{{דף משתמש
|תמונה=
|רוחב=
|צבע=
|title={{{שם|{{שם הדף}} }}}
|id=mp-dyk
|שם מלא={{שם הדף}}
|השכלה=Doctor MD
|תעסוקה נוכחית=מנהל יחידה בפועל, אנדוקרינולוגיה וסוכרת, בית החולים לגליל מערבי נהריה. אנדוקרינולוג בשירותי בריאות כללית. אנדוקרינולוג במרפאת מומחים בצה"ל.
|תחום התמחות=רפואה פנימית אנדוקרינולוגיה
|תחומי עניין= סוכרת, אוסטיאופורוזיס, ההפרעות האנדוקריניות השכיחות, ממצא אקראי באדרנל ומחלות היפופיזה.
|ניסיון מקצועי=אנדוקרינולוגיה וסוכרת
|פרסים ומלגות=
|חברות באיגוד מקצועי= האגודה הישראלית לאנדוקרינולוגיה
|פרסומים=
|ניגוד אינטרסים=
|רשימת ערכים=[[גישה לממצא אקראי ביותרת הכליה - Adrenal incidentaloma]] , [[גישה לתת פעילות של בלוטת התריס - Hypothyroidism]] , [[גישה להיפרפרולקטינמיה - Hyperprolactinaemia]] , [[גישה לגינקומסטיה Gynecomastia]]
|אתר=
|יצירת קשר=[[מיוחד:Emailuser/{{שם הדף}}|שלחו לי E-Mail]]
}}
[[קטגוריה:עורכים בויקירפואה|בשקין]]

משתמש:עמיר בשקין

2013-05-14T18:47:01Z

עמיר בשקין:

{{דף משתמש
|תמונה=
|רוחב=
|צבע=
|title={{{שם|{{שם הדף}} }}}
|id=mp-dyk
|שם מלא={{שם הדף}}
|השכלה=Doctor MD
|תעסוקה נוכחית=מנהל יחידה בפועל, אנדוקרינולוגיה וסוכרת, בית החולים לגליל מערבי נהריה. אנדוקרינולוג בשירותי בריאות כללית. אנדוקרינולוג במרפאת מומחים בצה"ל.
|תחום התמחות=רפואה פנימית אנדוקרינולוגיה
|תחומי עניין=
|ניסיון מקצועי=אנדוקרינולוגיה וסוכרת
|פרסים ומלגות=
|חברות באיגוד מקצועי= האגושה הישראית לאנדוקרינולוגיה
|פרסומים=
|ניגוד אינטרסים=
|רשימת ערכים=[[גישה לממצא אקראי ביותרת הכליה - Adrenal incidentaloma]] , [[גישה לתת פעילות של בלוטת התריס - Hypothyroidism]] , [[גישה להיפרפרולקטינמיה - Hyperprolactinaemia]] , [[גישה לגינקומסטיה Gynecomastia]]
|אתר=
|יצירת קשר=[[מיוחד:Emailuser/{{שם הדף}}|שלחו לי E-Mail]]
}}
[[קטגוריה:עורכים בויקירפואה|בשקין]]

משתמש:עמיר בשקין

2013-04-15T13:55:55Z

עמיר בשקין:

{{דף משתמש
|תמונה=
|רוחב=
|צבע=
|title={{{שם|{{שם הדף}} }}}
|id=mp-dyk
|שם מלא={{שם הדף}}
|השכלה=Doctor MD
|תעסוקה נוכחית=שירותי בריאות כללית מחוז מרכז
|תחום התמחות=רפואה פנימית אנדוקרינולוגיה
|תחומי עניין=
|ניסיון מקצועי=אנדוקרינולוגיה וסוכרת
|פרסים ומלגות=
|חברות באיגוד מקצועי=
|פרסומים=
|ניגוד אינטרסים=
|רשימת ערכים=[[גישה לממצא אקראי ביותרת הכליה - Adrenal incidentaloma]] , [[גישה לתת פעילות של בלוטת התריס - Hypothyroidism]] , [[גישה להיפרפרולקטינמיה - Hyperprolactinaemia]] , [[גישה לגינקומסטיה Gynecomastia]]
|אתר=
|יצירת קשר=[[מיוחד:Emailuser/{{שם הדף}}|שלחו לי E-Mail]]
}}
[[קטגוריה:עורכים בויקירפואה|בשקין]]

תת פעילות של בלוטת התריס - Hypothyroidism

2013-04-15T13:54:13Z

עמיר בשקין: הגישה לתת פעילות של בלוטת התריס - Hypothyroidism הועבר לגישה לתת פעילות של בלוטת התריס - Hypothyroidism: יותר מתאים

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=תת פעילות של בלוטת התריס
|שם לועזי= Hypothyroidism
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=[[משתמש:עמיר בשקין|ד"ר עמיר בשקין]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|בלוטת התריס}}

==אפידמיולוגיה==

תת פעילות של בלוטת התריס היא ההפרעה האנדוקרינית השכיחה ביותר והסיבה השכיחה לפנייה לאנדוקרינולוג (פרט לסוכרת, אבל בארץ חלק מהאנדוקרינולוגים כלל לא מטפלים בסוכרת). באנגליה ב 2010 [[לבותירוקסין]] (levothyroxine) הייתה התרופה השלישית בשכיחותה שנרשמה אחרי [[סימבאסטטין]] ו[[אספירין]]. מחלקים את תת פעילות של בלוטת התריס למחלה תת קלינית (subclinical hypothyroidism), כאשר TSH מוגבר אבל FT4 בתחום הנורמה ולתת פעילות מלאה (overt hypothyroidism) כאשר TSH מוגבר וגם FT4 נמוך. לרוב תת פעילות של בלוטת התריס תת קלינית מתקדמת לתת פעילות מלאה. במחקרים אפידמיולוגיים גדולים השכיחות של היפותירואידזם כ 5-10% כאשר מרבית המקרים הם של תת פעילות תת קלינית של בלוטת התריס והשכיחות עולה עם הגיל.

==אטיולוגיה==

תת פעילות של בלוטת התריס מתחלקת לתת פעילות ראשונית של בלוטת התריס (primary hypothyroidism) כאשר הפרעה בבלוטת התריס היא הגורם לירידה בסינטזת הורמוני בלוטת התריס, לתת פעילות שניונית של בלוטת התריס (secondary hypothyroidism) כאשר הגורם היא ירידה בהפרשת TSH מההיפופיזה הקדמית וכן לתת פעילות שלישונית של בלוטת התריס (tertiary hypothyroidism) כאשר הגורם הוא ירידה בהפרשת TRH מההיפותלמוס. הרוב המוחלט של מקרי תת פעילות של בלוטת התריס מעל 99% עקב תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס. פחות מ 1% ממקרי תת פעילות של בלוטת התריס עקב תת פעילות מרכזית של בלוטת התריס (central hypothyroidism), כלומר הפרעה בהיפופיזה או היפותלמוס. הסיבה העקרית לתת פעילות ראשונית של בלוטת התריס במדינות ללא חסר ביוד היא מחלת השימוטו (hashimoto's disease), סיבות שכיחות נוספות הן סיבות איאטרוגניות כמו כריתה של בלוטת התריס, הרס קבוע של בלוטת התריס אחרי טיפול ביוד רדיואקטיבי, נזק משני להקרנה של ראש צוואר ותרופות. חסר ביוד שכיח בעיקר באזורים הרריים ואזורים מרוחקים מהים במדינות לא מפותחות ללא תוכנית העשרת יוד במזון ובמים וזו גם הסיבה העקרית לתת פעילות ראשונית של בלוטת התריס בעולם. סיבות נוספות ונדירות לתת פעילות של בלוטת התריס הן מחלות שמסנינות את בלוטת התריס (infiltrative disease) כמו המוכרומטוזיס (hemochromatosis), סקלרודרמה (scleroderma) וכן סרקואידוזיס (sarcoidosis), המחלות הללו לרוב יאובחנו בעקבות מעורבות של אברים אחרים לפני שיגרמו לתת פעילות של בלוטת התריס.

==מחלת השימוטו - Hashimoto's disease==

מחלת השימוטו נקראת גם דלקת כרונית אוטואימיונית של בלוטת התריס (chronic autoimmune thyroiditis). מחלת השימוטו היא מחלה אוטואימונית שנגרמת מנוגדנים ציטוטוקסיים שגורמים לדלקת כרונית בבלוטת התריס והרס הרקמה. מבחינה פאתולוגית המחלה מתאפיינית בתסנין לימפוציטארי, פיברוזיס והיפרפלזיה של תאים פוליקולריים. קיימות שתי צורות של מחלת השימוטו כזאת שמלווה בגויטר (goiterous) ובצורה עם בלוטת תריס אטרופית (atrophic), ההבדל בינהם הוא בהיקף של התסנין הלימפוציטרי, פבירוזיס והיפרפלזיה של התאים הפוליקולרים. ברוב המקרים הנוגדנים אנטי TPO או אנטי TG חיוביים, אם כי לא בכולם. במחקרים אפידמיולוגיים גדולים בארה"ב נמצא קשר בין מחלה אוטואימונית בבלוטת התריס לבין נוכחות נוגדנים אנטי TPO אבל לא נוגדנים אנטי TG. השכיחות של מחלת השימוטו עולה עם הגיל וכן המחלה שכיחה פי 5-8 יותר בנשים. המחלה מתפתחת באנשים עם רקע גנטי מתאים (HLA אופייני) ולכן גם שכיח שייש סיפור משפחתי של מחלה אוטואימונית בבלוטת התריס ומחלות אוטואימונית נוספות. מהלך המחלה מתאפיין בהרס מתקדם של רקמת בלוטת התריס עד הרס בלתי הפיך של כל בלוטת התריס, אם כי תוארו מקרים של חולים שנכנסו לרמיסיה ממושכת. במחלה תת קלינית עם נוגדנים אנטי TPO חיוביים, כ 5% עוברים כל שנה לתת פעילות מלאה של בלוטת התריס.

==סיבות איאטרוגניות (iatrogenic) לתת פעילות של בלוטת התריס==

בניתוח כריתת בלוטת התריס, אם הכריתה מלאה כמו שמבוצע בממאירות של בלוטת התריס, הקליניקה של תת פעילות של בלוטת התריס תופיע תוך 2-4 שבועות עקב זמן מחצית חיים הארוך יחסית (כשבוע) של תירוקסין (thyroxin = T4), בכריתה תת שלמה (subtotal thyroidectomy) כמו שמבוצע במחלת גרייבס הקליניקה של תת פעילות של בלוטת התריס מופיעה אחרי מספר חודשים עד שנה. גם במקרה של טיפול ביוד רדיואקטיבי למחלת גרייבס הקליניקה של תת פעילות בלוטת התריס מופיעה אחרי מספר חודשים עד שנה ואח"כ 0.5%-1% לשנה, אבל לרוב בחודשים הראשונים. כאשר הטיפול ביוד רדיואקטיבי ניתן לקשר טוקסי או גויטר רב קשרי טוקסי אז היוד הרדיואקטיבי נקלט כמעט רק בקשר האוטונומי ולא ביתר רקמת הבלוטה ולכן לרוב לא מתפתחת תת פעילות של בלוטת התריס. הקרנות לראש צוואר שניתנות בעיקר ללימפומה מסוג הודצקין (hodgkin's lymphoma) וכן לגידולי ראש צוואר גורמות לתת פעילות של בלוטת התריס בתלות במינון. הסיכון להתפתחות תת פעילות של בלוטת התריס בעיקר במינון מעבר ל 2500 rads וכן לרוב קודם תת פעילות תת קלינית שמתקדמת אחרי מספר שנים לתת פעילות מלאה.

==תרופות==

תרופות רבות עלולות לגרום להתפתחות תת פעילות של בלוטת התריס במגוון מנגנונים. מספר תרופות גורמות לירידה בסינטזת הורמוני בלוטת התריס על ידי עירור של דלקת כרונית אוטואימונית של בלוטת התריס בחולים עם רקע גנטי מתאים, כולל אמיודרון (amiodarone), ליתיום (lithium), אינטרפרון אלפא (interferone alpha) וכן אינטרלאוקין 2 (interleukin 2 = IL-2). תרופת אחרות משפיעות ברמה מרכזית ומקטינות הפרשת TSH בעיקר גלוקוקורטיקואידים (glucocorticoids) ואופיטיים (opiates). תרופות המפעילות את הציטוכרום P-450 בכבד, גורמות לפירוק מוגבר של הורמוני בלוטת התריס השכיחות הן ריפאמפין (rifampin), פניטואין (phenytoin) וכן קארבאמאזפין (carbamazepine). תרופות ממשפחת מעכבי טירוזין קינאז (tyrosine kinase inhibitors) גורמות להפרעות בתפקוד בלוטת התריס בעיקר תואר עם סוניטיניב (sunitinib) הגורם לדלקת חריפה בבלוטת התריס עם הרס רקמת בלוטת התריס ועקב כך תת פעילות חולפת של בלוטת התריס. טיפול באסטרוגן גורם לעלייה ברמת החלבון העקרי שקושר הורמוני בלוטת התריס (thyroid biniding globulin) ולכן מצריך מבלוטת התריס להגביר סינטזת הורמוני בלוטת התריס. צריכה של עודף יוד בדיאטה או בתוספים באנשים בריאים גורמת לתת פעילות חולפת של בלוטת התריס (כשבועיים), אבל באנשים עם מחלת השימוטו או בכאלו שקיבלו טיפול ביוד רדיואקטיבי עקב הפרעה בסינטזת הורמוני בלוטת התריס, עודף יוד גורם לדיכוי קבוע של סינטזת הורמוני בלוטת התריס ולכן לתת פעילות של בלוטת התריס.

==תת פעילות מרכזית של בלוטת התריס - Central hypothyroidism==

בעיקר עקב ירידה בהפרשת TSH מההיפופיזה כאשר הסיבה העקרית אדנומה בהיפופיזה או גידול אחר שלוחץ על ההיפופיזה והסיבות הנוספות, postpartum pituitary necrosis נקרא גם Sheehan’s syndrome, טראומה ודלקת בבלוטת ההיפופיזה (hypophysitis). תת פעילות של בלוטת התריס עקב הפרעה היפותלמית שגורמת לירידה ב TRH נדירה עוד יותר מההפרעה ההיפופיזרית ונגרמת בעיקר מגידולים.

==קליניקה==

התסמינים של תת פעילות של בלוטת התריס כוללים תשישות, אי סבילות לקור, עליה במשקל, עצירות, עור יבש, כאבי שרירים, הפרעה בריכוז ומחזור לא סדיר. הסימנים של תת פעילות של בלוטת בלוטת התריס הם גויטר, עיכוב בהרפיה של הרפלסים הגידיים העמוקים (deep tendone reflexes), דופק איטי ויתר לחץ דם. תת פעילות של בלוטת התריס מלווה בהפרעות מטבוליות בעיקר היפרכולסטרולמיה, אנמיה מאקרוציטית, עליה באנזימי שריר (creatinine kinase CK) ורמת נתרן נמוכה בדם (hyponatremia). הסימפטומים של תת פעילות של בלוטת התריס תלויים בקצב התפתחות של ההפרעה התפתחות מהירה מלווה ביותר תסמינים, בגיל (בגיל מתקדם פחות תסימינים) וברגישות האינדיבידואלית להורמוני בלוטת התריס.

==אבחנה==

הקליניקה של תת פעילות של בלוטת התריס היא סובייקטיבית עם רגישות וסגוליות נמוכים ולכן האבחנה בעיקרה ביוכימית. התלונות השכיחות בתת פעילות של בלוטת התריס כמו עלייה במשקל, חולשה ועייפות הן שכיחות באופן כללי בחברה המערבית. הרבה מהתסמינים של תת פעילות של בלוטת התריס הם תלונות שכיחות שמלוות את תהליך ההזדקנות כמו תשישות, עצירות, עור יבש, והפרעה בזיכרון. לכן מעבר לגיל 60 מומלץ לבצע בדיקת סקר לתת פעילות של בלוטת התריס. כאשר מתעורר חשד קליני לתת פעילות של בלוטת התריס וכן לצורך בדיקת סקר הבדיקה הראשונה TSH בלבד ממספר סיבות. ראשית הרוב המוחלט של המקרים עקב הפרעה ראשונית כלומר הפרעה בבלוטת התריס ולכן TSH יהיה מוגבר. שנית, ירידה קטנה בהורמוני בלוטת התריס אפילו בטווח הנורמה גוררת עליה הרבה יותר גדולה ב TSH ולכן רמת ה TSH יותר רגישה לאבחנה. כאשר TSH מוגבר צריך לחזור על TSH ו FT4 (בארץ במרבית המעבדות אם TSH מוגבר אז נבדק גם FT4 באופן שגרתי). כדי שאפשר יהיה לפרש את התוצאה חשוב לא לבצע בזמן מחלה חריפה או סמוך אליה (במחלה חריפה ירידה במיוחד ב FT3 ואח"כ גם TSH בהחלמה עליית TSH עד 20), חשוב שלא תהיה הפרעה מרכזית בהיפותלמוס או היפופיזה וכן חשוב לראות את אותה מגמה לאורך זמן. במקרה ש TSH תקין ויש חשד להפרעה מרכזית או כשייש חשד גבוה לתת פעילות של בלוטת התריס חשוב לחזור על TSH יחד עם FT4. צריך לחשוד בתת פעילות מרכזית של בלוטת התריס גם כאשר יש כאבי ראש וכן הפרעות נוספות שקשורות להפרעה היפופיזרית (כמו חסר בקורטיזול או היפרפרולקטינמיה). תחום הנורמה של TSH שמקובל ברוב המעבדות עד 4-5 mU/L, אבל כאשר בודקים את רמת ה TSH באנשים בריאים ללא גויטר וללא נוגדנים כנגד בלוטת התריס ב 95% מהאנשים TSH קטן מ 2.5 והרבה מומחים חושבים שזה צריך להיות התחום העליון של הנורמה. נוגדנים אוטואימוניים של בלוטת התריס ובעיקר אנטי TPO לא רק מצביעים על האטיולוגיה ועוזרים להחליט על טיפול במקרים קלים, אלא גם בעלי משמעות פרוגנוסטית. בבריאים נוגדנים אנטי TPO חיוביים קשורים בסיכון מוגבר להתפתחות תת פעילות של בלוטת התריס ובמקרים של תת פעילות תת קלינית של בלוטת התריס קשורים בסיכון מוגבר בהתקדמות לתת פעילות שלמה של בלוטת התריס.

==אבחנה מבדלת==

סיבות נופות לעליה ממושכת ב TSH כוללת נוגדנים הטרופיליים, תנגודת להורמוני בלוטת התריס, אדנומה היפופיזרית מפרישה TSH וכן אי ספיקת אדרנלים ראשונית כמו במחלת אדיסון. סיבות חולפות ל TSH מוגבר כוללות תירואידיטיס חולפת והחלמה ממחלה חריפה.

נוגדנים הטרופיליים אלו נוגדנים אנושיים כנגד נוגדנים של חיות שמשמשים בביצוע התבחין וגורמים לעלייה כוזבת ב TSH. תנגודת להורמוני בלוטת התריס זו הפרעה גנטית נדירה מורשת AD, גגרמת ממוטציות בגן לתת יחידה ביתא של הרצפטור הגרעיני של טרייודוטריונין (triiodotrionine = T3). עקב התנגודת של תאי ההיפופיזה שמפרישים TSH, יש צורך ברמה גבוה של הורמוני בלוטת התריס כדי לדכא TSH, לכן T3 ו T4 גבוהים עם TSH תקין או גבוה.

דלקת חולפת של בלוטת התריס כוללת בעיקר דלקת של בלוטת התריס שאחרי הלידה (post partum thyroiditis PPT) דלקת תת חריפה של בלוטת התריס (subacute thyroiditis SAT)וכן דלקת שקטה של בלוטת התריס (silent thyroiditis).

==דלקת של בלוטת התריס שאחרי הלידה (PPT)==

מתרחשת ב 7-8% מההריונות יותר בנשים עם מחלות אוטואימוניות נוספות ושכיחה במיוחד באישה שכבר עברה דלקת של בלוטת התריס שאחרי הלידה בעבר. המהלך האופייני, פעילות יתר של בלוטת התריס 1-4 חודשים אחרי הלידה ונמשכת כחודשיים, בהמשך תת פעילות של בלוטת התריס שנמשך עד חצי שנה, החלמה עד שנה אחרי הלידה. אולם המהלך השכיח, רק תקופה של תת פעילות של בלוטת התריס ללא יתר פעילות של בלוטת התריס. כנראה סוג של chronic autoimmune thyroiditis שגורם להרס חולף של רקמת בלוטת התריס, אותה פאתולוגיה ואותו רקע גנטי כמו במחלת השימוטו. חלק מהנשים מפתחות תת פעילות קבועה של בלוטת התריס במיוחד אם ה TSH עלה מעל 50 או נוגדנים אנטי TPO חיוביים בכייל גבוה. לרוב מחלה שחולפת מעצמה ואין צורך בטיפול רק מעקב. אם מתפתחים תסמינים של תת פעילות של בלוטת התריס או אם TSH מעל 10 או אם האישה מעוניינת להרות שוב אז יש צורך בטיפול זמני בלבותירוקסין.
דלקת תת חריפה של בלוטת התריס (SAT): נקראת גם subacute granulomatous thyroiditis. נגרמת עקב הרס חולף של רקמת בלוטת התריס בעקבות זיהום ויראלי. מאופיין בכאב בצוואר וגויטר עם רגישות רבה. לדלקת 3 שלבים, בזמן הרס של רקמת בלוטת התריס יתר תריסיות שנמשכת 2-6 שבועות בהמשך תת פילות של בלוטת התריס עד שבלוטת התריס מחלימה ואז תפקוד בלוטת התריס לרוב תקין.

==דלקת שקטה של בלוטת התריס==

דלקת שקטה של בלוטת התריס נקראת גם lymphocitic thyroiditis. דלקת של בלוטת התריס עם הרס של רקמת בלוטת התריס ו 3 שלבים (יתר פעילות, תת פעילות והחלמה), אבל הסיבה אוטואימונית. במחלה אין כאב בקדמת הצוואר והשכיחות של מעבר לתת פעילות קבועה של בלוטת התריס יותר גבוהה מאשר בדלקת תת חריפה של בלוטת התריס. לעיתים עקב תרופות כמו amiodarone, interferon, lithium.

==טיפול==

מטרת הטיפול היא למנוע את התסמינים של תת פעילות של בלוטת התריס אבל מיכוון שהתסמינים סובייקטיבים מטרת הטיפול גם להשיג איזון ביוכימי.

ברוב המטופלים אפשר להתחיל במינון מלא ואין צורך לעלות מינון בהדרגה פרט למטופלים מעבר לגיל 60 וכן מחלת לב איסכמית. המינון היעיל של לבותירוקסין לטיפול בתת פעילות מלאה של בלוטת התריס (overt hypothyroidism) הוא 1.6 מיקרוגרם לקילוגרם ליום. במקרה של כריתה שלמה של בלוטת התריס או אחרי אבלציה של בלוטת התריס עם יוד רדיואקטיבי המינון הרצוי 2-2.2 מיקרוגרם לקילוגרם ליום. גם בהריון עקב מטבוליזם מוגבר יש צורך במינון גבוה כ 2-2.4 מיקרוגרם לקילוגרם ליום. בתת פעילות תת קלינית של בלוטת התריס (subclinical hypothyroidism) המינון המומלץ נמוך יותר כ 1 מיקרוגרם לק"ג ליום.

מחקרים מראים שייש יתרון לטפל בתת פעילות ראשונית של בלוטת התריס כאשר TSH מעל 10 וכול האיגודים המובילים בתחום ממליצים על טיפול ב TSH מעל 10. לגבי הטווח של TSH בין 5 ל 10 יש מעט עדויות שטיפול אכן מקטין היפרכולסטרולמיה ומשפר את תפקוד האנדותל, אבל אין מידע שמראה על ירידה בתחלואת לב וכלי דם ולכן לא מומלץ לטפל באופן גורף. בחלק מהאנשים עם תת פעילות תת קלינית של בלוטת התריס עם TSH בין 5 ל 10 רצוי לטפל במיוחד במחלה סימפטומטית או כאשר יש עדות לדלקת כרונית בבלוטת התריס כמו נוגדנים אנטי TPO חיוביים או עדות לדלקת כרונית בסונר (מרקם הבלוטה היפואקואי, לא אחיד וגס עם זרימת דם מוגברת דיפוזית). לקראת הריון TSH מעל 2.5 נמצא קשור בהפרעה בפוריות ולכן מומלץ לטפל. בהריון אם TSH מעבר לטווח הנורמה לטרימסטר מומלץ טיפול. רמת TSH תקינה בהריון בטרימסטר ראשון TSH עד 2.5 ובטרימסטר שני ושלישי עד 3. בהיפותירואידזם מרכזי אין הבדל מבחינת הטיפול אם הסיבה היפופיזרית או היפותלמית אולם בשני המקרים אין משמעות לרמת TSH והתאמת המינון לפי רמת FT4. מעל גיל 85 לא מומלץ לטפל ב TSH קטן מ 10 כי יש עדויות ש TSH מוגבר בטווח כזה קשור בתוחלת חיים ארוכה.

לבותירוקסין (levothyroxine) הוא אנלוג של T4 עם זמן מחצית חיים של שבוע, כך ששיווי משקל חדש ברמת T4 מושגת אחרי כ 6 שבועות טיפול. הספיגה גבוהה כ 60%-80% מהמנה הפומית, חומציות הקיבה חשובה כדי לפרק את התרופה ולאפשר ספיגה יעילה במעי. אופן הנטילה המומלץ בצום בבוקר ולאכול אחרי חצי שעה עד שעה לפחות. עבודות חדשות מראות שאפשר ליטול את התרופה גם לפני השינה 4 שעות אחרי הארוחה. תרופות כמו תכשירי סידן וברזל וכןcholestyramine, colestipol, aluminum hydroxide מפריעים לספיגה של לבותירוקסין ולכן יש ליטול לפחות 4 שעות אחרי נטילת לבותירוקסין. הניטור של הטיפול בהתאם לרמת ה TSH, אחרי כל שינוי מינון, או שינוי של תכשיר גינרי יש לחזור על TSH אחרי כ 6 שבועות (4-8 שבועות) ולהתאים מינון. בבוקר של בדיקת הדם רצוי ליטול levothyroxine לאחר בדיקת הדם כי התרופה גורמת לעליה זמנית ברמת FT4 עד 20%. המטרה TSH בנורמה אין יתרון למחצית התחתונה של הנורמה. השגת יעד TSH לעיתים אורך עד 4 חודשים עקב היפרפלזיה של תאי ההיפופיזה הקדמית שמפרישים TSH. אחרי שמושג איזון ביוכימי תחת מינון יציב של לבותירוקסין אפשר להמשיך לנטר TSH אחת לשנה. בתת פעילות ראשונית של בלוטת התריס בזמן ההריון עיקר הניטור לפי רמת TSH מיכוון שרמת FT4 נמוכה בהריון עקב ירידה באלבומין (מדידת רמת T4 כללית (total T4) עדיפה בהריון על פני FT4).

==דגלים אדומים==

בתת פעילות ראשונית של בלוטת התריס אופייני TSH מוגבר עם FT4 בטווח הנמוך או מתחת לנורמה. אם TSH מוגבר ו FT4 בטווח העליון של הנורמה צריך לחשוב על אבחנות אחרות, במיוחד אם נוגדנים אוטואימוניים שליליים ואין בסונר עדות לדלקת בבלוטת התריס, אז יתכן ש TSH מוגבר עקב נוגדנים הטרופיליים או נוגדנים אחרים שמפריעים למדידה. במקרה ש TSH מוגבר במידה קלה 6-7 ו FT4 מתחת לטוחה הנורמה צריך לחשוב של תת פעילות מרכזית של בלוטת התריס מיכוון שכאשר FT4 מתחת לנורמה TSH צפוי לעלות הרבה מעל 10. במקרה של תת פעילות של בלוטת התריס על רקע אדנומה היפופיזרית שכיח שהגידול מפריש מקטעים לא תקינים של TSH שלא מתפקדים ביולוגית אבל כן נמדדים ולכן ה TSH יכול להיות מוגבר עד 6-7. במקרה של אשה בגיל הפוריות שמעוניינת בהריון יש עדויות שעליה ב TSH פוגעת בפוריות ולכן מומלץ טיפול אם TSH מעל 2.5. בהריון TSH מוגבר קשור בעיקר לשכיחות מוגברת של בהפלות ספונטניות ומוות עוברי וכן הפרעה בהתפתחות מערכת העצבים המרכזית שמלווה בהפרעה קוגניטיבית. אין המלצה לבצע בדיקת סקר לתת פעילות של בלוטת התריס בהריון אבל יש הרבה נסיבות לסיכון מוגבר שבהם מומלץ לבדוק TSH כולל מחלות אוטואימונית במשפחה, מחלה בבלוטת התריס בעבר, נוגדנים אנטי TPO חיוביים, ניתוח או הקרנה לצוואר בעבר ועוד. מומלץ טיפול עם יעד TSH בהתאם לטרימסטר. אי ספיקת אדרנל גורמת לעלייה ב TSH ובעקבות הטיפול ה TSH יורד לכן לא מאבחנים תת פעילות של בלוטת התריס לפני טיפול בגלוקוקורטיקואידים.

==בביליוגרפיה==
<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
# Garber JR, Cobin RH, Gharib H, Hennessey JV, Klein I, Mechanick JI, Pessah-Pollack R, Singer PA, Woeber KA. Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: cosponsored by the american association of clinical endocrinologists and the american thyroid association. Endocr Pract. 2012 Nov 1;18(6):988-s4. PubMed PMID: 23246686.
# Cooper DS, Biondi B. Subclinical thyroid disease. Lancet. 2012 Mar 24;379(9821):1142-54. doi: 10.1016/S0140-6736(11)60276-6. Epub 2012 Jan 23. Review. PubMed PMID: 22273398.
# Biondi B. Natural history, diagnosis and management of subclinical thyroid dysfunction. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2012 Aug;26(4):431-46. doi: 10.1016/j.beem.2011.12.004. Epub 2012 May 22. Review. PubMed PMID: 22863386.
# Chakera AJ, Pearce SH, Vaidya B. Treatment for primary hypothyroidism: current approaches and future possibilities. Drug Des Devel Ther. 2012;6:1-11. doi: 10.2147/DDDT.S12894. Epub 2011 Dec 22. Review. PubMed PMID: 22291465; PubMed Central PMCID: PMC3267517.
# Bensenor IM, Olmos RD, Lotufo PA. Hypothyroidism in the elderly: diagnosis and management. Clin Interv Aging. 2012;7:97-111. doi: 10.2147/CIA.S23966. Epub 2012 Apr 3. Review. PubMed PMID: 22573936; PubMed Central PMCID: PMC3340110.
# So M, MacIsaac RJ, Grossmann M. Hypothyroidism. Aust Fam Physician. 2012 Aug;41(8):556-62. PubMed PMID: 23145394.

</div>
</blockquote>

{{ייחוס|[[משתמש:עמיר בשקין|ד"ר עמיר בשקין]]}}

[[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:פנימית]]

ממצא אקראי ביותרת הכליה - Adrenal incidentaloma

2013-04-15T13:52:42Z

עמיר בשקין: ממצא אקראי ביותרת הכליה - Adrenal incidentaloma הועבר לגישה לממצא אקראי ביותרת הכליה - Adrenal incidentaloma: יותר מתאים

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=ממצא אקראי ביותרת הכליה
|שם לועזי=Adrenal incidentaloma
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=[[משתמש:עמיר בשקין|ד"ר עמיר בשקין]]
|אחראי הערך=
}}

'''ממצא אקראי ביותרת הכליה''' (בלוטת האדרנל) הוא על פי הגדרה ממצא מעל 10 מ"מ ביותרת הכליה, ללא קליניקה של מחלה ביותרת הכליה, שנמצא בבדיקת הדמיה שבוצעה עקב חשד למחלה שלא קשורה לבלוטות יותרת הכליה.

ככל שהטכנולוגיה של בדיקות ההדמיה מתקדמת וכן הבדיקות יותר זמינות, כך הדילמה של הבירור והטיפול בממצא אקראי ביותרת הכליה יותר שכיחה. הגישה לממצא אקראי ביותרת הכליה דורשת משנה זהירות, מצד אחד חשוב לאבחן ממצאים שמגבירים תמותה ותחלואה כמו [[קרצינומה של קליפת יותרת הכליה]] ([[Adrenocortical carcinoma]]) או [[פיאוכרומוציטומה]] (Pheochromocytoma) ומצד שני חשוב להימנע מבדיקות CT {{כ}}(Computed Tomography) חוזרות החושפות את המטופל לכמויות גדולות של קרינה ללא צורך, כמו במקרה של אדנומה קטנה של קליפת יותרת הכליה ([[Adrenocortical adenoma]]). מכיוון שלרוב הממצא מתגלה כאדנומה שפירה חשוב ביותר להתייחס לצפיפות של CT ללא חומר ניגוד, אם הצפיפות מתחת ל 10HU מדובר באדנומה שפירה. חשוב להדגיש שבנושא הזה רוב המידע הוא מעבודות עם כוח סטטי נמוך כמו סדרות רטרוספקטיביות ויש מעט מאוד עבודות פרוספקטיביות, אקראיות וכפולות סמויות.

==אפידמיולוגיה==

ממצא אקראי ביותרת הכליה הנו אחת הסיבות השכיחות לפנייה לבירור אנדוקריני. לרוב הממצא האקראי ביותרת הכליה הוא חד צדדי אבל ב-10%-15% מדובר בממצא דו צדדי, וב-10%-15% מהמקרים מדובר בתהליך עם הפרשה הורמונלית בעלת משמעות קלינית - בעיקר הפרשה של קורטיזול, קטכולאמינים ואלדוסטרון. השכיחות של ממצא אקראי ביותרת הכליה בגיל הביניים הנה 3%-4%, אך היא עולה עם הגיל ומגיעה ל-10% בקשישים.

==אטיולוגיה==

בכל מקרה שמתגלה ממצא אקראי ביותרת הכליה בבדיקת הדמיה, עולות שתי שאלות, קודם חשוב לשלול ממאירות ולאחר מכן שהממצא ללא הפרשה משמעותית קלינית:
* כ-80%-85% מהמקרים הנם עקב ממצא שפיר ולא מפריש כאשר ב-80% הגורם הנו אדנומה שפירה של קליפת יותרת הכליה, וסיבות נוספות יכולות להיות מיאלוליפומה (Myelolipoma) והמטומה.
* כ-10%-15% מהמקרים הנם עקב ממצא שפיר אבל מפריש, בעיקר [[תסמונת קושינג]] תת קלינית (Subclinical Cushing's syndrome) ו[[פיאוכרומוציטומה]] ובמיעוט המקרים הפרשת יתר ראשונית של אלדוסטרון ([[היפראלדוסטרוניזם]] ראשוני, Primary hyperaldosteronism).
* ב-2.5%-7.5% מהמקרים האטיולוגיה ממאירה, בעיקר [[קרצינומה של קליפת יותרת הכליה]] ופחות תהליכים משניים.
* במקרים של ממצא אקראי בשתי בלוטות יותרת הכליה האטיולוגיות הם תהליכים משניים, [[היפרלזיה מולדת של יותרת הכליה]] (([[CAH]]) {{כ}}[[Congenital adrenal hyperplasia]]), אדנומות לא מפרישות בשני הצדדים, [[לימפומות]], זיהום ודימום.

===אדנומה שפירה של קליפת יותרת הכליה===

הסיבה העיקרית לממצא אקראי ביותרת הכליה וכן לעלייה בשכיחות עם העלייה בגיל של הממצא האקראי ביותרת הכליה. השכיחות בעשור השלישי הנה כ-0.2%, ובעשור השמיני מעל 7%.

היותה של האדנומה עשירה בשומן תוך תאי הנו מאפיין שמאפשר לקבוע שפירות על פי ההדמיה. אדנומות לא מתפתחות לקרצינומה ולכן לא מצריכות מעקב הדמייתי ארוך טווח. יש עדויות שקושרות הימצאות של אדנומות לא מפרישות ל[[תסמונת המטבולית]], נושא שמעורר עניין אבל עדיין לא ברור.

===מיאלוליפומה===

[[גידול שפיר]] ולא מתפקד המכיל רקמה המטופוייטית (Hematopoetic) עתירה בשומן חוץ תאי, מאפיין שמאפשר לבצע את האבחנה בהדמיה. לרוב מדובר בממצא חסר ביטויים קליניים, אבל לעתים הוא גדל וגורם לאפקט מסה (בעיקר [[כאב בטן]]) ובהתאם מצריך טיפול ניתוחי.

===קרצינומה של קליפת יותרת הכליה===

באופן כללי קרצינומה של קליפת יותרת הכליה נדירה, עם היארעות של 1-2 למיליון לשנה. רוב המקרים הנם אקראיים (ספורדים) ומופיעים בעשורים 4-5, מיעוטם כחלק מתסמונת משפחתית. הפרוגנוזה גרועה עם הישרדות ממוצעת של 18 חודשים. 60% מהגידולים מפרישים, בעיקר קורטיזול ואנדרוגנים, ובמקרים יותר נדירים אסטרוגן ואלדוסטרון. במקרים שמתייצגים כממצא אקראי ביותרת הכליה מדובר בגידולים לא מפרישים וחסרי תסמינים, קטנים או גדולים. במקרים של קרצינומה שמפרישה, הגידול מתגלה בגודל קטן עקב ההפרשה. קצב הגדילה של קרצינומה של קליפת יותרת הכליה הנו 2 ס"מ בשנה בממוצע.

===תהליכים משניים ביותרת הכליה===

המקורות הנם בעיקר [[סרטן ריאה|ריאות]], [[סרטן שד|שד]], [[סרטן הכליות|כליות]] ו[[מלנומה]]. נדיר ביותר שמופיעה גרורה ביותרת הכליה ללא ממאירות ידועה ברקע, אבל אם יש ברקע ממאירות חצי מהממצאים האקראיים ביותרת הכליה הם גרורות. בחלק מהסדרות בספרות לא הכלילו חולים עם ממאירות בעבר ולכן השכיחות של ממצא אקראי ביותרת הכליה עקב גרורה הייתה נמוכה ביותר. כאשר קיים ממצא אקראי ביותרת הכליה עקב גרורה במחצית המקרים יהיו גרורות בשתי הבלוטות.

==קליניקה==

מעצם ההגדרה מדובר בממצאים אקראיים כך שבשלב האבחנה הם חסרי תסמינים. בחלק מהמקרים בדיעבד יש קליניקה קלה שלא אפשרה להגיע לאבחנה ללא הממצא האקראי שנמצא בהדמיה. לדוגמה במקרה של אדנומה בקליפת יותרת הכליה שמפרישה קורטיזול (תסמונת קושינג תת קלינית), לרוב אחרי כריתה של הגוש יש ירידה בנפיחות בפנים וכן בהשמנה המרכזית.

==אבחנה==

ההבחנה בין ממצא ממאיר לשפיר הנה על פי מאפיינים הדמייתיים, והאבחנה של הפרשה בעלת משמעות קלינית הנה על פי בדיקות ביוכימיות. המאפיינים שקשורים בממאירות הם בעיקר גודל הגוש וקצב הגדילה שלו. בכל מקרה שההדמיה לא אבחנתית יש לחזור על ההדמיה אחרי 3-12 חודשים בהתאם לחשד לממאירות. קצב הגדילה הממוצע של פיאוכרוציטומה הוא 0.5 ס"מ עד 1 ס"מ לשנה ושל קרצינומה של קליפת יותרת הכליה הוא מעל 2 ס"מ לשנה.

===מאפיינים בהדמיה===

בבדיקות CT וכן MRI {{כ}}(Magnetic resonance imaging) קיימים מאפיינים שמסייעים בהבחנה בין ממצא שפיר לממאיר. סונר (אולטרסאונד) של יותרת הכליה היא בדיקה שתלויה במבצע, הרגישות גבוהה רק בממצא מעל 3 ס"מ והבדיקה לא מסייע באבחנה בין ממצא ממאיר לשפיר. ל-CT ו-MRI יעילות דומה להבחנה בין ממצא ממאיר ושפיר, וב-CT הרזולוצייה יותר טובה. בנוסף גם משיקולי זמינות ועלות CT היא בדיקת הבחירה, אם כי ב-MRI אין חשיפה לקרינה.

====CT====

הצפיפות (Density) ב-CT נמדדת ביחידות של Hounsfield Units) HU). ככל שהצפיפות יותר נמוכה הצילום יותר שחור, כאשר הצפיפות הכי נמוכה באוויר ואח"כ בשומן. ככל שהצפיפות יותר גבוהה הצילום יותר לבן, כאשר הצפיפות הכי גבוהה היא בעצם. הצפיפות של רקמה עשירה בשומן יותר נמוכה מצפיפות של רקמה ללא שומן. הצפיפות של שומן נעה בין מינוס 20HU עד מינוס 150HU. הצפיפות של רקמה ענייה בשומן כמו כלייה נעה בין פלוס 20HU עד פלוס 150HU. מאפיינים של ממאירות ב-CT של יותרת הכליה כוללים צפיפות גבוהה לפני הזרקת חומר ניגוד, לרוב מעל 20HU, האדרה גבוהה של חומר ניגוד ועיכוב בפינוי, פינוי אבסולוטי של פחות מ-50% ב-10 דקות. מאפיינים נוספים כוללים גודל מעל 4 ס"מ, מרקם לא אחיד (הטרוגני) וכן גבול לא ברור ולא חלק. חשוב להדגיש שכאשר הצפיפות ללא חומר ניגוד הנה מתחת ל-10HU ב-100% מהמקרים מדובר באדנומה. גם רוב הממצאים בצפיפות 10HU-30HU יהיו אדנומות דלות בשומן.

====MRI====

בבדיקת ה-MRI עוצמת האות המתקבל תלויה בתכולת המים של הממצא. לדוגמא בממצא ביותרת הכליה בו תכולת שומן נמוכה (ממאירות ופיאוכרומוציטומה) אות נמוך (ביחס לכבד) ב-T1 וגבוה ב-T2. בממאירות וכן בפיאוכרומוציטומה, ההאדרה עם גדוליניום מוגברת והפינוי של חומר הניגוד איטי. רצוי לבקש פרוטוקול יחודי שמבחין ביעילות גבוהה בין ממצא עם תכולת שומן נמוכה לגבוהה בשם Chemical Shift Imaging. ממצא אקראי ביותרת הכליה בעל מאפיינים של ממצא עתיר במים ודל בשומן חשוד לממאירות או פיאוכרומוציטומה.

====FDG PET-CT====

יעיל באבחנה של ממאירות לכן מומלץ במקרים של ממאירות ברקע. עקב המחיר וחוסר מידע, לא מומלץ כחלק מבירור השגרתי.

===ביופסיית מחט ((FNA){{כ}} Fine needle aspiration)===

יעילה לאבחנה של רקמה חוץ בלוטית (חוץ אדרנלית), בעיקר גרורות וזיהום, אבל הציטולוגיה שמתקבלת לא מאפשרת לאבחן בין אדנומה לקרצינומה של קליפת יותרת הכליה אלא רק פתולוגיה של כל הגוש.

===בירור ביוכימי===

בכל הסקירות החשובות שהתפרסמו בנושא בשנים האחרונות מומלץ ללא קשר לקליניקה לשלול בכל המקרים עודף הפרשת קורטיזול וכן פיאוכרומוציטומה ורק באנשים שיש להם [[יתר לחץ דם]] לשלול עודף הפרשת אלדוסטרון. יש עבודות שהראו שבמהלך מעקב של 4 שנים התפתחה הפרשת יתר ולכן חלק מהכותבים ממליצים לבצע את המעקב הביוכימי אחת לשנה במשך 4 שנים. בכל מקרה של ממצא אקראי בשתי בלוטות יותרת הכליה מומלץ לשלול חסר של גלוקוקורטיקואידים.

====[[תסמונת קושינג]] תת-קלינית====

לרוב משתמשים בביטוי כדי לתאר הפרשה אוטונומית של קורטיזול מאדנומה בקליפת יותרת הכליה. עודף הקרטיזול קל ולכן לא מלווה בפנוטיפ קושינגואידי (Cushingoid phenotype), אבל מוביל להפרעות כמו [[סוכרת]], [[יתר לחץ דם]], [[השמנה]], ו[[אוסטיאופורוזיס]]. בנוסף ההפרשה האוטונומית מאופיינת באיבוד של דגם ההפרשה היומי הנורמלי (שיא ההפרשה לפנות בוקר עם ירידה הדרגתית ברמה לאורך היום עד לנקודת השפל (Nadir) בחצות), אלא ההפרשה קבועה לאורך היממה. בדיקת הבחירה היא מבחן דיכוי עם מינון נמוך של [[Dexamethasone]] לאורך הלילה (נוטלים 1 מ"ג של Dexamethasone ב-11-12 בלילה ובודקים [[קורטיזול בדם]] למחרת ב-8 בבוקר). ברוב הסקירות מקובל שבממצא אקראי ביותרת הכליה ללא פנוטיפ של תסמונת קושינג, קורטיזול ב-8 בבוקר מתחת ל-138 ננומול לליטר תקין. חלק מהכותבים מציינים שערך מתחת ל 50-138 ננומול לליטר תקין. בכל מקרה מוסכם שערך מתחת ל 50 ננומול לליטר הנו תקין. אפשר להעזר גם ב[[איסוף שתן לקורטיזול]] אם כי במקרה של תסמונת קושינג תת קלינית הבדיקה מוגבלת, כיוון שהרמה מוגברת הרבה פעמים עקב חיובי כוזב ובדיקה תקינה לא שוללת. הספרות חלוקה לגבי השימוש ברמת קורטיזול חופשית ברוק בחצות כדי לקבועה את האבחנה. אפשר להסתייע גם ברמה בדם של ACTH {{כ}}(Adrenocorticotropic hormone) וכן DHEA-S{{כ}} (Dehydroepiandrosterone sulfate), כיוון שהפרשה אוטונומית של של קורטיזול גורמת לדיכוי של ACTH ולכן הרמה לא מדידה. ACTH מגרה הפרשת אנדרוגנים מיותרת הכליה וכאשר ACTH מדוכא גם DHEA-S נמוך ולא מדיד. אישור של האבחנה אפשר להשיג אחרי כריתה של האדנומה, אם אחרי הכריתה יש חסר ממושך בקורטיזול, זו עדות לדיכוי של יותרת הכליה התקינה עקב הפרשת יתר מאדנומה אוטונומית.

====פיאוכרומוציטומה====

גידול נדיר של תאי כרומפין (Chromaffin) בליבת (מדולת) יותרת הכליה, עם הארעות של 1:100,000 לשנה, בעיקר בעשורים 4-5 לחיים. בסביבות 5% מכל הממצאים האקראיים ביותרת הכליה הם [[פיאוכרומוציטומה]]. בשנים האחרונות קיימת עלייה באבחון של פיאוכרומוציטומה בשלבים מוקדמים בעקבות ממצא אקראי ביותרת הכליה בהדמיה או בבדיקות גנטיות וירידה באבחנה של מחלה תסמינית (סימפטומטית). בניגוד למחלה תסמינית שמאופיינת בטריאדה של התקפי [[כאב ראש]], [[הזעה]] ו[[הלמות לב]] ([[פלפיטציות]]) וכן [[יתר לחץ דם]] התקפי או קבוע, במקרה של פיאוכרומוציטומה שנמצאה באקראי בהדמיה ברוב החולים אין אפילו יתר לחץ דם. לפיאוכרומוציטומה לרוב יש מראה אופייני בהדמיה אבל בגלל שלא תמיד ניתן לאבחן לפי ההדמיה בכל המקרים מומלץ לבצע הערכה ביוכימית. במקרה של פיאוכרומוציטומה שמסתמנת כממצא אקראי בהדמיה לעתים מדובר בגידול בשלבים מוקדמים ולכן ללא הפרשה משמעותית וההערכה הביוכימית תקינה. במקרים הללו הרבה פעמים החשד לאבחנה הנו בעקבות המאפיינים בהדמיה, בעיקר צפיפות גבוהה ב-CT ללא חומר ניגוד, האדרה חזקה ב-CT עם עיכוב בפינוי של חומר ניגוד או ממצא דל שומן ב MRI. מבחינת הערכה ביוכימית [[קטכולאמינים]] (Catecholamines) עוברים מטבוליזם בגידול ל[[מטאנפרינים]] (Metanephrines). מטאנפרינים מופרשים באופן רציף מהגידול לדם ושתן ויותר רגישים לאבחנה מקטכולאמינים. למדידה של מטאנפרינים מופרדים (Fractionated metanephrines) בשתן, כלומר Metanephrines ו-Normetanephrines בשתן יש רגישות של 90% לאבחנה וספציפיות גבוהה. אם בנוסף בודקים קטכולאמינים מופרדים (Fractionated catecholamines) כלומר אפינפרין, נוראפינפרין ודופמין בשתן, מוסיפים עוד 5% לרגישות (רגישות של 95% לאיסוף של קטכולאמינים ומטאנפרינים מופרדים בשתן).

====היפראלדוסטרוניזם ראשוני====

מצב יחסית שכיח - בסביבות 6% מכל האנשים עם [[יתר לחץ דם]] ו-20% מהאנשים עם יתר לחץ דם עמיד. הפרשה אוטונומית מוגברת של [[אלדוסטרון]] גורמת לדיכוי של הפרשת רנין, צבירת נתרן, יתר לחץ דם ובחלק קטן [[תת-אשלגן בדם]] ([[היפוקלמיה]]) עקב איבוד אשלגן בשתן. בהיפראלדוסטרוניזם ראשוני נמצאה תחלואת לב וכלי דם מעבר להשפעה של הלחץ דם המוגבר וכנראה הגורם הנו השפעות נוספות של אלדוסטרון. הסיבה היא ב-60% שגשוג (היפרפלזיה) של שתי בלוטות יותרת הכליה וב-35% אדנומה של קליפת יותרת הכליה שמפרישה אלדוסטרון. בסקירות השונות ב-1%-2% מהמקרים של ממצא אקראי ביותרת הכליה הגורם אדנומה שמפרישה אלדוסטרון. בכל מאמרי הסקירה החשובים ממליצים בכל החולים עם יתר לחץ דם וממצא אקראי ביותרת הכליה לשלול את האבחנה (אם כי יש כאלו שחושבים שאין חשיבות מעשית לשלול את האבחנה באנשים שמאוזנים היטב על שתי תרופות ליתר לחץ דם וללא תת-אשלגן בדם). הבירור הביוכימי מתחיל עם בדיקת הסקר יחס של אלדוסטרון לרנין, אם הבדיקה חיובית מאשרים את האבחנה עם מבחן דיכוי של הפרשת אלדוסטרון באמצעות העמסת מלח ורידית או פומית. באנשים מעל גיל 40 אדנומה לא מפרישה של קליפת יותרת הכליה שכיחה ויש אפשרות שהממצא ב-CT זו אדנומה לא מפרישה ובבלוטת יותרת הכליה השנייה יש גוש קטן שלא אובחן שזו האדנומה שמפרישה אלדוסטרון, לכן מעל גיל 40 צריך לבצע דיגום של הורידים של יותרת הכליה משני הצדדים כדי לאבחן מהיכן ההפרשה.

==טיפול==

;הטיפול בממצא האקראי ביותרת הכליה נגזר מהאבחנה הספציפית:
* במקרה של גוש עם סבירות גבוהה לממאירות או עם הפרשה משמעותית קלינית הטיפול הוא כריתת הבלוטה
** המצב היחידי בו קיים טיפול תרופתי יעיל הנו אדנומה שמפרישה אלדוסטרון
* אדנומה של קליפת יותרת הכליה לא מתפתחת לממאירות ולכן כאשר מופיע ממצא אקראי של יותרת הכליה בו ההדמיה אבחנתית לאדנומה ולאורך שנתיים לא גדל אין צורך בטיפול ומעקב הדמייתי אלא רק מעקב ביוכימי
** ברוב הסקירות ממליצים לשקול כריתה של כל גוש מעל 4 ס"מ וכן גוש שגדל מעל 1 ס"מ במהלך המעקב למרות שרוב הגושים הללו יתבררו כשפירים
** בהחלטה על טיפול ניתוחי למאפיינים בהדמיה ולגיל יש חשיבות רבה, בעשור השמיני יש אפשרות לעקוב אחרי גוש של 6 ס"מ עם מאפיינים של אדנומה בהדמיה

==פרוגנוזה==

הפרוגנוזה נגזרת מהאבחנה הספציפית. ברוב המקרים האטיולוגיה היא אדנומה של קליפת יותרת הכליה שלא מפרישה ואז אחרי בירור ומעקב מוגבל אפשר להפסיק את המעקב.

במקרה של קרצינומה בקליפת יותרת הכליה הפרוגנוזה באופן כללי גרועה אבל חשוב לאבחן כי לעיתים מדובר בגידול קטן ואז השלב (Stage) נמוך עם פרוגנוזה טובה.

==דגלים אדומים==

ממצאים שמחשידים לממאירות ב-CT של יותרת הכליה כוללים צפיפות גבוהה לפני הזרקת חומר ניגוד, לרוב מעל 20HU, האדרה גבוהה של חומר ניגוד ועיכוב בפינוי, פינוי אבסולוטי של פחות מ-50% ב-10 דקות. מאפיינים נוספים כוללים גודל מעל 4 ס"מ, מרקם לא אחיד (הטרוגני) וכן גבול לא ברור ולא חלק.

ממצא חשוד ב-MRI הוא עם מאפיינים דלי שומן.

==ביבליוגרפיה==
<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
# Terzolo M, Stigliano A, Chiodini I, Loli P, Furlani L, Arnaldi G, Reimondo G, Pia A, Toscano V, Zini M, Borretta G, Papini E, Garofalo P, Allolio B, Dupas B, Mantero F, Tabarin A; Italian Association of Clinical Endocrinologists. AME position statement on adrenal incidentaloma. Eur J Endocrinol. 2011 Jun;164(6):851-70. Epub 2011 Apr 6. Review. PubMed PMID: 21471169.
# Nieman LK. Approach to the patient with an adrenal incidentaloma. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Sep;95(9):4106-13. Review. PubMed PMID: 20823463; PubMed Central PMCID: PMC2936073.
# Terzolo M, Bovio S, Pia A, Reimondo G, Angeli A. Management of adrenal incidentaloma. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009 Apr;23(2):233-43. Review. PubMed PMID: 19500766.
# Young WF Jr. Clinical practice. The incidentally discovered adrenal mass. N Engl J Med. 2007 Feb 8;356(6):601-10. Review. PubMed PMID: 17287480.
</div>
</blockquote>

{{ייחוס|[[משתמש:עמיר בשקין|ד"ר עמיר בשקין]]}}

[[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]
[[קטגוריה:הדמיה]]
[[קטגוריה:כירורגיה]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה:פנימית]]

2013-04-06T09:21:20Z

עמיר בשקין: רמת פרולקטין גבוה בדם - היפרפרולקטינמיה הועבר להגישה לפרולקטין גבוה בדם - היפרפרולקטינמיה: יותר מתאים

#הפניה [[הגישה לפרולקטין גבוה בדם - היפרפרולקטינמיה]]

גישה להיפרפרולקטינמיה - Approach to hyperprolactinaemia

2013-04-06T09:21:20Z

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=היפרפרולקטינמיה,
|שם לועזי= Hyperprolactinaemia
|שמות נוספים=יתר פרולקטין בדם
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=[[משתמש:עמיר בשקין|ד"ר עמיר בשקין]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|פרולקטין}}
==הקדמה==

פרולקטין הוא הורמון חלבוני המופרש מתאים לקטוטרופיים (Lactotrophs) בהיפופיזה הקדמית. הנקה היא הגירוי הפיזיולוגי העקרי להפרשת פרולקטין והעלייה ברמת הפרולקטין גורמת לגלקטוריאה. גורמים חשובים נוספים בגירוי הפרשת פרולקטין הם אסטרוגן וכן thyrotropin releasung hormon (TRH). מקרים רבים של היפרפרולקטינמיה קלה נגרמים מגירוי פיזיולוגי, לכן חשוב לבדוק את רמת הפרולקטין בתנאים הנכונים בכדי להמנע מבדיקות הדמיה מיותרות. הפאתולוגיה העקרית שגורמת להיפרפרולקטינמיה היא אדנומה היפופיזרית, המחשבה של גידול סמוך למוח גורם למטופלים חשש רב אבל צריך לזכור שמדובר בגידול שפיר שבחלק מהמקרים אפילו לא מצריך טיפול רק מעקב. ברוב המוחלט של המקרים, הטיפול תרופתי ובחלק לא מבוטל מושגת רמיסיה ארוכת טווח לאחר טיפול תרופתי. הפרשת הפרולקטין מההיפופיזה הקדמית מעוכבת בקביעות על ידי הפרשת דופמין (Dopamin) מההיפותלמוס. דופמין מופרש למערכת הפורטלית (רשת כלי דם ורידיים המקשרים בין ההיפותלמוס להיפופיזה) ונקשר לרצפטורים דופמינרגיים מתת קבוצה D2 על התאים הלקטוטרופיים. לחץ על גבעול ההיפופיזה (pituitary stalk) עלול להפריעה לדיכוי הדופמינרגי מההיפותלמוס מיכוון שהמערכת הפורטלית נמצאת בגבעול ההיפופיזה, לכן כל תהליך תופס מקום בהיפופיזה וסמוך לה עלול לגרום להיפרפרולקטינמיה. הקליניקה שנובעת מרמת הפרולקטין הגבוהה היא בעיקר היפוגונזיזם וגלקטוריאה, והקליניקה שנגרמת מנוכחות המסה הם סימנים נוירולוגים בעיקר כאב ראש והפרעות בראיה (השפעת המסה mass effect). בניגוד לנשים צעירות, בגברים ובנשים פוסטמנופאוזליות נדיר גלקטוריאה כי רקמת השד נחשפת לרמות נמוכות של אסטרוגן.

==אפידמיולוגיה==

היפרפרולקטינמיה היא אחת מהסיבות השכיחות ביותר לפנייה לבירור אנדוקריני וכן אחת הסיבות השכיחות לאמנוריאה (amenorreha) שניונית. היפרפרולקטינמיה פאתולוגית (לא עקב גירוי פיזיולוגי ולא משני לטיפול תרופתי) היא ממצא שכיח בעיקר עקב אדנומה היפופיזרית ומבין האדנומות ההיפופיזריות פרולקטינומה היא השכיחה ביותר ואחר כך אדנומה לא מתפקדת.

==אטיולוגיה==

הגורמים להיפרפרולקטינמיה נחלקים לגורמים פיזיולוגים, פרמקולוגים ופאתולוגים. הפרשת פרולקטין מוגברת במגוון מצבים פיזיולוגיים כולל הריון, הנקה, שינה ומאמץ גופני. תרופות הן סיבה שכיחה נוספת להיפרפרולקטינמיה בעיקר תרופות אנטי דופמינרגיות. קבוצה חשובה של תרופות שמעכבות את הרצצפטור לדופמין מסוג D2 הן התרופות האנטי פסיכוטיות בעיקר risperidon, phenothiazines וכן haloperidol ומהאנטי פסיכוטיות החדשות בעיקר amisulpride. קבוצה שנייה של תרופות אנטי דופמינרגיות הן תרופות שמשפיעות על תנועתיות הקיבה בעיקר metoclopramide וכן domperidone. תרופות שגורמות להיפרפרולקטינמיה יותר קלה הן בעיקר מקבוצת selective serotonin reuptake inhibitors וכן תרופה להורדת לחץ דם verapamil.

הגורם השכיח להפרשה פאתולוגית של פרולקטין היא הפרשה אוטונומית של פרולקטין מאדנומה של תאים לקטוטרופיים. פאתולוגיה שכיחה נוספת היא מסה שלוחצת על גבעול ההיפופיזה ומפריעה לגירוי הדופמינרגי, מסה כזאת יכולה להמצא בהיפופיזה בהיפותלמוס או ממקור אחר סמוך. המסה יכולה להיות גידול, תהליך דלקתי או ואסקולרי. היפרפרולקטינמיה נגרמת לעיתים מאי ספיקת כליות, אי ספקת כבד, תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס ותסמונת השחלות הפוליצסטיות. היפרפרולקטינמיה עם קליניקה מתאימה, ללא גורם משני וללא ממצא בהדמיה נקראת היפרפרולקטינמיה אידיופאטית, ב 10% מהמקרים עם הזמן מאובחנת מיקרופרולקטינומה וב 30% ההיפרפרולקטינמיה חולפת.

'''פרולקטינומה (prolactinoma):''' פרולקטינומה היא האדנומה ההיפופיזרית השכיחה ביותר כ 40% מהאדנומות ההיפופיזריות, השכיחות במבוגרים כ 100 מקרים למיליון אנשים. בנשים בגילאים 20 עד 50 פרולקטינומה שכיחה פי 10 יותר מבגברים. מיקרופרולקטינומות (קוטר פחות מ 10 מ"מ) שכיחות יותר ממאקרופרולקטינומות (קוטר מעל 10 מ"מ) בנשים ואילו בגברים מאקרופרולקטינומות יותר שכיחות. יתכן שההבדל נובע מההבדל בבטוי הקליני, בנשים הקליניקה יותר ברורה, הפסקה של המחזור וגלקטוריאה ואילו בגברים התפתחות איטית של ירידה בליבידו והפרעה בזקפה. גברים נוטים להתעלם מהירידה בליבידו וההפרעה בזקפה ולכן המחלה מאובחנת כאשר הפרולקטינומה גדולה וגורת לכאב ראש והפרעה בראיה. אחרי גיל 60 השכיחות של פרולקטינומה בין המינים דומה. בילדים ומתבגרים פרולקטינומה נדירה אבל עדיין מהווה כ 50% מהאדנומות בהיפופיזה.

'''מקרים מיוחדים:''' פרולקטינומה יכולה להיות ביטוי של תסמונת גנטית במבוגרים בעיקר כחלק מתסמות MEN1 ובילדים בעיקר כחלק מתסמונת McCune-Albright. בסביבות 20% מחולי תסמונת MEN 1 יפתחו פרולקטינומה ולעומת המקרים הספורדים יותר שכיח מאקרופרולקטינומה ופחות מגיבים לטיפול תרופתי. פרולקטינומה שגודלת מהר או שחודרת לרקמות סמוכות נקראת פרולקטינומה אגרסיבית או אטיפית (atypical prolactinoma), המהלך שלה יותר אגרסיבי, יותר עמידה לטיפול תרופתי ויותר חזרה אחרי טיפול ניתוחי כך שלעיתים נדירות הפרוגנוזה גרועה. פרולקטינומה ממאירה היא נדירה ביותר, האבחנה רק בעקבות הופעת גרורות מרחוקות והפרוגנוזה גרועה.

==קליניקה==

היפרפרולקטינמיה פאתולוגית גורמת לדיכוי של הפרשת GnRH (gonadotropin releasing hormone( ועקב כך לירידה בהפרשת גונדוטרופינים (FSH ו LH). התסמינים נחלקים לשתי קבוצות, היפוגונדיזם והשפעת המסה. הירידה בגונדוטרופינים גורמת לירידה בהורמוני המין והיפוגונדיזם בנשים ובגברים. המסה ההיפופיזרית כשלעצמה גורמת לתסמינים עקב לחץ מקומי על הרקמות, בעיקר כאב ראש והפרעה בשדה הראייה במיוחד כשמודבר במאקרופרולקטינומה. שיתוק של עצבים קרניאלים אופיניים למאקרופרולקטינומה אגרסיבית או פרולקטינומה ממאירה. בנשים פרמנופאוזליות הקליניקה בעיקר הפרעת פוריות, מיעוט של מחזורים או העדר מחזור וגלקטוריאה. קיים מתאם בין רמת הפרולקטין לחומרת ההיפוגונדיזם, כשרמת הפרולקטין עד פי 2.5 מהגבול העליון של הנורמה, בעיקר הפרעת פוריות, לעיתים אפילו עם מחזור סדיר ואילו כשרמת הפרולקטין מעל פי 5 העדר מחזור, גלי חום ויובש ואגינלי, בטווח הביניים לרוב הפרעות במחזור. ברוב הנשים עם היפרפרולקטינמיה אין גלקטוריאה ומצד שני בנשים רבות עם גלקטוריאה אין היפרפרולקטינמיה, במיוחד לאחר הריונות, כך שגלקטוריאה בלבד זה לא תסמין ספציפי להיפרפרולקטינמיה. בגברים הקליניקה בעיקר ירידה בליבידו, הפרעה בזקפה, גניקומסטיה ונדיר גלקטוריאה. בדומה לנשים קיים מתאם בין רמת הפרולקטין לתסמינים. בגברים היפוגונדיזם בטווח הקצר גורם ירידה בליבידו ובאנרגיה ובטווח הארוך גם ירידה במסת השרירים, תשעורת וצפיפות עצם. כנראה שההפרעה בזקפה גם בהעדר חסר בטסטוסטרון וטיפול באגוניסטים דופמינרגיים מטיב. בנשים פוסטמנופאוזליות הקליניקה נדירה כי הן כבר במצב של היפוגונדיזם ובחסר של אסטרוגן גם גלקטוריאה יותר נדירה, רק במקרים של מסה גדולה יהיו תסמני השפעת המסה.
מיקרופרולקטינומות לרוב לא גודלות עם הזמן ונדיר שמיקרופרולקטינומה גודלת למאקרופרולקטנומה. מצד שני, חלק מהמאקרופרולקטינומות העמידות לטיפול תרופתי נוטות לגדילה מהירה. יש קשר בין רמת הפולקטין לגודל האדנומה (אם כי השונות ממקרה למקרה רבה), לרוב אם רמת הפרולקטין יציבה גם האדנומה לא גודלת, תוארו מקרים נדירים שלמרות שרמת הפרולקטין לא עלתה האדנומה גדלה.

==אבחנה==

במקרה של קליניקה חשודה, קודם בודקים רמת פרולקטין ואם פרולקטין מוגבר שוללים סיבה פיזיולוגית או סיבה משנית (בעיקר תרופות, תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס ואי ספיקת כליות) ואז המבצעים MRI מכוון להיפופיזה לבירור האטיולוגיה. בדומה לבירורים אנדוקריניים אחרים, קודם מאבחנים היפרפרולקטינמיה ואז מתקדמים להדמיה, אסור לשכוח שבאוכלוסיה הבריאה כאשר מבוצע MRI מוח כשאין חשד קליני למחלה היפופיזרית ב 10% מהנבדקים נמצא מיקרואדנומה היפופיזרית. לכן בבירור של היפרפרולקטינמיה צריך קודם לשלול עלייה פיזיולוגית ברמת הפרולקטין במיוחד אם פרולקטין מוגבר פחות מפי 2 מהטווח העליון של הנורמה. חשוב לשלול הריון, חשוב שלקיחת הדם אחרי שעתיים ערות, אחרי 20-30 דקות מנוחה במקום הבדיקה ועדיף אחרי צום של מספר שעות (אפשר בכל שעה, המחזוריות היומית ברמת הפרולקטין לא משמעותית). בבדיקות הדם חשוב גם לשלול היפותירואידיזם ראשוני ואי ספיקת כליות כגורמים לעלייה ברמת הפרולקטין.

כמובן חשוב לבדוק האם המטופל נוטל באופן קבוע או מזדמן תרופות שעלולות לגרום להיפרפרולקטינמיה. היפרפרולקטינמיה על רקע של תרופות לעיתים אסימפטומטית אבל בנשים עלולה לגרום להפרעה במחזור וגלקטוריאה ובגברים ירידה בליבידו והפרעה בזיקפה. בהיפרפרולקטינמיה על רקע של תרופות רמת הפרולקטין עד 100 mcg/liter או 2100 mIU/liter, פרט ל risperdal, metoclopramide ו phenothiazines שעלולים לגרום לעלייה יותר משמעותית. אם נמצאה תרופה שעלולה לגרום להיפרפרולקטינמיה רצוי להפסיק לפחות ל 72 שעות או להחליף לתרופה אחרת שלא גורמת להיפרפרולקטינמיה ולחזור על רמת פרולקטין, תרופות אנטי פסיכוטיות לא ניתן להפסיק ללא התייעצות עם הפסיכיאטר המטפל. תרופות אנטיפסיכוטיות שונות מעכבות רצפטור לדופמין מסוג D2 באופן משתנה ולכן גם מידת ההיפרפרולקטינמיה משתנה, aripiprazole זו תרופה אנטיפסיכוטית אטיפית (atypical antipsychotic) שלא גורמת להיפרפרולקטינמיה ואף לעיתים מקטינה את רמת הפרולקטין. במקרה שלא ניתן להפסיק את התרופה וההיפרפרולקטינמיה לא הופיע בו-זמנית עם התחלת נטילת התרופה אז מומלץ לבצע MRI של ההיפופיזה לשלול תהליך תופס מקום בהיפופיזה או בסביבתה.

במקרים שייש חשש שההיפרפרולקטינמיה על רקע עקה (כמו בפחד מדקירות) כדאי לשקול ביצוע מבחן מנוחה (עקומת פרלקטין). במבחן מנוחה, קודם מחדירים פרפרית ואז לוקחים דגימות דם לפרולקטין כל 20-30 דקות במשך שעתיים, רצוי בזמן שהנבדק בשכיבה ובמנוחה מוחלטת. אם בזמן ביצוע הבדיקה רמת הפרולקטין ההתחלתית גבוה ובמשך הבדיקה יורדת לתחום הנורמה קרוב לוודאי ההיפרפרולקטינמיה על רקע של עקה. אם רמת הפרולקטין מעל 250 mcg/liter או 5300 mIU/liter אז לרוב מדובר בפרולקטינומה או עלייה משנית לטיפול ב risperdal או metoclopramide ואם הרמה מעל 500 mcg/liter או 10,600 mIU/liter אבחנתי למאקרופרולקטינומה. רמת פרולקטין מאוד גבוה עלולה לגרום להפרעה במדידה שגורמת למדידה של רמת פרולקטין נמוכה בהרבה מהרמה האמיתית (hook effect), לכן בכל מקרה של מאקרואדנומה עם רמת פרולקטין תקינה או מוגברת פחות מ 250 mcg/liter או 5300 mIU/liter אז מומלץ לחזור על מדידת פרולקטין אחרי דילול של הפלסמה אחת ל 100 (מבטל את ההפרעה במדידה).

'''מאקרופרולקטין (macroprolactin):''' זו מולקולה מורכבת ממספר יחידות של פרולקטין מחוברות בקשרים קו-ולנטים, לפעמים קשור בנוכחות נוגדנים כנגד פרולקטין. מאקרופרולקטין פחות מתפנה ולכן מצטבר וגורם למדידת רמת פרולקטין גבוהה, אבל המאקרופרולקטין פחות פעיל ביולוגית ולרוב לא גורם לביטוי קליני. החשיבות של המאקרופרולקטין בעיקר כגורם לבדיקה חיובית כוזבת, התבחינים בשימוש בארץ חלקם מושפעים יותר וחלקם פחות מנוכחות של מאקרופרולקטין. ישנן טכניקות מעבדתיות לפנות את המאקרופרולקטין מהדגימה ולמדוד רק את הפרולקטין המונומרי, אך הן יקרות ולא מבוצעות באופן שגרתי. במקרים שאין קליניקה אופיינית ובבדיקות חוזרות פרולקטין מוגבר, סביר להניח שהגורם הוא מאקרופרולקטינמיה.

'''הדמיה:''' ההדמייה הנבחרת של ההיפופיזה היא MRI ואם אין אי ספיקת כליות או רגישות לגדוליניום אז תמיד עם ובלי חומר ניגוד. אחרי שנשללו סיבות משניות מבצעים הדמיה של ההיפופיזה עם MRI מוח מכוון להיפופיזה. במקרים שלא ניתן לבצע MRI אז מומלץ לבצע CT מוח מכוון להיפופיזה אם כי הבדיקה פחות יעילה לזיהוי של אדנומות קטנות וכן לזיהוי הגבול של אדנומה גדולה. MRI תקין לא שולל לחלוטין אדנומה קטנה ובחלק מהמקרים של היפרפרולקטינמיה אידיופאטית עם הזמן מאבחנים מיקרופרולקטינומה.

'''בירור נוסף:''' מאקרואדנומה שמשתרעת מעבר לתחום הסלה (sella) יש צורך בביצוע בדיקת שדה ראייה. בהיפרפרולקטינמיה עם ממצא של אדנומה, מומלץ לבדוק רמת IGF-1 כי לא נדיר שהאדנומה המפרישה פרולקטין מפרישה גם הורמון גדילה ואם האדנומה היא לא פרולקטינומה אבל לוחצת על גבעול ההיפופיזה אז צריך לשלול שמדובר באקרומגליה. במאקרופרולקטינומה מומלץ לבצע הערכה של כל הצירים ההיפופיזרים לשלול חסרים ואילו במיקרופרולקטינומה נדיר חסרים הורמונלים לכן מומלץ למדוד רק אם יש חשד קליני.

==טיפול==

'''טיפול בפרולקטינומה:''' מטרת הטיפול בפרולקטינומה להשיג רמת פרולטין תקינה, להקטין את מסת הגידול וכן למנוע תסמיני ההיפוגונדיזם, ברוב המקרים ניתן להשיג את מטרות הטיפול עם אגוניסטים לרצפטור לדופמין. במקרה של מיקרופרולקטינומה ללא תסמינים אין הכרח לטפל כי נדיר שמיקרופרולקטינומה גודלת. במיקרופרולקטינומה שהביטוי הקליני היחיד הוא הפרעה במחזור אפשר לטפל בגלולות. בחסרים של הורמוני היפופיזה מטפלים כמקובל פרט לחסר בהורמוני מין והורמון גדילה שהם הפיכים בחלק מהמקרים אחרי טיפול מוצלח באגוניסט דופמינרגי. לרוב תוך ימים ספורים מהתחלת הטיפול יש שיפור בתסמיני השפעת המסה (כאש ראש והפרעה בשדה הראיה). גידולים שמגיבים לאגוניסטים של דופמין נדיר שיפתחו עמידות לטיפול. חשוב במיוחד להתחיל במינון נמוך ולעלות מינון בהדרגה במאקרואדנומה גדולה שכיווץ מהיר שלה עלול לגרום לדימום בגידול. נשים עם מיקרופרולקטינומה אחרי שנכנסות למנופאוזה אפשר להפסיק טיפול אבל צריך להמשיך לעקוב אחרי רמת פרולקטין ותסמינים נוירולוגיים, אם יש חשד שהאדנומה גדלה אז יש לבצע MRI מכוון להיפופיזה. המעקב אחרי מטופלים באגוניסטים דופמינרגים כולל מעקב אחרי התסמינים וכן רמת פרולקטין. מומלץ לחזור ל MRI אם רמת פרולקטין עולה למרות הטיפול או שמופיעים סימפטומים נוספים כמו גלקטוריאה או תסמינים נוירולוגים כמו כאב ראש והפרעה בראיה. בגידול שנושק לעצבי הראיה יש צורך במעקב בדיקות שדה ראיה. ניתוח שמור למקרה של עמידות לטיפול באגוניסטים דופמינרגיים או אי סבילות לתרופות, הקרנה מומלצת במקרה של כישלון ניתוחי או פרולקטינומה אגרסיבית. טיפול ניתוחי דחוף רק במקרים של דימום גדול בגידול (apoplexy), אפילו בפרולקטינומה הלוחצת על עצבי הראייה וגורמת להפרעה בשדה הראייה מומלץ קודם טיפול תרופתי עקב ההשפעה המהירה תוך ימים.

'''אגוניסטים דופמינרגיים:''' בארץ קיימים שני אגוניסטים דופמינרגיים המשמשים לטיפול בפרולקטינומה, קברגולין (cabergolin) וברומוקריפטין (bromocriptine). ברוב המקרים תרופת הבחירה היא קברגולין כי יותר יעילה בהורדת רמת הפרולקטין וכיווץ הגידול עם פחות תופעות לוואי (בעיקר בחילה) ובנוסף צורת מתן יותר נוחה. תופעות הלוואי של אגוניסטים דופמינרגיים כוללות בחילות הקאות, ירידת לחץ דם תנוחתית, סחרחורת, כאבי ראש ויותר נדיר גודש באף.
קברגולין הוא אגוניסט סלקטיבי לרצפטור דופמינרגי מתת סוג D2 שנמצא בשימוש הנרחב ביותר בטיפול לפרולקטינומות. משך הפעילות הארוך של קברגולין מאפשר מתן במינון אחת לשבוע, במינון של 1 מ"ג פעמיים בשבוע מושגת ירידה משמעותית ברמת הפרולקטין ב 95% מהמקרים. תגובה טובה במיוחד לאגוניסטים דופמינרגיים צפויה במיקרופרולקטינומה, בהיפרפרולקטינומה אידיופאטית ובחולים נאיבים לטיפול תרופתי. במיקרופרולקטינומה מתחילים בכדור שלם פעם בשבוע כלומר 0.5 מ"ג לשבוע במאקרופרולקטינומה גדולה עקב החשש מכיווץ מהיר ודימום מתחילים חצי כדור פעם בשבוע כלומר 0.25 מ"ג ואחרי 4 שבועות חוזרים על רמת פרולקטין ומתאימים מינון. אחרי 12-24 חודשי טיפול מעל 80% מהאדנומות יתכווצו במעל 20% וכ 30% יעלמו לחלוטין. טיפול בקברגולין בחולים שטופלו בברומוקריפטין לרוב יוביל לכיווץ נוסף של הגידול גם במקרים של עמידות לטיפול בברומוקריפטין. מינון גבוה של קברגולין לפחות כ 3 מ"ג ליום כפי שניתן לחולי פרקינסון גורם לדליפה של מסתמים בלב אבל לא במינון המקובל בטיפול בפרולקטינומה (1-2 מ"ג לשבוע). ברומוקריפטין הוא האגוניסט הדופמינרגי הראשון ששימש לטיפול בפרולקטינומות והסלקטיביות שלו לרצפטור לדופמין מסוג D2 פחותה. ברומוקריפטין הוא האלטרנטיבה הטיפולית לקברגולין, אבל עקב משך הפעולה הקצר הוא ניתן פעמיים ביום. המינון הטיפולי 2.5 מ"ג עד 15 מ"ג ליום כאשר לרוב המינון 7.5 מ"ג ליום או פחות. במקרים של עמידות לטיפול בברומוקריפטין לעיתים משתמשים במינונים של 20-30 מ"ג ליום. שליטה ברמת הפרולקטין וכיווץ של הגדול מושגים בכ 85% במקרה של מיקרופרולקטינומה ו 70% במאקרופרולקטינומה.

'''הפסקת טיפול תרופתי:''' לאחר טיפול באגוניסטים דופמינרגיים במשך לפחות שניים, כאשר רמת הפרולקטין תקינה והאדנומה נעלמה, אפשר להפסיק טיפול ולעקוב, כאשר לרוב תושג רמיסיה ממושכת. הסיכון לחזרה של פרולקטינומה נמצא ביחס ישר במיוחד לגודל הפרולקטינומה אחרי הטיפול ובנוסף גם לרמת הפרולקטין אחרי הטיפול.

'''פרולקטונומה עמידה:''' אם תחת טיפול באגוניסטים דופמינרגיים במינון הכמסימאלי הנסבל רמת הפרולקטין עדיין מעל הנורמה והגידול לא התכווץ ב 50% לפחות, אז הפרולקטינומה מוגדרת כעמידה לטיפול. לפעמים אין מיתאם, הפרולקטין יורד אבל הפרולקטינומה לא מתכווצת או הפוך. לפעמים העמידות חלקית כלומר הפרולקטינומה מגיבה למינון גבוה מהמקובל, אבל כאשר המטופל לא סובל אגוניסטיים דופמינרגיים במינון המקובל, זה מוגדר כאי סבילות לתרופה. עמידות יותר שכיחה במאקרופרולקטינומה מאשר מיקרופרולקטינומה ויותר בגברים מאשר בנשים. בעמידות לאגוניסטים דופמינרגיים לעיתים יש צורך לעלות מינון קברגולין עד ל 11 מ"ג לשבוע כדי להתגבר על העמידות, טיפול ממושך במינון גבוה עלול לגרום לדליפה של מסתמים בלב ולכן מצריך מעקב בקו לב.

'''טיפול בפרולקטינומה בהריון:''' בהריון רמת האסטרוגן הגבוהה גורמת להיפרפלזיה של תאים לקטוטרופיים, לכן רמת הפרולקטין עולה פי 10 ונפח ההיפופיזה גדל מעל פי 2. בהריון לרוב מיקרואדנומה לא גדלה ומאקרואדנומה עלולה לגדול, אבל מקרואדנומה שמוגבלת לסלה לרוב לא גורמת לסימפטומים עקב גדילה בהריון. במאקרואדנומה שנותחה או הוקרנה לפני ההריון הסיכון לגדילה נמוך מאוד בדומה למיקרואדנומה. אין מידע על פגיעה בעובר או באם מטיפול בקברגולין או בברמוקריפטין בהריון, אם כי יש יותר מידע לגבי בטיחות של ברמוקרפטין בהריון, אבל גם טיפול בקברגולין אפשרי. באופן כללי המידע הקיים על בטיחות לעובר לא מספק ומומלץ שכל אישה שמטופלת באגוניסטים דופמינרגיים ומתעברת תפסיק טיפול, פרט למאקרואדנומה שקיים חשש שתגדל בהריון. אחרי הפסקת טיפול באגוניסט דופמינרגי בהריון לא מומלץ לעקוב אחרי רמת הפרולקטין כי אם עולה לא ברור המשמעות בנוכחות העלייה הפיזיולוגית. בהריון גם לא מומלץ לחזור על MRI רק אם יש כאבי ראש קשים חדשים או החמרה קיצונית בכאב ראש או שינויים בראייה אז חובה לבצע שדה ראייה ואם יש חסר חדש אז מומלץ לבצע MRI של ההיפופיזה ללא גדוליניום. באישה שמעוניינת בהריון עם מאקרופרולקטינומה שלא מתכווצת משמעותית תחת טיפול, או שהאשה לא סובלת אגוניסטים דופמינרגיים, כדאי לשקול טיפול ניתוחי לפני הריון.

'''היפרפרולקטינמיה מסיבות אחרות:''' ברוב המקרים של היפרפרולקטינמיה על רקע תרופתי כאשר המטופל חסר תסמינים אין צורך בטיפול, אבל כאשר יש תסמינים של היפוגונדיזם או אוסטיאופורוזיס ואין אפשרות להפסיק את התרופה או להמיר אותה בתרופה אחרת אז מומלץ לשקול טיפול באסטרוגן או טסטוסטרון. טיפול באגוניסטים דופמינרגיים באנשים המטופלים בתרופות אנטיפסיכוטיות נמצא במחלוקת, אמנם לרוב משפר את ההיפרפרולקטינמיה אבל עלול לגרום להחמרה בפסיכוזה. בהיפרפרולקטינמיה משנית לתת פעילות ראשונית של בלוטת התיס הטיפול הוא Levothyroxin.

==דגלים אדומים==

חשוב לברר כל היפרפרולקטינמיה, כי גם היפרפרולקטינמיה קלה יכולה להיות ביטוי של גידול שלוחץ על גבעול ההיפופיזה. בנוכחות מאקרואדנומה בהיפופיזה לעיתים קשה לאבחן בין פרולקטינומה לבין אדנומה לא מתפקדת עם לחץ על הגבול, אם רמת הפרולקטין מעל 250 mcg/liter או 5300 mIU/liter אז קרוב לוודאי מדובר בפרולקטינומה. טיפול באגוניסטים דופמינרגיים בהיפרפרולקטינמיה עקב לחץ על הגבעול וסיבות נוספות יקטין את רמת הפרולקטין וישפר תסמינים, כך שתגובה לטיפול היא לא עדות לנוכחות פרולקטינומה. בהיפרפרולקטינמיה ללא קליניקה מתאימה צריך לחשוב על מאקרופרולקטינמיה. בכל מקרה של מאקרואדנומה עם פרולקטין תקין או מוגבר מעט, צריך מדידת פרולקטין מסרום מיהול 1:100 כדי לשלול אפשרות שהפרולקטין תקין עקב הפרעה במדידה. תת פעילות של בלוטת התריס עלולה לגרום להיפרפרולקטינמיה וכן להגדלה של ההיפופיזה תמונה שעלולה לבלבל עם פרולקטינומה.

==ביבליוגרפיה==
<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

# Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, Kleinberg DL, Montori VM, Schlechte JA, Wass JA; Endocrine Society. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Feb;96(2):273-88. doi: 10.1210/jc.2010-1692. Review. PubMed PMID: 21296991.
# Colao A, Savastano S. Medical treatment of prolactinomas. Nat Rev Endocrinol. 2011 May;7(5):267-78. doi: 10.1038/nrendo.2011.37. Epub 2011 Mar 22. Review. PubMed PMID: 21423245.
# Mancini T, Casanueva FF, Giustina A. Hyperprolactinemia and prolactinomas. Endocrinol Metab Clin North Am. 2008 Mar;37(1):67-99, viii. doi: 10.1016/j.ecl.2007.10.013. Review. PubMed PMID: 18226731.
</div>
</blockquote>

{{ייחוס|[[משתמש:עמיר בשקין|ד"ר עמיר בשקין]]}}
[[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]

היפרפרולקטינמיה - Hyperprolactinaemia

2013-04-06T09:17:48Z

עמיר בשקין: היפרפרולקטינמיה - Hyperprolactinaemia הועבר לרמת פרולקטין גבוה בדם - היפרפרולקטינמיה: יותר מתאים לחיפוש בעברית

#הפניה [[רמת פרולקטין גבוה בדם - היפרפרולקטינמיה]]

2013-04-06T06:26:39Z

עמיר בשקין:

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=הגישה לגינקומסטיה
|שם לועזי=approach to gynecomastia
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=[[משתמש:עמיר בשקין|ד"ר עמיר בשקין]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|גינקומסטיה}}
== הקדמה ==

גינקומסטיה זו הגדלה שפירה של הרקמה הבלוטית (glandular) בשדיים בגברים, לרוב חסרת משמעות קלינית, אבל במקרים נדירים היא בטוי של פאתולוגיה שמצריכה טיפול ללא דיחוי. בכל מקרה של הגדלת רקמת השד בגבר, יתכן שמדובר בפסאודוגינקומסטיה (pseudogynecomastia) שאז יש רק הגדלה רק של רמת שומן ובמקרה של הגדלה חד-צדדית חשוב לשלול קצינומה של השד. במרבית המקרים של גניקומסטיה זה ממצא אקראי בבדיקה גפנית, ללא תסמינים וקיים כבר הרבה שנים, במקרים שייש תסמינים בעיקר רגישות וכאב בפטמות הגניקומסטיה בדרך כלל יותר חדשה. מבחינה היסטולוגית גינקומסטיה חדשה מאופיינת בהסננה של תאי דלקת וכן שיגשוג של אפיתל צינוריות הבלוטה בעוד שבגינקומסטיה ממושכת הפיברוזיס הרבה יותר משמעותי. אסטרוגן הוא הגירוי העקרי לשיגשוג של רקמת השד בעוד אנדרוגנים מדכאים את התהליך. גינקומסטיה נגרמת מעודף יחסי של פעילות אסטרוגנית, הגורמים האפשריים, עלייה בפעילות אסטרוגנית, ירידה בפעילות אנדרוגנית או שניהם. בגוף חלק מהאנדרוגנים עוברים ארומטיזציה (aromatization) לאסטרוגנים בעיקר ברקמת השומן ולכן השמנה קשורה בשכיחות מוגברת של גינקומסטיה.

== אפידמיולוגיה ==

גינקומסטיה היא ממצא שכיח בבריאים בעקבות שינויים פיזיולוגיים הפיכים בעיקר בינקות בגיל ההתבגרות ואחרי גיל 50. גינקומסטיה היא סיבה שכיחה לפנייה לאנדוקרינולוג ממספר סיבות, בגברים צעירים בעיקר בעשור השלישי מסיבה קומטית והסיבות הנוספות תסמינים ופחד ממאירות. בבדיקה גופנית של גברים אחרי גיל 50 ללא תסמינים, במחצית המקרים קיימת גניקומסטיה, והשכיחות עולה ביחס ישר לגיל.

== אטיולוגיה ==

שלוש הסיבות העקריות גינקומסטיה הן גינקומסטיה של גיל ההתבגרות שלא חלפה בעיקר בגברים צעירים, תרופות בעיקר בגברים מבוגרים וכן אידיופאטי. סיבות נוספות שכיחות יחסית הן שחמת כבד, תת תזונה, היפוגונדיזם, גידולי אשך, יתר תריסיות ואי ספיקת כליות כרוניות. בגיל ההתבגרות רמת האסטראדיול עולה לרמה של מבוגר לפני שרמת הטסטוסטרון עולה לרמה של מבוגר וזה גורם באופן זמני לעודף פעילות אסטרוגנית. כנראה שזו הסיבה לגינקומסטיה פיזיולגית חולפת שמופיעה בגיל 13-14 ונמשכת כחצי שנה עד שנתיים, ב 5% מהנערים נשארת גניקומסטיה קבועה חסרת תסמינים.
האשכים עלולים להפריש עודף אסטרוגנים מגידולים כמו Leydig cell tumor או Sertoli cell tumor.
האשכים לעיתים מפרישים עודף אסטרוגנים באופן עקיף בהשפעת גידול שמפריש human chorionic gonadotropin (hCG).
בנוסף האשכים לעיתים מפרישים מעט מדי טסטוסטרון כמו בהיפוגונדיזם ראשוני או שניוני.
כאשר גידול אדרנלי מפריש אנדרוגן חלש כמו androstenedione או dehydroepiandrosterone, רקמות פריפריות יכולות להפוך אותם לאסטרוגנים.
עודף פעילות של ארומטאז (aromatase)דווח ביתר תריסיות, תסמונת קליינפלטר (Klinefelter's syndrome) ובגידולי אדרנל ואשך. פעילות ארומטאז נמצאת ביחס ישר לגיל ולמסת רקמת השומן ומיכוון שעם העלייה בגיל בדרך כלל יש עליית במסת רקמת השומן כחלק מתהליך ההזדקנות קיימת עלייה פיזיולוגית בפעילות ארומטאז. במהלך ההזדקנות קיימת ירידה בהפרשת טסטוסטרון. קרוב לוודאי עקב כל התהליכים הללו גניקומסטיה בגברים מבוגרים שכיחה. החלבון קושר הורמוני המין (sex hormone binding prorein) קושר אסטרוגנים (estadiol וכן estrone) באפיניות נמוכה מאשר טסטוסטרון ולכן במצבים שגורמים לעליה בחלבון קושר הורמוני המין כמו יתר תריסיות ומחלות כבד מסוימות, מלווים בירידה יחסית בפעילות אנדרוגנית. גינקומסטיה מתפתחת גם על רקע של הפרעה ברמה של קולטני הורמוני המין, ירידה בפעילות אנדרוגנית עקב הפרעה גנטית ברצפטור לאנדרוגנים או חסימה של הקולטן על ידי אנטגוניסט או הפעלת יתר של הקולטן לאסטרוגן על ידי תרופות או אסטרוגנים סביבתיים.

== קליניקה ==

בדרך כלל גינקומסטיה היא חסרת תסמינים במיוחד בגברים מבוגרים. בגיניקומסטיה חדשה במשל פחות מחצי שנה שכיחה רגישות בפיטמה וכאב. הרבה פעמים גברים צעירים מוטרדים מאוד מהמראה ובגברים מבוגרים במיוחד עם גניקומסטיה לא סימטרית פונים לבירור עקב פחד ממאירות.

== אבחנה ==

בכל מקרה של הגדלת רקמת השד בגבר, חשוב לקבוע האם ההגדלה עקב גינקומסטיה, פסאודוגינקומסטיה, או תהליך גידולי במיוחד ממאיר. בגבר מבוגר עם גינקומסטיה רבת שנים, ללא תלונות וללא ממצא בבדיקה גופנית לרוב גינקומסטיה פיזיולוגית, לעומת זאת כאב חדש באזור הפיטמה עם הגדלה של הרקמה הבלוטית מכוון להליך חדש וחשוב לברר את הגורם. סיפור משפחתי של גינקומסטיה מכוון לתנגודת לאנדרוגנים, עודף פעילות ארומטאז משפחתית (familial aromatase excess) או גידול מפריש אסטרוגן (sertoli cell tumor) הקיים במספר תסמונות גנטיות. אם הגינקומסטיה התפתחה בסמוך אחרי התחלת נטילת תרופה שידועה שגורמת לגינקומסטיה אז אין צורך בבירור רחב. חשוב לברר על שתיית אלכוהול או שימוש בסמים מסוג מריחואנה, אופייטיים ואמפטמינים וכן על נטילת תוספים צמחיים במיוחד כאלו שמכילים פיטואסטרוגנים.

'''בדיקה גופנית:''' בדיקה קפדנית של בית החזה חשובה כדי להחליט על המשך הבירור. בגינקומסטיה נימוש גוש רך, אלסטי או מעט נוקשה סביב הפיטמה באופן סימטרי, בפסאודוגניקומסטיה לא נימושה רקמה סביב הפיטמה מעבר לקוטר של 5 מ"מ ובממאירות נימוש גוש קשה באחד הצדדים של הפיטמה. בגינקומסטיה בחצי מהמקרים דו-צדדי ולעיתים אמנם דו"צ אבל עם אסימטריה גדולה, בממאירות לעומת זאת, יתכן פיטמה שקועה, שינויים בעור, הפרשה מהפיטמה במיוחד דמית, גוש מקובע לבית חזה, כיב ולימפאדנופטיה. בגינקומסטיה של פחות מחצי שנה בדך כלל יש רגישות רבה בבדיקה, ממאירות לא כואבת. כמובן חשוב למדוד גובה ומשקל ולחשב BMI. יתר הבדיקה הגופנית מכוונת לסימני ויריליזציה בעיקר נפח אשכים, מימדי איבר המין, תשעורת, מסת השריר והקול וכן סימני אי ספיקת כליות וכבד וסימני יתר תריסיות.

'''מעבדה:''' בגינקומסטיה רבת שנים, ללא תלונות וללא ממצא בבדיקה גופנית לרוב אין ממצא פאתולוגי וקיימת מחלוקת לגבי הבירור הדרוש, בגלל שעם העלייה בגיל שכיח חסר בטסטוסטרון אפשר לשקול לבדוק רמת טסטוסטרון כללי ו LH. בגברים עם גינקומסטיה עם חדשה ועם תסמינים אז מתחילים את הבירור עם תפקודי כבד וכליות, טסטוסטרון כללי, LH, אסטראדיול ו hCG אם קיים חשד להיפוגונדיזם לחזור על טסטוסטרון כללי SHBG ו LH. אם יש תלונות של ירידה בליבידו והפרעה בזקפה או טסטוסטרון נמוך ללא עלייה ב LH אז חשוב לבדוק גם פרולקטין.

'''הדמיה:''' כאשר לא ניתן להבדיל בין גינקומסטיה לבין קרצינומה של השד על בסיס קליני מומלץ לבצע ממוגרפיה שייש לה רגישות וספציפיות של מעל 90% לאבחנה בין גינקומסטיה לממאירות. בהתאם לממצאים בבדיקה אפשר להעזר בהדמיה נוספת, מומלץ לבצע סונר אשכים אם נימוש גוש באשך, ולשקול גם במקרה של גינקומסטיה חדשה סימפטומטית כאשר לא נמצא הגורם כדי לשלול גידול באשך שלא נימוש. אם האסטראדיול מוגבר מומלץ סונר של האשכים ואם אין עדות לגידול שיתכן שמפריש אסטרדיול אז מומלץ CT אדרנלים אם גם שם אין עדות לגידול אז הסיבות האפשריות עודף פעילות של ארומטאז או חשיפה לאסטרוגנים. כאשר hCG מוגבר גם יש צורך בסונר אשכים ואם אין עדות לגידול צריך להמשיך לחפש גידול מפריש hCG כמו קרצינומה בריאה, כבד כיליה ועוד. במקרה של חשד לתהליך באזור ההיפופיזה או היפותלמוס כמו בהיפרפרולקטינמיה או בהיפוגונדיזם משני (טסטוסטרון נמוך ו LH לא מוגבר) אז מומלץ ביצוע MRI מוח מכוון להיפופיזה עם ובלי גדוליניום.

== טיפול ==

בגינקומסטיה ממושכת מעל שנה, לרוב התהליך השיגשוגי מתחלף בפירוזיס והתהליך בלתי הפיך, אם המראה מפריע האפשרות הטיפולית היחידה היא ניתוח. לעומת זאת בגינקומסטיה חדשה במיוחד אם פחות מחצי שנה יש עדויות מעבודות קטנות על יעילות של טיפולים תרופתיים. במקרה של פסאודוגינקומסטיה אין צורך בטיפול רק להרגיע שמדובר בשינוי פיזיולוגי על רקע של עודף משקל.

== פרוגנוזה ==

הפרוגנוזה נגזרת מהאבחנה, לרוב גינקומסטיה שפירה כמו שינויים פיזיולוגיים בגיל מבוגר או אי נסיגה של הגינקומסטיה של ההתבגרות. במקרים נדירים גינקומסטיה יכולה להיות ביטוי של גידול ממאיר כמו גידולים ממאירים מחוץ לאשכים שמפרישים hCG.

== דגלים אדומים ==

בכל מקרה של גינקומסטיה שמתפתחת תוך חודשים חשוב לחפש סיבה פאתולוגית ובמיוחד חשוב לבדוק רמת אסטראדיול ו hCH, אם מוגברות יכול להיות ביטוי של גידול ממאיר.
אם בבדיקה האשכים זעירים במיוחד אם קטנים מ 5 מ"מ ובמעבדה היפוגונדיזם ראשוני אז האבחנה השכיחה תסמות קליינפלטר.

== ביבליוגרפיה ==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

# Carlson HE. Approach to the patient with gynecomastia. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Jan;96(1):15-21. doi: 10.1210/jc.2010-1720. PubMed PMID: 21209041.
# Dickson G. Gynecomastia. Am Fam Physician. 2012 Apr 1;85(7):716-22. Review. PubMed PMID: 22534349.
# Barros AC, Sampaio Mde C. Gynecomastia: physiopathology, evaluation and treatment. Sao Paulo Med J. 2012;130(3):187-97. PubMed PMID: 22790552.
# Johnson RE, Murad MH. Gynecomastia: pathophysiology, evaluation, and management. Mayo Clin Proc. 2009 Nov;84(11):1010-5. doi: 10.1016/S0025-6196(11)60671-X. Review. PubMed PMID: 19880691; PubMed Central PMCID: PMC2770912.
</div>
</blockquote>

== קישורים חיצוניים ==

{{ייחוס|[[משתמש:עמיר בשקין|ד"ר עמיר בשקין]]}}
[[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]

גינקומסטיה - Gynecomastia

2013-04-05T08:37:29Z

עמיר בשקין: /* דגלים אדומים */

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=גישה לגינקומסטיה
|שם לועזי=
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=[[משתמש:עמיר בשקין|ד"ר עמיר בשקין]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|גינקומסטיה}}
== הקדמה ==

גינקומסטיה זו הגדלה שפירה של הרקמה הבלוטית (glandular) בשדיים בגברים, לרוב חסרת משמעות קלינית, אבל במקרים נדירים היא בטוי של פאתולוגיה שמצריכה טיפול ללא דיחוי. בכל מקרה של הגדלת רקמת השד בגבר, יתכן שמדובר בפסאודוגינקומסטיה (pseudogynecomastia) שאז יש רק הגדלה רק של רמת שומן ובמקרה של הגדלה חד-צדדית חשוב לשלול קצינומה של השד. במרבית המקרים של גניקומסטיה זה ממצא אקראי בבדיקה גפנית, ללא תסמינים וקיים כבר הרבה שנים, במקרים שייש תסמינים בעיקר רגישות וכאב בפטמות הגניקומסטיה בדרך כלל יותר חדשה. מבחינה היסטולוגית גינקומסטיה חדשה מאופיינת בהסננה של תאי דלקת וכן שיגשוג של אפיתל צינוריות הבלוטה בעוד שבגינקומסטיה ממושכת הפיברוזיס הרבה יותר משמעותי. אסטרוגן הוא הגירוי העקרי לשיגשוג של רקמת השד בעוד אנדרוגנים מדכאים את התהליך. גינקומסטיה נגרמת מעודף יחסי של פעילות אסטרוגנית, הגורמים האפשריים, עלייה בפעילות אסטרוגנית, ירידה בפעילות אנדרוגנית או שניהם. בגוף חלק מהאנדרוגנים עוברים ארומטיזציה (aromatization) לאסטרוגנים בעיקר ברקמת השומן ולכן השמנה קשורה בשכיחות מוגברת של גינקומסטיה.

== אפידמיולוגיה ==

גינקומסטיה היא ממצא שכיח בבריאים בעקבות שינויים פיזיולוגיים הפיכים בעיקר בינקות בגיל ההתבגרות ואחרי גיל 50. גינקומסטיה היא סיבה שכיחה לפנייה לאנדוקרינולוג ממספר סיבות, בגברים צעירים בעיקר בעשור השלישי מסיבה קומטית והסיבות הנוספות תסמינים ופחד ממאירות. בבדיקה גופנית של גברים אחרי גיל 50 ללא תסמינים, במחצית המקרים קיימת גניקומסטיה, והשכיחות עולה ביחס ישר לגיל.

== אטיולוגיה ==

שלוש הסיבות העקריות גינקומסטיה הן גינקומסטיה של גיל ההתבגרות שלא חלפה בעיקר בגברים צעירים, תרופות בעיקר בגברים מבוגרים וכן אידיופאטי. סיבות נוספות שכיחות יחסית הן שחמת כבד, תת תזונה, היפוגונדיזם, גידולי אשך, יתר תריסיות ואי ספיקת כליות כרוניות. בגיל ההתבגרות רמת האסטראדיול עולה לרמה של מבוגר לפני שרמת הטסטוסטרון עולה לרמה של מבוגר וזה גורם באופן זמני לעודף פעילות אסטרוגנית. כנראה שזו הסיבה לגינקומסטיה פיזיולגית חולפת שמופיעה בגיל 13-14 ונמשכת כחצי שנה עד שנתיים, ב 5% מהנערים נשארת גניקומסטיה קבועה חסרת תסמינים.
האשכים עלולים להפריש עודף אסטרוגנים מגידולים כמו Leydig cell tumor או Sertoli cell tumor.
האשכים לעיתים מפרישים עודף אסטרוגנים באופן עקיף בהשפעת גידול שמפריש human chorionic gonadotropin (hCG).
בנוסף האשכים לעיתים מפרישים מעט מדי טסטוסטרון כמו בהיפוגונדיזם ראשוני או שניוני.
כאשר גידול אדרנלי מפריש אנדרוגן חלש כמו androstenedione או dehydroepiandrosterone, רקמות פריפריות יכולות להפוך אותם לאסטרוגנים.
עודף פעילות של ארומטאז (aromatase)דווח ביתר תריסיות, תסמונת קליינפלטר (Klinefelter's syndrome) ובגידולי אדרנל ואשך. פעילות ארומטאז נמצאת ביחס ישר לגיל ולמסת רקמת השומן ומיכוון שעם העלייה בגיל בדרך כלל יש עליית במסת רקמת השומן כחלק מתהליך ההזדקנות קיימת עלייה פיזיולוגית בפעילות ארומטאז. במהלך ההזדקנות קיימת ירידה בהפרשת טסטוסטרון. קרוב לוודאי עקב כל התהליכים הללו גניקומסטיה בגברים מבוגרים שכיחה. החלבון קושר הורמוני המין (sex hormone binding prorein) קושר אסטרוגנים (estadiol וכן estrone) באפיניות נמוכה מאשר טסטוסטרון ולכן במצבים שגורמים לעליה בחלבון קושר הורמוני המין כמו יתר תריסיות ומחלות כבד מסוימות, מלווים בירידה יחסית בפעילות אנדרוגנית. גינקומסטיה מתפתחת גם על רקע של הפרעה ברמה של קולטני הורמוני המין, ירידה בפעילות אנדרוגנית עקב הפרעה גנטית ברצפטור לאנדרוגנים או חסימה של הקולטן על ידי אנטגוניסט או הפעלת יתר של הקולטן לאסטרוגן על ידי תרופות או אסטרוגנים סביבתיים.

== קליניקה ==

בדרך כלל גינקומסטיה היא חסרת תסמינים במיוחד בגברים מבוגרים. בגיניקומסטיה חדשה במשל פחות מחצי שנה שכיחה רגישות בפיטמה וכאב. הרבה פעמים גברים צעירים מוטרדים מאוד מהמראה ובגברים מבוגרים במיוחד עם גניקומסטיה לא סימטרית פונים לבירור עקב פחד ממאירות.

== אבחנה ==

בכל מקרה של הגדלת רקמת השד בגבר, חשוב לקבוע האם ההגדלה עקב גינקומסטיה, פסאודוגינקומסטיה, או תהליך גידולי במיוחד ממאיר. בגבר מבוגר עם גינקומסטיה רבת שנים, ללא תלונות וללא ממצא בבדיקה גופנית לרוב גינקומסטיה פיזיולוגית, לעומת זאת כאב חדש באזור הפיטמה עם הגדלה של הרקמה הבלוטית מכוון להליך חדש וחשוב לברר את הגורם. סיפור משפחתי של גינקומסטיה מכוון לתנגודת לאנדרוגנים, עודף פעילות ארומטאז משפחתית (familial aromatase excess) או גידול מפריש אסטרוגן (sertoli cell tumor) הקיים במספר תסמונות גנטיות. אם הגינקומסטיה התפתחה בסמוך אחרי התחלת נטילת תרופה שידועה שגורמת לגינקומסטיה אז אין צורך בבירור רחב. חשוב לברר על שתיית אלכוהול או שימוש בסמים מסוג מריחואנה, אופייטיים ואמפטמינים וכן על נטילת תוספים צמחיים במיוחד כאלו שמכילים פיטואסטרוגנים.

'''בדיקה גופנית:''' בדיקה קפדנית של בית החזה חשובה כדי להחליט על המשך הבירור. בגינקומסטיה נימוש גוש רך, אלסטי או מעט נוקשה סביב הפיטמה באופן סימטרי, בפסאודוגניקומסטיה לא נימושה רקמה סביב הפיטמה מעבר לקוטר של 5 מ"מ ובממאירות נימוש גוש קשה באחד הצדדים של הפיטמה. בגינקומסטיה בחצי מהמקרים דו-צדדי ולעיתים אמנם דו"צ אבל עם אסימטריה גדולה, בממאירות לעומת זאת, יתכן פיטמה שקועה, שינויים בעור, הפרשה מהפיטמה במיוחד דמית, גוש מקובע לבית חזה, כיב ולימפאדנופטיה. בגינקומסטיה של פחות מחצי שנה בדך כלל יש רגישות רבה בבדיקה, ממאירות לא כואבת. כמובן חשוב למדוד גובה ומשקל ולחשב BMI. יתר הבדיקה הגופנית מכוונת לסימני ויריליזציה בעיקר נפח אשכים, מימדי איבר המין, תשעורת, מסת השריר והקול וכן סימני אי ספיקת כליות וכבד וסימני יתר תריסיות.

'''מעבדה:''' בגינקומסטיה רבת שנים, ללא תלונות וללא ממצא בבדיקה גופנית לרוב אין ממצא פאתולוגי וקיימת מחלוקת לגבי הבירור הדרוש, בגלל שעם העלייה בגיל שכיח חסר בטסטוסטרון אפשר לשקול לבדוק רמת טסטוסטרון כללי ו LH. בגברים עם גינקומסטיה עם חדשה ועם תסמינים אז מתחילים את הבירור עם תפקודי כבד וכליות, טסטוסטרון כללי, LH, אסטראדיול ו hCG אם קיים חשד להיפוגונדיזם לחזור על טסטוסטרון כללי SHBG ו LH. אם יש תלונות של ירידה בליבידו והפרעה בזקפה או טסטוסטרון נמוך ללא עלייה ב LH אז חשוב לבדוק גם פרולקטין.

'''הדמיה:''' כאשר לא ניתן להבדיל בין גינקומסטיה לבין קרצינומה של השד על בסיס קליני מומלץ לבצע ממוגרפיה שייש לה רגישות וספציפיות של מעל 90% לאבחנה בין גינקומסטיה לממאירות. בהתאם לממצאים בבדיקה אפשר להעזר בהדמיה נוספת, מומלץ לבצע סונר אשכים אם נימוש גוש באשך, ולשקול גם במקרה של גינקומסטיה חדשה סימפטומטית כאשר לא נמצא הגורם כדי לשלול גידול באשך שלא נימוש. אם האסטראדיול מוגבר מומלץ סונר של האשכים ואם אין עדות לגידול שיתכן שמפריש אסטרדיול אז מומלץ CT אדרנלים אם גם שם אין עדות לגידול אז הסיבות האפשריות עודף פעילות של ארומטאז או חשיפה לאסטרוגנים. כאשר hCG מוגבר גם יש צורך בסונר אשכים ואם אין עדות לגידול צריך להמשיך לחפש גידול מפריש hCG כמו קרצינומה בריאה, כבד כיליה ועוד. במקרה של חשד לתהליך באזור ההיפופיזה או היפותלמוס כמו בהיפרפרולקטינמיה או בהיפוגונדיזם משני (טסטוסטרון נמוך ו LH לא מוגבר) אז מומלץ ביצוע MRI מוח מכוון להיפופיזה עם ובלי גדוליניום.

== טיפול ==

בגינקומסטיה ממושכת מעל שנה, לרוב התהליך השיגשוגי מתחלף בפירוזיס והתהליך בלתי הפיך, אם המראה מפריע האפשרות הטיפולית היחידה היא ניתוח. לעומת זאת בגינקומסטיה חדשה במיוחד אם פחות מחצי שנה יש עדויות מעבודות קטנות על יעילות של טיפולים תרופתיים. במקרה של פסאודוגינקומסטיה אין צורך בטיפול רק להרגיע שמדובר בשינוי פיזיולוגי על רקע של עודף משקל.

== פרוגנוזה ==

הפרוגנוזה נגזרת מהאבחנה, לרוב גינקומסטיה שפירה כמו שינויים פיזיולוגיים בגיל מבוגר או אי נסיגה של הגינקומסטיה של ההתבגרות. במקרים נדירים גינקומסטיה יכולה להיות ביטוי של גידול ממאיר כמו גידולים ממאירים מחוץ לאשכים שמפרישים hCG.

== דגלים אדומים ==

בכל מקרה של גינקומסטיה שמתפתחת תוך חודשים חשוב לחפש סיבה פאתולוגית ובמיוחד חשוב לבדוק רמת אסטראדיול ו hCH, אם מוגברות יכול להיות ביטוי של גידול ממאיר.
אם בבדיקה האשכים זעירים במיוחד אם קטנים מ 5 מ"מ ובמעבדה היפוגונדיזם ראשוני אז האבחנה השכיחה תסמות קליינפלטר.

== ביבליוגרפיה ==

1) Carlson HE. Approach to the patient with gynecomastia. J Clin Endocrinol
Metab. 2011 Jan;96(1):15-21. doi: 10.1210/jc.2010-1720. PubMed PMID: 21209041.

2) Dickson G. Gynecomastia. Am Fam Physician. 2012 Apr 1;85(7):716-22. Review.
PubMed PMID: 22534349.

3) Barros AC, Sampaio Mde C. Gynecomastia: physiopathology, evaluation and
treatment. Sao Paulo Med J. 2012;130(3):187-97. PubMed PMID: 22790552.

4) Johnson RE, Murad MH. Gynecomastia: pathophysiology, evaluation, and
management. Mayo Clin Proc. 2009 Nov;84(11):1010-5. doi:
10.1016/S0025-6196(11)60671-X. Review. PubMed PMID: 19880691; PubMed Central
PMCID: PMC2770912.

== קישורים חיצוניים ==

{{ייחוס|[[משתמש:עמיר בשקין|ד"ר עמיר בשקין]]}}
[[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]