ויקירפואה - תרומות המשתמש [he]

מיאלומה נפוצה - Multiple myeloma

2014-12-20T20:51:07Z

מרב לייבה: /* קישורים חיצוניים */

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מיאלומה נפוצה
|שם לועזי= Multiple myeloma
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=[[משתמש:מרב לייבה|ד"ר מרב לייבה]]
|אחראי הערך=
}}
'''מיאלומה נפוצה''' הנה מחלה אשר מקורה בתאי דם לבנים מסוג B בשלים אשר התמיינו לתאי פלאסמה.
המחלה מתאפיינת בשגשוג שבטי של תאי פלאסמה במח העצם אשר מפרישים נוגדן חד שבטי הנמצא בדם ובשתן. המחלה פוגעת במח העצם, בעצמות, בכליות ובמערכת החיסון.

==אפידמיולוגיה ==

מיאלומה נפוצה היא הממאירות השנייה בשכיחותה מבין הממאירויות ההמטולוגיות (10% מסך המחלות מסוג זה). בארצות המערביות הארעות המחלה היא 4-5/100,000 מקרים חדשים לשנה. קיימת עליה בשכיחות מיאלומה נפוצה בשנים האחרונות, כנראה בשל הגילוי המוקדם ועליית גיל האוכלוסיה. קיימת עליה חדה בשכיחות המחלה מעל גיל 50 ורוב החולים הם מעל גיל 70 (גיל הממוצע באבחנה הוא 62 שנים). המחלה מעט שכיחה יותר בגברים לעומת נשים.

==אטיולוגיה ==

האטיולוגיה של המחלה אינה ידועה. כיום, הסברה הרווחת היא שמיאלומה נפוצה מתפתחת ברוב המקרים ממצב טרום ממאיר ([[MGUS]], {{כ}} Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significant) אשר מתפתח למצב של מיאלומה רדומה ולבסוף למיאלומה תסמינית (תמונה 1). שינויים גנטיים רב שלביים ושינויים בסביבה המקומית של תאי הפלאסמה גורמים לתאי הפלאסמה הטרום ממאירים לעבור ממצב טרום ממאיר למצב ממאיר.

[[קובץ:Myeloma1.png|ממוזער|מרכז|500px|תמונה 1: כיום ידוע כי רוב המיאלומות מתפתחות ממצב שפיר הנקרא MGUS. שינויים כרומוזומליים ראשונים דומים מופיעים בתאי פלאסמה מחולים עם MGUS ומחולי מיאלומה. (בעיקר מערבים את כרומוזומים 14, ו-13). שינויים כרומוזומליים שניוניים ושינויים מולקולריים שכיחים במיאלומה ונדירים ב MGUS (שינויים המערבים RAS , MYC,FGFR3,P53).]]

בין הסיבות המוצעות כמעלות את הסיכון להופעת המחלה הן:
*חשיפה ל[[קרינה]] מייננת (שכיחות גבוהה יותר בניצולי הירושימה ונאגאסקי).
*חשיפה לחומרי הדברה.
*חשיפה לבנזן ומתכות בתעשייה.

יש מחקרים סותרים לגבי סיכון מוגבר באנשים עם [[עודף משקל]], שתיית [[אלכוהול]] ו[[עישון]], אך טענות אילו טרם הוכחו במחקרים גדולים.

==קליניקה ==

המחלה מתבטאת לעתים קרובות על ידי [[כאבי עצמות]] (80% מהחולים), [[אנמיה]] (70% מהחולים), [[אי ספיקת כליות]] (20-40% מהחולים), [[רמת סידן בדם ובלוטת יותרת התריס|עליה ברמות הסידן בדם]]- היפרקלצמיה (לא שכיח) ו[[זיהומים חוזרים]].

ישנם חולים א-תסמיניים אשר מתגלים באקראי בבדיקות הדם. בחולים אלו לרוב מדובר במחלה רדומה או במצב הטרום ממאיר (MGUS, Smoldering Myeloma){{כ}}.
[[MGUS]] הנו מצב טרום ממאיר אשר אינו מוגדר כמחלה ולרוב אינו עובר למצב ממאיר. קיים סיכון של אחוז לשנה למעבר ממצב זה למיאלומה נפוצה פעילה. עיקר המעבר למיאלומה הנו בשלוש עד חמש שנים הראשונות מהאבחנה.

;הבדיקות שיש לבצע בחשד למיאלומה נפוצה :
*בדיקות דם ושתן:
:[[ספירת דם]], [[כימיה מלאה]] כולל [[לקטאט דהידרוגנאזה]] (LDH{{כ}} ,Lactate Dehydrognase), [[סך חלבון בדם]] (Total protein), [[אלבומין]], [[גלובולין]], [[תפקודי כליות]],{{כ}} [[אלקטרופורזה של חלבוני דם]] (Plasma protein electrophoresis), [[אימונופיקסציה]] (Immune fixation), [[רמות נוגדנים בדם]], [[שרשראות קלות חופשיות בדם]], [[איסוף שתן]] ל24 שעות לחלבון ולבנס ג'ונס (Bence Jones) ו[[בטא 2 מיקרוגלובולין]] (Microglobulins).

*הדמיות:
:צילומי רנטגן של השלד (X-Ray): גולגולת קדמית וצדדית, חזה קדמי וצדדי, עמוד שידרה לכל אורכו, אגן, זרועות וירכיים.
:באם הכאבים ממוקמים לאזור מסוים יש להשלים תהודה מגנטית (Magnetic Resonance Image ,MRI) או טומוגרפיה ממוחשבת {{כ}} (Computer Tomography,CT) מכוונים לאותו אזור.
:לחלופין, כאשר קיים גוש באזור מסוים מומלץ לבצע טומוגרפיה פוזיטרונית-טומוגרפיה ממוחשבת (Positron Emitting Tomography CT) על-מנת לשלול גושים נוספים.

*בדיקות נוספות:
:[[ביופסיית מח עצם]].
:שאיבת מחט עדינה ובדיקת כרומוזומים עם [[FISH]]{{כ}} (Fluorescence In Situ Hybridization).

===שלבי המחלה (ISS)===

#שלב I- בטא 2 מיקרוגלובולין מתחת ל3.5, אלבומין מעל 3.5
#שלב II - בטא 2 מיקרוגלובולין מעל 3.5 או אלבומין מתחת 3.5
#שלב III- בטא 2 מיקרוגלובולין מעל 5.5

קיימים שינויים גנטיים תאיים (Cytogenetics) המשפיעים על התנהגות המחלה והתגובה לטיפול. הפרעות כגון: התקת (t(11;14, וכן היפרפלואידיות (Hyperploidy) קשורות עם סיכון נמוך יותר. בעוד שהפרעות כגון: התקות כרומאזומליות של (4;14), (14;16), (14;20),{{כ}} ,הפרעה בחלבון מדכא הגידולים p53 והשמטה של כרומוזום 17 (Deletion) קשורות עם סיכון גבוה יותר.

==אבחנה==

האבחנה של מיאלומה נעשית על ידי שילוב של בדיקות הדם, צילומי השלד ו\או ההדמיות ושל ביופסיית מוח העצם.

;בכדי לאבחן מיאלומה דרושים שלושה תנאים :
#ביופסיית מוח עצם אשר בה הודגם ריבוי תאי פלאסמה חד שבטיים, מעל 10% .
#חלבון חד שבטי בדם או בשתן או הפרעה ביחס ובמספר המוחלט של השרשרות הקלות החופשיות בדם
#קיימת פגיעה באחד מאברי המטרה המתבטאת כ-CRAB{{כ}}: C= [[היפרקלצמיה]], R= [[אי-ספיקת כליות]], A= [[אנמיה]], B= נגעים ליטיים בעצמות.

חולים אשר עונים לסעיפים 1+2, אך אינם סובלים מפגיעה באברי מטרה (CRAB) אינם מוגדרים כמיאלומה פעילה אלא כמיאלומה רדומה ואינם זקוקים, על פי ההגדרות הנהוגות כיום, לתחילת טיפול מיידי אלא כאשר נמצאים בסיכון גבוה.

==טיפול ==

הטיפול מיועד רק לחולים אשר עונים להגדרה של מיאלומה נפוצה פעילה (CRAB). קיימים כיום מחקרים אשר בודקים האם טיפול מוקדם במצב של מיאלומה רדומה עם סימני סיכון גבוהים ובעידן התרופות החדשות הנו יעיל ומוצדק. לעת עתה אין עדיין תשובה לשאלה זו, לכן ההנחיות הבינלאומיות נשארו כפי שהיו בעבר.

משנת 2004 לערך, הטיפול במיאלומה עבר שינוי מהותי, עם הופעת תרופות חדשות כגון: ה[[Thalidomide celgene]]{{כ}} (Thalidomide), ה[[Revlimid]] {{כ}}(Lenalidomide){{כ}} וה[[Velcade]] {{כ}}(Bortezomib), אשר שיפרו באופן ניכר את ההישרדות ללא מחלה ואת סך ההישרדות של חולי המיאלומה בהשוואה לטיפולים שניתנו לפני עידן ה[[Thalidomide celgene]]. עם זאת, גם עם השימוש בתרופות אלו, עדיין לא הושג ריפוי של המחלה. ההתקדמות שהושגה בעשור האחרון נזקפת בעיקר לפיתוח של התרופות החדשות, ולא לשינוי מינון או צורת המתן של התרופות, שהיו קיימות קודם לכן. משום כך ניתן לצפות כי התקדמות משמעותית נוספת תושג, לפחות בחלקה, על ידי פיתוח של משפחות חדשות של תרופות.

===Thalidomide ===

ה[[Thalidomide celgene]] היא תרופה ביולוגית אשר שייכת למשפחת מווסתי התגובה האימונית (Immunomodulators) ופועלת כנגד תאי המיאלומה באופן ישיר וכן מעוררת את מערכת החיסון כנגד תאי המיאלומה. הטיפול ב- Thalidomide ניתן באופן פומי, כל יום 50—200 מיליגרם ליממה. תופעות הלוואי העיקריות של Thalidomide הן [[נוירופתיה]] המתבטאת בכאבים בכפות ידיים ורגליים, [[עצירות]], ו[[עייפות]].

===Revlimid===

[[Revlimid]] היא תרופה ביולוגית השייכת גם היא למשפחת מווסתי התגובה האימונית, ניתנת פומית ובעלת שיעור נמוך יותר של תופעות לוואי לעומת ה-Thalidomide. התרופה אינה גורמת ל[[נוירופתיה]], אך עלולה לגרום לירידה משמעותית בספירות הדם ([[פנציטופניה]]) ובשל כל ל[[דיכוי חיסוני]].

===Alkylating agents===

[[Endoxan]] ו-[[Alkeran]] הן תרופות המשתייכות למשפחת הכימותרפיה (Alkylating agents) אשר עשויות לגרום ל[[בחילות]], ירידה בספירות הדם, ו[[דיכוי חיסוני]]. במינונים הניתנים במיאלומה תרופות אילו אינן גורמות בדרך כלל לנשירת שיער. Alkeran אינו ניתן לאנשים מתחת לגיל 65 כטיפול ראשוני מאחר ופוגע ביכולת לאסוף תאי אב לצורך [[השתלת מח עצם]] עצמית.

===Velcade===
בארץ ובעולם, טיפול קו ראשון כולל בדרך כלל [[Velcade]], שהינו טיפול ביולוגי מכוון אשר מעכב את הפרוטאוזום (החלקיק התאי האחראי על פירוק החלבונים בתא).
[[Velcade]] ניתן בעירוי לוריד או לחלופין בזריקה תת עורית לבטן. הטיפול ניתן פעם-פעמיים בשבוע. מחזור טיפולי מכיל ארבע מנות Velcade. תופעות לוואי עיקריות של Velcade הן חולשה, [[נוירופתיה]] (פגיעה בקצות העצב המתבטאת כנימול או דקירות, בכפות ידיים ורגליים), צבירת נוזלים ו[[תרומבוציטופניה]] (ירידה בטסיות הדם).

'''יש מספר משלבים מקובלים המכילים Velcade:'''
*[[Velcade]] בשילוב עם [[Endoxan]]{{כ}} (Cyclophosphamide) ו-{{כ}}[[Dexamethasone]]{{כ}} =VCD {{כ}} (Bortezomib-Cyclophosphamide-Dexamethasone)
*[[Velcade]] בשילוב עם [[Thalidomide celgene]] ו-{{כ}}[[Dexamethasone]]{{כ}} =VTD {{כ}} (Bortezomib-Thalidomide-Dexamethasone )
*באנשים מבוגרים :[[Velcade]] בשילוב עם {{כ}}[[Alkeran]]{{כ}} (Melphalan) ו-{{כ}}[[Dexamethasone]]{{כ}} =VMP {{כ}} (Bortezomib-Melphalan-Dexamethasone)

===פרוטוקול טיפולי===

נראה כי הניסיון שצברנו בטיפול ב-[[Thalidomide]]{{כ}}, [[Velcade]]{{כ}} וב-[[Revlimid]] כשלד של הטיפול במיאלומה מלמד כי אף תרופה לא תוכל לעמוד לבדה כטיפול במחלה אלא בשילוב עם תרופות אחרות. משלבים המכילים טיפולים חדשים ושגרתיים כנראה יישארו אבני הדרך בטיפול במיאלומה בכדי להעמיק את שיעור, עומק ומשך התגובה.

לאחר כארבעה – שישה מחזורי טיפול באחד מן המשלבים המצוינים לעיל, החולים מתחת לגיל 65, אשר אינם סובלים ממחלות רקע קשות, עוברים איסוף תאי אב ו[[השתלת מוח עצם]] עצמית. חולים מעל גיל 65 בדרך כלל ממשיכים עד לסיום שמונה–עשרה מחזורי טיפול באחד המשלבים שצוינו.
לאחר השתלת מוח עצם עצמית ו\או בחולים מבוגרים אשר סיימו כשמונה מחזורי טיפול, החולים מועמדים לטיפול מיצוק- שני מחזורי טיפול נוספים באחד המשלבים המצוינים לעיל, אשר מטרתם להעמיק את התגובה לטיפול ולהוריד עוד יותר את מסת המחלה.

קיימים מחקרים אשר הראו יתרון במתן טיפול אחזקה לאחר המיצוק, על ידי [[Revlimid]] בכדורים או לחלופין באמצעות [[Velcade]], מנה אחת לשבועיים, עד להתקדמות המחלה.

חולים אשר חווים הישנות של המחלה בדרך כלל מטופלים באמצעות [[Revlimid]] באופן פומי עד התקדמות המחלה או מועמדים להשתתף במחקר הכולל שילוב בין תרופות קיימות וחדישות.

===חידושים טיפוליים===

בשנת 2012 איגוד התרופות והמזון האמריקאי אישר את השימוש בשתי תרופות חדשות לחולי מיאלומה אשר מחלתם נשנתה, ולאחר שקיבלו את התרופות הקיימות. קרפילזומיב [[Kyprolis]]{{כ}} (Carfilzomib) שהינה שייכת למשפחת מעכבי הפרוטאוזום, הנה מעכב בלתי הפיך של הפרוטאוזום ובעל יעילות גם בחלק מהחולים שלא הגיבו בעבר או התקדמו תוך כדי הטיפול ב[[Velcade]]. פומלידומיד {{כ}}[[Pomalidomide]],(= אימנוביד) דור חדש של מווסתי התגובה האימונית, גם כן בעל יעילות בחלק מהחולים אשר לא הגיבו או התקדמו תוך כדי הטיפול ב-[[Revlimid]] . קיימים משלבים שונים של הטיפולים הנ"ל כגון קרפילזומיב- תלידומיד-דקסהמטהזון, קרפילזומיב-ציקלופוספמיד-דקסהמטהזון, קרפיילזומיב-פומלידומיד( אימנוביד)- דקהסמטהזון.

בנוסף קיימות תרופות חדשות אשר נמצאות עתה בשלבי מחקר מתקדם הכוללות מעכבי פרוטאוזום נוספים, חלקם פומיים(לדוגמא: איקסזומיב), וכן תרופות ממשפחות חדשות, כגון נוגדנים: [[Elotuzumab]]- נוגדן כנגד CS1,{{כ}} [[Daratumumab]]- נוגדן כנגד CD38, מעכבי היסטון דאציטלז, [[Bendamustine]], מעכבי חלבון עקת חום 90 ומעכבי הקישור.
קיימות גם תרופות נוספות הנמצאות עתה בשלבים מוקדמים יותר של מחקר קליני ופרה קליני https://clinicaltrials.gov/

==פרוגנוזה==

בעשור האחרון חל שיפור ניכר באיכות החיים ובתוכלת החיים של חולי מיאלומה נפוצה. עקב הפיתוח המואץ של התרופות החדשות צפויה תוכלת החיים להמשיך ולעלות. ניתן להגדיר מיאלומה נפוצה כיום כמחלה כרונית, אך יש הסבורים כי שילובן של התרופות החדשות ביחד עם התרופות הנמצאות עתה במחקר מתקדם עשוי לא רק להאט את קצב התקדמות המחלה , אלא גם הביא לריפוי.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
# Palumbo, A. and K. Anderson, Multiple myeloma. N Engl J Med. 364(11): p. 1046-60.
# Vij R, W.M., Orlowski R et al., Initial results of PX-171-004, an open label, single arm, phase II study of carfilzomib(CFZ) in patient with rtelpased myeloma(MM). Blood, 2008. 112, (Abstr 865).
# Jagannath S, Vij R, Stewart AK, et al. Initial results of PX-171-003, an open-label, single arm, phase II study of carfilzomib(CFZ)in patients with relapsed refractory multiple myeloma(MM). Blood, 2008;. 112: 864
#Lacy MQ, Hayman SR, Gerttz MA, et al. Pomalidomide(CC4047) plus low dose [[t:דקסמטזון - Dexamethasone|Dexamethasone]] (pom/dex) is highly effective therapy in relapsed multiple myeloma. Blood 2008; 112: 866s
# Badros A, Philip S, Neisvisky R, et al. Phase I trial of suberoylanilide hydroxamic acid(SAHA) plus [[t:Bortezomib|Bortezomib]] (Bort) in relapsed multiple myeloma(MM) patients. Blood 2007; 110:354A
# Weber DM, Jagannath S, Mazumder A, et al. Phase I trial of oral vorinostat (suberoylanilide hydroxyamic acid, SAHA) in combination with [[t:Bortezomib|Bortezomib]] in patients with advanced multiple myeloma. Blood 2007; 110:335A
# Ponisch W, Rozanski M,Goldschmidt H, et al. Combined bendamustine, prednisolone and [[t:Thalidomide|Thalidomide]] for refractory or relapsed multiple myeloma after autologous stem-cell transplantation or conventional chemotherapy: results of a Phase I clinical trial. Br J Haematol 2008;143:191-200
# Hidshima T, Catly I, Raje N, et al. Inhibition of AKT induces significant downregulation of surviving and cytotoxicity in human multiple myeloma. Br J Haematol. 2007; 138:783-91.
# Richardson PG, Lonial S, Jakubowiak A, et al. Perifosin (KRX-0401) plus low dose [[t:דקסמטזון - Dexamethasone|Dexamethasone]] is active in patients with relapsed and refractory multiple myeloma(MM): Perifosine MM Investigator Group phase II multicenter study update: Haematologica. 2007;92:155
# Richardson P, Chanan-Khan A, Lonial S, et al. A multicenter phase I clinical trial of tanespimycin(KOS-953)+ bortezomib(BZ): encouraging activity and manageable toxicity in heavily pre-treated patients with relapsed refractory multiple myeloma(MM). 2006 Annual Meeting of American Society of Hematology; Orlando, FL; December 2006.
#Tai UT, Dillon M, Song W, Leiba M, et al. Anti-CS1 humanized monoclonal antibody HuLuc63 inhibits myeloma cell adhesion and induces antibody dependent cellular cytotoxicity in bone marrow milieu. Blood. 2008;112: (1329-1337)
# Jakubowiak AJ, Don M Benson DM, Bensinger W, Siegel DS, et al. Elotuzumab In combination with [[t:Bortezomib|Bortezomib]] In patient with Relapsed Refractory Multiple Myeloma: Updated Results of Phase 1 Study. Annual Meeting of American Society of Hematology; December 2010. II-203p
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|[[משתמש:מרב לייבה|ד"ר מרב לייבה]], מנהלת השירות למילומה נפוצה במכון המטולוגי במרכז הרפואי שיבא}}

[[קטגוריה: המטולוגיה]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:ערכים מומלצים]]

מיאלומה נפוצה - Multiple myeloma

2014-12-20T20:50:11Z

מרב לייבה: /* פרוגנוזה */

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מיאלומה נפוצה
|שם לועזי= Multiple myeloma
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=[[משתמש:מרב לייבה|ד"ר מרב לייבה]]
|אחראי הערך=
}}
'''מיאלומה נפוצה''' הנה מחלה אשר מקורה בתאי דם לבנים מסוג B בשלים אשר התמיינו לתאי פלאסמה.
המחלה מתאפיינת בשגשוג שבטי של תאי פלאסמה במח העצם אשר מפרישים נוגדן חד שבטי הנמצא בדם ובשתן. המחלה פוגעת במח העצם, בעצמות, בכליות ובמערכת החיסון.

==אפידמיולוגיה ==

מיאלומה נפוצה היא הממאירות השנייה בשכיחותה מבין הממאירויות ההמטולוגיות (10% מסך המחלות מסוג זה). בארצות המערביות הארעות המחלה היא 4-5/100,000 מקרים חדשים לשנה. קיימת עליה בשכיחות מיאלומה נפוצה בשנים האחרונות, כנראה בשל הגילוי המוקדם ועליית גיל האוכלוסיה. קיימת עליה חדה בשכיחות המחלה מעל גיל 50 ורוב החולים הם מעל גיל 70 (גיל הממוצע באבחנה הוא 62 שנים). המחלה מעט שכיחה יותר בגברים לעומת נשים.

==אטיולוגיה ==

האטיולוגיה של המחלה אינה ידועה. כיום, הסברה הרווחת היא שמיאלומה נפוצה מתפתחת ברוב המקרים ממצב טרום ממאיר ([[MGUS]], {{כ}} Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significant) אשר מתפתח למצב של מיאלומה רדומה ולבסוף למיאלומה תסמינית (תמונה 1). שינויים גנטיים רב שלביים ושינויים בסביבה המקומית של תאי הפלאסמה גורמים לתאי הפלאסמה הטרום ממאירים לעבור ממצב טרום ממאיר למצב ממאיר.

[[קובץ:Myeloma1.png|ממוזער|מרכז|500px|תמונה 1: כיום ידוע כי רוב המיאלומות מתפתחות ממצב שפיר הנקרא MGUS. שינויים כרומוזומליים ראשונים דומים מופיעים בתאי פלאסמה מחולים עם MGUS ומחולי מיאלומה. (בעיקר מערבים את כרומוזומים 14, ו-13). שינויים כרומוזומליים שניוניים ושינויים מולקולריים שכיחים במיאלומה ונדירים ב MGUS (שינויים המערבים RAS , MYC,FGFR3,P53).]]

בין הסיבות המוצעות כמעלות את הסיכון להופעת המחלה הן:
*חשיפה ל[[קרינה]] מייננת (שכיחות גבוהה יותר בניצולי הירושימה ונאגאסקי).
*חשיפה לחומרי הדברה.
*חשיפה לבנזן ומתכות בתעשייה.

יש מחקרים סותרים לגבי סיכון מוגבר באנשים עם [[עודף משקל]], שתיית [[אלכוהול]] ו[[עישון]], אך טענות אילו טרם הוכחו במחקרים גדולים.

==קליניקה ==

המחלה מתבטאת לעתים קרובות על ידי [[כאבי עצמות]] (80% מהחולים), [[אנמיה]] (70% מהחולים), [[אי ספיקת כליות]] (20-40% מהחולים), [[רמת סידן בדם ובלוטת יותרת התריס|עליה ברמות הסידן בדם]]- היפרקלצמיה (לא שכיח) ו[[זיהומים חוזרים]].

ישנם חולים א-תסמיניים אשר מתגלים באקראי בבדיקות הדם. בחולים אלו לרוב מדובר במחלה רדומה או במצב הטרום ממאיר (MGUS, Smoldering Myeloma){{כ}}.
[[MGUS]] הנו מצב טרום ממאיר אשר אינו מוגדר כמחלה ולרוב אינו עובר למצב ממאיר. קיים סיכון של אחוז לשנה למעבר ממצב זה למיאלומה נפוצה פעילה. עיקר המעבר למיאלומה הנו בשלוש עד חמש שנים הראשונות מהאבחנה.

;הבדיקות שיש לבצע בחשד למיאלומה נפוצה :
*בדיקות דם ושתן:
:[[ספירת דם]], [[כימיה מלאה]] כולל [[לקטאט דהידרוגנאזה]] (LDH{{כ}} ,Lactate Dehydrognase), [[סך חלבון בדם]] (Total protein), [[אלבומין]], [[גלובולין]], [[תפקודי כליות]],{{כ}} [[אלקטרופורזה של חלבוני דם]] (Plasma protein electrophoresis), [[אימונופיקסציה]] (Immune fixation), [[רמות נוגדנים בדם]], [[שרשראות קלות חופשיות בדם]], [[איסוף שתן]] ל24 שעות לחלבון ולבנס ג'ונס (Bence Jones) ו[[בטא 2 מיקרוגלובולין]] (Microglobulins).

*הדמיות:
:צילומי רנטגן של השלד (X-Ray): גולגולת קדמית וצדדית, חזה קדמי וצדדי, עמוד שידרה לכל אורכו, אגן, זרועות וירכיים.
:באם הכאבים ממוקמים לאזור מסוים יש להשלים תהודה מגנטית (Magnetic Resonance Image ,MRI) או טומוגרפיה ממוחשבת {{כ}} (Computer Tomography,CT) מכוונים לאותו אזור.
:לחלופין, כאשר קיים גוש באזור מסוים מומלץ לבצע טומוגרפיה פוזיטרונית-טומוגרפיה ממוחשבת (Positron Emitting Tomography CT) על-מנת לשלול גושים נוספים.

*בדיקות נוספות:
:[[ביופסיית מח עצם]].
:שאיבת מחט עדינה ובדיקת כרומוזומים עם [[FISH]]{{כ}} (Fluorescence In Situ Hybridization).

===שלבי המחלה (ISS)===

#שלב I- בטא 2 מיקרוגלובולין מתחת ל3.5, אלבומין מעל 3.5
#שלב II - בטא 2 מיקרוגלובולין מעל 3.5 או אלבומין מתחת 3.5
#שלב III- בטא 2 מיקרוגלובולין מעל 5.5

קיימים שינויים גנטיים תאיים (Cytogenetics) המשפיעים על התנהגות המחלה והתגובה לטיפול. הפרעות כגון: התקת (t(11;14, וכן היפרפלואידיות (Hyperploidy) קשורות עם סיכון נמוך יותר. בעוד שהפרעות כגון: התקות כרומאזומליות של (4;14), (14;16), (14;20),{{כ}} ,הפרעה בחלבון מדכא הגידולים p53 והשמטה של כרומוזום 17 (Deletion) קשורות עם סיכון גבוה יותר.

==אבחנה==

האבחנה של מיאלומה נעשית על ידי שילוב של בדיקות הדם, צילומי השלד ו\או ההדמיות ושל ביופסיית מוח העצם.

;בכדי לאבחן מיאלומה דרושים שלושה תנאים :
#ביופסיית מוח עצם אשר בה הודגם ריבוי תאי פלאסמה חד שבטיים, מעל 10% .
#חלבון חד שבטי בדם או בשתן או הפרעה ביחס ובמספר המוחלט של השרשרות הקלות החופשיות בדם
#קיימת פגיעה באחד מאברי המטרה המתבטאת כ-CRAB{{כ}}: C= [[היפרקלצמיה]], R= [[אי-ספיקת כליות]], A= [[אנמיה]], B= נגעים ליטיים בעצמות.

חולים אשר עונים לסעיפים 1+2, אך אינם סובלים מפגיעה באברי מטרה (CRAB) אינם מוגדרים כמיאלומה פעילה אלא כמיאלומה רדומה ואינם זקוקים, על פי ההגדרות הנהוגות כיום, לתחילת טיפול מיידי אלא כאשר נמצאים בסיכון גבוה.

==טיפול ==

הטיפול מיועד רק לחולים אשר עונים להגדרה של מיאלומה נפוצה פעילה (CRAB). קיימים כיום מחקרים אשר בודקים האם טיפול מוקדם במצב של מיאלומה רדומה עם סימני סיכון גבוהים ובעידן התרופות החדשות הנו יעיל ומוצדק. לעת עתה אין עדיין תשובה לשאלה זו, לכן ההנחיות הבינלאומיות נשארו כפי שהיו בעבר.

משנת 2004 לערך, הטיפול במיאלומה עבר שינוי מהותי, עם הופעת תרופות חדשות כגון: ה[[Thalidomide celgene]]{{כ}} (Thalidomide), ה[[Revlimid]] {{כ}}(Lenalidomide){{כ}} וה[[Velcade]] {{כ}}(Bortezomib), אשר שיפרו באופן ניכר את ההישרדות ללא מחלה ואת סך ההישרדות של חולי המיאלומה בהשוואה לטיפולים שניתנו לפני עידן ה[[Thalidomide celgene]]. עם זאת, גם עם השימוש בתרופות אלו, עדיין לא הושג ריפוי של המחלה. ההתקדמות שהושגה בעשור האחרון נזקפת בעיקר לפיתוח של התרופות החדשות, ולא לשינוי מינון או צורת המתן של התרופות, שהיו קיימות קודם לכן. משום כך ניתן לצפות כי התקדמות משמעותית נוספת תושג, לפחות בחלקה, על ידי פיתוח של משפחות חדשות של תרופות.

===Thalidomide ===

ה[[Thalidomide celgene]] היא תרופה ביולוגית אשר שייכת למשפחת מווסתי התגובה האימונית (Immunomodulators) ופועלת כנגד תאי המיאלומה באופן ישיר וכן מעוררת את מערכת החיסון כנגד תאי המיאלומה. הטיפול ב- Thalidomide ניתן באופן פומי, כל יום 50—200 מיליגרם ליממה. תופעות הלוואי העיקריות של Thalidomide הן [[נוירופתיה]] המתבטאת בכאבים בכפות ידיים ורגליים, [[עצירות]], ו[[עייפות]].

===Revlimid===

[[Revlimid]] היא תרופה ביולוגית השייכת גם היא למשפחת מווסתי התגובה האימונית, ניתנת פומית ובעלת שיעור נמוך יותר של תופעות לוואי לעומת ה-Thalidomide. התרופה אינה גורמת ל[[נוירופתיה]], אך עלולה לגרום לירידה משמעותית בספירות הדם ([[פנציטופניה]]) ובשל כל ל[[דיכוי חיסוני]].

===Alkylating agents===

[[Endoxan]] ו-[[Alkeran]] הן תרופות המשתייכות למשפחת הכימותרפיה (Alkylating agents) אשר עשויות לגרום ל[[בחילות]], ירידה בספירות הדם, ו[[דיכוי חיסוני]]. במינונים הניתנים במיאלומה תרופות אילו אינן גורמות בדרך כלל לנשירת שיער. Alkeran אינו ניתן לאנשים מתחת לגיל 65 כטיפול ראשוני מאחר ופוגע ביכולת לאסוף תאי אב לצורך [[השתלת מח עצם]] עצמית.

===Velcade===
בארץ ובעולם, טיפול קו ראשון כולל בדרך כלל [[Velcade]], שהינו טיפול ביולוגי מכוון אשר מעכב את הפרוטאוזום (החלקיק התאי האחראי על פירוק החלבונים בתא).
[[Velcade]] ניתן בעירוי לוריד או לחלופין בזריקה תת עורית לבטן. הטיפול ניתן פעם-פעמיים בשבוע. מחזור טיפולי מכיל ארבע מנות Velcade. תופעות לוואי עיקריות של Velcade הן חולשה, [[נוירופתיה]] (פגיעה בקצות העצב המתבטאת כנימול או דקירות, בכפות ידיים ורגליים), צבירת נוזלים ו[[תרומבוציטופניה]] (ירידה בטסיות הדם).

'''יש מספר משלבים מקובלים המכילים Velcade:'''
*[[Velcade]] בשילוב עם [[Endoxan]]{{כ}} (Cyclophosphamide) ו-{{כ}}[[Dexamethasone]]{{כ}} =VCD {{כ}} (Bortezomib-Cyclophosphamide-Dexamethasone)
*[[Velcade]] בשילוב עם [[Thalidomide celgene]] ו-{{כ}}[[Dexamethasone]]{{כ}} =VTD {{כ}} (Bortezomib-Thalidomide-Dexamethasone )
*באנשים מבוגרים :[[Velcade]] בשילוב עם {{כ}}[[Alkeran]]{{כ}} (Melphalan) ו-{{כ}}[[Dexamethasone]]{{כ}} =VMP {{כ}} (Bortezomib-Melphalan-Dexamethasone)

===פרוטוקול טיפולי===

נראה כי הניסיון שצברנו בטיפול ב-[[Thalidomide]]{{כ}}, [[Velcade]]{{כ}} וב-[[Revlimid]] כשלד של הטיפול במיאלומה מלמד כי אף תרופה לא תוכל לעמוד לבדה כטיפול במחלה אלא בשילוב עם תרופות אחרות. משלבים המכילים טיפולים חדשים ושגרתיים כנראה יישארו אבני הדרך בטיפול במיאלומה בכדי להעמיק את שיעור, עומק ומשך התגובה.

לאחר כארבעה – שישה מחזורי טיפול באחד מן המשלבים המצוינים לעיל, החולים מתחת לגיל 65, אשר אינם סובלים ממחלות רקע קשות, עוברים איסוף תאי אב ו[[השתלת מוח עצם]] עצמית. חולים מעל גיל 65 בדרך כלל ממשיכים עד לסיום שמונה–עשרה מחזורי טיפול באחד המשלבים שצוינו.
לאחר השתלת מוח עצם עצמית ו\או בחולים מבוגרים אשר סיימו כשמונה מחזורי טיפול, החולים מועמדים לטיפול מיצוק- שני מחזורי טיפול נוספים באחד המשלבים המצוינים לעיל, אשר מטרתם להעמיק את התגובה לטיפול ולהוריד עוד יותר את מסת המחלה.

קיימים מחקרים אשר הראו יתרון במתן טיפול אחזקה לאחר המיצוק, על ידי [[Revlimid]] בכדורים או לחלופין באמצעות [[Velcade]], מנה אחת לשבועיים, עד להתקדמות המחלה.

חולים אשר חווים הישנות של המחלה בדרך כלל מטופלים באמצעות [[Revlimid]] באופן פומי עד התקדמות המחלה או מועמדים להשתתף במחקר הכולל שילוב בין תרופות קיימות וחדישות.

===חידושים טיפוליים===

בשנת 2012 איגוד התרופות והמזון האמריקאי אישר את השימוש בשתי תרופות חדשות לחולי מיאלומה אשר מחלתם נשנתה, ולאחר שקיבלו את התרופות הקיימות. קרפילזומיב [[Kyprolis]]{{כ}} (Carfilzomib) שהינה שייכת למשפחת מעכבי הפרוטאוזום, הנה מעכב בלתי הפיך של הפרוטאוזום ובעל יעילות גם בחלק מהחולים שלא הגיבו בעבר או התקדמו תוך כדי הטיפול ב[[Velcade]]. פומלידומיד {{כ}}[[Pomalidomide]],(= אימנוביד) דור חדש של מווסתי התגובה האימונית, גם כן בעל יעילות בחלק מהחולים אשר לא הגיבו או התקדמו תוך כדי הטיפול ב-[[Revlimid]] . קיימים משלבים שונים של הטיפולים הנ"ל כגון קרפילזומיב- תלידומיד-דקסהמטהזון, קרפילזומיב-ציקלופוספמיד-דקסהמטהזון, קרפיילזומיב-פומלידומיד( אימנוביד)- דקהסמטהזון.

בנוסף קיימות תרופות חדשות אשר נמצאות עתה בשלבי מחקר מתקדם הכוללות מעכבי פרוטאוזום נוספים, חלקם פומיים(לדוגמא: איקסזומיב), וכן תרופות ממשפחות חדשות, כגון נוגדנים: [[Elotuzumab]]- נוגדן כנגד CS1,{{כ}} [[Daratumumab]]- נוגדן כנגד CD38, מעכבי היסטון דאציטלז, [[Bendamustine]], מעכבי חלבון עקת חום 90 ומעכבי הקישור.
קיימות גם תרופות נוספות הנמצאות עתה בשלבים מוקדמים יותר של מחקר קליני ופרה קליני https://clinicaltrials.gov/

==פרוגנוזה==

בעשור האחרון חל שיפור ניכר באיכות החיים ובתוכלת החיים של חולי מיאלומה נפוצה. עקב הפיתוח המואץ של התרופות החדשות צפויה תוכלת החיים להמשיך ולעלות. ניתן להגדיר מיאלומה נפוצה כיום כמחלה כרונית, אך יש הסבורים כי שילובן של התרופות החדשות ביחד עם התרופות הנמצאות עתה במחקר מתקדם עשוי לא רק להאט את קצב התקדמות המחלה , אלא גם הביא לריפוי.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
# Palumbo, A. and K. Anderson, Multiple myeloma. N Engl J Med. 364(11): p. 1046-60.
# Vij R, W.M., Orlowski R et al., Initial results of PX-171-004, an open label, single arm, phase II study of carfilzomib(CFZ) in patient with rtelpased myeloma(MM). Blood, 2008. 112, (Abstr 865).
# Jagannath S, Vij R, Stewart AK, et al. Initial results of PX-171-003, an open-label, single arm, phase II study of carfilzomib(CFZ)in patients with relapsed refractory multiple myeloma(MM). Blood, 2008;. 112: 864
#Lacy MQ, Hayman SR, Gerttz MA, et al. Pomalidomide(CC4047) plus low dose [[t:דקסמטזון - Dexamethasone|Dexamethasone]] (pom/dex) is highly effective therapy in relapsed multiple myeloma. Blood 2008; 112: 866s
# Badros A, Philip S, Neisvisky R, et al. Phase I trial of suberoylanilide hydroxamic acid(SAHA) plus [[t:Bortezomib|Bortezomib]] (Bort) in relapsed multiple myeloma(MM) patients. Blood 2007; 110:354A
# Weber DM, Jagannath S, Mazumder A, et al. Phase I trial of oral vorinostat (suberoylanilide hydroxyamic acid, SAHA) in combination with [[t:Bortezomib|Bortezomib]] in patients with advanced multiple myeloma. Blood 2007; 110:335A
# Ponisch W, Rozanski M,Goldschmidt H, et al. Combined bendamustine, prednisolone and [[t:Thalidomide|Thalidomide]] for refractory or relapsed multiple myeloma after autologous stem-cell transplantation or conventional chemotherapy: results of a Phase I clinical trial. Br J Haematol 2008;143:191-200
# Hidshima T, Catly I, Raje N, et al. Inhibition of AKT induces significant downregulation of surviving and cytotoxicity in human multiple myeloma. Br J Haematol. 2007; 138:783-91.
# Richardson PG, Lonial S, Jakubowiak A, et al. Perifosin (KRX-0401) plus low dose [[t:דקסמטזון - Dexamethasone|Dexamethasone]] is active in patients with relapsed and refractory multiple myeloma(MM): Perifosine MM Investigator Group phase II multicenter study update: Haematologica. 2007;92:155
# Richardson P, Chanan-Khan A, Lonial S, et al. A multicenter phase I clinical trial of tanespimycin(KOS-953)+ bortezomib(BZ): encouraging activity and manageable toxicity in heavily pre-treated patients with relapsed refractory multiple myeloma(MM). 2006 Annual Meeting of American Society of Hematology; Orlando, FL; December 2006.
#Tai UT, Dillon M, Song W, Leiba M, et al. Anti-CS1 humanized monoclonal antibody HuLuc63 inhibits myeloma cell adhesion and induces antibody dependent cellular cytotoxicity in bone marrow milieu. Blood. 2008;112: (1329-1337)
# Jakubowiak AJ, Don M Benson DM, Bensinger W, Siegel DS, et al. Elotuzumab In combination with [[t:Bortezomib|Bortezomib]] In patient with Relapsed Refractory Multiple Myeloma: Updated Results of Phase 1 Study. Annual Meeting of American Society of Hematology; December 2010. II-203p
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|[[משתמש:מרב לייבה|ד"ר מרב לייבה]], אחראית המרפאה למילומה נפוצה במכון המטולוגי במרכז הרפואי שיבא}}

[[קטגוריה: המטולוגיה]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:ערכים מומלצים]]

מיאלומה נפוצה - Multiple myeloma

2014-12-20T20:48:54Z

מרב לייבה: /* פרוגנוזה */

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מיאלומה נפוצה
|שם לועזי= Multiple myeloma
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=[[משתמש:מרב לייבה|ד"ר מרב לייבה]]
|אחראי הערך=
}}
'''מיאלומה נפוצה''' הנה מחלה אשר מקורה בתאי דם לבנים מסוג B בשלים אשר התמיינו לתאי פלאסמה.
המחלה מתאפיינת בשגשוג שבטי של תאי פלאסמה במח העצם אשר מפרישים נוגדן חד שבטי הנמצא בדם ובשתן. המחלה פוגעת במח העצם, בעצמות, בכליות ובמערכת החיסון.

==אפידמיולוגיה ==

מיאלומה נפוצה היא הממאירות השנייה בשכיחותה מבין הממאירויות ההמטולוגיות (10% מסך המחלות מסוג זה). בארצות המערביות הארעות המחלה היא 4-5/100,000 מקרים חדשים לשנה. קיימת עליה בשכיחות מיאלומה נפוצה בשנים האחרונות, כנראה בשל הגילוי המוקדם ועליית גיל האוכלוסיה. קיימת עליה חדה בשכיחות המחלה מעל גיל 50 ורוב החולים הם מעל גיל 70 (גיל הממוצע באבחנה הוא 62 שנים). המחלה מעט שכיחה יותר בגברים לעומת נשים.

==אטיולוגיה ==

האטיולוגיה של המחלה אינה ידועה. כיום, הסברה הרווחת היא שמיאלומה נפוצה מתפתחת ברוב המקרים ממצב טרום ממאיר ([[MGUS]], {{כ}} Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significant) אשר מתפתח למצב של מיאלומה רדומה ולבסוף למיאלומה תסמינית (תמונה 1). שינויים גנטיים רב שלביים ושינויים בסביבה המקומית של תאי הפלאסמה גורמים לתאי הפלאסמה הטרום ממאירים לעבור ממצב טרום ממאיר למצב ממאיר.

[[קובץ:Myeloma1.png|ממוזער|מרכז|500px|תמונה 1: כיום ידוע כי רוב המיאלומות מתפתחות ממצב שפיר הנקרא MGUS. שינויים כרומוזומליים ראשונים דומים מופיעים בתאי פלאסמה מחולים עם MGUS ומחולי מיאלומה. (בעיקר מערבים את כרומוזומים 14, ו-13). שינויים כרומוזומליים שניוניים ושינויים מולקולריים שכיחים במיאלומה ונדירים ב MGUS (שינויים המערבים RAS , MYC,FGFR3,P53).]]

בין הסיבות המוצעות כמעלות את הסיכון להופעת המחלה הן:
*חשיפה ל[[קרינה]] מייננת (שכיחות גבוהה יותר בניצולי הירושימה ונאגאסקי).
*חשיפה לחומרי הדברה.
*חשיפה לבנזן ומתכות בתעשייה.

יש מחקרים סותרים לגבי סיכון מוגבר באנשים עם [[עודף משקל]], שתיית [[אלכוהול]] ו[[עישון]], אך טענות אילו טרם הוכחו במחקרים גדולים.

==קליניקה ==

המחלה מתבטאת לעתים קרובות על ידי [[כאבי עצמות]] (80% מהחולים), [[אנמיה]] (70% מהחולים), [[אי ספיקת כליות]] (20-40% מהחולים), [[רמת סידן בדם ובלוטת יותרת התריס|עליה ברמות הסידן בדם]]- היפרקלצמיה (לא שכיח) ו[[זיהומים חוזרים]].

ישנם חולים א-תסמיניים אשר מתגלים באקראי בבדיקות הדם. בחולים אלו לרוב מדובר במחלה רדומה או במצב הטרום ממאיר (MGUS, Smoldering Myeloma){{כ}}.
[[MGUS]] הנו מצב טרום ממאיר אשר אינו מוגדר כמחלה ולרוב אינו עובר למצב ממאיר. קיים סיכון של אחוז לשנה למעבר ממצב זה למיאלומה נפוצה פעילה. עיקר המעבר למיאלומה הנו בשלוש עד חמש שנים הראשונות מהאבחנה.

;הבדיקות שיש לבצע בחשד למיאלומה נפוצה :
*בדיקות דם ושתן:
:[[ספירת דם]], [[כימיה מלאה]] כולל [[לקטאט דהידרוגנאזה]] (LDH{{כ}} ,Lactate Dehydrognase), [[סך חלבון בדם]] (Total protein), [[אלבומין]], [[גלובולין]], [[תפקודי כליות]],{{כ}} [[אלקטרופורזה של חלבוני דם]] (Plasma protein electrophoresis), [[אימונופיקסציה]] (Immune fixation), [[רמות נוגדנים בדם]], [[שרשראות קלות חופשיות בדם]], [[איסוף שתן]] ל24 שעות לחלבון ולבנס ג'ונס (Bence Jones) ו[[בטא 2 מיקרוגלובולין]] (Microglobulins).

*הדמיות:
:צילומי רנטגן של השלד (X-Ray): גולגולת קדמית וצדדית, חזה קדמי וצדדי, עמוד שידרה לכל אורכו, אגן, זרועות וירכיים.
:באם הכאבים ממוקמים לאזור מסוים יש להשלים תהודה מגנטית (Magnetic Resonance Image ,MRI) או טומוגרפיה ממוחשבת {{כ}} (Computer Tomography,CT) מכוונים לאותו אזור.
:לחלופין, כאשר קיים גוש באזור מסוים מומלץ לבצע טומוגרפיה פוזיטרונית-טומוגרפיה ממוחשבת (Positron Emitting Tomography CT) על-מנת לשלול גושים נוספים.

*בדיקות נוספות:
:[[ביופסיית מח עצם]].
:שאיבת מחט עדינה ובדיקת כרומוזומים עם [[FISH]]{{כ}} (Fluorescence In Situ Hybridization).

===שלבי המחלה (ISS)===

#שלב I- בטא 2 מיקרוגלובולין מתחת ל3.5, אלבומין מעל 3.5
#שלב II - בטא 2 מיקרוגלובולין מעל 3.5 או אלבומין מתחת 3.5
#שלב III- בטא 2 מיקרוגלובולין מעל 5.5

קיימים שינויים גנטיים תאיים (Cytogenetics) המשפיעים על התנהגות המחלה והתגובה לטיפול. הפרעות כגון: התקת (t(11;14, וכן היפרפלואידיות (Hyperploidy) קשורות עם סיכון נמוך יותר. בעוד שהפרעות כגון: התקות כרומאזומליות של (4;14), (14;16), (14;20),{{כ}} ,הפרעה בחלבון מדכא הגידולים p53 והשמטה של כרומוזום 17 (Deletion) קשורות עם סיכון גבוה יותר.

==אבחנה==

האבחנה של מיאלומה נעשית על ידי שילוב של בדיקות הדם, צילומי השלד ו\או ההדמיות ושל ביופסיית מוח העצם.

;בכדי לאבחן מיאלומה דרושים שלושה תנאים :
#ביופסיית מוח עצם אשר בה הודגם ריבוי תאי פלאסמה חד שבטיים, מעל 10% .
#חלבון חד שבטי בדם או בשתן או הפרעה ביחס ובמספר המוחלט של השרשרות הקלות החופשיות בדם
#קיימת פגיעה באחד מאברי המטרה המתבטאת כ-CRAB{{כ}}: C= [[היפרקלצמיה]], R= [[אי-ספיקת כליות]], A= [[אנמיה]], B= נגעים ליטיים בעצמות.

חולים אשר עונים לסעיפים 1+2, אך אינם סובלים מפגיעה באברי מטרה (CRAB) אינם מוגדרים כמיאלומה פעילה אלא כמיאלומה רדומה ואינם זקוקים, על פי ההגדרות הנהוגות כיום, לתחילת טיפול מיידי אלא כאשר נמצאים בסיכון גבוה.

==טיפול ==

הטיפול מיועד רק לחולים אשר עונים להגדרה של מיאלומה נפוצה פעילה (CRAB). קיימים כיום מחקרים אשר בודקים האם טיפול מוקדם במצב של מיאלומה רדומה עם סימני סיכון גבוהים ובעידן התרופות החדשות הנו יעיל ומוצדק. לעת עתה אין עדיין תשובה לשאלה זו, לכן ההנחיות הבינלאומיות נשארו כפי שהיו בעבר.

משנת 2004 לערך, הטיפול במיאלומה עבר שינוי מהותי, עם הופעת תרופות חדשות כגון: ה[[Thalidomide celgene]]{{כ}} (Thalidomide), ה[[Revlimid]] {{כ}}(Lenalidomide){{כ}} וה[[Velcade]] {{כ}}(Bortezomib), אשר שיפרו באופן ניכר את ההישרדות ללא מחלה ואת סך ההישרדות של חולי המיאלומה בהשוואה לטיפולים שניתנו לפני עידן ה[[Thalidomide celgene]]. עם זאת, גם עם השימוש בתרופות אלו, עדיין לא הושג ריפוי של המחלה. ההתקדמות שהושגה בעשור האחרון נזקפת בעיקר לפיתוח של התרופות החדשות, ולא לשינוי מינון או צורת המתן של התרופות, שהיו קיימות קודם לכן. משום כך ניתן לצפות כי התקדמות משמעותית נוספת תושג, לפחות בחלקה, על ידי פיתוח של משפחות חדשות של תרופות.

===Thalidomide ===

ה[[Thalidomide celgene]] היא תרופה ביולוגית אשר שייכת למשפחת מווסתי התגובה האימונית (Immunomodulators) ופועלת כנגד תאי המיאלומה באופן ישיר וכן מעוררת את מערכת החיסון כנגד תאי המיאלומה. הטיפול ב- Thalidomide ניתן באופן פומי, כל יום 50—200 מיליגרם ליממה. תופעות הלוואי העיקריות של Thalidomide הן [[נוירופתיה]] המתבטאת בכאבים בכפות ידיים ורגליים, [[עצירות]], ו[[עייפות]].

===Revlimid===

[[Revlimid]] היא תרופה ביולוגית השייכת גם היא למשפחת מווסתי התגובה האימונית, ניתנת פומית ובעלת שיעור נמוך יותר של תופעות לוואי לעומת ה-Thalidomide. התרופה אינה גורמת ל[[נוירופתיה]], אך עלולה לגרום לירידה משמעותית בספירות הדם ([[פנציטופניה]]) ובשל כל ל[[דיכוי חיסוני]].

===Alkylating agents===

[[Endoxan]] ו-[[Alkeran]] הן תרופות המשתייכות למשפחת הכימותרפיה (Alkylating agents) אשר עשויות לגרום ל[[בחילות]], ירידה בספירות הדם, ו[[דיכוי חיסוני]]. במינונים הניתנים במיאלומה תרופות אילו אינן גורמות בדרך כלל לנשירת שיער. Alkeran אינו ניתן לאנשים מתחת לגיל 65 כטיפול ראשוני מאחר ופוגע ביכולת לאסוף תאי אב לצורך [[השתלת מח עצם]] עצמית.

===Velcade===
בארץ ובעולם, טיפול קו ראשון כולל בדרך כלל [[Velcade]], שהינו טיפול ביולוגי מכוון אשר מעכב את הפרוטאוזום (החלקיק התאי האחראי על פירוק החלבונים בתא).
[[Velcade]] ניתן בעירוי לוריד או לחלופין בזריקה תת עורית לבטן. הטיפול ניתן פעם-פעמיים בשבוע. מחזור טיפולי מכיל ארבע מנות Velcade. תופעות לוואי עיקריות של Velcade הן חולשה, [[נוירופתיה]] (פגיעה בקצות העצב המתבטאת כנימול או דקירות, בכפות ידיים ורגליים), צבירת נוזלים ו[[תרומבוציטופניה]] (ירידה בטסיות הדם).

'''יש מספר משלבים מקובלים המכילים Velcade:'''
*[[Velcade]] בשילוב עם [[Endoxan]]{{כ}} (Cyclophosphamide) ו-{{כ}}[[Dexamethasone]]{{כ}} =VCD {{כ}} (Bortezomib-Cyclophosphamide-Dexamethasone)
*[[Velcade]] בשילוב עם [[Thalidomide celgene]] ו-{{כ}}[[Dexamethasone]]{{כ}} =VTD {{כ}} (Bortezomib-Thalidomide-Dexamethasone )
*באנשים מבוגרים :[[Velcade]] בשילוב עם {{כ}}[[Alkeran]]{{כ}} (Melphalan) ו-{{כ}}[[Dexamethasone]]{{כ}} =VMP {{כ}} (Bortezomib-Melphalan-Dexamethasone)

===פרוטוקול טיפולי===

נראה כי הניסיון שצברנו בטיפול ב-[[Thalidomide]]{{כ}}, [[Velcade]]{{כ}} וב-[[Revlimid]] כשלד של הטיפול במיאלומה מלמד כי אף תרופה לא תוכל לעמוד לבדה כטיפול במחלה אלא בשילוב עם תרופות אחרות. משלבים המכילים טיפולים חדשים ושגרתיים כנראה יישארו אבני הדרך בטיפול במיאלומה בכדי להעמיק את שיעור, עומק ומשך התגובה.

לאחר כארבעה – שישה מחזורי טיפול באחד מן המשלבים המצוינים לעיל, החולים מתחת לגיל 65, אשר אינם סובלים ממחלות רקע קשות, עוברים איסוף תאי אב ו[[השתלת מוח עצם]] עצמית. חולים מעל גיל 65 בדרך כלל ממשיכים עד לסיום שמונה–עשרה מחזורי טיפול באחד המשלבים שצוינו.
לאחר השתלת מוח עצם עצמית ו\או בחולים מבוגרים אשר סיימו כשמונה מחזורי טיפול, החולים מועמדים לטיפול מיצוק- שני מחזורי טיפול נוספים באחד המשלבים המצוינים לעיל, אשר מטרתם להעמיק את התגובה לטיפול ולהוריד עוד יותר את מסת המחלה.

קיימים מחקרים אשר הראו יתרון במתן טיפול אחזקה לאחר המיצוק, על ידי [[Revlimid]] בכדורים או לחלופין באמצעות [[Velcade]], מנה אחת לשבועיים, עד להתקדמות המחלה.

חולים אשר חווים הישנות של המחלה בדרך כלל מטופלים באמצעות [[Revlimid]] באופן פומי עד התקדמות המחלה או מועמדים להשתתף במחקר הכולל שילוב בין תרופות קיימות וחדישות.

===חידושים טיפוליים===

בשנת 2012 איגוד התרופות והמזון האמריקאי אישר את השימוש בשתי תרופות חדשות לחולי מיאלומה אשר מחלתם נשנתה, ולאחר שקיבלו את התרופות הקיימות. קרפילזומיב [[Kyprolis]]{{כ}} (Carfilzomib) שהינה שייכת למשפחת מעכבי הפרוטאוזום, הנה מעכב בלתי הפיך של הפרוטאוזום ובעל יעילות גם בחלק מהחולים שלא הגיבו בעבר או התקדמו תוך כדי הטיפול ב[[Velcade]]. פומלידומיד {{כ}}[[Pomalidomide]],(= אימנוביד) דור חדש של מווסתי התגובה האימונית, גם כן בעל יעילות בחלק מהחולים אשר לא הגיבו או התקדמו תוך כדי הטיפול ב-[[Revlimid]] . קיימים משלבים שונים של הטיפולים הנ"ל כגון קרפילזומיב- תלידומיד-דקסהמטהזון, קרפילזומיב-ציקלופוספמיד-דקסהמטהזון, קרפיילזומיב-פומלידומיד( אימנוביד)- דקהסמטהזון.

בנוסף קיימות תרופות חדשות אשר נמצאות עתה בשלבי מחקר מתקדם הכוללות מעכבי פרוטאוזום נוספים, חלקם פומיים(לדוגמא: איקסזומיב), וכן תרופות ממשפחות חדשות, כגון נוגדנים: [[Elotuzumab]]- נוגדן כנגד CS1,{{כ}} [[Daratumumab]]- נוגדן כנגד CD38, מעכבי היסטון דאציטלז, [[Bendamustine]], מעכבי חלבון עקת חום 90 ומעכבי הקישור.
קיימות גם תרופות נוספות הנמצאות עתה בשלבים מוקדמים יותר של מחקר קליני ופרה קליני https://clinicaltrials.gov/

==פרוגנוזה==

בעשור האחרון חל שיפור ניכר באיכות החיים ובתוכלת החיים של חולי מיאלומה נפוצה. עקב הפיתוח המואץ של התרופות החדשות צפויה תוכלת החיים להמשיך ולעלות. ניתן להגדיר מיאלומה נפוצה כיום כמחלה כרונית, אך יש הסבורים כי שילובן של התרופות החדשות ביחד עם התרופות הנמצאות עתה במחקר מתקדם עשוי לא רק להאט את קצב התקדמות המחלה , אלא גם הביא לריפוי.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
# Palumbo, A. and K. Anderson, Multiple myeloma. N Engl J Med. 364(11): p. 1046-60.
# Vij R, W.M., Orlowski R et al., Initial results of PX-171-004, an open label, single arm, phase II study of carfilzomib(CFZ) in patient with rtelpased myeloma(MM). Blood, 2008. 112, (Abstr 865).
# Jagannath S, Vij R, Stewart AK, et al. Initial results of PX-171-003, an open-label, single arm, phase II study of carfilzomib(CFZ)in patients with relapsed refractory multiple myeloma(MM). Blood, 2008;. 112: 864
#Lacy MQ, Hayman SR, Gerttz MA, et al. Pomalidomide(CC4047) plus low dose [[t:דקסמטזון - Dexamethasone|Dexamethasone]] (pom/dex) is highly effective therapy in relapsed multiple myeloma. Blood 2008; 112: 866s
# Badros A, Philip S, Neisvisky R, et al. Phase I trial of suberoylanilide hydroxamic acid(SAHA) plus [[t:Bortezomib|Bortezomib]] (Bort) in relapsed multiple myeloma(MM) patients. Blood 2007; 110:354A
# Weber DM, Jagannath S, Mazumder A, et al. Phase I trial of oral vorinostat (suberoylanilide hydroxyamic acid, SAHA) in combination with [[t:Bortezomib|Bortezomib]] in patients with advanced multiple myeloma. Blood 2007; 110:335A
# Ponisch W, Rozanski M,Goldschmidt H, et al. Combined bendamustine, prednisolone and [[t:Thalidomide|Thalidomide]] for refractory or relapsed multiple myeloma after autologous stem-cell transplantation or conventional chemotherapy: results of a Phase I clinical trial. Br J Haematol 2008;143:191-200
# Hidshima T, Catly I, Raje N, et al. Inhibition of AKT induces significant downregulation of surviving and cytotoxicity in human multiple myeloma. Br J Haematol. 2007; 138:783-91.
# Richardson PG, Lonial S, Jakubowiak A, et al. Perifosin (KRX-0401) plus low dose [[t:דקסמטזון - Dexamethasone|Dexamethasone]] is active in patients with relapsed and refractory multiple myeloma(MM): Perifosine MM Investigator Group phase II multicenter study update: Haematologica. 2007;92:155
# Richardson P, Chanan-Khan A, Lonial S, et al. A multicenter phase I clinical trial of tanespimycin(KOS-953)+ bortezomib(BZ): encouraging activity and manageable toxicity in heavily pre-treated patients with relapsed refractory multiple myeloma(MM). 2006 Annual Meeting of American Society of Hematology; Orlando, FL; December 2006.
#Tai UT, Dillon M, Song W, Leiba M, et al. Anti-CS1 humanized monoclonal antibody HuLuc63 inhibits myeloma cell adhesion and induces antibody dependent cellular cytotoxicity in bone marrow milieu. Blood. 2008;112: (1329-1337)
# Jakubowiak AJ, Don M Benson DM, Bensinger W, Siegel DS, et al. Elotuzumab In combination with [[t:Bortezomib|Bortezomib]] In patient with Relapsed Refractory Multiple Myeloma: Updated Results of Phase 1 Study. Annual Meeting of American Society of Hematology; December 2010. II-203p
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|[[משתמש:מרב לייבה|ד"ר מרב לייבה]], אחראית המרפאה למילומה נפוצה במכון המטולוגי במרכז הרפואי שיבא}}

[[קטגוריה: המטולוגיה]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:ערכים מומלצים]]

מיאלומה נפוצה - Multiple myeloma

2014-12-20T20:31:59Z

מרב לייבה: /* חידושים טיפוליים */

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מיאלומה נפוצה
|שם לועזי= Multiple myeloma
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=[[משתמש:מרב לייבה|ד"ר מרב לייבה]]
|אחראי הערך=
}}
'''מיאלומה נפוצה''' הנה מחלה אשר מקורה בתאי דם לבנים מסוג B בשלים אשר התמיינו לתאי פלאסמה.
המחלה מתאפיינת בשגשוג שבטי של תאי פלאסמה במח העצם אשר מפרישים נוגדן חד שבטי הנמצא בדם ובשתן. המחלה פוגעת במח העצם, בעצמות, בכליות ובמערכת החיסון.

==אפידמיולוגיה ==

מיאלומה נפוצה היא הממאירות השנייה בשכיחותה מבין הממאירויות ההמטולוגיות (10% מסך המחלות מסוג זה). בארצות המערביות הארעות המחלה היא 4-5/100,000 מקרים חדשים לשנה. קיימת עליה בשכיחות מיאלומה נפוצה בשנים האחרונות, כנראה בשל הגילוי המוקדם ועליית גיל האוכלוסיה. קיימת עליה חדה בשכיחות המחלה מעל גיל 50 ורוב החולים הם מעל גיל 70 (גיל הממוצע באבחנה הוא 62 שנים). המחלה מעט שכיחה יותר בגברים לעומת נשים.

==אטיולוגיה ==

האטיולוגיה של המחלה אינה ידועה. כיום, הסברה הרווחת היא שמיאלומה נפוצה מתפתחת ברוב המקרים ממצב טרום ממאיר ([[MGUS]], {{כ}} Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significant) אשר מתפתח למצב של מיאלומה רדומה ולבסוף למיאלומה תסמינית (תמונה 1). שינויים גנטיים רב שלביים ושינויים בסביבה המקומית של תאי הפלאסמה גורמים לתאי הפלאסמה הטרום ממאירים לעבור ממצב טרום ממאיר למצב ממאיר.

[[קובץ:Myeloma1.png|ממוזער|מרכז|500px|תמונה 1: כיום ידוע כי רוב המיאלומות מתפתחות ממצב שפיר הנקרא MGUS. שינויים כרומוזומליים ראשונים דומים מופיעים בתאי פלאסמה מחולים עם MGUS ומחולי מיאלומה. (בעיקר מערבים את כרומוזומים 14, ו-13). שינויים כרומוזומליים שניוניים ושינויים מולקולריים שכיחים במיאלומה ונדירים ב MGUS (שינויים המערבים RAS , MYC,FGFR3,P53).]]

בין הסיבות המוצעות כמעלות את הסיכון להופעת המחלה הן:
*חשיפה ל[[קרינה]] מייננת (שכיחות גבוהה יותר בניצולי הירושימה ונאגאסקי).
*חשיפה לחומרי הדברה.
*חשיפה לבנזן ומתכות בתעשייה.

יש מחקרים סותרים לגבי סיכון מוגבר באנשים עם [[עודף משקל]], שתיית [[אלכוהול]] ו[[עישון]], אך טענות אילו טרם הוכחו במחקרים גדולים.

==קליניקה ==

המחלה מתבטאת לעתים קרובות על ידי [[כאבי עצמות]] (80% מהחולים), [[אנמיה]] (70% מהחולים), [[אי ספיקת כליות]] (20-40% מהחולים), [[רמת סידן בדם ובלוטת יותרת התריס|עליה ברמות הסידן בדם]]- היפרקלצמיה (לא שכיח) ו[[זיהומים חוזרים]].

ישנם חולים א-תסמיניים אשר מתגלים באקראי בבדיקות הדם. בחולים אלו לרוב מדובר במחלה רדומה או במצב הטרום ממאיר (MGUS, Smoldering Myeloma){{כ}}.
[[MGUS]] הנו מצב טרום ממאיר אשר אינו מוגדר כמחלה ולרוב אינו עובר למצב ממאיר. קיים סיכון של אחוז לשנה למעבר ממצב זה למיאלומה נפוצה פעילה. עיקר המעבר למיאלומה הנו בשלוש עד חמש שנים הראשונות מהאבחנה.

;הבדיקות שיש לבצע בחשד למיאלומה נפוצה :
*בדיקות דם ושתן:
:[[ספירת דם]], [[כימיה מלאה]] כולל [[לקטאט דהידרוגנאזה]] (LDH{{כ}} ,Lactate Dehydrognase), [[סך חלבון בדם]] (Total protein), [[אלבומין]], [[גלובולין]], [[תפקודי כליות]],{{כ}} [[אלקטרופורזה של חלבוני דם]] (Plasma protein electrophoresis), [[אימונופיקסציה]] (Immune fixation), [[רמות נוגדנים בדם]], [[שרשראות קלות חופשיות בדם]], [[איסוף שתן]] ל24 שעות לחלבון ולבנס ג'ונס (Bence Jones) ו[[בטא 2 מיקרוגלובולין]] (Microglobulins).

*הדמיות:
:צילומי רנטגן של השלד (X-Ray): גולגולת קדמית וצדדית, חזה קדמי וצדדי, עמוד שידרה לכל אורכו, אגן, זרועות וירכיים.
:באם הכאבים ממוקמים לאזור מסוים יש להשלים תהודה מגנטית (Magnetic Resonance Image ,MRI) או טומוגרפיה ממוחשבת {{כ}} (Computer Tomography,CT) מכוונים לאותו אזור.
:לחלופין, כאשר קיים גוש באזור מסוים מומלץ לבצע טומוגרפיה פוזיטרונית-טומוגרפיה ממוחשבת (Positron Emitting Tomography CT) על-מנת לשלול גושים נוספים.

*בדיקות נוספות:
:[[ביופסיית מח עצם]].
:שאיבת מחט עדינה ובדיקת כרומוזומים עם [[FISH]]{{כ}} (Fluorescence In Situ Hybridization).

===שלבי המחלה (ISS)===

#שלב I- בטא 2 מיקרוגלובולין מתחת ל3.5, אלבומין מעל 3.5
#שלב II - בטא 2 מיקרוגלובולין מעל 3.5 או אלבומין מתחת 3.5
#שלב III- בטא 2 מיקרוגלובולין מעל 5.5

קיימים שינויים גנטיים תאיים (Cytogenetics) המשפיעים על התנהגות המחלה והתגובה לטיפול. הפרעות כגון: התקת (t(11;14, וכן היפרפלואידיות (Hyperploidy) קשורות עם סיכון נמוך יותר. בעוד שהפרעות כגון: התקות כרומאזומליות של (4;14), (14;16), (14;20),{{כ}} ,הפרעה בחלבון מדכא הגידולים p53 והשמטה של כרומוזום 17 (Deletion) קשורות עם סיכון גבוה יותר.

==אבחנה==

האבחנה של מיאלומה נעשית על ידי שילוב של בדיקות הדם, צילומי השלד ו\או ההדמיות ושל ביופסיית מוח העצם.

;בכדי לאבחן מיאלומה דרושים שלושה תנאים :
#ביופסיית מוח עצם אשר בה הודגם ריבוי תאי פלאסמה חד שבטיים, מעל 10% .
#חלבון חד שבטי בדם או בשתן או הפרעה ביחס ובמספר המוחלט של השרשרות הקלות החופשיות בדם
#קיימת פגיעה באחד מאברי המטרה המתבטאת כ-CRAB{{כ}}: C= [[היפרקלצמיה]], R= [[אי-ספיקת כליות]], A= [[אנמיה]], B= נגעים ליטיים בעצמות.

חולים אשר עונים לסעיפים 1+2, אך אינם סובלים מפגיעה באברי מטרה (CRAB) אינם מוגדרים כמיאלומה פעילה אלא כמיאלומה רדומה ואינם זקוקים, על פי ההגדרות הנהוגות כיום, לתחילת טיפול מיידי אלא כאשר נמצאים בסיכון גבוה.

==טיפול ==

הטיפול מיועד רק לחולים אשר עונים להגדרה של מיאלומה נפוצה פעילה (CRAB). קיימים כיום מחקרים אשר בודקים האם טיפול מוקדם במצב של מיאלומה רדומה עם סימני סיכון גבוהים ובעידן התרופות החדשות הנו יעיל ומוצדק. לעת עתה אין עדיין תשובה לשאלה זו, לכן ההנחיות הבינלאומיות נשארו כפי שהיו בעבר.

משנת 2004 לערך, הטיפול במיאלומה עבר שינוי מהותי, עם הופעת תרופות חדשות כגון: ה[[Thalidomide celgene]]{{כ}} (Thalidomide), ה[[Revlimid]] {{כ}}(Lenalidomide){{כ}} וה[[Velcade]] {{כ}}(Bortezomib), אשר שיפרו באופן ניכר את ההישרדות ללא מחלה ואת סך ההישרדות של חולי המיאלומה בהשוואה לטיפולים שניתנו לפני עידן ה[[Thalidomide celgene]]. עם זאת, גם עם השימוש בתרופות אלו, עדיין לא הושג ריפוי של המחלה. ההתקדמות שהושגה בעשור האחרון נזקפת בעיקר לפיתוח של התרופות החדשות, ולא לשינוי מינון או צורת המתן של התרופות, שהיו קיימות קודם לכן. משום כך ניתן לצפות כי התקדמות משמעותית נוספת תושג, לפחות בחלקה, על ידי פיתוח של משפחות חדשות של תרופות.

===Thalidomide ===

ה[[Thalidomide celgene]] היא תרופה ביולוגית אשר שייכת למשפחת מווסתי התגובה האימונית (Immunomodulators) ופועלת כנגד תאי המיאלומה באופן ישיר וכן מעוררת את מערכת החיסון כנגד תאי המיאלומה. הטיפול ב- Thalidomide ניתן באופן פומי, כל יום 50—200 מיליגרם ליממה. תופעות הלוואי העיקריות של Thalidomide הן [[נוירופתיה]] המתבטאת בכאבים בכפות ידיים ורגליים, [[עצירות]], ו[[עייפות]].

===Revlimid===

[[Revlimid]] היא תרופה ביולוגית השייכת גם היא למשפחת מווסתי התגובה האימונית, ניתנת פומית ובעלת שיעור נמוך יותר של תופעות לוואי לעומת ה-Thalidomide. התרופה אינה גורמת ל[[נוירופתיה]], אך עלולה לגרום לירידה משמעותית בספירות הדם ([[פנציטופניה]]) ובשל כל ל[[דיכוי חיסוני]].

===Alkylating agents===

[[Endoxan]] ו-[[Alkeran]] הן תרופות המשתייכות למשפחת הכימותרפיה (Alkylating agents) אשר עשויות לגרום ל[[בחילות]], ירידה בספירות הדם, ו[[דיכוי חיסוני]]. במינונים הניתנים במיאלומה תרופות אילו אינן גורמות בדרך כלל לנשירת שיער. Alkeran אינו ניתן לאנשים מתחת לגיל 65 כטיפול ראשוני מאחר ופוגע ביכולת לאסוף תאי אב לצורך [[השתלת מח עצם]] עצמית.

===Velcade===
בארץ ובעולם, טיפול קו ראשון כולל בדרך כלל [[Velcade]], שהינו טיפול ביולוגי מכוון אשר מעכב את הפרוטאוזום (החלקיק התאי האחראי על פירוק החלבונים בתא).
[[Velcade]] ניתן בעירוי לוריד או לחלופין בזריקה תת עורית לבטן. הטיפול ניתן פעם-פעמיים בשבוע. מחזור טיפולי מכיל ארבע מנות Velcade. תופעות לוואי עיקריות של Velcade הן חולשה, [[נוירופתיה]] (פגיעה בקצות העצב המתבטאת כנימול או דקירות, בכפות ידיים ורגליים), צבירת נוזלים ו[[תרומבוציטופניה]] (ירידה בטסיות הדם).

'''יש מספר משלבים מקובלים המכילים Velcade:'''
*[[Velcade]] בשילוב עם [[Endoxan]]{{כ}} (Cyclophosphamide) ו-{{כ}}[[Dexamethasone]]{{כ}} =VCD {{כ}} (Bortezomib-Cyclophosphamide-Dexamethasone)
*[[Velcade]] בשילוב עם [[Thalidomide celgene]] ו-{{כ}}[[Dexamethasone]]{{כ}} =VTD {{כ}} (Bortezomib-Thalidomide-Dexamethasone )
*באנשים מבוגרים :[[Velcade]] בשילוב עם {{כ}}[[Alkeran]]{{כ}} (Melphalan) ו-{{כ}}[[Dexamethasone]]{{כ}} =VMP {{כ}} (Bortezomib-Melphalan-Dexamethasone)

===פרוטוקול טיפולי===

נראה כי הניסיון שצברנו בטיפול ב-[[Thalidomide]]{{כ}}, [[Velcade]]{{כ}} וב-[[Revlimid]] כשלד של הטיפול במיאלומה מלמד כי אף תרופה לא תוכל לעמוד לבדה כטיפול במחלה אלא בשילוב עם תרופות אחרות. משלבים המכילים טיפולים חדשים ושגרתיים כנראה יישארו אבני הדרך בטיפול במיאלומה בכדי להעמיק את שיעור, עומק ומשך התגובה.

לאחר כארבעה – שישה מחזורי טיפול באחד מן המשלבים המצוינים לעיל, החולים מתחת לגיל 65, אשר אינם סובלים ממחלות רקע קשות, עוברים איסוף תאי אב ו[[השתלת מוח עצם]] עצמית. חולים מעל גיל 65 בדרך כלל ממשיכים עד לסיום שמונה–עשרה מחזורי טיפול באחד המשלבים שצוינו.
לאחר השתלת מוח עצם עצמית ו\או בחולים מבוגרים אשר סיימו כשמונה מחזורי טיפול, החולים מועמדים לטיפול מיצוק- שני מחזורי טיפול נוספים באחד המשלבים המצוינים לעיל, אשר מטרתם להעמיק את התגובה לטיפול ולהוריד עוד יותר את מסת המחלה.

קיימים מחקרים אשר הראו יתרון במתן טיפול אחזקה לאחר המיצוק, על ידי [[Revlimid]] בכדורים או לחלופין באמצעות [[Velcade]], מנה אחת לשבועיים, עד להתקדמות המחלה.

חולים אשר חווים הישנות של המחלה בדרך כלל מטופלים באמצעות [[Revlimid]] באופן פומי עד התקדמות המחלה או מועמדים להשתתף במחקר הכולל שילוב בין תרופות קיימות וחדישות.

===חידושים טיפוליים===

בשנת 2012 איגוד התרופות והמזון האמריקאי אישר את השימוש בשתי תרופות חדשות לחולי מיאלומה אשר מחלתם נשנתה, ולאחר שקיבלו את התרופות הקיימות. קרפילזומיב [[Kyprolis]]{{כ}} (Carfilzomib) שהינה שייכת למשפחת מעכבי הפרוטאוזום, הנה מעכב בלתי הפיך של הפרוטאוזום ובעל יעילות גם בחלק מהחולים שלא הגיבו בעבר או התקדמו תוך כדי הטיפול ב[[Velcade]]. פומלידומיד {{כ}}[[Pomalidomide]],(= אימנוביד) דור חדש של מווסתי התגובה האימונית, גם כן בעל יעילות בחלק מהחולים אשר לא הגיבו או התקדמו תוך כדי הטיפול ב-[[Revlimid]] . קיימים משלבים שונים של הטיפולים הנ"ל כגון קרפילזומיב- תלידומיד-דקסהמטהזון, קרפילזומיב-ציקלופוספמיד-דקסהמטהזון, קרפיילזומיב-פומלידומיד( אימנוביד)- דקהסמטהזון.

בנוסף קיימות תרופות חדשות אשר נמצאות עתה בשלבי מחקר מתקדם הכוללות מעכבי פרוטאוזום נוספים, חלקם פומיים(לדוגמא: איקסזומיב), וכן תרופות ממשפחות חדשות, כגון נוגדנים: [[Elotuzumab]]- נוגדן כנגד CS1,{{כ}} [[Daratumumab]]- נוגדן כנגד CD38, מעכבי היסטון דאציטלז, [[Bendamustine]], מעכבי חלבון עקת חום 90 ומעכבי הקישור.
קיימות גם תרופות נוספות הנמצאות עתה בשלבים מוקדמים יותר של מחקר קליני ופרה קליני https://clinicaltrials.gov/

==פרוגנוזה==

למרות השיפור בשרידות עדיין אין מרפא מהמחלה ולצערנו חלק מהחולים, בעיקר אילו אשר נמצאים בקבוצת הסיכון הגבוהה, חווים הישנות בשלב מוקדם ואף נמצאים בסיכון לתמותה.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
# Palumbo, A. and K. Anderson, Multiple myeloma. N Engl J Med. 364(11): p. 1046-60.
# Vij R, W.M., Orlowski R et al., Initial results of PX-171-004, an open label, single arm, phase II study of carfilzomib(CFZ) in patient with rtelpased myeloma(MM). Blood, 2008. 112, (Abstr 865).
# Jagannath S, Vij R, Stewart AK, et al. Initial results of PX-171-003, an open-label, single arm, phase II study of carfilzomib(CFZ)in patients with relapsed refractory multiple myeloma(MM). Blood, 2008;. 112: 864
#Lacy MQ, Hayman SR, Gerttz MA, et al. Pomalidomide(CC4047) plus low dose [[t:דקסמטזון - Dexamethasone|Dexamethasone]] (pom/dex) is highly effective therapy in relapsed multiple myeloma. Blood 2008; 112: 866s
# Badros A, Philip S, Neisvisky R, et al. Phase I trial of suberoylanilide hydroxamic acid(SAHA) plus [[t:Bortezomib|Bortezomib]] (Bort) in relapsed multiple myeloma(MM) patients. Blood 2007; 110:354A
# Weber DM, Jagannath S, Mazumder A, et al. Phase I trial of oral vorinostat (suberoylanilide hydroxyamic acid, SAHA) in combination with [[t:Bortezomib|Bortezomib]] in patients with advanced multiple myeloma. Blood 2007; 110:335A
# Ponisch W, Rozanski M,Goldschmidt H, et al. Combined bendamustine, prednisolone and [[t:Thalidomide|Thalidomide]] for refractory or relapsed multiple myeloma after autologous stem-cell transplantation or conventional chemotherapy: results of a Phase I clinical trial. Br J Haematol 2008;143:191-200
# Hidshima T, Catly I, Raje N, et al. Inhibition of AKT induces significant downregulation of surviving and cytotoxicity in human multiple myeloma. Br J Haematol. 2007; 138:783-91.
# Richardson PG, Lonial S, Jakubowiak A, et al. Perifosin (KRX-0401) plus low dose [[t:דקסמטזון - Dexamethasone|Dexamethasone]] is active in patients with relapsed and refractory multiple myeloma(MM): Perifosine MM Investigator Group phase II multicenter study update: Haematologica. 2007;92:155
# Richardson P, Chanan-Khan A, Lonial S, et al. A multicenter phase I clinical trial of tanespimycin(KOS-953)+ bortezomib(BZ): encouraging activity and manageable toxicity in heavily pre-treated patients with relapsed refractory multiple myeloma(MM). 2006 Annual Meeting of American Society of Hematology; Orlando, FL; December 2006.
#Tai UT, Dillon M, Song W, Leiba M, et al. Anti-CS1 humanized monoclonal antibody HuLuc63 inhibits myeloma cell adhesion and induces antibody dependent cellular cytotoxicity in bone marrow milieu. Blood. 2008;112: (1329-1337)
# Jakubowiak AJ, Don M Benson DM, Bensinger W, Siegel DS, et al. Elotuzumab In combination with [[t:Bortezomib|Bortezomib]] In patient with Relapsed Refractory Multiple Myeloma: Updated Results of Phase 1 Study. Annual Meeting of American Society of Hematology; December 2010. II-203p
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|[[משתמש:מרב לייבה|ד"ר מרב לייבה]], אחראית המרפאה למילומה נפוצה במכון המטולוגי במרכז הרפואי שיבא}}

[[קטגוריה: המטולוגיה]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:ערכים מומלצים]]

מיאלומה נפוצה - Multiple myeloma

2014-12-20T20:25:11Z

מרב לייבה: /* חידושים טיפוליים */

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מיאלומה נפוצה
|שם לועזי= Multiple myeloma
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=[[משתמש:מרב לייבה|ד"ר מרב לייבה]]
|אחראי הערך=
}}
'''מיאלומה נפוצה''' הנה מחלה אשר מקורה בתאי דם לבנים מסוג B בשלים אשר התמיינו לתאי פלאסמה.
המחלה מתאפיינת בשגשוג שבטי של תאי פלאסמה במח העצם אשר מפרישים נוגדן חד שבטי הנמצא בדם ובשתן. המחלה פוגעת במח העצם, בעצמות, בכליות ובמערכת החיסון.

==אפידמיולוגיה ==

מיאלומה נפוצה היא הממאירות השנייה בשכיחותה מבין הממאירויות ההמטולוגיות (10% מסך המחלות מסוג זה). בארצות המערביות הארעות המחלה היא 4-5/100,000 מקרים חדשים לשנה. קיימת עליה בשכיחות מיאלומה נפוצה בשנים האחרונות, כנראה בשל הגילוי המוקדם ועליית גיל האוכלוסיה. קיימת עליה חדה בשכיחות המחלה מעל גיל 50 ורוב החולים הם מעל גיל 70 (גיל הממוצע באבחנה הוא 62 שנים). המחלה מעט שכיחה יותר בגברים לעומת נשים.

==אטיולוגיה ==

האטיולוגיה של המחלה אינה ידועה. כיום, הסברה הרווחת היא שמיאלומה נפוצה מתפתחת ברוב המקרים ממצב טרום ממאיר ([[MGUS]], {{כ}} Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significant) אשר מתפתח למצב של מיאלומה רדומה ולבסוף למיאלומה תסמינית (תמונה 1). שינויים גנטיים רב שלביים ושינויים בסביבה המקומית של תאי הפלאסמה גורמים לתאי הפלאסמה הטרום ממאירים לעבור ממצב טרום ממאיר למצב ממאיר.

[[קובץ:Myeloma1.png|ממוזער|מרכז|500px|תמונה 1: כיום ידוע כי רוב המיאלומות מתפתחות ממצב שפיר הנקרא MGUS. שינויים כרומוזומליים ראשונים דומים מופיעים בתאי פלאסמה מחולים עם MGUS ומחולי מיאלומה. (בעיקר מערבים את כרומוזומים 14, ו-13). שינויים כרומוזומליים שניוניים ושינויים מולקולריים שכיחים במיאלומה ונדירים ב MGUS (שינויים המערבים RAS , MYC,FGFR3,P53).]]

בין הסיבות המוצעות כמעלות את הסיכון להופעת המחלה הן:
*חשיפה ל[[קרינה]] מייננת (שכיחות גבוהה יותר בניצולי הירושימה ונאגאסקי).
*חשיפה לחומרי הדברה.
*חשיפה לבנזן ומתכות בתעשייה.

יש מחקרים סותרים לגבי סיכון מוגבר באנשים עם [[עודף משקל]], שתיית [[אלכוהול]] ו[[עישון]], אך טענות אילו טרם הוכחו במחקרים גדולים.

==קליניקה ==

המחלה מתבטאת לעתים קרובות על ידי [[כאבי עצמות]] (80% מהחולים), [[אנמיה]] (70% מהחולים), [[אי ספיקת כליות]] (20-40% מהחולים), [[רמת סידן בדם ובלוטת יותרת התריס|עליה ברמות הסידן בדם]]- היפרקלצמיה (לא שכיח) ו[[זיהומים חוזרים]].

ישנם חולים א-תסמיניים אשר מתגלים באקראי בבדיקות הדם. בחולים אלו לרוב מדובר במחלה רדומה או במצב הטרום ממאיר (MGUS, Smoldering Myeloma){{כ}}.
[[MGUS]] הנו מצב טרום ממאיר אשר אינו מוגדר כמחלה ולרוב אינו עובר למצב ממאיר. קיים סיכון של אחוז לשנה למעבר ממצב זה למיאלומה נפוצה פעילה. עיקר המעבר למיאלומה הנו בשלוש עד חמש שנים הראשונות מהאבחנה.

;הבדיקות שיש לבצע בחשד למיאלומה נפוצה :
*בדיקות דם ושתן:
:[[ספירת דם]], [[כימיה מלאה]] כולל [[לקטאט דהידרוגנאזה]] (LDH{{כ}} ,Lactate Dehydrognase), [[סך חלבון בדם]] (Total protein), [[אלבומין]], [[גלובולין]], [[תפקודי כליות]],{{כ}} [[אלקטרופורזה של חלבוני דם]] (Plasma protein electrophoresis), [[אימונופיקסציה]] (Immune fixation), [[רמות נוגדנים בדם]], [[שרשראות קלות חופשיות בדם]], [[איסוף שתן]] ל24 שעות לחלבון ולבנס ג'ונס (Bence Jones) ו[[בטא 2 מיקרוגלובולין]] (Microglobulins).

*הדמיות:
:צילומי רנטגן של השלד (X-Ray): גולגולת קדמית וצדדית, חזה קדמי וצדדי, עמוד שידרה לכל אורכו, אגן, זרועות וירכיים.
:באם הכאבים ממוקמים לאזור מסוים יש להשלים תהודה מגנטית (Magnetic Resonance Image ,MRI) או טומוגרפיה ממוחשבת {{כ}} (Computer Tomography,CT) מכוונים לאותו אזור.
:לחלופין, כאשר קיים גוש באזור מסוים מומלץ לבצע טומוגרפיה פוזיטרונית-טומוגרפיה ממוחשבת (Positron Emitting Tomography CT) על-מנת לשלול גושים נוספים.

*בדיקות נוספות:
:[[ביופסיית מח עצם]].
:שאיבת מחט עדינה ובדיקת כרומוזומים עם [[FISH]]{{כ}} (Fluorescence In Situ Hybridization).

===שלבי המחלה (ISS)===

#שלב I- בטא 2 מיקרוגלובולין מתחת ל3.5, אלבומין מעל 3.5
#שלב II - בטא 2 מיקרוגלובולין מעל 3.5 או אלבומין מתחת 3.5
#שלב III- בטא 2 מיקרוגלובולין מעל 5.5

קיימים שינויים גנטיים תאיים (Cytogenetics) המשפיעים על התנהגות המחלה והתגובה לטיפול. הפרעות כגון: התקת (t(11;14, וכן היפרפלואידיות (Hyperploidy) קשורות עם סיכון נמוך יותר. בעוד שהפרעות כגון: התקות כרומאזומליות של (4;14), (14;16), (14;20),{{כ}} ,הפרעה בחלבון מדכא הגידולים p53 והשמטה של כרומוזום 17 (Deletion) קשורות עם סיכון גבוה יותר.

==אבחנה==

האבחנה של מיאלומה נעשית על ידי שילוב של בדיקות הדם, צילומי השלד ו\או ההדמיות ושל ביופסיית מוח העצם.

;בכדי לאבחן מיאלומה דרושים שלושה תנאים :
#ביופסיית מוח עצם אשר בה הודגם ריבוי תאי פלאסמה חד שבטיים, מעל 10% .
#חלבון חד שבטי בדם או בשתן או הפרעה ביחס ובמספר המוחלט של השרשרות הקלות החופשיות בדם
#קיימת פגיעה באחד מאברי המטרה המתבטאת כ-CRAB{{כ}}: C= [[היפרקלצמיה]], R= [[אי-ספיקת כליות]], A= [[אנמיה]], B= נגעים ליטיים בעצמות.

חולים אשר עונים לסעיפים 1+2, אך אינם סובלים מפגיעה באברי מטרה (CRAB) אינם מוגדרים כמיאלומה פעילה אלא כמיאלומה רדומה ואינם זקוקים, על פי ההגדרות הנהוגות כיום, לתחילת טיפול מיידי אלא כאשר נמצאים בסיכון גבוה.

==טיפול ==

הטיפול מיועד רק לחולים אשר עונים להגדרה של מיאלומה נפוצה פעילה (CRAB). קיימים כיום מחקרים אשר בודקים האם טיפול מוקדם במצב של מיאלומה רדומה עם סימני סיכון גבוהים ובעידן התרופות החדשות הנו יעיל ומוצדק. לעת עתה אין עדיין תשובה לשאלה זו, לכן ההנחיות הבינלאומיות נשארו כפי שהיו בעבר.

משנת 2004 לערך, הטיפול במיאלומה עבר שינוי מהותי, עם הופעת תרופות חדשות כגון: ה[[Thalidomide celgene]]{{כ}} (Thalidomide), ה[[Revlimid]] {{כ}}(Lenalidomide){{כ}} וה[[Velcade]] {{כ}}(Bortezomib), אשר שיפרו באופן ניכר את ההישרדות ללא מחלה ואת סך ההישרדות של חולי המיאלומה בהשוואה לטיפולים שניתנו לפני עידן ה[[Thalidomide celgene]]. עם זאת, גם עם השימוש בתרופות אלו, עדיין לא הושג ריפוי של המחלה. ההתקדמות שהושגה בעשור האחרון נזקפת בעיקר לפיתוח של התרופות החדשות, ולא לשינוי מינון או צורת המתן של התרופות, שהיו קיימות קודם לכן. משום כך ניתן לצפות כי התקדמות משמעותית נוספת תושג, לפחות בחלקה, על ידי פיתוח של משפחות חדשות של תרופות.

===Thalidomide ===

ה[[Thalidomide celgene]] היא תרופה ביולוגית אשר שייכת למשפחת מווסתי התגובה האימונית (Immunomodulators) ופועלת כנגד תאי המיאלומה באופן ישיר וכן מעוררת את מערכת החיסון כנגד תאי המיאלומה. הטיפול ב- Thalidomide ניתן באופן פומי, כל יום 50—200 מיליגרם ליממה. תופעות הלוואי העיקריות של Thalidomide הן [[נוירופתיה]] המתבטאת בכאבים בכפות ידיים ורגליים, [[עצירות]], ו[[עייפות]].

===Revlimid===

[[Revlimid]] היא תרופה ביולוגית השייכת גם היא למשפחת מווסתי התגובה האימונית, ניתנת פומית ובעלת שיעור נמוך יותר של תופעות לוואי לעומת ה-Thalidomide. התרופה אינה גורמת ל[[נוירופתיה]], אך עלולה לגרום לירידה משמעותית בספירות הדם ([[פנציטופניה]]) ובשל כל ל[[דיכוי חיסוני]].

===Alkylating agents===

[[Endoxan]] ו-[[Alkeran]] הן תרופות המשתייכות למשפחת הכימותרפיה (Alkylating agents) אשר עשויות לגרום ל[[בחילות]], ירידה בספירות הדם, ו[[דיכוי חיסוני]]. במינונים הניתנים במיאלומה תרופות אילו אינן גורמות בדרך כלל לנשירת שיער. Alkeran אינו ניתן לאנשים מתחת לגיל 65 כטיפול ראשוני מאחר ופוגע ביכולת לאסוף תאי אב לצורך [[השתלת מח עצם]] עצמית.

===Velcade===
בארץ ובעולם, טיפול קו ראשון כולל בדרך כלל [[Velcade]], שהינו טיפול ביולוגי מכוון אשר מעכב את הפרוטאוזום (החלקיק התאי האחראי על פירוק החלבונים בתא).
[[Velcade]] ניתן בעירוי לוריד או לחלופין בזריקה תת עורית לבטן. הטיפול ניתן פעם-פעמיים בשבוע. מחזור טיפולי מכיל ארבע מנות Velcade. תופעות לוואי עיקריות של Velcade הן חולשה, [[נוירופתיה]] (פגיעה בקצות העצב המתבטאת כנימול או דקירות, בכפות ידיים ורגליים), צבירת נוזלים ו[[תרומבוציטופניה]] (ירידה בטסיות הדם).

'''יש מספר משלבים מקובלים המכילים Velcade:'''
*[[Velcade]] בשילוב עם [[Endoxan]]{{כ}} (Cyclophosphamide) ו-{{כ}}[[Dexamethasone]]{{כ}} =VCD {{כ}} (Bortezomib-Cyclophosphamide-Dexamethasone)
*[[Velcade]] בשילוב עם [[Thalidomide celgene]] ו-{{כ}}[[Dexamethasone]]{{כ}} =VTD {{כ}} (Bortezomib-Thalidomide-Dexamethasone )
*באנשים מבוגרים :[[Velcade]] בשילוב עם {{כ}}[[Alkeran]]{{כ}} (Melphalan) ו-{{כ}}[[Dexamethasone]]{{כ}} =VMP {{כ}} (Bortezomib-Melphalan-Dexamethasone)

===פרוטוקול טיפולי===

נראה כי הניסיון שצברנו בטיפול ב-[[Thalidomide]]{{כ}}, [[Velcade]]{{כ}} וב-[[Revlimid]] כשלד של הטיפול במיאלומה מלמד כי אף תרופה לא תוכל לעמוד לבדה כטיפול במחלה אלא בשילוב עם תרופות אחרות. משלבים המכילים טיפולים חדשים ושגרתיים כנראה יישארו אבני הדרך בטיפול במיאלומה בכדי להעמיק את שיעור, עומק ומשך התגובה.

לאחר כארבעה – שישה מחזורי טיפול באחד מן המשלבים המצוינים לעיל, החולים מתחת לגיל 65, אשר אינם סובלים ממחלות רקע קשות, עוברים איסוף תאי אב ו[[השתלת מוח עצם]] עצמית. חולים מעל גיל 65 בדרך כלל ממשיכים עד לסיום שמונה–עשרה מחזורי טיפול באחד המשלבים שצוינו.
לאחר השתלת מוח עצם עצמית ו\או בחולים מבוגרים אשר סיימו כשמונה מחזורי טיפול, החולים מועמדים לטיפול מיצוק- שני מחזורי טיפול נוספים באחד המשלבים המצוינים לעיל, אשר מטרתם להעמיק את התגובה לטיפול ולהוריד עוד יותר את מסת המחלה.

קיימים מחקרים אשר הראו יתרון במתן טיפול אחזקה לאחר המיצוק, על ידי [[Revlimid]] בכדורים או לחלופין באמצעות [[Velcade]], מנה אחת לשבועיים, עד להתקדמות המחלה.

חולים אשר חווים הישנות של המחלה בדרך כלל מטופלים באמצעות [[Revlimid]] באופן פומי עד התקדמות המחלה או מועמדים להשתתף במחקר הכולל שילוב בין תרופות קיימות וחדישות.

===חידושים טיפוליים===

בשנת 2012 איגוד התרופות והמזון האמריקאי אישר את השימוש בשתי תרופות חדשות לחולי מיאלומה אשר מחלתם נשנתה, ולאחר שקיבלו את התרופות הקיימות. קרפילזומיב [[Kyprolis]]{{כ}} (Carfilzomib) שהינה שייכת למשפחת מעכבי הפרוטאוזום, הנה מעכב בלתי הפיך של הפרוטאוזום ובעל יעילות גם בחלק מהחולים שלא הגיבו בעבר או התקדמו תוך כדי הטיפול ב[[Velcade]]. פומלידומיד {{כ}}[[Pomalidomide]],(= אימנוביד) דור חדש של מווסתי התגובה האימונית, גם כן בעל יעילות בחלק מהחולים אשר לא הגיבו או התקדמו תוך כדי הטיפול ב-[[Revlimid]] . קיימים משלבים שונים של הטיפולים הנ"ל כגון קרפילזומיב- תלידומיד-דקסהמטהזון, קרפילזומיב-ציקלופוספמיד-דקסהמטהזון, קרפיילזומיב-פומלידומיד( אימנוביד)- דקהסמטהזון.

בנוסף קיימות תרופות חדשות אשר נמצאות עתה בשלבי מחקר מתקדם הכוללות מעכבי פרוטאוזום נוספים, חלקם פומיים(לדוגמא: איקסזומיב), וכן תרופות ממשפחות חדשות, כגון נוגדנים: [[Elotuzumab]]- נוגדן כנגד CS1,{{כ}} [[Daratumumab]]- נוגדן כנגד CD38, מעכבי היסטון דאציטלז, [[Bendamustine]], מעכבי חלבון עקת חום 90 ומעכבי הקישור.

==פרוגנוזה==

למרות השיפור בשרידות עדיין אין מרפא מהמחלה ולצערנו חלק מהחולים, בעיקר אילו אשר נמצאים בקבוצת הסיכון הגבוהה, חווים הישנות בשלב מוקדם ואף נמצאים בסיכון לתמותה.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
# Palumbo, A. and K. Anderson, Multiple myeloma. N Engl J Med. 364(11): p. 1046-60.
# Vij R, W.M., Orlowski R et al., Initial results of PX-171-004, an open label, single arm, phase II study of carfilzomib(CFZ) in patient with rtelpased myeloma(MM). Blood, 2008. 112, (Abstr 865).
# Jagannath S, Vij R, Stewart AK, et al. Initial results of PX-171-003, an open-label, single arm, phase II study of carfilzomib(CFZ)in patients with relapsed refractory multiple myeloma(MM). Blood, 2008;. 112: 864
#Lacy MQ, Hayman SR, Gerttz MA, et al. Pomalidomide(CC4047) plus low dose [[t:דקסמטזון - Dexamethasone|Dexamethasone]] (pom/dex) is highly effective therapy in relapsed multiple myeloma. Blood 2008; 112: 866s
# Badros A, Philip S, Neisvisky R, et al. Phase I trial of suberoylanilide hydroxamic acid(SAHA) plus [[t:Bortezomib|Bortezomib]] (Bort) in relapsed multiple myeloma(MM) patients. Blood 2007; 110:354A
# Weber DM, Jagannath S, Mazumder A, et al. Phase I trial of oral vorinostat (suberoylanilide hydroxyamic acid, SAHA) in combination with [[t:Bortezomib|Bortezomib]] in patients with advanced multiple myeloma. Blood 2007; 110:335A
# Ponisch W, Rozanski M,Goldschmidt H, et al. Combined bendamustine, prednisolone and [[t:Thalidomide|Thalidomide]] for refractory or relapsed multiple myeloma after autologous stem-cell transplantation or conventional chemotherapy: results of a Phase I clinical trial. Br J Haematol 2008;143:191-200
# Hidshima T, Catly I, Raje N, et al. Inhibition of AKT induces significant downregulation of surviving and cytotoxicity in human multiple myeloma. Br J Haematol. 2007; 138:783-91.
# Richardson PG, Lonial S, Jakubowiak A, et al. Perifosin (KRX-0401) plus low dose [[t:דקסמטזון - Dexamethasone|Dexamethasone]] is active in patients with relapsed and refractory multiple myeloma(MM): Perifosine MM Investigator Group phase II multicenter study update: Haematologica. 2007;92:155
# Richardson P, Chanan-Khan A, Lonial S, et al. A multicenter phase I clinical trial of tanespimycin(KOS-953)+ bortezomib(BZ): encouraging activity and manageable toxicity in heavily pre-treated patients with relapsed refractory multiple myeloma(MM). 2006 Annual Meeting of American Society of Hematology; Orlando, FL; December 2006.
#Tai UT, Dillon M, Song W, Leiba M, et al. Anti-CS1 humanized monoclonal antibody HuLuc63 inhibits myeloma cell adhesion and induces antibody dependent cellular cytotoxicity in bone marrow milieu. Blood. 2008;112: (1329-1337)
# Jakubowiak AJ, Don M Benson DM, Bensinger W, Siegel DS, et al. Elotuzumab In combination with [[t:Bortezomib|Bortezomib]] In patient with Relapsed Refractory Multiple Myeloma: Updated Results of Phase 1 Study. Annual Meeting of American Society of Hematology; December 2010. II-203p
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|[[משתמש:מרב לייבה|ד"ר מרב לייבה]], אחראית המרפאה למילומה נפוצה במכון המטולוגי במרכז הרפואי שיבא}}

[[קטגוריה: המטולוגיה]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:ערכים מומלצים]]

מיאלומה נפוצה - Multiple myeloma

2014-12-20T10:53:35Z

מרב לייבה: /* שלבי המחלה (ISSO) */

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מיאלומה נפוצה
|שם לועזי= Multiple myeloma
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=[[משתמש:מרב לייבה|ד"ר מרב לייבה]]
|אחראי הערך=
}}
'''מיאלומה נפוצה''' הנה מחלה אשר מקורה בתאי דם לבנים מסוג B בשלים אשר התמיינו לתאי פלאסמה.
המחלה מתאפיינת בשגשוג שבטי של תאי פלאסמה במח העצם אשר מפרישים נוגדן חד שבטי הנמצא בדם ובשתן. המחלה פוגעת במח העצם, בעצמות, בכליות ובמערכת החיסון.

==אפידמיולוגיה ==

מיאלומה נפוצה היא הממאירות השנייה בשכיחותה מבין הממאירויות ההמטולוגיות (10% מסך המחלות מסוג זה). בארצות המערביות הארעות המחלה היא 4-5/100,000 מקרים חדשים לשנה. קיימת עליה בשכיחות מיאלומה נפוצה בשנים האחרונות, כנראה בשל הגילוי המוקדם ועליית גיל האוכלוסיה. קיימת עליה חדה בשכיחות המחלה מעל גיל 50 ורוב החולים הם מעל גיל 70 (גיל הממוצע באבחנה הוא 62 שנים). המחלה מעט שכיחה יותר בגברים לעומת נשים.

==אטיולוגיה ==

האטיולוגיה של המחלה אינה ידועה. כיום, הסברה הרווחת היא שמיאלומה נפוצה מתפתחת ברוב המקרים ממצב טרום ממאיר ([[MGUS]], {{כ}} Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significant) אשר מתפתח למצב של מיאלומה רדומה ולבסוף למיאלומה תסמינית (תמונה 1). שינויים גנטיים רב שלביים ושינויים בסביבה המקומית של תאי הפלאסמה גורמים לתאי הפלאסמה הטרום ממאירים לעבור ממצב טרום ממאיר למצב ממאיר.

[[קובץ:Myeloma1.png|ממוזער|מרכז|500px|תמונה 1: כיום ידוע כי רוב המיאלומות מתפתחות ממצב שפיר הנקרא MGUS. שינויים כרומוזומליים ראשונים דומים מופיעים בתאי פלאסמה מחולים עם MGUS ומחולי מיאלומה. (בעיקר מערבים את כרומוזומים 14, ו-13). שינויים כרומוזומליים שניוניים ושינויים מולקולריים שכיחים במיאלומה ונדירים ב MGUS (שינויים המערבים RAS , MYC,FGFR3,P53).]]

בין הסיבות המוצעות כמעלות את הסיכון להופעת המחלה הן:
*חשיפה ל[[קרינה]] מייננת (שכיחות גבוהה יותר בניצולי הירושימה ונאגאסקי).
*חשיפה לחומרי הדברה.
*חשיפה לבנזן ומתכות בתעשייה.

יש מחקרים סותרים לגבי סיכון מוגבר באנשים עם [[עודף משקל]], שתיית [[אלכוהול]] ו[[עישון]], אך טענות אילו טרם הוכחו במחקרים גדולים.

==קליניקה ==

המחלה מתבטאת לעתים קרובות על ידי [[כאבי עצמות]] (80% מהחולים), [[אנמיה]] (70% מהחולים), [[אי ספיקת כליות]] (20-40% מהחולים), [[רמת סידן בדם ובלוטת יותרת התריס|עליה ברמות הסידן בדם]]- היפרקלצמיה (לא שכיח) ו[[זיהומים חוזרים]].

ישנם חולים א-תסמיניים אשר מתגלים באקראי בבדיקות הדם. בחולים אלו לרוב מדובר במחלה רדומה או במצב הטרום ממאיר (MGUS, Smoldering Myeloma){{כ}}.
[[MGUS]] הנו מצב טרום ממאיר אשר אינו מוגדר כמחלה ולרוב אינו עובר למצב ממאיר. קיים סיכון של אחוז לשנה למעבר ממצב זה למיאלומה נפוצה פעילה. עיקר המעבר למיאלומה הנו בשלוש עד חמש שנים הראשונות מהאבחנה.

;הבדיקות שיש לבצע בחשד למיאלומה נפוצה :
*בדיקות דם ושתן:
:[[ספירת דם]], [[כימיה מלאה]] כולל [[לקטאט דהידרוגנאזה]] (LDH{{כ}} ,Lactate Dehydrognase), [[סך חלבון בדם]] (Total protein), [[אלבומין]], [[גלובולין]], [[תפקודי כליות]],{{כ}} [[אלקטרופורזה של חלבוני דם]] (Plasma protein electrophoresis), [[אימונופיקסציה]] (Immune fixation), [[רמות נוגדנים בדם]], [[שרשראות קלות חופשיות בדם]], [[איסוף שתן]] ל24 שעות לחלבון ולבנס ג'ונס (Bence Jones) ו[[בטא 2 מיקרוגלובולין]] (Microglobulins).

*הדמיות:
:צילומי רנטגן של השלד (X-Ray): גולגולת קדמית וצדדית, חזה קדמי וצדדי, עמוד שידרה לכל אורכו, אגן, זרועות וירכיים.
:באם הכאבים ממוקמים לאזור מסוים יש להשלים תהודה מגנטית (Magnetic Resonance Image ,MRI) או טומוגרפיה ממוחשבת {{כ}} (Computer Tomography,CT) מכוונים לאותו אזור.
:לחלופין, כאשר קיים גוש באזור מסוים מומלץ לבצע טומוגרפיה פוזיטרונית-טומוגרפיה ממוחשבת (Positron Emitting Tomography CT) על-מנת לשלול גושים נוספים.

*בדיקות נוספות:
:[[ביופסיית מח עצם]].
:שאיבת מחט עדינה ובדיקת כרומוזומים עם [[FISH]]{{כ}} (Fluorescence In Situ Hybridization).

===שלבי המחלה (ISS)===

#שלב I- בטא 2 מיקרוגלובולין מתחת ל3.5, אלבומין מעל 3.5
#שלב II - בטא 2 מיקרוגלובולין מעל 3.5 או אלבומין מתחת 3.5
#שלב III- בטא 2 מיקרוגלובולין מעל 5.5

קיימים שינויים גנטיים תאיים (Cytogenetics) המשפיעים על התנהגות המחלה והתגובה לטיפול. הפרעות כגון: התקת (t(11;14, וכן היפרפלואידיות (Hyperploidy) קשורות עם סיכון נמוך יותר. בעוד שהפרעות כגון: התקות כרומאזומליות של (4;14), (14;16), (14;20),{{כ}} ,הפרעה בחלבון מדכא הגידולים p53 והשמטה של כרומוזום 17 (Deletion) קשורות עם סיכון גבוה יותר.

==אבחנה==

האבחנה של מיאלומה נעשית על ידי שילוב של בדיקות הדם, צילומי השלד ו\או ההדמיות ושל ביופסיית מוח העצם.

;בכדי לאבחן מיאלומה דרושים שלושה תנאים :
#ביופסיית מוח עצם אשר בה הודגם ריבוי תאי פלאסמה חד שבטיים, מעל 10% .
#חלבון חד שבטי בדם או בשתן או הפרעה ביחס ובמספר המוחלט של השרשרות הקלות החופשיות בדם
#קיימת פגיעה באחד מאברי המטרה המתבטאת כ-CRAB{{כ}}: C= [[היפרקלצמיה]], R= [[אי-ספיקת כליות]], A= [[אנמיה]], B= נגעים ליטיים בעצמות.

חולים אשר עונים לסעיפים 1+2, אך אינם סובלים מפגיעה באברי מטרה (CRAB) אינם מוגדרים כמיאלומה פעילה אלא כמיאלומה רדומה ואינם זקוקים, על פי ההגדרות הנהוגות כיום, לתחילת טיפול מיידי אלא כאשר נמצאים בסיכון גבוה.

==טיפול ==

הטיפול מיועד רק לחולים אשר עונים להגדרה של מיאלומה נפוצה פעילה (CRAB). קיימים כיום מחקרים אשר בודקים האם טיפול מוקדם במצב של מיאלומה רדומה עם סימני סיכון גבוהים ובעידן התרופות החדשות הנו יעיל ומוצדק. לעת עתה אין עדיין תשובה לשאלה זו, לכן ההנחיות הבינלאומיות נשארו כפי שהיו בעבר.

משנת 2004 לערך, הטיפול במיאלומה עבר שינוי מהותי, עם הופעת תרופות חדשות כגון: ה[[Thalidomide celgene]]{{כ}} (Thalidomide), ה[[Revlimid]] {{כ}}(Lenalidomide){{כ}} וה[[Velcade]] {{כ}}(Bortezomib), אשר שיפרו באופן ניכר את ההישרדות ללא מחלה ואת סך ההישרדות של חולי המיאלומה בהשוואה לטיפולים שניתנו לפני עידן ה[[Thalidomide celgene]]. עם זאת, גם עם השימוש בתרופות אלו, עדיין לא הושג ריפוי של המחלה. ההתקדמות שהושגה בעשור האחרון נזקפת בעיקר לפיתוח של התרופות החדשות, ולא לשינוי מינון או צורת המתן של התרופות, שהיו קיימות קודם לכן. משום כך ניתן לצפות כי התקדמות משמעותית נוספת תושג, לפחות בחלקה, על ידי פיתוח של משפחות חדשות של תרופות.

===Thalidomide ===

ה[[Thalidomide celgene]] היא תרופה ביולוגית אשר שייכת למשפחת מווסתי התגובה האימונית (Immunomodulators) ופועלת כנגד תאי המיאלומה באופן ישיר וכן מעוררת את מערכת החיסון כנגד תאי המיאלומה. הטיפול ב- Thalidomide ניתן באופן פומי, כל יום 50—200 מיליגרם ליממה. תופעות הלוואי העיקריות של Thalidomide הן [[נוירופתיה]] המתבטאת בכאבים בכפות ידיים ורגליים, [[עצירות]], ו[[עייפות]].

===Revlimid===

[[Revlimid]] היא תרופה ביולוגית השייכת גם היא למשפחת מווסתי התגובה האימונית, ניתנת פומית ובעלת שיעור נמוך יותר של תופעות לוואי לעומת ה-Thalidomide. התרופה אינה גורמת ל[[נוירופתיה]], אך עלולה לגרום לירידה משמעותית בספירות הדם ([[פנציטופניה]]) ובשל כל ל[[דיכוי חיסוני]].

===Alkylating agents===

[[Endoxan]] ו-[[Alkeran]] הן תרופות המשתייכות למשפחת הכימותרפיה (Alkylating agents) אשר עשויות לגרום ל[[בחילות]], ירידה בספירות הדם, ו[[דיכוי חיסוני]]. במינונים הניתנים במיאלומה תרופות אילו אינן גורמות בדרך כלל לנשירת שיער. Alkeran אינו ניתן לאנשים מתחת לגיל 65 כטיפול ראשוני מאחר ופוגע ביכולת לאסוף תאי אב לצורך [[השתלת מח עצם]] עצמית.

===Velcade===
בארץ ובעולם, טיפול קו ראשון כולל בדרך כלל [[Velcade]], שהינו טיפול ביולוגי מכוון אשר מעכב את הפרוטאוזום (החלקיק התאי האחראי על פירוק החלבונים בתא).
[[Velcade]] ניתן בעירוי לוריד או לחלופין בזריקה תת עורית לבטן. הטיפול ניתן פעם-פעמיים בשבוע. מחזור טיפולי מכיל ארבע מנות Velcade. תופעות לוואי עיקריות של Velcade הן חולשה, [[נוירופתיה]] (פגיעה בקצות העצב המתבטאת כנימול או דקירות, בכפות ידיים ורגליים), צבירת נוזלים ו[[תרומבוציטופניה]] (ירידה בטסיות הדם).

'''יש מספר משלבים מקובלים המכילים Velcade:'''
*[[Velcade]] בשילוב עם [[Endoxan]]{{כ}} (Cyclophosphamide) ו-{{כ}}[[Dexamethasone]]{{כ}} =VCD {{כ}} (Bortezomib-Cyclophosphamide-Dexamethasone)
*[[Velcade]] בשילוב עם [[Thalidomide celgene]] ו-{{כ}}[[Dexamethasone]]{{כ}} =VTD {{כ}} (Bortezomib-Thalidomide-Dexamethasone )
*באנשים מבוגרים :[[Velcade]] בשילוב עם {{כ}}[[Alkeran]]{{כ}} (Melphalan) ו-{{כ}}[[Dexamethasone]]{{כ}} =VMP {{כ}} (Bortezomib-Melphalan-Dexamethasone)

===פרוטוקול טיפולי===

נראה כי הניסיון שצברנו בטיפול ב-[[Thalidomide]]{{כ}}, [[Velcade]]{{כ}} וב-[[Revlimid]] כשלד של הטיפול במיאלומה מלמד כי אף תרופה לא תוכל לעמוד לבדה כטיפול במחלה אלא בשילוב עם תרופות אחרות. משלבים המכילים טיפולים חדשים ושגרתיים כנראה יישארו אבני הדרך בטיפול במיאלומה בכדי להעמיק את שיעור, עומק ומשך התגובה.

לאחר כארבעה – שישה מחזורי טיפול באחד מן המשלבים המצוינים לעיל, החולים מתחת לגיל 65, אשר אינם סובלים ממחלות רקע קשות, עוברים איסוף תאי אב ו[[השתלת מוח עצם]] עצמית. חולים מעל גיל 65 בדרך כלל ממשיכים עד לסיום שמונה–עשרה מחזורי טיפול באחד המשלבים שצוינו.
לאחר השתלת מוח עצם עצמית ו\או בחולים מבוגרים אשר סיימו כשמונה מחזורי טיפול, החולים מועמדים לטיפול מיצוק- שני מחזורי טיפול נוספים באחד המשלבים המצוינים לעיל, אשר מטרתם להעמיק את התגובה לטיפול ולהוריד עוד יותר את מסת המחלה.

קיימים מחקרים אשר הראו יתרון במתן טיפול אחזקה לאחר המיצוק, על ידי [[Revlimid]] בכדורים או לחלופין באמצעות [[Velcade]], מנה אחת לשבועיים, עד להתקדמות המחלה.

חולים אשר חווים הישנות של המחלה בדרך כלל מטופלים באמצעות [[Revlimid]] באופן פומי עד התקדמות המחלה או מועמדים להשתתף במחקר הכולל שילוב בין תרופות קיימות וחדישות.

===חידושים טיפוליים===

קיימים מספר רב של תכשירים הנמצאים היום במחקר טרום קליני ובשלבים ראשוניים ומתקדמים של מחקר קליני. חלק מן התרופות המבטיחות ביותר בתחום זה הנן גרסאות של התרופות הקיימות.

בשנה האחרונה איגוד התרופות והמזון האמריקאי אישר את השימוש בשתי תרופות חדשות לחולי מיאלומה אשר מחלתם נשנתה, ולאחר שקיבלו את התרופות הקיימות. [[Kyprolis]]{{כ}} (Carfilzomib) שהינה שייכת למשפחת מעכבי הפרוטאוזום, הנה מעכב בלתי הפיך של הפרוטאוזום ובעל יעילות גם בחלק מהחולים שלא הגיבו בעבר או התקדמו תוך כדי הטיפול ב[[Velcade]]. {{כ}}[[Pomalidomide]], דור חדש של מווסתי התגובה האימונית, גם כן בעל יעילות בחלק מהחולים אשר לא הגיבו או התקדמו תוך כדי הטיפול ב-[[Revlimid]] .

בנוסף קיימות תרופות חדשות אשר נמצאות עתה בשלבי מחקר מתקדם הכוללות מעכבי פרוטאוזום נוספים, חלקם פומיים, וכן תרופות ממשפחות חדשות, כגון נוגדנים: [[Elotuzumab]]- נוגדן כנגד CS1,{{כ}} [[Daratumumab]]- נוגדן כנגד CD38, מעכבי היסטון דאציטלז, [[Bendamustine]], מעכבי חלבון עקת חום 90 ומעכבי הקישור.

==פרוגנוזה==

למרות השיפור בשרידות עדיין אין מרפא מהמחלה ולצערנו חלק מהחולים, בעיקר אילו אשר נמצאים בקבוצת הסיכון הגבוהה, חווים הישנות בשלב מוקדם ואף נמצאים בסיכון לתמותה.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
# Palumbo, A. and K. Anderson, Multiple myeloma. N Engl J Med. 364(11): p. 1046-60.
# Vij R, W.M., Orlowski R et al., Initial results of PX-171-004, an open label, single arm, phase II study of carfilzomib(CFZ) in patient with rtelpased myeloma(MM). Blood, 2008. 112, (Abstr 865).
# Jagannath S, Vij R, Stewart AK, et al. Initial results of PX-171-003, an open-label, single arm, phase II study of carfilzomib(CFZ)in patients with relapsed refractory multiple myeloma(MM). Blood, 2008;. 112: 864
#Lacy MQ, Hayman SR, Gerttz MA, et al. Pomalidomide(CC4047) plus low dose [[t:דקסמטזון - Dexamethasone|Dexamethasone]] (pom/dex) is highly effective therapy in relapsed multiple myeloma. Blood 2008; 112: 866s
# Badros A, Philip S, Neisvisky R, et al. Phase I trial of suberoylanilide hydroxamic acid(SAHA) plus [[t:Bortezomib|Bortezomib]] (Bort) in relapsed multiple myeloma(MM) patients. Blood 2007; 110:354A
# Weber DM, Jagannath S, Mazumder A, et al. Phase I trial of oral vorinostat (suberoylanilide hydroxyamic acid, SAHA) in combination with [[t:Bortezomib|Bortezomib]] in patients with advanced multiple myeloma. Blood 2007; 110:335A
# Ponisch W, Rozanski M,Goldschmidt H, et al. Combined bendamustine, prednisolone and [[t:Thalidomide|Thalidomide]] for refractory or relapsed multiple myeloma after autologous stem-cell transplantation or conventional chemotherapy: results of a Phase I clinical trial. Br J Haematol 2008;143:191-200
# Hidshima T, Catly I, Raje N, et al. Inhibition of AKT induces significant downregulation of surviving and cytotoxicity in human multiple myeloma. Br J Haematol. 2007; 138:783-91.
# Richardson PG, Lonial S, Jakubowiak A, et al. Perifosin (KRX-0401) plus low dose [[t:דקסמטזון - Dexamethasone|Dexamethasone]] is active in patients with relapsed and refractory multiple myeloma(MM): Perifosine MM Investigator Group phase II multicenter study update: Haematologica. 2007;92:155
# Richardson P, Chanan-Khan A, Lonial S, et al. A multicenter phase I clinical trial of tanespimycin(KOS-953)+ bortezomib(BZ): encouraging activity and manageable toxicity in heavily pre-treated patients with relapsed refractory multiple myeloma(MM). 2006 Annual Meeting of American Society of Hematology; Orlando, FL; December 2006.
#Tai UT, Dillon M, Song W, Leiba M, et al. Anti-CS1 humanized monoclonal antibody HuLuc63 inhibits myeloma cell adhesion and induces antibody dependent cellular cytotoxicity in bone marrow milieu. Blood. 2008;112: (1329-1337)
# Jakubowiak AJ, Don M Benson DM, Bensinger W, Siegel DS, et al. Elotuzumab In combination with [[t:Bortezomib|Bortezomib]] In patient with Relapsed Refractory Multiple Myeloma: Updated Results of Phase 1 Study. Annual Meeting of American Society of Hematology; December 2010. II-203p
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|[[משתמש:מרב לייבה|ד"ר מרב לייבה]], אחראית המרפאה למילומה נפוצה במכון המטולוגי במרכז הרפואי שיבא}}

[[קטגוריה: המטולוגיה]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:ערכים מומלצים]]

מיאלומה נפוצה - Multiple myeloma

2014-12-20T08:38:45Z

מרב לייבה: /* Thalidomide */

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מיאלומה נפוצה
|שם לועזי= Multiple myeloma
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=[[משתמש:מרב לייבה|ד"ר מרב לייבה]]
|אחראי הערך=
}}
'''מיאלומה נפוצה''' הנה מחלה אשר מקורה בתאי דם לבנים מסוג B בשלים אשר התמיינו לתאי פלאסמה.
המחלה מתאפיינת בשגשוג שבטי של תאי פלאסמה במח העצם אשר מפרישים נוגדן חד שבטי הנמצא בדם ובשתן. המחלה פוגעת במח העצם, בעצמות, בכליות ובמערכת החיסון.

==אפידמיולוגיה ==

מיאלומה נפוצה היא הממאירות השנייה בשכיחותה מבין הממאירויות ההמטולוגיות (10% מסך המחלות מסוג זה). בארצות המערביות הארעות המחלה היא 4-5/100,000 מקרים חדשים לשנה. קיימת עליה בשכיחות מיאלומה נפוצה בשנים האחרונות, כנראה בשל הגילוי המוקדם ועליית גיל האוכלוסיה. קיימת עליה חדה בשכיחות המחלה מעל גיל 50 ורוב החולים הם מעל גיל 70 (גיל הממוצע באבחנה הוא 62 שנים). המחלה מעט שכיחה יותר בגברים לעומת נשים.

==אטיולוגיה ==

האטיולוגיה של המחלה אינה ידועה. כיום, הסברה הרווחת היא שמיאלומה נפוצה מתפתחת ברוב המקרים ממצב טרום ממאיר ([[MGUS]], {{כ}} Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significant) אשר מתפתח למצב של מיאלומה רדומה ולבסוף למיאלומה תסמינית (תמונה 1). שינויים גנטיים רב שלביים ושינויים בסביבה המקומית של תאי הפלאסמה גורמים לתאי הפלאסמה הטרום ממאירים לעבור ממצב טרום ממאיר למצב ממאיר.

[[קובץ:Myeloma1.png|ממוזער|מרכז|500px|תמונה 1: כיום ידוע כי רוב המיאלומות מתפתחות ממצב שפיר הנקרא MGUS. שינויים כרומוזומליים ראשונים דומים מופיעים בתאי פלאסמה מחולים עם MGUS ומחולי מיאלומה. (בעיקר מערבים את כרומוזומים 14, ו-13). שינויים כרומוזומליים שניוניים ושינויים מולקולריים שכיחים במיאלומה ונדירים ב MGUS (שינויים המערבים RAS , MYC,FGFR3,P53).]]

בין הסיבות המוצעות כמעלות את הסיכון להופעת המחלה הן:
*חשיפה ל[[קרינה]] מייננת (שכיחות גבוהה יותר בניצולי הירושימה ונאגאסקי).
*חשיפה לחומרי הדברה.
*חשיפה לבנזן ומתכות בתעשייה.

יש מחקרים סותרים לגבי סיכון מוגבר באנשים עם [[עודף משקל]], שתיית [[אלכוהול]] ו[[עישון]], אך טענות אילו טרם הוכחו במחקרים גדולים.

==קליניקה ==

המחלה מתבטאת לעתים קרובות על ידי [[כאבי עצמות]] (80% מהחולים), [[אנמיה]] (70% מהחולים), [[אי ספיקת כליות]] (20-40% מהחולים), [[רמת סידן בדם ובלוטת יותרת התריס|עליה ברמות הסידן בדם]]- היפרקלצמיה (לא שכיח) ו[[זיהומים חוזרים]].

ישנם חולים א-תסמיניים אשר מתגלים באקראי בבדיקות הדם. בחולים אלו לרוב מדובר במחלה רדומה או במצב הטרום ממאיר (MGUS, Smoldering Myeloma){{כ}}.
[[MGUS]] הנו מצב טרום ממאיר אשר אינו מוגדר כמחלה ולרוב אינו עובר למצב ממאיר. קיים סיכון של אחוז לשנה למעבר ממצב זה למיאלומה נפוצה פעילה. עיקר המעבר למיאלומה הנו בשלוש עד חמש שנים הראשונות מהאבחנה.

;הבדיקות שיש לבצע בחשד למיאלומה נפוצה :
*בדיקות דם ושתן:
:[[ספירת דם]], [[כימיה מלאה]] כולל [[לקטאט דהידרוגנאזה]] (LDH{{כ}} ,Lactate Dehydrognase), [[סך חלבון בדם]] (Total protein), [[אלבומין]], [[גלובולין]], [[תפקודי כליות]],{{כ}} [[אלקטרופורזה של חלבוני דם]] (Plasma protein electrophoresis), [[אימונופיקסציה]] (Immune fixation), [[רמות נוגדנים בדם]], [[שרשראות קלות חופשיות בדם]], [[איסוף שתן]] ל24 שעות לחלבון ולבנס ג'ונס (Bence Jones) ו[[בטא 2 מיקרוגלובולין]] (Microglobulins).

*הדמיות:
:צילומי רנטגן של השלד (X-Ray): גולגולת קדמית וצדדית, חזה קדמי וצדדי, עמוד שידרה לכל אורכו, אגן, זרועות וירכיים.
:באם הכאבים ממוקמים לאזור מסוים יש להשלים תהודה מגנטית (Magnetic Resonance Image ,MRI) או טומוגרפיה ממוחשבת {{כ}} (Computer Tomography,CT) מכוונים לאותו אזור.
:לחלופין, כאשר קיים גוש באזור מסוים מומלץ לבצע טומוגרפיה פוזיטרונית-טומוגרפיה ממוחשבת (Positron Emitting Tomography CT) על-מנת לשלול גושים נוספים.

*בדיקות נוספות:
:[[ביופסיית מח עצם]].
:שאיבת מחט עדינה ובדיקת כרומוזומים עם [[FISH]]{{כ}} (Fluorescence In Situ Hybridization).

===שלבי המחלה (ISSO)===

#שלב I- בטא 2 מיקרוגלובולין מתחת ל3.5, אלבומין מעל 3.5
#שלב II - בטא 2 מיקרוגלובולין מעל 3.5 או אלבומין מתחת 3.5
#שלב III- בטא 2 מיקרוגלובולין מעל 5.5

קיימים שינויים גנטיים תאיים (Cytogenetics) המשפיעים על התנהגות המחלה והתגובה לטיפול. הפרעות כגון: התקת (t(11;14, וכן היפרפלואידיות (Hyperploidy) קשורות עם סיכון נמוך יותר. בעוד שהפרעות כגון: התקות כרומאזומליות של (4;14), (14;16), (14;20),{{כ}} ,הפרעה בחלבון מדכא הגידולים p53 והשמטה של כרומוזום 17 (Deletion) קשורות עם סיכון גבוה יותר.

==אבחנה==

האבחנה של מיאלומה נעשית על ידי שילוב של בדיקות הדם, צילומי השלד ו\או ההדמיות ושל ביופסיית מוח העצם.

;בכדי לאבחן מיאלומה דרושים שלושה תנאים :
#ביופסיית מוח עצם אשר בה הודגם ריבוי תאי פלאסמה חד שבטיים, מעל 10% .
#חלבון חד שבטי בדם או בשתן או הפרעה ביחס ובמספר המוחלט של השרשרות הקלות החופשיות בדם
#קיימת פגיעה באחד מאברי המטרה המתבטאת כ-CRAB{{כ}}: C= [[היפרקלצמיה]], R= [[אי-ספיקת כליות]], A= [[אנמיה]], B= נגעים ליטיים בעצמות.

חולים אשר עונים לסעיפים 1+2, אך אינם סובלים מפגיעה באברי מטרה (CRAB) אינם מוגדרים כמיאלומה פעילה אלא כמיאלומה רדומה ואינם זקוקים, על פי ההגדרות הנהוגות כיום, לתחילת טיפול מיידי אלא כאשר נמצאים בסיכון גבוה.

==טיפול ==

הטיפול מיועד רק לחולים אשר עונים להגדרה של מיאלומה נפוצה פעילה (CRAB). קיימים כיום מחקרים אשר בודקים האם טיפול מוקדם במצב של מיאלומה רדומה עם סימני סיכון גבוהים ובעידן התרופות החדשות הנו יעיל ומוצדק. לעת עתה אין עדיין תשובה לשאלה זו, לכן ההנחיות הבינלאומיות נשארו כפי שהיו בעבר.

משנת 2004 לערך, הטיפול במיאלומה עבר שינוי מהותי, עם הופעת תרופות חדשות כגון: ה[[Thalidomide celgene]]{{כ}} (Thalidomide), ה[[Revlimid]] {{כ}}(Lenalidomide){{כ}} וה[[Velcade]] {{כ}}(Bortezomib), אשר שיפרו באופן ניכר את ההישרדות ללא מחלה ואת סך ההישרדות של חולי המיאלומה בהשוואה לטיפולים שניתנו לפני עידן ה[[Thalidomide celgene]]. עם זאת, גם עם השימוש בתרופות אלו, עדיין לא הושג ריפוי של המחלה. ההתקדמות שהושגה בעשור האחרון נזקפת בעיקר לפיתוח של התרופות החדשות, ולא לשינוי מינון או צורת המתן של התרופות, שהיו קיימות קודם לכן. משום כך ניתן לצפות כי התקדמות משמעותית נוספת תושג, לפחות בחלקה, על ידי פיתוח של משפחות חדשות של תרופות.

===Thalidomide ===

ה[[Thalidomide celgene]] היא תרופה ביולוגית אשר שייכת למשפחת מווסתי התגובה האימונית (Immunomodulators) ופועלת כנגד תאי המיאלומה באופן ישיר וכן מעוררת את מערכת החיסון כנגד תאי המיאלומה. הטיפול ב- Thalidomide ניתן באופן פומי, כל יום 50—200 מיליגרם ליממה. תופעות הלוואי העיקריות של Thalidomide הן [[נוירופתיה]] המתבטאת בכאבים בכפות ידיים ורגליים, [[עצירות]], ו[[עייפות]].

===Revlimid===

[[Revlimid]] היא תרופה ביולוגית השייכת גם היא למשפחת מווסתי התגובה האימונית, ניתנת פומית ובעלת שיעור נמוך יותר של תופעות לוואי לעומת ה-Thalidomide. התרופה אינה גורמת ל[[נוירופתיה]], אך עלולה לגרום לירידה משמעותית בספירות הדם ([[פנציטופניה]]) ובשל כל ל[[דיכוי חיסוני]].

===Alkylating agents===

[[Endoxan]] ו-[[Alkeran]] הן תרופות המשתייכות למשפחת הכימותרפיה (Alkylating agents) אשר עשויות לגרום ל[[בחילות]], ירידה בספירות הדם, ו[[דיכוי חיסוני]]. במינונים הניתנים במיאלומה תרופות אילו אינן גורמות בדרך כלל לנשירת שיער. Alkeran אינו ניתן לאנשים מתחת לגיל 65 כטיפול ראשוני מאחר ופוגע ביכולת לאסוף תאי אב לצורך [[השתלת מח עצם]] עצמית.

===Velcade===
בארץ ובעולם, טיפול קו ראשון כולל בדרך כלל [[Velcade]], שהינו טיפול ביולוגי מכוון אשר מעכב את הפרוטאוזום (החלקיק התאי האחראי על פירוק החלבונים בתא).
[[Velcade]] ניתן בעירוי לוריד או לחלופין בזריקה תת עורית לבטן. הטיפול ניתן פעם-פעמיים בשבוע. מחזור טיפולי מכיל ארבע מנות Velcade. תופעות לוואי עיקריות של Velcade הן חולשה, [[נוירופתיה]] (פגיעה בקצות העצב המתבטאת כנימול או דקירות, בכפות ידיים ורגליים), צבירת נוזלים ו[[תרומבוציטופניה]] (ירידה בטסיות הדם).

'''יש מספר משלבים מקובלים המכילים Velcade:'''
*[[Velcade]] בשילוב עם [[Endoxan]]{{כ}} (Cyclophosphamide) ו-{{כ}}[[Dexamethasone]]{{כ}} =VCD {{כ}} (Bortezomib-Cyclophosphamide-Dexamethasone)
*[[Velcade]] בשילוב עם [[Thalidomide celgene]] ו-{{כ}}[[Dexamethasone]]{{כ}} =VTD {{כ}} (Bortezomib-Thalidomide-Dexamethasone )
*באנשים מבוגרים :[[Velcade]] בשילוב עם {{כ}}[[Alkeran]]{{כ}} (Melphalan) ו-{{כ}}[[Dexamethasone]]{{כ}} =VMP {{כ}} (Bortezomib-Melphalan-Dexamethasone)

===פרוטוקול טיפולי===

נראה כי הניסיון שצברנו בטיפול ב-[[Thalidomide]]{{כ}}, [[Velcade]]{{כ}} וב-[[Revlimid]] כשלד של הטיפול במיאלומה מלמד כי אף תרופה לא תוכל לעמוד לבדה כטיפול במחלה אלא בשילוב עם תרופות אחרות. משלבים המכילים טיפולים חדשים ושגרתיים כנראה יישארו אבני הדרך בטיפול במיאלומה בכדי להעמיק את שיעור, עומק ומשך התגובה.

לאחר כארבעה – שישה מחזורי טיפול באחד מן המשלבים המצוינים לעיל, החולים מתחת לגיל 65, אשר אינם סובלים ממחלות רקע קשות, עוברים איסוף תאי אב ו[[השתלת מוח עצם]] עצמית. חולים מעל גיל 65 בדרך כלל ממשיכים עד לסיום שמונה–עשרה מחזורי טיפול באחד המשלבים שצוינו.
לאחר השתלת מוח עצם עצמית ו\או בחולים מבוגרים אשר סיימו כשמונה מחזורי טיפול, החולים מועמדים לטיפול מיצוק- שני מחזורי טיפול נוספים באחד המשלבים המצוינים לעיל, אשר מטרתם להעמיק את התגובה לטיפול ולהוריד עוד יותר את מסת המחלה.

קיימים מחקרים אשר הראו יתרון במתן טיפול אחזקה לאחר המיצוק, על ידי [[Revlimid]] בכדורים או לחלופין באמצעות [[Velcade]], מנה אחת לשבועיים, עד להתקדמות המחלה.

חולים אשר חווים הישנות של המחלה בדרך כלל מטופלים באמצעות [[Revlimid]] באופן פומי עד התקדמות המחלה או מועמדים להשתתף במחקר הכולל שילוב בין תרופות קיימות וחדישות.

===חידושים טיפוליים===

קיימים מספר רב של תכשירים הנמצאים היום במחקר טרום קליני ובשלבים ראשוניים ומתקדמים של מחקר קליני. חלק מן התרופות המבטיחות ביותר בתחום זה הנן גרסאות של התרופות הקיימות.

בשנה האחרונה איגוד התרופות והמזון האמריקאי אישר את השימוש בשתי תרופות חדשות לחולי מיאלומה אשר מחלתם נשנתה, ולאחר שקיבלו את התרופות הקיימות. [[Kyprolis]]{{כ}} (Carfilzomib) שהינה שייכת למשפחת מעכבי הפרוטאוזום, הנה מעכב בלתי הפיך של הפרוטאוזום ובעל יעילות גם בחלק מהחולים שלא הגיבו בעבר או התקדמו תוך כדי הטיפול ב[[Velcade]]. {{כ}}[[Pomalidomide]], דור חדש של מווסתי התגובה האימונית, גם כן בעל יעילות בחלק מהחולים אשר לא הגיבו או התקדמו תוך כדי הטיפול ב-[[Revlimid]] .

בנוסף קיימות תרופות חדשות אשר נמצאות עתה בשלבי מחקר מתקדם הכוללות מעכבי פרוטאוזום נוספים, חלקם פומיים, וכן תרופות ממשפחות חדשות, כגון נוגדנים: [[Elotuzumab]]- נוגדן כנגד CS1,{{כ}} [[Daratumumab]]- נוגדן כנגד CD38, מעכבי היסטון דאציטלז, [[Bendamustine]], מעכבי חלבון עקת חום 90 ומעכבי הקישור.

==פרוגנוזה==

למרות השיפור בשרידות עדיין אין מרפא מהמחלה ולצערנו חלק מהחולים, בעיקר אילו אשר נמצאים בקבוצת הסיכון הגבוהה, חווים הישנות בשלב מוקדם ואף נמצאים בסיכון לתמותה.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
# Palumbo, A. and K. Anderson, Multiple myeloma. N Engl J Med. 364(11): p. 1046-60.
# Vij R, W.M., Orlowski R et al., Initial results of PX-171-004, an open label, single arm, phase II study of carfilzomib(CFZ) in patient with rtelpased myeloma(MM). Blood, 2008. 112, (Abstr 865).
# Jagannath S, Vij R, Stewart AK, et al. Initial results of PX-171-003, an open-label, single arm, phase II study of carfilzomib(CFZ)in patients with relapsed refractory multiple myeloma(MM). Blood, 2008;. 112: 864
#Lacy MQ, Hayman SR, Gerttz MA, et al. Pomalidomide(CC4047) plus low dose [[t:דקסמטזון - Dexamethasone|Dexamethasone]] (pom/dex) is highly effective therapy in relapsed multiple myeloma. Blood 2008; 112: 866s
# Badros A, Philip S, Neisvisky R, et al. Phase I trial of suberoylanilide hydroxamic acid(SAHA) plus [[t:Bortezomib|Bortezomib]] (Bort) in relapsed multiple myeloma(MM) patients. Blood 2007; 110:354A
# Weber DM, Jagannath S, Mazumder A, et al. Phase I trial of oral vorinostat (suberoylanilide hydroxyamic acid, SAHA) in combination with [[t:Bortezomib|Bortezomib]] in patients with advanced multiple myeloma. Blood 2007; 110:335A
# Ponisch W, Rozanski M,Goldschmidt H, et al. Combined bendamustine, prednisolone and [[t:Thalidomide|Thalidomide]] for refractory or relapsed multiple myeloma after autologous stem-cell transplantation or conventional chemotherapy: results of a Phase I clinical trial. Br J Haematol 2008;143:191-200
# Hidshima T, Catly I, Raje N, et al. Inhibition of AKT induces significant downregulation of surviving and cytotoxicity in human multiple myeloma. Br J Haematol. 2007; 138:783-91.
# Richardson PG, Lonial S, Jakubowiak A, et al. Perifosin (KRX-0401) plus low dose [[t:דקסמטזון - Dexamethasone|Dexamethasone]] is active in patients with relapsed and refractory multiple myeloma(MM): Perifosine MM Investigator Group phase II multicenter study update: Haematologica. 2007;92:155
# Richardson P, Chanan-Khan A, Lonial S, et al. A multicenter phase I clinical trial of tanespimycin(KOS-953)+ bortezomib(BZ): encouraging activity and manageable toxicity in heavily pre-treated patients with relapsed refractory multiple myeloma(MM). 2006 Annual Meeting of American Society of Hematology; Orlando, FL; December 2006.
#Tai UT, Dillon M, Song W, Leiba M, et al. Anti-CS1 humanized monoclonal antibody HuLuc63 inhibits myeloma cell adhesion and induces antibody dependent cellular cytotoxicity in bone marrow milieu. Blood. 2008;112: (1329-1337)
# Jakubowiak AJ, Don M Benson DM, Bensinger W, Siegel DS, et al. Elotuzumab In combination with [[t:Bortezomib|Bortezomib]] In patient with Relapsed Refractory Multiple Myeloma: Updated Results of Phase 1 Study. Annual Meeting of American Society of Hematology; December 2010. II-203p
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|[[משתמש:מרב לייבה|ד"ר מרב לייבה]], אחראית המרפאה למילומה נפוצה במכון המטולוגי במרכז הרפואי שיבא}}

[[קטגוריה: המטולוגיה]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:ערכים מומלצים]]