע מהטיות שונות באוכלוסיית המחקר. ייתכן גם שהאוכלוסייה הסובלת מהשמנה ותחלואה נלווית זוכה לקבל טיפול טוב יותר ולכן אבחון המחלה והטיפול בה הם מוקדמים יותר ומאפשרים מעקב שייתכן שגורם לירידה בתחלואה ובתמותה.

הסברים אחרים שהוצעו הם כי אנשים בעלי משקל עודף זוכים ליתרון יחסי היות שהלב שלהם עובד יותר. עבודה זו היא תוצר של משקל כפול מרחק. לדוגמה, באותו מרחק, אנשים במשקל גבוה יותר עושים מאמץ פיזי רב יותר מאנשים במשקל נמוך. בנוסף, רקמת השומן שכנראה מפרישה ברובה חומרים מזיקים, מפרישה ככל הנראה גם חומרים מגנים. לדוגמה, האדיפוקינים (Adipokines) שהם חלבונים מתווכי [[דלקת]] המופרשים מרקמת השומן הם גורם שעשוי להגן על כלי הדם כיוון שהם בעלי פעילות אנטי טרשתית (Anticoagulant).

אפשר אם כן להגיד שאנשים שמנים לפי מדד מסת הגוף, שנמצאים בכושר טוב, אינם בסיכון מוגבר לתחלואה לבבית בהשוואה לאנשים במשקל תקין שהם בעלי כושר גופני טוב. יתרה מזו, אנשים שמנים בכושר טוב נמצאים בסיכון מופחת לעומת אנשים במשקל תקין שהכושר הגופני שלהם לקוי. כך, מתברר: פעילות גופנית היא יתרון יחסי משמעותי לטווח הארוך לכל האנשים בכל משקלי הגוף.

==מכניזם ההשמנה==

גם אם קיומו של פרדוקס ההשמנה כבר אינו מוטל בספק, עדיין לא ברור המכניזם המונח בבסיסו. קיימים היום ארבעה סוגי פרדוקסים הקשורים בהשמנה{{הערה|שם=הערה14|McAuley, Paul A. and Blair, Steven N.(2011) 'Obesity paradoxes', Journal of Sports Sciences, 29: 8, 773 — 782.}}:
#'''פרדוקס השמנה קלאסי''' – מניח שקיימים מקרים בהם השמנה מהווה גורם הגנה מפני מחלות כרוניות, כדוגמת [[מחלות לב]], בעיקר בגיל המבוגר
#'''פרדוקס טרום השמנה''' – מניח שעודף משקל מהווה גורם הגנה בקרב האוכלוסייה הרגילה והבריאה
#'''פרדוקס שמן ובכושר''' – מניח שכאשר אנשים בעלי כושר גופני טוב, משקל גופם אינו מהווה גורם סיכון לעליה בתמותה
#'''פרדוקס שמנים בריאים''' – טוען שחלק מהבוגרים השמנים הם בעלי פרופיל קרדיו-מטבולי תקין. הנתונים מראים שכ-30 אחוזים מהאנשים עם השמנה רגילה הם בריאים מטבולית כפי שכקרוב ל-30 אחוזים מהרזים הם חולים מבחינה מטבולית

{| width="67%" style="margin-bottom: 1em; border: 2.5px solid #88DDFF; padding: 5px; font-size: 100%;" align="center"
|-
|השמנה אינה מחלה של קילוגרמים אלא של תפקוד לקוי של תאי שומן
|}

דר' דרור דיקר, מנהל פנימית ד' והמרכז הרב תחומי לטיפול בעודף משקל במרכז הרפואי רבין, מסכם את הסוגיה וגורס כי השמנה אינה מחלה של קילוגרמים. היא מחלה של תפקוד לקוי של תאי השומן. לדבריו, ממצאים רבים מדגימים את חוסר הקשר שבין המשקל או ה-BMI לאורך החיים ולשיפור בתחלואה או בתמותה. התובנה היא כי תפקוד תא השומן הוא שאחראי על הבריאות המטבולית של האדם. אם תא השומן יכול להתרחב ולגדול במידה מספקת תוך אספקת דם נאותה, האדם יהיה בריא מבחינה מטבולית אף במצבי עודף קלורי. אולם, אם תאי השומן אינם מסוגלים להתרחב ולגדול במידה מספקת בעודף קלורי או שאספקת הדם איננה תואמת לגדילה של רקמת השומן, בשל סיבה גנטית או סביבתית (כגון [[עישון]]), הרי שרקמת השומן תעבור תהליכי [[נמק]], דלקת ופירוק תוך יצירת תהליך דלקתי נרחב ועלייה ברמת חומצות השומן החופשיות (Free fatty acids) השוקעות באיברים כגון כבד, לבלב, שריר ולב, שייצרו בין היתר [[עמידות לאינסולין]], סוכרת ו[[תחלואה מטבולית]]. מצב זה יכול להתרחש גם ברזון קיצוני או רזון בכלל עקב אי תפקוד נאות של תאי השומן ושל רקמת השומן, ואז נוצר מצב של "רזה חולה מטבולי". התובנה שלעיל מנתקת את האחריות של המשקל לחולי המטבולי והקרדיווסקולרי ומעבירה את האחריות לתפקוד של תאי השומן.

אם כן, יש להיזהר מהסקת מסקנות גורפות בכל הנוגע להשמנה כגורם סיכון לתחלואה ותמותה. ממצאים אלה שופכים אור אחר על אמונות ותפיסות רבות הנוגעות לסיכוני ההשמנה שאינם בהכרח מבוססי ראיות. הם מעוררים ספקות כמו:
* האם קיים בסיס מוצדק להמלצות גורפות לירידה במשקל לבעלי BMI הגבוה מ-25
* האם ייתכן שכמה קילוגרמים עודפים עשויים דווקא להאריך חיים

מן הראוי כי הגישה הגורפת, המניחה שהשמנה בהכרח מזיקה וגורמת לתחלואה ולתמותה מוגברים, תעבור רענון ובחינה מחודשת, ויש לתת את הדעת באופן אינדיבידואלי לכל אדם ואדם והמדדים המטבוליים שלו. אט אט מתחילה לחלחל לממסד ההכרה בכך שלא חייבים להיות רזים בכדי להיות בריאים. אפילו המרכז לבקרה ולמניעת מחלות בארצות הברית הוריד ב-2005 את ההשמנה מהמקום השני למקום השביעי בדירוג העולמי של גורמי הסיכון לתמותה. עם זאת, מסע ההפחדה נגד ההשמנה נמשך.

{| width="67%" style="margin-bottom: 1em; border: 2.5px solid #88DDFF; padding: 5px; font-size: 100%;" align="center"
|-
|משקל אינו מדד לבריאות
|}

==ביבליוגרפיה==
<blockquote>
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס| איילת קלטר, דיאטנית קלינית, מומחית בטיפול בהשמנה והתנהגויות אכילה, ומנהלת [http://www.eatingdialog.com מרכז שפת האכילה]}}

[[קטגוריה:תזונה]]
[[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]

הטיפול התרופתי בהשמנה ובהשמנה חולנית - Obesity and morbid obesity medical treatment

2025-05-12T08:46:40Z

לי אמזלג: מישהו מטפל בך

{{מחלה
|תמונה=סוגי השמנה.png
|כיתוב תמונה=שלוש צלליות המתארות את קווי המתאר של אדם בעל משקל אופטימלי (שמאל), בעל עודף משקל (באמצע), השמנת יתר (מימין).
|שם עברי=הטיפול התרופתי בהשמנה ובהשמנה חולנית
|שם לועזי=Obesity and morbid obesity medical treatment
|שמות נוספים=הטיפול התרופתי בעודף משקל ובהשמנת יתר
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר רז הגואל
|אחראי הערך=
}}

[https://medpage.co.il/%d7%90%d7%99%d7%9a-%d7%a0%d7%99%d7%aa%d7%9f-%d7%9c%d7%a8%d7%93%d7%aa-%d7%91%d7%9e%d7%a9%d7%a7%d7%9c-%d7%95%d7%9c%d7%a9%d7%9e%d7%95%d7%a8-%d7%a2%d7%9c%d7%99%d7%95/ לצפייה בפרק חדש של מישהו מטפל בך בנושא איך ניתן לרדת במשקל ולשמור עליו לחצו כאן.]{{הרחבה|השמנה#טיפול בהשמנת יתר}}
[[השמנת יתר]] (Obesity) היא מחלה חמורה אשר שכיחותה הולכת וגדלה בעולם, הקשורה בשיעורי תחלואה ותמותה גבוהים. הפחתה במשקל במצבים של השמנת יתר היא קשה מאוד להשגה, קשה אף יותר לשימור ומחייבת שינוי רדיקלי באורח החיים. הטיפול היעיל ביותר בהשמנת יתר היה [[ניתוח בריאטרי - Bariatric surgery|ניתוח בריאטרי]], אבל התפתח טיפול תרופתי בהשמנה, המאפשר הפחתה משמעותית במשקל ללא ניתוח.

הטיפול התרופתי בהשמנה מספק אפשרויות נוספות עבור חולים אשר אינם מגיבים להדרכה לגבי שינוי סגנון החיים בלבד. טיפול תרופתי הניתן במסגרת טיפול מקיפה הכוללת פיקוח רפואי, ליווי תזונתי ושינוי באורחות החיים הוא הגישה המובילה למלחמה בהשמנת יתר. השמנת יתר חולנית, היא מחלה מולטיפקטוריאלית (Multifactorial) ולכן יש צורך לטפל בה באמצעות טיפול משולב.

מעבר להשפעתן על השמנת יתר חולנית, חלק מהתרופות הנמצאות בשימוש נכון לשנת 2023, משפרות אף שליטה גליקמית (Glycemic), פרופיל קרדיו-מטבולי (Cardiometabolic) ואת הטיפול של תחלואה הקשורה להשמנת יתר חולנית. מבין התרופות הנמצאות בפיתוח, ניתן לצפות כי אלה המבוססות על פפטידים גסטרואינטסטינליים (Gastrointestinal peptides) הן בעלות סיכויים טובים להגיע לשוק, זאת עקב השינוים שניצפו בהורמונים גסטרואינטסטינליים, לפני ואחרי ניתוח בריאטרי (Bariatric), והקורלציה בין הרמות של הורמונים אלה עם הפחתה במשקל והשפעות קרדיווסקולריות (Cardiovascular).

הטיפול התרופתי הקיים וזה שבפיתוח, ימשיך למלא תפקיד חשוב בהתמודדות עם מחלת ההשמנה ותחלואותיה הנילוות.

== אפידמיולוגיה ==
40 אחוזים מהמבוגרים בעולם הם בעלי [[עודף משקל]] (Overweight) או עם השמנה. ההערכה היא כי עד לשנת 2020 תגדל שכיחותה של השמנת יתר חולנית ל-44 אחוזים, עם השלכות בריאותיות, חברתיות וכלכליות משמעותיות.

על פי הגדרת ארגון הבריאות העולמי (WHO, World Health Organization), עודף משקל והשמנה הם הצטברות לא תקינה או עודפת של שומן, אשר עלולה לפגום בבריאות וניתנת לאפיון באמצעות מדד מסת גוף ([[השמנת יתר - הנחיה קלינית#הגדרה|BMI]], Body Mass Index), המתקבל כאשר מחלקים את המשקל בגובה בריבוע, ומחולק לקטגוריות הבאות:

מבוגרים עם ערכי BMI מ-25 עד 29.9 קילוגרם/מטר<sup>2</sup> נחשבים בדרך כלל כבעלי משקל עודף ואלה עם ערכי BMI שווים או גבוהים מ-30 קילוגרם/מטר<sup>2</sup>, נחשבים כלוקים בהשמנה.

בנוסף, קטגוריית ההשמנה, מחולקת לתתי-קטגוריות:
*קבוצה I (BMI מ-30.0 עד 34.9 קילוגרם/מטר<sup>2</sup>)
*קבוצה II (BMI מ-35 עד 39.9 קילוגרם/מטר<sup>2</sup>)
*קבוצה III (BMI > 40 קילוגרם/מטר<sup>2</sup>)

השמנת יתר חולנית נגרמת מיחסי גומלין של גורמים גנטיים (Genetic), אפיגנטיים (Epigenetic), ביולוגיים, הורמונליים (Hormonal), מיקרוביאליים (Microbial), התנהגותיים, סוציו-תרבותיים וסביבתיים, המשבשים את האיזון בין צריכה קלורית והוצאת אנרגיה.

== תחלואה נלווית ==
להשמנת יתר יש השלכות משמעותיות הן על מערכת הבריאות והן על הפרט: משקל עודף והשמנה נמצאו קשורים עם עליה בסיכון ל[[מחלת לב כלילית]] (CHD, Coronary Heart Disease), [[סוכרת סוג 2]] ו[[סרטן]], אפילו לאחר התאמה עבור גורמי סיכון קיימים. מחלות נוספות שנמצאו קשורות עם השמנה, כוללות [[שבץ איסכמי]] (Ischemic stroke), [[אי-ספיקת לב]], [[פרפור פרוזדורים]], [[פקקת ורידים]], [[אבני מרה]], [[החזר קיבתי-וושטי]] (Gastroesophageal reflux disease), [[מחלת כליות]] ו[[דום נשימה בשינה]].

השמנה באמצע החיים נמצאה קשורה עם [[שיטיון]] (Dementia) בשלב מאוחר יותר של החיים, ואף העלתה את הסיכון לפתח [[Osteoarthritis]] ונכות תפקודית. בנוסף, השמנה נמצאה קשורה עם עלייה בסיכון לתמותה, במיוחד בנשים ובמבוגרים מתחת לגיל 65.

מספר ניסויים תצפיתיים הראו כי אנשים עם השמנת יתר חולנית, אפילו כאלה ללא תחלואה נילווית, עלולים להיות בעלי איכות חיים נמוכה, בהשוואה לאנשים ללא משקל עודף או ללא השמנת יתר חולנית.

כתוצאה מהעלייה בתחלואה, ניכרת עליה בשימוש בשירותי הבריאות ובעלויות הכרוכות בכך, בקרב אנשים עם השמנת יתר חולנית.

== אטיולוגיה ==
גורמים רבים תורמים להתפתחות של עודף משקל ולמגפת ההשמנה, בהם גורמים תזונתיים. אלה כוללים את הזמינות הגבוהה של סוגי מזון תעשייתיים רבים, עתירים בשומן ובסוכר, בכללם טוגנים (צ'יפס), משקאות ממותקים ומוצרי בשר מעובדים.

גורמים אחרים הממלאים תפקיד חשוב במגפה זו, כוללים [[אורח חיים יושבני]], ריבוי זמן מסך, צריכה גבוהה של מזון מהיר ו[[חוסר שינה]]. גורמים גנטיים ממלאים תפקיד משמעותי ומשתתפים באינטראקציות (Interactions) עם גורמים סביבתיים, המביאים להשמנה.

הבקרה האנדוגנית (Endogenic) של משקל הגוף ושל Homeostasis של אנרגיה הוא תהליך מורכב, הכולל את מערכות העצבים המרכזית והסימפתטית (Sympathetic), מערכת ה-Melanocortin, צריכת נוטריינטים (Nutrients), הורמוני מערכת העיכול, מיקרוביום (Microbium) המעי ואת רקמת השומן עצמה.

עליה במשקל במבוגרים היא תהליך של התקדמות מתמדת, עם עליות משמעותיות במשקל בתקופות מסוימות, במצבים כמו [[היריון]], התפתחות של גורמים [[דיכאון|דיכאוניים]]/פסיכו-סוציאליים, שינויים במצב התפקודי עקב [[כאב]]/[[פצע|פציעה]], או כתוצאה מנטילת תרופות אובסוגניות (Obesogenic), במסגרת טיפול של מחלות אחרות. העלייה במשקל נמשכת עד לעשור השישי לערך של החיים, אשר בו משקל הגוף נוטה להתייצב ומתחיל לרדת, עם הגיל.

== גורמי סיכון ==
חשיפות סביבתיות ותזונתיות בשלבי ההתפתחות המוקדמים של החיים, עשויות להשפיע על הסיכון לפתח השמנה מאוחר יותר בחיים. תוצאות מניסויים בבעלי חיים ובבני אדם רמזו כי ה-BMI וצריכת המקרונוטריינטים (Macronutrients)/אנרגיה של האם במהלך ההיריון משפיעים על תיאבון, מטבוליזם, תכולת השומן בצאצאים ועל הסיכון לעודף משקל/השמנה, בילדות ובבגרות.

[[עישון]] של האם, [[סוכרת בהיריון]] של האם, תקופת הנקה קצרה או אי-הנקה, אף הם קשורים עם עלייה בסיכון להשמנה בילדות. השמנת יתר חולנית בילדות מעלה את הסיכון להשמנת יתר חולנית במבוגרים ו-BMI גבוה במבוגרים צעירים, בגילאי ה-20, הסתמנה כמעלה את הסיכון לפתח השמנת יתר חולנית בתוך 15 שנים.

== הטיפול בעודף משקל בהשמנה ובהשמנה חולנית ==
ההתייחסות להשמנה כמצב של מחלה כרונית, מאפשרת שימוש בפרדיגמה רפואית של העצמת טיפול בשלבים.

בשלב הראשון, מומלץ לכל החולים לקבל הדרכה לגבי שינוי בסגנון החיים, התאמה תזונתית ופעילות גופנית, התייעצות עם דיאטנית או הפניה למרכז קהילתי.

גופים ורשויות בריאות שונים, פיתחו תוכניות ייעודיות אקטיביות לשינוי סגנון החיים בחולים עם השמנה, אשר הוגדרו כהתערבויות אינטנסיביות בסגנון החיים (Intensive Lifestyle Interventions ,ILIs) או כטיפול התנהגותי אינטנסיבי (IBT, Intensive Behavioral Therapy). תוכניות אלה מיושמות באמצעות רופאים, דיאטנים/דיאטניות קליניות ומדריכי כושר גופני, והן כוללות בדרך כלל שלב של מיון וסינון (Screening) באמצעות קביעת ה-BMI, הערכה תזונתית, והדרכה וסיוע כיצד להפחית ממשקל הגוף, באמצעות התערבות אינטנסיבית ב[[דיאטה]] וב[[פעילות גופנית]].

אם החולה אינו מסוגל להשיג את יעדי המשקל והבריאות על ידי שינוי סגנון החיים בלבד, ונמצא מתאים להתוויות עבור טיפול תרופתי, יש צורך לשקול שימוש בטיפול תרופתי נילווה, המהווה את השלב השני של הפרדיגמה הרפואית.

באופן כללי, [https://doctor-raz.co.il/med/ תרופות לטיפול בהשמנה] מומלצות לשימוש במסגרת תוכנית מקיפה הכוללת שינוי בסגנון החיים. טיפול תרופתי עשוי לסייע כדי לשפר היענות לשינויים בסגנון החיים ולהקל על חולים בעלי קושי, להתחיל לעסוק בפעילות גופנית.

השלב השלישי של העצמת הטיפול, הוא השלב הכירורגי או הניתוח הבריאטרי, המיועד לחולים עם מחלה חמורה יותר, המתאימים לפעולה זו. הדור החדש של הטיפול התרופתי בהשמנה מציג הפחתה במשקל באחוזים דומים לניתוח בריאטרי.

פרדיגמה רפואית זו מאפשרת לרופאים ולחולים להתקדם, על ידי העצמת הטיפול, תוך כדי קבלת החלטות משותפות ודיון בתועלות ובסיכונים של כל אפשרות טיפול.

=== הטיפול התרופתי בהשמנה ובהשמנת יתר חולנית ===
'''הרציונל בטיפול תרופתי להשמנה ולהשמנת יתר חולנית'''

הפחתה במשקל הגוף דורשת מהאדם להשיג מאזן אנרגיה שלילי, בעיקר על ידי הורדה של צריכת קלוריות ושימור או העלאה של הוצאת אנרגיה. זהו אתגר לא פשוט, בעיקר עקב הגורמים הרבים הפועלים כנגד שימור של גירעון קלורי ארוך-טווח. ניתן לחלק גורמים מכשילים אלה לכאלה שנמצאים בסביבת האדם ולכאלה המצויים בגופו.

אנו חיים בסביבה אובסוגנית, שבה מזונות ומשקאות עתירי אנרגיה מהווים פיתוי וקלים להשגה. אנו נמצאים תחת לחץ קבוע לצרוך יותר קלוריות, מאשר נדרש עבור משקל גוף בריא.

בנוסף לכך, תהליכים ביולוגיים אדפטיביים (Adaptive) בגופינו, מופעלים במהלך הפחתה קלורית כדי להגן על משקל הגוף. מערכות אלה פועלות בעיקר על מרכזי בקרת אנרגיה במוח, להגביר את התיאבון ולהפחית הוצאת אנרגיה.

הלחצים הדואליים מחוץ ובתוך גוף האדם תורמים לקושי להפחית את משקל הגוף והם אלה שהניחו את הבסיס לשימוש המשולב של שינוי בסגנון החיים עם תרופות נגד השמנה.

הפחתת תחושת הרעב וההשתוקקות למזון במקביל להגברת תחושת השובע, באמצעות תרופות נגד השמנה, עשויות לסייע לאנשים עם השמנה, להיענות בצורה טובה יותר להפחתה הקלורית שנקבעה עבורם, עם יותר שליטה ונחישות.

===קהל היעד לטיפול תרופתי===
רשות התרופות והמזון האמריקאית (Food and Drug Administration ,FDA) אישרה את השימוש בטיפול תרופתי עבור חולים עם BMI>30 קילוגרם/מטר<sup>2</sup> או עבור חולים עם BMI>27 קילוגרם/מטר<sup>2</sup> עם תחלואה נילוות הקשורה להשמנה, כמו סוכרת סוג 2, [[יתר לחץ דם]], [[הפרעות שומנים]], [[דום נשימתי חסימתי בשינה]] ו[[מחלת לב]].

אחת מההנחיות לטיפול תרופתי בעודף משקל ובהשמנת יתר חולנית, שנוספה במאה ה-21 קובעת תקופת ניסיון עבור הטיפול התרופתי, כדי לבחון את יעילותו: יש להעריך את התגובה לתרופות נגד השמנה, לאחר 12 שבועות של טיפול. קביעת התגובתיות לאחר 3 חודשי טיפול מבוססת על נתוני ניתוח נתונים Post Hoc, שהראו שאנשים שלא השיגו יעד שנקבע מראש להפחתה במשקל בשלביו הראשונים של הטיפול, הצליחו פחות להפחית ממשקלם שנה לאחר תחילת הטיפול.

למרות הרציונל בשימוש בתרופות להפחתת משקל, פחות מ-2 אחוזים מהאנשים המוגדרים כסובלים מהשמנה, מטופלים באמצעות תרופות מרשם. חלק מהסיבות לשיעור נמוך זה, הן היעדר של הכשרה רפואית בתחום, היכרות מוגבלת של הרופאים עם תרופות נגד השמנה, חששות לגבי בטיחותן ועוד.

בעבר הוסרו מספר תרופות מהשוק, בישראל ומחוץ לה, כמו [[Rimonabant]] (Acomplia) ו-[[Sibutramine]] (Reductil).

עם זאת, התרופות המאושרות לשימוש הן בעלות ניסיון ארוך טווח ובטיחות קרדיווסקולרית (Cardiovascular) מוכחת. רשומות בישראל התרופות: [[Phentermine]] (Razin), [[Orlistat]] (Xenical) ו-[[Liraglutide]] ( Saxenda, Xultophy).

===התרופות בישראל לטיפול בהשמנה===
רוב תרופות המרשם המאושרות לטיפול בהשמנה, שייכות לקטגוריית התרופות מדכאות התיאבון (Anorexigenic), שפעילותן בעיקר במוח, כמו Phentermine. תרופה אחרת (Orlistat) פועלת במערכת העיכול וחוסמת ספיגת שומן. נכנסו לשימוש תרופות הפועלות הן על המוח והן על מערכת העיכול, כדוגמת Liraglutide.

הסיווג המסורתי של התרופות לטיפול בהשמנה התבסס על משך השימוש של התרופה, אלא שכל התרופות קיצרות-הטווח לטיפול בהשמנה, אושרו לשימוש לפני שהתברר כי [https://doctor-raz.co.il/טיפול-בהשמנת-יתר/ טיפול בהשמנה] דורש גישת טיפול ארוכת-טווח. Phentermine היא התרופה קיצרת-הטווח הוותיקה ביותר ורשומה בישראל.

לבד מ-Phentermine, המותווית לטיפול קצר-טווח (עד 3 חודשים) בהשמנת יתר חולנית חמורה, בחולים עם BMI מינימלי של 30 קילוגרם/מטר<sup>2</sup>, אשר לא הגיבו לדיאטה מתאימה, שאר שלוש התרופות הרשומות בישראל, מותוות לשימוש ארוך-טווח, כטיפול מוסף (לדיאטה דלת-קלוריות ולפעילות גופנית מוגברת) למבוגרים עם BMI התחלתי של 30 קילוגרם/מטר<sup>2</sup> או יותר (השמנת יתר חולנית) או למבוגרים עם BMI של 27 קילוגרם/מטר<sup>2</sup> או יותר (עודף משקל), עם נוכחות של תחלואה נילווית אחת לפחות, הקשורה למשקל (למשל, יתר לחץ דם, דיסליפידמיה, [[טרום-סוכרת]] וסוכרת סוג-2). הרופא המטפל עשוי לשקול את הפסקת הטיפול לאחר 12 שבועות, אם החולים לא איבדו לפחות 5 אחוזים ממשקל גופם בתחילת הטיפול.

==== Liraglutide ====
המרכיב הפעיל של [[Saxenda]] (Novo Nordisk, ישראל), הניטלת כזריקה תת-עורית, הוא Glucagon-Like Peptide-1 analogue) GLP-1) המצוי בגוף. GLP-1 אנדוגני מופרש, באופן טבעי, מתאי L במעיים (Gastric enteroendocrine cells) כמו גם מנוירונים בגזע המוח, כתגובה לצריכת מזון, וגורם להפחתה בתיאבון.

Liraglutide פועל הן במערכת העיכול והן במוח: בנוסף להשפעתו כהורמון Incretin (מביא להפרשת [[Insulin]], במנגנון תלוי-Glucose), Liraglutide מעכב ריקון קיבתי והפרשת Glucagon. במוח, Liraglutide מגרה קולטני GLP-1 בגרעין ההיפותלמי (Hypothalamic) המרכזי, האחראי לשליטה בתיאבון (Arcuate nucleus - ARC) וכך מפחית צריכת מזון.

מסגרת הניסויים הקליניים SCALE (Satiety and Clinical Adiposity – Liraglutide Evidence) שבחנה את השימוש של Liraglutide בחולים עם עודף משקל/השמנת יתר, עם או ללא סוכרת, הראתה כי 36.1 אחוזים ו-22.5 אחוזים של המטופלים בקבוצה ה-Liraglutide, לעומת קבוצת ה-Placebo שהדגימה הפחתה של 5 אחוזים ו-10 אחוזים או יותר ממשקל גופם בתחילת הטיפול ולאחר 56 שבועות טיפול, בהתאמה. כמו כן, ניצפו שיפורים משמעותיים ב[[המוגלובין מסוכרר|המוגלובין המסוכרר]] (Hemoglobin A1c, HbA1c) וברמות בפלזמה של גלוקוז ואינסולין בצום.

Liraglutide נמצא יעיל בהפחתה ובשימור ההפחתה במשקל, באוכלוסייה של חולים עם השמנת יתר, כולל באלה עם [[יתר לחץ דם]], [[Dyslipidemia]], [[סוכרת מסוג 2]] ו[[דום נשימה חסימתי בשינה]]. התרופה עשויה להוות בחירה טיפולית מתאימה במיוחד עבוד חולים עם השמנת יתר ועם סוכרת סוג 2, עקב השפעותיה מפחיתות הגלוקוז.

תופעות הלוואי השכיחות של Liraglutide, כוללות [[בחילה]], [[שלשול]], [[עצירות]] ו[[הקאות]]. התרופה אינה מיועדת לחולים עם היסטוריה משפחתית של [[סרטן מדולרי של בלוטת התריס]] (Medullary cancer of the thyroid) או [[תסמונת רב בלוטית]] (Multiple Endocrine Neoplasia, MEN).

==== Phentermine ====
המרכיב הפעיל בכמוסות [[Razin]] הוא Sympathomimetic noradrenergic amine השייך למשפחה האמפטמינים (Amphetamines), קבוצה של חומרים ממריצים, אשר שינויים במבנם הכימי הוביל, מצד אחד לשימור ההשפעה האנורקסיגנית ומצד שני, להפחתה בתכונות הממריצות ובפוטנציאל ההתמכרות, המאפיינים קבוצה זו.

Phentermine אושר לשימוש בארצות הברית כבר ב-1959, כתוספת להתערבות בסגנון החיים, עבור השמנת יתר חולנית. נכון לשנת 2023, Phentermine הוא המרכיב האנורקסיגני הנרשם ביותר בארצות הברית.

Phentermine פועל על ידי הגברת השחרור של Serotonine, Dopamine ו-Noradrenaline במוח, עם ההשפעה הגדולה ביותר על שחרור Noradrenaline ב-Hypothalamus, מה שמביא לגירוי של קולטנים בטא-אדרנרגיים (Beta adrenergic) ומקדם דיכוי תיאבון.

בניסויים קליניים של שימוש קצר טווח (עד 12 שבועות), Phentermine הביא להפחתה ממוצעת במשקל של 6.4-3.0 ק"ג, יותר מקבוצת הביקורת, עם אחוז גבוה יותר של מטופלים שהפחיתו לפחות 5 אחוזים ממשקלם, בהשוואה לקבוצת הביקורת. ניצפתה אף הפחתה ברמות ה[[כולסטרול]] (Cholesterol) והיקף המתניים, עם סבילות טובה.

תופעות הלוואי השכיחות ביותר הקשורות ל-Phentermine, והנגזרות מהשתייכותו למשפחת ה[[אמפטמינים]] (Amphetamines) הממריצים, הן יובש בפה ו[[נדודי שינה]]. שימוש ארוך בתרופה עלול לגרום לתלות.

==== Orlistat ====
המרכיב הפעיל של כמוסות [[Xenical]], פועל ברירית המעי, בה נקשר וחוסם Orlistat את הפעילות של ליפזות אנדוגניות (Endogenous lipases), שהם אנזימים המשתחררים על ידי הלבלב כתגובה לצריכת שומן ומפרקים את השומן לחומצות שומן ולמונואצילגליצרולים (Monoacylglycerol). כתוצאה מכך, מעכב Orlistat את הפירוק של מולקולות (Molecules) השומן ואת ספיגתן, מה שמוביל להפחתה בצריכה הקלורית. התרופה ניטלת עם הארוחות במשך היום.

תוצאות מהניסוי הקליני XENDOS (XENical in the prevention of Diabetes in Obese Subjects), לאחר שנה של טיפול עם Orlistat, הראו כי בהשוואה לקבוצת הביקורת, 27.7 אחוזים יותר חולים בקבוצת ה-Orlistat השיגו הפחתה של יותר מ-5 אחוזים ממשקל גופם. ההבדל המשמעותי בין הקבוצות נותר גם אחרי 4 שנים של טיפול, אם כי בערך נמוך יותר (15.5 אחוזים). התועלת של Orlistat, על מרכיבים אחרים של התסמונת המטבולית (Metabolic syndrome), הודגמה על ידי ירידה בסיכון של 41 אחוזים בהיארעות הכוללת של סוכרת סוג-2 בקבוצת הטיפול ובירידה של 52 אחוזים בהתקדמות לסוכרת סוג-2, בחולים עם השמנת יתר חולנית ועם העמסת Glucose פומית לקויה, לאחר 4 שנים של טיפול.

תופעות הלוואי העיקריות של Orlistat הן של מערכת העיכול, וקשורות ישירות לכמות השומן בדיאטה.

מכיוון ש-Orlistat נספג רק בצורה מינימלית ממערכת העיכול, הוא נטול תופעות לוואי מערכתיות, אך הסבילות לתרופה קשורה לאי-הספיגה של שומן מהדיאטה ובהמשך להפרשתו בצואה. תופעות לוואי של צואה שומנית, התרוקנות תכופה ודחופה וגזים עם הפרשות דווחו בכ-10 אחוזים מהמשתמשים בתרופה.

אירועי תופעות הלוואי מתרחשים בדרך כלל בתחילת הטיפול, ופוחתים כאשר החולים משיגים שליטה על צריכת השומן שלהם. עיכוב ספיגת השומן על ידי התרופה, עלול לפגום בספיגתם של ויטמינים מסיסי שמן כמו ויטמיני A ,D ,E ,K או Beta carotene ויש צורך להשלימם באמצעות תכשירי [[מולטי-ויטמין]] ובהפרדה של לפחות שעתיים מעת נטילת Xenical.

====Semaglutide====
המרכיב הפעיל של [[Wegovy]]. התרופה מבוססת על מולקולה שדומה במבנה שלה להורמון אנושי בשם [[GLP-1]]. וויגובי מגבירה את תחושת השובע לאחר ארוחות, תורמת לדיכוי תחושות של רעב ומאטה את קצב התרוקנות הקיבה לאחר אכילה. מלבד זאת, וויגובי גם תורמת להפחתת רמת הסוכר בדם דרך השפעתה על הלבלב ועל הכבד. מפני שהיא פועלת במספר מנגנונים משולבים, היא גורמת לירידה משמעותית במשקל בהשוואה לתרופות הרזייה ידועות אחרות.

וויגובי נבדקה ב'מחקרי STEP' - ארבעה מחקרים שכללו סך הכול כ-4,500 משתתפים עם עודף משקל או השמנת יתר, אשר נטלו את התרופה במינון של 2.4 מיליגרם.

תוצאות המחקרים הראו, כי אצל משתתפים עם עודף משקל או השמנת יתר (ללא סוכרת) הייתה הפחתה של עד 20 אחוזים ממשקל הגוף (ההפחתה הממוצעת עמדה על 18 אחוזיפ). הפחתה זו נשמרה לאורך 68 שבועות. התרופה הדגימה פרופיל בטיחות גבוה.

תופעות הלוואי שנקשרו בוויגובי כוללות תסמינים הקשורים למערכת העיכול כגון בחילות, הקאות, שיהוקים, גיהוקים, שלשולים/עצירות, גזים, רפלוקס וכן היפוגליקמיה.

====Tirzepatide====
המרכיב הפעיל של התרופה [[Mounjaro]] אשר מאושרת בארצות הברית לטיפול בחולי סוכרת סוג 2 ונמצאת בתהליכים לאישור לטיפול בהשמנה.

טירזפטייד מהווה נגזרת סינתטית של ההורמון הטבעי GIP{{כ}} (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) ומשפיעה על '''קולטנים מסוג GIP''' בגוף. כתוצאה מכך מוגברת הפרשת האינסולין מתאי הלבלב לאחר ארוחות. ההורמון GIP משפיע גם על '''קולטנים בגוף מסוג GLP-1''', וכתוצאה מכך משפיע על תהליכים של חילוף החומרים של שומנים בגוף והאצה בשריפת קלוריות.

מחקר SURPASS 1{{כ}}{{הערה|[https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)01324-6/fulltext Efficacy and safety of a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide in patients with type 2 diabetes (SURPASS-1): a double-blind, randomised, phase 3 trial]}} – בחן את יעילות טירזפטייד כטיפול בפני עצמו בשלושה מינונים שונים: 5, 10, 15 מיליגרם, בקרב חולי סוכרת סוג 2 עם המוגלובין מסוכרר (A1C) גבוה למרות תזונה מאוזנת ופעילות גופנית. בתום 40 שבועות, תוצאות המחקר הראו שיפור ניכר בוויסות רמות הסוכר ומשקל הגוף, וזאת מבלי להעלות את הסיכון ל[[היפוגליקמיה]] (ירידה חדה מידי ברמות הסוכר בדם). טירזפטייד הדגימה ירידה במשקל תלוית-מינון בטווח של 7 - 9.5 קילוגרם. בנוסף, עד 92 אחוזים מהמשתתפים שנטלו טירזפטייד השיגו ירידה במדד ההמוגלובין המסוכרר מתחת ל – 7 אחוזים. עד 52 אחוזים מהמשתתפים שנטלו טירזפטייד השיגו ירידה במדד ההמוגלובין המסוכרר מתחת ל־5.7 אחוזים. מכאן, כי לטירזפטייד יעילות משמעותית בוויסות רמות הסוכר ובהפחתת משקל.

(*)'''אין באמור לעיל, משום ייעוץ או המלצה רפואית או תרופתית כלשהם, והמידע אינו בא להחליף בדיקה וייעוץ על ידי רופא מומחה או טיפול תרופתי.'''

(*) '''בכל עניין רפואי או תרופתי, יש לפנות לרופא המטפל.'''

==ביבליוגרפיה==
<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
* Anti-Obesity Drugs: A Review about Their Effects and Safety: Kang JG & Park CY.,, Diabetes Metab J. 2012 Feb; 36(1):13-25.
*Limitations in anti-obesity drug development: the critical role of hunger-promoting neurons: Dietrich MO & Horvath TL., Nat Rev Drug Discov. 2012 Sep; 11(9):675-91.
*Pharmacotherapy for the management of obesity: Patel D., Metabolism. 2015 Nov; 64(11):1376-85. doi: 10.1016/j.metabol.2015.08.001. Epub 2015 Aug 12. Review.
* Pharmacotherapy for the treatment of obesity: Sweeting AN et al., Mol Cell Endocrinol. 2015 Dec 15; 418 Pt 2:173-83.
*Weight Loss Strategies for Treatment of Obesity: Lifestyle Management and Pharmacotherapy: Kushner RF., Prog Cardiovasc Dis. 2018 Jul - Aug; 61(2):246-252.
* Behavioral and Pharmacotherapy Weight Loss Interventions to Prevent Obesity-Related Morbidity and Mortality in Adults: An Updated Systematic Review for the U.S. Preventive Services Task Force [Internet]: LeBlanc EL et al., Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2018 Sep.
*Pharmacotherapy of obesity: available medications and drugs under investigation: Pilitsi E et al., Metabolism. 2018 Oct 31. pii: S0026-0495(18)30228-2.
</div>
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==
*[https://medpage.co.il/doctors/רז-הגואל-6641/ ד"ר רז הגואל] ב-medpage
*[https://doctor-raz.co.il/ המרכז הרפואי לטיפול בהשמנה]
*[https://medpage.co.il/כיצד-תרופות-לטיפול-בהשמנה-שינו-את-העול/?hilite=רז+הגואל כיצד תרופות לטיפול בהשמנה שינו את העולם?]

{{ייחוס|ד"ר רז הגואל - מנהל המרכז הרפואי לטיפול בהשמנה}}

[[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:פרמקולוגיה קלינית]]

גורמים התורמים לכישלון דיאטה להורדה במשקל - Factors contributing to weight loss diet failure

2025-05-12T08:40:26Z

לי אמזלג: מישהו מטפל בך

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=דיאטה לירידה במשקל – מדוע אינה עובדת
|שם לועזי=
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=פרופ' זמיר הלפרן, איילת קלטר{{ש}}[[קובץ:Independent.gif|80px]]
|אחראי הערך=
}}

[https://medpage.co.il/%d7%90%d7%99%d7%9a-%d7%a0%d7%99%d7%aa%d7%9f-%d7%9c%d7%a8%d7%93%d7%aa-%d7%91%d7%9e%d7%a9%d7%a7%d7%9c-%d7%95%d7%9c%d7%a9%d7%9e%d7%95%d7%a8-%d7%a2%d7%9c%d7%99%d7%95/ לצפייה בפרק חדש של מישהו מטפל בך בנושא איך ניתן לרדת במשקל ולשמור עליו לחצו כאן.]{{הרחבה|ערכים=[[דיאטה]], [[השמנה]]}}

כבר ב־1959 טען ד"ר אלברט סטונקרד, אחד החלוצים בתחום המחקר ב[[השמנה]], כי “מרבית האנשים המתחילים תוכנית להורדת משקל, אינם מסיימים אותה, מרבית אלו שמסיימים אותה אינם מרזים, ומרבית האנשים שמרזים אינם מצליחים לשמור על משקלם.” עברו חמישים שנה ומאום לא השתנה. כיום אין עוררין על כך שמרבית האנשים המרזים אינם מצלחים לשמר את משקלם לאורך זמן, ואינם משיגים את השיפורים המצופים במדדי תחלואה ותמותה.
ניתן לחלק את הגורמים לכישלון הדיאטות לגורמים ביולוגיים, גורמים נפשיים וקוגניטיביים.

==גורמים ביולוגיים==

===הישרדות===
חוקרים רבים מסכימים כי ל[[השמנה]] תפקיד ביולוגי הישרדותי קריטי בחיינו. ב־ 1962 פורסמה השערת הגֶן החסכן, שלטענת חוקרים מסוימים הוא בעל תפקיד חשוב בשמירה על מסת השומן בעִתות מצוקה ומחסור. דפדוף בדפי ההיסטוריה מגלה שבתקופות מחסור חיו ציידים מלקטים תחת איום תמידי של סכנת רעב ממשית. תפקידם של הגֶנים האחראים לנטייה להשמנת יתר בגופם היה חיוני, כיוון שהם הגבירו את מאגרי האנרגיה וסיפקו יתרון הישרדותי בתקופות של רעב. לעומת הציידים־המלקטים, תושבים שמוצאם מאזור הסהר הפורה, שנהגו לביית צמחים ובעלי חיים, לא סבלו מסכנת הרעבה. אצלם, לטענת החוקרים, עשויים להימצא פחות גֶנים חסכניים משמינים ויותר גֶנים רזים, המתאימים לסביבה שבה קיים שפע של מזון. מכאן ייתכן שאנשים שמנים הם אלה מסת השומן שנועדה להגן עליו בעִתות רעב הפכה בחברת השפע לאחד הגורמים ל[[השמנה]]. הוכחה למרכיב גנטי רב־משמעות בתופעת ה[[השמנה]] אפשר למצוא בשבט הפימה האינדיאני – קבוצה אתנית קטנה שחיה ליד שפך נהר גילה בדרום אריזונה, ארצות־הברית. אנשי השבט אובחנו כאנשים השמנים בעולם. יותר מ־ 75% מאוכלוסיית השבט מוגדרים שמנים בעלי [[מדד מסת גוף]] (BMI) גדול מ־ 30. גבר ממוצע בשבט פימה משקלו 100 קילוגרם, ואישה ממוצעת בשבט משקלה 90.5 קילוגרם. אדם שמשקלו 135 קילוגרם אינו מקרה נדיר בשבט. נדמה שאנשי שבט הפימה שׁמנו מאותן סיבות הגורמות ל[[השמנה]] בקרב אזרחי העולם המערבי: תפריט עתיר שומנים וסוכרים והיעדר [[פעילות גופנית]]. עד המחצית השנייה של המאה העשרים היו אנשי שבט הפימה רזים ושריריים בשל חיים פעילים ותזונה עשירה בסיבים ודלת סוכרים. בחלוף הזמן אימצו בני השבט הרגלי חיים אמריקניים ומשקלם עלה. בהשוואה לאמריקני הממוצע, אמור היה השינוי באורח החיים לגרום לעלייה בכמה קילוגרמים בלבד, אך בני שבט הפימה הוסיפו למשקלם הרבה יותר מקילוגרמים בודדים – זאת, לטענתם של חוקרים רבים, עקב ההשפעה ההדדית בין הסביבה לגנטיקה. הגנים אם כן לא הופכים את בני האדם בהכרח לשמנים, אבל הם גורמים לבעלי נטייה ל[[השמנה]] להוסיף למשקלם יותר בגלל ההשתנות הסביבתית. ומה שנכון לבני שבט הפימה נראה נכון גם לכולם.

{{עוגן2|הימנעות}}

===הימנעות===

דיאטה, במובן הקונבנציונלי של המלה (הגבלה קלורית וקוגניטיבית), עלולה לעורר רעב מוגבר, פיזי, רגשי וקוגניטיבי, והתקפי זלילה. הריסוּן בבסיסו הוא מאמץ של התנגדות ושל הימנעות, ומי שמרסנים בכוח את אכילתם, מצויים בדאגה מתמדת מחשש ל[[השמנה]] – מה יאכלו, כמה ומתי. אלה מועדים לאובדן שליטה על האכילה ולהתקפי זלילה יותר ממי שאינם חווים איסור או הגבלה. יתרה מזאת, כל אירוע רגשי או שינוי מובילים אותם לחוסר שליטה. לכן, מוזר ככל שזה נשמע, אחת הסיבות עיקריות לעלייה במשקל אחרי תהליך של הרזיה, היא הדיאטה עצמה, כלומר החסך הקלורי, ההגבלה וההימנעות. עבור מרבית האנשים אם כן, דיאטה היא התעלמות מאותות פנימיים של רעב ושובע, ואכילת כמויות קטנות יותר מאלה שהגוף שלהם דורש. כיוון שכך, כמעט כל דיאטה (גם אלו הנמכרות כ”דיאטה ללא דיאטה”) מסתיימת בהתקפי זלילה, באובדן שליטה על האכילה ובעיסוק אובססיבי גובר באוכל ובהתנהגויות אכילה.

האפקט המשמין של הדיאטה נבחן כבר במהלך מלחמת העולם השנייה, ב”מחקר מינסוטה 3" הידוע בראשותו של ד”ר אנקל קייס. במחקר נבחנה קבוצה של 36 גברים בריאים, בעלי עמידוּת פסיכו־ביולוגית גבוהה. מדובר בגברים שהיו משוחררים לחלוטין מהעיסוק במשקל גופם, ושקודם לניסוי מעולם לא עסקו בסוגי המזון ובכמויות המזון שאכלו. במשך שלושת החודשים הראשונים לניסוי צרכו המשתתפים 3,492 קלוריות ליום. בששת החודשים הבאים הופחתה כמות הקלוריות שלהם ב־ 50% ועמדה על 1,570 קלוריות ביום (חצי רעב – Semi starvation). בנוסף לעובדה שהמשתתפים במחקר איבדו רבע ממשקל גופם, הוביל הניסוי לתוצאות הבאות:
# מטבוליזם הגוף של המשתתפים במחקר ירד ב־ 40% .
# התנהגויות האכילה של המשתתפים במחקר השתנו לחלוטין.
# משתתפים שפיתחו במהלך הניסוי [[בולימיה]], אובדן שליטה על האכילה והתקפי זלילה, התקשו לחזור בתום המחקר להתנהגויות האכילה הראשוניות שלהם. הם עסקו במה יאכלו, כמה ומתי, תלו מעל מיטותיהם תמונות של מזון נחשק, ובעיסוקם המקצועי לאחר המלחמה בחרו במקצועות הקשורים בבישול בדרך זו או אחרת.
# חלק מהמשתתפים במחקר חוו שינויים באישיות כגון אפתיה, עצבנות, חוסר שקט, מצבי רוח משתנים ו[[דיכאון]].

תוצאות המחקר היו מרחיקות לכת, בעיקר לאור העובדה שמחקר מינסוטה נערך לפני עידן הרזון והדיאטות, כאשר תחום המחקר בתזונה היה עדיין בחיתוליו. למרות זאת, אנשים פיתחו אובססיות עיסוק במזון שאינן קשורות במדיה, בפרסומות ובלחץ החברתי לרזון. כלומר, העיסוק האובססיבי באוכל ובהתנהגויות האכילה היה תוצאה נקייה של מנגנונים ביולוגיים.

החוקרים הסיקו מתוצאות המחקר כי לא זו בלבד שדיאטה מעוררת התקפי זלילה ועיסוק קוגניטיבי מוגבר באוכל, אלא גם לאחר דיאטה הגוף אינו מסוגל לשמור על נקודת המשקל החדשה שלו, והוא שואף לחזור למשקלו הראשוני.

בין אם מדובר באנשים הנמצאים בדיאטה כרונית ובין אם לאו, כוחות ביולוגיים חזקים מעוררים את האכילה כאשר הגוף אינו מקבל את האנרגיה הדרושה לו לתפקוד יומיומי. לפיכך, אין זה מקרה שתיאוריית הצרכים של הפסיכולוג החברתי אברהם מאסלו ממקמת את האוכל בתחתית הפירמידה של הצרכים הפיזיולוגיים הקיומיים, במקביל לצרכים המיניים של האדם. ללא האוכל אין לאנושות כל קיום; בלעדיו אין מקום לצרכים המורכבים יותר של האדם – ביטחון, שייכות, כבוד ומימוש עצמי.

כדי לשמור על תפקוד מיטבי של הגוף, יש לספק אותו ברמה הביולוגית, הקוגניטיבית והרגשית, כלומר: להביא אותו לתחושה של מלאוּת פיזית, סיפוק והנאה מאכילה. אם אחד מהמדדים הללו חסר, לא ייווצר שובע אמיתי. לאדם הסובל מרעב (פיזי ורגשי), צורך בסיסי קיומי לאכול יותר. צורך זה נובע מהרצון הלא־מודע לשמור על מסת הגוף. אדם שמגיע למצב של רעב, מאבד את יכולת הבקרה שלו על האכילה, את יכולת האכילה המודעת שלו ואת ההנאה מהאכילה. הוא נופל פעמים רבות להתקף זלילה, שמעורר אותו לצריכת קלוריות גבוהה הרבה יותר מזאת שגופו צריך. גוף המצוי בדיאטה – כל דיאטה – הוא גוף רעב, גוף בחסך, גוף בהימנעות. דוגמה לתוצאותיה של הימנעות ניתן לראות במבדק טעימה שנערך בקרב סטודנטיות, שהתבקשו להשתתף במחקר העוסק לכאורה בתפיסת טעם בעקבות מניעת מזון. מחצית מהנבדקות הוגדרו "מדאייטות", ונאמר להן שבתום מבחני הטעימה הן אמורות להתחיל דיאטה. הסטודנטיות האחרות הוגדרו "לא מדאייטות". הנבדקות עברו מבחני טעימה, שבמהלכם הוצגו להן שלוש צלחות עוגיות מסוגים שונים. הנבדקות אכלו מן העוגיות בחופשיות במשך עשר דקות, ונתנו ציון לכל סוג (מבחן טעימה). תוצאות המבדק הראו כי המשתתפות שיועדו לקחת חלק בתוכנית הדיאטה, צרכו יותר עוגיות באופן מובהק מהנבדקות האחרות (תופעת “הסעודה האחרונה”). עצם הידיעה שהן עומדות להתחיל דיאטה, הביאה אותן לאכילת יתר.

ככל שהנזק וההשפעה המשמינה של הדיאטה חזקים במבוגרים, הרי שבילדים הם גדולים שבעתיים. ילד שנכנס לתהליך של דיאטה – או לחלופין, שינוי אורח חיים שמטרתו, הגלויה או הסמויה, הורדת משקל – נידון מראש להצטרף למעגל האינסופי הרזיה [[השמנה]]. קיימים בנושא אינספור מחקרים, ואחד הידועים שבהם פרסם בית הספר לרפואה בהרווארד ב־ 2003 . על־פי המחקר, שנמשך שלוש שנים, מתבגרים שעשו דיאטה העלו במשקלם קילוגרמים רבים יותר בהשוואה למתבגרים שלא עשו דיאטה. החוקרים העלו את הממצאים הבאים:
* ילדים בעודף משקל שנכנסו למשטר דיאטה, פיתחו בעיות אכילה.
* בנות שעשו דיאטות לעתים קרובות, נטו להתקפי זלילה פי 12 בהשוואה לבנות שנמנעו מדיאטות.
* בנים שעשו דיאטות לעתים קרובות, נטו להתקפי זלילה פי שבעה בהשוואה לבנים שלא עשו דיאטות.

רוב הדיאטות "הנכנסות” לילד לצלחת ומתערבות בדרך זו או אחרת במשקלו, עלולות להעצים את בעיית ה[[השמנה]]. כשיש פיקוח צמוד וביקורת בלתי פוסקת על אכילתו של הילד, האכילה האינטואיטיבית הטבעית עלולה להשתבש ולגרור אצלו עיסוק אינסופי באוכל ובמשקל ופגיעה בלתי הפיכה בדימוי הגוף ובדימוי העצמי. שיבושים כאלה יכולים אף לגרום בהמשך לעיכוב בגדילה ולהתפתחות הפרעות אכילה. כל זה מעורר תהיות לגבי המשך השימוש בדיאטות על כל תחפושותיהן ככלל ומול הילדים בפרט.

{{עוגן2|ירידה}}

===ירידה בחילוף חומרים===

ניסיונות הרזיה חוזרים גורמים לירידה של 15% עד 30% בחילוף החומרים בגוף, מה שגורם לו להזדקק לפחות אנרגיה לצורך קיומו. לדוגמה, מי שצרך 1,800 קלוריות ביום ושמר על משקל קבוע, יזדקק לאחר הפחתת המשקל ל־ 1,300 קלוריות בלבד. כעת די בצריכה החורגת מ־ 1,300 קלוריות כדי שאותו אדם יעלה בחזרה למשקלו שלפני הדיאטה.

{{עוגן2|נקודת}}

===נקודת שיווי משקל – רעב ושובע===

תכונה תורשתית בהיפותלמוס שבמוח תורמת לקביעת משקל הגוף של כל אדם ואדם. נקודת שיווי המשקל (set point) היא מערכת בקרה המווסתת את צריכת המזון ואת הוצאת האנרגיה, כך שהמשקל והרכב הגוף – שומן, חלבונים ונוזלים – נשמרים לרוב יציבים במהלך חייו הבוגרים של האדם. שינויים במשקל הגוף מעל נקודת שיווי המשקל האינדיבידואלית או מתחתיה, מעוררים את מערכת העצבים המרכזית להפעיל את התיאבון ואת חילוף החומרים, במטרה להגן על נקודת שיווי המשקל. ניתן להסביר את התיאוריה בהשוואת הגוף למערכת חימום הנשלטת על-ידי תרמוסטט. המערכת מתוכנתת לשמור על דרגת חום מסוימת. אם נפתח חלון ואוויר קר יחדור לחדר, הטמפרטורה תרד והמערכת תתגייס להעלותה בחזרה, ולחלופין, אם החדר יתחמם יתר על המידה, המערכת תחזיר את הטמפרטורה למצבה הנורמלי. בדומה למערכת חימום הרגישה לשינוי בטמפרטורת החדר, כך גם משקל הגוף. שינויים בו מפעילים במערכת העצבים המרכזית מנגנונים מְאַזנים (הומאוסטטים), השומרים על שיווי המשקל של הגוף. מנגנונים אלה משמרים את המשקל בנקודה ספציפית ומתנגדים לשינוי.

לכל אדם נקודת שיווי משקל אופיינית לו שאינה משקפת בהכרח את הרזון האידיאלי, ולרוב, ירידה של 5% עד 10% במשקל הגוף מספקת כדי להגיע לנקודת שיווי המשקל. ההתייצבות על נקודת שיווי המשקל היא תוצאה של אכילה בריאה, הנשענת על הקשבה לקודים של רעב ושובע ללא חוויית איסור, אשם או הימנעות, בשילוב פעילות גופנית. קל לעלות מנקודת שיווי המשקל, אך קשה יותר לרדת. לפיכך, אפקט היו־יו של הדיאטה גורם לנקודת שיווי המשקל להיות במגמת עלייה, והגוף מתקשה לשחזר את המקום שבו היה לפני כל הדיאטות. על־פי גישה זו, עבור חלק מהאנשים [[השמנה]] היא בעצם משקל גוף נורמלי.

התחושה של מרבית המסיימים דיאטה היא של תושת רעב. בעיתון New England Journal of Medicine התפרסם מחקר שהראה את השינויים הפיסיולוגיים ההורמונאליים בעקבות דיאטה. בעבודה זו נמצא שבעבות דיאטה נצפתה עליה ברמות הורמון הגרלין (הורמון הרעב) שיכולה להמשך עד שנה לאחר הפסקת הדיאטה. כלומר הנטייה הראשונית והחשובה של גוף האדם הוא לשמור על המשקל הקבוע שלו לאחר דיאטה.

{{עוגן2|שונות}}

===שׁוֹנוּת (Diversity)===

בדיקות של תופעות ביולוגיות רבות כגון גובה ומשקל מוכיחות כי קיימת שונות בסיסית בין אדם לאדם, הנעוצה בשורשים הגנטיים. ניתן לתאר אותה באמצעות עקומת גאוס או עקומת ההתפלגות הנורמלית. במרכז העקומה נמצאים בעלי משקל או גובה ממוצעים, ומשני צִדֶּיהָ מתמקמים באופן סימטרי הרזים יותר והשמנים יותר, הנמוכים יותר והגבוהים יותר. ככל שהסטייה מן הממוצע גדולה יותר, כך קטן מספר האנשים בעלי המשקל או הגובה השונה מן הממוצע. השונות, אם כן, היא תופעה בסיסית וטבעית. לפיכך, הנטייה למבנה גוף גדול ומלא, רחב ושמנמן היא טבעית ולגיטימית בדיוק כמו הנטייה למבנה קטן ורזה, צר וצנום. מכאן נובע שאנשים רבים בעלי מדד מסת גוף (BMI) {{כ}}30 נחשבים שמנים, כאשר למעשה זהו משקלם הטבעי. כפי שגובה גבוה מהממוצע אינו מעיד על בעיה בריאותית כלשהי, כך גם משקל גדול מהממוצע אינו מעיד בהכרח על מחלה.

{{עוגן2|חוסר}}

===חוסר הקשבה לאותות פנימיים===

רבים מתקשים לזהות אותות פנימיים של רעב ושובע, ונסמכים בעיקר על אותות חיצוניים, ריח, מראה, שעה, כדי לעורר אכילה או לעצור אותה. אותם אנשים מרבים להשתמש במשפטים, כגון “השעה שתיים, אני חייב לאכול”, או “לא יכולתי להתגבר על הריח שעלה מהמאפייה. נכנסתי וקניתי שקית בורקסים”. חוקרים סבורים שמערכת של סימנים פיזיולוגיים כמו התכווצויות בקיבה מסמנת רעב, ומי שאינו קשוב לסימנים אלה נוטה לאכילת יתר יותר מאחרים.

==גורמים נפשיים==

מארג היחסים של האדם עם האוכל והאכילה סבוך. האוכל מהווה את הבסיס לקיומו, אבל גם משקף היסטוריה ויחסים בינאישיים, מגלם דואליות פנימית של אמון מול שליטה, מניעה מול איפשור, קבלה מול דחייה ורעב מול שובע. העיסוק באוכל, הדיאטות, ואפילו עצם ה[[השמנה]] ממלאים לעתים קרובות תפקידים רגשיים עמוקים ומושרשים שקשה להתנתק מהם, ויתרה מזאת, קשה לחיות בלעדיהם.

המונח אלקסיתימיה (Alexithymia) מתאר מצב שבו אנשים אינם מצליחים לזהות רגשות ולבטא אותם, ומבלבלים בינן לבין תחושות גופניות. האדם האלקסיתימי יכול לפרש עצב או געגוע כתחושת רעב. ואכן, פעמים רבות משמש האוכל חלופה להתמודדות עם מצבים רגשיים – אך העיסוק באוכל מקל את ההתמודדות הרגשית בטווח הקצר בלבד היות והצורך הרגשי האמיתי שלא נענה מתבטא מהר מאד. כלומר לאוכל תפקידים רבים, הוא משמש אמצעי חלופי לקבלת חום ואהבה, אמצעי להבעת אהבה, אמצעי להתמודדות עם חרדה, אמצעי להפחתת כאב, עצבות או [[דיכאון]], אמצעי להשגת ריגוש, אמצעי להימנעות מרגשות מאיימים, או לחלופין, תחליף לחבר או למין. מה שמחזק את הצורך בו ומקשה את הפרידה ממנו. הוא מציב מסך ערפל, מסיט את הפוקוס מהרגש לאוכל, עוזר להדחיק ומאפשר להימנע מהתמודדות עם רגשות, עם תחושות ועם קונפליקטים שנראים לא־פתירים. גם לדיאטות עצמן ולהימצאות האינסופית במעגל היו-יו יש תפקיד רגשי היות ואדם הלכוד במעגלי הרזיה [[השמנה]] ועסוק בספירת קלוריות ובהתקפי זלילה, נופל לעיסוק בקונקרטי, ומסיט את תשומת [[t:לבו - Levo|לבו]] מקשייו האמתיים.

==גורמים קוגניטיביים==

היום בעידן בו איש אינו יודע מה לאכול מתי וכמה נכנס מרכיב נוסף המעצים את בעיית ה[[השמנה]] והוא השפה – "שפת האכילה". "שפה" היא מערכת מורכבת של סימנים המכילה סמלים, דימויים, קולות, הבעות פנים ומחוות. "שפת האכילה" היא השפה שמנהלת את התנהגויות האכילה ואת תפישת הגוף. שפת האדם מהווה מטאפורה למה שנהוג לכנות ה-mind. ה-mind מופעל על ידי "מכונת מילים" ייחודית, משוכללת, בעלת השפעה רבה על ההתנהגות ככלל ועל התנהגויות האכילה בפרט. הפרעה בשפת האכילה מובילה להתפתחות "לקויות בהתנהגויות האכילה" המלוות בסבל רב ומעצימות את ה[[השמנה]]. ניתן לבחון זאת בעיקר על רקע המודל הפתוגני. מודל זה מניח, בין השאר, שהבסיס לבריאות תקינה נשען על היעדר גורמי סיכון, ועל כך שהצורך ליצירת שינוי הוא הרצון למנוע תחלואה ותמותה מוקדמת. הגישה הממוקדת משקל (פרדיגמת הדיאטה) נשענת על תפישה זו, ומניחה שהפחתת משקל (המהווה גורם סיכון) הכרחית לשיפור המצב הבריאותי. גישה זו הובילה להבניית שפה המנהלת את האכילה ואשר תכונה להלן "שפת הדיאטה". שפה זו מנוהלת מתוך שליטה, הפחדה ואיום ומתוך תכתיב חיצוני המורה מה לאכול, מתי וכמה, איך להרגיש ומה לחשוב לפני, בתוך ואחרי האכילה. שפה זו "שפת הדיאטה", הפכה את האכילה הבריאה לשם נרדף לדיאטטי ומרזה ושיבשה את ההתייחסות לאוכל, האכילה והגוף. זו "שפה" שבמקרים רבים מובילה באופן פרדוקסלי דווקא לאכילה לא בריאה, היעדר פעילות גופנית, ירידה בהערכה העצמית (Self esteem) ובדימוי הגוף (Body image), אפליה חברתית על רקע משקל (Fat discrimination) ובעיקר להעצמת ה[[השמנה]]. ואכן פנל מומחים שכונס על ידי ה National Institutes of Health {{כ}}(NIH) סיכם זאת כשאמר: שליש עד שני שליש מהמשקל עולה תוך שנה מסיום תהליך ההרזיה וכל היתרה תוך חמש שנים.

==סיכום==

הדאגה הראשונה של גוף האדם הוא לדאוג לתזונה תקינה ויציבה על מנת למלא את הצרכים. מסיבה זו כל המנגנונים הפיסיולוגיים מתוכנתים לשמור על המשקל שקבוע לנו גנטית ו"מתנגדים" לירידה הכפויה. כל המחקרים הפיסיולוגיים מראים שדיאטה מעוררת תגובות פיסיולוגיות חזקות שאמורות לשמור על המשקל המקורי-גנטי שקבוע לנו.

בנוסף "תעשיות הדיאטה והיופי", הובילו בדור האחרון לתפיסת עולם הקושרת את המזון והרזון לבריאות ועקב כך ללקויות התנהגותית שמנוהלות על ידי שפה חדשה המכונה שפת האכילה.

רק הבנה של התהליכים הפיסיולוגיים והכרה בהתנהגות ובלקויות האכילה יתנו לצוות הרפואי כלים להתמודד עם אחת הבעיות הרפואיות – התנהגותיות וחברתיות הקשות של הדור האחרון.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

* Bacon L. and Lucy A. (2011) Weight Science: Evaluating the evidence for a paradigm Shift. Nutrition Journal, 10:9doi:10.1186/1475-2891-10-9
* Birch, L.L., Fisher, P.J. & Davison, K.K. (2003). Learning to overeat: maternal use of restrictive feeding practices promotes girls’ eating in the absence of hunger. Am J Clin Nutr, 2, 78:215–20.
* Mann, T., Yomiyama, A.J., Wesling, E., Lew, A-M., Samuels, B. & Chatman, J. (2007). Medicare's Search for Effective Obesity Treatments: Diets Are Not the Answer. Am Psychol, pp. 220-33.
* Maura, L., Scott, S.M., Nowlis, N. Mandel, A., Morale, C. (2008). The Effects of Reduced Food Size and Package Size on the Consumption Behavior of Restrained and Unrestrained Eaters. Journal of Consumer Research, Inc. Vol. 35.
* Muennig, P. (2008). The body politic: the relationship between stigma and obesity-associated disease. BMC Public Health, 8:128.
* Neumark-Sztainer, D., Wall, M., Guo, J., Story, M., Haines, J. and Eisenberg, M. (2006). Obesity, Disordered Eating, and Eating Disorders in a Longitudinal Study of Adolescents: How Do Dieters Fare 5 Years Later? J Am Diet Assoc, 106:559-568.
* Neumark-Sztainer, D, Wall, M., Haines, J., Story, M. & Eisenberg, M.E. (2007). Why Does Dieting Predict Weight Gain in Adolescents? J Am Diet Assoc, 107: 448-455.
* Polivy, J., Coleman, J. & Herman, C.P. (2005). The effect of deprivation on food cravings and eating behavior in restrained and unrestrained eaters. Int J Eat Disorder, 38(4):301-9
* Lillis, J., Hayes, S. C., Bunting, K., & Masuda, A. (2009). Teaching acceptance and mindfulness to improve the lives of the obese: A preliminary test of a theoretical model. Annals of Behavioral Medicine, 37, 58-69.
* Jansen, E., Mulkens, S. & Jansen, A. (2007). Do not eat the red food!: Prohibition of snacks leads to their relatively higher *consumption in children. Appetite, 49, 572–577.
* Harris H. (2009). Act Made Simple. New Harbinger Publication, Inc.
* Paxton, S.J., Peter, B., Hannan, J., Stat, S., Haines, J. & Story, S. Does Body Satisfaction Matter? Five-year Longitudinal Associations between Body Satisfaction and Health Behaviors in Adolescent Females and Males. Journal of Adolescent Health, 39 (2006) 244–251.
* Pearson A.N., Heffner M. & Follette V.M. (2010) Acceptance Commitment Therapy for Body Image Dissatisfaction. New Harbinger Publication, Inc.
* Muennig, P. (2008). The body politic: the relationship between stigma and obesity-associated disease. BMC Public Health, 8:128.
* Modern nutrition in health and disease, Robert S. Goodhart Maurice E. Shils. 6 edition, Lea & Febiger 1980.
* Keys’a et al: The Biology of Human Starvation, 1950, 2.
* Urbszat D, Herman CP & Polivy J. Eat, drink, and be merry, for tomorrow we diet: Effects of anticipated deprivation on food intake in restrained and unrestrained eaters. J Abnorm Psychol. 2002; 111: 396–401.
* Field, A.E., Austin, S.B., Taylor, C.B., Malspeis, S., Rosner, A.,Rockett, H.R., Gillman, M.W. & Golditz, G.A. (2003a). Relation Between Dieting and Weight Change Among Preadolescents and Adolescents. Pediatrics, Vol. 112(4), pp. 900-905.
* Wheeler K, Greiner P, Boulton M. Exploring Alexithymia, Depression, and Binge Eating in Self-Reported Eating Disorders in Women. Perspect Psychiatr C 2005;41:114-123.
* Priya Sumithran, M.B., B.S., Luke A. Prendergast, Ph.D.,Elizabeth Delbridge, Ph.D., Katrina Purcell, B.Sc., Arthur Shulkes, Sc.D.,Adamandia Kriketos, Ph.D., and Joseph Proietto, M.B., B.S., Ph.D. Long-Term Persistence of Hormonal Adaptations to Weight Loss. N Engl J Med 2011;365:1597-604.
* Danelsdottir, S., O’Brien, K.S. & Ciao, A. (2010). Anti-Fat Prejudice Reduction: A Review of Published Studies. The European J of obesity - Obese Facts, 3:47–58.
* Luoma, J., Kohlenberg, B.S., Bunting, K. & Hayes, S.C. (2005). Get out of your mind and into your life: The new Acceptance and Commitment Therapy. Oakland, CA: New Harbinger.
* Polivy, J., Coleman, J. & Herman, C.P. (2005). The effect of deprivation on food cravings and eating behavior in restrained and unrestrained eaters. Int J Eat Disorder; Dec;38(4):301-9.
* Priya Sumithran, M.B., B.S., Luke A. Prendergast, Ph.D., Elizabeth Delbridge, Ph.D., Katrina Purcell, B.Sc., Arthur Shulkes, Sc.D., Adamandia Kriketos, Ph.D., and Joseph Proietto, M.B., B.S., Ph.D. (2011) Long-Term Persistence of Hormonal Adaptations to Weight Loss. N Engl J Med 2011;365:1597-604.

</div>
</blockquote>

*יובל, י. (2011). טיפול באמצעות קבלה ומחויבות (ACT): תיאוריה ופרקטיקה. בתוך: טיפול קוגניטיבי התנהגותי: עקרונות טיפוליים. עורכים: *צ. מרום, א. גלבוע (עורכים), הוצאת דיונון.
*קלטר, א. (2011). כולנו אנשים אמיתיים – דיאטה הכישלון המצליח ביותר בעידן המודרני. הוצאת רימונים.

{{ייחוס|פרופ' זמיר הלפרן, מנהל המערך למחלות דרכי העיכול והתזונה, המרכז הרפואי ת"א; איילת קלטר, מטפלת בהשמנה והתנהגויות אכילה ומנהלת מרכז שפת האכילה}}
<center>'''פורסם ב"עצמאי-טון", ארגון הרופאים העצמאיים של מכבי שירותי בריאות'''</center>

[[קטגוריה:גסטרואנטרולוגיה]]
[[קטגוריה:תזונה]]
[[קטגוריה:עצמאי-טון]]

סרטן אפיתל המעבר של שלפוחית השתן - אפידמיולוגיה וגורמי סיכון - Bladder transitional cell carcinoma - epidemiology and risk factors

2025-03-31T07:19:05Z

לי אמזלג: הוספת לינק כמוני

'''לצפיה בפרק חדש של הוידאוקאסט ״נשמע כמוני״ ד״ר דניאל קייזמן בשיחה עם ד״ר הילה קורח על המשמעות של הכללת תרופה חדשה לסרטן שלפוחית השתן בסל הבריאות החדש [https://www.camoni.co.il/%D7%95%D7%99%D7%93%D7%90%D7%95%D7%A7%D7%A1%D7%98--%D7%94%D7%91%D7%A9%D7%95%D7%A8%D7%94-%D7%A9%D7%94%D7%A1%D7%95%D7%91%D7%9C%D7%99%D7%9D-%D7%9E%D7%A1%D7%A8%D7%98%D7%9F-%D7%A9%D7%9C%D7%A4%D7%95%D7%97%D7%99%D7%AA-%D7%94%D7%A9%D7%AA%D7%9F-%D7%9E%D7%95%D7%9B%D7%A8%D7%97%D7%99%D7%9D-%D7%9C%D7%94%D7%9B%D7%99%D7%A8 לחץ כאן]'''

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=סרטן אפיתל המעבר של שלפוחית השתן - אפידמיולוגיה וגורמי סיכון
|שם לועזי=Bladder transitional cell carcinoma - epidemiology and risk factors
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר גיא הידש, פרופ' עפר נתיב{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}

{{הרחבה|סרטן במערכת השתן}}
הנפוצה ביותר מבין [[סרטן במערכת השתן|גידולי שלפוחית השתן]] ומהווה מעל 90% מכלל המקרים, היא '''שאת אפיתל המעבר''' (Transitional cell carcinoma – TCC). המהלך הקליני של TCC הוא רב גוני, בעוד ששאת שטחית בדרגת ממאירות נמוכה (Law grade) טומנת בחובה סיכון נמוך לתמותה, שאת החודרת לשריר ובדרגת ממאירות גבוהה היא לרוב קטלנית.

אף על פי שנתונים אפידמיולוגיים וניסויים הראו שחשיפה לכימיקלים קרצינוגניים מהווה סיבה להתפתחות שאת אפיתל המעבר של דרכי השתן, יש מקרים רבים המתפתחים גם ללא חשיפה לכימיקלים קרצינוגניים ידועים.

TCC לרוב מתנהג כמחלה כוללת של האפיתל שבה כל תא מאגן הכליה דרך שלפוחית השתן ועד השופכה נמצא בסיכון מוגבר להפוך לתא סרטני. שיעור ההישנות הגבוה של שאת אפיתל המעבר שמטופלת על ידי כריתות מקומיות חוזרות ונשנות נובע מהנטייה הרב מוקדית וכן מיכולת התאים לנדוד (Migration) ולהישתל (Implantation) באזורים אחרים ברירית. לכן, קשה לומר במצבי הישנות אם מדובר בשאת חוזרת מטיפול לא מספק של השאת הראשונית, שאת שנדדה ועברה השרשה או שאת שניונית המושפעת מאותו [[קרצינוגן]]. לכלל הגורמים הללו, ולשילוב ביניהם, חשיבות מכרעת ביצירת שאת אפיתל המעבר.

==היארעות והימצאות סרטן אפיתל המעבר של שלפוחית השתן==

בשנת 2005 אובחנו בארה"ב בלבד 63,210 מקרים חדשים של TCC {{כ}}(1). גידולי שלפוחית השתן נפוצים כמעט פי שלושה יותר בגברים מאשר בנשים. בגברים זה הסרטן הרביעי בשכיחותו לאחר [[סרטן הערמונית]], [[סרטן הריאות]] ו[[סרטן המעי הגס]] ושיעורו כ- 6.6% מכלל הממאירויות. בנשים זהו הגידול התשיעי בשכיחותו ושיעורו כ- 2.4% מכלל הסרטנים. בשנים 1985 עד 2005 מספר המקרים החדשים שאובחנו כל שנה בארה"ב עלה ב- 50%. בגברים נצפתה עלייה של 25% יותר מאשר בנשים (2). מכיוון שדרכי האבחון ([[ציסטוסקופיה]] וביופסיה) לא השתנו כבר משנות השלושים של המאה שעברה, לא ניתן לייחס עלייה בשכיחות לשיפור טכנולוגי או למדיניות [[מניעה ואיתור מוקדם של מחלות ממאירות - Prevention and early detection of malignant diseases|אבחון מוקדם]] של שירותי הבריאות.

מספר המקרים החדשים עלה בגברים יותר מאשר בנשים, אף על פי שמאז שנות השישים החלו נשים לעבוד מחוץ לבית ושינו את הרגלי החיים וכתוצאה מכך, נחשפו יותר לכימיקלים קרצינוגניים תעשייתיים וסביבתיים (לדוגמה, [[עישון]] סיגריות). הציפייה הייתה שכפי שקרה ב[[סרטן הריאה]] בתקופה זו, תהיה גם עלייה מוחלטת ויחסית בשכיחות הנשים הסובלות מ-TCC. ייתכן שגורמים הורמונליים או אנטומיים, לדוגמה, [[אצירת שתן]] יחסית במבוגרים בגלל
[[ערמונית]] חוסמת ו/או אחרים, מסבירים את ההבדלים הללו.

'''ממצאים בנתיחה לאחר המוות'''

בשונה מסרטנים אחרים נדיר מאוד שסרטן שלפוחית השתן מאובחן כממצא מקרי בנתיחה שלאחר המוות (4), תכונה המשקפת את התקופה ללא התסמינים (Preclinic) הקצרה של גידול זה (הזמן שבו הגידול גדול דיו כדי להיות מאובחן לבין תחילת התסמינים).

==השפעות הגיל על שכיחות סרטן אפיתל המעבר של שלפוחית השתן==

שאת אפיתל המעבר מופיעה בכל גיל ואף בילדים, אולם לרוב זו מחלה של האוכלוסייה המבוגרת. הגיל הממוצע לאבחון המחלה עומד על 65 בגברים ועל 71 בנשים (3). נוסף על כך, שכיחות סרטן שלפוחית השתן עולה ביחס ישר לגיל. מ- 142 ל- 100,000 גברים ו- 33 ל- 100,000 נשים בגילאי 65-69, ל- 296 ל- 100,000 גברים, ו- 74 ל- 100,000 נשים המבוגרים מגיל 85. בגיל ההתבגרות ובמבוגרים צעירים מ- 30-40 שנים סרטן שלפוחית השתן נוטה לבטא דרגת ממאירות נמוכה יותר ולהתנהג בצורה פחות אלימה, ולכן הפרוגנוזה טובה יותר.

==תמותה עקב סרטן אפיתל המעבר של שלפוחית השתן==

בשנת 2005 נפטרו בארה"ב 13,180 חולי שאת אפיתל המעבר וזו הסיבה התשיעית בשכיחותה למוות מממאירות. לגברים סיכויי שרידות גובהים יותר לאחר חמש שנים (84% לעומת 76% בנשים בארה"ב). למרות העלייה בשכיחות סרטן שלפוחית השתן ביותר מ- 50% מאז שנות החמישים נמצאה ירידה בתמותה בשיעור של 33% באותה תקופה (2,1).

עדיין לא ברור אם הירידה בתמותה מוסברת בשינויים מהותיים בביולוגיה של המחלה, טיפול טוב יותר, אבחון מוקדם יותר או שילוב של כל הגורמים. על כל פנים, עד לאחרונה הירידה בתמותה הייתה בעיקר בגברים. בשנים 1987-1997 נצפתה ירידיה שנתית של 0.4% בתמותת גברים ועלייה שנתית של 0.1% בתמותת נשים מהמחלה (מותאם לגיל החולה).

==גורמי סיכון==

;גורמי סיכון תעסוקתיים
חשיפה תעסוקתית גורמת לכ- 20% ממקרי שאת אפיתל המעבר בארה"ב. בדרך כלל [[תקופת החביון]] (Latency period) היא ארוכה ומגיעה לכדי 50 שנים. יש עדויות על כך שהשפעת החשיפה מצטברת, וכן נמצא שככל שהחשיפה גדולה יותר התקופה עד להתבטאות קלינית מתקצרת. רוב החומרים הקרצינוגניים לשלפוחית השתן הם תרכובות של אמינים ארומטיים. גורמים נוספים הם ניטריטים וניטראטים במזון, וכן יש מספר דיווחים על קשר לתוצרי פירוק של החומצה האמינית טריפטופן.

תרכובות אנלין שהוספו בעבר לצבעים תעשייתיים הם קרצינוגניים לתאי אפיתל המעבר. כימיקלים נוספים הוכחו כקרצינוגניים, לדוגמה: 2-Naphthylanie, 4-Aminobiphenyl Nitrobiphenyl, תוצרי תבערת גז ופחם וכן Chlorinated aliphatic hydrocarbon ו- Aldehydes המשמשים בתעשיית הגומי והטקסטיל (5).

מקצועות עם סיכון גבוה יותר להתפתחות גידולי שלפוחית השתן כוללים מכונאי רכב, צבעים, נהגי משאיות, עובדים בתעשיית העור והמתכת וכן מקצועות הקשורים בחשיפה לכימיקלים אורגניים, כגון ניקוי יבש, מפעלי נייר וטכנאי שיניים (6).

;עישון סיגריות
עבודות רבות הראו שמעשני סיגריות נמצאים בסיכון גבוה עד פי ארבעה לשאת אפיתל המעבר בהשוואה לאנשים שלא עישנו (7). הסיכון עולה עם מספר הסיגריות ליום, משך עישון הסיגריות והעומק של שאיפת העשן. הסיכון קיים אצל שני המינים. אצל אנשים שהפסיקו לעשן נצפה שהסיכון לסרטן שלפוחית השתן יורד ביחס לאנשים שהמשיכו לעשן. עם זאת, אצל אנשים שהפסיקו לעשן הירידה בסיכון איטית יותר מאשר הירידה בסיכון למחלות קרדיו-וסקולריות ולסרטן הריאות ועלולה להימשך כעשרים שנה. ההערכה היא שכשליש ממקרי סרטן שלפוחית השתן קשורים לעישון. הערכה זו מורכבת יותר כיוון שגם אלו שהפסיקו לעשן נמצאים בקבוצת הסיכון לפתח סרטן שלפוחית השתן. לחלק ניכר מהגברים האמריקאים שמעל גיל 60 עם גידול שלפוחית השתן (המהווים כ- 70% מכלל החולים ב- TCC) יש היסטוריה של [[עישון]] כבד. יש עבודות שהראו שכיחות גבוהה יותר של סרטן שלפוחית השתן אצל קרובים של מעשנים כבדים (מעשנים פסיביים).

הקרצינוגן הספציפי שאחראי לסרטן שלפוחית השתן בסיגריות עדיין לא זוהה. 4-Aminobiphenyl מעורר סקרנות רבה כיוון שמספר חומרים תעשייתיים וסיגריות מכילים את החומר.

כאשר משווים מוטציות של TP53 בשאת אפיתל המעבר בין מעשנים ולא מעשנים לא קיימים הבדלים בסוגים ובמיקום המוטציות. עם זאת, יש מספר גבוה יותר של מוטציות אצל מעשנים (8).

העישון לא רק מגביר את הסיכון להתפתחות סרטן שלפוחית השתן אלא נוסף על כך, אחרי האבחון של סרטן שלפוחית השתן, אם לא מפסיקים לעשן, הפרוגנוזה הרבה פחות טובה אפילו אצל האנשים שסובלים מגידול פחות אלים (9).

ממתיקים מלאכותיים מינונים גבוהים של חומרים ממתיקים, כולל סכרין (Saccharin) וציקלמט (Cyclamate), גרמו לשאת אפיתל המעבר בעבודות ניסיוניות בחולדות. בניסויים אלה השתמשו במינונים גבוהים מאוד של הממתיקים, מינונים אשר שינו את [[בדיקת שתן כללית - Urinalysis#חומציות השתן-pH|חומציות (PH) השתן]] ואת ריכוז ה[[אלקטרוליטים]] בשתן. מחקרים אפידמיולוגיים אצל אנשים לא מצאו קשר בין שימוש בממתיקים מלאכותיים לשאת אפיתל המעבר.

;דלקות כרוניות בשלפוחית השתן
נמצא קשר בין [[זיהום בדרכי השתן|דלקת כרונית של שלפוחית השתן]] (Chronic cystitis) בנוכחות צנתר או אבנים ושאת אפיתל קשקשי (SCC) של שלפוחית השתן. בחולים משותקים בפלג הגוף התחתון הנושאים צנתר קבוע, השכיחות ללקות בסרטן שלפוחית השתן עלול להגיע עד 10% מהאנשים, וכ- 80% מהגידולים הם SCC {{כ}}(10). כך גם נמצאה שכיחות גבוהה של גידולים כאשר קיים זיהום ב[[סכיסטוסומה המטוביום]] (Schistosoma haematobium) בשלפוחית השתן. במצריים היכן שזיהום זה אנדמי, נמצא כי SCC של שלפוחית השתן הוא הגידול השכיח ביותר. מנגנון היווצרות הממאירות אינו ברור, אבל יכול להיות קשור להיווצרות ניטריטים בשתן.

מספר קבוצות בדקו את הקשר בין חשיפה ל[[נגיף הפפילומה האנושי]], (Human papilloma virus - HPV), והתוצאות אינן חד-משמעיות. בעבודות שונות נמצא DNA של הנגיף בתאים סרטניים בשכיחות של כ- 2% עד 35%. ההסבר המתקבל על הדעת הוא שהנגיף פעיל יותר בחולים עם דיכוי של מערכת החיסון והוא כמעט אינו פעיל אצל אנשים עם מערכת חיסון תקינה. תפקיד נגיפים אחרים באטיולוגיה של שאת אפיתל המעבר נבדק ונמצא ללא קשר משמעותי.

;הקרנות לאגן
נשים שעברו הקרנות בגלל גידולים של הרחם, צוואר הרחם והשחלות נמצאו בסיכון כפול עד פי ארבעה לפתח שאת אפיתל המעבר בהשוואה לנשים שעברו כריתה כירורגית בלבד של הגידול (11). הסיכון לסרטן שלפוחית השתן גדל כאשר הנשים עברו נוסף על כך כימותרפיה. הסיכון עולה עם השנים והגידול מתאפיין בדרגת ממאירות גבוהה.

;[[Endoxan]] {{כ}}(Cyclophosphamide)
חולים שטופלו ב[[Endoxan]] נמצאים בסיכון ששיעורו עד פי תשעה לפתח סרטן שלפוחית השתן. רוב הגידולים הללו הם מדרגת ממאירות גבוהה והם חודרים את שריר שלפוחית השתן בזמן האבחנה. נוסף על כך, הגידולים מופיעים אצל צעירים יותר (בהשוואה לשכיחות של הגידולים המקריים) ובשכיחות שווה בין גברים ונשים (12). ככל הנראה, תוצר פירוק של [[Endoxan]], האקרולין (Acrolein) הוא שאחראי לדלקת הדמית בשלפוחית השתן ושאת אפיתל המעבר. לא נמצא קשר בין דלקת דמית בשלפוחית השתן ובין התפתחות של סרטן שלפוחית השתן בחולים אלו. תקופת החביון להתפתחות דלקת דמית בשלפוחית השתן אצל חולים שטופלו עם [[Endoxan]] קצרה יחסית, 6 עד 13 שנים ובגלל רמת הממאירות הגבוהה מספר רופאים מציעים טיפול רדיקלי של כריתת שלפוחית השתן מיד לאחר האבחנה.

==סיכום==

* שאת אפיתל המעבר נפוצה פי שלושה יותר בגברים מאשר בנשים, אך נשים נמצאות בסיכון גבוה יותר ב- 30% לתמותה מהמחלה כאשר היא מתפתחת.
* שאת אפיתל המעבר נדירה יותר באנשים צעירים מגיל 50 כאשר הגיל הממוצע נאמד בכ- 70.
* חשיפה לקרצינוגנים סביבתיים תורמת להתפתחות שאת אפיתל המעבר.
* עישון סיגריות הוא הגורם המשמעותי ביותר (פי ארבעה יותר מאדם שלא עישן). הפסקת עישון מורידה את הסיכון לחלות, אך בקצב איטי ביותר.
* שאת אפיתל המעבר עקב עישון או חשיפה לקרצינוגן תעשייתי מתנהגת קלינית באופן זהה למחלה של חולים שלא נחשפו לקרצינוגנים, אך ההישנות בדרך כלל יותר אלימה בחולים הממשיכים להיחשף לקרצינוגנים אלו בהשוואה לחולים שהפסיקו את החשיפה.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

# Jemal A, Murray T, Ward E, et al. Cancer statistics, 2005, CA Cancer J Clin 2005 Jan-Feb;55 (1):10-30
# Jemal A, Ward E, Hao Y, et al. Trends in the leading causes of death in the United States, 1970-2002. JAMA 2005;294(10):1255-1259
# Lynch CF, Cohen MB. Urinary system. Cancer 1995;75 (1Suppl):316-29
# Kishi K, Hirota T, Matsumoto K, et al. Carcinoma of the bladder: a clinical and pathological analysis of 87 autopsy cases. J Urol 1981;125 (1):36-39
# Morrison AS, Cole P. Epidemiology of bladder cancer. Urol Clin North Am 1976;3(1):13-29. No abstract available
# Silverman DT, Levin LI, Hoover RN, et al. Occupational risks of bladder cancer in the United States: I. White men. J Natl Cancer Inst 1989;81(19):1472-1480
# Morrison AS, Buring JE, Verhoek WG, et al. An international study of smoking and bladder cancer. J Urol 1984;131(4):650-654
# Spruck CH 3rd, Rideout WM 3rd, Olumi AF, et al. Distinct pattern of p53 mutations in bladder cancer: relationship to tobacco usage
# Fleshner N, Garland J, Moadel A, et al. Influence of smoking status on the disease-related outcomes of patients with tobacco-associated superficial transitional cell carcinoma of the bladder. Cancer 1999;86(11):2337-2345
# Locke JR, Hill DE, Walzer Y. Incidence of squamous cell carcinoma in patients with long-term catheter drainage. J Urol 1985;133(6):1034-1035
# Kaldor JM, Day NE, Kittelmann B, et al. Bladder tumors following chemotherapy and radiotherapy for ovarian cancer: a case-control study. Int J Cancer 1995;63(1):1-6
# Vlaovic P, Jewett MA. Cyclophosphamide-induced bladder cancer. Can J Urol 1999;6(2):745-748

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=1339&sheetid=72 שאת אפיתל המעבר של שלפוחית השתן - אפידמיולוגיה וגורמי סיכון], מדיקל מדיה

{{ייחוס|ד"ר גיא הידש, המחלקה לאורולוגיה, [http://www.hadassah.org.il/Hadassa המרכז הרפואי הדסה עין כרם], ירושלים; פרופ' עפר נתיב, המחלקה לאורולוגיה, [http://www.b-zion.org.il/ המרכז הרפואי בני ציון], חיפה}}
<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, פברואר 2008, גיליון מס' 1, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:אונקולוגיה]]
[[קטגוריה:אורולוגיה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

סרטן אפיתל המעבר של שלפוחית השתן - אפידמיולוגיה וגורמי סיכון - Bladder transitional cell carcinoma - epidemiology and risk factors

2025-03-30T14:44:30Z

לי אמזלג: כמוני

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=סרטן אפיתל המעבר של שלפוחית השתן - אפידמיולוגיה וגורמי סיכון
|שם לועזי=Bladder transitional cell carcinoma - epidemiology and risk factors
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר גיא הידש, פרופ' עפר נתיב{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}

'''לצפיה בפרק חדש של הוידאוקאסט ״נשמע כמוני״ ד״ר דניאל קייזמן בשיחה עם ד״ר הילה קורח על המשמעות של הכללת תרופה חדשה לסרטן שלפוחית השתן בסל הבריאות החדש [https://www.camoni.co.il/%D7%95%D7%99%D7%93%D7%90%D7%95%D7%A7%D7%A1%D7%98--%D7%94%D7%91%D7%A9%D7%95%D7%A8%D7%94-%D7%A9%D7%94%D7%A1%D7%95%D7%91%D7%9C%D7%99%D7%9D-%D7%9E%D7%A1%D7%A8%D7%98%D7%9F-%D7%A9%D7%9C%D7%A4%D7%95%D7%97%D7%99%D7%AA-%D7%94%D7%A9%D7%AA%D7%9F-%D7%9E%D7%95%D7%9B%D7%A8%D7%97%D7%99%D7%9D-%D7%9C%D7%94%D7%9B%D7%99%D7%A8 לחץ כאן]'''{{הרחבה|סרטן במערכת השתן}}
הנפוצה ביותר מבין [[סרטן במערכת השתן|גידולי שלפוחית השתן]] ומהווה מעל 90% מכלל המקרים, היא '''שאת אפיתל המעבר''' (Transitional cell carcinoma – TCC). המהלך הקליני של TCC הוא רב גוני, בעוד ששאת שטחית בדרגת ממאירות נמוכה (Law grade) טומנת בחובה סיכון נמוך לתמותה, שאת החודרת לשריר ובדרגת ממאירות גבוהה היא לרוב קטלנית.

אף על פי שנתונים אפידמיולוגיים וניסויים הראו שחשיפה לכימיקלים קרצינוגניים מהווה סיבה להתפתחות שאת אפיתל המעבר של דרכי השתן, יש מקרים רבים המתפתחים גם ללא חשיפה לכימיקלים קרצינוגניים ידועים.

TCC לרוב מתנהג כמחלה כוללת של האפיתל שבה כל תא מאגן הכליה דרך שלפוחית השתן ועד השופכה נמצא בסיכון מוגבר להפוך לתא סרטני. שיעור ההישנות הגבוה של שאת אפיתל המעבר שמטופלת על ידי כריתות מקומיות חוזרות ונשנות נובע מהנטייה הרב מוקדית וכן מיכולת התאים לנדוד (Migration) ולהישתל (Implantation) באזורים אחרים ברירית. לכן, קשה לומר במצבי הישנות אם מדובר בשאת חוזרת מטיפול לא מספק של השאת הראשונית, שאת שנדדה ועברה השרשה או שאת שניונית המושפעת מאותו [[קרצינוגן]]. לכלל הגורמים הללו, ולשילוב ביניהם, חשיבות מכרעת ביצירת שאת אפיתל המעבר.

==היארעות והימצאות סרטן אפיתל המעבר של שלפוחית השתן==

בשנת 2005 אובחנו בארה"ב בלבד 63,210 מקרים חדשים של TCC {{כ}}(1). גידולי שלפוחית השתן נפוצים כמעט פי שלושה יותר בגברים מאשר בנשים. בגברים זה הסרטן הרביעי בשכיחותו לאחר [[סרטן הערמונית]], [[סרטן הריאות]] ו[[סרטן המעי הגס]] ושיעורו כ- 6.6% מכלל הממאירויות. בנשים זהו הגידול התשיעי בשכיחותו ושיעורו כ- 2.4% מכלל הסרטנים. בשנים 1985 עד 2005 מספר המקרים החדשים שאובחנו כל שנה בארה"ב עלה ב- 50%. בגברים נצפתה עלייה של 25% יותר מאשר בנשים (2). מכיוון שדרכי האבחון ([[ציסטוסקופיה]] וביופסיה) לא השתנו כבר משנות השלושים של המאה שעברה, לא ניתן לייחס עלייה בשכיחות לשיפור טכנולוגי או למדיניות [[מניעה ואיתור מוקדם של מחלות ממאירות - Prevention and early detection of malignant diseases|אבחון מוקדם]] של שירותי הבריאות.

מספר המקרים החדשים עלה בגברים יותר מאשר בנשים, אף על פי שמאז שנות השישים החלו נשים לעבוד מחוץ לבית ושינו את הרגלי החיים וכתוצאה מכך, נחשפו יותר לכימיקלים קרצינוגניים תעשייתיים וסביבתיים (לדוגמה, [[עישון]] סיגריות). הציפייה הייתה שכפי שקרה ב[[סרטן הריאה]] בתקופה זו, תהיה גם עלייה מוחלטת ויחסית בשכיחות הנשים הסובלות מ-TCC. ייתכן שגורמים הורמונליים או אנטומיים, לדוגמה, [[אצירת שתן]] יחסית במבוגרים בגלל
[[ערמונית]] חוסמת ו/או אחרים, מסבירים את ההבדלים הללו.

'''ממצאים בנתיחה לאחר המוות'''

בשונה מסרטנים אחרים נדיר מאוד שסרטן שלפוחית השתן מאובחן כממצא מקרי בנתיחה שלאחר המוות (4), תכונה המשקפת את התקופה ללא התסמינים (Preclinic) הקצרה של גידול זה (הזמן שבו הגידול גדול דיו כדי להיות מאובחן לבין תחילת התסמינים).

==השפעות הגיל על שכיחות סרטן אפיתל המעבר של שלפוחית השתן==

שאת אפיתל המעבר מופיעה בכל גיל ואף בילדים, אולם לרוב זו מחלה של האוכלוסייה המבוגרת. הגיל הממוצע לאבחון המחלה עומד על 65 בגברים ועל 71 בנשים (3). נוסף על כך, שכיחות סרטן שלפוחית השתן עולה ביחס ישר לגיל. מ- 142 ל- 100,000 גברים ו- 33 ל- 100,000 נשים בגילאי 65-69, ל- 296 ל- 100,000 גברים, ו- 74 ל- 100,000 נשים המבוגרים מגיל 85. בגיל ההתבגרות ובמבוגרים צעירים מ- 30-40 שנים סרטן שלפוחית השתן נוטה לבטא דרגת ממאירות נמוכה יותר ולהתנהג בצורה פחות אלימה, ולכן הפרוגנוזה טובה יותר.

==תמותה עקב סרטן אפיתל המעבר של שלפוחית השתן==

בשנת 2005 נפטרו בארה"ב 13,180 חולי שאת אפיתל המעבר וזו הסיבה התשיעית בשכיחותה למוות מממאירות. לגברים סיכויי שרידות גובהים יותר לאחר חמש שנים (84% לעומת 76% בנשים בארה"ב). למרות העלייה בשכיחות סרטן שלפוחית השתן ביותר מ- 50% מאז שנות החמישים נמצאה ירידה בתמותה בשיעור של 33% באותה תקופה (2,1).

עדיין לא ברור אם הירידה בתמותה מוסברת בשינויים מהותיים בביולוגיה של המחלה, טיפול טוב יותר, אבחון מוקדם יותר או שילוב של כל הגורמים. על כל פנים, עד לאחרונה הירידה בתמותה הייתה בעיקר בגברים. בשנים 1987-1997 נצפתה ירידיה שנתית של 0.4% בתמותת גברים ועלייה שנתית של 0.1% בתמותת נשים מהמחלה (מותאם לגיל החולה).

==גורמי סיכון==

;גורמי סיכון תעסוקתיים
חשיפה תעסוקתית גורמת לכ- 20% ממקרי שאת אפיתל המעבר בארה"ב. בדרך כלל [[תקופת החביון]] (Latency period) היא ארוכה ומגיעה לכדי 50 שנים. יש עדויות על כך שהשפעת החשיפה מצטברת, וכן נמצא שככל שהחשיפה גדולה יותר התקופה עד להתבטאות קלינית מתקצרת. רוב החומרים הקרצינוגניים לשלפוחית השתן הם תרכובות של אמינים ארומטיים. גורמים נוספים הם ניטריטים וניטראטים במזון, וכן יש מספר דיווחים על קשר לתוצרי פירוק של החומצה האמינית טריפטופן.

תרכובות אנלין שהוספו בעבר לצבעים תעשייתיים הם קרצינוגניים לתאי אפיתל המעבר. כימיקלים נוספים הוכחו כקרצינוגניים, לדוגמה: 2-Naphthylanie, 4-Aminobiphenyl Nitrobiphenyl, תוצרי תבערת גז ופחם וכן Chlorinated aliphatic hydrocarbon ו- Aldehydes המשמשים בתעשיית הגומי והטקסטיל (5).

מקצועות עם סיכון גבוה יותר להתפתחות גידולי שלפוחית השתן כוללים מכונאי רכב, צבעים, נהגי משאיות, עובדים בתעשיית העור והמתכת וכן מקצועות הקשורים בחשיפה לכימיקלים אורגניים, כגון ניקוי יבש, מפעלי נייר וטכנאי שיניים (6).

;עישון סיגריות
עבודות רבות הראו שמעשני סיגריות נמצאים בסיכון גבוה עד פי ארבעה לשאת אפיתל המעבר בהשוואה לאנשים שלא עישנו (7). הסיכון עולה עם מספר הסיגריות ליום, משך עישון הסיגריות והעומק של שאיפת העשן. הסיכון קיים אצל שני המינים. אצל אנשים שהפסיקו לעשן נצפה שהסיכון לסרטן שלפוחית השתן יורד ביחס לאנשים שהמשיכו לעשן. עם זאת, אצל אנשים שהפסיקו לעשן הירידה בסיכון איטית יותר מאשר הירידה בסיכון למחלות קרדיו-וסקולריות ולסרטן הריאות ועלולה להימשך כעשרים שנה. ההערכה היא שכשליש ממקרי סרטן שלפוחית השתן קשורים לעישון. הערכה זו מורכבת יותר כיוון שגם אלו שהפסיקו לעשן נמצאים בקבוצת הסיכון לפתח סרטן שלפוחית השתן. לחלק ניכר מהגברים האמריקאים שמעל גיל 60 עם גידול שלפוחית השתן (המהווים כ- 70% מכלל החולים ב- TCC) יש היסטוריה של [[עישון]] כבד. יש עבודות שהראו שכיחות גבוהה יותר של סרטן שלפוחית השתן אצל קרובים של מעשנים כבדים (מעשנים פסיביים).

הקרצינוגן הספציפי שאחראי לסרטן שלפוחית השתן בסיגריות עדיין לא זוהה. 4-Aminobiphenyl מעורר סקרנות רבה כיוון שמספר חומרים תעשייתיים וסיגריות מכילים את החומר.

כאשר משווים מוטציות של TP53 בשאת אפיתל המעבר בין מעשנים ולא מעשנים לא קיימים הבדלים בסוגים ובמיקום המוטציות. עם זאת, יש מספר גבוה יותר של מוטציות אצל מעשנים (8).

העישון לא רק מגביר את הסיכון להתפתחות סרטן שלפוחית השתן אלא נוסף על כך, אחרי האבחון של סרטן שלפוחית השתן, אם לא מפסיקים לעשן, הפרוגנוזה הרבה פחות טובה אפילו אצל האנשים שסובלים מגידול פחות אלים (9).

ממתיקים מלאכותיים מינונים גבוהים של חומרים ממתיקים, כולל סכרין (Saccharin) וציקלמט (Cyclamate), גרמו לשאת אפיתל המעבר בעבודות ניסיוניות בחולדות. בניסויים אלה השתמשו במינונים גבוהים מאוד של הממתיקים, מינונים אשר שינו את [[בדיקת שתן כללית - Urinalysis#חומציות השתן-pH|חומציות (PH) השתן]] ואת ריכוז ה[[אלקטרוליטים]] בשתן. מחקרים אפידמיולוגיים אצל אנשים לא מצאו קשר בין שימוש בממתיקים מלאכותיים לשאת אפיתל המעבר.

;דלקות כרוניות בשלפוחית השתן
נמצא קשר בין [[זיהום בדרכי השתן|דלקת כרונית של שלפוחית השתן]] (Chronic cystitis) בנוכחות צנתר או אבנים ושאת אפיתל קשקשי (SCC) של שלפוחית השתן. בחולים משותקים בפלג הגוף התחתון הנושאים צנתר קבוע, השכיחות ללקות בסרטן שלפוחית השתן עלול להגיע עד 10% מהאנשים, וכ- 80% מהגידולים הם SCC {{כ}}(10). כך גם נמצאה שכיחות גבוהה של גידולים כאשר קיים זיהום ב[[סכיסטוסומה המטוביום]] (Schistosoma haematobium) בשלפוחית השתן. במצריים היכן שזיהום זה אנדמי, נמצא כי SCC של שלפוחית השתן הוא הגידול השכיח ביותר. מנגנון היווצרות הממאירות אינו ברור, אבל יכול להיות קשור להיווצרות ניטריטים בשתן.

מספר קבוצות בדקו את הקשר בין חשיפה ל[[נגיף הפפילומה האנושי]], (Human papilloma virus - HPV), והתוצאות אינן חד-משמעיות. בעבודות שונות נמצא DNA של הנגיף בתאים סרטניים בשכיחות של כ- 2% עד 35%. ההסבר המתקבל על הדעת הוא שהנגיף פעיל יותר בחולים עם דיכוי של מערכת החיסון והוא כמעט אינו פעיל אצל אנשים עם מערכת חיסון תקינה. תפקיד נגיפים אחרים באטיולוגיה של שאת אפיתל המעבר נבדק ונמצא ללא קשר משמעותי.

;הקרנות לאגן
נשים שעברו הקרנות בגלל גידולים של הרחם, צוואר הרחם והשחלות נמצאו בסיכון כפול עד פי ארבעה לפתח שאת אפיתל המעבר בהשוואה לנשים שעברו כריתה כירורגית בלבד של הגידול (11). הסיכון לסרטן שלפוחית השתן גדל כאשר הנשים עברו נוסף על כך כימותרפיה. הסיכון עולה עם השנים והגידול מתאפיין בדרגת ממאירות גבוהה.

;[[Endoxan]] {{כ}}(Cyclophosphamide)
חולים שטופלו ב[[Endoxan]] נמצאים בסיכון ששיעורו עד פי תשעה לפתח סרטן שלפוחית השתן. רוב הגידולים הללו הם מדרגת ממאירות גבוהה והם חודרים את שריר שלפוחית השתן בזמן האבחנה. נוסף על כך, הגידולים מופיעים אצל צעירים יותר (בהשוואה לשכיחות של הגידולים המקריים) ובשכיחות שווה בין גברים ונשים (12). ככל הנראה, תוצר פירוק של [[Endoxan]], האקרולין (Acrolein) הוא שאחראי לדלקת הדמית בשלפוחית השתן ושאת אפיתל המעבר. לא נמצא קשר בין דלקת דמית בשלפוחית השתן ובין התפתחות של סרטן שלפוחית השתן בחולים אלו. תקופת החביון להתפתחות דלקת דמית בשלפוחית השתן אצל חולים שטופלו עם [[Endoxan]] קצרה יחסית, 6 עד 13 שנים ובגלל רמת הממאירות הגבוהה מספר רופאים מציעים טיפול רדיקלי של כריתת שלפוחית השתן מיד לאחר האבחנה.

==סיכום==

* שאת אפיתל המעבר נפוצה פי שלושה יותר בגברים מאשר בנשים, אך נשים נמצאות בסיכון גבוה יותר ב- 30% לתמותה מהמחלה כאשר היא מתפתחת.
* שאת אפיתל המעבר נדירה יותר באנשים צעירים מגיל 50 כאשר הגיל הממוצע נאמד בכ- 70.
* חשיפה לקרצינוגנים סביבתיים תורמת להתפתחות שאת אפיתל המעבר.
* עישון סיגריות הוא הגורם המשמעותי ביותר (פי ארבעה יותר מאדם שלא עישן). הפסקת עישון מורידה את הסיכון לחלות, אך בקצב איטי ביותר.
* שאת אפיתל המעבר עקב עישון או חשיפה לקרצינוגן תעשייתי מתנהגת קלינית באופן זהה למחלה של חולים שלא נחשפו לקרצינוגנים, אך ההישנות בדרך כלל יותר אלימה בחולים הממשיכים להיחשף לקרצינוגנים אלו בהשוואה לחולים שהפסיקו את החשיפה.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

# Jemal A, Murray T, Ward E, et al. Cancer statistics, 2005, CA Cancer J Clin 2005 Jan-Feb;55 (1):10-30
# Jemal A, Ward E, Hao Y, et al. Trends in the leading causes of death in the United States, 1970-2002. JAMA 2005;294(10):1255-1259
# Lynch CF, Cohen MB. Urinary system. Cancer 1995;75 (1Suppl):316-29
# Kishi K, Hirota T, Matsumoto K, et al. Carcinoma of the bladder: a clinical and pathological analysis of 87 autopsy cases. J Urol 1981;125 (1):36-39
# Morrison AS, Cole P. Epidemiology of bladder cancer. Urol Clin North Am 1976;3(1):13-29. No abstract available
# Silverman DT, Levin LI, Hoover RN, et al. Occupational risks of bladder cancer in the United States: I. White men. J Natl Cancer Inst 1989;81(19):1472-1480
# Morrison AS, Buring JE, Verhoek WG, et al. An international study of smoking and bladder cancer. J Urol 1984;131(4):650-654
# Spruck CH 3rd, Rideout WM 3rd, Olumi AF, et al. Distinct pattern of p53 mutations in bladder cancer: relationship to tobacco usage
# Fleshner N, Garland J, Moadel A, et al. Influence of smoking status on the disease-related outcomes of patients with tobacco-associated superficial transitional cell carcinoma of the bladder. Cancer 1999;86(11):2337-2345
# Locke JR, Hill DE, Walzer Y. Incidence of squamous cell carcinoma in patients with long-term catheter drainage. J Urol 1985;133(6):1034-1035
# Kaldor JM, Day NE, Kittelmann B, et al. Bladder tumors following chemotherapy and radiotherapy for ovarian cancer: a case-control study. Int J Cancer 1995;63(1):1-6
# Vlaovic P, Jewett MA. Cyclophosphamide-induced bladder cancer. Can J Urol 1999;6(2):745-748

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=1339&sheetid=72 שאת אפיתל המעבר של שלפוחית השתן - אפידמיולוגיה וגורמי סיכון], מדיקל מדיה

{{ייחוס|ד"ר גיא הידש, המחלקה לאורולוגיה, [http://www.hadassah.org.il/Hadassa המרכז הרפואי הדסה עין כרם], ירושלים; פרופ' עפר נתיב, המחלקה לאורולוגיה, [http://www.b-zion.org.il/ המרכז הרפואי בני ציון], חיפה}}
<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, פברואר 2008, גיליון מס' 1, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:אונקולוגיה]]
[[קטגוריה:אורולוגיה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

סרטן אפיתל המעבר של שלפוחית השתן - אפידמיולוגיה וגורמי סיכון - Bladder transitional cell carcinoma - epidemiology and risk factors

2025-03-30T14:44:03Z

לי אמזלג: כמוני

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=סרטן אפיתל המעבר של שלפוחית השתן - אפידמיולוגיה וגורמי סיכון
|שם לועזי=Bladder transitional cell carcinoma - epidemiology and risk factors
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר גיא הידש, פרופ' עפר נתיב{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}

לצפיה בפרק חדש של הוידאוקאסט ״נשמע כמוני״ ד״ר דניאל קייזמן בשיחה עם ד״ר הילה קורח על המשמעות של הכללת תרופה חדשה לסרטן שלפוחית השתן בסל הבריאות החדש [https://www.camoni.co.il/%D7%95%D7%99%D7%93%D7%90%D7%95%D7%A7%D7%A1%D7%98--%D7%94%D7%91%D7%A9%D7%95%D7%A8%D7%94-%D7%A9%D7%94%D7%A1%D7%95%D7%91%D7%9C%D7%99%D7%9D-%D7%9E%D7%A1%D7%A8%D7%98%D7%9F-%D7%A9%D7%9C%D7%A4%D7%95%D7%97%D7%99%D7%AA-%D7%94%D7%A9%D7%AA%D7%9F-%D7%9E%D7%95%D7%9B%D7%A8%D7%97%D7%99%D7%9D-%D7%9C%D7%94%D7%9B%D7%99%D7%A8 לחץ כאן]{{הרחבה|סרטן במערכת השתן}}
הנפוצה ביותר מבין [[סרטן במערכת השתן|גידולי שלפוחית השתן]] ומהווה מעל 90% מכלל המקרים, היא '''שאת אפיתל המעבר''' (Transitional cell carcinoma – TCC). המהלך הקליני של TCC הוא רב גוני, בעוד ששאת שטחית בדרגת ממאירות נמוכה (Law grade) טומנת בחובה סיכון נמוך לתמותה, שאת החודרת לשריר ובדרגת ממאירות גבוהה היא לרוב קטלנית.

אף על פי שנתונים אפידמיולוגיים וניסויים הראו שחשיפה לכימיקלים קרצינוגניים מהווה סיבה להתפתחות שאת אפיתל המעבר של דרכי השתן, יש מקרים רבים המתפתחים גם ללא חשיפה לכימיקלים קרצינוגניים ידועים.

TCC לרוב מתנהג כמחלה כוללת של האפיתל שבה כל תא מאגן הכליה דרך שלפוחית השתן ועד השופכה נמצא בסיכון מוגבר להפוך לתא סרטני. שיעור ההישנות הגבוה של שאת אפיתל המעבר שמטופלת על ידי כריתות מקומיות חוזרות ונשנות נובע מהנטייה הרב מוקדית וכן מיכולת התאים לנדוד (Migration) ולהישתל (Implantation) באזורים אחרים ברירית. לכן, קשה לומר במצבי הישנות אם מדובר בשאת חוזרת מטיפול לא מספק של השאת הראשונית, שאת שנדדה ועברה השרשה או שאת שניונית המושפעת מאותו [[קרצינוגן]]. לכלל הגורמים הללו, ולשילוב ביניהם, חשיבות מכרעת ביצירת שאת אפיתל המעבר.

==היארעות והימצאות סרטן אפיתל המעבר של שלפוחית השתן==

בשנת 2005 אובחנו בארה"ב בלבד 63,210 מקרים חדשים של TCC {{כ}}(1). גידולי שלפוחית השתן נפוצים כמעט פי שלושה יותר בגברים מאשר בנשים. בגברים זה הסרטן הרביעי בשכיחותו לאחר [[סרטן הערמונית]], [[סרטן הריאות]] ו[[סרטן המעי הגס]] ושיעורו כ- 6.6% מכלל הממאירויות. בנשים זהו הגידול התשיעי בשכיחותו ושיעורו כ- 2.4% מכלל הסרטנים. בשנים 1985 עד 2005 מספר המקרים החדשים שאובחנו כל שנה בארה"ב עלה ב- 50%. בגברים נצפתה עלייה של 25% יותר מאשר בנשים (2). מכיוון שדרכי האבחון ([[ציסטוסקופיה]] וביופסיה) לא השתנו כבר משנות השלושים של המאה שעברה, לא ניתן לייחס עלייה בשכיחות לשיפור טכנולוגי או למדיניות [[מניעה ואיתור מוקדם של מחלות ממאירות - Prevention and early detection of malignant diseases|אבחון מוקדם]] של שירותי הבריאות.

מספר המקרים החדשים עלה בגברים יותר מאשר בנשים, אף על פי שמאז שנות השישים החלו נשים לעבוד מחוץ לבית ושינו את הרגלי החיים וכתוצאה מכך, נחשפו יותר לכימיקלים קרצינוגניים תעשייתיים וסביבתיים (לדוגמה, [[עישון]] סיגריות). הציפייה הייתה שכפי שקרה ב[[סרטן הריאה]] בתקופה זו, תהיה גם עלייה מוחלטת ויחסית בשכיחות הנשים הסובלות מ-TCC. ייתכן שגורמים הורמונליים או אנטומיים, לדוגמה, [[אצירת שתן]] יחסית במבוגרים בגלל
[[ערמונית]] חוסמת ו/או אחרים, מסבירים את ההבדלים הללו.

'''ממצאים בנתיחה לאחר המוות'''

בשונה מסרטנים אחרים נדיר מאוד שסרטן שלפוחית השתן מאובחן כממצא מקרי בנתיחה שלאחר המוות (4), תכונה המשקפת את התקופה ללא התסמינים (Preclinic) הקצרה של גידול זה (הזמן שבו הגידול גדול דיו כדי להיות מאובחן לבין תחילת התסמינים).

==השפעות הגיל על שכיחות סרטן אפיתל המעבר של שלפוחית השתן==

שאת אפיתל המעבר מופיעה בכל גיל ואף בילדים, אולם לרוב זו מחלה של האוכלוסייה המבוגרת. הגיל הממוצע לאבחון המחלה עומד על 65 בגברים ועל 71 בנשים (3). נוסף על כך, שכיחות סרטן שלפוחית השתן עולה ביחס ישר לגיל. מ- 142 ל- 100,000 גברים ו- 33 ל- 100,000 נשים בגילאי 65-69, ל- 296 ל- 100,000 גברים, ו- 74 ל- 100,000 נשים המבוגרים מגיל 85. בגיל ההתבגרות ובמבוגרים צעירים מ- 30-40 שנים סרטן שלפוחית השתן נוטה לבטא דרגת ממאירות נמוכה יותר ולהתנהג בצורה פחות אלימה, ולכן הפרוגנוזה טובה יותר.

==תמותה עקב סרטן אפיתל המעבר של שלפוחית השתן==

בשנת 2005 נפטרו בארה"ב 13,180 חולי שאת אפיתל המעבר וזו הסיבה התשיעית בשכיחותה למוות מממאירות. לגברים סיכויי שרידות גובהים יותר לאחר חמש שנים (84% לעומת 76% בנשים בארה"ב). למרות העלייה בשכיחות סרטן שלפוחית השתן ביותר מ- 50% מאז שנות החמישים נמצאה ירידה בתמותה בשיעור של 33% באותה תקופה (2,1).

עדיין לא ברור אם הירידה בתמותה מוסברת בשינויים מהותיים בביולוגיה של המחלה, טיפול טוב יותר, אבחון מוקדם יותר או שילוב של כל הגורמים. על כל פנים, עד לאחרונה הירידה בתמותה הייתה בעיקר בגברים. בשנים 1987-1997 נצפתה ירידיה שנתית של 0.4% בתמותת גברים ועלייה שנתית של 0.1% בתמותת נשים מהמחלה (מותאם לגיל החולה).

==גורמי סיכון==

;גורמי סיכון תעסוקתיים
חשיפה תעסוקתית גורמת לכ- 20% ממקרי שאת אפיתל המעבר בארה"ב. בדרך כלל [[תקופת החביון]] (Latency period) היא ארוכה ומגיעה לכדי 50 שנים. יש עדויות על כך שהשפעת החשיפה מצטברת, וכן נמצא שככל שהחשיפה גדולה יותר התקופה עד להתבטאות קלינית מתקצרת. רוב החומרים הקרצינוגניים לשלפוחית השתן הם תרכובות של אמינים ארומטיים. גורמים נוספים הם ניטריטים וניטראטים במזון, וכן יש מספר דיווחים על קשר לתוצרי פירוק של החומצה האמינית טריפטופן.

תרכובות אנלין שהוספו בעבר לצבעים תעשייתיים הם קרצינוגניים לתאי אפיתל המעבר. כימיקלים נוספים הוכחו כקרצינוגניים, לדוגמה: 2-Naphthylanie, 4-Aminobiphenyl Nitrobiphenyl, תוצרי תבערת גז ופחם וכן Chlorinated aliphatic hydrocarbon ו- Aldehydes המשמשים בתעשיית הגומי והטקסטיל (5).

מקצועות עם סיכון גבוה יותר להתפתחות גידולי שלפוחית השתן כוללים מכונאי רכב, צבעים, נהגי משאיות, עובדים בתעשיית העור והמתכת וכן מקצועות הקשורים בחשיפה לכימיקלים אורגניים, כגון ניקוי יבש, מפעלי נייר וטכנאי שיניים (6).

;עישון סיגריות
עבודות רבות הראו שמעשני סיגריות נמצאים בסיכון גבוה עד פי ארבעה לשאת אפיתל המעבר בהשוואה לאנשים שלא עישנו (7). הסיכון עולה עם מספר הסיגריות ליום, משך עישון הסיגריות והעומק של שאיפת העשן. הסיכון קיים אצל שני המינים. אצל אנשים שהפסיקו לעשן נצפה שהסיכון לסרטן שלפוחית השתן יורד ביחס לאנשים שהמשיכו לעשן. עם זאת, אצל אנשים שהפסיקו לעשן הירידה בסיכון איטית יותר מאשר הירידה בסיכון למחלות קרדיו-וסקולריות ולסרטן הריאות ועלולה להימשך כעשרים שנה. ההערכה היא שכשליש ממקרי סרטן שלפוחית השתן קשורים לעישון. הערכה זו מורכבת יותר כיוון שגם אלו שהפסיקו לעשן נמצאים בקבוצת הסיכון לפתח סרטן שלפוחית השתן. לחלק ניכר מהגברים האמריקאים שמעל גיל 60 עם גידול שלפוחית השתן (המהווים כ- 70% מכלל החולים ב- TCC) יש היסטוריה של [[עישון]] כבד. יש עבודות שהראו שכיחות גבוהה יותר של סרטן שלפוחית השתן אצל קרובים של מעשנים כבדים (מעשנים פסיביים).

הקרצינוגן הספציפי שאחראי לסרטן שלפוחית השתן בסיגריות עדיין לא זוהה. 4-Aminobiphenyl מעורר סקרנות רבה כיוון שמספר חומרים תעשייתיים וסיגריות מכילים את החומר.

כאשר משווים מוטציות של TP53 בשאת אפיתל המעבר בין מעשנים ולא מעשנים לא קיימים הבדלים בסוגים ובמיקום המוטציות. עם זאת, יש מספר גבוה יותר של מוטציות אצל מעשנים (8).

העישון לא רק מגביר את הסיכון להתפתחות סרטן שלפוחית השתן אלא נוסף על כך, אחרי האבחון של סרטן שלפוחית השתן, אם לא מפסיקים לעשן, הפרוגנוזה הרבה פחות טובה אפילו אצל האנשים שסובלים מגידול פחות אלים (9).

ממתיקים מלאכותיים מינונים גבוהים של חומרים ממתיקים, כולל סכרין (Saccharin) וציקלמט (Cyclamate), גרמו לשאת אפיתל המעבר בעבודות ניסיוניות בחולדות. בניסויים אלה השתמשו במינונים גבוהים מאוד של הממתיקים, מינונים אשר שינו את [[בדיקת שתן כללית - Urinalysis#חומציות השתן-pH|חומציות (PH) השתן]] ואת ריכוז ה[[אלקטרוליטים]] בשתן. מחקרים אפידמיולוגיים אצל אנשים לא מצאו קשר בין שימוש בממתיקים מלאכותיים לשאת אפיתל המעבר.

;דלקות כרוניות בשלפוחית השתן
נמצא קשר בין [[זיהום בדרכי השתן|דלקת כרונית של שלפוחית השתן]] (Chronic cystitis) בנוכחות צנתר או אבנים ושאת אפיתל קשקשי (SCC) של שלפוחית השתן. בחולים משותקים בפלג הגוף התחתון הנושאים צנתר קבוע, השכיחות ללקות בסרטן שלפוחית השתן עלול להגיע עד 10% מהאנשים, וכ- 80% מהגידולים הם SCC {{כ}}(10). כך גם נמצאה שכיחות גבוהה של גידולים כאשר קיים זיהום ב[[סכיסטוסומה המטוביום]] (Schistosoma haematobium) בשלפוחית השתן. במצריים היכן שזיהום זה אנדמי, נמצא כי SCC של שלפוחית השתן הוא הגידול השכיח ביותר. מנגנון היווצרות הממאירות אינו ברור, אבל יכול להיות קשור להיווצרות ניטריטים בשתן.

מספר קבוצות בדקו את הקשר בין חשיפה ל[[נגיף הפפילומה האנושי]], (Human papilloma virus - HPV), והתוצאות אינן חד-משמעיות. בעבודות שונות נמצא DNA של הנגיף בתאים סרטניים בשכיחות של כ- 2% עד 35%. ההסבר המתקבל על הדעת הוא שהנגיף פעיל יותר בחולים עם דיכוי של מערכת החיסון והוא כמעט אינו פעיל אצל אנשים עם מערכת חיסון תקינה. תפקיד נגיפים אחרים באטיולוגיה של שאת אפיתל המעבר נבדק ונמצא ללא קשר משמעותי.

;הקרנות לאגן
נשים שעברו הקרנות בגלל גידולים של הרחם, צוואר הרחם והשחלות נמצאו בסיכון כפול עד פי ארבעה לפתח שאת אפיתל המעבר בהשוואה לנשים שעברו כריתה כירורגית בלבד של הגידול (11). הסיכון לסרטן שלפוחית השתן גדל כאשר הנשים עברו נוסף על כך כימותרפיה. הסיכון עולה עם השנים והגידול מתאפיין בדרגת ממאירות גבוהה.

;[[Endoxan]] {{כ}}(Cyclophosphamide)
חולים שטופלו ב[[Endoxan]] נמצאים בסיכון ששיעורו עד פי תשעה לפתח סרטן שלפוחית השתן. רוב הגידולים הללו הם מדרגת ממאירות גבוהה והם חודרים את שריר שלפוחית השתן בזמן האבחנה. נוסף על כך, הגידולים מופיעים אצל צעירים יותר (בהשוואה לשכיחות של הגידולים המקריים) ובשכיחות שווה בין גברים ונשים (12). ככל הנראה, תוצר פירוק של [[Endoxan]], האקרולין (Acrolein) הוא שאחראי לדלקת הדמית בשלפוחית השתן ושאת אפיתל המעבר. לא נמצא קשר בין דלקת דמית בשלפוחית השתן ובין התפתחות של סרטן שלפוחית השתן בחולים אלו. תקופת החביון להתפתחות דלקת דמית בשלפוחית השתן אצל חולים שטופלו עם [[Endoxan]] קצרה יחסית, 6 עד 13 שנים ובגלל רמת הממאירות הגבוהה מספר רופאים מציעים טיפול רדיקלי של כריתת שלפוחית השתן מיד לאחר האבחנה.

==סיכום==

* שאת אפיתל המעבר נפוצה פי שלושה יותר בגברים מאשר בנשים, אך נשים נמצאות בסיכון גבוה יותר ב- 30% לתמותה מהמחלה כאשר היא מתפתחת.
* שאת אפיתל המעבר נדירה יותר באנשים צעירים מגיל 50 כאשר הגיל הממוצע נאמד בכ- 70.
* חשיפה לקרצינוגנים סביבתיים תורמת להתפתחות שאת אפיתל המעבר.
* עישון סיגריות הוא הגורם המשמעותי ביותר (פי ארבעה יותר מאדם שלא עישן). הפסקת עישון מורידה את הסיכון לחלות, אך בקצב איטי ביותר.
* שאת אפיתל המעבר עקב עישון או חשיפה לקרצינוגן תעשייתי מתנהגת קלינית באופן זהה למחלה של חולים שלא נחשפו לקרצינוגנים, אך ההישנות בדרך כלל יותר אלימה בחולים הממשיכים להיחשף לקרצינוגנים אלו בהשוואה לחולים שהפסיקו את החשיפה.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

# Jemal A, Murray T, Ward E, et al. Cancer statistics, 2005, CA Cancer J Clin 2005 Jan-Feb;55 (1):10-30
# Jemal A, Ward E, Hao Y, et al. Trends in the leading causes of death in the United States, 1970-2002. JAMA 2005;294(10):1255-1259
# Lynch CF, Cohen MB. Urinary system. Cancer 1995;75 (1Suppl):316-29
# Kishi K, Hirota T, Matsumoto K, et al. Carcinoma of the bladder: a clinical and pathological analysis of 87 autopsy cases. J Urol 1981;125 (1):36-39
# Morrison AS, Cole P. Epidemiology of bladder cancer. Urol Clin North Am 1976;3(1):13-29. No abstract available
# Silverman DT, Levin LI, Hoover RN, et al. Occupational risks of bladder cancer in the United States: I. White men. J Natl Cancer Inst 1989;81(19):1472-1480
# Morrison AS, Buring JE, Verhoek WG, et al. An international study of smoking and bladder cancer. J Urol 1984;131(4):650-654
# Spruck CH 3rd, Rideout WM 3rd, Olumi AF, et al. Distinct pattern of p53 mutations in bladder cancer: relationship to tobacco usage
# Fleshner N, Garland J, Moadel A, et al. Influence of smoking status on the disease-related outcomes of patients with tobacco-associated superficial transitional cell carcinoma of the bladder. Cancer 1999;86(11):2337-2345
# Locke JR, Hill DE, Walzer Y. Incidence of squamous cell carcinoma in patients with long-term catheter drainage. J Urol 1985;133(6):1034-1035
# Kaldor JM, Day NE, Kittelmann B, et al. Bladder tumors following chemotherapy and radiotherapy for ovarian cancer: a case-control study. Int J Cancer 1995;63(1):1-6
# Vlaovic P, Jewett MA. Cyclophosphamide-induced bladder cancer. Can J Urol 1999;6(2):745-748

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=1339&sheetid=72 שאת אפיתל המעבר של שלפוחית השתן - אפידמיולוגיה וגורמי סיכון], מדיקל מדיה

{{ייחוס|ד"ר גיא הידש, המחלקה לאורולוגיה, [http://www.hadassah.org.il/Hadassa המרכז הרפואי הדסה עין כרם], ירושלים; פרופ' עפר נתיב, המחלקה לאורולוגיה, [http://www.b-zion.org.il/ המרכז הרפואי בני ציון], חיפה}}
<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, פברואר 2008, גיליון מס' 1, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:אונקולוגיה]]
[[קטגוריה:אורולוגיה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

סרטן אפיתל המעבר של שלפוחית השתן - אפידמיולוגיה וגורמי סיכון - Bladder transitional cell carcinoma - epidemiology and risk factors

2025-03-30T14:43:05Z

לי אמזלג: הוספת לינק כמוני

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=סרטן אפיתל המעבר של שלפוחית השתן - אפידמיולוגיה וגורמי סיכון
|שם לועזי=Bladder transitional cell carcinoma - epidemiology and risk factors
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר גיא הידש, פרופ' עפר נתיב{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}

לצפיה בפרק חדש של הוידאוקאסט ״נשמע כמוני״ ד״ר דניאל קייזמן בשיחה עם ד״ר הילה קורח על המשמעות של הכללת תרופה חדשה לסרטן שלפוחית השתן בסל הבריאות החדש לחץ [https://www.camoni.co.il/%D7%95%D7%99%D7%93%D7%90%D7%95%D7%A7%D7%A1%D7%98--%D7%94%D7%91%D7%A9%D7%95%D7%A8%D7%94-%D7%A9%D7%94%D7%A1%D7%95%D7%91%D7%9C%D7%99%D7%9D-%D7%9E%D7%A1%D7%A8%D7%98%D7%9F-%D7%A9%D7%9C%D7%A4%D7%95%D7%97%D7%99%D7%AA-%D7%94%D7%A9%D7%AA%D7%9F-%D7%9E%D7%95%D7%9B%D7%A8%D7%97%D7%99%D7%9D-%D7%9C%D7%94%D7%9B%D7%99%D7%A8 כאן]{{הרחבה|סרטן במערכת השתן}}
הנפוצה ביותר מבין [[סרטן במערכת השתן|גידולי שלפוחית השתן]] ומהווה מעל 90% מכלל המקרים, היא '''שאת אפיתל המעבר''' (Transitional cell carcinoma – TCC). המהלך הקליני של TCC הוא רב גוני, בעוד ששאת שטחית בדרגת ממאירות נמוכה (Law grade) טומנת בחובה סיכון נמוך לתמותה, שאת החודרת לשריר ובדרגת ממאירות גבוהה היא לרוב קטלנית.

אף על פי שנתונים אפידמיולוגיים וניסויים הראו שחשיפה לכימיקלים קרצינוגניים מהווה סיבה להתפתחות שאת אפיתל המעבר של דרכי השתן, יש מקרים רבים המתפתחים גם ללא חשיפה לכימיקלים קרצינוגניים ידועים.

TCC לרוב מתנהג כמחלה כוללת של האפיתל שבה כל תא מאגן הכליה דרך שלפוחית השתן ועד השופכה נמצא בסיכון מוגבר להפוך לתא סרטני. שיעור ההישנות הגבוה של שאת אפיתל המעבר שמטופלת על ידי כריתות מקומיות חוזרות ונשנות נובע מהנטייה הרב מוקדית וכן מיכולת התאים לנדוד (Migration) ולהישתל (Implantation) באזורים אחרים ברירית. לכן, קשה לומר במצבי הישנות אם מדובר בשאת חוזרת מטיפול לא מספק של השאת הראשונית, שאת שנדדה ועברה השרשה או שאת שניונית המושפעת מאותו [[קרצינוגן]]. לכלל הגורמים הללו, ולשילוב ביניהם, חשיבות מכרעת ביצירת שאת אפיתל המעבר.

==היארעות והימצאות סרטן אפיתל המעבר של שלפוחית השתן==

בשנת 2005 אובחנו בארה"ב בלבד 63,210 מקרים חדשים של TCC {{כ}}(1). גידולי שלפוחית השתן נפוצים כמעט פי שלושה יותר בגברים מאשר בנשים. בגברים זה הסרטן הרביעי בשכיחותו לאחר [[סרטן הערמונית]], [[סרטן הריאות]] ו[[סרטן המעי הגס]] ושיעורו כ- 6.6% מכלל הממאירויות. בנשים זהו הגידול התשיעי בשכיחותו ושיעורו כ- 2.4% מכלל הסרטנים. בשנים 1985 עד 2005 מספר המקרים החדשים שאובחנו כל שנה בארה"ב עלה ב- 50%. בגברים נצפתה עלייה של 25% יותר מאשר בנשים (2). מכיוון שדרכי האבחון ([[ציסטוסקופיה]] וביופסיה) לא השתנו כבר משנות השלושים של המאה שעברה, לא ניתן לייחס עלייה בשכיחות לשיפור טכנולוגי או למדיניות [[מניעה ואיתור מוקדם של מחלות ממאירות - Prevention and early detection of malignant diseases|אבחון מוקדם]] של שירותי הבריאות.

מספר המקרים החדשים עלה בגברים יותר מאשר בנשים, אף על פי שמאז שנות השישים החלו נשים לעבוד מחוץ לבית ושינו את הרגלי החיים וכתוצאה מכך, נחשפו יותר לכימיקלים קרצינוגניים תעשייתיים וסביבתיים (לדוגמה, [[עישון]] סיגריות). הציפייה הייתה שכפי שקרה ב[[סרטן הריאה]] בתקופה זו, תהיה גם עלייה מוחלטת ויחסית בשכיחות הנשים הסובלות מ-TCC. ייתכן שגורמים הורמונליים או אנטומיים, לדוגמה, [[אצירת שתן]] יחסית במבוגרים בגלל
[[ערמונית]] חוסמת ו/או אחרים, מסבירים את ההבדלים הללו.

'''ממצאים בנתיחה לאחר המוות'''

בשונה מסרטנים אחרים נדיר מאוד שסרטן שלפוחית השתן מאובחן כממצא מקרי בנתיחה שלאחר המוות (4), תכונה המשקפת את התקופה ללא התסמינים (Preclinic) הקצרה של גידול זה (הזמן שבו הגידול גדול דיו כדי להיות מאובחן לבין תחילת התסמינים).

==השפעות הגיל על שכיחות סרטן אפיתל המעבר של שלפוחית השתן==

שאת אפיתל המעבר מופיעה בכל גיל ואף בילדים, אולם לרוב זו מחלה של האוכלוסייה המבוגרת. הגיל הממוצע לאבחון המחלה עומד על 65 בגברים ועל 71 בנשים (3). נוסף על כך, שכיחות סרטן שלפוחית השתן עולה ביחס ישר לגיל. מ- 142 ל- 100,000 גברים ו- 33 ל- 100,000 נשים בגילאי 65-69, ל- 296 ל- 100,000 גברים, ו- 74 ל- 100,000 נשים המבוגרים מגיל 85. בגיל ההתבגרות ובמבוגרים צעירים מ- 30-40 שנים סרטן שלפוחית השתן נוטה לבטא דרגת ממאירות נמוכה יותר ולהתנהג בצורה פחות אלימה, ולכן הפרוגנוזה טובה יותר.

==תמותה עקב סרטן אפיתל המעבר של שלפוחית השתן==

בשנת 2005 נפטרו בארה"ב 13,180 חולי שאת אפיתל המעבר וזו הסיבה התשיעית בשכיחותה למוות מממאירות. לגברים סיכויי שרידות גובהים יותר לאחר חמש שנים (84% לעומת 76% בנשים בארה"ב). למרות העלייה בשכיחות סרטן שלפוחית השתן ביותר מ- 50% מאז שנות החמישים נמצאה ירידה בתמותה בשיעור של 33% באותה תקופה (2,1).

עדיין לא ברור אם הירידה בתמותה מוסברת בשינויים מהותיים בביולוגיה של המחלה, טיפול טוב יותר, אבחון מוקדם יותר או שילוב של כל הגורמים. על כל פנים, עד לאחרונה הירידה בתמותה הייתה בעיקר בגברים. בשנים 1987-1997 נצפתה ירידיה שנתית של 0.4% בתמותת גברים ועלייה שנתית של 0.1% בתמותת נשים מהמחלה (מותאם לגיל החולה).

==גורמי סיכון==

;גורמי סיכון תעסוקתיים
חשיפה תעסוקתית גורמת לכ- 20% ממקרי שאת אפיתל המעבר בארה"ב. בדרך כלל [[תקופת החביון]] (Latency period) היא ארוכה ומגיעה לכדי 50 שנים. יש עדויות על כך שהשפעת החשיפה מצטברת, וכן נמצא שככל שהחשיפה גדולה יותר התקופה עד להתבטאות קלינית מתקצרת. רוב החומרים הקרצינוגניים לשלפוחית השתן הם תרכובות של אמינים ארומטיים. גורמים נוספים הם ניטריטים וניטראטים במזון, וכן יש מספר דיווחים על קשר לתוצרי פירוק של החומצה האמינית טריפטופן.

תרכובות אנלין שהוספו בעבר לצבעים תעשייתיים הם קרצינוגניים לתאי אפיתל המעבר. כימיקלים נוספים הוכחו כקרצינוגניים, לדוגמה: 2-Naphthylanie, 4-Aminobiphenyl Nitrobiphenyl, תוצרי תבערת גז ופחם וכן Chlorinated aliphatic hydrocarbon ו- Aldehydes המשמשים בתעשיית הגומי והטקסטיל (5).

מקצועות עם סיכון גבוה יותר להתפתחות גידולי שלפוחית השתן כוללים מכונאי רכב, צבעים, נהגי משאיות, עובדים בתעשיית העור והמתכת וכן מקצועות הקשורים בחשיפה לכימיקלים אורגניים, כגון ניקוי יבש, מפעלי נייר וטכנאי שיניים (6).

;עישון סיגריות
עבודות רבות הראו שמעשני סיגריות נמצאים בסיכון גבוה עד פי ארבעה לשאת אפיתל המעבר בהשוואה לאנשים שלא עישנו (7). הסיכון עולה עם מספר הסיגריות ליום, משך עישון הסיגריות והעומק של שאיפת העשן. הסיכון קיים אצל שני המינים. אצל אנשים שהפסיקו לעשן נצפה שהסיכון לסרטן שלפוחית השתן יורד ביחס לאנשים שהמשיכו לעשן. עם זאת, אצל אנשים שהפסיקו לעשן הירידה בסיכון איטית יותר מאשר הירידה בסיכון למחלות קרדיו-וסקולריות ולסרטן הריאות ועלולה להימשך כעשרים שנה. ההערכה היא שכשליש ממקרי סרטן שלפוחית השתן קשורים לעישון. הערכה זו מורכבת יותר כיוון שגם אלו שהפסיקו לעשן נמצאים בקבוצת הסיכון לפתח סרטן שלפוחית השתן. לחלק ניכר מהגברים האמריקאים שמעל גיל 60 עם גידול שלפוחית השתן (המהווים כ- 70% מכלל החולים ב- TCC) יש היסטוריה של [[עישון]] כבד. יש עבודות שהראו שכיחות גבוהה יותר של סרטן שלפוחית השתן אצל קרובים של מעשנים כבדים (מעשנים פסיביים).

הקרצינוגן הספציפי שאחראי לסרטן שלפוחית השתן בסיגריות עדיין לא זוהה. 4-Aminobiphenyl מעורר סקרנות רבה כיוון שמספר חומרים תעשייתיים וסיגריות מכילים את החומר.

כאשר משווים מוטציות של TP53 בשאת אפיתל המעבר בין מעשנים ולא מעשנים לא קיימים הבדלים בסוגים ובמיקום המוטציות. עם זאת, יש מספר גבוה יותר של מוטציות אצל מעשנים (8).

העישון לא רק מגביר את הסיכון להתפתחות סרטן שלפוחית השתן אלא נוסף על כך, אחרי האבחון של סרטן שלפוחית השתן, אם לא מפסיקים לעשן, הפרוגנוזה הרבה פחות טובה אפילו אצל האנשים שסובלים מגידול פחות אלים (9).

ממתיקים מלאכותיים מינונים גבוהים של חומרים ממתיקים, כולל סכרין (Saccharin) וציקלמט (Cyclamate), גרמו לשאת אפיתל המעבר בעבודות ניסיוניות בחולדות. בניסויים אלה השתמשו במינונים גבוהים מאוד של הממתיקים, מינונים אשר שינו את [[בדיקת שתן כללית - Urinalysis#חומציות השתן-pH|חומציות (PH) השתן]] ואת ריכוז ה[[אלקטרוליטים]] בשתן. מחקרים אפידמיולוגיים אצל אנשים לא מצאו קשר בין שימוש בממתיקים מלאכותיים לשאת אפיתל המעבר.

;דלקות כרוניות בשלפוחית השתן
נמצא קשר בין [[זיהום בדרכי השתן|דלקת כרונית של שלפוחית השתן]] (Chronic cystitis) בנוכחות צנתר או אבנים ושאת אפיתל קשקשי (SCC) של שלפוחית השתן. בחולים משותקים בפלג הגוף התחתון הנושאים צנתר קבוע, השכיחות ללקות בסרטן שלפוחית השתן עלול להגיע עד 10% מהאנשים, וכ- 80% מהגידולים הם SCC {{כ}}(10). כך גם נמצאה שכיחות גבוהה של גידולים כאשר קיים זיהום ב[[סכיסטוסומה המטוביום]] (Schistosoma haematobium) בשלפוחית השתן. במצריים היכן שזיהום זה אנדמי, נמצא כי SCC של שלפוחית השתן הוא הגידול השכיח ביותר. מנגנון היווצרות הממאירות אינו ברור, אבל יכול להיות קשור להיווצרות ניטריטים בשתן.

מספר קבוצות בדקו את הקשר בין חשיפה ל[[נגיף הפפילומה האנושי]], (Human papilloma virus - HPV), והתוצאות אינן חד-משמעיות. בעבודות שונות נמצא DNA של הנגיף בתאים סרטניים בשכיחות של כ- 2% עד 35%. ההסבר המתקבל על הדעת הוא שהנגיף פעיל יותר בחולים עם דיכוי של מערכת החיסון והוא כמעט אינו פעיל אצל אנשים עם מערכת חיסון תקינה. תפקיד נגיפים אחרים באטיולוגיה של שאת אפיתל המעבר נבדק ונמצא ללא קשר משמעותי.

;הקרנות לאגן
נשים שעברו הקרנות בגלל גידולים של הרחם, צוואר הרחם והשחלות נמצאו בסיכון כפול עד פי ארבעה לפתח שאת אפיתל המעבר בהשוואה לנשים שעברו כריתה כירורגית בלבד של הגידול (11). הסיכון לסרטן שלפוחית השתן גדל כאשר הנשים עברו נוסף על כך כימותרפיה. הסיכון עולה עם השנים והגידול מתאפיין בדרגת ממאירות גבוהה.

;[[Endoxan]] {{כ}}(Cyclophosphamide)
חולים שטופלו ב[[Endoxan]] נמצאים בסיכון ששיעורו עד פי תשעה לפתח סרטן שלפוחית השתן. רוב הגידולים הללו הם מדרגת ממאירות גבוהה והם חודרים את שריר שלפוחית השתן בזמן האבחנה. נוסף על כך, הגידולים מופיעים אצל צעירים יותר (בהשוואה לשכיחות של הגידולים המקריים) ובשכיחות שווה בין גברים ונשים (12). ככל הנראה, תוצר פירוק של [[Endoxan]], האקרולין (Acrolein) הוא שאחראי לדלקת הדמית בשלפוחית השתן ושאת אפיתל המעבר. לא נמצא קשר בין דלקת דמית בשלפוחית השתן ובין התפתחות של סרטן שלפוחית השתן בחולים אלו. תקופת החביון להתפתחות דלקת דמית בשלפוחית השתן אצל חולים שטופלו עם [[Endoxan]] קצרה יחסית, 6 עד 13 שנים ובגלל רמת הממאירות הגבוהה מספר רופאים מציעים טיפול רדיקלי של כריתת שלפוחית השתן מיד לאחר האבחנה.

==סיכום==

* שאת אפיתל המעבר נפוצה פי שלושה יותר בגברים מאשר בנשים, אך נשים נמצאות בסיכון גבוה יותר ב- 30% לתמותה מהמחלה כאשר היא מתפתחת.
* שאת אפיתל המעבר נדירה יותר באנשים צעירים מגיל 50 כאשר הגיל הממוצע נאמד בכ- 70.
* חשיפה לקרצינוגנים סביבתיים תורמת להתפתחות שאת אפיתל המעבר.
* עישון סיגריות הוא הגורם המשמעותי ביותר (פי ארבעה יותר מאדם שלא עישן). הפסקת עישון מורידה את הסיכון לחלות, אך בקצב איטי ביותר.
* שאת אפיתל המעבר עקב עישון או חשיפה לקרצינוגן תעשייתי מתנהגת קלינית באופן זהה למחלה של חולים שלא נחשפו לקרצינוגנים, אך ההישנות בדרך כלל יותר אלימה בחולים הממשיכים להיחשף לקרצינוגנים אלו בהשוואה לחולים שהפסיקו את החשיפה.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

# Jemal A, Murray T, Ward E, et al. Cancer statistics, 2005, CA Cancer J Clin 2005 Jan-Feb;55 (1):10-30
# Jemal A, Ward E, Hao Y, et al. Trends in the leading causes of death in the United States, 1970-2002. JAMA 2005;294(10):1255-1259
# Lynch CF, Cohen MB. Urinary system. Cancer 1995;75 (1Suppl):316-29
# Kishi K, Hirota T, Matsumoto K, et al. Carcinoma of the bladder: a clinical and pathological analysis of 87 autopsy cases. J Urol 1981;125 (1):36-39
# Morrison AS, Cole P. Epidemiology of bladder cancer. Urol Clin North Am 1976;3(1):13-29. No abstract available
# Silverman DT, Levin LI, Hoover RN, et al. Occupational risks of bladder cancer in the United States: I. White men. J Natl Cancer Inst 1989;81(19):1472-1480
# Morrison AS, Buring JE, Verhoek WG, et al. An international study of smoking and bladder cancer. J Urol 1984;131(4):650-654
# Spruck CH 3rd, Rideout WM 3rd, Olumi AF, et al. Distinct pattern of p53 mutations in bladder cancer: relationship to tobacco usage
# Fleshner N, Garland J, Moadel A, et al. Influence of smoking status on the disease-related outcomes of patients with tobacco-associated superficial transitional cell carcinoma of the bladder. Cancer 1999;86(11):2337-2345
# Locke JR, Hill DE, Walzer Y. Incidence of squamous cell carcinoma in patients with long-term catheter drainage. J Urol 1985;133(6):1034-1035
# Kaldor JM, Day NE, Kittelmann B, et al. Bladder tumors following chemotherapy and radiotherapy for ovarian cancer: a case-control study. Int J Cancer 1995;63(1):1-6
# Vlaovic P, Jewett MA. Cyclophosphamide-induced bladder cancer. Can J Urol 1999;6(2):745-748

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=1339&sheetid=72 שאת אפיתל המעבר של שלפוחית השתן - אפידמיולוגיה וגורמי סיכון], מדיקל מדיה

{{ייחוס|ד"ר גיא הידש, המחלקה לאורולוגיה, [http://www.hadassah.org.il/Hadassa המרכז הרפואי הדסה עין כרם], ירושלים; פרופ' עפר נתיב, המחלקה לאורולוגיה, [http://www.b-zion.org.il/ המרכז הרפואי בני ציון], חיפה}}
<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, פברואר 2008, גיליון מס' 1, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:אונקולוגיה]]
[[קטגוריה:אורולוגיה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

לימפומה של תאי B גדולים - Large B cell lymphoma

2025-02-25T14:57:15Z

לי אמזלג: שינוי טקסט

'''מוגש כשירות לציבור בחסות חברת גיליאד, ללא מעורבות בתכנים. המידע אינו מהווה המלצה לטיפול רפואי או תחליף להתייעצות עם רופא. בלחיצה על הקישור מטה, תועבר לאתר של חברת גיליאד.'''<div align="center">
[https://car-t.co.il/?utm_source=wikirefua&utm_medium=banner&utm_campaign=general2024&utm_term=970x90&utm_content=970x90 '''לחץ כאן''']
{{מחלה
|תמונה=DLBCL1.png
|כיתוב תמונה=הגדלה מיקרוסקופית של לימפומה של תאי B גדולים, המראה את הפיזור הדיפוזי האופייני של התאים המעניק למחלה את שמה.
|שם עברי=לימפומה של תאי B גדולים
|שם לועזי= Large B Cell Lymphoma
|שמות נוספים=לימפומה מפושטת של תאי B
|ICD-10={{ICD10|C|83|3}}
|ICD-9={{ICD9|200.7}}
|MeSH=D016403
|יוצר הערך=ד"ר אורי גרינבוים
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|לימפומה}}
==מבוא==
[[לימפומה של תאי B גדולים]] (Large B Cell Lymphoma ,LBCL) היא ה[[לימפומה]] הסוערת (אגרסיבית) השכיחה ביותר. האבחנה נעשית לרוב בשל גוש שמתגלה, הפרעות בבדיקות דם, או כאבים הנגרמים ממסת המחלה. המחלה מאובחנת ב[[ביופסיה]] (Biopsy), הנותנת גם מאפיינים המסייעים לקביעת הפרוגנוזה (Prognosis) והטיפול המומלץ. בעוד שבקו ראשון מקובל לתת משלב של [[כימותרפיה]] עם טיפול בנוגדנים חד-שבטיים (monoclonal antibodies), בקווים מתקדמים נוספו אפשרויות טיפול מגוונות כגון טיפולי CAR T{{כ}} (Chimeric Antigen Receptor T-lymphocytes), טיפולים בנוגדנים דו-ראשיים, וטיפולים נוספים, המחליפים בהדרגה את הכימותרפיה ו[[השתלת מח עצם]] עצמית שהיו מקובלות. הפרוגנוזה לרוב טובה, ורוב המטופלים מגיבים לטיפולים ויכולים להגיע להפוגה וריפוי מלא.

==אפידמיולוגיה==
לימפומה מסוג LBCL היא השכיחה מקבוצת הלימפומות הסוערות. הגיל חציוני באבחנה הוא 67, והיא מהווה כ-30 עד 50 אחוזים מכלל הלימפומות (איור 1){{הערה|שם=הערה1| Wang, Sophia S. "Epidemiology and Etiology of Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL)." Seminars in Hematology. WB Saunders, 2023.}}. גברים מהווים כ-55 עד 60 אחוזים מהמאובחנים. רוב החולים מגיבים לטיפול בקו ראשון, והישרדות החולים חמש שנים לאחר האבחון היא מעל 60 אחוזים, ונמצאת בעליה עם כניסת טיפולים חדשים{{הערה|שם=הערה2| National Cancer Institute. "Cancer Stat Facts: NHL—Diffuse large B‐cell lymphoma (DLBCL)." (accessed at https://seer.cancer.gov/statfacts/html/dlbcl.html on 1/3/2025)}}.

[[קובץ:לימפומה פוליקולרית1.png|מרכז|600 פיקסלים|'''איור 1: סיווג הלימפומות- לימפומה של תאי B גדולים היא הלימפומה השכיחה מהלימפומות הסוערות.''']]הודג'קין=Hodgkin

אינדולנטי=Indolent

==אטיולוגיה==
ברוב המקרים לא ניתן לזהות אטיולוגיה (Etiology) ברורה להתפתחות המחלה. עם זאת, לעיתים ישנן לימפומות אינדולטיות שעוברות התמרה (טרנספורמציה) ל-[[DLBCL]]. הלימפומות האינדולנטיות יכולות להיות קשורות למצב של דלקת כרונית, כמו זו הנגרמת עקב החיידק [[Helicobacter Pylori]] בקיבה. בנוסף, DLBCL ידועה כקשורה לווירוסים שונים, כגון [[HIV]]{{כ}} (Human Immunodeficiency Virus) או [[EBV]]{{כ}} ( Epstein–Barr Virus). גם חשיפה לרעלנים שונים יכולה להיות קשורה להתפתחות המחלה. עם התפתחות המידע הגנטי (genetic) הקשור להתפתחות המחלה, המיון של תתי הסוגים של LBCL משתפר, וב-2022 פורסם עדכון חדש של תתי הסוגים לפי ה-World Health Organization {{כ}}(WHO) (ראו טבלה 1){{הערה|שם=הערה3| Alaggio, R., Amador, C., Anagnostopoulos, I. et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms. Leukemia 36, 1720–1748 (2022). }}. כפי שיוסבר בהמשך, תתי סוגים אלו משפיעים על הבחירה בטיפול, וכן על הפרוגנוזה.

'''טבלה 1 - תתי הסוגים של Large B Cell Lymphoma, מבוסס על שיטת המיון של WHO מ-2022'''

{| class="wikitable" dir="ltr"

! Large B-cell lymphomas
|-
| Diffuse large B-cell lymphoma, NOS
|-
| T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma
|-
| Diffuse large B-cell lymphoma/ high grade B-cell lymphoma with MYC and BCL2 rearrangements
|-
| ALK-positive large B-cell lymphoma
|-
| Large B-cell lymphoma with IRF4 rearrangement
|-
| High-grade B-cell lymphoma with 11q aberrations
|-
| Lymphomatoid granulomatosis
|-
| EBV-positive diffuse large B-cell lymphoma
|-
| Diffuse large B-cell lymphoma associated with chronic inflammation
|-
| Fibrin-associated large B-cell lymphoma
|-
| Fluid overload-associated large B-cell lymphoma
|-
| Plasmablastic lymphoma
|-
| Primary large B-cell lymphoma of immune-privileged sites
|-
| Primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, leg type
|-
| Intravascular large B-cell lymphoma
|-
| Primary mediastinal large B-cell lymphoma
|-
| Mediastinal grey zone lymphoma
|-
| High-grade B-cell lymphoma, NOS
|-
| Transformations of indolent B-cell lymphomas
|}
NOS{{כ}}=Not Otherwise Specified

==קליניקה==
לימפומות אגרסיביות מתאפיינות בהתפתחות מהירה, בתוך שבועות או חודשים, ובדך כלל מאופיינות עקב לחץ על איברים הגורם ל[[כאב]], [[חולשה]] ו[[עייפות]] עקב ירידה ב[[ספירת דם - Complete blood count|ספירות דם]] ופעילות לא תקינה של המערכת החיסונית (immune system), או תסמיני B. תסמיני B כוללים לפחות אחד מהנזכרים לעיל: [[חום]] מעל 38 מעלות Celsius לפחות במשך חודש, [[הזעות לילה]] משמעותיות או [[ירידה במשקל]] לא מכוונת של 10 אחוזים במשך 6 חודשים הסמוכים למועד הבדיקה.

ללא טיפול, לימפומה מסוג LBCL מתקדמת עד לסיכון חיי המטופל, ולכן מקובל לטפל בכל החולים, בניגוד ללימפומות אינדולנטיות (זוחלניות) כגון [[לימפומה פוליקולרית]] (Follicular), בהן ניתן לעקוב ולטפל רק כאשר המחלה מתקדמת.

==אבחנה==
החשד ללימפומה עולה בדרך כלל כאשר נימוש גוש שגדל בקצב מהיר יחסית, או מופיעים כאבים שמובילים להדמיה. האבחנה מתבצעת על ידי ביופסיה של קשר לימפה, ועל מנת שניתן יהיה לראות את מבנה הבלוטה, לרוב מופנים המטופלים לביופסיה להוצאת קשר לימפה שלם או ביופסיה תחת הדמיה עם מחט חותכת (Tru-cut biopsy). מעבר לאבחנה עצמה, המתבצעת על ידי הסתכלות וצביעות אימונוהיסטוכימיות (Immunohistochemical), ניתן גם להגיע לתתי סוגים של DLBCL. הצביעות יכולות לעזור במיון ל-DLBCL מסוג germinal center, עם פרוגנוזה טובה יותר מתתי סוג אחרים, כגון activated B cell. כמו כן, ניתן לבדוק שינויים גנטיים של הגידול בדגימה, ובכך לאבחן תתי סוגים נוספים, כגון DLBCL מסוג Double Hit, בה יש אברציה בגנים (gene aberration){{כ}} MYC ו-BCL2.

על מנת לאבחן את שלב המחלה בעת גילויה, מבצעים [[PET-CT]] {{כ}}(Positron Emission Tomography–Computed Tomography). בשל הרגישות הגבוהה יחסית של PET-CT לגילוי מעורבות מח עצם, והיעדר השפעה על ההחלטות הטיפוליות, לרוב ב-LBCL לא נדרשת ביופסיית מח עצם{{הערה|שם=הערה4| Rutherford SC, Yin J, Pederson L, et al. Relevance of Bone Marrow Biopsies for Response Assessment in US National Cancer Institute National Clinical Trials Network Follicular Lymphoma Clinical Trials. J Clin Oncol. 2023 Jan 10;41(2):336-342. }}. במקביל, מתבצעות בדיקות דם שכוללות ספירת דם, כימיה כולל [[תפקודי כליות]], [[תפקודי כבד]], [[רמות סידן]] ו-[[LDH]] {{כ}}(Lactate Dehydrogenase), וכן סרולוגיות לווירוסים כגון [[הפטיטיס|Hepatitis]] (כולל בדיקה לשלילת חשיפת עבר) ו-HIV. מטופלים עם מאפייני מחלה המצביעים על סיכון מוגבר למעורבות מערכת העצבים, יעברו לרוב הדמיה מוחית ו[[ניקור מותני]] על מנת לשלול מעורבות. לעיתים ניתן לתת במהלך טיפולי הקו הראשון או מיד אחריהם טיפול מונע למניעת מעורבות מערכת העצבים במחלה, אם כי הועלה ספק ביעילות הטיפול המונע{{הערה|שם=הערה5| Orellana-Noia, Victor Manuel, et al. "Single-route CNS prophylaxis for aggressive non-Hodgkin lymphomas: real-world outcomes from 21 US academic institutions." Blood, The Journal of the American Society of Hematology 139.3 (2022): 413-423.}}.

עם קבלת האבחנה המדויקת, המטופל יופנה ל[[טיפול קו ראשון בלימפומה מפושטת של תאי B גדולים - Diffuse large B cell lymphoma - first line therapy|טיפול למחלה בקו ראשון]].

==שיקולים בבחירת טיפול בקו ראשון==
עם קבלת האבחנה, יש להעריך את יכולתו של המטופל לקבל טיפול כימו-אימונותרפי (Chemoimmunotherapy) אינטנסיבי. אם המטופל עם רמה תפקודית נמוכה, או שנראה כי לא ניתן לתת טיפול אינטנסיבי, ניתן לתת פרוטוקול פחות אגרסיבי, אשר חלקם הראו יעילות, בעיקר אצל חולים בגיל המבוגר{{הערה|שם=הערה6| Arcari, Annalisa, et al. "New treatment options in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma." Frontiers in Oncology 13 (2023): 1214026.}}. אופציה נוספת היא הפניה למחקר קליני עם טיפולים ביולוגים או אימונתרפיים, או החלטה על טיפול תומך בלבד.

רוב המטופלים יופנו לטיפול למטרת ריפוי, עם מספר אופציות, המבוססות בעיקר על תת-הסוג של המחלה כפי שנמצאה בביופסיה:
*טיפול ב-RCHOP{{כ}} ([[rituximab]], [[cyclophosphamide]], [[doxorubicin hydrochloride]] (hydroxydaunorubicin), [[vincristine sulfate]] (Oncovin), and [[prednisone]]). טיפול זה מהווה את טיפול הבחירה ב-LBCL בקו ראשון מעל ל 20 שנה{{הערה|שם=הערה7| Fu, Kai, et al. "Addition of rituximab to standard chemotherapy improves the survival of both the germinal center B-cell–like and non–germinal center B-cell–like subtypes of diffuse large B-cell lymphoma." Journal of Clinical Oncology 26.28 (2008): 4587-4594.}}. הוספת הנוגדן המונוקלונלי Rituximab הובילה לעלייה באחוזי ההפוגה והריפוי של החולים, והטיפול בדרך כלל נסבל היטב, וניתן פעם בשלושה שבועות למשך שישה מחזורים, לעיתים עם תוספת של שני מחזורי Rituximab לבד
*טיפול ב-[[Polatuzumab]] RCHP - הטיפול מבוסס על משלב ה-RCHOP, אך במקום אחת התרופות הכימותרפיות, ניתן נוגדן נוסף (Polatuzumab) שהוא נוגדן המצומד לכימותרפיה. טיפול זה הראה שיפור בהישרדות ללא מחלה (PFS, Progression Free Survival), אך עדיין לא בהישרדות הכללית{{הערה|שם=הערה8| Tilly, Hervé, et al. "Polatuzumab vedotin in previously untreated diffuse large B-cell lymphoma." New England Journal of Medicine 386.4 (2022): 351-363.}}. בתת-אנליזה של המחקר, נראה כי עיקר היתרון הוא אצל חולי DLBCL עם תת-הסוג activated B cell
*טיפולים אינטנסיביים יותר, כגון משלב Dose adjusted R-EPOCH - משלבים כימותרפיים (Rituximab, [[Etoposide]], Prednisolone, Vincristine, Cyclophosphamide, Doxorubicin) אלו ניתנים לרוב באשפוז, ומכילים תרופות רבות יותר, הניתנות לאורך יותר זמן. סדרות קטנות יחסית הראו תוצאות טובות יותר אצל חולים עם פרוגנוזה גרועה, כגון עם תת-הסוג Double hit lymphoma

==מעקב אחר המטופלים אחרי קו ראשון==
מקובל לעשות PET CT לאחר 3–4 מחזורי טיפול בקו ראשון. אם יש תגובה טובה לטיפול, עושים בדרך כלל PET CT נוסף בסיום הטיפולים, ובהמשך ממשיכים עם מעקב בלבד באמצעות בדיקות דם, ובדיקת המטופל על ידי המטולוג (hematologist) מדי מספר חודשים. לאחר כחמש שנים ללא חזרת המחלה, ניתן להגדיר ריפוי מלא. מטופלים אשר הגיבו לקו ראשון בתגובה חלקית בלבד, או שמחלתם חזרה במהלך המעקב, מופנים לקבלת טיפול בקו שני.

==שיקולים בבחירת טיפול בקו מתקדם==
מקובל היה לתת בקו שני טיפול כימותרפי אינטנסיבי, ובהמשך להתקדם להשתלת מח עצם עצמית. בטיפול זה, נאספים מראש תאי אב של המטופל, ולאחר מתן כימותרפיה במינון גבוה, מוחזרים למטופל על מנת לסייע בהתאוששות מח העצם. מספר מחקרים הראו תועלת משמעותית לטיפול CAR T בקו שני לעומת טיפול כימותרפי אינטנסיבי, הן מבחינת זמן ללא מחלה ובהישרדות המטופלים{{הערה|שם=הערה9| Locke, Frederick L., et al. "Axicabtagene ciloleucel as second-line therapy for large B-cell lymphoma." New England Journal of Medicine 386.7 (2022): 640-654.}}{{הערה|שם=הערה10| Abramson, Jeremy S., et al. "Lisocabtagene maraleucel as second-line therapy for large B-cell lymphoma: primary analysis of the phase 3 TRANSFORM study." Blood 141.14 (2023): 1675-1684.}}, והן באיכות החיים של המטופלים{{הערה|שם=הערה11| Elsawy, Mahmoud, et al. "Patient-reported outcomes in ZUMA-7, a phase 3 study of axicabtagene ciloleucel in second-line large B-cell lymphoma." Blood, The Journal of the American Society of Hematology 140.21 (2022): 2248-2260.}}.

נכון לסוף 2024 מאושר בסל הבריאות התכשיר [[axicabtagene ciloleucel]], או [[Yescarta]] בשמו המסחרי, לטיפול בקו שני אצל חולים שמחלתם חזרה בתוך שנה מקו הטיפול הראשון.

בסל 2025 נוסף לסל לקו שני גם [[Lisocabtagene maraleucel]] (Liso-cel CAR-T) (שם מסחרי [[Breyanzi]]).

גם בקווים מתקדמים יותר הכימותרפיה מפנה את מקומה לטיפולים בתחום הטיפולים ממוקדי המטרה והאימונותרפיה, עם כניסת אפשרויות כגון נוגדנים דו-ראשיים (Bispecific antibodies), נוגדנים מצומדים ועוד שיפורטו להלן.

==האפשרויות לטיפולים בקווים מתקדמים==
===טיפולי CAR T ===
{{הפניה לערך מורחב|מחלות המטואונקולוגיות - טיפול אימונותרפי בתאי T מהונדסים עם קולטן כימרי - Immunotherapy with chimeric antigen receptor T cells (CAR-T)}}
בטכנולוגיה זו נאספים תאי T של המטופל, ועוברים במעבדה הנדסה גנטית באמצעות וירוסים מהונדסים, הגורמים לביטוי קולטן כימרי. קולטן זה מזהה מטרה על תאי הגידול, ומשפעל את תאי ה-T כנגד הגידול. התאים מתרבים, מתקיפים את הגידול, ויכולים להישאר בגוף חודשים ואף שנים לאחר הטיפול. לטיפול תופעות לוואי משמעותיות, על רקע השפעול החיסוני, ובדרך כלל נדרש אשפוז של מספר שבועות להשגחה ושליטה בתופעות הלוואי. כאמור, טיפולים ב - CAR-T מאושרים למתן בסל הבריאות בישראל, עבור מטופלים עם DLBCL.

ישנם מחקרים בעולם על הקדמת הטיפול אף לקו ראשון בעיקר בחולים עם מדדים פרוגנוסטים גרועים, שהסבירות שיגיבו לכימותרפיה נמוכה.

===נוגדנים דו-ראשיים (ביספציפיים)===
נוגדנים דו ראשיים מזהים קולטן על תאי הגידול, ומצד שני מטרה על תאי T בגוף. בכך, הם מצמידים תאי T לתאי הגידול וגורמים להפעלתם נגד תאי הגידול. היתרון של טיפולים אלו הוא שהם "מוצר מדף" זמינים יותר ואין צורך ליצרם עבור כל מטופל. עם זאת, יש לתת את הטיפול במשך חודשים רבים, ולעיתים אף ללא הגבלת זמן, בניגוד ל-CAR T הניתן באופן חד פעמי.

תכשירים אלו מאושרים מקו שלישי ומעלה, לאחר שנצפו תגובות אצל אחוזים ניכרים של החולים בקו מתקדם{{הערה|שם=הערה12| Falchi, Lorenzo, Santosha A. Vardhana, and Gilles A. Salles. "Bispecific antibodies for the treatment of B-cell lymphoma: promises, unknowns, and opportunities." Blood 141.5 (2023): 467-480.}}. מתקיימים מחקרים הבודקים מתן מוקדם יותר, ואף שילובם בקו ראשון.

===נוגדנים מצומדי תרופה (Antibody-drug conjugates)===
מדובר בנוגדנים כנגד מטרה על הגידול, המחוברים לכימותרפיה המשוחררת כאשר הנוגדן מוכנס לתא על ידי תא הגידול. נוגדנים אלו, ובפרט [[Polatuzumab vedotin]], מהווים אופציה נוספת לטיפול בלימפומה מתקדמת, ולרוב משולבים עם כימותרפיה.

==פרוגנוזה==
עם התקדמות הטיפולים - הפרוגנוזה של חולי DLBCL השתפרה, מכ-50 אחוזים הבראה בעידן הכימותרפיה כשיטת הטיפול היחידה, ל 70 עד 80 אחוזים. הפרוגנוזה משתנה לפי מאפיינים קליניים, כגון גיל, רמת LDH, שלב המחלה, מצב תפקודי, והימצאות יותר מאתר אקסטרה-נודלי (extra-nodal) בזמן האבחנה. מדדים אלו מרכיבים את המדד הפרוגנוסטי International Prognostic Index{{כ}} (ІΡI), שפותח בשנות ה-90 של המאה ה-20. בהמשך המדד שוכלל, ופותחו מספר גרסאות שתלויות בגיל החולה, ומדדים קליניים נוספים.

בנוסף, שינויים גנטיים בעת האבחנה עוזרים למיון פרוגנוסטי משופר. תחום זה מתפתח באופן מהיר, ובקליניקה מקובל לעיתים קרובות לקבוע את הטיפול לפי המדדים הפרוגנוסטיים הגנטיים. לדוגמה, ניתן לחלק את ה-DLBCL לשתי קבוצות: תת-הסוג Germinal center B cell type ותת הסוג activated B cell, שנמצא עם פרוגנוזה פחות טובה. בנוסף, שינויים גנטיים בגנים כגון MYC ו-BCL2 משפיעים מאוד על הפרוגנוזה. בהתאם, גם שיטות המיון של תתי-הסוגים של DLBCL משתנות על מנת להתאים לשינויים אלו (טבלה 1). סביר כי המדדים הפרוגנוסטים ימשיכו להתפתח ולהיות מדויקים יותר בשנים הקרובות, הן בשל הידע הרבה הנצבר על השפעת המאפיינים הגנטיים על התנהגות המחלה, והן בשל הטיפול החדשים שנכנסים לשימוש אצל חולים רבים.

==ביבליוגרפיה==
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}

==קישורים חיצוניים==
*[https://halil.org.il/לימפומה/?gad_source=1&gclid=Cj0KCQiA88a5BhDPARIsAFj595hsFH5HhauG3TYmmmH6x1VmERrCY70a9XnPPYt6mbztuxTW3bn04LgaAnNlEALw_wcB עמותת חליל האור - עמותת חולי סרטן הדם בישראל]
*[https://www.cancer.org.il/articles/5911/ האגודה למלחמה בסרטן - לימפומה]
*[https://www.facebook.com/groups/lymphomamdanswer קבוצת פייסבוק בנושא לימפומה] (באנגלית)

{{ייחוס|ד"ר אורי גרינבוים, רופא מומחה בהמטולוגיה, מנהל השירות לטיפולים תאיים בסרטן, המרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה}}

'''מוגש כשירות לציבור בחסות חברת גיליאד, ללא מעורבות בתכנים. המידע אינו מהווה המלצה לטיפול רפואי או תחליף להתייעצות עם רופא. בלחיצה על הקישור מטה, תועבר לאתר של חברת גיליאד.'''
<div align="center">
[https://car-t.co.il/?utm_source=wikirefua&utm_medium=banner&utm_campaign=general2024&utm_term=970x90&utm_content=970x90 '''לחץ כאן''']
<div/>

[[קטגוריה:אונקולוגיה]]
[[קטגוריה:המטולוגיה]]
[[קטגוריה:פנימית]]

לימפומה של תאי B גדולים - Large B cell lymphoma

2025-02-25T14:26:50Z

לי אמזלג: שינוי טקסט

'''מוגש כשירות לציבור בחסות חברת גיליאד, ללא מעורבות בתכנים. המידע אינו מהווה המלצה לטיפול רפואי או תחליף להתייעצות עם רופא. בלחיצה על הקישור מטה, תועבר לאתר של חברת גיליאד.'''<div align="center">
[https://car-t.co.il/?utm_source=wikirefua&utm_medium=banner&utm_campaign=general2024&utm_term=970x90&utm_content=970x90 '''לחץ כאן''']
{{מחלה
|תמונה=DLBCL1.png
|כיתוב תמונה=הגדלה מיקרוסקופית של לימפומה של תאי B גדולים, המראה את הפיזור הדיפוזי האופייני של התאים המעניק למחלה את שמה.
|שם עברי=לימפומה של תאי B גדולים
|שם לועזי= Large B Cell Lymphoma
|שמות נוספים=לימפומה מפושטת של תאי B
|ICD-10={{ICD10|C|83|3}}
|ICD-9={{ICD9|200.7}}
|MeSH=D016403
|יוצר הערך=ד"ר אורי גרינבוים
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|לימפומה}}
==מבוא==
[[לימפומה של תאי B גדולים]] (Large B Cell Lymphoma ,LBCL) היא ה[[לימפומה]] הסוערת (אגרסיבית) השכיחה ביותר. האבחנה נעשית לרוב בשל גוש שמתגלה, הפרעות בבדיקות דם, או כאבים הנגרמים ממסת המחלה. המחלה מאובחנת ב[[ביופסיה]] (Biopsy), הנותנת גם מאפיינים המסייעים לקביעת הפרוגנוזה (Prognosis) והטיפול המומלץ. בעוד שבקו ראשון מקובל לתת משלב של [[כימותרפיה]] עם טיפול בנוגדנים חד-שבטיים (monoclonal antibodies), בקווים מתקדמים נוספו אפשרויות טיפול מגוונות כגון טיפולי CAR T{{כ}} (Chimeric Antigen Receptor T-lymphocytes), טיפולים בנוגדנים דו-ראשיים, וטיפולים נוספים, המחליפים בהדרגה את הכימותרפיה ו[[השתלת מח עצם]] עצמית שהיו מקובלות. הפרוגנוזה לרוב טובה, ורוב המטופלים מגיבים לטיפולים ויכולים להגיע להפוגה וריפוי מלא.

==אפידמיולוגיה==
לימפומה מסוג LBCL היא השכיחה מקבוצת הלימפומות הסוערות. הגיל חציוני באבחנה הוא 67, והיא מהווה כ-30 עד 50 אחוזים מכלל הלימפומות (איור 1){{הערה|שם=הערה1| Wang, Sophia S. "Epidemiology and Etiology of Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL)." Seminars in Hematology. WB Saunders, 2023.}}. גברים מהווים כ-55 עד 60 אחוזים מהמאובחנים. רוב החולים מגיבים לטיפול בקו ראשון, והישרדות החולים חמש שנים לאחר האבחון היא מעל 60 אחוזים, ונמצאת בעליה עם כניסת טיפולים חדשים{{הערה|שם=הערה2| National Cancer Institute. "Cancer Stat Facts: NHL—Diffuse large B‐cell lymphoma (DLBCL)." (accessed at https://seer.cancer.gov/statfacts/html/dlbcl.html on 1/3/2025)}}.

[[קובץ:לימפומה פוליקולרית1.png|מרכז|600 פיקסלים|'''איור 1: סיווג הלימפומות- לימפומה של תאי B גדולים היא הלימפומה השכיחה מהלימפומות הסוערות.''']]הודג'קין=Hodgkin

אינדולנטי=Indolent

==אטיולוגיה==
ברוב המקרים לא ניתן לזהות אטיולוגיה (Etiology) ברורה להתפתחות המחלה. עם זאת, לעיתים ישנן לימפומות אינדולטיות שעוברות התמרה (טרנספורמציה) ל-[[DLBCL]]. הלימפומות האינדולנטיות יכולות להיות קשורות למצב של דלקת כרונית, כמו זו הנגרמת עקב החיידק [[Helicobacter Pylori]] בקיבה. בנוסף, DLBCL ידועה כקשורה לווירוסים שונים, כגון [[HIV]]{{כ}} (Human Immunodeficiency Virus) או [[EBV]]{{כ}} ( Epstein–Barr Virus). גם חשיפה לרעלנים שונים יכולה להיות קשורה להתפתחות המחלה. עם התפתחות המידע הגנטי (genetic) הקשור להתפתחות המחלה, המיון של תתי הסוגים של LBCL משתפר, וב-2022 פורסם עדכון חדש של תתי הסוגים לפי ה-World Health Organization {{כ}}(WHO) (ראו טבלה 1){{הערה|שם=הערה3| Alaggio, R., Amador, C., Anagnostopoulos, I. et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms. Leukemia 36, 1720–1748 (2022). }}. כפי שיוסבר בהמשך, תתי סוגים אלו משפיעים על הבחירה בטיפול, וכן על הפרוגנוזה.

'''טבלה 1 - תתי הסוגים של Large B Cell Lymphoma, מבוסס על שיטת המיון של WHO מ-2022'''

{| class="wikitable" dir="ltr"

! Large B-cell lymphomas
|-
| Diffuse large B-cell lymphoma, NOS
|-
| T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma
|-
| Diffuse large B-cell lymphoma/ high grade B-cell lymphoma with MYC and BCL2 rearrangements
|-
| ALK-positive large B-cell lymphoma
|-
| Large B-cell lymphoma with IRF4 rearrangement
|-
| High-grade B-cell lymphoma with 11q aberrations
|-
| Lymphomatoid granulomatosis
|-
| EBV-positive diffuse large B-cell lymphoma
|-
| Diffuse large B-cell lymphoma associated with chronic inflammation
|-
| Fibrin-associated large B-cell lymphoma
|-
| Fluid overload-associated large B-cell lymphoma
|-
| Plasmablastic lymphoma
|-
| Primary large B-cell lymphoma of immune-privileged sites
|-
| Primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, leg type
|-
| Intravascular large B-cell lymphoma
|-
| Primary mediastinal large B-cell lymphoma
|-
| Mediastinal grey zone lymphoma
|-
| High-grade B-cell lymphoma, NOS
|-
| Transformations of indolent B-cell lymphomas
|}
NOS{{כ}}=Not Otherwise Specified

==קליניקה==
לימפומות אגרסיביות מתאפיינות בהתפתחות מהירה, בתוך שבועות או חודשים, ובדך כלל מאופיינות עקב לחץ על איברים הגורם ל[[כאב]], [[חולשה]] ו[[עייפות]] עקב ירידה ב[[ספירת דם - Complete blood count|ספירות דם]] ופעילות לא תקינה של המערכת החיסונית (immune system), או תסמיני B. תסמיני B כוללים לפחות אחד מהנזכרים לעיל: [[חום]] מעל 38 מעלות Celsius לפחות במשך חודש, [[הזעות לילה]] משמעותיות או [[ירידה במשקל]] לא מכוונת של 10 אחוזים במשך 6 חודשים הסמוכים למועד הבדיקה.

ללא טיפול, לימפומה מסוג LBCL מתקדמת עד לסיכון חיי המטופל, ולכן מקובל לטפל בכל החולים, בניגוד ללימפומות אינדולנטיות (זוחלניות) כגון [[לימפומה פוליקולרית]] (Follicular), בהן ניתן לעקוב ולטפל רק כאשר המחלה מתקדמת.

==אבחנה==
החשד ללימפומה עולה בדרך כלל כאשר נימוש גוש שגדל בקצב מהיר יחסית, או מופיעים כאבים שמובילים להדמיה. האבחנה מתבצעת על ידי ביופסיה של קשר לימפה, ועל מנת שניתן יהיה לראות את מבנה הבלוטה, לרוב מופנים המטופלים לביופסיה להוצאת קשר לימפה שלם או ביופסיה תחת הדמיה עם מחט חותכת (Tru-cut biopsy). מעבר לאבחנה עצמה, המתבצעת על ידי הסתכלות וצביעות אימונוהיסטוכימיות (Immunohistochemical), ניתן גם להגיע לתתי סוגים של DLBCL. הצביעות יכולות לעזור במיון ל-DLBCL מסוג germinal center, עם פרוגנוזה טובה יותר מתתי סוג אחרים, כגון activated B cell. כמו כן, ניתן לבדוק שינויים גנטיים של הגידול בדגימה, ובכך לאבחן תתי סוגים נוספים, כגון DLBCL מסוג Double Hit, בה יש אברציה בגנים (gene aberration){{כ}} MYC ו-BCL2.

על מנת לאבחן את שלב המחלה בעת גילויה, מבצעים [[PET-CT]] {{כ}}(Positron Emission Tomography–Computed Tomography). בשל הרגישות הגבוהה יחסית של PET-CT לגילוי מעורבות מח עצם, והיעדר השפעה על ההחלטות הטיפוליות, לרוב ב-LBCL לא נדרשת ביופסיית מח עצם{{הערה|שם=הערה4| Rutherford SC, Yin J, Pederson L, et al. Relevance of Bone Marrow Biopsies for Response Assessment in US National Cancer Institute National Clinical Trials Network Follicular Lymphoma Clinical Trials. J Clin Oncol. 2023 Jan 10;41(2):336-342. }}. במקביל, מתבצעות בדיקות דם שכוללות ספירת דם, כימיה כולל [[תפקודי כליות]], [[תפקודי כבד]], [[רמות סידן]] ו-[[LDH]] {{כ}}(Lactate Dehydrogenase), וכן סרולוגיות לווירוסים כגון [[הפטיטיס|Hepatitis]] (כולל בדיקה לשלילת חשיפת עבר) ו-HIV. מטופלים עם מאפייני מחלה המצביעים על סיכון מוגבר למעורבות מערכת העצבים, יעברו לרוב הדמיה מוחית ו[[ניקור מותני]] על מנת לשלול מעורבות. לעיתים ניתן לתת במהלך טיפולי הקו הראשון או מיד אחריהם טיפול מונע למניעת מעורבות מערכת העצבים במחלה, אם כי הועלה ספק ביעילות הטיפול המונע{{הערה|שם=הערה5| Orellana-Noia, Victor Manuel, et al. "Single-route CNS prophylaxis for aggressive non-Hodgkin lymphomas: real-world outcomes from 21 US academic institutions." Blood, The Journal of the American Society of Hematology 139.3 (2022): 413-423.}}.

עם קבלת האבחנה המדויקת, המטופל יופנה ל[[טיפול קו ראשון בלימפומה מפושטת של תאי B גדולים - Diffuse large B cell lymphoma - first line therapy|טיפול למחלה בקו ראשון]].

==שיקולים בבחירת טיפול בקו ראשון==
עם קבלת האבחנה, יש להעריך את יכולתו של המטופל לקבל טיפול כימו-אימונותרפי (Chemoimmunotherapy) אינטנסיבי. אם המטופל עם רמה תפקודית נמוכה, או שנראה כי לא ניתן לתת טיפול אינטנסיבי, ניתן לתת פרוטוקול פחות אגרסיבי, אשר חלקם הראו יעילות, בעיקר אצל חולים בגיל המבוגר{{הערה|שם=הערה6| Arcari, Annalisa, et al. "New treatment options in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma." Frontiers in Oncology 13 (2023): 1214026.}}. אופציה נוספת היא הפניה למחקר קליני עם טיפולים ביולוגים או אימונתרפיים, או החלטה על טיפול תומך בלבד.

רוב המטופלים יופנו לטיפול למטרת ריפוי, עם מספר אופציות, המבוססות בעיקר על תת-הסוג של המחלה כפי שנמצאה בביופסיה:
*טיפול ב-RCHOP{{כ}} ([[rituximab]], [[cyclophosphamide]], [[doxorubicin hydrochloride]] (hydroxydaunorubicin), [[vincristine sulfate]] (Oncovin), and [[prednisone]]). טיפול זה מהווה את טיפול הבחירה ב-LBCL בקו ראשון מעל ל 20 שנה{{הערה|שם=הערה7| Fu, Kai, et al. "Addition of rituximab to standard chemotherapy improves the survival of both the germinal center B-cell–like and non–germinal center B-cell–like subtypes of diffuse large B-cell lymphoma." Journal of Clinical Oncology 26.28 (2008): 4587-4594.}}. הוספת הנוגדן המונוקלונלי Rituximab הובילה לעלייה באחוזי ההפוגה והריפוי של החולים, והטיפול בדרך כלל נסבל היטב, וניתן פעם בשלושה שבועות למשך שישה מחזורים, לעיתים עם תוספת של שני מחזורי Rituximab לבד
*טיפול ב-[[Polatuzumab]] RCHP - הטיפול מבוסס על משלב ה-RCHOP, אך במקום אחת התרופות הכימותרפיות, ניתן נוגדן נוסף (Polatuzumab) שהוא נוגדן המצומד לכימותרפיה. טיפול זה הראה שיפור בהישרדות ללא מחלה (PFS, Progression Free Survival), אך עדיין לא בהישרדות הכללית{{הערה|שם=הערה8| Tilly, Hervé, et al. "Polatuzumab vedotin in previously untreated diffuse large B-cell lymphoma." New England Journal of Medicine 386.4 (2022): 351-363.}}. בתת-אנליזה של המחקר, נראה כי עיקר היתרון הוא אצל חולי DLBCL עם תת-הסוג activated B cell
*טיפולים אינטנסיביים יותר, כגון משלב Dose adjusted R-EPOCH - משלבים כימותרפיים (Rituximab, [[Etoposide]], Prednisolone, Vincristine, Cyclophosphamide, Doxorubicin) אלו ניתנים לרוב באשפוז, ומכילים תרופות רבות יותר, הניתנות לאורך יותר זמן. סדרות קטנות יחסית הראו תוצאות טובות יותר אצל חולים עם פרוגנוזה גרועה, כגון עם תת-הסוג Double hit lymphoma

==מעקב אחר המטופלים אחרי קו ראשון==
מקובל לעשות PET CT לאחר 3–4 מחזורי טיפול בקו ראשון. אם יש תגובה טובה לטיפול, עושים בדרך כלל PET CT נוסף בסיום הטיפולים, ובהמשך ממשיכים עם מעקב בלבד באמצעות בדיקות דם, ובדיקת המטופל על ידי המטולוג (hematologist) מדי מספר חודשים. לאחר כחמש שנים ללא חזרת המחלה, ניתן להגדיר ריפוי מלא. מטופלים אשר הגיבו לקו ראשון בתגובה חלקית בלבד, או שמחלתם חזרה במהלך המעקב, מופנים לקבלת טיפול בקו שני.

==שיקולים בבחירת טיפול בקו מתקדם==
מקובל היה לתת בקו שני טיפול כימותרפי אינטנסיבי, ובהמשך להתקדם להשתלת מח עצם עצמית. בטיפול זה, נאספים מראש תאי אב של המטופל, ולאחר מתן כימותרפיה במינון גבוה, מוחזרים למטופל על מנת לסייע בהתאוששות מח העצם. מספר מחקרים הראו תועלת משמעותית לטיפול CAR T בקו שני לעומת טיפול כימותרפי אינטנסיבי, הן מבחינת זמן ללא מחלה ובהישרדות המטופלים{{הערה|שם=הערה9| Locke, Frederick L., et al. "Axicabtagene ciloleucel as second-line therapy for large B-cell lymphoma." New England Journal of Medicine 386.7 (2022): 640-654.}}{{הערה|שם=הערה10| Abramson, Jeremy S., et al. "Lisocabtagene maraleucel as second-line therapy for large B-cell lymphoma: primary analysis of the phase 3 TRANSFORM study." Blood 141.14 (2023): 1675-1684.}}, והן באיכות החיים של המטופלים{{הערה|שם=הערה11| Elsawy, Mahmoud, et al. "Patient-reported outcomes in ZUMA-7, a phase 3 study of axicabtagene ciloleucel in second-line large B-cell lymphoma." Blood, The Journal of the American Society of Hematology 140.21 (2022): 2248-2260.}}.

נכון לסוף 2024 מאושר בסל הבריאות התכשיר [[axicabtagene ciloleucel]], או [[Yescarta]] בשמו המסחרי, לטיפול בקו שני אצל חולים שמחלתם חזרה בתוך שנה מקו הטיפול הראשון.

בסל 2025 נוסף לסל לקו שני גם [[Lisocabtagene maraleucel]] (Liso-cel CAR-T) (שם מסחרי [[Breyanzi]]).

גם בקווים מתקדמים יותר הכימותרפיה מפנה את מקומה לטיפולים בתחום הטיפולים ממוקדי המטרה והאימונותרפיה, עם כניסת אפשרויות כגון נוגדנים דו-ראשיים (Bispecific antibodies), נוגדנים מצומדים ועוד שיפורטו להלן.

==האפשרויות לטיפולים בקווים מתקדמים==
===טיפולי CAR T ===
{{הפניה לערך מורחב|מחלות המטואונקולוגיות - טיפול אימונותרפי בתאי T מהונדסים עם קולטן כימרי - Immunotherapy with chimeric antigen receptor T cells (CAR-T)}}
בטכנולוגיה זו נאספים תאי T של המטופל, ועוברים במעבדה הנדסה גנטית באמצעות וירוסים מהונדסים, הגורמים לביטוי קולטן כימרי. קולטן זה מזהה מטרה על תאי הגידול, ומשפעל את תאי ה-T כנגד הגידול. התאים מתרבים, מתקיפים את הגידול, ויכולים להישאר בגוף חודשים ואף שנים לאחר הטיפול. לטיפול תופעות לוואי משמעותיות, על רקע השפעול החיסוני, ובדרך כלל נדרש אשפוז של מספר שבועות להשגחה ושליטה בתופעות הלוואי. כאמור, טיפולים ב - CAR-T מאושרים למתן בסל הבריאות בישראל, עבור מטופלים עם DLBCL.
ישנם מחקרים בעולם על הקדמת הטיפול אף לקו ראשון בעיקר בחולים עם מדדים פרוגנוסטים גרועים, שהסבירות שיגיבו לכימותרפיה נמוכה.

===נוגדנים דו-ראשיים (ביספציפיים)===
נוגדנים דו ראשיים מזהים קולטן על תאי הגידול, ומצד שני מטרה על תאי T בגוף. בכך, הם מצמידים תאי T לתאי הגידול וגורמים להפעלתם נגד תאי הגידול. היתרון של טיפולים אלו הוא שהם "מוצר מדף" זמינים יותר ואין צורך ליצרם עבור כל מטופל. עם זאת, יש לתת את הטיפול במשך חודשים רבים, ולעיתים אף ללא הגבלת זמן, בניגוד ל-CAR T הניתן באופן חד פעמי.

תכשירים אלו מאושרים מקו שלישי ומעלה, לאחר שנצפו תגובות אצל אחוזים ניכרים של החולים בקו מתקדם{{הערה|שם=הערה12| Falchi, Lorenzo, Santosha A. Vardhana, and Gilles A. Salles. "Bispecific antibodies for the treatment of B-cell lymphoma: promises, unknowns, and opportunities." Blood 141.5 (2023): 467-480.}}. מתקיימים מחקרים הבודקים מתן מוקדם יותר, ואף שילובם בקו ראשון.

===נוגדנים מצומדי תרופה (Antibody-drug conjugates)===
מדובר בנוגדנים כנגד מטרה על הגידול, המחוברים לכימותרפיה המשוחררת כאשר הנוגדן מוכנס לתא על ידי תא הגידול. נוגדנים אלו, ובפרט [[Polatuzumab vedotin]], מהווים אופציה נוספת לטיפול בלימפומה מתקדמת, ולרוב משולבים עם כימותרפיה.

==פרוגנוזה==
עם התקדמות הטיפולים - הפרוגנוזה של חולי DLBCL השתפרה, מכ-50 אחוזים הבראה בעידן הכימותרפיה כשיטת הטיפול היחידה, ל 70 עד 80 אחוזים. הפרוגנוזה משתנה לפי מאפיינים קליניים, כגון גיל, רמת LDH, שלב המחלה, מצב תפקודי, והימצאות יותר מאתר אקסטרה-נודלי (extra-nodal) בזמן האבחנה. מדדים אלו מרכיבים את המדד הפרוגנוסטי International Prognostic Index{{כ}} (ІΡI), שפותח בשנות ה-90 של המאה ה-20. בהמשך המדד שוכלל, ופותחו מספר גרסאות שתלויות בגיל החולה, ומדדים קליניים נוספים.

בנוסף, שינויים גנטיים בעת האבחנה עוזרים למיון פרוגנוסטי משופר. תחום זה מתפתח באופן מהיר, ובקליניקה מקובל לעיתים קרובות לקבוע את הטיפול לפי המדדים הפרוגנוסטיים הגנטיים. לדוגמה, ניתן לחלק את ה-DLBCL לשתי קבוצות: תת-הסוג Germinal center B cell type ותת הסוג activated B cell, שנמצא עם פרוגנוזה פחות טובה. בנוסף, שינויים גנטיים בגנים כגון MYC ו-BCL2 משפיעים מאוד על הפרוגנוזה. בהתאם, גם שיטות המיון של תתי-הסוגים של DLBCL משתנות על מנת להתאים לשינויים אלו (טבלה 1). סביר כי המדדים הפרוגנוסטים ימשיכו להתפתח ולהיות מדויקים יותר בשנים הקרובות, הן בשל הידע הרבה הנצבר על השפעת המאפיינים הגנטיים על התנהגות המחלה, והן בשל הטיפול החדשים שנכנסים לשימוש אצל חולים רבים.

==ביבליוגרפיה==
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}

==קישורים חיצוניים==
*[https://halil.org.il/לימפומה/?gad_source=1&gclid=Cj0KCQiA88a5BhDPARIsAFj595hsFH5HhauG3TYmmmH6x1VmERrCY70a9XnPPYt6mbztuxTW3bn04LgaAnNlEALw_wcB עמותת חליל האור - עמותת חולי סרטן הדם בישראל]
*[https://www.cancer.org.il/articles/5911/ האגודה למלחמה בסרטן - לימפומה]
*[https://www.facebook.com/groups/lymphomamdanswer קבוצת פייסבוק בנושא לימפומה] (באנגלית)

{{ייחוס|ד"ר אורי גרינבוים, רופא מומחה בהמטולוגיה, מנהל השירות לטיפולים תאיים בסרטן, המרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה}}

'''מוגש כשירות לציבור בחסות חברת גיליאד, ללא מעורבות בתכנים. המידע אינו מהווה המלצה לטיפול רפואי או תחליף להתייעצות עם רופא. בלחיצה על הקישור מטה, תועבר לאתר של חברת גיליאד.'''
<div align="center">
[https://car-t.co.il/?utm_source=wikirefua&utm_medium=banner&utm_campaign=general2024&utm_term=970x90&utm_content=970x90 '''לחץ כאן''']
<div/>

[[קטגוריה:אונקולוגיה]]
[[קטגוריה:המטולוגיה]]
[[קטגוריה:פנימית]]

לימפומה של תאי B גדולים - Large B cell lymphoma

2025-02-25T12:14:26Z

לי אמזלג: הוספת חסות

'''מוגש כשירות לציבור בחסות חברת גיליאד, ללא מעורבות בתכנים. המידע אינו מהווה המלצה לטיפול רפואי או תחליף להתייעצות עם רופא. בלחיצה על הקישור מטה, תועבר לאתר של חברת גיליאד.'''<div align="center">
[https://car-t.co.il/?utm_source=wikirefua&utm_medium=banner&utm_campaign=general2024&utm_term=970x90&utm_content=970x90 '''לחץ כאן''']
{{מחלה
|תמונה=DLBCL1.png
|כיתוב תמונה=הגדלה מיקרוסקופית של לימפומה של תאי B גדולים, המראה את הפיזור הדיפוזי האופייני של התאים המעניק למחלה את שמה.
|שם עברי=לימפומה של תאי B גדולים
|שם לועזי= Large B Cell Lymphoma
|שמות נוספים=לימפומה מפושטת של תאי B
|ICD-10={{ICD10|C|83|3}}
|ICD-9={{ICD9|200.7}}
|MeSH=D016403
|יוצר הערך=ד"ר אורי גרינבוים
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|לימפומה}}
==מבוא==
[[לימפומה של תאי B גדולים]] (Large B Cell Lymphoma ,LBCL) היא ה[[לימפומה]] הסוערת (אגרסיבית) השכיחה ביותר. האבחנה נעשית לרוב בשל גוש שמתגלה, הפרעות בבדיקות דם, או כאבים הנגרמים ממסת המחלה. המחלה מאובחנת ב[[ביופסיה]] (Biopsy), הנותנת גם מאפיינים המסייעים לקביעת הפרוגנוזה (Prognosis) והטיפול המומלץ. בעוד שבקו ראשון מקובל לתת משלב של [[כימותרפיה]] עם טיפול בנוגדנים חד-שבטיים (monoclonal antibodies), בקווים מתקדמים נוספו אפשרויות טיפול מגוונות כגון טיפולי CAR T{{כ}} (Chimeric Antigen Receptor T-lymphocytes), טיפולים בנוגדנים דו-ראשיים, וטיפולים נוספים, המחליפים בהדרגה את הכימותרפיה ו[[השתלת מח עצם]] עצמית שהיו מקובלות. הפרוגנוזה לרוב טובה, ורוב המטופלים מגיבים לטיפולים ויכולים להגיע להפוגה וריפוי מלא.

==אפידמיולוגיה==
לימפומה מסוג LBCL היא השכיחה מקבוצת הלימפומות הסוערות. הגיל חציוני באבחנה הוא 67, והיא מהווה כ-30 עד 50 אחוזים מכלל הלימפומות (איור 1){{הערה|שם=הערה1| Wang, Sophia S. "Epidemiology and Etiology of Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL)." Seminars in Hematology. WB Saunders, 2023.}}. גברים מהווים כ-55 עד 60 אחוזים מהמאובחנים. רוב החולים מגיבים לטיפול בקו ראשון, והישרדות החולים חמש שנים לאחר האבחון היא מעל 60 אחוזים, ונמצאת בעליה עם כניסת טיפולים חדשים{{הערה|שם=הערה2| National Cancer Institute. "Cancer Stat Facts: NHL—Diffuse large B‐cell lymphoma (DLBCL)." (accessed at https://seer.cancer.gov/statfacts/html/dlbcl.html on 1/3/2025)}}.

[[קובץ:לימפומה פוליקולרית1.png|מרכז|600 פיקסלים|'''איור 1: סיווג הלימפומות- לימפומה של תאי B גדולים היא הלימפומה השכיחה מהלימפומות הסוערות.''']]הודג'קין=Hodgkin

אינדולנטי=Indolent

==אטיולוגיה==
ברוב המקרים לא ניתן לזהות אטיולוגיה (Etiology) ברורה להתפתחות המחלה. עם זאת, לעיתים ישנן לימפומות אינדולטיות שעוברות התמרה (טרנספורמציה) ל-[[DLBCL]]. הלימפומות האינדולנטיות יכולות להיות קשורות למצב של דלקת כרונית, כמו זו הנגרמת עקב החיידק [[Helicobacter Pylori]] בקיבה. בנוסף, DLBCL ידועה כקשורה לווירוסים שונים, כגון [[HIV]]{{כ}} (Human Immunodeficiency Virus) או [[EBV]]{{כ}} ( Epstein–Barr Virus). גם חשיפה לרעלנים שונים יכולה להיות קשורה להתפתחות המחלה. עם התפתחות המידע הגנטי (genetic) הקשור להתפתחות המחלה, המיון של תתי הסוגים של LBCL משתפר, וב-2022 פורסם עדכון חדש של תתי הסוגים לפי ה-World Health Organization {{כ}}(WHO) (ראו טבלה 1){{הערה|שם=הערה3| Alaggio, R., Amador, C., Anagnostopoulos, I. et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms. Leukemia 36, 1720–1748 (2022). }}. כפי שיוסבר בהמשך, תתי סוגים אלו משפיעים על הבחירה בטיפול, וכן על הפרוגנוזה.

'''טבלה 1 - תתי הסוגים של Large B Cell Lymphoma, מבוסס על שיטת המיון של WHO מ-2022'''

{| class="wikitable" dir="ltr"

! Large B-cell lymphomas
|-
| Diffuse large B-cell lymphoma, NOS
|-
| T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma
|-
| Diffuse large B-cell lymphoma/ high grade B-cell lymphoma with MYC and BCL2 rearrangements
|-
| ALK-positive large B-cell lymphoma
|-
| Large B-cell lymphoma with IRF4 rearrangement
|-
| High-grade B-cell lymphoma with 11q aberrations
|-
| Lymphomatoid granulomatosis
|-
| EBV-positive diffuse large B-cell lymphoma
|-
| Diffuse large B-cell lymphoma associated with chronic inflammation
|-
| Fibrin-associated large B-cell lymphoma
|-
| Fluid overload-associated large B-cell lymphoma
|-
| Plasmablastic lymphoma
|-
| Primary large B-cell lymphoma of immune-privileged sites
|-
| Primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, leg type
|-
| Intravascular large B-cell lymphoma
|-
| Primary mediastinal large B-cell lymphoma
|-
| Mediastinal grey zone lymphoma
|-
| High-grade B-cell lymphoma, NOS
|-
| Transformations of indolent B-cell lymphomas
|}
NOS{{כ}}=Not Otherwise Specified

==קליניקה==
לימפומות אגרסיביות מתאפיינות בהתפתחות מהירה, בתוך שבועות או חודשים, ובדך כלל מאופיינות עקב לחץ על איברים הגורם ל[[כאב]], [[חולשה]] ו[[עייפות]] עקב ירידה ב[[ספירת דם - Complete blood count|ספירות דם]] ופעילות לא תקינה של המערכת החיסונית (immune system), או תסמיני B. תסמיני B כוללים לפחות אחד מהנזכרים לעיל: [[חום]] מעל 38 מעלות Celsius לפחות במשך חודש, [[הזעות לילה]] משמעותיות או [[ירידה במשקל]] לא מכוונת של 10 אחוזים במשך 6 חודשים הסמוכים למועד הבדיקה.

ללא טיפול, לימפומה מסוג LBCL מתקדמת עד לסיכון חיי המטופל, ולכן מקובל לטפל בכל החולים, בניגוד ללימפומות אינדולנטיות (זוחלניות) כגון [[לימפומה פוליקולרית]] (Follicular), בהן ניתן לעקוב ולטפל רק כאשר המחלה מתקדמת.

==אבחנה==
החשד ללימפומה עולה בדרך כלל כאשר נימוש גוש שגדל בקצב מהיר יחסית, או מופיעים כאבים שמובילים להדמיה. האבחנה מתבצעת על ידי ביופסיה של קשר לימפה, ועל מנת שניתן יהיה לראות את מבנה הבלוטה, לרוב מופנים המטופלים לביופסיה להוצאת קשר לימפה שלם או ביופסיה תחת הדמיה עם מחט חותכת (Tru-cut biopsy). מעבר לאבחנה עצמה, המתבצעת על ידי הסתכלות וצביעות אימונוהיסטוכימיות (Immunohistochemical), ניתן גם להגיע לתתי סוגים של DLBCL. הצביעות יכולות לעזור במיון ל-DLBCL מסוג germinal center, עם פרוגנוזה טובה יותר מתתי סוג אחרים, כגון activated B cell. כמו כן, ניתן לבדוק שינויים גנטיים של הגידול בדגימה, ובכך לאבחן תתי סוגים נוספים, כגון DLBCL מסוג Double Hit, בה יש אברציה בגנים (gene aberration){{כ}} MYC ו-BCL2.

על מנת לאבחן את שלב המחלה בעת גילויה, מבצעים [[PET-CT]] {{כ}}(Positron Emission Tomography–Computed Tomography). בשל הרגישות הגבוהה יחסית של PET-CT לגילוי מעורבות מח עצם, והיעדר השפעה על ההחלטות הטיפוליות, לרוב ב-LBCL לא נדרשת ביופסיית מח עצם{{הערה|שם=הערה4| Rutherford SC, Yin J, Pederson L, et al. Relevance of Bone Marrow Biopsies for Response Assessment in US National Cancer Institute National Clinical Trials Network Follicular Lymphoma Clinical Trials. J Clin Oncol. 2023 Jan 10;41(2):336-342. }}. במקביל, מתבצעות בדיקות דם שכוללות ספירת דם, כימיה כולל [[תפקודי כליות]], [[תפקודי כבד]], [[רמות סידן]] ו-[[LDH]] {{כ}}(Lactate Dehydrogenase), וכן סרולוגיות לווירוסים כגון [[הפטיטיס|Hepatitis]] (כולל בדיקה לשלילת חשיפת עבר) ו-HIV. מטופלים עם מאפייני מחלה המצביעים על סיכון מוגבר למעורבות מערכת העצבים, יעברו לרוב הדמיה מוחית ו[[ניקור מותני]] על מנת לשלול מעורבות. לעיתים ניתן לתת במהלך טיפולי הקו הראשון או מיד אחריהם טיפול מונע למניעת מעורבות מערכת העצבים במחלה, אם כי הועלה ספק ביעילות הטיפול המונע{{הערה|שם=הערה5| Orellana-Noia, Victor Manuel, et al. "Single-route CNS prophylaxis for aggressive non-Hodgkin lymphomas: real-world outcomes from 21 US academic institutions." Blood, The Journal of the American Society of Hematology 139.3 (2022): 413-423.}}.

עם קבלת האבחנה המדויקת, המטופל יופנה ל[[טיפול קו ראשון בלימפומה מפושטת של תאי B גדולים - Diffuse large B cell lymphoma - first line therapy|טיפול למחלה בקו ראשון]].

==שיקולים בבחירת טיפול בקו ראשון==
עם קבלת האבחנה, יש להעריך את יכולתו של המטופל לקבל טיפול כימו-אימונותרפי (Chemoimmunotherapy) אינטנסיבי. אם המטופל עם רמה תפקודית נמוכה, או שנראה כי לא ניתן לתת טיפול אינטנסיבי, ניתן לתת פרוטוקול פחות אגרסיבי, אשר חלקם הראו יעילות, בעיקר אצל חולים בגיל המבוגר{{הערה|שם=הערה6| Arcari, Annalisa, et al. "New treatment options in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma." Frontiers in Oncology 13 (2023): 1214026.}}. אופציה נוספת היא הפניה למחקר קליני עם טיפולים ביולוגים או אימונתרפיים, או החלטה על טיפול תומך בלבד.

רוב המטופלים יופנו לטיפול למטרת ריפוי, עם מספר אופציות, המבוססות בעיקר על תת-הסוג של המחלה כפי שנמצאה בביופסיה:
*טיפול ב-RCHOP{{כ}} ([[rituximab]], [[cyclophosphamide]], [[doxorubicin hydrochloride]] (hydroxydaunorubicin), [[vincristine sulfate]] (Oncovin), and [[prednisone]]). טיפול זה מהווה את טיפול הבחירה ב-LBCL בקו ראשון מעל ל 20 שנה{{הערה|שם=הערה7| Fu, Kai, et al. "Addition of rituximab to standard chemotherapy improves the survival of both the germinal center B-cell–like and non–germinal center B-cell–like subtypes of diffuse large B-cell lymphoma." Journal of Clinical Oncology 26.28 (2008): 4587-4594.}}. הוספת הנוגדן המונוקלונלי Rituximab הובילה לעלייה באחוזי ההפוגה והריפוי של החולים, והטיפול בדרך כלל נסבל היטב, וניתן פעם בשלושה שבועות למשך שישה מחזורים, לעיתים עם תוספת של שני מחזורי Rituximab לבד
*טיפול ב-[[Polatuzumab]] RCHP - הטיפול מבוסס על משלב ה-RCHOP, אך במקום אחת התרופות הכימותרפיות, ניתן נוגדן נוסף (Polatuzumab) שהוא נוגדן המצומד לכימותרפיה. טיפול זה הראה שיפור בהישרדות ללא מחלה (PFS, Progression Free Survival), אך עדיין לא בהישרדות הכללית{{הערה|שם=הערה8| Tilly, Hervé, et al. "Polatuzumab vedotin in previously untreated diffuse large B-cell lymphoma." New England Journal of Medicine 386.4 (2022): 351-363.}}. בתת-אנליזה של המחקר, נראה כי עיקר היתרון הוא אצל חולי DLBCL עם תת-הסוג activated B cell
*טיפולים אינטנסיביים יותר, כגון משלב Dose adjusted R-EPOCH - משלבים כימותרפיים (Rituximab, [[Etoposide]], Prednisolone, Vincristine, Cyclophosphamide, Doxorubicin) אלו ניתנים לרוב באשפוז, ומכילים תרופות רבות יותר, הניתנות לאורך יותר זמן. סדרות קטנות יחסית הראו תוצאות טובות יותר אצל חולים עם פרוגנוזה גרועה, כגון עם תת-הסוג Double hit lymphoma

==מעקב אחר המטופלים אחרי קו ראשון==
מקובל לעשות PET CT לאחר 3–4 מחזורי טיפול בקו ראשון. אם יש תגובה טובה לטיפול, עושים בדרך כלל PET CT נוסף בסיום הטיפולים, ובהמשך ממשיכים עם מעקב בלבד באמצעות בדיקות דם, ובדיקת המטופל על ידי המטולוג (hematologist) מדי מספר חודשים. לאחר כחמש שנים ללא חזרת המחלה, ניתן להגדיר ריפוי מלא. מטופלים אשר הגיבו לקו ראשון בתגובה חלקית בלבד, או שמחלתם חזרה במהלך המעקב, מופנים לקבלת טיפול בקו שני.

==שיקולים בבחירת טיפול בקו מתקדם==
מקובל היה לתת בקו שני טיפול כימותרפי אינטנסיבי, ובהמשך להתקדם להשתלת מח עצם עצמית. בטיפול זה, נאספים מראש תאי אב של המטופל, ולאחר מתן כימותרפיה במינון גבוה, מוחזרים למטופל על מנת לסייע בהתאוששות מח העצם. מספר מחקרים הראו תועלת משמעותית לטיפול CAR T בקו שני לעומת טיפול כימותרפי אינטנסיבי, הן מבחינת זמן ללא מחלה ובהישרדות המטופלים{{הערה|שם=הערה9| Locke, Frederick L., et al. "Axicabtagene ciloleucel as second-line therapy for large B-cell lymphoma." New England Journal of Medicine 386.7 (2022): 640-654.}}{{הערה|שם=הערה10| Abramson, Jeremy S., et al. "Lisocabtagene maraleucel as second-line therapy for large B-cell lymphoma: primary analysis of the phase 3 TRANSFORM study." Blood 141.14 (2023): 1675-1684.}}, והן באיכות החיים של המטופלים{{הערה|שם=הערה11| Elsawy, Mahmoud, et al. "Patient-reported outcomes in ZUMA-7, a phase 3 study of axicabtagene ciloleucel in second-line large B-cell lymphoma." Blood, The Journal of the American Society of Hematology 140.21 (2022): 2248-2260.}}.

נכון לסוף 2024 מאושר בסל הבריאות התכשיר [[axicabtagene ciloleucel]], או [[Yescarta]] בשמו המסחרי, לטיפול בקו שני אצל חולים שמחלתם חזרה בתוך שנה מקו הטיפול הראשון.

בסל 2025 נוסף לסל לקו שני גם [[Lisocabtagene maraleucel]] (Liso-cel CAR-T) (שם מסחרי [[Breyanzi]]).

גם בקווים מתקדמים יותר הכימותרפיה מפנה את מקומה לטיפולים בתחום הטיפולים ממוקדי המטרה והאימונותרפיה, עם כניסת אפשרויות כגון נוגדנים דו-ראשיים (Bispecific antibodies), נוגדנים מצומדים ועוד שיפורטו להלן.

==האפשרויות לטיפולים בקווים מתקדמים==
===טיפולי CAR T ===
{{הפניה לערך מורחב|מחלות המטואונקולוגיות - טיפול אימונותרפי בתאי T מהונדסים עם קולטן כימרי - Immunotherapy with chimeric antigen receptor T cells (CAR-T)}}
בטכנולוגיה זו נאספים תאי T של המטופל, ועוברים במעבדה הנדסה גנטית באמצעות וירוסים מהונדסים, הגורמים לביטוי קולטן כימרי. קולטן זה מזהה מטרה על תאי הגידול, ומשפעל את תאי ה-T כנגד הגידול. התאים מתרבים, מתקיפים את הגידול, ויכולים להישאר בגוף חודשים ואף שנים לאחר הטיפול. לטיפול תופעות לוואי משמעותיות, על רקע השפעול החיסוני, ובדרך כלל נדרש אשפוז של מספר שבועות להשגחה ושליטה בתופעות הלוואי. כאמור, טיפול ביסקרטה, אושר למתן בקו שני בסל הבריאות מ-2024, ולפני כן תכשירי CAR T היו מאושרים למתן בקו שלישי. ישנם מחקרים בעולם על הקדמת הטיפול אף לקו ראשון בעיקר בחולים עם מדדים פרוגנוסטים גרועים, שהסבירות שיגיבו לכימותרפיה נמוכה.

===נוגדנים דו-ראשיים (ביספציפיים)===
נוגדנים דו ראשיים מזהים קולטן על תאי הגידול, ומצד שני מטרה על תאי T בגוף. בכך, הם מצמידים תאי T לתאי הגידול וגורמים להפעלתם נגד תאי הגידול. היתרון של טיפולים אלו הוא שהם "מוצר מדף" זמינים יותר ואין צורך ליצרם עבור כל מטופל. עם זאת, יש לתת את הטיפול במשך חודשים רבים, ולעיתים אף ללא הגבלת זמן, בניגוד ל-CAR T הניתן באופן חד פעמי.

תכשירים אלו מאושרים מקו שלישי ומעלה, לאחר שנצפו תגובות אצל אחוזים ניכרים של החולים בקו מתקדם{{הערה|שם=הערה12| Falchi, Lorenzo, Santosha A. Vardhana, and Gilles A. Salles. "Bispecific antibodies for the treatment of B-cell lymphoma: promises, unknowns, and opportunities." Blood 141.5 (2023): 467-480.}}. מתקיימים מחקרים הבודקים מתן מוקדם יותר, ואף שילובם בקו ראשון.

===נוגדנים מצומדי תרופה (Antibody-drug conjugates)===
מדובר בנוגדנים כנגד מטרה על הגידול, המחוברים לכימותרפיה המשוחררת כאשר הנוגדן מוכנס לתא על ידי תא הגידול. נוגדנים אלו, ובפרט [[Polatuzumab vedotin]], מהווים אופציה נוספת לטיפול בלימפומה מתקדמת, ולרוב משולבים עם כימותרפיה.

==פרוגנוזה==
עם התקדמות הטיפולים - הפרוגנוזה של חולי DLBCL השתפרה, מכ-50 אחוזים הבראה בעידן הכימותרפיה כשיטת הטיפול היחידה, ל 70 עד 80 אחוזים. הפרוגנוזה משתנה לפי מאפיינים קליניים, כגון גיל, רמת LDH, שלב המחלה, מצב תפקודי, והימצאות יותר מאתר אקסטרה-נודלי (extra-nodal) בזמן האבחנה. מדדים אלו מרכיבים את המדד הפרוגנוסטי International Prognostic Index{{כ}} (ІΡI), שפותח בשנות ה-90 של המאה ה-20. בהמשך המדד שוכלל, ופותחו מספר גרסאות שתלויות בגיל החולה, ומדדים קליניים נוספים.

בנוסף, שינויים גנטיים בעת האבחנה עוזרים למיון פרוגנוסטי משופר. תחום זה מתפתח באופן מהיר, ובקליניקה מקובל לעיתים קרובות לקבוע את הטיפול לפי המדדים הפרוגנוסטיים הגנטיים. לדוגמה, ניתן לחלק את ה-DLBCL לשתי קבוצות: תת-הסוג Germinal center B cell type ותת הסוג activated B cell, שנמצא עם פרוגנוזה פחות טובה. בנוסף, שינויים גנטיים בגנים כגון MYC ו-BCL2 משפיעים מאוד על הפרוגנוזה. בהתאם, גם שיטות המיון של תתי-הסוגים של DLBCL משתנות על מנת להתאים לשינויים אלו (טבלה 1). סביר כי המדדים הפרוגנוסטים ימשיכו להתפתח ולהיות מדויקים יותר בשנים הקרובות, הן בשל הידע הרבה הנצבר על השפעת המאפיינים הגנטיים על התנהגות המחלה, והן בשל הטיפול החדשים שנכנסים לשימוש אצל חולים רבים.

==ביבליוגרפיה==
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}

==קישורים חיצוניים==
*[https://halil.org.il/לימפומה/?gad_source=1&gclid=Cj0KCQiA88a5BhDPARIsAFj595hsFH5HhauG3TYmmmH6x1VmERrCY70a9XnPPYt6mbztuxTW3bn04LgaAnNlEALw_wcB עמותת חליל האור - עמותת חולי סרטן הדם בישראל]
*[https://www.cancer.org.il/articles/5911/ האגודה למלחמה בסרטן - לימפומה]
*[https://www.facebook.com/groups/lymphomamdanswer קבוצת פייסבוק בנושא לימפומה] (באנגלית)

{{ייחוס|ד"ר אורי גרינבוים, רופא מומחה בהמטולוגיה, מנהל השירות לטיפולים תאיים בסרטן, המרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה}}

'''מוגש כשירות לציבור בחסות חברת גיליאד, ללא מעורבות בתכנים. המידע אינו מהווה המלצה לטיפול רפואי או תחליף להתייעצות עם רופא. בלחיצה על הקישור מטה, תועבר לאתר של חברת גיליאד.'''
<div align="center">
[https://car-t.co.il/?utm_source=wikirefua&utm_medium=banner&utm_campaign=general2024&utm_term=970x90&utm_content=970x90 '''לחץ כאן''']
<div/>

[[קטגוריה:אונקולוגיה]]
[[קטגוריה:המטולוגיה]]
[[קטגוריה:פנימית]]

סרטן המעי הגס והחלחולת - Colorectal cancer

2025-02-18T08:31:44Z

לי אמזלג: מדפייג'

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Stomach colon rectum diagram.svg|250px]]
|כיתוב תמונה=Diagram of the stomach, colon, and rectum
|שם עברי=סרטן המעי הגס והחלחולת
|שם לועזי=Colorectal cancer
|שמות נוספים=סרטן המעי הגס, סרטן הקולון, colon cancer, סרטן הרקטום, סרטן החלחולת, סרטן קולורקטאלי
|ICD-10={{ICD10|C|18||c|15}} {{ICD10|C|20||c|15}}
|ICD-9={{ICD9|153.0}} {{ICD9|154.1}}
|MeSH=
|יוצר הערך={{ש}}הערך עודכן על ידי ד"ר ליאור זרניצקי בשנת 2017
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|סרטן מעי גס וחלחולת}}
{{ראו גם|הטיפול בסרטן המעי הגס וסרטן החלחולת - הנחיה קלינית}}

[https://medpage.co.il/סרטן-המעי-הגס-הטיפול-שאתם-לא-מכירים/ '''לצפייה בסרטון: סרטן המעי הגס - הטיפול שאתם לא מכירים''']

== אפידמיולוגיה ==
סרטן המעי הגס והחלחולת (ColoRectal Cancer, CRC) היא מחלה נפוצה וקטלנית. ההיארעות ושיעורי התמותה ממחלה זו משתנים באופן משמעותי באזורים שונים בעולם. מבחינה עולמית, סרטן זה הוא השלישי המאובחן ביותר בגברים והשני בנשים עם 1.4 מיליוני מקרים חדשים וכ-694,000 מקרי תמותה בשנת 2012. ההיארעות הגבוהה ביותר של המחלה היא במדינות מערביות כדוגמת ארצות הברית, אוסטרליה ואירופה והנמוכה ביותר באפריקה ודרום-מרכז אסיה. הבדלים אלו מיוחסים לתזונה ולנטייה גנטית שונה. הסיכון לפתח CRC במהלך החיים בארצות הברית הוא כ-5 אחוזים{{הערה|שם=הערה1|Doubeni CA, Laiyemo AO, Major JM, Schootman M, Lian M, Park Y, Graubard BI, Hollenbeck AR, Sinha R. Cancer. 2012;118(14):3636}}.

השכיחות של סרטן המעי הגס והחלחולת (Rectum) על פי האזורים האנטומיים השונים מתחלקת כדלקמן:
* חלחולת – 39 אחוזים
* פַּרְשְׁדוׂן (Sigmoid colon){{כ}} – 35 אחוזים
* המעי הגס העולה – 14 אחוזים
* המעי הגס הרוחבי – 8 אחוחזים
* המעי הגס היורד – 4 אחוזים

== אטיולוגיה ==
* '''סרטנים תורשתיים''': מפורט בהמשך
* '''סרטנים אקראיים (Sporadic)''': סרטנים אלה מהווים כ-85 אחוזים מסרטני המעי הגס והחלחולת. בחולים אלה, המוטציה הגנטית אינה מורשת אלא נוצרת De-novo. המקור הוא Adenoma עם מספר מוטציות, ההולכות ומצטברות עד שישנו פגם בגן מדכא גידול (Tumor suppressor gene) או אונקוגן הגורם להתמרה סרטנית על ה-Adenoma. אף על פי שהמוטציות אינן מורשות, אם ישנו קרוב משפחה עם סרטן המעי הגס, הסיכון הוא פי 3–9 מהאוכלוסייה הכללית
* '''גורמים סביבתיים''': באופן כללי, באוכלוסיות לא עירוניות ובמדינות שאינן מערביות, שכיחות סרטן המעי הגס היא נמוכה יותר. גורמים תזונתיים הנחשבים כבעלי קשר לסרטן המעי הגס הם תזונה עשירה בשומנים מן החי ושומנים בלתי רוויים. גורמים נוספים המעלים שכיחות סרטן המעי הגס הם [[אלכוהול]] ו[[עישון]]. בניגוד לכך תזונה עשירה ב[[סיבים תזונתיים ובריאות - Health benefits of dietary fibers|סיבים תזונתיים]] (פירות, ירקות, דגנים מלאים), דגים, [[אספירין]] ו[[פעילות גופנית]] נמצאו כגורמים מגנים
* '''מחלות מעי דלקתיות''': ישנו קשר מתועד היטב בין [[דלקת כיבית של המעי הגס - Ulcerative colitis{{כ}}|Ulcerative Colitis]] בהתבטאותה הכרונית לממאירות של המעי הגס. Pancolitis קשורה בסיכון גבוה פי 5–15 לעומת האוכלוסייה הכללית לפיתוח ממאירות אך לעומת זאת מחלה בחלחולת או בחלחולת ובפרשדון לא נמצאה כקשורה בסיכון מוגבר. הקשר בין [[מחלת קרוהן - Crohn's disease|מחלת Crohn’s]] לממאירות של המעי הגס פחות ברור אך רוב האיגודים המקצועיים ממליצים על מעקב כאשר יש מעורבות של יותר משליש מהמעי הגס{{הערה|שם=הערה2|Rutter MD. J Gastroenterol. 2011 Jan;46 Suppl 1:1-5. Epub 2010 Aug 27.}}.

=== מצבים טרום ממאירים – פוליפים של המעי הגס והחלחולת ===
יש שלושה סוגים עיקריים של פוליפים:
# פוליפ עם גבעול (Pedunculated polyp)
# פוליפ ססילי (Sessile polyp) – פוליפ שטוח יותר, ללא גבעול
# פוליפ מכתשי

'''חלוקת הפוליפים מבחינה היסטולוגית:'''
# פוליפ מסוג אדנומה (Adenomatous polyp) – אדנומות הן גידולים שפירים ברירית של המעי הגס שאינם חודרים את ה-Basal membrane. האדנומות נחשבות כגורמים מקדימים (Precursors) לסרטן במרבית המקרים כיוון שהן עוברות התמרה סרטנית (כעבור 10 שנים בדרך כלל). אדנומות מופיעות בממוצע בגיל 50; 10 שנים לפני גיל ההופעה הממוצע של סרטן המעי הגס והחלחולת. קביעת פוטנציאל הממאירות (Malignant potential) של אדנומה הוא על פי גודלה, הסוג ההיסטולוגי שלה ומידת ה-Atypia, כאשר אדנומות הנחשבות מסוכנות הן כאלו מעל 2 סנטימטרים, Villous adenoma, ו-Atypia חמורה.
{| border="1" align="center"
|+ <big>'''חלוקת האדנומות על פי הסוג ההיסטולוגי'''</big>
|-
! נטייה לממאירות{{ש}}באחוזים !! שכיחות{{ש}}באחוזים!! סוג האדנומה
|-
|| 40
|| 10
|| Villous
|-
|| 20
|| 15
|| Tubulovillous
|-
|| 5
|| 75
|| Tubular
|}{{ש}}יש לשקול ניתוח במקרים של:
* Sessile polyp
* סיבוכים בקולונוסקופיה

# Hyperplastic polyp – נגע קטן מ– 5 סנטימטרים, קיים ב–50 אחוזים מהמבוגרים (הפוליפ השכיח ביותר), ללא סכנה להתמרה סרטנית ולכן ללא צורך בטיפול

# Hamartomatous polyp – ללא סכנה להתמרה סרטנית, שכיח בעיקר ב-Diffuse Juvenile Polyposis, יכול לגרום לדמם או להתפשלות מעי (Intussusception)

'''4.''' Inflammatory polyp – ללא סכנה להתמרה סרטנית.

=== מצבים טרום ממאירים נוספים ===
* דלקת מעי גס על רקע [[סכיסטוזומיאזיס של מערכת העיכול - Schistosomiasis of the gastrointestinal system|בילהרציה]] (Schistosomal colitis)
* חשיפה לקרינה
* Uretero-colostomy
* מצב לאחר הוצאת כיס המרה
* מצב לאחר כריתת תוספתן
* זיהומים על ידי CMV{{כ}} ([[Cytomegalovirus]])

== קליניקה ==

בשל קצב הגידול האיטי יחסית, יכול לעבור זמן רב בו הגידול גדל ללא תסמינים (לעיתים 5–15 שנים). בשלב זה, הגידול יתגלה רק ב[[בדיקות סקר]].

;התסמינים משתנים בהתאם למיקום הגידול
* '''מעי גס ימני''': חלק זה של המעי הוא בעל קוטר גדול ודופן דקה, והתוכן הצואתי הוא נוזלי יחסית. מכאן, שגידול גדול יחסית יכול להיות נטול תסמינים. התסמין הבולט ביותר הוא [[אנמיה]] ולכן בכל מקרה של [[אנמיה מחוסר ברזל]] במבוגר (Microcytic hypochromic anemia) יש לברר גידול במעי הגס. בנוסף ניתן למצוא [[דם סמוי בצואה]]. לעיתים, החולה יתלונן על [[כאבים]] או חוסר נוחות בבטן ימנית. ב–10 אחוזים מהמקרים הגילוי הוא עקב איתור גוש בבדיקה גופנית
* '''מעי גס שמאלי''': בעל חלל צר יותר והצואה היא חצי מוצקה. לכן, הסימנים הם יותר של שינוי בהרגלי היציאות – מעבר משלשול לעצירות, חסימה חלקית או מלאה. התמונה של חסימת מעי גס יכולה להיות חריפה. דימום הוא שכיח ולרוב כרוני ולא מסיבי. ניתן לראות פסי דם או קרישים קטנים בצואה. לעיתים נדירות ההופעה היא של התנקבות (Perforation) עם [[דלקת הצפק]] (Peritonitis), או נצור (Fistula) עם בועות אוויר בשתן (Pneumaturia) או הפרשות צואתיות מן הנרתיק
* '''חלחולת''': הסימן השכיח ביותר הוא דם טרי בצואה (Hematochezia), כאשר הדימום הוא לרוב איטי. בכל אדם מבוגר עם דימום מן החלחולת יש לשלול גידול במקום זה, '''גם אם נמצאו [[טחורים]]'''. סימן נפוץ נוסף הוא טחירה (Tenesmus)
* מחלה גרורתית יכולה להיות מלווה ב[[צהבת]], [[גרד]] ומיימת, או בגניחת דם (Hemoptysis) ושיעול. בבדיקה גופנית, יש לחפש סימנים להתפשטות של המחלה כגון הגדלת בלוטות לימפה מעל לעצם הבריח (Supraclavicular), הגדלה של הכבד, מיימת וסימנים של [[יתר לחץ דם פורטלי]] (Portal hypertension). בנוסף יכולים להיות סימנים מערכתיים של כיחשון (Cachexia), צהבת, גרד, שיעול וגניחת דם. חובה לבצע בדיקת חלחולת תוך חיפוש אחר פוליפים, גושים ונייחות של החלחולת

== אבחנה ==
=== מעבדה ===
*'''[[אנטיגן קרצינואמבריוני - Carcinoembryonic antigen|אנטיגן קרצינו-עוברי]] (Carcinoembryonic antigen, CEA)''' - יכול להיות גבוה בסרטן המעי הגס והחלחולת, אולם אינו קשור באופן ייחודי לסרטן המעי הגס ויכול לעלות גם בסרטנים אחרים של הבטן, ב[[סוכרת]], ב[[מחלת ריאות חסימתית-כרונית]], במעשנים ובשורה של מצבים פתולוגיים אחרים. במטה-אנליזה שבחנה את הרגישות והסגוליות של CEA נמצא כי הן 46 אחוזים ו-89 אחוזים בהתאמה. עם זאת, ה-ASCO{{כ}} (American Society of Clinical Oncology) ממליץ על בדיקת רמות CEA לפני ניתוח כדי לסייע בתכנון הטיפול הניתוחי, מעקב בתר-ניתוחי והערכת פרוגנוזה. חולים עם רמות CEA הגדולות מ-5 ננוגרם/מיליליטר הם בעלי פרוגנוזה ירודה, בכל שלב, לעומת חולים עם רמות נמוכות יותר וחולים בהם רמות ה-CEA לא יורדות לאחר הניתוח הם בסיכון להמשך מחלה פעילה ומצריכים בירור נוסף{{הערה|שם=הערה3|Liu Z, Zhang Y, Niu Y, Li K, Liu X, Chen H, Gao C. PLoS One. 2014;9(8):e103910. Epub 2014 Aug 8.}}.
* יש חשיבות ל[[ספירת דם]] כללית ובדיקת [[תפקודי כבד]] ו[[תפקודי כליות|כליות]]

=== הדמיה ===
מהרגע שבו ישנה אבחנה על סמך אנמנזה (History), בדיקה גופנית או בדיקת סקר, המטרה היא להשיג ביופסיה ולקבוע שלב של המחלה. כמו כן, יש לשלול אפשרות של מספר מוקדים ראשוניים של סרטן בו זמנית (Synchronous cancer). אמצעי ההדמיה בהם נעשה שימוש הם:
* [[חוקן בריום]] להדגמת הגידול ולמציאת נגעים נוספים. חוקן בריום אינו יעיל בהדמיית החלחולת. הממצא הקלאסי הוא "ליבת תפוח" ("Apple core") ומופיע בדרך כלל כאשר מדובר בקרצינומה של המעי הגס השמאלי. '''אין לבצע חוקן בריום כאשר ישנו חשד לחסימת מעיים או התנקבות'''
* קולונוסקופיה באורך המתאים (Rectoscope של 25 סנטימטרים מגיע עד החלחולת, קולונוסקופ קצר של 60 סנטימטרים מגיע עד סוף הפרשדון, קולונוסקופ ארוך מכסה עד המעי העיוור (Cecum), וזוהי הבדיקה הטובה ביותר לכיסוי מוחלט של המעי הגס. לפני ניתוח למטרת ריפוי (Curative) חובה לבצע קולונוסקופיה ארוכה
* צילום חזה ו[[סונר]] (Ultrasound) בטן לבדיקת פיזור גרורתי בריאות ובכבד
*[[CT]]{{כ}} (Computer Tomography) בטן או MRI{{כ}} (Magnetic Resonance Imaging) לקביעת פיזור גרורתי (לכבד, יותרת הכליה, שחלות, אגן ובלוטות לימפה) ועומק חדירת הגידול
*PET{{כ}} (Positron Emission Tomography) – יעיל בעיקר באבחון חזרת גידול אם ישנה עלייה ב–CEA
*סונר אנדוסקופי – יכול לקבוע את עומק חדירת הגידול
*Sigmoidography גמישה - לאור ריבוי הגידולים בצידו הימני של המעי הגס והימצאותם של מספר גידולים בו זמנית, בדיקה זו לא מומלצת כבדיקה אבחנתית בחולים עם חשד ל-CRC אלא אם כן ניתן לחוש במסה בחלחולת. גם במקרה כזה, נדרשת הערכה של שאר המעי עם קולונוסקופיה

== טיפול ==
{{הפניה לערך מורחב|הטיפול בסרטן המעי הגס וסרטן החלחולת - הנחיה קלינית}}
=== סרטן המעי הגס ===
הטיפול בסרטן המעי הגס הוא כירורגי. שלבי הטיפול הם כדלקמן:
* הכנה - יש להכין את החולה על ידי משלשלים (Sodium phosphate{{כ}}, [[Soffodex]]), תזונה נוזלית (נוזלים צלולים בלבד 48 שעות לפני הניתוח) והכנה [[טיפול אנטיביוטי|אנטיביוטית]]. יום לפני הניתוח נותנים לחולה [[Gentamycin]]{{כ}}, [[Flagyl]]{{כ}} ([[Metronidazole]]) ו-[[Erythromycin]]. בבוקר הניתוח נותנים Metronidazole ו-[[Zinacef]]{{כ}} (Cefuroxime) וממשיכים במנה נוספת ב–24 שעות לאחר הניתוח. מטרת ההכנה היא בין היתר לנקות את המעי מחיידקים Anaerobics ומחיידק E.coli, האחראים לחלק גדול מן הזיהומים הבתר-ניתוחיים
* הניתוחים עצמם –
** גידול במעי הגס הימני - מבצעים ניתוח לכריתת המעי הגס הימני (Right Hemicolectomy) כולל 10 סנטימטרים רחיקניים של המעי הדק הסופי (Terminal ileum). כלי הדם המוצאים בניתוח הם העורק הימני של המעי הגס (Right Colic artery) והעורק ה-Ileocolic
** גידול במעי הגס הרוחבי - מבצעים ניתוח מורחב של כריתת המעי הגס הימני (Extended Right Hemicolectomy). מוציאים את אותם העורקים ובנוסף את עורק המעי האמצעי (Middle colic artery)
** גידול במעי הגס השמאלי – מבצעים ניתוח לכריתת המעי הגס השמאלי (Left Hemicolectomy). הניתוח כולל הוצאה של עורק המעי השמאלי (Left Colic artery)
** כאשר ישנם נגעים במספר אזורים שונים – מבצעים ניתוח כריתה תת-שלמה של המעי הגס (Subtotal colectomy)
** בכל מקרה, יש להשאיר שוליים נקיים של 5 סנטימטרים לפחות
* בניתוחי חירום בשל חסימה או דימום, יש לשקול אחד מבין הטיפולים הבאים:
** כריתה תת-שלמה – ניתן לבצע ללא הכנה כיוון שמבצעים השקה (Anastomosis) עם המעי העקום (Ileum). ניתוח זה מבוצע בעיקר כאשר מדובר על גידול במעי הגס הימני
** הסרה של המעי הגס הנגוע והשקה ראשונית לאחר שטיפה תוך ניתוחים (Intraoperative lavage). מדובר בניתוח חד שלבי
** הסרה, השקה ופיום מגן של המעי העקום (Protective ileostomy) או פיום מגן של המעי הגס (Protective colostomy)
** אם הייתה התנקבות, יש לעשות פיום מגן בכל מקרה, בשל הדלקת המרובה והקושי בריפוי
* הטיפול ה[[כימותרפיה|כימותרפי]] לסרטן המעי הגס לאחר הכריתה כולל [[Fluorouracil]]{{כ}} (Fluorouracil, 5FU) בתוספת [[Levamisole]] או [[Leucovorin]]. טיפול זה מקובל בחולים בשלב III ומעלה
* מעקב – חשוב במיוחד בארבע השנים הראשונות, בהן מתרחשות 90 אחוזים מהחזרות. מומלץ לבצע קולונוסקופיה פעם בשנה, ניתן לבדוק רמות CEA ותפקודי כבד. אם ישנה בעיה באחד מאלה יש לבצע CT בטן וצילום חזה

=== סרטן החלחולת ===
הטיפול הוא ניתוחי כאשר המטרה היא הסרה של הגידול עם שוליים נקיים. ההשקה חייבת לשמור על אספקת דם טובה, ללא מתח, תוך שמירה של הסוגר (Sphincter). אם לא ניתן לבצע את כל אלה, יש לבצע הסרה של כל הגידול ולהשאיר את החולה עם פיום. שלבי הטיפול הם:
* הכנה - בנוסף להכנה מכנית ואנטיביוטית לפני הניתוח, יש לשטוף את החלחולת במי מלח (Saline) וב-[[t:פולידין תמיסה - Polydine solution|Polydine]]{{כ}} (Povidone iodine)
* הניתוח עצמו - מבצעים קשירה של עורק מצע המעי התחתון (Inferior mesenteric artery), חותכים את המעי הגס בין המעי הגס היורד לבין הפרשדון ותופרים את המקטע הקרבני בקשר מסוג Purse. לאחר מכן מבצעים Dissection של הפרשדון והחלחולת (כולל שומן סובב חלחולת (Peri-rectal). הכריתה עצמה כוללת 10 סנטימטרים קריבניים נקיים, 2 סנטימטרים רחיקניים נקיים ובלוטות לימפה. על פי גובה הגידול יש לקבוע את סוג הניתוח:
** 1/3 עליון של החלחולת – חיתוך קדמי (Anterior resection)
** 1/3 אמצעי של החלחולת – חיתוך קדמי נמוך (Low anterior resection)
** 1/3 תחתון של החלחולת – חיתוך קדמי נמוך מאוד (Very low anterior resection) או חיתוך בטני-פרינאלי (Abdomino-perineal resection). בכל מקרה של פגיעה בתפקוד הסוגר של פי הטבעת יש לבצע ניתוח מסוג זה
* לאחר הכריתה – טיפול כימותרפי ב-Fluorouracil ו[[טיפול קרינתי|הקרנות]], כאשר מדובר בשלב II ומעלה
* הקרנות - ניתן לבצע טיפול ב-Neoadjuvant קדם-ניתוחי על ידי הקרנה. אפשרות אחת היא הקרנה למשך 5 ימים ומיד אחר כך ניתוח, אפשרות נוספת היא הקרנה למשך 5 שבועות, המתנה של 7 שבועות ואז ניתוח (דבר הגורם להקטנה של הגידול ומקל על האפשרות הניתוחית). באדם שלא עבר כלל הקרנות לפני הניתוח וישנו ספק לגבי טיב ההסרה, ניתן להקרין לאחר הניתוח (עם זאת הקרנה זו כרוכה בפגיעה בהשקה). בכל מקרה, טיפול זה משפר הישרדות ומוריד חזרה של המחלה בעיקר בסרטן החלחולת

===מחלה גרורתית===
*רוב החולים עם מחלת גרורתית, פרט לחולים עם התפשטות ריאתית או כבדית, אינם ברי ריפוי. בחולים אלו הטיפול הוא בעיקר פליאטיבי (Palliative) על ידי כימותרפיה מערכתית. טיפול זה מאריך את השרידות החציונית והשרידות ללא התקדמות מחלה (Progression-Free Survival, PFS). הטבה זו מושגת בעיקר על ידי שימוש בהנחיות טיפוליות בכימותרפיה המכילים Fluorouracil יחד עם [[Irinotecan]] או [[Oxaliplatin]] (מעכבי VEGF{{כ}}, Vascular Endothelial Growth Factor). אף על פי שאין מחקרים שהשוו הנחיות טיפוליות אלו לכימותרפיה בלבד השרידות החציונית היא מעל שנתיים לעומת 5–6 חודשים בעבר
*נעשים ניסיונות לפתח טיפולים יעילים יותר באמצעות מעכבי EGFR{{כ}} (Epidermal Growth Factor Receptor) (עבור חולים ללא מוטציה (Mutation) ב-BRAF{{כ}} (B-Raf proto-oncogene) ומעכבי CTLA4{{כ}} (Cytotoxic T-Lymphocyte-associated Antigen Protein 4) ו-PD-1{{כ}} (Programmed cell Death protein 1). {{כ}}PD-1 ו-CTLA4 הם חלבוני Immune checkpoint הגורמים לדיכוי של מערכת החיסון על ידי הפחתת הפעילות הדלקתית של תאי T. מחקר חדש מסוג פאזה 2 בשם CheckMate142 בחן את היעילות של [[Nivolumab]] ו-[[Ipilimumab]] בטיפול ב-CRC גרורתי עם וללא אי-יציבות Microsatellite גבוהה{{הערה|שם=הערה4|Michael J. Overman, Scott Kopetz, Raymond S. McDermott, Joseph Leach, Sara Lonardi, Heinz-Josef Lenz, Michael A. Morse, Jayesh Desai, Andrew Hill, Michael D. Axelson, Rebecca Anne Moss, Chen-Sheng Lin, Monica Goldberg, Thierry Andre. Nivolumab ± ipilimumab in treatment of patients with metastatic colorectal cancer with and without high microsatellite instability: CheckMate-142 interim results. J of Clinical Oncology}}{{כ}}. Nivolumab היא נוגדן [[IgG4]]{{כ}} (Immunoglobulin G4) אנושי חד שבטי המעכב את PD-1 ובכך מעודד תגובה דלקתית אנדוגנית (Endogenic) כנגד תאי הגידול בעוד ש-Ipilimumab היא נוגדן חד שבטי כנגד CTLA4. שתי התרופות הן בעלת השפעה עצמאית וסינרגסיטית (Synergic). אי יציבות Microsatellite{{כ}} (High level MicroSatellite Instability, MSI-H) קשורה בביטוי יתר של Immune checkpoint regulators ולכן תרופות אלו אמורות להיות יעילות במיוחד בתת-סוג זה של גידולים. במחקר הוכללו חולים עם CRC מאובחנת היסטולוגית (Histology) ומחלה גרורתית בני 18 שנים ומעלה, מצב תפקוד ECOG{{כ}} (Eastern Cooperative Oncology Group) של 0–1 והתקדמות מחלה לאחר טיפול קודם או סירוב ליטול כימותרפיה. החולים היו בשלבים שונים של המחלה ועם [[מוטציות ב-KRAS]]{{כ}} (Kras gene) ו-BRAF. מתוך החולים עם MSI-H שקיבלו Nivolumab בלבד (3 מיליגרם/קילוגרם) ל-25.5 אחוזים הייתה תגובה לטיפול וב-29.8 אחוזים נוספים המחלה נותרה יציבה. בחולים שקיבלו Nivolumab ({{כ}}3 מיליגרם/קילוגרם) ו-Ipilimumab ({{כ}}1 מיליגרם/קילוגרם) ב-33.3 אחוזים מהחולים נצפתה תגובה לטיפול וב-51.9 אחוזים מהחולים המחלה נותרה יציבה. שיעור השרידות ללא התקדמות מחלה (Progression-Free Survival, PFS) היה 66.6 אחוזים בזרוע המשולבת לאחר 6 חודשים ו-45.9 אחוזים בזרוע התרופה הבודדת לאחר שנה. שיעור השרידות כללית היה 85.1 אחוזים בזרוע הטיפול המשולב לאחר 9 חודשים ו-65.6 אחוזים לאחר שנה בזרוע הטיפול עם התרופה הבודדת. זמן השרידות החציוני בזרוע התרופה הבודדת היה 17.1 חודשים. בחולים ללא אי-יציבות Microsatellite{{כ}} (MicroSatellite Stable, MSS) נצפו זמני שרידות חציונית קצרים יותר. תופעות לוואי עיקריות של הטיפול כללו עייפות, שלשולים, גרד, בחילה וחום. 2.9 אחוזים ו-13.3 אחוזים מהחולים עם MSI-H בזרוע הטיפול הבודד והטיפול המשולב בהתאמה הפסיקו טיפול בעקבות תופעות לוואי. החוקרים מצאו כי תגובה לטיפול מתקבלת ללא קשר לביטוי PD-L1{{כ}} (Programmed Death-Ligand 1), המצאות מוטציית BRAF או KRAS ורקע משפחתי של תסמונת Lynch. חולים שקיבלו טיפול עם Nivolumab דיווחו על שיפור משמעותי באיכות החיים כך שלאחר 19 שבועות טיפול חולים שהתמידו בטיפול דיווחו על איכות חיים השווה לאוכלוסייה הכללית. תוצאות מחקר זה הדגימו כי טיפול עם Nivolumab ו-Ipilimumab הוא בטוח, יעיל ויש לשקול שימוש בתרופות אלו כטיפול הבחירה לחולים עם CRC גרורתית או מתקדמת עם MSI-H.{{כ}} Nivolumab הינה תרופה רשומה, נכון לשנת 2018, לטיפול ב-MSI-H/dMMR (MisMatch Repair Deficient) mCRC or advanced CRC לילדים מעל גיל 12 ולמבוגרים, לאחר טיפול ב- [[Fluoropyrimidine]], Oxaliplatin, and Irinotecan. והיא כלולה בסל הבריאות.

=== סיבוכי הניתוחים השונים ===
* [[אין אונות - Impotence|אין-אונות]] (Impotence) - ב–50 אחוזים מן הגברים
* דליפה באזור ההשקה – ב–20 אחוזים מן החולים, אופייני בימים 4–7 לאחר הניתוח. לכן, אם בימים אלה לחולה יש חום, כאבי בטן או שינוי בכמות החומר בנקז יש לבצע CT ולבדוק את ההשקה. בעת דליפה, ניתן לטפל על ידי מתן מנוחה למעיים (Bowel rest) ואנטיביוטיקה, אולם אם המצב לא מסתדר יש לבצע פיום של הבטן (Laparotomy)
* זיהום הפצע הניתוחי
* דימום ורידי כבד מכלי דם Perisacral - סיבוך העלול להתרחש במהלך הניתוח
* [[אצירת שתן]] – סיבוך שכיח, ולכן יש להשאיר צנתר שתן כשבוע לאחר הניתוח

== פרוגנוזה ==
הישרדות כללית לחמש שנים עומדת על 35 אחוזים בסרטן המעי הגס ו–50 אחוזים בסרטן החלחולת.

'''סימנים פרוגנוסטיים גרועים הם:'''
* גידול לא ממויין (Poorly differentiated)
* גידול מסוג Mucinous, עם מראה טבעת חותם (Signet ring)
* חדירה לכלי דם ו/או גידולים סמוכים לעצבים
* התנקבות של המעי
* CEA גבוה
* Aneuploidy

=== קביעת שלב (Staging) ===
בהיעדר גרורות, יש לקבוע שלב רק לאחר הסרה של הגידול. גודלו של הגידול חשוב פחות מאשר מידת החדירה לדופן ומעורבות בלוטות הלימפה. קביעת השלב נעשית בשיטת TNM -

{| border="1" align="center"
|+ <big>'''TNM'''</big>
|-
! M (גרורות – Metastases){{כ}} !! N (בלוטות – Nodes){{כ}} !! T (גידול Tumor)
|-
|| M0 – ללא גרורות{{ש}}M1 – גרורות מרוחקות
|| N1 – חדירה ל – 3-1 בלוטות סובבות מעי גס{{ש}}N2 – חדירה ליותר מ – 4 בלוטות סובבות מעי גס{{ש}}N3 – בלוטות תפוסות לאורך כלי דם
|| Tx – לא ניתן להעריך.{{ש}}T0 – אין עדות לגידול{{ש}}T1 – חדירה לתת רירית (Submucosa){{ש}}T2 – חדירה ל-Muscularis propria{{ש}}T3 – חדירה ל-Subserosa{{ש}}T4 – חדירה לצפק (Peritoneum)/איברים סמוכים
|}

{| border="1" align="center"
|+ <big>'''קריטריונים על פי דיוק לקביעת שלב המחלה - Duke's criteria'''</big>
|-
! שלב !! הישרדות ל-5 שנים{{ש}}באחוזים !! Duke's !! M !! N !! T
|-
! 1
|| 90
|| A
|| M0
|| N0
|| T 1,2
|-
! 2
|| 80-60
|| B
|| M0
|| N0
|| T 3,4
|-
! 3
|| 50-20
|| C
|| M0
|| N 1,2,3
|| לא משנה
|-
! 4
|| פחות מ-5
|| D
|| M1
|| לא משנה
|| לא משנה
|}

== תסמונות תורשתיות של סרטן המעי הגס והחלחולת ==
{{הרחבה|תסמונות סרטן מורשות}}
* '''[[פוליפוזיס משפחתית של הכרכשת - Familial adenomatous polyposis|פוליפוזיס משפחתית - Familial Adenomatous Polyposis]]'''{{כ}} ('''FAP''') – מחלה Automosal Dominant, המאובחנת כאשר לחולה ישנם יותר מ–100 פוליפים מסוג אדנומה או כאשר נמצא פוליפ בבן למשפחה עם FAP. גיל האבחנה הממוצע הוא 29 שנים לאדנומות ו–39 שנים לקרצינומות. חולי FAP מהווים אחוז אחד מחולי סרטן המעי הגס והחלחולת והם בסיכון גם לסרטן במערכת העיכול העליונה. בכל מקרה יש לבצע בדיקה גנטית ואם האדם חיובי לבצע באופן שגרתי קולונוסקופיה החל מגיל 10 שנים וגסטרוסקופיה החל מגיל 30 שנים. ללא ניתוח כמעט 100 אחוזים מפתחים ממאירות ולכן טיפולי הבחירה בחולי FAP הם:
** כריתה מלאה של המעי הגס והחלחולת (Total proctocolectomy) – הסרת המעי הגס והחלחולת עם השקה בין המעי העקום לפי הטבעת (Anus). טיפול זה הוא הטיפול המועדף והסיבוכים הבתר-ניתוחיים של Pouchitis ו[[אי נקיטת צואה - Fecal incontinence|אי שליטה בהטלת צואה]] (Incontinence) נמוכים יותר מאשר בחולי Ulcerative colitis
** כריתת מעי גס וחלחולת והשקה עם Pouch מעי עקום (Proctocolectomy & Ileal pouch anastomosis) – ניתוח שניתן לשקול בחולים עם יחסית מעט פוליפים (פחות מ– 50). הוצאת כל המעי הגס ומרבית החלחולת (מלבד 2–3 סנטימטרים רחיקניים), יצירת Pouch מעי עקום מסוג S או J וחיבורו בהשקה לשארית החלחולת. ניתוח זה הוא חד שלבי או דו שלבי (בהפרש של 3 חודשים). בניתוח נשמרים הסוגרים, שריר ה–Levator ani ו–3 סנטימטרים של רירית החלחולת ולכן הוא מחייב המשך מעקב אחר הרירית שנשארה. הסיבוכים הם Pouchitis, בריחת צואה לילית (Nocturnal soiling) והגברה בתדירות היציאות
** כריתת המעי הגס והשקה בין המעי העקום לחלחולת (Colectomy & Ileorectostomy) – השארה של 15 סנטימטרים מן החלחולת. אחוז הממאירות החוזרת הוא 2–40 אחוזים ולכן חובה לבצע מעקב קבוע
* '''סרטן מעי גס תורשתי ללא פוליפוזיס - Hereditary non-polyposis colon cancer'''{{כ}} ('''HNPCC''') או '''תסמונת Lynch{{כ}} 2''' ('''Lynch syndrome type II''') – תורשה Automosal Dominant. חולי HNPCC מהווים 10–15 אחוזים מחולי סרטן המעי הגס והחלחולת. הסיכון בחולים אלה הוא בעיקר לסרטן במעי הגס הימני. ב–20 אחוזים מהחולים ישנם מספר מוקדים ראשוניים המתגלים בו זמנית (Synchronous). כ-25 אחוזים מהחולים מפתחים נגע חדש לאחר שעברו ניתוח להסרת גידול במעי הגס (Metachronous). כאשר מופיעים ממצאים מסוג זה הטיפול המועדף הוא כריתה תת-שלמה של המעי הגס. חולים אלה הם גם בעלי נטייה לפתח קרצינומות במקומות אחרים, ובעיקר ברירית הרחם (Endometrium)
* '''Hereditary Site-specific colon cancer'''{{כ}} ('''HSSCC''') או '''תסמונת Lynch{{כ}} 1''' ('''Lynch syndrome type I''') – מאפיינים דומים ל-HNPCC, אולם ללא סרטן מחוץ למעי הגס
* '''תסמונת Peutz-Jeghers''' – תסמונת עם תורשה Automosal Dominant, הכוללת התפתחות פוליפים מסוג Hamartoma במערכת העיכול ו-Hyperpigmentation בריריות ובעור (Mucocutaneous). ישנו סיכון מוגבר לסרטן במערכת העיכול וכן באיברים אחרים הכוללים את השד, צוואר הרחם, האשכים, השחלות והלבלב. הטיפול כולל כריתה של הפוליפים תוך שימור של המעי ומעקב בכל שנתיים על ידי קולונוסקופיה וגסטרוסקופיה
* '''פוליפוזיס דיפוזי של גיל הנעורים''' ('''Diffuse Juvenile Polyposis''') – תסמונת עם תורשה Automosal Dominant הכוללת פוליפים מפוזרים לאורך כל המעי. הסיבוכים כוללים דימומים ממערכת העיכול וחסימות. הסיכון לממאירות הוא 10 אחוזים

== ביבליוגרפיה ==
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}

==לקריאה נוספת==
[https://medpage.co.il/סרטן-המעי-הגס-הטיפול-שאתם-לא-מכירים/ לצפייה בסרטון: סרטן המעי הגס - הטיפול שאתם לא מכירים]

[[קטגוריה:אונקולוגיה]]
[[קטגוריה:גסטרואנטרולוגיה]]
[[קטגוריה:כירורגיה]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:ערכים מומלצים]]

סרטן המעי הגס והחלחולת - Colorectal cancer

2025-02-16T09:32:58Z

לי אמזלג: מדפייג׳

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Stomach colon rectum diagram.svg|250px]]
|כיתוב תמונה=Diagram of the stomach, colon, and rectum
|שם עברי=סרטן המעי הגס והחלחולת
|שם לועזי=Colorectal cancer
|שמות נוספים=סרטן המעי הגס, סרטן הקולון, colon cancer, סרטן הרקטום, סרטן החלחולת, סרטן קולורקטאלי
|ICD-10={{ICD10|C|18||c|15}} {{ICD10|C|20||c|15}}
|ICD-9={{ICD9|153.0}} {{ICD9|154.1}}
|MeSH=
|יוצר הערך={{ש}}הערך עודכן על ידי ד"ר ליאור זרניצקי בשנת 2017
|אחראי הערך=
}}
{{ראו גם|הטיפול בסרטן המעי הגס וסרטן החלחולת - הנחיה קלינית}}

[https://medpage.co.il/%d7%a1%d7%a8%d7%98%d7%9f-%d7%94%d7%9e%d7%a2%d7%99-%d7%94%d7%92%d7%a1-%d7%94%d7%98%d7%99%d7%a4%d7%95%d7%9c-%d7%a9%d7%90%d7%aa%d7%9d-%d7%9c%d7%90-%d7%9e%d7%9b%d7%99%d7%a8%d7%99%d7%9d/ לצפייה בסרטון : סרטן המעי הגס - הטיפול שאתם לא מכירים]{{הרחבה|סרטן מעי גס וחלחולת}}

== אפידמיולוגיה ==
סרטן המעי הגס והחלחולת (ColoRectal Cancer, CRC) היא מחלה נפוצה וקטלנית. ההיארעות ושיעורי התמותה ממחלה זו משתנים באופן משמעותי באזורים שונים בעולם. מבחינה עולמית, סרטן זה הוא השלישי המאובחן ביותר בגברים והשני בנשים עם 1.4 מיליוני מקרים חדשים וכ-694,000 מקרי תמותה בשנת 2012. ההיארעות הגבוהה ביותר של המחלה היא במדינות מערביות כדוגמת ארצות הברית, אוסטרליה ואירופה והנמוכה ביותר באפריקה ודרום-מרכז אסיה. הבדלים אלו מיוחסים לתזונה ולנטייה גנטית שונה. הסיכון לפתח CRC במהלך החיים בארצות הברית הוא כ-5 אחוזים {{הערה|שם=הערה1|Doubeni CA, Laiyemo AO, Major JM, Schootman M, Lian M, Park Y, Graubard BI, Hollenbeck AR, Sinha R. Cancer. 2012;118(14):3636}}.

השכיחות של סרטן המעי הגס והחלחולת (Rectum) על פי האזורים האנטומיים השונים מתחלקת כדלקמן:
* חלחולת – 39 אחוזים
* פַּרְשְׁדוׂן (Sigmoid colon){{כ}} – 35 אחוזים
* המעי הגס העולה – 14 אחוזים
* המעי הגס הרוחבי – 8 אחוחזים
* המעי הגס היורד – 4 אחוזים

== אטיולוגיה ==
* '''סרטנים תורשתיים''': מפורט בהמשך
* '''סרטנים אקראיים (Sporadic)''': סרטנים אלה מהווים כ-85 אחוזים מסרטני המעי הגס והחלחולת. בחולים אלה, המוטציה הגנטית אינה מורשת אלא נוצרת De-novo. המקור הוא Adenoma עם מספר מוטציות, ההולכות ומצטברות עד שישנו פגם בגן מדכא גידול (Tumor suppressor gene) או אונקוגן הגורם להתמרה סרטנית על ה-Adenoma. למרות שהמוטציות אינן מורשות, אם ישנו קרוב משפחה עם סרטן המעי הגס, הסיכון הוא פי 9-3 מהאוכלוסייה הכללית
* '''גורמים סביבתיים''': באופן כללי, באוכלוסיות לא עירוניות ובמדינות שאינן מערביות, שכיחות סרטן המעי הגס היא נמוכה יותר. גורמים תזונתיים הנחשבים כבעלי קשר לסרטן המעי הגס הם תזונה עשירה בשומנים מן החי ושומנים בלתי רוויים. גורמים נוספים המעלים שכיחות סרטן המעי הגס הם [[אלכוהול]] ו[[עישון]]. בניגוד לכך תזונה עשירה ב[[סיבים תזונתיים ובריאות - Health benefits of dietary fibers|סיבים תזונתיים]] (פירות, ירקות, דגנים מלאים), דגים, [[אספירין]] ו[[פעילות גופנית]] נמצאו כגורמים מגנים
* '''מחלות מעי דלקתיות''': ישנו קשר מתועד היטב בין [[דלקת כיבית של המעי הגס - Ulcerative colitis{{כ}}|Ulcerative Colitis]] בהתבטאותה הכרונית לממאירות של המעי הגס. Pancolitis קשורה בסיכון גבוה פי 15-5 לעומת האוכלוסייה הכללית לפיתוח ממאירות אך לעומת זאת מחלה בחלחולת או בחלחולת ובפרשדון לא נמצאה כקשורה בסיכון מוגבר. הקשר בין [[מחלת קרוהן - Crohn's disease|מחלת Crohn’s]] לממאירות של המעי הגס פחות ברור אך רוב האיגודים המקצועיים ממליצים על מעקב כאשר יש מעורבות של יותר משליש מהמעי הגס {{הערה|שם=הערה2|Rutter MD. J Gastroenterol. 2011 Jan;46 Suppl 1:1-5. Epub 2010 Aug 27.}}.

=== מצבים טרום ממאירים – פוליפים של המעי הגס והחלחולת ===
יש שלושה סוגים עיקריים של פוליפים:
# פוליפ עם גבעול (Pedunculated polyp)
# פוליפ ססילי (Sessile polyp) – פוליפ שטוח יותר, ללא גבעול
# פוליפ מכתשי

'''חלוקת הפוליפים מבחינה היסטולוגית:'''
# פוליפ מסוג אדנומה (Adenomatous polyp) – אדנומות הן גידולים שפירים ברירית של המעי הגס שאינם חודרים את ה-Basal membrane. האדנומות נחשבות כגורמים מקדימים (Precursors) לסרטן במרבית המקרים כיוון שהן עוברות התמרה סרטנית (כעבור 10 שנים בדרך כלל). אדנומות מופיעות בממוצע בגיל 50; 10 שנים לפני גיל ההופעה הממוצע של סרטן המעי הגס והחלחולת. קביעת פוטנציאל הממאירות (Malignant potential) של אדנומה הוא על פי גודלה, הסוג ההיסטולוגי שלה ומידת ה-Atypia, כאשר אדנומות הנחשבות מסוכנות הן כאלו מעל 2 סנטימטרים, Villous adenoma, ו-Atypia חמורה.
{| border="1" align="center"
|+ <big>'''חלוקת האדנומות על פי הסוג ההיסטולוגי'''</big>
|-
! נטייה לממאירות{{ש}}באחוזים !! שכיחות{{ש}}באחוזים!! סוג האדנומה
|-
|| 40
|| 10
|| Villous
|-
|| 20
|| 15
|| Tubulovillous
|-
|| 5
|| 75
|| Tubular
|}{{ש}}יש לשקול ניתוח במקרים של:
* Sessile polyp
* סיבוכים בקולונוסקופיה

# Hyperplastic polyp – נגע קטן מ– 5 סנטימטרים, קיים ב–50 אחוזים מהמבוגרים (הפוליפ השכיח ביותר), ללא סכנה להתמרה סרטנית ולכן ללא צורך בטיפול

# Hamartomatous polyp – ללא סכנה להתמרה סרטנית, שכיח בעיקר ב-Diffuse Juvenile Polyposis, יכול לגרום לדמם או להתפשלות מעי (Intussusception)

'''4.''' Inflammatory polyp – ללא סכנה להתמרה סרטנית

=== מצבים טרום ממאירים נוספים ===
* דלקת מעי גס על רקע [[סכיסטוזומיאזיס של מערכת העיכול - Schistosomiasis of the gastrointestinal system|בילהרציה]] (Schistosomal colitis)
* חשיפה לקרינה
* Uretero-colostomy
* מצב לאחר הוצאת כיס המרה
* מצב לאחר כריתת תוספתן
* זיהומים על ידי CMV{{כ}} ([[Cytomegalovirus]])

== קליניקה ==

בשל קצב הגידול האיטי יחסית, יכול לעבור זמן רב בו הגידול גדל ללא תסמינים (לעתים 15-5 שנים). בשלב זה, הגידול יתגלה רק ב[[בדיקות סקר]].

;התסמינים משתנים בהתאם למיקום הגידול
* '''מעי גס ימני''': חלק זה של המעי הוא בעל קוטר גדול ודופן דקה, והתוכן הצואתי הוא נוזלי יחסית. מכאן, שגידול גדול יחסית יכול להיות נטול תסמינים. התסמין הבולט ביותר הוא [[אנמיה]] ולכן בכל מקרה של [[אנמיה מחוסר ברזל]] במבוגר (Microcytic hypochromic anemia) יש לברר גידול במעי הגס. בנוסף ניתן למצוא [[דם סמוי בצואה]]. לעתים, החולה יתלונן על [[כאבים]] או חוסר נוחות בבטן ימנית. ב–10 אחוזים מהמקרים הגילוי הוא עקב איתור גוש בבדיקה גופנית
* '''מעי גס שמאלי''': בעל חלל צר יותר והצואה היא חצי מוצקה. לכן, הסימנים הם יותר של שינוי בהרגלי היציאות – מעבר משלשול לעצירות, חסימה חלקית או מלאה. התמונה של חסימת מעי גס יכולה להיות חריפה. דימום הוא שכיח ולרוב כרוני ולא מסיבי. ניתן לראות פסי דם או קרישים קטנים בצואה. לעתים נדירות ההופעה היא של התנקבות (Perforation) עם [[דלקת הצפק]] (Peritonitis), או נצור (Fistula) עם בועות אוויר בשתן (Pneumaturia) או הפרשות צואתיות מן הנרתיק
* '''חלחולת''': הסימן השכיח ביותר הוא דם טרי בצואה (Hematochezia), כאשר הדימום הוא לרוב איטי. בכל אדם מבוגר עם דימום מן החלחולת יש לשלול גידול במקום זה, '''גם אם נמצאו [[טחורים]]'''. סימן נפוץ נוסף הוא טחירה (Tenesmus)
* מחלה גרורתית יכולה להיות מלווה ב[[צהבת]], [[גרד]] ומיימת, או בגניחת דם (Hemoptysis) ושיעול. בבדיקה גופנית, יש לחפש סימנים להתפשטות של המחלה כגון הגדלת בלוטות לימפה מעל לעצם הבריח (Supraclavicular), הגדלה של הכבד, מיימת וסימנים של [[יתר לחץ דם פורטלי]] (Portal hypertension). בנוסף יכולים להיות סימנים מערכתיים של כיחשון (Cachexia), צהבת, גרד, שיעול וגניחת דם. חובה כמובן לבצע בדיקת חלחולת תוך חיפוש אחר פוליפים, גושים ונייחות של החלחולת

== אבחנה ==

=== מעבדה ===
*'''[[אנטיגן קרצינואמבריוני - Carcinoembryonic antigen|אנטיגן קרצינו-עוברי]] (Carcinoembryonic antigen, CEA‏)''' - יכול להיות גבוה בסרטן המעי הגס והחלחולת, אולם אינו קשור באופן ייחודי לסרטן המעי הגס ויכול לעלות גם בסרטנים אחרים של הבטן, ב[[סוכרת]], ב[[מחלת ריאות חסימתית-כרונית]], במעשנים ובשורה של מצבים פתולוגיים אחרים. במטה-אנליזה שבחנה את הרגישות והסגוליות של CEA נמצא כי הן 46 אחוזים ו-89 אחוזים בהתאמה. עם זאת, ה-ASCO{{כ}} (American Society of Clinical Oncology) ממליץ על בדיקת רמות CEA לפני ניתוח כדי לסייע בתכנון הטיפול הניתוחי, מעקב בתר-ניתוחי והערכת פרוגנוזה. חולים עם רמות CEA הגדולות מ-5 ננוגרם/מיליליטר הם בעלי פרוגנוזה ירודה, בכל שלב, לעומת חולים עם רמות נמוכות יותר וחולים בהם רמות ה-CEA לא יורדות לאחר הניתוח הם בסיכון להמשך מחלה פעילה ומצריכים בירור נוסף {{הערה|שם=הערה3|Liu Z, Zhang Y, Niu Y, Li K, Liu X, Chen H, Gao C. PLoS One. 2014;9(8):e103910. Epub 2014 Aug 8.}}.
* יש חשיבות ל[[ספירת דם]] כללית ובדיקת [[תפקודי כבד]] ו[[תפקודי כליות|כליות]]

=== הדמיה ===
מהרגע שבו ישנה אבחנה על סמך אנמנזה (History), בדיקה גופנית או בדיקת סקר, המטרה היא להשיג ביופסיה ולקבוע שלב של המחלה. כמו כן, יש לשלול אפשרות של מספר מוקדים ראשוניים של סרטן בו זמנית (Synchronous cancer). אמצעי ההדמיה בהם נעשה שימוש הם:
* [[חוקן בריום]] להדגמת הגידול ולמציאת נגעים נוספים. חוקן בריום אינו יעיל בהדמיית החלחולת. הממצא הקלאסי הוא "ליבת תפוח" ("Apple core") ומופיע בדרך כלל כאשר מדובר בקרצינומה של המעי הגס השמאלי. '''אין לבצע חוקן בריום כאשר ישנו חשד לחסימת מעיים או התנקבות'''
* קולונוסקופיה באורך המתאים (Rectoscope של 25 סנטימטרים מגיע עד החלחולת, קולונוסקופ קצר של 60 סנטימטרים מגיע עד סוף הפרשדון, קולונוסקופ ארוך מכסה עד המעי העיוור (Cecum), וזוהי הבדיקה הטובה ביותר לכיסוי מוחלט של המעי הגס. לפני ניתוח למטרת ריפוי (Curative) חובה לבצע קולונוסקופיה ארוכה
* צילום חזה ו[[סונר]] (Ultrasound) בטן לבדיקת פיזור גרורתי בריאות ובכבד
*[[CT]]{{כ}} (Computer Tomography) בטן או MRI{{כ}} (Magnetic Resonance Imaging) לקביעת פיזור גרורתי (לכבד, יותרת הכליה, שחלות, אגן ובלוטות לימפה) ועומק חדירת הגידול
*PET{{כ}} (Positron Emission Tomography) – יעיל בעיקר באבחון חזרת גידול אם ישנה עלייה ב–CEA
*סונר אנדוסקופי – יכול לקבוע את עומק חדירת הגידול
*Sigmoidography גמישה - לאור ריבוי הגידולים בצידו הימני של המעי הגס והימצאותם של מספר גידולים בו זמנית, בדיקה זו לא מומלצת כבדיקה אבחנתית בחולים עם חשד ל-CRC אלא אם כן ניתן לחוש במסה בחלחולת. גם במקרה כזה, נדרשת הערכה של שאר המעי עם קולונוסקופיה

== טיפול ==
{{הפניה לערך מורחב|הטיפול בסרטן המעי הגס וסרטן החלחולת - הנחיה קלינית}}
=== סרטן המעי הגס ===
הטיפול בסרטן המעי הגס הוא כירורגי. שלבי הטיפול הם כדלקמן:
* הכנה - יש להכין את החולה על ידי משלשלים (Sodium phosphate{{כ}}, [[Soffodex]]), תזונה נוזלית (נוזלים צלולים בלבד 48 שעות לפני הניתוח) והכנה [[טיפול אנטיביוטי|אנטיביוטית]]. יום לפני הניתוח נותנים לחולה [[Gentamycin]]{{כ}}, [[Flagyl]]{{כ}} ([[Metronidazole]]) ו-[[Erythromycin]]. בבוקר הניתוח נותנים Metronidazole ו-[[Zinacef]]{{כ}} (Cefuroxime) וממשיכים במנה נוספת ב–24 שעות לאחר הניתוח. מטרת ההכנה היא בין היתר לנקות את המעי מחיידקים Anaerobics ומחיידק E.coli, האחראים לחלק גדול מן הזיהומים הבתר-ניתוחיים
* הניתוחים עצמם –
** גידול במעי הגס הימני - מבצעים ניתוח לכריתת המעי הגס הימני (Right Hemicolectomy) כולל 10 סנטימטרים רחיקניים של המעי הדק הסופי (Terminal ileum). כלי הדם המוצאים בניתוח הם העורק הימני של המעי הגס (Right Colic artery) והעורק ה-Ileocolic
** גידול במעי הגס הרוחבי - מבצעים ניתוח מורחב של כריתת המעי הגס הימני (Extended Right Hemicolectomy). מוציאים את אותם העורקים ובנוסף את עורק המעי האמצעי (Middle colic artery)
** גידול במעי הגס השמאלי – מבצעים ניתוח לכריתת המעי הגס השמאלי (Left Hemicolectomy). הניתוח כולל הוצאה של עורק המעי השמאלי (Left Colic artery)
** כאשר ישנם נגעים במספר אזורים שונים – מבצעים ניתוח כריתה תת שלמה של המעי הגס (Subtotal colectomy)
** בכל מקרה, יש להשאיר שוליים נקיים של 5 סנטימטרים לפחות
* בניתוחי חירום בשל חסימה או דימום, יש לשקול אחד מבין הטיפולים הבאים:
** כריתה תת שלמה – ניתן לבצע ללא הכנה כיוון שמבצעים השקה (Anastomosis) עם המעי העקום (Ileum). ניתוח זה מבוצע בעיקר כאשר מדובר על גידול במעי הגס הימני
** הסרה של המעי הגס הנגוע והשקה ראשונית לאחר שטיפה תוך ניתוחים (Intraoperative lavage). מדובר בניתוח חד שלבי
** הסרה, השקה ופיום מגן של המעי העקום (Protective ileostomy) או פיום מגן של המעי הגס (Protective colostomy)
** במידה והייתה התנקבות, יש לעשות פיום מגן בכל מקרה, בשל הדלקת המרובה והקושי בריפוי
* הטיפול ה[[כימותרפיה|כימותרפי]] לסרטן המעי הגס לאחר הכריתה כולל [[Fluorouracil]]{{כ}} (Fluorouracil, 5FU) בתוספת [[Levamisole]] או [[Leucovorin]]. טיפול זה מקובל בחולים בשלב III ומעלה
* מעקב – חשוב במיוחד בארבע השנים הראשונות, בהן מתרחשות 90 אחוזים מהחזרות. מומלץ לבצע קולונוסקופיה פעם בשנה, ניתן לבדוק רמות CEA ותפקודי כבד. במידה וישנה בעיה באחד מאלה יש לבצע CT בטן וצילום חזה

=== סרטן החלחולת ===
הטיפול הוא ניתוחי כאשר המטרה היא הסרה של הגידול עם שוליים נקיים. ההשקה חייבת לשמור על אספקת דם טובה, ללא מתח, תוך שמירה של הסוגר (Sphincter). במידה שלא ניתן לבצע את כל אלה, יש לבצע הסרה של כל הגידול ולהשאיר את החולה עם פיום. שלבי הטיפול הם:
* הכנה - בנוסף להכנה מכאנית ואנטיביוטית לפני הניתוח, יש לשטוף את החלחולת במי מלח (Saline) וב-[[t:פולידין תמיסה - Polydine solution|Polydine]]{{כ}} (Povidone iodine)
* הניתוח עצמו - מבצעים קשירה של עורק מצע המעי התחתון (Inferior mesenteric artery), חותכים את המעי הגס בין המעי הגס היורד לבין הפרשדון ותופרים את המקטע הקרבני בקשר מסוג Purse. לאחר מכן מבצעים Dissection של הפרשדון והחלחולת [כולל שומן סובב חלחולת (Peri-rectal). הכריתה עצמה כוללת 10 סנטימטרים קריבניים נקיים, 2 סנטימטרים רחיקניים נקיים ובלוטות לימפה. על פי גובה הגידול יש לקבוע את סוג הניתוח:
** 1/3 עליון של החלחולת – חיתוך קדמי (Anterior resection)
** 1/3 אמצעי של החלחולת – חיתוך קדמי נמוך (Low anterior resection)
** 1/3 תחתון של החלחולת – חיתוך קדמי נמוך מאוד (Very low anterior resection) או חיתוך בטני-פרינאלי (Abdomino-perineal resection). בכל מקרה של פגיעה בתפקוד הסוגר של פי הטבעת יש לבצע ניתוח מסוג זה
* לאחר הכריתה – טיפול כימותרפי ב-Fluorouracil ו[[טיפול קרינתי|הקרנות]], כאשר מדובר בשלב II ומעלה
* הקרנות - ניתן לבצע טיפול ב-Neoadjuvant קדם-ניתוחי על ידי הקרנה. אפשרות אחת היא הקרנה למשך 5 ימים ומיד אחר כך ניתוח, אפשרות נוספת היא הקרנה למשך 5 שבועות, המתנה של 7 שבועות ואז ניתוח (דבר הגורם להקטנה של הגידול ומקל על האפשרות הניתוחית). באדם שלא עבר כלל הקרנות לפני הניתוח וישנו ספק לגבי טיב ההסרה, ניתן להקרין לאחר הניתוח (עם זאת הקרנה זו כרוכה בפגיעה בהשקה). בכל מקרה, טיפול זה משפר הישרדות ומוריד חזרה של המחלה בעיקר בסרטן החלחולת

===מחלה גרורתית===
*רוב החולים עם מחלת גרורתית, פרט לחולים עם התפשטות ריאתית או כבדית, אינם ברי ריפוי. בחולים אלו הטיפול כיום הוא בעיקר פליאטיבי (Palliative) על ידי כימותרפיה מערכתית. טיפול זה מאריך את השרידות החציונית והשרידות ללא התקדמות מחלה (Progression-Free Survival, PFS). הטבה זו מושגת בעיקר על ידי שימוש בהנחיות טיפוליות בכימותרפיה המכילים Fluorouracil יחד עם [[Irinotecan]] או [[Oxaliplatin]] (מעכבי VEGF{{כ}}, Vascular Endothelial Growth Factor). למרות שאין מחקרים שהשוו הנחיות טיפיוליות אלו לכימותרפיה בלבד השרידות החציונית כיום היא מעל שנתיים לעומת 6-5 חודשים בעבר
*נעשים ניסיונות לפתח טיפולים יעילים יותר באמצעות מעכבי EGFR{{כ}} (Epidermal Growth Factor Receptor) [עבור חולים ללא מוטציה (Mutation) ב-BRAF{{כ}} (B-Raf proto-oncogene) ומעכבי CTLA4{{כ}} (Cytotoxic T-Lymphocyte-associated Antigen Protein 4) ו-PD-1{{כ}} (Programmed cell Death protein 1). {{כ}}PD-1 ו-CTLA4 הם חלבוני Immune checkpoint הגורמים לדיכוי של מערכת החיסון על ידי הפחתת הפעילות הדלקתית של תאי T. מחקר חדש מסוג פאזה 2 בשם CheckMate142 בחן את היעילות של [[Nivolumab]] ו-[[Ipilimumab]] בטיפול ב-CRC גרורתי עם וללא אי-יציבות Microsatellite גבוהה {{הערה|שם=הערה4|Michael J. Overman, Scott Kopetz, Raymond S. McDermott, Joseph Leach, Sara Lonardi, Heinz-Josef Lenz, Michael A. Morse, Jayesh Desai, Andrew Hill, Michael D. Axelson, Rebecca Anne Moss, Chen-Sheng Lin, Monica Goldberg, Thierry Andre. Nivolumab ± ipilimumab in treatment of patients with metastatic colorectal cancer with and without high microsatellite instability: CheckMate-142 interim results. J of Clinical Oncology}}{{כ}}. Nivolumab היא נוגדן [[IgG4]]{{כ}} (Immunoglobulin G4) אנושי חד שבטי המעכב את PD-1 ובכך מעודד תגובה דלקתית אנדוגנית (Endogenic) כנגד תאי הגידול בעוד ש-Ipilimumab הינה נוגדן חד שבטי כנגד CTLA4. שתי התרופות הן בעלת השפעה עצמאית וסינרגסיטית (Synergic). אי יציבות Microsatellite{{כ}} (High level MicroSatellite Instability, MSI-H) קשורה בביטוי יתר של Immune checkpoint regulators ולכן תרופות אלו אמורות להיות יעילות במיוחד בתת-סוג זה של גידולים. במחקר הוכללו חולים עם CRC מאובחנת היסטולוגית (Histology) ומחלה גרורתית בני 18 שנים ומעלה, מצב תפקוד ECOG{{כ}} (Eastern Cooperative Oncology Group) של 1-0 והתקדמות מחלה לאחר טיפול קודם או סירוב ליטול כימותרפיה. החולים היו בשלבים שונים של המחלה ועם [[מוטציות ב-KRAS]]{{כ}} (Kras gene) ו-BRAF. מתוך החולים עם MSI-H שקיבלו Nivolumab בלבד (3 מיליגרם/קילוגרם) ל-25.5 אחוזים הייתה תגובה לטיפול וב-29.8 אחוזים נוספים המחלה נותרה יציבה. בחולים שקיבלו Nivolumab ({{כ}}3 מיליגרם/קילוגרם) ו-Ipilimumab ({{כ}}1 מיליגרם/קילוגרם) ב-33.3 אחוזים מהחולים נצפתה תגובה לטיפול וב-51.9 אחוזים מהחולים המחלה נותרה יציבה. שיעור השרידות ללא התקדמות מחלה (Progression-Free Survival, PFS) היה 66.6 אחוזים בזרוע המשולבת לאחר 6 חודשים ו-45.9 אחוזים בזרוע התרופה הבודדת לאחר שנה. שיעור השרידות כללית היה 85.1 אחוזים בזרוע הטיפול המשולב לאחר 9 חודשים ו-65.6 אחוזים לאחר שנה בזרוע הטיפול עם התרופה הבודדת. זמן השרידות החציוני בזרוע התרופה הבודדת היה 17.1 חודשים. בחולים ללא אי-יציבות Microsatellite{{כ}} (MicroSatellite Stable, MSS) נצפו זמני שרידות חציונית קצרים יותר. תופעות לוואי עיקריות של הטיפול כללו עייפות, שלשולים, גרד, בחילה וחום. 2.9 אחוזים ו-13.3 אחוזים מהחולים עם MSI-H בזרוע הטיפול הבודד והטיפול המשולב בהתאמה הפסיקו טיפול בעקבות תופעות לוואי. החוקרים מצאו כי תגובה לטיפול מתקבלת ללא קשר לביטוי PD-L1{{כ}} (Programmed Death-Ligand 1), המצאות מוטציית BRAF או KRAS ורקע משפחתי של תסמונת Lynch. חולים שקיבלו טיפול עם Nivolumab דיווחו על שיפור משמעותי באיכות החיים כך שלאחר 19 שבועות טיפול חולים שהתמידו בטיפול דיווחו על איכות חיים השווה לאוכלוסייה הכללית. תוצאות מחקר זה הדגימו כי טיפול עם Nivolumab ו-Ipilimumab הוא בטוח, יעיל ויש לשקול שימוש בתרופות אלו כטיפול הבחירה לחולים עם CRC גרורתית או מתקדמת עם MSI-H.{{כ}} Nivolumab הינה תרופה רשומה, נכון לשנת 2018, לטיפול ב-MSI-H/dMMR (MisMatch Repair Deficient) mCRC or advanced CRC לילדים מעל גיל 12 ולמבוגרים, לאחר טיפול ב- [[Fluoropyrimidine]], Oxaliplatin, and Irinotecan. והינה כלולה בסל הבריאות.

=== סיבוכי הניתוחים השונים ===
* [[אין אונות - Impotence|אין-אונות]] (Impotence) - ב–50 אחוזים מן הגברים
* דליפה באזור ההשקה – ב–20 אחוזים מן החולים, אופייני בימים 7-4 לאחר הניתוח. לכן, אם בימים אלה לחולה יש חום, כאבי בטן או שינוי בכמות החומר בנקז יש לבצע CT ולבדוק את ההשקה. בעת דליפה, ניתן לטפל על ידי מתן מנוחה למעיים (Bowel rest) ואנטיביוטיקה, אולם אם המצב לא מסתדר יש לבצע פיום של הבטן (Laparotomy)
* זיהום הפצע הניתוחי
* דימום ורידי כבד מכלי דם Perisacral - סיבוך העלול להתרחש במהלך הניתוח
* [[אצירת שתן]] – סיבוך שכיח, ולכן יש להשאיר צנתר שתן כשבוע לאחר הניתוח

== פרוגנוזה ==
הישרדות כללית לחמש שנים עומדת על 35 אחוזים בסרטן המעי הגס ו–50 אחוזים בסרטן החלחולת.

'''סימנים פרוגנוסטיים גרועים הם:'''
* גידול לא ממויין (Poorly differentiated)
* גידול מסוג Mucinous, עם מראה טבעת חותם (Signet ring)
* חדירה לכלי דם ו/או גידולים סמוכים לעצבים
* התנקבות של המעי
* CEA גבוה
* Aneuploidy

=== קביעת שלב (Staging) ===
בהיעדר גרורות, יש לקבוע שלב רק לאחר הסרה של הגידול. גודלו של הגידול חשוב פחות מאשר מידת החדירה לדופן ומעורבות בלוטות הלימפה. קביעת השלב נעשית בשיטת TNM -

{| border="1" align="center"
|+ <big>'''TNM'''</big>
|-
! M (גרורות – Metastases){{כ}} !! N (בלוטות – Nodes){{כ}} !! T (גידול Tumor)
|-
|| M0 – ללא גרורות{{ש}}M1 – גרורות מרוחקות
|| N1 – חדירה ל – 3-1 בלוטות סובבות מעי גס{{ש}}N2 – חדירה ליותר מ – 4 בלוטות סובבות מעי גס{{ש}}N3 – בלוטות תפוסות לאורך כלי דם
|| Tx – לא ניתן להעריך.{{ש}}T0 – אין עדות לגידול{{ש}}T1 – חדירה לתת רירית (Submucosa){{ש}}T2 – חדירה ל-Muscularis propria{{ש}}T3 – חדירה ל-Subserosa{{ש}}T4 – חדירה לצפק (Peritoneum)/איברים סמוכים
|}

{| border="1" align="center"
|+ <big>'''קריטריונים על פי דיוק לקביעת שלב המחלה - Duke's criteria'''</big>
|-
! שלב !! הישרדות ל-5 שנים{{ש}}באחוזים !! Duke's !! M !! N !! T
|-
! 1
|| 90
|| A
|| M0
|| N0
|| T 1,2
|-
! 2
|| 80-60
|| B
|| M0
|| N0
|| T 3,4
|-
! 3
|| 50-20
|| C
|| M0
|| N 1,2,3
|| לא משנה
|-
! 4
|| פחות מ-5
|| D
|| M1
|| לא משנה
|| לא משנה
|}

== תסמונות תורשתיות של סרטן המעי הגס והחלחולת ==
{{הרחבה|תסמונות סרטן מורשות}}
* '''[[פוליפוזיס משפחתית של הכרכשת - Familial adenomatous polyposis|פוליפוזיס משפחתית - Familial Adenomatous Polyposis]]'''{{כ}} ('''FAP''') – מחלה Automosal Dominant, המאובחנת כאשר לחולה ישנם יותר מ–100 פוליפים מסוג אדנומה או כאשר נמצא פוליפ בבן למשפחה עם FAP. גיל האבחנה הממוצע הוא 29 שנים לאדנומות ו–39 שנים לקרצינומות. חולי FAP מהווים אחוז אחד מחולי סרטן המעי הגס והחלחולת והם בסיכון גם לסרטן במערכת העיכול העליונה. בכל מקרה יש לבצע בדיקה גנטית ובמידה והאדם חיובי לבצע באופן שגרתי קולונוסקופיה החל מגיל 10 שנים וגסטרוסקופיה החל מגיל 30 שנים. ללא ניתוח כמעט 100 אחוזים מפתחים ממאירות ולכן טיפולי הבחירה בחולי FAP הם:
** כריתה מלאה של המעי הגס והחלחולת (Total proctocolectomy) – הסרת המעי הגס והחלחולת עם השקה בין המעי העקום לפי הטבעת (Anus). טיפול זה הוא הטיפול המועדף כיום והסיבוכים הבתר-ניתוחיים של Pouchitis ו[[אי נקיטת צואה - Fecal incontinence|אי שליטה בהטלת צואה]] (Incontinence) נמוכים יותר מאשר בחולי Ulcerative colitis
** כריתת מעי גס וחלחולת והשקה עם Pouch מעי עקום (Proctocolectomy & Ileal pouch anastomosis) – ניתוח שניתן לשקול בחולים עם יחסית מעט פוליפים (פחות מ– 50). הוצאת כל המעי הגס ומרבית החלחולת (מלבד 3-2 סנטימטרים רחיקניים), יצירת Pouch מעי עקום מסוג S או J וחיבורו בהשקה לשארית החלחולת. ניתוח זה הוא חד שלבי או דו שלבי (בהפרש של 3 חודשים). בניתוח נשמרים הסוגרים, שריר ה–Levator ani ו–3 סנטימטרים של רירית החלחולת ולכן הוא מחייב המשך מעקב אחר הרירית שנשארה. הסיבוכים הם Pouchitis, בריחת צואה לילית (Nocturnal soiling) והגברה בתדירות היציאות
** כריתת המעי הגס והשקה בין המעי העקום לחלחולת (Colectomy & Ileorectostomy) – השארה של 15 סנטימטרים מן החלחולת. אחוז הממאירות החוזרת הוא 40-2 אחוזים ולכן חובה לבצע מעקב קבוע
* '''סרטן מעי גס תורשתי ללא פוליפוזיס - Hereditary non-polyposis colon cancer'''{{כ}} ('''HNPCC''') או '''תסמונת Lynch{{כ}} 2''' ('''Lynch syndrome type II''') – תורשה Automosal Dominant. חולי HNPCC מהווים 15-10 אחוזים מחולי סרטן המעי הגס והחלחולת. הסיכון בחולים אלה הוא בעיקר לסרטן במעי הגס הימני. ב–20 אחוזים מהחולים ישנם מספר מוקדים ראשוניים המתגלים בו זמנית (Synchronous). כ-25 אחוזים מהחולים מפתחים נגע חדש לאחר שעברו ניתוח להסרת גידול במעי הגס (Metachronous). כאשר מופיעים ממצאים מסוג זה הטיפול המועדף הוא כריתה תת שלמה של המעי הגס. חולים אלה הם גם בעלי נטייה לפתח קרצינומות במקומות אחרים, ובעיקר ברירית הרחם (Endometrium)
* '''Hereditary Site-specific colon cancer'''{{כ}} ('''HSSCC''') או '''תסמונת Lynch{{כ}} 1''' ('''Lynch syndrome type I''') – מאפיינים דומים ל-HNPCC, אולם ללא סרטן מחוץ למעי הגס
* '''תסמונת Peutz-Jeghers''' – תסמונת עם תורשה Automosal Dominant, הכוללת התפתחות פוליפים מסוג Hamartoma במערכת העיכול ו-Hyperpigmentation בריריות ובעור (Mucocutaneous). ישנו סיכון מוגבר לסרטן במערכת העיכול וכן באיברים אחרים הכוללים את השד, צוואר הרחם, האשכים, השחלות והלבלב. הטיפול כולל כריתה של הפוליפים תוך שימור של המעי ומעקב בכל שנתיים על ידי קולונוסקופיה וגסטרוסקופיה
* '''פוליפוזיס דיפוזי של גיל הנעורים''' ('''Diffuse Juvenile Polyposis''') – תסמונת עם תורשה Automosal Dominant הכוללת פוליפים מפוזרים לאורך כל המעי. הסיבוכים כוללים דימומים ממערכת העיכול וחסימות. הסיכון לממאירות הוא 10 אחוזים

== דגלים אדומים ==

== ביבליוגרפיה ==
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}

[[קטגוריה:אונקולוגיה]]
[[קטגוריה:גסטרואנטרולוגיה]]
[[קטגוריה:כירורגיה]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:ערכים מומלצים]]

סרטן המעי הגס והחלחולת - Colorectal cancer

2025-02-16T09:32:07Z

לי אמזלג: מדפייג׳

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Stomach colon rectum diagram.svg|250px]]
|כיתוב תמונה=Diagram of the stomach, colon, and rectum
|שם עברי=סרטן המעי הגס והחלחולת
|שם לועזי=Colorectal cancer
|שמות נוספים=סרטן המעי הגס, סרטן הקולון, colon cancer, סרטן הרקטום, סרטן החלחולת, סרטן קולורקטאלי
|ICD-10={{ICD10|C|18||c|15}} {{ICD10|C|20||c|15}}
|ICD-9={{ICD9|153.0}} {{ICD9|154.1}}
|MeSH=
|יוצר הערך={{ש}}הערך עודכן על ידי ד"ר ליאור זרניצקי בשנת 2017
|אחראי הערך=
}}
{{ראו גם|הטיפול בסרטן המעי הגס וסרטן החלחולת - הנחיה קלינית}}

[https://medpage.co.il/%d7%a1%d7%a8%d7%98%d7%9f-%d7%94%d7%9e%d7%a2%d7%99-%d7%94%d7%92%d7%a1-%d7%94%d7%98%d7%99%d7%a4%d7%95%d7%9c-%d7%a9%d7%90%d7%aa%d7%9d-%d7%9c%d7%90-%d7%9e%d7%9b%d7%99%d7%a8%d7%99%d7%9d/ לצפייה בסרטון : סרטן המעי הגס: הטיפול שאתם לא מכירים]{{הרחבה|סרטן מעי גס וחלחולת}}

== אפידמיולוגיה ==
סרטן המעי הגס והחלחולת (ColoRectal Cancer, CRC) היא מחלה נפוצה וקטלנית. ההיארעות ושיעורי התמותה ממחלה זו משתנים באופן משמעותי באזורים שונים בעולם. מבחינה עולמית, סרטן זה הוא השלישי המאובחן ביותר בגברים והשני בנשים עם 1.4 מיליוני מקרים חדשים וכ-694,000 מקרי תמותה בשנת 2012. ההיארעות הגבוהה ביותר של המחלה היא במדינות מערביות כדוגמת ארצות הברית, אוסטרליה ואירופה והנמוכה ביותר באפריקה ודרום-מרכז אסיה. הבדלים אלו מיוחסים לתזונה ולנטייה גנטית שונה. הסיכון לפתח CRC במהלך החיים בארצות הברית הוא כ-5 אחוזים {{הערה|שם=הערה1|Doubeni CA, Laiyemo AO, Major JM, Schootman M, Lian M, Park Y, Graubard BI, Hollenbeck AR, Sinha R. Cancer. 2012;118(14):3636}}.

השכיחות של סרטן המעי הגס והחלחולת (Rectum) על פי האזורים האנטומיים השונים מתחלקת כדלקמן:
* חלחולת – 39 אחוזים
* פַּרְשְׁדוׂן (Sigmoid colon){{כ}} – 35 אחוזים
* המעי הגס העולה – 14 אחוזים
* המעי הגס הרוחבי – 8 אחוחזים
* המעי הגס היורד – 4 אחוזים

== אטיולוגיה ==
* '''סרטנים תורשתיים''': מפורט בהמשך
* '''סרטנים אקראיים (Sporadic)''': סרטנים אלה מהווים כ-85 אחוזים מסרטני המעי הגס והחלחולת. בחולים אלה, המוטציה הגנטית אינה מורשת אלא נוצרת De-novo. המקור הוא Adenoma עם מספר מוטציות, ההולכות ומצטברות עד שישנו פגם בגן מדכא גידול (Tumor suppressor gene) או אונקוגן הגורם להתמרה סרטנית על ה-Adenoma. למרות שהמוטציות אינן מורשות, אם ישנו קרוב משפחה עם סרטן המעי הגס, הסיכון הוא פי 9-3 מהאוכלוסייה הכללית
* '''גורמים סביבתיים''': באופן כללי, באוכלוסיות לא עירוניות ובמדינות שאינן מערביות, שכיחות סרטן המעי הגס היא נמוכה יותר. גורמים תזונתיים הנחשבים כבעלי קשר לסרטן המעי הגס הם תזונה עשירה בשומנים מן החי ושומנים בלתי רוויים. גורמים נוספים המעלים שכיחות סרטן המעי הגס הם [[אלכוהול]] ו[[עישון]]. בניגוד לכך תזונה עשירה ב[[סיבים תזונתיים ובריאות - Health benefits of dietary fibers|סיבים תזונתיים]] (פירות, ירקות, דגנים מלאים), דגים, [[אספירין]] ו[[פעילות גופנית]] נמצאו כגורמים מגנים
* '''מחלות מעי דלקתיות''': ישנו קשר מתועד היטב בין [[דלקת כיבית של המעי הגס - Ulcerative colitis{{כ}}|Ulcerative Colitis]] בהתבטאותה הכרונית לממאירות של המעי הגס. Pancolitis קשורה בסיכון גבוה פי 15-5 לעומת האוכלוסייה הכללית לפיתוח ממאירות אך לעומת זאת מחלה בחלחולת או בחלחולת ובפרשדון לא נמצאה כקשורה בסיכון מוגבר. הקשר בין [[מחלת קרוהן - Crohn's disease|מחלת Crohn’s]] לממאירות של המעי הגס פחות ברור אך רוב האיגודים המקצועיים ממליצים על מעקב כאשר יש מעורבות של יותר משליש מהמעי הגס {{הערה|שם=הערה2|Rutter MD. J Gastroenterol. 2011 Jan;46 Suppl 1:1-5. Epub 2010 Aug 27.}}.

=== מצבים טרום ממאירים – פוליפים של המעי הגס והחלחולת ===
יש שלושה סוגים עיקריים של פוליפים:
# פוליפ עם גבעול (Pedunculated polyp)
# פוליפ ססילי (Sessile polyp) – פוליפ שטוח יותר, ללא גבעול
# פוליפ מכתשי

'''חלוקת הפוליפים מבחינה היסטולוגית:'''
# פוליפ מסוג אדנומה (Adenomatous polyp) – אדנומות הן גידולים שפירים ברירית של המעי הגס שאינם חודרים את ה-Basal membrane. האדנומות נחשבות כגורמים מקדימים (Precursors) לסרטן במרבית המקרים כיוון שהן עוברות התמרה סרטנית (כעבור 10 שנים בדרך כלל). אדנומות מופיעות בממוצע בגיל 50; 10 שנים לפני גיל ההופעה הממוצע של סרטן המעי הגס והחלחולת. קביעת פוטנציאל הממאירות (Malignant potential) של אדנומה הוא על פי גודלה, הסוג ההיסטולוגי שלה ומידת ה-Atypia, כאשר אדנומות הנחשבות מסוכנות הן כאלו מעל 2 סנטימטרים, Villous adenoma, ו-Atypia חמורה.
{| border="1" align="center"
|+ <big>'''חלוקת האדנומות על פי הסוג ההיסטולוגי'''</big>
|-
! נטייה לממאירות{{ש}}באחוזים !! שכיחות{{ש}}באחוזים!! סוג האדנומה
|-
|| 40
|| 10
|| Villous
|-
|| 20
|| 15
|| Tubulovillous
|-
|| 5
|| 75
|| Tubular
|}{{ש}}יש לשקול ניתוח במקרים של:
* Sessile polyp
* סיבוכים בקולונוסקופיה

# Hyperplastic polyp – נגע קטן מ– 5 סנטימטרים, קיים ב–50 אחוזים מהמבוגרים (הפוליפ השכיח ביותר), ללא סכנה להתמרה סרטנית ולכן ללא צורך בטיפול

# Hamartomatous polyp – ללא סכנה להתמרה סרטנית, שכיח בעיקר ב-Diffuse Juvenile Polyposis, יכול לגרום לדמם או להתפשלות מעי (Intussusception)

'''4.''' Inflammatory polyp – ללא סכנה להתמרה סרטנית

=== מצבים טרום ממאירים נוספים ===
* דלקת מעי גס על רקע [[סכיסטוזומיאזיס של מערכת העיכול - Schistosomiasis of the gastrointestinal system|בילהרציה]] (Schistosomal colitis)
* חשיפה לקרינה
* Uretero-colostomy
* מצב לאחר הוצאת כיס המרה
* מצב לאחר כריתת תוספתן
* זיהומים על ידי CMV{{כ}} ([[Cytomegalovirus]])

== קליניקה ==

בשל קצב הגידול האיטי יחסית, יכול לעבור זמן רב בו הגידול גדל ללא תסמינים (לעתים 15-5 שנים). בשלב זה, הגידול יתגלה רק ב[[בדיקות סקר]].

;התסמינים משתנים בהתאם למיקום הגידול
* '''מעי גס ימני''': חלק זה של המעי הוא בעל קוטר גדול ודופן דקה, והתוכן הצואתי הוא נוזלי יחסית. מכאן, שגידול גדול יחסית יכול להיות נטול תסמינים. התסמין הבולט ביותר הוא [[אנמיה]] ולכן בכל מקרה של [[אנמיה מחוסר ברזל]] במבוגר (Microcytic hypochromic anemia) יש לברר גידול במעי הגס. בנוסף ניתן למצוא [[דם סמוי בצואה]]. לעתים, החולה יתלונן על [[כאבים]] או חוסר נוחות בבטן ימנית. ב–10 אחוזים מהמקרים הגילוי הוא עקב איתור גוש בבדיקה גופנית
* '''מעי גס שמאלי''': בעל חלל צר יותר והצואה היא חצי מוצקה. לכן, הסימנים הם יותר של שינוי בהרגלי היציאות – מעבר משלשול לעצירות, חסימה חלקית או מלאה. התמונה של חסימת מעי גס יכולה להיות חריפה. דימום הוא שכיח ולרוב כרוני ולא מסיבי. ניתן לראות פסי דם או קרישים קטנים בצואה. לעתים נדירות ההופעה היא של התנקבות (Perforation) עם [[דלקת הצפק]] (Peritonitis), או נצור (Fistula) עם בועות אוויר בשתן (Pneumaturia) או הפרשות צואתיות מן הנרתיק
* '''חלחולת''': הסימן השכיח ביותר הוא דם טרי בצואה (Hematochezia), כאשר הדימום הוא לרוב איטי. בכל אדם מבוגר עם דימום מן החלחולת יש לשלול גידול במקום זה, '''גם אם נמצאו [[טחורים]]'''. סימן נפוץ נוסף הוא טחירה (Tenesmus)
* מחלה גרורתית יכולה להיות מלווה ב[[צהבת]], [[גרד]] ומיימת, או בגניחת דם (Hemoptysis) ושיעול. בבדיקה גופנית, יש לחפש סימנים להתפשטות של המחלה כגון הגדלת בלוטות לימפה מעל לעצם הבריח (Supraclavicular), הגדלה של הכבד, מיימת וסימנים של [[יתר לחץ דם פורטלי]] (Portal hypertension). בנוסף יכולים להיות סימנים מערכתיים של כיחשון (Cachexia), צהבת, גרד, שיעול וגניחת דם. חובה כמובן לבצע בדיקת חלחולת תוך חיפוש אחר פוליפים, גושים ונייחות של החלחולת

== אבחנה ==

=== מעבדה ===
*'''[[אנטיגן קרצינואמבריוני - Carcinoembryonic antigen|אנטיגן קרצינו-עוברי]] (Carcinoembryonic antigen, CEA‏)''' - יכול להיות גבוה בסרטן המעי הגס והחלחולת, אולם אינו קשור באופן ייחודי לסרטן המעי הגס ויכול לעלות גם בסרטנים אחרים של הבטן, ב[[סוכרת]], ב[[מחלת ריאות חסימתית-כרונית]], במעשנים ובשורה של מצבים פתולוגיים אחרים. במטה-אנליזה שבחנה את הרגישות והסגוליות של CEA נמצא כי הן 46 אחוזים ו-89 אחוזים בהתאמה. עם זאת, ה-ASCO{{כ}} (American Society of Clinical Oncology) ממליץ על בדיקת רמות CEA לפני ניתוח כדי לסייע בתכנון הטיפול הניתוחי, מעקב בתר-ניתוחי והערכת פרוגנוזה. חולים עם רמות CEA הגדולות מ-5 ננוגרם/מיליליטר הם בעלי פרוגנוזה ירודה, בכל שלב, לעומת חולים עם רמות נמוכות יותר וחולים בהם רמות ה-CEA לא יורדות לאחר הניתוח הם בסיכון להמשך מחלה פעילה ומצריכים בירור נוסף {{הערה|שם=הערה3|Liu Z, Zhang Y, Niu Y, Li K, Liu X, Chen H, Gao C. PLoS One. 2014;9(8):e103910. Epub 2014 Aug 8.}}.
* יש חשיבות ל[[ספירת דם]] כללית ובדיקת [[תפקודי כבד]] ו[[תפקודי כליות|כליות]]

=== הדמיה ===
מהרגע שבו ישנה אבחנה על סמך אנמנזה (History), בדיקה גופנית או בדיקת סקר, המטרה היא להשיג ביופסיה ולקבוע שלב של המחלה. כמו כן, יש לשלול אפשרות של מספר מוקדים ראשוניים של סרטן בו זמנית (Synchronous cancer). אמצעי ההדמיה בהם נעשה שימוש הם:
* [[חוקן בריום]] להדגמת הגידול ולמציאת נגעים נוספים. חוקן בריום אינו יעיל בהדמיית החלחולת. הממצא הקלאסי הוא "ליבת תפוח" ("Apple core") ומופיע בדרך כלל כאשר מדובר בקרצינומה של המעי הגס השמאלי. '''אין לבצע חוקן בריום כאשר ישנו חשד לחסימת מעיים או התנקבות'''
* קולונוסקופיה באורך המתאים (Rectoscope של 25 סנטימטרים מגיע עד החלחולת, קולונוסקופ קצר של 60 סנטימטרים מגיע עד סוף הפרשדון, קולונוסקופ ארוך מכסה עד המעי העיוור (Cecum), וזוהי הבדיקה הטובה ביותר לכיסוי מוחלט של המעי הגס. לפני ניתוח למטרת ריפוי (Curative) חובה לבצע קולונוסקופיה ארוכה
* צילום חזה ו[[סונר]] (Ultrasound) בטן לבדיקת פיזור גרורתי בריאות ובכבד
*[[CT]]{{כ}} (Computer Tomography) בטן או MRI{{כ}} (Magnetic Resonance Imaging) לקביעת פיזור גרורתי (לכבד, יותרת הכליה, שחלות, אגן ובלוטות לימפה) ועומק חדירת הגידול
*PET{{כ}} (Positron Emission Tomography) – יעיל בעיקר באבחון חזרת גידול אם ישנה עלייה ב–CEA
*סונר אנדוסקופי – יכול לקבוע את עומק חדירת הגידול
*Sigmoidography גמישה - לאור ריבוי הגידולים בצידו הימני של המעי הגס והימצאותם של מספר גידולים בו זמנית, בדיקה זו לא מומלצת כבדיקה אבחנתית בחולים עם חשד ל-CRC אלא אם כן ניתן לחוש במסה בחלחולת. גם במקרה כזה, נדרשת הערכה של שאר המעי עם קולונוסקופיה

== טיפול ==
{{הפניה לערך מורחב|הטיפול בסרטן המעי הגס וסרטן החלחולת - הנחיה קלינית}}
=== סרטן המעי הגס ===
הטיפול בסרטן המעי הגס הוא כירורגי. שלבי הטיפול הם כדלקמן:
* הכנה - יש להכין את החולה על ידי משלשלים (Sodium phosphate{{כ}}, [[Soffodex]]), תזונה נוזלית (נוזלים צלולים בלבד 48 שעות לפני הניתוח) והכנה [[טיפול אנטיביוטי|אנטיביוטית]]. יום לפני הניתוח נותנים לחולה [[Gentamycin]]{{כ}}, [[Flagyl]]{{כ}} ([[Metronidazole]]) ו-[[Erythromycin]]. בבוקר הניתוח נותנים Metronidazole ו-[[Zinacef]]{{כ}} (Cefuroxime) וממשיכים במנה נוספת ב–24 שעות לאחר הניתוח. מטרת ההכנה היא בין היתר לנקות את המעי מחיידקים Anaerobics ומחיידק E.coli, האחראים לחלק גדול מן הזיהומים הבתר-ניתוחיים
* הניתוחים עצמם –
** גידול במעי הגס הימני - מבצעים ניתוח לכריתת המעי הגס הימני (Right Hemicolectomy) כולל 10 סנטימטרים רחיקניים של המעי הדק הסופי (Terminal ileum). כלי הדם המוצאים בניתוח הם העורק הימני של המעי הגס (Right Colic artery) והעורק ה-Ileocolic
** גידול במעי הגס הרוחבי - מבצעים ניתוח מורחב של כריתת המעי הגס הימני (Extended Right Hemicolectomy). מוציאים את אותם העורקים ובנוסף את עורק המעי האמצעי (Middle colic artery)
** גידול במעי הגס השמאלי – מבצעים ניתוח לכריתת המעי הגס השמאלי (Left Hemicolectomy). הניתוח כולל הוצאה של עורק המעי השמאלי (Left Colic artery)
** כאשר ישנם נגעים במספר אזורים שונים – מבצעים ניתוח כריתה תת שלמה של המעי הגס (Subtotal colectomy)
** בכל מקרה, יש להשאיר שוליים נקיים של 5 סנטימטרים לפחות
* בניתוחי חירום בשל חסימה או דימום, יש לשקול אחד מבין הטיפולים הבאים:
** כריתה תת שלמה – ניתן לבצע ללא הכנה כיוון שמבצעים השקה (Anastomosis) עם המעי העקום (Ileum). ניתוח זה מבוצע בעיקר כאשר מדובר על גידול במעי הגס הימני
** הסרה של המעי הגס הנגוע והשקה ראשונית לאחר שטיפה תוך ניתוחים (Intraoperative lavage). מדובר בניתוח חד שלבי
** הסרה, השקה ופיום מגן של המעי העקום (Protective ileostomy) או פיום מגן של המעי הגס (Protective colostomy)
** במידה והייתה התנקבות, יש לעשות פיום מגן בכל מקרה, בשל הדלקת המרובה והקושי בריפוי
* הטיפול ה[[כימותרפיה|כימותרפי]] לסרטן המעי הגס לאחר הכריתה כולל [[Fluorouracil]]{{כ}} (Fluorouracil, 5FU) בתוספת [[Levamisole]] או [[Leucovorin]]. טיפול זה מקובל בחולים בשלב III ומעלה
* מעקב – חשוב במיוחד בארבע השנים הראשונות, בהן מתרחשות 90 אחוזים מהחזרות. מומלץ לבצע קולונוסקופיה פעם בשנה, ניתן לבדוק רמות CEA ותפקודי כבד. במידה וישנה בעיה באחד מאלה יש לבצע CT בטן וצילום חזה

=== סרטן החלחולת ===
הטיפול הוא ניתוחי כאשר המטרה היא הסרה של הגידול עם שוליים נקיים. ההשקה חייבת לשמור על אספקת דם טובה, ללא מתח, תוך שמירה של הסוגר (Sphincter). במידה שלא ניתן לבצע את כל אלה, יש לבצע הסרה של כל הגידול ולהשאיר את החולה עם פיום. שלבי הטיפול הם:
* הכנה - בנוסף להכנה מכאנית ואנטיביוטית לפני הניתוח, יש לשטוף את החלחולת במי מלח (Saline) וב-[[t:פולידין תמיסה - Polydine solution|Polydine]]{{כ}} (Povidone iodine)
* הניתוח עצמו - מבצעים קשירה של עורק מצע המעי התחתון (Inferior mesenteric artery), חותכים את המעי הגס בין המעי הגס היורד לבין הפרשדון ותופרים את המקטע הקרבני בקשר מסוג Purse. לאחר מכן מבצעים Dissection של הפרשדון והחלחולת [כולל שומן סובב חלחולת (Peri-rectal). הכריתה עצמה כוללת 10 סנטימטרים קריבניים נקיים, 2 סנטימטרים רחיקניים נקיים ובלוטות לימפה. על פי גובה הגידול יש לקבוע את סוג הניתוח:
** 1/3 עליון של החלחולת – חיתוך קדמי (Anterior resection)
** 1/3 אמצעי של החלחולת – חיתוך קדמי נמוך (Low anterior resection)
** 1/3 תחתון של החלחולת – חיתוך קדמי נמוך מאוד (Very low anterior resection) או חיתוך בטני-פרינאלי (Abdomino-perineal resection). בכל מקרה של פגיעה בתפקוד הסוגר של פי הטבעת יש לבצע ניתוח מסוג זה
* לאחר הכריתה – טיפול כימותרפי ב-Fluorouracil ו[[טיפול קרינתי|הקרנות]], כאשר מדובר בשלב II ומעלה
* הקרנות - ניתן לבצע טיפול ב-Neoadjuvant קדם-ניתוחי על ידי הקרנה. אפשרות אחת היא הקרנה למשך 5 ימים ומיד אחר כך ניתוח, אפשרות נוספת היא הקרנה למשך 5 שבועות, המתנה של 7 שבועות ואז ניתוח (דבר הגורם להקטנה של הגידול ומקל על האפשרות הניתוחית). באדם שלא עבר כלל הקרנות לפני הניתוח וישנו ספק לגבי טיב ההסרה, ניתן להקרין לאחר הניתוח (עם זאת הקרנה זו כרוכה בפגיעה בהשקה). בכל מקרה, טיפול זה משפר הישרדות ומוריד חזרה של המחלה בעיקר בסרטן החלחולת

===מחלה גרורתית===
*רוב החולים עם מחלת גרורתית, פרט לחולים עם התפשטות ריאתית או כבדית, אינם ברי ריפוי. בחולים אלו הטיפול כיום הוא בעיקר פליאטיבי (Palliative) על ידי כימותרפיה מערכתית. טיפול זה מאריך את השרידות החציונית והשרידות ללא התקדמות מחלה (Progression-Free Survival, PFS). הטבה זו מושגת בעיקר על ידי שימוש בהנחיות טיפוליות בכימותרפיה המכילים Fluorouracil יחד עם [[Irinotecan]] או [[Oxaliplatin]] (מעכבי VEGF{{כ}}, Vascular Endothelial Growth Factor). למרות שאין מחקרים שהשוו הנחיות טיפיוליות אלו לכימותרפיה בלבד השרידות החציונית כיום היא מעל שנתיים לעומת 6-5 חודשים בעבר
*נעשים ניסיונות לפתח טיפולים יעילים יותר באמצעות מעכבי EGFR{{כ}} (Epidermal Growth Factor Receptor) [עבור חולים ללא מוטציה (Mutation) ב-BRAF{{כ}} (B-Raf proto-oncogene) ומעכבי CTLA4{{כ}} (Cytotoxic T-Lymphocyte-associated Antigen Protein 4) ו-PD-1{{כ}} (Programmed cell Death protein 1). {{כ}}PD-1 ו-CTLA4 הם חלבוני Immune checkpoint הגורמים לדיכוי של מערכת החיסון על ידי הפחתת הפעילות הדלקתית של תאי T. מחקר חדש מסוג פאזה 2 בשם CheckMate142 בחן את היעילות של [[Nivolumab]] ו-[[Ipilimumab]] בטיפול ב-CRC גרורתי עם וללא אי-יציבות Microsatellite גבוהה {{הערה|שם=הערה4|Michael J. Overman, Scott Kopetz, Raymond S. McDermott, Joseph Leach, Sara Lonardi, Heinz-Josef Lenz, Michael A. Morse, Jayesh Desai, Andrew Hill, Michael D. Axelson, Rebecca Anne Moss, Chen-Sheng Lin, Monica Goldberg, Thierry Andre. Nivolumab ± ipilimumab in treatment of patients with metastatic colorectal cancer with and without high microsatellite instability: CheckMate-142 interim results. J of Clinical Oncology}}{{כ}}. Nivolumab היא נוגדן [[IgG4]]{{כ}} (Immunoglobulin G4) אנושי חד שבטי המעכב את PD-1 ובכך מעודד תגובה דלקתית אנדוגנית (Endogenic) כנגד תאי הגידול בעוד ש-Ipilimumab הינה נוגדן חד שבטי כנגד CTLA4. שתי התרופות הן בעלת השפעה עצמאית וסינרגסיטית (Synergic). אי יציבות Microsatellite{{כ}} (High level MicroSatellite Instability, MSI-H) קשורה בביטוי יתר של Immune checkpoint regulators ולכן תרופות אלו אמורות להיות יעילות במיוחד בתת-סוג זה של גידולים. במחקר הוכללו חולים עם CRC מאובחנת היסטולוגית (Histology) ומחלה גרורתית בני 18 שנים ומעלה, מצב תפקוד ECOG{{כ}} (Eastern Cooperative Oncology Group) של 1-0 והתקדמות מחלה לאחר טיפול קודם או סירוב ליטול כימותרפיה. החולים היו בשלבים שונים של המחלה ועם [[מוטציות ב-KRAS]]{{כ}} (Kras gene) ו-BRAF. מתוך החולים עם MSI-H שקיבלו Nivolumab בלבד (3 מיליגרם/קילוגרם) ל-25.5 אחוזים הייתה תגובה לטיפול וב-29.8 אחוזים נוספים המחלה נותרה יציבה. בחולים שקיבלו Nivolumab ({{כ}}3 מיליגרם/קילוגרם) ו-Ipilimumab ({{כ}}1 מיליגרם/קילוגרם) ב-33.3 אחוזים מהחולים נצפתה תגובה לטיפול וב-51.9 אחוזים מהחולים המחלה נותרה יציבה. שיעור השרידות ללא התקדמות מחלה (Progression-Free Survival, PFS) היה 66.6 אחוזים בזרוע המשולבת לאחר 6 חודשים ו-45.9 אחוזים בזרוע התרופה הבודדת לאחר שנה. שיעור השרידות כללית היה 85.1 אחוזים בזרוע הטיפול המשולב לאחר 9 חודשים ו-65.6 אחוזים לאחר שנה בזרוע הטיפול עם התרופה הבודדת. זמן השרידות החציוני בזרוע התרופה הבודדת היה 17.1 חודשים. בחולים ללא אי-יציבות Microsatellite{{כ}} (MicroSatellite Stable, MSS) נצפו זמני שרידות חציונית קצרים יותר. תופעות לוואי עיקריות של הטיפול כללו עייפות, שלשולים, גרד, בחילה וחום. 2.9 אחוזים ו-13.3 אחוזים מהחולים עם MSI-H בזרוע הטיפול הבודד והטיפול המשולב בהתאמה הפסיקו טיפול בעקבות תופעות לוואי. החוקרים מצאו כי תגובה לטיפול מתקבלת ללא קשר לביטוי PD-L1{{כ}} (Programmed Death-Ligand 1), המצאות מוטציית BRAF או KRAS ורקע משפחתי של תסמונת Lynch. חולים שקיבלו טיפול עם Nivolumab דיווחו על שיפור משמעותי באיכות החיים כך שלאחר 19 שבועות טיפול חולים שהתמידו בטיפול דיווחו על איכות חיים השווה לאוכלוסייה הכללית. תוצאות מחקר זה הדגימו כי טיפול עם Nivolumab ו-Ipilimumab הוא בטוח, יעיל ויש לשקול שימוש בתרופות אלו כטיפול הבחירה לחולים עם CRC גרורתית או מתקדמת עם MSI-H.{{כ}} Nivolumab הינה תרופה רשומה, נכון לשנת 2018, לטיפול ב-MSI-H/dMMR (MisMatch Repair Deficient) mCRC or advanced CRC לילדים מעל גיל 12 ולמבוגרים, לאחר טיפול ב- [[Fluoropyrimidine]], Oxaliplatin, and Irinotecan. והינה כלולה בסל הבריאות.

=== סיבוכי הניתוחים השונים ===
* [[אין אונות - Impotence|אין-אונות]] (Impotence) - ב–50 אחוזים מן הגברים
* דליפה באזור ההשקה – ב–20 אחוזים מן החולים, אופייני בימים 7-4 לאחר הניתוח. לכן, אם בימים אלה לחולה יש חום, כאבי בטן או שינוי בכמות החומר בנקז יש לבצע CT ולבדוק את ההשקה. בעת דליפה, ניתן לטפל על ידי מתן מנוחה למעיים (Bowel rest) ואנטיביוטיקה, אולם אם המצב לא מסתדר יש לבצע פיום של הבטן (Laparotomy)
* זיהום הפצע הניתוחי
* דימום ורידי כבד מכלי דם Perisacral - סיבוך העלול להתרחש במהלך הניתוח
* [[אצירת שתן]] – סיבוך שכיח, ולכן יש להשאיר צנתר שתן כשבוע לאחר הניתוח

== פרוגנוזה ==
הישרדות כללית לחמש שנים עומדת על 35 אחוזים בסרטן המעי הגס ו–50 אחוזים בסרטן החלחולת.

'''סימנים פרוגנוסטיים גרועים הם:'''
* גידול לא ממויין (Poorly differentiated)
* גידול מסוג Mucinous, עם מראה טבעת חותם (Signet ring)
* חדירה לכלי דם ו/או גידולים סמוכים לעצבים
* התנקבות של המעי
* CEA גבוה
* Aneuploidy

=== קביעת שלב (Staging) ===
בהיעדר גרורות, יש לקבוע שלב רק לאחר הסרה של הגידול. גודלו של הגידול חשוב פחות מאשר מידת החדירה לדופן ומעורבות בלוטות הלימפה. קביעת השלב נעשית בשיטת TNM -

{| border="1" align="center"
|+ <big>'''TNM'''</big>
|-
! M (גרורות – Metastases){{כ}} !! N (בלוטות – Nodes){{כ}} !! T (גידול Tumor)
|-
|| M0 – ללא גרורות{{ש}}M1 – גרורות מרוחקות
|| N1 – חדירה ל – 3-1 בלוטות סובבות מעי גס{{ש}}N2 – חדירה ליותר מ – 4 בלוטות סובבות מעי גס{{ש}}N3 – בלוטות תפוסות לאורך כלי דם
|| Tx – לא ניתן להעריך.{{ש}}T0 – אין עדות לגידול{{ש}}T1 – חדירה לתת רירית (Submucosa){{ש}}T2 – חדירה ל-Muscularis propria{{ש}}T3 – חדירה ל-Subserosa{{ש}}T4 – חדירה לצפק (Peritoneum)/איברים סמוכים
|}

{| border="1" align="center"
|+ <big>'''קריטריונים על פי דיוק לקביעת שלב המחלה - Duke's criteria'''</big>
|-
! שלב !! הישרדות ל-5 שנים{{ש}}באחוזים !! Duke's !! M !! N !! T
|-
! 1
|| 90
|| A
|| M0
|| N0
|| T 1,2
|-
! 2
|| 80-60
|| B
|| M0
|| N0
|| T 3,4
|-
! 3
|| 50-20
|| C
|| M0
|| N 1,2,3
|| לא משנה
|-
! 4
|| פחות מ-5
|| D
|| M1
|| לא משנה
|| לא משנה
|}

== תסמונות תורשתיות של סרטן המעי הגס והחלחולת ==
{{הרחבה|תסמונות סרטן מורשות}}
* '''[[פוליפוזיס משפחתית של הכרכשת - Familial adenomatous polyposis|פוליפוזיס משפחתית - Familial Adenomatous Polyposis]]'''{{כ}} ('''FAP''') – מחלה Automosal Dominant, המאובחנת כאשר לחולה ישנם יותר מ–100 פוליפים מסוג אדנומה או כאשר נמצא פוליפ בבן למשפחה עם FAP. גיל האבחנה הממוצע הוא 29 שנים לאדנומות ו–39 שנים לקרצינומות. חולי FAP מהווים אחוז אחד מחולי סרטן המעי הגס והחלחולת והם בסיכון גם לסרטן במערכת העיכול העליונה. בכל מקרה יש לבצע בדיקה גנטית ובמידה והאדם חיובי לבצע באופן שגרתי קולונוסקופיה החל מגיל 10 שנים וגסטרוסקופיה החל מגיל 30 שנים. ללא ניתוח כמעט 100 אחוזים מפתחים ממאירות ולכן טיפולי הבחירה בחולי FAP הם:
** כריתה מלאה של המעי הגס והחלחולת (Total proctocolectomy) – הסרת המעי הגס והחלחולת עם השקה בין המעי העקום לפי הטבעת (Anus). טיפול זה הוא הטיפול המועדף כיום והסיבוכים הבתר-ניתוחיים של Pouchitis ו[[אי נקיטת צואה - Fecal incontinence|אי שליטה בהטלת צואה]] (Incontinence) נמוכים יותר מאשר בחולי Ulcerative colitis
** כריתת מעי גס וחלחולת והשקה עם Pouch מעי עקום (Proctocolectomy & Ileal pouch anastomosis) – ניתוח שניתן לשקול בחולים עם יחסית מעט פוליפים (פחות מ– 50). הוצאת כל המעי הגס ומרבית החלחולת (מלבד 3-2 סנטימטרים רחיקניים), יצירת Pouch מעי עקום מסוג S או J וחיבורו בהשקה לשארית החלחולת. ניתוח זה הוא חד שלבי או דו שלבי (בהפרש של 3 חודשים). בניתוח נשמרים הסוגרים, שריר ה–Levator ani ו–3 סנטימטרים של רירית החלחולת ולכן הוא מחייב המשך מעקב אחר הרירית שנשארה. הסיבוכים הם Pouchitis, בריחת צואה לילית (Nocturnal soiling) והגברה בתדירות היציאות
** כריתת המעי הגס והשקה בין המעי העקום לחלחולת (Colectomy & Ileorectostomy) – השארה של 15 סנטימטרים מן החלחולת. אחוז הממאירות החוזרת הוא 40-2 אחוזים ולכן חובה לבצע מעקב קבוע
* '''סרטן מעי גס תורשתי ללא פוליפוזיס - Hereditary non-polyposis colon cancer'''{{כ}} ('''HNPCC''') או '''תסמונת Lynch{{כ}} 2''' ('''Lynch syndrome type II''') – תורשה Automosal Dominant. חולי HNPCC מהווים 15-10 אחוזים מחולי סרטן המעי הגס והחלחולת. הסיכון בחולים אלה הוא בעיקר לסרטן במעי הגס הימני. ב–20 אחוזים מהחולים ישנם מספר מוקדים ראשוניים המתגלים בו זמנית (Synchronous). כ-25 אחוזים מהחולים מפתחים נגע חדש לאחר שעברו ניתוח להסרת גידול במעי הגס (Metachronous). כאשר מופיעים ממצאים מסוג זה הטיפול המועדף הוא כריתה תת שלמה של המעי הגס. חולים אלה הם גם בעלי נטייה לפתח קרצינומות במקומות אחרים, ובעיקר ברירית הרחם (Endometrium)
* '''Hereditary Site-specific colon cancer'''{{כ}} ('''HSSCC''') או '''תסמונת Lynch{{כ}} 1''' ('''Lynch syndrome type I''') – מאפיינים דומים ל-HNPCC, אולם ללא סרטן מחוץ למעי הגס
* '''תסמונת Peutz-Jeghers''' – תסמונת עם תורשה Automosal Dominant, הכוללת התפתחות פוליפים מסוג Hamartoma במערכת העיכול ו-Hyperpigmentation בריריות ובעור (Mucocutaneous). ישנו סיכון מוגבר לסרטן במערכת העיכול וכן באיברים אחרים הכוללים את השד, צוואר הרחם, האשכים, השחלות והלבלב. הטיפול כולל כריתה של הפוליפים תוך שימור של המעי ומעקב בכל שנתיים על ידי קולונוסקופיה וגסטרוסקופיה
* '''פוליפוזיס דיפוזי של גיל הנעורים''' ('''Diffuse Juvenile Polyposis''') – תסמונת עם תורשה Automosal Dominant הכוללת פוליפים מפוזרים לאורך כל המעי. הסיבוכים כוללים דימומים ממערכת העיכול וחסימות. הסיכון לממאירות הוא 10 אחוזים

== דגלים אדומים ==

== ביבליוגרפיה ==
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}

[[קטגוריה:אונקולוגיה]]
[[קטגוריה:גסטרואנטרולוגיה]]
[[קטגוריה:כירורגיה]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:ערכים מומלצים]]

מלנומה - Melanoma

2025-02-12T14:16:16Z

לי אמזלג: מדפייג'

{{מחלה
|תמונה=Melanoma.jpg
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מלנומה בשלב מוקדם – גורמי סיכון, אבחון, טיפול ופרוגנוזה
|שם לועזי= {{רווח קשיח}}
|שמות נוספים=
|ICD-10= {{ICD10|C|43||c|43}}
|ICD-9={{ICD9|172.9}}
|MeSH= D008545
|יוצר הערך=ד"ר אשר נתנאל
|אחראי הערך=
}}

[https://medpage.co.il/%d7%98%d7%99%d7%a4%d7%95%d7%9c%d7%99%d7%9d-%d7%97%d7%93%d7%a9%d7%a0%d7%99%d7%99%d7%9d-%d7%91%d7%9e%d7%9c%d7%a0%d7%95%d7%9e%d7%94-%d7%94%d7%99%d7%95%d7%9d-%d7%99%d7%a9-%d7%aa%d7%a7%d7%95%d7%95%d7%94/ לצפייה בד"ר נתנאל אשר מדבר על מלנומה לחצו כאן]{{הרחבה|מלנומה}}
==מלנומה בשלב מוקדם - גורמי סיכון, אבחון, פרוגנוזה וטיפול==
מאמר זה דן בגורמי הסיכון, שלבי האבחנה והטיפולים השונים בשלבים הראשוניים של [[מלנומה - Melanoma|מלנומה]] (Melanoma).

מלנומה היא אחד מ[[סרטן עור|סרטני העור]] האגרסיביים ביותר. מקור הממאירות הוא במלנוציטים (Melanocytes). זאת בניגוד לשאר סרטני העור, שמקורם בתאי האפיתל (Epithelial cells). המלנוציטים הם תאים המכילים [[מלנין - Melanin|Melanin]], שהוא הפיגמנט הטבעי של העור ומטרתו להכהות את העור ולהפחית את הנזק לתאי האפיתל הנוצר כתוצאה מ[[קרינת UV]]{{כ}} (UltraViolet).

האתר הנפוץ ביותר להתפתחות מלנומה הוא העור. לרוב, באזור החשוף לשמש. האתרים הנפוצים יותר בהם ניתן לאבחן מלנומה יהיו שונים לפי מין הנבדק: בנשים בעיקר בזרועות, ברגליים ובחזה. בגברים בעיקר בגב, בראש ובצוואר. לאור העובדה שמלנוציטים נמצאים לא רק בעור החשוף לשמש, מלנומה עשויה להתפתח גם באתרים אחרים: מלנומה אקרלית (Acral melanoma) עשויה להתפתח באזורי כפות הרגליים והידיים, אך גם מתחת לציפורניים; מלנוציטים נמצאים גם בריריות ולכן מלנומה עשויה להתפתח גם בפנים הפה, לאורך המעי, באברי המין, בדרכי הנשימה ועוד (Mucosal melanoma). תת-סוג מאוד ספציפי הוא מלנומה של העין אשר מתפתחת בחלק הפנימי של העין (צמוד מאוד לרשתית - Uveal melanoma) – זהו סוג אגרסיבי במיוחד של מלנומה בעל מאפיינים קליניים ייחודיים.

==אפידמיולוגיה==
מלנומה מהווה אומנם רק 4 אחוזים מכלל סרטן העור, אך כ-80 אחוזים מסיבות התמותה כתוצאה מסרטן העור. הגיל החציוני להתפתחות מלנומה הוא העשור השישי או השביעי לחיים, אך מלנומה יכולה להופיע גם בגילאים צעירים יותר. מלנומה היא למעשה הסרטן הסולידי הנפוץ ביותר בגילאים צעירים מ-30. בישראל מאובחנים כ-1800 מקרים חדשים כל שנה.

'''גורמי סיכון עיקריים להתפתחות של סרטן העור הם חשיפה לשמש, גוון העור, ריבוי שומות, ורקע משפחתי.'''

'''חשיפה לשמש''' - מדובר בעיקר בקרינה מסוג [[UVB במחלות דרמטולוגיות|UVB]]. הסיכון הגבוה ביותר למלנומה הוא בעיקר בשל חשיפה שגורמת להאדמת העור לכוויות מהשמש (חשיפה נרחבת, כזו שגורמת לכוויות ושלפוחיות). החשיפה שחוזרת ונשנית (ולא זו הקבועה) היא משמעותית יותר לעומת חשיפה מתמשכת. בנוסף, החשיפה לשמש בגיל הילדות ובנערות היא זו שמהווה גורם סיכון - לדוגמה יותר משלושה אירועים של כוויות מהשמש בילדות מעלה פי 5 את הסיכון לפתח מלנומה בגיל מבוגר יותר. מכאן חשיבות חינוך הילדים להתמגנות מהשמש.

בקטגוריה זו נכללות גם מיטות שיזוף (Indoor tanning) - כאן מדובר בקרינה מסוג [[UVA במחלות דרמטולוגיות|UVA]]. הסיכון לפתח מלנומה מקרינה זו עולה ככל שתדירות השימוש במיטות השיזוף גבוהה וככל שהגיל בו מתחילים צעיר יותר. לדוגמה, שימוש בודד מתחת לגיל 35 מעלה סיכון פי 1.2 ואילו שימוש של מעל 10 פעמים מתחת לגיל 30 מעלה את הסיכון לפתח מלנומה פי 7.7.

'''גוון העור''' - נהוג לחלק את גוון העור ל־6 גוונים על פי טבלת Fitzpatrick, כאשר סוג 6 הוא עור כהה מאד, וסוג 1 - עור בהיר, חיוור, ורדרד, עיניים ושיער בהירים. לבעלי סוג עור 1 גם בחשיפות קצרות לשמש הסיכון לכוויה גבוה. לבעלי סוג עור זה הסיכון לפתח סרטני עור גבוה משמעותית לעומת סוגי עור כהים יותר.

'''רקע משפחתי''' - עשוי להעלות את הסיכון לפתח מלנומה בעשרות מונים. לדוגמה: הימצאות שני קרובי משפחה מדרגה ראשונה עם אבחנה של מלנומה (הורה, אח, ילד) מהווה כמעט וודאות לאבחנה של מלנומה במהלך החיים.

'''ריבוי שומות''' (בעיקר שומות לא טיפוסיות) הוא גורם סיכון משמעותי. בעיקר כאשר גם יש סיפור משפחתי - לדוגמה מעל 10 שומות לא טיפוסיות + קרוב משפחה מקרבה ראשונה עם אבחנה של מלנומה מהווה כמעט וודאות לאבחנה של מלנומה במהלך החיים, ואילו מעל 10 שומות לא טיפוסיות וללא קרבה משפחתית מעלה את הסיכון למלנומה פי 12 עד 14.

'''אזור גאוגרפי''' - מהווה גורם סיכון אפידמיולוגי שכן מאגד חשיפה ל-UV ואלמנטים משפחתיים. קירבה לקו המשווה ומחייה באזורים גבוהים מעלה את הסיכון לפתח סרטני עור.

==אבחון מוקדם==
לרוב בני האדם יש נגעים עוריים: שומות, נקודות חן, נמשים, כתמים בעור וכדומה. לרוב מדובר בממצאים שפירים (לא סרטניים) ורק מיעוט מהם עלול להתברר כסרטני. ברוב המקרים של מלנומה, מדובר בנגע עורי חדש שהופיע בסמוך למועד גילויו, אך ב-40 אחוזים מהמקרים מדובר בשומה קיימת שמשנה את אופייה. לשם כך – יש להיות עירניים לשינויים, ולבצע ביקורות שנתיות אצל רופא העור, וכן להקפיד על בדיקות עצמיות.

ישנם מספר מאפיינים שמעלים חשד שהנגע העורי הוא מלנומה, ואותם חשוב לזכור: "'''גיאומטריה'''" – שומה עם צורה אסימטרית (A = Asimetry), "'''גבול'''" – גבולות לא סדירים (B= Borders) ו"מרווחים" של השומה, "'''גוון'''" – מספר גוונים באותה השומה (C = Color), "'''גודל'''" – מעל 6 מילימטרים (D=Diameter), הקריטריון הרגיש ביותר הוא "'''התפתחות'''" (E = Evolution), כלומר השינוי בשומה במרוצת הזמן: גדילה, שינוי בכל אחד מהמאפיינים שהוזכרו מעלה, או אפילו הופעת דימום, הפרשה, גרד, התכייבות וכדומה.

מטרת הבדיקה השנתית היא לאתר את המלנומה בשלב המוקדם ביותר, ובכך להגדיל את הסיכויים לריפוי מלא. בבדיקת רופא עור/אונקולוג עור נלקחים בחשבון כל המאפיינים שתוארו לעיל (קריטריוני A-E), המאופיינים ברגישות וסגוליות יחסית גבוהות, בעיקר אם נלקחים כל המאפיינים בחשבון. בכדי להגדיל את רגישות הבדיקה, נעשה שימוש ב[[דרמוסקופיה]] (Dermoscopy) על מנת לאפיין בצורה מדויקת יותר פרמטרים מיקרוסקופיים של הנגע. השימוש בדרמוסקופ מעלה סיכוי לזיהוי ומוריד את אחוז הביופסיות המיותרות.

בדיקה עצמית חשובה לא פחות, מטופלים מונחים לבצע את הבדיקה אחת לחודש חודשיים, תוך הקפדה על סקירה מדוקדקת של כל הגוף לראות שימוש במראות יד. סקירה זו חשובה שכן ב-45-40 אחוזים מהמקרים – המלנומה מאובחנת על ידי החולה עצמו.

מיפוי שומות/מיפוי שומות ממוחשב – הוא כלי למעקב שנתי/חצי שנתי אחר שומות בחולים שנמצאים בסיכון גבוה להתפתחות מלנומה. השומות ממופות ומצולמות ברזולוציה גבוהה, ומתבצעת השוואה של שומות מסוימות לתצלומים קודמים. מדובר ביתרון המעריך ומתעד את עקרון ההתפתחות (Evolution). מצד שני - אין מחקרים גדולים שמצביעים על יעילות הבדיקה לעומת בדיקה שגרתית רגילה, וכן הבדיקה אינה מכוסה בסל התרופות.

==אבחנה של מלנומה==
אם הנגע מספיק חשוד - תבוצע ביופסיה. אידיאלית - תבוצע כריתה (Excision) מלאה של כל הנגע, ולעיתים רק דגימה של חלק מהנגע, אם ממדיו לא מאפשרים הסרה ראשונית (Incisional biopsy/punch). עם קבלת האבחנה של מלנומה על ידי הפתולוג יינתנו פרמטרים נוספים בעלי משמעות פרוגנוסטית: ערך Breslow (עומק החדירה) ונוכחות/היעדר התכייבות.

פרמטרים אלה מאפשרים בחלקם לקבוע את שלב המחלה. נתון נוסף המשפיע על שלב המחלה הוא מעורבות או העדר מעורבות של בלוטות הלימפה האזוריות הקרובות לאתר המלנומה (כלומר בצוואר/בתי שחי או מפשעות) או של דרכי הלימפה הצמודות מאוד למלנומה הראשונית (מיקרו-גרורות, המכונות גם "מיקרו-סטליטים").

לכן - בכל עומק חדירה של המלנומה - יש לבצע הרחבת שוליים. ובעומק מסוים - יש לבצע גם הערכה של הבלוטות המנקזות.

*הרחבת שוליים - מדובר בתהליך פשוט של הרחבה כירורגית בת 2-0.5 סנטימטרים מכל נקודה בצלקת. המטרה היא וידוא שהוסרה כל המחלה, כולל מיקרו-גרורות קטנות סביב הנגע הראשוני. סגירת החסר מתבצעת בתפר פשוט או על ידי הנחת מתלה או שתל עור אם החסר לא ניתן לסגירה ראשונית
*החל מעומק חדירה של 0.8 מילימטרים – יש צורך גם לברר האם בלוטות הלימפה מעורבות במחלה. אם בבדיקה גופנית או על ידי אמצעי הדמיה אין עדות למחלה גרורתית בבלוטות – עדיין יש לשלול מעורבות "מיקרוסקופית". לצורך כך מסירים את הבלוטה הראשונה שמנקזת את מקטע בעור הנגוע (בלוטת זקיף/Sentinel/שוער) ניתוח זה מתבצע במקביל להרחבה (באותו המעמד), בהרדמה מלאה. מבוצע שימוש באיזוטופים על מנת לאתר את הבלוטה הרלוונטית, ולרוב, גם בחומר כחול (Blue dye) על מנת להגדיל את רגישות וסגוליות הבדיקה

==הערכת דרגת המחלה - Staging==
רק לאחר קבלת תשובות פתולוגיות מהפרוצדורות הנזכרות לעיל - ניתן לבצע Staging ולהעריך את דרגת המחלה. כאמור - נתונים אלה נגזרים מעומק החדירה (מדד Breslow) של המלנומה, נוכחות/העדר התכייבות המלנומה, מעורבות גרורות/מיקרו-גרורות סביב המלנומה הראשונית, ומעורבות גרורות (מיקרוסקופיות או מאקרוסקופיות) בבלוטות הלימפה.
*שלב 0 - נקרא גם Melanoma in situ - תאי המלנומה נמצאים רק בשכבה החיצונית של העור (Epidermis) ללא חדירה ממשית
*שלב 1 ו-2 - הגידול חודר לעומק השכבות של העור, אבל מוגבל לעור בלבד, ללא פריצה מעבר לנגע הראשוני
*שלב 3 - הגידול ראשוני אינו מוגבל רק לעור, אלא יש מעורבות של דרכי לימפה - בין אם כגרורות תת-עוריות קרוב לאזור הראשוני ובין אם מעורבות של בלוטות אזוריות

==טיפול מונע לשלב 3==
לאחר הסרת כל המחלה בניתוח, למלנומה בשלב 3 עדיין קיים סיכון יחסית גבוה להישנות של המלנומה (הישנות מקומית, אזורית או גרורתית). במקרה כזה, ברוב המקרים יוצע למטופל על ידי האונקולוג טיפול מונע, שניתן למשך שנה שלמה. האופציות לטיפול מונע הן טיפול מכוון מטרה או אימונותרפיה (Immunotherapy) במעכבי PD-1{{כ}} (Programmed cell Death protein 1).

*'''טיפול מכוון מטרה''' - יוצע רק למטופלים עם מוטציה בגן BRAF{{כ}} (B-Raf proto-oncogene serine/threonine kinase). מדובר בכ-50 אחוזים מהמטופלים עם מלנומה. הטיפול הוא פומי (ניתן דרך הפה) בתרופות המעכבות הן את החלבון המוטנטי BRAF והן את החלבון התקין MEK{{כ}} (Mitogen-activated protein kinase enzymes). על פי מחקר מבוקר מול אינבו (Placebo), נראה יתרון לטיפול המונע ונצפתה הפחתת הסיכון להישנות המחלה בכ-50 אחוזים. סבילות הטיפול די טובה ושיעור הפסקות טיפול עקב רעילות בסך הכל נמוך
*'''טיפול אימונותרפי''' - הטיפול מתאים לכלל המטופלים ללא תלות במוטציה. מדובר בנוגדן שניתן דרך הוריד אחת לשבועיים/3 שבועות/חודש/6 שבועות (תלוי בתרופה ובפרוטוקול), המעכב את צומת הבקרה PD-1. תוצאת הטיפול היא שפעול מערכת החיסון, תאי ה-T המשופעלים תוקפים את תאי המלנומה. מספר מחקרים מבוקרים הדגימו יעילות משמעותית והפחתת הסיכון להישנות בכ-50 אחוזים{{ש}}

המומחים סבורים כי יעילות שתי האסטרטגיות די דומה, שכן, נכון לשנת 2022, אין מחקרי "ראש בראש" המשווים בין שתיהן. ההחלטה האם לקבל טיפול מונע אימונותרפי או מכוון מטרה, נלקחת בהחלטה משותפת של האונקולוג, המטופל ומשפחתו, לאחר שיחה והבנה מלאה לגבי סוגי תופעות הלוואי ומשמעותן, דרכי מתן והעדפות אישיות.

==ראו גם==
'''*למידע וכתבות נוספות בנושא, אנא כנסו [https://www.mymed.co.il/indication/melanoma/whatisit?utm_source=wikiref&utm_medium=link&utm_campaign=onc_melanoma_sitebanner2022 ללינק]'''
{{שש}}
{{ייחוס|ד"ר אשר נתנאל, חוקר ומומחה בכיר באונקולוגיה קלינית במכון אלה למלבאום למלנומה ואימונותרפיה במרכז הרפואי שיבא-תל השומר}}

'''הערך עודכן בחסות חברת נוברטיס ישראל בע"מ:'''

'''[http://www.mymed.co.il mymed]'''

מוגש כשירות לציבור מטעם חברת נוברטיס ישראל בע"מ.

מרכז מאושר: שניידר.

[[קטגוריה: אונקולוגיה]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: עור ומין]]

פוליציטמיה ורה - Polycythemia Vera

2025-02-05T08:52:20Z

לי אמזלג: שינוי טקסט

{{מחלה
|תמונה=Erythromelalgia.jpg
|כיתוב תמונה=[[אריתרומללגיה]] היא תסמין של PV, מוצגת אריתרומללגיה בחולה עם פוליציטמיה ורה ארוכת שנים. שימו לב לגפיים אדמדמות ונפיחות.
|שם עברי= פוליציטמיה ראשונית – טיפול
|שם לועזי= Primary polycythemia– Treatment
|שמות נוספים=PV, פוליציטמיה ורה – טיפול - Polycythemia vera – Treatment
|ICD-10={{ICD10|D|45||d|37}}
|ICD-9={{ICD9|238.4}}
|MeSH= D011087
|יוצר הערך= ד"ר ערן זימרן על בסיס ערך שכתבה ד"ר נועה לביא.
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|מחלות מיאלופרוליפרטיביות}}
==הקדמה==
'''פוליציטמיה ראשונית''' או '''פוליציטמיה ורה''' (Polycythemia Vera, PV) שייכת לקבוצת המחלות המיאלופרוליפרטיביות (Myeloproliferative Neoplasms, MPN). ה-MPNs הן [[ממאירויות המטולוגיות]] בעלות מהלך כרוני ממושך ביותר והישרדות ארוכת-שנים בדרך כלל, המתאפיינות בשגשוג חריג של תאי דם צעירים שמקורם בתאי גזע המטופואטיים (Hematopoietic Stem Cells, HSCs) במח העצם, תסמינים ייחודיים, וסיבוכים כגון [[Splenomegaly|הגדלת טחול]] וסיכון גבוה לאירועי [[קרישיות יתר]], הקשורים בין השאר לשגשוג החריג ולמצב דלקתי כללי שנלווה לכך. בפוליציטמיה ורה נוצרים במח העצם יותר מידי תאי דם אדומים, תאי דם לבנים ומגהקריוצטים, ולעיתים קרובות היא מתבררת סביב הופעה של ספירות דם גבוהות.

==הבנת הבסיס המולקולרי של PV והמחלות המיאלופרוליפרטיביות: עד שנת 2005, ומאז==
המחלות המיאלופרוליפרטיביות תוארו לראשונה בשנות ה-50 של המאה ה-20 על ידי ההמטולוג האמריקאי ויליאם דמשק, שהבחין בשגשוג חריג של תאי דם אדומים כביטוי לפעילות לא מבוקרת של תאים צעירים בלתי ממויינים במח העצם{{הערה|שם=הערה2|Vainchenker W, Kralovics R. Genetic basis and molecular pathophysiology of classical myeloproliferative neoplasms. Blood 2017;129(6):667-679}}. בעשורים שחלפו מאז, הובן שתאי דם אדומים של חולים עם PV מסוגלים לשגשג וליצור מושבות בתרבית תאים במעבדה ללא גירוי של ההורמון [[אריתרופואטין|Erythropoietin]]{{כ}} (EPO) הנחוץ במצב רגיל לשגשוגם. בנוסף, נמצאו הפרעות במבנה הכרומוזומים (בדיקת [[karyotype]]) שהן אופייניות ל-PV ול-MPN בכלל. בין ההפרעות האלו, נמצא שבחולים רבים עם PV ישנם שינויים בזרוע הקצרה של כרומוזום 9 (זרוע 9p), אך למשך מספר שנים לא נמצא הסבר ל'מוקד' כרומוזומלי זה. בשנת 2005 התגלתה מוטציה בגן Janus Kinase (JAK)-2 שנמצא בזרוע הקצרה של כרומוזום 9, המוטציה JAK2-V617F, ב-97 אחוזים מהחולים עם PV, וב-55 עד 60 אחוזים מהחולים עם סוגי ה-MPN האחרים, [[תרומבוציטוזיס ראשונית]] (ET{{כ}}, Essential Thrombocythemia) ו-[[Myelofibrosis]]{{כ}} (MF). תגלית זו היוותה פריצת דרך דרמטית בהבנה של ה-MPN, ביכולת האבחנתית, ובהמשך גם בטיפול, ותרמה להמשך הבנת הבסיס המולקולרי של ה-MPN בשנים שלאחר מכן. הגן JAK2 מקודד לחלבון קטן מסוג [[Tyrosine kinase]], הנקשר לחלק התוך-תאי בקולטנים ל-EPO ול-[[תרומבופויאטין - Thrombopoietin|Thrombopoietin]]{{כ}} (TPO) בתאים צעירים במח העצם, והוא חיוני להפעלת שרשרת העברת סיגנלים הדוחפת לחלוקת התאים. במצב רגיל, קשירה של מולקולת EPO או TPO (סיגנל מחוץ לתא, או Ligand) לרצפטור, גורמת לקשירה של JAK2 לחלק התוך תאי של הרצפטור והפעלת שרשרת העברת הסיגנלים. המוטציה JAK2-V617F גורמת לקשירת ה-Tyrosine kinase{{כ}}- JAK2 לרצפטורים גם ללא גירוי חיצוני, והפעלה רצופה של שרשרת העברת הסיגנלים לחלוקת התא. בשיעור קטן של חולים עם PV (כ-3 אחוזים) ללא המוטציה JAK2-V617F, ניתן לאתר מוטציות אחרות באקסון 12 של הגן. לחולים עם מוטציות באקסון{{כ}} 12 יש נטייה לייצור מוגבר בעיקר של השורה האדומה, וגיל מוקדם יותר באבחנה, אך מהלך המחלה והפרוגנוזה דומות לאלו עם המוטציה השכיחה. בבדיקות מולקולריות שונות ניתן לחשב את העומס האלל (Allele burden) או שיעור הופעת המוטציה (variant allele frequency), מונחים נרדפים המתארים את שיעור תאי הדם המגורענים הנושאים את המוטציה, בהשוואה לאלו שאינם נושאים. נמצא קשר בין עומס המוטציה להופעת גרד, לסיכוי יותר גבוה להתקדמות המחלה ל-Myelofibrosis, אך לא נמצא קשר להישרדות. באשר לסיכון לאירועי קרישיות ישנו מידע סותר.

[[קובץ:Polycythemia Vera1.png|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|'''תרשים מס’ 1: מערכת העברת הסיגנל דרך JAK2-STAT.'''{{ש}}קישור גורם גדילה, כמו אריתרופויטין או טרומבופויטין, לרצפטור שלו על גבי ממברנת התא (A) מביא לשינוי מבני ברצפטור באופן שמאפשר קרבה של חלבוני JAK2 זה לזה, זרחון שלהם, של הרצפטור ושל חלבוני העברת סיגנל תוך-תאיים כמו STAT. חלבוני STAT שעברו שפעול על ידי זרחון נכנסים לגרעין ופועלים כפקטורי שעתוק. המוטציה JAK2V617F גורמת לזרחון קבוע של חלבוני JAK, רצפטורים וחלבוני STAT, באופן שאינו תלוי בקישור גורם גדילה לרצפטור (B). כך מתרחשת העברת סיגנל ממושכת ושיעתוק גנים הקשורים לשגשוג תאים באופן קבוע{{הערה|Schafer AI. Molecular basis of the diagnosis and treatment of polycythemia vera and essential thrombocythemia. lood. 2006 Jun 1;107(11):4214-22.}}.]]

==ביטויי המחלה==
חולים עם PV עשויים לסבול ממגוון רחב של תסמינים, אך עשויים בהחלט להיות גם א-תסמיניים (אסימפטומטיים, asymptomatic) וישנו מנעד רחב בין מטופלים שאינם חווים תסמינים כלל לאלו הסובלים מעומס תסמיני (symptom burden) גדול ופגיעה קשה באיכות החיים. ניתן להבדיל בין 3 קבוצות או מקבצים (clusters) של תסמינים:
#'''תסמינים סיסטמיים או כלליים''' (systemic or constitutional symptoms) כוללים [[חום]] גבוה, [[הזעות]], [[ירידה במשקל]], [[עייפות]] או [[חולשה כללית]] ו[[גרד]]. תסמינים אלו קשורים לרמות גבוהות של חלבונים מתווכי-דלקת (ציטוקינים) כגון [[IL-1α|IL1]]{{כ}} (InterLeukin){{כ}}, [[אינטרלויקין 6 Interleukin|IL6]]{{כ}}, [[IL-8|IL8]] בפלזמה של חולים, כביטוי למצב דלקתי כרוני. גרד הוא תסמין ייחודי ובולט ב-PV, שעשוי לגרום לסבל ועוגמת נפש קשה למטופלים. בביטויו הקלאסי זהו גרד שמחמיר במגע עם מים (aquagenic pruritus) ולכן מופיע לאחר מקלחת ובייחוד מקלחת עם מים חמים
#'''תסמינים מיקרו-וסקולריים''' (microvascular), מיקרו-איסכמיים (micro-ischemic) או וזו-מוטוריים (Vasomotor) כוללים בין השאר כאבי ראש, מיגרנות, הפרעות ראייה, תחושת כבדות של הראש או טשטוש, טינטון (צלצולים או רעשים באוזניים), סומק, נפיחות ואודם באצבעות הידיים. תסמינים אלו יוחסו באופן היסטורי לספירות הגבוהות ובייחוד [[ספירת דם - Complete blood count#כדוריות דם אדומות (אריתרוציטים)|השורה האדומה]], ולצמיגות-יתר של הדם (hyperviscosity) כתוצאה מכך. תאוריה זו הודגמה ואומתה, מצד אחד, במודלים מעבדתיים שהדגימו תופעות כמו האטות בזרימה בכלי דם קטנים או "דחיקה" של טסיות בצמוד לדופן כלי הדם על ידי הנפח המוגבר של תאי הדם האדומים. מצד שני, הובן שהסיבות התורמות לתסמינים אלו כוללות גם תכונות נוספות של תאי הדם האדומים, ה[[ספירת דם - Complete blood count#טסיות-דם (תרומבוציטים או Platelets)|טסיות]], וכן תאי האנדותל בדופן כלי הדם, שאינן קשורות לספירה הגבוהה אלא לשינויים מולקולרים הנגרמים בהשפעת המוטציה JAK2-V617F. גילויים אלו מסבירים מדוע גם מטופלים ללא [[ספירת דם - Complete blood count#המוגלובין (Hemoglobin או Hb)|המוגלובין]]/[[המאטוקריט - Hematocrit|המטוקריט]] גבוהים עשויים לסבול גם כן מתסמינים של כלי הדם וכן מאירועי [[קרישיות-יתר]]
# '''תסמינים הקשורים לטחול המוגדל''' (spleen-related) כגון מלאות או תחושת אי נוחות בבטן, כאבי בטן ובעיקר בבטן השמאלית העליונה, שינויים בהרגלי פעולות מעיים כגון [[שלשול]] או [[עצירות]]. התסמין הקלאסי הקשור להגדלת טחול הוא שובע מוקדם, הקשור בלחץ מקומי של הטחול הגדול על הקיבה, המגביל את מילוי הקיבה

{| class="wikitable"
|-
| יש כלי יעיל שנקרא MPN (Myeloproliferative Neoplasm) Tracker - שאלון מעקב אחר התסמינים המאפשר למטופל לעקוב ולדרג את מצב התסמינים כך שיוכל לשתף בהם את הרופא לצורך ניהול נכון של המחלה.

מצורף בזאת לינק לטראקר:
[https://www.mpntracker.com/ MPN Progress Tracker | MPN Tracker]
|}

==נטייה לקרישיות יתר ודימומים==
מצביים ייחודיים ב-PV: קרישיות יתר בוורידי הכבד והבטן, PV והיריון: יתווספו בסוף הסקירה.

==אבחנה ודירוג פרוגנוסטי==
אבחנה של PV עודכנה בשנת 2016 במסגרת קריטריונים חדשים שפרסם ארגון הבריאות העולמי לאבחנה וסיווג של כלל הממאירויות ההמטולוגיות של השורה המאילואידית (myeloid malignancies). האבחנה דורשת את קיומם של שלושה קריטריונים מג'וריים (Major) או שני קריטריונים מג'וריים וקריטריון מינורי (Minor). הקריטריונים המג'וריים הם ערכי המוגלובין או המטוקריט גבוהים, עדות לשגשוג יתר אופייני בבדיקת פתולוגיה של [[מח עצם|מח העצם]], וזיהוי המוטציה [[JAK2-V617F]]{{כ}} (Janus Kinase) או מרקר קלונלי (clonal marker) אחר (כגון מוטציה באקסון 12, מוטציה אופיינית אחרת, או הפרעות כרומוזומליות אופייניות) בבדיקות מולקולריות. הקריטריון המינורי הוא רמת [[אריתרופויאטין - Erythropoietin|Erythropoietin]] נמוכה, והוא תורם לביסוס האבחנה במצבים בהם לא ניתן למצוא מוטציה ב-JAK2 או לא ניתן לבצע בדיקת מח עצם. המונח masked PV מתייחס לחולים עם מוטציה ב-JAK2 ומאפיינים במח העצם המתאימים ל-PV, למרות ערך המוגלובין נמוך יותר. ערך המוגלובין של 16.5 גרם/דציליטר בגברים ו-16.5-15 גרם/דציליטר בנשים נקבע כערך הסף לאבחנה בין חולים עם masked PV לחולים עם ET.

[[קובץ:פוליציטמיה1.jpg|ממוזער|מרכז|550 פיקסלים|טבלה 1. קריטריונים של ארגון הבריאות העולמי (2008) לאבחון של פוליציטימיה ורה{{ש}} המוגלובין מעל לאחוזון 99; או מעל 17 גרם/דציליטר בגברים ו-15 גרם/דציליטר בנשים, אם מלווה בעלייה קבועה של לפחות 2 גרמים/דציליטר מערך הבסיס ולא משני לתיקון של חוסר ברזל; או עלייה בנפח כדוריות דם אדומות מעל 25 אחוזים מהערך הממוצע המצופה{{הערה|שם=הערה1|Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016;127(20):2391–2405.}}]]

'''גורמי סיכון המשפיעים על הישרדות והתקדמות למיאלופיברוזיס או לוקמיה:''' מחקר שפורסם הדגים חציון הישרדות של 14 שנים בחולים עם PV, ובחולים צעירים מתחת לגיל 60, חציון ההישרדות הוא 24 שנים. הסיכוי להתמרה (transformation) ל[[לוקמיה לימפובלסטית חדה (חריפה)|לוקמיה חריפה]] (Acute Lymphoblastic Leukemia, ALL) במעקב של 20 שנים הוא פחות מ-10 אחוזים, והסיכוי להתמרה ל-Myelofibrosis מעט גבוה יותר{{הערה|שם=הערה3|Mesa RA, Niblack J, Wadleigh M, et al. The burden of fatigue and quality of life in myeloproliferative disorders (MPDs): an international Internet-based survey of 1179 MPD patients. Cancer 2007;109:68-76.

*This study provided a large cohort-based appreciation of the symptom burden and effect on quality of life of the MPNs, and led to the development of standardized tools to measure symptom burden, and their subsequent inclusion in clinical trial outcomes. Reflects the magnitude of pruritus in MPNs.}}. גורמי הסיכון המשפיעים על ההישרדות כוללים גיל מבוגר, ספירה לבנה גבוהה (Leukocytosis) ואירוע טרומבוטי ([[פקקת]], Thrombosis) קודם{{הערה|שם=הערה4|1. Marchioli R, Finazzi G, Specchia G, et al. Cardiovascular events and intensity of treatment in polycythemia vera. N Eng J Med 2013;368:22-33.}}. גורמי הסיכון המשפיעים על הסיכון להתמרה ללוקמיה כוללים גיל מבוגר, ספירה לבנה גבוהה וקריוטיפ (Karyotype) לא תקין{{הערה|שם=הערה4}}.

'''גורמי סיכון לטרומבוזיס ודימום:''' חולים בסיכון גבוה לטרומבוזיס הם חולים בגיל 60 ומעלה או חולים שחוו אירוע טרומבוטי (עורקי או ורידי) בעברם. טסיות דם מעל מיליון הם סיכון מוגבר לדמם.

==עקרונות טיפול ב-PV==
מאחר ששיעורי ההישרדות גבוהים והסכנה להתמרה ללוקמיה או התקדמות ל-Myelofibrosis נמוכים מאוד, לא מומלץ לטפל (בכל טיפול) באופן שגרתי על מנת להשפיע על המהלך הטבעי של המחלה. מצד שני, הסכנה לאירוע קרישיות-יתר עולה על 20 אחוזים וחלק לא מבוטל מהחולים סובל מהפרעות וזומוטוריות; [[כאבי ראש]], [[סחרחורת]], עקצוצים בקצות האצבעות, [[Erythromelalgia]] (התקפי כאב ואודם בקצות האצבעות), כאבים לא טיפוסיים בחזה וגרד. בחולים עם מספר טסיות מעל מיליון עשויה להיות נטייה לדמם. לכן, מטרת הטיפול העיקרית היא למנוע סיבוכים טרומבוטיים או דמם, ומטרת הטיפול השניונית היא לווסת את התסמינים המיקרווסקולריים (טבלה 2){{הערה|שם=הערה5|Landolfi R, Marchioli R, Kutti J et al. Efficacy and safety of low-dose aspirin in polycythemia vera. N Eng J Med 2004;350:114-24.}}.

[[קובץ:פוליציטמיה2.jpg|ממוזער|מרכז|550 פיקסלים|טבלה 2. טיפול על פי סיכון ב-PV]]

במחקר המבוקר ה-ECLAP study {{כ}}(European Collaboration study on Low-dose Aspirin in Polycythemia) הוכחה יעילות הטיפול ב[[אספירין]] במינון נמוך למניעת אירועים טרומבוטיים בחולי PV בכל דרגות הסיכון{{הערה|שם=הערה6|How J, Zhou A and Oh ST. Splanchnic vein thrombosis in myeloproliferative neoplasms: pathophysiology and molecular mechanisms of disease. Ther Adv Hematol 2017;8(3):107-118.}}. מחקרים הראו גם את היעילות של הקזות דם ([[Phlebotomy]]) בכל חולי ה- PV, כאשר מחקר CYTO-PV {{כ}}(CYTOreductive therapy in Polycythemia Vera){{כ}}{{הערה|שם=הערה7|Hoekstra J, Bresser EL, Smalberg JH, et al. Long-term follow up of patients with portal vein thrombosis and myeloproliferative neoplasms. J Thromb Haemost 2011;9(11):2208-2214.}} הראה כי לחולים ששמרו על המטוקריט של פחות מ-45 אחוזים היו פחות אירועים טרומבוטיים ותמותה קרדיווסקולרית נמוכה יותר לעומת חולים עם המטוקריט שבין 45–50 אחוזים, ולכן המטרה הטיפולית היא לשמור על המטוקריט של פחות מ-45 אחוזים.

גם אספירין במינון נמוך מפחית תסמינים וזומוטוריים. אם אין השפעה תחת טיפול באספירין במינון נמוך ניתן להעלות את מינון האספירין לפעמיים ביום או לטפל ב-Plavix {{כ}}([[Clopidogrel]]) או בשילוב של שתי התרופות יחד. במקרים מסוימים אספירין הניתן פעמיים ביום יעיל יותר מאשר פעם ביום ולכן, שוקלים לעיתים גישה טיפולית זו בחולים עמידים לטיפול באספירין פעם ביום או לאלו עם יותר גורמי סיכון לטרומבוזיס עורקי.

גרד מופיע ברוב החולים עם PV ולרוב מוחמר על ידי מים חמים. יש להתחיל טיפול באמצעים לא תרופתיים כגון הימנעות מגורמים מחמירים (הימנעות מעור יבש, טמפרטורות קיצוניות ורחצה במים חמים). תיתכן תגובה לאנטי-היסטמינים ([[Anti-histamines|Antihistamines]]). תוארה תגובה של מעל 50 אחוזים לגרד על ידי שימוש ב-[[Paroxetine]]) Seroxat, Paxxet), תרופה נוגדת דיכאון ממשפחת ה-[[SSRI]]{{כ}} (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors). טיפולים אחרים יעילים לגרד כוללים טיפול ב-[[Interferon]], מעכבי JAK ו[[פוטותרפיה]] (Phototherapy).

[[תסמונת וון-וילברנד]] נרכשת (Acquired von Willebrand Syndrome, AvWS), שכיחה בחולי PV ומתאפיינת באיבוד מולטימרים גדולים של פקטור Von-Willebrand, בשל פירוק מוגבר על ידי ADAMTS13 התלוי בחומרת הטרומבוציטוזיס. AvWS מביאה להפרעה תפקודית משמעותית יותר מאשר נראה כאשר בודקים את אנטיגן Von-Willebrand ורמות [[FACTOR VIII|פקטור VIII]] ולכן יש צורך בתבחינים המעריכים את תפקוד פקטור Von-Willebrand כגון פעילות Ristocetin Cofactor {{כ}}(RCo). כשרמת הטסיות מעל 109X1000/ליטר יש למדוד את פעילות RCo ולשקול הימנעות מאספירין אם הפעילות פחותה מ-30 אחוזים, מחשש לדמם. מצד שני, טרומבוציטוזיס קיצונית לא מגבירה סיכון לטרומבוזיס ואינה מהווה התוויה לטיפול ציטורדוקטיבי ([[Cytoreductive treatment|Cytoreductive]]).

===טיפול בחולי PV בסיכון גבוה===
בנוסף לאספירין והקזות דם, חולים בסיכון גבוה (גיל 60 ומעלה או אירוע טרומבוטי קודם) צריכים לקבל גם טיפול ציטורדוקטיבי ב-[[Hydroxycarbamide]]{{כ}} (Hydroxyurea, Hydrea) על מנת להפחית סכנה לטרומבוזיס. בחולים עם אירוע טרומבוטי ורידי מומלץ לטפל בנוגדי קרישה ולשקול טיפול באספירין. טרנספורמציה לוקמית הוכחה כקשורה לטיפול ב-[[Pipobroman]] ו-P32 שאינם בשימוש, אך אינה קשורה לטיפול ב-Hydrea.

===טיפול בחולי PV בסיכון גבוה עם עמידות או חוסר סבילות ל-Hydrea===
עמידות או חוסר סבילות ל-Hydrea (טבלה 3){{הערה|שם=הערה8|Harrison CN, Robinson SE. Myeloproliferative disorders in pregnancy. Hematol Oncol Clin N Am 2011;25:261-275.}} יכולה להתפתח ב-20–25 אחוזים מהחולים עם PV{{כ}}{{הערה|שם=הערה9|Vannucchi AM, Kiladjian JJ, Griesshammer M, et al. Ruxolitinib versus standard therapy for the treatment of polycytemia vera. N Eng J Med 2015;372(5):426-435.}}. עמידות קשורה לסיכון מוגבר להתמרה ללוקמיה ו-Myelofibrosis וירידה בהישרדות. ההישרדות הממוצעת בחולים עמידים ל-Hydrea היא 1.2 שנים בלבד. חוסר סבילות ל-Hydrea לא משפיע על הפרוגנוזה.{{כ}}

[[קובץ:פוליציטמיה3.png|ממוזער|מרכז|550 פיקסלים|טבלה 3. קריטריונים לעמידות או חוסר סבילות ל-Hydrea{{כ}}, ELN) European Leukemia Net)]]

חולים אלו יכולים להיות מטופלים בצורה יעילה על ידי Interferon או [[Busulphan]]. מחקרים קליניים הדגימו שיעור גבוה של הפוגה המטולוגית עם טיפול ב-[[t:Peginterferon alfa|Peginterferon]] ואף ירידה ב-JAK2(V617F) Allele burden. אולם, הטיפול ב-Interferon כרוך בתופעות לוואי קשות ורבים מהחולים לא סובלים טיפול זה. מנגד, קיים חשש שטיפול ב-Busulphan מגביר סיכוי להתמרה ללוקמיה ולכן מעדיפים להימנע מהשימוש בו בחולים צעירים.

קבוצת החולים עם PV עם חוסר סבילות או עמידות לטיפול ב-Hydrea ואלו הממשיכים להיות סימפטומטיים למרות טיפול ב-Hydrea מהווים קבוצה של חולים עם צרכים שלרוב אין להם פתרון עם הטיפולים הקיימים. התמרה ללוקמיה מ-PV בדרך כלל מופיעה בתאים שהם שליליים למוטציה (JAK2(V617F ולכן ירידה ב-Allele burden של (JAK2(V617F על ידי תרופות לא בהכרח מתורגמת ליתרון ארוך טווח.

קבוצת החולים עם PV עם חוסר סבילות או עמידות לטיפול ב-Hydrea ואלו הממשיכים להיות סימפטומטיים למרות טיפול ב-Hydrea מהווים קבוצה קבוצה מתאימה לטיפולים ממוקדי מטרה כמו מעכבי JAK2. חוסר טיפול מתאים או חוסר איזון של המחלה יכול להוביל להתמרה ללוקמיה.

==ביבליוגרפיה==
<blockquote>
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*Verstovsek S, Passamonti F, Rambaldi A, et al. Ruxolitinib for essential thrombocythemia refractory to or intolerant of hydroxyurea: long-term phase 2 study results. Blood 2017;130(15):1768-1771.
*Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, et al. A double-blind, placebo-controlled trial of ruxolitinib for myelofibrosis. N Eng J Med 2012;366(9):799-807.
*Harrison C, Kiladjian JJ, Al-Ali HK et al. JAK inhibition with ruxolitinib versus best available therapy for myelofibrosis. N Eng J Med 2012;366(9):787-798.
*Vannucchi AM, Harrison CN. Emerging treatments for classical myeloproliferative neoplasms. Blood 2017;129(6):693-702.
*Smalberg JH, Arends LR, Valla DC, et al. Myeloproliferative neoplasms in Budd-Chiari syndrome and portal vein thrombosis: a meta-analysis. Blood 2012;120(25):4921-4928.
(*) A large meta-analysis providing important epidemiological data on the prevalence of MPNs and the JAK2V617F mutation in 1917 cases of splanchnic vein thrombosis.
*Falagna A, Marchetti M, Vignoli A, et al. Leukocyte-platelet interaction in patients with essential thrombocythemia and polycythemia vera. Exp Hematol 2005;33(5):523-530.
*Kreher S, Ochsenreither S, Trappe RU et al. Prophylaxis and management of venous thromboembolism in patients with myeloproliferative neoplasms: consensus stetement of the Haemostasis Working Party of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO), the Austrian Society of Hematology and Oncology (OGHO) and society of Thrombosis and Haemostasis Research (GTHe.V.). Ann Hematol 2014;93:1953-1963.
*De Stefano V, Ruggeri M, Cervantes F et al. High rate of recurrent venous thromboembolism in patients with myeloproliferative neoplasms and effect of prophilaxis with vitamin K anatagonists. Leukemia 2016;30:2032-2038.
*Lavi N, Brenner B, Avivi I. Management of pregnant women with myeloproliferative neoplasms. Thrombosis Research 2013;131(1):S11-S13.
*Passamonti F, Randi ML, Rumi E et al. Increased risk of pregnancy complications in patients with essential thrombocythemia carrying the JAK2(617V>f) mutation. Blood 2007;110(2):485-489.
*Alimam S, Bewley S, Chappell LC et al. Pregnancy outcomes in myeloproliferative neoplasms: UK prospective cohort study. Brit J Hematol 2016;175:31-36.

(*)The only prospective study to date evaluating pregnancy outcomes in MPN patients, identified through a nation-wide survey in the UK. Includes important observations that may be less biased than previous retrospective studies.
*Barbui T, Barosi G, Birgegard G et al. Philadelphia-negative classical myeloproliferative neoplasms: critical concepts and management recommendations from European LeukemiaNet. J Clin Oncol 2011;29(6):61-770. (pregnancy section)
*Siegel FP, Tauscher J, Petrides PE. Aquagenic pruritus in polycythemia vera: charactersitics and influence on quality of life in 441 patients. Am J Hematol 2013;88:665-669.
*Saini KS, Patnaik MM and Tefferi A. Polycythemia vera-associated pruritus and its management. Eur J Clin Invest 2010;40(9):828-834.
*Scherber RM, Geyer HL, Dueck AC et al. The potential role of hematocrit control on symptom burden among polycytemia vera patients: Insights from the CYTO-PV and MPN-SAF patient cohorts. Leukemia and Lymphoma 2017:58(6):1481-1487.
*Mesa R, Jamieson C, Bhatia R, et al. Myeloproliferative neoplasms, version 2.2017: NCCN clinical practice guidelines in oncology. Journal of the National Comprehensive Cancer Network 2016;14(12):1572-1611.
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==
{{ייחוס|ד"ר נועה לביא. המכון ההמטולוגי, הקריה הרפואית רמב"ם, חיפה, עודכן בשנת 2023 על ידי ד"ר ערן זימרן, המחלקה ההמטולוגית ויחידת הקרישה במרכז הרפואי הדסה}}

[[קטגוריה:המטולוגיה]]
[[קטגוריה:אונקולוגיה]]

מחלות המטואונקולוגיות - טיפול אימונותרפי בתאי T מהונדסים עם קולטן כימרי - Immunotherapy with chimeric antigen receptor T cells (CAR-T)

2025-01-28T15:34:20Z

לי אמזלג: תיקון תאריך

מחלות המטואונקולוגיות - טיפול אימונותרפי בתאי T מהונדסים עם קולטן כימרי - Immunotherapy with chimeric antigen receptor T cells (CAR-T)

2025-01-28T13:58:53Z

לי אמזלג: מחיקה

{{מחלה
|תמונה=Crt1.png
|כיתוב תמונה='''תהליך הייצור וההשתלה של תאי CAR-T:'''

#התאים נאספים מדם החולה (אפרזיס)
#באמצעות הנדסה גנטית מוחדר גן המקודד לקולטן חדש, המזהה אנטיגן ספציפי על תאי הגידול
#התאים מבטאים את הקולטן החדש, מתרבים במעבדה ומוקפאים
#מתן טיפול כימי מקדים
#החזר התאים בעירוי

|שם עברי=מחלות המטואונקולוגיות - טיפול אימונותרפי בתאי T מהונדסים עם קולטן כימרי
|שם לועזי=Hemato-oncological diseases - Immunotherapy with chimeric antigen receptor T cells (CAR-T)
|שמות נוספים=CAR-T Cell Therapy - אימונותרפיה תאית פורצת דרך לטיפול במחלות המטואונקולוגיות,

CAR-T Cell Therapy

אימונותרפיה תאית

טיפולים תאיים לסרטן
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=נוצר על ידי פרופסור ארנון נגלר{{ש}}נערך ועודכן בספטמבר 2022 וכן בינואר 2025 על ידי ד"ר אורי גרינבוים
|אחראי הערך=
}}
==הקדמה - מהם תאי CAR-T==
תאי Chimeric Antigen Receptor T cells, ובקיצור: CAR-T הם תאי T אשר עברו שינוי שמאפשר להם לזהות גידולים ולהתקיף אותם. תאי T הם תאים של מערכת החיסון (מקבוצת ה[[ספירת דם - Complete blood count#לימפוציטים (Lymphocytes)|לימפוציטים]]), אשר תפקידם הוא מלחמה בווירוסים, וכן בתאים עם [[סרטן|שינויים סרטניים]]. עם זאת, אצל חולי סרטן, תאי ה-T אינם מזהים את תאי הסרטן, או שאינם מסוגלים לחסלם, ומחלת הסרטן ממשיכה להתפתח בגוף.

במהלך ייצור תאי CAR-T, נאספים לימפוציטים, מהמטופל, ואלו עוברים הנדסה גנטית במעבדה. לתאי ה-T מוכנס מקטע [[DNA‏]] (Deoxyribonucleic Acid) אשר גורם להם לבטא קולטן המזהה את הגידול, וגם כאשר הם מתרבים, תאי הבת מבטאים את הקולטן. כאשר הם מושתלים בחזרה לחולה - הם מתקיפים את הגידול ומחסלים אותו (תקציר גרפי ואיור 1){{הערה|שם=הערה1|Levine, Bruce L., et al. "Global manufacturing of CAR T cell therapy." Molecular therapy Methods & clinical development 4 (2017): 92-101.}}.

בתהליך משתמשים בתאי ה-T של החולים, ולכן זהו טיפול מותאם אישית, הדורש ייצור ספציפי של התאים לכל מטופל. עם זאת, הקולטן הוא אחיד לכל המטופלים, ומתאים למטרה (אנטיגן) הנמצאת על כל הגידולים מאותו סוג. קיימים טיפולים מסחריים כנגד שני אנטיגנים: טיפולי CAR-T כנגד [[לימפומה]] ו[[לוקמיה]] של תאי B - המציגים כולם חלבון בשם [[CD19]]. תאי ה CAR-T מציגים קולטן שמזהה את ה-CD19 על הגידול, וכך הם מצליחים לזהות ולהתקיף את תאי הגידול. אושרו בעולם טיפולי CAR-T כנגד מטרה נוספת: BCMA‏ (B-cell Maturation Antigen), שנמצא על תאי [[מיאלומה נפוצה]], ובתהליכי פיתוח סוגים רבים נוספים של קולטנים המכוונים כנגד מטרות שונות על מגוון גידולים.

התאים פותחו לראשונה על יד צוותו של פרופ' זליג אשחר במכון ויצמן{{הערה|שם=הערה2| Gross, Gideon, Tova Waks, and Zelig Eshhar. "Expression of immunoglobulin-T-cell receptor chimeric molecules as functional receptors with antibody-type specificity." Proceedings of the National Academy of Sciences 86.24 (1989): 10024-10028.}}, ובהמשך עבר הפיתוח לארצות הברית, שם התבצעו רוב המחקרים שהובילו לאישור ורישום התכשירים השונים.

[[קובץ:CART 1.png|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|איור 1. תאי CAR T מזהים תאי גידול]]

==מהלך הטיפול==
התאים שישמשו לייצור CAR-T נאספים במשך מספר שעות על ידי מכונת אפרזיס, ונשלחים למרכזי הייצור (איור 2). הטיפולים המסחריים המאושרים בישראל מיוצרים מחוץ לישראל, אך למספר מרכזים רפואיים קיימת גם מעבדה המאפשרת ייצור עצמי, ללא משלוח מחוץ לישראל, בדרך כלל במסגרת מחקרים קליניים על טיפולים חדשים או התוויות חדשות.

בזמן ההמתנה לייצור התאים, שאורכת (בטיפולים המסחריים) כ-3–4 שבועות, לעיתים יש צורך במתן טיפול מגשר, לשליטה במחלה עד להגעת הטיפול.

כ-5 ימים לפני הטיפול, המטופל מתאשפז ומקבל [[כימותרפיה]] לשלושה ימים. מטרת הכימותרפיה אינה כנגד הגידול עצמו, אלא לצורך הורדת כמות הלימפוציטים בגופו של המטופל. על ידי כך, מתאפשרת קליטה של תאי ה-CAR-T, אשר מתרבים בצורה יעילה עם התאוששות שאר הלימפוציטים בגוף. לאחר יומיים הפסקה מסיום הכימותרפיה, מתבצעת ההשתלה, בה התאים ניתנים בעירוי הדומה למנת דם, במשך כ-15–30 דקות, תוך מעקב וניטור המטופל.

בהמשך, במשך כ-10 ימים, המטופל נשאר בהשגחה למעקב וטיפול בתופעות הלוואי שעלולות לקרות לאחר הטיפול. הטיפול ב-CAR-T בדרך כלל חד פעמי, ואם המטופל מגיב, אין צורך בטיפולים נוספים למחלתו, אלא במעקב בלבד.

[[קובץ:CART 2.png|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|איור 2 - ייצור והשתלת התאים.]]

==תופעות הלוואי של הטיפול==
לכל סוג CAR-T (המתאפיין בקולטן שהוא מציג), ישנו פרופיל תופעות לוואי מעט שונה. ההסבר להלן מתייחס לתופעות השכיחות בתאים עם קולטנים המזהים את חלבון ה-CD19 ומשמשים לטיפול בגידולים של תאי B, וכן לתאים המזהים BCMA{{כ}}{{הערה|שם=הערה3| IEC Therapy Toxicity Assessment and Management (also known as CARTOX) – Adult- version 5 (approved 12/2023). Downloaded from https://www.mdanderson.org/documents/for-physicians/algorithms/clinical-management/clin-management-cytokine-release-web-algorithm.pdf on 08/01/24}}. שתי תופעות הלוואי העיקריות של הטיפול ב-CAR-T הן:

===סערת ציטוקינים (Cytokine Release Syndrome ,CRS)===
כאשר מזהים תאי CAR-T את תאי הגידול, הם מתחילים להתרבות במהירות, תוך שחרור חומרים רבים המעוררים ומגייסים תאים אחרים של מערכת החיסון. חומרים אלו, המכונים ציטוקינים, גורמים לשפעול של תאים נוספים, המפרישים גם הם ציטוקינים, ונוצרת תגובה חיסונית חזקה, ולעיתים סוערת (איור 3). התגובה מתבטאת כמעט תמיד בחום גבוה, ולעיתים (בדומה לתגובה לזיהום), יכולה אף לגרום לפגיעה נוספת באיברים שונים בגוף. במקרים קשים יותר, תיתכן ירידת לחץ דם או חמצון הדם, הדורשת טיפול אינטנסיבי למניעת נזק בלתי הפיך. קיימים תכשירים שנועדו לחסום את פעולת הציטוקינים, תוך המשך פעולת תאי ה-CAR-T כנגד הגידול. התרופה העיקרית בשימוש היא [[Tocilizumab]] (‏Actemra), שגורמת להפחתת סערת הציטוקינים על ידי חסימת [[Interleukin-6‏]] (IL-6), אחד הציטוקינים שמובילים את התגובה החיסונית. במקרה של CRS קשה יותר, נעשה שימוש גם ב[[סטרואידים]], המפחיתים את עוצמת הפעילות של תאי ה-T עד לרגיעה בתגובה החיסונית.

[[קובץ:סערת ציטוקינים 3.png|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|'''סערת ציטוקינים והתרופות הניתנות לשליטה בה.''' מעובד מתוך-
Greenbaum, Uri, et al. "Cytokine Release Syndrome Following CD19 Directed Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy." Manual of Hematopoietic Cell Transplantation and Cellular Therapies. Elsevier, 2023. 509-524.]]

===רעילות נוירולוגית (ICANS, {{כ}}Immune effector Cell-Associated Neurotoxicity syndrome)===
הציטוקינים שמופרשים על ידי התאים, יכולים גם להשפיע על מערכת העצבים המרכזית. במקרה זה, הם עלולים לגרום ל[[בלבול]], [[ירידה בקואורדינציה]] וקושי בכתיבה או ריכוז. לעיתים רחוקות יותר חלה ירידה במצב ההכרה, ולעיתים נדירות אף הופעת [[פרכוסים]]. הטיפול בתופעות אלו הוא בדרך כלל במתן סטרואידים לזמן קצוב, להורדת הפעילות החיסונית עד לשיפור בתסמינים. ישנם דיווחים כי גם [[Anakinra]] תרופה החוסמת את אינטרלאוקין 1, יכולה לשפר את התסמינים.

שתי תופעות אלו- CRS ו-ICANS, נשלטות כמעט תמיד על ידי הטיפול התומך, ונדיר שנגרם נזק בלתי הפיך בגללן. לרוב, התופעות חולפות לאחר מספר ימים, והמטופל משתחרר לביתו.

תופעות נוספות בעקבות הטיפול יכולות להיות ירידה מתמשכת בספירות הדם (בעיקר ב[[נויטרופילים]]) עקב הפעילות החיסונית, וכן לעיתים נדירות שפעול-יתר של מערכת החיסון (תופעה דמוית HLH). גם הסיכון לזיהומים גבוה לאחר טיפול CAR-T ולעיתים קרובות דורש טיפול מונע לזיהומים למשך תקופה ממושכת.

==מחקרים המראים את יעילות הטיפול==
לאחר פיתוח ראשוני במכון ויצמן, עבר המשך הפיתוח והמחקר הקליני לארצות הברית. פותחו דורות מתקדמים יותר של תאים, המסוגלים להתרבות בגוף ביעילות רבה, ואף להישאר פעילים זמן ממושך יותר. הטיפולים ניתנו לראשונה לחולי [[CLL‏]] (Chronic Lymphocytic Leukemia) ו-[[ALL‏]] (Acute Lymphocytic Leukemia), ואושר כטיפול ב-ALL ממקור תאי B עם חזרת המחלה. ניתנים בעיקר ל[[לימפומה שאינה הודג'קין - Non-hodgkin lymphoma|לימפומה של תאי B]], ובארה"ב מאושרים גם למיאלומה נפוצה. הטיפול ללימפומה של תאי B גדולים (LBCL) הוקדם מקו שני וקו שלישי, לאחר ששני תכשירים - [[Yescarta]] ו-[[Breyanzi]] הוכיחו שיפור בתוחלת החיים, זמן ללא מחלה ואיכות החיים אצל חולים שטופלו בקו שני{{הערה|שם=הערה4| Locke, Frederick L., et al. "Axicabtagene ciloleucel as second-line therapy for large B-cell lymphoma." New England Journal of Medicine 386.7 (2022): 640-654.}}{{הערה|שם=הערה5| Abramson, Jeremy S., et al. "Lisocabtagene maraleucel as second-line therapy for large B-cell lymphoma: primary analysis of the phase 3 TRANSFORM study." Blood 141.14 (2023): 1675-1684.}}, לעומת מתן הטיפול בקו מתקדם יותר. מתנהלים מחקרים רנדומלים להקדמת הטיפול לקו ראשון, בעיקר במקרים בהם הלימפומה בסיכון מוגבר לחזרת המחלה עם טיפול כימי בלבד. פורסמו סדרות שהראו תוצאות מצויינות גם אצלי חולי לימפומה של תאי המעטפת (mantle cell lymphoma){{כ}}{{הערה|שם=הערה6| Wang, Michael, et al. "KTE-X19 CAR T-cell therapy in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma." New England journal of medicine 382.14 (2020): 1331-1342.}} וכן [[לימפומה פוליקולרית]]{{הערה|שם=הערה7| Fowler, Nathan Hale, et al. "Tisagenlecleucel in adult relapsed or refractory follicular lymphoma: the phase 2 ELARA trial." Nature medicine 28.2 (2022): 325-332.}}{{הערה|שם=הערה8| Jacobson, Caron A., et al. "Axicabtagene ciloleucel in relapsed or refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (ZUMA-5): a single-arm, multicentre, phase 2 trial." The lancet oncology 23.1 (2022): 91-103.}} ו[[לויקמיה לימפואידית כרונית]] (CLL){{הערה|שם=הערה9| Siddiqi, Tanya, et al. "Lisocabtagene maraleucel in chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma (TRANSCEND CLL 004): a multicentre, open-label, single-arm, phase 1–2 study." The Lancet 402.10402 (2023): 641-654.}}. גם במיילומה נפוצה נראו תוצאות מצויינות עם טיפולי CAR T המכוונים לחלבון BCMA, ואלו אושרו על ידי ה-FDA{{הערה|שם=הערה10| Martin, Thomas, et al. "Ciltacabtagene autoleucel, an anti–B-cell maturation antigen chimeric antigen receptor T-cell therapy, for relapsed/refractory multiple myeloma: CARTITUDE-1 2-year follow-up." Journal of Clinical Oncology 41.6 (2023): 1265-1274.}}. אלו ניתנים בארץ במסגרת מחקרים, והתכשירים המסחריים צפויים להיכנס לסל הבריאות. בנוסף, קיימים מחקרים רבים מחוץ לישראל, לסוגי גידולים שונים, מטרות שונות, ואף תאים מתורם זר שיקלו על הייצור והאספקה של התאים.

בגידולים סולידיים ישנם מחקרים ברחבי העולם בטיפול CAR-T. המחקרים הראשונים לא הראו יעילות משמעותית, ונכון ל-2024, נמצאים בפיתוח ראשוני תאים שיוכלו להתגבר על דחיה חיסונית, ומחסומים שונים של תאי הגידול בפני פעילות תאי CAR-T.

==טיפולים המאושרים בסל הבריאות בישראל==
נכון ל-2024, מאושרים בסל הבריאות בישראל הטיפול וההתוויות הבאות:
*[[Tisagenlecleucel]] ({{כ}}[[Kymriah]]): מיוצרת על ידי חברת Novartis. רשומה בסל הבריאות ל[[Large B cell lymphoma|לימפומה של תאי B גדולים]], לקו שלישי, וכן ל[[לויקמיה של תאי B]] אצל ילדים ומבוגרים צעירים (עד גיל 26) לקו שלישי, וללימפומה פוליקולרית מקו רביעי
*[[Axicabtagene ciloleucel]] ({{כ}}[[Yescarta]]): מיוצרת על ידי חברת Gilead. רשומה בסל הבריאות ללימפומה של תאי B גדולים, לקו שני, וללימפומה פוליקולרית בקו רביעי ומעלה
*[[Brexucabtagene autoleucel]] ({{כ}}[[Tecartus]]): מיוצרת על ידי חברת Gilead. מאושרת ללימפומה של תאי מעטפת ([[Mantle cell lymphoma]]) בקו שלישי , וכן ל לויקמיה של תאי B (B-ALL) מקו שני לכל הגילאים

הטיפול ב-CAR-T ניתן בישראל במרכזי ההשתלות איכילוב, בילינסון, הדסה, סורוקה, רמב"ם ותל השומר. בחלק מהמרכזים ישנם מחקרים על מתן CAR-T בייצור מקומי שלא בהתוויות המאושרות בסל הבריאות, כגון במיאלומה נפוצה, גידולים אחרים של תאי B, או קווים מוקדמים יותר.

==הטיפולים המאושרים ב FDA==
רשות התרופות האמריקאית, ה-FDA, אישרה טיפולים נוספים בטכנולוגית CAR-T. סביר כי רבים מטיפולים אלו יאושרו גם בסל הבריאות הישראלי בשנים הקרובות. הטיפול המאושרים נכון ל-2024 ב-FDA{{כ}} (Food and Drug Administration) הם:{{ש}}
{| class="wikitable"
!שם מסחרי!!שם גנרי!!חלבון המטרה!!התוויה ואוכלוסייה!!קו טיפול
|-
|rowspan="3"|Tisagenlecleucel
|rowspan="3"|Kymriah
|rowspan="3"|CD19
|לויקמיה של תאי B - ילדים ומבוגרים צעירים||2 ומעלה
|-
|לימפומה של תאי B גדולים||3 ומעלה
|-
|לימפומה פוליקולרית||3 ומעלה
|-
|rowspan="2"|Axicabtagene ciloleucel
|rowspan="2"|Yescarta
|rowspan="2"|CD19
|לימפומה של תאי B גדולים||2 ומעלה
|-
|לימפומה פוליקולרית||3 ומעלה
|-
|Lisocabtagene maraleucel||Breyanzi||CD19||לימפומה של תאי B גדולים||2 ומעלה
|-
|rowspan="2"|Brexucabtagene autoleucel
|rowspan="2"|Tecartus
|rowspan="2"|CD19
|לויקמיה של תאי B - מבוגרים||3 ומעלה
|-
|לימפומה של תאי המעטפת||3 ומעלה
|-
|Idecabtagene vicleucel||Abecma||BCMA||מיאלומה נפוצה||לאחר שימוש ב 4 תרופות קודמות
|-
|Ciltacabtagene autoleucel||Carvykti||BCMA||מיאלומה נפוצה||לאחר שימוש ב 4 תרופות קודמות
|}

==פיתוחים עתידיים==
טכנולוגית CAR-T מתפתחת בקצב מסחרר, ונמצאת בפיתוח למגוון רחב של מחלות. מעבר להתוויות הנזכרות לעיל, במחקרים קליניים נמצאים תאי CAR-T כנגד לימפומה של תאי T,‏ [[Hodgkin]], וכן גידולים סולידיים. במחקרים טרום קליניים נבדקת האפשרות לדורות מתקדמים של CAR-T שיכולים להפריש חומרים המעודדים את פעילות התאים, או פוגעים ביכולת הגידול להתחמק מתאי CAR-T. בנוסף נבדקים כיווני פעולה נוספים של התאים, כנגד [[מחלות אוטו-אימוניות]], [[אי ספיקת לב]], ומחלות נוספות{{הערה|שם=הערה12| Müller, Fabian, et al. "CD19 CAR T-cell therapy in autoimmune disease—a case series with follow-up." New England Journal of Medicine 390.8 (2024): 687-700.}}.

הטיפול ב CAR-T הביא למהפכה בטיפול בסרטן, ובפרט בגידולים המטולוגים. על אף אתגרים רבים כגון תופעות לוואי סוערות וייחודיות, וכן עלויות גבוהות של התכשירים, הטיפול צפוי להיות נפוץ יותר ויותר, ולהתרחב להתוויות נוספות, וכך לאפשר מתן טיפול מתקדם ויעיל לחולים רבים.

==ביבליוגרפיה==
<blockquote>
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}
<div style="text-align: left; direction: ltr">
#IEC Therapy Toxicity Assessment and Management (also known as CARTOX) – Adult- version 4 (approved 5/2020). Downloaded on 05/09/22
#ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells, Lee, Daniel W. et al, Biology of Blood and Marrow Transplantation, Volume 25, Issue 4, 625 - 638
#FDA package inserts for Yescarta and Kymriah
#How I Manage: Pathophysiology and Management of Toxicity of Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapies, Patrick M. Reagan and Sattva S. Neelapu, Journal of Clinical Oncology 2021 39:5, 456-466
#Use of Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy in Clinical Practice for Relapsed/Refractory Aggressive B Cell Non-Hodgkin Lymphoma: An Expert Panel Opinion from the American Society for Transplantation and Cellular Therapy. Jain T, Bar M, Kansagra AJ, Chong EA, Et al. Biol Blood Marrow Transplant. 2019 Dec;25(12):2305-2321.
#Efficacy and safety of CD19-directed CAR-T cell therapies in patients with relapsed/refractory aggressive B-cell lymphomas: Observations from the JULIET, ZUMA-1, and TRANSCEND trials. Westin, JR, Kersten, MJ, Salles, G, et al. Am J Hematol. 2021; 96( 10): 1295- 1312.
</div>
</blockquote>{{שש}}
{{ייחוס|פרופסור ארנון נגלר, מומחה ברפואה פנימית והמטולוגיה, מנהל המערך ההמטולוגי, השתלת מח עצם ובנק דם חבל הטבור, המרכז הרפואי שיבא. נערך ועודכן בספטמבר 2022 וכן בינואר 2024 על ידי ד"ר אורי גרינבוים, רופא מומחה בהמטולוגיה, מנהל השירות לטיפולים תאיים בסרטן, המרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה}}

<center>'''הערך המקורי (לפני שינויים ותוספות) פורסם ב[http://medicalmagazines.co.il/issue16/index.html?r=19 מגזין מדיק לסל שירותי הבריאות 2019], נובמבר 2018'''</center>

[[קטגוריה:המטולוגיה]]

מחלות המטואונקולוגיות - טיפול אימונותרפי בתאי T מהונדסים עם קולטן כימרי - Immunotherapy with chimeric antigen receptor T cells (CAR-T)

2025-01-28T12:22:47Z

לי אמזלג: מחיקה

{{מחלה
|תמונה=Crt1.png
|כיתוב תמונה='''תהליך הייצור וההשתלה של תאי CAR-T:'''

#התאים נאספים מדם החולה (אפרזיס)
#באמצעות הנדסה גנטית מוחדר גן המקודד לקולטן חדש, המזהה אנטיגן ספציפי על תאי הגידול
#התאים מבטאים את הקולטן החדש, מתרבים במעבדה ומוקפאים
#מתן טיפול כימי מקדים
#החזר התאים בעירוי

|שם עברי=מחלות המטואונקולוגיות - טיפול אימונותרפי בתאי T מהונדסים עם קולטן כימרי
|שם לועזי=Hemato-oncological diseases - Immunotherapy with chimeric antigen receptor T cells (CAR-T)
|שמות נוספים=CAR-T Cell Therapy - אימונותרפיה תאית פורצת דרך לטיפול במחלות המטואונקולוגיות,

CAR-T Cell Therapy

אימונותרפיה תאית

טיפולים תאיים לסרטן
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=נוצר על ידי פרופסור ארנון נגלר{{ש}}נערך ועודכן בספטמבר 2022 וכן בינואר 2025 על ידי ד"ר אורי גרינבוים
|אחראי הערך=
}}
==הקדמה - מהם תאי CAR-T==
תאי Chimeric Antigen Receptor T cells, ובקיצור: CAR-T הם תאי T אשר עברו שינוי שמאפשר להם לזהות גידולים ולהתקיף אותם. תאי T הם תאים של מערכת החיסון (מקבוצת ה[[ספירת דם - Complete blood count#לימפוציטים (Lymphocytes)|לימפוציטים]]), אשר תפקידם הוא מלחמה בווירוסים, וכן בתאים עם [[סרטן|שינויים סרטניים]]. עם זאת, אצל חולי סרטן, תאי ה-T אינם מזהים את תאי הסרטן, או שאינם מסוגלים לחסלם, ומחלת הסרטן ממשיכה להתפתח בגוף.

במהלך ייצור תאי CAR-T, נאספים לימפוציטים, מהמטופל, ואלו עוברים הנדסה גנטית במעבדה. לתאי ה-T מוכנס מקטע [[DNA‏]] (Deoxyribonucleic Acid) אשר גורם להם לבטא קולטן המזהה את הגידול, וגם כאשר הם מתרבים, תאי הבת מבטאים את הקולטן. כאשר הם מושתלים בחזרה לחולה - הם מתקיפים את הגידול ומחסלים אותו (תקציר גרפי ואיור 1){{הערה|שם=הערה1|Levine, Bruce L., et al. "Global manufacturing of CAR T cell therapy." Molecular therapy Methods & clinical development 4 (2017): 92-101.}}.

בתהליך משתמשים בתאי ה-T של החולים, ולכן זהו טיפול מותאם אישית, הדורש ייצור ספציפי של התאים לכל מטופל. עם זאת, הקולטן הוא אחיד לכל המטופלים, ומתאים למטרה (אנטיגן) הנמצאת על כל הגידולים מאותו סוג. קיימים טיפולים מסחריים כנגד שני אנטיגנים: טיפולי CAR-T כנגד [[לימפומה]] ו[[לוקמיה]] של תאי B - המציגים כולם חלבון בשם [[CD19]]. תאי ה CAR-T מציגים קולטן שמזהה את ה-CD19 על הגידול, וכך הם מצליחים לזהות ולהתקיף את תאי הגידול. אושרו בעולם טיפולי CAR-T כנגד מטרה נוספת: BCMA‏ (B-cell Maturation Antigen), שנמצא על תאי [[מיאלומה נפוצה]], ובתהליכי פיתוח סוגים רבים נוספים של קולטנים המכוונים כנגד מטרות שונות על מגוון גידולים.

התאים פותחו לראשונה על יד צוותו של פרופ' זליג אשחר במכון ויצמן{{הערה|שם=הערה2| Gross, Gideon, Tova Waks, and Zelig Eshhar. "Expression of immunoglobulin-T-cell receptor chimeric molecules as functional receptors with antibody-type specificity." Proceedings of the National Academy of Sciences 86.24 (1989): 10024-10028.}}, ובהמשך עבר הפיתוח לארצות הברית, שם התבצעו רוב המחקרים שהובילו לאישור ורישום התכשירים השונים.

[[קובץ:CART 1.png|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|איור 1. תאי CAR T מזהים תאי גידול]]

==מהלך הטיפול==
התאים שישמשו לייצור CAR-T נאספים במשך מספר שעות על ידי מכונת אפרזיס, ונשלחים למרכזי הייצור (איור 2). הטיפולים המסחריים המאושרים בישראל מיוצרים מחוץ לישראל, אך למספר מרכזים רפואיים קיימת גם מעבדה המאפשרת ייצור עצמי, ללא משלוח מחוץ לישראל, בדרך כלל במסגרת מחקרים קליניים על טיפולים חדשים או התוויות חדשות.

בזמן ההמתנה לייצור התאים, שאורכת (בטיפולים המסחריים) כ-3–4 שבועות, לעיתים יש צורך במתן טיפול מגשר, לשליטה במחלה עד להגעת הטיפול.

כ-5 ימים לפני הטיפול, המטופל מתאשפז ומקבל [[כימותרפיה]] לשלושה ימים. מטרת הכימותרפיה אינה כנגד הגידול עצמו, אלא לצורך הורדת כמות הלימפוציטים בגופו של המטופל. על ידי כך, מתאפשרת קליטה של תאי ה-CAR-T, אשר מתרבים בצורה יעילה עם התאוששות שאר הלימפוציטים בגוף. לאחר יומיים הפסקה מסיום הכימותרפיה, מתבצעת ההשתלה, בה התאים ניתנים בעירוי הדומה למנת דם, במשך כ-15–30 דקות, תוך מעקב וניטור המטופל.

בהמשך, במשך כ-10 ימים, המטופל נשאר בהשגחה למעקב וטיפול בתופעות הלוואי שעלולות לקרות לאחר הטיפול. הטיפול ב-CAR-T בדרך כלל חד פעמי, ואם המטופל מגיב, אין צורך בטיפולים נוספים למחלתו, אלא במעקב בלבד.

[[קובץ:CART 2.png|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|איור 2 - ייצור והשתלת התאים.]]

==תופעות הלוואי של הטיפול==
לכל סוג CAR-T (המתאפיין בקולטן שהוא מציג), ישנו פרופיל תופעות לוואי מעט שונה. ההסבר להלן מתייחס לתופעות השכיחות בתאים עם קולטנים המזהים את חלבון ה-CD19 ומשמשים לטיפול בגידולים של תאי B, וכן לתאים המזהים BCMA{{כ}}{{הערה|שם=הערה3| IEC Therapy Toxicity Assessment and Management (also known as CARTOX) – Adult- version 5 (approved 12/2023). Downloaded from https://www.mdanderson.org/documents/for-physicians/algorithms/clinical-management/clin-management-cytokine-release-web-algorithm.pdf on 08/01/24}}. שתי תופעות הלוואי העיקריות של הטיפול ב-CAR-T הן:

===סערת ציטוקינים (Cytokine Release Syndrome ,CRS)===
כאשר מזהים תאי CAR-T את תאי הגידול, הם מתחילים להתרבות במהירות, תוך שחרור חומרים רבים המעוררים ומגייסים תאים אחרים של מערכת החיסון. חומרים אלו, המכונים ציטוקינים, גורמים לשפעול של תאים נוספים, המפרישים גם הם ציטוקינים, ונוצרת תגובה חיסונית חזקה, ולעיתים סוערת (איור 3). התגובה מתבטאת כמעט תמיד בחום גבוה, ולעיתים (בדומה לתגובה לזיהום), יכולה אף לגרום לפגיעה נוספת באיברים שונים בגוף. במקרים קשים יותר, תיתכן ירידת לחץ דם או חמצון הדם, הדורשת טיפול אינטנסיבי למניעת נזק בלתי הפיך. קיימים תכשירים שנועדו לחסום את פעולת הציטוקינים, תוך המשך פעולת תאי ה-CAR-T כנגד הגידול. התרופה העיקרית בשימוש היא [[Tocilizumab]] (‏Actemra), שגורמת להפחתת סערת הציטוקינים על ידי חסימת [[Interleukin-6‏]] (IL-6), אחד הציטוקינים שמובילים את התגובה החיסונית. במקרה של CRS קשה יותר, נעשה שימוש גם ב[[סטרואידים]], המפחיתים את עוצמת הפעילות של תאי ה-T עד לרגיעה בתגובה החיסונית.

[[קובץ:סערת ציטוקינים 3.png|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|'''סערת ציטוקינים והתרופות הניתנות לשליטה בה.''' מעובד מתוך-
Greenbaum, Uri, et al. "Cytokine Release Syndrome Following CD19 Directed Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy." Manual of Hematopoietic Cell Transplantation and Cellular Therapies. Elsevier, 2023. 509-524.]]

===רעילות נוירולוגית (ICANS, {{כ}}Immune effector Cell-Associated Neurotoxicity syndrome)===
הציטוקינים שמופרשים על ידי התאים, יכולים גם להשפיע על מערכת העצבים המרכזית. במקרה זה, הם עלולים לגרום ל[[בלבול]], [[ירידה בקואורדינציה]] וקושי בכתיבה או ריכוז. לעיתים רחוקות יותר חלה ירידה במצב ההכרה, ולעיתים נדירות אף הופעת [[פרכוסים]]. הטיפול בתופעות אלו הוא בדרך כלל במתן סטרואידים לזמן קצוב, להורדת הפעילות החיסונית עד לשיפור בתסמינים. ישנם דיווחים כי גם [[Anakinra]] תרופה החוסמת את אינטרלאוקין 1, יכולה לשפר את התסמינים.

שתי תופעות אלו- CRS ו-ICANS, נשלטות כמעט תמיד על ידי הטיפול התומך, ונדיר שנגרם נזק בלתי הפיך בגללן. לרוב, התופעות חולפות לאחר מספר ימים, והמטופל משתחרר לביתו.

תופעות נוספות בעקבות הטיפול יכולות להיות ירידה מתמשכת בספירות הדם (בעיקר ב[[נויטרופילים]]) עקב הפעילות החיסונית, וכן לעיתים נדירות שפעול-יתר של מערכת החיסון (תופעה דמוית HLH). גם הסיכון לזיהומים גבוה לאחר טיפול CAR-T ולעיתים קרובות דורש טיפול מונע לזיהומים למשך תקופה ממושכת.

==מחקרים המראים את יעילות הטיפול==
לאחר פיתוח ראשוני במכון ויצמן, עבר המשך הפיתוח והמחקר הקליני לארצות הברית. פותחו דורות מתקדמים יותר של תאים, המסוגלים להתרבות בגוף ביעילות רבה, ואף להישאר פעילים זמן ממושך יותר. הטיפולים ניתנו לראשונה לחולי [[CLL‏]] (Chronic Lymphocytic Leukemia) ו-[[ALL‏]] (Acute Lymphocytic Leukemia), ואושר כטיפול ב-ALL ממקור תאי B עם חזרת המחלה. ניתנים בעיקר ל[[לימפומה שאינה הודג'קין - Non-hodgkin lymphoma|לימפומה של תאי B]], ובארה"ב מאושרים גם למיאלומה נפוצה. הטיפול ללימפומה של תאי B גדולים (LBCL) הוקדם מקו שני וקו שלישי, לאחר ששני תכשירים - [[Yescarta]] ו-[[Breyanzi]] הוכיחו שיפור בתוחלת החיים, זמן ללא מחלה ואיכות החיים אצל חולים שטופלו בקו שני{{הערה|שם=הערה4| Locke, Frederick L., et al. "Axicabtagene ciloleucel as second-line therapy for large B-cell lymphoma." New England Journal of Medicine 386.7 (2022): 640-654.}}{{הערה|שם=הערה5| Abramson, Jeremy S., et al. "Lisocabtagene maraleucel as second-line therapy for large B-cell lymphoma: primary analysis of the phase 3 TRANSFORM study." Blood 141.14 (2023): 1675-1684.}}, לעומת מתן הטיפול בקו מתקדם יותר. מתנהלים מחקרים רנדומלים להקדמת הטיפול לקו ראשון, בעיקר במקרים בהם הלימפומה בסיכון מוגבר לחזרת המחלה עם טיפול כימי בלבד. פורסמו סדרות שהראו תוצאות מצויינות גם אצלי חולי לימפומה של תאי המעטפת (mantle cell lymphoma){{כ}}{{הערה|שם=הערה6| Wang, Michael, et al. "KTE-X19 CAR T-cell therapy in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma." New England journal of medicine 382.14 (2020): 1331-1342.}} וכן [[לימפומה פוליקולרית]]{{הערה|שם=הערה7| Fowler, Nathan Hale, et al. "Tisagenlecleucel in adult relapsed or refractory follicular lymphoma: the phase 2 ELARA trial." Nature medicine 28.2 (2022): 325-332.}}{{הערה|שם=הערה8| Jacobson, Caron A., et al. "Axicabtagene ciloleucel in relapsed or refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (ZUMA-5): a single-arm, multicentre, phase 2 trial." The lancet oncology 23.1 (2022): 91-103.}} ו[[לויקמיה לימפואידית כרונית]] (CLL){{הערה|שם=הערה9| Siddiqi, Tanya, et al. "Lisocabtagene maraleucel in chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma (TRANSCEND CLL 004): a multicentre, open-label, single-arm, phase 1–2 study." The Lancet 402.10402 (2023): 641-654.}}. גם במיילומה נפוצה נראו תוצאות מצויינות עם טיפולי CAR T המכוונים לחלבון BCMA, ואלו אושרו על ידי ה-FDA{{הערה|שם=הערה10| Martin, Thomas, et al. "Ciltacabtagene autoleucel, an anti–B-cell maturation antigen chimeric antigen receptor T-cell therapy, for relapsed/refractory multiple myeloma: CARTITUDE-1 2-year follow-up." Journal of Clinical Oncology 41.6 (2023): 1265-1274.}}. אלו ניתנים בארץ במסגרת מחקרים, והתכשירים המסחריים צפויים להיכנס לסל הבריאות. בנוסף, קיימים מחקרים רבים מחוץ לישראל, לסוגי גידולים שונים, מטרות שונות, ואף תאים מתורם זר שיקלו על הייצור והאספקה של התאים.

בגידולים סולידיים ישנם מחקרים ברחבי העולם בטיפול CAR-T. המחקרים הראשונים לא הראו יעילות משמעותית, ונכון ל-2024, נמצאים בפיתוח ראשוני תאים שיוכלו להתגבר על דחיה חיסונית, ומחסומים שונים של תאי הגידול בפני פעילות תאי CAR-T.

==טיפולים המאושרים בסל הבריאות בישראל==
נכון ל-2024, מאושרים בסל הבריאות בישראל הטיפול וההתוויות הבאות:
*[[Tisagenlecleucel]] ({{כ}}[[Kymriah]]): מיוצרת על ידי חברת Novartis. רשומה בסל הבריאות ל[[Large B cell lymphoma|לימפומה של תאי B גדולים]], לקו שלישי, וכן ל[[לויקמיה של תאי B]] אצל ילדים ומבוגרים צעירים (עד גיל 26) לקו שלישי, וללימפומה פוליקולרית מקו רביעי
*[[Axicabtagene ciloleucel]] ({{כ}}[[Yescarta]]): מיוצרת על ידי חברת Gilead. רשומה בסל הבריאות ללימפומה של תאי B גדולים, לקו שני, וללימפומה פוליקולרית בקו רביעי ומעלה
*[[Brexucabtagene autoleucel]] ({{כ}}[[Tecartus]]): מיוצרת על ידי חברת Gilead. מאושרת ללימפומה של תאי מעטפת ([[Mantle cell lymphoma]]) בקו שלישי , וכן ל לויקמיה של תאי B (B-ALL) מקו שני לכל הגילאים

הטיפול ב-CAR-T ניתן בישראל במרכזי ההשתלות איכילוב, בילינסון, הדסה, סורוקה, רמב"ם ותל השומר. בחלק מהמרכזים ישנם מחקרים על מתן CAR-T בייצור מקומי שלא בהתוויות המאושרות בסל הבריאות, כגון במיאלומה נפוצה, גידולים אחרים של תאי B, או קווים מוקדמים יותר.

==הטיפולים המאושרים ב FDA==
רשות התרופות האמריקאית, ה-FDA, אישרה טיפולים נוספים בטכנולוגית CAR-T. סביר כי רבים מטיפולים אלו יאושרו גם בסל הבריאות הישראלי בשנים הקרובות. הטיפול המאושרים נכון ל-2024 ב-FDA{{כ}} (Food and Drug Administration) הם:{{ש}}
{| class="wikitable"
!שם מסחרי!!שם גנרי!!חלבון המטרה!!התוויה ואוכלוסייה!!קו טיפול
|-
|rowspan="3"|Tisagenlecleucel
|rowspan="3"|Kymriah
|rowspan="3"|CD19
|לויקמיה של תאי B - ילדים ומבוגרים צעירים||2 ומעלה
|-
|לימפומה של תאי B גדולים||3 ומעלה
|-
|לימפומה פוליקולרית||3 ומעלה
|-
|rowspan="2"|Axicabtagene ciloleucel
|rowspan="2"|Yescarta
|rowspan="2"|CD19
|לימפומה של תאי B גדולים||2 ומעלה
|-
|לימפומה פוליקולרית||3 ומעלה
|-
|Lisocabtagene maraleucel||Breyanzi||CD19||לימפומה של תאי B גדולים||2 ומעלה
|-
|rowspan="2"|Brexucabtagene autoleucel
|rowspan="2"|Tecartus
|rowspan="2"|CD19
|לויקמיה של תאי B - מבוגרים||3 ומעלה
|-
|לימפומה של תאי המעטפת||3 ומעלה
|-
|Idecabtagene vicleucel||Abecma||BCMA||מיאלומה נפוצה||לאחר שימוש ב 4 תרופות קודמות
|-
|Ciltacabtagene autoleucel||Carvykti||BCMA||מיאלומה נפוצה||לאחר שימוש ב 4 תרופות קודמות
|}

==פיתוחים עתידיים==
טכנולוגית CAR-T מתפתחת בקצב מסחרר, ונמצאת בפיתוח למגוון רחב של מחלות. מעבר להתוויות הנזכרות לעיל, במחקרים קליניים נמצאים תאי CAR-T כנגד לימפומה של תאי T,‏ [[Hodgkin]], וכן גידולים סולידיים. במחקרים טרום קליניים נבדקת האפשרות לדורות מתקדמים של CAR-T שיכולים להפריש חומרים המעודדים את פעילות התאים, או פוגעים ביכולת הגידול להתחמק מתאי CAR-T. בנוסף נבדקים כיווני פעולה נוספים של התאים, כנגד [[מחלות אוטו-אימוניות]], [[אי ספיקת לב]], ומחלות נוספות{{הערה|שם=הערה12| Müller, Fabian, et al. "CD19 CAR T-cell therapy in autoimmune disease—a case series with follow-up." New England Journal of Medicine 390.8 (2024): 687-700.}}.

הטיפול ב CAR-T הביא למהפכה בטיפול בסרטן, ובפרט בגידולים המטולוגים. על אף אתגרים רבים כגון תופעות לוואי סוערות וייחודיות, וכן עלויות גבוהות של התכשירים, הטיפול צפוי להיות נפוץ יותר ויותר, ולהתרחב להתוויות נוספות, וכך לאפשר מתן טיפול מתקדם ויעיל לחולים רבים.

==ביבליוגרפיה==
<blockquote>
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}
<div style="text-align: left; direction: ltr">
#IEC Therapy Toxicity Assessment and Management (also known as CARTOX) – Adult- version 4 (approved 5/2020). Downloaded on 05/09/22
#ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells, Lee, Daniel W. et al, Biology of Blood and Marrow Transplantation, Volume 25, Issue 4, 625 - 638
#FDA package inserts for Yescarta and Kymriah
#How I Manage: Pathophysiology and Management of Toxicity of Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapies, Patrick M. Reagan and Sattva S. Neelapu, Journal of Clinical Oncology 2021 39:5, 456-466
#Use of Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy in Clinical Practice for Relapsed/Refractory Aggressive B Cell Non-Hodgkin Lymphoma: An Expert Panel Opinion from the American Society for Transplantation and Cellular Therapy. Jain T, Bar M, Kansagra AJ, Chong EA, Et al. Biol Blood Marrow Transplant. 2019 Dec;25(12):2305-2321.
#Efficacy and safety of CD19-directed CAR-T cell therapies in patients with relapsed/refractory aggressive B-cell lymphomas: Observations from the JULIET, ZUMA-1, and TRANSCEND trials. Westin, JR, Kersten, MJ, Salles, G, et al. Am J Hematol. 2021; 96( 10): 1295- 1312.
</div>
</blockquote>

==ראו גם==
*'''למידע וכתבות נוספות בנושא, אנא כנסו [https://www.mymed.co.il/indication/lymphoma?utm_source=wikiref&utm_medium=link&utm_campaign=onc_lymphoma_lymphoma_wikirefua&utm_content=lymphoma_wikirefua ללינק]'''
{{שש}}
{{ייחוס|פרופסור ארנון נגלר, מומחה ברפואה פנימית והמטולוגיה, מנהל המערך ההמטולוגי, השתלת מח עצם ובנק דם חבל הטבור, המרכז הרפואי שיבא. נערך ועודכן בספטמבר 2022 וכן בינואר 2024 על ידי ד"ר אורי גרינבוים, רופא מומחה בהמטולוגיה, מנהל השירות לטיפולים תאיים בסרטן, המרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה}}

<center>'''הערך המקורי (לפני שינויים ותוספות) פורסם ב[http://medicalmagazines.co.il/issue16/index.html?r=19 מגזין מדיק לסל שירותי הבריאות 2019], נובמבר 2018'''</center>

[[קטגוריה:המטולוגיה]]

דלקת מפרקים ניוונית - טיפול שמרני - Osteoarthritis of the knee - conservative management

2025-01-26T13:11:33Z

לי אמזלג: הוספת כרטיס רופא

{{מחלה
|תמונה=Heberden-Arthrose.JPG
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= דלקת מפרקים ניוונית - טיפול שמרני
|שם לועזי= Osteoarthritis of the knee - conservative management
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופסור רונן דבי. הערך עודכן ב-2024 על ידי ד"ר אורן בן לולו
|אחראי הערך=
}}

[https://medpage.co.il/doctors/%d7%90%d7%95%d7%a8%d7%9f-%d7%91%d7%9f-%d7%9c%d7%95%d7%9c%d7%95-6448267/ ליצירת קשר עם ד"ר אורן בן לולו לחצו]{{הרחבה| אוסטאוארתריטיס}}
'''[[דלקת מפרקים ניוונית - Osteoarthritis|דלקת מפרקים ניוונית]]''' (Osteoarthritis) היא אחת המחלות הכרוניות הנפוצות ביותר בעולם ו-דלקת המפרקים השכיחה בעולם המערבי{{הערה|שם=הערה1|Lawrence RC, Helmick CG, Arnett FC, et al. Estimates of the prevalence of arthritis and selected musculoskeletal disorders in the United States. Arthritis Rheum 1998;41:778-799}}.

בשנת 2019, כ-528 מיליון אנשים ברחבי העולם חיו עם [[דלקת מפרקים - Arthritis|דלקת מפרקים]] ניוונית; עלייה של 113 אחוזים מאז 1990, כשדלקת המפרקים הניוונית היא המחלה הרביעית בשכיחותה הגורמת לנכות ולמוגבלות. כ-73 אחוזים מהאנשים החיים עם דלקת מפרקים ניוונית הם מבוגרים מגיל 55 שנים, ו-60 אחוזים הם נשים. עם שכיחות של 365 מיליון, הברך היא המפרק שנפגע בתדירות הגבוהה ביותר, ואחריה הירך והיד. מתוך כלל החולים, 344 מיליון אנשים החיים עם דלקת מפרקים ניוונית חווים רמות חומרה (בינוניות או חמורות) שיכולות להפיק תועלת משיקום.

עם הזדקנות אוכלוסיות והעלייה בשיעורי השמנת יתר, השכיחות של דלקת מפרקים ניוונית צפויה להמשיך ולעלות ברחבי העולם. דלקת מפרקים ניוונית אינה תוצאה נמנעת של הזדקנות.

המטופלים הסובלים מדלקת מפרקים ניוונית מתלוננים בדרך כלל על [[כאב]] סביב המפרק בעת נשיאת משקל ובמעברים. הכאב מוקל במנוחה ומחריף בתחילת ההליכה לאחר ישיבה ממושכת. המחלה מערבת את כל המבנים סביב המפרק: החל משינויים בסחוס ובעצם תת-סחוסית וכלה בשינויים במערכת השרירית המייצבת את המפרק{{הערה|שם=הערה2|Hortobagyi T, Westerkamp L, Beam S, et al. Altered hamstring-quadriceps muscle balance in patients with knee osteoarthritis. Clin Biomech (Bristol, Avon) 2005;20:97-104}}. הסיבות לדלקת מפרקים ניוונית מסווגות לראשוניות או למשניות ל[[מחלות מטבוליות]] הורמונליות (Meatabolic-hormonal), עצביות, גרמיות, או משניות ל[[שבר|שברים]] ו[[זיהומים]]. קיימים גורמי סיכון מערכתיים (Systemic) ומוקדיים (Focal) שהם הבסיס להתהוות השחיקה. הגורמים המערכתיים החשובים ביותר הם גיל וגנטיקה.

ברמה התאית, השחיקה נובעת מפגיעה באיזון ([[Homeostasis|Homeostasis)]] בין גורמי גדילה וגורמי הרס הקיימים ברקמת הסחוס, מה שמביא למצב של פירוק יתר של מרכיבי הסחוס. כמו כן התהליך מלווה לעיתים בתהליך תגובתי, דלקתי (לא זיהומי) תאי, הנובע מחשיפת מבנים ותאים לחלל הברך והמפרק כמו תאי עצם, ותאי דם.

אין עדיין פתרון מספק ל[[שחיקת סחוס|שחיקת הסחוס]] במפרק הפגוע. במקרים ייחודים, מאוד, בהם יש נזקים מקומיים, בדרך כלל אחר חבלתיים, ובמטופלים צעירים (עשור שני שלישי), ניתן לעיתים לבצע [[השתלת סחוס]]. אולם אין ריפוי של המפרק במקרה של פגיעה מפושטת כמו זו שמתרחשת בדלקת מפרקים ניוונית.

==טיפול בדלקת מפרקים ניוונית==
הטיפול בדלקת מפרקים ניוונית מתחלק לשני שלבים: טיפול שמרני וטיפול ניתוחי.

הטיפול השמרני מתייחס בעיקר לטיפול כאב, לתפקוד המפרק ולניסיון למנוע את החמרת השחיקה. הטיפול הניתוחי מנסה לשפר את הביומכניקה של המפרק, ומטרתו להסיר את הסחוס הפגוע עם העצם התת-סחוסית ולהחליפו במשתל מלאכותי הבנוי מחומרים מתכתיים ופלסטיים.

בשנת 1995 פרסם ארגון ה-ACR{{כ}} (American College of Rheumatology) את ההנחיות לטיפול בדלקת מפרקים ניוונית{{הערה|שם=הערה3| Hochberg MC, Altman RD, Brandt KD, et al. Guidelines for the medical management of osteoarthritis. Part II. Osteoarthritis of the knee.American College of Rheumatology. Arthritis Rheum 1995;38:1541-1546 }}{{הערה|שם=הערה4| Hochberg MC, Altman RD, Brandt KD, et al. Guidelines for the medical management of osteoarthritis. Part I. Osteoarthritis of the hip.American College of Rheumatology. Arthritis Rheum 1995;38:1535-1540 }}.. מאז שיתפו פעולה מספר גופים פרט ל-ACR בבניית ההנחיות לטיפול בדלקת מפרקים ניוונית, כמו אגודת הכאב האמריקאית (APS - American Pain Society) והליגה האירופאית נגד שיגרון (EULAR - European League Against Rheumatism){{כ}}{{הערה|שם=הערה5| Schnitzer TJ. Update on guidelines for the treatment of chronic musculoskeletal pain. Clin Rheumatol 2006;25(Suppl:(1 22-29 }}. ולהלן מספר קווים מנחים פורסמו על ידי ארגונים בין לאומיים מאז פרסום הנחיות אלו, שאחד העדכניים שבהם הם הקווים המנחים של ה-ACR ואגודת דלקת המפרקים (Arthritis Foundation) לניהול דלקת מפרקים ניוונית של היד, הירך והברך{{הערה| Kolasinski, S. L., Neogi, T., Hochberg, M. C., Oatis, C., Guyatt, G., Block, J., Callahan, L., Copenhaver, C., Dodge, C., Felson, D., Gellar, K., Harvey, W. F., Hawker, G., Herzig, E., Kwoh, C. K., Nelson, A. E., Samuels, J., Scanzello, C., White, D., Wise, B., … Reston, J. (2020). 2019 American College of Rheumatology/Arthritis Foundation Guideline for the Management of Osteoarthritis of the Hand, Hip, and Knee. Arthritis care & research, 72(2), 149–162.}}.

==טיפול שמרני==
הטיפול השמרני בדלקת מפרקים ניוונית מתחלק לשתי קבוצות: טיפול תרופתי וטיפול לא תרופתי.

דרך נוחה נוספת לתיאורן של שיטות טיפול אלו היא:
*טיפול בכאב - כולל שימוש בתרופות הרגעה, [[t:Anti-inflammatory and antirheumatic products - M01|נוגדי דלקת]], [[פיזיותרפיה]], [[תוספי תזונה]], הזרקת חומרי סיכה וסטרואידים ([[Steroids]]) למפרק בשילוב שיטות של רפואה משלימה
*שיפור התפקוד - חינוך המטופל לתרגול עצמי, הורדת העומס על המפרק, טיפולים פיזיותרפיים ועצמיים המבוססים על חיזוק שרירים ושיפור השליטה בקשר עצב-שריר
ההמלצה הראשונה לטיפול בדלקת מפרקים ניוונית לפי אגודת המחקר הבינלאומית לדלקת מפרקים ניוונית היא שילוב של הטיפול התרופתי והלא תרופתי{{הערה|שם=הערה6| Zhang W, Moskowitz RW, Nuki G, et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, Part II: OARSI evidence-based, expert consensus guidelines. Osteoarthritis Cartilage 2008;16:137-162 }}

===טיפול לא תרופתי===
====אימון גופני====
אף על פי ש[[פעילות גופנית]] מומלצת בחום לכל חולי דלקת מפרקים ניוונית, ישנן עדויות רבות יותר ליעילות של פעילות גופנית בטיפול בדלקת מפרקים ניוונית של הברך והירך מאשר בדלקת מפרקים ניוונית של היד.

בעוד מטופלים ומטפלים רבים מחפשים המלצות לגבי הפעילות הגופנית "הטובה ביותר" והמינון האידיאלי (משך, עצימות ותדירות), הראיות העדכניות בספרות אינן מספיקות כדי להמליץ על סוגים ספציפיים של פעילות גופנית. המלצה על פעילות גופנית למטופלים צריכה להתמקד בהעדפות המטופל ובגישה לפעילות גופנית, שכן שתיהן עשויות להוות חסמים קריטיים. עם זאת, כן מומלץ לעשות [[פעילות אירובית]] עד 4 פעמים בשבוע, ובמשך עד כ-45 דקות, כמו כן מומלץ לעשות שני אימוני כוח בשבוע, ועוד שני אימוני גמישות.

====חינוך ותיאום ציפיות====
קיימת חשיבות גדולה לתקשורת עם המטופל. מומלץ לשוחח עם המטופל על מהות המחלה בפגישה הראשונה, וחשוב להסביר לו כי המחלה היא בעלת אופי גלי: תקופות של התלקחות הכאב ותקופות של רגיעה. מדובר בהתיישנות של המפרק ולא בדלקת חיידקית חדה שתחלוף לאחר טיפול תרופתי קצר מועד, ולכן אין לצפות לטיפול שיחזיר את המפרק לתפקוד מלא, אלא לטיפול משמר מפרק, מפחית כאב ומאפשר תפקוד נאות.

====הפחתת משקל====
גם בעניין זה יש לשוחח עם המטופל על [[שינוי אורח חיים]], [[הפחתה במשקל]], [[מניעת השמנה]] ושילוב דיאטנית במידת הצורך תוך הדגשת הצורך ב[[פעילות גופנית]] כאורח חיים. השינוי באורח החיים, יחד עם התאמת הציפיות והפחתת המשקל, הם בעלי השפעה חיובית על דלקת המפרקים הניוונית של הברך ומשפרים את הפרוגנוזה של המטופלים{{הערה|שם=הערה7| Chodosh J, Morton SC, Mojica W, et al. Meta-analysis: chronic disease self-management programs for older adults. Ann Intern Med 2005;143:427-438 }}{{הערה|שם=הערה8| Warsi A, LaValley MP, Wang PS, et al. Arthritis self-management education programs: a meta-analysis of the effect on pain and disability. Arthritis Rheum 2003;48:2207-2213 }}{{הערה|שם=הערה9| Christensen R, Bartels EM, Astrup A, et al. Effect of weight reduction in obese patients diagnosed with knee osteoarthritis: a systematic review and meta-analysis. Ann Rheum Dis 2007;66:433-439 }}. החשיבות של פעילות גופנית מבוקרת למרות השינויים השחיקתיים חייבת להיות מודגשת למטופלים, תוך מתן הסבר לכך שגם המפרק השחוק צריך להמשיך להיות פעיל על מנת שהסחוס המפרקי יוזן ואספקת הדם שלו לא תיפגע.

====טאי צ'י - Tai chi ====
טאי צ'י הוא התערבות גוף-נפש סינית מסורתית המשלבת מדיטציה (Meditation) עם תנועות איטיות ועדינות, נשימה סרעפתית עמוקה והרפיה. היעילות של טאי צ'י עשויה לשקף את ההשפעה ההוליסטית של טאי-צ'י על הכוח הפיזי, שיווי המשקל והיכולת במניעת נפילות, כמו גם ההשפעה האפשרית על דיכאון ומסוגלות עצמית.

====אפוסתרפיה - AposTherapy====
אפוסתרפיה היא טיפול שפותח בישראל במטרה להוריד עומסים מפרקיים ולתרגל את השרירים המייצבים את המפרק על מנת להוריד כאב ולשפר תפקוד. טיפול של חצי שנה באפוסתרפיה בחולים הסובלים מ-Osteoarthritis של הברך הביא לירידה בכאב של 70 אחוזים ועליונות (Superiority) על קבוצת הביקורת (שטופלה בנעליי "Placebo"){{הערה|שם=הערה1}}. הטיפול נמנה על הקווים המנחים המרכזיים של ארגון ה-NHS{{כ}} (National Health Service) האנגלי ל-Osteoarthritis של הברך ה-NICE (National Institute for Health and Care Excellence) Guidelines{{כ}}{{הערה|שם=הערה2}}.

====שימוש בעזרים====
'''מקל הליכה''': מקל ההליכה מפחית עומס מהגפה, אך יוצר בעיה תדמיתית אצל המטופל{{הערה|שם=הערה10| van der Esch M, Heijmans M, Dekker J. Factors contributing to possession and use of walking aids among persons with rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Arthritis Rheum 2003;49:838-842 }}. פתרון אפשרי הוא להציע למטופל ללכת עם שני מקלות צעידה, כמו שנהוג בארצות המערב בעת טיפוס או בעת צעידה ספורטיבית מקצועית.

'''הנעלה''': ההמלצה השכיחה לגבי הנעלה היא שימוש בנעליים רחבות ורכות לשם הפחתת העומס מהמפרק הפגוע, כגון נעלי ספורט.

'''מחוך רך''': במהלך התפתחות הרס המפרק יש תחושה סובייקטיבית של חוסר יציבות של הברך בעת הליכה. מחוך רך מגביר את תחושת היציבות. ייתכן שהפעלת קולטנים שעל גבי העור מביא לשיפור בתחושת היציבות אצל המטופל. בה בעת מומלץ להשתמש במחוך רק בעת פעילות, ולא בשגרה.

====תרגול עצמי====
היתרונות של השתתפות בתוכניות תרגול וניהול עצמי נמצאו עקביים במחקרים רבים, והסיכונים בהם מזעריים. תוכניות אלו הן תוכניות רב-תחומיות הכוללות מפגשים בנושא בניית מיומנויות (הגדרת מטרות, פתרון בעיות, חשיבה חיובית), חינוך על המחלה ועל השפעות ותופעות הלוואי של התרופות, אמצעי הגנה על המפרקים, והצבת יעדים לכושר ופעילות גופנית.

===טיפול תרופתי===
לפי ההנחיות העדכניות, ישנם רק מספר טיפולים תרופתיים מומלצים ברמה "חזקה" לטיפול בדלקת מפרקים ניוונית:
====נוגדי דלקת====
טיפול בנוגדי דלקת שאינם סטרואידים ([[NSAIDs]]{{כ}}, Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs) מקומיים מומלץ לחולים עם דלקת מפרקים ניוונית של הברך. בהתאם לעיקרון שעדיף תרופות עם חשיפה סיסטמית (systemic) פחותה (כלומר טיפול מקומי), יש לשקול NSAIDs מקומי לפני השימוש בטיפול ב-NSAIDs דרך הפה במקרים אלו.

טיפול בנוגדי דלקת שאינם סטרואידים (NSAIDs) פומית מומלץ לחולים עם דלקת מפרקים ניוונית של הברך, הירך והיד. טיפול זה נותר עמוד התווך של הטיפול התרופתי בדלקת מפרקים ניוונית. מספר רב של ניסויים ביססו את יעילותם לטווח קצר והם התרופה הראשונית הפומית המועדפת, ללא קשר למיקום האנטומי (anatomical), ומומלצות על פני כל שאר התרופות הזמינות דרך הפה. שיקולים קליניים שמטרתם להפחית את הסיכון לשימוש בטוח ב-NSAIDs, כגון בחירת חולה מתאימה, ניטור קבוע להתפתחות תופעות לוואי פוטנציאליות במערכת העיכול, הלב, כלי הדם והכליות ואינטראקציות (interactions) תרופתיות אפשריות, לא נכללו בתהליך גיבוש ההמלצות. המינונים צריכים להיות נמוכים ככל האפשר, ויש להמשיך בטיפול ב-NSAID לזמן קצר ככל האפשר.

====הזרקות למפרק====
'''הזרקת סטרואידים למפרק:'''

באותם מצבי קיצון שבהם קיימת התלקחות של הדלקת וקיים כאב שאינו מגיב לטיפול תרופתי אחר, יש מקום לבצע הזרקת סטרואידים לברך ו/או לאזור הדלקתי סביב הברך. ניסויים בזריקות [[גלוקוקורטיקואידים]] (Glucocorticoids) תוך מפרקיות הוכיחו יעילות לטווח קצר בדלקת מפרקים של הברך. בנוסף, לפי ההנחיות, המחקר בנושא העלה את האפשרות שתכשירי סטרואידים ספציפיים או תדירות מסוימת של זריקות סטרואידים עשויים לתרום לאובדן סחוס, אך צוות קביעת ההנחיות לא היה בטוח במשמעות הקלינית של ממצא זה, במיוחד מאחר ששינוי בעובי הסחוס לא נמצא קשור להחמרה בכאב, בתפקוד או במאפיינים רנטגניים אחרים. אין להרבות בהזרקות מעין אלה בגין החשש מהחדרת זיהום לברך והפיכת התהליך לבלתי נשלט ואף גרימת נזק בלתי הפיך למפרק. יש מעט מידע בקשר לתדירות המומלצת של הזרקות אלו, אך רוב המומחים ממליצים על הגבלת ההזרקות ל-2 פעמים בשנה.

'''חומצה היאלורונית - Hyaluronic acid'''

חומצה היאלורונית היא חומר סיכה טבעי. במפרקים חולים מיוצרת חומצה היאלורונית הנחותה באיכותה מהחומצה המופרשת במפרקים בריאים. קיימת חומצה היאלורונית המשמשת להזרקה תוך מפרקית{{הערה|שם=הערה26| Bellamy N, Campbell J, Robinson V, et al. Viscosupplementation for the treatment of osteoarthritis of the knee. Cochrane Database Syst Rev 2006;CD005321 }}. ניתן לקבל הקלה בכאב בכמחצית מן המטופלים לתקופות של מספר חודשים לאחר כל הזרקה.

====פלזמה עשירה בטסיות - Platelet-Rich Plasma, PRP====
טיפול ב-[[Platelet Rich Plasma|PRP]] נפוץ מאוד, אך לא ברור מספיק עד כמה הוא יעיל, ועל כן הוא לא מופיע בהמלצות הרשמיות של האיגוד המקצועיים בתחום. ניכר כי יש שימוש עודף בטיפול זה למרות חוסר הראיות בנושא, וחשוב להיות מודעים למגבלות הטיפול.

====קבוצת תרופות המשנות את מהלך המחלה====
מספר תרופות שנוסו וקיים דיון באשר ליעילותם מכונות "תרופות משנות מהלך מחלה" (Disease-modifying treatment). בהן ניתן למנות את מעכבי IL1, Chondro-Protective Agents, [[t:Glucosamine sulfate|Glucosamine sulfate]] ו-[[t:Chondroitin sulfate|Chondroitin sulfate]]. אף על פי שחלקן עשויות להיראות כמבטיחות, נכון ל-2024 אף אחת מהן לא נכנסה להנחיות הקליניות הרשמיות.

===טיפולים אחרים===
ארגון הבריאות העולמי מצא במחקרים רבים שטיפולים משככי כאבים [[אופיואידים]] (Opioids), Glucosamine ותוספי ויסקו (Viscosupplementation) אינם יעילים עבור דלקת מפרקים ניוונית ואין מספיק ראיות המצביעות על כך ש[[טיפול בתאי גזע]] מועיל.

==ביבליוגרפיה==
<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
* Lewek MD, Rudolph KS, Snyder-Mackler L. Quadriceps femoris muscle weakness and activation failure in patients with symptomatic knee osteoarthritis. J Orthop Res 2004;22:110-115
* Varghese S, Theprungsirikul P, Sahani S, et al. Glucosamine modulates chondrocyte proliferation, matrix synthesis, and gene expression. Osteoarthritis Cartilage 2007;15:59-68
* Herrero-Beaumont G, Ivorra JA, Del Carmen Trabado M, et al. Glucosamine sulfate in the treatment of knee osteoarthritis symptoms: a randomized, double-blind, placebo-controlled study using acetaminophen as a side comparator. Arthritis Rheum 2007;56:555-567

{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==
* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=2679&sheetid=172 אוסטאוארתריטיס של הברך: הטיפול השמרני], מדיקל מדיה
*[https://www.benluluoren.co.il/ האתר של ד"ר אורן בן לולו]
{{שש}}
{{ייחוס| פרופסור רונן דבי וד"ר אורן בן לולו}}
{{שש}}
<center>'''פורסם בכתב העת "כאב", דצמבר 2009, גיליון מס' 19, מדיקל מדיה'''</center>
{{שש}}
[[קטגוריה:אורתופדיה]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

ניתוח החלפת מפרק ברך - Knee replacement

2025-01-26T13:10:43Z

לי אמזלג: הוספת כרטיס רופא

{{מחלה
|תמונה=Knee Replacement.jpg
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=ניתוח החלפת מפרק ברך
|שם לועזי=Knee replacement
|שמות נוספים=Total Knee Arthroplasty (ТKA), Total Knee Replacement (TKR)
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר אורן בן לולו' [https://medpage.co.il/doctors/%d7%90%d7%95%d7%a8%d7%9f-%d7%91%d7%9f-%d7%9c%d7%95%d7%9c%d7%95-6448267/ ליצירת קשר עם ד"ר בן לולו לחצו כאן]
|אחראי הערך=
}}

[https://medpage.co.il/doctors/%d7%90%d7%95%d7%a8%d7%9f-%d7%91%d7%9f-%d7%9c%d7%95%d7%9c%d7%95-6448267/ ליצירת קשר עם ד"ר אורן בן לולו לחצו]{{הרחבה|החלפת מפרקים}}
ניתוח החלפת מפרק ברך הוא אחד ההליכים האורתופדיים השכיחים ביותר המבוצעים בעולם. נכון לשנת 2010, יותר מ-600,000 ניתוחים כאלו בוצעו מדי שנה בארצות הברית ומאז הפכו לנפוצים עוד יותר{{הערה|שם=הערה1|HCPUnet, Healthcare Cost and Utilization Project. Agency for Healthcare Research and Quality. http://hcupnet.ahrq.gov (Accessed on December 20, 2012).}}. כך למשל, בקרב מבוגרים בארצות הברית, המספר לנפש של ניתוח החלפת מפרק ברך הוכפל בין 1991 ל-2010, ומספר זה עוד צפוי לעלות עד 2050{{כ}}{{הערה|שם=הערה2| Cram P, Lu X, Kates SL, Singh JA, Li Y, Wolf BR. Total knee arthroplasty volume, utilization, and outcomes among Medicare beneficiaries, 1991-2010. JAMA. 2012 Sep 26;308(12):1227-36.}}{{הערה|שם=הערה3| Inacio MCS, Paxton EW, Graves SE, Namba RS, Nemes S. Projected increase in total knee arthroplasty in the United States - an alternative projection model. Osteoarthritis Cartilage. 2017 Nov;25(11):1797-1803.}}.

==התוויות לניתוח==
ההתוויה השכיחה ביותר לניתוח החלפת מפרק ברך היא הקלה על כאבים הקשורים ל[[דלקת מפרקים - Arthritis|דלקת מפרקים]] של הברך, בקרב חולים שטיפולים שמרניים לא סייעו להם באופן מספק. מצבים הגורמים ל[[כאב]], וכתוצאה מכך לצורך בניתוח, כוללים שחיקת מפרק ראשונית, כ-90 אחוז מהמקרים, קרי שחיקה שמקורה לא ידוע לנו. ורק בעשרה אחוזים מהמקרים הגורם ידוע, כמו מפרקים דלקתיים [למשל, [[דלקת מפרקים שגרונית]] (Rheumatoid arthritis), [[דלקת מפרקים פסוריאטית]] (Psoriatic arthritis), [[דלקת מפרקים ניוונית]] (Osteoarthritis)], דלקת מפרקים הנגרמת עקב הצטברות גבישים (למשל ב-[[גאוט|Gout]]), דלקת מפרקים פוסט-טראומטית הנגרמת עקב [[סרטן|גידולים]], [[נמק]] (Osteonecrosis), והפרעות מולדות במפרקים. אובדן תפקוד ועיוות של המפרק כמו במצבים אחר [[טראומה]] ו[[שבר|שברים]] הם התוויות פחות שכיחות, אך הן גם התוויות חשובות מבחינה קלינית.

;התוויות נגד לניתוח:
התוויות נגד לניתוח כוללות [[זיהום]] פעיל בברך או במקום אחר בגוף, מנגנון יישור ברך לא תקין, איסכמיה כרונית (Chronic Ischemia) בגפיים התחתונות שאינה ניתנת לרה-וסקולריזציה (Revascularization) – לתיקון ושחרור החסימה. השתתפות המטופל בתוכנית שיקום לאחר ניתוח חיונית לתוצאה מוצלחת, ולכן גם חוסר יכולת להשתתף בתוכנית שיקום עשויה להוות התווית נגד יחסית לניתוח.

==הכנה לניתוח==
הערכת הסיכון הניתוחי לפני ניתוח מפרק ברך כולל הערכה של חומרת הפתולוגיה הבסיסית של הברך, וכישלון הטיפולים השמרניים, כמו גם זיהוי כל תחלואה אחרת שעשויה להשפיע על שיטת ההרדמה, על ביצוע הניתוח, ועל הסיכון לסיבוכים אפשריים. מרבית הניתוחים להחלפת מפרק ברך מבוצעים באופן אלקטיבי, כך שיש מספיק זמן לשקול טיפולים חלופיים, להעריך את הסיכון הניתוחי, ולבצע את כל ההתאמות הנדרשות לתרופות.

[[אנטיביוטיקה]] ניתנת לפני הניתוח על מנת להפחית את הסיכון לזיהום באזור הניתוחי (Surgical Site Infection ,SSI) ולפגיעה במפרק התותב. מבחינת [[הרדמה]], ניתוח מפרק ברך יכול להתבצע ב[[הרדמה כללית]] או אזורית כמו [[הרדמה ספינאלית]] (Spinal), [[הרדמה אפידורלית]] (Epidural), או הרדמה משולבת.

==מהלך הניתוח==
ניתוח מפרק ברך כולל כריתה של שטחי המפרק החולים של הברך, ולאחר מכן ציפוי פני השטח בעזרת שתלי מתכת ו-Polyethylene. כל ניתוח להחלפת מפרק ברך כולל התייחסות לשניי מרכיבים – עצם הירך (Femur), השוקה (Tibia), ולפי הצורך גם לפיקה (Patella). ישנם מספר רב של יצרנים ועיצובים של שתלים לברכיים, כשרוב המערכות הזמינות הן מודולריות (modular) וכוללות מגש טיבאלי (Tibial plateau) מתכתי, משתל תואם לירך, וביניהם מרווח Polyethylene החוברים יחדיו ליצירת מפרק חלופי.

שתלים שונים כוללים שימור או הסרה של הרצועה הצולבת האחורית (Posterior Cruciate Ligament ,PCL), ורוב השתלים שנמצאים בשימוש כוללים הסרה של הרצועה הצולבת הקדמית (Anterior Cruciate Ligament ,ACL). טכניקות קיבוע המשתלם כוללות שימוש בצמנט (Cement) כדי לקבע את השתל לעצם או הסתמכות על צמיחת עצם לתוך ועל גבי משטח השתל (ללא צמנט).

החלפת ברך בשיטה הקינמטית (Kinematic) מתמקדת בשחזור האנטומיה והתפקוד הטבעי של הברך, בהתבסס על מבנה המפרק הייחודי לכל מטופל. בשיטה זו, הכיוון והיישור של השתל נקבעים לפי הצירים והתנועה הפיזיולוגיים של הברך, בניגוד לשיטה המכנית המתבססת על מדדים גנריים ואנכיים. המטרה היא לשמר את המנח הטבעי של העצמות והרקמות הרכות, תוך שמירה על איזון הרצועות ללא מתח מיותר. שיטה זו מדגישה התאמה אישית, המובילה לתחושת טבעיות משופרת, יציבות גבוהה ושביעות רצון גבוהה יותר בקרב המטופלים. בזכות הגישה האישית, ישנו פוטנציאל לשיקום מהיר יותר ולשיפור איכות החיים לאחר הניתוח.

היתרונות של השיטה הקינמטית הודגמו במטא אנליזה עדכנית שהראתה כי השיטה הקינמטית מציגה שיפור טוב יותר בתפקוד הברך, טווח תנועת הברך, ושביעות רצון המטופלים{{הערה|שם=הערה4|Wang G, Chen L, Xu J. Kinematic and mechanical alignments in total knee arthroplasty: A meta-analysis with ≥1-year follow-up. J Orthop Sci. 2024 Sep;29(5):1226-1234.}}.

==סיבוכים==
סיבוכים הקשורים לניתוח להחלפת ברך כוללים את הסיבוכים השכיחים בכל הניתוחים, כמו זיהום, [[דימום]], סיבוכי הרדמה, ו[[פקקת ורידים]] (Venous ThromboEmbolism ,VTE). סיבוכים נוספים כוללים סיבוכים ספציפיים לניתוחי ברך, כמו פגיעה בעצבים ובכלי דם באזור, תקלות בשתל, שברים סביב השתל, הפרעות פטלופמורליות (Patellofemoral), ובעיות הקשורות לבלאי של השתל. חלק מסיבוכים אלו וסיבות נוספות עלולות גם להוביל לניתוח חוזר.

שיעור התחלואה והתמותה כתוצאה מניתוח זה הוא נמוך. שיעור התמותה מהניתוח נע בין חצי אחוז לאחוז אחד בשנה{{הערה|שם=הערה5|Mahomed NN, Barrett J, Katz JN, Baron JA, Wright J, Losina E. Epidemiology of total knee replacement in the United States Medicare population. J Bone Joint Surg Am. 2005 Jun;87(6):1222-8.}}, והוא קשור בעיקר למחלות נלוות רפואיות קיימות. ניסיון המנתח משפיע משמעותית על תוצאות הטיפול וישנן ראיות לכך שמנתחים ובתי חולים שמבצעים את הניתוח בתדירות נמוכה מדגימים תוצאות פחות טובות, בהשוואה למנתחים ובתי חולים שמבצעים ניתוח זה באופן תדיר יחסית{{הערה|שם=הערה6| Katz JN, Barrett J, Mahomed NN, Baron JA, Wright RJ, Losina E. Association between hospital and surgeon procedure volume and the outcomes of total knee replacement. J Bone Joint Surg Am. 2004 Sep;86(9):1909-16.}}{{הערה|שם=הערה7| Katz JN, Mahomed NN, Baron JA, Barrett JA, Fossel AH, Creel AH, Wright J, Wright EA, Losina E. Association of hospital and surgeon procedure volume with patient-centered outcomes of total knee replacement in a population-based cohort of patients age 65 years and older. Arthritis Rheum. 2007 Feb;56(2):568-74.}}.

==החלמה ושיקום==
לאחר הניתוח, תהליך ניהול המטופל כולל טיפול למניעת כאב, טיפול מניעתי לפקקת ורידים, מזעור התחלואה לאחר הניתוח, והפנייה ל[[פיזיותרפיה]] להשגת תנועת ברך טובה וחזרה לתפקוד מלא בצורה בטוחה ככל האפשר. המטופלים יכולים להזיז את המפרק בדרך כלל כבר ביום הניתוח, ובעזרת פיזיותרפיה ניתן ללכת עם מכשירי עזר ביום שלאחר הניתוח. הסימנים הראשונים לשיפור קליני בהשוואה למצב לפני הניתוח מופיעים בדרך כלל בין שישה ל-12 שבועות לאחר הניתוח, כאשר החלמה מלאה מתרחשת בין שנה לשנתיים לאחר הניתוח.

משך האשפוז הוא לרוב כיומיים, בין היתר, בהתאם למחלות הנלוות של המטופל. בחולים נבחרים, בסיכון נמוך, הניתוח מבוצע במסגרת ניתוחי יום והמטופל משוחרר ישירות לביתו, להמשך [[שיקום]] מסודר דרך היחידה להמשך שיקום ביתי של קופת החולים. ולא למוסד שיקומי, כשהמגמה היא יותר ויותר לנתח במרכזי ניתוח אמבולטוריים{{הערה|שם=הערה8| Mascioli AA, Shaw ML, Boykin S, Mahadevan P, Wilder JH, Bell JW, Dabov GD, Toy PC. Total Knee Arthroplasty in Freestanding Ambulatory Surgery Centers: 5-Year Retrospective Chart Review of 90-Day Postsurgical Outcomes and Health Care Resource Utilization. J Am Acad Orthop Surg. 2021 Dec 1;29(23):e1184-e1192.}}.

==ביבליוגרפיה==
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*[https://www.uptodate.com/contents/total-knee-arthroplasty#H36 Total knee arthroplasty, UpToDate. Dec, 2023.]
</div>
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}

{{ייחוס|ד"ר אורן בן לולו, מומחה בכירורגיה אורתופדית, אורתופד מנתח, ניתוחי החלפת מפרקי ירך וברך.}}

[[קטגוריה:אורתופדיה]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:פנימית]]

ניתוח החלפת מפרק ברך - Knee replacement

2025-01-22T14:30:07Z

לי אמזלג: הוספת כרטיס רופא

[https://medpage.co.il/doctors/%d7%90%d7%95%d7%a8%d7%9f-%d7%91%d7%9f-%d7%9c%d7%95%d7%9c%d7%95-6448267/ ליצירת קשר עם ד"ר בן לולו לחצו כאן]

{{מחלה
|תמונה=Knee Replacement.jpg
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=ניתוח החלפת מפרק ברך
|שם לועזי=Knee replacement
|שמות נוספים=Total Knee Arthroplasty (ТKA), Total Knee Replacement (TKR)
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר אורן בן לולו
|אחראי הערך=
}}

{{הרחבה|החלפת מפרקים}}
ניתוח החלפת מפרק ברך הוא אחד ההליכים האורתופדיים השכיחים ביותר המבוצעים בעולם. נכון לשנת 2010, יותר מ-600,000 ניתוחים כאלו בוצעו מדי שנה בארצות הברית ומאז הפכו לנפוצים עוד יותר{{הערה|שם=הערה1|HCPUnet, Healthcare Cost and Utilization Project. Agency for Healthcare Research and Quality. http://hcupnet.ahrq.gov (Accessed on December 20, 2012).}}. כך למשל, בקרב מבוגרים בארצות הברית, המספר לנפש של ניתוח החלפת מפרק ברך הוכפל בין 1991 ל-2010, ומספר זה עוד צפוי לעלות עד 2050{{כ}}{{הערה|שם=הערה2| Cram P, Lu X, Kates SL, Singh JA, Li Y, Wolf BR. Total knee arthroplasty volume, utilization, and outcomes among Medicare beneficiaries, 1991-2010. JAMA. 2012 Sep 26;308(12):1227-36.}}{{הערה|שם=הערה3| Inacio MCS, Paxton EW, Graves SE, Namba RS, Nemes S. Projected increase in total knee arthroplasty in the United States - an alternative projection model. Osteoarthritis Cartilage. 2017 Nov;25(11):1797-1803.}}.

==התוויות לניתוח==
ההתוויה השכיחה ביותר לניתוח החלפת מפרק ברך היא הקלה על כאבים הקשורים ל[[דלקת מפרקים - Arthritis|דלקת מפרקים]] של הברך, בקרב חולים שטיפולים שמרניים לא סייעו להם באופן מספק. מצבים הגורמים ל[[כאב]], וכתוצאה מכך לצורך בניתוח, כוללים שחיקת מפרק ראשונית, כ-90 אחוז מהמקרים, קרי שחיקה שמקורה לא ידוע לנו. ורק בעשרה אחוזים מהמקרים הגורם ידוע, כמו מפרקים דלקתיים [למשל, [[דלקת מפרקים שגרונית]] (Rheumatoid arthritis), [[דלקת מפרקים פסוריאטית]] (Psoriatic arthritis), [[דלקת מפרקים ניוונית]] (Osteoarthritis)], דלקת מפרקים הנגרמת עקב הצטברות גבישים (למשל ב-[[גאוט|Gout]]), דלקת מפרקים פוסט-טראומטית הנגרמת עקב [[סרטן|גידולים]], [[נמק]] (Osteonecrosis), והפרעות מולדות במפרקים. אובדן תפקוד ועיוות של המפרק כמו במצבים אחר [[טראומה]] ו[[שבר|שברים]] הם התוויות פחות שכיחות, אך הן גם התוויות חשובות מבחינה קלינית.

;התוויות נגד לניתוח:
התוויות נגד לניתוח כוללות [[זיהום]] פעיל בברך או במקום אחר בגוף, מנגנון יישור ברך לא תקין, איסכמיה כרונית (Chronic Ischemia) בגפיים התחתונות שאינה ניתנת לרה-וסקולריזציה (Revascularization) – לתיקון ושחרור החסימה. השתתפות המטופל בתוכנית שיקום לאחר ניתוח חיונית לתוצאה מוצלחת, ולכן גם חוסר יכולת להשתתף בתוכנית שיקום עשויה להוות התווית נגד יחסית לניתוח.

==הכנה לניתוח==
הערכת הסיכון הניתוחי לפני ניתוח מפרק ברך כולל הערכה של חומרת הפתולוגיה הבסיסית של הברך, וכישלון הטיפולים השמרניים, כמו גם זיהוי כל תחלואה אחרת שעשויה להשפיע על שיטת ההרדמה, על ביצוע הניתוח, ועל הסיכון לסיבוכים אפשריים. מרבית הניתוחים להחלפת מפרק ברך מבוצעים באופן אלקטיבי, כך שיש מספיק זמן לשקול טיפולים חלופיים, להעריך את הסיכון הניתוחי, ולבצע את כל ההתאמות הנדרשות לתרופות.

[[אנטיביוטיקה]] ניתנת לפני הניתוח על מנת להפחית את הסיכון לזיהום באזור הניתוחי (Surgical Site Infection ,SSI) ולפגיעה במפרק התותב. מבחינת [[הרדמה]], ניתוח מפרק ברך יכול להתבצע ב[[הרדמה כללית]] או אזורית כמו [[הרדמה ספינאלית]] (Spinal), [[הרדמה אפידורלית]] (Epidural), או הרדמה משולבת.

==מהלך הניתוח==
ניתוח מפרק ברך כולל כריתה של שטחי המפרק החולים של הברך, ולאחר מכן ציפוי פני השטח בעזרת שתלי מתכת ו-Polyethylene. כל ניתוח להחלפת מפרק ברך כולל התייחסות לשניי מרכיבים – עצם הירך (Femur), השוקה (Tibia), ולפי הצורך גם לפיקה (Patella). ישנם מספר רב של יצרנים ועיצובים של שתלים לברכיים, כשרוב המערכות הזמינות הן מודולריות (modular) וכוללות מגש טיבאלי (Tibial plateau) מתכתי, משתל תואם לירך, וביניהם מרווח Polyethylene החוברים יחדיו ליצירת מפרק חלופי.

שתלים שונים כוללים שימור או הסרה של הרצועה הצולבת האחורית (Posterior Cruciate Ligament ,PCL), ורוב השתלים שנמצאים בשימוש כוללים הסרה של הרצועה הצולבת הקדמית (Anterior Cruciate Ligament ,ACL). טכניקות קיבוע המשתלם כוללות שימוש בצמנט (Cement) כדי לקבע את השתל לעצם או הסתמכות על צמיחת עצם לתוך ועל גבי משטח השתל (ללא צמנט).

החלפת ברך בשיטה הקינמטית (Kinematic) מתמקדת בשחזור האנטומיה והתפקוד הטבעי של הברך, בהתבסס על מבנה המפרק הייחודי לכל מטופל. בשיטה זו, הכיוון והיישור של השתל נקבעים לפי הצירים והתנועה הפיזיולוגיים של הברך, בניגוד לשיטה המכנית המתבססת על מדדים גנריים ואנכיים. המטרה היא לשמר את המנח הטבעי של העצמות והרקמות הרכות, תוך שמירה על איזון הרצועות ללא מתח מיותר. שיטה זו מדגישה התאמה אישית, המובילה לתחושת טבעיות משופרת, יציבות גבוהה ושביעות רצון גבוהה יותר בקרב המטופלים. בזכות הגישה האישית, ישנו פוטנציאל לשיקום מהיר יותר ולשיפור איכות החיים לאחר הניתוח.

היתרונות של השיטה הקינמטית הודגמו במטא אנליזה עדכנית שהראתה כי השיטה הקינמטית מציגה שיפור טוב יותר בתפקוד הברך, טווח תנועת הברך, ושביעות רצון המטופלים{{הערה|שם=הערה4|Wang G, Chen L, Xu J. Kinematic and mechanical alignments in total knee arthroplasty: A meta-analysis with ≥1-year follow-up. J Orthop Sci. 2024 Sep;29(5):1226-1234.}}.

==סיבוכים==
סיבוכים הקשורים לניתוח להחלפת ברך כוללים את הסיבוכים השכיחים בכל הניתוחים, כמו זיהום, [[דימום]], סיבוכי הרדמה, ו[[פקקת ורידים]] (Venous ThromboEmbolism ,VTE). סיבוכים נוספים כוללים סיבוכים ספציפיים לניתוחי ברך, כמו פגיעה בעצבים ובכלי דם באזור, תקלות בשתל, שברים סביב השתל, הפרעות פטלופמורליות (Patellofemoral), ובעיות הקשורות לבלאי של השתל. חלק מסיבוכים אלו וסיבות נוספות עלולות גם להוביל לניתוח חוזר.

שיעור התחלואה והתמותה כתוצאה מניתוח זה הוא נמוך. שיעור התמותה מהניתוח נע בין חצי אחוז לאחוז אחד בשנה{{הערה|שם=הערה5|Mahomed NN, Barrett J, Katz JN, Baron JA, Wright J, Losina E. Epidemiology of total knee replacement in the United States Medicare population. J Bone Joint Surg Am. 2005 Jun;87(6):1222-8.}}, והוא קשור בעיקר למחלות נלוות רפואיות קיימות. ניסיון המנתח משפיע משמעותית על תוצאות הטיפול וישנן ראיות לכך שמנתחים ובתי חולים שמבצעים את הניתוח בתדירות נמוכה מדגימים תוצאות פחות טובות, בהשוואה למנתחים ובתי חולים שמבצעים ניתוח זה באופן תדיר יחסית{{הערה|שם=הערה6| Katz JN, Barrett J, Mahomed NN, Baron JA, Wright RJ, Losina E. Association between hospital and surgeon procedure volume and the outcomes of total knee replacement. J Bone Joint Surg Am. 2004 Sep;86(9):1909-16.}}{{הערה|שם=הערה7| Katz JN, Mahomed NN, Baron JA, Barrett JA, Fossel AH, Creel AH, Wright J, Wright EA, Losina E. Association of hospital and surgeon procedure volume with patient-centered outcomes of total knee replacement in a population-based cohort of patients age 65 years and older. Arthritis Rheum. 2007 Feb;56(2):568-74.}}.

==החלמה ושיקום==
לאחר הניתוח, תהליך ניהול המטופל כולל טיפול למניעת כאב, טיפול מניעתי לפקקת ורידים, מזעור התחלואה לאחר הניתוח, והפנייה ל[[פיזיותרפיה]] להשגת תנועת ברך טובה וחזרה לתפקוד מלא בצורה בטוחה ככל האפשר. המטופלים יכולים להזיז את המפרק בדרך כלל כבר ביום הניתוח, ובעזרת פיזיותרפיה ניתן ללכת עם מכשירי עזר ביום שלאחר הניתוח. הסימנים הראשונים לשיפור קליני בהשוואה למצב לפני הניתוח מופיעים בדרך כלל בין שישה ל-12 שבועות לאחר הניתוח, כאשר החלמה מלאה מתרחשת בין שנה לשנתיים לאחר הניתוח.

משך האשפוז הוא לרוב כיומיים, בין היתר, בהתאם למחלות הנלוות של המטופל. בחולים נבחרים, בסיכון נמוך, הניתוח מבוצע במסגרת ניתוחי יום והמטופל משוחרר ישירות לביתו, להמשך [[שיקום]] מסודר דרך היחידה להמשך שיקום ביתי של קופת החולים. ולא למוסד שיקומי, כשהמגמה היא יותר ויותר לנתח במרכזי ניתוח אמבולטוריים{{הערה|שם=הערה8| Mascioli AA, Shaw ML, Boykin S, Mahadevan P, Wilder JH, Bell JW, Dabov GD, Toy PC. Total Knee Arthroplasty in Freestanding Ambulatory Surgery Centers: 5-Year Retrospective Chart Review of 90-Day Postsurgical Outcomes and Health Care Resource Utilization. J Am Acad Orthop Surg. 2021 Dec 1;29(23):e1184-e1192.}}.

==ביבליוגרפיה==
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*[https://www.uptodate.com/contents/total-knee-arthroplasty#H36 Total knee arthroplasty, UpToDate. Dec, 2023.]
</div>
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}

{{ייחוס|ד"ר אורן בן לולו, מומחה בכירורגיה אורתופדית, אורתופד מנתח, ניתוחי החלפת מפרקי ירך וברך.}}

[[קטגוריה:אורתופדיה]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:פנימית]]

ניתוח החלפת מפרק ברך - Knee replacement

2025-01-22T14:17:48Z

לי אמזלג: הוספת כרטיס רופא

[https://medpage.co.il/doctors/%d7%90%d7%95%d7%a8%d7%9f-%d7%91%d7%9f-%d7%9c%d7%95%d7%9c%d7%95-6448267/ ליצירת קשר עם ד"ר בן לול לחץ כאן]

{{מחלה
|תמונה=Knee Replacement.jpg
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=ניתוח החלפת מפרק ברך
|שם לועזי=Knee replacement
|שמות נוספים=Total Knee Arthroplasty (ТKA), Total Knee Replacement (TKR)
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר אורן בן לולו
|אחראי הערך=
}}

{{הרחבה|החלפת מפרקים}}
ניתוח החלפת מפרק ברך הוא אחד ההליכים האורתופדיים השכיחים ביותר המבוצעים בעולם. נכון לשנת 2010, יותר מ-600,000 ניתוחים כאלו בוצעו מדי שנה בארצות הברית ומאז הפכו לנפוצים עוד יותר{{הערה|שם=הערה1|HCPUnet, Healthcare Cost and Utilization Project. Agency for Healthcare Research and Quality. http://hcupnet.ahrq.gov (Accessed on December 20, 2012).}}. כך למשל, בקרב מבוגרים בארצות הברית, המספר לנפש של ניתוח החלפת מפרק ברך הוכפל בין 1991 ל-2010, ומספר זה עוד צפוי לעלות עד 2050{{כ}}{{הערה|שם=הערה2| Cram P, Lu X, Kates SL, Singh JA, Li Y, Wolf BR. Total knee arthroplasty volume, utilization, and outcomes among Medicare beneficiaries, 1991-2010. JAMA. 2012 Sep 26;308(12):1227-36.}}{{הערה|שם=הערה3| Inacio MCS, Paxton EW, Graves SE, Namba RS, Nemes S. Projected increase in total knee arthroplasty in the United States - an alternative projection model. Osteoarthritis Cartilage. 2017 Nov;25(11):1797-1803.}}.

==התוויות לניתוח==
ההתוויה השכיחה ביותר לניתוח החלפת מפרק ברך היא הקלה על כאבים הקשורים ל[[דלקת מפרקים - Arthritis|דלקת מפרקים]] של הברך, בקרב חולים שטיפולים שמרניים לא סייעו להם באופן מספק. מצבים הגורמים ל[[כאב]], וכתוצאה מכך לצורך בניתוח, כוללים שחיקת מפרק ראשונית, כ-90 אחוז מהמקרים, קרי שחיקה שמקורה לא ידוע לנו. ורק בעשרה אחוזים מהמקרים הגורם ידוע, כמו מפרקים דלקתיים [למשל, [[דלקת מפרקים שגרונית]] (Rheumatoid arthritis), [[דלקת מפרקים פסוריאטית]] (Psoriatic arthritis), [[דלקת מפרקים ניוונית]] (Osteoarthritis)], דלקת מפרקים הנגרמת עקב הצטברות גבישים (למשל ב-[[גאוט|Gout]]), דלקת מפרקים פוסט-טראומטית הנגרמת עקב [[סרטן|גידולים]], [[נמק]] (Osteonecrosis), והפרעות מולדות במפרקים. אובדן תפקוד ועיוות של המפרק כמו במצבים אחר [[טראומה]] ו[[שבר|שברים]] הם התוויות פחות שכיחות, אך הן גם התוויות חשובות מבחינה קלינית.

;התוויות נגד לניתוח:
התוויות נגד לניתוח כוללות [[זיהום]] פעיל בברך או במקום אחר בגוף, מנגנון יישור ברך לא תקין, איסכמיה כרונית (Chronic Ischemia) בגפיים התחתונות שאינה ניתנת לרה-וסקולריזציה (Revascularization) – לתיקון ושחרור החסימה. השתתפות המטופל בתוכנית שיקום לאחר ניתוח חיונית לתוצאה מוצלחת, ולכן גם חוסר יכולת להשתתף בתוכנית שיקום עשויה להוות התווית נגד יחסית לניתוח.

==הכנה לניתוח==
הערכת הסיכון הניתוחי לפני ניתוח מפרק ברך כולל הערכה של חומרת הפתולוגיה הבסיסית של הברך, וכישלון הטיפולים השמרניים, כמו גם זיהוי כל תחלואה אחרת שעשויה להשפיע על שיטת ההרדמה, על ביצוע הניתוח, ועל הסיכון לסיבוכים אפשריים. מרבית הניתוחים להחלפת מפרק ברך מבוצעים באופן אלקטיבי, כך שיש מספיק זמן לשקול טיפולים חלופיים, להעריך את הסיכון הניתוחי, ולבצע את כל ההתאמות הנדרשות לתרופות.

[[אנטיביוטיקה]] ניתנת לפני הניתוח על מנת להפחית את הסיכון לזיהום באזור הניתוחי (Surgical Site Infection ,SSI) ולפגיעה במפרק התותב. מבחינת [[הרדמה]], ניתוח מפרק ברך יכול להתבצע ב[[הרדמה כללית]] או אזורית כמו [[הרדמה ספינאלית]] (Spinal), [[הרדמה אפידורלית]] (Epidural), או הרדמה משולבת.

==מהלך הניתוח==
ניתוח מפרק ברך כולל כריתה של שטחי המפרק החולים של הברך, ולאחר מכן ציפוי פני השטח בעזרת שתלי מתכת ו-Polyethylene. כל ניתוח להחלפת מפרק ברך כולל התייחסות לשניי מרכיבים – עצם הירך (Femur), השוקה (Tibia), ולפי הצורך גם לפיקה (Patella). ישנם מספר רב של יצרנים ועיצובים של שתלים לברכיים, כשרוב המערכות הזמינות הן מודולריות (modular) וכוללות מגש טיבאלי (Tibial plateau) מתכתי, משתל תואם לירך, וביניהם מרווח Polyethylene החוברים יחדיו ליצירת מפרק חלופי.

שתלים שונים כוללים שימור או הסרה של הרצועה הצולבת האחורית (Posterior Cruciate Ligament ,PCL), ורוב השתלים שנמצאים בשימוש כוללים הסרה של הרצועה הצולבת הקדמית (Anterior Cruciate Ligament ,ACL). טכניקות קיבוע המשתלם כוללות שימוש בצמנט (Cement) כדי לקבע את השתל לעצם או הסתמכות על צמיחת עצם לתוך ועל גבי משטח השתל (ללא צמנט).

החלפת ברך בשיטה הקינמטית (Kinematic) מתמקדת בשחזור האנטומיה והתפקוד הטבעי של הברך, בהתבסס על מבנה המפרק הייחודי לכל מטופל. בשיטה זו, הכיוון והיישור של השתל נקבעים לפי הצירים והתנועה הפיזיולוגיים של הברך, בניגוד לשיטה המכנית המתבססת על מדדים גנריים ואנכיים. המטרה היא לשמר את המנח הטבעי של העצמות והרקמות הרכות, תוך שמירה על איזון הרצועות ללא מתח מיותר. שיטה זו מדגישה התאמה אישית, המובילה לתחושת טבעיות משופרת, יציבות גבוהה ושביעות רצון גבוהה יותר בקרב המטופלים. בזכות הגישה האישית, ישנו פוטנציאל לשיקום מהיר יותר ולשיפור איכות החיים לאחר הניתוח.

היתרונות של השיטה הקינמטית הודגמו במטא אנליזה עדכנית שהראתה כי השיטה הקינמטית מציגה שיפור טוב יותר בתפקוד הברך, טווח תנועת הברך, ושביעות רצון המטופלים{{הערה|שם=הערה4|Wang G, Chen L, Xu J. Kinematic and mechanical alignments in total knee arthroplasty: A meta-analysis with ≥1-year follow-up. J Orthop Sci. 2024 Sep;29(5):1226-1234.}}.

==סיבוכים==
סיבוכים הקשורים לניתוח להחלפת ברך כוללים את הסיבוכים השכיחים בכל הניתוחים, כמו זיהום, [[דימום]], סיבוכי הרדמה, ו[[פקקת ורידים]] (Venous ThromboEmbolism ,VTE). סיבוכים נוספים כוללים סיבוכים ספציפיים לניתוחי ברך, כמו פגיעה בעצבים ובכלי דם באזור, תקלות בשתל, שברים סביב השתל, הפרעות פטלופמורליות (Patellofemoral), ובעיות הקשורות לבלאי של השתל. חלק מסיבוכים אלו וסיבות נוספות עלולות גם להוביל לניתוח חוזר.

שיעור התחלואה והתמותה כתוצאה מניתוח זה הוא נמוך. שיעור התמותה מהניתוח נע בין חצי אחוז לאחוז אחד בשנה{{הערה|שם=הערה5|Mahomed NN, Barrett J, Katz JN, Baron JA, Wright J, Losina E. Epidemiology of total knee replacement in the United States Medicare population. J Bone Joint Surg Am. 2005 Jun;87(6):1222-8.}}, והוא קשור בעיקר למחלות נלוות רפואיות קיימות. ניסיון המנתח משפיע משמעותית על תוצאות הטיפול וישנן ראיות לכך שמנתחים ובתי חולים שמבצעים את הניתוח בתדירות נמוכה מדגימים תוצאות פחות טובות, בהשוואה למנתחים ובתי חולים שמבצעים ניתוח זה באופן תדיר יחסית{{הערה|שם=הערה6| Katz JN, Barrett J, Mahomed NN, Baron JA, Wright RJ, Losina E. Association between hospital and surgeon procedure volume and the outcomes of total knee replacement. J Bone Joint Surg Am. 2004 Sep;86(9):1909-16.}}{{הערה|שם=הערה7| Katz JN, Mahomed NN, Baron JA, Barrett JA, Fossel AH, Creel AH, Wright J, Wright EA, Losina E. Association of hospital and surgeon procedure volume with patient-centered outcomes of total knee replacement in a population-based cohort of patients age 65 years and older. Arthritis Rheum. 2007 Feb;56(2):568-74.}}.

==החלמה ושיקום==
לאחר הניתוח, תהליך ניהול המטופל כולל טיפול למניעת כאב, טיפול מניעתי לפקקת ורידים, מזעור התחלואה לאחר הניתוח, והפנייה ל[[פיזיותרפיה]] להשגת תנועת ברך טובה וחזרה לתפקוד מלא בצורה בטוחה ככל האפשר. המטופלים יכולים להזיז את המפרק בדרך כלל כבר ביום הניתוח, ובעזרת פיזיותרפיה ניתן ללכת עם מכשירי עזר ביום שלאחר הניתוח. הסימנים הראשונים לשיפור קליני בהשוואה למצב לפני הניתוח מופיעים בדרך כלל בין שישה ל-12 שבועות לאחר הניתוח, כאשר החלמה מלאה מתרחשת בין שנה לשנתיים לאחר הניתוח.

משך האשפוז הוא לרוב כיומיים, בין היתר, בהתאם למחלות הנלוות של המטופל. בחולים נבחרים, בסיכון נמוך, הניתוח מבוצע במסגרת ניתוחי יום והמטופל משוחרר ישירות לביתו, להמשך [[שיקום]] מסודר דרך היחידה להמשך שיקום ביתי של קופת החולים. ולא למוסד שיקומי, כשהמגמה היא יותר ויותר לנתח במרכזי ניתוח אמבולטוריים{{הערה|שם=הערה8| Mascioli AA, Shaw ML, Boykin S, Mahadevan P, Wilder JH, Bell JW, Dabov GD, Toy PC. Total Knee Arthroplasty in Freestanding Ambulatory Surgery Centers: 5-Year Retrospective Chart Review of 90-Day Postsurgical Outcomes and Health Care Resource Utilization. J Am Acad Orthop Surg. 2021 Dec 1;29(23):e1184-e1192.}}.

==ביבליוגרפיה==
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*[https://www.uptodate.com/contents/total-knee-arthroplasty#H36 Total knee arthroplasty, UpToDate. Dec, 2023.]
</div>
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}

{{ייחוס|ד"ר אורן בן לולו, מומחה בכירורגיה אורתופדית, אורתופד מנתח, ניתוחי החלפת מפרקי ירך וברך.}}

[[קטגוריה:אורתופדיה]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:פנימית]]

ניתוח החלפת מפרק ברך - Knee replacement

2025-01-22T14:16:45Z

לי אמזלג: הוספת כרטיס רופא

{{מחלה
|תמונה=Knee Replacement.jpg
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=ניתוח החלפת מפרק ברך
|שם לועזי=Knee replacement
|שמות נוספים=Total Knee Arthroplasty (ТKA), Total Knee Replacement (TKR)
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר אורן בן לולו
|אחראי הערך=
}}

[https://medpage.co.il/doctors/%d7%90%d7%95%d7%a8%d7%9f-%d7%91%d7%9f-%d7%9c%d7%95%d7%9c%d7%95-6448267/ ליצירת קשר עם ד"ר בן לול לחץ כאן]{{הרחבה|החלפת מפרקים}}
ניתוח החלפת מפרק ברך הוא אחד ההליכים האורתופדיים השכיחים ביותר המבוצעים בעולם. נכון לשנת 2010, יותר מ-600,000 ניתוחים כאלו בוצעו מדי שנה בארצות הברית ומאז הפכו לנפוצים עוד יותר{{הערה|שם=הערה1|HCPUnet, Healthcare Cost and Utilization Project. Agency for Healthcare Research and Quality. http://hcupnet.ahrq.gov (Accessed on December 20, 2012).}}. כך למשל, בקרב מבוגרים בארצות הברית, המספר לנפש של ניתוח החלפת מפרק ברך הוכפל בין 1991 ל-2010, ומספר זה עוד צפוי לעלות עד 2050{{כ}}{{הערה|שם=הערה2| Cram P, Lu X, Kates SL, Singh JA, Li Y, Wolf BR. Total knee arthroplasty volume, utilization, and outcomes among Medicare beneficiaries, 1991-2010. JAMA. 2012 Sep 26;308(12):1227-36.}}{{הערה|שם=הערה3| Inacio MCS, Paxton EW, Graves SE, Namba RS, Nemes S. Projected increase in total knee arthroplasty in the United States - an alternative projection model. Osteoarthritis Cartilage. 2017 Nov;25(11):1797-1803.}}.

==התוויות לניתוח==
ההתוויה השכיחה ביותר לניתוח החלפת מפרק ברך היא הקלה על כאבים הקשורים ל[[דלקת מפרקים - Arthritis|דלקת מפרקים]] של הברך, בקרב חולים שטיפולים שמרניים לא סייעו להם באופן מספק. מצבים הגורמים ל[[כאב]], וכתוצאה מכך לצורך בניתוח, כוללים שחיקת מפרק ראשונית, כ-90 אחוז מהמקרים, קרי שחיקה שמקורה לא ידוע לנו. ורק בעשרה אחוזים מהמקרים הגורם ידוע, כמו מפרקים דלקתיים [למשל, [[דלקת מפרקים שגרונית]] (Rheumatoid arthritis), [[דלקת מפרקים פסוריאטית]] (Psoriatic arthritis), [[דלקת מפרקים ניוונית]] (Osteoarthritis)], דלקת מפרקים הנגרמת עקב הצטברות גבישים (למשל ב-[[גאוט|Gout]]), דלקת מפרקים פוסט-טראומטית הנגרמת עקב [[סרטן|גידולים]], [[נמק]] (Osteonecrosis), והפרעות מולדות במפרקים. אובדן תפקוד ועיוות של המפרק כמו במצבים אחר [[טראומה]] ו[[שבר|שברים]] הם התוויות פחות שכיחות, אך הן גם התוויות חשובות מבחינה קלינית.

;התוויות נגד לניתוח:
התוויות נגד לניתוח כוללות [[זיהום]] פעיל בברך או במקום אחר בגוף, מנגנון יישור ברך לא תקין, איסכמיה כרונית (Chronic Ischemia) בגפיים התחתונות שאינה ניתנת לרה-וסקולריזציה (Revascularization) – לתיקון ושחרור החסימה. השתתפות המטופל בתוכנית שיקום לאחר ניתוח חיונית לתוצאה מוצלחת, ולכן גם חוסר יכולת להשתתף בתוכנית שיקום עשויה להוות התווית נגד יחסית לניתוח.

==הכנה לניתוח==
הערכת הסיכון הניתוחי לפני ניתוח מפרק ברך כולל הערכה של חומרת הפתולוגיה הבסיסית של הברך, וכישלון הטיפולים השמרניים, כמו גם זיהוי כל תחלואה אחרת שעשויה להשפיע על שיטת ההרדמה, על ביצוע הניתוח, ועל הסיכון לסיבוכים אפשריים. מרבית הניתוחים להחלפת מפרק ברך מבוצעים באופן אלקטיבי, כך שיש מספיק זמן לשקול טיפולים חלופיים, להעריך את הסיכון הניתוחי, ולבצע את כל ההתאמות הנדרשות לתרופות.

[[אנטיביוטיקה]] ניתנת לפני הניתוח על מנת להפחית את הסיכון לזיהום באזור הניתוחי (Surgical Site Infection ,SSI) ולפגיעה במפרק התותב. מבחינת [[הרדמה]], ניתוח מפרק ברך יכול להתבצע ב[[הרדמה כללית]] או אזורית כמו [[הרדמה ספינאלית]] (Spinal), [[הרדמה אפידורלית]] (Epidural), או הרדמה משולבת.

==מהלך הניתוח==
ניתוח מפרק ברך כולל כריתה של שטחי המפרק החולים של הברך, ולאחר מכן ציפוי פני השטח בעזרת שתלי מתכת ו-Polyethylene. כל ניתוח להחלפת מפרק ברך כולל התייחסות לשניי מרכיבים – עצם הירך (Femur), השוקה (Tibia), ולפי הצורך גם לפיקה (Patella). ישנם מספר רב של יצרנים ועיצובים של שתלים לברכיים, כשרוב המערכות הזמינות הן מודולריות (modular) וכוללות מגש טיבאלי (Tibial plateau) מתכתי, משתל תואם לירך, וביניהם מרווח Polyethylene החוברים יחדיו ליצירת מפרק חלופי.

שתלים שונים כוללים שימור או הסרה של הרצועה הצולבת האחורית (Posterior Cruciate Ligament ,PCL), ורוב השתלים שנמצאים בשימוש כוללים הסרה של הרצועה הצולבת הקדמית (Anterior Cruciate Ligament ,ACL). טכניקות קיבוע המשתלם כוללות שימוש בצמנט (Cement) כדי לקבע את השתל לעצם או הסתמכות על צמיחת עצם לתוך ועל גבי משטח השתל (ללא צמנט).

החלפת ברך בשיטה הקינמטית (Kinematic) מתמקדת בשחזור האנטומיה והתפקוד הטבעי של הברך, בהתבסס על מבנה המפרק הייחודי לכל מטופל. בשיטה זו, הכיוון והיישור של השתל נקבעים לפי הצירים והתנועה הפיזיולוגיים של הברך, בניגוד לשיטה המכנית המתבססת על מדדים גנריים ואנכיים. המטרה היא לשמר את המנח הטבעי של העצמות והרקמות הרכות, תוך שמירה על איזון הרצועות ללא מתח מיותר. שיטה זו מדגישה התאמה אישית, המובילה לתחושת טבעיות משופרת, יציבות גבוהה ושביעות רצון גבוהה יותר בקרב המטופלים. בזכות הגישה האישית, ישנו פוטנציאל לשיקום מהיר יותר ולשיפור איכות החיים לאחר הניתוח.

היתרונות של השיטה הקינמטית הודגמו במטא אנליזה עדכנית שהראתה כי השיטה הקינמטית מציגה שיפור טוב יותר בתפקוד הברך, טווח תנועת הברך, ושביעות רצון המטופלים{{הערה|שם=הערה4|Wang G, Chen L, Xu J. Kinematic and mechanical alignments in total knee arthroplasty: A meta-analysis with ≥1-year follow-up. J Orthop Sci. 2024 Sep;29(5):1226-1234.}}.

==סיבוכים==
סיבוכים הקשורים לניתוח להחלפת ברך כוללים את הסיבוכים השכיחים בכל הניתוחים, כמו זיהום, [[דימום]], סיבוכי הרדמה, ו[[פקקת ורידים]] (Venous ThromboEmbolism ,VTE). סיבוכים נוספים כוללים סיבוכים ספציפיים לניתוחי ברך, כמו פגיעה בעצבים ובכלי דם באזור, תקלות בשתל, שברים סביב השתל, הפרעות פטלופמורליות (Patellofemoral), ובעיות הקשורות לבלאי של השתל. חלק מסיבוכים אלו וסיבות נוספות עלולות גם להוביל לניתוח חוזר.

שיעור התחלואה והתמותה כתוצאה מניתוח זה הוא נמוך. שיעור התמותה מהניתוח נע בין חצי אחוז לאחוז אחד בשנה{{הערה|שם=הערה5|Mahomed NN, Barrett J, Katz JN, Baron JA, Wright J, Losina E. Epidemiology of total knee replacement in the United States Medicare population. J Bone Joint Surg Am. 2005 Jun;87(6):1222-8.}}, והוא קשור בעיקר למחלות נלוות רפואיות קיימות. ניסיון המנתח משפיע משמעותית על תוצאות הטיפול וישנן ראיות לכך שמנתחים ובתי חולים שמבצעים את הניתוח בתדירות נמוכה מדגימים תוצאות פחות טובות, בהשוואה למנתחים ובתי חולים שמבצעים ניתוח זה באופן תדיר יחסית{{הערה|שם=הערה6| Katz JN, Barrett J, Mahomed NN, Baron JA, Wright RJ, Losina E. Association between hospital and surgeon procedure volume and the outcomes of total knee replacement. J Bone Joint Surg Am. 2004 Sep;86(9):1909-16.}}{{הערה|שם=הערה7| Katz JN, Mahomed NN, Baron JA, Barrett JA, Fossel AH, Creel AH, Wright J, Wright EA, Losina E. Association of hospital and surgeon procedure volume with patient-centered outcomes of total knee replacement in a population-based cohort of patients age 65 years and older. Arthritis Rheum. 2007 Feb;56(2):568-74.}}.

==החלמה ושיקום==
לאחר הניתוח, תהליך ניהול המטופל כולל טיפול למניעת כאב, טיפול מניעתי לפקקת ורידים, מזעור התחלואה לאחר הניתוח, והפנייה ל[[פיזיותרפיה]] להשגת תנועת ברך טובה וחזרה לתפקוד מלא בצורה בטוחה ככל האפשר. המטופלים יכולים להזיז את המפרק בדרך כלל כבר ביום הניתוח, ובעזרת פיזיותרפיה ניתן ללכת עם מכשירי עזר ביום שלאחר הניתוח. הסימנים הראשונים לשיפור קליני בהשוואה למצב לפני הניתוח מופיעים בדרך כלל בין שישה ל-12 שבועות לאחר הניתוח, כאשר החלמה מלאה מתרחשת בין שנה לשנתיים לאחר הניתוח.

משך האשפוז הוא לרוב כיומיים, בין היתר, בהתאם למחלות הנלוות של המטופל. בחולים נבחרים, בסיכון נמוך, הניתוח מבוצע במסגרת ניתוחי יום והמטופל משוחרר ישירות לביתו, להמשך [[שיקום]] מסודר דרך היחידה להמשך שיקום ביתי של קופת החולים. ולא למוסד שיקומי, כשהמגמה היא יותר ויותר לנתח במרכזי ניתוח אמבולטוריים{{הערה|שם=הערה8| Mascioli AA, Shaw ML, Boykin S, Mahadevan P, Wilder JH, Bell JW, Dabov GD, Toy PC. Total Knee Arthroplasty in Freestanding Ambulatory Surgery Centers: 5-Year Retrospective Chart Review of 90-Day Postsurgical Outcomes and Health Care Resource Utilization. J Am Acad Orthop Surg. 2021 Dec 1;29(23):e1184-e1192.}}.

==ביבליוגרפיה==
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*[https://www.uptodate.com/contents/total-knee-arthroplasty#H36 Total knee arthroplasty, UpToDate. Dec, 2023.]
</div>
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}

{{ייחוס|ד"ר אורן בן לולו, מומחה בכירורגיה אורתופדית, אורתופד מנתח, ניתוחי החלפת מפרקי ירך וברך.}}

[[קטגוריה:אורתופדיה]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:פנימית]]

ניוון מקולרי גילי רטוב - טיפול - Treatment of exudative age related macular degeneration

2024-12-17T09:29:36Z

לי אמזלג: כמוני

{{מחלה
|תמונה=Schematic diagram of the human eye he.svg
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= ניוון מקולרי גילי רטוב - טיפול
|שם לועזי= Treatment of exudative age related macular degeneration
|שמות נוספים= הגישות לטיפול ב-Exudative AMD – מה, כמה ומתי?
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר עירית רוזנבלט
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ניוון כתמי}}
[https://www.camoni.co.il/%D7%A0%D7%99%D7%95%D7%95%D7%9F-%D7%9E%D7%A7%D7%95%D7%9C%D7%A8%D7%99--%D7%90%D7%99%D7%9A-%D7%90%D7%A4%D7%A9%D7%A8-%D7%9C%D7%97%D7%96%D7%95%D7%AA-%D7%90%D7%AA-%D7%A7%D7%A6%D7%91-%D7%94%D7%99%D7%93%D7%A8%D7%93%D7%A8%D7%95%D7%AA-%D7%94%D7%A8%D7%90%D7%99%D7%99%D7%94- ניוון מקולרי: איך אפשר לחזות את קצב הידרדרות הראייה?]

[[AMD]]{{כ}} (Age related Macular Degeneration) - נמ"ג או ניוון מרכז הראייה עקב גיל - היא הסיבה העיקרית לאובדן ראייה חמור ול[[עיוורון]] באנשים מעל גיל 55 בעולם המערבי. AMD מהווה גם את הסיבה העיקרית לעיוורון בכלל, בסיכום כל שכבות הגיל. גם בישראל נמ"ג היא הסיבה העיקרית לעיוורון ומהווה כ-15 אחוזים מכלל מקרי העיוורון החדשים בשנה האחרונה. רוב מקרי העיוורון הם תוצאה מ-AMD תפליטי ותופעותיו.

עד תחילת המאה ה-21 הטיפולים היחידים שהיו בידינו נועדו למנוע ירידה קשה בראייה ולפעמים לעצור את הידרדרות הראייה (לייזר, PDT{{כ}} - Photodynamic Therapy) וגרמו להצטלקות באותם כלי דם חדשים שכבר נוצרו ולא הצליחו לשפר או אף לשמר את הראייה.

רק בעשור הראשון של המאה ה-21 הוחל הטיפול ב[[תרופות]] שיכולות לעכב ואף למנוע יצירת כלי דם חדשים פתולוגים ולא רק לגרום להצטלקות הכלים הקיימים. נמצא שהגורם העיקרי האחראי ליצירת אותם כלי דם חדשים הוא ה-[[VEGF]] (Vascular Endothelial Growth Factor) ועיכוב יצירתו או עיכוב התקשרותו לתא המטרה, המייצר כלי דם חדשים, יכול למנוע את היווצרותם, לגרום לנסיגתם, להפחית את הדלף ולעכב יצירה נוספת של כלי דם כורואידלים חדשים (CNV{{כ}}, Choroidal Neovascularization). בכך גם מופחת הדלף דרך דפנות כלי הדם החולים.

מספר תכשירים כאלה משמשים לטיפול במחלות שונות של הרשתית, המאופיינות ביצירת כלי דם חדשים ובראשן מחלת הנמ"ג. התכשירים הנמצאים בשימוש ניתנים כולם בהזרקה תוך עינית. בסקירה זו נעמוד על סוגי התכשירים הקיימים ועל משטרי ההזרקה השונים המקובלים.

==תרופות לשימוש ב-Exudative AMD==
תרופות המאושרות לשימוש במחלה ומיוצרות למטרה זו הן [[Lucentis]] ו-[[Eylea]] וכן נמצאת בשימוש [[Avastin]] שבה מטפלים במתכונת של off label.

===לוסנטיס - Lucentis===
Lucentis{{כ}} ([[Ranibizumab]]) קיבלה את אישור ה-FDA{{כ}} (Food and Drug Administration) לשימוש בטיפול במחלה בשנת 2005. זוהי נגזרת של ה[[נוגדן]] Avastin המעכב חלקים נרחבים של ה-VEGF. פעולתה היא עיכוב ברמת הקולטנים (רצפטורים) על דופן תאי האנדותל. קולטנים אלה, בהיצמד אליהם VEGF, אחראים ליצירת כלי הדם החדשים מדופן כלי הדם. ה-Lucentis נקשר אל מולקולות ה-VEGF ומונע מהן את ההתקשרות לקולטנים.

התכשיר הוא נוגדן מונוקלונאלי ממוצא עכברי. הנוגדן עובר עיבוד מסוים ההופך אותו ל"אנושי" יותר כדי שגוף האדם ידע לקבלו. בשלב זה מתקבל, למעשה, הנוגדן של אווסטין (Avastin).

לייצור Lucentis דרוש שלב נוסף, הנקרא Affinity maturation. בשלב זה עובר הנוגדן מוטציות סלקטיביות הגורמות לשינויים נקודתיים בשרשרת החלבון, ההופכות את רכיב ה-Fab לבעל אפיניות גבוהה יותר מאשר זו של Avastin. השינוי מתבטא בשש חומצות אמינו: חמש חומצות אמינו בשרשרת הכבדה ועוד חומצה אמינית אחת בשרשרת הקלה.

המחקרים הראשונים שבוצעו בטיפול בתרופה זו (Marina, Anchor) הביאו לתוצאות יוצאות דופן בעולם המחקר: ב-94 אחוזים מהחולים שטופלו בתרופה לא הייתה ירידה חדה בראייה (לעומת 60 אחוזים מאלה שקיבלו טיפול שונה). 75 אחוזים מהמטופלים ב-Lucentis הצליחו לשמור על הראייה או אף לשפר אותה, לעומת 38 אחוזים בלבד בקרב המטופלים ב-PDT. שיפור משמעותי בראייה הושג בכ-35 אחוזים מהמקרים. זו הייתה הפעם הראשונה בתולדות רפואת העיניים שחולים עם AMD תפליטי "ניצלו" מעיוורון ואף שיפרו את ראייתם בעקבות טיפול תרופתי. תוצאות אלו היו מדהימות ואכן, ה-Lucentis הוכרה כאחת מעשר פריצות הדרך במדע לשנת 2006 כפי שהוצג בעיתון החשוב Science וכונתה ה"[[פניצילין]]" של רפואת העיניים.

התרופה מאושרת לשימוש בארצות הברית ובאיחוד הארופאי ומשמשת לטיפול גם ב[[מחלות רשתית]] אחרות בהן יש נאו-וסקולריזציה או דלף מכלי דם ו[[אנגיואדמה|בצקת]] (AMD{{כ}}, BRVO{{כ}}, CRVO{{כ}}, DME{{כ}}, ROP) ואחרות.

<nowiki>*</nowiki>BRVO{{כ}} - [[Branch Retinal Vein Occlusions]]

CRVO{{כ}} - [[Central Retinal Vein Occlusions]]

DME{{כ}} - [[Diabetic Macular Edema]]

ROP{{כ}} - [[Retinopathy Of Prematurity]]

===אווסטין - Avastin===
Avastin הוא הנוגדן השלם שממנו נגזרת ה-Lucentis והוא מיוצר לטיפול אונקולוגי בעיקר ב[[סרטן המעי הגס]], [[סרטן השד - Breast cancer|סרטן השד]] ו[[סרטן השחלה - Ovarian cancer|השחלות]]. ה-Avastin משמש גם להזרקות תוך עיניות, בדומה ל-Lucentis, כנוגד VEGF בהזרקה תוך עינית לטיפול במחלות הרשתית השונות.

הדיווחים המצטברים מראים על שביעות רצון של המטפלים והמטופלים מהטיפול ועל יעילות דומה לזו של ה-Lucentis.

הטיפול לא אושר לשימוש רשמי למחלות העיניים. עם זאת, עקב מחירו הזול יחסית וזמינותו הקלה, הוא נמצא בשימוש נרחב בישראל ומחוץ לה במסגרת של אישורים מיוחדים של טיפול מחוץ להתוויה (off label).

===אייליה - Eylea - {{כ}}VEGF trap{{כ}} - Aflibercept===
תרופה זו קיבלה את אישור ה-FDA לטיפול ב-AMD תפליטי. התרופה פועלת כמו ה-Lucentis, לעיכוב ה-VEGF, אך במנגנון אחר - מנגנון של "מלכודת" ל-VEGF. היא אינה נוגדן למולקולת ה-VEGF (כמו ה-Lucentis וה-Avastin) אלא חלבון המכיל אזורים של קולטנים ל-VEGF (VEGFR-1{{כ}}, VEGFR-2) ובכך מחקה את הרצפטור התאי שעל גבי תא האנדותל. היא נקשרת למולקולות ה-VEGF לפני הקולטנים התאיים ובאפיניות (זיקה) גבוהה יותר מהן ובכך מונעת את התקשרות ה-VEGF לתא ואת יצירת התהליך האנגיוגני.

תוצאות המחקרים האחרונים (VIEW 1 and VIEW 2) הראו תוצאות זהות לשלוש זרועות הטיפול: הזרקת Eylea כל חודש, הזרקת Lucentis כל חודש והזרקת Eylea כל חודשיים לאחר מנת העמסה של שלוש הזרקות כל חודש.

==משטרי הטיפול השונים==
[[קובץ:Ranibizumab vision.jpg|מרכז|500px]]

בטיפול ב-Lucentis מושגת התוצאה הטובה ביותר בטיפול רציף אחת לחודש.

במשטר טיפול זה מתקבל השיפור הטוב ביותר בראייה לאורך זמן.

[[קובץ:PIER.jpg|מרכז|500px]]

בטיפול אחת לשלושה חודשים, לאחר מנת העמסה של שלוש הזרקות, לא נשמרה ההטבה ו[[חדות ראייה|חדות הראייה]] ירדה לרמה של זו בתחילת הטיפול. משטר טיפול זה הצליח לשמר את חדות הראיה ההתחלתית אך לא לשפרה.

[[קובץ:SAILOR.jpg|מרכז|500px]]

ממצאים דומים במחקרים שונים – טיפול אחת לשלושה חודשים משיג תוצאה פחות טובה.

[[קובץ:EXCITE.jpg|מרכז|500px]]

גם בטיפול אחת לשלושה חודשים עם ביקורת אחת לחודש מושגת תוצאה ראייתית פחות טובה מאשר בטיפול מדי חודש.

[[קובץ:pronto.jpg|מרכז|500px]]

תוצאות טובות יותר ודומות לתוצאות בטיפול כל חודש, הושגו על ידי ביקור אחת לחודש וטיפול לפי הצורך (בהתאם לקריטריונים של חדות ראייה ו-[[OCT]]{{כ}}, Optical Coherence Tomography, שנקבעו מראש).

==תוצאות הטיפול בתרופות השונות==
'''CATT STUDY''' בדק את ההבדל בטיפול ב-Avastin וב-Lucentis וכן במשטרי הטיפול השונים.

נבדקו ארבע קבוצות: Lucentis לפי הצורך או כל חודש, ו-Avastin לפי הצורך וכל חודש.

כעבור שנה, התוצאה הטובה ביותר הייתה בטיפול ב-Lucentis כל חודש, עם שיפור ממוצע של 8.5 אותיות. לאחר הטיפול ב-Avastin כל חודש היה שיפור של 8 אותיות, מעט פחות בטיפול ב-Lucentis לפי הצורך – שיפור ממוצע של 6.8 אותיות, ולבסוף הטיפול ב-Avastin לפי הצורך – שיפור של 5.9 אותיות. הבדלים אלה לא נמצאו משמעותיים סטטיסטית.

[[קובץ:Macular efficacy.jpg|מרכז|500px]]

'''IVAN STUDY''' בדק הבדלים דומים – בין Avastin ל-Lucentis במשטרי טיפול שונים. במחקר שנערך באנגליה ובחן 610 חולים, נמצאו תוצאות דומות לאלו של ה–CATT. התוצאה הטובה ביותר הייתה בטיפול ב-Lucentis מדי חודש, 2 אותיות בממוצע טוב יותר מאשר טיפול רציף ב-Avastin, ללא הבדל משמעותי סטטיסטית. הטיפול הרציף בשתי התרופות נתן תוצאה ראייתית טובה יותר מאשר טיפול לא רציף, לפי הצורך. גם כאן ללא הבדל משמעותי סטטיסטית.

סיכום שני המחקרים האלה מופיע בגרף הבא, המראה את העליונות הנזכרת מעלה ואת "דרגת" משמעותה הסטטיסטית.

תופעות לוואי – בשני המחקרים הללו לא נמצא הבדל באירועי התמותה. הייתה שכיחות גבוהה יותר של תופעות לוואי חמורות באלה שקיבלו Avastin, אך בשתי הקבוצות השכיחות הייתה נמוכה.

[[קובץ:Macular7.jpg|מרכז|500px]]
*תוצאות הטיפול ב-Eylea דומות בין ה-Lucentis מדי חודש (Rq4) לאלו של ה-Eylea כל חודשיים אחרי מנת העמסה 3 חודשים (8q2) [[קובץ:Macular8.jpg|מרכז|500px]]
*מספר ההזרקות, שהיה אמור להיות קטן יותר, משתווה בשנה השנייה. במחקר נמצא שבשנה השנייה הוזרקו בממוצע 4.2 הזרקות Eylea לעומת 4.7 הזרקות Lucentis. קשה להשוות את מספר ההזרקות בשנה הראשונה כיוון שהוא נקבע מראש לפי הפרוטוקול הטיפולי (Lucentis כל חודש לעומת Eylea כל חודשיים)

==משטרי הטיפול הקיימים - המלצות==
כמעט לכל מרכז ולכל מומחה רשתית יש את העדפותיו ואת צורת הטיפול המקובלת עליו. לעיתים קרובות משטרי הטיפול משתנים לא רק בין הרופאים השונים אלא גם מחולה לחולה אצל אותו רופא.

אף על פי שברור לנו מכל המחקרים שהתוצאה הראייתית הטובה ביותר היא בטיפול חודשי, רציף, למשך זמן ארוך, בדרך כלל זה אינו המשטר הננקט.

קשיים לוגיסטיים, קשיים כלכליים לחולה ולמערכת הבריאות, הפרעה קשה באיכות החיים של החולה ומשפחתו וכן סכנת הסיבוכים המקומיים והסיסטמיים מביאים לניסיון למצוא משטרי טיפול מעט פחות אינטנסיביים.

המשטרים המקובלים לטיפול PRN, לפי הצורך:
*שלוש הזרקות ראשונות מדי חודש, אחר כך ביקורת כל חודש עם OCT והזרקה רק אם עדיין קיימת פעילות או אם יש החמרה. אם שקט ויבש, לא מזריקים וממשיכים לבדוק מדי חודש
*שלוש הזרקות ראשונות מדי חודש, אחר כך ביקורת עם OCT וסדרה נוספת של שלוש הזרקות כל חודש אם עדיין קיימת פעילות או אם יש החמרה. הערכה חוזרת נעשית לאחר כל סדרה של שלוש הזרקות. אם שקט ויבש, לא מזריקים וממשיכים לבדוק מדי חודש
*יש המרווחים ביקורים והזרקות אלה לכל שישה שבועות (בעיקר ב-Avastin)
*Treat and Extend: לאחר ההזרקות הראשונות, בפעם הראשונה ש"יבש" מזריקים שוב ומאריכים את מועד הביקורת. בכל ביקורת מזריקים ומגדילים את מרווח הזמן עד לפעם הבאה. לא מרווחים מעל שלושה-ארבעה חודשים
*Wait and Extend: לאחר ההזרקות הראשונות, בפעם הראשונה ש"יבש" לא מזריקים שוב ומאריכים את מועד הביקורת. בכל ביקורת ללא פעילות לא מזריקים ומגדילים את מרווח הזמן עד לפעם הבאה. לא מרווחים מעל שלושה-ארבעה חודשים
*יש המאמצים כל אחת מהשיטות הנזכרות מעלה ללא "מנת העמסה" והשיקולים להזרקה חוזרת מתבצעים כבר מההזרקה השנייה

==סיכום==
# ברשותנו שלושה סוגים של זריקות (Lucentis{{כ}}, Avastin{{כ}}, Eylea), שההבדלים בתוצאות הראייתיות ביניהם הם מזעריים
# קיימות תרופות נוספות בשלבי מחקר שונים ([[Sirna]]{{כ}}, [[anti PDGF]] ואחרות)
# מקובלים מספר משטרי טיפול. פרט לטיפול רציף ואחיד למשך 24 חודשים – לשאר המשטרים, בחלקם, תוצאות דומות ונחותות מעט מאלו של הטיפול הרציף. חסרים מחקרים להשוואה מבוקרת בין משטרי הטיפול השונים, אין תמימות דעים ואין אחידות בכמות ההזרקות, במרווחי הביקורים ובקריטריונים להזרקה חוזרת
# יש דיווחים על שיפור בתוצאות בעת מעבר מתרופה אחת לאחרת לאחר שיש הפחתה או ירידה ביעילות התרופה הראשונה
# ייתכן שבעתיד יהיו מקובלים גם שילובי תרופות וכן תרופות לשחרור איטי שיקטינו משמעותית את מספר ההזרקות

==ביבליוגרפיה==
<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
# [[t:Ranibizumab|Ranibizumab]] for neovascular AMD MARINA study group. N. Engl. J. Med. 2006 Oct. 5,355(14):1419-31
# [[t:Ranibizumab|Ranibizumab]] versus vertoprofin for neovascular AMD ANCHOR study group N Engl J Med 2006 Oct. 5,355(14):1432-44
# [[t:Ranibizumab|Ranibizumab]] and [[t:Bevacizumab|Bevacizumab]] for Neovascular Age-Related Macular Degeneration The CATT Research Group* N Engl J Med 2011;364:1897-908
# Understanding the role of angiogenesis and antiangiogenic agents in age-related macular degeneration. Bressler SB Ophthalmology. 2009; 116, 10, Supplement: S1-S7
# VEGF-Trap: A VEGF blocker with potent antitumor effects Holash J, Davis S, Papadopoulos N, et al.. Proc Natl Acad Sci USA. 2002; 99:11393-8
# Holz FG, Amoaku W, Donate J, et al. Safety and efficacy of a flexible dosing regimen of [[t:Ranibizumab|Ranibizumab]] in neovascular age-related macular degeneration: the SUSTAIN study. Ophthalmology. 2011;118:663-671British Journal of Ophthalmologybjo.bmj.com
# [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23084240 Intravitreal aflibercept (VEGF trap-eye) in wet age-related macular degeneration.]
# Heier JS, Brown DM, Chong V, Korobelnik JF, Kaiser PK, Nguyen QD, Kirchhof B, Ho A, Ogura Y, Yancopoulos GD, Stahl N, Vitti R, Berliner AJ, Soo Y, Anderesi M, Groetzbach G, Sommerauer B, Sandbrink R, Simader C, Schmidt-Erfurth U; VIEW 1 and VIEW 2 Study Groups
# Ophthalmology. 2012 Dec;119(12):2537-48. doi: 10.1016/j.ophtha.2012.09.006. Epub 2012 Oct 17. Erratum in: Ophthalmology. 2013 Jan;120(1):209-10
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==
* [http://medic-digital.doctorsonly.co.il/eye/#page-3 הגישות לטיפול ב-Exudative AMD – מה, כמה ומתי?], {{כ}} Medic Digital אוקטובר 2013, מגזין רפואי בתחום העיניים

[[קטגוריה:עיניים]]

מיאלומה נפוצה - Multiple myeloma

2024-12-17T09:28:07Z

לי אמזלג: כמוני

{{מחלה
|תמונה=Multiple Myeloma.jpg
|כיתוב תמונה=תאי מיאלומה מייצרים חלבונים חד שבטיים מסוגים שונים, לרוב אימונוגלובולינים (נוגדנים) ושרשראות קלות חופשיות. (תיאור תלת-מימדי)
|שם עברי= מיאלומה נפוצה
|שם לועזי= Multiple myeloma
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=[[משתמש:מרב לייבה|פרופסור מרב לייבה]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|מיאלומה נפוצה}}
[https://www.camoni.co.il/%D7%9E%D7%94%D7%99-%D7%9E%D7%99%D7%90%D7%9C%D7%95%D7%9E%D7%94-%D7%A0%D7%A4%D7%95%D7%A6%D7%94- מהי מיאלומה נפוצה?]

'''מיאלומה נפוצה''' היא מחלה אשר מקורה בתאי דם לבנים מסוג B בשלים אשר התמיינו לתאי פלזמה.
המחלה מתאפיינת בשגשוג שבטי של תאי פלזמה במח העצם אשר מפרישים נוגדן חד שבטי (Monoclonal) הנמצא בדם ובשתן. המחלה פוגעת במח העצם, בעצמות, בכליות ובמערכת החיסון.

==אפידמיולוגיה==
מיאלומה נפוצה היא הממאירות השנייה בשכיחותה מבין הממאירויות ההמטולוגיות (Hematologic){{כ}} (10 אחוזים מסך המחלות מסוג זה). בארצות המערביות היארעות המחלה היא 4–5 מקרים חדשים בשנה ל-100,000 אנשים. קיימת עליה בשכיחות מיאלומה נפוצה, כנראה בשל הגילוי המוקדם ועליית גיל האוכלוסייה. קיימת עליה חדה בשכיחות המחלה מעל גיל 50 ורוב החולים הם מעל גיל 70 (הגיל הממוצע בעת האבחנה הוא 62 שנים). המחלה מעט שכיחה יותר בגברים לעומת נשים.

==אטיולוגיה==
האטיולוגיה של המחלה אינה ידועה, הסברה הרווחת היא כי מיאלומה נפוצה מתפתחת ברוב המקרים ממצב טרום ממאיר ([[MGUS]], {{כ}} Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significant) אשר מתפתח למצב של מיאלומה רדומה (Smoldering Multiple Myeloma ,SMM) ולבסוף למיאלומה תסמינית (תמונה 1). שינויים גנטיים רב שלביים ושינויים בסביבה המקומית של תאי הפלזמה גורמים לתאי הפלזמה הטרום ממאירים לעבור ממצב טרום ממאיר למצב ממאיר.

[[קובץ:Myeloma1.png|ממוזער|מרכז|600px|'''תמונה 1: ידוע כי רוב המיאלומות מתפתחות ממצב שפיר הנקרא MGUS. שינויים כרומוזומליים (Chromosomal) ראשונים דומים מופיעים בתאי פלזמה מחולים עם MGUS ומחולי מיאלומה. (בעיקר מערבים את כרומוזומים 14, ו-13). שינויים כרומוזומליים שניוניים ושינויים מולקולריים שכיחים במיאלומה ונדירים ב MGUS (שינויים המערבים RAS, MYC, FGFR3, P53).''']]

בין הסיבות המוצעות כמעלות את הסיכון להופעת המחלה הן:
*חשיפה ל[[קרינה]] מייננת (שכיחות גבוהה יותר בניצולי Hiroshima ו-Nagasaki)
*חשיפה לחומרי הדברה
*חשיפה ל-Benzen ומתכות בתעשייה

המחלה אינה גנטית אך ישנה שכיחות יתר במשפחות. (לקרוב משפחה מדרגה ראשונה יש סיכון יתר לפתח MM\MGUS או מחלה המטולוגית אחרת).

==קליניקה==
המחלה מתבטאת לעיתים קרובות על ידי כאבי עצמות (80 אחוזים מהחולים), [[Anemia]]{{כ}} (70 אחוזים מהחולים), [[אי ספיקת כליות]] (40-20 אחוזים מהחולים), [[רמת סידן בדם ובלוטת יותרת התריס|עליה ברמות הסידן בדם]] (Hypercalcemia) (לא שכיח) וזיהומים חוזרים.

ישנם חולים א-תסמיניים אשר מתגלים באקראי בבדיקות הדם. בחולים אלו לרוב מדובר במחלה רדומה או במצב הטרום ממאיר (MGUS, SMM){{כ}}.
MGUS הוא מצב טרום ממאיר אשר אינו מוגדר כמחלה ולרוב אינו מתפתח למצב ממאיר. קיים סיכון של אחוז אחד לשנה למעבר ממצב זה למיאלומה נפוצה פעילה. עיקר המעבר למיאלומה הוא בשלוש עד חמש שנים הראשונות מהאבחנה.

;בדיקות שיש לבצע בחשד למיאלומה נפוצה:
*'''בדיקות דם ושתן:'''
:[[ספירת דם]], [[בדיקות ביוכימיות|כימיה מלאה]] כולל [[LDH]]{{כ}} (Lactate Dehydrognase), סך החלבון בדם ([[Total protein]]){{כ}}, [[Albumin]]{{כ}}, [[Globulin]], [[תפקודי כליות]],{{כ}} [[אלקטרופורזה של חלבוני דם - Plasma protein electrophoresis|אלקטרופורזה של חלבוני דם]] (Plasma protein electrophoresis){{כ}}, [[Immune fixation]], [[רמות נוגדנים בדם]], [[שרשראות קלות חופשיות בדם]], [[איסוף שתן]] של 24 שעות לחלבון ול-Bence Jones ו-[[בתא-2-מיקרוגלובולין - Beta-2-microglobulin{{כ}}|Beta 2 Microglobulin]]
*'''הדמיות:'''
:כל מטופל עם חשד לMGUS\מיאלומה –צריך לעבור הדמית שלד: בדרך כלל CT כל גופי סקירת שלד או [[PET-CT]]. כאשר קיימים כאבים ממוקמים לאזור מסוים ו\או חשד לפלסמהציטומה יש להשלים [[דימות תהודה מגנטית|תהודה מגנטית]] (Magnetic Resonance Image ,MRI) מכוון לאותו אזור או PET-CT
*'''בדיקות נוספות:'''
:*[[ביופסיית מח עצם]] + משטח צביעות אימונוהסטוכמיות
:*שאיבת מחט עדינה ובדיקת כרומוזומים עם [[FISH]]{{כ}} (Fluorescence In Situ Hybridization)
:*FLOW CYTOMETRI ממח העצם לצורך בדיקת MRD

'''שלבי המחלה (International Staging System, ISS):'''
#שלב I{{כ}}- Beta 2 Microglobulin מתחת ל-3.5{{כ}}, Albumin מעל, [[LDH]] תקין, ללא הפרעות ציטוגנטיות בסיכון גבוה
#שלב II{{כ}}- Beta 2 Microglobulin מעל 3.5 או Albumin מתחת 3.5
#שלב III{{כ}}- Beta 2 Microglobulin מעל 5.5 או LDH מוגבר + הפרעה ציטוגנטית בסיכון גבוה (t(4;14), t(14;16),t(14;20), TP53/del17p, Amp 1q)

קיימים שינויים גנטיים תאיים (Cytogenetics) המשפיעים על התנהגות המחלה והתגובה לטיפול.
הפרעות כגון: התקת (t(11;14{{כ}} (Translocation), וכן היפרפלואידיות (Hyperploidy) קשורות עם סיכון נמוך יותר. בעוד שהפרעות כגון: התקות כרומאזומליות של (4;14), (14;16), (14;20){{כ}} ,הפרעה בחלבון מדכא הגידולים p53 והשמטה של כרומוזום 17 (Deletion) קשורות עם סיכון גבוה יותר.

==אבחנה==
האבחנה של מיאלומה נעשית על ידי שילוב של בדיקות דם, צילומי ו/או הדמיות שלד וביופסיית מח העצם.

'''בכדי לאבחן מיאלומה דרושים שלושה תנאים:'''
#ביופסיית מח עצם אשר בה הודגם ריבוי תאי פלזמה חד שבטיים, מעל 10 אחוזים או מעל פלסמהציטומה אחת
#חלבון חד שבטי בדם או בשתן (מעל 500 מ"ג חלבון בנס ג'ונס)\או הפרעה ביחס ובמספר המוחלט של השרשרות הקלות החופשיות בדם
#קיימת פגיעה באחד מאברי המטרה המתבטאת כ-SLIM -CRAB: HyperCalcemia, Renal failure, Anemia, lytic Bone lesions, Clonal Plasma Cells≥60%, FLC ratio≥100, more than one lytic bone lesion on MRI

חולים אשר עונים לסעיפים 2+1, אך ללא אחד מהמאפיינים בסעיף 3 : SLIM –CRAB '''אינם מוגדרים כמיאלומה פעילה אלא כמיאלומה זוחלת ואינם זקוקים, על פי ההגדרות הנהוגות, לתחילת טיפול מיידי.''' מטופלים כנזכר למעלה עם מיאלומה זוחלת SMOLDERING MYELOMA זקוקים למעקב צמוד. במקרים מסוימים בהם מדובר במיאלומה זוחלת בסיכון גבוה נשקול להתחיל טיפול או להציע למטופל להיכנס למחקר קליני. קיימים מחקרים אשר בודקים האם טיפול מוקדם במצב של מיאלומה רדומה עם סימני סיכון גבוהים ובעידן התרופות החדשות הוא יעיל ומוצדק. אין תשובה לשאלה זו, לכן ההנחיות הבינלאומיות נשארו כפי שהיו בעבר.

==טיפול==
הטיפול מיועד רק לחולים אשר עונים להגדרה של מיאלומה נפוצה פעילה (SLIM- CRAB).

משנת 2004 לערך, הטיפול במיאלומה עבר שינוי מהותי, עם הופעת תרופות חדשות אשר שיפרו באופן ניכר את ההישרדות ללא מחלה ואת סך הישרדות חולי המיאלומה בהשוואה לטיפולים שניתנו לפני עידן התרופות החדשות. ההתקדמות שהושגה נזקפת בעיקר לפיתוח של התרופות חדשות, נוגדנים חד שבטיים, וגם נוגדנים דו ראשיים וטיפול תוך שימוש בטכנולוגיה CART.

===Proteasome inhibitors===
====Bortezomib====
טיפול קו ראשון כולל בדרך כלל [[Bortezomib]]{{כ}} (Velcade), שהוא טיפול מכוון אשר מעכב את ה-Proteasome (החלקיק התאי האחראי על פירוק החלבונים הלא תקינים בתא). Velcade ניתן בזריקה תת-עורית. הטיפול ניתן פעם-פעמיים בשבוע (במקרים בהם נדרשת תגובה מהירה). מחזור טיפולי מכיל ארבע מנות Velcade. תופעות לוואי עיקריות של Velcade הן [[חולשה]], [[נוירופתיה]] (פגיעה בקצות העצב המתבטאת כנימול או דקירות, בכפות ידיים ורגליים), צבירת נוזלים ו-[[Thrombocytopenia]] (ירידה בטסיות הדם). התרופה דורשת טיפול מניעתי ב-[[acyclovir]].

====Carfilzomib====
[[Carfilzomib]] {{כ}}(Kyprolis) - שייכת למשפחת מעכבי ה-Proteasome, היא מעכב בלתי הפיך של ה-Proteasome ובעל יעילות גבוהה מה-Bortezomib ופועלת גם בחולים שלא הגיבו בעבר או התקדמו תוך כדי הטיפול ב-Bortezomib.

====Ixazomib====
[[Ixazomib]] {{כ}}(Ninlaro) - מעכב פרוטאוזום פומי. ניתן פעם בשבוע. יעילות ופעילות דומה לזו של ה-Bortezomib.

===Immunomodulators===
====Lenalidomide====
[[Lenalidomide]] {{כ}}(Revlimid) היא תרופה ביולוגית השייכת גם היא למשפחת מווסתי התגובה החיסונית, עובדת דרך חלבון הצרבלון, ניתנת פומית ובעלת שיעור נמוך יותר של תופעות לוואי לעומת ה-[[Thalidomide]]. התרופה אינה גורמת ל[[נוירופתיה]], אך עלולה לגרום לירידה משמעותית ב[[ספירת דם|ספירות הדם]] (Panctopenia) ובשל כך ל[[דיכוי חיסוני]]. התרופה מעלה סיכון ל[[קרישיות יתר]] ולכן יש לתת טיפול מניעתי על-ידי [[אספירין]]. במטופלים בסיכון גבוה ל [[DVT]] יש לתת [[קלקסן]]\ [[NOACs]] מניעתי בעיקר בחודשי הטיפול הראשוניים. בנוסף יש להתאים מינון התרופה במטופלים עם הפרעה ב[[תפקודי כליות]].

====Pomalidomide====
[[Pomalidomide]] {{כ}}(Imnovid) היא דור חדש של מווסתי התגובה החיסונית, הראתה יעילות גם בחולים אשר עמידים ללנלידומיד. ניתן לשלב עם Bortezomib, פרוטוקול PVD (הפרוטוקול נמצא בסל בקו שני) או עם תרופות אחרות. במטופלים בסיכון גבוה ל DVT יש לתת קלקסן\ NOACs מניעתי בעיקר בחודשי הטיפול הראשוניים.

====Selinexor====
[[Selinexor]] {{כ}}(Xpovio) אושרה בדצמבר 2020 על ידי FDA למיאלומה נפוצה עמידה לטיפולים או חוזרת.

שייכת למשפחת חומרים המהווים מעכבים סלקטיביים של ייצוא חלבונים מגרעין התא (משפחת SINE, קיצור של Selective Inhibitor of Nuclear Export). סלינקסור פועלת לחסימה של חלבון בשם XPO1, הקרוי גם CRM1 = 'אקספורטין 1' (Exportin 1).

מדובר בתרופה פומית הניתנת פעם בשבוע במינון 40–80 מ"ג בדרך כלל עד להתקדמות המחלה או התפתחות רעילות לתרופה. התרופה ניתנת בשילוב עם ולקייד \ אמנוביד וכן בשילוב עם סטרואידים.

תופעות הלוואי העיקריות: [[בחילות]], [[עייפות]], [[ירידה בתיאבון]], [[שלשולים]], נוירופתיה פריפרית, זיהומים בדרכי הנשימה העליונות, [[ירידה במשקל]], [[הקאות]], [[קטרקט]], רמות נמוכות של טסיות דם ([[טרומבוציטופניה]]), רמות נמוכות של של תאי דם לבנים ([[לימפופניה]]), [[אנמיה]] (רמות נמוכות של ברזל), רמות נמוכות של זרחן ([[היפופוספטמיה]]), [[תת נתרן בדם]] וירידה במספר הנויטרופילים בדם ([[נויטרופניה]]).

===Monoclonal antibodies===
נוגדנים חד שבטיים מתחברים לחלבון על פני התא הממאיר ומשפעלים את מערכת החיסון כנגד התא הממאיר.

====Daratumumab====
[[Daratumumab]]{{כ}} (Darzalex) הוא נוגדן חד שבטי כנגד CD38- הנמצא על פני תאי המיאלומה. ניתן בזריקה תת-עורית פעם בשבוע למשך חודשיים (8 מנות) לאחר מכן פעם בשבועיים למשך 4 חודשים (8 מנות) ולאחר מכן אחת לחודש. התרופה ניתנת במשלבים שונים בשילוב עם [[Bortezomib]] ו\או [[Thalidomide]]\ [[Lenalidomide]]\ [[Pomalidomide]]\ [[Carfilzomib]] והראתה תוצאות מצוינות. ניתנת כבר בקו טיפול ראשון. דורשת טיפול מניעתי על ידי [[acyclovir]] .

====Belantamab Mafodotin====
[[Belantamab Mafodotin]] הוא נוגדן חד שבטי שמתחבר לקולטן הקרוי BCMA (קיצור של B Cell Maturation Antigen) המצוי על גבי תאי המיאלומה, ונושא רעלן (מפודוטין) שחודר באמצעות חיבור זה לתאי המיאלומה וגורם להשמדתם. התרופה ניתנת בעירוי לווריד הנמשך כחצי שעה במסגרת אשפוז יום. העירוי ניתן אחת לשלושה שבועות\חודש. אושר באוגוסט 2020 על ידי FDA כקו טיפול מתקדם לחולים עם מחלה חוזרת או עמידה, לאחר מיצוי ארבע תרופות קודמות.

====Isatuximab====
[[Isatuximab]] {{כ}}(Sarclisa) הוא נוגדן חד שבטי כנגד CD38 בדומה ל[[Daratumumab]], בשלבי מחקר מתקדמים.

====Bispecific Antibodies BITs====
[[Bispecific Antibodies BITs]] הוא נוגדן דו ראשי - חיבור של שני נוגדנים המחוברים ביניהם ומכוונים "לתפוס" שני אתרים :
#אתר על פני התא הממאיר (המיאלומה)
#אתר של מערכת החיסון המפעיל אותה, כך שמערכת החיסון תוכל לפעול כנגד תאי המיאלומה

====Teclistamab====
[[Tecvayli]] היא נוגדן דו ראשי המכוון כנגד BCMA (B Cell Maturation Antigen) – הנמצא על פני תא המיאלומה (חלבון שיש לו תפקיד בהישרדות של תאי המיאלומה) ובו זמנית מתחבר גם לחלבון CD3 בתאי T של המערכת החיסונית. בפעילות משולבת זו – הנוגדן מפעיל את מערכת החיסון כנגד תאי המיאלומה בדומה ל CART. התרופה הוכחה כיעילה בטיפול במיאלומה נפוצה עמידה לטיפולים הקיימים. ניתנת בזריקה עורית עד להתקדמות המחלה. בדרך כלל טיפול ראשון ניתן באשפוז ולאחר מס ימים באם אין תופעות לוואי ניתן להשתחרר ולקבל את המשך הטיפול באופן אמבולטורי.

אושרה באוקטובר 2022 על ידי FDA לטיפול במיאלומה נפוצה עמידה לטיפולים \או חוזרת בקו רביעי.

הטיפול כרוך בזיהומים, ולעיתים נדירות בתופעת סערת ציטוקינים בדומה ל CART אך פחות סוערת.

====Talcetamab====
[[Talquetamab]] הוא נוגדן דו ראשי כנגד GPRC5 הנמצא על פני תאי המילומה + ובדומה לTeclistamab מתחבר גם לתאי ה T של מערכת החיסון (CD 3). כך מפעיל את תאי מערכת החיסון כנגד תאי המיאלומה. נמצא בשלבי מחקר מתקדמים (פאזה 2–3 של מחקר) עם תוצאות מבטיחות.

====Elranatamab====
[[Elranatamab]] הוא נוגדן דו ראשי כנגד BCMA הנמצא על פני תא המיאלומה וכן מתחבר גם לחלבון CD3 בתאי T של המערכת החיסונית. בפעילות משולבת זו – הנוגדן מפעיל את מערכת החיסון כנגד תאי המיאלומה בדומה ל CART. נמצא בשלבי מחקר מתקדמים עם תוצאות מבטיחות.

====CAR-T====
תאי T של המערכת החיסונית של המטופל מוצאים מגופו של המטופל (איסוף תאים) ועוברים מחוץ לגופו של המטופל, בשיטות של הנדסה גנטית, תהליך שבו מוחדר חלבון בעל יכולת לזהות ולהיקשר לתאי המיאלומה. התאים מוחזרים לגוף על ידי עירוי לווריד ולאחר שמזהים את תאי המיאלומה מפעילים את מערכת החיסון כנגדם.

הטיפול הראשון מסוג זה שאושר על ידי ה-FDA הוא idecabtagene vicleucel.

הטיפול ניתן באשפוז (2–4 שבועות), כרוך במתן טיפול כימורתפי\ציטוטוקסי לפני עירוי התאים וכן וכרוך בדיכוי חיסוני, סערת ציטוקינים, רעילות למערכת העצבים, זיהומים, ציטופניה, עייפות, וכאבי שרירים.

===פרוטוקול טיפולי===
באופן קלאסי מקובל לתת טיפול השריה (אינדוקציה) של כ-4–6 מחזורי טיפול באחד מן המשלבים הנ"ל : DARA- VTD, DARA- VD, DARA- RD, DARA- VRD
בחולים מתחת לגיל 65–70, אשר אינם סובלים ממחלות רקע קשות, החולים היו מועמדים לאיסוף תאי אב והשתלת מח עצם עצמית. כ 60 יום לאחר ההשתלה מקובל לחזור על טיפול האינדוקציה לכ-2 (קונסולידציה) ולאחר מכן טיפול אחזקה ( LENALIDOMIDE\VELCADE\DARA).

חולים מבוגרים או חולים הסובלים ממחלות רקע קשות ממשיכים טיפול אינדוקציה למשך כ-10–12 חודשים ואז עוברים לשלב האחזקה (LENALIDOMIDE\VELCADE\DARA).

הצורך בהשתלת מח עצם עצמית שנוי במחלוקת ומטופלים שאינם בסיכון גבוה ואשר מגיבים היטב לטיפול האינדוקציה יכולים לבחור לדחות את ההשתלה למועד מאוחר יותר במידת הצורך ולהמשיך באינדוקציה למשך 10–12 חודשים ואז לעבור לטיפול אחזקה.

מספר מחקרים הראו יתרון במתן טיפול אחזקה לאחר המיצוק, על ידי [[Lenalidomide]] בכדורים או לחלופין באמצעות Velcade, מנה אחת לשבועיים, עד להתקדמות המחלה. ישנם מחקרים הבודקים טיפול אחזקה על ידי [[Daratumumab]] +\- Lenalidomide.

חולים אשר חווים הישנות של המחלה בדרך כלל מטופלים באמצעות משלבי טיפול שונים בהתאם לטיפולים קודמים שקיבלו כגון: PVD ( פומלידומיד-וולקיד –דקסה), KPD (קרפילזומיב-פומלידומיד –דקסה), KRD. הטיפול בחולים בהישנות שלישית ורביעית כולל נוגדנים חד שבטיים כגון Belantamab או נוגדנים דו ראשיים ([[Ticlestamab]], [[Elranatamab]]) או טיפול ב CART.

מתחילת שנות האלפיים חל שיפור ניכר באיכות החיים ובתוחלת החיים של חולי מיאלומה נפוצה. עקב הפיתוח המואץ של התרופות החדשות צפויה תוחלת החיים להמשיך ולעלות. מיאלומה נפוצה היא מחלה כרונית. יש הסבורים כי שילובן של התרופות החדשות והטכנולוגיות החדשות הנמצאות במחקר מתקדם עשוי לא רק להאט את קצב התקדמות המחלה אלא גם הביא לריפויה.

==ביבליוגרפיה==
<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
# Palumbo, A. and K. Anderson, Multiple myeloma. N Engl J Med. 364(11): p. 1046-60.
# Vij R, W.M., Orlowski R et al., Initial results of PX-171-004, an open label, single arm, phase II study of carfilzomib(CFZ) in patient with rtelpased myeloma(MM). Blood, 2008. 112, (Abstr 865).
# Jagannath S, Vij R, Stewart AK, et al. Initial results of PX-171-003, an open-label, single arm, phase II study of carfilzomib(CFZ)in patients with relapsed refractory multiple myeloma(MM). Blood, 2008;. 112: 864
#Lacy MQ, Hayman SR, Gerttz MA, et al. Pomalidomide(CC4047) plus low dose [[t:דקסמטזון - Dexamethasone|Dexamethasone]] (pom/dex) is highly effective therapy in relapsed multiple myeloma. Blood 2008; 112: 866s
# Badros A, Philip S, Neisvisky R, et al. Phase I trial of suberoylanilide hydroxamic acid(SAHA) plus [[t:Bortezomib|Bortezomib]] (Bort) in relapsed multiple myeloma(MM) patients. Blood 2007; 110:354A
# Weber DM, Jagannath S, Mazumder A, et al. Phase I trial of oral vorinostat (suberoylanilide hydroxyamic acid, SAHA) in combination with [[t:Bortezomib|Bortezomib]] in patients with advanced multiple myeloma. Blood 2007; 110:335A
# Ponisch W, Rozanski M,Goldschmidt H, et al. Combined bendamustine, prednisolone and [[t:Thalidomide|Thalidomide]] for refractory or relapsed multiple myeloma after autologous stem-cell transplantation or conventional chemotherapy: results of a Phase I clinical trial. Br J Haematol 2008;143:191-200
# Hidshima T, Catly I, Raje N, et al. Inhibition of AKT induces significant downregulation of surviving and cytotoxicity in human multiple myeloma. Br J Haematol. 2007; 138:783-91.
# Richardson PG, Lonial S, Jakubowiak A, et al. Perifosin (KRX-0401) plus low dose [[t:דקסמטזון - Dexamethasone|Dexamethasone]] is active in patients with relapsed and refractory multiple myeloma(MM): Perifosine MM Investigator Group phase II multicenter study update: Haematologica. 2007;92:155
# Richardson P, Chanan-Khan A, Lonial S, et al. A multicenter phase I clinical trial of tanespimycin(KOS-953)+ bortezomib(BZ): encouraging activity and manageable toxicity in heavily pre-treated patients with relapsed refractory multiple myeloma(MM). 2006 Annual Meeting of American Society of Hematology; Orlando, FL; December 2006.
#Tai UT, Dillon M, Song W, Leiba M, et al. Anti-CS1 humanized monoclonal antibody HuLuc63 inhibits myeloma cell adhesion and induces antibody dependent cellular cytotoxicity in bone marrow milieu. Blood. 2008;112: (1329-1337)
# Jakubowiak AJ, Don M Benson DM, Bensinger W, Siegel DS, et al. Elotuzumab In combination with [[t:Bortezomib|Bortezomib]] In patient with Relapsed Refractory Multiple Myeloma: Updated Results of Phase 1 Study. Annual Meeting of American Society of Hematology; December 2010. II-203p
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|[[משתמש:מרב לייבה|פרופסור מרב לייבה]], מנהלת מחלקה המטולוגית, בית החולים האוניברסיטאי אסותא אשדוד, הפקולטה למדעי הבריאות אוניברסיטת בן גוריון שבנגב}}

[[קטגוריה:המטולוגיה]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:ערכים מומלצים]]

מחלת כליות כרונית - שיטות אבחנה - Chronic kidney disease - diagnostic criteria

2024-12-17T09:26:51Z

לי אמזלג: כמוני

{{מחלה
|תמונה=Uremic frost on forehead and scalp of young Afro-Caribbean male.jpg
|כיתוב תמונה=נגע אורמי (Uremic frost) במצח והקרקפת של גבר צעיר עם תסמינים וממצאי מעבדה של מחלת כליות כרונית
|שם עברי= מחלת כליות כרונית – אבחנה
|שם לועזי= Chronic Kidney Disease (CKD) - Diagnosis
|שמות נוספים=CKD, chronic renal disease
|ICD-10= {{ICD10|N|18||n|00}}
|ICD-9= {{ICD9|585.9}} {{ICD9|585.1-585.5}} {{ICD9|403}}
|MeSH= D007676
|יוצר הערך= ד"ר גיל צ'רנין, פרופ' דורון שוורץ
|אחראי הערך= [[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
}}
{{הרחבה|פגיעה כלייתית}}
[https://www.camoni.co.il/%D7%A1%D7%9B%D7%A0%D7%94--%D7%94%D7%98%D7%99%D7%A4%D7%95%D7%9C%D7%99%D7%9D-%D7%A9%D7%A2%D7%9C%D7%95%D7%9C%D7%99%D7%9D-%D7%9C%D7%A4%D7%92%D7%95%D7%A2-%D7%9C%D7%9B%D7%9D-%D7%91%D7%9B%D7%9C%D7%99%D7%95%D7%AA סכנה: הטיפולים שעלולים לפגוע לכם בכליות]

"מחלת כליות כרונית" (Chronic Kidney Disease ,CKD) הוא מושג (ואבחנה) שהחל להיות רווח בשנת 2002 והחליף הגדרה קודמת נפוצה; "אי ספיקת כליות כרונית" (Chronic Renal Failure). {{ש}}שינוי המינוח אינו טכני בלבד, אלא נועד להדגיש ש-CKD היא מחלה נפוצה בדרגות חומרה שונות, שלה פגיעה באוכלוסיות גדולות ולא מדובר במחלה נדירה הפוגעת בקומץ אנשים. מכאן של-CKD משמעויות רבות מבחינת עומסי העבודה, דפוסי הטיפול, הפרוגנוזה (Prognosis) והעומס הכלכלי על מערכת הבריאות. אין מדובר במחלה שדורשת התייחסות של מומחי נפרולוגיה (Nephrology) בלבד, אלא בבעיה חמורה שמחייבת התייחסות והערכה של רופאי משפחה ורופאים פנימיים.

CKD היא מחלה שכיחה שפוגעת ב-17-10 אחוזים מהאוכלוסייה הבוגרת. ל-CKD שלבים שונים המוערכים כיום בעיקר על סמך מדידת הפינוי הכלייתי בשימוש בנוסחאות שונות (Estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR) ומדידת הפרשת ה[[פרוטאינוריה|חלבון בשתן]] (Proteinuria) ב-[[מיקרואלבומין בשתן - Microalbumin#פענוח תוצאות הבדיקה| ACR]]{{כ}} (Albumin-Creatinine Ratio). יש מקום לסקירה לגילוי חולי CKD במטופלים בסיכון מוגבר להופעת המחלה, אך לא לכלל האוכלוסייה (טבלה 3).

==הגדרות CKD והשלבים השונים של המחלה==
CKD מוגדרת כפגיעה שנמשכת יותר משלושה חודשים במבנה או תפקוד הכליות.{{הערה|שם=הערה1|Levey AS, Coresh J, Balk E, et al National Kidney Foundation practice
guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Ann Intern Med. 2003;139:137-147}}

הגדרת השלבים השונים של CKD, המקובלת כיום על מרבית הגופים הבינלאומיים הרפואיים, נקבעה בשתי קבוצות גדולות של דיוני מומחים. ה-KDOQI{{כ}} (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative){{כ}} NKF{{כ}} (National Kidney Foundation) האמריקאי משנת 2002{{כ}}{{הערה|שם=הערה2|KDIGO. Chapter 1', Definition and classification of CKD. Kidney Int Suppl 2013; 3:19. http://www.kdigo.org/clinical_practice_guidelines/pdf/CKD/ KDIGO_2012_CKD_GL.pdf (Accessed on April 24, 2014).}} וה-KDIGO{{כ}} (Kidney Disease Improving Global Outcomes) הבינלאומי שעדכן את הגדרותיו בשנת 2012.{{כ}}{{הערה|שם=הערה1}} שני הדיונים הגדירו חמישה שלבים של CKD משלב 1 עד 5 על בסיס עדות למחלת כליות וה-GFR.

ההבדל המשמעותי בין ההגדרות הראשוניות של ה-KDOQI מ-2002 להגדרות האחרונות של ה-KDIGO מ-2012 הוא שהמלצות 2012 הוסיפו להגדרות השלבים השונים על בסיס ה-GFR את הפרשת חלבון ה-[[Albumin]] בשתן, [[מיקרואלבומין בשתן|Albuminuria]]. הסיבה לתוספת ה-Albuminuria להגדרת CKD היא שבעשור האחרון הופיעו עבודות מדעיות, שקישרו באופן מובהק בין Albuminuria לחומרת מחלת הכליות (דהיינו, החמרת CKD מהירה יותר וירידת GFR מהירה יותר לאורך זמן), ולכך שמדובר בגורם סיכון משמעותי לאוכלוסיית חולי ה-CKD לתחלואה ותמותה (בעיקר מ[[Cardiovascular disease|מחלות לב וכלי דם]], Cardiovascular). טבלאות 1 ו-2 מסכמות את שלבי ה-CKD על בסיס GFR ו-Albuminuria בהתאם.

;טבלה 1 - השלבים השונים של CKD על בסיס מדידת GFR

{| class="wikitable"
|-
! שלבי CKD {{כ}}!! (GFR (ml/min/1.73 m2 !! משמעות השלב
|-
| G1 || >90|| GFR תקין או גבוה
|-
| G2 || 89-60 || ירידה קלה של GFR
|-
| G3a|| 59-45 ||ירידה קלה-בינונית של GFR
|-
|G3b||44-30||ירידה בינונית-חמורה של GFR
|-
|G4||29-15||ירידה חמורה של GFR
|-
|G5||<15||כשל כליות סופני{{ש}}
5ND - not on dialysis therapy{{ש}}
5D - on dialysis therapy {{ש}}
5T - after kidney transplantation
|}
* ml/min/1.73 m2=milliliter per minute per 1.73 square meter

;טבלה 2 - שלבי CKD על בסיס הפרשת Albuminuria
{| class="wikitable"
|-
! שלבי CKD!! הפרשת Albumin בשתן באיסוף במשך 24 שעות !! יחס Albumin-Creatinine בשתן של הבוקר{{ש}}(כמדד עקיף להפרשת Albumin בשתן באיסוף 24 שעות) !! מונחים
|-
| A1 || <30 מיליגרם || <30 מיליגרם/גרם || תקין
|-
| A2 || 300-30 מיליגרם || 300-30 מיליגרם/גרם || עליה קלה (Albuminuria)
|-
| A3 || >300 מיליגרם || >300 מיליגרם/גרם|| עלייה משמעותית (Proteinuria כולל בטווח Nephrotic)
|}

ממכלול ההמלצות של קבוצות הדיונים השונות עולות כמה שאלות ונקודות הטיות בהערכה הראשונית של חולה החשוד כסובל מ-CKD.

==סקירה לאבחון CKD==
קיימים חילוקי דעות בין החוקרים לגבי נחיצות סקירה (Screening) לאבחון CKD{{כ}}{{הערה|שם=הערה3|Levey AS, Atkins R, Coresh J, et al. Chronic kidney disease as a global public health problem: approaches and initiatives - a position statement from Kidney Disease Improving Global Outcomes. Kidney Int 2007; 72:247.}} מרבית הגופים המדעיים אינם ממליצים על סקירה באופן גורף לכלל האוכלוסייה, אלא רק לקבוצות בסיכון מוגבר ל-CKD (טבלה 3).

סקירה ראשונית אופיינית תכלול בדיקה לתפקודי כליה בדם ([[קראטינין - Creatinine|Creatinine]] או [[ציסטטין - Cystatin - C|Cystatin C]]) ו[[בדיקת שתן כללית - Urinalysis|בדיקת שתן]] ראשון בבוקר ליחס Albumin-Creatinine. בדיקות עזר נוספות כגון הדמיית [[אולטראסאונד|סונאר]] (אולטראסאונד, Ultrasound) כליות יבוצעו רק לאור ממצאים בבדיקות המעבדה או כאשר קיים חשד קליני (לדוגמה, למטופל יש סיפור משפחתי של [[מחלת כליות פוליציסטית|Polycystic Kidney Disease]]). קיים מחקר דל יחסית לגבי התדירות המיטבית לבדיקת הסקירה ל-CKD באוכלוסיות השונות, כך שההמלצות השונות בנוגע לתדירות הסקירה מבוססות בעיקרן על דעת מומחים, ולא על רפואה מבוססת ראיות (Evidence-Based Medicine).

ההמלצות השכיחות נעות בין בדיקת סקירה שנתית לחולי [[סוכרת]]{{הערה|שם=הערה4|American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes-2014. Diabetes Care 2014; 37 Suppl 1 :S14-S80.}} לבין בדיקת סקירה כל שלוש שנים למטופלים עם [[יתר לחץ דם]] או עם סיפור מחלת כליה משפחתי.

;טבלה 3 - אוכלוסייה בסיכון ל-CKD

{| class="wikitable"
|-
| סוכרת
|-
| יתר לחץ דם
|-
| מחלות לב וכלי דם
|-
|[[תסמונת מטבולית]] (Metabolic syndrome)
|-
|[[עישון]] כבד
|-
|[[היפרליפידמיה]] (Hyperlipidemia)
|-
|[[ממאירות]]
|-
|נשאי Human Immunodeficiency Virus) [[HIV]])
|-
|נשאי Hepatitis C Virus) [[HCV]])
|-
|סיפור משפחתי של מחלת כלייה
|-
|גיל מבוגר
|}

==CKD מול פגיעה כלייתית חריפה==
הגדרת CKD דורשת שמחלת הכליות תימשך באופן רציף, לפחות כשלושה חודשים.{{הערה|שם=הערה1}} לכן, ההיסטוריה הרפואית של המטופל ובדיקות עזר קודמות (בדיקות דם בעבר לתפקודי כליה - Serum Creatinine - או בדיקות הדמיה כגון סונאר כליות) עשויות כבר בשלב זה ללמד אותנו האם המטופל סובל מ-CKD.

כפי שניתן גם להבין מההגדרות, CKD בשלביה הראשוניים אינה דורשת ירידת GFR. מכאן, למשל, חולה שלו תפקוד כלייתי תקין וללא Albuminuria בשתן אך עם Polycystic Kidney Disease ועדות בהדמיה (כגון סונאר) לציסטות מרובות וכליות גדולות, ייחשב כחולה CKD בשלב הקל ביותר של G1A1 (ראו טבלאות 1 ו-2). באותה מידה, מטופל עם משקע שתן של [[המטוריה מיקרוסקופית|Microscopic Hemtauria]] אך עם תפקוד כלייתי ובדיקות הדמיה תקינות, ייחשב כסובל מ-CKD בשלב מוקדם.

מנגד, כשאין עדות לכך שהפגיעה הכלייתית נמשכת יותר משלושה חודשים, קיימת אפשרות שמדובר בפגיעה כלייתית חדה (Acute Kidney Injury, AKI), כלומר, בפגיעה כלייתית שפוטנציאל ההפיכות שלה והריפוי ממשי, ומכאן שפגיעה כזאת דורשת התייחסות שונה הן מצד רופא המשפחה והן מצד הנפרולוג.

==מדידת פינוי כלייתי-GFR והבעיות במדידה==
הבדיקה המדוייקת ביותר למדידת GFR הוא מדידת הפינוי הכלייתי בשתן במשך 24 שעות של חלבון Inulin. זוהי בדיקה יקרה, לא זמינה ושאינה מעשית לאוכלוסיות גדולות, אלא רק במחקרים קליניים.{{הערה|שם=הערה5|Levey AS, Inker LA, Coresh J. GFR Estimation: From Physiology to Public Health. Am J Kidney Dis. 2014:63:820-834.}} גם בדיקות איסוף שתן לחלבון כמו (Creatinine Clearence Test ,CCT) הן לרוב מייגעות ולא מעשיות באוכלוסיות גדולות. מנגד, התבססות רק על ערך ה-Creatinine בדם כמדד ל-GFR אינה מספיקה, וערך זה התגלה כמדד לא מדויק להערכת התפקוד הכלייתי. כך התעורר הצורך בנוסחאות שונות שיעריכו את ה-GFR. קיימות כיום כמה נוסחאות המבוססות על חישובי GFR שנבדקו בהשוואה לבדיקת פינוי Inulin באוכלוסיות מחקר גדולות. הנוסחאות המקובלות ביותר כיום בשימוש קליני הן נוסחת MDRD {{כ}}(Modification of Diet in Renal Disease) ונוסחת CKD-EPI ({{כ}}Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration). המשותף לשתי הנוסחאות הם ארבעת המשתנים שיש להשתמש בהם לקביעת ה-GFR המוערך:
#גיל המטופל
#מין (זכר או נקבה)
#רמת ה-Creatinine או ה-Cystatin C בדם
#המוצא האתני (Ethnic) של המטופל (הקבוצה האתנית היחידה אצלה יש שינוי בחישוב היא אפרו-אמריקאים. כלומר, הרוב המכריע של האוכלוסייה היהודית והערבית בארץ היא תחת אותו מאפיין במשתנה זה)

זוהי אינה נוסחה לקביעת GFR במטופל עם אי ספיקת כליות חריפה, אלא רק בחולים שנמצאה בהם עדות למחלה כרונית כלייתית. את התוצאה אנו מגדירים כ-eGFR. המלצה שקיימת כבר בכמה מדינות וגם בחלק מקופות החולים בישראל, נוגעת לכך שבאופן אוטומטי יינתן ערך eGFR, כאשר נמדדת רמת Creatinine או Cystatin C בדם כאשר בהינתן ששאר המשתנים מוכנסים אוטומטית לנוסחה בשימוש בפרטיו הדמוגרפיים של המטופל (גיל, מין, מוצא). הנוסחאות השונות המקובלות כיום אינן קלות לחישוב עבור הרופא המטפל, אך אפשר להכניס בקלות את ארבעת המשתנים לנוסחה באתרי אינטרנט שונים (כגון http://mdrd.com) או ביישומים (Applications) שונים בטלפונים החכמים ולקבל תשובה מיידית לפי נוסחאות MDRD ו-CKD-EPI.

בעייתיות מסוימת קיימת ביכולת הערכת הנוסחאות השונות באוכלוסיות שונות כאשר לא בכולן בוצע אימות לכך שאכן הנוסחאות תואמות ל-GFR, כפי שמוערך בבדיקה המדוייקת של Inulin. כך למשל, קיימים חילוקי דעות וסימני שאלה לגבי תקפות הנוסחאות באנשים קשישים מאוד (מעל גיל 80), רזים באופן קיצוני, מטופלים הסובלים מ[[השמנה - Obesity|השמנה]] חולנית (Morbid Obesity), [[מחלות כבד|מחלת כבד]] ([[שחמת הכבד|שחמת]]), [[דיאטה|דיאטות]] קיצוניות דלות חלבון ובשר או לאחר קטיעת גפיים.{{הערה|שם=הערה5}} במקרים אלו, יתעורר צורך בהערכה אחרת כגון איסוף שתן לפינוי Creatinine במשך 24 שעות (Creatinine Clearance Test) או מיפוי איזוטופים (Isotypes).{{הערה|שם=הערה5}}

בעייתיות נוספת קיימת במטופלים המדגימים ירידה קלה ב-eGFR. נראה שבמקרה כזה נוסחת CKD-EPI מדויקת יותר להערכת eGFR מנוסחת MDRD. ואכן בערכים אלו, קיימת השונות הגדולה ביותר בין שתי הנוסחאות בהערכת eGFR.{{כ}}{{הערה|שם=הערה5}} גם כאן, במקרים מסוימים יש לשקול ביצוע CCT. דוגמה שכיחה במרפאות תהיה של בחור צעיר לבן בן 21 שמתאמן במכון כושר (הרמת משקולות) ובבדיקות שגרתיות ערכי ה-Creatinine שלו בדם 1.4 מיליגרם (מ"ג)/דציליטר (ד"ל). חישוב בנוסחת CKD-EPI ייתן eGFR נמוך יחסית של mL/min/1.73 m271 מה שמחשיד ל CKD. במקרה כזה CCT עשוי ללמד שמדובר בפינוי הכלייתי תקין לחלוטין.

==אבחון Albuminuria ו-Proteinuria והבעיות האפשריות בבדיקה==
בדיקת השתן הראשונה בבוקר להערכת הפרשת חלבון בשתן החליפה מתחילת שנות האלפיים את [[בדיקת שתן כללית - Urinalysis#חלבון בשתן-urine protein|איסוף השתן במשך 24 שעות]] כבדיקה הראשונית המומלצת להערכת הפרשת החלבון.{{הערה|שם=הערה1}} יש חשיבות באיסוף בדיקת השתן הראשון המוקדם בבוקר. הבדיקה המומלצת ביותר להערכת Albuminuria היא ACR. חלופה סבירה, אם כי פחות נחקרת ומומלצת מ-ACR, היא למדוד יחס חלבון-Creatinine בשתן ראשון של הבוקר PCR {{כ}}(Protein-To-Creatinine Ratio). אין לקחת בדיקת שתן ל-ACR או PCR בזמן מחלה פעילה כגון מחלת [[חום]] שכן מחלות אלו עלולות באופן זמני להגדיל את הפרשת החלבון בשתן. יש גם לדאוג למנוחה יחסית 48 שעות לפני הבדיקה ובוודאי לא לבצע אותה אחרי אימון גופני מסיבי כגון ריצה של כמה קילומטרים שכן מאמץ כזה יכול להשרות Proteinuria חולפת.

ערך ACR גדול מ-30 מ"ג/גרם מעיד על הפרשה מוגברת של Albumin בשתן. בדיקה אחת אינה מספקת ויש לחזור על הבדיקה לפחות פעם נוספת לווידוא וזאת לפחות מספר ימים לאחר הבדיקה הראשונה. אם בעבר טווח 300-30 מ"ג/גרם בבדיקת ACR הוגדר כמצב "Microalbuminuria", בשנים האחרונות מונח זה הוחלף בהגדרת "Albuminuria" ואילו ACR מעל 300 מ"ג/גרם שהוגדר בעבר כ-"Macroalbuminuria", מוגדר כעת כ"Proteinuria".

כאשר יש צורך בהערכת Proteinuria מדויקת יותר, או כשאין אפשרות לקבל בדיקת ACR או PCR, נוכל לבצע איסוף שתן במשך 24 שעות כדי להעריך את הפרשת החלבון בשתן. כמו כן כשיש חשד לכך שמדובר ב-Proteinuria שאינה מלווה בהפרשת Albumin גדולה אלא בהפרשת חלבון אחר, כגון בחולי [[מיאלומה נפוצה]] (Multiple Myeloma) שעשויים להפריש שרשראות קלות בשתן (חלבונים המכונים [[Bence Jones protein|Bence Jones]]), אזי יש להשתמש בבדיקות אחרות מוכוונות לחלבון החשוד ולכמות החלבון הכללית בשתן ולאו דווקא מדידת Albumin ו-ACR.{{כ}}{{הערה|שם=הערה1}}

==האפידמיולוגיה של CKD לאחר פרסום ההגדרות לאבחנת המחלה==
בשימוש בהגדרות הנוכחיות, מעריכים כי CKD בארצות הברית היא מחלה שכיחה עם היארעות של 17-10 אחוזים באוכלוסייה הבוגרת, וכ-60 אחוזים מכלל חולי CKD מצויים בשלבים מתקדמים של המחלה (שלבים 3 עד 5). מדובר אם כך, במחלה ששכיחותה בארצות הברית באוכלוסייה הבוגרת דומה ואף עולה על שכיחות מחלת הסוכרת.{{הערה|שם=הערה6|Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, et al. A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med. 2009;150:604-612.}}, {{הערה|שם=הערה7|Coresh J, Selvin E, Stevens LA, Manzi J, et al. Prevalence of chronic kidney disease in the United States. JAMA. 2007;298:2038-2047.}} השכיחות של CKD על סמך ההגדרות הנוכחיות היא יותר מ-40 אחוזים באוכלוסייה הקשישה מעל גיל 70 שנים בארצות הברית.{{הערה|שם=הערה7}} עם זאת, החוקרים חלוקים ביניהם לגבי המשמעות של הגדרת CKD בקשישים. יש הסוברים שירידת ה-eGFR שנצפית בקרב האוכלוסייה הקשישה אינה עדות ל"מחלה", אלא תהליך ביולוגי טבעי של הזדקנות, ושהמשמעות הרפואית שונה לכן מזאת של CKD "אמיתי" כפי שנצפה בצעירים.{{הערה|שם=הערה8|Wetzels JF, Kiemeney LA, Swinkels DW, et al. Age- and gender-specific reference values of estimated GFR in Caucasians: the Nijmegen Biomedical Study. Kidney Int. 2007;72:632-637.}} גופים מדעיים, כולל KDIGO, דנו במחלוקת הזאת ובחרו להמשיך בינתיים להשתמש בהגדרות ובהמלצות הנוכחיות גם בקשישים, תוך המלצה להעמיק את המחקר בנוגע לאבחון והערכת CKD בקשישים.{{הערה|שם=הערה1}}

==ביבליוגרפיה==
<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=7033&sheetid=536 מחלת כליות כרונית (CKD) ורפואת הקהילה - אבחון], מדיקל מדיה

{{ייחוס|ד"ר גיל צ'רנין, פרופסור דורון שוורץ}}

<center>'''פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, יוני 2014, גיליון מס' 181, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה: פנימית]]

טרשת נפוצה - Multiple sclerosis

2024-12-17T09:23:14Z

לי אמזלג: הוספת קישור כמוני

{{מחלה
|תמונה= MS Demyelinisation CD68 10xv2.jpg
|כיתוב תמונה= Photomicrograph of a demyelinating MS-Lesion. Immunohistochemical staining for CD68 highlights numerous macrophages (brown) . Original Magnification 10x
|שם עברי= טרשת נפוצה
|שם לועזי= Multiple sclerosis
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|G|35||g|35}}
|ICD-9={{ICD9|340}}
|MeSH= D009103
|יוצר הערך=ד"ר ליאור גל, עודכן על ידי ד"ר יואב פיורה
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|טרשת נפוצה}}[https://www.camoni.co.il/%D7%94%D7%9E%D7%93%D7%A8%D7%99%D7%9A-%D7%9C%D7%9E%D7%90%D7%95%D7%91%D7%97%D7%9F-%D7%94%D7%97%D7%93%D7%A9-%D7%91%D7%98%D7%A8%D7%A9%D7%AA-%D7%A0%D7%A4%D7%95%D7%A6%D7%94 טרשת נפוצה: המדריך המלא למאובחן החדש]

==רקע כללי==
טרשת נפוצה היא מחלה של מערכת העצבים המרכזית, הכוללת את המוח, חוט השדרה ועצבי הראיה. מערכת העצבים המרכזית שולטת בפעולות רבות בגוף, דוגמת תנועה, תחושה, ראיה, שמיעה, יציבה ושיווי משקל. למעשה מדובר ב"מפקד" הראשי של הגוף.

כל סיב עצב במערכת העצבים המרכזית מוקף ב-[[חלבון בסיסי של מיאלין - Myelin basic protein|Myelin]], מעטפת שומנית המבודדת את סיב העצב, המסייע להעברה מהירה ויעילה של מסרים מהמוח לגוף. ניתן לדמות זאת לכבל חשמלי בו הנחושת (מוליך החשמל המדמה את העצב) עטופה בשכבת פלסטיק מבודדת (המדמה Myelin) ובכך משפרת את מהירות ההולכה ויעילותה.

בטרשת נפוצה ישנה פגיעה ב-Myelin וכתוצאה מכך נוצרת הפרעה ביכולת העברת המסרים הן מבחינת יעילות והן מבחינת מהירות. בנוסף, מחקרים אחרונים הראו כי בטרשת נפוצה קיימת גם פגיעה מוקדמת בחומר האפור (גופי תאי העצב) ולא רק במעטפת ה-Myelin עוד בשלבים המוקדמים של המחלה.

שם המחלה יכול להטעות, שכן לא מדובר במחלה נפוצה כלל. ידוע על כ-2.8 מיליון מאובחנים בעולם וכ-7,000 מאובחנים במדינת ישראל. שמה של המחלה ניתן לה בשל נגעים (Plaque) צלקתיים הנפוצים באזורים שונים במערכת העצבים המרכזית.

טרשת נפוצה יכולה להתבטא בכל גיל, אך תסמינים מופיעים לרוב בגילאי 20 עד 40. נשים נמצאות בסיכון כמעט כפול לפתח את המחלה לעומת גברים.
טרם גילו את סיבת המחלה, אך יש שני מאפיינים התומכים בהיותה [[מחלה אוטואימונית]] (Autoimmune):
#הסננה של תאי דלקת - בטרשת נפוצה ההסננה היא למערכת העצבים המרכזית באזורים בהם נצפו נגעי המחלה
#התגובה המטיבה תחת טיפול מדכא מערכת החיסון

==פרוגנוזה==
טרשת נפוצה היא מחלה כרונית אך אינה מחלה סופנית. אולם, תוחלת החיים של החולים בטרשת נפוצה קצרה ב-6–7 שנים בהשוואה לאוכלוסייה הכללית, כאשר גורמים כמו מין, גיל הופעה וחומרת המחלה משפיעים על תוחלת החיים הצפויה.

==תסמינים==
מערכת העצבים המרכזית שולטת בפעולות הגוף ולכן כאשר טרשת נפוצה פוגעת בסיבי העצב, הנושאים מסרים אל המוח וממנו, תסמינים יכולים להופיע בכל חלקי הגוף. טרשת נפוצה מתבטאת בתסמינים רבים המשפיעים על כל אדם באופן שונה.

התסמינים הנפוצים ביותר כוללים:
*עקצוצים וקהות תחושה
*[[טשטוש ראייה]]
*[[הפרעות בתנועה]] ובשיווי משקל
*[[חולשת שרירים]] ונוקשות שרירים
*[[הפרעה קוגניטיבית]] הבאה לרוב לידי ביטוי ב- [[ADHD]]{{כ}} (Attention Deficit Hyperactivity Disorder) [[הפרעה בזיכרון]]
*[[עייפות]]
*[[אי שליטה על סוגרים]]
*שינויים רגשיים

מרבית החולים חווים רק כמה מן התסמינים ולרוב חולה יחיד לא יחווה את כל התסמינים. התסמינים של טרשת נפוצה אינם ניתנים לחיזוי. חולים מסוימים חווים תסמינים המחמירים עם הזמן, בעוד שאחרים חווים תסמינים המופיעים ונעלמים באופן מחזורי. התקופות שבהן מופיעים התסמינים ידועות כ"התקפים" (Relapses). תקופות בהן התסמינים משתפרים או נעלמים ידועות כ"הפוגות" (Remissions).

מרבית החולים (כ-80 עד 95 אחוזים) חווים בתחילת המחלה תסמינים המופיעים ונעלמים באופן מחזורי. מבחינה פתו-פיזיולוגית ה"ההתקף" מיוחס לפגיעה החריפה ב-Myelin (דה-מיאלינציה (Demyelination)) ותקופת ה"הפוגה" מיוחסת לבניית ה-Myelin מחדש (רה-מיאלינציה (Remyelination)).

התקפים של טרשת נפוצה מוגדרים כתקופה של לפחות 24 שעות, בה מופיעים תסמינים חדשים, או מחמירים תסמינים קיימים בהדרגה. התקפים יכולים להתרחש בכל זמן ולהיות בעלי דרגות חומרה שונות. לעיתים החמרה קצרת טווח בתסמינים יכולה להיות תוצאה של גורמים אחרים כמו מזג אוויר חם, מקלחת חמה, זיהום או פעילות גופנית. החמרה קצרת טווח בתסמינים לא בהכרח מעידה כי מדובר בהתקף חדש.

===הפרעות ראיה===
ב-15 עד 20 אחוזים מן החולים התסמין הראשון הוא דלקת של העצב האופטי ([[Optic Neuritis]]), שתפקידו העברת מידע חזותי למוח. דלקת של העצב האופטי לרוב תשפיע על עין אחת בלבד. הפגיעה גורמת לכאב מאחורי העין, [[אובדן ראייה]] או טשטוש ראייה ו[[עיוורון צבעים]]. כ-50 אחוזים מהחולים יחוו דלקת זו במהלך המחלה. טרשת נפוצה יכולה לגרום גם ל[[כפל ראייה]], [[פזילה]] ולקושי בריכוז מבט אם יש מעורבות של גזע המוח.

===עווית שרירים===
כ-50 עד 80 אחוזים מחולי הטרשת הנפוצה מפתחים נוקשות שרירים בדרגות שונות, המקשה על הנעת הגפיים ובעיקר על ההליכה. בנוסף, הנזק הנגרם על ידי הטרשת הנפוצה יכול להוביל להתכווצות חזקה וכואבת של השרירים ([[Spasm]]).

===כאב===
[[כאב]] הוא תסמין נפוץ בטרשת נפוצה (מעל 80 אחוזים). שני סוגי הכאב המתרחשים כתוצאה מטרשת נפוצה הם כאב נוירופתי (Neuropathic) וכאב מוסקולוסקלטלי (Musculoskeletal):
*כאב נוירופתי – כאב הנגרם בטרשת נפוצה בשל פגיעה בסיבי העצב במערכת העצבים המרכזית. הכאב יכול להיות דוקר, שורף ויכול לגרום לרגישות מוגברת במגע עדין על פני העור
*כאב מוסקולוסקלטלי – כאב שמקורו במערכת השרירים והעצמות והוא אינו תוצאה ישירה של נגעי הטרשת, אלא תוצאה של לחץ על השרירים או המפרקים, הנוצר מעוויתות של השרירים

===הפרעות תנועה===
טרשת נפוצה יכולה להשפיע על היציבות ועל הקואורדינציה, בעיקר בשל מעורבות של הצרבלום (Cerebellum) האחראי ליציבות ולתיאום התנועות. אלו, בשילוב חולשת שרירים ונוקשות, יכולים להקשות מאוד על ההליכה ועל התנועה. הפרעות התנועה הנפוצות:
*[[Ataxia]] - קושי בקואורדינציה ובהליכה
*רעד ([[Tremor]]) - תסמין נדיר, אך עלול להיות חמור
*סחרחורת ([[Dizziness]]) - עלולה להופיע בשלב מאוחר

===הפרעות קוגניטיביות===
הפרעות קוגניטיביות יכולות להתבטא בפגיעה ביכולות החשיבה והלמידה. ייתכן שהפרעות אלו מתחילות עוד משלב מוקדם של המחלה, אך באות לידי ביטוי משמעותי בשלבים מתקדמים יותר.

בניגוד למה שחשבו בעבר, ישנה מעורבות גם של החומר האפור ([[Grey matter]]) ולא רק של החומר הלבן ([[White matter]]) עוד בתחילת המחלה, וההנחה היא שתתכן פגיעה קוגניטיבית קלה ומזדחלת, המתחילה עוד בשלבים המוקדמים של המחלה ובאה לידי ביטוי בשלבים מתקדמים יותר.

הפרעות אלו יכולות להיות חולפות או קבועות, אם כי בשלבים מתקדמים של המחלה, סביר להניח שלא יחלפו. ההפרעות הקוגניטיביות הנפוצות ביותר במחלת הטרשת הנפוצה מערבות בעיקר תפקודים ניהוליים (Executive functions) ובייחוד מהירות עיבוד מידע (IPS{{כ}} - Information Processing Speed). קשיים נוספים יכולים לבוא לידי ביטוי בפגיעה בזיכרון, למידה ובהפרעות קשב וריכוז.

בחלק מהחולים תיתכן ירידה קוגניטיבית משמעותית בשלבים מאוד מתקדמים של המחלה, הנתמכת באובדן נפח המוח, הנצפה בהדמיה או בנתיחה שלאחר המוות.

===הפרעות רגשיות===
חולי טרשת נפוצה עלולים למצוא עצמם צוחקים או בוכים ללא כל סיבה. קיימת גם נטייה מוגברת ל[[דיכאון]] ול[[חרדה]].

===עייפות וחולשה===
עייפות משמעותית יכולה להיות התסמין העיקרי בטרשת נפוצה. החולשה והעייפות עלולות להוביל להחמרה בתסמינים נוספים כדוגמת חוסר יציבות, הפרעות ראייה וקשיי ריכוז.

===הפרעות בשלפוחית השתן===
טרשת נפוצה יכולה להוביל ליתר או לחסר פעילות של שלפוחית השתן. שלפוחית פעילה ביתר (שלפוחית שתן נוירוגנית - [[Neurogenic bladder]]) מובילה להתכווצות גם כאשר השלפוחית אינה מלאה (דחיפות במתן שתן). מצב זה מעורר צורך ללכת לשירותים מספר רב של פעמים על אף התרוקנות של כמויות קטנות (תכיפות) ואף לגרום לבריחת שתן בשל דחיפות עזה ואי יכולת להגיע לשירותים.
כמו כן תיתכן ירידה בפעילות של השלפוחית (קושי בהתכווצות) היכולה להוביל להפרעה בזרימת השתן, לתחושה של העדר התרוקנות ואף ל[[אצירת שתן]], היכולה להזיק לשלפוחית ולכליות.

===הפרעות במערכת העיכול===
טרשת נפוצה גורמת לעיתים קרובות ל[[עצירות]], ואף עלולה להוביל ל[[אי נקיטת צואה - Fecal incontinence|אובדן שליטה על מתן צואה]].

==סוגים של טרשת נפוצה==
טרשת נפוצה מתחלקת לארבעה סוגים עיקריים, כשלכל אחד מהם דפוס התנהגות שונה. ניתן לחלק דפוסים אלה על פי תבנית הופעת ההתקפים וההפוגות.

===טרשת נפוצה שפירה===
חולים עם קליניקה קלה יותר, שאינה מתקדמת במשך 10–20 שנים, מוגדרים כ"טרשת נפוצה שפירה" (Benign). סוג זה של טרשת מאופיין במספר מועט של התקפים, שלאחריהם תהיה החלמה מלאה. אולם, ניתן לראות החמרה קוגניטיבית מסוימת בחלק מהחולים על אף היעדר תסמינים מוטוריים, תחושתיים או ראיתיים ולכן חשוב להיזהר עם ההגדרה – "שפירה". אין כל הבטחה כי המחלה נעלמה לחלוטין והתקפים יכולים להופיע גם כעבור שנים רבות ללא תסמינים.

===טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית ===
טרשת נפוצה התקפית הפוגתית (Relapsing-Remitting) היא הסוג הנפוץ ביותר של טרשת נפוצה (כ-85 אחוזים מכלל החולים). היא מאופיינת בהתקפים והפוגות מרובים. ההתקפים נמשכים לרוב ימים עד שבועות, אך ייתכן גם שימשכו חודשים (במספר מועט של חולים). בכל התקף יכולים להופיע תסמינים חדשים, או תסמינים שהופיעו בעבר. לאחר כל התקף תיתכן החלמה מלאה, אך עם זאת חלק מהחולים חווים שיפור בתסמינים ללא החלמה מלאה ועם הזמן צוברים נכות קבועה.

===טרשת נפוצה מתקדמת משנית ===
טרשת נפוצה מתקדמת משנית (Secondary Progressive) מהווה המשך למחלה שהחלה כטרשת התקפית הפוגתית. היא מאופיינת בתסמינים הולכים ומחמירים באופן קבוע, עם או ללא הופעת התקפים. מחקרים הראו כי מרבית החולים עם טרשת התקפית הפוגתית מפתחים בסופו של דבר טרשת מתקדמת משנית כ-10–15 שנים לאחר הופעת המחלה.

===טרשת נפוצה מתקדמת ראשונית ===
טרשת נפוצה מתקדמת ראשונית (Primary Progressive) היא הסוג הנדיר ביותר של טרשת נפוצה (כ-10 עד 15 אחוזים מהחולים). היא מאופיינת בתסמינים שהולכים ומחמירים באופן קבוע מתחילת הופעתה, ללא תבנית ברורה של התקפים והפוגות.

==גורמים==
טרשת נפוצה נגרמת עקב נזק למעטפת השומנית של סיבי העצב במערכת העצבים המרכזית, ובהמשך גם פגיעה בסיבים ובגופי התאים עצמם. מערכת העצבים המרכזית מורכבת מהמוח, חוט השדרה והעיניים ואחראית על השליטה בכל פעולה של הגוף, בין אם מודעת או בלתי מודעת.

בעת ביצוע פעולות, המוח שולח מסרים לאיברי הגוף דרך סיבי עצב בחוט השדרה. סיבי עצב אלו עטופים ב-Myelin. ה-Myelin מבודד את סיבי העצב ומסייע בהעברה מהירה ויעילה של מסרים אל המוח וממנו. בטרשת נפוצה ישנה פגיעה ב-Myelin, וכך נוצרת הפרעה בהעברת המסרים. בנוסף, מצאו שעוד בתחילת המחלה יש פגיעה גם בתאי העצב, האחראים ליצירת המסרים, המצטברת עם הזמן.

טרשת נפוצה היא מחלה אוטואימונית, כלומר מחלה בה מערכת החיסון תוקפת רקמות בריאות בגוף. בטרשת נפוצה מערכת החיסון מזהה את ה-Myelin כחומר זר ותוקפת אותו. אותם אזורים בהם נהרס ה-Myelin נראים כצלקות בצילומי [[MRI]]{{כ}} (Magnetic Resonance Imaging). תהליך זה מכונה דה-מיאליניזציה.

דה-מיאליניזציה פוגעת בהעברת המסרים לאורך סיבי העצב. היא יכולה להוביל להאטה בהעברת המידע, לשליחת מסרים לאורך סיב העצב הלא נכון, ואף לעצירת העברת המסרים לחלוטין.

כאשר הדלקת נעלמת, היא עלולה להותיר צלקות ברקמת ה-Myelin ולעיתים אף לפגוע ברקמת העצב עצמה. חושדים שטרשת מתקדמת משנית (SPMS{{כ}} - Secondary Progressive Multiple Sclerosis) היא תוצאה של נזק מצטבר בסיבי העצב עצמם ולא ב-Myelin.

מרבית המומחים מסכימים כי טרשת נפוצה נגרמת ככל הנראה על ידי שילוב של גורמים גנטיים וסביבתיים.

===גורמים גנטיים===
טרשת נפוצה אינה מוגדרת כמחלה גנטית מאחר שאין גן יחיד האחראי לה. היא אינה מועברת בתורשה באופן ישיר, אף שמחקרים הראו כי אנשים עם קרובי משפחה המאובחנים בטרשת נפוצה נמצאים בסיכון מוגבר לפתח את המחלה בעצמם. למשל בתאומים זהים, אם אחד מהם חולה, לשני סיכוי של כ-25 עד 30 אחוזים לחלות גם הוא. לילד לזוג הורים חולים יש סיכון של פי 10 לחלות בהשוואה לאוכלוסייה הרגילה. סביר להניח כי שילובי גנים מסוימים מעלים את הסיכון לטרשת נפוצה, אך עם זאת תאוריות גנטיות אינן יכולות להסביר את השוני הרב בהיארעות טרשת נפוצה במקומות שונים בעולם.

===גורמים סביבתיים===
מחקרים מראים כי הסבירות ללקות בטרשת נפוצה גבוהה יותר במדינות המרוחקות מקו המשווה. כך לדוגמה, טרשת נפוצה שכיחה יחסית בצפון אמריקה, בבריטניה ובסקנדינביה ונדירה במלזיה ובאקוודור. מחקרים גם הראו כי אנשים מעל גיל 15 אשר היגרו מאזורים קרובים לקו המשווה לאזורים עם אקלים קר יותר, שומרים על סיכון נמוך לפתח טרשת לעומת אנשים שנולדו באזורים אלו וההפך. לפיכך, סביר להניח שישנו גם מרכיב סביבתי. אולם, נצפה שינוי במגמה זו עם העלייה בהיארעות של טרשת נפוצה במדינות חמות יותר סביב אגן הים התיכון, וטרם הובנה הסיבה לכך.

===גורמים זיהומיים===
הסיבה לשוני בשכיחות הטרשת הנפוצה באזורים שונים בעולם אינה מובנת, אך ישנן סברות כי המחלה פורצת כתגובה לחיידק או נגיף מסוים המשגשג באזורים קרים יותר. יש המאמינים כי מחלת ילדים נפוצה באזורים אלו מפריעה למערכת החיסונית או מעוררת תגובה אוטואימונית באנשים מסוימים, בהם מתפתחת טרשת נפוצה. בעבר נמצא קשר למזהם ויראלי בשם [[EBV|EBV{{כ}}]] (Epstein Barr Virus), ובמחקר שפורסם נמצא כי ייתכן ומזהם זה מעלה באופן משמעותי את הסיכוי לחלות בטרשת נפוצה.

===ויטמין D והיעדר חשיפה לשמש===
אנשים החיים באזורים מרוחקים מקו המשווה נחשפים לכמות מועטה של אור שמש ועל כן הם בעלי רמות נמוכות יותר של [[ויטמין D]] בגופם. מחקרים מסוימים מצאו קשר בין רמות נמוכות של ויטמין D והיעדר חשיפה לשמש להיארעות טרשת נפוצה.

מסיבה זו הוצע הרעיון כי תוספים של ויטמין D עשויים להפחית את הסיכון לטרשת נפוצה, אך תאוריה זו טרם הוכחה.

===עישון ופעילות גופנית===
[[עישון]] נמצא כגורם סיכון למחלה, אך בעיקר להחמרתה ופחות להופעתה. ייתכן כי הסיבה לכך היא הצטברות רעלנים המחמירים את הנזק שנגרם לתאי העצב בעקבות המחלה, ותגובה חיסונית מוגברת המובילה להחמרה של פעילות המחלה. כמו כן, בעשור האחרון פורסמו מחקרים המראים ש[[פעילות גופנית]] לא רק מטיבה עם סיבוכי המחלה כגון עייפות ושינויים רגשיים, אלא אף מעודדת התחדשות ובנייה מחדש של תאי העצב ומשפרת את הפעילות החשמלית שלהם.

==אבחנה==
טרשת נפוצה קשה לאבחון, משום שהתסמינים מגוונים ומופיעים לבד או בשילוב. לרוב התסמינים מתפתחים במשך מספר ימים, נשארים יציבים למשך מספר שבועות ולאחר מכן נעלמים. העיקרון המנחה הוא "פיזור במקום ופיזור בזמן", כלומר שני התקפים אופייניים למחלת טרשת נפוצה באזורים אופייניים במוח. האבחנה אינה מחייבת 2 התקפים וניתן לאבחן לאחר התקף בודד, תוך שימוש בכלי עזר אבחנתיים נוספים.

בשל המתואר, האבחנה מתבססת על מספר גורמים ביניהם: היסטוריה רפואית, תסמינים, בדיקה גופנית, הדמיה של מערכת העצבים המרכזית ולעיתים גם תוצאות של ניקור מותני ([[Lumbar puncture|LP{{כ}}]] - Lumbar Puncture) ובדיקות נוספות.

הבדיקה הגופנית יכולה לחשוף [[הפרעות בשדה הראייה]], [[אובדן חדות ראייה]], הפרעות בתפיסת צבעים, איטיות בהחזרי האישון ([[Pupillary light reflex]]), ירידה בתחושה, חולשה בפנים, דיסארטריה ([[Dysarthria]]), הפרעה בקואורדינציה, חולשה וספסטיות (Spasticity) בגפיים, פגיעה בהחזרים נוירולוגיים ([[Reflex]]) ועוד.

במקרים מורכבים יותר וקשים לאבחנה, ניתן להיעזר בבדיקת עיניים, כולל צילום ה[[רשתית]] ובבדיקת פוטנציאלים מעוררים של עצבי הראיה והשמיעה ושל חוט השדרה.

האבחנה צריכה להתבצע על ידי נוירולוג מומחה מכיוון שטרשת נפוצה עשויה לחקות מצבים נוירולוגים אחרים והאבחון לעיתים מורכב.

==בדיקות עזר==
סריקת MRI היא הבדיקה הרגישה ביותר להדגמת נגעים טרשתיים בחולים. הנגעים האופייניים נראים כנקודות בוהקות בהירות, המודגמות בסריקת MRI ומעידות על פגיעה בחומר הלבן. בנוסף, הבדיקה יכולה להראות נגעים "פעילים" הקולטים חומר האדרה הנקרא [[Gadolinium]] לעומת נגעים לא "פעילים", כלומר נגעים ישנים, ובכך להעניק לנו "פיזור בזמן ובמקום" שכפי שהוסבר לעיל, הוא חלק מרכזי באבחנת טרשת נפוצה. עיקרון מנחה זה מאפשר אבחון מהיר ולכן ניתן להתחיל טיפול מוקדם ואין צורך להמתין ל"התקף" קליני נוסף.

בדיקת ניקור מותני – בדיקה אשר בה שואבים כמות קטנה של הנוזל העוטף את חוט השדרה והמוח. הבדיקה נעשית על ידי שאיבת נוזל מעמוד השדרה המותני (Cerebro-Spinal Fluid - [[Cerebro-Spinal Fluid|CSF]]). בנוזל השדרה ניתן להעריך את קיומה של תגובה דלקתית שתתבטא בעלייה בכמות התאים הלבנים ([[ספירת דם - Complete blood count#כדוריות דם לבנות (לויקוציטים, White Blood Cells)|Leukocytes]]) ו/או יצירה מוגברת של נוגדנים במערכת העצבים המרכזית העשויים לרמז על דלקת. בדיקה זו לרוב תבוצע כבירור תומך לסריקת ה-MRI.

בדיקת פוטנציאלים מעוררים - בדיקות אשר מטרתן לבדוק את ההולכה העצבית של מערכות שונות (מערכת הראיה, השמיעה והתחושה) ולאתר פגמים במסלולים אלה. בדיקות אלו הן בעלות ערך בזיהוי נגעים שקטים, קטנים, שקשה לראותם בעזרת MRI מוח או חוט השדרה. לרוב בדיקות אלו יבוצעו כאשר MRI וניקור מותני אינם מספיקים לשם אבחנה.

בדיקת עיניים כולל [[Optical coherence|OCT]] (Optical Coherence Tomography{{כ}}){{כ}} – לעצבי הראיה יש נטייה להיות מעורבים במחלת טרשת נפוצה. בדיקת עיניים עוזרת לנו לאבחן זאת על ידי בדיקת אישונים, קרקעית העין (Fundus) וראיה לצבע אדום היכולה להדגים נזק פעיל או ישן לעצב הראיה. OCT היא בדיקה משלימה היכולה להצביע על נזק עדין לקצות עצבי הראיה המרכיבים את הרשתית. נזק זה יכול לתמוך ולכוון לאבחנת טרשת נפוצה. כמו בדיקת פוטנציאלים מעוררים, בדיקת ה-OCT לרוב מבוצעת כבירור משלים לסריקת MRI וניקור מותני.

==טיפול==
טרשת נפוצה איננה ניתנת לריפוי. עם זאת, טיפולים רבים יכולים להקל על התסמינים ועל ההתקפים ולהאט את התקדמות המחלה. במחקרים אחרונים נראה כי טיפול מוקדם מונע נכות מצטברת ודוחה את תחילת השלב הפרוגרסיבי. לעיתים מטופל יכול להימנע מטיפול ולהיות במעקב בלבד באם מדובר במחלה קלה, ללא התקדמות קלינית, ללא התקפים אופייניים וללא החמרה בהדמיה למשך שנתיים - מצב המוגדר כ-[[NEDA3]]{{כ}} (No Evidence of Disease Activity).

עולות עדויות שגם הגדרה זו אינה מספקת ולעיתים ניתן לראות הידרדרות קוגניטיבית וניוון (Atrophy) ברקמת המוח על אף NEDA3 ומחקרים רבים עוסקים כעת בשאלת טיפול גם במצב זה.

את הטיפול בטרשת נפוצה ניתן לחלק ל-3 קטגוריות עיקריות:
*טיפול בהתקפים ובתסמינים
*טיפול עבור תסמינים ספציפיים
*טיפול לצורך האטת התקדמות המחלה (תרופות משנות מהלך)

===טיפול בהתקפים===
חולה החווה התקף של טרשת נפוצה צריך לפנות מיד לרופא המטפל. הופעת התסמינים יכולה להיות גם תוצאה של סיבה שניונית דוגמת זיהום, ועל הרופא המטפל לזהות גורם זה לפני מתן טיפול.

אם התסמינים הם תוצאה של התקף, נהוג לטפל בסדרה של 3 עד 5 ימים באמצעות [[סטרואידים]] במינון גבוה - מטפלים באמצעות תכשיר הנקרא [[Methylprednisolone]] שמטרתו להאיץ את ההחלמה מההתקף. הטיפול ניתן דרך הווריד ויכול להיעשות בבית או בבית החולים. הסברה המקובלת היא כי הסטרואידים מדכאים את המערכת החיסונית, כך שהיא מחלישה את הדלקת סביב ה-Myelin. מאחר שלסטרואידים ישנן תופעות לוואי לטווח הארוך, כמו אוסטאופורוזיס ([[אוסטאופורוזיס|Osteoporosis]]), [[יתר לחץ דם]], [[עלייה במשקל]] ו[[סוכרת]], לא מומלצת נטילת סטרואידים לזמן ממושך או באופן קבוע.

הוכח שטיפול בסטרואידים מקצר את משך ההחלמה, אך אינו משפיע על הפרוגנוזה מבחינת נכות מצטברת ועל החלמה מלאה מההתקף הנוכחי.

אם אין שיפור תחת טיפול בסטרואידים, ניתן להתקדם להחלפת פלזמה ([[Plasma Exchange]]), בה מורחקים באופן אקטיבי הנוגדנים שנמצאים כעת בזרם הדם. טיפול זה מבוצע אחת ליומיים למשך 10 ימים ויבוצע בחולים עם התקף קשה הזקוקים להטבה מיידית בתסמינים.

===טיפול עבור תסמינים ספציפיים===
חולי טרשת נפוצה עלולים לסבול ממגוון רחב של תסמינים שונים, בעלי רמות חומרה שונות. קיימים טיפולים שונים שיכולים להקל על תסמינים אלו.

====הפרעות ראייה ====
משנית לפגיעה בעצב הראיה, תבוא לידי ביטוי לרוב ירידה בחדות הראיה בעין אחת והפרעות קלות דוגמת קושי בקריאה. באם הופיעו הפרעות בראייה מומלץ לפנות לאופטומטריסט לבדיקת עיניים. לעיתים הפרעות אלה אינן תוצאה של הטרשת כלל.

====עווית שרירים וספסטיות ====
עווית שרירים וספסטיות יכולות להיות מטופלות באמצעות [[פיזיותרפיה]]. תנועות מתיחה יכולות לעזור למנוע נוקשות שרירים. אם נוקשות השרירים חמורה יותר, ניתן לטפל באמצעות תרופות להרפיית שרירים והפחתת העווית. תכשיר נפוץ הנמצא בשימוש הוא [[Baclofen]]. תרופות אחרות הכוללות: [[Tizanidine]], [[Diazepam]], [[Clonazepam]] ו-[[Dantrolene]] . אושר גם שימוש ב[[קנאביס רפואי]] לאחר כישלון של טיפולים אחרים, בין אם בשל תופעות לוואי או בשל היעדר תגובה.

מרבית תופעות הלוואי שהוזכרו בטיפול כאן כוללות: סחרחורת, [[חולשה]], [[בלבול]], [[בחילה]] ו[[שלשול]].

במקרים של ספאזם כואב (עווית כואבת הנמשכת מספר שניות עד דקות) ניתן לטפל בעזרת נוגדי כיפיון כגון [[Carbamazepine]] ו-[[Gabapentin]], להן מתקבלת לרוב תגובה טובה.

לעיתים מתרחשת תופעה המכונה 'קונטרקטורה' (Contracture) – הגבלה משמעותית בתנועה הנובעת מכיווץ משמעותי בשל נוקשות השריר עד לנקודה בה הנעה שלו מלווה בכאב, ולבסוף בשל היעדר תנועה הגיד מתקצר. במקרים אלו ניתן לטפל באמצעות תרגילי מתיחה עם גיבוס מיוחד וסדים זמניים. לעיתים ניתנות זריקות של [[Botulinum toxin]] הגורם להרפייה של השריר.

====כאב נוירופתי====
[[כאב נוירופתי]] נגרם עקב נזק לעצבים ולרוב הוא כאב חד ודוקר. הכאב יכול להתבטא גם ברגישות מרובה בעור או בתחושת שריפה. כאב מסוג זה יכול להיות מטופל באמצעות [[Pregabalin]] [[Gabapentin|,Gabapentin]] או [[Carbamazepine]], או תכשירים נוגדי דיכאון כגון [[Amitriptyline]] או [[Duloxetine]].

====כאב מוסקולוסקלטלי====
כאב זה מופיע לרוב בחולים הסובלים מעוויתות שרירים וספסטיות, מאחר שהוא נגרם על ידי הלחץ המופרז ונוקשות המפרקים. לעיתים ניתן לטפל בכאב זה באמצעות פיזיותרפיה. במקרים חמורים יותר ניתן לטפל במשככי כאבים או בנוגדי דיכאון (חלק מהתרופות נוגדות הדיכאון הן בעלות השפעה נוגדת כאב ממקור נוירולוגי).

====טיפול בהפרעות תנועה====
הפרעות תנועה יכולות גם הן להיות תוצאה של עווית השרירים והספסטיות, או לחלופין, עקב חולשת שרירים. נוקשות במפרקים יכולה גם היא להגביל את התנועה בחולי טרשת נפוצה. הפרעות תנועה מטופלות ראשית על ידי מניעת העווית והספסטיות בשרירים באמצעות פיזיותרפיה או תרופות.

חולשת שרירים יכולה להיות מטופלת באמצעות תרגילים לחיזוק השרירים או באמצעות למידת דרכים לפיצוי על החולשה בעזרת שימוש בשרירים אחרים.

קיימות תרופות וכן תרגילים וציוד להקלה על Ataxia או סחרחורת הנגרמים על ידי טרשת נפוצה.

====טיפול בהפרעות קוגניטיביות====
חולה החווה הפרעות קוגניטיביות מופנה לפסיכולוג קליני לצורך הערכה ולקבלת ייעוץ לגבי דרכי ההתמודדות עימם. לעיתים חלק מההפרעות הקוגניטיביות קשורות להפרעות נפשיות ולעייפות כללית (ראו בהמשך) וטיפול בהן יעזרו גם לפן הקוגניטיבי.

====הפרעות נפשיות====
חולה החווה התפרצויות רגשיות, דוגמת צחוק או בכי ללא כל סיבה ממשית, מומלץ שיעבור הערכה על ידי בעל מקצוע המומחה בתסמינים של טרשת נפוצה. הטיפול יכול לכלול טכניקות לשליטה ברגשות ותרופות נוגדות דיכאון.

חולי טרשת נפוצה הסובלים מדיכאון יכולים לקבל טיפול ב[[דיכאון#תרופות לטיפול בדיכאון|נוגדי דיכאון]], בעיקר ממשפחת ה-[[SSRI]]<nowiki/>s{{כ}} (Serotonin Selective Reuptake Inhibitor). חולים החווים חרדה או דאגה יכולים גם הם לקבל טיפול בנוגדי דיכאון או בנוגדי חרדה – קבוצת תרופות בעלת השפעה מרגיעה. אשפרות טיפולית נוספת תתבצע אצל פסיכולוג קליני שיכול גם הוא לטפל בחולים הסובלים מדיכאון, באמצעות פסיכותרפיה דוגמת תרפיה קוגניטיבית התנהגותית ([[CBT]] {{כ}}- Cognitive Behavioral Treatment).

חולים הסובלים מדיכאון קשה ומתמשך מופנים לפסיכיאטר.

====טיפול בעייפות וחולשה====
חולי טרשת נפוצה רבים סובלים מעייפות. חולים בעלי תסמינים אלו צריכים לעבור הערכה לגבי התרופות אותן הם נוטלים, וכמו כן לשמור על תזונה נאותה. אם העייפות היא תוצאה ישירה של הטרשת, ניתן להעריך אותה על ידי שאלון בשם [[FIS|FIS{{כ}}]] (Fatigue Impact Scale), או על ידי שאלונים אחרים המודדים את רמת איכות החיים של המטופל.

ניתן לטפל במגוון תרופות כגון [[Nuvigil]] ,[[Provigil]] ובמקרים מסוימים [[Amantadine]]. בנוסף מומלץ על פעילות גופנית ושימוש בטכניקות לשמירת אנרגיה.

כמו כן נמצא שמתן Ubiquinone{{כ}} ([[Coenzyme Q10]]), המשפר את הנשימה התאית, משפר גם עייפות.

====טיפול בהפרעות בשלפוחית השתן====
חולים הסובלים מיתר פעילות של שלפוחית השתן יכולים להיות מטופלים בתרופה אנטי-כולינרגית דוגמת [[Oxybutynin]] או [[Tolterodine]], או בתרופה בשם [[Mirabegron]] העובדת במנגנון אחר. כל אלו מונעות את התכווצות שלפוחית השתן. הצורך למתן שתן תכוף בלילה יכול להיות מטופל באמצעות התרופה [[Desmopressin]].

תת פעילות של שלפוחית השתן יכולה להיות מטופלת באמצעות הכנסה עצמאית של קטטר כל פרק זמן קבוע או באמצעות הכנסת קטטר קבוע. קטטר הוא צינור קטן המוכנס לפתח השופכה על מנת לנקז שתן עודף.

לעיתים מומלץ לפנות לאורולוג לצורך הערכת סוג ההפרעה במתן שתן על ידי בדיקה בשם אורודינמיקה ([[Urodynamics]]) ולצורך המלצה על טיפולים נוספים, דוגמת הזרקת [[Botox]] ישירות לשריר השלפוחית, תרגילים לשלפוחית השתן, פיזיותרפיה של רצפת האגן או טיפול חשמלי לשרירי השלפוחית.

====טיפול בהפרעות במערכת העיכול====
עצירות קלה עד בינונית יכולה להיות מטופלת באמצעות שינוי תזונתי או באמצעות משלשלים ([[Laxative]]s). מקרים קשים יותר מטופלים באמצעות פתיליות המוכנסות ל-[[החלחולת והתעלה האנלית - מבוא - The rectum and anal canal - introduction|Rectum]] או חוקנים. חוקן משמעותו הכנסת תרופה נוזלית דרך הרקטום למעי, וכך מתאפשר ריכוך הצואה והוצאתה.

אובדן שליטה על מתן צואה יכול להיות מטופל בנוגדי שלשול, ובאמצעות תרגילים לחיזוק רצפת האגן על מנת לחזק את השרירים הרקטליים.

===טיפול להאטת התקדמות הטרשת===
בתחום הטרשת הנפוצה התרחשה התפתחות משמעותית. בעוד שבשנת 1990 לא היה קיים טיפול למחלה, נכון ל-2022 מאושרים בישראל כ-15 טיפולים משני מהלך מחלה שנועדו להקל על חומרת ההתקפים ולהפחית את מספרם.

פורסמו מחקרים שהראו שטיפול מוקדם ויעיל יותר דוחה זמן מעבר מהתקף קליני בודד לאבחנת טרשת נפוצה התקפית, דוחה מעבר מהשלב ההתקפי לפרוגרסיבי ומוריד סיכוי לנכות מצטברת עתידית.

====תרופות משנות מהלך מחלה====
טיפולים אלו ניתנים בזריקה תת-עורית, במתן פומי, או דרך הוריד. התרופות אמורות להפחית את הנזק וההצטלקות ב-Myelin, הנגרמים על ידי הדלקת. הבחירה בין התרופות השונות מבוצעת על-פי אופי המחלה (התקפית, מתקדמת ראשונית או שניונית), קצב התקדמות המחלה, חומרת המחלה, התאמת הטיפול למטופל (למשל [[אי ספיקת כבד|אי ספיקה כבדית]] ששוללת מספר תרופות) והעדפת המטופל לאופי הטיפול ולפרופיל תופעות הלוואי האפשריות.

שיטות טיפול עיקריות:
*שדרוג (Escalation) – שיטה בה מתחילים טיפול הנחשב ל"חלש" יותר ואם יש החמרה תחת טיפול זה, עוברים לטיפול "חזק" יותר. לדוגמה מעבר מ-[[Interferon]] לנוגדי CD20{{כ}} ([[Cluster of differentiation]]) כגון [[Ocrevus]] או [[Ofatumumab]]
*השראה (Induction) – שיטה בה מתחילים ישירות מטיפול "חזק" וזאת בשל מחלה "פעילה מאוד" המוגדרת כ:
**לפחות 2 התקפים חמורים בשנה
**2 נגעים ומעלה, העוברים האדרה בעת ביצוע MRI
**9 נגעים ומעלה בחומר הלבן בעת האבחנה

====אינטרפרון בטא====
קיימים מספר סוגים בשימוש בארץ:
*Interferon 1-A{{כ}} - [[Avonex]], מוזרק אחת לשבוע לשריר
*Interferon 1-A{{כ}} - [[Rebif]], מוזרק תת-עורית, 3 פעמים בשבוע
*Interferon 1-B{{כ}} - [[Betaferon]], מוזרק תת-עורית פעמיים ביום
*תרופה חדשה יותר Interferon A-1{{כ}} - בשם [[Plegridy]], מוזרק תת-עורית פעם בשבועיים

'''תופעות לוואי:''' תופעות דמויות [[שפעת]] ([[כאבי ראש]], [[צמרמורת]], [[חום נמוך]]) במשך 48 שעות לאחר הזריקה. אין צורך בבירור מוקדם טרם התחלת הטיפול.

ההתוויה לשימוש בתרופה מסוג Interferon beta היא בחולים עם טרשת מסוג התקפית-הפוגתית בלבד.

====Glatiramer acetate====
הסוג הידוע ביותר מקבוצת [[Glatiramer acetate]] הוא ה[[Copaxone]]. תרופות מקבוצה זו ניתנות בהזרקה תת-עורית פעם ביומיים.

תופעות הלוואי הן נדירות וכוללות [[כאב בחזה|לחץ בחזה]], הסמקה ו[[קוצר נשימה]]. אין צורך בבירור נוסף טרם התחלת הטיפול.

ההתוויה לשימוש בתרופות מקבוצת Glatiramer acetate היא בחולים עם טרשת התקפית-הפוגתית בלבד.

====Natalizumab====
[[Natalizumab]] היא התרופה הראשונה המבוססת על נוגדן חד שבטי ([[Monoclonal antibody]]) ושמה המסחרי הוא [[Tysabri]]. היא ניתנת בהזרקה תוך וורידית כל 28 ימים. תרופה זו מונעת את יציאת תאי הדם הלבנים מכלי הדם לעבר רקמת המוח וחוט השדרה ובכך מונעת את תקיפת מערכת החיסון וה-Myelin.

תופעות הלוואי האפשריות הן קלות וכוללות כאבי ראש, [[בחילות]] ו[[הקאות]], [[פריחה]] מגרדת.

בשל החלשת מערכת החיסון נמצא שתרופה זו מעלה סיכון למחלה הנקראת לויקואנצפלופתיה רב מוקדית פרוגרסיבית ([[לויקואנצפלופתיה רב מוקדית מתקדמת - Progressive multifocal leukoencephalopathy|PML{{כ}}]] - Progressive Multifocal Leukoencephalopathy). מדובר בזיהום ויראלי בשם John-Cunningham Virus) [[JCV]]) בו יש פגיעה בחומר הלבן, המדמה את התקדמות המחלה.

גורמים המעלים סיכון לזיהום זה:
*טיפול מדכא חיסון ומשכו טרם התחלת טיפול ב-Natalizumab
*משך הטיפול ב-Natalizumab
*סרולוגיה חיובית ל-JCV בדם ורמת הנוגדנים

טרם הומלץ באופן גורף על נטילת הטיפול בזמן [[היריון]] או בעת הנקה, אולם במספר מקרים של מחלה קשה בהם כן המשיכו טיפול בזמן ההיריון, לא נצפתה השפעה טרטוגנית ([[Teratogenic]]) על העובר. עם זאת יש צורך במחקרים מקיפים יותר על מנת להוכיח טענה זו.

ההתוויה לשימוש בתרופה היא בחולים עם טרשת התקפית-הפוגתית בלבד.

==== Teriflunomide====
התרופה [[Teriflunomide]] מונעת את יצירתו של ה-[[Pyrimidine]], החיוני לבניית DNA{{כ}} (Deoxyribonucleic acid), כך שקטנה יכולת התאים להשתכפל ולהתחלק, וביניהם תאי ה-T, החשודים כחלק עיקרי מתאי מערכת החיסון התוקפים את ה-Myelin. העיכוב בשיכפול תאי ה-T מעכב את התקדמות המחלה. התרופה ניטלת פומית (דרך הפה) פעם ביום ומשמשת לטיפול במחלה שאינה נחשבת כ"פעילה מאוד". אין צורך בבירור מוקדם טרם התחלת טיפול.

תופעות הלוואי האפשריות כוללות בחילות, שלשולים, הקאות, [[נשירת שיער - Hair loss|נשירת שיער]], תסמיני שפעת, [[פגיעה בתפקודי כבד]] ו[[נוירופתיה]].

בשל מנגנון התרופה ובשל הפגיעה בחלוקת תאים, היא אסורה לשימוש בזמן היריון ויש להפסיקה זמן ממושך טרם הניסיון לכניסה להיריון (בגברים ובנשים).

ההתוויה לשימוש בתרופה היא בחולים עם טרשת התקפית-הפוגתית בלבד.

====Dimethyl fumarate====
בקבוצת [[Dimethyl fumarate]] נמצאים מספר טיפולים תחת השמות – [[Tecfidera]] ,Vumerity. תרופה ראשונה בקבוצת תרופות אלו אושרה לשימוש ב-2013. מנגנון הפעולה טרם הובן עד סופו, אך הרושם שהמטבוליט (Metabolite) של התרופה שנקרא מונו-מתיל פומראט משנה את שיווי המשקל הקיים במערכת החיסון מ"התקפית" ל"סובלנית". זהו טיפול שנוטלים פומית פעמיים ביום למחלה שאינה נחשבת כ"פעילה מאוד". אין צורך בבירור נוסף טרם התחלת טיפול.

תופעות הלוואי הנפוצות הן [[תגובה אלרגית]], התקפי הסמקה בפנים ובצוואר מלווים בגרד ונמשכים כעשרות דקות, אי נוחות בטנית הכוללת בחילות ושלשולים, הפרעה בתפקודי כבד ו-[[Lymphopenia]]. במקרים בודדים נצפתה הופעה של PML.

טרם בוצעו מחקרים נרחבים בנושא ולכן תרופות אלו אינן מומלצות לשימוש בעת היריון או [[הנקה]] ומומלץ על הפסקת טיפול בעת חזרת בדיקת [[HCG|β-HCG]] חיובית בשתן או בדם (בדיקת היריון חיובית).

ההתוויה לשימוש בתרופה היא בחולים עם טרשת התקפית-הפוגתית בלבד.

====Cladribine====
[[Cladribine]] משווק תחת השם [[Mavenclad]]. מדובר במולקולה הדומה לחומר בסיסי החשוב לבניית ה-DNA בשם אדנוזין (Adenosine), אולם בניגוד ל-Adenosine, מולקולה זו עמידה לפירוק ובכך מונעת מהתא להשתכפל. ההשפעה היא בעיקר על תאי לימפוציטים (T ו-B), החשודים כגורמי הנגעים הטרשתיים במחלת הטרשת הנפוצה. התרופה ניתנת פומית בשני מחזורי טיפול, כאשר כל מחזור כולל 5 ימי טיפול וביניהם הפסקה של חודש. המחזור הראשון של הטיפול ניתן בשנה הראשונה, והמחזור השני בשנה שלאחר מכן. את המינון קובע הרופא המטפל בהתאם למשקלו של המטופל.

טרם התחלת טיפול חשוב לבצע בדיקות נשאות ל[[שחפת]], שלבקת חוגרת (VZV{{כ}} ([[נגיף וריצלה-זוסטר|Varicella Zoster Virus]])), [[הפטיטיס B|דלקת כבד נגיפית מסוג B]] ו-[[הפטיטיס C|דלקת כבד נגיפית מסוג C]] וכן [[HIV]]{{כ}} (Human Immunodeficiency Virus). זאת בשל חשש להתפרצות של זיהומים רדומים (זיהומים שהמטופל נשא שלהם, אך אינם פעילים).

תופעות הלוואי האפשריות הן פריחה, כאבי בטן, נשירת שיער, [[לימפופניה]] (Lymphopenia), [[שלבקת חוגרת]] (נדיר), שחפת (נדיר ביותר).

קיימת התווית נגד לטיפול בהיריון או בהנקה, ואם כבר נמצאים תחת טיפול חשוב להיוועץ עם הנוירולוג המטפל לגבי לוחות זמנים ותכנון היריון תקין.

ההתוויה לשימוש בתרופה היא בחולים עם טרשת התקפית-הפוגתית בלבד.

====S1P Receptor modulators ====
קבוצת תרופות שפועלות על רצפטור בשם Sphingosine-1-phosphate) S1P) המצוי ברקמות רבות בגוף, בהן לב, כלי דם ותאי מערכת החיסון. תרופות אלו מונעות מלימפוציטים מסוג T ו-B לעזוב את בלוטות הלימפה, לנדוד למערכת העצבים המרכזית ולגרום לדלקת. הראשונה מקבוצת תרופות זו נקראת [[Fingolimod]] (שם מסחרי [[Gilenya]]) ומספר שנים לאחריה יצאו לשוק תרופות נוספות בשם [[Siponimod]]{{כ}} (Mayzent) ו-[[Ozanimod]]{{כ}} (Zeposia). אלו תרופות שנלקחות פומית פעם ביום. חלק מתרופות אלו אף הראו יעילות מתונה בשלב הפרוגריסיבי (SPMS).

תופעות הלוואי האפשריות כוללות [[הפרעות קצב לבביות]], יתר לחץ דם, בחילות, כאבי בטן, זיהומים חבויים (בעיקר שלבקת חוגרת) ובצקת מקולרית ([[Macular edema]]).

בשל כך, עולה צורך בבירור מוקדם טרם התחלת טיפול. הבירור כולל [[אק״ג|אק"ג]] (Electrocardiography), בדיקת עיניים, סרולוגיה ל- VZV. עבור Siponimod נדרש גם בירור גנטי של אנזימי הכבד האחראים לפירוק התרופה לקביעת מינון. בשל נטייה להפרעת קצב לבבית, התחלת טיפול ב-Gilenya נעשית תחת ניטור לבבי למספר שעות.

ההתוויה לשימוש בתרופות מקבוצה זו היא בחולים עם טרשת התקפית-הפוגתית בלבד. Siponimod מאושרת גם כטיפול ל-SPMS.

====נוגדי CD 20====
בקבוצה זו קיימות מספר תרופות בשם [[Ocrelizumab]] {{כ}}(Ocrevus), [[Ofatumumab]] {{כ}}(Kesimpta) ובמקרים מיוחדים (ובעיקר טרם תרופות אלו) השתמשו גם ב-[[Rituximab]] {{כ}}(Mabthera).

מדובר בקבוצת תרופות בהן החומר הפעיל הוא נוגדן חד שבטי הנקשר למולקולה בשם [[CD20]]{{כ}} (Cluster of Differentiation 20) הנמצאת על לימפוציטים מסוג B ובכך גורמת להרס התאים ולירידה בפעילות החיסונית של הגוף. כל שלוש התרופות הראו יעילות בהורדת כמות ההתקפים. Ocrevus הראתה יעילות גם במחלה פרוגרסיבית ראשונית PPMS. תרופות אלו ניתנות במתן תוך ורידי (Mabthera ו-Ocrevus) במסגרת אשפוז יום, או במתן תת-עורי בבית (Kesimpta) פעם בחודש.

תופעות הלוואי האפשריות הן פריחה, תגובה אלרגית בעת מתן טיפול ותופעות לוואי נדירות יותר הכוללות בעיקר זיהומים, וכמו כן קיים חשד להגברת סיכוי לממאירויות בעתיד. מדובר בטיפולים חדשים וטרם ידועות ההשלכות ארוכות הטווח (הערה זו תקפה לגבי מרבית תרופות הטרשת המצוינות בגוף הטקסט).

טרם התחלת טיפול חשוב להשלים בדיקת נשאות לשחפת, שלבקת חוגרת, דלקת כבד נגיפית מסוג B ו-דלקת כבד נגיפית מסוג C, {{כ}}HIV.

הכנה בעת טיפול ב-Ocrelizumab ו-Retuximab – סטרואידים, [[Paracetamol]] ו[[t:Antihistamines for systemic use - R06A|אנטי היסטמינים]] למניעת תגובה אלרגית. עבור Ofatumumab אין צורך בהכנה זאת.

====נוגדי CD 52====
תרופה בשם [[Alemtuzumab]], או בשמה המסחרי "Lemtrada", היא תרופה המבוססת על נוגדן חד שבטי המכוון למולקולה בשם CD 52, הנמצאת על פני לימפוציטים בוגרים (T ו-B).

תופעות הלוואי האפשריות הן תגובה אלרגית, פריחה, [[הפרעות בבלוטת התריס]], סיכוי מוגבר לממאירות (בעיקר של בלוטת התריס) וזיהומים.

טרם התחלת טיפול חשוב להשלים בדיקת נשאות לשחפת, שלבקת חוגרת, דלקת כבד נגיפית מסוג B ו-דלקת כבד נגיפית מסוג C, {{כ}}HIV.

הכנה בעת טיפול – סטרואידים, [[Paracetamol]] ואנטי היסטמינים למניעת תגובה אלרגית.

===ניסויים קליניים===
קיימת התקדמות משמעותית בטיפול בטרשת נפוצה הן מבחינת אבחנה והן מבחינת טיפול ומעקב אחר תגובה לטיפול. התקדמות זו הושגה באמצעות ניסויים קליניים, שבחנו טיפולים חדשים, וכן שילוב של טיפולים המאושרים למחלות אחרות שנוסו בהשוואה לטיפולים המקובלים (לרוב אינטרפרון). כעת מנסים להתמקד בעיקר בטיפולים יעילים כנגד השלב הפרוגריסיבי של המחלה העמיד יותר לטיפול ובשמירה על היכולות הקוגניטיביות, מניעת הידללות רקמת המוח ושמירה על התפקוד המוטורי. הניסויים נערכים תחת ביקורת קפדנית, תוך שמירה מרבית על זכויות החולים ובטיחותם. כניסה של חולה לניסוי נעשית בהסכמה מודעת בלבד.

===טיפולים משלימים ואלטרנטיביים===
חולים מסוימים מעידים כי טיפולים משלימים מסייעים לשפר את הרגשתם ומקלים על תסמיני המחלה. עם זאת אין בנמצא עדות קלינית כי הם יעילים בשליטה בתסמינים. רבים סוברים כי לטיפולים המשלימים אין השפעות מרעות. טיפולים מסוימים כן עלולים להרע את מצב החולה, בייחוד כאשר הם ניטלים במקום הטיפול הקונבנציונלי שניתן על ידי הרופא. מסיבה זו מומלץ להתייעץ עם הרופא המטפל לגבי טיפולים אלו.

===דיאטה לשינוי מהלך המחלה===
[[דיאטה]] עתירה בחומצה לינולאית הוצעה כמפחיתה אורך וחומרה של התקפים ומאטה התקדמות של המחלה. עם זאת, אין כרגע די עדויות רפואיות על מנת להמליץ על טיפול זה. נבדקת ההשפעה של דיאטה קטוגנית (Ketogenic) על צפי המחלה וההשפעה על כמות ההתקפים. [[השמנת יתר]] נמצאה כגורם סיכון המשפיע לרעה, ולכן מומלץ לחולים לרדת במשקל בייעוץ דיאטנית.

==פוריות==
אבחנה של טרשת נפוצה לא אמורה להשפיע על ה[[פוריות]]. עם זאת, תרופות מסוימות הניתנות לחולי טרשת נפוצה עלולות להשפיע על התפתחות העובר וייתכן שקיימת השפעה גם על הפוריות. מומלץ להתייעץ עם הרופא המטפל כאשר עולה שאלה של היריון על מנת לבחון את הטיפול התרופתי.

===היריון===
נשים חולות טרשת נפוצה יכולות לעבור היריון ולידה רגילים וללדת תינוק בריא. ברוב המקרים דווקא קיימת ירידה בהתקפים ובתסמינים במהלך ההיריון ואף בזמן ההנקה (כפי שקורה במספר מחלות אוטואימוניות שונות). ברוב המקרים אין צורך בהמשך טיפול משנה מהלך בזמן ההיריון. מאידך, במיעוט מהחולות במחלה "פעילה מאוד" מומלץ על המשך טיפול בתרופות שהוכחו כבטוחות בזמן היריון – Copaxone ו-Interferon. טרם כניסה להיריון חשוב מאוד להיוועץ עם הנוירולוג המטפל בשאלה של שינוי, הפסקה או המשך טיפול תרופתי קבוע והמועד לעשות כך.

===הנקה===
הנקה בלעדית יכולה גם להגן מפני התקפים ונמצא שהיא מורידה את פעילות המחלה, אולם כמו בהיריון, גם בהנקה ייתכנו התקפים בעת מחלה פעילה וחשוב להישמר בעת הפסקת ההנקה מאפקט "Rebound" בו המחלה חוזרת להיות פעילה מאוד בתום ההיריון וההנקה. ההנחיות לטיפול תרופתי בזמן הנקה זהות להנחיות בזמן היריון, על כן ניתן להניק תחת טיפול ב-Copaxone ו-Interferon.

{{ייחוס|:
*ד"ר לאור גל
*ד"ר יואב פיורה - היחידה הנוירואימונולוגית, המערך הנוירולוגי, איכילוב}}

[[קטגוריה:נוירולוגיה]]
[[קטגוריה:משפחה]]

הפרעות אכילה - מניעה - Eating disorders - prevention

2024-12-17T09:21:38Z

לי אמזלג: כמוני

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= הפרעות אכילה - מניעה
|שם לועזי= Eating disorders - prevention
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר שרון עירון שגב {{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}

[https://www.camoni.co.il/10-%D7%A2%D7%A6%D7%95%D7%AA-%D7%9C%D7%9E%D7%A0%D7%99%D7%A2%D7%AA-%D7%94%D7%A4%D7%A8%D7%A2%D7%95%D7%AA-%D7%90%D7%9B%D7%99%D7%9C%D7%94 10 עצות למניעת הפרעות אכילה]

בין המחלות הפסיכיאטריות, הפרעות אכילה הן השכיחות בקרב נערות ונשים בעולם המערבי. ההשלכות: בעיות בריאותיות גופניות ונפשיות קשות וארוכות טווח. תכניות התערבות המיועדות להורדת גורמי הסיכון להתפתחות המחלה עשויות להקטין ואף למנוע את הסיבוכים הנלווים להפרעות אכילה

הפרעות אכילה מתאפיינות בכרוניות, בהידרדרויות חוזרות ונשנות של הסימפטומים, בתחלואה נלווית פסיכופתולוגית ובחולי גופני, המובילים לאשפוזים, לניסיונות אובדניים ואף למוות. נוסף על כך הפרעות אכילה מעלות את הסיכון לחלות במחלות גופניות שונות כמו חוסרים תזונתיים והשמנת יתר, ולמחלות נפשיות כגון דיכאון, ושימוש בסמים ובאלכוהול ואף התמכרות להם{{הערה|שם=הערה1| Stice E. Risk and maintenance factors for eating pathology: a meta-analytic review. Psychol Bull. Sep 2002;128(5):825-848.}}. נתונים אלו מצביעים על כך שהפרעות אכילה הן בעיות בריאותיות קשות בעלות השלכות גופניות ונפשיות ארוכות טווח, ולכן יש צורך להפנות משאבים למניעתן או להקטנת הסיבוכים הנובעים מהן.

==אפידמיולוגיה==

את השכיחות של מחלה מסוימת בקרב אוכלוסייה מוגדרת אפשר לבטא בכמה דרכים. שני המדדים הנפוצים יותר במחקרים אפידמיולוגיים הם שיעור הימצאות (Prevalence rate) ושיעור היארעות (Incidence rate).
*שיעור ההימצאות מבטא את מספר החולים הקיימים בקבוצת אוכלוסייה בזמן נתון, לדוגמה – מספר החולים שאובחנו כסובלים מ[[אנורקסיה נרווזה]] בישראל עד שנת 2009.
*שיעור היארעות מבטא את מספר החולים החדשים בקבוצת אוכלוסייה מסוימת בתקופת זמן מוגדרת, לדוגמה – מספר החולים ב[[בולימיה נרווזה]] בישראל שאובחנו בין השנים 2008-2009.

על פי מחקרים אפידמיולוגיים, שיעור ההימצאות של אנורקסיה נרווזה הוא 0.3% בקרב נערות ונשים בגילאים 11-35 שנים בארצות המערביות.

שיעור ההימצאות של בולימיה נרווזה הוא 1% בקרב נשים בגילאים 11-44 ורק 0.1% בקרב גברים בגילאים 15-65 שנים{{הערה|שם=הערה2| Hoek HW, van Hoeken D. Review of the prevalence and incidence of eating disorders. Int J Eat Disord. Dec 2003;34(4):383-396.}}.

מחקרים במסגרות אשפוזיות ובקהילה מצביעים על כך שההימצאות של [[אכילת יתר כפייתית]] ([[Binge eating disorder]]) היא לפחות 1%.

בהפרעות אכילה לא ספציפיות, הנקראות גם [[הפרעות אכילה בלתי ספציפיות]] ([[Eating disorders not otherwise specified]]). אי-אחידות בשיטות המחקר במחקרים השונים מקשה על החוקרים להסיק מסקנות על שכיחות הפרעות אכילה אלו{{הערה|שם=הערה3| Fairburn CG, Bohn K. Eating disorder NOS (EDNOS): an example of the troublesome "not otherwise specified" (NOS) category in DSM-IV. Behav Res Ther. Jun 2005;43(6):691-701.}}.

מחקרים במרפאות טיפוליות מראים כי שיעור ההיארעות של אנורקסיה נרווזה נשארה יציבה לאורך שנות ה-90 לעומת שנות ה-70. לעומת זאת, יש ירידה מסוימת בהיארעות של בולימיה נרווזה{{הערה|שם=הערה4| Hoek HW. Incidence, prevalence and mortality of anorexia nervosa and other eating disorders. Curr Opin Psychiatry. Jul 2006;19(4):389-394.}}.

===שכיחות הפרעות אכילה בישראל===

ממחקרים אפידמיולוגיים בודדים שנעשו ופורסמו אי אפשר להסיק מהן ההימצאות וההיארעות של הפרעות אכילה בישראל. מצב זה נוצר בגין ליקויים מתודולוגיים בשיטות המחקר או מדגמים לא מיצגים של כלל האוכלוסייה בישראל{{הערה|שם=הערה5| Latzer Y, Witztum E, Stein D. Eating disorders and disordered eating in Israel: an updated review. Eur Eat Disord Rev. Sep 2008;16(5):361-374. }}. עם זאת, ניתן לומר כי מסתמנת שכיחות גבוהה יותר של הפרעות אכילה בלתי ספציפיות בקרב בני נוער ישראלים יהודים לעומת בני נוער בארצות מערביות אחרות. שכיחות הפרעות אלה בקרב בני נוער ישראלים ערבים נמוכה יותר מבארצות המערב{{הערה|שם=הערה5}}.

==אטיולוגיה של הפרעות אכילה==

הבנת גורמי הסיכון להפרעות אכילה ומנגנון פעולתם היא המפתח בתכנון, הפעלת והצלחת תכניות התערבות ומניעת בעיות פסיכופתולוגיות אלו.

גורמי הסיכון להפרעות אכילה הם מגוונים ומורכבים מגורמי סיכון גנטיים, ביולוגיים וסביבתיים, הכוללים גורמים התנהגותיים, משפחתיים וחברתיים. מבין גורמי הסיכון שנחקרו ושנמצא קשר מובהק סטטיסטי בינם לבין הפרעות אכילה נמצאו הגורמים הבאים:
*[[השמנת יתר]]
*לחץ תרבותי/חברתי לרזות (על ידי בני משפחה, חברים, ואמצעי התקשורת)
*אי שביעות רצון ממבנה או משקל הגוף
*הפנמה של אידאל הרזון (Thin ideal internalization)
*דיאטות רזון
*אפקטיביות שלילית (Negative affectivity)
*פרפקציוניזם
*התפתחות מינית מוקדמת

גורמי סיכון נוספים עדיין שנויים במחלוקת בקרב החוקרים השונים, אך אפשר למנות עמם התעללות מינית בגיל הילדות, דחק נפשי (סטרס) ומערכות משפחתיות לא תפקודיות{{הערה|שם=הערה1}}{{הערה|שם=הערה6| Stice E, Agras WS, Hammer LD. Risk factors for the emergence of childhood eating disturbances: a five-year prospective study. Int J Eat Disord. May 1999;25(4):375-387 }}. גורמי סיכון אלו זקוקים למחקרים פרוספקטיביים נוספים על מנת לבסס את הקשר שלהם להפרעות אכילה.

==תכניות מניעה==

תכניות התערבות ומניעת הפרעות אכילה נחלקות לשתי קבוצות עיקריות: מניעה ראשונית (Primary prevention) ומניעה שניונית (Secondary prevention).

יש חשיבות גדולה לתכנון, ביצוע ומחקר של תכניות למניעת הפרעות אכילה על מנת להבין טוב יותר אילו גורמים תורמים להצלחת תכניות מסוימות לעומת כישלונן או אי הצלחתן של אחרות.

תכניות מניעה זקוקות לתכנון ולביצוע מחקרי, רצוי תכניות עם הקצאה אקראית (Randomized prevention trails) שישוו בין משתתפי התכנית לקבוצת ביקורת, ולמדדי תוצאה תקפים סטטיסטית{{הערה|שם=הערה13}}{{הערה|שם=הערה14}}{{הערה|שם=הערה15| Stice E, Shaw H, Marti CN. A meta-analytic review of eating disorder prevention programs: encouraging findings. Annu Rev Clin Psychol. 2007;3:207-231}}.

מחקרים אלו יאפשרו הערכה אמפירית של תוצאות תכניות המניעה, הבנת מנגנונים שבהם התכניות פועלות, הוצאתן לפועל באוכלוסיות שונות והעברתן בהיקפים גדולים יותר. נוסף על כך הערכה אמפירית של תכניות מניעה היא הכרחית על מנת להשיג מקורות מימון ארוכי טווח לתכניות מניעת הפרעות אכילה באוכלוסייה ולקידום בריאותם של החולים בהפרעות פסיכופתולוגיות אלו, שהן בעלות סיבוכים רפואיים ונפשיים ארוכי טווח.

===סוגי תכניות מניעה===

====מניעה ראשונית====

מטרת המניעה הראשונית למנוע הופעת הפרעות אכילה במשתתפי התכנית. המשתתפים הם אנשים בריאים, שאינם מראים כלל תסמינים של הפרעות אכילה, ואינם בהכרח שייכים לקבוצת סיכון לחלות בהפרעות אכילה.

תכניות והתערבויות השייכות לקבוצת מניעה ראשונית מיועדות בדרך כלל להעלות את רמת הידע והבריאות הכללית של המשתתפים ומתמקדות בקידום בריאות ושינויי הרגלי חיים על מנת להקטין את הסיכונים של המשתתפים לחלות בהפרעות אכילה.

דוגמה לתכנית התערבות ראשונית היא התכנית Planet health, שבוצעה בין השנים 1995-1999 במטרה למנוע השמנת יתר בקרב נערים ונערות בעשר חטיבות ביניים בבוסטון, ארצות הברית. התכנית התמקדה במניעת השמנת יתר דרך קידום אורח חיים בריא בעזרת הגברת צריכת פירות וירקות, הגברת [[פעילות גופנית]] והפחתת שעות צפייה בטלוויזיה ושימוש במחשב. החוקרים הצליחו להראות שיפור במדדים של השמנת יתר בקרב משתתפי התכנית{{הערה|שם=הערה7| Gortmaker SL, Peterson K, Wiecha J, et al. Reducing obesity via a school-based interdisciplinary intervention among youth: Planet Health. Arch Pediatr Adolesc Med. Apr 1999;153(4):409-418}}.

במחקרם של Austin ושות' מ-2005 מצאו החוקרים שהתכנית הצליחה למנוע תסמינים של הפרעות אכילה, כגון שימוש ב[[הקאות]] לשם ירידה במשקל הגוף בקרב נערות שהשתתפו בתכנית זאת{{הערה|שם=הערה8| Austin SB, Field AE, Wiecha J, Peterson KE, Gortmaker SL. The impact of a school-based obesity prevention trial on disordered weight-control behaviors in early adolescent girls. Arch Pediatr Adolesc Med. Mar 2005;159(3):225-230}}.

התכנית הושמה בשנית בבוסטון בהיקף גדול יותר בין השנים 2002-2004, ונמצאו תוצאות דומות המצביעות על הגורם המגן של התכנית, שתוכננה במקור למניעת השמנת יתר, נגד התפתחות תסמינים של הפרעות אכילה בנערות שהשתתפו בתכנית{{הערה|שם=הערה9| Austin SB, Kim J, Wiecha J, Troped PJ, Feldman HA, Peterson KE. School-based overweight preventive intervention lowers incidence of disordered weight-control behaviors in early adolescent girls. Arch Pediatr Adolesc Med. Sep 2007;161(9):865-869}}.

====מניעה שניונית====

מניעה שניונית של הפרעות אכילה מתייחסת למספר קבוצות:
*אנשים בסיכון גבוה ללקות בהפרעות אלו
*אנשים הלוקים בדרגות שונות של ההפרעות
*אנשים שיש להם קשר לחלק מגורמי הסיכון המוכרים להפרעות אלו

במניעה שניונית מטרות ההתערבות הן מניעת ההידרדרות של המשתתפים בתכנית למצב של חולי מלא או הבראתם מתסמינים קיימים של הפרעות אכילה.

דוגמה להתערבות כזאת היא תכנית מניעה של הפרעות אכילה בקרב נשים או בנות נוער שהן גם רקדניות מקצועיות, אשר שייכות לקבוצה בסיכון גבוה מאוד לחלות בהפרעות אכילה שונות{{הערה|שם=הערה11| Ringham R, Klump K, Kaye W, et al. Eating disorder symptomatology among ballet dancers. Int J Eat Disord. Sep 2006;39(6):503-508}}.

===יעילות תוכניות המניעה===

התוצאות של התכניות הראשונות למניעת הפרעות אכילה היו מוגבלות מאוד. בשנת 2000 פורסמה סקירה ספרותית מקיפה של תכניות התערבות ומניעת הפרעות אכילה אשר פורסמו בשני העשורים הקודמים לפרסומו של המאמר. באופן מפתיע, נמצאו רק 20 תכניות כאלו שהופעלו בשמונה מדינות, עשר מתוכן בארצות הברית, שלוש בקנדה, שתיים באוסטרליה, ואחת בכל אחת מהארצות הבאות: בריטניה, ישראל, איטליה, שווייץ ונורווגיה.

בסקירה ספרותית זו בולטת השונוּת הרבה של התכניות ושיטות המחקר שלהן:
*נמצאו שיטות מגוונות מאוד למניעת הפרעות אכילה
*שונוּת ברמת המניעה (ראשונית או שניונית)
*שונות באוכלוסיית המטרה
*שונות בגיל ובמגדר של המשתתפים, כאשר עשר מתוך 20 התכניות כללו אך ורק נערות או נשים
*שונות גדולה בהיקף ובתדירות ההתערבויות - מפגישה חד-פעמית לסדרת פגישות לאורך כמה חודשים)
*שיטות שונות להערכת הצלחת התכנית
*שונוּת בתאוריות על פיהן התבססו התכניות

בתכניות שבהן בוצע מחקר הערכה נמצאו תוצאות המצביעות על כך שהתכניות לא היו יעילות במניעת הפרעות אכילה. רק בארבע תכניות נמצא שינוי חיובי כלשהו בהתנהגות, ובארבע מהן נמצאה החמרה בתסמינים. השאר הראו שינוי ברמת הידע אך לא בהתנהגות{{הערה|שם=הערה12| Austin SB. Prevention research in eating disorders: theory and new directions. Psychol Med. Nov 2000;30(6):1249-1262}}.

מחקרים מאוחרים יותר מצביעים על מגמה טובה בהרבה. במטה-אנליזה של מחקרי תכניות למניעת הפרעות אכילה אשר כללו גם שיטות להערכת תוצאות ההתערבות, נמצא כי מתוך 51 תכניות מניעה 32 (53%) הראו ירידה משמעותית בלפחות אחד מגורמי הסיכון המבוססים להתפתחות של הפרעות אכילה, כגון אי שביעות רצון ממשקל או מבנה הגוף – גורם סיכון שהיווה מרכיב עיקרי ב-26 מתכניות המניעה הנחקרות.

עוד עלה כי 15 תכניות (25%) הצליחו לגרום להורדה משמעותית בסימפטומים של הפרעות האכילה, וחלקן הצליחו לשמר את ההישגים עד שנתיים אחרי סיום ההתערבות{{הערה|שם=הערה13| Stice E, Shaw H. Eating disorder prevention programs: a meta-analytic review. Psychol Bull. Mar 2004;130(2):206-227}}.

===מאפייני תוכניות המניעה===

====תכני ההתערבות בתוכניות המניעה====

השונות בתכני ההתערבויות היתה גבוהה, וכללה בין היתר:
*הגברת הערכה עצמית
*כלים לניהול נכון של מצבי לחץ (Stress management skills)
*בחירת התנהגויות בריאות להורדת משקל הגוף ולשמירה עליו
*בחינה ביקורתית של אידאל הרזון

השונות הגבוהה לא אפשרה להגיע למסקנות ברורות באשר לתכנים הספציפיים המשפיעים על הצלחת תכניות המניעה{{הערה|שם=הערה13}}{{הערה|שם=הערה14}}.

====מאפיינים המגבירים את הצלחת תוכניות המניעה====

על פי מחקרים אלו היו המאפיינים של תכניות המניעה המוצלחות (13):
*תכניות מניעה שניוניות שהמשתתפים בהן היו בעלי סיכון גבוה לחלות בהפרעות אכילה
*תכניות בהן המשתתפים היו פעילים ומעורבים
*תכניות בהן גיל המשתתפים עלה על 15 שנים
*תכניות המיועדות לנשים ולנערות בלבד ולא כללו את שני המגדרים באותה תכנית
*תכניות ארוכות יותר שכללו כמה פגישות התערבות ולא פגישה בודדת
*תכניות שהשתמשו במדד תוצאה שעבר תיקוף

מאפיין נוסף להצלחת תכניות למניעת הפרעות אכילה היה העברת התכנים על ידי אנשי מקצוע מחוץ למערכת ולא אנשים מתוך המערכת{{הערה|שם=הערה14| Shaw H, Stice E, Becker CB. Preventing eating disorders. Child Adolesc Psychiatr Clin N Am. Jan 2009;18(1):199-207}}.

לסיכום, נראה כי תכניות מניעה מצליחות יותר כשהן מיועדות ומתוכננות להורדת גורמי הסיכון (מבוססים מחקרית וסטטיסטית) להתפתחות של הפרעות אכילה, מתוכננות כהתערבות שניונית באוכלוסייה בסיכון לפתח הפרעות אכילה, כוללות נשים בלבד מעל גיל 15 שנים ומועברות על ידי אנשי מקצוע מחוץ למערכת.

====חסרונות תוכניות המניעה====

בתכניות המניעה שפורסמו בלטו החסרונות הבאים:
*מודלים אטיולוגיים לא שימשו לתכנון חלק ניכר מתכניות המניעה
*רוב התכניות המוקדמות יותר התמקדו בהעברת מידע על הפרעות אכילה, למרות העובדה שמחקרים לא הצביעו על קשר בין חוסר ידע על סיכונים שבהפרעות אכילה להתפתחות הפרעות אלו. יתר על כן – בסקירה נמצא כי שיטות דידקטיות של העברת מידע למשתתפים אינה יעילה במניעת הפרעות אכילה.

מסתמן שהחיסרון הבולט ביותר בתכניות מניעה של הפרעות אכילה הוא בשיטת הערכת התוצאות, כך לדוגמה ליותר מ-25% מהתכניות שנסקרו לא היתה קבוצת ביקורת{{הערה|שם=הערה13}}.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס| ד"ר שרון עירון שגב, דיאטנית קלינית מוסמכת בעלת תואר דוקטורט בתחום בריאות הציבור מאוניברסיטת הרוורד, חוקרת בתחום מניעת השמנת יתר והפרעות אכילה בקרב מתבגרים, מייסדת ומנהלת ISIS – המרכז לאיזון גופני, נפשי ותזונתי }}

[[קטגוריה: בריאות הציבור]]
[[קטגוריה: פסיכיאטריה]]
[[קטגוריה: תזונה]]

גמילה מעישון והשמנה משנית - Smoking cessation and secondary weight gain

2024-12-17T09:19:59Z

לי אמזלג: כמוני

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= גמילה מעישון והשמנה משנית
|שם לועזי= Smoking cessation and weight gain
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר רחל דהן {{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[השמנה]], [[עישון#גמילה מעישון]]}}
[https://www.camoni.co.il/%D7%90%D7%99%D7%9A-%D7%94%D7%9B%D7%99-%D7%98%D7%95%D7%91-%D7%9C%D7%94%D7%A4%D7%A1%D7%99%D7%A7-%D7%9C%D7%A2%D7%A9%D7%9F--7-%D7%A9%D7%90%D7%9C%D7%95%D7%AA-%D7%95%D7%AA%D7%A9%D7%95%D7%91%D7%95%D7%AA איך הכי טוב להפסיק לעשן? 7 שאלות ותשובות]

[[עישון]] ו[[השמנה]] נחשבים שניהם כגורמי סיכון לתחלואה, ועל כן מניעת עישון, הפסקת עישון ומניעת השמנה הם יעדים חשובים בקידום בריאות. מרבית המעשנים שמפסיקים לעשן עולים במשקל כ- 4-5 ק"ג. טווח העלייה במשקל הוא גדול.

==אפידמיולוגיה==

כ- 10% מהנגמלים יעלו כ- 13 ק"ג <ref name=" Quinn "> Eisenberg D, Quinn BC. Estimating the effect of smoking cessation on weight gain: an instrumental variable approach. Health Serv Res 2006;41(6):2255-2266</ref> <ref>John U, Meyer C, Rumpf HJ, et al. No considerable long-term weight gain after smoking cessation: evidence from a prospective study. Eur J Cancer Prev 2005;14(3):289-295</ref> , <ref name=" Winders "> Klesges RC, Winders SE, Meyers AW, et al. How much weight gain occurs following smoking cessation? A comparison of weight gain using both continuous and point prevalence abstinence. J Consult Clin Psychol 1997;65(2):286-291</ref> , <ref name=" Connett "> O'Hara P, Connett JE, Lee WW, et al. Early and late weight gain following smoking cessation in the Lung Health Study. Am J Epidemiol 1998;148(9):821-830</ref>. רוב הנגמלים עולים כ- 1-2 ק"ג בשבועיים הראשונים, ובמשך 4-5 החודשים הבאים יעלו עוד 2-3 ק"ג. נמצא כי 11% מהנגמלים מעישון ירדו במשקל, ב- 6% לא חל שינוי במשקל, 83% עלו לפחות 1 ק"ג, 41% עלו לפחות 5 ק"ג, ו- 7% עלו לפחות 10 ק"ג. אף מטופל לא עלה יותר מ- 20 ק"ג <ref name=" Pisinger "> Pisinger C, Jorgensen T. Waist circumference and weight following smoking cessation in a general population: the Inter99 study. Prev Med
2007;44(4):290-295</ref>. נשים נוטות להעלות מעט יותר במשקל מאשר גברים <ref name=" Williamson "> Williamson DF, Madans J, Anda RF, et al. Smoking cessation and severity of weight gain in a national cohort. NEJM 1991;324(11):739-745</ref>. בשני המינים מעשנים כבדים, אנשים שלא עוסקים בפעילות גופנית, אנשים מתחת לגיל 55 ואנשים ממוצא אפרו-אמריקאי נמצאים בסיכון מוגבר לעלייה משמעותית במשקל <ref name=" Winders " /> , <ref name=" Williamson " />, <ref>Froom P, Melamed S, Benbassat J. Smoking cessation and weight gain. J Fam Pract 1998;46(6):460-464</ref>, <ref>Klesges RC, Ward KD, Ray JW, et al. The prospective relationships between smoking and weight in a young, biracial cohort: the Coronary Artery Risk Development in Young Adults Study. J Consult Clin Psychol 1998;66(6):987-993</ref>, <ref>Vander Weg MW, Klesges RC, Ward KD. Differences in resting energy expenditure between black and white smokers: implications for postcessation weight gain. Eur J Clin Nutr 2000;54(12):895-899</ref>. מאמר מישראל שבדק את העלייה במשקל בעקבות הפסקת עישון בקרב גברים עובדי צווארון כחול מ- 21 מפעלים, מצא כי העלייה במשקל בעקבות הפסקת העישון היא לרוב חולפת, אם כי יכולה להימשך עד כ- 6 שנים <ref name=" Froom "> Froom P, Kristal-Boneh E, Melamed S, et al. Smoking cessation and body mass index of occupationally active men: the Israeli CORDIS Study. Am J Public Health 1999;89(5):718-722</ref>. אצל חלק מהמעשנים, במיוחד נשים, החשש מעודף משקל או חשש מעלייה במשקל הם גורמים להתחלת עישון, המשך העישון או חידוש העישון לאחר גמילה <ref>Borrelli B, Spring B, Niaura R, et al. Influences of gender and weight gain on short-term relapse to smoking in a cessation trial. J Consult Clin Psychol 2001;69(3):511-515</ref> , <ref name=" Hrywna "> Delnevo CD, Hrywna M, Abatemarco DJ, et al. Relationships between cigarette smoking and weight control in young women. Fam Community Health 2003;26140-146:</ref> , <ref>Meyers AW, Klesges RC, Winders SE, et al. Are weight concerns predictive of smoking cessation? A prospective analysis. J Consult Clin Psychol 1997;65(3):448-452</ref> , <ref>Plotnikoff RC, Bercovitz K, Rhodes RE, et al. Testing a conceptual model related to weight perceptions, physical activity and smoking in adolescents. Health Educ Res 2007;22(2):192-202</ref> , <ref>Pomerleau CS, Zucker AN, Stewart AJ. Characterizing concerns about post-cessation weight gain: results from a national survey of women smokers. Nicotine Tob Res 2001;3(1):51-60</ref>. מתבגרים, אפילו צעירים, שמוטרדים מהמשקל שלהם, מועדים יותר להתחיל לעשן <ref>Vidrine JI, Anderson CB, Pollak KI, et al. Gender differences in adolescent smoking: mediator and moderator effects of self-generated expected smoking outcomes. Am J Health Promot 2006;20(6):383-387</ref>, <ref>Wahl SK, Turner LR, Mermelstein RJ, et al. Adolescents' smoking expectancies: psychometric properties and prediction of behavior change. Nicotine Tob Res 2005;7(4):613-623</ref>, <ref>Weiss JW, Merrill V, Gritz ER. Ethnic variation in the association between weight concern and adolescent smoking. Addict Behav 2007;32(10):2311-2316</ref>.

==סיכונים בריאותיים של עלייה במשקל לאחר גמילה מעישון==
אף על פי שתהליך הגמילה מעישון מלווה לעתים קרובות בעלייה במשקל, ההערכה המקובלת היא כי לעלייה במשקל בעקבות [[גמילה מעישון|הגמילה מעישון]] סיכון בריאותי זניח בהשוואה לסיכון הכרוך בהמשך העישון, והיא אינה גורעת מהרווח הבריאותי העצום המושג בהפסקת העישון , <ref name=" Connett " /> ,<ref name=" Quinn " />, <ref name=" Froom " /> <ref name=" Chinn "> Chinn S, Jarvis D, Melotti R, et al. Smoking cessation, lung function, and weight gain: a follow-up study. Lancet 2005;365(9471):1629-1635</ref> , <ref>Flegal KM, Troiano RP, Pamuk ER, et al. The influence of smoking cessation on the prevalence of overweight in the United States. NEJM 1995;3331165-1170;</ref>, <ref>Wise RA, Enright PL, Connett JE, et al. Effect of weight gain on pulmonary function after smoking cessation in the Lung Health Study. Am J Respir Crit Care Med 1998;157(3 Pt 1):866-872</ref>. הסיכון הבריאותי המדויק הכרוך בהשמנה לאחר הפסקת העישון קשה להערכה. כנראה, לעלייה במשקל השפעה שלילית על התפקוד הריאתי לאחר הפסקת העישון, והיא ככל הנראה משמעותית יותר בגברים מאשר בנשים <ref name=" Chinn " />. נמצא שככל שהעלייה במשקל היא גדולה יותר, חלה ירידה ליניארית גדולה יותר ב- Forced vital capacity{{כ}} (FVC){{כ}} <ref name=" Hrywna " />. ייתכן שהעלייה במשקל בעקבות הפסקת העישון גורמת ל[[עלייה בלחץ הדם]] <ref>Janzon E, Hedblad B, Berglund G, et al. Changes in blood pressure and body weight following smoking cessation in women. J Intern Med 2004;255(2):266-272A</ref>. על כן, קיימת חשיבות רבה לשמירה על המשקל בתהליך הגמילה מעישון <ref name=" Pisinger " />.

==אטיולוגיה==
המנגנונים המסבירים את העלייה במשקל קשורים כנראה לירידה בקצב המטבולי, לעלייה בפעילות ה[[ליפופרוטאין ליפאז]] (Lipoprotein lipase - LPL), לשינויים בהעדפות המזון ולעלייה בצריכה הקלורית (אכילה מוגברת, אכילה של מזון עתיר בקלוריות וצריכת אלכוהול). עקב הירידה במטבוליזם אנשים שמפסיקים לעשן יעלו במשקל גם אם לא ישנו כלל את הרגלי התזונה שלהם. נמצא כי מי שמעשן בממוצע חפיסת סיגריות אחת ליום, "שורף" 150-300 קלוריות ליום יותר מאשר אדם שאיננו מעשן. אצל אדם שהפסיק לעשן, נעלם הניקוטין, ויורדת רמת חילוף החומרים <ref name=" Pisinger " /> , <ref>Filozof C, Fernandez Pinilla MC, Fernandez-Cruz A. Smoking cessation and weight gain. Obes Rev 2004;5(2):95-103</ref>, <ref>Munafo MR, Murphy MF, Johnstone EC. Smoking cessation, weight gain, and DRD4 -521 genotype. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2006;141(4):398-402</ref>. כאשר הנגמלים חוזרים לעשן, חלה בדרך כלל ירידה במשקל וחזרה למשקל שלפני הפסקת העישון. מניחים, כי הניקוטין שבסיגריה מפחית מאוד את הפרשת ה[[אינסולין]] לדם. בשל כך הסוכר מסולק מהדם באופן איטי יותר, ומופיעה תחושה ממושכת יותר של שובע. עם הפסקת העישון עולה רמת האינסולין בדם, והסוכר נעלם מהר יותר. האינסולין מגביר את תחושת הרעב במוח ומגביר את התיאבון. הניקוטין מעלה גם את רמת הורמון האדרנלין בדם. הורמון זה אחראי לזירוזה של פעילות העיכול ומעבר המזון במעי. ברגע שמפסיקים לעשן, יורדת רמת ההפרשה של הורמון ה[[אדרנלין]], פעילות מערכת העיכול מואטת, ויש תופעות של [[עצירות]]. אנזים ה- LPL מסייע בהכנסת השומן אל תוך התאים שם הוא נאגר. ככל הנראה, הפסקת העישון מעלה את רמת ה- LPL בדם, ובכך מגבירה את צבירת השומן. הצורך למלא את מקום הסיגריות באוכל, כאמצעי תעסוקה לפה מהווה אף הוא גורם לאכילה המוגברת.

יש הקבלה בין ההתמכרות לעישון לבין ההתמכרות לאוכל. לכל התמכרות יש תבנית אחת קבועה שחוזרת על עצמה. מיד לאחר צריכת החומר הממכר מופיע מצב קיצוני של התעלות פיזית והנאה שלאחריו מתרחשת נפילה חזקה ומופיע מצב של ירידה ודכדוך, וחוזר חלילה. אכילה של מאכלים עתירי שומנים וסוכרים גורמת תחילה להרגשה של התעלות ואופוריה שנמשכות זמן קצר בלבד, ומיד לאחריהן מופיעים נפילה ודיכאון המלווים בתחושות של חלל וחסר עם צורך לשוב לתחושת ההתעלות והאופוריה הראשונית דרך צריכה חוזרת של החומרים הממכרים, וחוזר חלילה. ההתמכרות לעישון היא התמכרות ככל התמכרות לחומר ממכר, כדוגמת סמים, [[אלכוהול]] או תרופות, בעיקר סמי הרגעה, תרופות לשינה ותרופות מאלחשות (נוגדות כאבים). ההתמכרות מובילה להתפתחות סבילות לחומר הממכר, ולצורך להגביר את הכמות או המינון שבהם נעשה השימוש, כדי להמשיך ו"ליהנות" מהשפעתו. המכור הופך להיות "שבוי", ואיננו יכול לחדול מלצרוך את החומר שאליו התמכר, בלי שיסבול מ"תסמונת נסיגה" ומצב של קריז (משבר). מוצרי טבק מכילים ניקוטין, שיוצר תלות פיזית ופסיכולוגית חזקה מאוד במעשן. ניקוטין הוא סם מעורר ממכר מאוד שיכול להיות ממכר בדיוק באותה מידה כמו [[הרואין]] או [[קוקאין]].

אנשים המפסיקים לעשן מדווחים על שינויים במצב הרוח, תחושות של [[חרדה]], עצבנות, חוסר סבלנות, פגיעה בריכוז, תסכול, כעס, אי שקט, [[הפרעות בשינה]], [[כאב ראש]], עלייה בתיאבון, כמיהה עזה ל"משהו מתוק" ועלייה במשקל. תופעות אלה מתגברות לקראת השעה ה- 48 או ה- 72 לאחר ההפסקה, ואז נחלשות בהדרגה במשך שבועיים עד שישה שבועות.

==טיפול==
ההכוונה ההתנהגותית המושכלת היא אבן יסוד בהצלחת הגמילה מעישון, והיא התשתית המרכזית לגמילה ארוכת טווח מעישון ממושך, בשילוב של טיפול תרופתי מתאים. לשם הגברת ההצלחה בתהליך הגמילה על המטפל לנסות לזהות את החסמים או המכשולים להפסקת העישון ולהציע טיפול התנהגותי או תרופתי כדי לעזור למטופל להתגבר על המכשולים או החסמים. החסמים האופייניים כוללים: חשש מתסמיני גמילה, פחד מכישלון, [[דיכאון]], חוסר אמונה ביכולת, חשש מעלייה במשקל, חוסר תמיכה של הסביבה, הימצאות בסביבת מעשנים וחשש להיפרד מההנאה שבעישון. הסיבות השכיחות להישנות העישון במטופלים שנגמלו כוללות: דיכאון, עלייה במשקל, צריכת אלכוהול, הימצאות בסביבת מעשנים ומצבי מתח משמעותיים. מכיוון שכך, התמודדות עם העלייה במשקל היא חלק בלתי נפרד מתהליך הגמילה מעישון והכרחית להצלחתו.

[[קובץ: Cessation13.jpg |500px|center|]]

אין מספיק מידע לגבי היעילות של התערבות על ידי ייעוץ, המיועדת למתן את העלייה במשקל בזמן הגמילה מעישון <ref>Alberg AJ, Carter CL, Carpenter MJ. Weight gain as an impediment to cigarette smoking cessation: a lingering problem in need of solutions. Prev Med 2007;44(4):296-297</ref> , <ref name="Coope"> Cooper TV, Klesges RC, Debon MW, et al. A placebo controlled randomized trial of the effects of phenylpropanolamine and nicotine gum on cessation rates and postcessation weight gain in women. Addict Behav 2005;30(1):61-75</ref> , <ref name=" Martin "> Copeland AL, Martin PD, Geiselman PJ, et al. Smoking cessation for weight-concerned women: group vs. individually tailored, dietary, and weight-control follow-up sessions. Addict Behav 2006;31(1):115-127</ref>. כמו כן, לא ברורה ההשפעה של התערבות כזאת על שיעור ההצלחה בהפסקת העישון <ref name="Coope" /> , <ref name=" Martin " /> , <ref name=" Marcus "> Perkins KA, Marcus MD, Levine MD, et al. Cognitive-behavioral therapy to reduce weight concerns improves smoking cessation outcome in weight-concerned women. J Consult Clin Psychol 2001;69(4):604-613</ref> , <ref name="Addiction"> Ussher M, West R, McEwen A, et al. Efficacy of exercise counselling as an aid for smoking cessation: a randomized controlled trial. Addiction 2003;98(4):523-532</ref>. מספר תוכניות לגמילה מעישון שהתרכזו בירידה במשקל, גרמו לשיעורים נמוכים של גמילה מעישון <ref>Hall SM, Tunstall CD, Vila KL, et al. Weight gain prevention and smoking cessation: cautionary findings. Am J Public Health 1992;82(6):799-803</ref>, אך יש גם עדויות להצלחה בשילוב של הפסקת עישון ושמירה על המשקל <ref name=" Danielsson"> Danielsson T, Rossner S, Westin A. Open randomised trial of intermittent very low energy diet together with nicotine gum for stopping smoking in women who gained weight in previous attempts to quit. BMJ 1999;319(7208):490-493</ref>. מחקר שבדק בסיום תהליך הגמילה התערבות מותאמת אישית שכללה ייעוץ פסיכולוגי, דיאטנית ומאמן גופני, לא מצא הבדל משמעותי בעלייה במשקל, אבל באותן נשים שעלו במשקל אחוז הישנות העישון היה נמוך משמעותית באלו שקיבלו את ההתערבות המותאמת אישית לעומת התערבות קבוצתית בלבד <ref name=" Martin " />. מחקר שבדק שילוב המלצה לדיאטה דלת קלוריות ומסטיקים של ניקוטין 4 מ"ג במסגרת תוכניות להפסקת עישון, דיווח על הצלחה בנושא העלייה במשקל <ref name=" Danielsson " />.

מחקר אחר מצא שלהשתתפות במפגשים לטיפול התנהגותי הייתה השפעה חיובית על הגמילה מהעישון והשמירה על המשקל יותר מאשר לטיפול התרופתי <ref name="Coope" />. במחקר שהשווה טיפול התנהגותי לשמירה על המשקל לעומת טיפול התנהגותי קוגניטיבי למניעת החשש מעלייה במשקל, נמצא יתרון לטיפול ההתנהגותי קוגניטיבי למניעת חשש מעלייה במשקל, שהתבטא בשמירה על המשקל ובאחוז הנשים שנגמלו מעישון <ref name=" Marcus " />. הטיפול ההתנהגותי לירידה במשקל היה קשור בירידה במצב הרוח <ref name=" Marcus " />. התערבות קצרה להגברת הפעילות הגופנית שיפרה את תסמונת הגמילה, אבל לא נמצא הבדל ממשמעותי בשיעור הגמילה או בעלייה במשקל למרות העלייה בפעילות הגופנית בקבוצת ההתערבות <ref name="Addiction" />.

[[תחליפי ניקוטין]], במיוחד מסטיקים 4 מ"ג ולכסניות 2 מ"ג, נמצאו יעילים בדחיית העלייה במשקל בעקבות הגמילה מעישון. נמצא קשר בין מינון הניקוטין לבין מידת העיכוב של העלייה במשקל: ככל שמינון הניקוטין גבוה יותר, כך היה העיכוב בעלייה במשקל משמעותי יותר. כפי הנראה, גם [[Bupropion]] מעכבת את העלייה במשקל <ref>Ahluwalia JS, Harris KJ, Catley D, et al. Sustained-release bupropion for smoking cessation in African Americans: a randomized controlled trial. JAMA 2002;288(4):468-474</ref> , <ref name="Brintnel"> Allen SS, Hatsukami D, Brintnell DM, et al. Effect of nicotine replacement therapy on post-cessation weight gain and nutrient intake: a randomized controlled trial of postmenopausal female smokers. Addict Behav 2005;30(7):1273-1280</ref> , <ref>Hill AL, Roe DJ, Taren DL, et al. Efficacy of transdermal nicotine in reducing post-cessation weight gain in a Hispanic sample. Nicotine Tob Res 2000;2(3):247-253</ref> , <ref>Jorenby D. Clinical efficacy of bupropion in the management of smoking cessation. Drugs 2002;62 Suppl 2:25-35</ref>.

כאשר מפסיקים את הטיפול ב[[Bupropion]] או בתחליפי הניקוטין, חלה עלייה במשקל דומה לזאת שהייתה מתרחשת אילו לא היה נעשה שימוש בתרופות לגמילה <ref name="Brintnel" /> , <ref>Assali AR, Beigel Y, Schreibman R, et al. Weight gain and insulin resistance during nicotine replacement therapy. Clin Cardiol 1999;22(5):357-360</ref>, <ref>Nides M, Rand C, Dolce J, et al. Weight gain as a function of smoking cessation and 2-mg nicotine gum use among middle-aged smokers with mild lung impairment in the first 2 years of the Lung Health Study. Health Psychol 1994;13(4):354-361</ref>. ל[[Champix]]{{כ}} (Varenicline), תרופת קו ראשון יעילה לגמילה מעישון שהוכנסה לאחרונה לשימוש בארץ, השפעה דומה לזאת של אינבו על עלייה במשקל.

היעילות של פעילות גופנית בהגברת היענות לגמילה מעישון לא הודגמה באופן חד-משמעי במחקרים קליניים <ref name=" Addiction " /> , <ref>Ussher MH, Taylor A, Faulkner G. Exercise interventions for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2008;(4):CD002295</ref>. נמצא כי תוכנית אימון גופני בת 3 מפגשים של 45 דקות לשבוע משולבת בטיפול התנהגותי קוגניטיבי, העלתה את שיעור הגמילה לטווח ארוך, ודחתה את העלייה במשקל <ref>Marcus BH, Lewis BA, Hogan J, et al. The efficacy of moderate-intensity exercise as an aid for smoking cessation in women: a randomized controlled trial. Nicotine Tob Res 2005;7(6):871-880</ref>, וככל הנראה, ניתן למתן את העלייה במשקל על ידי שילוב פעילות גופנית מתאימה <ref>Taylor AH, Ussher MH, Faulkner G. The acute effects of exercise on cigarette cravings, withdrawal symptoms, affect and smoking behaviour: a systematic review. Addiction 2007;102(4):534-543</ref>, <ref>van Rensburg KJ, Taylor AH. Erratum: The effects of acute exercise on cognitive functioning and cigarette cravings during temporary abstinence from smoking Hum Psychopharmacol 23: 193-199. Hum Psychopharmacol 2008;23(8):725 </ref>.

הפסקת העישון כשלעצמה היא תהליך קשה, ולכן לא פשוט לצרף לה במקביל גם שינויים אחרים בהרגלים. אם ניתן, כדאי למעשן לאמץ הרגלים חדשים עוד בשלב ההכנה להפסקת העישון: שינוי הרגלי האכילה, הגברת הפעילות הגופנית וצמצום הפעילות שקשורה בעישון.

יש להתאים את ההמלצות האלו לכל מטופל על פי נתוניו האישיים. באופן כללי מומלצת דיאטה עשירה ב[[פחמימות מורכבות]] שפירוקן וספיגתן לדם איטית, השומרת על רמה קבועה של סוכר בדם ומווסתת את תחושות הרעב והתיאבון. מזונות המכילים שיעור גבוה של פחמימות מורכבות הם לחם לסוגיו השונים, פסטות, אורז מלא, תפוחי אדמה, בורגול, תירס והקטניות למיניהן (חומוס, אפונה, עדשים, סויה, פול, שעועית יבשה וכדומה). כדי למנוע עצירות על התפריט להכיל מזונות שמסייעים לפעילות של מערכת העיכול, כגון: דגני הבוקר למיניהם, שיבולת שועל, סובין חיטה, פרג לא טחון, תירס, סלק אדום ועוד.

[[קובץ: Cessation15.jpg |500px|center|]]

[[קובץ: Cessation14.jpg |500px|center|]]

===נקודות לטיפול בהשמנה משנית===

המטפל צריך להכיר בכך שגמילה מעישון קשורה לעתים תכופות בעלייה במשקל. נוסף על כך, על המטפל לעשות את הדברים הבאים:
# להסביר למטופל שהסיכון הבריאותי הצפוי מהעלייה במשקל הוא קטן בהשוואה לסיכונים הכרוכים בהמשך העישון.
# להמליץ על פעילות גופנית ותזונה נכונה כדי למתן את העלייה במשקל.
# להמליץ למטופל להתרכז בעיקר בהפסקת העישון ולא בהורדת המשקל עד שיחוש ביטחון בגמילה מעישון וביכולת שלו לא לחזור לעשן.
# בהתאם לצורך, להמליץ על הוספת טיפול תרופתי [[Bupropion]] או על תחליפי ניקוטין, בעיקר מסטיקים או לכסניות, שהשימוש בהם הודגם כדוחה את העלייה במשקל בתהליך הגמילה מהעישון. ניתן להמליץ על [[Champix]], אך ללא השפעה ספציפית על מניעת ההשמנה.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=1922&sheetid=127 התמודדות עם השמנה בתהליך הגמילה מעישון], מדיקל מדיה

{{ייחוס|ד"ר רחל דהן, מומחית ברפואת משפחה, מורשית להיפנוזה, המחלקה לרפואת משפחה, שירותי בריאות כללית חיפה והפקולטה לרפואה בטכניון}}

<center>'''פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, מרץ 2009, גיליון מס' 146, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]
[[קטגוריה:בריאות הציבור]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

דרמטיטיס אטופית במבוגרים, טיפול בדופילומאב - Atopic dermatitis in adults, treatment with dupilumab

2024-12-17T09:15:28Z

לי אמזלג: כמוני

{{ערך בבדיקה}}
{{מחלה
|תמונה=Atopic dermatitis child.JPG
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=דרמטיטיס אטופית במבוגרים, טיפול ב-DUPILUMAB
|שם לועזי=Atopic dermatitis in adults, treatment with DUPILUMAB
|שמות נוספים=דרמטטיטיס אטופית במבוגרים ו-Dupilumab, התרופה הביולוגית הראשונה לטיפול במחלה
|ICD-10={{ICD10|L|20||l|20}}
|ICD-9={{ICD9|691.8}}
|MeSH={{MeSH|D003876}}
|יוצר הערך=ד"ר יעל רנרט-יובל וד"ר אמה גוטמן-יסקי
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|דלקת עור אטופית}}
[https://www.camoni.co.il/%D7%90%D7%98%D7%95%D7%A4%D7%99%D7%A7-%D7%93%D7%A8%D7%9E%D7%98%D7%99%D7%98%D7%99%D7%A1--%D7%9B%D7%9C-%D7%9E%D7%94-%D7%A9%D7%A6%D7%A8%D7%99%D7%9A-%D7%9C%D7%93%D7%A2%D7%AA אטופיק דרמטיטיס: כל מה שצריך לדעת]

דרמטיטיס אטופית, המוכרת בישראל גם כ"אסטמה של העור", היא מחלת העור הדלקתית השכיחה ביותר, עם עדות למחלה בעד כ־10% מהמבוגרים וכ־15%־25% מהילדים באוכלוסייה הכללית, מתוכם כחמישית מוגדרים כסובלים ממחלה בינונית עד חמורה{{הערה|שם=הערה1|Leung DY. New insights into atopic dermatitis: role of skin barrier and immune dysregulation. Allergol Int. 2013; 62:151-161.}}, {{הערה|שם=הערה2|Williams HC. Clinical practice. Atopic dermatitis. N Engl J Med. 2005; 352:2314-2324.}}, {{הערה|שם=הערה3|Leung DY, Guttman-Yassky E. Deciphering the complexities of atopic dermatitis: shifting paradigms in treatment approaches. J Allergy Clin Immunol. 2014; 134:769-779.}}, {{הערה|שם=הערה4|Eckert L, Gupta S, Amand C, Gadkari A, Mahajan P, Gelfard JM. Impact of atopic dermatitis on health-related quality of life and productivity in adults in the United States: An analysis using the National Health and Wellness Survey. J Am Acad Dermatol. 2017; 77:274¬279.}}.

ברוב החולים המחלה מתבטאת לראשונה בשנות החיים הראשונות, ובאה לידי ביטוי ביובש עורי ניכר, גרד ורבדים אקזמטוטיים בדרגות חומרה שונות. כשהמחלה הופכת לכרונית, מופיעה ליכניפיקציה עורית. לפריחה פיזור אופייני בקבוצות הגיל השונות{{הערה|שם=הערה5|Spergel JM, Paller AS. Atopic dermatitis and the atopic march. J Allergy Clin Immunol. 2003; 112:S118-127.}}. במבוגרים, המחלה מערבת בעיקר קפלי גוף, כפות ידיים, וצוואר, אך יכולה להתפשט עד כדי מעורבות של שטחי גוף נרחבים (תמונה מסי 1). מהלך המחלה במבוגרים הוא כרוני עם החמרות חריפות לסירוגין, כאשר שגשוג עורי של החיידק staphylococcus Aureus ידוע כגורם אפשרי להתלקחות של הפריחה האטופית{{הערה|שם=הערה2}}. בחולים הסובלים מהמחלה בדרגה בינונית עד קשה, מחקרים מצביעים על פגיעה משמעותית באיכות החיים בשל גרד טורדני, קשיים בשינה ו[[דיכאון]].

דרמטיטיס אטופית נחשבת לצעד ראשון של הסובלים ממנה ב"מצעד האטופי", שלאחריו כמחצית מהחולים יפתחו מחלות אלרגיות אחרות דוגמת אלרגיות למזון, קצרת של דרכי הנשימה, וריניטיס אלרגית{{הערה|שם=הערה5}}. על אף דיווחים על שכיחות עולה של דרמטיטיס אטופית ברחבי העולם, לא קיימים טיפולים מוכוונים סיסטמיים למחלה בחולים קשים. הטיפול המקומי בדרמטיטיס אטופית מתבסס על הקניית הרגלים נכונים לטיפול בעור, כגון מקלחות קצרות והקפדה על שימון תכוף של העור, וכן על שימוש במשחות סטרואידליות ומעכבי קלציניורין טופיקליים לפי הצורך.

[[קובץ:דדרמטיטיס 1.jpg|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|תמונה 1. פריחה אופיינית לדרמטיטיס אטופית במבונר: {{ש}}א. ליכניפיקציה במתלה כרונית. {{ש}}ב-נ. אקזמה, סימני נרד, וסדקים בעור.]]

בידי רופאי העור, הנתקלים בחולי דרמטיטיס אטופית בדרגה קשה הן במרפאות הקהילה והן במסגרת מרפאות החוץ בבתי החולים, ארסנל מוגבל של טיפולים שבאפשרותם להציע לחולים שבהם הטיפול הטופיקלי אינו מספק. טיפולים אלה כוללים בעיקר [[פוטותרפיה]] מסוגים שונים וכן טיפולים אימונו־סופרסיביים כגון סטרואידים סיסטמיים, [[ציקלוספורין]], ו[[מתוטרקסט]]{{הערה|שם=הערה2}}. תרופות אלו אינן מוכוונות באופן ממוקד כנגד המרכיבים האימונולוגיים הנחשדים כעומדים בבסיס המחלה, אלא מדכאות באופן רחב ובלתי ספציפי את מערכת החיסון על רכיביה השונים. תופעות הלוואי המלוות תרופות אלו עלולות להיות משמעותיות וקשות, ובהתאם הן אינן מתאימות לטיפול ארוך טווח, כפי שעשוי להידרש במחלה כרונית דוגמת דרמטיטיס אטופית חמורה. בנוסף, נוגדי TNFα לא הוכחו כיעילים בדרמטיטיס האטופית, ואף קיימות עדויות על החמרה בפריחה תחת טיפולים אלה, הן בדיווחי מקרה והן במחקרים קטנים{{הערה|שם=הערה6|Montes-Torres A, Llamas-Velasco M, Perez-Plaza A, Solano-Lopez G, Sanchez-Perez J. Biological treatments in atopic dermatitis. J Clin Med. 2015; 4:593-613.}}, {{הערה|שם=הערה7| Jacobi A, Antoni C, Manger B, et al. Infliximab in the treatment of moderate to severe atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol. 2005; 52:522-526.}}, {{הערה|שם=הערה8| Buka RL, Resh B, Roberts B, et al. Etanercept is minimally effective in 2 children with atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol. 2005; 53:358-359.}}. על כן בחולי דרמטיטיס אטופית ברמה בינונית עד קשה הנזקקים לטיפול סיסטמי, קיים חסר משמעותי של אפשרויות טיפוליות יעילות ובטוחות המתאימות לטיפול ארוך טווח.

מחקרים על הפתוגנזה של דרמטיטיס אטופית חושפים את טביעת האצבע האימונית האופיינית של המחלה, המלווה את הפגיעה בתפקוד העור כמחסום מהסביבה. מחקרים אלה מצביעים על דומיננטיות של ציר ה־T12 במחלה, עם שפעול מקביל של ציטוקינים השייכים לציר ה־Th22, בעיקר 22־IL. בנגעים עוריים כרוניים נמצא גם שפעול של ציטוקינים השייכים לקבוצת ה-Th1, בעיקר IFNγ, ומחקרים באוכלוסיות ספציפיות - ילדים ומטופלים ממוצא אסיאתי - מצביעים על עלייה בביטוי ציטוקינים מציר ה-Th17 באוכלוסיות אלו {{הערה|שם=הערה9| Noda S, Krueger JG, Guttman-Yassky E. The translational revolution and use of biologics in patients with inflammatory skin diseases. J Allergy Clin Immunol. 2015; 135:324-336.}}, {{הערה|שם=הערה10|Esaki H, Brunner PM, Renert-Yuval Y, et al. Early-onset pediatric atopic dermatitis is TH2 but also TH17 polarized in skin. J Allergy Clin Immunol. 2016.}}, {{הערה|שם=הערה11|Noda S, Suarez-Farinas M, Ungar B, et al. The Asian atopic dermatitis phenotype combines features of atopic dermatitis and psoriasis with increased TH17 polarization. J Allergy Clin Immunol. 2015; 136:1254-1264.}}. לאפיון סמנים אימונולוגיים הנמצאים בקורלציה לחומרת המחלה חשיבות רבה במחקרים קליניים, שכן לשימוש בסולמות קליניים לדירוג חומרת הפריחה (דוגמת scoRing Atopic Dermatitis/SCORAD או Eczema Area and Severity Index/EASI) שימוש מוגבל בדרמטיטיס אטופית, בין השאר עקב שיעור תגובות פלצבו גבוה במיוחד במחלה זו, העומד על יותר מ־20% ועשוי להגיע עד ל־50% במחקרים בהם אופשר שימוש בסטרואידים טופיקליים בקבוצת הפלצבו{{הערה|שם=הערה12|Hamilton JD, Suarez-Farinas M, Dhingra N, et al. Dupilumab improves the molecular signature in skin of patients with moderate-to-severe atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2014; 134:1293-1300.}}, {{הערה|שפ=הערה13|Thaci D, Simpson EL, Beck LA et al. Efficacy and safety of dupilumab in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis inadequately controlled by topical treatments: a randomised, placebo-controlled, dose-ranging phase 2b trial. Lancet. 2015; 387:40-52.}}. על כן המדדים האימוניים האובייקטיביים בדגימות העור הם בעלי ערך רב להערכת חומרת המחלה והתגובה טיפולית.

במקביל להתקדמות באפיון המולקולרי של הדרמטיטיס האטופית, ריבוי מחקרים קליניים בתרופות מוכוונות לרכיבים האימונולוגיים המציגים ביטוי מוגבר במחלה מעיד גם כן על השינוי הצפוי בפרדיגמה הטיפולית. בנוסף להרחבת אפשרויות הטיפול העומדות לרשות הרופא והמטופל, מחקרים קליניים בתרופות בעלות מנגנון פעולה צר וממוקד צפויים לאפשר המשך מיפוי אימונולוגי של המחלה, עד כדי אפיון תפקידם של ציטוקינים ספציפיים בפתוגנזה של הדרמטיטיס האטופית.

==טיפולים חדשים לדרמטיטיס אטופית==
בנגעים עוריים ממטופלי דרמטיטיס אטופית הודגמה עלייה בביטוי של ציטוקינים וכמוקינים שונים, כולל ,IL-4, IL-13, IL-31 ו-IL-5 , השייכים לציר ה־Th2 ציר זה משחק תפקיד מפתח בשפעול האימונולוגי של הדרמטיטיס האטופית, ובשל כך מהווה יעד טיפולי אטרקטיבי לפיתוח טיפולים ממוקדים למחלה. טיפולים נוגדי ציטוקינים מסוג Th2 בדרמטיטיס אטופית כוללים נוגד [[Dupilumab]],{{כ}} IL-4/IL-13, אשר אושר על ידי ה- Food and Drug Administration /FDA האמריקאי לטיפול במחלה{{הערה|שם=הערה14|Simpson EL, Bieber T, Guttman-Yassky E, et al. Two Phase 3 Trials of Dupilumab versus Placebo in Atopic Dermatitis. N Engl J Med. 2016; 375:2335-2348.}}, וכן נוגד 31־Nemolizumab ,IL, שהדגים יעילות בעיקר כנגד מרכיב הגרד במחלה, כפי שפורסם ב-NEJM לאחר סיכום פאזת II בתרופה{{הערה|שם=הערה15|Ruzicka T, Hanifin JM, Furue M, Pulka G, Mlynarczyk I, Wollenberg A, et al. Anti-Interleukin-31 Receptor A Antibody for Atopic Dermatitis. N Engl J Med. 2017; 376:826-835.}}.

טיפולים רבים נוספים מפותחים נגד מרכיבים אימוניים אחרים בדרמטיטיס אטופית ונבדקים במחקרים קליניים, כולל נוגד הליגנד OX40, מעכבי האנזים Janus Kinase, נוגד 22־IL, מעכב 4 phosphodiesterase, ועוד16 (תמונה מסי 2). האחרון אושר כטיפול טופיקלי בדרמטיטיס האטופית.

[[קובץ:דדרמטיטיס 2.jpg|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|תמונה 2. השפעול האימנולוני בדרמטיטיס אטופית וחלק זהתרופות הנבדקות בזתקרים קליניים לחתלה{{הערה|שם=הערה16|1. Renert-Yuval Y, Guttman-Yassky E. Systemic therapies in atopic dermatitis: The pipeline. Clin Dermatol. 2017; 35:387-397.}}.]]

==Dupilumab - התרופה הביולוגית הראשונה לטיפול בדרמטיטיס אטופית==
התרופה Dupilumab היא נוגדן חד שבטי ממקור אנושי, המעכבת את הקולטן 4αR־1L, המשותף לשני ציטוקינים מסוג Th2{{כ}} IL-4 ו- IL-13. מחקרים מראים כי לציטוקינים אלה חשיבות רבה בפתוגנזה של דרמטיטיס אטופית.

עלייה בביטויים מביאה להגברת נוספת בשפעול ציר ה־Th2 על ידי העלאת רמות של כמוקינים המושכים תאי דלקת לעור, כמו גם לעיכוב התמיינות העור על רכיביו השונים, תהליך המחמיר את הפגיעה בתפקוד העור כמחסום מן הסביבה.

מחקרים על עור וסרום מחולי דרמטיטיס אטופית שטופלו ב-Dupilumab מצביעים על כך שעיכוב 4־I IL־13־IL מביא לירידה בביטוי כלל הרכיבים האימוניים השייכים לציר ה־Th2, כמו גם לתיקון הפתולוגיה בתפקוד האפידרמיס כמחסום{{הערה|שם=הערה17|Hamilton JD, Ungar B, Guttman-Yassky E. Drug evaluation review: dupilumab in atopic dermatitis. Immunotherapy. 2015; 7:1043-1058.}}. יתרה מכך, לאחר הטיפול הודגמה גם ירידה בביטוי ציטוקינים מקבוצת Th17/Th22, ממצא המרמז על כך ש-IL-4/IL-13 הם ממניעי הדלקת העיקריים במחלה, וככל הנראה עומדים בבסיס התהליך הדלקתי בדרמטיטיס האטופית.

בוצעו שבעה מחקרים קליניים אקראיים, כפולי־סמיות ומבוקרי־פלצבו במבוגרים מעל לגיל 18 שנים ב-Dupilumab, כולל שני מחקרי פאזה III. במחקרים אלה התרופה הביאה לשיפור מובהק סטטיסטית לעומת קבוצות הפלצבו במדדים הקליניים שהוערכו. במחקרי פאזה III, נצפה שיפור של לפחות 75% במדד EASI בשבוע 16 לטיפול ביותר מטופלי Dupilumab לעומת קבוצת הביקורת, באופן מובהק סטטיסטית (0.001>p){{כ}}{{הערה|שם=הערה14}}. במדד קליני חשוב נוסף בדרמטיטיס אטופית, ,Investigator's Global Assessment) IGA) המכמת את חומרת המחלה מ־0 עד 4, נמצאו באופן מובהק סטטיסטית יותר חולים עם ציון 0 או 1 (היעדר מוחלט או כמעט מוחלט של פריחה) בשבוע 16 לטיפול בקבוצת Dupilumab, לעומת קבוצת הביקורת. בנוסף, הציגו מטופלי Dupilumab לעומת מטופלי הביקורת שיפור בשאר המדדים שנבדקו, כולל מדדי גרד, חרדה, דיכאון ואיכות חיים.

הטיפול ב-Dupilumab ניתן כזריקה תת-עורית, עם מנת העמסה חד פעמית של 600 מ"ג, ולאחר מכן טיפול אחת לשבועיים במינון של 300 מ"ג. התרופה נמצאה בטוחה ביותר לשימוש (במסגרת טווח המעקב של המחקרים), ותופעות הלוואי העיקריות הן תגובה מקומית במקום ההזרקה, נזופרינגיטיס ודלקת של הלחמית. יתרה מכך, נמצאו יותר תופעות לוואי בקבוצת הפלצבו, ממצא שמוסבר ככל הנראה על ידי ירידה בשכיחות זיהומי העור, השכיחים במטופלי דרמטיטיס אטופית, ויורדים בשכיחותם במטופלים ב-Dupilumab.

לסיכום, Dupilumab היא התרופה הביולוגית הראשונה המאושרת FDA לטיפול בדרמטיטיס אטופית, ומעבר לחשיבותה כתוספת לרשימה המצומצמת של התרופות הסיסטמיות הניתנות למחלה (שכמפורט לעיל, אינן נותנות מענה מספק, בטוח וארוך טווח לחולים קשים), היא מייצגת שינוי תפישתי בטיפול בדרמטיטיס האטופית. זהו הטיפול הממוקד הראשון במחלה, והצלחתו בניסויים קליניים מלמדת על הפתוגנזה של המחלה, ומצרפת את הדרמטיטיס האטופית לרשימת המחלות המתארכת, בהן טיפול נוגד ציטוקינים ספציפיים נמצא יעיל.

==ביבליוגרפיה==
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}

{{ייחוס|ד"ר יעל רנרט־יובל, מחלקת עור ומין, בית הספר לרפואה של האוניברסיטה העברית בהדסה עין כרם, ירושלים{{ש}}Emma Guttman-Yassky, MD PhD, Sol and Clara Kest Professor of Dermatology, Vice Chair for Research, Department of Dermatology, Icahn School of Medicine at the Mount Sinai Medical Center, NY}}

<center>'''פורסם במגזין מדיק לסל שירותי הבריאות 2018, נובמבר 2017'''</center>

[[קטגוריה:עור ומין]]

אורטיקריה כרונית - עדכני ל-2022 - Chronic urticaria

2024-12-17T09:11:59Z

לי אמזלג: כמוני

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Urtikaria Fuss.jpg|250px]]
|כיתוב תמונה=Urticaria on foot, with visible wheals
|שם עברי=אורטיקריה
|שם לועזי=Urticaria
|שמות נוספים=חרלת, סרפדת
|ICD-10={{ICD10|L|50| |l|50}}
|ICD-9={{ICD9|708}}
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר מונה ינקוביץ כידון; עודכן ב-2022 על ידי פרופ' זהבה ודס{{ש}}
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|אלרגיה}}
[https://www.camoni.co.il/%D7%94%D7%97%D7%99%D7%99%D7%9D-%D7%A2%D7%9D-%D7%90%D7%95%D7%A8%D7%98%D7%99%D7%A7%D7%A8%D7%99%D7%94-%D7%9B%D7%A8%D7%95%D7%A0%D7%99%D7%AA--%D7%90%D7%99%D7%9A-%D7%9E%D7%AA%D7%9E%D7%95%D7%93%D7%93%D7%99%D7%9D-%D7%A2%D7%9D-%D7%94%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%94- החיים עם אורטיקריה כרונית: איך מתמודדים?]

'''אורטיקריה חריפה או כרונית''' ('''חרלת''' או '''סרפדת''' בשפה העברית) היא תופעה שכיחה מאוד, עם היארעות המגיעה ל-25 אחוזיםים מכלל האוכלוסייה בשלב כלשהו במהלך החיים. כשני שלישים הם אירועים חריפים (Acute) (פחות מ-6 שבועות). במקרים החריפים - לעיתים קרובות ניתן לזהות גורם אטיולוגי מיידי, כמו [[זיהום]], [[טיפול תרופתי]], [[תגובה אלרגית למזון]] (Food allergy) או לעקיצות דבורנים. התופעה נפוצה ביותר ובמרבית המקרים יש החלמה עצמונית. לעומת מקרים אלו, ביותר מ-90 אחוזיםים ממקרי האורטיקריה הכרונית (Chronic) בילדים ובמבוגרים כאחד, לא ניתן לזהות גורם אטיולוגי ישיר (חיצוני) והם נקראים עלומים (Idiopathic). בחלק ניכר מן החולים הללו ניתן לזהות בדם נוגדנים עצמונים (Autoantibody), שחלקם מכוונים נגד תא הפיטום (Mast cell) בעור או בריריות או כנגד אתרים עצמוניים אחרים (כמו [[בלוטת התריס]]), שמהווים גורם חיסון עצמי (Autoimmune) הקשור בהתהוות המחלה. במרבית המקרים אין צורך בבירור מעבדתי נרחב. מבחינה תרופתית, הטיפול מבוסס על תרופות אנטי היסטמיניות אך במקרים קשים יותר- ישנו מגון רחב של טיפולים, שעליו נרחיב את הדיבור בערך זה.

== אפידמיולוגיה ==
[[אורטיקריה כרונית]] - הנמשכת מעל ששה שבועות - היא בעיה נפוצה, 0.5–1 אחוזים מן האוכלוסייה הכללית עלולים לסבול ממנה בזמן זה או אחר. נפוצה יותר בנשים ושכיחה יותר בגילאי 20–40, אם כי יכולה להופיע בכל גיל{{הערה|שם=הערה1|Vadasz Z, Toubi E. New Biological Treatment Options in CSU DOI: http://dx.doi.org/10.5772/intechopen.97647.}}{{הערה|שם=הערה2|Lapi F, Cassano N, Pegoraro V, Cataldo N, Heiman F, Cricelli I, et al. Epidemiology of chronic spontaneous urticaria: results from a nationwide, population-based study in Italy. Br J Dermatol 2016; 174: 996-1004.}}.

במספר מחקרים קליניים- נמצא כי כ-70 אחוזים מהמקרים הקליניים חולפים תוך כשנה וכ-14 אחוזים מהמקרים - ההסתמנות הקלינית נמשכת מעל 5 שנים. במחקרים עדכניים נמצא כי אצל חולים צעירים המחלה נוטה להימשך זמן רב יותר ומעל 16 אחוזים עדיין סובלים מהמחלה גם לאחר כעשר שנים. ככלל, כנראה, ככל שהמחלה קשה יותר מבחינת ההסתמנות הקלינית שלה - קרוב לוודאי שתהיה ממושכת יותר{{הערה|שם=הערה3|Toubi E, Kessel A, Avshovich N, Bamberger E, Sabo E, Nusem D, Panasoff J. Clinical and laboratory parameters in predicting chronic urticarial duration: a prospective study of 139 patients. Allergy 2004; 59: 869-73.}}{{הערה|שם=הערה4|Stepaniuk P, Manstein K, Kanani A. Natural history, prognostic factors and patient perceived response to treatment in chronic spontaneous urticaria. Allergy Asthma Clin Immunol 2020; 16: 63.}}.

== אטיולוגיה ==
הבסיס הפתופיזיולוגי של המחלה נובע משפעול יתר של תאי פיטום עוריים בעיקר אך גם של תאי בזופילים - שפעול הגורם לדגרנולוציה של תאים אלו ולשחרור של מדיאטורים דלקתיים, ובעיקר של היסטמין. אלו - גורמים ל[[גרד]] או תחושת צריבה עורית, נגעים אדומים בצקתיים על גבי העור ולבצקת של התת-עור ([[אנגיואדמה]]) - כל הסימנים הללו חולפים תוך דקות עד שעות בלא סימן שאריתי. בעבר - במרבית המקרים של אורטיקריה כרונית, לא ניתן היה למצוא גורם חיצוני האחראי על הופעת הנגעים. אולם, עם התקדמות המחקר וההבנה לגבי הפתופיזיולוגיה של האורטיקריה הכרונית - אנו מחלקים את התופעה לשלוש קבוצות עיקריות:

#המיעוט - אורטיקריה כרונית עלומה (אידיופאטית או ספונטנית) - שעדיין לא ברור הבסיס או המנגנון להתפרצותה (כ-10 אחוזים מהמקרים)
#אורטיקריה כרונית פיזיקאלית - (כ-35-30 אחוזים מהמקרים) קיים בסיס פיזיקאלי\טריגר ברור להתפרצות ההתקף. מוכרים טריגרים כמו: קור, [[חום - Fever|חום]], קרינת שמש, ויברציה, מים, לחץ פיזיקאלי ושפעול ישיר של תאי פיטום
#אורטיקריה כרונית אימונולוגית - (כ-60-50 אחוזים מהמקרים) אורטיקריה כרונית הנגרמת כתוצאה מיצירת נוגדנים עצמוניים הגורמים לשיפעול תאי פיטום, בזופילים ו[[מערכת המשלים|מרכיבי משלים]] (Complement). כתוצאה משפעול זה נוצר שחרור של מדיאטורים דלקתיים ובעיקר - היסטמין (Histamine) - כפי שנכתב לעיל ויפורט בהמשך. בנוסף, כמו כל מחלה אוטואימונית - ישנו גם שפעול של [[לימפוציטים]] T ובעיקר מסוג תאי TH1 – ותימוכין לכך קיימים גם בביופסיות העוריות וגם ברמות [[ציטוקינים]] פרו-דלקתיים, כפי שיפורט בהמשך.

להלן פירוט הגורמים – בהתאם לקבוצות השונות:

===אורטיקריה כרונית פיזיקאלית===
ישנן מספר צורות של אורטיקריה על בסיס פיזיקאלי, בהן גירוי פיזיקאלי ידוע לחולה גורם להופעה של אורטיקריה. התפרחת והגרד, במקרים אלה, נמשכת בדרך כלל - זמן קצר בלבד לאחר החשיפה לגורם הגירוי הידוע, בין דקות לשעות בודדות, מלבד הנגעים של אורטיקריה נדחית באזורי לחץ (Delayed Pressure Urticaria, DPU), היכולים להופיע עד מספר שעות לאחר אירוע הפעלת הלחץ הפיזיקאלי.

====אורטיקריה מיידית באזורי לחץ\דרמוגראפיזם (Immediate pressure urticaria)====
מצב שבו אפילו שריטת העור (Dermatographism), גורמת להופעה של אורטיקריה ממשית או אודם, נפיחות וגרד באזור השריטה העורית.

====אורטיקריה נדחית באזורי לחץ (DPU-delayed pressure urticaria)====
הופעה של אורטיקריה מספר שעות לאחר הפעלת לחץ מקומי, לדוגמה: באצבעות הידיים לאחר נשיאת סלים, או בכפות הרגליים לאחר הליכה מאומצת, באזורי חגורת בטיחות, אזורי סגירה של חזיה או חגורה, ועוד. בדרך כלל יש תחושת צריבה/גרד באזורים המעורבים, עם הופעת נגעים אורטיקריאלים או בצקת עורית באזור הלחץ הפיזיקאלים.

====אורטיקריה כתוצאה מחשיפה לקור (Cold urticaria)====
נגעים של אורטיקריה המופיעים על העור, באזורים החשופים לקור - כמו מים קרים או מגע עם חומרים קרים (קרח).

====אורטיקריה כולינרגית (Cholinergic urticaria)====
נגעים אורטיקריאלים קטנים, אדומים ומגרדים מאוד, המופיעים תוך דקות באופן מקומי או מפושט, לאחר מאמץ גופני, הזעה או מקלחת חמה. לרוב, התהליך חולף תוך דקות בודדות - אפילו ללא כל טיפול תרופתי.

====גורמים פיזיקאלים נוספים====
בין גורמים אלו - שהם נדירים הרבה יותר - חשיפה לקרינת שמש, רטט (ויברציה), חשיפה למים (ים או בריכה).

===אורטיקריה כרונית אימונולוגית===
====מחלת תאי T====
בתחילת המחקרים על אורטיקריה כרונית - אורטיקריה כרונית נחשבה בעיקר כמחלה של תאי T, מחשבה זו נתמכה בעיקר על ידי העובדה שבביופסיות עוריות מאזורי הנגעים העוריים נמצא תסנין עשיר של תאי T{{כ}}{{הערה|שם=הערה5|Mekori YA, Giorno RC, Anderson P, Kohler PF. Lymphocyte subpopulations in the skin of patients with chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol 1983; 72: 681-84.}}. תימוכין נוספים לכך, הם מחקרים המראים עליה בהתפתחות של תאי לימפוציטים מסוג TH1 להפוך להיות תאי TH17 - בעלי פעילות דלקתית משמעותית יותר, בדמם של חולי אורטיקריה כרונית במתאם ישיר לחומרת המחלה{{הערה|שם=הערה1}}. ממצא נוסף התורם אף הוא לחשיבותם של תאי T בפתוגנזה האימונולוגית של אורטיקריה כרונית - הוא הממצא של רמות מוגברות בסרום של אינטרפרון גאמה (INF), אינטרלוקין-2 ואינטרלוקין-21, כולם ציטוקינים המבטאים שפעול של תאי TH1 במסלול הולכת הסיגנאל של JAK-STAT{{כ}}{{הערה|שם=הערה6|Chen Q , Zhong H, Chen WC, Zhai Z, Zhou Z, Song Z, Hao F. Different expression patterns of plasma Th1, Th2, Th17 and Th22-related cytokines correlate with serum auto-reactivity and allergen sensitivity in chronic spontaneous urticaria. J Eur Acad Dermatol Venerol 2018; 32: 441-48.}}. ובמתאם מלא לעיל, נמצא כי ברובם של חולי אורטיקריה כרונית אימונולוגית - נמצא שבט של תאי CD4+ T cells שהם ספיציפיים ל- FcεRIα (הקולטן הפעיל על גבי קרום תאי הפיטום המעורב בתהליכי הדגרנולציה של תאים אלו) ומפרישים פרופיל ציטוקינים פרו דלקתיים במפגש עם מולקולת קולטן ספיציפית זו{{הערה|שם=הערה7|Auyeung P, Mittag D, Hodgkin PD, Harrison LC. Autoreactive T cells in chronic spontaneous urticarial target the IgE Fc receptor Iα subunit. J Allergy Clin Immunol 2016; 138:761-68.}}. ישנן תיאוריות הטוענות כי תאי ה-T המשופעלים "דוחפים" מצד אחד להיווצרות הנוגדנים הספיציפיים לאורטיקריה כרונית ומצד שני - מייצרים מיקרו-וזיקולות (micro-vesicles) פעילות המשפעלות ישירות את תאי הפיטום בעור וגורמות לתהליך הדה-גרנולציה שלהם ושחרור היסטמין.

====יצירת נוגדנים- מסוג IgE ומסוג IgG====
אורטיקריה כרונית, שנקראה בעבר גם אידיופאטית (Chronic Idiopathic Urticaria, CIU) קשורה בכ-60-50 אחוזים המקרים בהימצאותם של נוגדנים עצמיים מסוג [[IgG]] (Immunoglobulin G), המכוונים כנגד נוגדן מסוג [[IgE]] או כנגד תת-היחידה של הקולטן הפעיל ל-IgE (FcεRIα, נזכר לעיל) על קרום תאי הפיטום. לאחר קישור נוגדנים עצמיים אלו נוצר מנגנון שפעול של תאי הפיטום היכול להיות ישיר או מתווך על ידי מנגנונים נוספים - כמו מערכת המשלים (עליה יורחב בהמשך). בעבר, לצורך אבחון הקבוצה הנגרמת עקב נוגדנים - נעשה [[תבחין עורי]] - של הזרקת נסיוב עצמוני (Autologous Serum Skin Test, ASST). בבדיקה זו, כמות קטנה של נסיוב המופק מן החולה מוזרקת אל תוך שכבת התת-עור שלו עצמו, והתגובה של נפיחות מקומית ואודם נבדקת כנגד בקרה שלילית, בדרך כלל תמיסת מלח 0.9 אחוזים (NaCl 0.9 אחוזים). שיטה זו אפשרה בעבר לאבחן את קבוצת החולים הסובלים מאורטיקריה כרונית על בסיס אימונולוגי. נכון למועד כתיבת ערך זה כמעט ואין מבצעים בדיקה זו. עם התקדמות המחקר וההבנה של הפתופיזיולוגיה של המחלה - למדו כי שהנוגדנים החשובים הם מסוג IgE ו-IgG.

הסוג הראשון (TypeI) - נוצר על ידי נוגדנים מסוג IgE שהם נוגדנים עצמוניים כנגד אנטיגנים בבלוטת התריס\אוטואלרגנים ( כמו- IL-24, [[ANA]] ועוד) המאופיינים על ידי נוכחות נוגדנים מסוג [[anti-TPO]].

הסוג השני - (TypeIIb) - נוצר על ידי נוגדנים מסוג IgG המכוונים כנגד נוגדני IgE או כנגד תת-היחידה הפעילה של הקולטן ל-IgE על גבי קרום תאי הפטם והבאזופילים (FcɛRIα){{הערה|שם=הערה8|Bracken SJ, Abraham S, Macleod AS. Autoimmune theories of chronic urticaria. Front Immunol 2019; 10:627.}}{{הערה|שם=הערה10|Altrichter S, Zampeli V, Ellrich A, Zhang Ke, Church MK, Maurer M. IgM and IgA addition to IgG autoantibodies against FcRI are frequent and associated with disease markers of chronic spontaneous urticaria. Allergy 2020; doi: 10.1111.}}. הקישור של נוגדנים אלו לקולטן הפעיל, הקשור לתאי הפיטום או לבאזופילים (Basophil), גורם לתהליך של עיוות הקרום התאי היוצר דה-גרנולציה (Degranulation) של תאים אלו ושחרור של היסטמין וחלבונים (Peptide) פרו-דלקתיים אחרים. מולקולות אלו גורמות להרחבת כלי דם, יציאה של נוזלים, תאי [[דלקת]] וציטוקינים דלקתיים נוספים מתוך כלי הדם לרקמה. כתוצאה מכך נוצרים ה-Wheals and Flare הנגעים האופייניים לאורטיקריה, הגרד או הצריבה העורית ובחלק מהמקרים - הבצקת התת-עורית הנקראת אנגיואדמה (angioedema){{הערה|שם=הערה5}}.

== קליניקה ==
אורטיקריה כרונית - להבדיל מהחריפה - נמשכת מעל ששה שבועות. בתקופה זו החולים חווים את ההסתמנות הקלינית של המחלה. התלונה המרכזית של חולים עם אורטיקריה היא [[גרד]] בלתי נלאה, המפריע למהלך החיים, בזמן שינה ובזמן פעילות או עבודה. מבחינה זו, שונה האורטיקריה באופן מהותי מאנגיואדמה - אירועים של נפיחות מקומית בעור וברקמות התת-עוריות, עם גבולות שאינם ברורים וחדים ואודם לא בהכרח בולט, ולעיתים עם גרד או עקצוץ קל, תחושת אי נוחות ואף [[כאב]], אך ללא גרד ניכר, בולט או מרכזי בדומה לאורטיקריה.

הנגע עצמו מאופיין בגבולות ברורים וחדים, אודם וחום ניכרים למגע, הוא בולט מעל פני העור, לעיתים עם חיוורון מרכזי ובעיקר, גרד ניכר ועקשני. הנגעים יכולים להתחבר ולהתפשט, ובדרך כלל הם נעלמים כליל בטווח של מספר שעות, אם כי יכולים להופיע מחדש במקומות אחרים. נגעים נוספים בספקטרום של אורטיקריה יכולים להיראות כפפולות (Papule) קטנות אדומות, המלוות בתחושת עקצוץ או צריבה (אורטיקריה כולינרגית), פריחה מפוספסת (בצורת פסים ולולאות) של שריטת העור, או אודם, נוקשות (Induration) וכאב מקומי הנוצרים באזורי לחץ, מתחת לקו החזייה או לחגורה (DPU).

אורטיקריה חריפה היא התפרצות של פריחת אורטיקריה למשך פחות מ-6 שבועות. אורטיקריה כרונית היא נוכחות של פריחת אורטיקריה במרבית ימי השבוע, במשך זמן העולה על 6 שבועות. על פי הגדרה זו, שיעור האורטיקריה הכרונית הוא כשליש מאירועי האורטיקריה.

מידת החרדה של חולים, בנוכחותם של נגעים עוריים מפושטים (על עצמם או על ילדיהם), גבוהה באופן בלתי מותאם לסכנה הנשקפת מהימצאותם של נגעים אלה. אורטיקריה כרונית היא בחזקת מטרד, היא בעיה הגורמת לירידה משמעותית באיכות החיים של החולה, לירידה בתפקוד היום-יומי ובתפקודו במסגרת העבודה ו/או בית הספר, ואי לכך ראויה להתייחסות ולטיפול רציניים. אולם, גם באירועים חריפים מאוד עם בצקת (Edema) עור ורקמות נרחבת, אין בדרך כלל מעורבות אמיתית של דרכי נשימה ו/או איברים חיוניים ו'''לא נשקפת סכנה לחיי החולה'''. זאת בניגוד למצב באנגיואדמה מולדת (תורשתית) או נרכשת, אשר באופן תכוף יכולה לערב את אזורי הלוע (Pharynx) והגרון ועלולה לגרום להפסקת נשימה{{הערה|שם=הערה12|Zuberbier T, Amir Hamzah Abdul Latiff AH, Abuzakouk M, Aquilina S, Asero R, et al. The international EAACI/GA²LEN/EuroGuiDerm/APAAACI guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria. Allergy. 2021;00:1–33.}}.

== אבחנה ==
האבחנה היא קלינית ומבוססת על הסיפור הרפואי והבדיקה הגופנית. במרבית המקרים, כאשר הסיפור הרפואי והבדיקה הגופנית ברורים ואינם מכוונים לנוכחותו של תהליך מערכתי אחר, אין צורך בביצוע בירור מעבדתי כלשהו.

מומלץ לכוון את הסיפור הרפואי לאפשרות של חשיפה לתרופות, כולל [[טיפול אנטיביוטי|אנטיביוטיקה]], תרופות ממשפחת [[נוגדי דלקת לא סטרואידלים|נוגדי דלקת שאינם סטרואידים]], (Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs, NSAIDs), [[טיפול הורמונאלי חליפי|הורמונים]], מחלות זיהומיות כולל טיולים לאזורים אנדמיים של מחלות טפיליות שונות, אבחנות רפואיות קיימות, עבר של תגובות אלרגיות, [[גנחת הסימפונות]] (Asthma), [[נזלת אלרגית]] ורגישות למזונות. יש לעשות סקירה מערכתית מלאה לשלילת סימנים ותסמינים מערכתיים כמפורט לעיל, היכולים לרמז על אחת הסיבות הנדירות להופעה של אורטיקריה.

==בירור מעבדתי==
הבירור המומלץ במקרי אורטיקריה כרונית אינו נרחב - גם על פי הנחיות האיגוד האירופאי. מקובל לבצע [[ספירת דם]] עם ספירה מבדלת (Differential blood count), CRP, רמות Thyroid Stimulating Hormone (TSH) ונוגדנים עצמיים לבלוטת התריס (anti-TPO), רמת IgE הם בירור ראשוני מספק{{הערה|שם=הערה12}}.

== טיפול ==
'''מטרת הטיפול היא להביא את החולה להפוגה מלאה מבחינת ההסתמנות הקלינית של המחלה.'''

מבחינה תרופתית, היות שההסתמנות הקלינית נובעת מההיסטמין המופרש - הרי שהטיפול מבוסס על תרופות נוגדות היסטמין מהדור השני - שהן ספיציפיות יותר ואף במינונים העולים על המקובל - כפי שנרחיב להלן. במקרים הקשים - ישנו צורך בקווי טיפול סיסטמיים שעליהם נרחיב בפרק זה.

===חוסמי קולטנים מסוג H1{{כ}} (H1 anti-histamines)===
כל התרופות נוגדות ההיסטמין שבשימוש הן משפעלות הפוכות (Reverse agonists) של הקולטנים להיסטמין. התרופה נקשרת לקולטן ומייצבת אותו במצב הבלתי פעיל (Inactive), זאת בניגוד למצב הפעיל אשר מיוצב לאחר קישור הקולטן להיסטמין. קישור התרופה לקולטן מתחרה בקישור ההיסטמין לקולטן ותלוי, אם כן, גם בכמות ההיסטמין הנמצא בסביבה וגם בחוזק (Avidity) וביציבות, או במשך הקישור של התרופה.

הדור הראשון של תרופות נוגדות ההיסטמין, הן תרופות עם חוזק קישור טוב המשפיעות באופן מהיר. לעומת זאת, משך הזמן שבו הן נשארות קשורות לקולטן קצר בדרך כלל (4–6 שעות) והן קושרות באופן בלתי ספציפי גם קולטנים אחרים היקפיים ובמערכת העצבים המרכזית (Central nervous system) וכך גורמות לתופעות לוואי כמו ישנוניות, בעיות בריכוז, האדמה וחום של הפנים (Flushing), יובש פה וריריות, תופעות אנטיכולינרגיות (Anticholinergic) כגון כפל ראייה (Diplopia) ובעיות בראייה, בעיות תנועתיות, והפרעות קשות בפעולות הדורשות ריכוז כמו נהיגה ולימודים. ולכן, ההמלצה היא לא להשתמש בתרופות מדור זה, אלא להשתמש באנטי היסטמינים מהדור החדש.

כל חולה הסובל מתסמינים יותר ממספר ימים, זקוק לטיפול בתרופות מהדור השני של התרופות נוגדות ההיסטמין. תרופות אלה כקבוצה, בטוחות לשימוש, חסרות תופעות לוואי בניגוד לדור הראשון וזאת בגלל הספציפיות של הקישור לקולטן ההיסטמיני בלבד, משך הפעולה שלהן ארוך, בדרך כלל 12–24 שעות, וחלקן נחקרו באופן ספציפי לצורך השימוש בחולי אורטיקריה. בדרך כלל, המינונים הנדרשים לטיפול בחולים אלה, גדולים מאלה המומלצים לטיפול בנזלת האלרגית למשל, ואף גדולים מאלה המאושרים לשימוש על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי (Food and Drug Administration, FDA) או משרד הבריאות בארץ. כך למשל, מדובר במינונים המגיעים ל-720 מיליגרם של [[Telfast]] ([[Fexofenadine]]), ל-20 מיליגרם של [[Loratadine]], ל-20 מיליגרם של [[Aerius]])[[Desloratadine]]), ול-20 מיליגרם של [[Cetirizine]]. כאמור, מינונים אלה אינם מאושרים לעת עתה, אם כי Aerius במינון מוגבר נמצא בתהליכי אישור במשרד הבריאות. למרות זאת - ההמלצות של ועדת המומחים העולמית לאורטיקריה - ובהתאם של איגוד האלרגולוגים הישראלי - הן להשתמש גם במינונים הגבוהים ללא חשש{{הערה|שם=הערה12}}.

בחולים שבהם מושג טיפול נאות בגרד, גם במחיר של המשך פריחה, אין צורך בתרופות נוספות וניתן להמשיך את הטיפול לאורך חודשים ושנים לפי הצורך.

===סטרואידים===
[[סטרואידים]] אינם מונעים את הדה-גרנולציה של תאי הפיטום ואינם נוגדים את פעילות ההיסטמין ועל כן, תפקידם בטיפול באורטיקריה מוגבל, אלא במקרים שבהם מדובר בתהליך דלקתי מפושט, עם תסמינים קשים ואנגיואדמה מפושטת - אשר טיפול בנוגדי היסטמין לבדם אינו מספק. סטרואידים מערכתיים יכולים לגרום להטבה משמעותית בפריחה ובגרד של חולי אורטיקריה כרונית, הטבה זו נמשכת רק לאורך זמן הטיפול ולעיתים קרובות התסמינים מופיעים מחדש, מיד עם הניסיון להורדת מינונים. בגלל המתאר הבטיחותי הבעייתי ותופעות הלוואי הקשות לטווח ארוך, מומלץ להימנע ממתן סטרואידים כטיפול באורטיקריה כרונית לפני שנעשה מאמץ מרבי למצות את שאר האפשרויות הטיפוליות. חולה שנדרש לסדרות חוזרות של סטרואידים, זקוק להפניה מיידית לייעוץ וטיפול אצל רופא מומחה (אימונולוג/אלרגולוג או רופא עור){{הערה|שם=הערה12}}.

===תרופות אחרות===
====Cyclosporin====
(CsA) [[Cyclosporin]] - תוספת טיפול זו, החלה בשנות ה-90, כאשר היה ברור שתאי לימפוציטים מסוג T מעורבים בפתוגנזה של המחלה. למרות ההתקדמות בפיתוח הדור החדש של נוגדי ההיסטמין וההבנה שניתן לתת מינונים גבוהים - עדיין קיים אחוזים מאוד גבוה של חולים (כ-20 אחוזים) אשר אינם מגיבים לטיפול זה וזקוקים לסטרואידים לתקופות ממושכות. במחקרים שונים הוכח כי מתן של מינון נמוך 2–3 מיליגרם\קילוגרם ליום, משפיע בצורה טובה על חומרת הסימפטומים, מפחית את הצורך בסטרואידים ומביא להפוגה במהלך המחלה. טיפול זה ניתן לתקופה קצרה של עד ששה חודשים, אף על פי שבעבר היו חולים שקיבלו טיפול זה לתקופות ממושכות, מאחר שלא היו טיפולים נוספים להציע להם. מבחינת תופעות הלוואי של טיפול זה - [[כאבי ראש]], תחושת נימול או צריבה בקצוות אצבעות או שפתיים ([[נוירופטיה]]), עלייה ב[[לחץ דם|לחצי דם]], [[כאבי בטן]] ו[[שלשולים]] - כל אלו הפיכים לחלוטין בהפסקת הטיפול. התחלת אפקט טיפולי - מאוד מהירה - תוך כשבועיים שלושה שבועות מתחילת הטיפול. אם לא מושגת יעילות - הטיפול מופסק לחלוטין תוך כחמישה-ששה שבועות מתחילתו{{הערה|שם=הערה13|Toubi E, Blant A, Kessel A, Golan TD. Low-dose cyclosporine A in the treatment of severe chronic idiopathic urticaria. Allergy 1997; 52: 312-6.}}.

====Montelukast====
תיאורי מקרים או סדרות קטנות, בהן נעשה שימוש בתרופות נוגדות לויקוטריאנים ([[Leukotriene]]) - [[Montelukast]], וכן ניסיונות טיפוליים בודדים ב-[[Plasmapheresis]]. טיפולים אלו נותרו אנקדוטאליים ולא נכנסו ממש לקו המנחה טיפול במחלה זו.

====Omalizumab ====
עקב החשש מתופעות לוואי של ציקלוספורין וכן עקב העובדה שבחולי [[סוכרת]] או [[יתר לחץ דם]] לא ניתן לתת טיפולים כגון אלו, האיץ פיתוח של טיפולים ביולוגיים למחלה זו. הטיפול שעליו נרחיב בעיקר את הדיבור הוא [[Omalizumab]].

Omalizumab (בשמו המסחרי [[Xolair]]) הוא נוגדן חד שבטי (מונוקלונאלי) מסוג IgG הנקשר לנוגדן הפעיל מסוג IgE ובכך מונע את קישורו לקולטן הפעיל מסוג FcɛRiα - ובכך מייצב את קרום תא הפטם והבאזופיל ומונע את עיוות הקרות (דה גרנולציה) ומונע את שחרור המדיאטורים הדלקתיים - ובעיקר את שחרור ההיסטמין. כתוצאה מקשירת ה-IgE - עם הזמן תא הפיטום מבטא ברמות הולכות ויורדות את הקולטן הפעיל FcɛRIα. משנת 2014 זה נעשה הטיפול הביולוגי הראשון והמוצלח למחלה זו. ואכן, הטיפול הומלץ על ידי ועדת המומחים העולמית לטיפול באורטיקריה כרונית (EAACI/ GA2LEN/EDF/WAO) החל משנת 2014. בהתאם להמלצות המומחים הטיפול ב-Omalizumab – או בשמו המסחרי Xolair - הותווה לחולי אורטיקריה כרונית קשה, העמידה למינונים גבוהים של נוגדי היסטמין והדורשת סטרואידים ממושכים לצורך הקלה על סבלו של החולה ועל הסימפטומטולוגיה של המחלה. בישראל - על פי הנחיות סל הבריאות - אישור של Omalizumab לחולי אורטיקריה ניתן במינון של 300 מיליגרם מידי ארבעה שבועות לחולי אורטיקריה כרונית הסובלים מעל ששה חודשים ואשר נכשלו\לא הגיבו - למינון גבוה של נוגדי היסטמין, נזקקו לקורסים חוזרים של סטרואידים ואשר לא הגיבו לטיפול בציקלוספורין או פיתחו תופעות לוואי לטיפול זה או שאינם יכולים לקבל ציקלוספורין מפאת סכרת, יתר לחץ דם או [[מחלת כליות]]{{הערה|שם=הערה14|Saini SS, Bindslev-Jensen C, Maurer M, Grob LJ, Baskan EB, Bradley MS, et al. Efficacy and safety of omalizumab in patients with chronic idiopathic/spontaneous urticarial who remain symptomatic on H1 antihistamines: a randomized, placebocontrolled study. J Invest Dermatol 2015; 135: 67-75.}}{{הערה|שם=הערה15|Zuberbier T, Aberer W, Asero R, Abdol-Latiff AH, Baker D, Ballmer-Weber B, et al. The EAACI/ GA2LEN/WAO guideline for the definition, classification, diagnosis and management of urticaria. Allergy 2018;73: 1393-1414.}}. מתוך המחקרים - וכן - המחקר הישראלי על 280 החולים הראשונים שטופלו ב-Omalizumab בישראל - הרי שטיפול זה גורם להפוגה מלאה במהלך המחלה בכ-60 אחוזים מהחולים וב-28-25 אחוזים מהחולים להפוגה חלקית. רק ב-12 אחוזים מהחולים, המחלה נותרת קשה מאוד ללא תגובה לטיפול זה. ישנן עבודות מחקר שבהן העלו את המינון לכדי 450 מיליגרם לחודש - עם פרופיל בטיחות טוב ועם שיפור מבחינת חומרת המחלה, אולם זה נשאר כטיפול off-label בישראל, וכרגע - אינו נמצא בהתוויה{{הערה|שם=הערה16|Metz M, Vadasz Z , Kocatürk E ,Giménez-Arnau AM. Omalizumab Updosing in Chronic Spontaneous Urticaria: an Overview of Real-World Evidence. Clin Rev in Allergy & Immunol 2020: 59:38–45.}}{{הערה|שם=הערה17| Vadasz Z, Tal Y, Rotem M, Shichter-Confino V, Mahlab-Guri K, et al. Israeli Forum for investigating and treating Chronic Spontaneous Urticaria (CSU) Omalizumab for severe chronic spontaneous urticaria: real-life experiences of 280 patients. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017: 5(6):1743–1745. }}.

== פרוגנוזה ==
מרבית המקרים של אורטיקריה כרונית באנשים צעירים, ללא רקע של מחלה מערכתית, עוברים החלמה עצמונית. משך הזמן הממוצע הוא כשנתיים ימים. עם זאת, ישנם חולים, הממשיכים לסבול 20 שנה או יותר.

==ביבליוגרפיה==
<blockquote>
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==
* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=1708&sheetid=108 אורטיקריה ואנגיואדמה: יחי ההבדל הקטן!], מדיקל מדיה
{{שש}}
{{ייחוס|ד"ר מונה ינקוביץ כידון, מומחית ברפואת ילדים, מומחית באלרגיה ואימונולוגיה קלינית, היחידה לאלרגיה ואימונולוגיה, המרכז הרפואי ע"ש ח' שיבא, תל השומר; מרכז בריאות הילד, שירותי בריאות כללית, ראשון לציון; הערך עודכן בשנת 2022 על ידי פרופ' זהבה ודס, המרכז הרפואי בני ציון, הפקולטה לרפואה ע"ש רפפורט, הטכניון, חיפה.}}{{שש}}
<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, מרץ 2009, גיליון מס' 67, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:אלרגיה ואימונולוגיה]]
[[קטגוריה:עור ומין]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

אוסטאופורוזיס - Osteoporosis

2024-12-17T09:08:26Z

לי אמזלג: כמוני

{{מחלה
|תמונה=L1 2 vertebral fracture.jpg
|כיתוב תמונה=שברי דחיסה אוסטאופורוטיים מרובים, כפי שמודגמים בצלום עמוד שדרה גבי-מתני, במבט צדדי.
|שם עברי=אוסטאופורוזיס (גם "דלדול עצם" או "נקבוביות העצם" - מונח שנקבע על ידי האקדמיה ללשון עברית)
|שם לועזי=Osteoporosis
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|M|80||m|80}}, {{ICD10|M|82||m|80}}
|ICD-9={{ICD9|733.0}}
|MeSH=
{{MeSH|D010024}}
|יוצר הערך=[[משתמש:מיקי דובלין|ד"ר מיקי דובלין]], [[משתמש:מירי שטייר|ד"ר מירי שטייר]], ד"ר צחי הרץ
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|אוסטאופורוזיס}}
[https://www.camoni.co.il/%D7%A2%D7%9C-%D7%90%D7%95%D7%A1%D7%98%D7%99%D7%90%D7%95%D7%A4%D7%95%D7%A8%D7%95%D7%96%D7%99%D7%A1 מהי אוסטאופורוזיס? כל מה שצריך לדעת]

'''ערך זה מעודכן לשנת 2024'''

'''אוסטאופורוזיס''' (Osteoporosis) היא מחלת שלד רב-מערכתית המאופינת בירידה בחוזק עצם ובסיכון מוגבר לשברים. מקור המילה ביוונית, ומשמעותו "עצם מחוררת" ("אוסטאו" - עצם, "פורוזיס" - מחוררת). חוזק העצם תלוי בשילוב של צפיפות עצם ואיכות עצם. איכות העצם מושפעת מדרגת מינרליזציה (Mineralization) של העצם, עובי קוריות העצם וקצב שחלוף העצם.

העצם בנויה כעין כוורת המכילה חללי אויר וקירות גרמיים. מבנה זה מקנה לעצם חוזק מצד אחד אך שומר על משקלה המועט מצד שני. בעצמות שבגופנו מתרחשים כל הזמן תהליכים של הרס והתחדשות; תאים מיוחדים בעצם (אוסטאוקלסטים, Osteoclasts) הורסים את התשתית הגרמית וגורמים לספיגת (פירוק) עצם, ותאים בוני עצם (אוסטאובלסטים, Osteoblasts) מגיעים לאזור ופותחים בתהליך בניה מחדש של העצם. באוסטאופורוזיס תהליכים רבים גורמים לאיבוד מסת העצם ולפגיעה במבנה השלד ובחוזקו. חלקם משפיעים על עליה בפעילות תאים מפרקי עצם (אוסטאוקלסטים) וירידה בפעילות תאים בוני עצם (אוסטאובלסטים), מה שגורם לאיבוד מסת עצם ולאוסטאופורוזיס.

להצטרפות לקהילה תומכת באוסטאופורוזיס [https://www.camoni.co.il?reg_com=103292 לחץ כאן]

==אפידמיולוגיה==
* אוסטאופורוזיס היא הסיבה השכיחה ביותר לשברים בגיל המבוגר ב-2 המינים
* המחלה מלווה בתחלואה ותמותה
* כ-40 אחוזים מהנשים שלאחר [[גיל המעבר|הפסקת הווסת]] (Postmenopausal) יחוו שבר אוסטאופורוטי במהלך חייהן
* כ-25 אחוזים מהגברים מעל גיל 60 שנה יחווה שבר אוסטאופורוטי במהלך חייהם
* אחד מכל חמישה שברי ירך ילווה בתמותה בשנה ראשונה לאחר השבר
* הסיכון לתמותה מכל סיבה עולה פי 5–8 בשלושת החודשים ראשונים לאחר שבר בירך בהשוואה לאוכלוסייה ללא שבר
* שליש משברי הירך האוסטאופורוטיים קורים בגברים
* בשנה הראשונה לאחר שבר בירך ובעמוד שדרה התמותה גבוהה יותר בגברים מאשר בנשים

==פתוגנזה==
===העצם ותפקודה===
העצם היא החלק העיקרי של שלד גוף האדם. היא בנויה מרקמה חיה בעלת כושר התחדשות. חלקו החיצוני של השלד (80 אחוזים ממשקלה), בנוי מעצם צפופה – חלק זה נוקשה ומשמש לתפקיד מכני (Mechanic). חלקו המרכזי של השלד (20 אחוזים), בנוי מעצם ספוגית – חלק זה מקנה הקלה במשקל ומהווה אכסניה לייצור תאי הדם ולתאי שומן.

;תפקודים עיקריים של העצם
* הגנה: השלד (גולגולת, צלעות ואגן) מגן על האיברים הפנימיים בגוף
* מנוף ותנועה: יחד עם הסחוס, השרירים, הגידים והרצועות, העצם ממלאת תפקיד ביו-מכני (Biomechanical), כלומר, כמנוף ותנועה
* יצירת הדם: רוב תאי הדם נוצרים במח העצם
* גדילה: העצם עוברת שינויים בכל מהלך החיים. בשנים הראשונות תפקידה העיקרי הוא גדילה, ובשנים מאוחרות יותר תפקידה הוא ריכוז ה[[סידן - Calcium|סידן]] בגוף

;שיחלוף
העצם נמצאת בתהליך דינאמי (Dynamic) מתמיד של הרס ובנייה, הנקרא "שיחלוף". התאים המפרקים את העצם הישנה נקראים: אוסטאוקלסטים, והתאים הבונים תאים חדשים נקראים: אוסטאובלסטים. כאשר מתבגרים הופכים לתאי עצם אוסטאוציטים (Osteocytes). תהליך הבנייה משיג את תהליך ההריסה ומסת העצם עולה עד גיל 30–35, ומגיל זה ואילך היחס משתנה, ותהליך ההריסה גובר על תהליך הבנייה.

===הסידן ותפקודו בגופנו===
הסידן הוא מן ה[[מינרלים]] החשובים בגוף האדם. הוא מהווה חומר בניין לעצמות ולשיניים. ליוני הסידן תפקידים חיוניים, לדוגמה:
* העברת מסר עצבי
* העברת מסר עצבי-שרירי: כיווץ והרפיה
* [[קרישת דם|קרישת הדם]]
* הקטנת כמות החומר הרדיואקטיבי (Radioactive){{כ}}, Strontium 90, בגוף
* הבטחת שלמות קרום התא
* הידוק התאים ביניהם

;שמירת ריכוז הסידן בגוף
המערכות השומרות על איזון ריכוז הסידן התקין – הומאוסטזיס (Homeostasis) הן:
* מערכות הורמונאליות (Hormonal)
* מערכות חיסוניות
* מערכות בקרה

ריכוזם העיקרי של יוני הסידן הוא 99 אחוזים והזרחן 85 אחוזים נמצא בעצמות, בחלק המינרלי של העצם.
שמירת רמת הסידן בדם חשובה וחיונית בביצוע כל הפעילות החיונית והתקינה

;הסידן - מדוע הוא בעצם בורח מהגוף?
אף על פי שמומחים רבים נועצים את הסיבה לאוסטאופרוזיס בחוסר סידן וממליצים על תוספת סידן של 1500 מיליגרם ביום ו/או שתיית חלב.
הרי שממחקרים עולה כי:
# דווקא בארצות בהן כמות הסידן נמוכה לא נפוצה מחלת האוסטאופרוזיס ואילו במערב שם המודעות לצריכת חלב גבוהה נפוצה המחלה
# בנשים צמחוניות שהן לא צורכות מוצרי חלב המחלה פחות נפוצה מאשר אצל נשים לא צמחוניות
# דיאטה צמחונית עם חלב דל שומן נמצאה קשורה בצפיפות עצם מוגברת אך גם בשכיחות מוגברת משמעותית של חסר ויטמין D (ובשכיחות מוגברת לא משמעותית של שברים){{הערה|שם=הערה1|Ho-Pham LT, Vu BQ, Lai TQ, Nguyen ND, Nguyen TV. Vegetarianism, bone loss, fracture and vitamin D: a longitudinal study in Asian vegans and non-vegans.Eur J Clin Nutr. 2012; 66(1):75-82}}
# נמצא כי שכיחות שברים בעצם הירך גבוהה יותר אצל נשים המרבות לשתות חלב
# בחברות מסוימות שחיות באורח חיים שונה מהמערב לא נפוצה המחלה
# תפריט עני בסידן לא מזרז את המחלה כפי שתפריט עשיר בסידן לא מונע אותה
# במחקרים אנשים הצורכים יותר סידן ב[[דיאטה]] לא נמצאו כבעלי עצמות חזקות יותר מאנשים הניזונים על דיאטות המכילות כמויות סידן נמוכות. יתר על כן מחקרים הראו שדיאטות שהכילו 150–200 מיליגרם סידן ענו על הצרכים של מרבית האנשים. לאורך ההיסטוריה בכל העולם לא הייתה בעיה לעמים שונים לייצר עצמות חזקות עם כמות סידן קטנה בתפריט. אף על פי שתזונתם הייתה שונה. למעשה תוספת החלב ומוצריו הייתה מוגבלת לפני עידן המקררים. רק במאה ה-20 החל החלב להוות מזון בסיסי בתרבויות מפותחות. ידוע שאוסטאופרוזיס שכיחה יותר ממדינות בהן צריכת החלב היא מהגבוהות בעולם: ארצות הברית, שוודיה, פינלנד ואנגליה. אוסטאופרוזיס נדירה בהונג קונג, סינגפור ואפריקה בהן לא נצרך חלב

מכאן אפשר להסיק שתוספת סידן לתזונה רגילה איננה מועילה למניעת שברים. נראה שמעורבים גורמים נוספים בתזונה.
אספקת סידן כשלעצמה חשובה אבל היא חיונית יותר בגיל הצעיר כאשר מסת העצמות נבנית וכאשר חשוב למנוע [[רככת]]. רמת סידן נאותה בגיל ההתבגרות תקבע את כמות השיא של הסידן בבגרות. התחלה טובה במסת העצם מאפשרת איבוד כמות מסוימת מהעצמות ללא כל נזק. כלומר מזונות עתירי סידן חשובים יותר בגיל הצעיר דווקא כאשר מסת העצמות נמצאת בבנייה.

===מאפייני חברת השפע כגורם למחלה===
# חוסר [[פעילות גופנית]] - קיים מתאים חיובי בין צפיפות עצם לבין פעילות גופנית שבה מופעל לחץ על עצמות השלד. כאמור, העצם היא איבר חי ומתרחשים בה תהליכים מטבוליים חיים ללא הרף. פירוק לעומת בנייה. מכאן שהעצם מנסה להתאים עצמו לדרישות הנדרשות ממנה. פעילות גופנית תביא לכך שהעצם תתחזק על ידי בניית רקמה והישקעות סידן בתוכה על מנת להתאים עצמה למאמץ הנדרש ממנה. בכל פעילות גופנית תגיב העצם בתהליך התחזקות כלומר הגברת צפיפותה. פעילות מאומצת ומבוקרת של העצמות עשויה לעודד בניית עצם גם בגוף מזדקן.{{ש}}'''הפעילויות המומלצות:''' הליכה (המומלצת ביותר), התעמלות נגד עומסים. זהירות! בקרב נשים שאובחנה אצלן אוסטאופרוזיס יש להיוועץ ברופא לפני תחילת פעילות גופנית
#התפריט המערבי - התפריט המערבי הכולל בין היתר עודפים של קמח לבן על מוצריו, סוכר, שמנים מזוקקים, מזונות מעובים ומתועשים גורמים לחוסרים של גורמי תזונה: [[ויטמינים]], מינרלים ויסודות קורט האחראים לתחזוקה נאותה של העצם
* '''חסר מגנזיום (Magnesium)''' גורם לבריחת מינרלים מהעצמות ולעיוות עצמות. בנוסף גורם חוסר [[מגנזיום - Magnesium|מגנזיום]] לחוסר [[ויטמין D]] פעיל.{{ש}}מחצית מתכולת המגנזיום בגוף מצויה בעצם.{{ש}}מגנזיום חשוב לאיזון ההורמונים [[קלציטונין - Calcitonin|Calcitonin]] ו-[[הורמון פאראתירואיד - Parathyroid hormone|Parathyroid]].{{ש}}צריכת מוצרי חלב מועשרים בוויטמין D גורמת לספיגה לקויה של מגנזיום
* '''חסר נחושת''' פוגע ב-[[Collagen]] המרכיב החלבוני של העצם ופרקים ומביא לקשיי הליכה. [[נחושת - Copper|נחושת]] מעלה את פעולת התאים בוני עצם (אוסטאובלסטים).{{ש}}תפריטים דלי נחושת מראים ירידה משמעותית ברמת הסידן
* '''חסר Boron''' גורם להעלאת כמות הסידן והמגנזיום המופרשים בשתן.{{ש}}הבורון גורם לגוף לייצר הורמונים סטרואידים שמגינים מפני אוסטאופרוזיס. וכן מעלה רמות [[אסטרדיול - Estradiol|Estrogen]] פעיל וויטמין D.{{ש}}הבורון נמצא באדמה ובמזון אך כמויותיו משתנות ממזון למזון ומאזור לאזור.{{ש}}זהירות! בורון במנה מופרזת רעיל.{{ש}}Boron במזון: אגוזים, שקדים, צימוקים, קמח סויה, שזיפים, תמרים, ברוקולי
* '''חסר [[ויטמין C]]''' פוגע ב-Collagen החלבון החשוב ביותר בעצם ומצמצם ספיגת סידן
* '''חסר ויטמין D''' גורם להתרככות עצמות (ולמעשה - למחלה נבדלת מאוסטאופורוזיס, הנקראת Osteomalacia){{ש}}ויטמין D מגביר ספיגת סידן במעי ובעצם ומגביר הפרשת סידן בשתן. ויטמין D אפשר לקבל על ידי חשיפה לשמש או מהמזונות: חלב ומוצריו, ביצים, דגי ים (ומעט גם מפטריות).{{ש}}בקרב המבוגרים חסר ויטמין D מופע בדרך כלל עקב מחלות מעי הגורמות לאי ספיגת שומנים כולל ויטמין D שהוא ויטמין מסיס בשמן, אי ספיקת כליות או אי חשיפה לשמש.
* '''חסר פלואור (Fluoride)''' מונע שיקום עצם.{{ש}}ה[[פלואוריד - Fluoride|פלואור]] הוא בעצם הגורם הפעיל ביותר בשיקום עצם אחרי שכבר סבלה מאובדן מינרלים.{{ש}}(פלואור רעיל בכמות מופרזת)
* '''חסר אבץ ו-Silica''' מונעים גדילת עצם נורמלית היות שהם משתתפים בהתגרמותה
* '''חסר [[ויטמין K]]''' נחשב היום לגורם ראשון במעלה להיווצרות אוסטאופרוזיס. ויטמין K דרוש למבנה ולפעילות של אחד מחלבוני העצם Osteocalcin. (להפיכה לצורתו הפעילה דרוש ויטמין K)

===הזדקנות העצם===
עם הזדקנות האדם, העצם מאבדת מצפיפותה, מידלדלת ונעשית חלולה. כך הופכת העצם לחלשה ופגיעה, ועלולה להישבר אפילו מלחצים חלשים.
האזורים הרגישים ביותר בגוף הם:
# שורש כף היד
# עמוד השדרה
# עצם צוואר הירך

==קליניקה==
דלדול העצמות בתחילת המחלה אינו גלוי, היות שהוא אינו מתבטא באותות גופניים ומפני שאיכות החיים של חולי האוסטאופורוזיס עדיין לא נפגעת. לעיתים קרובות מתגלה המחלה לראשונה בשלב מתקדם, כאשר העצמות נשברות. מיקום השברים העיקרי הוא עמוד השדרה, אבל גם הירכיים, צוואר הירך והזרועות. בשלב מתקדם של המחלה, אפילו הרמת משקלים קטנים או החלקה במדרגות עלולות ליצור שברים בעמוד השדרה.

שברים נגרמים לעיתים קרובות גם עקב נפילות. גם חולה הבולם את עצמו מפני נפילה באמצעות ידיו עלול לשבור את פרקי ידיו. הצלעות עלולות להישבר כתוצאה מעיטוש. ניוון מפרקים ודלדול שרירים מלווים בדרך כלל בהחלשה של העצם וכן מחמירים את הסיכון לנפילות ולשברים{{הערה|[https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29445830/ Bone health assessment in older people with or without muscle health impairment]}}{{הערה|[https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26780427/ Osteoporosis and osteoarthritis: shared mechanisms and epidemiology]}}{{הערה|[https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28733716/ Osteosarcopenia: where bone, muscle, and fat collide]}}. היות שהשרירים מנסים לפעול כנגד השינויים במבנה השלד, עלול החולה לסבול משרירים מתוחים ומכאבים מתמשכים במקביל להתרפאות העצמות השבורות. חולים רבים אינם מחלימים החלמה מלאה והופכים לסיעודיים.

בשלב מתקדם של האוסטאופורוזיס ניתן להבחין גם בשינויים חיצוניים: [[קיפוזיס|Kyphosis]], גבם של החולים מתקמר.
בכל שבר יש לחשוב על אוסטאופורוזיס.

אוסטאופורוזיס היא הסיבה השכיחה ביותר לשברים בגיל המבוגר.

בכל נפילה המסתיימת בשבר, מומלץ לחשוד שסיבת השבר איננה הנפילה לבדה אלא גם אוסטאופורוזיס. אם פגיעה פעוטה שוברת עצם, יש להתייחס לכך כפעמון אזהרה המתריע על שבירותן של העצמות. נשים שכבר נשברה להן עצם נתונות בסיכון מוגבר לשברים נוספים. לדוגמה, שבר בעמוד שדרה מעלה סיכון פי חמישה לשבר אוסטאופורוטי נוסף בשנה הראשונה לאחר השבר. על מנת להתגונן מפני שברים, היה נהוג להמליץ על טיפול תרופתי ועל תזונה עשירה בסידן. עם זאת, מאז 4.2018 מומלץ להימנע מהטיפול בוויטמין D ובסידן (קלציום) למניעה של שבר ראשון (ראו בפרק הטיפול התרופתי), כיוון שייתכן שטיפול זה דווקא מגביר את הסיכון לשבר צוואר הירך{{הערה|[https://www.uspreventiveservicestaskforce.org/Page/Document/RecommendationStatementFinal/vitamin-d-calcium-or-combined-supplementation-for-the-primary-prevention-of-fractures-in-adults-preventive-medication Final Recommendation Statement: Vitamin D, Calcium, or Combined Supplementation for the Primary Prevention of Fractures in Community-Dwelling Adults: Preventive Medication United States Preventive Services Taskforce]}}{{הערה|[https://doi.org/10.1001/jama.2017.21640 Vitamin D, Calcium, or Combined Supplementation for the Primary Prevention of Fractures in Community-Dwelling Adults: Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force]}}

אוסטאופורוזיס היא מחלה שקטה, המתפתחת בהתחלה ללא תסמינים נראים לעין. כאשר המחלה מגיעה לשלב מתקדם, מופיעים סימנים אופייניים להידלדלות העצמות ואפילו שברים.

אוסטאופורוזיס ידועה בראש ובראשונה בגלל השברים. הסיבה למחלה - הירידה בחוזק העצם - אינה גורמת כאבים. השברים, מופיעים כאשר הידלדלות העצמות חמורה כל כך עד שהן אינן עומדות עוד בעומס שמטילות עליהן מטלות היומיום. אך קיימים תסמינים נוספים לאוסטאופורוזיס:
* [[כאב גב]] חריף: נגרם עקב שבירת גוף החוליה, המלווה בכאב חד
* כאב אוסטאופורוזיס כרוני: הסיבה לכאב זה היא מבנה פגום של השלד עקב עומס יתר
* הנמכה: שבירת גוף החוליה מוביל לאיבוד גובה ולהנמכת הקומה
* Kyphosis: שבירתו של בית החזה, מקמרת את הגב בקימור אופייני

; סוגי האוסטאופורוזיס:
בעבר הגדירו שני סוגי אוסטאופורוזיס - זו הקשורה לחוסר Estrogen בגיל המעבר, פוגעת בעיקר בנשים ומתבטאת בשברים בחוליות בעמוד השדרה ובשורש כף היד. זו הקשורה לחוסר סידן והזדקנות העצם בגיל הקשיש - פוגעת בעיקר בעצם קורטיקלית (Cortical) וגורמת לשברים בצוואר הירך בשני המינים. חלוקה זו כבר אינה מקובלת. אוסטאופורוזיס נחשבת כמחלה רציפה בה מנגנונים פתופזיולוגיים (Pathophysiological) רבים גורמים לירידה בחוזק עצם על ידי פגיעה במבנה העצם ואיבוד מסת העצם.

==גורמי סיכון==
====אורח חיים====
מסת העצם מגיעה לשיאה (Peak bone mass) בתום גיל ההתבגרות. כ-60–70 אחוזים ממסת העצם תלויה בגורמים גנטיים. יתר 30–40 האחוזים מושפע מגורמים סביבתיים כ[[תזונה]], [[עישון]], צריכת [[אלכוהול]], [[פעילות גופנית]], מחלות ותרופות.

מחקרים מראים שעישון סיגריות קשור לירידה בצפיפות עצם ולעליה בסיכון לשברים. ייתכן והעישון גם מגביר את פירוק ה-Estrogen בכבד וגורם לירידת רמתו בדם.

צריכת אלכוהול - מעלה סיכון לשברים אוסטאופורוטיים ותלוית מינון. צריכת 28 גרם אלכוהול נקי ליום נמצאה קשורה לעליה בסיכון לשברי ירך.

[[קפאין]] (Caffeine) - בעבר נחשב קפאין כמעכב ספיגת סידן במעי ומגביר הפרשת סידן בשתן, ולכן מהווה גורם סיכון לאיבוד עצם. נתונים ממחקרים עדכניים מראים שהפוטנציאל של קפאין להשפיע על מאזן הסידן תלוי בכמות הצריכה של קפאין וסידן. צריכת קפאין באוכלוסייה מבוגרת בריאה עד 400 מיליגרם ליום לא תשפיע על מאזן סידן ומטבוליזם העצם כשצריכת הסידן לפחות 800 מיליגרם ליום. לכן מומלץ שלא לשתות מעל 3 כוסות קפה ליום.

תזונה עם [[חלבונים]] חיונית לשימור מערכת השריר והשלד.

[[פעילות גופנית]] - משמרת ומשפרת צפיפות עצם בנשים סביב חידלון הווסת (Menopause). נמצא שהליכה מעלה צפיפות עצם בעמוד שדרה ובירך, תרגילים נגד עומסים מעלים בעיקר צפיפות עצם בעמוד שדרה. בנשים מבוגרות ההשפעה על צפיפות העצם נמוכה אך משמרת חוזק שרירים, משפרת שווי משקל ובכך מונעת נפילות.

סידן וויטמין D - חיוניים לעצם. נמצא שכ-50 אחוזים מהנשים הפוסטמנופאוזליות (Postmenopausal) סובלות מרמה לא מספקת של ויטמין D ולכל הנשים עם שבר רמה לא מספקת של ויטמין D. ויטמין D מעלה ספיגת סידן בעצם, חיוני למינרליזצית העצם, לתפקוד שרירים תקין ולשמירת שווי משקל. חסר סידן או ויטמין D יגרמו לפגיעה במינרליזציה של העצם, עליה של הורמון ה-Parathyroid ולפירוק עצם מסוג אוסטאומלציה (רככת עצמות של הגיל המבוגר). עם זאת, מחקרי-על (Meta-analysis, על השפעת תוספי תזונה על שברים) מהשנים 2017–2018 הראו שהעדות המדעית לתועלת איננה מספקת ותיתכן אף עליה בסיכון לשברי צוואר ירך דווקא אצל הנבדקים שנטלו תוספי סידן וויטמין D, בהשוואה לפלצבו (Placebo){{הערה|1=[https://doi.org/10.1001/jama.2017.21640 Vitamin D, Calcium, or Combined Supplementation for the Primary Prevention of Fractures in Community-Dwelling Adults: Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force]}}

גיל - ככל שהגיל עולה הסיכון לשברים גובר. יש ירידה במסת השריר ובהורמוני מין. ירידה בהורמון ה-Estrogen בשני המינים גורמת לשגשוג ועליית פעילות התאים מפרקי העצם - אוסטאוקלסטים. בגברים - ירידה בהורמון ה-[[Testosterone]]. הורמון נוסף המעורב בשינויים עם העלייה בגיל הוא ויטמין D. בגיל המבוגר, היארעות חסר הוויטמין עולה בשל ירידה בחשיפה לשמש, ירידה בצריכתו במזון וירידה ביכולת העור לייצר ויטמין D. כתוצאה מכך ישנה פגיעה במינרליזצית העצם, פעילות מוגברת של הורמון ה-Parathyroid ויותר נטייה לנפילות.

יש נתונים המראים שבאותה צפיפות עצם הסיכון לשבר אוסטאופורוטי עולה עם העלייה בגיל.

====גורמי סיכון נוספים====
שבר קודם. ידוע ששבר אוסטאופורוטי בעמוד שדרה מעלה את הסיכון לשבר אוסטאופורוטי נוסף בעמוד שדרה תוך שנה פי 5 לעומת אוכלוסייה ללא שבר.
* היסטוריה משפחתית של מחלת האוסטאופורוזיס
* מבנה גוף רזה
* זיהום כרוני (למשל ב[[לייפת כיסתית]])
* שימוש ממושך ב[[סטרואידים]] (מעל 3 חודשים)
* שימוש בתרופות פוגעות עצם כ[[נוגדי קרישה]], [[T:Antiepileptics - N03|אנטי אפילפטיות]] (Antiepileptics), [[מעכבי ארומטאז|תרופות מעכבות ארומטאז]] (Aromatase)
* מחלות - כמו [[פעילות יתר של בלוטת יותרת התריס – Hyperparathyroidism and Hypercalcemia|פעילות יתר של בלוטת התריס]], דלקת מפרקים שגרונתית ([[דלקת מפרקים שגרונתית - Rheumatoid arthritis|Rheumatoid arthritis]]), [[מחלות מעי דלקתיות - Inflammatory bowel disease|מחלות מעי דלקתיות]], [[צליאק|Celiac]]{{כ}}, [[ציסטיק פיברוזיס|Cystic fibrosis]]{{כ}}, Hypercalciuria, [[סוכרת]]

==אבחנה==
אבחנת אוסטאופורוזיס על פי ארגון הבריאות העולמי (World Health Organization, WHO) מבוססת על היסטוריה של שברים אוסטאופורוטיים בעבר או צפיפות עצם נמוכה בבדיקת צפיפות (Densitometric).

====בדיקת צפיפות העצם====
[[בדיקת צפיפות העצם]] מודדת את כמות המינרלים בעצמות בשיטת DEXA{{כ}} (Dual Energy X-ray Absorptiometry), סוג מיוחד של בדיקת רנטגן. קרינת הרנטגן (שהיא קרינה מיננת) חודרת לעצמות ועוצמתה יורדת כשהיא עוברת דרכן. ככל שהעצמות צפופות יותר, כלומר ככל שמסת העצם גדולה יותר, הקרינה נחלשת במידה רבה יותר במעבר דרך העצמות. את השינויים בעוצמת הקרינה ניתן למדוד ולנתח באמצעות מחשבים. השינויים מספקים מידע ישיר לגבי צפיפות העצם. לבדיקת צפיפות העצם יש פוטנציאל נזק לרקמות עקב השימוש בקרינה המיננת (עליה בסיכון להתפתחות סרטן למשל).

צפיפות העצם נמדדת בדרך כלל בזרוע, בעמוד השדרה ובצוואר הירך. אלה העצמות החשובות ביותר הנתונות לסיכון הישברות עקב אוסטאופורוזיס.

שני המחקרים המבוקרים עם הקצאה אקראית הגדולים שבחנו את יתרונות בדיקת הסקר לאוסטאופורוזיס מול אי ביצועה הם SCOOP (עם 12483 משתתפות) ו-ROSE (עם 34229 משתתפות){{הערה|[https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29254858/ Screening in the community to reduce fractures in older women (SCOOP): a randomised controlled trial]}}{{הערה|[https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29218381/ Effectiveness of a two-step population-based osteoporosis screening program using FRAX: the randomized Risk-stratified Osteoporosis Strategy Evaluation (ROSE) study]}}. ב-SCOOP נמצאה ירידה מובהקת בשברי ירך אך גם עליה לא מובהקת בתמותה בקבוצת הסקירה. ב-ROSE לא נמצא הבדל מובהק בשברים או בתמותה בין קבוצת הסקירה לקבוצת הביקורת שלא עברה סקירה שיטתית לאוסטאופורוזיס. התועלת הבריאותית נטו בביצוע בדיקת צפיפות העצם ובביצוע בדיקת סקר לאוסטאופורוזיס בכלל איננה מוכחת.

;ערכי צפיפות העצם
כמדד לצפיפות העצם נקבע ערך ביניים, הנקרא גם ערך T, שהוא צפיפות העצם אצל אנשים צעירים. צפיפות העצם נחשבת נורמלית כל עוד היא אינה נמוכה מערך זה ביותר מסטיית תקן 1.

אם ערכי צפיפות העצם של הנבדק נמוכים מערך הביניים בסטיית תקן 1-עד 2.5 סטיות תקן, הוא ייחשב למי שסובל מאוסטאופניה (Osteopenia). אין מדובר בתהליך חולני, ואצל אנשים מבוגרים ייתכן שהמצב נובע מירידה תלוית-גיל בצפיפות העצם. אם צפיפות העצם של הנבדק נמוכה מ-2.5 סטיות תקן, הרי שמדובר בהידלדלות עצם כתוצאה ממחלת האוסטאופורוזיס, התוצאה כוללת 3 נתונים:
# התוכן המינרלי (Mineral) של העצם – BMC{{כ}} (Bone Mineral Content) הנמדד בגרמים
# צפיפות המינרל בעצם – BMD {{כ}}(Bone Mineral Density) הנמדד בגרמים לסנטימטר מרובע
# דירוג T הנמדד ביחידות סטית תקן המדד האחרון, מדד T מבטא את התוצאה בנבדקת ביחס למסת שיא של עצם בנבדקת צעירה{{ש}}תחומי תוצאות הבדיקה לאוסטאופורוזיס בהתאם לדירוג T, לפי הגדרות ארגון הבריאות העולמי WHO הם:{{ש}}- תקין – ערך T בין 1+ ל-1{{ש}}- נטייה לירידה במסת העצם –Osteopenia - ערך T בין 1- לבין 2.5{{ש}}- אוסטאופורוזיס – ערך T קטן יותר מ-2.5 מעמידה את הנבדק בסיכון גבוה לשברים

==== קריטריונים לביצוע הבדיקה לפי סל הבריאות====
{{הפניה לערך מורחב|אוסטאופורוזיס - מתן טיפול על פי חישוב הסיכון לשבר באמצעות Osteoporosis treatment according to fracture risk determined by FRAX - FRAX}}

בדיקת צפיפות עצם בשיטת DEXA תינתן ל:
# נשים מעל גיל 60
# נשים בגיל המעבר, שגילן מעל 50, אחת לשנתיים ובהתקיים אחד מהתנאים הבאים: {{ש}}-שבר אוסטאופורוטי קיים {{ש}}-שבר אוסטאופורוטי מוכח בקרוב משפחה מדרגה ראשונה {{ש}}-משקל נמוך, ([[BMI]]) נמוך מ-19

לנשים המקבלות טיפול מקבוצת הביספוספונטים ([[T:Bisphosphonates|Bisphosphonates]]) או מקבוצת ה-SERM{{כ}} (Selective Estrogen Receptor Modulator) על פי הקריטריונים המפורטים בסל:
# לנשים או גברים הלוקים באחת המחלות הכרוכות בסיכון יתר לאוסטאופורוזיס או המטופלים בתכשיר גלוקוקורטיקואידי ([[Glucocorticoids]]) במשך שלושה חודשים ומעלה - תבוצע הבדיקה ללא מגבלות גיל ובתדירות שתתאים לכל אחת מהמחלות
# הבדיקה תבוצע רק במכונים שיאושרו על ידי מנכ"ל משרד הבריאות

מגבלות בדיקת צפיפות עצם:
תלויה בטכניקת המדידה - המשתנה ממכון למכון.
תלויה בתנוחת המטופל/ת.
אינה מתחשבת בגיל ובגורמי סיכון אחרים לשברים.
מושפעת מגורמים נוספים - כהסתידויות ב-Aorta, שינויים ניווניים בחוליות, המעלים את צפיפות העצם.

אך צפיפות עצם היא לא בסיס מספק לאבחנה. לפי נתוני מחקר אמריקאי ( NORA{{כ}}, National Osteoporosis Risk Assessment) ומחקרים נוספים, רוב השברים מתרחשים בנשים עם ערכים דנסיטומטריים (Densitometric) בתחום האוסטיאופניה, שמספרם באוכלוסייה גבוה משמעותית מנשים עם ערכי צפיפות עצם בתחום האוסטאופורוזיס.

הסיכון לשבר תלוי בגורמי סיכון רבים וככל שיש יותר גורמי סיכון, הסיכון לשבר עולה.

FRAX{{כ}} (Fracture Risk Assessment Tool) - כלי להערכת הסיכון לשבר אוסטאופורוטי. כלי חישוב זה מבוסס על מודל אישי של החולה הכולל מין גובה, משקל, שבר קודם או ספור משפחתי של שבר בירך עם גורמי סיכון קליניים כמחלות, עישון, טיפול בסטרואידים. בהתאם לאוכלוסיית ייחוס מחושב הסיכון של המטופל לשבר אוסטאופורוטי כללי או לשבר בצוואר הירך ב-10 השנים הקרובות.

מגבלות: FRAX מתייחס רק לצפיפות עצם בצוואר הירך ולשבר קודם בירך. אינו ישים על מטופלים/ות שמטופלים תרופתית, רק באלו שעדין לא החלו טיפול תרופתי. מחשב סיכון לשברים על פי נתונים אפידמיולוגיים ייחודיים למדינות שונות. לישראל עדין אין נתונים. ניתן להיעזר בו על פי נתונים של ארצות הברית.

איתור החולה בסיכון לשבר אוסטאופורוטי וההחלטה למתן טיפול תהיה:
* בקיום שבר אוסטאופורוטי קודם
* בצפיפות עצם של T SCORE -2.5 ומטה
* באוסטאופניה עם גורמי סיכון לשברים, בהתאם להערכה קלינית של הרופא, ובעזרת חישוב ה-FRAX המראה סיכון ב-10 שנים של 3 אחוזים לשבר בצוואר הירך ו-20 אחוזים לשבר אוסטאופרוטי כללי

מניעת אוסטאופורוזיס תושג על ידי:
* השגת חוזק עצם מרבי בתום הגדילה וההתבגרות
* מניעת איבוד עצם

להשגת חוזק עצם מרבית חשיבות רבה. ככל שגבוהה יותר כך תחצה מאוחר יותר את הסף הקריטי שמעבר לו מופיעים שברים. חוזק העצם כולל בתוכו את מסת העצם ותכונות מקרוסטרוקטורליות (Macrostructural) והוא מושפע מגורמים תורשתיים וסביבתיים כמו תזונה עשירת סידן וויטמין D, שמירה על משקל יציב, הימנעות מ[[עישון]], הפחתת צריכת קפאין, הימנעות משתית אלכוהול ופעילות גופנית סדירה.

לפני שמתחילים בפעילות גופנית יש להיוועץ ברופא.

פעילויות מומלצות הן הליכה ותרגילי התעמלות נגד עומסים (שחיה אינה מחזקת את העצם, שכן אינה פועלת כנגד כוח הכובד, אך היא טובה לתפקוד הלב והריאות ולשיפור הכושר הגופני הכללי).

מניעת איבוד עצם - על ידי הפחתת גורמי סיכון וניהול אורח חיים בריא.

==טיפול תרופתי==
הטיפול המקובל ([https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4497616/ להבדיל מטיפול מוכח ניסויית]) באוסטאופורוזיס מתחיל באיזון משק הסידן ותיקון רמת [[ויטמין D]] בדם.

נכון לשנת 2011 טיפול בסידן וויטמין D נחשב כתורם לעלייה בצפיפות העצם, יציבות וחוזק שרירים, מונע נפילות ומפחית היארעות שברים. עם זאת, מחקרים מבוקרי רנדומיזציה לבחינת השפעת ויטמין D על מצב העצם ועל בריאות נשים הגרות בקהילה נכשלו: חלקם הראו אף רמזים לפגיעה בעצם וביציבות, במיוחד במינונים גבוהים{{הערה|[https://doi.org/10.1001/jama.2019.11889 Effect of High-Dose Vitamin D Supplementation on Volumetric Bone Density and Bone Strength: A Randomized Clinical Trial]}}{{הערה|[https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20460620/ Annual high-dose oral vitamin D and falls and fractures in older women: a randomized controlled trial]}}
המלצות ארגון האוסטאופורוזיס הבין-לאומי - מתן ויטמין D<sub>3</sub> לבני 50 ומעלה 800–1000 יחידות ליום וצריכת כמות מספקת של סידן בתזונה או באמצעות תוסף, של 1200 מיליגרם ליום. במצבי חסר ויטמין D נדרש מינון גבוה יותר לשמירה על רמה של 30 ננוגרמים / מיליגרמים.

לעומתן, המלצות כח המשימה האמריקאי לרפואה מונעת (נכון ל-2018){{הערה|[https://www.uspreventiveservicestaskforce.org/Page/Document/RecommendationStatementFinal/vitamin-d-calcium-or-combined-supplementation-for-the-primary-prevention-of-fractures-in-adults-preventive-medication Final Recommendation Statement: Vitamin D, Calcium, or Combined Supplementation for the Primary Prevention of Fractures in Community-Dwelling Adults: Preventive Medication United States Preventive Services Taskforce]}} לגבי התוספים הללו הן '''להימנע''' מנטילת ויטמין D וסידן כטיפול מניעתי (במינונים עד 400U ויטמין D ועד 1000 מ"ג סידן), או לבחון מחדש (לגבי מינונים גבוהים יותר, בגברים ובנשים בגיל שטרם הפסקת הוסת).

הטיפול התרופתי המקובל להפחתת שברים, פועל על ידי עיכוב פירוק עצם ועל ידי עידוד בניית עצם חדשה. הטיפולים התרופתיים בהתאם לכך מתחלקים לתרופות המעכבות פירוק עצם ותרופות בונות עצם. יעקב הגילויים החדשים על נזק אפשרי של מינוני ויטמין D גבוהים, הכולל סיכון מוגבר לנפילות, נוצר סימן שאלה לגבי תקפותם של מחקרים בתרופות הבאות, שבקבוצת הביקורת שלהם נטלו ויטמין D:

===תרופות מעכבות פירוק עצם===
;ביספוספונטים:
קבוצת תרופות לטיפול ומניעת אוסטאופורוזיס, עם וללא שברים בעבר, בנשים לאחר הפסקת הווסת, בגברים עם אוסטאופורוזיס ובמטופלים בסטרואידים. הביספוספונאטים מצטברים ברקמת העצם, מעכבים את האנזים Farnesyl Pyrophosphate Synthase{{כ}} (FPS) בתוך תאים מפרקי העצם - אוסטאוקלסטים. גורמים ל-Apoptosis (מוות תאים מתוכנן) של תאים אלו ובכך לירידה במספר יחידות שחלוף העצם והפחתת סיכון לשברים. שלוש התרופות נמצאו כמעלות צפיפות עצם ומפחיתות סיכון לשברים בצוואר הירך בעמוד שדרה ומחוץ לעמוד שדרה כאשר ניתנו למטופלים עם ויטמין D וסידן והושוו למתן ויטמין D וסידן בלבד.

בישראל משווקות שלוש תרופות ממשפחה זו: [[Alendronate]],{{כ}} [[Risedronate]] ו-[[Zolderonic acid]]. ההבדלים בין התרופות ממשפחה זו נובעים מעצמת עיכוב האנזים ומאפיניות התרופה לעצם.

Alendronate ו-Risendronate ניתנים בבליעה. לאור הפרעה בספיגה במגע עם מרכיבי מזון אחרים, הם נלקחים בבוקר בצום עם כוס מי ברז וחצי שעה לאחר נטילתם יש להימנע ממזון ושתייה. הן אסורות לשימוש במטופלים הסובלים ממחלות ושט (למשל [[Esophagitis]], [[בקע סרעפתי]] ו-[[GERD|Reflux]]), למי שאינו יכול לעמוד או לשבת זקוף במשך 30 דקות לפחות ולמי שיש לו רמות נמוכות של סידן בדם. יש להיזהר בנטילתן אצל מי שזקוק לניתוח שיניים או עקירת שיניים, למי שסובל ממחלת חניכיים, מעשן או עם [[אי ספיקת כליות]] ועוד
* Alendronate: קיים במינון יומי- 10 מיליגרמים, שבועי- 70 מיליגרמים, ובתכשיר שבועי המשולב עם ויטמין D<sub>3</sub> {{כ}}([[Fosavance]]) במינון שווה ערך יומי של 800 יחידות{{ש}}נכון לשנת 2011, טרם הוגדר סופית משך הזמן המרבי לטיפול. הגישה היא לטפל 10 שנים כאשר יש שברים אוסטאופורוטיים, אוסטאופורוזיס קשה או סיכון מוגבר לשברים. באוסטאופורוזיס קלה, ללא שברים או בסיכון נמוך לשברים, מקובל לאחר 5 שנות טיפול לעשות הפסקה בת שנה, כשבמהלכה ישנו המשך טיפול בתוספי סידן וויטמין D. לאחר שנה זו, נעשית הערכה קלינית ובדיקת צפיפות עצם ולהעריך בהתאם את הצורך לחידוש הטיפול
* Risedronate: קיים במינון שבועי - 35 מיליגרמים וחודשי - 150 מיליגרמים. שונה בתכונותיו הפרמקוקינטיות (Pharmacokinetics) מ-Alendronate. במחקרים מבוקרים נמצאה הפחתה בסמני פירוק עצם לאחר 3–6 חודשי טיפול והפחתת שברים מחוץ לעמוד שדרה לאחר 6 חודשי טיפול. משך הטיפול המומלץ - עד 7 שנים
* Zolderonic acid: ביספוספונאט הניתן תוך הוריד במנה חד שנתית של 5 מיליגרמים. בעל עצמה גבוהה יותר בעיכוב האנזים FPS ובאפיניות לעצם. הטיפול בו מבטיח היענות טובה לטיפול{{ש}}נכון לשנת 2011, קיים בסל התרופות עבור מטופלים/ות באוסטאופורוזיס קשה עם בעיות בדרכי עיכול עליונות המונעות נטילת בפוספונאטים פומיים. בנוסף בסל התרופות כקו ראשון לטיפול בחולים/ות לאחר שבר בצוואר הירך, לאור נתונים של הפחתת תמותה ב-28 אחוזים לאחר שבר בצוואר הירך מכל סבה שהיא.
;{{ש}}תופעות לוואי לטיפול בבפוספונאטים:
* תופעות לואי הנפוצות יותר של ביספוספונאטים הן [[כאב בטן|כאבי בטן]] או [[כאבי שרירים - Muscle pain|כאבים בשרירים]] וב[[כאבי עצמות|עצמות]], [[בחילה]], [[צרבת]], וייתכנו גם גרוי בוושט ו[[חום]]. נדיר [[Iritis]] (דלקת קשתית העין)
* [[היפוקלצמיה|Hypocalcemia]] - עשויה להתבטא בתחושת עקצוץ ועלולה להיות מסוכנת ולגרום ל[[פרכוס]]. יש לוודא מראש רמה תקינה של סידן בדם וויטמין D
* '''Osteonecrosis של הלסת''' (עצם נמקית חשופה לפחות 6–8 שבועות) - קיים קושי בהערכת שכיחות התופעה.{{ש}}ניצפה בתדירות גבוהה יותר במטופלים בביספוספונאט במתן תוך ורידי במינון גבוה ובתדירות גבוהה, כאשר ברקע מצב חיסוני ירוד כחולים אונקולוגיים. {{ש}}הפאתוגנזה קשורה כנראה בדיכוי המערכת החיסונית של העצם (אוסטאוקלסטים הם התאים הלבנים המאקרופגים של העצם). {{ש}}מניעה: על ידי מעקב רופא שיניים קבוע, שמירה על הגיינת הפה ובכך הימנעות מצורך בפעולות פולשניות בפה. {{ש}}מטופלים המועמדים לטיפול שיניים פולשני (עקירת שיניים או השתלה) כדאי לדחות את התחלת הטיפול בביספוספונאטים עד לריפוי מלא. באלו שכבר מטופלים בביספוספונאטים - להפסיק 3 חודשים לפני הטיפול ולשקול בזהירות מחדש, 3 חודשים לאחר גמר הטיפול וריפוי הפה
* [[סרטן הושט]] - אין נתונים חד משמעיים המקשרים בין המחלה לטיפול בביספוספונאטים פומיים. מומלץ לברר הפרעות במערכת עיכול עליונה, לעקוב אחר תופעות לוואי במהלך הטיפול ואם יש - לעבור לטיפול בביספוספונאט במתן תוך ורידי

;טיפול בתחליפי הורמונים:
הורמונים תחליפיים מעכבים פירוק עצם ויעילים במניעת שברים בעמוד השדרה ובצוואר הירך. בעקבות מחקר ה-WHI{{כ}} (Women's Health Initiative) ובעקבות הופעת תרופות יעילות למניעת שברים אוסטאופורוטיים, מטרת הטיפול בהם היא הקלת תסמינים של גיל המעבר ולא כטיפול באוסטאופורוזיס. יש לזכור שאשה הנוטלת טיפול זה לתסמיני גיל המעבר, אינה זקוקה בדרך כלל לטיפול נוסף לאוסטאופורוזיס, פרט לתוספי סידן וויטמין D, כל עוד היא מטופלת בטיפול זה.
*[[Raloxifene]]{{כ}} ([[Evista]])
:תרופה השייכת לקבוצת Selective Estrogen Receptor Modulators. התרופה מאושרת בארץ למניעת ולטיפול באוסטאופורוזיס. התרופה נבדקה במחקר קליני בשם MORE{{כ}} (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation). במחקר נבדקה השפעת הטיפול היומי בתרופה על מספר מדדים. הטיפול ב-Raloxifene גרם לעליה בצפיפות העצם בעמוד השדרה ובצוואר הירך ב-2 אחוזים לאחר 3 שנים. הטיפול הפחית הופעה של שברים חדשים בעמוד השדרה ב-55 אחוים בנשים שלא סבלו קודם לכן משבר בחוליה אך רק ב-30 אחוזים בנשים שכבר סבלו בעבר משברים. לא נצפתה הפחתה בשברים בשאר אזורי השלד. Raloxifene נמצאה גם כמפחיתת סיכון לשברים בנשים אוסטאופניות

:'''דרך פעולת Raloxifene:'''
::Raloxifene מתחברת לקולטנים של ה-Estrogen בגוף ומשפיעה עליהם באופן סלקטיבי. יכולת ייחודית זו מאפשרת לתרופה לחקות את פעולתו של ה-Estrogen באתרים מסוימים, ולפעול בניגוד ל-Estrogen, כ-Antagonist, באתרים אחרים.
::בעצמות פועלת התרופה בדומה ל-Estrogen, ועל ידי כך מונעת איבוד עצם.
::גם במערכת לב וכלי-דם פועלת התרופה בדומה ל-Estrogen. בשד וברחם, לעומת זאת, היא פועלת בניגוד ל-Estrogen ולכן אינה מעלה את הסיכון ל[[סרטן השד]] או ה[[סרטן רחם|רחם]]. הטיפול נמצא מפחית היארעות של סרטן שד בנשים בריאות עם גורם סיכון של סרטן שד כספור משפחתי.
:התרופה אינה מתאימה לנשים הסובלות מ[[גלי חום]] כי היא עלולה להחמיר תופעה זו. אין לתיתה גם בנשים בסיכון ל[[פקקת ורידים - Venous thromboembolism|אירועים תרומבואמבוליים]] (Thromboembolic) או נשים עם מגבלת תנועה וניידות, כיון שהיא מגבירה סיכון לאירועים תרומבואמבוליים.

:'''שימוש ב-Raloxifene:'''
:* יש ליטול טבליה אחת מדי יום
:* ניתן לקחת Raloxifene בכל שעה משעות היום, ללא קשר לארוחות
:* אם שכחת לקחת את התרופה, יש לקחת טבליה מייד כשנזכרת, ולהמשיך בטיפול כרגיל. אין צורך להשלים את המנה החסרה
:* אין לקחת Raloxifene במקביל לטיפול הורמונלי, אסטרוגנים סיסטמיים (Systemic Estrogens) אחרים (כדורים, מדבקות או זריקות)
:* אם הינך לוקחת תרופות נוספות, או אם סיימת זה עתה טיפול בתרופה אחרת, עלייך לדווח לרופא המטפל, כדי למנוע סיכונים או אי-יעילות כתוצאה מתגובות בין-תרופתיות
:* אין לקחת Raloxifene אם את סובלת/סבלת מקרישי דם, ליקוי ב[[תפקודי כבד|תפקוד הכבד]] או ליקוי חמור בתפקוד הכליות

:'''תופעות לוואי נוספות:'''
::בכ-2 אחוזים מהמשתמשות דווח על גודש עד כדי כאב בשדיים.
* [[Calcitonin salmon]]:
:טיפול באמצעות Calcitonin מונע בעיקר את פירוקה של העצם הספוגית (עצם זו מצויה בעיקר בחוליות עמוד השידרה). כאשר נבלם הפירוק - נצפית עלייה קלה בצפיפות העצם בשנה הראשונה והשנייה לטיפול. במחקר שבדק את יעילות הטיפול ב-Calcitonin במתן במשאף דרך האף נצפתה ירידה של כ-30 אחוזים בהופעת שברים בחוליות עמוד השידרה, אך לא נצפתה ירידה בהופעת שברים בצוואר הירך או באזורים אחרים של השלד. הטיפול ניתן בדרך כלל לחולים אשר אינם יכולים לקבל טיפולים אחרים עקב תופעות לוואי או הוראות נגד. התרופה אינה כלולה בסל הבריאות למעט חולים באי ספיקת כליות אשר אינם יכולים לקבל טיפולים אחרים
* [[Denosumab]] ([[Prolia]]):
:דנוסומאב הוא המרכיב הפעיל בתרופה פרוליה, של חברת אמג'ן, השייכת לקבוצת תרופות הנוגדות פירוק של עצם. דנוסומאב הוא נוגדן חד-שיבטי הומני שלם, המעכב את ההתפתחות ואת הפעילות של אוסטאוקלאסטים, מפחית פירוק של עצם ומגדיל צפיפות עצם. דנוסומאב משמש לטיפול באוסטיאופורוזיס, במינון של 60 מ"ג, וניתן באמצעות זריקה תת-עורית כל 6 חודשים.
:בניסוי קליני מרכזי (FREEDOM), בו טופלו 7,808 נשים עם אוסטיאופורוזיס, לאחר הפסקת המחזור החודשי (Postmenopausal osteoporosis) עם דנוסומאב, כל 6 חודשים, למשך 3 שנים, התרופה הדגימה יעילות רחבת-הקף נגד שברים, כבר אחרי 12 חודשים מתחילת הטיפול.
:לאחר 3 שנים של טיפול, דנוסומאב הפחית את הסיכון היחסי לשברים חוליתיים רדיוגרפיים חדשים ב-68%, לשיברי ירך ב-40% ולשברים לא-חוליתיים ב-20%, בהשוואה לאינבו{{הערה|שם=הערה2|Cummings SR, San Martin J, McClung MR, Siris ES, Eastell R, Reid IR, Delmas P, Zoog HB, Austin M, Wang A, Kutilek S, Adami S, Zanchetta J, Libanati C, Siddhanti S, Christiansen C; FREEDOM Trial. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med. 2009 Aug 20;361(8):756-65. doi: 10.1056/NEJMoa0809493. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19671655/}}.
:ניסויים קליניים נוספים עם דנוסומאב, לתקופות של עד 10 שנים, הצביעו על הגנה עיקבית כנגד שברים ופרופיל בטיחות טוב. מעבר מטיפול עם ביספוספונאטים לטיפול עם דנוסומאב, הביא לעליות נוספות בצפיפות מינרלית של עצם.
:רמות נמוכות של סידן בדם (היפוקלצמיה) מהוות התווית-נגד לטיפול עם דנוסומאב. אי לכך, יש צורך באיזון רמות הסידן לפני תחילת הטיפול ובצריכה מספקת של סידן וויטמין D במהלך הטיפול.
:התרופה דנוסומאב נמצאת בסל הבריאות{{הערה|שם=הערה3|[https://mohpublic.z6.web.core.windows.net/IsraelDrugs/Rishum01_3_559696522.pdf עלון לצרכן לתרופה פרוליה באתר משרד הבריאות]}} ומותווית לשימוש:
:*בדלדול עצם בנשים לאחר הפסקת המחזור החודשי\גיל המעבר (פוסט-מנופאוזה) ובגברים שיש להם סיכון מוגבר לשברים (עצמות שבורות), בכך שהיא מפחיתה את הסיכון לשברים בעמוד השדרה, שלא בעמוד השדרה ובאגן
:*באיבוד מסת עצם כתוצאה מירידה ברמות הורמון (טסטוסטרון) הנגרם על ידי ניתוח או טיפול בתרופות במטופלים שיש להם סרטן בלוטת הערמונית
:*באיבוד מסת עצם כתוצאה מטיפול מערכתי ממושך בגלוקוקורטיקואידים, במינון יומי שווה-ערך ל- 5.7 מ"ג או יותר של פרדניזון, כשצפוי שהטיפול בגלוקוקורטיקואידים ימשך לעוד 3 חודשים לפחות, במטופלים מבוגרים הנמצאים בסיכון גבוה לשבר

===תרופות בונות עצם===
* [[Teriparatide]] ({{כ}}[[Forteo]])
:תרופה בונה עצם, אנאבולית (Anabolic), המורכבת ממקטע חלבוני המכיל רצף של 34 חומצות אמינו של הורמון הפאראתירואיד. התרופה גורמת ל-Apoptosis של תאים אוסטאוקלסטים (תאים לבנים מפרקי עצם) ומזרזת התמיינות של תאים בוני עצם - אוסטאובלסטים. בכך מעלה משמעותית את צפיפות העצם '''ומורידה סיכון לשברים בחוליות ב-65 אחוזים ובשאר אזורי השלד בכ-50 אחוזים'''. התרופה נמצאת בסל הבריאות לטיפול בחולים עם אוסטאופורוזיס חמורה שאינם יכולים לקבל טיפול אחר, או שחוו שבר אוסטאופורוטי תוך טיפול במעכבי פירוק עצם או שחלה ירידה משמעותית בצפיפות עצם תוך טיפול במעכבי פירוק עצם. משך הטיפול שנתיים ימים. התרופה אסורה למתן לאנשים עם [[מחלת Paget]] או שבדמם כמות גבוהה בלתי מוסברת של פוספטזה בסיסית (Alkaline phosphatase), למי שיש לו או היו לו בעבר רמות גבוהות של סידן בדם (היפרקלצמיה), מחלת עצם מטבולית או גידולים בעצם או אם טופל בעבר בהקרנות בעצמות, ליקוי חמור בתפקוד הכליות, צעיר בשלב הגדילה או עם פעילות יתר של יותרת בלוטת התריס ([[Hyperparathyroidism]]) ועוד
*[[Romosozumab]] ([[Evenity]])
:רומוסוזומאב הוא המרכיב הפעיל בתרופה איבניטי, השייכת למשפחת תרופות בעלות השפעות אנאבוליות על עצם. רומוסוזומאב הוא נוגדן חד-שבטי המכוון כנגד סקלרוסטין, אשר מעכב את ההפיכה של תאי אב לאוסטאובלסטים בוני-עצם ובכך מאפשר את הגדלת פעולתם בונת העצם של האוסטאובלסטים. רומוסוזומאב אושר לטיפול בנשים לאחר הפסקת המחזור החודשי, בעקבות 2 ניסויים קליניים גדולים, שכללו יותר מ-11,000 נשים.
:הנשים קיבלו 210 מ"ג של רומוסוזומאב, פעם בחודש, בזריקה תת-עורית, למשך 12 חודשים (כנגד אינבו או כנגד אלנדרונאט במתן פומי, בניסוי הראשון והשני, בהתאמה), שלאחריהם קיבלו אותן נשים, דנוסומאב או אלנדרונאט, למשך 12 חודשים נוספים, בניסוי הראשון והשני, בהתאמה.
:רומוסוזומאב הביא להפחתות משמעותיות של 73% ו-75%, בסיכון לשברים חולייתיים רדיוגרפיים, לעומת אינבו, בניסוי הקליני הראשון, לאחר 12 ו-24 חודשים, בהתאמה{{הערה|שם=הערה4|Camacho PM, Petak SM, Binkley N, Diab DL, Eldeiry LS, Farooki A, Harris ST, Hurley DL, Kelly J, Lewiecki EM, Pessah-Pollack R, McClung M, Wimalawansa SJ, Watts NB. American Association Of Clinical Endocrinologists/American College Of Endocrinology Clinical Practice Guidelines For The Diagnosis And Treatment Of Postmenopausal Osteoporosis- 2020 Update Executive Summary. Endocr Pract. 2020 May;26(5):564-570. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32427525/}}.
:בניסוי הקליני השני, טיפול עם רומוסוזומאב למשך שנה אחת, ואחריו טיפול של שנה אחת עם אלנדרונאט (טיפול אחר לדלדול עצם), הפחית את הסיכון לשבר חולייתי חדש ב 48%, בהשוואה לטיפול בן שנתיים עם אלנדרונאט בלבד{{הערה|שם=הערה5|Saag KG, Petersen J, Brandi ML, Karaplis AC, Lorentzon M, Thomas T, Maddox J, Fan M, Meisner PD, Grauer A. Romosozumab or Alendronate for Fracture Prevention in Women with Osteoporosis. N Engl J Med. 2017 Oct 12;377(15):1417-1427.}}.
:הסיכון לשברים קליניים, עם רומוסוזומאב, פחת בצורה משמעותית, בשני הניסויים, לאחר 12 ו-24 חודשים, ב-27% עד 33%.
:הפחתות בסיכון לשברים לא-חולייתיים (19%) ולשיברי ירך (38%), היו משמעותיות, בניסוי הקליני השני, (כנגד אלנדרונאט במתן פומי), לאחר 24 חודשים{{הערה|שם=הערה4}}.
:התרופה איבניטי נמצאת בסל הבריאות, ומותווית לשימוש בחולות עם אוסטיאופורוזיס קשה או עם שבר אוסטיאופורוטי (שבר באזור אופייני בשלד שלא נגרם מחבלה קשה) אשר אינן מסוגלות לקבל טיפול אחר (ביספוספונאטים במתן פומי או תוך ורידי או רלוקסיפן), עקב הוראות נגד או תופעות לוואי, או בחולות אוסטיאופורוזיס שבמהלך טיפולים אחרים (כולל ביספוספונאטים במתן פומי או תוך ורידי או רלוקסיפן) חלה הידרדרות משמעותית במצבן (ראו [[איבניטי - Evenity]]).
:השימוש באיבניטי עלול להגביר את הסיכון להתקף לב, שבץ ומוות ממחלות לב וכלי דם. אין להשתמש בתרופה בחולות שלקו בהתקף לב או בשבץ, במהלך שנה קודמת (ראו [https://mohpublic.z6.web.core.windows.net/IsraelDrugs/Rishum_16_318358820.pdf עלון לרופא]). אף על פי שרומוסוזומאב נחקר, הוא אינו מותווה בעת הזו, לטיפול באוסטיאופורוזיס בגברים{{הערה|שם=הערה4}}.

==טיפול לא תרופתי==
===סידן קרבונט ננו אמורפי (ACC) ===
סידן קרבונט ננו אמורפי הוא תוסף המורכב מחלקיקים ננומטריים המחקים את הפעולה הטבעית של הגוף ומאפשרת הגעה של הסידן לעצם ומסייע לבנייתה. הטיפול בסידן קרבונט ננו אמורפי מפחית את דלדול העצם, מסייע בבניית העצם ומעלה את קשיחות העצם, כפי שהודגם במחקר פרה-קליני שפורסם בעיתון המדעי Health{{כ}}{{הערה|Bone loss prevention in ovariectomized rats using stable amorphous calcium carbonate. Galit Shaltiel et al. Health.}}.

הטכנולוגיה עליה מבוסס הטיפול פותחה בהשראת מבנה הסידן הקיים אצל סרטנים כחולים הבונים את שריונם מחדש במהירות, תוך כ-3 ימים (בהשוואה לחודש אצל סרטנים רגילים). המוצר, שפותח בישראל על ידי חברת אמורפיקל, הראה במחקר קליני שנערך בבי"ח איכילוב יכולת ספיגה של פי 2 עד 4.6 יותר מסידן גבישי, מה שמעיד על יתרונותיו בהשוואה לנטילת תוסף סידן "רגיל"{{הערה|Increased Calcium Absorption From Synthetic Stable Amorphous Calcium Carbonate: Double‐Blind Randomized Crossover Clinical Trial in Postmenopausal Women. Nachum Vaisman et al. Journal of Bone and Mineral Research.}}. בנוסף, המוצר גם עבר ניסויים בתנאי מיקרו-גרביטציה, בחלל, שהראו כי הוא שיפר את התמיינות תאי הגזע בעצם לתאי עצם, ועודד יצירת סיבי שריר ראשוניים. תוצאות אלו מצביעות על כך שסידן קרבונט ננו אמורפי יכול למנוע ירידה בצפיפות העצם ודלדול שרירים שנגרמים בתנאים אלו {{הערה|Amorphous calcium carbonate enhances osteogenic differentiation and myotube formation of human bone marrow derived mesenchymal stem cells and primary skeletal muscle cells under microgravity conditions. Orit Ecker Cohen et al. Life Sciences in Space Research.}}.

===פעילות גופנית===
פעילות גופנית באופן קבוע מסייעת להפחית את קצב איבוד העצם, משמרת את רקמת העצם, ומפחיתה את הסיכון לשברים. בנוסף, פעילות גופנית עוזרת להפחית את הסיכון לנפילה. עם זאת, חשוב להיוועץ עם רופא טרם התחלת הפעילות הגופנית, שכן גם פעילות גופנית מאומצת מדי עלולה להגביר את הסיכון לשברים.

==פרוגנוזה==
אוסטאופורוזיס היא מחלה הגורמת לתחלואה קשה ותמותה.

שבר בעמוד שדרה מעלה את הסיכון פי חמישה לשבר נוסף בעמוד שדרה בשנה ראשונה לאחר השבר.

כ-3.6 אחוזים מהחולים עם שבר בעמוד שדרה יסבול במהלך השנה לאחר השבר משבר בירך.

אחד מכל 5 שברי ירך מלווה בתמותה.

הסיכון לתמותה אחר שבר בירך, מכל סיבה שהיא, בשלושת החודשים הראשונים, הוא פי 5–8 מאשר באוכלוסייה ה"רגילה".

שנה לאחר שבר בירך, רק 20 אחוזים מהחולים יחזור למצבו התפקודי כפי שהיה לפני השבר.

==ביבליוגרפיה==
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}

{{ייחוס|[[משתמש:מיקי דובלין|ד"ר מיקי דובלין]], מומחה ברפואת ילדים; [[משתמש:מירי שטייר|ד"ר מירי שטייר]], מומחית ברפואת משפחה; ד"ר צחי הרץ B.Pharm. Ph.D., יועץ בנושאי תרופות ותוספי תזונה}}

{{רישיון cc}}

[[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:ערכים מומלצים]]
[[קטגוריה:פנימית]]

הטלת שתן לילית - גורמים וטיפול - Nocturia - causes and treatment

2024-12-17T08:49:31Z

לי אמזלג: כמוני

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=הטלת שתן לילית - גורמים וטיפול
|שם לועזי=Nocturia - causes and treatment
|שמות נוספים=נוקטוריה - השתנה תכופה ומרובה בלילה
|ICD-10={{ICD10|R|35||r|30}}
|ICD-9={{ICD9|788.43}}
|MeSH=D053158
|יוצר הערך=ד"ר קובי סתיו
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|הפרעות במתן שתן}}
'''[[הטלת שתן לילית - Nocturia|הטלת שתן לילית]]''' (Nocturia) היא תופעה שכיחה ביותר הגורמת לפגיעה באיכות החיים.

הגורמים להתהוות התסמין הם מגוונים. במרבית החולים ניתן לאבחן את הסיבה באמצעים פשוטים כגון נטילת היסטוריה רפואית מכוונת, בדיקה גופנית ויומני השתנה. בדיקת [[אורודינמיקה]] (Urodynamic evaluation) מבוצעת במקרים בהם האבחנה אינה ברורה. הטיפול בתסמין הוא הסרת הגורם שהוביל להתהוות הטלת השתן הלילית, טיפול התנהגותי ותרופתי.

הטלת שתן לילית מוגדרת כיקיצה אחת או יותר במהלך השינה לצורך השתנה. תקופת השינה המוגדרת לצורך ההגדרה של הטלת שתן לילית היא מעת ההירדמות ועד ההשתנה הראשונה של הבוקר, שהיא ההשתנה שאחריה המטופל כבר אינו חוזר למיטה לישון{{הערה|שם=הערה1|Haylen BTetal. An International UrogynecologicaI Association (IUGA)/ International Continence Society (ICS) joint report on the terminology for female pelvic floor dysfunction. Int Urogynecol J. 2010;21:5-26.}}. זאת בשונה מ[[אנורזיס]] (Enuresis), המוגדרת כאי נקיטת שתן (דליפת שתן לא רצונית) במהלך השינה.

שכיחות הטלת שתן לילית עולה עם הגיל. בילדים עד גיל 15 שנה השכיחות היא 4%, בקבוצת הגיל 40-45 שנה שכיחות התסמין נעה בין 16% ל-40%. בגילאים 50-60 שנה השכיחות המדווחת נעה בין 58% ל-66%{{כ}}{{הערה|שם=הערה2|Ali A, Snape J. Nocturia in older people: A review of causes, consequences, assessment and management. Int J Clin Pract. 2004,58,4,366-373.}}. מעל גיל 80 שנה, השכיחות בסדרות שונות נעה בין 50% ל-90%{{כ}}{{הערה|שם=הערה3|JolieysJV, Donovan JL, Nanchal K, etal. Urinary symptoms in the community: how bothersome are they? Br J Urol. 1994; 74:551-555.}}. הטלת שתן לילית יכולה לפגוע באיכות החיים. הפגיעה היא בעיקר באיכות השינה המופרעת מהיקיצה התכופה וכפועל יוצא מכך, השפעות נוספות כגון [[דיכאון]] עקב העדר שינה רציפה, [[עייפות]] ופגיעה ביכולת הריכוז במהלך היום{{הערה|שם=הערה4|Kujubu DA, Aboseif SR. An overview of nocturia and the syndrome of nocturnal polyuria in the elderly. Nat Clin Pract Nephrol. 2008; 4:426-35.}}. הטלת שתן לילית יכולה להיות גם מסוכנת - שיעור ה[[נפילה|נפילות]] במהלך הלילה בקשישים הסובלים מהטלת שתן לילית גבוה פי 2 מאלה שאינם סובלים מהתסמין (21% לעומת 10%){{כ}}{{הערה|שם=הערה5|Stewart RB, Moore MT, May FE et al. Nocturia: a risk factor for falls in the elderly. J Am GeriatrSoc.1992; 40:1217.}}.

הגורמים להתהוות הטלת שתן לילית הם:
#השתנת יתר לילית (Nocturnal polyuria)
#[[תסמונת השלפוחית הרגיזה - Overactive bladder syndrome|תסמונת השלפוחית הרגיזה]] (Overactive bladder syndrome)
#הענות נמוכה של שלפוחית השתן (Low compliance bladder)
#חסימה של מוצא השלפוחית (Bladder outlet obstruction)

האבחנה בין האטיולוגיות השונות נעשית באמצעים פשוטים יחסית הכללים נטילת היסטוריה רפואית מדוקדקת, בדיקה גופנית ויומן השתנה. לעיתים, כאשר האבחנה אינה ברורה, ניתן לבצע בדיקת אורודינמיקה. בבדיקה זו ניתן לאבחן ולהבדיל בין המצבים: תסמונת השלפוחית הרגיזה, הענות נמוכה של שלפוחית השתן וחסימה של מוצא השלפוחית. בחלק נכבד מהחולים קיימת בעיה משולבת של מספר אטיולוגיות.

==השתנת יתר לילית==

מצב בו הנפח הכולל של השתן המוטל בלילה גבוה מהנורמה. ההגדרה המקובלת היום היא תפוקת שתן גבוהה מ-35% במהלך הלילה (Nocturnal polyuria index){{כ}}{{הערה|שם=הערה1}}. יש המחלקים את ההגדרה של השתנת יתר לילית לפי קבוצות גיל:
#עד גיל 65 שנה - כאשר התפוקה הלילית גבוהה מ-25%
#מעל גיל 65 שנה - תפוקה לילית גבוהה מ-33%{{הערה|שם=הערה6| Van Kerrebroeck P, Abrams P, Chaikin Detal^he standardisation of terminology in nocturia: report from the Standardisation Sub-committee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn. 2002;21:179-83.}}

הסיבות להשתנת יתר לילית כוללות שתייה מרובה בשעות אחר הצהריים והערב, צריכה גבוהה של [[קפאין]], [[אי ספיקת לב - Congestive heart failure|אי ספיקת לב]] או [[אי ספיקת כליות|כליות]], [[סוכרת]], [[יתר לחץ דם]], [[אי ספיקה ורידית]] של הגפיים התחתונות, הפרעה באיזון ההורמונלי ([[Diabetes insipidus|סוכרת תפלה]] - Diabetes insipidus), [[הפרעות שינה]] ו[[דום נשימה חסימתי בשינה - Obstructive Sleep Apnea|דום נשימה חסימתי בשינה]] (Obstructive sleep apnea) הגורם להפרשת יתר של הורמון עלייתי נטריורטי (ANH{{כ}}, Atrial Natriuretic Hormone){{כ}}{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה7|Weiss JP, BlaivasJG. Nocturnal polyuria versus overactive bladder in nocturia. Urology. 2002; 60:28-32.}},{{הערה|שם=הערה8|Chasens ER, Umlauf MG, Pillion DJ, Wells JA. Nocturnal polyuria in type 2 diabetes: a symptom of obstructive sleep apnea. Diabetes Educ. 2002; 28:424-34.}}. הטלת שתן לילית שכיחה יותר בגיל המבוגר בגלל השכיחות הגבוהה של המחלות הנלוות ובגלל הפרעה במאזן ההורמונלי. בגיל המבוגר קיימת עלייה בריכוז הורמון עלייתי נטריורטי וירידה ברמות [[ADH|הורמון נוגד השתנה]] (ADH{{כ}}, Antidiuretic Hormone) בשעות הלילה, ולכן תפוקת השתן הלילית גדלה{{הערה|שם=הערה9|Cugini P, Lucia P, Dipelina Let al. Effect of ageing on ANP plasma renin activity and plasma aldosterone. J Gerontol. 1992; 47: B14-B19.}}. בעת שכיבה מאוזנת, הלחצים ההידרוסטטיים (Hydrostatic) במדורים השונים של הגוף משתנים, ועודפי נוזלים מהרקמות שנצברו במהלך היום עוברים אל מחזור הדם ובכך מעלים את הנפח התוך-כילי התפקודי (Functional). התוצאה היא ייצור שתן מוגבר בעת השינה{{הערה|שם=הערה10|Torimoto K, Hirayama A, Samma S, Yoshida K, FujimotoK, Hirao YJhe relationship between nocturnal polyuria and the distribution of body fluid: assessment by bioelectric impedance analysis. J Urol. 2009; 181:219-24.}}

בעת נטילת ההיסטוריה הרפואית יש לברר מחלות נלוות, לשאול שאלות מכוונות לגבי תדירות ההשתנה לאורך שעות היממה ונפחי ההשתנה המשוערים. ההיסטוריה הרפואית יכולה לכוון את המטפל לכיוון האטיולוגיה אך האבחנה נעשית באמצעות יומני השתנה. ביומן השתנה החולה מתעד את תזמון ההשתנות ונפחיהם. קיימים יומני השתנה מפורטים יותר, בהם המטופל מתבקש בנוסף לתעד גם אירועים של אי נקיטת שתן, ומידע לגבי שתייה במהלך היממה (תזמון, סוג ונפח).

הטיפול מכוון לסיבה שגרמה לבעיה. לדוגמא: במידה ועולה החשד כי המטופל סובל מדום נשימה בשינה יש להפנותו לברור במעבדת שינה ובמידת הצורך לספק [[CPAP|הנשמה לא פולשנית בלחץ חיובי מתמשך]] (CPAP{{כ}}, Continous Positive Airway Pressure). בחלק נכבד מהמקרים האטיולוגיה אינה ידועה וכל הנדרש הוא שינויים התנהגותיים קלים: הפחתת שתייה בשעות הערב ואחר הצהריים (במיוחד קפאין - קפה, תה, שוקולד, קולה) והרמת הרגליים על דרגש בשעות המנוחה על מנת לאזן את הלחצים ההידרוסטטיים. בחולים הסובלים מאי ספיקת ורידים של הרגליים ובחולים עם [[בצקת]] בגפיים תחתונות מומלץ להשתמש בגרביים אלסטיות בשעות הערב לפני השינה. במקרים בהם הטיפול השמרני נכשל ניתן לנסות טיפול תרופתי. האפשרויות הן: מתן תרופה משתנת בשעות הערב או [[Desmopressin]] (תחליף מלאכותי של ההורמון נוגד ההשתנה) כשעה לפני השינה{{הערה|שם=הערה11|Kuo H-C. Efficacy of desmopressin in treatment of refractory nocturia in patients older than 65 years. Urol. 2002; 59:485-9.}},{{הערה|שם=הערה12|Asplund R, Sundberg B, Bengtsson P. Oral desmopressin for NP in elderly subjects: A double blind, placebo controlled randomised exploratory study. BJU Int. 1999; 83: 591-5.}}, {{הערה|שם=הערה13|Chang YL, Lin AX Chen KK. Short-term effects of desmopressin on water and electrolyte excretion in adults with nocturnal polyuria. J Urol. 2007; 177:2227-9.}}. שתי התרופות יכולות לגרום לפגיעה במאזן המלחים כגוף, ובמיוחד ל[[היפונתרמיה|רמה נמוכה של נתרן בדם]] (Hyponatremia). אי לכך, ההמלצה היא ניטור של רמות ה[[נתרן]] 3 ימים לאחר תחילת הטיפול ושבועיים אחריו{{הערה|שם=הערה14|Shindel A, Tobin G, Klutke C. Hyponatremia associated with desmopressin for the treatment of nocturnal polyuria. Urology. 2002; 60:344.}}. שכיחות רמה נמוכה של נתרן בדם עקב שימוש ב-Desmopressin היא 4.5%. הוריות נגד למתן התרופה הן: אי ספיקת כליות, שימוש במשתנים ואי ספיקת לב. הסיכוי להתהוות רמה נמוכה של נתרן בדם עולה בגיל המבוגר. מעל גיל 65 שנה, יש לנטר באופן קפדני את רמת הנתרן בדם ולהדריך את המטופלים להימנע משתיית יתר בשעות הערב והלילה.

האבחנה של האטיולוגיות תסמונת השלפוחית הרגיזה, הענות נמוכה של שלפוחית השתן וחסימה של מוצא השלפוחית, נעשית בעיקר על ידי בדיקת אורודינמיקה. ברם, היסטוריה רפואית מדוקדקת יכולה לכוון את המטפל לגבי הגורם האפשרי. בשלושת המקרים, החולים בדרך כלל ידווחו על תכיפות בהשתנה גם במהלך שעות היום ולא רק בלילה, ובמרבית המקרים נפחי ההשתנה קטנים.

==[[תסמונת השלפוחית הרגיזה - Overactive bladder syndrome|תסמונת השלפוחית הרגיזה]]==

[https://www.camoni.co.il/%D7%91%D7%97%D7%9F-%D7%90%D7%AA-%D7%A2%D7%A6%D7%9E%D7%9A--%D7%94%D7%90%D7%9D-%D7%94%D7%A9%D7%9C%D7%A4%D7%95%D7%97%D7%99%D7%AA-%D7%A9%D7%9C%D7%9A-%D7%A8%D7%92%D7%99%D7%96%D7%94- בחן את עצמך: האם השלפוחית שלך רגיזה?]

התסמונת מתבטאת בדחיפות מבלי יכולת לדחות את ההשתנה. לדחיפות זו יכולים להתלוות תסמינים נוספים כגון הטלת שתן לילית, תכיפות במהלך שעות היום ו[[Urgency urinary incontinence|אי-נקיטת שתן בדחיפות]] (Urgency urinary incontinence){{כ}}{{הערה|שם=הערה1}}. הפתוגנזה היא התכווצויות בלתי רצוניות של שריר הדטרוזור (Detrusor muscle). הסיבות להתהוות התסמונת כוללות חסימה של מוצא השלפוחית (בגברים הסיבה השכיחה ביותר היא [[הגדלה של הערמונית]] ובנשים [[צניחת אברי האגן בנשים - Pelvic organ prolapse in women|צניחה של דפנות הלדן]]), פגיעה נוירולוגית מעל העָצֶה (Supra sacral) - פגיעות בעמוד השדרה ובמוח, והפרעות באיזון ההורמונלי. ברם, בנשים הסיבה במרבית המקרים אינה ידועה ולכן ההפרעה נקראת תסמונת. יש לציין, שבחלק נכבד מהמקרים ניתן להגיע לאבחנה באמצעות אנמנזה (Anamnesis) ויומני השתנה בלבד ללא צורך בביצוע בדיקה אורודינמית. הטיפול הוא התנהגותי ותרופתי. יש להדריך את המטופל להימנע ממאכלים ומשקאות שיכולים להחמיר את ההתכווצויות (קפאין, [[אלכוהול]]), להקפיד על שתייה נאותה מכיוון ששתן מרוכז יכול להחמיר אף הוא את השליטה בהתכווצויות. מומלץ להתחיל משלב טיפולי של פיזיותרפיה של רצפת האגן עם תדרוך לגבי "אימון השלפוחית" (Bladder training). אימון זה מיועד למטופלים עם הענות טיפולית גבוהה. בתקופת האימון החולה מתבקש להאריך את פרקי הזמן בין השתנה להשתנה תוך כדי תיעוד ביומני השתנה וניטור של המטפל. [[Anticholinergic drugs|תרופות אנטי-כולינרגיות]] (Anticholinergic) חוסמות קולטנים של המעביר העצבי אצטילכולין (Acetylcholine) המצויים בשרירים חלקים ובבלוטות [קולטנים מוסקריניים (Muscarinic)] וכך גורמות לעיכוב התכווצות שלפוחית השתן והגברת יכולת אגירת השתן בשלפוחית{{הערה|שם=הערה15|Brubaker L, FitzGerald MP. Nocturnal polyuria and nocturia relief in patients treated with solifenacin for overactive bladder symptoms. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct. 2007; 18:737-41.}}. תרופות אלה הוכחו כיעילות בהפחתת התסמינים הקשורים לתסמונת, בכללם גם הטלת שתן לילית{{הערה|שם=הערה16|LacknerXE. Pharmacologic management of urinary incontinence. Am Long Term Care. 2000; 8:29-37.}}. התרופות הקיימות היום בשוק הישראלי הן: [[Detrusitol]]{{כ}} (Tolterodine), {{כ}}[[Vesicare]]{{כ}} (Solifenacin), {{כ}}[[Oxybutynin]], {{כ}}[[Fesoterodine]] ו-[[Trospium]]. תופעות הלוואי הנפוצות כוללות [[עצירות]], יובש בפה ו[[עין יבשה|בעיניים]] ו[[כאב ראש]]. לכל תרופה יש בררנות (Selectiveness) מעט שונה וכפועל יוצא מכך - פרופיל יעילות וסבילות שונים. לעיתים, כאשר הטיפולים ההתנהגותיים והתרופות אינם משיגים את מטרתם אזי ניתן להציע למטופל טיפולים אחרים כגון הזרקת רעלן ה[[t:Botulinum a toxin|בוטוליניום]] (Botulinum toxin) לשלפוחית השתן, השתלת קוצב לחוט השדרה העצי (Sacral Neuromoduiation) או ניתוח. הניתוח השכיח ביותר נקרא הגדלת שלפוחית השתן (Bladder Augmentation). בניתוח מגדילים את נפח השלפוחית עם קטע מעי [בדרך כלל המעי העקום (Ileum)] ובכך מתאפשרת אגירת שתן בלחצים נמוכים יותר. לניתוח יש סיבוכים אפשריים (Potential) הנובעים מהפרעת התרוקנות של השלפוחית - [[זיהום בדרכי השתן|זיהומים נשנים בדרכי השתן]], אי נקיטת שתן, [[אבנים בדרכי השתן|אבנים]], [[חמצת מטבולית]] ופגיעה בתפקוד הכליות. חלק מהמטופלים זקוקים לצינתורים עצמיים של השופכה על מנת לרוקן את השלפוחית כדי למנוע זיהומים.

==סף תחושה נמוך של שלפוחית השתן==

מתבטא קלינית בדחיפות ובתכיפות למתן שתן.
עצבי התחושה משדרים תחושות לחץ התרוקנות ו/או [[כאב]] בנפחים קטנים יחסית, בשל סף גירוי נמוך. כל פתולוגיה בכיס השתן יכולה לגרום לכך - [[סרטן שלפוחית השתן|גידולים]], אבנים, דלקות [זיהום או [[Interstitial cystitis|דלקת שלפוחית שתן בינרקמתית]] (Interstitial cystitis)] ושינויים הורמונליים (העדר [[אסטרוגן]] או [[יתר פעילות של בלוטת התריס]]). ברם, במרבית המקרים האטיולוגיה לא ברורה. התמונה האופיינית באורודינמיקה היא כאב או לחץ עז להתרוקן בשלב המילוי (ציסטומטריה - Cystometry), המופיעים בנפחים נמוכים יחסית ללא עלייה בלחץ התוך-שלפוחיתי{{הערה|שם=הערה1}}. בסיס הטיפול הוא הסרת הגורם (במידה ואותר), למשל, טיפול באסטרוגן מקומי בחולות בגיל הבלות עם [[אטרופיה נרתיקית - Atrophic vaginitis|אטרופיה של איברי המין החיצוני]] או טיפול בזיהום. במידה והמקרה מוגדר כאידיופתי (Idiopathic) מומלץ להתחיל טיפול התנהגותי במשלב עם טיפול תרופתי. התרופות האפשריות הן תרופות אנטיכולינרגיות או תרופות [[נוגדי דיכאון|נוגדות דיכאון]] ממשפחת [[נוגדי דכאון תלת-טבעתיים]] (Tricyclic antidepressants) הגורמות לשינוי (Modification) של סף הגירוי של עצבי השלפוחית{{הערה|שם=הערה17|CastledenCM, Duffin HM.Gulati RS. Double blind study of imipramine and placebo for incontinence due to bladder instability. Age Ageing. 1986; 15:299-303.}}.

==הענות נמוכה של שלפוחית השתן==

התסמינים האופייניים של הענות נמוכה של שלפוחית השתן הם דחיפות ותכיפות במתן שתן. הטלת שתן לילית היא חלק ממערך התסמינים שיכולים לכלול גם אי נקיטת שתן. הפתופיזיולוגיה (Pathophysiology) היא אובדן הגמישות (Elasticity) של שריר הדטרוזור והחלפת סיבי שריר ברקמה פיברוטית (Fibrotic) ו/או מתח (Tonus) מוגבר של שריר הדטרוזור{{הערה|שם=הערה1}}. הגורמים לפגיעה זו הם: חשיפה ל[[קרינה]], דלקות נשנות בשלפוחית השתן (זיהומיות ולא זיהומיות), חסימה ממושכת של מוצא שלפוחית השתן, ניתוחים קודמים בשלפוחית השתן (רקמה צלקתית), פגיעות נוירולוגיות וגורם אידיופתי. הממצא האופייני בבדיקה האורודינמית הוא עליית לחצים מהירה בתוך השלפוחית בשלב המילוי, שמקורה אינו בהתכווצויות בלתי רצוניות (Detrusor overactivity). לעיתים, הלחצים בשלפוחית גבוהים במידה כזאת שנוצרת הרחבה של המערכות המאספות ([[הידרונפרוזיס|מיימת הכליה]] - Hydronephrosis) ופגיעה בתפקוד הכליות.

הטיפול הנו קשה ואתגרי מכיוון שבמקרה זה מדובר בשינוי ארכיטקטוני-אנטומי של כיס השתן ולא מדובר בבעיה תפקודית (Functional)-פיזיולוגית. הטיפול הראשוני כולל משלב של תרופות אנטי-כולינרגיות עם טיפול התנהגותי. במידה והטיפול השמרני נכשל וקיימת פגיעה קשה באיכות חיי המטופל או שיש פגיעה בכליות, האפשרות הטיפולית היא ניתוח. הניתוח הוא הגדלת שלפוחית השתן שייעודו הוא הקניית אגירת נפחים גדולים של שתן בלחצים נמוכים יותר.

==חסימה של שלפוחית השתן==

הגורמים לחסימה של מוצא השלפוחית שונים בין גברים ונשים (ראו טבלה). מרבית החולים ידווחו על תסמינים חסימתיים כגון זרם שתן חלש, קיטוע, היסוס, מאמץ בטני להתרוקן והרגשת התרוקנות חלקית. תסמיני דחיפות, תכיפות והטלת שתן לילית שכיחים גם הם. החסימה יכולה לגרום להתרוקנות חלקית של שלפוחית השתן ובכך לעלייה בתכיפות ההשתנה בגלל שאריות שתן גדולות. בנוסף, בחלק מהמטופלים ניתן למצוא אי יציבות של שריר הדטרוזור המחמיר את תסמיני הדחיפות והתכיפות. הפתוגנזה של התהוות ההתכווצויות אינה ברורה עד תום. התיאוריה היא שבגלל החסימה הכרונית, שריר הדטרוזור צריך "לעבוד" מול לחצי השתנה גבוהים. לחצים אלה גורמים לשינויים מורפלוגיים (Morphologic) ופונקציונאלים בשריר ובעצבוב השלפוחית, הגורמים לאי יציבות של השריר ולהתכווצויות בלתי רצוניות. הטיפול הוא הסרת גורם החסימה. ברם, בחלק מהמקרים אי היציבות של שריר הדטרוזור אינה חולפת ותסמיני הדחיפות והתכיפות יכולים אף להחמיר.

{| class="wikitable" width="100%"
|-
! גברים !! נשים
|-
|[[שגשוג שפיר של הערמונית - Benign prostatic hypertrophy|שגשוג שפיר של הערמונית]] (BPH{{כ}}, Benign Prostatic Hypertrophy)||לאחר ניתוחים לאי-נקיטת שתן (טִפּוּלָנִי - Iatrogenic)
|-
|[[סרטן הערמונית]]||צניחת דפנות הלדן (Prolapse)
|-
|[[היצרות השופכה - Urethral stricture|היצרות בשופכה]]
|היצרות בשופכה
|-
|גידול בשופכה
|סעיף השופכה
|-
|[[הפרעת השתנה פונקציונאלית במבוגרים - Functional voiding dysfunction|הפרעת השתנה פונקציונאלית]] [דיסינרגיה של הדטרוזור והסוגר‏ (Detrusor sphincter dyssynergia), {{כ}}חסימה ראשונית של צוואר השלפוחית (Primary bladder neck obstruction) ותסמונות נדירות שונות]
|צניחה של רירית השופכה
|-
|
|גידול בשופכה
|-
|
|הפרעה השתנה פונקציונאלית
|}

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.themedical.co.il/magazines/medical45/index.html נוקטוריה - השתנה תכופה ומרובה בלילה],{{כ}} TheMEDICAL

{{ייחוס|ד"ר קובי סתיו, אורולוג ואורוגניקולוג מנתח, מנהל יחידת נוירו-אורולוגיה ומחלות נלוות, מרכז רפואי אסף-חרופא, צריפין ומנהל תחום אורולוגיה ואורו-גיניקולוגיה, מרכז איה מדיקל}}

<center>'''פורסם במגזין מדיקל לרופאים בישראל, גליון 45, ספטמבר 2013, TheMEDICAL''' </center>

[[קטגוריה: אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]
[[קטגוריה: אורולוגיה]]
[[קטגוריה: גריאטריה]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה: פנימית]]
[[קטגוריה: קרדיולוגיה]]
[[קטגוריה: תסמינים]]

[[קטגוריה:Themedical]]

לימפומה פוליקולארית - Follicular lymphoma

2024-12-08T11:48:04Z

לי אמזלג: גילאד

מוגש כשירות לציבור בחסות חברת גיליאד, ללא מעורבות בתכנים. המידע אינו מהווה המלצה לטיפול רפואי או תחליף להתייעצות עם רופא. בלחיצה על הקישור מטה, תועבר לאתר של חברת גיליאד.

[https://car-t.co.il/?utm_source=wikirefua&utm_medium=banner&utm_campaign=general2024&utm_term=970x90&utm_content=970x90 לחצו כאן]

{{מחלה
|תמונה=Follicular lymphoma -- low mag.jpg
|כיתוב תמונה=הגדלה מיקרוסקופית של לימפומה פוליקולרית, המראה את הזקיקים הלימפואידים החריגים האופייניים שהעניקו למחלה את שמה.
|שם עברי=לימפומה פוליקולרית
|שם לועזי=Follicular lymphoma
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר אראל יפה, עודכן ב-2023 על ידי ד"ר רונית גוריון וב-2024 על ידי ד"ר אורי גרינבוים
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|לימפומה}}
==הקדמה==
'''לימפומה פוליקולרית (Follicular lymphoma)''' היא הלימפומה האינדולנטית (זוחלנית, Indolent) השכיחה ביותר, עם גיל חציוני של 60, ומהווה כ-20 עד 25 אחוזים מכלל הלימפומות (איור 1). לימפומות אינדולנטיות הן לימפומות שבדרך כלל מתפתחות באיטיות לאורך שנים ומאובחנות לרוב בשלב מתקדם (שלב 3–4). הן מתנהגות קלינית כמחלה כרונית, ואינן ניתנות לריפוי עם [[טיפול כימותרפי]] רגיל, אך לרוב גם מאופיינות בהישרדות ארוכה של מרבית החולים. לכן, לעיתים רבות אין צורך בטיפול מוקדם עם האבחנה, ורק עם הופעת התוויה ברורה לטיפול, כגון פגיעה באיברים סמוכים, פגיעה במח העצם, או סימני B (חום, ירידה במשקל או הזעות לילה), יש להתחיל טיפול.

מקרה חריג הוא לימפומה פוליקולרית ממוקמת (שלב 1) אשר ניתן לרפאה לחלוטין עם [[קרינה]], ובמקרה זה בדרך כלל נותנים קרינה למטרת ריפוי.

יש שונות רבה במהלך הקליני של החולים: ישנם חולים עם לימפומה פוליקולרית עם מהלך התקדמות מהיר יחסית של שבועות עד חודשים אשר מצריך טיפול עם האבחנה או זמן קצר אחריה, ולעומתם ישנם מטופלים עם מהלך התקדמות איטי אשר אינו מצריך טיפול במשך שנים, אלא מעקב בלבד אחר הופעת סימנים של התקדמות.

אצל 3 אחוזים בשנה מהחולים עם לימפומה פוליקולרית תיתכן התמרה ללימפומה אגרסיבית מסוג [[טיפול קו ראשון בלימפומה מפושטת של תאי B גדולים - Diffuse large B cell lymphoma - first line therapy|Diffuse large B cell lymphoma]], אשר מצריך טיפול מיידי.

[[קובץ:לימפומה פוליקולרית1.png|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|'''איור 1: סיווג הלימפומות- לימפומה פוליקולרית.''']]

==אבחנה==
כבמרבית הלימפומות, האבחנה מתבצעת על ידי [[ביופסיה]] של קשר לימפה מוגדל, עדיף ביופסיה excisional (כלומר בניתוח שבו מוציאים קשר לימפה שלם) או ביופסיה תחת הדמיה עם מחט חותכת (Tru-cut biopsy). לפי הביופסיה מחולקים החולים לדרגה (grade) מוקדמת (המכונה גם שלב 1–2) ולדרגה מתקדמת, שדומה יותר ל-[[Diffuse large B cell lymphoma]]. להערכת שלב (stage) המחלה, מבצעים [[PET-CT]] {{כ}}(Positron Emission Tomography–Computed Tomography) ולעיתים גם [[ביופסיית מח עצם]]. על מנת להחליט האם יש התוויה לטיפול, מבצעים בדיקות דם שכוללות [[ספירת דם]], כימיה כולל [[תפקודי כליות]], [[תפקודי כבד]], [[רמות סידן]] ו-[[LDH]]{{כ}} (Lactate Dehydrogenase).

== התוויות לטיפול==
בדרך כלל טיפול ניתן כשיש תסמינים של לחץ או כאב, תסמיני B (חום, ירידה במשקל או הזעות), פגיעה באיכות חיים, פגיעה באיברים שונים, ירידה משמעותית בשורות הדם, או עומס מחלה גבוה.

לרוב משתמשים בקריטריונים קליניים של GELF {{כ}}(The Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires) או BNLI {{כ}}(British National Lymphoma Investigation) אשר מבוססים על מחקרים בנושא.

'''הקריטריונים כוללים בין השאר:'''
# תסמיני B הכוללים לפחות אחד מהנזכרים לעיל: [[חום - Fever|חום]] מעל 38 מעלות צלזיוס לפחות במשך חודש, [[הזעות לילה]] משמעותיות או [[ירידה במשקל לא מכוונת]] של 10 אחוזים במשך 6 חודשים הסמוכים למועד הבדיקה
# לחץ על איברים חיוניים או כלי דם. דוגמאות הן קשרי לימפה מוגדלים שגורמים ללחץ על השופכן והגדלת אגן הכליה או קשרי לימפה מוגדלים במפשעה שגורמים לפגיעה בזרימת הדם ונפיחות של הרגל
# ירידה משמעותית במרכיבי ספירת דם - בעיקר ירידת ב[[המוגלובין]] ו/או בטסיות ו/או ב[[נויטרופילים]]. לחלופין, התוויה אחרת לטיפול היא מעורבות של הלימפומה בדם פריפרי מה שגורם לעליה בספירה הלבנה (לימפוציטים)
# עומס מחלה גבוה אשר בא לידי ביטוי עם גוש מחלה אחד של לפחות 7 סנטימטרים ומעלה או 3 גושים של לפחות 3 סנטימטרים כל אחד או טחול שגדל בצורה משמעותית וגורם לתסמינים של [[ירידה בתיאבון]]

לחלק ניכר מהחולים אין התוויות לטיפול באבחנה ולכן הם זקוקים למעקב בלבד. לרוב המטופלים מגיעים לביקורים שגרתיים אחת למספר חודשים לצורך אנמנזה (תסמינים חדשים), בדיקה גופנית ובדיקות דם הכוללות ספירת דם וכימיה מלאה כולל LDH. בדיקות הדמיה מתבצעות רק כאשר יש חשד קליני להתקדמות הדורשת טיפול, שכן לעיתים קרובות, בהיעדר תסמינים, הדמיה לא תתרום להחלטה על טיפול.

== סוגי הטיפול במחלה==
כמו בלימפומות רבות של תאי B, ישנם טיפולים הפועלים במנגנונים שונים, ולעיתים נותנים שילוב של טיפולים אלו. קטגוריות אלו כוללות קרינה מקומית (תינתן במחלה ממוקמת או עם לחץ על אברי מטרה), [[כימותרפיה]], [[אימונותרפיה|טיפולים אימונותרפיים]], וטיפולים ממוקדי מטרה (targeted therapy).

===טיפול בקו ראשון===
הטיפול המקובל הקו ראשון הוא שילוב של נוגדנים וטיפול כימי.
#נוגדנים – מדובר בנוגדנים כנגד סמן שנמצא על תאי הלימפומה ונקרא [[CD20]]. יש 2 סוגי נוגדנים של ANTICD20:{{כ}} [[Rituximab]] או [[Obinutuzumab]]. טיפול עם Obinutuzumab הוא יעיל יותר מבחינת הישרדות ללא מחלה אך גורם ליותר תופעות לוואי, ובעיקר זיהומים.
#טיפול כימי – יש שלוש אפשרויות מקובלות של טיפול כימי: [[Bendamustine]], משלב של CHOP או CVP. {{ש}}משלב של CHOP כולל 4 תרופות: [[Cyclophosphamide]], [[Doxorubicin Hydrochloride]], [[Vincristine]] ו-[[Prednisone]]. {{ש}}משלב CVP כולל 3 תרופות: Cyclophosphamide, [[Vincristine]] ו-[[Prednisone]].{{ש}}היעילות של הטיפול דומה בין סוגי הטיפולים הכימיים השונים, אך פרופיל תופעות לוואי שונה. CHOP גורם ל[[נשירת שיער]], [[חום נויטרופני]] (Neutropenic fever). במרבית החולים מקובל לתת Bendamustine. בחולים עם מחלה אגרסיבית יותר או חשד להתמרה, מעדיפים לתת משלב של CHOP. בחולים קשישים, עם חשש לזיהומים או תופעות לוואי אחרות, ניתן לתת משלב של CVP. בהנחיות לטיפול בקו ראשון נכללים גם משלבים שאינם מכילים כימותרפיה, כגון [[Lenalidomide]] עם נוגדן ([[Rituximab]]), או אף נוגדן בלבד לחולים עם מסת מחלה נמוכה.

בדרך כלל הטיפול ניתן כל 3 עד 4 שבועות, ל־6 מחזורי טיפול. לאחר סיום הטיפול מקובל לבצע PET/CT להערכת תגובה לטיפול. כ-90 אחוזים מהחולים מגיבים לטיפול, אך אצל רובם המחלה נשנית, אצל חלקם תוך מספר חודשים ואצל חלקם לאחר שנים רבות.

בחולים עם תגובה טובה לטיפול, מקובל לתת טיפול אחזקה עם נוגדן (Rituximab או Obinutuzumab) כל חודשיים למשך שנתיים. הטיפול הזה מאריך הישרדות ללא מחלה.

===טיפול בקווים מתקדמים===
לרוב מדובר בטיפול ללא כימותרפיה והוא כולל :
*שילוב של [[Lenalidomide]] עם [[Rituximab]] {{כ}}– Lenalidomide הוא טיפול שניתן בכדורים ויחד עם Rituximab פועל כנגד לימפומה. הטיפול מאושר בסל הבריאות מקו שני לאחר טיפול אימונוכימותרפי אחד לפחות, עם קרוב ל-80 אחוזים תגובה כוללת, וכאמור לעיל, מאושר לפי חלק מהקווים המנחים גם בקו ראשון, אך אינו בסל הבריאות לקו זה
*[[Mosunetuzumab]] הוא נוגדן ביספציפי (Bispecific antibodies ,BsAbs), כלומר נוגדן שנקשר לתאי לימפומה דרך סמן CD20 מצד אחד, ולתאי מערכת החיסון דרך סמן CD3 מצד שני וגורם לתאי מערכת החיסון (תאי T) לפעול כנגד תאי הלימפומה ולגרום להרס שלהם. הטיפול ניתן לאחר 2 קווי טיפול, במשך 8 עד 17 מחזורים כל 3 שבועות עם 80 אחוזים תגובה כוללת. הטיפול מאושר באינדיקציה זו בסל הבריאות הישראלי
*CART{{כ}} (Chimeric Antigen Receptor T-cell therapy) מסוג [[Axicabtagene ciloleucel]] או [[Tisagenlecleucel]] – טיפול שמבוסס על שימוש בתאי מערכת חיסון (תאי T) של המטופל שפועלים כנגד תאי המחלה. בתהליך זה אוספים את תאי T מהמטופל ושולחים למעבדות מחוץ לישראל לצורך הנדסה גנטית. בתהליך זה מוחדר לתאים מקטע גנטי המזהה את הקולטן CD19 על תאי המחלה. התאים מוחזרים למטופל בעירוי ופועלים בגוף כנגד תאי הלימפומה. זהו טיפול חד פעמי, אשר נעשה באשפוז למשך 2 עד 3 שבועות. אחוזי התגובה הכוללת גבוהים ומגיעים עד מעל 85 אחוז, ובשני התכשירים מעקב לאורך זמן מראה שהמחלה אינה חוזרת במשך שנים רבות אצל רוב החולים. הטיפול מאושר ב-FDA מקו שלישי ובסל הבריאות הישראלי מקו רביעי.

== פרוגנוזה ==
למרבית המטופלים עם לימפומה פוליקולרית תוחלת חיים קרובה לנורמה, אך כ-20 אחוזים מהמטופלים יהיו עמידים לטיפול או יחוו התקדמות מחלה במהלך 12–24 חודשים הראשונים לאחר טיפול בקו הראשון. אצל חלקם תהיה התמרה ללימפומה אגרסיבית והם יצטרכו טיפול בהתאם. נראה כי גם אצל החולים הללו, הטיפולים האימונותרפיים המתקדמים, ובפרט CART ונוגדנים ביספציפיים, נותנים מענה טיפולי הולם אצל חלק ניכר מהחולים.

== קישורים חיצוניים ==
*[https://halil.org.il/לימפומה/?gad_source=1&gclid=Cj0KCQiA88a5BhDPARIsAFj595hsFH5HhauG3TYmmmH6x1VmERrCY70a9XnPPYt6mbztuxTW3bn04LgaAnNlEALw_wcB עמותת חליל האור - עמותת חולי סרטן הדם בישראל]
*[https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-020-01018-6 מאמר סקירה באנגלית עם מקורות מידע התומכים בערך זה]
*[https://www.facebook.com/groups/lymphomamdanswer קבוצת פייסבוק בנושא לימפומה] (באנגלית)

==ביבליוגרפיה==
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*Gordon MJ, Smith MR, Nastoupil LJ. Follicular lymphoma: The long and winding road leading to your cure? Blood Rev. 2023 Jan;57:100992. doi: 10.1016/j.blre.2022.100992. Epub 2022 Jul 23. PMID: 35908982.
*NCCN Guidelines- Follicular Lymphoma- updated March 2024. Available online.
*Lihua E Budde, Laurie H Sehn, Matthew Matasar, et al. Safety and efficacy of mosunetuzumab, a bispecific antibody, in patients with relapsed or refractory follicular lymphoma: a single-arm, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol 2022; 23: 1055–65.
*Caron A Jacobson, Julio C Chavez, Alison R Sehgal, et al. Axicabtagene ciloleucel in relapsed or refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (ZUMA-5): a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol 2022; 23: 91–103.
*Fowler NH, Dickinson M, Dreyling M, et al. Tisagenlecleucel in adult relapsed or refractory follicular lymphoma: the phase 2 ELARA trial. Nat Med. 2022 Feb;28(2):325-332. doi: 10.1038/s41591-021-01622-0. Epub 2021 Dec 17. PMID: 34921238.
*Alaggio R, Amador C, Anagnostopoulos I, Attygalle AD, et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms. Leukemia. 2022 Jul;36(7):1720-1748.
* Marcus R, Davies A, Ando K, et al. Obinutuzumab for the First-Line Treatment of Follicular Lymphoma. N Engl J Med. 2017;377(14):1331-1344.
* M. Dreyling1, M. Ghielmini2, S. Rule3, G. Salles4,5, M. Ladetto6, S. H. Tonino7, K. Herfarth8, J. F. Seymour9 & M. Jerkeman10, on behalf of the ESMO Guidelines Committee. Newly diagnosed and relapsed follicular lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 2021; 32(3):298-308.
* John P. Leonard, Marek Trneny, Koji Izutsu, Nathan H. Fowler, Xiaonan Hong, Jun Zhu, Huilai Zhang, Fritz Offner, Adriana Scheliga, Grzegorz S. Nowakowski, Antonio Pinto, Francesca Re, Laura Maria Fogliatto, Phillip Scheinberg, Ian W. Flinn, Claudia Moreira, José Cabeçadas, David Liu, Stacey Kalambakas, Pierre Fustier, Chengqing Wu, John G. Gribben, for the AUGMENT Trial Investigators. AUGMENT: A Phase III Study of Lenalidomide Plus Rituximab Versus Placebo Plus Rituximab in Relapsed or Refractory Indolent Lymphoma. J Clin Oncol. 2019 May 10; 37(14): 1188–1199.
* Lihua E Budde, Laurie H Sehn, Matthew Matasar, Stephen J Schuster, Sarit Assouline, Pratyush Giri, John Kuruvilla, Miguel Canales, Sascha Dietrich, Keith Fay, Matthew Ku, Loretta Nastoupil, Chan Yoon Cheah, Michael C Wei, Shen Yin, Chi-Chung Li, Huang Huang, Antonia Kwan, Elicia Penuel, Nancy L Bartlett. Safety and efficacy of mosunetuzumab, a bispecific antibody, in patients with relapsed or refractory follicular lymphoma: a single-arm, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol 2022; 23: 1055–65.
</div>

==ערכים נוספים בנושא==
*[[לימפומה עורית - חידושים בטיפול - CTCL treatment updates - 2017]]
*[[טיפול קו ראשון בלימפומה מפושטת של תאי B גדולים - Diffuse Large B cell lymphoma]]
*[[לימפומה שאינה הודג'קין - Non-hodgkin lymphoma]]
*[[לימפומה ראשונית של האשך - Primary testicular lymphoma]]

{{ייחוס|ד"ר אראל יפה (ב-18 במאי 2022‏), עודכן ב-2023 על ידי ד"ר רונית גוריון וב-2024 על ידי ד"ר אורי גרינבוים, רופא מומחה בהמטולוגיה, מנהל השירות לטיפולים תאיים בסרטן, המרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה}}

<div style="text-align:center;">מוגש כשירות לציבור בחסות חברת גיליאד, ללא מעורבות בתכנים. המידע אינו מהווה המלצה לטיפול רפואי או תחליף להתייעצות עם רופא.
'''בלחיצה על הקישור מטה, תועבר לאתר של חברת גיליאד.'''

[https://car-t.co.il/?utm_source=wikirefua&utm_medium=banner&utm_campaign=general2024&utm_term=970x90&utm_content=970x90 לחצו כאן]
</div>

[[קטגוריה:אונקולוגיה]]
[[קטגוריה:המטולוגיה]]

דלקת ריאות - Pneumonia

2024-12-08T10:17:51Z

לי אמזלג: כמוני

{{מחלה
|תמונה=PneumonisWedge09.JPG
|כיתוב תמונה=צילום רנטגן של בית החזה. בצילום, דלקת ריאות באונה הימנית שצורתה טריז (מוקף בעיגול)
|שם עברי=דלקת ריאות
|שם לועזי=Pneumonia
|שמות נוספים=Bronchopneumonia, Pneumonitis
|ICD-10={{ICD10|J|12||j|09}}, {{ICD10|J|13||j|09}} {{ICD10|J|12||j|09}}, {{ICD10|J|13||j|09}}, {{ICD10|J|14||j|09}}, {{ICD10|J|15||j|09}}, {{ICD10|J|16||j|09}}, {{ICD10|J|17||j|09}}, {{ICD10|J|18||j|09}}, {{ICD10|P|23||p|20}}
|ICD-9={{ICD9|480}}-{{ICD9|486}}, {{ICD9|770.0}}
|MeSH=D011014
|יוצר הערך=ד"ר ליאור גל
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|דלקת ריאות}}
[[קובץ:Pneumonia x-ray.jpg|שמאל|ממוזער|250px|[[צילום רנטגן]] של [[ריאה|ריאות]]. החלק העליון נורמלי. בחלק התחתון ניתן להבחין בדלקת ריאות.]]
==רקע כללי==
[https://www.camoni.co.il/%D7%93%D7%9C%D7%A7%D7%AA-%D7%A8%D7%99%D7%90%D7%95%D7%AA--%D7%9E%D7%94-%D7%A9%D7%97%D7%A9%D7%95%D7%91-%D7%9C%D7%93%D7%A2%D7%AA דלקת ריאות] היא דלקת של רקמת הריאה, אשר לרוב מקורה זיהומי.

הריאות הן זוג איברים המצוי בבית החזה ובנוי בצורת עץ. קנה הנשימה מתפצל ל-2 סעיפים המכונים 'סימפונות'. סעיפים אלו מתחלקים לסעיפים קטנים יותר המכונים 'סימפוניות'. בקצה כל סימפונית מצוי אשכול נאדיות – שקיקי אוויר המוקפים כלי דם קטנים. במצב התקין, אוויר נכנס לדרכי האוויר וממלא את הנאדיות. חמצן עובר מן הנאדיות לכדוריות הדם האדומות המצויות בכלי הדם ופחמן דו-חמצני עובר מכדוריות הדם לנאדיות. תהליך זה מכונה 'חילוף גזים' ומאפשר את אספקת החמצן ליתר בגוף. בדלקת ריאות, הופכות נאדיות אלו למודלקות ומתמלאות בנוזלים. הנוזלים מפחיתים את יכולת הנאדיות להכיל אוויר ומפריעים לתהליך חילוף הגזים.

==שכיחות ==
דלקת ריאות היא מחלה שכיחה, בעיקר בחודשי החורף, העלולה להיות חמורה בעיקר בחולים מבוגרים ובעלי מחלות כרוניות. דלקת ריאות יכולה להופיע בכל גיל, אף כי היא נפוצה וחמורה יותר בקבוצות מסוימות, המוגדרות כ'קבוצות סיכון':
*תינוקות וילדים קטנים
*אנשים מבוגרים
*[[מעשנים]]
*אנשים הסובלים מבעיות בריאותיות נוספות דוגמת מחלות ריאה, מערכת חיסונית מוחלשת

אנשים הנמצאים בקבוצות סיכון, סביר יותר שיזדקקו לטיפול בבית חולים.

==פרוגנוזה==
סוגים מסוימים של דלקת ריאות יכולים להיות חמורים יותר מאחרים, בתלות בגורם המזהם.

עבור אנשים עם בעיות בריאותיות נוספות, דלקת ריאות יכולה להיות מחלה חמורה שתצריך טיפול בבית החולים.

דלקת ריאות יכולה להיות בעלת סיבוכים, לעיתים קטלניים, בתלות בבריאות הכללית וגיל החולה. הללו כוללים אי ספיקה נשימתית (כאשר הריאות אינן יכולות לקלוט די חמצן על מנת לענות על דרישות הגוף), [[מורסה ריאתית]] ו[[זיהום בדם]] (Bacteremia). דלקת ריאות קלה יכולה לרוב להיות מטופלת בבית עם [[אנטיביוטיקה]] (Antibiotics), ללא סיבוכים או נזק שארי.

==תסמינים==
התסמינים מגוונים ויכולים להיות דומים לזיהומים אחרים בדרכי האוויר דוגמת [[ברונכיטיס|Bronchitis]] חריפה.

הם יכולים להתפתח במהירות (24–48 שעות) או באיטיות במהלך מספר ימים.

במרבית המקרים ישנו שיעול שיכול להיות יבש או עם ליחה שיכולה להיות בעלת גוון צהוב, ירוק, חום או מוכתמת בדם.

תסמינים שכיחים נוספים כוללים:
*[[קוצר נשימה]] - נשימה מהירה ושיטחית, תחושת קושי בנשימה, גם במנוחה
*דופק מהיר
*[[חום]]
*תחושה כללית לא טובה
*הזעה ורעד עם נקישת שיניים
*אובדן תיאבון
*כאבים בחזה

תסמינים פחות שכיחים כוללים:
*[[שיעול דמי]] (המופטיזיס)
*[[כאבי ראש]]
*[[חולשה]]
*[[בחילה]], [[הקאה]]
*צפצופים
*[[כאבי פרקים]] ו[[כאבי שרירים - Muscle pain|שרירים]]
*תחושת [[בלבול]] וחוסר התמצאות (בייחוד בחולים מבוגרים)

==גורמים==
דלקת ריאות נגרמת לרוב על ידי [[זיהום]]. בדרך כלל מדובר בזיהום חיידקי, אך גם וירוסים שונים ולעיתים נדירות יותר, פטריות יכולים לגרום לדלקת ריאות.

גורמים לא זיהומיים לדלקת ריאות כוללים כימיקלים שונים שנשאפו לדוגמה בעת שריפה, או [[מחלה אוטואימונית]] (Autoimmune). גורמים אלו נדירים יחסית ואינם נידונים כאן.

==דלקת חיידקית==
דלקות ריאה חיידקיות מחולקות לקטגוריות משנה בהתאם למיקום הדלקת ולמקום בו נרכשה.

מיקום הדלקת יכול להיות אונתי – 'דלקת לוברית' (Lobar), מערב את הסימפונות – 'ברונכופנאומוניה' (Bronchopneumonia) או את רקמת החיבור שבין הנאדיות 'דלקת אינטרסציאלית' (Interstitial). חלוקה של דלקות ריאה בהתאם למיקומן פחות מקובלת היום, מאחר שההשפעה על הטיפול היא זניחה.

חלוקה מקובלת יותר היא על פי המקום בו נרכשה הדלקת – בבית (בקהילה) או בבית החולים. חלוקה זו מתבססת על העובדה שיש שוני בין המזהמים השכיחים בקהילה ובבית החולים, וסוג האנטיביוטיקה שיינתן כטיפול נבחר בהתאם.
הגורם הנפוץ ביותר לדלקת ריאות בבוגרים הוא חיידק הנקרא 'Streptococcus Pneumoniae'{{כ}} ([[Pneumococcus]]). סוג זה של דלקת ריאות מכונה לעיתים דלקת ריאות סטרפטוקוקלית (Streptococcal). חיידקים נפוצים אחרים בקהילה כוללים: [[Haemophilus Influenzae]] ו-[[Moraxella catarrhalis]].

באופן נדיר יותר יכולים חיידקים אלימים יותר לגרום לדלקת ריאות ובכללם: [[Staphylococcus aureus]]{{כ}}, [[Klebsiella pneumoniae]] ו-[[Pseudomonas aeruginosa]].

===דלקת חיידקית א-טיפית (Atypical, לא טיפוסית)===
דלקת מסוג זה בעלת מאפיינים שונים מעט מדלקת ריאות קלאסית. תסמינים הקשורים למערכת הנשימה פחות בולטים בה ובניגוד לדלקת ריאות קלאסית, קיימים יותר תסמינים חוץ-ריאתיים. תסמינים אלו משתנים בהתאם לגורם המזהם וכוללים כאבי שרירים, [[כאבי בטן]], [[פריחה]], בלבול.

זנים נפוצים שיכולים לגרום לדלקת ריאות א-טיפית כוללים: [[Mycoplasma pneumoniae]]{{כ}}, [[Chlamydophila Pneumoniae]] ו-[[Legionella]].

===דלקת ריאות שנרכשה בבית חולים===
דלקות ריאה מוגדרות כדלקות שנרכשו בבית החולים אם הופיעו לפחות 48 שעות לאחר האשפוז. דלקות אלו לרוב נגרמות על ידי חיידקים עמידים יותר לתרופות וזנים שאינם נפוצים בקהילה ועל כן ידרשו לטיפול באנטיביוטיקות חזקות יותר.

===דלקת ריאות שאיפתית===
דלקת ריאות הנגרמת כתוצאה משאיפה של תוכן קיבתי או תוכן הלוע לדרכי הנשימה התחתונות. דלקת מסוג זה מתרחשת בעיקר באנשים הסובלים מבעיה עצבית או אנטומית (Anatomical) המפריעה לפינוי הפרשות אלו וכך מעלה את הסיכון לשאיפתן. אנשים המונשמים באמצעות צינרור קנה (Intubation), נמצאים גם הם בסיכון מוגבר לדלקת ריאות שאיפתית. ההפרשות מכילות חיידקים המאכלסים באופן תקין את אזור הלוע, כאשר חיידקים אלו מגיעים לדרכי האוויר התחתונות הם גורמים לדלקת. בנוסף, אם ההפרשות כללו מיצי קיבה, החומצה בהפרשות עלולה לגרום ל[[דלקת ריאות כימית]].

==דלקת ויראלית==
הווירוסים הנפוצים הגורמים לדלקת ריאות הם [[RSV|RSV{{כ}}]] (Respiratory Syncytial Virus) ווירוס השפעת (Influenza מסוג A או B).

וירוסים הם גורם נפוץ לדלקות ריאה בילדים צעירים.

==דלקת ריאות פטרייתית==
דלקת ריאות שמקורה בזיהום פטרייתי נדירה באנשים בריאים בישראל, ושכיחה יותר באנשים עם פגיעה חיסונית.
אנשים המטיילים במקומות בהם מזהמים אלו נפוצים יותר (דוגמת ארצות הברית, מקסיקו, דרום אמריקה ואפריקה) נמצאים בסיכון מוגבר גם כן.

==דלקות ריאה חוזרות==
דלקות ריאה חוזרות יכולות להיות תוצאה של גורמים שונים דוגמת הפרעה אנטומית (שאיפת גוף זר או בעיה מולדת בהתפתחות הריאות), הפרעה במערכת החיסון, מחלה ריאתית (Asthma{{כ}}, Cystic fibrosis), מחלה ממאירה ועוד. דלקות ריאה מוגדרות כחוזרות אם יש יותר משני אירועים בשנה, דבר המצריך המשך בירור.

==אבחנה==
אבחנה של דלקת ריאות נעשית באמצעות הצלבת מידע על תסמיני החולה וההיסטוריה הרפואית שלו ובדיקה גופנית. החולה נשאל לגבי התסמינים אותם הוא חווה אופיים ומשכם וכן לגבי ההיסטוריה הרפואית שלו (מחלות רקע, תרופות, אשפוזים קודמים). לאחר מכן מבוצעת בדיקה גופנית עם דגש על האזנה לריאות על מנת לשמוע ולמקם קולות נשימה לא תקינים דוגמת חרחורים או כניסת אוויר מופחתת לריאה. בנוסף נבדקים סימנים חיוניים הכוללים [[חום]], קצב נשימה ורמת חימצון (סטורציה, Saturation), דופק ו[[לחץ דם]]. מדדים אלו מעידים על חומרת מצבו של החולה.
כאשר האבחנה אינה ברורה, או לא ניכר שיפור עם התחלת הטיפול, יש צורך בבדיקות נוספות הכוללות בדיקות דם וצילום חזה.

בדיקות הדם יכללו לרוב:
*[[ספירת דם]] - מאפשרת לראות את התגובה החיסונית של החולה, המתבטאת בספירת הכדוריות הלבנות
*[[כימיה בדם|כימיה כללית]] - מראה כימיקלים ו[[מינרלים]] שונים הנמצאים בדם [הנפוצים שבהם: [[נתרן - Sodium, Natrium|נתרן]] (Sodium), [[אשלגן - Potassium, Kalium|אשלגן]] (Potassium) ו[[כלור - Chloride|כלור]] (Chloride)]. בעת מחלה ייתכנו חריגות שונות במאזן הכימיקלים אשר יכולים להשפיע על מצב החולה וידרשו תיקון
*[[תרביות דם]] - מאפשרות זיהוי המזהם ובדיקת רגישותו לאנטיביוטיקות שונות. כך ניתן להתאים את סוג האנטיביוטיקה ביתר דיוק. זיהוי המזהם יכול להתבצע לעיתים גם מתרביות כיח

באופן פחות שכיח, ייתכן ותלקחנה גם בדיקות הדם הבאות:
*[[בדיקת גזים]] - מאפשרת לראות את מאזן החמצן והפחמן הדו-חמצני בדם וכן מאזן החומצה-בסיס. בדיקה זו נלקחת כאשר יש חשש להפרעה נשימתית משמעותית
*[[תפקודי קרישה]] – מאפשרים לראות את יכולת הדם להיקרש. בדיקות אלו יכולות להילקח כאשר ישנו חשש למצב של [[קרישיות יתר|קרישתיות יתר]] (נטייה ליצירת קרישי דם). עדות לקרישתיות יתר קשורה במחלה חמורה יותר

;צילום חזה
[[צילום חזה]] מבוצע לרוב כאשר מצבו של החולה חמור, כאשר אין שיפור במצבו לאחר 48 שעות של טיפול או כאשר יש צורך לשלול גורמים אחרים למצבו של החולה. צילום החזה יכול להראות את האזור בריאות שנפגע על ידי דלקת הריאות. הוא גם יכול לעזור להבדיל בין דלקת ריאות לזיהומים אחרים בחזה דוגמת ברונכיטיס (דלקת של הסימפונות).

==טיפול==
{{הפניה לערך מורחב|ערכים=[[דלקת ריאות הנרכשת בקהילה - טיפול אנטיביוטי - Community acquired pneumonia - antibiotic treatment]], [[דלקת ריאות הנרכשת בבית החולים - טיפול - Hospital acquired pneumonia - antibiotic therapy]]}}

הגורם הנפוץ לדלקת ריאות הוא חיידקי ועל כן, לאחר אבחנת דלקת ריאות יותחל לרוב טיפול אנטיביוטי. הטיפול נבחר בהתאם לחיידקים הסבירים ביותר שגרמו לדלקת.

ההחלטה מהם החיידקים הסבירים ביותר מתבססת על גילו של החולה, מחלות הרקע שלו והמקום בו נרכשה הדלקת.
במבוגרים ללא מחלות רקע, לרוב תבחר אנטיביוטיקה אשר תכסה את החיידקים הנפוצים וחיידקים א-טיפיים.

בנוסף לטיפול האנטיביוטי, מומלץ על טיפול נוסף להקלה על התסמינים ובכללו מכייחים, אדים חמים, שתיית נוזלים, תרופות להורדת חום דוגמת [[Acamol]] (Paracetamol) ומדכאי שיעול דוגמת [[Codeine]].

הצורך לאשפז חולה הסובל מדלקת ריאות תלוי במספר גורמים ובכללם גילו ומצבו הכללי של החולה, חומרת המחלה הנוכחית, סוג הטיפול המתאים למזהם (אם המזהם ידוע) ומערכת התמיכה של החולה בבית.

חולה בריא יחסית עם דלקת קלה, יכול להיות מטופל בביתו.

דלקת ריאות חיידקית היא הסוג הנפוץ ביותר, וטיפול אנטיביוטי בדרך כלל יעיל. שיעול ותחושת חולשה כללית יכולים להמשיך גם שבועיים שלושה לאחר הפסקת הטיפול האנטיביוטי, כאשר הגוף ממשיך להתאושש מן המחלה.

אם אין כלל שיפור בתסמינים לאחר 48 שעות של טיפול יש לחזור לרופא המטפל.

;גורמים לחוסר השפעה של הטיפול
אנטיביוטיקה שאינה מתאימה לחיידק המזהם. מסיבה זו ייתכן והרופא המטפל יחליט לשנות את האנטיביוטיקה שנרשמה בהיעדר שיפור במצב החולה.

דלקת ריאות לא חיידקית. מאחר שגורמים אחרים לדלקת ריאות אינם מושפעים מאנטיביוטיקה, לא יכול שיפור בטיפול אנטיביוטי.

==סיבוכים==
סיבוכי דלקת ריאות מחלוקים לסיבוכים מקומיים ורחוקים:
===סיבוכים מקומיים===
*'''דלקת של הפלאורה (Pleura)'''
:הפלאורה היא רקמה המורכבת משתי שכבות דקות, העוטפות את הריאות ומפרידה אותן מכלוב הצלעות. זוהי רקמה עשירה בעצבים וכלי דם. דלקת בפלאורה יכולה להיות התפשטות של דלקת הריאות או תוצאה של תגובה דלקתית לזיהום בריאות.
:דלקת בפלאורה מפחיתה את יכולת הריאות להתרחב בעת שאיפה ובכך עלולה לגרום לקוצר נשימה. בנוסף מאחר שזוהי רקמה עשירה בעצבים, דלקת בה מלווה בכאב חד ודוקר בעת השאיפה וגורמת להגבלה נשימתית משמעותית
*'''תפליט פלאורלי (Pleural effusion)'''
:[[תפליט פלאורלי]] משמעותו הצטברות נוזל בין הריאות לפלאורה. הצטברות נוזלים זאת מגבילה את יכולת הריאה להתרחב בעת השאיפה וכך מגבילה את היכולת הנשימתית של החולה
:תפליט קטן יכול להספג מעצמו עם החלמת הדלקת. תפליט גדול עם זאת, פחות סביר שיספג לבד ועל כן יצריך פעולה המכונה ניקור פלאורלי. פעולה זאת מתבצעת לרוב ליד מיטת המטופל וכוללת החדרת מחט לבית החזה של המטופל, לאזור בו מתרכז הנוזל וניקוזו. לאחר הפעולה, הריאה יכולה לשוב ולהתרחב והחולה חש הקלה במאמץ הנשימתי
*'''אמפימה (Empyema)'''
:[[אמפימה]] היא זיהום של הנוזל בתפליט הפלאורלי. זהו סיבוך נדיר אך הוא חמור בהרבה ותמיד יצריך ניקוז. ללא ניקוז, לא יכול שיפור במצבו של החולה, גם תחת טיפול אנטיביוטי וכן ייתכנו סיבוכים לטווח הארוך בשל פגיעה כרונית ברקמת הפלאורה
*'''מורסה ריאתית'''
:מורסה היא נוזל מוגלתי העטוף ברקמה דלקתית. כאשר קיימת דלקת בריאה תיתכן גם יצירה של מורסה. אם נוצרה מורסה יש לנקז אותה מאחר שהיא עלולה לגרום להתקפים חוזרים של דלקת ריאות ברגע שיופסק הטיפול האנטיביוטי.

===סיבוכים מרוחקים===
*'''זיהומים באיברים מרוחקים'''
:דלקת בריאה יכולה להתפשט דרך הדם וליצור דלקות באזורים מרוחקים דוגמת רקמת מעטפת המוח – [[דלקת קרום המוח]] (Meningitis)
*'''קרישתיות יתר'''
:שכיבה ממושכת ומחלה בייחוד באנשים מבוגרים או בעלי בעיות בריאותיות נוספות עלולה ליצור מצב של קרישתיות יתר (נטייה מוגברת ליצירת קרישי דם). מצב זה יכול להוביל ליצירה של קרישי דם בוורידים העמוקים ברגליים – מצב המכונה פקקת הורידים העמוקים וכן לשליחת [[תסחיפים ריאתיים - Pulmonary embolism|תסחיפים של קרישי דם לריאות]].
:מסיבה זו חולים בעלי סיכון מוגבר ליצירת קרישים יקבלו בנוסף לטיפול האנטיביוטי גם טיפול מניעתי במדללי דם.

==מניעה==
===שינויים באורחות חיים===
הרגלים מסוימים מעלים את הסיכון לדלקת ריאות ובכללם: עישון, [[צריכת יתר של אלכוהול]], [[סמים|שימוש בסמים]] בהזרקה.

העישון פוגע ברקמת הריאה ובמערכת ההגנה שלה וכך הופך אותה לפגיעה יותר למזהמים.

===חיסונים===
{{הרחבה|חיסונים}}
הגורם הנפוץ ביותר לדלקת ריאות חיידקית הוא הפנאומוקוק (Pneumococcus) {{כ}}(Streptococcus pneumoniae). קיים חיסון המומלץ לאנשים בקבוצת סיכון. תכשיר החיסון הנפוץ ביותר הוא הפנאומווקס, המכסה 23 זני פנאומוקוקים. הוא מיועד לאנשים בני 65 שנה ומעלה, לילדים מגיל שנתיים הסובלים ממחלות כרוניות כולל Asthma, לנושאי שבלול תותב (מכשיר המסייע לשמיעה), לאלכוהליסטים ולאנשים מעשנים. התרכיב ניתן פעם אחת בלבד, למעט במקרים מסוימים בהם מומלץ חיסון חוזר כעבור 5 שנים. תכשיר נוסף הוא ה-[[Prevenar]], אשר במתכונתו הנוכחית בישראל מכסה 13 זני פנאומוקוק. תכשיר זה מיועד לילדים מתחת לגיל שנתיים, וניתן כחלק משגרת החיסונים בישראל החל משנת 2009.

חיסון נוסף המומלץ לאנשים בקבוצת סיכון הוא חיסון השפעת. חיסון זה יש לחדש מדי שנה לקראת החורף, והוא מומלץ לכל הילדים מגיל 6 חודשים עד 18 שנים ולכל המבוגרים מגיל 50 ומעלה, לחולים כרוניים בסיכון גבוה לסיבוכים של מחלת השפעת, לבני ביתם של חולים כרוניים בסיכון גבוה, לנשים הרות בעונת השפעת ולעובדי מערכת הבריאות.

===הגיינה===
על מנת למנוע התפשטות חיידקים יש לשמור על הגיינה טובה. לדוגמה: שימוש בממחטה לכיסוי אזור האף והפה בעת שיעול או עיטוש, השלכת ממחטות משומשות לפח.

החיידקים יכולים להמשיך לחיות עד מספר שעות על חפצים.

שטיפת ידיים באופן סדיר על מנת למנוע העברה לאנשים אחרים או לחפצים.

[[קטגוריה:זיהומיות]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:פנימית]]

לימפומה שאינה הודג'קין - Non-hodgkin lymphoma

2024-12-03T13:49:34Z

לי אמזלג: הוספת אתר גיליאד

'''מוגש כשירות לציבור בחסות חברת גיליאד, ללא מעורבות בתכנים. המידע אינו מהווה המלצה לטיפול רפואי או תחליף להתייעצות עם רופא. בלחיצה על הקישור, תועבר לאתר של חברת גיליאד.'''

'''[https://car-t.co.il/?utm_source=wikirefua&utm_medium=banner&utm_campaign=general2024&utm_term=970x90&utm_content=970x90 לחצו כאן]'''

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Mantle cell lymphoma - intermed mag.jpg|250px]]
|כיתוב תמונה=Micrograph of mantle cell lymphoma, a type of non-Hodgkin lymphoma. Terminal ileum. H&E stain.
|שם עברי=לימפומה שאינה הודג'קין
|שם לועזי=Non-hodgkin lymphoma
|שמות נוספים=NHL
|ICD-10={{ICD10|C|82||c|81}}-{{ICD10|C|85||c|81}}
|ICD-9={{ICD9|200}}, {{ICD9|202}}
|MeSH={{MeSH|D008228}}
|יוצר הערך= ד"ר שמרית רינגלשטיין, נערך על ידי ד"ר אורי גרינבוים ב 2024
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|לימפומה}}
לימפומה שאיננה הודג'קין (non-Hodgkin lymphoma) או NHL היא ממאירות שמקורה בלימפוציטים שעברו התמיינות. לרוב המחלה מערבת בלוטות לימפה, אך כל איבר שיש בו פעילות לימפוציטים (כמו ריריות מערכת הנשימה ומערכת העיכול למשל), וכן לשד העצם ורקמות אקסטרה-לימפטיות יכולים להיות מעורבים גם הם.

ישנם תתי סוגים רבים של לימפומות ומחלות לימפופרוליפרטיביות, להם מאפיינים היסטולוגיים, שינויים גנטיים ומופעים קליניים ייחודיים. על פי החלוקה האחרונה של ה-WHO שפורסמה ב-2022 הלימפומות מתחלקות לפי תא המקור - רובן ממקור של תאי B ומיעוט ממקור תאי T או תאי NK{{כ}}{{הערה|שם=הערה1|Alaggio, R., Amador, C., Anagnostopoulos, I. et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms. Leukemia 36, 1720–1748 (2022).}}(איור 1).

ההיארעות המדווחת בארצות הברית היא 22 מקרים ל 100000 איש, המהווים כ 5 % מכלל הממאירויות, והגיל החציוני לאבחנה הוא 63{{כ}}{{הערה|שם=הערה2| Jamil A, Mukkamalla SKR. Lymphoma. [Updated 2023 Jul 17]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK560826/Chihara}}. בישראל ב 2012 כ-6 % מהחולים עם אבחנה של ממאירות אובחנו עם NHL, וזהו הגידול הרביעי בשכיחותו{{הערה|שם=הערה3|[https://www.gov.il/he/pages/icr-2023 עדכון נתונים לגבי היארעות סרטן ותמותה מסרטן לשנת 2020.]}}. מדובר במחלה ששכיחותה עולה עם הגיל, והיחס בין גברים לנשים עומד על 1.4:1 לערך לטובת הגברים.

גורמי הסיכון לתחלואה דומים לגורמי סיכון לממאירויות אחרות, כגון [[עישון]], [[השמנה]], חשיפה לחומרי הדברה, ועובדי תעשיות מסוימות, אך הקשר הסטטיסטי בין גורמי הסיכון לתחלואה נמוך, ולחולים רבים לא היו גורמי סיכון מוכרים. דיכוי חיסוני על רקע [[HIV]] או על רקע טיפול תרופתי (כמו זה הניתן למושתלי איברים), וכן נטייה משפחתית, מוכרים גם כן. ישנו קשר אטיולוגי בין תתי סוגים מסוימים של NHL ומחוללים זיהומיים, כמו וירוס [[הפטיטיס C]] ו-[[marginal zone lymphoma]] (MZL), חיידק [[הליקובקטר פילורי]] ו-[[gastric MALT lymphoma]] או חיידק [[כלמידיה]] פסיטכי ו-MZL של גלגל העין{{הערה|שם=הערה4| Engels, Eric A. "Infectious agents as causes of non-Hodgkin lymphoma." Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention 16.3 (2007): 401-404.}}. בחלק ממקרים אלו טיפול בגורם הזיהומי בלבד יכול להביא את הלימפומה לרמיסיה.

ההתייצגות הקלינית נעה על ספקטרום רחב. למטופלים רבים, בעיקר עם [[לימפומות אינדולנטיות]], אין כלל סימפטומים למשך פרקי זמן ארוכים. אצל אחרים ההסתמנות הראשונה היא של [[לימפאדנופאתיה]] לא כואבת, או לחץ מקומי על אבר הגורם לכאב. בלימפומות דוהרות או בשלבים מתקדמים - ייתכנו תסמיני B קשים ([[ירידה במשקל]], חום סיסטמי והזעות לילה).

[[קובץ:לימפומה פוליקולרית1.png|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|'''איור 1 - סיווג הלימפומות''']]

בדרך בכלל האיבחון מבוצע מביופסיה של אתר מעורב (פעמים רבות בלוטת לימפה), בהתבסס על הארכיטקטורה של הרקמה וצביעות אימונוהיסטוכימיות המזהות ביטוי חלבונים ספציפיים על תאי הגידול. הארכיטקטורה של הרקמה קריטית לצורך האיבחון, ולכן רצויה ביופסיה של בלוטה שלמה או ביופסית TRU CUT עם מחט עבה.

לאחר האיבחון נדרש קביעת שלב המחלה (staging) כאומדן למידת פיזור המחלה, שכולל [[בדיקת CT]] כלל גופי ובחלק מהלימפומות ביצוע ביופסית מח עצם. ברוב סוגי הלימפומה ישנה עדיפות לבדיקת [[PET-CT]] עם הזרקת גלוקוז מסומן רדיואקטיבית, שנותנת מידע על פעילות מטאבולית של הגידול, מעבר למידע האנטומי שנותנת בדיקת ה-CT הרגילה. המידע שנותן ה-PET עושה upstaging בעד 31% מהמקרים באבחנה, ומבדיל טוב יותר בבדיקות המעקב בין אתרים צלקתיים של מחלה ישנה לבין אתרי מחלה פעילים{{הערה|שם=הערה5| Raanani P, Shasha Y, Perry C, et al. Is CT scan still necessary for staging in Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma patients in the PET/CT era? Ann Oncol. 2006;17(1):117-122.}}. איור 2 מראה את שיטת ה-staging בלימפומה ממקור של בלוטות, ובלימפומות של אתרים כגון מערכת העיכול והעור קיימות שיטות STAGING מותאמות. בהמשך ל-STAGING - ישנם מדדים פרוגנוסטים המבוססים על פעילות המחלה ובדיקות דם של המטופלים, היוצרים את מדד ה-international prognostic index (IPI), וללימופומות רבות קיימים מדדים מבוססי IPI המותאמים לתת הסוג הספציפי{{הערה|שם=הערה6| Ruppert, Amy S., et al. "International prognostic indices in diffuse large B-cell lymphoma: a comparison of IPI, R-IPI, and NCCN-IPI." Blood, The Journal of the American Society of Hematology 135.23 (2020): 2041-2048.}}. בעידן הפט סיטי והמידע הגנטי, מדדי ה IPI השונים מאבדים מחשיבותם כמדדים פרוגנוסטים, אך עדיין בשימוש נרחב{{הערה|שם=הערה7| Eertink, Jakoba Johanna, et al. "Baseline PET radiomics outperforms the IPI risk score for prediction of outcome in diffuse large B-cell lymphoma." Blood, The Journal of the American Society of Hematology 141.25 (2023): 3055-3064.}}.

[[קובץ:נוןהודג'קין1.jpg|מרכז|ממוזער|600 פיקסלים|'''איור 2: שלבי המחלה לפי שיטת Ann Arbor.''']]

==תתי הסוג של הלימפומות==
ישנם תתי סוגים רבים של לימפומה, והן מחולקות לרוב ללימפומות "זוחלניות"/אינדולנטיות, ולימפומות אגרסיביות (איור 1). ההבחנה בין הסוגים האלו קשורה גם לדינמיקה של המחלה ולעיתים לקליניקה, אך משפיעה מאוד על ההחלטות הטיפוליות.

לימפומות אינדולנטיות הן לימפומות שבדר"כ מתפתחות באיטיות לאורך שנים ומאובחנות לרוב בשלב מתקדם (שלב 3–4). הן מתנהגות קלינית כמחלה כרונית, ואינן ניתנות לריפוי עם טיפול כימותרפי רגיל, אך לרוב גם מאופיינות בהישרדות ארוכה של מרבית החולים. לכן, לעיתים רבות אין צורך בטיפול מוקדם עם האבחנה, ורק עם הופעת התוויה ברורה לטיפול, כגון פגיעה באיברים סמוכים, פגיעה במח העצם, או סימני B (חום, ירידה במשקל או הזעות לילה), יש להתחיל טיפול. מספר מחקרים על טיפול מוקדם במחלות אלו מצאו שטיפול מוקדם אינו משפר את אורך חייהם של המטופלים (אינו מאריך overall survival){{הערה|שם=הערה8| Solal-Celigny P, Bellei M, Marcheselli L, et al. Watchful waiting in low-tumor burden follicular lymphoma in the rituximab era: results of an F2-study database. J Clin Oncol. 2012;30(31):3848-3853.}}{{הערה|שם=הערה9| Advani R, Rosenberg SA, Horning SJ. Stage I and II follicular non-Hodgkin's lymphoma: long-term follow-up of no initial therapy. J Clin Oncol. 2004;22(8):1454-1459.}} הלימפומה הנפוצה ביותר בקבוצת הלימפומות האינדולנטיות היא ה[[לימפומה פוליקולרית|לימפומה הפוליקולרית]] (FL).

הלימפומה השכיחה בקבוצת הלימפומות האגרסיביות (ובכלל השכיחה ביותר בתוך ה-NHL) היא ה-[[DLBCL]]. לימפומות אגרסיביות דורשות טיפול מהיר לאחר האבחון, ורוב החולים יסבלו בעת האבחון מתלונות ותסמינים שונים הקשורים במחלתם. בזכות הטיפול כ -70% מהמטופלים יבריאו כבר לאחר קו הטיפול הראשון, ולא יידרשו בעתיד לעוד טיפולים{{הערה|שם=הערה10| Sehn, Laurie H., and Gilles Salles. "Diffuse large B-cell lymphoma." New England Journal of Medicine 384.9 (2021): 842-858.}}. כפי שתואר לעיל, מידע על שינויים גנטים בתאי המחלה ותתי סוגים שונים שלה נותנים מידע פרוגנוסטי חשוב ומשפיעים על ההחלטה הטיפולית, ובפרט איזה פרוטוקול טיפולי מתאים למחלה.

לימפומות של תאי T או NK הן מיעוט מכלל הלימפומות, וגם בקטגוריה זו ישנן מחלות המתנהגות בצורה אינדולנטית, כמו לימפומה של העור מסוג Mycosis fungoides. עם זאת, חלק ניכר מהן אגרסיביות מאוד, ולעיתים קרובות הפרוגנוזה פחותה לעומת לימפומות אגרסיביות של תאי B.

==שיטות הטיפול בלימפומה==
במשך שנים רבות, קו הטיפול הראשון בלימפומה היה מבוסס על כמותרפיה, בתוספת נוגדנים כנגד חלבון על תאי המחלה. זהו עדיין הקו הראשון המומלץ ברבות מהמחלות, כגון DLBCL, FL. עם זאת, נכנסו מספר רב של אופציות טיפוליות לא כימותרפיות, בעיקר בקווים מתקדמים אך גם בקווים מוקדמים. טיפולים אלו, ובפרט שילובים שלהם, יכולים להוביל לתגובות מצוינות וממושכות, עם פרופיל תופעות לוואי בטוח יותר.

===טיפול מבוסס כימותרפיה או קרינה===
מנגנון הפעולה של טיפולים אלו הוא פגיעה בתאים מתחלקים. לאור העבודה שבגידולים התאים מתחלקים בקצב מהיר יותר, ויש פחות יציבות גנומית, הטיפול פוגע בגידול יותר מאשר ברקמות בריאות, ויכול אך להביא להפוגות ממושכות. עם זאת, ישנה פגיעה משמעותית גם בתאים בריאים, וזו מובילה לתופעות לוואי רבות כגון פגיעה במערכת החיסון, הפרעות במערכת העיכול, [[נשירת שיער]].

===טיפולים ממוקדי מטרה (targeted therapy)===
טיפולים אלו מפריעים למסלול או אנזים ספציפי במסלול התרבות התאים, או למנגנון הקשור לתמותת תאים מבוקרת (אפופטוזיס). לדוגמה bruton tyrosine kinase inhibitors מונעים את פעולת הקינאז הגורמת לחלוקת תאי B לא מבוקרת. לעומתם, מעכבי חלבון BCL-2, חלבון המגן על התאים ממוות מתוכנן, גורמים לאפופטוזיס מוגבר.

===טיפולים אימונותרפים===
הטיפול הראשון שהראה שיפור פרוגנוסטי בשילוב עם כימותרפיה, לעומת טיפול בכימותרפיה בלבד היה טיפול בנוגדנים קלונלים מסוג [[Rituximab]]. נוגדנים אלו, המכוונים כנגד [[CD20]], מוספים לשלד הכימותרפי, ומסמנים תאי מחלה לזיהוי על ידי תאי מערכת החיסון המשמידים אותם, ואף גורמים בעצמם למוות של הגידול (איור 2). כאמור, הוספת הטיפול בריטוקסימאב שיפר את ההישרדות של המטופלים לעומת כימותרפיה לבד הן בלימפומות אינדלונטיות והן בלימפומות אגרסיביות{{הערה|שם=הערה11| Schulz H, Bohlius J, Skoetz N, et al. Chemotherapy plus Rituximab versus chemotherapy alone for B-cell non-Hodgkin's lymphoma. Cochrane Database Syst Rev. 2007(4):CD003805.}}{{הערה|שם=הערה12| Schulz H, Bohlius J, Skoetz N, et al. Chemotherapy plus Rituximab versus chemotherapy alone for B-cell non-Hodgkin's lymphoma. Cochrane Database Syst Rev. 2007(4):CD003805.}}{{הערה|שם=הערה13| Sehn LH, Donaldson J, Chhanabhai M, et al. Introduction of combined CHOP plus rituximab therapy dramatically improved outcome of diffuse large B-cell lymphoma in British Columbia. J Clin Oncol. 2005;23(22):5027-5033.}}.

[[קובץ:נוןהודג'קין4.jpg|מרכז|ממוזער|600 פיקסלים|'''איור 3- פעילות נוגדנים מונוקלונלים כנגד גידולים.''']]

לעיתים נוגדנים אלו ניתנים לזמן ממושך לאחר סיום הטיפול האינטנסיבי, כטיפול אחזקה למניעת חזרת המחלה. בלימפומה פוליקולרית מתן טיפול אחזקה למשך שנתיים בנוגדן מונוקלונאלי נגד CD20 בלבד, לאחר סיום שלב השילוב עם הכימותרפיה, שיפר את זמן ההישרדות ללא התקדמות מחלה (progression free survival), אם כי לא את תוחלת החיים של המטופלים{{הערה|שם=הערה14| Salles G, Seymour JF, Offner F, et al. Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA): a phase 3, randomised controlled trial. Lancet. 2011;377(9759):42-51.}}.

===נוגדנים מצומדים ודו-ראשיים===
משפחה נוספת של טיפולים המבוססת על נוגדנים היא הנוגדנים המצומדים (antibody-drug conjugates). נוגדנים אלו מצומדים לחומרים ציטוטוקסים, וכאשר הם נצמדים לתא המטרה, הנוגדן מוכנס לתא, ועימו נכנסת התרופה שגורמת להפרעה בחלוקת התא ולמותו. ישנם נוגדנים מסוג זה כנגד CD30{{כ}} ([[Brentuximab vedotin]]) המשמשים לטיפול בלימפומות של תאי T ולימפומה ע"ש הודגקין{{הערה|שם=הערה15| Horwitz, S., et al. "The ECHELON-2 Trial: 5-year results of a randomized, phase III study of brentuximab vedotin with chemotherapy for CD30-positive peripheral T-cell lymphoma." Annals of Oncology 33.3 (2022): 288-298.}}, וכן כנגד מטרות אחרות הנמצאות על תאי לימפומה של תאי B, כגון CD79a{{כ}}{{הערה|שם=הערה16| Tilly, Hervé, et al. "Polatuzumab vedotin in previously untreated diffuse large B-cell lymphoma." New England Journal of Medicine 386.4 (2022): 351-363.}}.

קבוצה חדשה של טיפולים אימונותרפיים הם נוגדנים בי-ספציפיים (Bi-specific T-cell engager (BiTE. נוגדנים דו-ראשיים אלו מכוונים לאנטיגן על הגידול, וכן לאנטיגן על תאי T - בדרך כלל CD3. היצמדות לתאי הגידול מחד ולתאי T מאידך, גורמת לשפעול תאי ה-T נגד הגידול, ותגובה אימונולוגית נגדם. נוגדנים אלו מאושרים כבר על ידי ה FDA, וחלקם בסל הבריאות בישראל כקווים מתקדמים לטיפול בלימפומות של תאי B{{כ}}{{הערה|שם=הערה17| Einsele, Hermann, et al. "The BiTE (bispecific T‐cell engager) platform: development and future potential of a targeted immuno‐oncology therapy across tumor types." Cancer 126.14 (2020): 3192-3201.}}.

===טיפולים תאיים - CAR T===
שיטת טיפול נוספת שנכנסה לשימוש קליני היא שימוש בתאי מערכת החיסון שעברו הנדסה גנטית, והוחדר להם גן המקודד לרצפטור כימרי. הרצפטור מכוון למטרה ספציפית על הגידול, ומשפעל את תאי ה T להתרבות ולהרוג את תאי הגידול (איור 4). תאים אלו- chimeric antigen receptors T cells (CAR-T) מושתלים אצל המטופל לאחר תהליך איסוף וייצור במעבדה, ולאחר החזרתם לגוף, מתרבים, ותוקפים את תאי הגידול. חלקם יכולים להישאר בגוף שנים ארוכות, ולמעשה יוצרים הגנה ארוכת טווח כנגד חזרת המחלה. טיפולים אלו אושרו בארצות הברית ונכללו לסל הבריאות בישראל למספר לימפומות של תאי B, ואף הוקדמו מקו שלישי לקו שני ב DLBCL (תכשירי [[Axicabtagene ciloleucel]] ו [[lisocabtagene maraleucel]]){{הערה|שם=הערה18| Locke, Frederick L., et al. "Axicabtagene ciloleucel as second-line therapy for large B-cell lymphoma." New England Journal of Medicine 386.7 (2022): 640-654.}}, ומאושרים גם ללימפומה של תאי המעטפת בקו שלישי ([[Brexucabtagene autoleucel]]){{כ}}{{הערה|שם=הערה19| Wang M, Munoz J, Goy A, et al: KTE-X19 CAR T-cell therapy in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. N Engl J Med 382:1331-1342, 2020}}, ל B-ALL בקו שני (Brexucabtagene autoleucel לכל הגילאים, ו-[[Tisagenlecleucel]] מתחת לגיל 26), וכן ללימפומה פוליקולרית (Axicabtagene ciloleucel ו-Tisagenlecleucel){{כ}}{{הערה|שם=הערה20| Jacobson, Caron A., and Marcela V. Maus. "C (h) AR-ting a new course in incurable lymphomas: CAR T cells for mantle cell and follicular lymphomas." Blood Advances 4.22 (2020): 5858-5862.}}. ישנם מחקרים לגבי הכנסה עתידית של טיפולים תאיים, כמו גם נוגדנים דו-ראשיים, לקווים מוקדמים ואף לקו ראשון בלימפומות של תאי B.

[[קובץ:CAR T4.png|מרכז|ממוזער|600 פיקסלים|'''איור 4 - פעילות תאי CAR T כנגד תאי סרטן.''']]

'''לסיכום''' - לימפומה מסוג NHL מכילה תתי סוגים רבים של לימפומות, עם התנהגות קלינית ופרוגנוזה שונה בין סוג לסוג. מחלות אלו מאופיינות על ידי ביופסיה, וליותר מהן ניתן להגיע לאבחון פרוגנוסטי מדויק יותר על ידי השינויים הגנטיים שנמצאים בגידול. לאחר ביצוע STAGING, בדרך כלל על ידי [[PET CT]], יש להחליט האם יש צורך בטיפול, ולעיתים- בלימפמות אינדולנטיות - יש צורך במעקב בלבד. לאחר התקדמות, או במחלות אגרסיביות, יש צורך בבחירת פרוטוקול טיפולי, ומעבר לטיפולים הכימותרפיים - קיימות אופציות רבות של טיפולים מכווני מטרה או אימונותרפים לטיפול בלימפומה.

== ביבליוגרפיה ==
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}

==ערכים נוספים בנושא==
*[[לימפומה פוליקולארית - טיפול קו ראשון - Follicular lymphoma - first-line treatment]]
*[[לימפומה עורית - חידושים בטיפול - CTCL treatment updates - 2017]]
*[[טיפול קו ראשון בלימפומה מפושטת של תאי B גדולים - Diffuse Large B cell lymphoma]]
*[[לימפומה ראשונית של האשך - Primary testicular lymphoma]]
{{שש}}
{{ייחוס| ד"ר שמרית רינגלשטיין (באוקטובר 2020), רופאה בכירה, המערך ההמטולוגי במרכז הרפואי רמב"ם בחיפה ואחראית על שירות הלימפומה בבית החולים, ועודכן על ידי ד"ר אורי גרינבוים, מנהל השירות לטיפולים תאיים במרכז הרפואי סורוקה, בנובמבר 2024. }}

'''מוגש כשירות לציבור בחסות חברת גיליאד, ללא מעורבות בתכנים. המידע אינו מהווה המלצה לטיפול רפואי או תחליף להתייעצות עם רופא. בלחיצה על הקישור מטה, תועבר לאתר של חברת גיליאד.'''

[https://car-t.co.il/?utm_source=wikirefua&utm_medium=banner&utm_campaign=general2024&utm_term=970x90&utm_content=970x90 לחצו כאן]

'''[[קטגוריה:אונקולוגיה]]
[[קטגוריה:המטולוגיה]]
[[קטגוריה:רוש]]'''

לימפומה פוליקולארית - Follicular lymphoma

2024-12-02T10:22:04Z

לי אמזלג: לחמ

{{מחלה
|תמונה=Follicular lymphoma -- low mag.jpg
|כיתוב תמונה=הגדלה מיקרוסקופית של לימפומה פוליקולרית, המראה את הזקיקים הלימפואידים החריגים האופייניים שהעניקו למחלה את שמה.
|שם עברי=לימפומה פוליקולרית
|שם לועזי=Follicular lymphoma
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר אראל יפה, עודכן ב-2023 על ידי ד"ר רונית גוריון וב-2024 על ידי ד"ר אורי גרינבוים
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|לימפומה}}
==הקדמה==
'''לימפומה פוליקולרית (Follicular lymphoma)''' היא הלימפומה האינדולנטית (זוחלנית, Indolent) השכיחה ביותר, עם גיל חציוני של 60, ומהווה כ-20 עד 25 אחוזים מכלל הלימפומות (איור 1). לימפומות אינדולנטיות הן לימפומות שבדרך כלל מתפתחות באיטיות לאורך שנים ומאובחנות לרוב בשלב מתקדם (שלב 3–4). הן מתנהגות קלינית כמחלה כרונית, ואינן ניתנות לריפוי עם [[טיפול כימותרפי]] רגיל, אך לרוב גם מאופיינות בהישרדות ארוכה של מרבית החולים. לכן, לעיתים רבות אין צורך בטיפול מוקדם עם האבחנה, ורק עם הופעת התוויה ברורה לטיפול, כגון פגיעה באיברים סמוכים, פגיעה במח העצם, או סימני B (חום, ירידה במשקל או הזעות לילה), יש להתחיל טיפול.

מקרה חריג הוא לימפומה פוליקולרית ממוקמת (שלב 1) אשר ניתן לרפאה לחלוטין עם [[קרינה]], ובמקרה זה בדרך כלל נותנים קרינה למטרת ריפוי.

יש שונות רבה במהלך הקליני של החולים: ישנם חולים עם לימפומה פוליקולרית עם מהלך התקדמות מהיר יחסית של שבועות עד חודשים אשר מצריך טיפול עם האבחנה או זמן קצר אחריה, ולעומתם ישנם מטופלים עם מהלך התקדמות איטי אשר אינו מצריך טיפול במשך שנים, אלא מעקב בלבד אחר הופעת סימנים של התקדמות.

אצל 3 אחוזים בשנה מהחולים עם לימפומה פוליקולרית תיתכן התמרה ללימפומה אגרסיבית מסוג [[טיפול קו ראשון בלימפומה מפושטת של תאי B גדולים - Diffuse large B cell lymphoma - first line therapy|Diffuse large B cell lymphoma]], אשר מצריך טיפול מיידי.

[[קובץ:לימפומה פוליקולרית1.png|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|'''איור 1: סיווג הלימפומות- לימפומה פוליקולרית.''']]

==אבחנה==
כבמרבית הלימפומות, האבחנה מתבצעת על ידי [[ביופסיה]] של קשר לימפה מוגדל, עדיף ביופסיה excisional (כלומר בניתוח שבו מוציאים קשר לימפה שלם) או ביופסיה תחת הדמיה עם מחט חותכת (Tru-cut biopsy). לפי הביופסיה מחולקים החולים לדרגה (grade) מוקדמת (המכונה גם שלב 1–2) ולדרגה מתקדמת, שדומה יותר ל-[[Diffuse large B cell lymphoma]]. להערכת שלב (stage) המחלה, מבצעים [[PET-CT]] {{כ}}(Positron Emission Tomography–Computed Tomography) ולעיתים גם [[ביופסיית מח עצם]]. על מנת להחליט האם יש התוויה לטיפול, מבצעים בדיקות דם שכוללות [[ספירת דם]], כימיה כולל [[תפקודי כליות]], [[תפקודי כבד]], [[רמות סידן]] ו-[[LDH]]{{כ}} (Lactate Dehydrogenase).

== התוויות לטיפול==
בדרך כלל טיפול ניתן כשיש תסמינים של לחץ או כאב, תסמיני B (חום, ירידה במשקל או הזעות), פגיעה באיכות חיים, פגיעה באיברים שונים, ירידה משמעותית בשורות הדם, או עומס מחלה גבוה.

לרוב משתמשים בקריטריונים קליניים של GELF {{כ}}(The Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires) או BNLI {{כ}}(British National Lymphoma Investigation) אשר מבוססים על מחקרים בנושא.

'''הקריטריונים כוללים בין השאר:'''
# תסמיני B הכוללים לפחות אחד מהנזכרים לעיל: [[חום - Fever|חום]] מעל 38 מעלות צלזיוס לפחות במשך חודש, [[הזעות לילה]] משמעותיות או [[ירידה במשקל לא מכוונת]] של 10 אחוזים במשך 6 חודשים הסמוכים למועד הבדיקה
# לחץ על איברים חיוניים או כלי דם. דוגמאות הן קשרי לימפה מוגדלים שגורמים ללחץ על השופכן והגדלת אגן הכליה או קשרי לימפה מוגדלים במפשעה שגורמים לפגיעה בזרימת הדם ונפיחות של הרגל
# ירידה משמעותית במרכיבי ספירת דם - בעיקר ירידת ב[[המוגלובין]] ו/או בטסיות ו/או ב[[נויטרופילים]]. לחלופין, התוויה אחרת לטיפול היא מעורבות של הלימפומה בדם פריפרי מה שגורם לעליה בספירה הלבנה (לימפוציטים)
# עומס מחלה גבוה אשר בא לידי ביטוי עם גוש מחלה אחד של לפחות 7 סנטימטרים ומעלה או 3 גושים של לפחות 3 סנטימטרים כל אחד או טחול שגדל בצורה משמעותית וגורם לתסמינים של [[ירידה בתיאבון]]

לחלק ניכר מהחולים אין התוויות לטיפול באבחנה ולכן הם זקוקים למעקב בלבד. לרוב המטופלים מגיעים לביקורים שגרתיים אחת למספר חודשים לצורך אנמנזה (תסמינים חדשים), בדיקה גופנית ובדיקות דם הכוללות ספירת דם וכימיה מלאה כולל LDH. בדיקות הדמיה מתבצעות רק כאשר יש חשד קליני להתקדמות הדורשת טיפול, שכן לעיתים קרובות, בהיעדר תסמינים, הדמיה לא תתרום להחלטה על טיפול.

== סוגי הטיפול במחלה==
כמו בלימפומות רבות של תאי B, ישנם טיפולים הפועלים במנגנונים שונים, ולעיתים נותנים שילוב של טיפולים אלו. קטגוריות אלו כוללות קרינה מקומית (תינתן במחלה ממוקמת או עם לחץ על אברי מטרה), [[כימותרפיה]], [[אימונותרפיה|טיפולים אימונותרפיים]], וטיפולים ממוקדי מטרה (targeted therapy).

===טיפול בקו ראשון===
הטיפול המקובל הקו ראשון הוא שילוב של נוגדנים וטיפול כימי.
#נוגדנים – מדובר בנוגדנים כנגד סמן שנמצא על תאי הלימפומה ונקרא [[CD20]]. יש 2 סוגי נוגדנים של ANTICD20:{{כ}} [[Rituximab]] או [[Obinutuzumab]]. טיפול עם Obinutuzumab הוא יעיל יותר מבחינת הישרדות ללא מחלה אך גורם ליותר תופעות לוואי, ובעיקר זיהומים.
#טיפול כימי – יש שלוש אפשרויות מקובלות של טיפול כימי: [[Bendamustine]], משלב של CHOP או CVP. {{ש}}משלב של CHOP כולל 4 תרופות: [[Cyclophosphamide]], [[Doxorubicin Hydrochloride]], [[Vincristine]] ו-[[Prednisone]]. {{ש}}משלב CVP כולל 3 תרופות: Cyclophosphamide, [[Vincristine]] ו-[[Prednisone]].{{ש}}היעילות של הטיפול דומה בין סוגי הטיפולים הכימיים השונים, אך פרופיל תופעות לוואי שונה. CHOP גורם ל[[נשירת שיער]], [[חום נויטרופני]] (Neutropenic fever). במרבית החולים מקובל לתת Bendamustine. בחולים עם מחלה אגרסיבית יותר או חשד להתמרה, מעדיפים לתת משלב של CHOP. בחולים קשישים, עם חשש לזיהומים או תופעות לוואי אחרות, ניתן לתת משלב של CVP. בהנחיות לטיפול בקו ראשון נכללים גם משלבים שאינם מכילים כימותרפיה, כגון [[Lenalidomide]] עם נוגדן ([[Rituximab]]), או אף נוגדן בלבד לחולים עם מסת מחלה נמוכה.

בדרך כלל הטיפול ניתן כל 3 עד 4 שבועות, ל־6 מחזורי טיפול. לאחר סיום הטיפול מקובל לבצע PET/CT להערכת תגובה לטיפול. כ-90 אחוזים מהחולים מגיבים לטיפול, אך אצל רובם המחלה נשנית, אצל חלקם תוך מספר חודשים ואצל חלקם לאחר שנים רבות.

בחולים עם תגובה טובה לטיפול, מקובל לתת טיפול אחזקה עם נוגדן (Rituximab או Obinutuzumab) כל חודשיים למשך שנתיים. הטיפול הזה מאריך הישרדות ללא מחלה.

===טיפול בקווים מתקדמים===
לרוב מדובר בטיפול ללא כימותרפיה והוא כולל :
*שילוב של [[Lenalidomide]] עם [[Rituximab]] {{כ}}– Lenalidomide הוא טיפול שניתן בכדורים ויחד עם Rituximab פועל כנגד לימפומה. הטיפול מאושר בסל הבריאות מקו שני לאחר טיפול אימונוכימותרפי אחד לפחות, עם קרוב ל-80 אחוזים תגובה כוללת, וכאמור לעיל, מאושר לפי חלק מהקווים המנחים גם בקו ראשון, אך אינו בסל הבריאות לקו זה
*[[Mosunetuzumab]] הוא נוגדן ביספציפי (Bispecific antibodies ,BsAbs), כלומר נוגדן שנקשר לתאי לימפומה דרך סמן CD20 מצד אחד, ולתאי מערכת החיסון דרך סמן CD3 מצד שני וגורם לתאי מערכת החיסון (תאי T) לפעול כנגד תאי הלימפומה ולגרום להרס שלהם. הטיפול ניתן לאחר 2 קווי טיפול, במשך 8 עד 17 מחזורים כל 3 שבועות עם 80 אחוזים תגובה כוללת. הטיפול מאושר באינדיקציה זו בסל הבריאות הישראלי
*CART{{כ}} (Chimeric Antigen Receptor T-cell therapy) מסוג [[Axicabtagene ciloleucel]] או [[Tisagenlecleucel]] – טיפול שמבוסס על שימוש בתאי מערכת חיסון (תאי T) של המטופל שפועלים כנגד תאי המחלה. בתהליך זה אוספים את תאי T מהמטופל ושולחים למעבדות מחוץ לישראל לצורך הנדסה גנטית. בתהליך זה מוחדר לתאים מקטע גנטי המזהה את הקולטן CD19 על תאי המחלה. התאים מוחזרים למטופל בעירוי ופועלים בגוף כנגד תאי הלימפומה. זהו טיפול חד פעמי, אשר נעשה באשפוז למשך 2 עד 3 שבועות. אחוזי התגובה הכוללת גבוהים ומגיעים עד מעל 85 אחוז, ובשני התכשירים מעקב לאורך זמן מראה שהמחלה אינה חוזרת במשך שנים רבות אצל רוב החולים. הטיפול מאושר ב-FDA מקו שלישי ובסל הבריאות הישראלי מקו רביעי.

== פרוגנוזה ==
למרבית המטופלים עם לימפומה פוליקולרית תוחלת חיים קרובה לנורמה, אך כ-20 אחוזים מהמטופלים יהיו עמידים לטיפול או יחוו התקדמות מחלה במהלך 12–24 חודשים הראשונים לאחר טיפול בקו הראשון. אצל חלקם תהיה התמרה ללימפומה אגרסיבית והם יצטרכו טיפול בהתאם. נראה כי גם אצל החולים הללו, הטיפולים האימונותרפיים המתקדמים, ובפרט CART ונוגדנים ביספציפיים, נותנים מענה טיפולי הולם אצל חלק ניכר מהחולים.

== קישורים חיצוניים ==
*[https://halil.org.il/לימפומה/?gad_source=1&gclid=Cj0KCQiA88a5BhDPARIsAFj595hsFH5HhauG3TYmmmH6x1VmERrCY70a9XnPPYt6mbztuxTW3bn04LgaAnNlEALw_wcB עמותת חליל האור - עמותת חולי סרטן הדם בישראל]
*[https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-020-01018-6 מאמר סקירה באנגלית עם מקורות מידע התומכים בערך זה]
*[https://www.facebook.com/groups/lymphomamdanswer קבוצת פייסבוק בנושא לימפומה] (באנגלית)

==ביבליוגרפיה==
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*Gordon MJ, Smith MR, Nastoupil LJ. Follicular lymphoma: The long and winding road leading to your cure? Blood Rev. 2023 Jan;57:100992. doi: 10.1016/j.blre.2022.100992. Epub 2022 Jul 23. PMID: 35908982.
*NCCN Guidelines- Follicular Lymphoma- updated March 2024. Available online.
*Lihua E Budde, Laurie H Sehn, Matthew Matasar, et al. Safety and efficacy of mosunetuzumab, a bispecific antibody, in patients with relapsed or refractory follicular lymphoma: a single-arm, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol 2022; 23: 1055–65.
*Caron A Jacobson, Julio C Chavez, Alison R Sehgal, et al. Axicabtagene ciloleucel in relapsed or refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (ZUMA-5): a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol 2022; 23: 91–103.
*Fowler NH, Dickinson M, Dreyling M, et al. Tisagenlecleucel in adult relapsed or refractory follicular lymphoma: the phase 2 ELARA trial. Nat Med. 2022 Feb;28(2):325-332. doi: 10.1038/s41591-021-01622-0. Epub 2021 Dec 17. PMID: 34921238.
*Alaggio R, Amador C, Anagnostopoulos I, Attygalle AD, et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms. Leukemia. 2022 Jul;36(7):1720-1748.
* Marcus R, Davies A, Ando K, et al. Obinutuzumab for the First-Line Treatment of Follicular Lymphoma. N Engl J Med. 2017;377(14):1331-1344.
* M. Dreyling1, M. Ghielmini2, S. Rule3, G. Salles4,5, M. Ladetto6, S. H. Tonino7, K. Herfarth8, J. F. Seymour9 & M. Jerkeman10, on behalf of the ESMO Guidelines Committee. Newly diagnosed and relapsed follicular lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 2021; 32(3):298-308.
* John P. Leonard, Marek Trneny, Koji Izutsu, Nathan H. Fowler, Xiaonan Hong, Jun Zhu, Huilai Zhang, Fritz Offner, Adriana Scheliga, Grzegorz S. Nowakowski, Antonio Pinto, Francesca Re, Laura Maria Fogliatto, Phillip Scheinberg, Ian W. Flinn, Claudia Moreira, José Cabeçadas, David Liu, Stacey Kalambakas, Pierre Fustier, Chengqing Wu, John G. Gribben, for the AUGMENT Trial Investigators. AUGMENT: A Phase III Study of Lenalidomide Plus Rituximab Versus Placebo Plus Rituximab in Relapsed or Refractory Indolent Lymphoma. J Clin Oncol. 2019 May 10; 37(14): 1188–1199.
* Lihua E Budde, Laurie H Sehn, Matthew Matasar, Stephen J Schuster, Sarit Assouline, Pratyush Giri, John Kuruvilla, Miguel Canales, Sascha Dietrich, Keith Fay, Matthew Ku, Loretta Nastoupil, Chan Yoon Cheah, Michael C Wei, Shen Yin, Chi-Chung Li, Huang Huang, Antonia Kwan, Elicia Penuel, Nancy L Bartlett. Safety and efficacy of mosunetuzumab, a bispecific antibody, in patients with relapsed or refractory follicular lymphoma: a single-arm, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol 2022; 23: 1055–65.
</div>

==ערכים נוספים בנושא==
*[[לימפומה עורית - חידושים בטיפול - CTCL treatment updates - 2017]]
*[[טיפול קו ראשון בלימפומה מפושטת של תאי B גדולים - Diffuse Large B cell lymphoma]]
*[[לימפומה שאינה הודג'קין - Non-hodgkin lymphoma]]
*[[לימפומה ראשונית של האשך - Primary testicular lymphoma]]

{{ייחוס|ד"ר אראל יפה (ב-18 במאי 2022‏), עודכן ב-2023 על ידי ד"ר רונית גוריון וב-2024 על ידי ד"ר אורי גרינבוים, רופא מומחה בהמטולוגיה, מנהל השירות לטיפולים תאיים בסרטן, המרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה}}

<div style="text-align:center;">מוגש כשירות לציבור בחסות חברת גיליאד, ללא מעורבות בתכנים. המידע אינו מהווה המלצה לטיפול רפואי או תחליף להתייעצות עם רופא.
'''בלחיצה על הקישור מטה, תועבר לאתר של חברת גיליאד.'''

[https://car-t.co.il/?utm_source=wikirefua&utm_medium=banner&utm_campaign=general2024&utm_term=970x90&utm_content=970x90 לחצו כאן]
</div>

[[קטגוריה:אונקולוגיה]]
[[קטגוריה:המטולוגיה]]

לימפומה שאינה הודג'קין - Non-hodgkin lymphoma

2024-12-02T10:20:31Z

לי אמזלג: חינ

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Mantle cell lymphoma - intermed mag.jpg|250px]]
|כיתוב תמונה=Micrograph of mantle cell lymphoma, a type of non-Hodgkin lymphoma. Terminal ileum. H&E stain.
|שם עברי=לימפומה שאינה הודג'קין
|שם לועזי=Non-hodgkin lymphoma
|שמות נוספים=NHL
|ICD-10={{ICD10|C|82||c|81}}-{{ICD10|C|85||c|81}}
|ICD-9={{ICD9|200}}, {{ICD9|202}}
|MeSH={{MeSH|D008228}}
|יוצר הערך= ד"ר שמרית רינגלשטיין, נערך על ידי ד"ר אורי גרינבוים ב 2024
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|לימפומה}}
לימפומה שאיננה הודג'קין (non-Hodgkin lymphoma) או NHL היא ממאירות שמקורה בלימפוציטים שעברו התמיינות. לרוב המחלה מערבת בלוטות לימפה, אך כל איבר שיש בו פעילות לימפוציטים (כמו ריריות מערכת הנשימה ומערכת העיכול למשל), וכן לשד העצם ורקמות אקסטרה-לימפטיות יכולים להיות מעורבים גם הם.

ישנם תתי סוגים רבים של לימפומות ומחלות לימפופרוליפרטיביות, להם מאפיינים היסטולוגיים, שינויים גנטיים ומופעים קליניים ייחודיים. על פי החלוקה האחרונה של ה-WHO שפורסמה ב-2022 הלימפומות מתחלקות לפי תא המקור - רובן ממקור של תאי B ומיעוט ממקור תאי T או תאי NK{{כ}}{{הערה|שם=הערה1|Alaggio, R., Amador, C., Anagnostopoulos, I. et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms. Leukemia 36, 1720–1748 (2022).}}(איור 1).

ההיארעות המדווחת בארצות הברית היא 22 מקרים ל 100000 איש, המהווים כ 5 % מכלל הממאירויות, והגיל החציוני לאבחנה הוא 63{{כ}}{{הערה|שם=הערה2| Jamil A, Mukkamalla SKR. Lymphoma. [Updated 2023 Jul 17]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK560826/Chihara}}. בישראל ב 2012 כ-6 % מהחולים עם אבחנה של ממאירות אובחנו עם NHL, וזהו הגידול הרביעי בשכיחותו{{הערה|שם=הערה3|[https://www.gov.il/he/pages/icr-2023 עדכון נתונים לגבי היארעות סרטן ותמותה מסרטן לשנת 2020.]}}. מדובר במחלה ששכיחותה עולה עם הגיל, והיחס בין גברים לנשים עומד על 1.4:1 לערך לטובת הגברים.

גורמי הסיכון לתחלואה דומים לגורמי סיכון לממאירויות אחרות, כגון [[עישון]], [[השמנה]], חשיפה לחומרי הדברה, ועובדי תעשיות מסוימות, אך הקשר הסטטיסטי בין גורמי הסיכון לתחלואה נמוך, ולחולים רבים לא היו גורמי סיכון מוכרים. דיכוי חיסוני על רקע [[HIV]] או על רקע טיפול תרופתי (כמו זה הניתן למושתלי איברים), וכן נטייה משפחתית, מוכרים גם כן. ישנו קשר אטיולוגי בין תתי סוגים מסוימים של NHL ומחוללים זיהומיים, כמו וירוס [[הפטיטיס C]] ו-[[marginal zone lymphoma]] (MZL), חיידק [[הליקובקטר פילורי]] ו-[[gastric MALT lymphoma]] או חיידק [[כלמידיה]] פסיטכי ו-MZL של גלגל העין{{הערה|שם=הערה4| Engels, Eric A. "Infectious agents as causes of non-Hodgkin lymphoma." Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention 16.3 (2007): 401-404.}}. בחלק ממקרים אלו טיפול בגורם הזיהומי בלבד יכול להביא את הלימפומה לרמיסיה.

ההתייצגות הקלינית נעה על ספקטרום רחב. למטופלים רבים, בעיקר עם [[לימפומות אינדולנטיות]], אין כלל סימפטומים למשך פרקי זמן ארוכים. אצל אחרים ההסתמנות הראשונה היא של [[לימפאדנופאתיה]] לא כואבת, או לחץ מקומי על אבר הגורם לכאב. בלימפומות דוהרות או בשלבים מתקדמים - ייתכנו תסמיני B קשים ([[ירידה במשקל]], חום סיסטמי והזעות לילה).

[[קובץ:לימפומה פוליקולרית1.png|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|'''איור 1 - סיווג הלימפומות''']]

בדרך בכלל האיבחון מבוצע מביופסיה של אתר מעורב (פעמים רבות בלוטת לימפה), בהתבסס על הארכיטקטורה של הרקמה וצביעות אימונוהיסטוכימיות המזהות ביטוי חלבונים ספציפיים על תאי הגידול. הארכיטקטורה של הרקמה קריטית לצורך האיבחון, ולכן רצויה ביופסיה של בלוטה שלמה או ביופסית TRU CUT עם מחט עבה.

לאחר האיבחון נדרש קביעת שלב המחלה (staging) כאומדן למידת פיזור המחלה, שכולל [[בדיקת CT]] כלל גופי ובחלק מהלימפומות ביצוע ביופסית מח עצם. ברוב סוגי הלימפומה ישנה עדיפות לבדיקת [[PET-CT]] עם הזרקת גלוקוז מסומן רדיואקטיבית, שנותנת מידע על פעילות מטאבולית של הגידול, מעבר למידע האנטומי שנותנת בדיקת ה-CT הרגילה. המידע שנותן ה-PET עושה upstaging בעד 31% מהמקרים באבחנה, ומבדיל טוב יותר בבדיקות המעקב בין אתרים צלקתיים של מחלה ישנה לבין אתרי מחלה פעילים{{הערה|שם=הערה5| Raanani P, Shasha Y, Perry C, et al. Is CT scan still necessary for staging in Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma patients in the PET/CT era? Ann Oncol. 2006;17(1):117-122.}}. איור 2 מראה את שיטת ה-staging בלימפומה ממקור של בלוטות, ובלימפומות של אתרים כגון מערכת העיכול והעור קיימות שיטות STAGING מותאמות. בהמשך ל-STAGING - ישנם מדדים פרוגנוסטים המבוססים על פעילות המחלה ובדיקות דם של המטופלים, היוצרים את מדד ה-international prognostic index (IPI), וללימופומות רבות קיימים מדדים מבוססי IPI המותאמים לתת הסוג הספציפי{{הערה|שם=הערה6| Ruppert, Amy S., et al. "International prognostic indices in diffuse large B-cell lymphoma: a comparison of IPI, R-IPI, and NCCN-IPI." Blood, The Journal of the American Society of Hematology 135.23 (2020): 2041-2048.}}. בעידן הפט סיטי והמידע הגנטי, מדדי ה IPI השונים מאבדים מחשיבותם כמדדים פרוגנוסטים, אך עדיין בשימוש נרחב{{הערה|שם=הערה7| Eertink, Jakoba Johanna, et al. "Baseline PET radiomics outperforms the IPI risk score for prediction of outcome in diffuse large B-cell lymphoma." Blood, The Journal of the American Society of Hematology 141.25 (2023): 3055-3064.}}.

[[קובץ:נוןהודג'קין1.jpg|מרכז|ממוזער|600 פיקסלים|'''איור 2: שלבי המחלה לפי שיטת Ann Arbor.''']]

==תתי הסוג של הלימפומות==
ישנם תתי סוגים רבים של לימפומה, והן מחולקות לרוב ללימפומות "זוחלניות"/אינדולנטיות, ולימפומות אגרסיביות (איור 1). ההבחנה בין הסוגים האלו קשורה גם לדינמיקה של המחלה ולעיתים לקליניקה, אך משפיעה מאוד על ההחלטות הטיפוליות.

לימפומות אינדולנטיות הן לימפומות שבדר"כ מתפתחות באיטיות לאורך שנים ומאובחנות לרוב בשלב מתקדם (שלב 3–4). הן מתנהגות קלינית כמחלה כרונית, ואינן ניתנות לריפוי עם טיפול כימותרפי רגיל, אך לרוב גם מאופיינות בהישרדות ארוכה של מרבית החולים. לכן, לעיתים רבות אין צורך בטיפול מוקדם עם האבחנה, ורק עם הופעת התוויה ברורה לטיפול, כגון פגיעה באיברים סמוכים, פגיעה במח העצם, או סימני B (חום, ירידה במשקל או הזעות לילה), יש להתחיל טיפול. מספר מחקרים על טיפול מוקדם במחלות אלו מצאו שטיפול מוקדם אינו משפר את אורך חייהם של המטופלים (אינו מאריך overall survival){{הערה|שם=הערה8| Solal-Celigny P, Bellei M, Marcheselli L, et al. Watchful waiting in low-tumor burden follicular lymphoma in the rituximab era: results of an F2-study database. J Clin Oncol. 2012;30(31):3848-3853.}}{{הערה|שם=הערה9| Advani R, Rosenberg SA, Horning SJ. Stage I and II follicular non-Hodgkin's lymphoma: long-term follow-up of no initial therapy. J Clin Oncol. 2004;22(8):1454-1459.}} הלימפומה הנפוצה ביותר בקבוצת הלימפומות האינדולנטיות היא ה[[לימפומה פוליקולרית|לימפומה הפוליקולרית]] (FL).

הלימפומה השכיחה בקבוצת הלימפומות האגרסיביות (ובכלל השכיחה ביותר בתוך ה-NHL) היא ה-[[DLBCL]]. לימפומות אגרסיביות דורשות טיפול מהיר לאחר האבחון, ורוב החולים יסבלו בעת האבחון מתלונות ותסמינים שונים הקשורים במחלתם. בזכות הטיפול כ -70% מהמטופלים יבריאו כבר לאחר קו הטיפול הראשון, ולא יידרשו בעתיד לעוד טיפולים{{הערה|שם=הערה10| Sehn, Laurie H., and Gilles Salles. "Diffuse large B-cell lymphoma." New England Journal of Medicine 384.9 (2021): 842-858.}}. כפי שתואר לעיל, מידע על שינויים גנטים בתאי המחלה ותתי סוגים שונים שלה נותנים מידע פרוגנוסטי חשוב ומשפיעים על ההחלטה הטיפולית, ובפרט איזה פרוטוקול טיפולי מתאים למחלה.

לימפומות של תאי T או NK הן מיעוט מכלל הלימפומות, וגם בקטגוריה זו ישנן מחלות המתנהגות בצורה אינדולנטית, כמו לימפומה של העור מסוג Mycosis fungoides. עם זאת, חלק ניכר מהן אגרסיביות מאוד, ולעיתים קרובות הפרוגנוזה פחותה לעומת לימפומות אגרסיביות של תאי B.

==שיטות הטיפול בלימפומה==
במשך שנים רבות, קו הטיפול הראשון בלימפומה היה מבוסס על כמותרפיה, בתוספת נוגדנים כנגד חלבון על תאי המחלה. זהו עדיין הקו הראשון המומלץ ברבות מהמחלות, כגון DLBCL, FL. עם זאת, נכנסו מספר רב של אופציות טיפוליות לא כימותרפיות, בעיקר בקווים מתקדמים אך גם בקווים מוקדמים. טיפולים אלו, ובפרט שילובים שלהם, יכולים להוביל לתגובות מצוינות וממושכות, עם פרופיל תופעות לוואי בטוח יותר.

===טיפול מבוסס כימותרפיה או קרינה===
מנגנון הפעולה של טיפולים אלו הוא פגיעה בתאים מתחלקים. לאור העבודה שבגידולים התאים מתחלקים בקצב מהיר יותר, ויש פחות יציבות גנומית, הטיפול פוגע בגידול יותר מאשר ברקמות בריאות, ויכול אך להביא להפוגות ממושכות. עם זאת, ישנה פגיעה משמעותית גם בתאים בריאים, וזו מובילה לתופעות לוואי רבות כגון פגיעה במערכת החיסון, הפרעות במערכת העיכול, [[נשירת שיער]].

===טיפולים ממוקדי מטרה (targeted therapy)===
טיפולים אלו מפריעים למסלול או אנזים ספציפי במסלול התרבות התאים, או למנגנון הקשור לתמותת תאים מבוקרת (אפופטוזיס). לדוגמה bruton tyrosine kinase inhibitors מונעים את פעולת הקינאז הגורמת לחלוקת תאי B לא מבוקרת. לעומתם, מעכבי חלבון BCL-2, חלבון המגן על התאים ממוות מתוכנן, גורמים לאפופטוזיס מוגבר.

===טיפולים אימונותרפים===
הטיפול הראשון שהראה שיפור פרוגנוסטי בשילוב עם כימותרפיה, לעומת טיפול בכימותרפיה בלבד היה טיפול בנוגדנים קלונלים מסוג [[Rituximab]]. נוגדנים אלו, המכוונים כנגד [[CD20]], מוספים לשלד הכימותרפי, ומסמנים תאי מחלה לזיהוי על ידי תאי מערכת החיסון המשמידים אותם, ואף גורמים בעצמם למוות של הגידול (איור 2). כאמור, הוספת הטיפול בריטוקסימאב שיפר את ההישרדות של המטופלים לעומת כימותרפיה לבד הן בלימפומות אינדלונטיות והן בלימפומות אגרסיביות{{הערה|שם=הערה11| Schulz H, Bohlius J, Skoetz N, et al. Chemotherapy plus Rituximab versus chemotherapy alone for B-cell non-Hodgkin's lymphoma. Cochrane Database Syst Rev. 2007(4):CD003805.}}{{הערה|שם=הערה12| Schulz H, Bohlius J, Skoetz N, et al. Chemotherapy plus Rituximab versus chemotherapy alone for B-cell non-Hodgkin's lymphoma. Cochrane Database Syst Rev. 2007(4):CD003805.}}{{הערה|שם=הערה13| Sehn LH, Donaldson J, Chhanabhai M, et al. Introduction of combined CHOP plus rituximab therapy dramatically improved outcome of diffuse large B-cell lymphoma in British Columbia. J Clin Oncol. 2005;23(22):5027-5033.}}.

[[קובץ:נוןהודג'קין4.jpg|מרכז|ממוזער|600 פיקסלים|'''איור 3- פעילות נוגדנים מונוקלונלים כנגד גידולים.''']]

לעיתים נוגדנים אלו ניתנים לזמן ממושך לאחר סיום הטיפול האינטנסיבי, כטיפול אחזקה למניעת חזרת המחלה. בלימפומה פוליקולרית מתן טיפול אחזקה למשך שנתיים בנוגדן מונוקלונאלי נגד CD20 בלבד, לאחר סיום שלב השילוב עם הכימותרפיה, שיפר את זמן ההישרדות ללא התקדמות מחלה (progression free survival), אם כי לא את תוחלת החיים של המטופלים{{הערה|שם=הערה14| Salles G, Seymour JF, Offner F, et al. Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA): a phase 3, randomised controlled trial. Lancet. 2011;377(9759):42-51.}}.

===נוגדנים מצומדים ודו-ראשיים===
משפחה נוספת של טיפולים המבוססת על נוגדנים היא הנוגדנים המצומדים (antibody-drug conjugates). נוגדנים אלו מצומדים לחומרים ציטוטוקסים, וכאשר הם נצמדים לתא המטרה, הנוגדן מוכנס לתא, ועימו נכנסת התרופה שגורמת להפרעה בחלוקת התא ולמותו. ישנם נוגדנים מסוג זה כנגד CD30{{כ}} ([[Brentuximab vedotin]]) המשמשים לטיפול בלימפומות של תאי T ולימפומה ע"ש הודגקין{{הערה|שם=הערה15| Horwitz, S., et al. "The ECHELON-2 Trial: 5-year results of a randomized, phase III study of brentuximab vedotin with chemotherapy for CD30-positive peripheral T-cell lymphoma." Annals of Oncology 33.3 (2022): 288-298.}}, וכן כנגד מטרות אחרות הנמצאות על תאי לימפומה של תאי B, כגון CD79a{{כ}}{{הערה|שם=הערה16| Tilly, Hervé, et al. "Polatuzumab vedotin in previously untreated diffuse large B-cell lymphoma." New England Journal of Medicine 386.4 (2022): 351-363.}}.

קבוצה חדשה של טיפולים אימונותרפיים הם נוגדנים בי-ספציפיים (Bi-specific T-cell engager (BiTE. נוגדנים דו-ראשיים אלו מכוונים לאנטיגן על הגידול, וכן לאנטיגן על תאי T - בדרך כלל CD3. היצמדות לתאי הגידול מחד ולתאי T מאידך, גורמת לשפעול תאי ה-T נגד הגידול, ותגובה אימונולוגית נגדם. נוגדנים אלו מאושרים כבר על ידי ה FDA, וחלקם בסל הבריאות בישראל כקווים מתקדמים לטיפול בלימפומות של תאי B{{כ}}{{הערה|שם=הערה17| Einsele, Hermann, et al. "The BiTE (bispecific T‐cell engager) platform: development and future potential of a targeted immuno‐oncology therapy across tumor types." Cancer 126.14 (2020): 3192-3201.}}.

===טיפולים תאיים - CAR T===
שיטת טיפול נוספת שנכנסה לשימוש קליני היא שימוש בתאי מערכת החיסון שעברו הנדסה גנטית, והוחדר להם גן המקודד לרצפטור כימרי. הרצפטור מכוון למטרה ספציפית על הגידול, ומשפעל את תאי ה T להתרבות ולהרוג את תאי הגידול (איור 4). תאים אלו- chimeric antigen receptors T cells (CAR-T) מושתלים אצל המטופל לאחר תהליך איסוף וייצור במעבדה, ולאחר החזרתם לגוף, מתרבים, ותוקפים את תאי הגידול. חלקם יכולים להישאר בגוף שנים ארוכות, ולמעשה יוצרים הגנה ארוכת טווח כנגד חזרת המחלה. טיפולים אלו אושרו בארצות הברית ונכללו לסל הבריאות בישראל למספר לימפומות של תאי B, ואף הוקדמו מקו שלישי לקו שני ב DLBCL (תכשירי [[Axicabtagene ciloleucel]] ו [[lisocabtagene maraleucel]]){{הערה|שם=הערה18| Locke, Frederick L., et al. "Axicabtagene ciloleucel as second-line therapy for large B-cell lymphoma." New England Journal of Medicine 386.7 (2022): 640-654.}}, ומאושרים גם ללימפומה של תאי המעטפת בקו שלישי ([[Brexucabtagene autoleucel]]){{כ}}{{הערה|שם=הערה19| Wang M, Munoz J, Goy A, et al: KTE-X19 CAR T-cell therapy in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. N Engl J Med 382:1331-1342, 2020}}, ל B-ALL בקו שני (Brexucabtagene autoleucel לכל הגילאים, ו-[[Tisagenlecleucel]] מתחת לגיל 26), וכן ללימפומה פוליקולרית (Axicabtagene ciloleucel ו-Tisagenlecleucel){{כ}}{{הערה|שם=הערה20| Jacobson, Caron A., and Marcela V. Maus. "C (h) AR-ting a new course in incurable lymphomas: CAR T cells for mantle cell and follicular lymphomas." Blood Advances 4.22 (2020): 5858-5862.}}. ישנם מחקרים לגבי הכנסה עתידית של טיפולים תאיים, כמו גם נוגדנים דו-ראשיים, לקווים מוקדמים ואף לקו ראשון בלימפומות של תאי B.

[[קובץ:CAR T4.png|מרכז|ממוזער|600 פיקסלים|'''איור 4 - פעילות תאי CAR T כנגד תאי סרטן.''']]

'''לסיכום''' - לימפומה מסוג NHL מכילה תתי סוגים רבים של לימפומות, עם התנהגות קלינית ופרוגנוזה שונה בין סוג לסוג. מחלות אלו מאופיינות על ידי ביופסיה, וליותר מהן ניתן להגיע לאבחון פרוגנוסטי מדויק יותר על ידי השינויים הגנטיים שנמצאים בגידול. לאחר ביצוע STAGING, בדרך כלל על ידי [[PET CT]], יש להחליט האם יש צורך בטיפול, ולעיתים- בלימפמות אינדולנטיות - יש צורך במעקב בלבד. לאחר התקדמות, או במחלות אגרסיביות, יש צורך בבחירת פרוטוקול טיפולי, ומעבר לטיפולים הכימותרפיים - קיימות אופציות רבות של טיפולים מכווני מטרה או אימונותרפים לטיפול בלימפומה.

== ביבליוגרפיה ==
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}

==ערכים נוספים בנושא==
*[[לימפומה פוליקולארית - טיפול קו ראשון - Follicular lymphoma - first-line treatment]]
*[[לימפומה עורית - חידושים בטיפול - CTCL treatment updates - 2017]]
*[[טיפול קו ראשון בלימפומה מפושטת של תאי B גדולים - Diffuse Large B cell lymphoma]]
*[[לימפומה ראשונית של האשך - Primary testicular lymphoma]]
{{שש}}
{{ייחוס| ד"ר שמרית רינגלשטיין (באוקטובר 2020), רופאה בכירה, המערך ההמטולוגי במרכז הרפואי רמב"ם בחיפה ואחראית על שירות הלימפומה בבית החולים, ועודכן על ידי ד"ר אורי גרינבוים, מנהל השירות לטיפולים תאיים במרכז הרפואי סורוקה, בנובמבר 2024. }}

'''מוגש כשירות לציבור בחסות חברת גיליאד, ללא מעורבות בתכנים. המידע אינו מהווה המלצה לטיפול רפואי או תחליף להתייעצות עם רופא. בלחיצה על הקישור מטה, תועבר לאתר של חברת גיליאד.'''

[https://car-t.co.il/?utm_source=wikirefua&utm_medium=banner&utm_campaign=general2024&utm_term=970x90&utm_content=970x90 לחצו כאן]

'''[[קטגוריה:אונקולוגיה]]
[[קטגוריה:המטולוגיה]]
[[קטגוריה:רוש]]'''

לימפומה שאינה הודג'קין - Non-hodgkin lymphoma

2024-12-02T09:48:59Z

לי אמזלג: לחמנ

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Mantle cell lymphoma - intermed mag.jpg|250px]]
|כיתוב תמונה=Micrograph of mantle cell lymphoma, a type of non-Hodgkin lymphoma. Terminal ileum. H&E stain.
|שם עברי=לימפומה שאינה הודג'קין
|שם לועזי=Non-hodgkin lymphoma
|שמות נוספים=NHL
|ICD-10={{ICD10|C|82||c|81}}-{{ICD10|C|85||c|81}}
|ICD-9={{ICD9|200}}, {{ICD9|202}}
|MeSH={{MeSH|D008228}}
|יוצר הערך= ד"ר שמרית רינגלשטיין, נערך על ידי ד"ר אורי גרינבוים ב 2024
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|לימפומה}}
לימפומה שאיננה הודג'קין (non-Hodgkin lymphoma) או NHL היא ממאירות שמקורה בלימפוציטים שעברו התמיינות. לרוב המחלה מערבת בלוטות לימפה, אך כל איבר שיש בו פעילות לימפוציטים (כמו ריריות מערכת הנשימה ומערכת העיכול למשל), וכן לשד העצם ורקמות אקסטרה-לימפטיות יכולים להיות מעורבים גם הם.

ישנם תתי סוגים רבים של לימפומות ומחלות לימפופרוליפרטיביות, להם מאפיינים היסטולוגיים, שינויים גנטיים ומופעים קליניים ייחודיים. על פי החלוקה האחרונה של ה-WHO שפורסמה ב-2022 הלימפומות מתחלקות לפי תא המקור - רובן ממקור של תאי B ומיעוט ממקור תאי T או תאי NK{{כ}}{{הערה|שם=הערה1|Alaggio, R., Amador, C., Anagnostopoulos, I. et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms. Leukemia 36, 1720–1748 (2022).}}(איור 1).

ההיארעות המדווחת בארצות הברית היא 22 מקרים ל 100000 איש, המהווים כ 5 % מכלל הממאירויות, והגיל החציוני לאבחנה הוא 63{{כ}}{{הערה|שם=הערה2| Jamil A, Mukkamalla SKR. Lymphoma. [Updated 2023 Jul 17]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK560826/Chihara}}. בישראל ב 2012 כ-6 % מהחולים עם אבחנה של ממאירות אובחנו עם NHL, וזהו הגידול הרביעי בשכיחותו{{הערה|שם=הערה3|[https://www.gov.il/he/pages/icr-2023 עדכון נתונים לגבי היארעות סרטן ותמותה מסרטן לשנת 2020.]}}. מדובר במחלה ששכיחותה עולה עם הגיל, והיחס בין גברים לנשים עומד על 1.4:1 לערך לטובת הגברים.

גורמי הסיכון לתחלואה דומים לגורמי סיכון לממאירויות אחרות, כגון [[עישון]], [[השמנה]], חשיפה לחומרי הדברה, ועובדי תעשיות מסוימות, אך הקשר הסטטיסטי בין גורמי הסיכון לתחלואה נמוך, ולחולים רבים לא היו גורמי סיכון מוכרים. דיכוי חיסוני על רקע [[HIV]] או על רקע טיפול תרופתי (כמו זה הניתן למושתלי איברים), וכן נטייה משפחתית, מוכרים גם כן. ישנו קשר אטיולוגי בין תתי סוגים מסוימים של NHL ומחוללים זיהומיים, כמו וירוס [[הפטיטיס C]] ו-[[marginal zone lymphoma]] (MZL), חיידק [[הליקובקטר פילורי]] ו-[[gastric MALT lymphoma]] או חיידק [[כלמידיה]] פסיטכי ו-MZL של גלגל העין{{הערה|שם=הערה4| Engels, Eric A. "Infectious agents as causes of non-Hodgkin lymphoma." Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention 16.3 (2007): 401-404.}}. בחלק ממקרים אלו טיפול בגורם הזיהומי בלבד יכול להביא את הלימפומה לרמיסיה.

ההתייצגות הקלינית נעה על ספקטרום רחב. למטופלים רבים, בעיקר עם [[לימפומות אינדולנטיות]], אין כלל סימפטומים למשך פרקי זמן ארוכים. אצל אחרים ההסתמנות הראשונה היא של [[לימפאדנופאתיה]] לא כואבת, או לחץ מקומי על אבר הגורם לכאב. בלימפומות דוהרות או בשלבים מתקדמים - ייתכנו תסמיני B קשים ([[ירידה במשקל]], חום סיסטמי והזעות לילה).

[[קובץ:לימפומה פוליקולרית1.png|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|'''איור 1 - סיווג הלימפומות''']]

בדרך בכלל האיבחון מבוצע מביופסיה של אתר מעורב (פעמים רבות בלוטת לימפה), בהתבסס על הארכיטקטורה של הרקמה וצביעות אימונוהיסטוכימיות המזהות ביטוי חלבונים ספציפיים על תאי הגידול. הארכיטקטורה של הרקמה קריטית לצורך האיבחון, ולכן רצויה ביופסיה של בלוטה שלמה או ביופסית TRU CUT עם מחט עבה.

לאחר האיבחון נדרש קביעת שלב המחלה (staging) כאומדן למידת פיזור המחלה, שכולל [[בדיקת CT]] כלל גופי ובחלק מהלימפומות ביצוע ביופסית מח עצם. ברוב סוגי הלימפומה ישנה עדיפות לבדיקת [[PET-CT]] עם הזרקת גלוקוז מסומן רדיואקטיבית, שנותנת מידע על פעילות מטאבולית של הגידול, מעבר למידע האנטומי שנותנת בדיקת ה-CT הרגילה. המידע שנותן ה-PET עושה upstaging בעד 31% מהמקרים באבחנה, ומבדיל טוב יותר בבדיקות המעקב בין אתרים צלקתיים של מחלה ישנה לבין אתרי מחלה פעילים{{הערה|שם=הערה5| Raanani P, Shasha Y, Perry C, et al. Is CT scan still necessary for staging in Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma patients in the PET/CT era? Ann Oncol. 2006;17(1):117-122.}}. איור 2 מראה את שיטת ה-staging בלימפומה ממקור של בלוטות, ובלימפומות של אתרים כגון מערכת העיכול והעור קיימות שיטות STAGING מותאמות. בהמשך ל-STAGING - ישנם מדדים פרוגנוסטים המבוססים על פעילות המחלה ובדיקות דם של המטופלים, היוצרים את מדד ה-international prognostic index (IPI), וללימופומות רבות קיימים מדדים מבוססי IPI המותאמים לתת הסוג הספציפי{{הערה|שם=הערה6| Ruppert, Amy S., et al. "International prognostic indices in diffuse large B-cell lymphoma: a comparison of IPI, R-IPI, and NCCN-IPI." Blood, The Journal of the American Society of Hematology 135.23 (2020): 2041-2048.}}. בעידן הפט סיטי והמידע הגנטי, מדדי ה IPI השונים מאבדים מחשיבותם כמדדים פרוגנוסטים, אך עדיין בשימוש נרחב{{הערה|שם=הערה7| Eertink, Jakoba Johanna, et al. "Baseline PET radiomics outperforms the IPI risk score for prediction of outcome in diffuse large B-cell lymphoma." Blood, The Journal of the American Society of Hematology 141.25 (2023): 3055-3064.}}.

[[קובץ:נוןהודג'קין1.jpg|מרכז|ממוזער|600 פיקסלים|'''איור 2: שלבי המחלה לפי שיטת Ann Arbor.''']]

==תתי הסוג של הלימפומות==
ישנם תתי סוגים רבים של לימפומה, והן מחולקות לרוב ללימפומות "זוחלניות"/אינדולנטיות, ולימפומות אגרסיביות (איור 1). ההבחנה בין הסוגים האלו קשורה גם לדינמיקה של המחלה ולעיתים לקליניקה, אך משפיעה מאוד על ההחלטות הטיפוליות.

לימפומות אינדולנטיות הן לימפומות שבדר"כ מתפתחות באיטיות לאורך שנים ומאובחנות לרוב בשלב מתקדם (שלב 3–4). הן מתנהגות קלינית כמחלה כרונית, ואינן ניתנות לריפוי עם טיפול כימותרפי רגיל, אך לרוב גם מאופיינות בהישרדות ארוכה של מרבית החולים. לכן, לעיתים רבות אין צורך בטיפול מוקדם עם האבחנה, ורק עם הופעת התוויה ברורה לטיפול, כגון פגיעה באיברים סמוכים, פגיעה במח העצם, או סימני B (חום, ירידה במשקל או הזעות לילה), יש להתחיל טיפול. מספר מחקרים על טיפול מוקדם במחלות אלו מצאו שטיפול מוקדם אינו משפר את אורך חייהם של המטופלים (אינו מאריך overall survival){{הערה|שם=הערה8| Solal-Celigny P, Bellei M, Marcheselli L, et al. Watchful waiting in low-tumor burden follicular lymphoma in the rituximab era: results of an F2-study database. J Clin Oncol. 2012;30(31):3848-3853.}}{{הערה|שם=הערה9| Advani R, Rosenberg SA, Horning SJ. Stage I and II follicular non-Hodgkin's lymphoma: long-term follow-up of no initial therapy. J Clin Oncol. 2004;22(8):1454-1459.}} הלימפומה הנפוצה ביותר בקבוצת הלימפומות האינדולנטיות היא ה[[לימפומה פוליקולרית|לימפומה הפוליקולרית]] (FL).

הלימפומה השכיחה בקבוצת הלימפומות האגרסיביות (ובכלל השכיחה ביותר בתוך ה-NHL) היא ה-[[DLBCL]]. לימפומות אגרסיביות דורשות טיפול מהיר לאחר האבחון, ורוב החולים יסבלו בעת האבחון מתלונות ותסמינים שונים הקשורים במחלתם. בזכות הטיפול כ -70% מהמטופלים יבריאו כבר לאחר קו הטיפול הראשון, ולא יידרשו בעתיד לעוד טיפולים{{הערה|שם=הערה10| Sehn, Laurie H., and Gilles Salles. "Diffuse large B-cell lymphoma." New England Journal of Medicine 384.9 (2021): 842-858.}}. כפי שתואר לעיל, מידע על שינויים גנטים בתאי המחלה ותתי סוגים שונים שלה נותנים מידע פרוגנוסטי חשוב ומשפיעים על ההחלטה הטיפולית, ובפרט איזה פרוטוקול טיפולי מתאים למחלה.

לימפומות של תאי T או NK הן מיעוט מכלל הלימפומות, וגם בקטגוריה זו ישנן מחלות המתנהגות בצורה אינדולנטית, כמו לימפומה של העור מסוג Mycosis fungoides. עם זאת, חלק ניכר מהן אגרסיביות מאוד, ולעיתים קרובות הפרוגנוזה פחותה לעומת לימפומות אגרסיביות של תאי B.

==שיטות הטיפול בלימפומה==
במשך שנים רבות, קו הטיפול הראשון בלימפומה היה מבוסס על כמותרפיה, בתוספת נוגדנים כנגד חלבון על תאי המחלה. זהו עדיין הקו הראשון המומלץ ברבות מהמחלות, כגון DLBCL, FL. עם זאת, נכנסו מספר רב של אופציות טיפוליות לא כימותרפיות, בעיקר בקווים מתקדמים אך גם בקווים מוקדמים. טיפולים אלו, ובפרט שילובים שלהם, יכולים להוביל לתגובות מצוינות וממושכות, עם פרופיל תופעות לוואי בטוח יותר.

===טיפול מבוסס כימותרפיה או קרינה===
מנגנון הפעולה של טיפולים אלו הוא פגיעה בתאים מתחלקים. לאור העבודה שבגידולים התאים מתחלקים בקצב מהיר יותר, ויש פחות יציבות גנומית, הטיפול פוגע בגידול יותר מאשר ברקמות בריאות, ויכול אך להביא להפוגות ממושכות. עם זאת, ישנה פגיעה משמעותית גם בתאים בריאים, וזו מובילה לתופעות לוואי רבות כגון פגיעה במערכת החיסון, הפרעות במערכת העיכול, [[נשירת שיער]].

===טיפולים ממוקדי מטרה (targeted therapy)===
טיפולים אלו מפריעים למסלול או אנזים ספציפי במסלול התרבות התאים, או למנגנון הקשור לתמותת תאים מבוקרת (אפופטוזיס). לדוגמה bruton tyrosine kinase inhibitors מונעים את פעולת הקינאז הגורמת לחלוקת תאי B לא מבוקרת. לעומתם, מעכבי חלבון BCL-2, חלבון המגן על התאים ממוות מתוכנן, גורמים לאפופטוזיס מוגבר.

===טיפולים אימונותרפים===
הטיפול הראשון שהראה שיפור פרוגנוסטי בשילוב עם כימותרפיה, לעומת טיפול בכימותרפיה בלבד היה טיפול בנוגדנים קלונלים מסוג [[Rituximab]]. נוגדנים אלו, המכוונים כנגד [[CD20]], מוספים לשלד הכימותרפי, ומסמנים תאי מחלה לזיהוי על ידי תאי מערכת החיסון המשמידים אותם, ואף גורמים בעצמם למוות של הגידול (איור 2). כאמור, הוספת הטיפול בריטוקסימאב שיפר את ההישרדות של המטופלים לעומת כימותרפיה לבד הן בלימפומות אינדלונטיות והן בלימפומות אגרסיביות{{הערה|שם=הערה11| Schulz H, Bohlius J, Skoetz N, et al. Chemotherapy plus Rituximab versus chemotherapy alone for B-cell non-Hodgkin's lymphoma. Cochrane Database Syst Rev. 2007(4):CD003805.}}{{הערה|שם=הערה12| Schulz H, Bohlius J, Skoetz N, et al. Chemotherapy plus Rituximab versus chemotherapy alone for B-cell non-Hodgkin's lymphoma. Cochrane Database Syst Rev. 2007(4):CD003805.}}{{הערה|שם=הערה13| Sehn LH, Donaldson J, Chhanabhai M, et al. Introduction of combined CHOP plus rituximab therapy dramatically improved outcome of diffuse large B-cell lymphoma in British Columbia. J Clin Oncol. 2005;23(22):5027-5033.}}.

[[קובץ:נוןהודג'קין4.jpg|מרכז|ממוזער|600 פיקסלים|'''איור 3- פעילות נוגדנים מונוקלונלים כנגד גידולים.''']]

לעיתים נוגדנים אלו ניתנים לזמן ממושך לאחר סיום הטיפול האינטנסיבי, כטיפול אחזקה למניעת חזרת המחלה. בלימפומה פוליקולרית מתן טיפול אחזקה למשך שנתיים בנוגדן מונוקלונאלי נגד CD20 בלבד, לאחר סיום שלב השילוב עם הכימותרפיה, שיפר את זמן ההישרדות ללא התקדמות מחלה (progression free survival), אם כי לא את תוחלת החיים של המטופלים{{הערה|שם=הערה14| Salles G, Seymour JF, Offner F, et al. Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA): a phase 3, randomised controlled trial. Lancet. 2011;377(9759):42-51.}}.

===נוגדנים מצומדים ודו-ראשיים===
משפחה נוספת של טיפולים המבוססת על נוגדנים היא הנוגדנים המצומדים (antibody-drug conjugates). נוגדנים אלו מצומדים לחומרים ציטוטוקסים, וכאשר הם נצמדים לתא המטרה, הנוגדן מוכנס לתא, ועימו נכנסת התרופה שגורמת להפרעה בחלוקת התא ולמותו. ישנם נוגדנים מסוג זה כנגד CD30{{כ}} ([[Brentuximab vedotin]]) המשמשים לטיפול בלימפומות של תאי T ולימפומה ע"ש הודגקין{{הערה|שם=הערה15| Horwitz, S., et al. "The ECHELON-2 Trial: 5-year results of a randomized, phase III study of brentuximab vedotin with chemotherapy for CD30-positive peripheral T-cell lymphoma." Annals of Oncology 33.3 (2022): 288-298.}}, וכן כנגד מטרות אחרות הנמצאות על תאי לימפומה של תאי B, כגון CD79a{{כ}}{{הערה|שם=הערה16| Tilly, Hervé, et al. "Polatuzumab vedotin in previously untreated diffuse large B-cell lymphoma." New England Journal of Medicine 386.4 (2022): 351-363.}}.

קבוצה חדשה של טיפולים אימונותרפיים הם נוגדנים בי-ספציפיים (Bi-specific T-cell engager (BiTE. נוגדנים דו-ראשיים אלו מכוונים לאנטיגן על הגידול, וכן לאנטיגן על תאי T - בדרך כלל CD3. היצמדות לתאי הגידול מחד ולתאי T מאידך, גורמת לשפעול תאי ה-T נגד הגידול, ותגובה אימונולוגית נגדם. נוגדנים אלו מאושרים כבר על ידי ה FDA, וחלקם בסל הבריאות בישראל כקווים מתקדמים לטיפול בלימפומות של תאי B{{כ}}{{הערה|שם=הערה17| Einsele, Hermann, et al. "The BiTE (bispecific T‐cell engager) platform: development and future potential of a targeted immuno‐oncology therapy across tumor types." Cancer 126.14 (2020): 3192-3201.}}.

===טיפולים תאיים - CAR T===
שיטת טיפול נוספת שנכנסה לשימוש קליני היא שימוש בתאי מערכת החיסון שעברו הנדסה גנטית, והוחדר להם גן המקודד לרצפטור כימרי. הרצפטור מכוון למטרה ספציפית על הגידול, ומשפעל את תאי ה T להתרבות ולהרוג את תאי הגידול (איור 4). תאים אלו- chimeric antigen receptors T cells (CAR-T) מושתלים אצל המטופל לאחר תהליך איסוף וייצור במעבדה, ולאחר החזרתם לגוף, מתרבים, ותוקפים את תאי הגידול. חלקם יכולים להישאר בגוף שנים ארוכות, ולמעשה יוצרים הגנה ארוכת טווח כנגד חזרת המחלה. טיפולים אלו אושרו בארצות הברית ונכללו לסל הבריאות בישראל למספר לימפומות של תאי B, ואף הוקדמו מקו שלישי לקו שני ב DLBCL (תכשירי [[Axicabtagene ciloleucel]] ו [[lisocabtagene maraleucel]]){{הערה|שם=הערה18| Locke, Frederick L., et al. "Axicabtagene ciloleucel as second-line therapy for large B-cell lymphoma." New England Journal of Medicine 386.7 (2022): 640-654.}}, ומאושרים גם ללימפומה של תאי המעטפת בקו שלישי ([[Brexucabtagene autoleucel]]){{כ}}{{הערה|שם=הערה19| Wang M, Munoz J, Goy A, et al: KTE-X19 CAR T-cell therapy in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. N Engl J Med 382:1331-1342, 2020}}, ל B-ALL בקו שני (Brexucabtagene autoleucel לכל הגילאים, ו-[[Tisagenlecleucel]] מתחת לגיל 26), וכן ללימפומה פוליקולרית (Axicabtagene ciloleucel ו-Tisagenlecleucel){{כ}}{{הערה|שם=הערה20| Jacobson, Caron A., and Marcela V. Maus. "C (h) AR-ting a new course in incurable lymphomas: CAR T cells for mantle cell and follicular lymphomas." Blood Advances 4.22 (2020): 5858-5862.}}. ישנם מחקרים לגבי הכנסה עתידית של טיפולים תאיים, כמו גם נוגדנים דו-ראשיים, לקווים מוקדמים ואף לקו ראשון בלימפומות של תאי B.

[[קובץ:CAR T4.png|מרכז|ממוזער|600 פיקסלים|'''איור 4 - פעילות תאי CAR T כנגד תאי סרטן.''']]

'''לסיכום''' - לימפומה מסוג NHL מכילה תתי סוגים רבים של לימפומות, עם התנהגות קלינית ופרוגנוזה שונה בין סוג לסוג. מחלות אלו מאופיינות על ידי ביופסיה, וליותר מהן ניתן להגיע לאבחון פרוגנוסטי מדויק יותר על ידי השינויים הגנטיים שנמצאים בגידול. לאחר ביצוע STAGING, בדרך כלל על ידי [[PET CT]], יש להחליט האם יש צורך בטיפול, ולעיתים- בלימפמות אינדולנטיות - יש צורך במעקב בלבד. לאחר התקדמות, או במחלות אגרסיביות, יש צורך בבחירת פרוטוקול טיפולי, ומעבר לטיפולים הכימותרפיים - קיימות אופציות רבות של טיפולים מכווני מטרה או אימונותרפים לטיפול בלימפומה.

== ביבליוגרפיה ==
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}

==ערכים נוספים בנושא==
*[[לימפומה פוליקולארית - טיפול קו ראשון - Follicular lymphoma - first-line treatment]]
*[[לימפומה עורית - חידושים בטיפול - CTCL treatment updates - 2017]]
*[[טיפול קו ראשון בלימפומה מפושטת של תאי B גדולים - Diffuse Large B cell lymphoma]]
*[[לימפומה ראשונית של האשך - Primary testicular lymphoma]]
{{שש}}
{{ייחוס| ד"ר שמרית רינגלשטיין (באוקטובר 2020), רופאה בכירה, המערך ההמטולוגי במרכז הרפואי רמב"ם בחיפה ואחראית על שירות הלימפומה בבית החולים, ועודכן על ידי ד"ר אורי גרינבוים, מנהל השירות לטיפולים תאיים במרכז הרפואי סורוקה, בנובמבר 2024. }}

'''מוגש כשירות לציבור בחסות חברת גיליאד, ללא מעורבות בתכנים. המידע אינו מהווה המלצה לטיפול רפואי או תחליף להתייעצות עם רופא. בלחיצה על הקישור מטה, תועבר לאתר של חברת גיליאד.'''

https://car-t.co.il/?utm_source=wikirefua&utm_medium=banner&utm_campaign=general2024&utm_term=970x90&utm_content=970x90

'''[[קטגוריה:אונקולוגיה]]
[[קטגוריה:המטולוגיה]]
[[קטגוריה:רוש]]'''

לימפומה שאינה הודג'קין - Non-hodgkin lymphoma

2024-12-01T14:19:20Z

לי אמזלג: הוספת אתר גיליאד

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Mantle cell lymphoma - intermed mag.jpg|250px]]
|כיתוב תמונה=Micrograph of mantle cell lymphoma, a type of non-Hodgkin lymphoma. Terminal ileum. H&E stain.
|שם עברי=לימפומה שאינה הודג'קין
|שם לועזי=Non-hodgkin lymphoma
|שמות נוספים=NHL
|ICD-10={{ICD10|C|82||c|81}}-{{ICD10|C|85||c|81}}
|ICD-9={{ICD9|200}}, {{ICD9|202}}
|MeSH={{MeSH|D008228}}
|יוצר הערך= ד"ר שמרית רינגלשטיין, נערך על ידי ד"ר אורי גרינבוים ב 2024
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|לימפומה}}
לימפומה שאיננה הודג'קין (non-Hodgkin lymphoma) או NHL היא ממאירות שמקורה בלימפוציטים שעברו התמיינות. לרוב המחלה מערבת בלוטות לימפה, אך כל איבר שיש בו פעילות לימפוציטים (כמו ריריות מערכת הנשימה ומערכת העיכול למשל), וכן לשד העצם ורקמות אקסטרה-לימפטיות יכולים להיות מעורבים גם הם.

ישנם תתי סוגים רבים של לימפומות ומחלות לימפופרוליפרטיביות, להם מאפיינים היסטולוגיים, שינויים גנטיים ומופעים קליניים ייחודיים. על פי החלוקה האחרונה של ה-WHO שפורסמה ב-2022 הלימפומות מתחלקות לפי תא המקור - רובן ממקור של תאי B ומיעוט ממקור תאי T או תאי NK{{כ}}{{הערה|שם=הערה1|Alaggio, R., Amador, C., Anagnostopoulos, I. et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms. Leukemia 36, 1720–1748 (2022).}}(איור 1).

ההיארעות המדווחת בארצות הברית היא 22 מקרים ל 100000 איש, המהווים כ 5 % מכלל הממאירויות, והגיל החציוני לאבחנה הוא 63{{כ}}{{הערה|שם=הערה2| Jamil A, Mukkamalla SKR. Lymphoma. [Updated 2023 Jul 17]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK560826/Chihara}}. בישראל ב 2012 כ-6 % מהחולים עם אבחנה של ממאירות אובחנו עם NHL, וזהו הגידול הרביעי בשכיחותו{{הערה|שם=הערה3|[https://www.gov.il/he/pages/icr-2023 עדכון נתונים לגבי היארעות סרטן ותמותה מסרטן לשנת 2020.]}}. מדובר במחלה ששכיחותה עולה עם הגיל, והיחס בין גברים לנשים עומד על 1.4:1 לערך לטובת הגברים.

גורמי הסיכון לתחלואה דומים לגורמי סיכון לממאירויות אחרות, כגון [[עישון]], [[השמנה]], חשיפה לחומרי הדברה, ועובדי תעשיות מסוימות, אך הקשר הסטטיסטי בין גורמי הסיכון לתחלואה נמוך, ולחולים רבים לא היו גורמי סיכון מוכרים. דיכוי חיסוני על רקע [[HIV]] או על רקע טיפול תרופתי (כמו זה הניתן למושתלי איברים), וכן נטייה משפחתית, מוכרים גם כן. ישנו קשר אטיולוגי בין תתי סוגים מסוימים של NHL ומחוללים זיהומיים, כמו וירוס [[הפטיטיס C]] ו-[[marginal zone lymphoma]] (MZL), חיידק [[הליקובקטר פילורי]] ו-[[gastric MALT lymphoma]] או חיידק [[כלמידיה]] פסיטכי ו-MZL של גלגל העין{{הערה|שם=הערה4| Engels, Eric A. "Infectious agents as causes of non-Hodgkin lymphoma." Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention 16.3 (2007): 401-404.}}. בחלק ממקרים אלו טיפול בגורם הזיהומי בלבד יכול להביא את הלימפומה לרמיסיה.

ההתייצגות הקלינית נעה על ספקטרום רחב. למטופלים רבים, בעיקר עם [[לימפומות אינדולנטיות]], אין כלל סימפטומים למשך פרקי זמן ארוכים. אצל אחרים ההסתמנות הראשונה היא של [[לימפאדנופאתיה]] לא כואבת, או לחץ מקומי על אבר הגורם לכאב. בלימפומות דוהרות או בשלבים מתקדמים - ייתכנו תסמיני B קשים ([[ירידה במשקל]], חום סיסטמי והזעות לילה).

[[קובץ:לימפומה פוליקולרית1.png|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|'''איור 1 - סיווג הלימפומות''']]

בדרך בכלל האיבחון מבוצע מביופסיה של אתר מעורב (פעמים רבות בלוטת לימפה), בהתבסס על הארכיטקטורה של הרקמה וצביעות אימונוהיסטוכימיות המזהות ביטוי חלבונים ספציפיים על תאי הגידול. הארכיטקטורה של הרקמה קריטית לצורך האיבחון, ולכן רצויה ביופסיה של בלוטה שלמה או ביופסית TRU CUT עם מחט עבה.

לאחר האיבחון נדרש קביעת שלב המחלה (staging) כאומדן למידת פיזור המחלה, שכולל [[בדיקת CT]] כלל גופי ובחלק מהלימפומות ביצוע ביופסית מח עצם. ברוב סוגי הלימפומה ישנה עדיפות לבדיקת [[PET-CT]] עם הזרקת גלוקוז מסומן רדיואקטיבית, שנותנת מידע על פעילות מטאבולית של הגידול, מעבר למידע האנטומי שנותנת בדיקת ה-CT הרגילה. המידע שנותן ה-PET עושה upstaging בעד 31% מהמקרים באבחנה, ומבדיל טוב יותר בבדיקות המעקב בין אתרים צלקתיים של מחלה ישנה לבין אתרי מחלה פעילים{{הערה|שם=הערה5| Raanani P, Shasha Y, Perry C, et al. Is CT scan still necessary for staging in Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma patients in the PET/CT era? Ann Oncol. 2006;17(1):117-122.}}. איור 2 מראה את שיטת ה-staging בלימפומה ממקור של בלוטות, ובלימפומות של אתרים כגון מערכת העיכול והעור קיימות שיטות STAGING מותאמות. בהמשך ל-STAGING - ישנם מדדים פרוגנוסטים המבוססים על פעילות המחלה ובדיקות דם של המטופלים, היוצרים את מדד ה-international prognostic index (IPI), וללימופומות רבות קיימים מדדים מבוססי IPI המותאמים לתת הסוג הספציפי{{הערה|שם=הערה6| Ruppert, Amy S., et al. "International prognostic indices in diffuse large B-cell lymphoma: a comparison of IPI, R-IPI, and NCCN-IPI." Blood, The Journal of the American Society of Hematology 135.23 (2020): 2041-2048.}}. בעידן הפט סיטי והמידע הגנטי, מדדי ה IPI השונים מאבדים מחשיבותם כמדדים פרוגנוסטים, אך עדיין בשימוש נרחב{{הערה|שם=הערה7| Eertink, Jakoba Johanna, et al. "Baseline PET radiomics outperforms the IPI risk score for prediction of outcome in diffuse large B-cell lymphoma." Blood, The Journal of the American Society of Hematology 141.25 (2023): 3055-3064.}}.

[[קובץ:נוןהודג'קין1.jpg|מרכז|ממוזער|600 פיקסלים|'''איור 2: שלבי המחלה לפי שיטת Ann Arbor.''']]

==תתי הסוג של הלימפומות==
ישנם תתי סוגים רבים של לימפומה, והן מחולקות לרוב ללימפומות "זוחלניות"/אינדולנטיות, ולימפומות אגרסיביות (איור 1). ההבחנה בין הסוגים האלו קשורה גם לדינמיקה של המחלה ולעיתים לקליניקה, אך משפיעה מאוד על ההחלטות הטיפוליות.

לימפומות אינדולנטיות הן לימפומות שבדר"כ מתפתחות באיטיות לאורך שנים ומאובחנות לרוב בשלב מתקדם (שלב 3–4). הן מתנהגות קלינית כמחלה כרונית, ואינן ניתנות לריפוי עם טיפול כימותרפי רגיל, אך לרוב גם מאופיינות בהישרדות ארוכה של מרבית החולים. לכן, לעיתים רבות אין צורך בטיפול מוקדם עם האבחנה, ורק עם הופעת התוויה ברורה לטיפול, כגון פגיעה באיברים סמוכים, פגיעה במח העצם, או סימני B (חום, ירידה במשקל או הזעות לילה), יש להתחיל טיפול. מספר מחקרים על טיפול מוקדם במחלות אלו מצאו שטיפול מוקדם אינו משפר את אורך חייהם של המטופלים (אינו מאריך overall survival){{הערה|שם=הערה8| Solal-Celigny P, Bellei M, Marcheselli L, et al. Watchful waiting in low-tumor burden follicular lymphoma in the rituximab era: results of an F2-study database. J Clin Oncol. 2012;30(31):3848-3853.}}{{הערה|שם=הערה9| Advani R, Rosenberg SA, Horning SJ. Stage I and II follicular non-Hodgkin's lymphoma: long-term follow-up of no initial therapy. J Clin Oncol. 2004;22(8):1454-1459.}} הלימפומה הנפוצה ביותר בקבוצת הלימפומות האינדולנטיות היא ה[[לימפומה פוליקולרית|לימפומה הפוליקולרית]] (FL).

הלימפומה השכיחה בקבוצת הלימפומות האגרסיביות (ובכלל השכיחה ביותר בתוך ה-NHL) היא ה-[[DLBCL]]. לימפומות אגרסיביות דורשות טיפול מהיר לאחר האבחון, ורוב החולים יסבלו בעת האבחון מתלונות ותסמינים שונים הקשורים במחלתם. בזכות הטיפול כ -70% מהמטופלים יבריאו כבר לאחר קו הטיפול הראשון, ולא יידרשו בעתיד לעוד טיפולים{{הערה|שם=הערה10| Sehn, Laurie H., and Gilles Salles. "Diffuse large B-cell lymphoma." New England Journal of Medicine 384.9 (2021): 842-858.}}. כפי שתואר לעיל, מידע על שינויים גנטים בתאי המחלה ותתי סוגים שונים שלה נותנים מידע פרוגנוסטי חשוב ומשפיעים על ההחלטה הטיפולית, ובפרט איזה פרוטוקול טיפולי מתאים למחלה.

לימפומות של תאי T או NK הן מיעוט מכלל הלימפומות, וגם בקטגוריה זו ישנן מחלות המתנהגות בצורה אינדולנטית, כמו לימפומה של העור מסוג Mycosis fungoides. עם זאת, חלק ניכר מהן אגרסיביות מאוד, ולעיתים קרובות הפרוגנוזה פחותה לעומת לימפומות אגרסיביות של תאי B.

==שיטות הטיפול בלימפומה==
במשך שנים רבות, קו הטיפול הראשון בלימפומה היה מבוסס על כמותרפיה, בתוספת נוגדנים כנגד חלבון על תאי המחלה. זהו עדיין הקו הראשון המומלץ ברבות מהמחלות, כגון DLBCL, FL. עם זאת, נכנסו מספר רב של אופציות טיפוליות לא כימותרפיות, בעיקר בקווים מתקדמים אך גם בקווים מוקדמים. טיפולים אלו, ובפרט שילובים שלהם, יכולים להוביל לתגובות מצוינות וממושכות, עם פרופיל תופעות לוואי בטוח יותר.

===טיפול מבוסס כימותרפיה או קרינה===
מנגנון הפעולה של טיפולים אלו הוא פגיעה בתאים מתחלקים. לאור העבודה שבגידולים התאים מתחלקים בקצב מהיר יותר, ויש פחות יציבות גנומית, הטיפול פוגע בגידול יותר מאשר ברקמות בריאות, ויכול אך להביא להפוגות ממושכות. עם זאת, ישנה פגיעה משמעותית גם בתאים בריאים, וזו מובילה לתופעות לוואי רבות כגון פגיעה במערכת החיסון, הפרעות במערכת העיכול, [[נשירת שיער]].

===טיפולים ממוקדי מטרה (targeted therapy)===
טיפולים אלו מפריעים למסלול או אנזים ספציפי במסלול התרבות התאים, או למנגנון הקשור לתמותת תאים מבוקרת (אפופטוזיס). לדוגמה bruton tyrosine kinase inhibitors מונעים את פעולת הקינאז הגורמת לחלוקת תאי B לא מבוקרת. לעומתם, מעכבי חלבון BCL-2, חלבון המגן על התאים ממוות מתוכנן, גורמים לאפופטוזיס מוגבר.

===טיפולים אימונותרפים===
הטיפול הראשון שהראה שיפור פרוגנוסטי בשילוב עם כימותרפיה, לעומת טיפול בכימותרפיה בלבד היה טיפול בנוגדנים קלונלים מסוג [[Rituximab]]. נוגדנים אלו, המכוונים כנגד [[CD20]], מוספים לשלד הכימותרפי, ומסמנים תאי מחלה לזיהוי על ידי תאי מערכת החיסון המשמידים אותם, ואף גורמים בעצמם למוות של הגידול (איור 2). כאמור, הוספת הטיפול בריטוקסימאב שיפר את ההישרדות של המטופלים לעומת כימותרפיה לבד הן בלימפומות אינדלונטיות והן בלימפומות אגרסיביות{{הערה|שם=הערה11| Schulz H, Bohlius J, Skoetz N, et al. Chemotherapy plus Rituximab versus chemotherapy alone for B-cell non-Hodgkin's lymphoma. Cochrane Database Syst Rev. 2007(4):CD003805.}}{{הערה|שם=הערה12| Schulz H, Bohlius J, Skoetz N, et al. Chemotherapy plus Rituximab versus chemotherapy alone for B-cell non-Hodgkin's lymphoma. Cochrane Database Syst Rev. 2007(4):CD003805.}}{{הערה|שם=הערה13| Sehn LH, Donaldson J, Chhanabhai M, et al. Introduction of combined CHOP plus rituximab therapy dramatically improved outcome of diffuse large B-cell lymphoma in British Columbia. J Clin Oncol. 2005;23(22):5027-5033.}}.

[[קובץ:נוןהודג'קין4.jpg|מרכז|ממוזער|600 פיקסלים|'''איור 3- פעילות נוגדנים מונוקלונלים כנגד גידולים.''']]

לעיתים נוגדנים אלו ניתנים לזמן ממושך לאחר סיום הטיפול האינטנסיבי, כטיפול אחזקה למניעת חזרת המחלה. בלימפומה פוליקולרית מתן טיפול אחזקה למשך שנתיים בנוגדן מונוקלונאלי נגד CD20 בלבד, לאחר סיום שלב השילוב עם הכימותרפיה, שיפר את זמן ההישרדות ללא התקדמות מחלה (progression free survival), אם כי לא את תוחלת החיים של המטופלים{{הערה|שם=הערה14| Salles G, Seymour JF, Offner F, et al. Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA): a phase 3, randomised controlled trial. Lancet. 2011;377(9759):42-51.}}.

===נוגדנים מצומדים ודו-ראשיים===
משפחה נוספת של טיפולים המבוססת על נוגדנים היא הנוגדנים המצומדים (antibody-drug conjugates). נוגדנים אלו מצומדים לחומרים ציטוטוקסים, וכאשר הם נצמדים לתא המטרה, הנוגדן מוכנס לתא, ועימו נכנסת התרופה שגורמת להפרעה בחלוקת התא ולמותו. ישנם נוגדנים מסוג זה כנגד CD30{{כ}} ([[Brentuximab vedotin]]) המשמשים לטיפול בלימפומות של תאי T ולימפומה ע"ש הודגקין{{הערה|שם=הערה15| Horwitz, S., et al. "The ECHELON-2 Trial: 5-year results of a randomized, phase III study of brentuximab vedotin with chemotherapy for CD30-positive peripheral T-cell lymphoma." Annals of Oncology 33.3 (2022): 288-298.}}, וכן כנגד מטרות אחרות הנמצאות על תאי לימפומה של תאי B, כגון CD79a{{כ}}{{הערה|שם=הערה16| Tilly, Hervé, et al. "Polatuzumab vedotin in previously untreated diffuse large B-cell lymphoma." New England Journal of Medicine 386.4 (2022): 351-363.}}.

קבוצה חדשה של טיפולים אימונותרפיים הם נוגדנים בי-ספציפיים (Bi-specific T-cell engager (BiTE. נוגדנים דו-ראשיים אלו מכוונים לאנטיגן על הגידול, וכן לאנטיגן על תאי T - בדרך כלל CD3. היצמדות לתאי הגידול מחד ולתאי T מאידך, גורמת לשפעול תאי ה-T נגד הגידול, ותגובה אימונולוגית נגדם. נוגדנים אלו מאושרים כבר על ידי ה FDA, וחלקם בסל הבריאות בישראל כקווים מתקדמים לטיפול בלימפומות של תאי B{{כ}}{{הערה|שם=הערה17| Einsele, Hermann, et al. "The BiTE (bispecific T‐cell engager) platform: development and future potential of a targeted immuno‐oncology therapy across tumor types." Cancer 126.14 (2020): 3192-3201.}}.

===טיפולים תאיים - CAR T===
שיטת טיפול נוספת שנכנסה לשימוש קליני היא שימוש בתאי מערכת החיסון שעברו הנדסה גנטית, והוחדר להם גן המקודד לרצפטור כימרי. הרצפטור מכוון למטרה ספציפית על הגידול, ומשפעל את תאי ה T להתרבות ולהרוג את תאי הגידול (איור 4). תאים אלו- chimeric antigen receptors T cells (CAR-T) מושתלים אצל המטופל לאחר תהליך איסוף וייצור במעבדה, ולאחר החזרתם לגוף, מתרבים, ותוקפים את תאי הגידול. חלקם יכולים להישאר בגוף שנים ארוכות, ולמעשה יוצרים הגנה ארוכת טווח כנגד חזרת המחלה. טיפולים אלו אושרו בארצות הברית ונכללו לסל הבריאות בישראל למספר לימפומות של תאי B, ואף הוקדמו מקו שלישי לקו שני ב DLBCL (תכשירי [[Axicabtagene ciloleucel]] ו [[lisocabtagene maraleucel]]){{הערה|שם=הערה18| Locke, Frederick L., et al. "Axicabtagene ciloleucel as second-line therapy for large B-cell lymphoma." New England Journal of Medicine 386.7 (2022): 640-654.}}, ומאושרים גם ללימפומה של תאי המעטפת בקו שלישי ([[Brexucabtagene autoleucel]]){{כ}}{{הערה|שם=הערה19| Wang M, Munoz J, Goy A, et al: KTE-X19 CAR T-cell therapy in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. N Engl J Med 382:1331-1342, 2020}}, ל B-ALL בקו שני (Brexucabtagene autoleucel לכל הגילאים, ו-[[Tisagenlecleucel]] מתחת לגיל 26), וכן ללימפומה פוליקולרית (Axicabtagene ciloleucel ו-Tisagenlecleucel){{כ}}{{הערה|שם=הערה20| Jacobson, Caron A., and Marcela V. Maus. "C (h) AR-ting a new course in incurable lymphomas: CAR T cells for mantle cell and follicular lymphomas." Blood Advances 4.22 (2020): 5858-5862.}}. ישנם מחקרים לגבי הכנסה עתידית של טיפולים תאיים, כמו גם נוגדנים דו-ראשיים, לקווים מוקדמים ואף לקו ראשון בלימפומות של תאי B.

[[קובץ:CAR T4.png|מרכז|ממוזער|600 פיקסלים|'''איור 4 - פעילות תאי CAR T כנגד תאי סרטן.''']]

'''לסיכום''' - לימפומה מסוג NHL מכילה תתי סוגים רבים של לימפומות, עם התנהגות קלינית ופרוגנוזה שונה בין סוג לסוג. מחלות אלו מאופיינות על ידי ביופסיה, וליותר מהן ניתן להגיע לאבחון פרוגנוסטי מדויק יותר על ידי השינויים הגנטיים שנמצאים בגידול. לאחר ביצוע STAGING, בדרך כלל על ידי [[PET CT]], יש להחליט האם יש צורך בטיפול, ולעיתים- בלימפמות אינדולנטיות - יש צורך במעקב בלבד. לאחר התקדמות, או במחלות אגרסיביות, יש צורך בבחירת פרוטוקול טיפולי, ומעבר לטיפולים הכימותרפיים - קיימות אופציות רבות של טיפולים מכווני מטרה או אימונותרפים לטיפול בלימפומה.

== ביבליוגרפיה ==
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}

==ערכים נוספים בנושא==
*[[לימפומה פוליקולארית - טיפול קו ראשון - Follicular lymphoma - first-line treatment]]
*[[לימפומה עורית - חידושים בטיפול - CTCL treatment updates - 2017]]
*[[טיפול קו ראשון בלימפומה מפושטת של תאי B גדולים - Diffuse Large B cell lymphoma]]
*[[לימפומה ראשונית של האשך - Primary testicular lymphoma]]
{{שש}}
{{ייחוס| ד"ר שמרית רינגלשטיין (באוקטובר 2020), רופאה בכירה, המערך ההמטולוגי במרכז הרפואי רמב"ם בחיפה ואחראית על שירות הלימפומה בבית החולים, ועודכן על ידי ד"ר אורי גרינבוים, מנהל השירות לטיפולים תאיים במרכז הרפואי סורוקה, בנובמבר 2024. }}

'''מוגש כשירות לציבור בחסות חברת גיליאד, ללא מעורבות בתכנים. המידע אינו מהווה המלצה לטיפול רפואי או תחליף להתייעצות עם רופא.

'''לאתר של חברת גיליאד לחץ [https://car-t.co.il/?utm_source=wikirefua&utm_medium=banner&utm_campaign=general2024&utm_term=970x90&utm_content=970x90 כאן].'''

'''[[קטגוריה:אונקולוגיה]]
[[קטגוריה:המטולוגיה]]
[[קטגוריה:רוש]]'''

מחלות המטואונקולוגיות - טיפול אימונותרפי בתאי T מהונדסים עם קולטן כימרי - Immunotherapy with chimeric antigen receptor T cells (CAR-T)

2024-11-26T13:55:42Z

לי אמזלג: הוספת חסות

{{מחלה
|תמונה=CAR T-cell Therapy.svg
|כיתוב תמונה=
<div style="text-align: left; direction: ltr">
Chimeric Antigen Receptor T Cell production and infusion <br>1. T cells are isolated from a patient's blood<br>2. A new gene encoding a chimeric antigen receptor are incorporated into the T cells<br>3. Engineered T cells now are now specific a desired target antigen<br>4. Engineered T cells are expanded in tissue culture<br>5. Engineered T cells are infused back into the patient
</div>
|שם עברי=מחלות המטואונקולוגיות - טיפול אימונותרפי ב-CAR-T Cell
|שם לועזי=Hemato-oncological diseases - immunotherapy with - CAR-T Cell
|שמות נוספים=CAR-T Cell Therapy - אימונותרפיה תאית פורצת דרך לטיפול במחלות המטואונקולוגיות
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=נוצר על ידי פרופסור ארנון נגלר{{ש}}נערך ועודכן בספטמבר 2022 על ידי ד"ר אורי גרינבוים
|אחראי הערך=
}}
==הקדמה - מהם תאי CAR-T==
תאי Chimeric Antigen Receptor T , בקיצור: CAR-T הם תאי T, אשר עברו שינוי שמאפשר להם לזהות גידולים ולהתקיף אותם. תאי T הם תאים של מערכת החיסון (מקבוצת ה[[ספירת דם - Complete blood count#לימפוציטים (Lymphocytes)|לימפוציטים]]), אשר תפקידם הוא מלחמה בוירוסים, וכן בתאים עם [[סרטן|שינויים סרטניים]]. עם זאת, אצל חולי סרטן, תאי ה T אינם מזהים את תאי הסרטן, או שאינם מסוגלים לחסלם, ומחלת הסרטן ממשיכה להתפתח בגוף.

במהלך ייצור תאי CAR-T, נאספים לימפוציטים, מהמטופל, ואלו עוברים הנדסה גנטית במעבדה. לתאי ה-T מוכנס מקטע [[DNA]]{{כ}} (Deoxyribonucleic Acid) אשר גורם להם לבטא קולטן המזהה את הגידול, וגם כאשר הם מתרבים, תאי הבת מבטאים את הקולטן. כאשר הם מושתלים בחזרה לחולה- הם מתקיפים את הגידול ומחסלים אותו (איור 1).

בתהליך משתמשים בתאי ה-T של החולים, ולכן זהו טיפול מותאם אישית, הדורש ייצור ספציפי של התאים לכל מטופל. עם זאת, הקולטן הוא קולטן כללי, המתאים למטרה שמשותפת בדרל כלל לכל הגידולים מאותו סוג. לדוגמה: קיימים טיפולי CAR-T כנגד [[לימפומה]] ו[[לוקמיה]] של תאי B – המציגים כולם חלבון בשם [[CD19]]. תאי ה CAR-T מציגים קולטן שמזהה את ה-CD19 על הגידול, וכך הם מצליחים לזהות ולהתקיף את תאי הגידול. מאושרים בעולם טיפולי CAR-T כנגד מטרה נוספת: BCMA{{כ}} (B-cell Maturation Antigen), שנמצא על תאי [[מיאלומה נפוצה - Multiple myeloma|מיילומה נפוצה]], ובתהליכי פיתוח סוגים רבים נוספים של קולטנים המכוונים כנגד מטרות שונות על מגוון גידולים.

התאים פותחו לראשונה על יד צוותו של פרופ' זליג אשחר במכון ויצמן, ובהמשך עבר הפיתוח לארצות הברית, שם התבצעו רוב המחקרים שהובילו לאישור ורישום התכשירים השונים.

[[קובץ:CART 1.png|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|איור 1.]]

==מהלך הטיפול==
התאים שישמשו לייצור CAR-T נאספים במשך מספר שעות על ידי מכונת אפרזיס, ונשלחים למרכזי הייצור (איור 2). הטיפולים המסחריים המאושרים בישראל מיוצרים מחוץ לישראל, אך למספר מרכזים רפואיים קיימת גם מעבדה המאפשרת ייצור עצמי, ללא משלוח מחוץ לישראל, בדרך כלל במסגרת מחקרים קליניים על טיפולים חדשים או התוויות חדשות.

בזמן ההמתנה לייצור התאים, שאורכת (בטיפולים המסחריים) כ-3–4 שבועות, לעיתים יש צורך במתן טיפול מגשר, לשליטה במחלה עד להגעת הטיפול.

כ-5 ימים לפני הטיפול, המטופל מתאשפז ומקבל [[כימותרפיה]] לשלושה ימים. מטרת הכימותרפיה אינה כנגד הגידול עצמו, אלא לצורך הורדת כמות הלימפוציטים בגופו של המטופל. על ידי כך, מתאפשרת קליטה של תאי ה CAR-T, אשר מתרבים בצורה יעילה עם התאוששות שאר הלימפוציטים בגוף. לאחר יומיים הפסקה מסיום הכימותרפיה, מתבצעת ההשתלה, בה התאים ניתנים בעירוי הדומה למנת דם, במשך כ 15–30 דקות, תוך מעקב וניטור המטופל.

בהמשך, במשך כ-10 ימים, המטופל נשאר בהשגחה למעקב וטיפול בתופעות הלוואי שעלולות לקרות לאחר הטיפול. הטיפול ב CAR-T בדרך כלל חד פעמי, ואם המטופל מגיב, אין צורך בטיפולים נוספים למחלתו, אלא במעקב בלבד.

[[קובץ:CART 2.png|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|איור 2]]

==תופעות הלוואי של הטיפול==
לכל סוג CAR-T (המתאפיין בקולטן שהוא מציג), ישנו פרופיל תופעות לוואי מעט שונה. ההסבר להלן מתייחס בעיקר לתאים עם קולטנים המזהים את חלבון ה-CD19 ומשמשים לטיפול בגידולים של תאי B. שתי תופעות הלוואי העיקריות של הטיפול ב CAR-T הן:

===סערת ציטוקינים (Cytokine Release Syndrome ,CRS)===
כאשר מזהים תאי CAR-T את תאי הגידול, הם מתחילים להתרבות במהירות, תוך שחרור חומרים רבים המעוררים ומגייסים תאים אחרים של מערכת החיסון. חומרים אלו, המכונים ציטוקינים, גורמים לשפעול של תאים נוספים, המפרישים גם הם ציטוקינים, ונוצרת תגובה חיסונית חזקה, ולעיתים סוערת. התגובה מתבטאת כמעט תמיד בחום גבוה, ולעיתים (בדומה לתגובה לזיהום), יכולה אף לגרום לפגיעה נוספת באיברים שונים בגוף. במקרים קשים יותר, תיתכן ירידת לחץ דם או חמצון הדם, הדורשת טיפול אינטנסיבי למניעת נזק בלתי הפיך. קיימים תכשירים שנועדו לחסום את פעולת הציטוקינים, תוך המשך פעולת תאי ה-CAR-T כנגד הגידול. התרופה העיקרית בשימוש היא [[Tocilizumab]] ({{כ}}[[Actemra]]), שגורמת להפחתת סערת הציטוקינים על ידי חסימת Interleukin-6{{כ}} ([[אינטרלויקין 6 Interleukin|IL-6]]), אחד הציטוקינים שמובילים את התגובה החיסונית. במקרה של CRS קשה יותר, נעשה שימוש גם [[סטרואידים|בסטרואידים]], המפחיתים את עוצמת הפעילות של תאי ה T עד לרגיעה בתגובה החיסונית.

===רעילות נוירולוגית (ICANS, {{כ}}Immune effector Cell-Associated Neurotoxicity syndrome )===
הציטוקינים שמופרשים על ידי התאים, יכולים גם להשפיע על מערכת העצבים המרכזית. במקרה זה, הם עלולים לגרום ל[[בלבול]], [[ירידה בקואורדינציה]] וקושי בכתיבה או [[קושי בריכוז|ריכוז]]. לעיתים רחוקות יותר חלה ירידה במצב ההכרה, ולעיתים נדירות אף הופעת [[פרכוסים]]. הטיפול בתופעות אלו הוא בדרך כלל במתן סטרואידים לזמן קצוב, להורדת הפעילות החיסונית עד לשיפור בתסמינים.

שתי תופעות אלו- CRS ו-ICANS, נשלטות כמעט תמיד על ידי הטיפול התומך, ונדיר שנגרם נזק בלתי הפיך בגללן. לרוב, התופעות חולפות לאחר מספר ימים, והמטופל משתחרר לביתו.

תופעות נוספות בעקבות הטיפול יכולות להיות ירידה מתמשכת בספירות הדם (בעיקר ב[[נויטרופילים]]) עקב הפעילות החיסונית, וכן לעיתים נדירות שפעול-יתר של מערכת החיסון (HLH). גם הסיכון לזיהומים גבוה לאחר טיפול CAR-T ולעיתים קרובות דורש טיפול מונע לזיהומים למשך תקופה ממושכת.

==מחקרים ראשונים==
לאחר פיתוח ראשוני במכון ויצמן, עבר המשך הפיתוח והמחקר הקליני לארצות הברית. פותחו דורות מתקדמים יותר של תאים, המסוגלים להתרבות בגוף ביעילות רבה, ואף להישאר פעילים זמן ממושך יותר. הטיפולים ניתנו לראשונה לחולי [[CLL]]{{כ}} (Chronic Lymphocytic Leukemia) ו-[[ALL]]{{כ}} (Acute Lymphocytic Leukemia), ובהמשך ל[[לימפומה שאינה הודג'קין - Non-hodgkin lymphoma|לימפומה של תאי B]], ומיאלומה נפוצה. קיימים מחקרים רבים ברחבי העולם, לסוגי גידולים שונים, מטרות שונות, ואף תאים מתורם זר שיקלו על הייצור והאספקה של התאים.

גם בגידולים סולידיים ישנם מחקרים ברחבי העולם בטיפול CAR-T. המחקרים הראשונים לא הראו יעילות משמעותית, ונכון למועד כתיבת מאמר זה, נמצאים בפיתוח ראשוני תאים שיוכלו להתגבר על דחיה חיסונית, ומחסומים שונים של תאי הגידול בפני פעילות תאי CAR-T.

==טיפולים המאושרים בסל הבריאות בישראל==
נכון ל-2022, מאושרים בסל הבריאות בישראל הטיפול וההתוויות הבאות:
*[[Tisagenlecleucel]] ({{כ}}[[t:Kymriah|Kymriah]]): מיוצרת על ידי חברת Novartis. רשומה בסל הבריאות ל[[Large B cell lymphoma|לימפומה של תאי B גדולים]], לקו שלישי, וכן ל[[לויקמיה של תאי B]] אצל ילדים ומבוגרים צעירים (עד גיל 26) לקו שלישי
*[[Axicabtagene ciloleucel]] ({{כ}}[[t:Yescarta|Yescarta]]): מיוצרת על ידי חברת Gilead. רשומה בסל הבריאות ללימפומה של תאי B גדולים, לקו שלישי
*[[Brexucabtagene autoleucel]] ({{כ}}[[t:Tecartus|Tecartus]]): מיוצרת על ידי חברת Gilead. מאושרת ללימפומה של תאי מעטפת ([[Mantle cell lymphoma]]) בקו שלישי

הטיפול ב-CAR-T ניתן בישראל במרכזי ההשתלות איכילוב, בילינסון, הדסה, סורוקה, רמב"ם ותל השומר. בחלק מהמרכזים ישנם מחקרים על מתן CAR-T בייצור מקומי שלא בהתוויות המאושרות בסל הבריאות, כגון במיאלומה נפוצה, גידולים אחרים של תאי B, או קווים מוקדמים יותר.

==הטיפולים המאושרים ב FDA==
רשות התרופות האמריקאית, ה-FDA, אישרה טיפולים נוספים בטכנולוגית CAR-T. סביר כי רבים מטיפולים אלו יאושרו גם בסל הבריאות הישראלי בשנים הקרובות. הטיפול המאושרים נכון ל-2022 ב-FDA{{כ}} (Food and Drug Administration) הם:{{ש}}
{| class="wikitable"
!שם מסחרי!!שם גנרי!!חלבון המטרה!!התוויה ואוכלוסייה!!קו טיפול
|-
|rowspan="3"|Tisagenlecleucel
|rowspan="3"|Kymriah
|rowspan="3"|CD19
|לויקמיה של תאי B- ילדים ומבוגרים צעירים||3 ומעלה
|-
|לימפומה של תאי B גדולים||3 ומעלה
|-
|לימפומה פוליקולרית||3 ומעלה
|-
|rowspan="2"|Axicabtagene ciloleucel
|rowspan="2"|Yescarta
|rowspan="2"|CD19
|לימפומה של תאי B גדולים||2 ומעלה
|-
|לימפומה פוליקולרית||3 ומעלה
|-
|Lisocabtagene maraleucel||Breyanzi||CD19||לימפומה של תאי B גדולים||2 ומעלה
|-
|rowspan="2"|Brexucabtagene autoleucel
|rowspan="2"|Tecartus
|rowspan="2"|CD19
|לויקמיה של תאי B - מבוגרים||3 ומעלה
|-
|לימפומה של תאי המעטפת||3 ומעלה
|-
|Idecabtagene vicleucel||Abecma||BCMA||מיאלומה נפוצה||לאחר שימוש ב 4 תרופות קודמות
|-
|Ciltacabtagene autoleucel||Carvykti||BCMA||מיאלומה נפוצה||לאחר שימוש ב 4 תרופות קודמות
|}

==פיתוחים עתידיים==
טכנולוגית CAR-T מתפתחת בקצב מסחרר, ונמצאת בפיתוח למגוון רחב של מחלות. מעבר להתוויות הנזכרות לעיל, במחקרים קליניים נמצאים תאי CAR-T כנגד לימפומה של תאי T,{{כ}} Hodgkin, וכן גידולים סולידיים רבים. במחקרים טרום קליניים נבדקת האפשרות לדורות מתקדמים של CAR-T שיכולים להפריש חומרים המעודדים את פעילות התאים, או פוגעים ביכולת הגידול להתחמק מתאי CAR-T. בנוסף נבדקים כיווני פעולה נוספים של התאים, כנגד [[מחלות אוטו-אימוניות]], [[אי ספיקת לב]], ומחלות נוספות.

הטיפול ב CAR-T הביא למהפכה בטיפול בסרטן, ובפרט בגידולים המטולוגים. על אף אתגרים רבים כגון תופעות לוואי סוערות וייחודיות, וכן עלויות גבוהות של התכשירים, הטיפול צפוי להיות נפוץ יותר ויותר, ולהתרחב להתוויות נוספות, וכך לאפשר מתן טיפול מתקדם ויעיל לחולים רבים.

==ביבליוגרפיה==
<div style="text-align: left; direction: ltr">
#IEC Therapy Toxicity Assessment and Management (also known as CARTOX) – Adult- version 4 (approved 5/2020). Downloaded on 05/09/22
#ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells, Lee, Daniel W. et al, Biology of Blood and Marrow Transplantation, Volume 25, Issue 4, 625 - 638
#FDA package inserts for Yescarta and Kymriah
#How I Manage: Pathophysiology and Management of Toxicity of Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapies, Patrick M. Reagan and Sattva S. Neelapu, Journal of Clinical Oncology 2021 39:5, 456-466
#Use of Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy in Clinical Practice for Relapsed/Refractory Aggressive B Cell Non-Hodgkin Lymphoma: An Expert Panel Opinion from the American Society for Transplantation and Cellular Therapy. Jain T, Bar M, Kansagra AJ, Chong EA, Et al. Biol Blood Marrow Transplant. 2019 Dec;25(12):2305-2321.
#Efficacy and safety of CD19-directed CAR-T cell therapies in patients with relapsed/refractory aggressive B-cell lymphomas: Observations from the JULIET, ZUMA-1, and TRANSCEND trials. Westin, JR, Kersten, MJ, Salles, G, et al. Am J Hematol. 2021; 96( 10): 1295- 1312.
</div>

==ראו גם==
*'''למידע וכתבות נוספות בנושא, אנא כנסו [https://www.mymed.co.il/indication/lymphoma?utm_source=wikiref&utm_medium=link&utm_campaign=onc_lymphoma_lymphoma_wikirefua&utm_content=lymphoma_wikirefua ללינק]'''
{{שש}}
{{ייחוס|פרופסור ארנון נגלר, מומחה ברפואה פנימית והמטולוגיה, מנהל המערך ההמטולוגי, השתלת מח עצם ובנק דם חבל הטבור, המרכז הרפואי שיבא. נערך ועודכן בספטמבר 2022 על ידי ד"ר אורי גרינבוים, רופא מומחה בהמטולוגיה, מנהל השירות לטיפולים תאיים בסרטן, המרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה.

מוגש כשירות לציבור בחסות חברת גיליאד, ללא מעורבות בתכנים. המידע אינו מהווה המלצה לטיפול רפואי או תחליף להתייעצות עם רופא.

}}

<center>'''פורסם ב[http://medicalmagazines.co.il/issue16/index.html?r=19 מגזין מדיק לסל שירותי הבריאות 2019], נובמבר 2018'''</center>

[[קטגוריה:המטולוגיה]]

לימפומה פוליקולארית - Follicular lymphoma

2024-11-20T13:47:40Z

לי אמזלג: הוספת חסות

{{מחלה
|תמונה=Follicular lymphoma -- low mag.jpg
|כיתוב תמונה=הגדלה מיקרוסקופית של לימפומה פוליקולרית, המראה את הזקיקים הלימפואידים החריגים האופייניים שהעניקו למחלה את שמה.
|שם עברי=לימפומה פוליקולרית
|שם לועזי=Follicular lymphoma
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר אראל יפה, עודכן ב-2023 על ידי ד"ר רונית גוריון וב 2024 על ידי ד"ר אורי גרינבוים
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|לימפומה}}
==הקדמה==
'''לימפומה פוליקולרית (Follicular lymphoma)''' היא הלימפומה האינדולנטית (זוחלנית, Indolent) השכיחה ביותר, עם גיל חציוני של 60, ומהווה כ-20 עד 25 אחוזים מכלל הלימפומות (איור 1). לימפומות אינדולנטיות הן לימפומות שבדרך כלל מתפתחות באיטיות לאורך שנים ומאובחנות לרוב בשלב מתקדם (שלב 3–4). הן מתנהגות קלינית כמחלה כרונית, ואינן ניתנות לריפוי עם [[טיפול כימותרפי]] רגיל, אך לרוב גם מאופיינות בהישרדות ארוכה של מרבית החולים. לכן, לעיתים רבות אין צורך בטיפול מוקדם עם האבחנה, ורק עם הופעת התוויה ברורה לטיפול, כגון פגיעה באיברים סמוכים, פגיעה במח העצם, או סימני B (חום, ירידה במשקל או הזעות לילה), יש להתחיל טיפול.

מקרה חריג הוא לימפומה פוליקולרית ממוקמת (שלב 1) אשר ניתן לרפאה לחלוטין עם [[קרינה]], ובמקרה זה בדרך כלל נותנים קרינה למטרת ריפוי.

יש שונות רבה במהלך הקליני של החולים: ישנם חולים עם לימפומה פוליקולרית עם מהלך התקדמות מהיר יחסית של שבועות עד חודשים אשר מצריך טיפול עם האבחנה או זמן קצר אחריה, ולעומתם ישנם מטופלים עם מהלך התקדמות איטי אשר אינו מצריך טיפול במשך שנים, אלא מעקב בלבד אחר הופעת סימנים של התקדמות.

אצל 3 אחוזים בשנה מהחולים עם לימפומה פוליקולרית תיתכן התמרה ללימפומה אגרסיבית מסוג [[טיפול קו ראשון בלימפומה מפושטת של תאי B גדולים - Diffuse large B cell lymphoma - first line therapy|Diffuse large B cell lymphoma]], אשר מצריך טיפול מיידי.

[[קובץ:לימפומה פוליקולרית1.png|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|'''איור 1: סיווג הלימפומות- לימפומה פוליקולרית.''']]

==אבחנה==
כבמרבית הלימפומות, האבחנה מתבצעת על ידי [[ביופסיה]] של קשר לימפה מוגדל, עדיף ביופסיה excisional (כלומר בניתוח שבו מוציאים קשר לימפה שלם) או ביופסיה תחת הדמיה עם מחט חותכת (Tru-cut biopsy). לפי הביופסיה מחולקים החולים לדרגה (grade) מוקדמת (המכונה גם שלב 1–2) ולדרגה מתקדמת, שדומה יותר ל-[[Diffuse large B cell lymphoma]]. להערכת שלב (stage) המחלה, מבצעים [[PET-CT]] {{כ}}(Positron Emission Tomography–Computed Tomography) ולעיתים גם [[ביופסיית מח עצם]]. על מנת להחליט האם יש התוויה לטיפול, מבצעים בדיקות דם שכוללות [[ספירת דם]], כימיה כולל [[תפקודי כליות]], [[תפקודי כבד]], [[רמות סידן]] ו-[[LDH]]{{כ}} (Lactate Dehydrogenase).

== התוויות לטיפול==
בדרך כלל טיפול ניתן כשיש תסמינים של לחץ או כאב, תסמיני B (חום, ירידה במשקל או הזעות), פגיעה באיכות חיים, פגיעה באיברים שונים, ירידה משמעותית בשורות הדם, או עומס מחלה גבוה.

לרוב משתמשים בקריטריונים קליניים של GELF {{כ}}(The Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires) או BNLI {{כ}}(British National Lymphoma Investigation) אשר מבוססים על מחקרים בנושא.

'''הקריטריונים כוללים בין השאר:'''
# תסמיני B הכוללים לפחות אחד מהנזכרים לעיל: [[חום - Fever|חום]] מעל 38 מעלות צלזיוס לפחות במשך חודש, [[הזעות לילה]] משמעותיות או [[ירידה במשקל לא מכוונת]] של 10 אחוזים במשך 6 חודשים הסמוכים למועד הבדיקה
# לחץ על איברים חיוניים או כלי דם. דוגמאות הן קשרי לימפה מוגדלים שגורמים ללחץ על השופכן והגדלת אגן הכליה או קשרי לימפה מוגדלים במפשעה שגורמים לפגיעה בזרימת הדם ונפיחות של הרגל
# ירידה משמעותית במרכיבי ספירת דם - בעיקר ירידת ב[[המוגלובין]] ו/או בטסיות ו/או ב[[נויטרופילים]]. לחלופין, התוויה אחרת לטיפול היא מעורבות של הלימפומה בדם פריפרי מה שגורם לעליה בספירה הלבנה (לימפוציטים)
# עומס מחלה גבוה אשר בא לידי ביטוי עם גוש מחלה אחד של לפחות 7 סנטימטרים ומעלה או 3 גושים של לפחות 3 סנטימטרים כל אחד או טחול שגדל בצורה משמעותית וגורם לתסמינים של [[ירידה בתיאבון]]

לחלק ניכר מהחולים אין התוויות לטיפול באבחנה ולכן הם זקוקים למעקב בלבד. לרוב המטופלים מגיעים לביקורים שגרתיים אחת למספר חודשים לצורך אנמנזה (תסמינים חדשים), בדיקה גופנית ובדיקות דם הכוללות ספירת דם וכימיה מלאה כולל LDH. בדיקות הדמיה מתבצעות רק כאשר יש חשד קליני להתקדמות הדורשת טיפול, שכן לעיתים קרובות, בהיעדר תסמינים, הדמיה לא תתרום להחלטה על טיפול.

== סוגי הטיפול במחלה==
כמו בלימפומות רבות של תאי B, ישנם טיפולים הפועלים במנגנונים שונים, ולעיתים נותנים שילוב של טיפולים אלו. קטגוריות אלו כוללות קרינה מקומית (תינתן במחלה ממוקמת או עם לחץ על אברי מטרה), [[כימותרפיה]], [[אימונותרפיה|טיפולים אימונותרפיים]], וטיפולים ממוקדי מטרה (targeted therapy).

===טיפול בקו ראשון===
הטיפול המקובל הקו ראשון הוא שילוב של נוגדנים וטיפול כימי.
#נוגדנים – מדובר בנוגדנים כנגד סמן שנמצא על תאי הלימפומה ונקרא [[CD20]]. יש 2 סוגי נוגדנים של ANTICD20:{{כ}} [[Rituximab]] או [[Obinutuzumab]]. טיפול עם Obinutuzumab הוא יעיל יותר מבחינת הישרדות ללא מחלה אך גורם ליותר תופעות לוואי, ובעיקר זיהומים.
#טיפול כימי – יש שלוש אפשרויות מקובלות של טיפול כימי: [[Bendamustine]], משלב של CHOP או CVP. {{ש}}משלב של CHOP כולל 4 תרופות: [[Cyclophosphamide]], [[Doxorubicin Hydrochloride]], [[Vincristine]] ו-[[Prednisone]]. {{ש}}משלב CVP כולל 3 תרופות: Cyclophosphamide, [[Vincristine]] ו-[[Prednisone]].{{ש}}היעילות של הטיפול דומה בין סוגי הטיפולים הכימיים השונים, אך פרופיל תופעות לוואי שונה. CHOP גורם ל[[נשירת שיער]], [[חום נויטרופני]] (Neutropenic fever). במרבית החולים מקובל לתת Bendamustine. בחולים עם מחלה אגרסיבית יותר או חשד להתמרה, מעדיפים לתת משלב של CHOP. בחולים קשישים, עם חשש לזיהומים או תופעות לוואי אחרות, ניתן לתת משלב של CVP. בהנחיות לטיפול בקו ראשון נכללים גם משלבים שאינם מכילים כימותרפיה, כגון [[Lenalidomide]] עם נוגדן ([[Rituximab]]), או אף נוגדן בלבד לחולים עם מסת מחלה נמוכה.

בדרך כלל הטיפול ניתן כל 3 עד 4 שבועות, ל־6 מחזורי טיפול. לאחר סיום הטיפול מקובל לבצע PET/CT להערכת תגובה לטיפול. כ-90 אחוזים מהחולים מגיבים לטיפול, אך אצל רובם המחלה נשנית, אצל חלקם תוך מספר חודשים ואצל חלקם לאחר שנים רבות.

בחולים עם תגובה טובה לטיפול, מקובל לתת טיפול אחזקה עם נוגדן (Rituximab או Obinutuzumab) כל חודשיים למשך שנתיים. הטיפול הזה מאריך הישרדות ללא מחלה.

===טיפול בקווים מתקדמים===
לרוב מדובר בטיפול ללא כימותרפיה והוא כולל :
*שילוב של [[Lenalidomide]] עם [[Rituximab]] {{כ}}– Lenalidomide הוא טיפול שניתן בכדורים ויחד עם Rituximab פועל כנגד לימפומה. הטיפול מאושר בסל הבריאות מקו שני לאחר טיפול אימונוכימותרפי אחד לפחות, עם קרוב ל-80 אחוזים תגובה כוללת, וכאמור לעיל, מאושר לפי חלק מהקווים המנחים גם בקו ראשון, אך אינו בסל הבריאות לקו זה
*[[Mosunetuzumab]] הוא נוגדן ביספציפי (Bispecific antibodies ,BsAbs), כלומר נוגדן שנקשר לתאי לימפומה דרך סמן CD20 מצד אחד, ולתאי מערכת החיסון דרך סמן CD3 מצד שני וגורם לתאי מערכת החיסון (תאי T) לפעול כנגד תאי הלימפומה ולגרום להרס שלהם. הטיפול ניתן לאחר 2 קווי טיפול, במשך 8 עד 17 מחזורים כל 3 שבועות עם 80 אחוזים תגובה כוללת. הטיפול מאושר באינדיקציה זו בסל הבריאות הישראלי
*CART{{כ}} (Chimeric Antigen Receptor T-cell therapy) מסוג [[Axicabtagene ciloleucel]] או [[Tisagenlecleucel]] – טיפול שמבוסס על שימוש בתאי מערכת חיסון (תאי T) של המטופל שפועלים כנגד תאי המחלה. בתהליך זה אוספים את תאי T מהמטופל ושולחים למעבדות מחוץ לישראל לצורך הנדסה גנטית. בתהליך זה מוחדר לתאים מקטע גנטי המזהה את הקולטן CD19 על תאי המחלה. התאים מוחזרים למטופל בעירוי ופועלים בגוף כנגד תאי הלימפומה. זהו טיפול חד פעמי, אשר נעשה באשפוז למשך 2 עד 3 שבועות. אחוזי התגובה הכוללת גבוהים ומגיעים עד מעל 85 אחוז, ובשני התכשירים מעקב לאורך זמן מראה שהמחלה אינה חוזרת במשך שנים רבות אצל רוב החולים. הטיפול מאושר ב-FDA מקו שלישי ובסל הבריאות הישראלי מקו רביעי.

== פרוגנוזה ==
למרבית המטופלים עם לימפומה פוליקולרית תוחלת חיים קרובה לנורמה, אך כ-20 אחוזים מהמטופלים יהיו עמידים לטיפול או יחוו התקדמות מחלה במהלך 12–24 חודשים הראשונים לאחר טיפול בקו הראשון. אצל חלקם תהיה התמרה ללימפומה אגרסיבית והם יצטרכו טיפול בהתאם. נראה כי גם אצל החולים הללו, הטיפולים האימונותרפיים המתקדמים, ובפרט CART ונוגדנים ביספציפיים, נותנים מענה טיפולי הולם אצל חלק ניכר מהחולים.

== קישורים חיצוניים ==
*[https://halil.org.il/לימפומה/?gad_source=1&gclid=Cj0KCQiA88a5BhDPARIsAFj595hsFH5HhauG3TYmmmH6x1VmERrCY70a9XnPPYt6mbztuxTW3bn04LgaAnNlEALw_wcB עמותת חליל האור - עמותת חולי סרטן הדם בישראל]
*[https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-020-01018-6 מאמר סקירה באנגלית עם מקורות מידע התומכים בערך זה]
*[https://www.facebook.com/groups/lymphomamdanswer קבוצת פייסבוק בנושא לימפומה] (באנגלית)

==ביבליוגרפיה==
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*Gordon MJ, Smith MR, Nastoupil LJ. Follicular lymphoma: The long and winding road leading to your cure? Blood Rev. 2023 Jan;57:100992. doi: 10.1016/j.blre.2022.100992. Epub 2022 Jul 23. PMID: 35908982.
*NCCN Guidelines- Follicular Lymphoma- updated March 2024. Available online.
*Lihua E Budde, Laurie H Sehn, Matthew Matasar, et al. Safety and efficacy of mosunetuzumab, a bispecific antibody, in patients with relapsed or refractory follicular lymphoma: a single-arm, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol 2022; 23: 1055–65.
*Caron A Jacobson, Julio C Chavez, Alison R Sehgal, et al. Axicabtagene ciloleucel in relapsed or refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (ZUMA-5): a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol 2022; 23: 91–103.
*Fowler NH, Dickinson M, Dreyling M, et al. Tisagenlecleucel in adult relapsed or refractory follicular lymphoma: the phase 2 ELARA trial. Nat Med. 2022 Feb;28(2):325-332. doi: 10.1038/s41591-021-01622-0. Epub 2021 Dec 17. PMID: 34921238.
*Alaggio R, Amador C, Anagnostopoulos I, Attygalle AD, et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms. Leukemia. 2022 Jul;36(7):1720-1748.
* Marcus R, Davies A, Ando K, et al. Obinutuzumab for the First-Line Treatment of Follicular Lymphoma. N Engl J Med. 2017;377(14):1331-1344.
* M. Dreyling1, M. Ghielmini2, S. Rule3, G. Salles4,5, M. Ladetto6, S. H. Tonino7, K. Herfarth8, J. F. Seymour9 & M. Jerkeman10, on behalf of the ESMO Guidelines Committee. Newly diagnosed and relapsed follicular lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 2021; 32(3):298-308.
* John P. Leonard, Marek Trneny, Koji Izutsu, Nathan H. Fowler, Xiaonan Hong, Jun Zhu, Huilai Zhang, Fritz Offner, Adriana Scheliga, Grzegorz S. Nowakowski, Antonio Pinto, Francesca Re, Laura Maria Fogliatto, Phillip Scheinberg, Ian W. Flinn, Claudia Moreira, José Cabeçadas, David Liu, Stacey Kalambakas, Pierre Fustier, Chengqing Wu, John G. Gribben, for the AUGMENT Trial Investigators. AUGMENT: A Phase III Study of Lenalidomide Plus Rituximab Versus Placebo Plus Rituximab in Relapsed or Refractory Indolent Lymphoma. J Clin Oncol. 2019 May 10; 37(14): 1188–1199.
* Lihua E Budde, Laurie H Sehn, Matthew Matasar, Stephen J Schuster, Sarit Assouline, Pratyush Giri, John Kuruvilla, Miguel Canales, Sascha Dietrich, Keith Fay, Matthew Ku, Loretta Nastoupil, Chan Yoon Cheah, Michael C Wei, Shen Yin, Chi-Chung Li, Huang Huang, Antonia Kwan, Elicia Penuel, Nancy L Bartlett. Safety and efficacy of mosunetuzumab, a bispecific antibody, in patients with relapsed or refractory follicular lymphoma: a single-arm, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol 2022; 23: 1055–65.

מוגש כשירות לציבור בחסות חברת גיליאד, ללא מעורבות בתכנים. המידע אינו מהווה המלצה לטיפול רפואי או תחליף להתייעצות עם רופא.
</div>

==ערכים נוספים בנושא==
*[[לימפומה עורית - חידושים בטיפול - CTCL treatment updates - 2017]]
*[[טיפול קו ראשון בלימפומה מפושטת של תאי B גדולים - Diffuse Large B cell lymphoma]]
*[[לימפומה שאינה הודג'קין - Non-hodgkin lymphoma]]
*[[לימפומה ראשונית של האשך - Primary testicular lymphoma]]

[[קטגוריה:אונקולוגיה]]
[[קטגוריה:המטולוגיה]]

אינסולין - Insulin

2024-10-30T15:35:39Z

לי אמזלג: הוספת לינק כמוני

{{תרופה (צרה)
|שם גנרי=
|שמות נוספים=
|שמות מסחריים=
|תמונה=[[קובץ:InsulinHexamer.jpg|250px]]
|כיתוב תמונה=Computer-generated image of six insulin molecules assembled in a hexamer, highlighting the threefold symmetry, the zinc ions holding it together, and the histidine residues involved in zinc binding. Insulin is stored in the body as a hexamer, while the active form is the monomer
|קבוצה פרמקולוגית (ATC)=
|קישור למאגר משרד הבריאות=[http://www.health.gov.il/units/pharmacy/trufot/Mucar_List.asp?p=1&Sr_Type=Activ&Y_Name=INSULIN%20(HUMAN)&Letter=INSULIN%20(HUMAN)&safa=h "אינסולין"]
|סל הבריאות=
|מסגרת הכללה בסל=
|התוויות=
|קיים גם בתכשירים=
|שם יצרן=
|שם בעל הרישום=
|עלון לרופא=
|עלון לצרכן=
|מינונים=
|יוצר הערך=פרופ' מייקל ווקר; פרופ' אלעזר שפריר; פרופ' איתמר רז; ד"ר חוליו וינשטיין{{ש}}[[קובץ:Sukeret2.JPG|קישור=האגודה הישראלית לסוכרת]]{{ש}}פרק הטיפול באינסולין בשאיפה עודכן על ידי ד"ר אורית קרני-רחקוביץ' במרץ 2018
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|אינסולין}}
'''אינסולין''' מופרש בתגובה לשינויים ברמת ה[[גלוקוז]] (Glucose) בדם, וממלא תפקיד חיוני בבקרה על אחסון האנרגיה בגוף ושחרורה במצבי שובע וצום. אינסולין מיוצר באופן בלעדי על ידי תאי בטא (Beta cells), הממוקמים באיי לנגרהנס (Islets of Langerhans). הוא מורכב משתי שרשרות פוליפפטידיות (Polypeptides): שרשרת ה-A הבנויה מ-21 חומצות אמינו (Amino acids) ושרשרת ה-B הבנויה מ-30 חומצות אמינו. שתי השרשרות מחוברות באמצעות קשרים דיסולפידיים (Disulphide), ומקופלות יחד תוך יצירת מולקולה קומפקטית (Compact molecule) עם גרעין הידרופובי (Hydrophobic), הנתון במעטפת הידרופילית (Hydrophilic).

מדובר בהורמון אנבולי (Anabolic hormone) מובהק, הנקשר לקולטן ומפעיל מערכת איתות תאית באמצעות Tyrosine kinase המצוי על גבי הקולטן. תאי בטא מגיבים לסיגנלים (Signals) הללו, ובהתאם מגבירים את הפרשת האינסולין. השריר, רקמת השומן והכבד הם רקמות המטרה העיקריות של אינסולין.

'''[https://www.camoni.co.il/%D7%90%D7%99%D7%A0%D7%A1%D7%95%D7%9C%D7%99%D7%9F--%D7%9B%D7%9C-%D7%9E%D7%94-%D7%A9%D7%A6%D7%A8%D7%99%D7%9A-%D7%9C%D7%93%D7%A2%D7%AA אינסולין - כל מה שצריך לדעת]'''

'''[https://www.camoni.co.il/%D7%A1%D7%95%D7%9B%D7%A8%D7%AA-%D7%A1%D7%95%D7%92-1/articles לקריאת מדריכים בקהילת סוכרת סוג 1]'''

{{ש}}ההתקדמות בתחילת שנות האלפיים הביאה להכרת שני מסלולי האיתות של אינסולין, האיתות המטבולי (Metabolic) והאיתות המיטוטי (Mytotic), אשר יכול להשפיע על ביטוי גנים (Genes) וחלוקת תאים. שני המסלולים מופעלים על ידי Tyrosine kinase על גבי הקולטן ופועלים בעזרת שורת חלבוני איתות ספציפיים (Specific) העוברים זרחון ומשמשים כאמצעים להעברת המסר. מאידך, הבקרה על פעולת האינסולין מבוצעת על ידי פוספטאזות (Phosphatases), או על ידי זרחון מוגבר של Serine.

== ייצור אינסולין בגוף ==
אינסולין הוא הורמון קריטי המשחק תפקיד מרכזי בשמירה על איזון מטבולי בגוף. זהו חלבון דו-שרשרתי בעל משקל מולקולרי (Molecular) של 5.8 kDa{{כ}} (KiloDalton) המורכב מ-51 חומצות אמינו ומיוצר באופן בלעדי על ידי תאי בטא. תאים אלה ממוקמים באיי לנגרהנס, צבר תאים אנדוקריניים (Endocrine) בלבלב. אינסולין מאותת לגוף על ספיגת מזון כאשר רמת הגלוקוז בדם עולה בעקבות ארוחה. תאי בטא מזהים שינויים אלה, ובהתאם מגבירים את הפרשת האינסולין.

ייצור האינסולין בתאי הבטא הוא תהליך מורכב הכולל שלבים רבים. חלק מהשלבים מבוצעים על ידי מנגנון תאי ייחודי שאינו קיים בתאים אחרים. התהליך כולל שעתוק של גן (Gene) האינסולין, תרגום ועיבוד חלבון הקדם-קדם-אינסולין (Pre-Proinsulin) והמרתו לאינסולין. הפרשת האינסולין מווסתת על ידי רמת הגלוקוז בדם וגורמי הפרשה אחרים, וביניהם מרכיבי מזון, הורמונים ונוירוטרנסמיטורים (Neurotransmitters).

בזרם הדם, אינסולין פועל לאחסון אנרגיה במגוון רחב של תאים, כשהחשובים ביניהם הם תאי הכבד, השריר והשומן. פעולה זו מבוצעת על ידי סדרה של תגובות, הכוללת הגברת הקליטה של גלוקוז בתאי השריר והשומן, הקטנת הפרשה של גלוקוז על ידי הכבד, הגברת ייצור [[גליקוגן]] (Glycogen) בשריר ובכבד והגברת ייצור חומצות שומן על ידי הכבד.

אינסולין הוא הורמון חיוני והגוף אינו יכול לפצות על חסרונו. חשיבותו המרכזית של אינסולין מודגשת ביתר שאת ב[[סוכרת מסוג 1]] (Insulin Dependent Diabetes Mellitus ,IDDM). במחלה זו קיים אבדן מוחלט של תאי בטא בשל תהליך אוטואימוני (Autoimmune), וכתוצאה מכך נוצר מחסור באינסולין שמוביל ל[[היפרגליקמיה]] (Hyperglycemia) כרונית. ללא טיפול, אותה היפרגליקמיה תגרום בסופו של דבר למות החולה{{הערה|שם=הערה1|Aly T, Devendra D, Eisenbarth G.S. Immunotherapeutic approaches to prevent, ameliorate, and cure type 1 diabetes. Am J Ther, 2005;12:481490־.}}.

הצורך לשלוט בצורה מדויקת ברמות האינסולין בדם מודגם בסוכרת מסוג 2 (Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus ,NIDDM). במחלה זו ממשיכים תאי הבטא ליצור אינסולין, אך ההפרשה משובשת, וכתוצאה מכך רמות האינסולין אינן מספיקות. מצב זה, בצירוף עם פגם מטבולי נוסף - תנגודת לאינסולין בתאי ההיקף - מוביל להתפתחות של סוכרת{{הערה|שם=הערה2|Kahn BB. Type 2 diabetes: when insulin secretion fails to compensate for insulin resistance. Cell, 1998;92:593596־.}}. בשל תפקידו המרכזי של האינסולין בהתפתחות הסוכרת, אחד משטחי המחקר האינטנסיביים מוקדש למנגנון הפרשת האינסולין על ידי תאי הבטא.

תא הבטא הוא תא מורכב ומתוחכם, המגיב למספר גדול של גירויים פיזיולוגיים (Physiological) בצורה מתוזמנת{{הערה|שם=הערה3|Halban PA, Kahn SE, Lernmark A, et al. Gene and cell־ replacement therapy in the treatment of type 1 diabetes: how high must the standards be set? Diabetes, 2001;50:21812191־.}}. כתוצאה מכך, התא יודע לייצר את הכמות הנכונה של אינסולין. למעשה, ניתן לראות את תא הבטא כ"בית חרושת לאינסולין"{{הערה|שם=הערה4|Orci L, Vassalli JD, Perrelet A. The insulin factory. Sci. Amer, .61־259:50;1988.}}, המותאם לייצור כמויות גדולות של הורמון פעיל. ההורמון ארוז בגרנולות (Granules) תוך-תאיות הנקראות "גרנולות הפרשה" (Secretory granules), באופן המאפשר את תגובתו המהירה לגירויים פיזיולוגיים.

=== שעתוק ===
גן האינסולין האנושי ממוקם על כרומוזום (Chromosome){{כ}} 11 (בעמדה 11p15).{{כ}}{{הערה|שם=הערה5|Bell GI, Pictet RL, Rutter WJ, et al. Sequence of the human insulin gene. Nature, 1980;284:2632־.}} הגן מורכב משלושה אקסונים (Exons) ושני אינטרונים (Introns) ומדגים שימור גבוה לאורך האבולוציה (Evolution). השלב הראשון בביטוי המידע הגנטי בכל התאים כולל העברת מידע מ-DNA{{כ}} (DeoxyriboNucleic Acid) ל-RNA" שליח" (Messenger RiboNucleic Acid ,mRNA). תהליך השעתוק של גן האינסולין, בדומה לשלב הראשון בתהליכים ביולוגיים רבים, מבוקר היטב. רמת ה-mRNA של אינסולין בתאים שאינם תאי בטא נמוכה מאוד, על סף גבול אפשרות הזיהוי. ריכוזו המוערך של ה-mRNA של אינסולין בתאי בטא גבוה, לפחות פי 100,000 בהשוואה לתאים שאינם תאי בטא{{הערה|שם=הערה6|Glick E, Leshkowitz D, Walker MD. Transcription factor BETA2 acts cooperatively with E2A and PDX1 to activate the insulin gene promoter. J Biol Chem, 2000;275:21992204־.}}.

;המנגנונים המובילים להבדלים העצומים בריכוזי האינסולין
ההבדלים בכמויות ה-mRNA בין סוגי התאים השונים נובעים מסיבות שונות, כגון יעילות שונה של תהליך השעתוק, הבדלים ביעילות עיבוד השעתוק הראשוני (Pre mRNA) או הבדלים ביציבות RNA. תהליך השעתוק עצמו, כפי שמודגם בשיטת "גן מדווח" (Reporter gene), הוא התורם המשמעותי לביטוי הספציפי. לפיכך, ההבדל המכריע בין תאי בטא לתאים אחרים הוא ביכולתו הייחודית של תא הבטא לשעתק את גן האינסולין ביעילות רבה{{הערה|שם=הערה7|Walker MD, Edlund T, Boulet AM, et al. Cell־specific expression controlled by the 5' flanking region of insulin and chymotrypsin genes. Nature, 1983;306:557561־.}}.

מספר רצפי DNA קצרים, החיוניים לשעתוק הספציפי של גן זה, זוהו בעזרת מוטגנזה (Mutagenesis) של אזור בגן האחראי לשעתוק (פרומוטור, Promotor) של גן האינסולין. חשיבותם של רצפים אלה הוכחה מאוחר יותר: לאזורים אלו ישנה היכולת להיות מוכרים על ידי מספר גורמי שעתוק{{הערה|שם=הערה8|German MS, Ashcroft K, Docherty, et al. The insulin gene promoter. A simplified nomenclature. Diabetes, 1995;44:1002־ 1004.}}, שהם חלבונים המסוגלים לזהות ולהיקשר לרצף DNA באופן ספציפי. לאחר הקישור, עוברים גורמים אלה אינטראקציה (Interaction) עם מערכת השעתוק של התא, הכוללת את האנזים; RNA polymerase II, וכך מגבירים את יעילות השעתוק{{הערה|שם=הערה9|Ohneda K, Ee H, German M. Regulation of insulin gene transcription. Semin Cell Dev Biol, 2000;11:227233־.}}. הגורמים המעורבים בתהליך השעתוק הסלקטיבי (Selective) בתאי בטא כוללים את החלבונים: PDX1 ,BETA2 ,E2A. חשיבותם של גורמים אלה הודגמה בניסויים שבהם הם בוטאו בצורה מלאכותית בתא שאיננו תא בטא. בנסיבות אלו הוביל הביטוי של PDX1 ,BETA2 ,E2A להפעלה סינרגיסטית (Synergistic) ויעילה של פרומוטור האינסולין{{הערה|שם=הערה6}}.

לחלבון PDX1 יש משמעות מיוחדת בתאי בטא. בעכברי מעבדה שאין להם את החלבון (Knockout mice) לא התפתח לבלב בכלל{{הערה|שם=הערה10|Jonsson J, Carlsson L, Edlund T, et al. Insulin promoter factor 1 is required for pancreas development in mice. Nature, .609־371:606;1994.}}. תוצאה דומה נצפתה בבני אדם, כאשר מוטציה בגן PDX1 [הקרוי IPF1{{כ}} (Insulin promoter factor 1) בבני אדם] מנעה את התפתחות הלבלב{{הערה|שם=הערה11|Stoffers DA, Stanojevic V, Habener JF. Insulin promoter factor1־ gene mutation linked to early־onset type 2 diabetes mellitus directs expression of a dominant negative isoprotein. J Clin Invest, 1998;102:232241־.}}. לפיכך ניתן להסיק כי PDX1-1, בנוסף לתפקידו כגורם שעתוק הנחוץ לביטוי אופטימלי של גן האינסולין בתאי בטא בוגרים, משמש גם כגן מבקר התפתחות: נוכחותו חיונית להתפתחות הלבלב, כולל מרכיביו האקסוקריניים (Exocrine) והאנדוקריניים (Endocrine). תפקיד זה בא לידי ביטוי בשלבי ההתפתחות העוברית, עוד לפני הופעתם של תאי בטא ראשוניים.

;חשיבותו של PDX1 בהתפתחות הלבלב עוררה את השאלה: האם ביטויו של PDX1 בתאים שאינם תאי בטא יכול לגרום לביטוי גן האינסולין השקט בתאים אלה?
מצב זה יכול להתרחש בתנאים מסוימים: ביטוי של PDX1 בכבד עכבר גורם ליצירת אינסולין בכבד ומאפשר לעכברים לשמור על רמות גלוקוז כמעט תקינות, גם לאחר הרס תאי הבטא{{הערה|שם=הערה12|Meivar־Levy I, Ferber S. New organs from our own tissues: liver־to־pancreas transdifferentiation. Trends Endocrinol Metab, 2003;14:460466־.}}. גלוקוז גורם להגברת שעתוק הגן לאינסולין במספר מנגנונים שונים:{{הערה|שם=הערה9}}{{ש}}- גלוקוז משנה את היכולת של PDX1 להיקשר לפרומוטור של אינסולין, ככל הנראה בעקבות זרחון (Phosphorylation){{ש}}- גלוקוז משנה את היכולת של PDX1 לתקשר ישירות עם מנגנוני השעתוק{{הערה|שם=הערה13|Marshak S, Totary H, Cerasi E, et al. Purification of the beta־cell glucose־sensitive factor that transactivates the insulin gene differentially in normal and transformed islet cells. Proc Natl Acad Sci USA, 1996;93:1505715062־.}}{{ש}}- גלוקוז מגביר את קישור קומפלקסי (Complexes) השעתוק BETA2/E2A אל הרצפים המזוהים על הפרומוטור{{הערה|שם=הערה14|German MS, Wang JH. The insulin gene contains multiple transcriptional elements that respond to glucose. Mol Cell Biol, .4075־14:4067;1994.}}

קיימים דיווחים על ביטוי של גן האינסולין ברמות נמוכות גם בתאים שאינם תאי לבלב, למרות שביטוי יעיל של גן האינסולין מתרחש רק בתאי בטא בלבלב{{הערה|שם=הערה15|Pugliese A. Insulin: a critical autoantigen and potential therapeutic agent in type 1 diabetes. Expert Rev. Clin Immunol, .413־2:419;2006}}. בשל כך, לביטוי האינסולין בתימוס (Thymus) יש תפקיד חשוב בקביעת הסיכוי לחלות בסוכרת מסוג 1. מחקרים בעכברים הוכיחו בצורה חד-משמעית כי רמות האינסולין בתימוס משפיעות על הסבילות (Tolerance) האימונולוגית (Immunological) לאינסולין ועל חומרת הסוכרת בצורה משמעותית{{הערה|שם=הערה15}}. הגוף מזהה ביטוי של אנטיגנים (Antigens) בתימוס כחלבון עצמי ואינו מפתח תגובה חיסונית נגדם. ביטוי של אינסולין בתימוס מפחית את התגובה האוטואימונית ומקנה עמידות לסוכרת מסוג 1. לעומת זאת, ביטוי של אינסולין בתימוס ברמה נמוכה בלבד מגביר את הסיכוי לחלות במחלה.

אותרו מספר אתרים גנטיים הקשורים לשינויים ברגישויות לסוכרת מסוג 1. אחד מאתרים אלה, שמכיל מספר משתנה של רצפי DNA חוזרים (VNTR{{כ}}, Variable Number Tandem Repeat), ממוקם 360 נוקליאוטידים (Nucleotides) במעלה הזרם (Upstream) מנקודת התחלת שעתוק גן האינסולין. וריאנטים שונים באזור זה קשורים בשינויים בשעתוק גן האינסולין בתימוס. רמות ביטוי גבוהות יותר, כמו בעכבר, נמצאות במתאם עם הגנה מפני התפתחות של סוכרת מסוג 1{{הערה|שם=הערה15}}.

=== תרגום ועיבוד החלבון ===
ה-mRNA של אינסולין מתורגם לפרקורסור (Precursor) בעל 91 חומצות אמינו, הידוע בשם 3-Pre-proinsulin. פרקורסור זה מכיל "פפטיד איתות" (Signal peptide) בעל 20 חומצות אמינו, שרשרת B{{כ}} (30 חומצות אמינו), שרשרת C{{כ}} (20 חומצות אמינו) ושרשרת A{{כ}} (21 חומצות אמינו). חיתוך של "פפטיד האיתות" נעשה בתוך הרטיקולום האנדופלסמטי (Endoplasmic Reticulum ,ER) על מנת ליצור קדם-אינסולין (פרו-אינסולין, Proinsulin).

מולקולת הפרו-אינסולין מועברת דרך מערכת הגולג׳י (Golgi apparatus) לתוך גרנולות מפרישות. מהפרו-אינסולין מוסרת שרשרת אחת, ה C-Peptide, באמצעות חיתוך פרוטאוליטי (Proteolytic) על ידי שלושה אנזימים:{{הערה|שם=הערה16|Hutton J, Wasmeier C, Amaria R, et al. Proprotein processing and pancreatic islet function. Adv Exp Med Biol, 2004;552:39־65.}} האנדופרוטאזות (Endoproteases) {{כ}}PC2 ,PC1/3 והאקסופפטידאז (Exopeptidases) {{כ}}Carboxypeptidase H{{כ}} (CPH). לאחר החיתוך, נוצר האינסולין הבוגר, המכיל שרשראות B -A המחוברות על ידי קשרים דיסולפידיים. תהליך התרגום מבוקר בצורה הדוקה על ידי גלוקוז ומרכיבים תזונתיים נוספים. המנגנון המעורב בפעולה זו אינו ברור, אך נראה כי הוא ייחודי לתאי בטא ומופעל על ידי איתותים ספציפיים המזהים רצפים בחלקים הלא מתורגמים של ה-mRNA של אינסולין. {{כ}}

פרו-אינסולין מומר לאינסולין בתוך גרנולות ההפרשה בעזרת פעילות משותפת של PC1/3 .CPH- PC2 ,PC1/3 חותך בחיבור בין הפפטידים C-B, ואילו PC2 חותך בעדיפות באזור החיבור בין הפפטידים CPH .A- C אחראי להשלמת התהליך על ידי חיתוך חומצות אמינו בסיסיות בצמתי החיתוך. תהליך זה מבוקר על ידי גלוקוז, אשר מעורר את הפיכת הפרו-אינסולין לאינסולין על ידי בקרת ייצורם של האנזימים PC1/3 ו-PC2.{{כ}}{{הערה|שם=הערה16}}

== הפרשת אינסולין ==
האינסולין המאוחסן בגרנולות בלבלב מופרש מתאי בטא בעקבות גירוי פיזיולוגי. האינסולין מופרש מתאי הבטא אל מערכת הדם הפורטלית (Portal) בצורה פעימתית, כאשר כ-40–50 אחוזים מן הכמות המופרשת נקלטת בכבד ומשמשת לצרכיו המטבוליים והשאר מועבר למחזור הדם הכללי.

ההפרשה היומית של האינסולין היא בערך 0.5-0.3 יחידות לקילוגרם משקל גוף, כאשר תכולת הלבלב במועד נתון היא כ-250 יחידות. מן ההיבט התפקודי ניתן לחלק את הפרשת הלבלב לשני חלקים:
# הפרשה בסיסית בין הארוחות, שהיא כ-50 אחוזים מן ההפרשה היומית הכוללת
# הפרשה בעקבות הארוחות. רמת האינסולין בדם עולה בעקבות הארוחה בתוך 10 דקות ועשויה להגיע כעבור 45 דקות לכדי פי 15 מן ההפרשה הבסיסית. ההפרשה חוזרת לקצב הבסיסי בתוך שעתיים

למעשה, אינסולין מופרש בצורה דו-שלבית, כאשר הוא נחשף לריכוזי גלוקוז גבוהים{{הערה|שם=הערה17|Creemers JW, Jackson RS, Hutton JC. Molecular and cellular regulation of prohormone processing. Semin Cell Dev Biol,.10־9:3;1998.}}. בשלב הראשון יש עלייה מהירה אך זמנית ברמת האינסולין המופרש (בין ארבע לשמונה דקות), ובשלב השני קיימת עלייה הדרגתית בקצב שחרור האינסולין, כל עוד קיים ריכוז גבוה של גלוקוז בדם.

מנגנון זה נחקר באופן מקיף בשל המשמעות הפיזיולוגית המכרעת של תגובת הגוף לעליית ריכוז הגלוקוז. השפעה זו מבוקרת בחלקה העיקרי על ידי שינוי בריכוז יוני (Ions) סידן תוך-תאיים (+Ca2). העלייה בריכוז +Ca2 מתרחשת כתוצאה מרצף של אירועים, הכולל חדירה של גלוקוז לתוך תא בטא דרך הטרנספורטר (Transporter){{כ}} GLUT2, זרחון הגלוקוז על ידי האנזים Glucokinase, וכניסה לתוך המסלול הגליקוליטי (Glycolytic) ומעגל החומצה הטרי-קרבוקסילית (Tricarboxylic acid).

תהליך זה מוביל לעלייה ברמות ה-ATP{{כ}} (Adenosine TriphosPhate) התוך-תאי, מה שמביא לסגירת תעלות ה[[אשלגן - Potassium, Kalium|אשלגן]] הרגישות ל-ATP{{כ}} (K-ATP) בקרום התא ולדפולריזציה שלו (Depolarization), לפתיחת תעלות סידן מסוג L ולכניסת יוני +Ca2 לתוך התא. ההשערה היא שמסלול זה מהווה גורם מעורר (Trigger) חיוני להמרצת שני השלבים בתהליך שחרור האינסולין{{הערה|שם=הערה18|Henquin JC, Ravier MA, Nenquin M, et al. Hierarchy of the beta־cell signals controlling insulin secretion. Eur J Clin Invest, 2003;33:742750־.}}.

נוסף על כך, זוהה מנגנון תלוי-גלוקוז שאינו תלוי K -ATP, המגביר את יעילותו של נתיב הגירוי ופועל בעיקר על השלב השני של שחרור האינסולין. מנגנון זה פועל רק על תהליך הגירוי ואינו יכול לפעול בהיעדר רמה גבוהה של +Ca2, ולכן מכונה "הנתיב המגביר". הוצעו מספר מתווכים המעורבים בתהליך ההגברה, אולם עדיין לא ברור מה תרומתם לתהליך זה.

=== גורמי הפרשה ובקרה נוספים ===
אף על פי שהגירוי העיקרי להפרשת אינסולין הוא גלוקוז בריכוז גבוה, קיים מספר רב של גירויים נוספים- חיוביים ושליליים- הקשורים בוויסות כמות האינסולין הדרושה לגוף מבחינה פיזיולוגית. גירויים אלה כוללים רכיבי מזון, כגון חומצות אמינו וחומצות שומן{{הערה|שם=הערה19|GA. Insulin Secretion: Fatty Acid Signalling via Serpentine Receptors. Curr Biol, 2003;13:R403405־.}}, הורמונים - כדוגמת [[GLP-1]]{{כ}} (Glucagon-Like Peptide-1), ונוירוטרנסמיטורים - כגון [[אצטילכולין|Acetylcholine]]{{הערה|שם=הערה20|Gilon P, Henquin JC. Mechanisms and physiological significance of the cholinergic control of pancreatic beta־cell function. Endocr Rev, 2001;22:565-604.}}.

גורמים מגרים נוספים מעבר לגלוקוז הם חומצות אמינו, גופי Keto, [[חומצות שומן חופשיות - Free fatty acids|חומצות שומן חופשיות]] (Free Fatty Acids ,FFA) והורמונים של מערכת העיכול.

הגורמים המעכבים את הפרשת האינסולין הם [[קטכולאמינים - Catecholamines|קטכולאמינים]] (Catecholamines), [[סטרואידים]] (Steroids) [בעיקר גלוקוקורטיקואידים (Glucocorticosteroids)], [[הורמון גדילה - Growth hormone|הורמון הגדילה]] וכן מווסתים פאראקריניים (Paracrines), כמו [[גלוקגון]] (Glucagon) ו[[סומטוסטטין]] (Somatostatine).

יש עניין מיוחד בפעילותו של GLP-1 הואיל והתרופה Exenatide{{כ}} ([[Byetta]]), המהווה אגוניסט (Agonist) להורמון זה, אושרה לשימוש ב[[סוכרת מסוג 2]]{{הערה|שם=הערה21|Drucker DJ. The biology of incretin hormones. Cell Metab, 2006;3:153-165.}}. GLP-1 הוא הורמון המופרש מהמעי לאחר אכילה, המפעיל קולטן ממשפחת ה-G protein coupled receptors. הפעלת הקולטן מעלה את רמת ה- Cyclic Adenosine MonoPhosphate) cAMP) התוך-תאי ומגבירה את הפרשת האינסולין בתיווך מסלולים שחלקם תלויים באנזים קינאז PKA) A). נוירוטרנסמיטורים, כגון Acetylcholine, מעלים את רמת ה-[+Ca2] על ידי שחרור +Ca2 והגברת פעילות תעלות הסידן, ובדרך זו מגבירים באופן ישיר את סיגנל הגירוי להפרשת אינסולין.

גם לחומצות שומניות חופשיות בזרם הדם יש השפעה ניכרת על תאי בטא. חשיפה קצרת-טווח לחומצות שומן גורמת להפרשת אינסולין מוגברת, התלויה ברמת הגלוקוז. תופעה זו חשובה לנוכח הדרישה המוגברת לאינסולין לאחר ארוחות המכילות מרכיבים שומניים. לעומת זאת, חשיפה ממושכת לחומצות שומניות חופשיות דווקא פוגעת בפעילות תאי בטא, במנגנון המכונה Lipotoxicity או Glucolipotoxicity.{{כ}}{{הערה|שם=הערה22|Zraika S, Dunlop M, Proietto J, et al. Effects of free fatty acids on insulin secretion in obesity. Obes Rev, 2002;3:103־ 112.}} ישנה השערה שתופעה זו קשורה למתאם בין [[השמנה]] לסוכרת מסוג 2.

המנגנון המסביר את ההשפעות הקצרות וארוכות הטווח של חומצות השומן על תאי הבטא אינו ברור עדיין. אחת ההצעות היא שהחומצות השומניות שחודרות לתאים הופכות ל-Fatty acyl CoA, שגורם מצדו להפרשה מוגברת של אינסולין על ידי הפעלה של Protein Kinase C{{כ}} (PKC), וגורם גם להעלאת ריכוז ה- Ca2+]- ATP] בתוך התא{{הערה|שם=הערה23|Prentki M, Joly E, El־Assaad W, et al. Malonyl־CoA signaling, lipid partitioning, and glucolipotoxicity: role in beta־cell adaptation and failure in the etiology of diabetes. Diabetes, 2002;51:S405־ 413.}}.

זוהה קולטן GPR40, הספציפי לתאי בטא{{הערה|שם=הערה24|Briscoe CP, Tadayyon M, Andrews JL, et al. The orphan G protein־coupled receptor GPR40 is activated by medium and long chain fatty acids. J Biol Chem, 2003;278:1130311311־.}}, ומופעל על ידי חומצות שומניות בעלות שרשראות בינוניות וארוכות. ניסויים שנערכו בשורות תאים וחיות מהונדסות גנטית הראו כי לקולטן זה חשיבות רבה ביצירת ההשפעות הקצרות וארוכות הטווח של החומצות השומניות על תאי הבטא{{הערה|שם=הערה25|Steneberg P, Rubins N, Bartoov־Shifman R, et al. The FFA receptor GPR40 links hyperinsulinemia, hepatic steatosis, and impaired glucose homeostasis in mouse. Cell Metab, 2005;1:245־ 258.}}. החלבון GPR40 משמש כמתווך לאותות תוך-תאיים על ידי הפעלת מסלול Gaq-PLC, המביא לשחרור יוני סידן ולהגברת כניסת הסידן לתוך תאי הבטא {{הערה|שם=הערה26|Shapiro H, Shachar S, Sekler I, et al. Role of GPR40 in fatty acid action on the beta cell line INS1־E. Biochem Biophys Res Commun, 2005;335:97104־.}}.

== ייצור והפרשה של אינסולין – מבט לעתיד ==
תהליכי הייצור וההפרשה של אינסולין הם תהליכים מורכבים וקריטיים לקיום האדם{{הערה|שם=הערה3}}. אין זה מפתיע, אם כן, שמנגנונים מורכבים מבצעים בקרה של פעילות תאי הבטא. כאשר מנגנונים אלה אינם פועלים כראוי, הגוף עומד בפני בעיות קשות שעלולות להיות אף קטלניות.

שני הסוגים העיקריים של מחלת הסוכרת נובעים מייצור לקוי של אינסולין. בסוכרת מסוג 1, מנגנונים אוטואימוניים משמידים את תאי הבטא, ובכך מביאים למצב של מחסור באינסולין. בסוכרת מסוג 2, אף על פי שיש ייצור והפרשה של אינסולין, רמת האינסולין שנוצרת אינה מספקת על מנת לשמור על רמות תקינות של גלוקוז בדם.

ניסויים בהשתלת איי לנגרהאנס בחולי סוכרת העלימו, לפחות בצורה זמנית, את התלות בזריקות אינסולין{{הערה|שם=הערה27|Ryan EA, Paty BW, Senior PA, et al. Five־year follow־up after clinical islet transplantation. Diabetes, 2005;54:20602069־.}}. מכאן התקווה כי התקדמות בתהליך ההשתלה תביא בעתיד לריפוי המחלה. גישה זו מוגבלת, בעיקר בשל מחסור ברקמות להשתלה. לאור זאת, קיימת התעניינות רבה בפיתוח מקורות חליפיים ליצירת תאים מפרישי אינסולין, בין היתר מתאי גזע (Stem cells). גישה זו נתמכת על ידי היכולת המוכחת של גורמי השעתוק, כדוגמת PDX1, לגרום להפעלת גנים של תאי בטא (כולל אינסולין) גם בתאים שאינם תאי בטא, ובכך לרפא את מחלת הסוכרת בחיות מעבדה{{הערה|שם=הערה12}}. גם ההתפתחות בחקר תאי גזע עובריים ויכולתם להתמיין לכל סוג תא בגוף האדם הבוגר מצביעה על אפשרות עתידית למלאי אינסופי של תאי בטא{{הערה|שם=הערה28|Lavon N, Benvenisty N. Study of hepatocyte differentiation using embryonic stem cells. J Cell Biochem, 2005;96:11931202־.}}. עם כל זאת, אין לזלזל בקשיים הכרוכים בכך: בכדי שהשתלת תאי בטא תהיה ישימה, התאים המושתלים חייבים להגיב לכל ה"איתותים" החשובים בגוף, ובו בזמן גם להיות עמידים לפעילות האוטואימונית המתרחשת כחלק מהמחלה. השגת מטרה זו תחייב גישה מחקרית רב-תחומית.

== מנגנון הפעולה של אינסולין ==
אינסולין, המופרש בתגובה לשינויים ברמת הגלוקוז בדם, ממלא תפקיד חיוני בהסדר של אחסון האנרגיה ושחרורה בגוף במצבי שובע וצום. ההבדל בין שובע וצום אינו גורם לשינויים מרחיקי לכת ברמת האינסולין, היות שרמה זו נקבעת בעיקר על ידי ריכוז הגלוקוז בדם, ונשארת בתחום צר יחסית של 4–7 מילימול לליטר. השריר, רקמת השומן והכבד הן רקמות המטרה העיקריות של אינסולין.

הויסות המטבולי נעשה על ידי גיוס הגלוקוז מהמעי, שינויים בייצור הגלוקוז בכבד, וקליטת הגלוקוז ברקמות ההיקף. אינסולין מגביר את קליטת הגלוקוז בעיקר בשריר, הצורך קרוב ל-80 אחוזים מסך הגלוקוז במחזור הדם. אינסולין מדכא יצירה של גלוקוז בכבד, וכך משמש כמווסת העיקרי של רמת הגלוקוז בדם. כמו כן, אינסולין מעודד ליפוגנזה (Lipogenesis) בכבד ומגביר את פעילות האנזים [[Lipoprotein lipase]] בסמיכות לרקמת השומן. אנזים זה אחראי על קליטת השומנים, ובאמצעות ההשפעה עליו אינסולין מווסת את תכולת ה[[טריגליצרידים]] (Triglycerides) ברקמה השומנית ואת ריכוז השומנים בדם. לאינסולין יש גם השפעה מיטוטית בגרעין התא, שם הוא מעודד חלוקת תאים. מיעוט אינסולין גורם ל[[היפרליפידמיה]] (Hyperlipidemia) על ידי הגברת ליפוליזה (Lipolysis) ברקמה שומנית וגיוס חומצות שומניות חופשיות.

מדובר בהורמון אנבולי מובהק, הנקשר לקולטן ומפעיל מערכת איתות של התא באמצעות Tyrosine kinase על גבי אותו קולטן. ההתקדמות במחקר הביאה להכרת שני מסלולי האיתות של אינסולין, האיתות המטבולי והאיתות המיטוטי, אשר יכול להשפיע על ביטוי הגנים ופרוליפרציה (Proliferation) של תאים. השריר, רקמת השומן והכבד הן רקמות המטרה העיקריות של אינסולין.

=== קולטן האינסולין ===
העברת המסר הפיזיולוגי של אינסולין מחייבת את נוכחותו של קולטן מיוחד בדופן התא. מספר קולטני האינסולין על פני התא משתנה מאוד בהתאם לסוג התאים: החל מכמה עשרות קולטנים ב[[ספירת דם - Complete blood count#כדוריות דם אדומות (אריתרוציטים)|כדוריות דם אדומות]] שאינן רגישות לאינסולין, וכלה בכמה עשרות אלפי קולטנים בתאי רקמת שומן ושריר. מבנה הקולטן טטרמרי (Tetramer) (תמונה מספר 1): שתי זרועות אלפא (Alpha) של הקולטן בולטות מחוץ לדופן התא ומחוברות זו לזו ולזרועות בטא על ידי גשרים דיסולפידיים (S-S{{כ}}; Sulfur-Sulfur, גופרית-גופרית). בקצה כל אחת מהזרועות החיצוניות נמצא אתר הקושר מולקולה של אינסולין. עם היקשרותו של אינסולין, הקונפורמציה (Conformation) של הקולטן משתנה, ועל ידי כך מועבר מסר לשתי זרועות בטא של הקולטן בתוך התא. כתוצאה מכך, האנזים Tyrosine kinase, הממוקם על פני הזרועות הפנימיים, מופעל ומזרחן בנוכחות ATP את שרשרת הקולטן עצמו בתהליך המכונה "זירחון עצמי". במקביל מזורחנים חלבונים שונים המשתתפים בהעברת מסר האינסולין. פעילות ה-Tyrosine kinase קובעת את הקצב ואת יעילות העברת המסר.

[[קובץ:אינסולין11.PNG|מרכז|ממוזער|700px|'''תמונה מספר 1:''' תיאור סכימטי של קולטן האינסולין. הקולטן מורכב משתי יחידות אלפא ושתי יחידות בטא המעוגנות בדופן התא. האנזים Tyrosine kinase נמצא על פני יחידת בטא התוך תאית, ומזרחן את החלבון IRS בהתחלת תהליך האיתות.]]

=== חלבוני IRS ===
מבין החלבונים המזורחנים על ידי Tyrosine kinase, הראשון והחשוב הוא IRS{{כ}} (Insulin Receptor Substrate). חלבון זה בעל משקל מולקולרי של 185 kDa ({{כ}}kiloDalton). למעשה, IRS היא משפחה של סובסטרטים (Substrates){{כ}} (4-1 IRS וייתכן אף יותר) בעלי הומולוגיה (Homology) ניכרת. הם משמשים כחלבוני עיגון לחלבונים נוספים במסלול האיתות על ידי צימוד לאתרים מסוימים על פני המולקולה. חלבוני IRS מכילים מספר רב של אתרי SH2{{כ}} (Src Homology 2) הניתנים לזירחון על ידי Tyrosine ו-Serine, אזור הומולוגי הנקרא Pleckstrin{{כ}} (Pleckstrin Homology ,PH), ואתר קישור ל-Tyrosine. אתרים אלו נמצאים גם במולקולות איתות אחרות ומאפשרים העברת מסר על ידי צימוד. מסר האינסולין מועבר באופן הדרגתי לחלבוני האיתות, כפי שמתואר בתמונה מספר 2.

[[קובץ:אינסולין22.PNG|מרכז|ממוזער|700px|'''תמונה מספר 2:''' למסלול המטבולי והמיטותי של איתות האינסולין יש אתרי זירחון IRS נפרדים. המסלול המטבולי מפעיל שפע של מערכות אנבוליות של פחמימות, שומנים וחלבונים. המסלול המיטוטי מגיע לגרעין התא, שם מופעלים גורמי השעתוק המבקרים ביטוי גנים ופרוליפרציה של התאים.]]

חשיבותם התפקודית של הסובסטרטים 1–4 IRS לא הובהרה לגמרי, פרט לעובדה שלחלבון 2-IRS יש השפעה אנטי-סכרתית מובהקת. סילוק סלקטיבי של 2-IRS בעכברים גורם להפרעה ניכרת בהעברת איתות האינסולין, היפרגליקמיה, [[אי-סבילות לגלוקוז]] ו[[תנגודת לאינסולין - Insulin resistance|תנגודת היקפית לאינסולין]]. מופיע עיכוב בקליטת הגלוקוז על ידי השריר, שינוי קטן מדי ברמת הגלוקוז אחרי מתן אינסולין, וחוסר בקרה של גלוקוניאוגנזה (Gluconeogenesis) בכבד על ידי אינסולין. כמו כן, קיים עיכוב בפרוליפירציה של תאי הרקמות וצמצום במסת תאי B. לעומת זאת, סילוק סלקטיבי של 1 ,3 IRS או 4 גורם לשינוי קל בלבד בפנוטיפ (Phenotype) המטבולי ואינו פוגע בהתפתחות.

אחרי הפעלת ה-IRS, איתות האינסולין מתפצל לשני מסלולים: מסלול המפעיל את המערכות המטבוליות - כגון קליטת הגלוקוז, חילוף חומרים של פחמימות, שומנים וחלבונים, ומסלול המפעיל את המערכת המיטוטית בגרעין התא, המבקר את גידול וריבוי התאים והתבטאות הגנים של אנזימי גליקוליזה וגלוקוניאוגניזה (תמונה מספר 2).

=== המסלול המטבולי ===
1-IRS המזורחן מפעיל את האנזים Pl-3-K{{כ}} (PhosphoInositide 3-Kinase), המבצע זרחון של הפוספואינוזיטידים בעמדה 3 על פני האינוזיטול (Inositol). קבוצת ה-Hydroxyl של האינוזיטול מזורחנת לביספוספט (Bisphosphate){{כ}} Pl-3,4P2 ולטריספוספט (Triphosphate){{כ}} Pl-3,4,5P3. האנזים נמצא באזור הפוספוליפידים בתוך התא ובשל כך קרוי לעיתים "Lipid kinase". פעילותו מתאפשרת הודות לנוכחות מקטעי PH קטליטיים-רגולטוריים (Catalytic regulatory) על פני המולקולה שלו, בעזרתם הוא יכול להפעיל חלבוני איתות מרובים. האנזים PI-3-K פועל גם כ-Serine Kinase, כלומר מזרחן יחידות Serine על פני חלבונים. בצורה זו הוא מפעיל את אנזים האיתות הבא - 3-Phosphoinositide Dependent Kinase) PDK). בהמשך, אנזים זה מפעיל גורם איתות חשוב הקרוי AKT/PKB ({{כ}}Protein Kinase B) המתפקד כ-Serine Threonine Kinase. שלב זה ייחודי היות שהפעילות מוקנית על ידי זרחון Serine או Threonine, ולא Tyrosine. ישנו אזור PH שנוכחותו חשובה בתהליך - אזור זה בעל רגישות לאינטראקציה עם חלבונים שונים, וביניהם IRS. בריאקציה משתתף גם האנזים PDK, קינאז הנמצא בתחום הפוספוליפידים בתא, גם הוא בעל אזור 1-PH.

לאנזימים Pl-3-K ו-PKB/AKT יש השפעה מרחיקת לכת במורד הזרם של איתות האינסולין בגלל יכולתו להפעיל מערכות מטבוליות מרובות הכוללות את ייצור הגליקוגן על ידי הגנת גליקוגן סינתז (Glycogen synthase) מפני הזירחון המעכב הנגרם על ידי ww,{{כ}} GSK3 עצמו הוא מזרחן. הודות לכך מובטחת פעילות של גליקוגן סינתז וקיום עתודת הגליקוגן ברקמות. זירוז המטבוליזם על ידי PKB/AKT כולל גם המרצת קליטת הגלוקוזה על ידי התא, הפעלה של cNOS (מערכת יצירת NO{{כ}}, Constitutive Nitric Oxide Synthase), הפעלת PFK בתהליך הגליקוליזה, והפעלה של ATP citrate lyase ו-Acetyl-CoA carboxylase המווסתים את תהליכי הגליקוליזה והליפוגניזה.

כמו כן, הגלוקוניאוגנזה מעוכבת על ידי השפעה על ביטוי הגנים המקודדים את אנזימי מפתח של הגלוקוניוגניזה בכבד: G6Pase-FDPase ,PEPC{{כ}} (Glucose 6-phosphatase-Fructose 1,6-diphosphatase, Phosphoenolpyruvate carboxylase). היות שהאנזימים הגליקוליטיים מעודדים, בדרך זו גוברת זרימת הפירובט המופנה ליצירת השומנים. האנזימים השולטים בקצב תהליך הליפוגיניזה, Acetyl-CoA carboxylase וייצור של חומצות שומניות מוגנים בפני זירחונם המעכב ויצירת החומצות השומניות מוחשת. מצד שני נמנע תהליך שחרור ה-FFA על ידי עיכוב הליפז ברקמה שומנית על ידי הסרת הזירחון באמצעות הפעלת פוספטז, תוך שילוב עם עיכוב ה-Kinase והורדת רמת ה-cAMP על ידי הפעלת Phosphodiesterase.

הגלוקוז הנקלט ברקמה שומנית בצורה מוחשת על ידי אינסולין משמש בעיקר לאספקת Glycerophosphate לשם איסטור ה-FFA לטריגליצרידים, היות שה-Glycerol הנוצר בעקבות הליפוליזה עוזב את הרקמה בהיעדר מנגנון ברקמה זו לנצלו מחדש על ידי זירחון.

אינסולין מגביר את יצור החלבונים ומונע את פירוקם על ידי הפעלת חלבון האיתות mTOR{{כ}} (Mechanistic Target Of Rapamycin) המשתייך למשפחת חלבוני Pl-3-K ופועל כ-Serine Kinase. הוא מבקר את הליכי התרגום (Translation) על ידי זירחון ישיר בתחום הריבוזומים (Ribosomes) ו-mRNA פעילות ה-mTOR מלווה בזרימה מוגברת של חומצות אמיניות למקומות הייצור הללו. mTOR מעורב גם באיזון פעילות האינסולין דרך זירחון ה-Serine על פני חלבוני IRS.

=== המסלול המיטוטי ===
אינסולין מפעיל את המסלול של MAPK{{כ}} (Mitogenic Activated Protein Kinase). מסלול זה תלוי בזרחון ראשוני של חלבוני ה-IRS, אשר בהמשכו מזורחן "חלבון ההסתגלות" GRB{{כ}} (Growth factor Receptor-Bound protein) המוסב לדופן התא ומפעיל את החלבון Ras .Ras פועל כמעין מתג מולקולרי המפעיל שרשרת זרחון הדרגתית של Serine על פני חלבוני האיתות המיטוטי: RAF, המעביר את האיתות ל-MAPK ,MEK ו-ERK{{כ}} (Extracellular Signal-Regulated Kinase). המטרה הסופית היא כניסה לגרעין התא, בו מתרחשת ייצור מוגבר של DNA, קטליזה (Catalysis) של גורמי השעתוק המביאים להתחלקות והתמיינות של התאים, וקליטה מוגברת של חומצות אמינו.

ניתן לעכב את המסלול המיטוטי מבלי לפגוע במסלול המטבולי, ולהפך.

=== קליטת גלוקוז באמצעות GLUT4 ===
ההשפעה המובהקת של אינסולין על תאי השריר והרקמה השומנית היא בהגברת קליטת הגלוקוז פי 10 עד 30. GLUT4 נאגר בשלפוחיות אנדוזומליות (Endosomal vesicles) בתוך התאים. בהשפעת אינסולין, השלפוחיות המכילות GLUT4 משנות מיקום ונעות לכיוון דופן התא. GLUT4 מכיל אזור רגיש להפעלה, שיכול לעבור מיזוג עם קולטן מיוחד בדופן התא. האנזימים המזרזים את ההסטה של GLUT4 מהשלפוחיות לדופן התא הם PKB/AKT -PI-3-K, ככל הנראה באמצעות הפוספואינוזטידים המזורחנים על ידם. לשני גורמי איתות אלו יש השפעה מכרעת על "התנעת" חלקיקי GLUT4. בכבד, שאינו מכיל GLUT4, אינסולין אינו מגביר את קליטת הגלוקוז.

=== בקרת מערכת האיתות של אינסולין ===
כפי שהוסבר, תהליך האיתות מופעל על אנזים Tyrosine kinase המזרחן את חלבוני ה-IRS. עיכוב ה-Tyrosine kinase של הקולטן והתנגודת לאינסולין חייבים מנגנון נגדי של ריסון.

החומצה האמינית Serine, שקבוצת ה-Hydroxyl שלה זמינה לזירחון, עשויה לקלוט פוספט מ-ATP במצב של עודף אינסולין. פרט למקרים ספציפיים, זרחון ה-Serine מונע את זרחון ה-Tyrosine וגורם להאטה או הפסקה של כל מערכת האיתות. למקרה זה קוראים זרחון מרובה (Multiple phosphorylation). קיימת בתאים קבוצת אנזימים המכונים PKC{{כ}}, שהסובסטרט שלהם הוא קבוצת Serine על החלבונים של מערכת האיתות. הגברה בפעילותם עשויה לשתק את פעולת ה-Tyrosine kinase הן על פני הקולטן והן על פני IRS.

תנגודת לאינסולין מתרחשת בגלל ביטוי יתר של אחד מחברי הקבוצה, האנזים PKC Epsilon. בבני אדם נמצא שהזלפת תחליב שומני גורמת לתנגודת לאינסולין והתבטאות יתר של PKC Theta. מאידך, נמצא כי מיסוך של אתר הזירחון על ידי פפטידים ספציפיים מעכב את זירחון ה-Serine על פני IRS ומאפשר את המשך תהליך האיתות.

אחדים מאנזימי PKC, כולל PKC Epsilon ו-PKC Theta, מופעלים על ידי Diacylglycerol{{כ}} (DAG).{{כ}} DAG הוא חומר ביניים הנוצר בתאים בזמן ייצור או פירוק של הטריגליצרידים. בזמן תזונה עשירה והשמנה עלולה להיווצר הצטברות של טריגליצרידים בתאי השריר ולגרום לעליה ברמות DAG המפעיל את PKC. במצב זה יהיה זרחון מוגבר של Serine על פני חלבוני האיתות, ותיווצר תנגודת לאינסולין. זוהי נקודת קשר (שלילית) בין איתות האינסולין ומטבוליזם השומנים הנגרמת על ידי הצטברות שומן בתאי השריר.

ריסון מערכת האיתות מבוצע גם על ידי פעילות פוספטזות שונות (Protein Tyrosine Phosphatase ,PTPase) המסוגלות לפרק את הקשר בין ה-Tyrosine והפוספט על פני החלבונים. קיימות פוספטזות שונות המפרקות את ה-Phosphotyrosine, שפעילותן בדופן התא מוגברת בסוכרת. מאידך, במצב של צום ורזון יורדת פעילות הפוספוטז ברקמת השומן. מבין הפוספוטזות, הנפוצה ביותר היא PT1B{{כ}} (Protein Tyrosine 1B) שבודדה לראשונה מרקמת שלייה. פוספטאזה זו צמודה לקולטן האינסולין ומופעלת במצבים של עודף אינסולין. משערים שפוספטאזה זו מאזנת את איתות האינסולין in vivo על ידי פרוק Tyrosine phosphate על פני הקולטן. סילוק סלקטיבי של PT1B בעכברים מעלה את הרגישות לאינסולין ומוריד את משקל הגוף הנגרם על ידי תזונת יתר. פעילות זו מהווה מטרה טובה לתרופות העשויות למנוע את התנגודת לאינסולין. פוספטאזה אחרת מצויה ב-Cytosol של התא ומכונה SHP2{{כ}} (Src-Homology 2 domain-containing Phosphatase 2). היא יכולה להתחבר ל-Tyrosines מזורחנים על פני IRS וחלבונים אחרים בזמן האיתות, ומהווה גורם בקרה שלילי בתהליך האיתות.

=== השמנה ותנגודת לאינסולין ===
הופעה של תנגודת לאינסולין בבעלי חיים ובני אדם עם עודף משקל היא תופעה ידועה היטב שיש לה סיבות אחדות. רקמת שומן משחררת ציטוקינים (Cytokines) המעכבים את זרחון חלבוני האיתות. אחד הציטוקינים{{כ}}, [[TNF-alpha]]{{כ}} (Tumor Necrosis Factor alpha), מופרש בעודף בחולים עם עודף משקל. TNF-alpha מזרחן Serine במקום Tyrosine ועל ידי כך מעכב את הזרחון של IRS על ידי Tyrosine kinase. נמצא כי [[Rosiglitazone]] מחלישה את היכולת של TNF-alpha לגרום לתנגודת לאינסולין.

הציטוקין [[לפטין - Leptin|Leptin]] נחשב לסמן ההשמנה. הוא נקשר לקולטנים שלו במערכת העצבים ובמקומות אחרים וגורם לצמצום של צריכת המזון ומאידך גם להוצאת אנרגיה במצב של תנגודת לאינסולין. במצבי חסר גנטי של Leptin, הידוע בעכברים ob/ob -db/db, קיימת נטייה להשמנה ניכרת. כמו כן, נמצא כי Leptin משפיע על תאי בטא בלבלב על ידי ויסות הטריגליצרידים הגורמים להפחתה בהפרשת אינסולין. הציטוקין [[אדיפונקטין - Adiponectin|Adiponectin]], שמקורו ברקמת השומן, מונע גיוס חומצות שומן מרקמות האחסון, מזרז את חימצונן, ומעלה את הרגישות לאינסולין ואת יכולתו של אינסולין לדכא גלוקוניאוגניזה. רמותיו של Adiponectin יורדות בהשמנה, ונמצא שטיפול בו משפר את התגובה לאינסולין.

=== השפעתו של אינסולין על תפקוד תאי בטא ===
היעדרה של מערכת המפצה על התנגודת לאינסולין על ידי הפרשת יתר של אינסולין מהלבלב מאפיינת את מחלת הסוכרת. ההיפרגליקמיה המופיעה במצבים של חסר 2-IRS מדגישה את הצורך בעידוד ההפרשה מתאי בטא. מכאן ניתן להסיק כי מיעוט 2-IRS, במיוחד בתאי בטא, עלול להיות הגורם הקריטי בהבטחת הפרשת אינסולין. עיכוב בקליטת גלוקוז על ידי רקמת השריר מביא לתנגודת חלקית לאינסולין, אך הפחתת אספקת האינסולין מהלבלב גורמת לתנגודת חמורה יותר בסוכרת מסוג 2.

== הפקת אינסולין וסוגי אינסולין ==
עד שנות ה-80 של המאה הקודמת הופק האינסולין בעיקר מלבלבים של בקר ושל חזיר. בתחילת שנות ה-80 הופיע בשוק לראשונה אינסולין ממקור אנושי שיוצר בשיטות של הנדסה גנטית, תוך שימוש בחיידקי Escherichia coli) E. coli). בתהליך הייצור הנוכחי של האינסולין האנושי התוצר מזוקק ומטוהר לחלוטין, ופחתו מאד הסיבוכים המיוחסים למוצר עצמו. ניתן להאריך את משך פעולת האינסולין באמצעות קשירתו לחלבון או ל[[אבץ]], המעכבים את קצב ספיגתו מאתר ההזרקה. הארכת משך הפעולה נותנת מענה טוב יותר לצורך בהפרשה הבסיסית בין הארוחות. בשנות ה-60 המוקדמות הופיעו לראשונה בשוק תוצרי אינסולין דו שלביים: תערובות של אינסולין קצר-טווח ובעל טווח בינוני, ונכון לעשור הראשון של המאה ה-21, הנוסחאות הנפוצות ביותר בשימוש קליני. קיים מגוון של מוצרים ביחסים משתנים של שני מרכיבים אלה.

בדרך כלל מוזרק האינסולין אל השומן התת-עורי, ומשום כך על המטופל להמתין 15–30 דקות עד שהאינסולין קצר-הטווח מתפרק מן ההקסמרים (Hexamer) למונומרים (Monomer) בני-ספיגה.

מתחילת שנות האלפיים התוודענו לאנלוגים (Analogues) של אינסולין, המיוצרים בשיטות ההנדסה הגנטית. אנלוגים אלו של אינסולין מונומרי מצטיינים בכך, שבעקבות השינוי במבנה המולקולה נמנעת האגרגציה (Aggregation) של האינסולין להקסמרים. בכך מתאפשרת ספיגה מהירה מאד של המונומרים אל תוך מחזור הדם ומושגת פעילות ביולוגית מואצת הקרובה יותר לסיטואציה הפיזיולוגית.

כמו כן, מיוצרים ומשווקים גם אנלוגים ארוכי-טווח, המחקים את קצב ההפרשה הבסיסי, הפיזיולוגי. פרופיל הספיגה של אנלוגים אלה הוא בעל תנודות מתונות יותר, ולכן הם מאפשרים רמה קבועה ומתמשכת בין הארוחות.

באמצעות השילוב בין אנלוגים קצרי-טווח לאנלוגים ארוכי-טווח, אנו מתקרבים יותר לסימולציה (Simulation) של פרופיל ההפרשה הפיזיולוגי של אינסולין.

=== אינסולין בשאיפה ===
שיפור שחל בתחילת שנות האלפיים בטכנולוגיות מאפשר מתן אינסולין דרך המיטה האלוואולרית (Alveolar). מקום שבו האינסולין נספג במהירות לנימים האלוואולרים ומתפזר דרך מחזור הדם המערכתי. שטח האפיתל האלוואולרי הוא כ-100 מטרים רבועים, יש בו כלי דם מרובים והוא מאד חדיר (Permeabil). עובדות אלו הופכות את מתן האינסולין בשאיפה לאופציה אטרקטיבית יותר מאשר בזריקות. לפני השטח האלוואולריים יש יכולת ספיגה גבוהה, בניגוד לזו של הרירית בעלת השכבות העבות של דרכי הנשימה העליונות ושל העץ הברונכיאלי (Bronchial), שתרופות פפטידיות אינן עוברות דרכו בקלות.

אינסולין בשאיפה נספג מהר יותר מאשר אינסולין במתן תת-עורי, עם ערכי Time of maximum observed concentration) Tmax) עבור אינסולין בשאיפה של 0.3, 0.6, 1.2, 1.8 יחידות לקילוגרם, בשיעור של 49, 48, 62, ו-65 דקות בהתאמה, לעומת 119 דקות עבור מנת אינסולין במתן תת-עורי. זמן השיעור המרבי של אינפוזיית (Infusion) הגלוקוז היה קצר יותר עבור אינסולין בשאיפה במנות של 0.3, 0.6, ו-1.2 יחידות לקילוגרם מאשר עבור אינסולין במתן תת-עורי. תוצאות אלה מרמזות כי אינסולין בשאיפה נספג מהר יותר וההשפעות המטבוליות מתחילות מהר יותר מאשר אינסולין רגיל במתן תת-עור.

==== התוויות לטיפול ====
* '''סוכרת סוג 1''' - ההמלצה היא לשימוש באינסולין תת-עורי מאשר אינסולין בשאיפה לצורך טיפול בזמן הארוחות{{הערה|שם=הערה29|Raskin P, Heller S, Honka M, Chang PC, Boss AH, Richardson PC, Amin N. Pulmonary function over 2 years in diabetic patients treated with prandial inhaled Technosphere Insulin or usual antidiabetes treatment: a randomized trial. Diabetes Obes Metab. 2012 Feb;14(2):163-73. Epub 2011 Nov 3.}}{{הערה|שם=הערה30|A phase 3, multicenter, open-label, randomized, forced-titration clinical trial evaluating the efficacy and safety of Technosphere insulin inhalation powder in combination with a basal insulin versus insulin aspart in combination with a basal insulin in subjects with type 1 diabetes mellitus over a 24-week treatment period. NLM identifier: NCT01445951}},{{הערה|שם=הערה31|Efficacy & safety of inhaled insulin in type 1 diabetes. NLM identifier: NCT00308308}},{{הערה|שם=הערה32|A 3 month, randomized, open label, multi-center study of Technosphere/insulin compared to insulin aspart in subjects with type 1 diabetes mellitus receiving insulin glargine. NLM identifier: NCT00539396}},{{הערה|שם=הערה33|Safety and efficacy of Technosphere insulin inhalation powder and Lantus compared to Humalog and Lantus over 16-weeks. NLM identifier: NCT00700622}},{{הערה|שם=הערה34|Pittas AG, Westcott GP, Balk EM. Efficacy, safety, and patient acceptability of Technosphere inhaled insulin for people with diabetes: a systematic review and meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015;3(11):886}}, אינסולין בשאיפה אינו מומלץ לטיפול ב- Diabetic ketoacidosis{{כ}} (DKA) או בחולים הנמצאים בסיכון גבוה ל-DKA{{הערה|שם=הערה35|Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee Meeting. Afrezza (Technosphere Insulin Inhalation System). FDA Briefing Document}}.
אינסולין Technosphere בשאיפה (Technosphere Insulin, TI) היא חלופה לא פולשנית לטיפול בזמן הארוחות אך עם יעילות גליקמית נמוכה יותר משל הטיפול התת-עורי{{הערה|שם=הערה36|Turner RC, Cull CA, Frighi V, Holman RR. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. JAMA. 1999;281(21):2005}}{{הערה|שם=הערה37|Diabetes Control and Complications Trial Research Group, Nathan DM, Genuth S, Lachin J, Cleary P, Crofford O, Davis M, Rand L, Siebert C. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med. 1993;329(14):977}},{{ש}}
* '''סוכרת סוג 2''' - לרוב החולים הזקוקים לטיפול באינסולין, ההמלצה היא לשימוש באינסולין תת-עורי לטווח בינוני-ארוך ("בזאלי", "Basal") כטיפול התחלתי. לחולים הזקוקים לטיפול בזמן הארוחות מומלץ לטפל באינסולין תת-עורי מאשר באינסולין בשאיפה{{הערה|שם=הערה38|Clinical trial evaluating the efficacy and safety of Technosphere inhalation insulin (TI) inhalation powder using the Gen2 inhaler. NLM identifier: NCT01196104}}.{{הערה|שם=הערה39|Comparison between Technosphere/insulin inhalation powder versus rapid acting insulin in subjects with type 2 diabetes mellitus. NLM identifier: NCT00539890}},{{הערה|שם=הערה40|Rosenstock J, Lorber DL, Gnudi L, Howard CP, Bilheimer DW, Chang PC, Petrucci RE, Boss AH, Richardson PC. Prandial inhaled insulin plus basal insulin glargine versus twice daily biaspart insulin for type 2 diabetes: a multicentre randomised trial. Lancet. 2010;375(9733):2244}},
TI היא חלופה לא פולשנית לחולים עם סוכרת מסוג 2 אשר בשל חוסר רצון או חוסר יכולת להשתמש באינסולין בזריקות היו דוחים את תחילת הטיפול באינסולין, או לצורך הגברת הטיפול באינסולין ואשר יכולים "לסבול" שיעול חולף פוטנציאלי בכל שימוש, ובנוסף, תהיה היענות מצידם למעקב על ידי בדיקת תפקודי ריאות{{הערה|שם=הערה41|Uptodate: Inhaled insulin therapy in diabetes mellitus#CANDIDATES FOR INHALED INSULIN#Type 2 diabetes}}
* בחולים עם סוכרת מסוג 1 או 2 הזקוקים לאינסולין: [[היפוגליקמיה]] (Hypoglycemia) קשה דווחה בהיארעות נמוכה יותר בטיפול ב-TI לעומת איסולין תת-עורי{{הערה|שם=הערה40}}{{הערה|שם=הערה30}},{{הערה|שם=הערה31}},{{הערה|שם=הערה33}},{{הערה|שם=הערה34}},
* TI הייתה קשורה לדרגת עליה קטנה יותר במשקל לעומת אינסולין תת-עורי{{הערה|שם=הערה40}}{{הערה|שם=הערה30}},{{הערה|שם=הערה31}},{{הערה|שם=הערה34}},
* TI קשור לשיעול קל, לא יצרני (Nonproductive) אשר עלול להופיע בכל שאיפה{{הערה|שם=הערה34}} וכן ירידה קלה בבדיקת תפקודי הריאות [Forced Expiratory Volume at one second {{כ}}(FEV1)]{{הערה|שם=הערה40}}{{הערה|שם=הערה29}},{{הערה|שם=הערה31}},
* על אף שנדיר, תופעות של רגישות יתר נרשמו עם TI
{{הערה|שם=הערה55|Afrezza. US Food and Drug Administration (FDA) approved product information. Last updated June 2014. US National Library of Medicine}}

==== התוויות נגד ====
* מעשנים וכאלו שהפסיקו לעשן במהלך ששת החודשים האחרונים. בנוסף, חולים עם מחלת ריאות כרונית [[[אסטמה]] (Asthma){{כ}}, [[COPD]] ({{כ}}Chronic obstructive pulmonary disease)] בשל הסיכון ל-Bronchospas{{כ}}{{כ}}{{הערה|שם=הערה56|Ford ES. Trends in the control of risk factors for cardiovascular disease among adults with diagnosed diabetes: findings from the National Health and Nutrition Examination Survey 1999-2008*. J Diabetes. 2011 Dec;3(4):337-47}}{{הערה|שם=הערה57|Fan AZ, Rock V, Zhang X, Li Y, Elam-Evans L, Balluz L. Trends in cigarette smoking rates and quit attempts among adults with and without diagnosed diabetes, United States, 2001-2010. Prev Chronic Dis. 2013;10:E160. Epub 2013 Sep 19}},
* לפני תחילת טיפול באינסולין בשאיפה, כל החולים צריכים לעבור בדיקה רפואית מקיפה הכוללת אנמנזה (Anamnesis, history), בדיקה פיזיקלית ובדיקת תפקודי ריאות (Spirometry) לצורך אבחון מחלת ריאות אפשרית. אין להתוות TI בחולים עם FEV1 נמוך מ-70 אחוזים
* בדיקת תפקודי ריאות צריכה להיעשות לפני תחילת הטיפול (בסיס), לאחר 6 חודשי טיפול ולאחר מכן באופן שנתי, גם ללא תסמינים ריאתיים. תדירות גבוהה יותר של הבדיקה צריכה להיעשות אם ישנם תסמינים עקשנים (צפצופים, שיעול מתמשך). בחולים עם ירידת FEV1 של 20 אחוזים ויותר מהבסיס, טיפול ב-TI, [[Afrezza|{{כ}}Afrezza]], צריך להיפסק

== ביבליוגרפיה ==
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}

;ביבליוגרפיה כללית
<div class="mw-content-ltr">
# Ikeda Y, Olsen GS, Ziv E, et al. CGllular mechanism of nutritionally induced insulin resistance in Psammomys obesus: overexpression of protein kinase C? in skeletal muscle precedes the onset of hyperinsulinemia and hyperglycemia. Diabetes. 2001;50:584-592.
# Klarlund JK, Cherniack AD, Conway BR, et al. Mechanisms of insulin action. In D Porte Jr, RS Sherwin, A Baron (Eds) Diabetes Mellitus, Mc Graw-Hill publishers. 2003, pp. 67-83.
# Myers Jr MG, White, MF. The molecular basis of insulin action. In G. Grunberger and Y. Zick (Eds) Insulin Signaling: From Cultured Cells to Animal Models. Taylor and Francis publishers. 2002, pp. 55-87.
# Pessin JE, Saltiel AR. Signaling pathways in insulin action: molecular targets of insulin resistance. J Clin Invest. 2000;106:165־ 169.
# Saltiel AR, Kahn CR. Insulin signaling and the regulation of glucose and lipid metabolism. Nature. 2001;414:799-805.
# Shafrir E, Ziv E, Mosthaf L. Nutritionally induced insulin resistance and receptor defect leading to B-cell failure in animal models. Ann NY Acad Sci. 1999;892:223-246.
</div>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|פרופ' מייקל ווקר, פרופ' אלעזר שפריר, פרופ' איתמר רז, ד"ר חוליו וינשטיין}}

[[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:אגודה ישראלית לסוכרת|*, אינסולין]]
[[קטגוריה:תרופות]]

אשלגן - Potassium, Kalium

2024-10-30T15:27:09Z

לי אמזלג: הוספת לינק כמוני

{{בדיקת מעבדה
|שם עברי=אשלגן
|שם לועזי=Potassium, Kalium
|קיצור=
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|מעבדה=[[כימיה בדם]] ו[[כימיה בשתן]].
|תחום=הערכת מאזן אלקטרוליטים.
|יחידות מדידה=בדם-מא"ק לליטר (mEq/L); בשתן-מא"ק לאיסוף 24 שעות.
|טווח ערכים תקין=3.5-5.2 מא"ק לליטר בדם; 25-125 מא"ק לאיסוף 24 שעות.
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן עמי סלע]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|אשלגן}}
==מטרת הבדיקה==
הערכת מאזן האלקטרוליטים בגוף; בחינת תפקוד הכליות; סיוע לאבחון תופעות כגון חולשת שריר או תפקוד פגום של יותרת הכליה (אדרנל), וכן ניסיון לפרש הפרעות בקצב לב.

'''[https://www.camoni.co.il/%D7%90%D7%A9%D7%9C%D7%92%D7%9F---%D7%9B%D7%9C-%D7%9E%D7%94-%D7%A9%D7%A6%D7%A8%D7%99%D7%9A-%D7%9C%D7%93%D7%A2%D7%AA אשלגן - כל מה שצריך לדעת]'''

==בסיס פיזיולוגי==
אשלגן הוא הקטיון העיקרי בתאי הגוף, ותפקודיו חשובים ביותר בתהליך חילוף החומרים בתאים, ובעיקר בפעולתם הסדירה של תאי שריר ועצב. כיוון שרוב האשלגן מרוכז בתוך תאים, ריכוזו החוץ-תאי בנסיוב נשמר בתחום ריכוזים צר יחסית, כאשר רמת האשלגן נשמרת קבועה יחסית גם בהשפעת ההורמון אלדוסטרון המווסת הפרשת אשלגן בשתן. חריגות לא גדולות יחסית של ריכוזי אשלגן מחוץ לתחומי הנורמה בדם, עלולות להיות מסוכנות שכן הן עלולות לשבש פעילות עצבים ושרירים ובעיקר להפריע לקצב הלב בעיקר באלה הצורכים דיגוקסין, עד כדי דום-לב. מאזן האשלגן נקבע על פי כמותו הנספגת מהמזון, ועל פי הפרשתו בשתן, שכן אך מעט אשלגן מופרש בצואה.

==פענוח תוצאות הבדיקה==
חסר של אשלגן (היפוקלמיה) נחשב ריכוז הנמוך מ-3.5 מא"ק לליטר, והוא עלול לנבוע ממגוון גדול של סיבות:
# כשל של הכליות האמורות להתאים את רמת האשלגן בגוף על ידי הפרשתו או אצירתו.
# איבוד מוגזם של אשלגן דרך מערכת העיכול בשל הקאות, שלשולים, דימום כרוני מהמעי, אדנומה של רירית המעי, פיסטולות, שימוש בתכשירים משלשלים, או אף ספיגה לקויה של אשלגן במעי הדק.
# הפרשה מוגברת של אשלגן בשתן עקב מפגע כלייתי כגון חֲמֶצֶת האבוביות (tubular acidosis), הנגרמת מכשל בשימור אשלגן בספיגתו באבוביות הכליה כמו בתסמונת Fanconi.
# מצבי קֶטוֹאצידוזיס בסוכרת, וכן אלה המטופלים בקורטיקוסטרואידים, בטסטוסטרון, או בהורמון ACTH.
# שימוש בתרופות מְשַתנוֹת (diuretics) כגון דיזוֹתיאזיד, או משתני לולאה כמו פוּסיד, וכן מעכבי האנזים carbonic anhydrase דוגמת acetazolamide.
# טיפול באינסולין וניצול מוגבר של פחמימות גורם לכניסת אשלגן לתאים.
# תרופות מרחיבות דרכי אוויר לחולי אסתמה, כגון [[t:ונטולין - Ventolin|ונטולין]] או תיאופילין וקפאין, מגבירות חדירת אשלגן לתאים וכך יורדת רמתו בדם.
# מצב בּסֶסֶת (alkalosis) גורם להיפוקלמיה שכן כל עלייה של ה-pH ב-0.1 מפחיתה את רמת אשלגן בנסיוב ב-0.4-0.6 מא"ק לליטר. זאת כיוון שכדי להחזיר את רמת החומציות התקינה של הדם, יוצאים יוני מימן מהתאים החוצה, ויוני אשלגן חודרים לתאים.
# מצב של ייצור-יתר של אלדוסטרון כמו בתסמונת Conn (אדנומה בבלוטת האדרנל), המייצרת הורמון זה בעודף. אלה עם תסמונת קושינג, והפרשה מרובה של קורטיקוסטרואידים, לרבות אלדוסטרון, יאבדו באופן מוגבר אשלגן בשתן.
# טיפול בוויטמין B12 באלה עם אנמיה מֶגָלובּלסטית.
# טיפול באגוניסטים בטא-אדרנרגיים דוגמת salbutamol וכן terbutaline.
# טיפול בציספלטין.
# טיפול באמינוגליקוזידים, טטראציקלין ואמפותריצין B.
# במצבי חסר במגנזיום.
# תזונה מאוד לקויה כגון במצב של אנורקסיה.
# צריכה מרובה של נתרן במזון, תגביר הפרשת אשלגן בשתן.

רמת-יתר של אשלגן (היפרקלמיה) שריכוזו בנסיוב מעל 5.2 מא"ק לליטר, מבטאת בדרך כלל אי הפרשה מספקת של אשלגן בשתן כתוצאה מאי ספיקת כליות, וההתייחסות אליה חמורה אף יותר מאשר לרמת חסר, שכן ריכוזי אשלגן מעל 5.5 מא"ק לליטר כבר עלולים להפריע לפעילות החשמלית של הלב ולהתבטא בשינויים בא.ק.ג. ריכוזים גבוהים יותר עלולים אף לגרום להפסקת פעילותו. רמת אשלגן שמעל 7.0 מא"ק לליטר מחייבת אשפוז וטיפול דחוף לתיקון הסטייה. למצבי היפרקלמיה מגוון סיבות:
# מצבי חומציות-יתר של הדם (אצידוזיס) בהם יש נטייה לחדירת מימן לתאים, ויציאת אשלגן מהתאים לפלזמה. ירידת pH של 0.1 מעלה רמת אשלגן בנסיוב ב-0.4-0.6 מא"ק לליטר.
# [[מחלת אדיסון]], בה ייצור לקוי של קורטיקוסטרואידים, דוגמת [[קורטיזול]], גורמים לאצירת יוני אשלגן על ידי הכליות.
# הרס רקמה נרחב כתוצאה ממעיכה, או כתוצאה מנמק או כוויות, שבאה לביטוי גם ברבדומיליזה, תביא לשחרור אשלגן מהתאים הפגועים לפלזמה.
# תמס דם (המוליזה) פיזיולוגי, מסיבות תרופתיות או אחרות.
# מצבי חסר באינסולין יגרמו ליציאת אשלגן מהתאים.
# מצבי תרומבוציטוזה חמורים עם ספירת טסיות מעל מיליון תאים לממ"ק.
# מצבי לויקוציטוזיס חמורים עם ספירת תאים לבנים מעל 100 אלף תאים לממ"ק.
# פסאודו-היפרקלמיה העלולה להתרחש מפגיעה באריתרוציטים מקפיצת-יתר של האגרוף בעת נטילת הדם, או מהשהייה מוגזמת של דגימת הדם העלולה לגרום להמוליזה של אריתרוציטים במבחנה.
# צריכת יתר של אשלגן או בטיפול תרופתי או עירוי של תמיסת מלחי אשלגן, או דיאטה עתירת אשלגן.
# הפרשת חסר של אשלגן בכליות בנטילת תרופות מְשַתנות הגורמות לאצירת אשלגן כגון ספירונולקטון, amiloride וכן triamterene.
# הפרשת חסר של אשלגן במצבים של ריכוזי חסר של אלדוסטרון, או כתוצאה מתגובה טובולארית לקויה לאלדוסטרון כמו במצבי SLE, ובמיאלומה נפוצה.
# טיפולים תרופתיים שונים עלולים להפחית הפרשת אשלגן דרך הכליות, ואלה כוללים מתן מעכבי ACE, מתן הפארין, נוגדי דלקת לא סטרואידים (NSAIDs), חוסמי בטא, פּנטמידין.
# טיפולים תרופתיים המשפיעים בכיוון של יציאת אשלגן מהתאים כגון פניצילין אשלגני, ארגינין, סוקצינילכולין, דיגיטאליס.
# צריכת סמים כקוקאין, עלולה להביא לדליפה ניכרת של אשלגן לדם, באופן שהכליות לא תוכלנה לעמוד בפינויו המיידי, מה שעלול אף להיות קטלני.

מצבי חסר של אשלגן בשתן נמצא בכשל חריף של הכליות, בטיפול תכשירים משתנים אוצרי אשלגן, במצבי היפוקלמיה וכתוצאה משלשולים ממושכים. רמות מוגברות של אשלגן בשתן במצבי אלדוסטרוניזם ראשוני או משני, בטיפול בגלוקו-קורטיקוסטרואידים, במצבי אלקלוזיס, בצריכת מזון עתיר אשלגן, ובחמצת טובולארית.

==הוראות לביצוע הבדיקה==

אין צורך בצום או בהכנה מיוחדת של הנבדק. בדרך כלל נוטלים את הדם במבחנה כימית (פקק אדום או צהוב) לביצוע הבדיקה בנסיוב. בנבדקים עם לאוקמיה , או באלה עם רמת טסיות גבוהה, או בנבדקים עם [[פוליציטמיה ורה]], עלולות להתקבל רמות יתר כזובות של אשלגן, כתוצאה מתמס תאים בעת קרישת הדם. לכן במקרים אלה רצוי ליטול דגימת דם במבחנות ליתיום הפארין (פקק ירוק), למניעת קרישת הדם., והמדידה תתבצע בפלזמה. חיוני ביותר לא להשהות יתר על המידה את ביצוע הבדיקה, למניעת זליגה של אשלגן מתאים שמתחילים לעבור המוליזה.

{{ייחוס|[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן עמי סלע]]}}

==ראו גם==
* [[מדריך בדיקות מעבדה|חזרה לדף מדריך בדיקות מעבדה]]

* [[בדיקות ביוכימיות|בדיקות מעבדה - בדיקות ביוכימיות]]

[[קטגוריה:בדיקות מעבדה - בדיקות ביוכימיות]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: כימיה בדם]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: כימיה בשתן]]

אי ספיקת לב - Congestive heart failure

2024-10-30T15:23:48Z

לי אמזלג: הוספת לינק כמוני

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Heart_failure.jpg|250px]]
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= אי ספיקת לב
|שם לועזי= Congestive Heart Failure
|שמות נוספים=Heart Failure{{ש}}Congestive Cardiac Failure
|ICD-10={{ICD10|I|50||i|30}}
|ICD-9={{ICD9|428.0}}
|MeSH=D006333
|יוצר הערך= [[משתמש:מיקי בורשטיין|ד"ר מיקי בורשטיין]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|אי ספיקת לב}}
'''[https://www.camoni.co.il/%D7%90%D7%99-%D7%A1%D7%A4%D7%99%D7%A7%D7%AA-%D7%9C%D7%91--%D7%9B%D7%9C-%D7%9E%D7%94-%D7%A9%D7%A6%D7%A8%D7%99%D7%9A-%D7%9C%D7%93%D7%A2%D7%AA אי ספיקת הלב]''' היא מחלה המתפשטת והולכת בעולם המערבי. בארצות הברית חיים למעלה מ-5 מיליון אמריקאים הסובלים מאי ספיקת הלב, וכחצי מיליון נוספים מצטרפים אליהם מדי שנה. במדינות אירופה יש כ-15 מיליוני חולי אי ספיקת הלב, ועוד כמספר הזה חולים אי-תסמיניים עם ירידה בתפקוד החדר השמאלי, ובסך הכל מדובר בכ-4 אחוזים מהאוכלוסייה.

'''[https://www.camoni.co.il/%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%95%D7%AA-%D7%9C%D7%91/articles לקריאת מדריכים בנושא מחלות לב]'''

שכיחות המחלה עולה משמעותית עם הגיל, ובגילאים 70–80 מגיעה כדי 10–20 אחוזים. הסיבה לעלייה התלולה בשכיחות ובהיארעות המחלה נובעת מההתקדמות הרבה שחלה בטיפול בחולים עם [[אוטם שריר הלב]], ומהזדקנות האוכלוסייה.

'''אי ספיקת הלב''' היא מחלה קשה, והפרוגנוזה (Prognosis) של החולים אינה טובה: 50 אחוזים מהחולים נפטרים בתוך 4 שנים. בקרב החולים המאושפזים עקב אי ספיקת הלב, כ-40 אחוזים נפטרים או מאושפזים פעם נוספת בתוך שנה. בשנת 2004 נפטרו מאי ספיקת הלב יותר חולים מאשר מ[[סרטן הריאה]], מ[[סרטן השד]], מ[[סרטן הערמונית]] ומ-[[HIV]]{{כ}} (Human Immunodeficiency Virus) ביחד. בין השנים 1995–2004 התמותה מאי ספיקת הלב עלתה ב-28 אחוזים, לעומת ירידה של 2 אחוזים בתמותה הכללית.

נתונים אלה הביאו להכרה כי אי ספיקת הלב היא מגפה עולמית.

הטיפול בחולה הכרוני (Chronic) עם אי ספיקת הלב הוא מורכב, ומחייב שיתוף פעולה הדוק של הרופא המטפל, הקרדיולוג המייעץ, האחיות בקהילה, הדיאטנית, העובדת הסוציאלית, ומוקד אי ספיקת הלב, שמלווים את החולה ומשפחתו.

ניטור ומעקב הדוק ומתמשך אחר החולה יכול לשפר את האיזון התרופתי, לשפר את היענות החולה לטיפול, לשפר את היכולת התפקודית ואת איכות החיים של החולה, ולמנוע אשפוזים חוזרים ותמותה.

ערך זה מהווה סקירה קצרה על אי ספיקת הלב, תוך דגש על דרכי הטיפול העיקריות בחולה הכרוני (Chronic), ואינה עוסקת בטיפול בחולה החריף. הסקירה מבוססת על התוויות קליניות (Clinical) מעודכנות לאי ספיקת הלב שהוציאו בשנת 2009 האיגודים האמריקאים למחלות לב ACC/AHA{{כ}} (American College of Cardiology/American Heart Association), ועל הנחיות האיגוד האירופאי כפי שעודכנו בשנת 2008.

==קליניקה==
אי ספיקת הלב היא תסמונת קלינית מורכבת, הנגרמת כתוצאה מהפרעה מבנית ותפקודית ביכולת המילוי וההתרוקנות של החדר השמאלי.

האבחנה של אי ספיקת הלב נעשית על פי התסמינים האופייניים למחלה, וממצאים בבדיקה פיזיקלית ובבדיקות העזר.

התסמינים האופייניים למחלה הם: [[קוצר נשימה]] ועייפות המגבילים את יכולתו של החולה לבצע מאמץ, וכן צבירת נוזלים אשר גורמת ל[[גודש ריאתי]] ול[[בצקת היקפית]]. שני הדברים גם יחד מגבילים את יכולת התפקוד ואת איכות החיים של החולה.

הממצאים האופייניים בבדיקה פיזיקלית כוללים:
* [[Tachycardia]]
* [[Tachypnea]]
* [[גודש ורידי צוואר]]י
* לב מוגדל עם [[Dyskinesia]] או [[הרמה ימנית]]
* [[אוושה]] ממקור [[אוושה מיטראלית|מיטראלי]] (Mitral), [[אוושה טריקוספידלית|טריקוספידלי]] (Tricuspid) או [[אוושה אורטלית|אאורטלי]] (Aortic)
* [[קול רביעי]] ו[[קול שלישי]]
* [[חרחורים]] מעל בסיסי הריאות
* [[נוזל פלאורלי]] (Pleural)
* [[כבד מוגדל]]
* בצקת היקפית

בכל החולים ניתן למצוא עדות אובייקטיבית לבעיה מבנית או תפקודית של הלב במנוחה:
* [[לב מוגדל]]
* ממצאים ב[[אקו]] (Echo, Echocardiography)
* עלייה ברמת ה[[פפטיד מוחי נתריורטי - Brain natriuretic peptide|פפטידים הנתריורטיים]] (Natriuretic peptides)

אי ספיקת הלב יכולה להיגרם כתוצאה מירידה בתפקוד הסיסטולי (Systolic) של החדר השמאלי, ירידה בתפקוד הדיאסטולי (Diastolic) של החדר השמאלי, או שילוב של השניים. כמחצית החולים סובלים מאי ספיקת הלב עם תפקוד שמור של החדר השמאלי - [[Heart Failure with Preserved Ejection Fraction - HFPEF]].

קיימת חלוקה מקובלת של המחלה ל-4 דרגות חומרה (מ-A עד D). חולים תסמיניים נמצאים בדרגת חומרה C או D, ולגביהם קיימת חלוקה ל-4 דרגות תפקודיות ([[NYHA]] I-IV{{כ}}, New-York Heart Association). טבלה מספר 1 מפרטת את דרגות החומרה השונות באי ספיקת הלב.

{| border="1" align="center"
|+ <big>'''טבלה 1: אי ספיקת הלב - דרגות לחומרת המחלה'''</big>
|-
! width="60%"|חומרת המחלה
! width="40%"|דרגה תפקודית
|-
! Stage A{{ש}}חולים אי-תסמיניים עם מחלות רקע כגון: [[מחלת לב כלילית]], [[יתר לחץ דם]], [[סוכרת]]; ללא שינוי במבנה או בתפקוד החדר השמאלי
||
|-
! Stage B{{ש}}חולים אי-תסמיניים עם [[LVH]]{{כ}} (Left Ventricular Hypertrophy) או הפרעה בתפקוד חדר שמאל
||
|-
! Stage C{{ש}}חולים תסמיניים עם אי ספיקת לב על רקע מחלת לב ידועה
||
NYHA I - ללא קוצר נשימה במאמץ{{ש}}
NYHA II - קוצר נשימה במאמץ רגיל{{ש}}
NYHA III - קוצר נשימה במאמץ קל{{ש}}
NYHA IV - קוצר נשימה במנוחה{{ש}}
|-
! Stage D{{ש}}חולים תסמיניים עם אי ספיקת לב רפרקטורית (Refractory) לטיפול
||
NYHA I - ללא קוצר נשימה במאמץ{{ש}}
NYHA II - קוצר נשימה במאמץ רגיל{{ש}}
NYHA III - קוצר נשימה במאמץ קל{{ש}}
NYHA IV - קוצר נשימה במנוחה
|}

==אטיולוגיה==
הסיבות האטיולוגיות (Etiology) השכיחות ביותר לאי ספיקת הלב הן:
* יתר לחץ-דם
* מחלת לב כלילית
* סוכרת
* [[קרדיומיופתיה]] (Cardiomyopathy)

יתר לחץ-דם כרוך לעיתים קרובות ב-LVH, ובאי ספיקת לב עם תפקוד שמור של חדר שמאל.

[[מחלת לב איסכמית]] (Ischemic heart disease) ואוטם בשריר הלב מהווים סיבה מרכזית להופעה של אי ספיקת הלב.

[[קרדיומיופתיות]] מהוות סיבה אטיולוגית נוספת, ובעיקר [[קרדיומיופתיה מורחבת]] (DCM{{כ}}, Dilated Cardiomiopathy) ו[[קרדיומיופתיה היפרטרופית]] (HCM{{כ}}, Hypertrophy Cadiomyopathy). בשכיחות נמוכה יותר נמצאות קרדיומיופתיות נוספות כגון [[קרדיומיופתיה רסטריקטיבית|רסטריקטיבית]] (RCM{{כ}}, Restrictive Cardiomyopathy){{כ}}, ARVC{{כ}} (Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy) ו-[[Myocarditis]].

קיימות סיבות רבות נוספות לאי ספיקת הלב, ביניהן: סוכרת, [[אלכוהול]], טיפול תרופתי (בעיקר [[ציטוטוקסיקה]], Cytotoxics), [[מחלות אינפילטרטיביות]] (Infiltrative) ו[[דלקתיות של שריר הלב]], [[יתר לחץ-דם ריאתי]], שימוש לא מבוקר ב[[חוסמי בטא]] (Beta blockers), תרופות אנטיאריתמיות (Antiarhythmics) ו[[חוסמי תעלות סידן]], שימוש בקוקאין (Cocaine), מחלות של [[בלוטת התריס]] ו[[בלוטת יותרת הכליה|יותרת הכיליה]], HIV, ו[[קרדיומיופתיה סביב לידה - Peripartum cardiomyopathy|קרדיומיופתיה שלאחר לידה]].

;Cardiac Remodeling:
כל הפרעה קלה במבנה או בתפקוד של החדר שמאלי יכולה להוביל לשינוי מתמשך במבנה ובגאומטריה (Geometry) של החדר השמאלי, שינויים המכונים בשם [[Cardiac Remodeling]]. בשלבים הראשונים החולה הוא אי-תסמיני, אך עם הזמן תהליכים אלה גורמים להיפרטרופיה (Hypertrophy) והרחבה, ל[[Mitral regurgitation|אי ספיקת המסתם המיטראלי]], ולהחמרה הדרגתית בתפקוד החדר השמאלי. תהליכים אלה מלווים גם בשינויים נוירו-הורמונליים (Neuro-hormonal) עם עלייה ברמות [[Norepinephrine]]{{כ}}, [[Angiotensin II]]{{כ}}, [[Aldosterone]]{{כ}}, [[אנדותלין - Endothelin|Endothelin]]{{כ}}, [[Vasopressin]] וציטוקינים (Cytokines) שונים. כל אלה גורמים לצבירה של [[נתרן]], לעלייה בתנגודת ההיקפית, ולהכבדה נוספת על הלב השמאלי הכושל.

אי ספיקת הלב היא מחלה מתקדמת. התערבות טיפולית בשלבים המוקדמים של המחלה יכולה למנוע את החמרתה, ואת ההידרדרות הקלינית של החולים.

==אבחנה==
* אנמנזה (Anamnesis, History) מפורטת ובדיקה גופנית - דגש על שימוש בתרופות, אלכוהול ו[[כימותרפיה]] (Chemotherapy)
* הערכה תפקודית - היכולת של החולה לבצע פעולות יומיומיות
* הערכה מעבדתית בסיסית - [[ספירת דם]], [[בדיקת שתן כללית - Urinalysis|שתן]], [[אלקטרוליטים]] (Electrolyes), [[תפקודי כליות]], [[תפקודי כבד]], [[Glucose]], שומנים (Lipids){{כ}}, [[TSH]]{{כ}} (Thyroid Stimulating Hormone)
* [[אקג]] (Electrocardiography, ECG), [[צילום חזה]] ואקו
* יש לשקול [[צנתור כלילי]] בחולים עם [[תעוקת חזה]] ו/או עדות לאיסכמיה (Ischemia) משמעותית
* בדיקות נוספות ניתן לבצע לפי הקשר קליני מסוים
* מדידה של Natiuretic Peptides{{כ}} ([[BNP]] או NT-ProBNP) יכולה לסייע בהערכה של חומרת המחלה והסיכון

==טיפול==
הטיפול בחולה עם אי ספיקת הלב כולל תחומי טיפול כלליים, טיפול תרופתי משולב, וטיפולים מתקדמים שונים.
{{הפניה לערך מורחב|אי ספיקת לב#טיפול}}
===טיפול כללי===
;תזונה
לכל החולים יש להמליץ על כלכלה דלת [[נתרן]], בהתאם למצבו הקליני של החולה.
יש להימנע משתייה מופרזת של אלכוהול - לאלכוהול השפעה אינוטרופית (Inotropic) שלילית, הוא מעלה את [[לחץ דם|לחץ הדם]], ואף יכול לגרום ל[[הפרעות קצב]].

חולים עם [[Hyponatremia]] על רקע טיפול משתן יש להגביל בשתייה (2.0-1.5 ליטר ליממה).
יש להקפיד על תזונה נבונה והגעה למשקל גוף תקין.

מחקרים שונים בחולים עם אי ספיקת הלב לא הוכיחו את יעילות השימוש בתוספי מזון שונים, ובכללם: [[Coenzyme Q10|Coenzyme Q-10]]{{כ}}, [[Taurine]] ו[[נוגדי חמצון]].

;[[הפסקת עישון]]

;חיסונים
מומלץ לכל חולה להתחסן כנגד [[דלקת ריאות פנוימוקוקלית]] (Pneumococcal), וכנגד [[שפעת]] עונתית.

;שיקום לב
מחקרים הוכיחו כי בחולים עם אי ספיקת הלב [[אימון גופני]] מפחית תסמינים, משפר יכולת תפקודית ואיכות חיים. התוצאות הקליניות הושגו באמצעות אימון מובנה שהביא את החולה ל-40–70 אחוזים מיכולת המאמץ המקסימלית למשך 20–45 דקות, 3-5 פעמים בשבוע. המכונים לשיקום הלב מהווים מסגרת מקצועית המאפשרת לחולים לבצע פעילות גופנית מובנית תחת השגחה רפואית.
חולים עם אי ספיקת לב בדרגה III-II זכאים ל-3 חודשי פעילות במכון לשיקום הלב ללא תשלום, ול-9 חודשי פעילות נוספים דרך הביטוח המשלים בהשתתפות עצמית סמלית.

;אקלים
על החולים להימנע מעלייה לגובה מעל 1500 מטר, ומשהות באקלים חם ולח במיוחד.

;דיכאון
כ-20 אחוזים מהחולים עם אי ספיקת הלב סובלים מ[[דיכאון]]. הדיכאון בחולים אלו כרוך בתחלואה ותמותה מוגברים, ומחייב התייחסות אבחונית וטיפולית.

;הפרעות שינה
[[הפרעות שינה]] אף הן שכיחות בקרב חולים עם אי ספיקת הלב, וכרוכות בסיכון מוגבר לתחלואה ולתמותה. יש להמליץ לחולים על הפסקת עישון, הורדה במשקל, ולהיוועץ במידת הצורך במעבדת השינה.

;בעיות בתפקוד המיני
[[בעיות בתפקוד מיני]] שכיחות בקרב חולי אי ספיקת הלב, על רקע המחלה היסודית, מחלות הרקע והטיפול התרופתי. לחולים עם איסכמיה במאמץ ניתן להמליץ על שימוש ב-[[ניטרוגליצרין|Nitroglycerin]] לפני הפעילות.

ניתן להיעזר ב- PDE-5 Inhibitors{{כ}} (Phosphodiesterase type 5) אך השימוש בהן חייב להיעשות בזהירות, ותוך התחשבות ביכולת המאמץ של החולה. תרופות אלה מפחיתות [[יתר לחץ דם ריאתי - Pulmonary hypertension|לחץ ריאתי]], אך אינם חלק מהטיפול המקובל באי ספיקת הלב, ואין להשתמש בהן בשילוב עם ניטראטים ([[T:Nitrates|Nitrates]]).

;טיפול מיטבי במחלות רקע
יש להקפיד על איזון מיטבי של לחץ הדם, איזון מיטבי של מחלת הסוכרת, ושליטה מיטבית בקצב הלב בחולים עם [[פרפור פרוזדורים]], הפרעות קצב אחרות או [[הפרעות הולכה]]. יש לאזן את תפקוד בלוטת התריס, ולטפל בגורמי הסיכון הנוספים למניעה של [[מחלת לב כלילית]] [[וטרשת עורקים|וטרשת העורקים]].

יש לשקול רה-וסקולריזציה (Revascularization){{כ}} [[[CABG]]{{כ}} (Coronary Arteryl Bypass Grafting) או [[PCI|PCI{{כ}}]] (Percutaneous Coronary Intervention) בחולים עם אי ספיקת לב שיש להם עדות למחלה קורונרית משמעותית. ניתן להעריך את רזרבה קורונרית (Coronary reserve) באמצעות [[מיפוי לב]], או להעריך את חיות השריר (Viability) באמצעות מיפוי, [[CT]]{{כ}} (Computer Tomography) או [[MRI]]{{כ}} (Magnetic Resonance Imaging).

[[אנמיה|Anemia]] שכיחה בחולי אי ספיקת הלב (10–20 אחוזים מהחולים), והשכיחות עולה עם חומרת המחלה. הסיבות ל-Anemia הן מרובות, חלקן נובע מ[[אנמיה מחסר ברזל - Iron deficiency anemia|חסר ברזל]] או חסרים תזונתיים אחרים, ובחלקן מדובר ב-Anemia על רקע מחלה כרונית. ה-Anemia מודגשת במיוחד בחולים הסובלים גם מירידה בתפקוד הכלייתי. תיקון ה-Anemia מהווה נדבך חשוב בטיפול בחולים עם אי ספיקת הלב. חלק מהחולים זקוקים לתכשירי ברזל, כולל ברזל תוך ורידי במידת הצורך. בחולים אחרים ניתן לטפל ב-[[T:Erythropoietin|Erythropoietin]] או [[T:Darbepoetin|Darbepoetin]], ובמיוחד בחולים עם [[אי ספיקת כליות]].

===הטיפול התרופתי באי ספיקת הלב===
אבני היסוד לטיפול התרופתי בחולי אי ספיקת הלב הן: חוסמי בטא ([[T:Beta blockers|Beta blockers]]), [[ACE inhibitors|מעכבי ACE]]{{כ}} (Angiotensin-Converting-Enzyme) או [[Angiotensin II receptor blockers|ARB's{{כ}}]] (Angiotensin II Receptor Blockers) ומשתנים (Diureteics). את הטיפול התרופתי יש להתחיל במינונים קטנים, תוך מעקב הדוק אחר החולה, ולהעלותו בהדרגה אחת ל-2–4 שבועות עד להשגת מינון היעד התרופתי (Up-Dose Titration).

מעקב הדוק אחר משקל החולה, ערכי הדופק ולחץ הדם, כמות השתן היומית וערכי מעבדה בסיסיים - מהווה כלי עזר שימושי ויעיל להכוונת מינון התרופות, ולשינויים הנדרשים ברמה היומית. מעקב כזה יכול להתקיים על ידי הרופא המטפל, או באמצעות המוקד לאי ספיקת הלב. מעקב ואיזון הדוקים מונעים אשפוזים חוזרים, ומשפרים את איכות החיים ואת היכולת התפקודית של החולים.

להלן התייחסות לקבוצות הטיפול העיקריות בחולי אי ספיקת הלב. טבלה מספר 2 מפרטת את מינוני התרופות העיקריות המשמשות לטיפול בחולי אי ספיקת הלב.

====מעכבי ACE====
מעכבי ACE משפרים תסמיני אי ספיקת הלב, מפחיתים את הסיכון לתמותה ולאשפוזים חוזרים, ומהווים נדבך מרכזי בטיפול בחולי אי ספיקת הלב. השימוש במעכבי ACE צריך להיות זהיר במיוחד בחולים עם לחץ דם סיסטולי (Systolic) נמוך (מתחת 80 מילימור כספית), בחולים עם [[קריאטינין|Creatinine]] מעל 3, ובחולים עם [[רמות אשלגן]] מעל 5.5.

בחולים עם אי סבילות או רגישות למעכבי ACE ניתן לטפל ב- ARB's.

====חוסמי בטא====
חוסמי בטא מהווים אף הם נדבך מרכזי בטיפול בחולי אי ספיקת הלב, ולאורך זמן הם מביאים לשיפור תסמיני, להפחתה בתמותה ובאשפוזים חוזרים. יש להתחיל בטיפול מינון נמוך ולהעלות בהדרגה מדי 2–4 שבועות עד להשגת מינון המטרה.

הטיפול בחוסמי בטא מיועד לחולים שהם קלינית יציבים עם EF{{כ}} (Ejection Fraction) קטן מ-40 אחוזים, לחולים לאחר [[אוטם שריר הלב]], לחולים תסמיניים עם NYHA II-IV{{כ}}, ולחולים תחת טיפול מיטבי ב-ACE/ARB.{{ש}}
אין לתת חוסמי בטא לחולי [[Asthma]], לחולים עם [[High degree AV block|חסם עלייתי-חדרי בדרגה מתקדמת]] (ללא קוצב), או לחולים עם [[Bradycardia]] מתחת 50 לדקה. [[COPD]]{{כ}} (Chromic Obstructive Pulmonary Disease) אינה התוויית נגד לטיפול.

עם התחלת הטיפול ייתכנו תופעות של חולשה כללית וצבירת נוזלים, שבדרך כלל נעלמות עם המשך הטיפול. תופעות של Bradycardia תסמינית, או חסם עלייתי חדרי מדרגה 2 ומעלה, מחייבות הפחתה במינון חוסמי הבטא.

====משתנים====
לטיפול המשתן יש ההשפעה המהירה ביותר על חולים עם תסמינים של אי ספיקת הלב.
טיפול משתן נדרש בכל החולים עם עדות קלינית לצבירת נוזלים, וברוב החולים שהייתה להם צבירת נוזלים בעבר. תרופת הבחירה ברוב החולים היא [[Fusid]], ואת המינון יש להתאים לעודף הנוזלים כפי שבא לידי ביטוי בשינויים במשקל החולה, בגודש הוורידי הצווארי, ובחומרת הבצקת ההיקפית.

הטיפול בפוסיד מחייב מעקב אחר שינויי אלקטרוליטים והתפקוד הכלייתי.

את הטיפול הדיורטי יש לשלב בכלכלה דלת נתרן (3–4 גרם ליום).

יש להימנע משימוש ב-[[NSAID]]{{כ}} (Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs) שמעכבות את ההשפעה המשתנת של הטיפול.

====Aldosterone Antagonists====
לחולים תסמיניים עם NYHA III-IV בנוכחות EF קטן מ-35 אחוזים, ולמרות טיפול תרופתי מיטבי בחוסמי בטא, מעכבי ACE ומשתנים, ניתן להוסיף טיפול בנוגדי [[Aldosterone]]. בחולים אלו יש לעקוב באופן הדוק אחר התפקוד הכלייתי ורמות האשלגן, במיוחד בשילוב עם מעכבי ACE או ARB's. בכל מקרה, אין לשלב תרופות מכל שלוש הקבוצות בו זמנית.

==== Entresto ====
[[Entresto]] הוא משלב של שתי תרופות: Sacubitril (שהיא Pro-drug העוברת Metabolism לתרופה פעילה הבולמת את פעילות ה-Neprilysin) ו- [[Valsartan]] (תרופה מקבוצת ה-ARB).

ההתוויה לטיפול היא בחולים עם אי ספיקת לב סיסטולית (NYHA class II-IV).

Entresto הדגים ירידה בתמותה הקרדיווסקולרית ובאשפוזי אי ספיקת הלב לעומת הטיפול בחוסמי ACE.

התרופה נמצאת בסל התרופות בארץ בהתוויות:

אי ספיקת לב סיסטולית עם מקטע פליטה שווה או נמוך מ-35 אחוזים, עם דרגת תפקוד NYHA class II-IV, פינוי Creatinine מעל 30 מיליליטרים/דקה ותחת משלב טיפול משתי המשפחות הבאות - חוסמי ACE/ARB, וחוסמי בטא.

====Digoxin====
השימוש ב-[[דיגוקסין|Digoxin]] בחולים עם אי ספיקת הלב משפר תסמיניים, משפר את תפקוד החדר השמאלי, משפר יכולת תפקודית ואיכות חיים, אך אינו משפר Survival. עם זאת, השימוש ב-Digoxin כרוך בעלייה בהיקף האשפוזים, ובעלייה באירועים הקרדיו-וסקולריים (Cardiovascular). יש מקום לטיפול ב-Digoxin בחולים תסמיניים בקצב סינוס עם EF קטן מ-40 אחוזים שהגיעו למינון מיטבי של ACE/ARB, חוסמי בטא ומשתנים, וכן בחולים עם פרפור פרוזדורים, לצורך שליטה על הקצב החדרי.

אין מקום לשימוש ב-Digoxin בחולים בקצב סינוס עם ירידה בתפקוד של חדר שמאל, ללא תסמינים קודמים של אי ספיקת הלב.

====ניטראטים====
השימוש בניטראטים בחולי אי ספיקת הלב יכול לשפר קוצר נשימה לילי ויכולת מאמץ שהם תסמיניים למרות טיפול תרופתי מיטבי.
ניתן לשלב ניטראטים עם [[T:Hydralazine|Hydralazine]], להשגת וזודילטציה (Vasodilatation) וורידית ועורקית משולבת.

====אספירין====
אין הוכחה כי שימוש ב[[Aspirin ]] מפחית אירועים איסכמיים בחולי אי ספיקת הלב. לאור דיווחים כי Aspirin מפחית את ההשפעה התרפויטית (Therapeutic) של מעכבי ACE, השימוש באספירין למניעת אירועים איסכמיים בחולי אי ספיקת הלב שנוי במחלוקת.

====Coumadin====
טיפול ב-[[Coumadin]] נדרש בחולים עם פרפור פרוזדורים משני למחלה מסתמית, וכן בחולים עם עדות לקריש בחדר השמאלי או בעליות.

====טיפול תוך ורידי לסירוגין בחולה הכרוני====
מתן Fusid תוך-ורידי יכול לשפר את השפעת המשתן של התרופה.
שימוש לסירוגין בתרופות אינוטרופיות חיוביות (כגון [[T:Dobutamine|Dobutamine]] או [[T:Milrinone|Milrinone]]) אינו מומלץ כטיפול לטווח ארוך בחולה הכרוני. שימוש אפשרי בתרופות כגון [[T:Neseritide|Neseritide]] או Vasopressin Receptor Antagonists בחולה הכרוני נמצא בשלבים של מחקר קליני מבוקר.

{| class="wikitable" dir="ltr"
|-
!ACE Inhibitors
!ARB's
!Aldosterone Antagonists
!Beta Blockers
|-
|
[[Captopril]]{{ש}}
[[Enalapril]]{{ש}}
[[T:Lisinopri|Lisinopri]]{{ש}}
[[Ramipril]]
|
[[T:Candesartan|Candesartan]]{{ש}}
[[Losartan]]{{ש}}
[[Valsartan]]
|
[[Spironolactone]]{{ש}}
[[Eplerenone]]
|
[[Bisoprolol]]{{ש}}
[[Carvedilol]]{{ש}}
[[Metoprolol]] succinate
|}

{| class="wikitable"
|-
|+ <big>'''טבלה 2: טיפול תרופתי באי-ספיקת הלב'''</big>
|-
! Maximal dose !! Initial Daily Dose !! Drug
|-
| 50 מ"ג 3X
|6.25 מ"ג 3X
|dir="ltr"|[[Captopril]]
|-
| 20-10 מ"ג 2X
|2.5 מ"ג 2X
|dir="ltr"|[[Enalapril]]
|-
|40-20 מ"ג 1X
|5-2.5 מ"ג 1X
|dir="ltr"|[[Lisinopril]]
|-
| 10 מ"ג 1X
| 2.5=1.25 מ"ג 1X
|dir="ltr"|[[Ramipril]]
|-
|32 מ"ג 1X
|8-4 מ"ג 1X
|dir="ltr"|[[Candesartan]]
|-
| 100-50 מ"ג 1X
| 50-25 מ"ג 1X
|dir="ltr"|[[Losartan]]
|-
|160 מ"ג 2X
|40-20 מ"ג 2X
|dir="ltr"|[[Valsartan]]
|-
|200 מ"ג 2X
|50 מ"ג 2X
|dir="ltr"|[[Entresto]] (Sacubitril/Valsartan)
|-
|25 מ"ג 2-1X
|25-12.5 מ"ג 1X
|dir="ltr"|[[Spironolactone]]
|-
|50 מ"ג 1X
| 25 מ"ג 1X
|dir="ltr"|[[Eplerenone]]
|-
| 10 מ"ג 1X
| 1.25 מ"ג 1X
|dir="ltr"|[[Bisoprolo]]
|-
|25 מ"ג 2X
50 מ"ג 2X (במשקל מעל 85 ק"ג)
|3.125 מ"ג 2X
|dir="ltr"|[[Carvedilol]]
|-
|200 מ"ג 1X
|25-12.5 מ"ג 1X
|dir="ltr"|[[Metoprolol succinate]]
|-
|0.25 מ"ג 1X
|0.125 מ"ג 1X1
|dir="ltr"|[[Digoxin]]
|}

;מקרא:
מ"ג=מיליגרמים.

ק"ג=קילוגרמים.

מינונים נמוכים יותר במטופלים מעל לגיל 70, עם אי ספיקת כליות או משקל נמוך.

===השימוש ב-ICD ו-CRT===
;ICD{{כ}} (Implantable Cardioverter-Defibrillator)
חולים עם אי ספיקת הלב נמצאים בסיכון מוגבר ל[[הפרעות קצב חדריות]] ול[[מוות פתאומי]].
[[ICD]] מפחית תמותה בחולים שעברו אירוע של [[דום לב]] ,או אירועים של טכיקרדיה (Tachycardia) חדרית תסמינית מתמשכת.

השימוש ב-ICD מתאים לחולים עם [[קרדיומיופתיה איסכמית]], בנוכחות LVEF מתחת ל-30 אחוזים ודרגה תפקודית טובה (NYHA I), אם חלפו לפחות 40 יום לאחר האוטם (Class IIa).
ניתן לשקול שימוש ב-ICD בחולים עם [[קרדיומיופתיה לא-איסכמית]] בנוכחות LVEF מתחת ל-30 אחוזים ודרגה תפקודית טובה.
השימוש ב-ICD מיועד לחולים שיש להם תוחלת חיים ואיכות חיים סבירה למשך שנה לפחות.

;CRT{{כ}} Cardiac Resynchronization Therapy)
התכווצות לא סינכרונית (Asynchronous) של חדרי הלב גורמת לירידה במילוי החדרי, לירידה בכוח ההתכווצות ובלחץ ההתכווצות של החדר, ולהחמרה באי הספיקה המיטראלית.
ניתן למנוע תופעות אלו באמצעות קיצוב סינכרוני בו זמני של שני חדרי הלב. ניתן לשלב טיפול של CRT עם ICD באמצעות קוצב דו-חדרי שהוא גם דפיברילטור (CRT-D).
טיפול ב-CRT מפחית תמותה, מפחית אירועים קרדיאליים ואשפוזים חוזרים. הטיפול משפר תסמינים של אי ספיקת הלב, ומשפר יכולת תפקודית ואיכות חיים.
טיפול ב-CRT מומלץ לחולי אי ספיקת הלב עם EF מתחת ל-35 אחוזים, תסמיניים (NYHA III-IV) למרות טיפול תרופתי מיטבי, ו-QRS של מעל 120 מילישניות.

===טיפולים נוספים בחולה הכרוני===
;השתלת לב
חולים מתאימים עם אי ספיקת לב סופנית ניתן להפנות למרכז השתלות לצורך [[השתלת לב]].

;External Counterpulsation
טיפול באמצעות שרוולים המונחים על הגפיים, שמתנפחים ומשתחררים באופן סינכרוני לפעילות הלב. הטיפול מיועד לחולים עם Intractable Angina Pectoris. לגבי אי ספיקת הלב קיימים דיווחים מעטים בספרות, ואין עדיין נתונים מספיקים שיאפשרו להמליץ על טיפול זה באופן שגרתי בחולים אלו.

;LV Assist Device - LVAD
השימוש ב-[[LVAD]] מיועד לחולים עם אי ספיקת לב סופנית לצורך הארכת חיים לקראת השתלת לב, וכן בחולים עם אי ספיקת לב חריפה על רקע [[מיוקרדיטיס|Myocarditis]].

===אי ספיקת לב בחולים עם Normal Ejection Fraction===
אחוז הולך וגדל של חולים סובלים מאי ספיקת הלב עם תפקוד סיסטולי שמור של חדר שמאל (HFPEF). חולים אלה סובלים מהפרעה בתפקוד הדיאסטולי (Diastolic). בחלק מהחולים מתוארת גם הפרעה בהיענות של כלי הדם, ונטייה לצבירת נוזלים. בחלק מהחולים ניתן לאבחן יתר לחץ-דם, [[LVH]]{{כ}} (Left Ventricle Hypertrophy), או קרדיומיופתיות שונות. גם ממצאים כגון [[הרחבת העליות]], [הסתיידות של טבעת המסתם המיטראלי (MAC{{כ}}, Mitral Annular Calcificatio)], או [[Aortic Sclerosis]] שכיחים בחולים אלה.
הטיפול בחולים עם HFPEF הוא תסמיני באמצעות משתנים, שליטה בקצב הלב (בעיקר בחולים עם פרפור פרוזדורים), ושליטה טובה על ערכי לחץ הדם.

===טיפול פליאטיבי===
בשלבים מתקדמים של אי ספיקת הלב, יש מקום לשקול מעבר ל[[טיפול פליאטיבי]] (Palliative) או מעבר ל-Hospice, ולשוחח על הנושא עם החולה ועם משפחתו. שירות של Hospice יכול לאפשר גם טיפול תוך ורידי מתמשך, ושימוש נבון באופיאטים ([[Opiates]]). הטיפול במסגרת זו מקל על תסמיני המחלה, מקל על סבלו של החולה, ומשפר את איכות החיים של החולה ושל בני משפחתו. בחולים מתאימים יש מקום לדון על נטרול הפעילות של ה- ICD.

==דגלים אדומים==
==ביבליוגרפיה==
<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
* Hunt SA et al: ACCF/AHA Practice Guideline: 2009 Focused Update Incorporated Into the ACC/AHA 2005 Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults. Circulation April 14, 2009.
* Dickstein K et al: ESC Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure.
Eur Heart J doi: 10.1093/eurheartj/ehn 309
Eur J Heart Failure doi: 10.1016/j.ejheart.2008.08.005
* Jessup M et al: 2009 Focused Update: ACCF/AHA Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults.
Circulation March 26, 2009.
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==
{{שש}}
{{ייחוס| ד"ר מיקי בורשטיין}}
{{שש}}
{{רישיון cc}}

[[קטגוריה:קרדיולוגיה]]
[[קטגוריה:ערכים מומלצים]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:פנימית]]

אי ספיקת לב - Congestive heart failure

2024-10-30T15:22:48Z

לי אמזלג: הוספת לינק כמוני

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Heart_failure.jpg|250px]]
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= אי ספיקת לב
|שם לועזי= Congestive Heart Failure
|שמות נוספים=Heart Failure{{ש}}Congestive Cardiac Failure
|ICD-10={{ICD10|I|50||i|30}}
|ICD-9={{ICD9|428.0}}
|MeSH=D006333
|יוצר הערך= [[משתמש:מיקי בורשטיין|ד"ר מיקי בורשטיין]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|אי ספיקת לב}}
'''אי ספיקת הלב''' היא מחלה המתפשטת והולכת בעולם המערבי. בארצות הברית חיים למעלה מ-5 מיליון אמריקאים הסובלים מאי ספיקת הלב, וכחצי מיליון נוספים מצטרפים אליהם מדי שנה. במדינות אירופה יש כ-15 מיליוני חולי אי ספיקת הלב, ועוד כמספר הזה חולים אי-תסמיניים עם ירידה בתפקוד החדר השמאלי, ובסך הכל מדובר בכ-4 אחוזים מהאוכלוסייה.

'''[https://www.camoni.co.il/%D7%90%D7%99-%D7%A1%D7%A4%D7%99%D7%A7%D7%AA-%D7%9C%D7%91--%D7%9B%D7%9C-%D7%9E%D7%94-%D7%A9%D7%A6%D7%A8%D7%99%D7%9A-%D7%9C%D7%93%D7%A2%D7%AA לקריאת מדריכים בנושא מחלות לב]'''

שכיחות המחלה עולה משמעותית עם הגיל, ובגילאים 70–80 מגיעה כדי 10–20 אחוזים. הסיבה לעלייה התלולה בשכיחות ובהיארעות המחלה נובעת מההתקדמות הרבה שחלה בטיפול בחולים עם [[אוטם שריר הלב]], ומהזדקנות האוכלוסייה.

'''אי ספיקת הלב''' היא מחלה קשה, והפרוגנוזה (Prognosis) של החולים אינה טובה: 50 אחוזים מהחולים נפטרים בתוך 4 שנים. בקרב החולים המאושפזים עקב אי ספיקת הלב, כ-40 אחוזים נפטרים או מאושפזים פעם נוספת בתוך שנה. בשנת 2004 נפטרו מאי ספיקת הלב יותר חולים מאשר מ[[סרטן הריאה]], מ[[סרטן השד]], מ[[סרטן הערמונית]] ומ-[[HIV]]{{כ}} (Human Immunodeficiency Virus) ביחד. בין השנים 1995–2004 התמותה מאי ספיקת הלב עלתה ב-28 אחוזים, לעומת ירידה של 2 אחוזים בתמותה הכללית.

נתונים אלה הביאו להכרה כי אי ספיקת הלב היא מגפה עולמית.

הטיפול בחולה הכרוני (Chronic) עם אי ספיקת הלב הוא מורכב, ומחייב שיתוף פעולה הדוק של הרופא המטפל, הקרדיולוג המייעץ, האחיות בקהילה, הדיאטנית, העובדת הסוציאלית, ומוקד אי ספיקת הלב, שמלווים את החולה ומשפחתו.

ניטור ומעקב הדוק ומתמשך אחר החולה יכול לשפר את האיזון התרופתי, לשפר את היענות החולה לטיפול, לשפר את היכולת התפקודית ואת איכות החיים של החולה, ולמנוע אשפוזים חוזרים ותמותה.

ערך זה מהווה סקירה קצרה על אי ספיקת הלב, תוך דגש על דרכי הטיפול העיקריות בחולה הכרוני (Chronic), ואינה עוסקת בטיפול בחולה החריף. הסקירה מבוססת על התוויות קליניות (Clinical) מעודכנות לאי ספיקת הלב שהוציאו בשנת 2009 האיגודים האמריקאים למחלות לב ACC/AHA{{כ}} (American College of Cardiology/American Heart Association), ועל הנחיות האיגוד האירופאי כפי שעודכנו בשנת 2008.

==קליניקה==
אי ספיקת הלב היא תסמונת קלינית מורכבת, הנגרמת כתוצאה מהפרעה מבנית ותפקודית ביכולת המילוי וההתרוקנות של החדר השמאלי.

האבחנה של אי ספיקת הלב נעשית על פי התסמינים האופייניים למחלה, וממצאים בבדיקה פיזיקלית ובבדיקות העזר.

התסמינים האופייניים למחלה הם: [[קוצר נשימה]] ועייפות המגבילים את יכולתו של החולה לבצע מאמץ, וכן צבירת נוזלים אשר גורמת ל[[גודש ריאתי]] ול[[בצקת היקפית]]. שני הדברים גם יחד מגבילים את יכולת התפקוד ואת איכות החיים של החולה.

הממצאים האופייניים בבדיקה פיזיקלית כוללים:
* [[Tachycardia]]
* [[Tachypnea]]
* [[גודש ורידי צוואר]]י
* לב מוגדל עם [[Dyskinesia]] או [[הרמה ימנית]]
* [[אוושה]] ממקור [[אוושה מיטראלית|מיטראלי]] (Mitral), [[אוושה טריקוספידלית|טריקוספידלי]] (Tricuspid) או [[אוושה אורטלית|אאורטלי]] (Aortic)
* [[קול רביעי]] ו[[קול שלישי]]
* [[חרחורים]] מעל בסיסי הריאות
* [[נוזל פלאורלי]] (Pleural)
* [[כבד מוגדל]]
* בצקת היקפית

בכל החולים ניתן למצוא עדות אובייקטיבית לבעיה מבנית או תפקודית של הלב במנוחה:
* [[לב מוגדל]]
* ממצאים ב[[אקו]] (Echo, Echocardiography)
* עלייה ברמת ה[[פפטיד מוחי נתריורטי - Brain natriuretic peptide|פפטידים הנתריורטיים]] (Natriuretic peptides)

אי ספיקת הלב יכולה להיגרם כתוצאה מירידה בתפקוד הסיסטולי (Systolic) של החדר השמאלי, ירידה בתפקוד הדיאסטולי (Diastolic) של החדר השמאלי, או שילוב של השניים. כמחצית החולים סובלים מאי ספיקת הלב עם תפקוד שמור של החדר השמאלי - [[Heart Failure with Preserved Ejection Fraction - HFPEF]].

קיימת חלוקה מקובלת של המחלה ל-4 דרגות חומרה (מ-A עד D). חולים תסמיניים נמצאים בדרגת חומרה C או D, ולגביהם קיימת חלוקה ל-4 דרגות תפקודיות ([[NYHA]] I-IV{{כ}}, New-York Heart Association). טבלה מספר 1 מפרטת את דרגות החומרה השונות באי ספיקת הלב.

{| border="1" align="center"
|+ <big>'''טבלה 1: אי ספיקת הלב - דרגות לחומרת המחלה'''</big>
|-
! width="60%"|חומרת המחלה
! width="40%"|דרגה תפקודית
|-
! Stage A{{ש}}חולים אי-תסמיניים עם מחלות רקע כגון: [[מחלת לב כלילית]], [[יתר לחץ דם]], [[סוכרת]]; ללא שינוי במבנה או בתפקוד החדר השמאלי
||
|-
! Stage B{{ש}}חולים אי-תסמיניים עם [[LVH]]{{כ}} (Left Ventricular Hypertrophy) או הפרעה בתפקוד חדר שמאל
||
|-
! Stage C{{ש}}חולים תסמיניים עם אי ספיקת לב על רקע מחלת לב ידועה
||
NYHA I - ללא קוצר נשימה במאמץ{{ש}}
NYHA II - קוצר נשימה במאמץ רגיל{{ש}}
NYHA III - קוצר נשימה במאמץ קל{{ש}}
NYHA IV - קוצר נשימה במנוחה{{ש}}
|-
! Stage D{{ש}}חולים תסמיניים עם אי ספיקת לב רפרקטורית (Refractory) לטיפול
||
NYHA I - ללא קוצר נשימה במאמץ{{ש}}
NYHA II - קוצר נשימה במאמץ רגיל{{ש}}
NYHA III - קוצר נשימה במאמץ קל{{ש}}
NYHA IV - קוצר נשימה במנוחה
|}

==אטיולוגיה==
הסיבות האטיולוגיות (Etiology) השכיחות ביותר לאי ספיקת הלב הן:
* יתר לחץ-דם
* מחלת לב כלילית
* סוכרת
* [[קרדיומיופתיה]] (Cardiomyopathy)

יתר לחץ-דם כרוך לעיתים קרובות ב-LVH, ובאי ספיקת לב עם תפקוד שמור של חדר שמאל.

[[מחלת לב איסכמית]] (Ischemic heart disease) ואוטם בשריר הלב מהווים סיבה מרכזית להופעה של אי ספיקת הלב.

[[קרדיומיופתיות]] מהוות סיבה אטיולוגית נוספת, ובעיקר [[קרדיומיופתיה מורחבת]] (DCM{{כ}}, Dilated Cardiomiopathy) ו[[קרדיומיופתיה היפרטרופית]] (HCM{{כ}}, Hypertrophy Cadiomyopathy). בשכיחות נמוכה יותר נמצאות קרדיומיופתיות נוספות כגון [[קרדיומיופתיה רסטריקטיבית|רסטריקטיבית]] (RCM{{כ}}, Restrictive Cardiomyopathy){{כ}}, ARVC{{כ}} (Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy) ו-[[Myocarditis]].

קיימות סיבות רבות נוספות לאי ספיקת הלב, ביניהן: סוכרת, [[אלכוהול]], טיפול תרופתי (בעיקר [[ציטוטוקסיקה]], Cytotoxics), [[מחלות אינפילטרטיביות]] (Infiltrative) ו[[דלקתיות של שריר הלב]], [[יתר לחץ-דם ריאתי]], שימוש לא מבוקר ב[[חוסמי בטא]] (Beta blockers), תרופות אנטיאריתמיות (Antiarhythmics) ו[[חוסמי תעלות סידן]], שימוש בקוקאין (Cocaine), מחלות של [[בלוטת התריס]] ו[[בלוטת יותרת הכליה|יותרת הכיליה]], HIV, ו[[קרדיומיופתיה סביב לידה - Peripartum cardiomyopathy|קרדיומיופתיה שלאחר לידה]].

;Cardiac Remodeling:
כל הפרעה קלה במבנה או בתפקוד של החדר שמאלי יכולה להוביל לשינוי מתמשך במבנה ובגאומטריה (Geometry) של החדר השמאלי, שינויים המכונים בשם [[Cardiac Remodeling]]. בשלבים הראשונים החולה הוא אי-תסמיני, אך עם הזמן תהליכים אלה גורמים להיפרטרופיה (Hypertrophy) והרחבה, ל[[Mitral regurgitation|אי ספיקת המסתם המיטראלי]], ולהחמרה הדרגתית בתפקוד החדר השמאלי. תהליכים אלה מלווים גם בשינויים נוירו-הורמונליים (Neuro-hormonal) עם עלייה ברמות [[Norepinephrine]]{{כ}}, [[Angiotensin II]]{{כ}}, [[Aldosterone]]{{כ}}, [[אנדותלין - Endothelin|Endothelin]]{{כ}}, [[Vasopressin]] וציטוקינים (Cytokines) שונים. כל אלה גורמים לצבירה של [[נתרן]], לעלייה בתנגודת ההיקפית, ולהכבדה נוספת על הלב השמאלי הכושל.

אי ספיקת הלב היא מחלה מתקדמת. התערבות טיפולית בשלבים המוקדמים של המחלה יכולה למנוע את החמרתה, ואת ההידרדרות הקלינית של החולים.

==אבחנה==
* אנמנזה (Anamnesis, History) מפורטת ובדיקה גופנית - דגש על שימוש בתרופות, אלכוהול ו[[כימותרפיה]] (Chemotherapy)
* הערכה תפקודית - היכולת של החולה לבצע פעולות יומיומיות
* הערכה מעבדתית בסיסית - [[ספירת דם]], [[בדיקת שתן כללית - Urinalysis|שתן]], [[אלקטרוליטים]] (Electrolyes), [[תפקודי כליות]], [[תפקודי כבד]], [[Glucose]], שומנים (Lipids){{כ}}, [[TSH]]{{כ}} (Thyroid Stimulating Hormone)
* [[אקג]] (Electrocardiography, ECG), [[צילום חזה]] ואקו
* יש לשקול [[צנתור כלילי]] בחולים עם [[תעוקת חזה]] ו/או עדות לאיסכמיה (Ischemia) משמעותית
* בדיקות נוספות ניתן לבצע לפי הקשר קליני מסוים
* מדידה של Natiuretic Peptides{{כ}} ([[BNP]] או NT-ProBNP) יכולה לסייע בהערכה של חומרת המחלה והסיכון

==טיפול==
הטיפול בחולה עם אי ספיקת הלב כולל תחומי טיפול כלליים, טיפול תרופתי משולב, וטיפולים מתקדמים שונים.
{{הפניה לערך מורחב|אי ספיקת לב#טיפול}}
===טיפול כללי===
;תזונה
לכל החולים יש להמליץ על כלכלה דלת [[נתרן]], בהתאם למצבו הקליני של החולה.
יש להימנע משתייה מופרזת של אלכוהול - לאלכוהול השפעה אינוטרופית (Inotropic) שלילית, הוא מעלה את [[לחץ דם|לחץ הדם]], ואף יכול לגרום ל[[הפרעות קצב]].

חולים עם [[Hyponatremia]] על רקע טיפול משתן יש להגביל בשתייה (2.0-1.5 ליטר ליממה).
יש להקפיד על תזונה נבונה והגעה למשקל גוף תקין.

מחקרים שונים בחולים עם אי ספיקת הלב לא הוכיחו את יעילות השימוש בתוספי מזון שונים, ובכללם: [[Coenzyme Q10|Coenzyme Q-10]]{{כ}}, [[Taurine]] ו[[נוגדי חמצון]].

;[[הפסקת עישון]]

;חיסונים
מומלץ לכל חולה להתחסן כנגד [[דלקת ריאות פנוימוקוקלית]] (Pneumococcal), וכנגד [[שפעת]] עונתית.

;שיקום לב
מחקרים הוכיחו כי בחולים עם אי ספיקת הלב [[אימון גופני]] מפחית תסמינים, משפר יכולת תפקודית ואיכות חיים. התוצאות הקליניות הושגו באמצעות אימון מובנה שהביא את החולה ל-40–70 אחוזים מיכולת המאמץ המקסימלית למשך 20–45 דקות, 3-5 פעמים בשבוע. המכונים לשיקום הלב מהווים מסגרת מקצועית המאפשרת לחולים לבצע פעילות גופנית מובנית תחת השגחה רפואית.
חולים עם אי ספיקת לב בדרגה III-II זכאים ל-3 חודשי פעילות במכון לשיקום הלב ללא תשלום, ול-9 חודשי פעילות נוספים דרך הביטוח המשלים בהשתתפות עצמית סמלית.

;אקלים
על החולים להימנע מעלייה לגובה מעל 1500 מטר, ומשהות באקלים חם ולח במיוחד.

;דיכאון
כ-20 אחוזים מהחולים עם אי ספיקת הלב סובלים מ[[דיכאון]]. הדיכאון בחולים אלו כרוך בתחלואה ותמותה מוגברים, ומחייב התייחסות אבחונית וטיפולית.

;הפרעות שינה
[[הפרעות שינה]] אף הן שכיחות בקרב חולים עם אי ספיקת הלב, וכרוכות בסיכון מוגבר לתחלואה ולתמותה. יש להמליץ לחולים על הפסקת עישון, הורדה במשקל, ולהיוועץ במידת הצורך במעבדת השינה.

;בעיות בתפקוד המיני
[[בעיות בתפקוד מיני]] שכיחות בקרב חולי אי ספיקת הלב, על רקע המחלה היסודית, מחלות הרקע והטיפול התרופתי. לחולים עם איסכמיה במאמץ ניתן להמליץ על שימוש ב-[[ניטרוגליצרין|Nitroglycerin]] לפני הפעילות.

ניתן להיעזר ב- PDE-5 Inhibitors{{כ}} (Phosphodiesterase type 5) אך השימוש בהן חייב להיעשות בזהירות, ותוך התחשבות ביכולת המאמץ של החולה. תרופות אלה מפחיתות [[יתר לחץ דם ריאתי - Pulmonary hypertension|לחץ ריאתי]], אך אינם חלק מהטיפול המקובל באי ספיקת הלב, ואין להשתמש בהן בשילוב עם ניטראטים ([[T:Nitrates|Nitrates]]).

;טיפול מיטבי במחלות רקע
יש להקפיד על איזון מיטבי של לחץ הדם, איזון מיטבי של מחלת הסוכרת, ושליטה מיטבית בקצב הלב בחולים עם [[פרפור פרוזדורים]], הפרעות קצב אחרות או [[הפרעות הולכה]]. יש לאזן את תפקוד בלוטת התריס, ולטפל בגורמי הסיכון הנוספים למניעה של [[מחלת לב כלילית]] [[וטרשת עורקים|וטרשת העורקים]].

יש לשקול רה-וסקולריזציה (Revascularization){{כ}} [[[CABG]]{{כ}} (Coronary Arteryl Bypass Grafting) או [[PCI|PCI{{כ}}]] (Percutaneous Coronary Intervention) בחולים עם אי ספיקת לב שיש להם עדות למחלה קורונרית משמעותית. ניתן להעריך את רזרבה קורונרית (Coronary reserve) באמצעות [[מיפוי לב]], או להעריך את חיות השריר (Viability) באמצעות מיפוי, [[CT]]{{כ}} (Computer Tomography) או [[MRI]]{{כ}} (Magnetic Resonance Imaging).

[[אנמיה|Anemia]] שכיחה בחולי אי ספיקת הלב (10–20 אחוזים מהחולים), והשכיחות עולה עם חומרת המחלה. הסיבות ל-Anemia הן מרובות, חלקן נובע מ[[אנמיה מחסר ברזל - Iron deficiency anemia|חסר ברזל]] או חסרים תזונתיים אחרים, ובחלקן מדובר ב-Anemia על רקע מחלה כרונית. ה-Anemia מודגשת במיוחד בחולים הסובלים גם מירידה בתפקוד הכלייתי. תיקון ה-Anemia מהווה נדבך חשוב בטיפול בחולים עם אי ספיקת הלב. חלק מהחולים זקוקים לתכשירי ברזל, כולל ברזל תוך ורידי במידת הצורך. בחולים אחרים ניתן לטפל ב-[[T:Erythropoietin|Erythropoietin]] או [[T:Darbepoetin|Darbepoetin]], ובמיוחד בחולים עם [[אי ספיקת כליות]].

===הטיפול התרופתי באי ספיקת הלב===
אבני היסוד לטיפול התרופתי בחולי אי ספיקת הלב הן: חוסמי בטא ([[T:Beta blockers|Beta blockers]]), [[ACE inhibitors|מעכבי ACE]]{{כ}} (Angiotensin-Converting-Enzyme) או [[Angiotensin II receptor blockers|ARB's{{כ}}]] (Angiotensin II Receptor Blockers) ומשתנים (Diureteics). את הטיפול התרופתי יש להתחיל במינונים קטנים, תוך מעקב הדוק אחר החולה, ולהעלותו בהדרגה אחת ל-2–4 שבועות עד להשגת מינון היעד התרופתי (Up-Dose Titration).

מעקב הדוק אחר משקל החולה, ערכי הדופק ולחץ הדם, כמות השתן היומית וערכי מעבדה בסיסיים - מהווה כלי עזר שימושי ויעיל להכוונת מינון התרופות, ולשינויים הנדרשים ברמה היומית. מעקב כזה יכול להתקיים על ידי הרופא המטפל, או באמצעות המוקד לאי ספיקת הלב. מעקב ואיזון הדוקים מונעים אשפוזים חוזרים, ומשפרים את איכות החיים ואת היכולת התפקודית של החולים.

להלן התייחסות לקבוצות הטיפול העיקריות בחולי אי ספיקת הלב. טבלה מספר 2 מפרטת את מינוני התרופות העיקריות המשמשות לטיפול בחולי אי ספיקת הלב.

====מעכבי ACE====
מעכבי ACE משפרים תסמיני אי ספיקת הלב, מפחיתים את הסיכון לתמותה ולאשפוזים חוזרים, ומהווים נדבך מרכזי בטיפול בחולי אי ספיקת הלב. השימוש במעכבי ACE צריך להיות זהיר במיוחד בחולים עם לחץ דם סיסטולי (Systolic) נמוך (מתחת 80 מילימור כספית), בחולים עם [[קריאטינין|Creatinine]] מעל 3, ובחולים עם [[רמות אשלגן]] מעל 5.5.

בחולים עם אי סבילות או רגישות למעכבי ACE ניתן לטפל ב- ARB's.

====חוסמי בטא====
חוסמי בטא מהווים אף הם נדבך מרכזי בטיפול בחולי אי ספיקת הלב, ולאורך זמן הם מביאים לשיפור תסמיני, להפחתה בתמותה ובאשפוזים חוזרים. יש להתחיל בטיפול מינון נמוך ולהעלות בהדרגה מדי 2–4 שבועות עד להשגת מינון המטרה.

הטיפול בחוסמי בטא מיועד לחולים שהם קלינית יציבים עם EF{{כ}} (Ejection Fraction) קטן מ-40 אחוזים, לחולים לאחר [[אוטם שריר הלב]], לחולים תסמיניים עם NYHA II-IV{{כ}}, ולחולים תחת טיפול מיטבי ב-ACE/ARB.{{ש}}
אין לתת חוסמי בטא לחולי [[Asthma]], לחולים עם [[High degree AV block|חסם עלייתי-חדרי בדרגה מתקדמת]] (ללא קוצב), או לחולים עם [[Bradycardia]] מתחת 50 לדקה. [[COPD]]{{כ}} (Chromic Obstructive Pulmonary Disease) אינה התוויית נגד לטיפול.

עם התחלת הטיפול ייתכנו תופעות של חולשה כללית וצבירת נוזלים, שבדרך כלל נעלמות עם המשך הטיפול. תופעות של Bradycardia תסמינית, או חסם עלייתי חדרי מדרגה 2 ומעלה, מחייבות הפחתה במינון חוסמי הבטא.

====משתנים====
לטיפול המשתן יש ההשפעה המהירה ביותר על חולים עם תסמינים של אי ספיקת הלב.
טיפול משתן נדרש בכל החולים עם עדות קלינית לצבירת נוזלים, וברוב החולים שהייתה להם צבירת נוזלים בעבר. תרופת הבחירה ברוב החולים היא [[Fusid]], ואת המינון יש להתאים לעודף הנוזלים כפי שבא לידי ביטוי בשינויים במשקל החולה, בגודש הוורידי הצווארי, ובחומרת הבצקת ההיקפית.

הטיפול בפוסיד מחייב מעקב אחר שינויי אלקטרוליטים והתפקוד הכלייתי.

את הטיפול הדיורטי יש לשלב בכלכלה דלת נתרן (3–4 גרם ליום).

יש להימנע משימוש ב-[[NSAID]]{{כ}} (Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs) שמעכבות את ההשפעה המשתנת של הטיפול.

====Aldosterone Antagonists====
לחולים תסמיניים עם NYHA III-IV בנוכחות EF קטן מ-35 אחוזים, ולמרות טיפול תרופתי מיטבי בחוסמי בטא, מעכבי ACE ומשתנים, ניתן להוסיף טיפול בנוגדי [[Aldosterone]]. בחולים אלו יש לעקוב באופן הדוק אחר התפקוד הכלייתי ורמות האשלגן, במיוחד בשילוב עם מעכבי ACE או ARB's. בכל מקרה, אין לשלב תרופות מכל שלוש הקבוצות בו זמנית.

==== Entresto ====
[[Entresto]] הוא משלב של שתי תרופות: Sacubitril (שהיא Pro-drug העוברת Metabolism לתרופה פעילה הבולמת את פעילות ה-Neprilysin) ו- [[Valsartan]] (תרופה מקבוצת ה-ARB).

ההתוויה לטיפול היא בחולים עם אי ספיקת לב סיסטולית (NYHA class II-IV).

Entresto הדגים ירידה בתמותה הקרדיווסקולרית ובאשפוזי אי ספיקת הלב לעומת הטיפול בחוסמי ACE.

התרופה נמצאת בסל התרופות בארץ בהתוויות:

אי ספיקת לב סיסטולית עם מקטע פליטה שווה או נמוך מ-35 אחוזים, עם דרגת תפקוד NYHA class II-IV, פינוי Creatinine מעל 30 מיליליטרים/דקה ותחת משלב טיפול משתי המשפחות הבאות - חוסמי ACE/ARB, וחוסמי בטא.

====Digoxin====
השימוש ב-[[דיגוקסין|Digoxin]] בחולים עם אי ספיקת הלב משפר תסמיניים, משפר את תפקוד החדר השמאלי, משפר יכולת תפקודית ואיכות חיים, אך אינו משפר Survival. עם זאת, השימוש ב-Digoxin כרוך בעלייה בהיקף האשפוזים, ובעלייה באירועים הקרדיו-וסקולריים (Cardiovascular). יש מקום לטיפול ב-Digoxin בחולים תסמיניים בקצב סינוס עם EF קטן מ-40 אחוזים שהגיעו למינון מיטבי של ACE/ARB, חוסמי בטא ומשתנים, וכן בחולים עם פרפור פרוזדורים, לצורך שליטה על הקצב החדרי.

אין מקום לשימוש ב-Digoxin בחולים בקצב סינוס עם ירידה בתפקוד של חדר שמאל, ללא תסמינים קודמים של אי ספיקת הלב.

====ניטראטים====
השימוש בניטראטים בחולי אי ספיקת הלב יכול לשפר קוצר נשימה לילי ויכולת מאמץ שהם תסמיניים למרות טיפול תרופתי מיטבי.
ניתן לשלב ניטראטים עם [[T:Hydralazine|Hydralazine]], להשגת וזודילטציה (Vasodilatation) וורידית ועורקית משולבת.

====אספירין====
אין הוכחה כי שימוש ב[[Aspirin ]] מפחית אירועים איסכמיים בחולי אי ספיקת הלב. לאור דיווחים כי Aspirin מפחית את ההשפעה התרפויטית (Therapeutic) של מעכבי ACE, השימוש באספירין למניעת אירועים איסכמיים בחולי אי ספיקת הלב שנוי במחלוקת.

====Coumadin====
טיפול ב-[[Coumadin]] נדרש בחולים עם פרפור פרוזדורים משני למחלה מסתמית, וכן בחולים עם עדות לקריש בחדר השמאלי או בעליות.

====טיפול תוך ורידי לסירוגין בחולה הכרוני====
מתן Fusid תוך-ורידי יכול לשפר את השפעת המשתן של התרופה.
שימוש לסירוגין בתרופות אינוטרופיות חיוביות (כגון [[T:Dobutamine|Dobutamine]] או [[T:Milrinone|Milrinone]]) אינו מומלץ כטיפול לטווח ארוך בחולה הכרוני. שימוש אפשרי בתרופות כגון [[T:Neseritide|Neseritide]] או Vasopressin Receptor Antagonists בחולה הכרוני נמצא בשלבים של מחקר קליני מבוקר.

{| class="wikitable" dir="ltr"
|-
!ACE Inhibitors
!ARB's
!Aldosterone Antagonists
!Beta Blockers
|-
|
[[Captopril]]{{ש}}
[[Enalapril]]{{ש}}
[[T:Lisinopri|Lisinopri]]{{ש}}
[[Ramipril]]
|
[[T:Candesartan|Candesartan]]{{ש}}
[[Losartan]]{{ש}}
[[Valsartan]]
|
[[Spironolactone]]{{ש}}
[[Eplerenone]]
|
[[Bisoprolol]]{{ש}}
[[Carvedilol]]{{ש}}
[[Metoprolol]] succinate
|}

{| class="wikitable"
|-
|+ <big>'''טבלה 2: טיפול תרופתי באי-ספיקת הלב'''</big>
|-
! Maximal dose !! Initial Daily Dose !! Drug
|-
| 50 מ"ג 3X
|6.25 מ"ג 3X
|dir="ltr"|[[Captopril]]
|-
| 20-10 מ"ג 2X
|2.5 מ"ג 2X
|dir="ltr"|[[Enalapril]]
|-
|40-20 מ"ג 1X
|5-2.5 מ"ג 1X
|dir="ltr"|[[Lisinopril]]
|-
| 10 מ"ג 1X
| 2.5=1.25 מ"ג 1X
|dir="ltr"|[[Ramipril]]
|-
|32 מ"ג 1X
|8-4 מ"ג 1X
|dir="ltr"|[[Candesartan]]
|-
| 100-50 מ"ג 1X
| 50-25 מ"ג 1X
|dir="ltr"|[[Losartan]]
|-
|160 מ"ג 2X
|40-20 מ"ג 2X
|dir="ltr"|[[Valsartan]]
|-
|200 מ"ג 2X
|50 מ"ג 2X
|dir="ltr"|[[Entresto]] (Sacubitril/Valsartan)
|-
|25 מ"ג 2-1X
|25-12.5 מ"ג 1X
|dir="ltr"|[[Spironolactone]]
|-
|50 מ"ג 1X
| 25 מ"ג 1X
|dir="ltr"|[[Eplerenone]]
|-
| 10 מ"ג 1X
| 1.25 מ"ג 1X
|dir="ltr"|[[Bisoprolo]]
|-
|25 מ"ג 2X
50 מ"ג 2X (במשקל מעל 85 ק"ג)
|3.125 מ"ג 2X
|dir="ltr"|[[Carvedilol]]
|-
|200 מ"ג 1X
|25-12.5 מ"ג 1X
|dir="ltr"|[[Metoprolol succinate]]
|-
|0.25 מ"ג 1X
|0.125 מ"ג 1X1
|dir="ltr"|[[Digoxin]]
|}

;מקרא:
מ"ג=מיליגרמים.

ק"ג=קילוגרמים.

מינונים נמוכים יותר במטופלים מעל לגיל 70, עם אי ספיקת כליות או משקל נמוך.

===השימוש ב-ICD ו-CRT===
;ICD{{כ}} (Implantable Cardioverter-Defibrillator)
חולים עם אי ספיקת הלב נמצאים בסיכון מוגבר ל[[הפרעות קצב חדריות]] ול[[מוות פתאומי]].
[[ICD]] מפחית תמותה בחולים שעברו אירוע של [[דום לב]] ,או אירועים של טכיקרדיה (Tachycardia) חדרית תסמינית מתמשכת.

השימוש ב-ICD מתאים לחולים עם [[קרדיומיופתיה איסכמית]], בנוכחות LVEF מתחת ל-30 אחוזים ודרגה תפקודית טובה (NYHA I), אם חלפו לפחות 40 יום לאחר האוטם (Class IIa).
ניתן לשקול שימוש ב-ICD בחולים עם [[קרדיומיופתיה לא-איסכמית]] בנוכחות LVEF מתחת ל-30 אחוזים ודרגה תפקודית טובה.
השימוש ב-ICD מיועד לחולים שיש להם תוחלת חיים ואיכות חיים סבירה למשך שנה לפחות.

;CRT{{כ}} Cardiac Resynchronization Therapy)
התכווצות לא סינכרונית (Asynchronous) של חדרי הלב גורמת לירידה במילוי החדרי, לירידה בכוח ההתכווצות ובלחץ ההתכווצות של החדר, ולהחמרה באי הספיקה המיטראלית.
ניתן למנוע תופעות אלו באמצעות קיצוב סינכרוני בו זמני של שני חדרי הלב. ניתן לשלב טיפול של CRT עם ICD באמצעות קוצב דו-חדרי שהוא גם דפיברילטור (CRT-D).
טיפול ב-CRT מפחית תמותה, מפחית אירועים קרדיאליים ואשפוזים חוזרים. הטיפול משפר תסמינים של אי ספיקת הלב, ומשפר יכולת תפקודית ואיכות חיים.
טיפול ב-CRT מומלץ לחולי אי ספיקת הלב עם EF מתחת ל-35 אחוזים, תסמיניים (NYHA III-IV) למרות טיפול תרופתי מיטבי, ו-QRS של מעל 120 מילישניות.

===טיפולים נוספים בחולה הכרוני===
;השתלת לב
חולים מתאימים עם אי ספיקת לב סופנית ניתן להפנות למרכז השתלות לצורך [[השתלת לב]].

;External Counterpulsation
טיפול באמצעות שרוולים המונחים על הגפיים, שמתנפחים ומשתחררים באופן סינכרוני לפעילות הלב. הטיפול מיועד לחולים עם Intractable Angina Pectoris. לגבי אי ספיקת הלב קיימים דיווחים מעטים בספרות, ואין עדיין נתונים מספיקים שיאפשרו להמליץ על טיפול זה באופן שגרתי בחולים אלו.

;LV Assist Device - LVAD
השימוש ב-[[LVAD]] מיועד לחולים עם אי ספיקת לב סופנית לצורך הארכת חיים לקראת השתלת לב, וכן בחולים עם אי ספיקת לב חריפה על רקע [[מיוקרדיטיס|Myocarditis]].

===אי ספיקת לב בחולים עם Normal Ejection Fraction===
אחוז הולך וגדל של חולים סובלים מאי ספיקת הלב עם תפקוד סיסטולי שמור של חדר שמאל (HFPEF). חולים אלה סובלים מהפרעה בתפקוד הדיאסטולי (Diastolic). בחלק מהחולים מתוארת גם הפרעה בהיענות של כלי הדם, ונטייה לצבירת נוזלים. בחלק מהחולים ניתן לאבחן יתר לחץ-דם, [[LVH]]{{כ}} (Left Ventricle Hypertrophy), או קרדיומיופתיות שונות. גם ממצאים כגון [[הרחבת העליות]], [הסתיידות של טבעת המסתם המיטראלי (MAC{{כ}}, Mitral Annular Calcificatio)], או [[Aortic Sclerosis]] שכיחים בחולים אלה.
הטיפול בחולים עם HFPEF הוא תסמיני באמצעות משתנים, שליטה בקצב הלב (בעיקר בחולים עם פרפור פרוזדורים), ושליטה טובה על ערכי לחץ הדם.

===טיפול פליאטיבי===
בשלבים מתקדמים של אי ספיקת הלב, יש מקום לשקול מעבר ל[[טיפול פליאטיבי]] (Palliative) או מעבר ל-Hospice, ולשוחח על הנושא עם החולה ועם משפחתו. שירות של Hospice יכול לאפשר גם טיפול תוך ורידי מתמשך, ושימוש נבון באופיאטים ([[Opiates]]). הטיפול במסגרת זו מקל על תסמיני המחלה, מקל על סבלו של החולה, ומשפר את איכות החיים של החולה ושל בני משפחתו. בחולים מתאימים יש מקום לדון על נטרול הפעילות של ה- ICD.

==דגלים אדומים==
==ביבליוגרפיה==
<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
* Hunt SA et al: ACCF/AHA Practice Guideline: 2009 Focused Update Incorporated Into the ACC/AHA 2005 Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults. Circulation April 14, 2009.
* Dickstein K et al: ESC Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure.
Eur Heart J doi: 10.1093/eurheartj/ehn 309
Eur J Heart Failure doi: 10.1016/j.ejheart.2008.08.005
* Jessup M et al: 2009 Focused Update: ACCF/AHA Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults.
Circulation March 26, 2009.
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==
{{שש}}
{{ייחוס| ד"ר מיקי בורשטיין}}
{{שש}}
{{רישיון cc}}

[[קטגוריה:קרדיולוגיה]]
[[קטגוריה:ערכים מומלצים]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:פנימית]]