ויקירפואה - תרומות המשתמש [he]

פגיעה כלייתית בהרעלת תרופות - Renal injury in drug intoxication

2013-08-01T21:15:46Z

ענת יהב: /* Aciclovir */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=פגיעה כלייתית בהרעלת תרופות
|שם לועזי=Renal injury in drug intoxication
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר אייל זיפמן, פרופ' אבישלום פומרנץ, מתי ברקוביץ{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|אי ספיקת כליות}}
בשנים האחרונות הולכת ומודגשת הסכנה הטמונה בשימוש לא מושכל בתרופות, ונחשפים הנזקים העלולים להיגרם במסגרת הטיפולים שבידי הרפואה להציע. הכליה היא אחד האיברים החשובים מבחינה זו, מאחר שהיא משמשת לפינוי של חלק גדול מהתרופות. בנוסף, חלק מאותן תרופות עלולות להשרות פגיעה כלייתית בעת שימוש מופרז ובמינונים לא מתאימים. יש להכיר מנגנונים והסתמנויות קליניות של פגיעה כלייתית כתוצאה משימוש במספר קבוצות של תרופות נפוצות.

טיפול מושכל בתרופות יכול למנוע את רוב תופעות הלוואי של תרופות הניתנות לילדים ומבוגרים. הקפדה על מינונים מותאמים לגילו של ילד ומשקלו ימנעו את הפגיעה הכלייתית בחלק מהמקרים. נוכחות של גורמי סיכון כמו צחיחות ו/או פגיעה כלייתית ראשונית מגבירה את הסיכויים לפגיעה כלייתית. התאמת המינון מונעת סיבוכים מיותרים.

==Paracetamol==

===אפידמיולוגיה===

Paracetamol היא אחת התרופות הנמצאות בשימוש התדיר ביותר בישראל בפרט, ובעולם המערבי ככלל, החל משנות החמישים של המאה הקודמת, אז פותחה לראשונה. כיום תרופה זו אינה מצריכה מרשם רופא. התרופה זמינה במגוון רחב של תכשירים, רובם ללא חומרים פעילים אחרים, אך קיים גם מגוון של תכשירים משולבים. השימוש ב-Paracetamol להורדת חום בילדים הוא נרחב ביותר.

השימוש הנרחב וחוסר הערכת הרעילות האפשרית הטמונה בתרופה זו גרם לכך שהיא המובילה מבין כל התרופות שבשימוש במקרי הרעלה – בילדים ובמבוגרים כאחד. במידע אשר רוכז במרכז ההרעלות הארצי בארצות הברית לשנת 2002 נמצא שהרעלת Paracetamol הייתה אחראית ל-22.5% מסך מקרי המוות מהרעלות{{הערה|שם=הערה1|Watson WA, Litovitz TL, Rodgers GC, Jr. et al. 2002 annual report of the American Association of Poison Control Centers Toxic Exposure Surveillance System. Am J Emerg Med 2003; 21(5):353-421}}.

===הרעלת Paracetamol===

המינון המקובל של Paracetamol להורדת חום בילדים הוא 10-15 מ"ג לק"ג למנה כל 4 שעות, ולא יותר מ-5 מנות ליממה. המינון המינימאלי של Paracetamol העלול לגרום להרעלה הוא 150 מ"ג לק"ג למנה, ויש הטוענים שמינון זה הוא אף גבוה יותר - 200 מ"ג לק"ג למנה. הסיכון להרעלה ואף למוות עולה ככל שהכמות הנצרכת גבוהה יותר. צריכה של יותר מ-350 מ"ג לק"ג באופן חד-פעמי גורמת כמעט תמיד לפגיעה כבדית קשה.

הרעלות יכולות לנבוע ממספר סיבות: לקיחה מכוונת של מינון גבוה (למשל ב[[ניסיון אובדני]]), טעות בחישוב המינון על ידי הורים או מטפלים רפואיים, שימוש בתכשירים המתאימים למבוגרים או צריכה בו-זמנית של תרופות המשנות את פעילות האנזים ציטוכרום P450 (כמו למשל [[Carbamazepine]]{{כ}}, [[Rifampin]], ועוד). כמו כן, הרעלה יכולה לנבוע מדלדול רמות הגלוטתיון (Glutathione) כפי שקורה בצום ממושך, ב[[תת-תזונה]] וב[[צריכת אלכוהול כרונית]]{{הערה|שם=הערה2|Blakely P, McDonald BR. Acute renal failure due to acetaminophen ingestion: a case report and review of the literature. J Am Soc Nephrol 1995; 6(1):48-53}}.

הרעלות מתרחשות גם בעת נטילה של מינונים טיפוליים רגילים לאורך זמן ממושך.

====פתופיזיולוגיה====

Paracetamol נספגת באופן מוחלט בדרכי העיכול לאחר נטילתה, ורמת התרופה בדם מגיעה לשיא לאחר חצי שעה עד שעתיים. זמן מחצית החיים של התרופה הוא בין שעתיים לארבע שעות לרוב התכשירים. 90% מהחומר עובר צימוד בכבד לגופרה (Sulfate) או לגלוקורוניד (Glucuronide) ומופרש בשתן. כחמישה אחוזים נוספים מופרשים ללא מטבוליזם בשתן, וה-5% הנותרים עוברים מטבוליזם בכבד באמצעות ציטוכרום P450 (מספר סוגים שונים של אנזימים מעורבים בתהליך) ל-NAPQI{{כ}} (N-acetyl-p-benzoquinoneimine). חומר זה רעיל לתאי הכבד. במצב רגיל ה-NAPQI עובר צימוד מהיר בתאי הכבד לגלוטתיון אשר מופרש אף הוא בשתן. כאשר רמות הגלוטתיון יורדות, מסלול המטבוליזם הזה נפגע, וה-NAPQI מצטבר בתאי הכבד (הפטוציטים). זהו מנגנון הפגיעה הכבדית בהרעלת Paracetamol.

====גורמי סיכון====

Sztajnkrycer ו-Bond מתארים מספר '''גורמי סיכון להרעלה בנטילה כרונית בילדים'''{{הערה|שם=הערה3|Sztajnkrycer MJ, Bond GR. Chronic acetaminophen overdosing in children: risk assessment and management. Curr Opin Pediatr 2001; 13(2):177-182}}:
*מחלת [[חום]] (שהיא לרוב הסיבה לנטילת התרופה)
*פגיעה כבדית קיימת
*שימוש במינונים גבוהים ולזמן ממושך
*תת-תזונה או רעב
*שימוש בתרופות אחרות העוברות מטבוליזם על ידי ציטוכרום P450
*מצב בריאות ירוד
כמו כן קיימת נטייה תורשתית להרעלה. ילדים עם סינדרום ג'ילברט (העובר בתורשה אוטוזומלית דומיננטית) הם בעלי יכולת פחותה לצימוד Paracetamol לגלוקורוניד. בילדים אלה אחוז גבוה יותר של החומר יעבור שינוי למטבוליט ההפטוטוקסי ויהיה צורך ברמות גלוטתיון גבוהות יותר על מנת ליצור את המטבוליט הלא רעיל.{{הערה|שם=הערה4|Esteban A, Perez-Mateo M. Heterogeneity of paracetamol metabolism in Gilbert's syndrome. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1999; 24(1):9-13}}

====קליניקה====

הפגיעה הכבדית היא המאפיין המרכזי בהרעלת Paracetamol וההסתמנות שלה משתנה עם הזמן:

* '''ב-24 השעות הראשונות''' מופיעים בחילות והקאות, חיוורון וחולשה כללית ולעתים הזעה. בשלב זה בדיקות המעבדה, למעט רמות Paracetamol בדם, יהיו תקינות.

*בשלב השני - '''בין 24 ל-72 שעות מנטילת התרופה''' - מופיעים כאבים ברביע ימני עליון של הבטן ובבדיקות מעבדה ניתן לראות עלייה של אנזימי כבד.

*בהמשך, לאחר '''כ-72-96 שעות מהחשיפה''' לחומר מופיעים צהבת, בלבול (אנצפלופתיה כבדית), היפראמונמיה ונטייה לדמם. במקרה שישנה גם פגיעה כלייתית, בפרק זמן זה המטופל יכול להיות אוליגורי עם שינוי ברמות [[אוריאה]] ו[[קריאטינין]]. הרוב המוחלט של מקרי המוות כתוצאה מההרעלה מתרחשים בשלב זה כתוצאה מקריסה רב-מערכתית.

*לבסוף, בשלב הרביעי, אשר מתרחש '''לאחר היום הרביעי להרעלה''', ישנו שיפור הדרגתי מבחינת התסמינים והמדדים המעבדתיים עד החלמה מוחלטת כעבור כשבועיים-שלושה. הרעלת Paracetamol אינה מתאפיינת בנזק כרוני לכבד.

===הפגיעה הכלייתית===

הפגיעה הכלייתית בהרעלה זו יכולה להתרחש גם ללא הופעה של פגיעה כבדית ב-1% מהמקרים{{הערה|שם=הערה5|Eguia L, Materson BJ. Acetaminophen-related acute renal failure without fulminant liver failure. Pharmacotherapy 1997; 17(2):363-370.}}.

Hoivik וחבריו בדקו את השינויים הביוכימיים בכליית עכבר בחשיפה לריכוזים שונים של Paracetamol. הם מצאו שקיימת ירידה ברמות Adenosine triphophate{{כ}} (ATP), ירידה באשלגן תוך תאי וארילציה של חלבונים (Protein arylation) - בעיקר של חלבון ספציפי הקושר Paracetamol בתאים. לשינויים שנמצאו היה קשר ישיר לריכוז ה-Paracetamol אשר הוסף לחתכי הכליה שנבדקו{{הערה|שם=הערה6|Hoivik DJ, Fisher RL, Brendel K, Gandolfi AJ, Khairallah EA, Cohen SD. Protein arylation precedes acetaminophen toxicity in a dynamic organ slice culture of mouse kidney. Fundam Appl Toxicol 1996; 34(1):99-104}}.

Boutis ו-Shannon ביצעו מחקר רטרוספקטיבי בו בדקו את שכיחות הפגיעה הכלייתית בהרעלת Paracetamol{{כ}}{{הערה|שם=הערה7|Boutis K, Shannon M. Nephrotoxicity after acute severe acetaminophen poisoning in adolescents. J Toxicol Clin Toxicol 2001; 39(5):441-445}}. מתוך 45 ילדים בגילאים 12-18 שנים אשר נזקקו לטיפול ב-[[N-Acetylcysteine]]{{כ}}, ארבעה (8.9%) פיתחו סימנים של פגיעה כלייתית. המדדים שנבדקו הם עליית אוריאה מעל 18mg/dL או עליית קראטינין מעל 1.1mg/dL, יחד עם [[יתר לחץ דם]] או [[בדיקת שתן|בדיקת שתן לכללית]] שאינה תקינה. ילד אחד מתוך הארבעה סבל מפגיעה כלייתית קשה - בשלב מסוים נשקל הצורך בביצוע [[המודיאליזה]]. בהמשך חל שיפור במצבם ללא צורך בהתערבות וללא נזק שארי בבדיקות מעקב.

אפופטוזיס (Apoptosis) הוא מוות תאי מתוכנן המתרחש לאחר הפעלת גנים וחלבונים שונים באמצעות גירויים חיצוניים ופנימיים. אחת מקבוצות הגנים המעורבים באפופטוזיס היא הקבוצה המכונה Bcl-2. גנים בקבוצה זו משמשים כהגנה לתא מפני הוצאה לפועל של אותה תוכנית להשמדה עצמית. תוך שימוש בתרביות תאים של כליית עכבר אשר הושרו בתמיסה המכילה Paracetamol{{כ}}, Lory וחבריו מצאו ירידה בהתבטאות הגן Bcl-xL (אחד הגנים מקבוצת Bcl-2){{הערה|שם=הערה8|Lorz C, Justo P, Sanz AB, Egido J, Ortiz A. Role of Bcl-xL in paracetamol-induced tubular epithelial cell death. Kidney Int 2005; 67(2):592-601.}}. בנוסף, כאשר הוסיפו לתרביות התאים הללו לקטוציסטין (Lactocystin) נמנעה הירידה בהתבטאות הגן. כמו כן, חלה ירידה של 60% במספר התאים שעברו אפופטוזיס במהלך 24 השעות הראשונות לאחר הוספת ה-Paracetamol.

במחקר אחר אשר בוצע על חולדות, Da Silva Melo וחבריו מצאו קשר ישיר בעל משמעות סטטיסטית בין רמות ההפרשה של אנזימים בשתן לירידה בקצב הסינון הפקעתי (Glomerular filtration rate{{כ}} - GFR){{כ}}{{הערה|שם=הערה9|da Silva Melo DA, Saciura VC, Poloni JA et al. Evaluation of renal enzymuria and cellular excretion as an marker of acute nephrotoxicity due to an overdose of paracetamol in Wistar rats. Clin Chim Acta 2006; 373(1-2):88-91}}. האנזימים שנבדקו בשתן של החולדות ונמצאו משמעותיים סטטיסטית היו:
*[[לקטאט דהידרוגנאז]] (LDH - Lactic dehydrogenase)
*[[פוספאטזה בסיסית]] (ALP - Alkaline phosphatase)
*[[גמא-גלוטאמיל טרנספראז]] (GGT - Gamma-glutamyl transferase)

המדידות בוצעו לפני ומספר פעמים לאחר מתן מינון קבוע של Paracetamol. בעוד רמת האנזימים עלתה 24 שעות לאחר מתן התרופה וחזרה לערכי הבסיס ב-48 ו-72 שעות, קצב הסינון הפקעתי נמדד נמוך מרמת הבסיס ולא חזר לערכים טרם ההזרקה גם לאחר 72 שעות. החוקרים הסיקו שניתן על פי תוצאות אלה לחזות פגיעה כלייתית מ-Paracetamol באמצעות בדיקת רמת האנזימים הללו בשתן לאחר החשיפה.

====טיפולים נסיוניים בפגיעה הכלייתית====

[[ויטמין C]], המוכר כנוגד חמצון, נבדק במחקר על חולדות במחשבה שיוכל לעזור למניעת הנזק הכלייתי הנגרם מהרעלת Paracetamol.{{כ}} Abraham מצאה שמתן רמות גבוהות של ויטמין C לקבוצת חולדות לפני הזרקת Paracetamol דווקא החמירה את הפגיעה הכלייתית שנגרמה מהתרופה{{הערה|שם=הערה11|Abraham P. Mega dose of vitamin C augments the nephrotoxicity of paracetamol. Nephrology (Carlton ) 2005; 10(6):623-624}}. הודגמה עלייה ברמות קריאטינין שנבדקו ביחס לחולדות שקיבלו Paracetamol ללא תוספת ויטמין C. השוני יוחס לתכונה של ויטמין C להפוך מנוגד חמצון למעודד חמצון כאשר זה ניתן בכמויות גדולות.

מחקר מקיף אשר בוצע על ידי Lorz וחבריו בדק את המנגנונים התאיים המעורבים בפגיעה הכלייתית בהרעלת Paracetamol. נמצא שהוספת N-Acetylcysteine לא מנעה אפופטוזיס בתרביות תאי כליה של עכבר שהושרו בתמיסה המכילה ריכוז גבוה של Paracetamol. בניגוד לתהליכים התאיים בפגיעה הכבדית, לא נמצאה מעורבות של מנגנון האפופטוזיס המתווך על ידי הקולטן Fas. כן נמצאה מעורבות של החלבון Caspase-12 – עלייה בפעילות חיתוך החלבון - כעדות לנזק הנגרם לרשת האנדופלסמטית (Endoplasmic reticulum).

==[[אמינוגליקוזידים]] (Aminoglycosides)==

===פתופיזיולוגיה===

תרופות אנטיביוטיות מקבוצת האמינוגליקוזידים משמשות לטיפול בזיהומים חיידקיים (בעיקר גרם-שליליים) על ידי צימוד לתת היחידה הריבוזומלית 30S ומניעת ההעברה ההכרחית בייצור פפטידים וחלבונים. האמינוגליקוזידים מומלצים כחלק מטיפול אמפירי בחשד לזיהום חיידקי בילוד וב[[אלח דם]] בו יש חשד למעורבות חיידקים גרם-שליליים. עם זאת, החשש העיקרי בקרב הרופאים המטפלים באנטיביוטיקה השייכת לקבוצה זו הוא הפגיעה האפשרית בכליה ובאוזן הפנימית. ברמה התאית, הפגיעה מתאפיינת בירידה בספיגת מים, ביקרבונאט, יונים שונים וסוכר דרך הממברנה האפיקלית, ירידה בפעילות ה-Na+/K+ ATPase, וירידה בפעילות הזרחון התאית ושרשראות הנשימה במיטוכונדריות{{הערה|שם=הערה12|Rougier F, Claude D, Maurin M, Maire P. Aminoglycoside nephrotoxicity. Curr Drug Targets Infect Disord 2004; 4(2):153-162}}. מעבר לרמה התאית נמצאה גם הפעלה של מערכת הרנין-אנגיוטנסין אשר גורמת להפחתת קצב הסינון הפקעיתי.

===הפגיעה הכלייתית===

קבוצה זו של אנטיביוטיקות חודרת לתאי הנפרון בעיקר באזור הצינור הקריבני (Proximal tubule). {{כ}} Moestrup{{כ}} וחבריו מצאו שהתרופה חודרת לתאים באמצעות קולטן ספציפי המכונה Glycoprotein 330, על פי משקלו המולקולרי{{הערה|שם=הערה13|Moestrup SK, Cui S, Vorum H et al. Evidence that epithelial glycoprotein 330/megalin mediates uptake of polybasic drugs. J Clin Invest 1995; 96(3):1404-1413}}. העובדה שמולקולות האמינוגליקוזידים מכילות מטענים חיוביים ברמת החומציות הטבעית מחזקת את האפיניות (Affinity) לקולטן זה. לאחר הצימוד לקולטן ישנו תהליך של קליטה תוך תאית (אנדוציטוזיס) ואגירת התרופה בתוך התא.

Ward וחבריו הראו שהשריית תרביות תאי כליית אופוסום בתמיסה המכילה ריכוזים גבוהים של אמינוגליקוזידים גרמה לשפעול מערכת הולכת אות תאית באמצעות Phosphatidylinositol-3 Kinase אשר גרם לזרחון מוגבר של חלבון נוגד אפופטוזיס בשם Akt{{כ}}{{הערה|שם=הערה14|Ward DT, Maldonado-Perez D, Hollins L, Riccardi D. Aminoglycosides induce acute cell signaling and chronic cell death in renal cells that express the calcium-sensing receptor. J Am Soc Nephrol 2005; 16(5):1236-1244}}. למרות שמספר התאים בתמיסה המכילה [[Gentamicin]] גדל לאחר 24 שעות - דבר המעיד על התרבות מוגברת - לאחר 4 ימים כבר נצפתה ירידה משמעותית במספר התאים. המנגנון המביא למוות התאי יכול להיות טמון בכך שהאמינוגליקוזידים מתפקדים גם כאגוניסטים לקולטנים תלויי סידן. כתוצאה מכך ישנה בנוכחותם עליית ריכוז סידן תוך-תאי. תגובה דו-שלבית כזו יכולה להסביר הופעה של פגיעה כלייתית קלינית לאחר מספר ימי שימוש במינונים גבוהים ולא מיד לאחר מתן התרופה.

====מניעה====

Rougier וחבריו השוו במחקר רטרוספקטיבי בין קבוצת מטופלים שקיבלו [[Amikacin]] במתן תוך-ורידי פעם אחת ליום לבין מטופלים שקיבלו את אותו מינון יומי בשתי מנות נפרדות{{הערה|שם=הערה15|Rougier F, Ducher M, Maurin M et al. Aminoglycoside dosages and nephrotoxicity: quantitative relationships. Clin Pharmacokinet 2003; 42(5):493-500}}. הם השתמשו בנתוני השטח מתחת לעקומה (AUC - Area under the curve) ובתוצאות בדיקות סרולוגיות.

התוצאות הראו שהפגיעה הכלייתית הופיעה בשכיחות גבוהה יותר באלה שקיבלו את התרופה בפעמיים נפרדות כל יום. מסקנה זו הייתה תקפה עד משך טיפול של 7 ימים. עם זאת, כאשר הטיפול היה ממושך משבוע (ורציף בכל המקרים) לא היה הבדל מובהק בסיכון לפגיעה כלייתית בין שתי הקבוצות. ההבדל הגדול ביותר בין השכיחויות לפגיעה כלייתית היה ב-AUC של 2500mg/h/L. כמו כן, בקבוצה שטופלה פעמיים ביום הנזק הכלייתי הופיע מוקדם יותר בממוצע מאשר בקבוצה שטופלה פעם ביום. מחקר זה שונה מקודמיו בכך שבדק את הסיכון על פני מימד הזמן, בנוסף לרמת ה-AUC של הטיפול.

במחקר דומה הראו Rybak וחבריו שבטיחות מתן Gentamicin פעם ביום עולה על מתן פעמיים ביום - גם לגבי פגיעה כלייתית וגם לגבי פגיעה בשמיעה. במחקר זה נמצאו נתונים דומים גם במטופלים אשר קיבלו [[Tobramycin]] ו-Amikacin{{כ}}{{הערה|שם=הערה16|Rybak MJ, Abate BJ, Kang SL, Ruffing MJ, Lerner SA, Drusano GL. Prospective evaluation of the effect of an aminoglycoside dosing regimen on rates of observed nephrotoxicity and ototoxicity. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43(7):1549-1555}}.

יתרה מכך, Beauchamp ו-Labrecque סיכמו שמתן התרופה בשעות המנוחה מגביר את הסיכון לפגיעה כלייתית לעומת שעות הפעילות - הן בבני אדם והן בחיות מעבדה{{הערה|שם=הערה17|Beauchamp D, Labrecque G. Aminoglycoside nephrotoxicity: do time and frequency of administration matter? Curr Opin Crit Care 2001; 7(6):401-408}}.

====פגיעה כלייתית בילדים====

הרוב המוחלט של השימוש הקליני בתרופות אלה בילדים הוא במתן תוך-ורידי. עם זאת, תוארו מקרים של פגיעה כלייתית גם בשימוש באמינוגליקוזידים בשאיפה{{הערה|שם=הערה18|Izquierdo MJ, Gomez-Alamillo C, Ortiz F et al. Acute renal failure associated with use of inhaled tobramycin for treatment of chronic airway colonization with Pseudomonas aeruginosa. Clin Nephrol 2006; 66(6):464-467}}.

==[[נוגדי דלקת לא סטרואידליים]] (NSAIDs - Non-steroidal anti-inflammatory drugs)==

קבוצה גדולה של תרופות, אשר נמצאת בשימוש תדיר ביותר, היא של תרופות נוגדות הדלקת אשר אינן סטרואידליות (NSAIDs - Non-steroidal anti-inflammatory drugs). תרופות אלו נמצאות בשימוש נפוץ ביותר - הן בילדים והן במבוגרים - בארץ ובחו"ל.

===הפגיעה הכלייתית===

מאחר שחלק לא קטן מהתרופות מקבוצה זו נמכרות ללא מרשם רופא, קיים פוטנציאל גדול הרבה יותר להרעלה ופגיעות שונות כתוצאה מהשימוש בחומרים אלה. Reznik וחבריו תיארו קבוצה קטנה של 5 בני נוער אשר צרכו כולם סוגים שונים של NSAIDs ללא מרשם רופא וללא פיקוח כלשהו, ואשר פיתחו פגיעה כלייתית{{הערה|שם=הערה23|Nakahura T, Griswold W, Lemire J, Mendoza S, Reznik V. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use in adolescence. J Adolesc Health 1998; 23(5):307-310}}. אצל חלקם הפגיעה נותרה גם לאחר הפסקת התרופה כמצב בלתי הפיך.

Yasmeen וחבריו בדקו את הפגיעה הכלייתית ברמת הרקמה כתוצאה ממתן [[Diclofenac]] לחולדות{{הערה|שם=הערה24|Yasmeen T, Qureshi GS, Perveen S. Adverse effects of diclofenac sodium on renal parenchyma of adult albino rats. J Pak Med Assoc 2007; 57(7):349-351}}. הם השוו בין קבוצה של חולדות אשר קיבלו נוזל סליין (Saline) בלבד, לכאלה שטופלו בתרופה במשך 14 ימים. לאחר תקופה זו מצאו החוקרים כי בעוד שלא נצפו שינויים בחתכי רקמת כליה בחולדות הביקורת, בקבוצת ההתערבות נמצאו השינויים הבאים: מספר האבוביות המפותלות הקריבניות (Proximal convulated tubules) היה נמוך יותר לכל שדה מיקרוסקופי, הן היו מעובות יותר, הכילו יותר תאים עמודיים נמוכים והראו שינויים ניווניים - בעיקר פיקנוזיס - המעיד על תהליך של נקרוזיס תאי. באבוביות המפותלות הרחיקניות נצפו שינויים דומים ובתווך הבין-תאי היו מעט תאי דלקת וכלי דם מורחבים. החוקרים טענו כי השינויים שנצפו על ידם מעידים על נזק כלייתי כתוצאה ממתן Diclofenac אשר משויך לאיסכמיה כתוצאה מעיכוב בייצור פרוסטגלנדינים.

====פתופיזיולוגיה====

ישנו מספר גדול של תרופות הנמנות על קבוצה זו ופעולתן העיקרית היא עיכוב האנזים {{כ}}Cyclooxygenase {{כ}}(COX) אשר משמש ליצירת פרוסטגלנדינים מחומצה ארכידונית. ישנם מספר סוגים של האנזים הממוספרים 2,1 ו-3 (לפי סדר גילויים) - COX1 מיוצר באופן כמעט קבוע, ואילו COX2 הוא תוצר ייצור מושרה לפי גירויים שונים. COX3 הוא תוצר חיתוך שונה של ה-mRNA של COX1. מחקרים שונים מצאו כי השכיחות של האיזו-אנזימים הללו בכליה תלויה במיקום הספציפי בנפרון ומשתנה לאורכו{{הערה|שם=הערה19|Kramer BK, Kammerl MC, Komhoff M. Renal cyclooxygenase-2 (COX-2). Physiological, pathophysiological, and clinical implications. Kidney Blood Press Res 2004; 27(1):43-62}}.

מתוך הנגזרות השונות של הפרוסטגלנדינים המיוצרים בפעילות אנזים ה-COX, ה-PGE2 ו-PGI2 הוכחו כמרחיבי עורקים אפרנטים (Afferent) ובכך תורמים להגברת כמות הדם העוברת דרך כל נפרון. תרופות ה-NSAIDs השונות מפחיתות את ייצור הפרוסטגלנדינים ומקטינות כתוצאה מכך את קצב הסינון הכלייתי{{הערה|שם=הערה20|Perazella MA. Drug-induced renal failure: update on new medications and unique mechanisms of nephrotoxicity. Am J Med Sci 2003; 325(6):349-362}}.

====גורמי סיכון====

התייבשות או ירידה באספקת הדם הכלייתית מכל סיבה אחרת מהווה גורם סיכון לפגיעה בתפקוד הכלייתי על ידי NSAIDs. במצב של נפח תוך-כלי נמוך, הגוף מגביר את הפרשתם של קטכולאמינים, ואזופרסין ואנגיוטנסין על מנת להגביר את לחץ הדם ולשמר את אספקת הדם לרקמות חיוניות.

בנוכחות NSAIDs, ייצור הפרוסטגלנדינים מעוכב וחלה פגיעה בזרימת הדם (על ידי בקרה עצמית, Autoregulation) של הנפרונים, במיוחד במצבים כגון התייבשות. האיסכמיה הכלייתית יכולה לגרום בהמשך גם פגיעה באבובית ו/או לנמק קורטיקלי וכן גם לנמק פטמת הכלייה (Renal papillary necrosis).

גורם סיכון נוסף המוכר לפגיעה כלייתית על ידי NSAIDs הוא רמת תפקוד ירודה קודם לצריכת התרופה. Chen וחבריו בדקו את השפעת מתן [[Ibuprofen]] לארנבות בעלות כליות תקינות ולכאלה אשר בהן הושרתה פגיעה כלייתית על ידי מתן Uranyl nitrate{{כ}}{{הערה|שם=הערה25|Chen CY, Pang VF, Chen CS. Assessment of ibuprofen-associated nephrotoxicity in renal dysfunction. J Pharmacol Exp Ther 1994; 270(3):1307-1312}}. הם מצאו שרמות קריאטינין היו מוגברות יותר בקבוצת הארנבות עם הפגיעה הכלייתית הבסיסית. בנוסף הודגמו שינויים פרמקוקינטים בפינוי התרופה מהדם. גם כאן, בקבוצה בה הושרתה הפגיעה הראשונית נמצא פינוי ירוד ואיטי יותר של התרופה, בעיקר של האיזומר מסוג S של החומר הפעיל - 2-Arylproprionic acid.

Mattana וחבריו תיארו מקרה בודד של מטופל אשר צרך סמים באופן קבוע, שהופיע עם [[הפרעות קצב]], הפרעות אלקטרוליטריות ו[[חמצת]] קשה. בבדיקות שנלקחו התברר כי התפתחה אי ספיקת כליות חריפה ביותר (ערכי קראטינין של 13mg/dL) עד כדי המודיאליזה דחופה{{הערה|שם=הערה26|Mattana J, Perinbasekar S, Brod-Miller C. Near-fatal but reversible acute renal failure after massive ibuprofen ingestion. Am J Med Sci 1997; 313(2):117-119}}. באנמנזה שנלקחה לאחר שחזר להכרה מלאה התברר כי ב-4 הימים טרם אשפוזו נטל 36 גרם של Ibuprofen בשל כאבים רציפים. אותו אדם נזקק להמודיאליזה במשך חודשיים. מאחר שבבדיקות נמצאה רמה משמעותית של [[חלבון בשתן]] ובבירור לכך התגלתה נשאות ל[[נגיף הכשל החיסוני האנושי]] (HIV - Human immunodeficiency virus), הועלתה הסברה כי אותו מטופל סבל טרם אשפוזו מ-HIV associated nephropahty.

במחקר קטן נוסף, Schachter וחבריו עקבו אחר חמישה חולים עם [[תסמונת ברטר]] (Bartter syndrome) במשך 25 שנים בממוצע{{הערה|שם=הערה27|Schachter AD, Arbus GS, Alexander RJ, Balfe JW. Non-steroidal anti-inflammatory drug-associated nephrotoxicity in Bartter syndrome. Pediatr Nephrol 1998; 12(9):775-777}}. הם מצאו ירידות בפינוי הקראטינין בתקופות שבהן החולים טופלו ב-NSAID's. כמו כן נמצא שהפגיעות הקשות יותר הופיעו בחולים בעלי ההסתמנות הקלינית הבסיסית החמורה יותר.

Kovacevic וחבריו תיארו מקרה של נערה בת 17 אשר הופיעה עם אי ספיקת כליות חריפה כתוצאה משימוש של 4 ימים בלבד ב-Ibuprofen{{כ}}{{הערה|שם=הערה21|Kovacevic L, Bernstein J, Valentini RP, Imam A, Gupta N, Mattoo TK. Renal papillary necrosis induced by naproxen. Pediatr Nephrol 2003 18(8):826-829.}} בבירור שבוצע וכלל ביופסיה כלייתית נמצא נמק של פטמת הכליה. לרוב מקרי הפגיעה הכלייתית המגיעים לכדי נמק פטמת הכליה מתרחשים כאשר נטילת התרופה ממושכת יותר, והם נפוצים יותר ככל שהגיל עולה ובבעלי מחלות כלייתיות קודמות.

לעומתם, Granese וחבריו תיארו מקרה של נמק פטמתי בכלייה היפופלסטית ללא פגיעה בכליה הנורמאלית, במטופל אשר נטל [[Naproxen]] ו-Paracetamol במשך שנים על בסיס יומי{{הערה|שם=הערה22|Granese J, Brightbill K, Osborne P, Cox CE, Gaber LW. Analgesic nephropathy selectively affecting a unilateral non-functioning hypoplastic kidney. Clin Nephrol 2007; 68(2):115-120}}. עדות זו מוסיפה לרושם כי הפרעה בתפקוד הכלייתי מגבירה את הסיכון לפגיעה כלייתית לא הפיכה.

===מעכבי COX2===

גם מקומן של NSAIDs המעכבות את COX2 באופן סלקטיבי לא נפקד. בעוד שקיים מספר לא מבוטל של תיאורי פגיעה כלייתית בשימוש בתרופות אלה כגון [[Rofecoxib]] ו-[[Celecoxib]], רק לאחרונה תוארו פגיעות כאלה בילדים. Flatcher וחבריו תיארו שלושה מקרים של ילדים שטופלו ב-Rofecoxib לאחר נטילת NSAIDs שאינם ספציפים לאנזים COX2 ואשר פיתחו אי ספיקת כליות חריפה{{הערה|שם=הערה28|Fletcher JT, Graf N, Scarman A, Saleh H, Alexander SI. Nephrotoxicity with cyclooxygenase 2 inhibitor use in children. Pediatr Nephrol 2006; 21(12):1893-1897}}. באחד מהילדים שתוארו ההפרעות האלקטרוליטריות היו כה קשות עד שכמעט גרמו לפטירתו של המטופל.

===Dipyrone===

Dipyrone היא תרופה נוספת השייכת לקבוצת ה-NSAIDs הפועלת על ידי עיכוב אנזימי ה-COX. ייחודה הוא בכך שהיא נמצאת בשימוש נרחב ביותר באירופה, דרום אמריקה וישראל, בעוד שבצפון אמריקה ובריטניה התרופה הוצאה משימוש לחלוטין בשל תופעת לוואי נדירה של דיכוי מח העצם. פגיעה זו יכולה לגרום ל[[אגרנולוציטוזיס]] (Agranulocytosis) ואף ל[[אנמיה אפלסטית]] (Aplastic anemia). כמו כן תוארו מקרים של [[שוק אנפילקטי]] לאחר חשיפה לתרופה זו, אולם תופעות לוואי חמורות כאלה הן נדירות. מתעוררים סמני שאלה האם מינון יתר של Dipyrone יכול לגרום לפגיעה כלייתית.

המינון המקובל בילדים הוא 10-20mg/Kg למנה כל שש עד שמונה שעות.

בסקירה של Bentur ו-Cohen על הרעלות Dipyrone, כפי שדווחו למרכז הרעלים הארצי בחיפה בשנים 1998-2000, לא נמצאו דיווחים על פגיעות כלייתיות. בנוסף, מדווח כי מאז שהמרכז הארצי להרעלות עבר לפעילות ממוחשבת בראשית שנות ה-90 לא דווח אפילו על מקרה אחד של אגרנולוציטוזיס שנגרם על ידי שימוש ב-Dipyrone.

Krause וחבריו תיארו שבעה מתבגרים אשר הופיעו עם אי ספיקת כליות חריפה לאחר נטילת תרופות משככות כאבים במינון יתר - בין אם מסוג אחד או ממספר סוגים יחדיו{{הערה|שם=הערה30|Krause I, Cleper R, Eisenstein B, Davidovits M. Acute renal failure, associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs in healthy children. Pediatr Nephrol 2005; 20(9):1295-1298}}. ארבעה מתוך השבעה נטלו Dipyrone במינונים של 1,000-5,000mg. אצל כל הארבעה נמצאה עלייה בערכי קראיטינין ללא [[אוליגוריה]], ובכולם הפגיעה הייתה הפיכה עם חזרת ערכי קריאטינין לטווח הנורמאלי בבדיקה חוזרת.

בכנס של החברה הישראלית לפדיאטריה קלינית (חיפ"ק) שנערך בפברואר 2007, Lahav וחבריו הציגו ארבעה ילדים אשר נטלו Dipyrone במינונים של 20-125mg/Kg ליום ואשר אובחנו כסובלים מאי ספיקת כליות חריפה{{הערה|שם=הערה35|Lahav E, Dekel B, Lotan D. Acute renal failure after dipyrone (optalgin) ingestion. HIPAK convention Feb 2007}}. בכולם הכליות נראו היפראקוגניות ב[[בדיקת על-קול|בדיקות על-קול]] (US - Ultrasound). באחד מהילדים הללו בוצעה ביופסיית כליה אשר הדגימה [[נפריטיס אינטרסטיציאלית]] (Interstitial nephritis). כל ארבעת הילדים החלימו ספונטנית או לאחר טיפול קצר טווח ב[[סטרואידים]].

==Aciclovir==

Aciclovir היא תרופה אנטי-נגיפית המשמשת לטיפול בזיהומים של נגיפים הנמנים על קבוצת נגיפי ההרפס. בשלב העיבוד הראשוני, Aciclovir עוברת התמרה תוך-תאית באמצעות אנזים נגיפי ההופך את התרופה לאנלוג של נוקלאוטיד המצומד למולקולת זרחן בודדת - דבר המקנה ספציפיות לתאים אשר עברו הדבקה על ידי הנגיף. בהמשך יש עוד שלבי זרחון - התוצר המתקבל משמש לעיכוב הפולימראז הנגיפי, ובכך למניעת השכפול התוך-תאי של הנגיף. הנגיפים השייכים לקבוצה זו אשר מושפעים מהתרופה הם:
*נגיף [[הרפס סימפלקס]] (HSV 1+2 - Herpes simplex virus){{כ}}
*נגיף [[הרפס זוסטר]] {{כ}}(VZV - Varicella zoster virus){{כ}}
*נגיף [[אפשטיין-בר]] {{כ}}(EBV - Epstein barr virus){{כ}}

לא הוכח כי קיימת השפעה על נגיפים אחרים מקבוצה זו.

השימוש העיקרי בתרופה זו בילדים הוא במקרים של [[דלקת מוח]] (Encephalitis) או [[דלקת קרום המוח|דלקת קרום ורקמת מוח]] (Meningoencephalitis) כאשר קיים חשד כי הפתוגן המעורב הוא ה-HSV, מאחר שזיהומים אלה נושאים אחוזי תמותה ונזק שארי לא מבוטלים. המינון המקובל לטיפול בילדים הוא 5-40mg/Kg ליממה, בתלות בזיהום ובגיל המטופל (פגים מטופלים במינונים גבוהים יותר מתינוקות שנולדו במועד). התרופה אינה מצומדת ברובה לחלבונים בדם וההפרשה היא כלייתית בעיקרה.

הרעילות של Aciclovir מתבטאת בפגיעה ב-2 מערכות עיקריות – הכליה ומערכת העצבים המרכזית. הפגיעה במערכת העצבים מתרחשת כמעט תמיד במקרים בהם התפקוד הכלייתי לקוי מראש ומסתמנת כשינויים במצב הכרה אשר יכולים להגיע לתרדמת.

===הפגיעה הכלייתית===

המנגנון אשר נמצא ראשון כגורם לפגיעה הכלייתית הוא שקיעת גבישים של התרופה באבוביות וחסימה מכנית שלהן{{הערה|שם=הערה31|Orion E, Matz H, Wolf R. The life-threatening complications of dermatologic therapies. Clin Dermatol 2005; 23(2):182-192}}. תופעה זו ניתן לשייך למסיסות הנמוכה של Aciclovir בשתן עם חומציות פיזיולוגית - 2.5mg/mL בלבד{{הערה|שם=הערה20|Perazella MA. Drug-induced renal failure: update on new medications and unique mechanisms of nephrotoxicity. Am J Med Sci 2003; 325(6):349-362}}. ברוב המקרים המתוארים בספרות, הפגיעה הכלייתית תופיע לאחר מתן תוך-ורידי של התרופה במינונים גבוהים ו/או כאשר קצב מתן התרופה מהיר, ובמטופלים בהם קיימת פגיעה כלייתית טרם מתן התרופה. ירידה ידועה בתפקוד הכלייתי מחייבת הפחתה של מינון ה-Aciclovir.

Dos Santos וחבריו בדקו את השפעת מתן Aciclovir על חולדות – הן במתן חד פעמי והן במתן ממושך{{הערה|שם=הערה32|Dos Santos MF, Dos Santos OF, Boim MA et al. Nephrotoxicity of acyclovir and ganciclovir in rats: evaluation of glomerular hemodynamics. J Am Soc Nephrol 1997; 8(3):361-367}}. הם מדדו ערכים שונים של תפקוד כלייתי ושל זרימת דם כלייתית ומצאו שינויים דומים אשר התרחשו ב-2 הקבוצות. נצפתה ירידה בקצב הסינון הפקעתי הכללי, ירידה בקצב הסינון הפקעתי של נפרון בודד ועלייה בתנגודת הכללית של כלי הדם הכלייתיים, וזאת ללא ירידה בקצב מתן השתן. בבדיקות היסטולוגיות לא נמצאו גבישי Aciclovir בכמות משמעותית. הוכח, אם כן, שהפגיעה הכלייתית שהושרתה אינה ממקור של שקיעת גבישים של התרופה בכליה, כפי שהיה מקובל לחשוב בעבר.

בעוד שבמקרים רבים הפגיעה הכלייתית היא הפיכה בהפסקת התרופה, ישנם גם תיאורים של נזק כלייתי מתמשך ואף תמידי. עם זאת, פגיעות כרוניות כאלה הן נדירות ככל הנראה.

Sodhi ו-Ratan הציגו מקרה של אדם מבוגר בעל תפקוד כלייתי שמור אשר פיתח אי ספיקת כליות חריפה לאחר שימוש פומי ב-Aciclovir במשך 10 ימים בשל [[שלבקת חוגרת]]{{הערה|שם=הערה33|Sodhi PK, Ratan SK. A case of chronic renal dysfunction following treatment with oral acyclovir. Scand J Infect Dis 2003; 35(10):770-772}}. גם לאחר מעקב של 8 חודשים, התפקוד הכלייתי נותר פגוע וביופסיה של הכליה הראתה מיעוט של שינויים באבוביות, ללא עדות לפגיעה מיקרוסקופית בפקעיות או באינטרסטיציום.

Yavuz וחבריו תיארו מקרה נוסף של מטופלת בת 79 אשר טופלה פומית ב-Aciclovir למשך שבועיים בשל שלבקת חוגרת ופיתחה אי ספיקת כליות חריפה{{הערה|שם=הערה34|Yavuz BB, Cankurtaran M, Halil M, Dagli N, Kirkpantur A. Renal dysfunction after oral acyclovir treatment in a geriatric woman: a case report. Scand J Infect Dis 2005; 37(8):611-613}}. בבירור שבוצע פינוי הקריאטינין המחושב ירד מ-77 ל-30mL/min ולא נמצאה כל סיבה אחרת לפגיעה הכלייתית. במעקב של 3 חודשים חל שיפור ברמות הקריאטינין אך הפינוי המחושב עלה אך במעט ל-30.7mL/min.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=1314&sheetid=90 הכליה בהרעלת תרופות], מדיקל מדיה

{{ייחוס|ד"ר אייל זיפמן, מרפאת כליות ילדים ויתר לחץ דם בילדים, המרכז הרפואי מאיר, כפר סבא; פרופ' אבישלום פומרנץ, מנהל היחידת למחלות כליה בילדים והמרפאה לאי שליטה במתן שתן, המרכז הרפואי מאיר, כפר סבא; פרופ' מתי ברקוביץ, מנהל היחידה לפרמקולוגיה קלינית, המרכז הרפואי אסף הרופא, צריפין }}
<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, יוני 2008, גיליון מס' 141, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]
[[קטגוריה:ילדים]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:פרמקולוגיה קלינית]]

פגיעה כלייתית בהרעלת תרופות - Renal injury in drug intoxication

2013-08-01T21:14:59Z

ענת יהב: /* Aciclovir */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=פגיעה כלייתית בהרעלת תרופות
|שם לועזי=Renal injury in drug intoxication
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר אייל זיפמן, פרופ' אבישלום פומרנץ, מתי ברקוביץ{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|אי ספיקת כליות}}
בשנים האחרונות הולכת ומודגשת הסכנה הטמונה בשימוש לא מושכל בתרופות, ונחשפים הנזקים העלולים להיגרם במסגרת הטיפולים שבידי הרפואה להציע. הכליה היא אחד האיברים החשובים מבחינה זו, מאחר שהיא משמשת לפינוי של חלק גדול מהתרופות. בנוסף, חלק מאותן תרופות עלולות להשרות פגיעה כלייתית בעת שימוש מופרז ובמינונים לא מתאימים. יש להכיר מנגנונים והסתמנויות קליניות של פגיעה כלייתית כתוצאה משימוש במספר קבוצות של תרופות נפוצות.

טיפול מושכל בתרופות יכול למנוע את רוב תופעות הלוואי של תרופות הניתנות לילדים ומבוגרים. הקפדה על מינונים מותאמים לגילו של ילד ומשקלו ימנעו את הפגיעה הכלייתית בחלק מהמקרים. נוכחות של גורמי סיכון כמו צחיחות ו/או פגיעה כלייתית ראשונית מגבירה את הסיכויים לפגיעה כלייתית. התאמת המינון מונעת סיבוכים מיותרים.

==Paracetamol==

===אפידמיולוגיה===

Paracetamol היא אחת התרופות הנמצאות בשימוש התדיר ביותר בישראל בפרט, ובעולם המערבי ככלל, החל משנות החמישים של המאה הקודמת, אז פותחה לראשונה. כיום תרופה זו אינה מצריכה מרשם רופא. התרופה זמינה במגוון רחב של תכשירים, רובם ללא חומרים פעילים אחרים, אך קיים גם מגוון של תכשירים משולבים. השימוש ב-Paracetamol להורדת חום בילדים הוא נרחב ביותר.

השימוש הנרחב וחוסר הערכת הרעילות האפשרית הטמונה בתרופה זו גרם לכך שהיא המובילה מבין כל התרופות שבשימוש במקרי הרעלה – בילדים ובמבוגרים כאחד. במידע אשר רוכז במרכז ההרעלות הארצי בארצות הברית לשנת 2002 נמצא שהרעלת Paracetamol הייתה אחראית ל-22.5% מסך מקרי המוות מהרעלות{{הערה|שם=הערה1|Watson WA, Litovitz TL, Rodgers GC, Jr. et al. 2002 annual report of the American Association of Poison Control Centers Toxic Exposure Surveillance System. Am J Emerg Med 2003; 21(5):353-421}}.

===הרעלת Paracetamol===

המינון המקובל של Paracetamol להורדת חום בילדים הוא 10-15 מ"ג לק"ג למנה כל 4 שעות, ולא יותר מ-5 מנות ליממה. המינון המינימאלי של Paracetamol העלול לגרום להרעלה הוא 150 מ"ג לק"ג למנה, ויש הטוענים שמינון זה הוא אף גבוה יותר - 200 מ"ג לק"ג למנה. הסיכון להרעלה ואף למוות עולה ככל שהכמות הנצרכת גבוהה יותר. צריכה של יותר מ-350 מ"ג לק"ג באופן חד-פעמי גורמת כמעט תמיד לפגיעה כבדית קשה.

הרעלות יכולות לנבוע ממספר סיבות: לקיחה מכוונת של מינון גבוה (למשל ב[[ניסיון אובדני]]), טעות בחישוב המינון על ידי הורים או מטפלים רפואיים, שימוש בתכשירים המתאימים למבוגרים או צריכה בו-זמנית של תרופות המשנות את פעילות האנזים ציטוכרום P450 (כמו למשל [[Carbamazepine]]{{כ}}, [[Rifampin]], ועוד). כמו כן, הרעלה יכולה לנבוע מדלדול רמות הגלוטתיון (Glutathione) כפי שקורה בצום ממושך, ב[[תת-תזונה]] וב[[צריכת אלכוהול כרונית]]{{הערה|שם=הערה2|Blakely P, McDonald BR. Acute renal failure due to acetaminophen ingestion: a case report and review of the literature. J Am Soc Nephrol 1995; 6(1):48-53}}.

הרעלות מתרחשות גם בעת נטילה של מינונים טיפוליים רגילים לאורך זמן ממושך.

====פתופיזיולוגיה====

Paracetamol נספגת באופן מוחלט בדרכי העיכול לאחר נטילתה, ורמת התרופה בדם מגיעה לשיא לאחר חצי שעה עד שעתיים. זמן מחצית החיים של התרופה הוא בין שעתיים לארבע שעות לרוב התכשירים. 90% מהחומר עובר צימוד בכבד לגופרה (Sulfate) או לגלוקורוניד (Glucuronide) ומופרש בשתן. כחמישה אחוזים נוספים מופרשים ללא מטבוליזם בשתן, וה-5% הנותרים עוברים מטבוליזם בכבד באמצעות ציטוכרום P450 (מספר סוגים שונים של אנזימים מעורבים בתהליך) ל-NAPQI{{כ}} (N-acetyl-p-benzoquinoneimine). חומר זה רעיל לתאי הכבד. במצב רגיל ה-NAPQI עובר צימוד מהיר בתאי הכבד לגלוטתיון אשר מופרש אף הוא בשתן. כאשר רמות הגלוטתיון יורדות, מסלול המטבוליזם הזה נפגע, וה-NAPQI מצטבר בתאי הכבד (הפטוציטים). זהו מנגנון הפגיעה הכבדית בהרעלת Paracetamol.

====גורמי סיכון====

Sztajnkrycer ו-Bond מתארים מספר '''גורמי סיכון להרעלה בנטילה כרונית בילדים'''{{הערה|שם=הערה3|Sztajnkrycer MJ, Bond GR. Chronic acetaminophen overdosing in children: risk assessment and management. Curr Opin Pediatr 2001; 13(2):177-182}}:
*מחלת [[חום]] (שהיא לרוב הסיבה לנטילת התרופה)
*פגיעה כבדית קיימת
*שימוש במינונים גבוהים ולזמן ממושך
*תת-תזונה או רעב
*שימוש בתרופות אחרות העוברות מטבוליזם על ידי ציטוכרום P450
*מצב בריאות ירוד
כמו כן קיימת נטייה תורשתית להרעלה. ילדים עם סינדרום ג'ילברט (העובר בתורשה אוטוזומלית דומיננטית) הם בעלי יכולת פחותה לצימוד Paracetamol לגלוקורוניד. בילדים אלה אחוז גבוה יותר של החומר יעבור שינוי למטבוליט ההפטוטוקסי ויהיה צורך ברמות גלוטתיון גבוהות יותר על מנת ליצור את המטבוליט הלא רעיל.{{הערה|שם=הערה4|Esteban A, Perez-Mateo M. Heterogeneity of paracetamol metabolism in Gilbert's syndrome. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1999; 24(1):9-13}}

====קליניקה====

הפגיעה הכבדית היא המאפיין המרכזי בהרעלת Paracetamol וההסתמנות שלה משתנה עם הזמן:

* '''ב-24 השעות הראשונות''' מופיעים בחילות והקאות, חיוורון וחולשה כללית ולעתים הזעה. בשלב זה בדיקות המעבדה, למעט רמות Paracetamol בדם, יהיו תקינות.

*בשלב השני - '''בין 24 ל-72 שעות מנטילת התרופה''' - מופיעים כאבים ברביע ימני עליון של הבטן ובבדיקות מעבדה ניתן לראות עלייה של אנזימי כבד.

*בהמשך, לאחר '''כ-72-96 שעות מהחשיפה''' לחומר מופיעים צהבת, בלבול (אנצפלופתיה כבדית), היפראמונמיה ונטייה לדמם. במקרה שישנה גם פגיעה כלייתית, בפרק זמן זה המטופל יכול להיות אוליגורי עם שינוי ברמות [[אוריאה]] ו[[קריאטינין]]. הרוב המוחלט של מקרי המוות כתוצאה מההרעלה מתרחשים בשלב זה כתוצאה מקריסה רב-מערכתית.

*לבסוף, בשלב הרביעי, אשר מתרחש '''לאחר היום הרביעי להרעלה''', ישנו שיפור הדרגתי מבחינת התסמינים והמדדים המעבדתיים עד החלמה מוחלטת כעבור כשבועיים-שלושה. הרעלת Paracetamol אינה מתאפיינת בנזק כרוני לכבד.

===הפגיעה הכלייתית===

הפגיעה הכלייתית בהרעלה זו יכולה להתרחש גם ללא הופעה של פגיעה כבדית ב-1% מהמקרים{{הערה|שם=הערה5|Eguia L, Materson BJ. Acetaminophen-related acute renal failure without fulminant liver failure. Pharmacotherapy 1997; 17(2):363-370.}}.

Hoivik וחבריו בדקו את השינויים הביוכימיים בכליית עכבר בחשיפה לריכוזים שונים של Paracetamol. הם מצאו שקיימת ירידה ברמות Adenosine triphophate{{כ}} (ATP), ירידה באשלגן תוך תאי וארילציה של חלבונים (Protein arylation) - בעיקר של חלבון ספציפי הקושר Paracetamol בתאים. לשינויים שנמצאו היה קשר ישיר לריכוז ה-Paracetamol אשר הוסף לחתכי הכליה שנבדקו{{הערה|שם=הערה6|Hoivik DJ, Fisher RL, Brendel K, Gandolfi AJ, Khairallah EA, Cohen SD. Protein arylation precedes acetaminophen toxicity in a dynamic organ slice culture of mouse kidney. Fundam Appl Toxicol 1996; 34(1):99-104}}.

Boutis ו-Shannon ביצעו מחקר רטרוספקטיבי בו בדקו את שכיחות הפגיעה הכלייתית בהרעלת Paracetamol{{כ}}{{הערה|שם=הערה7|Boutis K, Shannon M. Nephrotoxicity after acute severe acetaminophen poisoning in adolescents. J Toxicol Clin Toxicol 2001; 39(5):441-445}}. מתוך 45 ילדים בגילאים 12-18 שנים אשר נזקקו לטיפול ב-[[N-Acetylcysteine]]{{כ}}, ארבעה (8.9%) פיתחו סימנים של פגיעה כלייתית. המדדים שנבדקו הם עליית אוריאה מעל 18mg/dL או עליית קראטינין מעל 1.1mg/dL, יחד עם [[יתר לחץ דם]] או [[בדיקת שתן|בדיקת שתן לכללית]] שאינה תקינה. ילד אחד מתוך הארבעה סבל מפגיעה כלייתית קשה - בשלב מסוים נשקל הצורך בביצוע [[המודיאליזה]]. בהמשך חל שיפור במצבם ללא צורך בהתערבות וללא נזק שארי בבדיקות מעקב.

אפופטוזיס (Apoptosis) הוא מוות תאי מתוכנן המתרחש לאחר הפעלת גנים וחלבונים שונים באמצעות גירויים חיצוניים ופנימיים. אחת מקבוצות הגנים המעורבים באפופטוזיס היא הקבוצה המכונה Bcl-2. גנים בקבוצה זו משמשים כהגנה לתא מפני הוצאה לפועל של אותה תוכנית להשמדה עצמית. תוך שימוש בתרביות תאים של כליית עכבר אשר הושרו בתמיסה המכילה Paracetamol{{כ}}, Lory וחבריו מצאו ירידה בהתבטאות הגן Bcl-xL (אחד הגנים מקבוצת Bcl-2){{הערה|שם=הערה8|Lorz C, Justo P, Sanz AB, Egido J, Ortiz A. Role of Bcl-xL in paracetamol-induced tubular epithelial cell death. Kidney Int 2005; 67(2):592-601.}}. בנוסף, כאשר הוסיפו לתרביות התאים הללו לקטוציסטין (Lactocystin) נמנעה הירידה בהתבטאות הגן. כמו כן, חלה ירידה של 60% במספר התאים שעברו אפופטוזיס במהלך 24 השעות הראשונות לאחר הוספת ה-Paracetamol.

במחקר אחר אשר בוצע על חולדות, Da Silva Melo וחבריו מצאו קשר ישיר בעל משמעות סטטיסטית בין רמות ההפרשה של אנזימים בשתן לירידה בקצב הסינון הפקעתי (Glomerular filtration rate{{כ}} - GFR){{כ}}{{הערה|שם=הערה9|da Silva Melo DA, Saciura VC, Poloni JA et al. Evaluation of renal enzymuria and cellular excretion as an marker of acute nephrotoxicity due to an overdose of paracetamol in Wistar rats. Clin Chim Acta 2006; 373(1-2):88-91}}. האנזימים שנבדקו בשתן של החולדות ונמצאו משמעותיים סטטיסטית היו:
*[[לקטאט דהידרוגנאז]] (LDH - Lactic dehydrogenase)
*[[פוספאטזה בסיסית]] (ALP - Alkaline phosphatase)
*[[גמא-גלוטאמיל טרנספראז]] (GGT - Gamma-glutamyl transferase)

המדידות בוצעו לפני ומספר פעמים לאחר מתן מינון קבוע של Paracetamol. בעוד רמת האנזימים עלתה 24 שעות לאחר מתן התרופה וחזרה לערכי הבסיס ב-48 ו-72 שעות, קצב הסינון הפקעתי נמדד נמוך מרמת הבסיס ולא חזר לערכים טרם ההזרקה גם לאחר 72 שעות. החוקרים הסיקו שניתן על פי תוצאות אלה לחזות פגיעה כלייתית מ-Paracetamol באמצעות בדיקת רמת האנזימים הללו בשתן לאחר החשיפה.

====טיפולים נסיוניים בפגיעה הכלייתית====

[[ויטמין C]], המוכר כנוגד חמצון, נבדק במחקר על חולדות במחשבה שיוכל לעזור למניעת הנזק הכלייתי הנגרם מהרעלת Paracetamol.{{כ}} Abraham מצאה שמתן רמות גבוהות של ויטמין C לקבוצת חולדות לפני הזרקת Paracetamol דווקא החמירה את הפגיעה הכלייתית שנגרמה מהתרופה{{הערה|שם=הערה11|Abraham P. Mega dose of vitamin C augments the nephrotoxicity of paracetamol. Nephrology (Carlton ) 2005; 10(6):623-624}}. הודגמה עלייה ברמות קריאטינין שנבדקו ביחס לחולדות שקיבלו Paracetamol ללא תוספת ויטמין C. השוני יוחס לתכונה של ויטמין C להפוך מנוגד חמצון למעודד חמצון כאשר זה ניתן בכמויות גדולות.

מחקר מקיף אשר בוצע על ידי Lorz וחבריו בדק את המנגנונים התאיים המעורבים בפגיעה הכלייתית בהרעלת Paracetamol. נמצא שהוספת N-Acetylcysteine לא מנעה אפופטוזיס בתרביות תאי כליה של עכבר שהושרו בתמיסה המכילה ריכוז גבוה של Paracetamol. בניגוד לתהליכים התאיים בפגיעה הכבדית, לא נמצאה מעורבות של מנגנון האפופטוזיס המתווך על ידי הקולטן Fas. כן נמצאה מעורבות של החלבון Caspase-12 – עלייה בפעילות חיתוך החלבון - כעדות לנזק הנגרם לרשת האנדופלסמטית (Endoplasmic reticulum).

==[[אמינוגליקוזידים]] (Aminoglycosides)==

===פתופיזיולוגיה===

תרופות אנטיביוטיות מקבוצת האמינוגליקוזידים משמשות לטיפול בזיהומים חיידקיים (בעיקר גרם-שליליים) על ידי צימוד לתת היחידה הריבוזומלית 30S ומניעת ההעברה ההכרחית בייצור פפטידים וחלבונים. האמינוגליקוזידים מומלצים כחלק מטיפול אמפירי בחשד לזיהום חיידקי בילוד וב[[אלח דם]] בו יש חשד למעורבות חיידקים גרם-שליליים. עם זאת, החשש העיקרי בקרב הרופאים המטפלים באנטיביוטיקה השייכת לקבוצה זו הוא הפגיעה האפשרית בכליה ובאוזן הפנימית. ברמה התאית, הפגיעה מתאפיינת בירידה בספיגת מים, ביקרבונאט, יונים שונים וסוכר דרך הממברנה האפיקלית, ירידה בפעילות ה-Na+/K+ ATPase, וירידה בפעילות הזרחון התאית ושרשראות הנשימה במיטוכונדריות{{הערה|שם=הערה12|Rougier F, Claude D, Maurin M, Maire P. Aminoglycoside nephrotoxicity. Curr Drug Targets Infect Disord 2004; 4(2):153-162}}. מעבר לרמה התאית נמצאה גם הפעלה של מערכת הרנין-אנגיוטנסין אשר גורמת להפחתת קצב הסינון הפקעיתי.

===הפגיעה הכלייתית===

קבוצה זו של אנטיביוטיקות חודרת לתאי הנפרון בעיקר באזור הצינור הקריבני (Proximal tubule). {{כ}} Moestrup{{כ}} וחבריו מצאו שהתרופה חודרת לתאים באמצעות קולטן ספציפי המכונה Glycoprotein 330, על פי משקלו המולקולרי{{הערה|שם=הערה13|Moestrup SK, Cui S, Vorum H et al. Evidence that epithelial glycoprotein 330/megalin mediates uptake of polybasic drugs. J Clin Invest 1995; 96(3):1404-1413}}. העובדה שמולקולות האמינוגליקוזידים מכילות מטענים חיוביים ברמת החומציות הטבעית מחזקת את האפיניות (Affinity) לקולטן זה. לאחר הצימוד לקולטן ישנו תהליך של קליטה תוך תאית (אנדוציטוזיס) ואגירת התרופה בתוך התא.

Ward וחבריו הראו שהשריית תרביות תאי כליית אופוסום בתמיסה המכילה ריכוזים גבוהים של אמינוגליקוזידים גרמה לשפעול מערכת הולכת אות תאית באמצעות Phosphatidylinositol-3 Kinase אשר גרם לזרחון מוגבר של חלבון נוגד אפופטוזיס בשם Akt{{כ}}{{הערה|שם=הערה14|Ward DT, Maldonado-Perez D, Hollins L, Riccardi D. Aminoglycosides induce acute cell signaling and chronic cell death in renal cells that express the calcium-sensing receptor. J Am Soc Nephrol 2005; 16(5):1236-1244}}. למרות שמספר התאים בתמיסה המכילה [[Gentamicin]] גדל לאחר 24 שעות - דבר המעיד על התרבות מוגברת - לאחר 4 ימים כבר נצפתה ירידה משמעותית במספר התאים. המנגנון המביא למוות התאי יכול להיות טמון בכך שהאמינוגליקוזידים מתפקדים גם כאגוניסטים לקולטנים תלויי סידן. כתוצאה מכך ישנה בנוכחותם עליית ריכוז סידן תוך-תאי. תגובה דו-שלבית כזו יכולה להסביר הופעה של פגיעה כלייתית קלינית לאחר מספר ימי שימוש במינונים גבוהים ולא מיד לאחר מתן התרופה.

====מניעה====

Rougier וחבריו השוו במחקר רטרוספקטיבי בין קבוצת מטופלים שקיבלו [[Amikacin]] במתן תוך-ורידי פעם אחת ליום לבין מטופלים שקיבלו את אותו מינון יומי בשתי מנות נפרדות{{הערה|שם=הערה15|Rougier F, Ducher M, Maurin M et al. Aminoglycoside dosages and nephrotoxicity: quantitative relationships. Clin Pharmacokinet 2003; 42(5):493-500}}. הם השתמשו בנתוני השטח מתחת לעקומה (AUC - Area under the curve) ובתוצאות בדיקות סרולוגיות.

התוצאות הראו שהפגיעה הכלייתית הופיעה בשכיחות גבוהה יותר באלה שקיבלו את התרופה בפעמיים נפרדות כל יום. מסקנה זו הייתה תקפה עד משך טיפול של 7 ימים. עם זאת, כאשר הטיפול היה ממושך משבוע (ורציף בכל המקרים) לא היה הבדל מובהק בסיכון לפגיעה כלייתית בין שתי הקבוצות. ההבדל הגדול ביותר בין השכיחויות לפגיעה כלייתית היה ב-AUC של 2500mg/h/L. כמו כן, בקבוצה שטופלה פעמיים ביום הנזק הכלייתי הופיע מוקדם יותר בממוצע מאשר בקבוצה שטופלה פעם ביום. מחקר זה שונה מקודמיו בכך שבדק את הסיכון על פני מימד הזמן, בנוסף לרמת ה-AUC של הטיפול.

במחקר דומה הראו Rybak וחבריו שבטיחות מתן Gentamicin פעם ביום עולה על מתן פעמיים ביום - גם לגבי פגיעה כלייתית וגם לגבי פגיעה בשמיעה. במחקר זה נמצאו נתונים דומים גם במטופלים אשר קיבלו [[Tobramycin]] ו-Amikacin{{כ}}{{הערה|שם=הערה16|Rybak MJ, Abate BJ, Kang SL, Ruffing MJ, Lerner SA, Drusano GL. Prospective evaluation of the effect of an aminoglycoside dosing regimen on rates of observed nephrotoxicity and ototoxicity. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43(7):1549-1555}}.

יתרה מכך, Beauchamp ו-Labrecque סיכמו שמתן התרופה בשעות המנוחה מגביר את הסיכון לפגיעה כלייתית לעומת שעות הפעילות - הן בבני אדם והן בחיות מעבדה{{הערה|שם=הערה17|Beauchamp D, Labrecque G. Aminoglycoside nephrotoxicity: do time and frequency of administration matter? Curr Opin Crit Care 2001; 7(6):401-408}}.

====פגיעה כלייתית בילדים====

הרוב המוחלט של השימוש הקליני בתרופות אלה בילדים הוא במתן תוך-ורידי. עם זאת, תוארו מקרים של פגיעה כלייתית גם בשימוש באמינוגליקוזידים בשאיפה{{הערה|שם=הערה18|Izquierdo MJ, Gomez-Alamillo C, Ortiz F et al. Acute renal failure associated with use of inhaled tobramycin for treatment of chronic airway colonization with Pseudomonas aeruginosa. Clin Nephrol 2006; 66(6):464-467}}.

==[[נוגדי דלקת לא סטרואידליים]] (NSAIDs - Non-steroidal anti-inflammatory drugs)==

קבוצה גדולה של תרופות, אשר נמצאת בשימוש תדיר ביותר, היא של תרופות נוגדות הדלקת אשר אינן סטרואידליות (NSAIDs - Non-steroidal anti-inflammatory drugs). תרופות אלו נמצאות בשימוש נפוץ ביותר - הן בילדים והן במבוגרים - בארץ ובחו"ל.

===הפגיעה הכלייתית===

מאחר שחלק לא קטן מהתרופות מקבוצה זו נמכרות ללא מרשם רופא, קיים פוטנציאל גדול הרבה יותר להרעלה ופגיעות שונות כתוצאה מהשימוש בחומרים אלה. Reznik וחבריו תיארו קבוצה קטנה של 5 בני נוער אשר צרכו כולם סוגים שונים של NSAIDs ללא מרשם רופא וללא פיקוח כלשהו, ואשר פיתחו פגיעה כלייתית{{הערה|שם=הערה23|Nakahura T, Griswold W, Lemire J, Mendoza S, Reznik V. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use in adolescence. J Adolesc Health 1998; 23(5):307-310}}. אצל חלקם הפגיעה נותרה גם לאחר הפסקת התרופה כמצב בלתי הפיך.

Yasmeen וחבריו בדקו את הפגיעה הכלייתית ברמת הרקמה כתוצאה ממתן [[Diclofenac]] לחולדות{{הערה|שם=הערה24|Yasmeen T, Qureshi GS, Perveen S. Adverse effects of diclofenac sodium on renal parenchyma of adult albino rats. J Pak Med Assoc 2007; 57(7):349-351}}. הם השוו בין קבוצה של חולדות אשר קיבלו נוזל סליין (Saline) בלבד, לכאלה שטופלו בתרופה במשך 14 ימים. לאחר תקופה זו מצאו החוקרים כי בעוד שלא נצפו שינויים בחתכי רקמת כליה בחולדות הביקורת, בקבוצת ההתערבות נמצאו השינויים הבאים: מספר האבוביות המפותלות הקריבניות (Proximal convulated tubules) היה נמוך יותר לכל שדה מיקרוסקופי, הן היו מעובות יותר, הכילו יותר תאים עמודיים נמוכים והראו שינויים ניווניים - בעיקר פיקנוזיס - המעיד על תהליך של נקרוזיס תאי. באבוביות המפותלות הרחיקניות נצפו שינויים דומים ובתווך הבין-תאי היו מעט תאי דלקת וכלי דם מורחבים. החוקרים טענו כי השינויים שנצפו על ידם מעידים על נזק כלייתי כתוצאה ממתן Diclofenac אשר משויך לאיסכמיה כתוצאה מעיכוב בייצור פרוסטגלנדינים.

====פתופיזיולוגיה====

ישנו מספר גדול של תרופות הנמנות על קבוצה זו ופעולתן העיקרית היא עיכוב האנזים {{כ}}Cyclooxygenase {{כ}}(COX) אשר משמש ליצירת פרוסטגלנדינים מחומצה ארכידונית. ישנם מספר סוגים של האנזים הממוספרים 2,1 ו-3 (לפי סדר גילויים) - COX1 מיוצר באופן כמעט קבוע, ואילו COX2 הוא תוצר ייצור מושרה לפי גירויים שונים. COX3 הוא תוצר חיתוך שונה של ה-mRNA של COX1. מחקרים שונים מצאו כי השכיחות של האיזו-אנזימים הללו בכליה תלויה במיקום הספציפי בנפרון ומשתנה לאורכו{{הערה|שם=הערה19|Kramer BK, Kammerl MC, Komhoff M. Renal cyclooxygenase-2 (COX-2). Physiological, pathophysiological, and clinical implications. Kidney Blood Press Res 2004; 27(1):43-62}}.

מתוך הנגזרות השונות של הפרוסטגלנדינים המיוצרים בפעילות אנזים ה-COX, ה-PGE2 ו-PGI2 הוכחו כמרחיבי עורקים אפרנטים (Afferent) ובכך תורמים להגברת כמות הדם העוברת דרך כל נפרון. תרופות ה-NSAIDs השונות מפחיתות את ייצור הפרוסטגלנדינים ומקטינות כתוצאה מכך את קצב הסינון הכלייתי{{הערה|שם=הערה20|Perazella MA. Drug-induced renal failure: update on new medications and unique mechanisms of nephrotoxicity. Am J Med Sci 2003; 325(6):349-362}}.

====גורמי סיכון====

התייבשות או ירידה באספקת הדם הכלייתית מכל סיבה אחרת מהווה גורם סיכון לפגיעה בתפקוד הכלייתי על ידי NSAIDs. במצב של נפח תוך-כלי נמוך, הגוף מגביר את הפרשתם של קטכולאמינים, ואזופרסין ואנגיוטנסין על מנת להגביר את לחץ הדם ולשמר את אספקת הדם לרקמות חיוניות.

בנוכחות NSAIDs, ייצור הפרוסטגלנדינים מעוכב וחלה פגיעה בזרימת הדם (על ידי בקרה עצמית, Autoregulation) של הנפרונים, במיוחד במצבים כגון התייבשות. האיסכמיה הכלייתית יכולה לגרום בהמשך גם פגיעה באבובית ו/או לנמק קורטיקלי וכן גם לנמק פטמת הכלייה (Renal papillary necrosis).

גורם סיכון נוסף המוכר לפגיעה כלייתית על ידי NSAIDs הוא רמת תפקוד ירודה קודם לצריכת התרופה. Chen וחבריו בדקו את השפעת מתן [[Ibuprofen]] לארנבות בעלות כליות תקינות ולכאלה אשר בהן הושרתה פגיעה כלייתית על ידי מתן Uranyl nitrate{{כ}}{{הערה|שם=הערה25|Chen CY, Pang VF, Chen CS. Assessment of ibuprofen-associated nephrotoxicity in renal dysfunction. J Pharmacol Exp Ther 1994; 270(3):1307-1312}}. הם מצאו שרמות קריאטינין היו מוגברות יותר בקבוצת הארנבות עם הפגיעה הכלייתית הבסיסית. בנוסף הודגמו שינויים פרמקוקינטים בפינוי התרופה מהדם. גם כאן, בקבוצה בה הושרתה הפגיעה הראשונית נמצא פינוי ירוד ואיטי יותר של התרופה, בעיקר של האיזומר מסוג S של החומר הפעיל - 2-Arylproprionic acid.

Mattana וחבריו תיארו מקרה בודד של מטופל אשר צרך סמים באופן קבוע, שהופיע עם [[הפרעות קצב]], הפרעות אלקטרוליטריות ו[[חמצת]] קשה. בבדיקות שנלקחו התברר כי התפתחה אי ספיקת כליות חריפה ביותר (ערכי קראטינין של 13mg/dL) עד כדי המודיאליזה דחופה{{הערה|שם=הערה26|Mattana J, Perinbasekar S, Brod-Miller C. Near-fatal but reversible acute renal failure after massive ibuprofen ingestion. Am J Med Sci 1997; 313(2):117-119}}. באנמנזה שנלקחה לאחר שחזר להכרה מלאה התברר כי ב-4 הימים טרם אשפוזו נטל 36 גרם של Ibuprofen בשל כאבים רציפים. אותו אדם נזקק להמודיאליזה במשך חודשיים. מאחר שבבדיקות נמצאה רמה משמעותית של [[חלבון בשתן]] ובבירור לכך התגלתה נשאות ל[[נגיף הכשל החיסוני האנושי]] (HIV - Human immunodeficiency virus), הועלתה הסברה כי אותו מטופל סבל טרם אשפוזו מ-HIV associated nephropahty.

במחקר קטן נוסף, Schachter וחבריו עקבו אחר חמישה חולים עם [[תסמונת ברטר]] (Bartter syndrome) במשך 25 שנים בממוצע{{הערה|שם=הערה27|Schachter AD, Arbus GS, Alexander RJ, Balfe JW. Non-steroidal anti-inflammatory drug-associated nephrotoxicity in Bartter syndrome. Pediatr Nephrol 1998; 12(9):775-777}}. הם מצאו ירידות בפינוי הקראטינין בתקופות שבהן החולים טופלו ב-NSAID's. כמו כן נמצא שהפגיעות הקשות יותר הופיעו בחולים בעלי ההסתמנות הקלינית הבסיסית החמורה יותר.

Kovacevic וחבריו תיארו מקרה של נערה בת 17 אשר הופיעה עם אי ספיקת כליות חריפה כתוצאה משימוש של 4 ימים בלבד ב-Ibuprofen{{כ}}{{הערה|שם=הערה21|Kovacevic L, Bernstein J, Valentini RP, Imam A, Gupta N, Mattoo TK. Renal papillary necrosis induced by naproxen. Pediatr Nephrol 2003 18(8):826-829.}} בבירור שבוצע וכלל ביופסיה כלייתית נמצא נמק של פטמת הכליה. לרוב מקרי הפגיעה הכלייתית המגיעים לכדי נמק פטמת הכליה מתרחשים כאשר נטילת התרופה ממושכת יותר, והם נפוצים יותר ככל שהגיל עולה ובבעלי מחלות כלייתיות קודמות.

לעומתם, Granese וחבריו תיארו מקרה של נמק פטמתי בכלייה היפופלסטית ללא פגיעה בכליה הנורמאלית, במטופל אשר נטל [[Naproxen]] ו-Paracetamol במשך שנים על בסיס יומי{{הערה|שם=הערה22|Granese J, Brightbill K, Osborne P, Cox CE, Gaber LW. Analgesic nephropathy selectively affecting a unilateral non-functioning hypoplastic kidney. Clin Nephrol 2007; 68(2):115-120}}. עדות זו מוסיפה לרושם כי הפרעה בתפקוד הכלייתי מגבירה את הסיכון לפגיעה כלייתית לא הפיכה.

===מעכבי COX2===

גם מקומן של NSAIDs המעכבות את COX2 באופן סלקטיבי לא נפקד. בעוד שקיים מספר לא מבוטל של תיאורי פגיעה כלייתית בשימוש בתרופות אלה כגון [[Rofecoxib]] ו-[[Celecoxib]], רק לאחרונה תוארו פגיעות כאלה בילדים. Flatcher וחבריו תיארו שלושה מקרים של ילדים שטופלו ב-Rofecoxib לאחר נטילת NSAIDs שאינם ספציפים לאנזים COX2 ואשר פיתחו אי ספיקת כליות חריפה{{הערה|שם=הערה28|Fletcher JT, Graf N, Scarman A, Saleh H, Alexander SI. Nephrotoxicity with cyclooxygenase 2 inhibitor use in children. Pediatr Nephrol 2006; 21(12):1893-1897}}. באחד מהילדים שתוארו ההפרעות האלקטרוליטריות היו כה קשות עד שכמעט גרמו לפטירתו של המטופל.

===Dipyrone===

Dipyrone היא תרופה נוספת השייכת לקבוצת ה-NSAIDs הפועלת על ידי עיכוב אנזימי ה-COX. ייחודה הוא בכך שהיא נמצאת בשימוש נרחב ביותר באירופה, דרום אמריקה וישראל, בעוד שבצפון אמריקה ובריטניה התרופה הוצאה משימוש לחלוטין בשל תופעת לוואי נדירה של דיכוי מח העצם. פגיעה זו יכולה לגרום ל[[אגרנולוציטוזיס]] (Agranulocytosis) ואף ל[[אנמיה אפלסטית]] (Aplastic anemia). כמו כן תוארו מקרים של [[שוק אנפילקטי]] לאחר חשיפה לתרופה זו, אולם תופעות לוואי חמורות כאלה הן נדירות. מתעוררים סמני שאלה האם מינון יתר של Dipyrone יכול לגרום לפגיעה כלייתית.

המינון המקובל בילדים הוא 10-20mg/Kg למנה כל שש עד שמונה שעות.

בסקירה של Bentur ו-Cohen על הרעלות Dipyrone, כפי שדווחו למרכז הרעלים הארצי בחיפה בשנים 1998-2000, לא נמצאו דיווחים על פגיעות כלייתיות. בנוסף, מדווח כי מאז שהמרכז הארצי להרעלות עבר לפעילות ממוחשבת בראשית שנות ה-90 לא דווח אפילו על מקרה אחד של אגרנולוציטוזיס שנגרם על ידי שימוש ב-Dipyrone.

Krause וחבריו תיארו שבעה מתבגרים אשר הופיעו עם אי ספיקת כליות חריפה לאחר נטילת תרופות משככות כאבים במינון יתר - בין אם מסוג אחד או ממספר סוגים יחדיו{{הערה|שם=הערה30|Krause I, Cleper R, Eisenstein B, Davidovits M. Acute renal failure, associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs in healthy children. Pediatr Nephrol 2005; 20(9):1295-1298}}. ארבעה מתוך השבעה נטלו Dipyrone במינונים של 1,000-5,000mg. אצל כל הארבעה נמצאה עלייה בערכי קראיטינין ללא [[אוליגוריה]], ובכולם הפגיעה הייתה הפיכה עם חזרת ערכי קריאטינין לטווח הנורמאלי בבדיקה חוזרת.

בכנס של החברה הישראלית לפדיאטריה קלינית (חיפ"ק) שנערך בפברואר 2007, Lahav וחבריו הציגו ארבעה ילדים אשר נטלו Dipyrone במינונים של 20-125mg/Kg ליום ואשר אובחנו כסובלים מאי ספיקת כליות חריפה{{הערה|שם=הערה35|Lahav E, Dekel B, Lotan D. Acute renal failure after dipyrone (optalgin) ingestion. HIPAK convention Feb 2007}}. בכולם הכליות נראו היפראקוגניות ב[[בדיקת על-קול|בדיקות על-קול]] (US - Ultrasound). באחד מהילדים הללו בוצעה ביופסיית כליה אשר הדגימה [[נפריטיס אינטרסטיציאלית]] (Interstitial nephritis). כל ארבעת הילדים החלימו ספונטנית או לאחר טיפול קצר טווח ב[[סטרואידים]].

==Aciclovir==

Aciclovir היא תרופה אנטי-נגיפית המשמשת לטיפול בזיהומים של נגיפים הנמנים על קבוצת נגיפי ההרפס. בשלב העיבוד הראשוני, Aciclovir עוברת התמרה תוך-תאית באמצעות אנזים נגיפי ההופך את התרופה לאנלוג של נוקלאוטיד המצומד למולקולת זרחן בודדת - דבר המקנה ספציפיות לתאים אשר עברו הדבקה על ידי הנגיף. בהמשך יש עוד שלבי זרחון - התוצר המתקבל משמש לעיכוב הפולימראז הנגיפי, ובכך למניעת השכפול התוך-תאי של הנגיף. הנגיפים השייכים לקבוצה זו אשר מושפעים מהתרופה הם:
*נגיף [[הרפס סימפלקס]] (HSV 1+2 - Herpes simplex virus){{כ}}
*נגיף [[הרפס זוסטר]] {{כ}}(VZV - Varicella zoster virus){{כ}}
*נגיף [[אבשטיין-באר]] {{כ}}(EBV - Epstein barr virus){{כ}}

לא הוכח כי קיימת השפעה על נגיפים אחרים מקבוצה זו.

השימוש העיקרי בתרופה זו בילדים הוא במקרים של [[דלקת מוח]] (Encephalitis) או [[דלקת קרום המוח|דלקת קרום ורקמת מוח]] (Meningoencephalitis) כאשר קיים חשד כי הפתוגן המעורב הוא ה-HSV, מאחר שזיהומים אלה נושאים אחוזי תמותה ונזק שארי לא מבוטלים. המינון המקובל לטיפול בילדים הוא 5-40mg/Kg ליממה, בתלות בזיהום ובגיל המטופל (פגים מטופלים במינונים גבוהים יותר מתינוקות שנולדו במועד). התרופה אינה מצומדת ברובה לחלבונים בדם וההפרשה היא כלייתית בעיקרה.

הרעילות של Aciclovir מתבטאת בפגיעה ב-2 מערכות עיקריות – הכליה ומערכת העצבים המרכזית. הפגיעה במערכת העצבים מתרחשת כמעט תמיד במקרים בהם התפקוד הכלייתי לקוי מראש ומסתמנת כשינויים במצב הכרה אשר יכולים להגיע לתרדמת.

===הפגיעה הכלייתית===

המנגנון אשר נמצא ראשון כגורם לפגיעה הכלייתית הוא שקיעת גבישים של התרופה באבוביות וחסימה מכנית שלהן{{הערה|שם=הערה31|Orion E, Matz H, Wolf R. The life-threatening complications of dermatologic therapies. Clin Dermatol 2005; 23(2):182-192}}. תופעה זו ניתן לשייך למסיסות הנמוכה של Aciclovir בשתן עם חומציות פיזיולוגית - 2.5mg/mL בלבד{{הערה|שם=הערה20|Perazella MA. Drug-induced renal failure: update on new medications and unique mechanisms of nephrotoxicity. Am J Med Sci 2003; 325(6):349-362}}. ברוב המקרים המתוארים בספרות, הפגיעה הכלייתית תופיע לאחר מתן תוך-ורידי של התרופה במינונים גבוהים ו/או כאשר קצב מתן התרופה מהיר, ובמטופלים בהם קיימת פגיעה כלייתית טרם מתן התרופה. ירידה ידועה בתפקוד הכלייתי מחייבת הפחתה של מינון ה-Aciclovir.

Dos Santos וחבריו בדקו את השפעת מתן Aciclovir על חולדות – הן במתן חד פעמי והן במתן ממושך{{הערה|שם=הערה32|Dos Santos MF, Dos Santos OF, Boim MA et al. Nephrotoxicity of acyclovir and ganciclovir in rats: evaluation of glomerular hemodynamics. J Am Soc Nephrol 1997; 8(3):361-367}}. הם מדדו ערכים שונים של תפקוד כלייתי ושל זרימת דם כלייתית ומצאו שינויים דומים אשר התרחשו ב-2 הקבוצות. נצפתה ירידה בקצב הסינון הפקעתי הכללי, ירידה בקצב הסינון הפקעתי של נפרון בודד ועלייה בתנגודת הכללית של כלי הדם הכלייתיים, וזאת ללא ירידה בקצב מתן השתן. בבדיקות היסטולוגיות לא נמצאו גבישי Aciclovir בכמות משמעותית. הוכח, אם כן, שהפגיעה הכלייתית שהושרתה אינה ממקור של שקיעת גבישים של התרופה בכליה, כפי שהיה מקובל לחשוב בעבר.

בעוד שבמקרים רבים הפגיעה הכלייתית היא הפיכה בהפסקת התרופה, ישנם גם תיאורים של נזק כלייתי מתמשך ואף תמידי. עם זאת, פגיעות כרוניות כאלה הן נדירות ככל הנראה.

Sodhi ו-Ratan הציגו מקרה של אדם מבוגר בעל תפקוד כלייתי שמור אשר פיתח אי ספיקת כליות חריפה לאחר שימוש פומי ב-Aciclovir במשך 10 ימים בשל [[שלבקת חוגרת]]{{הערה|שם=הערה33|Sodhi PK, Ratan SK. A case of chronic renal dysfunction following treatment with oral acyclovir. Scand J Infect Dis 2003; 35(10):770-772}}. גם לאחר מעקב של 8 חודשים, התפקוד הכלייתי נותר פגוע וביופסיה של הכליה הראתה מיעוט של שינויים באבוביות, ללא עדות לפגיעה מיקרוסקופית בפקעיות או באינטרסטיציום.

Yavuz וחבריו תיארו מקרה נוסף של מטופלת בת 79 אשר טופלה פומית ב-Aciclovir למשך שבועיים בשל שלבקת חוגרת ופיתחה אי ספיקת כליות חריפה{{הערה|שם=הערה34|Yavuz BB, Cankurtaran M, Halil M, Dagli N, Kirkpantur A. Renal dysfunction after oral acyclovir treatment in a geriatric woman: a case report. Scand J Infect Dis 2005; 37(8):611-613}}. בבירור שבוצע פינוי הקריאטינין המחושב ירד מ-77 ל-30mL/min ולא נמצאה כל סיבה אחרת לפגיעה הכלייתית. במעקב של 3 חודשים חל שיפור ברמות הקריאטינין אך הפינוי המחושב עלה אך במעט ל-30.7mL/min.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=1314&sheetid=90 הכליה בהרעלת תרופות], מדיקל מדיה

{{ייחוס|ד"ר אייל זיפמן, מרפאת כליות ילדים ויתר לחץ דם בילדים, המרכז הרפואי מאיר, כפר סבא; פרופ' אבישלום פומרנץ, מנהל היחידת למחלות כליה בילדים והמרפאה לאי שליטה במתן שתן, המרכז הרפואי מאיר, כפר סבא; פרופ' מתי ברקוביץ, מנהל היחידה לפרמקולוגיה קלינית, המרכז הרפואי אסף הרופא, צריפין }}
<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, יוני 2008, גיליון מס' 141, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]
[[קטגוריה:ילדים]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:פרמקולוגיה קלינית]]

פגיעה כלייתית בהרעלת תרופות - Renal injury in drug intoxication

2013-08-01T21:14:25Z

ענת יהב: /* Dipyrone */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=פגיעה כלייתית בהרעלת תרופות
|שם לועזי=Renal injury in drug intoxication
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר אייל זיפמן, פרופ' אבישלום פומרנץ, מתי ברקוביץ{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|אי ספיקת כליות}}
בשנים האחרונות הולכת ומודגשת הסכנה הטמונה בשימוש לא מושכל בתרופות, ונחשפים הנזקים העלולים להיגרם במסגרת הטיפולים שבידי הרפואה להציע. הכליה היא אחד האיברים החשובים מבחינה זו, מאחר שהיא משמשת לפינוי של חלק גדול מהתרופות. בנוסף, חלק מאותן תרופות עלולות להשרות פגיעה כלייתית בעת שימוש מופרז ובמינונים לא מתאימים. יש להכיר מנגנונים והסתמנויות קליניות של פגיעה כלייתית כתוצאה משימוש במספר קבוצות של תרופות נפוצות.

טיפול מושכל בתרופות יכול למנוע את רוב תופעות הלוואי של תרופות הניתנות לילדים ומבוגרים. הקפדה על מינונים מותאמים לגילו של ילד ומשקלו ימנעו את הפגיעה הכלייתית בחלק מהמקרים. נוכחות של גורמי סיכון כמו צחיחות ו/או פגיעה כלייתית ראשונית מגבירה את הסיכויים לפגיעה כלייתית. התאמת המינון מונעת סיבוכים מיותרים.

==Paracetamol==

===אפידמיולוגיה===

Paracetamol היא אחת התרופות הנמצאות בשימוש התדיר ביותר בישראל בפרט, ובעולם המערבי ככלל, החל משנות החמישים של המאה הקודמת, אז פותחה לראשונה. כיום תרופה זו אינה מצריכה מרשם רופא. התרופה זמינה במגוון רחב של תכשירים, רובם ללא חומרים פעילים אחרים, אך קיים גם מגוון של תכשירים משולבים. השימוש ב-Paracetamol להורדת חום בילדים הוא נרחב ביותר.

השימוש הנרחב וחוסר הערכת הרעילות האפשרית הטמונה בתרופה זו גרם לכך שהיא המובילה מבין כל התרופות שבשימוש במקרי הרעלה – בילדים ובמבוגרים כאחד. במידע אשר רוכז במרכז ההרעלות הארצי בארצות הברית לשנת 2002 נמצא שהרעלת Paracetamol הייתה אחראית ל-22.5% מסך מקרי המוות מהרעלות{{הערה|שם=הערה1|Watson WA, Litovitz TL, Rodgers GC, Jr. et al. 2002 annual report of the American Association of Poison Control Centers Toxic Exposure Surveillance System. Am J Emerg Med 2003; 21(5):353-421}}.

===הרעלת Paracetamol===

המינון המקובל של Paracetamol להורדת חום בילדים הוא 10-15 מ"ג לק"ג למנה כל 4 שעות, ולא יותר מ-5 מנות ליממה. המינון המינימאלי של Paracetamol העלול לגרום להרעלה הוא 150 מ"ג לק"ג למנה, ויש הטוענים שמינון זה הוא אף גבוה יותר - 200 מ"ג לק"ג למנה. הסיכון להרעלה ואף למוות עולה ככל שהכמות הנצרכת גבוהה יותר. צריכה של יותר מ-350 מ"ג לק"ג באופן חד-פעמי גורמת כמעט תמיד לפגיעה כבדית קשה.

הרעלות יכולות לנבוע ממספר סיבות: לקיחה מכוונת של מינון גבוה (למשל ב[[ניסיון אובדני]]), טעות בחישוב המינון על ידי הורים או מטפלים רפואיים, שימוש בתכשירים המתאימים למבוגרים או צריכה בו-זמנית של תרופות המשנות את פעילות האנזים ציטוכרום P450 (כמו למשל [[Carbamazepine]]{{כ}}, [[Rifampin]], ועוד). כמו כן, הרעלה יכולה לנבוע מדלדול רמות הגלוטתיון (Glutathione) כפי שקורה בצום ממושך, ב[[תת-תזונה]] וב[[צריכת אלכוהול כרונית]]{{הערה|שם=הערה2|Blakely P, McDonald BR. Acute renal failure due to acetaminophen ingestion: a case report and review of the literature. J Am Soc Nephrol 1995; 6(1):48-53}}.

הרעלות מתרחשות גם בעת נטילה של מינונים טיפוליים רגילים לאורך זמן ממושך.

====פתופיזיולוגיה====

Paracetamol נספגת באופן מוחלט בדרכי העיכול לאחר נטילתה, ורמת התרופה בדם מגיעה לשיא לאחר חצי שעה עד שעתיים. זמן מחצית החיים של התרופה הוא בין שעתיים לארבע שעות לרוב התכשירים. 90% מהחומר עובר צימוד בכבד לגופרה (Sulfate) או לגלוקורוניד (Glucuronide) ומופרש בשתן. כחמישה אחוזים נוספים מופרשים ללא מטבוליזם בשתן, וה-5% הנותרים עוברים מטבוליזם בכבד באמצעות ציטוכרום P450 (מספר סוגים שונים של אנזימים מעורבים בתהליך) ל-NAPQI{{כ}} (N-acetyl-p-benzoquinoneimine). חומר זה רעיל לתאי הכבד. במצב רגיל ה-NAPQI עובר צימוד מהיר בתאי הכבד לגלוטתיון אשר מופרש אף הוא בשתן. כאשר רמות הגלוטתיון יורדות, מסלול המטבוליזם הזה נפגע, וה-NAPQI מצטבר בתאי הכבד (הפטוציטים). זהו מנגנון הפגיעה הכבדית בהרעלת Paracetamol.

====גורמי סיכון====

Sztajnkrycer ו-Bond מתארים מספר '''גורמי סיכון להרעלה בנטילה כרונית בילדים'''{{הערה|שם=הערה3|Sztajnkrycer MJ, Bond GR. Chronic acetaminophen overdosing in children: risk assessment and management. Curr Opin Pediatr 2001; 13(2):177-182}}:
*מחלת [[חום]] (שהיא לרוב הסיבה לנטילת התרופה)
*פגיעה כבדית קיימת
*שימוש במינונים גבוהים ולזמן ממושך
*תת-תזונה או רעב
*שימוש בתרופות אחרות העוברות מטבוליזם על ידי ציטוכרום P450
*מצב בריאות ירוד
כמו כן קיימת נטייה תורשתית להרעלה. ילדים עם סינדרום ג'ילברט (העובר בתורשה אוטוזומלית דומיננטית) הם בעלי יכולת פחותה לצימוד Paracetamol לגלוקורוניד. בילדים אלה אחוז גבוה יותר של החומר יעבור שינוי למטבוליט ההפטוטוקסי ויהיה צורך ברמות גלוטתיון גבוהות יותר על מנת ליצור את המטבוליט הלא רעיל.{{הערה|שם=הערה4|Esteban A, Perez-Mateo M. Heterogeneity of paracetamol metabolism in Gilbert's syndrome. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1999; 24(1):9-13}}

====קליניקה====

הפגיעה הכבדית היא המאפיין המרכזי בהרעלת Paracetamol וההסתמנות שלה משתנה עם הזמן:

* '''ב-24 השעות הראשונות''' מופיעים בחילות והקאות, חיוורון וחולשה כללית ולעתים הזעה. בשלב זה בדיקות המעבדה, למעט רמות Paracetamol בדם, יהיו תקינות.

*בשלב השני - '''בין 24 ל-72 שעות מנטילת התרופה''' - מופיעים כאבים ברביע ימני עליון של הבטן ובבדיקות מעבדה ניתן לראות עלייה של אנזימי כבד.

*בהמשך, לאחר '''כ-72-96 שעות מהחשיפה''' לחומר מופיעים צהבת, בלבול (אנצפלופתיה כבדית), היפראמונמיה ונטייה לדמם. במקרה שישנה גם פגיעה כלייתית, בפרק זמן זה המטופל יכול להיות אוליגורי עם שינוי ברמות [[אוריאה]] ו[[קריאטינין]]. הרוב המוחלט של מקרי המוות כתוצאה מההרעלה מתרחשים בשלב זה כתוצאה מקריסה רב-מערכתית.

*לבסוף, בשלב הרביעי, אשר מתרחש '''לאחר היום הרביעי להרעלה''', ישנו שיפור הדרגתי מבחינת התסמינים והמדדים המעבדתיים עד החלמה מוחלטת כעבור כשבועיים-שלושה. הרעלת Paracetamol אינה מתאפיינת בנזק כרוני לכבד.

===הפגיעה הכלייתית===

הפגיעה הכלייתית בהרעלה זו יכולה להתרחש גם ללא הופעה של פגיעה כבדית ב-1% מהמקרים{{הערה|שם=הערה5|Eguia L, Materson BJ. Acetaminophen-related acute renal failure without fulminant liver failure. Pharmacotherapy 1997; 17(2):363-370.}}.

Hoivik וחבריו בדקו את השינויים הביוכימיים בכליית עכבר בחשיפה לריכוזים שונים של Paracetamol. הם מצאו שקיימת ירידה ברמות Adenosine triphophate{{כ}} (ATP), ירידה באשלגן תוך תאי וארילציה של חלבונים (Protein arylation) - בעיקר של חלבון ספציפי הקושר Paracetamol בתאים. לשינויים שנמצאו היה קשר ישיר לריכוז ה-Paracetamol אשר הוסף לחתכי הכליה שנבדקו{{הערה|שם=הערה6|Hoivik DJ, Fisher RL, Brendel K, Gandolfi AJ, Khairallah EA, Cohen SD. Protein arylation precedes acetaminophen toxicity in a dynamic organ slice culture of mouse kidney. Fundam Appl Toxicol 1996; 34(1):99-104}}.

Boutis ו-Shannon ביצעו מחקר רטרוספקטיבי בו בדקו את שכיחות הפגיעה הכלייתית בהרעלת Paracetamol{{כ}}{{הערה|שם=הערה7|Boutis K, Shannon M. Nephrotoxicity after acute severe acetaminophen poisoning in adolescents. J Toxicol Clin Toxicol 2001; 39(5):441-445}}. מתוך 45 ילדים בגילאים 12-18 שנים אשר נזקקו לטיפול ב-[[N-Acetylcysteine]]{{כ}}, ארבעה (8.9%) פיתחו סימנים של פגיעה כלייתית. המדדים שנבדקו הם עליית אוריאה מעל 18mg/dL או עליית קראטינין מעל 1.1mg/dL, יחד עם [[יתר לחץ דם]] או [[בדיקת שתן|בדיקת שתן לכללית]] שאינה תקינה. ילד אחד מתוך הארבעה סבל מפגיעה כלייתית קשה - בשלב מסוים נשקל הצורך בביצוע [[המודיאליזה]]. בהמשך חל שיפור במצבם ללא צורך בהתערבות וללא נזק שארי בבדיקות מעקב.

אפופטוזיס (Apoptosis) הוא מוות תאי מתוכנן המתרחש לאחר הפעלת גנים וחלבונים שונים באמצעות גירויים חיצוניים ופנימיים. אחת מקבוצות הגנים המעורבים באפופטוזיס היא הקבוצה המכונה Bcl-2. גנים בקבוצה זו משמשים כהגנה לתא מפני הוצאה לפועל של אותה תוכנית להשמדה עצמית. תוך שימוש בתרביות תאים של כליית עכבר אשר הושרו בתמיסה המכילה Paracetamol{{כ}}, Lory וחבריו מצאו ירידה בהתבטאות הגן Bcl-xL (אחד הגנים מקבוצת Bcl-2){{הערה|שם=הערה8|Lorz C, Justo P, Sanz AB, Egido J, Ortiz A. Role of Bcl-xL in paracetamol-induced tubular epithelial cell death. Kidney Int 2005; 67(2):592-601.}}. בנוסף, כאשר הוסיפו לתרביות התאים הללו לקטוציסטין (Lactocystin) נמנעה הירידה בהתבטאות הגן. כמו כן, חלה ירידה של 60% במספר התאים שעברו אפופטוזיס במהלך 24 השעות הראשונות לאחר הוספת ה-Paracetamol.

במחקר אחר אשר בוצע על חולדות, Da Silva Melo וחבריו מצאו קשר ישיר בעל משמעות סטטיסטית בין רמות ההפרשה של אנזימים בשתן לירידה בקצב הסינון הפקעתי (Glomerular filtration rate{{כ}} - GFR){{כ}}{{הערה|שם=הערה9|da Silva Melo DA, Saciura VC, Poloni JA et al. Evaluation of renal enzymuria and cellular excretion as an marker of acute nephrotoxicity due to an overdose of paracetamol in Wistar rats. Clin Chim Acta 2006; 373(1-2):88-91}}. האנזימים שנבדקו בשתן של החולדות ונמצאו משמעותיים סטטיסטית היו:
*[[לקטאט דהידרוגנאז]] (LDH - Lactic dehydrogenase)
*[[פוספאטזה בסיסית]] (ALP - Alkaline phosphatase)
*[[גמא-גלוטאמיל טרנספראז]] (GGT - Gamma-glutamyl transferase)

המדידות בוצעו לפני ומספר פעמים לאחר מתן מינון קבוע של Paracetamol. בעוד רמת האנזימים עלתה 24 שעות לאחר מתן התרופה וחזרה לערכי הבסיס ב-48 ו-72 שעות, קצב הסינון הפקעתי נמדד נמוך מרמת הבסיס ולא חזר לערכים טרם ההזרקה גם לאחר 72 שעות. החוקרים הסיקו שניתן על פי תוצאות אלה לחזות פגיעה כלייתית מ-Paracetamol באמצעות בדיקת רמת האנזימים הללו בשתן לאחר החשיפה.

====טיפולים נסיוניים בפגיעה הכלייתית====

[[ויטמין C]], המוכר כנוגד חמצון, נבדק במחקר על חולדות במחשבה שיוכל לעזור למניעת הנזק הכלייתי הנגרם מהרעלת Paracetamol.{{כ}} Abraham מצאה שמתן רמות גבוהות של ויטמין C לקבוצת חולדות לפני הזרקת Paracetamol דווקא החמירה את הפגיעה הכלייתית שנגרמה מהתרופה{{הערה|שם=הערה11|Abraham P. Mega dose of vitamin C augments the nephrotoxicity of paracetamol. Nephrology (Carlton ) 2005; 10(6):623-624}}. הודגמה עלייה ברמות קריאטינין שנבדקו ביחס לחולדות שקיבלו Paracetamol ללא תוספת ויטמין C. השוני יוחס לתכונה של ויטמין C להפוך מנוגד חמצון למעודד חמצון כאשר זה ניתן בכמויות גדולות.

מחקר מקיף אשר בוצע על ידי Lorz וחבריו בדק את המנגנונים התאיים המעורבים בפגיעה הכלייתית בהרעלת Paracetamol. נמצא שהוספת N-Acetylcysteine לא מנעה אפופטוזיס בתרביות תאי כליה של עכבר שהושרו בתמיסה המכילה ריכוז גבוה של Paracetamol. בניגוד לתהליכים התאיים בפגיעה הכבדית, לא נמצאה מעורבות של מנגנון האפופטוזיס המתווך על ידי הקולטן Fas. כן נמצאה מעורבות של החלבון Caspase-12 – עלייה בפעילות חיתוך החלבון - כעדות לנזק הנגרם לרשת האנדופלסמטית (Endoplasmic reticulum).

==[[אמינוגליקוזידים]] (Aminoglycosides)==

===פתופיזיולוגיה===

תרופות אנטיביוטיות מקבוצת האמינוגליקוזידים משמשות לטיפול בזיהומים חיידקיים (בעיקר גרם-שליליים) על ידי צימוד לתת היחידה הריבוזומלית 30S ומניעת ההעברה ההכרחית בייצור פפטידים וחלבונים. האמינוגליקוזידים מומלצים כחלק מטיפול אמפירי בחשד לזיהום חיידקי בילוד וב[[אלח דם]] בו יש חשד למעורבות חיידקים גרם-שליליים. עם זאת, החשש העיקרי בקרב הרופאים המטפלים באנטיביוטיקה השייכת לקבוצה זו הוא הפגיעה האפשרית בכליה ובאוזן הפנימית. ברמה התאית, הפגיעה מתאפיינת בירידה בספיגת מים, ביקרבונאט, יונים שונים וסוכר דרך הממברנה האפיקלית, ירידה בפעילות ה-Na+/K+ ATPase, וירידה בפעילות הזרחון התאית ושרשראות הנשימה במיטוכונדריות{{הערה|שם=הערה12|Rougier F, Claude D, Maurin M, Maire P. Aminoglycoside nephrotoxicity. Curr Drug Targets Infect Disord 2004; 4(2):153-162}}. מעבר לרמה התאית נמצאה גם הפעלה של מערכת הרנין-אנגיוטנסין אשר גורמת להפחתת קצב הסינון הפקעיתי.

===הפגיעה הכלייתית===

קבוצה זו של אנטיביוטיקות חודרת לתאי הנפרון בעיקר באזור הצינור הקריבני (Proximal tubule). {{כ}} Moestrup{{כ}} וחבריו מצאו שהתרופה חודרת לתאים באמצעות קולטן ספציפי המכונה Glycoprotein 330, על פי משקלו המולקולרי{{הערה|שם=הערה13|Moestrup SK, Cui S, Vorum H et al. Evidence that epithelial glycoprotein 330/megalin mediates uptake of polybasic drugs. J Clin Invest 1995; 96(3):1404-1413}}. העובדה שמולקולות האמינוגליקוזידים מכילות מטענים חיוביים ברמת החומציות הטבעית מחזקת את האפיניות (Affinity) לקולטן זה. לאחר הצימוד לקולטן ישנו תהליך של קליטה תוך תאית (אנדוציטוזיס) ואגירת התרופה בתוך התא.

Ward וחבריו הראו שהשריית תרביות תאי כליית אופוסום בתמיסה המכילה ריכוזים גבוהים של אמינוגליקוזידים גרמה לשפעול מערכת הולכת אות תאית באמצעות Phosphatidylinositol-3 Kinase אשר גרם לזרחון מוגבר של חלבון נוגד אפופטוזיס בשם Akt{{כ}}{{הערה|שם=הערה14|Ward DT, Maldonado-Perez D, Hollins L, Riccardi D. Aminoglycosides induce acute cell signaling and chronic cell death in renal cells that express the calcium-sensing receptor. J Am Soc Nephrol 2005; 16(5):1236-1244}}. למרות שמספר התאים בתמיסה המכילה [[Gentamicin]] גדל לאחר 24 שעות - דבר המעיד על התרבות מוגברת - לאחר 4 ימים כבר נצפתה ירידה משמעותית במספר התאים. המנגנון המביא למוות התאי יכול להיות טמון בכך שהאמינוגליקוזידים מתפקדים גם כאגוניסטים לקולטנים תלויי סידן. כתוצאה מכך ישנה בנוכחותם עליית ריכוז סידן תוך-תאי. תגובה דו-שלבית כזו יכולה להסביר הופעה של פגיעה כלייתית קלינית לאחר מספר ימי שימוש במינונים גבוהים ולא מיד לאחר מתן התרופה.

====מניעה====

Rougier וחבריו השוו במחקר רטרוספקטיבי בין קבוצת מטופלים שקיבלו [[Amikacin]] במתן תוך-ורידי פעם אחת ליום לבין מטופלים שקיבלו את אותו מינון יומי בשתי מנות נפרדות{{הערה|שם=הערה15|Rougier F, Ducher M, Maurin M et al. Aminoglycoside dosages and nephrotoxicity: quantitative relationships. Clin Pharmacokinet 2003; 42(5):493-500}}. הם השתמשו בנתוני השטח מתחת לעקומה (AUC - Area under the curve) ובתוצאות בדיקות סרולוגיות.

התוצאות הראו שהפגיעה הכלייתית הופיעה בשכיחות גבוהה יותר באלה שקיבלו את התרופה בפעמיים נפרדות כל יום. מסקנה זו הייתה תקפה עד משך טיפול של 7 ימים. עם זאת, כאשר הטיפול היה ממושך משבוע (ורציף בכל המקרים) לא היה הבדל מובהק בסיכון לפגיעה כלייתית בין שתי הקבוצות. ההבדל הגדול ביותר בין השכיחויות לפגיעה כלייתית היה ב-AUC של 2500mg/h/L. כמו כן, בקבוצה שטופלה פעמיים ביום הנזק הכלייתי הופיע מוקדם יותר בממוצע מאשר בקבוצה שטופלה פעם ביום. מחקר זה שונה מקודמיו בכך שבדק את הסיכון על פני מימד הזמן, בנוסף לרמת ה-AUC של הטיפול.

במחקר דומה הראו Rybak וחבריו שבטיחות מתן Gentamicin פעם ביום עולה על מתן פעמיים ביום - גם לגבי פגיעה כלייתית וגם לגבי פגיעה בשמיעה. במחקר זה נמצאו נתונים דומים גם במטופלים אשר קיבלו [[Tobramycin]] ו-Amikacin{{כ}}{{הערה|שם=הערה16|Rybak MJ, Abate BJ, Kang SL, Ruffing MJ, Lerner SA, Drusano GL. Prospective evaluation of the effect of an aminoglycoside dosing regimen on rates of observed nephrotoxicity and ototoxicity. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43(7):1549-1555}}.

יתרה מכך, Beauchamp ו-Labrecque סיכמו שמתן התרופה בשעות המנוחה מגביר את הסיכון לפגיעה כלייתית לעומת שעות הפעילות - הן בבני אדם והן בחיות מעבדה{{הערה|שם=הערה17|Beauchamp D, Labrecque G. Aminoglycoside nephrotoxicity: do time and frequency of administration matter? Curr Opin Crit Care 2001; 7(6):401-408}}.

====פגיעה כלייתית בילדים====

הרוב המוחלט של השימוש הקליני בתרופות אלה בילדים הוא במתן תוך-ורידי. עם זאת, תוארו מקרים של פגיעה כלייתית גם בשימוש באמינוגליקוזידים בשאיפה{{הערה|שם=הערה18|Izquierdo MJ, Gomez-Alamillo C, Ortiz F et al. Acute renal failure associated with use of inhaled tobramycin for treatment of chronic airway colonization with Pseudomonas aeruginosa. Clin Nephrol 2006; 66(6):464-467}}.

==[[נוגדי דלקת לא סטרואידליים]] (NSAIDs - Non-steroidal anti-inflammatory drugs)==

קבוצה גדולה של תרופות, אשר נמצאת בשימוש תדיר ביותר, היא של תרופות נוגדות הדלקת אשר אינן סטרואידליות (NSAIDs - Non-steroidal anti-inflammatory drugs). תרופות אלו נמצאות בשימוש נפוץ ביותר - הן בילדים והן במבוגרים - בארץ ובחו"ל.

===הפגיעה הכלייתית===

מאחר שחלק לא קטן מהתרופות מקבוצה זו נמכרות ללא מרשם רופא, קיים פוטנציאל גדול הרבה יותר להרעלה ופגיעות שונות כתוצאה מהשימוש בחומרים אלה. Reznik וחבריו תיארו קבוצה קטנה של 5 בני נוער אשר צרכו כולם סוגים שונים של NSAIDs ללא מרשם רופא וללא פיקוח כלשהו, ואשר פיתחו פגיעה כלייתית{{הערה|שם=הערה23|Nakahura T, Griswold W, Lemire J, Mendoza S, Reznik V. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use in adolescence. J Adolesc Health 1998; 23(5):307-310}}. אצל חלקם הפגיעה נותרה גם לאחר הפסקת התרופה כמצב בלתי הפיך.

Yasmeen וחבריו בדקו את הפגיעה הכלייתית ברמת הרקמה כתוצאה ממתן [[Diclofenac]] לחולדות{{הערה|שם=הערה24|Yasmeen T, Qureshi GS, Perveen S. Adverse effects of diclofenac sodium on renal parenchyma of adult albino rats. J Pak Med Assoc 2007; 57(7):349-351}}. הם השוו בין קבוצה של חולדות אשר קיבלו נוזל סליין (Saline) בלבד, לכאלה שטופלו בתרופה במשך 14 ימים. לאחר תקופה זו מצאו החוקרים כי בעוד שלא נצפו שינויים בחתכי רקמת כליה בחולדות הביקורת, בקבוצת ההתערבות נמצאו השינויים הבאים: מספר האבוביות המפותלות הקריבניות (Proximal convulated tubules) היה נמוך יותר לכל שדה מיקרוסקופי, הן היו מעובות יותר, הכילו יותר תאים עמודיים נמוכים והראו שינויים ניווניים - בעיקר פיקנוזיס - המעיד על תהליך של נקרוזיס תאי. באבוביות המפותלות הרחיקניות נצפו שינויים דומים ובתווך הבין-תאי היו מעט תאי דלקת וכלי דם מורחבים. החוקרים טענו כי השינויים שנצפו על ידם מעידים על נזק כלייתי כתוצאה ממתן Diclofenac אשר משויך לאיסכמיה כתוצאה מעיכוב בייצור פרוסטגלנדינים.

====פתופיזיולוגיה====

ישנו מספר גדול של תרופות הנמנות על קבוצה זו ופעולתן העיקרית היא עיכוב האנזים {{כ}}Cyclooxygenase {{כ}}(COX) אשר משמש ליצירת פרוסטגלנדינים מחומצה ארכידונית. ישנם מספר סוגים של האנזים הממוספרים 2,1 ו-3 (לפי סדר גילויים) - COX1 מיוצר באופן כמעט קבוע, ואילו COX2 הוא תוצר ייצור מושרה לפי גירויים שונים. COX3 הוא תוצר חיתוך שונה של ה-mRNA של COX1. מחקרים שונים מצאו כי השכיחות של האיזו-אנזימים הללו בכליה תלויה במיקום הספציפי בנפרון ומשתנה לאורכו{{הערה|שם=הערה19|Kramer BK, Kammerl MC, Komhoff M. Renal cyclooxygenase-2 (COX-2). Physiological, pathophysiological, and clinical implications. Kidney Blood Press Res 2004; 27(1):43-62}}.

מתוך הנגזרות השונות של הפרוסטגלנדינים המיוצרים בפעילות אנזים ה-COX, ה-PGE2 ו-PGI2 הוכחו כמרחיבי עורקים אפרנטים (Afferent) ובכך תורמים להגברת כמות הדם העוברת דרך כל נפרון. תרופות ה-NSAIDs השונות מפחיתות את ייצור הפרוסטגלנדינים ומקטינות כתוצאה מכך את קצב הסינון הכלייתי{{הערה|שם=הערה20|Perazella MA. Drug-induced renal failure: update on new medications and unique mechanisms of nephrotoxicity. Am J Med Sci 2003; 325(6):349-362}}.

====גורמי סיכון====

התייבשות או ירידה באספקת הדם הכלייתית מכל סיבה אחרת מהווה גורם סיכון לפגיעה בתפקוד הכלייתי על ידי NSAIDs. במצב של נפח תוך-כלי נמוך, הגוף מגביר את הפרשתם של קטכולאמינים, ואזופרסין ואנגיוטנסין על מנת להגביר את לחץ הדם ולשמר את אספקת הדם לרקמות חיוניות.

בנוכחות NSAIDs, ייצור הפרוסטגלנדינים מעוכב וחלה פגיעה בזרימת הדם (על ידי בקרה עצמית, Autoregulation) של הנפרונים, במיוחד במצבים כגון התייבשות. האיסכמיה הכלייתית יכולה לגרום בהמשך גם פגיעה באבובית ו/או לנמק קורטיקלי וכן גם לנמק פטמת הכלייה (Renal papillary necrosis).

גורם סיכון נוסף המוכר לפגיעה כלייתית על ידי NSAIDs הוא רמת תפקוד ירודה קודם לצריכת התרופה. Chen וחבריו בדקו את השפעת מתן [[Ibuprofen]] לארנבות בעלות כליות תקינות ולכאלה אשר בהן הושרתה פגיעה כלייתית על ידי מתן Uranyl nitrate{{כ}}{{הערה|שם=הערה25|Chen CY, Pang VF, Chen CS. Assessment of ibuprofen-associated nephrotoxicity in renal dysfunction. J Pharmacol Exp Ther 1994; 270(3):1307-1312}}. הם מצאו שרמות קריאטינין היו מוגברות יותר בקבוצת הארנבות עם הפגיעה הכלייתית הבסיסית. בנוסף הודגמו שינויים פרמקוקינטים בפינוי התרופה מהדם. גם כאן, בקבוצה בה הושרתה הפגיעה הראשונית נמצא פינוי ירוד ואיטי יותר של התרופה, בעיקר של האיזומר מסוג S של החומר הפעיל - 2-Arylproprionic acid.

Mattana וחבריו תיארו מקרה בודד של מטופל אשר צרך סמים באופן קבוע, שהופיע עם [[הפרעות קצב]], הפרעות אלקטרוליטריות ו[[חמצת]] קשה. בבדיקות שנלקחו התברר כי התפתחה אי ספיקת כליות חריפה ביותר (ערכי קראטינין של 13mg/dL) עד כדי המודיאליזה דחופה{{הערה|שם=הערה26|Mattana J, Perinbasekar S, Brod-Miller C. Near-fatal but reversible acute renal failure after massive ibuprofen ingestion. Am J Med Sci 1997; 313(2):117-119}}. באנמנזה שנלקחה לאחר שחזר להכרה מלאה התברר כי ב-4 הימים טרם אשפוזו נטל 36 גרם של Ibuprofen בשל כאבים רציפים. אותו אדם נזקק להמודיאליזה במשך חודשיים. מאחר שבבדיקות נמצאה רמה משמעותית של [[חלבון בשתן]] ובבירור לכך התגלתה נשאות ל[[נגיף הכשל החיסוני האנושי]] (HIV - Human immunodeficiency virus), הועלתה הסברה כי אותו מטופל סבל טרם אשפוזו מ-HIV associated nephropahty.

במחקר קטן נוסף, Schachter וחבריו עקבו אחר חמישה חולים עם [[תסמונת ברטר]] (Bartter syndrome) במשך 25 שנים בממוצע{{הערה|שם=הערה27|Schachter AD, Arbus GS, Alexander RJ, Balfe JW. Non-steroidal anti-inflammatory drug-associated nephrotoxicity in Bartter syndrome. Pediatr Nephrol 1998; 12(9):775-777}}. הם מצאו ירידות בפינוי הקראטינין בתקופות שבהן החולים טופלו ב-NSAID's. כמו כן נמצא שהפגיעות הקשות יותר הופיעו בחולים בעלי ההסתמנות הקלינית הבסיסית החמורה יותר.

Kovacevic וחבריו תיארו מקרה של נערה בת 17 אשר הופיעה עם אי ספיקת כליות חריפה כתוצאה משימוש של 4 ימים בלבד ב-Ibuprofen{{כ}}{{הערה|שם=הערה21|Kovacevic L, Bernstein J, Valentini RP, Imam A, Gupta N, Mattoo TK. Renal papillary necrosis induced by naproxen. Pediatr Nephrol 2003 18(8):826-829.}} בבירור שבוצע וכלל ביופסיה כלייתית נמצא נמק של פטמת הכליה. לרוב מקרי הפגיעה הכלייתית המגיעים לכדי נמק פטמת הכליה מתרחשים כאשר נטילת התרופה ממושכת יותר, והם נפוצים יותר ככל שהגיל עולה ובבעלי מחלות כלייתיות קודמות.

לעומתם, Granese וחבריו תיארו מקרה של נמק פטמתי בכלייה היפופלסטית ללא פגיעה בכליה הנורמאלית, במטופל אשר נטל [[Naproxen]] ו-Paracetamol במשך שנים על בסיס יומי{{הערה|שם=הערה22|Granese J, Brightbill K, Osborne P, Cox CE, Gaber LW. Analgesic nephropathy selectively affecting a unilateral non-functioning hypoplastic kidney. Clin Nephrol 2007; 68(2):115-120}}. עדות זו מוסיפה לרושם כי הפרעה בתפקוד הכלייתי מגבירה את הסיכון לפגיעה כלייתית לא הפיכה.

===מעכבי COX2===

גם מקומן של NSAIDs המעכבות את COX2 באופן סלקטיבי לא נפקד. בעוד שקיים מספר לא מבוטל של תיאורי פגיעה כלייתית בשימוש בתרופות אלה כגון [[Rofecoxib]] ו-[[Celecoxib]], רק לאחרונה תוארו פגיעות כאלה בילדים. Flatcher וחבריו תיארו שלושה מקרים של ילדים שטופלו ב-Rofecoxib לאחר נטילת NSAIDs שאינם ספציפים לאנזים COX2 ואשר פיתחו אי ספיקת כליות חריפה{{הערה|שם=הערה28|Fletcher JT, Graf N, Scarman A, Saleh H, Alexander SI. Nephrotoxicity with cyclooxygenase 2 inhibitor use in children. Pediatr Nephrol 2006; 21(12):1893-1897}}. באחד מהילדים שתוארו ההפרעות האלקטרוליטריות היו כה קשות עד שכמעט גרמו לפטירתו של המטופל.

===Dipyrone===

Dipyrone היא תרופה נוספת השייכת לקבוצת ה-NSAIDs הפועלת על ידי עיכוב אנזימי ה-COX. ייחודה הוא בכך שהיא נמצאת בשימוש נרחב ביותר באירופה, דרום אמריקה וישראל, בעוד שבצפון אמריקה ובריטניה התרופה הוצאה משימוש לחלוטין בשל תופעת לוואי נדירה של דיכוי מח העצם. פגיעה זו יכולה לגרום ל[[אגרנולוציטוזיס]] (Agranulocytosis) ואף ל[[אנמיה אפלסטית]] (Aplastic anemia). כמו כן תוארו מקרים של [[שוק אנפילקטי]] לאחר חשיפה לתרופה זו, אולם תופעות לוואי חמורות כאלה הן נדירות. מתעוררים סמני שאלה האם מינון יתר של Dipyrone יכול לגרום לפגיעה כלייתית.

המינון המקובל בילדים הוא 10-20mg/Kg למנה כל שש עד שמונה שעות.

בסקירה של Bentur ו-Cohen על הרעלות Dipyrone, כפי שדווחו למרכז הרעלים הארצי בחיפה בשנים 1998-2000, לא נמצאו דיווחים על פגיעות כלייתיות. בנוסף, מדווח כי מאז שהמרכז הארצי להרעלות עבר לפעילות ממוחשבת בראשית שנות ה-90 לא דווח אפילו על מקרה אחד של אגרנולוציטוזיס שנגרם על ידי שימוש ב-Dipyrone.

Krause וחבריו תיארו שבעה מתבגרים אשר הופיעו עם אי ספיקת כליות חריפה לאחר נטילת תרופות משככות כאבים במינון יתר - בין אם מסוג אחד או ממספר סוגים יחדיו{{הערה|שם=הערה30|Krause I, Cleper R, Eisenstein B, Davidovits M. Acute renal failure, associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs in healthy children. Pediatr Nephrol 2005; 20(9):1295-1298}}. ארבעה מתוך השבעה נטלו Dipyrone במינונים של 1,000-5,000mg. אצל כל הארבעה נמצאה עלייה בערכי קראיטינין ללא [[אוליגוריה]], ובכולם הפגיעה הייתה הפיכה עם חזרת ערכי קריאטינין לטווח הנורמאלי בבדיקה חוזרת.

בכנס של החברה הישראלית לפדיאטריה קלינית (חיפ"ק) שנערך בפברואר 2007, Lahav וחבריו הציגו ארבעה ילדים אשר נטלו Dipyrone במינונים של 20-125mg/Kg ליום ואשר אובחנו כסובלים מאי ספיקת כליות חריפה{{הערה|שם=הערה35|Lahav E, Dekel B, Lotan D. Acute renal failure after dipyrone (optalgin) ingestion. HIPAK convention Feb 2007}}. בכולם הכליות נראו היפראקוגניות ב[[בדיקת על-קול|בדיקות על-קול]] (US - Ultrasound). באחד מהילדים הללו בוצעה ביופסיית כליה אשר הדגימה [[נפריטיס אינטרסטיציאלית]] (Interstitial nephritis). כל ארבעת הילדים החלימו ספונטנית או לאחר טיפול קצר טווח ב[[סטרואידים]].

==Aciclovir==

Aciclovir היא תרופה אנטי-נגיפית המשמשת לטיפול בזיהומים של נגיפים הנמנים על קבוצת נגיפי ההרפס. בשלב העיבוד הראשוני, Aciclovir עוברת התמרה תוך-תאית באמצעות אנזים נגיפי ההופך את התרופה לאנלוג של נוקלאוטיד המצומד למולקולת זרחן בודדת - דבר המקנה ספציפיות לתאים אשר עברו הדבקה על ידי הנגיף. בהמשך יש עוד שלבי זרחון - התוצר המתקבל משמש לעיכוב הפולימראז הנגיפי, ובכך למניעת השכפול התוך-תאי של הנגיף. הנגיפים השייכים לקבוצה זו אשר מושפעים מהתרופה הם:
*נגיף הרפס סימפלקס (HSV 1+2 - Herpes simplex virus){{כ}}
*נגיף הרפס זוסטר {{כ}}(VZV - Varicella zoster virus){{כ}}
*נגיף אבשטיין-באר {{כ}}(EBV - Epstein barr virus){{כ}}

לא הוכח כי קיימת השפעה על נגיפים אחרים מקבוצה זו.

השימוש העיקרי בתרופה זו בילדים הוא במקרים של [[דלקת מוח]] (Encephalitis) או [[דלקת קרום המוח|דלקת קרום ורקמת מוח]] (Meningoencephalitis) כאשר קיים חשד כי הפתוגן המעורב הוא ה-HSV, מאחר שזיהומים אלה נושאים אחוזי תמותה ונזק שארי לא מבוטלים. המינון המקובל לטיפול בילדים הוא 5-40mg/Kg ליממה, בתלות בזיהום ובגיל המטופל (פגים מטופלים במינונים גבוהים יותר מתינוקות שנולדו במועד). התרופה אינה מצומדת ברובה לחלבונים בדם וההפרשה היא כלייתית בעיקרה.

הרעילות של Aciclovir מתבטאת בפגיעה ב-2 מערכות עיקריות – הכליה ומערכת העצבים המרכזית. הפגיעה במערכת העצבים מתרחשת כמעט תמיד במקרים בהם התפקוד הכלייתי לקוי מראש ומסתמנת כשינויים במצב הכרה אשר יכולים להגיע לתרדמת.

===הפגיעה הכלייתית===

המנגנון אשר נמצא ראשון כגורם לפגיעה הכלייתית הוא שקיעת גבישים של התרופה באבוביות וחסימה מכנית שלהן{{הערה|שם=הערה31|Orion E, Matz H, Wolf R. The life-threatening complications of dermatologic therapies. Clin Dermatol 2005; 23(2):182-192}}. תופעה זו ניתן לשייך למסיסות הנמוכה של Aciclovir בשתן עם חומציות פיזיולוגית - 2.5mg/mL בלבד{{הערה|שם=הערה20|Perazella MA. Drug-induced renal failure: update on new medications and unique mechanisms of nephrotoxicity. Am J Med Sci 2003; 325(6):349-362}}. ברוב המקרים המתוארים בספרות, הפגיעה הכלייתית תופיע לאחר מתן תוך-ורידי של התרופה במינונים גבוהים ו/או כאשר קצב מתן התרופה מהיר, ובמטופלים בהם קיימת פגיעה כלייתית טרם מתן התרופה. ירידה ידועה בתפקוד הכלייתי מחייבת הפחתה של מינון ה-Aciclovir.

Dos Santos וחבריו בדקו את השפעת מתן Aciclovir על חולדות – הן במתן חד פעמי והן במתן ממושך{{הערה|שם=הערה32|Dos Santos MF, Dos Santos OF, Boim MA et al. Nephrotoxicity of acyclovir and ganciclovir in rats: evaluation of glomerular hemodynamics. J Am Soc Nephrol 1997; 8(3):361-367}}. הם מדדו ערכים שונים של תפקוד כלייתי ושל זרימת דם כלייתית ומצאו שינויים דומים אשר התרחשו ב-2 הקבוצות. נצפתה ירידה בקצב הסינון הפקעתי הכללי, ירידה בקצב הסינון הפקעתי של נפרון בודד ועלייה בתנגודת הכללית של כלי הדם הכלייתיים, וזאת ללא ירידה בקצב מתן השתן. בבדיקות היסטולוגיות לא נמצאו גבישי Aciclovir בכמות משמעותית. הוכח, אם כן, שהפגיעה הכלייתית שהושרתה אינה ממקור של שקיעת גבישים של התרופה בכליה, כפי שהיה מקובל לחשוב בעבר.

בעוד שבמקרים רבים הפגיעה הכלייתית היא הפיכה בהפסקת התרופה, ישנם גם תיאורים של נזק כלייתי מתמשך ואף תמידי. עם זאת, פגיעות כרוניות כאלה הן נדירות ככל הנראה.

Sodhi ו-Ratan הציגו מקרה של אדם מבוגר בעל תפקוד כלייתי שמור אשר פיתח אי ספיקת כליות חריפה לאחר שימוש פומי ב-Aciclovir במשך 10 ימים בשל [[שלבקת חוגרת]]{{הערה|שם=הערה33|Sodhi PK, Ratan SK. A case of chronic renal dysfunction following treatment with oral acyclovir. Scand J Infect Dis 2003; 35(10):770-772}}. גם לאחר מעקב של 8 חודשים, התפקוד הכלייתי נותר פגוע וביופסיה של הכליה הראתה מיעוט של שינויים באבוביות, ללא עדות לפגיעה מיקרוסקופית בפקעיות או באינטרסטיציום.

Yavuz וחבריו תיארו מקרה נוסף של מטופלת בת 79 אשר טופלה פומית ב-Aciclovir למשך שבועיים בשל שלבקת חוגרת ופיתחה אי ספיקת כליות חריפה{{הערה|שם=הערה34|Yavuz BB, Cankurtaran M, Halil M, Dagli N, Kirkpantur A. Renal dysfunction after oral acyclovir treatment in a geriatric woman: a case report. Scand J Infect Dis 2005; 37(8):611-613}}. בבירור שבוצע פינוי הקריאטינין המחושב ירד מ-77 ל-30mL/min ולא נמצאה כל סיבה אחרת לפגיעה הכלייתית. במעקב של 3 חודשים חל שיפור ברמות הקריאטינין אך הפינוי המחושב עלה אך במעט ל-30.7mL/min.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=1314&sheetid=90 הכליה בהרעלת תרופות], מדיקל מדיה

{{ייחוס|ד"ר אייל זיפמן, מרפאת כליות ילדים ויתר לחץ דם בילדים, המרכז הרפואי מאיר, כפר סבא; פרופ' אבישלום פומרנץ, מנהל היחידת למחלות כליה בילדים והמרפאה לאי שליטה במתן שתן, המרכז הרפואי מאיר, כפר סבא; פרופ' מתי ברקוביץ, מנהל היחידה לפרמקולוגיה קלינית, המרכז הרפואי אסף הרופא, צריפין }}
<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, יוני 2008, גיליון מס' 141, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]
[[קטגוריה:ילדים]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:פרמקולוגיה קלינית]]

פגיעה כלייתית בהרעלת תרופות - Renal injury in drug intoxication

2013-08-01T21:12:11Z

ענת יהב: /* הפגיעה הכלייתית */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=פגיעה כלייתית בהרעלת תרופות
|שם לועזי=Renal injury in drug intoxication
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר אייל זיפמן, פרופ' אבישלום פומרנץ, מתי ברקוביץ{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|אי ספיקת כליות}}
בשנים האחרונות הולכת ומודגשת הסכנה הטמונה בשימוש לא מושכל בתרופות, ונחשפים הנזקים העלולים להיגרם במסגרת הטיפולים שבידי הרפואה להציע. הכליה היא אחד האיברים החשובים מבחינה זו, מאחר שהיא משמשת לפינוי של חלק גדול מהתרופות. בנוסף, חלק מאותן תרופות עלולות להשרות פגיעה כלייתית בעת שימוש מופרז ובמינונים לא מתאימים. יש להכיר מנגנונים והסתמנויות קליניות של פגיעה כלייתית כתוצאה משימוש במספר קבוצות של תרופות נפוצות.

טיפול מושכל בתרופות יכול למנוע את רוב תופעות הלוואי של תרופות הניתנות לילדים ומבוגרים. הקפדה על מינונים מותאמים לגילו של ילד ומשקלו ימנעו את הפגיעה הכלייתית בחלק מהמקרים. נוכחות של גורמי סיכון כמו צחיחות ו/או פגיעה כלייתית ראשונית מגבירה את הסיכויים לפגיעה כלייתית. התאמת המינון מונעת סיבוכים מיותרים.

==Paracetamol==

===אפידמיולוגיה===

Paracetamol היא אחת התרופות הנמצאות בשימוש התדיר ביותר בישראל בפרט, ובעולם המערבי ככלל, החל משנות החמישים של המאה הקודמת, אז פותחה לראשונה. כיום תרופה זו אינה מצריכה מרשם רופא. התרופה זמינה במגוון רחב של תכשירים, רובם ללא חומרים פעילים אחרים, אך קיים גם מגוון של תכשירים משולבים. השימוש ב-Paracetamol להורדת חום בילדים הוא נרחב ביותר.

השימוש הנרחב וחוסר הערכת הרעילות האפשרית הטמונה בתרופה זו גרם לכך שהיא המובילה מבין כל התרופות שבשימוש במקרי הרעלה – בילדים ובמבוגרים כאחד. במידע אשר רוכז במרכז ההרעלות הארצי בארצות הברית לשנת 2002 נמצא שהרעלת Paracetamol הייתה אחראית ל-22.5% מסך מקרי המוות מהרעלות{{הערה|שם=הערה1|Watson WA, Litovitz TL, Rodgers GC, Jr. et al. 2002 annual report of the American Association of Poison Control Centers Toxic Exposure Surveillance System. Am J Emerg Med 2003; 21(5):353-421}}.

===הרעלת Paracetamol===

המינון המקובל של Paracetamol להורדת חום בילדים הוא 10-15 מ"ג לק"ג למנה כל 4 שעות, ולא יותר מ-5 מנות ליממה. המינון המינימאלי של Paracetamol העלול לגרום להרעלה הוא 150 מ"ג לק"ג למנה, ויש הטוענים שמינון זה הוא אף גבוה יותר - 200 מ"ג לק"ג למנה. הסיכון להרעלה ואף למוות עולה ככל שהכמות הנצרכת גבוהה יותר. צריכה של יותר מ-350 מ"ג לק"ג באופן חד-פעמי גורמת כמעט תמיד לפגיעה כבדית קשה.

הרעלות יכולות לנבוע ממספר סיבות: לקיחה מכוונת של מינון גבוה (למשל ב[[ניסיון אובדני]]), טעות בחישוב המינון על ידי הורים או מטפלים רפואיים, שימוש בתכשירים המתאימים למבוגרים או צריכה בו-זמנית של תרופות המשנות את פעילות האנזים ציטוכרום P450 (כמו למשל [[Carbamazepine]]{{כ}}, [[Rifampin]], ועוד). כמו כן, הרעלה יכולה לנבוע מדלדול רמות הגלוטתיון (Glutathione) כפי שקורה בצום ממושך, ב[[תת-תזונה]] וב[[צריכת אלכוהול כרונית]]{{הערה|שם=הערה2|Blakely P, McDonald BR. Acute renal failure due to acetaminophen ingestion: a case report and review of the literature. J Am Soc Nephrol 1995; 6(1):48-53}}.

הרעלות מתרחשות גם בעת נטילה של מינונים טיפוליים רגילים לאורך זמן ממושך.

====פתופיזיולוגיה====

Paracetamol נספגת באופן מוחלט בדרכי העיכול לאחר נטילתה, ורמת התרופה בדם מגיעה לשיא לאחר חצי שעה עד שעתיים. זמן מחצית החיים של התרופה הוא בין שעתיים לארבע שעות לרוב התכשירים. 90% מהחומר עובר צימוד בכבד לגופרה (Sulfate) או לגלוקורוניד (Glucuronide) ומופרש בשתן. כחמישה אחוזים נוספים מופרשים ללא מטבוליזם בשתן, וה-5% הנותרים עוברים מטבוליזם בכבד באמצעות ציטוכרום P450 (מספר סוגים שונים של אנזימים מעורבים בתהליך) ל-NAPQI{{כ}} (N-acetyl-p-benzoquinoneimine). חומר זה רעיל לתאי הכבד. במצב רגיל ה-NAPQI עובר צימוד מהיר בתאי הכבד לגלוטתיון אשר מופרש אף הוא בשתן. כאשר רמות הגלוטתיון יורדות, מסלול המטבוליזם הזה נפגע, וה-NAPQI מצטבר בתאי הכבד (הפטוציטים). זהו מנגנון הפגיעה הכבדית בהרעלת Paracetamol.

====גורמי סיכון====

Sztajnkrycer ו-Bond מתארים מספר '''גורמי סיכון להרעלה בנטילה כרונית בילדים'''{{הערה|שם=הערה3|Sztajnkrycer MJ, Bond GR. Chronic acetaminophen overdosing in children: risk assessment and management. Curr Opin Pediatr 2001; 13(2):177-182}}:
*מחלת [[חום]] (שהיא לרוב הסיבה לנטילת התרופה)
*פגיעה כבדית קיימת
*שימוש במינונים גבוהים ולזמן ממושך
*תת-תזונה או רעב
*שימוש בתרופות אחרות העוברות מטבוליזם על ידי ציטוכרום P450
*מצב בריאות ירוד
כמו כן קיימת נטייה תורשתית להרעלה. ילדים עם סינדרום ג'ילברט (העובר בתורשה אוטוזומלית דומיננטית) הם בעלי יכולת פחותה לצימוד Paracetamol לגלוקורוניד. בילדים אלה אחוז גבוה יותר של החומר יעבור שינוי למטבוליט ההפטוטוקסי ויהיה צורך ברמות גלוטתיון גבוהות יותר על מנת ליצור את המטבוליט הלא רעיל.{{הערה|שם=הערה4|Esteban A, Perez-Mateo M. Heterogeneity of paracetamol metabolism in Gilbert's syndrome. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1999; 24(1):9-13}}

====קליניקה====

הפגיעה הכבדית היא המאפיין המרכזי בהרעלת Paracetamol וההסתמנות שלה משתנה עם הזמן:

* '''ב-24 השעות הראשונות''' מופיעים בחילות והקאות, חיוורון וחולשה כללית ולעתים הזעה. בשלב זה בדיקות המעבדה, למעט רמות Paracetamol בדם, יהיו תקינות.

*בשלב השני - '''בין 24 ל-72 שעות מנטילת התרופה''' - מופיעים כאבים ברביע ימני עליון של הבטן ובבדיקות מעבדה ניתן לראות עלייה של אנזימי כבד.

*בהמשך, לאחר '''כ-72-96 שעות מהחשיפה''' לחומר מופיעים צהבת, בלבול (אנצפלופתיה כבדית), היפראמונמיה ונטייה לדמם. במקרה שישנה גם פגיעה כלייתית, בפרק זמן זה המטופל יכול להיות אוליגורי עם שינוי ברמות [[אוריאה]] ו[[קריאטינין]]. הרוב המוחלט של מקרי המוות כתוצאה מההרעלה מתרחשים בשלב זה כתוצאה מקריסה רב-מערכתית.

*לבסוף, בשלב הרביעי, אשר מתרחש '''לאחר היום הרביעי להרעלה''', ישנו שיפור הדרגתי מבחינת התסמינים והמדדים המעבדתיים עד החלמה מוחלטת כעבור כשבועיים-שלושה. הרעלת Paracetamol אינה מתאפיינת בנזק כרוני לכבד.

===הפגיעה הכלייתית===

הפגיעה הכלייתית בהרעלה זו יכולה להתרחש גם ללא הופעה של פגיעה כבדית ב-1% מהמקרים{{הערה|שם=הערה5|Eguia L, Materson BJ. Acetaminophen-related acute renal failure without fulminant liver failure. Pharmacotherapy 1997; 17(2):363-370.}}.

Hoivik וחבריו בדקו את השינויים הביוכימיים בכליית עכבר בחשיפה לריכוזים שונים של Paracetamol. הם מצאו שקיימת ירידה ברמות Adenosine triphophate{{כ}} (ATP), ירידה באשלגן תוך תאי וארילציה של חלבונים (Protein arylation) - בעיקר של חלבון ספציפי הקושר Paracetamol בתאים. לשינויים שנמצאו היה קשר ישיר לריכוז ה-Paracetamol אשר הוסף לחתכי הכליה שנבדקו{{הערה|שם=הערה6|Hoivik DJ, Fisher RL, Brendel K, Gandolfi AJ, Khairallah EA, Cohen SD. Protein arylation precedes acetaminophen toxicity in a dynamic organ slice culture of mouse kidney. Fundam Appl Toxicol 1996; 34(1):99-104}}.

Boutis ו-Shannon ביצעו מחקר רטרוספקטיבי בו בדקו את שכיחות הפגיעה הכלייתית בהרעלת Paracetamol{{כ}}{{הערה|שם=הערה7|Boutis K, Shannon M. Nephrotoxicity after acute severe acetaminophen poisoning in adolescents. J Toxicol Clin Toxicol 2001; 39(5):441-445}}. מתוך 45 ילדים בגילאים 12-18 שנים אשר נזקקו לטיפול ב-[[N-Acetylcysteine]]{{כ}}, ארבעה (8.9%) פיתחו סימנים של פגיעה כלייתית. המדדים שנבדקו הם עליית אוריאה מעל 18mg/dL או עליית קראטינין מעל 1.1mg/dL, יחד עם [[יתר לחץ דם]] או [[בדיקת שתן|בדיקת שתן לכללית]] שאינה תקינה. ילד אחד מתוך הארבעה סבל מפגיעה כלייתית קשה - בשלב מסוים נשקל הצורך בביצוע [[המודיאליזה]]. בהמשך חל שיפור במצבם ללא צורך בהתערבות וללא נזק שארי בבדיקות מעקב.

אפופטוזיס (Apoptosis) הוא מוות תאי מתוכנן המתרחש לאחר הפעלת גנים וחלבונים שונים באמצעות גירויים חיצוניים ופנימיים. אחת מקבוצות הגנים המעורבים באפופטוזיס היא הקבוצה המכונה Bcl-2. גנים בקבוצה זו משמשים כהגנה לתא מפני הוצאה לפועל של אותה תוכנית להשמדה עצמית. תוך שימוש בתרביות תאים של כליית עכבר אשר הושרו בתמיסה המכילה Paracetamol{{כ}}, Lory וחבריו מצאו ירידה בהתבטאות הגן Bcl-xL (אחד הגנים מקבוצת Bcl-2){{הערה|שם=הערה8|Lorz C, Justo P, Sanz AB, Egido J, Ortiz A. Role of Bcl-xL in paracetamol-induced tubular epithelial cell death. Kidney Int 2005; 67(2):592-601.}}. בנוסף, כאשר הוסיפו לתרביות התאים הללו לקטוציסטין (Lactocystin) נמנעה הירידה בהתבטאות הגן. כמו כן, חלה ירידה של 60% במספר התאים שעברו אפופטוזיס במהלך 24 השעות הראשונות לאחר הוספת ה-Paracetamol.

במחקר אחר אשר בוצע על חולדות, Da Silva Melo וחבריו מצאו קשר ישיר בעל משמעות סטטיסטית בין רמות ההפרשה של אנזימים בשתן לירידה בקצב הסינון הפקעתי (Glomerular filtration rate{{כ}} - GFR){{כ}}{{הערה|שם=הערה9|da Silva Melo DA, Saciura VC, Poloni JA et al. Evaluation of renal enzymuria and cellular excretion as an marker of acute nephrotoxicity due to an overdose of paracetamol in Wistar rats. Clin Chim Acta 2006; 373(1-2):88-91}}. האנזימים שנבדקו בשתן של החולדות ונמצאו משמעותיים סטטיסטית היו:
*[[לקטאט דהידרוגנאז]] (LDH - Lactic dehydrogenase)
*[[פוספאטזה בסיסית]] (ALP - Alkaline phosphatase)
*[[גמא-גלוטאמיל טרנספראז]] (GGT - Gamma-glutamyl transferase)

המדידות בוצעו לפני ומספר פעמים לאחר מתן מינון קבוע של Paracetamol. בעוד רמת האנזימים עלתה 24 שעות לאחר מתן התרופה וחזרה לערכי הבסיס ב-48 ו-72 שעות, קצב הסינון הפקעתי נמדד נמוך מרמת הבסיס ולא חזר לערכים טרם ההזרקה גם לאחר 72 שעות. החוקרים הסיקו שניתן על פי תוצאות אלה לחזות פגיעה כלייתית מ-Paracetamol באמצעות בדיקת רמת האנזימים הללו בשתן לאחר החשיפה.

====טיפולים נסיוניים בפגיעה הכלייתית====

[[ויטמין C]], המוכר כנוגד חמצון, נבדק במחקר על חולדות במחשבה שיוכל לעזור למניעת הנזק הכלייתי הנגרם מהרעלת Paracetamol.{{כ}} Abraham מצאה שמתן רמות גבוהות של ויטמין C לקבוצת חולדות לפני הזרקת Paracetamol דווקא החמירה את הפגיעה הכלייתית שנגרמה מהתרופה{{הערה|שם=הערה11|Abraham P. Mega dose of vitamin C augments the nephrotoxicity of paracetamol. Nephrology (Carlton ) 2005; 10(6):623-624}}. הודגמה עלייה ברמות קריאטינין שנבדקו ביחס לחולדות שקיבלו Paracetamol ללא תוספת ויטמין C. השוני יוחס לתכונה של ויטמין C להפוך מנוגד חמצון למעודד חמצון כאשר זה ניתן בכמויות גדולות.

מחקר מקיף אשר בוצע על ידי Lorz וחבריו בדק את המנגנונים התאיים המעורבים בפגיעה הכלייתית בהרעלת Paracetamol. נמצא שהוספת N-Acetylcysteine לא מנעה אפופטוזיס בתרביות תאי כליה של עכבר שהושרו בתמיסה המכילה ריכוז גבוה של Paracetamol. בניגוד לתהליכים התאיים בפגיעה הכבדית, לא נמצאה מעורבות של מנגנון האפופטוזיס המתווך על ידי הקולטן Fas. כן נמצאה מעורבות של החלבון Caspase-12 – עלייה בפעילות חיתוך החלבון - כעדות לנזק הנגרם לרשת האנדופלסמטית (Endoplasmic reticulum).

==[[אמינוגליקוזידים]] (Aminoglycosides)==

===פתופיזיולוגיה===

תרופות אנטיביוטיות מקבוצת האמינוגליקוזידים משמשות לטיפול בזיהומים חיידקיים (בעיקר גרם-שליליים) על ידי צימוד לתת היחידה הריבוזומלית 30S ומניעת ההעברה ההכרחית בייצור פפטידים וחלבונים. האמינוגליקוזידים מומלצים כחלק מטיפול אמפירי בחשד לזיהום חיידקי בילוד וב[[אלח דם]] בו יש חשד למעורבות חיידקים גרם-שליליים. עם זאת, החשש העיקרי בקרב הרופאים המטפלים באנטיביוטיקה השייכת לקבוצה זו הוא הפגיעה האפשרית בכליה ובאוזן הפנימית. ברמה התאית, הפגיעה מתאפיינת בירידה בספיגת מים, ביקרבונאט, יונים שונים וסוכר דרך הממברנה האפיקלית, ירידה בפעילות ה-Na+/K+ ATPase, וירידה בפעילות הזרחון התאית ושרשראות הנשימה במיטוכונדריות{{הערה|שם=הערה12|Rougier F, Claude D, Maurin M, Maire P. Aminoglycoside nephrotoxicity. Curr Drug Targets Infect Disord 2004; 4(2):153-162}}. מעבר לרמה התאית נמצאה גם הפעלה של מערכת הרנין-אנגיוטנסין אשר גורמת להפחתת קצב הסינון הפקעיתי.

===הפגיעה הכלייתית===

קבוצה זו של אנטיביוטיקות חודרת לתאי הנפרון בעיקר באזור הצינור הקריבני (Proximal tubule). {{כ}} Moestrup{{כ}} וחבריו מצאו שהתרופה חודרת לתאים באמצעות קולטן ספציפי המכונה Glycoprotein 330, על פי משקלו המולקולרי{{הערה|שם=הערה13|Moestrup SK, Cui S, Vorum H et al. Evidence that epithelial glycoprotein 330/megalin mediates uptake of polybasic drugs. J Clin Invest 1995; 96(3):1404-1413}}. העובדה שמולקולות האמינוגליקוזידים מכילות מטענים חיוביים ברמת החומציות הטבעית מחזקת את האפיניות (Affinity) לקולטן זה. לאחר הצימוד לקולטן ישנו תהליך של קליטה תוך תאית (אנדוציטוזיס) ואגירת התרופה בתוך התא.

Ward וחבריו הראו שהשריית תרביות תאי כליית אופוסום בתמיסה המכילה ריכוזים גבוהים של אמינוגליקוזידים גרמה לשפעול מערכת הולכת אות תאית באמצעות Phosphatidylinositol-3 Kinase אשר גרם לזרחון מוגבר של חלבון נוגד אפופטוזיס בשם Akt{{כ}}{{הערה|שם=הערה14|Ward DT, Maldonado-Perez D, Hollins L, Riccardi D. Aminoglycosides induce acute cell signaling and chronic cell death in renal cells that express the calcium-sensing receptor. J Am Soc Nephrol 2005; 16(5):1236-1244}}. למרות שמספר התאים בתמיסה המכילה [[Gentamicin]] גדל לאחר 24 שעות - דבר המעיד על התרבות מוגברת - לאחר 4 ימים כבר נצפתה ירידה משמעותית במספר התאים. המנגנון המביא למוות התאי יכול להיות טמון בכך שהאמינוגליקוזידים מתפקדים גם כאגוניסטים לקולטנים תלויי סידן. כתוצאה מכך ישנה בנוכחותם עליית ריכוז סידן תוך-תאי. תגובה דו-שלבית כזו יכולה להסביר הופעה של פגיעה כלייתית קלינית לאחר מספר ימי שימוש במינונים גבוהים ולא מיד לאחר מתן התרופה.

====מניעה====

Rougier וחבריו השוו במחקר רטרוספקטיבי בין קבוצת מטופלים שקיבלו [[Amikacin]] במתן תוך-ורידי פעם אחת ליום לבין מטופלים שקיבלו את אותו מינון יומי בשתי מנות נפרדות{{הערה|שם=הערה15|Rougier F, Ducher M, Maurin M et al. Aminoglycoside dosages and nephrotoxicity: quantitative relationships. Clin Pharmacokinet 2003; 42(5):493-500}}. הם השתמשו בנתוני השטח מתחת לעקומה (AUC - Area under the curve) ובתוצאות בדיקות סרולוגיות.

התוצאות הראו שהפגיעה הכלייתית הופיעה בשכיחות גבוהה יותר באלה שקיבלו את התרופה בפעמיים נפרדות כל יום. מסקנה זו הייתה תקפה עד משך טיפול של 7 ימים. עם זאת, כאשר הטיפול היה ממושך משבוע (ורציף בכל המקרים) לא היה הבדל מובהק בסיכון לפגיעה כלייתית בין שתי הקבוצות. ההבדל הגדול ביותר בין השכיחויות לפגיעה כלייתית היה ב-AUC של 2500mg/h/L. כמו כן, בקבוצה שטופלה פעמיים ביום הנזק הכלייתי הופיע מוקדם יותר בממוצע מאשר בקבוצה שטופלה פעם ביום. מחקר זה שונה מקודמיו בכך שבדק את הסיכון על פני מימד הזמן, בנוסף לרמת ה-AUC של הטיפול.

במחקר דומה הראו Rybak וחבריו שבטיחות מתן Gentamicin פעם ביום עולה על מתן פעמיים ביום - גם לגבי פגיעה כלייתית וגם לגבי פגיעה בשמיעה. במחקר זה נמצאו נתונים דומים גם במטופלים אשר קיבלו [[Tobramycin]] ו-Amikacin{{כ}}{{הערה|שם=הערה16|Rybak MJ, Abate BJ, Kang SL, Ruffing MJ, Lerner SA, Drusano GL. Prospective evaluation of the effect of an aminoglycoside dosing regimen on rates of observed nephrotoxicity and ototoxicity. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43(7):1549-1555}}.

יתרה מכך, Beauchamp ו-Labrecque סיכמו שמתן התרופה בשעות המנוחה מגביר את הסיכון לפגיעה כלייתית לעומת שעות הפעילות - הן בבני אדם והן בחיות מעבדה{{הערה|שם=הערה17|Beauchamp D, Labrecque G. Aminoglycoside nephrotoxicity: do time and frequency of administration matter? Curr Opin Crit Care 2001; 7(6):401-408}}.

====פגיעה כלייתית בילדים====

הרוב המוחלט של השימוש הקליני בתרופות אלה בילדים הוא במתן תוך-ורידי. עם זאת, תוארו מקרים של פגיעה כלייתית גם בשימוש באמינוגליקוזידים בשאיפה{{הערה|שם=הערה18|Izquierdo MJ, Gomez-Alamillo C, Ortiz F et al. Acute renal failure associated with use of inhaled tobramycin for treatment of chronic airway colonization with Pseudomonas aeruginosa. Clin Nephrol 2006; 66(6):464-467}}.

==[[נוגדי דלקת לא סטרואידליים]] (NSAIDs - Non-steroidal anti-inflammatory drugs)==

קבוצה גדולה של תרופות, אשר נמצאת בשימוש תדיר ביותר, היא של תרופות נוגדות הדלקת אשר אינן סטרואידליות (NSAIDs - Non-steroidal anti-inflammatory drugs). תרופות אלו נמצאות בשימוש נפוץ ביותר - הן בילדים והן במבוגרים - בארץ ובחו"ל.

===הפגיעה הכלייתית===

מאחר שחלק לא קטן מהתרופות מקבוצה זו נמכרות ללא מרשם רופא, קיים פוטנציאל גדול הרבה יותר להרעלה ופגיעות שונות כתוצאה מהשימוש בחומרים אלה. Reznik וחבריו תיארו קבוצה קטנה של 5 בני נוער אשר צרכו כולם סוגים שונים של NSAIDs ללא מרשם רופא וללא פיקוח כלשהו, ואשר פיתחו פגיעה כלייתית{{הערה|שם=הערה23|Nakahura T, Griswold W, Lemire J, Mendoza S, Reznik V. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use in adolescence. J Adolesc Health 1998; 23(5):307-310}}. אצל חלקם הפגיעה נותרה גם לאחר הפסקת התרופה כמצב בלתי הפיך.

Yasmeen וחבריו בדקו את הפגיעה הכלייתית ברמת הרקמה כתוצאה ממתן [[Diclofenac]] לחולדות{{הערה|שם=הערה24|Yasmeen T, Qureshi GS, Perveen S. Adverse effects of diclofenac sodium on renal parenchyma of adult albino rats. J Pak Med Assoc 2007; 57(7):349-351}}. הם השוו בין קבוצה של חולדות אשר קיבלו נוזל סליין (Saline) בלבד, לכאלה שטופלו בתרופה במשך 14 ימים. לאחר תקופה זו מצאו החוקרים כי בעוד שלא נצפו שינויים בחתכי רקמת כליה בחולדות הביקורת, בקבוצת ההתערבות נמצאו השינויים הבאים: מספר האבוביות המפותלות הקריבניות (Proximal convulated tubules) היה נמוך יותר לכל שדה מיקרוסקופי, הן היו מעובות יותר, הכילו יותר תאים עמודיים נמוכים והראו שינויים ניווניים - בעיקר פיקנוזיס - המעיד על תהליך של נקרוזיס תאי. באבוביות המפותלות הרחיקניות נצפו שינויים דומים ובתווך הבין-תאי היו מעט תאי דלקת וכלי דם מורחבים. החוקרים טענו כי השינויים שנצפו על ידם מעידים על נזק כלייתי כתוצאה ממתן Diclofenac אשר משויך לאיסכמיה כתוצאה מעיכוב בייצור פרוסטגלנדינים.

====פתופיזיולוגיה====

ישנו מספר גדול של תרופות הנמנות על קבוצה זו ופעולתן העיקרית היא עיכוב האנזים {{כ}}Cyclooxygenase {{כ}}(COX) אשר משמש ליצירת פרוסטגלנדינים מחומצה ארכידונית. ישנם מספר סוגים של האנזים הממוספרים 2,1 ו-3 (לפי סדר גילויים) - COX1 מיוצר באופן כמעט קבוע, ואילו COX2 הוא תוצר ייצור מושרה לפי גירויים שונים. COX3 הוא תוצר חיתוך שונה של ה-mRNA של COX1. מחקרים שונים מצאו כי השכיחות של האיזו-אנזימים הללו בכליה תלויה במיקום הספציפי בנפרון ומשתנה לאורכו{{הערה|שם=הערה19|Kramer BK, Kammerl MC, Komhoff M. Renal cyclooxygenase-2 (COX-2). Physiological, pathophysiological, and clinical implications. Kidney Blood Press Res 2004; 27(1):43-62}}.

מתוך הנגזרות השונות של הפרוסטגלנדינים המיוצרים בפעילות אנזים ה-COX, ה-PGE2 ו-PGI2 הוכחו כמרחיבי עורקים אפרנטים (Afferent) ובכך תורמים להגברת כמות הדם העוברת דרך כל נפרון. תרופות ה-NSAIDs השונות מפחיתות את ייצור הפרוסטגלנדינים ומקטינות כתוצאה מכך את קצב הסינון הכלייתי{{הערה|שם=הערה20|Perazella MA. Drug-induced renal failure: update on new medications and unique mechanisms of nephrotoxicity. Am J Med Sci 2003; 325(6):349-362}}.

====גורמי סיכון====

התייבשות או ירידה באספקת הדם הכלייתית מכל סיבה אחרת מהווה גורם סיכון לפגיעה בתפקוד הכלייתי על ידי NSAIDs. במצב של נפח תוך-כלי נמוך, הגוף מגביר את הפרשתם של קטכולאמינים, ואזופרסין ואנגיוטנסין על מנת להגביר את לחץ הדם ולשמר את אספקת הדם לרקמות חיוניות.

בנוכחות NSAIDs, ייצור הפרוסטגלנדינים מעוכב וחלה פגיעה בזרימת הדם (על ידי בקרה עצמית, Autoregulation) של הנפרונים, במיוחד במצבים כגון התייבשות. האיסכמיה הכלייתית יכולה לגרום בהמשך גם פגיעה באבובית ו/או לנמק קורטיקלי וכן גם לנמק פטמת הכלייה (Renal papillary necrosis).

גורם סיכון נוסף המוכר לפגיעה כלייתית על ידי NSAIDs הוא רמת תפקוד ירודה קודם לצריכת התרופה. Chen וחבריו בדקו את השפעת מתן [[Ibuprofen]] לארנבות בעלות כליות תקינות ולכאלה אשר בהן הושרתה פגיעה כלייתית על ידי מתן Uranyl nitrate{{כ}}{{הערה|שם=הערה25|Chen CY, Pang VF, Chen CS. Assessment of ibuprofen-associated nephrotoxicity in renal dysfunction. J Pharmacol Exp Ther 1994; 270(3):1307-1312}}. הם מצאו שרמות קריאטינין היו מוגברות יותר בקבוצת הארנבות עם הפגיעה הכלייתית הבסיסית. בנוסף הודגמו שינויים פרמקוקינטים בפינוי התרופה מהדם. גם כאן, בקבוצה בה הושרתה הפגיעה הראשונית נמצא פינוי ירוד ואיטי יותר של התרופה, בעיקר של האיזומר מסוג S של החומר הפעיל - 2-Arylproprionic acid.

Mattana וחבריו תיארו מקרה בודד של מטופל אשר צרך סמים באופן קבוע, שהופיע עם [[הפרעות קצב]], הפרעות אלקטרוליטריות ו[[חמצת]] קשה. בבדיקות שנלקחו התברר כי התפתחה אי ספיקת כליות חריפה ביותר (ערכי קראטינין של 13mg/dL) עד כדי המודיאליזה דחופה{{הערה|שם=הערה26|Mattana J, Perinbasekar S, Brod-Miller C. Near-fatal but reversible acute renal failure after massive ibuprofen ingestion. Am J Med Sci 1997; 313(2):117-119}}. באנמנזה שנלקחה לאחר שחזר להכרה מלאה התברר כי ב-4 הימים טרם אשפוזו נטל 36 גרם של Ibuprofen בשל כאבים רציפים. אותו אדם נזקק להמודיאליזה במשך חודשיים. מאחר שבבדיקות נמצאה רמה משמעותית של [[חלבון בשתן]] ובבירור לכך התגלתה נשאות ל[[נגיף הכשל החיסוני האנושי]] (HIV - Human immunodeficiency virus), הועלתה הסברה כי אותו מטופל סבל טרם אשפוזו מ-HIV associated nephropahty.

במחקר קטן נוסף, Schachter וחבריו עקבו אחר חמישה חולים עם [[תסמונת ברטר]] (Bartter syndrome) במשך 25 שנים בממוצע{{הערה|שם=הערה27|Schachter AD, Arbus GS, Alexander RJ, Balfe JW. Non-steroidal anti-inflammatory drug-associated nephrotoxicity in Bartter syndrome. Pediatr Nephrol 1998; 12(9):775-777}}. הם מצאו ירידות בפינוי הקראטינין בתקופות שבהן החולים טופלו ב-NSAID's. כמו כן נמצא שהפגיעות הקשות יותר הופיעו בחולים בעלי ההסתמנות הקלינית הבסיסית החמורה יותר.

Kovacevic וחבריו תיארו מקרה של נערה בת 17 אשר הופיעה עם אי ספיקת כליות חריפה כתוצאה משימוש של 4 ימים בלבד ב-Ibuprofen{{כ}}{{הערה|שם=הערה21|Kovacevic L, Bernstein J, Valentini RP, Imam A, Gupta N, Mattoo TK. Renal papillary necrosis induced by naproxen. Pediatr Nephrol 2003 18(8):826-829.}} בבירור שבוצע וכלל ביופסיה כלייתית נמצא נמק של פטמת הכליה. לרוב מקרי הפגיעה הכלייתית המגיעים לכדי נמק פטמת הכליה מתרחשים כאשר נטילת התרופה ממושכת יותר, והם נפוצים יותר ככל שהגיל עולה ובבעלי מחלות כלייתיות קודמות.

לעומתם, Granese וחבריו תיארו מקרה של נמק פטמתי בכלייה היפופלסטית ללא פגיעה בכליה הנורמאלית, במטופל אשר נטל [[Naproxen]] ו-Paracetamol במשך שנים על בסיס יומי{{הערה|שם=הערה22|Granese J, Brightbill K, Osborne P, Cox CE, Gaber LW. Analgesic nephropathy selectively affecting a unilateral non-functioning hypoplastic kidney. Clin Nephrol 2007; 68(2):115-120}}. עדות זו מוסיפה לרושם כי הפרעה בתפקוד הכלייתי מגבירה את הסיכון לפגיעה כלייתית לא הפיכה.

===מעכבי COX2===

גם מקומן של NSAIDs המעכבות את COX2 באופן סלקטיבי לא נפקד. בעוד שקיים מספר לא מבוטל של תיאורי פגיעה כלייתית בשימוש בתרופות אלה כגון [[Rofecoxib]] ו-[[Celecoxib]], רק לאחרונה תוארו פגיעות כאלה בילדים. Flatcher וחבריו תיארו שלושה מקרים של ילדים שטופלו ב-Rofecoxib לאחר נטילת NSAIDs שאינם ספציפים לאנזים COX2 ואשר פיתחו אי ספיקת כליות חריפה{{הערה|שם=הערה28|Fletcher JT, Graf N, Scarman A, Saleh H, Alexander SI. Nephrotoxicity with cyclooxygenase 2 inhibitor use in children. Pediatr Nephrol 2006; 21(12):1893-1897}}. באחד מהילדים שתוארו ההפרעות האלקטרוליטריות היו כה קשות עד שכמעט גרמו לפטירתו של המטופל.

===Dipyrone===

Dipyrone היא תרופה נוספת השייכת לקבוצת ה-NSAIDs הפועלת על ידי עיכוב אנזימי ה-COX. ייחודה הוא בכך שהיא נמצאת בשימוש נרחב ביותר באירופה, דרום אמריקה וישראל, בעוד שבצפון אמריקה ובריטניה התרופה הוצאה משימוש לחלוטין בשל תופעת לוואי נדירה של דיכוי מח העצם. פגיעה זו יכולה לגרום ל[[אגרנולוציטוזיס]] (Agranulocytosis) ואף ל[[אנמיה אפלסטית]] (Aplastic anemia). כמו כן תוארו מקרים של [[שוק אנפילקטי]] לאחר חשיפה לתרופה זו, אולם תופעות לוואי חמורות כאלה הן נדירות. מתעוררים סמני שאלה האם מינון יתר של Dipyrone יכול לגרום לפגיעה כלייתית.

המינון המקובל בילדים הוא 10-20mg/Kg למנה כל שש עד שמונה שעות.

בסקירה של Bentur ו-Cohen על הרעלות Dipyrone, כפי שדווחו למרכז הרעלים הארצי בחיפה בשנים 1998-2000, לא נמצאו דיווחים על פגיעות כלייתיות. בנוסף, מדווח כי מאז שהמרכז הארצי להרעלות עבר לפעילות ממוחשבת בראשית שנות ה-90 לא דווח אפילו על מקרה אחד של אגרנולוציטוזיס שנגרם על ידי שימוש ב-Dipyrone.

Krause וחבריו תיארו שבעה מתבגרים אשר הופיעו עם אי ספיקת כליות חריפה לאחר נטילת תרופות משככות כאבים במינון יתר - בין אם מסוג אחד או ממספר סוגים יחדיו{{הערה|שם=הערה30|Krause I, Cleper R, Eisenstein B, Davidovits M. Acute renal failure, associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs in healthy children. Pediatr Nephrol 2005; 20(9):1295-1298}}. ארבעה מתוך השבעה נטלו Dipyrone במינונים של 1,000-5,000mg. אצל כל הארבעה נמצאה עלייה בערכי קראיטינין ללא [[אוליגוריה]], ובכולם הפגיעה הייתה הפיכה עם חזרת ערכי קריאטינין לטווח הנורמאלי בבדיקה חוזרת.

בכנס של החברה הישראלית לפדיאטריה קלינית (חיפ"ק) שנערך בפברואר 2007, Lahav וחבריו הציגו ארבעה ילדים אשר נטלו Dipyrone במינונים של 20-125mg/Kg ליום ואשר אובחנו כסובלים מאי ספיקת כליות חריפה{{הערה|שם=הערה35|Lahav E, Dekel B, Lotan D. Acute renal failure after dipyrone (optalgin) ingestion. HIPAK convention Feb 2007}}. בכולם הכליות נראו היפראקוגניות ב[[בדיקת על-קול|בדיקות על-קול]]. באחד מהילדים הללו בוצעה ביופסיית כליה אשר הדגימה נפריטיס אינטרסטיציאלית (Interstitial nephritis). כל ארבעת הילדים החלימו ספונטנית או לאחר טיפול קצר טווח ב[[סטרואידים]].

==Aciclovir==

Aciclovir היא תרופה אנטי-נגיפית המשמשת לטיפול בזיהומים של נגיפים הנמנים על קבוצת נגיפי ההרפס. בשלב העיבוד הראשוני, Aciclovir עוברת התמרה תוך-תאית באמצעות אנזים נגיפי ההופך את התרופה לאנלוג של נוקלאוטיד המצומד למולקולת זרחן בודדת - דבר המקנה ספציפיות לתאים אשר עברו הדבקה על ידי הנגיף. בהמשך יש עוד שלבי זרחון - התוצר המתקבל משמש לעיכוב הפולימראז הנגיפי, ובכך למניעת השכפול התוך-תאי של הנגיף. הנגיפים השייכים לקבוצה זו אשר מושפעים מהתרופה הם:
*נגיף הרפס סימפלקס (HSV 1+2 - Herpes simplex virus){{כ}}
*נגיף הרפס זוסטר {{כ}}(VZV - Varicella zoster virus){{כ}}
*נגיף אבשטיין-באר {{כ}}(EBV - Epstein barr virus){{כ}}

לא הוכח כי קיימת השפעה על נגיפים אחרים מקבוצה זו.

השימוש העיקרי בתרופה זו בילדים הוא במקרים של [[דלקת מוח]] (Encephalitis) או [[דלקת קרום המוח|דלקת קרום ורקמת מוח]] (Meningoencephalitis) כאשר קיים חשד כי הפתוגן המעורב הוא ה-HSV, מאחר שזיהומים אלה נושאים אחוזי תמותה ונזק שארי לא מבוטלים. המינון המקובל לטיפול בילדים הוא 5-40mg/Kg ליממה, בתלות בזיהום ובגיל המטופל (פגים מטופלים במינונים גבוהים יותר מתינוקות שנולדו במועד). התרופה אינה מצומדת ברובה לחלבונים בדם וההפרשה היא כלייתית בעיקרה.

הרעילות של Aciclovir מתבטאת בפגיעה ב-2 מערכות עיקריות – הכליה ומערכת העצבים המרכזית. הפגיעה במערכת העצבים מתרחשת כמעט תמיד במקרים בהם התפקוד הכלייתי לקוי מראש ומסתמנת כשינויים במצב הכרה אשר יכולים להגיע לתרדמת.

===הפגיעה הכלייתית===

המנגנון אשר נמצא ראשון כגורם לפגיעה הכלייתית הוא שקיעת גבישים של התרופה באבוביות וחסימה מכנית שלהן{{הערה|שם=הערה31|Orion E, Matz H, Wolf R. The life-threatening complications of dermatologic therapies. Clin Dermatol 2005; 23(2):182-192}}. תופעה זו ניתן לשייך למסיסות הנמוכה של Aciclovir בשתן עם חומציות פיזיולוגית - 2.5mg/mL בלבד{{הערה|שם=הערה20|Perazella MA. Drug-induced renal failure: update on new medications and unique mechanisms of nephrotoxicity. Am J Med Sci 2003; 325(6):349-362}}. ברוב המקרים המתוארים בספרות, הפגיעה הכלייתית תופיע לאחר מתן תוך-ורידי של התרופה במינונים גבוהים ו/או כאשר קצב מתן התרופה מהיר, ובמטופלים בהם קיימת פגיעה כלייתית טרם מתן התרופה. ירידה ידועה בתפקוד הכלייתי מחייבת הפחתה של מינון ה-Aciclovir.

Dos Santos וחבריו בדקו את השפעת מתן Aciclovir על חולדות – הן במתן חד פעמי והן במתן ממושך{{הערה|שם=הערה32|Dos Santos MF, Dos Santos OF, Boim MA et al. Nephrotoxicity of acyclovir and ganciclovir in rats: evaluation of glomerular hemodynamics. J Am Soc Nephrol 1997; 8(3):361-367}}. הם מדדו ערכים שונים של תפקוד כלייתי ושל זרימת דם כלייתית ומצאו שינויים דומים אשר התרחשו ב-2 הקבוצות. נצפתה ירידה בקצב הסינון הפקעתי הכללי, ירידה בקצב הסינון הפקעתי של נפרון בודד ועלייה בתנגודת הכללית של כלי הדם הכלייתיים, וזאת ללא ירידה בקצב מתן השתן. בבדיקות היסטולוגיות לא נמצאו גבישי Aciclovir בכמות משמעותית. הוכח, אם כן, שהפגיעה הכלייתית שהושרתה אינה ממקור של שקיעת גבישים של התרופה בכליה, כפי שהיה מקובל לחשוב בעבר.

בעוד שבמקרים רבים הפגיעה הכלייתית היא הפיכה בהפסקת התרופה, ישנם גם תיאורים של נזק כלייתי מתמשך ואף תמידי. עם זאת, פגיעות כרוניות כאלה הן נדירות ככל הנראה.

Sodhi ו-Ratan הציגו מקרה של אדם מבוגר בעל תפקוד כלייתי שמור אשר פיתח אי ספיקת כליות חריפה לאחר שימוש פומי ב-Aciclovir במשך 10 ימים בשל [[שלבקת חוגרת]]{{הערה|שם=הערה33|Sodhi PK, Ratan SK. A case of chronic renal dysfunction following treatment with oral acyclovir. Scand J Infect Dis 2003; 35(10):770-772}}. גם לאחר מעקב של 8 חודשים, התפקוד הכלייתי נותר פגוע וביופסיה של הכליה הראתה מיעוט של שינויים באבוביות, ללא עדות לפגיעה מיקרוסקופית בפקעיות או באינטרסטיציום.

Yavuz וחבריו תיארו מקרה נוסף של מטופלת בת 79 אשר טופלה פומית ב-Aciclovir למשך שבועיים בשל שלבקת חוגרת ופיתחה אי ספיקת כליות חריפה{{הערה|שם=הערה34|Yavuz BB, Cankurtaran M, Halil M, Dagli N, Kirkpantur A. Renal dysfunction after oral acyclovir treatment in a geriatric woman: a case report. Scand J Infect Dis 2005; 37(8):611-613}}. בבירור שבוצע פינוי הקריאטינין המחושב ירד מ-77 ל-30mL/min ולא נמצאה כל סיבה אחרת לפגיעה הכלייתית. במעקב של 3 חודשים חל שיפור ברמות הקריאטינין אך הפינוי המחושב עלה אך במעט ל-30.7mL/min.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=1314&sheetid=90 הכליה בהרעלת תרופות], מדיקל מדיה

{{ייחוס|ד"ר אייל זיפמן, מרפאת כליות ילדים ויתר לחץ דם בילדים, המרכז הרפואי מאיר, כפר סבא; פרופ' אבישלום פומרנץ, מנהל היחידת למחלות כליה בילדים והמרפאה לאי שליטה במתן שתן, המרכז הרפואי מאיר, כפר סבא; פרופ' מתי ברקוביץ, מנהל היחידה לפרמקולוגיה קלינית, המרכז הרפואי אסף הרופא, צריפין }}
<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, יוני 2008, גיליון מס' 141, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]
[[קטגוריה:ילדים]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:פרמקולוגיה קלינית]]

פגיעה כלייתית בהרעלת תרופות - Renal injury in drug intoxication

2013-08-01T21:11:33Z

ענת יהב: /* הפגיעה הכלייתית */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=פגיעה כלייתית בהרעלת תרופות
|שם לועזי=Renal injury in drug intoxication
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר אייל זיפמן, פרופ' אבישלום פומרנץ, מתי ברקוביץ{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|אי ספיקת כליות}}
בשנים האחרונות הולכת ומודגשת הסכנה הטמונה בשימוש לא מושכל בתרופות, ונחשפים הנזקים העלולים להיגרם במסגרת הטיפולים שבידי הרפואה להציע. הכליה היא אחד האיברים החשובים מבחינה זו, מאחר שהיא משמשת לפינוי של חלק גדול מהתרופות. בנוסף, חלק מאותן תרופות עלולות להשרות פגיעה כלייתית בעת שימוש מופרז ובמינונים לא מתאימים. יש להכיר מנגנונים והסתמנויות קליניות של פגיעה כלייתית כתוצאה משימוש במספר קבוצות של תרופות נפוצות.

טיפול מושכל בתרופות יכול למנוע את רוב תופעות הלוואי של תרופות הניתנות לילדים ומבוגרים. הקפדה על מינונים מותאמים לגילו של ילד ומשקלו ימנעו את הפגיעה הכלייתית בחלק מהמקרים. נוכחות של גורמי סיכון כמו צחיחות ו/או פגיעה כלייתית ראשונית מגבירה את הסיכויים לפגיעה כלייתית. התאמת המינון מונעת סיבוכים מיותרים.

==Paracetamol==

===אפידמיולוגיה===

Paracetamol היא אחת התרופות הנמצאות בשימוש התדיר ביותר בישראל בפרט, ובעולם המערבי ככלל, החל משנות החמישים של המאה הקודמת, אז פותחה לראשונה. כיום תרופה זו אינה מצריכה מרשם רופא. התרופה זמינה במגוון רחב של תכשירים, רובם ללא חומרים פעילים אחרים, אך קיים גם מגוון של תכשירים משולבים. השימוש ב-Paracetamol להורדת חום בילדים הוא נרחב ביותר.

השימוש הנרחב וחוסר הערכת הרעילות האפשרית הטמונה בתרופה זו גרם לכך שהיא המובילה מבין כל התרופות שבשימוש במקרי הרעלה – בילדים ובמבוגרים כאחד. במידע אשר רוכז במרכז ההרעלות הארצי בארצות הברית לשנת 2002 נמצא שהרעלת Paracetamol הייתה אחראית ל-22.5% מסך מקרי המוות מהרעלות{{הערה|שם=הערה1|Watson WA, Litovitz TL, Rodgers GC, Jr. et al. 2002 annual report of the American Association of Poison Control Centers Toxic Exposure Surveillance System. Am J Emerg Med 2003; 21(5):353-421}}.

===הרעלת Paracetamol===

המינון המקובל של Paracetamol להורדת חום בילדים הוא 10-15 מ"ג לק"ג למנה כל 4 שעות, ולא יותר מ-5 מנות ליממה. המינון המינימאלי של Paracetamol העלול לגרום להרעלה הוא 150 מ"ג לק"ג למנה, ויש הטוענים שמינון זה הוא אף גבוה יותר - 200 מ"ג לק"ג למנה. הסיכון להרעלה ואף למוות עולה ככל שהכמות הנצרכת גבוהה יותר. צריכה של יותר מ-350 מ"ג לק"ג באופן חד-פעמי גורמת כמעט תמיד לפגיעה כבדית קשה.

הרעלות יכולות לנבוע ממספר סיבות: לקיחה מכוונת של מינון גבוה (למשל ב[[ניסיון אובדני]]), טעות בחישוב המינון על ידי הורים או מטפלים רפואיים, שימוש בתכשירים המתאימים למבוגרים או צריכה בו-זמנית של תרופות המשנות את פעילות האנזים ציטוכרום P450 (כמו למשל [[Carbamazepine]]{{כ}}, [[Rifampin]], ועוד). כמו כן, הרעלה יכולה לנבוע מדלדול רמות הגלוטתיון (Glutathione) כפי שקורה בצום ממושך, ב[[תת-תזונה]] וב[[צריכת אלכוהול כרונית]]{{הערה|שם=הערה2|Blakely P, McDonald BR. Acute renal failure due to acetaminophen ingestion: a case report and review of the literature. J Am Soc Nephrol 1995; 6(1):48-53}}.

הרעלות מתרחשות גם בעת נטילה של מינונים טיפוליים רגילים לאורך זמן ממושך.

====פתופיזיולוגיה====

Paracetamol נספגת באופן מוחלט בדרכי העיכול לאחר נטילתה, ורמת התרופה בדם מגיעה לשיא לאחר חצי שעה עד שעתיים. זמן מחצית החיים של התרופה הוא בין שעתיים לארבע שעות לרוב התכשירים. 90% מהחומר עובר צימוד בכבד לגופרה (Sulfate) או לגלוקורוניד (Glucuronide) ומופרש בשתן. כחמישה אחוזים נוספים מופרשים ללא מטבוליזם בשתן, וה-5% הנותרים עוברים מטבוליזם בכבד באמצעות ציטוכרום P450 (מספר סוגים שונים של אנזימים מעורבים בתהליך) ל-NAPQI{{כ}} (N-acetyl-p-benzoquinoneimine). חומר זה רעיל לתאי הכבד. במצב רגיל ה-NAPQI עובר צימוד מהיר בתאי הכבד לגלוטתיון אשר מופרש אף הוא בשתן. כאשר רמות הגלוטתיון יורדות, מסלול המטבוליזם הזה נפגע, וה-NAPQI מצטבר בתאי הכבד (הפטוציטים). זהו מנגנון הפגיעה הכבדית בהרעלת Paracetamol.

====גורמי סיכון====

Sztajnkrycer ו-Bond מתארים מספר '''גורמי סיכון להרעלה בנטילה כרונית בילדים'''{{הערה|שם=הערה3|Sztajnkrycer MJ, Bond GR. Chronic acetaminophen overdosing in children: risk assessment and management. Curr Opin Pediatr 2001; 13(2):177-182}}:
*מחלת [[חום]] (שהיא לרוב הסיבה לנטילת התרופה)
*פגיעה כבדית קיימת
*שימוש במינונים גבוהים ולזמן ממושך
*תת-תזונה או רעב
*שימוש בתרופות אחרות העוברות מטבוליזם על ידי ציטוכרום P450
*מצב בריאות ירוד
כמו כן קיימת נטייה תורשתית להרעלה. ילדים עם סינדרום ג'ילברט (העובר בתורשה אוטוזומלית דומיננטית) הם בעלי יכולת פחותה לצימוד Paracetamol לגלוקורוניד. בילדים אלה אחוז גבוה יותר של החומר יעבור שינוי למטבוליט ההפטוטוקסי ויהיה צורך ברמות גלוטתיון גבוהות יותר על מנת ליצור את המטבוליט הלא רעיל.{{הערה|שם=הערה4|Esteban A, Perez-Mateo M. Heterogeneity of paracetamol metabolism in Gilbert's syndrome. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1999; 24(1):9-13}}

====קליניקה====

הפגיעה הכבדית היא המאפיין המרכזי בהרעלת Paracetamol וההסתמנות שלה משתנה עם הזמן:

* '''ב-24 השעות הראשונות''' מופיעים בחילות והקאות, חיוורון וחולשה כללית ולעתים הזעה. בשלב זה בדיקות המעבדה, למעט רמות Paracetamol בדם, יהיו תקינות.

*בשלב השני - '''בין 24 ל-72 שעות מנטילת התרופה''' - מופיעים כאבים ברביע ימני עליון של הבטן ובבדיקות מעבדה ניתן לראות עלייה של אנזימי כבד.

*בהמשך, לאחר '''כ-72-96 שעות מהחשיפה''' לחומר מופיעים צהבת, בלבול (אנצפלופתיה כבדית), היפראמונמיה ונטייה לדמם. במקרה שישנה גם פגיעה כלייתית, בפרק זמן זה המטופל יכול להיות אוליגורי עם שינוי ברמות [[אוריאה]] ו[[קריאטינין]]. הרוב המוחלט של מקרי המוות כתוצאה מההרעלה מתרחשים בשלב זה כתוצאה מקריסה רב-מערכתית.

*לבסוף, בשלב הרביעי, אשר מתרחש '''לאחר היום הרביעי להרעלה''', ישנו שיפור הדרגתי מבחינת התסמינים והמדדים המעבדתיים עד החלמה מוחלטת כעבור כשבועיים-שלושה. הרעלת Paracetamol אינה מתאפיינת בנזק כרוני לכבד.

===הפגיעה הכלייתית===

הפגיעה הכלייתית בהרעלה זו יכולה להתרחש גם ללא הופעה של פגיעה כבדית ב-1% מהמקרים{{הערה|שם=הערה5|Eguia L, Materson BJ. Acetaminophen-related acute renal failure without fulminant liver failure. Pharmacotherapy 1997; 17(2):363-370.}}.

Hoivik וחבריו בדקו את השינויים הביוכימיים בכליית עכבר בחשיפה לריכוזים שונים של Paracetamol. הם מצאו שקיימת ירידה ברמות Adenosine triphophate{{כ}} (ATP), ירידה באשלגן תוך תאי וארילציה של חלבונים (Protein arylation) - בעיקר של חלבון ספציפי הקושר Paracetamol בתאים. לשינויים שנמצאו היה קשר ישיר לריכוז ה-Paracetamol אשר הוסף לחתכי הכליה שנבדקו{{הערה|שם=הערה6|Hoivik DJ, Fisher RL, Brendel K, Gandolfi AJ, Khairallah EA, Cohen SD. Protein arylation precedes acetaminophen toxicity in a dynamic organ slice culture of mouse kidney. Fundam Appl Toxicol 1996; 34(1):99-104}}.

Boutis ו-Shannon ביצעו מחקר רטרוספקטיבי בו בדקו את שכיחות הפגיעה הכלייתית בהרעלת Paracetamol{{כ}}{{הערה|שם=הערה7|Boutis K, Shannon M. Nephrotoxicity after acute severe acetaminophen poisoning in adolescents. J Toxicol Clin Toxicol 2001; 39(5):441-445}}. מתוך 45 ילדים בגילאים 12-18 שנים אשר נזקקו לטיפול ב-[[N-Acetylcysteine]]{{כ}}, ארבעה (8.9%) פיתחו סימנים של פגיעה כלייתית. המדדים שנבדקו הם עליית אוריאה מעל 18mg/dL או עליית קראטינין מעל 1.1mg/dL, יחד עם [[יתר לחץ דם]] או [[בדיקת שתן|בדיקת שתן לכללית]] שאינה תקינה. ילד אחד מתוך הארבעה סבל מפגיעה כלייתית קשה - בשלב מסוים נשקל הצורך בביצוע [[המודיאליזה]]. בהמשך חל שיפור במצבם ללא צורך בהתערבות וללא נזק שארי בבדיקות מעקב.

אפופטוזיס (Apoptosis) הוא מוות תאי מתוכנן המתרחש לאחר הפעלת גנים וחלבונים שונים באמצעות גירויים חיצוניים ופנימיים. אחת מקבוצות הגנים המעורבים באפופטוזיס היא הקבוצה המכונה Bcl-2. גנים בקבוצה זו משמשים כהגנה לתא מפני הוצאה לפועל של אותה תוכנית להשמדה עצמית. תוך שימוש בתרביות תאים של כליית עכבר אשר הושרו בתמיסה המכילה Paracetamol{{כ}}, Lory וחבריו מצאו ירידה בהתבטאות הגן Bcl-xL (אחד הגנים מקבוצת Bcl-2){{הערה|שם=הערה8|Lorz C, Justo P, Sanz AB, Egido J, Ortiz A. Role of Bcl-xL in paracetamol-induced tubular epithelial cell death. Kidney Int 2005; 67(2):592-601.}}. בנוסף, כאשר הוסיפו לתרביות התאים הללו לקטוציסטין (Lactocystin) נמנעה הירידה בהתבטאות הגן. כמו כן, חלה ירידה של 60% במספר התאים שעברו אפופטוזיס במהלך 24 השעות הראשונות לאחר הוספת ה-Paracetamol.

במחקר אחר אשר בוצע על חולדות, Da Silva Melo וחבריו מצאו קשר ישיר בעל משמעות סטטיסטית בין רמות ההפרשה של אנזימים בשתן לירידה בקצב הסינון הפקעתי (Glomerular filtration rate{{כ}} - GFR){{כ}}{{הערה|שם=הערה9|da Silva Melo DA, Saciura VC, Poloni JA et al. Evaluation of renal enzymuria and cellular excretion as an marker of acute nephrotoxicity due to an overdose of paracetamol in Wistar rats. Clin Chim Acta 2006; 373(1-2):88-91}}. האנזימים שנבדקו בשתן של החולדות ונמצאו משמעותיים סטטיסטית היו:
*[[לקטאט דהידרוגנאז]] (LDH - Lactic dehydrogenase)
*[[פוספאטזה בסיסית]] (ALP - Alkaline phosphatase)
*[[גמא-גלוטאמיל טרנספראז]] (GGT - Gamma-glutamyl transferase)

המדידות בוצעו לפני ומספר פעמים לאחר מתן מינון קבוע של Paracetamol. בעוד רמת האנזימים עלתה 24 שעות לאחר מתן התרופה וחזרה לערכי הבסיס ב-48 ו-72 שעות, ה-GFR נמדד נמוך מרמת הבסיס ולא חזר לערכים טרם ההזרקה גם לאחר 72 שעות. החוקרים הסיקו שניתן על פי תוצאות אלה לחזות פגיעה כלייתית מ-Paracetamol באמצעות בדיקת רמת האנזימים הללו בשתן לאחר החשיפה.

====טיפולים נסיוניים בפגיעה הכלייתית====

[[ויטמין C]], המוכר כנוגד חמצון, נבדק במחקר על חולדות במחשבה שיוכל לעזור למניעת הנזק הכלייתי הנגרם מהרעלת Paracetamol.{{כ}} Abraham מצאה שמתן רמות גבוהות של ויטמין C לקבוצת חולדות לפני הזרקת Paracetamol דווקא החמירה את הפגיעה הכלייתית שנגרמה מהתרופה{{הערה|שם=הערה11|Abraham P. Mega dose of vitamin C augments the nephrotoxicity of paracetamol. Nephrology (Carlton ) 2005; 10(6):623-624}}. הודגמה עלייה ברמות קריאטינין שנבדקו ביחס לחולדות שקיבלו Paracetamol ללא תוספת ויטמין C. השוני יוחס לתכונה של ויטמין C להפוך מנוגד חמצון למעודד חמצון כאשר זה ניתן בכמויות גדולות.

מחקר מקיף אשר בוצע על ידי Lorz וחבריו בדק את המנגנונים התאיים המעורבים בפגיעה הכלייתית בהרעלת Paracetamol. נמצא שהוספת N-Acetylcysteine לא מנעה אפופטוזיס בתרביות תאי כליה של עכבר שהושרו בתמיסה המכילה ריכוז גבוה של Paracetamol. בניגוד לתהליכים התאיים בפגיעה הכבדית, לא נמצאה מעורבות של מנגנון האפופטוזיס המתווך על ידי הקולטן Fas. כן נמצאה מעורבות של החלבון Caspase-12 – עלייה בפעילות חיתוך החלבון - כעדות לנזק הנגרם לרשת האנדופלסמטית (Endoplasmic reticulum).

==[[אמינוגליקוזידים]] (Aminoglycosides)==

===פתופיזיולוגיה===

תרופות אנטיביוטיות מקבוצת האמינוגליקוזידים משמשות לטיפול בזיהומים חיידקיים (בעיקר גרם-שליליים) על ידי צימוד לתת היחידה הריבוזומלית 30S ומניעת ההעברה ההכרחית בייצור פפטידים וחלבונים. האמינוגליקוזידים מומלצים כחלק מטיפול אמפירי בחשד לזיהום חיידקי בילוד וב[[אלח דם]] בו יש חשד למעורבות חיידקים גרם-שליליים. עם זאת, החשש העיקרי בקרב הרופאים המטפלים באנטיביוטיקה השייכת לקבוצה זו הוא הפגיעה האפשרית בכליה ובאוזן הפנימית. ברמה התאית, הפגיעה מתאפיינת בירידה בספיגת מים, ביקרבונאט, יונים שונים וסוכר דרך הממברנה האפיקלית, ירידה בפעילות ה-Na+/K+ ATPase, וירידה בפעילות הזרחון התאית ושרשראות הנשימה במיטוכונדריות{{הערה|שם=הערה12|Rougier F, Claude D, Maurin M, Maire P. Aminoglycoside nephrotoxicity. Curr Drug Targets Infect Disord 2004; 4(2):153-162}}. מעבר לרמה התאית נמצאה גם הפעלה של מערכת הרנין-אנגיוטנסין אשר גורמת להפחתת קצב הסינון הפקעיתי.

===הפגיעה הכלייתית===

קבוצה זו של אנטיביוטיקות חודרת לתאי הנפרון בעיקר באזור הצינור הקריבני (Proximal tubule). {{כ}} Moestrup{{כ}} וחבריו מצאו שהתרופה חודרת לתאים באמצעות קולטן ספציפי המכונה Glycoprotein 330, על פי משקלו המולקולרי{{הערה|שם=הערה13|Moestrup SK, Cui S, Vorum H et al. Evidence that epithelial glycoprotein 330/megalin mediates uptake of polybasic drugs. J Clin Invest 1995; 96(3):1404-1413}}. העובדה שמולקולות האמינוגליקוזידים מכילות מטענים חיוביים ברמת החומציות הטבעית מחזקת את האפיניות (Affinity) לקולטן זה. לאחר הצימוד לקולטן ישנו תהליך של קליטה תוך תאית (אנדוציטוזיס) ואגירת התרופה בתוך התא.

Ward וחבריו הראו שהשריית תרביות תאי כליית אופוסום בתמיסה המכילה ריכוזים גבוהים של אמינוגליקוזידים גרמה לשפעול מערכת הולכת אות תאית באמצעות Phosphatidylinositol-3 Kinase אשר גרם לזרחון מוגבר של חלבון נוגד אפופטוזיס בשם Akt{{כ}}{{הערה|שם=הערה14|Ward DT, Maldonado-Perez D, Hollins L, Riccardi D. Aminoglycosides induce acute cell signaling and chronic cell death in renal cells that express the calcium-sensing receptor. J Am Soc Nephrol 2005; 16(5):1236-1244}}. למרות שמספר התאים בתמיסה המכילה [[Gentamicin]] גדל לאחר 24 שעות - דבר המעיד על התרבות מוגברת - לאחר 4 ימים כבר נצפתה ירידה משמעותית במספר התאים. המנגנון המביא למוות התאי יכול להיות טמון בכך שהאמינוגליקוזידים מתפקדים גם כאגוניסטים לקולטנים תלויי סידן. כתוצאה מכך ישנה בנוכחותם עליית ריכוז סידן תוך-תאי. תגובה דו-שלבית כזו יכולה להסביר הופעה של פגיעה כלייתית קלינית לאחר מספר ימי שימוש במינונים גבוהים ולא מיד לאחר מתן התרופה.

====מניעה====

Rougier וחבריו השוו במחקר רטרוספקטיבי בין קבוצת מטופלים שקיבלו [[Amikacin]] במתן תוך-ורידי פעם אחת ליום לבין מטופלים שקיבלו את אותו מינון יומי בשתי מנות נפרדות{{הערה|שם=הערה15|Rougier F, Ducher M, Maurin M et al. Aminoglycoside dosages and nephrotoxicity: quantitative relationships. Clin Pharmacokinet 2003; 42(5):493-500}}. הם השתמשו בנתוני השטח מתחת לעקומה (AUC - Area under the curve) ובתוצאות בדיקות סרולוגיות.

התוצאות הראו שהפגיעה הכלייתית הופיעה בשכיחות גבוהה יותר באלה שקיבלו את התרופה בפעמיים נפרדות כל יום. מסקנה זו הייתה תקפה עד משך טיפול של 7 ימים. עם זאת, כאשר הטיפול היה ממושך משבוע (ורציף בכל המקרים) לא היה הבדל מובהק בסיכון לפגיעה כלייתית בין שתי הקבוצות. ההבדל הגדול ביותר בין השכיחויות לפגיעה כלייתית היה ב-AUC של 2500mg/h/L. כמו כן, בקבוצה שטופלה פעמיים ביום הנזק הכלייתי הופיע מוקדם יותר בממוצע מאשר בקבוצה שטופלה פעם ביום. מחקר זה שונה מקודמיו בכך שבדק את הסיכון על פני מימד הזמן, בנוסף לרמת ה-AUC של הטיפול.

במחקר דומה הראו Rybak וחבריו שבטיחות מתן Gentamicin פעם ביום עולה על מתן פעמיים ביום - גם לגבי פגיעה כלייתית וגם לגבי פגיעה בשמיעה. במחקר זה נמצאו נתונים דומים גם במטופלים אשר קיבלו [[Tobramycin]] ו-Amikacin{{כ}}{{הערה|שם=הערה16|Rybak MJ, Abate BJ, Kang SL, Ruffing MJ, Lerner SA, Drusano GL. Prospective evaluation of the effect of an aminoglycoside dosing regimen on rates of observed nephrotoxicity and ototoxicity. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43(7):1549-1555}}.

יתרה מכך, Beauchamp ו-Labrecque סיכמו שמתן התרופה בשעות המנוחה מגביר את הסיכון לפגיעה כלייתית לעומת שעות הפעילות - הן בבני אדם והן בחיות מעבדה{{הערה|שם=הערה17|Beauchamp D, Labrecque G. Aminoglycoside nephrotoxicity: do time and frequency of administration matter? Curr Opin Crit Care 2001; 7(6):401-408}}.

====פגיעה כלייתית בילדים====

הרוב המוחלט של השימוש הקליני בתרופות אלה בילדים הוא במתן תוך-ורידי. עם זאת, תוארו מקרים של פגיעה כלייתית גם בשימוש באמינוגליקוזידים בשאיפה{{הערה|שם=הערה18|Izquierdo MJ, Gomez-Alamillo C, Ortiz F et al. Acute renal failure associated with use of inhaled tobramycin for treatment of chronic airway colonization with Pseudomonas aeruginosa. Clin Nephrol 2006; 66(6):464-467}}.

==[[נוגדי דלקת לא סטרואידליים]] (NSAIDs - Non-steroidal anti-inflammatory drugs)==

קבוצה גדולה של תרופות, אשר נמצאת בשימוש תדיר ביותר, היא של תרופות נוגדות הדלקת אשר אינן סטרואידליות (NSAIDs - Non-steroidal anti-inflammatory drugs). תרופות אלו נמצאות בשימוש נפוץ ביותר - הן בילדים והן במבוגרים - בארץ ובחו"ל.

===הפגיעה הכלייתית===

מאחר שחלק לא קטן מהתרופות מקבוצה זו נמכרות ללא מרשם רופא, קיים פוטנציאל גדול הרבה יותר להרעלה ופגיעות שונות כתוצאה מהשימוש בחומרים אלה. Reznik וחבריו תיארו קבוצה קטנה של 5 בני נוער אשר צרכו כולם סוגים שונים של NSAIDs ללא מרשם רופא וללא פיקוח כלשהו, ואשר פיתחו פגיעה כלייתית{{הערה|שם=הערה23|Nakahura T, Griswold W, Lemire J, Mendoza S, Reznik V. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use in adolescence. J Adolesc Health 1998; 23(5):307-310}}. אצל חלקם הפגיעה נותרה גם לאחר הפסקת התרופה כמצב בלתי הפיך.

Yasmeen וחבריו בדקו את הפגיעה הכלייתית ברמת הרקמה כתוצאה ממתן [[Diclofenac]] לחולדות{{הערה|שם=הערה24|Yasmeen T, Qureshi GS, Perveen S. Adverse effects of diclofenac sodium on renal parenchyma of adult albino rats. J Pak Med Assoc 2007; 57(7):349-351}}. הם השוו בין קבוצה של חולדות אשר קיבלו נוזל סליין (Saline) בלבד, לכאלה שטופלו בתרופה במשך 14 ימים. לאחר תקופה זו מצאו החוקרים כי בעוד שלא נצפו שינויים בחתכי רקמת כליה בחולדות הביקורת, בקבוצת ההתערבות נמצאו השינויים הבאים: מספר האבוביות המפותלות הקריבניות (Proximal convulated tubules) היה נמוך יותר לכל שדה מיקרוסקופי, הן היו מעובות יותר, הכילו יותר תאים עמודיים נמוכים והראו שינויים ניווניים - בעיקר פיקנוזיס - המעיד על תהליך של נקרוזיס תאי. באבוביות המפותלות הרחיקניות נצפו שינויים דומים ובתווך הבין-תאי היו מעט תאי דלקת וכלי דם מורחבים. החוקרים טענו כי השינויים שנצפו על ידם מעידים על נזק כלייתי כתוצאה ממתן Diclofenac אשר משויך לאיסכמיה כתוצאה מעיכוב בייצור פרוסטגלנדינים.

====פתופיזיולוגיה====

ישנו מספר גדול של תרופות הנמנות על קבוצה זו ופעולתן העיקרית היא עיכוב האנזים {{כ}}Cyclooxygenase {{כ}}(COX) אשר משמש ליצירת פרוסטגלנדינים מחומצה ארכידונית. ישנם מספר סוגים של האנזים הממוספרים 2,1 ו-3 (לפי סדר גילויים) - COX1 מיוצר באופן כמעט קבוע, ואילו COX2 הוא תוצר ייצור מושרה לפי גירויים שונים. COX3 הוא תוצר חיתוך שונה של ה-mRNA של COX1. מחקרים שונים מצאו כי השכיחות של האיזו-אנזימים הללו בכליה תלויה במיקום הספציפי בנפרון ומשתנה לאורכו{{הערה|שם=הערה19|Kramer BK, Kammerl MC, Komhoff M. Renal cyclooxygenase-2 (COX-2). Physiological, pathophysiological, and clinical implications. Kidney Blood Press Res 2004; 27(1):43-62}}.

מתוך הנגזרות השונות של הפרוסטגלנדינים המיוצרים בפעילות אנזים ה-COX, ה-PGE2 ו-PGI2 הוכחו כמרחיבי עורקים אפרנטים (Afferent) ובכך תורמים להגברת כמות הדם העוברת דרך כל נפרון. תרופות ה-NSAIDs השונות מפחיתות את ייצור הפרוסטגלנדינים ומקטינות כתוצאה מכך את קצב הסינון הכלייתי{{הערה|שם=הערה20|Perazella MA. Drug-induced renal failure: update on new medications and unique mechanisms of nephrotoxicity. Am J Med Sci 2003; 325(6):349-362}}.

====גורמי סיכון====

התייבשות או ירידה באספקת הדם הכלייתית מכל סיבה אחרת מהווה גורם סיכון לפגיעה בתפקוד הכלייתי על ידי NSAIDs. במצב של נפח תוך-כלי נמוך, הגוף מגביר את הפרשתם של קטכולאמינים, ואזופרסין ואנגיוטנסין על מנת להגביר את לחץ הדם ולשמר את אספקת הדם לרקמות חיוניות.

בנוכחות NSAIDs, ייצור הפרוסטגלנדינים מעוכב וחלה פגיעה בזרימת הדם (על ידי בקרה עצמית, Autoregulation) של הנפרונים, במיוחד במצבים כגון התייבשות. האיסכמיה הכלייתית יכולה לגרום בהמשך גם פגיעה באבובית ו/או לנמק קורטיקלי וכן גם לנמק פטמת הכלייה (Renal papillary necrosis).

גורם סיכון נוסף המוכר לפגיעה כלייתית על ידי NSAIDs הוא רמת תפקוד ירודה קודם לצריכת התרופה. Chen וחבריו בדקו את השפעת מתן [[Ibuprofen]] לארנבות בעלות כליות תקינות ולכאלה אשר בהן הושרתה פגיעה כלייתית על ידי מתן Uranyl nitrate{{כ}}{{הערה|שם=הערה25|Chen CY, Pang VF, Chen CS. Assessment of ibuprofen-associated nephrotoxicity in renal dysfunction. J Pharmacol Exp Ther 1994; 270(3):1307-1312}}. הם מצאו שרמות קריאטינין היו מוגברות יותר בקבוצת הארנבות עם הפגיעה הכלייתית הבסיסית. בנוסף הודגמו שינויים פרמקוקינטים בפינוי התרופה מהדם. גם כאן, בקבוצה בה הושרתה הפגיעה הראשונית נמצא פינוי ירוד ואיטי יותר של התרופה, בעיקר של האיזומר מסוג S של החומר הפעיל - 2-Arylproprionic acid.

Mattana וחבריו תיארו מקרה בודד של מטופל אשר צרך סמים באופן קבוע, שהופיע עם [[הפרעות קצב]], הפרעות אלקטרוליטריות ו[[חמצת]] קשה. בבדיקות שנלקחו התברר כי התפתחה אי ספיקת כליות חריפה ביותר (ערכי קראטינין של 13mg/dL) עד כדי המודיאליזה דחופה{{הערה|שם=הערה26|Mattana J, Perinbasekar S, Brod-Miller C. Near-fatal but reversible acute renal failure after massive ibuprofen ingestion. Am J Med Sci 1997; 313(2):117-119}}. באנמנזה שנלקחה לאחר שחזר להכרה מלאה התברר כי ב-4 הימים טרם אשפוזו נטל 36 גרם של Ibuprofen בשל כאבים רציפים. אותו אדם נזקק להמודיאליזה במשך חודשיים. מאחר שבבדיקות נמצאה רמה משמעותית של [[חלבון בשתן]] ובבירור לכך התגלתה נשאות ל[[נגיף הכשל החיסוני האנושי]] (HIV - Human immunodeficiency virus), הועלתה הסברה כי אותו מטופל סבל טרם אשפוזו מ-HIV associated nephropahty.

במחקר קטן נוסף, Schachter וחבריו עקבו אחר חמישה חולים עם [[תסמונת ברטר]] (Bartter syndrome) במשך 25 שנים בממוצע{{הערה|שם=הערה27|Schachter AD, Arbus GS, Alexander RJ, Balfe JW. Non-steroidal anti-inflammatory drug-associated nephrotoxicity in Bartter syndrome. Pediatr Nephrol 1998; 12(9):775-777}}. הם מצאו ירידות בפינוי הקראטינין בתקופות שבהן החולים טופלו ב-NSAID's. כמו כן נמצא שהפגיעות הקשות יותר הופיעו בחולים בעלי ההסתמנות הקלינית הבסיסית החמורה יותר.

Kovacevic וחבריו תיארו מקרה של נערה בת 17 אשר הופיעה עם אי ספיקת כליות חריפה כתוצאה משימוש של 4 ימים בלבד ב-Ibuprofen{{כ}}{{הערה|שם=הערה21|Kovacevic L, Bernstein J, Valentini RP, Imam A, Gupta N, Mattoo TK. Renal papillary necrosis induced by naproxen. Pediatr Nephrol 2003 18(8):826-829.}} בבירור שבוצע וכלל ביופסיה כלייתית נמצא נמק של פטמת הכליה. לרוב מקרי הפגיעה הכלייתית המגיעים לכדי נמק פטמת הכליה מתרחשים כאשר נטילת התרופה ממושכת יותר, והם נפוצים יותר ככל שהגיל עולה ובבעלי מחלות כלייתיות קודמות.

לעומתם, Granese וחבריו תיארו מקרה של נמק פטמתי בכלייה היפופלסטית ללא פגיעה בכליה הנורמאלית, במטופל אשר נטל [[Naproxen]] ו-Paracetamol במשך שנים על בסיס יומי{{הערה|שם=הערה22|Granese J, Brightbill K, Osborne P, Cox CE, Gaber LW. Analgesic nephropathy selectively affecting a unilateral non-functioning hypoplastic kidney. Clin Nephrol 2007; 68(2):115-120}}. עדות זו מוסיפה לרושם כי הפרעה בתפקוד הכלייתי מגבירה את הסיכון לפגיעה כלייתית לא הפיכה.

===מעכבי COX2===

גם מקומן של NSAIDs המעכבות את COX2 באופן סלקטיבי לא נפקד. בעוד שקיים מספר לא מבוטל של תיאורי פגיעה כלייתית בשימוש בתרופות אלה כגון [[Rofecoxib]] ו-[[Celecoxib]], רק לאחרונה תוארו פגיעות כאלה בילדים. Flatcher וחבריו תיארו שלושה מקרים של ילדים שטופלו ב-Rofecoxib לאחר נטילת NSAIDs שאינם ספציפים לאנזים COX2 ואשר פיתחו אי ספיקת כליות חריפה{{הערה|שם=הערה28|Fletcher JT, Graf N, Scarman A, Saleh H, Alexander SI. Nephrotoxicity with cyclooxygenase 2 inhibitor use in children. Pediatr Nephrol 2006; 21(12):1893-1897}}. באחד מהילדים שתוארו ההפרעות האלקטרוליטריות היו כה קשות עד שכמעט גרמו לפטירתו של המטופל.

===Dipyrone===

Dipyrone היא תרופה נוספת השייכת לקבוצת ה-NSAIDs הפועלת על ידי עיכוב אנזימי ה-COX. ייחודה הוא בכך שהיא נמצאת בשימוש נרחב ביותר באירופה, דרום אמריקה וישראל, בעוד שבצפון אמריקה ובריטניה התרופה הוצאה משימוש לחלוטין בשל תופעת לוואי נדירה של דיכוי מח העצם. פגיעה זו יכולה לגרום ל[[אגרנולוציטוזיס]] (Agranulocytosis) ואף ל[[אנמיה אפלסטית]] (Aplastic anemia). כמו כן תוארו מקרים של [[שוק אנפילקטי]] לאחר חשיפה לתרופה זו, אולם תופעות לוואי חמורות כאלה הן נדירות. מתעוררים סמני שאלה האם מינון יתר של Dipyrone יכול לגרום לפגיעה כלייתית.

המינון המקובל בילדים הוא 10-20mg/Kg למנה כל שש עד שמונה שעות.

בסקירה של Bentur ו-Cohen על הרעלות Dipyrone, כפי שדווחו למרכז הרעלים הארצי בחיפה בשנים 1998-2000, לא נמצאו דיווחים על פגיעות כלייתיות. בנוסף, מדווח כי מאז שהמרכז הארצי להרעלות עבר לפעילות ממוחשבת בראשית שנות ה-90 לא דווח אפילו על מקרה אחד של אגרנולוציטוזיס שנגרם על ידי שימוש ב-Dipyrone.

Krause וחבריו תיארו שבעה מתבגרים אשר הופיעו עם אי ספיקת כליות חריפה לאחר נטילת תרופות משככות כאבים במינון יתר - בין אם מסוג אחד או ממספר סוגים יחדיו{{הערה|שם=הערה30|Krause I, Cleper R, Eisenstein B, Davidovits M. Acute renal failure, associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs in healthy children. Pediatr Nephrol 2005; 20(9):1295-1298}}. ארבעה מתוך השבעה נטלו Dipyrone במינונים של 1,000-5,000mg. אצל כל הארבעה נמצאה עלייה בערכי קראיטינין ללא [[אוליגוריה]], ובכולם הפגיעה הייתה הפיכה עם חזרת ערכי קריאטינין לטווח הנורמאלי בבדיקה חוזרת.

בכנס של החברה הישראלית לפדיאטריה קלינית (חיפ"ק) שנערך בפברואר 2007, Lahav וחבריו הציגו ארבעה ילדים אשר נטלו Dipyrone במינונים של 20-125mg/Kg ליום ואשר אובחנו כסובלים מאי ספיקת כליות חריפה{{הערה|שם=הערה35|Lahav E, Dekel B, Lotan D. Acute renal failure after dipyrone (optalgin) ingestion. HIPAK convention Feb 2007}}. בכולם הכליות נראו היפראקוגניות ב[[בדיקת על-קול|בדיקות על-קול]]. באחד מהילדים הללו בוצעה ביופסיית כליה אשר הדגימה נפריטיס אינטרסטיציאלית (Interstitial nephritis). כל ארבעת הילדים החלימו ספונטנית או לאחר טיפול קצר טווח ב[[סטרואידים]].

==Aciclovir==

Aciclovir היא תרופה אנטי-נגיפית המשמשת לטיפול בזיהומים של נגיפים הנמנים על קבוצת נגיפי ההרפס. בשלב העיבוד הראשוני, Aciclovir עוברת התמרה תוך-תאית באמצעות אנזים נגיפי ההופך את התרופה לאנלוג של נוקלאוטיד המצומד למולקולת זרחן בודדת - דבר המקנה ספציפיות לתאים אשר עברו הדבקה על ידי הנגיף. בהמשך יש עוד שלבי זרחון - התוצר המתקבל משמש לעיכוב הפולימראז הנגיפי, ובכך למניעת השכפול התוך-תאי של הנגיף. הנגיפים השייכים לקבוצה זו אשר מושפעים מהתרופה הם:
*נגיף הרפס סימפלקס (HSV 1+2 - Herpes simplex virus){{כ}}
*נגיף הרפס זוסטר {{כ}}(VZV - Varicella zoster virus){{כ}}
*נגיף אבשטיין-באר {{כ}}(EBV - Epstein barr virus){{כ}}

לא הוכח כי קיימת השפעה על נגיפים אחרים מקבוצה זו.

השימוש העיקרי בתרופה זו בילדים הוא במקרים של [[דלקת מוח]] (Encephalitis) או [[דלקת קרום המוח|דלקת קרום ורקמת מוח]] (Meningoencephalitis) כאשר קיים חשד כי הפתוגן המעורב הוא ה-HSV, מאחר שזיהומים אלה נושאים אחוזי תמותה ונזק שארי לא מבוטלים. המינון המקובל לטיפול בילדים הוא 5-40mg/Kg ליממה, בתלות בזיהום ובגיל המטופל (פגים מטופלים במינונים גבוהים יותר מתינוקות שנולדו במועד). התרופה אינה מצומדת ברובה לחלבונים בדם וההפרשה היא כלייתית בעיקרה.

הרעילות של Aciclovir מתבטאת בפגיעה ב-2 מערכות עיקריות – הכליה ומערכת העצבים המרכזית. הפגיעה במערכת העצבים מתרחשת כמעט תמיד במקרים בהם התפקוד הכלייתי לקוי מראש ומסתמנת כשינויים במצב הכרה אשר יכולים להגיע לתרדמת.

===הפגיעה הכלייתית===

המנגנון אשר נמצא ראשון כגורם לפגיעה הכלייתית הוא שקיעת גבישים של התרופה באבוביות וחסימה מכנית שלהן{{הערה|שם=הערה31|Orion E, Matz H, Wolf R. The life-threatening complications of dermatologic therapies. Clin Dermatol 2005; 23(2):182-192}}. תופעה זו ניתן לשייך למסיסות הנמוכה של Aciclovir בשתן עם חומציות פיזיולוגית - 2.5mg/mL בלבד{{הערה|שם=הערה20|Perazella MA. Drug-induced renal failure: update on new medications and unique mechanisms of nephrotoxicity. Am J Med Sci 2003; 325(6):349-362}}. ברוב המקרים המתוארים בספרות, הפגיעה הכלייתית תופיע לאחר מתן תוך-ורידי של התרופה במינונים גבוהים ו/או כאשר קצב מתן התרופה מהיר, ובמטופלים בהם קיימת פגיעה כלייתית טרם מתן התרופה. ירידה ידועה בתפקוד הכלייתי מחייבת הפחתה של מינון ה-Aciclovir.

Dos Santos וחבריו בדקו את השפעת מתן Aciclovir על חולדות – הן במתן חד פעמי והן במתן ממושך{{הערה|שם=הערה32|Dos Santos MF, Dos Santos OF, Boim MA et al. Nephrotoxicity of acyclovir and ganciclovir in rats: evaluation of glomerular hemodynamics. J Am Soc Nephrol 1997; 8(3):361-367}}. הם מדדו ערכים שונים של תפקוד כלייתי ושל זרימת דם כלייתית ומצאו שינויים דומים אשר התרחשו ב-2 הקבוצות. נצפתה ירידה בקצב הסינון הפקעתי הכללי, ירידה בקצב הסינון הפקעתי של נפרון בודד ועלייה בתנגודת הכללית של כלי הדם הכלייתיים, וזאת ללא ירידה בקצב מתן השתן. בבדיקות היסטולוגיות לא נמצאו גבישי Aciclovir בכמות משמעותית. הוכח, אם כן, שהפגיעה הכלייתית שהושרתה אינה ממקור של שקיעת גבישים של התרופה בכליה, כפי שהיה מקובל לחשוב בעבר.

בעוד שבמקרים רבים הפגיעה הכלייתית היא הפיכה בהפסקת התרופה, ישנם גם תיאורים של נזק כלייתי מתמשך ואף תמידי. עם זאת, פגיעות כרוניות כאלה הן נדירות ככל הנראה.

Sodhi ו-Ratan הציגו מקרה של אדם מבוגר בעל תפקוד כלייתי שמור אשר פיתח אי ספיקת כליות חריפה לאחר שימוש פומי ב-Aciclovir במשך 10 ימים בשל [[שלבקת חוגרת]]{{הערה|שם=הערה33|Sodhi PK, Ratan SK. A case of chronic renal dysfunction following treatment with oral acyclovir. Scand J Infect Dis 2003; 35(10):770-772}}. גם לאחר מעקב של 8 חודשים, התפקוד הכלייתי נותר פגוע וביופסיה של הכליה הראתה מיעוט של שינויים באבוביות, ללא עדות לפגיעה מיקרוסקופית בפקעיות או באינטרסטיציום.

Yavuz וחבריו תיארו מקרה נוסף של מטופלת בת 79 אשר טופלה פומית ב-Aciclovir למשך שבועיים בשל שלבקת חוגרת ופיתחה אי ספיקת כליות חריפה{{הערה|שם=הערה34|Yavuz BB, Cankurtaran M, Halil M, Dagli N, Kirkpantur A. Renal dysfunction after oral acyclovir treatment in a geriatric woman: a case report. Scand J Infect Dis 2005; 37(8):611-613}}. בבירור שבוצע פינוי הקריאטינין המחושב ירד מ-77 ל-30mL/min ולא נמצאה כל סיבה אחרת לפגיעה הכלייתית. במעקב של 3 חודשים חל שיפור ברמות הקריאטינין אך הפינוי המחושב עלה אך במעט ל-30.7mL/min.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=1314&sheetid=90 הכליה בהרעלת תרופות], מדיקל מדיה

{{ייחוס|ד"ר אייל זיפמן, מרפאת כליות ילדים ויתר לחץ דם בילדים, המרכז הרפואי מאיר, כפר סבא; פרופ' אבישלום פומרנץ, מנהל היחידת למחלות כליה בילדים והמרפאה לאי שליטה במתן שתן, המרכז הרפואי מאיר, כפר סבא; פרופ' מתי ברקוביץ, מנהל היחידה לפרמקולוגיה קלינית, המרכז הרפואי אסף הרופא, צריפין }}
<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, יוני 2008, גיליון מס' 141, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]
[[קטגוריה:ילדים]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:פרמקולוגיה קלינית]]

פגיעה כלייתית בהרעלת תרופות - Renal injury in drug intoxication

2013-08-01T21:10:55Z

ענת יהב: /* הפגיעה הכלייתית */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=פגיעה כלייתית בהרעלת תרופות
|שם לועזי=Renal injury in drug intoxication
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר אייל זיפמן, פרופ' אבישלום פומרנץ, מתי ברקוביץ{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|אי ספיקת כליות}}
בשנים האחרונות הולכת ומודגשת הסכנה הטמונה בשימוש לא מושכל בתרופות, ונחשפים הנזקים העלולים להיגרם במסגרת הטיפולים שבידי הרפואה להציע. הכליה היא אחד האיברים החשובים מבחינה זו, מאחר שהיא משמשת לפינוי של חלק גדול מהתרופות. בנוסף, חלק מאותן תרופות עלולות להשרות פגיעה כלייתית בעת שימוש מופרז ובמינונים לא מתאימים. יש להכיר מנגנונים והסתמנויות קליניות של פגיעה כלייתית כתוצאה משימוש במספר קבוצות של תרופות נפוצות.

טיפול מושכל בתרופות יכול למנוע את רוב תופעות הלוואי של תרופות הניתנות לילדים ומבוגרים. הקפדה על מינונים מותאמים לגילו של ילד ומשקלו ימנעו את הפגיעה הכלייתית בחלק מהמקרים. נוכחות של גורמי סיכון כמו צחיחות ו/או פגיעה כלייתית ראשונית מגבירה את הסיכויים לפגיעה כלייתית. התאמת המינון מונעת סיבוכים מיותרים.

==Paracetamol==

===אפידמיולוגיה===

Paracetamol היא אחת התרופות הנמצאות בשימוש התדיר ביותר בישראל בפרט, ובעולם המערבי ככלל, החל משנות החמישים של המאה הקודמת, אז פותחה לראשונה. כיום תרופה זו אינה מצריכה מרשם רופא. התרופה זמינה במגוון רחב של תכשירים, רובם ללא חומרים פעילים אחרים, אך קיים גם מגוון של תכשירים משולבים. השימוש ב-Paracetamol להורדת חום בילדים הוא נרחב ביותר.

השימוש הנרחב וחוסר הערכת הרעילות האפשרית הטמונה בתרופה זו גרם לכך שהיא המובילה מבין כל התרופות שבשימוש במקרי הרעלה – בילדים ובמבוגרים כאחד. במידע אשר רוכז במרכז ההרעלות הארצי בארצות הברית לשנת 2002 נמצא שהרעלת Paracetamol הייתה אחראית ל-22.5% מסך מקרי המוות מהרעלות{{הערה|שם=הערה1|Watson WA, Litovitz TL, Rodgers GC, Jr. et al. 2002 annual report of the American Association of Poison Control Centers Toxic Exposure Surveillance System. Am J Emerg Med 2003; 21(5):353-421}}.

===הרעלת Paracetamol===

המינון המקובל של Paracetamol להורדת חום בילדים הוא 10-15 מ"ג לק"ג למנה כל 4 שעות, ולא יותר מ-5 מנות ליממה. המינון המינימאלי של Paracetamol העלול לגרום להרעלה הוא 150 מ"ג לק"ג למנה, ויש הטוענים שמינון זה הוא אף גבוה יותר - 200 מ"ג לק"ג למנה. הסיכון להרעלה ואף למוות עולה ככל שהכמות הנצרכת גבוהה יותר. צריכה של יותר מ-350 מ"ג לק"ג באופן חד-פעמי גורמת כמעט תמיד לפגיעה כבדית קשה.

הרעלות יכולות לנבוע ממספר סיבות: לקיחה מכוונת של מינון גבוה (למשל ב[[ניסיון אובדני]]), טעות בחישוב המינון על ידי הורים או מטפלים רפואיים, שימוש בתכשירים המתאימים למבוגרים או צריכה בו-זמנית של תרופות המשנות את פעילות האנזים ציטוכרום P450 (כמו למשל [[Carbamazepine]]{{כ}}, [[Rifampin]], ועוד). כמו כן, הרעלה יכולה לנבוע מדלדול רמות הגלוטתיון (Glutathione) כפי שקורה בצום ממושך, ב[[תת-תזונה]] וב[[צריכת אלכוהול כרונית]]{{הערה|שם=הערה2|Blakely P, McDonald BR. Acute renal failure due to acetaminophen ingestion: a case report and review of the literature. J Am Soc Nephrol 1995; 6(1):48-53}}.

הרעלות מתרחשות גם בעת נטילה של מינונים טיפוליים רגילים לאורך זמן ממושך.

====פתופיזיולוגיה====

Paracetamol נספגת באופן מוחלט בדרכי העיכול לאחר נטילתה, ורמת התרופה בדם מגיעה לשיא לאחר חצי שעה עד שעתיים. זמן מחצית החיים של התרופה הוא בין שעתיים לארבע שעות לרוב התכשירים. 90% מהחומר עובר צימוד בכבד לגופרה (Sulfate) או לגלוקורוניד (Glucuronide) ומופרש בשתן. כחמישה אחוזים נוספים מופרשים ללא מטבוליזם בשתן, וה-5% הנותרים עוברים מטבוליזם בכבד באמצעות ציטוכרום P450 (מספר סוגים שונים של אנזימים מעורבים בתהליך) ל-NAPQI{{כ}} (N-acetyl-p-benzoquinoneimine). חומר זה רעיל לתאי הכבד. במצב רגיל ה-NAPQI עובר צימוד מהיר בתאי הכבד לגלוטתיון אשר מופרש אף הוא בשתן. כאשר רמות הגלוטתיון יורדות, מסלול המטבוליזם הזה נפגע, וה-NAPQI מצטבר בתאי הכבד (הפטוציטים). זהו מנגנון הפגיעה הכבדית בהרעלת Paracetamol.

====גורמי סיכון====

Sztajnkrycer ו-Bond מתארים מספר '''גורמי סיכון להרעלה בנטילה כרונית בילדים'''{{הערה|שם=הערה3|Sztajnkrycer MJ, Bond GR. Chronic acetaminophen overdosing in children: risk assessment and management. Curr Opin Pediatr 2001; 13(2):177-182}}:
*מחלת [[חום]] (שהיא לרוב הסיבה לנטילת התרופה)
*פגיעה כבדית קיימת
*שימוש במינונים גבוהים ולזמן ממושך
*תת-תזונה או רעב
*שימוש בתרופות אחרות העוברות מטבוליזם על ידי ציטוכרום P450
*מצב בריאות ירוד
כמו כן קיימת נטייה תורשתית להרעלה. ילדים עם סינדרום ג'ילברט (העובר בתורשה אוטוזומלית דומיננטית) הם בעלי יכולת פחותה לצימוד Paracetamol לגלוקורוניד. בילדים אלה אחוז גבוה יותר של החומר יעבור שינוי למטבוליט ההפטוטוקסי ויהיה צורך ברמות גלוטתיון גבוהות יותר על מנת ליצור את המטבוליט הלא רעיל.{{הערה|שם=הערה4|Esteban A, Perez-Mateo M. Heterogeneity of paracetamol metabolism in Gilbert's syndrome. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1999; 24(1):9-13}}

====קליניקה====

הפגיעה הכבדית היא המאפיין המרכזי בהרעלת Paracetamol וההסתמנות שלה משתנה עם הזמן:

* '''ב-24 השעות הראשונות''' מופיעים בחילות והקאות, חיוורון וחולשה כללית ולעתים הזעה. בשלב זה בדיקות המעבדה, למעט רמות Paracetamol בדם, יהיו תקינות.

*בשלב השני - '''בין 24 ל-72 שעות מנטילת התרופה''' - מופיעים כאבים ברביע ימני עליון של הבטן ובבדיקות מעבדה ניתן לראות עלייה של אנזימי כבד.

*בהמשך, לאחר '''כ-72-96 שעות מהחשיפה''' לחומר מופיעים צהבת, בלבול (אנצפלופתיה כבדית), היפראמונמיה ונטייה לדמם. במקרה שישנה גם פגיעה כלייתית, בפרק זמן זה המטופל יכול להיות אוליגורי עם שינוי ברמות [[אוריאה]] ו[[קריאטינין]]. הרוב המוחלט של מקרי המוות כתוצאה מההרעלה מתרחשים בשלב זה כתוצאה מקריסה רב-מערכתית.

*לבסוף, בשלב הרביעי, אשר מתרחש '''לאחר היום הרביעי להרעלה''', ישנו שיפור הדרגתי מבחינת התסמינים והמדדים המעבדתיים עד החלמה מוחלטת כעבור כשבועיים-שלושה. הרעלת Paracetamol אינה מתאפיינת בנזק כרוני לכבד.

===הפגיעה הכלייתית===

הפגיעה הכלייתית בהרעלה זו יכולה להתרחש גם ללא הופעה של פגיעה כבדית ב-1% מהמקרים{{הערה|שם=הערה5|Eguia L, Materson BJ. Acetaminophen-related acute renal failure without fulminant liver failure. Pharmacotherapy 1997; 17(2):363-370.}}.

Hoivik וחבריו בדקו את השינויים הביוכימיים בכליית עכבר בחשיפה לריכוזים שונים של Paracetamol. הם מצאו שקיימת ירידה ברמות Adenosine triphophate{{כ}} (ATP), ירידה באשלגן תוך תאי וארילציה של חלבונים (Protein arylation) - בעיקר של חלבון ספציפי הקושר Paracetamol בתאים. לשינויים שנמצאו היה קשר ישיר לריכוז ה-Paracetamol אשר הוסף לחתכי הכליה שנבדקו{{הערה|שם=הערה6|Hoivik DJ, Fisher RL, Brendel K, Gandolfi AJ, Khairallah EA, Cohen SD. Protein arylation precedes acetaminophen toxicity in a dynamic organ slice culture of mouse kidney. Fundam Appl Toxicol 1996; 34(1):99-104}}.

Boutis ו-Shannon ביצעו מחקר רטרוספקטיבי בו בדקו את שכיחות הפגיעה הכלייתית בהרעלת Paracetamol{{כ}}{{הערה|שם=הערה7|Boutis K, Shannon M. Nephrotoxicity after acute severe acetaminophen poisoning in adolescents. J Toxicol Clin Toxicol 2001; 39(5):441-445}}. מתוך 45 ילדים בגילאים 12-18 שנים אשר נזקקו לטיפול ב-[[N-Acetylcysteine]]{{כ}}, ארבעה (8.9%) פיתחו סימנים של פגיעה כלייתית. המדדים שנבדקו הם עליית אוריאה מעל 18mg/dL או עליית קראטינין מעל 1.1mg/dL, יחד עם [[יתר לחץ דם]] או [[בדיקת שתן לכללית]] שאינה תקינה. ילד אחד מתוך הארבעה סבל מפגיעה כלייתית קשה - בשלב מסוים נשקל הצורך בביצוע [[המודיאליזה]]. בהמשך חל שיפור במצבם ללא צורך בהתערבות וללא נזק שארי בבדיקות מעקב.

אפופטוזיס (Apoptosis) הוא מוות תאי מתוכנן המתרחש לאחר הפעלת גנים וחלבונים שונים באמצעות גירויים חיצוניים ופנימיים. אחת מקבוצות הגנים המעורבים באפופטוזיס היא הקבוצה המכונה Bcl-2. גנים בקבוצה זו משמשים כהגנה לתא מפני הוצאה לפועל של אותה תוכנית להשמדה עצמית. תוך שימוש בתרביות תאים של כליית עכבר אשר הושרו בתמיסה המכילה Paracetamol{{כ}}, Lory וחבריו מצאו ירידה בהתבטאות הגן Bcl-xL (אחד הגנים מקבוצת Bcl-2){{הערה|שם=הערה8|Lorz C, Justo P, Sanz AB, Egido J, Ortiz A. Role of Bcl-xL in paracetamol-induced tubular epithelial cell death. Kidney Int 2005; 67(2):592-601.}}. בנוסף, כאשר הוסיפו לתרביות התאים הללו לקטוציסטין (Lactocystin) נמנעה הירידה בהתבטאות הגן. כמו כן, חלה ירידה של 60% במספר התאים שעברו אפופטוזיס במהלך 24 השעות הראשונות לאחר הוספת ה-Paracetamol.

במחקר אחר אשר בוצע על חולדות, Da Silva Melo וחבריו מצאו קשר ישיר בעל משמעות סטטיסטית בין רמות ההפרשה של אנזימים בשתן לירידה בקצב הסינון הפקעתי (Glomerular filtration rate{{כ}} - GFR){{כ}}{{הערה|שם=הערה9|da Silva Melo DA, Saciura VC, Poloni JA et al. Evaluation of renal enzymuria and cellular excretion as an marker of acute nephrotoxicity due to an overdose of paracetamol in Wistar rats. Clin Chim Acta 2006; 373(1-2):88-91}}. האנזימים שנבדקו בשתן של החולדות ונמצאו משמעותיים סטטיסטית היו:
*[[לקטאט דהידרוגנאז]] (LDH - Lactic dehydrogenase)
*[[פוספאטזה בסיסית]] (ALP - Alkaline phosphatase)
*[[גמא-גלוטאמיל טרנספראז]] (GGT - Gamma-glutamyl transferase)

המדידות בוצעו לפני ומספר פעמים לאחר מתן מינון קבוע של Paracetamol. בעוד רמת האנזימים עלתה 24 שעות לאחר מתן התרופה וחזרה לערכי הבסיס ב-48 ו-72 שעות, ה-GFR נמדד נמוך מרמת הבסיס ולא חזר לערכים טרם ההזרקה גם לאחר 72 שעות. החוקרים הסיקו שניתן על פי תוצאות אלה לחזות פגיעה כלייתית מ-Paracetamol באמצעות בדיקת רמת האנזימים הללו בשתן לאחר החשיפה.

====טיפולים נסיוניים בפגיעה הכלייתית====

[[ויטמין C]], המוכר כנוגד חמצון, נבדק במחקר על חולדות במחשבה שיוכל לעזור למניעת הנזק הכלייתי הנגרם מהרעלת Paracetamol.{{כ}} Abraham מצאה שמתן רמות גבוהות של ויטמין C לקבוצת חולדות לפני הזרקת Paracetamol דווקא החמירה את הפגיעה הכלייתית שנגרמה מהתרופה{{הערה|שם=הערה11|Abraham P. Mega dose of vitamin C augments the nephrotoxicity of paracetamol. Nephrology (Carlton ) 2005; 10(6):623-624}}. הודגמה עלייה ברמות קריאטינין שנבדקו ביחס לחולדות שקיבלו Paracetamol ללא תוספת ויטמין C. השוני יוחס לתכונה של ויטמין C להפוך מנוגד חמצון למעודד חמצון כאשר זה ניתן בכמויות גדולות.

מחקר מקיף אשר בוצע על ידי Lorz וחבריו בדק את המנגנונים התאיים המעורבים בפגיעה הכלייתית בהרעלת Paracetamol. נמצא שהוספת N-Acetylcysteine לא מנעה אפופטוזיס בתרביות תאי כליה של עכבר שהושרו בתמיסה המכילה ריכוז גבוה של Paracetamol. בניגוד לתהליכים התאיים בפגיעה הכבדית, לא נמצאה מעורבות של מנגנון האפופטוזיס המתווך על ידי הקולטן Fas. כן נמצאה מעורבות של החלבון Caspase-12 – עלייה בפעילות חיתוך החלבון - כעדות לנזק הנגרם לרשת האנדופלסמטית (Endoplasmic reticulum).

==[[אמינוגליקוזידים]] (Aminoglycosides)==

===פתופיזיולוגיה===

תרופות אנטיביוטיות מקבוצת האמינוגליקוזידים משמשות לטיפול בזיהומים חיידקיים (בעיקר גרם-שליליים) על ידי צימוד לתת היחידה הריבוזומלית 30S ומניעת ההעברה ההכרחית בייצור פפטידים וחלבונים. האמינוגליקוזידים מומלצים כחלק מטיפול אמפירי בחשד לזיהום חיידקי בילוד וב[[אלח דם]] בו יש חשד למעורבות חיידקים גרם-שליליים. עם זאת, החשש העיקרי בקרב הרופאים המטפלים באנטיביוטיקה השייכת לקבוצה זו הוא הפגיעה האפשרית בכליה ובאוזן הפנימית. ברמה התאית, הפגיעה מתאפיינת בירידה בספיגת מים, ביקרבונאט, יונים שונים וסוכר דרך הממברנה האפיקלית, ירידה בפעילות ה-Na+/K+ ATPase, וירידה בפעילות הזרחון התאית ושרשראות הנשימה במיטוכונדריות{{הערה|שם=הערה12|Rougier F, Claude D, Maurin M, Maire P. Aminoglycoside nephrotoxicity. Curr Drug Targets Infect Disord 2004; 4(2):153-162}}. מעבר לרמה התאית נמצאה גם הפעלה של מערכת הרנין-אנגיוטנסין אשר גורמת להפחתת קצב הסינון הפקעיתי.

===הפגיעה הכלייתית===

קבוצה זו של אנטיביוטיקות חודרת לתאי הנפרון בעיקר באזור הצינור הקריבני (Proximal tubule). {{כ}} Moestrup{{כ}} וחבריו מצאו שהתרופה חודרת לתאים באמצעות קולטן ספציפי המכונה Glycoprotein 330, על פי משקלו המולקולרי{{הערה|שם=הערה13|Moestrup SK, Cui S, Vorum H et al. Evidence that epithelial glycoprotein 330/megalin mediates uptake of polybasic drugs. J Clin Invest 1995; 96(3):1404-1413}}. העובדה שמולקולות האמינוגליקוזידים מכילות מטענים חיוביים ברמת החומציות הטבעית מחזקת את האפיניות (Affinity) לקולטן זה. לאחר הצימוד לקולטן ישנו תהליך של קליטה תוך תאית (אנדוציטוזיס) ואגירת התרופה בתוך התא.

Ward וחבריו הראו שהשריית תרביות תאי כליית אופוסום בתמיסה המכילה ריכוזים גבוהים של אמינוגליקוזידים גרמה לשפעול מערכת הולכת אות תאית באמצעות Phosphatidylinositol-3 Kinase אשר גרם לזרחון מוגבר של חלבון נוגד אפופטוזיס בשם Akt{{כ}}{{הערה|שם=הערה14|Ward DT, Maldonado-Perez D, Hollins L, Riccardi D. Aminoglycosides induce acute cell signaling and chronic cell death in renal cells that express the calcium-sensing receptor. J Am Soc Nephrol 2005; 16(5):1236-1244}}. למרות שמספר התאים בתמיסה המכילה [[Gentamicin]] גדל לאחר 24 שעות - דבר המעיד על התרבות מוגברת - לאחר 4 ימים כבר נצפתה ירידה משמעותית במספר התאים. המנגנון המביא למוות התאי יכול להיות טמון בכך שהאמינוגליקוזידים מתפקדים גם כאגוניסטים לקולטנים תלויי סידן. כתוצאה מכך ישנה בנוכחותם עליית ריכוז סידן תוך-תאי. תגובה דו-שלבית כזו יכולה להסביר הופעה של פגיעה כלייתית קלינית לאחר מספר ימי שימוש במינונים גבוהים ולא מיד לאחר מתן התרופה.

====מניעה====

Rougier וחבריו השוו במחקר רטרוספקטיבי בין קבוצת מטופלים שקיבלו [[Amikacin]] במתן תוך-ורידי פעם אחת ליום לבין מטופלים שקיבלו את אותו מינון יומי בשתי מנות נפרדות{{הערה|שם=הערה15|Rougier F, Ducher M, Maurin M et al. Aminoglycoside dosages and nephrotoxicity: quantitative relationships. Clin Pharmacokinet 2003; 42(5):493-500}}. הם השתמשו בנתוני השטח מתחת לעקומה (AUC - Area under the curve) ובתוצאות בדיקות סרולוגיות.

התוצאות הראו שהפגיעה הכלייתית הופיעה בשכיחות גבוהה יותר באלה שקיבלו את התרופה בפעמיים נפרדות כל יום. מסקנה זו הייתה תקפה עד משך טיפול של 7 ימים. עם זאת, כאשר הטיפול היה ממושך משבוע (ורציף בכל המקרים) לא היה הבדל מובהק בסיכון לפגיעה כלייתית בין שתי הקבוצות. ההבדל הגדול ביותר בין השכיחויות לפגיעה כלייתית היה ב-AUC של 2500mg/h/L. כמו כן, בקבוצה שטופלה פעמיים ביום הנזק הכלייתי הופיע מוקדם יותר בממוצע מאשר בקבוצה שטופלה פעם ביום. מחקר זה שונה מקודמיו בכך שבדק את הסיכון על פני מימד הזמן, בנוסף לרמת ה-AUC של הטיפול.

במחקר דומה הראו Rybak וחבריו שבטיחות מתן Gentamicin פעם ביום עולה על מתן פעמיים ביום - גם לגבי פגיעה כלייתית וגם לגבי פגיעה בשמיעה. במחקר זה נמצאו נתונים דומים גם במטופלים אשר קיבלו [[Tobramycin]] ו-Amikacin{{כ}}{{הערה|שם=הערה16|Rybak MJ, Abate BJ, Kang SL, Ruffing MJ, Lerner SA, Drusano GL. Prospective evaluation of the effect of an aminoglycoside dosing regimen on rates of observed nephrotoxicity and ototoxicity. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43(7):1549-1555}}.

יתרה מכך, Beauchamp ו-Labrecque סיכמו שמתן התרופה בשעות המנוחה מגביר את הסיכון לפגיעה כלייתית לעומת שעות הפעילות - הן בבני אדם והן בחיות מעבדה{{הערה|שם=הערה17|Beauchamp D, Labrecque G. Aminoglycoside nephrotoxicity: do time and frequency of administration matter? Curr Opin Crit Care 2001; 7(6):401-408}}.

====פגיעה כלייתית בילדים====

הרוב המוחלט של השימוש הקליני בתרופות אלה בילדים הוא במתן תוך-ורידי. עם זאת, תוארו מקרים של פגיעה כלייתית גם בשימוש באמינוגליקוזידים בשאיפה{{הערה|שם=הערה18|Izquierdo MJ, Gomez-Alamillo C, Ortiz F et al. Acute renal failure associated with use of inhaled tobramycin for treatment of chronic airway colonization with Pseudomonas aeruginosa. Clin Nephrol 2006; 66(6):464-467}}.

==[[נוגדי דלקת לא סטרואידליים]] (NSAIDs - Non-steroidal anti-inflammatory drugs)==

קבוצה גדולה של תרופות, אשר נמצאת בשימוש תדיר ביותר, היא של תרופות נוגדות הדלקת אשר אינן סטרואידליות (NSAIDs - Non-steroidal anti-inflammatory drugs). תרופות אלו נמצאות בשימוש נפוץ ביותר - הן בילדים והן במבוגרים - בארץ ובחו"ל.

===הפגיעה הכלייתית===

מאחר שחלק לא קטן מהתרופות מקבוצה זו נמכרות ללא מרשם רופא, קיים פוטנציאל גדול הרבה יותר להרעלה ופגיעות שונות כתוצאה מהשימוש בחומרים אלה. Reznik וחבריו תיארו קבוצה קטנה של 5 בני נוער אשר צרכו כולם סוגים שונים של NSAIDs ללא מרשם רופא וללא פיקוח כלשהו, ואשר פיתחו פגיעה כלייתית{{הערה|שם=הערה23|Nakahura T, Griswold W, Lemire J, Mendoza S, Reznik V. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use in adolescence. J Adolesc Health 1998; 23(5):307-310}}. אצל חלקם הפגיעה נותרה גם לאחר הפסקת התרופה כמצב בלתי הפיך.

Yasmeen וחבריו בדקו את הפגיעה הכלייתית ברמת הרקמה כתוצאה ממתן [[Diclofenac]] לחולדות{{הערה|שם=הערה24|Yasmeen T, Qureshi GS, Perveen S. Adverse effects of diclofenac sodium on renal parenchyma of adult albino rats. J Pak Med Assoc 2007; 57(7):349-351}}. הם השוו בין קבוצה של חולדות אשר קיבלו נוזל סליין (Saline) בלבד, לכאלה שטופלו בתרופה במשך 14 ימים. לאחר תקופה זו מצאו החוקרים כי בעוד שלא נצפו שינויים בחתכי רקמת כליה בחולדות הביקורת, בקבוצת ההתערבות נמצאו השינויים הבאים: מספר האבוביות המפותלות הקריבניות (Proximal convulated tubules) היה נמוך יותר לכל שדה מיקרוסקופי, הן היו מעובות יותר, הכילו יותר תאים עמודיים נמוכים והראו שינויים ניווניים - בעיקר פיקנוזיס - המעיד על תהליך של נקרוזיס תאי. באבוביות המפותלות הרחיקניות נצפו שינויים דומים ובתווך הבין-תאי היו מעט תאי דלקת וכלי דם מורחבים. החוקרים טענו כי השינויים שנצפו על ידם מעידים על נזק כלייתי כתוצאה ממתן Diclofenac אשר משויך לאיסכמיה כתוצאה מעיכוב בייצור פרוסטגלנדינים.

====פתופיזיולוגיה====

ישנו מספר גדול של תרופות הנמנות על קבוצה זו ופעולתן העיקרית היא עיכוב האנזים {{כ}}Cyclooxygenase {{כ}}(COX) אשר משמש ליצירת פרוסטגלנדינים מחומצה ארכידונית. ישנם מספר סוגים של האנזים הממוספרים 2,1 ו-3 (לפי סדר גילויים) - COX1 מיוצר באופן כמעט קבוע, ואילו COX2 הוא תוצר ייצור מושרה לפי גירויים שונים. COX3 הוא תוצר חיתוך שונה של ה-mRNA של COX1. מחקרים שונים מצאו כי השכיחות של האיזו-אנזימים הללו בכליה תלויה במיקום הספציפי בנפרון ומשתנה לאורכו{{הערה|שם=הערה19|Kramer BK, Kammerl MC, Komhoff M. Renal cyclooxygenase-2 (COX-2). Physiological, pathophysiological, and clinical implications. Kidney Blood Press Res 2004; 27(1):43-62}}.

מתוך הנגזרות השונות של הפרוסטגלנדינים המיוצרים בפעילות אנזים ה-COX, ה-PGE2 ו-PGI2 הוכחו כמרחיבי עורקים אפרנטים (Afferent) ובכך תורמים להגברת כמות הדם העוברת דרך כל נפרון. תרופות ה-NSAIDs השונות מפחיתות את ייצור הפרוסטגלנדינים ומקטינות כתוצאה מכך את קצב הסינון הכלייתי{{הערה|שם=הערה20|Perazella MA. Drug-induced renal failure: update on new medications and unique mechanisms of nephrotoxicity. Am J Med Sci 2003; 325(6):349-362}}.

====גורמי סיכון====

התייבשות או ירידה באספקת הדם הכלייתית מכל סיבה אחרת מהווה גורם סיכון לפגיעה בתפקוד הכלייתי על ידי NSAIDs. במצב של נפח תוך-כלי נמוך, הגוף מגביר את הפרשתם של קטכולאמינים, ואזופרסין ואנגיוטנסין על מנת להגביר את לחץ הדם ולשמר את אספקת הדם לרקמות חיוניות.

בנוכחות NSAIDs, ייצור הפרוסטגלנדינים מעוכב וחלה פגיעה בזרימת הדם (על ידי בקרה עצמית, Autoregulation) של הנפרונים, במיוחד במצבים כגון התייבשות. האיסכמיה הכלייתית יכולה לגרום בהמשך גם פגיעה באבובית ו/או לנמק קורטיקלי וכן גם לנמק פטמת הכלייה (Renal papillary necrosis).

גורם סיכון נוסף המוכר לפגיעה כלייתית על ידי NSAIDs הוא רמת תפקוד ירודה קודם לצריכת התרופה. Chen וחבריו בדקו את השפעת מתן [[Ibuprofen]] לארנבות בעלות כליות תקינות ולכאלה אשר בהן הושרתה פגיעה כלייתית על ידי מתן Uranyl nitrate{{כ}}{{הערה|שם=הערה25|Chen CY, Pang VF, Chen CS. Assessment of ibuprofen-associated nephrotoxicity in renal dysfunction. J Pharmacol Exp Ther 1994; 270(3):1307-1312}}. הם מצאו שרמות קריאטינין היו מוגברות יותר בקבוצת הארנבות עם הפגיעה הכלייתית הבסיסית. בנוסף הודגמו שינויים פרמקוקינטים בפינוי התרופה מהדם. גם כאן, בקבוצה בה הושרתה הפגיעה הראשונית נמצא פינוי ירוד ואיטי יותר של התרופה, בעיקר של האיזומר מסוג S של החומר הפעיל - 2-Arylproprionic acid.

Mattana וחבריו תיארו מקרה בודד של מטופל אשר צרך סמים באופן קבוע, שהופיע עם [[הפרעות קצב]], הפרעות אלקטרוליטריות ו[[חמצת]] קשה. בבדיקות שנלקחו התברר כי התפתחה אי ספיקת כליות חריפה ביותר (ערכי קראטינין של 13mg/dL) עד כדי המודיאליזה דחופה{{הערה|שם=הערה26|Mattana J, Perinbasekar S, Brod-Miller C. Near-fatal but reversible acute renal failure after massive ibuprofen ingestion. Am J Med Sci 1997; 313(2):117-119}}. באנמנזה שנלקחה לאחר שחזר להכרה מלאה התברר כי ב-4 הימים טרם אשפוזו נטל 36 גרם של Ibuprofen בשל כאבים רציפים. אותו אדם נזקק להמודיאליזה במשך חודשיים. מאחר שבבדיקות נמצאה רמה משמעותית של [[חלבון בשתן]] ובבירור לכך התגלתה נשאות ל[[נגיף הכשל החיסוני האנושי]] (HIV - Human immunodeficiency virus), הועלתה הסברה כי אותו מטופל סבל טרם אשפוזו מ-HIV associated nephropahty.

במחקר קטן נוסף, Schachter וחבריו עקבו אחר חמישה חולים עם [[תסמונת ברטר]] (Bartter syndrome) במשך 25 שנים בממוצע{{הערה|שם=הערה27|Schachter AD, Arbus GS, Alexander RJ, Balfe JW. Non-steroidal anti-inflammatory drug-associated nephrotoxicity in Bartter syndrome. Pediatr Nephrol 1998; 12(9):775-777}}. הם מצאו ירידות בפינוי הקראטינין בתקופות שבהן החולים טופלו ב-NSAID's. כמו כן נמצא שהפגיעות הקשות יותר הופיעו בחולים בעלי ההסתמנות הקלינית הבסיסית החמורה יותר.

Kovacevic וחבריו תיארו מקרה של נערה בת 17 אשר הופיעה עם אי ספיקת כליות חריפה כתוצאה משימוש של 4 ימים בלבד ב-Ibuprofen{{כ}}{{הערה|שם=הערה21|Kovacevic L, Bernstein J, Valentini RP, Imam A, Gupta N, Mattoo TK. Renal papillary necrosis induced by naproxen. Pediatr Nephrol 2003 18(8):826-829.}} בבירור שבוצע וכלל ביופסיה כלייתית נמצא נמק של פטמת הכליה. לרוב מקרי הפגיעה הכלייתית המגיעים לכדי נמק פטמת הכליה מתרחשים כאשר נטילת התרופה ממושכת יותר, והם נפוצים יותר ככל שהגיל עולה ובבעלי מחלות כלייתיות קודמות.

לעומתם, Granese וחבריו תיארו מקרה של נמק פטמתי בכלייה היפופלסטית ללא פגיעה בכליה הנורמאלית, במטופל אשר נטל [[Naproxen]] ו-Paracetamol במשך שנים על בסיס יומי{{הערה|שם=הערה22|Granese J, Brightbill K, Osborne P, Cox CE, Gaber LW. Analgesic nephropathy selectively affecting a unilateral non-functioning hypoplastic kidney. Clin Nephrol 2007; 68(2):115-120}}. עדות זו מוסיפה לרושם כי הפרעה בתפקוד הכלייתי מגבירה את הסיכון לפגיעה כלייתית לא הפיכה.

===מעכבי COX2===

גם מקומן של NSAIDs המעכבות את COX2 באופן סלקטיבי לא נפקד. בעוד שקיים מספר לא מבוטל של תיאורי פגיעה כלייתית בשימוש בתרופות אלה כגון [[Rofecoxib]] ו-[[Celecoxib]], רק לאחרונה תוארו פגיעות כאלה בילדים. Flatcher וחבריו תיארו שלושה מקרים של ילדים שטופלו ב-Rofecoxib לאחר נטילת NSAIDs שאינם ספציפים לאנזים COX2 ואשר פיתחו אי ספיקת כליות חריפה{{הערה|שם=הערה28|Fletcher JT, Graf N, Scarman A, Saleh H, Alexander SI. Nephrotoxicity with cyclooxygenase 2 inhibitor use in children. Pediatr Nephrol 2006; 21(12):1893-1897}}. באחד מהילדים שתוארו ההפרעות האלקטרוליטריות היו כה קשות עד שכמעט גרמו לפטירתו של המטופל.

===Dipyrone===

Dipyrone היא תרופה נוספת השייכת לקבוצת ה-NSAIDs הפועלת על ידי עיכוב אנזימי ה-COX. ייחודה הוא בכך שהיא נמצאת בשימוש נרחב ביותר באירופה, דרום אמריקה וישראל, בעוד שבצפון אמריקה ובריטניה התרופה הוצאה משימוש לחלוטין בשל תופעת לוואי נדירה של דיכוי מח העצם. פגיעה זו יכולה לגרום ל[[אגרנולוציטוזיס]] (Agranulocytosis) ואף ל[[אנמיה אפלסטית]] (Aplastic anemia). כמו כן תוארו מקרים של [[שוק אנפילקטי]] לאחר חשיפה לתרופה זו, אולם תופעות לוואי חמורות כאלה הן נדירות. מתעוררים סמני שאלה האם מינון יתר של Dipyrone יכול לגרום לפגיעה כלייתית.

המינון המקובל בילדים הוא 10-20mg/Kg למנה כל שש עד שמונה שעות.

בסקירה של Bentur ו-Cohen על הרעלות Dipyrone, כפי שדווחו למרכז הרעלים הארצי בחיפה בשנים 1998-2000, לא נמצאו דיווחים על פגיעות כלייתיות. בנוסף, מדווח כי מאז שהמרכז הארצי להרעלות עבר לפעילות ממוחשבת בראשית שנות ה-90 לא דווח אפילו על מקרה אחד של אגרנולוציטוזיס שנגרם על ידי שימוש ב-Dipyrone.

Krause וחבריו תיארו שבעה מתבגרים אשר הופיעו עם אי ספיקת כליות חריפה לאחר נטילת תרופות משככות כאבים במינון יתר - בין אם מסוג אחד או ממספר סוגים יחדיו{{הערה|שם=הערה30|Krause I, Cleper R, Eisenstein B, Davidovits M. Acute renal failure, associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs in healthy children. Pediatr Nephrol 2005; 20(9):1295-1298}}. ארבעה מתוך השבעה נטלו Dipyrone במינונים של 1,000-5,000mg. אצל כל הארבעה נמצאה עלייה בערכי קראיטינין ללא [[אוליגוריה]], ובכולם הפגיעה הייתה הפיכה עם חזרת ערכי קריאטינין לטווח הנורמאלי בבדיקה חוזרת.

בכנס של החברה הישראלית לפדיאטריה קלינית (חיפ"ק) שנערך בפברואר 2007, Lahav וחבריו הציגו ארבעה ילדים אשר נטלו Dipyrone במינונים של 20-125mg/Kg ליום ואשר אובחנו כסובלים מאי ספיקת כליות חריפה{{הערה|שם=הערה35|Lahav E, Dekel B, Lotan D. Acute renal failure after dipyrone (optalgin) ingestion. HIPAK convention Feb 2007}}. בכולם הכליות נראו היפראקוגניות ב[[בדיקת על-קול|בדיקות על-קול]]. באחד מהילדים הללו בוצעה ביופסיית כליה אשר הדגימה נפריטיס אינטרסטיציאלית (Interstitial nephritis). כל ארבעת הילדים החלימו ספונטנית או לאחר טיפול קצר טווח ב[[סטרואידים]].

==Aciclovir==

Aciclovir היא תרופה אנטי-נגיפית המשמשת לטיפול בזיהומים של נגיפים הנמנים על קבוצת נגיפי ההרפס. בשלב העיבוד הראשוני, Aciclovir עוברת התמרה תוך-תאית באמצעות אנזים נגיפי ההופך את התרופה לאנלוג של נוקלאוטיד המצומד למולקולת זרחן בודדת - דבר המקנה ספציפיות לתאים אשר עברו הדבקה על ידי הנגיף. בהמשך יש עוד שלבי זרחון - התוצר המתקבל משמש לעיכוב הפולימראז הנגיפי, ובכך למניעת השכפול התוך-תאי של הנגיף. הנגיפים השייכים לקבוצה זו אשר מושפעים מהתרופה הם:
*נגיף הרפס סימפלקס (HSV 1+2 - Herpes simplex virus){{כ}}
*נגיף הרפס זוסטר {{כ}}(VZV - Varicella zoster virus){{כ}}
*נגיף אבשטיין-באר {{כ}}(EBV - Epstein barr virus){{כ}}

לא הוכח כי קיימת השפעה על נגיפים אחרים מקבוצה זו.

השימוש העיקרי בתרופה זו בילדים הוא במקרים של [[דלקת מוח]] (Encephalitis) או [[דלקת קרום המוח|דלקת קרום ורקמת מוח]] (Meningoencephalitis) כאשר קיים חשד כי הפתוגן המעורב הוא ה-HSV, מאחר שזיהומים אלה נושאים אחוזי תמותה ונזק שארי לא מבוטלים. המינון המקובל לטיפול בילדים הוא 5-40mg/Kg ליממה, בתלות בזיהום ובגיל המטופל (פגים מטופלים במינונים גבוהים יותר מתינוקות שנולדו במועד). התרופה אינה מצומדת ברובה לחלבונים בדם וההפרשה היא כלייתית בעיקרה.

הרעילות של Aciclovir מתבטאת בפגיעה ב-2 מערכות עיקריות – הכליה ומערכת העצבים המרכזית. הפגיעה במערכת העצבים מתרחשת כמעט תמיד במקרים בהם התפקוד הכלייתי לקוי מראש ומסתמנת כשינויים במצב הכרה אשר יכולים להגיע לתרדמת.

===הפגיעה הכלייתית===

המנגנון אשר נמצא ראשון כגורם לפגיעה הכלייתית הוא שקיעת גבישים של התרופה באבוביות וחסימה מכנית שלהן{{הערה|שם=הערה31|Orion E, Matz H, Wolf R. The life-threatening complications of dermatologic therapies. Clin Dermatol 2005; 23(2):182-192}}. תופעה זו ניתן לשייך למסיסות הנמוכה של Aciclovir בשתן עם חומציות פיזיולוגית - 2.5mg/mL בלבד{{הערה|שם=הערה20|Perazella MA. Drug-induced renal failure: update on new medications and unique mechanisms of nephrotoxicity. Am J Med Sci 2003; 325(6):349-362}}. ברוב המקרים המתוארים בספרות, הפגיעה הכלייתית תופיע לאחר מתן תוך-ורידי של התרופה במינונים גבוהים ו/או כאשר קצב מתן התרופה מהיר, ובמטופלים בהם קיימת פגיעה כלייתית טרם מתן התרופה. ירידה ידועה בתפקוד הכלייתי מחייבת הפחתה של מינון ה-Aciclovir.

Dos Santos וחבריו בדקו את השפעת מתן Aciclovir על חולדות – הן במתן חד פעמי והן במתן ממושך{{הערה|שם=הערה32|Dos Santos MF, Dos Santos OF, Boim MA et al. Nephrotoxicity of acyclovir and ganciclovir in rats: evaluation of glomerular hemodynamics. J Am Soc Nephrol 1997; 8(3):361-367}}. הם מדדו ערכים שונים של תפקוד כלייתי ושל זרימת דם כלייתית ומצאו שינויים דומים אשר התרחשו ב-2 הקבוצות. נצפתה ירידה בקצב הסינון הפקעתי הכללי, ירידה בקצב הסינון הפקעתי של נפרון בודד ועלייה בתנגודת הכללית של כלי הדם הכלייתיים, וזאת ללא ירידה בקצב מתן השתן. בבדיקות היסטולוגיות לא נמצאו גבישי Aciclovir בכמות משמעותית. הוכח, אם כן, שהפגיעה הכלייתית שהושרתה אינה ממקור של שקיעת גבישים של התרופה בכליה, כפי שהיה מקובל לחשוב בעבר.

בעוד שבמקרים רבים הפגיעה הכלייתית היא הפיכה בהפסקת התרופה, ישנם גם תיאורים של נזק כלייתי מתמשך ואף תמידי. עם זאת, פגיעות כרוניות כאלה הן נדירות ככל הנראה.

Sodhi ו-Ratan הציגו מקרה של אדם מבוגר בעל תפקוד כלייתי שמור אשר פיתח אי ספיקת כליות חריפה לאחר שימוש פומי ב-Aciclovir במשך 10 ימים בשל [[שלבקת חוגרת]]{{הערה|שם=הערה33|Sodhi PK, Ratan SK. A case of chronic renal dysfunction following treatment with oral acyclovir. Scand J Infect Dis 2003; 35(10):770-772}}. גם לאחר מעקב של 8 חודשים, התפקוד הכלייתי נותר פגוע וביופסיה של הכליה הראתה מיעוט של שינויים באבוביות, ללא עדות לפגיעה מיקרוסקופית בפקעיות או באינטרסטיציום.

Yavuz וחבריו תיארו מקרה נוסף של מטופלת בת 79 אשר טופלה פומית ב-Aciclovir למשך שבועיים בשל שלבקת חוגרת ופיתחה אי ספיקת כליות חריפה{{הערה|שם=הערה34|Yavuz BB, Cankurtaran M, Halil M, Dagli N, Kirkpantur A. Renal dysfunction after oral acyclovir treatment in a geriatric woman: a case report. Scand J Infect Dis 2005; 37(8):611-613}}. בבירור שבוצע פינוי הקריאטינין המחושב ירד מ-77 ל-30mL/min ולא נמצאה כל סיבה אחרת לפגיעה הכלייתית. במעקב של 3 חודשים חל שיפור ברמות הקריאטינין אך הפינוי המחושב עלה אך במעט ל-30.7mL/min.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=1314&sheetid=90 הכליה בהרעלת תרופות], מדיקל מדיה

{{ייחוס|ד"ר אייל זיפמן, מרפאת כליות ילדים ויתר לחץ דם בילדים, המרכז הרפואי מאיר, כפר סבא; פרופ' אבישלום פומרנץ, מנהל היחידת למחלות כליה בילדים והמרפאה לאי שליטה במתן שתן, המרכז הרפואי מאיר, כפר סבא; פרופ' מתי ברקוביץ, מנהל היחידה לפרמקולוגיה קלינית, המרכז הרפואי אסף הרופא, צריפין }}
<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, יוני 2008, גיליון מס' 141, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]
[[קטגוריה:ילדים]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:פרמקולוגיה קלינית]]

גמא-גלוטאמיל טרנספראז

2013-08-01T21:10:19Z

ענת יהב: הפניה לדף גמא-גלוטאמיל טרנספראזה - Gamma glutamyl transferase

#הפניה [[גמא-גלוטאמיל טרנספראזה - Gamma glutamyl transferase]]

פגיעה כלייתית בהרעלת תרופות - Renal injury in drug intoxication

2013-08-01T21:09:02Z

ענת יהב:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=פגיעה כלייתית בהרעלת תרופות
|שם לועזי=Renal injury in drug intoxication
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר אייל זיפמן, פרופ' אבישלום פומרנץ, מתי ברקוביץ{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|אי ספיקת כליות}}
בשנים האחרונות הולכת ומודגשת הסכנה הטמונה בשימוש לא מושכל בתרופות, ונחשפים הנזקים העלולים להיגרם במסגרת הטיפולים שבידי הרפואה להציע. הכליה היא אחד האיברים החשובים מבחינה זו, מאחר שהיא משמשת לפינוי של חלק גדול מהתרופות. בנוסף, חלק מאותן תרופות עלולות להשרות פגיעה כלייתית בעת שימוש מופרז ובמינונים לא מתאימים. יש להכיר מנגנונים והסתמנויות קליניות של פגיעה כלייתית כתוצאה משימוש במספר קבוצות של תרופות נפוצות.

טיפול מושכל בתרופות יכול למנוע את רוב תופעות הלוואי של תרופות הניתנות לילדים ומבוגרים. הקפדה על מינונים מותאמים לגילו של ילד ומשקלו ימנעו את הפגיעה הכלייתית בחלק מהמקרים. נוכחות של גורמי סיכון כמו צחיחות ו/או פגיעה כלייתית ראשונית מגבירה את הסיכויים לפגיעה כלייתית. התאמת המינון מונעת סיבוכים מיותרים.

==Paracetamol==

===אפידמיולוגיה===

Paracetamol היא אחת התרופות הנמצאות בשימוש התדיר ביותר בישראל בפרט, ובעולם המערבי ככלל, החל משנות החמישים של המאה הקודמת, אז פותחה לראשונה. כיום תרופה זו אינה מצריכה מרשם רופא. התרופה זמינה במגוון רחב של תכשירים, רובם ללא חומרים פעילים אחרים, אך קיים גם מגוון של תכשירים משולבים. השימוש ב-Paracetamol להורדת חום בילדים הוא נרחב ביותר.

השימוש הנרחב וחוסר הערכת הרעילות האפשרית הטמונה בתרופה זו גרם לכך שהיא המובילה מבין כל התרופות שבשימוש במקרי הרעלה – בילדים ובמבוגרים כאחד. במידע אשר רוכז במרכז ההרעלות הארצי בארצות הברית לשנת 2002 נמצא שהרעלת Paracetamol הייתה אחראית ל-22.5% מסך מקרי המוות מהרעלות{{הערה|שם=הערה1|Watson WA, Litovitz TL, Rodgers GC, Jr. et al. 2002 annual report of the American Association of Poison Control Centers Toxic Exposure Surveillance System. Am J Emerg Med 2003; 21(5):353-421}}.

===הרעלת Paracetamol===

המינון המקובל של Paracetamol להורדת חום בילדים הוא 10-15 מ"ג לק"ג למנה כל 4 שעות, ולא יותר מ-5 מנות ליממה. המינון המינימאלי של Paracetamol העלול לגרום להרעלה הוא 150 מ"ג לק"ג למנה, ויש הטוענים שמינון זה הוא אף גבוה יותר - 200 מ"ג לק"ג למנה. הסיכון להרעלה ואף למוות עולה ככל שהכמות הנצרכת גבוהה יותר. צריכה של יותר מ-350 מ"ג לק"ג באופן חד-פעמי גורמת כמעט תמיד לפגיעה כבדית קשה.

הרעלות יכולות לנבוע ממספר סיבות: לקיחה מכוונת של מינון גבוה (למשל ב[[ניסיון אובדני]]), טעות בחישוב המינון על ידי הורים או מטפלים רפואיים, שימוש בתכשירים המתאימים למבוגרים או צריכה בו-זמנית של תרופות המשנות את פעילות האנזים ציטוכרום P450 (כמו למשל [[Carbamazepine]]{{כ}}, [[Rifampin]], ועוד). כמו כן, הרעלה יכולה לנבוע מדלדול רמות הגלוטתיון (Glutathione) כפי שקורה בצום ממושך, ב[[תת-תזונה]] וב[[צריכת אלכוהול כרונית]]{{הערה|שם=הערה2|Blakely P, McDonald BR. Acute renal failure due to acetaminophen ingestion: a case report and review of the literature. J Am Soc Nephrol 1995; 6(1):48-53}}.

הרעלות מתרחשות גם בעת נטילה של מינונים טיפוליים רגילים לאורך זמן ממושך.

====פתופיזיולוגיה====

Paracetamol נספגת באופן מוחלט בדרכי העיכול לאחר נטילתה, ורמת התרופה בדם מגיעה לשיא לאחר חצי שעה עד שעתיים. זמן מחצית החיים של התרופה הוא בין שעתיים לארבע שעות לרוב התכשירים. 90% מהחומר עובר צימוד בכבד לגופרה (Sulfate) או לגלוקורוניד (Glucuronide) ומופרש בשתן. כחמישה אחוזים נוספים מופרשים ללא מטבוליזם בשתן, וה-5% הנותרים עוברים מטבוליזם בכבד באמצעות ציטוכרום P450 (מספר סוגים שונים של אנזימים מעורבים בתהליך) ל-NAPQI{{כ}} (N-acetyl-p-benzoquinoneimine). חומר זה רעיל לתאי הכבד. במצב רגיל ה-NAPQI עובר צימוד מהיר בתאי הכבד לגלוטתיון אשר מופרש אף הוא בשתן. כאשר רמות הגלוטתיון יורדות, מסלול המטבוליזם הזה נפגע, וה-NAPQI מצטבר בתאי הכבד (הפטוציטים). זהו מנגנון הפגיעה הכבדית בהרעלת Paracetamol.

====גורמי סיכון====

Sztajnkrycer ו-Bond מתארים מספר '''גורמי סיכון להרעלה בנטילה כרונית בילדים'''{{הערה|שם=הערה3|Sztajnkrycer MJ, Bond GR. Chronic acetaminophen overdosing in children: risk assessment and management. Curr Opin Pediatr 2001; 13(2):177-182}}:
*מחלת [[חום]] (שהיא לרוב הסיבה לנטילת התרופה)
*פגיעה כבדית קיימת
*שימוש במינונים גבוהים ולזמן ממושך
*תת-תזונה או רעב
*שימוש בתרופות אחרות העוברות מטבוליזם על ידי ציטוכרום P450
*מצב בריאות ירוד
כמו כן קיימת נטייה תורשתית להרעלה. ילדים עם סינדרום ג'ילברט (העובר בתורשה אוטוזומלית דומיננטית) הם בעלי יכולת פחותה לצימוד Paracetamol לגלוקורוניד. בילדים אלה אחוז גבוה יותר של החומר יעבור שינוי למטבוליט ההפטוטוקסי ויהיה צורך ברמות גלוטתיון גבוהות יותר על מנת ליצור את המטבוליט הלא רעיל.{{הערה|שם=הערה4|Esteban A, Perez-Mateo M. Heterogeneity of paracetamol metabolism in Gilbert's syndrome. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1999; 24(1):9-13}}

====קליניקה====

הפגיעה הכבדית היא המאפיין המרכזי בהרעלת Paracetamol וההסתמנות שלה משתנה עם הזמן:

* '''ב-24 השעות הראשונות''' מופיעים בחילות והקאות, חיוורון וחולשה כללית ולעתים הזעה. בשלב זה בדיקות המעבדה, למעט רמות Paracetamol בדם, יהיו תקינות.

*בשלב השני - '''בין 24 ל-72 שעות מנטילת התרופה''' - מופיעים כאבים ברביע ימני עליון של הבטן ובבדיקות מעבדה ניתן לראות עלייה של אנזימי כבד.

*בהמשך, לאחר '''כ-72-96 שעות מהחשיפה''' לחומר מופיעים צהבת, בלבול (אנצפלופתיה כבדית), היפראמונמיה ונטייה לדמם. במקרה שישנה גם פגיעה כלייתית, בפרק זמן זה המטופל יכול להיות אוליגורי עם שינוי ברמות [[אוריאה]] ו[[קריאטינין]]. הרוב המוחלט של מקרי המוות כתוצאה מההרעלה מתרחשים בשלב זה כתוצאה מקריסה רב-מערכתית.

*לבסוף, בשלב הרביעי, אשר מתרחש '''לאחר היום הרביעי להרעלה''', ישנו שיפור הדרגתי מבחינת התסמינים והמדדים המעבדתיים עד החלמה מוחלטת כעבור כשבועיים-שלושה. הרעלת Paracetamol אינה מתאפיינת בנזק כרוני לכבד.

===הפגיעה הכלייתית===

הפגיעה הכלייתית בהרעלה זו יכולה להתרחש גם ללא הופעה של פגיעה כבדית ב-1% מהמקרים{{הערה|שם=הערה5|Eguia L, Materson BJ. Acetaminophen-related acute renal failure without fulminant liver failure. Pharmacotherapy 1997; 17(2):363-370.}}.

Hoivik וחבריו בדקו את השינויים הביוכימיים בכליית עכבר בחשיפה לריכוזים שונים של Paracetamol. הם מצאו שקיימת ירידה ברמות Adenosine triphophate{{כ}} (ATP), ירידה באשלגן תוך תאי וארילציה של חלבונים (Protein arylation) - בעיקר של חלבון ספציפי הקושר Paracetamol בתאים. לשינויים שנמצאו היה קשר ישיר לריכוז ה-Paracetamol אשר הוסף לחתכי הכליה שנבדקו{{הערה|שם=הערה6|Hoivik DJ, Fisher RL, Brendel K, Gandolfi AJ, Khairallah EA, Cohen SD. Protein arylation precedes acetaminophen toxicity in a dynamic organ slice culture of mouse kidney. Fundam Appl Toxicol 1996; 34(1):99-104}}.

Boutis ו-Shannon ביצעו מחקר רטרוספקטיבי בו בדקו את שכיחות הפגיעה הכלייתית בהרעלת Paracetamol{{כ}}{{הערה|שם=הערה7|Boutis K, Shannon M. Nephrotoxicity after acute severe acetaminophen poisoning in adolescents. J Toxicol Clin Toxicol 2001; 39(5):441-445}}. מתוך 45 ילדים בגילאים 12-18 שנים אשר נזקקו לטיפול ב-[[N-Acetylcysteine]]{{כ}}, ארבעה (8.9%) פיתחו סימנים של פגיעה כלייתית. המדדים שנבדקו הם עליית אוריאה מעל 18mg/dL או עליית קראטינין מעל 1.1mg/dL, יחד עם [[יתר לחץ דם]] או [[בדיקת שתן לכללית]] שאינה תקינה. ילד אחד מתוך הארבעה סבל מפגיעה כלייתית קשה - בשלב מסוים נשקל הצורך בביצוע [[המודיאליזה]]. בהמשך חל שיפור במצבם ללא צורך בהתערבות וללא נזק שארי בבדיקות מעקב.

אפופטוזיס (Apoptosis) הוא מוות תאי מתוכנן המתרחש לאחר הפעלת גנים וחלבונים שונים באמצעות גירויים חיצוניים ופנימיים. אחת מקבוצות הגנים המעורבים באפופטוזיס היא הקבוצה המכונה Bcl-2. גנים בקבוצה זו משמשים כהגנה לתא מפני הוצאה לפועל של אותה תוכנית להשמדה עצמית. תוך שימוש בתרביות תאים של כליית עכבר אשר הושרו בתמיסה המכילה Paracetamol{{כ}}, Lory וחבריו מצאו ירידה בהתבטאות הגן Bcl-xL (אחד הגנים מקבוצת Bcl-2){{הערה|שם=הערה8|Lorz C, Justo P, Sanz AB, Egido J, Ortiz A. Role of Bcl-xL in paracetamol-induced tubular epithelial cell death. Kidney Int 2005; 67(2):592-601.}}. בנוסף, כאשר הוסיפו לתרביות התאים הללו לקטוציסטין (Lactocystin) נמנעה הירידה בהתבטאות הגן. כמו כן, חלה ירידה של 60% במספר התאים שעברו אפופטוזיס במהלך 24 השעות הראשונות לאחר הוספת ה-Paracetamol.

במחקר אחר אשר בוצע על חולדות, Da Silva Melo וחבריו מצאו קשר ישיר בעל משמעות סטטיסטית בין רמות ההפרשה של אנזימים בשתן לירידה בקצב הסינון הפקעתי (Glomerular filtration rate{{כ}} - GFR){{כ}}{{הערה|שם=הערה9|da Silva Melo DA, Saciura VC, Poloni JA et al. Evaluation of renal enzymuria and cellular excretion as an marker of acute nephrotoxicity due to an overdose of paracetamol in Wistar rats. Clin Chim Acta 2006; 373(1-2):88-91}}. האנזימים שנבדקו בשתן של החולדות ונמצאו משמעותיים סטטיסטית היו:
*[[לקטאט דהידרוגנאז]] (LDH - Lactic dehydrogenase)
*[[פוספאטזה בסיסית]] (ALP - Alkaline phosphatase)
*[[גמא-גלוטאמיל טרנספראז]] (GGT - Gamma-Glutamyl Transferase)

המדידות בוצעו לפני ומספר פעמים לאחר מתן מינון קבוע של Paracetamol. בעוד רמת האנזימים עלתה 24 שעות לאחר מתן התרופה וחזרה לערכי הבסיס ב-48 ו-72 שעות, ה-GFR נמדד נמוך מרמת הבסיס ולא חזר לערכים טרם ההזרקה גם לאחר 72 שעות. החוקרים הסיקו שניתן על פי תוצאות אלה לחזות פגיעה כלייתית מ-Paracetamol באמצעות בדיקת רמת האנזימים הללו בשתן לאחר החשיפה.

====טיפולים נסיוניים בפגיעה הכלייתית====

[[ויטמין C]], המוכר כנוגד חמצון, נבדק במחקר על חולדות במחשבה שיוכל לעזור למניעת הנזק הכלייתי הנגרם מהרעלת Paracetamol.{{כ}} Abraham מצאה שמתן רמות גבוהות של ויטמין C לקבוצת חולדות לפני הזרקת Paracetamol דווקא החמירה את הפגיעה הכלייתית שנגרמה מהתרופה{{הערה|שם=הערה11|Abraham P. Mega dose of vitamin C augments the nephrotoxicity of paracetamol. Nephrology (Carlton ) 2005; 10(6):623-624}}. הודגמה עלייה ברמות קריאטינין שנבדקו ביחס לחולדות שקיבלו Paracetamol ללא תוספת ויטמין C. השוני יוחס לתכונה של ויטמין C להפוך מנוגד חמצון למעודד חמצון כאשר זה ניתן בכמויות גדולות.

מחקר מקיף אשר בוצע על ידי Lorz וחבריו בדק את המנגנונים התאיים המעורבים בפגיעה הכלייתית בהרעלת Paracetamol. נמצא שהוספת N-Acetylcysteine לא מנעה אפופטוזיס בתרביות תאי כליה של עכבר שהושרו בתמיסה המכילה ריכוז גבוה של Paracetamol. בניגוד לתהליכים התאיים בפגיעה הכבדית, לא נמצאה מעורבות של מנגנון האפופטוזיס המתווך על ידי הקולטן Fas. כן נמצאה מעורבות של החלבון Caspase-12 – עלייה בפעילות חיתוך החלבון - כעדות לנזק הנגרם לרשת האנדופלסמטית (Endoplasmic reticulum).

==[[אמינוגליקוזידים]] (Aminoglycosides)==

===פתופיזיולוגיה===

תרופות אנטיביוטיות מקבוצת האמינוגליקוזידים משמשות לטיפול בזיהומים חיידקיים (בעיקר גרם-שליליים) על ידי צימוד לתת היחידה הריבוזומלית 30S ומניעת ההעברה ההכרחית בייצור פפטידים וחלבונים. האמינוגליקוזידים מומלצים כחלק מטיפול אמפירי בחשד לזיהום חיידקי בילוד וב[[אלח דם]] בו יש חשד למעורבות חיידקים גרם-שליליים. עם זאת, החשש העיקרי בקרב הרופאים המטפלים באנטיביוטיקה השייכת לקבוצה זו הוא הפגיעה האפשרית בכליה ובאוזן הפנימית. ברמה התאית, הפגיעה מתאפיינת בירידה בספיגת מים, ביקרבונאט, יונים שונים וסוכר דרך הממברנה האפיקלית, ירידה בפעילות ה-Na+/K+ ATPase, וירידה בפעילות הזרחון התאית ושרשראות הנשימה במיטוכונדריות{{הערה|שם=הערה12|Rougier F, Claude D, Maurin M, Maire P. Aminoglycoside nephrotoxicity. Curr Drug Targets Infect Disord 2004; 4(2):153-162}}. מעבר לרמה התאית נמצאה גם הפעלה של מערכת הרנין-אנגיוטנסין אשר גורמת להפחתת קצב הסינון הפקעיתי.

===הפגיעה הכלייתית===

קבוצה זו של אנטיביוטיקות חודרת לתאי הנפרון בעיקר באזור הצינור הקריבני (Proximal tubule). {{כ}} Moestrup{{כ}} וחבריו מצאו שהתרופה חודרת לתאים באמצעות קולטן ספציפי המכונה Glycoprotein 330, על פי משקלו המולקולרי{{הערה|שם=הערה13|Moestrup SK, Cui S, Vorum H et al. Evidence that epithelial glycoprotein 330/megalin mediates uptake of polybasic drugs. J Clin Invest 1995; 96(3):1404-1413}}. העובדה שמולקולות האמינוגליקוזידים מכילות מטענים חיוביים ברמת החומציות הטבעית מחזקת את האפיניות (Affinity) לקולטן זה. לאחר הצימוד לקולטן ישנו תהליך של קליטה תוך תאית (אנדוציטוזיס) ואגירת התרופה בתוך התא.

Ward וחבריו הראו שהשריית תרביות תאי כליית אופוסום בתמיסה המכילה ריכוזים גבוהים של אמינוגליקוזידים גרמה לשפעול מערכת הולכת אות תאית באמצעות Phosphatidylinositol-3 Kinase אשר גרם לזרחון מוגבר של חלבון נוגד אפופטוזיס בשם Akt{{כ}}{{הערה|שם=הערה14|Ward DT, Maldonado-Perez D, Hollins L, Riccardi D. Aminoglycosides induce acute cell signaling and chronic cell death in renal cells that express the calcium-sensing receptor. J Am Soc Nephrol 2005; 16(5):1236-1244}}. למרות שמספר התאים בתמיסה המכילה [[Gentamicin]] גדל לאחר 24 שעות - דבר המעיד על התרבות מוגברת - לאחר 4 ימים כבר נצפתה ירידה משמעותית במספר התאים. המנגנון המביא למוות התאי יכול להיות טמון בכך שהאמינוגליקוזידים מתפקדים גם כאגוניסטים לקולטנים תלויי סידן. כתוצאה מכך ישנה בנוכחותם עליית ריכוז סידן תוך-תאי. תגובה דו-שלבית כזו יכולה להסביר הופעה של פגיעה כלייתית קלינית לאחר מספר ימי שימוש במינונים גבוהים ולא מיד לאחר מתן התרופה.

====מניעה====

Rougier וחבריו השוו במחקר רטרוספקטיבי בין קבוצת מטופלים שקיבלו [[Amikacin]] במתן תוך-ורידי פעם אחת ליום לבין מטופלים שקיבלו את אותו מינון יומי בשתי מנות נפרדות{{הערה|שם=הערה15|Rougier F, Ducher M, Maurin M et al. Aminoglycoside dosages and nephrotoxicity: quantitative relationships. Clin Pharmacokinet 2003; 42(5):493-500}}. הם השתמשו בנתוני השטח מתחת לעקומה (AUC - Area under the curve) ובתוצאות בדיקות סרולוגיות.

התוצאות הראו שהפגיעה הכלייתית הופיעה בשכיחות גבוהה יותר באלה שקיבלו את התרופה בפעמיים נפרדות כל יום. מסקנה זו הייתה תקפה עד משך טיפול של 7 ימים. עם זאת, כאשר הטיפול היה ממושך משבוע (ורציף בכל המקרים) לא היה הבדל מובהק בסיכון לפגיעה כלייתית בין שתי הקבוצות. ההבדל הגדול ביותר בין השכיחויות לפגיעה כלייתית היה ב-AUC של 2500mg/h/L. כמו כן, בקבוצה שטופלה פעמיים ביום הנזק הכלייתי הופיע מוקדם יותר בממוצע מאשר בקבוצה שטופלה פעם ביום. מחקר זה שונה מקודמיו בכך שבדק את הסיכון על פני מימד הזמן, בנוסף לרמת ה-AUC של הטיפול.

במחקר דומה הראו Rybak וחבריו שבטיחות מתן Gentamicin פעם ביום עולה על מתן פעמיים ביום - גם לגבי פגיעה כלייתית וגם לגבי פגיעה בשמיעה. במחקר זה נמצאו נתונים דומים גם במטופלים אשר קיבלו [[Tobramycin]] ו-Amikacin{{כ}}{{הערה|שם=הערה16|Rybak MJ, Abate BJ, Kang SL, Ruffing MJ, Lerner SA, Drusano GL. Prospective evaluation of the effect of an aminoglycoside dosing regimen on rates of observed nephrotoxicity and ototoxicity. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43(7):1549-1555}}.

יתרה מכך, Beauchamp ו-Labrecque סיכמו שמתן התרופה בשעות המנוחה מגביר את הסיכון לפגיעה כלייתית לעומת שעות הפעילות - הן בבני אדם והן בחיות מעבדה{{הערה|שם=הערה17|Beauchamp D, Labrecque G. Aminoglycoside nephrotoxicity: do time and frequency of administration matter? Curr Opin Crit Care 2001; 7(6):401-408}}.

====פגיעה כלייתית בילדים====

הרוב המוחלט של השימוש הקליני בתרופות אלה בילדים הוא במתן תוך-ורידי. עם זאת, תוארו מקרים של פגיעה כלייתית גם בשימוש באמינוגליקוזידים בשאיפה{{הערה|שם=הערה18|Izquierdo MJ, Gomez-Alamillo C, Ortiz F et al. Acute renal failure associated with use of inhaled tobramycin for treatment of chronic airway colonization with Pseudomonas aeruginosa. Clin Nephrol 2006; 66(6):464-467}}.

==[[נוגדי דלקת לא סטרואידליים]] (NSAIDs - Non-steroidal anti-inflammatory drugs)==

קבוצה גדולה של תרופות, אשר נמצאת בשימוש תדיר ביותר, היא של תרופות נוגדות הדלקת אשר אינן סטרואידליות (NSAIDs - Non-steroidal anti-inflammatory drugs). תרופות אלו נמצאות בשימוש נפוץ ביותר - הן בילדים והן במבוגרים - בארץ ובחו"ל.

===הפגיעה הכלייתית===

מאחר שחלק לא קטן מהתרופות מקבוצה זו נמכרות ללא מרשם רופא, קיים פוטנציאל גדול הרבה יותר להרעלה ופגיעות שונות כתוצאה מהשימוש בחומרים אלה. Reznik וחבריו תיארו קבוצה קטנה של 5 בני נוער אשר צרכו כולם סוגים שונים של NSAIDs ללא מרשם רופא וללא פיקוח כלשהו, ואשר פיתחו פגיעה כלייתית{{הערה|שם=הערה23|Nakahura T, Griswold W, Lemire J, Mendoza S, Reznik V. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use in adolescence. J Adolesc Health 1998; 23(5):307-310}}. אצל חלקם הפגיעה נותרה גם לאחר הפסקת התרופה כמצב בלתי הפיך.

Yasmeen וחבריו בדקו את הפגיעה הכלייתית ברמת הרקמה כתוצאה ממתן [[Diclofenac]] לחולדות{{הערה|שם=הערה24|Yasmeen T, Qureshi GS, Perveen S. Adverse effects of diclofenac sodium on renal parenchyma of adult albino rats. J Pak Med Assoc 2007; 57(7):349-351}}. הם השוו בין קבוצה של חולדות אשר קיבלו נוזל סליין (Saline) בלבד, לכאלה שטופלו בתרופה במשך 14 ימים. לאחר תקופה זו מצאו החוקרים כי בעוד שלא נצפו שינויים בחתכי רקמת כליה בחולדות הביקורת, בקבוצת ההתערבות נמצאו השינויים הבאים: מספר האבוביות המפותלות הקריבניות (Proximal convulated tubules) היה נמוך יותר לכל שדה מיקרוסקופי, הן היו מעובות יותר, הכילו יותר תאים עמודיים נמוכים והראו שינויים ניווניים - בעיקר פיקנוזיס - המעיד על תהליך של נקרוזיס תאי. באבוביות המפותלות הרחיקניות נצפו שינויים דומים ובתווך הבין-תאי היו מעט תאי דלקת וכלי דם מורחבים. החוקרים טענו כי השינויים שנצפו על ידם מעידים על נזק כלייתי כתוצאה ממתן Diclofenac אשר משויך לאיסכמיה כתוצאה מעיכוב בייצור פרוסטגלנדינים.

====פתופיזיולוגיה====

ישנו מספר גדול של תרופות הנמנות על קבוצה זו ופעולתן העיקרית היא עיכוב האנזים {{כ}}Cyclooxygenase {{כ}}(COX) אשר משמש ליצירת פרוסטגלנדינים מחומצה ארכידונית. ישנם מספר סוגים של האנזים הממוספרים 2,1 ו-3 (לפי סדר גילויים) - COX1 מיוצר באופן כמעט קבוע, ואילו COX2 הוא תוצר ייצור מושרה לפי גירויים שונים. COX3 הוא תוצר חיתוך שונה של ה-mRNA של COX1. מחקרים שונים מצאו כי השכיחות של האיזו-אנזימים הללו בכליה תלויה במיקום הספציפי בנפרון ומשתנה לאורכו{{הערה|שם=הערה19|Kramer BK, Kammerl MC, Komhoff M. Renal cyclooxygenase-2 (COX-2). Physiological, pathophysiological, and clinical implications. Kidney Blood Press Res 2004; 27(1):43-62}}.

מתוך הנגזרות השונות של הפרוסטגלנדינים המיוצרים בפעילות אנזים ה-COX, ה-PGE2 ו-PGI2 הוכחו כמרחיבי עורקים אפרנטים (Afferent) ובכך תורמים להגברת כמות הדם העוברת דרך כל נפרון. תרופות ה-NSAIDs השונות מפחיתות את ייצור הפרוסטגלנדינים ומקטינות כתוצאה מכך את קצב הסינון הכלייתי{{הערה|שם=הערה20|Perazella MA. Drug-induced renal failure: update on new medications and unique mechanisms of nephrotoxicity. Am J Med Sci 2003; 325(6):349-362}}.

====גורמי סיכון====

התייבשות או ירידה באספקת הדם הכלייתית מכל סיבה אחרת מהווה גורם סיכון לפגיעה בתפקוד הכלייתי על ידי NSAIDs. במצב של נפח תוך-כלי נמוך, הגוף מגביר את הפרשתם של קטכולאמינים, ואזופרסין ואנגיוטנסין על מנת להגביר את לחץ הדם ולשמר את אספקת הדם לרקמות חיוניות.

בנוכחות NSAIDs, ייצור הפרוסטגלנדינים מעוכב וחלה פגיעה בזרימת הדם (על ידי בקרה עצמית, Autoregulation) של הנפרונים, במיוחד במצבים כגון התייבשות. האיסכמיה הכלייתית יכולה לגרום בהמשך גם פגיעה באבובית ו/או לנמק קורטיקלי וכן גם לנמק פטמת הכלייה (Renal papillary necrosis).

גורם סיכון נוסף המוכר לפגיעה כלייתית על ידי NSAIDs הוא רמת תפקוד ירודה קודם לצריכת התרופה. Chen וחבריו בדקו את השפעת מתן [[Ibuprofen]] לארנבות בעלות כליות תקינות ולכאלה אשר בהן הושרתה פגיעה כלייתית על ידי מתן Uranyl nitrate{{כ}}{{הערה|שם=הערה25|Chen CY, Pang VF, Chen CS. Assessment of ibuprofen-associated nephrotoxicity in renal dysfunction. J Pharmacol Exp Ther 1994; 270(3):1307-1312}}. הם מצאו שרמות קריאטינין היו מוגברות יותר בקבוצת הארנבות עם הפגיעה הכלייתית הבסיסית. בנוסף הודגמו שינויים פרמקוקינטים בפינוי התרופה מהדם. גם כאן, בקבוצה בה הושרתה הפגיעה הראשונית נמצא פינוי ירוד ואיטי יותר של התרופה, בעיקר של האיזומר מסוג S של החומר הפעיל - 2-Arylproprionic acid.

Mattana וחבריו תיארו מקרה בודד של מטופל אשר צרך סמים באופן קבוע, שהופיע עם [[הפרעות קצב]], הפרעות אלקטרוליטריות ו[[חמצת]] קשה. בבדיקות שנלקחו התברר כי התפתחה אי ספיקת כליות חריפה ביותר (ערכי קראטינין של 13mg/dL) עד כדי המודיאליזה דחופה{{הערה|שם=הערה26|Mattana J, Perinbasekar S, Brod-Miller C. Near-fatal but reversible acute renal failure after massive ibuprofen ingestion. Am J Med Sci 1997; 313(2):117-119}}. באנמנזה שנלקחה לאחר שחזר להכרה מלאה התברר כי ב-4 הימים טרם אשפוזו נטל 36 גרם של Ibuprofen בשל כאבים רציפים. אותו אדם נזקק להמודיאליזה במשך חודשיים. מאחר שבבדיקות נמצאה רמה משמעותית של [[חלבון בשתן]] ובבירור לכך התגלתה נשאות ל[[נגיף הכשל החיסוני האנושי]] (HIV - Human immunodeficiency virus), הועלתה הסברה כי אותו מטופל סבל טרם אשפוזו מ-HIV associated nephropahty.

במחקר קטן נוסף, Schachter וחבריו עקבו אחר חמישה חולים עם [[תסמונת ברטר]] (Bartter syndrome) במשך 25 שנים בממוצע{{הערה|שם=הערה27|Schachter AD, Arbus GS, Alexander RJ, Balfe JW. Non-steroidal anti-inflammatory drug-associated nephrotoxicity in Bartter syndrome. Pediatr Nephrol 1998; 12(9):775-777}}. הם מצאו ירידות בפינוי הקראטינין בתקופות שבהן החולים טופלו ב-NSAID's. כמו כן נמצא שהפגיעות הקשות יותר הופיעו בחולים בעלי ההסתמנות הקלינית הבסיסית החמורה יותר.

Kovacevic וחבריו תיארו מקרה של נערה בת 17 אשר הופיעה עם אי ספיקת כליות חריפה כתוצאה משימוש של 4 ימים בלבד ב-Ibuprofen{{כ}}{{הערה|שם=הערה21|Kovacevic L, Bernstein J, Valentini RP, Imam A, Gupta N, Mattoo TK. Renal papillary necrosis induced by naproxen. Pediatr Nephrol 2003 18(8):826-829.}} בבירור שבוצע וכלל ביופסיה כלייתית נמצא נמק של פטמת הכליה. לרוב מקרי הפגיעה הכלייתית המגיעים לכדי נמק פטמת הכליה מתרחשים כאשר נטילת התרופה ממושכת יותר, והם נפוצים יותר ככל שהגיל עולה ובבעלי מחלות כלייתיות קודמות.

לעומתם, Granese וחבריו תיארו מקרה של נמק פטמתי בכלייה היפופלסטית ללא פגיעה בכליה הנורמאלית, במטופל אשר נטל [[Naproxen]] ו-Paracetamol במשך שנים על בסיס יומי{{הערה|שם=הערה22|Granese J, Brightbill K, Osborne P, Cox CE, Gaber LW. Analgesic nephropathy selectively affecting a unilateral non-functioning hypoplastic kidney. Clin Nephrol 2007; 68(2):115-120}}. עדות זו מוסיפה לרושם כי הפרעה בתפקוד הכלייתי מגבירה את הסיכון לפגיעה כלייתית לא הפיכה.

===מעכבי COX2===

גם מקומן של NSAIDs המעכבות את COX2 באופן סלקטיבי לא נפקד. בעוד שקיים מספר לא מבוטל של תיאורי פגיעה כלייתית בשימוש בתרופות אלה כגון [[Rofecoxib]] ו-[[Celecoxib]], רק לאחרונה תוארו פגיעות כאלה בילדים. Flatcher וחבריו תיארו שלושה מקרים של ילדים שטופלו ב-Rofecoxib לאחר נטילת NSAIDs שאינם ספציפים לאנזים COX2 ואשר פיתחו אי ספיקת כליות חריפה{{הערה|שם=הערה28|Fletcher JT, Graf N, Scarman A, Saleh H, Alexander SI. Nephrotoxicity with cyclooxygenase 2 inhibitor use in children. Pediatr Nephrol 2006; 21(12):1893-1897}}. באחד מהילדים שתוארו ההפרעות האלקטרוליטריות היו כה קשות עד שכמעט גרמו לפטירתו של המטופל.

===Dipyrone===

Dipyrone היא תרופה נוספת השייכת לקבוצת ה-NSAIDs הפועלת על ידי עיכוב אנזימי ה-COX. ייחודה הוא בכך שהיא נמצאת בשימוש נרחב ביותר באירופה, דרום אמריקה וישראל, בעוד שבצפון אמריקה ובריטניה התרופה הוצאה משימוש לחלוטין בשל תופעת לוואי נדירה של דיכוי מח העצם. פגיעה זו יכולה לגרום ל[[אגרנולוציטוזיס]] (Agranulocytosis) ואף ל[[אנמיה אפלסטית]] (Aplastic anemia). כמו כן תוארו מקרים של [[שוק אנפילקטי]] לאחר חשיפה לתרופה זו, אולם תופעות לוואי חמורות כאלה הן נדירות. מתעוררים סמני שאלה האם מינון יתר של Dipyrone יכול לגרום לפגיעה כלייתית.

המינון המקובל בילדים הוא 10-20mg/Kg למנה כל שש עד שמונה שעות.

בסקירה של Bentur ו-Cohen על הרעלות Dipyrone, כפי שדווחו למרכז הרעלים הארצי בחיפה בשנים 1998-2000, לא נמצאו דיווחים על פגיעות כלייתיות. בנוסף, מדווח כי מאז שהמרכז הארצי להרעלות עבר לפעילות ממוחשבת בראשית שנות ה-90 לא דווח אפילו על מקרה אחד של אגרנולוציטוזיס שנגרם על ידי שימוש ב-Dipyrone.

Krause וחבריו תיארו שבעה מתבגרים אשר הופיעו עם אי ספיקת כליות חריפה לאחר נטילת תרופות משככות כאבים במינון יתר - בין אם מסוג אחד או ממספר סוגים יחדיו{{הערה|שם=הערה30|Krause I, Cleper R, Eisenstein B, Davidovits M. Acute renal failure, associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs in healthy children. Pediatr Nephrol 2005; 20(9):1295-1298}}. ארבעה מתוך השבעה נטלו Dipyrone במינונים של 1,000-5,000mg. אצל כל הארבעה נמצאה עלייה בערכי קראיטינין ללא [[אוליגוריה]], ובכולם הפגיעה הייתה הפיכה עם חזרת ערכי קריאטינין לטווח הנורמאלי בבדיקה חוזרת.

בכנס של החברה הישראלית לפדיאטריה קלינית (חיפ"ק) שנערך בפברואר 2007, Lahav וחבריו הציגו ארבעה ילדים אשר נטלו Dipyrone במינונים של 20-125mg/Kg ליום ואשר אובחנו כסובלים מאי ספיקת כליות חריפה{{הערה|שם=הערה35|Lahav E, Dekel B, Lotan D. Acute renal failure after dipyrone (optalgin) ingestion. HIPAK convention Feb 2007}}. בכולם הכליות נראו היפראקוגניות ב[[בדיקת על-קול|בדיקות על-קול]]. באחד מהילדים הללו בוצעה ביופסיית כליה אשר הדגימה נפריטיס אינטרסטיציאלית (Interstitial nephritis). כל ארבעת הילדים החלימו ספונטנית או לאחר טיפול קצר טווח ב[[סטרואידים]].

==Aciclovir==

Aciclovir היא תרופה אנטי-נגיפית המשמשת לטיפול בזיהומים של נגיפים הנמנים על קבוצת נגיפי ההרפס. בשלב העיבוד הראשוני, Aciclovir עוברת התמרה תוך-תאית באמצעות אנזים נגיפי ההופך את התרופה לאנלוג של נוקלאוטיד המצומד למולקולת זרחן בודדת - דבר המקנה ספציפיות לתאים אשר עברו הדבקה על ידי הנגיף. בהמשך יש עוד שלבי זרחון - התוצר המתקבל משמש לעיכוב הפולימראז הנגיפי, ובכך למניעת השכפול התוך-תאי של הנגיף. הנגיפים השייכים לקבוצה זו אשר מושפעים מהתרופה הם:
*נגיף הרפס סימפלקס (HSV 1+2 - Herpes simplex virus){{כ}}
*נגיף הרפס זוסטר {{כ}}(VZV - Varicella zoster virus){{כ}}
*נגיף אבשטיין-באר {{כ}}(EBV - Epstein barr virus){{כ}}

לא הוכח כי קיימת השפעה על נגיפים אחרים מקבוצה זו.

השימוש העיקרי בתרופה זו בילדים הוא במקרים של [[דלקת מוח]] (Encephalitis) או [[דלקת קרום המוח|דלקת קרום ורקמת מוח]] (Meningoencephalitis) כאשר קיים חשד כי הפתוגן המעורב הוא ה-HSV, מאחר שזיהומים אלה נושאים אחוזי תמותה ונזק שארי לא מבוטלים. המינון המקובל לטיפול בילדים הוא 5-40mg/Kg ליממה, בתלות בזיהום ובגיל המטופל (פגים מטופלים במינונים גבוהים יותר מתינוקות שנולדו במועד). התרופה אינה מצומדת ברובה לחלבונים בדם וההפרשה היא כלייתית בעיקרה.

הרעילות של Aciclovir מתבטאת בפגיעה ב-2 מערכות עיקריות – הכליה ומערכת העצבים המרכזית. הפגיעה במערכת העצבים מתרחשת כמעט תמיד במקרים בהם התפקוד הכלייתי לקוי מראש ומסתמנת כשינויים במצב הכרה אשר יכולים להגיע לתרדמת.

===הפגיעה הכלייתית===

המנגנון אשר נמצא ראשון כגורם לפגיעה הכלייתית הוא שקיעת גבישים של התרופה באבוביות וחסימה מכנית שלהן{{הערה|שם=הערה31|Orion E, Matz H, Wolf R. The life-threatening complications of dermatologic therapies. Clin Dermatol 2005; 23(2):182-192}}. תופעה זו ניתן לשייך למסיסות הנמוכה של Aciclovir בשתן עם חומציות פיזיולוגית - 2.5mg/mL בלבד{{הערה|שם=הערה20|Perazella MA. Drug-induced renal failure: update on new medications and unique mechanisms of nephrotoxicity. Am J Med Sci 2003; 325(6):349-362}}. ברוב המקרים המתוארים בספרות, הפגיעה הכלייתית תופיע לאחר מתן תוך-ורידי של התרופה במינונים גבוהים ו/או כאשר קצב מתן התרופה מהיר, ובמטופלים בהם קיימת פגיעה כלייתית טרם מתן התרופה. ירידה ידועה בתפקוד הכלייתי מחייבת הפחתה של מינון ה-Aciclovir.

Dos Santos וחבריו בדקו את השפעת מתן Aciclovir על חולדות – הן במתן חד פעמי והן במתן ממושך{{הערה|שם=הערה32|Dos Santos MF, Dos Santos OF, Boim MA et al. Nephrotoxicity of acyclovir and ganciclovir in rats: evaluation of glomerular hemodynamics. J Am Soc Nephrol 1997; 8(3):361-367}}. הם מדדו ערכים שונים של תפקוד כלייתי ושל זרימת דם כלייתית ומצאו שינויים דומים אשר התרחשו ב-2 הקבוצות. נצפתה ירידה בקצב הסינון הפקעתי הכללי, ירידה בקצב הסינון הפקעתי של נפרון בודד ועלייה בתנגודת הכללית של כלי הדם הכלייתיים, וזאת ללא ירידה בקצב מתן השתן. בבדיקות היסטולוגיות לא נמצאו גבישי Aciclovir בכמות משמעותית. הוכח, אם כן, שהפגיעה הכלייתית שהושרתה אינה ממקור של שקיעת גבישים של התרופה בכליה, כפי שהיה מקובל לחשוב בעבר.

בעוד שבמקרים רבים הפגיעה הכלייתית היא הפיכה בהפסקת התרופה, ישנם גם תיאורים של נזק כלייתי מתמשך ואף תמידי. עם זאת, פגיעות כרוניות כאלה הן נדירות ככל הנראה.

Sodhi ו-Ratan הציגו מקרה של אדם מבוגר בעל תפקוד כלייתי שמור אשר פיתח אי ספיקת כליות חריפה לאחר שימוש פומי ב-Aciclovir במשך 10 ימים בשל [[שלבקת חוגרת]]{{הערה|שם=הערה33|Sodhi PK, Ratan SK. A case of chronic renal dysfunction following treatment with oral acyclovir. Scand J Infect Dis 2003; 35(10):770-772}}. גם לאחר מעקב של 8 חודשים, התפקוד הכלייתי נותר פגוע וביופסיה של הכליה הראתה מיעוט של שינויים באבוביות, ללא עדות לפגיעה מיקרוסקופית בפקעיות או באינטרסטיציום.

Yavuz וחבריו תיארו מקרה נוסף של מטופלת בת 79 אשר טופלה פומית ב-Aciclovir למשך שבועיים בשל שלבקת חוגרת ופיתחה אי ספיקת כליות חריפה{{הערה|שם=הערה34|Yavuz BB, Cankurtaran M, Halil M, Dagli N, Kirkpantur A. Renal dysfunction after oral acyclovir treatment in a geriatric woman: a case report. Scand J Infect Dis 2005; 37(8):611-613}}. בבירור שבוצע פינוי הקריאטינין המחושב ירד מ-77 ל-30mL/min ולא נמצאה כל סיבה אחרת לפגיעה הכלייתית. במעקב של 3 חודשים חל שיפור ברמות הקריאטינין אך הפינוי המחושב עלה אך במעט ל-30.7mL/min.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=1314&sheetid=90 הכליה בהרעלת תרופות], מדיקל מדיה

{{ייחוס|ד"ר אייל זיפמן, מרפאת כליות ילדים ויתר לחץ דם בילדים, המרכז הרפואי מאיר, כפר סבא; פרופ' אבישלום פומרנץ, מנהל היחידת למחלות כליה בילדים והמרפאה לאי שליטה במתן שתן, המרכז הרפואי מאיר, כפר סבא; פרופ' מתי ברקוביץ, מנהל היחידה לפרמקולוגיה קלינית, המרכז הרפואי אסף הרופא, צריפין }}
<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, יוני 2008, גיליון מס' 141, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]
[[קטגוריה:ילדים]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:פרמקולוגיה קלינית]]

פגיעה כלייתית בהרעלת תרופות - Renal injury in drug intoxication

2013-08-01T21:00:34Z

ענת יהב:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=פגיעה כלייתית בהרעלת תרופות
|שם לועזי=Renal injury in drug intoxication
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר אייל זיפמן, פרופ' אבישלום פומרנץ, מתי ברקוביץ{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|אי ספיקת כליות}}
בשנים האחרונות הולכת ומודגשת הסכנה הטמונה בשימוש לא מושכל בתרופות, ונחשפים הנזקים העלולים להיגרם במסגרת הטיפולים שבידי הרפואה להציע. הכליה היא אחד האיברים החשובים מבחינה זו, מאחר שהיא משמשת לפינוי של חלק גדול מהתרופות. בנוסף, חלק מאותן תרופות עלולות להשרות פגיעה כלייתית בעת שימוש מופרז ובמינונים לא מתאימים. יש להכיר מנגנונים והסתמנויות קליניות של פגיעה כלייתית כתוצאה משימוש במספר קבוצות של תרופות נפוצות.

טיפול מושכל בתרופות יכול למנוע את רוב תופעות הלוואי של תרופות הניתנות לילדים ומבוגרים. הקפדה על מינונים מותאמים לגילו של ילד ומשקלו ימנעו את הפגיעה הכלייתית בחלק מהמקרים. נוכחות של גורמי סיכון כמו צחיחות ו/או פגיעה כלייתית ראשונית מגבירה את הסיכויים לפגיעה כלייתית. התאמת המינון מונעת סיבוכים מיותרים.

==Paracetamol==

===אפידמיולוגיה===

Paracetamol היא אחת התרופות הנמצאות בשימוש התדיר ביותר בישראל בפרט, ובעולם המערבי ככלל, החל משנות החמישים של המאה הקודמת, אז פותחה לראשונה. כיום תרופה זו אינה מצריכה מרשם רופא. התרופה זמינה במגוון רחב של תכשירים, רובם ללא חומרים פעילים אחרים, אך קיים גם מגוון של תכשירים משולבים. השימוש ב-Paracetamol להורדת חום בילדים הוא נרחב ביותר.

השימוש הנרחב וחוסר הערכת הרעילות האפשרית הטמונה בתרופה זו גרם לכך שהיא המובילה מבין כל התרופות שבשימוש במקרי הרעלה – בילדים ובמבוגרים כאחד. במידע אשר רוכז במרכז ההרעלות הארצי בארצות הברית לשנת 2002 נמצא שהרעלת Paracetamol הייתה אחראית ל-22.5% מסך מקרי המוות מהרעלות{{הערה|שם=הערה1|Watson WA, Litovitz TL, Rodgers GC, Jr. et al. 2002 annual report of the American Association of Poison Control Centers Toxic Exposure Surveillance System. Am J Emerg Med 2003; 21(5):353-421}}.

===הרעלת Paracetamol===

המינון המקובל של Paracetamol להורדת חום בילדים הוא 10-15 מ"ג לק"ג למנה כל 4 שעות, ולא יותר מ-5 מנות ליממה. המינון המינימאלי של Paracetamol העלול לגרום להרעלה הוא 150 מ"ג לק"ג למנה, ויש הטוענים שמינון זה הוא אף גבוה יותר - 200 מ"ג לק"ג למנה. הסיכון להרעלה ואף למוות עולה ככל שהכמות הנצרכת גבוהה יותר. צריכה של יותר מ-350 מ"ג לק"ג באופן חד-פעמי גורמת כמעט תמיד לפגיעה כבדית קשה.

הרעלות יכולות לנבוע ממספר סיבות: לקיחה מכוונת של מינון גבוה (למשל ב[[ניסיון אובדני]]), טעות בחישוב המינון על ידי הורים או מטפלים רפואיים, שימוש בתכשירים המתאימים למבוגרים או צריכה בו-זמנית של תרופות המשנות את פעילות האנזים ציטוכרום P450 (כמו למשל [[Carbamazepine]]{{כ}}, [[Rifampin]], ועוד). כמו כן, הרעלה יכולה לנבוע מדלדול רמות הגלוטתיון (Glutathione) כפי שקורה בצום ממושך, ב[[תת-תזונה]] וב[[צריכת אלכוהול כרונית]]{{הערה|שם=הערה2|Blakely P, McDonald BR. Acute renal failure due to acetaminophen ingestion: a case report and review of the literature. J Am Soc Nephrol 1995; 6(1):48-53}}.

הרעלות מתרחשות גם בעת נטילה של מינונים טיפוליים רגילים לאורך זמן ממושך.

====פתופיזיולוגיה====

Paracetamol נספגת באופן מוחלט בדרכי העיכול לאחר נטילתה, ורמת התרופה בדם מגיעה לשיא לאחר חצי שעה עד שעתיים. זמן מחצית החיים של התרופה הוא בין שעתיים לארבע שעות לרוב התכשירים. 90% מהחומר עובר צימוד בכבד לגופרה (Sulfate) או לגלוקורוניד (Glucuronide) ומופרש בשתן. כחמישה אחוזים נוספים מופרשים ללא מטבוליזם בשתן, וה-5% הנותרים עוברים מטבוליזם בכבד באמצעות ציטוכרום P450 (מספר סוגים שונים של אנזימים מעורבים בתהליך) ל-NAPQI{{כ}} (N-acetyl-p-benzoquinoneimine). חומר זה רעיל לתאי הכבד. במצב רגיל ה-NAPQI עובר צימוד מהיר בתאי הכבד לגלוטתיון אשר מופרש אף הוא בשתן. כאשר רמות הגלוטתיון יורדות, מסלול המטבוליזם הזה נפגע, וה-NAPQI מצטבר בתאי הכבד (הפטוציטים). זהו מנגנון הפגיעה הכבדית בהרעלת Paracetamol.

====גורמי סיכון====

Sztajnkrycer ו-Bond מתארים מספר '''גורמי סיכון להרעלה בנטילה כרונית בילדים'''{{הערה|שם=הערה3|Sztajnkrycer MJ, Bond GR. Chronic acetaminophen overdosing in children: risk assessment and management. Curr Opin Pediatr 2001; 13(2):177-182}}:
*מחלת [[חום]] (שהיא לרוב הסיבה לנטילת התרופה)
*פגיעה כבדית קיימת
*שימוש במינונים גבוהים ולזמן ממושך
*תת-תזונה או רעב
*שימוש בתרופות אחרות העוברות מטבוליזם על ידי ציטוכרום P450
*מצב בריאות ירוד
כמו כן קיימת נטייה תורשתית להרעלה. ילדים עם סינדרום ג'ילברט (העובר בתורשה אוטוזומלית דומיננטית) הם בעלי יכולת פחותה לצימוד Paracetamol לגלוקורוניד. בילדים אלה אחוז גבוה יותר של החומר יעבור שינוי למטבוליט ההפטוטוקסי ויהיה צורך ברמות גלוטתיון גבוהות יותר על מנת ליצור את המטבוליט הלא רעיל.{{הערה|שם=הערה4|Esteban A, Perez-Mateo M. Heterogeneity of paracetamol metabolism in Gilbert's syndrome. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1999; 24(1):9-13}}

====קליניקה====

הפגיעה הכבדית היא המאפיין המרכזי בהרעלת Paracetamol וההסתמנות שלה משתנה עם הזמן:

* '''ב-24 השעות הראשונות''' מופיעים בחילות והקאות, חיוורון וחולשה כללית ולעתים הזעה. בשלב זה בדיקות המעבדה, למעט רמות Paracetamol בדם, יהיו תקינות.

*בשלב השני - '''בין 24 ל-72 שעות מנטילת התרופה''' - מופיעים כאבים ברביע ימני עליון של הבטן ובבדיקות מעבדה ניתן לראות עלייה של אנזימי כבד.

*בהמשך, לאחר '''כ-72-96 שעות מהחשיפה''' לחומר מופיעים צהבת, בלבול (אנצפלופתיה כבדית), היפראמונמיה ונטייה לדמם. במקרה שישנה גם פגיעה כלייתית, בפרק זמן זה המטופל יכול להיות אוליגורי עם שינוי ברמות [[אוריאה]] ו[[קריאטינין]]. הרוב המוחלט של מקרי המוות כתוצאה מההרעלה מתרחשים בשלב זה כתוצאה מקריסה רב-מערכתית.

*לבסוף, בשלב הרביעי, אשר מתרחש '''לאחר היום הרביעי להרעלה''', ישנו שיפור הדרגתי מבחינת התסמינים והמדדים המעבדתיים עד החלמה מוחלטת כעבור כשבועיים-שלושה. הרעלת Paracetamol אינה מתאפיינת בנזק כרוני לכבד.

===הפגיעה הכלייתית===

הפגיעה הכלייתית בהרעלה זו יכולה להתרחש גם ללא הופעה של פגיעה כבדית ב-1% מהמקרים{{הערה|שם=הערה5|Eguia L, Materson BJ. Acetaminophen-related acute renal failure without fulminant liver failure. Pharmacotherapy 1997; 17(2):363-370.}}.

Hoivik וחבריו בדקו את השינויים הביוכימיים בכליית עכבר בחשיפה לריכוזים שונים של Paracetamol. הם מצאו שקיימת ירידה ברמות Adenosine triphophate{{כ}} (ATP), ירידה באשלגן תוך תאי וארילציה של חלבונים (Protein arylation) - בעיקר של חלבון ספציפי הקושר Paracetamol בתאים. לשינויים שנמצאו היה קשר ישיר לריכוז ה-Paracetamol אשר הוסף לחתכי הכליה שנבדקו{{הערה|שם=הערה6|Hoivik DJ, Fisher RL, Brendel K, Gandolfi AJ, Khairallah EA, Cohen SD. Protein arylation precedes acetaminophen toxicity in a dynamic organ slice culture of mouse kidney. Fundam Appl Toxicol 1996; 34(1):99-104}}.

Boutis ו-Shannon ביצעו מחקר רטרוספקטיבי בו בדקו את שכיחות הפגיעה הכלייתית בהרעלת Paracetamol{{כ}}{{הערה|שם=הערה7|Boutis K, Shannon M. Nephrotoxicity after acute severe acetaminophen poisoning in adolescents. J Toxicol Clin Toxicol 2001; 39(5):441-445}}. מתוך 45 ילדים בגילאים 12-18 שנים אשר נזקקו לטיפול ב-[[N-Acetylcysteine]]{{כ}}, ארבעה (8.9%) פיתחו סימנים של פגיעה כלייתית. המדדים שנבדקו הם עליית אוריאה מעל 18mg/dL או עליית קראטינין מעל 1.1mg/dL, יחד עם [[יתר לחץ דם]] או [[בדיקת שתן לכללית]] שאינה תקינה. ילד אחד מתוך הארבעה סבל מפגיעה כלייתית קשה - בשלב מסוים נשקל הצורך בביצוע [[המודיאליזה]]. בהמשך חל שיפור במצבם ללא צורך בהתערבות וללא נזק שארי בבדיקות מעקב.

אפופטוזיס (Apoptosis) הוא מוות תאי מתוכנן המתרחש לאחר הפעלת גנים וחלבונים שונים באמצעות גירויים חיצוניים ופנימיים. אחת מקבוצות הגנים המעורבים באפופטוזיס היא הקבוצה המכונה Bcl-2. גנים בקבוצה זו משמשים כהגנה לתא מפני הוצאה לפועל של אותה תוכנית להשמדה עצמית. תוך שימוש בתרביות תאים של כליית עכבר אשר הושרו בתמיסה המכילה Paracetamol{{כ}}, Lory וחבריו מצאו ירידה בהתבטאות הגן Bcl-xL (אחד הגנים מקבוצת Bcl-2){{הערה|שם=הערה8|Lorz C, Justo P, Sanz AB, Egido J, Ortiz A. Role of Bcl-xL in paracetamol-induced tubular epithelial cell death. Kidney Int 2005; 67(2):592-601.}}. בנוסף, כאשר הוסיפו לתרביות התאים הללו לקטוציסטין (Lactocystin) נמנעה הירידה בהתבטאות הגן. כמו כן, חלה ירידה של 60% במספר התאים שעברו אפופטוזיס במהלך 24 השעות הראשונות לאחר הוספת ה-Paracetamol.

במחקר אחר אשר בוצע על חולדות, Da Silva Melo וחבריו מצאו קשר ישיר בעל משמעות סטטיסטית בין רמות ההפרשה של אנזימים בשתן לירידה בקצב הסינון הפקעתי (Glomerular filtration rate{{כ}} - GFR){{כ}}{{הערה|שם=הערה9|da Silva Melo DA, Saciura VC, Poloni JA et al. Evaluation of renal enzymuria and cellular excretion as an marker of acute nephrotoxicity due to an overdose of paracetamol in Wistar rats. Clin Chim Acta 2006; 373(1-2):88-91}}. האנזימים שנבדקו בשתן של החולדות ונמצאו משמעותיים סטטיסטית היו:
*[[לקטאט דהידרוגנאז]] (LDH - Lactic dehydrogenase)
*[[פוספאטזה בסיסית]] (ALP - Alkaline phosphatase)
*[[גמא-גלוטאמיל טרנספראז]] (GGT - Gamma-Glutamyl Transferase)

המדידות בוצעו לפני ומספר פעמים לאחר מתן מינון קבוע של Paracetamol. בעוד רמת האנזימים עלתה 24 שעות לאחר מתן התרופה וחזרה לערכי הבסיס ב-48 ו-72 שעות, ה-GFR נמדד נמוך מרמת הבסיס ולא חזר לערכים טרם ההזרקה גם לאחר 72 שעות. החוקרים הסיקו שניתן על פי תוצאות אלה לחזות פגיעה כלייתית מ-Paracetamol באמצעות בדיקת רמת האנזימים הללו בשתן לאחר החשיפה.

====טיפולים נסיוניים בפגיעה הכלייתית====

[[ויטמין C]], המוכר כנוגד חמצון, נבדק במחקר על חולדות במחשבה שיוכל לעזור למניעת הנזק הכלייתי הנגרם מהרעלת Paracetamol.{{כ}} Abraham מצאה שמתן רמות גבוהות של ויטמין C לקבוצת חולדות לפני הזרקת Paracetamol דווקא החמירה את הפגיעה הכלייתית שנגרמה מהתרופה{{הערה|שם=הערה11|Abraham P. Mega dose of vitamin C augments the nephrotoxicity of paracetamol. Nephrology (Carlton ) 2005; 10(6):623-624}}. הודגמה עלייה ברמות קריאטינין שנבדקו ביחס לחולדות שקיבלו Paracetamol ללא תוספת ויטמין C. השוני יוחס לתכונה של ויטמין C להפוך מנוגד חמצון למעודד חמצון כאשר זה ניתן בכמויות גדולות.

מחקר מקיף אשר בוצע על ידי Lorz וחבריו בדק את המנגנונים התאיים המעורבים בפגיעה הכלייתית בהרעלת Paracetamol. נמצא שהוספת N-Acetylcysteine לא מנעה אפופטוזיס בתרביות תאי כליה של עכבר שהושרו בתמיסה המכילה ריכוז גבוה של Paracetamol. בניגוד לתהליכים התאיים בפגיעה הכבדית, לא נמצאה מעורבות של מנגנון האפופטוזיס המתווך על ידי הקולטן Fas. כן נמצאה מעורבות של החלבון Caspase-12 – עלייה בפעילות חיתוך החלבון - כעדות לנזק הנגרם לרשת האנדופלסמטית (Endoplasmic reticulum).

==[[אמינוגליקוזידים]] (Aminoglycosides)==

===פתופיזיולוגיה===

תרופות אנטיביוטיות מקבוצת האמינוגליקוזידים משמשות לטיפול בזיהומים חיידקיים (בעיקר גרם-שליליים) על ידי צימוד לתת היחידה הריבוזומלית 30S ומניעת ההעברה ההכרחית בייצור פפטידים וחלבונים. האמינוגליקוזידים מומלצים כחלק מטיפול אמפירי בחשד לזיהום חיידקי בילוד וב[[אלח דם]] בו יש חשד למעורבות חיידקים גרם-שליליים. עם זאת, החשש העיקרי בקרב הרופאים המטפלים באנטיביוטיקה השייכת לקבוצה זו הוא הפגיעה האפשרית בכליה ובאוזן הפנימית. ברמה התאית, הפגיעה מתאפיינת בירידה בספיגת מים, ביקרבונאט, יונים שונים וסוכר דרך הממברנה האפיקלית, ירידה בפעילות ה-Na+/K+ ATPase, וירידה בפעילות הזרחון התאית ושרשראות הנשימה במיטוכונדריות{{הערה|שם=הערה12|Rougier F, Claude D, Maurin M, Maire P. Aminoglycoside nephrotoxicity. Curr Drug Targets Infect Disord 2004; 4(2):153-162}}. מעבר לרמה התאית נמצאה גם הפעלה של מערכת הרנין-אנגיוטנסין אשר גורמת להפחתת קצב הסינון הפקעיתי.

===הפגיעה הכלייתית===

קבוצה זו של אנטיביוטיקות חודרת לתאי הנפרון בעיקר באזור הצינור הקריבני (Proximal tubule). {{כ}} Moestrup{{כ}} וחבריו מצאו שהתרופה חודרת לתאים באמצעות קולטן ספציפי המכונה Glycoprotein 330, על פי משקלו המולקולרי{{הערה|שם=הערה13|Moestrup SK, Cui S, Vorum H et al. Evidence that epithelial glycoprotein 330/megalin mediates uptake of polybasic drugs. J Clin Invest 1995; 96(3):1404-1413}}. העובדה שמולקולות האמינוגליקוזידים מכילות מטענים חיוביים ברמת החומציות הטבעית מחזקת את האפיניות (Affinity) לקולטן זה. לאחר הצימוד לקולטן ישנו תהליך של קליטה תוך תאית (אנדוציטוזיס) ואגירת התרופה בתוך התא.

Ward וחבריו הראו שהשריית תרביות תאי כליית אופוסום בתמיסה המכילה ריכוזים גבוהים של אמינוגליקוזידים גרמה לשפעול מערכת הולכת אות תאית באמצעות Phosphatidylinositol-3 Kinase אשר גרם לזרחון מוגבר של חלבון נוגד אפופטוזיס בשם Akt{{כ}}{{הערה|שם=הערה14|Ward DT, Maldonado-Perez D, Hollins L, Riccardi D. Aminoglycosides induce acute cell signaling and chronic cell death in renal cells that express the calcium-sensing receptor. J Am Soc Nephrol 2005; 16(5):1236-1244}}. למרות שמספר התאים בתמיסה המכילה [[Gentamicin]] גדל לאחר 24 שעות - דבר המעיד על התרבות מוגברת - לאחר 4 ימים כבר נצפתה ירידה משמעותית במספר התאים. המנגנון המביא למוות התאי יכול להיות טמון בכך שהאמינוגליקוזידים מתפקדים גם כאגוניסטים לקולטנים תלויי סידן. כתוצאה מכך ישנה בנוכחותם עליית ריכוז סידן תוך-תאי. תגובה דו-שלבית כזו יכולה להסביר הופעה של פגיעה כלייתית קלינית לאחר מספר ימי שימוש במינונים גבוהים ולא מיד לאחר מתן התרופה.

====מניעה====

Rougier וחבריו השוו במחקר רטרוספקטיבי בין קבוצת מטופלים שקיבלו [[Amikacin]] במתן תוך-ורידי פעם אחת ליום לבין מטופלים שקיבלו את אותו מינון יומי בשתי מנות נפרדות{{הערה|שם=הערה15|Rougier F, Ducher M, Maurin M et al. Aminoglycoside dosages and nephrotoxicity: quantitative relationships. Clin Pharmacokinet 2003; 42(5):493-500}}. הם השתמשו בנתוני השטח מתחת לעקומה (AUC - Area under the curve) ובתוצאות בדיקות סרולוגיות.

התוצאות הראו שהפגיעה הכלייתית הופיעה בשכיחות גבוהה יותר באלה שקיבלו את התרופה בפעמיים נפרדות כל יום. מסקנה זו הייתה תקפה עד משך טיפול של 7 ימים. עם זאת, כאשר הטיפול היה ממושך משבוע (ורציף בכל המקרים) לא היה הבדל מובהק בסיכון לפגיעה כלייתית בין שתי הקבוצות. ההבדל הגדול ביותר בין השכיחויות לפגיעה כלייתית היה ב-AUC של 2500mg/h/L. כמו כן, בקבוצה שטופלה פעמיים ביום הנזק הכלייתי הופיע מוקדם יותר בממוצע מאשר בקבוצה שטופלה פעם ביום. מחקר זה שונה מקודמיו בכך שבדק את הסיכון על פני מימד הזמן, בנוסף לרמת ה-AUC של הטיפול.

במחקר דומה הראו Rybak וחבריו שבטיחות מתן Gentamicin פעם ביום עולה על מתן פעמיים ביום - גם לגבי פגיעה כלייתית וגם לגבי פגיעה בשמיעה. במחקר זה נמצאו נתונים דומים גם במטופלים אשר קיבלו [[Tobramycin]] ו-Amikacin{{כ}}{{הערה|שם=הערה16|Rybak MJ, Abate BJ, Kang SL, Ruffing MJ, Lerner SA, Drusano GL. Prospective evaluation of the effect of an aminoglycoside dosing regimen on rates of observed nephrotoxicity and ototoxicity. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43(7):1549-1555}}.

יתרה מכך, Beauchamp ו-Labrecque סיכמו שמתן התרופה בשעות המנוחה מגביר את הסיכון לפגיעה כלייתית לעומת שעות הפעילות - הן בבני אדם והן בחיות מעבדה{{הערה|שם=הערה17|Beauchamp D, Labrecque G. Aminoglycoside nephrotoxicity: do time and frequency of administration matter? Curr Opin Crit Care 2001; 7(6):401-408}}.

====פגיעה כלייתית בילדים====

הרוב המוחלט של השימוש הקליני בתרופות אלה בילדים הוא במתן תוך-ורידי. עם זאת, תוארו מקרים של פגיעה כלייתית גם בשימוש באמינוגליקוזידים בשאיפה{{הערה|שם=הערה18|Izquierdo MJ, Gomez-Alamillo C, Ortiz F et al. Acute renal failure associated with use of inhaled tobramycin for treatment of chronic airway colonization with Pseudomonas aeruginosa. Clin Nephrol 2006; 66(6):464-467}}.

==[[נוגדי דלקת לא סטרואידליים]] (NSAIDs - Non-steroidal anti-inflammatory drugs)==

קבוצה גדולה של תרופות, אשר נמצאת בשימוש תדיר ביותר, היא של תרופות נוגדות הדלקת אשר אינן סטרואידליות (NSAIDs - Non-steroidal anti-inflammatory drugs). תרופות אלו נמצאות בשימוש נפוץ ביותר - הן בילדים והן במבוגרים - בארץ ובחו"ל.

===הפגיעה הכלייתית===

מאחר שחלק לא קטן מהתרופות מקבוצה זו נמכרות ללא מרשם רופא, קיים פוטנציאל גדול הרבה יותר להרעלה ופגיעות שונות כתוצאה מהשימוש בחומרים אלה. Reznik וחבריו תיארו קבוצה קטנה של 5 בני נוער אשר צרכו כולם סוגים שונים של NSAIDs ללא מרשם רופא וללא פיקוח כלשהו, ואשר פיתחו פגיעה כלייתית{{הערה|שם=הערה23|Nakahura T, Griswold W, Lemire J, Mendoza S, Reznik V. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use in adolescence. J Adolesc Health 1998; 23(5):307-310}}. אצל חלקם הפגיעה נותרה גם לאחר הפסקת התרופה כמצב בלתי הפיך.

Yasmeen וחבריו בדקו את הפגיעה הכלייתית ברמת הרקמה כתוצאה ממתן [[Diclofenac]] לחולדות{{הערה|שם=הערה24|Yasmeen T, Qureshi GS, Perveen S. Adverse effects of diclofenac sodium on renal parenchyma of adult albino rats. J Pak Med Assoc 2007; 57(7):349-351}}. הם השוו בין קבוצה של חולדות אשר קיבלו נוזל סליין (Saline) בלבד, לכאלה שטופלו בתרופה במשך 14 ימים. לאחר תקופה זו מצאו החוקרים כי בעוד שלא נצפו שינויים בחתכי רקמת כליה בחולדות הביקורת, בקבוצת ההתערבות נמצאו השינויים הבאים: מספר האבוביות המפותלות הקריבניות (Proximal convulated tubules) היה נמוך יותר לכל שדה מיקרוסקופי, הן היו מעובות יותר, הכילו יותר תאים עמודיים נמוכים והראו שינויים ניווניים - בעיקר פיקנוזיס - המעיד על תהליך של נקרוזיס תאי. באבוביות המפותלות הרחיקניות נצפו שינויים דומים ובתווך הבין-תאי היו מעט תאי דלקת וכלי דם מורחבים. החוקרים טענו כי השינויים שנצפו על ידם מעידים על נזק כלייתי כתוצאה ממתן Diclofenac אשר משויך לאיסכמיה כתוצאה מעיכוב בייצור פרוסטגלנדינים.

====פתופיזיולוגיה====

ישנו מספר גדול של תרופות הנמנות על קבוצה זו ופעולתן העיקרית היא עיכוב האנזים {{כ}}Cyclooxygenase {{כ}}(COX) אשר משמש ליצירת פרוסטגלנדינים מחומצה ארכידונית. ישנם מספר סוגים של האנזים הממוספרים 2,1 ו-3 (לפי סדר גילויים) - COX1 מיוצר באופן כמעט קבוע, ואילו COX2 הוא תוצר ייצור מושרה לפי גירויים שונים. COX3 הוא תוצר חיתוך שונה של ה-mRNA של COX1. מחקרים שונים מצאו כי השכיחות של האיזו-אנזימים הללו בכליה תלויה במיקום הספציפי בנפרון ומשתנה לאורכו{{הערה|שם=הערה19|Kramer BK, Kammerl MC, Komhoff M. Renal cyclooxygenase-2 (COX-2). Physiological, pathophysiological, and clinical implications. Kidney Blood Press Res 2004; 27(1):43-62}}.

מתוך הנגזרות השונות של הפרוסטגלנדינים המיוצרים בפעילות אנזים ה-COX, ה-PGE2 ו-PGI2 הוכחו כמרחיבי עורקים אפרנטים (Afferent) ובכך תורמים להגברת כמות הדם העוברת דרך כל נפרון. תרופות ה-NSAIDs השונות מפחיתות את ייצור הפרוסטגלנדינים ומקטינות כתוצאה מכך את קצב הסינון הכלייתי{{הערה|שם=הערה20|Perazella MA. Drug-induced renal failure: update on new medications and unique mechanisms of nephrotoxicity. Am J Med Sci 2003; 325(6):349-362}}.

====גורמי סיכון====

התייבשות או ירידה באספקת הדם הכלייתית מכל סיבה אחרת מהווה גורם סיכון לפגיעה בתפקוד הכלייתי על ידי NSAIDs. במצב של נפח תוך-כלי נמוך, הגוף מגביר את הפרשתם של קטכולאמינים, ואזופרסין ואנגיוטנסין על מנת להגביר את לחץ הדם ולשמר את אספקת הדם לרקמות חיוניות.

בנוכחות NSAIDs, ייצור הפרוסטגלנדינים מעוכב וחלה פגיעה בזרימת הדם (על ידי בקרה עצמית, Autoregulation) של הנפרונים, במיוחד במצבים כגון התייבשות. האיסכמיה הכלייתית יכולה לגרום בהמשך גם פגיעה באבובית ו/או לנמק קורטיקלי וכן גם לנמק פטמת הכלייה (Renal papillary necrosis).

גורם סיכון נוסף המוכר לפגיעה כלייתית על ידי NSAIDs הוא רמת תפקוד ירודה קודם לצריכת התרופה. Chen וחבריו בדקו את השפעת מתן [[Ibuprofen]] לארנבות בעלות כליות תקינות ולכאלה אשר בהן הושרתה פגיעה כלייתית על ידי מתן Uranyl nitrate{{כ}}{{הערה|שם=הערה25|Chen CY, Pang VF, Chen CS. Assessment of ibuprofen-associated nephrotoxicity in renal dysfunction. J Pharmacol Exp Ther 1994; 270(3):1307-1312}}. הם מצאו שרמות קריאטינין היו מוגברות יותר בקבוצת הארנבות עם הפגיעה הכלייתית הבסיסית. בנוסף הודגמו שינויים פרמקוקינטים בפינוי התרופה מהדם. גם כאן, בקבוצה בה הושרתה הפגיעה הראשונית נמצא פינוי ירוד ואיטי יותר של התרופה, בעיקר של האיזומר מסוג S של החומר הפעיל - 2-Arylproprionic acid.

Mattana וחבריו תיארו מקרה בודד של מטופל אשר צרך סמים באופן קבוע, שהופיע עם [[הפרעות קצב]], הפרעות אלקטרוליטריות ו[[חמצת]] קשה. בבדיקות שנלקחו התברר כי התפתחה אי ספיקת כליות חריפה ביותר (ערכי קראטינין של 13mg/dL) עד כדי המודיאליזה דחופה{{הערה|שם=הערה26|Mattana J, Perinbasekar S, Brod-Miller C. Near-fatal but reversible acute renal failure after massive ibuprofen ingestion. Am J Med Sci 1997; 313(2):117-119}}. באנמנזה שנלקחה לאחר שחזר להכרה מלאה התברר כי ב-4 הימים טרם אשפוזו נטל 36 גרם של Ibuprofen בשל כאבים רציפים. אותו אדם נזקק להמודיאליזה במשך חודשיים. מאחר שבבדיקות נמצאה רמה משמעותית של [[חלבון בשתן]] ובבירור לכך התגלתה נשאות ל[[נגיף הכשל החיסוני האנושי]] (HIV - Human immunodeficiency virus), הועלתה הסברה כי אותו מטופל סבל טרם אשפוזו מ-HIV associated nephropahty.

במחקר קטן נוסף, Schachter וחבריו עקבו אחר חמישה חולים עם [[תסמונת ברטר]] (Bartter syndrome) במשך 25 שנים בממוצע{{הערה|שם=הערה27|Schachter AD, Arbus GS, Alexander RJ, Balfe JW. Non-steroidal anti-inflammatory drug-associated nephrotoxicity in Bartter syndrome. Pediatr Nephrol 1998; 12(9):775-777}}. הם מצאו ירידות בפינוי הקראטינין בתקופות שבהן החולים טופלו ב-NSAID's. כמו כן נמצא שהפגיעות הקשות יותר הופיעו בחולים בעלי ההסתמנות הקלינית הבסיסית החמורה יותר.

Kovacevic וחבריו תיארו מקרה של נערה בת 17 אשר הופיעה עם אי ספיקת כליות חריפה כתוצאה משימוש של 4 ימים בלבד ב-Ibuprofen{{כ}}{{הערה|שם=הערה21|Kovacevic L, Bernstein J, Valentini RP, Imam A, Gupta N, Mattoo TK. Renal papillary necrosis induced by naproxen. Pediatr Nephrol 2003 18(8):826-829.}} בבירור שבוצע וכלל ביופסיה כלייתית נמצא נמק של פטמת הכליה. לרוב מקרי הפגיעה הכלייתית המגיעים לכדי נמק פטמת הכליה מתרחשים כאשר נטילת התרופה ממושכת יותר, והם נפוצים יותר ככל שהגיל עולה ובבעלי מחלות כלייתיות קודמות.

לעומתם, Granese וחבריו תיארו מקרה של נמק פטמתי בכלייה היפופלסטית ללא פגיעה בכליה הנורמאלית, במטופל אשר נטל [[Naproxen]] ו-Paracetamol במשך שנים על בסיס יומי{{הערה|שם=הערה22|Granese J, Brightbill K, Osborne P, Cox CE, Gaber LW. Analgesic nephropathy selectively affecting a unilateral non-functioning hypoplastic kidney. Clin Nephrol 2007; 68(2):115-120}}. עדות זו מוסיפה לרושם כי הפרעה בתפקוד הכלייתי מגבירה את הסיכון לפגיעה כלייתית לא הפיכה.

===מעכבי COX2===

גם מקומן של NSAIDs המעכבות את COX2 באופן סלקטיבי לא נפקד. בעוד שקיים מספר לא מבוטל של תיאורי פגיעה כלייתית בשימוש בתרופות אלה כגון [[Rofecoxib]] ו-[[Celecoxib]], רק לאחרונה תוארו פגיעות כאלה בילדים. Flatcher וחבריו תיארו שלושה מקרים של ילדים שטופלו ב-Rofecoxib לאחר נטילת NSAIDs שאינם ספציפים לאנזים COX2 ואשר פיתחו אי ספיקת כליות חריפה{{הערה|שם=הערה28|Fletcher JT, Graf N, Scarman A, Saleh H, Alexander SI. Nephrotoxicity with cyclooxygenase 2 inhibitor use in children. Pediatr Nephrol 2006; 21(12):1893-1897}}. באחד מהילדים שתוארו ההפרעות האלקטרוליטריות היו כה קשות עד שכמעט גרמו לפטירתו של המטופל.

===Dipyrone===

Dipyrone היא תרופה נוספת השייכת לקבוצת ה-NSAIDs הפועלת על ידי עיכוב אנזימי ה-COX. ייחודה הוא בכך שהיא נמצאת בשימוש נרחב ביותר באירופה, דרום אמריקה וישראל, בעוד שבצפון אמריקה ובריטניה התרופה הוצאה משימוש לחלוטין בשל תופעת לוואי נדירה של דיכוי מח העצם. פגיעה זו יכולה לגרום ל[[אגרנולוציטוזיס]] (Agranulocytosis) ואף ל[[אנמיה אפלסטית]] (Aplastic anemia). כמו כן תוארו מקרים של [[שוק אנפילקטי]] לאחר חשיפה לתרופה זו, אולם תופעות לוואי חמורות כאלה הן נדירות. מתעוררים סמני שאלה האם מינון יתר של Dipyrone יכול לגרום לפגיעה כלייתית.

המינון המקובל בילדים הוא 10-20mg/Kg למנה כל שש עד שמונה שעות.

בסקירה של Bentur ו-Cohen על הרעלות Dipyrone, כפי שדווחו למרכז הרעלים הארצי בחיפה בשנים 1998-2000, לא נמצאו דיווחים על פגיעות כלייתיות. בנוסף, מדווח כי מאז שהמרכז הארצי להרעלות עבר לפעילות ממוחשבת בראשית שנות ה-90 לא דווח אפילו על מקרה אחד של אגרנולוציטוזיס שנגרם על ידי שימוש ב-Dipyrone.

Krause וחבריו תיארו שבעה מתבגרים אשר הופיעו עם אי ספיקת כליות חריפה לאחר נטילת תרופות משככות כאבים במינון יתר - בין אם מסוג אחד או ממספר סוגים יחדיו{{הערה|שם=הערה30|Krause I, Cleper R, Eisenstein B, Davidovits M. Acute renal failure, associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs in healthy children. Pediatr Nephrol 2005; 20(9):1295-1298}}. ארבעה מתוך השבעה נטלו Dipyrone במינונים של 1,000-5,000mg. אצל כל הארבעה נמצאה עלייה בערכי קראיטינין ללא [[אוליגוריה]], ובכולם הפגיעה הייתה הפיכה עם חזרת ערכי קריאטינין לטווח הנורמאלי בבדיקה חוזרת.

בכנס של החברה הישראלית לפדיאטריה קלינית (חיפ"ק) שנערך בפברואר 2007, Lahav וחבריו הציגו ארבעה ילדים אשר נטלו Dipyrone במינונים של 20-125mg/Kg ליום ואשר אובחנו כסובלים מאי ספיקת כליות חריפה{{הערה|שם=הערה35|Lahav E, Dekel B, Lotan D. Acute renal failure after dipyrone (optalgin) ingestion. HIPAK convention Feb 2007}}. בכולם הכליות נראו היפראקוגניות ב[[בדיקת על-קול|בדיקות על-קול]]. באחד מהילדים הללו בוצעה ביופסיית כליה אשר הדגימה נפריטיס אינטרסטיציאלית (Interstitial nephritis). כל ארבעת הילדים החלימו ספונטנית או לאחר טיפול קצר טווח ב[[סטרואידים]].

==Aciclovir==

Aciclovir היא תרופה אנטי-נגיפית המשמשת לטיפול בזיהומים של נגיפים הנמנים על קבוצת נגיפי ההרפס. בשלב העיבוד הראשוני, Aciclovir עוברת התמרה תוך-תאית באמצעות אנזים נגיפי ההופך את התרופה לאנלוג של נוקלאוטיד המצומד למולקולת זרחן בודדת - דבר המקנה ספציפיות לתאים אשר עברו הדבקה על ידי הנגיף. בהמשך יש עוד שלבי זרחון - התוצר המתקבל משמש לעיכוב הפולימראז הנגיפי, ובכך למניעת השכפול התוך-תאי של הנגיף. הנגיפים השייכים לקבוצה זו אשר מושפעים מהתרופה הם:
*(Herpes Simplex Virus){{כ}} HSV 1+2
*{{כ}}(Varicella Zoster Virus){{כ}} VZV
*{{כ}}(Epstein Barr Virus){{כ}} EBV

לא הוכח כי קיימת השפעה על נגיפים אחרים מקבוצה זו.

השימוש העיקרי בתרופה זו בילדים הוא במקרים של אנצפליטיס או מנינגונאצפליטיס כאשר קיים חשד כי הפתוגן המעורב הוא ה-HSV, מאחר שזיהומים אלה נושאים אחוזי תמותה ונזק שארי לא מבוטלים. המינון המקובל לטיפול בילדים הוא 5-40mg/Kg ליממה, בתלות בזיהום ובגיל המטופל (פגים מטופלים במינונים גבוהים יותר מתינוקות שנולדו במועד). התרופה אינה מצומדת ברובה לחלבונים בדם וההפרשה היא כלייתית בעיקרה.

הרעילות של אציקלוויר מתבטאת בפגיעה ב-2 מערכות עיקריות – הכליה ומערכת העצבים המרכזית. הפגיעה במערכת העצבים מתרחשת כמעט תמיד במקרים בהם התפקוד הכלייתי לקוי מראש ומסתמנת כשינויים במצב הכרה אשר יכולים להגיע לתרדמת.

===הפגיעה הכלייתית===

המנגנון אשר נמצא ראשון כגורם לפגיעה הכלייתית הוא שקיעת גבישים של התרופה בטובולים וחסימה מכנית שלהם{{הערה|שם=הערה31|Orion E, Matz H, Wolf R. The life-threatening complications of dermatologic therapies. Clin Dermatol 2005; 23(2):182-192}}. תופעה זו ניתן לשייך למסיסות הנמוכה של אציקלוויר בשתן עם pH פיזיולוגי - 2.5mg/mL בלבד{{הערה|שם=הערה20|Perazella MA. Drug-induced renal failure: update on new medications and unique mechanisms of nephrotoxicity. Am J Med Sci 2003; 325(6):349-362}}. ברוב המקרים המתוארים בספרות, הפגיעה הכלייתית תופיע לאחר מתן תוך-ורידי של התרופה במינונים גבוהים ו/או כאשר קצב מתן התרופה מהיר, ובמטופלים בהם קיימת פגיעה כלייתית טרם מתן התרופה. ירידה ידועה בתפקוד הכלייתי מחייבת הפחתה של מינון האציקלוויר.

Dos Santos וחבריו בדקו את השפעת מתן אציקלוויר על חולדות – הן במתן חד פעמי והן במתן ממושך{{הערה|שם=הערה32|Dos Santos MF, Dos Santos OF, Boim MA et al. Nephrotoxicity of acyclovir and ganciclovir in rats: evaluation of glomerular hemodynamics. J Am Soc Nephrol 1997; 8(3):361-367}}. הם מדדו ערכים שונים של תפקוד כלייתי ושל זרימת דם כלייתית ומצאו שינויים דומים אשר התרחשו ב-2 הקבוצות. נצפתה ירידה ב-GFR הכללי, ירידה ב-GFR של נפרון בודד ועלייה בתנגודת הכללית של כלי הדם הכלייתיים, וזאת ללא ירידה בקצב מתן השתן. בבדיקות היסטולוגיות לא נמצאו גבישי אציקלוויר בכמות משמעותית. הוכח, אם כן, שהפגיעה הכלייתית שהושרתה אינה ממקור של שקיעת גבישים של התרופה בכליה, כפי שהיה מקובל לחשוב בעבר.

בעוד שבמקרים רבים הפגיעה הכלייתית היא הפיכה בהפסקת התרופה, ישנם גם תיאורים של נזק כלייתי מתמשך ואף תמידי. עם זאת, פגיעות כרוניות כאלה הן נדירות ככל הנראה.

Sodhi ו-Ratan הציגו מקרה של אדם מבוגר בעל תפקוד כלייתי שמור אשר פיתח אי ספיקת כליות חריפה לאחר שימוש פומי באציקלוויר במשך 10 ימים בשל שלבקת חוגרת{{הערה|שם=הערה33|Sodhi PK, Ratan SK. A case of chronic renal dysfunction following treatment with oral acyclovir. Scand J Infect Dis 2003; 35(10):770-772}}. גם לאחר מעקב של 8 חודשים, התפקוד הכלייתי נותר פגוע וביופסיה של הכליה הראתה מיעוט של שינויים בטובולים, ללא עדות לפגיעה מיקרוסקופית בגלומרולי או באינטרסטיציום.

Yavuz וחבריו תיארו מקרה נוסף של מטופלת בת 79 אשר טופלה פומית באציקלוויר למשך שבועיים בשל שלבקת חוגרת ופיתחה אי ספיקת כליות חריפה{{הערה|שם=הערה34|Yavuz BB, Cankurtaran M, Halil M, Dagli N, Kirkpantur A. Renal dysfunction after oral acyclovir treatment in a geriatric woman: a case report. Scand J Infect Dis 2005; 37(8):611-613}}. בבירור שבוצע פינוי הקראטינין המחושב ירד מ-77 ל-30mL/min ולא נמצאה כל סיבה אחרת לפגיעה הכלייתית. במעקב של 3 חודשים חל שיפור ברמות הקראטינין אך הפינוי המחושב עלה אך במעט ל-30.7mL/min.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=1314&sheetid=90 הכליה בהרעלת תרופות], מדיקל מדיה

{{ייחוס|ד"ר אייל זיפמן, מרפאת כליות ילדים ויתר לחץ דם בילדים, המרכז הרפואי מאיר, כפר סבא; פרופ' אבישלום פומרנץ, מנהל היחידת למחלות כליה בילדים והמרפאה לאי שליטה במתן שתן, המרכז הרפואי מאיר, כפר סבא; פרופ' מתי ברקוביץ, מנהל היחידה לפרמקולוגיה קלינית, המרכז הרפואי אסף הרופא, צריפין }}
<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, יוני 2008, גיליון מס' 141, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]
[[קטגוריה:ילדים]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:פרמקולוגיה קלינית]]

פגיעה כלייתית בהרעלת תרופות - Renal injury in drug intoxication

2013-08-01T20:57:37Z

ענת יהב:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=פגיעה כלייתית בהרעלת תרופות
|שם לועזי=Renal injury in drug intoxication
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר אייל זיפמן, פרופ' אבישלום פומרנץ, מתי ברקוביץ{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|אי ספיקת כליות}}
בשנים האחרונות הולכת ומודגשת הסכנה הטמונה בשימוש לא מושכל בתרופות, ונחשפים הנזקים העלולים להיגרם במסגרת הטיפולים שבידי הרפואה להציע. הכליה היא אחד האיברים החשובים מבחינה זו, מאחר שהיא משמשת לפינוי של חלק גדול מהתרופות. בנוסף, חלק מאותן תרופות עלולות להשרות פגיעה כלייתית בעת שימוש מופרז ובמינונים לא מתאימים. יש להכיר מנגנונים והסתמנויות קליניות של פגיעה כלייתית כתוצאה משימוש במספר קבוצות של תרופות נפוצות.

טיפול מושכל בתרופות יכול למנוע את רוב תופעות הלוואי של תרופות הניתנות לילדים ומבוגרים. הקפדה על מינונים מותאמים לגילו של ילד ומשקלו ימנעו את הפגיעה הכלייתית בחלק מהמקרים. נוכחות של גורמי סיכון כמו צחיחות ו/או פגיעה כלייתית ראשונית מגבירה את הסיכויים לפגיעה כלייתית. התאמת המינון מונעת סיבוכים מיותרים.

==Paracetamol==

===אפידמיולוגיה===

Paracetamol היא אחת התרופות הנמצאות בשימוש התדיר ביותר בישראל בפרט, ובעולם המערבי ככלל, החל משנות החמישים של המאה הקודמת, אז פותחה לראשונה. כיום תרופה זו אינה מצריכה מרשם רופא. התרופה זמינה במגוון רחב של תכשירים, רובם ללא חומרים פעילים אחרים, אך קיים גם מגוון של תכשירים משולבים. השימוש ב-Paracetamol להורדת חום בילדים הוא נרחב ביותר.

השימוש הנרחב וחוסר הערכת הרעילות האפשרית הטמונה בתרופה זו גרם לכך שהיא המובילה מבין כל התרופות שבשימוש במקרי הרעלה – בילדים ובמבוגרים כאחד. במידע אשר רוכז במרכז ההרעלות הארצי בארצות הברית לשנת 2002 נמצא שהרעלת Paracetamol הייתה אחראית ל-22.5% מסך מקרי המוות מהרעלות{{הערה|שם=הערה1|Watson WA, Litovitz TL, Rodgers GC, Jr. et al. 2002 annual report of the American Association of Poison Control Centers Toxic Exposure Surveillance System. Am J Emerg Med 2003; 21(5):353-421}}.

===הרעלת Paracetamol===

המינון המקובל של Paracetamol להורדת חום בילדים הוא 10-15 מ"ג לק"ג למנה כל 4 שעות, ולא יותר מ-5 מנות ליממה. המינון המינימאלי של Paracetamol העלול לגרום להרעלה הוא 150 מ"ג לק"ג למנה, ויש הטוענים שמינון זה הוא אף גבוה יותר - 200 מ"ג לק"ג למנה. הסיכון להרעלה ואף למוות עולה ככל שהכמות הנצרכת גבוהה יותר. צריכה של יותר מ-350 מ"ג לק"ג באופן חד-פעמי גורמת כמעט תמיד לפגיעה כבדית קשה.

הרעלות יכולות לנבוע ממספר סיבות: לקיחה מכוונת של מינון גבוה (למשל ב[[ניסיון אובדני]]), טעות בחישוב המינון על ידי הורים או מטפלים רפואיים, שימוש בתכשירים המתאימים למבוגרים או צריכה בו-זמנית של תרופות המשנות את פעילות האנזים ציטוכרום P450 (כמו למשל [[Carbamazepine]]{{כ}}, [[Rifampin]], ועוד). כמו כן, הרעלה יכולה לנבוע מדלדול רמות הגלוטתיון (Glutathione) כפי שקורה בצום ממושך, ב[[תת-תזונה]] וב[[צריכת אלכוהול כרונית]]{{הערה|שם=הערה2|Blakely P, McDonald BR. Acute renal failure due to acetaminophen ingestion: a case report and review of the literature. J Am Soc Nephrol 1995; 6(1):48-53}}.

הרעלות מתרחשות גם בעת נטילה של מינונים טיפוליים רגילים לאורך זמן ממושך.

====פתופיזיולוגיה====

Paracetamol נספגת באופן מוחלט בדרכי העיכול לאחר נטילתה, ורמת התרופה בדם מגיעה לשיא לאחר חצי שעה עד שעתיים. זמן מחצית החיים של התרופה הוא בין שעתיים לארבע שעות לרוב התכשירים. 90% מהחומר עובר צימוד בכבד לגופרה (Sulfate) או לגלוקורוניד (Glucuronide) ומופרש בשתן. כחמישה אחוזים נוספים מופרשים ללא מטבוליזם בשתן, וה-5% הנותרים עוברים מטבוליזם בכבד באמצעות ציטוכרום P450 (מספר סוגים שונים של אנזימים מעורבים בתהליך) ל-NAPQI{{כ}} (N-acetyl-p-benzoquinoneimine). חומר זה רעיל לתאי הכבד. במצב רגיל ה-NAPQI עובר צימוד מהיר בתאי הכבד לגלוטתיון אשר מופרש אף הוא בשתן. כאשר רמות הגלוטתיון יורדות, מסלול המטבוליזם הזה נפגע, וה-NAPQI מצטבר בתאי הכבד (הפטוציטים). זהו מנגנון הפגיעה הכבדית בהרעלת Paracetamol.

====גורמי סיכון====

Sztajnkrycer ו-Bond מתארים מספר '''גורמי סיכון להרעלה בנטילה כרונית בילדים'''{{הערה|שם=הערה3|Sztajnkrycer MJ, Bond GR. Chronic acetaminophen overdosing in children: risk assessment and management. Curr Opin Pediatr 2001; 13(2):177-182}}:
*מחלת [[חום]] (שהיא לרוב הסיבה לנטילת התרופה)
*פגיעה כבדית קיימת
*שימוש במינונים גבוהים ולזמן ממושך
*תת-תזונה או רעב
*שימוש בתרופות אחרות העוברות מטבוליזם על ידי ציטוכרום P450
*מצב בריאות ירוד
כמו כן קיימת נטייה תורשתית להרעלה. ילדים עם סינדרום ג'ילברט (העובר בתורשה אוטוזומלית דומיננטית) הם בעלי יכולת פחותה לצימוד Paracetamol לגלוקורוניד. בילדים אלה אחוז גבוה יותר של החומר יעבור שינוי למטבוליט ההפטוטוקסי ויהיה צורך ברמות גלוטתיון גבוהות יותר על מנת ליצור את המטבוליט הלא רעיל.{{הערה|שם=הערה4|Esteban A, Perez-Mateo M. Heterogeneity of paracetamol metabolism in Gilbert's syndrome. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1999; 24(1):9-13}}

====קליניקה====

הפגיעה הכבדית היא המאפיין המרכזי בהרעלת Paracetamol וההסתמנות שלה משתנה עם הזמן:

* '''ב-24 השעות הראשונות''' מופיעים בחילות והקאות, חיוורון וחולשה כללית ולעתים הזעה. בשלב זה בדיקות המעבדה, למעט רמות Paracetamol בדם, יהיו תקינות.

*בשלב השני - '''בין 24 ל-72 שעות מנטילת התרופה''' - מופיעים כאבים ברביע ימני עליון של הבטן ובבדיקות מעבדה ניתן לראות עלייה של אנזימי כבד.

*בהמשך, לאחר '''כ-72-96 שעות מהחשיפה''' לחומר מופיעים צהבת, בלבול (אנצפלופתיה כבדית), היפראמונמיה ונטייה לדמם. במקרה שישנה גם פגיעה כלייתית, בפרק זמן זה המטופל יכול להיות אוליגורי עם שינוי ברמות [[אוריאה]] ו[[קריאטינין]]. הרוב המוחלט של מקרי המוות כתוצאה מההרעלה מתרחשים בשלב זה כתוצאה מקריסה רב-מערכתית.

*לבסוף, בשלב הרביעי, אשר מתרחש '''לאחר היום הרביעי להרעלה''', ישנו שיפור הדרגתי מבחינת התסמינים והמדדים המעבדתיים עד החלמה מוחלטת כעבור כשבועיים-שלושה. הרעלת Paracetamol אינה מתאפיינת בנזק כרוני לכבד.

===הפגיעה הכלייתית===

הפגיעה הכלייתית בהרעלה זו יכולה להתרחש גם ללא הופעה של פגיעה כבדית ב-1% מהמקרים{{הערה|שם=הערה5|Eguia L, Materson BJ. Acetaminophen-related acute renal failure without fulminant liver failure. Pharmacotherapy 1997; 17(2):363-370.}}.

Hoivik וחבריו בדקו את השינויים הביוכימיים בכליית עכבר בחשיפה לריכוזים שונים של Paracetamol. הם מצאו שקיימת ירידה ברמות Adenosine triphophate{{כ}} (ATP), ירידה באשלגן תוך תאי וארילציה של חלבונים (Protein arylation) - בעיקר של חלבון ספציפי הקושר Paracetamol בתאים. לשינויים שנמצאו היה קשר ישיר לריכוז ה-Paracetamol אשר הוסף לחתכי הכליה שנבדקו{{הערה|שם=הערה6|Hoivik DJ, Fisher RL, Brendel K, Gandolfi AJ, Khairallah EA, Cohen SD. Protein arylation precedes acetaminophen toxicity in a dynamic organ slice culture of mouse kidney. Fundam Appl Toxicol 1996; 34(1):99-104}}.

Boutis ו-Shannon ביצעו מחקר רטרוספקטיבי בו בדקו את שכיחות הפגיעה הכלייתית בהרעלת Paracetamol{{כ}}{{הערה|שם=הערה7|Boutis K, Shannon M. Nephrotoxicity after acute severe acetaminophen poisoning in adolescents. J Toxicol Clin Toxicol 2001; 39(5):441-445}}. מתוך 45 ילדים בגילאים 12-18 שנים אשר נזקקו לטיפול ב-[[N-Acetylcysteine]]{{כ}}, ארבעה (8.9%) פיתחו סימנים של פגיעה כלייתית. המדדים שנבדקו הם עליית אוריאה מעל 18mg/dL או עליית קראטינין מעל 1.1mg/dL, יחד עם [[יתר לחץ דם]] או [[בדיקת שתן לכללית]] שאינה תקינה. ילד אחד מתוך הארבעה סבל מפגיעה כלייתית קשה - בשלב מסוים נשקל הצורך בביצוע [[המודיאליזה]]. בהמשך חל שיפור במצבם ללא צורך בהתערבות וללא נזק שארי בבדיקות מעקב.

אפופטוזיס (Apoptosis) הוא מוות תאי מתוכנן המתרחש לאחר הפעלת גנים וחלבונים שונים באמצעות גירויים חיצוניים ופנימיים. אחת מקבוצות הגנים המעורבים באפופטוזיס היא הקבוצה המכונה Bcl-2. גנים בקבוצה זו משמשים כהגנה לתא מפני הוצאה לפועל של אותה תוכנית להשמדה עצמית. תוך שימוש בתרביות תאים של כליית עכבר אשר הושרו בתמיסה המכילה Paracetamol{{כ}}, Lory וחבריו מצאו ירידה בהתבטאות הגן Bcl-xL (אחד הגנים מקבוצת Bcl-2){{הערה|שם=הערה8|Lorz C, Justo P, Sanz AB, Egido J, Ortiz A. Role of Bcl-xL in paracetamol-induced tubular epithelial cell death. Kidney Int 2005; 67(2):592-601.}}. בנוסף, כאשר הוסיפו לתרביות התאים הללו לקטוציסטין (Lactocystin) נמנעה הירידה בהתבטאות הגן. כמו כן, חלה ירידה של 60% במספר התאים שעברו אפופטוזיס במהלך 24 השעות הראשונות לאחר הוספת ה-Paracetamol.

במחקר אחר אשר בוצע על חולדות, Da Silva Melo וחבריו מצאו קשר ישיר בעל משמעות סטטיסטית בין רמות ההפרשה של אנזימים בשתן לירידה בקצב הסינון הפקעתי (Glomerular filtration rate{{כ}} - GFR){{כ}}{{הערה|שם=הערה9|da Silva Melo DA, Saciura VC, Poloni JA et al. Evaluation of renal enzymuria and cellular excretion as an marker of acute nephrotoxicity due to an overdose of paracetamol in Wistar rats. Clin Chim Acta 2006; 373(1-2):88-91}}. האנזימים שנבדקו בשתן של החולדות ונמצאו משמעותיים סטטיסטית היו:
*[[לקטאט דהידרוגנאז]] (LDH - Lactic dehydrogenase)
*[[פוספאטזה בסיסית]] (ALP - Alkaline phosphatase)
*[[גמא-גלוטאמיל טרנספראז]] (GGT - Gamma-Glutamyl Transferase)

המדידות בוצעו לפני ומספר פעמים לאחר מתן מינון קבוע של Paracetamol. בעוד רמת האנזימים עלתה 24 שעות לאחר מתן התרופה וחזרה לערכי הבסיס ב-48 ו-72 שעות, ה-GFR נמדד נמוך מרמת הבסיס ולא חזר לערכים טרם ההזרקה גם לאחר 72 שעות. החוקרים הסיקו שניתן על פי תוצאות אלה לחזות פגיעה כלייתית מ-Paracetamol באמצעות בדיקת רמת האנזימים הללו בשתן לאחר החשיפה.

====טיפולים נסיוניים בפגיעה הכלייתית====

[[ויטמין C]], המוכר כנוגד חמצון, נבדק במחקר על חולדות במחשבה שיוכל לעזור למניעת הנזק הכלייתי הנגרם מהרעלת Paracetamol.{{כ}} Abraham מצאה שמתן רמות גבוהות של ויטמין C לקבוצת חולדות לפני הזרקת Paracetamol דווקא החמירה את הפגיעה הכלייתית שנגרמה מהתרופה{{הערה|שם=הערה11|Abraham P. Mega dose of vitamin C augments the nephrotoxicity of paracetamol. Nephrology (Carlton ) 2005; 10(6):623-624}}. הודגמה עלייה ברמות קריאטינין שנבדקו ביחס לחולדות שקיבלו Paracetamol ללא תוספת ויטמין C. השוני יוחס לתכונה של ויטמין C להפוך מנוגד חמצון למעודד חמצון כאשר זה ניתן בכמויות גדולות.

מחקר מקיף אשר בוצע על ידי Lorz וחבריו בדק את המנגנונים התאיים המעורבים בפגיעה הכלייתית בהרעלת Paracetamol. נמצא שהוספת N-Acetylcysteine לא מנעה אפופטוזיס בתרביות תאי כליה של עכבר שהושרו בתמיסה המכילה ריכוז גבוה של Paracetamol. בניגוד לתהליכים התאיים בפגיעה הכבדית, לא נמצאה מעורבות של מנגנון האפופטוזיס המתווך על ידי הקולטן Fas. כן נמצאה מעורבות של החלבון Caspase-12 – עלייה בפעילות חיתוך החלבון - כעדות לנזק הנגרם לרשת האנדופלסמטית (Endoplasmic reticulum).

==[[אמינוגליקוזידים]] (Aminoglycosides)==

===פתופיזיולוגיה===

תרופות אנטיביוטיות מקבוצת האמינוגליקוזידים משמשות לטיפול בזיהומים חיידקיים (בעיקר גרם-שליליים) על ידי צימוד לתת היחידה הריבוזומלית 30S ומניעת ההעברה ההכרחית בייצור פפטידים וחלבונים. האמינוגליקוזידים מומלצים כחלק מטיפול אמפירי בחשד לזיהום חיידקי בילוד וב[[אלח דם]] בו יש חשד למעורבות חיידקים גרם-שליליים. עם זאת, החשש העיקרי בקרב הרופאים המטפלים באנטיביוטיקה השייכת לקבוצה זו הוא הפגיעה האפשרית בכליה ובאוזן הפנימית. ברמה התאית, הפגיעה מתאפיינת בירידה בספיגת מים, ביקרבונאט, יונים שונים וסוכר דרך הממברנה האפיקלית, ירידה בפעילות ה-Na+/K+ ATPase, וירידה בפעילות הזרחון התאית ושרשראות הנשימה במיטוכונדריות{{הערה|שם=הערה12|Rougier F, Claude D, Maurin M, Maire P. Aminoglycoside nephrotoxicity. Curr Drug Targets Infect Disord 2004; 4(2):153-162}}. מעבר לרמה התאית נמצאה גם הפעלה של מערכת הרנין-אנגיוטנסין אשר גורמת להפחתת קצב הסינון הפקעיתי.

===הפגיעה הכלייתית===

קבוצה זו של אנטיביוטיקות חודרת לתאי הנפרון בעיקר באזור הצינור הקריבני (Proximal tubule). {{כ}} Moestrup{{כ}} וחבריו מצאו שהתרופה חודרת לתאים באמצעות קולטן ספציפי המכונה Glycoprotein 330, על פי משקלו המולקולרי{{הערה|שם=הערה13|Moestrup SK, Cui S, Vorum H et al. Evidence that epithelial glycoprotein 330/megalin mediates uptake of polybasic drugs. J Clin Invest 1995; 96(3):1404-1413}}. העובדה שמולקולות האמינוגליקוזידים מכילות מטענים חיוביים ברמת החומציות הטבעית מחזקת את האפיניות (Affinity) לקולטן זה. לאחר הצימוד לקולטן ישנו תהליך של קליטה תוך תאית (אנדוציטוזיס) ואגירת התרופה בתוך התא.

Ward וחבריו הראו שהשריית תרביות תאי כליית אופוסום בתמיסה המכילה ריכוזים גבוהים של אמינוגליקוזידים גרמה לשפעול מערכת הולכת אות תאית באמצעות Phosphatidylinositol-3 Kinase אשר גרם לזרחון מוגבר של חלבון נוגד אפופטוזיס בשם Akt{{כ}}{{הערה|שם=הערה14|Ward DT, Maldonado-Perez D, Hollins L, Riccardi D. Aminoglycosides induce acute cell signaling and chronic cell death in renal cells that express the calcium-sensing receptor. J Am Soc Nephrol 2005; 16(5):1236-1244}}. למרות שמספר התאים בתמיסה המכילה [[Gentamicin]] גדל לאחר 24 שעות - דבר המעיד על התרבות מוגברת - לאחר 4 ימים כבר נצפתה ירידה משמעותית במספר התאים. המנגנון המביא למוות התאי יכול להיות טמון בכך שהאמינוגליקוזידים מתפקדים גם כאגוניסטים לקולטנים תלויי סידן. כתוצאה מכך ישנה בנוכחותם עליית ריכוז סידן תוך-תאי. תגובה דו-שלבית כזו יכולה להסביר הופעה של פגיעה כלייתית קלינית לאחר מספר ימי שימוש במינונים גבוהים ולא מיד לאחר מתן התרופה.

====מניעה====

Rougier וחבריו השוו במחקר רטרוספקטיבי בין קבוצת מטופלים שקיבלו [[Amikacin]] במתן תוך-ורידי פעם אחת ליום לבין מטופלים שקיבלו את אותו מינון יומי בשתי מנות נפרדות{{הערה|שם=הערה15|Rougier F, Ducher M, Maurin M et al. Aminoglycoside dosages and nephrotoxicity: quantitative relationships. Clin Pharmacokinet 2003; 42(5):493-500}}. הם השתמשו בנתוני השטח מתחת לעקומה (AUC - Area under the curve) ובתוצאות בדיקות סרולוגיות.

התוצאות הראו שהפגיעה הכלייתית הופיעה בשכיחות גבוהה יותר באלה שקיבלו את התרופה בפעמיים נפרדות כל יום. מסקנה זו הייתה תקפה עד משך טיפול של 7 ימים. עם זאת, כאשר הטיפול היה ממושך משבוע (ורציף בכל המקרים) לא היה הבדל מובהק בסיכון לפגיעה כלייתית בין שתי הקבוצות. ההבדל הגדול ביותר בין השכיחויות לפגיעה כלייתית היה ב-AUC של 2500mg/h/L. כמו כן, בקבוצה שטופלה פעמיים ביום הנזק הכלייתי הופיע מוקדם יותר בממוצע מאשר בקבוצה שטופלה פעם ביום. מחקר זה שונה מקודמיו בכך שבדק את הסיכון על פני מימד הזמן, בנוסף לרמת ה-AUC של הטיפול.

במחקר דומה הראו Rybak וחבריו שבטיחות מתן Gentamicin פעם ביום עולה על מתן פעמיים ביום - גם לגבי פגיעה כלייתית וגם לגבי פגיעה בשמיעה. במחקר זה נמצאו נתונים דומים גם במטופלים אשר קיבלו [[Tobramycin]] ו-Amikacin{{כ}}{{הערה|שם=הערה16|Rybak MJ, Abate BJ, Kang SL, Ruffing MJ, Lerner SA, Drusano GL. Prospective evaluation of the effect of an aminoglycoside dosing regimen on rates of observed nephrotoxicity and ototoxicity. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43(7):1549-1555}}.

יתרה מכך, Beauchamp ו-Labrecque סיכמו שמתן התרופה בשעות המנוחה מגביר את הסיכון לפגיעה כלייתית לעומת שעות הפעילות - הן בבני אדם והן בחיות מעבדה{{הערה|שם=הערה17|Beauchamp D, Labrecque G. Aminoglycoside nephrotoxicity: do time and frequency of administration matter? Curr Opin Crit Care 2001; 7(6):401-408}}.

====פגיעה כלייתית בילדים====

הרוב המוחלט של השימוש הקליני בתרופות אלה בילדים הוא במתן תוך-ורידי. עם זאת, תוארו מקרים של פגיעה כלייתית גם בשימוש באמינוגליקוזידים בשאיפה{{הערה|שם=הערה18|Izquierdo MJ, Gomez-Alamillo C, Ortiz F et al. Acute renal failure associated with use of inhaled tobramycin for treatment of chronic airway colonization with Pseudomonas aeruginosa. Clin Nephrol 2006; 66(6):464-467}}.

==[[נוגדי דלקת לא סטרואידליים]] (NSAIDs - Non-steroidal anti-inflammatory drugs)==

קבוצה גדולה של תרופות, אשר נמצאת בשימוש תדיר ביותר, היא של תרופות נוגדות הדלקת אשר אינן סטרואידליות (NSAIDs - Non-steroidal anti-inflammatory drugs). תרופות אלו נמצאות בשימוש נפוץ ביותר - הן בילדים והן במבוגרים - בארץ ובחו"ל.

===הפגיעה הכלייתית===

מאחר שחלק לא קטן מהתרופות מקבוצה זו נמכרות ללא מרשם רופא, קיים פוטנציאל גדול הרבה יותר להרעלה ופגיעות שונות כתוצאה מהשימוש בחומרים אלה. Reznik וחבריו תיארו קבוצה קטנה של 5 בני נוער אשר צרכו כולם סוגים שונים של NSAIDs ללא מרשם רופא וללא פיקוח כלשהו, ואשר פיתחו פגיעה כלייתית{{הערה|שם=הערה23|Nakahura T, Griswold W, Lemire J, Mendoza S, Reznik V. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use in adolescence. J Adolesc Health 1998; 23(5):307-310}}. אצל חלקם הפגיעה נותרה גם לאחר הפסקת התרופה כמצב בלתי הפיך.

Yasmeen וחבריו בדקו את הפגיעה הכלייתית ברמת הרקמה כתוצאה ממתן [[Diclofenac]] לחולדות{{הערה|שם=הערה24|Yasmeen T, Qureshi GS, Perveen S. Adverse effects of diclofenac sodium on renal parenchyma of adult albino rats. J Pak Med Assoc 2007; 57(7):349-351}}. הם השוו בין קבוצה של חולדות אשר קיבלו נוזל סליין (Saline) בלבד, לכאלה שטופלו בתרופה במשך 14 ימים. לאחר תקופה זו מצאו החוקרים כי בעוד שלא נצפו שינויים בחתכי רקמת כליה בחולדות הביקורת, בקבוצת ההתערבות נמצאו השינויים הבאים: מספר האבוביות המפותלות הקריבניות (Proximal convulated tubules) היה נמוך יותר לכל שדה מיקרוסקופי, הן היו מעובות יותר, הכילו יותר תאים עמודיים נמוכים והראו שינויים ניווניים - בעיקר פיקנוזיס - המעיד על תהליך של נקרוזיס תאי. באבוביות המפותלות הרחיקניות נצפו שינויים דומים ובתווך הבין-תאי היו מעט תאי דלקת וכלי דם מורחבים. החוקרים טענו כי השינויים שנצפו על ידם מעידים על נזק כלייתי כתוצאה ממתן Diclofenac אשר משויך לאיסכמיה כתוצאה מעיכוב בייצור פרוסטגלנדינים.

====פתופיזיולוגיה====

ישנו מספר גדול של תרופות הנמנות על קבוצה זו ופעולתן העיקרית היא עיכוב האנזים {{כ}}Cyclooxygenase {{כ}}(COX) אשר משמש ליצירת פרוסטגלנדינים מחומצה ארכידונית. ישנם מספר סוגים של האנזים הממוספרים 2,1 ו-3 (לפי סדר גילויים) - COX1 מיוצר באופן כמעט קבוע, ואילו COX2 הוא תוצר ייצור מושרה לפי גירויים שונים. COX3 הוא תוצר חיתוך שונה של ה-mRNA של COX1. מחקרים שונים מצאו כי השכיחות של האיזו-אנזימים הללו בכליה תלויה במיקום הספציפי בנפרון ומשתנה לאורכו{{הערה|שם=הערה19|Kramer BK, Kammerl MC, Komhoff M. Renal cyclooxygenase-2 (COX-2). Physiological, pathophysiological, and clinical implications. Kidney Blood Press Res 2004; 27(1):43-62}}.

מתוך הנגזרות השונות של הפרוסטגלנדינים המיוצרים בפעילות אנזים ה-COX, ה-PGE2 ו-PGI2 הוכחו כמרחיבי עורקים אפרנטים (Afferent) ובכך תורמים להגברת כמות הדם העוברת דרך כל נפרון. תרופות ה-NSAIDs השונות מפחיתות את ייצור הפרוסטגלנדינים ומקטינות כתוצאה מכך את קצב הסינון הכלייתי{{הערה|שם=הערה20|Perazella MA. Drug-induced renal failure: update on new medications and unique mechanisms of nephrotoxicity. Am J Med Sci 2003; 325(6):349-362}}.

====גורמי סיכון====

התייבשות או ירידה באספקת הדם הכלייתית מכל סיבה אחרת מהווה גורם סיכון לפגיעה בתפקוד הכלייתי על ידי NSAIDs. במצב של נפח תוך-כלי נמוך, הגוף מגביר את הפרשתם של קטכולאמינים, ואזופרסין ואנגיוטנסין על מנת להגביר את לחץ הדם ולשמר את אספקת הדם לרקמות חיוניות.

בנוכחות NSAIDs, ייצור הפרוסטגלנדינים מעוכב וחלה פגיעה בזרימת הדם (על ידי בקרה עצמית, Autoregulation) של הנפרונים, במיוחד במצבים כגון התייבשות. האיסכמיה הכלייתית יכולה לגרום בהמשך גם פגיעה באבובית ו/או לנמק קורטיקלי וכן גם לנמק פטמת הכלייה (Renal papillary necrosis).

גורם סיכון נוסף המוכר לפגיעה כלייתית על ידי NSAIDs הוא רמת תפקוד ירודה קודם לצריכת התרופה. Chen וחבריו בדקו את השפעת מתן [[Ibuprofen]] לארנבות בעלות כליות תקינות ולכאלה אשר בהן הושרתה פגיעה כלייתית על ידי מתן Uranyl nitrate{{כ}}{{הערה|שם=הערה25|Chen CY, Pang VF, Chen CS. Assessment of ibuprofen-associated nephrotoxicity in renal dysfunction. J Pharmacol Exp Ther 1994; 270(3):1307-1312}}. הם מצאו שרמות קריאטינין היו מוגברות יותר בקבוצת הארנבות עם הפגיעה הכלייתית הבסיסית. בנוסף הודגמו שינויים פרמקוקינטים בפינוי התרופה מהדם. גם כאן, בקבוצה בה הושרתה הפגיעה הראשונית נמצא פינוי ירוד ואיטי יותר של התרופה, בעיקר של האיזומר מסוג S של החומר הפעיל - 2-Arylproprionic acid.

Mattana וחבריו תיארו מקרה בודד של מטופל אשר צרך סמים באופן קבוע, שהופיע עם [[הפרעות קצב]], הפרעות אלקטרוליטריות ו[[חמצת]] קשה. בבדיקות שנלקחו התברר כי התפתחה אי ספיקת כליות חריפה ביותר (ערכי קראטינין של 13mg/dL) עד כדי המודיאליזה דחופה{{הערה|שם=הערה26|Mattana J, Perinbasekar S, Brod-Miller C. Near-fatal but reversible acute renal failure after massive ibuprofen ingestion. Am J Med Sci 1997; 313(2):117-119}}. באנמנזה שנלקחה לאחר שחזר להכרה מלאה התברר כי ב-4 הימים טרם אשפוזו נטל 36 גרם של Ibuprofen בשל כאבים רציפים. אותו אדם נזקק להמודיאליזה במשך חודשיים. מאחר שבבדיקות נמצאה רמה משמעותית של [[חלבון בשתן]] ובבירור לכך התגלתה נשאות ל[[נגיף הכשל החיסוני האנושי]] (HIV - Human immunodeficiency virus), הועלתה הסברה כי אותו מטופל סבל טרם אשפוזו מ-HIV associated nephropahty.

במחקר קטן נוסף, Schachter וחבריו עקבו אחר חמישה חולים עם [[תסמונת ברטר]] (Bartter syndrome) במשך 25 שנים בממוצע{{הערה|שם=הערה27|Schachter AD, Arbus GS, Alexander RJ, Balfe JW. Non-steroidal anti-inflammatory drug-associated nephrotoxicity in Bartter syndrome. Pediatr Nephrol 1998; 12(9):775-777}}. הם מצאו ירידות בפינוי הקראטינין בתקופות שבהן החולים טופלו ב-NSAID's. כמו כן נמצא שהפגיעות הקשות יותר הופיעו בחולים בעלי ההסתמנות הקלינית הבסיסית החמורה יותר.

Kovacevic וחבריו תיארו מקרה של נערה בת 17 אשר הופיעה עם אי ספיקת כליות חריפה כתוצאה משימוש של 4 ימים בלבד ב-Ibuprofen{{כ}}{{הערה|שם=הערה21|Kovacevic L, Bernstein J, Valentini RP, Imam A, Gupta N, Mattoo TK. Renal papillary necrosis induced by naproxen. Pediatr Nephrol 2003 18(8):826-829.}} בבירור שבוצע וכלל ביופסיה כלייתית נמצא נמק של פטמת הכליה. לרוב מקרי הפגיעה הכלייתית המגיעים לכדי נמק פטמת הכליה מתרחשים כאשר נטילת התרופה ממושכת יותר, והם נפוצים יותר ככל שהגיל עולה ובבעלי מחלות כלייתיות קודמות.

לעומתם, Granese וחבריו תיארו מקרה של נמק פטמתי בכלייה היפופלסטית ללא פגיעה בכליה הנורמאלית, במטופל אשר נטל [[Naproxen]] ו-Paracetamol במשך שנים על בסיס יומי{{הערה|שם=הערה22|Granese J, Brightbill K, Osborne P, Cox CE, Gaber LW. Analgesic nephropathy selectively affecting a unilateral non-functioning hypoplastic kidney. Clin Nephrol 2007; 68(2):115-120}}. עדות זו מוסיפה לרושם כי הפרעה בתפקוד הכלייתי מגבירה את הסיכון לפגיעה כלייתית לא הפיכה.

===מעכבי COX2===

גם מקומן של NSAIDs המעכבות את COX2 באופן סלקטיבי לא נפקד. בעוד שקיים מספר לא מבוטל של תיאורי פגיעה כלייתית בשימוש בתרופות אלה כגון [[Rofecoxib]] ו-[[Celecoxib]], רק לאחרונה תוארו פגיעות כאלה בילדים. Flatcher וחבריו תיארו שלושה מקרים של ילדים שטופלו ב-Rofecoxib לאחר נטילת NSAIDs שאינם ספציפים לאנזים COX2 ואשר פיתחו אי ספיקת כליות חריפה{{הערה|שם=הערה28|Fletcher JT, Graf N, Scarman A, Saleh H, Alexander SI. Nephrotoxicity with cyclooxygenase 2 inhibitor use in children. Pediatr Nephrol 2006; 21(12):1893-1897}}. באחד מהילדים שתוארו ההפרעות האלקטרוליטריות היו כה קשות עד שכמעט גרמו לפטירתו של המטופל.

===Dipyrone===

Dipyrone היא תרופה נוספת השייכת לקבוצת ה-NSAIDs הפועלת על ידי עיכוב אנזימי ה-COX. ייחודה הוא בכך שהיא נמצאת בשימוש נרחב ביותר באירופה, דרום אמריקה וישראל, בעוד שבצפון אמריקה ובריטניה התרופה הוצאה משימוש לחלוטין בשל תופעת לוואי נדירה של דיכוי מח העצם. פגיעה זו יכולה לגרום ל[[אגרנולוציטוזיס]] (Agranulocytosis) ואף ל[[אנמיה אפלסטית]] (Aplastic anemia). כמו כן תוארו מקרים של [[שוק אנפילקטי]] לאחר חשיפה לתרופה זו, אולם תופעות לוואי חמורות כאלה הן נדירות. מתעוררים סמני שאלה האם מינון יתר של Dipyrone יכול לגרום לפגיעה כלייתית.

המינון המקובל בילדים הוא 10-20mg/Kg למנה כל שש עד שמונה שעות.

בסקירה של Bentur ו-Cohen על הרעלות Dipyrone, כפי שדווחו למרכז הרעלים הארצי בחיפה בשנים 1998-2000, לא נמצאו דיווחים על פגיעות כלייתיות. בנוסף, מדווח כי מאז שהמרכז הארצי להרעלות עבר לפעילות ממוחשבת בראשית שנות ה-90 לא דווח אפילו על מקרה אחד של אגרנולוציטוזיס שנגרם על ידי שימוש ב-Dipyrone.

Krause וחבריו תיארו שבעה מתבגרים אשר הופיעו עם אי ספיקת כליות חריפה לאחר נטילת תרופות משככות כאבים במינון יתר - בין אם מסוג אחד או ממספר סוגים יחדיו{{הערה|שם=הערה30|Krause I, Cleper R, Eisenstein B, Davidovits M. Acute renal failure, associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs in healthy children. Pediatr Nephrol 2005; 20(9):1295-1298}}. ארבעה מתוך השבעה נטלו Dipyrone במינונים של 1,000-5,000mg. אצל כל הארבעה נמצאה עלייה בערכי קראיטינין ללא [[אוליגוריה]], ובכולם הפגיעה הייתה הפיכה עם חזרת ערכי קריאטינין לטווח הנורמאלי בבדיקה חוזרת.

בכנס של החברה הישראלית לפדיאטריה קלינית (חיפ"ק) שנערך בפברואר 2007, Lahav וחבריו הציגו ארבעה ילדים אשר נטלו Dipyrone במינונים של 20-125mg/Kg ליום ואשר אובחנו כסובלים מאי ספיקת כליות חריפה{{הערה|שם=הערה35|Lahav E, Dekel B, Lotan D. Acute renal failure after dipyrone (optalgin) ingestion. HIPAK convention Feb 2007}}. בכולם הכליות נראו היפראקוגניות ב[[בדיקת על-קול|בדיקות על-קול]]. באחד מהילדים הללו בוצעה ביופסיית כליה אשר הדגימה נפריטיס אינטרסטיציאלית (Interstitial nephritis). כל ארבעת הילדים החלימו ספונטנית או לאחר טיפול קצר טווח ב[[סטרואידים]].

==אציקלוויר==

אציקלוויר (Acyclovir) היא תרופה אנטי-ויראלית המשמשת לטיפול בזיהומים של וירוסים הנמנים על קבוצת וירוסי ההרפס. בשלב העיבוד הראשוני, אציקלוויר עוברת התמרה תוך-תאית באמצעות אנזים ויראלי ההופך את התרופה לאנלוג של נוקלאוטיד המצומד למולקולת זרחן בודדת - דבר המקנה ספציפיות לתאים אשר עברו הדבקה על ידי הווירוס. בהמשך יש עוד שלבי פוסופורילציה - התוצר המתקבל משמש לעיכוב הפולימראז הוויראלי, ובכך למניעת השכפול התוך-תאי של הווירוס. הווירוסים השייכים לקבוצה זו אשר מושפעים מהתרופה הם:
*(Herpes Simplex Virus){{כ}} HSV 1+2
*{{כ}}(Varicella Zoster Virus){{כ}} VZV
*{{כ}}(Epstein Barr Virus){{כ}} EBV

לא הוכח כי קיימת השפעה על וירוסים אחרים מקבוצה זו.

השימוש העיקרי בתרופה זו בילדים הוא במקרים של אנצפליטיס או מנינגונאצפליטיס כאשר קיים חשד כי הפתוגן המעורב הוא ה-HSV, מאחר שזיהומים אלה נושאים אחוזי תמותה ונזק שארי לא מבוטלים. המינון המקובל לטיפול בילדים הוא 5-40mg/Kg ליממה, בתלות בזיהום ובגיל המטופל (פגים מטופלים במינונים גבוהים יותר מתינוקות שנולדו במועד). התרופה אינה מצומדת ברובה לחלבונים בדם וההפרשה היא כלייתית בעיקרה.

הרעילות של אציקלוויר מתבטאת בפגיעה ב-2 מערכות עיקריות – הכליה ומערכת העצבים המרכזית. הפגיעה במערכת העצבים מתרחשת כמעט תמיד במקרים בהם התפקוד הכלייתי לקוי מראש ומסתמנת כשינויים במצב הכרה אשר יכולים להגיע לתרדמת.

===הפגיעה הכלייתית===

המנגנון אשר נמצא ראשון כגורם לפגיעה הכלייתית הוא שקיעת גבישים של התרופה בטובולים וחסימה מכנית שלהם{{הערה|שם=הערה31|Orion E, Matz H, Wolf R. The life-threatening complications of dermatologic therapies. Clin Dermatol 2005; 23(2):182-192}}. תופעה זו ניתן לשייך למסיסות הנמוכה של אציקלוויר בשתן עם pH פיזיולוגי - 2.5mg/mL בלבד{{הערה|שם=הערה20|Perazella MA. Drug-induced renal failure: update on new medications and unique mechanisms of nephrotoxicity. Am J Med Sci 2003; 325(6):349-362}}. ברוב המקרים המתוארים בספרות, הפגיעה הכלייתית תופיע לאחר מתן תוך-ורידי של התרופה במינונים גבוהים ו/או כאשר קצב מתן התרופה מהיר, ובמטופלים בהם קיימת פגיעה כלייתית טרם מתן התרופה. ירידה ידועה בתפקוד הכלייתי מחייבת הפחתה של מינון האציקלוויר.

Dos Santos וחבריו בדקו את השפעת מתן אציקלוויר על חולדות – הן במתן חד פעמי והן במתן ממושך{{הערה|שם=הערה32|Dos Santos MF, Dos Santos OF, Boim MA et al. Nephrotoxicity of acyclovir and ganciclovir in rats: evaluation of glomerular hemodynamics. J Am Soc Nephrol 1997; 8(3):361-367}}. הם מדדו ערכים שונים של תפקוד כלייתי ושל זרימת דם כלייתית ומצאו שינויים דומים אשר התרחשו ב-2 הקבוצות. נצפתה ירידה ב-GFR הכללי, ירידה ב-GFR של נפרון בודד ועלייה בתנגודת הכללית של כלי הדם הכלייתיים, וזאת ללא ירידה בקצב מתן השתן. בבדיקות היסטולוגיות לא נמצאו גבישי אציקלוויר בכמות משמעותית. הוכח, אם כן, שהפגיעה הכלייתית שהושרתה אינה ממקור של שקיעת גבישים של התרופה בכליה, כפי שהיה מקובל לחשוב בעבר.

בעוד שבמקרים רבים הפגיעה הכלייתית היא הפיכה בהפסקת התרופה, ישנם גם תיאורים של נזק כלייתי מתמשך ואף תמידי. עם זאת, פגיעות כרוניות כאלה הן נדירות ככל הנראה.

Sodhi ו-Ratan הציגו מקרה של אדם מבוגר בעל תפקוד כלייתי שמור אשר פיתח אי ספיקת כליות חריפה לאחר שימוש פומי באציקלוויר במשך 10 ימים בשל שלבקת חוגרת{{הערה|שם=הערה33|Sodhi PK, Ratan SK. A case of chronic renal dysfunction following treatment with oral acyclovir. Scand J Infect Dis 2003; 35(10):770-772}}. גם לאחר מעקב של 8 חודשים, התפקוד הכלייתי נותר פגוע וביופסיה של הכליה הראתה מיעוט של שינויים בטובולים, ללא עדות לפגיעה מיקרוסקופית בגלומרולי או באינטרסטיציום.

Yavuz וחבריו תיארו מקרה נוסף של מטופלת בת 79 אשר טופלה פומית באציקלוויר למשך שבועיים בשל שלבקת חוגרת ופיתחה אי ספיקת כליות חריפה{{הערה|שם=הערה34|Yavuz BB, Cankurtaran M, Halil M, Dagli N, Kirkpantur A. Renal dysfunction after oral acyclovir treatment in a geriatric woman: a case report. Scand J Infect Dis 2005; 37(8):611-613}}. בבירור שבוצע פינוי הקראטינין המחושב ירד מ-77 ל-30mL/min ולא נמצאה כל סיבה אחרת לפגיעה הכלייתית. במעקב של 3 חודשים חל שיפור ברמות הקראטינין אך הפינוי המחושב עלה אך במעט ל-30.7mL/min.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=1314&sheetid=90 הכליה בהרעלת תרופות], מדיקל מדיה

{{ייחוס|ד"ר אייל זיפמן, מרפאת כליות ילדים ויתר לחץ דם בילדים, המרכז הרפואי מאיר, כפר סבא; פרופ' אבישלום פומרנץ, מנהל היחידת למחלות כליה בילדים והמרפאה לאי שליטה במתן שתן, המרכז הרפואי מאיר, כפר סבא; פרופ' מתי ברקוביץ, מנהל היחידה לפרמקולוגיה קלינית, המרכז הרפואי אסף הרופא, צריפין }}
<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, יוני 2008, גיליון מס' 141, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]
[[קטגוריה:ילדים]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:פרמקולוגיה קלינית]]

פגיעה כלייתית בהרעלת תרופות - Renal injury in drug intoxication

2013-08-01T20:37:52Z

ענת יהב:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=פגיעה כלייתית בהרעלת תרופות
|שם לועזי=Renal injury in drug intoxication
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר אייל זיפמן, פרופ' אבישלום פומרנץ, מתי ברקוביץ{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|אי ספיקת כליות}}
בשנים האחרונות הולכת ומודגשת הסכנה הטמונה בשימוש לא מושכל בתרופות, ונחשפים הנזקים העלולים להיגרם במסגרת הטיפולים שבידי הרפואה להציע. הכליה היא אחד האיברים החשובים מבחינה זו, מאחר שהיא משמשת לפינוי של חלק גדול מהתרופות. בנוסף, חלק מאותן תרופות עלולות להשרות פגיעה כלייתית בעת שימוש מופרז ובמינונים לא מתאימים. יש להכיר מנגנונים והסתמנויות קליניות של פגיעה כלייתית כתוצאה משימוש במספר קבוצות של תרופות נפוצות.

טיפול מושכל בתרופות יכול למנוע את רוב תופעות הלוואי של תרופות הניתנות לילדים ומבוגרים. הקפדה על מינונים מותאמים לגילו של ילד ומשקלו ימנעו את הפגיעה הכלייתית בחלק מהמקרים. נוכחות של גורמי סיכון כמו צחיחות ו/או פגיעה כלייתית ראשונית מגבירה את הסיכויים לפגיעה כלייתית. התאמת המינון מונעת סיבוכים מיותרים.

==Paracetamol==

===אפידמיולוגיה===

Paracetamol היא אחת התרופות הנמצאות בשימוש התדיר ביותר בישראל בפרט, ובעולם המערבי ככלל, החל משנות החמישים של המאה הקודמת, אז פותחה לראשונה. כיום תרופה זו אינה מצריכה מרשם רופא. התרופה זמינה במגוון רחב של תכשירים, רובם ללא חומרים פעילים אחרים, אך קיים גם מגוון של תכשירים משולבים. השימוש ב-Paracetamol להורדת חום בילדים הוא נרחב ביותר.

השימוש הנרחב וחוסר הערכת הרעילות האפשרית הטמונה בתרופה זו גרם לכך שהיא המובילה מבין כל התרופות שבשימוש במקרי הרעלה – בילדים ובמבוגרים כאחד. במידע אשר רוכז במרכז ההרעלות הארצי בארצות הברית לשנת 2002 נמצא שהרעלת Paracetamol הייתה אחראית ל-22.5% מסך מקרי המוות מהרעלות{{הערה|שם=הערה1|Watson WA, Litovitz TL, Rodgers GC, Jr. et al. 2002 annual report of the American Association of Poison Control Centers Toxic Exposure Surveillance System. Am J Emerg Med 2003; 21(5):353-421}}.

===הרעלת Paracetamol===

המינון המקובל של Paracetamol להורדת חום בילדים הוא 10-15 מ"ג לק"ג למנה כל 4 שעות, ולא יותר מ-5 מנות ליממה. המינון המינימאלי של Paracetamol העלול לגרום להרעלה הוא 150 מ"ג לק"ג למנה, ויש הטוענים שמינון זה הוא אף גבוה יותר - 200 מ"ג לק"ג למנה. הסיכון להרעלה ואף למוות עולה ככל שהכמות הנצרכת גבוהה יותר. צריכה של יותר מ-350 מ"ג לק"ג באופן חד-פעמי גורמת כמעט תמיד לפגיעה כבדית קשה.

הרעלות יכולות לנבוע ממספר סיבות: לקיחה מכוונת של מינון גבוה (למשל ב[[ניסיון אובדני]]), טעות בחישוב המינון על ידי הורים או מטפלים רפואיים, שימוש בתכשירים המתאימים למבוגרים או צריכה בו-זמנית של תרופות המשנות את פעילות האנזים ציטוכרום P450 (כמו למשל [[Carbamazepine]]{{כ}}, [[Rifampin]], ועוד). כמו כן, הרעלה יכולה לנבוע מדלדול רמות הגלוטתיון (Glutathione) כפי שקורה בצום ממושך, ב[[תת-תזונה]] וב[[צריכת אלכוהול כרונית]]{{הערה|שם=הערה2|Blakely P, McDonald BR. Acute renal failure due to acetaminophen ingestion: a case report and review of the literature. J Am Soc Nephrol 1995; 6(1):48-53}}.

הרעלות מתרחשות גם בעת נטילה של מינונים טיפוליים רגילים לאורך זמן ממושך.

====פתופיזיולוגיה====

Paracetamol נספגת באופן מוחלט בדרכי העיכול לאחר נטילתה, ורמת התרופה בדם מגיעה לשיא לאחר חצי שעה עד שעתיים. זמן מחצית החיים של התרופה הוא בין שעתיים לארבע שעות לרוב התכשירים. 90% מהחומר עובר צימוד בכבד לגופרה (Sulfate) או לגלוקורוניד (Glucuronide) ומופרש בשתן. כחמישה אחוזים נוספים מופרשים ללא מטבוליזם בשתן, וה-5% הנותרים עוברים מטבוליזם בכבד באמצעות ציטוכרום P450 (מספר סוגים שונים של אנזימים מעורבים בתהליך) ל-NAPQI{{כ}} (N-acetyl-p-benzoquinoneimine). חומר זה רעיל לתאי הכבד. במצב רגיל ה-NAPQI עובר צימוד מהיר בתאי הכבד לגלוטתיון אשר מופרש אף הוא בשתן. כאשר רמות הגלוטתיון יורדות, מסלול המטבוליזם הזה נפגע, וה-NAPQI מצטבר בתאי הכבד (הפטוציטים). זהו מנגנון הפגיעה הכבדית בהרעלת Paracetamol.

====גורמי סיכון====

Sztajnkrycer ו-Bond מתארים מספר '''גורמי סיכון להרעלה בנטילה כרונית בילדים'''{{הערה|שם=הערה3|Sztajnkrycer MJ, Bond GR. Chronic acetaminophen overdosing in children: risk assessment and management. Curr Opin Pediatr 2001; 13(2):177-182}}:
*מחלת [[חום]] (שהיא לרוב הסיבה לנטילת התרופה)
*פגיעה כבדית קיימת
*שימוש במינונים גבוהים ולזמן ממושך
*תת-תזונה או רעב
*שימוש בתרופות אחרות העוברות מטבוליזם על ידי ציטוכרום P450
*מצב בריאות ירוד
כמו כן קיימת נטייה תורשתית להרעלה. ילדים עם סינדרום ג'ילברט (העובר בתורשה אוטוזומלית דומיננטית) הם בעלי יכולת פחותה לצימוד Paracetamol לגלוקורוניד. בילדים אלה אחוז גבוה יותר של החומר יעבור שינוי למטבוליט ההפטוטוקסי ויהיה צורך ברמות גלוטתיון גבוהות יותר על מנת ליצור את המטבוליט הלא רעיל.{{הערה|שם=הערה4|Esteban A, Perez-Mateo M. Heterogeneity of paracetamol metabolism in Gilbert's syndrome. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1999; 24(1):9-13}}

====קליניקה====

הפגיעה הכבדית היא המאפיין המרכזי בהרעלת Paracetamol וההסתמנות שלה משתנה עם הזמן:

* '''ב-24 השעות הראשונות''' מופיעים בחילות והקאות, חיוורון וחולשה כללית ולעתים הזעה. בשלב זה בדיקות המעבדה, למעט רמות Paracetamol בדם, יהיו תקינות.

*בשלב השני - '''בין 24 ל-72 שעות מנטילת התרופה''' - מופיעים כאבים ברביע ימני עליון של הבטן ובבדיקות מעבדה ניתן לראות עלייה של אנזימי כבד.

*בהמשך, לאחר '''כ-72-96 שעות מהחשיפה''' לחומר מופיעים צהבת, בלבול (אנצפלופתיה כבדית), היפראמונמיה ונטייה לדמם. במקרה שישנה גם פגיעה כלייתית, בפרק זמן זה המטופל יכול להיות אוליגורי עם שינוי ברמות [[אוריאה]] ו[[קריאטינין]]. הרוב המוחלט של מקרי המוות כתוצאה מההרעלה מתרחשים בשלב זה כתוצאה מקריסה רב-מערכתית.

*לבסוף, בשלב הרביעי, אשר מתרחש '''לאחר היום הרביעי להרעלה''', ישנו שיפור הדרגתי מבחינת התסמינים והמדדים המעבדתיים עד החלמה מוחלטת כעבור כשבועיים-שלושה. הרעלת Paracetamol אינה מתאפיינת בנזק כרוני לכבד.

===הפגיעה הכלייתית===

הפגיעה הכלייתית בהרעלה זו יכולה להתרחש גם ללא הופעה של פגיעה כבדית ב-1% מהמקרים{{הערה|שם=הערה5|Eguia L, Materson BJ. Acetaminophen-related acute renal failure without fulminant liver failure. Pharmacotherapy 1997; 17(2):363-370.}}.

Hoivik וחבריו בדקו את השינויים הביוכימיים בכליית עכבר בחשיפה לריכוזים שונים של Paracetamol. הם מצאו שקיימת ירידה ברמות Adenosine triphophate{{כ}} (ATP), ירידה באשלגן תוך תאי וארילציה של חלבונים (Protein arylation) - בעיקר של חלבון ספציפי הקושר Paracetamol בתאים. לשינויים שנמצאו היה קשר ישיר לריכוז ה-Paracetamol אשר הוסף לחתכי הכליה שנבדקו{{הערה|שם=הערה6|Hoivik DJ, Fisher RL, Brendel K, Gandolfi AJ, Khairallah EA, Cohen SD. Protein arylation precedes acetaminophen toxicity in a dynamic organ slice culture of mouse kidney. Fundam Appl Toxicol 1996; 34(1):99-104}}.

Boutis ו-Shannon ביצעו מחקר רטרוספקטיבי בו בדקו את שכיחות הפגיעה הכלייתית בהרעלת Paracetamol{{כ}}{{הערה|שם=הערה7|Boutis K, Shannon M. Nephrotoxicity after acute severe acetaminophen poisoning in adolescents. J Toxicol Clin Toxicol 2001; 39(5):441-445}}. מתוך 45 ילדים בגילאים 12-18 שנים אשר נזקקו לטיפול ב-[[N-Acetylcysteine]]{{כ}}, ארבעה (8.9%) פיתחו סימנים של פגיעה כלייתית. המדדים שנבדקו הם עליית אוריאה מעל 18mg/dL או עליית קראטינין מעל 1.1mg/dL, יחד עם [[יתר לחץ דם]] או [[בדיקת שתן לכללית]] שאינה תקינה. ילד אחד מתוך הארבעה סבל מפגיעה כלייתית קשה - בשלב מסוים נשקל הצורך בביצוע [[המודיאליזה]]. בהמשך חל שיפור במצבם ללא צורך בהתערבות וללא נזק שארי בבדיקות מעקב.

אפופטוזיס (Apoptosis) הוא מוות תאי מתוכנן המתרחש לאחר הפעלת גנים וחלבונים שונים באמצעות גירויים חיצוניים ופנימיים. אחת מקבוצות הגנים המעורבים באפופטוזיס היא הקבוצה המכונה Bcl-2. גנים בקבוצה זו משמשים כהגנה לתא מפני הוצאה לפועל של אותה תוכנית להשמדה עצמית. תוך שימוש בתרביות תאים של כליית עכבר אשר הושרו בתמיסה המכילה Paracetamol{{כ}}, Lory וחבריו מצאו ירידה בהתבטאות הגן Bcl-xL (אחד הגנים מקבוצת Bcl-2){{הערה|שם=הערה8|Lorz C, Justo P, Sanz AB, Egido J, Ortiz A. Role of Bcl-xL in paracetamol-induced tubular epithelial cell death. Kidney Int 2005; 67(2):592-601.}}. בנוסף, כאשר הוסיפו לתרביות התאים הללו לקטוציסטין (Lactocystin) נמנעה הירידה בהתבטאות הגן. כמו כן, חלה ירידה של 60% במספר התאים שעברו אפופטוזיס במהלך 24 השעות הראשונות לאחר הוספת ה-Paracetamol.

במחקר אחר אשר בוצע על חולדות, Da Silva Melo וחבריו מצאו קשר ישיר בעל משמעות סטטיסטית בין רמות ההפרשה של אנזימים בשתן לירידה בקצב הסינון הפקעתי (Glomerular filtration rate{{כ}} - GFR){{כ}}{{הערה|שם=הערה9|da Silva Melo DA, Saciura VC, Poloni JA et al. Evaluation of renal enzymuria and cellular excretion as an marker of acute nephrotoxicity due to an overdose of paracetamol in Wistar rats. Clin Chim Acta 2006; 373(1-2):88-91}}. האנזימים שנבדקו בשתן של החולדות ונמצאו משמעותיים סטטיסטית היו:
*[[לקטאט דהידרוגנאז]] (LDH - Lactic dehydrogenase)
*[[פוספאטזה בסיסית]] (ALP - Alkaline phosphatase)
*[[גמא-גלוטאמיל טרנספראז]] (GGT - Gamma-Glutamyl Transferase)

המדידות בוצעו לפני ומספר פעמים לאחר מתן מינון קבוע של Paracetamol. בעוד רמת האנזימים עלתה 24 שעות לאחר מתן התרופה וחזרה לערכי הבסיס ב-48 ו-72 שעות, ה-GFR נמדד נמוך מרמת הבסיס ולא חזר לערכים טרם ההזרקה גם לאחר 72 שעות. החוקרים הסיקו שניתן על פי תוצאות אלה לחזות פגיעה כלייתית מ-Paracetamol באמצעות בדיקת רמת האנזימים הללו בשתן לאחר החשיפה.

====טיפולים נסיוניים בפגיעה הכלייתית====

[[ויטמין C]], המוכר כנוגד חמצון, נבדק במחקר על חולדות במחשבה שיוכל לעזור למניעת הנזק הכלייתי הנגרם מהרעלת Paracetamol.{{כ}} Abraham מצאה שמתן רמות גבוהות של ויטמין C לקבוצת חולדות לפני הזרקת Paracetamol דווקא החמירה את הפגיעה הכלייתית שנגרמה מהתרופה{{הערה|שם=הערה11|Abraham P. Mega dose of vitamin C augments the nephrotoxicity of paracetamol. Nephrology (Carlton ) 2005; 10(6):623-624}}. הודגמה עלייה ברמות קריאטינין שנבדקו ביחס לחולדות שקיבלו Paracetamol ללא תוספת ויטמין C. השוני יוחס לתכונה של ויטמין C להפוך מנוגד חמצון למעודד חמצון כאשר זה ניתן בכמויות גדולות.

מחקר מקיף אשר בוצע על ידי Lorz וחבריו בדק את המנגנונים התאיים המעורבים בפגיעה הכלייתית בהרעלת Paracetamol. נמצא שהוספת N-Acetylcysteine לא מנעה אפופטוזיס בתרביות תאי כליה של עכבר שהושרו בתמיסה המכילה ריכוז גבוה של Paracetamol. בניגוד לתהליכים התאיים בפגיעה הכבדית, לא נמצאה מעורבות של מנגנון האפופטוזיס המתווך על ידי הקולטן Fas. כן נמצאה מעורבות של החלבון Caspase-12 – עלייה בפעילות חיתוך החלבון - כעדות לנזק הנגרם לרשת האנדופלסמטית (Endoplasmic reticulum).

==[[אמינוגליקוזידים]] (Aminoglycosides)==

===פתופיזיולוגיה===

תרופות אנטיביוטיות מקבוצת האמינוגליקוזידים משמשות לטיפול בזיהומים חיידקיים (בעיקר גרם-שליליים) על ידי צימוד לתת היחידה הריבוזומלית 30S ומניעת ההעברה ההכרחית בייצור פפטידים וחלבונים. האמינוגליקוזידים מומלצים כחלק מטיפול אמפירי בחשד לזיהום חיידקי בילוד וב[[אלח דם]] בו יש חשד למעורבות חיידקים גרם-שליליים. עם זאת, החשש העיקרי בקרב הרופאים המטפלים באנטיביוטיקה השייכת לקבוצה זו הוא הפגיעה האפשרית בכליה ובאוזן הפנימית. ברמה התאית, הפגיעה מתאפיינת בירידה בספיגת מים, ביקרבונאט, יונים שונים וסוכר דרך הממברנה האפיקלית, ירידה בפעילות ה-Na+/K+ ATPase, וירידה בפעילות הזרחון התאית ושרשראות הנשימה במיטוכונדריות{{הערה|שם=הערה12|Rougier F, Claude D, Maurin M, Maire P. Aminoglycoside nephrotoxicity. Curr Drug Targets Infect Disord 2004; 4(2):153-162}}. מעבר לרמה התאית נמצאה גם הפעלה של מערכת הרנין-אנגיוטנסין אשר גורמת להפחתת קצב הסינון הפקעיתי.

===הפגיעה הכלייתית===

קבוצה זו של אנטיביוטיקות חודרת לתאי הנפרון בעיקר באזור הצינור הקריבני (Proximal tubule). {{כ}} Moestrup{{כ}} וחבריו מצאו שהתרופה חודרת לתאים באמצעות קולטן ספציפי המכונה Glycoprotein 330, על פי משקלו המולקולרי{{הערה|שם=הערה13|Moestrup SK, Cui S, Vorum H et al. Evidence that epithelial glycoprotein 330/megalin mediates uptake of polybasic drugs. J Clin Invest 1995; 96(3):1404-1413}}. העובדה שמולקולות האמינוגליקוזידים מכילות מטענים חיוביים ברמת החומציות הטבעית מחזקת את האפיניות (Affinity) לקולטן זה. לאחר הצימוד לקולטן ישנו תהליך של קליטה תוך תאית (אנדוציטוזיס) ואגירת התרופה בתוך התא.

Ward וחבריו הראו שהשריית תרביות תאי כליית אופוסום בתמיסה המכילה ריכוזים גבוהים של אמינוגליקוזידים גרמה לשפעול מערכת הולכת אות תאית באמצעות Phosphatidylinositol-3 Kinase אשר גרם לזרחון מוגבר של חלבון נוגד אפופטוזיס בשם Akt{{כ}}{{הערה|שם=הערה14|Ward DT, Maldonado-Perez D, Hollins L, Riccardi D. Aminoglycosides induce acute cell signaling and chronic cell death in renal cells that express the calcium-sensing receptor. J Am Soc Nephrol 2005; 16(5):1236-1244}}. למרות שמספר התאים בתמיסה המכילה [[Gentamicin]] גדל לאחר 24 שעות - דבר המעיד על התרבות מוגברת - לאחר 4 ימים כבר נצפתה ירידה משמעותית במספר התאים. המנגנון המביא למוות התאי יכול להיות טמון בכך שהאמינוגליקוזידים מתפקדים גם כאגוניסטים לקולטנים תלויי סידן. כתוצאה מכך ישנה בנוכחותם עליית ריכוז סידן תוך-תאי. תגובה דו-שלבית כזו יכולה להסביר הופעה של פגיעה כלייתית קלינית לאחר מספר ימי שימוש במינונים גבוהים ולא מיד לאחר מתן התרופה.

====מניעה====

Rougier וחבריו השוו במחקר רטרוספקטיבי בין קבוצת מטופלים שקיבלו [[Amikacin]] במתן תוך-ורידי פעם אחת ליום לבין מטופלים שקיבלו את אותו מינון יומי בשתי מנות נפרדות{{הערה|שם=הערה15|Rougier F, Ducher M, Maurin M et al. Aminoglycoside dosages and nephrotoxicity: quantitative relationships. Clin Pharmacokinet 2003; 42(5):493-500}}. הם השתמשו בנתוני השטח מתחת לעקומה (AUC - Area under the curve) ובתוצאות בדיקות סרולוגיות.

התוצאות הראו שהפגיעה הכלייתית הופיעה בשכיחות גבוהה יותר באלה שקיבלו את התרופה בפעמיים נפרדות כל יום. מסקנה זו הייתה תקפה עד משך טיפול של 7 ימים. עם זאת, כאשר הטיפול היה ממושך משבוע (ורציף בכל המקרים) לא היה הבדל מובהק בסיכון לפגיעה כלייתית בין שתי הקבוצות. ההבדל הגדול ביותר בין השכיחויות לפגיעה כלייתית היה ב-AUC של 2500mg/h/L. כמו כן, בקבוצה שטופלה פעמיים ביום הנזק הכלייתי הופיע מוקדם יותר בממוצע מאשר בקבוצה שטופלה פעם ביום. מחקר זה שונה מקודמיו בכך שבדק את הסיכון על פני מימד הזמן, בנוסף לרמת ה-AUC של הטיפול.

במחקר דומה הראו Rybak וחבריו שבטיחות מתן Gentamicin פעם ביום עולה על מתן פעמיים ביום - גם לגבי פגיעה כלייתית וגם לגבי פגיעה בשמיעה. במחקר זה נמצאו נתונים דומים גם במטופלים אשר קיבלו [[Tobramycin]] ו-Amikacin{{כ}}{{הערה|שם=הערה16|Rybak MJ, Abate BJ, Kang SL, Ruffing MJ, Lerner SA, Drusano GL. Prospective evaluation of the effect of an aminoglycoside dosing regimen on rates of observed nephrotoxicity and ototoxicity. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43(7):1549-1555}}.

יתרה מכך, Beauchamp ו-Labrecque סיכמו שמתן התרופה בשעות המנוחה מגביר את הסיכון לפגיעה כלייתית לעומת שעות הפעילות - הן בבני אדם והן בחיות מעבדה{{הערה|שם=הערה17|Beauchamp D, Labrecque G. Aminoglycoside nephrotoxicity: do time and frequency of administration matter? Curr Opin Crit Care 2001; 7(6):401-408}}.

====פגיעה כלייתית בילדים====

הרוב המוחלט של השימוש הקליני בתרופות אלה בילדים הוא במתן תוך-ורידי. עם זאת, תוארו מקרים של פגיעה כלייתית גם בשימוש באמינוגליקוזידים בשאיפה{{הערה|שם=הערה18|Izquierdo MJ, Gomez-Alamillo C, Ortiz F et al. Acute renal failure associated with use of inhaled tobramycin for treatment of chronic airway colonization with Pseudomonas aeruginosa. Clin Nephrol 2006; 66(6):464-467}}

==[[נוגדי דלקת לא סטרואידליים]] (NSAIDs - Non-steroidal anti-inflammatory drugs)==

קבוצה גדולה של תרופות, אשר נמצאת בשימוש תדיר ביותר, היא של תרופות נוגדות הדלקת אשר אינן סטרואידליות (NSAIDs - Non-steroidal anti-inflammatory drugs). תרופות אלו נמצאות בשימוש נפוץ ביותר - הן בילדים והן במבוגרים - בארץ ובחו"ל.

===הפגיעה הכלייתית===

מאחר שחלק לא קטן מהתרופות מקבוצה זו נמכרות ללא מרשם רופא, קיים פוטנציאל גדול הרבה יותר להרעלה ופגיעות שונות כתוצאה מהשימוש בחומרים אלה. Reznik וחבריו תיארו קבוצה קטנה של 5 בני נוער אשר צרכו כולם סוגים שונים של NSAIDs ללא מרשם רופא וללא פיקוח כלשהו, ואשר פיתחו פגיעה כלייתית{{הערה|שם=הערה23|Nakahura T, Griswold W, Lemire J, Mendoza S, Reznik V. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use in adolescence. J Adolesc Health 1998; 23(5):307-310}}. אצל חלקם הפגיעה נותרה גם לאחר הפסקת התרופה כמצב בלתי הפיך.

Yasmeen וחבריו בדקו את הפגיעה הכלייתית ברמת הרקמה כתוצאה ממתן דיקלופנק (Diclofenac) לחולדות{{הערה|שם=הערה24|Yasmeen T, Qureshi GS, Perveen S. Adverse effects of diclofenac sodium on renal parenchyma of adult albino rats. J Pak Med Assoc 2007; 57(7):349-351}}. הם השוו בין קבוצה של חולדות אשר קיבלו נוזל סליין בלבד, לכאלה שטופלו בתרופה במשך 14 ימים. לאחר תקופה זו מצאו החוקרים כי בעוד שלא נצפו שינויים בחתכי רקמת כליה בחולדות הביקורת, בקבוצת ההתערבות נמצאו השינויים הבאים: מספר ה-Proximal Convulated Tubules היה נמוך יותר לכל שדה מיקרוסקופי, הם היו מעובים יותר, הכילו יותר תאים עמודיים נמוכים והראו שינויים דגנרטיבים - בעיקר פיקנוזיס - המעיד על תהליך של נקרוזיס תאי. ב-Distal Convulated Tubule נצפו שינויים דומים ובתווך הבין-תאי היו מעט תאי דלקת וכלי דם מורחבים. החוקרים טענו כי השינויים שנצפו על ידם מעידים על נזק כלייתי כתוצאה ממתן דיקלופנק אשר משויך לאיסכמיה כתוצאה מעיכוב בייצור פרוסטגלנדינים.

====פתופיזיולוגיה====

ישנו מספר גדול של תרופות הנמנות על קבוצה זו ופעולתן העיקרית היא עיכוב האנזים {{כ}}Cyclooxygenase {{כ}}(COX) אשר משמש ליצירת פרוסטגלנדינים מחומצה ארכידונית. ישנם מספר סוגים של האנזים הממוספרים 2,1 ו-3 (לפי סדר גילויים) - COX1 מיוצר באופן כמעט קבוע, ואילו COX2 הוא תוצר ייצור מושרה לפי גירויים שונים. COX3 הוא תוצר חיתוך שונה של ה-mRNA של COX1. מחקרים שונים מצאו כי השכיחות של האיזו-אנזימים הללו בכליה תלויה במיקום הספציפי בנפרון ומשתנה לאורכו{{הערה|שם=הערה19|Kramer BK, Kammerl MC, Komhoff M. Renal cyclooxygenase-2 (COX-2). Physiological, pathophysiological, and clinical implications. Kidney Blood Press Res 2004; 27(1):43-62}}

מתוך הנגזרות השונות של הפרוסטגלנדינים המיוצרים בפעילות אנזים ה-COX, ה-PGE2 ו-PGI2 הוכחו כמרחיבי עורקים אפרנטים (Afferent) ובכך תורמים להגברת כמות הדם העוברת דרך כל נפרון. תרופות ה-NSAIDs השונות מפחיתות את ייצור הפרוסטגלנדינים ומקטינות כתוצאה מכך את ה-GFR{{הערה|שם=הערה20|Perazella MA. Drug-induced renal failure: update on new medications and unique mechanisms of nephrotoxicity. Am J Med Sci 2003; 325(6):349-362}}.

====גורמי סיכון====

התייבשות או ירידה באספקת הדם הכלייתית מכל סיבה אחרת מהווה גורם סיכון לפגיעה בתפקוד הכלייתי על ידי NSAID's. במצב של נפח תוך-כלי נמוך, הגוף מגביר את הפרשתם של קטכולאמינים, ואזופרסין ואנגיוטנסין על מנת להגביר את לחץ הדם ולשמר את אספקת הדם לרקמות חיוניות. בנוכחות NSAIDs ייצור הפרוסטגלנדינים מעוכב וחלה פגיעה בזרימת הדם Autoregulation)) של הנפרונים, במיוחד במצבים כגון התייבשות. האיסכמיה הכלייתית יכולה לגרום בהמשך גם פגיעה באבובית ו/או ל-Cortical Necrosis וכן גם ל-Renal Papillary Necrosis {{כ}}(RPN).

גורם סיכון נוסף המוכר לפגיעה כלייתית על ידי NSAIDs הוא רמת תפקוד ירודה קודם לצריכת התרופה. Chen וחבריו בדקו את השפעת מתן איבופרופן לארנבות בעלות כליות תקינות ולכאלה אשר בהן הושרתה פגיעה כלייתית על ידי מתן Uranyl Nitrate{{כ}}{{הערה|שם=הערה25|Chen CY, Pang VF, Chen CS. Assessment of ibuprofen-associated nephrotoxicity in renal dysfunction. J Pharmacol Exp Ther 1994; 270(3):1307-1312}}. הם מצאו שרמות קראטינין היו מוגברות יותר בקבוצת הארנבות עם הפגיעה הכלייתית הבסיסית. בנוסף הודגמו שינויים פרמקוקינטים בפינוי התרופה מהדם. גם כאן, בקבוצה בה הושרתה הפגיעה הראשונית נמצא פינוי ירוד ואיטי יותר של התרופה, בעיקר של האיזומר מסוג S של החומר הפעיל
2-Arylproprionic Acid.

Mattana וחבריו תיארו מקרה בודד של מטופל אשר צרך סמים באופן קבוע, שהופיע עם הפרעות קצב, הפרעות אלקטרוליטריות וחמצת קשה. בבדיקות שנלקחו התברר כי התפתחה אי ספיקת כליות חריפה ביותר (ערכי קראטינין של 13mg/dL) עד כדי המודיאליזה דחופה{{הערה|שם=הערה26|Mattana J, Perinbasekar S, Brod-Miller C. Near-fatal but reversible acute renal failure after massive ibuprofen ingestion. Am J Med Sci 1997; 313(2):117-119}}. באנמנזה שנלקחה לאחר שחזר להכרה מלאה התברר כי ב-4 הימים טרם אשפוזו נטל 36gr של איבופרופן בשל כאבים רציפים. אותו אדם נזקק להמודיאליזה במשך חודשיים. מאחר שבבדיקות נמצאה פרוטאינוריה משמעותית ובבירור לכך התגלתה נשאות לנגיף האיידס, הועלתה הסברה כי אותו מטופל סבל טרם אשפוזו מ-HIV Associated Nephropahty.

במחקר קטן נוסף Schachter וחבריו עקבו אחר חמישה חולים עם תסמונת ברטר במשך 25 שנים בממוצע{{הערה|שם=הערה27|Schachter AD, Arbus GS, Alexander RJ, Balfe JW. Non-steroidal anti-inflammatory drug-associated nephrotoxicity in Bartter syndrome. Pediatr Nephrol 1998; 12(9):775-777}}. הם מצאו ירידות בפינוי הקראטינין בתקופות שבהן החולים טופלו ב-NSAID's. כמו כן נמצא שהפגיעות הקשות יותר הופיעו בחולים בעלי ההסתמנות הקלינית הבסיסית החמורה יותר.

Kovacevic וחבריו תיארו מקרה של נערה בת 17 אשר הופיעה עם אי ספיקת כליות חריפה כתוצאה משימוש של 4 ימים בלבד באיבופרופן{{הערה|שם=הערה21|Kovacevic L, Bernstein J, Valentini RP, Imam A, Gupta N, Mattoo TK. Renal papillary necrosis induced by naproxen. Pediatr Nephrol 2003 18(8):826-829.}} בבירור שבוצע וכלל ביופסיה כלייתית נמצא RPN. לרוב מקרי הפגיעה הכלייתית המגיעים לכדי RPN מתרחשים כאשר נטילת התרופה ממושכת יותר והם נפוצים יותר ככל שהגיל עולה ובבעלי מחלות כלייתיות קודמות.

לעומתם, Granese וחבריו תיארו מקרה של RPN בכלייה היפופלסטית ללא פגיעה בכליה הנורמאלית, במטופל אשר נטל נפרוקסן ו-Paracetamol במשך שנים על בסיס יומי{{הערה|שם=הערה22|Granese J, Brightbill K, Osborne P, Cox CE, Gaber LW. Analgesic nephropathy selectively affecting a unilateral non-functioning hypoplastic kidney. Clin Nephrol 2007; 68(2):115-120}}. עדות זו מוסיפה לרושם כי הפרעה בתפקוד הכלייתי מגבירה את הסיכון לפגיעה כלייתית לא הפיכה.

===מעכבי COX2===

גם מקומן של NSAIDs המעכבות את COX2 באופן סלקטיבי לא נפקד. בעוד שקיים מספר לא מבוטל של תיאורי פגיעה כלייתית בשימוש בתרופות אלה כגון Rofecoxib ו-Celecoxib, רק לאחרונה תוארו פגיעות כאלה בילדים. Flatcher וחבריו תיארו שלושה מקרים של ילדים שטופלו ב-Rofecoxib לאחר נטילת NSAIDs שאינם ספציפים לאנזים COX2 ואשר פיתחו אי ספיקת כליות חריפה{{הערה|שם=הערה28|Fletcher JT, Graf N, Scarman A, Saleh H, Alexander SI. Nephrotoxicity with cyclooxygenase 2 inhibitor use in children. Pediatr Nephrol 2006; 21(12):1893-1897}}. באחד מהילדים שתוארו ההפרעות האלקטרוליטריות היו כה קשות עד שכמעט גרמו לפטירתו של המטופל.

===דיפירון===

דיפירון (Dipyrone, Metamizol) היא תרופה נוספת השייכת לקבוצת ה-NSAIDs הפועלת על ידי עיכוב אנזימי ה-COX. ייחודה הוא בכך שהיא נמצאת בשימוש נרחב ביותר באירופה, דרום אמריקה וישראל, בעוד שבצפון אמריקה ובריטניה התרופה הוצאה משימוש לחלוטין בשל תופעת לוואי נדירה של דיכוי מח העצם. פגיעה זו יכולה לגרום ל-Agranulocytosis ואף
ל-Aplastic Anemia. כמו כן תוארו מקרים של שוק אנפילקטי לאחר חשיפה לתרופה זו, אולם תופעות לוואי חמורות כאלה הן נדירות. מתעוררים סמני שאלה האם מינון יתר של דיפירון יכול לגרום לפגיעה כלייתית.

המינון המקובל בילדים הוא 10-20mg/Kg למנה כל שש עד שמונה שעות.

בסקירה של Bentur ו-Cohen על הרעלות דיפירון, כפי שדווחו למרכז הרעלים הארצי בחיפה בשנים 1998-2000, לא נמצאו דיווחים על פגיעות כלייתיות. בנוסף, מדווח כי מאז שהמרכז הארצי להרעלות עבר לפעילות ממוחשבת בראשית שנות ה-90 לא דווח אפילו על מקרה אחד של Agranulocytosis שנגרם על ידי שימוש בדיפירון.

Krause וחבריו תיארו שבעה מתבגרים אשר הופיעו עם אי ספיקת כליות חריפה לאחר נטילת תרופות משככות כאבים במינון יתר - בין אם מסוג אחד או ממספר סוגים יחדיו{{הערה|שם=הערה30|Krause I, Cleper R, Eisenstein B, Davidovits M. Acute renal failure, associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs in healthy children. Pediatr Nephrol 2005; 20(9):1295-1298}}. ארבעה מתוך השבעה נטלו דיפירון במינונים של 1,000-5,000mg. אצל כל הארבעה נמצאה עלייה בערכי קראטינין ללא אוליגוריה, ובכולם הפגיעה הייתה הפיכה עם חזרת ערכי קראטינין לטווח הנורמאלי בבדיקה חוזרת.

בכנס של החברה הישראלית לפדיאטריה קלינית (חיפ"ק) שנערך בפברואר 2007, Lahav וחבריו הציגו ארבעה ילדים אשר נטלו דיפירון במינונים של 20-125mg/Kg ליום ואשר אובחנו כסובלים מאי ספיקת כליות חריפה{{הערה|שם=הערה35|Lahav E, Dekel B, Lotan D. Acute renal failure after dipyrone (optalgin) ingestion. HIPAK convention Feb 2007}}. בכולם הכליות נראו היפראקוגניות בבדיקות על-קול. באחד מהילדים הללו בוצעה ביופסיית כליה אשר הדגימה Interstitial Nephritis. כל ארבעת הילדים החלימו ספונטאנית או לאחר טיפול קצר טווח בסטרואידים.

==אציקלוויר==

אציקלוויר (Acyclovir) היא תרופה אנטי-ויראלית המשמשת לטיפול בזיהומים של וירוסים הנמנים על קבוצת וירוסי ההרפס. בשלב העיבוד הראשוני, אציקלוויר עוברת התמרה תוך-תאית באמצעות אנזים ויראלי ההופך את התרופה לאנלוג של נוקלאוטיד המצומד למולקולת זרחן בודדת - דבר המקנה ספציפיות לתאים אשר עברו הדבקה על ידי הווירוס. בהמשך יש עוד שלבי פוסופורילציה - התוצר המתקבל משמש לעיכוב הפולימראז הוויראלי, ובכך למניעת השכפול התוך-תאי של הווירוס. הווירוסים השייכים לקבוצה זו אשר מושפעים מהתרופה הם:
*(Herpes Simplex Virus){{כ}} HSV 1+2
*{{כ}}(Varicella Zoster Virus){{כ}} VZV
*{{כ}}(Epstein Barr Virus){{כ}} EBV

לא הוכח כי קיימת השפעה על וירוסים אחרים מקבוצה זו.

השימוש העיקרי בתרופה זו בילדים הוא במקרים של אנצפליטיס או מנינגונאצפליטיס כאשר קיים חשד כי הפתוגן המעורב הוא ה-HSV, מאחר שזיהומים אלה נושאים אחוזי תמותה ונזק שארי לא מבוטלים. המינון המקובל לטיפול בילדים הוא 5-40mg/Kg ליממה, בתלות בזיהום ובגיל המטופל (פגים מטופלים במינונים גבוהים יותר מתינוקות שנולדו במועד). התרופה אינה מצומדת ברובה לחלבונים בדם וההפרשה היא כלייתית בעיקרה.

הרעילות של אציקלוויר מתבטאת בפגיעה ב-2 מערכות עיקריות – הכליה ומערכת העצבים המרכזית. הפגיעה במערכת העצבים מתרחשת כמעט תמיד במקרים בהם התפקוד הכלייתי לקוי מראש ומסתמנת כשינויים במצב הכרה אשר יכולים להגיע לתרדמת.

===הפגיעה הכלייתית===

המנגנון אשר נמצא ראשון כגורם לפגיעה הכלייתית הוא שקיעת גבישים של התרופה בטובולים וחסימה מכנית שלהם{{הערה|שם=הערה31|Orion E, Matz H, Wolf R. The life-threatening complications of dermatologic therapies. Clin Dermatol 2005; 23(2):182-192}}. תופעה זו ניתן לשייך למסיסות הנמוכה של אציקלוויר בשתן עם pH פיזיולוגי - 2.5mg/mL בלבד{{הערה|שם=הערה20|Perazella MA. Drug-induced renal failure: update on new medications and unique mechanisms of nephrotoxicity. Am J Med Sci 2003; 325(6):349-362}}. ברוב המקרים המתוארים בספרות, הפגיעה הכלייתית תופיע לאחר מתן תוך-ורידי של התרופה במינונים גבוהים ו/או כאשר קצב מתן התרופה מהיר, ובמטופלים בהם קיימת פגיעה כלייתית טרם מתן התרופה. ירידה ידועה בתפקוד הכלייתי מחייבת הפחתה של מינון האציקלוויר.

Dos Santos וחבריו בדקו את השפעת מתן אציקלוויר על חולדות – הן במתן חד פעמי והן במתן ממושך{{הערה|שם=הערה32|Dos Santos MF, Dos Santos OF, Boim MA et al. Nephrotoxicity of acyclovir and ganciclovir in rats: evaluation of glomerular hemodynamics. J Am Soc Nephrol 1997; 8(3):361-367}}. הם מדדו ערכים שונים של תפקוד כלייתי ושל זרימת דם כלייתית ומצאו שינויים דומים אשר התרחשו ב-2 הקבוצות. נצפתה ירידה ב-GFR הכללי, ירידה ב-GFR של נפרון בודד ועלייה בתנגודת הכללית של כלי הדם הכלייתיים, וזאת ללא ירידה בקצב מתן השתן. בבדיקות היסטולוגיות לא נמצאו גבישי אציקלוויר בכמות משמעותית. הוכח, אם כן, שהפגיעה הכלייתית שהושרתה אינה ממקור של שקיעת גבישים של התרופה בכליה, כפי שהיה מקובל לחשוב בעבר.

בעוד שבמקרים רבים הפגיעה הכלייתית היא הפיכה בהפסקת התרופה, ישנם גם תיאורים של נזק כלייתי מתמשך ואף תמידי. עם זאת, פגיעות כרוניות כאלה הן נדירות ככל הנראה.

Sodhi ו-Ratan הציגו מקרה של אדם מבוגר בעל תפקוד כלייתי שמור אשר פיתח אי ספיקת כליות חריפה לאחר שימוש פומי באציקלוויר במשך 10 ימים בשל שלבקת חוגרת{{הערה|שם=הערה33|Sodhi PK, Ratan SK. A case of chronic renal dysfunction following treatment with oral acyclovir. Scand J Infect Dis 2003; 35(10):770-772}}. גם לאחר מעקב של 8 חודשים, התפקוד הכלייתי נותר פגוע וביופסיה של הכליה הראתה מיעוט של שינויים בטובולים, ללא עדות לפגיעה מיקרוסקופית בגלומרולי או באינטרסטיציום.

Yavuz וחבריו תיארו מקרה נוסף של מטופלת בת 79 אשר טופלה פומית באציקלוויר למשך שבועיים בשל שלבקת חוגרת ופיתחה אי ספיקת כליות חריפה{{הערה|שם=הערה34|Yavuz BB, Cankurtaran M, Halil M, Dagli N, Kirkpantur A. Renal dysfunction after oral acyclovir treatment in a geriatric woman: a case report. Scand J Infect Dis 2005; 37(8):611-613}}. בבירור שבוצע פינוי הקראטינין המחושב ירד מ-77 ל-30mL/min ולא נמצאה כל סיבה אחרת לפגיעה הכלייתית. במעקב של 3 חודשים חל שיפור ברמות הקראטינין אך הפינוי המחושב עלה אך במעט ל-30.7mL/min.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=1314&sheetid=90 הכליה בהרעלת תרופות], מדיקל מדיה

{{ייחוס|ד"ר אייל זיפמן, מרפאת כליות ילדים ויתר לחץ דם בילדים, המרכז הרפואי מאיר, כפר סבא; פרופ' אבישלום פומרנץ, מנהל היחידת למחלות כליה בילדים והמרפאה לאי שליטה במתן שתן, המרכז הרפואי מאיר, כפר סבא; פרופ' מתי ברקוביץ, מנהל היחידה לפרמקולוגיה קלינית, המרכז הרפואי אסף הרופא, צריפין }}
<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, יוני 2008, גיליון מס' 141, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]
[[קטגוריה:ילדים]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:פרמקולוגיה קלינית]]

פגיעה כלייתית בהרעלת תרופות - Renal injury in drug intoxication

2013-05-29T19:00:53Z

ענת יהב:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=פגיעה כלייתית בהרעלת תרופות
|שם לועזי=Renal injury in drug intoxication
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר אייל זיפמן, פרופ' אבישלום פומרנץ, מתי ברקוביץ{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|אי ספיקת כליות}}
בשנים האחרונות הולכת ומודגשת הסכנה הטמונה בשימוש לא מושכל בתרופות, ונחשפים הנזקים העלולים להיגרם במסגרת הטיפולים שבידי הרפואה להציע. הכליה היא אחד האיברים החשובים מבחינה זו, מאחר שהיא משמשת לפינוי של חלק גדול מהתרופות. בנוסף, חלק מאותן תרופות עלולות להשרות פגיעה כלייתית בעת שימוש מופרז ובמינונים לא מתאימים. יש להכיר מנגנונים והסתמנויות קליניות של פגיעה כלייתית כתוצאה משימוש במספר קבוצות של תרופות נפוצות.

טיפול מושכל בתרופות יכול למנוע את רוב תופעות הלוואי של תרופות הניתנות לילדים ומבוגרים. הקפדה על מינונים מותאמים לגילו של ילד ומשקלו ימנעו את הפגיעה הכלייתית בחלק מהמקרים. נוכחות של גורמי סיכון כמו צחיחות ו/או פגיעה כלייתית ראשונית מגבירה את הסיכויים לפגיעה כלייתית. התאמת המינון מונעת סיבוכים מיותרים.

==Paracetamol==

===אפידמיולוגיה===

Paracetamol היא אחת התרופות הנמצאות בשימוש התדיר ביותר בישראל בפרט, ובעולם המערבי ככלל, החל משנות החמישים של המאה הקודמת, אז פותחה לראשונה. כיום תרופה זו אינה מצריכה מרשם רופא. התרופה זמינה במגוון רחב של תכשירים, רובם ללא חומרים פעילים אחרים, אך קיים גם מגוון של תכשירים משולבים. השימוש ב-Paracetamol להורדת חום בילדים הוא נרחב ביותר.

השימוש הנרחב וחוסר הערכת הרעילות האפשרית הטמונה בתרופה זו גרם לכך שהיא המובילה מבין כל התרופות שבשימוש במקרי הרעלה – בילדים ובמבוגרים כאחד. במידע אשר רוכז במרכז ההרעלות הארצי בארצות הברית לשנת 2002 נמצא שהרעלת Paracetamol הייתה אחראית ל-22.5% מסך מקרי המוות מהרעלות{{הערה|שם=הערה1|Watson WA, Litovitz TL, Rodgers GC, Jr. et al. 2002 annual report of the American Association of Poison Control Centers Toxic Exposure Surveillance System. Am J Emerg Med 2003; 21(5):353-421}}.

===הרעלת Paracetamol===

המינון המקובל של Paracetamol להורדת חום בילדים הוא 10-15 מ"ג לק"ג למנה כל 4 שעות, ולא יותר מ-5 מנות ליממה. המינון המינימאלי של Paracetamol העלול לגרום להרעלה הוא 150 מ"ג לק"ג למנה, ויש הטוענים שמינון זה הוא אף גבוה יותר - 200 מ"ג לק"ג למנה. הסיכון להרעלה ואף למוות עולה ככל שהכמות הנצרכת גבוהה יותר. צריכה של יותר מ-350 מג לק"ג באופן חד-פעמי גורמת כמעט תמיד לפגיעה כבדית קשה.

הרעלות יכולות לנבוע ממספר סיבות: לקיחה מכוונת של מינון גבוה (למשל ב[[ניסיון אובדני]]), טעות בחישוב המינון על ידי הורים או מטפלים רפואיים, שימוש בתכשירים המתאימים למבוגרים או צריכה בו-זמנית של תרופות המשנות את פעילות האנזים ציטוכרום P450 (כמו למשל [[Carbamazepine]]{{כ}}, [[Rifampin]], ועוד). כמו כן, הרעלה יכולה לנבוע מדלדול רמות הגלוטתיון (Glutathione) כפי שקורה בצום ממושך, ב[[תת-תזונה]] וב[[צריכת אלכוהול כרונית]]{{הערה|שם=הערה2|Blakely P, McDonald BR. Acute renal failure due to acetaminophen ingestion: a case report and review of the literature. J Am Soc Nephrol 1995; 6(1):48-53}}.

הרעלות מתרחשות גם בעת נטילה של מינונים טיפוליים רגילים לאורך זמן ממושך.

====פתופיזיולוגיה====

Paracetamol נספגת באופן מוחלט בדרכי העיכול לאחר נטילתה, ורמת התרופה בדם מגיעה לשיא לאחר חצי שעה עד שעתיים. זמן מחצית החיים של התרופה הוא בין שעתיים לארבע שעות לרוב התכשירים. 90% מהחומר עובר צימוד בכבד לגופרה (Sulfate) או לגלוקורוניד (Glucuronide) ומופרש בשתן. כחמישה אחוזים נוספים מופרשים ללא מטבוליזם בשתן, וה-5% הנותרים עוברים מטבוליזם בכבד באמצעות ציטוכרום P450 (מספר סוגים שונים של אנזימים מעורבים בתהליך) ל-NAPQI{{כ}} (N-acetyl-p-benzoquinoneimine). חומר זה רעיל לתאי הכבד. במצב רגיל ה-NAPQI עובר צימוד מהיר בתאי הכבד לגלוטתיון אשר מופרש אף הוא בשתן. כאשר רמות הגלוטתיון יורדות, מסלול המטבוליזם הזה נפגע, וה-NAPQI מצטבר בתאי הכבד (הפטוציטים). זהו מנגנון הפגיעה הכבדית בהרעלת Paracetamol.

====גורמי סיכון====

Sztajnkrycer ו-Bond מתארים מספר '''גורמי סיכון להרעלה בנטילה כרונית בילדים'''{{הערה|שם=הערה3|Sztajnkrycer MJ, Bond GR. Chronic acetaminophen overdosing in children: risk assessment and management. Curr Opin Pediatr 2001; 13(2):177-182}}:
*מחלת [[חום]] (שהיא לרוב הסיבה לנטילת התרופה)
*פגיעה כבדית קיימת
*שימוש במינונים גבוהים ולזמן ממושך
*תת-תזונה או רעב
*שימוש בתרופות אחרות העוברות מטבוליזם על ידי ציטוכרום P450
*מצב בריאות ירוד
כמו כן קיימת נטייה תורשתית להרעלה. ילדים עם סינדרום ג'ילברט (העובר בתורשה אוטוזומלית דומיננטית) הם בעלי יכולת פחותה לצימוד Paracetamol לגלוקורוניד. בילדים אלה אחוז גבוה יותר של החומר יעבור שינוי למטבוליט ההפטוטוקסי ויהיה צורך ברמות גלוטתיון גבוהות יותר על מנת ליצור את המטבוליט הלא רעיל.{{הערה|שם=הערה4|Esteban A, Perez-Mateo M. Heterogeneity of paracetamol metabolism in Gilbert's syndrome. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1999; 24(1):9-13}}

====קליניקה====

הפגיעה הכבדית היא המאפיין המרכזי בהרעלת Paracetamol וההסתמנות שלה משתנה עם הזמן:

* '''ב-24 השעות הראשונות''' מופיעים בחילות והקאות, חיוורון וחולשה כללית ולעתים הזעה. בשלב זה בדיקות המעבדה, למעט רמות Paracetamol בדם, יהיו תקינות.

*בשלב השני - '''בין 24 ל-72 שעות מנטילת התרופה''' - מופיעים כאבים ברביע ימני עליון של הבטן ובבדיקות מעבדה ניתן לראות עלייה של אנזימי כבד.

*בהמשך, לאחר '''כ-72-96 שעות מהחשיפה''' לחומר מופיעים צהבת, בלבול (אנצפלופתיה כבדית), היפראמונמיה ונטייה לדמם. במקרה שישנה גם פגיעה כלייתית, בפרק זמן זה המטופל יכול להיות אוליגורי עם שינוי ברמות אוריאה וקראטינין. הרוב המוחלט של מקרי המוות כתוצאה מההרעלה מתרחשים בשלב זה כתוצאה מקריסה רב-מערכתית.

*לבסוף, בשלב הרביעי, אשר מתרחש '''לאחר היום הרביעי להרעלה''', ישנו שיפור הדרגתי מבחינת התסמינים והמדדים המעבדתיים עד החלמה מוחלטת כעבור כשבועיים-שלושה. הרעלת Paracetamol אינה מתאפיינת בנזק כרוני לכבד.

===הפגיעה הכלייתית===

הפגיעה הכלייתית בהרעלה זו יכולה להתרחש גם ללא הופעה של פגיעה כבדית ב-1% מהמקרים{{הערה|שם=הערה5|Eguia L, Materson BJ. Acetaminophen-related acute renal failure without fulminant liver failure. Pharmacotherapy 1997; 17(2):363-370.}}.

Hoivik וחבריו בדקו את השינויים הביוכימיים בכליית עכבר בחשיפה לריכוזים שונים של Paracetamol. הם מצאו שקיימת ירידה ברמות Adenosine Triphophate{{כ}} (ATP), ירידה באשלגן תוך תאי וארילציה של חלבונים - בעיקר של חלבון ספציפי הקושר Paracetamol בתאים. לשינויים שנמצאו היה קשר ישיר לריכוז ה-Paracetamol אשר הוסף לחתכי הכליה שנבדקו{{הערה|שם=הערה6|Hoivik DJ, Fisher RL, Brendel K, Gandolfi AJ, Khairallah EA, Cohen SD. Protein arylation precedes acetaminophen toxicity in a dynamic organ slice culture of mouse kidney. Fundam Appl Toxicol 1996; 34(1):99-104}}

Boutis ו-Shannon ביצעו מחקר רטרוספקטיבי בו בדקו את שכיחות הפגיעה הכלייתית בהרעלת Paracetamol{{כ}}{{הערה|שם=הערה7|Boutis K, Shannon M. Nephrotoxicity after acute severe acetaminophen poisoning in adolescents. J Toxicol Clin Toxicol 2001; 39(5):441-445}} מתוך 45 ילדים בגילאים 12-18 שנים אשר נזקקו לטיפול ב-N-Acetylcysteine{{כ}} (NAC), ארבעה (8.9%) פיתחו סימנים של פגיעה כלייתית. המדדים שנבדקו הם עליית אוריאה מעל 18mg/dL או עליית קראטינין מעל 1.1mg/dL יחד עם יתר לחץ דם או בדיקת שתן לכללית שאינה תקינה. ילד אחד מתוך הארבעה סבל מפגיעה כלייתית קשה - בשלב מסוים נשקל הצורך בביצוע המודיאליזה. בהמשך חל שיפור במצבם ללא צורך בהתערבות וללא נזק שארי בבדיקות מעקב.

אפופטוזיס (Apoptosis) הוא מוות תאי מתוכנת המתרחש לאחר הפעלת גנים וחלבונים שונים באמצעות גירויים חיצוניים ופנימיים. אחת מקבוצות הגנים המעורבים באפופטוזיס היא הקבוצה המכונה Bcl-2. גנים בקבוצה זו משמשים כהגנה לתא מפני הוצאה לפועל של אותה תוכנית להשמדה עצמית. תוך שימוש בתרביות תאים של כליית עכבר אשר הושרו בתמיסה המכילה Paracetamol{{כ}}, yroL וחבריו מצאו ירידה בהתבטאות הגן Bcl-xL (אחד הגנים מקבוצת Bcl-2).{{הערה|שם=הערה8|Lorz C, Justo P, Sanz AB, Egido J, Ortiz A. Role of Bcl-xL in paracetamol-induced tubular epithelial cell death. Kidney Int 2005; 67(2):592-601.}} בנוסף, כאשר הוסיפו לתרביות התאים הללו Lactocystin נמנעה הירידה בהתבטאות הגן. כמו כן חלה ירידה של 60% במספר התאים שעברו אפופטוזיס במהלך 24 השעות הראשונות לאחר הוספת ה-Paracetamol.

במחקר אחר אשר בוצע על חולדות, da Silva Melo וחבריו מצאו קשר ישיר בעל משמעות סטטיסטית בין רמות ההפרשה של אנזימים בשתן לירידה בקצב הסינון הגלומרולרי (Glomerular filtration rate{{כ}} - GFR){{כ}}{{הערה|שם=הערה9|da Silva Melo DA, Saciura VC, Poloni JA et al. Evaluation of renal enzymuria and cellular excretion as an marker of acute nephrotoxicity due to an overdose of paracetamol in Wistar rats. Clin Chim Acta 2006; 373(1-2):88-91}}. האנזימים שנבדקו בשתן של החולדות ונמצאו משמעותיים סטטיסטית היו:
*[[לקטאט דהידרוגנאז]] (LDH - Lactic dehydrogenase)
*[[פוספאטזה בסיסית]] (ALP - Alkaline phosphatase)
*[[גמא-גלוטאמיל טרנספראז]] (GGT - Gamma-Glutamyl Transferase)

המדידות בוצעו לפני ומספר פעמים לאחר מתן מינון קבוע של Paracetamol. בעוד רמת האנזימים עלתה 24 שעות לאחר מתן התרופה וחזרה לערכי הבסיס ב-48 ו-72 שעות, ה-GFR נמדד נמוך מרמת הבסיס ולא חזר לערכים טרם ההזרקה גם לאחר 72 שעות. החוקרים הסיקו שניתן על פי תוצאות אלה לחזות פגיעה כלייתית מ-Paracetamol באמצעות בדיקת רמת האנזימים הללו בשתן לאחר החשיפה.

====טיפולים נסיוניים בפגיעה הכלייתית====

[[ויטמין C]], המוכר כנוגד חמצון, נבדק במחקר על חולדות במחשבה שיוכל לעזור למניעת הנזק הכלייתי הנגרם מהרעלת Paracetamol.{{כ}} Abraham מצאה שמתן רמות גבוהות של ויטמין C לקבוצת חולדות לפני הזרקת Paracetamol דווקא החמירה את הפגיעה הכלייתית שנגרמה מהתרופה{{הערה|שם=הערה11|Abraham P. Mega dose of vitamin C augments the nephrotoxicity of paracetamol. Nephrology (Carlton ) 2005; 10(6):623-624}}. הודגמה עלייה ברמות קראטינין שנבדקו ביחס לחולדות שקיבלו Paracetamol ללא תוספת ויטמין C. השוני יוחס לתכונה של ויטמין C להפוך מנוגד חמצון למעודד חמצון כאשר זה ניתן בכמויות גדולות.

מחקר מקיף אשר בוצע על ידי Lorz וחבריו בדק את המנגנונים התאיים המעורבים בפגיעה הכלייתית בהרעלת Paracetamol. נמצא שהוספת NAC לא מנעה אפופטוזיס בתרביות תאי כליה של עכבר שהושרו בתמיסה המכילה ריכוז גבוה של Paracetamol. בניגוד לתהליכים התאיים בפגיעה הכבדית, לא נמצאה מעורבות של מנגנון האפופטוזיס המתווך על ידי הקולטן Fas. כן נמצאה מעורבות של החלבון Caspase-12 – עלייה בפעילות חיתוך החלבון - כעדות לנזק הנגרם ל-Endoplasmic Reticulum.

==אמינוגליקוזידים==

===פתופיזיולוגיה===

תרופות אנטיביוטיות מקבוצת האמינוגליקוזידים משמשות לטיפול בזיהומים חיידקיים (בעיקר גרם-שליליים) על ידי צימוד לתת היחידה הריבוזומלית 30S ומניעת הטרנסלוקציה ההכרחית בייצור פפטידים וחלבונים. האמינוגליקוזידים מומלצים כחלק מטיפול אמפירי בחשד לזיהום חיידקי בילוד ובאלח דם בו יש חשד למעורבות חיידקים גרם-שליליים. עם זאת, החשש העיקרי בקרב הרופאים המטפלים באנטיביוטיקה השייכת לקבוצה זו הוא הפגיעה האפשרית בכליה ובאוזן הפנימית. ברמה התאית הפגיעה מתאפיינת בירידה בספיגת מים, ביקרבונאט, יונים שונים וגלוקוז דרך הממברנה האפיקלית, ירידה בפעילות ה-Na+/K+ ATPase, וירידה בפעילות הפוספורילציה התאית ושרשראות הנשימה במיטוכונדריות.{{הערה|שם=הערה12|Rougier F, Claude D, Maurin M, Maire P. Aminoglycoside nephrotoxicity. Curr Drug Targets Infect Disord 2004; 4(2):153-162}} מעבר לרמה התאית נמצאה גם הפעלה של מערכת הרנין-אנגיוטנסין אשר גורמת להפחתת ה-GFR.

===הפגיעה הכלייתית===

קבוצה זו של אנטיביוטיקות חודרת לתאי הנפרון בעיקר באזור ה-Proximal Tubule. purtseoM וחבריו מצאו שהתרופה חודרת לתאים באמצעות קולטן ספציפי המכונה Glycoprotein 330, על פי משקלו המולקולרי{{הערה|שם=הערה13|Moestrup SK, Cui S, Vorum H et al. Evidence that epithelial glycoprotein 330/megalin mediates uptake of polybasic drugs. J Clin Invest 1995; 96(3):1404-1413}}. העובדה שמולקולות האמינוגליקוזידים מכילות מטענים חיוביים ב-pH הטבעי, מחזקת את האפיניות לקולטן זה. לאחר הצימוד לקולטן ישנו תהליך של אנדוציטוזיס ואגירת התרופה בתוך התא.

Ward וחבריו הראו שהשריית תרביות תאי כליית אופוסום בתמיסה המכילה ריכוזים גבוהים של אמינוגליקוזידים גרמה לשפעול מערכת הולכת אות תאית באמצעות Phosphatidylinositol-3 Kinase אשר גרם לפוספורילציה מוגברת של חלבון נוגד אפופטוסיס בשם Akt{{כ}}{{הערה|שם=הערה14|Ward DT, Maldonado-Perez D, Hollins L, Riccardi D. Aminoglycosides induce acute cell signaling and chronic cell death in renal cells that express the calcium-sensing receptor. J Am Soc Nephrol 2005; 16(5):1236-1244}}. למרות שמספר התאים בתמיסה המכילה גנטמיצין גדל לאחר 24 שעות - דבר המעיד על פרוליפרציה מוגברת - לאחר 4 ימים כבר נצפתה ירידה משמעותית במספר התאים. המנגנון המביא למוות התאי יכול להיות טמון בכך שהאמינוגליקוזידים מתפקדים גם כאגוניסטים לקולטנים תלויי סידן. כתוצאה מכך ישנה בנוכחותם עליית ריכוז סידן תוך-תאי. תגובה ביפאזית כזו יכולה להסביר הופעה של פגיעה כלייתית קלינית לאחר מספר ימי שימוש במינונים גבוהים ולא מייד לאחר מתן התרופה.

====מניעה====

Rougier וחבריו השוו במחקר רטרוספקטיבי בין קבוצת מטופלים שקיבלו אמיקצין במתן תוך-ורידי פעם אחת ליום לבין מטופלים שקיבלו את אותו מינון יומי בשתי מנות נפרדות{{הערה|שם=הערה15|Rougier F, Ducher M, Maurin M et al. Aminoglycoside dosages and nephrotoxicity: quantitative relationships. Clin Pharmacokinet 2003; 42(5):493-500}}. הם השתמשו בנתוני השטח מתחת לעקומה (Area Under the Curve - AUC) ובתוצאות בדיקות סרולוגיות. התוצאות הראו שהפגיעה הכלייתית הופיעה בשכיחות גבוהה יותר באלה שקיבלו את התרופה בפעמיים נפרדות כל יום. מסקנה זו הייתה תקפה עד משך טיפול של 7 ימים. עם זאת, כאשר הטיפול היה ממושך משבוע (ורציף בכל המקרים) לא היה הבדל מובהק בסיכון לפגיעה כלייתית בין שתי הקבוצות. ההבדל הגדול ביותר בין השכיחויות לפגיעה כלייתית היה ב-AUC של 2500mg.h/L. כמו כן, בקבוצה שטופלה פעמיים ביום הנזק הכלייתי הופיע מוקדם יותר בממוצע מאשר בקבוצה שטופלה פעם ביום. מחקר זה שונה מקודמיו בכך שבדק את הסיכון על פני מימד הזמן, בנוסף לרמת ה-AUC של הטיפול.

במחקר דומה הראו Rybak וחבריו שבטיחות מתן גנטמיצין פעם ביום עולה על מתן פעמיים ביום - גם לגבי פגיעה כלייתית וגם לגבי פגיעה בשמיעה. במחקר זה נמצאו נתונים דומים גם במטופלים אשר קיבלו טוברמיצין ואמיקצין{{הערה|שם=הערה16|Rybak MJ, Abate BJ, Kang SL, Ruffing MJ, Lerner SA, Drusano GL. Prospective evaluation of the effect of an aminoglycoside dosing regimen on rates of observed nephrotoxicity and ototoxicity. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43(7):1549-1555}}.

יתרה מכך, Beauchamp ו-Labrecque סיכמו שמתן התרופה בשעות המנוחה מגביר את הסיכון לפגיעה כלייתית לעומת שעות הפעילות - הן בבני אדם והן בחיות מעבדה{{הערה|שם=הערה17|Beauchamp D, Labrecque G. Aminoglycoside nephrotoxicity: do time and frequency of administration matter? Curr Opin Crit Care 2001; 7(6):401-408}}.

====פגיעה כלייתית בילדים====

הרוב המוחלט של השימוש הקליני בתרופות אלה בילדים הוא במתן תוך-ורידי. עם זאת, תוארו מקרים של פגיעה כלייתית גם בשימוש באמינוגליקוזידים בשאיפה{{הערה|שם=הערה18|Izquierdo MJ, Gomez-Alamillo C, Ortiz F et al. Acute renal failure associated with use of inhaled tobramycin for treatment of chronic airway colonization with Pseudomonas aeruginosa. Clin Nephrol 2006; 66(6):464-467}}

==[[נוגדי דלקת לא סטרואידליים]] (NSAIDs - Non-steroidal anti-inflammatory drugs)==

קבוצה גדולה של תרופות, אשר נמצאת בשימוש תדיר ביותר, היא של תרופות נוגדות הדלקת אשר אינן סטרואידליות (NSAIDs - Non-steroidal anti-inflammatory drugs). תרופות אלו נמצאות בשימוש נפוץ ביותר - הן בילדים והן במבוגרים - בארץ ובחו"ל.

===הפגיעה הכלייתית===

מאחר שחלק לא קטן מהתרופות מקבוצה זו נמכרות ללא מרשם רופא, קיים פוטנציאל גדול הרבה יותר להרעלה ופגיעות שונות כתוצאה מהשימוש בחומרים אלה. Reznik וחבריו תיארו קבוצה קטנה של 5 בני נוער אשר צרכו כולם סוגים שונים של NSAIDs ללא מרשם רופא וללא פיקוח כלשהו, ואשר פיתחו פגיעה כלייתית{{הערה|שם=הערה23|Nakahura T, Griswold W, Lemire J, Mendoza S, Reznik V. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use in adolescence. J Adolesc Health 1998; 23(5):307-310}}. אצל חלקם הפגיעה נותרה גם לאחר הפסקת התרופה כמצב בלתי הפיך.

Yasmeen וחבריו בדקו את הפגיעה הכלייתית ברמת הרקמה כתוצאה ממתן דיקלופנק (Diclofenac) לחולדות{{הערה|שם=הערה24|Yasmeen T, Qureshi GS, Perveen S. Adverse effects of diclofenac sodium on renal parenchyma of adult albino rats. J Pak Med Assoc 2007; 57(7):349-351}}. הם השוו בין קבוצה של חולדות אשר קיבלו נוזל סליין בלבד, לכאלה שטופלו בתרופה במשך 14 ימים. לאחר תקופה זו מצאו החוקרים כי בעוד שלא נצפו שינויים בחתכי רקמת כליה בחולדות הביקורת, בקבוצת ההתערבות נמצאו השינויים הבאים: מספר ה-Proximal Convulated Tubules היה נמוך יותר לכל שדה מיקרוסקופי, הם היו מעובים יותר, הכילו יותר תאים עמודיים נמוכים והראו שינויים דגנרטיבים - בעיקר פיקנוזיס - המעיד על תהליך של נקרוזיס תאי. ב-Distal Convulated Tubule נצפו שינויים דומים ובתווך הבין-תאי היו מעט תאי דלקת וכלי דם מורחבים. החוקרים טענו כי השינויים שנצפו על ידם מעידים על נזק כלייתי כתוצאה ממתן דיקלופנק אשר משויך לאיסכמיה כתוצאה מעיכוב בייצור פרוסטגלנדינים.

====פתופיזיולוגיה====

ישנו מספר גדול של תרופות הנמנות על קבוצה זו ופעולתן העיקרית היא עיכוב האנזים {{כ}}Cyclooxygenase {{כ}}(COX) אשר משמש ליצירת פרוסטגלנדינים מחומצה ארכידונית. ישנם מספר סוגים של האנזים הממוספרים 2,1 ו-3 (לפי סדר גילויים) - COX1 מיוצר באופן כמעט קבוע, ואילו COX2 הוא תוצר ייצור מושרה לפי גירויים שונים. COX3 הוא תוצר חיתוך שונה של ה-mRNA של COX1. מחקרים שונים מצאו כי השכיחות של האיזו-אנזימים הללו בכליה תלויה במיקום הספציפי בנפרון ומשתנה לאורכו{{הערה|שם=הערה19|Kramer BK, Kammerl MC, Komhoff M. Renal cyclooxygenase-2 (COX-2). Physiological, pathophysiological, and clinical implications. Kidney Blood Press Res 2004; 27(1):43-62}}

מתוך הנגזרות השונות של הפרוסטגלנדינים המיוצרים בפעילות אנזים ה-COX, ה-PGE2 ו-PGI2 הוכחו כמרחיבי עורקים אפרנטים (Afferent) ובכך תורמים להגברת כמות הדם העוברת דרך כל נפרון. תרופות ה-NSAIDs השונות מפחיתות את ייצור הפרוסטגלנדינים ומקטינות כתוצאה מכך את ה-GFR{{הערה|שם=הערה20|Perazella MA. Drug-induced renal failure: update on new medications and unique mechanisms of nephrotoxicity. Am J Med Sci 2003; 325(6):349-362}}.

====גורמי סיכון====

התייבשות או ירידה באספקת הדם הכלייתית מכל סיבה אחרת מהווה גורם סיכון לפגיעה בתפקוד הכלייתי על ידי NSAID's. במצב של נפח תוך-כלי נמוך, הגוף מגביר את הפרשתם של קטכולאמינים, ואזופרסין ואנגיוטנסין על מנת להגביר את לחץ הדם ולשמר את אספקת הדם לרקמות חיוניות. בנוכחות NSAIDs ייצור הפרוסטגלנדינים מעוכב וחלה פגיעה בזרימת הדם Autoregulation)) של הנפרונים, במיוחד במצבים כגון התייבשות. האיסכמיה הכלייתית יכולה לגרום בהמשך גם פגיעה באבובית ו/או ל-Cortical Necrosis וכן גם ל-Renal Papillary Necrosis {{כ}}(RPN).

גורם סיכון נוסף המוכר לפגיעה כלייתית על ידי NSAIDs הוא רמת תפקוד ירודה קודם לצריכת התרופה. Chen וחבריו בדקו את השפעת מתן איבופרופן לארנבות בעלות כליות תקינות ולכאלה אשר בהן הושרתה פגיעה כלייתית על ידי מתן Uranyl Nitrate{{כ}}{{הערה|שם=הערה25|Chen CY, Pang VF, Chen CS. Assessment of ibuprofen-associated nephrotoxicity in renal dysfunction. J Pharmacol Exp Ther 1994; 270(3):1307-1312}}. הם מצאו שרמות קראטינין היו מוגברות יותר בקבוצת הארנבות עם הפגיעה הכלייתית הבסיסית. בנוסף הודגמו שינויים פרמקוקינטים בפינוי התרופה מהדם. גם כאן, בקבוצה בה הושרתה הפגיעה הראשונית נמצא פינוי ירוד ואיטי יותר של התרופה, בעיקר של האיזומר מסוג S של החומר הפעיל
2-Arylproprionic Acid.

Mattana וחבריו תיארו מקרה בודד של מטופל אשר צרך סמים באופן קבוע, שהופיע עם הפרעות קצב, הפרעות אלקטרוליטריות וחמצת קשה. בבדיקות שנלקחו התברר כי התפתחה אי ספיקת כליות חריפה ביותר (ערכי קראטינין של 13mg/dL) עד כדי המודיאליזה דחופה{{הערה|שם=הערה26|Mattana J, Perinbasekar S, Brod-Miller C. Near-fatal but reversible acute renal failure after massive ibuprofen ingestion. Am J Med Sci 1997; 313(2):117-119}}. באנמנזה שנלקחה לאחר שחזר להכרה מלאה התברר כי ב-4 הימים טרם אשפוזו נטל 36gr של איבופרופן בשל כאבים רציפים. אותו אדם נזקק להמודיאליזה במשך חודשיים. מאחר שבבדיקות נמצאה פרוטאינוריה משמעותית ובבירור לכך התגלתה נשאות לנגיף האיידס, הועלתה הסברה כי אותו מטופל סבל טרם אשפוזו מ-HIV Associated Nephropahty.

במחקר קטן נוסף Schachter וחבריו עקבו אחר חמישה חולים עם תסמונת ברטר במשך 25 שנים בממוצע{{הערה|שם=הערה27|Schachter AD, Arbus GS, Alexander RJ, Balfe JW. Non-steroidal anti-inflammatory drug-associated nephrotoxicity in Bartter syndrome. Pediatr Nephrol 1998; 12(9):775-777}}. הם מצאו ירידות בפינוי הקראטינין בתקופות שבהן החולים טופלו ב-NSAID's. כמו כן נמצא שהפגיעות הקשות יותר הופיעו בחולים בעלי ההסתמנות הקלינית הבסיסית החמורה יותר.

Kovacevic וחבריו תיארו מקרה של נערה בת 17 אשר הופיעה עם אי ספיקת כליות חריפה כתוצאה משימוש של 4 ימים בלבד באיבופרופן{{הערה|שם=הערה21|Kovacevic L, Bernstein J, Valentini RP, Imam A, Gupta N, Mattoo TK. Renal papillary necrosis induced by naproxen. Pediatr Nephrol 2003 18(8):826-829.}} בבירור שבוצע וכלל ביופסיה כלייתית נמצא RPN. לרוב מקרי הפגיעה הכלייתית המגיעים לכדי RPN מתרחשים כאשר נטילת התרופה ממושכת יותר והם נפוצים יותר ככל שהגיל עולה ובבעלי מחלות כלייתיות קודמות.

לעומתם, Granese וחבריו תיארו מקרה של RPN בכלייה היפופלסטית ללא פגיעה בכליה הנורמאלית, במטופל אשר נטל נפרוקסן ו-Paracetamol במשך שנים על בסיס יומי{{הערה|שם=הערה22|Granese J, Brightbill K, Osborne P, Cox CE, Gaber LW. Analgesic nephropathy selectively affecting a unilateral non-functioning hypoplastic kidney. Clin Nephrol 2007; 68(2):115-120}}. עדות זו מוסיפה לרושם כי הפרעה בתפקוד הכלייתי מגבירה את הסיכון לפגיעה כלייתית לא הפיכה.

===מעכבי COX2===

גם מקומן של NSAIDs המעכבות את COX2 באופן סלקטיבי לא נפקד. בעוד שקיים מספר לא מבוטל של תיאורי פגיעה כלייתית בשימוש בתרופות אלה כגון Rofecoxib ו-Celecoxib, רק לאחרונה תוארו פגיעות כאלה בילדים. Flatcher וחבריו תיארו שלושה מקרים של ילדים שטופלו ב-Rofecoxib לאחר נטילת NSAIDs שאינם ספציפים לאנזים COX2 ואשר פיתחו אי ספיקת כליות חריפה{{הערה|שם=הערה28|Fletcher JT, Graf N, Scarman A, Saleh H, Alexander SI. Nephrotoxicity with cyclooxygenase 2 inhibitor use in children. Pediatr Nephrol 2006; 21(12):1893-1897}}. באחד מהילדים שתוארו ההפרעות האלקטרוליטריות היו כה קשות עד שכמעט גרמו לפטירתו של המטופל.

===דיפירון===

דיפירון (Dipyrone, Metamizol) היא תרופה נוספת השייכת לקבוצת ה-NSAIDs הפועלת על ידי עיכוב אנזימי ה-COX. ייחודה הוא בכך שהיא נמצאת בשימוש נרחב ביותר באירופה, דרום אמריקה וישראל, בעוד שבצפון אמריקה ובריטניה התרופה הוצאה משימוש לחלוטין בשל תופעת לוואי נדירה של דיכוי מח העצם. פגיעה זו יכולה לגרום ל-Agranulocytosis ואף
ל-Aplastic Anemia. כמו כן תוארו מקרים של שוק אנפילקטי לאחר חשיפה לתרופה זו, אולם תופעות לוואי חמורות כאלה הן נדירות. מתעוררים סמני שאלה האם מינון יתר של דיפירון יכול לגרום לפגיעה כלייתית.

המינון המקובל בילדים הוא 10-20mg/Kg למנה כל שש עד שמונה שעות.

בסקירה של Bentur ו-Cohen על הרעלות דיפירון, כפי שדווחו למרכז הרעלים הארצי בחיפה בשנים 1998-2000, לא נמצאו דיווחים על פגיעות כלייתיות. בנוסף, מדווח כי מאז שהמרכז הארצי להרעלות עבר לפעילות ממוחשבת בראשית שנות ה-90 לא דווח אפילו על מקרה אחד של Agranulocytosis שנגרם על ידי שימוש בדיפירון.

Krause וחבריו תיארו שבעה מתבגרים אשר הופיעו עם אי ספיקת כליות חריפה לאחר נטילת תרופות משככות כאבים במינון יתר - בין אם מסוג אחד או ממספר סוגים יחדיו{{הערה|שם=הערה30|Krause I, Cleper R, Eisenstein B, Davidovits M. Acute renal failure, associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs in healthy children. Pediatr Nephrol 2005; 20(9):1295-1298}}. ארבעה מתוך השבעה נטלו דיפירון במינונים של 1,000-5,000mg. אצל כל הארבעה נמצאה עלייה בערכי קראטינין ללא אוליגוריה, ובכולם הפגיעה הייתה הפיכה עם חזרת ערכי קראטינין לטווח הנורמאלי בבדיקה חוזרת.

בכנס של החברה הישראלית לפדיאטריה קלינית (חיפ"ק) שנערך בפברואר 2007, Lahav וחבריו הציגו ארבעה ילדים אשר נטלו דיפירון במינונים של 20-125mg/Kg ליום ואשר אובחנו כסובלים מאי ספיקת כליות חריפה{{הערה|שם=הערה35|Lahav E, Dekel B, Lotan D. Acute renal failure after dipyrone (optalgin) ingestion. HIPAK convention Feb 2007}}. בכולם הכליות נראו היפראקוגניות בבדיקות על-קול. באחד מהילדים הללו בוצעה ביופסיית כליה אשר הדגימה Interstitial Nephritis. כל ארבעת הילדים החלימו ספונטאנית או לאחר טיפול קצר טווח בסטרואידים.

==אציקלוויר==

אציקלוויר (Acyclovir) היא תרופה אנטי-ויראלית המשמשת לטיפול בזיהומים של וירוסים הנמנים על קבוצת וירוסי ההרפס. בשלב העיבוד הראשוני, אציקלוויר עוברת התמרה תוך-תאית באמצעות אנזים ויראלי ההופך את התרופה לאנלוג של נוקלאוטיד המצומד למולקולת זרחן בודדת - דבר המקנה ספציפיות לתאים אשר עברו הדבקה על ידי הווירוס. בהמשך יש עוד שלבי פוסופורילציה - התוצר המתקבל משמש לעיכוב הפולימראז הוויראלי, ובכך למניעת השכפול התוך-תאי של הווירוס. הווירוסים השייכים לקבוצה זו אשר מושפעים מהתרופה הם:
*(Herpes Simplex Virus){{כ}} HSV 1+2
*{{כ}}(Varicella Zoster Virus){{כ}} VZV
*{{כ}}(Epstein Barr Virus){{כ}} EBV

לא הוכח כי קיימת השפעה על וירוסים אחרים מקבוצה זו.

השימוש העיקרי בתרופה זו בילדים הוא במקרים של אנצפליטיס או מנינגונאצפליטיס כאשר קיים חשד כי הפתוגן המעורב הוא ה-HSV, מאחר שזיהומים אלה נושאים אחוזי תמותה ונזק שארי לא מבוטלים. המינון המקובל לטיפול בילדים הוא 5-40mg/Kg ליממה, בתלות בזיהום ובגיל המטופל (פגים מטופלים במינונים גבוהים יותר מתינוקות שנולדו במועד). התרופה אינה מצומדת ברובה לחלבונים בדם וההפרשה היא כלייתית בעיקרה.

הרעילות של אציקלוויר מתבטאת בפגיעה ב-2 מערכות עיקריות – הכליה ומערכת העצבים המרכזית. הפגיעה במערכת העצבים מתרחשת כמעט תמיד במקרים בהם התפקוד הכלייתי לקוי מראש ומסתמנת כשינויים במצב הכרה אשר יכולים להגיע לתרדמת.

===הפגיעה הכלייתית===

המנגנון אשר נמצא ראשון כגורם לפגיעה הכלייתית הוא שקיעת גבישים של התרופה בטובולים וחסימה מכנית שלהם{{הערה|שם=הערה31|Orion E, Matz H, Wolf R. The life-threatening complications of dermatologic therapies. Clin Dermatol 2005; 23(2):182-192}}. תופעה זו ניתן לשייך למסיסות הנמוכה של אציקלוויר בשתן עם pH פיזיולוגי - 2.5mg/mL בלבד{{הערה|שם=הערה20|Perazella MA. Drug-induced renal failure: update on new medications and unique mechanisms of nephrotoxicity. Am J Med Sci 2003; 325(6):349-362}}. ברוב המקרים המתוארים בספרות, הפגיעה הכלייתית תופיע לאחר מתן תוך-ורידי של התרופה במינונים גבוהים ו/או כאשר קצב מתן התרופה מהיר, ובמטופלים בהם קיימת פגיעה כלייתית טרם מתן התרופה. ירידה ידועה בתפקוד הכלייתי מחייבת הפחתה של מינון האציקלוויר.

Dos Santos וחבריו בדקו את השפעת מתן אציקלוויר על חולדות – הן במתן חד פעמי והן במתן ממושך{{הערה|שם=הערה32|Dos Santos MF, Dos Santos OF, Boim MA et al. Nephrotoxicity of acyclovir and ganciclovir in rats: evaluation of glomerular hemodynamics. J Am Soc Nephrol 1997; 8(3):361-367}}. הם מדדו ערכים שונים של תפקוד כלייתי ושל זרימת דם כלייתית ומצאו שינויים דומים אשר התרחשו ב-2 הקבוצות. נצפתה ירידה ב-GFR הכללי, ירידה ב-GFR של נפרון בודד ועלייה בתנגודת הכללית של כלי הדם הכלייתיים, וזאת ללא ירידה בקצב מתן השתן. בבדיקות היסטולוגיות לא נמצאו גבישי אציקלוויר בכמות משמעותית. הוכח, אם כן, שהפגיעה הכלייתית שהושרתה אינה ממקור של שקיעת גבישים של התרופה בכליה, כפי שהיה מקובל לחשוב בעבר.

בעוד שבמקרים רבים הפגיעה הכלייתית היא הפיכה בהפסקת התרופה, ישנם גם תיאורים של נזק כלייתי מתמשך ואף תמידי. עם זאת, פגיעות כרוניות כאלה הן נדירות ככל הנראה.

Sodhi ו-Ratan הציגו מקרה של אדם מבוגר בעל תפקוד כלייתי שמור אשר פיתח אי ספיקת כליות חריפה לאחר שימוש פומי באציקלוויר במשך 10 ימים בשל שלבקת חוגרת{{הערה|שם=הערה33|Sodhi PK, Ratan SK. A case of chronic renal dysfunction following treatment with oral acyclovir. Scand J Infect Dis 2003; 35(10):770-772}}. גם לאחר מעקב של 8 חודשים, התפקוד הכלייתי נותר פגוע וביופסיה של הכליה הראתה מיעוט של שינויים בטובולים, ללא עדות לפגיעה מיקרוסקופית בגלומרולי או באינטרסטיציום.

Yavuz וחבריו תיארו מקרה נוסף של מטופלת בת 79 אשר טופלה פומית באציקלוויר למשך שבועיים בשל שלבקת חוגרת ופיתחה אי ספיקת כליות חריפה{{הערה|שם=הערה34|Yavuz BB, Cankurtaran M, Halil M, Dagli N, Kirkpantur A. Renal dysfunction after oral acyclovir treatment in a geriatric woman: a case report. Scand J Infect Dis 2005; 37(8):611-613}}. בבירור שבוצע פינוי הקראטינין המחושב ירד מ-77 ל-30mL/min ולא נמצאה כל סיבה אחרת לפגיעה הכלייתית. במעקב של 3 חודשים חל שיפור ברמות הקראטינין אך הפינוי המחושב עלה אך במעט ל-30.7mL/min.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=1314&sheetid=90 הכליה בהרעלת תרופות], מדיקל מדיה

{{ייחוס|ד"ר אייל זיפמן, מרפאת כליות ילדים ויתר לחץ דם בילדים, המרכז הרפואי מאיר, כפר סבא; פרופ' אבישלום פומרנץ, מנהל היחידת למחלות כליה בילדים והמרפאה לאי שליטה במתן שתן, המרכז הרפואי מאיר, כפר סבא; פרופ' מתי ברקוביץ, מנהל היחידה לפרמקולוגיה קלינית, המרכז הרפואי אסף הרופא, צריפין }}
<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, יוני 2008, גיליון מס' 141, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]
[[קטגוריה:ילדים]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:פרמקולוגיה קלינית]]

פגיעה כלייתית בהרעלת תרופות - Renal injury in drug intoxication

2013-05-29T18:04:22Z

ענת יהב:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=פגיעה כלייתית בהרעלת תרופות
|שם לועזי=Renal injury in drug intoxication
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר אייל זיפמן, פרופ' אבישלום פומרנץ, מתי ברקוביץ{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|אי ספיקת כליות}}
בשנים האחרונות הולכת ומודגשת הסכנה הטמונה בשימוש לא מושכל בתרופות, ונחשפים הנזקים העלולים להיגרם במסגרת הטיפולים שבידי הרפואה להציע. הכליה היא אחד האיברים החשובים מבחינה זו, מאחר שהיא משמשת לפינוי של חלק גדול מהתרופות. בנוסף, חלק מאותן תרופות עלולות להשרות פגיעה כלייתית בעת שימוש מופרז ובמינונים לא מתאימים. יש להכיר מנגנונים והסתמנויות קליניות של פגיעה כלייתית כתוצאה משימוש במספר קבוצות של תרופות נפוצות.

טיפול מושכל בתרופות יכול למנוע את רוב תופעות הלוואי של תרופות הניתנות לילדים ומבוגרים. הקפדה על מינונים מותאמים לגילו של ילד ומשקלו ימנעו את הפגיעה הכלייתית בחלק מהמקרים. נוכחות של גורמי סיכון כמו צחיחות ו/או פגיעה כלייתית ראשונית מגבירה את הסיכויים לפגיעה כלייתית. התאמת המינון תמנע סיבוכים מיותרים.

==Paracetamol==

===שכיחות===

Paracetamol היא אחת התרופות הנמצאות בשימוש התדיר ביותר בישראל ובעולם המערבי בכלל, החל משנות החמישים של המאה הקודמת, אז פותחה לראשונה. כיום תרופה זו אינה מצריכה מרשם רופא. התרופה זמינה במגוון רחב של תכשירים, רובם ללא חומרים פעילים אחרים, אך קיים גם מגוון של תכשירים משולבים. השימוש ב-Paracetamol להורדת חום בילדים הוא נרחב ביותר.

השימוש הנרחב וחוסר הערכת הרעילות האפשרית הטמונה בתרופה זו גרם לכך שהיא המובילה מבין כל התרופות שבשימוש במקרי הרעלה – בילדים ובמבוגרים כאחד. במידע אשר רוכז במרכז ההרעלות הארצי בארצות הברית לשנת 2002 נמצא שהרעלת Paracetamol הייתה אחראית ל-22.5% מסך מקרי המוות מהרעלות{{הערה|שם=הערה1|Watson WA, Litovitz TL, Rodgers GC, Jr. et al. 2002 annual report of the American Association of Poison Control Centers Toxic Exposure Surveillance System. Am J Emerg Med 2003; 21(5):353-421}}.

===אטיולוגיה===

המינון המקובל של Paracetamol להורדת חום בילדים הוא 10-15mg/Kg למנה כל 4 שעות, ולא יותר מ-5 מנות ליממה. המינון המינימאלי של Paracetamol העלול לגרום להרעלה הוא 150mg/Kg למנה, ויש הטוענים שמינון זה הוא אף גבוה יותר - 200mg/Kg למנה. הסיכון להרעלה ואף למוות עולה ככל שהכמות הנצרכת גבוהה יותר. צריכה של יותר מ-350mg/Kg באופן חד-פעמי גורמת כמעט תמיד לפגיעה כבדית קשה.

הרעלות יכולות לנבוע ממספר סיבות: לקיחה מכוונת של מינון גבוה (למשל בניסיון אובדני), טעות בחישוב המינון על ידי הורים או מטפלים רפואיים, שימוש בתכשירים המתאימים למבוגרים או צריכה בו-זמנית של תרופות המשנות את פעילות האנזים ציטוכרום P450 (כמו למשל קרבמזפין, ריפמפין ועוד). כמו כן, הרעלה יכולה לנבוע מדלדול רמות הגלוטטיון כפי שקורה בצום ממושך, בתת-תזונה ובצריכת אלכוהול כרונית.{{הערה|שם=הערה2|Blakely P, McDonald BR. Acute renal failure due to acetaminophen ingestion: a case report and review of the literature. J Am Soc Nephrol 1995; 6(1):48-53}}

הרעלות מתרחשות גם בעת נטילה של מינונים טיפוליים רגילים לאורך זמן ממושך.

====פתופיזיולוגיה====

Paracetamol נספגת באופן מוחלט בדרכי העיכול לאחר נטילתה, ורמת התרופה בדם מגיעה לשיא לאחר חצי שעה עד שעתיים. זמן מחצית החיים של התרופה הוא בין שעתיים לארבע שעות לרוב התכשירים. 90% מהחומר עובר צימוד בכבד לסולפאט או לגלוקורוניד ומופרש בשתן. כחמישה אחוזים נוספים מופרשים ללא מטבוליזם בשתן ו-5% הנותרים עוברים מטבוליזם בכבד באמצעות ציטוכרום P450 (מספר סוגים שונים של האנזימים מעורבים במטבוליזם) ל N-Acetyl-p-Benzoquinoneimine{{כ}} (NAPQI). חומר זה רעיל לתאי הכבד. במצב רגיל ה-NAPQI עובר צימוד מהיר בתאי הכבד לגלוטטיון אשר מופרש אף הוא בשתן. כאשר רמות הגלוטטיון יורדות, מסלול המטבוליזם הזה נפגע וה-NAPQI מצטבר בתאי הכבד (הפטוציטים). זהו מנגנון הפגיעה הכבדית בהרעלת Paracetamol.

====גורמי סיכון====

Sztajnkrycer ו-Bond מתארים מספר גורמי סיכון להרעלה בנטילה כרונית בילדים: מחלת חום (שהיא לרוב הסיבה לנטילת התרופה), פגיעה כבדית קיימת, שימוש במינונים גבוהים ולזמן ממושך, תת-תזונה או רעב, שימוש בתרופות אחרות העוברות מטבוליזם על ידי ציטוכרום P450 ומצב בריאות ירוד.{{הערה|שם=הערה3|Sztajnkrycer MJ, Bond GR. Chronic acetaminophen overdosing in children: risk assessment and management. Curr Opin Pediatr 2001; 13(2):177-182}}

כמו כן קיימת נטייה תורשתית להרעלה. ילדים עם סינדרום ג'ילברט (העובר בתורשה אוטוזומלית דומיננטית) הם בעלי יכולת פחותה לצימוד Paracetamol לגלוקורוניד. בילדים אלה אחוז גבוה יותר של החומר יעבור שינוי למטבוליט ההפטוטוקסי ויהיה צורך ברמות גלוטטיון גבוהות יותר על מנת ליצור את המטבוליט הלא רעיל.{{הערה|שם=הערה4|Esteban A, Perez-Mateo M. Heterogeneity of paracetamol metabolism in Gilbert's syndrome. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1999; 24(1):9-13}}

===קליניקה===

הפגיעה הכבדית היא המאפיין המרכזי בהרעלת Paracetamol וההסתמנות שלה משתנה עם הזמן:

* '''ב-24 השעות הראשונות''' מופיעים בחילות והקאות, חיוורון וחולשה כללית ולעתים הזעה. בשלב זה בדיקות המעבדה, למעט רמות Paracetamol בדם, יהיו תקינות.

*בשלב השני - '''בין 24 ל-72 שעות מנטילת התרופה''' - מופיעים כאבים ברביע ימני עליון של הבטן ובבדיקות מעבדה ניתן לראות עלייה של אנזימי כבד.

*בהמשך, לאחר '''כ-72-96 שעות מהחשיפה''' לחומר מופיעים צהבת, בלבול (אנצפלופתיה כבדית), היפראמונמיה ונטייה לדמם. במקרה שישנה גם פגיעה כלייתית, בפרק זמן זה המטופל יכול להיות אוליגורי עם שינוי ברמות אוריאה וקראטינין. הרוב המוחלט של מקרי המוות כתוצאה מההרעלה מתרחשים בשלב זה כתוצאה מקריסה רב-מערכתית.

*לבסוף, בשלב הרביעי, אשר מתרחש '''לאחר היום הרביעי להרעלה''', ישנו שיפור הדרגתי מבחינת התסמינים והמדדים המעבדתיים עד החלמה מוחלטת כעבור כשבועיים-שלושה. הרעלת Paracetamol אינה מתאפיינת בנזק כרוני לכבד.

===הפגיעה הכלייתית===

הפגיעה הכלייתית בהרעלה זו יכולה להתרחש גם ללא הופעה של פגיעה כבדית ב-1% מהמקרים{{הערה|שם=הערה5|Eguia L, Materson BJ. Acetaminophen-related acute renal failure without fulminant liver failure. Pharmacotherapy 1997; 17(2):363-370.}}.

Hoivik וחבריו בדקו את השינויים הביוכימיים בכליית עכבר בחשיפה לריכוזים שונים של Paracetamol. הם מצאו שקיימת ירידה ברמות Adenosine Triphophate{{כ}} (ATP), ירידה באשלגן תוך תאי וארילציה של חלבונים - בעיקר של חלבון ספציפי הקושר Paracetamol בתאים. לשינויים שנמצאו היה קשר ישיר לריכוז ה-Paracetamol אשר הוסף לחתכי הכליה שנבדקו{{הערה|שם=הערה6|Hoivik DJ, Fisher RL, Brendel K, Gandolfi AJ, Khairallah EA, Cohen SD. Protein arylation precedes acetaminophen toxicity in a dynamic organ slice culture of mouse kidney. Fundam Appl Toxicol 1996; 34(1):99-104}}

Boutis ו-Shannon ביצעו מחקר רטרוספקטיבי בו בדקו את שכיחות הפגיעה הכלייתית בהרעלת Paracetamol{{כ}}{{הערה|שם=הערה7|Boutis K, Shannon M. Nephrotoxicity after acute severe acetaminophen poisoning in adolescents. J Toxicol Clin Toxicol 2001; 39(5):441-445}} מתוך 45 ילדים בגילאים 12-18 שנים אשר נזקקו לטיפול ב-N-Acetylcysteine{{כ}} (NAC), ארבעה (8.9%) פיתחו סימנים של פגיעה כלייתית. המדדים שנבדקו הם עליית אוריאה מעל 18mg/dL או עליית קראטינין מעל 1.1mg/dL יחד עם יתר לחץ דם או בדיקת שתן לכללית שאינה תקינה. ילד אחד מתוך הארבעה סבל מפגיעה כלייתית קשה - בשלב מסוים נשקל הצורך בביצוע המודיאליזה. בהמשך חל שיפור במצבם ללא צורך בהתערבות וללא נזק שארי בבדיקות מעקב.

אפופטוזיס (Apoptosis) הוא מוות תאי מתוכנת המתרחש לאחר הפעלת גנים וחלבונים שונים באמצעות גירויים חיצוניים ופנימיים. אחת מקבוצות הגנים המעורבים באפופטוזיס היא הקבוצה המכונה Bcl-2. גנים בקבוצה זו משמשים כהגנה לתא מפני הוצאה לפועל של אותה תוכנית להשמדה עצמית. תוך שימוש בתרביות תאים של כליית עכבר אשר הושרו בתמיסה המכילה Paracetamol{{כ}}, yroL וחבריו מצאו ירידה בהתבטאות הגן Bcl-xL (אחד הגנים מקבוצת Bcl-2).{{הערה|שם=הערה8|Lorz C, Justo P, Sanz AB, Egido J, Ortiz A. Role of Bcl-xL in paracetamol-induced tubular epithelial cell death. Kidney Int 2005; 67(2):592-601.}} בנוסף, כאשר הוסיפו לתרביות התאים הללו Lactocystin נמנעה הירידה בהתבטאות הגן. כמו כן חלה ירידה של 60% במספר התאים שעברו אפופטוזיס במהלך 24 השעות הראשונות לאחר הוספת ה-Paracetamol.

במחקר אחר אשר בוצע על חולדות, da Silva Melo וחבריו מצאו קשר ישיר בעל משמעות סטטיסטית בין רמות ההפרשה של אנזימים בשתן לירידה בקצב הסינון הגלומרולרי (Glomerular filtration rate{{כ}} - GFR){{כ}}{{הערה|שם=הערה9|da Silva Melo DA, Saciura VC, Poloni JA et al. Evaluation of renal enzymuria and cellular excretion as an marker of acute nephrotoxicity due to an overdose of paracetamol in Wistar rats. Clin Chim Acta 2006; 373(1-2):88-91}}. האנזימים שנבדקו בשתן של החולדות ונמצאו משמעותיים סטטיסטית היו:
*[[לקטאט דהידרוגנאז]] (LDH - Lactic dehydrogenase)
*[[פוספאטזה בסיסית]] (ALP - Alkaline phosphatase)
*[[גמא-גלוטאמיל טרנספראז]] (GGT - Gamma-Glutamyl Transferase)

המדידות בוצעו לפני ומספר פעמים לאחר מתן מינון קבוע של Paracetamol. בעוד רמת האנזימים עלתה 24 שעות לאחר מתן התרופה וחזרה לערכי הבסיס ב-48 ו-72 שעות, ה-GFR נמדד נמוך מרמת הבסיס ולא חזר לערכים טרם ההזרקה גם לאחר 72 שעות. החוקרים הסיקו שניתן על פי תוצאות אלה לחזות פגיעה כלייתית מ-Paracetamol באמצעות בדיקת רמת האנזימים הללו בשתן לאחר החשיפה.

====טיפולים נסיוניים בפגיעה הכלייתית====

[[ויטמין C]], המוכר כנוגד חמצון, נבדק במחקר על חולדות במחשבה שיוכל לעזור למניעת הנזק הכלייתי הנגרם מהרעלת Paracetamol.{{כ}} Abraham מצאה שמתן רמות גבוהות של ויטמין C לקבוצת חולדות לפני הזרקת Paracetamol דווקא החמירה את הפגיעה הכלייתית שנגרמה מהתרופה{{הערה|שם=הערה11|Abraham P. Mega dose of vitamin C augments the nephrotoxicity of paracetamol. Nephrology (Carlton ) 2005; 10(6):623-624}}. הודגמה עלייה ברמות קראטינין שנבדקו ביחס לחולדות שקיבלו Paracetamol ללא תוספת ויטמין C. השוני יוחס לתכונה של ויטמין C להפוך מנוגד חמצון למעודד חמצון כאשר זה ניתן בכמויות גדולות.

מחקר מקיף אשר בוצע על ידי Lorz וחבריו בדק את המנגנונים התאיים המעורבים בפגיעה הכלייתית בהרעלת Paracetamol. נמצא שהוספת NAC לא מנעה אפופטוזיס בתרביות תאי כליה של עכבר שהושרו בתמיסה המכילה ריכוז גבוה של Paracetamol. בניגוד לתהליכים התאיים בפגיעה הכבדית, לא נמצאה מעורבות של מנגנון האפופטוזיס המתווך על ידי הקולטן Fas. כן נמצאה מעורבות של החלבון Caspase-12 – עלייה בפעילות חיתוך החלבון - כעדות לנזק הנגרם ל-Endoplasmic Reticulum.

==אמינוגליקוזידים==

===פתופיזיולוגיה===

תרופות אנטיביוטיות מקבוצת האמינוגליקוזידים משמשות לטיפול בזיהומים חיידקיים (בעיקר גרם-שליליים) על ידי צימוד לתת היחידה הריבוזומלית 30S ומניעת הטרנסלוקציה ההכרחית בייצור פפטידים וחלבונים. האמינוגליקוזידים מומלצים כחלק מטיפול אמפירי בחשד לזיהום חיידקי בילוד ובאלח דם בו יש חשד למעורבות חיידקים גרם-שליליים. עם זאת, החשש העיקרי בקרב הרופאים המטפלים באנטיביוטיקה השייכת לקבוצה זו הוא הפגיעה האפשרית בכליה ובאוזן הפנימית. ברמה התאית הפגיעה מתאפיינת בירידה בספיגת מים, ביקרבונאט, יונים שונים וגלוקוז דרך הממברנה האפיקלית, ירידה בפעילות ה-Na+/K+ ATPase, וירידה בפעילות הפוספורילציה התאית ושרשראות הנשימה במיטוכונדריות.{{הערה|שם=הערה12|Rougier F, Claude D, Maurin M, Maire P. Aminoglycoside nephrotoxicity. Curr Drug Targets Infect Disord 2004; 4(2):153-162}} מעבר לרמה התאית נמצאה גם הפעלה של מערכת הרנין-אנגיוטנסין אשר גורמת להפחתת ה-GFR.

===הפגיעה הכלייתית===

קבוצה זו של אנטיביוטיקות חודרת לתאי הנפרון בעיקר באזור ה-Proximal Tubule. purtseoM וחבריו מצאו שהתרופה חודרת לתאים באמצעות קולטן ספציפי המכונה Glycoprotein 330, על פי משקלו המולקולרי{{הערה|שם=הערה13|Moestrup SK, Cui S, Vorum H et al. Evidence that epithelial glycoprotein 330/megalin mediates uptake of polybasic drugs. J Clin Invest 1995; 96(3):1404-1413}}. העובדה שמולקולות האמינוגליקוזידים מכילות מטענים חיוביים ב-pH הטבעי, מחזקת את האפיניות לקולטן זה. לאחר הצימוד לקולטן ישנו תהליך של אנדוציטוזיס ואגירת התרופה בתוך התא.

Ward וחבריו הראו שהשריית תרביות תאי כליית אופוסום בתמיסה המכילה ריכוזים גבוהים של אמינוגליקוזידים גרמה לשפעול מערכת הולכת אות תאית באמצעות Phosphatidylinositol-3 Kinase אשר גרם לפוספורילציה מוגברת של חלבון נוגד אפופטוסיס בשם Akt{{כ}}{{הערה|שם=הערה14|Ward DT, Maldonado-Perez D, Hollins L, Riccardi D. Aminoglycosides induce acute cell signaling and chronic cell death in renal cells that express the calcium-sensing receptor. J Am Soc Nephrol 2005; 16(5):1236-1244}}. למרות שמספר התאים בתמיסה המכילה גנטמיצין גדל לאחר 24 שעות - דבר המעיד על פרוליפרציה מוגברת - לאחר 4 ימים כבר נצפתה ירידה משמעותית במספר התאים. המנגנון המביא למוות התאי יכול להיות טמון בכך שהאמינוגליקוזידים מתפקדים גם כאגוניסטים לקולטנים תלויי סידן. כתוצאה מכך ישנה בנוכחותם עליית ריכוז סידן תוך-תאי. תגובה ביפאזית כזו יכולה להסביר הופעה של פגיעה כלייתית קלינית לאחר מספר ימי שימוש במינונים גבוהים ולא מייד לאחר מתן התרופה.

====מניעה====

Rougier וחבריו השוו במחקר רטרוספקטיבי בין קבוצת מטופלים שקיבלו אמיקצין במתן תוך-ורידי פעם אחת ליום לבין מטופלים שקיבלו את אותו מינון יומי בשתי מנות נפרדות{{הערה|שם=הערה15|Rougier F, Ducher M, Maurin M et al. Aminoglycoside dosages and nephrotoxicity: quantitative relationships. Clin Pharmacokinet 2003; 42(5):493-500}}. הם השתמשו בנתוני השטח מתחת לעקומה (Area Under the Curve - AUC) ובתוצאות בדיקות סרולוגיות. התוצאות הראו שהפגיעה הכלייתית הופיעה בשכיחות גבוהה יותר באלה שקיבלו את התרופה בפעמיים נפרדות כל יום. מסקנה זו הייתה תקפה עד משך טיפול של 7 ימים. עם זאת, כאשר הטיפול היה ממושך משבוע (ורציף בכל המקרים) לא היה הבדל מובהק בסיכון לפגיעה כלייתית בין שתי הקבוצות. ההבדל הגדול ביותר בין השכיחויות לפגיעה כלייתית היה ב-AUC של 2500mg.h/L. כמו כן, בקבוצה שטופלה פעמיים ביום הנזק הכלייתי הופיע מוקדם יותר בממוצע מאשר בקבוצה שטופלה פעם ביום. מחקר זה שונה מקודמיו בכך שבדק את הסיכון על פני מימד הזמן, בנוסף לרמת ה-AUC של הטיפול.

במחקר דומה הראו Rybak וחבריו שבטיחות מתן גנטמיצין פעם ביום עולה על מתן פעמיים ביום - גם לגבי פגיעה כלייתית וגם לגבי פגיעה בשמיעה. במחקר זה נמצאו נתונים דומים גם במטופלים אשר קיבלו טוברמיצין ואמיקצין{{הערה|שם=הערה16|Rybak MJ, Abate BJ, Kang SL, Ruffing MJ, Lerner SA, Drusano GL. Prospective evaluation of the effect of an aminoglycoside dosing regimen on rates of observed nephrotoxicity and ototoxicity. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43(7):1549-1555}}.

יתרה מכך, Beauchamp ו-Labrecque סיכמו שמתן התרופה בשעות המנוחה מגביר את הסיכון לפגיעה כלייתית לעומת שעות הפעילות - הן בבני אדם והן בחיות מעבדה{{הערה|שם=הערה17|Beauchamp D, Labrecque G. Aminoglycoside nephrotoxicity: do time and frequency of administration matter? Curr Opin Crit Care 2001; 7(6):401-408}}.

====פגיעה כלייתית בילדים====

הרוב המוחלט של השימוש הקליני בתרופות אלה בילדים הוא במתן תוך-ורידי. עם זאת, תוארו מקרים של פגיעה כלייתית גם בשימוש באמינוגליקוזידים בשאיפה{{הערה|שם=הערה18|Izquierdo MJ, Gomez-Alamillo C, Ortiz F et al. Acute renal failure associated with use of inhaled tobramycin for treatment of chronic airway colonization with Pseudomonas aeruginosa. Clin Nephrol 2006; 66(6):464-467}}

==[[נוגדי דלקת לא סטרואידליים]] (NSAIDs - Non-steroidal anti-inflammatory drugs)==

קבוצה גדולה של תרופות, אשר נמצאת בשימוש תדיר ביותר, היא של תרופות נוגדות הדלקת אשר אינן סטרואידליות (NSAIDs - Non-steroidal anti-inflammatory drugs). תרופות אלו נמצאות בשימוש נפוץ ביותר - הן בילדים והן במבוגרים - בארץ ובחו"ל.

===הפגיעה הכלייתית===

מאחר שחלק לא קטן מהתרופות מקבוצה זו נמכרות ללא מרשם רופא, קיים פוטנציאל גדול הרבה יותר להרעלה ופגיעות שונות כתוצאה מהשימוש בחומרים אלה. Reznik וחבריו תיארו קבוצה קטנה של 5 בני נוער אשר צרכו כולם סוגים שונים של NSAIDs ללא מרשם רופא וללא פיקוח כלשהו, ואשר פיתחו פגיעה כלייתית{{הערה|שם=הערה23|Nakahura T, Griswold W, Lemire J, Mendoza S, Reznik V. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use in adolescence. J Adolesc Health 1998; 23(5):307-310}}. אצל חלקם הפגיעה נותרה גם לאחר הפסקת התרופה כמצב בלתי הפיך.

Yasmeen וחבריו בדקו את הפגיעה הכלייתית ברמת הרקמה כתוצאה ממתן דיקלופנק (Diclofenac) לחולדות{{הערה|שם=הערה24|Yasmeen T, Qureshi GS, Perveen S. Adverse effects of diclofenac sodium on renal parenchyma of adult albino rats. J Pak Med Assoc 2007; 57(7):349-351}}. הם השוו בין קבוצה של חולדות אשר קיבלו נוזל סליין בלבד, לכאלה שטופלו בתרופה במשך 14 ימים. לאחר תקופה זו מצאו החוקרים כי בעוד שלא נצפו שינויים בחתכי רקמת כליה בחולדות הביקורת, בקבוצת ההתערבות נמצאו השינויים הבאים: מספר ה-Proximal Convulated Tubules היה נמוך יותר לכל שדה מיקרוסקופי, הם היו מעובים יותר, הכילו יותר תאים עמודיים נמוכים והראו שינויים דגנרטיבים - בעיקר פיקנוזיס - המעיד על תהליך של נקרוזיס תאי. ב-Distal Convulated Tubule נצפו שינויים דומים ובתווך הבין-תאי היו מעט תאי דלקת וכלי דם מורחבים. החוקרים טענו כי השינויים שנצפו על ידם מעידים על נזק כלייתי כתוצאה ממתן דיקלופנק אשר משויך לאיסכמיה כתוצאה מעיכוב בייצור פרוסטגלנדינים.

====פתופיזיולוגיה====

ישנו מספר גדול של תרופות הנמנות על קבוצה זו ופעולתן העיקרית היא עיכוב האנזים {{כ}}Cyclooxygenase {{כ}}(COX) אשר משמש ליצירת פרוסטגלנדינים מחומצה ארכידונית. ישנם מספר סוגים של האנזים הממוספרים 2,1 ו-3 (לפי סדר גילויים) - COX1 מיוצר באופן כמעט קבוע, ואילו COX2 הוא תוצר ייצור מושרה לפי גירויים שונים. COX3 הוא תוצר חיתוך שונה של ה-mRNA של COX1. מחקרים שונים מצאו כי השכיחות של האיזו-אנזימים הללו בכליה תלויה במיקום הספציפי בנפרון ומשתנה לאורכו{{הערה|שם=הערה19|Kramer BK, Kammerl MC, Komhoff M. Renal cyclooxygenase-2 (COX-2). Physiological, pathophysiological, and clinical implications. Kidney Blood Press Res 2004; 27(1):43-62}}

מתוך הנגזרות השונות של הפרוסטגלנדינים המיוצרים בפעילות אנזים ה-COX, ה-PGE2 ו-PGI2 הוכחו כמרחיבי עורקים אפרנטים (Afferent) ובכך תורמים להגברת כמות הדם העוברת דרך כל נפרון. תרופות ה-NSAIDs השונות מפחיתות את ייצור הפרוסטגלנדינים ומקטינות כתוצאה מכך את ה-GFR{{הערה|שם=הערה20|Perazella MA. Drug-induced renal failure: update on new medications and unique mechanisms of nephrotoxicity. Am J Med Sci 2003; 325(6):349-362}}.

====גורמי סיכון====

התייבשות או ירידה באספקת הדם הכלייתית מכל סיבה אחרת מהווה גורם סיכון לפגיעה בתפקוד הכלייתי על ידי NSAID's. במצב של נפח תוך-כלי נמוך, הגוף מגביר את הפרשתם של קטכולאמינים, ואזופרסין ואנגיוטנסין על מנת להגביר את לחץ הדם ולשמר את אספקת הדם לרקמות חיוניות. בנוכחות NSAIDs ייצור הפרוסטגלנדינים מעוכב וחלה פגיעה בזרימת הדם Autoregulation)) של הנפרונים, במיוחד במצבים כגון התייבשות. האיסכמיה הכלייתית יכולה לגרום בהמשך גם פגיעה באבובית ו/או ל-Cortical Necrosis וכן גם ל-Renal Papillary Necrosis {{כ}}(RPN).

גורם סיכון נוסף המוכר לפגיעה כלייתית על ידי NSAIDs הוא רמת תפקוד ירודה קודם לצריכת התרופה. Chen וחבריו בדקו את השפעת מתן איבופרופן לארנבות בעלות כליות תקינות ולכאלה אשר בהן הושרתה פגיעה כלייתית על ידי מתן Uranyl Nitrate{{כ}}{{הערה|שם=הערה25|Chen CY, Pang VF, Chen CS. Assessment of ibuprofen-associated nephrotoxicity in renal dysfunction. J Pharmacol Exp Ther 1994; 270(3):1307-1312}}. הם מצאו שרמות קראטינין היו מוגברות יותר בקבוצת הארנבות עם הפגיעה הכלייתית הבסיסית. בנוסף הודגמו שינויים פרמקוקינטים בפינוי התרופה מהדם. גם כאן, בקבוצה בה הושרתה הפגיעה הראשונית נמצא פינוי ירוד ואיטי יותר של התרופה, בעיקר של האיזומר מסוג S של החומר הפעיל
2-Arylproprionic Acid.

Mattana וחבריו תיארו מקרה בודד של מטופל אשר צרך סמים באופן קבוע, שהופיע עם הפרעות קצב, הפרעות אלקטרוליטריות וחמצת קשה. בבדיקות שנלקחו התברר כי התפתחה אי ספיקת כליות חריפה ביותר (ערכי קראטינין של 13mg/dL) עד כדי המודיאליזה דחופה{{הערה|שם=הערה26|Mattana J, Perinbasekar S, Brod-Miller C. Near-fatal but reversible acute renal failure after massive ibuprofen ingestion. Am J Med Sci 1997; 313(2):117-119}}. באנמנזה שנלקחה לאחר שחזר להכרה מלאה התברר כי ב-4 הימים טרם אשפוזו נטל 36gr של איבופרופן בשל כאבים רציפים. אותו אדם נזקק להמודיאליזה במשך חודשיים. מאחר שבבדיקות נמצאה פרוטאינוריה משמעותית ובבירור לכך התגלתה נשאות לנגיף האיידס, הועלתה הסברה כי אותו מטופל סבל טרם אשפוזו מ-HIV Associated Nephropahty.

במחקר קטן נוסף Schachter וחבריו עקבו אחר חמישה חולים עם תסמונת ברטר במשך 25 שנים בממוצע{{הערה|שם=הערה27|Schachter AD, Arbus GS, Alexander RJ, Balfe JW. Non-steroidal anti-inflammatory drug-associated nephrotoxicity in Bartter syndrome. Pediatr Nephrol 1998; 12(9):775-777}}. הם מצאו ירידות בפינוי הקראטינין בתקופות שבהן החולים טופלו ב-NSAID's. כמו כן נמצא שהפגיעות הקשות יותר הופיעו בחולים בעלי ההסתמנות הקלינית הבסיסית החמורה יותר.

Kovacevic וחבריו תיארו מקרה של נערה בת 17 אשר הופיעה עם אי ספיקת כליות חריפה כתוצאה משימוש של 4 ימים בלבד באיבופרופן{{הערה|שם=הערה21|Kovacevic L, Bernstein J, Valentini RP, Imam A, Gupta N, Mattoo TK. Renal papillary necrosis induced by naproxen. Pediatr Nephrol 2003 18(8):826-829.}} בבירור שבוצע וכלל ביופסיה כלייתית נמצא RPN. לרוב מקרי הפגיעה הכלייתית המגיעים לכדי RPN מתרחשים כאשר נטילת התרופה ממושכת יותר והם נפוצים יותר ככל שהגיל עולה ובבעלי מחלות כלייתיות קודמות.

לעומתם, Granese וחבריו תיארו מקרה של RPN בכלייה היפופלסטית ללא פגיעה בכליה הנורמאלית, במטופל אשר נטל נפרוקסן ו-Paracetamol במשך שנים על בסיס יומי{{הערה|שם=הערה22|Granese J, Brightbill K, Osborne P, Cox CE, Gaber LW. Analgesic nephropathy selectively affecting a unilateral non-functioning hypoplastic kidney. Clin Nephrol 2007; 68(2):115-120}}. עדות זו מוסיפה לרושם כי הפרעה בתפקוד הכלייתי מגבירה את הסיכון לפגיעה כלייתית לא הפיכה.

===מעכבי COX2===

גם מקומן של NSAIDs המעכבות את COX2 באופן סלקטיבי לא נפקד. בעוד שקיים מספר לא מבוטל של תיאורי פגיעה כלייתית בשימוש בתרופות אלה כגון Rofecoxib ו-Celecoxib, רק לאחרונה תוארו פגיעות כאלה בילדים. Flatcher וחבריו תיארו שלושה מקרים של ילדים שטופלו ב-Rofecoxib לאחר נטילת NSAIDs שאינם ספציפים לאנזים COX2 ואשר פיתחו אי ספיקת כליות חריפה{{הערה|שם=הערה28|Fletcher JT, Graf N, Scarman A, Saleh H, Alexander SI. Nephrotoxicity with cyclooxygenase 2 inhibitor use in children. Pediatr Nephrol 2006; 21(12):1893-1897}}. באחד מהילדים שתוארו ההפרעות האלקטרוליטריות היו כה קשות עד שכמעט גרמו לפטירתו של המטופל.

===דיפירון===

דיפירון (Dipyrone, Metamizol) היא תרופה נוספת השייכת לקבוצת ה-NSAIDs הפועלת על ידי עיכוב אנזימי ה-COX. ייחודה הוא בכך שהיא נמצאת בשימוש נרחב ביותר באירופה, דרום אמריקה וישראל, בעוד שבצפון אמריקה ובריטניה התרופה הוצאה משימוש לחלוטין בשל תופעת לוואי נדירה של דיכוי מח העצם. פגיעה זו יכולה לגרום ל-Agranulocytosis ואף
ל-Aplastic Anemia. כמו כן תוארו מקרים של שוק אנפילקטי לאחר חשיפה לתרופה זו, אולם תופעות לוואי חמורות כאלה הן נדירות. מתעוררים סמני שאלה האם מינון יתר של דיפירון יכול לגרום לפגיעה כלייתית.

המינון המקובל בילדים הוא 10-20mg/Kg למנה כל שש עד שמונה שעות.

בסקירה של Bentur ו-Cohen על הרעלות דיפירון, כפי שדווחו למרכז הרעלים הארצי בחיפה בשנים 1998-2000, לא נמצאו דיווחים על פגיעות כלייתיות. בנוסף, מדווח כי מאז שהמרכז הארצי להרעלות עבר לפעילות ממוחשבת בראשית שנות ה-90 לא דווח אפילו על מקרה אחד של Agranulocytosis שנגרם על ידי שימוש בדיפירון.

Krause וחבריו תיארו שבעה מתבגרים אשר הופיעו עם אי ספיקת כליות חריפה לאחר נטילת תרופות משככות כאבים במינון יתר - בין אם מסוג אחד או ממספר סוגים יחדיו{{הערה|שם=הערה30|Krause I, Cleper R, Eisenstein B, Davidovits M. Acute renal failure, associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs in healthy children. Pediatr Nephrol 2005; 20(9):1295-1298}}. ארבעה מתוך השבעה נטלו דיפירון במינונים של 1,000-5,000mg. אצל כל הארבעה נמצאה עלייה בערכי קראטינין ללא אוליגוריה, ובכולם הפגיעה הייתה הפיכה עם חזרת ערכי קראטינין לטווח הנורמאלי בבדיקה חוזרת.

בכנס של החברה הישראלית לפדיאטריה קלינית (חיפ"ק) שנערך בפברואר 2007, Lahav וחבריו הציגו ארבעה ילדים אשר נטלו דיפירון במינונים של 20-125mg/Kg ליום ואשר אובחנו כסובלים מאי ספיקת כליות חריפה{{הערה|שם=הערה35|Lahav E, Dekel B, Lotan D. Acute renal failure after dipyrone (optalgin) ingestion. HIPAK convention Feb 2007}}. בכולם הכליות נראו היפראקוגניות בבדיקות על-קול. באחד מהילדים הללו בוצעה ביופסיית כליה אשר הדגימה Interstitial Nephritis. כל ארבעת הילדים החלימו ספונטאנית או לאחר טיפול קצר טווח בסטרואידים.

==אציקלוויר==

אציקלוויר (Acyclovir) היא תרופה אנטי-ויראלית המשמשת לטיפול בזיהומים של וירוסים הנמנים על קבוצת וירוסי ההרפס. בשלב העיבוד הראשוני, אציקלוויר עוברת התמרה תוך-תאית באמצעות אנזים ויראלי ההופך את התרופה לאנלוג של נוקלאוטיד המצומד למולקולת זרחן בודדת - דבר המקנה ספציפיות לתאים אשר עברו הדבקה על ידי הווירוס. בהמשך יש עוד שלבי פוסופורילציה - התוצר המתקבל משמש לעיכוב הפולימראז הוויראלי, ובכך למניעת השכפול התוך-תאי של הווירוס. הווירוסים השייכים לקבוצה זו אשר מושפעים מהתרופה הם:
*(Herpes Simplex Virus){{כ}} HSV 1+2
*{{כ}}(Varicella Zoster Virus){{כ}} VZV
*{{כ}}(Epstein Barr Virus){{כ}} EBV

לא הוכח כי קיימת השפעה על וירוסים אחרים מקבוצה זו.

השימוש העיקרי בתרופה זו בילדים הוא במקרים של אנצפליטיס או מנינגונאצפליטיס כאשר קיים חשד כי הפתוגן המעורב הוא ה-HSV, מאחר שזיהומים אלה נושאים אחוזי תמותה ונזק שארי לא מבוטלים. המינון המקובל לטיפול בילדים הוא 5-40mg/Kg ליממה, בתלות בזיהום ובגיל המטופל (פגים מטופלים במינונים גבוהים יותר מתינוקות שנולדו במועד). התרופה אינה מצומדת ברובה לחלבונים בדם וההפרשה היא כלייתית בעיקרה.

הרעילות של אציקלוויר מתבטאת בפגיעה ב-2 מערכות עיקריות – הכליה ומערכת העצבים המרכזית. הפגיעה במערכת העצבים מתרחשת כמעט תמיד במקרים בהם התפקוד הכלייתי לקוי מראש ומסתמנת כשינויים במצב הכרה אשר יכולים להגיע לתרדמת.

===הפגיעה הכלייתית===

המנגנון אשר נמצא ראשון כגורם לפגיעה הכלייתית הוא שקיעת גבישים של התרופה בטובולים וחסימה מכנית שלהם{{הערה|שם=הערה31|Orion E, Matz H, Wolf R. The life-threatening complications of dermatologic therapies. Clin Dermatol 2005; 23(2):182-192}}. תופעה זו ניתן לשייך למסיסות הנמוכה של אציקלוויר בשתן עם pH פיזיולוגי - 2.5mg/mL בלבד{{הערה|שם=הערה20|Perazella MA. Drug-induced renal failure: update on new medications and unique mechanisms of nephrotoxicity. Am J Med Sci 2003; 325(6):349-362}}. ברוב המקרים המתוארים בספרות, הפגיעה הכלייתית תופיע לאחר מתן תוך-ורידי של התרופה במינונים גבוהים ו/או כאשר קצב מתן התרופה מהיר, ובמטופלים בהם קיימת פגיעה כלייתית טרם מתן התרופה. ירידה ידועה בתפקוד הכלייתי מחייבת הפחתה של מינון האציקלוויר.

Dos Santos וחבריו בדקו את השפעת מתן אציקלוויר על חולדות – הן במתן חד פעמי והן במתן ממושך{{הערה|שם=הערה32|Dos Santos MF, Dos Santos OF, Boim MA et al. Nephrotoxicity of acyclovir and ganciclovir in rats: evaluation of glomerular hemodynamics. J Am Soc Nephrol 1997; 8(3):361-367}}. הם מדדו ערכים שונים של תפקוד כלייתי ושל זרימת דם כלייתית ומצאו שינויים דומים אשר התרחשו ב-2 הקבוצות. נצפתה ירידה ב-GFR הכללי, ירידה ב-GFR של נפרון בודד ועלייה בתנגודת הכללית של כלי הדם הכלייתיים, וזאת ללא ירידה בקצב מתן השתן. בבדיקות היסטולוגיות לא נמצאו גבישי אציקלוויר בכמות משמעותית. הוכח, אם כן, שהפגיעה הכלייתית שהושרתה אינה ממקור של שקיעת גבישים של התרופה בכליה, כפי שהיה מקובל לחשוב בעבר.

בעוד שבמקרים רבים הפגיעה הכלייתית היא הפיכה בהפסקת התרופה, ישנם גם תיאורים של נזק כלייתי מתמשך ואף תמידי. עם זאת, פגיעות כרוניות כאלה הן נדירות ככל הנראה.

Sodhi ו-Ratan הציגו מקרה של אדם מבוגר בעל תפקוד כלייתי שמור אשר פיתח אי ספיקת כליות חריפה לאחר שימוש פומי באציקלוויר במשך 10 ימים בשל שלבקת חוגרת{{הערה|שם=הערה33|Sodhi PK, Ratan SK. A case of chronic renal dysfunction following treatment with oral acyclovir. Scand J Infect Dis 2003; 35(10):770-772}}. גם לאחר מעקב של 8 חודשים, התפקוד הכלייתי נותר פגוע וביופסיה של הכליה הראתה מיעוט של שינויים בטובולים, ללא עדות לפגיעה מיקרוסקופית בגלומרולי או באינטרסטיציום.

Yavuz וחבריו תיארו מקרה נוסף של מטופלת בת 79 אשר טופלה פומית באציקלוויר למשך שבועיים בשל שלבקת חוגרת ופיתחה אי ספיקת כליות חריפה{{הערה|שם=הערה34|Yavuz BB, Cankurtaran M, Halil M, Dagli N, Kirkpantur A. Renal dysfunction after oral acyclovir treatment in a geriatric woman: a case report. Scand J Infect Dis 2005; 37(8):611-613}}. בבירור שבוצע פינוי הקראטינין המחושב ירד מ-77 ל-30mL/min ולא נמצאה כל סיבה אחרת לפגיעה הכלייתית. במעקב של 3 חודשים חל שיפור ברמות הקראטינין אך הפינוי המחושב עלה אך במעט ל-30.7mL/min.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=1314&sheetid=90 הכליה בהרעלת תרופות], מדיקל מדיה

{{ייחוס|ד"ר אייל זיפמן, מרפאת כליות ילדים ויתר לחץ דם בילדים, המרכז הרפואי מאיר, כפר סבא; פרופ' אבישלום פומרנץ, מנהל היחידת למחלות כליה בילדים והמרפאה לאי שליטה במתן שתן, המרכז הרפואי מאיר, כפר סבא; פרופ' מתי ברקוביץ, מנהל היחידה לפרמקולוגיה קלינית, המרכז הרפואי אסף הרופא, צריפין }}
<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, יוני 2008, גיליון מס' 141, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]
[[קטגוריה:ילדים]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:פרמקולוגיה קלינית]]

כאב גב חריף - טיפול פיזיותרפי - Acute back pain - physiotherapy

2013-04-30T18:13:08Z

ענת יהב: /* תרגילי כיוון */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= כאב גב חריף - טיפול פיזיותרפי
|שם לועזי= Acute back pain - physiotherapy
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= אלון רבין DPT ,MS {{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|כאב גב}}

יעילותם של טיפולי פיזיותרפיה שונים בכאב גב תחתון איננה ברורה. ייתכן שהקושי בהוכחת יעילותו של טיפול זה או אחר נובע משימוש בקבוצות מחקר שאינן הומוגניות. לחילופין, כאשר נעשה ניסיון להגדיר מראש קבוצות מטופלים על-פי סוג הטיפול המתאים להם, מתקבלות תוצאות ברורות יותר. עבודה זו תציג קלסיפיקציה לטיפול פיזיותרפיה בכאב גב תחתון. הקלסיפיקציה מכוונת את הקלינאי בבחירת הטיפול בעל הסיכוי הגבוה ביותר להועיל למטופל פרטני בהסתמך על מאפייניו הקליניים.

כאב גב תחתון בלתי-ספציפי הוא האבחנה השכיחה ביותר המטופלת במכוני פיזיותרפיה {{הערה|שם=הערה10|Di Fabio RP, Boissonnault W. Physical Therapy and Health-Related Outcomes for Patients with Common Orthopaedic Diagnoses. J Orthop Sport Phys Ther 1998;27:219-230}}. קיים מגוון רחב של טיפולי פיזיותרפיה לכאב גב תחתון{{הערה|שם=הערה19|Jette AM, Delitto A. Physical Therapy Treatment Choices for Musculoskeletal Impairments. Phys Ther 1997;77:145-154}}. בין ההתערבויות השכיחות יותר ניתן למצוא תרגילים שונים (חיזוק, גמישות, סבולת לב-ריאה), טיפולים ידניים (מניפולציה, מוביליזציה, מסאז') וטיפולים באמצעים פיזיים כמו חימום, מתיחה מותנית או גירוי חשמלי.

כאשר בוחנים את סקירות הספרות הסיסטמתיות באשר ליעילות הטיפולים השכיחים, הממצאים אינם חד-משמעיים ולרוב מצביעים על היעדר עדיפות לטיפול זה או אחר{{הערה|שם=הערה1| Assendfelt WJ, Morton SC, Yu EI, et al. Spinal Manipulative Therapy for Low Back Pain: A Meta-Analysis of Effectiveness Relative to Other Therapies. Ann Intern Med 2003;138:871-881 }},{{הערה|שם=הערה8|Clarke J, van Tulder M, Blomberg S. Traction for Low Back Pain with or without Sciatica: An Updated Systematic Review within the Framework of the Cochrane Collaboration. Spine 2006;31:1591-1599}},{{הערה|שם=הערה22|Machado LAC, de Souza M, Ferreira PH, et al. The McKenzie Method for Low Back Pain: A Systematic Review of the Literature with a Meta-Analysis Approach. Spine 2006;31:E254-E262}},{{הערה|שם=הערה26|Van Tulder M, Malmivaara A, Esmail R, et al. Exercise Therapy for Low Back Pain: A Systematic Review within the Framework of the Cochrane Collaboration Back Review Group. Spine 2000;25:2784-2796}}. ממצאים אלה מותירים בעיני קלינאים רבים את הרושם שטיפול פיזיותרפיה אינו יעיל יותר מטיפולים אחרים, וכי אין משמעות רבה לסוג ההתערבות הניתנת במסגרת הטיפול. תפיסה זו עלולה להפחית את מספר ההפניות של מטופלים עם כאב גב תחתון לטיפול פיזיותרפיה. בנוסף חוסר עדיפות ברורה של טיפול זה או אחר מקשה על המטפל עצמו בבחירת ההתערבות המתאימה ועל הגורם המפנה בבקשת ההתערבות המתאימה.

==קריטריוני התאמה לטיפולים פיזיותרפיים שונים==

מטופלים הסובלים מכאב גב תחתון לא ספציפי מגיבים באופן שונה לטיפולים שונים. בעוד מטופלים מסוימים יחוו הצלחה בטיפול כלשהו, הרי שאחרים לא יפיקו ממנו את אותה מידה של תועלת. ללא ניסיון להתאים מראש בין המטופלים לטיפול המתאים להם, קשה למצוא עדיפות לטיפול אחד על פני האחר. אולם התאמה בין הטיפול למטופלים האמורים להצליח בו מסייעת להשגת תוצאות טיפול עדיפות. השאלה אינה איזה טיפול פיזיותרפי הוא היעיל ביותר, אלא איזה הוא הטיפול היעיל ביותר עבור המטופל האינדיבידואלי.

===מניפולציה===

[[קובץ: Backpain04.jpg|מרכז|400px]]

Flynn וחבריו הגדירו חוק ניבוי קליני לזיהוי המאפיינים של מטופלים שיגיבו היטב לטיפול במניפולציה{{הערה|שם=הערה11|Flynn T, Fritz J, Whitman J. A Clinical Prediction Rule for Classifying Patients with Low Back Pain Who Demonstrate Short-Term Improvement with Spinal Manipulation. Spine 2002;27(24):2835-2843}}. עבודה זו מצאה 5 מאפיינים הקשורים להצלחה בטיפול במניפולציה:
* משך כאב < 16 ימים
* כאב שאינו מקרין מתחת לברך
* טווח רוטציה פנימית של 35 מעלות או יותר בירך אחת לפחות
* נוקשות באחד מהסגמנטים של עמוד השדרה המותני (תמונה 1)
* ציון <19 בשאלון פחד והימנעות (Fear avoidance beliefs questionnaire), בתת-הנושא של אמונות פחד והימנעות הקשורות לתחום העבודה {{כ}}(Work sub-scale)

כאשר 4/5 מהמאפיינים הללו קיימים, שיעור ההצלחה בטיפול במניפולציה עומד על 95%. כאשר 3/5 מאפיינים קיימים, שיעור ההצלחה הוא 68%.

Childs וחבריו נתנו בעבודת המשך תוקף לחוק הניבוי הקליני כקריטריון לסיווג מטופלים לטיפול במניפולציה{{הערה|שם=הערה7|Childs JD, Fritz JM, Flynn TW, et al. A Clinical Prediction Rule to Identify Patients with Low Back Pain Most Likely to Benefit From Spinal Manipulation: A Validation Study. Ann Intern Med 2004;141:920-928}}. בעבודה זו נמצא כי מטופלים הסובלים מכאב גב תחתון ומקיימים 4/5 מאפיינים של חוק הניבוי, ישיגו תוצאת טיפול טובה יותר כאשר יקבלו טיפול במניפולציה לעומת טיפול בתרגילי חיזוק לשרירי הגו.

Fritz וחבריה הוסיפו ומצאו שאם משתמשים רק בשניים מהמאפיינים של חוק הניבוי: משך כאב < 16 ימים וכאב שאינו מקרין תחת הברך, הרי ששיעור ההצלחה במניפולציה עומד על 85%{{כ}}{{הערה|שם=הערה13|Fritz JM, Childs JD, Flynn TW. Pragmatic Application of a Clinical Prediction Rule in Primary Care to Identify Patients with Low Back Pain with a Good Prognosis Following a Brief Manipulation Intervention. BMC Family Practice 2005;6:29}}.

===תרגילי כיוון===

תרגילי כיוון הם תרגילים בהם מבצע המטופל תנועה של עמוד השדרה המותני בכיוון מסוים (Flexion או Extension לרוב). הטיפול בתרגילי כיוון מבוסס על היכולת לשנות את מיקום התסמינים ועוצמתם על ידי תנועות או מנחים שונים של עמוד השדרה.

תנועה שגורמת לכאב רחיקני (דיסטלי) להיפסק או לנוע קריבנית (פרוקסימלית) נבחרת כתנועת הטיפול (למשל תנועה שגורמת לכאב רגל להפוך לכאב באזור הישבן או עמוד שדרה מותני). תופעה זו נקראת התמרכזות (Centralization) (תמונה 2).

תנועה שגורמת לכאב קריבני להתפשט רחיקנית יותר היא תנועה שממנה יש להימנע בטיפול. תופעה זו מכונה הרחקה (Peripheralization) (תמונה 2). מונחים אלו נטוו לראשונה על ידי מקנזי{{כ}}{{הערה|שם=הערה24|O’Sullivan PB, Twomey LT, Allison GT. Evaluation of Specific Stabilizing Exercise in the Treatment of Chronic Low Back Pain with Radiologic Diagnosis of Spondylolysis or Spondylolisthesis. Spine 1997;22:2959-2967}}. ההתמרכזות היא, אם כן, הקריטריון העיקרי לסיווג מטופלים לתרגילי כיוון.

[[קובץ: Backpain06.jpg|ממוזער|מרכז|400px|תמונה2]]

Long וחבריו נתנו תוקף ראשוני לצורך להתאים בין כיוון התנועה הטיפולית לתגובה התסמינית שהיא גורמת{{הערה|שם=הערה21|Long A, Donelson R, Fung T. Does it Matter which Exercise? A Randomized Control Trial of Exercise for Low Back Pain. Spine 2004;29:2593-2602}}. בעבודתם נמצא שבקרב מטופלים שסווגו לטיפול בתנועות בכיוונים שונים, תוצאות הטיפול היו טובות יותר כאשר הייתה התאמה בין התנועה הטיפולית לכיוון התנועה שגורם להקלה בתסמינים. Long וחבריו השתמשו בעבודתם במונח מקביל - '''העדפת כיוון''' (DP - Directional preference): {{כ}}'''העדפת כיוון להתמרכזות''' אינה מחייבת תנועת התסמינים מכיוון רחיקני לקריבני כמו ההתמרכזות עצמה, אלא נקבעת בהתאם לשינוי בעוצמת התסמינים בתנועות השונות. למשל, מטופל שחווה הקלה בתסמינים בתנועת Extension מפגין העדפת כיוון לכיוון Extension, וצריך להיות מטופל בתנועה זו.

====תרגילי Extension====

מרבית המטופלים בקבוצת תרגילי הכיוון חווים התמרכזות בתנועות או מנחי Extension של עמוד השדרה{{הערה|שם=הערה21}}. Browder וחבריו בדקו קבוצת מטופלים שהפגינה התמרכזות בתנועת Extension{{כ}}{{הערה|שם=הערה3|Browder DA, Childs JD, Cleland AJ. Effectiveness of an Extension-Oriented Treatment Approach in a Subgroup of Subjects with Low Back Pain: A Randomized Clinical Trial. Phys Ther 2007;87:1608-1618}}. מטופלים בקבוצה זו ששובצו לטיפול שכלל תנועות Extension הראו תוצאות טיפול טובות יותר ממטופלים ששובצו לטיפול בתרגילי חיזוק. עבודה זו מחזקת את ההתמרכזות כקריטריון לסיווג מטופלים לטיפול בתרגילי Extension.

====תרגילי Flexion====

תרגילי Flexion נועדו למטופלים שמפגינים הקלה בתסמינים במנחי כיפוף של עמוד השדרה המותני. אבחנה שכיחה בקרב מטופלים אלו היא [[היצרות תעלת השדרה]] המותנית (Lumbar spinal stenosis).

{{כ}}Whitman וחבריו מצאו כי בקרב מטופלים עם היצרות תעלת שדרה מותנית שהביעו העדפה למנחי כיפוף של עמוד השדרה, שילוב של תרפיה ידנית לעמוד השדרה ומפרקי הירכיים, תרגילי חיזוק והליכה תוך נשיאת משקל מופחת הביא לתוצאות טובות יותר מאשר טיפול בתרגילי Flexion של עמוד השדרה המותני לבדם{{הערה|שם=הערה27|Whitman JM, Flynn TW, Childs JD, et al. A Comparison Between Two Physical Therapy Treatment Programs for Patients with Lumbar Spinal Stenosis: A Randomized Clinical Trial. Spine 2006;31:2541-2549}}.

===אימוביליזציה===

האימוביליזציה, על פי הקלסיפיקציה המקורית, כללה שימוש במחוך, הדרכה להימנעות ממנחי קצה טווח התנועה של עמוד השדרה ותרגילי חיזוק לשרירי הגו{{הערה|שם=הערה9}}. לימים שונה שם הקטגוריה מאימוביליזציה לייצוב (Stabilization), והדגש העיקרי הושם על תרגילי חיזוק לשרירי הגב ושרירי הבטן העמוקים מתוך מטרה להשיג ייצוב דינמי של עמוד השדרה{{הערה|שם=הערה17|Hicks JE, Fritz JM, Delitto A. Preliminary Development of a Clinical Prediction Rule for Determining Which Patients with Low Back Pain will Respond to a Stabilization Exercise Program. Arch Phys Med Rehabil 2005;86:1753-1762}}. כמו בטיפולים אחרים, גם הממצאים באשר ליעילות תרגילי הייצוב שנויים במחלוקת. עבודות מסוימות מראות עדיפות לטיפול בתרגילים אלו{{הערה|שם=הערה16|Goldby LJ, Moore AP, Doust J, et al. A Randomized Controlled Trial Investigating the Efficiency of Musculoskeletal Physiotherapy on Chronic Low Back Disorders. Spine 2006;31:1083-1093}},{{הערה|שם=הערה18|Hides JA, Jull GA, Richardson CA. Long-Term Effects of Specific Stabilizing Exercises for First-Episode Low Back Pain. Spine 2001;26:E243-E248}},{{הערה|שםהערה24}},{{הערה|שם=הערה25|Stuge B, Laerum E, Kirkesola G, et al. The Efficacy of a Treatment Program Focusing on Specific Stabilizing Exercises for Pelvic Girdle Pain after Pregnancy: A Randomized Controlled Trial. Spine 2004;29:351-359}} לעומת עבודות אחרות שבהן לא מתגלה כל עדיפות{{הערה|שם=הערה5|Cairns MC, Foster NE, Wright C. Randomized Controlled Trial of Specific Spinal Stabilization Exercises and Conventional Physiotherapy for Recurrent Low Back Pain. Spine 2006;31:E670-E681}},{{הערה|שם=הערה20|Koumantakis GA, Watson PJ, Oldham JA. Trunk Muscle Stabilization Training Plus General Exercise Versus General Exercise Only: Randomized Controlled Trial of Patients with Recurrent Low Back Pain. Phys Ther 2005;209-225}}.

[[קובץ: Backpain06-1.jpg|מרכז|400px]]

Hicks וחבריו הגדירו חוק ניבוי קליני לזיהוי המאפיינים המנבאים הצלחה בטיפול בתרגילי ייצוב מותני{{הערה|שם=הערה17}}. עבודה זו זיהתה ארבעה מאפיינים:
# גיל < 40
# ליקויי תנועת עמוד שדרה מותני (נספח 1)
# טווח מבחן הרמת הרגל הישרה (SLR - Straight leg raise) ממוצע > 91 מעלות
# בדיקת Prone instability test חיובית (תמונה 3)

[[קובץ: Backpain07.jpg|מרכז|400px]]

קיום לפחות 3/4 מאפיינים הביא להצלחה ב-68% מהמטופלים. נוסף על כך זוהו גם מאפיינים הקשורים לכישלון בטיפול בתרגילי ייצוב מותני:
* בדיקת Prone instability test שלילית.
* היעדר תנועת יתר במישוש עמוד שדרה מותני.
* היעדר ליקויי בתנועת עמוד שדרה מותני.
* ציון <9 בשאלון פחד והימנעות, בתת-הנושא של אמונות פחד והימנעות הקשורות לתחום הפעילות הגופנית {{כ}}(Physical activity sub-scale)

קיום לפחות 3/4 המאפיינים האלו הביא לכישלון ב-85% מהמקרים.

===טיפול במתיחה מותנית===

קטגורית הטיפול במתיחה מותנית נחשבת לקטנה ביותר בין קטגוריות הטיפול השונות שבקלסיפיקציה. טיפול במתיחה מותנית יש לשקול בקרב מטופלים המתלוננים על כאב סכיאטי אמיתי (כאב המקרין מתחת לברך) ובמקביל מפגינים סימני לחץ על שורש עצב{{הערה|שם=הערה9}} (חולשה על-פי פיזור מיוטומי, ירידה בתחושה על-פי פיזור דרמטומי, ירידה בהחזרים גידיים ו/או מבחן הרמת רגל ישרה חיובי).

Fritz וחבריה ניסו לאפיין את המטופלים שבהם טיפול במתיחה מותנית מביא לתוצאות טובות{{הערה|שם=הערה15|Fritz JM, Lindsay W, Matheson JW, et al. Is There a Subgroup of Patients with Low Back Pain Likely to Benefit From Mechanical Traction? Results of a Randomized Clinical Trial and Subgrouping Analysis. Spine
2007;32:E793-E800}}. קבוצת הנבדקים כללה מטופלים הסובלים מכאב גב עם הקרנה מתחת לישבן ונוסף על כך: מבחן הרמת רגל ישרה חיובי, ירידה בתחושה, החזרים גידיים או כוח. בקרב קבוצה זו נמצא שתוספת מתיחה מותנית לטיפול בתרגילי Extension הביאה לשיפור בקרב מטופלים ש:
# הפגינו הרחקה (Peripheralization) בתנועות Extension.
# בדיקת הרמת רגל ישרה מוצלבת (Crossed SLR) חיובית.

יש לציין עוד כי השיפור הופגן בשבועיים הראשונים של הטיפול בלבד.

==שיטות סיווג לטיפול פיזיותרפי מתאים==

אחת הסיבות האפשריות לחוסר היכולת להוכיח יעילות של טיפול זה או אחר היא תפיסת אוכלוסיית הסובלים מכאב גב תחתון בלתי-ספציפי כקבוצה הומוגנית בעלת סיכויים שווים להצלחה בכל סוג של טיפול. כך בעבודות רבות נבחנת יעילות טיפול אחד מול טיפול אחר בקבוצות טיפול המוגדרות באופן גס ביותר. לעתים הגורם המשותף היחיד לקבוצות הטיפול הוא הימצאות כאב באזור הגב התחתון ותו-לא.

דוגמה לכך ניתן למצוא בעבודה של Cherkin וחבריו{{הערה|שם=הערה6|Cherkin DC, Deyo RA, Battie M. A Comparison of Physical, Chiropractic Manipulation, and Provision of an Educational Booklet for the Treatment of Patients with Low Back Pain. N Eng J Med 1998;339:1021-1029}} אשר השוו בין יעילות טיפול פיזיותרפיה על פי שיטת מקנזי, לטיפול במניפולציה כירופרקטית או ספרון הדרכה. תוצאות העבודה הצביעו על הבדל קטן מאוד ברמת הכאב וההגבלה התפקודית בין הטיפולים השונים במשך השנתיים שלאחר הטיפול. תוצאות אלה, גם אם מדי פעם הגיעו לרמת מובהקות, אינן נחשבות לבעלות משמעות מבחינה קלינית.

אוכלוסיית המחקר בעבודה זו הוגדרה על פי הימצאות כאב גב תחתון במשך שבוע אחד לפחות, ללא חסר נוירולוגי משמעותי או [[ספונדילוליסתזיס]] (Spondylolisthesis). לא נעשה ניסיון לאפיין את הנבדקים בצורה מפורטת יותר כדי להשיג קבוצה הומוגנית יותר. ייתכן, אם כן, כי מקרב כלל קבוצת הנבדקים, חלק יגיב היטב לטיפול מסוים (לדוגמה: מניפולציה), ולעומתו, חלק אחר יגיב טוב יותר לטיפול אחר (לדוגמה: שיטת מקנזי){{הערה|שם=הערה9|Delitto A, Erhard E, Bowling R. A Treatment-Base Classification Approach to Low Back Syndrome: Identifying and Staging Patients for Conservative Treatment. Phys Ther 1995;75:470-489}}.

אם לא נעשה ניסיון לזהות מראש את המאפיינים של כל תת-קבוצה כזו של מטופלים, הרי שבחלוקה אקראית יסווגו לכל אחת מקבוצות הטיפול גם נבדקים בעלי סיכוי טוב להצלחה במניפולציה וגם נבדקים בעלי סיכוי טוב להצלחה בשיטת מקנזי. נבדקים שיסווגו במקרה לטיפול המתאים להם, יצליחו (למשל מטופלים בעלי סיכוי גבוה להצלחה במניפולציה שיסווגו לקבוצת הטיפול במניפולציה). לעומתם, נבדקים שלא יסווגו לטיפול המתאים להם, ייכשלו (למשל, מטופלים בעלי סיכוי גבוה להצלחה בשיטת מקנזי שיסווגו לקבוצת המניפולציה). וכך בכל קבוצת טיפול יתקבלו הצלחות לצד כישלונות (תרשים 1). בסופו של דבר, למרות קיום הצלחות בכל קבוצת טיפול, הממוצע הקבוצתי של קבוצות הטיפול יהיה דומה והטיפולים ייחשבו כבעלי יעילות דומה.

[[קובץ: Backpain03.jpg|מרכז|400px]]

זיהוי מראש של מאפייני הצלחה בטיפול זה או אחר, וסיווג מטופלים עם אותם מאפיינים לטיפול המתאים להם עשוי לשפר את תוצאותיו של טיפול הפיזיותרפיה. קיים, אם כן, צורך במנגנון לסיווג מטופלים עם כאב גב תחתון בלתי-ספציפי לטיפולי הפיזיותרפיה המתאימים להם{{הערה|שם=הערה4|Bouter LM, Van Tulder MW, Koes BW. Methodologic Issues in Low Back Pain Research in Primary Care}},{{הערה|שם=הערה9}}.

===הסיווג על שם Delitto===

ישנן מספר קלסיפיקציות לטיפול פיזיותרפיה בכאב גב תחתון. הקלסיפיקציה המבוססת ביותר מבחינה מדעית פותחה על ידי Delitto וחבריו ב-1995{{כ}}{{הערה|שם=הערה9}}. חלוקה זו מונה 3 שלבים עיקריים ומסוכמת בטבלה 1.

[[קובץ: Backpain05.jpg|מרכז|400px]]

#בשלב ראשון על הפיזיותרפיסט להחליט האם טיפול פיזיותרפיה הוא כלל הטיפול המתאים או שיש להפנות את המטופל לגורם אחר.
#בשלב שני הפיזיותרפיסט קובע את שלב הבעיה (Stage 1,2,3). קביעת שלב הבעיה נעשית על פי חומרת התסמינים והמגבלה התפקודית המתלווה להם.
#השלב השלישי בסיווג שמור למטופלים שסווגו ל-Stage 1 (השלב שבו המגבלה התפקודית היא הגדולה ביותר). בשלב זה מסווג הפיזיותרפיסט את המטופל לאחד מ-4 סוגי טיפול עיקריים:
## טיפול ידני (מניפולציה, מוביליזציה)
## טיפול בתרגילי כיוון - תרגילי Flexion, תרגילי Extension, או תרגילי Lateral shift (תנועה צדית)
## אימוביליזיה - הגבלת טווח התנועה, שימוש במחוך, תרגילי חיזוק לשרירי הגב והבטן
## מתיחה מותנית

Fritz וחבריה מצאו כי שימוש בקלסיפיקציה הנ"ל בקרב הסובלים מכאב גב תחתון חריף מביא לתוצאות טיפול טובות יותר מאשר המלצה להמשך פעילות, תרגול אירובי וחיזוק כללי{{הערה|שם=הערה12|Fritz JM, Delitto A, Erhard RE. Comparison of Classification-Based Physical Therapy with Therapy Based on Clinical Practice Guidelines for Patients with Acute Low Back Pain: A Randomized Clinical Trial. Spine 2003;28:1363-1372}}. בכך ניתן למעשה התוקף הראשוני להשערה ששימוש בקלסיפיקציה מביא לתוצאות טיפול עדיפות מטיפול כללי שאינו מותאם למאפיינים הספציפיים של כל מטופל.

מאז ההצגה הראשונית של הקלסיפיקציה של Delitto וחבריו נמשכו המאמצים לליטוש הקריטריונים לסיווג מטופלים לטיפולים השונים.

===הסיווג העדכני===

העבודות השונות שהתבצעו מאז ההצגה הראשונית של הקלסיפיקציה הביאו לשינוי משמעותי בקריטריונים לסיווג המטופלים לטיפולים השונים. Fritz וחבריה הציגו אלגוריתם חדש לסיווג המטופלים המשלב את הממצאים העדכניים יותר{{הערה|שם=הערה14|Fritz JM, Brennan GP, Clifford SN, et al. An Examination of the Reliability of a Classification Algorithm for Subgrouping Patients with Low Back Pain. Spine 2006;31:77-82}}. אלגוריתם זה כולל פחות שלבים מסכימת הקלסיפיקציה הראשונית ולכן קל יותר ליישום בסיטואציה הקלינית (תרשים 2).

[[קובץ: Backpain08.jpg|מרכז|400px]]

Brennan וחבריו בדקו האם שימוש באלגוריתם זה אכן משפר את תוצאות הטיפול{{הערה|שם=הערה2|Brennan GP, Fritz JM, Hunter SJ, et al. Identifying Subgroups of Patients With Acute/Subacute “Nonspecific” Low Back Pain: Results of a Randomized Clinical Trial. Spine 2006;31:623-631}}. בעבודה זו נמצא כי כאשר מסווגים את המטופלים על פי האלגוריתם החדש לשלושת הטיפולים העיקריים בקלסיפיקציה (מניפולציה, תרגילי כיוון ותרגילי ייצוב מותני), תוצאות הטיפול טובות יותר מאשר בחלוקה אקראית לשלושת הטיפולים. ההבדל בתוצאות נמצא הן בטווח 4 שבועות לאחר הטיפול והן בטווח של שנה. בכך, למעשה, ניתן תוקף לאלגוריתם המעודכן של הקלסיפיקציה כמשפר את תוצאות הטיפול.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*McKenzie RA. The Lumbar Spine: Mechanical Diagnosis and Therapy, Waikonee, New Zealand: Spine Publications LTD 1990
{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=2196&sheetid=159 טיפול פיזיותרפיה בכאב גב אקוטי - מי צריך מה?], מדיקל מדיה

{{ייחוס| אלון רבין DPT ,MS - המרכז האוניברסיטאי אריאל בשומרון, ביה"ס למדעי הבריאות, המחלקה לפיזיותרפיה, ARPT פיזיותרפיה-מנהל }}

<center>'''פורסם בכתב העת "כאב", דצמבר 2008, גיליון מס' 17, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה: אורתופדיה]]
[[קטגוריה: כאב]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

ספונדילוליסתזיס

2013-04-30T18:11:32Z

ענת יהב: הפניה לדף ספונדילוליסטזיס - Spondylolisthesis

#הפניה [[ספונדילוליסטזיס - Spondylolisthesis]]

כאב גב חריף - טיפול פיזיותרפי - Acute back pain - physiotherapy

2013-04-30T18:10:49Z

ענת יהב: /* שיטות סיווג לטיפול פיזיותרפי מתאים */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= כאב גב חריף - טיפול פיזיותרפי
|שם לועזי= Acute back pain - physiotherapy
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= אלון רבין DPT ,MS {{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|כאב גב}}

יעילותם של טיפולי פיזיותרפיה שונים בכאב גב תחתון איננה ברורה. ייתכן שהקושי בהוכחת יעילותו של טיפול זה או אחר נובע משימוש בקבוצות מחקר שאינן הומוגניות. לחילופין, כאשר נעשה ניסיון להגדיר מראש קבוצות מטופלים על-פי סוג הטיפול המתאים להם, מתקבלות תוצאות ברורות יותר. עבודה זו תציג קלסיפיקציה לטיפול פיזיותרפיה בכאב גב תחתון. הקלסיפיקציה מכוונת את הקלינאי בבחירת הטיפול בעל הסיכוי הגבוה ביותר להועיל למטופל פרטני בהסתמך על מאפייניו הקליניים.

כאב גב תחתון בלתי-ספציפי הוא האבחנה השכיחה ביותר המטופלת במכוני פיזיותרפיה {{הערה|שם=הערה10|Di Fabio RP, Boissonnault W. Physical Therapy and Health-Related Outcomes for Patients with Common Orthopaedic Diagnoses. J Orthop Sport Phys Ther 1998;27:219-230}}. קיים מגוון רחב של טיפולי פיזיותרפיה לכאב גב תחתון{{הערה|שם=הערה19|Jette AM, Delitto A. Physical Therapy Treatment Choices for Musculoskeletal Impairments. Phys Ther 1997;77:145-154}}. בין ההתערבויות השכיחות יותר ניתן למצוא תרגילים שונים (חיזוק, גמישות, סבולת לב-ריאה), טיפולים ידניים (מניפולציה, מוביליזציה, מסאז') וטיפולים באמצעים פיזיים כמו חימום, מתיחה מותנית או גירוי חשמלי.

כאשר בוחנים את סקירות הספרות הסיסטמתיות באשר ליעילות הטיפולים השכיחים, הממצאים אינם חד-משמעיים ולרוב מצביעים על היעדר עדיפות לטיפול זה או אחר{{הערה|שם=הערה1| Assendfelt WJ, Morton SC, Yu EI, et al. Spinal Manipulative Therapy for Low Back Pain: A Meta-Analysis of Effectiveness Relative to Other Therapies. Ann Intern Med 2003;138:871-881 }},{{הערה|שם=הערה8|Clarke J, van Tulder M, Blomberg S. Traction for Low Back Pain with or without Sciatica: An Updated Systematic Review within the Framework of the Cochrane Collaboration. Spine 2006;31:1591-1599}},{{הערה|שם=הערה22|Machado LAC, de Souza M, Ferreira PH, et al. The McKenzie Method for Low Back Pain: A Systematic Review of the Literature with a Meta-Analysis Approach. Spine 2006;31:E254-E262}},{{הערה|שם=הערה26|Van Tulder M, Malmivaara A, Esmail R, et al. Exercise Therapy for Low Back Pain: A Systematic Review within the Framework of the Cochrane Collaboration Back Review Group. Spine 2000;25:2784-2796}}. ממצאים אלה מותירים בעיני קלינאים רבים את הרושם שטיפול פיזיותרפיה אינו יעיל יותר מטיפולים אחרים, וכי אין משמעות רבה לסוג ההתערבות הניתנת במסגרת הטיפול. תפיסה זו עלולה להפחית את מספר ההפניות של מטופלים עם כאב גב תחתון לטיפול פיזיותרפיה. בנוסף חוסר עדיפות ברורה של טיפול זה או אחר מקשה על המטפל עצמו בבחירת ההתערבות המתאימה ועל הגורם המפנה בבקשת ההתערבות המתאימה.

==קריטריוני התאמה לטיפולים פיזיותרפיים שונים==

מטופלים הסובלים מכאב גב תחתון לא ספציפי מגיבים באופן שונה לטיפולים שונים. בעוד מטופלים מסוימים יחוו הצלחה בטיפול כלשהו, הרי שאחרים לא יפיקו ממנו את אותה מידה של תועלת. ללא ניסיון להתאים מראש בין המטופלים לטיפול המתאים להם, קשה למצוא עדיפות לטיפול אחד על פני האחר. אולם התאמה בין הטיפול למטופלים האמורים להצליח בו מסייעת להשגת תוצאות טיפול עדיפות. השאלה אינה איזה טיפול פיזיותרפי הוא היעיל ביותר, אלא איזה הוא הטיפול היעיל ביותר עבור המטופל האינדיבידואלי.

===מניפולציה===

[[קובץ: Backpain04.jpg|מרכז|400px]]

Flynn וחבריו הגדירו חוק ניבוי קליני לזיהוי המאפיינים של מטופלים שיגיבו היטב לטיפול במניפולציה{{הערה|שם=הערה11|Flynn T, Fritz J, Whitman J. A Clinical Prediction Rule for Classifying Patients with Low Back Pain Who Demonstrate Short-Term Improvement with Spinal Manipulation. Spine 2002;27(24):2835-2843}}. עבודה זו מצאה 5 מאפיינים הקשורים להצלחה בטיפול במניפולציה:
* משך כאב < 16 ימים
* כאב שאינו מקרין מתחת לברך
* טווח רוטציה פנימית של 35 מעלות או יותר בירך אחת לפחות
* נוקשות באחד מהסגמנטים של עמוד השדרה המותני (תמונה 1)
* ציון <19 בשאלון פחד והימנעות (Fear avoidance beliefs questionnaire), בתת-הנושא של אמונות פחד והימנעות הקשורות לתחום העבודה {{כ}}(Work sub-scale)

כאשר 4/5 מהמאפיינים הללו קיימים, שיעור ההצלחה בטיפול במניפולציה עומד על 95%. כאשר 3/5 מאפיינים קיימים, שיעור ההצלחה הוא 68%.

Childs וחבריו נתנו בעבודת המשך תוקף לחוק הניבוי הקליני כקריטריון לסיווג מטופלים לטיפול במניפולציה{{הערה|שם=הערה7|Childs JD, Fritz JM, Flynn TW, et al. A Clinical Prediction Rule to Identify Patients with Low Back Pain Most Likely to Benefit From Spinal Manipulation: A Validation Study. Ann Intern Med 2004;141:920-928}}. בעבודה זו נמצא כי מטופלים הסובלים מכאב גב תחתון ומקיימים 4/5 מאפיינים של חוק הניבוי, ישיגו תוצאת טיפול טובה יותר כאשר יקבלו טיפול במניפולציה לעומת טיפול בתרגילי חיזוק לשרירי הגו.

Fritz וחבריה הוסיפו ומצאו שאם משתמשים רק בשניים מהמאפיינים של חוק הניבוי: משך כאב < 16 ימים וכאב שאינו מקרין תחת הברך, הרי ששיעור ההצלחה במניפולציה עומד על 85%{{כ}}{{הערה|שם=הערה13|Fritz JM, Childs JD, Flynn TW. Pragmatic Application of a Clinical Prediction Rule in Primary Care to Identify Patients with Low Back Pain with a Good Prognosis Following a Brief Manipulation Intervention. BMC Family Practice 2005;6:29}}.

===תרגילי כיוון===

תרגילי כיוון הם תרגילים בהם מבצע המטופל תנועה של עמוד השדרה המותני בכיוון מסוים (Flexion או Extension לרוב). הטיפול בתרגילי כיוון מבוסס על היכולת לשנות את מיקום התסמינים ועוצמתם על ידי תנועות או מנחים שונים של עמוד השדרה.

תנועה שגורמת לכאב רחיקני (דיסטלי) להיפסק או לנוע קריבנית (פרוקסימלית) נבחרת כתנועת הטיפול (למשל תנועה שגורמת לכאב רגל להפוך לכאב באזור הישבן או עמוד שדרה מותני). תופעה זו נקראת התמרכזות (Centralization) (תמונה 2).

תנועה שגורמת לכאב קריבני להתפשט רחיקנית יותר היא תנועה שממנה יש להימנע בטיפול. תופעה זו מכונה הרחקה (Peripheralization) (תמונה 2). מונחים אלו נטוו לראשונה על ידי מק'קנזי{{כ}}{{הערה|שם=הערה24|O’Sullivan PB, Twomey LT, Allison GT. Evaluation of Specific Stabilizing Exercise in the Treatment of Chronic Low Back Pain with Radiologic Diagnosis of Spondylolysis or Spondylolisthesis. Spine 1997;22:2959-2967}}. ההתמרכזות היא, אם כן, הקריטריון העיקרי לסיווג מטופלים לתרגילי כיוון.

[[קובץ: Backpain06.jpg|ממוזער|מרכז|400px|תמונה2]]

Long וחבריו נתנו תוקף ראשוני לצורך להתאים בין כיוון התנועה הטיפולית לתגובה התסמינית שהיא גורמת{{הערה|שם=הערה21|Long A, Donelson R, Fung T. Does it Matter which Exercise? A Randomized Control Trial of Exercise for Low Back Pain. Spine 2004;29:2593-2602}}. בעבודתם נמצא שבקרב מטופלים שסווגו לטיפול בתנועות בכיוונים שונים, תוצאות הטיפול היו טובות יותר כאשר הייתה התאמה בין התנועה הטיפולית לכיוון התנועה שגורם להקלה בתסמינים. Long וחבריו השתמשו בעבודתם במונח מקביל - '''העדפת כיוון''' (DP - Directional preference): {{כ}}'''העדפת כיוון להתמרכזות''' אינה מחייבת תנועת התסמינים מכיוון רחיקני לקריבני כמו ההתמרכזות עצמה, אלא נקבעת בהתאם לשינוי בעוצמת התסמינים בתנועות השונות. למשל, מטופל שחווה הקלה בתסמינים בתנועת Extension מפגין העדפת כיוון לכיוון Extension, וצריך להיות מטופל בתנועה זו.

====תרגילי Extension====

מרבית המטופלים בקבוצת תרגילי הכיוון חווים התמרכזות בתנועות או מנחי Extension של עמוד השדרה{{הערה|שם=הערה21}}. Browder וחבריו בדקו קבוצת מטופלים שהפגינה התמרכזות בתנועת Extension{{כ}}{{הערה|שם=הערה3|Browder DA, Childs JD, Cleland AJ. Effectiveness of an Extension-Oriented Treatment Approach in a Subgroup of Subjects with Low Back Pain: A Randomized Clinical Trial. Phys Ther 2007;87:1608-1618}}. מטופלים בקבוצה זו ששובצו לטיפול שכלל תנועות Extension הראו תוצאות טיפול טובות יותר ממטופלים ששובצו לטיפול בתרגילי חיזוק. עבודה זו מחזקת את ההתמרכזות כקריטריון לסיווג מטופלים לטיפול בתרגילי Extension.

====תרגילי Flexion====

תרגילי Flexion נועדו למטופלים שמפגינים הקלה בתסמינים במנחי כיפוף של עמוד השדרה המותני. אבחנה שכיחה בקרב מטופלים אלו היא [[היצרות תעלת השדרה]] המותנית (Lumbar spinal stenosis).

{{כ}}Whitman וחבריו מצאו כי בקרב מטופלים עם היצרות תעלת שדרה מותנית שהביעו העדפה למנחי כיפוף של עמוד השדרה, שילוב של תרפיה ידנית לעמוד השדרה ומפרקי הירכיים, תרגילי חיזוק והליכה תוך נשיאת משקל מופחת הביא לתוצאות טובות יותר מאשר טיפול בתרגילי Flexion של עמוד השדרה המותני לבדם{{הערה|שם=הערה27|Whitman JM, Flynn TW, Childs JD, et al. A Comparison Between Two Physical Therapy Treatment Programs for Patients with Lumbar Spinal Stenosis: A Randomized Clinical Trial. Spine 2006;31:2541-2549}}.

===אימוביליזציה===

האימוביליזציה, על פי הקלסיפיקציה המקורית, כללה שימוש במחוך, הדרכה להימנעות ממנחי קצה טווח התנועה של עמוד השדרה ותרגילי חיזוק לשרירי הגו{{הערה|שם=הערה9}}. לימים שונה שם הקטגוריה מאימוביליזציה לייצוב (Stabilization), והדגש העיקרי הושם על תרגילי חיזוק לשרירי הגב ושרירי הבטן העמוקים מתוך מטרה להשיג ייצוב דינמי של עמוד השדרה{{הערה|שם=הערה17|Hicks JE, Fritz JM, Delitto A. Preliminary Development of a Clinical Prediction Rule for Determining Which Patients with Low Back Pain will Respond to a Stabilization Exercise Program. Arch Phys Med Rehabil 2005;86:1753-1762}}. כמו בטיפולים אחרים, גם הממצאים באשר ליעילות תרגילי הייצוב שנויים במחלוקת. עבודות מסוימות מראות עדיפות לטיפול בתרגילים אלו{{הערה|שם=הערה16|Goldby LJ, Moore AP, Doust J, et al. A Randomized Controlled Trial Investigating the Efficiency of Musculoskeletal Physiotherapy on Chronic Low Back Disorders. Spine 2006;31:1083-1093}},{{הערה|שם=הערה18|Hides JA, Jull GA, Richardson CA. Long-Term Effects of Specific Stabilizing Exercises for First-Episode Low Back Pain. Spine 2001;26:E243-E248}},{{הערה|שםהערה24}},{{הערה|שם=הערה25|Stuge B, Laerum E, Kirkesola G, et al. The Efficacy of a Treatment Program Focusing on Specific Stabilizing Exercises for Pelvic Girdle Pain after Pregnancy: A Randomized Controlled Trial. Spine 2004;29:351-359}} לעומת עבודות אחרות שבהן לא מתגלה כל עדיפות{{הערה|שם=הערה5|Cairns MC, Foster NE, Wright C. Randomized Controlled Trial of Specific Spinal Stabilization Exercises and Conventional Physiotherapy for Recurrent Low Back Pain. Spine 2006;31:E670-E681}},{{הערה|שם=הערה20|Koumantakis GA, Watson PJ, Oldham JA. Trunk Muscle Stabilization Training Plus General Exercise Versus General Exercise Only: Randomized Controlled Trial of Patients with Recurrent Low Back Pain. Phys Ther 2005;209-225}}.

[[קובץ: Backpain06-1.jpg|מרכז|400px]]

Hicks וחבריו הגדירו חוק ניבוי קליני לזיהוי המאפיינים המנבאים הצלחה בטיפול בתרגילי ייצוב מותני{{הערה|שם=הערה17}}. עבודה זו זיהתה ארבעה מאפיינים:
# גיל < 40
# ליקויי תנועת עמוד שדרה מותני (נספח 1)
# טווח מבחן הרמת הרגל הישרה (SLR - Straight leg raise) ממוצע > 91 מעלות
# בדיקת Prone instability test חיובית (תמונה 3)

[[קובץ: Backpain07.jpg|מרכז|400px]]

קיום לפחות 3/4 מאפיינים הביא להצלחה ב-68% מהמטופלים. נוסף על כך זוהו גם מאפיינים הקשורים לכישלון בטיפול בתרגילי ייצוב מותני:
* בדיקת Prone instability test שלילית.
* היעדר תנועת יתר במישוש עמוד שדרה מותני.
* היעדר ליקויי בתנועת עמוד שדרה מותני.
* ציון <9 בשאלון פחד והימנעות, בתת-הנושא של אמונות פחד והימנעות הקשורות לתחום הפעילות הגופנית {{כ}}(Physical activity sub-scale)

קיום לפחות 3/4 המאפיינים האלו הביא לכישלון ב-85% מהמקרים.

===טיפול במתיחה מותנית===

קטגורית הטיפול במתיחה מותנית נחשבת לקטנה ביותר בין קטגוריות הטיפול השונות שבקלסיפיקציה. טיפול במתיחה מותנית יש לשקול בקרב מטופלים המתלוננים על כאב סכיאטי אמיתי (כאב המקרין מתחת לברך) ובמקביל מפגינים סימני לחץ על שורש עצב{{הערה|שם=הערה9}} (חולשה על-פי פיזור מיוטומי, ירידה בתחושה על-פי פיזור דרמטומי, ירידה בהחזרים גידיים ו/או מבחן הרמת רגל ישרה חיובי).

Fritz וחבריה ניסו לאפיין את המטופלים שבהם טיפול במתיחה מותנית מביא לתוצאות טובות{{הערה|שם=הערה15|Fritz JM, Lindsay W, Matheson JW, et al. Is There a Subgroup of Patients with Low Back Pain Likely to Benefit From Mechanical Traction? Results of a Randomized Clinical Trial and Subgrouping Analysis. Spine
2007;32:E793-E800}}. קבוצת הנבדקים כללה מטופלים הסובלים מכאב גב עם הקרנה מתחת לישבן ונוסף על כך: מבחן הרמת רגל ישרה חיובי, ירידה בתחושה, החזרים גידיים או כוח. בקרב קבוצה זו נמצא שתוספת מתיחה מותנית לטיפול בתרגילי Extension הביאה לשיפור בקרב מטופלים ש:
# הפגינו הרחקה (Peripheralization) בתנועות Extension.
# בדיקת הרמת רגל ישרה מוצלבת (Crossed SLR) חיובית.

יש לציין עוד כי השיפור הופגן בשבועיים הראשונים של הטיפול בלבד.

==שיטות סיווג לטיפול פיזיותרפי מתאים==

אחת הסיבות האפשריות לחוסר היכולת להוכיח יעילות של טיפול זה או אחר היא תפיסת אוכלוסיית הסובלים מכאב גב תחתון בלתי-ספציפי כקבוצה הומוגנית בעלת סיכויים שווים להצלחה בכל סוג של טיפול. כך בעבודות רבות נבחנת יעילות טיפול אחד מול טיפול אחר בקבוצות טיפול המוגדרות באופן גס ביותר. לעתים הגורם המשותף היחיד לקבוצות הטיפול הוא הימצאות כאב באזור הגב התחתון ותו-לא.

דוגמה לכך ניתן למצוא בעבודה של Cherkin וחבריו{{הערה|שם=הערה6|Cherkin DC, Deyo RA, Battie M. A Comparison of Physical, Chiropractic Manipulation, and Provision of an Educational Booklet for the Treatment of Patients with Low Back Pain. N Eng J Med 1998;339:1021-1029}} אשר השוו בין יעילות טיפול פיזיותרפיה על פי שיטת מקנזי, לטיפול במניפולציה כירופרקטית או ספרון הדרכה. תוצאות העבודה הצביעו על הבדל קטן מאוד ברמת הכאב וההגבלה התפקודית בין הטיפולים השונים במשך השנתיים שלאחר הטיפול. תוצאות אלה, גם אם מדי פעם הגיעו לרמת מובהקות, אינן נחשבות לבעלות משמעות מבחינה קלינית.

אוכלוסיית המחקר בעבודה זו הוגדרה על פי הימצאות כאב גב תחתון במשך שבוע אחד לפחות, ללא חסר נוירולוגי משמעותי או [[ספונדילוליסתזיס]] (Spondylolisthesis). לא נעשה ניסיון לאפיין את הנבדקים בצורה מפורטת יותר כדי להשיג קבוצה הומוגנית יותר. ייתכן, אם כן, כי מקרב כלל קבוצת הנבדקים, חלק יגיב היטב לטיפול מסוים (לדוגמה: מניפולציה), ולעומתו, חלק אחר יגיב טוב יותר לטיפול אחר (לדוגמה: שיטת מקנזי){{הערה|שם=הערה9|Delitto A, Erhard E, Bowling R. A Treatment-Base Classification Approach to Low Back Syndrome: Identifying and Staging Patients for Conservative Treatment. Phys Ther 1995;75:470-489}}.

אם לא נעשה ניסיון לזהות מראש את המאפיינים של כל תת-קבוצה כזו של מטופלים, הרי שבחלוקה אקראית יסווגו לכל אחת מקבוצות הטיפול גם נבדקים בעלי סיכוי טוב להצלחה במניפולציה וגם נבדקים בעלי סיכוי טוב להצלחה בשיטת מקנזי. נבדקים שיסווגו במקרה לטיפול המתאים להם, יצליחו (למשל מטופלים בעלי סיכוי גבוה להצלחה במניפולציה שיסווגו לקבוצת הטיפול במניפולציה). לעומתם, נבדקים שלא יסווגו לטיפול המתאים להם, ייכשלו (למשל, מטופלים בעלי סיכוי גבוה להצלחה בשיטת מקנזי שיסווגו לקבוצת המניפולציה). וכך בכל קבוצת טיפול יתקבלו הצלחות לצד כישלונות (תרשים 1). בסופו של דבר, למרות קיום הצלחות בכל קבוצת טיפול, הממוצע הקבוצתי של קבוצות הטיפול יהיה דומה והטיפולים ייחשבו כבעלי יעילות דומה.

[[קובץ: Backpain03.jpg|מרכז|400px]]

זיהוי מראש של מאפייני הצלחה בטיפול זה או אחר, וסיווג מטופלים עם אותם מאפיינים לטיפול המתאים להם עשוי לשפר את תוצאותיו של טיפול הפיזיותרפיה. קיים, אם כן, צורך במנגנון לסיווג מטופלים עם כאב גב תחתון בלתי-ספציפי לטיפולי הפיזיותרפיה המתאימים להם{{הערה|שם=הערה4|Bouter LM, Van Tulder MW, Koes BW. Methodologic Issues in Low Back Pain Research in Primary Care}},{{הערה|שם=הערה9}}.

===הסיווג על שם Delitto===

ישנן מספר קלסיפיקציות לטיפול פיזיותרפיה בכאב גב תחתון. הקלסיפיקציה המבוססת ביותר מבחינה מדעית פותחה על ידי Delitto וחבריו ב-1995{{כ}}{{הערה|שם=הערה9}}. חלוקה זו מונה 3 שלבים עיקריים ומסוכמת בטבלה 1.

[[קובץ: Backpain05.jpg|מרכז|400px]]

#בשלב ראשון על הפיזיותרפיסט להחליט האם טיפול פיזיותרפיה הוא כלל הטיפול המתאים או שיש להפנות את המטופל לגורם אחר.
#בשלב שני הפיזיותרפיסט קובע את שלב הבעיה (Stage 1,2,3). קביעת שלב הבעיה נעשית על פי חומרת התסמינים והמגבלה התפקודית המתלווה להם.
#השלב השלישי בסיווג שמור למטופלים שסווגו ל-Stage 1 (השלב שבו המגבלה התפקודית היא הגדולה ביותר). בשלב זה מסווג הפיזיותרפיסט את המטופל לאחד מ-4 סוגי טיפול עיקריים:
## טיפול ידני (מניפולציה, מוביליזציה)
## טיפול בתרגילי כיוון - תרגילי Flexion, תרגילי Extension, או תרגילי Lateral shift (תנועה צדית)
## אימוביליזיה - הגבלת טווח התנועה, שימוש במחוך, תרגילי חיזוק לשרירי הגב והבטן
## מתיחה מותנית

Fritz וחבריה מצאו כי שימוש בקלסיפיקציה הנ"ל בקרב הסובלים מכאב גב תחתון חריף מביא לתוצאות טיפול טובות יותר מאשר המלצה להמשך פעילות, תרגול אירובי וחיזוק כללי{{הערה|שם=הערה12|Fritz JM, Delitto A, Erhard RE. Comparison of Classification-Based Physical Therapy with Therapy Based on Clinical Practice Guidelines for Patients with Acute Low Back Pain: A Randomized Clinical Trial. Spine 2003;28:1363-1372}}. בכך ניתן למעשה התוקף הראשוני להשערה ששימוש בקלסיפיקציה מביא לתוצאות טיפול עדיפות מטיפול כללי שאינו מותאם למאפיינים הספציפיים של כל מטופל.

מאז ההצגה הראשונית של הקלסיפיקציה של Delitto וחבריו נמשכו המאמצים לליטוש הקריטריונים לסיווג מטופלים לטיפולים השונים.

===הסיווג העדכני===

העבודות השונות שהתבצעו מאז ההצגה הראשונית של הקלסיפיקציה הביאו לשינוי משמעותי בקריטריונים לסיווג המטופלים לטיפולים השונים. Fritz וחבריה הציגו אלגוריתם חדש לסיווג המטופלים המשלב את הממצאים העדכניים יותר{{הערה|שם=הערה14|Fritz JM, Brennan GP, Clifford SN, et al. An Examination of the Reliability of a Classification Algorithm for Subgrouping Patients with Low Back Pain. Spine 2006;31:77-82}}. אלגוריתם זה כולל פחות שלבים מסכימת הקלסיפיקציה הראשונית ולכן קל יותר ליישום בסיטואציה הקלינית (תרשים 2).

[[קובץ: Backpain08.jpg|מרכז|400px]]

Brennan וחבריו בדקו האם שימוש באלגוריתם זה אכן משפר את תוצאות הטיפול{{הערה|שם=הערה2|Brennan GP, Fritz JM, Hunter SJ, et al. Identifying Subgroups of Patients With Acute/Subacute “Nonspecific” Low Back Pain: Results of a Randomized Clinical Trial. Spine 2006;31:623-631}}. בעבודה זו נמצא כי כאשר מסווגים את המטופלים על פי האלגוריתם החדש לשלושת הטיפולים העיקריים בקלסיפיקציה (מניפולציה, תרגילי כיוון ותרגילי ייצוב מותני), תוצאות הטיפול טובות יותר מאשר בחלוקה אקראית לשלושת הטיפולים. ההבדל בתוצאות נמצא הן בטווח 4 שבועות לאחר הטיפול והן בטווח של שנה. בכך, למעשה, ניתן תוקף לאלגוריתם המעודכן של הקלסיפיקציה כמשפר את תוצאות הטיפול.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*McKenzie RA. The Lumbar Spine: Mechanical Diagnosis and Therapy, Waikonee, New Zealand: Spine Publications LTD 1990
{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=2196&sheetid=159 טיפול פיזיותרפיה בכאב גב אקוטי - מי צריך מה?], מדיקל מדיה

{{ייחוס| אלון רבין DPT ,MS - המרכז האוניברסיטאי אריאל בשומרון, ביה"ס למדעי הבריאות, המחלקה לפיזיותרפיה, ARPT פיזיותרפיה-מנהל }}

<center>'''פורסם בכתב העת "כאב", דצמבר 2008, גיליון מס' 17, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה: אורתופדיה]]
[[קטגוריה: כאב]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

כאב גב חריף - טיפול פיזיותרפי - Acute back pain - physiotherapy

2013-04-30T18:06:51Z

ענת יהב: /* תרגילי Extension */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= כאב גב חריף - טיפול פיזיותרפי
|שם לועזי= Acute back pain - physiotherapy
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= אלון רבין DPT ,MS {{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|כאב גב}}

יעילותם של טיפולי פיזיותרפיה שונים בכאב גב תחתון איננה ברורה. ייתכן שהקושי בהוכחת יעילותו של טיפול זה או אחר נובע משימוש בקבוצות מחקר שאינן הומוגניות. לחילופין, כאשר נעשה ניסיון להגדיר מראש קבוצות מטופלים על-פי סוג הטיפול המתאים להם, מתקבלות תוצאות ברורות יותר. עבודה זו תציג קלסיפיקציה לטיפול פיזיותרפיה בכאב גב תחתון. הקלסיפיקציה מכוונת את הקלינאי בבחירת הטיפול בעל הסיכוי הגבוה ביותר להועיל למטופל פרטני בהסתמך על מאפייניו הקליניים.

כאב גב תחתון בלתי-ספציפי הוא האבחנה השכיחה ביותר המטופלת במכוני פיזיותרפיה {{הערה|שם=הערה10|Di Fabio RP, Boissonnault W. Physical Therapy and Health-Related Outcomes for Patients with Common Orthopaedic Diagnoses. J Orthop Sport Phys Ther 1998;27:219-230}}. קיים מגוון רחב של טיפולי פיזיותרפיה לכאב גב תחתון{{הערה|שם=הערה19|Jette AM, Delitto A. Physical Therapy Treatment Choices for Musculoskeletal Impairments. Phys Ther 1997;77:145-154}}. בין ההתערבויות השכיחות יותר ניתן למצוא תרגילים שונים (חיזוק, גמישות, סבולת לב-ריאה), טיפולים ידניים (מניפולציה, מוביליזציה, מסאז') וטיפולים באמצעים פיזיים כמו חימום, מתיחה מותנית או גירוי חשמלי.

כאשר בוחנים את סקירות הספרות הסיסטמתיות באשר ליעילות הטיפולים השכיחים, הממצאים אינם חד-משמעיים ולרוב מצביעים על היעדר עדיפות לטיפול זה או אחר{{הערה|שם=הערה1| Assendfelt WJ, Morton SC, Yu EI, et al. Spinal Manipulative Therapy for Low Back Pain: A Meta-Analysis of Effectiveness Relative to Other Therapies. Ann Intern Med 2003;138:871-881 }},{{הערה|שם=הערה8|Clarke J, van Tulder M, Blomberg S. Traction for Low Back Pain with or without Sciatica: An Updated Systematic Review within the Framework of the Cochrane Collaboration. Spine 2006;31:1591-1599}},{{הערה|שם=הערה22|Machado LAC, de Souza M, Ferreira PH, et al. The McKenzie Method for Low Back Pain: A Systematic Review of the Literature with a Meta-Analysis Approach. Spine 2006;31:E254-E262}},{{הערה|שם=הערה26|Van Tulder M, Malmivaara A, Esmail R, et al. Exercise Therapy for Low Back Pain: A Systematic Review within the Framework of the Cochrane Collaboration Back Review Group. Spine 2000;25:2784-2796}}. ממצאים אלה מותירים בעיני קלינאים רבים את הרושם שטיפול פיזיותרפיה אינו יעיל יותר מטיפולים אחרים, וכי אין משמעות רבה לסוג ההתערבות הניתנת במסגרת הטיפול. תפיסה זו עלולה להפחית את מספר ההפניות של מטופלים עם כאב גב תחתון לטיפול פיזיותרפיה. בנוסף חוסר עדיפות ברורה של טיפול זה או אחר מקשה על המטפל עצמו בבחירת ההתערבות המתאימה ועל הגורם המפנה בבקשת ההתערבות המתאימה.

==קריטריוני התאמה לטיפולים פיזיותרפיים שונים==

מטופלים הסובלים מכאב גב תחתון לא ספציפי מגיבים באופן שונה לטיפולים שונים. בעוד מטופלים מסוימים יחוו הצלחה בטיפול כלשהו, הרי שאחרים לא יפיקו ממנו את אותה מידה של תועלת. ללא ניסיון להתאים מראש בין המטופלים לטיפול המתאים להם, קשה למצוא עדיפות לטיפול אחד על פני האחר. אולם התאמה בין הטיפול למטופלים האמורים להצליח בו מסייעת להשגת תוצאות טיפול עדיפות. השאלה אינה איזה טיפול פיזיותרפי הוא היעיל ביותר, אלא איזה הוא הטיפול היעיל ביותר עבור המטופל האינדיבידואלי.

===מניפולציה===

[[קובץ: Backpain04.jpg|מרכז|400px]]

Flynn וחבריו הגדירו חוק ניבוי קליני לזיהוי המאפיינים של מטופלים שיגיבו היטב לטיפול במניפולציה{{הערה|שם=הערה11|Flynn T, Fritz J, Whitman J. A Clinical Prediction Rule for Classifying Patients with Low Back Pain Who Demonstrate Short-Term Improvement with Spinal Manipulation. Spine 2002;27(24):2835-2843}}. עבודה זו מצאה 5 מאפיינים הקשורים להצלחה בטיפול במניפולציה:
* משך כאב < 16 ימים
* כאב שאינו מקרין מתחת לברך
* טווח רוטציה פנימית של 35 מעלות או יותר בירך אחת לפחות
* נוקשות באחד מהסגמנטים של עמוד השדרה המותני (תמונה 1)
* ציון <19 בשאלון פחד והימנעות (Fear avoidance beliefs questionnaire), בתת-הנושא של אמונות פחד והימנעות הקשורות לתחום העבודה {{כ}}(Work sub-scale)

כאשר 4/5 מהמאפיינים הללו קיימים, שיעור ההצלחה בטיפול במניפולציה עומד על 95%. כאשר 3/5 מאפיינים קיימים, שיעור ההצלחה הוא 68%.

Childs וחבריו נתנו בעבודת המשך תוקף לחוק הניבוי הקליני כקריטריון לסיווג מטופלים לטיפול במניפולציה{{הערה|שם=הערה7|Childs JD, Fritz JM, Flynn TW, et al. A Clinical Prediction Rule to Identify Patients with Low Back Pain Most Likely to Benefit From Spinal Manipulation: A Validation Study. Ann Intern Med 2004;141:920-928}}. בעבודה זו נמצא כי מטופלים הסובלים מכאב גב תחתון ומקיימים 4/5 מאפיינים של חוק הניבוי, ישיגו תוצאת טיפול טובה יותר כאשר יקבלו טיפול במניפולציה לעומת טיפול בתרגילי חיזוק לשרירי הגו.

Fritz וחבריה הוסיפו ומצאו שאם משתמשים רק בשניים מהמאפיינים של חוק הניבוי: משך כאב < 16 ימים וכאב שאינו מקרין תחת הברך, הרי ששיעור ההצלחה במניפולציה עומד על 85%{{כ}}{{הערה|שם=הערה13|Fritz JM, Childs JD, Flynn TW. Pragmatic Application of a Clinical Prediction Rule in Primary Care to Identify Patients with Low Back Pain with a Good Prognosis Following a Brief Manipulation Intervention. BMC Family Practice 2005;6:29}}.

===תרגילי כיוון===

תרגילי כיוון הם תרגילים בהם מבצע המטופל תנועה של עמוד השדרה המותני בכיוון מסוים (Flexion או Extension לרוב). הטיפול בתרגילי כיוון מבוסס על היכולת לשנות את מיקום התסמינים ועוצמתם על ידי תנועות או מנחים שונים של עמוד השדרה.

תנועה שגורמת לכאב רחיקני (דיסטלי) להיפסק או לנוע קריבנית (פרוקסימלית) נבחרת כתנועת הטיפול (למשל תנועה שגורמת לכאב רגל להפוך לכאב באזור הישבן או עמוד שדרה מותני). תופעה זו נקראת התמרכזות (Centralization) (תמונה 2).

תנועה שגורמת לכאב קריבני להתפשט רחיקנית יותר היא תנועה שממנה יש להימנע בטיפול. תופעה זו מכונה הרחקה (Peripheralization) (תמונה 2). מונחים אלו נטוו לראשונה על ידי מק'קנזי{{כ}}{{הערה|שם=הערה24|O’Sullivan PB, Twomey LT, Allison GT. Evaluation of Specific Stabilizing Exercise in the Treatment of Chronic Low Back Pain with Radiologic Diagnosis of Spondylolysis or Spondylolisthesis. Spine 1997;22:2959-2967}}. ההתמרכזות היא, אם כן, הקריטריון העיקרי לסיווג מטופלים לתרגילי כיוון.

[[קובץ: Backpain06.jpg|ממוזער|מרכז|400px|תמונה2]]

Long וחבריו נתנו תוקף ראשוני לצורך להתאים בין כיוון התנועה הטיפולית לתגובה התסמינית שהיא גורמת{{הערה|שם=הערה21|Long A, Donelson R, Fung T. Does it Matter which Exercise? A Randomized Control Trial of Exercise for Low Back Pain. Spine 2004;29:2593-2602}}. בעבודתם נמצא שבקרב מטופלים שסווגו לטיפול בתנועות בכיוונים שונים, תוצאות הטיפול היו טובות יותר כאשר הייתה התאמה בין התנועה הטיפולית לכיוון התנועה שגורם להקלה בתסמינים. Long וחבריו השתמשו בעבודתם במונח מקביל - '''העדפת כיוון''' (DP - Directional preference): {{כ}}'''העדפת כיוון להתמרכזות''' אינה מחייבת תנועת התסמינים מכיוון רחיקני לקריבני כמו ההתמרכזות עצמה, אלא נקבעת בהתאם לשינוי בעוצמת התסמינים בתנועות השונות. למשל, מטופל שחווה הקלה בתסמינים בתנועת Extension מפגין העדפת כיוון לכיוון Extension, וצריך להיות מטופל בתנועה זו.

====תרגילי Extension====

מרבית המטופלים בקבוצת תרגילי הכיוון חווים התמרכזות בתנועות או מנחי Extension של עמוד השדרה{{הערה|שם=הערה21}}. Browder וחבריו בדקו קבוצת מטופלים שהפגינה התמרכזות בתנועת Extension{{כ}}{{הערה|שם=הערה3|Browder DA, Childs JD, Cleland AJ. Effectiveness of an Extension-Oriented Treatment Approach in a Subgroup of Subjects with Low Back Pain: A Randomized Clinical Trial. Phys Ther 2007;87:1608-1618}}. מטופלים בקבוצה זו ששובצו לטיפול שכלל תנועות Extension הראו תוצאות טיפול טובות יותר ממטופלים ששובצו לטיפול בתרגילי חיזוק. עבודה זו מחזקת את ההתמרכזות כקריטריון לסיווג מטופלים לטיפול בתרגילי Extension.

====תרגילי Flexion====

תרגילי Flexion נועדו למטופלים שמפגינים הקלה בתסמינים במנחי כיפוף של עמוד השדרה המותני. אבחנה שכיחה בקרב מטופלים אלו היא [[היצרות תעלת השדרה]] המותנית (Lumbar spinal stenosis).

{{כ}}Whitman וחבריו מצאו כי בקרב מטופלים עם היצרות תעלת שדרה מותנית שהביעו העדפה למנחי כיפוף של עמוד השדרה, שילוב של תרפיה ידנית לעמוד השדרה ומפרקי הירכיים, תרגילי חיזוק והליכה תוך נשיאת משקל מופחת הביא לתוצאות טובות יותר מאשר טיפול בתרגילי Flexion של עמוד השדרה המותני לבדם{{הערה|שם=הערה27|Whitman JM, Flynn TW, Childs JD, et al. A Comparison Between Two Physical Therapy Treatment Programs for Patients with Lumbar Spinal Stenosis: A Randomized Clinical Trial. Spine 2006;31:2541-2549}}.

===אימוביליזציה===

האימוביליזציה, על פי הקלסיפיקציה המקורית, כללה שימוש במחוך, הדרכה להימנעות ממנחי קצה טווח התנועה של עמוד השדרה ותרגילי חיזוק לשרירי הגו{{הערה|שם=הערה9}}. לימים שונה שם הקטגוריה מאימוביליזציה לייצוב (Stabilization), והדגש העיקרי הושם על תרגילי חיזוק לשרירי הגב ושרירי הבטן העמוקים מתוך מטרה להשיג ייצוב דינמי של עמוד השדרה{{הערה|שם=הערה17|Hicks JE, Fritz JM, Delitto A. Preliminary Development of a Clinical Prediction Rule for Determining Which Patients with Low Back Pain will Respond to a Stabilization Exercise Program. Arch Phys Med Rehabil 2005;86:1753-1762}}. כמו בטיפולים אחרים, גם הממצאים באשר ליעילות תרגילי הייצוב שנויים במחלוקת. עבודות מסוימות מראות עדיפות לטיפול בתרגילים אלו{{הערה|שם=הערה16|Goldby LJ, Moore AP, Doust J, et al. A Randomized Controlled Trial Investigating the Efficiency of Musculoskeletal Physiotherapy on Chronic Low Back Disorders. Spine 2006;31:1083-1093}},{{הערה|שם=הערה18|Hides JA, Jull GA, Richardson CA. Long-Term Effects of Specific Stabilizing Exercises for First-Episode Low Back Pain. Spine 2001;26:E243-E248}},{{הערה|שםהערה24}},{{הערה|שם=הערה25|Stuge B, Laerum E, Kirkesola G, et al. The Efficacy of a Treatment Program Focusing on Specific Stabilizing Exercises for Pelvic Girdle Pain after Pregnancy: A Randomized Controlled Trial. Spine 2004;29:351-359}} לעומת עבודות אחרות שבהן לא מתגלה כל עדיפות{{הערה|שם=הערה5|Cairns MC, Foster NE, Wright C. Randomized Controlled Trial of Specific Spinal Stabilization Exercises and Conventional Physiotherapy for Recurrent Low Back Pain. Spine 2006;31:E670-E681}},{{הערה|שם=הערה20|Koumantakis GA, Watson PJ, Oldham JA. Trunk Muscle Stabilization Training Plus General Exercise Versus General Exercise Only: Randomized Controlled Trial of Patients with Recurrent Low Back Pain. Phys Ther 2005;209-225}}.

[[קובץ: Backpain06-1.jpg|מרכז|400px]]

Hicks וחבריו הגדירו חוק ניבוי קליני לזיהוי המאפיינים המנבאים הצלחה בטיפול בתרגילי ייצוב מותני{{הערה|שם=הערה17}}. עבודה זו זיהתה ארבעה מאפיינים:
# גיל < 40
# ליקויי תנועת עמוד שדרה מותני (נספח 1)
# טווח מבחן הרמת הרגל הישרה (SLR - Straight leg raise) ממוצע > 91 מעלות
# בדיקת Prone instability test חיובית (תמונה 3)

[[קובץ: Backpain07.jpg|מרכז|400px]]

קיום לפחות 3/4 מאפיינים הביא להצלחה ב-68% מהמטופלים. נוסף על כך זוהו גם מאפיינים הקשורים לכישלון בטיפול בתרגילי ייצוב מותני:
* בדיקת Prone instability test שלילית.
* היעדר תנועת יתר במישוש עמוד שדרה מותני.
* היעדר ליקויי בתנועת עמוד שדרה מותני.
* ציון <9 בשאלון פחד והימנעות, בתת-הנושא של אמונות פחד והימנעות הקשורות לתחום הפעילות הגופנית {{כ}}(Physical activity sub-scale)

קיום לפחות 3/4 המאפיינים האלו הביא לכישלון ב-85% מהמקרים.

===טיפול במתיחה מותנית===

קטגורית הטיפול במתיחה מותנית נחשבת לקטנה ביותר בין קטגוריות הטיפול השונות שבקלסיפיקציה. טיפול במתיחה מותנית יש לשקול בקרב מטופלים המתלוננים על כאב סכיאטי אמיתי (כאב המקרין מתחת לברך) ובמקביל מפגינים סימני לחץ על שורש עצב{{הערה|שם=הערה9}} (חולשה על-פי פיזור מיוטומי, ירידה בתחושה על-פי פיזור דרמטומי, ירידה בהחזרים גידיים ו/או מבחן הרמת רגל ישרה חיובי).

Fritz וחבריה ניסו לאפיין את המטופלים שבהם טיפול במתיחה מותנית מביא לתוצאות טובות{{הערה|שם=הערה15|Fritz JM, Lindsay W, Matheson JW, et al. Is There a Subgroup of Patients with Low Back Pain Likely to Benefit From Mechanical Traction? Results of a Randomized Clinical Trial and Subgrouping Analysis. Spine
2007;32:E793-E800}}. קבוצת הנבדקים כללה מטופלים הסובלים מכאב גב עם הקרנה מתחת לישבן ונוסף על כך: מבחן הרמת רגל ישרה חיובי, ירידה בתחושה, החזרים גידיים או כוח. בקרב קבוצה זו נמצא שתוספת מתיחה מותנית לטיפול בתרגילי Extension הביאה לשיפור בקרב מטופלים ש:
# הפגינו הרחקה (Peripheralization) בתנועות Extension.
# בדיקת הרמת רגל ישרה מוצלבת (Crossed SLR) חיובית.

יש לציין עוד כי השיפור הופגן בשבועיים הראשונים של הטיפול בלבד.

==שיטות סיווג לטיפול פיזיותרפי מתאים==

אחת הסיבות האפשריות לחוסר היכולת להוכיח יעילות של טיפול זה או אחר היא תפיסת אוכלוסיית הסובלים מכאב גב תחתון בלתי-ספציפי כקבוצה הומוגנית בעלת סיכויים שווים להצלחה בכל סוג של טיפול. כך בעבודות רבות נבחנת יעילות טיפול אחד מול טיפול אחר בקבוצות טיפול המוגדרות באופן גס ביותר. לעתים הגורם המשותף היחיד לקבוצות הטיפול הוא הימצאות כאב באזור הגב התחתון ותו-לא. דוגמה לכך ניתן למצוא בעבודה של Cherkin וחבריו {{הערה|שם=הערה6|Cherkin DC, Deyo RA, Battie M. A Comparison of Physical, Chiropractic Manipulation, and Provision of an Educational Booklet for the Treatment of Patients with Low Back Pain. N Eng J Med 1998;339:1021-1029}} אשר השוו בין יעילות טיפול פיזיותרפיה על פי שיטת מקנזי, לטיפול במניפולציה כירופרקטית או ספרון הדרכה. תוצאות העבודה הצביעו על הבדל קטן מאוד ברמת הכאב וה-Disability בין הטיפולים השונים במשך השנתיים שלאחר הטיפול. תוצאות אלה, גם אם מדי פעם הגיעו לרמת מובהקות, אינן נחשבות לבעלות משמעות מבחינה קלינית. אוכלוסיית המחקר בעבודה זו הוגדרה על פי הימצאות כאב גב תחתון במשך שבוע אחד לפחות, ללא חסר נוירולוגי משמעותי או Spondylolisthesis. לא נעשה ניסיון לאפיין את הנבדקים בצורה מפורטת יותר כדי להשיג קבוצה הומוגנית יותר. ייתכן, אם כן, כי מקרב כלל קבוצת הנבדקים, חלק יגיב היטב לטיפול מסוים (לדוגמה: מניפולציה), ולעומתו, חלק אחר יגיב טוב יותר לטיפול אחר (לדוגמה: שיטת מקנזי) {{הערה|שם=הערה9|Delitto A, Erhard E, Bowling R. A Treatment-Base Classification Approach to Low Back Syndrome: Identifying and Staging Patients for Conservative Treatment. Phys Ther 1995;75:470-489}}. אם לא נעשה ניסיון לזהות מראש את המאפיינים של כל תת-קבוצה כזו של מטופלים, הרי שבחלוקה אקראית יסווגו לכל אחת מקבוצות הטיפול גם נבדקים בעלי סיכוי טוב להצלחה במניפולציה וגם נבדקים בעלי סיכוי טוב להצלחה בשיטת מקנזי. נבדקים שיסווגו במקרה לטיפול המתאים להם, יצליחו (למשל מטופלים בעלי סיכוי גבוה להצלחה במניפולציה שיסווגו לקבוצת הטיפול במניפולציה). לעומתם, נבדקים שלא יסווגו לטיפול המתאים להם, ייכשלו (למשל, מטופלים בעלי סיכוי גבוה להצלחה בשיטת מקנזי שיסווגו לקבוצת המניפולציה). וכך בכל קבוצת טיפול יתקבלו הצלחות לצד כישלונות (תרשים 1). בסופו של דבר, למרות קיום הצלחות בכל קבוצת טיפול, הממוצע הקבוצתי של קבוצות הטיפול יהיה דומה והטיפולים ייחשבו כבעלי יעילות דומה.

[[קובץ: Backpain03.jpg|מרכז|400px]]

זיהוי מראש של מאפייני הצלחה בטיפול זה או אחר, וסיווג מטופלים עם אותם מאפיינים לטיפול המתאים להם עשוי לשפר את תוצאותיו של טיפול הפיזיותרפיה. קיים, אם כן, צורך במנגנון לסיווג מטופלים עם כאב גב תחתון בלתי-ספציפי לטיפולי הפיזיותרפיה המתאימים להם{{הערה|שם=הערה4|Bouter LM, Van Tulder MW, Koes BW. Methodologic Issues in Low Back Pain Research in Primary Care}}{{הערה|שם=הערה9}}.

===הסיווג על שם Delitto===

ישנן מספר קלסיפיקציות לטיפול פיזיותרפיה בכאב גב תחתון. הקלסיפיקציה המבוססת ביותר מבחינה מדעית פותחה על ידי Delitto וחבריו ב-1995{{כ}}{{הערה|שם=הערה9}}. חלוקה זו מונה 3 שלבים עיקריים ומסוכמת בטבלה 1.

[[קובץ: Backpain05.jpg|מרכז|400px]]

#בשלב ראשון על הפיזיותרפיסט להחליט האם טיפול פיזיותרפיה הוא כלל הטיפול המתאים או שיש להפנות את המטופל לגורם אחר.
#בשלב שני הפיזיותרפיסט קובע את שלב הבעיה (Stage 1,2,3). קביעת שלב הבעיה נעשית על פי חומרת התסמינים והמגבלה התפקודית המתלווה להם.
#השלב השלישי בסיווג שמור למטופלים שסווגו ל-Stage 1 (השלב שבו המגבלה התפקודית היא הגדולה ביותר). בשלב זה מסווג הפיזיותרפיסט את המטופל לאחד מ-4 סוגי טיפול עיקריים:
## טיפול ידני (מניפולציה, מוביליזציה)
## טיפול בתרגילי כיוון - תרגילי Flexion, תרגילי Extension, או תרגילי Lateral shift (תנועה צדית)
## אימוביליזיה - הגבלת טווח התנועה, שימוש במחוך, תרגילי חיזוק לשרירי הגב והבטן
## מתיחה מותנית

Fritz וחבריה מצאו כי שימוש בקלסיפיקציה הנ"ל בקרב הסובלים מכאב גב תחתון חריף מביא לתוצאות טיפול טובות יותר מאשר המלצה להמשך פעילות, תרגול אירובי וחיזוק כללי{{הערה|שם=הערה12|Fritz JM, Delitto A, Erhard RE. Comparison of Classification-Based Physical Therapy with Therapy Based on Clinical Practice Guidelines for Patients with Acute Low Back Pain: A Randomized Clinical Trial. Spine 2003;28:1363-1372}}. בכך ניתן למעשה התוקף הראשוני להשערה ששימוש בקלסיפיקציה מביא לתוצאות טיפול עדיפות מטיפול כללי שאינו מותאם למאפיינים הספציפיים של כל מטופל.

מאז ההצגה הראשונית של הקלסיפיקציה של Delitto וחבריו נמשכו המאמצים לליטוש הקריטריונים לסיווג מטופלים לטיפולים השונים.

===הסיווג העדכני===

העבודות השונות שהתבצעו מאז ההצגה הראשונית של הקלסיפיקציה הביאו לשינוי משמעותי בקריטריונים לסיווג המטופלים לטיפולים השונים. Fritz וחבריה הציגו אלגוריתם חדש לסיווג המטופלים המשלב את הממצאים העדכניים יותר{{הערה|שם=הערה14|Fritz JM, Brennan GP, Clifford SN, et al. An Examination of the Reliability of a Classification Algorithm for Subgrouping Patients with Low Back Pain. Spine 2006;31:77-82}}. אלגוריתם זה כולל פחות שלבים מסכימת הקלסיפיקציה הראשונית ולכן קל יותר ליישום בסיטואציה הקלינית (תרשים 2).

[[קובץ: Backpain08.jpg|מרכז|400px]]

Brennan וחבריו בדקו האם שימוש באלגוריתם זה אכן משפר את תוצאות הטיפול{{הערה|שם=הערה2|Brennan GP, Fritz JM, Hunter SJ, et al. Identifying Subgroups of Patients With Acute/Subacute “Nonspecific” Low Back Pain: Results of a Randomized Clinical Trial. Spine 2006;31:623-631}}. בעבודה זו נמצא כי כאשר מסווגים את המטופלים על פי האלגוריתם החדש לשלושת הטיפולים העיקריים בקלסיפיקציה (מניפולציה, תרגילי כיוון ותרגילי ייצוב מותני), תוצאות הטיפול טובות יותר מאשר בחלוקה אקראית לשלושת הטיפולים. ההבדל בתוצאות נמצא הן בטווח 4 שבועות לאחר הטיפול והן בטווח של שנה. בכך, למעשה, ניתן תוקף לאלגוריתם המעודכן של הקלסיפיקציה כמשפר את תוצאות הטיפול.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*McKenzie RA. The Lumbar Spine: Mechanical Diagnosis and Therapy, Waikonee, New Zealand: Spine Publications LTD 1990
{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=2196&sheetid=159 טיפול פיזיותרפיה בכאב גב אקוטי - מי צריך מה?], מדיקל מדיה

{{ייחוס| אלון רבין DPT ,MS - המרכז האוניברסיטאי אריאל בשומרון, ביה"ס למדעי הבריאות, המחלקה לפיזיותרפיה, ARPT פיזיותרפיה-מנהל }}

<center>'''פורסם בכתב העת "כאב", דצמבר 2008, גיליון מס' 17, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה: אורתופדיה]]
[[קטגוריה: כאב]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

כאב גב חריף - טיפול פיזיותרפי - Acute back pain - physiotherapy

2013-04-30T17:07:39Z

ענת יהב:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= כאב גב חריף - טיפול פיזיותרפי
|שם לועזי= Acute back pain - physiotherapy
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= אלון רבין DPT ,MS {{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|כאב גב}}

יעילותם של טיפולי פיזיותרפיה שונים בכאב גב תחתון איננה ברורה. ייתכן שהקושי בהוכחת יעילותו של טיפול זה או אחר נובע משימוש בקבוצות מחקר שאינן הומוגניות. לחילופין, כאשר נעשה ניסיון להגדיר מראש קבוצות מטופלים על-פי סוג הטיפול המתאים להם, מתקבלות תוצאות ברורות יותר. עבודה זו תציג קלסיפיקציה לטיפול פיזיותרפיה בכאב גב תחתון. הקלסיפיקציה מכוונת את הקלינאי בבחירת הטיפול בעל הסיכוי הגבוה ביותר להועיל למטופל פרטני בהסתמך על מאפייניו הקליניים.

כאב גב תחתון בלתי-ספציפי הוא האבחנה השכיחה ביותר המטופלת במכוני פיזיותרפיה {{הערה|שם=הערה10|Di Fabio RP, Boissonnault W. Physical Therapy and Health-Related Outcomes for Patients with Common Orthopaedic Diagnoses. J Orthop Sport Phys Ther 1998;27:219-230}}. קיים מגוון רחב של טיפולי פיזיותרפיה לכאב גב תחתון{{הערה|שם=הערה19|Jette AM, Delitto A. Physical Therapy Treatment Choices for Musculoskeletal Impairments. Phys Ther 1997;77:145-154}}. בין ההתערבויות השכיחות יותר ניתן למצוא תרגילים שונים (חיזוק, גמישות, סבולת לב-ריאה), טיפולים ידניים (מניפולציה, מוביליזציה, מסאז') וטיפולים באמצעים פיזיים כמו חימום, מתיחה מותנית או גירוי חשמלי.

כאשר בוחנים את סקירות הספרות הסיסטמתיות באשר ליעילות הטיפולים השכיחים, הממצאים אינם חד-משמעיים ולרוב מצביעים על היעדר עדיפות לטיפול זה או אחר{{הערה|שם=הערה1| Assendfelt WJ, Morton SC, Yu EI, et al. Spinal Manipulative Therapy for Low Back Pain: A Meta-Analysis of Effectiveness Relative to Other Therapies. Ann Intern Med 2003;138:871-881 }},{{הערה|שם=הערה8|Clarke J, van Tulder M, Blomberg S. Traction for Low Back Pain with or without Sciatica: An Updated Systematic Review within the Framework of the Cochrane Collaboration. Spine 2006;31:1591-1599}},{{הערה|שם=הערה22|Machado LAC, de Souza M, Ferreira PH, et al. The McKenzie Method for Low Back Pain: A Systematic Review of the Literature with a Meta-Analysis Approach. Spine 2006;31:E254-E262}},{{הערה|שם=הערה26|Van Tulder M, Malmivaara A, Esmail R, et al. Exercise Therapy for Low Back Pain: A Systematic Review within the Framework of the Cochrane Collaboration Back Review Group. Spine 2000;25:2784-2796}}. ממצאים אלה מותירים בעיני קלינאים רבים את הרושם שטיפול פיזיותרפיה אינו יעיל יותר מטיפולים אחרים, וכי אין משמעות רבה לסוג ההתערבות הניתנת במסגרת הטיפול. תפיסה זו עלולה להפחית את מספר ההפניות של מטופלים עם כאב גב תחתון לטיפול פיזיותרפיה. בנוסף חוסר עדיפות ברורה של טיפול זה או אחר מקשה על המטפל עצמו בבחירת ההתערבות המתאימה ועל הגורם המפנה בבקשת ההתערבות המתאימה.

==קריטריוני התאמה לטיפולים פיזיותרפיים שונים==

מטופלים הסובלים מכאב גב תחתון לא ספציפי מגיבים באופן שונה לטיפולים שונים. בעוד מטופלים מסוימים יחוו הצלחה בטיפול כלשהו, הרי שאחרים לא יפיקו ממנו את אותה מידה של תועלת. ללא ניסיון להתאים מראש בין המטופלים לטיפול המתאים להם, קשה למצוא עדיפות לטיפול אחד על פני האחר. אולם התאמה בין הטיפול למטופלים האמורים להצליח בו מסייעת להשגת תוצאות טיפול עדיפות. השאלה אינה איזה טיפול פיזיותרפי הוא היעיל ביותר, אלא איזה הוא הטיפול היעיל ביותר עבור המטופל האינדיבידואלי.

===מניפולציה===

[[קובץ: Backpain04.jpg|מרכז|400px]]

Flynn וחבריו הגדירו חוק ניבוי קליני לזיהוי המאפיינים של מטופלים שיגיבו היטב לטיפול במניפולציה{{הערה|שם=הערה11|Flynn T, Fritz J, Whitman J. A Clinical Prediction Rule for Classifying Patients with Low Back Pain Who Demonstrate Short-Term Improvement with Spinal Manipulation. Spine 2002;27(24):2835-2843}}. עבודה זו מצאה 5 מאפיינים הקשורים להצלחה בטיפול במניפולציה:
* משך כאב < 16 ימים
* כאב שאינו מקרין מתחת לברך
* טווח רוטציה פנימית של 35 מעלות או יותר בירך אחת לפחות
* נוקשות באחד מהסגמנטים של עמוד השדרה המותני (תמונה 1)
* ציון <19 בשאלון פחד והימנעות (Fear avoidance beliefs questionnaire), בתת-הנושא של אמונות פחד והימנעות הקשורות לתחום העבודה {{כ}}(Work sub-scale)

כאשר 4/5 מהמאפיינים הללו קיימים, שיעור ההצלחה בטיפול במניפולציה עומד על 95%. כאשר 3/5 מאפיינים קיימים, שיעור ההצלחה הוא 68%.

Childs וחבריו נתנו בעבודת המשך תוקף לחוק הניבוי הקליני כקריטריון לסיווג מטופלים לטיפול במניפולציה{{הערה|שם=הערה7|Childs JD, Fritz JM, Flynn TW, et al. A Clinical Prediction Rule to Identify Patients with Low Back Pain Most Likely to Benefit From Spinal Manipulation: A Validation Study. Ann Intern Med 2004;141:920-928}}. בעבודה זו נמצא כי מטופלים הסובלים מכאב גב תחתון ומקיימים 4/5 מאפיינים של חוק הניבוי, ישיגו תוצאת טיפול טובה יותר כאשר יקבלו טיפול במניפולציה לעומת טיפול בתרגילי חיזוק לשרירי הגו.

Fritz וחבריה הוסיפו ומצאו שאם משתמשים רק בשניים מהמאפיינים של חוק הניבוי: משך כאב < 16 ימים וכאב שאינו מקרין תחת הברך, הרי ששיעור ההצלחה במניפולציה עומד על 85%{{כ}}{{הערה|שם=הערה13|Fritz JM, Childs JD, Flynn TW. Pragmatic Application of a Clinical Prediction Rule in Primary Care to Identify Patients with Low Back Pain with a Good Prognosis Following a Brief Manipulation Intervention. BMC Family Practice 2005;6:29}}.

===תרגילי כיוון===

תרגילי כיוון הם תרגילים בהם מבצע המטופל תנועה של עמוד השדרה המותני בכיוון מסוים (Flexion או Extension לרוב). הטיפול בתרגילי כיוון מבוסס על היכולת לשנות את מיקום התסמינים ועוצמתם על ידי תנועות או מנחים שונים של עמוד השדרה.

תנועה שגורמת לכאב רחיקני (דיסטלי) להיפסק או לנוע קריבנית (פרוקסימלית) נבחרת כתנועת הטיפול (למשל תנועה שגורמת לכאב רגל להפוך לכאב באזור הישבן או עמוד שדרה מותני). תופעה זו נקראת התמרכזות (Centralization) (תמונה 2).

תנועה שגורמת לכאב קריבני להתפשט רחיקנית יותר היא תנועה שממנה יש להימנע בטיפול. תופעה זו מכונה הרחקה (Peripheralization) (תמונה 2). מונחים אלו נטוו לראשונה על ידי מק'קנזי{{כ}}{{הערה|שם=הערה24|O’Sullivan PB, Twomey LT, Allison GT. Evaluation of Specific Stabilizing Exercise in the Treatment of Chronic Low Back Pain with Radiologic Diagnosis of Spondylolysis or Spondylolisthesis. Spine 1997;22:2959-2967}}. ההתמרכזות היא, אם כן, הקריטריון העיקרי לסיווג מטופלים לתרגילי כיוון.

[[קובץ: Backpain06.jpg|ממוזער|מרכז|400px|תמונה2]]

Long וחבריו נתנו תוקף ראשוני לצורך להתאים בין כיוון התנועה הטיפולית לתגובה התסמינית שהיא גורמת{{הערה|שם=הערה21|Long A, Donelson R, Fung T. Does it Matter which Exercise? A Randomized Control Trial of Exercise for Low Back Pain. Spine 2004;29:2593-2602}}. בעבודתם נמצא שבקרב מטופלים שסווגו לטיפול בתנועות בכיוונים שונים, תוצאות הטיפול היו טובות יותר כאשר הייתה התאמה בין התנועה הטיפולית לכיוון התנועה שגורם להקלה בתסמינים. Long וחבריו השתמשו בעבודתם במונח מקביל - '''העדפת כיוון''' (DP - Directional preference): {{כ}}'''העדפת כיוון להתמרכזות''' אינה מחייבת תנועת התסמינים מכיוון רחיקני לקריבני כמו ההתמרכזות עצמה, אלא נקבעת בהתאם לשינוי בעוצמת התסמינים בתנועות השונות. למשל, מטופל שחווה הקלה בתסמינים בתנועת Extension מפגין העדפת כיוון לכיוון Extension, וצריך להיות מטופל בתנועה זו.

====תרגילי Extension====

מרבית המטופלים בקבוצת תרגילי הכיוון חווים התמרכזות בתנועות או מנחי Extension של עמוד השדרה{{הערה|שם=הערה21}}. Browder וחבריו בדקו קבוצת מטופלים שהפגינה התמרכזות בתנועת Extension{{כ}}{{הערה|שם=הערה3|Browder DA, Childs JD, Cleland AJ. Effectiveness of an Extension-Oriented Treatment Approach in a Subgroup of Subjects with Low Back Pain: A Randomized Clinical Trial. Phys Ther 2007;87:1608-1618}. מטופלים בקבוצה זו ששובצו לטיפול שכלל תנועות Extension הראו תוצאות טיפול טובות יותר ממטופלים ששובצו לטיפול בתרגילי חיזוק. עבודה זו מחזקת את ההתמרכזות כקריטריון לסיווג מטופלים לטיפול בתרגילי Extension.

====תרגילי Flexion====

תרגילי Flexion נועדו למטופלים שמפגינים הקלה בתסמינים במנחי כיפוף של עמוד השדרה המותני. אבחנה שכיחה בקרב מטופלים אלו היא [[היצרות תעלת השדרה]] המותנית (Lumbar spinal stenosis).

{{כ}}Whitman וחבריו מצאו כי בקרב מטופלים עם היצרות תעלת שדרה מותנית שהביעו העדפה למנחי כיפוף של עמוד השדרה, שילוב של תרפיה ידנית לעמוד השדרה ומפרקי הירכיים, תרגילי חיזוק והליכה תוך נשיאת משקל מופחת הביא לתוצאות טובות יותר מאשר טיפול בתרגילי Flexion של עמוד השדרה המותני לבדם{{הערה|שם=הערה27|Whitman JM, Flynn TW, Childs JD, et al. A Comparison Between Two Physical Therapy Treatment Programs for Patients with Lumbar Spinal Stenosis: A Randomized Clinical Trial. Spine 2006;31:2541-2549}}.

===אימוביליזציה===

האימוביליזציה, על פי הקלסיפיקציה המקורית, כללה שימוש במחוך, הדרכה להימנעות ממנחי קצה טווח התנועה של עמוד השדרה ותרגילי חיזוק לשרירי הגו{{הערה|שם=הערה9}}. לימים שונה שם הקטגוריה מאימוביליזציה לייצוב (Stabilization), והדגש העיקרי הושם על תרגילי חיזוק לשרירי הגב ושרירי הבטן העמוקים מתוך מטרה להשיג ייצוב דינמי של עמוד השדרה{{הערה|שם=הערה17|Hicks JE, Fritz JM, Delitto A. Preliminary Development of a Clinical Prediction Rule for Determining Which Patients with Low Back Pain will Respond to a Stabilization Exercise Program. Arch Phys Med Rehabil 2005;86:1753-1762}}. כמו בטיפולים אחרים, גם הממצאים באשר ליעילות תרגילי הייצוב שנויים במחלוקת. עבודות מסוימות מראות עדיפות לטיפול בתרגילים אלו{{הערה|שם=הערה16|Goldby LJ, Moore AP, Doust J, et al. A Randomized Controlled Trial Investigating the Efficiency of Musculoskeletal Physiotherapy on Chronic Low Back Disorders. Spine 2006;31:1083-1093}},{{הערה|שם=הערה18|Hides JA, Jull GA, Richardson CA. Long-Term Effects of Specific Stabilizing Exercises for First-Episode Low Back Pain. Spine 2001;26:E243-E248}},{{הערה|שםהערה24}},{{הערה|שם=הערה25|Stuge B, Laerum E, Kirkesola G, et al. The Efficacy of a Treatment Program Focusing on Specific Stabilizing Exercises for Pelvic Girdle Pain after Pregnancy: A Randomized Controlled Trial. Spine 2004;29:351-359}} לעומת עבודות אחרות שבהן לא מתגלה כל עדיפות{{הערה|שם=הערה5|Cairns MC, Foster NE, Wright C. Randomized Controlled Trial of Specific Spinal Stabilization Exercises and Conventional Physiotherapy for Recurrent Low Back Pain. Spine 2006;31:E670-E681}},{{הערה|שם=הערה20|Koumantakis GA, Watson PJ, Oldham JA. Trunk Muscle Stabilization Training Plus General Exercise Versus General Exercise Only: Randomized Controlled Trial of Patients with Recurrent Low Back Pain. Phys Ther 2005;209-225}}.

[[קובץ: Backpain06-1.jpg|מרכז|400px]]

Hicks וחבריו הגדירו חוק ניבוי קליני לזיהוי המאפיינים המנבאים הצלחה בטיפול בתרגילי ייצוב מותני{{הערה|שם=הערה17}}. עבודה זו זיהתה ארבעה מאפיינים:
# גיל < 40
# ליקויי תנועת עמוד שדרה מותני (נספח 1)
# טווח מבחן הרמת הרגל הישרה (SLR - Straight leg raise) ממוצע > 91 מעלות
# בדיקת Prone instability test חיובית (תמונה 3)

[[קובץ: Backpain07.jpg|מרכז|400px]]

קיום לפחות 3/4 מאפיינים הביא להצלחה ב-68% מהמטופלים. נוסף על כך זוהו גם מאפיינים הקשורים לכישלון בטיפול בתרגילי ייצוב מותני:
* בדיקת Prone instability test שלילית.
* היעדר תנועת יתר במישוש עמוד שדרה מותני.
* היעדר ליקויי בתנועת עמוד שדרה מותני.
* ציון <9 בשאלון פחד והימנעות, בתת-הנושא של אמונות פחד והימנעות הקשורות לתחום הפעילות הגופנית {{כ}}(Physical activity sub-scale)

קיום לפחות 3/4 המאפיינים האלו הביא לכישלון ב-85% מהמקרים.

===טיפול במתיחה מותנית===

קטגורית הטיפול במתיחה מותנית נחשבת לקטנה ביותר בין קטגוריות הטיפול השונות שבקלסיפיקציה. טיפול במתיחה מותנית יש לשקול בקרב מטופלים המתלוננים על כאב סכיאטי אמיתי (כאב המקרין מתחת לברך) ובמקביל מפגינים סימני לחץ על שורש עצב{{הערה|שם=הערה9}} (חולשה על-פי פיזור מיוטומי, ירידה בתחושה על-פי פיזור דרמטומי, ירידה בהחזרים גידיים ו/או מבחן הרמת רגל ישרה חיובי).

Fritz וחבריה ניסו לאפיין את המטופלים שבהם טיפול במתיחה מותנית מביא לתוצאות טובות{{הערה|שם=הערה15|Fritz JM, Lindsay W, Matheson JW, et al. Is There a Subgroup of Patients with Low Back Pain Likely to Benefit From Mechanical Traction? Results of a Randomized Clinical Trial and Subgrouping Analysis. Spine
2007;32:E793-E800}}. קבוצת הנבדקים כללה מטופלים הסובלים מכאב גב עם הקרנה מתחת לישבן ונוסף על כך: מבחן הרמת רגל ישרה חיובי, ירידה בתחושה, החזרים גידיים או כוח. בקרב קבוצה זו נמצא שתוספת מתיחה מותנית לטיפול בתרגילי Extension הביאה לשיפור בקרב מטופלים ש:
# הפגינו הרחקה (Peripheralization) בתנועות Extension.
# בדיקת הרמת רגל ישרה מוצלבת (Crossed SLR) חיובית.

יש לציין עוד כי השיפור הופגן בשבועיים הראשונים של הטיפול בלבד.

==שיטות סיווג לטיפול פיזיותרפי מתאים==

אחת הסיבות האפשריות לחוסר היכולת להוכיח יעילות של טיפול זה או אחר היא תפיסת אוכלוסיית הסובלים מכאב גב תחתון בלתי-ספציפי כקבוצה הומוגנית בעלת סיכויים שווים להצלחה בכל סוג של טיפול. כך בעבודות רבות נבחנת יעילות טיפול אחד מול טיפול אחר בקבוצות טיפול המוגדרות באופן גס ביותר. לעתים הגורם המשותף היחיד לקבוצות הטיפול הוא הימצאות כאב באזור הגב התחתון ותו-לא. דוגמה לכך ניתן למצוא בעבודה של Cherkin וחבריו {{הערה|שם=הערה6|Cherkin DC, Deyo RA, Battie M. A Comparison of Physical, Chiropractic Manipulation, and Provision of an Educational Booklet for the Treatment of Patients with Low Back Pain. N Eng J Med 1998;339:1021-1029}} אשר השוו בין יעילות טיפול פיזיותרפיה על פי שיטת מקנזי, לטיפול במניפולציה כירופרקטית או ספרון הדרכה. תוצאות העבודה הצביעו על הבדל קטן מאוד ברמת הכאב וה-Disability בין הטיפולים השונים במשך השנתיים שלאחר הטיפול. תוצאות אלה, גם אם מדי פעם הגיעו לרמת מובהקות, אינן נחשבות לבעלות משמעות מבחינה קלינית. אוכלוסיית המחקר בעבודה זו הוגדרה על פי הימצאות כאב גב תחתון במשך שבוע אחד לפחות, ללא חסר נוירולוגי משמעותי או Spondylolisthesis. לא נעשה ניסיון לאפיין את הנבדקים בצורה מפורטת יותר כדי להשיג קבוצה הומוגנית יותר. ייתכן, אם כן, כי מקרב כלל קבוצת הנבדקים, חלק יגיב היטב לטיפול מסוים (לדוגמה: מניפולציה), ולעומתו, חלק אחר יגיב טוב יותר לטיפול אחר (לדוגמה: שיטת מקנזי) {{הערה|שם=הערה9|Delitto A, Erhard E, Bowling R. A Treatment-Base Classification Approach to Low Back Syndrome: Identifying and Staging Patients for Conservative Treatment. Phys Ther 1995;75:470-489}}. אם לא נעשה ניסיון לזהות מראש את המאפיינים של כל תת-קבוצה כזו של מטופלים, הרי שבחלוקה אקראית יסווגו לכל אחת מקבוצות הטיפול גם נבדקים בעלי סיכוי טוב להצלחה במניפולציה וגם נבדקים בעלי סיכוי טוב להצלחה בשיטת מקנזי. נבדקים שיסווגו במקרה לטיפול המתאים להם, יצליחו (למשל מטופלים בעלי סיכוי גבוה להצלחה במניפולציה שיסווגו לקבוצת הטיפול במניפולציה). לעומתם, נבדקים שלא יסווגו לטיפול המתאים להם, ייכשלו (למשל, מטופלים בעלי סיכוי גבוה להצלחה בשיטת מקנזי שיסווגו לקבוצת המניפולציה). וכך בכל קבוצת טיפול יתקבלו הצלחות לצד כישלונות (תרשים 1). בסופו של דבר, למרות קיום הצלחות בכל קבוצת טיפול, הממוצע הקבוצתי של קבוצות הטיפול יהיה דומה והטיפולים ייחשבו כבעלי יעילות דומה.

[[קובץ: Backpain03.jpg|מרכז|400px]]

זיהוי מראש של מאפייני הצלחה בטיפול זה או אחר, וסיווג מטופלים עם אותם מאפיינים לטיפול המתאים להם עשוי לשפר את תוצאותיו של טיפול הפיזיותרפיה. קיים, אם כן, צורך במנגנון לסיווג מטופלים עם כאב גב תחתון בלתי-ספציפי לטיפולי הפיזיותרפיה המתאימים להם{{הערה|שם=הערה4|Bouter LM, Van Tulder MW, Koes BW. Methodologic Issues in Low Back Pain Research in Primary Care}}{{הערה|שם=הערה9}}.

===הסיווג על שם Delitto===

ישנן מספר קלסיפיקציות לטיפול פיזיותרפיה בכאב גב תחתון. הקלסיפיקציה המבוססת ביותר מבחינה מדעית פותחה על ידי Delitto וחבריו ב-1995{{כ}}{{הערה|שם=הערה9}}. חלוקה זו מונה 3 שלבים עיקריים ומסוכמת בטבלה 1.

[[קובץ: Backpain05.jpg|מרכז|400px]]

#בשלב ראשון על הפיזיותרפיסט להחליט האם טיפול פיזיותרפיה הוא כלל הטיפול המתאים או שיש להפנות את המטופל לגורם אחר.
#בשלב שני הפיזיותרפיסט קובע את שלב הבעיה (Stage 1,2,3). קביעת שלב הבעיה נעשית על פי חומרת התסמינים והמגבלה התפקודית המתלווה להם.
#השלב השלישי בסיווג שמור למטופלים שסווגו ל-Stage 1 (השלב שבו המגבלה התפקודית היא הגדולה ביותר). בשלב זה מסווג הפיזיותרפיסט את המטופל לאחד מ-4 סוגי טיפול עיקריים:
## טיפול ידני (מניפולציה, מוביליזציה)
## טיפול בתרגילי כיוון - תרגילי Flexion, תרגילי Extension, או תרגילי Lateral shift (תנועה צדית)
## אימוביליזיה - הגבלת טווח התנועה, שימוש במחוך, תרגילי חיזוק לשרירי הגב והבטן
## מתיחה מותנית

Fritz וחבריה מצאו כי שימוש בקלסיפיקציה הנ"ל בקרב הסובלים מכאב גב תחתון חריף מביא לתוצאות טיפול טובות יותר מאשר המלצה להמשך פעילות, תרגול אירובי וחיזוק כללי{{הערה|שם=הערה12|Fritz JM, Delitto A, Erhard RE. Comparison of Classification-Based Physical Therapy with Therapy Based on Clinical Practice Guidelines for Patients with Acute Low Back Pain: A Randomized Clinical Trial. Spine 2003;28:1363-1372}}. בכך ניתן למעשה התוקף הראשוני להשערה ששימוש בקלסיפיקציה מביא לתוצאות טיפול עדיפות מטיפול כללי שאינו מותאם למאפיינים הספציפיים של כל מטופל.

מאז ההצגה הראשונית של הקלסיפיקציה של Delitto וחבריו נמשכו המאמצים לליטוש הקריטריונים לסיווג מטופלים לטיפולים השונים.

===הסיווג העדכני===

העבודות השונות שהתבצעו מאז ההצגה הראשונית של הקלסיפיקציה הביאו לשינוי משמעותי בקריטריונים לסיווג המטופלים לטיפולים השונים. Fritz וחבריה הציגו אלגוריתם חדש לסיווג המטופלים המשלב את הממצאים העדכניים יותר{{הערה|שם=הערה14|Fritz JM, Brennan GP, Clifford SN, et al. An Examination of the Reliability of a Classification Algorithm for Subgrouping Patients with Low Back Pain. Spine 2006;31:77-82}}. אלגוריתם זה כולל פחות שלבים מסכימת הקלסיפיקציה הראשונית ולכן קל יותר ליישום בסיטואציה הקלינית (תרשים 2).

[[קובץ: Backpain08.jpg|מרכז|400px]]

Brennan וחבריו בדקו האם שימוש באלגוריתם זה אכן משפר את תוצאות הטיפול{{הערה|שם=הערה2|Brennan GP, Fritz JM, Hunter SJ, et al. Identifying Subgroups of Patients With Acute/Subacute “Nonspecific” Low Back Pain: Results of a Randomized Clinical Trial. Spine 2006;31:623-631}}. בעבודה זו נמצא כי כאשר מסווגים את המטופלים על פי האלגוריתם החדש לשלושת הטיפולים העיקריים בקלסיפיקציה (מניפולציה, תרגילי כיוון ותרגילי ייצוב מותני), תוצאות הטיפול טובות יותר מאשר בחלוקה אקראית לשלושת הטיפולים. ההבדל בתוצאות נמצא הן בטווח 4 שבועות לאחר הטיפול והן בטווח של שנה. בכך, למעשה, ניתן תוקף לאלגוריתם המעודכן של הקלסיפיקציה כמשפר את תוצאות הטיפול.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*McKenzie RA. The Lumbar Spine: Mechanical Diagnosis and Therapy, Waikonee, New Zealand: Spine Publications LTD 1990
{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=2196&sheetid=159 טיפול פיזיותרפיה בכאב גב אקוטי - מי צריך מה?], מדיקל מדיה

{{ייחוס| אלון רבין DPT ,MS - המרכז האוניברסיטאי אריאל בשומרון, ביה"ס למדעי הבריאות, המחלקה לפיזיותרפיה, ARPT פיזיותרפיה-מנהל }}

<center>'''פורסם בכתב העת "כאב", דצמבר 2008, גיליון מס' 17, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה: אורתופדיה]]
[[קטגוריה: כאב]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

כאב גב חריף - טיפול פיזיותרפי - Acute back pain - physiotherapy

2013-04-30T17:03:43Z

ענת יהב:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= כאב גב חריף - טיפול פיזיותרפי
|שם לועזי= Acute back pain - physiotherapy
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= אלון רבין DPT ,MS {{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|כאב גב}}

יעילותם של טיפולי פיזיותרפיה שונים בכאב גב תחתון איננה ברורה. ייתכן שהקושי בהוכחת יעילותו של טיפול זה או אחר נובע משימוש בקבוצות מחקר שאינן הומוגניות. לחילופין, כאשר נעשה ניסיון להגדיר מראש קבוצות מטופלים על-פי סוג הטיפול המתאים להם, מתקבלות תוצאות ברורות יותר. עבודה זו תציג קלסיפיקציה לטיפול פיזיותרפיה בכאב גב תחתון. הקלסיפיקציה מכוונת את הקלינאי בבחירת הטיפול בעל הסיכוי הגבוה ביותר להועיל למטופל פרטני בהסתמך על מאפייניו הקליניים.

כאב גב תחתון בלתי-ספציפי הוא האבחנה השכיחה ביותר המטופלת במכוני פיזיותרפיה {{הערה|שם=הערה10|Di Fabio RP, Boissonnault W. Physical Therapy and Health-Related Outcomes for Patients with Common Orthopaedic Diagnoses. J Orthop Sport Phys Ther 1998;27:219-230}}. קיים מגוון רחב של טיפולי פיזיותרפיה לכאב גב תחתון{{הערה|שם=הערה19|Jette AM, Delitto A. Physical Therapy Treatment Choices for Musculoskeletal Impairments. Phys Ther 1997;77:145-154}}. בין ההתערבויות השכיחות יותר ניתן למצוא תרגילים שונים (חיזוק, גמישות, סבולת לב-ריאה), טיפולים ידניים (מניפולציה, מוביליזציה, מסאז') וטיפולים באמצעים פיזיים כמו חימום, מתיחה מותנית או גירוי חשמלי.

כאשר בוחנים את סקירות הספרות הסיסטמתיות באשר ליעילות הטיפולים השכיחים, הממצאים אינם חד-משמעיים ולרוב מצביעים על היעדר עדיפות לטיפול זה או אחר{{הערה|שם=הערה1| Assendfelt WJ, Morton SC, Yu EI, et al. Spinal Manipulative Therapy for Low Back Pain: A Meta-Analysis of Effectiveness Relative to Other Therapies. Ann Intern Med 2003;138:871-881 }},{{הערה|שם=הערה8|Clarke J, van Tulder M, Blomberg S. Traction for Low Back Pain with or without Sciatica: An Updated Systematic Review within the Framework of the Cochrane Collaboration. Spine 2006;31:1591-1599}},{{הערה|שם=הערה22|Machado LAC, de Souza M, Ferreira PH, et al. The McKenzie Method for Low Back Pain: A Systematic Review of the Literature with a Meta-Analysis Approach. Spine 2006;31:E254-E262}},{{הערה|שם=הערה26|Van Tulder M, Malmivaara A, Esmail R, et al. Exercise Therapy for Low Back Pain: A Systematic Review within the Framework of the Cochrane Collaboration Back Review Group. Spine 2000;25:2784-2796}}. ממצאים אלה מותירים בעיני קלינאים רבים את הרושם שטיפול פיזיותרפיה אינו יעיל יותר מטיפולים אחרים, וכי אין משמעות רבה לסוג ההתערבות הניתנת במסגרת הטיפול. תפיסה זו עלולה להפחית את מספר ההפניות של מטופלים עם כאב גב תחתון לטיפול פיזיותרפיה. בנוסף חוסר עדיפות ברורה של טיפול זה או אחר מקשה על המטפל עצמו בבחירת ההתערבות המתאימה ועל הגורם המפנה בבקשת ההתערבות המתאימה.

==סיווג מטופלים והתאמתם לשיטות פיזיותרפיה==

אחת הסיבות האפשריות לחוסר היכולת להוכיח יעילות של טיפול זה או אחר היא תפיסת אוכלוסיית הסובלים מכאב גב תחתון בלתי-ספציפי כקבוצה הומוגנית בעלת סיכויים שווים להצלחה בכל סוג של טיפול. כך בעבודות רבות נבחנת יעילות טיפול אחד מול טיפול אחר בקבוצות טיפול המוגדרות באופן גס ביותר. לעתים הגורם המשותף היחיד לקבוצות הטיפול הוא הימצאות כאב באזור הגב התחתון ותו-לא. דוגמה לכך ניתן למצוא בעבודה של Cherkin וחבריו {{הערה|שם=הערה6|Cherkin DC, Deyo RA, Battie M. A Comparison of Physical, Chiropractic Manipulation, and Provision of an Educational Booklet for the Treatment of Patients with Low Back Pain. N Eng J Med 1998;339:1021-1029}} אשר השוו בין יעילות טיפול פיזיותרפיה על פי שיטת מקנזי, לטיפול במניפולציה כירופרקטית או ספרון הדרכה. תוצאות העבודה הצביעו על הבדל קטן מאוד ברמת הכאב וה-Disability בין הטיפולים השונים במשך השנתיים שלאחר הטיפול. תוצאות אלה, גם אם מדי פעם הגיעו לרמת מובהקות, אינן נחשבות לבעלות משמעות מבחינה קלינית. אוכלוסיית המחקר בעבודה זו הוגדרה על פי הימצאות כאב גב תחתון במשך שבוע אחד לפחות, ללא חסר נוירולוגי משמעותי או Spondylolisthesis. לא נעשה ניסיון לאפיין את הנבדקים בצורה מפורטת יותר כדי להשיג קבוצה הומוגנית יותר. ייתכן, אם כן, כי מקרב כלל קבוצת הנבדקים, חלק יגיב היטב לטיפול מסוים (לדוגמה: מניפולציה), ולעומתו, חלק אחר יגיב טוב יותר לטיפול אחר (לדוגמה: שיטת מקנזי) {{הערה|שם=הערה9|Delitto A, Erhard E, Bowling R. A Treatment-Base Classification Approach to Low Back Syndrome: Identifying and Staging Patients for Conservative Treatment. Phys Ther 1995;75:470-489}}. אם לא נעשה ניסיון לזהות מראש את המאפיינים של כל תת-קבוצה כזו של מטופלים, הרי שבחלוקה אקראית יסווגו לכל אחת מקבוצות הטיפול גם נבדקים בעלי סיכוי טוב להצלחה במניפולציה וגם נבדקים בעלי סיכוי טוב להצלחה בשיטת מקנזי. נבדקים שיסווגו במקרה לטיפול המתאים להם, יצליחו (למשל מטופלים בעלי סיכוי גבוה להצלחה במניפולציה שיסווגו לקבוצת הטיפול במניפולציה). לעומתם, נבדקים שלא יסווגו לטיפול המתאים להם, ייכשלו (למשל, מטופלים בעלי סיכוי גבוה להצלחה בשיטת מקנזי שיסווגו לקבוצת המניפולציה). וכך בכל קבוצת טיפול יתקבלו הצלחות לצד כישלונות (תרשים 1). בסופו של דבר, למרות קיום הצלחות בכל קבוצת טיפול, הממוצע הקבוצתי של קבוצות הטיפול יהיה דומה והטיפולים ייחשבו כבעלי יעילות דומה.

[[קובץ: Backpain03.jpg|מרכז|400px]]

זיהוי מראש של מאפייני הצלחה בטיפול זה או אחר, וסיווג מטופלים עם אותם מאפיינים לטיפול המתאים להם עשוי לשפר את תוצאותיו של טיפול הפיזיותרפיה. קיים, אם כן, צורך במנגנון לסיווג מטופלים עם כאב גב תחתון בלתי-ספציפי לטיפולי הפיזיותרפיה המתאימים להם{{הערה|שם=הערה4|Bouter LM, Van Tulder MW, Koes BW. Methodologic Issues in Low Back Pain Research in Primary Care}}{{הערה|שם=הערה9}}.

===הסיווג על שם Delitto===

ישנן מספר קלסיפיקציות לטיפול פיזיותרפיה בכאב גב תחתון. הקלסיפיקציה המבוססת ביותר מבחינה מדעית פותחה על ידי Delitto וחבריו ב-1995{{כ}}{{הערה|שם=הערה9}}. חלוקה זו מונה 3 שלבים עיקריים ומסוכמת בטבלה 1.

[[קובץ: Backpain05.jpg|מרכז|400px]]

#בשלב ראשון על הפיזיותרפיסט להחליט האם טיפול פיזיותרפיה הוא כלל הטיפול המתאים או שיש להפנות את המטופל לגורם אחר.
#בשלב שני הפיזיותרפיסט קובע את שלב הבעיה (Stage 1,2,3). קביעת שלב הבעיה נעשית על פי חומרת התסמינים והמגבלה התפקודית המתלווה להם.
#השלב השלישי בסיווג שמור למטופלים שסווגו ל-Stage 1 (השלב שבו המגבלה התפקודית היא הגדולה ביותר). בשלב זה מסווג הפיזיותרפיסט את המטופל לאחד מ-4 סוגי טיפול עיקריים:
## טיפול ידני (מניפולציה, מוביליזציה)
## טיפול בתרגילי כיוון - תרגילי Flexion, תרגילי Extension, או תרגילי Lateral shift (תנועה צדית)
## אימוביליזיה - הגבלת טווח התנועה, שימוש במחוך, תרגילי חיזוק לשרירי הגב והבטן
## מתיחה מותנית

Fritz וחבריה מצאו כי שימוש בקלסיפיקציה הנ"ל בקרב הסובלים מכאב גב תחתון חריף מביא לתוצאות טיפול טובות יותר מאשר המלצה להמשך פעילות, תרגול אירובי וחיזוק כללי{{הערה|שם=הערה12|Fritz JM, Delitto A, Erhard RE. Comparison of Classification-Based Physical Therapy with Therapy Based on Clinical Practice Guidelines for Patients with Acute Low Back Pain: A Randomized Clinical Trial. Spine 2003;28:1363-1372}}. בכך ניתן למעשה התוקף הראשוני להשערה ששימוש בקלסיפיקציה מביא לתוצאות טיפול עדיפות מטיפול כללי שאינו מותאם למאפיינים הספציפיים של כל מטופל.

מאז ההצגה הראשונית של הקלסיפיקציה של Delitto וחבריו נמשכו המאמצים לליטוש הקריטריונים לסיווג מטופלים לטיפולים השונים.

==קריטריוני התאמה לטיפולים שונים==

מטופלים הסובלים מכאב גב תחתון לא ספציפי מגיבים באופן שונה לטיפולים שונים. בעוד מטופלים מסוימים יחוו הצלחה בטיפול כלשהו, הרי שאחרים לא יפיקו ממנו את אותה מידה של תועלת. ללא ניסיון להתאים מראש בין המטופלים לטיפול המתאים להם, קשה למצוא עדיפות לטיפול אחד על פני האחר. אולם התאמה בין הטיפול למטופלים האמורים להצליח בו מסייעת להשגת תוצאות טיפול עדיפות. השאלה אינה איזה טיפול פיזיותרפי הוא היעיל ביותר, אלא איזה הוא הטיפול היעיל ביותר עבור המטופל האינדיבידואלי.

===מניפולציה===

[[קובץ: Backpain04.jpg|מרכז|400px]]

Flynn וחבריו הגדירו חוק ניבוי קליני לזיהוי המאפיינים של מטופלים שיגיבו היטב לטיפול במניפולציה{{הערה|שם=הערה11|Flynn T, Fritz J, Whitman J. A Clinical Prediction Rule for Classifying Patients with Low Back Pain Who Demonstrate Short-Term Improvement with Spinal Manipulation. Spine 2002;27(24):2835-2843}}. עבודה זו מצאה 5 מאפיינים הקשורים להצלחה בטיפול במניפולציה:
* משך כאב < 16 ימים
* כאב שאינו מקרין מתחת לברך
* טווח רוטציה פנימית של 35 מעלות או יותר בירך אחת לפחות
* נוקשות באחד מהסגמנטים של עמוד השדרה המותני (תמונה 1)
* ציון <19 בשאלון פחד והימנעות (Fear avoidance beliefs questionnaire), בתת-הנושא של אמונות פחד והימנעות הקשורות לתחום העבודה {{כ}}(Work sub-scale)

כאשר 4/5 מהמאפיינים הללו קיימים, שיעור ההצלחה בטיפול במניפולציה עומד על 95%. כאשר 3/5 מאפיינים קיימים, שיעור ההצלחה הוא 68%.

Childs וחבריו נתנו בעבודת המשך תוקף לחוק הניבוי הקליני כקריטריון לסיווג מטופלים לטיפול במניפולציה{{הערה|שם=הערה7|Childs JD, Fritz JM, Flynn TW, et al. A Clinical Prediction Rule to Identify Patients with Low Back Pain Most Likely to Benefit From Spinal Manipulation: A Validation Study. Ann Intern Med 2004;141:920-928}}. בעבודה זו נמצא כי מטופלים הסובלים מכאב גב תחתון ומקיימים 4/5 מאפיינים של חוק הניבוי, ישיגו תוצאת טיפול טובה יותר כאשר יקבלו טיפול במניפולציה לעומת טיפול בתרגילי חיזוק לשרירי הגו.

Fritz וחבריה הוסיפו ומצאו שאם משתמשים רק בשניים מהמאפיינים של חוק הניבוי: משך כאב < 16 ימים וכאב שאינו מקרין תחת הברך, הרי ששיעור ההצלחה במניפולציה עומד על 85%{{כ}}{{הערה|שם=הערה13|Fritz JM, Childs JD, Flynn TW. Pragmatic Application of a Clinical Prediction Rule in Primary Care to Identify Patients with Low Back Pain with a Good Prognosis Following a Brief Manipulation Intervention. BMC Family Practice 2005;6:29}}.

===תרגילי כיוון===

תרגילי כיוון הם תרגילים בהם מבצע המטופל תנועה של עמוד השדרה המותני בכיוון מסוים (Flexion או Extension לרוב). הטיפול בתרגילי כיוון מבוסס על היכולת לשנות את מיקום התסמינים ועוצמתם על ידי תנועות או מנחים שונים של עמוד השדרה.

תנועה שגורמת לכאב רחיקני (דיסטלי) להיפסק או לנוע קריבנית (פרוקסימלית) נבחרת כתנועת הטיפול (למשל תנועה שגורמת לכאב רגל להפוך לכאב באזור הישבן או עמוד שדרה מותני). תופעה זו נקראת התמרכזות (Centralization) (תמונה 2).

תנועה שגורמת לכאב קריבני להתפשט רחיקנית יותר היא תנועה שממנה יש להימנע בטיפול. תופעה זו מכונה הרחקה (Peripheralization) (תמונה 2). מונחים אלו נטוו לראשונה על ידי מק'קנזי{{כ}}{{הערה|שם=הערה24|O’Sullivan PB, Twomey LT, Allison GT. Evaluation of Specific Stabilizing Exercise in the Treatment of Chronic Low Back Pain with Radiologic Diagnosis of Spondylolysis or Spondylolisthesis. Spine 1997;22:2959-2967}}. ההתמרכזות היא, אם כן, הקריטריון העיקרי לסיווג מטופלים לתרגילי כיוון.

[[קובץ: Backpain06.jpg|ממוזער|מרכז|400px|תמונה2]]

Long וחבריו נתנו תוקף ראשוני לצורך להתאים בין כיוון התנועה הטיפולית לתגובה התסמינית שהיא גורמת{{הערה|שם=הערה21|Long A, Donelson R, Fung T. Does it Matter which Exercise? A Randomized Control Trial of Exercise for Low Back Pain. Spine 2004;29:2593-2602}}. בעבודתם נמצא שבקרב מטופלים שסווגו לטיפול בתנועות בכיוונים שונים, תוצאות הטיפול היו טובות יותר כאשר הייתה התאמה בין התנועה הטיפולית לכיוון התנועה שגורם להקלה בתסמינים. Long וחבריו השתמשו בעבודתם במונח מקביל - '''העדפת כיוון''' (DP - Directional preference): {{כ}}'''העדפת כיוון להתמרכזות''' אינה מחייבת תנועת התסמינים מכיוון רחיקני לקריבני כמו ההתמרכזות עצמה, אלא נקבעת בהתאם לשינוי בעוצמת התסמינים בתנועות השונות. למשל, מטופל שחווה הקלה בתסמינים בתנועת Extension מפגין העדפת כיוון לכיוון Extension, וצריך להיות מטופל בתנועה זו.

====תרגילי Extension====

מרבית המטופלים בקבוצת תרגילי הכיוון חווים התמרכזות בתנועות או מנחי Extension של עמוד השדרה{{הערה|שם=הערה21}}. Browder וחבריו בדקו קבוצת מטופלים שהפגינה התמרכזות בתנועת Extension{{כ}}{{הערה|שם=הערה3|Browder DA, Childs JD, Cleland AJ. Effectiveness of an Extension-Oriented Treatment Approach in a Subgroup of Subjects with Low Back Pain: A Randomized Clinical Trial. Phys Ther 2007;87:1608-1618}. מטופלים בקבוצה זו ששובצו לטיפול שכלל תנועות Extension הראו תוצאות טיפול טובות יותר ממטופלים ששובצו לטיפול בתרגילי חיזוק. עבודה זו מחזקת את ההתמרכזות כקריטריון לסיווג מטופלים לטיפול בתרגילי Extension.

====תרגילי Flexion====

תרגילי Flexion נועדו למטופלים שמפגינים הקלה בתסמינים במנחי כיפוף של עמוד השדרה המותני. אבחנה שכיחה בקרב מטופלים אלו היא [[היצרות תעלת השדרה]] המותנית (Lumbar spinal stenosis).

{{כ}}Whitman וחבריו מצאו כי בקרב מטופלים עם היצרות תעלת שדרה מותנית שהביעו העדפה למנחי כיפוף של עמוד השדרה, שילוב של תרפיה ידנית לעמוד השדרה ומפרקי הירכיים, תרגילי חיזוק והליכה תוך נשיאת משקל מופחת הביא לתוצאות טובות יותר מאשר טיפול בתרגילי Flexion של עמוד השדרה המותני לבדם{{הערה|שם=הערה27|Whitman JM, Flynn TW, Childs JD, et al. A Comparison Between Two Physical Therapy Treatment Programs for Patients with Lumbar Spinal Stenosis: A Randomized Clinical Trial. Spine 2006;31:2541-2549}}.

===אימוביליזציה===

האימוביליזציה, על פי הקלסיפיקציה המקורית, כללה שימוש במחוך, הדרכה להימנעות ממנחי קצה טווח התנועה של עמוד השדרה ותרגילי חיזוק לשרירי הגו{{הערה|שם=הערה9}}. לימים שונה שם הקטגוריה מאימוביליזציה לייצוב (Stabilization), והדגש העיקרי הושם על תרגילי חיזוק לשרירי הגב ושרירי הבטן העמוקים מתוך מטרה להשיג ייצוב דינמי של עמוד השדרה{{הערה|שם=הערה17|Hicks JE, Fritz JM, Delitto A. Preliminary Development of a Clinical Prediction Rule for Determining Which Patients with Low Back Pain will Respond to a Stabilization Exercise Program. Arch Phys Med Rehabil 2005;86:1753-1762}}. כמו בטיפולים אחרים, גם הממצאים באשר ליעילות תרגילי הייצוב שנויים במחלוקת. עבודות מסוימות מראות עדיפות לטיפול בתרגילים אלו{{הערה|שם=הערה16|Goldby LJ, Moore AP, Doust J, et al. A Randomized Controlled Trial Investigating the Efficiency of Musculoskeletal Physiotherapy on Chronic Low Back Disorders. Spine 2006;31:1083-1093}},{{הערה|שם=הערה18|Hides JA, Jull GA, Richardson CA. Long-Term Effects of Specific Stabilizing Exercises for First-Episode Low Back Pain. Spine 2001;26:E243-E248}},{{הערה|שםהערה24}},{{הערה|שם=הערה25|Stuge B, Laerum E, Kirkesola G, et al. The Efficacy of a Treatment Program Focusing on Specific Stabilizing Exercises for Pelvic Girdle Pain after Pregnancy: A Randomized Controlled Trial. Spine 2004;29:351-359}} לעומת עבודות אחרות שבהן לא מתגלה כל עדיפות{{הערה|שם=הערה5|Cairns MC, Foster NE, Wright C. Randomized Controlled Trial of Specific Spinal Stabilization Exercises and Conventional Physiotherapy for Recurrent Low Back Pain. Spine 2006;31:E670-E681}},{{הערה|שם=הערה20|Koumantakis GA, Watson PJ, Oldham JA. Trunk Muscle Stabilization Training Plus General Exercise Versus General Exercise Only: Randomized Controlled Trial of Patients with Recurrent Low Back Pain. Phys Ther 2005;209-225}}.

[[קובץ: Backpain06-1.jpg|מרכז|400px]]

Hicks וחבריו הגדירו חוק ניבוי קליני לזיהוי המאפיינים המנבאים הצלחה בטיפול בתרגילי ייצוב מותני{{הערה|שם=הערה17}}. עבודה זו זיהתה ארבעה מאפיינים:
# גיל < 40
# ליקויי תנועת עמוד שדרה מותני (נספח 1)
# טווח מבחן הרמת הרגל הישרה (SLR - Straight leg raise) ממוצע > 91 מעלות
# בדיקת Prone instability test חיובית (תמונה 3)

[[קובץ: Backpain07.jpg|מרכז|400px]]

קיום לפחות 3/4 מאפיינים הביא להצלחה ב-68% מהמטופלים. נוסף על כך זוהו גם מאפיינים הקשורים לכישלון בטיפול בתרגילי ייצוב מותני:
* בדיקת Prone instability test שלילית.
* היעדר תנועת יתר במישוש עמוד שדרה מותני.
* היעדר ליקויי בתנועת עמוד שדרה מותני.
* ציון <9 בשאלון פחד והימנעות, בתת-הנושא של אמונות פחד והימנעות הקשורות לתחום הפעילות הגופנית {{כ}}(Physical activity sub-scale)

קיום לפחות 3/4 המאפיינים האלו הביא לכישלון ב-85% מהמקרים.

===טיפול במתיחה מותנית===

קטגורית הטיפול במתיחה מותנית נחשבת לקטנה ביותר בין קטגוריות הטיפול השונות שבקלסיפיקציה. טיפול במתיחה מותנית יש לשקול בקרב מטופלים המתלוננים על כאב סכיאטי אמיתי (כאב המקרין מתחת לברך) ובמקביל מפגינים סימני לחץ על שורש עצב{{הערה|שם=הערה9}} (חולשה על-פי פיזור מיוטומי, ירידה בתחושה על-פי פיזור דרמטומי, ירידה בהחזרים גידיים ו/או מבחן הרמת רגל ישרה חיובי).

Fritz וחבריה ניסו לאפיין את המטופלים שבהם טיפול במתיחה מותנית מביא לתוצאות טובות{{הערה|שם=הערה15|Fritz JM, Lindsay W, Matheson JW, et al. Is There a Subgroup of Patients with Low Back Pain Likely to Benefit From Mechanical Traction? Results of a Randomized Clinical Trial and Subgrouping Analysis. Spine
2007;32:E793-E800}}. קבוצת הנבדקים כללה מטופלים הסובלים מכאב גב עם הקרנה מתחת לישבן ונוסף על כך: מבחן הרמת רגל ישרה חיובי, ירידה בתחושה, החזרים גידיים או כוח. בקרב קבוצה זו נמצא שתוספת מתיחה מותנית לטיפול בתרגילי Extension הביאה לשיפור בקרב מטופלים ש:
# הפגינו הרחקה (Peripheralization) בתנועות Extension.
# בדיקת הרמת רגל ישרה מוצלבת (Crossed SLR) חיובית.

יש לציין עוד כי השיפור הופגן בשבועיים הראשונים של הטיפול בלבד.

==הקלסיפיקציה העדכנית==

העבודות השונות שהתבצעו מאז ההצגה הראשונית של הקלסיפיקציה הביאו לשינוי משמעותי בקריטריונים לסיווג המטופלים לטיפולים השונים. Fritz וחבריה הציגו אלגוריתם חדש לסיווג המטופלים המשלב את הממצאים העדכניים יותר{{הערה|שם=הערה14|Fritz JM, Brennan GP, Clifford SN, et al. An Examination of the Reliability of a Classification Algorithm for Subgrouping Patients with Low Back Pain. Spine 2006;31:77-82}}. אלגוריתם זה כולל פחות שלבים מסכימת הקלסיפיקציה הראשונית ולכן קל יותר ליישום בסיטואציה הקלינית (תרשים 2).

[[קובץ: Backpain08.jpg|מרכז|400px]]

Brennan וחבריו בדקו האם שימוש באלגוריתם זה אכן משפר את תוצאות הטיפול{{הערה|שם=הערה2|Brennan GP, Fritz JM, Hunter SJ, et al. Identifying Subgroups of Patients With Acute/Subacute “Nonspecific” Low Back Pain: Results of a Randomized Clinical Trial. Spine 2006;31:623-631}}. בעבודה זו נמצא כי כאשר מסווגים את המטופלים על פי האלגוריתם החדש לשלושת הטיפולים העיקריים בקלסיפיקציה (מניפולציה, תרגילי כיוון ותרגילי ייצוב מותני), תוצאות הטיפול טובות יותר מאשר בחלוקה אקראית לשלושת הטיפולים. ההבדל בתוצאות נמצא הן בטווח 4 שבועות לאחר הטיפול והן בטווח של שנה. בכך, למעשה, ניתן תוקף לאלגוריתם המעודכן של הקלסיפיקציה כמשפר את תוצאות הטיפול.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*McKenzie RA. The Lumbar Spine: Mechanical Diagnosis and Therapy, Waikonee, New Zealand: Spine Publications LTD 1990
{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=2196&sheetid=159 טיפול פיזיותרפיה בכאב גב אקוטי - מי צריך מה?], מדיקל מדיה

{{ייחוס| אלון רבין DPT ,MS - המרכז האוניברסיטאי אריאל בשומרון, ביה"ס למדעי הבריאות, המחלקה לפיזיותרפיה, ARPT פיזיותרפיה-מנהל }}

<center>'''פורסם בכתב העת "כאב", דצמבר 2008, גיליון מס' 17, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה: אורתופדיה]]
[[קטגוריה: כאב]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

רמת אלבומין

2013-04-30T15:53:44Z

ענת יהב: הפניה לדף בדיקת אלבומין - Albumin testing

#הפניה [[בדיקת אלבומין - Albumin testing]]

רישום תרופות בחולים עם תפקוד כלייתי ירוד - Drug prescribing for patients with decreased renal function

2013-04-30T15:52:31Z

ענת יהב: /* מטבוליזם חוץ-כלייתי */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=רישום תרופות בחולים עם תפקוד כלייתי ירוד
|שם לועזי=Drug prescribing for patients with decreased renal function
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר נעה ברר-ינאי{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|אי ספיקת כליות}}
תפקוד הכליה יכול להשפיע על פינוי תרופות ועל תגובה להן בדרכים רבות. תרופות או מטבוליטים של תרופות המתפנים דרך הכליה, עלולים להצטבר במצב של ירידה בתפקוד הכליה ולגרום תופעות של רעילות או מינון יתר. אופן ההשפעה ומידתה ספציפיים עבור תרופות שונות, עבור מטופלים שונים ועבור שילובי תרופות שונים. ההערכה של מידת ההשפעה אינה טריוויאלית. בחולים עם ירידה בתפקוד הכליה נדרשת התאמת מינון עבור תרופות רבות. התאמה זאת מבוססת, על פי רוב, על הערכת קצב הסינון הפקעיתי (GFR - Glomerular filtration rate).

חשוב לזהות מטופלים עם ירידה בתפקוד הכליה. יש להעריך את תפקודי הכליה על ידי מדידת פינוי [[קריאטינין]] או הערכה על פי נוסחה.

יש לבדוק אם קיימות תרופות שיש להפסיק או להחליף בגלל תפקוד הכליה, לבחור תרופות שאינן נפרוטוקסיות ולקבוע את המינון ואת משטר הטיפול המתאימים. חשוב להתייחס לשילוב של תרופות, ולנטר את הטיפול התרופתי ואת תפקודי הכליה.

==אפידמיולוגיה==

מחלת כליה כרונית היא נפוצה ביותר. שכיחות המחלה באוכלוסייה הבוגרת היא יותר מ-10%({{כ}}2{{כ}} ,1). מרבית החולים עם מחלת כליה כרונית סובלים מתחלואה נוספת ומטופלים במספר רב של תרופות. חולים אלה נוטלים בממוצע שבע תרופות, ואילו מטופלי [[דיאליזה]] נוטלים בממוצע 11 תרופות({{כ}}4{{כ}} ,3).

בעיות הקשורות ברישום תרופות כרוכות בתחלואה ובתמותה מוגברות וכן בעלויות גבוהות({{כ}}6{{כ}} ,5). שיעור הטעויות ברישום תרופות בחולים עם ירידה בתפקוד הכליה הוא גבוה מאוד. שיעור זה יכול להגיע עד ל-45% במסגרת אשפוז(7), ואילו בקרב מטופלים בדיאליזה הוא אף גבוה יותר ומגיע ליותר מ-90% מהמטופלים. שכיחות בעיות אלה תלויה במספר התרופות, במידת הירידה בתפקוד הכלייתי, בגיל החולים ובתחלואה נוספת(4).

==פתופיזיולוגיה==

הכליה והכבד הם שני האיברים העיקריים האחראים לפינוי תרופות מהגוף. פינוי תרופות נעשה במספר מסלולים. דרכי הפינוי העיקריות הן(8):
*פינוי התרופה דרך הכליה מבלי שהתרופה עוברת כל שינוי, לדוגמה: [[Amikacin]]{{כ}}, [[Atenolol]].
*פינוי דרך הכליה לאחר שתרופה עברה שינוי/מטבוליזם על ידי הכבד.
*פינוי על ידי מטבוליזם בכבד והפרשה דרך המרה, לדוגמה: [[Amiodarone]].

בחולים עם ירידה בתפקוד הכליה נפגע הפינוי של תרופות רבות. לירידה בתפקוד הכליה יש השפעה על משתנים פרמקוקינטיים נוספים. נוסף על כך, ירידה בתפקוד הכליה יכולה להשפיע גם על תרופות שהפינוי שלהן אינו כלייתי.

===פינוי תרופות על ידי הכליה===

במחלות כליה מאטיולוגיות שונות תיתכן פגיעה בדרגת חומרה שונה במבנה התקין של הפקעיות והאבוביות הכלייתיות. בהתאם, תיתכן פגיעה בדרגות שונות במסלולים הספציפיים של פינוי תרופות על ידי הכליה, כלומר סינון, הפרשה וספיגה מחדש. עם זאת, קיימת הנחה כי כל המבנים של הנפרונים שאינם נפגעים, מתפקדים במידה שווה(22). בהתאם להנחה זאת, ללא קשר לדרך הפינוי הכלייתית הספציפית, הערכת המידה של הירידה ביכולת הפינוי של תרופה על ידי הכליה נעשית על בסיס הערכת הירידה בקצב הסינון הפקעיתי (GFR - Glomerular filtration rate).

פינוי תרופות דרך הכליה מושפע מארבעה תהליכים: סינון פקעיתי, הפרשה באבוביות (Tubules), ספיגה באבוביות, וספיגה ומטבוליזם של חלבונים.

====סינון פקעיתי====

דרך סינון פקעיתי מפונות מולקולות קטנות יחסית ומסיסות במים. במצב שבו יש קישור של תרופה לחלבוני הדם, רק החלק החופשי של התרופה יכול להתפנות על ידי סינון פקעיתי.

====הפרשה באבוביות====

נוסף על סינון פקעיתי, הכליה יכולה לפנות תרכובות על ידי הפרשה שעיקרה מתבצע באזור הקריבני (פרוקסימלי) של האבוביות (10{{כ}} ,9). בתאי האבוביות קיימות מערכות של נשאים למגוון גדול של מולקולות, כגון: אניונים, קטיונים, פפטידים ונוקליאוזידים. מדובר בקבוצות של מערכות נשאים הממוקמות בתאי האבוביות שהסידור שלהן על פני התא מאפשר כיווניות. מעבר תרכובות מכלי הדם אל תאי האבוביות נעשה דרך הממברנה הבזולטרלית, ומתוך התאים אל החלל שבו מתהווה השתן דרך הממברנה הלומינלית. על פי רוב, למערכות אלה אין ספציפיות גבוהה, וכל אחת מהן יכולה להעביר מספר תרכובות דומות(11). מנגנון זה חשוב במיוחד בהפרשה של תרופות שקשורות לחלבוני הדם, ומאפשר הפרשה של תרופות הנמצאות גם בתוך תאי הדם. קישור תרופה לחלבון מקטין את הפינוי בסינון פקעיתי ומגדיל את הפרקציה המתפנה בהפרשה באבוביות.

דוגמאות לתרופות המתפנות דרך מערכות נשאים אניוניים:
*[[אנטיביוטיקות מקבוצת בטא לקטם]] (β-Lactam antibiotics)
*[[משתנים]]
*[[נוגדי דלקת לא סטרואידליים]] (NSAIDs - Nonsteroidal anti-inflammatory drugs).
*[[מעכבי האנזים המהפך אנגיוטנסין]] (ACE inhibitors).

נשאים קטיוניים מתווכים הפרשה של תכשירים דוגמת [[Cemidin]] {{כ}}(Cimetidine), [[אנטרהציקלינים]] (Anthracyclines) ו-[[Digoxin]].

====ספיגה באבוביות====

תרכובות שעברו סינון או הפרשה יכולות לעבור ספיגה מחדש מהתסנין אל מחזור הדם. מידת הספיגה מחדש יכולה להיות ממעטה ביותר ועד ספיגה שלמה. הספיגה תלויה בעיקר במידת הליפופיליות, במשקל המולקולרי של התרכובת ובקבוע שיווי המשקל. תרופות שעוברות ספיגה שלמה, למעשה, אינן מתפנות דרך הכליה(9). ה-[[Licarbium]] ({{כ}}Lithium) הוא דוגמה לתרופה שעוברת ספיגה באבוביות.

====ספיגה ומטבוליזם של חלבונים====

חלבונים יכולים לעבור סינון פקעיתי. היכולת לעבור סינון תלויה בגודל החלבון ובמטען החשמלי. ככל שהחלבון גדול יותר (מעל 30 KDa) וככל שמטענו החשמלי שלילי יותר, מידת הסינון פחותה. החלבונים שנמצאים בתסנין יכולים לעבור בשלב ראשון ספיגה מחדש על ידי אנדוציטוזיס. בשלב שני, החלבון שנכנס אל התא חוזר אל מחזור הדם או עובר פירוק לפפטידים וחומצות אמינו(9). נוסף על כך, בתאי האבוביות קיימות מערכות נשאים מיוחדות לספיגה של פפטידים(12). בדרך זאת מתפנים הורמונים פפטידיים רבים, כמו [[אינסולין]], [[הורמון גדילה]], [[הורמון הפאראתירואיד]], [[קלציטונין]] ואחרים.

====השפעת טיפול בדיאליזה====

תרופות שונות מתפנות בעת טיפול בדיאליזה. פינוי במהלך דיאליזה תלוי במאפיינים של התרופה ובמאפייני הטיפול(23). עבור מטופלים בדיאליזה נדרשת תשומת לב מיוחדת לגבי התזמון של מתן תרופות המתפנות בדיאליזה ולצורך במתן תוספת טיפול (טבלה 1).

[[קובץ:תפקודכלייתי1.JPG|מרכז]]

===ספיגה וזמינות ביולוגית===

בתרופה הניתנת דרך הפה הזמינות הביולוגית היא החלק של המינון שמגיעה למחזור הדם(8). הזמינות הביולוגית תלויה בגורמים שונים במערכת העיכול שחלקם משתנים במחלת כליה כרונית. בגלל קיומם של תהליכים עם השפעות מנוגדות יש להבין בכל מקרה את סכום ההשפעות:
# '''זמן פינוי מהקיבה''' יכול להתארך. לנתון זה השפעה על הזמן להגעה לריכוז מקסימלי (T Max). על פי רוב, אין לנתון זה חשיבות קלינית.
# '''ירידה בחומציות הקיבה''': במחלת כליה כרונית קיימת ירידה בחומציות הקיבה בגלל גורמים שונים וביניהם - עלייה בייצור אמוניה במערכת העיכול ושימוש בתרופות, כגון [[מעכבי משאבת פרוטונים]] ו[[תכשירים סופחי זרחן]]. תהליכים אלה מביאים להפחתה בזמינות של תרופות שלספיגתן נדרשת סביבה חומצית(10{{כ}}, 9).
# '''מטבוליזם פרה-סיסטמי במערכת העיכול''': תרופה המגיעה למעי נספגת בדיפוזיה או באמצעות מערכות נשאים אל תאי המעי (אנטרוציטים), ומשם דרך המערכת הפורטלית אל המערכת הסיסטמית. בתאי המעי קיימות מערכות חלבונים המשפיעות על ספיגת תרופות שונות, לדוגמה: מערכת ציטוכרום P450 מעבדת תרופה למטבוליטים שלה ומביאה, במקרים שבהם המטבוליטים אינם פעילים, להפחתה בכמות התרופה המגיעה למחזור הדם. באופן דומה, מערכת P גליקופרוטאין היא מערכת של נשאים המוציאה מתאי המעי אל חלל המעי תרופות שכבר עברו ספיגה. פעילות מערכת זאת מפחיתה את כמות התרופה הנספגת(13). פעילות מערכות אלה מעוכבת במחלת כליה כרונית. עיכוב זה יכול להביא להגדלה בכמות התרופה הנספגת(14).

===נפח פיזור===

במצב של שיווי משקל, נפח הפיזור נגזר מהיחס בין כמות כוללת של תרופה בגוף לריכוז התרופה בפלזמה. ליחס זה אין מקבילה אנטומית(15). ככלל, לתרופות מסיסות בשומן יש נפח פיזור גבוה יחסית, בעוד לתרופות מסיסות במים או לתרופות עם קישור משמעותי לחלבונים יש נפח פיזור קטן יותר.

====קישור תרופות לחלבוני הדם====

פגיעה בתפקוד הכליה משפיעה על קישור תרופות לחלבוני הדם ולרקמות, ובכך משפיעה על נפח הפיזור. השפעה זאת מודגמת היטב בקבוצת התרופות החומציות ([[צפלוספורינים]], {{כ}}[[Penicillin]], {{כ}}[[Phenytoin]], {{כ}}[[Furosemide]]). תרופות אלה נקשרות בעיקר לאלבומין. במצב של מחלת כליה קיימת ירידה בקישור תרופות חומציות לחלבוני הדם. לירידה זאת מספר גורמים, בין השאר(16):
*תחרות על אתרי הקישור לחלבון עם חומרים אנדוגניים המצטברים בגוף בשל ירידה בתפקוד הכליה.
*ירידה ברמת האלבומין.
*ירידה בזיקה בין אתרי הקישור לתרופה בשל שינויי קונפורמציה באתרי הקישור של החלבון.

בשל הירידה בקישור לחלבון תיתכן עלייה בכמות התרופה החופשית בדם. מצד אחד, עלייה כזאת יכולה להביא לתופעות של רעילות בשל הצטברות התרופה, ומצד שני, תיתכן האצה במטבוליזם של התרופה וירידה בהשפעתה. מדידת רמת תרופה בפלזמה משקפת הן את הפרקציה הקשורה לחלבון והן את הפרקציה החופשית.

'''רמת תרופה נתונה בחולה עם תפקוד כלייתי ירוד אינה בהכרח משקפת את רמת התרופה הזמינה לפעילות''', ולפיכך תיתכן הופעת רעילות גם כאשר רמת התרופה הנמדדת היא בטווח הנחשב לתקין. בסיכומו של דבר, שינויים בקישור תרופות לחלבוני הדם גורמים לקושי רב ביכולת לצפות אם מינון נתון יביא לרמת תרופה בטווח הטיפולי או לרמות תת או על טיפוליות (16,{{כ}} 10{{כ}}, {{כ}}9).

====קישור לרקמות====

קישור תרופה לרקמות משפיע על נפח הפיזור של התרופה, ויש לו חשיבות בקביעת מנת העמסה(15). ברוב המקרים לשינוי זה אין משמעות קלינית. יוצא דופן במקרה זה הוא ה-Digoxin. במחלת כליה כרונית מתקדמת יש ירידה בקישור Digoxin לרקמות. בשל כך מתן מנת העמסה רגילה, בהינתן טווח טיפולי צר מאוד, יכולה להביא לעלייה ברמת ה-Digoxin בדם לערך רעיל(17).

====שינויים בהרכב הגוף====

מחלת כליה כרונית יכולה להשפיע על הרכב מדורי הגוף השונים: אגירת נוזלים ועלייה בנפח החוץ-תאי מביאה לעלייה בנפח הפיזור של תרופות הידרופיליות ולירידה בריכוזן בפלזמה. ירידה במסת שריר, לעומת זאת, מקטינה את נפח הפיזור של תכשירים הידרופיליים, ויכולה לגרום לעלייה ברמת התרופה בפלזמה(18).

===מטבוליזם חוץ-כלייתי===

מחלת כליה יכולה להשפיע לא רק על תרופות המתפנות דרך הכליה אלא גם על פינוי של תרופות שאינן מתפנות על ידי הכליה. זאת דרך עיכוב מסלולים מטבוליים ספציפיים במערכת CYP450 ומסלולים מטבוליים נוספים (21 ,{{כ}}20 ,{{כ}}9). מסיבה זאת, בנוכחות פגיעה כלייתית יש לעתים צורך לשנות גם מינון תרופות שהפינוי שלהן אינו כלייתי.

מעט תרופות מתפנות מהגוף דרך הכליה מבלי לעבור שינוי. תרופות שמסיסותן במים אינה גבוהה, אינן יכולות להתפנות דרך הכליה. תרופות אלה עוברות שינוי ביולוגי בשלב אחד או בשני שלבים עוקבים:
*'''השלב הראשון''' כולל הידרוליזה, חמצון או חיזור.
*'''השלב השני''' כולל אחד מהבאים:
**'''הצמדה אל מולקולות קטנות''': צימוד לחומצה גלוקורונית (Glucuronidation), צימוד לגופרית, צימוד לגלוטתיון.
**'''שינוי במבנה המולקולה''' - הוספת קבוצת מתיל או אצטיל.

תהליכים אלה מגבירים את מסיסות התרכובות במים ובכך מתאפשרת הפרשתן דרך הכליה. מערכת ה-CYP 450 על נגזרותיה השונות היא המערכת העיקרית שבה מתרחשים תהליכים אלה, ופעילותה בעיקר בכבד. עם זאת, בתנאים רגילים הכליה תורמת כ-15% לפעילות מערכת זאת.

במחלת כליה כרונית יש ירידה בפינוי כלייתי של תכשירים שעברו שינוי. לדוגמה, מורפיום: רוב המורפיום עובר מטבוליזם בכבד, ורק 4% מופרש ללא שינוי בכליה. שני מטבוליטים פעילים - Morphine 3 glucuronide ו-Morphine 6 glucuronide - מופרשים על ידי הכליה ומצטברים כאשר התפקוד הכלייתי ירוד. המטבוליט Morphine 6 glucoronide הוא בעל השפעה גדולה יותר מאשר תכשיר האם(19). הצטברות המטבוליטים עלולה לגרום לתופעות של רעילות עד כדי דיכוי נשימה, ולפיכך יש להפחית במינון(18).

במנגנון אחר, הצטברות מטבוליטים מקבוצות כמו Acyl glucuronides ותכשירים המכילים קבוצה קרבוקסילית יכולה להביא להידרוליזה חוזרת שלהם ולהצטברות של תרופת האם(9). לדוגמה, [[Ketoprophen]], השייך לקבוצת נוגדי הדלקת שאינם סטרואידים.

==הערכת תפקוד הכליה==

קיימת חשיבות רבה בזיהוי החולים הנמצאים בסיכון עבורם נדרשת התאמת מינון תרופות לתפקוד הכליה. המדד הכולל הנפוץ ביותר להערכת תפקוד הכליה הוא קצב הסינון הפקעיתי, ה-GFR{{כ}} (Glomerular filtration rate). ניתן למדוד GFR בצורה מדויקת, אך מדובר בבדיקות ארוכות, מורכבות ויקרות. לצרכים קליניים נהוג לחשב פינוי [[קריאטינין]] (Ccr - Creatinine clearance rate) כבסיס להערכת GFR. ניתן למדוד פינוי קריאטינין על ידי איסוף שתן, מדידת קריאטינין בדם ובשתן ומדידת נפח השתן.

לשיטה זאת מספר מגבלות: אי דיוק באיסוף השתן יכול לשנות את התוצאה באופן משמעותי. נוסף על כך, בדיקה זאת עושה הערכה ביתר של GFR היות והיא מודדת קריאטינין שהגיע לשתן הן על ידי סינון פקעיתי והן על ידי הפרשה באבוביות. השיטה מתאימה למצבים בהם יש שינוי קיצוני במסת השריר, לדוגמה, בחולים קטועי גפיים. ייצור הקריאטינין תלוי במסת שריר, ולפיכך מושפע מגורמים, כגון: מין, גיל וגזע. נוסחאות שונות שפותחו להערכת פינוי קריאטינין ו-GFR, מתחשבות בגורמים אלה (תרשים 2).

הנוסחאות הנפוצות ביותר בשימוש הן:
*נוסחת Cockroft-Gault להערכת פינוי קריאטינין(24).
*נוסחת MDRD ({{כ}}Modification of Diet in Renal Disease formula) להערכת GFR{{כ}}(25) - בגרסתה המלאה בעלת שישה משתנים:
**מין
**גיל
**גזע
**רמת קריאטינין
**[[רמת שתנן]] (Urea)
**[[רמת אלבומין]]
*נוסחת MDRD המקוצרת, בעלת ארבעה משתנים: מין, גיל, גזע, רמת קריאטינין.

ניתן לחשב את תפקוד הכליה על ידי שימוש במחשבונים אלקטרוניים(26). לכל אחת מהנוסחאות יש מגבלות, ואין תמימות דעים לגבי מי מהן עדיפה בהתייחס לרישום תרופות.

[[קובץ:תפקודכלייתי2.JPG|מרכז]]

חשוב לזכור, כי נוסחאות אלה ישימות רק במצב של שיווי משקל, והן אינן יכולות לשמש במצב של פגיעה כלייתית חריפה. במחלת כליה חריפה ייתכנו שינויים פרמקוקינטיים נוספים, כגון שינויים בנפח הפיזור שאינם קשורים ישירות לתכולת המים בגוף(27). כמו כן, נוסחאות אלה אינן מתאימות לשימוש בילדים ובאוכלוסייה שבה יש שינוי קיצוני במסת השריר.

על פי הנחיות ה-KDOQI ({{כ}}Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) מקובל היום לחלק מחלות כליה כרוניות לשלבים על פי אומדן ה-GFR (טבלה 3). עם זאת, במקורות שונים ההמלצות להתאמת מינון התרופות אינן מתבססות על שלבים אלה, אלא על חלוקה לקטגוריות אחרות, לדוגמה: GFR מעל 50 מ"ל לדקה לשטח גוף 1.73 מ"ר; GFR{{כ}} של 10-50 מ"ל לדקה; GFR הקטן מ-10 מ"ל לדקה; טיפול בדיאליזה(18).

[[קובץ:תפקודכלייתי3.JPG|מרכז]]

==קביעת מינון==

חולים עם מחלת כליה כרונית נמצאים בסיכון גבוה לרעילות ולתופעות לוואי מתרופות. מעבר להשפעה ישירה על פינוי תרופות דרך הכליה, ירידה בתפקוד הכליה משפיעה על משתנים חשובים נוספים ביניהם נפח הפיזור, קישור לחלבונים ומטבוליזם. ירידה בתפקוד הכליה יכולה להשפיע גם על תרופות שהפינוי שלהן אינו דרך הכליה. קביעת מינון תרופות בחולים אלה היא משימה מורכבת. התאמת המינון מתבססת על הערכת GFR ועל נתונים פרמקוקינטיים.

במקרים רבים, חסרים נתונים ספציפיים לאוכלוסייה עם מחלת כליה כרונית, ונוסף על כך, ההמלצות ממקורות שונים לעתים אינן זהות. התאמת מינון דורשת התייחסות למנת העמסה, למינון התרופה ולמרווח בין המנות. בכל מקרה, יש להביא בחשבון נתונים ספציפיים של כל חולה, כגון מצב נפח הנוזלים ונוכחות תחלואה נוספת. יש להתייחס גם לשילובים עם תרופות נוספות. גם לאחר קביעת מינון ומשטר טיפול מותאם לתפקוד הכליה יש להמשיך ולעקוב אחר השפעת התרופה ואחר תפקוד הכליה.

לשם התאמת מינון תרופה במצב של תפקוד כלייתי ירוד (טבלה 4) נדרשות הכרת המשתנים הפרמקוקינטים של התרופה, הערכה קלינית של המטופל והערכת תפקוד הכליה. הערכת תפקוד הכליה על פי הנוסחאות המקובלות אינה מתאימה לחולים עם מחלת כליה חריפה. התאמת המינון במצבים אלה נעשית לעתים על ידי הקשה מההנחיות לגבי מחלת כליה כרונית.

ככלל, בתרופה שעבורה החלק המופרש דרך הכליה נשאר ללא שינוי, לאחר מתן תוך-ורידי הגבוה מ-30%, יש להתאים מינון לתפקוד הכליה לפחות בטווח של GFR הקטן מ-30ml/min{{כ}} (מחלת כליה כרונית בדרגה IV). עבור תרופות שפרקציה זאת מתקרבת ל-10%, התאמת המינון נדרשת כבר עבור {{כ}} GFR הקטן מ-50ml/min (מחלת כליה כרונית בדרגה III) ואולי אף בשלב מוקדם יותר(9).

[[קובץ:תפקודכלייתי4.JPG|מרכז]]

הבעיות העיקריות ברישום תרופות בחולים עם תפקוד כלייתי ירוד הן:
* מתן תרופה במינון שאינו מתאים
* מתן תרופות נפרוטוקסיות
* אי רישום תרופות נדרשות בגלל מחלת הכליה
* שילוב תרופות שאינו מתאים

הכרת העקרונות הפרמקולוגיים בהקשר של תפקוד כלייתי ירוד, זיהוי החולים עם מחלת כליה כרונית והערכת מידת הפגיעה על ידי חישוב קצב הסינון הפקעיתי הם חיוניים להתאמת הטיפול התרופתי, ויכולים להביא להפחתה משמעותית בשיעור הבעיות ברישום התרופות בקבוצה זאת.

===מנת העמסה===

במצב שבו מתחילים טיפול תרופתי ללא מנת ההעמסה, זמן ההגעה לריכוז הנדרש של התרופה תלוי בזמן מחצית החיים שלה. במקרים שבהם הירידה בתפקוד הכליה גורמת להארכה משמעותית של זמן מחצית החיים, ובמקרים שבהם נדרשת הגעה במהירות לרמת תרופה טיפולית, יש מקום לשקול מתן מנת העמסה (טבלה 5). מנת ההעמסה עצמה תלויה בריכוז התרופה הנדרש ובנפח הפיזור(29).

במקרים מסוימים תהיה מנת ההעמסה המנה הרגילה הניתנת גם לחולים עם תפקוד כלייתי תקין. כאשר יש שינוי משמעותי בתכולת המים בגוף (Total body water), כגון במצבים של [[בצקת]] מפושטת או [[מיימת]], תיתכן עלייה גם בנפח הפיזור של תרופות שונות. במצב זה יש לשקול הגדלת מנת ההעמסה. במצב ההפוך - ירידה בתכולת המים בגוף - יש לשקול הקטנת מנת ההעמסה(29, {{כ}}18).

===מנת אחזקה===

שינויים במנת האחזקה כוללים הפחתה במינון (Drug dose) והגדלת המרווח בין מנות האחזקה (Dose interval). יש תרופות שעבורן נדרשת רק הפחתת המינון או רק הגדלת המרווח. עבור תרופות אחרות נדרש שילוב שתי השיטות.

[[קובץ:תפקודכלייתי5.JPG|מרכז]]

הגדלת המרווח הטיפולי מתאימה במצבים שבהם לתרופה טווח טיפולי רחב וזמן מחצית חיים ארוך. שיטה זאת מפחיתה את הסיכון לרעילות של התרופה, אך עלולה ליצור פרקי זמן שבהם ריכוז התרופה הוא בתחום התת-טיפולי. הקטנת המינון תוך השארת המרווח הטיפולי הקבוע מאפשרת השגה של יציבות רבה יותר ברמת התרופה, אך מגבירה את הסיכון להופעת רעילות (21{{כ}} ,10).

כאשר המשתנים הפרמקוקינטיים ומידת הירידה בתפקוד הכליה ידועים, ניתן להעריך את המינון המופחת או את המרווח המוגדל הנדרש על ידי שימוש בנוסחאות (23{{כ}} ,9). עם זאת, לנוסחאות אלה יש מגבלות מרובות. קיימים מקורות מידע שונים להתאמת מינון עבור מטופלים עם תפקוד כלייתי ירוד (טבלה 6).

[[קובץ:תפקודכלייתי6.JPG|מרכז]]

חשוב לציין, כי במקרים רבים קיימים הבדלים בהמלצות בין המקורות השונים. זאת, בין השאר, משום שעבור תרופות רבות אין מידע פרמקוקינטי ספציפי למחלת כליה כרונית{{כ}}(30). יש לזכור, כי מדובר בהמלצות כלליות, וצריך להתחשב בנסיבות של כל מטופל. ניטור רמת התרופה בדם או תוצאת פעילותה יכול לסייע בהתאמה ספציפית יותר של משטר הטיפול (ראו דוגמאות בטבלה 7). עבור תרופות עם טווח טיפולי צר נדרשת זהירות רבה במיוחד.

[[קובץ:תפקודכלייתי7.JPG|מרכז]]

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

# Coresh J, Astor BC, Greene T, et al. Prevalence of chronic kidney disease and decreased kidney function in the adult US population: third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Kidney Dis 2003;41:1-12
# Chadban SJ, Briganti EM, Kerr PG, et al. Prevalence of kidney damage in Australian adults: the AusDiab kidney study. J Am Soc Nephrol 2003;14:131-138
# Kappel J, Calissi P. Safe drug prescribing for patients with renal insufficiency. CMAJ 2002;166:473-477
# Manley HJ, McClaran ML, Overbay DK, et al. Factors associated with medication-related problems in ambulatory hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2003;41:386-393
# Ebbesen J, Buajordet I, Erikssen J, et al. Drug related deaths in a department of internal medicine. Arch Intern Med 2001;161:2317-2323
# Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: A meta-analysis of prospective studies. JAMA 1998;279:1200-1205
# Cantú TG, Ellerbeck EF, Yun SW, et al. Drug prescribing for patients with changing renal function. Am J Hosp Pharm. 1992;49(12):2944-2948
# Buxton ILO. Pharmacokinetics and pharmacodynamics: the dynamics of drug absorption, distribution, action and elimination In Goodman & Gilman’s: The pharmacological basis of therapy. McGrow-Hill 2006;11:1-40
# Verbeek RK, Musuamba FT. Pharmacokinetics and dosage adjustment in patients with renal dysfunction. Eur J Clin Pharmacol 2009; 65:757-773
# Gabardi S, Abramson S. Drug dosing in chronic kidney disease. Med Clin N Am 2005; 89:649-687
# Lee W, Kim B. Transporters and renal elimination. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2004;44:137-166
# Daniel H, Rubio- Aliaga I. An update on renal peptide transporters. Am J Renal Physiol 2003;284:885-892
# Zhang Y, Benet LZ. The gut as a barrier to drug absorption: combined role of cytochrome P450 3A and P-glycoprotein. Clin Pharmacokinet 2001;40:159-168
# Leblond FA, Petrucci M, Dube P, et al. Downregulation of intestinal cytochrome p450 in chronic renal failure. J Am Soc Nephrol 2002;13:1579-1585
# Winter ME. Basic clinical pharmacokinetics 5th edition. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins 2010
# Matzke GR, Frye RF. Drug administration in patients with renal insufficiency: minimizing renal and Extrarenal toxicity. Drug Saf 1997;16:205-231
# Lam YW, Banerji S, Hatfield C, et al. Principles of drug administration in renal insufficiency. Clin Pharmacokinet 1997;32:30-57
# Aronoff GR, Berns JS, Brier ME, et al. Drug prescribing in renal failure: dosing guidelines for adults 5th edition. Philadelphia: American College of Physicians 2007
# Säwe J, Odar-Cederlöf I. Kinetics of morphine in patients with renal failure. Eur J Clin Pharmacol 1987;32:377-382
# Yuan R, Venitz J. Effect of chronic renal failure on the disposition of highly hepatically metabolized drugs. Int J Clin Pharmacol Ther 2000;38:245-253
# Elston C, Baylis MK, Park GR. Effect of renal failure on drug metabolism by the liver. Br J Anaesth 1993;71:282-290
# Bricker NS, Morrin PA, Kime SW. The pathologic physiology of chronic Bright's disease. An exposition of the "intact nephron hypothesis. J Am Soc Nephrol 1997;8:1470-1476
# Swan SK, Bennett WM. Drug dosing guidelines in patients with renal failure. Western Journal of Medicine 1992;156:633-638
# Cockroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976;16:31-41
# Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, et al. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Ann Intern Med 1999;130:461-470
# GFR calculator. http://www.nephron.com/cgi-bin/CGSI.cgi
# Himmelfarb J, Evanson J, Hakim RM, et al. Urea volume of distribution exceeds total body water in patients with acute renal failure. Kidney Int 2002;61:317-323
# National Kidney Foundation K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis 2002;39(Suppl 1):1-266
# Brater DC. Drug dosing in patients with impaired renal function. Clinical pharmacology & therapeutics 2009;86:483-489
# Vidal L, Shavit M, Fraser A, et al. Systematic comparison of four sources of drug information regarding adjustment of dose for renal function. Br Med J 2005;331:263-266
# Levine MN, Raskob G, Landefeld S, et al. Hemorrahgic complications of anticoagulant treatment. Chest 2001;119:108-121
# Beyth RJ, Quinn LM, Landefeld CS. Prospective evaluation of an index for predicting the risk of major bleeding in outpatients treated with warfarin. Am J Med 1998;105:91-98
# Gallieni M, Cozzolino M, Ronga C, et al. Low-molecular-weight heparins should be used with caution in patients with chronic kidney disease. Nature clinical practice nephrology 2008;4:488-489
# Brater DC. Diuretic therapy. NEJM 1998;339:387-395
# Dussol B, Moussi-Frances J, Morange S, et al. A randomized of Furosemide vs Hydrochlorothiazide in patients with chronic renal failure and hypertension. Nephrol Dial Transplant 2005;20:349-353
# Sica DA. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of mineralocorticoid blocking agents and their effects on potassium homeostasis. Heart Fail Rev 2005;0:23-29
# Bakris GL, Weir MR. Angiotensin-converting enzyme inhibitor-associated elevations in serum creatinine: is this a cause for concern? Arch Intern Med 2000;169:685-693
# Conway BR, Fogarty DG, Nelson WE, et al. Opiate toxicity in patients with renal failure. BMJ 2006;332:345-346
# Hanraty CG, McGlinchey P, Jhonston GD, et al. Differential pharmacokinetics of Digoxin in elderly patients. Drug Aging 2000;17:353-362

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=3505&sheetid=229 רישום תרופות בחולים עם תפקוד כלייתי ירוד], מדיקל מדיה

{{ייחוס|ד"ר נעה ברר-ינאי, המכון הנפרולוגי, מרכז רפואי הלל יפה, חדרה}}
<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, ספטמבר 2010, גיליון מס' 22, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:פרמקולוגיה קלינית]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

רישום תרופות בחולים עם תפקוד כלייתי ירוד - Drug prescribing for patients with decreased renal function

2013-04-30T15:52:15Z

ענת יהב: /* מטבוליזם חוץ-כלייתי */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=רישום תרופות בחולים עם תפקוד כלייתי ירוד
|שם לועזי=Drug prescribing for patients with decreased renal function
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר נעה ברר-ינאי{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|אי ספיקת כליות}}
תפקוד הכליה יכול להשפיע על פינוי תרופות ועל תגובה להן בדרכים רבות. תרופות או מטבוליטים של תרופות המתפנים דרך הכליה, עלולים להצטבר במצב של ירידה בתפקוד הכליה ולגרום תופעות של רעילות או מינון יתר. אופן ההשפעה ומידתה ספציפיים עבור תרופות שונות, עבור מטופלים שונים ועבור שילובי תרופות שונים. ההערכה של מידת ההשפעה אינה טריוויאלית. בחולים עם ירידה בתפקוד הכליה נדרשת התאמת מינון עבור תרופות רבות. התאמה זאת מבוססת, על פי רוב, על הערכת קצב הסינון הפקעיתי (GFR - Glomerular filtration rate).

חשוב לזהות מטופלים עם ירידה בתפקוד הכליה. יש להעריך את תפקודי הכליה על ידי מדידת פינוי [[קריאטינין]] או הערכה על פי נוסחה.

יש לבדוק אם קיימות תרופות שיש להפסיק או להחליף בגלל תפקוד הכליה, לבחור תרופות שאינן נפרוטוקסיות ולקבוע את המינון ואת משטר הטיפול המתאימים. חשוב להתייחס לשילוב של תרופות, ולנטר את הטיפול התרופתי ואת תפקודי הכליה.

==אפידמיולוגיה==

מחלת כליה כרונית היא נפוצה ביותר. שכיחות המחלה באוכלוסייה הבוגרת היא יותר מ-10%({{כ}}2{{כ}} ,1). מרבית החולים עם מחלת כליה כרונית סובלים מתחלואה נוספת ומטופלים במספר רב של תרופות. חולים אלה נוטלים בממוצע שבע תרופות, ואילו מטופלי [[דיאליזה]] נוטלים בממוצע 11 תרופות({{כ}}4{{כ}} ,3).

בעיות הקשורות ברישום תרופות כרוכות בתחלואה ובתמותה מוגברות וכן בעלויות גבוהות({{כ}}6{{כ}} ,5). שיעור הטעויות ברישום תרופות בחולים עם ירידה בתפקוד הכליה הוא גבוה מאוד. שיעור זה יכול להגיע עד ל-45% במסגרת אשפוז(7), ואילו בקרב מטופלים בדיאליזה הוא אף גבוה יותר ומגיע ליותר מ-90% מהמטופלים. שכיחות בעיות אלה תלויה במספר התרופות, במידת הירידה בתפקוד הכלייתי, בגיל החולים ובתחלואה נוספת(4).

==פתופיזיולוגיה==

הכליה והכבד הם שני האיברים העיקריים האחראים לפינוי תרופות מהגוף. פינוי תרופות נעשה במספר מסלולים. דרכי הפינוי העיקריות הן(8):
*פינוי התרופה דרך הכליה מבלי שהתרופה עוברת כל שינוי, לדוגמה: [[Amikacin]]{{כ}}, [[Atenolol]].
*פינוי דרך הכליה לאחר שתרופה עברה שינוי/מטבוליזם על ידי הכבד.
*פינוי על ידי מטבוליזם בכבד והפרשה דרך המרה, לדוגמה: [[Amiodarone]].

בחולים עם ירידה בתפקוד הכליה נפגע הפינוי של תרופות רבות. לירידה בתפקוד הכליה יש השפעה על משתנים פרמקוקינטיים נוספים. נוסף על כך, ירידה בתפקוד הכליה יכולה להשפיע גם על תרופות שהפינוי שלהן אינו כלייתי.

===פינוי תרופות על ידי הכליה===

במחלות כליה מאטיולוגיות שונות תיתכן פגיעה בדרגת חומרה שונה במבנה התקין של הפקעיות והאבוביות הכלייתיות. בהתאם, תיתכן פגיעה בדרגות שונות במסלולים הספציפיים של פינוי תרופות על ידי הכליה, כלומר סינון, הפרשה וספיגה מחדש. עם זאת, קיימת הנחה כי כל המבנים של הנפרונים שאינם נפגעים, מתפקדים במידה שווה(22). בהתאם להנחה זאת, ללא קשר לדרך הפינוי הכלייתית הספציפית, הערכת המידה של הירידה ביכולת הפינוי של תרופה על ידי הכליה נעשית על בסיס הערכת הירידה בקצב הסינון הפקעיתי (GFR - Glomerular filtration rate).

פינוי תרופות דרך הכליה מושפע מארבעה תהליכים: סינון פקעיתי, הפרשה באבוביות (Tubules), ספיגה באבוביות, וספיגה ומטבוליזם של חלבונים.

====סינון פקעיתי====

דרך סינון פקעיתי מפונות מולקולות קטנות יחסית ומסיסות במים. במצב שבו יש קישור של תרופה לחלבוני הדם, רק החלק החופשי של התרופה יכול להתפנות על ידי סינון פקעיתי.

====הפרשה באבוביות====

נוסף על סינון פקעיתי, הכליה יכולה לפנות תרכובות על ידי הפרשה שעיקרה מתבצע באזור הקריבני (פרוקסימלי) של האבוביות (10{{כ}} ,9). בתאי האבוביות קיימות מערכות של נשאים למגוון גדול של מולקולות, כגון: אניונים, קטיונים, פפטידים ונוקליאוזידים. מדובר בקבוצות של מערכות נשאים הממוקמות בתאי האבוביות שהסידור שלהן על פני התא מאפשר כיווניות. מעבר תרכובות מכלי הדם אל תאי האבוביות נעשה דרך הממברנה הבזולטרלית, ומתוך התאים אל החלל שבו מתהווה השתן דרך הממברנה הלומינלית. על פי רוב, למערכות אלה אין ספציפיות גבוהה, וכל אחת מהן יכולה להעביר מספר תרכובות דומות(11). מנגנון זה חשוב במיוחד בהפרשה של תרופות שקשורות לחלבוני הדם, ומאפשר הפרשה של תרופות הנמצאות גם בתוך תאי הדם. קישור תרופה לחלבון מקטין את הפינוי בסינון פקעיתי ומגדיל את הפרקציה המתפנה בהפרשה באבוביות.

דוגמאות לתרופות המתפנות דרך מערכות נשאים אניוניים:
*[[אנטיביוטיקות מקבוצת בטא לקטם]] (β-Lactam antibiotics)
*[[משתנים]]
*[[נוגדי דלקת לא סטרואידליים]] (NSAIDs - Nonsteroidal anti-inflammatory drugs).
*[[מעכבי האנזים המהפך אנגיוטנסין]] (ACE inhibitors).

נשאים קטיוניים מתווכים הפרשה של תכשירים דוגמת [[Cemidin]] {{כ}}(Cimetidine), [[אנטרהציקלינים]] (Anthracyclines) ו-[[Digoxin]].

====ספיגה באבוביות====

תרכובות שעברו סינון או הפרשה יכולות לעבור ספיגה מחדש מהתסנין אל מחזור הדם. מידת הספיגה מחדש יכולה להיות ממעטה ביותר ועד ספיגה שלמה. הספיגה תלויה בעיקר במידת הליפופיליות, במשקל המולקולרי של התרכובת ובקבוע שיווי המשקל. תרופות שעוברות ספיגה שלמה, למעשה, אינן מתפנות דרך הכליה(9). ה-[[Licarbium]] ({{כ}}Lithium) הוא דוגמה לתרופה שעוברת ספיגה באבוביות.

====ספיגה ומטבוליזם של חלבונים====

חלבונים יכולים לעבור סינון פקעיתי. היכולת לעבור סינון תלויה בגודל החלבון ובמטען החשמלי. ככל שהחלבון גדול יותר (מעל 30 KDa) וככל שמטענו החשמלי שלילי יותר, מידת הסינון פחותה. החלבונים שנמצאים בתסנין יכולים לעבור בשלב ראשון ספיגה מחדש על ידי אנדוציטוזיס. בשלב שני, החלבון שנכנס אל התא חוזר אל מחזור הדם או עובר פירוק לפפטידים וחומצות אמינו(9). נוסף על כך, בתאי האבוביות קיימות מערכות נשאים מיוחדות לספיגה של פפטידים(12). בדרך זאת מתפנים הורמונים פפטידיים רבים, כמו [[אינסולין]], [[הורמון גדילה]], [[הורמון הפאראתירואיד]], [[קלציטונין]] ואחרים.

====השפעת טיפול בדיאליזה====

תרופות שונות מתפנות בעת טיפול בדיאליזה. פינוי במהלך דיאליזה תלוי במאפיינים של התרופה ובמאפייני הטיפול(23). עבור מטופלים בדיאליזה נדרשת תשומת לב מיוחדת לגבי התזמון של מתן תרופות המתפנות בדיאליזה ולצורך במתן תוספת טיפול (טבלה 1).

[[קובץ:תפקודכלייתי1.JPG|מרכז]]

===ספיגה וזמינות ביולוגית===

בתרופה הניתנת דרך הפה הזמינות הביולוגית היא החלק של המינון שמגיעה למחזור הדם(8). הזמינות הביולוגית תלויה בגורמים שונים במערכת העיכול שחלקם משתנים במחלת כליה כרונית. בגלל קיומם של תהליכים עם השפעות מנוגדות יש להבין בכל מקרה את סכום ההשפעות:
# '''זמן פינוי מהקיבה''' יכול להתארך. לנתון זה השפעה על הזמן להגעה לריכוז מקסימלי (T Max). על פי רוב, אין לנתון זה חשיבות קלינית.
# '''ירידה בחומציות הקיבה''': במחלת כליה כרונית קיימת ירידה בחומציות הקיבה בגלל גורמים שונים וביניהם - עלייה בייצור אמוניה במערכת העיכול ושימוש בתרופות, כגון [[מעכבי משאבת פרוטונים]] ו[[תכשירים סופחי זרחן]]. תהליכים אלה מביאים להפחתה בזמינות של תרופות שלספיגתן נדרשת סביבה חומצית(10{{כ}}, 9).
# '''מטבוליזם פרה-סיסטמי במערכת העיכול''': תרופה המגיעה למעי נספגת בדיפוזיה או באמצעות מערכות נשאים אל תאי המעי (אנטרוציטים), ומשם דרך המערכת הפורטלית אל המערכת הסיסטמית. בתאי המעי קיימות מערכות חלבונים המשפיעות על ספיגת תרופות שונות, לדוגמה: מערכת ציטוכרום P450 מעבדת תרופה למטבוליטים שלה ומביאה, במקרים שבהם המטבוליטים אינם פעילים, להפחתה בכמות התרופה המגיעה למחזור הדם. באופן דומה, מערכת P גליקופרוטאין היא מערכת של נשאים המוציאה מתאי המעי אל חלל המעי תרופות שכבר עברו ספיגה. פעילות מערכת זאת מפחיתה את כמות התרופה הנספגת(13). פעילות מערכות אלה מעוכבת במחלת כליה כרונית. עיכוב זה יכול להביא להגדלה בכמות התרופה הנספגת(14).

===נפח פיזור===

במצב של שיווי משקל, נפח הפיזור נגזר מהיחס בין כמות כוללת של תרופה בגוף לריכוז התרופה בפלזמה. ליחס זה אין מקבילה אנטומית(15). ככלל, לתרופות מסיסות בשומן יש נפח פיזור גבוה יחסית, בעוד לתרופות מסיסות במים או לתרופות עם קישור משמעותי לחלבונים יש נפח פיזור קטן יותר.

====קישור תרופות לחלבוני הדם====

פגיעה בתפקוד הכליה משפיעה על קישור תרופות לחלבוני הדם ולרקמות, ובכך משפיעה על נפח הפיזור. השפעה זאת מודגמת היטב בקבוצת התרופות החומציות ([[צפלוספורינים]], {{כ}}[[Penicillin]], {{כ}}[[Phenytoin]], {{כ}}[[Furosemide]]). תרופות אלה נקשרות בעיקר לאלבומין. במצב של מחלת כליה קיימת ירידה בקישור תרופות חומציות לחלבוני הדם. לירידה זאת מספר גורמים, בין השאר(16):
*תחרות על אתרי הקישור לחלבון עם חומרים אנדוגניים המצטברים בגוף בשל ירידה בתפקוד הכליה.
*ירידה ברמת האלבומין.
*ירידה בזיקה בין אתרי הקישור לתרופה בשל שינויי קונפורמציה באתרי הקישור של החלבון.

בשל הירידה בקישור לחלבון תיתכן עלייה בכמות התרופה החופשית בדם. מצד אחד, עלייה כזאת יכולה להביא לתופעות של רעילות בשל הצטברות התרופה, ומצד שני, תיתכן האצה במטבוליזם של התרופה וירידה בהשפעתה. מדידת רמת תרופה בפלזמה משקפת הן את הפרקציה הקשורה לחלבון והן את הפרקציה החופשית.

'''רמת תרופה נתונה בחולה עם תפקוד כלייתי ירוד אינה בהכרח משקפת את רמת התרופה הזמינה לפעילות''', ולפיכך תיתכן הופעת רעילות גם כאשר רמת התרופה הנמדדת היא בטווח הנחשב לתקין. בסיכומו של דבר, שינויים בקישור תרופות לחלבוני הדם גורמים לקושי רב ביכולת לצפות אם מינון נתון יביא לרמת תרופה בטווח הטיפולי או לרמות תת או על טיפוליות (16,{{כ}} 10{{כ}}, {{כ}}9).

====קישור לרקמות====

קישור תרופה לרקמות משפיע על נפח הפיזור של התרופה, ויש לו חשיבות בקביעת מנת העמסה(15). ברוב המקרים לשינוי זה אין משמעות קלינית. יוצא דופן במקרה זה הוא ה-Digoxin. במחלת כליה כרונית מתקדמת יש ירידה בקישור Digoxin לרקמות. בשל כך מתן מנת העמסה רגילה, בהינתן טווח טיפולי צר מאוד, יכולה להביא לעלייה ברמת ה-Digoxin בדם לערך רעיל(17).

====שינויים בהרכב הגוף====

מחלת כליה כרונית יכולה להשפיע על הרכב מדורי הגוף השונים: אגירת נוזלים ועלייה בנפח החוץ-תאי מביאה לעלייה בנפח הפיזור של תרופות הידרופיליות ולירידה בריכוזן בפלזמה. ירידה במסת שריר, לעומת זאת, מקטינה את נפח הפיזור של תכשירים הידרופיליים, ויכולה לגרום לעלייה ברמת התרופה בפלזמה(18).

===מטבוליזם חוץ-כלייתי===

מחלת כליה יכולה להשפיע לא רק על תרופות המתפנות דרך הכליה אלא גם על פינוי של תרופות שאינן מתפנות על ידי הכליה. זאת דרך עיכוב מסלולים מטבוליים ספציפיים במערכת CYP450 ומסלולים מטבוליים נוספים (21 ,{{כ}}20 ,{{כ}}9). מסיבה זאת, בנוכחות פגיעה כלייתית יש לעתים צורך לשנות גם מינון תרופות שהפינוי שלהן אינו כלייתי.

מעט תרופות מתפנות מהגוף דרך הכליה מבלי לעבור שינוי. תרופות שמסיסותן במים אינה גבוהה, אינן יכולות להתפנות דרך הכליה. תרופות אלה עוברות שינוי ביולוגי בשלב אחד או בשני שלבים עוקבים:
*'''השלב הראשון''' כולל הידרוליזה, חמצון או חיזור.
*'''השלב השני''' כולל אחד מהבאים:
**'''הצמדה אל מולקולות קטנות''': צימוד לחומצה גלוקורונית (Glucuronidation), צימוד לגופרית, צימוד לגלוטתיון
**'''שינוי במבנה המולקולה''' - הוספת קבוצת מתיל או אצטיל.

תהליכים אלה מגבירים את מסיסות התרכובות במים ובכך מתאפשרת הפרשתן דרך הכליה. מערכת ה-CYP 450 על נגזרותיה השונות היא המערכת העיקרית שבה מתרחשים תהליכים אלה, ופעילותה בעיקר בכבד. עם זאת, בתנאים רגילים הכליה תורמת כ-15% לפעילות מערכת זאת.

במחלת כליה כרונית יש ירידה בפינוי כלייתי של תכשירים שעברו שינוי. לדוגמה, מורפיום: רוב המורפיום עובר מטבוליזם בכבד, ורק 4% מופרש ללא שינוי בכליה. שני מטבוליטים פעילים - Morphine 3 glucuronide ו-Morphine 6 glucuronide - מופרשים על ידי הכליה ומצטברים כאשר התפקוד הכלייתי ירוד. המטבוליט Morphine 6 glucoronide הוא בעל השפעה גדולה יותר מאשר תכשיר האם(19). הצטברות המטבוליטים עלולה לגרום לתופעות של רעילות עד כדי דיכוי נשימה, ולפיכך יש להפחית במינון(18).

במנגנון אחר, הצטברות מטבוליטים מקבוצות כמו Acyl glucuronides ותכשירים המכילים קבוצה קרבוקסילית יכולה להביא להידרוליזה חוזרת שלהם ולהצטברות של תרופת האם(9). לדוגמה, [[Ketoprophen]], השייך לקבוצת נוגדי הדלקת שאינם סטרואידים.

==הערכת תפקוד הכליה==

קיימת חשיבות רבה בזיהוי החולים הנמצאים בסיכון עבורם נדרשת התאמת מינון תרופות לתפקוד הכליה. המדד הכולל הנפוץ ביותר להערכת תפקוד הכליה הוא קצב הסינון הפקעיתי, ה-GFR{{כ}} (Glomerular filtration rate). ניתן למדוד GFR בצורה מדויקת, אך מדובר בבדיקות ארוכות, מורכבות ויקרות. לצרכים קליניים נהוג לחשב פינוי [[קריאטינין]] (Ccr - Creatinine clearance rate) כבסיס להערכת GFR. ניתן למדוד פינוי קריאטינין על ידי איסוף שתן, מדידת קריאטינין בדם ובשתן ומדידת נפח השתן.

לשיטה זאת מספר מגבלות: אי דיוק באיסוף השתן יכול לשנות את התוצאה באופן משמעותי. נוסף על כך, בדיקה זאת עושה הערכה ביתר של GFR היות והיא מודדת קריאטינין שהגיע לשתן הן על ידי סינון פקעיתי והן על ידי הפרשה באבוביות. השיטה מתאימה למצבים בהם יש שינוי קיצוני במסת השריר, לדוגמה, בחולים קטועי גפיים. ייצור הקריאטינין תלוי במסת שריר, ולפיכך מושפע מגורמים, כגון: מין, גיל וגזע. נוסחאות שונות שפותחו להערכת פינוי קריאטינין ו-GFR, מתחשבות בגורמים אלה (תרשים 2).

הנוסחאות הנפוצות ביותר בשימוש הן:
*נוסחת Cockroft-Gault להערכת פינוי קריאטינין(24).
*נוסחת MDRD ({{כ}}Modification of Diet in Renal Disease formula) להערכת GFR{{כ}}(25) - בגרסתה המלאה בעלת שישה משתנים:
**מין
**גיל
**גזע
**רמת קריאטינין
**[[רמת שתנן]] (Urea)
**[[רמת אלבומין]]
*נוסחת MDRD המקוצרת, בעלת ארבעה משתנים: מין, גיל, גזע, רמת קריאטינין.

ניתן לחשב את תפקוד הכליה על ידי שימוש במחשבונים אלקטרוניים(26). לכל אחת מהנוסחאות יש מגבלות, ואין תמימות דעים לגבי מי מהן עדיפה בהתייחס לרישום תרופות.

[[קובץ:תפקודכלייתי2.JPG|מרכז]]

חשוב לזכור, כי נוסחאות אלה ישימות רק במצב של שיווי משקל, והן אינן יכולות לשמש במצב של פגיעה כלייתית חריפה. במחלת כליה חריפה ייתכנו שינויים פרמקוקינטיים נוספים, כגון שינויים בנפח הפיזור שאינם קשורים ישירות לתכולת המים בגוף(27). כמו כן, נוסחאות אלה אינן מתאימות לשימוש בילדים ובאוכלוסייה שבה יש שינוי קיצוני במסת השריר.

על פי הנחיות ה-KDOQI ({{כ}}Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) מקובל היום לחלק מחלות כליה כרוניות לשלבים על פי אומדן ה-GFR (טבלה 3). עם זאת, במקורות שונים ההמלצות להתאמת מינון התרופות אינן מתבססות על שלבים אלה, אלא על חלוקה לקטגוריות אחרות, לדוגמה: GFR מעל 50 מ"ל לדקה לשטח גוף 1.73 מ"ר; GFR{{כ}} של 10-50 מ"ל לדקה; GFR הקטן מ-10 מ"ל לדקה; טיפול בדיאליזה(18).

[[קובץ:תפקודכלייתי3.JPG|מרכז]]

==קביעת מינון==

חולים עם מחלת כליה כרונית נמצאים בסיכון גבוה לרעילות ולתופעות לוואי מתרופות. מעבר להשפעה ישירה על פינוי תרופות דרך הכליה, ירידה בתפקוד הכליה משפיעה על משתנים חשובים נוספים ביניהם נפח הפיזור, קישור לחלבונים ומטבוליזם. ירידה בתפקוד הכליה יכולה להשפיע גם על תרופות שהפינוי שלהן אינו דרך הכליה. קביעת מינון תרופות בחולים אלה היא משימה מורכבת. התאמת המינון מתבססת על הערכת GFR ועל נתונים פרמקוקינטיים.

במקרים רבים, חסרים נתונים ספציפיים לאוכלוסייה עם מחלת כליה כרונית, ונוסף על כך, ההמלצות ממקורות שונים לעתים אינן זהות. התאמת מינון דורשת התייחסות למנת העמסה, למינון התרופה ולמרווח בין המנות. בכל מקרה, יש להביא בחשבון נתונים ספציפיים של כל חולה, כגון מצב נפח הנוזלים ונוכחות תחלואה נוספת. יש להתייחס גם לשילובים עם תרופות נוספות. גם לאחר קביעת מינון ומשטר טיפול מותאם לתפקוד הכליה יש להמשיך ולעקוב אחר השפעת התרופה ואחר תפקוד הכליה.

לשם התאמת מינון תרופה במצב של תפקוד כלייתי ירוד (טבלה 4) נדרשות הכרת המשתנים הפרמקוקינטים של התרופה, הערכה קלינית של המטופל והערכת תפקוד הכליה. הערכת תפקוד הכליה על פי הנוסחאות המקובלות אינה מתאימה לחולים עם מחלת כליה חריפה. התאמת המינון במצבים אלה נעשית לעתים על ידי הקשה מההנחיות לגבי מחלת כליה כרונית.

ככלל, בתרופה שעבורה החלק המופרש דרך הכליה נשאר ללא שינוי, לאחר מתן תוך-ורידי הגבוה מ-30%, יש להתאים מינון לתפקוד הכליה לפחות בטווח של GFR הקטן מ-30ml/min{{כ}} (מחלת כליה כרונית בדרגה IV). עבור תרופות שפרקציה זאת מתקרבת ל-10%, התאמת המינון נדרשת כבר עבור {{כ}} GFR הקטן מ-50ml/min (מחלת כליה כרונית בדרגה III) ואולי אף בשלב מוקדם יותר(9).

[[קובץ:תפקודכלייתי4.JPG|מרכז]]

הבעיות העיקריות ברישום תרופות בחולים עם תפקוד כלייתי ירוד הן:
* מתן תרופה במינון שאינו מתאים
* מתן תרופות נפרוטוקסיות
* אי רישום תרופות נדרשות בגלל מחלת הכליה
* שילוב תרופות שאינו מתאים

הכרת העקרונות הפרמקולוגיים בהקשר של תפקוד כלייתי ירוד, זיהוי החולים עם מחלת כליה כרונית והערכת מידת הפגיעה על ידי חישוב קצב הסינון הפקעיתי הם חיוניים להתאמת הטיפול התרופתי, ויכולים להביא להפחתה משמעותית בשיעור הבעיות ברישום התרופות בקבוצה זאת.

===מנת העמסה===

במצב שבו מתחילים טיפול תרופתי ללא מנת ההעמסה, זמן ההגעה לריכוז הנדרש של התרופה תלוי בזמן מחצית החיים שלה. במקרים שבהם הירידה בתפקוד הכליה גורמת להארכה משמעותית של זמן מחצית החיים, ובמקרים שבהם נדרשת הגעה במהירות לרמת תרופה טיפולית, יש מקום לשקול מתן מנת העמסה (טבלה 5). מנת ההעמסה עצמה תלויה בריכוז התרופה הנדרש ובנפח הפיזור(29).

במקרים מסוימים תהיה מנת ההעמסה המנה הרגילה הניתנת גם לחולים עם תפקוד כלייתי תקין. כאשר יש שינוי משמעותי בתכולת המים בגוף (Total body water), כגון במצבים של [[בצקת]] מפושטת או [[מיימת]], תיתכן עלייה גם בנפח הפיזור של תרופות שונות. במצב זה יש לשקול הגדלת מנת ההעמסה. במצב ההפוך - ירידה בתכולת המים בגוף - יש לשקול הקטנת מנת ההעמסה(29, {{כ}}18).

===מנת אחזקה===

שינויים במנת האחזקה כוללים הפחתה במינון (Drug dose) והגדלת המרווח בין מנות האחזקה (Dose interval). יש תרופות שעבורן נדרשת רק הפחתת המינון או רק הגדלת המרווח. עבור תרופות אחרות נדרש שילוב שתי השיטות.

[[קובץ:תפקודכלייתי5.JPG|מרכז]]

הגדלת המרווח הטיפולי מתאימה במצבים שבהם לתרופה טווח טיפולי רחב וזמן מחצית חיים ארוך. שיטה זאת מפחיתה את הסיכון לרעילות של התרופה, אך עלולה ליצור פרקי זמן שבהם ריכוז התרופה הוא בתחום התת-טיפולי. הקטנת המינון תוך השארת המרווח הטיפולי הקבוע מאפשרת השגה של יציבות רבה יותר ברמת התרופה, אך מגבירה את הסיכון להופעת רעילות (21{{כ}} ,10).

כאשר המשתנים הפרמקוקינטיים ומידת הירידה בתפקוד הכליה ידועים, ניתן להעריך את המינון המופחת או את המרווח המוגדל הנדרש על ידי שימוש בנוסחאות (23{{כ}} ,9). עם זאת, לנוסחאות אלה יש מגבלות מרובות. קיימים מקורות מידע שונים להתאמת מינון עבור מטופלים עם תפקוד כלייתי ירוד (טבלה 6).

[[קובץ:תפקודכלייתי6.JPG|מרכז]]

חשוב לציין, כי במקרים רבים קיימים הבדלים בהמלצות בין המקורות השונים. זאת, בין השאר, משום שעבור תרופות רבות אין מידע פרמקוקינטי ספציפי למחלת כליה כרונית{{כ}}(30). יש לזכור, כי מדובר בהמלצות כלליות, וצריך להתחשב בנסיבות של כל מטופל. ניטור רמת התרופה בדם או תוצאת פעילותה יכול לסייע בהתאמה ספציפית יותר של משטר הטיפול (ראו דוגמאות בטבלה 7). עבור תרופות עם טווח טיפולי צר נדרשת זהירות רבה במיוחד.

[[קובץ:תפקודכלייתי7.JPG|מרכז]]

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

# Coresh J, Astor BC, Greene T, et al. Prevalence of chronic kidney disease and decreased kidney function in the adult US population: third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Kidney Dis 2003;41:1-12
# Chadban SJ, Briganti EM, Kerr PG, et al. Prevalence of kidney damage in Australian adults: the AusDiab kidney study. J Am Soc Nephrol 2003;14:131-138
# Kappel J, Calissi P. Safe drug prescribing for patients with renal insufficiency. CMAJ 2002;166:473-477
# Manley HJ, McClaran ML, Overbay DK, et al. Factors associated with medication-related problems in ambulatory hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2003;41:386-393
# Ebbesen J, Buajordet I, Erikssen J, et al. Drug related deaths in a department of internal medicine. Arch Intern Med 2001;161:2317-2323
# Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: A meta-analysis of prospective studies. JAMA 1998;279:1200-1205
# Cantú TG, Ellerbeck EF, Yun SW, et al. Drug prescribing for patients with changing renal function. Am J Hosp Pharm. 1992;49(12):2944-2948
# Buxton ILO. Pharmacokinetics and pharmacodynamics: the dynamics of drug absorption, distribution, action and elimination In Goodman & Gilman’s: The pharmacological basis of therapy. McGrow-Hill 2006;11:1-40
# Verbeek RK, Musuamba FT. Pharmacokinetics and dosage adjustment in patients with renal dysfunction. Eur J Clin Pharmacol 2009; 65:757-773
# Gabardi S, Abramson S. Drug dosing in chronic kidney disease. Med Clin N Am 2005; 89:649-687
# Lee W, Kim B. Transporters and renal elimination. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2004;44:137-166
# Daniel H, Rubio- Aliaga I. An update on renal peptide transporters. Am J Renal Physiol 2003;284:885-892
# Zhang Y, Benet LZ. The gut as a barrier to drug absorption: combined role of cytochrome P450 3A and P-glycoprotein. Clin Pharmacokinet 2001;40:159-168
# Leblond FA, Petrucci M, Dube P, et al. Downregulation of intestinal cytochrome p450 in chronic renal failure. J Am Soc Nephrol 2002;13:1579-1585
# Winter ME. Basic clinical pharmacokinetics 5th edition. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins 2010
# Matzke GR, Frye RF. Drug administration in patients with renal insufficiency: minimizing renal and Extrarenal toxicity. Drug Saf 1997;16:205-231
# Lam YW, Banerji S, Hatfield C, et al. Principles of drug administration in renal insufficiency. Clin Pharmacokinet 1997;32:30-57
# Aronoff GR, Berns JS, Brier ME, et al. Drug prescribing in renal failure: dosing guidelines for adults 5th edition. Philadelphia: American College of Physicians 2007
# Säwe J, Odar-Cederlöf I. Kinetics of morphine in patients with renal failure. Eur J Clin Pharmacol 1987;32:377-382
# Yuan R, Venitz J. Effect of chronic renal failure on the disposition of highly hepatically metabolized drugs. Int J Clin Pharmacol Ther 2000;38:245-253
# Elston C, Baylis MK, Park GR. Effect of renal failure on drug metabolism by the liver. Br J Anaesth 1993;71:282-290
# Bricker NS, Morrin PA, Kime SW. The pathologic physiology of chronic Bright's disease. An exposition of the "intact nephron hypothesis. J Am Soc Nephrol 1997;8:1470-1476
# Swan SK, Bennett WM. Drug dosing guidelines in patients with renal failure. Western Journal of Medicine 1992;156:633-638
# Cockroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976;16:31-41
# Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, et al. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Ann Intern Med 1999;130:461-470
# GFR calculator. http://www.nephron.com/cgi-bin/CGSI.cgi
# Himmelfarb J, Evanson J, Hakim RM, et al. Urea volume of distribution exceeds total body water in patients with acute renal failure. Kidney Int 2002;61:317-323
# National Kidney Foundation K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis 2002;39(Suppl 1):1-266
# Brater DC. Drug dosing in patients with impaired renal function. Clinical pharmacology & therapeutics 2009;86:483-489
# Vidal L, Shavit M, Fraser A, et al. Systematic comparison of four sources of drug information regarding adjustment of dose for renal function. Br Med J 2005;331:263-266
# Levine MN, Raskob G, Landefeld S, et al. Hemorrahgic complications of anticoagulant treatment. Chest 2001;119:108-121
# Beyth RJ, Quinn LM, Landefeld CS. Prospective evaluation of an index for predicting the risk of major bleeding in outpatients treated with warfarin. Am J Med 1998;105:91-98
# Gallieni M, Cozzolino M, Ronga C, et al. Low-molecular-weight heparins should be used with caution in patients with chronic kidney disease. Nature clinical practice nephrology 2008;4:488-489
# Brater DC. Diuretic therapy. NEJM 1998;339:387-395
# Dussol B, Moussi-Frances J, Morange S, et al. A randomized of Furosemide vs Hydrochlorothiazide in patients with chronic renal failure and hypertension. Nephrol Dial Transplant 2005;20:349-353
# Sica DA. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of mineralocorticoid blocking agents and their effects on potassium homeostasis. Heart Fail Rev 2005;0:23-29
# Bakris GL, Weir MR. Angiotensin-converting enzyme inhibitor-associated elevations in serum creatinine: is this a cause for concern? Arch Intern Med 2000;169:685-693
# Conway BR, Fogarty DG, Nelson WE, et al. Opiate toxicity in patients with renal failure. BMJ 2006;332:345-346
# Hanraty CG, McGlinchey P, Jhonston GD, et al. Differential pharmacokinetics of Digoxin in elderly patients. Drug Aging 2000;17:353-362

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=3505&sheetid=229 רישום תרופות בחולים עם תפקוד כלייתי ירוד], מדיקל מדיה

{{ייחוס|ד"ר נעה ברר-ינאי, המכון הנפרולוגי, מרכז רפואי הלל יפה, חדרה}}
<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, ספטמבר 2010, גיליון מס' 22, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:פרמקולוגיה קלינית]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

רישום תרופות בחולים עם תפקוד כלייתי ירוד - Drug prescribing for patients with decreased renal function

2013-04-30T15:50:11Z

ענת יהב:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=רישום תרופות בחולים עם תפקוד כלייתי ירוד
|שם לועזי=Drug prescribing for patients with decreased renal function
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר נעה ברר-ינאי{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|אי ספיקת כליות}}
תפקוד הכליה יכול להשפיע על פינוי תרופות ועל תגובה להן בדרכים רבות. תרופות או מטבוליטים של תרופות המתפנים דרך הכליה, עלולים להצטבר במצב של ירידה בתפקוד הכליה ולגרום תופעות של רעילות או מינון יתר. אופן ההשפעה ומידתה ספציפיים עבור תרופות שונות, עבור מטופלים שונים ועבור שילובי תרופות שונים. ההערכה של מידת ההשפעה אינה טריוויאלית. בחולים עם ירידה בתפקוד הכליה נדרשת התאמת מינון עבור תרופות רבות. התאמה זאת מבוססת, על פי רוב, על הערכת קצב הסינון הפקעיתי (GFR - Glomerular filtration rate).

חשוב לזהות מטופלים עם ירידה בתפקוד הכליה. יש להעריך את תפקודי הכליה על ידי מדידת פינוי [[קריאטינין]] או הערכה על פי נוסחה.

יש לבדוק אם קיימות תרופות שיש להפסיק או להחליף בגלל תפקוד הכליה, לבחור תרופות שאינן נפרוטוקסיות ולקבוע את המינון ואת משטר הטיפול המתאימים. חשוב להתייחס לשילוב של תרופות, ולנטר את הטיפול התרופתי ואת תפקודי הכליה.

==אפידמיולוגיה==

מחלת כליה כרונית היא נפוצה ביותר. שכיחות המחלה באוכלוסייה הבוגרת היא יותר מ-10%({{כ}}2{{כ}} ,1). מרבית החולים עם מחלת כליה כרונית סובלים מתחלואה נוספת ומטופלים במספר רב של תרופות. חולים אלה נוטלים בממוצע שבע תרופות, ואילו מטופלי [[דיאליזה]] נוטלים בממוצע 11 תרופות({{כ}}4{{כ}} ,3).

בעיות הקשורות ברישום תרופות כרוכות בתחלואה ובתמותה מוגברות וכן בעלויות גבוהות({{כ}}6{{כ}} ,5). שיעור הטעויות ברישום תרופות בחולים עם ירידה בתפקוד הכליה הוא גבוה מאוד. שיעור זה יכול להגיע עד ל-45% במסגרת אשפוז(7), ואילו בקרב מטופלים בדיאליזה הוא אף גבוה יותר ומגיע ליותר מ-90% מהמטופלים. שכיחות בעיות אלה תלויה במספר התרופות, במידת הירידה בתפקוד הכלייתי, בגיל החולים ובתחלואה נוספת(4).

==פתופיזיולוגיה==

הכליה והכבד הם שני האיברים העיקריים האחראים לפינוי תרופות מהגוף. פינוי תרופות נעשה במספר מסלולים. דרכי הפינוי העיקריות הן(8):
*פינוי התרופה דרך הכליה מבלי שהתרופה עוברת כל שינוי, לדוגמה: [[Amikacin]]{{כ}}, [[Atenolol]].
*פינוי דרך הכליה לאחר שתרופה עברה שינוי/מטבוליזם על ידי הכבד.
*פינוי על ידי מטבוליזם בכבד והפרשה דרך המרה, לדוגמה: [[Amiodarone]].

בחולים עם ירידה בתפקוד הכליה נפגע הפינוי של תרופות רבות. לירידה בתפקוד הכליה יש השפעה על משתנים פרמקוקינטיים נוספים. נוסף על כך, ירידה בתפקוד הכליה יכולה להשפיע גם על תרופות שהפינוי שלהן אינו כלייתי.

===פינוי תרופות על ידי הכליה===

במחלות כליה מאטיולוגיות שונות תיתכן פגיעה בדרגת חומרה שונה במבנה התקין של הפקעיות והאבוביות הכלייתיות. בהתאם, תיתכן פגיעה בדרגות שונות במסלולים הספציפיים של פינוי תרופות על ידי הכליה, כלומר סינון, הפרשה וספיגה מחדש. עם זאת, קיימת הנחה כי כל המבנים של הנפרונים שאינם נפגעים, מתפקדים במידה שווה(22). בהתאם להנחה זאת, ללא קשר לדרך הפינוי הכלייתית הספציפית, הערכת המידה של הירידה ביכולת הפינוי של תרופה על ידי הכליה נעשית על בסיס הערכת הירידה בקצב הסינון הפקעיתי (GFR - Glomerular filtration rate).

פינוי תרופות דרך הכליה מושפע מארבעה תהליכים: סינון פקעיתי, הפרשה באבוביות (Tubules), ספיגה באבוביות, וספיגה ומטבוליזם של חלבונים.

====סינון פקעיתי====

דרך סינון פקעיתי מפונות מולקולות קטנות יחסית ומסיסות במים. במצב שבו יש קישור של תרופה לחלבוני הדם, רק החלק החופשי של התרופה יכול להתפנות על ידי סינון פקעיתי.

====הפרשה באבוביות====

נוסף על סינון פקעיתי, הכליה יכולה לפנות תרכובות על ידי הפרשה שעיקרה מתבצע באזור הקריבני (פרוקסימלי) של האבוביות (10{{כ}} ,9). בתאי האבוביות קיימות מערכות של נשאים למגוון גדול של מולקולות, כגון: אניונים, קטיונים, פפטידים ונוקליאוזידים. מדובר בקבוצות של מערכות נשאים הממוקמות בתאי האבוביות שהסידור שלהן על פני התא מאפשר כיווניות. מעבר תרכובות מכלי הדם אל תאי האבוביות נעשה דרך הממברנה הבזולטרלית, ומתוך התאים אל החלל שבו מתהווה השתן דרך הממברנה הלומינלית. על פי רוב, למערכות אלה אין ספציפיות גבוהה, וכל אחת מהן יכולה להעביר מספר תרכובות דומות(11). מנגנון זה חשוב במיוחד בהפרשה של תרופות שקשורות לחלבוני הדם, ומאפשר הפרשה של תרופות הנמצאות גם בתוך תאי הדם. קישור תרופה לחלבון מקטין את הפינוי בסינון פקעיתי ומגדיל את הפרקציה המתפנה בהפרשה באבוביות.

דוגמאות לתרופות המתפנות דרך מערכות נשאים אניוניים:
*[[אנטיביוטיקות מקבוצת בטא לקטם]] (β-Lactam antibiotics)
*[[משתנים]]
*[[נוגדי דלקת לא סטרואידליים]] (NSAIDs - Nonsteroidal anti-inflammatory drugs).
*[[מעכבי האנזים המהפך אנגיוטנסין]] (ACE inhibitors).

נשאים קטיוניים מתווכים הפרשה של תכשירים דוגמת [[Cemidin]] {{כ}}(Cimetidine), [[אנטרהציקלינים]] (Anthracyclines) ו-[[Digoxin]].

====ספיגה באבוביות====

תרכובות שעברו סינון או הפרשה יכולות לעבור ספיגה מחדש מהתסנין אל מחזור הדם. מידת הספיגה מחדש יכולה להיות ממעטה ביותר ועד ספיגה שלמה. הספיגה תלויה בעיקר במידת הליפופיליות, במשקל המולקולרי של התרכובת ובקבוע שיווי המשקל. תרופות שעוברות ספיגה שלמה, למעשה, אינן מתפנות דרך הכליה(9). ה-[[Licarbium]] ({{כ}}Lithium) הוא דוגמה לתרופה שעוברת ספיגה באבוביות.

====ספיגה ומטבוליזם של חלבונים====

חלבונים יכולים לעבור סינון פקעיתי. היכולת לעבור סינון תלויה בגודל החלבון ובמטען החשמלי. ככל שהחלבון גדול יותר (מעל 30 KDa) וככל שמטענו החשמלי שלילי יותר, מידת הסינון פחותה. החלבונים שנמצאים בתסנין יכולים לעבור בשלב ראשון ספיגה מחדש על ידי אנדוציטוזיס. בשלב שני, החלבון שנכנס אל התא חוזר אל מחזור הדם או עובר פירוק לפפטידים וחומצות אמינו(9). נוסף על כך, בתאי האבוביות קיימות מערכות נשאים מיוחדות לספיגה של פפטידים(12). בדרך זאת מתפנים הורמונים פפטידיים רבים, כמו [[אינסולין]], [[הורמון גדילה]], [[הורמון הפאראתירואיד]], [[קלציטונין]] ואחרים.

====השפעת טיפול בדיאליזה====

תרופות שונות מתפנות בעת טיפול בדיאליזה. פינוי במהלך דיאליזה תלוי במאפיינים של התרופה ובמאפייני הטיפול(23). עבור מטופלים בדיאליזה נדרשת תשומת לב מיוחדת לגבי התזמון של מתן תרופות המתפנות בדיאליזה ולצורך במתן תוספת טיפול (טבלה 1).

[[קובץ:תפקודכלייתי1.JPG|מרכז]]

===ספיגה וזמינות ביולוגית===

בתרופה הניתנת דרך הפה הזמינות הביולוגית היא החלק של המינון שמגיעה למחזור הדם(8). הזמינות הביולוגית תלויה בגורמים שונים במערכת העיכול שחלקם משתנים במחלת כליה כרונית. בגלל קיומם של תהליכים עם השפעות מנוגדות יש להבין בכל מקרה את סכום ההשפעות:
# '''זמן פינוי מהקיבה''' יכול להתארך. לנתון זה השפעה על הזמן להגעה לריכוז מקסימלי (T Max). על פי רוב, אין לנתון זה חשיבות קלינית.
# '''ירידה בחומציות הקיבה''': במחלת כליה כרונית קיימת ירידה בחומציות הקיבה בגלל גורמים שונים וביניהם - עלייה בייצור אמוניה במערכת העיכול ושימוש בתרופות, כגון [[מעכבי משאבת פרוטונים]] ו[[תכשירים סופחי זרחן]]. תהליכים אלה מביאים להפחתה בזמינות של תרופות שלספיגתן נדרשת סביבה חומצית(10{{כ}}, 9).
# '''מטבוליזם פרה-סיסטמי במערכת העיכול''': תרופה המגיעה למעי נספגת בדיפוזיה או באמצעות מערכות נשאים אל תאי המעי (אנטרוציטים), ומשם דרך המערכת הפורטלית אל המערכת הסיסטמית. בתאי המעי קיימות מערכות חלבונים המשפיעות על ספיגת תרופות שונות, לדוגמה: מערכת ציטוכרום P450 מעבדת תרופה למטבוליטים שלה ומביאה, במקרים שבהם המטבוליטים אינם פעילים, להפחתה בכמות התרופה המגיעה למחזור הדם. באופן דומה, מערכת P גליקופרוטאין היא מערכת של נשאים המוציאה מתאי המעי אל חלל המעי תרופות שכבר עברו ספיגה. פעילות מערכת זאת מפחיתה את כמות התרופה הנספגת(13). פעילות מערכות אלה מעוכבת במחלת כליה כרונית. עיכוב זה יכול להביא להגדלה בכמות התרופה הנספגת(14).

===נפח פיזור===

במצב של שיווי משקל, נפח הפיזור נגזר מהיחס בין כמות כוללת של תרופה בגוף לריכוז התרופה בפלזמה. ליחס זה אין מקבילה אנטומית(15). ככלל, לתרופות מסיסות בשומן יש נפח פיזור גבוה יחסית, בעוד לתרופות מסיסות במים או לתרופות עם קישור משמעותי לחלבונים יש נפח פיזור קטן יותר.

====קישור תרופות לחלבוני הדם====

פגיעה בתפקוד הכליה משפיעה על קישור תרופות לחלבוני הדם ולרקמות, ובכך משפיעה על נפח הפיזור. השפעה זאת מודגמת היטב בקבוצת התרופות החומציות ([[צפלוספורינים]], {{כ}}[[Penicillin]], {{כ}}[[Phenytoin]], {{כ}}[[Furosemide]]). תרופות אלה נקשרות בעיקר לאלבומין. במצב של מחלת כליה קיימת ירידה בקישור תרופות חומציות לחלבוני הדם. לירידה זאת מספר גורמים, בין השאר(16):
*תחרות על אתרי הקישור לחלבון עם חומרים אנדוגניים המצטברים בגוף בשל ירידה בתפקוד הכליה.
*ירידה ברמת האלבומין.
*ירידה בזיקה בין אתרי הקישור לתרופה בשל שינויי קונפורמציה באתרי הקישור של החלבון.

בשל הירידה בקישור לחלבון תיתכן עלייה בכמות התרופה החופשית בדם. מצד אחד, עלייה כזאת יכולה להביא לתופעות של רעילות בשל הצטברות התרופה, ומצד שני, תיתכן האצה במטבוליזם של התרופה וירידה בהשפעתה. מדידת רמת תרופה בפלזמה משקפת הן את הפרקציה הקשורה לחלבון והן את הפרקציה החופשית.

'''רמת תרופה נתונה בחולה עם תפקוד כלייתי ירוד אינה בהכרח משקפת את רמת התרופה הזמינה לפעילות''', ולפיכך תיתכן הופעת רעילות גם כאשר רמת התרופה הנמדדת היא בטווח הנחשב לתקין. בסיכומו של דבר, שינויים בקישור תרופות לחלבוני הדם גורמים לקושי רב ביכולת לצפות אם מינון נתון יביא לרמת תרופה בטווח הטיפולי או לרמות תת או על טיפוליות (16,{{כ}} 10{{כ}}, {{כ}}9).

====קישור לרקמות====

קישור תרופה לרקמות משפיע על נפח הפיזור של התרופה, ויש לו חשיבות בקביעת מנת העמסה(15). ברוב המקרים לשינוי זה אין משמעות קלינית. יוצא דופן במקרה זה הוא ה-Digoxin. במחלת כליה כרונית מתקדמת יש ירידה בקישור Digoxin לרקמות. בשל כך מתן מנת העמסה רגילה, בהינתן טווח טיפולי צר מאוד, יכולה להביא לעלייה ברמת ה-Digoxin בדם לערך רעיל(17).

====שינויים בהרכב הגוף====

מחלת כליה כרונית יכולה להשפיע על הרכב מדורי הגוף השונים: אגירת נוזלים ועלייה בנפח החוץ-תאי מביאה לעלייה בנפח הפיזור של תרופות הידרופיליות ולירידה בריכוזן בפלזמה. ירידה במסת שריר, לעומת זאת, מקטינה את נפח הפיזור של תכשירים הידרופיליים, ויכולה לגרום לעלייה ברמת התרופה בפלזמה(18).

===מטבוליזם חוץ-כלייתי===

מחלת כליה יכולה להשפיע לא רק על תרופות המתפנות דרך הכליה אלא גם על פינוי של תרופות שאינן מתפנות על ידי הכליה. זאת דרך עיכוב מסלולים מטבוליים ספציפיים במערכת CYP450 ומסלולים מטבוליים נוספים (21 ,{{כ}}20 ,{{כ}}9). מסיבה זאת, בנוכחות פגיעה כלייתית יש לעתים צורך לשנות גם מינון תרופות שהפינוי שלהן אינו כלייתי.

מעט תרופות מתפנות מהגוף דרך הכליה מבלי לעבור שינוי. תרופות שמסיסותן במים אינה גבוהה, אינן יכולות להתפנות דרך הכליה. תרופות אלה עוברות שינוי ביולוגי בשלב אחד או בשני שלבים עוקבים:
*'''השלב הראשון''' כולל הידרוליזה, חמצון או חיזור.
*'''השלב השני''' כולל אחד מהבאים:
**'''הצמדה אל מולקולות קטנות''': צימוד לחומצה גלוקורונית (Glucuronidation), צימוד לגופרית, צימוד לגלוטתיון
**'''שינוי במבנה המולקולה''' - הוספת קבוצת מתיל או אצטיל.

תהליכים אלה מגבירים את מסיסות התרכובות במים ובכך מתאפשרת הפרשתן דרך הכליה. מערכת ה-CYP 450 על נגזרותיה השונות היא המערכת העיקרית שבה מתרחשים תהליכים אלה, ופעילותה בעיקר בכבד. עם זאת, בתנאים רגילים הכליה תורמת כ-15% לפעילות מערכת זאת.

במחלת כליה כרונית יש ירידה בפינוי כלייתי של תכשירים שעברו שינוי. לדוגמה, מורפיום: רוב המורפיום עובר מטבוליזם בכבד, ורק 4% מופרש ללא שינוי בכליה. שני מטבוליטים פעילים - Morphine 3 glucuronide ו-Morphine 6 glucuronide - מופרשים על ידי הכליה ומצטברים כאשר התפקוד הכלייתי ירוד. המטבוליט Morphine 6 glucoronide הוא בעל השפעה גדולה יותר מאשר תכשיר האם(19). הצטברות המטבוליטים עלולה לגרום לתופעות של רעילות עד כדי דיכוי נשימה, ולפיכך יש להפחית במינון(18).

במנגנון אחר, הצטברות מטבוליטים מקבוצות כמו Acyl glucuronides ותכשירים המכילים קבוצה קרבוקסילית יכולה להביא להידרוליזה חוזרת שלהם ולהצטברות של תרופת האם(9). לדוגמה, [[Ketoprophen]], השייך לקבוצת [[נוגדי הדלקת שאינם סטרואידים]].

==הערכת תפקוד הכליה==

קיימת חשיבות רבה בזיהוי החולים הנמצאים בסיכון עבורם נדרשת התאמת מינון תרופות לתפקוד הכליה. המדד הכולל הנפוץ ביותר להערכת תפקוד הכליה הוא קצב הסינון הפקעיתי, ה-GFR{{כ}} (Glomerular filtration rate). ניתן למדוד GFR בצורה מדויקת, אך מדובר בבדיקות ארוכות, מורכבות ויקרות. לצרכים קליניים נהוג לחשב פינוי [[קריאטינין]] (Ccr - Creatinine clearance rate) כבסיס להערכת GFR. ניתן למדוד פינוי קריאטינין על ידי איסוף שתן, מדידת קריאטינין בדם ובשתן ומדידת נפח השתן.

לשיטה זאת מספר מגבלות: אי דיוק באיסוף השתן יכול לשנות את התוצאה באופן משמעותי. נוסף על כך, בדיקה זאת עושה הערכה ביתר של GFR היות והיא מודדת קריאטינין שהגיע לשתן הן על ידי סינון פקעיתי והן על ידי הפרשה באבוביות. השיטה מתאימה למצבים בהם יש שינוי קיצוני במסת השריר, לדוגמה, בחולים קטועי גפיים. ייצור הקריאטינין תלוי במסת שריר, ולפיכך מושפע מגורמים, כגון: מין, גיל וגזע. נוסחאות שונות שפותחו להערכת פינוי קריאטינין ו-GFR, מתחשבות בגורמים אלה (תרשים 2).

הנוסחאות הנפוצות ביותר בשימוש הן:
*נוסחת Cockroft-Gault להערכת פינוי קריאטינין(24).
*נוסחת MDRD ({{כ}}Modification of Diet in Renal Disease formula) להערכת GFR{{כ}}(25) - בגרסתה המלאה בעלת שישה משתנים:
**מין
**גיל
**גזע
**רמת קריאטינין
**[[רמת שתנן]] (Urea)
**[[רמת אלבומין]]
*נוסחת MDRD המקוצרת, בעלת ארבעה משתנים: מין, גיל, גזע, רמת קריאטינין.

ניתן לחשב את תפקוד הכליה על ידי שימוש במחשבונים אלקטרוניים(26). לכל אחת מהנוסחאות יש מגבלות, ואין תמימות דעים לגבי מי מהן עדיפה בהתייחס לרישום תרופות.

[[קובץ:תפקודכלייתי2.JPG|מרכז]]

חשוב לזכור, כי נוסחאות אלה ישימות רק במצב של שיווי משקל, והן אינן יכולות לשמש במצב של פגיעה כלייתית חריפה. במחלת כליה חריפה ייתכנו שינויים פרמקוקינטיים נוספים, כגון שינויים בנפח הפיזור שאינם קשורים ישירות לתכולת המים בגוף(27). כמו כן, נוסחאות אלה אינן מתאימות לשימוש בילדים ובאוכלוסייה שבה יש שינוי קיצוני במסת השריר.

על פי הנחיות ה-KDOQI ({{כ}}Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) מקובל היום לחלק מחלות כליה כרוניות לשלבים על פי אומדן ה-GFR (טבלה 3). עם זאת, במקורות שונים ההמלצות להתאמת מינון התרופות אינן מתבססות על שלבים אלה, אלא על חלוקה לקטגוריות אחרות, לדוגמה: GFR מעל 50 מ"ל לדקה לשטח גוף 1.73 מ"ר; GFR{{כ}} של 10-50 מ"ל לדקה; GFR הקטן מ-10 מ"ל לדקה; טיפול בדיאליזה(18).

[[קובץ:תפקודכלייתי3.JPG|מרכז]]

==קביעת מינון==

חולים עם מחלת כליה כרונית נמצאים בסיכון גבוה לרעילות ולתופעות לוואי מתרופות. מעבר להשפעה ישירה על פינוי תרופות דרך הכליה, ירידה בתפקוד הכליה משפיעה על משתנים חשובים נוספים ביניהם נפח הפיזור, קישור לחלבונים ומטבוליזם. ירידה בתפקוד הכליה יכולה להשפיע גם על תרופות שהפינוי שלהן אינו דרך הכליה. קביעת מינון תרופות בחולים אלה היא משימה מורכבת. התאמת המינון מתבססת על הערכת GFR ועל נתונים פרמקוקינטיים.

במקרים רבים, חסרים נתונים ספציפיים לאוכלוסייה עם מחלת כליה כרונית, ונוסף על כך, ההמלצות ממקורות שונים לעתים אינן זהות. התאמת מינון דורשת התייחסות למנת העמסה, למינון התרופה ולמרווח בין המנות. בכל מקרה, יש להביא בחשבון נתונים ספציפיים של כל חולה, כגון מצב נפח הנוזלים ונוכחות תחלואה נוספת. יש להתייחס גם לשילובים עם תרופות נוספות. גם לאחר קביעת מינון ומשטר טיפול מותאם לתפקוד הכליה יש להמשיך ולעקוב אחר השפעת התרופה ואחר תפקוד הכליה.

לשם התאמת מינון תרופה במצב של תפקוד כלייתי ירוד (טבלה 4) נדרשות הכרת המשתנים הפרמקוקינטים של התרופה, הערכה קלינית של המטופל והערכת תפקוד הכליה. הערכת תפקוד הכליה על פי הנוסחאות המקובלות אינה מתאימה לחולים עם מחלת כליה חריפה. התאמת המינון במצבים אלה נעשית לעתים על ידי הקשה מההנחיות לגבי מחלת כליה כרונית.

ככלל, בתרופה שעבורה החלק המופרש דרך הכליה נשאר ללא שינוי, לאחר מתן תוך-ורידי הגבוה מ-30%, יש להתאים מינון לתפקוד הכליה לפחות בטווח של GFR הקטן מ-30ml/min{{כ}} (מחלת כליה כרונית בדרגה IV). עבור תרופות שפרקציה זאת מתקרבת ל-10%, התאמת המינון נדרשת כבר עבור {{כ}} GFR הקטן מ-50ml/min (מחלת כליה כרונית בדרגה III) ואולי אף בשלב מוקדם יותר(9).

[[קובץ:תפקודכלייתי4.JPG|מרכז]]

הבעיות העיקריות ברישום תרופות בחולים עם תפקוד כלייתי ירוד הן:
* מתן תרופה במינון שאינו מתאים
* מתן תרופות נפרוטוקסיות
* אי רישום תרופות נדרשות בגלל מחלת הכליה
* שילוב תרופות שאינו מתאים

הכרת העקרונות הפרמקולוגיים בהקשר של תפקוד כלייתי ירוד, זיהוי החולים עם מחלת כליה כרונית והערכת מידת הפגיעה על ידי חישוב קצב הסינון הפקעיתי הם חיוניים להתאמת הטיפול התרופתי, ויכולים להביא להפחתה משמעותית בשיעור הבעיות ברישום התרופות בקבוצה זאת.

===מנת העמסה===

במצב שבו מתחילים טיפול תרופתי ללא מנת ההעמסה, זמן ההגעה לריכוז הנדרש של התרופה תלוי בזמן מחצית החיים שלה. במקרים שבהם הירידה בתפקוד הכליה גורמת להארכה משמעותית של זמן מחצית החיים, ובמקרים שבהם נדרשת הגעה במהירות לרמת תרופה טיפולית, יש מקום לשקול מתן מנת העמסה (טבלה 5). מנת ההעמסה עצמה תלויה בריכוז התרופה הנדרש ובנפח הפיזור(29).

במקרים מסוימים תהיה מנת ההעמסה המנה הרגילה הניתנת גם לחולים עם תפקוד כלייתי תקין. כאשר יש שינוי משמעותי בתכולת המים בגוף (Total body water), כגון במצבים של [[בצקת]] מפושטת או [[מיימת]], תיתכן עלייה גם בנפח הפיזור של תרופות שונות. במצב זה יש לשקול הגדלת מנת ההעמסה. במצב ההפוך - ירידה בתכולת המים בגוף - יש לשקול הקטנת מנת ההעמסה(29, {{כ}}18).

===מנת אחזקה===

שינויים במנת האחזקה כוללים הפחתה במינון (Drug dose) והגדלת המרווח בין מנות האחזקה (Dose interval). יש תרופות שעבורן נדרשת רק הפחתת המינון או רק הגדלת המרווח. עבור תרופות אחרות נדרש שילוב שתי השיטות.

[[קובץ:תפקודכלייתי5.JPG|מרכז]]

הגדלת המרווח הטיפולי מתאימה במצבים שבהם לתרופה טווח טיפולי רחב וזמן מחצית חיים ארוך. שיטה זאת מפחיתה את הסיכון לרעילות של התרופה, אך עלולה ליצור פרקי זמן שבהם ריכוז התרופה הוא בתחום התת-טיפולי. הקטנת המינון תוך השארת המרווח הטיפולי הקבוע מאפשרת השגה של יציבות רבה יותר ברמת התרופה, אך מגבירה את הסיכון להופעת רעילות (21{{כ}} ,10).

כאשר המשתנים הפרמקוקינטיים ומידת הירידה בתפקוד הכליה ידועים, ניתן להעריך את המינון המופחת או את המרווח המוגדל הנדרש על ידי שימוש בנוסחאות (23{{כ}} ,9). עם זאת, לנוסחאות אלה יש מגבלות מרובות. קיימים מקורות מידע שונים להתאמת מינון עבור מטופלים עם תפקוד כלייתי ירוד (טבלה 6).

[[קובץ:תפקודכלייתי6.JPG|מרכז]]

חשוב לציין, כי במקרים רבים קיימים הבדלים בהמלצות בין המקורות השונים. זאת, בין השאר, משום שעבור תרופות רבות אין מידע פרמקוקינטי ספציפי למחלת כליה כרונית{{כ}}(30). יש לזכור, כי מדובר בהמלצות כלליות, וצריך להתחשב בנסיבות של כל מטופל. ניטור רמת התרופה בדם או תוצאת פעילותה יכול לסייע בהתאמה ספציפית יותר של משטר הטיפול (ראו דוגמאות בטבלה 7). עבור תרופות עם טווח טיפולי צר נדרשת זהירות רבה במיוחד.

[[קובץ:תפקודכלייתי7.JPG|מרכז]]

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

# Coresh J, Astor BC, Greene T, et al. Prevalence of chronic kidney disease and decreased kidney function in the adult US population: third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Kidney Dis 2003;41:1-12
# Chadban SJ, Briganti EM, Kerr PG, et al. Prevalence of kidney damage in Australian adults: the AusDiab kidney study. J Am Soc Nephrol 2003;14:131-138
# Kappel J, Calissi P. Safe drug prescribing for patients with renal insufficiency. CMAJ 2002;166:473-477
# Manley HJ, McClaran ML, Overbay DK, et al. Factors associated with medication-related problems in ambulatory hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2003;41:386-393
# Ebbesen J, Buajordet I, Erikssen J, et al. Drug related deaths in a department of internal medicine. Arch Intern Med 2001;161:2317-2323
# Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: A meta-analysis of prospective studies. JAMA 1998;279:1200-1205
# Cantú TG, Ellerbeck EF, Yun SW, et al. Drug prescribing for patients with changing renal function. Am J Hosp Pharm. 1992;49(12):2944-2948
# Buxton ILO. Pharmacokinetics and pharmacodynamics: the dynamics of drug absorption, distribution, action and elimination In Goodman & Gilman’s: The pharmacological basis of therapy. McGrow-Hill 2006;11:1-40
# Verbeek RK, Musuamba FT. Pharmacokinetics and dosage adjustment in patients with renal dysfunction. Eur J Clin Pharmacol 2009; 65:757-773
# Gabardi S, Abramson S. Drug dosing in chronic kidney disease. Med Clin N Am 2005; 89:649-687
# Lee W, Kim B. Transporters and renal elimination. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2004;44:137-166
# Daniel H, Rubio- Aliaga I. An update on renal peptide transporters. Am J Renal Physiol 2003;284:885-892
# Zhang Y, Benet LZ. The gut as a barrier to drug absorption: combined role of cytochrome P450 3A and P-glycoprotein. Clin Pharmacokinet 2001;40:159-168
# Leblond FA, Petrucci M, Dube P, et al. Downregulation of intestinal cytochrome p450 in chronic renal failure. J Am Soc Nephrol 2002;13:1579-1585
# Winter ME. Basic clinical pharmacokinetics 5th edition. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins 2010
# Matzke GR, Frye RF. Drug administration in patients with renal insufficiency: minimizing renal and Extrarenal toxicity. Drug Saf 1997;16:205-231
# Lam YW, Banerji S, Hatfield C, et al. Principles of drug administration in renal insufficiency. Clin Pharmacokinet 1997;32:30-57
# Aronoff GR, Berns JS, Brier ME, et al. Drug prescribing in renal failure: dosing guidelines for adults 5th edition. Philadelphia: American College of Physicians 2007
# Säwe J, Odar-Cederlöf I. Kinetics of morphine in patients with renal failure. Eur J Clin Pharmacol 1987;32:377-382
# Yuan R, Venitz J. Effect of chronic renal failure on the disposition of highly hepatically metabolized drugs. Int J Clin Pharmacol Ther 2000;38:245-253
# Elston C, Baylis MK, Park GR. Effect of renal failure on drug metabolism by the liver. Br J Anaesth 1993;71:282-290
# Bricker NS, Morrin PA, Kime SW. The pathologic physiology of chronic Bright's disease. An exposition of the "intact nephron hypothesis. J Am Soc Nephrol 1997;8:1470-1476
# Swan SK, Bennett WM. Drug dosing guidelines in patients with renal failure. Western Journal of Medicine 1992;156:633-638
# Cockroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976;16:31-41
# Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, et al. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Ann Intern Med 1999;130:461-470
# GFR calculator. http://www.nephron.com/cgi-bin/CGSI.cgi
# Himmelfarb J, Evanson J, Hakim RM, et al. Urea volume of distribution exceeds total body water in patients with acute renal failure. Kidney Int 2002;61:317-323
# National Kidney Foundation K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis 2002;39(Suppl 1):1-266
# Brater DC. Drug dosing in patients with impaired renal function. Clinical pharmacology & therapeutics 2009;86:483-489
# Vidal L, Shavit M, Fraser A, et al. Systematic comparison of four sources of drug information regarding adjustment of dose for renal function. Br Med J 2005;331:263-266
# Levine MN, Raskob G, Landefeld S, et al. Hemorrahgic complications of anticoagulant treatment. Chest 2001;119:108-121
# Beyth RJ, Quinn LM, Landefeld CS. Prospective evaluation of an index for predicting the risk of major bleeding in outpatients treated with warfarin. Am J Med 1998;105:91-98
# Gallieni M, Cozzolino M, Ronga C, et al. Low-molecular-weight heparins should be used with caution in patients with chronic kidney disease. Nature clinical practice nephrology 2008;4:488-489
# Brater DC. Diuretic therapy. NEJM 1998;339:387-395
# Dussol B, Moussi-Frances J, Morange S, et al. A randomized of Furosemide vs Hydrochlorothiazide in patients with chronic renal failure and hypertension. Nephrol Dial Transplant 2005;20:349-353
# Sica DA. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of mineralocorticoid blocking agents and their effects on potassium homeostasis. Heart Fail Rev 2005;0:23-29
# Bakris GL, Weir MR. Angiotensin-converting enzyme inhibitor-associated elevations in serum creatinine: is this a cause for concern? Arch Intern Med 2000;169:685-693
# Conway BR, Fogarty DG, Nelson WE, et al. Opiate toxicity in patients with renal failure. BMJ 2006;332:345-346
# Hanraty CG, McGlinchey P, Jhonston GD, et al. Differential pharmacokinetics of Digoxin in elderly patients. Drug Aging 2000;17:353-362

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=3505&sheetid=229 רישום תרופות בחולים עם תפקוד כלייתי ירוד], מדיקל מדיה

{{ייחוס|ד"ר נעה ברר-ינאי, המכון הנפרולוגי, מרכז רפואי הלל יפה, חדרה}}
<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, ספטמבר 2010, גיליון מס' 22, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:פרמקולוגיה קלינית]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

רישום תרופות בחולים עם תפקוד כלייתי ירוד - Drug prescribing for patients with decreased renal function

2013-04-30T15:47:12Z

ענת יהב: /* קישור תרופות לחלבוני הדם */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=רישום תרופות בחולים עם תפקוד כלייתי ירוד
|שם לועזי=Drug prescribing for patients with decreased renal function
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר נעה ברר-ינאי{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|אי ספיקת כליות}}
תפקוד הכליה יכול להשפיע על פינוי תרופות ועל תגובה להן בדרכים רבות. תרופות או מטבוליטים של תרופות המתפנים דרך הכליה, עלולים להצטבר במצב של ירידה בתפקוד הכליה ולגרום תופעות של רעילות או מינון יתר. אופן ההשפעה ומידתה ספציפיים עבור תרופות שונות, עבור מטופלים שונים ועבור שילובי תרופות שונים. ההערכה של מידת ההשפעה אינה טריוויאלית. בחולים עם ירידה בתפקוד הכליה נדרשת התאמת מינון עבור תרופות רבות. התאמה זאת מבוססת, על פי רוב, על הערכת קצב הסינון הפקעיתי (GFR - Glomerular filtration rate).

חשוב לזהות מטופלים עם ירידה בתפקוד הכליה. יש להעריך את תפקודי הכליה על ידי מדידת פינוי [[קריאטינין]] או הערכה על פי נוסחה.

יש לבדוק אם קיימות תרופות שיש להפסיק או להחליף בגלל תפקוד הכליה, לבחור תרופות שאינן נפרוטוקסיות ולקבוע את המינון ואת משטר הטיפול המתאימים. חשוב להתייחס לשילוב של תרופות, ולנטר את הטיפול התרופתי ואת תפקודי הכליה.

==אפידמיולוגיה==

מחלת כליה כרונית היא נפוצה ביותר. שכיחות המחלה באוכלוסייה הבוגרת היא יותר מ-10%({{כ}}2{{כ}} ,1). מרבית החולים עם מחלת כליה כרונית סובלים מתחלואה נוספת ומטופלים במספר רב של תרופות. חולים אלה נוטלים בממוצע שבע תרופות, ואילו מטופלי [[דיאליזה]] נוטלים בממוצע 11 תרופות({{כ}}4{{כ}} ,3).

בעיות הקשורות ברישום תרופות כרוכות בתחלואה ובתמותה מוגברות וכן בעלויות גבוהות({{כ}}6{{כ}} ,5). שיעור הטעויות ברישום תרופות בחולים עם ירידה בתפקוד הכליה הוא גבוה מאוד. שיעור זה יכול להגיע עד ל-45% במסגרת אשפוז(7), ואילו בקרב מטופלים בדיאליזה הוא אף גבוה יותר ומגיע ליותר מ-90% מהמטופלים. שכיחות בעיות אלה תלויה במספר התרופות, במידת הירידה בתפקוד הכלייתי, בגיל החולים ובתחלואה נוספת(4).

==פתופיזיולוגיה==

הכליה והכבד הם שני האיברים העיקריים האחראים לפינוי תרופות מהגוף. פינוי תרופות נעשה במספר מסלולים. דרכי הפינוי העיקריות הן(8):
*פינוי התרופה דרך הכליה מבלי שהתרופה עוברת כל שינוי, לדוגמה: [[Amikacin]]{{כ}}, [[Atenolol]].
*פינוי דרך הכליה לאחר שתרופה עברה שינוי/מטבוליזם על ידי הכבד.
*פינוי על ידי מטבוליזם בכבד והפרשה דרך המרה, לדוגמה: [[Amiodarone]].

בחולים עם ירידה בתפקוד הכליה נפגע הפינוי של תרופות רבות. לירידה בתפקוד הכליה יש השפעה על משתנים פרמקוקינטיים נוספים. נוסף על כך, ירידה בתפקוד הכליה יכולה להשפיע גם על תרופות שהפינוי שלהן אינו כלייתי.

===פינוי תרופות על ידי הכליה===

במחלות כליה מאטיולוגיות שונות תיתכן פגיעה בדרגת חומרה שונה במבנה התקין של הפקעיות והאבוביות הכלייתיות. בהתאם, תיתכן פגיעה בדרגות שונות במסלולים הספציפיים של פינוי תרופות על ידי הכליה, כלומר סינון, הפרשה וספיגה מחדש. עם זאת, קיימת הנחה כי כל המבנים של הנפרונים שאינם נפגעים, מתפקדים במידה שווה(22). בהתאם להנחה זאת, ללא קשר לדרך הפינוי הכלייתית הספציפית, הערכת המידה של הירידה ביכולת הפינוי של תרופה על ידי הכליה נעשית על בסיס הערכת הירידה בקצב הסינון הפקעיתי (GFR - Glomerular filtration rate).

פינוי תרופות דרך הכליה מושפע מארבעה תהליכים: סינון פקעיתי, הפרשה באבוביות (Tubules), ספיגה באבוביות, וספיגה ומטבוליזם של חלבונים.

====סינון פקעיתי====

דרך סינון פקעיתי מפונות מולקולות קטנות יחסית ומסיסות במים. במצב שבו יש קישור של תרופה לחלבוני הדם, רק החלק החופשי של התרופה יכול להתפנות על ידי סינון פקעיתי.

====הפרשה באבוביות====

נוסף על סינון פקעיתי, הכליה יכולה לפנות תרכובות על ידי הפרשה שעיקרה מתבצע באזור הקריבני (פרוקסימלי) של האבוביות (10{{כ}} ,9). בתאי האבוביות קיימות מערכות של נשאים למגוון גדול של מולקולות, כגון: אניונים, קטיונים, פפטידים ונוקליאוזידים. מדובר בקבוצות של מערכות נשאים הממוקמות בתאי האבוביות שהסידור שלהן על פני התא מאפשר כיווניות. מעבר תרכובות מכלי הדם אל תאי האבוביות נעשה דרך הממברנה הבזולטרלית, ומתוך התאים אל החלל שבו מתהווה השתן דרך הממברנה הלומינלית. על פי רוב, למערכות אלה אין ספציפיות גבוהה, וכל אחת מהן יכולה להעביר מספר תרכובות דומות(11). מנגנון זה חשוב במיוחד בהפרשה של תרופות שקשורות לחלבוני הדם, ומאפשר הפרשה של תרופות הנמצאות גם בתוך תאי הדם. קישור תרופה לחלבון מקטין את הפינוי בסינון פקעיתי ומגדיל את הפרקציה המתפנה בהפרשה באבוביות.

דוגמאות לתרופות המתפנות דרך מערכות נשאים אניוניים:
*[[אנטיביוטיקות מקבוצת בטא לקטם]] (β-Lactam antibiotics)
*[[משתנים]]
*[[נוגדי דלקת לא סטרואידליים]] (NSAIDs - Nonsteroidal anti-inflammatory drugs).
*[[מעכבי האנזים המהפך אנגיוטנסין]] (ACE inhibitors).

נשאים קטיוניים מתווכים הפרשה של תכשירים, דוגמת סימטידין, אנטרהציקלינים ודיגוקסין.

====ספיגה באבוביות====

תרכובות שעברו סינון או הפרשה יכולות לעבור ספיגה מחדש מהתסנין אל מחזור הדם. מידת הספיגה מחדש יכולה להיות ממעטה ביותר ועד ספיגה שלמה. הספיגה תלויה בעיקר במידת הליפופיליות, במשקל המולקולרי של התרכובת ובקבוע שיווי המשקל. תרופות שעוברות ספיגה שלמה, למעשה, אינן מתפנות דרך הכליה(9). ה-[[Licarbium]] ({{כ}}Lithium) הוא דוגמה לתרופה שעוברת ספיגה באבוביות.

====ספיגה ומטבוליזם של חלבונים====

חלבונים יכולים לעבור סינון פקעיתי. היכולת לעבור סינון תלויה בגודל החלבון ובמטען החשמלי. ככל שהחלבון גדול יותר (מעל 30 KDa) וככל שמטענו החשמלי שלילי יותר, מידת הסינון פחותה. החלבונים שנמצאים בתסנין יכולים לעבור בשלב ראשון ספיגה מחדש על ידי אנדוציטוזיס. בשלב שני, החלבון שנכנס אל התא חוזר אל מחזור הדם או עובר פירוק לפפטידים וחומצות אמינו(9). נוסף על כך, בתאי האבוביות קיימות מערכות נשאים מיוחדות לספיגה של פפטידים(12). בדרך זאת מתפנים הורמונים פפטידיים רבים, כמו [[אינסולין]], [[הורמון גדילה]], [[הורמון הפאראתירואיד]], [[קלציטונין]] ואחרים.

====השפעת טיפול בדיאליזה====

תרופות שונות מתפנות בעת טיפול בדיאליזה. פינוי במהלך דיאליזה תלוי במאפיינים של התרופה ובמאפייני הטיפול(23). עבור מטופלים בדיאליזה נדרשת תשומת לב מיוחדת לגבי התזמון של מתן תרופות המתפנות בדיאליזה ולצורך במתן תוספת טיפול (טבלה 1).

[[קובץ:תפקודכלייתי1.JPG|מרכז]]

===ספיגה וזמינות ביולוגית===

בתרופה הניתנת דרך הפה הזמינות הביולוגית היא החלק של המינון שמגיעה למחזור הדם(8). הזמינות הביולוגית תלויה בגורמים שונים במערכת העיכול שחלקם משתנים במחלת כליה כרונית. בגלל קיומם של תהליכים עם השפעות מנוגדות יש להבין בכל מקרה את סכום ההשפעות:
# '''זמן פינוי מהקיבה''' יכול להתארך. לנתון זה השפעה על הזמן להגעה לריכוז מקסימלי (T Max). על פי רוב, אין לנתון זה חשיבות קלינית.
# '''ירידה בחומציות הקיבה''': במחלת כליה כרונית קיימת ירידה בחומציות הקיבה בגלל גורמים שונים וביניהם - עלייה בייצור אמוניה במערכת העיכול ושימוש בתרופות, כגון [[מעכבי משאבת פרוטונים]] ו[[תכשירים סופחי זרחן]]. תהליכים אלה מביאים להפחתה בזמינות של תרופות שלספיגתן נדרשת סביבה חומצית(10{{כ}}, 9).
# '''מטבוליזם פרה-סיסטמי במערכת העיכול''': תרופה המגיעה למעי נספגת בדיפוזיה או באמצעות מערכות נשאים אל תאי המעי (אנטרוציטים), ומשם דרך המערכת הפורטלית אל המערכת הסיסטמית. בתאי המעי קיימות מערכות חלבונים המשפיעות על ספיגת תרופות שונות, לדוגמה: מערכת ציטוכרום P450 מעבדת תרופה למטבוליטים שלה ומביאה, במקרים שבהם המטבוליטים אינם פעילים, להפחתה בכמות התרופה המגיעה למחזור הדם. באופן דומה, מערכת P גליקופרוטאין היא מערכת של נשאים המוציאה מתאי המעי אל חלל המעי תרופות שכבר עברו ספיגה. פעילות מערכת זאת מפחיתה את כמות התרופה הנספגת(13). פעילות מערכות אלה מעוכבת במחלת כליה כרונית. עיכוב זה יכול להביא להגדלה בכמות התרופה הנספגת(14).

===נפח פיזור===

במצב של שיווי משקל, נפח הפיזור נגזר מהיחס בין כמות כוללת של תרופה בגוף לריכוז התרופה בפלזמה. ליחס זה אין מקבילה אנטומית(15). ככלל, לתרופות מסיסות בשומן יש נפח פיזור גבוה יחסית, בעוד לתרופות מסיסות במים או לתרופות עם קישור משמעותי לחלבונים יש נפח פיזור קטן יותר.

====קישור תרופות לחלבוני הדם====

פגיעה בתפקוד הכליה משפיעה על קישור תרופות לחלבוני הדם ולרקמות, ובכך משפיעה על נפח הפיזור. השפעה זאת מודגמת היטב בקבוצת התרופות החומציות ([[צפלוספורינים]], {{כ}}[[Penicillin]], {{כ}}[[Phenytoin]], {{כ}}[[Furosemide]]). תרופות אלה נקשרות בעיקר לאלבומין. במצב של מחלת כליה קיימת ירידה בקישור תרופות חומציות לחלבוני הדם. לירידה זאת מספר גורמים, בין השאר(16):
*תחרות על אתרי הקישור לחלבון עם חומרים אנדוגניים המצטברים בגוף בשל ירידה בתפקוד הכליה.
*ירידה ברמת האלבומין.
*ירידה בזיקה בין אתרי הקישור לתרופה בשל שינויי קונפורמציה באתרי הקישור של החלבון.

בשל הירידה בקישור לחלבון תיתכן עלייה בכמות התרופה החופשית בדם. מצד אחד, עלייה כזאת יכולה להביא לתופעות של רעילות בשל הצטברות התרופה, ומצד שני, תיתכן האצה במטבוליזם של התרופה וירידה בהשפעתה. מדידת רמת תרופה בפלזמה משקפת הן את הפרקציה הקשורה לחלבון והן את הפרקציה החופשית.

'''רמת תרופה נתונה בחולה עם תפקוד כלייתי ירוד אינה בהכרח משקפת את רמת התרופה הזמינה לפעילות''', ולפיכך תיתכן הופעת רעילות גם כאשר רמת התרופה הנמדדת היא בטווח הנחשב לתקין. בסיכומו של דבר, שינויים בקישור תרופות לחלבוני הדם גורמים לקושי רב ביכולת לצפות אם מינון נתון יביא לרמת תרופה בטווח הטיפולי או לרמות תת או על טיפוליות (16,{{כ}} 10{{כ}}, {{כ}}9).

====קישור לרקמות====

קישור תרופה לרקמות משפיע על נפח הפיזור של התרופה, ויש לו חשיבות בקביעת מנת העמסה(15). ברוב המקרים לשינוי זה אין משמעות קלינית. יוצא דופן במקרה זה הוא ה-[[Digoxin]]. במחלת כליה כרונית מתקדמת יש ירידה בקישור Digoxin לרקמות. בשל כך מתן מנת העמסה רגילה, בהינתן טווח טיפולי צר מאוד, יכולה להביא לעלייה ברמת ה-Digoxin בדם לערך רעיל(17).

====שינויים בהרכב הגוף====

מחלת כליה כרונית יכולה להשפיע על הרכב מדורי הגוף השונים: אגירת נוזלים ועלייה בנפח החוץ-תאי מביאה לעלייה בנפח הפיזור של תרופות הידרופיליות ולירידה בריכוזן בפלזמה. ירידה במסת שריר, לעומת זאת, מקטינה את נפח הפיזור של תכשירים הידרופיליים, ויכולה לגרום לעלייה ברמת התרופה בפלזמה(18).

===מטבוליזם חוץ-כלייתי===

מחלת כליה יכולה להשפיע לא רק על תרופות המתפנות דרך הכליה אלא גם על פינוי של תרופות שאינן מתפנות על ידי הכליה. זאת דרך עיכוב מסלולים מטבוליים ספציפיים במערכת CYP450 ומסלולים מטבוליים נוספים (21 ,{{כ}}20 ,{{כ}}9). מסיבה זאת, בנוכחות פגיעה כלייתית יש לעתים צורך לשנות גם מינון תרופות שהפינוי שלהן אינו כלייתי.

מעט תרופות מתפנות מהגוף דרך הכליה מבלי לעבור שינוי. תרופות שמסיסותן במים אינה גבוהה, אינן יכולות להתפנות דרך הכליה. תרופות אלה עוברות שינוי ביולוגי בשלב אחד או בשני שלבים עוקבים:
*'''השלב הראשון''' כולל הידרוליזה, חמצון או חיזור.
*'''השלב השני''' כולל אחד מהבאים:
**'''הצמדה אל מולקולות קטנות''': צימוד לחומצה גלוקורונית (Glucuronidation), צימוד לגופרית, צימוד לגלוטתיון
**'''שינוי במבנה המולקולה''' - הוספת קבוצת מתיל או אצטיל.

תהליכים אלה מגבירים את מסיסות התרכובות במים ובכך מתאפשרת הפרשתן דרך הכליה. מערכת ה-CYP 450 על נגזרותיה השונות היא המערכת העיקרית שבה מתרחשים תהליכים אלה, ופעילותה בעיקר בכבד. עם זאת, בתנאים רגילים הכליה תורמת כ-15% לפעילות מערכת זאת.

במחלת כליה כרונית יש ירידה בפינוי כלייתי של תכשירים שעברו שינוי. לדוגמה, מורפיום: רוב המורפיום עובר מטבוליזם בכבד, ורק 4% מופרש ללא שינוי בכליה. שני מטבוליטים פעילים - Morphine 3 glucuronide ו-Morphine 6 glucuronide - מופרשים על ידי הכליה ומצטברים כאשר התפקוד הכלייתי ירוד. המטבוליט Morphine 6 glucoronide הוא בעל השפעה גדולה יותר מאשר תכשיר האם(19). הצטברות המטבוליטים עלולה לגרום לתופעות של רעילות עד כדי דיכוי נשימה, ולפיכך יש להפחית במינון(18).

במנגנון אחר, הצטברות מטבוליטים מקבוצות כמו Acyl glucuronides ותכשירים המכילים קבוצה קרבוקסילית יכולה להביא להידרוליזה חוזרת שלהם ולהצטברות של תרופת האם(9). לדוגמה, [[Ketoprophen]], השייך לקבוצת [[נוגדי הדלקת שאינם סטרואידים]].

==הערכת תפקוד הכליה==

קיימת חשיבות רבה בזיהוי החולים הנמצאים בסיכון עבורם נדרשת התאמת מינון תרופות לתפקוד הכליה. המדד הכולל הנפוץ ביותר להערכת תפקוד הכליה הוא קצב הסינון הפקעיתי, ה-GFR{{כ}} (Glomerular filtration rate). ניתן למדוד GFR בצורה מדויקת, אך מדובר בבדיקות ארוכות, מורכבות ויקרות. לצרכים קליניים נהוג לחשב פינוי [[קריאטינין]] (Ccr - Creatinine clearance rate) כבסיס להערכת GFR. ניתן למדוד פינוי קריאטינין על ידי איסוף שתן, מדידת קריאטינין בדם ובשתן ומדידת נפח השתן.

לשיטה זאת מספר מגבלות: אי דיוק באיסוף השתן יכול לשנות את התוצאה באופן משמעותי. נוסף על כך, בדיקה זאת עושה הערכה ביתר של GFR היות והיא מודדת קריאטינין שהגיע לשתן הן על ידי סינון פקעיתי והן על ידי הפרשה באבוביות. השיטה מתאימה למצבים בהם יש שינוי קיצוני במסת השריר, לדוגמה, בחולים קטועי גפיים. ייצור הקריאטינין תלוי במסת שריר, ולפיכך מושפע מגורמים, כגון: מין, גיל וגזע. נוסחאות שונות שפותחו להערכת פינוי קריאטינין ו-GFR, מתחשבות בגורמים אלה (תרשים 2).

הנוסחאות הנפוצות ביותר בשימוש הן:
*נוסחת Cockroft-Gault להערכת פינוי קריאטינין(24).
*נוסחת MDRD ({{כ}}Modification of Diet in Renal Disease formula) להערכת GFR{{כ}}(25) - בגרסתה המלאה בעלת שישה משתנים:
**מין
**גיל
**גזע
**רמת קריאטינין
**[[רמת שתנן]] (Urea)
**[[רמת אלבומין]]
*נוסחת MDRD המקוצרת, בעלת ארבעה משתנים: מין, גיל, גזע, רמת קריאטינין.

ניתן לחשב את תפקוד הכליה על ידי שימוש במחשבונים אלקטרוניים(26). לכל אחת מהנוסחאות יש מגבלות, ואין תמימות דעים לגבי מי מהן עדיפה בהתייחס לרישום תרופות.

[[קובץ:תפקודכלייתי2.JPG|מרכז]]

חשוב לזכור, כי נוסחאות אלה ישימות רק במצב של שיווי משקל, והן אינן יכולות לשמש במצב של פגיעה כלייתית חריפה. במחלת כליה חריפה ייתכנו שינויים פרמקוקינטיים נוספים, כגון שינויים בנפח הפיזור שאינם קשורים ישירות לתכולת המים בגוף(27). כמו כן, נוסחאות אלה אינן מתאימות לשימוש בילדים ובאוכלוסייה שבה יש שינוי קיצוני במסת השריר.

על פי הנחיות ה-KDOQI ({{כ}}Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) מקובל היום לחלק מחלות כליה כרוניות לשלבים על פי אומדן ה-GFR (טבלה 3). עם זאת, במקורות שונים ההמלצות להתאמת מינון התרופות אינן מתבססות על שלבים אלה, אלא על חלוקה לקטגוריות אחרות, לדוגמה: GFR מעל 50 מ"ל לדקה לשטח גוף 1.73 מ"ר; GFR{{כ}} של 10-50 מ"ל לדקה; GFR הקטן מ-10 מ"ל לדקה; טיפול בדיאליזה(18).

[[קובץ:תפקודכלייתי3.JPG|מרכז]]

==קביעת מינון==

חולים עם מחלת כליה כרונית נמצאים בסיכון גבוה לרעילות ולתופעות לוואי מתרופות. מעבר להשפעה ישירה על פינוי תרופות דרך הכליה, ירידה בתפקוד הכליה משפיעה על משתנים חשובים נוספים ביניהם נפח הפיזור, קישור לחלבונים ומטבוליזם. ירידה בתפקוד הכליה יכולה להשפיע גם על תרופות שהפינוי שלהן אינו דרך הכליה. קביעת מינון תרופות בחולים אלה היא משימה מורכבת. התאמת המינון מתבססת על הערכת GFR ועל נתונים פרמקוקינטיים.

במקרים רבים, חסרים נתונים ספציפיים לאוכלוסייה עם מחלת כליה כרונית, ונוסף על כך, ההמלצות ממקורות שונים לעתים אינן זהות. התאמת מינון דורשת התייחסות למנת העמסה, למינון התרופה ולמרווח בין המנות. בכל מקרה, יש להביא בחשבון נתונים ספציפיים של כל חולה, כגון מצב נפח הנוזלים ונוכחות תחלואה נוספת. יש להתייחס גם לשילובים עם תרופות נוספות. גם לאחר קביעת מינון ומשטר טיפול מותאם לתפקוד הכליה יש להמשיך ולעקוב אחר השפעת התרופה ואחר תפקוד הכליה.

לשם התאמת מינון תרופה במצב של תפקוד כלייתי ירוד (טבלה 4) נדרשות הכרת המשתנים הפרמקוקינטים של התרופה, הערכה קלינית של המטופל והערכת תפקוד הכליה. הערכת תפקוד הכליה על פי הנוסחאות המקובלות אינה מתאימה לחולים עם מחלת כליה חריפה. התאמת המינון במצבים אלה נעשית לעתים על ידי הקשה מההנחיות לגבי מחלת כליה כרונית.

ככלל, בתרופה שעבורה החלק המופרש דרך הכליה נשאר ללא שינוי, לאחר מתן תוך-ורידי הגבוה מ-30%, יש להתאים מינון לתפקוד הכליה לפחות בטווח של GFR הקטן מ-30ml/min{{כ}} (מחלת כליה כרונית בדרגה IV). עבור תרופות שפרקציה זאת מתקרבת ל-10%, התאמת המינון נדרשת כבר עבור {{כ}} GFR הקטן מ-50ml/min (מחלת כליה כרונית בדרגה III) ואולי אף בשלב מוקדם יותר(9).

[[קובץ:תפקודכלייתי4.JPG|מרכז]]

הבעיות העיקריות ברישום תרופות בחולים עם תפקוד כלייתי ירוד הן:
* מתן תרופה במינון שאינו מתאים
* מתן תרופות נפרוטוקסיות
* אי רישום תרופות נדרשות בגלל מחלת הכליה
* שילוב תרופות שאינו מתאים

הכרת העקרונות הפרמקולוגיים בהקשר של תפקוד כלייתי ירוד, זיהוי החולים עם מחלת כליה כרונית והערכת מידת הפגיעה על ידי חישוב קצב הסינון הפקעיתי הם חיוניים להתאמת הטיפול התרופתי, ויכולים להביא להפחתה משמעותית בשיעור הבעיות ברישום התרופות בקבוצה זאת.

===מנת העמסה===

במצב שבו מתחילים טיפול תרופתי ללא מנת ההעמסה, זמן ההגעה לריכוז הנדרש של התרופה תלוי בזמן מחצית החיים שלה. במקרים שבהם הירידה בתפקוד הכליה גורמת להארכה משמעותית של זמן מחצית החיים, ובמקרים שבהם נדרשת הגעה במהירות לרמת תרופה טיפולית, יש מקום לשקול מתן מנת העמסה (טבלה 5). מנת ההעמסה עצמה תלויה בריכוז התרופה הנדרש ובנפח הפיזור(29).

במקרים מסוימים תהיה מנת ההעמסה המנה הרגילה הניתנת גם לחולים עם תפקוד כלייתי תקין. כאשר יש שינוי משמעותי בתכולת המים בגוף (Total body water), כגון במצבים של [[בצקת]] מפושטת או [[מיימת]], תיתכן עלייה גם בנפח הפיזור של תרופות שונות. במצב זה יש לשקול הגדלת מנת ההעמסה. במצב ההפוך - ירידה בתכולת המים בגוף - יש לשקול הקטנת מנת ההעמסה(29, {{כ}}18).

===מנת אחזקה===

שינויים במנת האחזקה כוללים הפחתה במינון (Drug dose) והגדלת המרווח בין מנות האחזקה (Dose interval). יש תרופות שעבורן נדרשת רק הפחתת המינון או רק הגדלת המרווח. עבור תרופות אחרות נדרש שילוב שתי השיטות.

[[קובץ:תפקודכלייתי5.JPG|מרכז]]

הגדלת המרווח הטיפולי מתאימה במצבים שבהם לתרופה טווח טיפולי רחב וזמן מחצית חיים ארוך. שיטה זאת מפחיתה את הסיכון לרעילות של התרופה, אך עלולה ליצור פרקי זמן שבהם ריכוז התרופה הוא בתחום התת-טיפולי. הקטנת המינון תוך השארת המרווח הטיפולי הקבוע מאפשרת השגה של יציבות רבה יותר ברמת התרופה, אך מגבירה את הסיכון להופעת רעילות (21{{כ}} ,10).

כאשר המשתנים הפרמקוקינטיים ומידת הירידה בתפקוד הכליה ידועים, ניתן להעריך את המינון המופחת או את המרווח המוגדל הנדרש על ידי שימוש בנוסחאות (23{{כ}} ,9). עם זאת, לנוסחאות אלה יש מגבלות מרובות. קיימים מקורות מידע שונים להתאמת מינון עבור מטופלים עם תפקוד כלייתי ירוד (טבלה 6).

[[קובץ:תפקודכלייתי6.JPG|מרכז]]

חשוב לציין, כי במקרים רבים קיימים הבדלים בהמלצות בין המקורות השונים. זאת, בין השאר, משום שעבור תרופות רבות אין מידע פרמקוקינטי ספציפי למחלת כליה כרונית{{כ}}(30). יש לזכור, כי מדובר בהמלצות כלליות, וצריך להתחשב בנסיבות של כל מטופל. ניטור רמת התרופה בדם או תוצאת פעילותה יכול לסייע בהתאמה ספציפית יותר של משטר הטיפול (ראו דוגמאות בטבלה 7). עבור תרופות עם טווח טיפולי צר נדרשת זהירות רבה במיוחד.

[[קובץ:תפקודכלייתי7.JPG|מרכז]]

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

# Coresh J, Astor BC, Greene T, et al. Prevalence of chronic kidney disease and decreased kidney function in the adult US population: third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Kidney Dis 2003;41:1-12
# Chadban SJ, Briganti EM, Kerr PG, et al. Prevalence of kidney damage in Australian adults: the AusDiab kidney study. J Am Soc Nephrol 2003;14:131-138
# Kappel J, Calissi P. Safe drug prescribing for patients with renal insufficiency. CMAJ 2002;166:473-477
# Manley HJ, McClaran ML, Overbay DK, et al. Factors associated with medication-related problems in ambulatory hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2003;41:386-393
# Ebbesen J, Buajordet I, Erikssen J, et al. Drug related deaths in a department of internal medicine. Arch Intern Med 2001;161:2317-2323
# Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: A meta-analysis of prospective studies. JAMA 1998;279:1200-1205
# Cantú TG, Ellerbeck EF, Yun SW, et al. Drug prescribing for patients with changing renal function. Am J Hosp Pharm. 1992;49(12):2944-2948
# Buxton ILO. Pharmacokinetics and pharmacodynamics: the dynamics of drug absorption, distribution, action and elimination In Goodman & Gilman’s: The pharmacological basis of therapy. McGrow-Hill 2006;11:1-40
# Verbeek RK, Musuamba FT. Pharmacokinetics and dosage adjustment in patients with renal dysfunction. Eur J Clin Pharmacol 2009; 65:757-773
# Gabardi S, Abramson S. Drug dosing in chronic kidney disease. Med Clin N Am 2005; 89:649-687
# Lee W, Kim B. Transporters and renal elimination. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2004;44:137-166
# Daniel H, Rubio- Aliaga I. An update on renal peptide transporters. Am J Renal Physiol 2003;284:885-892
# Zhang Y, Benet LZ. The gut as a barrier to drug absorption: combined role of cytochrome P450 3A and P-glycoprotein. Clin Pharmacokinet 2001;40:159-168
# Leblond FA, Petrucci M, Dube P, et al. Downregulation of intestinal cytochrome p450 in chronic renal failure. J Am Soc Nephrol 2002;13:1579-1585
# Winter ME. Basic clinical pharmacokinetics 5th edition. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins 2010
# Matzke GR, Frye RF. Drug administration in patients with renal insufficiency: minimizing renal and Extrarenal toxicity. Drug Saf 1997;16:205-231
# Lam YW, Banerji S, Hatfield C, et al. Principles of drug administration in renal insufficiency. Clin Pharmacokinet 1997;32:30-57
# Aronoff GR, Berns JS, Brier ME, et al. Drug prescribing in renal failure: dosing guidelines for adults 5th edition. Philadelphia: American College of Physicians 2007
# Säwe J, Odar-Cederlöf I. Kinetics of morphine in patients with renal failure. Eur J Clin Pharmacol 1987;32:377-382
# Yuan R, Venitz J. Effect of chronic renal failure on the disposition of highly hepatically metabolized drugs. Int J Clin Pharmacol Ther 2000;38:245-253
# Elston C, Baylis MK, Park GR. Effect of renal failure on drug metabolism by the liver. Br J Anaesth 1993;71:282-290
# Bricker NS, Morrin PA, Kime SW. The pathologic physiology of chronic Bright's disease. An exposition of the "intact nephron hypothesis. J Am Soc Nephrol 1997;8:1470-1476
# Swan SK, Bennett WM. Drug dosing guidelines in patients with renal failure. Western Journal of Medicine 1992;156:633-638
# Cockroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976;16:31-41
# Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, et al. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Ann Intern Med 1999;130:461-470
# GFR calculator. http://www.nephron.com/cgi-bin/CGSI.cgi
# Himmelfarb J, Evanson J, Hakim RM, et al. Urea volume of distribution exceeds total body water in patients with acute renal failure. Kidney Int 2002;61:317-323
# National Kidney Foundation K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis 2002;39(Suppl 1):1-266
# Brater DC. Drug dosing in patients with impaired renal function. Clinical pharmacology & therapeutics 2009;86:483-489
# Vidal L, Shavit M, Fraser A, et al. Systematic comparison of four sources of drug information regarding adjustment of dose for renal function. Br Med J 2005;331:263-266
# Levine MN, Raskob G, Landefeld S, et al. Hemorrahgic complications of anticoagulant treatment. Chest 2001;119:108-121
# Beyth RJ, Quinn LM, Landefeld CS. Prospective evaluation of an index for predicting the risk of major bleeding in outpatients treated with warfarin. Am J Med 1998;105:91-98
# Gallieni M, Cozzolino M, Ronga C, et al. Low-molecular-weight heparins should be used with caution in patients with chronic kidney disease. Nature clinical practice nephrology 2008;4:488-489
# Brater DC. Diuretic therapy. NEJM 1998;339:387-395
# Dussol B, Moussi-Frances J, Morange S, et al. A randomized of Furosemide vs Hydrochlorothiazide in patients with chronic renal failure and hypertension. Nephrol Dial Transplant 2005;20:349-353
# Sica DA. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of mineralocorticoid blocking agents and their effects on potassium homeostasis. Heart Fail Rev 2005;0:23-29
# Bakris GL, Weir MR. Angiotensin-converting enzyme inhibitor-associated elevations in serum creatinine: is this a cause for concern? Arch Intern Med 2000;169:685-693
# Conway BR, Fogarty DG, Nelson WE, et al. Opiate toxicity in patients with renal failure. BMJ 2006;332:345-346
# Hanraty CG, McGlinchey P, Jhonston GD, et al. Differential pharmacokinetics of Digoxin in elderly patients. Drug Aging 2000;17:353-362

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=3505&sheetid=229 רישום תרופות בחולים עם תפקוד כלייתי ירוד], מדיקל מדיה

{{ייחוס|ד"ר נעה ברר-ינאי, המכון הנפרולוגי, מרכז רפואי הלל יפה, חדרה}}
<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, ספטמבר 2010, גיליון מס' 22, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:פרמקולוגיה קלינית]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

רישום תרופות בחולים עם תפקוד כלייתי ירוד - Drug prescribing for patients with decreased renal function

2013-04-30T15:14:04Z

ענת יהב:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=רישום תרופות בחולים עם תפקוד כלייתי ירוד
|שם לועזי=Drug prescribing for patients with decreased renal function
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר נעה ברר-ינאי{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|אי ספיקת כליות}}
תפקוד הכליה יכול להשפיע על פינוי תרופות ועל תגובה להן בדרכים רבות. תרופות או מטבוליטים של תרופות המתפנים דרך הכליה, עלולים להצטבר במצב של ירידה בתפקוד הכליה ולגרום תופעות של רעילות או מינון יתר. אופן ההשפעה ומידתה ספציפיים עבור תרופות שונות, עבור מטופלים שונים ועבור שילובי תרופות שונים. ההערכה של מידת ההשפעה אינה טריוויאלית. בחולים עם ירידה בתפקוד הכליה נדרשת התאמת מינון עבור תרופות רבות. התאמה זאת מבוססת, על פי רוב, על הערכת קצב הסינון הפקעיתי (GFR - Glomerular filtration rate).

חשוב לזהות מטופלים עם ירידה בתפקוד הכליה. יש להעריך את תפקודי הכליה על ידי מדידת פינוי [[קריאטינין]] או הערכה על פי נוסחה.

יש לבדוק אם קיימות תרופות שיש להפסיק או להחליף בגלל תפקוד הכליה, לבחור תרופות שאינן נפרוטוקסיות ולקבוע את המינון ואת משטר הטיפול המתאימים. חשוב להתייחס לשילוב של תרופות, ולנטר את הטיפול התרופתי ואת תפקודי הכליה.

==אפידמיולוגיה==

מחלת כליה כרונית היא נפוצה ביותר. שכיחות המחלה באוכלוסייה הבוגרת היא יותר מ-10%({{כ}}2{{כ}} ,1). מרבית החולים עם מחלת כליה כרונית סובלים מתחלואה נוספת ומטופלים במספר רב של תרופות. חולים אלה נוטלים בממוצע שבע תרופות, ואילו מטופלי [[דיאליזה]] נוטלים בממוצע 11 תרופות({{כ}}4{{כ}} ,3).

בעיות הקשורות ברישום תרופות כרוכות בתחלואה ובתמותה מוגברות וכן בעלויות גבוהות({{כ}}6{{כ}} ,5). שיעור הטעויות ברישום תרופות בחולים עם ירידה בתפקוד הכליה הוא גבוה מאוד. שיעור זה יכול להגיע עד ל-45% במסגרת אשפוז(7), ואילו בקרב מטופלים בדיאליזה הוא אף גבוה יותר ומגיע ליותר מ-90% מהמטופלים. שכיחות בעיות אלה תלויה במספר התרופות, במידת הירידה בתפקוד הכלייתי, בגיל החולים ובתחלואה נוספת(4).

==פתופיזיולוגיה==

הכליה והכבד הם שני האיברים העיקריים האחראים לפינוי תרופות מהגוף. פינוי תרופות נעשה במספר מסלולים. דרכי הפינוי העיקריות הן(8):
*פינוי התרופה דרך הכליה מבלי שהתרופה עוברת כל שינוי, לדוגמה: [[Amikacin]]{{כ}}, [[Atenolol]].
*פינוי דרך הכליה לאחר שתרופה עברה שינוי/מטבוליזם על ידי הכבד.
*פינוי על ידי מטבוליזם בכבד והפרשה דרך המרה, לדוגמה: [[Amiodarone]].

בחולים עם ירידה בתפקוד הכליה נפגע הפינוי של תרופות רבות. לירידה בתפקוד הכליה יש השפעה על משתנים פרמקוקינטיים נוספים. נוסף על כך, ירידה בתפקוד הכליה יכולה להשפיע גם על תרופות שהפינוי שלהן אינו כלייתי.

===פינוי תרופות על ידי הכליה===

במחלות כליה מאטיולוגיות שונות תיתכן פגיעה בדרגת חומרה שונה במבנה התקין של הפקעיות והאבוביות הכלייתיות. בהתאם, תיתכן פגיעה בדרגות שונות במסלולים הספציפיים של פינוי תרופות על ידי הכליה, כלומר סינון, הפרשה וספיגה מחדש. עם זאת, קיימת הנחה כי כל המבנים של הנפרונים שאינם נפגעים, מתפקדים במידה שווה(22). בהתאם להנחה זאת, ללא קשר לדרך הפינוי הכלייתית הספציפית, הערכת המידה של הירידה ביכולת הפינוי של תרופה על ידי הכליה נעשית על בסיס הערכת הירידה בקצב הסינון הפקעיתי (GFR - Glomerular filtration rate).

פינוי תרופות דרך הכליה מושפע מארבעה תהליכים: סינון פקעיתי, הפרשה באבוביות (Tubules), ספיגה באבוביות, וספיגה ומטבוליזם של חלבונים.

====סינון פקעיתי====

דרך סינון פקעיתי מפונות מולקולות קטנות יחסית ומסיסות במים. במצב שבו יש קישור של תרופה לחלבוני הדם, רק החלק החופשי של התרופה יכול להתפנות על ידי סינון פקעיתי.

====הפרשה באבוביות====

נוסף על סינון פקעיתי, הכליה יכולה לפנות תרכובות על ידי הפרשה שעיקרה מתבצע באזור הקריבני (פרוקסימלי) של האבוביות (10{{כ}} ,9). בתאי האבוביות קיימות מערכות של נשאים למגוון גדול של מולקולות, כגון: אניונים, קטיונים, פפטידים ונוקליאוזידים. מדובר בקבוצות של מערכות נשאים הממוקמות בתאי האבוביות שהסידור שלהן על פני התא מאפשר כיווניות. מעבר תרכובות מכלי הדם אל תאי האבוביות נעשה דרך הממברנה הבזולטרלית, ומתוך התאים אל החלל שבו מתהווה השתן דרך הממברנה הלומינלית. על פי רוב, למערכות אלה אין ספציפיות גבוהה, וכל אחת מהן יכולה להעביר מספר תרכובות דומות(11). מנגנון זה חשוב במיוחד בהפרשה של תרופות שקשורות לחלבוני הדם, ומאפשר הפרשה של תרופות הנמצאות גם בתוך תאי הדם. קישור תרופה לחלבון מקטין את הפינוי בסינון פקעיתי ומגדיל את הפרקציה המתפנה בהפרשה באבוביות.

דוגמאות לתרופות המתפנות דרך מערכות נשאים אניוניים:
*[[אנטיביוטיקות מקבוצת בטא לקטם]] (β-Lactam antibiotics)
*[[משתנים]]
*[[נוגדי דלקת לא סטרואידליים]] (NSAIDs - Nonsteroidal anti-inflammatory drugs).
*[[מעכבי האנזים המהפך אנגיוטנסין]] (ACE inhibitors).

נשאים קטיוניים מתווכים הפרשה של תכשירים, דוגמת סימטידין, אנטרהציקלינים ודיגוקסין.

====ספיגה באבוביות====

תרכובות שעברו סינון או הפרשה יכולות לעבור ספיגה מחדש מהתסנין אל מחזור הדם. מידת הספיגה מחדש יכולה להיות ממעטה ביותר ועד ספיגה שלמה. הספיגה תלויה בעיקר במידת הליפופיליות, במשקל המולקולרי של התרכובת ובקבוע שיווי המשקל. תרופות שעוברות ספיגה שלמה, למעשה, אינן מתפנות דרך הכליה(9). ה-[[Licarbium]] ({{כ}}Lithium) הוא דוגמה לתרופה שעוברת ספיגה באבוביות.

====ספיגה ומטבוליזם של חלבונים====

חלבונים יכולים לעבור סינון פקעיתי. היכולת לעבור סינון תלויה בגודל החלבון ובמטען החשמלי. ככל שהחלבון גדול יותר (מעל 30 KDa) וככל שמטענו החשמלי שלילי יותר, מידת הסינון פחותה. החלבונים שנמצאים בתסנין יכולים לעבור בשלב ראשון ספיגה מחדש על ידי אנדוציטוזיס. בשלב שני, החלבון שנכנס אל התא חוזר אל מחזור הדם או עובר פירוק לפפטידים וחומצות אמינו(9). נוסף על כך, בתאי האבוביות קיימות מערכות נשאים מיוחדות לספיגה של פפטידים(12). בדרך זאת מתפנים הורמונים פפטידיים רבים, כמו [[אינסולין]], [[הורמון גדילה]], [[הורמון הפאראתירואיד]], [[קלציטונין]] ואחרים.

====השפעת טיפול בדיאליזה====

תרופות שונות מתפנות בעת טיפול בדיאליזה. פינוי במהלך דיאליזה תלוי במאפיינים של התרופה ובמאפייני הטיפול(23). עבור מטופלים בדיאליזה נדרשת תשומת לב מיוחדת לגבי התזמון של מתן תרופות המתפנות בדיאליזה ולצורך במתן תוספת טיפול (טבלה 1).

[[קובץ:תפקודכלייתי1.JPG|מרכז]]

===ספיגה וזמינות ביולוגית===

בתרופה הניתנת דרך הפה הזמינות הביולוגית היא החלק של המינון שמגיעה למחזור הדם(8). הזמינות הביולוגית תלויה בגורמים שונים במערכת העיכול שחלקם משתנים במחלת כליה כרונית. בגלל קיומם של תהליכים עם השפעות מנוגדות יש להבין בכל מקרה את סכום ההשפעות:
# '''זמן פינוי מהקיבה''' יכול להתארך. לנתון זה השפעה על הזמן להגעה לריכוז מקסימלי (T Max). על פי רוב, אין לנתון זה חשיבות קלינית.
# '''ירידה בחומציות הקיבה''': במחלת כליה כרונית קיימת ירידה בחומציות הקיבה בגלל גורמים שונים וביניהם - עלייה בייצור אמוניה במערכת העיכול ושימוש בתרופות, כגון [[מעכבי משאבת פרוטונים]] ו[[תכשירים סופחי זרחן]]. תהליכים אלה מביאים להפחתה בזמינות של תרופות שלספיגתן נדרשת סביבה חומצית(10{{כ}}, 9).
# '''מטבוליזם פרה-סיסטמי במערכת העיכול''': תרופה המגיעה למעי נספגת בדיפוזיה או באמצעות מערכות נשאים אל תאי המעי (אנטרוציטים), ומשם דרך המערכת הפורטלית אל המערכת הסיסטמית. בתאי המעי קיימות מערכות חלבונים המשפיעות על ספיגת תרופות שונות, לדוגמה: מערכת ציטוכרום P450 מעבדת תרופה למטבוליטים שלה ומביאה, במקרים שבהם המטבוליטים אינם פעילים, להפחתה בכמות התרופה המגיעה למחזור הדם. באופן דומה, מערכת P גליקופרוטאין היא מערכת של נשאים המוציאה מתאי המעי אל חלל המעי תרופות שכבר עברו ספיגה. פעילות מערכת זאת מפחיתה את כמות התרופה הנספגת(13). פעילות מערכות אלה מעוכבת במחלת כליה כרונית. עיכוב זה יכול להביא להגדלה בכמות התרופה הנספגת(14).

===נפח פיזור===

במצב של שיווי משקל, נפח הפיזור נגזר מהיחס בין כמות כוללת של תרופה בגוף לריכוז התרופה בפלזמה. ליחס זה אין מקבילה אנטומית(15). ככלל, לתרופות מסיסות בשומן יש נפח פיזור גבוה יחסית, בעוד לתרופות מסיסות במים או לתרופות עם קישור משמעותי לחלבונים יש נפח פיזור קטן יותר.

====קישור תרופות לחלבוני הדם====

פגיעה בתפקוד הכליה משפיעה על קישור תרופות לחלבוני הדם ולרקמות, ובכך משפיעה על נפח הפיזור. השפעה זאת מודגמת היטב בקבוצת התרופות החומציות ([[צפלוספורינים]],{{כ}}[[Penicillin]], {{כ}}[[Phenytoin]], {{כ}}[[Furosemide]]). תרופות אלה נקשרות בעיקר לאלבומין. במצב של מחלת כליה קיימת ירידה בקישור תרופות חומציות לחלבוני הדם. לירידה זאת מספר גורמים, בין השאר(16):
*תחרות על אתרי הקישור לחלבון עם חומרים אנדוגניים המצטברים בגוף בשל ירידה בתפקוד הכליה.
*ירידה ברמת האלבומין.
*ירידה בזיקה בין אתרי הקישור לתרופה בשל שינויי קונפורמציה באתרי הקישור של החלבון.

בשל הירידה בקישור לחלבון תיתכן עלייה בכמות התרופה החופשית בדם. מצד אחד, עלייה כזאת יכולה להביא לתופעות של רעילות בשל הצטברות התרופה, ומצד שני, תיתכן האצה במטבוליזם של התרופה וירידה בהשפעתה. מדידת רמת תרופה בפלזמה משקפת הן את הפרקציה הקשורה לחלבון והן את הפרקציה החופשית.

'''רמת תרופה נתונה בחולה עם תפקוד כלייתי ירוד אינה בהכרח משקפת את רמת התרופה הזמינה לפעילות''', ולפיכך תיתכן הופעת רעילות גם כאשר רמת התרופה הנמדדת היא בטווח הנחשב לתקין. בסיכומו של דבר, שינויים בקישור תרופות לחלבוני הדם גורמים לקושי רב ביכולת לצפות אם מינון נתון יביא לרמת תרופה בטווח הטיפולי או לרמות תת או על טיפוליות (16,{{כ}} 10{{כ}}, {{כ}}9).

====קישור לרקמות====

קישור תרופה לרקמות משפיע על נפח הפיזור של התרופה, ויש לו חשיבות בקביעת מנת העמסה(15). ברוב המקרים לשינוי זה אין משמעות קלינית. יוצא דופן במקרה זה הוא ה-[[Digoxin]]. במחלת כליה כרונית מתקדמת יש ירידה בקישור Digoxin לרקמות. בשל כך מתן מנת העמסה רגילה, בהינתן טווח טיפולי צר מאוד, יכולה להביא לעלייה ברמת ה-Digoxin בדם לערך רעיל(17).

====שינויים בהרכב הגוף====

מחלת כליה כרונית יכולה להשפיע על הרכב מדורי הגוף השונים: אגירת נוזלים ועלייה בנפח החוץ-תאי מביאה לעלייה בנפח הפיזור של תרופות הידרופיליות ולירידה בריכוזן בפלזמה. ירידה במסת שריר, לעומת זאת, מקטינה את נפח הפיזור של תכשירים הידרופיליים, ויכולה לגרום לעלייה ברמת התרופה בפלזמה(18).

===מטבוליזם חוץ-כלייתי===

מחלת כליה יכולה להשפיע לא רק על תרופות המתפנות דרך הכליה אלא גם על פינוי של תרופות שאינן מתפנות על ידי הכליה. זאת דרך עיכוב מסלולים מטבוליים ספציפיים במערכת CYP450 ומסלולים מטבוליים נוספים (21 ,{{כ}}20 ,{{כ}}9). מסיבה זאת, בנוכחות פגיעה כלייתית יש לעתים צורך לשנות גם מינון תרופות שהפינוי שלהן אינו כלייתי.

מעט תרופות מתפנות מהגוף דרך הכליה מבלי לעבור שינוי. תרופות שמסיסותן במים אינה גבוהה, אינן יכולות להתפנות דרך הכליה. תרופות אלה עוברות שינוי ביולוגי בשלב אחד או בשני שלבים עוקבים:
*'''השלב הראשון''' כולל הידרוליזה, חמצון או חיזור.
*'''השלב השני''' כולל אחד מהבאים:
**'''הצמדה אל מולקולות קטנות''': צימוד לחומצה גלוקורונית (Glucuronidation), צימוד לגופרית, צימוד לגלוטתיון
**'''שינוי במבנה המולקולה''' - הוספת קבוצת מתיל או אצטיל.

תהליכים אלה מגבירים את מסיסות התרכובות במים ובכך מתאפשרת הפרשתן דרך הכליה. מערכת ה-CYP 450 על נגזרותיה השונות היא המערכת העיקרית שבה מתרחשים תהליכים אלה, ופעילותה בעיקר בכבד. עם זאת, בתנאים רגילים הכליה תורמת כ-15% לפעילות מערכת זאת.

במחלת כליה כרונית יש ירידה בפינוי כלייתי של תכשירים שעברו שינוי. לדוגמה, מורפיום: רוב המורפיום עובר מטבוליזם בכבד, ורק 4% מופרש ללא שינוי בכליה. שני מטבוליטים פעילים - Morphine 3 glucuronide ו-Morphine 6 glucuronide - מופרשים על ידי הכליה ומצטברים כאשר התפקוד הכלייתי ירוד. המטבוליט Morphine 6 glucoronide הוא בעל השפעה גדולה יותר מאשר תכשיר האם(19). הצטברות המטבוליטים עלולה לגרום לתופעות של רעילות עד כדי דיכוי נשימה, ולפיכך יש להפחית במינון(18).

במנגנון אחר, הצטברות מטבוליטים מקבוצות כמו Acyl glucuronides ותכשירים המכילים קבוצה קרבוקסילית יכולה להביא להידרוליזה חוזרת שלהם ולהצטברות של תרופת האם(9). לדוגמה, [[Ketoprophen]], השייך לקבוצת [[נוגדי הדלקת שאינם סטרואידים]].

==הערכת תפקוד הכליה==

קיימת חשיבות רבה בזיהוי החולים הנמצאים בסיכון עבורם נדרשת התאמת מינון תרופות לתפקוד הכליה. המדד הכולל הנפוץ ביותר להערכת תפקוד הכליה הוא קצב הסינון הפקעיתי, ה-GFR{{כ}} (Glomerular filtration rate). ניתן למדוד GFR בצורה מדויקת, אך מדובר בבדיקות ארוכות, מורכבות ויקרות. לצרכים קליניים נהוג לחשב פינוי [[קריאטינין]] (Ccr - Creatinine clearance rate) כבסיס להערכת GFR. ניתן למדוד פינוי קריאטינין על ידי איסוף שתן, מדידת קריאטינין בדם ובשתן ומדידת נפח השתן.

לשיטה זאת מספר מגבלות: אי דיוק באיסוף השתן יכול לשנות את התוצאה באופן משמעותי. נוסף על כך, בדיקה זאת עושה הערכה ביתר של GFR היות והיא מודדת קריאטינין שהגיע לשתן הן על ידי סינון פקעיתי והן על ידי הפרשה באבוביות. השיטה מתאימה למצבים בהם יש שינוי קיצוני במסת השריר, לדוגמה, בחולים קטועי גפיים. ייצור הקריאטינין תלוי במסת שריר, ולפיכך מושפע מגורמים, כגון: מין, גיל וגזע. נוסחאות שונות שפותחו להערכת פינוי קריאטינין ו-GFR, מתחשבות בגורמים אלה (תרשים 2).

הנוסחאות הנפוצות ביותר בשימוש הן:
*נוסחת Cockroft-Gault להערכת פינוי קריאטינין(24).
*נוסחת MDRD ({{כ}}Modification of Diet in Renal Disease formula) להערכת GFR{{כ}}(25) - בגרסתה המלאה בעלת שישה משתנים:
**מין
**גיל
**גזע
**רמת קריאטינין
**[[רמת שתנן]] (Urea)
**[[רמת אלבומין]]
*נוסחת MDRD המקוצרת, בעלת ארבעה משתנים: מין, גיל, גזע, רמת קריאטינין.

ניתן לחשב את תפקוד הכליה על ידי שימוש במחשבונים אלקטרוניים(26). לכל אחת מהנוסחאות יש מגבלות, ואין תמימות דעים לגבי מי מהן עדיפה בהתייחס לרישום תרופות.

[[קובץ:תפקודכלייתי2.JPG|מרכז]]

חשוב לזכור, כי נוסחאות אלה ישימות רק במצב של שיווי משקל, והן אינן יכולות לשמש במצב של פגיעה כלייתית חריפה. במחלת כליה חריפה ייתכנו שינויים פרמקוקינטיים נוספים, כגון שינויים בנפח הפיזור שאינם קשורים ישירות לתכולת המים בגוף(27). כמו כן, נוסחאות אלה אינן מתאימות לשימוש בילדים ובאוכלוסייה שבה יש שינוי קיצוני במסת השריר.

על פי הנחיות ה-KDOQI ({{כ}}Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) מקובל היום לחלק מחלות כליה כרוניות לשלבים על פי אומדן ה-GFR (טבלה 3). עם זאת, במקורות שונים ההמלצות להתאמת מינון התרופות אינן מתבססות על שלבים אלה, אלא על חלוקה לקטגוריות אחרות, לדוגמה: GFR מעל 50 מ"ל לדקה לשטח גוף 1.73 מ"ר; GFR{{כ}} של 10-50 מ"ל לדקה; GFR הקטן מ-10 מ"ל לדקה; טיפול בדיאליזה(18).

[[קובץ:תפקודכלייתי3.JPG|מרכז]]

==קביעת מינון==

חולים עם מחלת כליה כרונית נמצאים בסיכון גבוה לרעילות ולתופעות לוואי מתרופות. מעבר להשפעה ישירה על פינוי תרופות דרך הכליה, ירידה בתפקוד הכליה משפיעה על משתנים חשובים נוספים ביניהם נפח הפיזור, קישור לחלבונים ומטבוליזם. ירידה בתפקוד הכליה יכולה להשפיע גם על תרופות שהפינוי שלהן אינו דרך הכליה. קביעת מינון תרופות בחולים אלה היא משימה מורכבת. התאמת המינון מתבססת על הערכת GFR ועל נתונים פרמקוקינטיים.

במקרים רבים, חסרים נתונים ספציפיים לאוכלוסייה עם מחלת כליה כרונית, ונוסף על כך, ההמלצות ממקורות שונים לעתים אינן זהות. התאמת מינון דורשת התייחסות למנת העמסה, למינון התרופה ולמרווח בין המנות. בכל מקרה, יש להביא בחשבון נתונים ספציפיים של כל חולה, כגון מצב נפח הנוזלים ונוכחות תחלואה נוספת. יש להתייחס גם לשילובים עם תרופות נוספות. גם לאחר קביעת מינון ומשטר טיפול מותאם לתפקוד הכליה יש להמשיך ולעקוב אחר השפעת התרופה ואחר תפקוד הכליה.

לשם התאמת מינון תרופה במצב של תפקוד כלייתי ירוד (טבלה 4) נדרשות הכרת המשתנים הפרמקוקינטים של התרופה, הערכה קלינית של המטופל והערכת תפקוד הכליה. הערכת תפקוד הכליה על פי הנוסחאות המקובלות אינה מתאימה לחולים עם מחלת כליה חריפה. התאמת המינון במצבים אלה נעשית לעתים על ידי הקשה מההנחיות לגבי מחלת כליה כרונית.

ככלל, בתרופה שעבורה החלק המופרש דרך הכליה נשאר ללא שינוי, לאחר מתן תוך-ורידי הגבוה מ-30%, יש להתאים מינון לתפקוד הכליה לפחות בטווח של GFR הקטן מ-30ml/min{{כ}} (מחלת כליה כרונית בדרגה IV). עבור תרופות שפרקציה זאת מתקרבת ל-10%, התאמת המינון נדרשת כבר עבור {{כ}} GFR הקטן מ-50ml/min (מחלת כליה כרונית בדרגה III) ואולי אף בשלב מוקדם יותר(9).

[[קובץ:תפקודכלייתי4.JPG|מרכז]]

הבעיות העיקריות ברישום תרופות בחולים עם תפקוד כלייתי ירוד הן:
* מתן תרופה במינון שאינו מתאים
* מתן תרופות נפרוטוקסיות
* אי רישום תרופות נדרשות בגלל מחלת הכליה
* שילוב תרופות שאינו מתאים

הכרת העקרונות הפרמקולוגיים בהקשר של תפקוד כלייתי ירוד, זיהוי החולים עם מחלת כליה כרונית והערכת מידת הפגיעה על ידי חישוב קצב הסינון הפקעיתי הם חיוניים להתאמת הטיפול התרופתי, ויכולים להביא להפחתה משמעותית בשיעור הבעיות ברישום התרופות בקבוצה זאת.

===מנת העמסה===

במצב שבו מתחילים טיפול תרופתי ללא מנת ההעמסה, זמן ההגעה לריכוז הנדרש של התרופה תלוי בזמן מחצית החיים שלה. במקרים שבהם הירידה בתפקוד הכליה גורמת להארכה משמעותית של זמן מחצית החיים, ובמקרים שבהם נדרשת הגעה במהירות לרמת תרופה טיפולית, יש מקום לשקול מתן מנת העמסה (טבלה 5). מנת ההעמסה עצמה תלויה בריכוז התרופה הנדרש ובנפח הפיזור(29).

במקרים מסוימים תהיה מנת ההעמסה המנה הרגילה הניתנת גם לחולים עם תפקוד כלייתי תקין. כאשר יש שינוי משמעותי בתכולת המים בגוף (Total body water), כגון במצבים של [[בצקת]] מפושטת או [[מיימת]], תיתכן עלייה גם בנפח הפיזור של תרופות שונות. במצב זה יש לשקול הגדלת מנת ההעמסה. במצב ההפוך - ירידה בתכולת המים בגוף - יש לשקול הקטנת מנת ההעמסה(29, {{כ}}18).

===מנת אחזקה===

שינויים במנת האחזקה כוללים הפחתה במינון (Drug dose) והגדלת המרווח בין מנות האחזקה (Dose interval). יש תרופות שעבורן נדרשת רק הפחתת המינון או רק הגדלת המרווח. עבור תרופות אחרות נדרש שילוב שתי השיטות.

[[קובץ:תפקודכלייתי5.JPG|מרכז]]

הגדלת המרווח הטיפולי מתאימה במצבים שבהם לתרופה טווח טיפולי רחב וזמן מחצית חיים ארוך. שיטה זאת מפחיתה את הסיכון לרעילות של התרופה, אך עלולה ליצור פרקי זמן שבהם ריכוז התרופה הוא בתחום התת-טיפולי. הקטנת המינון תוך השארת המרווח הטיפולי הקבוע מאפשרת השגה של יציבות רבה יותר ברמת התרופה, אך מגבירה את הסיכון להופעת רעילות (21{{כ}} ,10).

כאשר המשתנים הפרמקוקינטיים ומידת הירידה בתפקוד הכליה ידועים, ניתן להעריך את המינון המופחת או את המרווח המוגדל הנדרש על ידי שימוש בנוסחאות (23{{כ}} ,9). עם זאת, לנוסחאות אלה יש מגבלות מרובות. קיימים מקורות מידע שונים להתאמת מינון עבור מטופלים עם תפקוד כלייתי ירוד (טבלה 6).

[[קובץ:תפקודכלייתי6.JPG|מרכז]]

חשוב לציין, כי במקרים רבים קיימים הבדלים בהמלצות בין המקורות השונים. זאת, בין השאר, משום שעבור תרופות רבות אין מידע פרמקוקינטי ספציפי למחלת כליה כרונית{{כ}}(30). יש לזכור, כי מדובר בהמלצות כלליות, וצריך להתחשב בנסיבות של כל מטופל. ניטור רמת התרופה בדם או תוצאת פעילותה יכול לסייע בהתאמה ספציפית יותר של משטר הטיפול (ראו דוגמאות בטבלה 7). עבור תרופות עם טווח טיפולי צר נדרשת זהירות רבה במיוחד.

[[קובץ:תפקודכלייתי7.JPG|מרכז]]

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

# Coresh J, Astor BC, Greene T, et al. Prevalence of chronic kidney disease and decreased kidney function in the adult US population: third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Kidney Dis 2003;41:1-12
# Chadban SJ, Briganti EM, Kerr PG, et al. Prevalence of kidney damage in Australian adults: the AusDiab kidney study. J Am Soc Nephrol 2003;14:131-138
# Kappel J, Calissi P. Safe drug prescribing for patients with renal insufficiency. CMAJ 2002;166:473-477
# Manley HJ, McClaran ML, Overbay DK, et al. Factors associated with medication-related problems in ambulatory hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2003;41:386-393
# Ebbesen J, Buajordet I, Erikssen J, et al. Drug related deaths in a department of internal medicine. Arch Intern Med 2001;161:2317-2323
# Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: A meta-analysis of prospective studies. JAMA 1998;279:1200-1205
# Cantú TG, Ellerbeck EF, Yun SW, et al. Drug prescribing for patients with changing renal function. Am J Hosp Pharm. 1992;49(12):2944-2948
# Buxton ILO. Pharmacokinetics and pharmacodynamics: the dynamics of drug absorption, distribution, action and elimination In Goodman & Gilman’s: The pharmacological basis of therapy. McGrow-Hill 2006;11:1-40
# Verbeek RK, Musuamba FT. Pharmacokinetics and dosage adjustment in patients with renal dysfunction. Eur J Clin Pharmacol 2009; 65:757-773
# Gabardi S, Abramson S. Drug dosing in chronic kidney disease. Med Clin N Am 2005; 89:649-687
# Lee W, Kim B. Transporters and renal elimination. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2004;44:137-166
# Daniel H, Rubio- Aliaga I. An update on renal peptide transporters. Am J Renal Physiol 2003;284:885-892
# Zhang Y, Benet LZ. The gut as a barrier to drug absorption: combined role of cytochrome P450 3A and P-glycoprotein. Clin Pharmacokinet 2001;40:159-168
# Leblond FA, Petrucci M, Dube P, et al. Downregulation of intestinal cytochrome p450 in chronic renal failure. J Am Soc Nephrol 2002;13:1579-1585
# Winter ME. Basic clinical pharmacokinetics 5th edition. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins 2010
# Matzke GR, Frye RF. Drug administration in patients with renal insufficiency: minimizing renal and Extrarenal toxicity. Drug Saf 1997;16:205-231
# Lam YW, Banerji S, Hatfield C, et al. Principles of drug administration in renal insufficiency. Clin Pharmacokinet 1997;32:30-57
# Aronoff GR, Berns JS, Brier ME, et al. Drug prescribing in renal failure: dosing guidelines for adults 5th edition. Philadelphia: American College of Physicians 2007
# Säwe J, Odar-Cederlöf I. Kinetics of morphine in patients with renal failure. Eur J Clin Pharmacol 1987;32:377-382
# Yuan R, Venitz J. Effect of chronic renal failure on the disposition of highly hepatically metabolized drugs. Int J Clin Pharmacol Ther 2000;38:245-253
# Elston C, Baylis MK, Park GR. Effect of renal failure on drug metabolism by the liver. Br J Anaesth 1993;71:282-290
# Bricker NS, Morrin PA, Kime SW. The pathologic physiology of chronic Bright's disease. An exposition of the "intact nephron hypothesis. J Am Soc Nephrol 1997;8:1470-1476
# Swan SK, Bennett WM. Drug dosing guidelines in patients with renal failure. Western Journal of Medicine 1992;156:633-638
# Cockroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976;16:31-41
# Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, et al. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Ann Intern Med 1999;130:461-470
# GFR calculator. http://www.nephron.com/cgi-bin/CGSI.cgi
# Himmelfarb J, Evanson J, Hakim RM, et al. Urea volume of distribution exceeds total body water in patients with acute renal failure. Kidney Int 2002;61:317-323
# National Kidney Foundation K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis 2002;39(Suppl 1):1-266
# Brater DC. Drug dosing in patients with impaired renal function. Clinical pharmacology & therapeutics 2009;86:483-489
# Vidal L, Shavit M, Fraser A, et al. Systematic comparison of four sources of drug information regarding adjustment of dose for renal function. Br Med J 2005;331:263-266
# Levine MN, Raskob G, Landefeld S, et al. Hemorrahgic complications of anticoagulant treatment. Chest 2001;119:108-121
# Beyth RJ, Quinn LM, Landefeld CS. Prospective evaluation of an index for predicting the risk of major bleeding in outpatients treated with warfarin. Am J Med 1998;105:91-98
# Gallieni M, Cozzolino M, Ronga C, et al. Low-molecular-weight heparins should be used with caution in patients with chronic kidney disease. Nature clinical practice nephrology 2008;4:488-489
# Brater DC. Diuretic therapy. NEJM 1998;339:387-395
# Dussol B, Moussi-Frances J, Morange S, et al. A randomized of Furosemide vs Hydrochlorothiazide in patients with chronic renal failure and hypertension. Nephrol Dial Transplant 2005;20:349-353
# Sica DA. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of mineralocorticoid blocking agents and their effects on potassium homeostasis. Heart Fail Rev 2005;0:23-29
# Bakris GL, Weir MR. Angiotensin-converting enzyme inhibitor-associated elevations in serum creatinine: is this a cause for concern? Arch Intern Med 2000;169:685-693
# Conway BR, Fogarty DG, Nelson WE, et al. Opiate toxicity in patients with renal failure. BMJ 2006;332:345-346
# Hanraty CG, McGlinchey P, Jhonston GD, et al. Differential pharmacokinetics of Digoxin in elderly patients. Drug Aging 2000;17:353-362

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=3505&sheetid=229 רישום תרופות בחולים עם תפקוד כלייתי ירוד], מדיקל מדיה

{{ייחוס|ד"ר נעה ברר-ינאי, המכון הנפרולוגי, מרכז רפואי הלל יפה, חדרה}}
<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, ספטמבר 2010, גיליון מס' 22, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:פרמקולוגיה קלינית]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

רישום תרופות בחולים עם תפקוד כלייתי ירוד - Drug prescribing for patients with decreased renal function

2013-04-30T14:52:18Z

ענת יהב:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=רישום תרופות בחולים עם תפקוד כלייתי ירוד
|שם לועזי=Drug prescribing for patients with decreased renal function
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר נעה ברר-ינאי{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|אי ספיקת כליות}}
תפקוד הכליה יכול להשפיע על פינוי תרופות ועל תגובה להן בדרכים רבות. תרופות או מטבוליטים של תרופות המתפנים דרך הכליה, עלולים להצטבר במצב של ירידה בתפקוד הכליה ולגרום תופעות של רעילות או מינון יתר. אופן ההשפעה ומידתה ספציפיים עבור תרופות שונות, עבור מטופלים שונים ועבור שילובי תרופות שונים. ההערכה של מידת ההשפעה אינה טריוויאלית. בחולים עם ירידה בתפקוד הכליה נדרשת התאמת מינון עבור תרופות רבות. התאמה זאת מבוססת, על פי רוב, על הערכת קצב הסינון הפקעיתי (GFR - Glomerular filtration rate).

חשוב לזהות מטופלים עם ירידה בתפקוד הכליה. יש להעריך את תפקודי הכליה על ידי מדידת פינוי [[קריאטינין]] או הערכה על פי נוסחה.

יש לבדוק אם יש תרופות שיש להפסיק או להחליף בגלל תפקוד הכליה, לבחור תרופות שאינן נפרוטוקסיות ולקבוע את המינון ואת משטר הטיפול המתאימים. חשוב להתייחס לשילוב של תרופות, ולנטר את הטיפול התרופתי ואת תפקודי הכליה.

==אפידמיולוגיה==

מחלת כליה כרונית היא נפוצה ביותר. שכיחות המחלה באוכלוסייה הבוגרת היא יותר מ-10%({{כ}}2{{כ}}, 1). מרבית החולים עם מחלת כליה כרונית סובלים מתחלואה נוספת ומטופלים במספר רב של תרופות. חולים אלה נוטלים בממוצע שבע תרופות, ואילו מטופלי דיאליזה נוטלים בממוצע 11 תרופות({{כ}}4{{כ}}, 3).

בעיות הקשורות ברישום תרופות כרוכות בתחלואה ובתמותה מוגברות וכן בעלויות גבוהות({{כ}}6{{כ}}, 5). שיעור הטעויות ברישום תרופות בחולים עם ירידה בתפקוד הכליה הוא גבוה מאוד. שיעור זה יכול להגיע עד ל-45% במסגרת אשפוז(7), ואילו בקרב מטופלים בדיאליזה הוא אף גבוה יותר ומגיע ליותר מ-90% מהמטופלים. שכיחות בעיות אלה תלויה במספר התרופות, במידת הירידה בתפקוד הכלייתי, בגיל החולים ובתחלואה הנוספת(4).

==פתופיזיולוגיה==

הכליה והכבד הם שני האיברים העיקריים האחראים לפינוי תרופות מהגוף. פינוי תרופות נעשה במספר מסלולים. דרכי הפינוי העיקריות הן(8):
*פינוי התרופה דרך הכליה מבלי שהתרופה עוברת כל שינוי, לדוגמה: [[Amikacin]]{{כ}}, [[Atenolol]].
*פינוי דרך הכליה לאחר שתרופה עברה שינוי/מטבוליזם על ידי הכבד.
*פינוי על ידי מטבוליזם בכבד והפרשה דרך המרה, לדוגמה: [[Amiodarone]].

בחולים עם ירידה בתפקוד הכליה נפגע הפינוי של תרופות רבות. לירידה בתפקוד הכליה יש השפעה על פרמטרים פרמקוקינטיים נוספים. נוסף על כך, ירידה בתפקוד הכליה יכולה להשפיע גם על תרופות שהפינוי שלהן אינו כלייתי.

===פינוי תרופות על ידי הכליה===

במחלות כליה מאטיולוגיות שונות תיתכן פגיעה בדרגת חומרה שונה במבנה התקין של הפקעיות והאבוביות הכלייתיות. בהתאם, תיתכן פגיעה בדרגות שונות במסלולים הספציפיים של פינוי תרופות על ידי הכליה, כלומר סינון, הפרשה וספיגה מחדש. עם זאת, קיימת הנחה כי כל המבנים של הנפרונים שאינם נפגעים, מתפקדים במידה שווה(22). בהתאם להנחה זאת, ללא קשר לדרך הפינוי הכלייתית הספציפית, הערכת המידה של הירידה ביכולת הפינוי של תרופה על ידי הכליה נעשית על בסיס הערכת הירידה בקצב הסינון הפקעיתי (GFR - Glomerular filtration rate).

פינוי תרופות דרך הכליה מושפע מארבעה תהליכים:
* '''סינון פקעיתי''' - בדרך זאת מפונות מולקולות קטנות יחסית ומסיסות במים. במצב שבו יש קישור של תרופה לחלבוני הדם, רק החלק החופשי של התרופה יכול להתפנות על ידי סינון פקעיתי.
* '''הפרשה באבוביות''' (Tubules) - נוסף על סינון פקעיתי, הכליה יכולה לפנות תרכובות על ידי הפרשה שעיקרה מתבצע באזור הפרוקסימלי של האבוביות (10,9). בתאי האבוביות קיימות מערכות של נשאים למגוון גדול של מולקולות, כגון: אניונים, קטיונים, פפטידים ונוקליאוזידים. מדובר בקבוצות של מערכות נשאים הממוקמות בתאי האבוביות שהסידור שלהן על פני התא מאפשר כיווניות. מעבר תרכובות מכלי הדם אל תאי האבוביות נעשה דרך הממברנה הבזולטרלית, ומתוך התאים אל החלל שבו מתהווה השתן דרך הממברנה הלומינלית. על פי רוב, למערכות אלה אין ספציפיות גבוהה, וכל אחת מהן יכולה להעביר מספר תרכובות דומות (11). מנגנון זה חשוב במיוחד בהפרשה של תרופות שהן קשורות לחלבוני הדם ומאפשר הפרשה של תרופות הנמצאות גם בתוך תאי הדם. קישור תרופה לחלבון מקטין את הפינוי בסינון פקעיתי ומגדיל את הפרקציה המתפנה בהפרשה באבוביות.

דוגמאות לתרופות המתפנות דרך מערכות נשאים אניוניים: אנטיביוטיקות מקבוצת בטא לקטם, משתנים, נוגדי דלקת לא סטרואידליים, מעכבי ACE. נשאים קטיוניים מתווכים הפרשה של תכשירים, דוגמת סימטידין, אנטרהציקלינים ודיגוקסין.
* '''ספיגה באבוביות''' - תרכובות שעברו סינון או הפרשה יכולות לעבור ספיגה מחדש מהפילטרט אל מחזור הדם. מידת הספיגה מחדש יכולה להיות ממעטה ביותר ועד ספיגה שלמה. הספיגה תלויה בעיקר במידת הליפופיליות, במשקל המולקולרי של התרכובת ובקבוע שיווי המשקל. תרופות שעוברות ספיגה שלמה, למעשה, אינן מתפנות דרך הכליה (9). הליתיום הוא דוגמה לתרופה שעוברת ספיגה באבוביות.
* '''ספיגה ומטבוליזם חלבונים''' - חלבונים יכולים לעבור סינון פקעיתי. היכולת לעבור סינון תלויה בגודל החלבון ובמטען החשמלי. ככל שהחלבון גדול יותר (מעל 30 KDa) וככל שמטענו החשמלי שלילי יותר, מידת הסינון פחותה. החלבונים שנמצאים בפילטרט יכולים לעבור בשלב ראשון ספיגה מחדש על ידי אנדוציטוזיס. בשלב שני החלבון שנכנס אל התא, חוזר אל מחזור הדם או עובר פירוק לפפטידים וחומצות אמינו (9). נוסף על כך, בתאי האבוביות קיימות מערכות נשאים מיוחדות לספיגה של פפטידים (12). בדרך זאת מתפנים הורמונים, פפטידים רבים, כמו אינסולין הורמון גדילה, הורמון הפאראתירואיד, קלציטונין ואחרים.

====השפעת טיפול ב[[דיאליזה]]====

תרופות שונות מתפנות בעת טיפול ב[[דיאליזה]]. פינוי במהלך דיאליזה תלוי במאפיינים של התרופה ובמאפייני הטיפול(23). עבור מטופלים בדיאליזה נדרשת תשומת לב מיוחדת לגבי התזמון של מתן תרופות המתפנות בדיאליזה ולצורך במתן תוספת טיפול (טבלה 1).

[[קובץ:תפקודכלייתי1.JPG|מרכז]]

===ספיגה וזמינות ביולוגית===

בתרופה הניתנת דרך הפה הזמינות הביולוגית היא החלק של המינון שמגיעה למחזור הדם(8). הזמינות הביולוגית תלויה בגורמים שונים במערכת העיכול שחלקם משתנים במחלת כליה כרונית. בגלל קיומם של תהליכים עם השפעות מנוגדות יש להבין בכל מקרה את סכום ההשפעות:
# '''זמן פינוי מהקיבה''' יכול להתארך. לנתון זה השפעה על הזמן להגעה לריכוז מקסימלי (T Max). על פי רוב, אין לנתון זה חשיבות קלינית.
# '''ירידה בחומציות הקיבה''': במחלת כליה כרונית קיימת ירידה בחומציות הקיבה בגלל גורמים שונים וביניהם - עלייה בייצור אמוניה במערכת העיכול ושימוש בתרופות, כגון [[מעכבי משאבת פרוטונים]] ו[[תכשירים סופחי זרחן]]. תהליכים אלה מביאים להפחתה בזמינות של תרופות שלספיגתן נדרשת סביבה חומצית(10{{כ}}, 9).
# '''מטבוליזם פרה-סיסטמי במערכת העיכול''': תרופה המגיעה למעי נספגת בדיפוזיה או באמצעות מערכות נשאים אל תאי המעי (אנטרוציטים), ומשם דרך המערכת הפורטלית אל המערכת הסיסטמית. בתאי המעי קיימות מערכות חלבונים המשפיעות על ספיגת תרופות שונות, לדוגמה: מערכת ציטוכרום P450 מעבדת תרופה למטבוליטים שלה ומביאה, במקרים שבהם המטבוליטים אינם פעילים, להפחתה בכמות התרופה המגיעה למחזור הדם. באופן דומה, מערכת P גליקופרוטאין היא מערכת של נשאים המוציאה מתאי המעי אל חלל המעי תרופות שכבר עברו ספיגה. פעילות מערכת זאת מפחיתה את כמות התרופה הנספגת(13). פעילות מערכות אלה מעוכבת במחלת כליה כרונית. עיכוב זה יכול להביא להגדלה בכמות התרופה הנספגת(14).

===נפח פיזור===

במצב של שיווי משקל, נפח הפיזור נגזר מהיחס בין כמות כוללת של תרופה בגוף לריכוז התרופה בפלזמה. ליחס זה אין מקבילה אנטומית(15). ככלל, לתרופות מסיסות בשומן יש נפח פיזור גבוה יחסית, בעוד לתרופות מסיסות במים או לתרופות עם קישור משמעותי לחלבונים יש נפח פיזור קטן יותר.

====קישור תרופות לחלבוני הדם====

פגיעה בתפקוד הכליה משפיעה על קישור תרופות לחלבוני הדם ולרקמות, ובכך משפיעה על נפח הפיזור. השפעה זאת מודגמת היטב בקבוצת התרופות החומציות ([[צפלוספורינים]],{{כ}}[[Penicillin]], {{כ}}[[Phenytoin]], {{כ}}[[Furosemide]]). תרופות אלה נקשרות בעיקר לאלבומין. במצב של מחלת כליה קיימת ירידה בקישור תרופות חומציות לחלבוני הדם. לירידה זאת מספר גורמים, בין השאר(16):
*תחרות על אתרי הקישור לחלבון עם חומרים אנדוגניים המצטברים בגוף בשל ירידה בתפקוד הכליה.
*ירידה ברמת האלבומין.
*ירידה בזיקה בין אתרי הקישור לתרופה בשל שינויי קונפורמציה באתרי הקישור של החלבון.

בשל הירידה בקישור לחלבון תיתכן עלייה בכמות התרופה החופשית בדם. מצד אחד, עלייה כזאת יכולה להביא לתופעות של רעילות בשל הצטברות התרופה, ומצד שני, תיתכן האצה במטבוליזם של התרופה וירידה בהשפעתה. מדידת רמת תרופה בפלזמה משקפת הן את הפרקציה הקשורה לחלבון והן את הפרקציה החופשית.

'''רמת תרופה נתונה בחולה עם תפקוד כלייתי ירוד אינה בהכרח משקפת את רמת התרופה הזמינה לפעילות''', ולפיכך תיתכן הופעת רעילות גם כאשר רמת התרופה הנמדדת היא בטווח הנחשב לתקין. בסיכומו של דבר, שינויים בקישור תרופות לחלבוני הדם גורמים לקושי רב ביכולת לצפות אם מינון נתון יביא לרמת תרופה בטווח הטיפולי או לרמות תת או על טיפוליות (16,{{כ}} 10{{כ}}, {{כ}}9).

====קישור לרקמות====

קישור תרופה לרקמות משפיע על נפח הפיזור של התרופה, ויש לו חשיבות בקביעת מנת העמסה(15). ברוב המקרים לשינוי זה אין משמעות קלינית. יוצא דופן במקרה זה הוא ה-[[Digoxin]]. במחלת כליה כרונית מתקדמת יש ירידה בקישור Digoxin לרקמות. בשל כך מתן מנת העמסה רגילה, בהינתן טווח טיפולי צר מאוד, יכולה להביא לעלייה ברמת ה-Digoxin בדם לערך רעיל(17).

====שינויים בהרכב הגוף====

מחלת כליה כרונית יכולה להשפיע על הרכב מדורי הגוף השונים: אגירת נוזלים ועלייה בנפח החוץ-תאי מביאה לעלייה בנפח הפיזור של תרופות הידרופיליות ולירידה בריכוזן בפלזמה. ירידה במסת שריר, לעומת זאת, מקטינה את נפח הפיזור של תכשירים הידרופיליים, ויכולה לגרום לעלייה ברמת התרופה בפלזמה(18).

===מטבוליזם חוץ-כלייתי===

מחלת כליה יכולה להשפיע לא רק על תרופות המתפנות דרך הכליה אלא גם על פינוי של תרופות שאינן מתפנות על ידי הכליה. זאת דרך עיכוב מסלולים מטבוליים ספציפיים במערכת CYP450 ומסלולים מטבוליים נוספים (21 ,{{כ}}20 ,{{כ}}9). מסיבה זאת, בנוכחות פגיעה כלייתית יש לעתים צורך לשנות גם מינון תרופות שהפינוי שלהן אינו כלייתי.

מעט תרופות מתפנות מהגוף דרך הכליה מבלי לעבור שינוי. תרופות שמסיסותן במים אינה גבוהה, אינן יכולות להתפנות דרך הכליה. תרופות אלה עוברות שינוי ביולוגי בשלב אחד או בשני שלבים עוקבים:
*'''השלב הראשון''' כולל הידרוליזה, חמצון או חיזור.
*'''השלב השני''' כולל אחד מהבאים:
**'''הצמדה אל מולקולות קטנות''': צימוד לחומצה גלוקורונית (Glucuronidation), צימוד לגופרית, צימוד לגלוטתיון
**'''שינוי במבנה המולקולה''' - הוספת קבוצת מתיל או אצטיל.

תהליכים אלה מגבירים את מסיסות התרכובות במים ובכך מתאפשרת הפרשתן דרך הכליה. מערכת ה-CYP 450 על נגזרותיה השונות היא המערכת העיקרית שבה מתרחשים תהליכים אלה, ופעילותה בעיקר בכבד. עם זאת, בתנאים רגילים הכליה תורמת כ-15% לפעילות מערכת זאת.

במחלת כליה כרונית יש ירידה בפינוי כלייתי של תכשירים שעברו שינוי. לדוגמה, מורפיום: רוב המורפיום עובר מטבוליזם בכבד, ורק 4% מופרש ללא שינוי בכליה. שני מטבוליטים פעילים - Morphine 3 glucuronide ו-Morphine 6 glucuronide - מופרשים על ידי הכליה ומצטברים כאשר התפקוד הכלייתי ירוד. המטבוליט Morphine 6 glucoronide הוא בעל השפעה גדולה יותר מאשר תכשיר האם(19). הצטברות המטבוליטים עלולה לגרום לתופעות של רעילות עד כדי דיכוי נשימה, ולפיכך יש להפחית במינון(18).

במנגנון אחר, הצטברות מטבוליטים מקבוצות כמו Acyl glucuronides ותכשירים המכילים קבוצה קרבוקסילית יכולה להביא להידרוליזה חוזרת שלהם ולהצטברות של תרופת האם(9). לדוגמה, [[Ketoprophen]], השייך לקבוצת [[נוגדי הדלקת שאינם סטרואידים]] (NSAIDs - Nonsteroidal anti-inflammatory drug).

==הערכת תפקוד הכליה==

קיימת חשיבות רבה בזיהוי החולים הנמצאים בסיכון עבורם נדרשת התאמת מינון תרופות לתפקוד הכליה. המדד הכולל הנפוץ ביותר להערכת תפקוד הכליה הוא קצב הסינון הפקעיתי, ה-GFR{{כ}} (Glomerular filtration rate). ניתן למדוד GFR בצורה מדויקת, אך מדובר בבדיקות ארוכות, מורכבות ויקרות. לצרכים קליניים נהוג לחשב פינוי [[קריאטינין]] (Ccr - Creatinine clearance rate) כבסיס להערכת GFR. ניתן למדוד פינוי קריאטינין על ידי איסוף שתן, מדידת קריאטינין בדם ובשתן ומדידת נפח השתן.

לשיטה זאת מספר מגבלות: אי דיוק באיסוף השתן יכול לשנות את התוצאה באופן משמעותי. נוסף על כך, בדיקה זאת עושה הערכה ביתר של GFR היות והיא מודדת קריאטינין שהגיע לשתן הן על ידי סינון פקעיתי והן על ידי הפרשה באבוביות. השיטה מתאימה למצבים בהם יש שינוי קיצוני במסת השריר, לדוגמה, בחולים קטועי גפיים. ייצור הקריאטינין תלוי במסת שריר, ולפיכך מושפע מגורמים, כגון: מין, גיל וגזע. נוסחאות שונות שפותחו להערכת פינוי קריאטינין ו-GFR, מתחשבות בגורמים אלה (תרשים 2).

הנוסחאות הנפוצות ביותר בשימוש הן:
*נוסחת Cockroft-Gault להערכת פינוי קריאטינין(24).
*נוסחת MDRD ({{כ}}Modification of Diet in Renal Disease formula) להערכת GFR{{כ}}(25) - בגרסתה המלאה בעלת שישה משתנים:
**מין
**גיל
**גזע
**רמת קריאטינין
**[[רמת שתנן]] (Urea)
**[[רמת אלבומין]]
*נוסחת MDRD המקוצרת, בעלת ארבעה משתנים: מין, גיל, גזע, רמת קריאטינין.

ניתן לחשב את תפקוד הכליה על ידי שימוש במחשבונים אלקטרוניים(26). לכל אחת מהנוסחאות יש מגבלות, ואין תמימות דעים לגבי מי מהן עדיפה בהתייחס לרישום תרופות.

[[קובץ:תפקודכלייתי2.JPG|מרכז]]

חשוב לזכור, כי נוסחאות אלה ישימות רק במצב של שיווי משקל, והן אינן יכולות לשמש במצב של פגיעה כלייתית חריפה. במחלת כליה חריפה ייתכנו שינויים פרמקוקינטיים נוספים, כגון שינויים בנפח הפיזור שאינם קשורים ישירות לתכולת המים בגוף(27). כמו כן, נוסחאות אלה אינן מתאימות לשימוש בילדים ובאוכלוסייה שבה יש שינוי קיצוני במסת השריר.

על פי הנחיות ה-KDOQI ({{כ}}Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) מקובל היום לחלק מחלות כליה כרוניות לשלבים על פי אומדן ה-GFR (טבלה 3). עם זאת, במקורות שונים ההמלצות להתאמת מינון התרופות אינן מתבססות על שלבים אלה, אלא על חלוקה לקטגוריות אחרות, לדוגמה: GFR מעל 50 מ"ל לדקה לשטח גוף 1.73 מ"ר; GFR{{כ}} של 10-50 מ"ל לדקה; GFR הקטן מ-10 מ"ל לדקה; טיפול בדיאליזה(18).

[[קובץ:תפקודכלייתי3.JPG|מרכז]]

==קביעת מינון תרופות למטופלים עם תפקוד כלייתי ירוד ==

חולים עם מחלת כליה כרונית נמצאים בסיכון גבוה לרעילות ולתופעות לוואי מתרופות. מעבר להשפעה ישירה על פינוי תרופות דרך הכליה, ירידה בתפקוד הכליה משפיעה על משתנים חשובים נוספים ביניהם נפח הפיזור, קישור לחלבונים ומטבוליזם. ירידה בתפקוד הכליה יכולה להשפיע גם על תרופות שהפינוי שלהן אינו דרך הכליה. קביעת מינון תרופות בחולים אלה היא משימה מורכבת. התאמת המינון מתבססת על הערכת GFR ועל נתונים פרמקוקינטיים.

במקרים רבים, חסרים נתונים ספציפיים לאוכלוסייה עם מחלת כליה כרונית, ונוסף על כך, ההמלצות ממקורות שונים לעתים אינן זהות. התאמת מינון דורשת התייחסות למנת העמסה, למינון התרופה ולמרווח בין המנות. בכל מקרה, יש להביא בחשבון נתונים ספציפיים של כל חולה, כגון מצב נפח הנוזלים ונוכחות תחלואה נוספת. יש להתייחס גם לשילובים עם תרופות נוספות. גם לאחר קביעת מינון ומשטר טיפול מותאם לתפקוד הכליה יש להמשיך ולעקוב אחר השפעת התרופה ואחר תפקוד הכליה.

לשם התאמת מינון תרופה במצב של תפקוד כלייתי ירוד (טבלה 4) נדרשות הכרת המשתנים הפרמקוקינטים של התרופה, הערכה קלינית של המטופל והערכת תפקוד הכליה. הערכת תפקוד הכליה על פי הנוסחאות המקובלות אינה מתאימה לחולים עם מחלת כליה חריפה. התאמת המינון במצבים אלה נעשית לעתים על ידי הקשה מההנחיות לגבי מחלת כליה כרונית.

ככלל, בתרופה שעבורה החלק המופרש דרך הכליה נשאר ללא שינוי, לאחר מתן תוך-ורידי הגבוה מ-30%, יש להתאים מינון לתפקוד הכליה לפחות בטווח של GFR הקטן מ-30ml/min{{כ}} (מחלת כליה כרונית בדרגה IV). עבור תרופות שפרקציה זאת מתקרבת ל-10%, התאמת המינון נדרשת כבר עבור {{כ}} GFR הקטן מ-50ml/min (מחלת כליה כרונית בדרגה III) ואולי אף בשלב מוקדם יותר(9).

[[קובץ:תפקודכלייתי4.JPG|מרכז]]

הבעיות העיקריות ברישום תרופות בחולים עם תפקוד כלייתי ירוד הן:
* מתן תרופה במינון שאינו מתאים
* מתן תרופות נפרוטוקסיות
* אי רישום תרופות נדרשות בגלל מחלת הכליה
* שילוב תרופות שאינו מתאים

הכרת העקרונות הפרמקולוגיים בהקשר של תפקוד כלייתי ירוד, זיהוי החולים עם מחלת כליה כרונית והערכת מידת הפגיעה על ידי חישוב קצב הסינון הפקעיתי הם חיוניים להתאמת הטיפול התרופתי, ויכולים להביא להפחתה משמעותית בשיעור הבעיות ברישום התרופות בקבוצה זאת.

===מנת העמסה===

במצב שבו מתחילים טיפול תרופתי ללא מנת ההעמסה, זמן ההגעה לריכוז הנדרש של התרופה תלוי בזמן מחצית החיים שלה. במקרים שבהם הירידה בתפקוד הכליה גורמת להארכה משמעותית של זמן מחצית החיים, ובמקרים שבהם נדרשת הגעה במהירות לרמת תרופה טיפולית, יש מקום לשקול מתן מנת העמסה (טבלה 5). מנת ההעמסה עצמה תלויה בריכוז התרופה הנדרש ובנפח הפיזור(29).

במקרים מסוימים תהיה מנת ההעמסה המנה הרגילה הניתנת גם לחולים עם תפקוד כלייתי תקין. כאשר יש שינוי משמעותי בתכולת המים בגוף (Total body water), כגון במצבים של [[בצקת]] מפושטת או [[מיימת]], תיתכן עלייה גם בנפח הפיזור של תרופות שונות. במצב זה יש לשקול הגדלת מנת ההעמסה. במצב ההפוך - ירידה בתכולת המים בגוף - יש לשקול הקטנת מנת ההעמסה(29, {{כ}}18).

===מנת אחזקה===

שינויים במנת האחזקה כוללים הפחתה במינון (Drug dose) והגדלת המרווח בין מנות האחזקה (Dose interval). יש תרופות שעבורן נדרשת רק הפחתת המינון או רק הגדלת המרווח. עבור תרופות אחרות נדרש שילוב שתי השיטות.

[[קובץ:תפקודכלייתי5.JPG|מרכז]]

הגדלת המרווח הטיפולי מתאימה במצבים שבהם לתרופה טווח טיפולי רחב וזמן מחצית חיים ארוך. שיטה זאת מפחיתה את הסיכון לרעילות של התרופה, אך עלולה ליצור פרקי זמן שבהם ריכוז התרופה הוא בתחום התת-טיפולי. הקטנת המינון תוך השארת המרווח הטיפולי הקבוע מאפשרת השגה של יציבות רבה יותר ברמת התרופה, אך מגבירה את הסיכון להופעת רעילות (21{{כ}} ,10).

כאשר המשתנים הפרמקוקינטיים ומידת הירידה בתפקוד הכליה ידועים, ניתן להעריך את המינון המופחת או את המרווח המוגדל הנדרש על ידי שימוש בנוסחאות (23{{כ}} ,9). עם זאת, לנוסחאות אלה יש מגבלות מרובות. קיימים מקורות מידע שונים להתאמת מינון עבור מטופלים עם תפקוד כלייתי ירוד (טבלה 6).

[[קובץ:תפקודכלייתי6.JPG|מרכז]]

חשוב לציין, כי במקרים רבים קיימים הבדלים בהמלצות בין המקורות השונים. זאת, בין השאר, משום שעבור תרופות רבות אין מידע פרמקוקינטי ספציפי למחלת כליה כרונית{{כ}}(30). יש לזכור, כי מדובר בהמלצות כלליות, וצריך להתחשב בנסיבות של כל מטופל. ניטור רמת התרופה בדם או תוצאת פעילותה יכול לסייע בהתאמה ספציפית יותר של משטר הטיפול (ראו דוגמאות בטבלה 7). עבור תרופות עם טווח טיפולי צר נדרשת זהירות רבה במיוחד.

[[קובץ:תפקודכלייתי7.JPG|מרכז]]

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

# Coresh J, Astor BC, Greene T, et al. Prevalence of chronic kidney disease and decreased kidney function in the adult US population: third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Kidney Dis 2003;41:1-12
# Chadban SJ, Briganti EM, Kerr PG, et al. Prevalence of kidney damage in Australian adults: the AusDiab kidney study. J Am Soc Nephrol 2003;14:131-138
# Kappel J, Calissi P. Safe drug prescribing for patients with renal insufficiency. CMAJ 2002;166:473-477
# Manley HJ, McClaran ML, Overbay DK, et al. Factors associated with medication-related problems in ambulatory hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2003;41:386-393
# Ebbesen J, Buajordet I, Erikssen J, et al. Drug related deaths in a department of internal medicine. Arch Intern Med 2001;161:2317-2323
# Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: A meta-analysis of prospective studies. JAMA 1998;279:1200-1205
# Cantú TG, Ellerbeck EF, Yun SW, et al. Drug prescribing for patients with changing renal function. Am J Hosp Pharm. 1992;49(12):2944-2948
# Buxton ILO. Pharmacokinetics and pharmacodynamics: the dynamics of drug absorption, distribution, action and elimination In Goodman & Gilman’s: The pharmacological basis of therapy. McGrow-Hill 2006;11:1-40
# Verbeek RK, Musuamba FT. Pharmacokinetics and dosage adjustment in patients with renal dysfunction. Eur J Clin Pharmacol 2009; 65:757-773
# Gabardi S, Abramson S. Drug dosing in chronic kidney disease. Med Clin N Am 2005; 89:649-687
# Lee W, Kim B. Transporters and renal elimination. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2004;44:137-166
# Daniel H, Rubio- Aliaga I. An update on renal peptide transporters. Am J Renal Physiol 2003;284:885-892
# Zhang Y, Benet LZ. The gut as a barrier to drug absorption: combined role of cytochrome P450 3A and P-glycoprotein. Clin Pharmacokinet 2001;40:159-168
# Leblond FA, Petrucci M, Dube P, et al. Downregulation of intestinal cytochrome p450 in chronic renal failure. J Am Soc Nephrol 2002;13:1579-1585
# Winter ME. Basic clinical pharmacokinetics 5th edition. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins 2010
# Matzke GR, Frye RF. Drug administration in patients with renal insufficiency: minimizing renal and Extrarenal toxicity. Drug Saf 1997;16:205-231
# Lam YW, Banerji S, Hatfield C, et al. Principles of drug administration in renal insufficiency. Clin Pharmacokinet 1997;32:30-57
# Aronoff GR, Berns JS, Brier ME, et al. Drug prescribing in renal failure: dosing guidelines for adults 5th edition. Philadelphia: American College of Physicians 2007
# Säwe J, Odar-Cederlöf I. Kinetics of morphine in patients with renal failure. Eur J Clin Pharmacol 1987;32:377-382
# Yuan R, Venitz J. Effect of chronic renal failure on the disposition of highly hepatically metabolized drugs. Int J Clin Pharmacol Ther 2000;38:245-253
# Elston C, Baylis MK, Park GR. Effect of renal failure on drug metabolism by the liver. Br J Anaesth 1993;71:282-290
# Bricker NS, Morrin PA, Kime SW. The pathologic physiology of chronic Bright's disease. An exposition of the "intact nephron hypothesis. J Am Soc Nephrol 1997;8:1470-1476
# Swan SK, Bennett WM. Drug dosing guidelines in patients with renal failure. Western Journal of Medicine 1992;156:633-638
# Cockroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976;16:31-41
# Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, et al. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Ann Intern Med 1999;130:461-470
# GFR calculator. http://www.nephron.com/cgi-bin/CGSI.cgi
# Himmelfarb J, Evanson J, Hakim RM, et al. Urea volume of distribution exceeds total body water in patients with acute renal failure. Kidney Int 2002;61:317-323
# National Kidney Foundation K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis 2002;39(Suppl 1):1-266
# Brater DC. Drug dosing in patients with impaired renal function. Clinical pharmacology & therapeutics 2009;86:483-489
# Vidal L, Shavit M, Fraser A, et al. Systematic comparison of four sources of drug information regarding adjustment of dose for renal function. Br Med J 2005;331:263-266
# Levine MN, Raskob G, Landefeld S, et al. Hemorrahgic complications of anticoagulant treatment. Chest 2001;119:108-121
# Beyth RJ, Quinn LM, Landefeld CS. Prospective evaluation of an index for predicting the risk of major bleeding in outpatients treated with warfarin. Am J Med 1998;105:91-98
# Gallieni M, Cozzolino M, Ronga C, et al. Low-molecular-weight heparins should be used with caution in patients with chronic kidney disease. Nature clinical practice nephrology 2008;4:488-489
# Brater DC. Diuretic therapy. NEJM 1998;339:387-395
# Dussol B, Moussi-Frances J, Morange S, et al. A randomized of Furosemide vs Hydrochlorothiazide in patients with chronic renal failure and hypertension. Nephrol Dial Transplant 2005;20:349-353
# Sica DA. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of mineralocorticoid blocking agents and their effects on potassium homeostasis. Heart Fail Rev 2005;0:23-29
# Bakris GL, Weir MR. Angiotensin-converting enzyme inhibitor-associated elevations in serum creatinine: is this a cause for concern? Arch Intern Med 2000;169:685-693
# Conway BR, Fogarty DG, Nelson WE, et al. Opiate toxicity in patients with renal failure. BMJ 2006;332:345-346
# Hanraty CG, McGlinchey P, Jhonston GD, et al. Differential pharmacokinetics of Digoxin in elderly patients. Drug Aging 2000;17:353-362

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=3505&sheetid=229 רישום תרופות בחולים עם תפקוד כלייתי ירוד], מדיקל מדיה

{{ייחוס|ד"ר נעה ברר-ינאי, המכון הנפרולוגי, מרכז רפואי הלל יפה, חדרה}}
<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, ספטמבר 2010, גיליון מס' 22, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:פרמקולוגיה קלינית]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

רמת שתנן

2013-04-30T14:47:41Z

ענת יהב: הפניה לדף שתנן - Urea

#הפניה [[שתנן - Urea]]

רישום תרופות בחולים עם תפקוד כלייתי ירוד - Drug prescribing for patients with decreased renal function

2013-04-30T14:46:00Z

ענת יהב:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=רישום תרופות בחולים עם תפקוד כלייתי ירוד
|שם לועזי=Drug prescribing for patients with decreased renal function
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר נעה ברר-ינאי{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|אי ספיקת כליות}}
תפקוד הכליה יכול להשפיע על פינוי תרופות ועל תגובה להן בדרכים רבות. תרופות או מטבוליטים של תרופות המתפנים דרך הכליה, עלולים להצטבר במצב של ירידה בתפקוד הכליה ולגרום תופעות של רעילות או מינון יתר. אופן ההשפעה ומידתה ספציפיים עבור תרופות שונות, עבור מטופלים שונים ועבור שילובי תרופות שונים. ההערכה של מידת ההשפעה אינה טריוויאלית. בחולים עם ירידה בתפקוד הכליה נדרשת התאמת מינון עבור תרופות רבות. התאמה זאת מבוססת, על פי רוב, על הערכת קצב הסינון הפקעיתי (GFR - Glomerular filtration rate).

חשוב לזהות מטופלים עם ירידה בתפקוד הכליה. יש להעריך את תפקודי הכליה על ידי מדידת פינוי [[קריאטינין]] או הערכה על פי נוסחה.

יש לבדוק אם יש תרופות שיש להפסיק או להחליף בגלל תפקוד הכליה, לבחור תרופות שאינן נפרוטוקסיות ולקבוע את המינון ואת משטר הטיפול המתאימים. חשוב להתייחס לשילוב של תרופות, ולנטר את הטיפול התרופתי ואת תפקודי הכליה.

==אפידמיולוגיה==

מחלת כליה כרונית היא נפוצה ביותר. שכיחות המחלה באוכלוסייה הבוגרת היא יותר מ-10%({{כ}}2{{כ}}, 1). מרבית החולים עם מחלת כליה כרונית סובלים מתחלואה נוספת ומטופלים במספר רב של תרופות. חולים אלה נוטלים בממוצע שבע תרופות, ואילו מטופלי דיאליזה נוטלים בממוצע 11 תרופות({{כ}}4{{כ}}, 3).

בעיות הקשורות ברישום תרופות כרוכות בתחלואה ובתמותה מוגברות וכן בעלויות גבוהות({{כ}}6{{כ}}, 5). שיעור הטעויות ברישום תרופות בחולים עם ירידה בתפקוד הכליה הוא גבוה מאוד. שיעור זה יכול להגיע עד ל-45% במסגרת אשפוז(7), ואילו בקרב מטופלים בדיאליזה הוא אף גבוה יותר ומגיע ליותר מ-90% מהמטופלים. שכיחות בעיות אלה תלויה במספר התרופות, במידת הירידה בתפקוד הכלייתי, בגיל החולים ובתחלואה הנוספת(4).

==פתופיזיולוגיה==

הכליה והכבד הם שני האיברים העיקריים האחראים לפינוי תרופות מהגוף. פינוי תרופות נעשה במספר מסלולים. דרכי הפינוי העיקריות הן(8):
*פינוי התרופה דרך הכליה מבלי שהתרופה עוברת כל שינוי, לדוגמה: [[Amikacin]]{{כ}}, [[Atenolol]].
*פינוי דרך הכליה לאחר שתרופה עברה שינוי/מטבוליזם על ידי הכבד.
*פינוי על ידי מטבוליזם בכבד והפרשה דרך המרה, לדוגמה: [[Amiodarone]].

בחולים עם ירידה בתפקוד הכליה נפגע הפינוי של תרופות רבות. לירידה בתפקוד הכליה יש השפעה על פרמטרים פרמקוקינטיים נוספים. נוסף על כך, ירידה בתפקוד הכליה יכולה להשפיע גם על תרופות שהפינוי שלהן אינו כלייתי.

===פינוי תרופות על ידי הכליה===

במחלות כליה מאטיולוגיות שונות תיתכן פגיעה בדרגת חומרה שונה במבנה התקין של הפקעיות והאבוביות הכלייתיות. בהתאם, תיתכן פגיעה בדרגות שונות במסלולים הספציפיים של פינוי תרופות על ידי הכליה, כלומר סינון, הפרשה וספיגה מחדש. עם זאת, קיימת הנחה כי כל המבנים של הנפרונים שאינם נפגעים, מתפקדים במידה שווה(22). בהתאם להנחה זאת, ללא קשר לדרך הפינוי הכלייתית הספציפית, הערכת המידה של הירידה ביכולת הפינוי של תרופה על ידי הכליה נעשית על בסיס הערכת הירידה בקצב הסינון הפקעיתי (GFR - Glomerular filtration rate).

[[קובץ:תפקודכלייתי2.JPG|מרכז]]

פינוי תרופות דרך הכליה מושפע מארבעה תהליכים:
* '''סינון פקעיתי''' - בדרך זאת מפונות מולקולות קטנות יחסית ומסיסות במים. במצב שבו יש קישור של תרופה לחלבוני הדם, רק החלק החופשי של התרופה יכול להתפנות על ידי סינון פקעיתי.
* '''הפרשה באבוביות''' (Tubules) - נוסף על סינון פקעיתי, הכליה יכולה לפנות תרכובות על ידי הפרשה שעיקרה מתבצע באזור הפרוקסימלי של האבוביות (10,9). בתאי האבוביות קיימות מערכות של נשאים למגוון גדול של מולקולות, כגון: אניונים, קטיונים, פפטידים ונוקליאוזידים. מדובר בקבוצות של מערכות נשאים הממוקמות בתאי האבוביות שהסידור שלהן על פני התא מאפשר כיווניות. מעבר תרכובות מכלי הדם אל תאי האבוביות נעשה דרך הממברנה הבזולטרלית, ומתוך התאים אל החלל שבו מתהווה השתן דרך הממברנה הלומינלית. על פי רוב, למערכות אלה אין ספציפיות גבוהה, וכל אחת מהן יכולה להעביר מספר תרכובות דומות (11). מנגנון זה חשוב במיוחד בהפרשה של תרופות שהן קשורות לחלבוני הדם ומאפשר הפרשה של תרופות הנמצאות גם בתוך תאי הדם. קישור תרופה לחלבון מקטין את הפינוי בסינון פקעיתי ומגדיל את הפרקציה המתפנה בהפרשה באבוביות.

דוגמאות לתרופות המתפנות דרך מערכות נשאים אניוניים: אנטיביוטיקות מקבוצת בטא לקטם, משתנים, נוגדי דלקת לא סטרואידליים, מעכבי ACE. נשאים קטיוניים מתווכים הפרשה של תכשירים, דוגמת סימטידין, אנטרהציקלינים ודיגוקסין.
* '''ספיגה באבוביות''' - תרכובות שעברו סינון או הפרשה יכולות לעבור ספיגה מחדש מהפילטרט אל מחזור הדם. מידת הספיגה מחדש יכולה להיות ממעטה ביותר ועד ספיגה שלמה. הספיגה תלויה בעיקר במידת הליפופיליות, במשקל המולקולרי של התרכובת ובקבוע שיווי המשקל. תרופות שעוברות ספיגה שלמה, למעשה, אינן מתפנות דרך הכליה (9). הליתיום הוא דוגמה לתרופה שעוברת ספיגה באבוביות.
* '''ספיגה ומטבוליזם חלבונים''' - חלבונים יכולים לעבור סינון פקעיתי. היכולת לעבור סינון תלויה בגודל החלבון ובמטען החשמלי. ככל שהחלבון גדול יותר (מעל 30 KDa) וככל שמטענו החשמלי שלילי יותר, מידת הסינון פחותה. החלבונים שנמצאים בפילטרט יכולים לעבור בשלב ראשון ספיגה מחדש על ידי אנדוציטוזיס. בשלב שני החלבון שנכנס אל התא, חוזר אל מחזור הדם או עובר פירוק לפפטידים וחומצות אמינו (9). נוסף על כך, בתאי האבוביות קיימות מערכות נשאים מיוחדות לספיגה של פפטידים (12). בדרך זאת מתפנים הורמונים, פפטידים רבים, כמו אינסולין הורמון גדילה, הורמון הפאראתירואיד, קלציטונין ואחרים.

====השפעת טיפול ב[[דיאליזה]]====

תרופות שונות מתפנות בעת טיפול ב[[דיאליזה]]. פינוי במהלך דיאליזה תלוי במאפיינים של התרופה ובמאפייני הטיפול(23). עבור מטופלים בדיאליזה נדרשת תשומת לב מיוחדת לגבי התזמון של מתן תרופות המתפנות בדיאליזה ולצורך במתן תוספת טיפול (טבלה 1).

===ספיגה וזמינות ביולוגית===

בתרופה הניתנת דרך הפה הזמינות הביולוגית היא החלק של המינון שמגיעה למחזור הדם(8). הזמינות הביולוגית תלויה בגורמים שונים במערכת העיכול שחלקם משתנים במחלת כליה כרונית. בגלל קיומם של תהליכים עם השפעות מנוגדות יש להבין בכל מקרה את סכום ההשפעות:
# '''זמן פינוי מהקיבה''' יכול להתארך. לנתון זה השפעה על הזמן להגעה לריכוז מקסימלי (T Max). על פי רוב, אין לנתון זה חשיבות קלינית.
# '''ירידה בחומציות הקיבה''': במחלת כליה כרונית קיימת ירידה בחומציות הקיבה בגלל גורמים שונים וביניהם - עלייה בייצור אמוניה במערכת העיכול ושימוש בתרופות, כגון [[מעכבי משאבת פרוטונים]] ו[[תכשירים סופחי זרחן]]. תהליכים אלה מביאים להפחתה בזמינות של תרופות שלספיגתן נדרשת סביבה חומצית(10{{כ}}, 9).
# '''מטבוליזם פרה-סיסטמי במערכת העיכול''': תרופה המגיעה למעי נספגת בדיפוזיה או באמצעות מערכות נשאים אל תאי המעי (אנטרוציטים), ומשם דרך המערכת הפורטלית אל המערכת הסיסטמית. בתאי המעי קיימות מערכות חלבונים המשפיעות על ספיגת תרופות שונות, לדוגמה: מערכת ציטוכרום P450 מעבדת תרופה למטבוליטים שלה ומביאה, במקרים שבהם המטבוליטים אינם פעילים, להפחתה בכמות התרופה המגיעה למחזור הדם. באופן דומה, מערכת P גליקופרוטאין היא מערכת של נשאים המוציאה מתאי המעי אל חלל המעי תרופות שכבר עברו ספיגה. פעילות מערכת זאת מפחיתה את כמות התרופה הנספגת(13). פעילות מערכות אלה מעוכבת במחלת כליה כרונית. עיכוב זה יכול להביא להגדלה בכמות התרופה הנספגת(14).

===נפח פיזור===

במצב של שיווי משקל, נפח הפיזור נגזר מהיחס בין כמות כוללת של תרופה בגוף לריכוז התרופה בפלזמה. ליחס זה אין מקבילה אנטומית(15). ככלל, לתרופות מסיסות בשומן יש נפח פיזור גבוה יחסית, בעוד לתרופות מסיסות במים או לתרופות עם קישור משמעותי לחלבונים יש נפח פיזור קטן יותר.

====קישור תרופות לחלבוני הדם====

פגיעה בתפקוד הכליה משפיעה על קישור תרופות לחלבוני הדם ולרקמות, ובכך משפיעה על נפח הפיזור. השפעה זאת מודגמת היטב בקבוצת התרופות החומציות ([[צפלוספורינים]],{{כ}}[[Penicillin]], {{כ}}[[Phenytoin]], {{כ}}[[Furosemide]]). תרופות אלה נקשרות בעיקר לאלבומין. במצב של מחלת כליה קיימת ירידה בקישור תרופות חומציות לחלבוני הדם. לירידה זאת מספר גורמים, בין השאר(16):
*תחרות על אתרי הקישור לחלבון עם חומרים אנדוגניים המצטברים בגוף בשל ירידה בתפקוד הכליה.
*ירידה ברמת האלבומין.
*ירידה בזיקה בין אתרי הקישור לתרופה בשל שינויי קונפורמציה באתרי הקישור של החלבון.

בשל הירידה בקישור לחלבון תיתכן עלייה בכמות התרופה החופשית בדם. מצד אחד, עלייה כזאת יכולה להביא לתופעות של רעילות בשל הצטברות התרופה, ומצד שני, תיתכן האצה במטבוליזם של התרופה וירידה בהשפעתה. מדידת רמת תרופה בפלזמה משקפת הן את הפרקציה הקשורה לחלבון והן את הפרקציה החופשית.

'''רמת תרופה נתונה בחולה עם תפקוד כלייתי ירוד אינה בהכרח משקפת את רמת התרופה הזמינה לפעילות''', ולפיכך תיתכן הופעת רעילות גם כאשר רמת התרופה הנמדדת היא בטווח הנחשב לתקין. בסיכומו של דבר, שינויים בקישור תרופות לחלבוני הדם גורמים לקושי רב ביכולת לצפות אם מינון נתון יביא לרמת תרופה בטווח הטיפולי או לרמות תת או על טיפוליות (16,{{כ}} 10{{כ}}, {{כ}}9).
====קישור לרקמות====

קישור תרופה לרקמות משפיע על נפח הפיזור של התרופה, ויש לו חשיבות בקביעת מנת העמסה(15). ברוב המקרים לשינוי זה אין משמעות קלינית. יוצא דופן במקרה זה הוא ה-[[Digoxin]]. במחלת כליה כרונית מתקדמת יש ירידה בקישור Digoxin לרקמות. בשל כך מתן מנת העמסה רגילה, בהינתן טווח טיפולי צר מאוד, יכולה להביא לעלייה ברמת ה-Digoxin בדם לערך רעיל(17).

====שינויים בהרכב הגוף====

מחלת כליה כרונית יכולה להשפיע על הרכב מדורי הגוף השונים: אגירת נוזלים ועלייה בנפח החוץ-תאי מביאה לעלייה בנפח הפיזור של תרופות הידרופיליות ולירידה בריכוזן בפלזמה. ירידה במסת שריר, לעומת זאת, מקטינה את נפח הפיזור של תכשירים הידרופיליים, ויכולה לגרום לעלייה ברמת התרופה בפלזמה(18).

===מטבוליזם חוץ-כלייתי===

מחלת כליה יכולה להשפיע לא רק על תרופות המתפנות דרך הכליה אלא גם על פינוי של תרופות שאינן מתפנות על ידי הכליה. זאת דרך עיכוב מסלולים מטבוליים ספציפיים במערכת CYP450 ומסלולים מטבוליים נוספים (21 ,{{כ}}20 ,{{כ}}9). מסיבה זאת, בנוכחות פגיעה כלייתית יש לעתים צורך לשנות גם מינון תרופות שהפינוי שלהן אינו כלייתי.

[[קובץ:תפקודכלייתי1.JPG|מרכז]]
מעט תרופות מתפנות מהגוף דרך הכליה מבלי לעבור שינוי. תרופות שמסיסותן במים אינה גבוהה, אינן יכולות להתפנות דרך הכליה. תרופות אלה עוברות שינוי ביולוגי בשלב אחד או בשני שלבים עוקבים:
*'''השלב הראשון''' כולל הידרוליזה, חמצון או חיזור.
*'''השלב השני''' כולל אחד מהבאים:
**'''הצמדה אל מולקולות קטנות''': צימוד לחומצה גלוקורונית (Glucuronidation), צימוד לגופרית, צימוד לגלוטתיון
**'''שינוי במבנה המולקולה''' - הוספת קבוצת מתיל או אצטיל.

תהליכים אלה מגבירים את מסיסות התרכובות במים ובכך מתאפשרת הפרשתן דרך הכליה. מערכת ה-CYP 450 על נגזרותיה השונות היא המערכת העיקרית שבה מתרחשים תהליכים אלה, ופעילותה בעיקר בכבד. עם זאת, בתנאים רגילים הכליה תורמת כ-15% לפעילות מערכת זאת.

במחלת כליה כרונית יש ירידה בפינוי כלייתי של תכשירים שעברו שינוי. לדוגמה, מורפיום: רוב המורפיום עובר מטבוליזם בכבד, ורק 4% מופרש ללא שינוי בכליה. שני מטבוליטים פעילים - Morphine 3 glucuronide ו-Morphine 6 glucuronide - מופרשים על ידי הכליה ומצטברים כאשר התפקוד הכלייתי ירוד. המטבוליט Morphine 6 glucoronide הוא בעל השפעה גדולה יותר מאשר תכשיר האם(19). הצטברות המטבוליטים עלולה לגרום לתופעות של רעילות עד כדי דיכוי נשימה, ולפיכך יש להפחית במינון(18).

במנגנון אחר, הצטברות מטבוליטים מקבוצות כמו Acyl glucuronides ותכשירים המכילים קבוצה קרבוקסילית יכולה להביא להידרוליזה חוזרת שלהם ולהצטברות של תרופת האם(9). לדוגמה, [[Ketoprophen]], השייך לקבוצת [[נוגדי הדלקת שאינם סטרואידים]] (NSAIDs - Nonsteroidal anti-inflammatory drug).

==הערכת תפקוד הכליה==

קיימת חשיבות רבה בזיהוי החולים הנמצאים בסיכון עבורם נדרשת התאמת מינון תרופות לתפקוד הכליה. המדד הכולל הנפוץ ביותר להערכת תפקוד הכליה הוא קצב הסינון הפקעיתי, ה-GFR{{כ}} (Glomerular filtration rate). ניתן למדוד GFR בצורה מדויקת, אך מדובר בבדיקות ארוכות, מורכבות ויקרות. לצרכים קליניים נהוג לחשב פינוי [[קריאטינין]] (Ccr - Creatinine clearance rate) כבסיס להערכת GFR. ניתן למדוד פינוי קריאטינין על ידי איסוף שתן, מדידת קריאטינין בדם ובשתן ומדידת נפח השתן.

לשיטה זאת מספר מגבלות: אי דיוק באיסוף השתן יכול לשנות את התוצאה באופן משמעותי. נוסף על כך, בדיקה זאת עושה הערכה ביתר של GFR היות והיא מודדת קריאטינין שהגיע לשתן הן על ידי סינון פקעיתי והן על ידי הפרשה באבוביות. השיטה מתאימה למצבים בהם יש שינוי קיצוני במסת השריר, לדוגמה, בחולים קטועי גפיים. ייצור הקריאטינין תלוי במסת שריר, ולפיכך מושפע מגורמים, כגון: מין, גיל וגזע. נוסחאות שונות שפותחו להערכת פינוי קריאטינין ו-GFR, מתחשבות בגורמים אלה (תרשים 2).

הנוסחאות הנפוצות ביותר בשימוש הן:
*נוסחת Cockroft-Gault להערכת פינוי קריאטינין(24).
*נוסחת MDRD ({{כ}}Modification of Diet in Renal Disease formula) להערכת GFR{{כ}}(25) - בגרסתה המלאה בעלת שישה משתנים:
**מין
**גיל
**גזע
**רמת קריאטינין
**[[רמת שתנן]] (Urea)
**[[רמת אלבומין]]
*נוסחת MDRD המקוצרת, בעלת ארבעה משתנים: מין, גיל, גזע, רמת קריאטינין.

ניתן לחשב את תפקוד הכליה על ידי שימוש במחשבונים אלקטרוניים(26). לכל אחת מהנוסחאות יש מגבלות, ואין תמימות דעים לגבי מי מהן עדיפה בהתייחס לרישום תרופות.

חשוב לזכור, כי נוסחאות אלה ישימות רק במצב של שיווי משקל, והן אינן יכולות לשמש במצב של פגיעה כלייתית חריפה. במחלת כליה חריפה ייתכנו שינויים פרמקוקינטיים נוספים, כגון שינויים בנפח הפיזור שאינם קשורים ישירות לתכולת המים בגוף(27). כמו כן, נוסחאות אלה אינן מתאימות לשימוש בילדים ובאוכלוסייה שבה יש שינוי קיצוני במסת השריר.

על פי הנחיות ה-KDOQI ({{כ}}Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) מקובל היום לחלק מחלות כליה כרוניות לשלבים על פי אומדן ה-GFR (טבלה 3). עם זאת, במקורות שונים ההמלצות להתאמת מינון התרופות אינן מתבססות על שלבים אלה, אלא על חלוקה לקטגוריות אחרות, לדוגמה: GFR מעל 50 מ"ל לדקה לשטח גוף 1.73 מ"ר; GFR{{כ}} של 10-50 מ"ל לדקה; GFR הקטן מ-10 מ"ל לדקה; טיפול בדיאליזה(18).

[[קובץ:תפקודכלייתי3.JPG|מרכז]]

==קביעת מינון תרופות למטופלים עם תפקוד כלייתי ירוד ==

חולים עם מחלת כליה כרונית נמצאים בסיכון גבוה לרעילות ולתופעות לוואי מתרופות. מעבר להשפעה ישירה על פינוי תרופות דרך הכליה, ירידה בתפקוד הכליה משפיעה על משתנים חשובים נוספים ביניהם נפח הפיזור, קישור לחלבונים ומטבוליזם. ירידה בתפקוד הכליה יכולה להשפיע גם על תרופות שהפינוי שלהן אינו דרך הכליה. קביעת מינון תרופות בחולים אלה היא משימה מורכבת. התאמת המינון מתבססת על הערכת GFR ועל נתונים פרמקוקינטיים.

במקרים רבים, חסרים נתונים ספציפיים לאוכלוסייה עם מחלת כליה כרונית, ונוסף על כך, ההמלצות ממקורות שונים לעתים אינן זהות. התאמת מינון דורשת התייחסות למנת העמסה, למינון התרופה ולמרווח בין המנות. בכל מקרה, יש להביא בחשבון נתונים ספציפיים של כל חולה, כגון מצב נפח הנוזלים ונוכחות תחלואה נוספת. יש להתייחס גם לשילובים עם תרופות נוספות. גם לאחר קביעת מינון ומשטר טיפול מותאם לתפקוד הכליה יש להמשיך ולעקוב אחר השפעת התרופה ואחר תפקוד הכליה.

לשם התאמת מינון תרופה במצב של תפקוד כלייתי ירוד (טבלה 4) נדרשות הכרת המשתנים הפרמקוקינטים של התרופה, הערכה קלינית של המטופל והערכת תפקוד הכליה. הערכת תפקוד הכליה על פי הנוסחאות המקובלות אינה מתאימה לחולים עם מחלת כליה חריפה. התאמת המינון במצבים אלה נעשית לעתים על ידי הקשה מההנחיות לגבי מחלת כליה כרונית.

ככלל, בתרופה שעבורה החלק המופרש דרך הכליה נשאר ללא שינוי, לאחר מתן תוך-ורידי הגבוה מ-30%, יש להתאים מינון לתפקוד הכליה לפחות בטווח של GFR הקטן מ-30ml/min{{כ}} (מחלת כליה כרונית בדרגה IV). עבור תרופות שפרקציה זאת מתקרבת ל-10%, התאמת המינון נדרשת כבר עבור {{כ}} GFR הקטן מ-50ml/min (מחלת כליה כרונית בדרגה III) ואולי אף בשלב מוקדם יותר(9).

[[קובץ:תפקודכלייתי4.JPG|מרכז]]

הבעיות העיקריות ברישום תרופות בחולים עם תפקוד כלייתי ירוד הן:
* מתן תרופה במינון שאינו מתאים
* מתן תרופות נפרוטוקסיות
* אי רישום תרופות נדרשות בגלל מחלת הכליה
* שילוב תרופות שאינו מתאים

הכרת העקרונות הפרמקולוגיים בהקשר של תפקוד כלייתי ירוד, זיהוי החולים עם מחלת כליה כרונית והערכת מידת הפגיעה על ידי חישוב קצב הסינון הפקעיתי הם חיוניים להתאמת הטיפול התרופתי, ויכולים להביא להפחתה משמעותית בשיעור הבעיות ברישום התרופות בקבוצה זאת.

===מנת העמסה===

במצב שבו מתחילים טיפול תרופתי ללא מנת ההעמסה, זמן ההגעה לריכוז הנדרש של התרופה תלוי בזמן מחצית החיים שלה. במקרים שבהם הירידה בתפקוד הכליה גורמת להארכה משמעותית של זמן מחצית החיים, ובמקרים שבהם נדרשת הגעה במהירות לרמת תרופה טיפולית, יש מקום לשקול מתן מנת העמסה (טבלה 5). מנת ההעמסה עצמה תלויה בריכוז התרופה הנדרש ובנפח הפיזור(29).

במקרים מסוימים תהיה מנת ההעמסה המנה הרגילה הניתנת גם לחולים עם תפקוד כלייתי תקין. כאשר יש שינוי משמעותי בתכולת המים בגוף (Total body water), כגון במצבים של [[בצקת]] מפושטת או [[מיימת]], תיתכן עלייה גם בנפח הפיזור של תרופות שונות. במצב זה יש לשקול הגדלת מנת ההעמסה. במצב ההפוך - ירידה בתכולת המים בגוף - יש לשקול הקטנת מנת ההעמסה(29, {{כ}}18).

[[קובץ:תפקודכלייתי5.JPG|מרכז]]

===מנת אחזקה===

שינויים במנת האחזקה כוללים הפחתה במינון (Drug dose) והגדלת המרווח בין מנות האחזקה (Dose interval). יש תרופות שעבורן נדרשת רק הפחתת המינון או רק הגדלת המרווח. עבור תרופות אחרות נדרש שילוב שתי השיטות.

הגדלת המרווח הטיפולי מתאימה במצבים שבהם לתרופה טווח טיפולי רחב וזמן מחצית חיים ארוך. שיטה זאת מפחיתה את הסיכון לרעילות של התרופה, אך עלולה ליצור פרקי זמן שבהם ריכוז התרופה הוא בתחום התת-טיפולי. הקטנת המינון תוך השארת המרווח הטיפולי הקבוע מאפשרת השגה של יציבות רבה יותר ברמת התרופה, אך מגבירה את הסיכון להופעת רעילות (21{{כ}} ,10).

כאשר המשתנים הפרמקוקינטיים ומידת הירידה בתפקוד הכליה ידועים, ניתן להעריך את המינון המופחת או את המרווח המוגדל הנדרש על ידי שימוש בנוסחאות (23{{כ}} ,9). עם זאת, לנוסחאות אלה יש מגבלות מרובות. קיימים מקורות מידע שונים להתאמת מינון עבור מטופלים עם תפקוד כלייתי ירוד (טבלה 6).

[[קובץ:תפקודכלייתי6.JPG|מרכז]]

חשוב לציין, כי במקרים רבים קיימים הבדלים בהמלצות בין המקורות השונים. זאת, בין השאר, משום שעבור תרופות רבות אין מידע פרמקוקינטי ספציפי למחלת כליה כרונית{{כ}}(30). יש לזכור, כי מדובר בהמלצות כלליות, וצריך להתחשב בנסיבות של כל מטופל. ניטור רמת התרופה בדם או תוצאת פעילותה יכול לסייע בהתאמה ספציפית יותר של משטר הטיפול (ראו דוגמאות בטבלה 7). עבור תרופות עם טווח טיפולי צר נדרשת זהירות רבה במיוחד.

[[קובץ:תפקודכלייתי7.JPG|מרכז]]

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

# Coresh J, Astor BC, Greene T, et al. Prevalence of chronic kidney disease and decreased kidney function in the adult US population: third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Kidney Dis 2003;41:1-12
# Chadban SJ, Briganti EM, Kerr PG, et al. Prevalence of kidney damage in Australian adults: the AusDiab kidney study. J Am Soc Nephrol 2003;14:131-138
# Kappel J, Calissi P. Safe drug prescribing for patients with renal insufficiency. CMAJ 2002;166:473-477
# Manley HJ, McClaran ML, Overbay DK, et al. Factors associated with medication-related problems in ambulatory hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2003;41:386-393
# Ebbesen J, Buajordet I, Erikssen J, et al. Drug related deaths in a department of internal medicine. Arch Intern Med 2001;161:2317-2323
# Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: A meta-analysis of prospective studies. JAMA 1998;279:1200-1205
# Cantú TG, Ellerbeck EF, Yun SW, et al. Drug prescribing for patients with changing renal function. Am J Hosp Pharm. 1992;49(12):2944-2948
# Buxton ILO. Pharmacokinetics and pharmacodynamics: the dynamics of drug absorption, distribution, action and elimination In Goodman & Gilman’s: The pharmacological basis of therapy. McGrow-Hill 2006;11:1-40
# Verbeek RK, Musuamba FT. Pharmacokinetics and dosage adjustment in patients with renal dysfunction. Eur J Clin Pharmacol 2009; 65:757-773
# Gabardi S, Abramson S. Drug dosing in chronic kidney disease. Med Clin N Am 2005; 89:649-687
# Lee W, Kim B. Transporters and renal elimination. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2004;44:137-166
# Daniel H, Rubio- Aliaga I. An update on renal peptide transporters. Am J Renal Physiol 2003;284:885-892
# Zhang Y, Benet LZ. The gut as a barrier to drug absorption: combined role of cytochrome P450 3A and P-glycoprotein. Clin Pharmacokinet 2001;40:159-168
# Leblond FA, Petrucci M, Dube P, et al. Downregulation of intestinal cytochrome p450 in chronic renal failure. J Am Soc Nephrol 2002;13:1579-1585
# Winter ME. Basic clinical pharmacokinetics 5th edition. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins 2010
# Matzke GR, Frye RF. Drug administration in patients with renal insufficiency: minimizing renal and Extrarenal toxicity. Drug Saf 1997;16:205-231
# Lam YW, Banerji S, Hatfield C, et al. Principles of drug administration in renal insufficiency. Clin Pharmacokinet 1997;32:30-57
# Aronoff GR, Berns JS, Brier ME, et al. Drug prescribing in renal failure: dosing guidelines for adults 5th edition. Philadelphia: American College of Physicians 2007
# Säwe J, Odar-Cederlöf I. Kinetics of morphine in patients with renal failure. Eur J Clin Pharmacol 1987;32:377-382
# Yuan R, Venitz J. Effect of chronic renal failure on the disposition of highly hepatically metabolized drugs. Int J Clin Pharmacol Ther 2000;38:245-253
# Elston C, Baylis MK, Park GR. Effect of renal failure on drug metabolism by the liver. Br J Anaesth 1993;71:282-290
# Bricker NS, Morrin PA, Kime SW. The pathologic physiology of chronic Bright's disease. An exposition of the "intact nephron hypothesis. J Am Soc Nephrol 1997;8:1470-1476
# Swan SK, Bennett WM. Drug dosing guidelines in patients with renal failure. Western Journal of Medicine 1992;156:633-638
# Cockroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976;16:31-41
# Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, et al. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Ann Intern Med 1999;130:461-470
# GFR calculator. http://www.nephron.com/cgi-bin/CGSI.cgi
# Himmelfarb J, Evanson J, Hakim RM, et al. Urea volume of distribution exceeds total body water in patients with acute renal failure. Kidney Int 2002;61:317-323
# National Kidney Foundation K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis 2002;39(Suppl 1):1-266
# Brater DC. Drug dosing in patients with impaired renal function. Clinical pharmacology & therapeutics 2009;86:483-489
# Vidal L, Shavit M, Fraser A, et al. Systematic comparison of four sources of drug information regarding adjustment of dose for renal function. Br Med J 2005;331:263-266
# Levine MN, Raskob G, Landefeld S, et al. Hemorrahgic complications of anticoagulant treatment. Chest 2001;119:108-121
# Beyth RJ, Quinn LM, Landefeld CS. Prospective evaluation of an index for predicting the risk of major bleeding in outpatients treated with warfarin. Am J Med 1998;105:91-98
# Gallieni M, Cozzolino M, Ronga C, et al. Low-molecular-weight heparins should be used with caution in patients with chronic kidney disease. Nature clinical practice nephrology 2008;4:488-489
# Brater DC. Diuretic therapy. NEJM 1998;339:387-395
# Dussol B, Moussi-Frances J, Morange S, et al. A randomized of Furosemide vs Hydrochlorothiazide in patients with chronic renal failure and hypertension. Nephrol Dial Transplant 2005;20:349-353
# Sica DA. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of mineralocorticoid blocking agents and their effects on potassium homeostasis. Heart Fail Rev 2005;0:23-29
# Bakris GL, Weir MR. Angiotensin-converting enzyme inhibitor-associated elevations in serum creatinine: is this a cause for concern? Arch Intern Med 2000;169:685-693
# Conway BR, Fogarty DG, Nelson WE, et al. Opiate toxicity in patients with renal failure. BMJ 2006;332:345-346
# Hanraty CG, McGlinchey P, Jhonston GD, et al. Differential pharmacokinetics of Digoxin in elderly patients. Drug Aging 2000;17:353-362

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=3505&sheetid=229 רישום תרופות בחולים עם תפקוד כלייתי ירוד], מדיקל מדיה

{{ייחוס|ד"ר נעה ברר-ינאי, המכון הנפרולוגי, מרכז רפואי הלל יפה, חדרה}}
<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, ספטמבר 2010, גיליון מס' 22, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:פרמקולוגיה קלינית]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

רישום תרופות בחולים עם תפקוד כלייתי ירוד - Drug prescribing for patients with decreased renal function

2013-04-30T14:37:54Z

ענת יהב:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=רישום תרופות בחולים עם תפקוד כלייתי ירוד
|שם לועזי=Drug prescribing for patients with decreased renal function
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר נעה ברר-ינאי{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|אי ספיקת כליות}}
תפקוד הכליה יכול להשפיע על פינוי תרופות ועל תגובה להן בדרכים רבות. תרופות או מטבוליטים של תרופות המתפנים דרך הכליה, עלולים להצטבר במצב של ירידה בתפקוד הכליה ולגרום תופעות של רעילות או מינון יתר. אופן ההשפעה ומידתה ספציפיים עבור תרופות שונות, עבור מטופלים שונים ועבור שילובי תרופות שונים. ההערכה של מידת ההשפעה אינה טריוויאלית. בחולים עם ירידה בתפקוד הכליה נדרשת התאמת מינון עבור תרופות רבות. התאמה זאת מבוססת, על פי רוב, על הערכת קצב הסינון הפקעיתי (GFR - Glomerular filtration rate).

חשוב לזהות מטופלים עם ירידה בתפקוד הכליה. יש להעריך את תפקודי הכליה על ידי מדידת פינוי [[קריאטינין]] או הערכה על פי נוסחה.

יש לבדוק אם יש תרופות שיש להפסיק או להחליף בגלל תפקוד הכליה, לבחור תרופות שאינן נפרוטוקסיות ולקבוע את המינון ואת משטר הטיפול המתאימים. חשוב להתייחס לשילוב של תרופות, ולנטר את הטיפול התרופתי ואת תפקודי הכליה.

==אפידמיולוגיה==

מחלת כליה כרונית היא נפוצה ביותר. שכיחות המחלה באוכלוסייה הבוגרת היא יותר מ-10%({{כ}}2{{כ}}, 1). מרבית החולים עם מחלת כליה כרונית סובלים מתחלואה נוספת ומטופלים במספר רב של תרופות. חולים אלה נוטלים בממוצע שבע תרופות, ואילו מטופלי דיאליזה נוטלים בממוצע 11 תרופות({{כ}}4{{כ}}, 3).

בעיות הקשורות ברישום תרופות כרוכות בתחלואה ובתמותה מוגברות וכן בעלויות גבוהות({{כ}}6{{כ}}, 5). שיעור הטעויות ברישום תרופות בחולים עם ירידה בתפקוד הכליה הוא גבוה מאוד. שיעור זה יכול להגיע עד ל-45% במסגרת אשפוז(7), ואילו בקרב מטופלים בדיאליזה הוא אף גבוה יותר ומגיע ליותר מ-90% מהמטופלים. שכיחות בעיות אלה תלויה במספר התרופות, במידת הירידה בתפקוד הכלייתי, בגיל החולים ובתחלואה הנוספת(4).

==פתופיזיולוגיה==

הכליה והכבד הם שני האיברים העיקריים האחראים לפינוי תרופות מהגוף. פינוי תרופות נעשה במספר מסלולים. דרכי הפינוי העיקריות הן(8):
*פינוי התרופה דרך הכליה מבלי שהתרופה עוברת כל שינוי, לדוגמה: [[Amikacin]]{{כ}}, [[Atenolol]].
*פינוי דרך הכליה לאחר שתרופה עברה שינוי/מטבוליזם על ידי הכבד.
*פינוי על ידי מטבוליזם בכבד והפרשה דרך המרה, לדוגמה: [[Amiodarone]].

בחולים עם ירידה בתפקוד הכליה נפגע הפינוי של תרופות רבות. לירידה בתפקוד הכליה יש השפעה על פרמטרים פרמקוקינטיים נוספים. נוסף על כך, ירידה בתפקוד הכליה יכולה להשפיע גם על תרופות שהפינוי שלהן אינו כלייתי.

===פינוי תרופות על ידי הכליה===

במחלות כליה מאטיולוגיות שונות תיתכן פגיעה בדרגת חומרה שונה במבנה התקין של הפקעיות והאבוביות הכלייתיות. בהתאם, תיתכן פגיעה בדרגות שונות במסלולים הספציפיים של פינוי תרופות על ידי הכליה, כלומר סינון, הפרשה וספיגה מחדש. עם זאת, קיימת הנחה כי כל המבנים של הנפרונים שאינם נפגעים, מתפקדים במידה שווה(22). בהתאם להנחה זאת, ללא קשר לדרך הפינוי הכלייתית הספציפית, הערכת המידה של הירידה ביכולת הפינוי של תרופה על ידי הכליה נעשית על בסיס הערכת הירידה בקצב הסינון הפקעיתי (GFR - Glomerular filtration rate).

[[קובץ:תפקודכלייתי2.JPG|מרכז]]

פינוי תרופות דרך הכליה מושפע מארבעה תהליכים:
* '''סינון פקעיתי''' - בדרך זאת מפונות מולקולות קטנות יחסית ומסיסות במים. במצב שבו יש קישור של תרופה לחלבוני הדם, רק החלק החופשי של התרופה יכול להתפנות על ידי סינון פקעיתי.
* '''הפרשה באבוביות''' (Tubules) - נוסף על סינון פקעיתי, הכליה יכולה לפנות תרכובות על ידי הפרשה שעיקרה מתבצע באזור הפרוקסימלי של האבוביות (10,9). בתאי האבוביות קיימות מערכות של נשאים למגוון גדול של מולקולות, כגון: אניונים, קטיונים, פפטידים ונוקליאוזידים. מדובר בקבוצות של מערכות נשאים הממוקמות בתאי האבוביות שהסידור שלהן על פני התא מאפשר כיווניות. מעבר תרכובות מכלי הדם אל תאי האבוביות נעשה דרך הממברנה הבזולטרלית, ומתוך התאים אל החלל שבו מתהווה השתן דרך הממברנה הלומינלית. על פי רוב, למערכות אלה אין ספציפיות גבוהה, וכל אחת מהן יכולה להעביר מספר תרכובות דומות (11). מנגנון זה חשוב במיוחד בהפרשה של תרופות שהן קשורות לחלבוני הדם ומאפשר הפרשה של תרופות הנמצאות גם בתוך תאי הדם. קישור תרופה לחלבון מקטין את הפינוי בסינון פקעיתי ומגדיל את הפרקציה המתפנה בהפרשה באבוביות.

דוגמאות לתרופות המתפנות דרך מערכות נשאים אניוניים: אנטיביוטיקות מקבוצת בטא לקטם, משתנים, נוגדי דלקת לא סטרואידליים, מעכבי ACE. נשאים קטיוניים מתווכים הפרשה של תכשירים, דוגמת סימטידין, אנטרהציקלינים ודיגוקסין.
* '''ספיגה באבוביות''' - תרכובות שעברו סינון או הפרשה יכולות לעבור ספיגה מחדש מהפילטרט אל מחזור הדם. מידת הספיגה מחדש יכולה להיות ממעטה ביותר ועד ספיגה שלמה. הספיגה תלויה בעיקר במידת הליפופיליות, במשקל המולקולרי של התרכובת ובקבוע שיווי המשקל. תרופות שעוברות ספיגה שלמה, למעשה, אינן מתפנות דרך הכליה (9). הליתיום הוא דוגמה לתרופה שעוברת ספיגה באבוביות.
* '''ספיגה ומטבוליזם חלבונים''' - חלבונים יכולים לעבור סינון פקעיתי. היכולת לעבור סינון תלויה בגודל החלבון ובמטען החשמלי. ככל שהחלבון גדול יותר (מעל 30 KDa) וככל שמטענו החשמלי שלילי יותר, מידת הסינון פחותה. החלבונים שנמצאים בפילטרט יכולים לעבור בשלב ראשון ספיגה מחדש על ידי אנדוציטוזיס. בשלב שני החלבון שנכנס אל התא, חוזר אל מחזור הדם או עובר פירוק לפפטידים וחומצות אמינו (9). נוסף על כך, בתאי האבוביות קיימות מערכות נשאים מיוחדות לספיגה של פפטידים (12). בדרך זאת מתפנים הורמונים, פפטידים רבים, כמו אינסולין הורמון גדילה, הורמון הפאראתירואיד, קלציטונין ואחרים.

====השפעת טיפול ב[[דיאליזה]]====

תרופות שונות מתפנות בעת טיפול ב[[דיאליזה]]. פינוי במהלך דיאליזה תלוי במאפיינים של התרופה ובמאפייני הטיפול(23). עבור מטופלים בדיאליזה נדרשת תשומת לב מיוחדת לגבי התזמון של מתן תרופות המתפנות בדיאליזה ולצורך במתן תוספת טיפול (טבלה 1).

===ספיגה וזמינות ביולוגית===

בתרופה הניתנת דרך הפה הזמינות הביולוגית היא החלק של המינון שמגיעה למחזור הדם(8). הזמינות הביולוגית תלויה בגורמים שונים במערכת העיכול שחלקם משתנים במחלת כליה כרונית. בגלל קיומם של תהליכים עם השפעות מנוגדות יש להבין בכל מקרה את סכום ההשפעות:
# '''זמן פינוי מהקיבה''' יכול להתארך. לנתון זה השפעה על הזמן להגעה לריכוז מקסימלי (T Max). על פי רוב, אין לנתון זה חשיבות קלינית.
# '''ירידה בחומציות הקיבה''': במחלת כליה כרונית קיימת ירידה בחומציות הקיבה בגלל גורמים שונים וביניהם - עלייה בייצור אמוניה במערכת העיכול ושימוש בתרופות, כגון [[מעכבי משאבת פרוטונים]] ו[[תכשירים סופחי זרחן]]. תהליכים אלה מביאים להפחתה בזמינות של תרופות שלספיגתן נדרשת סביבה חומצית(10{{כ}}, 9).
# '''מטבוליזם פרה-סיסטמי במערכת העיכול''': תרופה המגיעה למעי נספגת בדיפוזיה או באמצעות מערכות נשאים אל תאי המעי (אנטרוציטים), ומשם דרך המערכת הפורטלית אל המערכת הסיסטמית. בתאי המעי קיימות מערכות חלבונים המשפיעות על ספיגת תרופות שונות, לדוגמה: מערכת ציטוכרום P450 מעבדת תרופה למטבוליטים שלה ומביאה, במקרים שבהם המטבוליטים אינם פעילים, להפחתה בכמות התרופה המגיעה למחזור הדם. באופן דומה, מערכת P גליקופרוטאין היא מערכת של נשאים המוציאה מתאי המעי אל חלל המעי תרופות שכבר עברו ספיגה. פעילות מערכת זאת מפחיתה את כמות התרופה הנספגת(13). פעילות מערכות אלה מעוכבת במחלת כליה כרונית. עיכוב זה יכול להביא להגדלה בכמות התרופה הנספגת(14).

===נפח פיזור===

במצב של שיווי משקל, נפח הפיזור נגזר מהיחס בין כמות כוללת של תרופה בגוף לריכוז התרופה בפלזמה. ליחס זה אין מקבילה אנטומית(15). ככלל, לתרופות מסיסות בשומן יש נפח פיזור גבוה יחסית, בעוד לתרופות מסיסות במים או לתרופות עם קישור משמעותי לחלבונים יש נפח פיזור קטן יותר.

====קישור תרופות לחלבוני הדם====

פגיעה בתפקוד הכליה משפיעה על קישור תרופות לחלבוני הדם ולרקמות, ובכך משפיעה על נפח הפיזור. השפעה זאת מודגמת היטב בקבוצת התרופות החומציות ([[צפלוספורינים]],{{כ}}[[Penicillin]], {{כ}}[[Phenytoin]], {{כ}}[[Furosemide]]). תרופות אלה נקשרות בעיקר לאלבומין. במצב של מחלת כליה קיימת ירידה בקישור תרופות חומציות לחלבוני הדם. לירידה זאת מספר גורמים, בין השאר(16):
*תחרות על אתרי הקישור לחלבון עם חומרים אנדוגניים המצטברים בגוף בשל ירידה בתפקוד הכליה.
*ירידה ברמת האלבומין.
*ירידה בזיקה בין אתרי הקישור לתרופה בשל שינויי קונפורמציה באתרי הקישור של החלבון.

בשל הירידה בקישור לחלבון תיתכן עלייה בכמות התרופה החופשית בדם. מצד אחד, עלייה כזאת יכולה להביא לתופעות של רעילות בשל הצטברות התרופה, ומצד שני, תיתכן האצה במטבוליזם של התרופה וירידה בהשפעתה. מדידת רמת תרופה בפלזמה משקפת הן את הפרקציה הקשורה לחלבון והן את הפרקציה החופשית.

'''רמת תרופה נתונה בחולה עם תפקוד כלייתי ירוד אינה בהכרח משקפת את רמת התרופה הזמינה לפעילות''', ולפיכך תיתכן הופעת רעילות גם כאשר רמת התרופה הנמדדת היא בטווח הנחשב לתקין. בסיכומו של דבר, שינויים בקישור תרופות לחלבוני הדם גורמים לקושי רב ביכולת לצפות אם מינון נתון יביא לרמת תרופה בטווח הטיפולי או לרמות תת או על טיפוליות (16,{{כ}} 10{{כ}}, {{כ}}9).
====קישור לרקמות====

קישור תרופה לרקמות משפיע על נפח הפיזור של התרופה, ויש לו חשיבות בקביעת מנת העמסה(15). ברוב המקרים לשינוי זה אין משמעות קלינית. יוצא דופן במקרה זה הוא ה-[[Digoxin]]. במחלת כליה כרונית מתקדמת יש ירידה בקישור Digoxin לרקמות. בשל כך מתן מנת העמסה רגילה, בהינתן טווח טיפולי צר מאוד, יכולה להביא לעלייה ברמת ה-Digoxin בדם לערך רעיל(17).

====שינויים בהרכב הגוף====

מחלת כליה כרונית יכולה להשפיע על הרכב מדורי הגוף השונים: אגירת נוזלים ועלייה בנפח החוץ-תאי מביאה לעלייה בנפח הפיזור של תרופות הידרופיליות ולירידה בריכוזן בפלזמה. ירידה במסת שריר, לעומת זאת, מקטינה את נפח הפיזור של תכשירים הידרופיליים, ויכולה לגרום לעלייה ברמת התרופה בפלזמה(18).

===מטבוליזם חוץ-כלייתי===

מחלת כליה יכולה להשפיע לא רק על תרופות המתפנות דרך הכליה אלא גם על פינוי של תרופות שאינן מתפנות על ידי הכליה. זאת דרך עיכוב מסלולים מטבוליים ספציפיים במערכת CYP450 ומסלולים מטבוליים נוספים (21 ,{{כ}}20 ,{{כ}}9). מסיבה זאת, בנוכחות פגיעה כלייתית יש לעתים צורך לשנות גם מינון תרופות שהפינוי שלהן אינו כלייתי.

[[קובץ:תפקודכלייתי1.JPG|מרכז]]
מעט תרופות מתפנות מהגוף דרך הכליה מבלי לעבור שינוי. תרופות שמסיסותן במים אינה גבוהה, אינן יכולות להתפנות דרך הכליה. תרופות אלה עוברות שינוי ביולוגי בשלב אחד או בשני שלבים עוקבים:
*'''השלב הראשון''' כולל הידרוליזה, חמצון או חיזור.
*'''השלב השני''' כולל אחד מהבאים:
**'''הצמדה אל מולקולות קטנות''': צימוד לחומצה גלוקורונית (Glucuronidation), צימוד לגופרית, צימוד לגלוטתיון
**'''שינוי במבנה המולקולה''' - הוספת קבוצת מתיל או אצטיל.

תהליכים אלה מגבירים את מסיסות התרכובות במים ובכך מתאפשרת הפרשתן דרך הכליה. מערכת ה-CYP 450 על נגזרותיה השונות היא המערכת העיקרית שבה מתרחשים תהליכים אלה, ופעילותה בעיקר בכבד. עם זאת, בתנאים רגילים הכליה תורמת כ-15% לפעילות מערכת זאת.

במחלת כליה כרונית יש ירידה בפינוי כלייתי של תכשירים שעברו שינוי. לדוגמה, מורפיום: רוב המורפיום עובר מטבוליזם בכבד, ורק 4% מופרש ללא שינוי בכליה. שני מטבוליטים פעילים - Morphine 3 glucuronide ו-Morphine 6 glucuronide - מופרשים על ידי הכליה ומצטברים כאשר התפקוד הכלייתי ירוד. המטבוליט Morphine 6 glucoronide הוא בעל השפעה גדולה יותר מאשר תכשיר האם(19). הצטברות המטבוליטים עלולה לגרום לתופעות של רעילות עד כדי דיכוי נשימה, ולפיכך יש להפחית במינון(18).

במנגנון אחר, הצטברות מטבוליטים מקבוצות כמו Acyl glucuronides ותכשירים המכילים קבוצה קרבוקסילית יכולה להביא להידרוליזה חוזרת שלהם ולהצטברות של תרופת האם(9). לדוגמה, [[Ketoprophen]], השייך לקבוצת [[נוגדי הדלקת שאינם סטרואידים]] (NSAIDs - Nonsteroidal anti-inflammatory drug).

==הערכת תפקוד הכליה==

קיימת חשיבות רבה בזיהוי החולים הנמצאים בסיכון עבורם נדרשת התאמת מינון תרופות לתפקוד הכליה. המדד הכולל הנפוץ ביותר להערכת תפקוד הכליה הוא קצב הסינון הפקעיתי, ה-GFR{{כ}} (Glomerular filtration rate). ניתן למדוד GFR בצורה מדויקת, אך מדובר בבדיקות ארוכות, מורכבות ויקרות. לצרכים קליניים נהוג לחשב פינוי [[קריאטינין]] (Ccr - Creatinine clearance rate) כבסיס להערכת GFR. ניתן למדוד פינוי קריאטינין על ידי איסוף שתן, מדידת קריאטינין בדם ובשתן ומדידת נפח השתן.

לשיטה זאת מספר מגבלות: אי דיוק באיסוף השתן יכול לשנות את התוצאה באופן משמעותי. נוסף על כך, בדיקה זאת עושה הערכה ביתר של GFR היות והיא מודדת קריאטינין שהגיע לשתן הן על ידי סינון פקעיתי והן על ידי הפרשה באבוביות. השיטה מתאימה למצבים בהם יש שינוי קיצוני במסת השריר, לדוגמה, בחולים קטועי גפיים. ייצור הקריאטינין תלוי במסת שריר, ולפיכך מושפע מגורמים, כגון: מין, גיל וגזע. נוסחאות שונות שפותחו להערכת פינוי קריאטינין ו-GFR, מתחשבות בגורמים אלה (תרשים 2).

הנוסחאות הנפוצות ביותר בשימוש הן:
*נוסחת Cockroft-Gault להערכת פינוי קריאטינין(24).
*נוסחת MDRD ({{כ}}Modification of Diet in Renal Disease formula) להערכת GFR{{כ}}(25) - בגרסתה המלאה בעלת שישה משתנים:
**מין
**גיל
**גזע
**רמת קריאטינין
**[[רמת שתנן]] (Urea)
**[[רמת אלבומין]]
*נוסחת MDRD המקוצרת, בעלת ארבעה משתנים: מין, גיל, גזע, רמת קריאטינין.

ניתן לחשב את תפקוד הכליה על ידי שימוש במחשבונים אלקטרוניים(26). לכל אחת מהנוסחאות יש מגבלות, ואין תמימות דעים לגבי מי מהן עדיפה בהתייחס לרישום תרופות.

[[קובץ:תפקודכלייתי3.JPG|מרכז]]

חשוב לזכור, כי נוסחאות אלה ישימות רק במצב של שיווי משקל, והן אינן יכולות לשמש במצב של פגיעה כלייתית חריפה. במחלת כליה חריפה ייתכנו שינויים פרמקוקינטיים נוספים, כגון שינויים בנפח הפיזור שאינם קשורים ישירות לתכולת המים בגוף(27). כמו כן, נוסחאות אלה אינן מתאימות לשימוש בילדים ובאוכלוסייה שבה יש שינוי קיצוני במסת השריר.

על פי הנחיות ה-KDOQI ({{כ}}Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) מקובל היום לחלק מחלות כליה כרוניות לשלבים על פי אומדן ה-GFR (טבלה 328). עם זאת, במקורות שונים ההמלצות להתאמת מינון התרופות אינן מתבססות על שלבים אלה, אלא על חלוקה לקטגוריות אחרות, לדוגמה: GFR מעל 50 מ"ל לדקה לשטח גוף 1.73 מ"ר; GFR{{כ}} של 10-50 מ"ל לדקה; GFR הקטן מ-10 מ"ל לדקה; טיפול בדיאליזה(18).

==קביעת מינון תרופות למטופלים עם תפקוד כלייתי ירוד ==

לשם התאמת מינון תרופה במצב של תפקוד כלייתי ירוד (טבלה 4) נדרשות הכרת המשתנים הפרמקוקינטים של התרופה, הערכה קלינית של המטופל והערכת תפקוד הכליה. הערכת תפקוד הכליה על פי הנוסחאות המקובלות אינה מתאימה לחולים עם מחלת כליה חריפה. התאמת המינון במצבים אלה נעשית לעתים על ידי הקשה מההנחיות לגבי מחלת כליה כרונית.

ככלל, בתרופה שעבורה החלק המופרש דרך הכליה נשאר ללא שינוי, לאחר מתן תוך-ורידי הגבוה מ-30%, יש להתאים מינון לתפקוד הכליה לפחות בטווח של GFR<30ml/min{{כ}} (מחלת כליה כרונית בדרגה IV). עבור תרופות שפרקציה זאת מתקרבת ל-10%, התאמת המינון נדרשת כבר עבור {{כ}} GFR <50ml/min (מחלת כליה כרונית בדרגה III) ואולי אף בשלב מוקדם יותר(9).

[[קובץ:תפקודכלייתי4.JPG|מרכז]]

חולים עם מחלת כליה כרונית נמצאים בסיכון גבוה לרעילות ולתופעות לוואי מתרופות. מעבר להשפעה ישירה על פינוי תרופות דרך הכליה, ירידה בתפקוד הכליה משפיעה על פרמטרים חשובים נוספים ביניהם נפח הפיזור, קישור לחלבונים ומטבוליזם. ירידה בתפקוד הכליה יכולה להשפיע גם על תרופות שהפינוי שלהן אינו דרך הכליה. קביעת מינון תרופות בחולים אלה היא משימה מורכבת. התאמת המינון מתבססת על הערכת GFR ועל נתונים פרמקוקינטיים. במקרים רבים חסרים נתונים ספציפיים לאוכלוסייה עם מחלת כליה כרונית, ונוסף על כך, ההמלצות ממקורות שונים לעתים אינן זהות. התאמת מינון דורשת התייחסות למנת העמסה, למינון התרופה ולמרווח בין המנות. בכל מקרה, יש להביא בחשבון נתונים ספציפיים של כל חולה, כגון מצב נפח הנוזלים ונוכחות תחלואה נוספת. יש להתייחס גם לשילובים עם תרופות נוספות. גם לאחר קביעת מינון ומשטר טיפול מותאם לתפקוד הכליה יש להמשיך ולעקוב אחר השפעת התרופה ואחר תפקוד הכליה.

הבעיות העיקריות ברישום תרופות בחולים עם תפקוד כלייתי ירוד הן:
* מתן תרופה במינון שאינו מתאים
* מתן תרופות נפרוטוקסיות
* אי רישום תרופות נדרשות בגלל מחלת הכליה
* שילוב תרופות שאינו מתאים

הכרת העקרונות הפרמקולוגיים בהקשר של תפקוד כלייתי ירוד, זיהוי החולים עם מחלת כליה כרונית והערכת מידת הפגיעה על ידי חישוב קצב הסינון הפקעיתי הם חיוניים להתאמת הטיפול התרופתי, ויכולים להביא להפחתה משמעותית בשיעור הבעיות ברישום התרופות בקבוצה זאת.

===מנת העמסה===

במצב שבו מתחילים טיפול תרופתי ללא מנת ההעמסה, זמן ההגעה לריכוז הנדרש של התרופה תלוי בזמן מחצית החיים שלה. במקרים שבהם הירידה בתפקוד הכליה גורמת להארכה משמעותית של זמן מחצית החיים, ובמקרים שבהם נדרשת הגעה במהירות לרמת תרופה תרפויטית, יש מקום לשקול מתן מנת העמסה (טבלה 5). מנת ההעמסה עצמה תלויה בריכוז התרופה הנדרש ובנפח הפיזור(29).

במקרים מסוימים תהיה מנת ההעמסה המנה הרגילה הניתנת גם לחולים עם תפקוד כלייתי תקין. כאשר יש שינוי משמעותי בתכולת המים בגוף (Total Body Water), כגון במצבים של בצקת מפושטת או מיימת, תיתכן עלייה גם בנפח הפיזור של תרופות שונות. במצב זה יש לשקול הגדלת מנת ההעמסה. במצב ההפוך - ירידה בתכולת המים בגוף - יש לשקול הקטנת מנת ההעמסה(29, {{כ}}18).

[[קובץ:תפקודכלייתי5.JPG|מרכז]]

===מנת אחזקה===

שינויים במנת האחזקה כוללים הפחתה במינון (Drug Dose) והגדלת המרווח בין מנות האחזקה (Dose Interval). יש תרופות שעבורן נדרשת רק הפחתת המינון או רק הגדלת המרווח. עבור תרופות אחרות נדרש שילוב שתי השיטות.

הגדלת המרווח הטיפולי מתאימה במצבים שבהם לתרופה טווח תרפויטי רחב וזמן מחצית חיים ארוך. שיטה זאת מפחיתה את הסיכון לרעילות של התרופה, אך עלולה ליצור פרקי זמן שבהם ריכוז התרופה הוא בתחום הסב-תרפויטי. הקטנת המינון תוך השארת המרווח הטיפולי הקבוע מאפשרת השגה של יציבות רבה יותר ברמת התרופה, אך מגבירה את הסיכון להופעת רעילות (21,10).

כאשר הפרמטרים הפרמקוקינטיים ומידת הירידה בתפקוד הכליה ידועים, ניתן להעריך את המינון המופחת או את המרווח המוגדל הנדרש על ידי שימוש בנוסחאות (23,9). עם זאת, לנוסחאות אלה יש מגבלות מרובות. קיימים מקורות מידע שונים להתאמת מינון עבור מטופלים עם תפקוד כלייתי ירוד (טבלה 6).

[[קובץ:תפקודכלייתי6.JPG|מרכז]]

חשוב לציין, כי במקרים רבים קיימים הבדלים בהמלצות בין המקורות השונים. זאת, בין השאר, משום שעבור תרופות רבות אין מידע פרמקוקינטי ספציפי למחלת כליה כרונית{{כ}}(30). יש לזכור, כי מדובר בהמלצות כלליות, וצריך להתחשב בנסיבות של כל מטופל. ניטור רמת התרופה בדם או תוצאת פעילותה יכול לסייע בהתאמה ספציפית יותר של משטר הטיפול (ראו דוגמאות בטבלה 7). עבור תרופות עם טווח תרפויטי צר נדרשת זהירות רבה במיוחד.

[[קובץ:תפקודכלייתי7.JPG|מרכז]]

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

# Coresh J, Astor BC, Greene T, et al. Prevalence of chronic kidney disease and decreased kidney function in the adult US population: third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Kidney Dis 2003;41:1-12
# Chadban SJ, Briganti EM, Kerr PG, et al. Prevalence of kidney damage in Australian adults: the AusDiab kidney study. J Am Soc Nephrol 2003;14:131-138
# Kappel J, Calissi P. Safe drug prescribing for patients with renal insufficiency. CMAJ 2002;166:473-477
# Manley HJ, McClaran ML, Overbay DK, et al. Factors associated with medication-related problems in ambulatory hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2003;41:386-393
# Ebbesen J, Buajordet I, Erikssen J, et al. Drug related deaths in a department of internal medicine. Arch Intern Med 2001;161:2317-2323
# Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: A meta-analysis of prospective studies. JAMA 1998;279:1200-1205
# Cantú TG, Ellerbeck EF, Yun SW, et al. Drug prescribing for patients with changing renal function. Am J Hosp Pharm. 1992;49(12):2944-2948
# Buxton ILO. Pharmacokinetics and pharmacodynamics: the dynamics of drug absorption, distribution, action and elimination In Goodman & Gilman’s: The pharmacological basis of therapy. McGrow-Hill 2006;11:1-40
# Verbeek RK, Musuamba FT. Pharmacokinetics and dosage adjustment in patients with renal dysfunction. Eur J Clin Pharmacol 2009; 65:757-773
# Gabardi S, Abramson S. Drug dosing in chronic kidney disease. Med Clin N Am 2005; 89:649-687
# Lee W, Kim B. Transporters and renal elimination. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2004;44:137-166
# Daniel H, Rubio- Aliaga I. An update on renal peptide transporters. Am J Renal Physiol 2003;284:885-892
# Zhang Y, Benet LZ. The gut as a barrier to drug absorption: combined role of cytochrome P450 3A and P-glycoprotein. Clin Pharmacokinet 2001;40:159-168
# Leblond FA, Petrucci M, Dube P, et al. Downregulation of intestinal cytochrome p450 in chronic renal failure. J Am Soc Nephrol 2002;13:1579-1585
# Winter ME. Basic clinical pharmacokinetics 5th edition. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins 2010
# Matzke GR, Frye RF. Drug administration in patients with renal insufficiency: minimizing renal and Extrarenal toxicity. Drug Saf 1997;16:205-231
# Lam YW, Banerji S, Hatfield C, et al. Principles of drug administration in renal insufficiency. Clin Pharmacokinet 1997;32:30-57
# Aronoff GR, Berns JS, Brier ME, et al. Drug prescribing in renal failure: dosing guidelines for adults 5th edition. Philadelphia: American College of Physicians 2007
# Säwe J, Odar-Cederlöf I. Kinetics of morphine in patients with renal failure. Eur J Clin Pharmacol 1987;32:377-382
# Yuan R, Venitz J. Effect of chronic renal failure on the disposition of highly hepatically metabolized drugs. Int J Clin Pharmacol Ther 2000;38:245-253
# Elston C, Baylis MK, Park GR. Effect of renal failure on drug metabolism by the liver. Br J Anaesth 1993;71:282-290
# Bricker NS, Morrin PA, Kime SW. The pathologic physiology of chronic Bright's disease. An exposition of the "intact nephron hypothesis. J Am Soc Nephrol 1997;8:1470-1476
# Swan SK, Bennett WM. Drug dosing guidelines in patients with renal failure. Western Journal of Medicine 1992;156:633-638
# Cockroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976;16:31-41
# Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, et al. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Ann Intern Med 1999;130:461-470
# GFR calculator. http://www.nephron.com/cgi-bin/CGSI.cgi
# Himmelfarb J, Evanson J, Hakim RM, et al. Urea volume of distribution exceeds total body water in patients with acute renal failure. Kidney Int 2002;61:317-323
# National Kidney Foundation K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis 2002;39(Suppl 1):1-266
# Brater DC. Drug dosing in patients with impaired renal function. Clinical pharmacology & therapeutics 2009;86:483-489
# Vidal L, Shavit M, Fraser A, et al. Systematic comparison of four sources of drug information regarding adjustment of dose for renal function. Br Med J 2005;331:263-266
# Levine MN, Raskob G, Landefeld S, et al. Hemorrahgic complications of anticoagulant treatment. Chest 2001;119:108-121
# Beyth RJ, Quinn LM, Landefeld CS. Prospective evaluation of an index for predicting the risk of major bleeding in outpatients treated with warfarin. Am J Med 1998;105:91-98
# Gallieni M, Cozzolino M, Ronga C, et al. Low-molecular-weight heparins should be used with caution in patients with chronic kidney disease. Nature clinical practice nephrology 2008;4:488-489
# Brater DC. Diuretic therapy. NEJM 1998;339:387-395
# Dussol B, Moussi-Frances J, Morange S, et al. A randomized of Furosemide vs Hydrochlorothiazide in patients with chronic renal failure and hypertension. Nephrol Dial Transplant 2005;20:349-353
# Sica DA. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of mineralocorticoid blocking agents and their effects on potassium homeostasis. Heart Fail Rev 2005;0:23-29
# Bakris GL, Weir MR. Angiotensin-converting enzyme inhibitor-associated elevations in serum creatinine: is this a cause for concern? Arch Intern Med 2000;169:685-693
# Conway BR, Fogarty DG, Nelson WE, et al. Opiate toxicity in patients with renal failure. BMJ 2006;332:345-346
# Hanraty CG, McGlinchey P, Jhonston GD, et al. Differential pharmacokinetics of Digoxin in elderly patients. Drug Aging 2000;17:353-362

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=3505&sheetid=229 רישום תרופות בחולים עם תפקוד כלייתי ירוד], מדיקל מדיה

{{ייחוס|ד"ר נעה ברר-ינאי, המכון הנפרולוגי, מרכז רפואי הלל יפה, חדרה}}
<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, ספטמבר 2010, גיליון מס' 22, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:פרמקולוגיה קלינית]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

רישום תרופות בחולים עם תפקוד כלייתי ירוד - Drug prescribing for patients with decreased renal function

2013-04-30T14:09:02Z

ענת יהב:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=רישום תרופות בחולים עם תפקוד כלייתי ירוד
|שם לועזי=Drug prescribing for patients with decreased renal function
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר נעה ברר-ינאי{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|אי ספיקת כליות}}
תפקוד הכליה יכול להשפיע על פינוי תרופות ועל תגובה להן בדרכים רבות. תרופות או מטבוליטים של תרופות המתפנים דרך הכליה, עלולים להצטבר במצב של ירידה בתפקוד הכליה ולגרום תופעות של רעילות או מינון יתר. אופן ההשפעה ומידתה ספציפיים עבור תרופות שונות, עבור מטופלים שונים ועבור שילובי תרופות שונים. ההערכה של מידת ההשפעה אינה טריוויאלית. בחולים עם ירידה בתפקוד הכליה נדרשת התאמת מינון עבור תרופות רבות. התאמה זאת מבוססת, על פי רוב, על הערכת קצב הסינון הפקעיתי (GFR - Glomerular filtration rate).

חשוב לזהות מטופלים עם ירידה בתפקוד הכליה. יש להעריך את תפקודי הכליה על ידי מדידת פינוי [[קריאטינין]] או הערכה על פי נוסחה.

יש לבדוק אם יש תרופות שיש להפסיק או להחליף בגלל תפקוד הכליה, לבחור תרופות שאינן נפרוטוקסיות ולקבוע את המינון ואת משטר הטיפול המתאימים. חשוב להתייחס לשילוב של תרופות, ולנטר את הטיפול התרופתי ואת תפקודי הכליה.

==אפידמיולוגיה==

מחלת כליה כרונית היא נפוצה ביותר. שכיחות המחלה באוכלוסייה הבוגרת היא יותר מ-10%({{כ}}2{{כ}}, 1). מרבית החולים עם מחלת כליה כרונית סובלים מתחלואה נוספת ומטופלים במספר רב של תרופות. חולים אלה נוטלים בממוצע שבע תרופות, ואילו מטופלי דיאליזה נוטלים בממוצע 11 תרופות({{כ}}4{{כ}}, 3).

בעיות הקשורות ברישום תרופות כרוכות בתחלואה ובתמותה מוגברות וכן בעלויות גבוהות({{כ}}6{{כ}}, 5). שיעור הטעויות ברישום תרופות בחולים עם ירידה בתפקוד הכליה הוא גבוה מאוד. שיעור זה יכול להגיע עד ל-45% במסגרת אשפוז(7), ואילו בקרב מטופלים בדיאליזה הוא אף גבוה יותר ומגיע ליותר מ-90% מהמטופלים. שכיחות בעיות אלה תלויה במספר התרופות, במידת הירידה בתפקוד הכלייתי, בגיל החולים ובתחלואה הנוספת(4).

==פתופיזיולוגיה==

הכליה והכבד הם שני האיברים העיקריים האחראים לפינוי תרופות מהגוף. פינוי תרופות נעשה במספר מסלולים. דרכי הפינוי העיקריות הן(8):
*פינוי התרופה דרך הכליה מבלי שהתרופה עוברת כל שינוי, לדוגמה: [[Amikacin]]{{כ}}, [[Atenolol]].
*פינוי דרך הכליה לאחר שתרופה עברה שינוי/מטבוליזם על ידי הכבד.
*פינוי על ידי מטבוליזם בכבד והפרשה דרך המרה, לדוגמה: [[Amiodarone]].

בחולים עם ירידה בתפקוד הכליה נפגע הפינוי של תרופות רבות. לירידה בתפקוד הכליה יש השפעה על פרמטרים פרמקוקינטיים נוספים. נוסף על כך, ירידה בתפקוד הכליה יכולה להשפיע גם על תרופות שהפינוי שלהן אינו כלייתי.

===פינוי תרופות על ידי הכליה===

במחלות כליה מאטיולוגיות שונות תיתכן פגיעה בדרגת חומרה שונה במבנה התקין של הפקעיות והאבוביות הכלייתיות. בהתאם, תיתכן פגיעה בדרגות שונות במסלולים הספציפיים של פינוי תרופות על ידי הכליה, כלומר סינון, הפרשה וספיגה מחדש. עם זאת, קיימת הנחה כי כל המבנים של הנפרונים שאינם נפגעים, מתפקדים במידה שווה(22). בהתאם להנחה זאת, ללא קשר לדרך הפינוי הכלייתית הספציפית, הערכת המידה של הירידה ביכולת הפינוי של תרופה על ידי הכליה נעשית על בסיס הערכת הירידה ב-GFR.

[[קובץ:תפקודכלייתי2.JPG|מרכז]]

פינוי תרופות דרך הכליה מושפע מארבעה תהליכים:
* '''סינון פקעיתי''' - בדרך זאת מפונות מולקולות קטנות יחסית ומסיסות במים. במצב שבו יש קישור של תרופה לחלבוני הדם, רק החלק החופשי של התרופה יכול להתפנות על ידי סינון פקעיתי.
* '''הפרשה באבוביות''' (Tubules) - נוסף על סינון פקעיתי, הכליה יכולה לפנות תרכובות על ידי הפרשה שעיקרה מתבצע באזור הפרוקסימלי של האבוביות (10,9). בתאי האבוביות קיימות מערכות של נשאים למגוון גדול של מולקולות, כגון: אניונים, קטיונים, פפטידים ונוקליאוזידים. מדובר בקבוצות של מערכות נשאים הממוקמות בתאי האבוביות שהסידור שלהן על פני התא מאפשר כיווניות. מעבר תרכובות מכלי הדם אל תאי האבוביות נעשה דרך הממברנה הבזולטרלית, ומתוך התאים אל החלל שבו מתהווה השתן דרך הממברנה הלומינלית. על פי רוב, למערכות אלה אין ספציפיות גבוהה, וכל אחת מהן יכולה להעביר מספר תרכובות דומות (11). מנגנון זה חשוב במיוחד בהפרשה של תרופות שהן קשורות לחלבוני הדם ומאפשר הפרשה של תרופות הנמצאות גם בתוך תאי הדם. קישור תרופה לחלבון מקטין את הפינוי בסינון פקעיתי ומגדיל את הפרקציה המתפנה בהפרשה באבוביות.

דוגמאות לתרופות המתפנות דרך מערכות נשאים אניוניים: אנטיביוטיקות מקבוצת בטא לקטם, משתנים, נוגדי דלקת לא סטרואידליים, מעכבי ACE. נשאים קטיוניים מתווכים הפרשה של תכשירים, דוגמת סימטידין, אנטרהציקלינים ודיגוקסין.
* '''ספיגה באבוביות''' - תרכובות שעברו סינון או הפרשה יכולות לעבור ספיגה מחדש מהפילטרט אל מחזור הדם. מידת הספיגה מחדש יכולה להיות ממעטה ביותר ועד ספיגה שלמה. הספיגה תלויה בעיקר במידת הליפופיליות, במשקל המולקולרי של התרכובת ובקבוע שיווי המשקל. תרופות שעוברות ספיגה שלמה, למעשה, אינן מתפנות דרך הכליה (9). הליתיום הוא דוגמה לתרופה שעוברת ספיגה באבוביות.
* '''ספיגה ומטבוליזם חלבונים''' - חלבונים יכולים לעבור סינון פקעיתי. היכולת לעבור סינון תלויה בגודל החלבון ובמטען החשמלי. ככל שהחלבון גדול יותר (מעל 30 KDa) וככל שמטענו החשמלי שלילי יותר, מידת הסינון פחותה. החלבונים שנמצאים בפילטרט יכולים לעבור בשלב ראשון ספיגה מחדש על ידי אנדוציטוזיס. בשלב שני החלבון שנכנס אל התא, חוזר אל מחזור הדם או עובר פירוק לפפטידים וחומצות אמינו (9). נוסף על כך, בתאי האבוביות קיימות מערכות נשאים מיוחדות לספיגה של פפטידים (12). בדרך זאת מתפנים הורמונים, פפטידים רבים, כמו אינסולין הורמון גדילה, הורמון הפאראתירואיד, קלציטונין ואחרים.

====השפעת טיפול ב[[דיאליזה]]====

תרופות שונות מתפנות בעת טיפול ב[[דיאליזה]]. פינוי במהלך דיאליזה תלוי במאפיינים של התרופה ובמאפייני הטיפול(23). עבור מטופלים בדיאליזה נדרשת תשומת לב מיוחדת לגבי התזמון של מתן תרופות המתפנות בדיאליזה ולצורך במתן תוספת טיפול (טבלה 1).

===ספיגה וזמינות ביולוגית===

בתרופה הניתנת דרך הפה הזמינות הביולוגית היא החלק של המינון שמגיעה למחזור הדם(8). הזמינות הביולוגית תלויה בגורמים שונים במערכת העיכול שחלקם משתנים במחלת כליה כרונית. בגלל קיומם של תהליכים עם השפעות מנוגדות יש להבין בכל מקרה את סכום ההשפעות:
# '''זמן פינוי מהקיבה''' יכול להתארך. לנתון זה השפעה על הזמן להגעה לריכוז מקסימלי (T Max). על פי רוב, אין לנתון זה חשיבות קלינית.
# '''ירידה בחומציות הקיבה''': במחלת כליה כרונית קיימת ירידה בחומציות הקיבה בגלל גורמים שונים וביניהם - עלייה בייצור אמוניה במערכת העיכול ושימוש בתרופות, כגון [[מעכבי משאבת פרוטונים]] ו[[תכשירים סופחי זרחן]]. תהליכים אלה מביאים להפחתה בזמינות של תרופות שלספיגתן נדרשת סביבה חומצית(10{{כ}}, 9).
# '''מטבוליזם פרה-סיסטמי במערכת העיכול''': תרופה המגיעה למעי נספגת בדיפוזיה או באמצעות מערכות נשאים אל תאי המעי (אנטרוציטים), ומשם דרך המערכת הפורטלית אל המערכת הסיסטמית. בתאי המעי קיימות מערכות חלבונים המשפיעות על ספיגת תרופות שונות, לדוגמה: מערכת ציטוכרום P450 מעבדת תרופה למטבוליטים שלה ומביאה, במקרים שבהם המטבוליטים אינם פעילים, להפחתה בכמות התרופה המגיעה למחזור הדם. באופן דומה, מערכת P גליקופרוטאין היא מערכת של נשאים המוציאה מתאי המעי אל חלל המעי תרופות שכבר עברו ספיגה. פעילות מערכת זאת מפחיתה את כמות התרופה הנספגת(13). פעילות מערכות אלה מעוכבת במחלת כליה כרונית. עיכוב זה יכול להביא להגדלה בכמות התרופה הנספגת(14).

===נפח פיזור===

במצב של שיווי משקל, נפח הפיזור נגזר מהיחס בין כמות כוללת של תרופה בגוף לריכוז התרופה בפלזמה. ליחס זה אין מקבילה אנטומית(15). ככלל, לתרופות מסיסות בשומן יש נפח פיזור גבוה יחסית, בעוד לתרופות מסיסות במים או לתרופות עם קישור משמעותי לחלבונים יש נפח פיזור קטן יותר.
*'''קישור תרופות לחלבוני הדם''': פגיעה בתפקוד הכליה משפיעה על קישור תרופות לחלבוני הדם ולרקמות, ובכך משפיעה על נפח הפיזור. השפעה זאת מודגמת היטב בקבוצת התרופות החומציות ([[צפלוספורינים]],{{כ}}[[Penicillin]], פניטואין, פוסיד). תרופות אלה נקשרות בעיקר לאלבומין. במצב של מחלת כליה קיימת ירידה בקישור תרופות חומציות לחלבוני הדם. לירידה זאת מספר גורמים, בין השאר: תחרות על אתרי הקישור לחלבון עם חומרים אנדוגניים המצטברים בגוף בשל ירידה בתפקוד הכליה, ירידה ברמת האלבומין וירידה בזיקה בין אתרי הקישור לתרופה בשל שינויי קונפורמציה באתרי הקישור של החלבון (16). בשל הירידה בקישור לחלבון תיתכן עלייה בכמות התרופה החופשית בדם. מצד אחד, עלייה כזאת יכולה להביא לתופעות של רעילות בשל הצטברות התרופה, ומצד שני, תיתכן האצה במטבוליזם של התרופה וירידה בהשפעתה. מדידת רמת תרופה בפלזמה משקפת הן את הפרקציה הקשורה לחלבון והן את הפרקציה החופשית. רמת תרופה נתונה בחולה עם תפקוד כלייתי ירוד אינה בהכרח משקפת את רמת התרופה הזמינה לפעילות, ולפיכך תיתכן הופעת רעילות גם כאשר רמת התרופה הנמדדת היא בטווח הנחשב לתקין. בסיכומו של דבר, שינויים בקישור תרופות לחלבוני הדם גורמים לקושי רב ביכולת לצפות אם מינון נתון יביא לרמת תרופה בטווח התרפויטי או לרמות סב או סופרה תרפויטיות (16,10,9).
# '''קישור לרקמות''': קישור תרופה לרקמות משפיע על נפח הפיזור של התרופה, ויש לו חשיבות בקביעת מנת העמסה (15). ברוב המקרים לשינוי זה אין משמעות קלינית. יוצא דופן במקרה זה הוא הדיגוקסין. במחלת כליה כרונית מתקדמת יש ירידה בקישור דיגוקסין לרקמות. בשל כך מתן מנת העמסה רגילה, בהינתן טווח טיפולי צר מאוד, יכולה להביא לעלייה ברמת הדיגוקסין בדם לערך טוקסי (17).
# '''שינויים בהרכב הגוף''': מחלת כליה כרונית יכולה להשפיע על הרכב מדורי הגוף השונים: אגירת נוזלים ועלייה בנפח החוץ-תאי מביאה לעלייה בנפח הפיזור של תרופות הידרופיליות ולירידה בריכוזן בפלזמה. ירידה במסת שריר, לעומת זאת, מקטינה את נפח הפיזור של תכשירים הידרופיליים, ויכולה לגרום לעלייה ברמת התרופה בפלזמה (18).

==מטבוליזם==

מעט תרופות מתפנות מהגוף דרך הכליה מבלי לעבור שינוי. תרופות שמסיסותן במים אינה גבוהה, אינן יכולות להתפנות דרך הכליה. תרופות אלה עוברות ביוטרנספורמציה בשלב אחד או בשני שלבים עוקבים. השלב הראשון כולל הידרוליזה או חמצון או חיזור. בשלב שני נעשית קוניוגציה אל מולקולות קטנות
(Glucuronidation, Sulfation, Glutathione Conjugation) או שינוי במבנה המולקולה (Acetylation, Methylation). תהליכים אלה מגבירים את מסיסות התרכובות במים ובכך מתאפשרת הפרשתן דרך הכליה. מערכת ה-CYP450 על נגזרותיה השונות היא המערכת העיקרית שבה מתרחשים תהליכים אלה, ופעילותה בעיקר בכבד. עם זאת, בתנאים רגילים הכליה תורמת כ-15% לפעילות מערכת זאת. במחלת כליה כרונית יש ירידה בפינוי כלייתי של תכשירים שעברו טרנספורמציה. לדוגמה, מורפיום: רוב המורפיום עובר מטבוליזם בכבד, ורק 4% מופרש ללא שינוי בכליה. שני מטבוליטים פעילים - Morphine 3 Glucuronide ו-Morphine 6 Glucuronide - מופרשים על ידי הכליה ומצטברים כאשר התפקוד הכלייתי ירוד. המטבוליט Morphine 6 Glucoronide הוא בעל השפעה גדולה יותר מאשר תכשיר האם (19). הצטברות המטבוליטים עלולה לגרום לתופעות של רעילות עד כדי דיכוי נשימה, ולפיכך יש להפחית במינון (18). במנגנון אחר, הצטברות מטבוליטים מקבוצות, כגון:Acyl Glucuronides ותכשירים המכילים קבוצה קרבוקסילית בגלל ירידה בפינוי בכליה, יכולה להביא להידרוליזה חוזרת שלהם ולהצטברות של תרופת האם (9). לדוגמה, Ketoprophen, השייך לקבוצת נוגדי הדלקת שאינם סטרואידים.

מחלת כליה יכולה להשפיע לא רק על תרופות המתפנות דרך הכליה אלא גם על פינוי של תרופות שאינן מתפנות על ידי הכליה. זאת דרך עיכוב מסלולים מטבוליים ספציפיים במערכת CYP450 ומסלולים מטבוליים נוספים (21,20,9). מסיבה זאת, בנוכחות פגיעה כלייתית יש לעתים צורך לשנות גם מינון תרופות שהפינוי שלהן אינו כלייתי.

[[קובץ:תפקודכלייתי1.JPG|מרכז]]

==הערכת תפקוד הכליה==

קיימת חשיבות רבה בזיהוי החולים הנמצאים בסיכון ושעבורם נדרשת התאמת מינון תרופות לתפקוד הכליה. המדד הכולל הנפוץ ביותר להערכת תפקוד הכליה הוא ה-GFR. ניתן למדוד GFR בצורה מדויקת, אך מדובר בבדיקות ארוכות מורכבות ויקרות. לצרכים קליניים נהוג לחשב פינוי קריאטינין (Ccr) כבסיס להערכת GFR. ניתן למדוד פינוי קריאטינין על ידי איסוף שתן, מדידת קריאטינין בדם ובשתן ומדידת נפח השתן. לשיטה זאת מספר מגבלות: אי דיוק באיסוף השתן יכול לשנות את התוצאה באופן משמעותי. נוסף על כך, בדיקה זאת עושה הערכה ביתר של GFR היות והיא מודדת קריאטינין שהגיע לשתן הן על ידי סינון פקעיתי והן על ידי הפרשה באבוביות. השיטה מתאימה למצבים שבהם יש שינוי קיצוני במסת השריר, לדוגמה, בחולים קטועי גפיים. ייצור הקריאטינין תלוי במסת שריר, ולפיכך מושפע מגורמים, כגון: מין, גיל וגזע. נוסחאות שונות שפותחו להערכת פינוי קריאטינין ו-GFR, מתחשבות בגורמים אלה (תרשים 2).

הנוסחאות הנפוצות ביותר בשימוש הן:
# נוסחת Cockroft-Gault להערכת פינוי קריאטינין (24).
# נוסחת MDRD להערכת GFR{{כ}} (25) בגרסתה המלאה בעלת שישה משתנים (מין, גיל, גזע, רמת קריאטינין, רמת אוראה ורמת אלבומין) והנוסחה המקוצרת בעלת ארבעה משתנים (מין, גיל, גזע, רמת קריאטינין). ניתן לחשב את תפקוד הכליה על ידי שימוש במחשבונים אלקטרוניים (26). לכל אחת מהנוסחאות יש מגבלות, ואין תמימות דעים לגבי מי מהן עדיפה בהתייחס לרישום תרופות.

[[קובץ:תפקודכלייתי3.JPG|מרכז]]

חשוב לזכור, כי נוסחאות אלה ישימות רק במצב של שיווי משקל, והן אינן יכולות לשמש במצב של פגיעה כלייתית חריפה. במחלת כליה חריפה ייתכנו שינויים פרמקוקינטיים נוספים, כגון שינויים בנפח הפיזור שאינם קשורים ישירות לתכולת המים בגוף (27). כמו כן, נוסחאות אלה אינן מתאימות לשימוש בילדים ובאוכלוסייה שבה יש שינוי קיצוני במסת השריר.

על פי הנחיות ה-K/DOQI מקובל היום לחלק מחלת כליה כרונית לשלבים על פי אומדן GFR (טבלה 328). עם זאת, במקורות שונים ההמלצות להתאמת מינון התרופות אינן מתבססות על שלבים אלה אלא על חלוקה לקטגוריות אחרות, לדוגמה: GFR מעל 50 מ"ל לדקה לשטח גוף 1.73 מ"ר; GFR 50-10 מ"ל לדקה; GFR קטן מ-10 מ"ל לדקה; טיפול בדיאליזה (18).

==קביעת מינון תרופות למטופלים עם תפקוד כלייתי ירוד ==

לשם התאמת מינון תרופה במצב של תפקוד כלייתי ירוד (טבלה 4) נדרשות הכרת הפרמטרים הפרמקוקינטים של התרופה, הערכה קלינית של המטופל והערכת תפקוד הכליה. הערכת תפקוד הכליה על פי הנוסחאות המקובלות אינה מתאימה לחולים עם מחלת כליה חריפה. התאמת המינון במצבים אלה נעשית לעתים על ידי הקשה מההנחיות לגבי מחלת כליה כרונית. ככלל, בתרופה שעבורה החלק המופרש דרך הכליה נשאר ללא שינוי, לאחר מתן תוך-ורידי הגבוה מ-30%, יש להתאים מינון לתפקוד הכליה לפחות בטווח של GFR<30ml/min{{כ}} (מחלת כליה כרונית בדרגה IV). עבור תרופות שפרקציה זאת מתקרבת ל-10%, התאמת המינון נדרשת כבר עבור {{כ}} GFR <50ml/min (מחלת כליה כרונית בדרגה III) ואולי אף בשלב מוקדם יותר(9).

[[קובץ:תפקודכלייתי4.JPG|מרכז]]

חולים עם מחלת כליה כרונית נמצאים בסיכון גבוה לרעילות ולתופעות לוואי מתרופות. מעבר להשפעה ישירה על פינוי תרופות דרך הכליה, ירידה בתפקוד הכליה משפיעה על פרמטרים חשובים נוספים ביניהם נפח הפיזור, קישור לחלבונים ומטבוליזם. ירידה בתפקוד הכליה יכולה להשפיע גם על תרופות שהפינוי שלהן אינו דרך הכליה. קביעת מינון תרופות בחולים אלה היא משימה מורכבת. התאמת המינון מתבססת על הערכת GFR ועל נתונים פרמקוקינטיים. במקרים רבים חסרים נתונים ספציפיים לאוכלוסייה עם מחלת כליה כרונית, ונוסף על כך, ההמלצות ממקורות שונים לעתים אינן זהות. התאמת מינון דורשת התייחסות למנת העמסה, למינון התרופה ולמרווח בין המנות. בכל מקרה, יש להביא בחשבון נתונים ספציפיים של כל חולה, כגון מצב נפח הנוזלים ונוכחות תחלואה נוספת. יש להתייחס גם לשילובים עם תרופות נוספות. גם לאחר קביעת מינון ומשטר טיפול מותאם לתפקוד הכליה יש להמשיך ולעקוב אחר השפעת התרופה ואחר תפקוד הכליה.

הבעיות העיקריות ברישום תרופות בחולים עם תפקוד כלייתי ירוד הן:
* מתן תרופה במינון שאינו מתאים
* מתן תרופות נפרוטוקסיות
* אי רישום תרופות נדרשות בגלל מחלת הכליה
* שילוב תרופות שאינו מתאים

הכרת העקרונות הפרמקולוגיים בהקשר של תפקוד כלייתי ירוד, זיהוי החולים עם מחלת כליה כרונית והערכת מידת הפגיעה על ידי חישוב קצב הסינון הפקעיתי הם חיוניים להתאמת הטיפול התרופתי, ויכולים להביא להפחתה משמעותית בשיעור הבעיות ברישום התרופות בקבוצה זאת.

===מנת העמסה===

במצב שבו מתחילים טיפול תרופתי ללא מנת ההעמסה, זמן ההגעה לריכוז הנדרש של התרופה תלוי בזמן מחצית החיים שלה. במקרים שבהם הירידה בתפקוד הכליה גורמת להארכה משמעותית של זמן מחצית החיים, ובמקרים שבהם נדרשת הגעה במהירות לרמת תרופה תרפויטית, יש מקום לשקול מתן מנת העמסה (טבלה 5). מנת ההעמסה עצמה תלויה בריכוז התרופה הנדרש ובנפח הפיזור(29).

במקרים מסוימים תהיה מנת ההעמסה המנה הרגילה הניתנת גם לחולים עם תפקוד כלייתי תקין. כאשר יש שינוי משמעותי בתכולת המים בגוף (Total Body Water), כגון במצבים של בצקת מפושטת או מיימת, תיתכן עלייה גם בנפח הפיזור של תרופות שונות. במצב זה יש לשקול הגדלת מנת ההעמסה. במצב ההפוך - ירידה בתכולת המים בגוף - יש לשקול הקטנת מנת ההעמסה(29, {{כ}}18).

[[קובץ:תפקודכלייתי5.JPG|מרכז]]

===מנת אחזקה===

שינויים במנת האחזקה כוללים הפחתה במינון (Drug Dose) והגדלת המרווח בין מנות האחזקה (Dose Interval). יש תרופות שעבורן נדרשת רק הפחתת המינון או רק הגדלת המרווח. עבור תרופות אחרות נדרש שילוב שתי השיטות.

הגדלת המרווח הטיפולי מתאימה במצבים שבהם לתרופה טווח תרפויטי רחב וזמן מחצית חיים ארוך. שיטה זאת מפחיתה את הסיכון לרעילות של התרופה, אך עלולה ליצור פרקי זמן שבהם ריכוז התרופה הוא בתחום הסב-תרפויטי. הקטנת המינון תוך השארת המרווח הטיפולי הקבוע מאפשרת השגה של יציבות רבה יותר ברמת התרופה, אך מגבירה את הסיכון להופעת רעילות (21,10).

כאשר הפרמטרים הפרמקוקינטיים ומידת הירידה בתפקוד הכליה ידועים, ניתן להעריך את המינון המופחת או את המרווח המוגדל הנדרש על ידי שימוש בנוסחאות (23,9). עם זאת, לנוסחאות אלה יש מגבלות מרובות. קיימים מקורות מידע שונים להתאמת מינון עבור מטופלים עם תפקוד כלייתי ירוד (טבלה 6).

[[קובץ:תפקודכלייתי6.JPG|מרכז]]

חשוב לציין, כי במקרים רבים קיימים הבדלים בהמלצות בין המקורות השונים. זאת, בין השאר, משום שעבור תרופות רבות אין מידע פרמקוקינטי ספציפי למחלת כליה כרונית{{כ}}(30). יש לזכור, כי מדובר בהמלצות כלליות, וצריך להתחשב בנסיבות של כל מטופל. ניטור רמת התרופה בדם או תוצאת פעילותה יכול לסייע בהתאמה ספציפית יותר של משטר הטיפול (ראו דוגמאות בטבלה 7). עבור תרופות עם טווח תרפויטי צר נדרשת זהירות רבה במיוחד.

[[קובץ:תפקודכלייתי7.JPG|מרכז]]

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

# Coresh J, Astor BC, Greene T, et al. Prevalence of chronic kidney disease and decreased kidney function in the adult US population: third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Kidney Dis 2003;41:1-12
# Chadban SJ, Briganti EM, Kerr PG, et al. Prevalence of kidney damage in Australian adults: the AusDiab kidney study. J Am Soc Nephrol 2003;14:131-138
# Kappel J, Calissi P. Safe drug prescribing for patients with renal insufficiency. CMAJ 2002;166:473-477
# Manley HJ, McClaran ML, Overbay DK, et al. Factors associated with medication-related problems in ambulatory hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2003;41:386-393
# Ebbesen J, Buajordet I, Erikssen J, et al. Drug related deaths in a department of internal medicine. Arch Intern Med 2001;161:2317-2323
# Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: A meta-analysis of prospective studies. JAMA 1998;279:1200-1205
# Cantú TG, Ellerbeck EF, Yun SW, et al. Drug prescribing for patients with changing renal function. Am J Hosp Pharm. 1992;49(12):2944-2948
# Buxton ILO. Pharmacokinetics and pharmacodynamics: the dynamics of drug absorption, distribution, action and elimination In Goodman & Gilman’s: The pharmacological basis of therapy. McGrow-Hill 2006;11:1-40
# Verbeek RK, Musuamba FT. Pharmacokinetics and dosage adjustment in patients with renal dysfunction. Eur J Clin Pharmacol 2009; 65:757-773
# Gabardi S, Abramson S. Drug dosing in chronic kidney disease. Med Clin N Am 2005; 89:649-687
# Lee W, Kim B. Transporters and renal elimination. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2004;44:137-166
# Daniel H, Rubio- Aliaga I. An update on renal peptide transporters. Am J Renal Physiol 2003;284:885-892
# Zhang Y, Benet LZ. The gut as a barrier to drug absorption: combined role of cytochrome P450 3A and P-glycoprotein. Clin Pharmacokinet 2001;40:159-168
# Leblond FA, Petrucci M, Dube P, et al. Downregulation of intestinal cytochrome p450 in chronic renal failure. J Am Soc Nephrol 2002;13:1579-1585
# Winter ME. Basic clinical pharmacokinetics 5th edition. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins 2010
# Matzke GR, Frye RF. Drug administration in patients with renal insufficiency: minimizing renal and Extrarenal toxicity. Drug Saf 1997;16:205-231
# Lam YW, Banerji S, Hatfield C, et al. Principles of drug administration in renal insufficiency. Clin Pharmacokinet 1997;32:30-57
# Aronoff GR, Berns JS, Brier ME, et al. Drug prescribing in renal failure: dosing guidelines for adults 5th edition. Philadelphia: American College of Physicians 2007
# Säwe J, Odar-Cederlöf I. Kinetics of morphine in patients with renal failure. Eur J Clin Pharmacol 1987;32:377-382
# Yuan R, Venitz J. Effect of chronic renal failure on the disposition of highly hepatically metabolized drugs. Int J Clin Pharmacol Ther 2000;38:245-253
# Elston C, Baylis MK, Park GR. Effect of renal failure on drug metabolism by the liver. Br J Anaesth 1993;71:282-290
# Bricker NS, Morrin PA, Kime SW. The pathologic physiology of chronic Bright's disease. An exposition of the "intact nephron hypothesis. J Am Soc Nephrol 1997;8:1470-1476
# Swan SK, Bennett WM. Drug dosing guidelines in patients with renal failure. Western Journal of Medicine 1992;156:633-638
# Cockroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976;16:31-41
# Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, et al. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Ann Intern Med 1999;130:461-470
# GFR calculator. http://www.nephron.com/cgi-bin/CGSI.cgi
# Himmelfarb J, Evanson J, Hakim RM, et al. Urea volume of distribution exceeds total body water in patients with acute renal failure. Kidney Int 2002;61:317-323
# National Kidney Foundation K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis 2002;39(Suppl 1):1-266
# Brater DC. Drug dosing in patients with impaired renal function. Clinical pharmacology & therapeutics 2009;86:483-489
# Vidal L, Shavit M, Fraser A, et al. Systematic comparison of four sources of drug information regarding adjustment of dose for renal function. Br Med J 2005;331:263-266
# Levine MN, Raskob G, Landefeld S, et al. Hemorrahgic complications of anticoagulant treatment. Chest 2001;119:108-121
# Beyth RJ, Quinn LM, Landefeld CS. Prospective evaluation of an index for predicting the risk of major bleeding in outpatients treated with warfarin. Am J Med 1998;105:91-98
# Gallieni M, Cozzolino M, Ronga C, et al. Low-molecular-weight heparins should be used with caution in patients with chronic kidney disease. Nature clinical practice nephrology 2008;4:488-489
# Brater DC. Diuretic therapy. NEJM 1998;339:387-395
# Dussol B, Moussi-Frances J, Morange S, et al. A randomized of Furosemide vs Hydrochlorothiazide in patients with chronic renal failure and hypertension. Nephrol Dial Transplant 2005;20:349-353
# Sica DA. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of mineralocorticoid blocking agents and their effects on potassium homeostasis. Heart Fail Rev 2005;0:23-29
# Bakris GL, Weir MR. Angiotensin-converting enzyme inhibitor-associated elevations in serum creatinine: is this a cause for concern? Arch Intern Med 2000;169:685-693
# Conway BR, Fogarty DG, Nelson WE, et al. Opiate toxicity in patients with renal failure. BMJ 2006;332:345-346
# Hanraty CG, McGlinchey P, Jhonston GD, et al. Differential pharmacokinetics of Digoxin in elderly patients. Drug Aging 2000;17:353-362

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=3505&sheetid=229 רישום תרופות בחולים עם תפקוד כלייתי ירוד], מדיקל מדיה

{{ייחוס|ד"ר נעה ברר-ינאי, המכון הנפרולוגי, מרכז רפואי הלל יפה, חדרה}}
<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, ספטמבר 2010, גיליון מס' 22, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:פרמקולוגיה קלינית]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

דלקת חוליות מקשחת - קריטריונים חדשים לאבחנה - Ankylosing spondylitis - new diagnostic criteria

2013-04-30T12:18:48Z

ענת יהב: /* טיפול */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=דלקת חוליות מקשחת - קריטריונים חדשים לאבחנה
|שם לועזי=Ankylosing spondylitis - new diagnostic criteria
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=פרופ' הווארד עמיטל{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|דלקת חוליות מקשחת}}

דלקת חוליות מקשחת (Ankylosing spondylitis) מוכרת עוד מימי קדם. שלושה פרעונים מהשושלות ה-18 וה-19 – אמנוטפ, רעמסס השני ("הגדול") ובנו מרנפתח – לקו במחלה זו. כדי להשכיבם בארון החניטה היה על החונטים לשבור את עמוד השדרה הצווארי שלהם, כי ה[[עקשת]] (Kyphosis) הצווארית הקשה מנעה את השכבתם בצורה המקובלת.

היסוד הרדיולוגי היה עד לאחרונה הבסיס לאבחנה של דלקת חוליות מקשחת, וללא נוכחות של דלקת במפרק העצה והכסל (Sacroiliac joint) בצילומי הרנטגן לא הייתה אפשרות לאבחן מחלה זו. כיום, רווחת הגישה שיש לאבחן "דלקת מפרקים אקסיאלית לא-רדיולוגית" – כלומר: דלקת אקסיאלית אשר אין לה סממנים המוכחים בבדיקות הרדיולוגיות הישנות, אלא בבדיקות [[דימות תהודה מגנטית]] (MRI - Magnetic resonance imaging) – ולרכז את מאמצי הטיפול בקבוצה זו של חולים.

==אפידמיולוגיה==

[[כאבי גב תחתון]] הם סיבה נפוצה לפניות לרופאים בכלל ולרופאי משפחה ולאורתופדים בפרט. החולים על פי רוב מתלוננים על כאבים בגב התחתון המוחמרים בעת פעילות, הליכה או נשיאת משקל. החולה האופייני בעל כאב הגב אינו סובל מעודף משקל ומצוי בעשור החמישי לחייו.

כ-5% מציבור הפונים בגין כאבי גב כוללים אנשים השונים מיתר הפונים, ולא אחת הם אובדים ב"ים" הפונים לסיוע רפואי ואינם זוכים למענה הולם. מדובר בחולים בעלי כאב דלקתי.

ישנה שכיחות גבוהה של דלקת חוליות מקשחת במרכז אירופה, המגיעה עד לכ-1% מהאוכלוסייה הבוגרת הכללית.

==קליניקה==

חולים בעלי כאב גב דלקתי מתלוננים על כאבים המחמירים בעת מנוחה. הם מתעוררים בלילות בגין כאבים טורדניים לאורך עמוד השדרה ובאגן וחשים בנוקשות בוקר אופיינית הנמשכת כשעה ומעלה. בתום נסיעה במכונית או לאחר צפייה בסרט קשה לחולים אלה לנוע. כמעט כל החולים הללו הם בני פחות מ-45, ולעתים יספרו כי יש בקרב בני משפחתם יש אנשים נוספים בעלי תסמינים דומים.

חולים אלה לוקים בדלקת המערבת את המפרקים האקסיאליים, כלומר את מפרקי עמוד השדרה לאורכו ומפרקי האגן. מחלה זו היא פרוגרסיבית ושונה מאדם לאדם בקצב התפתחותה ובקצב החמרתה. לעתים היא מתחילה בשלהי העשור השני לחיים ולעתים מאובחנת רק עשרות שנים אחר כך. הביטויים הקלאסיים של מחלה זו הם דלקת של מפרקי האגן בכלל, בעיקר מעורבות מפרק העצה והכסל (תמונה מס' 1) מכאן אחד משמות התסמונת: [[ספונדילוארתרופתיה]] (Spondyloarthropathy). כאשר המחלה מערבת את עמוד השדרה ומקבעת את המפרקים השונים, היא מכונה דלקת חוליות מקשחת.
בחולים הלוקים בדלקת חוליות מקשחת אנו נתקלים לא אחת בביטויים נוספים, כדלקת מפרקית היקפית המערבת מפרקים גדולים בגפיים התחתונות. לעתים קרובות החולים מדווחים על תחושת אי נוחות של גידים שונים. מעורבות זו מתמקדת בייחוד בנקודות החיבור שבין הגידים לבין העצמות – אזור אנטומי המכונה Enthesis. הדלקת הפוקדת נקודות עיגון אלה מכונה Enthesitis. יש הגורסים שגם בהיבט המפרקי, שורש המחלה הוא מעורבות של חיבורי הגידים לעצמות. חולים רבים מתלוננים לא אחת על דלקת גידית טורדנית בגידי אכילס ובמשטח הגידי של שרירי בית החזה וכן על [[כאבי שרירים]] מפושטים אחרים.

===ביטויים חוץ-מפרקיים===

אנו יכולים לזהות ביטויים חוץ מפרקיים רבים בקרב חולים אלה, כגון:
*[[דלקת ענביה]] ([[Uvetitis]]) – על פי רוב קדמית
*ביטויים עוריים קלאסיים כתפרחות [[ספחת|ספחתיות]] (פסוריאטיות)
*דלקת של המעיים
*דלקת של השופכה

גם בקרב חולים הלוקים בספחת, ב[[מחלת מעי דלקתית|מחלות מעי דלקתיות]] ובדלקת הענביה אנו רואים שיעור גבוה יותר של לוקים בדלקת מפרקית אקסיאלית טיפוסית. אמנם ייתכנו הבדלים קלים בממצאים ההדמייתיים, אולם ביטוייה של המחלה דומים להפליא לדלקת מקבוצת ספונדילוארתרופתיות, ויש הגורסים כי מדובר בעצם בקבוצה של מחלות בעלות בסיס משותף ופנוטיפ שונה במעט.

קיימת חפיפה לא מבוטלת בין הסיכויים לפתח את המחלות השונות, ולא אחת מופנים חולים מאורתופדים, גסטרואנטרולוגים או רופאי עיניים אל הראומטולוגים מסיבה זאת (תמונה 2).

[[קובץ:מקשחת2.jpg|מרכז]]

==הדמיה==

היסוד הרדיולוגי היה עד לאחרונה הבסיס לאבחנה של דלקת חוליות מקשחת, וללא נוכחות של דלקת במפרק העצה והכסל בצילומי הרנטגן לא הייתה אפשרות לאבחן מחלה זו. אולם כיום ברור מסקירות רבות של חולים ממדינות שונות כי חל עיכוב משמעותי עד לאבחון החולים, ושנדרשות 8 שנים בממוצע עד שנקבעת האבחנה. חולים רבים פשוט נותרים במערכת הרפואה הראשונית או בטיפולם של אורתופדים, ללא אבחנה חד-משמעית.

[[קובץ:מקשחת1.jpg|מרכז]]

עקב התפשטות השימוש בדימות תהודה מגנטית התברר כי יש עדות ברורה לדלקת של מפרקי העצה והכסל ושל מפרקי חוליות עמוד השדרה, שנים לפני שהן מופיעות בצילומי הרנטגן. צילומי דימות תהודה מגנטית מדגימים על פי רוב בצקת של לשד העצם המעידה על תהליך דלקתי, אשר בעתיד יתבטא כארוזיות וכבליטות גרמיות (סינדסמופיטים, תמונה מס' 3).

==קריטריונים חדשים לאבחנה==

רווחת היום הגישה שיש לאבחן "דלקת מפרקים אקסיאלית לא-רדיולוגית" – כלומר: דלקת אקסיאלית אשר אין לה סממנים המוכחים בבדיקות הרדיולוגיות הישנות, אלא בבדיקות דימות תהודה מגנטית – ולרכז את המאמץ בטיפול בקבוצה זו של חולים. לשם כך נקבעו קריטריונים חדשים לזיהוי חולים אלה על פי קונצנזוס של קבוצת מומחים בינלאומית האמונה על הנושא (ASAS - Assessment in Ankylosing Spondylitis).

מערכת קריטריונים זו מבוססת בעיקרה על ממצאים קליניים ועל ממצאים בדימות תהודה מגנטית. לקבוצת חולים אלה אופיינית נשאות של אנטיגן HLA-B27. אבחון מוקדם יהיה בכוחו להוביל לטיפול תרופתי מוקדם יותר ולמנוע סבל רב לחולים (תמונה 4). בין חוקרים אלה יש דומיננטיות רבה לעמיתים שמקורם ממרכז אירופה, וזאת לנוכח השיעור הגבוה באוכלוסייה הכללית של נשאי את הגן HLA B27 באזור זה (עד כ-10%).

[[קובץ:מקשחת4.jpg|מרכז]]

==טיפול==

לכאב גב סיבות רבות, והוא פוקד אנשים בגילים שונים. לא אחת הפונה הוא אדם צעיר, ולעתים אנו כרופאים תוהים אם פונים אלה מבקשים להשיג "רווח משני". הדבר עולה ביתר שאת כאשר לחולה יש אפיון מסוים – חייל צעיר הפונה לקבלת טיפול רפואי או אדם אחר שלכאורה יכול "להרוויח" מהשבתתו למספר ימים.

יש מחלוקת הולכת וגוברת בספרות הרפואית באשר על הגישה הרצויה בטיפול בחולים אלה. יש הדוגלים במנוחה במיטה ובטיפול במשככי כאבים, בעוד אחרים מאמינים שהפעלה בשלב מוקדם והשבת האדם למעגל העבודה יש בכוחן למנוע נכות בעתיד.

חולים בעלי כאב גב דלקתי מהווים אוכלוסיה שונה: אין ספק שזיהוי נכון ומוקדם של החולים יבטיח טיפול הולם שיקל על כאביהם וישפר באופן חד-משמעי את איכות חייהם. הטיפולים הביולוגיים [[נוגדי TNF-α‏]] (Tumor necrosis factor alpha) מביאים להקלה זו, אולם הדרך עוד ארוכה עד למציאת הוכחה חד-משמעית לכך שטיפולים אלה בולמים את התקדמותה הגרמית של המחלה.

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=5129&sheetid=342 מערך קריטריונים חדש לאבחון דלקת מפרקית אקסיאלית], מדיקל מדיה

{{ייחוס|פרופ' הווארד עמיטל, מנהל פנימית ב', מרכז רפואי שיבא תל השומר}}

<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, מרץ 2012, גיליון מס' 167, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:אורתופדיה]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

דלקת חוליות מקשחת - קריטריונים חדשים לאבחנה - Ankylosing spondylitis - new diagnostic criteria

2013-04-30T12:18:05Z

ענת יהב: /* ביטויים חוץ-מפרקיים */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=דלקת חוליות מקשחת - קריטריונים חדשים לאבחנה
|שם לועזי=Ankylosing spondylitis - new diagnostic criteria
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=פרופ' הווארד עמיטל{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|דלקת חוליות מקשחת}}

דלקת חוליות מקשחת (Ankylosing spondylitis) מוכרת עוד מימי קדם. שלושה פרעונים מהשושלות ה-18 וה-19 – אמנוטפ, רעמסס השני ("הגדול") ובנו מרנפתח – לקו במחלה זו. כדי להשכיבם בארון החניטה היה על החונטים לשבור את עמוד השדרה הצווארי שלהם, כי ה[[עקשת]] (Kyphosis) הצווארית הקשה מנעה את השכבתם בצורה המקובלת.

היסוד הרדיולוגי היה עד לאחרונה הבסיס לאבחנה של דלקת חוליות מקשחת, וללא נוכחות של דלקת במפרק העצה והכסל (Sacroiliac joint) בצילומי הרנטגן לא הייתה אפשרות לאבחן מחלה זו. כיום, רווחת הגישה שיש לאבחן "דלקת מפרקים אקסיאלית לא-רדיולוגית" – כלומר: דלקת אקסיאלית אשר אין לה סממנים המוכחים בבדיקות הרדיולוגיות הישנות, אלא בבדיקות [[דימות תהודה מגנטית]] (MRI - Magnetic resonance imaging) – ולרכז את מאמצי הטיפול בקבוצה זו של חולים.

==אפידמיולוגיה==

[[כאבי גב תחתון]] הם סיבה נפוצה לפניות לרופאים בכלל ולרופאי משפחה ולאורתופדים בפרט. החולים על פי רוב מתלוננים על כאבים בגב התחתון המוחמרים בעת פעילות, הליכה או נשיאת משקל. החולה האופייני בעל כאב הגב אינו סובל מעודף משקל ומצוי בעשור החמישי לחייו.

כ-5% מציבור הפונים בגין כאבי גב כוללים אנשים השונים מיתר הפונים, ולא אחת הם אובדים ב"ים" הפונים לסיוע רפואי ואינם זוכים למענה הולם. מדובר בחולים בעלי כאב דלקתי.

ישנה שכיחות גבוהה של דלקת חוליות מקשחת במרכז אירופה, המגיעה עד לכ-1% מהאוכלוסייה הבוגרת הכללית.

==קליניקה==

חולים בעלי כאב גב דלקתי מתלוננים על כאבים המחמירים בעת מנוחה. הם מתעוררים בלילות בגין כאבים טורדניים לאורך עמוד השדרה ובאגן וחשים בנוקשות בוקר אופיינית הנמשכת כשעה ומעלה. בתום נסיעה במכונית או לאחר צפייה בסרט קשה לחולים אלה לנוע. כמעט כל החולים הללו הם בני פחות מ-45, ולעתים יספרו כי יש בקרב בני משפחתם יש אנשים נוספים בעלי תסמינים דומים.

חולים אלה לוקים בדלקת המערבת את המפרקים האקסיאליים, כלומר את מפרקי עמוד השדרה לאורכו ומפרקי האגן. מחלה זו היא פרוגרסיבית ושונה מאדם לאדם בקצב התפתחותה ובקצב החמרתה. לעתים היא מתחילה בשלהי העשור השני לחיים ולעתים מאובחנת רק עשרות שנים אחר כך. הביטויים הקלאסיים של מחלה זו הם דלקת של מפרקי האגן בכלל, בעיקר מעורבות מפרק העצה והכסל (תמונה מס' 1) מכאן אחד משמות התסמונת: [[ספונדילוארתרופתיה]] (Spondyloarthropathy). כאשר המחלה מערבת את עמוד השדרה ומקבעת את המפרקים השונים, היא מכונה דלקת חוליות מקשחת.
בחולים הלוקים בדלקת חוליות מקשחת אנו נתקלים לא אחת בביטויים נוספים, כדלקת מפרקית היקפית המערבת מפרקים גדולים בגפיים התחתונות. לעתים קרובות החולים מדווחים על תחושת אי נוחות של גידים שונים. מעורבות זו מתמקדת בייחוד בנקודות החיבור שבין הגידים לבין העצמות – אזור אנטומי המכונה Enthesis. הדלקת הפוקדת נקודות עיגון אלה מכונה Enthesitis. יש הגורסים שגם בהיבט המפרקי, שורש המחלה הוא מעורבות של חיבורי הגידים לעצמות. חולים רבים מתלוננים לא אחת על דלקת גידית טורדנית בגידי אכילס ובמשטח הגידי של שרירי בית החזה וכן על [[כאבי שרירים]] מפושטים אחרים.

===ביטויים חוץ-מפרקיים===

אנו יכולים לזהות ביטויים חוץ מפרקיים רבים בקרב חולים אלה, כגון:
*[[דלקת ענביה]] ([[Uvetitis]]) – על פי רוב קדמית
*ביטויים עוריים קלאסיים כתפרחות [[ספחת|ספחתיות]] (פסוריאטיות)
*דלקת של המעיים
*דלקת של השופכה

גם בקרב חולים הלוקים בספחת, ב[[מחלת מעי דלקתית|מחלות מעי דלקתיות]] ובדלקת הענביה אנו רואים שיעור גבוה יותר של לוקים בדלקת מפרקית אקסיאלית טיפוסית. אמנם ייתכנו הבדלים קלים בממצאים ההדמייתיים, אולם ביטוייה של המחלה דומים להפליא לדלקת מקבוצת ספונדילוארתרופתיות, ויש הגורסים כי מדובר בעצם בקבוצה של מחלות בעלות בסיס משותף ופנוטיפ שונה במעט.

קיימת חפיפה לא מבוטלת בין הסיכויים לפתח את המחלות השונות, ולא אחת מופנים חולים מאורתופדים, גסטרואנטרולוגים או רופאי עיניים אל הראומטולוגים מסיבה זאת (תמונה 2).

[[קובץ:מקשחת2.jpg|מרכז]]

==הדמיה==

היסוד הרדיולוגי היה עד לאחרונה הבסיס לאבחנה של דלקת חוליות מקשחת, וללא נוכחות של דלקת במפרק העצה והכסל בצילומי הרנטגן לא הייתה אפשרות לאבחן מחלה זו. אולם כיום ברור מסקירות רבות של חולים ממדינות שונות כי חל עיכוב משמעותי עד לאבחון החולים, ושנדרשות 8 שנים בממוצע עד שנקבעת האבחנה. חולים רבים פשוט נותרים במערכת הרפואה הראשונית או בטיפולם של אורתופדים, ללא אבחנה חד-משמעית.

[[קובץ:מקשחת1.jpg|מרכז]]

עקב התפשטות השימוש בדימות תהודה מגנטית התברר כי יש עדות ברורה לדלקת של מפרקי העצה והכסל ושל מפרקי חוליות עמוד השדרה, שנים לפני שהן מופיעות בצילומי הרנטגן. צילומי דימות תהודה מגנטית מדגימים על פי רוב בצקת של לשד העצם המעידה על תהליך דלקתי, אשר בעתיד יתבטא כארוזיות וכבליטות גרמיות (סינדסמופיטים, תמונה מס' 3).

==קריטריונים חדשים לאבחנה==

רווחת היום הגישה שיש לאבחן "דלקת מפרקים אקסיאלית לא-רדיולוגית" – כלומר: דלקת אקסיאלית אשר אין לה סממנים המוכחים בבדיקות הרדיולוגיות הישנות, אלא בבדיקות דימות תהודה מגנטית – ולרכז את המאמץ בטיפול בקבוצה זו של חולים. לשם כך נקבעו קריטריונים חדשים לזיהוי חולים אלה על פי קונצנזוס של קבוצת מומחים בינלאומית האמונה על הנושא (ASAS - Assessment in Ankylosing Spondylitis).

מערכת קריטריונים זו מבוססת בעיקרה על ממצאים קליניים ועל ממצאים בדימות תהודה מגנטית. לקבוצת חולים אלה אופיינית נשאות של אנטיגן HLA-B27. אבחון מוקדם יהיה בכוחו להוביל לטיפול תרופתי מוקדם יותר ולמנוע סבל רב לחולים (תמונה 4). בין חוקרים אלה יש דומיננטיות רבה לעמיתים שמקורם ממרכז אירופה, וזאת לנוכח השיעור הגבוה באוכלוסייה הכללית של נשאי את הגן HLA B27 באזור זה (עד כ-10%).

[[קובץ:מקשחת4.jpg|מרכז]]

==טיפול==

לכאב גב סיבות רבות, והוא פוקד אנשים בגילים שונים. לא אחת הפונה הוא אדם צעיר, ולעתים אנו כרופאים תוהים אם פונים אלה מבקשים להשיג "רווח משני". הדבר עולה ביתר שאת כאשר לחולה יש אפיון מסוים – חייל צעיר הפונה לקבלת טיפול רפואי או אדם אחר שלכאורה יכול "להרוויח" מהשבתתו למספר ימים.

יש מחלוקת הולכת וגוברת בספרות הרפואית באשר על הגישה הרצויה בטיפול בחולים אלה. יש הדוגלים במנוחה במיטה ובטיפול במשככי כאבים, בעוד אחרים מאמינים שהפעלה בשלב מוקדם והשבת האדם למעגל העבודה יש בכוחן למנוע נכות בעתיד.

חולים בעלי כאב גב דלקתי מהווים אוכלוסיה שונה: אין ספק שזיהוי נכון ומוקדם של החולים יבטיח טיפול הולם שיקל על כאביהם וישפר באופן חד-משמעי את איכות חייהם. הטיפולים הביולוגיים נוגדי הציטוקין TNF-α‏ (Tumor necrosis factor alpha) מביאים להקלה זו, אולם הדרך עוד ארוכה עד למציאת הוכחה חד-משמעית לכך שטיפולים אלה בולמים את התקדמותה הגרמית של המחלה.

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=5129&sheetid=342 מערך קריטריונים חדש לאבחון דלקת מפרקית אקסיאלית], מדיקל מדיה

{{ייחוס|פרופ' הווארד עמיטל, מנהל פנימית ב', מרכז רפואי שיבא תל השומר}}

<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, מרץ 2012, גיליון מס' 167, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:אורתופדיה]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

דלקת חוליות מקשחת - קריטריונים חדשים לאבחנה - Ankylosing spondylitis - new diagnostic criteria

2013-04-30T12:17:56Z

ענת יהב: /* קליניקה */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=דלקת חוליות מקשחת - קריטריונים חדשים לאבחנה
|שם לועזי=Ankylosing spondylitis - new diagnostic criteria
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=פרופ' הווארד עמיטל{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|דלקת חוליות מקשחת}}

דלקת חוליות מקשחת (Ankylosing spondylitis) מוכרת עוד מימי קדם. שלושה פרעונים מהשושלות ה-18 וה-19 – אמנוטפ, רעמסס השני ("הגדול") ובנו מרנפתח – לקו במחלה זו. כדי להשכיבם בארון החניטה היה על החונטים לשבור את עמוד השדרה הצווארי שלהם, כי ה[[עקשת]] (Kyphosis) הצווארית הקשה מנעה את השכבתם בצורה המקובלת.

היסוד הרדיולוגי היה עד לאחרונה הבסיס לאבחנה של דלקת חוליות מקשחת, וללא נוכחות של דלקת במפרק העצה והכסל (Sacroiliac joint) בצילומי הרנטגן לא הייתה אפשרות לאבחן מחלה זו. כיום, רווחת הגישה שיש לאבחן "דלקת מפרקים אקסיאלית לא-רדיולוגית" – כלומר: דלקת אקסיאלית אשר אין לה סממנים המוכחים בבדיקות הרדיולוגיות הישנות, אלא בבדיקות [[דימות תהודה מגנטית]] (MRI - Magnetic resonance imaging) – ולרכז את מאמצי הטיפול בקבוצה זו של חולים.

==אפידמיולוגיה==

[[כאבי גב תחתון]] הם סיבה נפוצה לפניות לרופאים בכלל ולרופאי משפחה ולאורתופדים בפרט. החולים על פי רוב מתלוננים על כאבים בגב התחתון המוחמרים בעת פעילות, הליכה או נשיאת משקל. החולה האופייני בעל כאב הגב אינו סובל מעודף משקל ומצוי בעשור החמישי לחייו.

כ-5% מציבור הפונים בגין כאבי גב כוללים אנשים השונים מיתר הפונים, ולא אחת הם אובדים ב"ים" הפונים לסיוע רפואי ואינם זוכים למענה הולם. מדובר בחולים בעלי כאב דלקתי.

ישנה שכיחות גבוהה של דלקת חוליות מקשחת במרכז אירופה, המגיעה עד לכ-1% מהאוכלוסייה הבוגרת הכללית.

==קליניקה==

חולים בעלי כאב גב דלקתי מתלוננים על כאבים המחמירים בעת מנוחה. הם מתעוררים בלילות בגין כאבים טורדניים לאורך עמוד השדרה ובאגן וחשים בנוקשות בוקר אופיינית הנמשכת כשעה ומעלה. בתום נסיעה במכונית או לאחר צפייה בסרט קשה לחולים אלה לנוע. כמעט כל החולים הללו הם בני פחות מ-45, ולעתים יספרו כי יש בקרב בני משפחתם יש אנשים נוספים בעלי תסמינים דומים.

חולים אלה לוקים בדלקת המערבת את המפרקים האקסיאליים, כלומר את מפרקי עמוד השדרה לאורכו ומפרקי האגן. מחלה זו היא פרוגרסיבית ושונה מאדם לאדם בקצב התפתחותה ובקצב החמרתה. לעתים היא מתחילה בשלהי העשור השני לחיים ולעתים מאובחנת רק עשרות שנים אחר כך. הביטויים הקלאסיים של מחלה זו הם דלקת של מפרקי האגן בכלל, בעיקר מעורבות מפרק העצה והכסל (תמונה מס' 1) מכאן אחד משמות התסמונת: [[ספונדילוארתרופתיה]] (Spondyloarthropathy). כאשר המחלה מערבת את עמוד השדרה ומקבעת את המפרקים השונים, היא מכונה דלקת חוליות מקשחת.
בחולים הלוקים בדלקת חוליות מקשחת אנו נתקלים לא אחת בביטויים נוספים, כדלקת מפרקית היקפית המערבת מפרקים גדולים בגפיים התחתונות. לעתים קרובות החולים מדווחים על תחושת אי נוחות של גידים שונים. מעורבות זו מתמקדת בייחוד בנקודות החיבור שבין הגידים לבין העצמות – אזור אנטומי המכונה Enthesis. הדלקת הפוקדת נקודות עיגון אלה מכונה Enthesitis. יש הגורסים שגם בהיבט המפרקי, שורש המחלה הוא מעורבות של חיבורי הגידים לעצמות. חולים רבים מתלוננים לא אחת על דלקת גידית טורדנית בגידי אכילס ובמשטח הגידי של שרירי בית החזה וכן על [[כאבי שרירים]] מפושטים אחרים.

===ביטויים חוץ-מפרקיים===

אנו יכולים לזהות ביטויים חוץ מפרקיים רבים בקרב חולים אלה, כגון:
*[[דלקת ענביה]] ([[Uvetitis]]) – על פי רוב קדמית
*ביטויים עוריים קלאסיים כתפרחות [[ספחת|ספחתיות]] (פסוריאטיות)
*דלקת של המעיים
*דלקת של השופכה

גם בקרב חולים הלוקים בספחת, ב[[מחלת מעי דלקתית|מחלות מעי דלקתיות]] ובדלקת הענביה אנו רואים שיעור גבוה יותר של לוקים בדלקת מפרקית אקסיאלית טיפוסית. אמנם ייתכנו הבדלים קלים בממצאים ההדמייתיים, אולם ביטוייה של המחלה דומים להפליא לדלקת מקבוצת ספונדילוארתרופתיות, ויש הגורסים כי מדובר בעצם בקבוצה של מחלות בעלות בסיס משותף ופנוטיפ שונה במעט.

קיימת חפיפה לא מבוטלת בין הסיכויים לפתח את המחלות השונות, ולא אחת מופנים חולים מאורתופדים, גסטרואנטרולוגים או רופאי עיניים אל הראומטולוגים מסיבה זאת (תמונה 2).

[[קובץ:מקשחת2.jpg|מרכז]]

==הדמיה==

היסוד הרדיולוגי היה עד לאחרונה הבסיס לאבחנה של דלקת חוליות מקשחת, וללא נוכחות של דלקת במפרק העצה והכסל בצילומי הרנטגן לא הייתה אפשרות לאבחן מחלה זו. אולם כיום ברור מסקירות רבות של חולים ממדינות שונות כי חל עיכוב משמעותי עד לאבחון החולים, ושנדרשות 8 שנים בממוצע עד שנקבעת האבחנה. חולים רבים פשוט נותרים במערכת הרפואה הראשונית או בטיפולם של אורתופדים, ללא אבחנה חד-משמעית.

[[קובץ:מקשחת1.jpg|מרכז]]

עקב התפשטות השימוש בדימות תהודה מגנטית התברר כי יש עדות ברורה לדלקת של מפרקי העצה והכסל ושל מפרקי חוליות עמוד השדרה, שנים לפני שהן מופיעות בצילומי הרנטגן. צילומי דימות תהודה מגנטית מדגימים על פי רוב בצקת של לשד העצם המעידה על תהליך דלקתי, אשר בעתיד יתבטא כארוזיות וכבליטות גרמיות (סינדסמופיטים, תמונה מס' 3).

==קריטריונים חדשים לאבחנה==

רווחת היום הגישה שיש לאבחן "דלקת מפרקים אקסיאלית לא-רדיולוגית" – כלומר: דלקת אקסיאלית אשר אין לה סממנים המוכחים בבדיקות הרדיולוגיות הישנות, אלא בבדיקות דימות תהודה מגנטית – ולרכז את המאמץ בטיפול בקבוצה זו של חולים. לשם כך נקבעו קריטריונים חדשים לזיהוי חולים אלה על פי קונצנזוס של קבוצת מומחים בינלאומית האמונה על הנושא (ASAS - Assessment in Ankylosing Spondylitis).

מערכת קריטריונים זו מבוססת בעיקרה על ממצאים קליניים ועל ממצאים בדימות תהודה מגנטית. לקבוצת חולים אלה אופיינית נשאות של אנטיגן HLA-B27. אבחון מוקדם יהיה בכוחו להוביל לטיפול תרופתי מוקדם יותר ולמנוע סבל רב לחולים (תמונה 4). בין חוקרים אלה יש דומיננטיות רבה לעמיתים שמקורם ממרכז אירופה, וזאת לנוכח השיעור הגבוה באוכלוסייה הכללית של נשאי את הגן HLA B27 באזור זה (עד כ-10%).

[[קובץ:מקשחת4.jpg|מרכז]]

==טיפול==

לכאב גב סיבות רבות, והוא פוקד אנשים בגילים שונים. לא אחת הפונה הוא אדם צעיר, ולעתים אנו כרופאים תוהים אם פונים אלה מבקשים להשיג "רווח משני". הדבר עולה ביתר שאת כאשר לחולה יש אפיון מסוים – חייל צעיר הפונה לקבלת טיפול רפואי או אדם אחר שלכאורה יכול "להרוויח" מהשבתתו למספר ימים.

יש מחלוקת הולכת וגוברת בספרות הרפואית באשר על הגישה הרצויה בטיפול בחולים אלה. יש הדוגלים במנוחה במיטה ובטיפול במשככי כאבים, בעוד אחרים מאמינים שהפעלה בשלב מוקדם והשבת האדם למעגל העבודה יש בכוחן למנוע נכות בעתיד.

חולים בעלי כאב גב דלקתי מהווים אוכלוסיה שונה: אין ספק שזיהוי נכון ומוקדם של החולים יבטיח טיפול הולם שיקל על כאביהם וישפר באופן חד-משמעי את איכות חייהם. הטיפולים הביולוגיים נוגדי הציטוקין TNF-α‏ (Tumor necrosis factor alpha) מביאים להקלה זו, אולם הדרך עוד ארוכה עד למציאת הוכחה חד-משמעית לכך שטיפולים אלה בולמים את התקדמותה הגרמית של המחלה.

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=5129&sheetid=342 מערך קריטריונים חדש לאבחון דלקת מפרקית אקסיאלית], מדיקל מדיה

{{ייחוס|פרופ' הווארד עמיטל, מנהל פנימית ב', מרכז רפואי שיבא תל השומר}}

<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, מרץ 2012, גיליון מס' 167, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:אורתופדיה]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

דלקת חוליות מקשחת - קריטריונים חדשים לאבחנה - Ankylosing spondylitis - new diagnostic criteria

2013-04-30T12:15:28Z

ענת יהב:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=דלקת חוליות מקשחת - קריטריונים חדשים לאבחנה
|שם לועזי=Ankylosing spondylitis - new diagnostic criteria
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=פרופ' הווארד עמיטל{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|דלקת חוליות מקשחת}}

דלקת חוליות מקשחת (Ankylosing spondylitis) מוכרת עוד מימי קדם. שלושה פרעונים מהשושלות ה-18 וה-19 – אמנוטפ, רעמסס השני ("הגדול") ובנו מרנפתח – לקו במחלה זו. כדי להשכיבם בארון החניטה היה על החונטים לשבור את עמוד השדרה הצווארי שלהם, כי ה[[עקשת]] (Kyphosis) הצווארית הקשה מנעה את השכבתם בצורה המקובלת.

היסוד הרדיולוגי היה עד לאחרונה הבסיס לאבחנה של דלקת חוליות מקשחת, וללא נוכחות של דלקת במפרק העצה והכסל (Sacroiliac joint) בצילומי הרנטגן לא הייתה אפשרות לאבחן מחלה זו. כיום, רווחת הגישה שיש לאבחן "דלקת מפרקים אקסיאלית לא-רדיולוגית" – כלומר: דלקת אקסיאלית אשר אין לה סממנים המוכחים בבדיקות הרדיולוגיות הישנות, אלא בבדיקות [[דימות תהודה מגנטית]] (MRI - Magnetic resonance imaging) – ולרכז את מאמצי הטיפול בקבוצה זו של חולים.

==אפידמיולוגיה==

[[כאבי גב תחתון]] הם סיבה נפוצה לפניות לרופאים בכלל ולרופאי משפחה ולאורתופדים בפרט. החולים על פי רוב מתלוננים על כאבים בגב התחתון המוחמרים בעת פעילות, הליכה או נשיאת משקל. החולה האופייני בעל כאב הגב אינו סובל מעודף משקל ומצוי בעשור החמישי לחייו.

כ-5% מציבור הפונים בגין כאבי גב כוללים אנשים השונים מיתר הפונים, ולא אחת הם אובדים ב"ים" הפונים לסיוע רפואי ואינם זוכים למענה הולם. מדובר בחולים בעלי כאב דלקתי.

ישנה שכיחות גבוהה של דלקת חוליות מקשחת במרכז אירופה, המגיעה עד לכ-1% מהאוכלוסייה הבוגרת הכללית.

==קליניקה==

חולים בעלי כאב גב דלקתי מתלוננים על כאבים המחמירים בעת מנוחה. הם מתעוררים בלילות בגין כאבים טורדניים לאורך עמוד השדרה ובאגן וחשים בנוקשות בוקר אופיינית הנמשכת כשעה ומעלה. בתום נסיעה במכונית או לאחר צפייה בסרט קשה לחולים אלה לנוע. כמעט כל החולים הללו הם בני פחות מ-45, ולעתים יספרו כי יש בקרב בני משפחתם יש אנשים נוספים בעלי תסמינים דומים.

חולים אלה לוקים בדלקת המערבת את המפרקים האקסיאליים, כלומר את מפרקי עמוד השדרה לאורכו ומפרקי האגן. מחלה זו היא פרוגרסיבית ושונה מאדם לאדם בקצב התפתחותה ובקצב החמרתה. לעתים היא מתחילה בשלהי העשור השני לחיים ולעתים מאובחנת רק עשרות שנים אחר כך. הביטויים הקלאסיים של מחלה זו הם דלקת של מפרקי האגן בכלל, בעיקר מעורבות מפרק העצה והכסל (תמונה מס' 1) מכאן אחד משמות התסמונת: [[ספונדילוארתרופתיה]] (Spondyloarthropathy). כאשר המחלה מערבת את עמוד השדרה ומקבעת את המפרקים השונים, היא מכונה דלקת חוליות מקשחת.

===ביטויים חוץ-מפרקיים===

בחולים הלוקים בדלקת חוליות מקשחת אנו נתקלים לא אחת בביטויים נוספים, כדלקת מפרקית היקפית המערבת מפרקים גדולים בגפיים התחתונות. לעתים קרובות החולים מדווחים על תחושת אי נוחות של גידים שונים. מעורבות זו מתמקדת בייחוד בנקודות החיבור שבין הגידים לבין העצמות – אזור אנטומי המכונה Enthesis. הדלקת הפוקדת נקודות עיגון אלה מכונה Enthesitis. יש הגורסים שגם בהיבט המפרקי, שורש המחלה הוא מעורבות אנטסיאלית. חולים רבים מתלוננים לא אחת על דלקת גידית טורדנית בגידי אכילס ובמשטח הגידי של שרירי בית החזה וכן על כאבי שרירים מפושטים אחרים. כמו כן אנו יכולים לזהות ביטויים חוץ מפרקיים רבים בקרב חולים אלה, כגון:
*[[דלקת ענביה]] ([[Uvetitis]]) – על פי רוב קדמית
*ביטויים עוריים קלאסיים כתפרחות [[ספחת|ספחתיות]] (פסוריאטיות)
*דלקת של המעיים
*דלקת של השופכה

גם בקרב חולים הלוקים בספחת, ב[[מחלת מעי דלקתית|מחלות מעי דלקתיות]] ובדלקת הענביה אנו רואים שיעור גבוה יותר של לוקים בדלקת מפרקית אקסיאלית טיפוסית. אמנם ייתכנו הבדלים קלים בממצאים ההדמייתיים, אולם ביטוייה של המחלה דומים להפליא לדלקת מקבוצת ספונדילוארתרופתיות, ויש הגורסים כי מדובר בעצם בקבוצה של מחלות בעלות בסיס משותף ופנוטיפ שונה במעט.

קיימת חפיפה לא מבוטלת בין הסיכויים לפתח את המחלות השונות, ולא אחת מופנים חולים מאורתופדים, גסטרואנטרולוגים או רופאי עיניים אל הראומטולוגים מסיבה זאת (תמונה 2).

[[קובץ:מקשחת2.jpg|מרכז]]

==הדמיה==

היסוד הרדיולוגי היה עד לאחרונה הבסיס לאבחנה של דלקת חוליות מקשחת, וללא נוכחות של דלקת במפרק העצה והכסל בצילומי הרנטגן לא הייתה אפשרות לאבחן מחלה זו. אולם כיום ברור מסקירות רבות של חולים ממדינות שונות כי חל עיכוב משמעותי עד לאבחון החולים, ושנדרשות 8 שנים בממוצע עד שנקבעת האבחנה. חולים רבים פשוט נותרים במערכת הרפואה הראשונית או בטיפולם של אורתופדים, ללא אבחנה חד-משמעית.

[[קובץ:מקשחת1.jpg|מרכז]]

עקב התפשטות השימוש בדימות תהודה מגנטית התברר כי יש עדות ברורה לדלקת של מפרקי העצה והכסל ושל מפרקי חוליות עמוד השדרה, שנים לפני שהן מופיעות בצילומי הרנטגן. צילומי דימות תהודה מגנטית מדגימים על פי רוב בצקת של לשד העצם המעידה על תהליך דלקתי, אשר בעתיד יתבטא כארוזיות וכבליטות גרמיות (סינדסמופיטים, תמונה מס' 3).

==קריטריונים חדשים לאבחנה==

רווחת היום הגישה שיש לאבחן "דלקת מפרקים אקסיאלית לא-רדיולוגית" – כלומר: דלקת אקסיאלית אשר אין לה סממנים המוכחים בבדיקות הרדיולוגיות הישנות, אלא בבדיקות דימות תהודה מגנטית – ולרכז את המאמץ בטיפול בקבוצה זו של חולים. לשם כך נקבעו קריטריונים חדשים לזיהוי חולים אלה על פי קונצנזוס של קבוצת מומחים בינלאומית האמונה על הנושא (ASAS - Assessment in Ankylosing Spondylitis).

מערכת קריטריונים זו מבוססת בעיקרה על ממצאים קליניים ועל ממצאים בדימות תהודה מגנטית. לקבוצת חולים אלה אופיינית נשאות של אנטיגן HLA-B27. אבחון מוקדם יהיה בכוחו להוביל לטיפול תרופתי מוקדם יותר ולמנוע סבל רב לחולים (תמונה 4). בין חוקרים אלה יש דומיננטיות רבה לעמיתים שמקורם ממרכז אירופה, וזאת לנוכח השיעור הגבוה באוכלוסייה הכללית של נשאי את הגן HLA B27 באזור זה (עד כ-10%).

[[קובץ:מקשחת4.jpg|מרכז]]

==טיפול==

לכאב גב סיבות רבות, והוא פוקד אנשים בגילים שונים. לא אחת הפונה הוא אדם צעיר, ולעתים אנו כרופאים תוהים אם פונים אלה מבקשים להשיג "רווח משני". הדבר עולה ביתר שאת כאשר לחולה יש אפיון מסוים – חייל צעיר הפונה לקבלת טיפול רפואי או אדם אחר שלכאורה יכול "להרוויח" מהשבתתו למספר ימים.

יש מחלוקת הולכת וגוברת בספרות הרפואית באשר על הגישה הרצויה בטיפול בחולים אלה. יש הדוגלים במנוחה במיטה ובטיפול במשככי כאבים, בעוד אחרים מאמינים שהפעלה בשלב מוקדם והשבת האדם למעגל העבודה יש בכוחן למנוע נכות בעתיד.

חולים בעלי כאב גב דלקתי מהווים אוכלוסיה שונה: אין ספק שזיהוי נכון ומוקדם של החולים יבטיח טיפול הולם שיקל על כאביהם וישפר באופן חד-משמעי את איכות חייהם. הטיפולים הביולוגיים נוגדי הציטוקין TNF-α‏ (Tumor necrosis factor alpha) מביאים להקלה זו, אולם הדרך עוד ארוכה עד למציאת הוכחה חד-משמעית לכך שטיפולים אלה בולמים את התקדמותה הגרמית של המחלה.

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=5129&sheetid=342 מערך קריטריונים חדש לאבחון דלקת מפרקית אקסיאלית], מדיקל מדיה

{{ייחוס|פרופ' הווארד עמיטל, מנהל פנימית ב', מרכז רפואי שיבא תל השומר}}

<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, מרץ 2012, גיליון מס' 167, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:אורתופדיה]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

דלקת חוליות מקשחת - קריטריונים חדשים לאבחנה - Ankylosing spondylitis - new diagnostic criteria

2013-04-30T12:12:48Z

ענת יהב: /* הדמיה */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=דלקת חוליות מקשחת - קריטריונים חדשים לאבחנה
|שם לועזי=Ankylosing spondylitis - new diagnostic criteria
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=פרופ' הווארד עמיטל{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|דלקת חוליות מקשחת}}

דלקת חוליות מקשחת (Ankylosing spondylitis) מוכרת עוד מימי קדם. שלושה פרעונים מהשושלות ה-18 וה-19 – אמנוטפ, רעמסס השני ("הגדול") ובנו מרנפתח – לקו במחלה זו. כדי להשכיבם בארון החניטה היה על החונטים לשבור את עמוד השדרה הצווארי שלהם, כי ה[[עקשת]] (Kyphosis) הצווארית הקשה מנעה את השכבתם בצורה המקובלת.

היסוד הרדיולוגי היה עד לאחרונה הבסיס לאבחנה של דלקת חוליות מקשחת, וללא נוכחות של דלקת במפרק העצה והכסל (Sacroiliac joint) בצילומי הרנטגן לא הייתה אפשרות לאבחן מחלה זו. כיום, רווחת הגישה שיש לאבחן "דלקת מפרקים אקסיאלית לא-רדיולוגית" – כלומר: דלקת אקסיאלית אשר אין לה סממנים המוכחים בבדיקות הרדיולוגיות הישנות, אלא בבדיקות [[דימות תהודה מגנטית]] (MRI - Magnetic resonance imaging) – ולרכז את מאמצי הטיפול בקבוצה זו של חולים.

==אפידמיולוגיה==

[[כאבי גב תחתון]] הם סיבה נפוצה לפניות לרופאים בכלל ולרופאי משפחה ולאורתופדים בפרט. החולים על פי רוב מתלוננים על כאבים בגב התחתון המוחמרים בעת פעילות, הליכה או נשיאת משקל. החולה האופייני בעל כאב הגב אינו סובל מעודף משקל ומצוי בעשור החמישי לחייו.

כ-5% מציבור הפונים בגין כאבי גב כוללים אנשים השונים מיתר הפונים, ולא אחת הם אובדים ב"ים" הפונים לסיוע רפואי ואינם זוכים למענה הולם. מדובר בחולים בעלי כאב דלקתי.

ישנה שכיחות גבוהה של דלקת חוליות מקשחת במרכז אירופה, המגיעה עד לכ-1% מהאוכלוסייה הבוגרת הכללית.

==קליניקה==

חולים בעלי כאב גב דלקתי מתלוננים על כאבים המחמירים בעת מנוחה. הם מתעוררים בלילות בגין כאבים טורדניים לאורך עמוד השדרה ובאגן וחשים בנוקשות בוקר אופיינית הנמשכת כשעה ומעלה. בתום נסיעה במכונית או לאחר צפייה בסרט קשה לחולים אלה לנוע. כמעט כל החולים הללו הם בני פחות מ-45, ולעתים יספרו כי יש בקרב בני משפחתם יש אנשים נוספים בעלי תסמינים דומים.

חולים אלה לוקים בדלקת המערבת את המפרקים האקסיאליים, כלומר את מפרקי עמוד השדרה לאורכו ומפרקי האגן. מחלה זו היא פרוגרסיבית ושונה מאדם לאדם בקצב התפתחותה ובקצב החמרתה. לעתים היא מתחילה בשלהי העשור השני לחיים ולעתים מאובחנת רק עשרות שנים אחר כך. הביטויים הקלאסיים של מחלה זו הם דלקת של מפרקי האגן בכלל, בעיקר מעורבות מפרק העצה והכסל (תמונה מס' 1) מכאן אחד משמות התסמונת: [[ספונדילוארתרופתיה]] (Spondyloarthropathy). כאשר המחלה מערבת את עמוד השדרה ומקבעת את המפרקים השונים, היא מכונה דלקת חוליות מקשחת.

===ביטויים חוץ-מפרקיים===

בחולים הלוקים בדלקת חוליות מקשחת אנו נתקלים לא אחת בביטויים נוספים, כדלקת מפרקית היקפית המערבת מפרקים גדולים בגפיים התחתונות. לעתים קרובות החולים מדווחים על תחושת אי נוחות של גידים שונים. מעורבות זו מתמקדת בייחוד בנקודות החיבור שבין הגידים לבין העצמות – אזור אנטומי המכונה Enthesis. הדלקת הפוקדת נקודות עיגון אלה מכונה Enthesitis. יש הגורסים שגם בהיבט המפרקי, שורש המחלה הוא מעורבות אנטסיאלית. חולים רבים מתלוננים לא אחת על דלקת גידית טורדנית בגידי אכילס ובמשטח הגידי של שרירי בית החזה וכן על כאבי שרירים מפושטים אחרים. כמו כן אנו יכולים לזהות ביטויים חוץ מפרקיים רבים בקרב חולים אלה, כגון:
*[[דלקת ענביה]] ([[Uvetitis]]) – על פי רוב קדמית
*ביטויים עוריים קלאסיים כתפרחות [[ספחת|ספחתיות]] (פסוריאטיות)
*דלקת של המעיים
*דלקת של השופכה

גם בקרב חולים הלוקים בספחת, ב[[מחלת מעי דלקתית|מחלות מעי דלקתיות]] ובדלקת הענביה אנו רואים שיעור גבוה יותר של לוקים בדלקת מפרקית אקסיאלית טיפוסית. אמנם ייתכנו הבדלים קלים בממצאים ההדמייתיים, אולם ביטוייה של המחלה דומים להפליא לדלקת מקבוצת ספונדילוארתרופתיות, ויש הגורסים כי מדובר בעצם בקבוצה של מחלות בעלות בסיס משותף ופנוטיפ שונה במעט.

קיימת חפיפה לא מבוטלת בין הסיכויים לפתח את המחלות השונות, ולא אחת מופנים חולים מאורתופדים, גסטרואנטרולוגים או רופאי עיניים אל הראומטולוגים מסיבה זאת (תמונה 2).

[[קובץ:מקשחת2.jpg|מרכז]]

==הדמיה==

היסוד הרדיולוגי היה עד לאחרונה הבסיס לאבחנה של דלקת חוליות מקשחת, וללא נוכחות של דלקת במפרק העצה והכסל בצילומי הרנטגן לא הייתה אפשרות לאבחן מחלה זו. אולם כיום ברור מסקירות רבות של חולים ממדינות שונות כי חל עיכוב משמעותי עד לאבחון החולים, ושנדרשות 8 שנים בממוצע עד שנקבעת האבחנה. חולים רבים פשוט נותרים במערכת הרפואה הראשונית או בטיפולם של אורתופדים, ללא אבחנה חד-משמעית.

[[קובץ:מקשחת1.jpg|מרכז]]

עקב התפשטות השימוש בדימות תהודה מגנטית התברר כי יש עדות ברורה לדלקת של מפרקי העצה והכסל ושל מפרקי חוליות עמוד השדרה, שנים לפני שהן מופיעות בצילומי הרנטגן. צילומי דימות תהודה מגנטית מדגימים על פי רוב בצקת של לשד העצם המעידה על תהליך דלקתי, אשר בעתיד יתבטא כארוזיות וכבליטות גרמיות (סינדסמופיטים, תמונה מס' 3).

==קריטריונים חדשים לאבחנה==

רווחת היום הגישה שיש לאבחן "דלקת מפרקים אקסיאלית לא-רדיולוגית" – כלומר: דלקת אקסיאלית אשר אין לה סממנים המוכחים בבדיקות הרדיולוגיות הישנות, אלא בבדיקות דימות תהודה מגנטית – ולרכז את המאמץ בטיפול בקבוצה זו של חולים. לשם כך נקבעו קריטריונים חדשים לזיהוי חולים אלה על פי קונצנזוס של קבוצת מומחים בינלאומית האמונה על הנושא (ASAS - Assessment in Ankylosing Spondylitis).

מערכת קריטריונים זו מבוססת בעיקרה על ממצאים קליניים ועל ממצאים בדימות תהודה מגנטית. לקבוצת חולים אלה אופיינית נשאות של אנטיגן HLA-B27. אבחון מוקדם יהיה בכוחו להוביל לטיפול תרופתי מוקדם יותר ולמנוע סבל רב לחולים (תמונה 4). בין חוקרים אלה יש דומיננטיות רבה לעמיתים שמקורם ממרכז אירופה, וזאת לנוכח השיעור הגבוה באוכלוסייה הכללית של נשאי את הגן HLA B27 באזור זה (עד כ-10%).

==טיפול==

לכאב גב סיבות רבות, והוא פוקד אנשים בגילים שונים. לא אחת הפונה הוא אדם צעיר, ולעתים אנו כרופאים תוהים אם פונים אלה מבקשים להשיג "רווח משני". הדבר עולה ביתר שאת כאשר לחולה יש אפיון מסוים – חייל צעיר הפונה לקבלת טיפול רפואי או אדם אחר שלכאורה יכול "להרוויח" מהשבתתו למספר ימים.

יש מחלוקת הולכת וגוברת בספרות הרפואית באשר על הגישה הרצויה בטיפול בחולים אלה. יש הדוגלים במנוחה במיטה ובטיפול במשככי כאבים, בעוד אחרים מאמינים שהפעלה בשלב מוקדם והשבת האדם למעגל העבודה יש בכוחן למנוע נכות בעתיד.

חולים בעלי כאב גב דלקתי מהווים אוכלוסיה שונה: אין ספק שזיהוי נכון ומוקדם של החולים יבטיח טיפול הולם שיקל על כאביהם וישפר באופן חד-משמעי את איכות חייהם. הטיפולים הביולוגיים נוגדי הציטוקין TNF-α‏ (Tumor necrosis factor alpha) מביאים להקלה זו, אולם הדרך עוד ארוכה עד למציאת הוכחה חד-משמעית לכך שטיפולים אלה בולמים את התקדמותה הגרמית של המחלה.

[[קובץ:מקשחת4.jpg|מרכז]]

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=5129&sheetid=342 מערך קריטריונים חדש לאבחון דלקת מפרקית אקסיאלית], מדיקל מדיה

{{ייחוס|פרופ' הווארד עמיטל, מנהל פנימית ב', מרכז רפואי שיבא תל השומר}}

<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, מרץ 2012, גיליון מס' 167, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:אורתופדיה]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

דלקת חוליות מקשחת - קריטריונים חדשים לאבחנה - Ankylosing spondylitis - new diagnostic criteria

2013-04-30T12:12:20Z

ענת יהב:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=דלקת חוליות מקשחת - קריטריונים חדשים לאבחנה
|שם לועזי=Ankylosing spondylitis - new diagnostic criteria
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=פרופ' הווארד עמיטל{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|דלקת חוליות מקשחת}}

דלקת חוליות מקשחת (Ankylosing spondylitis) מוכרת עוד מימי קדם. שלושה פרעונים מהשושלות ה-18 וה-19 – אמנוטפ, רעמסס השני ("הגדול") ובנו מרנפתח – לקו במחלה זו. כדי להשכיבם בארון החניטה היה על החונטים לשבור את עמוד השדרה הצווארי שלהם, כי ה[[עקשת]] (Kyphosis) הצווארית הקשה מנעה את השכבתם בצורה המקובלת.

היסוד הרדיולוגי היה עד לאחרונה הבסיס לאבחנה של דלקת חוליות מקשחת, וללא נוכחות של דלקת במפרק העצה והכסל (Sacroiliac joint) בצילומי הרנטגן לא הייתה אפשרות לאבחן מחלה זו. כיום, רווחת הגישה שיש לאבחן "דלקת מפרקים אקסיאלית לא-רדיולוגית" – כלומר: דלקת אקסיאלית אשר אין לה סממנים המוכחים בבדיקות הרדיולוגיות הישנות, אלא בבדיקות [[דימות תהודה מגנטית]] (MRI - Magnetic resonance imaging) – ולרכז את מאמצי הטיפול בקבוצה זו של חולים.

==אפידמיולוגיה==

[[כאבי גב תחתון]] הם סיבה נפוצה לפניות לרופאים בכלל ולרופאי משפחה ולאורתופדים בפרט. החולים על פי רוב מתלוננים על כאבים בגב התחתון המוחמרים בעת פעילות, הליכה או נשיאת משקל. החולה האופייני בעל כאב הגב אינו סובל מעודף משקל ומצוי בעשור החמישי לחייו.

כ-5% מציבור הפונים בגין כאבי גב כוללים אנשים השונים מיתר הפונים, ולא אחת הם אובדים ב"ים" הפונים לסיוע רפואי ואינם זוכים למענה הולם. מדובר בחולים בעלי כאב דלקתי.

ישנה שכיחות גבוהה של דלקת חוליות מקשחת במרכז אירופה, המגיעה עד לכ-1% מהאוכלוסייה הבוגרת הכללית.

==קליניקה==

חולים בעלי כאב גב דלקתי מתלוננים על כאבים המחמירים בעת מנוחה. הם מתעוררים בלילות בגין כאבים טורדניים לאורך עמוד השדרה ובאגן וחשים בנוקשות בוקר אופיינית הנמשכת כשעה ומעלה. בתום נסיעה במכונית או לאחר צפייה בסרט קשה לחולים אלה לנוע. כמעט כל החולים הללו הם בני פחות מ-45, ולעתים יספרו כי יש בקרב בני משפחתם יש אנשים נוספים בעלי תסמינים דומים.

חולים אלה לוקים בדלקת המערבת את המפרקים האקסיאליים, כלומר את מפרקי עמוד השדרה לאורכו ומפרקי האגן. מחלה זו היא פרוגרסיבית ושונה מאדם לאדם בקצב התפתחותה ובקצב החמרתה. לעתים היא מתחילה בשלהי העשור השני לחיים ולעתים מאובחנת רק עשרות שנים אחר כך. הביטויים הקלאסיים של מחלה זו הם דלקת של מפרקי האגן בכלל, בעיקר מעורבות מפרק העצה והכסל (תמונה מס' 1) מכאן אחד משמות התסמונת: [[ספונדילוארתרופתיה]] (Spondyloarthropathy). כאשר המחלה מערבת את עמוד השדרה ומקבעת את המפרקים השונים, היא מכונה דלקת חוליות מקשחת.

===ביטויים חוץ-מפרקיים===

בחולים הלוקים בדלקת חוליות מקשחת אנו נתקלים לא אחת בביטויים נוספים, כדלקת מפרקית היקפית המערבת מפרקים גדולים בגפיים התחתונות. לעתים קרובות החולים מדווחים על תחושת אי נוחות של גידים שונים. מעורבות זו מתמקדת בייחוד בנקודות החיבור שבין הגידים לבין העצמות – אזור אנטומי המכונה Enthesis. הדלקת הפוקדת נקודות עיגון אלה מכונה Enthesitis. יש הגורסים שגם בהיבט המפרקי, שורש המחלה הוא מעורבות אנטסיאלית. חולים רבים מתלוננים לא אחת על דלקת גידית טורדנית בגידי אכילס ובמשטח הגידי של שרירי בית החזה וכן על כאבי שרירים מפושטים אחרים. כמו כן אנו יכולים לזהות ביטויים חוץ מפרקיים רבים בקרב חולים אלה, כגון:
*[[דלקת ענביה]] ([[Uvetitis]]) – על פי רוב קדמית
*ביטויים עוריים קלאסיים כתפרחות [[ספחת|ספחתיות]] (פסוריאטיות)
*דלקת של המעיים
*דלקת של השופכה

גם בקרב חולים הלוקים בספחת, ב[[מחלת מעי דלקתית|מחלות מעי דלקתיות]] ובדלקת הענביה אנו רואים שיעור גבוה יותר של לוקים בדלקת מפרקית אקסיאלית טיפוסית. אמנם ייתכנו הבדלים קלים בממצאים ההדמייתיים, אולם ביטוייה של המחלה דומים להפליא לדלקת מקבוצת ספונדילוארתרופתיות, ויש הגורסים כי מדובר בעצם בקבוצה של מחלות בעלות בסיס משותף ופנוטיפ שונה במעט.

קיימת חפיפה לא מבוטלת בין הסיכויים לפתח את המחלות השונות, ולא אחת מופנים חולים מאורתופדים, גסטרואנטרולוגים או רופאי עיניים אל הראומטולוגים מסיבה זאת (תמונה 2).

[[קובץ:מקשחת2.jpg|מרכז]]

==הדמיה==

היסוד הרדיולוגי היה עד לאחרונה הבסיס לאבחנה של דלקת חוליות מקשחת, וללא נוכחות של דלקת במפרק העצה והכסל בצילומי הרנטגן לא הייתה אפשרות לאבחן מחלה זו. אולם כיום ברור מסקירות רבות של חולים ממדינות שונות כי חל עיכוב משמעותי עד לאבחון החולים, ושנדרשות 8 שנים בממוצע עד שנקבעת האבחנה. חולים רבים פשוט נותרים במערכת הרפואה הראשונית או בטיפולם של אורתופדים, ללא אבחנה חד-משמעית.

[[קובץ:מקשחת1.jpg|מרכז]]

עקב התפשטות השימוש בדימות תהודה מגנטית התברר כי יש עדות ברורה לדלקת של מפרקי העצה והכסל ושל מפרקי חוליות עמוד השדרה, שנים לפני שהן מופיעות בצילומי הרנטגן. צילומי דימות תהודה מגנטית מדגימים על פי רוב בצקת של לשד העצם המעידה על תהליך דלקתי, אשר בעתיד יתבטא כארוזיות וכבליטות גרמיות (סינדסמופיטים) (תמונה מס' 3).

==קריטריונים חדשים לאבחנה==

רווחת היום הגישה שיש לאבחן "דלקת מפרקים אקסיאלית לא-רדיולוגית" – כלומר: דלקת אקסיאלית אשר אין לה סממנים המוכחים בבדיקות הרדיולוגיות הישנות, אלא בבדיקות דימות תהודה מגנטית – ולרכז את המאמץ בטיפול בקבוצה זו של חולים. לשם כך נקבעו קריטריונים חדשים לזיהוי חולים אלה על פי קונצנזוס של קבוצת מומחים בינלאומית האמונה על הנושא (ASAS - Assessment in Ankylosing Spondylitis).

מערכת קריטריונים זו מבוססת בעיקרה על ממצאים קליניים ועל ממצאים בדימות תהודה מגנטית. לקבוצת חולים אלה אופיינית נשאות של אנטיגן HLA-B27. אבחון מוקדם יהיה בכוחו להוביל לטיפול תרופתי מוקדם יותר ולמנוע סבל רב לחולים (תמונה 4). בין חוקרים אלה יש דומיננטיות רבה לעמיתים שמקורם ממרכז אירופה, וזאת לנוכח השיעור הגבוה באוכלוסייה הכללית של נשאי את הגן HLA B27 באזור זה (עד כ-10%).

==טיפול==

לכאב גב סיבות רבות, והוא פוקד אנשים בגילים שונים. לא אחת הפונה הוא אדם צעיר, ולעתים אנו כרופאים תוהים אם פונים אלה מבקשים להשיג "רווח משני". הדבר עולה ביתר שאת כאשר לחולה יש אפיון מסוים – חייל צעיר הפונה לקבלת טיפול רפואי או אדם אחר שלכאורה יכול "להרוויח" מהשבתתו למספר ימים.

יש מחלוקת הולכת וגוברת בספרות הרפואית באשר על הגישה הרצויה בטיפול בחולים אלה. יש הדוגלים במנוחה במיטה ובטיפול במשככי כאבים, בעוד אחרים מאמינים שהפעלה בשלב מוקדם והשבת האדם למעגל העבודה יש בכוחן למנוע נכות בעתיד.

חולים בעלי כאב גב דלקתי מהווים אוכלוסיה שונה: אין ספק שזיהוי נכון ומוקדם של החולים יבטיח טיפול הולם שיקל על כאביהם וישפר באופן חד-משמעי את איכות חייהם. הטיפולים הביולוגיים נוגדי הציטוקין TNF-α‏ (Tumor necrosis factor alpha) מביאים להקלה זו, אולם הדרך עוד ארוכה עד למציאת הוכחה חד-משמעית לכך שטיפולים אלה בולמים את התקדמותה הגרמית של המחלה.

[[קובץ:מקשחת4.jpg|מרכז]]

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=5129&sheetid=342 מערך קריטריונים חדש לאבחון דלקת מפרקית אקסיאלית], מדיקל מדיה

{{ייחוס|פרופ' הווארד עמיטל, מנהל פנימית ב', מרכז רפואי שיבא תל השומר}}

<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, מרץ 2012, גיליון מס' 167, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:אורתופדיה]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

דלקת חוליות מקשחת - קריטריונים חדשים לאבחנה - Ankylosing spondylitis - new diagnostic criteria

2013-04-30T12:08:48Z

ענת יהב: /* טיפול */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=דלקת חוליות מקשחת - קריטריונים חדשים לאבחנה
|שם לועזי=Ankylosing spondylitis - new diagnostic criteria
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=פרופ' הווארד עמיטל{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|דלקת חוליות מקשחת}}

דלקת חוליות מקשחת (Ankylosing spondylitis) מוכרת עוד מימי קדם. שלושה פרעונים מהשושלות ה-18 וה-19 – אמנוטפ, רעמסס השני ("הגדול") ובנו מרנפתח – לקו במחלה זו. כדי להשכיבם בארון החניטה היה על החונטים לשבור את עמוד השדרה הצווארי שלהם, כי ה[[עקשת]] (Kyphosis) הצווארית הקשה מנעה את השכבתם בצורה המקובלת.

היסוד הרדיולוגי היה עד לאחרונה הבסיס לאבחנה של דלקת חוליות מקשחת, וללא נוכחות של דלקת במפרק העצה והכסל (Sacroiliac joint) בצילומי הרנטגן לא הייתה אפשרות לאבחן מחלה זו. כיום, רווחת הגישה שיש לאבחן "דלקת מפרקים אקסיאלית לא-רדיולוגית" – כלומר: דלקת אקסיאלית אשר אין לה סממנים המוכחים בבדיקות הרדיולוגיות הישנות, אלא בבדיקות [[דימות תהודה מגנטית]] (MRI - Magnetic resonance imaging) – ולרכז את מאמצי הטיפול בקבוצה זו של חולים.

==אפידמיולוגיה==

[[כאבי גב תחתון]] הם סיבה נפוצה לפניות לרופאים בכלל ולרופאי משפחה ולאורתופדים בפרט. החולים על פי רוב מתלוננים על כאבים בגב התחתון המוחמרים בעת פעילות, הליכה או נשיאת משקל. החולה האופייני בעל כאב הגב אינו סובל מעודף משקל ומצוי בעשור החמישי לחייו.

כ-5% מציבור הפונים בגין כאבי גב כוללים אנשים השונים מיתר הפונים, ולא אחת הם אובדים ב"ים" הפונים לסיוע רפואי ואינם זוכים למענה הולם. מדובר בחולים בעלי כאב דלקתי.

ישנה שכיחות גבוהה של דלקת חוליות מקשחת במרכז אירופה, המגיעה עד לכ-1% מהאוכלוסייה הבוגרת הכללית.

==קליניקה==

חולים בעלי כאב גב דלקתי מתלוננים על כאבים המחמירים בעת מנוחה. הם מתעוררים בלילות בגין כאבים טורדניים לאורך עמוד השדרה ובאגן וחשים בנוקשות בוקר אופיינית הנמשכת כשעה ומעלה. בתום נסיעה במכונית או לאחר צפייה בסרט קשה לחולים אלה לנוע. כמעט כל החולים הללו הם בני פחות מ-45, ולעתים יספרו כי יש בקרב בני משפחתם יש אנשים נוספים בעלי תסמינים דומים.

[[קובץ:מקשחת1.jpg|מרכז]]

חולים אלה לוקים בדלקת המערבת את המפרקים האקסיאליים, כלומר את מפרקי עמוד השדרה לאורכו ומפרקי האגן. מחלה זו היא פרוגרסיבית ושונה מאדם לאדם בקצב התפתחותה ובקצב החמרתה. לעתים היא מתחילה בשלהי העשור השני לחיים ולעתים מאובחנת רק עשרות שנים אחר כך. הביטויים הקלאסיים של מחלה זו הם דלקת של מפרקי האגן בכלל, בעיקר מעורבות מפרק העצה והכסל (תמונה מס' 1) מכאן אחד משמות התסמונת: [[ספונדילוארתרופתיה]] (Spondyloarthropathy). כאשר המחלה מערבת את עמוד השדרה ומקבעת את המפרקים השונים, היא מכונה דלקת חוליות מקשחת.

בחולים הלוקים בדלקת חוליות מקשחת אנו נתקלים לא אחת בביטויים נוספים, כדלקת מפרקית היקפית המערבת מפרקים גדולים בגפיים התחתונות. לעתים קרובות החולים מדווחים על תחושת אי נוחות של גידים שונים. מעורבות זו מתמקדת בייחוד בנקודות החיבור שבין הגידים לבין העצמות – אזור אנטומי המכונה Enthesis. הדלקת הפוקדת נקודות עיגון אלה מכונה Enthesitis. יש הגורסים שגם בהיבט המפרקי, שורש המחלה הוא מעורבות אנטסיאלית. חולים רבים מתלוננים לא אחת על דלקת גידית טורדנית בגידי אכילס ובמשטח הגידי של שרירי בית החזה וכן על כאבי שרירים מפושטים אחרים. כמו כן אנו יכולים לזהות ביטויים חוץ מפרקיים רבים בקרב חולים אלה, כגון:
*[[דלקת ענביה]] ([[Uvetitis]]) – על פי רוב קדמית
*ביטויים עוריים קלאסיים כתפרחות [[ספחת|ספחתיות]] (פסוריאטיות)
*דלקת של המעיים
*דלקת של השופכה

גם בקרב חולים הלוקים בספחת, ב[[מחלת מעי דלקתית|מחלות מעי דלקתיות]] ובדלקת הענביה אנו רואים שיעור גבוה יותר של לוקים בדלקת מפרקית אקסיאלית טיפוסית. אמנם ייתכנו הבדלים קלים בממצאים ההדמייתיים, אולם ביטוייה של המחלה דומים להפליא לדלקת מקבוצת ספונדילוארתרופתיות, ויש הגורסים כי מדובר בעצם בקבוצה של מחלות בעלות בסיס משותף ופנוטיפ שונה במעט.

קיימת חפיפה לא מבוטלת בין הסיכויים לפתח את המחלות השונות, ולא אחת מופנים חולים מאורתופדים, גסטרואנטרולוגים או רופאי עיניים אל הראומטולוגים מסיבה זאת (תמונה 2).

[[קובץ:מקשחת2.jpg|מרכז]]

==הדמיה==

היסוד הרדיולוגי היה עד לאחרונה הבסיס לאבחנה של דלקת חוליות מקשחת, וללא נוכחות של דלקת במפרק העצה והכסל בצילומי הרנטגן לא הייתה אפשרות לאבחן מחלה זו. אולם כיום ברור מסקירות רבות של חולים ממדינות שונות כי חל עיכוב משמעותי עד לאבחון החולים, ושנדרשות 8 שנים בממוצע עד שנקבעת האבחנה. חולים רבים פשוט נותרים במערכת הרפואה הראשונית או בטיפולם של אורתופדים, ללא אבחנה חד-משמעית. עקב התפשטות השימוש בדימות תהודה מגנטית התברר כי יש עדות ברורה לדלקת של מפרקי העצה והכסל ושל מפרקי חוליות עמוד השדרה, שנים לפני שהן מופיעות בצילומי הרנטגן. צילומי דימות תהודה מגנטית מדגימים על פי רוב בצקת של לשד העצם המעידה על תהליך דלקתי, אשר בעתיד יתבטא כארוזיות וכבליטות גרמיות (סינדסמופיטים) (תמונה מס' 3).

==קריטריונים חדשים לאבחנה==

רווחת היום הגישה שיש לאבחן "דלקת מפרקים אקסיאלית לא-רדיולוגית" – כלומר: דלקת אקסיאלית אשר אין לה סממנים המוכחים בבדיקות הרדיולוגיות הישנות, אלא בבדיקות דימות תהודה מגנטית – ולרכז את המאמץ בטיפול בקבוצה זו של חולים. לשם כך נקבעו קריטריונים חדשים לזיהוי חולים אלה על פי קונצנזוס של קבוצת מומחים בינלאומית האמונה על הנושא (Assessment in Ankylosing Spondylitis – ASAS).

מערכת קריטריונים זו מבוססת בעיקרה על ממצאים קליניים ועל ממצאים בדימות תהודה מגנטית. לקבוצת חולים אלה אופיינית נשאות של אנטיגן HLA-B27. אבחון מוקדם יהיה בכוחו להוביל לטיפול תרופתי מוקדם יותר ולמנוע סבל רב לחולים (תמונה 4). בין חוקרים אלה יש דומיננטיות רבה לעמיתים שמקורם ממרכז אירופה, וזאת לנוכח השיעור הגבוה באוכלוסייה הכללית של נשאי את הגן HLA B27 באזור זה (עד כ-10%).

==טיפול==

לכאב גב סיבות רבות, והוא פוקד אנשים בגילים שונים. לא אחת הפונה הוא אדם צעיר, ולעתים אנו כרופאים תוהים אם פונים אלה מבקשים להשיג "רווח משני". הדבר עולה ביתר שאת כאשר לחולה יש אפיון מסוים – חייל צעיר הפונה לקבלת טיפול רפואי או אדם אחר שלכאורה יכול "להרוויח" מהשבתתו למספר ימים.

יש מחלוקת הולכת וגוברת בספרות הרפואית באשר על הגישה הרצויה בטיפול בחולים אלה. יש הדוגלים במנוחה במיטה ובטיפול במשככי כאבים, בעוד אחרים מאמינים שהפעלה בשלב מוקדם והשבת האדם למעגל העבודה יש בכוחן למנוע נכות בעתיד.

חולים בעלי כאב גב דלקתי מהווים אוכלוסיה שונה: אין ספק שזיהוי נכון ומוקדם של החולים יבטיח טיפול הולם שיקל על כאביהם וישפר באופן חד-משמעי את איכות חייהם. הטיפולים הביולוגיים נוגדי הציטוקין TNF-α‏ (Tumor necrosis factor alpha) מביאים להקלה זו, אולם הדרך עוד ארוכה עד למציאת הוכחה חד-משמעית לכך שטיפולים אלה בולמים את התקדמותה הגרמית של המחלה.

[[קובץ:מקשחת4.jpg|מרכז]]

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=5129&sheetid=342 מערך קריטריונים חדש לאבחון דלקת מפרקית אקסיאלית], מדיקל מדיה

{{ייחוס|פרופ' הווארד עמיטל, מנהל פנימית ב', מרכז רפואי שיבא תל השומר}}

<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, מרץ 2012, גיליון מס' 167, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:אורתופדיה]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

כתף קפואה - Frozen shoulder

2013-04-30T12:07:14Z

ענת יהב:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= תסמונת הכתף הקפואה
|שם לועזי= Frozen shoulder syndrome
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר גבריאל מוזס וד"ר חגי אמיר {{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
'''תסמונת הכתף הקפואה''' היא תסמונת קלינית המתארת הגבלה אקטיבית ופסיבית בתנועת מפרק הזרוע (Glenohumeral joint) ללא גורם מבני ישיר ידוע להגבלה זו. שכיחות תסמונת הכתף הקפואה היא בין 2% ועד 5% באוכלוסייה בריאה, ו-10-35% באוכלוסיית חולי ה[[סוכרת]]{{הערה|שם=הערה6|HarrimanII DT. Management of the stiff shoulder – Symposia. 66th annual meeting Proceedings, AAOS 1999;434-437}}.

התסמונת אינה כוללת את מגוון המצבים היכולים לגרום ל[[כאבים בכתף|כאבים]] והגבלה בתנועה, כגון: [[דלקת מפרקים]] של הכתף, [[שבר|שברים]], [[פריקה|פריקות]], [[קשחת חוליות]] צווארית (ספונדילוזיס צווארי), מחלת עצב-שריר (מחלה נוירומוסקולרית), [[כאב]] קורן, תסמונת ההתנגשות תחת שיא הכתף (Subacromial impingement), דלקת או קרע של גיד השריר הרום-קוצי (Supraspinatus), דלקת גיד מסויד (Calcifying tendinitis) וכן דלקת הגיד הארוך של השריר הדו-ראשי של הזרוע (Biceps brachii muscle).

אין בספרות הרפואית טרמינולוגיה אחידה בהתייחסות לתסמונות הללו, וניתן למצוא מונחים כמו דלקת והידבקויות קופסית מפרק הכתף (Adhesive capsulitis){{כ}}, דלקת קופסית (Capsulitis){{כ}}, דלקת סובבת-מפרק (Periarthritis){{כ}}, כתף קשיחה (Stiff shoulder), קשיון כתף לאחר חבלה של הכתף {{כ}}(Post traumatic stiff shoulder. במאמרים שונים מושגים אלה כוללים מצבים פתולוגיים שונים, והדבר מקשה על השוואות נתונים המפורסמים בעבודות שונות.

נוסף על כך, קיימת חפיפה בין תסמונת הכתף הקפואה לבין פתולוגיות אחרות המתרחשות בו-זמנית, ורוב הפתולוגיות הן בעלות התנהגות קלינית שונה, ודורשות התייחסות וטיפול שונים. עובדה זו מקשה עוד יותר להגיע לאבחנה.

== אפידמיולוגיה ==

עקב אי ההסכמה לגבי הקריטריונים לאבחנה ולסיווג, קיים קושי בקביעת ההיארעות באוכלוסייה, שכן כל חוקר מגדיר את התסמונת בצורה שונה, וכן מודד זוויות אחרות של תנועות הכתף. בין העבודות השונות, ההיארעות נמדדת באוכלוסייה הבריאה בין 2% ל-5%, ואילו באוכלוסיית חולי סוכרת - 10% עד 35%{{כ}}{{הערה|שם=הערה6|HarrimanII DT. Management of the stiff shoulder – Symposia. 66th annual meeting Proceedings, AAOS 1999;434-437}}.

==אטיולוגיה==

===אנטומיה===

כשבוחנים את הכתף יש להתייחס לחמישה מפרקים בחגורת הכתף:
*שלושה מפרקים סינוביאליים אנטומיים
**מפרק הזרוע (Glenohumeral joint)
**מפרק שיא הכתף והבריח (Acromioclavicular joint)
**מפרק החזה והבריח (Sternoclavicular joint)
*נוסף על כך, שני מפרקים שמבחינה אנטומית אינם מפרקים סינוביאליים, אולם מבחינה תפקודית מתנהגים כמפרק לכל דבר:
**מפרק תת-שיא הכתף (Subacromial joint)
**המפרק השכמי-חזי (Scapulothoracal joint).

מפרק הזרוע עטוף בקופסית רופפת בדרך כלל, ששטח פניה כמעט כפליים משטח פני ראש עצם הזרוע (Humerus). הקופסית מחברת בין היקף החלל הגומתי (Glenoid cavity) לבין הצוואר האנטומי של עצם הזרוע, למעט בחלקו התחתון שבו החיבור הוא כסנטימטר רחיקנית (דיסטלית) למשטח המפרקי.

בחלקו העליון של הסדק הבין גבשושי (Intertubercular sulcus) הקופסית מגשרת מעליו על ידי רצועת עצם הזרוע הרוחבית (Transverse humeral ligament). הקופסית מעובה על ידי גידי השרוול המסובב המאוחים אליה, גידי השריר המך-קוצי (Infraspinatus) והשריר העגול הקטן (Teres minor) מאחור, הרום-קוצי מלמעלה והתת-שכמי מלפנים. החלק הקדמי מעובה על ידי רצועות מפרק הזרוע, שאותן ניתן לראות היטב מתוך המפרק. חלקה התחתון של הקופסית אינו נתמך על ידי רצועות או שרירים, וכשהיד שמוטה, נוצר כפל רופף המהווה את הכיס התחתון (Axillary recess). הכיס נמתח ונעלם בהרחקת הזרוע קדימה או הצדה.

בעת ביצוע [[ארתרוסקופיה]] (Arthroscopy) או [[ארתרוגרפיה]] ניתן להבחין בשלושה כיסים:
#'''התא התת-שכמי''' (Subscapular bursa) - בצד הקדמי בין רצועות מפרק הזרוע העליונה והאמצעית, עמוק לשריר התת-שכמי
#'''הכיס התחתון''' (Axillary recess) - כפי שתואר
#'''התא המך-קוצי''' (Infraspinatus bursa) - לעתים קיים בצד האחורי, עמוק לשריר המך-קוצי. הקופסית כולה מדופנת ברקמה סינוביאלית ההמשכית גם בכיסיה, וכן יוצרת שרוול סביב הגיד הארוך של השריר הדו-ראשי של הזרוע עד כחמישה סנטימטר בתוך הסדק הבין-גבשושי.

תנועות הכתף מתבצעות בו-זמנית במפרק הזרוע ובמרווח השכמי-חזי (Scapulothoracic). באדם בריא בהרחקת הזרוע מן הגוף, כשני שלישים מהתנועה היא במפרק הזרוע, ושליש - שכמית-חזית עם שוני בין אנשים שונים, ובהתאם למשקל הנישא ביד. אולם, למעשה כל חמשת המפרקים משתתפים בתנועות הגפה העליונה, דרך עצם השכם ועצם הבריח.

===פתולוגיה===

בעבודות שונות המנסות לתאר, מצד אחד, ולהסביר את התסמונת, מצד שני, ניתן למצוא עובדות רבות המשלימות זו את זו ובמקרים רבים אף סותרות זו את זו.

עבודותיו של Neviaser תרמו להבנת הפתולוגיה בתסמונת הכתף הקפואה. Neviaser טבע את המושג דלקת והדבקויות של קופסית הכתף (Adhesive capsulitis), המתאר את הקופסית המעובה והמתוחה על פני ראש עצם הזרוע עם מיעוט נוזל סינוביאלי. הוא מתאר שינויים היסטולוגיים בשכבה התת-סינוביאלית המתאימים לתגובה תאית של דלקת כרונית, עם לייפת (פיברוזיס) והסננה סביב כלי הדם, המתאימות לתגובה דלקתית מתקנת.

לא נראו שינויים ספציפיים בשכבה הסינוביאלית.

McLaughlin מתאר את תצפיותיו בזמן שחרור ניתוחי של מקרי תסמונת הכתף הקפואה. ב-10% נראתה דלקת לא ספציפית משגשגת של הרקמה הסינוביאלית. קפלי הקופסית והכיסים נמחקו על ידי הידבקויות של משטחים סינוביאליים סמוכים. שרירי השרוול המסובב היו מכווצים ואיבדו את גמישותם.

Lundberg מציין כי בתצפיותיו הניתוחיות והארתרוגרפיות לא נראו הידבקויות תוך-קופסיתיות. בבדיקה היסטולוגית נראה קולגן צפוף יותר בקופסית, דבר שחזר גם בתצפיות במיקרוסקופ אלקטרוני.

Macnab בעבודותיו ניסה להציע מנגנון חיסון עצמי (אוטואימוני) המסביר את הפתולוגיה והתמונה הקלינית, אולם בעבודות רבות שנעשו בכיוון זה לא נמצא כל בסיס חיסוני בתסמונת הכתף הקפואה.

Reevs מציין כי בביצוע מניפולציות פתוחות לא נצפה דימום, אפילו בזמן שהקופסית נקרעה בזמן ביצוע המניפולציה. לעומתו, Simmonds מתאר צפיפות כלי דם מוגברת בקפסולה.

Travell מציע מנגנון פתו-מכני המסביר את התהוות תסמונת הכתף הקפואה. מוצע כי תסמונת של נקודות הדק פעילות (Active trigger points) סביב הכתף, ובעיקר בשריר התת-שכמי, אחראיות להתפתחות תסמונת הכתף הקפואה (נקודת הדק היא אזור של רגישות יתר, בשריר או בחיתולית (Fascia) העוטפת אותו, שבגירויו מופק כאב אזורי או קורן. הנקודה מופעלת על ידי עומס יתר פתאומי על השריר או על ידי עומסים כרוניים נשנים).

נקודת ההדק בשריר התת-שכמי משפיעה כנראה על פעילות וזומוטורית סימפתטית, הגורמת להיפוקסיה ברקמות התת-מפרקיות, דבר המביא להתפתחות רקמה לייפתית בקופסית ולתמונה קלינית של כתף קפואה.

ייתכן שהתיאורים של החוקרים השונים מתייחסים לתסמונות דומות אולם שונות זו מזו, או שנבדקו בשלבים שונים של המחלה.

לסיכום, לא נמצאו שינויים פתולוגיים עקביים היכולים להסביר את התמונה הקלינית, למעט שינויים דלקתיים כרוניים לא ספציפיים המתאימים לריפוי.

===גורמי סיכון===

* חוסר תנועתיות: נראה כי להימנעות מהנעת הכתף יש תפקיד חשוב בהיווצרות תסמונת הכתף הקפואה, כתף קפואה שניונית וקשיון כתף לאחר חבלה.{{ש}}Binder מתאר כי 50% מהפונים לרופא הראשוני עם כאבים בכתף לא מקבלים הנחיות לגבי הפעלתה. מהנותרים - 75% מונחים לתת לכתף מנוחה, ו-25% מונחים להפעילה בעדינות.
*גיל העמידה: תסמונת הכתף הקפואה, ראשונית ושניונית, מופיעה ברוב המקרים בגילים 40 עד 70. הגיל הממוצע מעט גבוה בגברים מאשר בנשים. פיזור הגילאים רחב יותר בקשיון כתף בקרב סוכרתיים ובקשיון כתף לאחר חבלה.
*סוכרת: תסמונת הכתף הקפואה שכיחה פי חמישה בקרב חולי סוכרת מאשר באוכלוסיית הלא סוכרתיים. ביניהם השכיחות גבוהה יותר בצורכי ה[[אינסולין]], כמו כן שכיחה יותר תסמונת דו-צדדית, עד 42%. {{ש}}בחולי סוכרת הסובלים מתסמונת Cheiroarthropathy - התעבות רקמות חיבור ועור, עם כוויצות כפיפה (Flexion contractures) באצבעות - מגיעה שכיחות תסמונת הכתף הקפואה הדו-צדדית עד 77%. {{ש}}סיכוי הישארות מגבלה בכתף לטווח ארוך גבוהה בחולים הצורכים אינסולין יותר מעשר שנים.
*טראומה: הקשר בין חבלות קשות בכתף או בגפה עליונה להתפתחות קשיון כתף הוא ברור. קשה לאמוד את הקשר בין תסמונת הכתף הקפואה לחבלות קלות. ניתן למנוע התפתחות תסמונת הכתף הקפואה לאחר ניתוחים בסביבת הכתף, כגון הוצאת קשרי לימפה אקסילריות, על ידי [[פיזיותרפיה]] מיידית לאחר הניתוח.
*קשחת חוליות צווארית: מתוארת שכיחות גבוהה של תסמונת הכתף הקפואה בקרב חולים עם קשחת חוליות צווארית הן ממקור ניווני והן ממקור דיסקלי. שיא השכיחויות לתסמונות אלה הוא באותם גילאים.
*הפרעות בלוטת התריס: תואר קשר בין תסמונת הכתף קפואה שניונית ל[[יתר תריסיות]]. לרוב הטיפול במצב ההורמונלי גורם להיעלמות הסימנים בכתף.
*מחלות תוך-חזיות: מצבים פתולוגיים בתוך בית החזה המלווים באשפוזים ממושכים, קשורים בשכיחות גבוהה של תסמונת כתף קפואה שניונית. מצבים אלה כוללים [[שחפת]], [[דלקת סימפונות כרונית]], [[נפחת]] (אמפיזמה), [[סרטן ריאה]] ברונכוגני ו[[מחלת לב איסכמית]]. טיפולים במסגרת הקהילה הורידו את שכיחות התסמונת במצבים אלה.
*פתולוגיה תוך-גולגולתית: חולים עם [[שיתוק חצי-גוף]] (Hemiplegia), [[דימום תוך-מוחי|דימומים]] ו[[גידול מוחי|גידולים תוך-מוחיים]] בסיכון גבוה לפיתוח תסמונת כתף קפואה שניונית. ייתכן שעובדה זו קשורה בירידה בתנועתיות הכתף במצבים אלה.
*[[הפרעת אישיות]]: יש חוקרים המתארים כי בין החולים עם תסמונת הכתף הקפואה קיימים חולים בעלי אישיות תת-מפרקית (Periarthritic personality). לחולים אלה יש סבילות כאב נמוכה, מצפים שאחרים ירפאו אותם, ואינם מגלים יוזמה לשיקום. ייתכן שקיים קשר ל[[תסמונת הכאב האזורית המורכבת]] (Complex regional pain syndrome). לא ברור מה הסובב ומה המסובב. לא ניתן לאתר בעלי אישיות תת-מפרקית, אולם יש להתחשב בתפקיד גורמים פסיכולוגיים בטיפול במצבים אלה.

== קליניקה ==

תסמונת הכתף הקפואה היא תסמונת קלינית המתארת הגבלה אקטיבית ופסיבית בתנועת מפרק הזרוע, ללא גורם שמקורו במבנה השריר.

תסמונת הכתף הקפואה יכולה להיות ראשונית או שניונית.

כתף קפואה ראשונית היא תסמונת של נקודות הדק פעילות סביב לכתף, ובעיקר בשריר התת-שכמי, האחראיות להתפתחות תסמונת כתף קפואה. נקודות ההדק בשריר התת-שכמי, כנראה משפיעות על פעילות הווזומוטורית סימפתטית, הגורמת להיפוקסיה ברקמות התת-מפרקיות, דבר המביא להתפתחות רקמה לייפתית בקופסית ותמונה קלינית של כתף קפואה.

תסמונת הכתף הקפואה השניונית היא תהליך הנגרם משימוש מופחת בכתף, משני למחלה מערכתית בכתף (כמו מחלה שגרונתית) או מרוחקת מהכתף (כמו קשחת חוליות צווארית, ניוונית או דיסקלית) או מקומית (כמו דלקת הגיד המסויד, קרע של השרוול המסובב).

קשיון כתף לאחר חבלה הוא מצב לאחר קיבוע ממושך או שימוש מופחת של הכתף בשל חבלה או לאחר ניתוח של הכתף עצמה.

גורמי סיכון:
* חוסר תנועתיות
* גיל עמידה
* סוכרת
* טראומה
* קשחת חוליות צווארית
* הפרעות בבלוטות התריס
* מחלות תוך-חזיות
* פתולוגיה תוך-גולגולתית
* הפרעת אישיות

===סיווג===

קריטריונים לאבחנה: אין הסכמה בין החוקרים לגבי זוויות ההגבלה ומישורי התנועה המתחייבים לצורך אבחנה של תסמונת הכתף הקפואה.

בטבלה 1 מסוכמים הקריטריונים הקליניים לקביעת אבחנה של תסמונת הכתף הקפואה של עיקרי החוקרים.

[[קובץ: Frozen-shoulder20.jpg|מרכז|400px]]

# סיווג על פי קשר לאירוע או מחלה (Lundberg)
#* ראשונית: אין ממצאים בסיפור הקליני, בבדיקה ובצילומים המסבירים את הסימנים
#* שניונית: התפתחות ההגבלה והכאבים לאחר חבלה
# סיווג על פי מידת ההגבלה בתנועה (Kay)
#* דלקת קופסית מוקדמת: ההרחקה (Abduction) המשולבת עדיין מעל 90 מעלות
#* דלקת קופסית מאוחרת: ההרחקה המשולבת פחות מ-90 מעלות
# סיווג על פי מידת ההגבלה בהרדמה (Withers)
#* דלקת קופסית אירטיבית (Irritative capsulitis): הגבלה בתנועה הנעלמת בבדיקה בהרדמה
#* דלקת קופסית עם הידבקויות: הגבלה בתנועה הקיימת גם בבדיקה בהרדמה
# סיווג על פי ממצאים בארתרוגרפיה (Reeves)
#* קשיון כתף לאחר חבלה: נפח המפרק ירוד, מילוי אבנורמלי של התא התת-שכמי או הכיס התחתון, מעטפת גיד שריר הזרוע הדו-ראשי בדרך כלל תקינה
#* כתף קפואה: נפח ירוד מאוד, אין מילוי של הכיסים ושל מעטפת שריר הזרוע הדו-ראשי בארתרוגרפיה
# סיווג על פי ממצאים קליניים וארתרוגרפיים
#* סיווג לפי Helbig
#*#קבוצה 1: קשיחות בינונית וממצאים קלים בארתרוגרפיה
#*#קבוצה 2: קשיחות רבה יותר, עם ממצאים ארתרוגרפיים מתקדמים
#*#קבוצה 3: אובדן מלא של כל הכיסים בארתרוגרפיה
#* סיווג לפי Neviaser
#**כתף קפואה כואבת: הרחקה משולבת מעל ל-90 מעלות, בארתרוגרפיה הגבלה בינונית בנפח המפרק (10-12 מ"ל)
#**דלקת קופסית עם הידבקויות: כאב והרחקה משולבת פחות מ-90 מעלות, בארתרוגרפיה הגבלה קשה בנפח המפרק (5-10 מ"ל)

עקב אי הבהירות וחוסר ההתאמה בין המחברים השונים לגבי המדדים והחלוקה של תסמונת הכתף הקפואה, תקבע להלן חלוקה ברורה, על פי הגורם האטיולוגי להגבלה - ההתייחסות לתסמונת הכתף הקפואה בהמשך תעשה לפי חלוקה זו:
*כתף קפואה ראשונית או דלקת קופסית עם הדבקויות: אין גורם ידוע להתפתחות התהליך
*כתף קשיחה סוכרתית, כ-40% מכלל הסובלים מתסמונת הכתף הקפואה
*כתף קפואה שניונית: תהליך הנגרם משימוש מופחת בכתף, משני למחלה מערכתית בכתף (כגון: מחלה שגרונתית), מרוחקת מהכתף (כגון: קשחת חוליות צווארית ניוונית או דיסקלית) או מקומית (כגון: דלקת הגיד המסויד, קרע של השרוול המסובב)
*קשיון כתף לאחר חבלה: מצב לאחר קיבוע ממושך או שימוש מופחת של הכתף בשל חבלה או לאחר ניתוח של הכתף עצמה

===תסמונת הכתף הקפואה הראשונית===

תמונה טיפוסית של כתף קפואה ראשונית מתחלקת ל-4 שלבים: שלב הכאב, שלב הקפיאה, שלב הקיפאון ושלב ההפשרה.

כתף קפואה ראשונית מופיעה לרוב בכתף אחת, נדיר שתחזור על עצמה פעמיים באותה כתף. בכ-20% תיתכן פגיעה גם בכתף השניה. במהלך התסמונת הקלאסית ארבעה שלבים:
#'''השלב הכואב''' - בשלב זה החולה יתאר כאב מפושט תמידי בכתף, עם קושי להגדיר את מיקומו, ולרוב לא יוכל לתאר אירוע שגרם לתחילתו או גורמים להחמרתו או הקלתו. בדרך כלל הכאב מחמיר בשכיבה על הצד הפגוע. לעתים הפנייה לאורתופד תהיה שבועות עד חודשים לאחר הופעת הכאב. בשלב זה רמת ה[[חרדה]] היא הגבוהה ביותר. שלב זה נמשך בין חודש לשלושה חודשים. החולה מרגיש הקלה במנוחת היד, ונוטה לא להפעילה. בשלב זה קיימת הגבלה תפקודית בתנועות הכתף שאינה ניכרת בבדיקה בהרדמה כללית. בדיקת סימן ההתנגשות (Impingement sign) תפורש לעתים כחיובית על ידי הרופא הבודק למרות חוסר הימצאות התנגשות פיזית.
#'''שלב הקפיאה''' (Freezing stage) - לאחר השלב הכואב מופיעה הגבלה אורגנית בתנועות הכתף ההולכת ומחמירה באופן הדרגתי למרות כל טיפול (כגון: פיזיותרפיה, או מניפולציה בהרדמה כללית). שלב זה נמשך בין שלושה לתשעה חודשים. החולה יתלונן על כאבים וקושי הולכים וגוברים בביצוע תנועות יום-יומיות בלבוש, ברחצה ובהיגיינה אישית. ההגבלה בתנועה יכולה להיות ברמות שונות בהרחקה, בסיבוב פנימי ובסיבוב חיצוני. ברוב החולים, הסיבוב החיצוני יוגבל לכ-0 מעלות, בסיבוב פנימי יגיע לחוליה L2 ובהרחקה משולבת יגיע לכ-110 מעלות. בכ-10% ניתן לראות היעלמות התנועה במפרק הזרוע. בבדיקה בהרדמה תהיה ההגבלה בתנועה זהה להגבלה בערנות.
#'''שלב הקיפאון''' (Frozen stage) - החולים מתארים כאב עמום באזור הכתף עם הופעת כאב חד בזמן הפעלה פתאומית בסוף טווח התנועה. משך שלב זה הוא בין תשעה לחמישה עשר חודשים. בשלב זה ניתן בבדיקת טווחי תנועה לחוש בסוף התנועה כאב חד.
#'''שלב ההפשרה''' (Defrosting stage) - אורך שלב זה משתנה בין חולה לחולה. משכו בין ארבעה שבועות עד תשעה חודשים. בשלב זה החולה מתאר חזרה הדרגתית לטווחי תנועה נורמליים תוך הקלה ניכרת בכאב ואי הנוחות בכתף. ללא כל טיפול ההפשרה היא הדרגתית, והחולים יתארו את השיפור ביכולתם לבצע פעולות כהסתרקות, סגירת החזיה מאחורי הגב, הכנסת החולצה למכנסיים מאחור וכדומה.

===תסמונת הכתף הקפואה הסוכרתית===

שלבי המחלה דומים לשלבים של התפתחות תסמונת כתף קפואה ראשונית. הופעת התסמונת יכולה להופיע בגיל צעיר יחסית (גיל ממוצע 45), וכן לעתים התסמונת מקדימה את גילוי הסוכרת. הקשיון מופיע בשכיחות גבוהה בחולים סוכרתיים עם עור מעובה ושעוותי. אחוז גבוה עלולים לפתח תסמונת דו-צדדית.

===תסמונת הכתף הקפואה השניונית===

כאב בזרוע ממקור עמוד השדרה הצווארי שפורש כבעיה צווארית על ידי החולה, ו"טופל" על ידו בהגבלת תנועות הכתף, מביא להתפתחות תסמונת הכתף הקפואה שניונית. שלבי המחלה נמשכים זמן קצר יותר מאשר תסמונת הכתף הקפואה ראשונית, ובשלבי הכאב החולים מגיבים טוב יותר לטיפול.

בחולים עם '''קשיון כתף לאחר חבלה''' מתואר אירוע שגרם לתחילת הכאב. הסיבות יכולות להיות רבות ומגוונות, החל מחבלה ו/או שבר בכתף, באזור הכתף או בגפה העליונה, וכלה במקרים נדירים בהימצאות [[קרע בשרוול המסובב|קרע חלקי בשרוול המסובב]]. שלא כמו בתסמונת כתף קפואה ראשונית, לא ניתן להבחין באופן ברור בארבעת השלבים הקלאסיים של מהלך המחלה. במהלך השבועות מיד לאחר החבלה, עם הופעת הריפוי הפיזיולוגי, הולך ומתפתח קשיון של הכתף.

== אבחנה ==

בדיקות מעבדה ודימות עוזרים לאבחנה, כאשר, כנראה, הבדיקה האידאלית היא [[טומוגרפיה ממוחשבת]] (CT - Computed tomography) בשילוב של ארתרוגרפיה או [[דימות תהודה מגנטית]] (MRI - Magnetic resonance imaging) בשילוב ארתרוגרפיה.

===בדיקה גופנית===

יש לבדוק כל חולה המגיע עם הגבלה בתנועות הכתף בדיקה גופנית מקיפה, עם דגש על בדיקת הצוואר, הגו והגפיים העליונות. בבדיקה זו יש לשלול הימצאות גורם אחר בעמוד השדרה הצווארי או במפרק החזה והבריח או מפרק שיא הכתף והבריח, היכולים להסביר את ההגבלה.

על פי המלצות החברה האמריקאית למנתחי הכתף והמרפק, יש לבדוק טווחי תנועה אלה לכל הפחות:

# זווית הרמה סבילה ופעילה של הזרוע. הזווית הנמדדת בין בית החזה לזרוע.
# זווית הרחקה פעילה - נמדדת בין היד לגוף במישור עצם השכם.
# סיבוב חיצוני סביל ופעיל של הזרוע - הזווית נמדדת כשהזרוע לצד הגוף, המרפק בכיפוף של 90 מעלות, בין האמה לבין המשטח הסגיטלי (Sagittal plane).
# סיבוב פנימי סביל ופעיל - נמדד על ידי קוץ השדרה (Spinous process) הגבוה ביותר אליו יכול החולה להגיע עם קצה האגודל של היד הפגועה.

יש לבדוק את התנועה במפרק הזרוע על ידי קיבוע עצם השכם לבית החזה ביד אחת תוך הפעלת לחץ על הגבול החיצוני של עצם השכם ועל עצם הבריח. ביד השנייה ניתן ללוות את היד הפגועה להרחקה ולהרמה, בסיבוב פנימי ובסיבוב חיצוני.

ניתן לבדוק הפעלת שרירים כנגד התנגדות כדי לאתר דלקת בגיד היכולה לגרום להגבלה.

===בדיקות מעבדה===

בתסמונת הכתף הקפואה בדיקות המעבדה הם בגדר הנורמה, אלא אם כן קיימת בעיה בסיסית אחרת. עבודות בודדות ניסו להראות קשר בין [[שקיעת דם]] מוחשת או סמנים חיסוניים שונים, אולם בעבודות נוספות לא הצליחו לחזור על התוצאות.

===דימות===

====רנטגן====

צילומי הרנטגן בתסמונת הכתף הקפואה בדרך כלל תקינים, למעט בקשיון בתר חבלתי בו עשויה להיות מודגמת החבלה הראשונית. למרות זאת, יש לבצע סדרת צילומי כתף לשלילת גורמים אחרים שיכולים לגרום לתמונה קלינית דומה. צילום קדמי-אחורי של הכתף במאונך למשטח עצם השכם, בסיבוב פנימי וחיצוני של הזרוע, וצילום אקסיאלי, יכולים לשלול שבר, פריקה או אוסטאופיטים נועלים (Locking osteophytes) כגורמים להגבלה בתנועה.

Binder מתאר כי ב-19% מבעלי תסמונת הכתף הקפואה ניתן לראות שינויים ניווניים באזור ראש עצם הזרוע בסמוך לגבששת הגדולה (Greater tubercle), וב-12% נראית היצרות של המרווח תחת זיז שיא הכתף.

====[[מיפוי עצמות]]====

ככלל, ב-90% מן הסובלים מתסמונת הכתף הקפואה תהיה קליטה מוגברת ב[[מיפוי עצמות]] עם טכנציום 99m מתילן דו זרחני (Technetium-99m-methylene diphosphonate). כמותית, ב-30% יש קליטה מוגברת מעל 50% מאשר בכתף השנייה. Binder לא מצא קשר בין המיפוי לרמת התסמינים או לתוצאה.

====ארתרוגרפיה====

כבר בשנת 1957 תיאר Kernwien בארתרוגרפיה הגבלה בנפח פרק הכתף בתסמונת הכתף הקפואה. ב-1962 תיאר Neviaser את השילוב האופייני: נפח מפרקי ירוד, סדק מפרק לא סדיר ומילוי משתנה של שרוול השריר הדו-ראשי של הזרוע.

כיום מקובל כי הממצאים הטיפוסיים לתסמונת הכתף הקפואה הם: נפח קופסיתי של פחות מ-10-12 סמ"ק, וחוסר מילוי של קפל בית השחי והתא התת-שכמי. קיים קשר ישיר בין הירידה בנפח הקופסית לבין ההגבלה בתנועה.

נעשה שימוש בארתרוגרפיה לדמות ולתעד קרעים בקופסית לאחר מניפולציה בהרדמה. הקרע נראה על ידי דלף חומר הניגוד לרקמה התת-קופסיתית. בעבודות רבות לא נראה נזק לשרוול המסובב על ידי המניפולציה.

====טומוגרפיה ממוחשבת====

בשילוב של ארתרוגרפיה עם טומוגרפיה ממוחשבת, ניתן היום להגיע לדימות מושלמת של מפרק הכתף. ניתן להדגים את כל הכיסים והקפלים אם קיימים, וכן את כל המבנים בתוך הכתף.

====דימות תהודה מגנטית====

בעבודה השוואתית של Emig לא נצפתה ירידה בנפח התוך-קופסיתי בתסמונת הכתף הקפואה. לעומת זאת, עובי קופסית ורקמה הסינוביאלית העולה על 4 מ"מ הוא קריטריון אבחנתי טוב.

====ארתרוסקופיה====

עיקר הממצאים הנצפים הם: התעבות הקופסית הקדמית וחסימת התא התת-שכמי. בנושא הימצאות הידבקויות תוך-קופסיתיות חלוקות הדעות. יש הטוענים כי לא נמצאו הידבקויות כלל. לעומתם Neviaser מחלק את המחלה לפי ההידבקויות:
*שלב 1: דלקת קלה של הסינוביום
*שלב 2: דלקת סינוביום חדידה עם הידבקויות בין הסינוביום של קפלי הקופסית
*שלב 3: הבשלת ההידבקויות
*שלב 4: הידבקויות כרוניות

==טיפול==

טיפולים רבים ושונים הוצעו לטיפול בתסמונת הכתף הקפואה, שכן הפתופיזיולוגיה של המחלה אינה מובנת ואינה ידועה. סוג הטיפול ייבחר בהתאם לשלב שבו נמצא החולה, ובהתאם לתגובה לטיפול שהוא מקבל.

הטיפול, בדרך כלל, הוא טיפול שמרני, ואם אפשר - טיפול מניעתי. הטיפול הפיזיותרפי לא עוזר בשלבים הראשונים - שלב הכאב ושלב הקפיאה, אך הוא עוזר מאוד בשלב הקיפאון ובשלב ההפשרה. אם הפיזיותרפיה לא עוזרת, ניתן לטפל על ידי הרחבה ארתרוגרפית (Distension arthrography) ובשלב מאוחר יותר על ידי מניפולציה בהרדמה כללית. תואר בספרות גם רדיותרפיה עד 1,800 וט, וכמו כן, במקרים העקשנים, שחרור הקופסית, במיוחד קדמית ותחתונה, בשיטה ארתרוסקופית או שחרור ניתוחי, שהיום הוא פחות בשימוש.

===מניעה===

הטיפול החשוב ביותר והזול ביותר הוא המניעה. ניתן להוריד שכיחות הופעת קשיון בתר-חבלתי על ידי הנחיות להפעלה מוקדמת של הכתף והמרפק בכל החבלות והשברים בגף עליון למרות הכאב ואי הנוחות. ככל שהרופא הראשוני יהיה מודע לנושא, כך יימנע הקשיון.

בשלב הראשון של תסמונת הכתף הקפואה יש מקום לטיפול במשכך כאבים תרופתי או במכשיר גירוי עצבי חשמלי מילעורי (TENS - Transcutaneous electrical nerve stimulation).

באופן מפתיע, מציין Binder בעבודתו כי החולים מתארים השפעה טובה יותר של תכשירים שאינם ממשפחת הסליצילטים (Salicylates) בהשוואה לתכשירים השייכים למשפחת הסליצילטים כמו [[נוגדי דלקת לא-סטרואידליים]] (NSAIDs). בשלב זה ניתן לשלב תנועות מטוטלת. מומלץ על ביצוע הפעלה עצמית משך מספר דקות בכל שעה. שילוב של הפעלה עם משכך כאבים משפיעה טוב יותר מאשר כל אחד בנפרד.

===פיזיותרפיה===

קיימות עבודות רבות המציינות כי טיפולים פיזיותרפיים משפרים את תפקוד הסובלים מתסמונת הכתף הקפואה. Hazleman מתאר כי ניתן לקצר את משך המחלה ולהביא לריפוי מלא בכ-50% עד 60% מהחולים, אולם בכ-30% תהיה החמרה בכאבים.

יש להבדיל את הסוגים השונים של תסמונת הכתף הקפואה: בתסמונת הכתף הקפואה ראשונית וסוכרתית, בשלבי הקיפאון וההפשרה ניתן לבצע תרגילי מתיחה וחיזוק שרירים, וכן יש המפעילים מניפולציות של המפרק תוך קיבוע עצם השכמה. קיימות שיטות ניוד עדינות המותאמות לחולה על פי אישיותו ושלב המחלה. שיטות טיפול אלה אינן מומלצות בשלב הכאב ובשלב הקפיאה. בשלבים אלה הטיפול עלול להחמיר את התסמינים, כשהחולה זקוק בעיקר לתמיכה נפשית וחיזוק תחושת הביטחון.

בקשיון בתר-חבלתי ובתסמונת הכתף הקפואה שניונית ניתן להתחיל כבר בשלב המוקדם של המחלה בפיזיותרפיה אינטנסיבית ואף אגרסיבית שבמרב המקרים תקצר את מהלך המחלה.

===הזרקות סטרואידים===

בעניין הזרקות הסטרואידים חלוקות הדעות, וקיימות תוצאות סותרות בנושא הזרקות סטרואידים לכתף. רוב העבודות מתארות סדרות של הזרקות כפולות למפרק הזרוע וכן לחלל שתחת שיא-הכתף. לפי רובן, לא קיים הבדל משמעותי בין מוזרקים ללא מוזרקים הן בטווחי תנועה, הן בכאב והן במשך המחלה.

נעשו ניסיונות הסננה לנקודות רגישות סביב הכתף הן עם תכשירים סטרואידיים והן עם [[Lidocaine]], ללא הבדלים משמעותיים לעומת קבוצות הביקורת.

לדעת הסוברים כי מקור תסמונת הכתף הקפואה הוא נקודות הדק (Trigger points) בשריר התת-שכמי, מציע Travell טיפול המתרכז בספרי, מתיחות, חימום אף הזרקות מקומיות ישירות לרצועות הרגישות בשריר. אין עבודות מבוקרות על אופן טיפול זה.

===הרחבה ארתרוגרפית (Distention arthrography)===

בשיטה זו מנפחים את קופסית הכתף בזמן ארתרוגרפיה עם הזרקות חוזרות לתוך המפרק. ניתן להגיע ללחצים של 1,000 עד 1,800 ממ"כ.

כשהתנועה מוגבלת מאוד והקופסית צמודה מאוד ומתוחה על המפרק, קיים סיכוי גבוה לפריצה של הקופסית לאזור התא התת-שכמי, תת-שיא-הכתף או לשרוול שריר הזרוע הדו-ראשי. נראה שפריצה זו של הקופסית היא המקלה את הכאב. שיטה זו יעילה במיוחד במקרים של הגבלה קלה עד בינונית. במקרים אלה, הרחבה בינונית מביאה לתוצאות טובות יותר. נראה כי שילוב של הרחבה עם תוכנית הפעלה יכולה לשפר טווחי תנועה ולהפחית את רמת הכאב. פעולה זו ניתן לבצע ללא חומר ניגוד וללא צורך בשיקוף רנטגני, בחדר הטיפולים במרפאה. הזרקה של Lidocaine מעורב ב[[Bupivacaine]] מאפשרת המשך טיפול פיזיותרפי אגרסיבי מיד לאחר הפעולה.

אין להשתמש בשיטה זו בשלבים הראשונים של תסמונת כתף קפואה ראשונית או סוכרתית.

===מניפולציה===

אופן טיפול זה יש לשמור למקרים שלא השתפרו בכל השיטות הקודמות וסובלים מהגבלה קשה בתנועה, בשלב הקיפאון.

את המניפולציה ניתן לבצע בהרדמה כללית או אזורית.

יש המעודדים הפעלה מיידית לאחר המניפולציה לשמירה על טווחי התנועה שהושגו. יש הממליצים על תמיכה ב-90 מעלות הרחקה למשך כחמישה ימים, והמשך טיפולים פיזיותרפיים תוך שמירה בלילה על תמיכה ב-90 מעלות הרחקה למשך כשלושה שבועות. בשורה התחתונה, נראה כי לא מומלץ קיבוע בזווית מסוימת לאחר המניפולציה, עקב מתח אפשרי של המקלעת הברכיאלית ופגיעה עצבית.

הסיבוכים השכיחים הם קרעים בקופסית התחתונה, בשרוול המסובב בגיד השריר הדו-ראשי של הזרוע או התת-שכמי. כמו כן, אירועים נשנים של דמם תוך-מפרקי ותת-מפרקי. לעתים נדירות ניתן לראות שברים באזור הזרוע והכתף, פריקות כתף, מתיחת עצבים פריפריים או מתיחה של המקלעת הברכיאלית.

'''התוויות נגד למניפולציה''':
* תסמונת כתף קפואה שנגרמה בשל שבר בכתף או פריקה בשלבים הראשונים של ריפוי.
* בצילום רנטגן ניתן לראות ניוון ודלדול העצם.
* צפי לאי שיתוף פעולה על ידי המטופל לאחר המניפולציה.

בעבודות מבוקרות לא ניתן לראות יתרון לשיטת טיפול זו על שיטות טיפול אחרות.

===טיפול בסטרואידים===

בעבודות שונות המליצו על טיפול משולב של מניפולציה עם טיפול סטרואידי מערכתי או טיפול פומי בסטרואידים. בעבודות חוזרות לא הוכח יתרון כלשהו בטיפולים אלו.

===רדיותרפיה===

שיטה זו נבדקה בעבר על ידי Angiolini שהדגים הצלחות עד 80% בטיפולים שכללו עד 1,800 רד.עבודות מבוקרות לא הצליחו להדגים יתרון של שיטה זו על חימום מקומי והפעלה, והשיטה נזנחה.

===חסימת גנגליונים (Stellate ganglion block)===

בהנחה שתסמונת הכתף הקפואה הוא הפרעה בתפקוד המערכת האוטונומית, נעשו ניסיונות טיפול על ידי חסימה של גנגליונים. בעבודות השוואתיות לא נראה יתרון בשיטת טיפול זו.

===טיפול ניתוחי===

*ארתרוסקופיה: Ogilvie-Harris מתאר הצלחות בשחרור אלמנטים קדמיים של הקופסית בארתרוסקופיה. אין עדויות נוספות על כך. Hrryman II ממליץ על שחרור ארתרוסקופי בתסמונת הכתף הקפואה שלא הגיבה לטיפולים אחרים.
*שחרור ניתוחי פתוח: במקרים של תסמונת כתף קפואה שניונית לאחר שבר או פריקה, כאשר אין שיפור בשיטות הפחות חודרניות וקיימת הגבלה מתמשכת וכאבים, יש מקום לביצוע שחרור פתוח. במהלך הניתוח ניתן לבצע ניוד ולשחרר בחיתוך מבוקר גורמים מגבילי תנועה.

===סיבוכים===

ברוב המקרים תסמונת הכתף הקפואה היא מחלה החולפת מאליה. כאמור לעיל, ב-70% מהמקרים נשארת הגבלת תנועה כלשהי בפרק הכתף, ורק כ-10% נשארים עם מגבלה תפקודית. במקרים ספורים נמשך כאב בכתף הדורש טיפולים מתמשכים. רוב הסיבוכים הם בשל דרכי הטיפול השונות. ניתן לגרום לשברים, פריקות, מתיחה של עצבים פריפריים או של המקלעת הברכיאלית (Brachial plexus) בזמן ביצוע מניפולציה. פעולות חודרניות לכתף יכולות לגרום לזיהום. הטיפולים התרופתיים, הן ב[[סטרואידים]] והן ללא סטרואידים, אינם נטולי סיבוכים.

== פרוגנוזה ==

המחלה הינה מוגבלת עצמית (Self limited), אם כי קיימים תיאורים ש-20% ועד 60% מבין הסובלים מתסמונת הכתף הקפואה לא חזרו לתפקוד מלא במשך מספר שנים לאחר תחילת התסמינים.

בעבודות ראשונות שנכתבו על ידי Withers ב-1949 וכן על ידי Watson Jones ב-1963, התקבל הרושם כי המחלה היא מוגבלת עצמית, ועל ידי סט של תרגילים ניתן להיפטר מן המחלה תוך מספר חודשים.

בעבודות מאוחרות יותר על ידי Loid-Roberts Meuelengracht ורבים אחרים קיימים תיאורים על 20% ועד 60% מבין הסובלים מתסמונת הכתף הקפואה שלא חזרו לתפקוד מלא במשך מספר שנים לאחר תחילת התסמינים. בעבודות מסוימות מתארים המשך תסמינים עד עשר שנים לאחר תחילת המחלה.

יש רושם שלחולים נטייה להמעיט בהערכת מגבלותיהם, ולהעריך בצורה אופטימית את החלמתם. כמו כן, עלינו לזכור כי כפי שנאמר לעיל, בעבודות שונות משתמשים החוקרים בקריטריונים שונים הן בהגדרת המחלה והן בשיטות הערכת התקדמותה, ומכאן השונות הרבה בין החוקרים.

בנושא הקשר בין העוצמה ומשך התסמינים עד תחילת טיפול לבין מהירות ההחלמה חלוקות הדעות בין מחברים שונים: Reeves ו-Binder מעריכים כי טיפול מוקדם מחיש את ההחלמה, לעומתם Clarke ו-Helbig טוענים כי אין כל קשר סטטיסטי בין סוג הטיפול והמצב הקליני בתחילתו לבין תוצאות הטיפול. נראה כי החוקרים כולם צודקים, שכן סוגים שונים של תסמונת הכתף הקפואה יגיבו במידה שונה לטיפול.

== דגלים אדומים ==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*Binder AI, Bulgen DY, Hazleman BL, et al. Frozen shoulder: an arthrographic and radionuclear scan assessment. Ann Rheum Dis 1984;43:365-369
* Binder A, Hazleman BL, Parr G, et al. A controlled study of oral prednisolone in frozen shoulder. BR J Rheumatol 1986;25:288-292
* Bunker TD, Anthony PP. The pathology of frozen shoulder. A Dupuytren-like disease. J Bone Joint Surg Br 1995;77(5):677-683
* Bunker TD, Esler CN. Frozen shoulder and lipids. J Bone Joint Surg Br 1995;77(5):684-686
* Emig EW, Schweitzer ME, Karasick D, et al. Adhesive capsulitis of the shoulder. MR diagnosis. AJR Am J Roentgenol 1995;164(6):1457-1459
* Kernwein GA, Roseberg B, Sneed WýA. Arthrographic studies of the shoulder. J Bone Joint Surg 1957;39:1267-1279
* Lloyd-Roberts GC, French PR. Periarthritis of the shoulder, a study of the disease and its treatment. Br Med J 1959;1:1569-1571
* Lundberg BJ. The frozen shoulder. Acta Orthop Scand [Suppl] 1969;119:1-59
* McLaughlin HL. On the frozen shoulder. Bull Hosp Jt Dis 1951;12:383-393
* Neviaser JS. Adhesive capsulitis of the shoulder. J Bone Joint Surg 1945;27:211-222
* Neviaser RJ. Painful conditions affecting the shoulder. Clin Orthop
1983;173:63-69
* Ogilvie-Harris DJ, Biggs DJ, Fitsialos DP, et al. The resistant frozen shoulder. Manipulation versus arthroscopic release. Clin. Orthop 1995;(319):238-248
* Ogilvie-Harris DJ, Wiley AM. Arthroscopic surgery of the shoulder. J Bone Joint Surg 1986;68:201-207
* Pollock RG, Duralde XA, Flatow EL, et al. The use of arthroscopy in the treatment of resistant frozen shoulder. Clin Orthop 1994;(304):30-36
* Rizk TE, Gavant ML, Pinals RS. Treatment of adhesive capsulitis (frozen shoulder) with arthrographic capsular distension and rupture. Arch Phys Med Rehabil 1994;75(7):803-807
* Ryu KN, Lee SW, Rhee YG, et al. Adhesive capsulitis of the shoulder joint: usefulness of dynamic sonography. J Ultrasound Med 1993;12(8):445-449
* Watson Jones R. Simple treatment of stiff shoulders. J Bone Joint Surg 1963;45:207
* Withers RJW. The painful shoulder: review of one hundred personal cases with remarks on the pathology. J Bone Joint Surg 1949;31:414-417

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=2539&sheetid=152 תסמונת הכתף הקפואה - Frozen Shoulder Syndrome], מדיקל מדיה

{{ייחוס| ד"ר גבריאל מוזס - מחלקה אורתופדית ב, המרכז הרפואי ת"א ע"ש סוראסקי, תל אביב , ד"ר חגי אמיר - מחלקת שיקום א, אורתופדית, המרכז הרפואי ע"ש ח' שיבא, תל השומר }}

<center>'''פורסם בכתב העת "כאב", מאי 2009, גיליון מס' 18, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה: אורתופדיה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

דלקת חוליות מקשחת - קריטריונים חדשים לאבחנה - Ankylosing spondylitis - new diagnostic criteria

2013-04-30T12:04:56Z

ענת יהב:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=דלקת חוליות מקשחת - קריטריונים חדשים לאבחנה
|שם לועזי=Ankylosing spondylitis - new diagnostic criteria
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=פרופ' הווארד עמיטל{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|דלקת חוליות מקשחת}}

דלקת חוליות מקשחת (Ankylosing spondylitis) מוכרת עוד מימי קדם. שלושה פרעונים מהשושלות ה-18 וה-19 – אמנוטפ, רעמסס השני ("הגדול") ובנו מרנפתח – לקו במחלה זו. כדי להשכיבם בארון החניטה היה על החונטים לשבור את עמוד השדרה הצווארי שלהם, כי ה[[עקשת]] (Kyphosis) הצווארית הקשה מנעה את השכבתם בצורה המקובלת.

היסוד הרדיולוגי היה עד לאחרונה הבסיס לאבחנה של דלקת חוליות מקשחת, וללא נוכחות של דלקת במפרק העצה והכסל (Sacroiliac joint) בצילומי הרנטגן לא הייתה אפשרות לאבחן מחלה זו. כיום, רווחת הגישה שיש לאבחן "דלקת מפרקים אקסיאלית לא-רדיולוגית" – כלומר: דלקת אקסיאלית אשר אין לה סממנים המוכחים בבדיקות הרדיולוגיות הישנות, אלא בבדיקות [[דימות תהודה מגנטית]] (MRI - Magnetic resonance imaging) – ולרכז את מאמצי הטיפול בקבוצה זו של חולים.

==אפידמיולוגיה==

[[כאבי גב תחתון]] הם סיבה נפוצה לפניות לרופאים בכלל ולרופאי משפחה ולאורתופדים בפרט. החולים על פי רוב מתלוננים על כאבים בגב התחתון המוחמרים בעת פעילות, הליכה או נשיאת משקל. החולה האופייני בעל כאב הגב אינו סובל מעודף משקל ומצוי בעשור החמישי לחייו.

כ-5% מציבור הפונים בגין כאבי גב כוללים אנשים השונים מיתר הפונים, ולא אחת הם אובדים ב"ים" הפונים לסיוע רפואי ואינם זוכים למענה הולם. מדובר בחולים בעלי כאב דלקתי.

ישנה שכיחות גבוהה של דלקת חוליות מקשחת במרכז אירופה, המגיעה עד לכ-1% מהאוכלוסייה הבוגרת הכללית.

==קליניקה==

חולים בעלי כאב גב דלקתי מתלוננים על כאבים המחמירים בעת מנוחה. הם מתעוררים בלילות בגין כאבים טורדניים לאורך עמוד השדרה ובאגן וחשים בנוקשות בוקר אופיינית הנמשכת כשעה ומעלה. בתום נסיעה במכונית או לאחר צפייה בסרט קשה לחולים אלה לנוע. כמעט כל החולים הללו הם בני פחות מ-45, ולעתים יספרו כי יש בקרב בני משפחתם יש אנשים נוספים בעלי תסמינים דומים.

[[קובץ:מקשחת1.jpg|מרכז]]

חולים אלה לוקים בדלקת המערבת את המפרקים האקסיאליים, כלומר את מפרקי עמוד השדרה לאורכו ומפרקי האגן. מחלה זו היא פרוגרסיבית ושונה מאדם לאדם בקצב התפתחותה ובקצב החמרתה. לעתים היא מתחילה בשלהי העשור השני לחיים ולעתים מאובחנת רק עשרות שנים אחר כך. הביטויים הקלאסיים של מחלה זו הם דלקת של מפרקי האגן בכלל, בעיקר מעורבות מפרק העצה והכסל (תמונה מס' 1) מכאן אחד משמות התסמונת: [[ספונדילוארתרופתיה]] (Spondyloarthropathy). כאשר המחלה מערבת את עמוד השדרה ומקבעת את המפרקים השונים, היא מכונה דלקת חוליות מקשחת.

בחולים הלוקים בדלקת חוליות מקשחת אנו נתקלים לא אחת בביטויים נוספים, כדלקת מפרקית היקפית המערבת מפרקים גדולים בגפיים התחתונות. לעתים קרובות החולים מדווחים על תחושת אי נוחות של גידים שונים. מעורבות זו מתמקדת בייחוד בנקודות החיבור שבין הגידים לבין העצמות – אזור אנטומי המכונה Enthesis. הדלקת הפוקדת נקודות עיגון אלה מכונה Enthesitis. יש הגורסים שגם בהיבט המפרקי, שורש המחלה הוא מעורבות אנטסיאלית. חולים רבים מתלוננים לא אחת על דלקת גידית טורדנית בגידי אכילס ובמשטח הגידי של שרירי בית החזה וכן על כאבי שרירים מפושטים אחרים. כמו כן אנו יכולים לזהות ביטויים חוץ מפרקיים רבים בקרב חולים אלה, כגון:
*[[דלקת ענביה]] ([[Uvetitis]]) – על פי רוב קדמית
*ביטויים עוריים קלאסיים כתפרחות [[ספחת|ספחתיות]] (פסוריאטיות)
*דלקת של המעיים
*דלקת של השופכה

גם בקרב חולים הלוקים בספחת, ב[[מחלת מעי דלקתית|מחלות מעי דלקתיות]] ובדלקת הענביה אנו רואים שיעור גבוה יותר של לוקים בדלקת מפרקית אקסיאלית טיפוסית. אמנם ייתכנו הבדלים קלים בממצאים ההדמייתיים, אולם ביטוייה של המחלה דומים להפליא לדלקת מקבוצת ספונדילוארתרופתיות, ויש הגורסים כי מדובר בעצם בקבוצה של מחלות בעלות בסיס משותף ופנוטיפ שונה במעט.

קיימת חפיפה לא מבוטלת בין הסיכויים לפתח את המחלות השונות, ולא אחת מופנים חולים מאורתופדים, גסטרואנטרולוגים או רופאי עיניים אל הראומטולוגים מסיבה זאת (תמונה 2).

[[קובץ:מקשחת2.jpg|מרכז]]

==הדמיה==

היסוד הרדיולוגי היה עד לאחרונה הבסיס לאבחנה של דלקת חוליות מקשחת, וללא נוכחות של דלקת במפרק העצה והכסל בצילומי הרנטגן לא הייתה אפשרות לאבחן מחלה זו. אולם כיום ברור מסקירות רבות של חולים ממדינות שונות כי חל עיכוב משמעותי עד לאבחון החולים, ושנדרשות 8 שנים בממוצע עד שנקבעת האבחנה. חולים רבים פשוט נותרים במערכת הרפואה הראשונית או בטיפולם של אורתופדים, ללא אבחנה חד-משמעית. עקב התפשטות השימוש בדימות תהודה מגנטית התברר כי יש עדות ברורה לדלקת של מפרקי העצה והכסל ושל מפרקי חוליות עמוד השדרה, שנים לפני שהן מופיעות בצילומי הרנטגן. צילומי דימות תהודה מגנטית מדגימים על פי רוב בצקת של לשד העצם המעידה על תהליך דלקתי, אשר בעתיד יתבטא כארוזיות וכבליטות גרמיות (סינדסמופיטים) (תמונה מס' 3).

==קריטריונים חדשים לאבחנה==

רווחת היום הגישה שיש לאבחן "דלקת מפרקים אקסיאלית לא-רדיולוגית" – כלומר: דלקת אקסיאלית אשר אין לה סממנים המוכחים בבדיקות הרדיולוגיות הישנות, אלא בבדיקות דימות תהודה מגנטית – ולרכז את המאמץ בטיפול בקבוצה זו של חולים. לשם כך נקבעו קריטריונים חדשים לזיהוי חולים אלה על פי קונצנזוס של קבוצת מומחים בינלאומית האמונה על הנושא (Assessment in Ankylosing Spondylitis – ASAS).

מערכת קריטריונים זו מבוססת בעיקרה על ממצאים קליניים ועל ממצאים בדימות תהודה מגנטית. לקבוצת חולים אלה אופיינית נשאות של אנטיגן HLA-B27. אבחון מוקדם יהיה בכוחו להוביל לטיפול תרופתי מוקדם יותר ולמנוע סבל רב לחולים (תמונה 4). בין חוקרים אלה יש דומיננטיות רבה לעמיתים שמקורם ממרכז אירופה, וזאת לנוכח השיעור הגבוה באוכלוסייה הכללית של נשאי את הגן HLA B27 באזור זה (עד כ-10%).

==טיפול==

לכאב גב סיבות רבות, והוא פוקד אנשים בגילים שונים. לא אחת הפונה הוא אדם צעיר, ולעתים אנו כרופאים תוהים אם פונים אלה מבקשים להשיג "רווח משני". הדבר עולה ביתר שאת כאשר לחולה יש אפיון מסוים – חייל צעיר הפונה לקבלת טיפול רפואי או אדם אחר שלכאורה יכול "להרוויח" מהשבתתו למספר ימים.

יש מחלוקת הולכת וגוברת בספרות הרפואית באשר על הגישה הרצויה בטיפול בחולים אלה. יש הדוגלים במנוחה במיטה ובטיפול במשככי כאבים, בעוד אחרים מאמינים שהפעלה בשלב מוקדם והשבת האדם למעגל העבודה יש בכוחן למנוע נכות בעתיד.

חולים בעלי כאב גב דלקתי מהווים אוכלוסיה שונה: אין ספק שזיהוי נכון ומוקדם של החולים יבטיח טיפול הולם שיקל על כאביהם וישפר באופן חד-משמעי את איכות חייהם. הטיפולים הביולוגיים ננוגדי הציטוקין TNF-α‏ (Tumor necrosis factor alpha) מביאים להקלה זו, אולם הדרך עוד ארוכה עד למציאת הוכחה חד-משמעית לכך שטיפולים אלה בולמים את התקדמותה הגרמית של המחלה.

[[קובץ:מקשחת4.jpg|מרכז]]

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=5129&sheetid=342 מערך קריטריונים חדש לאבחון דלקת מפרקית אקסיאלית], מדיקל מדיה

{{ייחוס|פרופ' הווארד עמיטל, מנהל פנימית ב', מרכז רפואי שיבא תל השומר}}

<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, מרץ 2012, גיליון מס' 167, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:אורתופדיה]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

דלקת חוליות מקשחת - קריטריונים חדשים לאבחנה - Ankylosing spondylitis - new diagnostic criteria

2013-04-30T11:57:21Z

ענת יהב:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=דלקת חוליות מקשחת - קריטריונים חדשים לאבחנה
|שם לועזי=Ankylosing spondylitis - new diagnostic criteria
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=פרופ' הווארד עמיטל{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|דלקת חוליות מקשחת}}

דלקת חוליות מקשחת (Ankylosing spondylitis) מוכרת עוד מימי קדם. שלושה פרעונים מהשושלות ה-18 וה-19 – אמנוטפ, רעמסס השני ("הגדול") ובנו מרנפתח – לקו במחלה זו. כדי להשכיבם בארון החניטה היה על החונטים לשבור את עמוד השדרה הצווארי שלהם, כי ה[[עקשת]] (Kyphosis) הצווארית הקשה מנעה את השכבתם בצורה המקובלת.

היסוד הרדיולוגי היה עד לאחרונה הבסיס לאבחנה של דלקת חוליות מקשחת, וללא נוכחות של דלקת במפרק העצה והכסל (Sacroiliac joint) בצילומי הרנטגן לא הייתה אפשרות לאבחן מחלה זו. כיום, רווחת הגישה שיש לאבחן "דלקת מפרקים אקסיאלית לא-רדיולוגית" – כלומר: דלקת אקסיאלית אשר אין לה סממנים המוכחים בבדיקות הרדיולוגיות הישנות, אלא בבדיקות [[דימות תהודה מגנטית]] (MRI - Magnetic resonance imaging) – ולרכז את מאמצי הטיפול בקבוצה זו של חולים.

==אפידמיולוגיה==
{{הרחבה|כאב גב}}
כאבי גב תחתון הם סיבה נפוצה לפניות לרופאים בכלל ולרופאי משפחה ולאורתופדים בפרט. החולים על פי רוב מתלוננים על כאבים בגב התחתון המוחמרים בעת פעילות, הליכה או נשיאת משקל. החולה האופייני בעל כאב הגב אינו סובל מעודף משקל ומצוי בעשור החמישי לחייו.

כ-5% מציבור הפונים בגין כאבי גב כוללת אנשים השונים מיתר הפונים, ולא אחת הם אובדים ב"ים" הפונים לסיוע רפואי ואינם זוכים למענה הולם. מדובר בחולים בעלי כאב דלקתי. ישנה שכיחות גבוהה של דלקת חוליות מקשחת במרכז אירופה, המגיעה עד לכ-1% מהאוכלוסייה הבוגרת הכללית.

==קליניקה==

לכאבי גב סיבות רבות, והוא פוקד אנשים בגילים שונים. לא אחת הפונה הוא אדם צעיר, ולעתים אנו כרופאים תוהים אם פונים אלה מבקשים להשיג "רווח משני". הדבר עולה ביתר שאת כאשר לחולה יש אפיון מסוים – חייל צעיר הפונה לקבלת טיפול רפואי או אדם אחר שלכאורה יכול "להרוויח" מהשבתתו למספר ימים.

יש מחלוקת הולכת וגוברת בספרות הרפואית באשר על הגישה הרצויה בטיפול בחולים אלה. יש הדוגלים במנוחה במיטה ובטיפול במשככי כאבים, בעוד אחרים מאמינים שהפעלה בשלב מוקדם והשבת האדם למעגל העבודה יש בכוחן למנוע נכות בעתיד.

חולים בעלי כאב גב דלקתי מתלוננים על כאבים המחמירים בעת מנוחה. הם מתעוררים בלילות בגין כאבים טורדניים לאורך עמוד השדרה ובאגן וחשים בנוקשות בוקר אופיינית הנמשכת כשעה ומעלה. בתום נסיעה במכונית או לאחר צפייה בסרט קשה לחולים אלה לנוע. כמעט כל החולים הללו הם בני פחות מ-45, ולעתים יספרו כי יש בקרב בני משפחתם יש אנשים נוספים בעלי תסמינים דומים.

[[קובץ:מקשחת1.jpg|מרכז]]

חולים אלה לוקים בדלקת המערבת את המפרקים האקסיאליים, כלומר את מפרקי עמוד השדרה לאורכו ומפרקי האגן. מחלה זו היא פרוגרסיבית ושונה מאדם לאדם בקצב התפתחותה ובקצב החמרתה. לעתים היא מתחילה בשלהי העשור השני לחיים ולעתים מאובחנת רק עשרות שנים אחר כך. הביטויים הקלאסיים של מחלה זו הם דלקת של מפרקי האגן בכלל, בעיקר מעורבות מפרק העצה והכסל (תמונה מס' 1) מכאן אחד משמות התסמונת: Spondyloarthropathies. כאשר המחלה מערבת את עמוד השדרה ומקבעת את המפרקים השונים, היא מכונה דלקת חוליות מקשחת.

בחולים הלוקים בדלקת חוליות מקשחת אנו נתקלים לא אחת בביטויים נוספים, כדלקת מפרקית היקפית המערבת מפרקים גדולים בגפיים התחתונות. לעתים קרובות החולים מדווחים על תחושת אי נוחות של גידים שונים. מעורבות זו מתמקדת בייחוד בנקודות החיבור שבין הגידים לבין העצמות – אזור אנטומי המכונה Enthesis. הדלקת הפוקדת נקודות עיגון אלה מכונה Enthesitis. יש הגורסים שגם בהיבט המפרקי, שורש המחלה הוא מעורבות אנטסיאלית. חולים רבים מתלוננים לא אחת על דלקת גידית טורדנית בגידי אכילס ובמשטח הגידי של שרירי בית החזה וכן על כאבי שרירים מפושטים אחרים. כמו כן אנו יכולים לזהות ביטויים חוץ מפרקיים רבים בקרב חולים אלה, כגון:
*[[דלקת ענביה]] ([[Uvetitis]]) – על פי רוב קדמית
*ביטויים עוריים קלאסיים כתפרחות [[ספחת|ספחתיות]] (פסוריאטיות)
*דלקת של המעיים
*דלקת של השופכה

גם בקרב חולים הלוקים בספחת, ב[[מחלת מעי דלקתית|מחלות מעי דלקתיות]] ובדלקת הענביה אנו רואים שיעור גבוה יותר של לוקים בדלקת מפרקית אקסיאלית טיפוסית. אמנם ייתכנו הבדלים קלים בממצאים ההדמייתיים, אולם ביטוייה של המחלה דומים להפליא לדלקת מקבוצת ספונדילוארתרופטיות, ויש הגורסים כי מדובר בעצם בקבוצה של מחלות בעלות בסיס משותף ופנוטיפ שונה במעט.

קיימת חפיפה לא מבוטלת בין הסיכויים לפתח את המחלות השונות, ולא אחת מופנים חולים מאורתופדים, גסטרואנטרולוגים או רופאי עיניים אל הריאומטולוגים מסיבה זאת (תמונה 2).

[[קובץ:מקשחת2.jpg|מרכז]]

==הדמיה==

היסוד הרדיולוגי היה עד לאחרונה הבסיס לאבחנה של דלקת חוליות מקשחת, וללא נוכחות של דלקת במפרק העצה והכסל בצילומי הרנטגן לא הייתה אפשרות לאבחן מחלה זו. אולם כיום ברור מסקירות רבות של חולים ממדינות שונות כי חל עיכוב משמעותי עד לאבחון החולים, ושנדרשות 8 שנים בממוצע עד שנקבעת האבחנה. חולים רבים פשוט נותרים במערכת הרפואה הראשונית או בטיפולם של אורתופדים, ללא אבחנה חד-משמעית. עקב התפשטות השימוש בדימות תהודה מגנטית התברר כי יש עדות ברורה לדלקת של מפרקי העצה והכסל ושל מפרקי חוליות עמוד השדרה, שנים לפני שהן מופיעות בצילומי הרנטגן. צילומי דימות תהודה מגנטית מדגימים על פי רוב בצקת של לשד העצם המעידה על תהליך דלקתי, אשר בעתיד יתבטא כארוזיות וכבליטות גרמיות (סינדסמופיטים) (תמונה מס' 3).

==קריטריונים חדשים לאבחנה==

רווחת היום הגישה שיש לאבחן "דלקת מפרקים אקסיאלית לא-רדיולוגית" – כלומר: דלקת אקסיאלית אשר אין לה סממנים המוכחים בבדיקות הרדיולוגיות הישנות, אלא בבדיקות דימות תהודה מגנטית – ולרכז את המאמץ בטיפול בקבוצה זו של חולים. לשם כך נקבעו קריטריונים חדשים לזיהוי חולים אלה על פי קונצנזוס של קבוצת מומחים בינלאומית האמונה על הנושא (Assessment in Ankylosing Spondylitis – ASAS).

מערכת קריטריונים זו מבוססת בעיקרה על ממצאים קליניים ועל ממצאים בדימות תהודה מגנטית. לקבוצת חולים אלה אופיינית נשאות של אנטיגן HLA-B27. אבחון מוקדם יהיה בכוחו להוביל לטיפול תרופתי מוקדם יותר ולמנוע סבל רב לחולים (תמונה 4). בין חוקרים אלה יש דומיננטיות רבה לעמיתים שמקורם ממרכז אירופה, וזאת לנוכח השיעור הגבוה באוכלוסייה הכללית של נשאי את הגן HLA B27 באזור זה (עד כ-10%).

אין ספק שזיהוי נכון ומוקדם של החולים יבטיח טיפול הולם שיקל על כאביהם וישפר באופן חד-משמעי את איכות חייהם. הטיפולים הביולוגיים נגד TNFα מביאים להקלה זו, אולם הדרך עוד ארוכה עד למציאת הוכחה חד-משמעית לכך שטיפולים אלה בולמים את התקדמותה הגרמית של המחלה.

[[קובץ:מקשחת4.jpg|מרכז]]

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=5129&sheetid=342 מערך קריטריונים חדש לאבחון דלקת מפרקית אקסיאלית], מדיקל מדיה

{{ייחוס|פרופ' הווארד עמיטל, מנהל פנימית ב', מרכז רפואי שיבא תל השומר}}

<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, מרץ 2012, גיליון מס' 167, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:אורתופדיה]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

דלקת חוליות מקשחת - קריטריונים חדשים לאבחנה - Ankylosing spondylitis - new diagnostic criteria

2013-04-30T11:50:56Z

ענת יהב:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=דלקת חוליות מקשחת - קריטריונים חדשים לאבחנה
|שם לועזי=Ankylosing spondylitis - new diagnostic criteria
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=פרופ' הווארד עמיטל{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|דלקת חוליות מקשחת}}

דלקת חוליות מקשחת מוכרת עוד מימי קדם. שלושה פרעונים מהשושלות ה-18 וה-19 – אמנוטפ, רעמסס השני ("הגדול") ובנו מרנפתח – לקו במחלה זו. כדי להשכיבם בארון החניטה היה על החונטים לשבור את עמוד השדרה הצווארי שלהם, כי הקיפוזיס הצווארי הקשה מנע את השכבתם בצורה המקובלת.

היסוד הרדיולוגי היה עד לאחרונה הבסיס לאבחנה של דלקת חוליות מקשחת, וללא נוכחות של דלקת במפרק העצה והכסל בצילומי הרנטגן לא הייתה אפשרות לאבחן מחלה זו. כיום, רווחת הגישה שיש לאבחן "דלקת מפרקים אקסיאלית לא-רדיולוגית" – כלומר: דלקת אקסיאלית אשר אין לה סממנים המוכחים בבדיקות הרדיולוגיות הישנות, אלא בבדיקות דימות תהודה מגנטית – ולרכז את מאמצי הטיפול בקבוצה זו של חולים.

==אפידמיולוגיה==

כאבי גב תחתון הם סיבה נפוצה לפניות לרופאים בכלל ולרופאי משפחה ולאורתופדים בפרט. החולים על פי רוב מתלוננים על כאבים בגב התחתון המוחמרים בעת פעילות, הליכה או נשיאת משקל. החולה האופייני בעל כאב הגב אינו סובל מעודף משקל ומצוי בעשור החמישי לחייו.

כ-5% מציבור הפונים בגין כאבי גב כוללת אנשים השונים מיתר הפונים, ולא אחת הם אובדים ב"ים" הפונים לסיוע רפואי ואינם זוכים למענה הולם. מדובר בחולים בעלי כאב דלקתי. ישנה שכיחות גבוהה של דלקת חוליות מקשחת (Ankylosing spondylitis) במרכז אירופה, המגיעה עד לכ-1% מהאוכלוסייה הבוגרת הכללית.

==קליניקה==

לכאבי גב סיבות רבות, והוא פוקד אנשים בגילים שונים. לא אחת הפונה הוא אדם צעיר, ולעתים אנו כרופאים תוהים אם פונים אלה מבקשים להשיג "רווח משני". הדבר עולה ביתר שאת כאשר לחולה יש אפיון מסוים – חייל צעיר הפונה לקבלת טיפול רפואי או אדם אחר שלכאורה יכול "להרוויח" מהשבתתו למספר ימים.

יש מחלוקת הולכת וגוברת בספרות הרפואית באשר על הגישה הרצויה בטיפול בחולים אלה. יש הדוגלים במנוחה במיטה ובטיפול במשככי כאבים, בעוד אחרים מאמינים שהפעלה בשלב מוקדם והשבת האדם למעגל העבודה יש בכוחן למנוע נכות בעתיד.

חולים בעלי כאב גב דלקתי מתלוננים על כאבים המחמירים בעת מנוחה. הם מתעוררים בלילות בגין כאבים טורדניים לאורך עמוד השדרה ובאגן וחשים בנוקשות בוקר אופיינית הנמשכת כשעה ומעלה. בתום נסיעה במכונית או לאחר צפייה בסרט קשה לחולים אלה לנוע. כמעט כל החולים הללו הם בני פחות מ-45, ולעתים יספרו כי יש בקרב בני משפחתם יש אנשים נוספים בעלי תסמינים דומים.

[[קובץ:מקשחת1.jpg|מרכז]]

חולים אלה לוקים בדלקת המערבת את המפרקים האקסיאליים, כלומר את מפרקי עמוד השדרה לאורכו ומפרקי האגן. מחלה זו היא פרוגרסיבית ושונה מאדם לאדם בקצב התפתחותה ובקצב החמרתה. לעתים היא מתחילה בשלהי העשור השני לחיים ולעתים מאובחנת רק עשרות שנים אחר כך. הביטויים הקלאסיים של מחלה זו הם דלקת של מפרקי האגן בכלל, בעיקר מעורבות מפרק העצה והכסל (Sacroiliac joint, תמונה מס' 1) מכאן אחד משמות התסמונת: Spondyloarthropathies. כאשר המחלה מערבת את עמוד השדרה ומקבעת את המפרקים השונים, היא מכונה דלקת חוליות מקשחת.

בחולים הלוקים בדלקת חוליות מקשחת אנו נתקלים לא אחת בביטויים נוספים, כדלקת מפרקית היקפית המערבת מפרקים גדולים בגפיים התחתונות. לעתים קרובות החולים מדווחים על תחושת אי נוחות של גידים שונים. מעורבות זו מתמקדת בייחוד בנקודות החיבור שבין הגידים לבין העצמות – אזור אנטומי המכונה Enthesis. הדלקת הפוקדת נקודות עיגון אלה מכונה Enthesitis. יש הגורסים שגם בהיבט המפרקי, שורש המחלה הוא מעורבות אנטסיאלית. חולים רבים מתלוננים לא אחת על דלקת גידית טורדנית בגידי אכילס ובמשטח הגידי של שרירי בית החזה וכן על כאבי שרירים מפושטים אחרים. כמו כן אנו יכולים לזהות ביטויים חוץ מפרקיים רבים בקרב חולים אלה, כגון:
*[[דלקת ענביה]] ([[Uvetitis]]) – על פי רוב קדמית
*ביטויים עוריים קלאסיים כתפרחות [[ספחת|ספחתיות]] (פסוריאטיות)
*דלקת של המעיים
*דלקת של השופכה

גם בקרב חולים הלוקים בספחת, ב[[מחלת מעי דלקתית|מחלות מעי דלקתיות]] ובדלקת הענביה אנו רואים שיעור גבוה יותר של לוקים בדלקת מפרקית אקסיאלית טיפוסית. אמנם ייתכנו הבדלים קלים בממצאים ההדמייתיים, אולם ביטוייה של המחלה דומים להפליא לדלקת מקבוצת ספונדילוארתרופטיות, ויש הגורסים כי מדובר בעצם בקבוצה של מחלות בעלות בסיס משותף ופנוטיפ שונה במעט.

קיימת חפיפה לא מבוטלת בין הסיכויים לפתח את המחלות השונות, ולא אחת מופנים חולים מאורתופדים, גסטרואנטרולוגים או רופאי עיניים אל הריאומטולוגים מסיבה זאת (תמונה 2).

[[קובץ:מקשחת2.jpg|מרכז]]

==הדמיה==

היסוד הרדיולוגי היה עד לאחרונה הבסיס לאבחנה של דלקת חוליות מקשחת, וללא נוכחות של דלקת במפרק העצה והכסל בצילומי הרנטגן לא הייתה אפשרות לאבחן מחלה זו. אולם כיום ברור מסקירות רבות של חולים ממדינות שונות כי חל עיכוב משמעותי עד לאבחון החולים, ושנדרשות 8 שנים בממוצע עד שנקבעת האבחנה. חולים רבים פשוט נותרים במערכת הרפואה הראשונית או בטיפולם של אורתופדים, ללא אבחנה חד-משמעית. עקב התפשטות השימוש ב[[דימות תהודה מגנטית]] (MRI - Magnetic resonance imaging) התברר כי יש עדות ברורה לדלקת של מפרקי העצה והכסל ושל מפרקי חוליות עמוד השדרה, שנים לפני שהן מופיעות בצילומי הרנטגן. צילומי דימות תהודה מגנטית מדגימים על פי רוב בצקת של לשד העצם המעידה על תהליך דלקתי, אשר בעתיד יתבטא כארוזיות וכבליטות גרמיות (סינדסמופיטים) (תמונה מס' 3).

==קריטריונים חדשים לאבחנה==

רווחת היום הגישה שיש לאבחן "דלקת מפרקים אקסיאלית לא-רדיולוגית" – כלומר: דלקת אקסיאלית אשר אין לה סממנים המוכחים בבדיקות הרדיולוגיות הישנות, אלא בבדיקות דימות תהודה מגנטית – ולרכז את המאמץ בטיפול בקבוצה זו של חולים. לשם כך נקבעו קריטריונים חדשים לזיהוי חולים אלה על פי קונצנזוס של קבוצת מומחים בינלאומית האמונה על הנושא (Assessment in Ankylosing Spondylitis – ASAS).

מערכת קריטריונים זו מבוססת בעיקרה על ממצאים קליניים ועל ממצאים בדימות תהודה מגנטית. לקבוצת חולים אלה אופיינית נשאות של אנטיגן HLA-B27. אבחון מוקדם יהיה בכוחו להוביל לטיפול תרופתי מוקדם יותר ולמנוע סבל רב לחולים (תמונה 4). בין חוקרים אלה יש דומיננטיות רבה לעמיתים שמקורם ממרכז אירופה, וזאת לנוכח השיעור הגבוה באוכלוסייה הכללית של נשאי את הגן HLA B27 באזור זה (עד כ-10%).

אין ספק שזיהוי נכון ומוקדם של החולים יבטיח טיפול הולם שיקל על כאביהם וישפר באופן חד-משמעי את איכות חייהם. הטיפולים הביולוגיים נגד TNFα מביאים להקלה זו, אולם הדרך עוד ארוכה עד למציאת הוכחה חד-משמעית לכך שטיפולים אלה בולמים את התקדמותה הגרמית של המחלה.

[[קובץ:מקשחת4.jpg|מרכז]]

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=5129&sheetid=342 מערך קריטריונים חדש לאבחון דלקת מפרקית אקסיאלית], מדיקל מדיה

{{ייחוס|פרופ' הווארד עמיטל, מנהל פנימית ב', מרכז רפואי שיבא תל השומר}}

<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, מרץ 2012, גיליון מס' 167, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:אורתופדיה]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

כתף קפואה - Frozen shoulder

2013-04-30T10:38:59Z

ענת יהב:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= תסמונת הכתף הקפואה
|שם לועזי= Frozen shoulder syndrome
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר גבריאל מוזס וד"ר חגי אמיר {{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
'''תסמונת הכתף הקפואה''' היא תסמונת קלינית המתארת הגבלה אקטיבית ופסיבית בתנועת מפרק הזרוע (Glenohumeral joint) ללא גורם מבני ישיר ידוע להגבלה זו. שכיחות תסמונת הכתף הקפואה היא בין 2% ועד 5% באוכלוסייה בריאה, ו-10-35% באוכלוסיית חולי ה[[סוכרת]]{{הערה|שם=הערה6|HarrimanII DT. Management of the stiff shoulder – Symposia. 66th annual meeting Proceedings, AAOS 1999;434-437}}.

התסמונת אינה כוללת את מגוון המצבים היכולים לגרום ל[[כאבים בכתף|כאבים]] והגבלה בתנועה, כגון: [[דלקת מפרקים]] של הכתף, [[שבר|שברים]], [[פריקה|פריקות]], [[קשחת חוליות]] צווארית (ספונדילוזיס צווארי), מחלת עצב-שריר (מחלה נוירומוסקולרית), [[כאב]] קורן, תסמונת ההתנגשות תחת שיא הכתף (Subacromial impingement), דלקת או קרע של גיד השריר הרום-קוצי (Supraspinatus), דלקת גיד מסויד (Calcifying tendinitis) וכן דלקת הגיד הארוך של השריר הדו-ראשי של הזרוע (Biceps brachii muscle).

אין בספרות הרפואית טרמינולוגיה אחידה בהתייחסות לתסמונות הללו, וניתן למצוא מונחים כמו דלקת והידבקויות קופסית מפרק הכתף (Adhesive capsulitis){{כ}}, דלקת קופסית (Capsulitis){{כ}}, דלקת סובבת-מפרק (Periarthritis){{כ}}, כתף קשיחה (Stiff shoulder), קשיון כתף לאחר חבלה של הכתף {{כ}}(Post traumatic stiff shoulder. במאמרים שונים מושגים אלה כוללים מצבים פתולוגיים שונים, והדבר מקשה על השוואות נתונים המפורסמים בעבודות שונות.

נוסף על כך, קיימת חפיפה בין תסמונת הכתף הקפואה לבין פתולוגיות אחרות המתרחשות בו-זמנית, ורוב הפתולוגיות הן בעלות התנהגות קלינית שונה, ודורשות התייחסות וטיפול שונים. עובדה זו מקשה עוד יותר להגיע לאבחנה.

== אפידמיולוגיה ==

עקב אי ההסכמה לגבי הקריטריונים לאבחנה ולסיווג, קיים קושי בקביעת ההיארעות באוכלוסייה, שכן כל חוקר מגדיר את התסמונת בצורה שונה, וכן מודד זוויות אחרות של תנועות הכתף. בין העבודות השונות, ההיארעות נמדדת באוכלוסייה הבריאה בין 2% ל-5%, ואילו באוכלוסיית חולי סוכרת - 10% עד 35%{{כ}}{{הערה|שם=הערה6|HarrimanII DT. Management of the stiff shoulder – Symposia. 66th annual meeting Proceedings, AAOS 1999;434-437}}.

==אטיולוגיה==

===אנטומיה===

כשבוחנים את הכתף יש להתייחס לחמישה מפרקים בחגורת הכתף:
*שלושה מפרקים סינוביאליים אנטומיים
**מפרק הזרוע (Glenohumeral joint)
**מפרק שיא הכתף והבריח (Acromioclavicular joint)
**מפרק החזה והבריח (Sternoclavicular joint)
*נוסף על כך, שני מפרקים שמבחינה אנטומית אינם מפרקים סינוביאליים, אולם מבחינה תפקודית מתנהגים כמפרק לכל דבר:
**מפרק תת-שיא הכתף (Subacromial joint)
**המפרק השכמי-חזי (Scapulothoracal joint).

מפרק הזרוע עטוף בקופסית רופפת בדרך כלל, ששטח פניה כמעט כפליים משטח פני ראש עצם הזרוע (Humerus). הקופסית מחברת בין היקף החלל הגומתי (Glenoid cavity) לבין הצוואר האנטומי של עצם הזרוע, למעט בחלקו התחתון שבו החיבור הוא כסנטימטר רחיקנית (דיסטלית) למשטח המפרקי.

בחלקו העליון של הסדק הבין גבשושי (Intertubercular sulcus) הקופסית מגשרת מעליו על ידי רצועת עצם הזרוע הרוחבית (Transverse humeral ligament). הקופסית מעובה על ידי גידי השרוול המסובב המאוחים אליה, גידי השריר המך-קוצי (Infraspinatus) והשריר העגול הקטן (Teres minor) מאחור, הרום-קוצי מלמעלה והתת-שכמי מלפנים. החלק הקדמי מעובה על ידי רצועות מפרק הזרוע, שאותן ניתן לראות היטב מתוך המפרק. חלקה התחתון של הקופסית אינו נתמך על ידי רצועות או שרירים, וכשהיד שמוטה, נוצר כפל רופף המהווה את הכיס התחתון (Axillary recess). הכיס נמתח ונעלם בהרחקת הזרוע קדימה או הצדה.

בעת ביצוע [[ארתרוסקופיה]] (Arthroscopy) או [[ארתרוגרפיה]] ניתן להבחין בשלושה כיסים:
#'''התא התת-שכמי''' (Subscapular bursa) - בצד הקדמי בין רצועות מפרק הזרוע העליונה והאמצעית, עמוק לשריר התת-שכמי
#'''הכיס התחתון''' (Axillary recess) - כפי שתואר
#'''התא המך-קוצי''' (Infraspinatus bursa) - לעתים קיים בצד האחורי, עמוק לשריר המך-קוצי. הקופסית כולה מדופנת ברקמה סינוביאלית ההמשכית גם בכיסיה, וכן יוצרת שרוול סביב הגיד הארוך של השריר הדו-ראשי של הזרוע עד כחמישה סנטימטר בתוך הסדק הבין-גבשושי.

תנועות הכתף מתבצעות בו-זמנית במפרק הזרוע ובמרווח השכמי-חזי (Scapulothoracic). באדם בריא בהרחקת הזרוע מן הגוף, כשני שלישים מהתנועה היא במפרק הזרוע, ושליש - שכמית-חזית עם שוני בין אנשים שונים, ובהתאם למשקל הנישא ביד. אולם, למעשה כל חמשת המפרקים משתתפים בתנועות הגפה העליונה, דרך עצם השכם ועצם הבריח.

===פתולוגיה===

בעבודות שונות המנסות לתאר, מצד אחד, ולהסביר את התסמונת, מצד שני, ניתן למצוא עובדות רבות המשלימות זו את זו ובמקרים רבים אף סותרות זו את זו.

עבודותיו של Neviaser תרמו להבנת הפתולוגיה בתסמונת הכתף הקפואה. Neviaser טבע את המושג דלקת והדבקויות של קופסית הכתף (Adhesive capsulitis), המתאר את הקופסית המעובה והמתוחה על פני ראש עצם הזרוע עם מיעוט נוזל סינוביאלי. הוא מתאר שינויים היסטולוגיים בשכבה התת-סינוביאלית המתאימים לתגובה תאית של דלקת כרונית, עם לייפת (פיברוזיס) והסננה סביב כלי הדם, המתאימות לתגובה דלקתית מתקנת.

לא נראו שינויים ספציפיים בשכבה הסינוביאלית.

McLaughlin מתאר את תצפיותיו בזמן שחרור ניתוחי של מקרי תסמונת הכתף הקפואה. ב-10% נראתה דלקת לא ספציפית משגשגת של הרקמה הסינוביאלית. קפלי הקופסית והכיסים נמחקו על ידי הידבקויות של משטחים סינוביאליים סמוכים. שרירי השרוול המסובב היו מכווצים ואיבדו את גמישותם.

Lundberg מציין כי בתצפיותיו הניתוחיות והארתרוגרפיות לא נראו הידבקויות תוך-קופסיתיות. בבדיקה היסטולוגית נראה קולגן צפוף יותר בקופסית, דבר שחזר גם בתצפיות במיקרוסקופ אלקטרוני.

Macnab בעבודותיו ניסה להציע מנגנון חיסון עצמי (אוטואימוני) המסביר את הפתולוגיה והתמונה הקלינית, אולם בעבודות רבות שנעשו בכיוון זה לא נמצא כל בסיס חיסוני בתסמונת הכתף הקפואה.

Reevs מציין כי בביצוע מניפולציות פתוחות לא נצפה דימום, אפילו בזמן שהקופסית נקרעה בזמן ביצוע המניפולציה. לעומתו, Simmonds מתאר צפיפות כלי דם מוגברת בקפסולה.

Travell מציע מנגנון פתו-מכני המסביר את התהוות תסמונת הכתף הקפואה. מוצע כי תסמונת של נקודות הדק פעילות (Active trigger points) סביב הכתף, ובעיקר בשריר התת-שכמי, אחראיות להתפתחות תסמונת הכתף הקפואה (נקודת הדק היא אזור של רגישות יתר, בשריר או בחיתולית (Fascia) העוטפת אותו, שבגירויו מופק כאב אזורי או קורן. הנקודה מופעלת על ידי עומס יתר פתאומי על השריר או על ידי עומסים כרוניים נשנים).

נקודת ההדק בשריר התת-שכמי משפיעה כנראה על פעילות וזומוטורית סימפתטית, הגורמת להיפוקסיה ברקמות התת-מפרקיות, דבר המביא להתפתחות רקמה לייפתית בקופסית ולתמונה קלינית של כתף קפואה.

ייתכן שהתיאורים של החוקרים השונים מתייחסים לתסמונות דומות אולם שונות זו מזו, או שנבדקו בשלבים שונים של המחלה.

לסיכום, לא נמצאו שינויים פתולוגיים עקביים היכולים להסביר את התמונה הקלינית, למעט שינויים דלקתיים כרוניים לא ספציפיים המתאימים לריפוי.

===גורמי סיכון===

* חוסר תנועתיות: נראה כי להימנעות מהנעת הכתף יש תפקיד חשוב בהיווצרות תסמונת הכתף הקפואה, כתף קפואה שניונית וקשיון כתף לאחר חבלה.{{ש}}Binder מתאר כי 50% מהפונים לרופא הראשוני עם כאבים בכתף לא מקבלים הנחיות לגבי הפעלתה. מהנותרים - 75% מונחים לתת לכתף מנוחה, ו-25% מונחים להפעילה בעדינות.
*גיל העמידה: תסמונת הכתף הקפואה, ראשונית ושניונית, מופיעה ברוב המקרים בגילים 40 עד 70. הגיל הממוצע מעט גבוה בגברים מאשר בנשים. פיזור הגילאים רחב יותר בקשיון כתף בקרב סוכרתיים ובקשיון כתף לאחר חבלה.
*סוכרת: תסמונת הכתף הקפואה שכיחה פי חמישה בקרב חולי סוכרת מאשר באוכלוסיית הלא סוכרתיים. ביניהם השכיחות גבוהה יותר בצורכי ה[[אינסולין]], כמו כן שכיחה יותר תסמונת דו-צדדית, עד 42%. {{ש}}בחולי סוכרת הסובלים מתסמונת Cheiroarthropathy - התעבות רקמות חיבור ועור, עם כוויצות כפיפה (Flexion contractures) באצבעות - מגיעה שכיחות תסמונת הכתף הקפואה הדו-צדדית עד 77%. {{ש}}סיכוי הישארות מגבלה בכתף לטווח ארוך גבוהה בחולים הצורכים אינסולין יותר מעשר שנים.
*טראומה: הקשר בין חבלות קשות בכתף או בגפה עליונה להתפתחות קשיון כתף הוא ברור. קשה לאמוד את הקשר בין תסמונת הכתף הקפואה לחבלות קלות. ניתן למנוע התפתחות תסמונת הכתף הקפואה לאחר ניתוחים בסביבת הכתף, כגון הוצאת קשרי לימפה אקסילריות, על ידי [[פיזיותרפיה]] מיידית לאחר הניתוח.
*קשחת חוליות צווארית: מתוארת שכיחות גבוהה של תסמונת הכתף הקפואה בקרב חולים עם קשחת חוליות צווארית הן ממקור ניווני והן ממקור דיסקלי. שיא השכיחויות לתסמונות אלה הוא באותם גילאים.
*הפרעות בלוטת התריס: תואר קשר בין תסמונת הכתף קפואה שניונית ל[[יתר תריסיות]]. לרוב הטיפול במצב ההורמונלי גורם להיעלמות הסימנים בכתף.
*מחלות תוך-חזיות: מצבים פתולוגיים בתוך בית החזה המלווים באשפוזים ממושכים, קשורים בשכיחות גבוהה של תסמונת כתף קפואה שניונית. מצבים אלה כוללים [[שחפת]], [[דלקת סימפונות כרונית]], [[נפחת]] (אמפיזמה), [[סרטן ריאה]] ברונכוגני ו[[מחלת לב איסכמית]]. טיפולים במסגרת הקהילה הורידו את שכיחות התסמונת במצבים אלה.
*פתולוגיה תוך-גולגולתית: חולים עם [[שיתוק חצי-גוף]] (Hemiplegia), [[דימום תוך-מוחי|דימומים]] ו[[גידול מוחי|גידולים תוך-מוחיים]] בסיכון גבוה לפיתוח תסמונת כתף קפואה שניונית. ייתכן שעובדה זו קשורה בירידה בתנועתיות הכתף במצבים אלה.
*[[הפרעת אישיות]]: יש חוקרים המתארים כי בין החולים עם תסמונת הכתף הקפואה קיימים חולים בעלי אישיות תת-מפרקית (Periarthritic personality). לחולים אלה יש סבילות כאב נמוכה, מצפים שאחרים ירפאו אותם, ואינם מגלים יוזמה לשיקום. ייתכן שקיים קשר ל[[תסמונת הכאב האזורית המורכבת]] (Complex regional pain syndrome). לא ברור מה הסובב ומה המסובב. לא ניתן לאתר בעלי אישיות תת-מפרקית, אולם יש להתחשב בתפקיד גורמים פסיכולוגיים בטיפול במצבים אלה.

== קליניקה ==

תסמונת הכתף הקפואה היא תסמונת קלינית המתארת הגבלה אקטיבית ופסיבית בתנועת מפרק הזרוע, ללא גורם שמקורו במבנה השריר.

תסמונת הכתף הקפואה יכולה להיות ראשונית או שניונית.

כתף קפואה ראשונית היא תסמונת של נקודות הדק פעילות סביב לכתף, ובעיקר בשריר התת-שכמי, האחראיות להתפתחות תסמונת כתף קפואה. נקודות ההדק בשריר התת-שכמי, כנראה משפיעות על פעילות הווזומוטורית סימפתטית, הגורמת להיפוקסיה ברקמות התת-מפרקיות, דבר המביא להתפתחות רקמה לייפתית בקופסית ותמונה קלינית של כתף קפואה.

תסמונת הכתף הקפואה השניונית היא תהליך הנגרם משימוש מופחת בכתף, משני למחלה מערכתית בכתף (כמו מחלה שגרונתית) או מרוחקת מהכתף (כמו קשחת חוליות צווארית, ניוונית או דיסקלית) או מקומית (כמו דלקת הגיד המסויד, קרע של השרוול המסובב).

קשיון כתף לאחר חבלה הוא מצב לאחר קיבוע ממושך או שימוש מופחת של הכתף בשל חבלה או לאחר ניתוח של הכתף עצמה.

גורמי סיכון:
* חוסר תנועתיות
* גיל עמידה
* סוכרת
* טראומה
* קשחת חוליות צווארית
* הפרעות בבלוטות התריס
* מחלות תוך-חזיות
* פתולוגיה תוך-גולגולתית
* הפרעת אישיות

===סיווג===

קריטריונים לאבחנה: אין הסכמה בין החוקרים לגבי זוויות ההגבלה ומישורי התנועה המתחייבים לצורך אבחנה של תסמונת הכתף הקפואה.

בטבלה 1 מסוכמים הקריטריונים הקליניים לקביעת אבחנה של תסמונת הכתף הקפואה של עיקרי החוקרים.

[[קובץ: Frozen-shoulder20.jpg|מרכז|400px]]

# סיווג על פי קשר לאירוע או מחלה (Lundberg)
#* ראשונית: אין ממצאים בסיפור הקליני, בבדיקה ובצילומים המסבירים את הסימנים
#* שניונית: התפתחות ההגבלה והכאבים לאחר חבלה
# סיווג על פי מידת ההגבלה בתנועה (Kay)
#* דלקת קופסית מוקדמת: ההרחקה (Abduction) המשולבת עדיין מעל 90 מעלות
#* דלקת קופסית מאוחרת: ההרחקה המשולבת פחות מ-90 מעלות
# סיווג על פי מידת ההגבלה בהרדמה (Withers)
#* דלקת קופסית אירטיבית (Irritative capsulitis): הגבלה בתנועה הנעלמת בבדיקה בהרדמה
#* דלקת קופסית עם הידבקויות: הגבלה בתנועה הקיימת גם בבדיקה בהרדמה
# סיווג על פי ממצאים בארתרוגרפיה (Reeves)
#* קשיון כתף לאחר חבלה: נפח המפרק ירוד, מילוי אבנורמלי של התא התת-שכמי או הכיס התחתון, מעטפת גיד שריר הזרוע הדו-ראשי בדרך כלל תקינה
#* כתף קפואה: נפח ירוד מאוד, אין מילוי של הכיסים ושל מעטפת שריר הזרוע הדו-ראשי בארתרוגרפיה
# סיווג על פי ממצאים קליניים וארתרוגרפיים
#* סיווג לפי Helbig
#*#קבוצה 1: קשיחות בינונית וממצאים קלים בארתרוגרפיה
#*#קבוצה 2: קשיחות רבה יותר, עם ממצאים ארתרוגרפיים מתקדמים
#*#קבוצה 3: אובדן מלא של כל הכיסים בארתרוגרפיה
#* סיווג לפי Neviaser
#**כתף קפואה כואבת: הרחקה משולבת מעל ל-90 מעלות, בארתרוגרפיה הגבלה בינונית בנפח המפרק (10-12 מ"ל)
#**דלקת קופסית עם הידבקויות: כאב והרחקה משולבת פחות מ-90 מעלות, בארתרוגרפיה הגבלה קשה בנפח המפרק (5-10 מ"ל)

עקב אי הבהירות וחוסר ההתאמה בין המחברים השונים לגבי המדדים והחלוקה של תסמונת הכתף הקפואה, תקבע להלן חלוקה ברורה, על פי הגורם האטיולוגי להגבלה - ההתייחסות לתסמונת הכתף הקפואה בהמשך תעשה לפי חלוקה זו:
*כתף קפואה ראשונית או דלקת קופסית עם הדבקויות: אין גורם ידוע להתפתחות התהליך
*כתף קשיחה סוכרתית, כ-40% מכלל הסובלים מתסמונת הכתף הקפואה
*כתף קפואה שניונית: תהליך הנגרם משימוש מופחת בכתף, משני למחלה מערכתית בכתף (כגון: מחלה שגרונתית), מרוחקת מהכתף (כגון: קשחת חוליות צווארית ניוונית או דיסקלית) או מקומית (כגון: דלקת הגיד המסויד, קרע של השרוול המסובב)
*קשיון כתף לאחר חבלה: מצב לאחר קיבוע ממושך או שימוש מופחת של הכתף בשל חבלה או לאחר ניתוח של הכתף עצמה

===תסמונת הכתף הקפואה הראשונית===

תמונה טיפוסית של כתף קפואה ראשונית מתחלקת ל-4 שלבים: שלב הכאב, שלב הקפיאה, שלב הקיפאון ושלב ההפשרה.

כתף קפואה ראשונית מופיעה לרוב בכתף אחת, נדיר שתחזור על עצמה פעמיים באותה כתף. בכ-20% תיתכן פגיעה גם בכתף השניה. במהלך התסמונת הקלאסית ארבעה שלבים:
#'''השלב הכואב''' - בשלב זה החולה יתאר כאב מפושט תמידי בכתף, עם קושי להגדיר את מיקומו, ולרוב לא יוכל לתאר אירוע שגרם לתחילתו או גורמים להחמרתו או הקלתו. בדרך כלל הכאב מחמיר בשכיבה על הצד הפגוע. לעתים הפנייה לאורתופד תהיה שבועות עד חודשים לאחר הופעת הכאב. בשלב זה רמת ה[[חרדה]] היא הגבוהה ביותר. שלב זה נמשך בין חודש לשלושה חודשים. החולה מרגיש הקלה במנוחת היד, ונוטה לא להפעילה. בשלב זה קיימת הגבלה תפקודית בתנועות הכתף שאינה ניכרת בבדיקה בהרדמה כללית. בדיקת סימן ההתנגשות (Impingement sign) תפורש לעתים כחיובית על ידי הרופא הבודק למרות חוסר הימצאות התנגשות פיזית.
#'''שלב הקפיאה''' (Freezing stage) - לאחר השלב הכואב מופיעה הגבלה אורגנית בתנועות הכתף ההולכת ומחמירה באופן הדרגתי למרות כל טיפול (כגון: פיזיותרפיה, או מניפולציה בהרדמה כללית). שלב זה נמשך בין שלושה לתשעה חודשים. החולה יתלונן על כאבים וקושי הולכים וגוברים בביצוע תנועות יום-יומיות בלבוש, ברחצה ובהיגיינה אישית. ההגבלה בתנועה יכולה להיות ברמות שונות בהרחקה, בסיבוב פנימי ובסיבוב חיצוני. ברוב החולים, הסיבוב החיצוני יוגבל לכ-0 מעלות, בסיבוב פנימי יגיע לחוליה L2 ובהרחקה משולבת יגיע לכ-110 מעלות. בכ-10% ניתן לראות היעלמות התנועה במפרק הזרוע. בבדיקה בהרדמה תהיה ההגבלה בתנועה זהה להגבלה בערנות.
#'''שלב הקיפאון''' (Frozen stage) - החולים מתארים כאב עמום באזור הכתף עם הופעת כאב חד בזמן הפעלה פתאומית בסוף טווח התנועה. משך שלב זה הוא בין תשעה לחמישה עשר חודשים. בשלב זה ניתן בבדיקת טווחי תנועה לחוש בסוף התנועה כאב חד.
#'''שלב ההפשרה''' (Defrosting stage) - אורך שלב זה משתנה בין חולה לחולה. משכו בין ארבעה שבועות עד תשעה חודשים. בשלב זה החולה מתאר חזרה הדרגתית לטווחי תנועה נורמליים תוך הקלה ניכרת בכאב ואי הנוחות בכתף. ללא כל טיפול ההפשרה היא הדרגתית, והחולים יתארו את השיפור ביכולתם לבצע פעולות כהסתרקות, סגירת החזיה מאחורי הגב, הכנסת החולצה למכנסיים מאחור וכדומה.

===תסמונת הכתף הקפואה הסוכרתית===

שלבי המחלה דומים לשלבים של התפתחות תסמונת כתף קפואה ראשונית. הופעת התסמונת יכולה להופיע בגיל צעיר יחסית (גיל ממוצע 45), וכן לעתים התסמונת מקדימה את גילוי הסוכרת. הקשיון מופיע בשכיחות גבוהה בחולים סוכרתיים עם עור מעובה ושעוותי. אחוז גבוה עלולים לפתח תסמונת דו-צדדית.

===תמונת הכתף הקפואה השניונית===

כאב בזרוע ממקור עמוד השדרה הצווארי שפורש כבעיה צווארית על ידי החולה, ו"טופל" על ידו בהגבלת תנועות הכתף, מביא להתפתחות תסמונת הכתף הקפואה שניונית. שלבי המחלה נמשכים זמן קצר יותר מאשר תסמונת הכתף הקפואה ראשונית, ובשלבי הכאב החולים מגיבים טוב יותר לטיפול.

בחולים עם '''קשיון כתף לאחר חבלה''' מתואר אירוע שגרם לתחילת הכאב. הסיבות יכולות להיות רבות ומגוונות, החל מחבלה ו/או שבר בכתף, באזור הכתף או בגפה העליונה, וכלה במקרים נדירים בהימצאות [[קרע בשרוול המסובב|קרע חלקי בשרוול המסובב]]. שלא כמו בתסמונת כתף קפואה ראשונית, לא ניתן להבחין באופן ברור בארבעת השלבים הקלאסיים של מהלך המחלה. במהלך השבועות מיד לאחר החבלה, עם הופעת הריפוי הפיזיולוגי, הולך ומתפתח קשיון של הכתף.

== אבחנה ==

בדיקות מעבדה ודימות עוזרים לאבחנה, כאשר, כנראה, הבדיקה האידאלית היא [[טומוגרפיה ממוחשבת]] (CT - Computed tomography) בשילוב של ארתרוגרפיה או [[דימות תהודה מגנטית]] (MRI - Magnetic resonance imaging) בשילוב ארתרוגרפיה.

===בדיקה גופנית===

יש לבדוק כל חולה המגיע עם הגבלה בתנועות הכתף בדיקה גופנית מקיפה, עם דגש על בדיקת הצוואר, הגו והגפיים העליונות. בבדיקה זו יש לשלול הימצאות גורם אחר בעמוד השדרה הצווארי או במפרק החזה והבריח או מפרק שיא הכתף והבריח, היכולים להסביר את ההגבלה.

על פי המלצות החברה האמריקאית למנתחי הכתף והמרפק, יש לבדוק טווחי תנועה אלה לכל הפחות:

# זווית הרמה סבילה ופעילה של הזרוע. הזווית הנמדדת בין בית החזה לזרוע.
# זווית הרחקה פעילה - נמדדת בין היד לגוף במישור עצם השכם.
# סיבוב חיצוני סביל ופעיל של הזרוע - הזווית נמדדת כשהזרוע לצד הגוף, המרפק בכיפוף של 90 מעלות, בין האמה לבין המשטח הסגיטלי (Sagittal plane).
# סיבוב פנימי סביל ופעיל - נמדד על ידי קוץ השדרה (Spinous process) הגבוה ביותר אליו יכול החולה להגיע עם קצה האגודל של היד הפגועה.

יש לבדוק את התנועה במפרק הזרוע על ידי קיבוע עצם השכם לבית החזה ביד אחת תוך הפעלת לחץ על הגבול החיצוני של עצם השכם ועל עצם הבריח. ביד השנייה ניתן ללוות את היד הפגועה להרחקה ולהרמה, בסיבוב פנימי ובסיבוב חיצוני.

ניתן לבדוק הפעלת שרירים כנגד התנגדות כדי לאתר דלקת בגיד היכולה לגרום להגבלה.

===בדיקות מעבדה===

בתסמונת הכתף הקפואה בדיקות המעבדה הם בגדר הנורמה, אלא אם כן קיימת בעיה בסיסית אחרת. עבודות בודדות ניסו להראות קשר בין [[שקיעת דם]] מוחשת או סמנים חיסוניים שונים, אולם בעבודות נוספות לא הצליחו לחזור על התוצאות.

===דימות===

====רנטגן====

צילומי הרנטגן בתסמונת הכתף הקפואה בדרך כלל תקינים, למעט בקשיון בתר חבלתי בו עשויה להיות מודגמת החבלה הראשונית. למרות זאת, יש לבצע סדרת צילומי כתף לשלילת גורמים אחרים שיכולים לגרום לתמונה קלינית דומה. צילום קדמי-אחורי של הכתף במאונך למשטח עצם השכם, בסיבוב פנימי וחיצוני של הזרוע, וצילום אקסיאלי, יכולים לשלול שבר, פריקה או אוסטאופיטים נועלים (Locking osteophytes) כגורמים להגבלה בתנועה.

Binder מתאר כי ב-19% מבעלי תסמונת הכתף הקפואה ניתן לראות שינויים ניווניים באזור ראש עצם הזרוע בסמוך לגבששת הגדולה (Greater tubercle), וב-12% נראית היצרות של המרווח תחת זיז שיא הכתף.

====[[מיפוי עצמות]]====

ככלל, ב-90% מן הסובלים מתסמונת הכתף הקפואה תהיה קליטה מוגברת ב[[מיפוי עצמות]] עם טכנציום 99m מתילן דו זרחני (Technetium-99m-methylene diphosphonate). כמותית, ב-30% יש קליטה מוגברת מעל 50% מאשר בכתף השנייה. Binder לא מצא קשר בין המיפוי לרמת התסמינים או לתוצאה.

====ארתרוגרפיה====

כבר בשנת 1957 תיאר Kernwien בארתרוגרפיה הגבלה בנפח פרק הכתף בתסמונת הכתף הקפואה. ב-1962 תיאר Neviaser את השילוב האופייני: נפח מפרקי ירוד, סדק מפרק לא סדיר ומילוי משתנה של שרוול השריר הדו-ראשי של הזרוע.

כיום מקובל כי הממצאים הטיפוסיים לתסמונת הכתף הקפואה הם: נפח קופסיתי של פחות מ-10-12 סמ"ק, וחוסר מילוי של קפל בית השחי והתא התת-שכמי. קיים קשר ישיר בין הירידה בנפח הקופסית לבין ההגבלה בתנועה.

נעשה שימוש בארתרוגרפיה לדמות ולתעד קרעים בקופסית לאחר מניפולציה בהרדמה. הקרע נראה על ידי דלף חומר הניגוד לרקמה התת-קופסיתית. בעבודות רבות לא נראה נזק לשרוול המסובב על ידי המניפולציה.

====טומוגרפיה ממוחשבת====

בשילוב של ארתרוגרפיה עם טומוגרפיה ממוחשבת, ניתן היום להגיע לדימות מושלמת של מפרק הכתף. ניתן להדגים את כל הכיסים והקפלים אם קיימים, וכן את כל המבנים בתוך הכתף.

====דימות תהודה מגנטית====

בעבודה השוואתית של Emig לא נצפתה ירידה בנפח התוך-קופסיתי בתסמונת הכתף הקפואה. לעומת זאת, עובי קופסית ורקמה הסינוביאלית העולה על 4 מ"מ הוא קריטריון אבחנתי טוב.

====ארתרוסקופיה====

עיקר הממצאים הנצפים הם: התעבות הקופסית הקדמית וחסימת התא התת-שכמי. בנושא הימצאות הידבקויות תוך-קופסיתיות חלוקות הדעות. יש הטוענים כי לא נמצאו הידבקויות כלל. לעומתם Neviaser מחלק את המחלה לפי ההידבקויות:
*שלב 1: דלקת קלה של הסינוביום
*שלב 2: דלקת סינוביום חדידה עם הידבקויות בין הסינוביום של קפלי הקופסית
*שלב 3: הבשלת ההידבקויות
*שלב 4: הידבקויות כרוניות

==סיבוכים==

ברוב המקרים תסמונת הכתף הקפואה היא מחלה החולפת מאליה. כאמור לעיל, ב-70% מהמקרים נשארת הגבלת תנועה כלשהי בפרק הכתף, ורק כ-10% נשארים עם מגבלה תפקודית. במקרים ספורים נמשך כאב בכתף הדורש טיפולים מתמשכים. רוב הסיבוכים הם בשל דרכי הטיפול השונות. ניתן לגרום לשברים, פריקות, מתיחה של עצבים פריפריים או של המקלעת הברכיאלית (Brachial plexus) בזמן ביצוע מניפולציה. פעולות חודרניות לכתף יכולות לגרום לזיהום. הטיפולים התרופתיים, הן ב[[סטרואידים]] והן ללא סטרואידים, אינם נטולי סיבוכים.

==טיפול==

טיפולים רבים ושונים הוצעו לטיפול בתסמונת הכתף הקפואה, שכן הפתופיזיולוגיה של המחלה אינה מובנת ואינה ידועה. סוג הטיפול ייבחר בהתאם לשלב שבו נמצא החולה, ובהתאם לתגובה לטיפול שהוא מקבל.

הטיפול, בדרך כלל, הוא טיפול שמרני, ואם אפשר - טיפול מניעתי. הטיפול הפיזיותרפי לא עוזר בשלבים הראשונים - שלב הכאב ושלב הקפיאה, אך הוא עוזר מאוד בשלב הקיפאון ובשלב ההפשרה. אם הפיזיותרפיה לא עוזרת, ניתן לטפל על ידי הרחבה ארתרוגרפית (Distension arthrography) ובשלב מאוחר יותר על ידי מניפולציה בהרדמה כללית. תואר בספרות גם רדיותרפיה עד 1,800 וט, וכמו כן, במקרים העקשנים, שחרור הקופסית, במיוחד קדמית ותחתונה, בשיטה ארתרוסקופית או שחרור ניתוחי, שהיום הוא פחות בשימוש.

===מניעה===

הטיפול החשוב ביותר והזול ביותר הוא המניעה. ניתן להוריד שכיחות הופעת קשיון בתר-חבלתי על ידי הנחיות להפעלה מוקדמת של הכתף והמרפק בכל החבלות והשברים בגף עליון למרות הכאב ואי הנוחות. ככל שהרופא הראשוני יהיה מודע לנושא, כך יימנע הקשיון.

בשלב הראשון של תסמונת הכתף הקפואה יש מקום לטיפול במשכך כאבים תרופתי או במכשיר גירוי עצבי חשמלי מילעורי (TENS - Transcutaneous electrical nerve stimulation).

באופן מפתיע, מציין Binder בעבודתו כי החולים מתארים השפעה טובה יותר של תכשירים שאינם ממשפחת הסליצילטים (Salicylates) בהשוואה לתכשירים השייכים למשפחת הסליצילטים כמו [[נוגדי דלקת לא-סטרואידליים]] (NSAIDs). בשלב זה ניתן לשלב תנועות מטוטלת. מומלץ על ביצוע הפעלה עצמית משך מספר דקות בכל שעה. שילוב של הפעלה עם משכך כאבים משפיעה טוב יותר מאשר כל אחד בנפרד.

===פיזיותרפיה===

קיימות עבודות רבות המציינות כי טיפולים פיזיותרפיים משפרים את תפקוד הסובלים מתסמונת הכתף הקפואה. Hazleman מתאר כי ניתן לקצר את משך המחלה ולהביא לריפוי מלא בכ-50% עד 60% מהחולים, אולם בכ-30% תהיה החמרה בכאבים.

יש להבדיל את הסוגים השונים של תסמונת הכתף הקפואה: בתסמונת הכתף הקפואה ראשונית וסוכרתית, בשלבי הקיפאון וההפשרה ניתן לבצע תרגילי מתיחה וחיזוק שרירים, וכן יש המפעילים מניפולציות של המפרק תוך קיבוע עצם השכמה. קיימות שיטות ניוד עדינות המותאמות לחולה על פי אישיותו ושלב המחלה. שיטות טיפול אלה אינן מומלצות בשלב הכאב ובשלב הקפיאה. בשלבים אלה הטיפול עלול להחמיר את התסמינים, כשהחולה זקוק בעיקר לתמיכה נפשית וחיזוק תחושת הביטחון.

בקשיון בתר-חבלתי ובתסמונת הכתף הקפואה שניונית ניתן להתחיל כבר בשלב המוקדם של המחלה בפיזיותרפיה אינטנסיבית ואף אגרסיבית שבמרב המקרים תקצר את מהלך המחלה.

===הזרקות סטרואידים===

בעניין הזרקות הסטרואידים חלוקות הדעות, וקיימות תוצאות סותרות בנושא הזרקות סטרואידים לכתף. רוב העבודות מתארות סדרות של הזרקות כפולות למפרק הזרוע וכן לחלל שתחת שיא-הכתף. לפי רובן, לא קיים הבדל משמעותי בין מוזרקים ללא מוזרקים הן בטווחי תנועה, הן בכאב והן במשך המחלה.

נעשו ניסיונות הסננה לנקודות רגישות סביב הכתף הן עם תכשירים סטרואידיים והן עם [[Lidocaine]], ללא הבדלים משמעותיים לעומת קבוצות הביקורת.

לדעת הסוברים כי מקור תסמונת הכתף הקפואה הוא נקודות הדק (Trigger points) בשריר התת-שכמי, מציע Travell טיפול המתרכז בספרי, מתיחות, חימום אף הזרקות מקומיות ישירות לרצועות הרגישות בשריר. אין עבודות מבוקרות על אופן טיפול זה.

===הרחבה ארתרוגרפית (Distention arthrography)===

בשיטה זו מנפחים את קופסית הכתף בזמן ארתרוגרפיה עם הזרקות חוזרות לתוך המפרק. ניתן להגיע ללחצים של 1,000 עד 1,800 ממ"כ.

כשהתנועה מוגבלת מאוד והקופסית צמודה מאוד ומתוחה על המפרק, קיים סיכוי גבוה לפריצה של הקופסית לאזור התא התת-שכמי, תת-שיא-הכתף או לשרוול שריר הזרוע הדו-ראשי. נראה שפריצה זו של הקופסית היא המקלה את הכאב. שיטה זו יעילה במיוחד במקרים של הגבלה קלה עד בינונית. במקרים אלה, הרחבה בינונית מביאה לתוצאות טובות יותר. נראה כי שילוב של הרחבה עם תוכנית הפעלה יכולה לשפר טווחי תנועה ולהפחית את רמת הכאב. פעולה זו ניתן לבצע ללא חומר ניגוד וללא צורך בשיקוף רנטגני, בחדר הטיפולים במרפאה. הזרקה של Lidocaine מעורב ב[[Bupivacaine]] מאפשרת המשך טיפול פיזיותרפי אגרסיבי מיד לאחר הפעולה.

אין להשתמש בשיטה זו בשלבים הראשונים של תסמונת כתף קפואה ראשונית או סוכרתית.

===מניפולציה===

אופן טיפול זה יש לשמור למקרים שלא השתפרו בכל השיטות הקודמות וסובלים מהגבלה קשה בתנועה, בשלב הקיפאון.

את המניפולציה ניתן לבצע בהרדמה כללית או אזורית.

יש המעודדים הפעלה מיידית לאחר המניפולציה לשמירה על טווחי התנועה שהושגו. יש הממליצים על תמיכה ב-90 מעלות הרחקה למשך כחמישה ימים, והמשך טיפולים פיזיותרפיים תוך שמירה בלילה על תמיכה ב-90 מעלות הרחקה למשך כשלושה שבועות. בשורה התחתונה, נראה כי לא מומלץ קיבוע בזווית מסוימת לאחר המניפולציה, עקב מתח אפשרי של המקלעת הברכיאלית ופגיעה עצבית.

הסיבוכים השכיחים הם קרעים בקופסית התחתונה, בשרוול המסובב בגיד השריר הדו-ראשי של הזרוע או התת-שכמי. כמו כן, אירועים נשנים של דמם תוך-מפרקי ותת-מפרקי. לעתים נדירות ניתן לראות שברים באזור הזרוע והכתף, פריקות כתף, מתיחת עצבים פריפריים או מתיחה של המקלעת הברכיאלית.

'''התוויות נגד למניפולציה''':
* תסמונת כתף קפואה שנגרמה בשל שבר בכתף או פריקה בשלבים הראשונים של ריפוי.
* בצילום רנטגן ניתן לראות ניוון ודלדול העצם.
* צפי לאי שיתוף פעולה על ידי המטופל לאחר המניפולציה.

בעבודות מבוקרות לא ניתן לראות יתרון לשיטת טיפול זו על שיטות טיפול אחרות.

===טיפול בסטרואידים===

בעבודות שונות המליצו על טיפול משולב של מניפולציה עם טיפול סטרואידי מערכתי או טיפול פומי בסטרואידים. בעבודות חוזרות לא הוכח יתרון כלשהו בטיפולים אלו.

===רדיותרפיה===

שיטה זו נבדקה בעבר על ידי Angiolini שהדגים הצלחות עד 80% בטיפולים שכללו עד 1,800 רד.עבודות מבוקרות לא הצליחו להדגים יתרון של שיטה זו על חימום מקומי והפעלה, והשיטה נזנחה.

===חסימת גנגליונים (Stellate ganglion block)===

בהנחה שתסמונת הכתף הקפואה הוא הפרעה בתפקוד המערכת האוטונומית, נעשו ניסיונות טיפול על ידי חסימה של גנגליונים. בעבודות השוואתיות לא נראה יתרון בשיטת טיפול זו.

===טיפול ניתוחי===

*ארתרוסקופיה: Ogilvie-Harris מתאר הצלחות בשחרור אלמנטים קדמיים של הקופסית בארתרוסקופיה. אין עדויות נוספות על כך. Hrryman II ממליץ על שחרור ארתרוסקופי בתסמונת הכתף הקפואה שלא הגיבה לטיפולים אחרים.
*שחרור ניתוחי פתוח: במקרים של תסמונת כתף קפואה שניונית לאחר שבר או פריקה, כאשר אין שיפור בשיטות הפחות חודרניות וקיימת הגבלה מתמשכת וכאבים, יש מקום לביצוע שחרור פתוח. במהלך הניתוח ניתן לבצע ניוד ולשחרר בחיתוך מבוקר גורמים מגבילי תנועה.

== פרוגנוזה ==

המחלה הינה מוגבלת עצמית (Self limited), אם כי קיימים תיאורים ש-20% ועד 60% מבין הסובלים מתסמונת הכתף הקפואה לא חזרו לתפקוד מלא במשך מספר שנים לאחר תחילת התסמינים.

בעבודות ראשונות שנכתבו על ידי Withers ב-1949 וכן על ידי Watson Jones ב-1963, התקבל הרושם כי המחלה היא מוגבלת עצמית, ועל ידי סט של תרגילים ניתן להיפטר מן המחלה תוך מספר חודשים.

בעבודות מאוחרות יותר על ידי Loid-Roberts Meuelengracht ורבים אחרים קיימים תיאורים על 20% ועד 60% מבין הסובלים מתסמונת הכתף הקפואה שלא חזרו לתפקוד מלא במשך מספר שנים לאחר תחילת התסמינים. בעבודות מסוימות מתארים המשך תסמינים עד עשר שנים לאחר תחילת המחלה.

יש רושם שלחולים נטייה להמעיט בהערכת מגבלותיהם, ולהעריך בצורה אופטימית את החלמתם. כמו כן, עלינו לזכור כי כפי שנאמר לעיל, בעבודות שונות משתמשים החוקרים בקריטריונים שונים הן בהגדרת המחלה והן בשיטות הערכת התקדמותה, ומכאן השונות הרבה בין החוקרים.

בנושא הקשר בין העוצמה ומשך התסמינים עד תחילת טיפול לבין מהירות ההחלמה חלוקות הדעות בין מחברים שונים: Reeves ו-Binder מעריכים כי טיפול מוקדם מחיש את ההחלמה, לעומתם Clarke ו-Helbig טוענים כי אין כל קשר סטטיסטי בין סוג הטיפול והמצב הקליני בתחילתו לבין תוצאות הטיפול. נראה כי החוקרים כולם צודקים, שכן סוגים שונים של תסמונת הכתף הקפואה יגיבו במידה שונה לטיפול.

== דגלים אדומים ==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*Binder AI, Bulgen DY, Hazleman BL, et al. Frozen shoulder: an arthrographic and radionuclear scan assessment. Ann Rheum Dis 1984;43:365-369
* Binder A, Hazleman BL, Parr G, et al. A controlled study of oral prednisolone in frozen shoulder. BR J Rheumatol 1986;25:288-292
* Bunker TD, Anthony PP. The pathology of frozen shoulder. A Dupuytren-like disease. J Bone Joint Surg Br 1995;77(5):677-683
* Bunker TD, Esler CN. Frozen shoulder and lipids. J Bone Joint Surg Br 1995;77(5):684-686
* Emig EW, Schweitzer ME, Karasick D, et al. Adhesive capsulitis of the shoulder. MR diagnosis. AJR Am J Roentgenol 1995;164(6):1457-1459
* Kernwein GA, Roseberg B, Sneed WýA. Arthrographic studies of the shoulder. J Bone Joint Surg 1957;39:1267-1279
* Lloyd-Roberts GC, French PR. Periarthritis of the shoulder, a study of the disease and its treatment. Br Med J 1959;1:1569-1571
* Lundberg BJ. The frozen shoulder. Acta Orthop Scand [Suppl] 1969;119:1-59
* McLaughlin HL. On the frozen shoulder. Bull Hosp Jt Dis 1951;12:383-393
* Neviaser JS. Adhesive capsulitis of the shoulder. J Bone Joint Surg 1945;27:211-222
* Neviaser RJ. Painful conditions affecting the shoulder. Clin Orthop
1983;173:63-69
* Ogilvie-Harris DJ, Biggs DJ, Fitsialos DP, et al. The resistant frozen shoulder. Manipulation versus arthroscopic release. Clin. Orthop 1995;(319):238-248
* Ogilvie-Harris DJ, Wiley AM. Arthroscopic surgery of the shoulder. J Bone Joint Surg 1986;68:201-207
* Pollock RG, Duralde XA, Flatow EL, et al. The use of arthroscopy in the treatment of resistant frozen shoulder. Clin Orthop 1994;(304):30-36
* Rizk TE, Gavant ML, Pinals RS. Treatment of adhesive capsulitis (frozen shoulder) with arthrographic capsular distension and rupture. Arch Phys Med Rehabil 1994;75(7):803-807
* Ryu KN, Lee SW, Rhee YG, et al. Adhesive capsulitis of the shoulder joint: usefulness of dynamic sonography. J Ultrasound Med 1993;12(8):445-449
* Watson Jones R. Simple treatment of stiff shoulders. J Bone Joint Surg 1963;45:207
* Withers RJW. The painful shoulder: review of one hundred personal cases with remarks on the pathology. J Bone Joint Surg 1949;31:414-417

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=2539&sheetid=152 תסמונת הכתף הקפואה - Frozen Shoulder Syndrome], מדיקל מדיה

{{ייחוס| ד"ר גבריאל מוזס - מחלקה אורתופדית ב, המרכז הרפואי ת"א ע"ש סוראסקי, תל אביב , ד"ר חגי אמיר - מחלקת שיקום א, אורתופדית, המרכז הרפואי ע"ש ח' שיבא, תל השומר }}

<center>'''פורסם בכתב העת "כאב", מאי 2009, גיליון מס' 18, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה: אורתופדיה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

כתף קפואה - Frozen shoulder

2013-04-30T10:30:49Z

ענת יהב: /* טיפול */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= תסמונת הכתף הקפואה
|שם לועזי= Frozen shoulder syndrome
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר גבריאל מוזס וד"ר חגי אמיר {{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
'''תסמונת הכתף הקפואה''' היא תסמונת קלינית המתארת הגבלה אקטיבית ופסיבית בתנועת מפרק הזרוע (Glenohumeral joint) ללא גורם מבני ישיר ידוע להגבלה זו. שכיחות תסמונת הכתף הקפואה היא בין 2% ועד 5% באוכלוסייה בריאה, ו-10-35% באוכלוסיית חולי ה[[סוכרת]]{{הערה|שם=הערה6|HarrimanII DT. Management of the stiff shoulder – Symposia. 66th annual meeting Proceedings, AAOS 1999;434-437}}.

התסמונת אינה כוללת את מגוון המצבים היכולים לגרום ל[[כאבים בכתף|כאבים]] והגבלה בתנועה, כגון: [[דלקת מפרקים]] של הכתף, [[שבר|שברים]], [[פריקה|פריקות]], [[קשחת חוליות]] צווארית (ספונדילוזיס צווארי), מחלת עצב-שריר (מחלה נוירומוסקולרית), [[כאב]] קורן, תסמונת ההתנגשות תחת שיא הכתף (Subacromial impingement), דלקת או קרע של גיד השריר הרום-קוצי (Supraspinatus), דלקת גיד מסויד (Calcifying tendinitis) וכן דלקת הגיד הארוך של השריר הדו-ראשי של הזרוע (Biceps brachii muscle).

אין בספרות הרפואית טרמינולוגיה אחידה בהתייחסות לתסמונות הללו, וניתן למצוא מונחים כמו דלקת והידבקויות קופסית מפרק הכתף (Adhesive capsulitis){{כ}}, דלקת קופסית (Capsulitis){{כ}}, דלקת סובבת-מפרק (Periarthritis){{כ}}, כתף קשיחה (Stiff shoulder), קשיון כתף לאחר חבלה של הכתף {{כ}}(Post traumatic stiff shoulder. במאמרים שונים מושגים אלה כוללים מצבים פתולוגיים שונים, והדבר מקשה על השוואות נתונים המפורסמים בעבודות שונות.

נוסף על כך, קיימת חפיפה בין תסמונת הכתף הקפואה לבין פתולוגיות אחרות המתרחשות בו-זמנית, ורוב הפתולוגיות הן בעלות התנהגות קלינית שונה, ודורשות התייחסות וטיפול שונים. עובדה זו מקשה עוד יותר להגיע לאבחנה.

== אפידמיולוגיה ==

עקב אי ההסכמה לגבי הקריטריונים לאבחנה ולסיווג, קיים קושי בקביעת ההיארעות באוכלוסייה, שכן כל חוקר מגדיר את התסמונת בצורה שונה, וכן מודד זוויות אחרות של תנועות הכתף. בין העבודות השונות, ההיארעות נמדדת באוכלוסייה הבריאה בין 2% ל-5%, ואילו באוכלוסיית חולי סוכרת - 10% עד 35%{{כ}}{{הערה|שם=הערה6|HarrimanII DT. Management of the stiff shoulder – Symposia. 66th annual meeting Proceedings, AAOS 1999;434-437}}.

==אטיולוגיה==

===אנטומיה===

כשבוחנים את הכתף יש להתייחס לחמישה מפרקים בחגורת הכתף:
*שלושה מפרקים סינוביאליים אנטומיים
**מפרק הזרוע (Glenohumeral joint)
**מפרק שיא הכתף והבריח (Acromioclavicular joint)
**מפרק החזה והבריח (Sternoclavicular joint)
*נוסף על כך, שני מפרקים שמבחינה אנטומית אינם מפרקים סינוביאליים, אולם מבחינה תפקודית מתנהגים כמפרק לכל דבר:
**מפרק תת-שיא הכתף (Subacromial joint)
**המפרק השכמי-חזי (Scapulothoracal joint).

מפרק הזרוע עטוף בקופסית רופפת בדרך כלל, ששטח פניה כמעט כפליים משטח פני ראש עצם הזרוע (Humerus). הקופסית מחברת בין היקף החלל הגומתי (Glenoid cavity) לבין הצוואר האנטומי של עצם הזרוע, למעט בחלקו התחתון שבו החיבור הוא כסנטימטר רחיקנית (דיסטלית) למשטח המפרקי.

בחלקו העליון של הסדק הבין גבשושי (Intertubercular sulcus) הקופסית מגשרת מעליו על ידי רצועת עצם הזרוע הרוחבית (Transverse humeral ligament). הקופסית מעובה על ידי גידי השרוול המסובב המאוחים אליה, גידי השריר המך-קוצי (Infraspinatus) והשריר העגול הקטן (Teres minor) מאחור, הרום-קוצי מלמעלה והתת-שכמי מלפנים. החלק הקדמי מעובה על ידי רצועות מפרק הזרוע, שאותן ניתן לראות היטב מתוך המפרק. חלקה התחתון של הקופסית אינו נתמך על ידי רצועות או שרירים, וכשהיד שמוטה, נוצר כפל רופף המהווה את הכיס התחתון (Axillary recess). הכיס נמתח ונעלם בהרחקת הזרוע קדימה או הצדה.

בעת ביצוע [[ארתרוסקופיה]] (Arthroscopy) או [[ארתרוגרפיה]] ניתן להבחין בשלושה כיסים:
#'''התא התת-שכמי''' (Subscapular bursa) - בצד הקדמי בין רצועות מפרק הזרוע העליונה והאמצעית, עמוק לשריר התת-שכמי
#'''הכיס התחתון''' (Axillary recess) - כפי שתואר
#'''התא המך-קוצי''' (Infraspinatus bursa) - לעתים קיים בצד האחורי, עמוק לשריר המך-קוצי. הקופסית כולה מדופנת ברקמה סינוביאלית ההמשכית גם בכיסיה, וכן יוצרת שרוול סביב הגיד הארוך של השריר הדו-ראשי של הזרוע עד כחמישה סנטימטר בתוך הסדק הבין-גבשושי.

תנועות הכתף מתבצעות בו-זמנית במפרק הזרוע ובמרווח השכמי-חזי (Scapulothoracic). באדם בריא בהרחקת הזרוע מן הגוף, כשני שלישים מהתנועה היא במפרק הזרוע, ושליש - שכמית-חזית עם שוני בין אנשים שונים, ובהתאם למשקל הנישא ביד. אולם, למעשה כל חמשת המפרקים משתתפים בתנועות הגפה העליונה, דרך עצם השכם ועצם הבריח.

===פתולוגיה===

בעבודות שונות המנסות לתאר, מצד אחד, ולהסביר את התסמונת, מצד שני, ניתן למצוא עובדות רבות המשלימות זו את זו ובמקרים רבים אף סותרות זו את זו.

עבודותיו של Neviaser תרמו להבנת הפתולוגיה בתסמונת הכתף הקפואה. Neviaser טבע את המושג דלקת והדבקויות של קופסית הכתף (Adhesive capsulitis), המתאר את הקופסית המעובה והמתוחה על פני ראש עצם הזרוע עם מיעוט נוזל סינוביאלי. הוא מתאר שינויים היסטולוגיים בשכבה התת-סינוביאלית המתאימים לתגובה תאית של דלקת כרונית, עם לייפת (פיברוזיס) והסננה סביב כלי הדם, המתאימות לתגובה דלקתית מתקנת.

לא נראו שינויים ספציפיים בשכבה הסינוביאלית.

McLaughlin מתאר את תצפיותיו בזמן שחרור ניתוחי של מקרי תסמונת הכתף הקפואה. ב-10% נראתה דלקת לא ספציפית משגשגת של הרקמה הסינוביאלית. קפלי הקופסית והכיסים נמחקו על ידי הידבקויות של משטחים סינוביאליים סמוכים. שרירי השרוול המסובב היו מכווצים ואיבדו את גמישותם.

Lundberg מציין כי בתצפיותיו הניתוחיות והארתרוגרפיות לא נראו הידבקויות תוך-קופסיתיות. בבדיקה היסטולוגית נראה קולגן צפוף יותר בקופסית, דבר שחזר גם בתצפיות במיקרוסקופ אלקטרוני.

Macnab בעבודותיו ניסה להציע מנגנון חיסון עצמי (אוטואימוני) המסביר את הפתולוגיה והתמונה הקלינית, אולם בעבודות רבות שנעשו בכיוון זה לא נמצא כל בסיס חיסוני בתסמונת הכתף הקפואה.

Reevs מציין כי בביצוע מניפולציות פתוחות לא נצפה דימום, אפילו בזמן שהקופסית נקרעה בזמן ביצוע המניפולציה. לעומתו, Simmonds מתאר צפיפות כלי דם מוגברת בקפסולה.

Travell מציע מנגנון פתו-מכני המסביר את התהוות תסמונת הכתף הקפואה. מוצע כי תסמונת של נקודות הדק פעילות (Active trigger points) סביב הכתף, ובעיקר בשריר התת-שכמי, אחראיות להתפתחות תסמונת הכתף הקפואה (נקודת הדק היא אזור של רגישות יתר, בשריר או בחיתולית (Fascia) העוטפת אותו, שבגירויו מופק כאב אזורי או קורן. הנקודה מופעלת על ידי עומס יתר פתאומי על השריר או על ידי עומסים כרוניים נשנים).

נקודת ההדק בשריר התת-שכמי משפיעה כנראה על פעילות וזומוטורית סימפתטית, הגורמת להיפוקסיה ברקמות התת-מפרקיות, דבר המביא להתפתחות רקמה לייפתית בקופסית ולתמונה קלינית של כתף קפואה.

ייתכן שהתיאורים של החוקרים השונים מתייחסים לתסמונות דומות אולם שונות זו מזו, או שנבדקו בשלבים שונים של המחלה.

לסיכום, לא נמצאו שינויים פתולוגיים עקביים היכולים להסביר את התמונה הקלינית, למעט שינויים דלקתיים כרוניים לא ספציפיים המתאימים לריפוי.

===גורמי סיכון===

* חוסר תנועתיות: נראה כי להימנעות מהנעת הכתף יש תפקיד חשוב בהיווצרות תסמונת הכתף הקפואה, כתף קפואה שניונית וקשיון כתף לאחר חבלה.{{ש}}Binder מתאר כי 50% מהפונים לרופא הראשוני עם כאבים בכתף לא מקבלים הנחיות לגבי הפעלתה. מהנותרים - 75% מונחים לתת לכתף מנוחה, ו-25% מונחים להפעילה בעדינות.
*גיל העמידה: תסמונת הכתף הקפואה, ראשונית ושניונית, מופיעה ברוב המקרים בגילים 40 עד 70. הגיל הממוצע מעט גבוה בגברים מאשר בנשים. פיזור הגילאים רחב יותר בקשיון כתף בקרב סוכרתיים ובקשיון כתף לאחר חבלה.
*סוכרת: תסמונת הכתף הקפואה שכיחה פי חמישה בקרב חולי סוכרת מאשר באוכלוסיית הלא סוכרתיים. ביניהם השכיחות גבוהה יותר בצורכי ה[[אינסולין]], כמו כן שכיחה יותר תסמונת דו-צדדית, עד 42%. {{ש}}בחולי סוכרת הסובלים מתסמונת Cheiroarthropathy - התעבות רקמות חיבור ועור, עם כוויצות כפיפה (Flexion contractures) באצבעות - מגיעה שכיחות תסמונת הכתף הקפואה הדו-צדדית עד 77%. {{ש}}סיכוי הישארות מגבלה בכתף לטווח ארוך גבוהה בחולים הצורכים אינסולין יותר מעשר שנים.
*טראומה: הקשר בין חבלות קשות בכתף או בגפה עליונה להתפתחות קשיון כתף הוא ברור. קשה לאמוד את הקשר בין תסמונת הכתף הקפואה לחבלות קלות. ניתן למנוע התפתחות תסמונת הכתף הקפואה לאחר ניתוחים בסביבת הכתף, כגון הוצאת קשרי לימפה אקסילריות, על ידי [[פיזיותרפיה]] מיידית לאחר הניתוח.
*קשחת חוליות צווארית: מתוארת שכיחות גבוהה של תסמונת הכתף הקפואה בקרב חולים עם קשחת חוליות צווארית הן ממקור ניווני והן ממקור דיסקלי. שיא השכיחויות לתסמונות אלה הוא באותם גילאים.
*הפרעות בלוטת התריס: תואר קשר בין תסמונת הכתף קפואה שניונית ל[[יתר תריסיות]]. לרוב הטיפול במצב ההורמונלי גורם להיעלמות הסימנים בכתף.
*מחלות תוך-חזיות: מצבים פתולוגיים בתוך בית החזה המלווים באשפוזים ממושכים, קשורים בשכיחות גבוהה של תסמונת כתף קפואה שניונית. מצבים אלה כוללים [[שחפת]], [[דלקת סימפונות כרונית]], [[נפחת]] (אמפיזמה), [[סרטן ריאה]] ברונכוגני ו[[מחלת לב איסכמית]]. טיפולים במסגרת הקהילה הורידו את שכיחות התסמונת במצבים אלה.
*פתולוגיה תוך-גולגולתית: חולים עם [[שיתוק חצי-גוף]] (Hemiplegia), [[דימום תוך-מוחי|דימומים]] ו[[גידול מוחי|גידולים תוך-מוחיים]] בסיכון גבוה לפיתוח תסמונת כתף קפואה שניונית. ייתכן שעובדה זו קשורה בירידה בתנועתיות הכתף במצבים אלה.
*[[הפרעת אישיות]]: יש חוקרים המתארים כי בין החולים עם תסמונת הכתף הקפואה קיימים חולים בעלי אישיות תת-מפרקית (Periarthritic personality). לחולים אלה יש סבילות כאב נמוכה, מצפים שאחרים ירפאו אותם, ואינם מגלים יוזמה לשיקום. ייתכן שקיים קשר ל[[תסמונת הכאב האזורית המורכבת]] (Complex regional pain syndrome). לא ברור מה הסובב ומה המסובב. לא ניתן לאתר בעלי אישיות תת-מפרקית, אולם יש להתחשב בתפקיד גורמים פסיכולוגיים בטיפול במצבים אלה.

== קליניקה ==

תסמונת הכתף הקפואה היא תסמונת קלינית המתארת הגבלה אקטיבית ופסיבית בתנועת מפרק הזרוע, ללא גורם שמקורו במבנה השריר.

תסמונת הכתף הקפואה יכולה להיות ראשונית או שניונית.

כתף קפואה ראשונית היא תסמונת של נקודות הדק פעילות סביב לכתף, ובעיקר בשריר התת-שכמי, האחראיות להתפתחות תסמונת כתף קפואה. נקודות ההדק בשריר התת-שכמי, כנראה משפיעות על פעילות הווזומוטורית סימפתטית, הגורמת להיפוקסיה ברקמות התת-מפרקיות, דבר המביא להתפתחות רקמה לייפתית בקופסית ותמונה קלינית של כתף קפואה.

תסמונת הכתף הקפואה השניונית היא תהליך הנגרם משימוש מופחת בכתף, משני למחלה מערכתית בכתף (כמו מחלה שגרונתית) או מרוחקת מהכתף (כמו קשחת חוליות צווארית, ניוונית או דיסקלית) או מקומית (כמו דלקת הגיד המסויד, קרע של השרוול המסובב).

קשיון כתף לאחר חבלה הוא מצב לאחר קיבוע ממושך או שימוש מופחת של הכתף בשל חבלה או לאחר ניתוח של הכתף עצמה.

גורמי סיכון:
* חוסר תנועתיות
* גיל עמידה
* סוכרת
* טראומה
* קשחת חוליות צווארית
* הפרעות בבלוטות התריס
* מחלות תוך-חזיות
* פתולוגיה תוך-גולגולתית
* הפרעת אישיות

===סיווג===

קריטריונים לאבחנה: אין הסכמה בין החוקרים לגבי זוויות ההגבלה ומישורי התנועה המתחייבים לצורך אבחנה של תסמונת הכתף הקפואה.

בטבלה 1 מסוכמים הקריטריונים הקליניים לקביעת אבחנה של תסמונת הכתף הקפואה של עיקרי החוקרים.

[[קובץ: Frozen-shoulder20.jpg|מרכז|400px]]

# סיווג על פי קשר לאירוע או מחלה (Lundberg)
#* ראשונית: אין ממצאים בסיפור הקליני, בבדיקה ובצילומים המסבירים את הסימנים
#* שניונית: התפתחות ההגבלה והכאבים לאחר חבלה
# סיווג על פי מידת ההגבלה בתנועה (Kay)
#* דלקת קופסית מוקדמת: ההרחקה (Abduction) המשולבת עדיין מעל 90 מעלות
#* דלקת קופסית מאוחרת: ההרחקה המשולבת פחות מ-90 מעלות
# סיווג על פי מידת ההגבלה בהרדמה (Withers)
#* דלקת קופסית אירטיבית (Irritative capsulitis): הגבלה בתנועה הנעלמת בבדיקה בהרדמה
#* דלקת קופסית עם הידבקויות: הגבלה בתנועה הקיימת גם בבדיקה בהרדמה
# סיווג על פי ממצאים בארתרוגרפיה (Reeves)
#* קשיון כתף לאחר חבלה: נפח המפרק ירוד, מילוי אבנורמלי של התא התת-שכמי או הכיס התחתון, מעטפת גיד שריר הזרוע הדו-ראשי בדרך כלל תקינה
#* כתף קפואה: נפח ירוד מאוד, אין מילוי של הכיסים ושל מעטפת שריר הזרוע הדו-ראשי בארתרוגרפיה
# סיווג על פי ממצאים קליניים וארתרוגרפיים
#* סיווג לפי Helbig
#*#קבוצה 1: קשיחות בינונית וממצאים קלים בארתרוגרפיה
#*#קבוצה 2: קשיחות רבה יותר, עם ממצאים ארתרוגרפיים מתקדמים
#*#קבוצה 3: אובדן מלא של כל הכיסים בארתרוגרפיה
#* סיווג לפי Neviaser
#**כתף קפואה כואבת: הרחקה משולבת מעל ל-90 מעלות, בארתרוגרפיה הגבלה בינונית בנפח המפרק (10-12 מ"ל)
#**דלקת קופסית עם הידבקויות: כאב והרחקה משולבת פחות מ-90 מעלות, בארתרוגרפיה הגבלה קשה בנפח המפרק (5-10 מ"ל)

עקב אי הבהירות וחוסר ההתאמה בין המחברים השונים לגבי המדדים והחלוקה של תסמונת הכתף הקפואה, תקבע להלן חלוקה ברורה, על פי הגורם האטיולוגי להגבלה - ההתייחסות לתסמונת הכתף הקפואה בהמשך תעשה לפי חלוקה זו:
*כתף קפואה ראשונית או דלקת קופסית עם הדבקויות: אין גורם ידוע להתפתחות התהליך
*כתף קשיחה סוכרתית, כ-40% מכלל הסובלים מתסמונת הכתף הקפואה
*כתף קפואה שניונית: תהליך הנגרם משימוש מופחת בכתף, משני למחלה מערכתית בכתף (כגון: מחלה שגרונתית), מרוחקת מהכתף (כגון: קשחת חוליות צווארית ניוונית או דיסקלית) או מקומית (כגון: דלקת הגיד המסויד, קרע של השרוול המסובב)
*קשיון כתף לאחר חבלה: מצב לאחר קיבוע ממושך או שימוש מופחת של הכתף בשל חבלה או לאחר ניתוח של הכתף עצמה

===תסמונת הכתף הקפואה הראשונית===

תמונה טיפוסית של כתף קפואה ראשונית מתחלקת ל-4 שלבים: שלב הכאב, שלב הקפיאה, שלב הקיפאון ושלב ההפשרה.

כתף קפואה ראשונית מופיעה לרוב בכתף אחת, נדיר שתחזור על עצמה פעמיים באותה כתף. בכ-20% תיתכן פגיעה גם בכתף השניה. במהלך התסמונת הקלאסית ארבעה שלבים:
#'''השלב הכואב''' - בשלב זה החולה יתאר כאב מפושט תמידי בכתף, עם קושי להגדיר את מיקומו, ולרוב לא יוכל לתאר אירוע שגרם לתחילתו או גורמים להחמרתו או הקלתו. בדרך כלל הכאב מחמיר בשכיבה על הצד הפגוע. לעתים הפנייה לאורתופד תהיה שבועות עד חודשים לאחר הופעת הכאב. בשלב זה רמת ה[[חרדה]] היא הגבוהה ביותר. שלב זה נמשך בין חודש לשלושה חודשים. החולה מרגיש הקלה במנוחת היד, ונוטה לא להפעילה. בשלב זה קיימת הגבלה תפקודית בתנועות הכתף שאינה ניכרת בבדיקה בהרדמה כללית. בדיקת סימן ההתנגשות (Impingement sign) תפורש לעתים כחיובית על ידי הרופא הבודק למרות חוסר הימצאות התנגשות פיזית.
#'''שלב הקפיאה''' (Freezing stage) - לאחר השלב הכואב מופיעה הגבלה אורגנית בתנועות הכתף ההולכת ומחמירה באופן הדרגתי למרות כל טיפול (כגון: פיזיותרפיה, או מניפולציה בהרדמה כללית). שלב זה נמשך בין שלושה לתשעה חודשים. החולה יתלונן על כאבים וקושי הולכים וגוברים בביצוע תנועות יום-יומיות בלבוש, ברחצה ובהיגיינה אישית. ההגבלה בתנועה יכולה להיות ברמות שונות בהרחקה, בסיבוב פנימי ובסיבוב חיצוני. ברוב החולים, הסיבוב החיצוני יוגבל לכ-0 מעלות, בסיבוב פנימי יגיע לחוליה L2 ובהרחקה משולבת יגיע לכ-110 מעלות. בכ-10% ניתן לראות היעלמות התנועה במפרק הזרוע. בבדיקה בהרדמה תהיה ההגבלה בתנועה זהה להגבלה בערנות.
#'''שלב הקיפאון''' (Frozen stage) - החולים מתארים כאב עמום באזור הכתף עם הופעת כאב חד בזמן הפעלה פתאומית בסוף טווח התנועה. משך שלב זה הוא בין תשעה לחמישה עשר חודשים. בשלב זה ניתן בבדיקת טווחי תנועה לחוש בסוף התנועה כאב חד.
#'''שלב ההפשרה''' (Defrosting stage) - אורך שלב זה משתנה בין חולה לחולה. משכו בין ארבעה שבועות עד תשעה חודשים. בשלב זה החולה מתאר חזרה הדרגתית לטווחי תנועה נורמליים תוך הקלה ניכרת בכאב ואי הנוחות בכתף. ללא כל טיפול ההפשרה היא הדרגתית, והחולים יתארו את השיפור ביכולתם לבצע פעולות כהסתרקות, סגירת החזיה מאחורי הגב, הכנסת החולצה למכנסיים מאחור וכדומה.

===תסמונת הכתף הקפואה הסוכרתית===

שלבי המחלה דומים לשלבים של התפתחות תסמונת כתף קפואה ראשונית. הופעת התסמונת יכולה להופיע בגיל צעיר יחסית (גיל ממוצע 45), וכן לעתים התסמונת מקדימה את גילוי הסוכרת. הקשיון מופיע בשכיחות גבוהה בחולים סוכרתיים עם עור מעובה ושעוותי. אחוז גבוה עלולים לפתח תסמונת דו-צדדית.

===תמונת הכתף הקפואה השניונית===

כאב בזרוע ממקור עמוד השדרה הצווארי שפורש כבעיה צווארית על ידי החולה, ו"טופל" על ידו בהגבלת תנועות הכתף, מביא להתפתחות תסמונת הכתף הקפואה שניונית. שלבי המחלה נמשכים זמן קצר יותר מאשר תסמונת הכתף הקפואה ראשונית, ובשלבי הכאב החולים מגיבים טוב יותר לטיפול.

בחולים עם '''קשיון כתף לאחר חבלה''' מתואר אירוע שגרם לתחילת הכאב. הסיבות יכולות להיות רבות ומגוונות, החל מחבלה ו/או שבר בכתף, באזור הכתף או בגפה העליונה, וכלה במקרים נדירים בהימצאות [[קרע בשרוול המסובב|קרע חלקי בשרוול המסובב]]. שלא כמו בתסמונת כתף קפואה ראשונית, לא ניתן להבחין באופן ברור בארבעת השלבים הקלאסיים של מהלך המחלה. במהלך השבועות מיד לאחר החבלה, עם הופעת הריפוי הפיזיולוגי, הולך ומתפתח קשיון של הכתף.

== אבחנה ==

בדיקות מעבדה ודימות עוזרים לאבחנה, כאשר, כנראה, הבדיקה האידאלית היא [[טומוגרפיה ממוחשבת]] (CT - Computed tomography) בשילוב של ארתרוגרפיה או [[דימות תהודה מגנטית]] (MRI - Magnetic resonance imaging) בשילוב ארתרוגרפיה.

===בדיקה גופנית===

יש לבדוק כל חולה המגיע עם הגבלה בתנועות הכתף בדיקה גופנית מקיפה, עם דגש על בדיקת הצוואר, הגו והגפיים העליונות. בבדיקה זו יש לשלול הימצאות גורם אחר בעמוד השדרה הצווארי או במפרק החזה והבריח או מפרק שיא הכתף והבריח, היכולים להסביר את ההגבלה.

על פי המלצות החברה האמריקאית למנתחי הכתף והמרפק, יש לבדוק טווחי תנועה אלה לכל הפחות:

# זווית הרמה סבילה ופעילה של הזרוע. הזווית הנמדדת בין בית החזה לזרוע.
# זווית הרחקה פעילה - נמדדת בין היד לגוף במישור עצם השכם.
# סיבוב חיצוני סביל ופעיל של הזרוע - הזווית נמדדת כשהזרוע לצד הגוף, המרפק בכיפוף של 90 מעלות, בין האמה לבין המשטח הסגיטלי (Sagittal plane).
# סיבוב פנימי סביל ופעיל - נמדד על ידי קוץ השדרה (Spinous process) הגבוה ביותר אליו יכול החולה להגיע עם קצה האגודל של היד הפגועה.

יש לבדוק את התנועה במפרק הזרוע על ידי קיבוע עצם השכם לבית החזה ביד אחת תוך הפעלת לחץ על הגבול החיצוני של עצם השכם ועל עצם הבריח. ביד השנייה ניתן ללוות את היד הפגועה להרחקה ולהרמה, בסיבוב פנימי ובסיבוב חיצוני.

ניתן לבדוק הפעלת שרירים כנגד התנגדות כדי לאתר דלקת בגיד היכולה לגרום להגבלה.

===בדיקות מעבדה===

בתסמונת הכתף הקפואה בדיקות המעבדה הם בגדר הנורמה, אלא אם כן קיימת בעיה בסיסית אחרת. עבודות בודדות ניסו להראות קשר בין [[שקיעת דם]] מוחשת או סמנים חיסוניים שונים, אולם בעבודות נוספות לא הצליחו לחזור על התוצאות.

===דימות===

====רנטגן====

צילומי הרנטגן בתסמונת הכתף הקפואה בדרך כלל תקינים, למעט בקשיון בתר חבלתי בו עשויה להיות מודגמת החבלה הראשונית. למרות זאת, יש לבצע סדרת צילומי כתף לשלילת גורמים אחרים שיכולים לגרום לתמונה קלינית דומה. צילום קדמי-אחורי של הכתף במאונך למשטח עצם השכם, בסיבוב פנימי וחיצוני של הזרוע, וצילום אקסיאלי, יכולים לשלול שבר, פריקה או אוסטאופיטים נועלים (Locking osteophytes) כגורמים להגבלה בתנועה.

Binder מתאר כי ב-19% מבעלי תסמונת הכתף הקפואה ניתן לראות שינויים ניווניים באזור ראש עצם הזרוע בסמוך לגבששת הגדולה (Greater tubercle), וב-12% נראית היצרות של המרווח תחת זיז שיא הכתף.

====[[מיפוי עצמות]]====

ככלל, ב-90% מן הסובלים מתסמונת הכתף הקפואה תהיה קליטה מוגברת ב[[מיפוי עצמות]] עם טכנציום 99m מתילן דו זרחני (Technetium-99m-methylene diphosphonate). כמותית, ב-30% יש קליטה מוגברת מעל 50% מאשר בכתף השנייה. Binder לא מצא קשר בין המיפוי לרמת התסמינים או לתוצאה.

====ארתרוגרפיה====

כבר בשנת 1957 תיאר Kernwien בארתרוגרפיה הגבלה בנפח פרק הכתף בתסמונת הכתף הקפואה. ב-1962 תיאר Neviaser את השילוב האופייני: נפח מפרקי ירוד, סדק מפרק לא סדיר ומילוי משתנה של שרוול השריר הדו-ראשי של הזרוע.

כיום מקובל כי הממצאים הטיפוסיים לתסמונת הכתף הקפואה הם: נפח קופסיתי של פחות מ-10-12 סמ"ק, וחוסר מילוי של קפל בית השחי והתא התת-שכמי. קיים קשר ישיר בין הירידה בנפח הקופסית לבין ההגבלה בתנועה.

נעשה שימוש בארתרוגרפיה לדמות ולתעד קרעים בקופסית לאחר מניפולציה בהרדמה. הקרע נראה על ידי דלף חומר הניגוד לרקמה התת-קופסיתית. בעבודות רבות לא נראה נזק לשרוול המסובב על ידי המניפולציה.

====טומוגרפיה ממוחשבת====

בשילוב של ארתרוגרפיה עם טומוגרפיה ממוחשבת, ניתן היום להגיע לדימות מושלמת של מפרק הכתף. ניתן להדגים את כל הכיסים והקפלים אם קיימים, וכן את כל המבנים בתוך הכתף.

====דימות תהודה מגנטית====

בעבודה השוואתית של Emig לא נצפתה ירידה בנפח התוך-קופסיתי בתסמונת הכתף הקפואה. לעומת זאת, עובי קופסית ורקמה הסינוביאלית העולה על 4 מ"מ הוא קריטריון אבחנתי טוב.

====ארתרוסקופיה====

עיקר הממצאים הנצפים הם: התעבות הקופסית הקדמית וחסימת התא התת-שכמי. בנושא הימצאות הידבקויות תוך-קופסיתיות חלוקות הדעות. יש הטוענים כי לא נמצאו הידבקויות כלל. לעומתם Neviaser מחלק את המחלה לפי ההידבקויות:
*שלב 1: דלקת קלה של הסינוביום
*שלב 2: דלקת סינוביום חדידה עם הידבקויות בין הסינוביום של קפלי הקופסית
*שלב 3: הבשלת ההידבקויות
*שלב 4: הידבקויות כרוניות

==סיבוכים==

ברוב המקרים תסמונת הכתף הקפואה היא מחלה החולפת מאליה. כאמור לעיל, ב-70% מהמקרים נשארת הגבלת תנועה כלשהי בפרק הכתף, ורק כ-10% נשארים עם מגבלה תפקודית. במקרים ספורים נמשך כאב בכתף הדורש טיפולים מתמשכים. רוב הסיבוכים הם בשל דרכי הטיפול השונות. ניתן לגרום לשברים, פריקות, מתיחה של עצבים פריפריים או של המקלעת הברכיאלית (Brachial plexus) בזמן ביצוע מניפולציה. פעולות חודרניות לכתף יכולות לגרום לזיהום. הטיפולים התרופתיים, הן ב[[סטרואידים]] והן ללא סטרואידים, אינם נטולי סיבוכים.

==טיפול==

טיפולים רבים ושונים הוצעו לטיפול בתסמונת הכתף הקפואה, שכן הפתופיזיולוגיה של המחלה אינה מובנת ואינה ידועה. סוג הטיפול ייבחר בהתאם לשלב שבו נמצא החולה, ובהתאם לתגובה לטיפול שהוא מקבל.

הטיפול, בדרך כלל, הוא טיפול שמרני, ואם אפשר - טיפול מניעתי. הטיפול הפיזיותרפי לא עוזר בשלבים הראשונים - שלב הכאב ושלב הקפיאה, אך הוא עוזר מאוד בשלב הקיפאון ובשלב ההפשרה. אם הפיזיותרפיה לא עוזרת, ניתן לטפל על ידי הרחבה ארתרוגרפית (Distension arthrography) ובשלב מאוחר יותר על ידי מניפולציה בהרדמה כללית. תואר בספרות גם רדיותרפיה עד 1,800 וט, וכמו כן, במקרים העקשנים, שחרור הקופסית, במיוחד קדמית ותחתונה, בשיטה ארתרוסקופית או שחרור ניתוחי, שהיום הוא פחות בשימוש.

===מניעה===

הטיפול החשוב ביותר והזול ביותר הוא המניעה. ניתן להוריד שכיחות הופעת קשיון בתר-חבלתי על ידי הנחיות להפעלה מוקדמת של הכתף והמרפק בכל החבלות והשברים בגף עליון למרות הכאב ואי הנוחות. ככל שהרופא הראשוני יהיה מודע לנושא, כך יימנע הקשיון.

בשלב הראשון של תסמונת הכתף הקפואה יש מקום לטיפול במשכך כאבים תרופתי או במכשיר גירוי עצבי חשמלי מילעורי (TENS - Transcutaneous electrical nerve stimulation).

באופן מפתיע, מציין Binder בעבודתו כי החולים מתארים השפעה טובה יותר של תכשירים שאינם ממשפחת הסליצילטים (Salicylates) בהשוואה לתכשירים השייכים למשפחת הסליצילטים כמו [[נוגדי דלקת לא-סטרואידליים]] (NSAIDs). בשלב זה ניתן לשלב תנועות מטוטלת. מומלץ על ביצוע הפעלה עצמית משך מספר דקות בכל שעה. שילוב של הפעלה עם משכך כאבים משפיעה טוב יותר מאשר כל אחד בנפרד.

===פיזיותרפיה===

קיימות עבודות רבות המציינות כי טיפולים פיזיותרפיים משפרים את תפקוד הסובלים מתסמונת הכתף הקפואה. Hazleman מתאר כי ניתן לקצר את משך המחלה ולהביא לריפוי מלא בכ-50% עד 60% מהחולים, אולם בכ-30% תהיה החמרה בכאבים.

יש להבדיל את הסוגים השונים של תסמונת הכתף הקפואה: בתסמונת הכתף הקפואה ראשונית וסוכרתית, בשלבי הקיפאון וההפשרה ניתן לבצע תרגילי מתיחה וחיזוק שרירים, וכן יש המפעילים מניפולציות של המפרק תוך קיבוע עצם השכמה. קיימות שיטות ניוד עדינות המותאמות לחולה על פי אישיותו ושלב המחלה. שיטות טיפול אלה אינן מומלצות בשלב הכאב ובשלב הקפיאה. בשלבים אלה הטיפול עלול להחמיר את התסמינים, כשהחולה זקוק בעיקר לתמיכה נפשית וחיזוק תחושת הביטחון.

בקשיון בתר-חבלתי ובתסמונת הכתף הקפואה שניונית ניתן להתחיל כבר בשלב המוקדם של המחלה בפיזיותרפיה אינטנסיבית ואף אגרסיבית שבמרב המקרים תקצר את מהלך המחלה.

===הזרקות סטרואידים===

בעניין הזרקות הסטרואידים חלוקות הדעות, וקיימות תוצאות סותרות בנושא הזרקות סטרואידים לכתף. רוב העבודות מתארות סדרות של הזרקות כפולות למפרק הזרוע וכן לחלל התת-אקרומיאלי. לפי רובן, לא קיים הבדל משמעותי בין מוזרקים ללא מוזרקים הן בטווחי תנועה, הן בכאב והן במשך המחלה.

נעשו ניסיונות הסננה לנקודות רגישות סביב הכתף הן עם תכשירים סטרואידיים והן עם לידוקאין, ללא הבדלים משמעותיים לעומת קבוצות הביקורת.

לדעת הסוברים כי מקור תסמונת הכתף הקפואה הוא נקודות הדק (Trigger Points) בשריר התת-שכמי, מציע Travell טיפול המתרכז בספרי, מתיחות, חימום אף הזרקות מקומיות ישירות לרצועות הרגישות בשריר. אין עבודות מבוקרות על אופן טיפול זה.

===הרחבה ארתרוגרפית (Distention arthrography)===

בשיטה זו מנפחים את קופסית הכתף בזמן ארתרוגרפיה עם הזרקות חוזרות לתוך המפרק. ניתן להגיע ללחצים של 1,000 עד 1,800 ממ"כ.

כשהתנועה מוגבלת מאוד והקופסית צמודה מאוד ומתוחה על המפרק, קיים סיכוי גבוה לפריצה של הקופסית לאזור התא התת-שכמי, התת-אקרומיאלי או לשרוול הביצפס. כנראה פריצה זו של הקופסית היא זו המקלה את הכאב. שיטה זו יעילה במיוחד במקרים של הגבלה קלה עד בינונית. במקרים אלה הרחבה בינונית מביאה לתוצאות טובות יותר. נראה כי שילוב של הרחבה עם תוכנית הפעלה יכולה לשפר טווחי תנועה ולהפחית את רמת הכאב. פעולה זו ניתן לבצע ללא חומר ניגוד וללא צורך בשיקוף רנטגני, בחדר הטיפולים במרפאה. הזרקה של לידוקאין מעורב במרקאין מאפשרת המשך טיפול פיזיותרפי אגרסיבי מיד לאחר הפעולה.

אין להשתמש בשיטה זו בשלבים הראשונים של תסמונת הכתף הקפואה ראשונית או סוכרתית.

===מניפולציה===

אופן טיפול זה יש לשמור למקרים שלא השתפרו בכל השיטות הקודמות וסובלים מהגבלה קשה בתנועה, בשלב הקיפאון.

את המניפולציה ניתן לבצע בהרדמה כללית או אזורית.

יש המעודדים הפעלה מיידית לאחר המניפולציה לשמירה על טווחי התנועה שהושגו. יש הממליצים על תמיכה ב-900 הרחקה למשך כחמישה ימים, והמשך טיפולים פיזיותרפיים תוך שמירה בלילה על תמיכה ב-900 הרחקה למשך כשלושה שבועות. אנו לא ממליצים על קיבוע בזווית מסוימת לאחר המניפולציה, עקב מתח אפשרי של המקלעת הברכיאלית ופגיעה עצבית.

הסיבוכים השכיחים הם קרעים בקופסית התחתונה, בשרוול המסובב בגיד השריר הדו-ראשי של הזרוע או התת-שכמי. כמו כן, אירועים נשנים של דמם תוך-מפרקי ותת-מפרקי. לעתים נדירות ניתן לראות שברים באזור הזרוע והכתף, פריקות כתף, מתיחת עצבים פריפריים או המקלעת הברכיאלית.

התוויות נגד:
* תסמונת הכתף הקפואה שנגרמה בשל שבר בכתף או פריקה בשלבים הראשונים של ריפוי.
* בצילום רנטגן ניתן לראות ניוון ודלדול העצם.
* צפי לאי שיתוף פעולה על ידי המטופל לאחר המניפולציה.

בעבודות מבוקרות לא ניתן לראות יתרון לשיטת טיפול זו על שיטות טיפול אחרות.

===טיפול בסטרואידים===

בעבודות שונות המליצו על טיפול משולב של מניפולציה עם טיפול סטרואידי סיסטמי או טיפול פומי בסטרואידים. בעבודות חוזרות לא הוכח יתרון כלשהו בטיפולים אלו.

===רדיותרפיה===

שיטה זו נבדקה בעבר על ידי Angiolini שהדגים הצלחות עד 80% בטיפולים שכללו עד 1,800 רד.עבודות מבוקרות לא הצליחו להדגים יתרון של שיטה זו על חימום מקומי והפעלה, והשיטה נזנחה.

===Stellate Ganglion Block===

בהנחה שתסמונת הכתף הקפואה הוא הפרעה בתפקוד המערכת האוטונומית, נעשו ניסיונות טיפול על ידי בלוק של הגנגליון. בעבודות השוואתיות לא נראה יתרון בשיטת טיפול זו.

===טיפול ניתוחי===

*ארתרוסקופיה: Ogilvie-Harris מתאר הצלחות בשחרור אלמנטים קדמיים של הקופסית בארתרוסקופיה. אין עדויות נוספות על כך. Hrryman II ממליץ על שחרור ארתרוסקופי בתסמונת הכתף הקפואה שלא הגיבה לטיפולים אחרים.
*שחרור ניתוחי פתוח: במקרים של תסמונת הכתף הקפואה שניונית לאחר שבר או פריקה שאין שיפור בשיטות הפחות חודרניות וקיימת הגבלה מתמשכת וכאבים, יש מקום לביצוע שחרור פתוח. במהלך הניתוח ניתן לבצע מוביליזציה ולשחרר בדיסקציה מבוקרת גורמים מגבילי תנועה.

== פרוגנוזה ==

המחלה הינה מוגבלת עצמית (Self limited), אם כי קיימים תיאורים ש-20% ועד 60% מבין הסובלים מתסמונת הכתף הקפואה לא חזרו לתפקוד מלא במשך מספר שנים לאחר תחילת התסמינים.

בעבודות ראשונות שנכתבו על ידי Withers ב-1949 וכן על ידי Watson Jones ב-1963, התקבל הרושם כי המחלה היא מוגבלת עצמית, ועל ידי סט של תרגילים ניתן להיפטר מן המחלה תוך מספר חודשים.

בעבודות מאוחרות יותר על ידי Loid-Roberts Meuelengracht ורבים אחרים קיימים תיאורים על 20% ועד 60% מבין הסובלים מתסמונת הכתף הקפואה שלא חזרו לתפקוד מלא במשך מספר שנים לאחר תחילת התסמינים. בעבודות מסוימות מתארים המשך תסמינים עד עשר שנים לאחר תחילת המחלה.

יש רושם שלחולים נטייה להמעיט בהערכת מגבלותיהם, ולהעריך בצורה אופטימית את החלמתם. כמו כן, עלינו לזכור כי כפי שנאמר לעיל, בעבודות שונות משתמשים החוקרים בקריטריונים שונים הן בהגדרת המחלה והן בשיטות הערכת התקדמותה, ומכאן השונות הרבה בין החוקרים.

בנושא הקשר בין העוצמה ומשך התסמינים עד תחילת טיפול לבין מהירות ההחלמה חלוקות הדעות בין מחברים שונים: Reeves ו-Binder מעריכים כי טיפול מוקדם מחיש את ההחלמה, לעומתם Clarke ו-Helbig טוענים כי אין כל קשר סטטיסטי בין סוג הטיפול והמצב הקליני בתחילתו לבין תוצאות הטיפול. נראה כי החוקרים כולם צודקים, שכן סוגים שונים של תסמונת הכתף הקפואה יגיבו במידה שונה לטיפול.

== דגלים אדומים ==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*Binder AI, Bulgen DY, Hazleman BL, et al. Frozen shoulder: an arthrographic and radionuclear scan assessment. Ann Rheum Dis 1984;43:365-369
* Binder A, Hazleman BL, Parr G, et al. A controlled study of oral prednisolone in frozen shoulder. BR J Rheumatol 1986;25:288-292
* Bunker TD, Anthony PP. The pathology of frozen shoulder. A Dupuytren-like disease. J Bone Joint Surg Br 1995;77(5):677-683
* Bunker TD, Esler CN. Frozen shoulder and lipids. J Bone Joint Surg Br 1995;77(5):684-686
* Emig EW, Schweitzer ME, Karasick D, et al. Adhesive capsulitis of the shoulder. MR diagnosis. AJR Am J Roentgenol 1995;164(6):1457-1459
* Kernwein GA, Roseberg B, Sneed WýA. Arthrographic studies of the shoulder. J Bone Joint Surg 1957;39:1267-1279
* Lloyd-Roberts GC, French PR. Periarthritis of the shoulder, a study of the disease and its treatment. Br Med J 1959;1:1569-1571
* Lundberg BJ. The frozen shoulder. Acta Orthop Scand [Suppl] 1969;119:1-59
* McLaughlin HL. On the frozen shoulder. Bull Hosp Jt Dis 1951;12:383-393
* Neviaser JS. Adhesive capsulitis of the shoulder. J Bone Joint Surg 1945;27:211-222
* Neviaser RJ. Painful conditions affecting the shoulder. Clin Orthop
1983;173:63-69
* Ogilvie-Harris DJ, Biggs DJ, Fitsialos DP, et al. The resistant frozen shoulder. Manipulation versus arthroscopic release. Clin. Orthop 1995;(319):238-248
* Ogilvie-Harris DJ, Wiley AM. Arthroscopic surgery of the shoulder. J Bone Joint Surg 1986;68:201-207
* Pollock RG, Duralde XA, Flatow EL, et al. The use of arthroscopy in the treatment of resistant frozen shoulder. Clin Orthop 1994;(304):30-36
* Rizk TE, Gavant ML, Pinals RS. Treatment of adhesive capsulitis (frozen shoulder) with arthrographic capsular distension and rupture. Arch Phys Med Rehabil 1994;75(7):803-807
* Ryu KN, Lee SW, Rhee YG, et al. Adhesive capsulitis of the shoulder joint: usefulness of dynamic sonography. J Ultrasound Med 1993;12(8):445-449
* Watson Jones R. Simple treatment of stiff shoulders. J Bone Joint Surg 1963;45:207
* Withers RJW. The painful shoulder: review of one hundred personal cases with remarks on the pathology. J Bone Joint Surg 1949;31:414-417

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=2539&sheetid=152 תסמונת הכתף הקפואה - Frozen Shoulder Syndrome], מדיקל מדיה

{{ייחוס| ד"ר גבריאל מוזס - מחלקה אורתופדית ב, המרכז הרפואי ת"א ע"ש סוראסקי, תל אביב , ד"ר חגי אמיר - מחלקת שיקום א, אורתופדית, המרכז הרפואי ע"ש ח' שיבא, תל השומר }}

<center>'''פורסם בכתב העת "כאב", מאי 2009, גיליון מס' 18, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה: אורתופדיה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

כתף קפואה - Frozen shoulder

2013-04-30T10:23:56Z

ענת יהב: /* סיבוכים */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= תסמונת הכתף הקפואה
|שם לועזי= Frozen shoulder syndrome
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר גבריאל מוזס וד"ר חגי אמיר {{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
'''תסמונת הכתף הקפואה''' היא תסמונת קלינית המתארת הגבלה אקטיבית ופסיבית בתנועת מפרק הזרוע (Glenohumeral joint) ללא גורם מבני ישיר ידוע להגבלה זו. שכיחות תסמונת הכתף הקפואה היא בין 2% ועד 5% באוכלוסייה בריאה, ו-10-35% באוכלוסיית חולי ה[[סוכרת]]{{הערה|שם=הערה6|HarrimanII DT. Management of the stiff shoulder – Symposia. 66th annual meeting Proceedings, AAOS 1999;434-437}}.

התסמונת אינה כוללת את מגוון המצבים היכולים לגרום ל[[כאבים בכתף|כאבים]] והגבלה בתנועה, כגון: [[דלקת מפרקים]] של הכתף, [[שבר|שברים]], [[פריקה|פריקות]], [[קשחת חוליות]] צווארית (ספונדילוזיס צווארי), מחלת עצב-שריר (מחלה נוירומוסקולרית), [[כאב]] קורן, תסמונת ההתנגשות תחת שיא הכתף (Subacromial impingement), דלקת או קרע של גיד השריר הרום-קוצי (Supraspinatus), דלקת גיד מסויד (Calcifying tendinitis) וכן דלקת הגיד הארוך של השריר הדו-ראשי של הזרוע (Biceps brachii muscle).

אין בספרות הרפואית טרמינולוגיה אחידה בהתייחסות לתסמונות הללו, וניתן למצוא מונחים כמו דלקת והידבקויות קופסית מפרק הכתף (Adhesive capsulitis){{כ}}, דלקת קופסית (Capsulitis){{כ}}, דלקת סובבת-מפרק (Periarthritis){{כ}}, כתף קשיחה (Stiff shoulder), קשיון כתף לאחר חבלה של הכתף {{כ}}(Post traumatic stiff shoulder. במאמרים שונים מושגים אלה כוללים מצבים פתולוגיים שונים, והדבר מקשה על השוואות נתונים המפורסמים בעבודות שונות.

נוסף על כך, קיימת חפיפה בין תסמונת הכתף הקפואה לבין פתולוגיות אחרות המתרחשות בו-זמנית, ורוב הפתולוגיות הן בעלות התנהגות קלינית שונה, ודורשות התייחסות וטיפול שונים. עובדה זו מקשה עוד יותר להגיע לאבחנה.

== אפידמיולוגיה ==

עקב אי ההסכמה לגבי הקריטריונים לאבחנה ולסיווג, קיים קושי בקביעת ההיארעות באוכלוסייה, שכן כל חוקר מגדיר את התסמונת בצורה שונה, וכן מודד זוויות אחרות של תנועות הכתף. בין העבודות השונות, ההיארעות נמדדת באוכלוסייה הבריאה בין 2% ל-5%, ואילו באוכלוסיית חולי סוכרת - 10% עד 35%{{כ}}{{הערה|שם=הערה6|HarrimanII DT. Management of the stiff shoulder – Symposia. 66th annual meeting Proceedings, AAOS 1999;434-437}}.

==אטיולוגיה==

===אנטומיה===

כשבוחנים את הכתף יש להתייחס לחמישה מפרקים בחגורת הכתף:
*שלושה מפרקים סינוביאליים אנטומיים
**מפרק הזרוע (Glenohumeral joint)
**מפרק שיא הכתף והבריח (Acromioclavicular joint)
**מפרק החזה והבריח (Sternoclavicular joint)
*נוסף על כך, שני מפרקים שמבחינה אנטומית אינם מפרקים סינוביאליים, אולם מבחינה תפקודית מתנהגים כמפרק לכל דבר:
**מפרק תת-שיא הכתף (Subacromial joint)
**המפרק השכמי-חזי (Scapulothoracal joint).

מפרק הזרוע עטוף בקופסית רופפת בדרך כלל, ששטח פניה כמעט כפליים משטח פני ראש עצם הזרוע (Humerus). הקופסית מחברת בין היקף החלל הגומתי (Glenoid cavity) לבין הצוואר האנטומי של עצם הזרוע, למעט בחלקו התחתון שבו החיבור הוא כסנטימטר רחיקנית (דיסטלית) למשטח המפרקי.

בחלקו העליון של הסדק הבין גבשושי (Intertubercular sulcus) הקופסית מגשרת מעליו על ידי רצועת עצם הזרוע הרוחבית (Transverse humeral ligament). הקופסית מעובה על ידי גידי השרוול המסובב המאוחים אליה, גידי השריר המך-קוצי (Infraspinatus) והשריר העגול הקטן (Teres minor) מאחור, הרום-קוצי מלמעלה והתת-שכמי מלפנים. החלק הקדמי מעובה על ידי רצועות מפרק הזרוע, שאותן ניתן לראות היטב מתוך המפרק. חלקה התחתון של הקופסית אינו נתמך על ידי רצועות או שרירים, וכשהיד שמוטה, נוצר כפל רופף המהווה את הכיס התחתון (Axillary recess). הכיס נמתח ונעלם בהרחקת הזרוע קדימה או הצדה.

בעת ביצוע [[ארתרוסקופיה]] (Arthroscopy) או [[ארתרוגרפיה]] ניתן להבחין בשלושה כיסים:
#'''התא התת-שכמי''' (Subscapular bursa) - בצד הקדמי בין רצועות מפרק הזרוע העליונה והאמצעית, עמוק לשריר התת-שכמי
#'''הכיס התחתון''' (Axillary recess) - כפי שתואר
#'''התא המך-קוצי''' (Infraspinatus bursa) - לעתים קיים בצד האחורי, עמוק לשריר המך-קוצי. הקופסית כולה מדופנת ברקמה סינוביאלית ההמשכית גם בכיסיה, וכן יוצרת שרוול סביב הגיד הארוך של השריר הדו-ראשי של הזרוע עד כחמישה סנטימטר בתוך הסדק הבין-גבשושי.

תנועות הכתף מתבצעות בו-זמנית במפרק הזרוע ובמרווח השכמי-חזי (Scapulothoracic). באדם בריא בהרחקת הזרוע מן הגוף, כשני שלישים מהתנועה היא במפרק הזרוע, ושליש - שכמית-חזית עם שוני בין אנשים שונים, ובהתאם למשקל הנישא ביד. אולם, למעשה כל חמשת המפרקים משתתפים בתנועות הגפה העליונה, דרך עצם השכם ועצם הבריח.

===פתולוגיה===

בעבודות שונות המנסות לתאר, מצד אחד, ולהסביר את התסמונת, מצד שני, ניתן למצוא עובדות רבות המשלימות זו את זו ובמקרים רבים אף סותרות זו את זו.

עבודותיו של Neviaser תרמו להבנת הפתולוגיה בתסמונת הכתף הקפואה. Neviaser טבע את המושג דלקת והדבקויות של קופסית הכתף (Adhesive capsulitis), המתאר את הקופסית המעובה והמתוחה על פני ראש עצם הזרוע עם מיעוט נוזל סינוביאלי. הוא מתאר שינויים היסטולוגיים בשכבה התת-סינוביאלית המתאימים לתגובה תאית של דלקת כרונית, עם לייפת (פיברוזיס) והסננה סביב כלי הדם, המתאימות לתגובה דלקתית מתקנת.

לא נראו שינויים ספציפיים בשכבה הסינוביאלית.

McLaughlin מתאר את תצפיותיו בזמן שחרור ניתוחי של מקרי תסמונת הכתף הקפואה. ב-10% נראתה דלקת לא ספציפית משגשגת של הרקמה הסינוביאלית. קפלי הקופסית והכיסים נמחקו על ידי הידבקויות של משטחים סינוביאליים סמוכים. שרירי השרוול המסובב היו מכווצים ואיבדו את גמישותם.

Lundberg מציין כי בתצפיותיו הניתוחיות והארתרוגרפיות לא נראו הידבקויות תוך-קופסיתיות. בבדיקה היסטולוגית נראה קולגן צפוף יותר בקופסית, דבר שחזר גם בתצפיות במיקרוסקופ אלקטרוני.

Macnab בעבודותיו ניסה להציע מנגנון חיסון עצמי (אוטואימוני) המסביר את הפתולוגיה והתמונה הקלינית, אולם בעבודות רבות שנעשו בכיוון זה לא נמצא כל בסיס חיסוני בתסמונת הכתף הקפואה.

Reevs מציין כי בביצוע מניפולציות פתוחות לא נצפה דימום, אפילו בזמן שהקופסית נקרעה בזמן ביצוע המניפולציה. לעומתו, Simmonds מתאר צפיפות כלי דם מוגברת בקפסולה.

Travell מציע מנגנון פתו-מכני המסביר את התהוות תסמונת הכתף הקפואה. מוצע כי תסמונת של נקודות הדק פעילות (Active trigger points) סביב הכתף, ובעיקר בשריר התת-שכמי, אחראיות להתפתחות תסמונת הכתף הקפואה (נקודת הדק היא אזור של רגישות יתר, בשריר או בחיתולית (Fascia) העוטפת אותו, שבגירויו מופק כאב אזורי או קורן. הנקודה מופעלת על ידי עומס יתר פתאומי על השריר או על ידי עומסים כרוניים נשנים).

נקודת ההדק בשריר התת-שכמי משפיעה כנראה על פעילות וזומוטורית סימפתטית, הגורמת להיפוקסיה ברקמות התת-מפרקיות, דבר המביא להתפתחות רקמה לייפתית בקופסית ולתמונה קלינית של כתף קפואה.

ייתכן שהתיאורים של החוקרים השונים מתייחסים לתסמונות דומות אולם שונות זו מזו, או שנבדקו בשלבים שונים של המחלה.

לסיכום, לא נמצאו שינויים פתולוגיים עקביים היכולים להסביר את התמונה הקלינית, למעט שינויים דלקתיים כרוניים לא ספציפיים המתאימים לריפוי.

===גורמי סיכון===

* חוסר תנועתיות: נראה כי להימנעות מהנעת הכתף יש תפקיד חשוב בהיווצרות תסמונת הכתף הקפואה, כתף קפואה שניונית וקשיון כתף לאחר חבלה.{{ש}}Binder מתאר כי 50% מהפונים לרופא הראשוני עם כאבים בכתף לא מקבלים הנחיות לגבי הפעלתה. מהנותרים - 75% מונחים לתת לכתף מנוחה, ו-25% מונחים להפעילה בעדינות.
*גיל העמידה: תסמונת הכתף הקפואה, ראשונית ושניונית, מופיעה ברוב המקרים בגילים 40 עד 70. הגיל הממוצע מעט גבוה בגברים מאשר בנשים. פיזור הגילאים רחב יותר בקשיון כתף בקרב סוכרתיים ובקשיון כתף לאחר חבלה.
*סוכרת: תסמונת הכתף הקפואה שכיחה פי חמישה בקרב חולי סוכרת מאשר באוכלוסיית הלא סוכרתיים. ביניהם השכיחות גבוהה יותר בצורכי ה[[אינסולין]], כמו כן שכיחה יותר תסמונת דו-צדדית, עד 42%. {{ש}}בחולי סוכרת הסובלים מתסמונת Cheiroarthropathy - התעבות רקמות חיבור ועור, עם כוויצות כפיפה (Flexion contractures) באצבעות - מגיעה שכיחות תסמונת הכתף הקפואה הדו-צדדית עד 77%. {{ש}}סיכוי הישארות מגבלה בכתף לטווח ארוך גבוהה בחולים הצורכים אינסולין יותר מעשר שנים.
*טראומה: הקשר בין חבלות קשות בכתף או בגפה עליונה להתפתחות קשיון כתף הוא ברור. קשה לאמוד את הקשר בין תסמונת הכתף הקפואה לחבלות קלות. ניתן למנוע התפתחות תסמונת הכתף הקפואה לאחר ניתוחים בסביבת הכתף, כגון הוצאת קשרי לימפה אקסילריות, על ידי [[פיזיותרפיה]] מיידית לאחר הניתוח.
*קשחת חוליות צווארית: מתוארת שכיחות גבוהה של תסמונת הכתף הקפואה בקרב חולים עם קשחת חוליות צווארית הן ממקור ניווני והן ממקור דיסקלי. שיא השכיחויות לתסמונות אלה הוא באותם גילאים.
*הפרעות בלוטת התריס: תואר קשר בין תסמונת הכתף קפואה שניונית ל[[יתר תריסיות]]. לרוב הטיפול במצב ההורמונלי גורם להיעלמות הסימנים בכתף.
*מחלות תוך-חזיות: מצבים פתולוגיים בתוך בית החזה המלווים באשפוזים ממושכים, קשורים בשכיחות גבוהה של תסמונת כתף קפואה שניונית. מצבים אלה כוללים [[שחפת]], [[דלקת סימפונות כרונית]], [[נפחת]] (אמפיזמה), [[סרטן ריאה]] ברונכוגני ו[[מחלת לב איסכמית]]. טיפולים במסגרת הקהילה הורידו את שכיחות התסמונת במצבים אלה.
*פתולוגיה תוך-גולגולתית: חולים עם [[שיתוק חצי-גוף]] (Hemiplegia), [[דימום תוך-מוחי|דימומים]] ו[[גידול מוחי|גידולים תוך-מוחיים]] בסיכון גבוה לפיתוח תסמונת כתף קפואה שניונית. ייתכן שעובדה זו קשורה בירידה בתנועתיות הכתף במצבים אלה.
*[[הפרעת אישיות]]: יש חוקרים המתארים כי בין החולים עם תסמונת הכתף הקפואה קיימים חולים בעלי אישיות תת-מפרקית (Periarthritic personality). לחולים אלה יש סבילות כאב נמוכה, מצפים שאחרים ירפאו אותם, ואינם מגלים יוזמה לשיקום. ייתכן שקיים קשר ל[[תסמונת הכאב האזורית המורכבת]] (Complex regional pain syndrome). לא ברור מה הסובב ומה המסובב. לא ניתן לאתר בעלי אישיות תת-מפרקית, אולם יש להתחשב בתפקיד גורמים פסיכולוגיים בטיפול במצבים אלה.

== קליניקה ==

תסמונת הכתף הקפואה היא תסמונת קלינית המתארת הגבלה אקטיבית ופסיבית בתנועת מפרק הזרוע, ללא גורם שמקורו במבנה השריר.

תסמונת הכתף הקפואה יכולה להיות ראשונית או שניונית.

כתף קפואה ראשונית היא תסמונת של נקודות הדק פעילות סביב לכתף, ובעיקר בשריר התת-שכמי, האחראיות להתפתחות תסמונת כתף קפואה. נקודות ההדק בשריר התת-שכמי, כנראה משפיעות על פעילות הווזומוטורית סימפתטית, הגורמת להיפוקסיה ברקמות התת-מפרקיות, דבר המביא להתפתחות רקמה לייפתית בקופסית ותמונה קלינית של כתף קפואה.

תסמונת הכתף הקפואה השניונית היא תהליך הנגרם משימוש מופחת בכתף, משני למחלה מערכתית בכתף (כמו מחלה שגרונתית) או מרוחקת מהכתף (כמו קשחת חוליות צווארית, ניוונית או דיסקלית) או מקומית (כמו דלקת הגיד המסויד, קרע של השרוול המסובב).

קשיון כתף לאחר חבלה הוא מצב לאחר קיבוע ממושך או שימוש מופחת של הכתף בשל חבלה או לאחר ניתוח של הכתף עצמה.

גורמי סיכון:
* חוסר תנועתיות
* גיל עמידה
* סוכרת
* טראומה
* קשחת חוליות צווארית
* הפרעות בבלוטות התריס
* מחלות תוך-חזיות
* פתולוגיה תוך-גולגולתית
* הפרעת אישיות

===סיווג===

קריטריונים לאבחנה: אין הסכמה בין החוקרים לגבי זוויות ההגבלה ומישורי התנועה המתחייבים לצורך אבחנה של תסמונת הכתף הקפואה.

בטבלה 1 מסוכמים הקריטריונים הקליניים לקביעת אבחנה של תסמונת הכתף הקפואה של עיקרי החוקרים.

[[קובץ: Frozen-shoulder20.jpg|מרכז|400px]]

# סיווג על פי קשר לאירוע או מחלה (Lundberg)
#* ראשונית: אין ממצאים בסיפור הקליני, בבדיקה ובצילומים המסבירים את הסימנים
#* שניונית: התפתחות ההגבלה והכאבים לאחר חבלה
# סיווג על פי מידת ההגבלה בתנועה (Kay)
#* דלקת קופסית מוקדמת: ההרחקה (Abduction) המשולבת עדיין מעל 90 מעלות
#* דלקת קופסית מאוחרת: ההרחקה המשולבת פחות מ-90 מעלות
# סיווג על פי מידת ההגבלה בהרדמה (Withers)
#* דלקת קופסית אירטיבית (Irritative capsulitis): הגבלה בתנועה הנעלמת בבדיקה בהרדמה
#* דלקת קופסית עם הידבקויות: הגבלה בתנועה הקיימת גם בבדיקה בהרדמה
# סיווג על פי ממצאים בארתרוגרפיה (Reeves)
#* קשיון כתף לאחר חבלה: נפח המפרק ירוד, מילוי אבנורמלי של התא התת-שכמי או הכיס התחתון, מעטפת גיד שריר הזרוע הדו-ראשי בדרך כלל תקינה
#* כתף קפואה: נפח ירוד מאוד, אין מילוי של הכיסים ושל מעטפת שריר הזרוע הדו-ראשי בארתרוגרפיה
# סיווג על פי ממצאים קליניים וארתרוגרפיים
#* סיווג לפי Helbig
#*#קבוצה 1: קשיחות בינונית וממצאים קלים בארתרוגרפיה
#*#קבוצה 2: קשיחות רבה יותר, עם ממצאים ארתרוגרפיים מתקדמים
#*#קבוצה 3: אובדן מלא של כל הכיסים בארתרוגרפיה
#* סיווג לפי Neviaser
#**כתף קפואה כואבת: הרחקה משולבת מעל ל-90 מעלות, בארתרוגרפיה הגבלה בינונית בנפח המפרק (10-12 מ"ל)
#**דלקת קופסית עם הידבקויות: כאב והרחקה משולבת פחות מ-90 מעלות, בארתרוגרפיה הגבלה קשה בנפח המפרק (5-10 מ"ל)

עקב אי הבהירות וחוסר ההתאמה בין המחברים השונים לגבי המדדים והחלוקה של תסמונת הכתף הקפואה, תקבע להלן חלוקה ברורה, על פי הגורם האטיולוגי להגבלה - ההתייחסות לתסמונת הכתף הקפואה בהמשך תעשה לפי חלוקה זו:
*כתף קפואה ראשונית או דלקת קופסית עם הדבקויות: אין גורם ידוע להתפתחות התהליך
*כתף קשיחה סוכרתית, כ-40% מכלל הסובלים מתסמונת הכתף הקפואה
*כתף קפואה שניונית: תהליך הנגרם משימוש מופחת בכתף, משני למחלה מערכתית בכתף (כגון: מחלה שגרונתית), מרוחקת מהכתף (כגון: קשחת חוליות צווארית ניוונית או דיסקלית) או מקומית (כגון: דלקת הגיד המסויד, קרע של השרוול המסובב)
*קשיון כתף לאחר חבלה: מצב לאחר קיבוע ממושך או שימוש מופחת של הכתף בשל חבלה או לאחר ניתוח של הכתף עצמה

===תסמונת הכתף הקפואה הראשונית===

תמונה טיפוסית של כתף קפואה ראשונית מתחלקת ל-4 שלבים: שלב הכאב, שלב הקפיאה, שלב הקיפאון ושלב ההפשרה.

כתף קפואה ראשונית מופיעה לרוב בכתף אחת, נדיר שתחזור על עצמה פעמיים באותה כתף. בכ-20% תיתכן פגיעה גם בכתף השניה. במהלך התסמונת הקלאסית ארבעה שלבים:
#'''השלב הכואב''' - בשלב זה החולה יתאר כאב מפושט תמידי בכתף, עם קושי להגדיר את מיקומו, ולרוב לא יוכל לתאר אירוע שגרם לתחילתו או גורמים להחמרתו או הקלתו. בדרך כלל הכאב מחמיר בשכיבה על הצד הפגוע. לעתים הפנייה לאורתופד תהיה שבועות עד חודשים לאחר הופעת הכאב. בשלב זה רמת ה[[חרדה]] היא הגבוהה ביותר. שלב זה נמשך בין חודש לשלושה חודשים. החולה מרגיש הקלה במנוחת היד, ונוטה לא להפעילה. בשלב זה קיימת הגבלה תפקודית בתנועות הכתף שאינה ניכרת בבדיקה בהרדמה כללית. בדיקת סימן ההתנגשות (Impingement sign) תפורש לעתים כחיובית על ידי הרופא הבודק למרות חוסר הימצאות התנגשות פיזית.
#'''שלב הקפיאה''' (Freezing stage) - לאחר השלב הכואב מופיעה הגבלה אורגנית בתנועות הכתף ההולכת ומחמירה באופן הדרגתי למרות כל טיפול (כגון: פיזיותרפיה, או מניפולציה בהרדמה כללית). שלב זה נמשך בין שלושה לתשעה חודשים. החולה יתלונן על כאבים וקושי הולכים וגוברים בביצוע תנועות יום-יומיות בלבוש, ברחצה ובהיגיינה אישית. ההגבלה בתנועה יכולה להיות ברמות שונות בהרחקה, בסיבוב פנימי ובסיבוב חיצוני. ברוב החולים, הסיבוב החיצוני יוגבל לכ-0 מעלות, בסיבוב פנימי יגיע לחוליה L2 ובהרחקה משולבת יגיע לכ-110 מעלות. בכ-10% ניתן לראות היעלמות התנועה במפרק הזרוע. בבדיקה בהרדמה תהיה ההגבלה בתנועה זהה להגבלה בערנות.
#'''שלב הקיפאון''' (Frozen stage) - החולים מתארים כאב עמום באזור הכתף עם הופעת כאב חד בזמן הפעלה פתאומית בסוף טווח התנועה. משך שלב זה הוא בין תשעה לחמישה עשר חודשים. בשלב זה ניתן בבדיקת טווחי תנועה לחוש בסוף התנועה כאב חד.
#'''שלב ההפשרה''' (Defrosting stage) - אורך שלב זה משתנה בין חולה לחולה. משכו בין ארבעה שבועות עד תשעה חודשים. בשלב זה החולה מתאר חזרה הדרגתית לטווחי תנועה נורמליים תוך הקלה ניכרת בכאב ואי הנוחות בכתף. ללא כל טיפול ההפשרה היא הדרגתית, והחולים יתארו את השיפור ביכולתם לבצע פעולות כהסתרקות, סגירת החזיה מאחורי הגב, הכנסת החולצה למכנסיים מאחור וכדומה.

===תסמונת הכתף הקפואה הסוכרתית===

שלבי המחלה דומים לשלבים של התפתחות תסמונת כתף קפואה ראשונית. הופעת התסמונת יכולה להופיע בגיל צעיר יחסית (גיל ממוצע 45), וכן לעתים התסמונת מקדימה את גילוי הסוכרת. הקשיון מופיע בשכיחות גבוהה בחולים סוכרתיים עם עור מעובה ושעוותי. אחוז גבוה עלולים לפתח תסמונת דו-צדדית.

===תמונת הכתף הקפואה השניונית===

כאב בזרוע ממקור עמוד השדרה הצווארי שפורש כבעיה צווארית על ידי החולה, ו"טופל" על ידו בהגבלת תנועות הכתף, מביא להתפתחות תסמונת הכתף הקפואה שניונית. שלבי המחלה נמשכים זמן קצר יותר מאשר תסמונת הכתף הקפואה ראשונית, ובשלבי הכאב החולים מגיבים טוב יותר לטיפול.

בחולים עם '''קשיון כתף לאחר חבלה''' מתואר אירוע שגרם לתחילת הכאב. הסיבות יכולות להיות רבות ומגוונות, החל מחבלה ו/או שבר בכתף, באזור הכתף או בגפה העליונה, וכלה במקרים נדירים בהימצאות [[קרע בשרוול המסובב|קרע חלקי בשרוול המסובב]]. שלא כמו בתסמונת כתף קפואה ראשונית, לא ניתן להבחין באופן ברור בארבעת השלבים הקלאסיים של מהלך המחלה. במהלך השבועות מיד לאחר החבלה, עם הופעת הריפוי הפיזיולוגי, הולך ומתפתח קשיון של הכתף.

== אבחנה ==

בדיקות מעבדה ודימות עוזרים לאבחנה, כאשר, כנראה, הבדיקה האידאלית היא [[טומוגרפיה ממוחשבת]] (CT - Computed tomography) בשילוב של ארתרוגרפיה או [[דימות תהודה מגנטית]] (MRI - Magnetic resonance imaging) בשילוב ארתרוגרפיה.

===בדיקה גופנית===

יש לבדוק כל חולה המגיע עם הגבלה בתנועות הכתף בדיקה גופנית מקיפה, עם דגש על בדיקת הצוואר, הגו והגפיים העליונות. בבדיקה זו יש לשלול הימצאות גורם אחר בעמוד השדרה הצווארי או במפרק החזה והבריח או מפרק שיא הכתף והבריח, היכולים להסביר את ההגבלה.

על פי המלצות החברה האמריקאית למנתחי הכתף והמרפק, יש לבדוק טווחי תנועה אלה לכל הפחות:

# זווית הרמה סבילה ופעילה של הזרוע. הזווית הנמדדת בין בית החזה לזרוע.
# זווית הרחקה פעילה - נמדדת בין היד לגוף במישור עצם השכם.
# סיבוב חיצוני סביל ופעיל של הזרוע - הזווית נמדדת כשהזרוע לצד הגוף, המרפק בכיפוף של 90 מעלות, בין האמה לבין המשטח הסגיטלי (Sagittal plane).
# סיבוב פנימי סביל ופעיל - נמדד על ידי קוץ השדרה (Spinous process) הגבוה ביותר אליו יכול החולה להגיע עם קצה האגודל של היד הפגועה.

יש לבדוק את התנועה במפרק הזרוע על ידי קיבוע עצם השכם לבית החזה ביד אחת תוך הפעלת לחץ על הגבול החיצוני של עצם השכם ועל עצם הבריח. ביד השנייה ניתן ללוות את היד הפגועה להרחקה ולהרמה, בסיבוב פנימי ובסיבוב חיצוני.

ניתן לבדוק הפעלת שרירים כנגד התנגדות כדי לאתר דלקת בגיד היכולה לגרום להגבלה.

===בדיקות מעבדה===

בתסמונת הכתף הקפואה בדיקות המעבדה הם בגדר הנורמה, אלא אם כן קיימת בעיה בסיסית אחרת. עבודות בודדות ניסו להראות קשר בין [[שקיעת דם]] מוחשת או סמנים חיסוניים שונים, אולם בעבודות נוספות לא הצליחו לחזור על התוצאות.

===דימות===

====רנטגן====

צילומי הרנטגן בתסמונת הכתף הקפואה בדרך כלל תקינים, למעט בקשיון בתר חבלתי בו עשויה להיות מודגמת החבלה הראשונית. למרות זאת, יש לבצע סדרת צילומי כתף לשלילת גורמים אחרים שיכולים לגרום לתמונה קלינית דומה. צילום קדמי-אחורי של הכתף במאונך למשטח עצם השכם, בסיבוב פנימי וחיצוני של הזרוע, וצילום אקסיאלי, יכולים לשלול שבר, פריקה או אוסטאופיטים נועלים (Locking osteophytes) כגורמים להגבלה בתנועה.

Binder מתאר כי ב-19% מבעלי תסמונת הכתף הקפואה ניתן לראות שינויים ניווניים באזור ראש עצם הזרוע בסמוך לגבששת הגדולה (Greater tubercle), וב-12% נראית היצרות של המרווח תחת זיז שיא הכתף.

====[[מיפוי עצמות]]====

ככלל, ב-90% מן הסובלים מתסמונת הכתף הקפואה תהיה קליטה מוגברת ב[[מיפוי עצמות]] עם טכנציום 99m מתילן דו זרחני (Technetium-99m-methylene diphosphonate). כמותית, ב-30% יש קליטה מוגברת מעל 50% מאשר בכתף השנייה. Binder לא מצא קשר בין המיפוי לרמת התסמינים או לתוצאה.

====ארתרוגרפיה====

כבר בשנת 1957 תיאר Kernwien בארתרוגרפיה הגבלה בנפח פרק הכתף בתסמונת הכתף הקפואה. ב-1962 תיאר Neviaser את השילוב האופייני: נפח מפרקי ירוד, סדק מפרק לא סדיר ומילוי משתנה של שרוול השריר הדו-ראשי של הזרוע.

כיום מקובל כי הממצאים הטיפוסיים לתסמונת הכתף הקפואה הם: נפח קופסיתי של פחות מ-10-12 סמ"ק, וחוסר מילוי של קפל בית השחי והתא התת-שכמי. קיים קשר ישיר בין הירידה בנפח הקופסית לבין ההגבלה בתנועה.

נעשה שימוש בארתרוגרפיה לדמות ולתעד קרעים בקופסית לאחר מניפולציה בהרדמה. הקרע נראה על ידי דלף חומר הניגוד לרקמה התת-קופסיתית. בעבודות רבות לא נראה נזק לשרוול המסובב על ידי המניפולציה.

====טומוגרפיה ממוחשבת====

בשילוב של ארתרוגרפיה עם טומוגרפיה ממוחשבת, ניתן היום להגיע לדימות מושלמת של מפרק הכתף. ניתן להדגים את כל הכיסים והקפלים אם קיימים, וכן את כל המבנים בתוך הכתף.

====דימות תהודה מגנטית====

בעבודה השוואתית של Emig לא נצפתה ירידה בנפח התוך-קופסיתי בתסמונת הכתף הקפואה. לעומת זאת, עובי קופסית ורקמה הסינוביאלית העולה על 4 מ"מ הוא קריטריון אבחנתי טוב.

====ארתרוסקופיה====

עיקר הממצאים הנצפים הם: התעבות הקופסית הקדמית וחסימת התא התת-שכמי. בנושא הימצאות הידבקויות תוך-קופסיתיות חלוקות הדעות. יש הטוענים כי לא נמצאו הידבקויות כלל. לעומתם Neviaser מחלק את המחלה לפי ההידבקויות:
*שלב 1: דלקת קלה של הסינוביום
*שלב 2: דלקת סינוביום חדידה עם הידבקויות בין הסינוביום של קפלי הקופסית
*שלב 3: הבשלת ההידבקויות
*שלב 4: הידבקויות כרוניות

==סיבוכים==

ברוב המקרים תסמונת הכתף הקפואה היא מחלה החולפת מאליה. כאמור לעיל, ב-70% מהמקרים נשארת הגבלת תנועה כלשהי בפרק הכתף, ורק כ-10% נשארים עם מגבלה תפקודית. במקרים ספורים נמשך כאב בכתף הדורש טיפולים מתמשכים. רוב הסיבוכים הם בשל דרכי הטיפול השונות. ניתן לגרום לשברים, פריקות, מתיחה של עצבים פריפריים או של המקלעת הברכיאלית (Brachial plexus) בזמן ביצוע מניפולציה. פעולות חודרניות לכתף יכולות לגרום לזיהום. הטיפולים התרופתיים, הן ב[[סטרואידים]] והן ללא סטרואידים, אינם נטולי סיבוכים.

==טיפול==

טיפולים רבים ושונים הוצאו לטיפול בתסמונת הכתף הקפואה, שכן הפתופיזיולוגיה של המחלה אינה מובנת ואינה ידועה. סוג הטיפול ייבחר בהתאם לשלב שבו נמצא החולה, ובהתאם לתגובה לטיפול שהוא מקבל.

הטיפול, בדרך כלל, הוא טיפול שמרני, ואם אפשר טיפול מניעתי. הטיפול הפיזיותרפי לא עוזר בשלב הראשון - שלב של הכאב ושלב של הקפיאה - הוא עוזר מאוד בשלב הקיפאון ובשלב של ההפשרה. אם הפיזיותרפיה לא עוזרת, ניתן לטפל ע"י הרחבה ארתרוגרפית (Distension Arthrography) ובשלב מאוחר יותר ע"י מניפולציה בהרדמה כללית. תואר בספרות גם רדיותרפיה עד 1,800 וט, וכמו כן, במקרים העקשנים, שחרור הקפסולה, במיוחד קדמית ותחתונה, בשיטה ארתרוסקופית או שחרור ניתוחי פחות, שהיום הוא פחות בשימוש.

===מניעה===

הטיפול החשוב ביותר והזול ביותר הוא המניעה. ניתן להוריד שכיחות הופעת קשיון בתר-חבלתי על ידי הנחיות להפעלה מוקדמת של הכתף והמרפק בכל החבלות והשברים בגף עליון למרות הכאב ואי הנוחות. ככל שהרופא הראשוני יהיה מודע לנושא, כך יימנע הקשיון.
בשלב הראשון של תסמונת הכתף הקפואה יש מקום לטיפול במשכך כאבים תרופתי או במכשיר גירוי עצבי חשמלי מילעורי (TENS). באופן מפתיע מציין Binder בעבודתו כי החולים מתארים השפעה טובה יותר של תכשירים לא סליצילטיים מאשר NSAID. בשלב זה ניתן לשלב תנועות מטוטלת. מומלץ על ביצוע הפעלה עצמית מספר דקות כל שעה. שילוב של הפעלה עם משכך כאבים משפיעה טוב יותר מאשר כל אחד בנפרד.

===פיזיותרפיה===

קיימות עבודות רבות המציינות כי טיפולים פיזיותרפיים משפרים את תפקוד הסובלים מתסמונת הכתף הקפואה. Hazleman מתאר כי ניתן לקצר את משך המחלה ולהביא לריפוי מלא בכ-50% עד 60% מהחולים, אולם בכ-30% תהיה החמרה בכאבים.

יש להבדיל את הסוגים השונים של תסמונת הכתף הקפואה: בתסמונת הכתף הקפואה ראשונית וסוכרתית, בשלבי הקיפאון וההפשרה ניתן לבצע תרגילי מתיחה וחיזוק שרירים, וכן יש המפעילים מניפולציות של המפרק תוך קיבוע עצם השכמה. קיימות שיטות מוביליזציה עדינות המותאמות לחולה על פי אישיותו ושלב המחלה. שיטות טיפול אלה אינן מומלצות בשלב הכאב ובשלב הקפיאה. בשלבים אלה הטיפול עלול להחמיר את הסימפטומטולוגיה, כשהחולה זקוק בעיקר לתמיכה נפשית וחיזוק תחושת הביטחון.

בקשיון בתר-חבלתי ובתסמונת הכתף הקפואה שניונית ניתן להתחיל כבר בשלב המוקדם של המחלה בפיזיותרפיה אינטנסיבית ואף אגרסיבית שבמרב המקרים תקצר את מהלך המחלה.

===הזרקות===

בעניין הזרקות חלוקות הדעות, וקיימות תוצאות סותרות בנושא הזרקות סטרואידים לכתף. רוב העבודות מתארות סדרות של הזרקות כפולות למפרק הזרוע וכן לחלל התת-אקרומיאלי. לפי רובן, לא קיים הבדל משמעותי בין מוזרקים ללא מוזרקים הן בטווחי תנועה, הן בכאב והן במשך המחלה.

נעשו ניסיונות הסננה לנקודות רגישות סביב הכתף הן עם תכשירים סטרואידיים והן עם לידוקאין, ללא הבדלים משמעותיים לעומת קבוצות הביקורת.

לדעת הסוברים כי מקור תסמונת הכתף הקפואה הוא נקודות הדק (Trigger Points) בשריר התת-שכמי, מציע Travell טיפול המתרכז בספרי, מתיחות, חימום אף הזרקות מקומיות ישירות לרצועות הרגישות בשריר. אין עבודות מבוקרות על אופן טיפול זה.

===הרחבה ארתרוגרפית (Distention arthrography)===

בשיטה זו מנפחים את קופסית הכתף בזמן ארתרוגרפיה עם הזרקות חוזרות לתוך המפרק. ניתן להגיע ללחצים של 1,000 עד 1,800 ממ"כ.

כשהתנועה מוגבלת מאוד והקופסית צמודה מאוד ומתוחה על המפרק, קיים סיכוי גבוה לפריצה של הקופסית לאזור התא התת-שכמי, התת-אקרומיאלי או לשרוול הביצפס. כנראה פריצה זו של הקופסית היא זו המקלה את הכאב. שיטה זו יעילה במיוחד במקרים של הגבלה קלה עד בינונית. במקרים אלה הרחבה בינונית מביאה לתוצאות טובות יותר. נראה כי שילוב של הרחבה עם תוכנית הפעלה יכולה לשפר טווחי תנועה ולהפחית את רמת הכאב. פעולה זו ניתן לבצע ללא חומר ניגוד וללא צורך בשיקוף רנטגני, בחדר הטיפולים במרפאה. הזרקה של לידוקאין מעורב במרקאין מאפשרת המשך טיפול פיזיותרפי אגרסיבי מיד לאחר הפעולה.

אין להשתמש בשיטה זו בשלבים הראשונים של תסמונת הכתף הקפואה ראשונית או סוכרתית.

===מניפולציה===

אופן טיפול זה יש לשמור למקרים שלא השתפרו בכל השיטות הקודמות וסובלים מהגבלה קשה בתנועה, בשלב הקיפאון.

את המניפולציה ניתן לבצע בהרדמה כללית או אזורית.

יש המעודדים הפעלה מיידית לאחר המניפולציה לשמירה על טווחי התנועה שהושגו. יש הממליצים על תמיכה ב-900 הרחקה למשך כחמישה ימים, והמשך טיפולים פיזיותרפיים תוך שמירה בלילה על תמיכה ב-900 הרחקה למשך כשלושה שבועות. אנו לא ממליצים על קיבוע בזווית מסוימת לאחר המניפולציה, עקב מתח אפשרי של המקלעת הברכיאלית ופגיעה עצבית.

הסיבוכים השכיחים הם קרעים בקופסית התחתונה, בשרוול המסובב בגיד השריר הדו-ראשי של הזרוע או התת-שכמי. כמו כן, אירועים נשנים של דמם תוך-מפרקי ותת-מפרקי. לעתים נדירות ניתן לראות שברים באזור הזרוע והכתף, פריקות כתף, מתיחת עצבים פריפריים או המקלעת הברכיאלית.

התוויות נגד:
* תסמונת הכתף הקפואה שנגרמה בשל שבר בכתף או פריקה בשלבים הראשונים של ריפוי.
* בצילום רנטגן ניתן לראות ניוון ודלדול העצם.
* צפי לאי שיתוף פעולה על ידי המטופל לאחר המניפולציה.

בעבודות מבוקרות לא ניתן לראות יתרון לשיטת טיפול זו על שיטות טיפול אחרות.

===טיפול בסטרואידים===

בעבודות שונות המליצו על טיפול משולב של מניפולציה עם טיפול סטרואידי סיסטמי או טיפול פומי בסטרואידים. בעבודות חוזרות לא הוכח יתרון כלשהו בטיפולים אלו.

===רדיותרפיה===

שיטה זו נבדקה בעבר על ידי Angiolini שהדגים הצלחות עד 80% בטיפולים שכללו עד 1,800 רד.עבודות מבוקרות לא הצליחו להדגים יתרון של שיטה זו על חימום מקומי והפעלה, והשיטה נזנחה.

===Stellate Ganglion Block===

בהנחה שתסמונת הכתף הקפואה הוא הפרעה בתפקוד המערכת האוטונומית, נעשו ניסיונות טיפול על ידי בלוק של הגנגליון. בעבודות השוואתיות לא נראה יתרון בשיטת טיפול זו.

===טיפול ניתוחי===

*ארתרוסקופיה: Ogilvie-Harris מתאר הצלחות בשחרור אלמנטים קדמיים של הקופסית בארתרוסקופיה. אין עדויות נוספות על כך. Hrryman II ממליץ על שחרור ארתרוסקופי בתסמונת הכתף הקפואה שלא הגיבה לטיפולים אחרים.
*שחרור ניתוחי פתוח: במקרים של תסמונת הכתף הקפואה שניונית לאחר שבר או פריקה שאין שיפור בשיטות הפחות חודרניות וקיימת הגבלה מתמשכת וכאבים, יש מקום לביצוע שחרור פתוח. במהלך הניתוח ניתן לבצע מוביליזציה ולשחרר בדיסקציה מבוקרת גורמים מגבילי תנועה.

== פרוגנוזה ==

המחלה הינה מוגבלת עצמית (Self limited), אם כי קיימים תיאורים ש-20% ועד 60% מבין הסובלים מתסמונת הכתף הקפואה לא חזרו לתפקוד מלא במשך מספר שנים לאחר תחילת התסמינים.

בעבודות ראשונות שנכתבו על ידי Withers ב-1949 וכן על ידי Watson Jones ב-1963, התקבל הרושם כי המחלה היא מוגבלת עצמית, ועל ידי סט של תרגילים ניתן להיפטר מן המחלה תוך מספר חודשים.

בעבודות מאוחרות יותר על ידי Loid-Roberts Meuelengracht ורבים אחרים קיימים תיאורים על 20% ועד 60% מבין הסובלים מתסמונת הכתף הקפואה שלא חזרו לתפקוד מלא במשך מספר שנים לאחר תחילת התסמינים. בעבודות מסוימות מתארים המשך תסמינים עד עשר שנים לאחר תחילת המחלה.

יש רושם שלחולים נטייה להמעיט בהערכת מגבלותיהם, ולהעריך בצורה אופטימית את החלמתם. כמו כן, עלינו לזכור כי כפי שנאמר לעיל, בעבודות שונות משתמשים החוקרים בקריטריונים שונים הן בהגדרת המחלה והן בשיטות הערכת התקדמותה, ומכאן השונות הרבה בין החוקרים.

בנושא הקשר בין העוצמה ומשך התסמינים עד תחילת טיפול לבין מהירות ההחלמה חלוקות הדעות בין מחברים שונים: Reeves ו-Binder מעריכים כי טיפול מוקדם מחיש את ההחלמה, לעומתם Clarke ו-Helbig טוענים כי אין כל קשר סטטיסטי בין סוג הטיפול והמצב הקליני בתחילתו לבין תוצאות הטיפול. נראה כי החוקרים כולם צודקים, שכן סוגים שונים של תסמונת הכתף הקפואה יגיבו במידה שונה לטיפול.

== דגלים אדומים ==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*Binder AI, Bulgen DY, Hazleman BL, et al. Frozen shoulder: an arthrographic and radionuclear scan assessment. Ann Rheum Dis 1984;43:365-369
* Binder A, Hazleman BL, Parr G, et al. A controlled study of oral prednisolone in frozen shoulder. BR J Rheumatol 1986;25:288-292
* Bunker TD, Anthony PP. The pathology of frozen shoulder. A Dupuytren-like disease. J Bone Joint Surg Br 1995;77(5):677-683
* Bunker TD, Esler CN. Frozen shoulder and lipids. J Bone Joint Surg Br 1995;77(5):684-686
* Emig EW, Schweitzer ME, Karasick D, et al. Adhesive capsulitis of the shoulder. MR diagnosis. AJR Am J Roentgenol 1995;164(6):1457-1459
* Kernwein GA, Roseberg B, Sneed WýA. Arthrographic studies of the shoulder. J Bone Joint Surg 1957;39:1267-1279
* Lloyd-Roberts GC, French PR. Periarthritis of the shoulder, a study of the disease and its treatment. Br Med J 1959;1:1569-1571
* Lundberg BJ. The frozen shoulder. Acta Orthop Scand [Suppl] 1969;119:1-59
* McLaughlin HL. On the frozen shoulder. Bull Hosp Jt Dis 1951;12:383-393
* Neviaser JS. Adhesive capsulitis of the shoulder. J Bone Joint Surg 1945;27:211-222
* Neviaser RJ. Painful conditions affecting the shoulder. Clin Orthop
1983;173:63-69
* Ogilvie-Harris DJ, Biggs DJ, Fitsialos DP, et al. The resistant frozen shoulder. Manipulation versus arthroscopic release. Clin. Orthop 1995;(319):238-248
* Ogilvie-Harris DJ, Wiley AM. Arthroscopic surgery of the shoulder. J Bone Joint Surg 1986;68:201-207
* Pollock RG, Duralde XA, Flatow EL, et al. The use of arthroscopy in the treatment of resistant frozen shoulder. Clin Orthop 1994;(304):30-36
* Rizk TE, Gavant ML, Pinals RS. Treatment of adhesive capsulitis (frozen shoulder) with arthrographic capsular distension and rupture. Arch Phys Med Rehabil 1994;75(7):803-807
* Ryu KN, Lee SW, Rhee YG, et al. Adhesive capsulitis of the shoulder joint: usefulness of dynamic sonography. J Ultrasound Med 1993;12(8):445-449
* Watson Jones R. Simple treatment of stiff shoulders. J Bone Joint Surg 1963;45:207
* Withers RJW. The painful shoulder: review of one hundred personal cases with remarks on the pathology. J Bone Joint Surg 1949;31:414-417

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=2539&sheetid=152 תסמונת הכתף הקפואה - Frozen Shoulder Syndrome], מדיקל מדיה

{{ייחוס| ד"ר גבריאל מוזס - מחלקה אורתופדית ב, המרכז הרפואי ת"א ע"ש סוראסקי, תל אביב , ד"ר חגי אמיר - מחלקת שיקום א, אורתופדית, המרכז הרפואי ע"ש ח' שיבא, תל השומר }}

<center>'''פורסם בכתב העת "כאב", מאי 2009, גיליון מס' 18, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה: אורתופדיה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

כתף קפואה - Frozen shoulder

2013-04-30T10:23:33Z

ענת יהב: /* סיבוכים */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= תסמונת הכתף הקפואה
|שם לועזי= Frozen shoulder syndrome
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר גבריאל מוזס וד"ר חגי אמיר {{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
'''תסמונת הכתף הקפואה''' היא תסמונת קלינית המתארת הגבלה אקטיבית ופסיבית בתנועת מפרק הזרוע (Glenohumeral joint) ללא גורם מבני ישיר ידוע להגבלה זו. שכיחות תסמונת הכתף הקפואה היא בין 2% ועד 5% באוכלוסייה בריאה, ו-10-35% באוכלוסיית חולי ה[[סוכרת]]{{הערה|שם=הערה6|HarrimanII DT. Management of the stiff shoulder – Symposia. 66th annual meeting Proceedings, AAOS 1999;434-437}}.

התסמונת אינה כוללת את מגוון המצבים היכולים לגרום ל[[כאבים בכתף|כאבים]] והגבלה בתנועה, כגון: [[דלקת מפרקים]] של הכתף, [[שבר|שברים]], [[פריקה|פריקות]], [[קשחת חוליות]] צווארית (ספונדילוזיס צווארי), מחלת עצב-שריר (מחלה נוירומוסקולרית), [[כאב]] קורן, תסמונת ההתנגשות תחת שיא הכתף (Subacromial impingement), דלקת או קרע של גיד השריר הרום-קוצי (Supraspinatus), דלקת גיד מסויד (Calcifying tendinitis) וכן דלקת הגיד הארוך של השריר הדו-ראשי של הזרוע (Biceps brachii muscle).

אין בספרות הרפואית טרמינולוגיה אחידה בהתייחסות לתסמונות הללו, וניתן למצוא מונחים כמו דלקת והידבקויות קופסית מפרק הכתף (Adhesive capsulitis){{כ}}, דלקת קופסית (Capsulitis){{כ}}, דלקת סובבת-מפרק (Periarthritis){{כ}}, כתף קשיחה (Stiff shoulder), קשיון כתף לאחר חבלה של הכתף {{כ}}(Post traumatic stiff shoulder. במאמרים שונים מושגים אלה כוללים מצבים פתולוגיים שונים, והדבר מקשה על השוואות נתונים המפורסמים בעבודות שונות.

נוסף על כך, קיימת חפיפה בין תסמונת הכתף הקפואה לבין פתולוגיות אחרות המתרחשות בו-זמנית, ורוב הפתולוגיות הן בעלות התנהגות קלינית שונה, ודורשות התייחסות וטיפול שונים. עובדה זו מקשה עוד יותר להגיע לאבחנה.

== אפידמיולוגיה ==

עקב אי ההסכמה לגבי הקריטריונים לאבחנה ולסיווג, קיים קושי בקביעת ההיארעות באוכלוסייה, שכן כל חוקר מגדיר את התסמונת בצורה שונה, וכן מודד זוויות אחרות של תנועות הכתף. בין העבודות השונות, ההיארעות נמדדת באוכלוסייה הבריאה בין 2% ל-5%, ואילו באוכלוסיית חולי סוכרת - 10% עד 35%{{כ}}{{הערה|שם=הערה6|HarrimanII DT. Management of the stiff shoulder – Symposia. 66th annual meeting Proceedings, AAOS 1999;434-437}}.

==אטיולוגיה==

===אנטומיה===

כשבוחנים את הכתף יש להתייחס לחמישה מפרקים בחגורת הכתף:
*שלושה מפרקים סינוביאליים אנטומיים
**מפרק הזרוע (Glenohumeral joint)
**מפרק שיא הכתף והבריח (Acromioclavicular joint)
**מפרק החזה והבריח (Sternoclavicular joint)
*נוסף על כך, שני מפרקים שמבחינה אנטומית אינם מפרקים סינוביאליים, אולם מבחינה תפקודית מתנהגים כמפרק לכל דבר:
**מפרק תת-שיא הכתף (Subacromial joint)
**המפרק השכמי-חזי (Scapulothoracal joint).

מפרק הזרוע עטוף בקופסית רופפת בדרך כלל, ששטח פניה כמעט כפליים משטח פני ראש עצם הזרוע (Humerus). הקופסית מחברת בין היקף החלל הגומתי (Glenoid cavity) לבין הצוואר האנטומי של עצם הזרוע, למעט בחלקו התחתון שבו החיבור הוא כסנטימטר רחיקנית (דיסטלית) למשטח המפרקי.

בחלקו העליון של הסדק הבין גבשושי (Intertubercular sulcus) הקופסית מגשרת מעליו על ידי רצועת עצם הזרוע הרוחבית (Transverse humeral ligament). הקופסית מעובה על ידי גידי השרוול המסובב המאוחים אליה, גידי השריר המך-קוצי (Infraspinatus) והשריר העגול הקטן (Teres minor) מאחור, הרום-קוצי מלמעלה והתת-שכמי מלפנים. החלק הקדמי מעובה על ידי רצועות מפרק הזרוע, שאותן ניתן לראות היטב מתוך המפרק. חלקה התחתון של הקופסית אינו נתמך על ידי רצועות או שרירים, וכשהיד שמוטה, נוצר כפל רופף המהווה את הכיס התחתון (Axillary recess). הכיס נמתח ונעלם בהרחקת הזרוע קדימה או הצדה.

בעת ביצוע [[ארתרוסקופיה]] (Arthroscopy) או [[ארתרוגרפיה]] ניתן להבחין בשלושה כיסים:
#'''התא התת-שכמי''' (Subscapular bursa) - בצד הקדמי בין רצועות מפרק הזרוע העליונה והאמצעית, עמוק לשריר התת-שכמי
#'''הכיס התחתון''' (Axillary recess) - כפי שתואר
#'''התא המך-קוצי''' (Infraspinatus bursa) - לעתים קיים בצד האחורי, עמוק לשריר המך-קוצי. הקופסית כולה מדופנת ברקמה סינוביאלית ההמשכית גם בכיסיה, וכן יוצרת שרוול סביב הגיד הארוך של השריר הדו-ראשי של הזרוע עד כחמישה סנטימטר בתוך הסדק הבין-גבשושי.

תנועות הכתף מתבצעות בו-זמנית במפרק הזרוע ובמרווח השכמי-חזי (Scapulothoracic). באדם בריא בהרחקת הזרוע מן הגוף, כשני שלישים מהתנועה היא במפרק הזרוע, ושליש - שכמית-חזית עם שוני בין אנשים שונים, ובהתאם למשקל הנישא ביד. אולם, למעשה כל חמשת המפרקים משתתפים בתנועות הגפה העליונה, דרך עצם השכם ועצם הבריח.

===פתולוגיה===

בעבודות שונות המנסות לתאר, מצד אחד, ולהסביר את התסמונת, מצד שני, ניתן למצוא עובדות רבות המשלימות זו את זו ובמקרים רבים אף סותרות זו את זו.

עבודותיו של Neviaser תרמו להבנת הפתולוגיה בתסמונת הכתף הקפואה. Neviaser טבע את המושג דלקת והדבקויות של קופסית הכתף (Adhesive capsulitis), המתאר את הקופסית המעובה והמתוחה על פני ראש עצם הזרוע עם מיעוט נוזל סינוביאלי. הוא מתאר שינויים היסטולוגיים בשכבה התת-סינוביאלית המתאימים לתגובה תאית של דלקת כרונית, עם לייפת (פיברוזיס) והסננה סביב כלי הדם, המתאימות לתגובה דלקתית מתקנת.

לא נראו שינויים ספציפיים בשכבה הסינוביאלית.

McLaughlin מתאר את תצפיותיו בזמן שחרור ניתוחי של מקרי תסמונת הכתף הקפואה. ב-10% נראתה דלקת לא ספציפית משגשגת של הרקמה הסינוביאלית. קפלי הקופסית והכיסים נמחקו על ידי הידבקויות של משטחים סינוביאליים סמוכים. שרירי השרוול המסובב היו מכווצים ואיבדו את גמישותם.

Lundberg מציין כי בתצפיותיו הניתוחיות והארתרוגרפיות לא נראו הידבקויות תוך-קופסיתיות. בבדיקה היסטולוגית נראה קולגן צפוף יותר בקופסית, דבר שחזר גם בתצפיות במיקרוסקופ אלקטרוני.

Macnab בעבודותיו ניסה להציע מנגנון חיסון עצמי (אוטואימוני) המסביר את הפתולוגיה והתמונה הקלינית, אולם בעבודות רבות שנעשו בכיוון זה לא נמצא כל בסיס חיסוני בתסמונת הכתף הקפואה.

Reevs מציין כי בביצוע מניפולציות פתוחות לא נצפה דימום, אפילו בזמן שהקופסית נקרעה בזמן ביצוע המניפולציה. לעומתו, Simmonds מתאר צפיפות כלי דם מוגברת בקפסולה.

Travell מציע מנגנון פתו-מכני המסביר את התהוות תסמונת הכתף הקפואה. מוצע כי תסמונת של נקודות הדק פעילות (Active trigger points) סביב הכתף, ובעיקר בשריר התת-שכמי, אחראיות להתפתחות תסמונת הכתף הקפואה (נקודת הדק היא אזור של רגישות יתר, בשריר או בחיתולית (Fascia) העוטפת אותו, שבגירויו מופק כאב אזורי או קורן. הנקודה מופעלת על ידי עומס יתר פתאומי על השריר או על ידי עומסים כרוניים נשנים).

נקודת ההדק בשריר התת-שכמי משפיעה כנראה על פעילות וזומוטורית סימפתטית, הגורמת להיפוקסיה ברקמות התת-מפרקיות, דבר המביא להתפתחות רקמה לייפתית בקופסית ולתמונה קלינית של כתף קפואה.

ייתכן שהתיאורים של החוקרים השונים מתייחסים לתסמונות דומות אולם שונות זו מזו, או שנבדקו בשלבים שונים של המחלה.

לסיכום, לא נמצאו שינויים פתולוגיים עקביים היכולים להסביר את התמונה הקלינית, למעט שינויים דלקתיים כרוניים לא ספציפיים המתאימים לריפוי.

===גורמי סיכון===

* חוסר תנועתיות: נראה כי להימנעות מהנעת הכתף יש תפקיד חשוב בהיווצרות תסמונת הכתף הקפואה, כתף קפואה שניונית וקשיון כתף לאחר חבלה.{{ש}}Binder מתאר כי 50% מהפונים לרופא הראשוני עם כאבים בכתף לא מקבלים הנחיות לגבי הפעלתה. מהנותרים - 75% מונחים לתת לכתף מנוחה, ו-25% מונחים להפעילה בעדינות.
*גיל העמידה: תסמונת הכתף הקפואה, ראשונית ושניונית, מופיעה ברוב המקרים בגילים 40 עד 70. הגיל הממוצע מעט גבוה בגברים מאשר בנשים. פיזור הגילאים רחב יותר בקשיון כתף בקרב סוכרתיים ובקשיון כתף לאחר חבלה.
*סוכרת: תסמונת הכתף הקפואה שכיחה פי חמישה בקרב חולי סוכרת מאשר באוכלוסיית הלא סוכרתיים. ביניהם השכיחות גבוהה יותר בצורכי ה[[אינסולין]], כמו כן שכיחה יותר תסמונת דו-צדדית, עד 42%. {{ש}}בחולי סוכרת הסובלים מתסמונת Cheiroarthropathy - התעבות רקמות חיבור ועור, עם כוויצות כפיפה (Flexion contractures) באצבעות - מגיעה שכיחות תסמונת הכתף הקפואה הדו-צדדית עד 77%. {{ש}}סיכוי הישארות מגבלה בכתף לטווח ארוך גבוהה בחולים הצורכים אינסולין יותר מעשר שנים.
*טראומה: הקשר בין חבלות קשות בכתף או בגפה עליונה להתפתחות קשיון כתף הוא ברור. קשה לאמוד את הקשר בין תסמונת הכתף הקפואה לחבלות קלות. ניתן למנוע התפתחות תסמונת הכתף הקפואה לאחר ניתוחים בסביבת הכתף, כגון הוצאת קשרי לימפה אקסילריות, על ידי [[פיזיותרפיה]] מיידית לאחר הניתוח.
*קשחת חוליות צווארית: מתוארת שכיחות גבוהה של תסמונת הכתף הקפואה בקרב חולים עם קשחת חוליות צווארית הן ממקור ניווני והן ממקור דיסקלי. שיא השכיחויות לתסמונות אלה הוא באותם גילאים.
*הפרעות בלוטת התריס: תואר קשר בין תסמונת הכתף קפואה שניונית ל[[יתר תריסיות]]. לרוב הטיפול במצב ההורמונלי גורם להיעלמות הסימנים בכתף.
*מחלות תוך-חזיות: מצבים פתולוגיים בתוך בית החזה המלווים באשפוזים ממושכים, קשורים בשכיחות גבוהה של תסמונת כתף קפואה שניונית. מצבים אלה כוללים [[שחפת]], [[דלקת סימפונות כרונית]], [[נפחת]] (אמפיזמה), [[סרטן ריאה]] ברונכוגני ו[[מחלת לב איסכמית]]. טיפולים במסגרת הקהילה הורידו את שכיחות התסמונת במצבים אלה.
*פתולוגיה תוך-גולגולתית: חולים עם [[שיתוק חצי-גוף]] (Hemiplegia), [[דימום תוך-מוחי|דימומים]] ו[[גידול מוחי|גידולים תוך-מוחיים]] בסיכון גבוה לפיתוח תסמונת כתף קפואה שניונית. ייתכן שעובדה זו קשורה בירידה בתנועתיות הכתף במצבים אלה.
*[[הפרעת אישיות]]: יש חוקרים המתארים כי בין החולים עם תסמונת הכתף הקפואה קיימים חולים בעלי אישיות תת-מפרקית (Periarthritic personality). לחולים אלה יש סבילות כאב נמוכה, מצפים שאחרים ירפאו אותם, ואינם מגלים יוזמה לשיקום. ייתכן שקיים קשר ל[[תסמונת הכאב האזורית המורכבת]] (Complex regional pain syndrome). לא ברור מה הסובב ומה המסובב. לא ניתן לאתר בעלי אישיות תת-מפרקית, אולם יש להתחשב בתפקיד גורמים פסיכולוגיים בטיפול במצבים אלה.

== קליניקה ==

תסמונת הכתף הקפואה היא תסמונת קלינית המתארת הגבלה אקטיבית ופסיבית בתנועת מפרק הזרוע, ללא גורם שמקורו במבנה השריר.

תסמונת הכתף הקפואה יכולה להיות ראשונית או שניונית.

כתף קפואה ראשונית היא תסמונת של נקודות הדק פעילות סביב לכתף, ובעיקר בשריר התת-שכמי, האחראיות להתפתחות תסמונת כתף קפואה. נקודות ההדק בשריר התת-שכמי, כנראה משפיעות על פעילות הווזומוטורית סימפתטית, הגורמת להיפוקסיה ברקמות התת-מפרקיות, דבר המביא להתפתחות רקמה לייפתית בקופסית ותמונה קלינית של כתף קפואה.

תסמונת הכתף הקפואה השניונית היא תהליך הנגרם משימוש מופחת בכתף, משני למחלה מערכתית בכתף (כמו מחלה שגרונתית) או מרוחקת מהכתף (כמו קשחת חוליות צווארית, ניוונית או דיסקלית) או מקומית (כמו דלקת הגיד המסויד, קרע של השרוול המסובב).

קשיון כתף לאחר חבלה הוא מצב לאחר קיבוע ממושך או שימוש מופחת של הכתף בשל חבלה או לאחר ניתוח של הכתף עצמה.

גורמי סיכון:
* חוסר תנועתיות
* גיל עמידה
* סוכרת
* טראומה
* קשחת חוליות צווארית
* הפרעות בבלוטות התריס
* מחלות תוך-חזיות
* פתולוגיה תוך-גולגולתית
* הפרעת אישיות

===סיווג===

קריטריונים לאבחנה: אין הסכמה בין החוקרים לגבי זוויות ההגבלה ומישורי התנועה המתחייבים לצורך אבחנה של תסמונת הכתף הקפואה.

בטבלה 1 מסוכמים הקריטריונים הקליניים לקביעת אבחנה של תסמונת הכתף הקפואה של עיקרי החוקרים.

[[קובץ: Frozen-shoulder20.jpg|מרכז|400px]]

# סיווג על פי קשר לאירוע או מחלה (Lundberg)
#* ראשונית: אין ממצאים בסיפור הקליני, בבדיקה ובצילומים המסבירים את הסימנים
#* שניונית: התפתחות ההגבלה והכאבים לאחר חבלה
# סיווג על פי מידת ההגבלה בתנועה (Kay)
#* דלקת קופסית מוקדמת: ההרחקה (Abduction) המשולבת עדיין מעל 90 מעלות
#* דלקת קופסית מאוחרת: ההרחקה המשולבת פחות מ-90 מעלות
# סיווג על פי מידת ההגבלה בהרדמה (Withers)
#* דלקת קופסית אירטיבית (Irritative capsulitis): הגבלה בתנועה הנעלמת בבדיקה בהרדמה
#* דלקת קופסית עם הידבקויות: הגבלה בתנועה הקיימת גם בבדיקה בהרדמה
# סיווג על פי ממצאים בארתרוגרפיה (Reeves)
#* קשיון כתף לאחר חבלה: נפח המפרק ירוד, מילוי אבנורמלי של התא התת-שכמי או הכיס התחתון, מעטפת גיד שריר הזרוע הדו-ראשי בדרך כלל תקינה
#* כתף קפואה: נפח ירוד מאוד, אין מילוי של הכיסים ושל מעטפת שריר הזרוע הדו-ראשי בארתרוגרפיה
# סיווג על פי ממצאים קליניים וארתרוגרפיים
#* סיווג לפי Helbig
#*#קבוצה 1: קשיחות בינונית וממצאים קלים בארתרוגרפיה
#*#קבוצה 2: קשיחות רבה יותר, עם ממצאים ארתרוגרפיים מתקדמים
#*#קבוצה 3: אובדן מלא של כל הכיסים בארתרוגרפיה
#* סיווג לפי Neviaser
#**כתף קפואה כואבת: הרחקה משולבת מעל ל-90 מעלות, בארתרוגרפיה הגבלה בינונית בנפח המפרק (10-12 מ"ל)
#**דלקת קופסית עם הידבקויות: כאב והרחקה משולבת פחות מ-90 מעלות, בארתרוגרפיה הגבלה קשה בנפח המפרק (5-10 מ"ל)

עקב אי הבהירות וחוסר ההתאמה בין המחברים השונים לגבי המדדים והחלוקה של תסמונת הכתף הקפואה, תקבע להלן חלוקה ברורה, על פי הגורם האטיולוגי להגבלה - ההתייחסות לתסמונת הכתף הקפואה בהמשך תעשה לפי חלוקה זו:
*כתף קפואה ראשונית או דלקת קופסית עם הדבקויות: אין גורם ידוע להתפתחות התהליך
*כתף קשיחה סוכרתית, כ-40% מכלל הסובלים מתסמונת הכתף הקפואה
*כתף קפואה שניונית: תהליך הנגרם משימוש מופחת בכתף, משני למחלה מערכתית בכתף (כגון: מחלה שגרונתית), מרוחקת מהכתף (כגון: קשחת חוליות צווארית ניוונית או דיסקלית) או מקומית (כגון: דלקת הגיד המסויד, קרע של השרוול המסובב)
*קשיון כתף לאחר חבלה: מצב לאחר קיבוע ממושך או שימוש מופחת של הכתף בשל חבלה או לאחר ניתוח של הכתף עצמה

===תסמונת הכתף הקפואה הראשונית===

תמונה טיפוסית של כתף קפואה ראשונית מתחלקת ל-4 שלבים: שלב הכאב, שלב הקפיאה, שלב הקיפאון ושלב ההפשרה.

כתף קפואה ראשונית מופיעה לרוב בכתף אחת, נדיר שתחזור על עצמה פעמיים באותה כתף. בכ-20% תיתכן פגיעה גם בכתף השניה. במהלך התסמונת הקלאסית ארבעה שלבים:
#'''השלב הכואב''' - בשלב זה החולה יתאר כאב מפושט תמידי בכתף, עם קושי להגדיר את מיקומו, ולרוב לא יוכל לתאר אירוע שגרם לתחילתו או גורמים להחמרתו או הקלתו. בדרך כלל הכאב מחמיר בשכיבה על הצד הפגוע. לעתים הפנייה לאורתופד תהיה שבועות עד חודשים לאחר הופעת הכאב. בשלב זה רמת ה[[חרדה]] היא הגבוהה ביותר. שלב זה נמשך בין חודש לשלושה חודשים. החולה מרגיש הקלה במנוחת היד, ונוטה לא להפעילה. בשלב זה קיימת הגבלה תפקודית בתנועות הכתף שאינה ניכרת בבדיקה בהרדמה כללית. בדיקת סימן ההתנגשות (Impingement sign) תפורש לעתים כחיובית על ידי הרופא הבודק למרות חוסר הימצאות התנגשות פיזית.
#'''שלב הקפיאה''' (Freezing stage) - לאחר השלב הכואב מופיעה הגבלה אורגנית בתנועות הכתף ההולכת ומחמירה באופן הדרגתי למרות כל טיפול (כגון: פיזיותרפיה, או מניפולציה בהרדמה כללית). שלב זה נמשך בין שלושה לתשעה חודשים. החולה יתלונן על כאבים וקושי הולכים וגוברים בביצוע תנועות יום-יומיות בלבוש, ברחצה ובהיגיינה אישית. ההגבלה בתנועה יכולה להיות ברמות שונות בהרחקה, בסיבוב פנימי ובסיבוב חיצוני. ברוב החולים, הסיבוב החיצוני יוגבל לכ-0 מעלות, בסיבוב פנימי יגיע לחוליה L2 ובהרחקה משולבת יגיע לכ-110 מעלות. בכ-10% ניתן לראות היעלמות התנועה במפרק הזרוע. בבדיקה בהרדמה תהיה ההגבלה בתנועה זהה להגבלה בערנות.
#'''שלב הקיפאון''' (Frozen stage) - החולים מתארים כאב עמום באזור הכתף עם הופעת כאב חד בזמן הפעלה פתאומית בסוף טווח התנועה. משך שלב זה הוא בין תשעה לחמישה עשר חודשים. בשלב זה ניתן בבדיקת טווחי תנועה לחוש בסוף התנועה כאב חד.
#'''שלב ההפשרה''' (Defrosting stage) - אורך שלב זה משתנה בין חולה לחולה. משכו בין ארבעה שבועות עד תשעה חודשים. בשלב זה החולה מתאר חזרה הדרגתית לטווחי תנועה נורמליים תוך הקלה ניכרת בכאב ואי הנוחות בכתף. ללא כל טיפול ההפשרה היא הדרגתית, והחולים יתארו את השיפור ביכולתם לבצע פעולות כהסתרקות, סגירת החזיה מאחורי הגב, הכנסת החולצה למכנסיים מאחור וכדומה.

===תסמונת הכתף הקפואה הסוכרתית===

שלבי המחלה דומים לשלבים של התפתחות תסמונת כתף קפואה ראשונית. הופעת התסמונת יכולה להופיע בגיל צעיר יחסית (גיל ממוצע 45), וכן לעתים התסמונת מקדימה את גילוי הסוכרת. הקשיון מופיע בשכיחות גבוהה בחולים סוכרתיים עם עור מעובה ושעוותי. אחוז גבוה עלולים לפתח תסמונת דו-צדדית.

===תמונת הכתף הקפואה השניונית===

כאב בזרוע ממקור עמוד השדרה הצווארי שפורש כבעיה צווארית על ידי החולה, ו"טופל" על ידו בהגבלת תנועות הכתף, מביא להתפתחות תסמונת הכתף הקפואה שניונית. שלבי המחלה נמשכים זמן קצר יותר מאשר תסמונת הכתף הקפואה ראשונית, ובשלבי הכאב החולים מגיבים טוב יותר לטיפול.

בחולים עם '''קשיון כתף לאחר חבלה''' מתואר אירוע שגרם לתחילת הכאב. הסיבות יכולות להיות רבות ומגוונות, החל מחבלה ו/או שבר בכתף, באזור הכתף או בגפה העליונה, וכלה במקרים נדירים בהימצאות [[קרע בשרוול המסובב|קרע חלקי בשרוול המסובב]]. שלא כמו בתסמונת כתף קפואה ראשונית, לא ניתן להבחין באופן ברור בארבעת השלבים הקלאסיים של מהלך המחלה. במהלך השבועות מיד לאחר החבלה, עם הופעת הריפוי הפיזיולוגי, הולך ומתפתח קשיון של הכתף.

== אבחנה ==

בדיקות מעבדה ודימות עוזרים לאבחנה, כאשר, כנראה, הבדיקה האידאלית היא [[טומוגרפיה ממוחשבת]] (CT - Computed tomography) בשילוב של ארתרוגרפיה או [[דימות תהודה מגנטית]] (MRI - Magnetic resonance imaging) בשילוב ארתרוגרפיה.

===בדיקה גופנית===

יש לבדוק כל חולה המגיע עם הגבלה בתנועות הכתף בדיקה גופנית מקיפה, עם דגש על בדיקת הצוואר, הגו והגפיים העליונות. בבדיקה זו יש לשלול הימצאות גורם אחר בעמוד השדרה הצווארי או במפרק החזה והבריח או מפרק שיא הכתף והבריח, היכולים להסביר את ההגבלה.

על פי המלצות החברה האמריקאית למנתחי הכתף והמרפק, יש לבדוק טווחי תנועה אלה לכל הפחות:

# זווית הרמה סבילה ופעילה של הזרוע. הזווית הנמדדת בין בית החזה לזרוע.
# זווית הרחקה פעילה - נמדדת בין היד לגוף במישור עצם השכם.
# סיבוב חיצוני סביל ופעיל של הזרוע - הזווית נמדדת כשהזרוע לצד הגוף, המרפק בכיפוף של 90 מעלות, בין האמה לבין המשטח הסגיטלי (Sagittal plane).
# סיבוב פנימי סביל ופעיל - נמדד על ידי קוץ השדרה (Spinous process) הגבוה ביותר אליו יכול החולה להגיע עם קצה האגודל של היד הפגועה.

יש לבדוק את התנועה במפרק הזרוע על ידי קיבוע עצם השכם לבית החזה ביד אחת תוך הפעלת לחץ על הגבול החיצוני של עצם השכם ועל עצם הבריח. ביד השנייה ניתן ללוות את היד הפגועה להרחקה ולהרמה, בסיבוב פנימי ובסיבוב חיצוני.

ניתן לבדוק הפעלת שרירים כנגד התנגדות כדי לאתר דלקת בגיד היכולה לגרום להגבלה.

===בדיקות מעבדה===

בתסמונת הכתף הקפואה בדיקות המעבדה הם בגדר הנורמה, אלא אם כן קיימת בעיה בסיסית אחרת. עבודות בודדות ניסו להראות קשר בין [[שקיעת דם]] מוחשת או סמנים חיסוניים שונים, אולם בעבודות נוספות לא הצליחו לחזור על התוצאות.

===דימות===

====רנטגן====

צילומי הרנטגן בתסמונת הכתף הקפואה בדרך כלל תקינים, למעט בקשיון בתר חבלתי בו עשויה להיות מודגמת החבלה הראשונית. למרות זאת, יש לבצע סדרת צילומי כתף לשלילת גורמים אחרים שיכולים לגרום לתמונה קלינית דומה. צילום קדמי-אחורי של הכתף במאונך למשטח עצם השכם, בסיבוב פנימי וחיצוני של הזרוע, וצילום אקסיאלי, יכולים לשלול שבר, פריקה או אוסטאופיטים נועלים (Locking osteophytes) כגורמים להגבלה בתנועה.

Binder מתאר כי ב-19% מבעלי תסמונת הכתף הקפואה ניתן לראות שינויים ניווניים באזור ראש עצם הזרוע בסמוך לגבששת הגדולה (Greater tubercle), וב-12% נראית היצרות של המרווח תחת זיז שיא הכתף.

====[[מיפוי עצמות]]====

ככלל, ב-90% מן הסובלים מתסמונת הכתף הקפואה תהיה קליטה מוגברת ב[[מיפוי עצמות]] עם טכנציום 99m מתילן דו זרחני (Technetium-99m-methylene diphosphonate). כמותית, ב-30% יש קליטה מוגברת מעל 50% מאשר בכתף השנייה. Binder לא מצא קשר בין המיפוי לרמת התסמינים או לתוצאה.

====ארתרוגרפיה====

כבר בשנת 1957 תיאר Kernwien בארתרוגרפיה הגבלה בנפח פרק הכתף בתסמונת הכתף הקפואה. ב-1962 תיאר Neviaser את השילוב האופייני: נפח מפרקי ירוד, סדק מפרק לא סדיר ומילוי משתנה של שרוול השריר הדו-ראשי של הזרוע.

כיום מקובל כי הממצאים הטיפוסיים לתסמונת הכתף הקפואה הם: נפח קופסיתי של פחות מ-10-12 סמ"ק, וחוסר מילוי של קפל בית השחי והתא התת-שכמי. קיים קשר ישיר בין הירידה בנפח הקופסית לבין ההגבלה בתנועה.

נעשה שימוש בארתרוגרפיה לדמות ולתעד קרעים בקופסית לאחר מניפולציה בהרדמה. הקרע נראה על ידי דלף חומר הניגוד לרקמה התת-קופסיתית. בעבודות רבות לא נראה נזק לשרוול המסובב על ידי המניפולציה.

====טומוגרפיה ממוחשבת====

בשילוב של ארתרוגרפיה עם טומוגרפיה ממוחשבת, ניתן היום להגיע לדימות מושלמת של מפרק הכתף. ניתן להדגים את כל הכיסים והקפלים אם קיימים, וכן את כל המבנים בתוך הכתף.

====דימות תהודה מגנטית====

בעבודה השוואתית של Emig לא נצפתה ירידה בנפח התוך-קופסיתי בתסמונת הכתף הקפואה. לעומת זאת, עובי קופסית ורקמה הסינוביאלית העולה על 4 מ"מ הוא קריטריון אבחנתי טוב.

====ארתרוסקופיה====

עיקר הממצאים הנצפים הם: התעבות הקופסית הקדמית וחסימת התא התת-שכמי. בנושא הימצאות הידבקויות תוך-קופסיתיות חלוקות הדעות. יש הטוענים כי לא נמצאו הידבקויות כלל. לעומתם Neviaser מחלק את המחלה לפי ההידבקויות:
*שלב 1: דלקת קלה של הסינוביום
*שלב 2: דלקת סינוביום חדידה עם הידבקויות בין הסינוביום של קפלי הקופסית
*שלב 3: הבשלת ההידבקויות
*שלב 4: הידבקויות כרוניות

==סיבוכים==

ברוב המקרים תסמונת הכתף הקפואה היא מחלה החולפת מאליה. כאמור לעיל, ב-70% מהמקרים נשארת הגבלת תנועה כלשהי בפרק הכתף, ורק כ-10% נשארים עם מגבלה תפקודית. במקרים ספורים נמשך כאב בכתף הדורש טיפולים מתמשכים. רוב הסיבוכים הם בשל דרכי הטיפול השונות. ניתן לגרום לשברים, פריקות, מתיחה של עצבים פריפריים או של המקלעת הברכיאלית (Brachial plexus) בזמן ביצוע מניפולציה. פעולות חודרניות לכתף יכולות לגרום לזיהום. הטיפולים התרופתיים, הן בסטרואידים והן ללא סטרואידים, אינם נטולי סיבוכים.

==טיפול==

טיפולים רבים ושונים הוצאו לטיפול בתסמונת הכתף הקפואה, שכן הפתופיזיולוגיה של המחלה אינה מובנת ואינה ידועה. סוג הטיפול ייבחר בהתאם לשלב שבו נמצא החולה, ובהתאם לתגובה לטיפול שהוא מקבל.

הטיפול, בדרך כלל, הוא טיפול שמרני, ואם אפשר טיפול מניעתי. הטיפול הפיזיותרפי לא עוזר בשלב הראשון - שלב של הכאב ושלב של הקפיאה - הוא עוזר מאוד בשלב הקיפאון ובשלב של ההפשרה. אם הפיזיותרפיה לא עוזרת, ניתן לטפל ע"י הרחבה ארתרוגרפית (Distension Arthrography) ובשלב מאוחר יותר ע"י מניפולציה בהרדמה כללית. תואר בספרות גם רדיותרפיה עד 1,800 וט, וכמו כן, במקרים העקשנים, שחרור הקפסולה, במיוחד קדמית ותחתונה, בשיטה ארתרוסקופית או שחרור ניתוחי פחות, שהיום הוא פחות בשימוש.

===מניעה===

הטיפול החשוב ביותר והזול ביותר הוא המניעה. ניתן להוריד שכיחות הופעת קשיון בתר-חבלתי על ידי הנחיות להפעלה מוקדמת של הכתף והמרפק בכל החבלות והשברים בגף עליון למרות הכאב ואי הנוחות. ככל שהרופא הראשוני יהיה מודע לנושא, כך יימנע הקשיון.
בשלב הראשון של תסמונת הכתף הקפואה יש מקום לטיפול במשכך כאבים תרופתי או במכשיר גירוי עצבי חשמלי מילעורי (TENS). באופן מפתיע מציין Binder בעבודתו כי החולים מתארים השפעה טובה יותר של תכשירים לא סליצילטיים מאשר NSAID. בשלב זה ניתן לשלב תנועות מטוטלת. מומלץ על ביצוע הפעלה עצמית מספר דקות כל שעה. שילוב של הפעלה עם משכך כאבים משפיעה טוב יותר מאשר כל אחד בנפרד.

===פיזיותרפיה===

קיימות עבודות רבות המציינות כי טיפולים פיזיותרפיים משפרים את תפקוד הסובלים מתסמונת הכתף הקפואה. Hazleman מתאר כי ניתן לקצר את משך המחלה ולהביא לריפוי מלא בכ-50% עד 60% מהחולים, אולם בכ-30% תהיה החמרה בכאבים.

יש להבדיל את הסוגים השונים של תסמונת הכתף הקפואה: בתסמונת הכתף הקפואה ראשונית וסוכרתית, בשלבי הקיפאון וההפשרה ניתן לבצע תרגילי מתיחה וחיזוק שרירים, וכן יש המפעילים מניפולציות של המפרק תוך קיבוע עצם השכמה. קיימות שיטות מוביליזציה עדינות המותאמות לחולה על פי אישיותו ושלב המחלה. שיטות טיפול אלה אינן מומלצות בשלב הכאב ובשלב הקפיאה. בשלבים אלה הטיפול עלול להחמיר את הסימפטומטולוגיה, כשהחולה זקוק בעיקר לתמיכה נפשית וחיזוק תחושת הביטחון.

בקשיון בתר-חבלתי ובתסמונת הכתף הקפואה שניונית ניתן להתחיל כבר בשלב המוקדם של המחלה בפיזיותרפיה אינטנסיבית ואף אגרסיבית שבמרב המקרים תקצר את מהלך המחלה.

===הזרקות===

בעניין הזרקות חלוקות הדעות, וקיימות תוצאות סותרות בנושא הזרקות סטרואידים לכתף. רוב העבודות מתארות סדרות של הזרקות כפולות למפרק הזרוע וכן לחלל התת-אקרומיאלי. לפי רובן, לא קיים הבדל משמעותי בין מוזרקים ללא מוזרקים הן בטווחי תנועה, הן בכאב והן במשך המחלה.

נעשו ניסיונות הסננה לנקודות רגישות סביב הכתף הן עם תכשירים סטרואידיים והן עם לידוקאין, ללא הבדלים משמעותיים לעומת קבוצות הביקורת.

לדעת הסוברים כי מקור תסמונת הכתף הקפואה הוא נקודות הדק (Trigger Points) בשריר התת-שכמי, מציע Travell טיפול המתרכז בספרי, מתיחות, חימום אף הזרקות מקומיות ישירות לרצועות הרגישות בשריר. אין עבודות מבוקרות על אופן טיפול זה.

===הרחבה ארתרוגרפית (Distention arthrography)===

בשיטה זו מנפחים את קופסית הכתף בזמן ארתרוגרפיה עם הזרקות חוזרות לתוך המפרק. ניתן להגיע ללחצים של 1,000 עד 1,800 ממ"כ.

כשהתנועה מוגבלת מאוד והקופסית צמודה מאוד ומתוחה על המפרק, קיים סיכוי גבוה לפריצה של הקופסית לאזור התא התת-שכמי, התת-אקרומיאלי או לשרוול הביצפס. כנראה פריצה זו של הקופסית היא זו המקלה את הכאב. שיטה זו יעילה במיוחד במקרים של הגבלה קלה עד בינונית. במקרים אלה הרחבה בינונית מביאה לתוצאות טובות יותר. נראה כי שילוב של הרחבה עם תוכנית הפעלה יכולה לשפר טווחי תנועה ולהפחית את רמת הכאב. פעולה זו ניתן לבצע ללא חומר ניגוד וללא צורך בשיקוף רנטגני, בחדר הטיפולים במרפאה. הזרקה של לידוקאין מעורב במרקאין מאפשרת המשך טיפול פיזיותרפי אגרסיבי מיד לאחר הפעולה.

אין להשתמש בשיטה זו בשלבים הראשונים של תסמונת הכתף הקפואה ראשונית או סוכרתית.

===מניפולציה===

אופן טיפול זה יש לשמור למקרים שלא השתפרו בכל השיטות הקודמות וסובלים מהגבלה קשה בתנועה, בשלב הקיפאון.

את המניפולציה ניתן לבצע בהרדמה כללית או אזורית.

יש המעודדים הפעלה מיידית לאחר המניפולציה לשמירה על טווחי התנועה שהושגו. יש הממליצים על תמיכה ב-900 הרחקה למשך כחמישה ימים, והמשך טיפולים פיזיותרפיים תוך שמירה בלילה על תמיכה ב-900 הרחקה למשך כשלושה שבועות. אנו לא ממליצים על קיבוע בזווית מסוימת לאחר המניפולציה, עקב מתח אפשרי של המקלעת הברכיאלית ופגיעה עצבית.

הסיבוכים השכיחים הם קרעים בקופסית התחתונה, בשרוול המסובב בגיד השריר הדו-ראשי של הזרוע או התת-שכמי. כמו כן, אירועים נשנים של דמם תוך-מפרקי ותת-מפרקי. לעתים נדירות ניתן לראות שברים באזור הזרוע והכתף, פריקות כתף, מתיחת עצבים פריפריים או המקלעת הברכיאלית.

התוויות נגד:
* תסמונת הכתף הקפואה שנגרמה בשל שבר בכתף או פריקה בשלבים הראשונים של ריפוי.
* בצילום רנטגן ניתן לראות ניוון ודלדול העצם.
* צפי לאי שיתוף פעולה על ידי המטופל לאחר המניפולציה.

בעבודות מבוקרות לא ניתן לראות יתרון לשיטת טיפול זו על שיטות טיפול אחרות.

===טיפול בסטרואידים===

בעבודות שונות המליצו על טיפול משולב של מניפולציה עם טיפול סטרואידי סיסטמי או טיפול פומי בסטרואידים. בעבודות חוזרות לא הוכח יתרון כלשהו בטיפולים אלו.

===רדיותרפיה===

שיטה זו נבדקה בעבר על ידי Angiolini שהדגים הצלחות עד 80% בטיפולים שכללו עד 1,800 רד.עבודות מבוקרות לא הצליחו להדגים יתרון של שיטה זו על חימום מקומי והפעלה, והשיטה נזנחה.

===Stellate Ganglion Block===

בהנחה שתסמונת הכתף הקפואה הוא הפרעה בתפקוד המערכת האוטונומית, נעשו ניסיונות טיפול על ידי בלוק של הגנגליון. בעבודות השוואתיות לא נראה יתרון בשיטת טיפול זו.

===טיפול ניתוחי===

*ארתרוסקופיה: Ogilvie-Harris מתאר הצלחות בשחרור אלמנטים קדמיים של הקופסית בארתרוסקופיה. אין עדויות נוספות על כך. Hrryman II ממליץ על שחרור ארתרוסקופי בתסמונת הכתף הקפואה שלא הגיבה לטיפולים אחרים.
*שחרור ניתוחי פתוח: במקרים של תסמונת הכתף הקפואה שניונית לאחר שבר או פריקה שאין שיפור בשיטות הפחות חודרניות וקיימת הגבלה מתמשכת וכאבים, יש מקום לביצוע שחרור פתוח. במהלך הניתוח ניתן לבצע מוביליזציה ולשחרר בדיסקציה מבוקרת גורמים מגבילי תנועה.

== פרוגנוזה ==

המחלה הינה מוגבלת עצמית (Self limited), אם כי קיימים תיאורים ש-20% ועד 60% מבין הסובלים מתסמונת הכתף הקפואה לא חזרו לתפקוד מלא במשך מספר שנים לאחר תחילת התסמינים.

בעבודות ראשונות שנכתבו על ידי Withers ב-1949 וכן על ידי Watson Jones ב-1963, התקבל הרושם כי המחלה היא מוגבלת עצמית, ועל ידי סט של תרגילים ניתן להיפטר מן המחלה תוך מספר חודשים.

בעבודות מאוחרות יותר על ידי Loid-Roberts Meuelengracht ורבים אחרים קיימים תיאורים על 20% ועד 60% מבין הסובלים מתסמונת הכתף הקפואה שלא חזרו לתפקוד מלא במשך מספר שנים לאחר תחילת התסמינים. בעבודות מסוימות מתארים המשך תסמינים עד עשר שנים לאחר תחילת המחלה.

יש רושם שלחולים נטייה להמעיט בהערכת מגבלותיהם, ולהעריך בצורה אופטימית את החלמתם. כמו כן, עלינו לזכור כי כפי שנאמר לעיל, בעבודות שונות משתמשים החוקרים בקריטריונים שונים הן בהגדרת המחלה והן בשיטות הערכת התקדמותה, ומכאן השונות הרבה בין החוקרים.

בנושא הקשר בין העוצמה ומשך התסמינים עד תחילת טיפול לבין מהירות ההחלמה חלוקות הדעות בין מחברים שונים: Reeves ו-Binder מעריכים כי טיפול מוקדם מחיש את ההחלמה, לעומתם Clarke ו-Helbig טוענים כי אין כל קשר סטטיסטי בין סוג הטיפול והמצב הקליני בתחילתו לבין תוצאות הטיפול. נראה כי החוקרים כולם צודקים, שכן סוגים שונים של תסמונת הכתף הקפואה יגיבו במידה שונה לטיפול.

== דגלים אדומים ==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*Binder AI, Bulgen DY, Hazleman BL, et al. Frozen shoulder: an arthrographic and radionuclear scan assessment. Ann Rheum Dis 1984;43:365-369
* Binder A, Hazleman BL, Parr G, et al. A controlled study of oral prednisolone in frozen shoulder. BR J Rheumatol 1986;25:288-292
* Bunker TD, Anthony PP. The pathology of frozen shoulder. A Dupuytren-like disease. J Bone Joint Surg Br 1995;77(5):677-683
* Bunker TD, Esler CN. Frozen shoulder and lipids. J Bone Joint Surg Br 1995;77(5):684-686
* Emig EW, Schweitzer ME, Karasick D, et al. Adhesive capsulitis of the shoulder. MR diagnosis. AJR Am J Roentgenol 1995;164(6):1457-1459
* Kernwein GA, Roseberg B, Sneed WýA. Arthrographic studies of the shoulder. J Bone Joint Surg 1957;39:1267-1279
* Lloyd-Roberts GC, French PR. Periarthritis of the shoulder, a study of the disease and its treatment. Br Med J 1959;1:1569-1571
* Lundberg BJ. The frozen shoulder. Acta Orthop Scand [Suppl] 1969;119:1-59
* McLaughlin HL. On the frozen shoulder. Bull Hosp Jt Dis 1951;12:383-393
* Neviaser JS. Adhesive capsulitis of the shoulder. J Bone Joint Surg 1945;27:211-222
* Neviaser RJ. Painful conditions affecting the shoulder. Clin Orthop
1983;173:63-69
* Ogilvie-Harris DJ, Biggs DJ, Fitsialos DP, et al. The resistant frozen shoulder. Manipulation versus arthroscopic release. Clin. Orthop 1995;(319):238-248
* Ogilvie-Harris DJ, Wiley AM. Arthroscopic surgery of the shoulder. J Bone Joint Surg 1986;68:201-207
* Pollock RG, Duralde XA, Flatow EL, et al. The use of arthroscopy in the treatment of resistant frozen shoulder. Clin Orthop 1994;(304):30-36
* Rizk TE, Gavant ML, Pinals RS. Treatment of adhesive capsulitis (frozen shoulder) with arthrographic capsular distension and rupture. Arch Phys Med Rehabil 1994;75(7):803-807
* Ryu KN, Lee SW, Rhee YG, et al. Adhesive capsulitis of the shoulder joint: usefulness of dynamic sonography. J Ultrasound Med 1993;12(8):445-449
* Watson Jones R. Simple treatment of stiff shoulders. J Bone Joint Surg 1963;45:207
* Withers RJW. The painful shoulder: review of one hundred personal cases with remarks on the pathology. J Bone Joint Surg 1949;31:414-417

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=2539&sheetid=152 תסמונת הכתף הקפואה - Frozen Shoulder Syndrome], מדיקל מדיה

{{ייחוס| ד"ר גבריאל מוזס - מחלקה אורתופדית ב, המרכז הרפואי ת"א ע"ש סוראסקי, תל אביב , ד"ר חגי אמיר - מחלקת שיקום א, אורתופדית, המרכז הרפואי ע"ש ח' שיבא, תל השומר }}

<center>'''פורסם בכתב העת "כאב", מאי 2009, גיליון מס' 18, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה: אורתופדיה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

כתף קפואה - Frozen shoulder

2013-04-30T10:22:37Z

ענת יהב: /* ארתרוסקופיה */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= תסמונת הכתף הקפואה
|שם לועזי= Frozen shoulder syndrome
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר גבריאל מוזס וד"ר חגי אמיר {{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
'''תסמונת הכתף הקפואה''' היא תסמונת קלינית המתארת הגבלה אקטיבית ופסיבית בתנועת מפרק הזרוע (Glenohumeral joint) ללא גורם מבני ישיר ידוע להגבלה זו. שכיחות תסמונת הכתף הקפואה היא בין 2% ועד 5% באוכלוסייה בריאה, ו-10-35% באוכלוסיית חולי ה[[סוכרת]]{{הערה|שם=הערה6|HarrimanII DT. Management of the stiff shoulder – Symposia. 66th annual meeting Proceedings, AAOS 1999;434-437}}.

התסמונת אינה כוללת את מגוון המצבים היכולים לגרום ל[[כאבים בכתף|כאבים]] והגבלה בתנועה, כגון: [[דלקת מפרקים]] של הכתף, [[שבר|שברים]], [[פריקה|פריקות]], [[קשחת חוליות]] צווארית (ספונדילוזיס צווארי), מחלת עצב-שריר (מחלה נוירומוסקולרית), [[כאב]] קורן, תסמונת ההתנגשות תחת שיא הכתף (Subacromial impingement), דלקת או קרע של גיד השריר הרום-קוצי (Supraspinatus), דלקת גיד מסויד (Calcifying tendinitis) וכן דלקת הגיד הארוך של השריר הדו-ראשי של הזרוע (Biceps brachii muscle).

אין בספרות הרפואית טרמינולוגיה אחידה בהתייחסות לתסמונות הללו, וניתן למצוא מונחים כמו דלקת והידבקויות קופסית מפרק הכתף (Adhesive capsulitis){{כ}}, דלקת קופסית (Capsulitis){{כ}}, דלקת סובבת-מפרק (Periarthritis){{כ}}, כתף קשיחה (Stiff shoulder), קשיון כתף לאחר חבלה של הכתף {{כ}}(Post traumatic stiff shoulder. במאמרים שונים מושגים אלה כוללים מצבים פתולוגיים שונים, והדבר מקשה על השוואות נתונים המפורסמים בעבודות שונות.

נוסף על כך, קיימת חפיפה בין תסמונת הכתף הקפואה לבין פתולוגיות אחרות המתרחשות בו-זמנית, ורוב הפתולוגיות הן בעלות התנהגות קלינית שונה, ודורשות התייחסות וטיפול שונים. עובדה זו מקשה עוד יותר להגיע לאבחנה.

== אפידמיולוגיה ==

עקב אי ההסכמה לגבי הקריטריונים לאבחנה ולסיווג, קיים קושי בקביעת ההיארעות באוכלוסייה, שכן כל חוקר מגדיר את התסמונת בצורה שונה, וכן מודד זוויות אחרות של תנועות הכתף. בין העבודות השונות, ההיארעות נמדדת באוכלוסייה הבריאה בין 2% ל-5%, ואילו באוכלוסיית חולי סוכרת - 10% עד 35%{{כ}}{{הערה|שם=הערה6|HarrimanII DT. Management of the stiff shoulder – Symposia. 66th annual meeting Proceedings, AAOS 1999;434-437}}.

==אטיולוגיה==

===אנטומיה===

כשבוחנים את הכתף יש להתייחס לחמישה מפרקים בחגורת הכתף:
*שלושה מפרקים סינוביאליים אנטומיים
**מפרק הזרוע (Glenohumeral joint)
**מפרק שיא הכתף והבריח (Acromioclavicular joint)
**מפרק החזה והבריח (Sternoclavicular joint)
*נוסף על כך, שני מפרקים שמבחינה אנטומית אינם מפרקים סינוביאליים, אולם מבחינה תפקודית מתנהגים כמפרק לכל דבר:
**מפרק תת-שיא הכתף (Subacromial joint)
**המפרק השכמי-חזי (Scapulothoracal joint).

מפרק הזרוע עטוף בקופסית רופפת בדרך כלל, ששטח פניה כמעט כפליים משטח פני ראש עצם הזרוע (Humerus). הקופסית מחברת בין היקף החלל הגומתי (Glenoid cavity) לבין הצוואר האנטומי של עצם הזרוע, למעט בחלקו התחתון שבו החיבור הוא כסנטימטר רחיקנית (דיסטלית) למשטח המפרקי.

בחלקו העליון של הסדק הבין גבשושי (Intertubercular sulcus) הקופסית מגשרת מעליו על ידי רצועת עצם הזרוע הרוחבית (Transverse humeral ligament). הקופסית מעובה על ידי גידי השרוול המסובב המאוחים אליה, גידי השריר המך-קוצי (Infraspinatus) והשריר העגול הקטן (Teres minor) מאחור, הרום-קוצי מלמעלה והתת-שכמי מלפנים. החלק הקדמי מעובה על ידי רצועות מפרק הזרוע, שאותן ניתן לראות היטב מתוך המפרק. חלקה התחתון של הקופסית אינו נתמך על ידי רצועות או שרירים, וכשהיד שמוטה, נוצר כפל רופף המהווה את הכיס התחתון (Axillary recess). הכיס נמתח ונעלם בהרחקת הזרוע קדימה או הצדה.

בעת ביצוע [[ארתרוסקופיה]] (Arthroscopy) או [[ארתרוגרפיה]] ניתן להבחין בשלושה כיסים:
#'''התא התת-שכמי''' (Subscapular bursa) - בצד הקדמי בין רצועות מפרק הזרוע העליונה והאמצעית, עמוק לשריר התת-שכמי
#'''הכיס התחתון''' (Axillary recess) - כפי שתואר
#'''התא המך-קוצי''' (Infraspinatus bursa) - לעתים קיים בצד האחורי, עמוק לשריר המך-קוצי. הקופסית כולה מדופנת ברקמה סינוביאלית ההמשכית גם בכיסיה, וכן יוצרת שרוול סביב הגיד הארוך של השריר הדו-ראשי של הזרוע עד כחמישה סנטימטר בתוך הסדק הבין-גבשושי.

תנועות הכתף מתבצעות בו-זמנית במפרק הזרוע ובמרווח השכמי-חזי (Scapulothoracic). באדם בריא בהרחקת הזרוע מן הגוף, כשני שלישים מהתנועה היא במפרק הזרוע, ושליש - שכמית-חזית עם שוני בין אנשים שונים, ובהתאם למשקל הנישא ביד. אולם, למעשה כל חמשת המפרקים משתתפים בתנועות הגפה העליונה, דרך עצם השכם ועצם הבריח.

===פתולוגיה===

בעבודות שונות המנסות לתאר, מצד אחד, ולהסביר את התסמונת, מצד שני, ניתן למצוא עובדות רבות המשלימות זו את זו ובמקרים רבים אף סותרות זו את זו.

עבודותיו של Neviaser תרמו להבנת הפתולוגיה בתסמונת הכתף הקפואה. Neviaser טבע את המושג דלקת והדבקויות של קופסית הכתף (Adhesive capsulitis), המתאר את הקופסית המעובה והמתוחה על פני ראש עצם הזרוע עם מיעוט נוזל סינוביאלי. הוא מתאר שינויים היסטולוגיים בשכבה התת-סינוביאלית המתאימים לתגובה תאית של דלקת כרונית, עם לייפת (פיברוזיס) והסננה סביב כלי הדם, המתאימות לתגובה דלקתית מתקנת.

לא נראו שינויים ספציפיים בשכבה הסינוביאלית.

McLaughlin מתאר את תצפיותיו בזמן שחרור ניתוחי של מקרי תסמונת הכתף הקפואה. ב-10% נראתה דלקת לא ספציפית משגשגת של הרקמה הסינוביאלית. קפלי הקופסית והכיסים נמחקו על ידי הידבקויות של משטחים סינוביאליים סמוכים. שרירי השרוול המסובב היו מכווצים ואיבדו את גמישותם.

Lundberg מציין כי בתצפיותיו הניתוחיות והארתרוגרפיות לא נראו הידבקויות תוך-קופסיתיות. בבדיקה היסטולוגית נראה קולגן צפוף יותר בקופסית, דבר שחזר גם בתצפיות במיקרוסקופ אלקטרוני.

Macnab בעבודותיו ניסה להציע מנגנון חיסון עצמי (אוטואימוני) המסביר את הפתולוגיה והתמונה הקלינית, אולם בעבודות רבות שנעשו בכיוון זה לא נמצא כל בסיס חיסוני בתסמונת הכתף הקפואה.

Reevs מציין כי בביצוע מניפולציות פתוחות לא נצפה דימום, אפילו בזמן שהקופסית נקרעה בזמן ביצוע המניפולציה. לעומתו, Simmonds מתאר צפיפות כלי דם מוגברת בקפסולה.

Travell מציע מנגנון פתו-מכני המסביר את התהוות תסמונת הכתף הקפואה. מוצע כי תסמונת של נקודות הדק פעילות (Active trigger points) סביב הכתף, ובעיקר בשריר התת-שכמי, אחראיות להתפתחות תסמונת הכתף הקפואה (נקודת הדק היא אזור של רגישות יתר, בשריר או בחיתולית (Fascia) העוטפת אותו, שבגירויו מופק כאב אזורי או קורן. הנקודה מופעלת על ידי עומס יתר פתאומי על השריר או על ידי עומסים כרוניים נשנים).

נקודת ההדק בשריר התת-שכמי משפיעה כנראה על פעילות וזומוטורית סימפתטית, הגורמת להיפוקסיה ברקמות התת-מפרקיות, דבר המביא להתפתחות רקמה לייפתית בקופסית ולתמונה קלינית של כתף קפואה.

ייתכן שהתיאורים של החוקרים השונים מתייחסים לתסמונות דומות אולם שונות זו מזו, או שנבדקו בשלבים שונים של המחלה.

לסיכום, לא נמצאו שינויים פתולוגיים עקביים היכולים להסביר את התמונה הקלינית, למעט שינויים דלקתיים כרוניים לא ספציפיים המתאימים לריפוי.

===גורמי סיכון===

* חוסר תנועתיות: נראה כי להימנעות מהנעת הכתף יש תפקיד חשוב בהיווצרות תסמונת הכתף הקפואה, כתף קפואה שניונית וקשיון כתף לאחר חבלה.{{ש}}Binder מתאר כי 50% מהפונים לרופא הראשוני עם כאבים בכתף לא מקבלים הנחיות לגבי הפעלתה. מהנותרים - 75% מונחים לתת לכתף מנוחה, ו-25% מונחים להפעילה בעדינות.
*גיל העמידה: תסמונת הכתף הקפואה, ראשונית ושניונית, מופיעה ברוב המקרים בגילים 40 עד 70. הגיל הממוצע מעט גבוה בגברים מאשר בנשים. פיזור הגילאים רחב יותר בקשיון כתף בקרב סוכרתיים ובקשיון כתף לאחר חבלה.
*סוכרת: תסמונת הכתף הקפואה שכיחה פי חמישה בקרב חולי סוכרת מאשר באוכלוסיית הלא סוכרתיים. ביניהם השכיחות גבוהה יותר בצורכי ה[[אינסולין]], כמו כן שכיחה יותר תסמונת דו-צדדית, עד 42%. {{ש}}בחולי סוכרת הסובלים מתסמונת Cheiroarthropathy - התעבות רקמות חיבור ועור, עם כוויצות כפיפה (Flexion contractures) באצבעות - מגיעה שכיחות תסמונת הכתף הקפואה הדו-צדדית עד 77%. {{ש}}סיכוי הישארות מגבלה בכתף לטווח ארוך גבוהה בחולים הצורכים אינסולין יותר מעשר שנים.
*טראומה: הקשר בין חבלות קשות בכתף או בגפה עליונה להתפתחות קשיון כתף הוא ברור. קשה לאמוד את הקשר בין תסמונת הכתף הקפואה לחבלות קלות. ניתן למנוע התפתחות תסמונת הכתף הקפואה לאחר ניתוחים בסביבת הכתף, כגון הוצאת קשרי לימפה אקסילריות, על ידי [[פיזיותרפיה]] מיידית לאחר הניתוח.
*קשחת חוליות צווארית: מתוארת שכיחות גבוהה של תסמונת הכתף הקפואה בקרב חולים עם קשחת חוליות צווארית הן ממקור ניווני והן ממקור דיסקלי. שיא השכיחויות לתסמונות אלה הוא באותם גילאים.
*הפרעות בלוטת התריס: תואר קשר בין תסמונת הכתף קפואה שניונית ל[[יתר תריסיות]]. לרוב הטיפול במצב ההורמונלי גורם להיעלמות הסימנים בכתף.
*מחלות תוך-חזיות: מצבים פתולוגיים בתוך בית החזה המלווים באשפוזים ממושכים, קשורים בשכיחות גבוהה של תסמונת כתף קפואה שניונית. מצבים אלה כוללים [[שחפת]], [[דלקת סימפונות כרונית]], [[נפחת]] (אמפיזמה), [[סרטן ריאה]] ברונכוגני ו[[מחלת לב איסכמית]]. טיפולים במסגרת הקהילה הורידו את שכיחות התסמונת במצבים אלה.
*פתולוגיה תוך-גולגולתית: חולים עם [[שיתוק חצי-גוף]] (Hemiplegia), [[דימום תוך-מוחי|דימומים]] ו[[גידול מוחי|גידולים תוך-מוחיים]] בסיכון גבוה לפיתוח תסמונת כתף קפואה שניונית. ייתכן שעובדה זו קשורה בירידה בתנועתיות הכתף במצבים אלה.
*[[הפרעת אישיות]]: יש חוקרים המתארים כי בין החולים עם תסמונת הכתף הקפואה קיימים חולים בעלי אישיות תת-מפרקית (Periarthritic personality). לחולים אלה יש סבילות כאב נמוכה, מצפים שאחרים ירפאו אותם, ואינם מגלים יוזמה לשיקום. ייתכן שקיים קשר ל[[תסמונת הכאב האזורית המורכבת]] (Complex regional pain syndrome). לא ברור מה הסובב ומה המסובב. לא ניתן לאתר בעלי אישיות תת-מפרקית, אולם יש להתחשב בתפקיד גורמים פסיכולוגיים בטיפול במצבים אלה.

== קליניקה ==

תסמונת הכתף הקפואה היא תסמונת קלינית המתארת הגבלה אקטיבית ופסיבית בתנועת מפרק הזרוע, ללא גורם שמקורו במבנה השריר.

תסמונת הכתף הקפואה יכולה להיות ראשונית או שניונית.

כתף קפואה ראשונית היא תסמונת של נקודות הדק פעילות סביב לכתף, ובעיקר בשריר התת-שכמי, האחראיות להתפתחות תסמונת כתף קפואה. נקודות ההדק בשריר התת-שכמי, כנראה משפיעות על פעילות הווזומוטורית סימפתטית, הגורמת להיפוקסיה ברקמות התת-מפרקיות, דבר המביא להתפתחות רקמה לייפתית בקופסית ותמונה קלינית של כתף קפואה.

תסמונת הכתף הקפואה השניונית היא תהליך הנגרם משימוש מופחת בכתף, משני למחלה מערכתית בכתף (כמו מחלה שגרונתית) או מרוחקת מהכתף (כמו קשחת חוליות צווארית, ניוונית או דיסקלית) או מקומית (כמו דלקת הגיד המסויד, קרע של השרוול המסובב).

קשיון כתף לאחר חבלה הוא מצב לאחר קיבוע ממושך או שימוש מופחת של הכתף בשל חבלה או לאחר ניתוח של הכתף עצמה.

גורמי סיכון:
* חוסר תנועתיות
* גיל עמידה
* סוכרת
* טראומה
* קשחת חוליות צווארית
* הפרעות בבלוטות התריס
* מחלות תוך-חזיות
* פתולוגיה תוך-גולגולתית
* הפרעת אישיות

===סיווג===

קריטריונים לאבחנה: אין הסכמה בין החוקרים לגבי זוויות ההגבלה ומישורי התנועה המתחייבים לצורך אבחנה של תסמונת הכתף הקפואה.

בטבלה 1 מסוכמים הקריטריונים הקליניים לקביעת אבחנה של תסמונת הכתף הקפואה של עיקרי החוקרים.

[[קובץ: Frozen-shoulder20.jpg|מרכז|400px]]

# סיווג על פי קשר לאירוע או מחלה (Lundberg)
#* ראשונית: אין ממצאים בסיפור הקליני, בבדיקה ובצילומים המסבירים את הסימנים
#* שניונית: התפתחות ההגבלה והכאבים לאחר חבלה
# סיווג על פי מידת ההגבלה בתנועה (Kay)
#* דלקת קופסית מוקדמת: ההרחקה (Abduction) המשולבת עדיין מעל 90 מעלות
#* דלקת קופסית מאוחרת: ההרחקה המשולבת פחות מ-90 מעלות
# סיווג על פי מידת ההגבלה בהרדמה (Withers)
#* דלקת קופסית אירטיבית (Irritative capsulitis): הגבלה בתנועה הנעלמת בבדיקה בהרדמה
#* דלקת קופסית עם הידבקויות: הגבלה בתנועה הקיימת גם בבדיקה בהרדמה
# סיווג על פי ממצאים בארתרוגרפיה (Reeves)
#* קשיון כתף לאחר חבלה: נפח המפרק ירוד, מילוי אבנורמלי של התא התת-שכמי או הכיס התחתון, מעטפת גיד שריר הזרוע הדו-ראשי בדרך כלל תקינה
#* כתף קפואה: נפח ירוד מאוד, אין מילוי של הכיסים ושל מעטפת שריר הזרוע הדו-ראשי בארתרוגרפיה
# סיווג על פי ממצאים קליניים וארתרוגרפיים
#* סיווג לפי Helbig
#*#קבוצה 1: קשיחות בינונית וממצאים קלים בארתרוגרפיה
#*#קבוצה 2: קשיחות רבה יותר, עם ממצאים ארתרוגרפיים מתקדמים
#*#קבוצה 3: אובדן מלא של כל הכיסים בארתרוגרפיה
#* סיווג לפי Neviaser
#**כתף קפואה כואבת: הרחקה משולבת מעל ל-90 מעלות, בארתרוגרפיה הגבלה בינונית בנפח המפרק (10-12 מ"ל)
#**דלקת קופסית עם הידבקויות: כאב והרחקה משולבת פחות מ-90 מעלות, בארתרוגרפיה הגבלה קשה בנפח המפרק (5-10 מ"ל)

עקב אי הבהירות וחוסר ההתאמה בין המחברים השונים לגבי המדדים והחלוקה של תסמונת הכתף הקפואה, תקבע להלן חלוקה ברורה, על פי הגורם האטיולוגי להגבלה - ההתייחסות לתסמונת הכתף הקפואה בהמשך תעשה לפי חלוקה זו:
*כתף קפואה ראשונית או דלקת קופסית עם הדבקויות: אין גורם ידוע להתפתחות התהליך
*כתף קשיחה סוכרתית, כ-40% מכלל הסובלים מתסמונת הכתף הקפואה
*כתף קפואה שניונית: תהליך הנגרם משימוש מופחת בכתף, משני למחלה מערכתית בכתף (כגון: מחלה שגרונתית), מרוחקת מהכתף (כגון: קשחת חוליות צווארית ניוונית או דיסקלית) או מקומית (כגון: דלקת הגיד המסויד, קרע של השרוול המסובב)
*קשיון כתף לאחר חבלה: מצב לאחר קיבוע ממושך או שימוש מופחת של הכתף בשל חבלה או לאחר ניתוח של הכתף עצמה

===תסמונת הכתף הקפואה הראשונית===

תמונה טיפוסית של כתף קפואה ראשונית מתחלקת ל-4 שלבים: שלב הכאב, שלב הקפיאה, שלב הקיפאון ושלב ההפשרה.

כתף קפואה ראשונית מופיעה לרוב בכתף אחת, נדיר שתחזור על עצמה פעמיים באותה כתף. בכ-20% תיתכן פגיעה גם בכתף השניה. במהלך התסמונת הקלאסית ארבעה שלבים:
#'''השלב הכואב''' - בשלב זה החולה יתאר כאב מפושט תמידי בכתף, עם קושי להגדיר את מיקומו, ולרוב לא יוכל לתאר אירוע שגרם לתחילתו או גורמים להחמרתו או הקלתו. בדרך כלל הכאב מחמיר בשכיבה על הצד הפגוע. לעתים הפנייה לאורתופד תהיה שבועות עד חודשים לאחר הופעת הכאב. בשלב זה רמת ה[[חרדה]] היא הגבוהה ביותר. שלב זה נמשך בין חודש לשלושה חודשים. החולה מרגיש הקלה במנוחת היד, ונוטה לא להפעילה. בשלב זה קיימת הגבלה תפקודית בתנועות הכתף שאינה ניכרת בבדיקה בהרדמה כללית. בדיקת סימן ההתנגשות (Impingement sign) תפורש לעתים כחיובית על ידי הרופא הבודק למרות חוסר הימצאות התנגשות פיזית.
#'''שלב הקפיאה''' (Freezing stage) - לאחר השלב הכואב מופיעה הגבלה אורגנית בתנועות הכתף ההולכת ומחמירה באופן הדרגתי למרות כל טיפול (כגון: פיזיותרפיה, או מניפולציה בהרדמה כללית). שלב זה נמשך בין שלושה לתשעה חודשים. החולה יתלונן על כאבים וקושי הולכים וגוברים בביצוע תנועות יום-יומיות בלבוש, ברחצה ובהיגיינה אישית. ההגבלה בתנועה יכולה להיות ברמות שונות בהרחקה, בסיבוב פנימי ובסיבוב חיצוני. ברוב החולים, הסיבוב החיצוני יוגבל לכ-0 מעלות, בסיבוב פנימי יגיע לחוליה L2 ובהרחקה משולבת יגיע לכ-110 מעלות. בכ-10% ניתן לראות היעלמות התנועה במפרק הזרוע. בבדיקה בהרדמה תהיה ההגבלה בתנועה זהה להגבלה בערנות.
#'''שלב הקיפאון''' (Frozen stage) - החולים מתארים כאב עמום באזור הכתף עם הופעת כאב חד בזמן הפעלה פתאומית בסוף טווח התנועה. משך שלב זה הוא בין תשעה לחמישה עשר חודשים. בשלב זה ניתן בבדיקת טווחי תנועה לחוש בסוף התנועה כאב חד.
#'''שלב ההפשרה''' (Defrosting stage) - אורך שלב זה משתנה בין חולה לחולה. משכו בין ארבעה שבועות עד תשעה חודשים. בשלב זה החולה מתאר חזרה הדרגתית לטווחי תנועה נורמליים תוך הקלה ניכרת בכאב ואי הנוחות בכתף. ללא כל טיפול ההפשרה היא הדרגתית, והחולים יתארו את השיפור ביכולתם לבצע פעולות כהסתרקות, סגירת החזיה מאחורי הגב, הכנסת החולצה למכנסיים מאחור וכדומה.

===תסמונת הכתף הקפואה הסוכרתית===

שלבי המחלה דומים לשלבים של התפתחות תסמונת כתף קפואה ראשונית. הופעת התסמונת יכולה להופיע בגיל צעיר יחסית (גיל ממוצע 45), וכן לעתים התסמונת מקדימה את גילוי הסוכרת. הקשיון מופיע בשכיחות גבוהה בחולים סוכרתיים עם עור מעובה ושעוותי. אחוז גבוה עלולים לפתח תסמונת דו-צדדית.

===תמונת הכתף הקפואה השניונית===

כאב בזרוע ממקור עמוד השדרה הצווארי שפורש כבעיה צווארית על ידי החולה, ו"טופל" על ידו בהגבלת תנועות הכתף, מביא להתפתחות תסמונת הכתף הקפואה שניונית. שלבי המחלה נמשכים זמן קצר יותר מאשר תסמונת הכתף הקפואה ראשונית, ובשלבי הכאב החולים מגיבים טוב יותר לטיפול.

בחולים עם '''קשיון כתף לאחר חבלה''' מתואר אירוע שגרם לתחילת הכאב. הסיבות יכולות להיות רבות ומגוונות, החל מחבלה ו/או שבר בכתף, באזור הכתף או בגפה העליונה, וכלה במקרים נדירים בהימצאות [[קרע בשרוול המסובב|קרע חלקי בשרוול המסובב]]. שלא כמו בתסמונת כתף קפואה ראשונית, לא ניתן להבחין באופן ברור בארבעת השלבים הקלאסיים של מהלך המחלה. במהלך השבועות מיד לאחר החבלה, עם הופעת הריפוי הפיזיולוגי, הולך ומתפתח קשיון של הכתף.

== אבחנה ==

בדיקות מעבדה ודימות עוזרים לאבחנה, כאשר, כנראה, הבדיקה האידאלית היא [[טומוגרפיה ממוחשבת]] (CT - Computed tomography) בשילוב של ארתרוגרפיה או [[דימות תהודה מגנטית]] (MRI - Magnetic resonance imaging) בשילוב ארתרוגרפיה.

===בדיקה גופנית===

יש לבדוק כל חולה המגיע עם הגבלה בתנועות הכתף בדיקה גופנית מקיפה, עם דגש על בדיקת הצוואר, הגו והגפיים העליונות. בבדיקה זו יש לשלול הימצאות גורם אחר בעמוד השדרה הצווארי או במפרק החזה והבריח או מפרק שיא הכתף והבריח, היכולים להסביר את ההגבלה.

על פי המלצות החברה האמריקאית למנתחי הכתף והמרפק, יש לבדוק טווחי תנועה אלה לכל הפחות:

# זווית הרמה סבילה ופעילה של הזרוע. הזווית הנמדדת בין בית החזה לזרוע.
# זווית הרחקה פעילה - נמדדת בין היד לגוף במישור עצם השכם.
# סיבוב חיצוני סביל ופעיל של הזרוע - הזווית נמדדת כשהזרוע לצד הגוף, המרפק בכיפוף של 90 מעלות, בין האמה לבין המשטח הסגיטלי (Sagittal plane).
# סיבוב פנימי סביל ופעיל - נמדד על ידי קוץ השדרה (Spinous process) הגבוה ביותר אליו יכול החולה להגיע עם קצה האגודל של היד הפגועה.

יש לבדוק את התנועה במפרק הזרוע על ידי קיבוע עצם השכם לבית החזה ביד אחת תוך הפעלת לחץ על הגבול החיצוני של עצם השכם ועל עצם הבריח. ביד השנייה ניתן ללוות את היד הפגועה להרחקה ולהרמה, בסיבוב פנימי ובסיבוב חיצוני.

ניתן לבדוק הפעלת שרירים כנגד התנגדות כדי לאתר דלקת בגיד היכולה לגרום להגבלה.

===בדיקות מעבדה===

בתסמונת הכתף הקפואה בדיקות המעבדה הם בגדר הנורמה, אלא אם כן קיימת בעיה בסיסית אחרת. עבודות בודדות ניסו להראות קשר בין [[שקיעת דם]] מוחשת או סמנים חיסוניים שונים, אולם בעבודות נוספות לא הצליחו לחזור על התוצאות.

===דימות===

====רנטגן====

צילומי הרנטגן בתסמונת הכתף הקפואה בדרך כלל תקינים, למעט בקשיון בתר חבלתי בו עשויה להיות מודגמת החבלה הראשונית. למרות זאת, יש לבצע סדרת צילומי כתף לשלילת גורמים אחרים שיכולים לגרום לתמונה קלינית דומה. צילום קדמי-אחורי של הכתף במאונך למשטח עצם השכם, בסיבוב פנימי וחיצוני של הזרוע, וצילום אקסיאלי, יכולים לשלול שבר, פריקה או אוסטאופיטים נועלים (Locking osteophytes) כגורמים להגבלה בתנועה.

Binder מתאר כי ב-19% מבעלי תסמונת הכתף הקפואה ניתן לראות שינויים ניווניים באזור ראש עצם הזרוע בסמוך לגבששת הגדולה (Greater tubercle), וב-12% נראית היצרות של המרווח תחת זיז שיא הכתף.

====[[מיפוי עצמות]]====

ככלל, ב-90% מן הסובלים מתסמונת הכתף הקפואה תהיה קליטה מוגברת ב[[מיפוי עצמות]] עם טכנציום 99m מתילן דו זרחני (Technetium-99m-methylene diphosphonate). כמותית, ב-30% יש קליטה מוגברת מעל 50% מאשר בכתף השנייה. Binder לא מצא קשר בין המיפוי לרמת התסמינים או לתוצאה.

====ארתרוגרפיה====

כבר בשנת 1957 תיאר Kernwien בארתרוגרפיה הגבלה בנפח פרק הכתף בתסמונת הכתף הקפואה. ב-1962 תיאר Neviaser את השילוב האופייני: נפח מפרקי ירוד, סדק מפרק לא סדיר ומילוי משתנה של שרוול השריר הדו-ראשי של הזרוע.

כיום מקובל כי הממצאים הטיפוסיים לתסמונת הכתף הקפואה הם: נפח קופסיתי של פחות מ-10-12 סמ"ק, וחוסר מילוי של קפל בית השחי והתא התת-שכמי. קיים קשר ישיר בין הירידה בנפח הקופסית לבין ההגבלה בתנועה.

נעשה שימוש בארתרוגרפיה לדמות ולתעד קרעים בקופסית לאחר מניפולציה בהרדמה. הקרע נראה על ידי דלף חומר הניגוד לרקמה התת-קופסיתית. בעבודות רבות לא נראה נזק לשרוול המסובב על ידי המניפולציה.

====טומוגרפיה ממוחשבת====

בשילוב של ארתרוגרפיה עם טומוגרפיה ממוחשבת, ניתן היום להגיע לדימות מושלמת של מפרק הכתף. ניתן להדגים את כל הכיסים והקפלים אם קיימים, וכן את כל המבנים בתוך הכתף.

====דימות תהודה מגנטית====

בעבודה השוואתית של Emig לא נצפתה ירידה בנפח התוך-קופסיתי בתסמונת הכתף הקפואה. לעומת זאת, עובי קופסית ורקמה הסינוביאלית העולה על 4 מ"מ הוא קריטריון אבחנתי טוב.

====ארתרוסקופיה====

עיקר הממצאים הנצפים הם: התעבות הקופסית הקדמית וחסימת התא התת-שכמי. בנושא הימצאות הידבקויות תוך-קופסיתיות חלוקות הדעות. יש הטוענים כי לא נמצאו הידבקויות כלל. לעומתם Neviaser מחלק את המחלה לפי ההידבקויות:
*שלב 1: דלקת קלה של הסינוביום
*שלב 2: דלקת סינוביום חדידה עם הידבקויות בין הסינוביום של קפלי הקופסית
*שלב 3: הבשלת ההידבקויות
*שלב 4: הידבקויות כרוניות

==סיבוכים==

ברוב המקרים תסמונת הכתף הקפואה היא מחלה החולפת מאליה. כפי הנאמר לעיל ב-70% מהמקרים נשארת הגבלת תנועה כלשהי בפרק הכתף, ורק כ-10% נשארים עם מגבלה תפקודית. במקרים ספורים נמשך כאב בכתף הדורש טיפולים מתמשכים. רוב הסיבוכים הם בשל דרכי הטיפול השונות. ניתן לגרום לשברים, פריקות, מתיחה של עצבים פריפריים או של המקלעת הברכיאלית (Brachial Plexus) בזמן ביצוע מניפולציה. פעולות חודרניות לכתף יכולות לגרום לזיהום. הטיפולים התרופתיים הן בסטרואידים והן ללא סטרואידים, אינם נטולי סיבוכים.

==טיפול==

טיפולים רבים ושונים הוצאו לטיפול בתסמונת הכתף הקפואה, שכן הפתופיזיולוגיה של המחלה אינה מובנת ואינה ידועה. סוג הטיפול ייבחר בהתאם לשלב שבו נמצא החולה, ובהתאם לתגובה לטיפול שהוא מקבל.

הטיפול, בדרך כלל, הוא טיפול שמרני, ואם אפשר טיפול מניעתי. הטיפול הפיזיותרפי לא עוזר בשלב הראשון - שלב של הכאב ושלב של הקפיאה - הוא עוזר מאוד בשלב הקיפאון ובשלב של ההפשרה. אם הפיזיותרפיה לא עוזרת, ניתן לטפל ע"י הרחבה ארתרוגרפית (Distension Arthrography) ובשלב מאוחר יותר ע"י מניפולציה בהרדמה כללית. תואר בספרות גם רדיותרפיה עד 1,800 וט, וכמו כן, במקרים העקשנים, שחרור הקפסולה, במיוחד קדמית ותחתונה, בשיטה ארתרוסקופית או שחרור ניתוחי פחות, שהיום הוא פחות בשימוש.

===מניעה===

הטיפול החשוב ביותר והזול ביותר הוא המניעה. ניתן להוריד שכיחות הופעת קשיון בתר-חבלתי על ידי הנחיות להפעלה מוקדמת של הכתף והמרפק בכל החבלות והשברים בגף עליון למרות הכאב ואי הנוחות. ככל שהרופא הראשוני יהיה מודע לנושא, כך יימנע הקשיון.
בשלב הראשון של תסמונת הכתף הקפואה יש מקום לטיפול במשכך כאבים תרופתי או במכשיר גירוי עצבי חשמלי מילעורי (TENS). באופן מפתיע מציין Binder בעבודתו כי החולים מתארים השפעה טובה יותר של תכשירים לא סליצילטיים מאשר NSAID. בשלב זה ניתן לשלב תנועות מטוטלת. מומלץ על ביצוע הפעלה עצמית מספר דקות כל שעה. שילוב של הפעלה עם משכך כאבים משפיעה טוב יותר מאשר כל אחד בנפרד.

===פיזיותרפיה===

קיימות עבודות רבות המציינות כי טיפולים פיזיותרפיים משפרים את תפקוד הסובלים מתסמונת הכתף הקפואה. Hazleman מתאר כי ניתן לקצר את משך המחלה ולהביא לריפוי מלא בכ-50% עד 60% מהחולים, אולם בכ-30% תהיה החמרה בכאבים.

יש להבדיל את הסוגים השונים של תסמונת הכתף הקפואה: בתסמונת הכתף הקפואה ראשונית וסוכרתית, בשלבי הקיפאון וההפשרה ניתן לבצע תרגילי מתיחה וחיזוק שרירים, וכן יש המפעילים מניפולציות של המפרק תוך קיבוע עצם השכמה. קיימות שיטות מוביליזציה עדינות המותאמות לחולה על פי אישיותו ושלב המחלה. שיטות טיפול אלה אינן מומלצות בשלב הכאב ובשלב הקפיאה. בשלבים אלה הטיפול עלול להחמיר את הסימפטומטולוגיה, כשהחולה זקוק בעיקר לתמיכה נפשית וחיזוק תחושת הביטחון.

בקשיון בתר-חבלתי ובתסמונת הכתף הקפואה שניונית ניתן להתחיל כבר בשלב המוקדם של המחלה בפיזיותרפיה אינטנסיבית ואף אגרסיבית שבמרב המקרים תקצר את מהלך המחלה.

===הזרקות===

בעניין הזרקות חלוקות הדעות, וקיימות תוצאות סותרות בנושא הזרקות סטרואידים לכתף. רוב העבודות מתארות סדרות של הזרקות כפולות למפרק הזרוע וכן לחלל התת-אקרומיאלי. לפי רובן, לא קיים הבדל משמעותי בין מוזרקים ללא מוזרקים הן בטווחי תנועה, הן בכאב והן במשך המחלה.

נעשו ניסיונות הסננה לנקודות רגישות סביב הכתף הן עם תכשירים סטרואידיים והן עם לידוקאין, ללא הבדלים משמעותיים לעומת קבוצות הביקורת.

לדעת הסוברים כי מקור תסמונת הכתף הקפואה הוא נקודות הדק (Trigger Points) בשריר התת-שכמי, מציע Travell טיפול המתרכז בספרי, מתיחות, חימום אף הזרקות מקומיות ישירות לרצועות הרגישות בשריר. אין עבודות מבוקרות על אופן טיפול זה.

===הרחבה ארתרוגרפית (Distention arthrography)===

בשיטה זו מנפחים את קופסית הכתף בזמן ארתרוגרפיה עם הזרקות חוזרות לתוך המפרק. ניתן להגיע ללחצים של 1,000 עד 1,800 ממ"כ.

כשהתנועה מוגבלת מאוד והקופסית צמודה מאוד ומתוחה על המפרק, קיים סיכוי גבוה לפריצה של הקופסית לאזור התא התת-שכמי, התת-אקרומיאלי או לשרוול הביצפס. כנראה פריצה זו של הקופסית היא זו המקלה את הכאב. שיטה זו יעילה במיוחד במקרים של הגבלה קלה עד בינונית. במקרים אלה הרחבה בינונית מביאה לתוצאות טובות יותר. נראה כי שילוב של הרחבה עם תוכנית הפעלה יכולה לשפר טווחי תנועה ולהפחית את רמת הכאב. פעולה זו ניתן לבצע ללא חומר ניגוד וללא צורך בשיקוף רנטגני, בחדר הטיפולים במרפאה. הזרקה של לידוקאין מעורב במרקאין מאפשרת המשך טיפול פיזיותרפי אגרסיבי מיד לאחר הפעולה.

אין להשתמש בשיטה זו בשלבים הראשונים של תסמונת הכתף הקפואה ראשונית או סוכרתית.

===מניפולציה===

אופן טיפול זה יש לשמור למקרים שלא השתפרו בכל השיטות הקודמות וסובלים מהגבלה קשה בתנועה, בשלב הקיפאון.

את המניפולציה ניתן לבצע בהרדמה כללית או אזורית.

יש המעודדים הפעלה מיידית לאחר המניפולציה לשמירה על טווחי התנועה שהושגו. יש הממליצים על תמיכה ב-900 הרחקה למשך כחמישה ימים, והמשך טיפולים פיזיותרפיים תוך שמירה בלילה על תמיכה ב-900 הרחקה למשך כשלושה שבועות. אנו לא ממליצים על קיבוע בזווית מסוימת לאחר המניפולציה, עקב מתח אפשרי של המקלעת הברכיאלית ופגיעה עצבית.

הסיבוכים השכיחים הם קרעים בקופסית התחתונה, בשרוול המסובב בגיד השריר הדו-ראשי של הזרוע או התת-שכמי. כמו כן, אירועים נשנים של דמם תוך-מפרקי ותת-מפרקי. לעתים נדירות ניתן לראות שברים באזור הזרוע והכתף, פריקות כתף, מתיחת עצבים פריפריים או המקלעת הברכיאלית.

התוויות נגד:
* תסמונת הכתף הקפואה שנגרמה בשל שבר בכתף או פריקה בשלבים הראשונים של ריפוי.
* בצילום רנטגן ניתן לראות ניוון ודלדול העצם.
* צפי לאי שיתוף פעולה על ידי המטופל לאחר המניפולציה.

בעבודות מבוקרות לא ניתן לראות יתרון לשיטת טיפול זו על שיטות טיפול אחרות.

===טיפול בסטרואידים===

בעבודות שונות המליצו על טיפול משולב של מניפולציה עם טיפול סטרואידי סיסטמי או טיפול פומי בסטרואידים. בעבודות חוזרות לא הוכח יתרון כלשהו בטיפולים אלו.

===רדיותרפיה===

שיטה זו נבדקה בעבר על ידי Angiolini שהדגים הצלחות עד 80% בטיפולים שכללו עד 1,800 רד.עבודות מבוקרות לא הצליחו להדגים יתרון של שיטה זו על חימום מקומי והפעלה, והשיטה נזנחה.

===Stellate Ganglion Block===

בהנחה שתסמונת הכתף הקפואה הוא הפרעה בתפקוד המערכת האוטונומית, נעשו ניסיונות טיפול על ידי בלוק של הגנגליון. בעבודות השוואתיות לא נראה יתרון בשיטת טיפול זו.

===טיפול ניתוחי===

*ארתרוסקופיה: Ogilvie-Harris מתאר הצלחות בשחרור אלמנטים קדמיים של הקופסית בארתרוסקופיה. אין עדויות נוספות על כך. Hrryman II ממליץ על שחרור ארתרוסקופי בתסמונת הכתף הקפואה שלא הגיבה לטיפולים אחרים.
*שחרור ניתוחי פתוח: במקרים של תסמונת הכתף הקפואה שניונית לאחר שבר או פריקה שאין שיפור בשיטות הפחות חודרניות וקיימת הגבלה מתמשכת וכאבים, יש מקום לביצוע שחרור פתוח. במהלך הניתוח ניתן לבצע מוביליזציה ולשחרר בדיסקציה מבוקרת גורמים מגבילי תנועה.

== פרוגנוזה ==

המחלה הינה מוגבלת עצמית (Self limited), אם כי קיימים תיאורים ש-20% ועד 60% מבין הסובלים מתסמונת הכתף הקפואה לא חזרו לתפקוד מלא במשך מספר שנים לאחר תחילת התסמינים.

בעבודות ראשונות שנכתבו על ידי Withers ב-1949 וכן על ידי Watson Jones ב-1963, התקבל הרושם כי המחלה היא מוגבלת עצמית, ועל ידי סט של תרגילים ניתן להיפטר מן המחלה תוך מספר חודשים.

בעבודות מאוחרות יותר על ידי Loid-Roberts Meuelengracht ורבים אחרים קיימים תיאורים על 20% ועד 60% מבין הסובלים מתסמונת הכתף הקפואה שלא חזרו לתפקוד מלא במשך מספר שנים לאחר תחילת התסמינים. בעבודות מסוימות מתארים המשך תסמינים עד עשר שנים לאחר תחילת המחלה.

יש רושם שלחולים נטייה להמעיט בהערכת מגבלותיהם, ולהעריך בצורה אופטימית את החלמתם. כמו כן, עלינו לזכור כי כפי שנאמר לעיל, בעבודות שונות משתמשים החוקרים בקריטריונים שונים הן בהגדרת המחלה והן בשיטות הערכת התקדמותה, ומכאן השונות הרבה בין החוקרים.

בנושא הקשר בין העוצמה ומשך התסמינים עד תחילת טיפול לבין מהירות ההחלמה חלוקות הדעות בין מחברים שונים: Reeves ו-Binder מעריכים כי טיפול מוקדם מחיש את ההחלמה, לעומתם Clarke ו-Helbig טוענים כי אין כל קשר סטטיסטי בין סוג הטיפול והמצב הקליני בתחילתו לבין תוצאות הטיפול. נראה כי החוקרים כולם צודקים, שכן סוגים שונים של תסמונת הכתף הקפואה יגיבו במידה שונה לטיפול.

== דגלים אדומים ==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*Binder AI, Bulgen DY, Hazleman BL, et al. Frozen shoulder: an arthrographic and radionuclear scan assessment. Ann Rheum Dis 1984;43:365-369
* Binder A, Hazleman BL, Parr G, et al. A controlled study of oral prednisolone in frozen shoulder. BR J Rheumatol 1986;25:288-292
* Bunker TD, Anthony PP. The pathology of frozen shoulder. A Dupuytren-like disease. J Bone Joint Surg Br 1995;77(5):677-683
* Bunker TD, Esler CN. Frozen shoulder and lipids. J Bone Joint Surg Br 1995;77(5):684-686
* Emig EW, Schweitzer ME, Karasick D, et al. Adhesive capsulitis of the shoulder. MR diagnosis. AJR Am J Roentgenol 1995;164(6):1457-1459
* Kernwein GA, Roseberg B, Sneed WýA. Arthrographic studies of the shoulder. J Bone Joint Surg 1957;39:1267-1279
* Lloyd-Roberts GC, French PR. Periarthritis of the shoulder, a study of the disease and its treatment. Br Med J 1959;1:1569-1571
* Lundberg BJ. The frozen shoulder. Acta Orthop Scand [Suppl] 1969;119:1-59
* McLaughlin HL. On the frozen shoulder. Bull Hosp Jt Dis 1951;12:383-393
* Neviaser JS. Adhesive capsulitis of the shoulder. J Bone Joint Surg 1945;27:211-222
* Neviaser RJ. Painful conditions affecting the shoulder. Clin Orthop
1983;173:63-69
* Ogilvie-Harris DJ, Biggs DJ, Fitsialos DP, et al. The resistant frozen shoulder. Manipulation versus arthroscopic release. Clin. Orthop 1995;(319):238-248
* Ogilvie-Harris DJ, Wiley AM. Arthroscopic surgery of the shoulder. J Bone Joint Surg 1986;68:201-207
* Pollock RG, Duralde XA, Flatow EL, et al. The use of arthroscopy in the treatment of resistant frozen shoulder. Clin Orthop 1994;(304):30-36
* Rizk TE, Gavant ML, Pinals RS. Treatment of adhesive capsulitis (frozen shoulder) with arthrographic capsular distension and rupture. Arch Phys Med Rehabil 1994;75(7):803-807
* Ryu KN, Lee SW, Rhee YG, et al. Adhesive capsulitis of the shoulder joint: usefulness of dynamic sonography. J Ultrasound Med 1993;12(8):445-449
* Watson Jones R. Simple treatment of stiff shoulders. J Bone Joint Surg 1963;45:207
* Withers RJW. The painful shoulder: review of one hundred personal cases with remarks on the pathology. J Bone Joint Surg 1949;31:414-417

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=2539&sheetid=152 תסמונת הכתף הקפואה - Frozen Shoulder Syndrome], מדיקל מדיה

{{ייחוס| ד"ר גבריאל מוזס - מחלקה אורתופדית ב, המרכז הרפואי ת"א ע"ש סוראסקי, תל אביב , ד"ר חגי אמיר - מחלקת שיקום א, אורתופדית, המרכז הרפואי ע"ש ח' שיבא, תל השומר }}

<center>'''פורסם בכתב העת "כאב", מאי 2009, גיליון מס' 18, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה: אורתופדיה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

כתף קפואה - Frozen shoulder

2013-04-30T10:21:59Z

ענת יהב: /* דימות תהודה מגנטית */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= תסמונת הכתף הקפואה
|שם לועזי= Frozen shoulder syndrome
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר גבריאל מוזס וד"ר חגי אמיר {{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
'''תסמונת הכתף הקפואה''' היא תסמונת קלינית המתארת הגבלה אקטיבית ופסיבית בתנועת מפרק הזרוע (Glenohumeral joint) ללא גורם מבני ישיר ידוע להגבלה זו. שכיחות תסמונת הכתף הקפואה היא בין 2% ועד 5% באוכלוסייה בריאה, ו-10-35% באוכלוסיית חולי ה[[סוכרת]]{{הערה|שם=הערה6|HarrimanII DT. Management of the stiff shoulder – Symposia. 66th annual meeting Proceedings, AAOS 1999;434-437}}.

התסמונת אינה כוללת את מגוון המצבים היכולים לגרום ל[[כאבים בכתף|כאבים]] והגבלה בתנועה, כגון: [[דלקת מפרקים]] של הכתף, [[שבר|שברים]], [[פריקה|פריקות]], [[קשחת חוליות]] צווארית (ספונדילוזיס צווארי), מחלת עצב-שריר (מחלה נוירומוסקולרית), [[כאב]] קורן, תסמונת ההתנגשות תחת שיא הכתף (Subacromial impingement), דלקת או קרע של גיד השריר הרום-קוצי (Supraspinatus), דלקת גיד מסויד (Calcifying tendinitis) וכן דלקת הגיד הארוך של השריר הדו-ראשי של הזרוע (Biceps brachii muscle).

אין בספרות הרפואית טרמינולוגיה אחידה בהתייחסות לתסמונות הללו, וניתן למצוא מונחים כמו דלקת והידבקויות קופסית מפרק הכתף (Adhesive capsulitis){{כ}}, דלקת קופסית (Capsulitis){{כ}}, דלקת סובבת-מפרק (Periarthritis){{כ}}, כתף קשיחה (Stiff shoulder), קשיון כתף לאחר חבלה של הכתף {{כ}}(Post traumatic stiff shoulder. במאמרים שונים מושגים אלה כוללים מצבים פתולוגיים שונים, והדבר מקשה על השוואות נתונים המפורסמים בעבודות שונות.

נוסף על כך, קיימת חפיפה בין תסמונת הכתף הקפואה לבין פתולוגיות אחרות המתרחשות בו-זמנית, ורוב הפתולוגיות הן בעלות התנהגות קלינית שונה, ודורשות התייחסות וטיפול שונים. עובדה זו מקשה עוד יותר להגיע לאבחנה.

== אפידמיולוגיה ==

עקב אי ההסכמה לגבי הקריטריונים לאבחנה ולסיווג, קיים קושי בקביעת ההיארעות באוכלוסייה, שכן כל חוקר מגדיר את התסמונת בצורה שונה, וכן מודד זוויות אחרות של תנועות הכתף. בין העבודות השונות, ההיארעות נמדדת באוכלוסייה הבריאה בין 2% ל-5%, ואילו באוכלוסיית חולי סוכרת - 10% עד 35%{{כ}}{{הערה|שם=הערה6|HarrimanII DT. Management of the stiff shoulder – Symposia. 66th annual meeting Proceedings, AAOS 1999;434-437}}.

==אטיולוגיה==

===אנטומיה===

כשבוחנים את הכתף יש להתייחס לחמישה מפרקים בחגורת הכתף:
*שלושה מפרקים סינוביאליים אנטומיים
**מפרק הזרוע (Glenohumeral joint)
**מפרק שיא הכתף והבריח (Acromioclavicular joint)
**מפרק החזה והבריח (Sternoclavicular joint)
*נוסף על כך, שני מפרקים שמבחינה אנטומית אינם מפרקים סינוביאליים, אולם מבחינה תפקודית מתנהגים כמפרק לכל דבר:
**מפרק תת-שיא הכתף (Subacromial joint)
**המפרק השכמי-חזי (Scapulothoracal joint).

מפרק הזרוע עטוף בקופסית רופפת בדרך כלל, ששטח פניה כמעט כפליים משטח פני ראש עצם הזרוע (Humerus). הקופסית מחברת בין היקף החלל הגומתי (Glenoid cavity) לבין הצוואר האנטומי של עצם הזרוע, למעט בחלקו התחתון שבו החיבור הוא כסנטימטר רחיקנית (דיסטלית) למשטח המפרקי.

בחלקו העליון של הסדק הבין גבשושי (Intertubercular sulcus) הקופסית מגשרת מעליו על ידי רצועת עצם הזרוע הרוחבית (Transverse humeral ligament). הקופסית מעובה על ידי גידי השרוול המסובב המאוחים אליה, גידי השריר המך-קוצי (Infraspinatus) והשריר העגול הקטן (Teres minor) מאחור, הרום-קוצי מלמעלה והתת-שכמי מלפנים. החלק הקדמי מעובה על ידי רצועות מפרק הזרוע, שאותן ניתן לראות היטב מתוך המפרק. חלקה התחתון של הקופסית אינו נתמך על ידי רצועות או שרירים, וכשהיד שמוטה, נוצר כפל רופף המהווה את הכיס התחתון (Axillary recess). הכיס נמתח ונעלם בהרחקת הזרוע קדימה או הצדה.

בעת ביצוע [[ארתרוסקופיה]] (Arthroscopy) או [[ארתרוגרפיה]] ניתן להבחין בשלושה כיסים:
#'''התא התת-שכמי''' (Subscapular bursa) - בצד הקדמי בין רצועות מפרק הזרוע העליונה והאמצעית, עמוק לשריר התת-שכמי
#'''הכיס התחתון''' (Axillary recess) - כפי שתואר
#'''התא המך-קוצי''' (Infraspinatus bursa) - לעתים קיים בצד האחורי, עמוק לשריר המך-קוצי. הקופסית כולה מדופנת ברקמה סינוביאלית ההמשכית גם בכיסיה, וכן יוצרת שרוול סביב הגיד הארוך של השריר הדו-ראשי של הזרוע עד כחמישה סנטימטר בתוך הסדק הבין-גבשושי.

תנועות הכתף מתבצעות בו-זמנית במפרק הזרוע ובמרווח השכמי-חזי (Scapulothoracic). באדם בריא בהרחקת הזרוע מן הגוף, כשני שלישים מהתנועה היא במפרק הזרוע, ושליש - שכמית-חזית עם שוני בין אנשים שונים, ובהתאם למשקל הנישא ביד. אולם, למעשה כל חמשת המפרקים משתתפים בתנועות הגפה העליונה, דרך עצם השכם ועצם הבריח.

===פתולוגיה===

בעבודות שונות המנסות לתאר, מצד אחד, ולהסביר את התסמונת, מצד שני, ניתן למצוא עובדות רבות המשלימות זו את זו ובמקרים רבים אף סותרות זו את זו.

עבודותיו של Neviaser תרמו להבנת הפתולוגיה בתסמונת הכתף הקפואה. Neviaser טבע את המושג דלקת והדבקויות של קופסית הכתף (Adhesive capsulitis), המתאר את הקופסית המעובה והמתוחה על פני ראש עצם הזרוע עם מיעוט נוזל סינוביאלי. הוא מתאר שינויים היסטולוגיים בשכבה התת-סינוביאלית המתאימים לתגובה תאית של דלקת כרונית, עם לייפת (פיברוזיס) והסננה סביב כלי הדם, המתאימות לתגובה דלקתית מתקנת.

לא נראו שינויים ספציפיים בשכבה הסינוביאלית.

McLaughlin מתאר את תצפיותיו בזמן שחרור ניתוחי של מקרי תסמונת הכתף הקפואה. ב-10% נראתה דלקת לא ספציפית משגשגת של הרקמה הסינוביאלית. קפלי הקופסית והכיסים נמחקו על ידי הידבקויות של משטחים סינוביאליים סמוכים. שרירי השרוול המסובב היו מכווצים ואיבדו את גמישותם.

Lundberg מציין כי בתצפיותיו הניתוחיות והארתרוגרפיות לא נראו הידבקויות תוך-קופסיתיות. בבדיקה היסטולוגית נראה קולגן צפוף יותר בקופסית, דבר שחזר גם בתצפיות במיקרוסקופ אלקטרוני.

Macnab בעבודותיו ניסה להציע מנגנון חיסון עצמי (אוטואימוני) המסביר את הפתולוגיה והתמונה הקלינית, אולם בעבודות רבות שנעשו בכיוון זה לא נמצא כל בסיס חיסוני בתסמונת הכתף הקפואה.

Reevs מציין כי בביצוע מניפולציות פתוחות לא נצפה דימום, אפילו בזמן שהקופסית נקרעה בזמן ביצוע המניפולציה. לעומתו, Simmonds מתאר צפיפות כלי דם מוגברת בקפסולה.

Travell מציע מנגנון פתו-מכני המסביר את התהוות תסמונת הכתף הקפואה. מוצע כי תסמונת של נקודות הדק פעילות (Active trigger points) סביב הכתף, ובעיקר בשריר התת-שכמי, אחראיות להתפתחות תסמונת הכתף הקפואה (נקודת הדק היא אזור של רגישות יתר, בשריר או בחיתולית (Fascia) העוטפת אותו, שבגירויו מופק כאב אזורי או קורן. הנקודה מופעלת על ידי עומס יתר פתאומי על השריר או על ידי עומסים כרוניים נשנים).

נקודת ההדק בשריר התת-שכמי משפיעה כנראה על פעילות וזומוטורית סימפתטית, הגורמת להיפוקסיה ברקמות התת-מפרקיות, דבר המביא להתפתחות רקמה לייפתית בקופסית ולתמונה קלינית של כתף קפואה.

ייתכן שהתיאורים של החוקרים השונים מתייחסים לתסמונות דומות אולם שונות זו מזו, או שנבדקו בשלבים שונים של המחלה.

לסיכום, לא נמצאו שינויים פתולוגיים עקביים היכולים להסביר את התמונה הקלינית, למעט שינויים דלקתיים כרוניים לא ספציפיים המתאימים לריפוי.

===גורמי סיכון===

* חוסר תנועתיות: נראה כי להימנעות מהנעת הכתף יש תפקיד חשוב בהיווצרות תסמונת הכתף הקפואה, כתף קפואה שניונית וקשיון כתף לאחר חבלה.{{ש}}Binder מתאר כי 50% מהפונים לרופא הראשוני עם כאבים בכתף לא מקבלים הנחיות לגבי הפעלתה. מהנותרים - 75% מונחים לתת לכתף מנוחה, ו-25% מונחים להפעילה בעדינות.
*גיל העמידה: תסמונת הכתף הקפואה, ראשונית ושניונית, מופיעה ברוב המקרים בגילים 40 עד 70. הגיל הממוצע מעט גבוה בגברים מאשר בנשים. פיזור הגילאים רחב יותר בקשיון כתף בקרב סוכרתיים ובקשיון כתף לאחר חבלה.
*סוכרת: תסמונת הכתף הקפואה שכיחה פי חמישה בקרב חולי סוכרת מאשר באוכלוסיית הלא סוכרתיים. ביניהם השכיחות גבוהה יותר בצורכי ה[[אינסולין]], כמו כן שכיחה יותר תסמונת דו-צדדית, עד 42%. {{ש}}בחולי סוכרת הסובלים מתסמונת Cheiroarthropathy - התעבות רקמות חיבור ועור, עם כוויצות כפיפה (Flexion contractures) באצבעות - מגיעה שכיחות תסמונת הכתף הקפואה הדו-צדדית עד 77%. {{ש}}סיכוי הישארות מגבלה בכתף לטווח ארוך גבוהה בחולים הצורכים אינסולין יותר מעשר שנים.
*טראומה: הקשר בין חבלות קשות בכתף או בגפה עליונה להתפתחות קשיון כתף הוא ברור. קשה לאמוד את הקשר בין תסמונת הכתף הקפואה לחבלות קלות. ניתן למנוע התפתחות תסמונת הכתף הקפואה לאחר ניתוחים בסביבת הכתף, כגון הוצאת קשרי לימפה אקסילריות, על ידי [[פיזיותרפיה]] מיידית לאחר הניתוח.
*קשחת חוליות צווארית: מתוארת שכיחות גבוהה של תסמונת הכתף הקפואה בקרב חולים עם קשחת חוליות צווארית הן ממקור ניווני והן ממקור דיסקלי. שיא השכיחויות לתסמונות אלה הוא באותם גילאים.
*הפרעות בלוטת התריס: תואר קשר בין תסמונת הכתף קפואה שניונית ל[[יתר תריסיות]]. לרוב הטיפול במצב ההורמונלי גורם להיעלמות הסימנים בכתף.
*מחלות תוך-חזיות: מצבים פתולוגיים בתוך בית החזה המלווים באשפוזים ממושכים, קשורים בשכיחות גבוהה של תסמונת כתף קפואה שניונית. מצבים אלה כוללים [[שחפת]], [[דלקת סימפונות כרונית]], [[נפחת]] (אמפיזמה), [[סרטן ריאה]] ברונכוגני ו[[מחלת לב איסכמית]]. טיפולים במסגרת הקהילה הורידו את שכיחות התסמונת במצבים אלה.
*פתולוגיה תוך-גולגולתית: חולים עם [[שיתוק חצי-גוף]] (Hemiplegia), [[דימום תוך-מוחי|דימומים]] ו[[גידול מוחי|גידולים תוך-מוחיים]] בסיכון גבוה לפיתוח תסמונת כתף קפואה שניונית. ייתכן שעובדה זו קשורה בירידה בתנועתיות הכתף במצבים אלה.
*[[הפרעת אישיות]]: יש חוקרים המתארים כי בין החולים עם תסמונת הכתף הקפואה קיימים חולים בעלי אישיות תת-מפרקית (Periarthritic personality). לחולים אלה יש סבילות כאב נמוכה, מצפים שאחרים ירפאו אותם, ואינם מגלים יוזמה לשיקום. ייתכן שקיים קשר ל[[תסמונת הכאב האזורית המורכבת]] (Complex regional pain syndrome). לא ברור מה הסובב ומה המסובב. לא ניתן לאתר בעלי אישיות תת-מפרקית, אולם יש להתחשב בתפקיד גורמים פסיכולוגיים בטיפול במצבים אלה.

== קליניקה ==

תסמונת הכתף הקפואה היא תסמונת קלינית המתארת הגבלה אקטיבית ופסיבית בתנועת מפרק הזרוע, ללא גורם שמקורו במבנה השריר.

תסמונת הכתף הקפואה יכולה להיות ראשונית או שניונית.

כתף קפואה ראשונית היא תסמונת של נקודות הדק פעילות סביב לכתף, ובעיקר בשריר התת-שכמי, האחראיות להתפתחות תסמונת כתף קפואה. נקודות ההדק בשריר התת-שכמי, כנראה משפיעות על פעילות הווזומוטורית סימפתטית, הגורמת להיפוקסיה ברקמות התת-מפרקיות, דבר המביא להתפתחות רקמה לייפתית בקופסית ותמונה קלינית של כתף קפואה.

תסמונת הכתף הקפואה השניונית היא תהליך הנגרם משימוש מופחת בכתף, משני למחלה מערכתית בכתף (כמו מחלה שגרונתית) או מרוחקת מהכתף (כמו קשחת חוליות צווארית, ניוונית או דיסקלית) או מקומית (כמו דלקת הגיד המסויד, קרע של השרוול המסובב).

קשיון כתף לאחר חבלה הוא מצב לאחר קיבוע ממושך או שימוש מופחת של הכתף בשל חבלה או לאחר ניתוח של הכתף עצמה.

גורמי סיכון:
* חוסר תנועתיות
* גיל עמידה
* סוכרת
* טראומה
* קשחת חוליות צווארית
* הפרעות בבלוטות התריס
* מחלות תוך-חזיות
* פתולוגיה תוך-גולגולתית
* הפרעת אישיות

===סיווג===

קריטריונים לאבחנה: אין הסכמה בין החוקרים לגבי זוויות ההגבלה ומישורי התנועה המתחייבים לצורך אבחנה של תסמונת הכתף הקפואה.

בטבלה 1 מסוכמים הקריטריונים הקליניים לקביעת אבחנה של תסמונת הכתף הקפואה של עיקרי החוקרים.

[[קובץ: Frozen-shoulder20.jpg|מרכז|400px]]

# סיווג על פי קשר לאירוע או מחלה (Lundberg)
#* ראשונית: אין ממצאים בסיפור הקליני, בבדיקה ובצילומים המסבירים את הסימנים
#* שניונית: התפתחות ההגבלה והכאבים לאחר חבלה
# סיווג על פי מידת ההגבלה בתנועה (Kay)
#* דלקת קופסית מוקדמת: ההרחקה (Abduction) המשולבת עדיין מעל 90 מעלות
#* דלקת קופסית מאוחרת: ההרחקה המשולבת פחות מ-90 מעלות
# סיווג על פי מידת ההגבלה בהרדמה (Withers)
#* דלקת קופסית אירטיבית (Irritative capsulitis): הגבלה בתנועה הנעלמת בבדיקה בהרדמה
#* דלקת קופסית עם הידבקויות: הגבלה בתנועה הקיימת גם בבדיקה בהרדמה
# סיווג על פי ממצאים בארתרוגרפיה (Reeves)
#* קשיון כתף לאחר חבלה: נפח המפרק ירוד, מילוי אבנורמלי של התא התת-שכמי או הכיס התחתון, מעטפת גיד שריר הזרוע הדו-ראשי בדרך כלל תקינה
#* כתף קפואה: נפח ירוד מאוד, אין מילוי של הכיסים ושל מעטפת שריר הזרוע הדו-ראשי בארתרוגרפיה
# סיווג על פי ממצאים קליניים וארתרוגרפיים
#* סיווג לפי Helbig
#*#קבוצה 1: קשיחות בינונית וממצאים קלים בארתרוגרפיה
#*#קבוצה 2: קשיחות רבה יותר, עם ממצאים ארתרוגרפיים מתקדמים
#*#קבוצה 3: אובדן מלא של כל הכיסים בארתרוגרפיה
#* סיווג לפי Neviaser
#**כתף קפואה כואבת: הרחקה משולבת מעל ל-90 מעלות, בארתרוגרפיה הגבלה בינונית בנפח המפרק (10-12 מ"ל)
#**דלקת קופסית עם הידבקויות: כאב והרחקה משולבת פחות מ-90 מעלות, בארתרוגרפיה הגבלה קשה בנפח המפרק (5-10 מ"ל)

עקב אי הבהירות וחוסר ההתאמה בין המחברים השונים לגבי המדדים והחלוקה של תסמונת הכתף הקפואה, תקבע להלן חלוקה ברורה, על פי הגורם האטיולוגי להגבלה - ההתייחסות לתסמונת הכתף הקפואה בהמשך תעשה לפי חלוקה זו:
*כתף קפואה ראשונית או דלקת קופסית עם הדבקויות: אין גורם ידוע להתפתחות התהליך
*כתף קשיחה סוכרתית, כ-40% מכלל הסובלים מתסמונת הכתף הקפואה
*כתף קפואה שניונית: תהליך הנגרם משימוש מופחת בכתף, משני למחלה מערכתית בכתף (כגון: מחלה שגרונתית), מרוחקת מהכתף (כגון: קשחת חוליות צווארית ניוונית או דיסקלית) או מקומית (כגון: דלקת הגיד המסויד, קרע של השרוול המסובב)
*קשיון כתף לאחר חבלה: מצב לאחר קיבוע ממושך או שימוש מופחת של הכתף בשל חבלה או לאחר ניתוח של הכתף עצמה

===תסמונת הכתף הקפואה הראשונית===

תמונה טיפוסית של כתף קפואה ראשונית מתחלקת ל-4 שלבים: שלב הכאב, שלב הקפיאה, שלב הקיפאון ושלב ההפשרה.

כתף קפואה ראשונית מופיעה לרוב בכתף אחת, נדיר שתחזור על עצמה פעמיים באותה כתף. בכ-20% תיתכן פגיעה גם בכתף השניה. במהלך התסמונת הקלאסית ארבעה שלבים:
#'''השלב הכואב''' - בשלב זה החולה יתאר כאב מפושט תמידי בכתף, עם קושי להגדיר את מיקומו, ולרוב לא יוכל לתאר אירוע שגרם לתחילתו או גורמים להחמרתו או הקלתו. בדרך כלל הכאב מחמיר בשכיבה על הצד הפגוע. לעתים הפנייה לאורתופד תהיה שבועות עד חודשים לאחר הופעת הכאב. בשלב זה רמת ה[[חרדה]] היא הגבוהה ביותר. שלב זה נמשך בין חודש לשלושה חודשים. החולה מרגיש הקלה במנוחת היד, ונוטה לא להפעילה. בשלב זה קיימת הגבלה תפקודית בתנועות הכתף שאינה ניכרת בבדיקה בהרדמה כללית. בדיקת סימן ההתנגשות (Impingement sign) תפורש לעתים כחיובית על ידי הרופא הבודק למרות חוסר הימצאות התנגשות פיזית.
#'''שלב הקפיאה''' (Freezing stage) - לאחר השלב הכואב מופיעה הגבלה אורגנית בתנועות הכתף ההולכת ומחמירה באופן הדרגתי למרות כל טיפול (כגון: פיזיותרפיה, או מניפולציה בהרדמה כללית). שלב זה נמשך בין שלושה לתשעה חודשים. החולה יתלונן על כאבים וקושי הולכים וגוברים בביצוע תנועות יום-יומיות בלבוש, ברחצה ובהיגיינה אישית. ההגבלה בתנועה יכולה להיות ברמות שונות בהרחקה, בסיבוב פנימי ובסיבוב חיצוני. ברוב החולים, הסיבוב החיצוני יוגבל לכ-0 מעלות, בסיבוב פנימי יגיע לחוליה L2 ובהרחקה משולבת יגיע לכ-110 מעלות. בכ-10% ניתן לראות היעלמות התנועה במפרק הזרוע. בבדיקה בהרדמה תהיה ההגבלה בתנועה זהה להגבלה בערנות.
#'''שלב הקיפאון''' (Frozen stage) - החולים מתארים כאב עמום באזור הכתף עם הופעת כאב חד בזמן הפעלה פתאומית בסוף טווח התנועה. משך שלב זה הוא בין תשעה לחמישה עשר חודשים. בשלב זה ניתן בבדיקת טווחי תנועה לחוש בסוף התנועה כאב חד.
#'''שלב ההפשרה''' (Defrosting stage) - אורך שלב זה משתנה בין חולה לחולה. משכו בין ארבעה שבועות עד תשעה חודשים. בשלב זה החולה מתאר חזרה הדרגתית לטווחי תנועה נורמליים תוך הקלה ניכרת בכאב ואי הנוחות בכתף. ללא כל טיפול ההפשרה היא הדרגתית, והחולים יתארו את השיפור ביכולתם לבצע פעולות כהסתרקות, סגירת החזיה מאחורי הגב, הכנסת החולצה למכנסיים מאחור וכדומה.

===תסמונת הכתף הקפואה הסוכרתית===

שלבי המחלה דומים לשלבים של התפתחות תסמונת כתף קפואה ראשונית. הופעת התסמונת יכולה להופיע בגיל צעיר יחסית (גיל ממוצע 45), וכן לעתים התסמונת מקדימה את גילוי הסוכרת. הקשיון מופיע בשכיחות גבוהה בחולים סוכרתיים עם עור מעובה ושעוותי. אחוז גבוה עלולים לפתח תסמונת דו-צדדית.

===תמונת הכתף הקפואה השניונית===

כאב בזרוע ממקור עמוד השדרה הצווארי שפורש כבעיה צווארית על ידי החולה, ו"טופל" על ידו בהגבלת תנועות הכתף, מביא להתפתחות תסמונת הכתף הקפואה שניונית. שלבי המחלה נמשכים זמן קצר יותר מאשר תסמונת הכתף הקפואה ראשונית, ובשלבי הכאב החולים מגיבים טוב יותר לטיפול.

בחולים עם '''קשיון כתף לאחר חבלה''' מתואר אירוע שגרם לתחילת הכאב. הסיבות יכולות להיות רבות ומגוונות, החל מחבלה ו/או שבר בכתף, באזור הכתף או בגפה העליונה, וכלה במקרים נדירים בהימצאות [[קרע בשרוול המסובב|קרע חלקי בשרוול המסובב]]. שלא כמו בתסמונת כתף קפואה ראשונית, לא ניתן להבחין באופן ברור בארבעת השלבים הקלאסיים של מהלך המחלה. במהלך השבועות מיד לאחר החבלה, עם הופעת הריפוי הפיזיולוגי, הולך ומתפתח קשיון של הכתף.

== אבחנה ==

בדיקות מעבדה ודימות עוזרים לאבחנה, כאשר, כנראה, הבדיקה האידאלית היא [[טומוגרפיה ממוחשבת]] (CT - Computed tomography) בשילוב של ארתרוגרפיה או [[דימות תהודה מגנטית]] (MRI - Magnetic resonance imaging) בשילוב ארתרוגרפיה.

===בדיקה גופנית===

יש לבדוק כל חולה המגיע עם הגבלה בתנועות הכתף בדיקה גופנית מקיפה, עם דגש על בדיקת הצוואר, הגו והגפיים העליונות. בבדיקה זו יש לשלול הימצאות גורם אחר בעמוד השדרה הצווארי או במפרק החזה והבריח או מפרק שיא הכתף והבריח, היכולים להסביר את ההגבלה.

על פי המלצות החברה האמריקאית למנתחי הכתף והמרפק, יש לבדוק טווחי תנועה אלה לכל הפחות:

# זווית הרמה סבילה ופעילה של הזרוע. הזווית הנמדדת בין בית החזה לזרוע.
# זווית הרחקה פעילה - נמדדת בין היד לגוף במישור עצם השכם.
# סיבוב חיצוני סביל ופעיל של הזרוע - הזווית נמדדת כשהזרוע לצד הגוף, המרפק בכיפוף של 90 מעלות, בין האמה לבין המשטח הסגיטלי (Sagittal plane).
# סיבוב פנימי סביל ופעיל - נמדד על ידי קוץ השדרה (Spinous process) הגבוה ביותר אליו יכול החולה להגיע עם קצה האגודל של היד הפגועה.

יש לבדוק את התנועה במפרק הזרוע על ידי קיבוע עצם השכם לבית החזה ביד אחת תוך הפעלת לחץ על הגבול החיצוני של עצם השכם ועל עצם הבריח. ביד השנייה ניתן ללוות את היד הפגועה להרחקה ולהרמה, בסיבוב פנימי ובסיבוב חיצוני.

ניתן לבדוק הפעלת שרירים כנגד התנגדות כדי לאתר דלקת בגיד היכולה לגרום להגבלה.

===בדיקות מעבדה===

בתסמונת הכתף הקפואה בדיקות המעבדה הם בגדר הנורמה, אלא אם כן קיימת בעיה בסיסית אחרת. עבודות בודדות ניסו להראות קשר בין [[שקיעת דם]] מוחשת או סמנים חיסוניים שונים, אולם בעבודות נוספות לא הצליחו לחזור על התוצאות.

===דימות===

====רנטגן====

צילומי הרנטגן בתסמונת הכתף הקפואה בדרך כלל תקינים, למעט בקשיון בתר חבלתי בו עשויה להיות מודגמת החבלה הראשונית. למרות זאת, יש לבצע סדרת צילומי כתף לשלילת גורמים אחרים שיכולים לגרום לתמונה קלינית דומה. צילום קדמי-אחורי של הכתף במאונך למשטח עצם השכם, בסיבוב פנימי וחיצוני של הזרוע, וצילום אקסיאלי, יכולים לשלול שבר, פריקה או אוסטאופיטים נועלים (Locking osteophytes) כגורמים להגבלה בתנועה.

Binder מתאר כי ב-19% מבעלי תסמונת הכתף הקפואה ניתן לראות שינויים ניווניים באזור ראש עצם הזרוע בסמוך לגבששת הגדולה (Greater tubercle), וב-12% נראית היצרות של המרווח תחת זיז שיא הכתף.

====[[מיפוי עצמות]]====

ככלל, ב-90% מן הסובלים מתסמונת הכתף הקפואה תהיה קליטה מוגברת ב[[מיפוי עצמות]] עם טכנציום 99m מתילן דו זרחני (Technetium-99m-methylene diphosphonate). כמותית, ב-30% יש קליטה מוגברת מעל 50% מאשר בכתף השנייה. Binder לא מצא קשר בין המיפוי לרמת התסמינים או לתוצאה.

====ארתרוגרפיה====

כבר בשנת 1957 תיאר Kernwien בארתרוגרפיה הגבלה בנפח פרק הכתף בתסמונת הכתף הקפואה. ב-1962 תיאר Neviaser את השילוב האופייני: נפח מפרקי ירוד, סדק מפרק לא סדיר ומילוי משתנה של שרוול השריר הדו-ראשי של הזרוע.

כיום מקובל כי הממצאים הטיפוסיים לתסמונת הכתף הקפואה הם: נפח קופסיתי של פחות מ-10-12 סמ"ק, וחוסר מילוי של קפל בית השחי והתא התת-שכמי. קיים קשר ישיר בין הירידה בנפח הקופסית לבין ההגבלה בתנועה.

נעשה שימוש בארתרוגרפיה לדמות ולתעד קרעים בקופסית לאחר מניפולציה בהרדמה. הקרע נראה על ידי דלף חומר הניגוד לרקמה התת-קופסיתית. בעבודות רבות לא נראה נזק לשרוול המסובב על ידי המניפולציה.

====טומוגרפיה ממוחשבת====

בשילוב של ארתרוגרפיה עם טומוגרפיה ממוחשבת, ניתן היום להגיע לדימות מושלמת של מפרק הכתף. ניתן להדגים את כל הכיסים והקפלים אם קיימים, וכן את כל המבנים בתוך הכתף.

====דימות תהודה מגנטית====

בעבודה השוואתית של Emig לא נצפתה ירידה בנפח התוך-קופסיתי בתסמונת הכתף הקפואה. לעומת זאת, עובי קופסית ורקמה הסינוביאלית העולה על 4 מ"מ הוא קריטריון אבחנתי טוב.

====ארתרוסקופיה====

עיקר הממצאים הנצפים הם: התעבות הקופסית הקדמית וחסימת התא התת-שכמי. בנושא הימצאות הידבקויות תוך-קופסיתיות חלוקות הדעות. יש הטוענים כי לא נמצאו הידבקויות כלל. לעומתם Neviaser מחלק את המחלה לפי ההידבקויות:
#שלב 1: דלקת קלה של הסינוביום
#שלב 2: דלקת סינוביום חדידה עם הידבקויות בין הסינוביום של קפלי הקופסית
#שלב 3: הבשלת ההידבקויות
#שלב 4: הידבקויות כרוניות

==סיבוכים==

ברוב המקרים תסמונת הכתף הקפואה היא מחלה החולפת מאליה. כפי הנאמר לעיל ב-70% מהמקרים נשארת הגבלת תנועה כלשהי בפרק הכתף, ורק כ-10% נשארים עם מגבלה תפקודית. במקרים ספורים נמשך כאב בכתף הדורש טיפולים מתמשכים. רוב הסיבוכים הם בשל דרכי הטיפול השונות. ניתן לגרום לשברים, פריקות, מתיחה של עצבים פריפריים או של המקלעת הברכיאלית (Brachial Plexus) בזמן ביצוע מניפולציה. פעולות חודרניות לכתף יכולות לגרום לזיהום. הטיפולים התרופתיים הן בסטרואידים והן ללא סטרואידים, אינם נטולי סיבוכים.

==טיפול==

טיפולים רבים ושונים הוצאו לטיפול בתסמונת הכתף הקפואה, שכן הפתופיזיולוגיה של המחלה אינה מובנת ואינה ידועה. סוג הטיפול ייבחר בהתאם לשלב שבו נמצא החולה, ובהתאם לתגובה לטיפול שהוא מקבל.

הטיפול, בדרך כלל, הוא טיפול שמרני, ואם אפשר טיפול מניעתי. הטיפול הפיזיותרפי לא עוזר בשלב הראשון - שלב של הכאב ושלב של הקפיאה - הוא עוזר מאוד בשלב הקיפאון ובשלב של ההפשרה. אם הפיזיותרפיה לא עוזרת, ניתן לטפל ע"י הרחבה ארתרוגרפית (Distension Arthrography) ובשלב מאוחר יותר ע"י מניפולציה בהרדמה כללית. תואר בספרות גם רדיותרפיה עד 1,800 וט, וכמו כן, במקרים העקשנים, שחרור הקפסולה, במיוחד קדמית ותחתונה, בשיטה ארתרוסקופית או שחרור ניתוחי פחות, שהיום הוא פחות בשימוש.

===מניעה===

הטיפול החשוב ביותר והזול ביותר הוא המניעה. ניתן להוריד שכיחות הופעת קשיון בתר-חבלתי על ידי הנחיות להפעלה מוקדמת של הכתף והמרפק בכל החבלות והשברים בגף עליון למרות הכאב ואי הנוחות. ככל שהרופא הראשוני יהיה מודע לנושא, כך יימנע הקשיון.
בשלב הראשון של תסמונת הכתף הקפואה יש מקום לטיפול במשכך כאבים תרופתי או במכשיר גירוי עצבי חשמלי מילעורי (TENS). באופן מפתיע מציין Binder בעבודתו כי החולים מתארים השפעה טובה יותר של תכשירים לא סליצילטיים מאשר NSAID. בשלב זה ניתן לשלב תנועות מטוטלת. מומלץ על ביצוע הפעלה עצמית מספר דקות כל שעה. שילוב של הפעלה עם משכך כאבים משפיעה טוב יותר מאשר כל אחד בנפרד.

===פיזיותרפיה===

קיימות עבודות רבות המציינות כי טיפולים פיזיותרפיים משפרים את תפקוד הסובלים מתסמונת הכתף הקפואה. Hazleman מתאר כי ניתן לקצר את משך המחלה ולהביא לריפוי מלא בכ-50% עד 60% מהחולים, אולם בכ-30% תהיה החמרה בכאבים.

יש להבדיל את הסוגים השונים של תסמונת הכתף הקפואה: בתסמונת הכתף הקפואה ראשונית וסוכרתית, בשלבי הקיפאון וההפשרה ניתן לבצע תרגילי מתיחה וחיזוק שרירים, וכן יש המפעילים מניפולציות של המפרק תוך קיבוע עצם השכמה. קיימות שיטות מוביליזציה עדינות המותאמות לחולה על פי אישיותו ושלב המחלה. שיטות טיפול אלה אינן מומלצות בשלב הכאב ובשלב הקפיאה. בשלבים אלה הטיפול עלול להחמיר את הסימפטומטולוגיה, כשהחולה זקוק בעיקר לתמיכה נפשית וחיזוק תחושת הביטחון.

בקשיון בתר-חבלתי ובתסמונת הכתף הקפואה שניונית ניתן להתחיל כבר בשלב המוקדם של המחלה בפיזיותרפיה אינטנסיבית ואף אגרסיבית שבמרב המקרים תקצר את מהלך המחלה.

===הזרקות===

בעניין הזרקות חלוקות הדעות, וקיימות תוצאות סותרות בנושא הזרקות סטרואידים לכתף. רוב העבודות מתארות סדרות של הזרקות כפולות למפרק הזרוע וכן לחלל התת-אקרומיאלי. לפי רובן, לא קיים הבדל משמעותי בין מוזרקים ללא מוזרקים הן בטווחי תנועה, הן בכאב והן במשך המחלה.

נעשו ניסיונות הסננה לנקודות רגישות סביב הכתף הן עם תכשירים סטרואידיים והן עם לידוקאין, ללא הבדלים משמעותיים לעומת קבוצות הביקורת.

לדעת הסוברים כי מקור תסמונת הכתף הקפואה הוא נקודות הדק (Trigger Points) בשריר התת-שכמי, מציע Travell טיפול המתרכז בספרי, מתיחות, חימום אף הזרקות מקומיות ישירות לרצועות הרגישות בשריר. אין עבודות מבוקרות על אופן טיפול זה.

===הרחבה ארתרוגרפית (Distention arthrography)===

בשיטה זו מנפחים את קופסית הכתף בזמן ארתרוגרפיה עם הזרקות חוזרות לתוך המפרק. ניתן להגיע ללחצים של 1,000 עד 1,800 ממ"כ.

כשהתנועה מוגבלת מאוד והקופסית צמודה מאוד ומתוחה על המפרק, קיים סיכוי גבוה לפריצה של הקופסית לאזור התא התת-שכמי, התת-אקרומיאלי או לשרוול הביצפס. כנראה פריצה זו של הקופסית היא זו המקלה את הכאב. שיטה זו יעילה במיוחד במקרים של הגבלה קלה עד בינונית. במקרים אלה הרחבה בינונית מביאה לתוצאות טובות יותר. נראה כי שילוב של הרחבה עם תוכנית הפעלה יכולה לשפר טווחי תנועה ולהפחית את רמת הכאב. פעולה זו ניתן לבצע ללא חומר ניגוד וללא צורך בשיקוף רנטגני, בחדר הטיפולים במרפאה. הזרקה של לידוקאין מעורב במרקאין מאפשרת המשך טיפול פיזיותרפי אגרסיבי מיד לאחר הפעולה.

אין להשתמש בשיטה זו בשלבים הראשונים של תסמונת הכתף הקפואה ראשונית או סוכרתית.

===מניפולציה===

אופן טיפול זה יש לשמור למקרים שלא השתפרו בכל השיטות הקודמות וסובלים מהגבלה קשה בתנועה, בשלב הקיפאון.

את המניפולציה ניתן לבצע בהרדמה כללית או אזורית.

יש המעודדים הפעלה מיידית לאחר המניפולציה לשמירה על טווחי התנועה שהושגו. יש הממליצים על תמיכה ב-900 הרחקה למשך כחמישה ימים, והמשך טיפולים פיזיותרפיים תוך שמירה בלילה על תמיכה ב-900 הרחקה למשך כשלושה שבועות. אנו לא ממליצים על קיבוע בזווית מסוימת לאחר המניפולציה, עקב מתח אפשרי של המקלעת הברכיאלית ופגיעה עצבית.

הסיבוכים השכיחים הם קרעים בקופסית התחתונה, בשרוול המסובב בגיד השריר הדו-ראשי של הזרוע או התת-שכמי. כמו כן, אירועים נשנים של דמם תוך-מפרקי ותת-מפרקי. לעתים נדירות ניתן לראות שברים באזור הזרוע והכתף, פריקות כתף, מתיחת עצבים פריפריים או המקלעת הברכיאלית.

התוויות נגד:
* תסמונת הכתף הקפואה שנגרמה בשל שבר בכתף או פריקה בשלבים הראשונים של ריפוי.
* בצילום רנטגן ניתן לראות ניוון ודלדול העצם.
* צפי לאי שיתוף פעולה על ידי המטופל לאחר המניפולציה.

בעבודות מבוקרות לא ניתן לראות יתרון לשיטת טיפול זו על שיטות טיפול אחרות.

===טיפול בסטרואידים===

בעבודות שונות המליצו על טיפול משולב של מניפולציה עם טיפול סטרואידי סיסטמי או טיפול פומי בסטרואידים. בעבודות חוזרות לא הוכח יתרון כלשהו בטיפולים אלו.

===רדיותרפיה===

שיטה זו נבדקה בעבר על ידי Angiolini שהדגים הצלחות עד 80% בטיפולים שכללו עד 1,800 רד.עבודות מבוקרות לא הצליחו להדגים יתרון של שיטה זו על חימום מקומי והפעלה, והשיטה נזנחה.

===Stellate Ganglion Block===

בהנחה שתסמונת הכתף הקפואה הוא הפרעה בתפקוד המערכת האוטונומית, נעשו ניסיונות טיפול על ידי בלוק של הגנגליון. בעבודות השוואתיות לא נראה יתרון בשיטת טיפול זו.

===טיפול ניתוחי===

*ארתרוסקופיה: Ogilvie-Harris מתאר הצלחות בשחרור אלמנטים קדמיים של הקופסית בארתרוסקופיה. אין עדויות נוספות על כך. Hrryman II ממליץ על שחרור ארתרוסקופי בתסמונת הכתף הקפואה שלא הגיבה לטיפולים אחרים.
*שחרור ניתוחי פתוח: במקרים של תסמונת הכתף הקפואה שניונית לאחר שבר או פריקה שאין שיפור בשיטות הפחות חודרניות וקיימת הגבלה מתמשכת וכאבים, יש מקום לביצוע שחרור פתוח. במהלך הניתוח ניתן לבצע מוביליזציה ולשחרר בדיסקציה מבוקרת גורמים מגבילי תנועה.

== פרוגנוזה ==

המחלה הינה מוגבלת עצמית (Self limited), אם כי קיימים תיאורים ש-20% ועד 60% מבין הסובלים מתסמונת הכתף הקפואה לא חזרו לתפקוד מלא במשך מספר שנים לאחר תחילת התסמינים.

בעבודות ראשונות שנכתבו על ידי Withers ב-1949 וכן על ידי Watson Jones ב-1963, התקבל הרושם כי המחלה היא מוגבלת עצמית, ועל ידי סט של תרגילים ניתן להיפטר מן המחלה תוך מספר חודשים.

בעבודות מאוחרות יותר על ידי Loid-Roberts Meuelengracht ורבים אחרים קיימים תיאורים על 20% ועד 60% מבין הסובלים מתסמונת הכתף הקפואה שלא חזרו לתפקוד מלא במשך מספר שנים לאחר תחילת התסמינים. בעבודות מסוימות מתארים המשך תסמינים עד עשר שנים לאחר תחילת המחלה.

יש רושם שלחולים נטייה להמעיט בהערכת מגבלותיהם, ולהעריך בצורה אופטימית את החלמתם. כמו כן, עלינו לזכור כי כפי שנאמר לעיל, בעבודות שונות משתמשים החוקרים בקריטריונים שונים הן בהגדרת המחלה והן בשיטות הערכת התקדמותה, ומכאן השונות הרבה בין החוקרים.

בנושא הקשר בין העוצמה ומשך התסמינים עד תחילת טיפול לבין מהירות ההחלמה חלוקות הדעות בין מחברים שונים: Reeves ו-Binder מעריכים כי טיפול מוקדם מחיש את ההחלמה, לעומתם Clarke ו-Helbig טוענים כי אין כל קשר סטטיסטי בין סוג הטיפול והמצב הקליני בתחילתו לבין תוצאות הטיפול. נראה כי החוקרים כולם צודקים, שכן סוגים שונים של תסמונת הכתף הקפואה יגיבו במידה שונה לטיפול.

== דגלים אדומים ==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*Binder AI, Bulgen DY, Hazleman BL, et al. Frozen shoulder: an arthrographic and radionuclear scan assessment. Ann Rheum Dis 1984;43:365-369
* Binder A, Hazleman BL, Parr G, et al. A controlled study of oral prednisolone in frozen shoulder. BR J Rheumatol 1986;25:288-292
* Bunker TD, Anthony PP. The pathology of frozen shoulder. A Dupuytren-like disease. J Bone Joint Surg Br 1995;77(5):677-683
* Bunker TD, Esler CN. Frozen shoulder and lipids. J Bone Joint Surg Br 1995;77(5):684-686
* Emig EW, Schweitzer ME, Karasick D, et al. Adhesive capsulitis of the shoulder. MR diagnosis. AJR Am J Roentgenol 1995;164(6):1457-1459
* Kernwein GA, Roseberg B, Sneed WýA. Arthrographic studies of the shoulder. J Bone Joint Surg 1957;39:1267-1279
* Lloyd-Roberts GC, French PR. Periarthritis of the shoulder, a study of the disease and its treatment. Br Med J 1959;1:1569-1571
* Lundberg BJ. The frozen shoulder. Acta Orthop Scand [Suppl] 1969;119:1-59
* McLaughlin HL. On the frozen shoulder. Bull Hosp Jt Dis 1951;12:383-393
* Neviaser JS. Adhesive capsulitis of the shoulder. J Bone Joint Surg 1945;27:211-222
* Neviaser RJ. Painful conditions affecting the shoulder. Clin Orthop
1983;173:63-69
* Ogilvie-Harris DJ, Biggs DJ, Fitsialos DP, et al. The resistant frozen shoulder. Manipulation versus arthroscopic release. Clin. Orthop 1995;(319):238-248
* Ogilvie-Harris DJ, Wiley AM. Arthroscopic surgery of the shoulder. J Bone Joint Surg 1986;68:201-207
* Pollock RG, Duralde XA, Flatow EL, et al. The use of arthroscopy in the treatment of resistant frozen shoulder. Clin Orthop 1994;(304):30-36
* Rizk TE, Gavant ML, Pinals RS. Treatment of adhesive capsulitis (frozen shoulder) with arthrographic capsular distension and rupture. Arch Phys Med Rehabil 1994;75(7):803-807
* Ryu KN, Lee SW, Rhee YG, et al. Adhesive capsulitis of the shoulder joint: usefulness of dynamic sonography. J Ultrasound Med 1993;12(8):445-449
* Watson Jones R. Simple treatment of stiff shoulders. J Bone Joint Surg 1963;45:207
* Withers RJW. The painful shoulder: review of one hundred personal cases with remarks on the pathology. J Bone Joint Surg 1949;31:414-417

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=2539&sheetid=152 תסמונת הכתף הקפואה - Frozen Shoulder Syndrome], מדיקל מדיה

{{ייחוס| ד"ר גבריאל מוזס - מחלקה אורתופדית ב, המרכז הרפואי ת"א ע"ש סוראסקי, תל אביב , ד"ר חגי אמיר - מחלקת שיקום א, אורתופדית, המרכז הרפואי ע"ש ח' שיבא, תל השומר }}

<center>'''פורסם בכתב העת "כאב", מאי 2009, גיליון מס' 18, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה: אורתופדיה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

כתף קפואה - Frozen shoulder

2013-04-30T10:21:10Z

ענת יהב: /* טומוגרפיה ממוחשבת */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= תסמונת הכתף הקפואה
|שם לועזי= Frozen shoulder syndrome
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר גבריאל מוזס וד"ר חגי אמיר {{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
'''תסמונת הכתף הקפואה''' היא תסמונת קלינית המתארת הגבלה אקטיבית ופסיבית בתנועת מפרק הזרוע (Glenohumeral joint) ללא גורם מבני ישיר ידוע להגבלה זו. שכיחות תסמונת הכתף הקפואה היא בין 2% ועד 5% באוכלוסייה בריאה, ו-10-35% באוכלוסיית חולי ה[[סוכרת]]{{הערה|שם=הערה6|HarrimanII DT. Management of the stiff shoulder – Symposia. 66th annual meeting Proceedings, AAOS 1999;434-437}}.

התסמונת אינה כוללת את מגוון המצבים היכולים לגרום ל[[כאבים בכתף|כאבים]] והגבלה בתנועה, כגון: [[דלקת מפרקים]] של הכתף, [[שבר|שברים]], [[פריקה|פריקות]], [[קשחת חוליות]] צווארית (ספונדילוזיס צווארי), מחלת עצב-שריר (מחלה נוירומוסקולרית), [[כאב]] קורן, תסמונת ההתנגשות תחת שיא הכתף (Subacromial impingement), דלקת או קרע של גיד השריר הרום-קוצי (Supraspinatus), דלקת גיד מסויד (Calcifying tendinitis) וכן דלקת הגיד הארוך של השריר הדו-ראשי של הזרוע (Biceps brachii muscle).

אין בספרות הרפואית טרמינולוגיה אחידה בהתייחסות לתסמונות הללו, וניתן למצוא מונחים כמו דלקת והידבקויות קופסית מפרק הכתף (Adhesive capsulitis){{כ}}, דלקת קופסית (Capsulitis){{כ}}, דלקת סובבת-מפרק (Periarthritis){{כ}}, כתף קשיחה (Stiff shoulder), קשיון כתף לאחר חבלה של הכתף {{כ}}(Post traumatic stiff shoulder. במאמרים שונים מושגים אלה כוללים מצבים פתולוגיים שונים, והדבר מקשה על השוואות נתונים המפורסמים בעבודות שונות.

נוסף על כך, קיימת חפיפה בין תסמונת הכתף הקפואה לבין פתולוגיות אחרות המתרחשות בו-זמנית, ורוב הפתולוגיות הן בעלות התנהגות קלינית שונה, ודורשות התייחסות וטיפול שונים. עובדה זו מקשה עוד יותר להגיע לאבחנה.

== אפידמיולוגיה ==

עקב אי ההסכמה לגבי הקריטריונים לאבחנה ולסיווג, קיים קושי בקביעת ההיארעות באוכלוסייה, שכן כל חוקר מגדיר את התסמונת בצורה שונה, וכן מודד זוויות אחרות של תנועות הכתף. בין העבודות השונות, ההיארעות נמדדת באוכלוסייה הבריאה בין 2% ל-5%, ואילו באוכלוסיית חולי סוכרת - 10% עד 35%{{כ}}{{הערה|שם=הערה6|HarrimanII DT. Management of the stiff shoulder – Symposia. 66th annual meeting Proceedings, AAOS 1999;434-437}}.

==אטיולוגיה==

===אנטומיה===

כשבוחנים את הכתף יש להתייחס לחמישה מפרקים בחגורת הכתף:
*שלושה מפרקים סינוביאליים אנטומיים
**מפרק הזרוע (Glenohumeral joint)
**מפרק שיא הכתף והבריח (Acromioclavicular joint)
**מפרק החזה והבריח (Sternoclavicular joint)
*נוסף על כך, שני מפרקים שמבחינה אנטומית אינם מפרקים סינוביאליים, אולם מבחינה תפקודית מתנהגים כמפרק לכל דבר:
**מפרק תת-שיא הכתף (Subacromial joint)
**המפרק השכמי-חזי (Scapulothoracal joint).

מפרק הזרוע עטוף בקופסית רופפת בדרך כלל, ששטח פניה כמעט כפליים משטח פני ראש עצם הזרוע (Humerus). הקופסית מחברת בין היקף החלל הגומתי (Glenoid cavity) לבין הצוואר האנטומי של עצם הזרוע, למעט בחלקו התחתון שבו החיבור הוא כסנטימטר רחיקנית (דיסטלית) למשטח המפרקי.

בחלקו העליון של הסדק הבין גבשושי (Intertubercular sulcus) הקופסית מגשרת מעליו על ידי רצועת עצם הזרוע הרוחבית (Transverse humeral ligament). הקופסית מעובה על ידי גידי השרוול המסובב המאוחים אליה, גידי השריר המך-קוצי (Infraspinatus) והשריר העגול הקטן (Teres minor) מאחור, הרום-קוצי מלמעלה והתת-שכמי מלפנים. החלק הקדמי מעובה על ידי רצועות מפרק הזרוע, שאותן ניתן לראות היטב מתוך המפרק. חלקה התחתון של הקופסית אינו נתמך על ידי רצועות או שרירים, וכשהיד שמוטה, נוצר כפל רופף המהווה את הכיס התחתון (Axillary recess). הכיס נמתח ונעלם בהרחקת הזרוע קדימה או הצדה.

בעת ביצוע [[ארתרוסקופיה]] (Arthroscopy) או [[ארתרוגרפיה]] ניתן להבחין בשלושה כיסים:
#'''התא התת-שכמי''' (Subscapular bursa) - בצד הקדמי בין רצועות מפרק הזרוע העליונה והאמצעית, עמוק לשריר התת-שכמי
#'''הכיס התחתון''' (Axillary recess) - כפי שתואר
#'''התא המך-קוצי''' (Infraspinatus bursa) - לעתים קיים בצד האחורי, עמוק לשריר המך-קוצי. הקופסית כולה מדופנת ברקמה סינוביאלית ההמשכית גם בכיסיה, וכן יוצרת שרוול סביב הגיד הארוך של השריר הדו-ראשי של הזרוע עד כחמישה סנטימטר בתוך הסדק הבין-גבשושי.

תנועות הכתף מתבצעות בו-זמנית במפרק הזרוע ובמרווח השכמי-חזי (Scapulothoracic). באדם בריא בהרחקת הזרוע מן הגוף, כשני שלישים מהתנועה היא במפרק הזרוע, ושליש - שכמית-חזית עם שוני בין אנשים שונים, ובהתאם למשקל הנישא ביד. אולם, למעשה כל חמשת המפרקים משתתפים בתנועות הגפה העליונה, דרך עצם השכם ועצם הבריח.

===פתולוגיה===

בעבודות שונות המנסות לתאר, מצד אחד, ולהסביר את התסמונת, מצד שני, ניתן למצוא עובדות רבות המשלימות זו את זו ובמקרים רבים אף סותרות זו את זו.

עבודותיו של Neviaser תרמו להבנת הפתולוגיה בתסמונת הכתף הקפואה. Neviaser טבע את המושג דלקת והדבקויות של קופסית הכתף (Adhesive capsulitis), המתאר את הקופסית המעובה והמתוחה על פני ראש עצם הזרוע עם מיעוט נוזל סינוביאלי. הוא מתאר שינויים היסטולוגיים בשכבה התת-סינוביאלית המתאימים לתגובה תאית של דלקת כרונית, עם לייפת (פיברוזיס) והסננה סביב כלי הדם, המתאימות לתגובה דלקתית מתקנת.

לא נראו שינויים ספציפיים בשכבה הסינוביאלית.

McLaughlin מתאר את תצפיותיו בזמן שחרור ניתוחי של מקרי תסמונת הכתף הקפואה. ב-10% נראתה דלקת לא ספציפית משגשגת של הרקמה הסינוביאלית. קפלי הקופסית והכיסים נמחקו על ידי הידבקויות של משטחים סינוביאליים סמוכים. שרירי השרוול המסובב היו מכווצים ואיבדו את גמישותם.

Lundberg מציין כי בתצפיותיו הניתוחיות והארתרוגרפיות לא נראו הידבקויות תוך-קופסיתיות. בבדיקה היסטולוגית נראה קולגן צפוף יותר בקופסית, דבר שחזר גם בתצפיות במיקרוסקופ אלקטרוני.

Macnab בעבודותיו ניסה להציע מנגנון חיסון עצמי (אוטואימוני) המסביר את הפתולוגיה והתמונה הקלינית, אולם בעבודות רבות שנעשו בכיוון זה לא נמצא כל בסיס חיסוני בתסמונת הכתף הקפואה.

Reevs מציין כי בביצוע מניפולציות פתוחות לא נצפה דימום, אפילו בזמן שהקופסית נקרעה בזמן ביצוע המניפולציה. לעומתו, Simmonds מתאר צפיפות כלי דם מוגברת בקפסולה.

Travell מציע מנגנון פתו-מכני המסביר את התהוות תסמונת הכתף הקפואה. מוצע כי תסמונת של נקודות הדק פעילות (Active trigger points) סביב הכתף, ובעיקר בשריר התת-שכמי, אחראיות להתפתחות תסמונת הכתף הקפואה (נקודת הדק היא אזור של רגישות יתר, בשריר או בחיתולית (Fascia) העוטפת אותו, שבגירויו מופק כאב אזורי או קורן. הנקודה מופעלת על ידי עומס יתר פתאומי על השריר או על ידי עומסים כרוניים נשנים).

נקודת ההדק בשריר התת-שכמי משפיעה כנראה על פעילות וזומוטורית סימפתטית, הגורמת להיפוקסיה ברקמות התת-מפרקיות, דבר המביא להתפתחות רקמה לייפתית בקופסית ולתמונה קלינית של כתף קפואה.

ייתכן שהתיאורים של החוקרים השונים מתייחסים לתסמונות דומות אולם שונות זו מזו, או שנבדקו בשלבים שונים של המחלה.

לסיכום, לא נמצאו שינויים פתולוגיים עקביים היכולים להסביר את התמונה הקלינית, למעט שינויים דלקתיים כרוניים לא ספציפיים המתאימים לריפוי.

===גורמי סיכון===

* חוסר תנועתיות: נראה כי להימנעות מהנעת הכתף יש תפקיד חשוב בהיווצרות תסמונת הכתף הקפואה, כתף קפואה שניונית וקשיון כתף לאחר חבלה.{{ש}}Binder מתאר כי 50% מהפונים לרופא הראשוני עם כאבים בכתף לא מקבלים הנחיות לגבי הפעלתה. מהנותרים - 75% מונחים לתת לכתף מנוחה, ו-25% מונחים להפעילה בעדינות.
*גיל העמידה: תסמונת הכתף הקפואה, ראשונית ושניונית, מופיעה ברוב המקרים בגילים 40 עד 70. הגיל הממוצע מעט גבוה בגברים מאשר בנשים. פיזור הגילאים רחב יותר בקשיון כתף בקרב סוכרתיים ובקשיון כתף לאחר חבלה.
*סוכרת: תסמונת הכתף הקפואה שכיחה פי חמישה בקרב חולי סוכרת מאשר באוכלוסיית הלא סוכרתיים. ביניהם השכיחות גבוהה יותר בצורכי ה[[אינסולין]], כמו כן שכיחה יותר תסמונת דו-צדדית, עד 42%. {{ש}}בחולי סוכרת הסובלים מתסמונת Cheiroarthropathy - התעבות רקמות חיבור ועור, עם כוויצות כפיפה (Flexion contractures) באצבעות - מגיעה שכיחות תסמונת הכתף הקפואה הדו-צדדית עד 77%. {{ש}}סיכוי הישארות מגבלה בכתף לטווח ארוך גבוהה בחולים הצורכים אינסולין יותר מעשר שנים.
*טראומה: הקשר בין חבלות קשות בכתף או בגפה עליונה להתפתחות קשיון כתף הוא ברור. קשה לאמוד את הקשר בין תסמונת הכתף הקפואה לחבלות קלות. ניתן למנוע התפתחות תסמונת הכתף הקפואה לאחר ניתוחים בסביבת הכתף, כגון הוצאת קשרי לימפה אקסילריות, על ידי [[פיזיותרפיה]] מיידית לאחר הניתוח.
*קשחת חוליות צווארית: מתוארת שכיחות גבוהה של תסמונת הכתף הקפואה בקרב חולים עם קשחת חוליות צווארית הן ממקור ניווני והן ממקור דיסקלי. שיא השכיחויות לתסמונות אלה הוא באותם גילאים.
*הפרעות בלוטת התריס: תואר קשר בין תסמונת הכתף קפואה שניונית ל[[יתר תריסיות]]. לרוב הטיפול במצב ההורמונלי גורם להיעלמות הסימנים בכתף.
*מחלות תוך-חזיות: מצבים פתולוגיים בתוך בית החזה המלווים באשפוזים ממושכים, קשורים בשכיחות גבוהה של תסמונת כתף קפואה שניונית. מצבים אלה כוללים [[שחפת]], [[דלקת סימפונות כרונית]], [[נפחת]] (אמפיזמה), [[סרטן ריאה]] ברונכוגני ו[[מחלת לב איסכמית]]. טיפולים במסגרת הקהילה הורידו את שכיחות התסמונת במצבים אלה.
*פתולוגיה תוך-גולגולתית: חולים עם [[שיתוק חצי-גוף]] (Hemiplegia), [[דימום תוך-מוחי|דימומים]] ו[[גידול מוחי|גידולים תוך-מוחיים]] בסיכון גבוה לפיתוח תסמונת כתף קפואה שניונית. ייתכן שעובדה זו קשורה בירידה בתנועתיות הכתף במצבים אלה.
*[[הפרעת אישיות]]: יש חוקרים המתארים כי בין החולים עם תסמונת הכתף הקפואה קיימים חולים בעלי אישיות תת-מפרקית (Periarthritic personality). לחולים אלה יש סבילות כאב נמוכה, מצפים שאחרים ירפאו אותם, ואינם מגלים יוזמה לשיקום. ייתכן שקיים קשר ל[[תסמונת הכאב האזורית המורכבת]] (Complex regional pain syndrome). לא ברור מה הסובב ומה המסובב. לא ניתן לאתר בעלי אישיות תת-מפרקית, אולם יש להתחשב בתפקיד גורמים פסיכולוגיים בטיפול במצבים אלה.

== קליניקה ==

תסמונת הכתף הקפואה היא תסמונת קלינית המתארת הגבלה אקטיבית ופסיבית בתנועת מפרק הזרוע, ללא גורם שמקורו במבנה השריר.

תסמונת הכתף הקפואה יכולה להיות ראשונית או שניונית.

כתף קפואה ראשונית היא תסמונת של נקודות הדק פעילות סביב לכתף, ובעיקר בשריר התת-שכמי, האחראיות להתפתחות תסמונת כתף קפואה. נקודות ההדק בשריר התת-שכמי, כנראה משפיעות על פעילות הווזומוטורית סימפתטית, הגורמת להיפוקסיה ברקמות התת-מפרקיות, דבר המביא להתפתחות רקמה לייפתית בקופסית ותמונה קלינית של כתף קפואה.

תסמונת הכתף הקפואה השניונית היא תהליך הנגרם משימוש מופחת בכתף, משני למחלה מערכתית בכתף (כמו מחלה שגרונתית) או מרוחקת מהכתף (כמו קשחת חוליות צווארית, ניוונית או דיסקלית) או מקומית (כמו דלקת הגיד המסויד, קרע של השרוול המסובב).

קשיון כתף לאחר חבלה הוא מצב לאחר קיבוע ממושך או שימוש מופחת של הכתף בשל חבלה או לאחר ניתוח של הכתף עצמה.

גורמי סיכון:
* חוסר תנועתיות
* גיל עמידה
* סוכרת
* טראומה
* קשחת חוליות צווארית
* הפרעות בבלוטות התריס
* מחלות תוך-חזיות
* פתולוגיה תוך-גולגולתית
* הפרעת אישיות

===סיווג===

קריטריונים לאבחנה: אין הסכמה בין החוקרים לגבי זוויות ההגבלה ומישורי התנועה המתחייבים לצורך אבחנה של תסמונת הכתף הקפואה.

בטבלה 1 מסוכמים הקריטריונים הקליניים לקביעת אבחנה של תסמונת הכתף הקפואה של עיקרי החוקרים.

[[קובץ: Frozen-shoulder20.jpg|מרכז|400px]]

# סיווג על פי קשר לאירוע או מחלה (Lundberg)
#* ראשונית: אין ממצאים בסיפור הקליני, בבדיקה ובצילומים המסבירים את הסימנים
#* שניונית: התפתחות ההגבלה והכאבים לאחר חבלה
# סיווג על פי מידת ההגבלה בתנועה (Kay)
#* דלקת קופסית מוקדמת: ההרחקה (Abduction) המשולבת עדיין מעל 90 מעלות
#* דלקת קופסית מאוחרת: ההרחקה המשולבת פחות מ-90 מעלות
# סיווג על פי מידת ההגבלה בהרדמה (Withers)
#* דלקת קופסית אירטיבית (Irritative capsulitis): הגבלה בתנועה הנעלמת בבדיקה בהרדמה
#* דלקת קופסית עם הידבקויות: הגבלה בתנועה הקיימת גם בבדיקה בהרדמה
# סיווג על פי ממצאים בארתרוגרפיה (Reeves)
#* קשיון כתף לאחר חבלה: נפח המפרק ירוד, מילוי אבנורמלי של התא התת-שכמי או הכיס התחתון, מעטפת גיד שריר הזרוע הדו-ראשי בדרך כלל תקינה
#* כתף קפואה: נפח ירוד מאוד, אין מילוי של הכיסים ושל מעטפת שריר הזרוע הדו-ראשי בארתרוגרפיה
# סיווג על פי ממצאים קליניים וארתרוגרפיים
#* סיווג לפי Helbig
#*#קבוצה 1: קשיחות בינונית וממצאים קלים בארתרוגרפיה
#*#קבוצה 2: קשיחות רבה יותר, עם ממצאים ארתרוגרפיים מתקדמים
#*#קבוצה 3: אובדן מלא של כל הכיסים בארתרוגרפיה
#* סיווג לפי Neviaser
#**כתף קפואה כואבת: הרחקה משולבת מעל ל-90 מעלות, בארתרוגרפיה הגבלה בינונית בנפח המפרק (10-12 מ"ל)
#**דלקת קופסית עם הידבקויות: כאב והרחקה משולבת פחות מ-90 מעלות, בארתרוגרפיה הגבלה קשה בנפח המפרק (5-10 מ"ל)

עקב אי הבהירות וחוסר ההתאמה בין המחברים השונים לגבי המדדים והחלוקה של תסמונת הכתף הקפואה, תקבע להלן חלוקה ברורה, על פי הגורם האטיולוגי להגבלה - ההתייחסות לתסמונת הכתף הקפואה בהמשך תעשה לפי חלוקה זו:
*כתף קפואה ראשונית או דלקת קופסית עם הדבקויות: אין גורם ידוע להתפתחות התהליך
*כתף קשיחה סוכרתית, כ-40% מכלל הסובלים מתסמונת הכתף הקפואה
*כתף קפואה שניונית: תהליך הנגרם משימוש מופחת בכתף, משני למחלה מערכתית בכתף (כגון: מחלה שגרונתית), מרוחקת מהכתף (כגון: קשחת חוליות צווארית ניוונית או דיסקלית) או מקומית (כגון: דלקת הגיד המסויד, קרע של השרוול המסובב)
*קשיון כתף לאחר חבלה: מצב לאחר קיבוע ממושך או שימוש מופחת של הכתף בשל חבלה או לאחר ניתוח של הכתף עצמה

===תסמונת הכתף הקפואה הראשונית===

תמונה טיפוסית של כתף קפואה ראשונית מתחלקת ל-4 שלבים: שלב הכאב, שלב הקפיאה, שלב הקיפאון ושלב ההפשרה.

כתף קפואה ראשונית מופיעה לרוב בכתף אחת, נדיר שתחזור על עצמה פעמיים באותה כתף. בכ-20% תיתכן פגיעה גם בכתף השניה. במהלך התסמונת הקלאסית ארבעה שלבים:
#'''השלב הכואב''' - בשלב זה החולה יתאר כאב מפושט תמידי בכתף, עם קושי להגדיר את מיקומו, ולרוב לא יוכל לתאר אירוע שגרם לתחילתו או גורמים להחמרתו או הקלתו. בדרך כלל הכאב מחמיר בשכיבה על הצד הפגוע. לעתים הפנייה לאורתופד תהיה שבועות עד חודשים לאחר הופעת הכאב. בשלב זה רמת ה[[חרדה]] היא הגבוהה ביותר. שלב זה נמשך בין חודש לשלושה חודשים. החולה מרגיש הקלה במנוחת היד, ונוטה לא להפעילה. בשלב זה קיימת הגבלה תפקודית בתנועות הכתף שאינה ניכרת בבדיקה בהרדמה כללית. בדיקת סימן ההתנגשות (Impingement sign) תפורש לעתים כחיובית על ידי הרופא הבודק למרות חוסר הימצאות התנגשות פיזית.
#'''שלב הקפיאה''' (Freezing stage) - לאחר השלב הכואב מופיעה הגבלה אורגנית בתנועות הכתף ההולכת ומחמירה באופן הדרגתי למרות כל טיפול (כגון: פיזיותרפיה, או מניפולציה בהרדמה כללית). שלב זה נמשך בין שלושה לתשעה חודשים. החולה יתלונן על כאבים וקושי הולכים וגוברים בביצוע תנועות יום-יומיות בלבוש, ברחצה ובהיגיינה אישית. ההגבלה בתנועה יכולה להיות ברמות שונות בהרחקה, בסיבוב פנימי ובסיבוב חיצוני. ברוב החולים, הסיבוב החיצוני יוגבל לכ-0 מעלות, בסיבוב פנימי יגיע לחוליה L2 ובהרחקה משולבת יגיע לכ-110 מעלות. בכ-10% ניתן לראות היעלמות התנועה במפרק הזרוע. בבדיקה בהרדמה תהיה ההגבלה בתנועה זהה להגבלה בערנות.
#'''שלב הקיפאון''' (Frozen stage) - החולים מתארים כאב עמום באזור הכתף עם הופעת כאב חד בזמן הפעלה פתאומית בסוף טווח התנועה. משך שלב זה הוא בין תשעה לחמישה עשר חודשים. בשלב זה ניתן בבדיקת טווחי תנועה לחוש בסוף התנועה כאב חד.
#'''שלב ההפשרה''' (Defrosting stage) - אורך שלב זה משתנה בין חולה לחולה. משכו בין ארבעה שבועות עד תשעה חודשים. בשלב זה החולה מתאר חזרה הדרגתית לטווחי תנועה נורמליים תוך הקלה ניכרת בכאב ואי הנוחות בכתף. ללא כל טיפול ההפשרה היא הדרגתית, והחולים יתארו את השיפור ביכולתם לבצע פעולות כהסתרקות, סגירת החזיה מאחורי הגב, הכנסת החולצה למכנסיים מאחור וכדומה.

===תסמונת הכתף הקפואה הסוכרתית===

שלבי המחלה דומים לשלבים של התפתחות תסמונת כתף קפואה ראשונית. הופעת התסמונת יכולה להופיע בגיל צעיר יחסית (גיל ממוצע 45), וכן לעתים התסמונת מקדימה את גילוי הסוכרת. הקשיון מופיע בשכיחות גבוהה בחולים סוכרתיים עם עור מעובה ושעוותי. אחוז גבוה עלולים לפתח תסמונת דו-צדדית.

===תמונת הכתף הקפואה השניונית===

כאב בזרוע ממקור עמוד השדרה הצווארי שפורש כבעיה צווארית על ידי החולה, ו"טופל" על ידו בהגבלת תנועות הכתף, מביא להתפתחות תסמונת הכתף הקפואה שניונית. שלבי המחלה נמשכים זמן קצר יותר מאשר תסמונת הכתף הקפואה ראשונית, ובשלבי הכאב החולים מגיבים טוב יותר לטיפול.

בחולים עם '''קשיון כתף לאחר חבלה''' מתואר אירוע שגרם לתחילת הכאב. הסיבות יכולות להיות רבות ומגוונות, החל מחבלה ו/או שבר בכתף, באזור הכתף או בגפה העליונה, וכלה במקרים נדירים בהימצאות [[קרע בשרוול המסובב|קרע חלקי בשרוול המסובב]]. שלא כמו בתסמונת כתף קפואה ראשונית, לא ניתן להבחין באופן ברור בארבעת השלבים הקלאסיים של מהלך המחלה. במהלך השבועות מיד לאחר החבלה, עם הופעת הריפוי הפיזיולוגי, הולך ומתפתח קשיון של הכתף.

== אבחנה ==

בדיקות מעבדה ודימות עוזרים לאבחנה, כאשר, כנראה, הבדיקה האידאלית היא [[טומוגרפיה ממוחשבת]] (CT - Computed tomography) בשילוב של ארתרוגרפיה או [[דימות תהודה מגנטית]] (MRI - Magnetic resonance imaging) בשילוב ארתרוגרפיה.

===בדיקה גופנית===

יש לבדוק כל חולה המגיע עם הגבלה בתנועות הכתף בדיקה גופנית מקיפה, עם דגש על בדיקת הצוואר, הגו והגפיים העליונות. בבדיקה זו יש לשלול הימצאות גורם אחר בעמוד השדרה הצווארי או במפרק החזה והבריח או מפרק שיא הכתף והבריח, היכולים להסביר את ההגבלה.

על פי המלצות החברה האמריקאית למנתחי הכתף והמרפק, יש לבדוק טווחי תנועה אלה לכל הפחות:

# זווית הרמה סבילה ופעילה של הזרוע. הזווית הנמדדת בין בית החזה לזרוע.
# זווית הרחקה פעילה - נמדדת בין היד לגוף במישור עצם השכם.
# סיבוב חיצוני סביל ופעיל של הזרוע - הזווית נמדדת כשהזרוע לצד הגוף, המרפק בכיפוף של 90 מעלות, בין האמה לבין המשטח הסגיטלי (Sagittal plane).
# סיבוב פנימי סביל ופעיל - נמדד על ידי קוץ השדרה (Spinous process) הגבוה ביותר אליו יכול החולה להגיע עם קצה האגודל של היד הפגועה.

יש לבדוק את התנועה במפרק הזרוע על ידי קיבוע עצם השכם לבית החזה ביד אחת תוך הפעלת לחץ על הגבול החיצוני של עצם השכם ועל עצם הבריח. ביד השנייה ניתן ללוות את היד הפגועה להרחקה ולהרמה, בסיבוב פנימי ובסיבוב חיצוני.

ניתן לבדוק הפעלת שרירים כנגד התנגדות כדי לאתר דלקת בגיד היכולה לגרום להגבלה.

===בדיקות מעבדה===

בתסמונת הכתף הקפואה בדיקות המעבדה הם בגדר הנורמה, אלא אם כן קיימת בעיה בסיסית אחרת. עבודות בודדות ניסו להראות קשר בין [[שקיעת דם]] מוחשת או סמנים חיסוניים שונים, אולם בעבודות נוספות לא הצליחו לחזור על התוצאות.

===דימות===

====רנטגן====

צילומי הרנטגן בתסמונת הכתף הקפואה בדרך כלל תקינים, למעט בקשיון בתר חבלתי בו עשויה להיות מודגמת החבלה הראשונית. למרות זאת, יש לבצע סדרת צילומי כתף לשלילת גורמים אחרים שיכולים לגרום לתמונה קלינית דומה. צילום קדמי-אחורי של הכתף במאונך למשטח עצם השכם, בסיבוב פנימי וחיצוני של הזרוע, וצילום אקסיאלי, יכולים לשלול שבר, פריקה או אוסטאופיטים נועלים (Locking osteophytes) כגורמים להגבלה בתנועה.

Binder מתאר כי ב-19% מבעלי תסמונת הכתף הקפואה ניתן לראות שינויים ניווניים באזור ראש עצם הזרוע בסמוך לגבששת הגדולה (Greater tubercle), וב-12% נראית היצרות של המרווח תחת זיז שיא הכתף.

====[[מיפוי עצמות]]====

ככלל, ב-90% מן הסובלים מתסמונת הכתף הקפואה תהיה קליטה מוגברת ב[[מיפוי עצמות]] עם טכנציום 99m מתילן דו זרחני (Technetium-99m-methylene diphosphonate). כמותית, ב-30% יש קליטה מוגברת מעל 50% מאשר בכתף השנייה. Binder לא מצא קשר בין המיפוי לרמת התסמינים או לתוצאה.

====ארתרוגרפיה====

כבר בשנת 1957 תיאר Kernwien בארתרוגרפיה הגבלה בנפח פרק הכתף בתסמונת הכתף הקפואה. ב-1962 תיאר Neviaser את השילוב האופייני: נפח מפרקי ירוד, סדק מפרק לא סדיר ומילוי משתנה של שרוול השריר הדו-ראשי של הזרוע.

כיום מקובל כי הממצאים הטיפוסיים לתסמונת הכתף הקפואה הם: נפח קופסיתי של פחות מ-10-12 סמ"ק, וחוסר מילוי של קפל בית השחי והתא התת-שכמי. קיים קשר ישיר בין הירידה בנפח הקופסית לבין ההגבלה בתנועה.

נעשה שימוש בארתרוגרפיה לדמות ולתעד קרעים בקופסית לאחר מניפולציה בהרדמה. הקרע נראה על ידי דלף חומר הניגוד לרקמה התת-קופסיתית. בעבודות רבות לא נראה נזק לשרוול המסובב על ידי המניפולציה.

====טומוגרפיה ממוחשבת====

בשילוב של ארתרוגרפיה עם טומוגרפיה ממוחשבת, ניתן היום להגיע לדימות מושלמת של מפרק הכתף. ניתן להדגים את כל הכיסים והקפלים אם קיימים, וכן את כל המבנים בתוך הכתף.

====דימות תהודה מגנטית====

בעבודה השוואתית של Emig לא נצפתה ירידה בנפח התוך-קופסיתי בתסמונת הכתף הקפואה, לעומת זאת עובי הקופסית והרקמה הסינוביאלית העולה על 4 מ"מ הוא קריטריון אבחנתי טוב.

====ארתרוסקופיה====

עיקר הממצאים הנצפים הם: התעבות הקופסית הקדמית וחסימת התא התת-שכמי. בנושא הימצאות הידבקויות תוך-קופסיתיות חלוקות הדעות. יש הטוענים כי לא נמצאו הידבקויות כלל. לעומתם Neviaser מחלק את המחלה לפי ההידבקויות:
#שלב 1: דלקת קלה של הסינוביום
#שלב 2: דלקת סינוביום חדידה עם הידבקויות בין הסינוביום של קפלי הקופסית
#שלב 3: הבשלת ההידבקויות
#שלב 4: הידבקויות כרוניות

==סיבוכים==

ברוב המקרים תסמונת הכתף הקפואה היא מחלה החולפת מאליה. כפי הנאמר לעיל ב-70% מהמקרים נשארת הגבלת תנועה כלשהי בפרק הכתף, ורק כ-10% נשארים עם מגבלה תפקודית. במקרים ספורים נמשך כאב בכתף הדורש טיפולים מתמשכים. רוב הסיבוכים הם בשל דרכי הטיפול השונות. ניתן לגרום לשברים, פריקות, מתיחה של עצבים פריפריים או של המקלעת הברכיאלית (Brachial Plexus) בזמן ביצוע מניפולציה. פעולות חודרניות לכתף יכולות לגרום לזיהום. הטיפולים התרופתיים הן בסטרואידים והן ללא סטרואידים, אינם נטולי סיבוכים.

==טיפול==

טיפולים רבים ושונים הוצאו לטיפול בתסמונת הכתף הקפואה, שכן הפתופיזיולוגיה של המחלה אינה מובנת ואינה ידועה. סוג הטיפול ייבחר בהתאם לשלב שבו נמצא החולה, ובהתאם לתגובה לטיפול שהוא מקבל.

הטיפול, בדרך כלל, הוא טיפול שמרני, ואם אפשר טיפול מניעתי. הטיפול הפיזיותרפי לא עוזר בשלב הראשון - שלב של הכאב ושלב של הקפיאה - הוא עוזר מאוד בשלב הקיפאון ובשלב של ההפשרה. אם הפיזיותרפיה לא עוזרת, ניתן לטפל ע"י הרחבה ארתרוגרפית (Distension Arthrography) ובשלב מאוחר יותר ע"י מניפולציה בהרדמה כללית. תואר בספרות גם רדיותרפיה עד 1,800 וט, וכמו כן, במקרים העקשנים, שחרור הקפסולה, במיוחד קדמית ותחתונה, בשיטה ארתרוסקופית או שחרור ניתוחי פחות, שהיום הוא פחות בשימוש.

===מניעה===

הטיפול החשוב ביותר והזול ביותר הוא המניעה. ניתן להוריד שכיחות הופעת קשיון בתר-חבלתי על ידי הנחיות להפעלה מוקדמת של הכתף והמרפק בכל החבלות והשברים בגף עליון למרות הכאב ואי הנוחות. ככל שהרופא הראשוני יהיה מודע לנושא, כך יימנע הקשיון.
בשלב הראשון של תסמונת הכתף הקפואה יש מקום לטיפול במשכך כאבים תרופתי או במכשיר גירוי עצבי חשמלי מילעורי (TENS). באופן מפתיע מציין Binder בעבודתו כי החולים מתארים השפעה טובה יותר של תכשירים לא סליצילטיים מאשר NSAID. בשלב זה ניתן לשלב תנועות מטוטלת. מומלץ על ביצוע הפעלה עצמית מספר דקות כל שעה. שילוב של הפעלה עם משכך כאבים משפיעה טוב יותר מאשר כל אחד בנפרד.

===פיזיותרפיה===

קיימות עבודות רבות המציינות כי טיפולים פיזיותרפיים משפרים את תפקוד הסובלים מתסמונת הכתף הקפואה. Hazleman מתאר כי ניתן לקצר את משך המחלה ולהביא לריפוי מלא בכ-50% עד 60% מהחולים, אולם בכ-30% תהיה החמרה בכאבים.

יש להבדיל את הסוגים השונים של תסמונת הכתף הקפואה: בתסמונת הכתף הקפואה ראשונית וסוכרתית, בשלבי הקיפאון וההפשרה ניתן לבצע תרגילי מתיחה וחיזוק שרירים, וכן יש המפעילים מניפולציות של המפרק תוך קיבוע עצם השכמה. קיימות שיטות מוביליזציה עדינות המותאמות לחולה על פי אישיותו ושלב המחלה. שיטות טיפול אלה אינן מומלצות בשלב הכאב ובשלב הקפיאה. בשלבים אלה הטיפול עלול להחמיר את הסימפטומטולוגיה, כשהחולה זקוק בעיקר לתמיכה נפשית וחיזוק תחושת הביטחון.

בקשיון בתר-חבלתי ובתסמונת הכתף הקפואה שניונית ניתן להתחיל כבר בשלב המוקדם של המחלה בפיזיותרפיה אינטנסיבית ואף אגרסיבית שבמרב המקרים תקצר את מהלך המחלה.

===הזרקות===

בעניין הזרקות חלוקות הדעות, וקיימות תוצאות סותרות בנושא הזרקות סטרואידים לכתף. רוב העבודות מתארות סדרות של הזרקות כפולות למפרק הזרוע וכן לחלל התת-אקרומיאלי. לפי רובן, לא קיים הבדל משמעותי בין מוזרקים ללא מוזרקים הן בטווחי תנועה, הן בכאב והן במשך המחלה.

נעשו ניסיונות הסננה לנקודות רגישות סביב הכתף הן עם תכשירים סטרואידיים והן עם לידוקאין, ללא הבדלים משמעותיים לעומת קבוצות הביקורת.

לדעת הסוברים כי מקור תסמונת הכתף הקפואה הוא נקודות הדק (Trigger Points) בשריר התת-שכמי, מציע Travell טיפול המתרכז בספרי, מתיחות, חימום אף הזרקות מקומיות ישירות לרצועות הרגישות בשריר. אין עבודות מבוקרות על אופן טיפול זה.

===הרחבה ארתרוגרפית (Distention arthrography)===

בשיטה זו מנפחים את קופסית הכתף בזמן ארתרוגרפיה עם הזרקות חוזרות לתוך המפרק. ניתן להגיע ללחצים של 1,000 עד 1,800 ממ"כ.

כשהתנועה מוגבלת מאוד והקופסית צמודה מאוד ומתוחה על המפרק, קיים סיכוי גבוה לפריצה של הקופסית לאזור התא התת-שכמי, התת-אקרומיאלי או לשרוול הביצפס. כנראה פריצה זו של הקופסית היא זו המקלה את הכאב. שיטה זו יעילה במיוחד במקרים של הגבלה קלה עד בינונית. במקרים אלה הרחבה בינונית מביאה לתוצאות טובות יותר. נראה כי שילוב של הרחבה עם תוכנית הפעלה יכולה לשפר טווחי תנועה ולהפחית את רמת הכאב. פעולה זו ניתן לבצע ללא חומר ניגוד וללא צורך בשיקוף רנטגני, בחדר הטיפולים במרפאה. הזרקה של לידוקאין מעורב במרקאין מאפשרת המשך טיפול פיזיותרפי אגרסיבי מיד לאחר הפעולה.

אין להשתמש בשיטה זו בשלבים הראשונים של תסמונת הכתף הקפואה ראשונית או סוכרתית.

===מניפולציה===

אופן טיפול זה יש לשמור למקרים שלא השתפרו בכל השיטות הקודמות וסובלים מהגבלה קשה בתנועה, בשלב הקיפאון.

את המניפולציה ניתן לבצע בהרדמה כללית או אזורית.

יש המעודדים הפעלה מיידית לאחר המניפולציה לשמירה על טווחי התנועה שהושגו. יש הממליצים על תמיכה ב-900 הרחקה למשך כחמישה ימים, והמשך טיפולים פיזיותרפיים תוך שמירה בלילה על תמיכה ב-900 הרחקה למשך כשלושה שבועות. אנו לא ממליצים על קיבוע בזווית מסוימת לאחר המניפולציה, עקב מתח אפשרי של המקלעת הברכיאלית ופגיעה עצבית.

הסיבוכים השכיחים הם קרעים בקופסית התחתונה, בשרוול המסובב בגיד השריר הדו-ראשי של הזרוע או התת-שכמי. כמו כן, אירועים נשנים של דמם תוך-מפרקי ותת-מפרקי. לעתים נדירות ניתן לראות שברים באזור הזרוע והכתף, פריקות כתף, מתיחת עצבים פריפריים או המקלעת הברכיאלית.

התוויות נגד:
* תסמונת הכתף הקפואה שנגרמה בשל שבר בכתף או פריקה בשלבים הראשונים של ריפוי.
* בצילום רנטגן ניתן לראות ניוון ודלדול העצם.
* צפי לאי שיתוף פעולה על ידי המטופל לאחר המניפולציה.

בעבודות מבוקרות לא ניתן לראות יתרון לשיטת טיפול זו על שיטות טיפול אחרות.

===טיפול בסטרואידים===

בעבודות שונות המליצו על טיפול משולב של מניפולציה עם טיפול סטרואידי סיסטמי או טיפול פומי בסטרואידים. בעבודות חוזרות לא הוכח יתרון כלשהו בטיפולים אלו.

===רדיותרפיה===

שיטה זו נבדקה בעבר על ידי Angiolini שהדגים הצלחות עד 80% בטיפולים שכללו עד 1,800 רד.עבודות מבוקרות לא הצליחו להדגים יתרון של שיטה זו על חימום מקומי והפעלה, והשיטה נזנחה.

===Stellate Ganglion Block===

בהנחה שתסמונת הכתף הקפואה הוא הפרעה בתפקוד המערכת האוטונומית, נעשו ניסיונות טיפול על ידי בלוק של הגנגליון. בעבודות השוואתיות לא נראה יתרון בשיטת טיפול זו.

===טיפול ניתוחי===

*ארתרוסקופיה: Ogilvie-Harris מתאר הצלחות בשחרור אלמנטים קדמיים של הקופסית בארתרוסקופיה. אין עדויות נוספות על כך. Hrryman II ממליץ על שחרור ארתרוסקופי בתסמונת הכתף הקפואה שלא הגיבה לטיפולים אחרים.
*שחרור ניתוחי פתוח: במקרים של תסמונת הכתף הקפואה שניונית לאחר שבר או פריקה שאין שיפור בשיטות הפחות חודרניות וקיימת הגבלה מתמשכת וכאבים, יש מקום לביצוע שחרור פתוח. במהלך הניתוח ניתן לבצע מוביליזציה ולשחרר בדיסקציה מבוקרת גורמים מגבילי תנועה.

== פרוגנוזה ==

המחלה הינה מוגבלת עצמית (Self limited), אם כי קיימים תיאורים ש-20% ועד 60% מבין הסובלים מתסמונת הכתף הקפואה לא חזרו לתפקוד מלא במשך מספר שנים לאחר תחילת התסמינים.

בעבודות ראשונות שנכתבו על ידי Withers ב-1949 וכן על ידי Watson Jones ב-1963, התקבל הרושם כי המחלה היא מוגבלת עצמית, ועל ידי סט של תרגילים ניתן להיפטר מן המחלה תוך מספר חודשים.

בעבודות מאוחרות יותר על ידי Loid-Roberts Meuelengracht ורבים אחרים קיימים תיאורים על 20% ועד 60% מבין הסובלים מתסמונת הכתף הקפואה שלא חזרו לתפקוד מלא במשך מספר שנים לאחר תחילת התסמינים. בעבודות מסוימות מתארים המשך תסמינים עד עשר שנים לאחר תחילת המחלה.

יש רושם שלחולים נטייה להמעיט בהערכת מגבלותיהם, ולהעריך בצורה אופטימית את החלמתם. כמו כן, עלינו לזכור כי כפי שנאמר לעיל, בעבודות שונות משתמשים החוקרים בקריטריונים שונים הן בהגדרת המחלה והן בשיטות הערכת התקדמותה, ומכאן השונות הרבה בין החוקרים.

בנושא הקשר בין העוצמה ומשך התסמינים עד תחילת טיפול לבין מהירות ההחלמה חלוקות הדעות בין מחברים שונים: Reeves ו-Binder מעריכים כי טיפול מוקדם מחיש את ההחלמה, לעומתם Clarke ו-Helbig טוענים כי אין כל קשר סטטיסטי בין סוג הטיפול והמצב הקליני בתחילתו לבין תוצאות הטיפול. נראה כי החוקרים כולם צודקים, שכן סוגים שונים של תסמונת הכתף הקפואה יגיבו במידה שונה לטיפול.

== דגלים אדומים ==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*Binder AI, Bulgen DY, Hazleman BL, et al. Frozen shoulder: an arthrographic and radionuclear scan assessment. Ann Rheum Dis 1984;43:365-369
* Binder A, Hazleman BL, Parr G, et al. A controlled study of oral prednisolone in frozen shoulder. BR J Rheumatol 1986;25:288-292
* Bunker TD, Anthony PP. The pathology of frozen shoulder. A Dupuytren-like disease. J Bone Joint Surg Br 1995;77(5):677-683
* Bunker TD, Esler CN. Frozen shoulder and lipids. J Bone Joint Surg Br 1995;77(5):684-686
* Emig EW, Schweitzer ME, Karasick D, et al. Adhesive capsulitis of the shoulder. MR diagnosis. AJR Am J Roentgenol 1995;164(6):1457-1459
* Kernwein GA, Roseberg B, Sneed WýA. Arthrographic studies of the shoulder. J Bone Joint Surg 1957;39:1267-1279
* Lloyd-Roberts GC, French PR. Periarthritis of the shoulder, a study of the disease and its treatment. Br Med J 1959;1:1569-1571
* Lundberg BJ. The frozen shoulder. Acta Orthop Scand [Suppl] 1969;119:1-59
* McLaughlin HL. On the frozen shoulder. Bull Hosp Jt Dis 1951;12:383-393
* Neviaser JS. Adhesive capsulitis of the shoulder. J Bone Joint Surg 1945;27:211-222
* Neviaser RJ. Painful conditions affecting the shoulder. Clin Orthop
1983;173:63-69
* Ogilvie-Harris DJ, Biggs DJ, Fitsialos DP, et al. The resistant frozen shoulder. Manipulation versus arthroscopic release. Clin. Orthop 1995;(319):238-248
* Ogilvie-Harris DJ, Wiley AM. Arthroscopic surgery of the shoulder. J Bone Joint Surg 1986;68:201-207
* Pollock RG, Duralde XA, Flatow EL, et al. The use of arthroscopy in the treatment of resistant frozen shoulder. Clin Orthop 1994;(304):30-36
* Rizk TE, Gavant ML, Pinals RS. Treatment of adhesive capsulitis (frozen shoulder) with arthrographic capsular distension and rupture. Arch Phys Med Rehabil 1994;75(7):803-807
* Ryu KN, Lee SW, Rhee YG, et al. Adhesive capsulitis of the shoulder joint: usefulness of dynamic sonography. J Ultrasound Med 1993;12(8):445-449
* Watson Jones R. Simple treatment of stiff shoulders. J Bone Joint Surg 1963;45:207
* Withers RJW. The painful shoulder: review of one hundred personal cases with remarks on the pathology. J Bone Joint Surg 1949;31:414-417

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=2539&sheetid=152 תסמונת הכתף הקפואה - Frozen Shoulder Syndrome], מדיקל מדיה

{{ייחוס| ד"ר גבריאל מוזס - מחלקה אורתופדית ב, המרכז הרפואי ת"א ע"ש סוראסקי, תל אביב , ד"ר חגי אמיר - מחלקת שיקום א, אורתופדית, המרכז הרפואי ע"ש ח' שיבא, תל השומר }}

<center>'''פורסם בכתב העת "כאב", מאי 2009, גיליון מס' 18, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה: אורתופדיה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

כתף קפואה - Frozen shoulder

2013-04-30T10:19:44Z

ענת יהב: /* רנטגן */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= תסמונת הכתף הקפואה
|שם לועזי= Frozen shoulder syndrome
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר גבריאל מוזס וד"ר חגי אמיר {{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
'''תסמונת הכתף הקפואה''' היא תסמונת קלינית המתארת הגבלה אקטיבית ופסיבית בתנועת מפרק הזרוע (Glenohumeral joint) ללא גורם מבני ישיר ידוע להגבלה זו. שכיחות תסמונת הכתף הקפואה היא בין 2% ועד 5% באוכלוסייה בריאה, ו-10-35% באוכלוסיית חולי ה[[סוכרת]]{{הערה|שם=הערה6|HarrimanII DT. Management of the stiff shoulder – Symposia. 66th annual meeting Proceedings, AAOS 1999;434-437}}.

התסמונת אינה כוללת את מגוון המצבים היכולים לגרום ל[[כאבים בכתף|כאבים]] והגבלה בתנועה, כגון: [[דלקת מפרקים]] של הכתף, [[שבר|שברים]], [[פריקה|פריקות]], [[קשחת חוליות]] צווארית (ספונדילוזיס צווארי), מחלת עצב-שריר (מחלה נוירומוסקולרית), [[כאב]] קורן, תסמונת ההתנגשות תחת שיא הכתף (Subacromial impingement), דלקת או קרע של גיד השריר הרום-קוצי (Supraspinatus), דלקת גיד מסויד (Calcifying tendinitis) וכן דלקת הגיד הארוך של השריר הדו-ראשי של הזרוע (Biceps brachii muscle).

אין בספרות הרפואית טרמינולוגיה אחידה בהתייחסות לתסמונות הללו, וניתן למצוא מונחים כמו דלקת והידבקויות קופסית מפרק הכתף (Adhesive capsulitis){{כ}}, דלקת קופסית (Capsulitis){{כ}}, דלקת סובבת-מפרק (Periarthritis){{כ}}, כתף קשיחה (Stiff shoulder), קשיון כתף לאחר חבלה של הכתף {{כ}}(Post traumatic stiff shoulder. במאמרים שונים מושגים אלה כוללים מצבים פתולוגיים שונים, והדבר מקשה על השוואות נתונים המפורסמים בעבודות שונות.

נוסף על כך, קיימת חפיפה בין תסמונת הכתף הקפואה לבין פתולוגיות אחרות המתרחשות בו-זמנית, ורוב הפתולוגיות הן בעלות התנהגות קלינית שונה, ודורשות התייחסות וטיפול שונים. עובדה זו מקשה עוד יותר להגיע לאבחנה.

== אפידמיולוגיה ==

עקב אי ההסכמה לגבי הקריטריונים לאבחנה ולסיווג, קיים קושי בקביעת ההיארעות באוכלוסייה, שכן כל חוקר מגדיר את התסמונת בצורה שונה, וכן מודד זוויות אחרות של תנועות הכתף. בין העבודות השונות, ההיארעות נמדדת באוכלוסייה הבריאה בין 2% ל-5%, ואילו באוכלוסיית חולי סוכרת - 10% עד 35%{{כ}}{{הערה|שם=הערה6|HarrimanII DT. Management of the stiff shoulder – Symposia. 66th annual meeting Proceedings, AAOS 1999;434-437}}.

==אטיולוגיה==

===אנטומיה===

כשבוחנים את הכתף יש להתייחס לחמישה מפרקים בחגורת הכתף:
*שלושה מפרקים סינוביאליים אנטומיים
**מפרק הזרוע (Glenohumeral joint)
**מפרק שיא הכתף והבריח (Acromioclavicular joint)
**מפרק החזה והבריח (Sternoclavicular joint)
*נוסף על כך, שני מפרקים שמבחינה אנטומית אינם מפרקים סינוביאליים, אולם מבחינה תפקודית מתנהגים כמפרק לכל דבר:
**מפרק תת-שיא הכתף (Subacromial joint)
**המפרק השכמי-חזי (Scapulothoracal joint).

מפרק הזרוע עטוף בקופסית רופפת בדרך כלל, ששטח פניה כמעט כפליים משטח פני ראש עצם הזרוע (Humerus). הקופסית מחברת בין היקף החלל הגומתי (Glenoid cavity) לבין הצוואר האנטומי של עצם הזרוע, למעט בחלקו התחתון שבו החיבור הוא כסנטימטר רחיקנית (דיסטלית) למשטח המפרקי.

בחלקו העליון של הסדק הבין גבשושי (Intertubercular sulcus) הקופסית מגשרת מעליו על ידי רצועת עצם הזרוע הרוחבית (Transverse humeral ligament). הקופסית מעובה על ידי גידי השרוול המסובב המאוחים אליה, גידי השריר המך-קוצי (Infraspinatus) והשריר העגול הקטן (Teres minor) מאחור, הרום-קוצי מלמעלה והתת-שכמי מלפנים. החלק הקדמי מעובה על ידי רצועות מפרק הזרוע, שאותן ניתן לראות היטב מתוך המפרק. חלקה התחתון של הקופסית אינו נתמך על ידי רצועות או שרירים, וכשהיד שמוטה, נוצר כפל רופף המהווה את הכיס התחתון (Axillary recess). הכיס נמתח ונעלם בהרחקת הזרוע קדימה או הצדה.

בעת ביצוע [[ארתרוסקופיה]] (Arthroscopy) או [[ארתרוגרפיה]] ניתן להבחין בשלושה כיסים:
#'''התא התת-שכמי''' (Subscapular bursa) - בצד הקדמי בין רצועות מפרק הזרוע העליונה והאמצעית, עמוק לשריר התת-שכמי
#'''הכיס התחתון''' (Axillary recess) - כפי שתואר
#'''התא המך-קוצי''' (Infraspinatus bursa) - לעתים קיים בצד האחורי, עמוק לשריר המך-קוצי. הקופסית כולה מדופנת ברקמה סינוביאלית ההמשכית גם בכיסיה, וכן יוצרת שרוול סביב הגיד הארוך של השריר הדו-ראשי של הזרוע עד כחמישה סנטימטר בתוך הסדק הבין-גבשושי.

תנועות הכתף מתבצעות בו-זמנית במפרק הזרוע ובמרווח השכמי-חזי (Scapulothoracic). באדם בריא בהרחקת הזרוע מן הגוף, כשני שלישים מהתנועה היא במפרק הזרוע, ושליש - שכמית-חזית עם שוני בין אנשים שונים, ובהתאם למשקל הנישא ביד. אולם, למעשה כל חמשת המפרקים משתתפים בתנועות הגפה העליונה, דרך עצם השכם ועצם הבריח.

===פתולוגיה===

בעבודות שונות המנסות לתאר, מצד אחד, ולהסביר את התסמונת, מצד שני, ניתן למצוא עובדות רבות המשלימות זו את זו ובמקרים רבים אף סותרות זו את זו.

עבודותיו של Neviaser תרמו להבנת הפתולוגיה בתסמונת הכתף הקפואה. Neviaser טבע את המושג דלקת והדבקויות של קופסית הכתף (Adhesive capsulitis), המתאר את הקופסית המעובה והמתוחה על פני ראש עצם הזרוע עם מיעוט נוזל סינוביאלי. הוא מתאר שינויים היסטולוגיים בשכבה התת-סינוביאלית המתאימים לתגובה תאית של דלקת כרונית, עם לייפת (פיברוזיס) והסננה סביב כלי הדם, המתאימות לתגובה דלקתית מתקנת.

לא נראו שינויים ספציפיים בשכבה הסינוביאלית.

McLaughlin מתאר את תצפיותיו בזמן שחרור ניתוחי של מקרי תסמונת הכתף הקפואה. ב-10% נראתה דלקת לא ספציפית משגשגת של הרקמה הסינוביאלית. קפלי הקופסית והכיסים נמחקו על ידי הידבקויות של משטחים סינוביאליים סמוכים. שרירי השרוול המסובב היו מכווצים ואיבדו את גמישותם.

Lundberg מציין כי בתצפיותיו הניתוחיות והארתרוגרפיות לא נראו הידבקויות תוך-קופסיתיות. בבדיקה היסטולוגית נראה קולגן צפוף יותר בקופסית, דבר שחזר גם בתצפיות במיקרוסקופ אלקטרוני.

Macnab בעבודותיו ניסה להציע מנגנון חיסון עצמי (אוטואימוני) המסביר את הפתולוגיה והתמונה הקלינית, אולם בעבודות רבות שנעשו בכיוון זה לא נמצא כל בסיס חיסוני בתסמונת הכתף הקפואה.

Reevs מציין כי בביצוע מניפולציות פתוחות לא נצפה דימום, אפילו בזמן שהקופסית נקרעה בזמן ביצוע המניפולציה. לעומתו, Simmonds מתאר צפיפות כלי דם מוגברת בקפסולה.

Travell מציע מנגנון פתו-מכני המסביר את התהוות תסמונת הכתף הקפואה. מוצע כי תסמונת של נקודות הדק פעילות (Active trigger points) סביב הכתף, ובעיקר בשריר התת-שכמי, אחראיות להתפתחות תסמונת הכתף הקפואה (נקודת הדק היא אזור של רגישות יתר, בשריר או בחיתולית (Fascia) העוטפת אותו, שבגירויו מופק כאב אזורי או קורן. הנקודה מופעלת על ידי עומס יתר פתאומי על השריר או על ידי עומסים כרוניים נשנים).

נקודת ההדק בשריר התת-שכמי משפיעה כנראה על פעילות וזומוטורית סימפתטית, הגורמת להיפוקסיה ברקמות התת-מפרקיות, דבר המביא להתפתחות רקמה לייפתית בקופסית ולתמונה קלינית של כתף קפואה.

ייתכן שהתיאורים של החוקרים השונים מתייחסים לתסמונות דומות אולם שונות זו מזו, או שנבדקו בשלבים שונים של המחלה.

לסיכום, לא נמצאו שינויים פתולוגיים עקביים היכולים להסביר את התמונה הקלינית, למעט שינויים דלקתיים כרוניים לא ספציפיים המתאימים לריפוי.

===גורמי סיכון===

* חוסר תנועתיות: נראה כי להימנעות מהנעת הכתף יש תפקיד חשוב בהיווצרות תסמונת הכתף הקפואה, כתף קפואה שניונית וקשיון כתף לאחר חבלה.{{ש}}Binder מתאר כי 50% מהפונים לרופא הראשוני עם כאבים בכתף לא מקבלים הנחיות לגבי הפעלתה. מהנותרים - 75% מונחים לתת לכתף מנוחה, ו-25% מונחים להפעילה בעדינות.
*גיל העמידה: תסמונת הכתף הקפואה, ראשונית ושניונית, מופיעה ברוב המקרים בגילים 40 עד 70. הגיל הממוצע מעט גבוה בגברים מאשר בנשים. פיזור הגילאים רחב יותר בקשיון כתף בקרב סוכרתיים ובקשיון כתף לאחר חבלה.
*סוכרת: תסמונת הכתף הקפואה שכיחה פי חמישה בקרב חולי סוכרת מאשר באוכלוסיית הלא סוכרתיים. ביניהם השכיחות גבוהה יותר בצורכי ה[[אינסולין]], כמו כן שכיחה יותר תסמונת דו-צדדית, עד 42%. {{ש}}בחולי סוכרת הסובלים מתסמונת Cheiroarthropathy - התעבות רקמות חיבור ועור, עם כוויצות כפיפה (Flexion contractures) באצבעות - מגיעה שכיחות תסמונת הכתף הקפואה הדו-צדדית עד 77%. {{ש}}סיכוי הישארות מגבלה בכתף לטווח ארוך גבוהה בחולים הצורכים אינסולין יותר מעשר שנים.
*טראומה: הקשר בין חבלות קשות בכתף או בגפה עליונה להתפתחות קשיון כתף הוא ברור. קשה לאמוד את הקשר בין תסמונת הכתף הקפואה לחבלות קלות. ניתן למנוע התפתחות תסמונת הכתף הקפואה לאחר ניתוחים בסביבת הכתף, כגון הוצאת קשרי לימפה אקסילריות, על ידי [[פיזיותרפיה]] מיידית לאחר הניתוח.
*קשחת חוליות צווארית: מתוארת שכיחות גבוהה של תסמונת הכתף הקפואה בקרב חולים עם קשחת חוליות צווארית הן ממקור ניווני והן ממקור דיסקלי. שיא השכיחויות לתסמונות אלה הוא באותם גילאים.
*הפרעות בלוטת התריס: תואר קשר בין תסמונת הכתף קפואה שניונית ל[[יתר תריסיות]]. לרוב הטיפול במצב ההורמונלי גורם להיעלמות הסימנים בכתף.
*מחלות תוך-חזיות: מצבים פתולוגיים בתוך בית החזה המלווים באשפוזים ממושכים, קשורים בשכיחות גבוהה של תסמונת כתף קפואה שניונית. מצבים אלה כוללים [[שחפת]], [[דלקת סימפונות כרונית]], [[נפחת]] (אמפיזמה), [[סרטן ריאה]] ברונכוגני ו[[מחלת לב איסכמית]]. טיפולים במסגרת הקהילה הורידו את שכיחות התסמונת במצבים אלה.
*פתולוגיה תוך-גולגולתית: חולים עם [[שיתוק חצי-גוף]] (Hemiplegia), [[דימום תוך-מוחי|דימומים]] ו[[גידול מוחי|גידולים תוך-מוחיים]] בסיכון גבוה לפיתוח תסמונת כתף קפואה שניונית. ייתכן שעובדה זו קשורה בירידה בתנועתיות הכתף במצבים אלה.
*[[הפרעת אישיות]]: יש חוקרים המתארים כי בין החולים עם תסמונת הכתף הקפואה קיימים חולים בעלי אישיות תת-מפרקית (Periarthritic personality). לחולים אלה יש סבילות כאב נמוכה, מצפים שאחרים ירפאו אותם, ואינם מגלים יוזמה לשיקום. ייתכן שקיים קשר ל[[תסמונת הכאב האזורית המורכבת]] (Complex regional pain syndrome). לא ברור מה הסובב ומה המסובב. לא ניתן לאתר בעלי אישיות תת-מפרקית, אולם יש להתחשב בתפקיד גורמים פסיכולוגיים בטיפול במצבים אלה.

== קליניקה ==

תסמונת הכתף הקפואה היא תסמונת קלינית המתארת הגבלה אקטיבית ופסיבית בתנועת מפרק הזרוע, ללא גורם שמקורו במבנה השריר.

תסמונת הכתף הקפואה יכולה להיות ראשונית או שניונית.

כתף קפואה ראשונית היא תסמונת של נקודות הדק פעילות סביב לכתף, ובעיקר בשריר התת-שכמי, האחראיות להתפתחות תסמונת כתף קפואה. נקודות ההדק בשריר התת-שכמי, כנראה משפיעות על פעילות הווזומוטורית סימפתטית, הגורמת להיפוקסיה ברקמות התת-מפרקיות, דבר המביא להתפתחות רקמה לייפתית בקופסית ותמונה קלינית של כתף קפואה.

תסמונת הכתף הקפואה השניונית היא תהליך הנגרם משימוש מופחת בכתף, משני למחלה מערכתית בכתף (כמו מחלה שגרונתית) או מרוחקת מהכתף (כמו קשחת חוליות צווארית, ניוונית או דיסקלית) או מקומית (כמו דלקת הגיד המסויד, קרע של השרוול המסובב).

קשיון כתף לאחר חבלה הוא מצב לאחר קיבוע ממושך או שימוש מופחת של הכתף בשל חבלה או לאחר ניתוח של הכתף עצמה.

גורמי סיכון:
* חוסר תנועתיות
* גיל עמידה
* סוכרת
* טראומה
* קשחת חוליות צווארית
* הפרעות בבלוטות התריס
* מחלות תוך-חזיות
* פתולוגיה תוך-גולגולתית
* הפרעת אישיות

===סיווג===

קריטריונים לאבחנה: אין הסכמה בין החוקרים לגבי זוויות ההגבלה ומישורי התנועה המתחייבים לצורך אבחנה של תסמונת הכתף הקפואה.

בטבלה 1 מסוכמים הקריטריונים הקליניים לקביעת אבחנה של תסמונת הכתף הקפואה של עיקרי החוקרים.

[[קובץ: Frozen-shoulder20.jpg|מרכז|400px]]

# סיווג על פי קשר לאירוע או מחלה (Lundberg)
#* ראשונית: אין ממצאים בסיפור הקליני, בבדיקה ובצילומים המסבירים את הסימנים
#* שניונית: התפתחות ההגבלה והכאבים לאחר חבלה
# סיווג על פי מידת ההגבלה בתנועה (Kay)
#* דלקת קופסית מוקדמת: ההרחקה (Abduction) המשולבת עדיין מעל 90 מעלות
#* דלקת קופסית מאוחרת: ההרחקה המשולבת פחות מ-90 מעלות
# סיווג על פי מידת ההגבלה בהרדמה (Withers)
#* דלקת קופסית אירטיבית (Irritative capsulitis): הגבלה בתנועה הנעלמת בבדיקה בהרדמה
#* דלקת קופסית עם הידבקויות: הגבלה בתנועה הקיימת גם בבדיקה בהרדמה
# סיווג על פי ממצאים בארתרוגרפיה (Reeves)
#* קשיון כתף לאחר חבלה: נפח המפרק ירוד, מילוי אבנורמלי של התא התת-שכמי או הכיס התחתון, מעטפת גיד שריר הזרוע הדו-ראשי בדרך כלל תקינה
#* כתף קפואה: נפח ירוד מאוד, אין מילוי של הכיסים ושל מעטפת שריר הזרוע הדו-ראשי בארתרוגרפיה
# סיווג על פי ממצאים קליניים וארתרוגרפיים
#* סיווג לפי Helbig
#*#קבוצה 1: קשיחות בינונית וממצאים קלים בארתרוגרפיה
#*#קבוצה 2: קשיחות רבה יותר, עם ממצאים ארתרוגרפיים מתקדמים
#*#קבוצה 3: אובדן מלא של כל הכיסים בארתרוגרפיה
#* סיווג לפי Neviaser
#**כתף קפואה כואבת: הרחקה משולבת מעל ל-90 מעלות, בארתרוגרפיה הגבלה בינונית בנפח המפרק (10-12 מ"ל)
#**דלקת קופסית עם הידבקויות: כאב והרחקה משולבת פחות מ-90 מעלות, בארתרוגרפיה הגבלה קשה בנפח המפרק (5-10 מ"ל)

עקב אי הבהירות וחוסר ההתאמה בין המחברים השונים לגבי המדדים והחלוקה של תסמונת הכתף הקפואה, תקבע להלן חלוקה ברורה, על פי הגורם האטיולוגי להגבלה - ההתייחסות לתסמונת הכתף הקפואה בהמשך תעשה לפי חלוקה זו:
*כתף קפואה ראשונית או דלקת קופסית עם הדבקויות: אין גורם ידוע להתפתחות התהליך
*כתף קשיחה סוכרתית, כ-40% מכלל הסובלים מתסמונת הכתף הקפואה
*כתף קפואה שניונית: תהליך הנגרם משימוש מופחת בכתף, משני למחלה מערכתית בכתף (כגון: מחלה שגרונתית), מרוחקת מהכתף (כגון: קשחת חוליות צווארית ניוונית או דיסקלית) או מקומית (כגון: דלקת הגיד המסויד, קרע של השרוול המסובב)
*קשיון כתף לאחר חבלה: מצב לאחר קיבוע ממושך או שימוש מופחת של הכתף בשל חבלה או לאחר ניתוח של הכתף עצמה

===תסמונת הכתף הקפואה הראשונית===

תמונה טיפוסית של כתף קפואה ראשונית מתחלקת ל-4 שלבים: שלב הכאב, שלב הקפיאה, שלב הקיפאון ושלב ההפשרה.

כתף קפואה ראשונית מופיעה לרוב בכתף אחת, נדיר שתחזור על עצמה פעמיים באותה כתף. בכ-20% תיתכן פגיעה גם בכתף השניה. במהלך התסמונת הקלאסית ארבעה שלבים:
#'''השלב הכואב''' - בשלב זה החולה יתאר כאב מפושט תמידי בכתף, עם קושי להגדיר את מיקומו, ולרוב לא יוכל לתאר אירוע שגרם לתחילתו או גורמים להחמרתו או הקלתו. בדרך כלל הכאב מחמיר בשכיבה על הצד הפגוע. לעתים הפנייה לאורתופד תהיה שבועות עד חודשים לאחר הופעת הכאב. בשלב זה רמת ה[[חרדה]] היא הגבוהה ביותר. שלב זה נמשך בין חודש לשלושה חודשים. החולה מרגיש הקלה במנוחת היד, ונוטה לא להפעילה. בשלב זה קיימת הגבלה תפקודית בתנועות הכתף שאינה ניכרת בבדיקה בהרדמה כללית. בדיקת סימן ההתנגשות (Impingement sign) תפורש לעתים כחיובית על ידי הרופא הבודק למרות חוסר הימצאות התנגשות פיזית.
#'''שלב הקפיאה''' (Freezing stage) - לאחר השלב הכואב מופיעה הגבלה אורגנית בתנועות הכתף ההולכת ומחמירה באופן הדרגתי למרות כל טיפול (כגון: פיזיותרפיה, או מניפולציה בהרדמה כללית). שלב זה נמשך בין שלושה לתשעה חודשים. החולה יתלונן על כאבים וקושי הולכים וגוברים בביצוע תנועות יום-יומיות בלבוש, ברחצה ובהיגיינה אישית. ההגבלה בתנועה יכולה להיות ברמות שונות בהרחקה, בסיבוב פנימי ובסיבוב חיצוני. ברוב החולים, הסיבוב החיצוני יוגבל לכ-0 מעלות, בסיבוב פנימי יגיע לחוליה L2 ובהרחקה משולבת יגיע לכ-110 מעלות. בכ-10% ניתן לראות היעלמות התנועה במפרק הזרוע. בבדיקה בהרדמה תהיה ההגבלה בתנועה זהה להגבלה בערנות.
#'''שלב הקיפאון''' (Frozen stage) - החולים מתארים כאב עמום באזור הכתף עם הופעת כאב חד בזמן הפעלה פתאומית בסוף טווח התנועה. משך שלב זה הוא בין תשעה לחמישה עשר חודשים. בשלב זה ניתן בבדיקת טווחי תנועה לחוש בסוף התנועה כאב חד.
#'''שלב ההפשרה''' (Defrosting stage) - אורך שלב זה משתנה בין חולה לחולה. משכו בין ארבעה שבועות עד תשעה חודשים. בשלב זה החולה מתאר חזרה הדרגתית לטווחי תנועה נורמליים תוך הקלה ניכרת בכאב ואי הנוחות בכתף. ללא כל טיפול ההפשרה היא הדרגתית, והחולים יתארו את השיפור ביכולתם לבצע פעולות כהסתרקות, סגירת החזיה מאחורי הגב, הכנסת החולצה למכנסיים מאחור וכדומה.

===תסמונת הכתף הקפואה הסוכרתית===

שלבי המחלה דומים לשלבים של התפתחות תסמונת כתף קפואה ראשונית. הופעת התסמונת יכולה להופיע בגיל צעיר יחסית (גיל ממוצע 45), וכן לעתים התסמונת מקדימה את גילוי הסוכרת. הקשיון מופיע בשכיחות גבוהה בחולים סוכרתיים עם עור מעובה ושעוותי. אחוז גבוה עלולים לפתח תסמונת דו-צדדית.

===תמונת הכתף הקפואה השניונית===

כאב בזרוע ממקור עמוד השדרה הצווארי שפורש כבעיה צווארית על ידי החולה, ו"טופל" על ידו בהגבלת תנועות הכתף, מביא להתפתחות תסמונת הכתף הקפואה שניונית. שלבי המחלה נמשכים זמן קצר יותר מאשר תסמונת הכתף הקפואה ראשונית, ובשלבי הכאב החולים מגיבים טוב יותר לטיפול.

בחולים עם '''קשיון כתף לאחר חבלה''' מתואר אירוע שגרם לתחילת הכאב. הסיבות יכולות להיות רבות ומגוונות, החל מחבלה ו/או שבר בכתף, באזור הכתף או בגפה העליונה, וכלה במקרים נדירים בהימצאות [[קרע בשרוול המסובב|קרע חלקי בשרוול המסובב]]. שלא כמו בתסמונת כתף קפואה ראשונית, לא ניתן להבחין באופן ברור בארבעת השלבים הקלאסיים של מהלך המחלה. במהלך השבועות מיד לאחר החבלה, עם הופעת הריפוי הפיזיולוגי, הולך ומתפתח קשיון של הכתף.

== אבחנה ==

בדיקות מעבדה ודימות עוזרים לאבחנה, כאשר, כנראה, הבדיקה האידאלית היא [[טומוגרפיה ממוחשבת]] (CT - Computed tomography) בשילוב של ארתרוגרפיה או [[דימות תהודה מגנטית]] (MRI - Magnetic resonance imaging) בשילוב ארתרוגרפיה.

===בדיקה גופנית===

יש לבדוק כל חולה המגיע עם הגבלה בתנועות הכתף בדיקה גופנית מקיפה, עם דגש על בדיקת הצוואר, הגו והגפיים העליונות. בבדיקה זו יש לשלול הימצאות גורם אחר בעמוד השדרה הצווארי או במפרק החזה והבריח או מפרק שיא הכתף והבריח, היכולים להסביר את ההגבלה.

על פי המלצות החברה האמריקאית למנתחי הכתף והמרפק, יש לבדוק טווחי תנועה אלה לכל הפחות:

# זווית הרמה סבילה ופעילה של הזרוע. הזווית הנמדדת בין בית החזה לזרוע.
# זווית הרחקה פעילה - נמדדת בין היד לגוף במישור עצם השכם.
# סיבוב חיצוני סביל ופעיל של הזרוע - הזווית נמדדת כשהזרוע לצד הגוף, המרפק בכיפוף של 90 מעלות, בין האמה לבין המשטח הסגיטלי (Sagittal plane).
# סיבוב פנימי סביל ופעיל - נמדד על ידי קוץ השדרה (Spinous process) הגבוה ביותר אליו יכול החולה להגיע עם קצה האגודל של היד הפגועה.

יש לבדוק את התנועה במפרק הזרוע על ידי קיבוע עצם השכם לבית החזה ביד אחת תוך הפעלת לחץ על הגבול החיצוני של עצם השכם ועל עצם הבריח. ביד השנייה ניתן ללוות את היד הפגועה להרחקה ולהרמה, בסיבוב פנימי ובסיבוב חיצוני.

ניתן לבדוק הפעלת שרירים כנגד התנגדות כדי לאתר דלקת בגיד היכולה לגרום להגבלה.

===בדיקות מעבדה===

בתסמונת הכתף הקפואה בדיקות המעבדה הם בגדר הנורמה, אלא אם כן קיימת בעיה בסיסית אחרת. עבודות בודדות ניסו להראות קשר בין [[שקיעת דם]] מוחשת או סמנים חיסוניים שונים, אולם בעבודות נוספות לא הצליחו לחזור על התוצאות.

===דימות===

====רנטגן====

צילומי הרנטגן בתסמונת הכתף הקפואה בדרך כלל תקינים, למעט בקשיון בתר חבלתי בו עשויה להיות מודגמת החבלה הראשונית. למרות זאת, יש לבצע סדרת צילומי כתף לשלילת גורמים אחרים שיכולים לגרום לתמונה קלינית דומה. צילום קדמי-אחורי של הכתף במאונך למשטח עצם השכם, בסיבוב פנימי וחיצוני של הזרוע, וצילום אקסיאלי, יכולים לשלול שבר, פריקה או אוסטאופיטים נועלים (Locking osteophytes) כגורמים להגבלה בתנועה.

Binder מתאר כי ב-19% מבעלי תסמונת הכתף הקפואה ניתן לראות שינויים ניווניים באזור ראש עצם הזרוע בסמוך לגבששת הגדולה (Greater tubercle), וב-12% נראית היצרות של המרווח תחת זיז שיא הכתף.

====[[מיפוי עצמות]]====

ככלל, ב-90% מן הסובלים מתסמונת הכתף הקפואה תהיה קליטה מוגברת ב[[מיפוי עצמות]] עם טכנציום 99m מתילן דו זרחני (Technetium-99m-methylene diphosphonate). כמותית, ב-30% יש קליטה מוגברת מעל 50% מאשר בכתף השנייה. Binder לא מצא קשר בין המיפוי לרמת התסמינים או לתוצאה.

====ארתרוגרפיה====

כבר בשנת 1957 תיאר Kernwien בארתרוגרפיה הגבלה בנפח פרק הכתף בתסמונת הכתף הקפואה. ב-1962 תיאר Neviaser את השילוב האופייני: נפח מפרקי ירוד, סדק מפרק לא סדיר ומילוי משתנה של שרוול השריר הדו-ראשי של הזרוע.

כיום מקובל כי הממצאים הטיפוסיים לתסמונת הכתף הקפואה הם: נפח קופסיתי של פחות מ-10-12 סמ"ק, וחוסר מילוי של קפל בית השחי והתא התת-שכמי. קיים קשר ישיר בין הירידה בנפח הקופסית לבין ההגבלה בתנועה.

נעשה שימוש בארתרוגרפיה לדמות ולתעד קרעים בקופסית לאחר מניפולציה בהרדמה. הקרע נראה על ידי דלף חומר הניגוד לרקמה התת-קופסיתית. בעבודות רבות לא נראה נזק לשרוול המסובב על ידי המניפולציה.

====טומוגרפיה ממוחשבת====

היום בשילוב של ארתרוגרפיה עם טומוגרפיה ממוחשבת ניתן להגיע לדימות מושלם של פרק הכתף, ניתן להדגים את כל הכיסים והכפלים אם קיימים, וכן את כל המבנים בתוך הכתף.

====דימות תהודה מגנטית====

בעבודה השוואתית של Emig לא נצפתה ירידה בנפח התוך-קופסיתי בתסמונת הכתף הקפואה, לעומת זאת עובי הקופסית והרקמה הסינוביאלית העולה על 4 מ"מ הוא קריטריון אבחנתי טוב.

====ארתרוסקופיה====

עיקר הממצאים הנצפים הם: התעבות הקופסית הקדמית וחסימת התא התת-שכמי. בנושא הימצאות הידבקויות תוך-קופסיתיות חלוקות הדעות. יש הטוענים כי לא נמצאו הידבקויות כלל. לעומתם Neviaser מחלק את המחלה לפי ההידבקויות:
#שלב 1: דלקת קלה של הסינוביום
#שלב 2: דלקת סינוביום חדידה עם הידבקויות בין הסינוביום של קפלי הקופסית
#שלב 3: הבשלת ההידבקויות
#שלב 4: הידבקויות כרוניות

==סיבוכים==

ברוב המקרים תסמונת הכתף הקפואה היא מחלה החולפת מאליה. כפי הנאמר לעיל ב-70% מהמקרים נשארת הגבלת תנועה כלשהי בפרק הכתף, ורק כ-10% נשארים עם מגבלה תפקודית. במקרים ספורים נמשך כאב בכתף הדורש טיפולים מתמשכים. רוב הסיבוכים הם בשל דרכי הטיפול השונות. ניתן לגרום לשברים, פריקות, מתיחה של עצבים פריפריים או של המקלעת הברכיאלית (Brachial Plexus) בזמן ביצוע מניפולציה. פעולות חודרניות לכתף יכולות לגרום לזיהום. הטיפולים התרופתיים הן בסטרואידים והן ללא סטרואידים, אינם נטולי סיבוכים.

==טיפול==

טיפולים רבים ושונים הוצאו לטיפול בתסמונת הכתף הקפואה, שכן הפתופיזיולוגיה של המחלה אינה מובנת ואינה ידועה. סוג הטיפול ייבחר בהתאם לשלב שבו נמצא החולה, ובהתאם לתגובה לטיפול שהוא מקבל.

הטיפול, בדרך כלל, הוא טיפול שמרני, ואם אפשר טיפול מניעתי. הטיפול הפיזיותרפי לא עוזר בשלב הראשון - שלב של הכאב ושלב של הקפיאה - הוא עוזר מאוד בשלב הקיפאון ובשלב של ההפשרה. אם הפיזיותרפיה לא עוזרת, ניתן לטפל ע"י הרחבה ארתרוגרפית (Distension Arthrography) ובשלב מאוחר יותר ע"י מניפולציה בהרדמה כללית. תואר בספרות גם רדיותרפיה עד 1,800 וט, וכמו כן, במקרים העקשנים, שחרור הקפסולה, במיוחד קדמית ותחתונה, בשיטה ארתרוסקופית או שחרור ניתוחי פחות, שהיום הוא פחות בשימוש.

===מניעה===

הטיפול החשוב ביותר והזול ביותר הוא המניעה. ניתן להוריד שכיחות הופעת קשיון בתר-חבלתי על ידי הנחיות להפעלה מוקדמת של הכתף והמרפק בכל החבלות והשברים בגף עליון למרות הכאב ואי הנוחות. ככל שהרופא הראשוני יהיה מודע לנושא, כך יימנע הקשיון.
בשלב הראשון של תסמונת הכתף הקפואה יש מקום לטיפול במשכך כאבים תרופתי או במכשיר גירוי עצבי חשמלי מילעורי (TENS). באופן מפתיע מציין Binder בעבודתו כי החולים מתארים השפעה טובה יותר של תכשירים לא סליצילטיים מאשר NSAID. בשלב זה ניתן לשלב תנועות מטוטלת. מומלץ על ביצוע הפעלה עצמית מספר דקות כל שעה. שילוב של הפעלה עם משכך כאבים משפיעה טוב יותר מאשר כל אחד בנפרד.

===פיזיותרפיה===

קיימות עבודות רבות המציינות כי טיפולים פיזיותרפיים משפרים את תפקוד הסובלים מתסמונת הכתף הקפואה. Hazleman מתאר כי ניתן לקצר את משך המחלה ולהביא לריפוי מלא בכ-50% עד 60% מהחולים, אולם בכ-30% תהיה החמרה בכאבים.

יש להבדיל את הסוגים השונים של תסמונת הכתף הקפואה: בתסמונת הכתף הקפואה ראשונית וסוכרתית, בשלבי הקיפאון וההפשרה ניתן לבצע תרגילי מתיחה וחיזוק שרירים, וכן יש המפעילים מניפולציות של המפרק תוך קיבוע עצם השכמה. קיימות שיטות מוביליזציה עדינות המותאמות לחולה על פי אישיותו ושלב המחלה. שיטות טיפול אלה אינן מומלצות בשלב הכאב ובשלב הקפיאה. בשלבים אלה הטיפול עלול להחמיר את הסימפטומטולוגיה, כשהחולה זקוק בעיקר לתמיכה נפשית וחיזוק תחושת הביטחון.

בקשיון בתר-חבלתי ובתסמונת הכתף הקפואה שניונית ניתן להתחיל כבר בשלב המוקדם של המחלה בפיזיותרפיה אינטנסיבית ואף אגרסיבית שבמרב המקרים תקצר את מהלך המחלה.

===הזרקות===

בעניין הזרקות חלוקות הדעות, וקיימות תוצאות סותרות בנושא הזרקות סטרואידים לכתף. רוב העבודות מתארות סדרות של הזרקות כפולות למפרק הזרוע וכן לחלל התת-אקרומיאלי. לפי רובן, לא קיים הבדל משמעותי בין מוזרקים ללא מוזרקים הן בטווחי תנועה, הן בכאב והן במשך המחלה.

נעשו ניסיונות הסננה לנקודות רגישות סביב הכתף הן עם תכשירים סטרואידיים והן עם לידוקאין, ללא הבדלים משמעותיים לעומת קבוצות הביקורת.

לדעת הסוברים כי מקור תסמונת הכתף הקפואה הוא נקודות הדק (Trigger Points) בשריר התת-שכמי, מציע Travell טיפול המתרכז בספרי, מתיחות, חימום אף הזרקות מקומיות ישירות לרצועות הרגישות בשריר. אין עבודות מבוקרות על אופן טיפול זה.

===הרחבה ארתרוגרפית (Distention arthrography)===

בשיטה זו מנפחים את קופסית הכתף בזמן ארתרוגרפיה עם הזרקות חוזרות לתוך המפרק. ניתן להגיע ללחצים של 1,000 עד 1,800 ממ"כ.

כשהתנועה מוגבלת מאוד והקופסית צמודה מאוד ומתוחה על המפרק, קיים סיכוי גבוה לפריצה של הקופסית לאזור התא התת-שכמי, התת-אקרומיאלי או לשרוול הביצפס. כנראה פריצה זו של הקופסית היא זו המקלה את הכאב. שיטה זו יעילה במיוחד במקרים של הגבלה קלה עד בינונית. במקרים אלה הרחבה בינונית מביאה לתוצאות טובות יותר. נראה כי שילוב של הרחבה עם תוכנית הפעלה יכולה לשפר טווחי תנועה ולהפחית את רמת הכאב. פעולה זו ניתן לבצע ללא חומר ניגוד וללא צורך בשיקוף רנטגני, בחדר הטיפולים במרפאה. הזרקה של לידוקאין מעורב במרקאין מאפשרת המשך טיפול פיזיותרפי אגרסיבי מיד לאחר הפעולה.

אין להשתמש בשיטה זו בשלבים הראשונים של תסמונת הכתף הקפואה ראשונית או סוכרתית.

===מניפולציה===

אופן טיפול זה יש לשמור למקרים שלא השתפרו בכל השיטות הקודמות וסובלים מהגבלה קשה בתנועה, בשלב הקיפאון.

את המניפולציה ניתן לבצע בהרדמה כללית או אזורית.

יש המעודדים הפעלה מיידית לאחר המניפולציה לשמירה על טווחי התנועה שהושגו. יש הממליצים על תמיכה ב-900 הרחקה למשך כחמישה ימים, והמשך טיפולים פיזיותרפיים תוך שמירה בלילה על תמיכה ב-900 הרחקה למשך כשלושה שבועות. אנו לא ממליצים על קיבוע בזווית מסוימת לאחר המניפולציה, עקב מתח אפשרי של המקלעת הברכיאלית ופגיעה עצבית.

הסיבוכים השכיחים הם קרעים בקופסית התחתונה, בשרוול המסובב בגיד השריר הדו-ראשי של הזרוע או התת-שכמי. כמו כן, אירועים נשנים של דמם תוך-מפרקי ותת-מפרקי. לעתים נדירות ניתן לראות שברים באזור הזרוע והכתף, פריקות כתף, מתיחת עצבים פריפריים או המקלעת הברכיאלית.

התוויות נגד:
* תסמונת הכתף הקפואה שנגרמה בשל שבר בכתף או פריקה בשלבים הראשונים של ריפוי.
* בצילום רנטגן ניתן לראות ניוון ודלדול העצם.
* צפי לאי שיתוף פעולה על ידי המטופל לאחר המניפולציה.

בעבודות מבוקרות לא ניתן לראות יתרון לשיטת טיפול זו על שיטות טיפול אחרות.

===טיפול בסטרואידים===

בעבודות שונות המליצו על טיפול משולב של מניפולציה עם טיפול סטרואידי סיסטמי או טיפול פומי בסטרואידים. בעבודות חוזרות לא הוכח יתרון כלשהו בטיפולים אלו.

===רדיותרפיה===

שיטה זו נבדקה בעבר על ידי Angiolini שהדגים הצלחות עד 80% בטיפולים שכללו עד 1,800 רד.עבודות מבוקרות לא הצליחו להדגים יתרון של שיטה זו על חימום מקומי והפעלה, והשיטה נזנחה.

===Stellate Ganglion Block===

בהנחה שתסמונת הכתף הקפואה הוא הפרעה בתפקוד המערכת האוטונומית, נעשו ניסיונות טיפול על ידי בלוק של הגנגליון. בעבודות השוואתיות לא נראה יתרון בשיטת טיפול זו.

===טיפול ניתוחי===

*ארתרוסקופיה: Ogilvie-Harris מתאר הצלחות בשחרור אלמנטים קדמיים של הקופסית בארתרוסקופיה. אין עדויות נוספות על כך. Hrryman II ממליץ על שחרור ארתרוסקופי בתסמונת הכתף הקפואה שלא הגיבה לטיפולים אחרים.
*שחרור ניתוחי פתוח: במקרים של תסמונת הכתף הקפואה שניונית לאחר שבר או פריקה שאין שיפור בשיטות הפחות חודרניות וקיימת הגבלה מתמשכת וכאבים, יש מקום לביצוע שחרור פתוח. במהלך הניתוח ניתן לבצע מוביליזציה ולשחרר בדיסקציה מבוקרת גורמים מגבילי תנועה.

== פרוגנוזה ==

המחלה הינה מוגבלת עצמית (Self limited), אם כי קיימים תיאורים ש-20% ועד 60% מבין הסובלים מתסמונת הכתף הקפואה לא חזרו לתפקוד מלא במשך מספר שנים לאחר תחילת התסמינים.

בעבודות ראשונות שנכתבו על ידי Withers ב-1949 וכן על ידי Watson Jones ב-1963, התקבל הרושם כי המחלה היא מוגבלת עצמית, ועל ידי סט של תרגילים ניתן להיפטר מן המחלה תוך מספר חודשים.

בעבודות מאוחרות יותר על ידי Loid-Roberts Meuelengracht ורבים אחרים קיימים תיאורים על 20% ועד 60% מבין הסובלים מתסמונת הכתף הקפואה שלא חזרו לתפקוד מלא במשך מספר שנים לאחר תחילת התסמינים. בעבודות מסוימות מתארים המשך תסמינים עד עשר שנים לאחר תחילת המחלה.

יש רושם שלחולים נטייה להמעיט בהערכת מגבלותיהם, ולהעריך בצורה אופטימית את החלמתם. כמו כן, עלינו לזכור כי כפי שנאמר לעיל, בעבודות שונות משתמשים החוקרים בקריטריונים שונים הן בהגדרת המחלה והן בשיטות הערכת התקדמותה, ומכאן השונות הרבה בין החוקרים.

בנושא הקשר בין העוצמה ומשך התסמינים עד תחילת טיפול לבין מהירות ההחלמה חלוקות הדעות בין מחברים שונים: Reeves ו-Binder מעריכים כי טיפול מוקדם מחיש את ההחלמה, לעומתם Clarke ו-Helbig טוענים כי אין כל קשר סטטיסטי בין סוג הטיפול והמצב הקליני בתחילתו לבין תוצאות הטיפול. נראה כי החוקרים כולם צודקים, שכן סוגים שונים של תסמונת הכתף הקפואה יגיבו במידה שונה לטיפול.

== דגלים אדומים ==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*Binder AI, Bulgen DY, Hazleman BL, et al. Frozen shoulder: an arthrographic and radionuclear scan assessment. Ann Rheum Dis 1984;43:365-369
* Binder A, Hazleman BL, Parr G, et al. A controlled study of oral prednisolone in frozen shoulder. BR J Rheumatol 1986;25:288-292
* Bunker TD, Anthony PP. The pathology of frozen shoulder. A Dupuytren-like disease. J Bone Joint Surg Br 1995;77(5):677-683
* Bunker TD, Esler CN. Frozen shoulder and lipids. J Bone Joint Surg Br 1995;77(5):684-686
* Emig EW, Schweitzer ME, Karasick D, et al. Adhesive capsulitis of the shoulder. MR diagnosis. AJR Am J Roentgenol 1995;164(6):1457-1459
* Kernwein GA, Roseberg B, Sneed WýA. Arthrographic studies of the shoulder. J Bone Joint Surg 1957;39:1267-1279
* Lloyd-Roberts GC, French PR. Periarthritis of the shoulder, a study of the disease and its treatment. Br Med J 1959;1:1569-1571
* Lundberg BJ. The frozen shoulder. Acta Orthop Scand [Suppl] 1969;119:1-59
* McLaughlin HL. On the frozen shoulder. Bull Hosp Jt Dis 1951;12:383-393
* Neviaser JS. Adhesive capsulitis of the shoulder. J Bone Joint Surg 1945;27:211-222
* Neviaser RJ. Painful conditions affecting the shoulder. Clin Orthop
1983;173:63-69
* Ogilvie-Harris DJ, Biggs DJ, Fitsialos DP, et al. The resistant frozen shoulder. Manipulation versus arthroscopic release. Clin. Orthop 1995;(319):238-248
* Ogilvie-Harris DJ, Wiley AM. Arthroscopic surgery of the shoulder. J Bone Joint Surg 1986;68:201-207
* Pollock RG, Duralde XA, Flatow EL, et al. The use of arthroscopy in the treatment of resistant frozen shoulder. Clin Orthop 1994;(304):30-36
* Rizk TE, Gavant ML, Pinals RS. Treatment of adhesive capsulitis (frozen shoulder) with arthrographic capsular distension and rupture. Arch Phys Med Rehabil 1994;75(7):803-807
* Ryu KN, Lee SW, Rhee YG, et al. Adhesive capsulitis of the shoulder joint: usefulness of dynamic sonography. J Ultrasound Med 1993;12(8):445-449
* Watson Jones R. Simple treatment of stiff shoulders. J Bone Joint Surg 1963;45:207
* Withers RJW. The painful shoulder: review of one hundred personal cases with remarks on the pathology. J Bone Joint Surg 1949;31:414-417

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=2539&sheetid=152 תסמונת הכתף הקפואה - Frozen Shoulder Syndrome], מדיקל מדיה

{{ייחוס| ד"ר גבריאל מוזס - מחלקה אורתופדית ב, המרכז הרפואי ת"א ע"ש סוראסקי, תל אביב , ד"ר חגי אמיר - מחלקת שיקום א, אורתופדית, המרכז הרפואי ע"ש ח' שיבא, תל השומר }}

<center>'''פורסם בכתב העת "כאב", מאי 2009, גיליון מס' 18, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה: אורתופדיה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

כתף קפואה - Frozen shoulder

2013-04-30T10:17:46Z

ענת יהב: /* פרוגנוזה */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= תסמונת הכתף הקפואה
|שם לועזי= Frozen shoulder syndrome
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר גבריאל מוזס וד"ר חגי אמיר {{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
'''תסמונת הכתף הקפואה''' היא תסמונת קלינית המתארת הגבלה אקטיבית ופסיבית בתנועת מפרק הזרוע (Glenohumeral joint) ללא גורם מבני ישיר ידוע להגבלה זו. שכיחות תסמונת הכתף הקפואה היא בין 2% ועד 5% באוכלוסייה בריאה, ו-10-35% באוכלוסיית חולי ה[[סוכרת]]{{הערה|שם=הערה6|HarrimanII DT. Management of the stiff shoulder – Symposia. 66th annual meeting Proceedings, AAOS 1999;434-437}}.

התסמונת אינה כוללת את מגוון המצבים היכולים לגרום ל[[כאבים בכתף|כאבים]] והגבלה בתנועה, כגון: [[דלקת מפרקים]] של הכתף, [[שבר|שברים]], [[פריקה|פריקות]], [[קשחת חוליות]] צווארית (ספונדילוזיס צווארי), מחלת עצב-שריר (מחלה נוירומוסקולרית), [[כאב]] קורן, תסמונת ההתנגשות תחת שיא הכתף (Subacromial impingement), דלקת או קרע של גיד השריר הרום-קוצי (Supraspinatus), דלקת גיד מסויד (Calcifying tendinitis) וכן דלקת הגיד הארוך של השריר הדו-ראשי של הזרוע (Biceps brachii muscle).

אין בספרות הרפואית טרמינולוגיה אחידה בהתייחסות לתסמונות הללו, וניתן למצוא מונחים כמו דלקת והידבקויות קופסית מפרק הכתף (Adhesive capsulitis){{כ}}, דלקת קופסית (Capsulitis){{כ}}, דלקת סובבת-מפרק (Periarthritis){{כ}}, כתף קשיחה (Stiff shoulder), קשיון כתף לאחר חבלה של הכתף {{כ}}(Post traumatic stiff shoulder. במאמרים שונים מושגים אלה כוללים מצבים פתולוגיים שונים, והדבר מקשה על השוואות נתונים המפורסמים בעבודות שונות.

נוסף על כך, קיימת חפיפה בין תסמונת הכתף הקפואה לבין פתולוגיות אחרות המתרחשות בו-זמנית, ורוב הפתולוגיות הן בעלות התנהגות קלינית שונה, ודורשות התייחסות וטיפול שונים. עובדה זו מקשה עוד יותר להגיע לאבחנה.

== אפידמיולוגיה ==

עקב אי ההסכמה לגבי הקריטריונים לאבחנה ולסיווג, קיים קושי בקביעת ההיארעות באוכלוסייה, שכן כל חוקר מגדיר את התסמונת בצורה שונה, וכן מודד זוויות אחרות של תנועות הכתף. בין העבודות השונות, ההיארעות נמדדת באוכלוסייה הבריאה בין 2% ל-5%, ואילו באוכלוסיית חולי סוכרת - 10% עד 35%{{כ}}{{הערה|שם=הערה6|HarrimanII DT. Management of the stiff shoulder – Symposia. 66th annual meeting Proceedings, AAOS 1999;434-437}}.

==אטיולוגיה==

===אנטומיה===

כשבוחנים את הכתף יש להתייחס לחמישה מפרקים בחגורת הכתף:
*שלושה מפרקים סינוביאליים אנטומיים
**מפרק הזרוע (Glenohumeral joint)
**מפרק שיא הכתף והבריח (Acromioclavicular joint)
**מפרק החזה והבריח (Sternoclavicular joint)
*נוסף על כך, שני מפרקים שמבחינה אנטומית אינם מפרקים סינוביאליים, אולם מבחינה תפקודית מתנהגים כמפרק לכל דבר:
**מפרק תת-שיא הכתף (Subacromial joint)
**המפרק השכמי-חזי (Scapulothoracal joint).

מפרק הזרוע עטוף בקופסית רופפת בדרך כלל, ששטח פניה כמעט כפליים משטח פני ראש עצם הזרוע (Humerus). הקופסית מחברת בין היקף החלל הגומתי (Glenoid cavity) לבין הצוואר האנטומי של עצם הזרוע, למעט בחלקו התחתון שבו החיבור הוא כסנטימטר רחיקנית (דיסטלית) למשטח המפרקי.

בחלקו העליון של הסדק הבין גבשושי (Intertubercular sulcus) הקופסית מגשרת מעליו על ידי רצועת עצם הזרוע הרוחבית (Transverse humeral ligament). הקופסית מעובה על ידי גידי השרוול המסובב המאוחים אליה, גידי השריר המך-קוצי (Infraspinatus) והשריר העגול הקטן (Teres minor) מאחור, הרום-קוצי מלמעלה והתת-שכמי מלפנים. החלק הקדמי מעובה על ידי רצועות מפרק הזרוע, שאותן ניתן לראות היטב מתוך המפרק. חלקה התחתון של הקופסית אינו נתמך על ידי רצועות או שרירים, וכשהיד שמוטה, נוצר כפל רופף המהווה את הכיס התחתון (Axillary recess). הכיס נמתח ונעלם בהרחקת הזרוע קדימה או הצדה.

בעת ביצוע [[ארתרוסקופיה]] (Arthroscopy) או [[ארתרוגרפיה]] ניתן להבחין בשלושה כיסים:
#'''התא התת-שכמי''' (Subscapular bursa) - בצד הקדמי בין רצועות מפרק הזרוע העליונה והאמצעית, עמוק לשריר התת-שכמי
#'''הכיס התחתון''' (Axillary recess) - כפי שתואר
#'''התא המך-קוצי''' (Infraspinatus bursa) - לעתים קיים בצד האחורי, עמוק לשריר המך-קוצי. הקופסית כולה מדופנת ברקמה סינוביאלית ההמשכית גם בכיסיה, וכן יוצרת שרוול סביב הגיד הארוך של השריר הדו-ראשי של הזרוע עד כחמישה סנטימטר בתוך הסדק הבין-גבשושי.

תנועות הכתף מתבצעות בו-זמנית במפרק הזרוע ובמרווח השכמי-חזי (Scapulothoracic). באדם בריא בהרחקת הזרוע מן הגוף, כשני שלישים מהתנועה היא במפרק הזרוע, ושליש - שכמית-חזית עם שוני בין אנשים שונים, ובהתאם למשקל הנישא ביד. אולם, למעשה כל חמשת המפרקים משתתפים בתנועות הגפה העליונה, דרך עצם השכם ועצם הבריח.

===פתולוגיה===

בעבודות שונות המנסות לתאר, מצד אחד, ולהסביר את התסמונת, מצד שני, ניתן למצוא עובדות רבות המשלימות זו את זו ובמקרים רבים אף סותרות זו את זו.

עבודותיו של Neviaser תרמו להבנת הפתולוגיה בתסמונת הכתף הקפואה. Neviaser טבע את המושג דלקת והדבקויות של קופסית הכתף (Adhesive capsulitis), המתאר את הקופסית המעובה והמתוחה על פני ראש עצם הזרוע עם מיעוט נוזל סינוביאלי. הוא מתאר שינויים היסטולוגיים בשכבה התת-סינוביאלית המתאימים לתגובה תאית של דלקת כרונית, עם לייפת (פיברוזיס) והסננה סביב כלי הדם, המתאימות לתגובה דלקתית מתקנת.

לא נראו שינויים ספציפיים בשכבה הסינוביאלית.

McLaughlin מתאר את תצפיותיו בזמן שחרור ניתוחי של מקרי תסמונת הכתף הקפואה. ב-10% נראתה דלקת לא ספציפית משגשגת של הרקמה הסינוביאלית. קפלי הקופסית והכיסים נמחקו על ידי הידבקויות של משטחים סינוביאליים סמוכים. שרירי השרוול המסובב היו מכווצים ואיבדו את גמישותם.

Lundberg מציין כי בתצפיותיו הניתוחיות והארתרוגרפיות לא נראו הידבקויות תוך-קופסיתיות. בבדיקה היסטולוגית נראה קולגן צפוף יותר בקופסית, דבר שחזר גם בתצפיות במיקרוסקופ אלקטרוני.

Macnab בעבודותיו ניסה להציע מנגנון חיסון עצמי (אוטואימוני) המסביר את הפתולוגיה והתמונה הקלינית, אולם בעבודות רבות שנעשו בכיוון זה לא נמצא כל בסיס חיסוני בתסמונת הכתף הקפואה.

Reevs מציין כי בביצוע מניפולציות פתוחות לא נצפה דימום, אפילו בזמן שהקופסית נקרעה בזמן ביצוע המניפולציה. לעומתו, Simmonds מתאר צפיפות כלי דם מוגברת בקפסולה.

Travell מציע מנגנון פתו-מכני המסביר את התהוות תסמונת הכתף הקפואה. מוצע כי תסמונת של נקודות הדק פעילות (Active trigger points) סביב הכתף, ובעיקר בשריר התת-שכמי, אחראיות להתפתחות תסמונת הכתף הקפואה (נקודת הדק היא אזור של רגישות יתר, בשריר או בחיתולית (Fascia) העוטפת אותו, שבגירויו מופק כאב אזורי או קורן. הנקודה מופעלת על ידי עומס יתר פתאומי על השריר או על ידי עומסים כרוניים נשנים).

נקודת ההדק בשריר התת-שכמי משפיעה כנראה על פעילות וזומוטורית סימפתטית, הגורמת להיפוקסיה ברקמות התת-מפרקיות, דבר המביא להתפתחות רקמה לייפתית בקופסית ולתמונה קלינית של כתף קפואה.

ייתכן שהתיאורים של החוקרים השונים מתייחסים לתסמונות דומות אולם שונות זו מזו, או שנבדקו בשלבים שונים של המחלה.

לסיכום, לא נמצאו שינויים פתולוגיים עקביים היכולים להסביר את התמונה הקלינית, למעט שינויים דלקתיים כרוניים לא ספציפיים המתאימים לריפוי.

===גורמי סיכון===

* חוסר תנועתיות: נראה כי להימנעות מהנעת הכתף יש תפקיד חשוב בהיווצרות תסמונת הכתף הקפואה, כתף קפואה שניונית וקשיון כתף לאחר חבלה.{{ש}}Binder מתאר כי 50% מהפונים לרופא הראשוני עם כאבים בכתף לא מקבלים הנחיות לגבי הפעלתה. מהנותרים - 75% מונחים לתת לכתף מנוחה, ו-25% מונחים להפעילה בעדינות.
*גיל העמידה: תסמונת הכתף הקפואה, ראשונית ושניונית, מופיעה ברוב המקרים בגילים 40 עד 70. הגיל הממוצע מעט גבוה בגברים מאשר בנשים. פיזור הגילאים רחב יותר בקשיון כתף בקרב סוכרתיים ובקשיון כתף לאחר חבלה.
*סוכרת: תסמונת הכתף הקפואה שכיחה פי חמישה בקרב חולי סוכרת מאשר באוכלוסיית הלא סוכרתיים. ביניהם השכיחות גבוהה יותר בצורכי ה[[אינסולין]], כמו כן שכיחה יותר תסמונת דו-צדדית, עד 42%. {{ש}}בחולי סוכרת הסובלים מתסמונת Cheiroarthropathy - התעבות רקמות חיבור ועור, עם כוויצות כפיפה (Flexion contractures) באצבעות - מגיעה שכיחות תסמונת הכתף הקפואה הדו-צדדית עד 77%. {{ש}}סיכוי הישארות מגבלה בכתף לטווח ארוך גבוהה בחולים הצורכים אינסולין יותר מעשר שנים.
*טראומה: הקשר בין חבלות קשות בכתף או בגפה עליונה להתפתחות קשיון כתף הוא ברור. קשה לאמוד את הקשר בין תסמונת הכתף הקפואה לחבלות קלות. ניתן למנוע התפתחות תסמונת הכתף הקפואה לאחר ניתוחים בסביבת הכתף, כגון הוצאת קשרי לימפה אקסילריות, על ידי [[פיזיותרפיה]] מיידית לאחר הניתוח.
*קשחת חוליות צווארית: מתוארת שכיחות גבוהה של תסמונת הכתף הקפואה בקרב חולים עם קשחת חוליות צווארית הן ממקור ניווני והן ממקור דיסקלי. שיא השכיחויות לתסמונות אלה הוא באותם גילאים.
*הפרעות בלוטת התריס: תואר קשר בין תסמונת הכתף קפואה שניונית ל[[יתר תריסיות]]. לרוב הטיפול במצב ההורמונלי גורם להיעלמות הסימנים בכתף.
*מחלות תוך-חזיות: מצבים פתולוגיים בתוך בית החזה המלווים באשפוזים ממושכים, קשורים בשכיחות גבוהה של תסמונת כתף קפואה שניונית. מצבים אלה כוללים [[שחפת]], [[דלקת סימפונות כרונית]], [[נפחת]] (אמפיזמה), [[סרטן ריאה]] ברונכוגני ו[[מחלת לב איסכמית]]. טיפולים במסגרת הקהילה הורידו את שכיחות התסמונת במצבים אלה.
*פתולוגיה תוך-גולגולתית: חולים עם [[שיתוק חצי-גוף]] (Hemiplegia), [[דימום תוך-מוחי|דימומים]] ו[[גידול מוחי|גידולים תוך-מוחיים]] בסיכון גבוה לפיתוח תסמונת כתף קפואה שניונית. ייתכן שעובדה זו קשורה בירידה בתנועתיות הכתף במצבים אלה.
*[[הפרעת אישיות]]: יש חוקרים המתארים כי בין החולים עם תסמונת הכתף הקפואה קיימים חולים בעלי אישיות תת-מפרקית (Periarthritic personality). לחולים אלה יש סבילות כאב נמוכה, מצפים שאחרים ירפאו אותם, ואינם מגלים יוזמה לשיקום. ייתכן שקיים קשר ל[[תסמונת הכאב האזורית המורכבת]] (Complex regional pain syndrome). לא ברור מה הסובב ומה המסובב. לא ניתן לאתר בעלי אישיות תת-מפרקית, אולם יש להתחשב בתפקיד גורמים פסיכולוגיים בטיפול במצבים אלה.

== קליניקה ==

תסמונת הכתף הקפואה היא תסמונת קלינית המתארת הגבלה אקטיבית ופסיבית בתנועת מפרק הזרוע, ללא גורם שמקורו במבנה השריר.

תסמונת הכתף הקפואה יכולה להיות ראשונית או שניונית.

כתף קפואה ראשונית היא תסמונת של נקודות הדק פעילות סביב לכתף, ובעיקר בשריר התת-שכמי, האחראיות להתפתחות תסמונת כתף קפואה. נקודות ההדק בשריר התת-שכמי, כנראה משפיעות על פעילות הווזומוטורית סימפתטית, הגורמת להיפוקסיה ברקמות התת-מפרקיות, דבר המביא להתפתחות רקמה לייפתית בקופסית ותמונה קלינית של כתף קפואה.

תסמונת הכתף הקפואה השניונית היא תהליך הנגרם משימוש מופחת בכתף, משני למחלה מערכתית בכתף (כמו מחלה שגרונתית) או מרוחקת מהכתף (כמו קשחת חוליות צווארית, ניוונית או דיסקלית) או מקומית (כמו דלקת הגיד המסויד, קרע של השרוול המסובב).

קשיון כתף לאחר חבלה הוא מצב לאחר קיבוע ממושך או שימוש מופחת של הכתף בשל חבלה או לאחר ניתוח של הכתף עצמה.

גורמי סיכון:
* חוסר תנועתיות
* גיל עמידה
* סוכרת
* טראומה
* קשחת חוליות צווארית
* הפרעות בבלוטות התריס
* מחלות תוך-חזיות
* פתולוגיה תוך-גולגולתית
* הפרעת אישיות

===סיווג===

קריטריונים לאבחנה: אין הסכמה בין החוקרים לגבי זוויות ההגבלה ומישורי התנועה המתחייבים לצורך אבחנה של תסמונת הכתף הקפואה.

בטבלה 1 מסוכמים הקריטריונים הקליניים לקביעת אבחנה של תסמונת הכתף הקפואה של עיקרי החוקרים.

[[קובץ: Frozen-shoulder20.jpg|מרכז|400px]]

# סיווג על פי קשר לאירוע או מחלה (Lundberg)
#* ראשונית: אין ממצאים בסיפור הקליני, בבדיקה ובצילומים המסבירים את הסימנים
#* שניונית: התפתחות ההגבלה והכאבים לאחר חבלה
# סיווג על פי מידת ההגבלה בתנועה (Kay)
#* דלקת קופסית מוקדמת: ההרחקה (Abduction) המשולבת עדיין מעל 90 מעלות
#* דלקת קופסית מאוחרת: ההרחקה המשולבת פחות מ-90 מעלות
# סיווג על פי מידת ההגבלה בהרדמה (Withers)
#* דלקת קופסית אירטיבית (Irritative capsulitis): הגבלה בתנועה הנעלמת בבדיקה בהרדמה
#* דלקת קופסית עם הידבקויות: הגבלה בתנועה הקיימת גם בבדיקה בהרדמה
# סיווג על פי ממצאים בארתרוגרפיה (Reeves)
#* קשיון כתף לאחר חבלה: נפח המפרק ירוד, מילוי אבנורמלי של התא התת-שכמי או הכיס התחתון, מעטפת גיד שריר הזרוע הדו-ראשי בדרך כלל תקינה
#* כתף קפואה: נפח ירוד מאוד, אין מילוי של הכיסים ושל מעטפת שריר הזרוע הדו-ראשי בארתרוגרפיה
# סיווג על פי ממצאים קליניים וארתרוגרפיים
#* סיווג לפי Helbig
#*#קבוצה 1: קשיחות בינונית וממצאים קלים בארתרוגרפיה
#*#קבוצה 2: קשיחות רבה יותר, עם ממצאים ארתרוגרפיים מתקדמים
#*#קבוצה 3: אובדן מלא של כל הכיסים בארתרוגרפיה
#* סיווג לפי Neviaser
#**כתף קפואה כואבת: הרחקה משולבת מעל ל-90 מעלות, בארתרוגרפיה הגבלה בינונית בנפח המפרק (10-12 מ"ל)
#**דלקת קופסית עם הידבקויות: כאב והרחקה משולבת פחות מ-90 מעלות, בארתרוגרפיה הגבלה קשה בנפח המפרק (5-10 מ"ל)

עקב אי הבהירות וחוסר ההתאמה בין המחברים השונים לגבי המדדים והחלוקה של תסמונת הכתף הקפואה, תקבע להלן חלוקה ברורה, על פי הגורם האטיולוגי להגבלה - ההתייחסות לתסמונת הכתף הקפואה בהמשך תעשה לפי חלוקה זו:
*כתף קפואה ראשונית או דלקת קופסית עם הדבקויות: אין גורם ידוע להתפתחות התהליך
*כתף קשיחה סוכרתית, כ-40% מכלל הסובלים מתסמונת הכתף הקפואה
*כתף קפואה שניונית: תהליך הנגרם משימוש מופחת בכתף, משני למחלה מערכתית בכתף (כגון: מחלה שגרונתית), מרוחקת מהכתף (כגון: קשחת חוליות צווארית ניוונית או דיסקלית) או מקומית (כגון: דלקת הגיד המסויד, קרע של השרוול המסובב)
*קשיון כתף לאחר חבלה: מצב לאחר קיבוע ממושך או שימוש מופחת של הכתף בשל חבלה או לאחר ניתוח של הכתף עצמה

===תסמונת הכתף הקפואה הראשונית===

תמונה טיפוסית של כתף קפואה ראשונית מתחלקת ל-4 שלבים: שלב הכאב, שלב הקפיאה, שלב הקיפאון ושלב ההפשרה.

כתף קפואה ראשונית מופיעה לרוב בכתף אחת, נדיר שתחזור על עצמה פעמיים באותה כתף. בכ-20% תיתכן פגיעה גם בכתף השניה. במהלך התסמונת הקלאסית ארבעה שלבים:
#'''השלב הכואב''' - בשלב זה החולה יתאר כאב מפושט תמידי בכתף, עם קושי להגדיר את מיקומו, ולרוב לא יוכל לתאר אירוע שגרם לתחילתו או גורמים להחמרתו או הקלתו. בדרך כלל הכאב מחמיר בשכיבה על הצד הפגוע. לעתים הפנייה לאורתופד תהיה שבועות עד חודשים לאחר הופעת הכאב. בשלב זה רמת ה[[חרדה]] היא הגבוהה ביותר. שלב זה נמשך בין חודש לשלושה חודשים. החולה מרגיש הקלה במנוחת היד, ונוטה לא להפעילה. בשלב זה קיימת הגבלה תפקודית בתנועות הכתף שאינה ניכרת בבדיקה בהרדמה כללית. בדיקת סימן ההתנגשות (Impingement sign) תפורש לעתים כחיובית על ידי הרופא הבודק למרות חוסר הימצאות התנגשות פיזית.
#'''שלב הקפיאה''' (Freezing stage) - לאחר השלב הכואב מופיעה הגבלה אורגנית בתנועות הכתף ההולכת ומחמירה באופן הדרגתי למרות כל טיפול (כגון: פיזיותרפיה, או מניפולציה בהרדמה כללית). שלב זה נמשך בין שלושה לתשעה חודשים. החולה יתלונן על כאבים וקושי הולכים וגוברים בביצוע תנועות יום-יומיות בלבוש, ברחצה ובהיגיינה אישית. ההגבלה בתנועה יכולה להיות ברמות שונות בהרחקה, בסיבוב פנימי ובסיבוב חיצוני. ברוב החולים, הסיבוב החיצוני יוגבל לכ-0 מעלות, בסיבוב פנימי יגיע לחוליה L2 ובהרחקה משולבת יגיע לכ-110 מעלות. בכ-10% ניתן לראות היעלמות התנועה במפרק הזרוע. בבדיקה בהרדמה תהיה ההגבלה בתנועה זהה להגבלה בערנות.
#'''שלב הקיפאון''' (Frozen stage) - החולים מתארים כאב עמום באזור הכתף עם הופעת כאב חד בזמן הפעלה פתאומית בסוף טווח התנועה. משך שלב זה הוא בין תשעה לחמישה עשר חודשים. בשלב זה ניתן בבדיקת טווחי תנועה לחוש בסוף התנועה כאב חד.
#'''שלב ההפשרה''' (Defrosting stage) - אורך שלב זה משתנה בין חולה לחולה. משכו בין ארבעה שבועות עד תשעה חודשים. בשלב זה החולה מתאר חזרה הדרגתית לטווחי תנועה נורמליים תוך הקלה ניכרת בכאב ואי הנוחות בכתף. ללא כל טיפול ההפשרה היא הדרגתית, והחולים יתארו את השיפור ביכולתם לבצע פעולות כהסתרקות, סגירת החזיה מאחורי הגב, הכנסת החולצה למכנסיים מאחור וכדומה.

===תסמונת הכתף הקפואה הסוכרתית===

שלבי המחלה דומים לשלבים של התפתחות תסמונת כתף קפואה ראשונית. הופעת התסמונת יכולה להופיע בגיל צעיר יחסית (גיל ממוצע 45), וכן לעתים התסמונת מקדימה את גילוי הסוכרת. הקשיון מופיע בשכיחות גבוהה בחולים סוכרתיים עם עור מעובה ושעוותי. אחוז גבוה עלולים לפתח תסמונת דו-צדדית.

===תמונת הכתף הקפואה השניונית===

כאב בזרוע ממקור עמוד השדרה הצווארי שפורש כבעיה צווארית על ידי החולה, ו"טופל" על ידו בהגבלת תנועות הכתף, מביא להתפתחות תסמונת הכתף הקפואה שניונית. שלבי המחלה נמשכים זמן קצר יותר מאשר תסמונת הכתף הקפואה ראשונית, ובשלבי הכאב החולים מגיבים טוב יותר לטיפול.

בחולים עם '''קשיון כתף לאחר חבלה''' מתואר אירוע שגרם לתחילת הכאב. הסיבות יכולות להיות רבות ומגוונות, החל מחבלה ו/או שבר בכתף, באזור הכתף או בגפה העליונה, וכלה במקרים נדירים בהימצאות [[קרע בשרוול המסובב|קרע חלקי בשרוול המסובב]]. שלא כמו בתסמונת כתף קפואה ראשונית, לא ניתן להבחין באופן ברור בארבעת השלבים הקלאסיים של מהלך המחלה. במהלך השבועות מיד לאחר החבלה, עם הופעת הריפוי הפיזיולוגי, הולך ומתפתח קשיון של הכתף.

== אבחנה ==

בדיקות מעבדה ודימות עוזרים לאבחנה, כאשר, כנראה, הבדיקה האידאלית היא [[טומוגרפיה ממוחשבת]] (CT - Computed tomography) בשילוב של ארתרוגרפיה או [[דימות תהודה מגנטית]] (MRI - Magnetic resonance imaging) בשילוב ארתרוגרפיה.

===בדיקה גופנית===

יש לבדוק כל חולה המגיע עם הגבלה בתנועות הכתף בדיקה גופנית מקיפה, עם דגש על בדיקת הצוואר, הגו והגפיים העליונות. בבדיקה זו יש לשלול הימצאות גורם אחר בעמוד השדרה הצווארי או במפרק החזה והבריח או מפרק שיא הכתף והבריח, היכולים להסביר את ההגבלה.

על פי המלצות החברה האמריקאית למנתחי הכתף והמרפק, יש לבדוק טווחי תנועה אלה לכל הפחות:

# זווית הרמה סבילה ופעילה של הזרוע. הזווית הנמדדת בין בית החזה לזרוע.
# זווית הרחקה פעילה - נמדדת בין היד לגוף במישור עצם השכם.
# סיבוב חיצוני סביל ופעיל של הזרוע - הזווית נמדדת כשהזרוע לצד הגוף, המרפק בכיפוף של 90 מעלות, בין האמה לבין המשטח הסגיטלי (Sagittal plane).
# סיבוב פנימי סביל ופעיל - נמדד על ידי קוץ השדרה (Spinous process) הגבוה ביותר אליו יכול החולה להגיע עם קצה האגודל של היד הפגועה.

יש לבדוק את התנועה במפרק הזרוע על ידי קיבוע עצם השכם לבית החזה ביד אחת תוך הפעלת לחץ על הגבול החיצוני של עצם השכם ועל עצם הבריח. ביד השנייה ניתן ללוות את היד הפגועה להרחקה ולהרמה, בסיבוב פנימי ובסיבוב חיצוני.

ניתן לבדוק הפעלת שרירים כנגד התנגדות כדי לאתר דלקת בגיד היכולה לגרום להגבלה.

===בדיקות מעבדה===

בתסמונת הכתף הקפואה בדיקות המעבדה הם בגדר הנורמה, אלא אם כן קיימת בעיה בסיסית אחרת. עבודות בודדות ניסו להראות קשר בין [[שקיעת דם]] מוחשת או סמנים חיסוניים שונים, אולם בעבודות נוספות לא הצליחו לחזור על התוצאות.

===דימות===

====רנטגן====

צילומי הרנטגן בתסמונת הכתף הקפואה בדרך כלל תקינים, למעט בקשיון בתר חבלתי בו עשויה להיות מודגמת החבלה הראשונית. למרות זאת יש לבצע סדרת צילומי כתף לשלילת גורמים אחרים שיכולים לגרום לתמונה קלינית דומה. צילום קדמי-אחורי של הכתף במאונך למשטח עצם השכם, בסיבוב פנימי וחיצוני של הזרוע, וצילום אקסיאלי, יכולים לשלול שבר, פריקה או אוסטאופיטים נעולים (Locking osteophytes) כגורמים להגבלה בתנועה.

Binder מתאר כי ב-19% מבעלי תסמונת הכתף הקפואה ניתן לראות שינויים ניווניים באזור ראש עצם הזרוע בסמוך לגבששת הגדולה (Greater tubercle), וב-12% נראית היצרות של המרווח תחת זיז שיא הכתף.

====[[מיפוי עצמות]]====

ככלל, ב-90% מן הסובלים מתסמונת הכתף הקפואה תהיה קליטה מוגברת ב[[מיפוי עצמות]] עם טכנציום 99m מתילן דו זרחני (Technetium-99m-methylene diphosphonate). כמותית, ב-30% יש קליטה מוגברת מעל 50% מאשר בכתף השנייה. Binder לא מצא קשר בין המיפוי לרמת התסמינים או לתוצאה.

====ארתרוגרפיה====

כבר בשנת 1957 תיאר Kernwien בארתרוגרפיה הגבלה בנפח פרק הכתף בתסמונת הכתף הקפואה. ב-1962 תיאר Neviaser את השילוב האופייני: נפח מפרקי ירוד, סדק מפרק לא סדיר ומילוי משתנה של שרוול השריר הדו-ראשי של הזרוע.

כיום מקובל כי הממצאים הטיפוסיים לתסמונת הכתף הקפואה הם: נפח קופסיתי של פחות מ-10-12 סמ"ק, וחוסר מילוי של קפל בית השחי והתא התת-שכמי. קיים קשר ישיר בין הירידה בנפח הקופסית לבין ההגבלה בתנועה.

נעשה שימוש בארתרוגרפיה לדמות ולתעד קרעים בקופסית לאחר מניפולציה בהרדמה. הקרע נראה על ידי דלף חומר הניגוד לרקמה התת-קופסיתית. בעבודות רבות לא נראה נזק לשרוול המסובב על ידי המניפולציה.

====טומוגרפיה ממוחשבת====

היום בשילוב של ארתרוגרפיה עם טומוגרפיה ממוחשבת ניתן להגיע לדימות מושלם של פרק הכתף, ניתן להדגים את כל הכיסים והכפלים אם קיימים, וכן את כל המבנים בתוך הכתף.

====דימות תהודה מגנטית====

בעבודה השוואתית של Emig לא נצפתה ירידה בנפח התוך-קופסיתי בתסמונת הכתף הקפואה, לעומת זאת עובי הקופסית והרקמה הסינוביאלית העולה על 4 מ"מ הוא קריטריון אבחנתי טוב.

====ארתרוסקופיה====

עיקר הממצאים הנצפים הם: התעבות הקופסית הקדמית וחסימת התא התת-שכמי. בנושא הימצאות הידבקויות תוך-קופסיתיות חלוקות הדעות. יש הטוענים כי לא נמצאו הידבקויות כלל. לעומתם Neviaser מחלק את המחלה לפי ההידבקויות:
#שלב 1: דלקת קלה של הסינוביום
#שלב 2: דלקת סינוביום חדידה עם הידבקויות בין הסינוביום של קפלי הקופסית
#שלב 3: הבשלת ההידבקויות
#שלב 4: הידבקויות כרוניות

==סיבוכים==

ברוב המקרים תסמונת הכתף הקפואה היא מחלה החולפת מאליה. כפי הנאמר לעיל ב-70% מהמקרים נשארת הגבלת תנועה כלשהי בפרק הכתף, ורק כ-10% נשארים עם מגבלה תפקודית. במקרים ספורים נמשך כאב בכתף הדורש טיפולים מתמשכים. רוב הסיבוכים הם בשל דרכי הטיפול השונות. ניתן לגרום לשברים, פריקות, מתיחה של עצבים פריפריים או של המקלעת הברכיאלית (Brachial Plexus) בזמן ביצוע מניפולציה. פעולות חודרניות לכתף יכולות לגרום לזיהום. הטיפולים התרופתיים הן בסטרואידים והן ללא סטרואידים, אינם נטולי סיבוכים.

==טיפול==

טיפולים רבים ושונים הוצאו לטיפול בתסמונת הכתף הקפואה, שכן הפתופיזיולוגיה של המחלה אינה מובנת ואינה ידועה. סוג הטיפול ייבחר בהתאם לשלב שבו נמצא החולה, ובהתאם לתגובה לטיפול שהוא מקבל.

הטיפול, בדרך כלל, הוא טיפול שמרני, ואם אפשר טיפול מניעתי. הטיפול הפיזיותרפי לא עוזר בשלב הראשון - שלב של הכאב ושלב של הקפיאה - הוא עוזר מאוד בשלב הקיפאון ובשלב של ההפשרה. אם הפיזיותרפיה לא עוזרת, ניתן לטפל ע"י הרחבה ארתרוגרפית (Distension Arthrography) ובשלב מאוחר יותר ע"י מניפולציה בהרדמה כללית. תואר בספרות גם רדיותרפיה עד 1,800 וט, וכמו כן, במקרים העקשנים, שחרור הקפסולה, במיוחד קדמית ותחתונה, בשיטה ארתרוסקופית או שחרור ניתוחי פחות, שהיום הוא פחות בשימוש.

===מניעה===

הטיפול החשוב ביותר והזול ביותר הוא המניעה. ניתן להוריד שכיחות הופעת קשיון בתר-חבלתי על ידי הנחיות להפעלה מוקדמת של הכתף והמרפק בכל החבלות והשברים בגף עליון למרות הכאב ואי הנוחות. ככל שהרופא הראשוני יהיה מודע לנושא, כך יימנע הקשיון.
בשלב הראשון של תסמונת הכתף הקפואה יש מקום לטיפול במשכך כאבים תרופתי או במכשיר גירוי עצבי חשמלי מילעורי (TENS). באופן מפתיע מציין Binder בעבודתו כי החולים מתארים השפעה טובה יותר של תכשירים לא סליצילטיים מאשר NSAID. בשלב זה ניתן לשלב תנועות מטוטלת. מומלץ על ביצוע הפעלה עצמית מספר דקות כל שעה. שילוב של הפעלה עם משכך כאבים משפיעה טוב יותר מאשר כל אחד בנפרד.

===פיזיותרפיה===

קיימות עבודות רבות המציינות כי טיפולים פיזיותרפיים משפרים את תפקוד הסובלים מתסמונת הכתף הקפואה. Hazleman מתאר כי ניתן לקצר את משך המחלה ולהביא לריפוי מלא בכ-50% עד 60% מהחולים, אולם בכ-30% תהיה החמרה בכאבים.

יש להבדיל את הסוגים השונים של תסמונת הכתף הקפואה: בתסמונת הכתף הקפואה ראשונית וסוכרתית, בשלבי הקיפאון וההפשרה ניתן לבצע תרגילי מתיחה וחיזוק שרירים, וכן יש המפעילים מניפולציות של המפרק תוך קיבוע עצם השכמה. קיימות שיטות מוביליזציה עדינות המותאמות לחולה על פי אישיותו ושלב המחלה. שיטות טיפול אלה אינן מומלצות בשלב הכאב ובשלב הקפיאה. בשלבים אלה הטיפול עלול להחמיר את הסימפטומטולוגיה, כשהחולה זקוק בעיקר לתמיכה נפשית וחיזוק תחושת הביטחון.

בקשיון בתר-חבלתי ובתסמונת הכתף הקפואה שניונית ניתן להתחיל כבר בשלב המוקדם של המחלה בפיזיותרפיה אינטנסיבית ואף אגרסיבית שבמרב המקרים תקצר את מהלך המחלה.

===הזרקות===

בעניין הזרקות חלוקות הדעות, וקיימות תוצאות סותרות בנושא הזרקות סטרואידים לכתף. רוב העבודות מתארות סדרות של הזרקות כפולות למפרק הזרוע וכן לחלל התת-אקרומיאלי. לפי רובן, לא קיים הבדל משמעותי בין מוזרקים ללא מוזרקים הן בטווחי תנועה, הן בכאב והן במשך המחלה.

נעשו ניסיונות הסננה לנקודות רגישות סביב הכתף הן עם תכשירים סטרואידיים והן עם לידוקאין, ללא הבדלים משמעותיים לעומת קבוצות הביקורת.

לדעת הסוברים כי מקור תסמונת הכתף הקפואה הוא נקודות הדק (Trigger Points) בשריר התת-שכמי, מציע Travell טיפול המתרכז בספרי, מתיחות, חימום אף הזרקות מקומיות ישירות לרצועות הרגישות בשריר. אין עבודות מבוקרות על אופן טיפול זה.

===הרחבה ארתרוגרפית (Distention arthrography)===

בשיטה זו מנפחים את קופסית הכתף בזמן ארתרוגרפיה עם הזרקות חוזרות לתוך המפרק. ניתן להגיע ללחצים של 1,000 עד 1,800 ממ"כ.

כשהתנועה מוגבלת מאוד והקופסית צמודה מאוד ומתוחה על המפרק, קיים סיכוי גבוה לפריצה של הקופסית לאזור התא התת-שכמי, התת-אקרומיאלי או לשרוול הביצפס. כנראה פריצה זו של הקופסית היא זו המקלה את הכאב. שיטה זו יעילה במיוחד במקרים של הגבלה קלה עד בינונית. במקרים אלה הרחבה בינונית מביאה לתוצאות טובות יותר. נראה כי שילוב של הרחבה עם תוכנית הפעלה יכולה לשפר טווחי תנועה ולהפחית את רמת הכאב. פעולה זו ניתן לבצע ללא חומר ניגוד וללא צורך בשיקוף רנטגני, בחדר הטיפולים במרפאה. הזרקה של לידוקאין מעורב במרקאין מאפשרת המשך טיפול פיזיותרפי אגרסיבי מיד לאחר הפעולה.

אין להשתמש בשיטה זו בשלבים הראשונים של תסמונת הכתף הקפואה ראשונית או סוכרתית.

===מניפולציה===

אופן טיפול זה יש לשמור למקרים שלא השתפרו בכל השיטות הקודמות וסובלים מהגבלה קשה בתנועה, בשלב הקיפאון.

את המניפולציה ניתן לבצע בהרדמה כללית או אזורית.

יש המעודדים הפעלה מיידית לאחר המניפולציה לשמירה על טווחי התנועה שהושגו. יש הממליצים על תמיכה ב-900 הרחקה למשך כחמישה ימים, והמשך טיפולים פיזיותרפיים תוך שמירה בלילה על תמיכה ב-900 הרחקה למשך כשלושה שבועות. אנו לא ממליצים על קיבוע בזווית מסוימת לאחר המניפולציה, עקב מתח אפשרי של המקלעת הברכיאלית ופגיעה עצבית.

הסיבוכים השכיחים הם קרעים בקופסית התחתונה, בשרוול המסובב בגיד השריר הדו-ראשי של הזרוע או התת-שכמי. כמו כן, אירועים נשנים של דמם תוך-מפרקי ותת-מפרקי. לעתים נדירות ניתן לראות שברים באזור הזרוע והכתף, פריקות כתף, מתיחת עצבים פריפריים או המקלעת הברכיאלית.

התוויות נגד:
* תסמונת הכתף הקפואה שנגרמה בשל שבר בכתף או פריקה בשלבים הראשונים של ריפוי.
* בצילום רנטגן ניתן לראות ניוון ודלדול העצם.
* צפי לאי שיתוף פעולה על ידי המטופל לאחר המניפולציה.

בעבודות מבוקרות לא ניתן לראות יתרון לשיטת טיפול זו על שיטות טיפול אחרות.

===טיפול בסטרואידים===

בעבודות שונות המליצו על טיפול משולב של מניפולציה עם טיפול סטרואידי סיסטמי או טיפול פומי בסטרואידים. בעבודות חוזרות לא הוכח יתרון כלשהו בטיפולים אלו.

===רדיותרפיה===

שיטה זו נבדקה בעבר על ידי Angiolini שהדגים הצלחות עד 80% בטיפולים שכללו עד 1,800 רד.עבודות מבוקרות לא הצליחו להדגים יתרון של שיטה זו על חימום מקומי והפעלה, והשיטה נזנחה.

===Stellate Ganglion Block===

בהנחה שתסמונת הכתף הקפואה הוא הפרעה בתפקוד המערכת האוטונומית, נעשו ניסיונות טיפול על ידי בלוק של הגנגליון. בעבודות השוואתיות לא נראה יתרון בשיטת טיפול זו.

===טיפול ניתוחי===

*ארתרוסקופיה: Ogilvie-Harris מתאר הצלחות בשחרור אלמנטים קדמיים של הקופסית בארתרוסקופיה. אין עדויות נוספות על כך. Hrryman II ממליץ על שחרור ארתרוסקופי בתסמונת הכתף הקפואה שלא הגיבה לטיפולים אחרים.
*שחרור ניתוחי פתוח: במקרים של תסמונת הכתף הקפואה שניונית לאחר שבר או פריקה שאין שיפור בשיטות הפחות חודרניות וקיימת הגבלה מתמשכת וכאבים, יש מקום לביצוע שחרור פתוח. במהלך הניתוח ניתן לבצע מוביליזציה ולשחרר בדיסקציה מבוקרת גורמים מגבילי תנועה.

== פרוגנוזה ==

המחלה הינה מוגבלת עצמית (Self limited), אם כי קיימים תיאורים ש-20% ועד 60% מבין הסובלים מתסמונת הכתף הקפואה לא חזרו לתפקוד מלא במשך מספר שנים לאחר תחילת התסמינים.

בעבודות ראשונות שנכתבו על ידי Withers ב-1949 וכן על ידי Watson Jones ב-1963, התקבל הרושם כי המחלה היא מוגבלת עצמית, ועל ידי סט של תרגילים ניתן להיפטר מן המחלה תוך מספר חודשים.

בעבודות מאוחרות יותר על ידי Loid-Roberts Meuelengracht ורבים אחרים קיימים תיאורים על 20% ועד 60% מבין הסובלים מתסמונת הכתף הקפואה שלא חזרו לתפקוד מלא במשך מספר שנים לאחר תחילת התסמינים. בעבודות מסוימות מתארים המשך תסמינים עד עשר שנים לאחר תחילת המחלה.

יש רושם שלחולים נטייה להמעיט בהערכת מגבלותיהם, ולהעריך בצורה אופטימית את החלמתם. כמו כן, עלינו לזכור כי כפי שנאמר לעיל, בעבודות שונות משתמשים החוקרים בקריטריונים שונים הן בהגדרת המחלה והן בשיטות הערכת התקדמותה, ומכאן השונות הרבה בין החוקרים.

בנושא הקשר בין העוצמה ומשך התסמינים עד תחילת טיפול לבין מהירות ההחלמה חלוקות הדעות בין מחברים שונים: Reeves ו-Binder מעריכים כי טיפול מוקדם מחיש את ההחלמה, לעומתם Clarke ו-Helbig טוענים כי אין כל קשר סטטיסטי בין סוג הטיפול והמצב הקליני בתחילתו לבין תוצאות הטיפול. נראה כי החוקרים כולם צודקים, שכן סוגים שונים של תסמונת הכתף הקפואה יגיבו במידה שונה לטיפול.

== דגלים אדומים ==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*Binder AI, Bulgen DY, Hazleman BL, et al. Frozen shoulder: an arthrographic and radionuclear scan assessment. Ann Rheum Dis 1984;43:365-369
* Binder A, Hazleman BL, Parr G, et al. A controlled study of oral prednisolone in frozen shoulder. BR J Rheumatol 1986;25:288-292
* Bunker TD, Anthony PP. The pathology of frozen shoulder. A Dupuytren-like disease. J Bone Joint Surg Br 1995;77(5):677-683
* Bunker TD, Esler CN. Frozen shoulder and lipids. J Bone Joint Surg Br 1995;77(5):684-686
* Emig EW, Schweitzer ME, Karasick D, et al. Adhesive capsulitis of the shoulder. MR diagnosis. AJR Am J Roentgenol 1995;164(6):1457-1459
* Kernwein GA, Roseberg B, Sneed WýA. Arthrographic studies of the shoulder. J Bone Joint Surg 1957;39:1267-1279
* Lloyd-Roberts GC, French PR. Periarthritis of the shoulder, a study of the disease and its treatment. Br Med J 1959;1:1569-1571
* Lundberg BJ. The frozen shoulder. Acta Orthop Scand [Suppl] 1969;119:1-59
* McLaughlin HL. On the frozen shoulder. Bull Hosp Jt Dis 1951;12:383-393
* Neviaser JS. Adhesive capsulitis of the shoulder. J Bone Joint Surg 1945;27:211-222
* Neviaser RJ. Painful conditions affecting the shoulder. Clin Orthop
1983;173:63-69
* Ogilvie-Harris DJ, Biggs DJ, Fitsialos DP, et al. The resistant frozen shoulder. Manipulation versus arthroscopic release. Clin. Orthop 1995;(319):238-248
* Ogilvie-Harris DJ, Wiley AM. Arthroscopic surgery of the shoulder. J Bone Joint Surg 1986;68:201-207
* Pollock RG, Duralde XA, Flatow EL, et al. The use of arthroscopy in the treatment of resistant frozen shoulder. Clin Orthop 1994;(304):30-36
* Rizk TE, Gavant ML, Pinals RS. Treatment of adhesive capsulitis (frozen shoulder) with arthrographic capsular distension and rupture. Arch Phys Med Rehabil 1994;75(7):803-807
* Ryu KN, Lee SW, Rhee YG, et al. Adhesive capsulitis of the shoulder joint: usefulness of dynamic sonography. J Ultrasound Med 1993;12(8):445-449
* Watson Jones R. Simple treatment of stiff shoulders. J Bone Joint Surg 1963;45:207
* Withers RJW. The painful shoulder: review of one hundred personal cases with remarks on the pathology. J Bone Joint Surg 1949;31:414-417

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=2539&sheetid=152 תסמונת הכתף הקפואה - Frozen Shoulder Syndrome], מדיקל מדיה

{{ייחוס| ד"ר גבריאל מוזס - מחלקה אורתופדית ב, המרכז הרפואי ת"א ע"ש סוראסקי, תל אביב , ד"ר חגי אמיר - מחלקת שיקום א, אורתופדית, המרכז הרפואי ע"ש ח' שיבא, תל השומר }}

<center>'''פורסם בכתב העת "כאב", מאי 2009, גיליון מס' 18, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה: אורתופדיה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]