ויקירפואה - תרומות המשתמש [he]

מניעת שבץ מוחי בחולים עם פרפור פרוזדורים - Stroke prevention in atrial fibrillation patients

2016-05-02T13:11:49Z

רותם קנר: /* הערכת חומרת הסיכון */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מניעת שבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים
|שם לועזי=
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר סיון בלוך, פרופ' נתן בורנשטיין
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[אירוע מוח]], [[פרפור פרוזדורים]] , [[תרופות נוגדות קרישה חדשות]]}}
[[פרפור פרוזדורים]] הוא גורם סיכון בלתי תלוי ל[[אירוע מוח|שבץ מוח איסכמי]].

פרפור פרוזדורים הוא [[הפרעת קצב]] שכיחה וגורם שכיח לשבץ מוח במנגנון תסחיפי (Cardioembolic). היות ששכיחות פרפור פרוזדורים עולה עם הגיל, ולאור העובדה שתוחלת החיים באוכלוסיית העולם המערבי עולה, הרי ששכיחות הפרעת קצב זו הולכת וגוברת, וצפויה להמשיך ולעלות אף יותר. שבץ מוח הוא גורם הנכות השכיח ביותר בעולם המערבי ואחד משלושת הגורמים השכיחים ביותר לתמותה. בכ-85% מהחולים הסובלים משבץ מוח חד, הגורם לשבץ הוא איסכמיה על רקע פקיק (Thrombotic) או תסחיף של פקיק (Thromboembolic). עוד ידוע כי כ-20% מתוך מקרי השבץ המוחי האיסכמי נגרמים על רקע פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה1|Miasaka Y, Barnes ME, Gersh BJ, Cha SS, Bailey KR, Abhayaratna WP, et al. Secular trends in incidence of atrial fibrillation in Olmsted Country, Minnesota, 1980 to 2000, and implication on the projection for future prevalence. Circulation.2006;114:119-125.}},{{הערה|שם=הערה2|Go A.S. The epidemiology of atrial fibrillation in eldery persons; the tip of the iceberg. Am J Geriatr Cardiol.2005;14:56-61.}}.

פרפור פרוזדורים הוא גורם סיכון בלתי תלוי לשבץ מוח איסכמי, ולחולים עם פרפור פרוזדורים סיכון מוגבר פי חמישה ללקות בשבץ מוח איסכמי בהשוואה לאוכלוסיה בעלת מאפיינים דומים אך ללא פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה3|Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke;the Framingham study. Stroke.1991;22:983-988.}}.

יש מספר גורמי סיכון המעלים שכיחות פרפור פרוזדורים, כגון [[השמנת יתר]], [[יתר לחץ דם]] ו[[סוכרת]]. גם שכיחות גורמי סיכון אלה עולה באוכלוסיה בשנים האחרונות, ומכאן סיבה נוספת לעלייה עתידית בשכיחות של פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה2}}. כיום ישנן אפשרויות טיפוליות נוספות בחולים עם פרפור פרוזדורים, אשר מפחיתות את הסיכון להיארעות של שבץ מוח. חלופות טיפוליות אלו מאפשרות טיפול יעיל ובטוח במרבית החולים הלוקים בפרפור פרוזדורים ומהוות התקדמות משמעותית ופריצת דרך במניעת שבץ מוח בחולים הללו.

==הערכת חומרת הסיכון==

לשם הערכת חומרת הסיכון לשבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים, שלא על רקע מחלה של מסתמי הלב, קיימים שני סרגלים (Scales) שימושיים{{הערה|שם=הערה4|Wann L. S, Curtis A.B, January C.T, Ellenbogen K.A, Lowe J.E., Mark Estes M et al. 2011 ACCF/AHA/HRS Focused Update on the Management of Patients With Atrial Fibrillation (Updating the 2006 Guideline): Title and subTitle Break. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2011;57(2):223-242.}},{{הערה|שם=הערה5|Lip GY, Frison L, Halperin JL, Lane DA. Identifying patients at high risk for stroke despite anticoagulation: a comparison of contemporary stroke risk stratification schemes in an anticoagulated atrial fibrillation cohort. Stroke. 2010;41(12):2731-8.}}:
<blockquote>

# דירוג{{כ}} CHADS<sub>2</sub> - [[אי ספיקת לב - Congestive heart failure|אי ספיקת לב]] ('''C'''ongestive heart failure), יתר לחץ דם ('''H'''ypertension), גיל מעל 75 {{כ}}('''A'''ge over 75y), סוכרת ('''D'''iabetes mellitus), שבץ או [[TIA|אירוע איסכמי חולף]] ('''S'''troke or TIA) {{ש}}(טבלה מספר 1, גרף מספר 1)
#דירוג CHA<sub>2</sub>DS<sub>2</sub>-VASc{{כ}} - אי ספיקת לב ('''C'''ongestive heart failure), יתר לחץ דם ('''H'''ypertension), גיל מעל 75 {{כ}}('''A'''ge over 75y), סוכרת ('''D'''iabetes mellitus), שבץ או אירוע איסכמי חולף ('''S'''troke or TIA), [[מחלות כלי דם|מחלת כלי דם]] ('''V'''ascular disease), גיל - 65-74 ('''A'''ge 65-74y), מין - אישה ('''S'''ex '''c'''ategory - female) {{ש}}(טבלה מספר 2)

</blockquote>
על פי ההנחיות, ניקוד מעל 1 באחד מהסרגלים הללו, הוא הוריה לטיפול מניעתי ב[[נוגדי קרישה]] (Anticoagulants). ניקוד השווה ל-1 עדיין שנוי במחלוקת ותלוי בגורם הסיכון המסוים. ניקוד של 0 הוא הוריה לטיפול ב[[נוגדי טסיות|נוגדי צימות טסיות]] (Antiaggregants).

יש לציין כי [[אירוע איסכמי חולף]] (TIA{{כ}}, Transient Ischemic Attack) או שבץ מוח מביאים כבר לניקוד של שתי נקודות לפחות. כלומר, הוריה מלאה לטיפול נוגד קרישה. היות שהטיפול בנוגדי קרישה טומן בחובו סיכון לדמם משמעותי, הרי בחישוב סיכון מול תועלת קיים סרגל להערכת הסיכון לדימום בחולים הסובלים מפרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה6|Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, Lip GY. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest. 2010 ; 138(5): 1093-100.}}:

HAS-BLED score - Hypertension ,Abnormal liver or renal function, Stroke, Bleeding , Labile INRs, Elderly, Drugs or [[אלכוהול|Alcohol]]
{{ש}}(טבלה מספר 3, גרף מספר 2)

הסרגלים המוזכרים עברו תיקוף מלא והוכחו כיעילים, והם בעלי משמעות ושייכות (Relevance) קלינית בהחלטה על קו הטיפול המניעתי לשבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה5}},{{הערה|שם=הערה6}},{{הערה|שם=הערה7|Wrigley BJ, Shantsila E, Lip GY. Percutaneous coronary intervention in anticoagulated patients and balancing the risk of stroke and bleeding: to interrupt or not to interrupt? Chest. 2010;138(4):771-4.}}.

{|cellpadding="4" dir="ltr"
!dir="rtl"|טבלה 1. הערכת הסיכון לשבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים שלא ממקור מסתמי
|-
|-
!The CHADS<sub>2</sub> score - ניקוד CHADS<sub>2</sub>
|-
|Congestive heart failure (1 point)
|-
|Hypertension (1 point)
|-
|Age > 75 years (1 point)
|-
|Diabetes mellitus (1 point)
|-
|Stroke or TIA (2 points)
|}

<big>גרף 1. הסיכון לשבץ מוח כתלות בניקוד CHADS<sub>2</sub></big>
[[קובץ:CHADS2.png|ממוזער|מרכז|600px|Annual CVA risk according to CHADS2 score in non-valvular AF]]

{|cellpadding="4" dir="ltr"
!"colspan="2"|טבלה 2. סרגל נוסף להערכת הסיכון לשבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים שלא ממקור מסתמי
|-
!colspan="2" |The CHA<sub>2</sub>DS<sub>2</sub>-VASc Score
|-
|Congestive heart failure/Left ventricular systolic dysfunction
|1
|-
|Hypertension
|1
|-
|Age > 75 years
|2
|-
|Diabetes mellitus
|1
|-
|Stroke/TIA/Thromboembolism
|2
|-
|Vascular disease (Myocardial infarction/Peripheral artery disease/Aortic plaque)
|1
|-
|Age - 65-74 years
|1
|-
|Sex - female
|1
|}

<big> גרף 2. הסיכון לדימום כתלות בסרגל HAS-BLED</big>

[[קובץ:HAS-BLED.png|ממוזער|מרכז|600px|Bleeding rates according to the HAS-BLED score in non-valvular a fib
]]

[[קובץ:דמם3.png|ממוזער|מרכז|600px|טבלה 3. סרגל להערכת סיכון לדמם בחולים הסובלים מפרפור פרוזדורים]]

==קו הטיפול המניעתי==

לאור השכיחות העולה של פרפור פרוזדורים והסיכון המוגבר בחולים אלה לשבץ מוח איסכמי, נעשו עבודות מחקריות רבות שבדקו את הטיפולים השונים בהקשר של מניעת שבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים. עבודות אלו היוו את התשתית להנחיות טיפוליות בחולים הללו.

נוגד הקרישה [[Coumadin]]{{כ}} (Warfarin), נוגד של [[ויטמין K]], הוא תכשיר נוגד הקרישה בעל השימוש הנרחב ביותר. זה מספר עשורים הצטבר ניסיון קליני רב בשימוש ב-Coumadin. היא תרופה זולה, עם אפשרות מעקב אחרי הטווח הטיפולי של התרופה על ידי בדיקת המעבדה [[יחס בינלאומי מתוקנן]] (INR{{כ}}, International Normalized Ratio) - הטווח הטיפולי שלה הוא בין 2.0 ל־3.0 - וקיום נוהל (Protocol) מתוקף לתקנון תפקודי הקרישה במידת הצורך בחולים הנוטלים Coumadin. בנוסף, בהסתמך על העבודות השונות, הוכחה יעילותה של תרופה זו במניעת שבץ מוח, עם הפחתת הסיכון היחסי לשבץ מוח בכ־2/3 בהשוואה לאינבו (Placebo) והפחתת הסיכון היחסי לשבץ מוח בכ־40% בהשוואה לטיפול ב-[[t:Acetylsalicylic acid|Aspirin]]{{כ}} (Acetylsalicylic acid){{הערה|שם=הערה8|Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis; Anthitrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2007;146:857-867.}}. מספר עבודות גדולות הדגימו יעילות חד משמעית של Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי הן בהשוואה לטיפול ב-Aspirin והן בהשוואה לטיפול משולב של נוגדי צימות טסיות ־ Aspirin עם [[Clopidogrel]], שאכן מוריד סיכון לשבץ מוח בהשוואה לטיפול ב-Aspirin בלבד, אך פחות יעיל מהטיפול ב-Coumadin{{הערה|שם=הערה9|Connolly SJ, Pogue J, Hart RG, Hohnloser SH, Pfeffer M, Chrolavicius S, Yusuf S. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;360(20):2066-2078.}}.

עם זאת, לשימוש ב-Coumadin יש מספר מגבלות, ביניהן חלון טיפולי צר, עם אירועים איסכמיים מסכני חיים בטווח של תת פעילות (יחס בינלאומי מתוקנן נמוך מ־2.0) ודימומים משמעותיים כולל [[דימום מוחי|דימומים תוך־מוחיים]] בטווח של יתר פעילות (יחס בינלאומי מתוקנן מעל 3.0). איזון חולה בחלון הטיפולי הוא בגדר אתגר, זאת על רקע פעולות גומלין (Interactions) של התרופה עם מזון ועם תרופות אחרות (טבלה מספר 4).

{| cellpadding="4"
! טבלה 4. פעולות גומלין בין-תרופתיות של Coumadin
|-
|-
|
*שינוי בתפקוד הטסיות (למשל,{{כ}} Aspirin, Clopidogrel)
*פגיעה ישירה ב[[מערכת העיכול]] [למשל, [[נוגדי דלקת לא סטרואידלים]] (NSAID's{{כ}}, Non Steroidal Anti Inflammatory Drugs)]
*שינוי ביצירת ויטמין K במעי (למשל, [[אנטיביוטיקה]])
*שינוי במטבוליזם של Coumadin{{כ}} [למשל, [[Resprim]] (Co-trimoxazole), [[Metronidazole]], [[Fluconazole]], [[Amiodarone]]]
*הפרעה למעגל של ויטמין K (למשל, [[Paracetamol]])
|-
!Juurlink DN. Drug interactions with warfarin: what clinicians need to know.
|}

הניטור דורש בדיקות דם תכופות. אפילו במסגרת ניסויים קליניים - בהם קיים ניטור הדוק, בחולים בעלי היענות גבוהה לטיפול ולניטור - אחוז החולים הנמצאים בטווח החלון הטיפולי של התרופה נע סביב 60%{{הערה|שם=הערה10|van Walraven C, Jennings A, Oake N, Fergusson D, Forster AJ. The effect of study setting on anticoagulation control: a systematic review and metaregression. Chest. 2006;129;1155-1166.}},{{הערה|שם=הערה11|Baker WL, Cios DA, Sander SD, Coleman CI. Meta-analysis to assess the quality of warfarin control in atrial fibrillation patients in the United States. J Manag Care Pharm. 2009;15(3):244-52.}} (גרף מספר 3). בשל המגבלות הללו, לא מעט חולים ורופאים נמנעים מהשימוש ב-Coumadin.

<big>גרף 3. אחוז החולים המטופלים ב-Coumadin הנמצאים בטווח החלון הטיפולי לפי קבוצות גיל</big>

[[קובץ:Coumadin3.png|ממוזער|מרכז|600px|The VKA warfarin is used in only half of eligible patient with AF]]

בהסתמך על מספר מחקרי סקר ממספר מרכזים בעולם, עולה כי רק כ-50% מהחולים שיש להם הוריה מוחלטת לטיפול נוגד קרישה אכן מטופלים ב-Coumadin. מתוך קבוצה זו, רק כ-55% מהחולים נמצאים בטווח החלון הטיפולי. באוכלוסיית החולים המבוגרים (מעל 80 שנה), שיעור המטופלים נמוך עוד יותר ועומד על כ-40%{{הערה|שם=הערה12|Go A.S., Hylek E.M., Borowsky L.H, Phillips K.A., Selby J.V., Singer D.E. Warfarin Use among Ambulatory Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation: The AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. Ann Intern Med. 1999;131(12):927-934. Ann Inten Med.1999;131:927-934.}},{{הערה|שם=הערה13|Birman-Deych E, Radford MJ, Nilasena DS, Gage BF. Use and effectiveness of warfarin in Medicare beneficiaries with atrial fibrillation. Stroke. 2006;37(4):1070-1074.}}.

המשמעות היא שמספר לא קטן של חולים עם פרפור פרוזדורים לא מטופלים כיאות ונמצאים בסיכון מוגבר ללקות בשבץ מוח איסכמי. בגלל עובדה זו ניסו במשך שנים רבות למצוא תכשירים נוגדי קרישה שיהיו יעילים לפחות כמו ה-Coumadin ובעלי מתאר (Profile) בטיחותי כזה שיהווה חלופה ל-Coumadin ללא המגבלות שלו.

==תרופות נוגדות קרישה חדשות==
{{הפניה לערך מורחב|נוגדי קרישה חדשים למניעת אירוע מוחי בחולים עם פרפור עלייתי - New oral anticoagulants for the prevention of stroke in patient with atrial fibrillation}}

כיום קיימות מספר תרופות נוגדות קרישה חדשות שיכולות להוות חלופה טובה ויעילה לטיפול ב-Coumadin (גרף מספר 4). קבוצת התרופות נוגדות הקרישה החדשות יעילות לפחות כמו Coumadin במניעת אירועים תסחיפיים למוח וגרימת שבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים שלא על רקע בעיה מסתמית. התרופות בטוחות יותר לשימוש, נוטות לגרום פחות דימומים תוך-מוחיים ופחות שבץ מוח דימומי.

תרופות אלו מהוות חלופה אפשרית לחולים רבים שלא קיבלו עד כה טיפול נוגד קרישה או לחולים שבהם היה קושי בטיפול ב-Coumadin בשל פעולות גומלין בין-תרופתיות, פעולות גומלין על רקע מרכיבי מזון, קושי לשמור על ערכי יחס בינלאומי מתוקנן בטווח החלון הטיפולי ו/או קושי בהיענות למעקב מעבדתי.

עבור החולה המסויים, יש לעשות את המרב על מנת להתאים את התרופה המתאימה ביותר עבורו תוך התחשבות במכלול גורמי הסיכון במערכת הלב וכלי הדם, כמו גם בסיכון לדימום.

[[קובץ:Coumadin4.png|ממוזער|מרכז|600px|גרף 4. מערכת הקרישה ואתרי פעילות תרופות נוגדות קרישה]]

'''[[t:Pradaxa|Pradaxa]]{{כ}} (Dabigatran)''' - נוגד הקרישה הראשון שקיבל את אישור מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA{{כ}}, Food and Drug Administration), פועל במנגנון עיכוב ישיר של התרומבין (גרף מספר 5). התרופה מופרשת בעיקר על ידי הכליות, בעלת מספר פעולות גומלין עם תרופות אחרות אך ללא פעולות גומלין ידועות עם מזון.
זמן התחלת פעילות מהיר (1-2 שעות), זמן מחצית חיים קצר (12-17 שעות) והיא אינה דורשת ניטור מעבדתי.

מחקר לבדיקת טיפול נוגד קרישה ארוך טווח ב-Pradaxa בהשוואה ל-Coumadin בחולים עם פרפור פרוזדורים (מחקר ה-RE-LY), השתמש בשיטת מחקר פרוספקטיבי, אקראי, פתוח, סמוי (PROBE{{כ}}, Prospective Randomized Open Blinded Endpoint) ובדק את התוצאים בחולים שקיבלו Pradaxa{{כ}} 110 מ"ג (מיליגרם) או 150 מ"ג פעמיים ביום, אל מול חולים שטופלו ב-Coumadin{{הערה|שם=הערה14|Connolly S.J, Ezekowitz M.D, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A et al. Dabigatran Versus Warfarin in Paitents with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2009;361(12):1139-1151.}}. המחקר כלל 18,113 חולים, זמן המעקב הממוצע היה שנתיים, גיל החולים הממוצע היה 71.5 שנים וניקוד ה-CHADS<sub>2</sub> הממוצע היה 2.1 נקודות. שבץ מוח (מכל סוג) ותסחיף מערכתי היו תוצא סופי ראשוני. כל דימום משמעותי היה תוצא ראשוני בהקשר של בטיחות התרופה. Pradaxa, בשני המינונים הנבדקים, היה לא פחות יעיל מ-Coumadin למניעת שבץ מוח ותסחיפים מערכתיים. המינון הגבוה יותר של Pradaxa נמצא יעיל יותר מ-Coumadin במניעת שבץ מוח ותסחיפים מערכתיים. כלומר, Pradaxa בשני המינונים נמצא לא פחות יעיל מ-Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי, כשהמינון הגבוה יותר היה אף יעיל יותר מ-Coumadin. שיעור שבץ מוח דימומי היה משמעותית נמוך יותר בשני המינונים של Pradaxa יחסית ל-Coumadin. השיעור הכללי של דימומים משמעותיים היה נמוך יותר עם המינון הנמוך של Pradaxa, אך לא עם המינון הגבוה יותר.

יש לציין כי שיעור [[דיספפסיה|פרע עיכול]] (Dyspepsia) היה גבוה יותר בחולים שטופלו בשני המינונים של Pradaxa יחסית ל-Coumadin. שיעור התמותה לא היה שונה משמעותית באף מינון, בהשוואה ל-Coumadin, עם נטייה לתמותה פחותה בחולים שטופלו במינון הגבוה. נמצא קשר בין המינון הגבוה של Pradaxa לבין שיעורי [[אוטם שריר הלב|התקפי הלב]] ו[[דימום מדרכי העיכול|דימומים משמעותיים ממערכת העיכול]]{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה15|Uchino K, Hernandez AV. Pradaxa association with higher risk of acute coronary events: meta-analysis of noninferiority randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2012;172(5):397-402.}}.

נערך ניתוח (Analysis) נוסף בתת קבוצה של המחקר - חולים שנכנסו למחקר ושעברו בעבר אירוע איסכמי חולף או שבץ מוח - התוצאות היו דומות לשאר קבוצת המחקר. כלומר, Pradaxa יעיל גם למניעה שניונית של שבץ מוח תסחיפי בחולים עם פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה16|Gage B.F. Can We Rely on RE-LY. N Engl J Med. 2009;361(12):1200-1202.}}. נמצא כי הפרעה ב[[תפקודי כליות|תפקודי כליה]] מעלה סיכון לדימומים בחולים הנוטלים Pradaxa [במחקר ה-RE-LY לא הכניסו חולים עם קצב פינוי [[קראטינין]] (C<sub>cr</sub>{{כ}}, Creatinine clearance rate) פחות מ-30 מילילטר/דקה].

Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום (ובמינון של 75 מ"ג פעמיים ביום בחולים עם [[אי ספיקת כליות|אי ספיקה כלייתית]]) אושר במדינות רבות וכן על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי באוקטובר 2010, למניעה של שבץ מוח וקרישים עורקיים בחולים עם פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה17|Katsnelson M, Sacco R.L., Moscucci M. Progress for stroke prevention with Atrial Fibrillation. Emerge of Alternative Oral Anticoagulats. Stroke 2012;43:1189-1185.}}.

לצורך התאמת מינון התרופה יש לבצע בדיקת תפקודי כליות לפני התחלת הטיפול ב-Pradaxa, ומומלץ לעקוב אחרי תפקודי כליות בזמן השימוש בה.

'''[[Xarelto]]{{כ}} (Rivaroxaban)''' - פועל במנגנון עיכוב ישיר של פקטור Xa (גרף מספר 5). התחלת פעולה תוך כשלוש שעות מהמתן, עם זמן מחצית חיים של 6-10 שעות. 1/3 מהתרופה מופרש בשתן ללא שינוי, 2/3 עוברים קודם פירוק בכבד דרך מספר איזו-אנזימים, ביניהם Cytochrome P450 3A4 {{כ}}(CYP3A4). על רקע הפירוק בכבד, יש מספר פעולות גומלין בין-תרופתיות. בחולים עם קצב פינוי קראטינין קטן מ-30 מילילטר/דקה יש הוריית נגד לתרופה.

במחקר אקראי כפול סמיות בחולים עם פרפור פרוזדורים, ללא הפרעות במסתמים (מחקר ה-ROCKET AF), בוצעה השוואה בין Xarelto במינון של 20 מ"ג ליום (או במינון של 15 מ"ג ליום, בחולים עם פינוי קראטינין של 30-49 מילילטר/דקה) לבין Coumadin{{הערה|שם=הערה18|Manesh R. Patel et al (ROCKET AF investigators). [[t:Rivaroxaban|Rivaroxaban]] Versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(10):;883-891.}}. המחקר כלל 14,264 חולים, זמן המעקב הממוצע היה 1.94 שנים, הגיל הממוצע היה 73 שנים, ו-CHADS<sub>2</sub> ממוצע היה גבוה יחסית למחקרים האחרים - 3.47. מחקר ה-ROCKET-AF נבדל משאר המחקרים בנושא כיוון שהדרישה במחקר הייתה ש-90% מהחולים יהיו בעלי יותר משלושה גורמי סיכון של כלי דם (Vascular) או חוו אירוע תסחיף פקיק בעבר. התוצא הראשוני היה שבץ מוח או אירוע תסחיפי מערכתי. התוצאות הדגימו כי Xarelto אינו פחות יעיל מ-Coumadin. בהפסקת התרופה נצפתה עלייה בשיעור אירועים תסחיפיים. מבחינת מתאר בטיחות, שיעור הדימומים הכללי בשתי קבוצות המחקר היה דומה, אולם שיעור הדימומים שהביאו לתמותה היה מעט נמוך יותר בקבוצת החולים שטופלה ב-Xarelto, בעיקר בשל הירידה בשיעור שבץ מוח דימומי ובשיעור דימומים תוך מוחיים. שיעור דימומים ממערכת העיכול [עליונה, תחתונה, אזור החַלְחֹלֶת (Rectum)] היה גבוה יותר בקבוצת החולים שטופלה ב-Xarelto, כולל דימומים שגרמו לירידת [[המוגלובין]] ו/או צורך בטיפול במנות דם.

בגמר מחקר ה-ROCKET AF, שיעור שבץ מוח איסכמי ו/או תסחיף מערכתי היה גבוה יותר בקרב החולים שהפסיקו את ה-Xarelto ועברו לטיפול ב-Coumadin. יש לציין כי בחולים אלה לקח יותר זמן מהממוצע להגיע ליחס בינלאומי מתוקנן טיפולי, תחת טיפול ב-Coumadin. בנוסף, מדובר בחולים בעלי גורמי סיכון מרובים יותר יחסית לשאר המחקרים, וכמו כן, הגיל הממוצע היה גבוה יותר במחקר זה{{הערה|שם=הערה17}},{{הערה|שם=הערה18}}.

'''[[t:Eliquis|Eliquis]]{{כ}} (Apixaban)''' - תכשיר מעכב ישיר של פקטור Xa (גרף מספר 5). בעל זמינות ביולוגית גבוהה, בעל זמן מחצית חיים של 8-15 שעות ורק 1/4 ממנו מופרש דרך הכליות.

נבדק מחקרית בשני ניסויים קליניים. הראשון, AVERROES, שבדק את ה-Eliquis כנגד Aspirin למניעת שבץ מוח, הוא מחקר כפול סמיות שכלל 5,599 חולים עם פרפור פרוזדורים כרוני שלא יכלו לקבל נוגדי קרישה ממשפחת נוגדי ויטמין K. החולים חולקו לשתי קבוצות, קבוצה אחת טופלה ב-Eliquis {{כ}}5 מ"ג פעמיים ביום (ו-2.5 מ"ג פעמיים ביום במבוגרים, בבעלי מסת גוף ירודה או בחולים עם תפקודי כליה מופרעים) וקבוצה שנייה טופלה ב-Aspirin {{כ}}(81 או 324 מ"ג). הגיל הממוצע של החולים היה 70 שנה. המחקר הופסק לאחר מעקב של 1.1 שנים, בשל עליונות ברורה של ה-Eliquis במניעת שבץ מוח או תסחיפים מערכתיים{{הערה|שם=הערה19|Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener HC, Hart R, Golitsyn S et al. AVERROES Steering Committee and Investigators. ,Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med.2011;;364(9):806-17.}}.

שיעור הדימומים היה דומה בין שתי הקבוצות. בקבוצה שטופלה ב-Eliquis סבלו פחות חולים מתופעות לוואי ופחות חולים הפסיקו טיפול. למעשה, מחקר זה הדגים את בטיחות ויעילות השימוש בטיפול ב-Eliquis{{הערה|שם=הערה17}},{{הערה|שם=הערה19}}.

מחקר שני השווה Eliquis כנגד Coumadin בחולים עם פרפור פרוזדורים (מחקר ה-ARISTOTLE). מחקר זה היה אקראי, כפול סמיות והשווה מתן Eliquis {{כ}}5 מ"ג פעמיים ביום כנגד Coumadin{{הערה|שם=הערה20|Granger C.B, Alexander J, McMurray J.J.V , Lopes R.D, Hylek E.M, Hanna M et al. (ARISTOTLE investigators) . [[t:Apixaban|Apixaban]] versus Warfarin in Patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;361(11):981-992.}}.

המחקר כלל 18,201 חולים עם פרפור פרוזדורים. CHADS<sub>2</sub> ממוצע היה 2.1, זמן המעקב הממוצע היה 1.8 שנים וגיל ממוצע 70 שנה. מתוצאות מחקר ARISTOTLE עולה כי הטיפול ב-Eliquis בהשוואה ל-Coumadin - בחולים עם פרפור פרוזדורים ולפחות גורם סיכון אחד נוסף לשבץ מוח - יעיל יותר במניעת שבץ מוח איסכמי. בקבוצת החולים שנטלה Eliquis נמצאה ירידה משמעותית בשיעור שבץ מוח או תסחיף מערכתי ב-21%, ירידה משמעותית בשיעור דימומים (עם דגש על ירידה משמעותית במספר הדימומים התוך-מוחיים) ב-31%, וירידה בשיעור התמותה ב-11%, בהשוואה לקבוצת החולים שנטלו Coumadin. נתונים אלה אומתו בכל תת אוכלוסיות המחקר.

[[קובץ:Anticoagulants5.png|ממוזער|מרכז|600px|גרף 5. אתרי הפעולה של התרופות נוגדות הקרישה החדשות]]

===השוואה בין התכשירים===

כל שלוש התרופות שנחקרו הראו פחות דימומים תוך מוחיים ופחות שבץ מוח דימומי, בהשוואה ל-Coumadin{{הערה|שם=הערה17}},{{הערה|שם=הערה21|Del Zoppo G.J., Eliasziw M. New Options in Anticoagulation for Atrial Fibrillation. N Engl J Med.2011;365(10):952-952.}}.

Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום הייתה התרופה היחידה שהדגימה שיעור נמוך יותר של שבץ מוח איסכמי, בהשוואה ל-Coumadin, ובכך הראתה עליונות על Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי. בנוסף, שלוש התרופות נוגדת הקרישה בעלות מספר יתרונות על פני ה-Coumadin:
#שלושתן בעלות מתאר פרקמקוקינטי (Pharmacokinetics) יציב
#לשלושתן פחות פעולות גומלין בין-תרופתיות
#שלושתן נטולות פעולות גומלין עם מרכיבי מזון
#בשלושתן לא נדרש ניטור מעבדתי
#שלוש התרופות הדגימו יעילות לא פחותה מזו של Coumadin, אך לעומת זאת הדגימו מתאר בטיחות טוב יותר

כמו בכל התרופות נוגדות הקרישה, דימומים עדיין מהווים בעיה, אך שיעור הדימום התוך-מוחי יורד משמעותית. שימוש ב-Pradaxa ו-Eliquis דורש מתן פעמיים ביום, בעוד Xarelto ניתן לקחת פעם ביום. במחקר ה-RE-LY הודגם שיעור גבוה יותר של דימומים בדרכי העיכול במינון הגבוה ושיעור גבוה של פרע עיכול בשני המינונים של Pradaxa.

===הנחיות קליניות===

מנהל המזון והתרופות האמריקאי אישר Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום, ובמינון של 75 מ"ג פעמיים ביום לחולים עם הפרעה משמעותית בתפקודי הכליות (מינון שלא נבדק במחקר ה-RE-LY).

האיגוד האירופאי לקרדיולוגיה (ESC{{כ}}, European Society of Cardiology) ממליץ על Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום לחולים עם HAS-BLED score בין 0 ל-2 ועל מינון של 110 מ"ג פעמיים ביום בחולים עם HAS-BLED score שווה/גדול מ-3.

Xarelto קיבל את אישור מנהל המזון והתרופות האמריקאי, עם אזהרה לעלייה בסיכון לשבץ מוח בהפסקת התרופה. בשנת 2012 קיבל Eliquis את אישור ה-FDA למניעת שבץ מוחי בחולי פרפור פרוזדורים.

בסקירה שפורסמה ב-16 באוגוסט 2012 בוצעה השוואה בלתי ישירה בין שלוש התרופות נוגדות הקרישה החדשות, זאת בהסתמך על תוצאות שלושת המחקרים (RE-LY, ARISTOTLE, ROCKET-AF).

בהשוואה המתייחסת להפחתת הסיכון לשבץ מוח ולתסחיף מערכתי עלו הממצאים הבאים:
*לא נמצא הבדל בין Eliquis ל-Pradaxa בשני המינונים שנבדקו
*לא נמצא הבדל בין Eliquis ל-Xarelto
*Pradaxa {{כ}}150 מ"ג נמצא יעיל יותר מ-Xarelto ב-26%. כמו כן, Pradaxa בהשוואה ל-Xarelto, הפחית סיכון לשבץ דימומי ב-56% ולשבץ שאינו גורם נכות ב-40%

בהשוואה שמתייחסת להפחתת הסיכון לדימומים:
*Eliquis מפחית את הסיכון ב-26% בהשוואה ל-Pradaxa {{כ}}150 מ"ג, וב-34% בהשוואה ל-Xarelto
*Pradaxa {{כ}}110 מ"ג מפחית את הסיכון ב-23% בהשוואה ל-Xarelto
*לא נמצא הבדל משמעותי בסיכון לדימומים בהשוואה בין Eliquis ל-Pradaxa {{כ}}110 מ"ג כמו גם בין Pradaxa {{כ}}150 מ"ג לבין Xarelto

בהשוואה בין התרופות החדשות כקבוצה אחת לבין Coumadin, התרופות החדשות נמצאו מפחיתות סיכון לשבץ מוח או לתסחיף מערכתי ב-21%, לשבץ מוח ב-23%, לשבץ דימומי ב-53% ולדימומים משמעותיים ב-13%. כמו כן, תרופות אלו נמצאו כמפחיתות הסיכון לתמותה ב-12%, זאת בהשוואה ל-Coumadin.

תוצאות ההשוואה הבלתי ישירה הזו תומכות בעדיפות לשימוש בנוגדי קרישה חדשים על פני Coumadin, אך חשוב להדגיש את המגבלות של שיטת השוואה בלתי ישירה{{הערה|שם=הערה22|Lip GY, Larsen TB, Skj0th F, Rasmussen LH. Indirect comparisons of new oral anticoagulant drugs for efficacy and safety when used for stroke prevention in
atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2012; 60:738-46.}}.

==[[פרפור פרוזדורים - אטימת אוזנית העלייה השמאלית - Atrial fibrillation - left atrial appendage occlusion|אטימת אוזנית העלייה השמאלית]] (Percutaneus Left Atria; Appendage Obliteration)==

מבין החולים עם פרפור פרוזדורים שיפתחו שבץ מוח, ביותר מ-90% מהמקרים השבץ המוחי הוא תוצאה של תסחיף שמקורו מהאוזנית של העלייה השמאלית (LAA{{כ}}, Left Atrial Appendage).

בחולים שבהם אין אפשרות לטיפול נוגד קרישה מסיבה כלשהי, יש חלופה טיפולית ב[[צנתור]] (אטימת אוזנית העלייה השמאלית). בטיפול זה, מתבצעת אטימת האוזנית על ידי התקן (Device) מיוחד שהוא מעין "כלוב" הבנוי מסגסוגת זיכרון (Nitinol) ומכוסה בקרום מיוחד. ההתקן מוחדר על ידי צַנְתָּר (Catheter) לאוזנית העלייה השמאלית, מתרחב לגודל האוזנית וחוסם אותה ובכך מונע היווצרות קריש דם באוזנית. יש שני התקנים בשימוש: Amplatzer{{כ}} ו-Watchman occlude plug.

שתי עבודות מרכזיות הדגימו את יעילות ההליך. במחקר PLAATO ההליך בוצע ב-73 חולים עם פרפור פרוזדורים שלא יכלו ליטול Coumadin, ובמעקב של חמש שנים נמצא שיעור היארעות שבץ מוח פחות מהצפוי, בהסתמך על CHADS<sub>2</sub> score{{כ}}{{הערה|שם=הערה24|Nakai T, Lesh MD, Gerstenfeld EP, Virmani R, Jones R, Lee RJ. Percutaneous Left Atrial Appendage Occlusion (PLAATO) for Preventing Cardioembolism. Circulation. 2002; 105: 2217-2222.}}. מחקר נוסף היה ה-PROTECT AF שכלל 707 חולים, מתוכם 1/3 טופלו ב-Coumadin ו-2/3 עברו את ההליך של הכנסת התקן לעלייה. התוצאות הדגימו יותר סיבוכים סביב ההליך, אך מבחינת יעילות מניעת שבץ מוח ההתקן נמצא כבעל יעילות דומה לזו של ה-Coumadin{{הערה|שם=הערה25|Holmes DR, Reddy VY, Turi ZG, Doshi SK, Sievert H, Buchbinder M et al. Percutaneous closure of the left atrial appendage versus warfarin therapy for prevention of stroke in patients with atrial fibrillation: a randomised non-inferiority trial. Lancet. 2009;374(9689):534-42.}}.

קיים ניסיון בטיפול בסגירת האוזנית באמצעות טיפול צנתורי, באותם חולים שאצלם קיימת הוריית נגד למתן נוגדי קרישה או שמסיבות שונות אינם יכולים ליטול את התרופות. זוהי חלופה אפשרית בחולים אלה שאין להם הגנה תרופתית כנגד היארעות שבץ מוח תסחיפי מהלב בנוכחות פרפור פרוזדורים.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*Cannon CP, Kohli P. Danger ahead: Watch out for indirect comparisons. J Am Coll Cardiol 2012; 60:738-46.
{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר סיון בלוך, מחלקה נוירולוגית, המרכז הרפואי כרמל, חיפה; פרופ' נתן בורנשטיין, יחידת שבץ מוח, מחלקה נוירולוגית, המרכז הרפואי סוראסקי, תל אביב}}

[[קטגוריה: משפחה ]]
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]
[[קטגוריה: פנימית]]

מניעת שבץ מוחי בחולים עם פרפור פרוזדורים - Stroke prevention in atrial fibrillation patients

2016-05-02T13:10:25Z

רותם קנר: /* הערכת חומרת הסיכון */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מניעת שבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים
|שם לועזי=
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר סיון בלוך, פרופ' נתן בורנשטיין
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[אירוע מוח]], [[פרפור פרוזדורים]] , [[תרופות נוגדות קרישה חדשות]]}}
[[פרפור פרוזדורים]] הוא גורם סיכון בלתי תלוי ל[[אירוע מוח|שבץ מוח איסכמי]].

פרפור פרוזדורים הוא [[הפרעת קצב]] שכיחה וגורם שכיח לשבץ מוח במנגנון תסחיפי (Cardioembolic). היות ששכיחות פרפור פרוזדורים עולה עם הגיל, ולאור העובדה שתוחלת החיים באוכלוסיית העולם המערבי עולה, הרי ששכיחות הפרעת קצב זו הולכת וגוברת, וצפויה להמשיך ולעלות אף יותר. שבץ מוח הוא גורם הנכות השכיח ביותר בעולם המערבי ואחד משלושת הגורמים השכיחים ביותר לתמותה. בכ-85% מהחולים הסובלים משבץ מוח חד, הגורם לשבץ הוא איסכמיה על רקע פקיק (Thrombotic) או תסחיף של פקיק (Thromboembolic). עוד ידוע כי כ-20% מתוך מקרי השבץ המוחי האיסכמי נגרמים על רקע פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה1|Miasaka Y, Barnes ME, Gersh BJ, Cha SS, Bailey KR, Abhayaratna WP, et al. Secular trends in incidence of atrial fibrillation in Olmsted Country, Minnesota, 1980 to 2000, and implication on the projection for future prevalence. Circulation.2006;114:119-125.}},{{הערה|שם=הערה2|Go A.S. The epidemiology of atrial fibrillation in eldery persons; the tip of the iceberg. Am J Geriatr Cardiol.2005;14:56-61.}}.

פרפור פרוזדורים הוא גורם סיכון בלתי תלוי לשבץ מוח איסכמי, ולחולים עם פרפור פרוזדורים סיכון מוגבר פי חמישה ללקות בשבץ מוח איסכמי בהשוואה לאוכלוסיה בעלת מאפיינים דומים אך ללא פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה3|Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke;the Framingham study. Stroke.1991;22:983-988.}}.

יש מספר גורמי סיכון המעלים שכיחות פרפור פרוזדורים, כגון [[השמנת יתר]], [[יתר לחץ דם]] ו[[סוכרת]]. גם שכיחות גורמי סיכון אלה עולה באוכלוסיה בשנים האחרונות, ומכאן סיבה נוספת לעלייה עתידית בשכיחות של פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה2}}. כיום ישנן אפשרויות טיפוליות נוספות בחולים עם פרפור פרוזדורים, אשר מפחיתות את הסיכון להיארעות של שבץ מוח. חלופות טיפוליות אלו מאפשרות טיפול יעיל ובטוח במרבית החולים הלוקים בפרפור פרוזדורים ומהוות התקדמות משמעותית ופריצת דרך במניעת שבץ מוח בחולים הללו.

==הערכת חומרת הסיכון==

לשם הערכת חומרת הסיכון לשבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים, שלא על רקע מחלה של מסתמי הלב, קיימים שני סרגלים (Scales) שימושיים{{הערה|שם=הערה4|Wann L. S, Curtis A.B, January C.T, Ellenbogen K.A, Lowe J.E., Mark Estes M et al. 2011 ACCF/AHA/HRS Focused Update on the Management of Patients With Atrial Fibrillation (Updating the 2006 Guideline): Title and subTitle Break. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2011;57(2):223-242.}},{{הערה|שם=הערה5|Lip GY, Frison L, Halperin JL, Lane DA. Identifying patients at high risk for stroke despite anticoagulation: a comparison of contemporary stroke risk stratification schemes in an anticoagulated atrial fibrillation cohort. Stroke. 2010;41(12):2731-8.}}:
<blockquote>

# דירוג{{כ}} CHADS<sub>2</sub> - [[אי ספיקת לב - Congestive heart failure|אי ספיקת לב]] ('''C'''ongestive heart failure), יתר לחץ דם ('''H'''ypertension), גיל מעל 75 {{כ}}('''A'''ge over 75y), סוכרת ('''D'''iabetes mellitus), שבץ או [[TIA|אירוע איסכמי חולף]] ('''S'''troke or TIA) {{ש}}(טבלה מספר 1, גרף מספר 1)
#דירוג CHA<sub>2</sub>DS<sub>2</sub>-VASc{{כ}} - אי ספיקת לב ('''C'''ongestive heart failure), יתר לחץ דם ('''H'''ypertension), גיל מעל 75 {{כ}}('''A'''ge over 75y), סוכרת ('''D'''iabetes mellitus), שבץ או אירוע איסכמי חולף ('''S'''troke or TIA), [[מחלות כלי דם|מחלת כלי דם]] ('''V'''ascular disease), גיל - 65-74 ('''A'''ge 65-74y), מין - אישה ('''S'''ex '''c'''ategory - female) {{ש}}(טבלה מספר 2)

</blockquote>
על פי ההנחיות, ניקוד מעל 1 באחד מהסרגלים הללו, הוא הוריה לטיפול מניעתי ב[[נוגדי קרישה]] (Anticoagulants). ניקוד השווה ל-1 עדיין שנוי במחלוקת ותלוי בגורם הסיכון המסוים. ניקוד של 0 הוא הוריה לטיפול ב[[נוגדי טסיות|נוגדי צימות טסיות]] (Antiaggregants).

יש לציין כי [[אירוע איסכמי חולף]] (TIA{{כ}}, Transient Ischemic Attack) או שבץ מוח מביאים כבר לניקוד של שתי נקודות לפחות. כלומר, הוריה מלאה לטיפול נוגד קרישה. היות שהטיפול בנוגדי קרישה טומן בחובו סיכון לדמם משמעותי, הרי בחישוב סיכון מול תועלת קיים סרגל להערכת הסיכון לדימום בחולים הסובלים מפרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה6|Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, Lip GY. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest. 2010 ; 138(5): 1093-100.}}:

HAS-BLED score - Hypertension ,Abnormal liver or renal function, Stroke, Bleeding , Labile INRs, Elderly, Drugs or [[אלכוהול|Alcohol]]
{{ש}}(טבלה מספר 3, גרף מספר 2)

הסרגלים המוזכרים עברו תיקוף מלא והוכחו כיעילים, והם בעלי משמעות ושייכות (Relevance) קלינית בהחלטה על קו הטיפול המניעתי לשבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה5}},{{הערה|שם=הערה6}},{{הערה|שם=הערה7|Wrigley BJ, Shantsila E, Lip GY. Percutaneous coronary intervention in anticoagulated patients and balancing the risk of stroke and bleeding: to interrupt or not to interrupt? Chest. 2010;138(4):771-4.}}.

{|cellpadding="4" dir="ltr"
!dir="rtl"|טבלה 1. הערכת הסיכון לשבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים שלא ממקור מסתמי
|-
|-
!The CHADS<sub>2</sub> score - ניקוד CHADS<sub>2</sub>
|-
|Congestive heart failure (1 point) - אי ספיקת לב
|-
|Hypertension (1 point) - יתר לחץ דם
|-
|Age > 75 years (1 point) - גיל
|-
|Diabetes mellitus (1 point) - סוכרת
|-
|Stroke or TIA (2 points) - שבץ או אירוע איסכמי חולף
|}

<big>גרף 1. הסיכון לשבץ מוח כתלות בניקוד CHADS<sub>2</sub></big>
[[קובץ:CHADS2.png|ממוזער|מרכז|600px|Annual CVA risk according to CHADS2 score in non-valvular AF]]

{|cellpadding="4" dir="ltr"
!"colspan="2"|טבלה 2. סרגל נוסף להערכת הסיכון לשבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים שלא ממקור מסתמי
|-
!colspan="2" |The CHA<sub>2</sub>DS<sub>2</sub>-VASc Score
|-
|Congestive heart failure/Left ventricular systolic dysfunction
|1
|-
|Hypertension
|1
|-
|Age > 75 years
|2
|-
|Diabetes mellitus
|1
|-
|Stroke/TIA/Thromboembolism
|2
|-
|Vascular disease (Myocardial infarction/Peripheral artery disease/Aortic plaque)
|1
|-
|Age - 65-74 years
|1
|-
|Sex - female
|1
|}

<big> גרף 2. הסיכון לדימום כתלות בסרגל HAS-BLED</big>

[[קובץ:HAS-BLED.png|ממוזער|מרכז|600px|Bleeding rates according to the HAS-BLED score in non-valvular a fib
]]

[[קובץ:דמם3.png|ממוזער|מרכז|600px|טבלה 3. סרגל להערכת סיכון לדמם בחולים הסובלים מפרפור פרוזדורים]]

==קו הטיפול המניעתי==

לאור השכיחות העולה של פרפור פרוזדורים והסיכון המוגבר בחולים אלה לשבץ מוח איסכמי, נעשו עבודות מחקריות רבות שבדקו את הטיפולים השונים בהקשר של מניעת שבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים. עבודות אלו היוו את התשתית להנחיות טיפוליות בחולים הללו.

נוגד הקרישה [[Coumadin]]{{כ}} (Warfarin), נוגד של [[ויטמין K]], הוא תכשיר נוגד הקרישה בעל השימוש הנרחב ביותר. זה מספר עשורים הצטבר ניסיון קליני רב בשימוש ב-Coumadin. היא תרופה זולה, עם אפשרות מעקב אחרי הטווח הטיפולי של התרופה על ידי בדיקת המעבדה [[יחס בינלאומי מתוקנן]] (INR{{כ}}, International Normalized Ratio) - הטווח הטיפולי שלה הוא בין 2.0 ל־3.0 - וקיום נוהל (Protocol) מתוקף לתקנון תפקודי הקרישה במידת הצורך בחולים הנוטלים Coumadin. בנוסף, בהסתמך על העבודות השונות, הוכחה יעילותה של תרופה זו במניעת שבץ מוח, עם הפחתת הסיכון היחסי לשבץ מוח בכ־2/3 בהשוואה לאינבו (Placebo) והפחתת הסיכון היחסי לשבץ מוח בכ־40% בהשוואה לטיפול ב-[[t:Acetylsalicylic acid|Aspirin]]{{כ}} (Acetylsalicylic acid){{הערה|שם=הערה8|Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis; Anthitrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2007;146:857-867.}}. מספר עבודות גדולות הדגימו יעילות חד משמעית של Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי הן בהשוואה לטיפול ב-Aspirin והן בהשוואה לטיפול משולב של נוגדי צימות טסיות ־ Aspirin עם [[Clopidogrel]], שאכן מוריד סיכון לשבץ מוח בהשוואה לטיפול ב-Aspirin בלבד, אך פחות יעיל מהטיפול ב-Coumadin{{הערה|שם=הערה9|Connolly SJ, Pogue J, Hart RG, Hohnloser SH, Pfeffer M, Chrolavicius S, Yusuf S. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;360(20):2066-2078.}}.

עם זאת, לשימוש ב-Coumadin יש מספר מגבלות, ביניהן חלון טיפולי צר, עם אירועים איסכמיים מסכני חיים בטווח של תת פעילות (יחס בינלאומי מתוקנן נמוך מ־2.0) ודימומים משמעותיים כולל [[דימום מוחי|דימומים תוך־מוחיים]] בטווח של יתר פעילות (יחס בינלאומי מתוקנן מעל 3.0). איזון חולה בחלון הטיפולי הוא בגדר אתגר, זאת על רקע פעולות גומלין (Interactions) של התרופה עם מזון ועם תרופות אחרות (טבלה מספר 4).

{| cellpadding="4"
! טבלה 4. פעולות גומלין בין-תרופתיות של Coumadin
|-
|-
|
*שינוי בתפקוד הטסיות (למשל,{{כ}} Aspirin, Clopidogrel)
*פגיעה ישירה ב[[מערכת העיכול]] [למשל, [[נוגדי דלקת לא סטרואידלים]] (NSAID's{{כ}}, Non Steroidal Anti Inflammatory Drugs)]
*שינוי ביצירת ויטמין K במעי (למשל, [[אנטיביוטיקה]])
*שינוי במטבוליזם של Coumadin{{כ}} [למשל, [[Resprim]] (Co-trimoxazole), [[Metronidazole]], [[Fluconazole]], [[Amiodarone]]]
*הפרעה למעגל של ויטמין K (למשל, [[Paracetamol]])
|-
!Juurlink DN. Drug interactions with warfarin: what clinicians need to know.
|}

הניטור דורש בדיקות דם תכופות. אפילו במסגרת ניסויים קליניים - בהם קיים ניטור הדוק, בחולים בעלי היענות גבוהה לטיפול ולניטור - אחוז החולים הנמצאים בטווח החלון הטיפולי של התרופה נע סביב 60%{{הערה|שם=הערה10|van Walraven C, Jennings A, Oake N, Fergusson D, Forster AJ. The effect of study setting on anticoagulation control: a systematic review and metaregression. Chest. 2006;129;1155-1166.}},{{הערה|שם=הערה11|Baker WL, Cios DA, Sander SD, Coleman CI. Meta-analysis to assess the quality of warfarin control in atrial fibrillation patients in the United States. J Manag Care Pharm. 2009;15(3):244-52.}} (גרף מספר 3). בשל המגבלות הללו, לא מעט חולים ורופאים נמנעים מהשימוש ב-Coumadin.

<big>גרף 3. אחוז החולים המטופלים ב-Coumadin הנמצאים בטווח החלון הטיפולי לפי קבוצות גיל</big>

[[קובץ:Coumadin3.png|ממוזער|מרכז|600px|The VKA warfarin is used in only half of eligible patient with AF]]

בהסתמך על מספר מחקרי סקר ממספר מרכזים בעולם, עולה כי רק כ-50% מהחולים שיש להם הוריה מוחלטת לטיפול נוגד קרישה אכן מטופלים ב-Coumadin. מתוך קבוצה זו, רק כ-55% מהחולים נמצאים בטווח החלון הטיפולי. באוכלוסיית החולים המבוגרים (מעל 80 שנה), שיעור המטופלים נמוך עוד יותר ועומד על כ-40%{{הערה|שם=הערה12|Go A.S., Hylek E.M., Borowsky L.H, Phillips K.A., Selby J.V., Singer D.E. Warfarin Use among Ambulatory Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation: The AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. Ann Intern Med. 1999;131(12):927-934. Ann Inten Med.1999;131:927-934.}},{{הערה|שם=הערה13|Birman-Deych E, Radford MJ, Nilasena DS, Gage BF. Use and effectiveness of warfarin in Medicare beneficiaries with atrial fibrillation. Stroke. 2006;37(4):1070-1074.}}.

המשמעות היא שמספר לא קטן של חולים עם פרפור פרוזדורים לא מטופלים כיאות ונמצאים בסיכון מוגבר ללקות בשבץ מוח איסכמי. בגלל עובדה זו ניסו במשך שנים רבות למצוא תכשירים נוגדי קרישה שיהיו יעילים לפחות כמו ה-Coumadin ובעלי מתאר (Profile) בטיחותי כזה שיהווה חלופה ל-Coumadin ללא המגבלות שלו.

==תרופות נוגדות קרישה חדשות==
{{הפניה לערך מורחב|נוגדי קרישה חדשים למניעת אירוע מוחי בחולים עם פרפור עלייתי - New oral anticoagulants for the prevention of stroke in patient with atrial fibrillation}}

כיום קיימות מספר תרופות נוגדות קרישה חדשות שיכולות להוות חלופה טובה ויעילה לטיפול ב-Coumadin (גרף מספר 4). קבוצת התרופות נוגדות הקרישה החדשות יעילות לפחות כמו Coumadin במניעת אירועים תסחיפיים למוח וגרימת שבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים שלא על רקע בעיה מסתמית. התרופות בטוחות יותר לשימוש, נוטות לגרום פחות דימומים תוך-מוחיים ופחות שבץ מוח דימומי.

תרופות אלו מהוות חלופה אפשרית לחולים רבים שלא קיבלו עד כה טיפול נוגד קרישה או לחולים שבהם היה קושי בטיפול ב-Coumadin בשל פעולות גומלין בין-תרופתיות, פעולות גומלין על רקע מרכיבי מזון, קושי לשמור על ערכי יחס בינלאומי מתוקנן בטווח החלון הטיפולי ו/או קושי בהיענות למעקב מעבדתי.

עבור החולה המסויים, יש לעשות את המרב על מנת להתאים את התרופה המתאימה ביותר עבורו תוך התחשבות במכלול גורמי הסיכון במערכת הלב וכלי הדם, כמו גם בסיכון לדימום.

[[קובץ:Coumadin4.png|ממוזער|מרכז|600px|גרף 4. מערכת הקרישה ואתרי פעילות תרופות נוגדות קרישה]]

'''[[t:Pradaxa|Pradaxa]]{{כ}} (Dabigatran)''' - נוגד הקרישה הראשון שקיבל את אישור מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA{{כ}}, Food and Drug Administration), פועל במנגנון עיכוב ישיר של התרומבין (גרף מספר 5). התרופה מופרשת בעיקר על ידי הכליות, בעלת מספר פעולות גומלין עם תרופות אחרות אך ללא פעולות גומלין ידועות עם מזון.
זמן התחלת פעילות מהיר (1-2 שעות), זמן מחצית חיים קצר (12-17 שעות) והיא אינה דורשת ניטור מעבדתי.

מחקר לבדיקת טיפול נוגד קרישה ארוך טווח ב-Pradaxa בהשוואה ל-Coumadin בחולים עם פרפור פרוזדורים (מחקר ה-RE-LY), השתמש בשיטת מחקר פרוספקטיבי, אקראי, פתוח, סמוי (PROBE{{כ}}, Prospective Randomized Open Blinded Endpoint) ובדק את התוצאים בחולים שקיבלו Pradaxa{{כ}} 110 מ"ג (מיליגרם) או 150 מ"ג פעמיים ביום, אל מול חולים שטופלו ב-Coumadin{{הערה|שם=הערה14|Connolly S.J, Ezekowitz M.D, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A et al. Dabigatran Versus Warfarin in Paitents with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2009;361(12):1139-1151.}}. המחקר כלל 18,113 חולים, זמן המעקב הממוצע היה שנתיים, גיל החולים הממוצע היה 71.5 שנים וניקוד ה-CHADS<sub>2</sub> הממוצע היה 2.1 נקודות. שבץ מוח (מכל סוג) ותסחיף מערכתי היו תוצא סופי ראשוני. כל דימום משמעותי היה תוצא ראשוני בהקשר של בטיחות התרופה. Pradaxa, בשני המינונים הנבדקים, היה לא פחות יעיל מ-Coumadin למניעת שבץ מוח ותסחיפים מערכתיים. המינון הגבוה יותר של Pradaxa נמצא יעיל יותר מ-Coumadin במניעת שבץ מוח ותסחיפים מערכתיים. כלומר, Pradaxa בשני המינונים נמצא לא פחות יעיל מ-Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי, כשהמינון הגבוה יותר היה אף יעיל יותר מ-Coumadin. שיעור שבץ מוח דימומי היה משמעותית נמוך יותר בשני המינונים של Pradaxa יחסית ל-Coumadin. השיעור הכללי של דימומים משמעותיים היה נמוך יותר עם המינון הנמוך של Pradaxa, אך לא עם המינון הגבוה יותר.

יש לציין כי שיעור [[דיספפסיה|פרע עיכול]] (Dyspepsia) היה גבוה יותר בחולים שטופלו בשני המינונים של Pradaxa יחסית ל-Coumadin. שיעור התמותה לא היה שונה משמעותית באף מינון, בהשוואה ל-Coumadin, עם נטייה לתמותה פחותה בחולים שטופלו במינון הגבוה. נמצא קשר בין המינון הגבוה של Pradaxa לבין שיעורי [[אוטם שריר הלב|התקפי הלב]] ו[[דימום מדרכי העיכול|דימומים משמעותיים ממערכת העיכול]]{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה15|Uchino K, Hernandez AV. Pradaxa association with higher risk of acute coronary events: meta-analysis of noninferiority randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2012;172(5):397-402.}}.

נערך ניתוח (Analysis) נוסף בתת קבוצה של המחקר - חולים שנכנסו למחקר ושעברו בעבר אירוע איסכמי חולף או שבץ מוח - התוצאות היו דומות לשאר קבוצת המחקר. כלומר, Pradaxa יעיל גם למניעה שניונית של שבץ מוח תסחיפי בחולים עם פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה16|Gage B.F. Can We Rely on RE-LY. N Engl J Med. 2009;361(12):1200-1202.}}. נמצא כי הפרעה ב[[תפקודי כליות|תפקודי כליה]] מעלה סיכון לדימומים בחולים הנוטלים Pradaxa [במחקר ה-RE-LY לא הכניסו חולים עם קצב פינוי [[קראטינין]] (C<sub>cr</sub>{{כ}}, Creatinine clearance rate) פחות מ-30 מילילטר/דקה].

Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום (ובמינון של 75 מ"ג פעמיים ביום בחולים עם [[אי ספיקת כליות|אי ספיקה כלייתית]]) אושר במדינות רבות וכן על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי באוקטובר 2010, למניעה של שבץ מוח וקרישים עורקיים בחולים עם פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה17|Katsnelson M, Sacco R.L., Moscucci M. Progress for stroke prevention with Atrial Fibrillation. Emerge of Alternative Oral Anticoagulats. Stroke 2012;43:1189-1185.}}.

לצורך התאמת מינון התרופה יש לבצע בדיקת תפקודי כליות לפני התחלת הטיפול ב-Pradaxa, ומומלץ לעקוב אחרי תפקודי כליות בזמן השימוש בה.

'''[[Xarelto]]{{כ}} (Rivaroxaban)''' - פועל במנגנון עיכוב ישיר של פקטור Xa (גרף מספר 5). התחלת פעולה תוך כשלוש שעות מהמתן, עם זמן מחצית חיים של 6-10 שעות. 1/3 מהתרופה מופרש בשתן ללא שינוי, 2/3 עוברים קודם פירוק בכבד דרך מספר איזו-אנזימים, ביניהם Cytochrome P450 3A4 {{כ}}(CYP3A4). על רקע הפירוק בכבד, יש מספר פעולות גומלין בין-תרופתיות. בחולים עם קצב פינוי קראטינין קטן מ-30 מילילטר/דקה יש הוריית נגד לתרופה.

במחקר אקראי כפול סמיות בחולים עם פרפור פרוזדורים, ללא הפרעות במסתמים (מחקר ה-ROCKET AF), בוצעה השוואה בין Xarelto במינון של 20 מ"ג ליום (או במינון של 15 מ"ג ליום, בחולים עם פינוי קראטינין של 30-49 מילילטר/דקה) לבין Coumadin{{הערה|שם=הערה18|Manesh R. Patel et al (ROCKET AF investigators). [[t:Rivaroxaban|Rivaroxaban]] Versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(10):;883-891.}}. המחקר כלל 14,264 חולים, זמן המעקב הממוצע היה 1.94 שנים, הגיל הממוצע היה 73 שנים, ו-CHADS<sub>2</sub> ממוצע היה גבוה יחסית למחקרים האחרים - 3.47. מחקר ה-ROCKET-AF נבדל משאר המחקרים בנושא כיוון שהדרישה במחקר הייתה ש-90% מהחולים יהיו בעלי יותר משלושה גורמי סיכון של כלי דם (Vascular) או חוו אירוע תסחיף פקיק בעבר. התוצא הראשוני היה שבץ מוח או אירוע תסחיפי מערכתי. התוצאות הדגימו כי Xarelto אינו פחות יעיל מ-Coumadin. בהפסקת התרופה נצפתה עלייה בשיעור אירועים תסחיפיים. מבחינת מתאר בטיחות, שיעור הדימומים הכללי בשתי קבוצות המחקר היה דומה, אולם שיעור הדימומים שהביאו לתמותה היה מעט נמוך יותר בקבוצת החולים שטופלה ב-Xarelto, בעיקר בשל הירידה בשיעור שבץ מוח דימומי ובשיעור דימומים תוך מוחיים. שיעור דימומים ממערכת העיכול [עליונה, תחתונה, אזור החַלְחֹלֶת (Rectum)] היה גבוה יותר בקבוצת החולים שטופלה ב-Xarelto, כולל דימומים שגרמו לירידת [[המוגלובין]] ו/או צורך בטיפול במנות דם.

בגמר מחקר ה-ROCKET AF, שיעור שבץ מוח איסכמי ו/או תסחיף מערכתי היה גבוה יותר בקרב החולים שהפסיקו את ה-Xarelto ועברו לטיפול ב-Coumadin. יש לציין כי בחולים אלה לקח יותר זמן מהממוצע להגיע ליחס בינלאומי מתוקנן טיפולי, תחת טיפול ב-Coumadin. בנוסף, מדובר בחולים בעלי גורמי סיכון מרובים יותר יחסית לשאר המחקרים, וכמו כן, הגיל הממוצע היה גבוה יותר במחקר זה{{הערה|שם=הערה17}},{{הערה|שם=הערה18}}.

'''[[t:Eliquis|Eliquis]]{{כ}} (Apixaban)''' - תכשיר מעכב ישיר של פקטור Xa (גרף מספר 5). בעל זמינות ביולוגית גבוהה, בעל זמן מחצית חיים של 8-15 שעות ורק 1/4 ממנו מופרש דרך הכליות.

נבדק מחקרית בשני ניסויים קליניים. הראשון, AVERROES, שבדק את ה-Eliquis כנגד Aspirin למניעת שבץ מוח, הוא מחקר כפול סמיות שכלל 5,599 חולים עם פרפור פרוזדורים כרוני שלא יכלו לקבל נוגדי קרישה ממשפחת נוגדי ויטמין K. החולים חולקו לשתי קבוצות, קבוצה אחת טופלה ב-Eliquis {{כ}}5 מ"ג פעמיים ביום (ו-2.5 מ"ג פעמיים ביום במבוגרים, בבעלי מסת גוף ירודה או בחולים עם תפקודי כליה מופרעים) וקבוצה שנייה טופלה ב-Aspirin {{כ}}(81 או 324 מ"ג). הגיל הממוצע של החולים היה 70 שנה. המחקר הופסק לאחר מעקב של 1.1 שנים, בשל עליונות ברורה של ה-Eliquis במניעת שבץ מוח או תסחיפים מערכתיים{{הערה|שם=הערה19|Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener HC, Hart R, Golitsyn S et al. AVERROES Steering Committee and Investigators. ,Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med.2011;;364(9):806-17.}}.

שיעור הדימומים היה דומה בין שתי הקבוצות. בקבוצה שטופלה ב-Eliquis סבלו פחות חולים מתופעות לוואי ופחות חולים הפסיקו טיפול. למעשה, מחקר זה הדגים את בטיחות ויעילות השימוש בטיפול ב-Eliquis{{הערה|שם=הערה17}},{{הערה|שם=הערה19}}.

מחקר שני השווה Eliquis כנגד Coumadin בחולים עם פרפור פרוזדורים (מחקר ה-ARISTOTLE). מחקר זה היה אקראי, כפול סמיות והשווה מתן Eliquis {{כ}}5 מ"ג פעמיים ביום כנגד Coumadin{{הערה|שם=הערה20|Granger C.B, Alexander J, McMurray J.J.V , Lopes R.D, Hylek E.M, Hanna M et al. (ARISTOTLE investigators) . [[t:Apixaban|Apixaban]] versus Warfarin in Patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;361(11):981-992.}}.

המחקר כלל 18,201 חולים עם פרפור פרוזדורים. CHADS<sub>2</sub> ממוצע היה 2.1, זמן המעקב הממוצע היה 1.8 שנים וגיל ממוצע 70 שנה. מתוצאות מחקר ARISTOTLE עולה כי הטיפול ב-Eliquis בהשוואה ל-Coumadin - בחולים עם פרפור פרוזדורים ולפחות גורם סיכון אחד נוסף לשבץ מוח - יעיל יותר במניעת שבץ מוח איסכמי. בקבוצת החולים שנטלה Eliquis נמצאה ירידה משמעותית בשיעור שבץ מוח או תסחיף מערכתי ב-21%, ירידה משמעותית בשיעור דימומים (עם דגש על ירידה משמעותית במספר הדימומים התוך-מוחיים) ב-31%, וירידה בשיעור התמותה ב-11%, בהשוואה לקבוצת החולים שנטלו Coumadin. נתונים אלה אומתו בכל תת אוכלוסיות המחקר.

[[קובץ:Anticoagulants5.png|ממוזער|מרכז|600px|גרף 5. אתרי הפעולה של התרופות נוגדות הקרישה החדשות]]

===השוואה בין התכשירים===

כל שלוש התרופות שנחקרו הראו פחות דימומים תוך מוחיים ופחות שבץ מוח דימומי, בהשוואה ל-Coumadin{{הערה|שם=הערה17}},{{הערה|שם=הערה21|Del Zoppo G.J., Eliasziw M. New Options in Anticoagulation for Atrial Fibrillation. N Engl J Med.2011;365(10):952-952.}}.

Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום הייתה התרופה היחידה שהדגימה שיעור נמוך יותר של שבץ מוח איסכמי, בהשוואה ל-Coumadin, ובכך הראתה עליונות על Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי. בנוסף, שלוש התרופות נוגדת הקרישה בעלות מספר יתרונות על פני ה-Coumadin:
#שלושתן בעלות מתאר פרקמקוקינטי (Pharmacokinetics) יציב
#לשלושתן פחות פעולות גומלין בין-תרופתיות
#שלושתן נטולות פעולות גומלין עם מרכיבי מזון
#בשלושתן לא נדרש ניטור מעבדתי
#שלוש התרופות הדגימו יעילות לא פחותה מזו של Coumadin, אך לעומת זאת הדגימו מתאר בטיחות טוב יותר

כמו בכל התרופות נוגדות הקרישה, דימומים עדיין מהווים בעיה, אך שיעור הדימום התוך-מוחי יורד משמעותית. שימוש ב-Pradaxa ו-Eliquis דורש מתן פעמיים ביום, בעוד Xarelto ניתן לקחת פעם ביום. במחקר ה-RE-LY הודגם שיעור גבוה יותר של דימומים בדרכי העיכול במינון הגבוה ושיעור גבוה של פרע עיכול בשני המינונים של Pradaxa.

===הנחיות קליניות===

מנהל המזון והתרופות האמריקאי אישר Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום, ובמינון של 75 מ"ג פעמיים ביום לחולים עם הפרעה משמעותית בתפקודי הכליות (מינון שלא נבדק במחקר ה-RE-LY).

האיגוד האירופאי לקרדיולוגיה (ESC{{כ}}, European Society of Cardiology) ממליץ על Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום לחולים עם HAS-BLED score בין 0 ל-2 ועל מינון של 110 מ"ג פעמיים ביום בחולים עם HAS-BLED score שווה/גדול מ-3.

Xarelto קיבל את אישור מנהל המזון והתרופות האמריקאי, עם אזהרה לעלייה בסיכון לשבץ מוח בהפסקת התרופה. בשנת 2012 קיבל Eliquis את אישור ה-FDA למניעת שבץ מוחי בחולי פרפור פרוזדורים.

בסקירה שפורסמה ב-16 באוגוסט 2012 בוצעה השוואה בלתי ישירה בין שלוש התרופות נוגדות הקרישה החדשות, זאת בהסתמך על תוצאות שלושת המחקרים (RE-LY, ARISTOTLE, ROCKET-AF).

בהשוואה המתייחסת להפחתת הסיכון לשבץ מוח ולתסחיף מערכתי עלו הממצאים הבאים:
*לא נמצא הבדל בין Eliquis ל-Pradaxa בשני המינונים שנבדקו
*לא נמצא הבדל בין Eliquis ל-Xarelto
*Pradaxa {{כ}}150 מ"ג נמצא יעיל יותר מ-Xarelto ב-26%. כמו כן, Pradaxa בהשוואה ל-Xarelto, הפחית סיכון לשבץ דימומי ב-56% ולשבץ שאינו גורם נכות ב-40%

בהשוואה שמתייחסת להפחתת הסיכון לדימומים:
*Eliquis מפחית את הסיכון ב-26% בהשוואה ל-Pradaxa {{כ}}150 מ"ג, וב-34% בהשוואה ל-Xarelto
*Pradaxa {{כ}}110 מ"ג מפחית את הסיכון ב-23% בהשוואה ל-Xarelto
*לא נמצא הבדל משמעותי בסיכון לדימומים בהשוואה בין Eliquis ל-Pradaxa {{כ}}110 מ"ג כמו גם בין Pradaxa {{כ}}150 מ"ג לבין Xarelto

בהשוואה בין התרופות החדשות כקבוצה אחת לבין Coumadin, התרופות החדשות נמצאו מפחיתות סיכון לשבץ מוח או לתסחיף מערכתי ב-21%, לשבץ מוח ב-23%, לשבץ דימומי ב-53% ולדימומים משמעותיים ב-13%. כמו כן, תרופות אלו נמצאו כמפחיתות הסיכון לתמותה ב-12%, זאת בהשוואה ל-Coumadin.

תוצאות ההשוואה הבלתי ישירה הזו תומכות בעדיפות לשימוש בנוגדי קרישה חדשים על פני Coumadin, אך חשוב להדגיש את המגבלות של שיטת השוואה בלתי ישירה{{הערה|שם=הערה22|Lip GY, Larsen TB, Skj0th F, Rasmussen LH. Indirect comparisons of new oral anticoagulant drugs for efficacy and safety when used for stroke prevention in
atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2012; 60:738-46.}}.

==[[פרפור פרוזדורים - אטימת אוזנית העלייה השמאלית - Atrial fibrillation - left atrial appendage occlusion|אטימת אוזנית העלייה השמאלית]] (Percutaneus Left Atria; Appendage Obliteration)==

מבין החולים עם פרפור פרוזדורים שיפתחו שבץ מוח, ביותר מ-90% מהמקרים השבץ המוחי הוא תוצאה של תסחיף שמקורו מהאוזנית של העלייה השמאלית (LAA{{כ}}, Left Atrial Appendage).

בחולים שבהם אין אפשרות לטיפול נוגד קרישה מסיבה כלשהי, יש חלופה טיפולית ב[[צנתור]] (אטימת אוזנית העלייה השמאלית). בטיפול זה, מתבצעת אטימת האוזנית על ידי התקן (Device) מיוחד שהוא מעין "כלוב" הבנוי מסגסוגת זיכרון (Nitinol) ומכוסה בקרום מיוחד. ההתקן מוחדר על ידי צַנְתָּר (Catheter) לאוזנית העלייה השמאלית, מתרחב לגודל האוזנית וחוסם אותה ובכך מונע היווצרות קריש דם באוזנית. יש שני התקנים בשימוש: Amplatzer{{כ}} ו-Watchman occlude plug.

שתי עבודות מרכזיות הדגימו את יעילות ההליך. במחקר PLAATO ההליך בוצע ב-73 חולים עם פרפור פרוזדורים שלא יכלו ליטול Coumadin, ובמעקב של חמש שנים נמצא שיעור היארעות שבץ מוח פחות מהצפוי, בהסתמך על CHADS<sub>2</sub> score{{כ}}{{הערה|שם=הערה24|Nakai T, Lesh MD, Gerstenfeld EP, Virmani R, Jones R, Lee RJ. Percutaneous Left Atrial Appendage Occlusion (PLAATO) for Preventing Cardioembolism. Circulation. 2002; 105: 2217-2222.}}. מחקר נוסף היה ה-PROTECT AF שכלל 707 חולים, מתוכם 1/3 טופלו ב-Coumadin ו-2/3 עברו את ההליך של הכנסת התקן לעלייה. התוצאות הדגימו יותר סיבוכים סביב ההליך, אך מבחינת יעילות מניעת שבץ מוח ההתקן נמצא כבעל יעילות דומה לזו של ה-Coumadin{{הערה|שם=הערה25|Holmes DR, Reddy VY, Turi ZG, Doshi SK, Sievert H, Buchbinder M et al. Percutaneous closure of the left atrial appendage versus warfarin therapy for prevention of stroke in patients with atrial fibrillation: a randomised non-inferiority trial. Lancet. 2009;374(9689):534-42.}}.

קיים ניסיון בטיפול בסגירת האוזנית באמצעות טיפול צנתורי, באותם חולים שאצלם קיימת הוריית נגד למתן נוגדי קרישה או שמסיבות שונות אינם יכולים ליטול את התרופות. זוהי חלופה אפשרית בחולים אלה שאין להם הגנה תרופתית כנגד היארעות שבץ מוח תסחיפי מהלב בנוכחות פרפור פרוזדורים.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*Cannon CP, Kohli P. Danger ahead: Watch out for indirect comparisons. J Am Coll Cardiol 2012; 60:738-46.
{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר סיון בלוך, מחלקה נוירולוגית, המרכז הרפואי כרמל, חיפה; פרופ' נתן בורנשטיין, יחידת שבץ מוח, מחלקה נוירולוגית, המרכז הרפואי סוראסקי, תל אביב}}

[[קטגוריה: משפחה ]]
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]
[[קטגוריה: פנימית]]

מניעת שבץ מוחי בחולים עם פרפור פרוזדורים - Stroke prevention in atrial fibrillation patients

2016-05-02T12:42:09Z

רותם קנר: /* הנחיות קליניות */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מניעת שבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים
|שם לועזי=
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר סיון בלוך, פרופ' נתן בורנשטיין
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[אירוע מוח]], [[פרפור פרוזדורים]] , [[תרופות נוגדות קרישה חדשות]]}}
[[פרפור פרוזדורים]] הוא גורם סיכון בלתי תלוי ל[[אירוע מוח|שבץ מוח איסכמי]].

פרפור פרוזדורים הוא [[הפרעת קצב]] שכיחה וגורם שכיח לשבץ מוח במנגנון תסחיפי (Cardioembolic). היות ששכיחות פרפור פרוזדורים עולה עם הגיל, ולאור העובדה שתוחלת החיים באוכלוסיית העולם המערבי עולה, הרי ששכיחות הפרעת קצב זו הולכת וגוברת, וצפויה להמשיך ולעלות אף יותר. שבץ מוח הוא גורם הנכות השכיח ביותר בעולם המערבי ואחד משלושת הגורמים השכיחים ביותר לתמותה. בכ-85% מהחולים הסובלים משבץ מוח חד, הגורם לשבץ הוא איסכמיה על רקע פקיק (Thrombotic) או תסחיף של פקיק (Thromboembolic). עוד ידוע כי כ-20% מתוך מקרי השבץ המוחי האיסכמי נגרמים על רקע פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה1|Miasaka Y, Barnes ME, Gersh BJ, Cha SS, Bailey KR, Abhayaratna WP, et al. Secular trends in incidence of atrial fibrillation in Olmsted Country, Minnesota, 1980 to 2000, and implication on the projection for future prevalence. Circulation.2006;114:119-125.}},{{הערה|שם=הערה2|Go A.S. The epidemiology of atrial fibrillation in eldery persons; the tip of the iceberg. Am J Geriatr Cardiol.2005;14:56-61.}}.

פרפור פרוזדורים הוא גורם סיכון בלתי תלוי לשבץ מוח איסכמי, ולחולים עם פרפור פרוזדורים סיכון מוגבר פי חמישה ללקות בשבץ מוח איסכמי בהשוואה לאוכלוסיה בעלת מאפיינים דומים אך ללא פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה3|Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke;the Framingham study. Stroke.1991;22:983-988.}}.

יש מספר גורמי סיכון המעלים שכיחות פרפור פרוזדורים, כגון [[השמנת יתר]], [[יתר לחץ דם]] ו[[סוכרת]]. גם שכיחות גורמי סיכון אלה עולה באוכלוסיה בשנים האחרונות, ומכאן סיבה נוספת לעלייה עתידית בשכיחות של פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה2}}. כיום ישנן אפשרויות טיפוליות נוספות בחולים עם פרפור פרוזדורים, אשר מפחיתות את הסיכון להיארעות של שבץ מוח. חלופות טיפוליות אלו מאפשרות טיפול יעיל ובטוח במרבית החולים הלוקים בפרפור פרוזדורים ומהוות התקדמות משמעותית ופריצת דרך במניעת שבץ מוח בחולים הללו.

==הערכת חומרת הסיכון==

לשם הערכת חומרת הסיכון לשבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים, שלא על רקע מחלה של מסתמי הלב, קיימים שני סרגלים (Scales) שימושיים{{הערה|שם=הערה4|Wann L. S, Curtis A.B, January C.T, Ellenbogen K.A, Lowe J.E., Mark Estes M et al. 2011 ACCF/AHA/HRS Focused Update on the Management of Patients With Atrial Fibrillation (Updating the 2006 Guideline): Title and subTitle Break. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2011;57(2):223-242.}},{{הערה|שם=הערה5|Lip GY, Frison L, Halperin JL, Lane DA. Identifying patients at high risk for stroke despite anticoagulation: a comparison of contemporary stroke risk stratification schemes in an anticoagulated atrial fibrillation cohort. Stroke. 2010;41(12):2731-8.}}:
<blockquote>

# דירוג{{כ}} CHADS<sub>2</sub> - [[אי ספיקת לב - Congestive heart failure|אי ספיקת לב]] ('''C'''ongestive heart failure), יתר לחץ דם ('''H'''ypertension), גיל מעל 75 {{כ}}('''A'''ge over 75y), סוכרת ('''D'''iabetes mellitus), שבץ או [[TIA|אירוע איסכמי חולף]] ('''S'''troke or TIA) {{ש}}(טבלה מספר 1, גרף מספר 1)
#דירוג CHA<sub>2</sub>DS<sub>2</sub>-VASc{{כ}} - אי ספיקת לב ('''C'''ongestive heart failure), יתר לחץ דם ('''H'''ypertension), גיל מעל 75 {{כ}}('''A'''ge over 75y), סוכרת ('''D'''iabetes mellitus), שבץ או אירוע איסכמי חולף ('''S'''troke or TIA), [[מחלות כלי דם|מחלת כלי דם]] ('''V'''ascular disease), גיל - 65-74 ('''A'''ge 65-74y), מין - אישה ('''S'''ex '''c'''ategory - female) {{ש}}(טבלה מספר 2)

</blockquote>
על פי ההנחיות, ניקוד מעל 1 באחד מהסרגלים הללו, הוא הוריה לטיפול מניעתי ב[[נוגדי קרישה]] (Anticoagulants). ניקוד השווה ל-1 עדיין שנוי במחלוקת ותלוי בגורם הסיכון המסוים. ניקוד של 0 הוא הוריה לטיפול ב[[נוגדי טסיות|נוגדי צימות טסיות]] (Antiaggregants).

יש לציין כי [[אירוע איסכמי חולף]] (TIA{{כ}}, Transient Ischemic Attack) או שבץ מוח מביאים כבר לניקוד של שתי נקודות לפחות. כלומר, הוריה מלאה לטיפול נוגד קרישה. היות שהטיפול בנוגדי קרישה טומן בחובו סיכון לדמם משמעותי, הרי בחישוב סיכון מול תועלת קיים סרגל להערכת הסיכון לדימום בחולים הסובלים מפרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה6|Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, Lip GY. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest. 2010 ; 138(5): 1093-100.}}:

HAS-BLED score - Hypertension ,Abnormal liver or renal function, Stroke, Bleeding , Labile INRs, Elderly, Drugs or [[אלכוהול|Alcohol]]
{{ש}}(טבלה מספר 3, גרף מספר 2)

הסרגלים המוזכרים עברו תיקוף מלא והוכחו כיעילים, והם בעלי משמעות ושייכות (Relevance) קלינית בהחלטה על קו הטיפול המניעתי לשבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה5}},{{הערה|שם=הערה6}},{{הערה|שם=הערה7|Wrigley BJ, Shantsila E, Lip GY. Percutaneous coronary intervention in anticoagulated patients and balancing the risk of stroke and bleeding: to interrupt or not to interrupt? Chest. 2010;138(4):771-4.}}.

{|cellpadding="4" dir="ltr"
!dir="rtl"|טבלה 1. הערכת הסיכון לשבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים שלא ממקור מסתמי
|-
|-
!The CHADS<sub>2</sub> score
|-
|Congestive heart failure (1 point)
|-
|Hypertension (1 point)
|-
|Age > 75 years (1 point)
|-
|Diabetes mellitus (1 point)
|-
|Stroke or TIA (2 points)
|}

<big>גרף 1. הסיכון לשבץ מוח כתלות בניקוד CHADS<sub>2</sub></big>
[[קובץ:CHADS2.png|ממוזער|מרכז|600px|Annual CVA risk according to CHADS2 score in non-valvular AF]]

{|cellpadding="4" dir="ltr"
!"colspan="2"|טבלה 2. סרגל נוסף להערכת הסיכון לשבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים שלא ממקור מסתמי
|-
!colspan="2" |The CHA<sub>2</sub>DS<sub>2</sub>-VASc Score
|-
|Congestive heart failure/Left ventricular systolic dysfunction
|1
|-
|Hypertension
|1
|-
|Age > 75 years
|2
|-
|Diabetes mellitus
|1
|-
|Stroke/TIA/Thromboembolism
|2
|-
|Vascular disease (Myocardial infarction/Peripheral artery disease/Aortic plaque)
|1
|-
|Age - 65-74 years
|1
|-
|Sex - female
|1
|}

<big> גרף 2. הסיכון לדימום כתלות בסרגל HAS-BLED</big>

[[קובץ:HAS-BLED.png|ממוזער|מרכז|600px|Bleeding rates according to the HAS-BLED score in non-valvular a fib
]]

[[קובץ:דמם3.png|ממוזער|מרכז|600px|טבלה 3. סרגל להערכת סיכון לדמם בחולים הסובלים מפרפור פרוזדורים]]

==קו הטיפול המניעתי==

לאור השכיחות העולה של פרפור פרוזדורים והסיכון המוגבר בחולים אלה לשבץ מוח איסכמי, נעשו עבודות מחקריות רבות שבדקו את הטיפולים השונים בהקשר של מניעת שבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים. עבודות אלו היוו את התשתית להנחיות טיפוליות בחולים הללו.

נוגד הקרישה [[Coumadin]]{{כ}} (Warfarin), נוגד של [[ויטמין K]], הוא תכשיר נוגד הקרישה בעל השימוש הנרחב ביותר. זה מספר עשורים הצטבר ניסיון קליני רב בשימוש ב-Coumadin. היא תרופה זולה, עם אפשרות מעקב אחרי הטווח הטיפולי של התרופה על ידי בדיקת המעבדה [[יחס בינלאומי מתוקנן]] (INR{{כ}}, International Normalized Ratio) - הטווח הטיפולי שלה הוא בין 2.0 ל־3.0 - וקיום נוהל (Protocol) מתוקף לתקנון תפקודי הקרישה במידת הצורך בחולים הנוטלים Coumadin. בנוסף, בהסתמך על העבודות השונות, הוכחה יעילותה של תרופה זו במניעת שבץ מוח, עם הפחתת הסיכון היחסי לשבץ מוח בכ־2/3 בהשוואה לאינבו (Placebo) והפחתת הסיכון היחסי לשבץ מוח בכ־40% בהשוואה לטיפול ב-[[t:Acetylsalicylic acid|Aspirin]]{{כ}} (Acetylsalicylic acid){{הערה|שם=הערה8|Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis; Anthitrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2007;146:857-867.}}. מספר עבודות גדולות הדגימו יעילות חד משמעית של Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי הן בהשוואה לטיפול ב-Aspirin והן בהשוואה לטיפול משולב של נוגדי צימות טסיות ־ Aspirin עם [[Clopidogrel]], שאכן מוריד סיכון לשבץ מוח בהשוואה לטיפול ב-Aspirin בלבד, אך פחות יעיל מהטיפול ב-Coumadin{{הערה|שם=הערה9|Connolly SJ, Pogue J, Hart RG, Hohnloser SH, Pfeffer M, Chrolavicius S, Yusuf S. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;360(20):2066-2078.}}.

עם זאת, לשימוש ב-Coumadin יש מספר מגבלות, ביניהן חלון טיפולי צר, עם אירועים איסכמיים מסכני חיים בטווח של תת פעילות (יחס בינלאומי מתוקנן נמוך מ־2.0) ודימומים משמעותיים כולל [[דימום מוחי|דימומים תוך־מוחיים]] בטווח של יתר פעילות (יחס בינלאומי מתוקנן מעל 3.0). איזון חולה בחלון הטיפולי הוא בגדר אתגר, זאת על רקע פעולות גומלין (Interactions) של התרופה עם מזון ועם תרופות אחרות (טבלה מספר 4).

{| cellpadding="4"
! טבלה 4. פעולות גומלין בין-תרופתיות של Coumadin
|-
|-
|
*שינוי בתפקוד הטסיות (למשל,{{כ}} Aspirin, Clopidogrel)
*פגיעה ישירה ב[[מערכת העיכול]] [למשל, [[נוגדי דלקת לא סטרואידלים]] (NSAID's{{כ}}, Non Steroidal Anti Inflammatory Drugs)]
*שינוי ביצירת ויטמין K במעי (למשל, [[אנטיביוטיקה]])
*שינוי במטבוליזם של Coumadin{{כ}} [למשל, [[Resprim]] (Co-trimoxazole), [[Metronidazole]], [[Fluconazole]], [[Amiodarone]]]
*הפרעה למעגל של ויטמין K (למשל, [[Paracetamol]])
|-
!Juurlink DN. Drug interactions with warfarin: what clinicians need to know.
|}

הניטור דורש בדיקות דם תכופות. אפילו במסגרת ניסויים קליניים - בהם קיים ניטור הדוק, בחולים בעלי היענות גבוהה לטיפול ולניטור - אחוז החולים הנמצאים בטווח החלון הטיפולי של התרופה נע סביב 60%{{הערה|שם=הערה10|van Walraven C, Jennings A, Oake N, Fergusson D, Forster AJ. The effect of study setting on anticoagulation control: a systematic review and metaregression. Chest. 2006;129;1155-1166.}},{{הערה|שם=הערה11|Baker WL, Cios DA, Sander SD, Coleman CI. Meta-analysis to assess the quality of warfarin control in atrial fibrillation patients in the United States. J Manag Care Pharm. 2009;15(3):244-52.}} (גרף מספר 3). בשל המגבלות הללו, לא מעט חולים ורופאים נמנעים מהשימוש ב-Coumadin.

<big>גרף 3. אחוז החולים המטופלים ב-Coumadin הנמצאים בטווח החלון הטיפולי לפי קבוצות גיל</big>

[[קובץ:Coumadin3.png|ממוזער|מרכז|600px|The VKA warfarin is used in only half of eligible patient with AF]]

בהסתמך על מספר מחקרי סקר ממספר מרכזים בעולם, עולה כי רק כ-50% מהחולים שיש להם הוריה מוחלטת לטיפול נוגד קרישה אכן מטופלים ב-Coumadin. מתוך קבוצה זו, רק כ-55% מהחולים נמצאים בטווח החלון הטיפולי. באוכלוסיית החולים המבוגרים (מעל 80 שנה), שיעור המטופלים נמוך עוד יותר ועומד על כ-40%{{הערה|שם=הערה12|Go A.S., Hylek E.M., Borowsky L.H, Phillips K.A., Selby J.V., Singer D.E. Warfarin Use among Ambulatory Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation: The AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. Ann Intern Med. 1999;131(12):927-934. Ann Inten Med.1999;131:927-934.}},{{הערה|שם=הערה13|Birman-Deych E, Radford MJ, Nilasena DS, Gage BF. Use and effectiveness of warfarin in Medicare beneficiaries with atrial fibrillation. Stroke. 2006;37(4):1070-1074.}}.

המשמעות היא שמספר לא קטן של חולים עם פרפור פרוזדורים לא מטופלים כיאות ונמצאים בסיכון מוגבר ללקות בשבץ מוח איסכמי. בגלל עובדה זו ניסו במשך שנים רבות למצוא תכשירים נוגדי קרישה שיהיו יעילים לפחות כמו ה-Coumadin ובעלי מתאר (Profile) בטיחותי כזה שיהווה חלופה ל-Coumadin ללא המגבלות שלו.

==תרופות נוגדות קרישה חדשות==
{{הפניה לערך מורחב|נוגדי קרישה חדשים למניעת אירוע מוחי בחולים עם פרפור עלייתי - New oral anticoagulants for the prevention of stroke in patient with atrial fibrillation}}

כיום קיימות מספר תרופות נוגדות קרישה חדשות שיכולות להוות חלופה טובה ויעילה לטיפול ב-Coumadin (גרף מספר 4). קבוצת התרופות נוגדות הקרישה החדשות יעילות לפחות כמו Coumadin במניעת אירועים תסחיפיים למוח וגרימת שבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים שלא על רקע בעיה מסתמית. התרופות בטוחות יותר לשימוש, נוטות לגרום פחות דימומים תוך-מוחיים ופחות שבץ מוח דימומי.

תרופות אלו מהוות חלופה אפשרית לחולים רבים שלא קיבלו עד כה טיפול נוגד קרישה או לחולים שבהם היה קושי בטיפול ב-Coumadin בשל פעולות גומלין בין-תרופתיות, פעולות גומלין על רקע מרכיבי מזון, קושי לשמור על ערכי יחס בינלאומי מתוקנן בטווח החלון הטיפולי ו/או קושי בהיענות למעקב מעבדתי.

עבור החולה המסויים, יש לעשות את המרב על מנת להתאים את התרופה המתאימה ביותר עבורו תוך התחשבות במכלול גורמי הסיכון במערכת הלב וכלי הדם, כמו גם בסיכון לדימום.

[[קובץ:Coumadin4.png|ממוזער|מרכז|600px|גרף 4. מערכת הקרישה ואתרי פעילות תרופות נוגדות קרישה]]

'''[[t:Pradaxa|Pradaxa]]{{כ}} (Dabigatran)''' - נוגד הקרישה הראשון שקיבל את אישור מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA{{כ}}, Food and Drug Administration), פועל במנגנון עיכוב ישיר של התרומבין (גרף מספר 5). התרופה מופרשת בעיקר על ידי הכליות, בעלת מספר פעולות גומלין עם תרופות אחרות אך ללא פעולות גומלין ידועות עם מזון.
זמן התחלת פעילות מהיר (1-2 שעות), זמן מחצית חיים קצר (12-17 שעות) והיא אינה דורשת ניטור מעבדתי.

מחקר לבדיקת טיפול נוגד קרישה ארוך טווח ב-Pradaxa בהשוואה ל-Coumadin בחולים עם פרפור פרוזדורים (מחקר ה-RE-LY), השתמש בשיטת מחקר פרוספקטיבי, אקראי, פתוח, סמוי (PROBE{{כ}}, Prospective Randomized Open Blinded Endpoint) ובדק את התוצאים בחולים שקיבלו Pradaxa{{כ}} 110 מ"ג (מיליגרם) או 150 מ"ג פעמיים ביום, אל מול חולים שטופלו ב-Coumadin{{הערה|שם=הערה14|Connolly S.J, Ezekowitz M.D, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A et al. Dabigatran Versus Warfarin in Paitents with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2009;361(12):1139-1151.}}. המחקר כלל 18,113 חולים, זמן המעקב הממוצע היה שנתיים, גיל החולים הממוצע היה 71.5 שנים וניקוד ה-CHADS<sub>2</sub> הממוצע היה 2.1 נקודות. שבץ מוח (מכל סוג) ותסחיף מערכתי היו תוצא סופי ראשוני. כל דימום משמעותי היה תוצא ראשוני בהקשר של בטיחות התרופה. Pradaxa, בשני המינונים הנבדקים, היה לא פחות יעיל מ-Coumadin למניעת שבץ מוח ותסחיפים מערכתיים. המינון הגבוה יותר של Pradaxa נמצא יעיל יותר מ-Coumadin במניעת שבץ מוח ותסחיפים מערכתיים. כלומר, Pradaxa בשני המינונים נמצא לא פחות יעיל מ-Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי, כשהמינון הגבוה יותר היה אף יעיל יותר מ-Coumadin. שיעור שבץ מוח דימומי היה משמעותית נמוך יותר בשני המינונים של Pradaxa יחסית ל-Coumadin. השיעור הכללי של דימומים משמעותיים היה נמוך יותר עם המינון הנמוך של Pradaxa, אך לא עם המינון הגבוה יותר.

יש לציין כי שיעור [[דיספפסיה|פרע עיכול]] (Dyspepsia) היה גבוה יותר בחולים שטופלו בשני המינונים של Pradaxa יחסית ל-Coumadin. שיעור התמותה לא היה שונה משמעותית באף מינון, בהשוואה ל-Coumadin, עם נטייה לתמותה פחותה בחולים שטופלו במינון הגבוה. נמצא קשר בין המינון הגבוה של Pradaxa לבין שיעורי [[אוטם שריר הלב|התקפי הלב]] ו[[דימום מדרכי העיכול|דימומים משמעותיים ממערכת העיכול]]{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה15|Uchino K, Hernandez AV. Pradaxa association with higher risk of acute coronary events: meta-analysis of noninferiority randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2012;172(5):397-402.}}.

נערך ניתוח (Analysis) נוסף בתת קבוצה של המחקר - חולים שנכנסו למחקר ושעברו בעבר אירוע איסכמי חולף או שבץ מוח - התוצאות היו דומות לשאר קבוצת המחקר. כלומר, Pradaxa יעיל גם למניעה שניונית של שבץ מוח תסחיפי בחולים עם פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה16|Gage B.F. Can We Rely on RE-LY. N Engl J Med. 2009;361(12):1200-1202.}}. נמצא כי הפרעה ב[[תפקודי כליות|תפקודי כליה]] מעלה סיכון לדימומים בחולים הנוטלים Pradaxa [במחקר ה-RE-LY לא הכניסו חולים עם קצב פינוי [[קראטינין]] (C<sub>cr</sub>{{כ}}, Creatinine clearance rate) פחות מ-30 מילילטר/דקה].

Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום (ובמינון של 75 מ"ג פעמיים ביום בחולים עם [[אי ספיקת כליות|אי ספיקה כלייתית]]) אושר במדינות רבות וכן על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי באוקטובר 2010, למניעה של שבץ מוח וקרישים עורקיים בחולים עם פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה17|Katsnelson M, Sacco R.L., Moscucci M. Progress for stroke prevention with Atrial Fibrillation. Emerge of Alternative Oral Anticoagulats. Stroke 2012;43:1189-1185.}}.

לצורך התאמת מינון התרופה יש לבצע בדיקת תפקודי כליות לפני התחלת הטיפול ב-Pradaxa, ומומלץ לעקוב אחרי תפקודי כליות בזמן השימוש בה.

'''[[Xarelto]]{{כ}} (Rivaroxaban)''' - פועל במנגנון עיכוב ישיר של פקטור Xa (גרף מספר 5). התחלת פעולה תוך כשלוש שעות מהמתן, עם זמן מחצית חיים של 6-10 שעות. 1/3 מהתרופה מופרש בשתן ללא שינוי, 2/3 עוברים קודם פירוק בכבד דרך מספר איזו-אנזימים, ביניהם Cytochrome P450 3A4 {{כ}}(CYP3A4). על רקע הפירוק בכבד, יש מספר פעולות גומלין בין-תרופתיות. בחולים עם קצב פינוי קראטינין קטן מ-30 מילילטר/דקה יש הוריית נגד לתרופה.

במחקר אקראי כפול סמיות בחולים עם פרפור פרוזדורים, ללא הפרעות במסתמים (מחקר ה-ROCKET AF), בוצעה השוואה בין Xarelto במינון של 20 מ"ג ליום (או במינון של 15 מ"ג ליום, בחולים עם פינוי קראטינין של 30-49 מילילטר/דקה) לבין Coumadin{{הערה|שם=הערה18|Manesh R. Patel et al (ROCKET AF investigators). [[t:Rivaroxaban|Rivaroxaban]] Versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(10):;883-891.}}. המחקר כלל 14,264 חולים, זמן המעקב הממוצע היה 1.94 שנים, הגיל הממוצע היה 73 שנים, ו-CHADS<sub>2</sub> ממוצע היה גבוה יחסית למחקרים האחרים - 3.47. מחקר ה-ROCKET-AF נבדל משאר המחקרים בנושא כיוון שהדרישה במחקר הייתה ש-90% מהחולים יהיו בעלי יותר משלושה גורמי סיכון של כלי דם (Vascular) או חוו אירוע תסחיף פקיק בעבר. התוצא הראשוני היה שבץ מוח או אירוע תסחיפי מערכתי. התוצאות הדגימו כי Xarelto אינו פחות יעיל מ-Coumadin. בהפסקת התרופה נצפתה עלייה בשיעור אירועים תסחיפיים. מבחינת מתאר בטיחות, שיעור הדימומים הכללי בשתי קבוצות המחקר היה דומה, אולם שיעור הדימומים שהביאו לתמותה היה מעט נמוך יותר בקבוצת החולים שטופלה ב-Xarelto, בעיקר בשל הירידה בשיעור שבץ מוח דימומי ובשיעור דימומים תוך מוחיים. שיעור דימומים ממערכת העיכול [עליונה, תחתונה, אזור החַלְחֹלֶת (Rectum)] היה גבוה יותר בקבוצת החולים שטופלה ב-Xarelto, כולל דימומים שגרמו לירידת [[המוגלובין]] ו/או צורך בטיפול במנות דם.

בגמר מחקר ה-ROCKET AF, שיעור שבץ מוח איסכמי ו/או תסחיף מערכתי היה גבוה יותר בקרב החולים שהפסיקו את ה-Xarelto ועברו לטיפול ב-Coumadin. יש לציין כי בחולים אלה לקח יותר זמן מהממוצע להגיע ליחס בינלאומי מתוקנן טיפולי, תחת טיפול ב-Coumadin. בנוסף, מדובר בחולים בעלי גורמי סיכון מרובים יותר יחסית לשאר המחקרים, וכמו כן, הגיל הממוצע היה גבוה יותר במחקר זה{{הערה|שם=הערה17}},{{הערה|שם=הערה18}}.

'''[[t:Eliquis|Eliquis]]{{כ}} (Apixaban)''' - תכשיר מעכב ישיר של פקטור Xa (גרף מספר 5). בעל זמינות ביולוגית גבוהה, בעל זמן מחצית חיים של 8-15 שעות ורק 1/4 ממנו מופרש דרך הכליות.

נבדק מחקרית בשני ניסויים קליניים. הראשון, AVERROES, שבדק את ה-Eliquis כנגד Aspirin למניעת שבץ מוח, הוא מחקר כפול סמיות שכלל 5,599 חולים עם פרפור פרוזדורים כרוני שלא יכלו לקבל נוגדי קרישה ממשפחת נוגדי ויטמין K. החולים חולקו לשתי קבוצות, קבוצה אחת טופלה ב-Eliquis {{כ}}5 מ"ג פעמיים ביום (ו-2.5 מ"ג פעמיים ביום במבוגרים, בבעלי מסת גוף ירודה או בחולים עם תפקודי כליה מופרעים) וקבוצה שנייה טופלה ב-Aspirin {{כ}}(81 או 324 מ"ג). הגיל הממוצע של החולים היה 70 שנה. המחקר הופסק לאחר מעקב של 1.1 שנים, בשל עליונות ברורה של ה-Eliquis במניעת שבץ מוח או תסחיפים מערכתיים{{הערה|שם=הערה19|Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener HC, Hart R, Golitsyn S et al. AVERROES Steering Committee and Investigators. ,Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med.2011;;364(9):806-17.}}.

שיעור הדימומים היה דומה בין שתי הקבוצות. בקבוצה שטופלה ב-Eliquis סבלו פחות חולים מתופעות לוואי ופחות חולים הפסיקו טיפול. למעשה, מחקר זה הדגים את בטיחות ויעילות השימוש בטיפול ב-Eliquis{{הערה|שם=הערה17}},{{הערה|שם=הערה19}}.

מחקר שני השווה Eliquis כנגד Coumadin בחולים עם פרפור פרוזדורים (מחקר ה-ARISTOTLE). מחקר זה היה אקראי, כפול סמיות והשווה מתן Eliquis {{כ}}5 מ"ג פעמיים ביום כנגד Coumadin{{הערה|שם=הערה20|Granger C.B, Alexander J, McMurray J.J.V , Lopes R.D, Hylek E.M, Hanna M et al. (ARISTOTLE investigators) . [[t:Apixaban|Apixaban]] versus Warfarin in Patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;361(11):981-992.}}.

המחקר כלל 18,201 חולים עם פרפור פרוזדורים. CHADS<sub>2</sub> ממוצע היה 2.1, זמן המעקב הממוצע היה 1.8 שנים וגיל ממוצע 70 שנה. מתוצאות מחקר ARISTOTLE עולה כי הטיפול ב-Eliquis בהשוואה ל-Coumadin - בחולים עם פרפור פרוזדורים ולפחות גורם סיכון אחד נוסף לשבץ מוח - יעיל יותר במניעת שבץ מוח איסכמי. בקבוצת החולים שנטלה Eliquis נמצאה ירידה משמעותית בשיעור שבץ מוח או תסחיף מערכתי ב-21%, ירידה משמעותית בשיעור דימומים (עם דגש על ירידה משמעותית במספר הדימומים התוך-מוחיים) ב-31%, וירידה בשיעור התמותה ב-11%, בהשוואה לקבוצת החולים שנטלו Coumadin. נתונים אלה אומתו בכל תת אוכלוסיות המחקר.

[[קובץ:Anticoagulants5.png|ממוזער|מרכז|600px|גרף 5. אתרי הפעולה של התרופות נוגדות הקרישה החדשות]]

===השוואה בין התכשירים===

כל שלוש התרופות שנחקרו הראו פחות דימומים תוך מוחיים ופחות שבץ מוח דימומי, בהשוואה ל-Coumadin{{הערה|שם=הערה17}},{{הערה|שם=הערה21|Del Zoppo G.J., Eliasziw M. New Options in Anticoagulation for Atrial Fibrillation. N Engl J Med.2011;365(10):952-952.}}.

Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום הייתה התרופה היחידה שהדגימה שיעור נמוך יותר של שבץ מוח איסכמי, בהשוואה ל-Coumadin, ובכך הראתה עליונות על Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי. בנוסף, שלוש התרופות נוגדת הקרישה בעלות מספר יתרונות על פני ה-Coumadin:
#שלושתן בעלות מתאר פרקמקוקינטי (Pharmacokinetics) יציב
#לשלושתן פחות פעולות גומלין בין-תרופתיות
#שלושתן נטולות פעולות גומלין עם מרכיבי מזון
#בשלושתן לא נדרש ניטור מעבדתי
#שלוש התרופות הדגימו יעילות לא פחותה מזו של Coumadin, אך לעומת זאת הדגימו מתאר בטיחות טוב יותר

כמו בכל התרופות נוגדות הקרישה, דימומים עדיין מהווים בעיה, אך שיעור הדימום התוך-מוחי יורד משמעותית. שימוש ב-Pradaxa ו-Eliquis דורש מתן פעמיים ביום, בעוד Xarelto ניתן לקחת פעם ביום. במחקר ה-RE-LY הודגם שיעור גבוה יותר של דימומים בדרכי העיכול במינון הגבוה ושיעור גבוה של פרע עיכול בשני המינונים של Pradaxa.

===הנחיות קליניות===

מנהל המזון והתרופות האמריקאי אישר Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום, ובמינון של 75 מ"ג פעמיים ביום לחולים עם הפרעה משמעותית בתפקודי הכליות (מינון שלא נבדק במחקר ה-RE-LY).

האיגוד האירופאי לקרדיולוגיה (ESC{{כ}}, European Society of Cardiology) ממליץ על Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום לחולים עם HAS-BLED score בין 0 ל-2 ועל מינון של 110 מ"ג פעמיים ביום בחולים עם HAS-BLED score שווה/גדול מ-3.

Xarelto קיבל את אישור מנהל המזון והתרופות האמריקאי, עם אזהרה לעלייה בסיכון לשבץ מוח בהפסקת התרופה. בשנת 2012 קיבל Eliquis את אישור ה-FDA למניעת שבץ מוחי בחולי פרפור פרוזדורים.

בסקירה שפורסמה ב-16 באוגוסט 2012 בוצעה השוואה בלתי ישירה בין שלוש התרופות נוגדות הקרישה החדשות, זאת בהסתמך על תוצאות שלושת המחקרים (RE-LY, ARISTOTLE, ROCKET-AF).

בהשוואה המתייחסת להפחתת הסיכון לשבץ מוח ולתסחיף מערכתי עלו הממצאים הבאים:
*לא נמצא הבדל בין Eliquis ל-Pradaxa בשני המינונים שנבדקו
*לא נמצא הבדל בין Eliquis ל-Xarelto
*Pradaxa {{כ}}150 מ"ג נמצא יעיל יותר מ-Xarelto ב-26%. כמו כן, Pradaxa בהשוואה ל-Xarelto, הפחית סיכון לשבץ דימומי ב-56% ולשבץ שאינו גורם נכות ב-40%

בהשוואה שמתייחסת להפחתת הסיכון לדימומים:
*Eliquis מפחית את הסיכון ב-26% בהשוואה ל-Pradaxa {{כ}}150 מ"ג, וב-34% בהשוואה ל-Xarelto
*Pradaxa {{כ}}110 מ"ג מפחית את הסיכון ב-23% בהשוואה ל-Xarelto
*לא נמצא הבדל משמעותי בסיכון לדימומים בהשוואה בין Eliquis ל-Pradaxa {{כ}}110 מ"ג כמו גם בין Pradaxa {{כ}}150 מ"ג לבין Xarelto

בהשוואה בין התרופות החדשות כקבוצה אחת לבין Coumadin, התרופות החדשות נמצאו מפחיתות סיכון לשבץ מוח או לתסחיף מערכתי ב-21%, לשבץ מוח ב-23%, לשבץ דימומי ב-53% ולדימומים משמעותיים ב-13%. כמו כן, תרופות אלו נמצאו כמפחיתות הסיכון לתמותה ב-12%, זאת בהשוואה ל-Coumadin.

תוצאות ההשוואה הבלתי ישירה הזו תומכות בעדיפות לשימוש בנוגדי קרישה חדשים על פני Coumadin, אך חשוב להדגיש את המגבלות של שיטת השוואה בלתי ישירה{{הערה|שם=הערה22|Lip GY, Larsen TB, Skj0th F, Rasmussen LH. Indirect comparisons of new oral anticoagulant drugs for efficacy and safety when used for stroke prevention in
atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2012; 60:738-46.}}.

==[[פרפור פרוזדורים - אטימת אוזנית העלייה השמאלית - Atrial fibrillation - left atrial appendage occlusion|אטימת אוזנית העלייה השמאלית]] (Percutaneus Left Atria; Appendage Obliteration)==

מבין החולים עם פרפור פרוזדורים שיפתחו שבץ מוח, ביותר מ-90% מהמקרים השבץ המוחי הוא תוצאה של תסחיף שמקורו מהאוזנית של העלייה השמאלית (LAA{{כ}}, Left Atrial Appendage).

בחולים שבהם אין אפשרות לטיפול נוגד קרישה מסיבה כלשהי, יש חלופה טיפולית ב[[צנתור]] (אטימת אוזנית העלייה השמאלית). בטיפול זה, מתבצעת אטימת האוזנית על ידי התקן (Device) מיוחד שהוא מעין "כלוב" הבנוי מסגסוגת זיכרון (Nitinol) ומכוסה בקרום מיוחד. ההתקן מוחדר על ידי צַנְתָּר (Catheter) לאוזנית העלייה השמאלית, מתרחב לגודל האוזנית וחוסם אותה ובכך מונע היווצרות קריש דם באוזנית. יש שני התקנים בשימוש: Amplatzer{{כ}} ו-Watchman occlude plug.

שתי עבודות מרכזיות הדגימו את יעילות ההליך. במחקר PLAATO ההליך בוצע ב-73 חולים עם פרפור פרוזדורים שלא יכלו ליטול Coumadin, ובמעקב של חמש שנים נמצא שיעור היארעות שבץ מוח פחות מהצפוי, בהסתמך על CHADS<sub>2</sub> score{{כ}}{{הערה|שם=הערה24|Nakai T, Lesh MD, Gerstenfeld EP, Virmani R, Jones R, Lee RJ. Percutaneous Left Atrial Appendage Occlusion (PLAATO) for Preventing Cardioembolism. Circulation. 2002; 105: 2217-2222.}}. מחקר נוסף היה ה-PROTECT AF שכלל 707 חולים, מתוכם 1/3 טופלו ב-Coumadin ו-2/3 עברו את ההליך של הכנסת התקן לעלייה. התוצאות הדגימו יותר סיבוכים סביב ההליך, אך מבחינת יעילות מניעת שבץ מוח ההתקן נמצא כבעל יעילות דומה לזו של ה-Coumadin{{הערה|שם=הערה25|Holmes DR, Reddy VY, Turi ZG, Doshi SK, Sievert H, Buchbinder M et al. Percutaneous closure of the left atrial appendage versus warfarin therapy for prevention of stroke in patients with atrial fibrillation: a randomised non-inferiority trial. Lancet. 2009;374(9689):534-42.}}.

קיים ניסיון בטיפול בסגירת האוזנית באמצעות טיפול צנתורי, באותם חולים שאצלם קיימת הוריית נגד למתן נוגדי קרישה או שמסיבות שונות אינם יכולים ליטול את התרופות. זוהי חלופה אפשרית בחולים אלה שאין להם הגנה תרופתית כנגד היארעות שבץ מוח תסחיפי מהלב בנוכחות פרפור פרוזדורים.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*Cannon CP, Kohli P. Danger ahead: Watch out for indirect comparisons. J Am Coll Cardiol 2012; 60:738-46.
{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר סיון בלוך, מחלקה נוירולוגית, המרכז הרפואי כרמל, חיפה; פרופ' נתן בורנשטיין, יחידת שבץ מוח, מחלקה נוירולוגית, המרכז הרפואי סוראסקי, תל אביב}}

[[קטגוריה: משפחה ]]
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]
[[קטגוריה: פנימית]]

מניעת שבץ מוחי בחולים עם פרפור פרוזדורים - Stroke prevention in atrial fibrillation patients

2016-05-02T12:40:27Z

רותם קנר:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מניעת שבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים
|שם לועזי=
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר סיון בלוך, פרופ' נתן בורנשטיין
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[אירוע מוח]], [[פרפור פרוזדורים]] , [[תרופות נוגדות קרישה חדשות]]}}
[[פרפור פרוזדורים]] הוא גורם סיכון בלתי תלוי ל[[אירוע מוח|שבץ מוח איסכמי]].

פרפור פרוזדורים הוא [[הפרעת קצב]] שכיחה וגורם שכיח לשבץ מוח במנגנון תסחיפי (Cardioembolic). היות ששכיחות פרפור פרוזדורים עולה עם הגיל, ולאור העובדה שתוחלת החיים באוכלוסיית העולם המערבי עולה, הרי ששכיחות הפרעת קצב זו הולכת וגוברת, וצפויה להמשיך ולעלות אף יותר. שבץ מוח הוא גורם הנכות השכיח ביותר בעולם המערבי ואחד משלושת הגורמים השכיחים ביותר לתמותה. בכ-85% מהחולים הסובלים משבץ מוח חד, הגורם לשבץ הוא איסכמיה על רקע פקיק (Thrombotic) או תסחיף של פקיק (Thromboembolic). עוד ידוע כי כ-20% מתוך מקרי השבץ המוחי האיסכמי נגרמים על רקע פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה1|Miasaka Y, Barnes ME, Gersh BJ, Cha SS, Bailey KR, Abhayaratna WP, et al. Secular trends in incidence of atrial fibrillation in Olmsted Country, Minnesota, 1980 to 2000, and implication on the projection for future prevalence. Circulation.2006;114:119-125.}},{{הערה|שם=הערה2|Go A.S. The epidemiology of atrial fibrillation in eldery persons; the tip of the iceberg. Am J Geriatr Cardiol.2005;14:56-61.}}.

פרפור פרוזדורים הוא גורם סיכון בלתי תלוי לשבץ מוח איסכמי, ולחולים עם פרפור פרוזדורים סיכון מוגבר פי חמישה ללקות בשבץ מוח איסכמי בהשוואה לאוכלוסיה בעלת מאפיינים דומים אך ללא פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה3|Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke;the Framingham study. Stroke.1991;22:983-988.}}.

יש מספר גורמי סיכון המעלים שכיחות פרפור פרוזדורים, כגון [[השמנת יתר]], [[יתר לחץ דם]] ו[[סוכרת]]. גם שכיחות גורמי סיכון אלה עולה באוכלוסיה בשנים האחרונות, ומכאן סיבה נוספת לעלייה עתידית בשכיחות של פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה2}}. כיום ישנן אפשרויות טיפוליות נוספות בחולים עם פרפור פרוזדורים, אשר מפחיתות את הסיכון להיארעות של שבץ מוח. חלופות טיפוליות אלו מאפשרות טיפול יעיל ובטוח במרבית החולים הלוקים בפרפור פרוזדורים ומהוות התקדמות משמעותית ופריצת דרך במניעת שבץ מוח בחולים הללו.

==הערכת חומרת הסיכון==

לשם הערכת חומרת הסיכון לשבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים, שלא על רקע מחלה של מסתמי הלב, קיימים שני סרגלים (Scales) שימושיים{{הערה|שם=הערה4|Wann L. S, Curtis A.B, January C.T, Ellenbogen K.A, Lowe J.E., Mark Estes M et al. 2011 ACCF/AHA/HRS Focused Update on the Management of Patients With Atrial Fibrillation (Updating the 2006 Guideline): Title and subTitle Break. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2011;57(2):223-242.}},{{הערה|שם=הערה5|Lip GY, Frison L, Halperin JL, Lane DA. Identifying patients at high risk for stroke despite anticoagulation: a comparison of contemporary stroke risk stratification schemes in an anticoagulated atrial fibrillation cohort. Stroke. 2010;41(12):2731-8.}}:
<blockquote>

# דירוג{{כ}} CHADS<sub>2</sub> - [[אי ספיקת לב - Congestive heart failure|אי ספיקת לב]] ('''C'''ongestive heart failure), יתר לחץ דם ('''H'''ypertension), גיל מעל 75 {{כ}}('''A'''ge over 75y), סוכרת ('''D'''iabetes mellitus), שבץ או [[TIA|אירוע איסכמי חולף]] ('''S'''troke or TIA) {{ש}}(טבלה מספר 1, גרף מספר 1)
#דירוג CHA<sub>2</sub>DS<sub>2</sub>-VASc{{כ}} - אי ספיקת לב ('''C'''ongestive heart failure), יתר לחץ דם ('''H'''ypertension), גיל מעל 75 {{כ}}('''A'''ge over 75y), סוכרת ('''D'''iabetes mellitus), שבץ או אירוע איסכמי חולף ('''S'''troke or TIA), [[מחלות כלי דם|מחלת כלי דם]] ('''V'''ascular disease), גיל - 65-74 ('''A'''ge 65-74y), מין - אישה ('''S'''ex '''c'''ategory - female) {{ש}}(טבלה מספר 2)

</blockquote>
על פי ההנחיות, ניקוד מעל 1 באחד מהסרגלים הללו, הוא הוריה לטיפול מניעתי ב[[נוגדי קרישה]] (Anticoagulants). ניקוד השווה ל-1 עדיין שנוי במחלוקת ותלוי בגורם הסיכון המסוים. ניקוד של 0 הוא הוריה לטיפול ב[[נוגדי טסיות|נוגדי צימות טסיות]] (Antiaggregants).

יש לציין כי [[אירוע איסכמי חולף]] (TIA{{כ}}, Transient Ischemic Attack) או שבץ מוח מביאים כבר לניקוד של שתי נקודות לפחות. כלומר, הוריה מלאה לטיפול נוגד קרישה. היות שהטיפול בנוגדי קרישה טומן בחובו סיכון לדמם משמעותי, הרי בחישוב סיכון מול תועלת קיים סרגל להערכת הסיכון לדימום בחולים הסובלים מפרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה6|Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, Lip GY. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest. 2010 ; 138(5): 1093-100.}}:

HAS-BLED score - Hypertension ,Abnormal liver or renal function, Stroke, Bleeding , Labile INRs, Elderly, Drugs or [[אלכוהול|Alcohol]]
{{ש}}(טבלה מספר 3, גרף מספר 2)

הסרגלים המוזכרים עברו תיקוף מלא והוכחו כיעילים, והם בעלי משמעות ושייכות (Relevance) קלינית בהחלטה על קו הטיפול המניעתי לשבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה5}},{{הערה|שם=הערה6}},{{הערה|שם=הערה7|Wrigley BJ, Shantsila E, Lip GY. Percutaneous coronary intervention in anticoagulated patients and balancing the risk of stroke and bleeding: to interrupt or not to interrupt? Chest. 2010;138(4):771-4.}}.

{|cellpadding="4" dir="ltr"
!dir="rtl"|טבלה 1. הערכת הסיכון לשבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים שלא ממקור מסתמי
|-
|-
!The CHADS<sub>2</sub> score
|-
|Congestive heart failure (1 point)
|-
|Hypertension (1 point)
|-
|Age > 75 years (1 point)
|-
|Diabetes mellitus (1 point)
|-
|Stroke or TIA (2 points)
|}

<big>גרף 1. הסיכון לשבץ מוח כתלות בניקוד CHADS<sub>2</sub></big>
[[קובץ:CHADS2.png|ממוזער|מרכז|600px|Annual CVA risk according to CHADS2 score in non-valvular AF]]

{|cellpadding="4" dir="ltr"
!"colspan="2"|טבלה 2. סרגל נוסף להערכת הסיכון לשבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים שלא ממקור מסתמי
|-
!colspan="2" |The CHA<sub>2</sub>DS<sub>2</sub>-VASc Score
|-
|Congestive heart failure/Left ventricular systolic dysfunction
|1
|-
|Hypertension
|1
|-
|Age > 75 years
|2
|-
|Diabetes mellitus
|1
|-
|Stroke/TIA/Thromboembolism
|2
|-
|Vascular disease (Myocardial infarction/Peripheral artery disease/Aortic plaque)
|1
|-
|Age - 65-74 years
|1
|-
|Sex - female
|1
|}

<big> גרף 2. הסיכון לדימום כתלות בסרגל HAS-BLED</big>

[[קובץ:HAS-BLED.png|ממוזער|מרכז|600px|Bleeding rates according to the HAS-BLED score in non-valvular a fib
]]

[[קובץ:דמם3.png|ממוזער|מרכז|600px|טבלה 3. סרגל להערכת סיכון לדמם בחולים הסובלים מפרפור פרוזדורים]]

==קו הטיפול המניעתי==

לאור השכיחות העולה של פרפור פרוזדורים והסיכון המוגבר בחולים אלה לשבץ מוח איסכמי, נעשו עבודות מחקריות רבות שבדקו את הטיפולים השונים בהקשר של מניעת שבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים. עבודות אלו היוו את התשתית להנחיות טיפוליות בחולים הללו.

נוגד הקרישה [[Coumadin]]{{כ}} (Warfarin), נוגד של [[ויטמין K]], הוא תכשיר נוגד הקרישה בעל השימוש הנרחב ביותר. זה מספר עשורים הצטבר ניסיון קליני רב בשימוש ב-Coumadin. היא תרופה זולה, עם אפשרות מעקב אחרי הטווח הטיפולי של התרופה על ידי בדיקת המעבדה [[יחס בינלאומי מתוקנן]] (INR{{כ}}, International Normalized Ratio) - הטווח הטיפולי שלה הוא בין 2.0 ל־3.0 - וקיום נוהל (Protocol) מתוקף לתקנון תפקודי הקרישה במידת הצורך בחולים הנוטלים Coumadin. בנוסף, בהסתמך על העבודות השונות, הוכחה יעילותה של תרופה זו במניעת שבץ מוח, עם הפחתת הסיכון היחסי לשבץ מוח בכ־2/3 בהשוואה לאינבו (Placebo) והפחתת הסיכון היחסי לשבץ מוח בכ־40% בהשוואה לטיפול ב-[[t:Acetylsalicylic acid|Aspirin]]{{כ}} (Acetylsalicylic acid){{הערה|שם=הערה8|Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis; Anthitrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2007;146:857-867.}}. מספר עבודות גדולות הדגימו יעילות חד משמעית של Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי הן בהשוואה לטיפול ב-Aspirin והן בהשוואה לטיפול משולב של נוגדי צימות טסיות ־ Aspirin עם [[Clopidogrel]], שאכן מוריד סיכון לשבץ מוח בהשוואה לטיפול ב-Aspirin בלבד, אך פחות יעיל מהטיפול ב-Coumadin{{הערה|שם=הערה9|Connolly SJ, Pogue J, Hart RG, Hohnloser SH, Pfeffer M, Chrolavicius S, Yusuf S. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;360(20):2066-2078.}}.

עם זאת, לשימוש ב-Coumadin יש מספר מגבלות, ביניהן חלון טיפולי צר, עם אירועים איסכמיים מסכני חיים בטווח של תת פעילות (יחס בינלאומי מתוקנן נמוך מ־2.0) ודימומים משמעותיים כולל [[דימום מוחי|דימומים תוך־מוחיים]] בטווח של יתר פעילות (יחס בינלאומי מתוקנן מעל 3.0). איזון חולה בחלון הטיפולי הוא בגדר אתגר, זאת על רקע פעולות גומלין (Interactions) של התרופה עם מזון ועם תרופות אחרות (טבלה מספר 4).

{| cellpadding="4"
! טבלה 4. פעולות גומלין בין-תרופתיות של Coumadin
|-
|-
|
*שינוי בתפקוד הטסיות (למשל,{{כ}} Aspirin, Clopidogrel)
*פגיעה ישירה ב[[מערכת העיכול]] [למשל, [[נוגדי דלקת לא סטרואידלים]] (NSAID's{{כ}}, Non Steroidal Anti Inflammatory Drugs)]
*שינוי ביצירת ויטמין K במעי (למשל, [[אנטיביוטיקה]])
*שינוי במטבוליזם של Coumadin{{כ}} [למשל, [[Resprim]] (Co-trimoxazole), [[Metronidazole]], [[Fluconazole]], [[Amiodarone]]]
*הפרעה למעגל של ויטמין K (למשל, [[Paracetamol]])
|-
!Juurlink DN. Drug interactions with warfarin: what clinicians need to know.
|}

הניטור דורש בדיקות דם תכופות. אפילו במסגרת ניסויים קליניים - בהם קיים ניטור הדוק, בחולים בעלי היענות גבוהה לטיפול ולניטור - אחוז החולים הנמצאים בטווח החלון הטיפולי של התרופה נע סביב 60%{{הערה|שם=הערה10|van Walraven C, Jennings A, Oake N, Fergusson D, Forster AJ. The effect of study setting on anticoagulation control: a systematic review and metaregression. Chest. 2006;129;1155-1166.}},{{הערה|שם=הערה11|Baker WL, Cios DA, Sander SD, Coleman CI. Meta-analysis to assess the quality of warfarin control in atrial fibrillation patients in the United States. J Manag Care Pharm. 2009;15(3):244-52.}} (גרף מספר 3). בשל המגבלות הללו, לא מעט חולים ורופאים נמנעים מהשימוש ב-Coumadin.

<big>גרף 3. אחוז החולים המטופלים ב-Coumadin הנמצאים בטווח החלון הטיפולי לפי קבוצות גיל</big>

[[קובץ:Coumadin3.png|ממוזער|מרכז|600px|The VKA warfarin is used in only half of eligible patient with AF]]

בהסתמך על מספר מחקרי סקר ממספר מרכזים בעולם, עולה כי רק כ-50% מהחולים שיש להם הוריה מוחלטת לטיפול נוגד קרישה אכן מטופלים ב-Coumadin. מתוך קבוצה זו, רק כ-55% מהחולים נמצאים בטווח החלון הטיפולי. באוכלוסיית החולים המבוגרים (מעל 80 שנה), שיעור המטופלים נמוך עוד יותר ועומד על כ-40%{{הערה|שם=הערה12|Go A.S., Hylek E.M., Borowsky L.H, Phillips K.A., Selby J.V., Singer D.E. Warfarin Use among Ambulatory Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation: The AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. Ann Intern Med. 1999;131(12):927-934. Ann Inten Med.1999;131:927-934.}},{{הערה|שם=הערה13|Birman-Deych E, Radford MJ, Nilasena DS, Gage BF. Use and effectiveness of warfarin in Medicare beneficiaries with atrial fibrillation. Stroke. 2006;37(4):1070-1074.}}.

המשמעות היא שמספר לא קטן של חולים עם פרפור פרוזדורים לא מטופלים כיאות ונמצאים בסיכון מוגבר ללקות בשבץ מוח איסכמי. בגלל עובדה זו ניסו במשך שנים רבות למצוא תכשירים נוגדי קרישה שיהיו יעילים לפחות כמו ה-Coumadin ובעלי מתאר (Profile) בטיחותי כזה שיהווה חלופה ל-Coumadin ללא המגבלות שלו.

==תרופות נוגדות קרישה חדשות==
{{הפניה לערך מורחב|נוגדי קרישה חדשים למניעת אירוע מוחי בחולים עם פרפור עלייתי - New oral anticoagulants for the prevention of stroke in patient with atrial fibrillation}}

כיום קיימות מספר תרופות נוגדות קרישה חדשות שיכולות להוות חלופה טובה ויעילה לטיפול ב-Coumadin (גרף מספר 4). קבוצת התרופות נוגדות הקרישה החדשות יעילות לפחות כמו Coumadin במניעת אירועים תסחיפיים למוח וגרימת שבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים שלא על רקע בעיה מסתמית. התרופות בטוחות יותר לשימוש, נוטות לגרום פחות דימומים תוך-מוחיים ופחות שבץ מוח דימומי.

תרופות אלו מהוות חלופה אפשרית לחולים רבים שלא קיבלו עד כה טיפול נוגד קרישה או לחולים שבהם היה קושי בטיפול ב-Coumadin בשל פעולות גומלין בין-תרופתיות, פעולות גומלין על רקע מרכיבי מזון, קושי לשמור על ערכי יחס בינלאומי מתוקנן בטווח החלון הטיפולי ו/או קושי בהיענות למעקב מעבדתי.

עבור החולה המסויים, יש לעשות את המרב על מנת להתאים את התרופה המתאימה ביותר עבורו תוך התחשבות במכלול גורמי הסיכון במערכת הלב וכלי הדם, כמו גם בסיכון לדימום.

[[קובץ:Coumadin4.png|ממוזער|מרכז|600px|גרף 4. מערכת הקרישה ואתרי פעילות תרופות נוגדות קרישה]]

'''[[t:Pradaxa|Pradaxa]]{{כ}} (Dabigatran)''' - נוגד הקרישה הראשון שקיבל את אישור מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA{{כ}}, Food and Drug Administration), פועל במנגנון עיכוב ישיר של התרומבין (גרף מספר 5). התרופה מופרשת בעיקר על ידי הכליות, בעלת מספר פעולות גומלין עם תרופות אחרות אך ללא פעולות גומלין ידועות עם מזון.
זמן התחלת פעילות מהיר (1-2 שעות), זמן מחצית חיים קצר (12-17 שעות) והיא אינה דורשת ניטור מעבדתי.

מחקר לבדיקת טיפול נוגד קרישה ארוך טווח ב-Pradaxa בהשוואה ל-Coumadin בחולים עם פרפור פרוזדורים (מחקר ה-RE-LY), השתמש בשיטת מחקר פרוספקטיבי, אקראי, פתוח, סמוי (PROBE{{כ}}, Prospective Randomized Open Blinded Endpoint) ובדק את התוצאים בחולים שקיבלו Pradaxa{{כ}} 110 מ"ג (מיליגרם) או 150 מ"ג פעמיים ביום, אל מול חולים שטופלו ב-Coumadin{{הערה|שם=הערה14|Connolly S.J, Ezekowitz M.D, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A et al. Dabigatran Versus Warfarin in Paitents with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2009;361(12):1139-1151.}}. המחקר כלל 18,113 חולים, זמן המעקב הממוצע היה שנתיים, גיל החולים הממוצע היה 71.5 שנים וניקוד ה-CHADS<sub>2</sub> הממוצע היה 2.1 נקודות. שבץ מוח (מכל סוג) ותסחיף מערכתי היו תוצא סופי ראשוני. כל דימום משמעותי היה תוצא ראשוני בהקשר של בטיחות התרופה. Pradaxa, בשני המינונים הנבדקים, היה לא פחות יעיל מ-Coumadin למניעת שבץ מוח ותסחיפים מערכתיים. המינון הגבוה יותר של Pradaxa נמצא יעיל יותר מ-Coumadin במניעת שבץ מוח ותסחיפים מערכתיים. כלומר, Pradaxa בשני המינונים נמצא לא פחות יעיל מ-Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי, כשהמינון הגבוה יותר היה אף יעיל יותר מ-Coumadin. שיעור שבץ מוח דימומי היה משמעותית נמוך יותר בשני המינונים של Pradaxa יחסית ל-Coumadin. השיעור הכללי של דימומים משמעותיים היה נמוך יותר עם המינון הנמוך של Pradaxa, אך לא עם המינון הגבוה יותר.

יש לציין כי שיעור [[דיספפסיה|פרע עיכול]] (Dyspepsia) היה גבוה יותר בחולים שטופלו בשני המינונים של Pradaxa יחסית ל-Coumadin. שיעור התמותה לא היה שונה משמעותית באף מינון, בהשוואה ל-Coumadin, עם נטייה לתמותה פחותה בחולים שטופלו במינון הגבוה. נמצא קשר בין המינון הגבוה של Pradaxa לבין שיעורי [[אוטם שריר הלב|התקפי הלב]] ו[[דימום מדרכי העיכול|דימומים משמעותיים ממערכת העיכול]]{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה15|Uchino K, Hernandez AV. Pradaxa association with higher risk of acute coronary events: meta-analysis of noninferiority randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2012;172(5):397-402.}}.

נערך ניתוח (Analysis) נוסף בתת קבוצה של המחקר - חולים שנכנסו למחקר ושעברו בעבר אירוע איסכמי חולף או שבץ מוח - התוצאות היו דומות לשאר קבוצת המחקר. כלומר, Pradaxa יעיל גם למניעה שניונית של שבץ מוח תסחיפי בחולים עם פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה16|Gage B.F. Can We Rely on RE-LY. N Engl J Med. 2009;361(12):1200-1202.}}. נמצא כי הפרעה ב[[תפקודי כליות|תפקודי כליה]] מעלה סיכון לדימומים בחולים הנוטלים Pradaxa [במחקר ה-RE-LY לא הכניסו חולים עם קצב פינוי [[קראטינין]] (C<sub>cr</sub>{{כ}}, Creatinine clearance rate) פחות מ-30 מילילטר/דקה].

Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום (ובמינון של 75 מ"ג פעמיים ביום בחולים עם [[אי ספיקת כליות|אי ספיקה כלייתית]]) אושר במדינות רבות וכן על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי באוקטובר 2010, למניעה של שבץ מוח וקרישים עורקיים בחולים עם פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה17|Katsnelson M, Sacco R.L., Moscucci M. Progress for stroke prevention with Atrial Fibrillation. Emerge of Alternative Oral Anticoagulats. Stroke 2012;43:1189-1185.}}.

לצורך התאמת מינון התרופה יש לבצע בדיקת תפקודי כליות לפני התחלת הטיפול ב-Pradaxa, ומומלץ לעקוב אחרי תפקודי כליות בזמן השימוש בה.

'''[[Xarelto]]{{כ}} (Rivaroxaban)''' - פועל במנגנון עיכוב ישיר של פקטור Xa (גרף מספר 5). התחלת פעולה תוך כשלוש שעות מהמתן, עם זמן מחצית חיים של 6-10 שעות. 1/3 מהתרופה מופרש בשתן ללא שינוי, 2/3 עוברים קודם פירוק בכבד דרך מספר איזו-אנזימים, ביניהם Cytochrome P450 3A4 {{כ}}(CYP3A4). על רקע הפירוק בכבד, יש מספר פעולות גומלין בין-תרופתיות. בחולים עם קצב פינוי קראטינין קטן מ-30 מילילטר/דקה יש הוריית נגד לתרופה.

במחקר אקראי כפול סמיות בחולים עם פרפור פרוזדורים, ללא הפרעות במסתמים (מחקר ה-ROCKET AF), בוצעה השוואה בין Xarelto במינון של 20 מ"ג ליום (או במינון של 15 מ"ג ליום, בחולים עם פינוי קראטינין של 30-49 מילילטר/דקה) לבין Coumadin{{הערה|שם=הערה18|Manesh R. Patel et al (ROCKET AF investigators). [[t:Rivaroxaban|Rivaroxaban]] Versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(10):;883-891.}}. המחקר כלל 14,264 חולים, זמן המעקב הממוצע היה 1.94 שנים, הגיל הממוצע היה 73 שנים, ו-CHADS<sub>2</sub> ממוצע היה גבוה יחסית למחקרים האחרים - 3.47. מחקר ה-ROCKET-AF נבדל משאר המחקרים בנושא כיוון שהדרישה במחקר הייתה ש-90% מהחולים יהיו בעלי יותר משלושה גורמי סיכון של כלי דם (Vascular) או חוו אירוע תסחיף פקיק בעבר. התוצא הראשוני היה שבץ מוח או אירוע תסחיפי מערכתי. התוצאות הדגימו כי Xarelto אינו פחות יעיל מ-Coumadin. בהפסקת התרופה נצפתה עלייה בשיעור אירועים תסחיפיים. מבחינת מתאר בטיחות, שיעור הדימומים הכללי בשתי קבוצות המחקר היה דומה, אולם שיעור הדימומים שהביאו לתמותה היה מעט נמוך יותר בקבוצת החולים שטופלה ב-Xarelto, בעיקר בשל הירידה בשיעור שבץ מוח דימומי ובשיעור דימומים תוך מוחיים. שיעור דימומים ממערכת העיכול [עליונה, תחתונה, אזור החַלְחֹלֶת (Rectum)] היה גבוה יותר בקבוצת החולים שטופלה ב-Xarelto, כולל דימומים שגרמו לירידת [[המוגלובין]] ו/או צורך בטיפול במנות דם.

בגמר מחקר ה-ROCKET AF, שיעור שבץ מוח איסכמי ו/או תסחיף מערכתי היה גבוה יותר בקרב החולים שהפסיקו את ה-Xarelto ועברו לטיפול ב-Coumadin. יש לציין כי בחולים אלה לקח יותר זמן מהממוצע להגיע ליחס בינלאומי מתוקנן טיפולי, תחת טיפול ב-Coumadin. בנוסף, מדובר בחולים בעלי גורמי סיכון מרובים יותר יחסית לשאר המחקרים, וכמו כן, הגיל הממוצע היה גבוה יותר במחקר זה{{הערה|שם=הערה17}},{{הערה|שם=הערה18}}.

'''[[t:Eliquis|Eliquis]]{{כ}} (Apixaban)''' - תכשיר מעכב ישיר של פקטור Xa (גרף מספר 5). בעל זמינות ביולוגית גבוהה, בעל זמן מחצית חיים של 8-15 שעות ורק 1/4 ממנו מופרש דרך הכליות.

נבדק מחקרית בשני ניסויים קליניים. הראשון, AVERROES, שבדק את ה-Eliquis כנגד Aspirin למניעת שבץ מוח, הוא מחקר כפול סמיות שכלל 5,599 חולים עם פרפור פרוזדורים כרוני שלא יכלו לקבל נוגדי קרישה ממשפחת נוגדי ויטמין K. החולים חולקו לשתי קבוצות, קבוצה אחת טופלה ב-Eliquis {{כ}}5 מ"ג פעמיים ביום (ו-2.5 מ"ג פעמיים ביום במבוגרים, בבעלי מסת גוף ירודה או בחולים עם תפקודי כליה מופרעים) וקבוצה שנייה טופלה ב-Aspirin {{כ}}(81 או 324 מ"ג). הגיל הממוצע של החולים היה 70 שנה. המחקר הופסק לאחר מעקב של 1.1 שנים, בשל עליונות ברורה של ה-Eliquis במניעת שבץ מוח או תסחיפים מערכתיים{{הערה|שם=הערה19|Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener HC, Hart R, Golitsyn S et al. AVERROES Steering Committee and Investigators. ,Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med.2011;;364(9):806-17.}}.

שיעור הדימומים היה דומה בין שתי הקבוצות. בקבוצה שטופלה ב-Eliquis סבלו פחות חולים מתופעות לוואי ופחות חולים הפסיקו טיפול. למעשה, מחקר זה הדגים את בטיחות ויעילות השימוש בטיפול ב-Eliquis{{הערה|שם=הערה17}},{{הערה|שם=הערה19}}.

מחקר שני השווה Eliquis כנגד Coumadin בחולים עם פרפור פרוזדורים (מחקר ה-ARISTOTLE). מחקר זה היה אקראי, כפול סמיות והשווה מתן Eliquis {{כ}}5 מ"ג פעמיים ביום כנגד Coumadin{{הערה|שם=הערה20|Granger C.B, Alexander J, McMurray J.J.V , Lopes R.D, Hylek E.M, Hanna M et al. (ARISTOTLE investigators) . [[t:Apixaban|Apixaban]] versus Warfarin in Patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;361(11):981-992.}}.

המחקר כלל 18,201 חולים עם פרפור פרוזדורים. CHADS<sub>2</sub> ממוצע היה 2.1, זמן המעקב הממוצע היה 1.8 שנים וגיל ממוצע 70 שנה. מתוצאות מחקר ARISTOTLE עולה כי הטיפול ב-Eliquis בהשוואה ל-Coumadin - בחולים עם פרפור פרוזדורים ולפחות גורם סיכון אחד נוסף לשבץ מוח - יעיל יותר במניעת שבץ מוח איסכמי. בקבוצת החולים שנטלה Eliquis נמצאה ירידה משמעותית בשיעור שבץ מוח או תסחיף מערכתי ב-21%, ירידה משמעותית בשיעור דימומים (עם דגש על ירידה משמעותית במספר הדימומים התוך-מוחיים) ב-31%, וירידה בשיעור התמותה ב-11%, בהשוואה לקבוצת החולים שנטלו Coumadin. נתונים אלה אומתו בכל תת אוכלוסיות המחקר.

[[קובץ:Anticoagulants5.png|ממוזער|מרכז|600px|גרף 5. אתרי הפעולה של התרופות נוגדות הקרישה החדשות]]

===השוואה בין התכשירים===

כל שלוש התרופות שנחקרו הראו פחות דימומים תוך מוחיים ופחות שבץ מוח דימומי, בהשוואה ל-Coumadin{{הערה|שם=הערה17}},{{הערה|שם=הערה21|Del Zoppo G.J., Eliasziw M. New Options in Anticoagulation for Atrial Fibrillation. N Engl J Med.2011;365(10):952-952.}}.

Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום הייתה התרופה היחידה שהדגימה שיעור נמוך יותר של שבץ מוח איסכמי, בהשוואה ל-Coumadin, ובכך הראתה עליונות על Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי. בנוסף, שלוש התרופות נוגדת הקרישה בעלות מספר יתרונות על פני ה-Coumadin:
#שלושתן בעלות מתאר פרקמקוקינטי (Pharmacokinetics) יציב
#לשלושתן פחות פעולות גומלין בין-תרופתיות
#שלושתן נטולות פעולות גומלין עם מרכיבי מזון
#בשלושתן לא נדרש ניטור מעבדתי
#שלוש התרופות הדגימו יעילות לא פחותה מזו של Coumadin, אך לעומת זאת הדגימו מתאר בטיחות טוב יותר

כמו בכל התרופות נוגדות הקרישה, דימומים עדיין מהווים בעיה, אך שיעור הדימום התוך-מוחי יורד משמעותית. שימוש ב-Pradaxa ו-Eliquis דורש מתן פעמיים ביום, בעוד Xarelto ניתן לקחת פעם ביום. במחקר ה-RE-LY הודגם שיעור גבוה יותר של דימומים בדרכי העיכול במינון הגבוה ושיעור גבוה של פרע עיכול בשני המינונים של Pradaxa.

===הנחיות קליניות===

מנהל המזון והתרופות האמריקאי אישר Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום, ובמינון של 75 מ"ג פעמיים ביום לחולים עם הפרעה משמעותית בתפקודי הכליות (מינון שלא נבדק במחקר ה-RE-LY).

האיגוד האירופאי לקרדיולוגיה (ESC{{כ}}, European Society of Cardiology) ממליץ על Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום לחולים עם HAS-BLED score בין 0 ל-2 ועל מינון של 110 מ"ג פעמיים ביום בחולים עם HAS-BLED score שווה/גדול מ-3.

Xarelto קיבל את אישור מנהל המזון והתרופות האמריקאי, עם אזהרה לעלייה בסיכון לשבץ מוח בהפסקת התרופה. Eliquis נמצא בשלבי אישור סופיים.

בסקירה שפורסמה ב-16 באוגוסט 2012 בוצעה השוואה בלתי ישירה בין שלוש התרופות נוגדות הקרישה החדשות, זאת בהסתמך על תוצאות שלושת המחקרים (RE-LY, ARISTOTLE, ROCKET-AF).

בהשוואה המתייחסת להפחתת הסיכון לשבץ מוח ולתסחיף מערכתי עלו הממצאים הבאים:
*לא נמצא הבדל בין Eliquis ל-Pradaxa בשני המינונים שנבדקו
*לא נמצא הבדל בין Eliquis ל-Xarelto
*Pradaxa {{כ}}150 מ"ג נמצא יעיל יותר מ-Xarelto ב-26%. כמו כן, Pradaxa בהשוואה ל-Xarelto, הפחית סיכון לשבץ דימומי ב-56% ולשבץ שאינו גורם נכות ב-40%

בהשוואה שמתייחסת להפחתת הסיכון לדימומים:
*Eliquis מפחית את הסיכון ב-26% בהשוואה ל-Pradaxa {{כ}}150 מ"ג, וב-34% בהשוואה ל-Xarelto
*Pradaxa {{כ}}110 מ"ג מפחית את הסיכון ב-23% בהשוואה ל-Xarelto
*לא נמצא הבדל משמעותי בסיכון לדימומים בהשוואה בין Eliquis ל-Pradaxa {{כ}}110 מ"ג כמו גם בין Pradaxa {{כ}}150 מ"ג לבין Xarelto

בהשוואה בין התרופות החדשות כקבוצה אחת לבין Coumadin, התרופות החדשות נמצאו מפחיתות סיכון לשבץ מוח או לתסחיף מערכתי ב-21%, לשבץ מוח ב-23%, לשבץ דימומי ב-53% ולדימומים משמעותיים ב-13%. כמו כן, תרופות אלו נמצאו כמפחיתות הסיכון לתמותה ב-12%, זאת בהשוואה ל-Coumadin.

תוצאות ההשוואה הבלתי ישירה הזו תומכות בעדיפות לשימוש בנוגדי קרישה חדשים על פני Coumadin, אך חשוב להדגיש את המגבלות של שיטת השוואה בלתי ישירה{{הערה|שם=הערה22|Lip GY, Larsen TB, Skj0th F, Rasmussen LH. Indirect comparisons of new oral anticoagulant drugs for efficacy and safety when used for stroke prevention in
atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2012; 60:738-46.}}.

==[[פרפור פרוזדורים - אטימת אוזנית העלייה השמאלית - Atrial fibrillation - left atrial appendage occlusion|אטימת אוזנית העלייה השמאלית]] (Percutaneus Left Atria; Appendage Obliteration)==

מבין החולים עם פרפור פרוזדורים שיפתחו שבץ מוח, ביותר מ-90% מהמקרים השבץ המוחי הוא תוצאה של תסחיף שמקורו מהאוזנית של העלייה השמאלית (LAA{{כ}}, Left Atrial Appendage).

בחולים שבהם אין אפשרות לטיפול נוגד קרישה מסיבה כלשהי, יש חלופה טיפולית ב[[צנתור]] (אטימת אוזנית העלייה השמאלית). בטיפול זה, מתבצעת אטימת האוזנית על ידי התקן (Device) מיוחד שהוא מעין "כלוב" הבנוי מסגסוגת זיכרון (Nitinol) ומכוסה בקרום מיוחד. ההתקן מוחדר על ידי צַנְתָּר (Catheter) לאוזנית העלייה השמאלית, מתרחב לגודל האוזנית וחוסם אותה ובכך מונע היווצרות קריש דם באוזנית. יש שני התקנים בשימוש: Amplatzer{{כ}} ו-Watchman occlude plug.

שתי עבודות מרכזיות הדגימו את יעילות ההליך. במחקר PLAATO ההליך בוצע ב-73 חולים עם פרפור פרוזדורים שלא יכלו ליטול Coumadin, ובמעקב של חמש שנים נמצא שיעור היארעות שבץ מוח פחות מהצפוי, בהסתמך על CHADS<sub>2</sub> score{{כ}}{{הערה|שם=הערה24|Nakai T, Lesh MD, Gerstenfeld EP, Virmani R, Jones R, Lee RJ. Percutaneous Left Atrial Appendage Occlusion (PLAATO) for Preventing Cardioembolism. Circulation. 2002; 105: 2217-2222.}}. מחקר נוסף היה ה-PROTECT AF שכלל 707 חולים, מתוכם 1/3 טופלו ב-Coumadin ו-2/3 עברו את ההליך של הכנסת התקן לעלייה. התוצאות הדגימו יותר סיבוכים סביב ההליך, אך מבחינת יעילות מניעת שבץ מוח ההתקן נמצא כבעל יעילות דומה לזו של ה-Coumadin{{הערה|שם=הערה25|Holmes DR, Reddy VY, Turi ZG, Doshi SK, Sievert H, Buchbinder M et al. Percutaneous closure of the left atrial appendage versus warfarin therapy for prevention of stroke in patients with atrial fibrillation: a randomised non-inferiority trial. Lancet. 2009;374(9689):534-42.}}.

קיים ניסיון בטיפול בסגירת האוזנית באמצעות טיפול צנתורי, באותם חולים שאצלם קיימת הוריית נגד למתן נוגדי קרישה או שמסיבות שונות אינם יכולים ליטול את התרופות. זוהי חלופה אפשרית בחולים אלה שאין להם הגנה תרופתית כנגד היארעות שבץ מוח תסחיפי מהלב בנוכחות פרפור פרוזדורים.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*Cannon CP, Kohli P. Danger ahead: Watch out for indirect comparisons. J Am Coll Cardiol 2012; 60:738-46.
{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר סיון בלוך, מחלקה נוירולוגית, המרכז הרפואי כרמל, חיפה; פרופ' נתן בורנשטיין, יחידת שבץ מוח, מחלקה נוירולוגית, המרכז הרפואי סוראסקי, תל אביב}}

[[קטגוריה: משפחה ]]
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]
[[קטגוריה: פנימית]]

מניעת שבץ מוחי בחולים עם פרפור פרוזדורים - Stroke prevention in atrial fibrillation patients

2016-05-02T12:39:40Z

רותם קנר: /* תרופות נוגדות קרישה חדשות */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מניעת שבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים
|שם לועזי=
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר סיון בלוך, פרופ' נתן בורנשטיין
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[אירוע מוח]], [[פרפור פרוזדורים]] , [[תרופות נוגדות קרישה חדשות]]}}
[[פרפור פרוזדורים]] הוא גורם סיכון בלתי תלוי ל[[אירוע מוח|שבץ מוח איסכמי]]. מהן האפשרויות הטיפוליות בחולים עם פרפור פרוזדורים וכיצד ניתן להפחית אצלם את הסיכון להיארעות של שבץ מוח.

פרפור פרוזדורים הוא [[הפרעת קצב]] שכיחה וגורם שכיח לשבץ מוח במנגנון תסחיפי (Cardioembolic). היות ששכיחות פרפור פרוזדורים עולה עם הגיל, ולאור העובדה שתוחלת החיים באוכלוסיית העולם המערבי עולה, הרי ששכיחות הפרעת קצב זו הולכת וגוברת, וצפויה להמשיך ולעלות אף יותר. שבץ מוח הוא גורם הנכות השכיח ביותר בעולם המערבי ואחד משלושת הגורמים השכיחים ביותר לתמותה. בכ-85% מהחולים הסובלים משבץ מוח חד, הגורם לשבץ הוא איסכמיה על רקע פקיק (Thrombotic) או תסחיף של פקיק (Thromboembolic). עוד ידוע כי כ-20% מתוך מקרי השבץ המוחי האיסכמי נגרמים על רקע פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה1|Miasaka Y, Barnes ME, Gersh BJ, Cha SS, Bailey KR, Abhayaratna WP, et al. Secular trends in incidence of atrial fibrillation in Olmsted Country, Minnesota, 1980 to 2000, and implication on the projection for future prevalence. Circulation.2006;114:119-125.}},{{הערה|שם=הערה2|Go A.S. The epidemiology of atrial fibrillation in eldery persons; the tip of the iceberg. Am J Geriatr Cardiol.2005;14:56-61.}}.

פרפור פרוזדורים הוא גורם סיכון בלתי תלוי לשבץ מוח איסכמי, ולחולים עם פרפור פרוזדורים סיכון מוגבר פי חמישה ללקות בשבץ מוח איסכמי בהשוואה לאוכלוסיה בעלת מאפיינים דומים אך ללא פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה3|Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke;the Framingham study. Stroke.1991;22:983-988.}}.

יש מספר גורמי סיכון המעלים שכיחות פרפור פרוזדורים, כגון [[השמנת יתר]], [[יתר לחץ דם]] ו[[סוכרת]]. גם שכיחות גורמי סיכון אלה עולה באוכלוסיה בשנים האחרונות, ומכאן סיבה נוספת לעלייה עתידית בשכיחות של פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה2}}. כיום ישנן אפשרויות טיפוליות נוספות בחולים עם פרפור פרוזדורים, אשר מפחיתות את הסיכון להיארעות של שבץ מוח. חלופות טיפוליות אלו מאפשרות טיפול יעיל ובטוח במרבית החולים הלוקים בפרפור פרוזדורים ומהוות התקדמות משמעותית ופריצת דרך במניעת שבץ מוח בחולים הללו.

==הערכת חומרת הסיכון==

לשם הערכת חומרת הסיכון לשבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים, שלא על רקע מחלה של מסתמי הלב, קיימים שני סרגלים (Scales) שימושיים{{הערה|שם=הערה4|Wann L. S, Curtis A.B, January C.T, Ellenbogen K.A, Lowe J.E., Mark Estes M et al. 2011 ACCF/AHA/HRS Focused Update on the Management of Patients With Atrial Fibrillation (Updating the 2006 Guideline): Title and subTitle Break. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2011;57(2):223-242.}},{{הערה|שם=הערה5|Lip GY, Frison L, Halperin JL, Lane DA. Identifying patients at high risk for stroke despite anticoagulation: a comparison of contemporary stroke risk stratification schemes in an anticoagulated atrial fibrillation cohort. Stroke. 2010;41(12):2731-8.}}:
<blockquote>

# דירוג{{כ}} CHADS<sub>2</sub> - [[אי ספיקת לב - Congestive heart failure|אי ספיקת לב]] ('''C'''ongestive heart failure), יתר לחץ דם ('''H'''ypertension), גיל מעל 75 {{כ}}('''A'''ge over 75y), סוכרת ('''D'''iabetes mellitus), שבץ או [[TIA|אירוע איסכמי חולף]] ('''S'''troke or TIA) {{ש}}(טבלה מספר 1, גרף מספר 1)
#דירוג CHA<sub>2</sub>DS<sub>2</sub>-VASc{{כ}} - אי ספיקת לב ('''C'''ongestive heart failure), יתר לחץ דם ('''H'''ypertension), גיל מעל 75 {{כ}}('''A'''ge over 75y), סוכרת ('''D'''iabetes mellitus), שבץ או אירוע איסכמי חולף ('''S'''troke or TIA), [[מחלות כלי דם|מחלת כלי דם]] ('''V'''ascular disease), גיל - 65-74 ('''A'''ge 65-74y), מין - אישה ('''S'''ex '''c'''ategory - female) {{ש}}(טבלה מספר 2)

</blockquote>
על פי ההנחיות, ניקוד מעל 1 באחד מהסרגלים הללו, הוא הוריה לטיפול מניעתי ב[[נוגדי קרישה]] (Anticoagulants). ניקוד השווה ל-1 עדיין שנוי במחלוקת ותלוי בגורם הסיכון המסוים. ניקוד של 0 הוא הוריה לטיפול ב[[נוגדי טסיות|נוגדי צימות טסיות]] (Antiaggregants).

יש לציין כי [[אירוע איסכמי חולף]] (TIA{{כ}}, Transient Ischemic Attack) או שבץ מוח מביאים כבר לניקוד של שתי נקודות לפחות. כלומר, הוריה מלאה לטיפול נוגד קרישה. היות שהטיפול בנוגדי קרישה טומן בחובו סיכון לדמם משמעותי, הרי בחישוב סיכון מול תועלת קיים סרגל להערכת הסיכון לדימום בחולים הסובלים מפרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה6|Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, Lip GY. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest. 2010 ; 138(5): 1093-100.}}:

HAS-BLED score - Hypertension ,Abnormal liver or renal function, Stroke, Bleeding , Labile INRs, Elderly, Drugs or [[אלכוהול|Alcohol]]
{{ש}}(טבלה מספר 3, גרף מספר 2)

הסרגלים המוזכרים עברו תיקוף מלא והוכחו כיעילים, והם בעלי משמעות ושייכות (Relevance) קלינית בהחלטה על קו הטיפול המניעתי לשבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה5}},{{הערה|שם=הערה6}},{{הערה|שם=הערה7|Wrigley BJ, Shantsila E, Lip GY. Percutaneous coronary intervention in anticoagulated patients and balancing the risk of stroke and bleeding: to interrupt or not to interrupt? Chest. 2010;138(4):771-4.}}.

{|cellpadding="4" dir="ltr"
!dir="rtl"|טבלה 1. הערכת הסיכון לשבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים שלא ממקור מסתמי
|-
|-
!The CHADS<sub>2</sub> score
|-
|Congestive heart failure (1 point)
|-
|Hypertension (1 point)
|-
|Age > 75 years (1 point)
|-
|Diabetes mellitus (1 point)
|-
|Stroke or TIA (2 points)
|}

<big>גרף 1. הסיכון לשבץ מוח כתלות בניקוד CHADS<sub>2</sub></big>
[[קובץ:CHADS2.png|ממוזער|מרכז|600px|Annual CVA risk according to CHADS2 score in non-valvular AF]]

{|cellpadding="4" dir="ltr"
!"colspan="2"|טבלה 2. סרגל נוסף להערכת הסיכון לשבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים שלא ממקור מסתמי
|-
!colspan="2" |The CHA<sub>2</sub>DS<sub>2</sub>-VASc Score
|-
|Congestive heart failure/Left ventricular systolic dysfunction
|1
|-
|Hypertension
|1
|-
|Age > 75 years
|2
|-
|Diabetes mellitus
|1
|-
|Stroke/TIA/Thromboembolism
|2
|-
|Vascular disease (Myocardial infarction/Peripheral artery disease/Aortic plaque)
|1
|-
|Age - 65-74 years
|1
|-
|Sex - female
|1
|}

<big> גרף 2. הסיכון לדימום כתלות בסרגל HAS-BLED</big>

[[קובץ:HAS-BLED.png|ממוזער|מרכז|600px|Bleeding rates according to the HAS-BLED score in non-valvular a fib
]]

[[קובץ:דמם3.png|ממוזער|מרכז|600px|טבלה 3. סרגל להערכת סיכון לדמם בחולים הסובלים מפרפור פרוזדורים]]

==קו הטיפול המניעתי==

לאור השכיחות העולה של פרפור פרוזדורים והסיכון המוגבר בחולים אלה לשבץ מוח איסכמי, נעשו עבודות מחקריות רבות שבדקו את הטיפולים השונים בהקשר של מניעת שבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים. עבודות אלו היוו את התשתית להנחיות טיפוליות בחולים הללו.

נוגד הקרישה [[Coumadin]]{{כ}} (Warfarin), נוגד של [[ויטמין K]], הוא תכשיר נוגד הקרישה בעל השימוש הנרחב ביותר. זה מספר עשורים הצטבר ניסיון קליני רב בשימוש ב-Coumadin. היא תרופה זולה, עם אפשרות מעקב אחרי הטווח הטיפולי של התרופה על ידי בדיקת המעבדה [[יחס בינלאומי מתוקנן]] (INR{{כ}}, International Normalized Ratio) - הטווח הטיפולי שלה הוא בין 2.0 ל־3.0 - וקיום נוהל (Protocol) מתוקף לתקנון תפקודי הקרישה במידת הצורך בחולים הנוטלים Coumadin. בנוסף, בהסתמך על העבודות השונות, הוכחה יעילותה של תרופה זו במניעת שבץ מוח, עם הפחתת הסיכון היחסי לשבץ מוח בכ־2/3 בהשוואה לאינבו (Placebo) והפחתת הסיכון היחסי לשבץ מוח בכ־40% בהשוואה לטיפול ב-[[t:Acetylsalicylic acid|Aspirin]]{{כ}} (Acetylsalicylic acid){{הערה|שם=הערה8|Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis; Anthitrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2007;146:857-867.}}. מספר עבודות גדולות הדגימו יעילות חד משמעית של Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי הן בהשוואה לטיפול ב-Aspirin והן בהשוואה לטיפול משולב של נוגדי צימות טסיות ־ Aspirin עם [[Clopidogrel]], שאכן מוריד סיכון לשבץ מוח בהשוואה לטיפול ב-Aspirin בלבד, אך פחות יעיל מהטיפול ב-Coumadin{{הערה|שם=הערה9|Connolly SJ, Pogue J, Hart RG, Hohnloser SH, Pfeffer M, Chrolavicius S, Yusuf S. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;360(20):2066-2078.}}.

עם זאת, לשימוש ב-Coumadin יש מספר מגבלות, ביניהן חלון טיפולי צר, עם אירועים איסכמיים מסכני חיים בטווח של תת פעילות (יחס בינלאומי מתוקנן נמוך מ־2.0) ודימומים משמעותיים כולל [[דימום מוחי|דימומים תוך־מוחיים]] בטווח של יתר פעילות (יחס בינלאומי מתוקנן מעל 3.0). איזון חולה בחלון הטיפולי הוא בגדר אתגר, זאת על רקע פעולות גומלין (Interactions) של התרופה עם מזון ועם תרופות אחרות (טבלה מספר 4).

{| cellpadding="4"
! טבלה 4. פעולות גומלין בין-תרופתיות של Coumadin
|-
|-
|
*שינוי בתפקוד הטסיות (למשל,{{כ}} Aspirin, Clopidogrel)
*פגיעה ישירה ב[[מערכת העיכול]] [למשל, [[נוגדי דלקת לא סטרואידלים]] (NSAID's{{כ}}, Non Steroidal Anti Inflammatory Drugs)]
*שינוי ביצירת ויטמין K במעי (למשל, [[אנטיביוטיקה]])
*שינוי במטבוליזם של Coumadin{{כ}} [למשל, [[Resprim]] (Co-trimoxazole), [[Metronidazole]], [[Fluconazole]], [[Amiodarone]]]
*הפרעה למעגל של ויטמין K (למשל, [[Paracetamol]])
|-
!Juurlink DN. Drug interactions with warfarin: what clinicians need to know.
|}

הניטור דורש בדיקות דם תכופות. אפילו במסגרת ניסויים קליניים - בהם קיים ניטור הדוק, בחולים בעלי היענות גבוהה לטיפול ולניטור - אחוז החולים הנמצאים בטווח החלון הטיפולי של התרופה נע סביב 60%{{הערה|שם=הערה10|van Walraven C, Jennings A, Oake N, Fergusson D, Forster AJ. The effect of study setting on anticoagulation control: a systematic review and metaregression. Chest. 2006;129;1155-1166.}},{{הערה|שם=הערה11|Baker WL, Cios DA, Sander SD, Coleman CI. Meta-analysis to assess the quality of warfarin control in atrial fibrillation patients in the United States. J Manag Care Pharm. 2009;15(3):244-52.}} (גרף מספר 3). בשל המגבלות הללו, לא מעט חולים ורופאים נמנעים מהשימוש ב-Coumadin.

<big>גרף 3. אחוז החולים המטופלים ב-Coumadin הנמצאים בטווח החלון הטיפולי לפי קבוצות גיל</big>

[[קובץ:Coumadin3.png|ממוזער|מרכז|600px|The VKA warfarin is used in only half of eligible patient with AF]]

בהסתמך על מספר מחקרי סקר ממספר מרכזים בעולם, עולה כי רק כ-50% מהחולים שיש להם הוריה מוחלטת לטיפול נוגד קרישה אכן מטופלים ב-Coumadin. מתוך קבוצה זו, רק כ-55% מהחולים נמצאים בטווח החלון הטיפולי. באוכלוסיית החולים המבוגרים (מעל 80 שנה), שיעור המטופלים נמוך עוד יותר ועומד על כ-40%{{הערה|שם=הערה12|Go A.S., Hylek E.M., Borowsky L.H, Phillips K.A., Selby J.V., Singer D.E. Warfarin Use among Ambulatory Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation: The AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. Ann Intern Med. 1999;131(12):927-934. Ann Inten Med.1999;131:927-934.}},{{הערה|שם=הערה13|Birman-Deych E, Radford MJ, Nilasena DS, Gage BF. Use and effectiveness of warfarin in Medicare beneficiaries with atrial fibrillation. Stroke. 2006;37(4):1070-1074.}}.

המשמעות היא שמספר לא קטן של חולים עם פרפור פרוזדורים לא מטופלים כיאות ונמצאים בסיכון מוגבר ללקות בשבץ מוח איסכמי. בגלל עובדה זו ניסו במשך שנים רבות למצוא תכשירים נוגדי קרישה שיהיו יעילים לפחות כמו ה-Coumadin ובעלי מתאר (Profile) בטיחותי כזה שיהווה חלופה ל-Coumadin ללא המגבלות שלו.

==תרופות נוגדות קרישה חדשות==
{{הפניה לערך מורחב|נוגדי קרישה חדשים למניעת אירוע מוחי בחולים עם פרפור עלייתי - New oral anticoagulants for the prevention of stroke in patient with atrial fibrillation}}

כיום קיימות מספר תרופות נוגדות קרישה חדשות שיכולות להוות חלופה טובה ויעילה לטיפול ב-Coumadin (גרף מספר 4). קבוצת התרופות נוגדות הקרישה החדשות יעילות לפחות כמו Coumadin במניעת אירועים תסחיפיים למוח וגרימת שבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים שלא על רקע בעיה מסתמית. התרופות בטוחות יותר לשימוש, נוטות לגרום פחות דימומים תוך-מוחיים ופחות שבץ מוח דימומי.

תרופות אלו מהוות חלופה אפשרית לחולים רבים שלא קיבלו עד כה טיפול נוגד קרישה או לחולים שבהם היה קושי בטיפול ב-Coumadin בשל פעולות גומלין בין-תרופתיות, פעולות גומלין על רקע מרכיבי מזון, קושי לשמור על ערכי יחס בינלאומי מתוקנן בטווח החלון הטיפולי ו/או קושי בהיענות למעקב מעבדתי.

עבור החולה המסויים, יש לעשות את המרב על מנת להתאים את התרופה המתאימה ביותר עבורו תוך התחשבות במכלול גורמי הסיכון במערכת הלב וכלי הדם, כמו גם בסיכון לדימום.

[[קובץ:Coumadin4.png|ממוזער|מרכז|600px|גרף 4. מערכת הקרישה ואתרי פעילות תרופות נוגדות קרישה]]

'''[[t:Pradaxa|Pradaxa]]{{כ}} (Dabigatran)''' - נוגד הקרישה הראשון שקיבל את אישור מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA{{כ}}, Food and Drug Administration), פועל במנגנון עיכוב ישיר של התרומבין (גרף מספר 5). התרופה מופרשת בעיקר על ידי הכליות, בעלת מספר פעולות גומלין עם תרופות אחרות אך ללא פעולות גומלין ידועות עם מזון.
זמן התחלת פעילות מהיר (1-2 שעות), זמן מחצית חיים קצר (12-17 שעות) והיא אינה דורשת ניטור מעבדתי.

מחקר לבדיקת טיפול נוגד קרישה ארוך טווח ב-Pradaxa בהשוואה ל-Coumadin בחולים עם פרפור פרוזדורים (מחקר ה-RE-LY), השתמש בשיטת מחקר פרוספקטיבי, אקראי, פתוח, סמוי (PROBE{{כ}}, Prospective Randomized Open Blinded Endpoint) ובדק את התוצאים בחולים שקיבלו Pradaxa{{כ}} 110 מ"ג (מיליגרם) או 150 מ"ג פעמיים ביום, אל מול חולים שטופלו ב-Coumadin{{הערה|שם=הערה14|Connolly S.J, Ezekowitz M.D, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A et al. Dabigatran Versus Warfarin in Paitents with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2009;361(12):1139-1151.}}. המחקר כלל 18,113 חולים, זמן המעקב הממוצע היה שנתיים, גיל החולים הממוצע היה 71.5 שנים וניקוד ה-CHADS<sub>2</sub> הממוצע היה 2.1 נקודות. שבץ מוח (מכל סוג) ותסחיף מערכתי היו תוצא סופי ראשוני. כל דימום משמעותי היה תוצא ראשוני בהקשר של בטיחות התרופה. Pradaxa, בשני המינונים הנבדקים, היה לא פחות יעיל מ-Coumadin למניעת שבץ מוח ותסחיפים מערכתיים. המינון הגבוה יותר של Pradaxa נמצא יעיל יותר מ-Coumadin במניעת שבץ מוח ותסחיפים מערכתיים. כלומר, Pradaxa בשני המינונים נמצא לא פחות יעיל מ-Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי, כשהמינון הגבוה יותר היה אף יעיל יותר מ-Coumadin. שיעור שבץ מוח דימומי היה משמעותית נמוך יותר בשני המינונים של Pradaxa יחסית ל-Coumadin. השיעור הכללי של דימומים משמעותיים היה נמוך יותר עם המינון הנמוך של Pradaxa, אך לא עם המינון הגבוה יותר.

יש לציין כי שיעור [[דיספפסיה|פרע עיכול]] (Dyspepsia) היה גבוה יותר בחולים שטופלו בשני המינונים של Pradaxa יחסית ל-Coumadin. שיעור התמותה לא היה שונה משמעותית באף מינון, בהשוואה ל-Coumadin, עם נטייה לתמותה פחותה בחולים שטופלו במינון הגבוה. נמצא קשר בין המינון הגבוה של Pradaxa לבין שיעורי [[אוטם שריר הלב|התקפי הלב]] ו[[דימום מדרכי העיכול|דימומים משמעותיים ממערכת העיכול]]{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה15|Uchino K, Hernandez AV. Pradaxa association with higher risk of acute coronary events: meta-analysis of noninferiority randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2012;172(5):397-402.}}.

נערך ניתוח (Analysis) נוסף בתת קבוצה של המחקר - חולים שנכנסו למחקר ושעברו בעבר אירוע איסכמי חולף או שבץ מוח - התוצאות היו דומות לשאר קבוצת המחקר. כלומר, Pradaxa יעיל גם למניעה שניונית של שבץ מוח תסחיפי בחולים עם פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה16|Gage B.F. Can We Rely on RE-LY. N Engl J Med. 2009;361(12):1200-1202.}}. נמצא כי הפרעה ב[[תפקודי כליות|תפקודי כליה]] מעלה סיכון לדימומים בחולים הנוטלים Pradaxa [במחקר ה-RE-LY לא הכניסו חולים עם קצב פינוי [[קראטינין]] (C<sub>cr</sub>{{כ}}, Creatinine clearance rate) פחות מ-30 מילילטר/דקה].

Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום (ובמינון של 75 מ"ג פעמיים ביום בחולים עם [[אי ספיקת כליות|אי ספיקה כלייתית]]) אושר במדינות רבות וכן על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי באוקטובר 2010, למניעה של שבץ מוח וקרישים עורקיים בחולים עם פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה17|Katsnelson M, Sacco R.L., Moscucci M. Progress for stroke prevention with Atrial Fibrillation. Emerge of Alternative Oral Anticoagulats. Stroke 2012;43:1189-1185.}}.

לצורך התאמת מינון התרופה יש לבצע בדיקת תפקודי כליות לפני התחלת הטיפול ב-Pradaxa, ומומלץ לעקוב אחרי תפקודי כליות בזמן השימוש בה.

'''[[Xarelto]]{{כ}} (Rivaroxaban)''' - פועל במנגנון עיכוב ישיר של פקטור Xa (גרף מספר 5). התחלת פעולה תוך כשלוש שעות מהמתן, עם זמן מחצית חיים של 6-10 שעות. 1/3 מהתרופה מופרש בשתן ללא שינוי, 2/3 עוברים קודם פירוק בכבד דרך מספר איזו-אנזימים, ביניהם Cytochrome P450 3A4 {{כ}}(CYP3A4). על רקע הפירוק בכבד, יש מספר פעולות גומלין בין-תרופתיות. בחולים עם קצב פינוי קראטינין קטן מ-30 מילילטר/דקה יש הוריית נגד לתרופה.

במחקר אקראי כפול סמיות בחולים עם פרפור פרוזדורים, ללא הפרעות במסתמים (מחקר ה-ROCKET AF), בוצעה השוואה בין Xarelto במינון של 20 מ"ג ליום (או במינון של 15 מ"ג ליום, בחולים עם פינוי קראטינין של 30-49 מילילטר/דקה) לבין Coumadin{{הערה|שם=הערה18|Manesh R. Patel et al (ROCKET AF investigators). [[t:Rivaroxaban|Rivaroxaban]] Versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(10):;883-891.}}. המחקר כלל 14,264 חולים, זמן המעקב הממוצע היה 1.94 שנים, הגיל הממוצע היה 73 שנים, ו-CHADS<sub>2</sub> ממוצע היה גבוה יחסית למחקרים האחרים - 3.47. מחקר ה-ROCKET-AF נבדל משאר המחקרים בנושא כיוון שהדרישה במחקר הייתה ש-90% מהחולים יהיו בעלי יותר משלושה גורמי סיכון של כלי דם (Vascular) או חוו אירוע תסחיף פקיק בעבר. התוצא הראשוני היה שבץ מוח או אירוע תסחיפי מערכתי. התוצאות הדגימו כי Xarelto אינו פחות יעיל מ-Coumadin. בהפסקת התרופה נצפתה עלייה בשיעור אירועים תסחיפיים. מבחינת מתאר בטיחות, שיעור הדימומים הכללי בשתי קבוצות המחקר היה דומה, אולם שיעור הדימומים שהביאו לתמותה היה מעט נמוך יותר בקבוצת החולים שטופלה ב-Xarelto, בעיקר בשל הירידה בשיעור שבץ מוח דימומי ובשיעור דימומים תוך מוחיים. שיעור דימומים ממערכת העיכול [עליונה, תחתונה, אזור החַלְחֹלֶת (Rectum)] היה גבוה יותר בקבוצת החולים שטופלה ב-Xarelto, כולל דימומים שגרמו לירידת [[המוגלובין]] ו/או צורך בטיפול במנות דם.

בגמר מחקר ה-ROCKET AF, שיעור שבץ מוח איסכמי ו/או תסחיף מערכתי היה גבוה יותר בקרב החולים שהפסיקו את ה-Xarelto ועברו לטיפול ב-Coumadin. יש לציין כי בחולים אלה לקח יותר זמן מהממוצע להגיע ליחס בינלאומי מתוקנן טיפולי, תחת טיפול ב-Coumadin. בנוסף, מדובר בחולים בעלי גורמי סיכון מרובים יותר יחסית לשאר המחקרים, וכמו כן, הגיל הממוצע היה גבוה יותר במחקר זה{{הערה|שם=הערה17}},{{הערה|שם=הערה18}}.

'''[[t:Eliquis|Eliquis]]{{כ}} (Apixaban)''' - תכשיר מעכב ישיר של פקטור Xa (גרף מספר 5). בעל זמינות ביולוגית גבוהה, בעל זמן מחצית חיים של 8-15 שעות ורק 1/4 ממנו מופרש דרך הכליות.

נבדק מחקרית בשני ניסויים קליניים. הראשון, AVERROES, שבדק את ה-Eliquis כנגד Aspirin למניעת שבץ מוח, הוא מחקר כפול סמיות שכלל 5,599 חולים עם פרפור פרוזדורים כרוני שלא יכלו לקבל נוגדי קרישה ממשפחת נוגדי ויטמין K. החולים חולקו לשתי קבוצות, קבוצה אחת טופלה ב-Eliquis {{כ}}5 מ"ג פעמיים ביום (ו-2.5 מ"ג פעמיים ביום במבוגרים, בבעלי מסת גוף ירודה או בחולים עם תפקודי כליה מופרעים) וקבוצה שנייה טופלה ב-Aspirin {{כ}}(81 או 324 מ"ג). הגיל הממוצע של החולים היה 70 שנה. המחקר הופסק לאחר מעקב של 1.1 שנים, בשל עליונות ברורה של ה-Eliquis במניעת שבץ מוח או תסחיפים מערכתיים{{הערה|שם=הערה19|Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener HC, Hart R, Golitsyn S et al. AVERROES Steering Committee and Investigators. ,Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med.2011;;364(9):806-17.}}.

שיעור הדימומים היה דומה בין שתי הקבוצות. בקבוצה שטופלה ב-Eliquis סבלו פחות חולים מתופעות לוואי ופחות חולים הפסיקו טיפול. למעשה, מחקר זה הדגים את בטיחות ויעילות השימוש בטיפול ב-Eliquis{{הערה|שם=הערה17}},{{הערה|שם=הערה19}}.

מחקר שני השווה Eliquis כנגד Coumadin בחולים עם פרפור פרוזדורים (מחקר ה-ARISTOTLE). מחקר זה היה אקראי, כפול סמיות והשווה מתן Eliquis {{כ}}5 מ"ג פעמיים ביום כנגד Coumadin{{הערה|שם=הערה20|Granger C.B, Alexander J, McMurray J.J.V , Lopes R.D, Hylek E.M, Hanna M et al. (ARISTOTLE investigators) . [[t:Apixaban|Apixaban]] versus Warfarin in Patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;361(11):981-992.}}.

המחקר כלל 18,201 חולים עם פרפור פרוזדורים. CHADS<sub>2</sub> ממוצע היה 2.1, זמן המעקב הממוצע היה 1.8 שנים וגיל ממוצע 70 שנה. מתוצאות מחקר ARISTOTLE עולה כי הטיפול ב-Eliquis בהשוואה ל-Coumadin - בחולים עם פרפור פרוזדורים ולפחות גורם סיכון אחד נוסף לשבץ מוח - יעיל יותר במניעת שבץ מוח איסכמי. בקבוצת החולים שנטלה Eliquis נמצאה ירידה משמעותית בשיעור שבץ מוח או תסחיף מערכתי ב-21%, ירידה משמעותית בשיעור דימומים (עם דגש על ירידה משמעותית במספר הדימומים התוך-מוחיים) ב-31%, וירידה בשיעור התמותה ב-11%, בהשוואה לקבוצת החולים שנטלו Coumadin. נתונים אלה אומתו בכל תת אוכלוסיות המחקר.

[[קובץ:Anticoagulants5.png|ממוזער|מרכז|600px|גרף 5. אתרי הפעולה של התרופות נוגדות הקרישה החדשות]]

===השוואה בין התכשירים===

כל שלוש התרופות שנחקרו הראו פחות דימומים תוך מוחיים ופחות שבץ מוח דימומי, בהשוואה ל-Coumadin{{הערה|שם=הערה17}},{{הערה|שם=הערה21|Del Zoppo G.J., Eliasziw M. New Options in Anticoagulation for Atrial Fibrillation. N Engl J Med.2011;365(10):952-952.}}.

Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום הייתה התרופה היחידה שהדגימה שיעור נמוך יותר של שבץ מוח איסכמי, בהשוואה ל-Coumadin, ובכך הראתה עליונות על Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי. בנוסף, שלוש התרופות נוגדת הקרישה בעלות מספר יתרונות על פני ה-Coumadin:
#שלושתן בעלות מתאר פרקמקוקינטי (Pharmacokinetics) יציב
#לשלושתן פחות פעולות גומלין בין-תרופתיות
#שלושתן נטולות פעולות גומלין עם מרכיבי מזון
#בשלושתן לא נדרש ניטור מעבדתי
#שלוש התרופות הדגימו יעילות לא פחותה מזו של Coumadin, אך לעומת זאת הדגימו מתאר בטיחות טוב יותר

כמו בכל התרופות נוגדות הקרישה, דימומים עדיין מהווים בעיה, אך שיעור הדימום התוך-מוחי יורד משמעותית. שימוש ב-Pradaxa ו-Eliquis דורש מתן פעמיים ביום, בעוד Xarelto ניתן לקחת פעם ביום. במחקר ה-RE-LY הודגם שיעור גבוה יותר של דימומים בדרכי העיכול במינון הגבוה ושיעור גבוה של פרע עיכול בשני המינונים של Pradaxa.

===הנחיות קליניות===

מנהל המזון והתרופות האמריקאי אישר Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום, ובמינון של 75 מ"ג פעמיים ביום לחולים עם הפרעה משמעותית בתפקודי הכליות (מינון שלא נבדק במחקר ה-RE-LY).

האיגוד האירופאי לקרדיולוגיה (ESC{{כ}}, European Society of Cardiology) ממליץ על Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום לחולים עם HAS-BLED score בין 0 ל-2 ועל מינון של 110 מ"ג פעמיים ביום בחולים עם HAS-BLED score שווה/גדול מ-3.

Xarelto קיבל את אישור מנהל המזון והתרופות האמריקאי, עם אזהרה לעלייה בסיכון לשבץ מוח בהפסקת התרופה. Eliquis נמצא בשלבי אישור סופיים.

בסקירה שפורסמה ב-16 באוגוסט 2012 בוצעה השוואה בלתי ישירה בין שלוש התרופות נוגדות הקרישה החדשות, זאת בהסתמך על תוצאות שלושת המחקרים (RE-LY, ARISTOTLE, ROCKET-AF).

בהשוואה המתייחסת להפחתת הסיכון לשבץ מוח ולתסחיף מערכתי עלו הממצאים הבאים:
*לא נמצא הבדל בין Eliquis ל-Pradaxa בשני המינונים שנבדקו
*לא נמצא הבדל בין Eliquis ל-Xarelto
*Pradaxa {{כ}}150 מ"ג נמצא יעיל יותר מ-Xarelto ב-26%. כמו כן, Pradaxa בהשוואה ל-Xarelto, הפחית סיכון לשבץ דימומי ב-56% ולשבץ שאינו גורם נכות ב-40%

בהשוואה שמתייחסת להפחתת הסיכון לדימומים:
*Eliquis מפחית את הסיכון ב-26% בהשוואה ל-Pradaxa {{כ}}150 מ"ג, וב-34% בהשוואה ל-Xarelto
*Pradaxa {{כ}}110 מ"ג מפחית את הסיכון ב-23% בהשוואה ל-Xarelto
*לא נמצא הבדל משמעותי בסיכון לדימומים בהשוואה בין Eliquis ל-Pradaxa {{כ}}110 מ"ג כמו גם בין Pradaxa {{כ}}150 מ"ג לבין Xarelto

בהשוואה בין התרופות החדשות כקבוצה אחת לבין Coumadin, התרופות החדשות נמצאו מפחיתות סיכון לשבץ מוח או לתסחיף מערכתי ב-21%, לשבץ מוח ב-23%, לשבץ דימומי ב-53% ולדימומים משמעותיים ב-13%. כמו כן, תרופות אלו נמצאו כמפחיתות הסיכון לתמותה ב-12%, זאת בהשוואה ל-Coumadin.

תוצאות ההשוואה הבלתי ישירה הזו תומכות בעדיפות לשימוש בנוגדי קרישה חדשים על פני Coumadin, אך חשוב להדגיש את המגבלות של שיטת השוואה בלתי ישירה{{הערה|שם=הערה22|Lip GY, Larsen TB, Skj0th F, Rasmussen LH. Indirect comparisons of new oral anticoagulant drugs for efficacy and safety when used for stroke prevention in
atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2012; 60:738-46.}}.

==[[פרפור פרוזדורים - אטימת אוזנית העלייה השמאלית - Atrial fibrillation - left atrial appendage occlusion|אטימת אוזנית העלייה השמאלית]] (Percutaneus Left Atria; Appendage Obliteration)==

מבין החולים עם פרפור פרוזדורים שיפתחו שבץ מוח, ביותר מ-90% מהמקרים השבץ המוחי הוא תוצאה של תסחיף שמקורו מהאוזנית של העלייה השמאלית (LAA{{כ}}, Left Atrial Appendage).

בחולים שבהם אין אפשרות לטיפול נוגד קרישה מסיבה כלשהי, יש חלופה טיפולית ב[[צנתור]] (אטימת אוזנית העלייה השמאלית). בטיפול זה, מתבצעת אטימת האוזנית על ידי התקן (Device) מיוחד שהוא מעין "כלוב" הבנוי מסגסוגת זיכרון (Nitinol) ומכוסה בקרום מיוחד. ההתקן מוחדר על ידי צַנְתָּר (Catheter) לאוזנית העלייה השמאלית, מתרחב לגודל האוזנית וחוסם אותה ובכך מונע היווצרות קריש דם באוזנית. יש שני התקנים בשימוש: Amplatzer{{כ}} ו-Watchman occlude plug.

שתי עבודות מרכזיות הדגימו את יעילות ההליך. במחקר PLAATO ההליך בוצע ב-73 חולים עם פרפור פרוזדורים שלא יכלו ליטול Coumadin, ובמעקב של חמש שנים נמצא שיעור היארעות שבץ מוח פחות מהצפוי, בהסתמך על CHADS<sub>2</sub> score{{כ}}{{הערה|שם=הערה24|Nakai T, Lesh MD, Gerstenfeld EP, Virmani R, Jones R, Lee RJ. Percutaneous Left Atrial Appendage Occlusion (PLAATO) for Preventing Cardioembolism. Circulation. 2002; 105: 2217-2222.}}. מחקר נוסף היה ה-PROTECT AF שכלל 707 חולים, מתוכם 1/3 טופלו ב-Coumadin ו-2/3 עברו את ההליך של הכנסת התקן לעלייה. התוצאות הדגימו יותר סיבוכים סביב ההליך, אך מבחינת יעילות מניעת שבץ מוח ההתקן נמצא כבעל יעילות דומה לזו של ה-Coumadin{{הערה|שם=הערה25|Holmes DR, Reddy VY, Turi ZG, Doshi SK, Sievert H, Buchbinder M et al. Percutaneous closure of the left atrial appendage versus warfarin therapy for prevention of stroke in patients with atrial fibrillation: a randomised non-inferiority trial. Lancet. 2009;374(9689):534-42.}}.

קיים ניסיון בטיפול בסגירת האוזנית באמצעות טיפול צנתורי, באותם חולים שאצלם קיימת הוריית נגד למתן נוגדי קרישה או שמסיבות שונות אינם יכולים ליטול את התרופות. זוהי חלופה אפשרית בחולים אלה שאין להם הגנה תרופתית כנגד היארעות שבץ מוח תסחיפי מהלב בנוכחות פרפור פרוזדורים.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*Cannon CP, Kohli P. Danger ahead: Watch out for indirect comparisons. J Am Coll Cardiol 2012; 60:738-46.
{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר סיון בלוך, מחלקה נוירולוגית, המרכז הרפואי כרמל, חיפה; פרופ' נתן בורנשטיין, יחידת שבץ מוח, מחלקה נוירולוגית, המרכז הרפואי סוראסקי, תל אביב}}

[[קטגוריה: משפחה ]]
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]
[[קטגוריה: פנימית]]

שימור פוריות בחולות אונקולוגיות - Fertility preservation in oncologic patients

2016-04-28T14:34:30Z

רותם קנר: /* דיכוי שחלתי */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=שימור פוריות בחולות אונקולוגיות
|שם לועזי=Fertility preservation in oncologic patients
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר הילה רענני וד"ר דרור מאירוב{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[תת-פוריות האישה]], [[הפריה חוץ גופית]]}}
עם התפתחות הטיפולים האונקולוגיים ועלייה בשיעור ההחלמה בעקבות טיפולים כימותרפיים (Chemotherapy) ו[[רדיותרפיה|טיפולי קרינה]], עלה באופן ברור הצורך לתת את הדעת על נושאי איכות החיים של המטופלות, ונושא הפוריות בנשים צעירות הוא גורם ראשון במעלה.

בזכרים, בשנות ה-50 של המאה הקודמת, החלו להקפיא זרע אנושי. על פי מידע הקיים כיום, נולדו יותר מ-250 אלף איש מזרע שהוקפא החל מ-1996.
מיצוי זרע הוא תהליך פשוט יחסית ועם התפתחות טכנולוגיות ההקפאה ושיטות ה[[הפריה חוץ גופית|הפריה החוץ גופית]] (IVF‏{{כ}}, In Vitro Fertilisation), ובעיקר [[הזרקת זרע ציטופלזמטית]] (ICSI{{כ}}, Intra-Cytoplasmic Sperm Injection), הפך תהליך הקפאת זרע בגברים לפני טיפולים אונקולוגיים לתהליך מובן ושיעורי ההצלחה גבוהים{{הערה|שם=הערה1|D Meirow, I Hardan, J Dor, E Friedman, S Elizur, H Ra'anani, et. al. Searching for evidence of disease and malignant cell contamination in ovarian tissue stored from hematologic cancer patients. Hum. Reprod. May;23(5):1007-13.}}.

השפעת תהליך אונקולוגי על כושר הפוריות העתידי של המטופלת, בין אם מדובר בילדה, נערה או אישה העומדת בפני מצב רפואי העשוי לפגוע בפוריותה, הוא רב-גורמי ותלוי בעיקר בגיל האישה בעת הטיפול, סוג הטיפול, נוהל הטיפול ומשכו. תהליך השימור מורכב ועל כן יש צורך ״לתפור חליפה אישית״ לכל אחת, בהתאם למספר גורמים משפיעים. יש חשיבות רבה לערב את האישה ומשפחתה בדיון מפורט לגבי סיכונים ואפשרויות לשימור פוריותה ורצוי מאוד לפני תחילת הטיפול האונקולוגי.

==השפעת מחלת ה[[סרטן]] על הפוריות==

פוריות האישה תלויה בתפקוד השחלתי, המהווה תנאי ליצירת הפריה, ובתפקוד הרחם, המהווה חֲמָמִית (Incubator) לגידול העובר. השחלה מתפקדת כל עוד קיים בה מאגר של ביציות השמורות בתוך הזקיקים הראשוניים (Primordial follicles). במשך חיי האישה חלק מהזקיקים מתפתחים לביציות בשלות, אך רוב מאגר הזקיקים מתנוון. ככל שחולפות השנים, מאגר הזקיקים מידלדל עד שמספרם מגיע לרמה גורלית (Critical) קטנה, המחזור מפסיק והאישה נכנסת ל[[גיל המעבר - Menopause|גיל המעבר]]. מקובל להניח כי הביציות אינן יכולות להתחלק ולגדול במספרן, ועל כן אין תחליף לביציות שנהרסו. אם בגיל צעיר מאגר הביציות בשחלה נפגע עד לרמה גורלית נמוכה והמחזור ההורמונלי נפסק, האישה לא תוכל להרות. אולם, גם במקרים בהם הווסת ממשיכה ומופיעה באופן סדיר לאחר הטיפולים, קיימת שכיחות מוגברת של [[תת-פוריות האישה|תת-פוריות מוקדמת]] והפסקה של המחזור בגיל צעיר מהממוצע{{הערה|שם=הערה2|Sklar C, Mertens AC, Mitby P et al. Premature menopause in survivors of childhood cancer: a report from the childhood cancer survivor study.J Natl Cancer Inst. 2006;98:890-6.}} עקב הידלדלות מאגר הזקיקים.

==השפעת הטיפול האונקולוגי על הפוריות==

[[כשל שחלתי מוקדם]] מוכר כאחת מתופעות הלוואי ארוכות הטווח השכיחות, הפוגעות בנשים בגיל הפוריות המטופלות בחומרים כימותרפיים או בקרינה ישירה לאגן.

עבודות היסטולוגיות (Histology) בבעלי חיים ובשחלות אנושיות הדגימו שהתוצאות הסופיות של נזקים מכימותרפיה היו ניוון שחלתי והרס הזקיקים הראשוניים{{הערה|שם=הערה3|Familiari, G, Caggiati A, Nottola SA, Ermini M, Rita Di Benedetto M, Motta PM. Ultrastructure of human ovarian primordial follicles after combination chemotherapy for Hodgkin's disease. Hum Reprod 1993;8:2080-2087.}},{{הערה|שם=הערה4|Himelstein-Braw R, Peters H, Faber M. Morphological study of the ovaries of leukaemic children. Br J Cancer 1978;38:82-7.}}. ידוע כי מנגנון ההרס אינו הכל או לא כלום{{הערה|שם=הערה5|D Meirow, H Lewis, D Nugent, M Epstein. Subclinical depletion of primordial follicular reserve in mice treated with cyclophosphamide: clinical importance and proposed accurate investigative tool. Hum. Reprod.14:pp.1903-1907,1999.}} וכי מספר הזקיקים הנותר חיוני לאחר חשיפה לכימותרפיה נמצא ביחס הפוך למינון התרופות. מנגנון הפגיעה עדיין אינו מובן לחלוטין, אך נמצא נזק מושרה לתאי פרה-גרנולוזה (Pre-granulosa cells) והודגמו תהליכים של מוות מכוון של תאים (Apoptosis) במהלך הרס הביציות והזקיקים{{הערה|שם=הערה6|Marcello MF, Nuciforo G, Romeo R, Dino GD, Russo I, Russo A. et al. Structural and ultrastructural study of the ovary in childhood leukemia after successful treatment. Cancer 1990;66:2099-2104}},{{הערה|שם=הערה7|Perez GI, Knudson CM, Leykin L, Korsmeyer SJ and Tilly JL (1997) Apoptosis-associated signalling pathways are required for chemotherapymediated female germ cell destruction. Nat Med 3,1228-1232.}}. ברמת רקמת השחלה, הודגם נזק לכלי הדם ויצירת מוקדי הצטלקות בקליפת (Cortex) השחלה, והזקיקים נעלמו מאזורים אלה. ירידה משמעותית במאגר הזקיקים הודגמה בחיות ש[[ביוץ|בייצו]], כביכול באופן נורמלי{{הערה|שם=הערה8|D Meirow, J Dor, B Kaufman, A Shrim, Y Rabinovici, E.Schiff, H. Raanani, J. Levron, E Fridman. Cortical fibrosis and blood-vessels damage in human ovaries exposed to chemotherapy. Potential mechanisms of ovarian injury. Hum. Reprod.22:pp.1626-33,2007.}}.

הגורמים המשפיעים על כושר הפוריות הם הגיל בזמן החשיפה לטיפולים, נוהל (Protocol) הטיפול ובעיקר שימוש בכימותרפיה ממשפחת ה[[אלקלואידים]] (Alkylating agents), מינון וחשיפה לטיפולים קודמים (תמונה 1). הישנות מחזורי וסת עם סיום הטיפולים אינה מבטיחה כושר (Potential) פוריות נורמלי. בסקירה שפורסמה{{הערה|שם=הערה9|Lobo RA.. Potential options for preservation of fertility in women. N Engl J Med 2005;353:64-73}} הוסק כי הסיכוי ל[[היריון]] עצמוני (Spontaneous) מוערך בכ-28% בנשים שחלו לפני גיל 20, ורק ב-5% אם חלו אחרי גיל 25. במקרים של [[השתלת מח עצם]], כשל שחלתי מופיע ביותר מ-80%, גם אם הטיפול בוצע בגיל הילדות. במידה ויש סכנה ממשית לפגיעה בפוריות, חשוב כי האישה תקבל ייעוץ לגבי האפשרויות השונות לשימור פוריות לפני התחלת הטיפול.

[[קובץ:W-chemotherapy.jpg|ממוזער|מרכז|400px|תמונה 1. הערכת גורמי סיכון לכשלון שחלה באישה המטופלת בכימותרפיה]]

===תכשירים כימותרפיים===

הנזקים הקשים ביותר נגרמים לרקמת השחלה על ידי אלקלואידים כמו [[Endoxan]]{{כ}} (Cyclophosphamid). חומרים אלה מאיצים את תהליך הרס הביציות, אחראיים לנזק המשמעותי ביותר למאגר הביציות ולפיכך גורמים להפסקת המחזור ולכשלון השחלה. אצל נשים שטופלו בעברן (למעלה משנה) בחומרים אלה, לא נמצאה עלייה בשיעור [[הפלות]] או עלייה בסיכון ל[[מומים מולדים – סוגים וגורמים|מומים מולדים]]{{הערה|שם=הערה10|D Meirow, E Schiff. Impact of maternal exposure to chemotherapy on embryos and offspring. J. National Cancer Institute Monograph.(34):21-5,2005.}}. גם לתרופות מקבוצת ה-[[Abiplatin]]{{כ}} (Cisplatin) ודומים (Analogs) יכולת פגיעה משמעותית במאגר הביציות. לעומת זאת, לתרופות ממשפחת [[Antimetabolite|נוגדי מטבוליטים]] (Antimetabolites) יכולת פגיעה נמוכה ביותר. למרות שאין עבודות אפידמיולוגיות (Epidemiologic) נרחבות לגבי קבוצת ה-[[Paclitaxel]], עבודות בבעלי חיים ובחולות [[סרטן השד - Breast cancer|סרטן השד]] מעידות כי תכשירים אלה הם רעילים למאגר הזקיקים.

בטבלה 1 מסוכם המידע לגבי מידת הפגיעה של תכשירים כימותרפיים בנשים בתלות בנוהל ובגיל האישה{{הערה|שם=הערה11|Lee SJ, Schover LR, Partridge AH, Patrizio P, Wallace WH, Hagerty K, Beck LN, Brennan LV and Oktay K (2006) American Society of Clinical Oncology Recommendations on Fertility Preservation in Cancer Patients. J Clin Oncol 24,2917-2931.}},{{הערה|שם=הערה12|D Meirow, J Dor. Epidemiology and infertility in cancer patients. In: Preservation of Fertility Editors: Togas Tulandi & Roger Gosden. Taylor and Francis Publishing,pp.21-38,2004.}},{{הערה|שם=הערה13|H. Wallace D. Meirow. Gonadal function in Children and Young People treated for Cancer. and. International International Society fertility Preservation (ISFP) web site. http://www.isfp-fertility.org. 2008}}.

{|border="1" cellpadding="4" dir="ltr"
!dir="rtl" colspan="2"|טבלה 1. הערכת הסיכון לכשלון שחלה בנשים
|-
|High risk
|Stem cell transplant, external beam irradiation to fields including the ovaries, breast cancer adjuvant combination chemotherapy regimens containing Endoxan, [[Methotrexate]], [[Fluorouracil]], [[Doxorubicin]], [[Epirubicin]] in women > 40 years{{כ}}
|-
|Intermediate risk
|Breast cancer adjuvant chemotherapy regimens containing Endoxan in women 30-39 years, or Doxorubicin/Endoxan in women > 40 years
|-
|Low risk (<20%)
|Combination chemotherapy regimens for [[לימפומה שאינה הודג'קין|NHL]] (Non-Hodgkin Lymphoma), [[לוקמיה לימפובלסטית חריפה|ALL]] (Acute Lymphoblastic Leukemia), [[לוקמיה מיילואידית חריפה|AML]] (Acute Myeloid Leukemia), breast cancer adjuvant chemotherapy regimens containing Endoxan in women < 30 years, or Doxorubicin/Endoxan in women < 40 years
|-
|Very low risk or no risk
|[[Vincristine]]{{כ}}, Methotrexate, Fluorouracil
|-
|Unknown risk*
|Paclitaxel, [[Docetaxel]]{{כ}}, [[Oxaliplatin]], [[Irinotecan]], [[Trastuzumab]]{{כ}}, [[Avastin]] (Bevacizumab), [[Erbitux]]{{כ}} (Cetuximab), {{כ}}[[Tarceva]] {{כ}}(Erlotinib), {{כ}}[[Glivec]]{{כ}} (Imatinib)
|}

===קרינה===

קרינה ישירה לאזור האגן פוגעת בתפקוד השחלות, דבר העלול להביא להפסקת הפרשת הורמוני המין, מצב הדומה לניתוח ל[[כריתת שחלות]]. מידת הפגיעה תלויה במינון הקרינה הישירה ובמידת החשיפה לקרינה בסמוך לשדה הקרינה [(Lethal Dose (LD) - 50 Gy (Gray]. קרינה לבטן או הקרנה כלל גופית (TBI{{כ}}, Total Body Irradiation) במינון של 20-30 Gy גורמת ל-97% כשלון שחלה בנשים ועד 70% כשלון שחלה בילדות טרם בשלות מינית{{הערה|שם=הערה13}},{{הערה|שם=הערה14|Wallace WHB, Thomson AB, Kelsey TW. The radiosensitivity of the human oocyte. Hum Reprod 2003; 18: 117-121.}},{{הערה|שם=הערה15|Wallace WHB, Shalet SM, Crowne EC, et al. Ovarian failure following abdominal irradiation in childhood: natural history and prognosis. Clin Oncol 1989; 1: 75-79.}}. הרחם עלול להיפגע מקרינה לבטן או לאגן, כתלות במינון ובגיל בעת ההקרנה. בילדות שהוקרנו טרם גדילת הרחם, עם [[התבגרות מינית|ההתבגרות המינית]] נמצא נפח קטן של הרחם. פגיעה בתפקוד הרחמי עלולה להיגרם בחשיפה למנות קרינה של Gy{{כ}} 14-30 כתוצאה מנזק הנגרם לכלי הדם ופוגע בגמישות (Elasticity) של שריר הרחם. אפילו במינוני קרינה נמוכים יותר, כמו בהקרנה כלל גופית, נראה פגיעה בגדילת הרחם ובזרימות הדם ברקמה. טיפול קרינתי אף לאחר ההתבגרות המינית גורם לפגיעה ברירית הרחם, ועל כן קיימת הפרעה ביכולת ההשרשה של העובר. בהיריונות שנקלטו מדווח על שיעור הפלות מוגבר, [[לידה מוקדמת|לידות מוקדמות]] והפרעות בתפקוד השליה.

נסיונות לשפר את תפקוד הרחם לאחר הקרנה כלל גופית על ידי מתן [[טיפול הורמונאלי חליפי]] הביאו לשיפור מסוים שהתבטא בהתעבות רירית הרחם ובמדידת זרימת הדם, אולם עבודתו של לרסן הדגימה כי הנזק הקרינתי שנגרם לרחם במינוני קרינה ישירה היה בדרך כלל בלתי הפיך{{הערה|שם=הערה13}},{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה15}},{{הערה|שם=הערה16|Critchley HO, Wallace WHB, Shalet SM, Mamtora H, Higginson J, Anderson DC.Abdominal irradiation in childhood; the potential for pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 1992; 99: 392-394.}},{{הערה|שם=הערה18|Larsen EC, Schmiegelow K, Rechnitzer C, Loft A, Muller J, Andersen AN Radiotherapy at a young age reduces uterine volume of childhood cancer survivors. Acta Obstet Gynecol Scand. 2004;83:96-102.}}.

==[[היריון]] עתידי==

ההחלטה לגבי כניסה להיריון לאחר טיפול במחלת הסרטן היא מורכבת. יש להביא בחשבון מספר גורמים על מנת להגיע להחלטה. מבין השיקולים החשובים יש לציין: מהו פרק הזמן הנדרש על מנת להגיע לסבירות גבוהה של החלמה, מתי מתרחשות עיקר החזרות של המחלה, מהו המעקב הרפואי הנדרש אחרי הישנות מחלה ומתי והאם היריון יפריע לבדיקות מעקב אלו. בנוסף - מהו פרק הזמן שבו האישה פורייה ועדיין יכולה להרות ו[[לידה|ללדת]]. נתון חשוב זה קשור לגיל ולטיפולים כימותרפיים קודמים. אחד הגורמים החשובים המובאים בחשבון הוא הרצון להרות, ללדת ולקיים משפחה.

אחת השאלות החוזרות הקשורה להיריון היא לגבי הסיכוי להצלחת ההיריון ותקינות העובר. עבודות רבות הדגישו שאין שכיחות מוגברת של הפלות או מומים מולדים בנשים שטופלו בעבר (למעלה משנה) בתרופות כימותרפיות{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה19|J Arnon, D Meirow, H Lewis-Roness, A Ornoy. Genetic and Teratogenic Effects of Cancer Treatments on Gametes and Embryos. Hum. Reprod. Update.7(4):pp.394-403,2001}}.

==אפשרויות לשימור פוריות בחולות סרטן==

ישנם מספר כלים לשימור פוריות, והיכולת להשתמש בכלי זה או אחר או בשילוב מספר שיטות תלויה, כמובן, במספר גורמים שאותם יש להביא בחשבון כמו גיל החולה, המחלה הבסיסית ונהלי הטיפול המקובלים בה, התקדמות המחלה והאם קיימת אפשרות לדחיית התחלת הטיפול, מצב בריאותי בעת הייעוץ ורצון האישה והמשפחה{{הערה|שם=הערה13}},{{הערה|שם=הערה20|Donnez J, Martinez-Madrid B, Jadoul P, Van Langendonckt A, Demylle D, Dolmans MM. Ovarian tissue cryopreservation and transplantation: a review. Hum Reprod Update. 2006;12:519-35.}},{{הערה|שם=הערה21|Roberts JE, Oktay K. Fertility preservation: a comprehensive approach to the young woman with cancer. J Natl Cancer Inst Monogr. 2005;34:57-9.}},{{הערה|שם=הערה22|O Kutluk, D Meirow. Planning for fertility preservation before cancer treatment. Sexuality, Reproduction and Menopause (SRM).5:pp.17-22,2007.}}.

===הפריית ביציות ושימור עוברים===

[[הקפאת עוברים|שימור עוברים]] בחנקן נוזלי למשך תקופה ארוכה הוכח כיעיל ונמצא בשימוש שגרתי בטיפולי פוריות. במידה שניתן, מומלץ לנשים לעבור טיפולי הפריה חוץ גופית והקפאת עוברים לפני מתן טיפול הפוגע בשחלות. לא ניתן ליישם טיפול זה בילדות ובנערות. בנשים לא נשואות, יש להשתמש בזרע תורם למטרות ההפריה. ניתן לשמור עוברים בהקפאה למשך שנים רבות, אף למשך יותר מעשר שנים. על מנת להשיג מספר רב של עוברים, יש צורך במתן טיפולים הורמונליים על מנת לגרות את השחלות. הטיפול גורם לעלייה ברמת ה[[אסטרוגן]] בדם, המהווה מצב של קרישיות יתר (Hypercoagulability). כמו כן, יש צורך בהתייחסות מיוחדת לנשים החולות בסרטן השד או בגידולים אחרים המושפעים מהורמונים. לשם כך קיימות תכניות טיפול מיוחדות לגירוי השחלות כמו מתן [[Tamoxifen]] החוסם את הקולטנים לאסטרוגן או נוהל עם [[מעכבי ארומטז]] המונע עלייה ברמות אסטרוגן בזמן הגירוי השחלתי ויכול להתאים לנשים עם סרטן שד או גידול רגיש להורמוני מין.

'''יתרונות השיטה''': זוהי השיטה שצברה את הניסיון הרב ביותר עם אחוזי הצלחה ידועים התלויים בגיל האישה ובמשתנים מוכרים אחרים של פוריות הזוג.

'''חסרונות השיטה''':
# דחייה של הטיפול האונקולוגי למשך מספר שבועות. לעתים, המצב הרפואי אינו מאפשר דחייה בטיפול לתקופה כה ממושכת
# גירוי הורמונלי של השחלות
# הצורך בזרע (בן זוג או תורם)
# שאיבת ביציות נעשית בהרדמה מלאה ויש להביא בחשבון סיכויים לסיבוכים (אם כי נמוכים) של דמם תוך בטני והתפתחות [[PID|זיהום תוך אגני]]

ניתן במקרים מסוימים לבצע שאיבת ביציות ללא גירוי הורמונלי מקדים. במקרה כזה, זמן הטיפול מתקצר במספר ימים ואין סיכון הנגזר ממצב של אסטרוגן גבוה (Hyperastrogenic), אך בשיטה זו נשאבות בעיקר ביציות בלתי בשלות ויש לנסות להבשילן מחוץ לגוף. שיטה זו נקראת [[הבשלת ביציות חוץ גופית]] (IVM,{{כ}} In-Vitro Maturation). בשיטה זו, אחוז ההפריות נמוך יותר ויעברו עוד מספר שנים עד ששיטה זו תבטיח יעילות דומה לזו הקיימת בהפריה חוץ גופית של ביציות בשלות. כמו כן, אין עדיין מידע מספק לגבי בטיחות השיטה. את הביציות שהבשילו ניתן להקפיא או להפרות ולהקפיא כעוברים{{הערה|שם=הערה23|Elizur SE, Chian RC, Pineau CA, Son WY, Holzer HE, et.al. Fertility preservation treatment for young women with autoimmune diseases facing treatment with gonadotoxic agents. Rheumatology (Oxford). 2008 Jul 26. [Epub ahead of print]}}.

===הקפאת ביציות בשלות===

ניתן לשאוב ביציות בשלות מתוך השחלה במחזור הפריה חוץ גופית ולהקפיאן ללא הפריה עם זרע. אין צורך בבן זוג ואין צורך להשתמש בבנק הזרע על מנת להקפיא ביציות. מבחינת הגירוי השחלתי, שאיבת הביציות, דחייה במתן הטיפול הכימותרפי והסכנות ההורמונליות, הטיפול זהה לטיפול בהקפאת עוברים. אולם, ההקפאה אינה יעילה באותה מידה (כרבע לעומת הקפאת עוברים), אם כי יש דיווחים על עלייה בשיעורי ההצלחה (שיעור ההיריונות - 4% לביצית מוקפאת שהופשרה).

===הסטת שחלות===

במידה שצפויה קרינה ישירה לאזור האגן, ניתן לבצע הסטת שחלות בניתוח זעיר פולשני (Laparoscopic surgery). בשיטה זו מקבעים את שתי השחלות גבוה, בגבול העליון של עצמות האגן, על ידי תפר או מאחורי הרחם. חשוב לדעת לפני ההליך את שדה הקרינה המיועד על מנת להוציא את השחלות מחוץ לאזור זה. במהלך ההסטה נשמרת אספקת הדם לשחלות. במקרים רבים תיתכן נפילת השחלות חזרה למקומן המקורי, ולכן, רצוי לבצע ניתוח בסמוך ככל האפשר למועד ההקרנה (תמונה 2).

'''חסרונות השיטה''':
# צורך בניתוח
# כישלון בקיבוע ובאי-חשיפת השחלות לקרינה
# פגיעה בכלי דם הגורמת לפגיעה בשחלה והפסקת תפקודה
# היווצרות [[ציסטה שחלתית|כיסתות]] (Cysts) שחלתיות
# סיכוי נמוך מאוד להיריונות עצמונים ובדרך כלל יש צורך בשימוש בהפריית מבחנה בעתיד לצורך היריון. בשל גורמים אלה מדווח על שיעור גבוה של כשלונות, 30-50%, ולכן מומלץ לשלב את הניתוח עם הקפאת רקמת שחלה

[[קובץ:שחלות_בלפרוסקופיה.png|ממוזער|מרכז|400px|תמונה 2. הסטת שחלות בניתוח זעיר פולשני לפני טיפול קרינתי. שדה הקרינה מסומן, השחלות מחוץ לשדה הקרינה מסומנות]]

===הקפאה והשתלת רקמת שחלה===

במידה שצפויה פגיעה בסבירות משמעותית בפוריות האישה עקב הטיפולים הכימותרפיים, ניתן לבצע ניתוח זעיר פולשני שבו מוציאים מקטע ממעטפת שחלה לצורך הקפאה. בשיטה זו מונעים חשיפת הרקמה לגורמים הרעילים. את מקטע השחלה חותכים לחתיכות קטנות, שחלקן נשלחות לבדיקה פתולוגית לשלילת הימצאות תאי סרטן. מקטעים אלה מכילים ביציות המוקפות בתאי גרנולוזה (Granulosa) וטקה (Theca) החיוניים לשמירה על איכות הביציות. את תהליך ההקפאה שורדות כ-70% מהביציות שהוקפאו. מרקמת השחלה ניתן למצות ביציות ולהבשילן במעבדה לקראת תהליך הפריה חוץ גופית. את רקמת השחלה ניתן להשתיל חזרה לגוף במיטת השחלה, בסמוך לה בחלל הבטן, או במקום אחר מתחת לעור. הקפאת רקמת שחלה מבוצעת בעולם במרכזים רבים זה מספר שנים וההערכה היא כי מאות נשים כבר עברו הליך זה. בארץ בוצעו הקפאות מאז 1996. שיטה זו נחשבת עדיין לנסיונית מאחר שההפשרות וההשתלות חזרה לגוף הנשים בוצעו רק במספר קטן של מקרים. עד היום דווח על חמש לידות (שתי לידות של היריונות עצמונים ושלוש של היריונות מהפריה חוץ גופית), מספר היריונות שעדיין לא ילדו וכן על מספר היריונות שהסתיימו בהפלות. דווח על מספר היריונות לאחר השתלת שחלה (ללא הקפאה) בין [[תאומים|תאומות]] זהות (Monozygotic). הלידה הראשונה לאחר השתלת רקמת שחלה והפריה חוץ גופית דווחה בבית החולים שיבא. לא ידוע מהו מספר נסיונות ההשתלה שכשלו ולא דווחו{{הערה|שם=הערה24|Donnez J, Dolmans MM, Demylle D, Jadoul P, Pirard C, Squifflet J, et al. Livebirth after orthotopic transplantation of cryopreserved ovarian tissue. Lancet 2004; 364: 1405-10.}},{{הערה|שם=הערה25|Meirow D, Levron J, Eldar-Geva T, Hardan I, Fridman E, Zalel Y, et.al. Pregnancy after transplantation of cryopreserved ovarian tissue in a patient with ovarian failure after chemotherapy. N Engl J Med. 2005;353:318-21.}},{{הערה|ש=הערה26|Demeestere I, Simon P, Emiliani S, Delbaere A, Englert Y. Fertility preservation: successful transplantation of cryopreserved ovarian tissue in a young patient previously treated for Hodgkin's disease. Oncologist. 2007 Dec;12(12):1437-42.}},{{הערה|שם=הערה27|Andersen CY, Rosendahl M, Byskov AG, Loft A, Ottosen C, Dueholm M, et.al. Two successful pregnancies following autotransplantation of frozen/thawed ovarian tissue. Hum Reprod. 2008 Jul 3.}},{{הערה|שם=הערה28|Silber SJ, Lenahan KM, Levine DJ, Pineda JA, Gorman KS, Friez MJ, Crawford EC, Gosden RG. Ovarian transplantation between monozygotic twins discordant for premature ovarian failure. N Engl J Med. 2005 Jul 7;353(1):58-63.}}.

'''יתרונות השיטה''':
# ניתן לבצע ניתוח זה ללא דיחוי, ללא צורך להתחשב במחזור ההורמונלי של האישה
# ניתן להתחיל את הטיפול האונקולוגי כבר מספר ימים ספורים לאחר הניתוח
# ניתן לבצע גם בנשים שטופלו בזמן האחרון בכימותרפיה
# ניתן להציע הקפאת שחלה גם לנערות לא נשואות ולילדות שטרם קיבלו מחזור וסת ראשון

'''חסרונות השיטה''':
# צורך בהרדמה ובניתוח זעיר פולשני במצב שהאישה אינה בשיא בריאותה (לפני התחלת הטיפולים). יש להתייעץ עם הרופא המטפל ומרדים בכיר להקטנת הסיכונים הכרוכים בניתוח
# השיטה נסיונית ועד כה דווח על מספר היריונות קטן בעולם

על מנת להקטין את הסיכון בהחזרת תאים סרטניים לגוף האישה עם השתלת רקמה שלא עברה חשיפה לטיפול האונקולוגי, יש להקפיד על נוהל בדיקות לפני הקפאת הרקמה ולבצע בדיקות מעמיקות טרם ההשתלה. בעבודה שפורסמה, 58 חולות עם ממאירות המטולוגית, שהופנו לביצוע הקפאת רקמת שחלה לפני טיפול אונקולוגי, עברו בדיקות הדמיה לפני הניתוח הזעיר פולשני וכן בדיקה היסטולוגית של קטעי שחלה לאחר הניתוח. לאחר הפשרת קטעי הרקמה, בוצעו בדיקות אימונוהיסטוכימיות (Immunohistochemical) לגילוי [[סמנים סרטניים|סמנים]] (Markers) אופייניים לשלילת שארית מחלה מינימלית. מתוך 58 נשים, אצל שתיים נתגלתה מעורבות שחלתית בהדמיה מקדימה. היסטולוגיה לפני ההקפאה לא הראתה סימני מחלה מינימלית אצל אף אחת מהנשים ולאחר ההפשרה נמצאה בדיקת [[ריאקציית שרשרת של פולימרז]] (PCR,{{כ}} Polymerase Chain Reaction) חיובית רק באישה אחת עם היסטוריה של [[לויקמיה מיילואידית כרונית]] (CML{{כ}}, Chronic Myelogenous Leukemia). בדיקה זו מנעה השתלת קטעי רקמה חזרה בגוף האישה. מסקנות העבודה היו כי שילוב כל האמצעים הללו ימנע הקפאת רקמת שחלה עם מעורבות אונקולוגית וכן יאפשר השתלת רקמה ללא שארית מחלה{{הערה|שם=הערה29|D Meirow, I Hardan, J Dor, E Friedman, S Elizur, H Ra'anani, et.al. Searching for evidence of disease and malignant cell contamination in ovarian tissue stored from hematologic cancer patients. Hum. Reprod. May;23(5):1007-13. Epub,Mar 27,pp.1-7,2008.}}.

שיטה זו, על יתרונותיה וחסרונותיה, מוצעת כיום לנשים שהסיכון לאובדן פוריותן משמעותי, כמו לפני טיפולי השתלת מח עצם או נהלים תוקפניים (Aggressive).

[[קובץ:הקפאת_שחלה.png|ממוזער|מרכז|400px|תמונה 3. הקפאה והשתלת רקמת שחלה{{ש}}1 קטעי רקמת שחלה לפני הקפאה{{ש}}2 זקיקים ראשוניים בשחלה{{ש}}3 השתלת רקמת שחלה]]

===דיכוי שחלתי ===

דיכוי שחלתי במנגנון תת-רמה-יותרת המוח (Hypothalamic-hypophysis) ניתן להשיג במתן זריקות תקופתיות של תכשירי [[Triptorelin]]. מטרת הטיפול היא להקטין חשיפת שחלה לא פעילה לרעילות של החומרים הכימותרפיים.

יש עבודות בספרות המעידות כי דיכוי פעילות השחלה בזמן טיפולים כימותרפיים עשוי להגן על השחלות מפני הפגיעה השחלתית הנגרמת מטיפולים כימותרפיים. לעומתן, יש עבודות אחרות שלא הוכיחו הגנה על השחלות. טיפולים אלה מיועדים רק לנערות ולנשים לאחר ההתבגרות המינית ולא לילדות שטרם קבלו וסת ראשונה{{הערה|שם=הערה30|Blumenfeld Z, Avivi I, Eckman A, Epelbaum R, Rowe JM, Dann EJ. Gonadotropin-releasing hormone agonist decreases chemotherapy-induced gonadotoxicity and premature ovarian failure in young female patients with Hodgkin lymphoma. Fertil Steril. 2008. ;89:166-73.}}. הטיפול ניתן בזריקות של Triptorelin במרווחים של ארבעה שבועות. רצוי להתחיל את הטיפול לפני התחלת הטיפול הכימותרפי.

'''יתרונות השיטה''':
#בטווח הקצר, בהיות האישה בסיכון ל[[אנמיה]] או [[תרומבוציטופניה - Thrombocytopenia|טרומבוציטופניה]], יש יתרון ברור למניעת דמם{{הערה|שם=הערה31|D Meirow, J Rabinovici, D Katz, R Or, D Ben-Yehuda. Prevention of severe menorrhagia in oncology patients with treatment-induced thrombocytopenia by luteinizing hormone-releasing hormone agonist and depo-medroxyprogesterone acetate. Cancer. 107:pp.1634-41,2006.}}
#אמצעי יעיל למניעת היריון במהלך כימותרפיה

'''חסרונות השיטה''':
#יעילות הטיפול לא הוכחה עדיין
#[[גיל המעבר - Menopause#תלונות וזומוטוריות (גלי חום)|גלי חום]], לאחר מספר שבועות תחושת [[יובש בנרתיק]], [[הפרעות שינה|הפרעות בשינה]] ושינויים במצב הרוח
#מתן ממושך מעל שישה חודשים משפיע לרעה על מסת העצם - מאפיין מצב ממושך של אסטרוגן נמוך

לאחר סיום הטיפולים במחלת הסרטן, יש חשיבות רבה למעקב מיוחד אחרי התפקוד השחלתי. ידוע כי גם הישנות מחזורי הווסת אינה בהכרח מבטיחה יכולת פוריות רגילה. מעקב זה יכלול בדיקות דם לפרופיל הורמונלי ומעקב בדיקת [[על-שמע]] (US{{כ}}, Ultrasound) להדמיית נפח השחלות, פעילות הורמונלית ותגובת רירית הרחם. שיטות להערכת עתודה (Reserve) שחלתית מופיעות בטבלה 2.

{|border="1"
!טבלה 2. הערכת עתודה שחלתית
|-
|Basal serum follicle stimulating hormone ([[FSH]]) level
|-
|Basal serum estradiol (E2) level, Serum [[inhibin B]] level
|-
|Serum antimullerian hormone ([[AMH]]) level
|-
|(Sonography: Total antral follicle count (AFC
|-
| Sonography: Ovarian volume Ovarian biopsy
|-
|Response to ovarian stimulation
|}

במידה שקיים רצון להרות לאחר סיום הטיפול האונקולוגי, יש צורך בהערכת כושר הפוריות והערכת מצב בריאותה הכללי של האישה עקב חשיפה לחומרים כימותרפיים היכולים להשפיע על פעילות הלב, הכליות ומערכות גוף אחרות{{הערה|שם=הערה10}}.

במידה שקיים כשל שחלתי מוקדם (היעלמות הווסת בנוכחות גונדוטרופינים גבוהים), ניתן להציע לאישה הפריה באמצעות [[תרומת ביציות - נייר עמדה|תרומת ביצית]]. בהליך זה נלקחת ביצית מאישה תורמת, מבוצעת הפריה חוץ גופית בזרע בן הזוג והעוברים מוחזרים לרחם האישה המקבלת. במידה שקיים חשש לפגיעה ברירית הרחם (בעיקר עקב הקרנה ישירה לאגן), ניתן לבצע באישה הפריה חוץ גופית ולהחזיר את העוברים לאחר הפריה לרחם של פונדקאית.

בעולם ישנה מודעות גוברת לתחום שימור הפוריות הן בקרב הרופאים ההמטולוגים והאונקולוגים המטפלים בחולים, והן בקרב רופאי הפוריות. סיכום השיטות השונות הזמינות כיום לשימור פוריות מוצג בטבלה 3. על מנת לקדם את התחום ולעזור למטופלות, יש צורך בשיתוף פעולה הדוק בין קבוצות רופאים בעלי התמחויות שונות. על כן הוקמו קבוצות עניין וארגונים העוסקים בתחום שימור הפוריות.

{|cellpadding="4" border="1"
!colspan="3" |טבלה 3. טיפולים לשימור והשגת פוריות בנשים החולות במחלת הסרטן
|-
|סוג טיפול
|הגדרה
|הערות
|-
!הקפאת עוברים
|שאיבת ביציות, הפריית מבחנה, הקפאת עוברים כדי לאפשר החזרה לרחם בעתיד
|השיטה שבה נצבר הניסיון הרב ביותר. יש צורך בגירוי שחלתי (שבועיים ממחזור), התייחסות מיוחדת לנשים עם גידולים התלויים בהורמונים, יש צורך בזרע בן זוג או בנק זרע
|-
!הקפאת ביציות
|שאיבת ביציות, הקפאת ביציות לא מופרות להפשרה והפריה בעתיד
|שיעור הצלחה נמוך משמעותית מהקפאת עוברים. אין צורך בזרע להפריה. ההכנה כמו בהקפאת עוברים
|-
!ביציות לא בשלות
|שאיבת ביציות ללא גירוי שחלתי, הבשלתן בתנאי מעבדה
|שיטה נסיונית. ניתן להשיג את הביציות משאיבה או מרקמת שחלה. לאחר הבשלת הביציות, להפרות ולהקפיא, או להקפיא את הביציות הבשלות
|-
!הקפאת רקמת שחלות
|ניתוח ללקיחת מקטע משחלה והקפאתו, הפשרה והשתלה חוזרת לגוף לאחר טיפול במחלת הסרטן על מנת לאפשר פוריות
|ניתוח זעיר פולשני. ניתן להתחיל טיפולים מיד לאחר הפעולה. ניתן לבצע בילדות ונערות. ניתן לבצע לאחר התחלת טיפול כימותרפי. נסיוני, לא לבצע בנשים שיש סכנה של הימצאות סרטן בשחלות
|-
!הסטת שחלות
|ניתוח להזזת שחלות משדה קרינה על מנת שלא תיפגענה
|ניתוח זעיר פולשני. ניתן להתחיל טיפולים מיד לאחר הפעולה. בחלק מהנשים השחלות אינן מתפקדות לאחר הניתוח. השגת פוריות על ידי החזרת השחלות לאגן או במחזורי הפריה חוץ גופית
|-
!תרומת ביציות
|נשים ששחלותיהן אינן פעילות לאחר טיפולים יכולות לקבל מאישה תורמת ביציות שנלקחו במחזור הפריה חוץ גופית. הביציות יופרו עם זרע בן הזוג והעוברים יוחזרו לרחם המקבלת
|נשים שלא שימרו פוריות, השחלות נפגעו אך הרחם לא. האישה נושאת את ההיריון ויולדת את בנה, הזרע מבן הזוג, ההרכב הגנטי הוא של תורמת הביצית. יש צורך בהסכם חתום
|-
!פונדקאות
|ביציות יישאבו מנשים ששחלותיהן לא נפגעו אך הרחם הוצא או נפגע מקרינה. הביציות יופרו במחזור הפריה חוץ גופית עם זרע בן הזוג והעוברים יוחזרו לרחם הפונדקאית על מנת שתישא את ההיריון
|אישה שאינה יכולה לשאת היריון לאחר טיפולים בסרטן. שאיבת ביציות והפריה חוץ גופית עם זרע בן הזוג, החזרת העוברים לרחם פונדקאית על מנת שתישא את ההיריון ותלד. יש צורך בהסכם חתום
|}

==ביבליוגרפיה==
<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*Bath LE, Critchley HO, Chambers SE, Anderson RA, Kelnar CJ, Wallace WHB. Ovarian and uterine characteristics after total body irradiation in childhood and adolescence: response to sex steroid replacement. Br J Obstet Gynaecol 1999; 106: 1265-1272.
{{הערות שוליים}}
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

הוקם ארגון בינלאומי ששם לו למטרה לקדם את התחום, וכן הוקם אתר אינטרנט המכיל את האינפורמציה העדכנית ביותר שנכתבה על ידי מומחים בתחום זה:
* [http://www.isfp-fertility.org International Society fertility Preservation - ISFP ]
*[http://www.cancer.org.il/forums אתר פורום לשימור פוריות של האגודה למלחמה בסרטן]

* [http://www.themedical.co.il/Article.aspx?itemID=1618 שימור פוריות בחולות אונקולוגיות], TheMEDICAL

{{ייחוס|ד״ר הילה רענני, ד״ר דרור מאירוב, שירות לשימור פוריות, שיבא תל השומר}}

<center>'''פורסם בכתב העת Medicine, ינואר, גיליון מס' 8 (גינקולוגיה), TheMEDICAL '''</center>

[[קטגוריה: אונקולוגיה]]
[[קטגוריה: פריון]]
[[קטגוריה:Themedical|*]]

עישון - מניעה וגמילה בנשים הרות - Smoking - prevention and cessation in pregnant women

2016-04-28T13:35:13Z

רותם קנר:

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= עישון - מניעה וגמילה בנשים הרות
|שם לועזי=Smoking - prevention and cessation in pregnant women
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר שני אפק וד"ר ישי לב {{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|עישון#גמילה מעישון}}
[[היריון]] ו[[לידה]] הם לרוב שלב משמעותי בחיי האישה בפרט ובחיי בני הזוג בכלל. לידת ילד ראשון היא אחד משלבי התפתחות המשפחה המשמעותיים המוכרים לנו<ref>Duvall E. Marriage and Family Development 5th addition. Lippincot 1977</ref>.

ידוע על שינויים בנורמות התנהגות בבני הזוג ההופכים להורים וזו גם הזדמנות לשינוי התנהגות בריאות בכלל ו[[הפסקת עישון]] בפרט. הפסקת עישון בשלב זה יכולה להיות סימן דרך משמעותי לחיי משפחה בריאים מכיוון שגורם סיכון זה אינו מסכן את המעשן בלבד אלא גם את בני משפחתו.

כשבני זוג מגיעים לשיחה בנושא [[תכנון היריון]] ופוריות, זאת הזדמנות חשובה (Preventable moment) לשוחח על הפסקת עישון כחלק משינוי התנהגותי בריאותי בתכנון המשפחה.

על פי פרסום של המדריך למניעה וגמילה מעישון בנשים הרות של האיגוד הגינקולוגי האמריקאי<ref>The American College of Obstetricians and Gynecologists. A clinician’s guide to helping pregnant women quit smoking 2002</ref> נראה כי עישון הוא גורם סיכון משמעותי הניתן למניעה, שיש לו השפעה רבה על מהלך ההיריון וסיומו המוצלח.

איתור מושכל עם הערכת עמדות אמפתית מאפשר להבין ולהעריך טוב יותר כיצד האישה ההרה תופסת את העישון שלה או את הפסקת העישון שלה. חשוב להדגיש שגם לנשים אשר הפסיקו לעשן סביב ההיריון וכמובן לנשים שממשיכות לעשן מומלצים ייעוץ והכוונה. הכוונה זו יכולה להיות קצרה או ארוכה, ומומלץ שתיערך על ידי מטפלים (רופאים או אחיות כלליות, אחיות ליווי היריון וכדומה) אשר להם מיומנות והיכרות עם הקשיים והאתגרים בהפסקת עישון בכלל בקבוצה זו בפרט.

חשוב לערב את בן הזוג בתהליך ולנסות לגייס אותו לתהליך זה. בתקופה זו יש לחלק משמעותי מהנשים שהפסיקו לעשן את הבשלות המלאה או החלקית להפסקת עישון ויש לתמוך בהן ולכוון אותן להפסקת עישון ארוכת טווח.

==הסכנות והנזקים שבעישון לפני ובמהלך ההיריון==

עישון הוא גורם סיכון משמעותי ל[[היריון חוץ-רחמי]], [[שליית פתח]] (Placentae previa), [[היפרדות שליה]] (Abruptio placentae), [[פקיעת קרומים מוקדמת]] (PROM{{כ}}, Premature Rupture Of Membranes),{{כ}} [[IUGR|פגיעה בהתפתחות העובר]] (IUGR{{כ}}, Intrauterine Growth Restriction), וכן [[הפלות]] בשלב מוקדם של ההיריון או [[לידה מוקדמת]].

מצד שני, הפסקת עישון במהלך ההיריון מורידה ב-20% את שכיחות ה[[קטן לגיל היריון|יילודים עם תת-משקל]], מורידה ב-17% את הלידה המוקדמת ומעלה את משקל העובר בממוצע של 28 גרם.

נושא בריאותי נוסף שעלול להיות מקור לדאגה בשלב זה בחיים הוא פוריות. נושא [[טיפולי פוריות|טיפולי הפוריות]] נידון לעתים בפגישות במרפאה, וזו הזדמנות משמעותית לשיחה בנושא תכנון משפחה בכלל והפסקת העישון בפרט.

החברה האמריקאית לפריון<ref>American Society for Reproductive Medicine. Data Sheet 2003</ref> פרסמה דף עמדה שבו הודגשה חשיבות ההמלצה של צוות רפואי להפסקת עישון, לשני בני זוג המתכננים היריון, ובפרט אם קיימת היסטוריה של [[הפלות חוזרות]] או הפרעה אפשרית לפוריות. דף עמדה זה מדגיש ששכיחות הפרעות פוריות גבוהה יותר בקרב מעשנות בהשוואה ללא מעשנות.

כמו כן, יש חשיבות רבה של הפסקת עישון גם בקרב בני הזוג של נשים הסובלות מ[[תת-פוריות|הפרעת פוריות]].
השפעה זו יכולה לנבוע הן מהשפעה על איכות ועל כמות הזרע וכן בהשפעה של עישון כפוי על בריאות האישה או סביבה המקשה על האישה המעשנת להפסיק לעשן.

כמו כן, עולה כי נשים מעשנות נזקקות לפי שתיים יותר טיפולי [[הפריה חוץ-גופית]] (IVF{{כ}}, In Vitro Fertilization) בהשוואה ללא מעשנות, ככל הנראה עקב פגיעה בהשפעת הציר ההורמונלי על השחלה, הזדקקות למינון גבוה יותר של הורמוני [[גונדוטרופינים]] כדי לגרות ביוץ, איסוף והבשלה פחותים של הביציות וכן סיכוי נמוך יותר לקליטה מוצלחת ברחם. מצד שני, הפסקת עישון של חודשיים לפחות לפני ניסיון הפריה חוץ-גופית ראשון יכולה להעלות את סיכוי ההצלחה של ההפריה.

למרות נזקים אלה, מדיווחים שונים נראה שבעולם המערבי כ-30-50% מהנשים ההרות המעשנות ממשיכות לעשן בזמן ההיריון. דו"ח שר הבריאות שנת 2003<ref>דו"ח שר הבריאות על העישון בישראל, המרכז הלאומי לבקרת מחלות של משרד הבריאות 2003</ref> מדווח על 12.4% נשים בגיל הפוריות שעישנו בזמן ההיריון מתוך 30% נשים מעשנות בכלל בגיל זה. חלק מהנשים בהיריון הממשיכות לעשן מפחיתות את העישון, חלקן מפסיקות בחלק מהטרימסטרים בלבד, וחלקן משנות את דפוס העישון לשעות אחדות בלבד במהלך היום.

הפסקת עישון עבור חלק מהנשים היא אתגר משמעותי עם קושי לעמוד בו. עישון סיגריות כידוע הוא [[התמכרות]] לסם ה[[ניקוטין]] אשר כמו כל התמכרות אחרת אינה נעלמת בתקופת ההיריון.

לחלק מהנשים יש היכולת והמוטיבציה להתמודד עם תסמיני גמילה הצפויים בהפסקת עישון וכן את המיומנות להתמודד עם קשיים של הרגל והתנהגות.

לחלק מהנשים מידת התמכרות גבוהה לעישון הסיגריות, מוטיבציה ירודה או תנאים פסיכוסוציאליים מורכבים, המקשים עליהן להפסיק לעשן. נשים אלה זקוקות לקבלת תמיכה והכוונה אמפתית לגמילה מעישון במסגרות השונות המלוות אותן הן בליווי היריון והן במרפאות הקהילה הכלליות.

==הגישה לאישה הרה מעשנת==

החלק הראשון בהתערבות מוצלחת הוא הערכה של האישה ההרה לגבי מצב העישון שלה והערכה של העמדות שלה לגבי הפסקת העישון. בחלק מהמקומות הסטיגמה כלפי אישה הרה מעשנת היא כזאת שהיא עלולה לענות באופן לא מהימן לשאלה סגורה "האם את מעשנת? כן או לא"<ref name=" Department "> US Department of Health & Human Services. Treating tobacco use and dependence: A clinical practice guideline 2008</ref>.

ניתן להיעזר בשאלה עם תשובות לשאלות רב ברירה כדי שהאישה תתאר כיצד היא רואה את מצב העישון שלה, לדוגמה:
* "בשלב זה אני מעשנת בדומה למה שעישנתי טרם כניסתי להיריון"
* "עם גילוי ההיריון צמצמתי את מספר הסיגריות שאני מעשנת במהלך היום"
* "אני מעשנת מדי פעם"
* "הפסקתי לעשן ברגע שגיליתי שאני בהיריון"
* "הפסקתי לעשן לפני שגיליתי שאני בהיריון"

איתור מסוג זה מאפשר להבין ולהעריך טוב יותר כיצד האישה ההרה מתייחסת להפסקה או להמשך העישון שלה. לאחר הערכת העישון של האישה ואם היא מעשנת, ניתן להעריך את כמות עישון הסיגריות היומית שלה.

==קבוצות עיקריות של נשים המעשנות במהלך ההיריון<ref> DiClemente CC, Dolan-Mullen P, Windsor RA. The process of pregnancy smoking cessation: Implications for interventions Tobacco Control 2000 </ref>==

# נשים המפסיקות לעשן באופן מתוכנן לקראת הכניסה להיריון כחלק מתכנון המשפחה:
## לרוב ההפסקה נתפסת בעיניהן כצעד מועיל להן, לעובר ולתא המשפחתי בהמשך
## הפסקת העישון החלה מספר שבועות טרם הכניסה להיריון והן לעתים מאותרות על ידי הצוות הרפואי כ"לא מעשנות", ללא אבחנה שהן הפסיקו לעשן לאחרונה ואולי נתקלות בקשיים. מכיוון שהן לא מאותרות כנשים שהפסיקו לעשן לאחרונה, לא מציעים להן פעמים רבות התערבות למניעת חזרה, הכוללת הערכה של ההתמודדות עם הפסקת העישון, תמיכה ומתן פתרונות לקשיים העלולים להתעורר
## חלק גדול מהנשים שהפסיקו באופן מתוכנן לעשן ממשיך בגמילה גם לאחר ה[[הנקה]]. עם זאת, חלק מאלה שחזרו לעשן דיווחו על אירועי חיים מלחיצים ולא צפויים מבחינתן שהיו מכשול לתכנון המוקדם להפסקת עישון
# נשים המפסיקות באופן ספונטני ולא מתוכנן עם היוודע דבר ההיריון:
## לנשים אלה ההפסקה נתפסת כצעד מועיל לעובר, אך לא כצעד משמעותי עבורן או עבור התא המשפחתי. פעמים רבות הן לא מגדירות את עצמן כנגמלות מעישון אלא כנמצאות בהפסקה זמנית של העישון, חלקן מצהירות מראש על כך שיחזרו לעשן בהמשך. ואכן, כ-70% מהן חוזרות לעשן בחצי השנה הראשונה לאחר הלידה או עד לגמר ההנקה
## חלק מהנשים שחזרו לעשן למרות ההפסקה הספונטנית לא הקנו לעצמן עמדות בריאותיות התומכות בגמילה מעישון המאפיינות נגמלים המעוניינים להפסיק לעשן. הן אינן מפתחות מוטיבציה להתמיד בהפסקת עישון ולעתים אף מחכות בקוצר רוח לסיגריה שאחרי הלידה. התמכרות לעישון סיגריות בשילוב מוטיבציה ירודה ועמדות תומכות עישון מביאות אותן, בסופו של דבר, לחזרה לעישון סיגריות
## סיבות החזרה לעישון על פי הדיווח של קבוצה זו הן: לחץ וקושי בשינוי בחיים, [[הפרעות שינה|חוסר שינה]], דכדוך, בעיה ב[[הפחתה במשקל]]. כמו כן, פעמים רבות לנשים אלה בן זוג מעשן שמקשה על התמדה בהפסקה. לקבוצת נשים זו מומלץ לערוך שיחה להגברת מוטיבציה להתמדה בהפסקת עישון תוך הערכה של העמדות השונות. השיחה והדיון הם על יתרונות וחסרונות בהפסקת עישון מבחינתן, ויהיו מלווים בתמיכה ובהכוונה להתמודדות עם הקשיים האפשריים
# נשים הממשיכות לעשן בזמן היריון:
## כ-30-50% מהנשים ממשיכות לעשן בהיריון. חלקן מפסיקות בחלק מההיריון, חלקן מפחיתות כמות עישון וחלקן ממשיכות לעשן כרגיל
## חשוב לזכור כי בקבוצת נשים זו נכללות נשים בעלות רמת התמכרות גבוהה יותר לעישון סיגריות וכן יש בקבוצה זאת שכיחות רבה יותר של קשיים פסיכוסוציאליים: הרגשה של חוסר תמיכה רגשית, קשיים כלכליים, מצוקה משפחתית, תחושה של בדידות, השכלה בסיסית (< 12 שנות לימוד), אוכלוסייה מהגרת. נוסף על כך, יש שכיחות גבוהה יותר של הפרעות [[חרדה]] ו[[דיכאון]]. ההיריון נתפס לעתים מבחינתן, כגורם לחץ משמעותי לעומת עישון כפתרון להרגעה. לחלקן יש היענות ירודה יותר לפעילויות בריאותיות אחרות בהיריון (נטילת [[חומצה פולית]], [[מעקב היריון ובדיקות סקר טרום היריון|בדיקות סקר]] וכדומה)
## לנשים הממשיכות לעשן יש לערוך שיחה להגברת מוטיבציה להפסקת עישון, ואם ניתן, מומלץ למסד תהליך של הפסקת עישון כחלק מהביקור במרפאה הכללית או כחלק מהמעקב במרכז בריאות האישה. ניתן לערוך תהליך גמילה פרטני או קבוצתי. עדיף שתהליך גמילה זה ייעשה עם נשים בהיריון במצב דומה

==טיפול תרופתי==

לגבי טיפול תרופתי תומך, תרופות מרשם מסוג: [[t:Champix|Champix]] {{כ}}(Varenicline) ו-[[t:Bupropion|Bupropion]], לא נבדקו באופן מספק בקרב נשים בהיריון, ובשלב זה אין המלצה להשתמש בקבוצה זו בטיפול זה.

בשימוש ב[[תחליפי ניקוטין]] נערכו כמה מחקרים שתוצאותיהם מעורבות. בהתוויות הקליניות האחרונות שפורסמו על ידי משרד הבריאות האמריקאי נערכו דיון והערכה לגבי המסקנות ממחקרים אלה<ref name=" Department " />.

מבחינת יעילות יש תוצאות מעורבות. בשני מחקרים מוקדמים<ref> Wisborg K, Henriksen TB, Jespersen LB, et al. Nicotine patches for pregnant smokers: a randomized controlled study. Obstet Gynecol 2000;96:967-971 </ref>,<ref> Kapur B, Hackman R, Selby P, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of nicotine replacement therapy in pregnancy. Curr Ther Res Clin Exp 2001;62:274-278 </ref> לא נמצאה יעילות לטיפול בתחליפי ניקוטין, ומצד שני לא דווח על תופעות לוואי מטרידות. באחד המחקרים דווח אף על עלייה במשקל העוברים שאימותיהם טופלו בתחליפי ניקוטין, ככל הנראה בשל הפחתה בכמות העישון.
מחקר מאוחר יותר<ref> Pollack KI, Oncken C, Lipkus IM, et al. Nicotine replacement and behavioral therapy for smoking cessation in pregnancy. Prev Med 2007;33:(4)297-305 </ref>,<ref> Armour BS, Campbell VA, Crews JE, et al. Nicotine replacement and behavioral therapy for smoking cessation in pregnancy. Am J Prev Med 2007:33:(4)297-305 </ref> שבדק 181 נשים, הראה יעילות בשימוש בתחליפי ניקוטין מסוג מדבקה, מסטיק או לכסנית בשילוב טיפול התנהגותי לעומת טיפול התנהגותי בלבד. טיפול זה שהחל לאחר הטרימסטר הראשון בקרב נשים שהמשיכו לעשן, הביא להפסקת עישון בקבוצת טיפול תרופתי באופן מובהק גבוה יותר מאשר ללא טיפול: בהשוואה של 22% בשבוע 38 לקבוצת טיפול התנהגותי עם תחליפי ניקוטין, לעומת 7% בטיפול התנהגותי בלבד. עם זאת, מחקר זה הופסק מוקדם על ידי ועדת בטיחות בחשד להגברה של לידות מוקדמות. לפי דיווח ההתוויות הקליניות, לא היה ניתן לקבוע קשר ברור בין הטיפול לתוצאה זאת. כיום אין המלצה חד-משמעית, ומקובל על חלק מהמטפלים להמליץ להשתמש בתחליפי ניקוטין לנשים שלא הצליחו להפסיק לעשן ללא סיוע. זאת תוך הערכה משותפת לסיכון של המשך עישון בהיריון, לעומת סיכון בשימוש בתחליפי ניקוטין בהיריון<ref name=" Department " />.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=2502&sheetid=158 מניעה וגמילה מעישון בנשים הרות], מדיקל מדיה

{{ייחוס| ד"ר שני אפק מומחה ברפואת המשפחה ויועץ גמילה מעישון, שירותי בריאות כללית, יו"ר ועד העמותה הרפואית למניעה וגמילה מעישון וד"ר ישי לב מומחה ברפואת המשפחה ויועץ גמילה מעישון, שירותי בריאות כללית, ועד העמותה הרפואית למניעה וגמילה מעישון }}
<center>'''פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, אוקטובר 2009, גיליון מס' 150, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה: בריאות הציבור]]
[[קטגוריה: גניקולוגיה]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

עישון - מניעה וגמילה בנשים הרות - Smoking - prevention and cessation in pregnant women

2016-04-28T13:28:44Z

רותם קנר: /* הסכנות והנזקים שבעישון לפני ובמהלך ההיריון */

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= עישון - מניעה וגמילה בנשים הרות
|שם לועזי=Smoking - prevention and cessation in pregnant women
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר שני אפק וד"ר ישי לב {{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|עישון#גמילה מעישון}}
[[היריון]] ו[[לידה]] הם לרוב שלב משמעותי בחיי האישה בפרט ובחיי בני הזוג בכלל. לידת ילד ראשון היא אחד משלבי התפתחות המשפחה המשמעותיים המוכרים לנו<ref>Duvall E. Marriage and Family Development 5th addition. Lippincot 1977</ref>.

ידוע על שינויים בנורמות התנהגות בבני הזוג ההופכים להורים וזו גם הזדמנות לשינוי התנהגות בריאות בכלל ו[[הפסקת עישון]] בפרט. הפסקת עישון בשלב זה יכולה להיות סימן דרך משמעותי לחיי משפחה בריאים מכיוון שגורם סיכון זה אינו מסכן את המעשן בלבד אלא גם את בני משפחתו.

כשבני זוג מגיעים לשיחה בנושא [[תכנון היריון]] ופוריות, זאת הזדמנות חשובה (Preventable moment) לשוחח על הפסקת עישון כחלק משינוי התנהגותי בריאותי בתכנון המשפחה.

על פי פרסום של המדריך למניעה וגמילה מעישון בנשים הרות של האיגוד הגינקולוגי האמריקאי<ref>The American College of Obstetricians and Gynecologists. A clinician’s guide to helping pregnant women quit smoking 2002</ref> נראה כי עישון הוא גורם סיכון משמעותי הניתן למניעה, שיש לו השפעה רבה על מהלך ההיריון וסיומו המוצלח.

איתור מושכל עם הערכת עמדות אמפתית מאפשר להבין ולהעריך טוב יותר כיצד האישה ההרה תופסת את העישון שלה או את הפסקת העישון שלה. חשוב להדגיש שגם לנשים אשר הפסיקו לעשן סביב ההיריון וכמובן לנשים שממשיכות לעשן מומלצים ייעוץ והכוונה. הכוונה זו יכולה להיות קצרה או ארוכה, ומומלץ שתיערך על ידי מטפלים (רופאים או אחיות כלליות, אחיות ליווי היריון וכדומה) אשר להם מיומנות והיכרות עם הקשיים והאתגרים בהפסקת עישון בכלל בקבוצה זו בפרט.

חשוב לערב את בן הזוג בתהליך ולנסות לגייס אותו לתהליך זה. בתקופה זו יש לחלק משמעותי מהנשים שהפסיקו לעשן את הבשלות המלאה או החלקית להפסקת עישון ויש לתמוך בהן ולכוון אותן להפסקת עישון ארוכת טווח.

==הסכנות והנזקים שבעישון לפני ובמהלך ההיריון==

עישון הוא גורם סיכון משמעותי ל[[היריון חוץ-רחמי]], [[שליית פתח]] (Placentae previa), [[היפרדות שליה]] (Abruptio placentae), [[פקיעת קרומים מוקדמת]] (PROM{{כ}}, Premature Rupture Of Membranes),{{כ}} [[IUGR|פגיעה בהתפתחות העובר]] (IUGR{{כ}}, Intrauterine Growth Restriction), וכן [[הפלות]] בשלב מוקדם של ההיריון או [[לידה מוקדמת]].

מצד שני, הפסקת עישון במהלך ההיריון מורידה ב-20% את שכיחות ה[[קטן לגיל היריון|יילודים עם תת-משקל]], מורידה ב-17% את הלידה המוקדמת ומעלה את משקל העובר בממוצע של 28 גרם.

נושא בריאותי נוסף שעלול להיות מקור לדאגה בשלב זה בחיים הוא פוריות. נושא [[טיפולי פוריות|טיפולי הפוריות]] נידון לעתים בפגישות במרפאה, וזו הזדמנות משמעותית לשיחה בנושא תכנון משפחה בכלל והפסקת העישון בפרט.

החברה האמריקאית לפריון<ref>American Society for Reproductive Medicine. Data Sheet 2003</ref> פרסמה דף עמדה שבו הודגשה חשיבות ההמלצה של צוות רפואי להפסקת עישון, לשני בני זוג המתכננים היריון, ובפרט אם קיימת היסטוריה של [[הפלות חוזרות]] או הפרעה אפשרית לפוריות. דף עמדה זה מדגיש ששכיחות הפרעות פוריות גבוהה יותר בקרב מעשנות בהשוואה ללא מעשנות.

כמו כן, יש חשיבות רבה של הפסקת עישון גם בקרב בני הזוג של נשים הסובלות מ[[תת-פוריות|הפרעת פוריות]].
השפעה זו יכולה לנבוע הן מהשפעה על איכות ועל כמות הזרע וכן בהשפעה של עישון כפוי על בריאות האישה או סביבה המקשה על האישה המעשנת להפסיק לעשן.

כמו כן, עולה כי נשים מעשנות נזקקות לפי שתיים יותר טיפולי [[הפריה חוץ-גופית]] (IVF{{כ}}, In Vitro Fertilization) בהשוואה ללא מעשנות, ככל הנראה עקב פגיעה בהשפעת הציר ההורמונלי על השחלה, הזדקקות למינון גבוה יותר של הורמוני [[גונדוטרופינים]] כדי לגרות ביוץ, איסוף והבשלה פחותים של הביציות וכן סיכוי נמוך יותר לקליטה מוצלחת ברחם. מצד שני, הפסקת עישון של חודשיים לפחות לפני ניסיון הפריה חוץ-גופית ראשון יכולה להעלות את סיכוי ההצלחה של ההפריה.

למרות נזקים אלה, מדיווחים שונים נראה שבעולם המערבי כ-30-50% מהנשים ההרות המעשנות ממשיכות לעשן בזמן ההיריון. דו"ח שר הבריאות שנת 2003<ref>דו"ח שר הבריאות על העישון בישראל, המרכז הלאומי לבקרת מחלות של משרד הבריאות 2003</ref> מדווח על 12.4% נשים בגיל הפוריות שעישנו בזמן ההיריון מתוך 30% נשים מעשנות בכלל בגיל זה. חלק מהנשים בהיריון הממשיכות לעשן מפחיתות את העישון, חלקן מפסיקות בחלק מהטרימסטרים בלבד, וחלקן משנות את דפוס העישון לשעות אחדות בלבד במהלך היום.

הפסקת עישון עבור חלק מהנשים היא אתגר משמעותי עם קושי לעמוד בו. עישון סיגריות כידוע הוא [[התמכרות]] לסם ה[[ניקוטין]] אשר כמו כל התמכרות אחרת אינה נעלמת בתקופת ההיריון.

לחלק מהנשים יש היכולת והמוטיבציה להתמודד עם תסמיני גמילה הצפויים בהפסקת עישון וכן את המיומנות להתמודד עם קשיים של הרגל והתנהגות.

לחלק מהנשים מידת התמכרות גבוהה לעישון הסיגריות, מוטיבציה ירודה או תנאים פסיכוסוציאליים מורכבים, המקשים עליהן להפסיק לעשן. נשים אלה זקוקות לקבלת תמיכה והכוונה אמפתית לגמילה מעישון במסגרות השונות המלוות אותן הן בליווי היריון והן במרפאות הקהילה הכלליות.

==הגישה לאישה הרה מעשנת==

החלק הראשון בהתערבות מוצלחת הוא הערכה של האישה ההרה לגבי מצב העישון שלה והערכה של העמדות שלה לגבי הפסקת העישון. בחלק מהמקומות הסטיגמה כלפי אישה הרה מעשנת היא כזאת שהיא עלולה לענות באופן לא מהימן לשאלה סגורה "האם את מעשנת? כן או לא"<ref name=" Department "> US Department of Health & Human Services. Treating tobacco use and dependence: A clinical practice guideline 2008</ref>.

ניתן להיעזר בשאלה עם תשובות לשאלות רב ברירה כדי שהאישה תתאר כיצד היא רואה את מצב העישון שלה, לדוגמה:
* "בשלב זה אני מעשנת בדומה למה שעישנתי טרם כניסתי להיריון"
* "עם גילוי ההיריון צמצמתי את מספר הסיגריות שאני מעשנת במהלך היום"
* "אני מעשנת מדי פעם"
* "הפסקתי לעשן ברגע שגיליתי שאני בהיריון"
* "הפסקתי לעשן לפני שגיליתי שאני בהיריון"

איתור מסוג זה מאפשר להבין ולהעריך טוב יותר כיצד האישה ההרה מתייחסת להפסקה או להמשך העישון שלה. לאחר הערכת העישון של האישה ואם היא מעשנת, ניתן להעריך את כמות עישון הסיגריות היומית שלה.

==קבוצות עיקריות של נשים המעשנות במהלך ההיריון<ref> DiClemente CC, Dolan-Mullen P, Windsor RA. The process of pregnancy smoking cessation: Implications for interventions Tobacco Control 2000 </ref>==

# נשים המפסיקות לעשן באופן מתוכנן לקראת הכניסה להיריון כחלק מתכנון המשפחה:
## לרוב ההפסקה נתפסת בעיניהן כצעד מועיל להן, לעובר ולתא המשפחתי בהמשך
## הפסקת העישון החלה מספר שבועות טרם הכניסה להיריון והן לעתים מאותרות על ידי הצוות הרפואי כ"לא מעשנות", ללא אבחנה שהן הפסיקו לעשן לאחרונה ואולי נתקלות בקשיים. מכיוון שהן לא מאותרות כנשים שהפסיקו לעשן לאחרונה, לא מציעים להן פעמים רבות התערבות למניעת חזרה, הכוללת הערכה של ההתמודדות עם הפסקת העישון, תמיכה ומתן פתרונות לקשיים העלולים להתעורר
## חלק גדול מהנשים שהפסיקו באופן מתוכנן לעשן ממשיך בגמילה גם לאחר ה[[הנקה]]. עם זאת, חלק מאלה שחזרו לעשן דיווחו על אירועי חיים מלחיצים ולא צפויים מבחינתן שהיו מכשול לתכנון המוקדם להפסקת עישון
# נשים המפסיקות באופן ספונטני ולא מתוכנן עם היוודע דבר ההיריון:
## לנשים אלה ההפסקה נתפסת כצעד מועיל לעובר, אך לא כצעד משמעותי עבורן או עבור התא המשפחתי. פעמים רבות הן לא מגדירות את עצמן כנגמלות מעישון אלא כנמצאות בהפסקה זמנית של העישון, חלקן מצהירות מראש על כך שיחזרו לעשן בהמשך. ואכן, כ-70% מהן חוזרות לעשן בחצי השנה הראשונה לאחר הלידה או עד לגמר ההנקה
## חלק מהנשים שחזרו לעשן למרות ההפסקה הספונטנית לא הקנו לעצמן עמדות בריאותיות התומכות בגמילה מעישון המאפיינות נגמלים המעוניינים להפסיק לעשן. הן אינן מפתחות מוטיבציה להתמיד בהפסקת עישון ולעתים אף מחכות בקוצר רוח לסיגריה שאחרי הלידה. התמכרות לעישון סיגריות בשילוב מוטיבציה ירודה ועמדות תומכות עישון מביאות אותן, בסופו של דבר, לחזרה לעישון סיגריות
## סיבות החזרה לעישון על פי הדיווח של קבוצה זו הן: לחץ וקושי בשינוי בחיים, [[הפרעות שינה|חוסר שינה]], דכדוך, בעיה ב[[הפחתה במשקל]]. כמו כן, פעמים רבות לנשים אלה בן זוג מעשן שמקשה על התמדה בהפסקה. לקבוצת נשים זו מומלץ לערוך שיחה להגברת מוטיבציה להתמדה בהפסקת עישון תוך הערכה של העמדות השונות. השיחה והדיון הם על יתרונות וחסרונות בהפסקת עישון מבחינתן, ויהיו מלווים בתמיכה ובהכוונה להתמודדות עם הקשיים האפשריים
# נשים הממשיכות לעשן בזמן היריון:
## כ-30-50% מהנשים ממשיכות לעשן בהיריון. חלקן מפסיקות בחלק מההיריון, חלקן מפחיתות כמות עישון וחלקן ממשיכות לעשן כרגיל
## חשוב לזכור כי בקבוצת נשים זו נכללות נשים בעלות רמת התמכרות גבוהה יותר לעישון סיגריות וכן יש בקבוצה זאת שכיחות רבה יותר של קשיים פסיכוסוציאליים: הרגשה של חוסר תמיכה רגשית, קשיים כלכליים, מצוקה משפחתית, תחושה של בדידות, השכלה בסיסית (< 12 שנות לימוד), אוכלוסייה מהגרת. נוסף על כך, יש שכיחות גבוהה יותר של הפרעות [[חרדה]] ו[[דיכאון]]. ההיריון נתפס לעתים מבחינתן, כגורם לחץ משמעותי לעומת עישון כפתרון להרגעה. לחלקן יש היענות ירודה יותר לפעילויות בריאותיות אחרות בהיריון (נטילת [[חומצה פולית]], [[מעקב היריון ובדיקות סקר טרום היריון|בדיקות סקר]] וכדומה)
## לנשים הממשיכות לעשן יש לערוך שיחה להגברת מוטיבציה להפסקת עישון, ואם ניתן, מומלץ למסד תהליך של הפסקת עישון כחלק מהביקור במרפאה הכללית או כחלק מהמעקב במרכז בריאות האישה. ניתן לערוך תהליך גמילה פרטני או קבוצתי. עדיף שתהליך גמילה זה ייעשה עם נשים בהיריון במצב דומה

==טיפול תרופתי==

לגבי טיפול תרופתי תומך, תרופות מרשם מסוג: [[t:Champix|Champix]] {{כ}}(Varenicline) ו-[[t:Bupropion|Bupropion]], לא נבדקו באופן מספק בקרב נשים בהיריון, ובשלב זה אין המלצה להשתמש בקבוצה זו בטיפול זה.

בשימוש ב[[תחליפי ניקוטין]] נערכו כמה מחקרים שתוצאותיהם מעורבות. בהתוויות הקליניות האחרונות שפורסמו על ידי משרד הבריאות האמריקאי נערכו דיון והערכה לגבי המסקנות ממחקרים אלה<ref name=" Department " />.

מבחינת יעילות יש תוצאות מעורבות. בשני מחקרים מוקדמים<ref> Wisborg K, Henriksen TB, Jespersen LB, et al. Nicotine patches for pregnant smokers: a randomized controlled study. Obstet Gynecol 2000;96:967-971 </ref>,<ref> Kapur B, Hackman R, Selby P, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of nicotine replacement therapy in pregnancy. Curr Ther Res Clin Exp 2001;62:274-278 </ref> לא נמצאה יעילות לטיפול בתחליפי ניקוטין, ומצד שני לא דווח על תופעות לוואי מטרידות. באחד המחקרים דווח אף על עלייה במשקל העוברים שאימותיהם טופלו בתחליפי ניקוטין, ככל הנראה בשל הפחתה בכמות העישון.
מחקר מאוחר יותר<ref> Pollack KI, Oncken C, Lipkus IM, et al. Nicotine replacement and behavioral therapy for smoking cessation in pregnancy. Prev Med 2007;33:(4)297-305 </ref>,<ref> Armour BS, Campbell VA, Crews JE, et al. Nicotine replacement and behavioral therapy for smoking cessation in pregnancy. Am J Prev Med 2007:33:(4)297-305 </ref> שבדק 181 נשים, הראה יעילות בשימוש בתחליפי ניקוטין מסוג מדבקה, מסטיק או לכסנית בשילוב טיפול התנהגותי לעומת טיפול התנהגותי בלבד. טיפול זה שהחל לאחר הטרימסטר הראשון בקרב נשים שהמשיכו לעשן, הביא להפסקת עישון בקבוצת טיפול תרופתי באופן מובהק גבוה יותר מאשר ללא טיפול: בהשוואה של 22% בשבוע 38 לקבוצת טיפול התנהגותי עם תחליפי ניקוטין, לעומת 7% בטיפול התנהגותי בלבד. עם זאת, מחקר זה הופסק מוקדם על ידי ועדת בטיחות בחשד להגברה של לידות מוקדמות. לפי דיווח ההתוויות הקליניות, לא היה ניתן לקבוע קשר ברור בין הטיפול לתוצאה זאת. כיום אין המלצה חד-משמעית, ומקובל על חלק מהמטפלים להמליץ להשתמש בתחליפי ניקוטין לנשים שלא הצליחו להפסיק לעשן ללא סיוע. זאת תוך הערכה משותפת לסיכון של המשך עישון בהיריון, לעומת סיכון בשימוש בתחליפי ניקוטין בהיריון<ref name=" Department " />.

איזה מהמשפטים הבאים מתאר בצורה הנכונה ביותר את תהליך הפסקת העישון בקרב נשים הרות?
* ניתן לחלק נשים מעשנות בהיריון לשתי קבוצות עיקריות: נשים שהפסיקו לעשן בעקבות גילוי ההיריון, ונשים שהפחיתו את כמות העישון בעקבות גילוי ההיריון
* פחות מ- 10% מהנשים שעישנו לפני הכניסה להיריון ימשיכו לעשן עם היוודע דבר ההיריון
* נשים המפסיקות לעשן באופן מתוכנן לפני הכניסה להיריון רואות פעמים רבות צעד בריאותי זה כצעד מועיל לעובר, להן ולתא המשפחתי בהמשך
* נשים הממשיכות לעשן בזמן היריון הן לרוב נשים שעישנו מעט סיגריות לפני ההיריון ובעלות מידת התמכרות נמוכה

מהי התערבות מושכלת בהפסקת עישון בקרב נשים הרות?
* יש לשאול בכל ביקור, החל מכניסת האישה להיריון, שאלה מסוג "האם את מעשנת? כן/לא", כדי לקבל הערכה על מצב העישון אצל האישה
* לנשים שהפסיקו לעשן באופן ספונטני עם היוודע להן דבר ההיריון יש סיכוי של יותר מ- 70% להתמיד בהפסקת עישון, ולכן מומלץ מעקב בלבד
* יש להמליץ לכל אישה מעשנת בהיריון להשתמש בתחליפי ניקוטין אם היא לא מצליחה להפסיק לעשן לבד
* מומלץ להעריך את עמדות האישה ההרה המעשנת כלפי עישון וכלפי הפסקת עישון אצלה באמצעות שאלת רב-ברירה

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=2502&sheetid=158 מניעה וגמילה מעישון בנשים הרות], מדיקל מדיה

{{ייחוס| ד"ר שני אפק מומחה ברפואת המשפחה ויועץ גמילה מעישון, שירותי בריאות כללית, יו"ר ועד העמותה הרפואית למניעה וגמילה מעישון וד"ר ישי לב מומחה ברפואת המשפחה ויועץ גמילה מעישון, שירותי בריאות כללית, ועד העמותה הרפואית למניעה וגמילה מעישון }}
<center>'''פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, אוקטובר 2009, גיליון מס' 150, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה: בריאות הציבור]]
[[קטגוריה: גניקולוגיה]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

נטייה גנטית לסרטן השד והשחלות - קבוצות סיכון מעבר ל-Non-BRCA hereditary predisposition for ovarian and breast cancer - BRCA

2016-04-27T15:09:52Z

רותם קנר:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Pink_ribbon.svg|120 פיקסלים]]
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= נטייה גנטית לסרטן השד והשחלות - קבוצות סיכון מעבר ל-BRCA
|שם לועזי= Non-BRCA hereditary predisposition for ovarian and breast cancer
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' איתן פרידמן, [[האגודה למלחמה בסרטן - Israel cancer association]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|נטיה גנטית לסרטן השד והשחלות}}
'''[[סרטן השד]]''' היא מחלת ה[[סרטן]] השכיחה ביותר בקרב נשים בישראל: כ-4,000 נשים מאובחנות מדי שנה כחולות במחלה זו. במרבית המקרים, לחולות הלוקות בסרטן השד, אין קרובות משפחה מדרגה ראשונה או שנייה, שחלו אף הן בסרטן השד או [[סרטן השחלות|השחלות]] (למעט מקרים ספוראדיים). עם זאת, אצל כ-15-20% מחולות סרטן השד, יש חולה נוספת במשפחה שחלתה בסרטן שד. מקרים אלה נקראים מקרים משפחתיים, ואצל כ-5-10% מחולות אלו ניתן לזהות צבר של מקרי סרטן משפחתי המתאים לתבנית הורשה אוטוזומלית דומיננטית (מקרים מורשים).

במקרים המשפחתיים אין עדיין זיהוי מדויק של הגנים הקשורים לצבר לא שגרתי זה, של מקרי סרטן שד. בחלק מהמקרים המורשים ניתן לאתר מוטציות העוברות בתורשה בתאי האב, במספר גנים. שני הגנים העיקריים והמוכרים שזוהו כמעט לפני 20 שנה, הם הגנים 1{{כ}}[[BRCA]] ו-BRCA2.

ישנן נקודות ייחודיות בהקשר של מוטציות בתאי האב בשני הגנים הללו, בעיקר בהשוואה בין המצב הכלל-עולמי למצב בישראל: בעולם תוארו (בספרות המקצועית) קרוב ל-4,000 מוטציות שונות בגנים אלה, כשבמרביתן קיימת מוטציה ייחודית לכל משפחה. לעומת זאת בקרב נשים יהודיות תוארו כ-100 מוטציות בגנים אלה, מתוכן רק כעשר תוארו ביותר משתי משפחות. מתוך עשר המוטציות הללו, שלוש נחשבות לשכיחות ביותר:
5382InsC ו-185delAG בגן BRCA1 ו-6174delT בגן BRCA2. אחת משלוש המוטציות הללו מאותרות בכ-10-20% ממקרי סרטן השד בנשים ממוצא אשכנזי, ובכ-40% ממקרי סרטן השחלה בנשים ממוצא זה. שיעורים גבוהים יותר מתגלים במשפחות בהן מאותר צבר לא שגרתי של סרטן שד, יחד עם סרטן שחלות. יתרה מזו, אחת משלוש המוטציות הללו מאותרת בקרב 2.5% מהאוכלוסייה האשכנזית הכללית, ללא קשר לנוכחות מקרים אישיים או משפחתיים של סרטן.

החיפוש אחרי הגורמים הגנטיים הנוספים, מלבד הגנים המוכרים, האחראיים לנטייה המורשת לפתח סרטן שד ושחלות הוא שטח מחקרי עכשווי, שביישום נכון ומושכל של הטכנולוגיות הקיימות והמתפתחות, יכול להגדיל משמעותית את מספר המשפחות בהן מאותר שינוי גנטי. מידע זה יאפשר מתן ייעוץ אונקוגנטי המבוסס על הגנטיקה ולא רק על הקליניקה, כדי להתוות את המעקב המתאים לנשים הנמצאות בסיכון, ולהציע אפשרויות של ניתוחים מפחיתי סיכון. נוסף על כך ייעוץ כזה יאפשר להסיר את התג "אישה בסיכון גבוה" מנשים שאינן נושאות את השינוי הגנטי המשפחתי. בכך ניתן יהיה להקל על נשים אלו בהיבט הנפשי-פסיכולוגי, ולמנוע מהן את הצורך בביצוע בדיקות מעקב רבות ותכופות, על כל המשתמע מכך.

==השוני בין נשאיות של מוטציות בגן BRCA1 לנשאיות של מוטציות בגן BRCA2==

איתור מוטציה בגנים BRCA1 ו-BRCA2 מהווה ללא ספק, מדד טוב ואובייקטיבי בעזרתו ניתן לנבא מהי רמת הסיכון לפתח סרטן שד וסרטן שחלות, ומהי מידת הסיכון בקרב נשים בריאות שנמצאו נשאיות של מוטציות בגנים אלה לחלות בסרטן. מחקר מקיף שנעשה בארץ (מטעם הקונסורציום הישראלי לגנטיקה - The Israel genetics consortium, הפועל בחסות האגודה למלחמה בסרטן) מצביע על הבדלים בין נשאיות של מוטציות ב-BRCA1 לעומת נשאיות של מוטציות ב-BRCA2 (המוטציות השכיחות באוכלוסייה האשכנזית). לנשאיות של המוטציה BRCA1 יש סיכון של כ-80% לחלות בסרטן שד עד גיל 80, וסיכון של כ-50% לחלות בסרטן שחלה עד גיל 75. לנשאיות של המוטציה BRCA2 יש סיכון של כ־35% לחלות בסרטן שד עד גיל 80, וסיכון של כ-50% לפתח סרטן שחלה עד גיל 75. מדובר בסיכון גבוה למדי, בהשוואה לכלל הנשים באוכלוסייה, המצויות בסיכון של 13%, לחלות בסרטן שד, כאשר הסיכון לחלות בסרטן השחלה במהלך חייהן, עומד על 1.4% בלבד. ממחקרים שנערכו בעולם, על טווח מוטציות נרחב, נמצא טווח סיכונים רחב יותר לחלות בסרטן שד או שחלה. ההבדלים נובעים ככל הנראה משיטות המחקר ומאופי המוטציות שנבדקו, אך באופן כללי ניתן לומר שנשאיות מוטציות בגנים מסוג BRCA, מצויות בסיכון גבוה משמעותית לחלות בסרטן השד ובסרטן השחלה, בהשוואה לנשים שאינן נשאיות של המוטציות בגנים הללו.

==איתור מוטציות משפחתיות ייחודיות==

===מוטציות לא שכיחות ב-BRCA===

במשפחות בהן לא אותרו המוטציות השכיחות בגנים BRCA1 ו-BRCA2, אבל הסיפור המשפחתי יכול להצביע על רקע תורשתי העלול לגרום לסרטן השד, יש מקום להרחיב את [[ייעוץ גנטי|הבירור הגנטי]] ולנסות לאתר מוטציות "פרטיות" בגנים אלה, קרי, מוטציות ייחודיות לכל משפחה ומשפחה. ממחקרים שונים בנושא זה התברר, כי במשפחות ממוצא אשכנזי, כ-5% מהנשאיות של מוטציות בגנים BRCA1 ו-BRCA2, אינן נושאות את אחת משלוש המוטציות השכיחות.

מסיבה זו אותן נשאיות אינן מאותרות על ידי הבדיקות המתבצעות באופן שגרתי, ולפיכך איתור המוטציה המשפחתית מחייב ריצוף שלם של שני הגנים הללו, כאשר ישנה עדיפות לבדוק את הנושא לעומק במשפחות בהן התגלו מקרי סרטן בעבר. לגבי נשים שאינן ממוצא אשכנזי, לא קיימים נתונים רבים בנוגע לשיעור המוטציות "הפרטיות", אבל במחקר שנערך ביחידה האונקוגנטית בבית החולים תל השומר (על שם שיבא) אותרו מוטציות "פרטיות" בכ-9% מהנשים ממוצא אחר (לא אשכנזי), שהיו בסיכון גבוה לפתח סרטן שד או סרטן שחלה. גם במקרים בהם מתבצעת קביעת רצף של כל בסיס ובסיס בשני הגנים, היא אינה מזהה את כל המוטציות האפשריות בגנים BRCA1 ו-BRCA2, מאחר ובחלק מהמקרים קיימות מוטציות הנובעות משינויים מבניים בתוך הגן (חוסרים או תוספות) שאינם מתגלים על ידי קביעת רצף. בחלק מהמעבדות בהן מתבצעות בדיקות אלה, נבדקים גם השינויים המבניים בגנים, בטכניקה הנקראת MLPA {{כ}}(Multiplex Ligation - dependent Probe Amplification). עד כה אותרו בשיטה זו שינויי מבנה בגנים BRCA1 ,BRCA2 אצל כמה משפחות יהודיות (פחות מחמש).

יודגש שהמוטציות בגנים BRCA1 ו-BRCA2 מאותרות רק בכ-30% מהמשפחות שבהן יש עדות קלינית לקיומו של סרטן שד מורש. השיעור הזה גבוה בהרבה במשפחות שבהן יש שילוב בין סרטן שד וסרטן שחלות, והוא עומד (בחלק מהמקרים) על כ-85%.

לאור זאת, המסקנה המתבקשת היא, שישנם גנים נוספים בהם קיימות מוטציות שונות במשפחות בהן מתגלה סרטן שד מורש, ובמשפחות בהן נמצא סרטן שד וסרטן שחלות העובר אף הוא בתורשה.

===מוטציות בגנים שאינם BRCA===

מאז שהגנים BRCA1 ו-BRCA2 בודדו בשנים 1994 ו-1995, נעשו מחקרים רבים שמטרתם איתור אותם גנים עלומים בהם התרחשו שינויים מבניים והם אלה שגרמו - לפחות בחלק מהמקרים - לסרטן שד משפחתי ולסרטן שד/שחלות מורש-משפחתי.

בטבלה מספר 1 מצוינות כמה מוטציות בחלק מגנים אלה, עליהם דווח בהתייחס לאוכלוסייה היהודית המצויה בסיכון גבוה לפתח סרטן שד או סרטן שחלה. קבוצת הסיכון נבדקה, וממצאי הבדיקות פורסמו בספרות המדעית המקובלת.

טבלה מספר 1: מוטציות בגנים הקשורים לסרטן שד ושחלות (שאינם BRCA1 ,BRCA2) באוכלוסייה בישראל

{| class="wikitable" dir="ltr"
|-
|dir="rtl" align="center"|פרסום
|dir="rtl" align="center"|מספר המוטציות
|dir="rtl" align="center"|הגן
|-
|Laitman et al 2007
|missense 3
|CHEK2
|-
|Catucci et al 2012 [4]
|missense 1
|BRIP1
|-
|Figer etal 2002 [2]
|None
|PTEN
|-
|Ohayon etal 2005 [3]
|None
|TP53
|-
|Catucci etal 2012 [4]
|PALB2 None
|
|-
|Kushnir etal 2012 [4,5]
|None
|RAD51C
|}

בדומה לישראל, גם באוכלוסיות אחרות בעולם, המוטציות בגנים הידועים עד עתה, אינן שכיחות והן מסבירות רק חלק קטן יחסית מהמקרים של סרטן שד משפחתי-תורשתי. בטכנולוגיה חדישה הנקראת ריצוף של הדור הבא - Next Generation Sequencing (שיטות בדיקה המספקות מידע לגבי שינויי רצף בכל הגנים הנבדקים), ניתן לרצף במהירות ובדייקנות, את כל הגנים הידועים הקשורים לנטייה המורשת לפתח סרטן שד ושחלות, בבדיקה אחת. אולם למרות הפיתוח הטכנולוגי המתקדם, קיימת בעיה משמעותית ברמת פענוח תוצאות האנליזה, שמאופיינת בריבוי גנים: חלק מהשינויים הגנטיים המאותרים אינם בעלי משמעות קלינית ברורה. אצל חלק מהם עלולות להיות מוטציות פתוגניות אמיתיות, ובכך להעלות את הסיכון לפתח סרטן, וחלק מהמוטציות שאותרו יכולות להיות שינויי רצף נדירים, הקיימים גם באוכלוסייה הכללית ללא קשר לנטייה המורשת לפתח סרטן. שינויים אלה הקרויים שינויי רצף בעלי משמעות לא ברורה (VOUS{{כ}}, Variants Of Unknown Significance) - מאותרים בחלק לא מבוטל (עד 15%) מהנבדקות בבדיקה הכוללנית.

מבחינה קלינית ישנה חשיבות עליונה ל[[בדיקות גנטיות|בדיקה גנטית]] על מנת לאתר מהי המוטציה המשפחתית, וזאת מכמה סיבות:
*במידה ונשללה מוטציה כלשהי בגנים BRCA1 ,BRCA2 ,RAD51C ובהיסטוריה המשפחתית אין נשים שאובחנו כחולות סרטן שד או סרטן שחלות, המסקנה היא שהנשים במשפחה אינן נמצאות בסיכון גבוה לפתח סרטן שחלות. לאור זאת הנשים שעברו בדיקה גנטית שתוצאותיה שליליות כאמור, אינן חייבות לשקול [[כריתת שחלות]] המפחיתה באופן משמעותי את הסיכון ללקות בסרטן השחלות
*איתור מוטציה בבנות משפחה שלא חלו, מאפשר כימות אובייקטיבי המבוסס על קיום המוטציה המשפחתית או היעדרה, וזאת על מנת להעריך מי נמצאת בסיכון גבוה מאותה משפחה ומי מהנשים במשפחה שנבדקה, אינה נשאית ולכן היא מצויה בסיכון רגיל לפתח סרטן שד ושחלות

המחקר העכשווי בתחום איתור מוטציות בגנים לא מוכרים העלולים לגרום לסרטן שד או סרטן השחלות, מתמקד במשפחות בהן קיים חשד סביר לקיום רקע מורש לפתח סרטן שד ושחלות, המתבסס על מספר מאפיינים הקיימים באותה משפחה: צבר לא שיגרתי של מקרי סרטן ביותר מדור אחד, גיל אבחנה צעיר יחסית לגיל האבחנה באוכלוסייה הכללית מחד, והיעדר שינוי גנטי חד משמעי מאידך, וכן אבחון של סרטן שד דו-צדדי באותה משפחה. המחקרים בתחום זה התמקדו תחילה בגנים שהנם "גנים מועמדים" (גנים החשודים כקשורים לתהליך הסרטני של השד) שעלולים להיות קשורים בנטייה המורשת לפתח סרטן שד בשל תפקודם הביולוגי, הקשר שלהם לגנים הידועים, או שהם קשורים למסלולי תיקון פגמי דנ"א (DNA‏,{{כ}} Deoxyribonucleic Acid) ועוד. החלק הארי של מחקרים אלה, לא הניב את התוצאות המיוחלות ולא אותר גן נוסף כלשהו, שעלול להיות הגורם לנטייה המורשת לפתח סרטן שד ושחלות.

במחקרים נוספים שנעשו בשלב מאוחר יותר (אמצע שנות ה-2000), נעשה שימוש בסמנים רבים הפזורים בגנום האנושי, במטרה למצוא בסיס לאזור כרומוזומי מסוים שנמצא בעיקר בקבוצת חולות סרטן שד ושחלות, בהשוואה לנשים בריאות. מחקרים אלה, הקרויים GWA {{כ}}(Genome-wide Association) אכן איתרו כמה אזורים בגנום האנושי הקשורים לנטייה המורשת לפתח סרטן שד, אך הם נותרו בלתי מזוהים. בשנים האחרונות נעשה שימוש הולך וגובר בטכנולוגיה חדשה בשם WES{{כ}} (Whole Exome Sequencing). מדובר בטכנולוגיה המאפשרת לרצף את כל האזורים המקודדים לחלבון בגנום האנושי, ולמעשה לקבוע בכך את הרצף של כל 23,000 הגנים הקיימים בגנום האנושי.

במחקר שנערך ביחידה האונקוגנטית בשיבא וכלל קבוצה גדולה של נשים המצויות בסיכון גבוה לפתח סרטן שד, לא אותרו מוטציות פתוגניות כלשהן, באף אחד מהגנים הללו.

אחת המסקנות מגישה זו היא, שייתכן והנטייה המורשת לסרטן שד ושחלות בגנים שונים מ-BRCA1 ו-BRCA2, היא מורכבת יותר: קרוב לוודאי שתהיינה מוטציות פתוגניות שיאותרו במספר בודד של משפחות, בכמות גנים רבה, כשבכל משפחה יאותר גן אחר. אפשרות נוספת היא שהרקע הגנטי נובע משינויים במבנה ובמספר עותקי הדנ"א, ולא משינויי רצף. אפשרות נוספת היא שקיימים שינויים באזורי הבקרה של הגנים, ולא שינויי רצף בתוך הגנים עצמם.

טבלה מספר 2: גנים המבטאים רגישות מוגברת לסרטן השד

{| class="wikitable" dir="ltr"

|-
|Syndrome
|Gene or locus (chromosomal location)
|Neoplasm
|Lifetime risk
|-
|colspan="4"|Genes with high-penetrance mutations
|-
|rowspan="2"|Hereditary breast/ovarian cancer syndrome
|BRCA1 (17q12-21)
|Female breast, ovarian cancer
|40-80%
|-
|BRCA2 (13q12-13)
|Male and female breast, ovarian, prostate, and ancreatic cancer
|20-85%
|-
|Li-Fraumeni syndrome
|TP53 (17p13.1)
|Breast cancer, sarcomas, leukemia, brain tumours, drenocortical carcinoma, lung cancers
|56-90%
|-
|Cowden syndrome
|PTEN (10q23.3)
|Breast, thyroid, endometrial cancer{{ש}}
Other: benign hamartomas, macrocephaly
|25-50%
|-
|Peutz-Jeghers syndrome
|STK11 (19p13.3)
|Breast, ovarian, cervical, uterine, testicular, small bowel, and colon carcinoma
{{ש}}
Other: Hamartomatous polyps of the small intestine, mucocutaneous pigmentation
|32-54%
|-
|Hereditary gastric cancer
|CDH1 (16q22.1)
|Hereditary diffuse gastric, lobular breast, colorectal cancer
|60%
|-
|colspan="4"|Moderate-penetrance mutations
|-
|ATM- related
|ATM (11q22.3)
|Breast and ovarian cancers
|15-20%
|-
|CHEK2- related
|CHEK2 (22q12.1)
|Breast, colorectal, ovarian, bladder cancers
|25-37%
|-
|PALB2-related
|PALB2 (16p12.1)
|Breast, pancreatic, ovarian cancer, male breast cancers
|20-40%
|-
|Moderate risk breast/ ovarian cancer
|BARD1 (2q34-q35), BRIP1 (17q22-q24), MRE11A(11q21), NBN (8q21), RAD50(5q31), RAD51C (17q25.1), XRCC2(7q36.1), RAD51D(17q11), ABRAXAS (4q21.23)
|Breast and ovarian cancers
|variable
|}

טבלה מספר 3: תוצאות WES במחקר אחד שנערך בקרב אוכלוסיית נשים בסיכון גבוה ממוצא אירופאי

{| class="wikitable" dir="ltr"
|-
|
|-
|ID
|Gene
|Truncating mutation
|Disease Association
|-
|1
|BRCA2
|c.7977-IG>C
|Breast +ovarian cancer (monoallelic), FA-D1 (biallelic)
|-
|
|BR1X1
|c.793-2_793-linsA
|
|-
|
|CASP5
|C.I135+IC>T
|
|-
|
|CXCL6
|c.239_.240insT
|
|-
|
|FILIP1
|c.303delG
|
|-
|
|HEATR7B
|c.2214+5A>G
|
|-
|
|IGSF2I
|c.479-2T>A
|
|-
|
|MLL4
|c.3059_3060dupG
|
|-
|
|PTCHD3
|c.923_924dupG
|
|-
|
|SLAMFG
|c.321G>C.p.Y107X
|
|-
|
|SMARCD2
|c.374G>A.p.RI36X
|
|-
|
|SSX9
|c.MOdeIC
|
|-
|
|TNFAIP6
|c.WO>A, p.W30X
|
|-
|2
|CHEKI
|c.UOOdelC
|Breast cancer (monoallelic)
|-
|
|C2arfB3
|e.l3M->2A>T
|
|-
|
|CFHR5
|c.4S6_487insA
|Membra no proliferative Glomerulonephritis. Type II
|-
|
|PPEF2
|c.1960G>A,p.R654X
|
|-
|
|SERPINI2
|c.628_629delAC
|
|-
|3
|CHF.K2
|c.658T>A, p.K220X
|Breast cancer (monoallelic)
|-
|
|ABCC11
|C.28I30G, p.S938X
|
|-
|
|DNMT3A
|c.l025_1026insC
|AML
|-
|
|EPS8LI
|c.l514_1515dupT
|
|-
|
|FTMT
|c.436A>T,p,K146X
|
|-
|
|LOC64702
|c.303_3MdelAT
|-
|
|MCAT
|c.729+lG>T
|
|-
|
|NOD2
|c.3019_302QdUpC
|Crohn disease (monoallelic)
|-
|
|PRMT7
|c.l056-IG>T
|
|-
|
|PRSS7
|c.2042_2043dupT
|Enterokinase deficiency (biallelic)
|-
|
|VPS13B
|c.6732+IG>A
|Cohen syndrome (biallelic)
|-
|
|WRN
|c.l230J23linsA
|Werner syndrome (bilallelic)
|-
|
|ZNF451
|c.488G>G/A. p.W163X
|
|-
|
|ZNFS82
|C.I36+1G>T
|
|-
|4
|ATM
|C.43960T, p.RI466X
|Breast cancer (monoallelic), ataxia telengi ectasia (biallelic)
|-
|
|FETUB
|c.l27_128insCA
|
|-
|
|K1AA1919
|c.614delT
|
|-
|
|SLC26AI0
|C.14830T. p.R495X
|
|-
|
|TAOKl
|c.2544+SA>G
|
|-
|
|ZIM2
|C.15UOT. p.RSOSX
|
|}

==ביבליוגפיה==
<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
#Apostolou p Fostira F. Hereditary breast cancer: the era of new susceptibility genes. Biomed Res Int. 2013:2013:747318. Epub 2013 Mar 21.
#Figer A, Kaplan A, Frydman M, Lev D, Paswell J, Papa MZ, Goldman B, Friedman E, et al. Germline mutations in the PTEN gene in Israeli patients with Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome and women with familial breast cancer. Clin Genet. Oct;62(4):298-302.
#Ohayon T, Gershoni-Baruch R, Paps MZ, Distelman Menachem T, Eisenberg Barzilai S, Friedman E. The R72P P53 mutation is associated with familial breast cancer in Jewish women. Br) Cancer. 2005 Mar 28;92{6):1144-8.
#Catucci I, Milgrom R. Kushnir A. Laitman Y. Paluch-Shimon S. Volorio S, Ficarazzi F, Bernard L, Radice P, Friedman E, Peterlongo P. Germline mutations ir BRIP1 and PA LB 2 in Jewish high cancer risk families. Fam Cancer. 2012 Sep; 11(3):483-91.
# Kushnir A, Laitman Y, Shimon SP, Berger R, Friedmar E. Germline mutations in RAD51C in Jewish high cancer risk families. Breast Cancer Res Treat. 2012 Dec;136(31:869-74.
#Snaps K, Ruark E, Tarpey P, Renwick A, Turnbull C, Seal S, Murray A, Hanks S, Douglas J, Stratton MR, Rahman N. Predisposition gene identification in common cancers by exome sequencing: insights from familial breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2012 Juki 34(1 ):429-33.
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://user-1723486.cld.bz/cancer-bama-204 הנטייה המורשת לפתח סרטן שד ושחלות -קבוצות מיכון מעבר ל-BRCA]

{{ייחוס|פרופ' איתן פרידמן, מנהל היחידה האונקוגנטית ע"ש סוזן לוי גרטנר מכון גנטי מנהל מרפאת מרכז מירב לנשים במיכון גבוה לפתח מרטן שד, מרכז רפואי ע"ש שיבא, תל השומר, רמת גן}}

[[קטגוריה: אונקולוגיה]]
[[קטגוריה: גנטיקה]]
[[קטגוריה: כירורגיה]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: נשים]]

נטייה גנטית לסרטן השד והשחלות - קבוצות סיכון מעבר ל-Non-BRCA hereditary predisposition for ovarian and breast cancer - BRCA

2016-04-27T14:50:50Z

רותם קנר:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Pink_ribbon.svg|120 פיקסלים]]
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= נטייה גנטית לסרטן השד והשחלות - קבוצות סיכון מעבר ל-BRCA
|שם לועזי= Non-BRCA hereditary predisposition for ovarian and breast cancer
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' איתן פרידמן, [[האגודה למלחמה בסרטן - Israel cancer association]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|נטיה גנטית לסרטן השד והשחלות}}
'''[[סרטן השד]]''' היא מחלת ה[[סרטן]] השכיחה ביותר בקרב נשים בישראל: כ-4,000 נשים מאובחנות מדי שנה כחולות במחלה זו. במרבית המקרים, לחולות הלוקות בסרטן השד, אין קרובות משפחה מדרגה ראשונה או שנייה, שחלו אף הן בסרטן השד או [[סרטן השחלות|השחלות]] (למעט מקרים ספוראדיים). עם זאת, אצל כ-15-20% מחולות סרטן השד, יש חולה נוספת במשפחה שחלתה בסרטן שד. מקרים אלה נקראים מקרים משפחתיים, ואצל כ-5-10% מחולות אלו ניתן לזהות צבר של מקרי סרטן משפחתי המתאים לתבנית הורשה אוטוזומלית דומיננטית (מקרים מורשים).

במקרים המשפחתיים אין עדיין זיהוי מדויק של הגנים הקשורים לצבר לא שגרתי זה, של מקרי סרטן שד. בחלק מהמקרים המורשים ניתן לאתר מוטציות העוברות בתורשה בתאי האב, במספר גנים. שני הגנים העיקריים והמוכרים שזוהו כמעט לפני 20 שנה, הם הגנים 1{{כ}}[[BRCA]] ו-BRCA2.

ישנן נקודות ייחודיות בהקשר של מוטציות בתאי האב בשני הגנים הללו, בעיקר בהשוואה בין המצב הכלל-עולמי למצב בישראל: בעולם תוארו (בספרות המקצועית) קרוב ל-4,000 מוטציות שונות בגנים אלה, כשבמרביתן קיימת מוטציה ייחודית לכל משפחה. לעומת זאת בקרב נשים יהודיות תוארו כ-100 מוטציות בגנים אלה, מתוכן רק כעשר תוארו ביותר משתי משפחות. מתוך עשר המוטציות הללו, שלוש נחשבות לשכיחות ביותר:
5382InsC ו-185delAG בגן BRCA1 ו-6174delT בגן BRCA2. אחת משלוש המוטציות הללו מאותרות בכ-10-20% ממקרי סרטן השד בנשים ממוצא אשכנזי, ובכ-40% ממקרי סרטן השחלה בנשים ממוצא זה. שיעורים גבוהים יותר מתגלים במשפחות בהן מאותר צבר לא שגרתי של סרטן שד, יחד עם סרטן שחלות. יתרה מזו, אחת משלוש המוטציות הללו מאותרת בקרב 2.5% מהאוכלוסייה האשכנזית הכללית, ללא קשר לנוכחות מקרים אישיים או משפחתיים של סרטן.

החיפוש אחרי הגורמים הגנטיים הנוספים, מלבד הגנים המוכרים, האחראיים לנטייה המורשת לפתח סרטן שד ושחלות הוא שטח מחקרי עכשווי, שביישום נכון ומושכל של הטכנולוגיות הקיימות והמתפתחות, יכול להגדיל משמעותית את מספר המשפחות בהן מאותר שינוי גנטי. מידע זה יאפשר מתן ייעוץ אונקוגנטי המבוסס על הגנטיקה ולא רק על הקליניקה, כדי להתוות את המעקב המתאים לנשים הנמצאות בסיכון, ולהציע אפשרויות של ניתוחים מפחיתי סיכון. נוסף על כך ייעוץ כזה יאפשר להסיר את התג "אישה בסיכון גבוה" מנשים שאינן נושאות את השינוי הגנטי המשפחתי. בכך ניתן יהיה להקל על נשים אלו בהיבט הנפשי-פסיכולוגי, ולמנוע מהן את הצורך בביצוע בדיקות מעקב רבות ותכופות, על כל המשתמע מכך.

==השוני בין נשאיות של מוטציות בגן BRCA1 לנשאיות של מוטציות בגן BRCA2==

איתור מוטציה בגנים BRCA1 ו-BRCA2 מהווה ללא ספק, מדד טוב ואובייקטיבי בעזרתו ניתן לנבא מהי רמת הסיכון לפתח סרטן שד וסרטן שחלות, ומהי מידת הסיכון בקרב נשים בריאות שנמצאו נשאיות של מוטציות בגנים אלה לחלות בסרטן. מחקר מקיף שנעשה בארץ (מטעם הקונסורציום הישראלי לגנטיקה - The Israel genetics consortium, הפועל בחסות האגודה למלחמה בסרטן) מצביע על הבדלים בין נשאיות של מוטציות ב-BRCA1 לעומת נשאיות של מוטציות ב-BRCA2 (המוטציות השכיחות באוכלוסייה האשכנזית). לנשאיות של המוטציה BRCA1 יש סיכון של כ-80% לחלות בסרטן שד עד גיל 80, וסיכון של כ-50% לחלות בסרטן שחלה עד גיל 75. לנשאיות של המוטציה BRCA2 יש סיכון של כ־35% לחלות בסרטן שד עד גיל 80, וסיכון של כ-50% לפתח סרטן שחלה עד גיל 75. מדובר בסיכון גבוה למדי, בהשוואה לכלל הנשים באוכלוסייה, המצויות בסיכון של 13%, לחלות בסרטן שד, כאשר הסיכון לחלות בסרטן השחלה במהלך חייהן, עומד על 1.4% בלבד. ממחקרים שנערכו בעולם, על טווח מוטציות נרחב, נמצא טווח סיכונים רחב יותר לחלות בסרטן שד או שחלה. ההבדלים נובעים ככל הנראה משיטות המחקר ומאופי המוטציות שנבדקו, אך באופן כללי ניתן לומר שנשאיות מוטציות בגנים מסוג BRCA, מצויות בסיכון גבוה משמעותית לחלות בסרטן השד ובסרטן השחלה, בהשוואה לנשים שאינן נשאיות של המוטציות בגנים הללו.

==איתור מוטציות משפחתיות ייחודיות==

===מוטציות לא שכיחות ב-BRCA===

במשפחות בהן לא אותרו המוטציות השכיחות בגנים BRCA1 ו-BRCA2, אבל הסיפור המשפחתי יכול להצביע על רקע תורשתי העלול לגרום לסרטן השד, יש מקום להרחיב את [[ייעוץ גנטי|הבירור הגנטי]] ולנסות לאתר מוטציות "פרטיות" בגנים אלה, קרי, מוטציות ייחודיות לכל משפחה ומשפחה. ממחקרים שונים בנושא זה התברר, כי במשפחות ממוצא אשכנזי, כ-5% מהנשאיות של מוטציות בגנים BRCA1 ו-BRCA2, אינן נושאות את אחת משלוש המוטציות השכיחות.

מסיבה זו אותן נשאיות אינן מאותרות על ידי הבדיקות המתבצעות באופן שגרתי, ולפיכך איתור המוטציה המשפחתית מחייב ריצוף שלם של שני הגנים הללו, כאשר ישנה עדיפות לבדוק את הנושא לעומק במשפחות בהן התגלו מקרי סרטן בעבר. לגבי נשים שאינן ממוצא אשכנזי, לא קיימים נתונים רבים בנוגע לשיעור המוטציות "הפרטיות", אבל במחקר שנערך ביחידה האונקוגנטית בבית החולים תל השומר (על שם שיבא) אותרו מוטציות "פרטיות" בכ-9% מהנשים ממוצא אחר (לא אשכנזי), שהיו בסיכון גבוה לפתח סרטן שד או סרטן שחלה. גם במקרים בהם מתבצעת קביעת רצף של כל בסיס ובסיס בשני הגנים, היא אינה מזהה את כל המוטציות האפשריות בגנים BRCA1 ו-BRCA2, מאחר ובחלק מהמקרים קיימות מוטציות הנובעות משינויים מבניים בתוך הגן (חוסרים או תוספות) שאינם מתגלים על ידי קביעת רצף. בחלק מהמעבדות בהן מתבצעות בדיקות אלה, נבדקים גם השינויים המבניים בגנים, בטכניקה הנקראת MLPA {{כ}}(Multiplex Ligation - dependent Probe Amplification). עד כה אותרו בשיטה זו שינויי מבנה בגנים BRCA1 ,BRCA2 אצל כמה משפחות יהודיות (פחות מחמש).

יודגש שהמוטציות בגנים BRCA1 ו-BRCA2 מאותרות רק בכ-30% מהמשפחות שבהן יש עדות קלינית לקיומו של סרטן שד מורש. השיעור הזה גבוה בהרבה במשפחות שבהן יש שילוב בין סרטן שד וסרטן שחלות, והוא עומד (בחלק מהמקרים) על כ-85%.

לאור זאת, המסקנה המתבקשת היא, שישנם גנים נוספים בהם קיימות מוטציות שונות במשפחות בהן מתגלה סרטן שד מורש, ובמשפחות בהן נמצא סרטן שד וסרטן שחלות העובר אף הוא בתורשה.

===מוטציות בגנים שאינם BRCA===

מאז שהגנים BRCA1 ו-BRCA2 בודדו בשנים 1994 ו-1995, נעשו מחקרים רבים שמטרתם איתור אותם גנים עלומים בהם התרחשו שינויים מבניים והם אלה שגרמו - לפחות בחלק מהמקרים - לסרטן שד משפחתי ולסרטן שד/שחלות מורש-משפחתי.

בטבלה מספר 2 מצוינות כמה מוטציות בחלק מגנים אלה, עליהם דווח בהתייחס לאוכלוסייה היהודית המצויה בסיכון גבוה לפתח סרטן שד או סרטן שחלה. קבוצת הסיכון נבדקה, וממצאי הבדיקות פורסמו בספרות המדעית המקובלת.

טבלה מספר 2: מוטציות בגנים הקשורים לסרטן שד ושחלות (שאינם BRCA1 ,BRCA2) באוכלוסייה בישראל

{| class="wikitable" dir="ltr"
|-
|dir="rtl" align="center"|פרסום
|dir="rtl" align="center"|מספר המוטציות
|dir="rtl" align="center"|הגן
|-
|Laitman et al 2007
|missense 3
|CHEK2
|-
|Catucci et al 2012 [4]
|missense 1
|BRIP1
|-
|Figer etal 2002 [2]
|None
|PTEN
|-
|Ohayon etal 2005 [3]
|None
|TP53
|-
|Catucci etal 2012 [4]
|PALB2 None
|
|-
|Kushnir etal 2012 [4,5]
|None
|RAD51C
|}

בדומה לישראל, גם באוכלוסיות אחרות בעולם, המוטציות בגנים הידועים עד עתה, אינן שכיחות והן מסבירות רק חלק קטן יחסית מהמקרים של סרטן שד משפחתי-תורשתי. בטכנולוגיה חדישה הנקראת ריצוף של הדור הבא - Next Generation Sequencing (שיטות בדיקה המספקות מידע לגבי שינויי רצף בכל הגנים הנבדקים), ניתן לרצף במהירות ובדייקנות, את כל הגנים הידועים הקשורים לנטייה המורשת לפתח סרטן שד ושחלות, בבדיקה אחת. אולם למרות הפיתוח הטכנולוגי המתקדם, קיימת בעיה משמעותית ברמת פענוח תוצאות האנליזה, שמאופיינת בריבוי גנים: חלק מהשינויים הגנטיים המאותרים אינם בעלי משמעות קלינית ברורה. אצל חלק מהם עלולות להיות מוטציות פתוגניות אמיתיות, ובכך להעלות את הסיכון לפתח סרטן, וחלק מהמוטציות שאותרו יכולות להיות שינויי רצף נדירים, הקיימים גם באוכלוסייה הכללית ללא קשר לנטייה המורשת לפתח סרטן. שינויים אלה הקרויים שינויי רצף בעלי משמעות לא ברורה (VOUS{{כ}}, Variants Of Unknown Significance) - מאותרים בחלק לא מבוטל (עד 15%) מהנבדקות בבדיקה הכוללנית.

מבחינה קלינית ישנה חשיבות עליונה ל[[בדיקות גנטיות|בדיקה גנטית]] על מנת לאתר מהי המוטציה המשפחתית, וזאת מכמה סיבות:
*במידה ונשללה מוטציה כלשהי בגנים BRCA1 ,BRCA2 ,RAD51C ובהיסטוריה המשפחתית אין נשים שאובחנו כחולות סרטן שד או סרטן שחלות, המסקנה היא שהנשים במשפחה אינן נמצאות בסיכון גבוה לפתח סרטן שחלות. לאור זאת הנשים שעברו בדיקה גנטית שתוצאותיה שליליות כאמור, אינן חייבות לשקול [[כריתת שחלות]] המפחיתה באופן משמעותי את הסיכון ללקות בסרטן השחלות
*איתור מוטציה בבנות משפחה שלא חלו, מאפשר כימות אובייקטיבי המבוסס על קיום המוטציה המשפחתית או היעדרה, וזאת על מנת להעריך מי נמצאת בסיכון גבוה מאותה משפחה ומי מהנשים במשפחה שנבדקה, אינה נשאית ולכן היא מצויה בסיכון רגיל לפתח סרטן שד ושחלות

המחקר העכשווי בתחום איתור מוטציות בגנים לא מוכרים העלולים לגרום לסרטן שד או סרטן השחלות, מתמקד במשפחות בהן קיים חשד סביר לקיום רקע מורש לפתח סרטן שד ושחלות, המתבסס על מספר מאפיינים הקיימים באותה משפחה: צבר לא שיגרתי של מקרי סרטן ביותר מדור אחד, גיל אבחנה צעיר יחסית לגיל האבחנה באוכלוסייה הכללית מחד, והיעדר שינוי גנטי חד משמעי מאידך, וכן אבחון של סרטן שד דו-צדדי באותה משפחה. המחקרים בתחום זה התמקדו תחילה בגנים שהנם "גנים מועמדים" (גנים החשודים כקשורים לתהליך הסרטני של השד) שעלולים להיות קשורים בנטייה המורשת לפתח סרטן שד בשל תפקודם הביולוגי, הקשר שלהם לגנים הידועים, או שהם קשורים למסלולי תיקון פגמי דנ"א (DNA‏,{{כ}} Deoxyribonucleic Acid) ועוד. החלק הארי של מחקרים אלה, לא הניב את התוצאות המיוחלות ולא אותר גן נוסף כלשהו, שעלול להיות הגורם לנטייה המורשת לפתח סרטן שד ושחלות.

במחקרים נוספים שנעשו בשלב מאוחר יותר (אמצע שנות ה-2000), נעשה שימוש בסמנים רבים הפזורים בגנום האנושי, במטרה למצוא בסיס לאזור כרומוזומי מסוים שנמצא בעיקר בקבוצת חולות סרטן שד ושחלות, בהשוואה לנשים בריאות. מחקרים אלה, הקרויים GWA {{כ}}(Genome-wide Association) אכן איתרו כמה אזורים בגנום האנושי הקשורים לנטייה המורשת לפתח סרטן שד, אך הם נותרו בלתי מזוהים. בשנים האחרונות נעשה שימוש הולך וגובר בטכנולוגיה חדשה בשם WES{{כ}} (Whole Exome Sequencing). מדובר בטכנולוגיה המאפשרת לרצף את כל האזורים המקודדים לחלבון בגנום האנושי, ולמעשה לקבוע בכך את הרצף של כל 23,000 הגנים הקיימים בגנום האנושי.

במחקר שנערך ביחידה האונקוגנטית בשיבא וכלל קבוצה גדולה של נשים המצויות בסיכון גבוה לפתח סרטן שד, לא אותרו מוטציות פתוגניות כלשהן, באף אחד מהגנים הללו.

אחת המסקנות מגישה זו היא, שייתכן והנטייה המורשת לסרטן שד ושחלות בגנים שונים מ-BRCA1 ו-BRCA2, היא מורכבת יותר: קרוב לוודאי שתהיינה מוטציות פתוגניות שיאותרו במספר בודד של משפחות, בכמות גנים רבה, כשבכל משפחה יאותר גן אחר. אפשרות נוספת היא שהרקע הגנטי נובע משינויים במבנה ובמספר עותקי הדנ"א, ולא משינויי רצף. אפשרות נוספת היא שקיימים שינויים באזורי הבקרה של הגנים, ולא שינויי רצף בתוך הגנים עצמם.

טבלה מספר 1: גנים המבטאים רגישות מוגברת לסרטן השד

{| class="wikitable" dir="ltr"

|-
|Syndrome
|Gene or locus (chromosomal location)
|Neoplasm
|Lifetime risk
|-
|colspan="4"|Genes with high-penetrance mutations
|-
|rowspan="2"|Hereditary breast/ovarian cancer syndrome
|BRCA1 (17q12-21)
|Female breast, ovarian cancer
|40-80%
|-
|BRCA2 (13q12-13)
|Male and female breast, ovarian, prostate, and ancreatic cancer
|20-85%
|-
|Li-Fraumeni syndrome
|TP53 (17p13.1)
|Breast cancer, sarcomas, leukemia, brain tumours, drenocortical carcinoma, lung cancers
|56-90%
|-
|Cowden syndrome
|PTEN (10q23.3)
|Breast, thyroid, endometrial cancer{{ש}}
Other: benign hamartomas, macrocephaly
|25-50%
|-
|Peutz-Jeghers syndrome
|STK11 (19p13.3)
|Breast, ovarian, cervical, uterine, testicular, small bowel, and colon carcinoma
{{ש}}
Other: Hamartomatous polyps of the small intestine, mucocutaneous pigmentation
|32-54%
|-
|Hereditary gastric cancer
|CDH1 (16q22.1)
|Hereditary diffuse gastric, lobular breast, colorectal cancer
|60%
|-
|colspan="4"|Moderate-penetrance mutations
|-
|ATM- related
|ATM (11q22.3)
|Breast and ovarian cancers
|15-20%
|-
|CHEK2- related
|CHEK2 (22q12.1)
|Breast, colorectal, ovarian, bladder cancers
|25-37%
|-
|PALB2-related
|PALB2 (16p12.1)
|Breast, pancreatic, ovarian cancer, male breast cancers
|20-40%
|-
|Moderate risk breast/ ovarian cancer
|BARD1 (2q34-q35), BRIP1 (17q22-q24), MRE11A(11q21), NBN (8q21), RAD50(5q31), RAD51C (17q25.1), XRCC2(7q36.1), RAD51D(17q11), ABRAXAS (4q21.23)
|Breast and ovarian cancers
|variable
|}

טבלה מספר 3: תוצאות WES במחקר אחד שנערך בקרב אוכלוסיית נשים בסיכון גבוה ממוצא אירופאי

{| class="wikitable" dir="ltr"
|-
|
|-
|ID
|Gene
|Truncating mutation
|Disease Association
|-
|1
|BRCA2
|c.7977-IG>C
|Breast +ovarian cancer (monoallelic), FA-D1 (biallelic)
|-
|
|BR1X1
|c.793-2_793-linsA
|
|-
|
|CASP5
|C.I135+IC>T
|
|-
|
|CXCL6
|c.239_.240insT
|
|-
|
|FILIP1
|c.303delG
|
|-
|
|HEATR7B
|c.2214+5A>G
|
|-
|
|IGSF2I
|c.479-2T>A
|
|-
|
|MLL4
|c.3059_3060dupG
|
|-
|
|PTCHD3
|c.923_924dupG
|
|-
|
|SLAMFG
|c.321G>C.p.Y107X
|
|-
|
|SMARCD2
|c.374G>A.p.RI36X
|
|-
|
|SSX9
|c.MOdeIC
|
|-
|
|TNFAIP6
|c.WO>A, p.W30X
|
|-
|2
|CHEKI
|c.UOOdelC
|Breast cancer (monoallelic)
|-
|
|C2arfB3
|e.l3M->2A>T
|
|-
|
|CFHR5
|c.4S6_487insA
|Membra no proliferative Glomerulonephritis. Type II
|-
|
|PPEF2
|c.1960G>A,p.R654X
|
|-
|
|SERPINI2
|c.628_629delAC
|
|-
|3
|CHF.K2
|c.658T>A, p.K220X
|Breast cancer (monoallelic)
|-
|
|ABCC11
|C.28I30G, p.S938X
|
|-
|
|DNMT3A
|c.l025_1026insC
|AML
|-
|
|EPS8LI
|c.l514_1515dupT
|
|-
|
|FTMT
|c.436A>T,p,K146X
|
|-
|
|LOC64702
|c.303_3MdelAT
|-
|
|MCAT
|c.729+lG>T
|
|-
|
|NOD2
|c.3019_302QdUpC
|Crohn disease (monoallelic)
|-
|
|PRMT7
|c.l056-IG>T
|
|-
|
|PRSS7
|c.2042_2043dupT
|Enterokinase deficiency (biallelic)
|-
|
|VPS13B
|c.6732+IG>A
|Cohen syndrome (biallelic)
|-
|
|WRN
|c.l230J23linsA
|Werner syndrome (bilallelic)
|-
|
|ZNF451
|c.488G>G/A. p.W163X
|
|-
|
|ZNFS82
|C.I36+1G>T
|
|-
|4
|ATM
|C.43960T, p.RI466X
|Breast cancer (monoallelic), ataxia telengi ectasia (biallelic)
|-
|
|FETUB
|c.l27_128insCA
|
|-
|
|K1AA1919
|c.614delT
|
|-
|
|SLC26AI0
|C.14830T. p.R495X
|
|-
|
|TAOKl
|c.2544+SA>G
|
|-
|
|ZIM2
|C.15UOT. p.RSOSX
|
|}

==ביבליוגפיה==
<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
#Apostolou p Fostira F. Hereditary breast cancer: the era of new susceptibility genes. Biomed Res Int. 2013:2013:747318. Epub 2013 Mar 21.
#Figer A, Kaplan A, Frydman M, Lev D, Paswell J, Papa MZ, Goldman B, Friedman E, et al. Germline mutations in the PTEN gene in Israeli patients with Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome and women with familial breast cancer. Clin Genet. Oct;62(4):298-302.
#Ohayon T, Gershoni-Baruch R, Paps MZ, Distelman Menachem T, Eisenberg Barzilai S, Friedman E. The R72P P53 mutation is associated with familial breast cancer in Jewish women. Br) Cancer. 2005 Mar 28;92{6):1144-8.
#Catucci I, Milgrom R. Kushnir A. Laitman Y. Paluch-Shimon S. Volorio S, Ficarazzi F, Bernard L, Radice P, Friedman E, Peterlongo P. Germline mutations ir BRIP1 and PA LB 2 in Jewish high cancer risk families. Fam Cancer. 2012 Sep; 11(3):483-91.
# Kushnir A, Laitman Y, Shimon SP, Berger R, Friedmar E. Germline mutations in RAD51C in Jewish high cancer risk families. Breast Cancer Res Treat. 2012 Dec;136(31:869-74.
#Snaps K, Ruark E, Tarpey P, Renwick A, Turnbull C, Seal S, Murray A, Hanks S, Douglas J, Stratton MR, Rahman N. Predisposition gene identification in common cancers by exome sequencing: insights from familial breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2012 Juki 34(1 ):429-33.
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://user-1723486.cld.bz/cancer-bama-204 הנטייה המורשת לפתח סרטן שד ושחלות -קבוצות מיכון מעבר ל-BRCA]

{{ייחוס|פרופ' איתן פרידמן, מנהל היחידה האונקוגנטית ע"ש סוזן לוי גרטנר מכון גנטי מנהל מרפאת מרכז מירב לנשים במיכון גבוה לפתח מרטן שד, מרכז רפואי ע"ש שיבא, תל השומר, רמת גן}}

[[קטגוריה: אונקולוגיה]]
[[קטגוריה: גנטיקה]]
[[קטגוריה: כירורגיה]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: נשים]]

נטייה גנטית לסרטן השד והשחלות - קבוצות סיכון מעבר ל-Non-BRCA hereditary predisposition for ovarian and breast cancer - BRCA

2016-04-27T14:47:25Z

רותם קנר:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Pink_ribbon.svg|120 פיקסלים]]
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= נטייה גנטית לסרטן השד והשחלות - קבוצות סיכון מעבר ל-BRCA
|שם לועזי= Non-BRCA hereditary predisposition for ovarian and breast cancer
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' איתן פרידמן, [[האגודה למלחמה בסרטן - Israel cancer association]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|נטיה גנטית לסרטן השד והשחלות}}
'''[[סרטן השד]]''' היא מחלת ה[[סרטן]] השכיחה ביותר בקרב נשים בישראל: כ-4,000 נשים מאובחנות מדי שנה כחולות במחלה זו. במרבית המקרים, לחולות הלוקות בסרטן השד, אין קרובות משפחה מדרגה ראשונה או שנייה, שחלו אף הן בסרטן השד או [[סרטן השחלות|השחלות]] (למעט מקרים ספוראדיים). עם זאת, אצל כ-15-20% מחולות סרטן השד, יש חולה נוספת במשפחה שחלתה בסרטן שד. מקרים אלה נקראים מקרים משפחתיים, ואצל כ-5-10% מחולות אלו ניתן לזהות צבר של מקרי סרטן משפחתי המתאים לתבנית הורשה אוטוזומלית דומיננטית (מקרים מורשים).

במקרים המשפחתיים אין עדיין זיהוי מדויק של הגנים הקשורים לצבר לא שגרתי זה, של מקרי סרטן שד. בחלק מהמקרים המורשים ניתן לאתר מוטציות העוברות בתורשה בתאי האב, במספר גנים. שני הגנים העיקריים והמוכרים שזוהו כמעט לפני 20 שנה, הם הגנים 1{{כ}}[[BRCA]] ו-BRCA2.

ישנן נקודות ייחודיות בהקשר של מוטציות בתאי האב בשני הגנים הללו, בעיקר בהשוואה בין המצב הכלל-עולמי למצב בישראל: בעולם תוארו (בספרות המקצועית) קרוב ל-4,000 מוטציות שונות בגנים אלה, כשבמרביתן קיימת מוטציה ייחודית לכל משפחה. לעומת זאת בקרב נשים יהודיות תוארו כ-100 מוטציות בגנים אלה, מתוכן רק כעשר תוארו ביותר משתי משפחות. מתוך עשר המוטציות הללו, שלוש נחשבות לשכיחות ביותר:
5382InsC ו-185delAG בגן BRCA1 ו-6174delT בגן BRCA2. אחת משלוש המוטציות הללו מאותרות בכ-10-20% ממקרי סרטן השד בנשים ממוצא אשכנזי, ובכ-40% ממקרי סרטן השחלה בנשים ממוצא זה. שיעורים גבוהים יותר מתגלים במשפחות בהן מאותר צבר לא שגרתי של סרטן שד, יחד עם סרטן שחלות. יתרה מזו, אחת משלוש המוטציות הללו מאותרת בקרב 2.5% מהאוכלוסייה האשכנזית הכללית, ללא קשר לנוכחות מקרים אישיים או משפחתיים של סרטן.

החיפוש אחרי הגורמים הגנטיים הנוספים, מלבד הגנים המוכרים, האחראיים לנטייה המורשת לפתח סרטן שד ושחלות הוא שטח מחקרי עכשווי, שביישום נכון ומושכל של הטכנולוגיות הקיימות והמתפתחות, יכול להגדיל משמעותית את מספר המשפחות בהן מאותר שינוי גנטי. מידע זה יאפשר מתן ייעוץ אונקוגנטי המבוסס על הגנטיקה ולא רק על הקליניקה, כדי להתוות את המעקב המתאים לנשים הנמצאות בסיכון, ולהציע אפשרויות של ניתוחים מפחיתי סיכון. נוסף על כך ייעוץ כזה יאפשר להסיר את התג "אישה בסיכון גבוה" מנשים שאינן נושאות את השינוי הגנטי המשפחתי. בכך ניתן יהיה להקל על נשים אלו בהיבט הנפשי-פסיכולוגי, ולמנוע מהן את הצורך בביצוע בדיקות מעקב רבות ותכופות, על כל המשתמע מכך.

==השוני בין נשאיות של מוטציות בגן BRCA1 לנשאיות של מוטציות בגן BRCA2==

איתור מוטציה בגנים BRCA1 ו-BRCA2 מהווה ללא ספק, מדד טוב ואובייקטיבי בעזרתו ניתן לנבא מהי רמת הסיכון לפתח סרטן שד וסרטן שחלות, ומהי מידת הסיכון בקרב נשים בריאות שנמצאו נשאיות של מוטציות בגנים אלה לחלות בסרטן. מחקר מקיף שנעשה בארץ (מטעם הקונסורציום הישראלי לגנטיקה - The Israel genetics consortium, הפועל בחסות האגודה למלחמה בסרטן) מצביע על הבדלים בין נשאיות של מוטציות ב-BRCA1 לעומת נשאיות של מוטציות ב-BRCA2 (המוטציות השכיחות באוכלוסייה האשכנזית). לנשאיות של המוטציה BRCA1 יש סיכון של כ-80% לחלות בסרטן שד עד גיל 80, וסיכון של כ-50% לחלות בסרטן שחלה עד גיל 75. לנשאיות של המוטציה BRCA2 יש סיכון של כ־35% לחלות בסרטן שד עד גיל 80, וסיכון של כ-50% לפתח סרטן שחלה עד גיל 75. מדובר בסיכון גבוה למדי, בהשוואה לכלל הנשים באוכלוסייה, המצויות בסיכון של 13%, לחלות בסרטן שד, כאשר הסיכון לחלות בסרטן השחלה במהלך חייהן, עומד על 1.4% בלבד. ממחקרים שנערכו בעולם, על טווח מוטציות נרחב, נמצא טווח סיכונים רחב יותר לחלות בסרטן שד או שחלה. ההבדלים נובעים ככל הנראה משיטות המחקר ומאופי המוטציות שנבדקו, אך באופן כללי ניתן לומר שנשאיות מוטציות בגנים מסוג BRCA, מצויות בסיכון גבוה משמעותית לחלות בסרטן השד ובסרטן השחלה, בהשוואה לנשים שאינן נשאיות של המוטציות בגנים הללו.

==איתור מוטציות משפחתיות ייחודיות==

===מוטציות לא שכיחות ב-BRCA===

במשפחות בהן לא אותרו המוטציות השכיחות בגנים BRCA1 ו-BRCA2, אבל הסיפור המשפחתי יכול להצביע על רקע תורשתי העלול לגרום לסרטן השד, יש מקום להרחיב את [[ייעוץ גנטי|הבירור הגנטי]] ולנסות לאתר מוטציות "פרטיות" בגנים אלה, קרי, מוטציות ייחודיות לכל משפחה ומשפחה. ממחקרים שונים בנושא זה התברר, כי במשפחות ממוצא אשכנזי, כ-5% מהנשאיות של מוטציות בגנים BRCA1 ו-BRCA2, אינן נושאות את אחת משלוש המוטציות השכיחות.

מסיבה זו אותן נשאיות אינן מאותרות על ידי הבדיקות המתבצעות באופן שגרתי, ולפיכך איתור המוטציה המשפחתית מחייב ריצוף שלם של שני הגנים הללו, כאשר ישנה עדיפות לבדוק את הנושא לעומק במשפחות בהן התגלו מקרי סרטן בעבר. לגבי נשים שאינן ממוצא אשכנזי, לא קיימים נתונים רבים בנוגע לשיעור המוטציות "הפרטיות", אבל במחקר שנערך ביחידה האונקוגנטית בבית החולים תל השומר (על שם שיבא) אותרו מוטציות "פרטיות" בכ-9% מהנשים ממוצא אחר (לא אשכנזי), שהיו בסיכון גבוה לפתח סרטן שד או סרטן שחלה. גם במקרים בהם מתבצעת קביעת רצף של כל בסיס ובסיס בשני הגנים, היא אינה מזהה את כל המוטציות האפשריות בגנים BRCA1 ו-BRCA2, מאחר ובחלק מהמקרים קיימות מוטציות הנובעות משינויים מבניים בתוך הגן (חוסרים או תוספות) שאינם מתגלים על ידי קביעת רצף. בחלק מהמעבדות בהן מתבצעות בדיקות אלה, נבדקים גם השינויים המבניים בגנים, בטכניקה הנקראת MLPA {{כ}}(Multiplex Ligation - dependent Probe Amplification). עד כה אותרו בשיטה זו שינויי מבנה בגנים BRCA1 ,BRCA2 אצל כמה משפחות יהודיות (פחות מחמש).

יודגש שהמוטציות בגנים BRCA1 ו-BRCA2 מאותרות רק בכ-30% מהמשפחות שבהן יש עדות קלינית לקיומו של סרטן שד מורש. השיעור הזה גבוה בהרבה במשפחות שבהן יש שילוב בין סרטן שד וסרטן שחלות, והוא עומד (בחלק מהמקרים) על כ-85%.

לאור זאת, המסקנה המתבקשת היא, שישנם גנים נוספים בהם קיימות מוטציות שונות במשפחות בהן מתגלה סרטן שד מורש, ובמשפחות בהן נמצא סרטן שד וסרטן שחלות העובר אף הוא בתורשה.

===מוטציות בגנים שאינם BRCA===

מאז שהגנים BRCA1 ו-BRCA2 בודדו בשנים 1994 ו-1995, נעשו מחקרים רבים שמטרתם איתור אותם גנים עלומים בהם התרחשו שינויים מבניים והם אלה שגרמו - לפחות בחלק מהמקרים - לסרטן שד משפחתי ולסרטן שד/שחלות מורש-משפחתי.

בטבלה מספר 2 מצוינות כמה מוטציות בחלק מגנים אלה, עליהם דווח בהתייחס לאוכלוסייה היהודית המצויה בסיכון גבוה לפתח סרטן שד או סרטן שחלה. קבוצת הסיכון נבדקה, וממצאי הבדיקות פורסמו בספרות המדעית המקובלת.

טבלה מספר 2: מוטציות בגנים הקשורים לסרטן שד ושחלות (שאינם BRCA1 ,BRCA2) באוכלוסייה בישראל

{| class="wikitable" dir="ltr"
|-
|dir="rtl" align="center"|פרסום
|dir="rtl" align="center"|מספר המוטציות
|dir="rtl" align="center"|הגן
|-
|Laitman et al 2007
|missense 3
|CHEK2
|-
|Catucci et al 2012 [4]
|missense 1
|BRIP1
|-
|Figer etal 2002 [2]
|None
|PTEN
|-
|Ohayon etal 2005 [3]
|None
|TP53
|-
|Catucci etal 2012 [4]
|PALB2 None
|
|-
|Kushnir etal 2012 [4,5]
|None
|RAD51C
|}

בדומה לישראל, גם באוכלוסיות אחרות בעולם, המוטציות בגנים הידועים עד עתה, אינן שכיחות והן מסבירות רק חלק קטן יחסית מהמקרים של סרטן שד משפחתי-תורשתי. בטכנולוגיה חדישה הנקראת ריצוף של הדור הבא - Next Generation Sequencing (שיטות בדיקה המספקות מידע לגבי שינויי רצף בכל הגנים הנבדקים), ניתן לרצף במהירות ובדייקנות, את כל הגנים הידועים הקשורים לנטייה המורשת לפתח סרטן שד ושחלות, בבדיקה אחת. אולם למרות הפיתוח הטכנולוגי המתקדם, קיימת בעיה משמעותית ברמת פענוח תוצאות האנליזה, שמאופיינת בריבוי גנים: חלק מהשינויים הגנטיים המאותרים אינם בעלי משמעות קלינית ברורה. אצל חלק מהם עלולות להיות מוטציות פתוגניות אמיתיות, ובכך להעלות את הסיכון לפתח סרטן, וחלק מהמוטציות שאותרו יכולות להיות שינויי רצף נדירים, הקיימים גם באוכלוסייה הכללית ללא קשר לנטייה המורשת לפתח סרטן. שינויים אלה הקרויים שינויי רצף בעלי משמעות לא ברורה (VOUS{{כ}}, Variants Of Unknown Significance) - מאותרים בחלק לא מבוטל (עד 15%) מהנבדקות בבדיקה הכוללנית.

מבחינה קלינית ישנה חשיבות עליונה ל[[בדיקות גנטיות|בדיקה גנטית]] על מנת לאתר מהי המוטציה המשפחתית, וזאת מכמה סיבות:
*במידה ונשללה מוטציה כלשהי בגנים BRCA1 ,BRCA2 ,RAD51C ובהיסטוריה המשפחתית אין נשים שאובחנו כחולות סרטן שד או סרטן שחלות, המסקנה היא שהנשים במשפחה אינן נמצאות בסיכון גבוה לפתח סרטן שחלות. לאור זאת הנשים שעברו בדיקה גנטית שתוצאותיה שליליות כאמור, אינן חייבות לשקול [[כריתת שחלות]] המפחיתה באופן משמעותי את הסיכון ללקות בסרטן השחלות
*איתור מוטציה בבנות משפחה שלא חלו, מאפשר כימות אובייקטיבי המבוסס על קיום המוטציה המשפחתית או היעדרה, וזאת על מנת להעריך מי נמצאת בסיכון גבוה מאותה משפחה ומי מהנשים במשפחה שנבדקה, אינה נשאית ולכן היא מצויה בסיכון רגיל לפתח סרטן שד ושחלות

המחקר העכשווי בתחום איתור מוטציות בגנים לא מוכרים העלולים לגרום לסרטן שד או סרטן השחלות, מתמקד במשפחות בהן קיים חשד סביר לקיום רקע מורש לפתח סרטן שד ושחלות, המתבסס על מספר מאפיינים הקיימים באותה משפחה: צבר לא שיגרתי של מקרי סרטן ביותר מדור אחד, גיל אבחנה צעיר יחסית לגיל האבחנה באוכלוסייה הכללית מחד, והיעדר שינוי גנטי חד משמעי מאידך, וכן אבחון של סרטן שד דו-צדדי באותה משפחה. המחקרים בתחום זה התמקדו תחילה בגנים שהנם "גנים מועמדים" (גנים החשודים כקשורים לתהליך הסרטני של השד) שעלולים להיות קשורים בנטייה המורשת לפתח סרטן שד בשל תפקודם הביולוגי, הקשר שלהם לגנים הידועים, או שהם קשורים למסלולי תיקון פגמי דנ"א (DNA‏,{{כ}} Deoxyribonucleic Acid) ועוד. החלק הארי של מחקרים אלה, לא הניב את התוצאות המיוחלות ולא אותר גן נוסף כלשהו, שעלול להיות הגורם לנטייה המורשת לפתח סרטן שד ושחלות.

במחקרים נוספים שנעשו בשלב מאוחר יותר (אמצע שנות ה-2000), נעשה שימוש בסמנים רבים הפזורים בגנום האנושי, במטרה למצוא בסיס לאזור כרומוזומי מסוים שנמצא בעיקר בקבוצת חולות סרטן שד ושחלות, בהשוואה לנשים בריאות. מחקרים אלה, הקרויים GWA {{כ}}(Genome-wide Association) אכן איתרו כמה אזורים בגנום האנושי הקשורים לנטייה המורשת לפתח סרטן שד, אך הם נותרו בלתי מזוהים. בשנים האחרונות נעשה שימוש הולך וגובר בטכנולוגיה חדשה בשם WES{{כ}} (Whole Exome Sequencing). מדובר בטכנולוגיה המאפשרת לרצף את כל האזורים המקודדים לחלבון בגנום האנושי, ולמעשה לקבוע בכך את הרצף של כל 23,000 הגנים הקיימים בגנום האנושי.

במחקר שנערך ביחידה האונקוגנטית בשיבא וכלל קבוצה גדולה של נשים המצויות בסיכון גבוה לפתח סרטן שד, לא אותרו מוטציות פתוגניות כלשהן, באף אחד מהגנים הללו.

אחת המסקנות מגישה זו היא, שייתכן והנטייה המורשת לסרטן שד ושחלות בגנים שונים מ-BRCA1 ו-BRCA2, היא מורכבת יותר: קרוב לוודאי שתהיינה מוטציות פתוגניות שיאותרו במספר בודד של משפחות, בכמות גנים רבה, כשבכל משפחה יאותר גן אחר. אפשרות נוספת היא שהרקע הגנטי נובע משינויים במבנה ובמספר עותקי הדנ"א, ולא משינויי רצף. אפשרות נוספת היא שקיימים שינויים באזורי הבקרה של הגנים, ולא שינויי רצף בתוך הגנים עצמם.

טבלה מספר 1: גנים המבטאים רגישות מוגברת לסרטן השד

{| class="wikitable" dir="ltr"

|-
|Syndrome
|Gene or locus (chromosomal location)
|Neoplasm
|Lifetime risk
|-
|colspan="4"|Genes with high-penetrance mutations
|-
|rowspan="2"|Hereditary breast/ovarian cancer syndrome
|BRCA1 (17q12-21)
|Female breast, ovarian cancer
|40-80%
|-
|BRCA2 (13q12-13)
|Male and female breast, ovarian, prostate, and ancreatic cancer
|20-85%
|-
|Li-Fraumeni syndrome
|TP53 (17p13.1)
|Breast cancer, sarcomas, leukemia, brain tumours, drenocortical carcinoma, lung cancers
|56-90%
|-
|Cowden syndrome
|PTEN (10q23.3)
|Breast, thyroid, endometrial cancer{{ש}}
Other: benign hamartomas, macrocephaly
|25-50%
|-
|Peutz-Jeghers syndrome
|STK11 (19p13.3)
|Breast, ovarian, cervical, uterine, testicular, small bowel, and colon carcinoma
{{ש}}
Other: Hamartomatous polyps of the small intestine, mucocutaneous pigmentation
|32-54%
|-
|Hereditary gastric cancer
|CDH1 (16q22.1)
|Hereditary diffuse gastric, lobular breast, colorectal cancer
|60%
|-
|colspan="4"|Moderate-penetrance mutations
|-
|ATM- related
|ATM (11q22.3)
|Breast and ovarian cancers
|15-20%
|-
|CHEK2- related
|CHEK2 (22q12.1)
|Breast, colorectal, ovarian, bladder cancers
|25-37%
|-
|PALB2-related
|PALB2 (16p12.1)
|Breast, pancreatic, ovarian cancer, male breast cancers
|20-40%
|-
|Moderate risk breast/ ovarian cancer
|BARD1 (2q34-q35), BRIP1 (17q22-q24), MRE11A(11q21), NBN (8q21), RAD50(5q31), RAD51C (17q25.1), XRCC2(7q36.1), RAD51D(17q11), ABRAXAS (4q21.23)
|Breast and ovarian cancers
|variable
|}

טבלה מספר 3: תוצאות WES במחקר אחד שנערך בקרב אוכלוסיית נשים בסיכון גבוה ממוצא אירופאי

{| class="wikitable" dir="ltr"
|-
|
|-
|ID
|Gene
|Truncating mutation
|Disease Association
|-
|1
|BRCA2
|c.7977-IG>C
|Breast +ovarian cancer (monoallelic), FA-D1 (biallelic)
|-
|
|BR1X1
|c.793-2_793-linsA
|
|-
|
|CASP5
|C.I135+IC>T
|
|-
|
|CXCL6
|c.239_.240insT
|
|-
|
|FILIP1
|c.303delG
|
|-
|
|HEATR7B
|c.2214+5A>G
|
|-
|
|IGSF2I
|c.479-2T>A
|
|-
|
|MLL4
|c.3059_3060dupG
|
|-
|
|PTCHD3
|c.923_924dupG
|
|-
|
|SLAMFG
|c.321G>C.p.Y107X
|
|-
|
|SMARCD2
|c.374G>A.p.RI36X
|
|-
|
|SSX9
|c.MOdeIC
|
|-
|
|TNFAIP6
|c.WO>A, p.W30X
|
|-
|2
|CHEKI
|c.UOOdelC
|Breast cancer (monoallelic)
|-
|
|C2arfB3
|e.l3M->2A>T
|
|-
|
|CFHR5
|c.4S6_487insA
|Membra no proliferative Glomerulonephritis. Type II
|-
|
|PPEF2
|c.1960G>A,p.R654X
|
|-
|
|SERPINI2
|c.628_629delAC
|
|-
|3
|CHF.K2
|c.658T>A, p.K220X
|Breast cancer (monoallelic)
|-
|
|ABCC11
|C.28I30G, p.S938X
|
|-
|
|DNMT3A
|c.l025_1026insC
|AML
|-
|
|EPS8LI
|c.l514_1515dupT
|
|-
|
|FTMT
|c.436A>T,p,K146X
|
|-
|
|LOC64702
|c.303_3MdelAT
|-
|
|MCAT
|c.729+lG>T
|
|-
|
|NOD2
|c.3019_302QdUpC
|Crohn disease (monoallelic)
|-
|
|PRMT7
|c.l056-IG>T
|
|-
|
|PRSS7
|c.2042_2043dupT
|Enterokinase deficiency (biallelic)
|-
|
|VPS13B
|c.6732+IG>A
|Cohen syndrome (biallelic)
|-
|
|WRN
|c.l230J23linsA
|Werner syndrome (bilallelic)
|-
|
|ZNF451
|c.488G>G/A. p.W163X
|
|-
|
|ZNFS82
|C.I36+1G>T
|
|-
|4
|ATM
|C.43960T, p.RI466X
|Breast cancer (monoallelic), ataxia telengi ectasia (biallelic)
|-
|
|FETUB
|c.l27_128insCA
|
|-
|
|K1AA1919
|c.614delT
|
|-
|
|SLC26AI0
|C.14830T. p.R495X
|
|-
|
|TAOKl
|c.2544+SA>G
|
|-
|
|ZIM2
|C.15UOT. p.RSOSX
|
|}

Snape K, Ruark E, Tarpey P, Renwick A, Turnbull C, Seal S. Murray A, Hanks S, Douglas J, Stratton MR, Rahman N. Predisposition gene identification in common cancers by exome sequencing: insights from familial breast cancer. Breast Cancer Res Treat. !012 Jul:134(1):429-33 [6!

==ביבליוגפיה==
<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
#Apostolou p Fostira F. Hereditary breast cancer: the era of new susceptibility genes. Biomed Res Int. 2013:2013:747318. Epub 2013 Mar 21.
#Figer A, Kaplan A, Frydman M, Lev D, Paswell J, Papa MZ, Goldman B, Friedman E, et al. Germline mutations in the PTEN gene in Israeli patients with Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome and women with familial breast cancer. Clin Genet. Oct;62(4):298-302.
#Ohayon T, Gershoni-Baruch R, Paps MZ, Distelman Menachem T, Eisenberg Barzilai S, Friedman E. The R72P P53 mutation is associated with familial breast cancer in Jewish women. Br) Cancer. 2005 Mar 28;92{6):1144-8.
#Catucci I, Milgrom R. Kushnir A. Laitman Y. Paluch-Shimon S. Volorio S, Ficarazzi F, Bernard L, Radice P, Friedman E, Peterlongo P. Germline mutations ir BRIP1 and PA LB 2 in Jewish high cancer risk families. Fam Cancer. 2012 Sep; 11(3):483-91.
# Kushnir A, Laitman Y, Shimon SP, Berger R, Friedmar E. Germline mutations in RAD51C in Jewish high cancer risk families. Breast Cancer Res Treat. 2012 Dec;136(31:869-74.
#Snaps K, Ruark E, Tarpey P, Renwick A, Turnbull C, Seal S, Murray A, Hanks S, Douglas J, Stratton MR, Rahman N. Predisposition gene identification in common cancers by exome sequencing: insights from familial breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2012 Juki 34(1 ):429-33.
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://user-1723486.cld.bz/cancer-bama-204 הנטייה המורשת לפתח סרטן שד ושחלות -קבוצות מיכון מעבר ל-BRCA]

{{ייחוס|פרופ' איתן פרידמן, מנהל היחידה האונקוגנטית ע"ש סוזן לוי גרטנר מכון גנטי מנהל מרפאת מרכז מירב לנשים במיכון גבוה לפתח מרטן שד, מרכז רפואי ע"ש שיבא, תל השומר, רמת גן}}

[[קטגוריה: אונקולוגיה]]
[[קטגוריה: גנטיקה]]
[[קטגוריה: כירורגיה]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: נשים]]

נטייה גנטית לסרטן השד והשחלות - קבוצות סיכון מעבר ל-Non-BRCA hereditary predisposition for ovarian and breast cancer - BRCA

2016-04-27T14:45:24Z

רותם קנר: /* מוטציות בגנים שאינם BRCA */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Pink_ribbon.svg|120 פיקסלים]]
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= נטייה גנטית לסרטן השד והשחלות - קבוצות סיכון מעבר ל-BRCA
|שם לועזי= Non-BRCA hereditary predisposition for ovarian and breast cancer
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' איתן פרידמן, [[האגודה למלחמה בסרטן - Israel cancer association]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|נטיה גנטית לסרטן השד והשחלות}}
'''[[סרטן השד]]''' היא מחלת ה[[סרטן]] השכיחה ביותר בקרב נשים בישראל: כ-4,000 נשים מאובחנות מדי שנה כחולות במחלה זו. במרבית המקרים, לחולות הלוקות בסרטן השד, אין קרובות משפחה מדרגה ראשונה או שנייה, שחלו אף הן בסרטן השד או [[סרטן השחלות|השחלות]] (למעט מקרים ספוראדיים). עם זאת, אצל כ-15-20% מחולות סרטן השד, יש חולה נוספת במשפחה שחלתה בסרטן שד. מקרים אלה נקראים מקרים משפחתיים, ואצל כ-5-10% מחולות אלו ניתן לזהות צבר של מקרי סרטן משפחתי המתאים לתבנית הורשה אוטוזומלית דומיננטית (מקרים מורשים).

במקרים המשפחתיים אין עדיין זיהוי מדויק של הגנים הקשורים לצבר לא שגרתי זה, של מקרי סרטן שד. בחלק מהמקרים המורשים ניתן לאתר מוטציות העוברות בתורשה בתאי האב, במספר גנים. שני הגנים העיקריים והמוכרים שזוהו כמעט לפני 20 שנה, הם הגנים 1{{כ}}[[BRCA]] ו-BRCA2.

ישנן נקודות ייחודיות בהקשר של מוטציות בתאי האב בשני הגנים הללו, בעיקר בהשוואה בין המצב הכלל-עולמי למצב בישראל: בעולם תוארו (בספרות המקצועית) קרוב ל-4,000 מוטציות שונות בגנים אלה, כשבמרביתן קיימת מוטציה ייחודית לכל משפחה. לעומת זאת בקרב נשים יהודיות תוארו כ-100 מוטציות בגנים אלה, מתוכן רק כעשר תוארו ביותר משתי משפחות. מתוך עשר המוטציות הללו, שלוש נחשבות לשכיחות ביותר:
5382InsC ו-185delAG בגן BRCA1 ו-6174delT בגן BRCA2. אחת משלוש המוטציות הללו מאותרות בכ-10-20% ממקרי סרטן השד בנשים ממוצא אשכנזי, ובכ-40% ממקרי סרטן השחלה בנשים ממוצא זה. שיעורים גבוהים יותר מתגלים במשפחות בהן מאותר צבר לא שגרתי של סרטן שד, יחד עם סרטן שחלות. יתרה מזו, אחת משלוש המוטציות הללו מאותרת בקרב 2.5% מהאוכלוסייה האשכנזית הכללית, ללא קשר לנוכחות מקרים אישיים או משפחתיים של סרטן.

החיפוש אחרי הגורמים הגנטיים הנוספים, מלבד הגנים המוכרים, האחראיים לנטייה המורשת לפתח סרטן שד ושחלות הוא שטח מחקרי עכשווי, שביישום נכון ומושכל של הטכנולוגיות הקיימות והמתפתחות, יכול להגדיל משמעותית את מספר המשפחות בהן מאותר שינוי גנטי. מידע זה יאפשר מתן ייעוץ אונקוגנטי המבוסס על הגנטיקה ולא רק על הקליניקה, כדי להתוות את המעקב המתאים לנשים הנמצאות בסיכון, ולהציע אפשרויות של ניתוחים מפחיתי סיכון. נוסף על כך ייעוץ כזה יאפשר להסיר את התג "אישה בסיכון גבוה" מנשים שאינן נושאות את השינוי הגנטי המשפחתי. בכך ניתן יהיה להקל על נשים אלו בהיבט הנפשי-פסיכולוגי, ולמנוע מהן את הצורך בביצוע בדיקות מעקב רבות ותכופות, על כל המשתמע מכך.

==השוני בין נשאיות של מוטציות בגן BRCA1 לנשאיות של מוטציות בגן BRCA2==

איתור מוטציה בגנים BRCA1 ו-BRCA2 מהווה ללא ספק, מדד טוב ואובייקטיבי בעזרתו ניתן לנבא מהי רמת הסיכון לפתח סרטן שד וסרטן שחלות, ומהי מידת הסיכון בקרב נשים בריאות שנמצאו נשאיות של מוטציות בגנים אלה לחלות בסרטן. מחקר מקיף שנעשה בארץ (מטעם הקונסורציום הישראלי לגנטיקה - The Israel genetics consortium, הפועל בחסות האגודה למלחמה בסרטן) מצביע על הבדלים בין נשאיות של מוטציות ב-BRCA1 לעומת נשאיות של מוטציות ב-BRCA2 (המוטציות השכיחות באוכלוסייה האשכנזית). לנשאיות של המוטציה BRCA1 יש סיכון של כ-80% לחלות בסרטן שד עד גיל 80, וסיכון של כ-50% לחלות בסרטן שחלה עד גיל 75. לנשאיות של המוטציה BRCA2 יש סיכון של כ־35% לחלות בסרטן שד עד גיל 80, וסיכון של כ-50% לפתח סרטן שחלה עד גיל 75. מדובר בסיכון גבוה למדי, בהשוואה לכלל הנשים באוכלוסייה, המצויות בסיכון של 13%, לחלות בסרטן שד, כאשר הסיכון לחלות בסרטן השחלה במהלך חייהן, עומד על 1.4% בלבד. ממחקרים שנערכו בעולם, על טווח מוטציות נרחב, נמצא טווח סיכונים רחב יותר לחלות בסרטן שד או שחלה. ההבדלים נובעים ככל הנראה משיטות המחקר ומאופי המוטציות שנבדקו, אך באופן כללי ניתן לומר שנשאיות מוטציות בגנים מסוג BRCA, מצויות בסיכון גבוה משמעותית לחלות בסרטן השד ובסרטן השחלה, בהשוואה לנשים שאינן נשאיות של המוטציות בגנים הללו.

==איתור מוטציות משפחתיות ייחודיות==

===מוטציות לא שכיחות ב-BRCA===

במשפחות בהן לא אותרו המוטציות השכיחות בגנים BRCA1 ו-BRCA2, אבל הסיפור המשפחתי יכול להצביע על רקע תורשתי העלול לגרום לסרטן השד, יש מקום להרחיב את [[ייעוץ גנטי|הבירור הגנטי]] ולנסות לאתר מוטציות "פרטיות" בגנים אלה, קרי, מוטציות ייחודיות לכל משפחה ומשפחה. ממחקרים שונים בנושא זה התברר, כי במשפחות ממוצא אשכנזי, כ-5% מהנשאיות של מוטציות בגנים BRCA1 ו-BRCA2, אינן נושאות את אחת משלוש המוטציות השכיחות.

מסיבה זו אותן נשאיות אינן מאותרות על ידי הבדיקות המתבצעות באופן שגרתי, ולפיכך איתור המוטציה המשפחתית מחייב ריצוף שלם של שני הגנים הללו, כאשר ישנה עדיפות לבדוק את הנושא לעומק במשפחות בהן התגלו מקרי סרטן בעבר. לגבי נשים שאינן ממוצא אשכנזי, לא קיימים נתונים רבים בנוגע לשיעור המוטציות "הפרטיות", אבל במחקר שנערך ביחידה האונקוגנטית בבית החולים תל השומר (על שם שיבא) אותרו מוטציות "פרטיות" בכ-9% מהנשים ממוצא אחר (לא אשכנזי), שהיו בסיכון גבוה לפתח סרטן שד או סרטן שחלה. גם במקרים בהם מתבצעת קביעת רצף של כל בסיס ובסיס בשני הגנים, היא אינה מזהה את כל המוטציות האפשריות בגנים BRCA1 ו-BRCA2, מאחר ובחלק מהמקרים קיימות מוטציות הנובעות משינויים מבניים בתוך הגן (חוסרים או תוספות) שאינם מתגלים על ידי קביעת רצף. בחלק מהמעבדות בהן מתבצעות בדיקות אלה, נבדקים גם השינויים המבניים בגנים, בטכניקה הנקראת MLPA {{כ}}(Multiplex Ligation - dependent Probe Amplification). עד כה אותרו בשיטה זו שינויי מבנה בגנים BRCA1 ,BRCA2 אצל כמה משפחות יהודיות (פחות מחמש).

יודגש שהמוטציות בגנים BRCA1 ו-BRCA2 מאותרות רק בכ-30% מהמשפחות שבהן יש עדות קלינית לקיומו של סרטן שד מורש. השיעור הזה גבוה בהרבה במשפחות שבהן יש שילוב בין סרטן שד וסרטן שחלות, והוא עומד (בחלק מהמקרים) על כ-85%.

לאור זאת, המסקנה המתבקשת היא, שישנם גנים נוספים בהם קיימות מוטציות שונות במשפחות בהן מתגלה סרטן שד מורש, ובמשפחות בהן נמצא סרטן שד וסרטן שחלות העובר אף הוא בתורשה.

===מוטציות בגנים שאינם BRCA===

מאז שהגנים BRCA1 ו-BRCA2 בודדו בשנים 1994 ו-1995, נעשו מחקרים רבים שמטרתם איתור אותם גנים עלומים בהם התרחשו שינויים מבניים והם אלה שגרמו - לפחות בחלק מהמקרים - לסרטן שד משפחתי ולסרטן שד/שחלות מורש-משפחתי.

בטבלה מספר 2 מצוינות כמה מוטציות בחלק מגנים אלה, עליהם דווח בהתייחס לאוכלוסייה היהודית המצויה בסיכון גבוה לפתח סרטן שד או סרטן שחלה. קבוצת הסיכון נבדקה, וממצאי הבדיקות פורסמו בספרות המדעית המקובלת.

טבלה מספר 2: מוטציות בגנים הקשורים לסרטן שד ושחלות (שאינם BRCA1 ,BRCA2) באוכלוסייה בישראל

{| class="wikitable" dir="ltr"
|-
|dir="rtl" align="center"|פרסום
|dir="rtl" align="center"|מספר המוטציות
|dir="rtl" align="center"|הגן
|-
|Laitman et al 2007
|missense 3
|CHEK2
|-
|Catucci et al 2012 [4]
|missense 1
|BRIP1
|-
|Figer etal 2002 [2]
|None
|PTEN
|-
|Ohayon etal 2005 [3]
|None
|TP53
|-
|Catucci etal 2012 [4]
|PALB2 None
|
|-
|Kushnir etal 2012 [4,5]
|None
|RAD51C
|}

בדומה לישראל, גם באוכלוסיות אחרות בעולם, המוטציות בגנים הידועים עד עתה, אינן שכיחות והן מסבירות רק חלק קטן יחסית מהמקרים של סרטן שד משפחתי-תורשתי. בטכנולוגיה חדישה הנקראת ריצוף של הדור הבא - Next Generation Sequencing (שיטות בדיקה המספקות מידע לגבי שינויי רצף בכל הגנים הנבדקים), ניתן לרצף במהירות ובדייקנות, את כל הגנים הידועים הקשורים לנטייה המורשת לפתח סרטן שד ושחלות, בבדיקה אחת. אולם למרות הפיתוח הטכנולוגי המתקדם, קיימת בעיה משמעותית ברמת פענוח תוצאות האנליזה, שמאופיינת בריבוי גנים: חלק מהשינויים הגנטיים המאותרים אינם בעלי משמעות קלינית ברורה. אצל חלק מהם עלולות להיות מוטציות פתוגניות אמיתיות, ובכך להעלות את הסיכון לפתח סרטן, וחלק מהמוטציות שאותרו יכולות להיות שינויי רצף נדירים, הקיימים גם באוכלוסייה הכללית ללא קשר לנטייה המורשת לפתח סרטן. שינויים אלה הקרויים שינויי רצף בעלי משמעות לא ברורה (VOUS{{כ}}, Variants Of Unknown Significance) - מאותרים בחלק לא מבוטל (עד 15%) מהנבדקות בבדיקה הכוללנית.

מבחינה קלינית ישנה חשיבות עליונה ל[[בדיקות גנטיות|בדיקה גנטית]] על מנת לאתר מהי המוטציה המשפחתית, וזאת מכמה סיבות:
*במידה ונשללה מוטציה כלשהי בגנים BRCA1 ,BRCA2 ,RAD51C ובהיסטוריה המשפחתית אין נשים שאובחנו כחולות סרטן שד או סרטן שחלות, המסקנה היא שהנשים במשפחה אינן נמצאות בסיכון גבוה לפתח סרטן שחלות. לאור זאת הנשים שעברו בדיקה גנטית שתוצאותיה שליליות כאמור, אינן חייבות לשקול [[כריתת שחלות]] המפחיתה באופן משמעותי את הסיכון ללקות בסרטן השחלות
*איתור מוטציה בבנות משפחה שלא חלו, מאפשר כימות אובייקטיבי המבוסס על קיום המוטציה המשפחתית או היעדרה, וזאת על מנת להעריך מי נמצאת בסיכון גבוה מאותה משפחה ומי מהנשים במשפחה שנבדקה, אינה נשאית ולכן היא מצויה בסיכון רגיל לפתח סרטן שד ושחלות

המחקר העכשווי בתחום איתור מוטציות בגנים לא מוכרים העלולים לגרום לסרטן שד או סרטן השחלות, מתמקד במשפחות בהן קיים חשד סביר לקיום רקע מורש לפתח סרטן שד ושחלות, המתבסס על מספר מאפיינים הקיימים באותה משפחה: צבר לא שיגרתי של מקרי סרטן ביותר מדור אחד, גיל אבחנה צעיר יחסית לגיל האבחנה באוכלוסייה הכללית מחד, והיעדר שינוי גנטי חד משמעי מאידך, וכן אבחון של סרטן שד דו-צדדי באותה משפחה. המחקרים בתחום זה התמקדו תחילה בגנים שהנם "גנים מועמדים" (גנים החשודים כקשורים לתהליך הסרטני של השד) שעלולים להיות קשורים בנטייה המורשת לפתח סרטן שד בשל תפקודם הביולוגי, הקשר שלהם לגנים הידועים, או שהם קשורים למסלולי תיקון פגמי דנ"א (DNA‏,{{כ}} Deoxyribonucleic Acid) ועוד. החלק הארי של מחקרים אלה, לא הניב את התוצאות המיוחלות ולא אותר גן נוסף כלשהו, שעלול להיות הגורם לנטייה המורשת לפתח סרטן שד ושחלות.

במחקרים נוספים שנעשו בשלב מאוחר יותר (אמצע שנות ה-2000), נעשה שימוש בסמנים רבים הפזורים בגנום האנושי, במטרה למצוא בסיס לאזור כרומוזומי מסוים שנמצא בעיקר בקבוצת חולות סרטן שד ושחלות, בהשוואה לנשים בריאות. מחקרים אלה, הקרויים GWA {{כ}}(Genome-wide Association) אכן איתרו כמה אזורים בגנום האנושי הקשורים לנטייה המורשת לפתח סרטן שד, אך הם נותרו בלתי מזוהים. בשנים האחרונות נעשה שימוש הולך וגובר בטכנולוגיה חדשה בשם WES{{כ}} (Whole Exome Sequencing). מדובר בטכנולוגיה המאפשרת לרצף את כל האזורים המקודדים לחלבון בגנום האנושי, ולמעשה לקבוע בכך את הרצף של כל 23,000 הגנים הקיימים בגנום האנושי.

במחקר שנערך ביחידה האונקוגנטית בשיבא וכלל קבוצה גדולה של נשים המצויות בסיכון גבוה לפתח סרטן שד, לא אותרו מוטציות פתוגניות כלשהן, באף אחד מהגנים הללו.

אחת המסקנות מגישה זו היא, שייתכן והנטייה המורשת לסרטן שד ושחלות בגנים שונים מ-BRCA1 ו-BRCA2, היא מורכבת יותר: קרוב לוודאי שתהיינה מוטציות פתוגניות שיאותרו במספר בודד של משפחות, בכמות גנים רבה, כשבכל משפחה יאותר גן אחר. אפשרות נוספת היא שהרקע הגנטי נובע משינויים במבנה ובמספר עותקי הדנ"א, ולא משינויי רצף. אפשרות נוספת היא שקיימים שינויים באזורי הבקרה של הגנים, ולא שינויי רצף בתוך הגנים עצמם.

טבלה מספר 1: גנים המבטאים רגישות מוגברת לסרטן השד

{| class="wikitable" dir="ltr"

|-
|Syndrome
|Gene or locus (chromosomal location)
|Neoplasm
|Lifetime risk
|-
|colspan="4"|Genes with high-penetrance mutations
|-
|rowspan="2"|Hereditary breast/ovarian cancer syndrome
|BRCA1 (17q12-21)
|Female breast, ovarian cancer
|40-80%
|-
|BRCA2 (13q12-13)
|Male and female breast, ovarian, prostate, and ancreatic cancer
|20-85%
|-
|Li-Fraumeni syndrome
|TP53 (17p13.1)
|Breast cancer, sarcomas, leukemia, brain tumours, drenocortical carcinoma, lung cancers
|56-90%
|-
|Cowden syndrome
|PTEN (10q23.3)
|Breast, thyroid, endometrial cancer{{ש}}
Other: benign hamartomas, macrocephaly
|25-50%
|-
|Peutz-Jeghers syndrome
|STK11 (19p13.3)
|Breast, ovarian, cervical, uterine, testicular, small bowel, and colon carcinoma
{{ש}}
Other: Hamartomatous polyps of the small intestine, mucocutaneous pigmentation
|32-54%
|-
|Hereditary gastric cancer
|CDH1 (16q22.1)
|Hereditary diffuse gastric, lobular breast, colorectal cancer
|60%
|-
|colspan="4"|Moderate-penetrance mutations
|-
|ATM- related
|ATM (11q22.3)
|Breast and ovarian cancers
|15-20%
|-
|CHEK2- related
|CHEK2 (22q12.1)
|Breast, colorectal, ovarian, bladder cancers
|25-37%
|-
|PALB2-related
|PALB2 (16p12.1)
|Breast, pancreatic, ovarian cancer, male breast cancers
|20-40%
|-
|Moderate risk breast/ ovarian cancer
|BARD1 (2q34-q35), BRIP1 (17q22-q24), MRE11A(11q21), NBN (8q21), RAD50(5q31), RAD51C (17q25.1), XRCC2(7q36.1), RAD51D(17q11), ABRAXAS (4q21.23)
|Breast and ovarian cancers
|variable
|}

טבלה מספר 3: תוצאות WES במחקר אחד שנערך בקרב אוכלוסיית נשים בסיכון גבוה ממוצא אירופאי

{| class="wikitable" dir="ltr"
|-
|+Confirmed heterozygous truncating variants in familial breast cancer probands with mutations in known breast cancer predisposition genes.
|-
|ID
|Gene
|Truncating mutation
|Disease Association
|-
|1
|BRCA2
|c.7977-IG>C
|Breast +ovarian cancer (monoallelic), FA-D1 (biallelic)
|-
|
|BR1X1
|c.793-2_793-linsA
|
|-
|
|CASP5
|C.I135+IC>T
|
|-
|
|CXCL6
|c.239_.240insT
|
|-
|
|FILIP1
|c.303delG
|
|-
|
|HEATR7B
|c.2214+5A>G
|
|-
|
|IGSF2I
|c.479-2T>A
|
|-
|
|MLL4
|c.3059_3060dupG
|
|-
|
|PTCHD3
|c.923_924dupG
|
|-
|
|SLAMFG
|c.321G>C.p.Y107X
|
|-
|
|SMARCD2
|c.374G>A.p.RI36X
|
|-
|
|SSX9
|c.MOdeIC
|
|-
|
|TNFAIP6
|c.WO>A, p.W30X
|
|-
|2
|CHEKI
|c.UOOdelC
|Breast cancer (monoallelic)
|-
|
|C2arfB3
|e.l3M->2A>T
|
|-
|
|CFHR5
|c.4S6_487insA
|Membra no proliferative Glomerulonephritis. Type II
|-
|
|PPEF2
|c.1960G>A,p.R654X
|
|-
|
|SERPINI2
|c.628_629delAC
|
|-
|3
|CHF.K2
|c.658T>A, p.K220X
|Breast cancer (monoallelic)
|-
|
|ABCC11
|C.28I30G, p.S938X
|
|-
|
|DNMT3A
|c.l025_1026insC
|AML
|-
|
|EPS8LI
|c.l514_1515dupT
|
|-
|
|FTMT
|c.436A>T,p,K146X
|
|-
|
|LOC64702
|c.303_3MdelAT
|-
|
|MCAT
|c.729+lG>T
|
|-
|
|NOD2
|c.3019_302QdUpC
|Crohn disease (monoallelic)
|-
|
|PRMT7
|c.l056-IG>T
|
|-
|
|PRSS7
|c.2042_2043dupT
|Enterokinase deficiency (biallelic)
|-
|
|VPS13B
|c.6732+IG>A
|Cohen syndrome (biallelic)
|-
|
|WRN
|c.l230J23linsA
|Werner syndrome (bilallelic)
|-
|
|ZNF451
|c.488G>G/A. p.W163X
|
|-
|
|ZNFS82
|C.I36+1G>T
|
|-
|4
|ATM
|C.43960T, p.RI466X
|Breast cancer (monoallelic), ataxia telengi ectasia (biallelic)
|-
|
|FETUB
|c.l27_128insCA
|
|-
|
|K1AA1919
|c.614delT
|
|-
|
|SLC26AI0
|C.14830T. p.R495X
|
|-
|
|TAOKl
|c.2544+SA>G
|
|-
|
|ZIM2
|C.15UOT. p.RSOSX
|
|}

Snape K, Ruark E, Tarpey P, Renwick A, Turnbull C, Seal S. Murray A, Hanks S, Douglas J, Stratton MR, Rahman N. Predisposition gene identification in common cancers by exome sequencing: insights from familial breast cancer. Breast Cancer Res Treat. !012 Jul:134(1):429-33 [6!

==ביבליוגפיה==
<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
#Apostolou p Fostira F. Hereditary breast cancer: the era of new susceptibility genes. Biomed Res Int. 2013:2013:747318. Epub 2013 Mar 21.
#Figer A, Kaplan A, Frydman M, Lev D, Paswell J, Papa MZ, Goldman B, Friedman E, et al. Germline mutations in the PTEN gene in Israeli patients with Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome and women with familial breast cancer. Clin Genet. Oct;62(4):298-302.
#Ohayon T, Gershoni-Baruch R, Paps MZ, Distelman Menachem T, Eisenberg Barzilai S, Friedman E. The R72P P53 mutation is associated with familial breast cancer in Jewish women. Br) Cancer. 2005 Mar 28;92{6):1144-8.
#Catucci I, Milgrom R. Kushnir A. Laitman Y. Paluch-Shimon S. Volorio S, Ficarazzi F, Bernard L, Radice P, Friedman E, Peterlongo P. Germline mutations ir BRIP1 and PA LB 2 in Jewish high cancer risk families. Fam Cancer. 2012 Sep; 11(3):483-91.
# Kushnir A, Laitman Y, Shimon SP, Berger R, Friedmar E. Germline mutations in RAD51C in Jewish high cancer risk families. Breast Cancer Res Treat. 2012 Dec;136(31:869-74.
#Snaps K, Ruark E, Tarpey P, Renwick A, Turnbull C, Seal S, Murray A, Hanks S, Douglas J, Stratton MR, Rahman N. Predisposition gene identification in common cancers by exome sequencing: insights from familial breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2012 Juki 34(1 ):429-33.
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://user-1723486.cld.bz/cancer-bama-204 הנטייה המורשת לפתח סרטן שד ושחלות -קבוצות מיכון מעבר ל-BRCA]

{{ייחוס|פרופ' איתן פרידמן, מנהל היחידה האונקוגנטית ע"ש סוזן לוי גרטנר מכון גנטי מנהל מרפאת מרכז מירב לנשים במיכון גבוה לפתח מרטן שד, מרכז רפואי ע"ש שיבא, תל השומר, רמת גן}}

[[קטגוריה: אונקולוגיה]]
[[קטגוריה: גנטיקה]]
[[קטגוריה: כירורגיה]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: נשים]]

נטייה גנטית לסרטן השד והשחלות - קבוצות סיכון מעבר ל-Non-BRCA hereditary predisposition for ovarian and breast cancer - BRCA

2016-04-27T14:45:03Z

רותם קנר:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Pink_ribbon.svg|120 פיקסלים]]
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= נטייה גנטית לסרטן השד והשחלות - קבוצות סיכון מעבר ל-BRCA
|שם לועזי= Non-BRCA hereditary predisposition for ovarian and breast cancer
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' איתן פרידמן, [[האגודה למלחמה בסרטן - Israel cancer association]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|נטיה גנטית לסרטן השד והשחלות}}
'''[[סרטן השד]]''' היא מחלת ה[[סרטן]] השכיחה ביותר בקרב נשים בישראל: כ-4,000 נשים מאובחנות מדי שנה כחולות במחלה זו. במרבית המקרים, לחולות הלוקות בסרטן השד, אין קרובות משפחה מדרגה ראשונה או שנייה, שחלו אף הן בסרטן השד או [[סרטן השחלות|השחלות]] (למעט מקרים ספוראדיים). עם זאת, אצל כ-15-20% מחולות סרטן השד, יש חולה נוספת במשפחה שחלתה בסרטן שד. מקרים אלה נקראים מקרים משפחתיים, ואצל כ-5-10% מחולות אלו ניתן לזהות צבר של מקרי סרטן משפחתי המתאים לתבנית הורשה אוטוזומלית דומיננטית (מקרים מורשים).

במקרים המשפחתיים אין עדיין זיהוי מדויק של הגנים הקשורים לצבר לא שגרתי זה, של מקרי סרטן שד. בחלק מהמקרים המורשים ניתן לאתר מוטציות העוברות בתורשה בתאי האב, במספר גנים. שני הגנים העיקריים והמוכרים שזוהו כמעט לפני 20 שנה, הם הגנים 1{{כ}}[[BRCA]] ו-BRCA2.

ישנן נקודות ייחודיות בהקשר של מוטציות בתאי האב בשני הגנים הללו, בעיקר בהשוואה בין המצב הכלל-עולמי למצב בישראל: בעולם תוארו (בספרות המקצועית) קרוב ל-4,000 מוטציות שונות בגנים אלה, כשבמרביתן קיימת מוטציה ייחודית לכל משפחה. לעומת זאת בקרב נשים יהודיות תוארו כ-100 מוטציות בגנים אלה, מתוכן רק כעשר תוארו ביותר משתי משפחות. מתוך עשר המוטציות הללו, שלוש נחשבות לשכיחות ביותר:
5382InsC ו-185delAG בגן BRCA1 ו-6174delT בגן BRCA2. אחת משלוש המוטציות הללו מאותרות בכ-10-20% ממקרי סרטן השד בנשים ממוצא אשכנזי, ובכ-40% ממקרי סרטן השחלה בנשים ממוצא זה. שיעורים גבוהים יותר מתגלים במשפחות בהן מאותר צבר לא שגרתי של סרטן שד, יחד עם סרטן שחלות. יתרה מזו, אחת משלוש המוטציות הללו מאותרת בקרב 2.5% מהאוכלוסייה האשכנזית הכללית, ללא קשר לנוכחות מקרים אישיים או משפחתיים של סרטן.

החיפוש אחרי הגורמים הגנטיים הנוספים, מלבד הגנים המוכרים, האחראיים לנטייה המורשת לפתח סרטן שד ושחלות הוא שטח מחקרי עכשווי, שביישום נכון ומושכל של הטכנולוגיות הקיימות והמתפתחות, יכול להגדיל משמעותית את מספר המשפחות בהן מאותר שינוי גנטי. מידע זה יאפשר מתן ייעוץ אונקוגנטי המבוסס על הגנטיקה ולא רק על הקליניקה, כדי להתוות את המעקב המתאים לנשים הנמצאות בסיכון, ולהציע אפשרויות של ניתוחים מפחיתי סיכון. נוסף על כך ייעוץ כזה יאפשר להסיר את התג "אישה בסיכון גבוה" מנשים שאינן נושאות את השינוי הגנטי המשפחתי. בכך ניתן יהיה להקל על נשים אלו בהיבט הנפשי-פסיכולוגי, ולמנוע מהן את הצורך בביצוע בדיקות מעקב רבות ותכופות, על כל המשתמע מכך.

==השוני בין נשאיות של מוטציות בגן BRCA1 לנשאיות של מוטציות בגן BRCA2==

איתור מוטציה בגנים BRCA1 ו-BRCA2 מהווה ללא ספק, מדד טוב ואובייקטיבי בעזרתו ניתן לנבא מהי רמת הסיכון לפתח סרטן שד וסרטן שחלות, ומהי מידת הסיכון בקרב נשים בריאות שנמצאו נשאיות של מוטציות בגנים אלה לחלות בסרטן. מחקר מקיף שנעשה בארץ (מטעם הקונסורציום הישראלי לגנטיקה - The Israel genetics consortium, הפועל בחסות האגודה למלחמה בסרטן) מצביע על הבדלים בין נשאיות של מוטציות ב-BRCA1 לעומת נשאיות של מוטציות ב-BRCA2 (המוטציות השכיחות באוכלוסייה האשכנזית). לנשאיות של המוטציה BRCA1 יש סיכון של כ-80% לחלות בסרטן שד עד גיל 80, וסיכון של כ-50% לחלות בסרטן שחלה עד גיל 75. לנשאיות של המוטציה BRCA2 יש סיכון של כ־35% לחלות בסרטן שד עד גיל 80, וסיכון של כ-50% לפתח סרטן שחלה עד גיל 75. מדובר בסיכון גבוה למדי, בהשוואה לכלל הנשים באוכלוסייה, המצויות בסיכון של 13%, לחלות בסרטן שד, כאשר הסיכון לחלות בסרטן השחלה במהלך חייהן, עומד על 1.4% בלבד. ממחקרים שנערכו בעולם, על טווח מוטציות נרחב, נמצא טווח סיכונים רחב יותר לחלות בסרטן שד או שחלה. ההבדלים נובעים ככל הנראה משיטות המחקר ומאופי המוטציות שנבדקו, אך באופן כללי ניתן לומר שנשאיות מוטציות בגנים מסוג BRCA, מצויות בסיכון גבוה משמעותית לחלות בסרטן השד ובסרטן השחלה, בהשוואה לנשים שאינן נשאיות של המוטציות בגנים הללו.

==איתור מוטציות משפחתיות ייחודיות==

===מוטציות לא שכיחות ב-BRCA===

במשפחות בהן לא אותרו המוטציות השכיחות בגנים BRCA1 ו-BRCA2, אבל הסיפור המשפחתי יכול להצביע על רקע תורשתי העלול לגרום לסרטן השד, יש מקום להרחיב את [[ייעוץ גנטי|הבירור הגנטי]] ולנסות לאתר מוטציות "פרטיות" בגנים אלה, קרי, מוטציות ייחודיות לכל משפחה ומשפחה. ממחקרים שונים בנושא זה התברר, כי במשפחות ממוצא אשכנזי, כ-5% מהנשאיות של מוטציות בגנים BRCA1 ו-BRCA2, אינן נושאות את אחת משלוש המוטציות השכיחות.

מסיבה זו אותן נשאיות אינן מאותרות על ידי הבדיקות המתבצעות באופן שגרתי, ולפיכך איתור המוטציה המשפחתית מחייב ריצוף שלם של שני הגנים הללו, כאשר ישנה עדיפות לבדוק את הנושא לעומק במשפחות בהן התגלו מקרי סרטן בעבר. לגבי נשים שאינן ממוצא אשכנזי, לא קיימים נתונים רבים בנוגע לשיעור המוטציות "הפרטיות", אבל במחקר שנערך ביחידה האונקוגנטית בבית החולים תל השומר (על שם שיבא) אותרו מוטציות "פרטיות" בכ-9% מהנשים ממוצא אחר (לא אשכנזי), שהיו בסיכון גבוה לפתח סרטן שד או סרטן שחלה. גם במקרים בהם מתבצעת קביעת רצף של כל בסיס ובסיס בשני הגנים, היא אינה מזהה את כל המוטציות האפשריות בגנים BRCA1 ו-BRCA2, מאחר ובחלק מהמקרים קיימות מוטציות הנובעות משינויים מבניים בתוך הגן (חוסרים או תוספות) שאינם מתגלים על ידי קביעת רצף. בחלק מהמעבדות בהן מתבצעות בדיקות אלה, נבדקים גם השינויים המבניים בגנים, בטכניקה הנקראת MLPA {{כ}}(Multiplex Ligation - dependent Probe Amplification). עד כה אותרו בשיטה זו שינויי מבנה בגנים BRCA1 ,BRCA2 אצל כמה משפחות יהודיות (פחות מחמש).

יודגש שהמוטציות בגנים BRCA1 ו-BRCA2 מאותרות רק בכ-30% מהמשפחות שבהן יש עדות קלינית לקיומו של סרטן שד מורש. השיעור הזה גבוה בהרבה במשפחות שבהן יש שילוב בין סרטן שד וסרטן שחלות, והוא עומד (בחלק מהמקרים) על כ-85%.

לאור זאת, המסקנה המתבקשת היא, שישנם גנים נוספים בהם קיימות מוטציות שונות במשפחות בהן מתגלה סרטן שד מורש, ובמשפחות בהן נמצא סרטן שד וסרטן שחלות העובר אף הוא בתורשה.

===מוטציות בגנים שאינם BRCA===

מאז שהגנים BRCA1 ו-BRCA2 בודדו בשנים 1994 ו-1995, נעשו מחקרים רבים שמטרתם איתור אותם גנים עלומים בהם התרחשו שינויים מבניים והם אלה שגרמו - לפחות בחלק מהמקרים - לסרטן שד משפחתי ולסרטן שד/שחלות מורש-משפחתי.

בטבלה מספר 2 מצוינות כמה מוטציות בחלק מגנים אלה, עליהם דווח בהתייחס לאוכלוסייה היהודית המצויה בסיכון גבוה לפתח סרטן שד או סרטן שחלה. קבוצת הסיכון נבדקה, וממצאי הבדיקות פורסמו בספרות המדעית המקובלת.

טבלה מספר 2: מוטציות בגנים הקשורים לסרטן שד ושחלות (שאינם BRCA1 ,BRCA2) באוכלוסייה בישראל

{| class="wikitable" dir="ltr"
|-
|dir="rtl" align="center"|פרסום
|dir="rtl" align="center"|מספר המוטציות
|dir="rtl" align="center"|הגן
|-
|Laitman et al 2007
|missense 3
|CHEK2
|-
|Catucci et al 2012 [4]
|missense 1
|BRIP1
|-
|Figer etal 2002 [2]
|None
|PTEN
|-
|Ohayon etal 2005 [3]
|None
|TP53
|-
|Catucci etal 2012 [4]
|PALB2 None
|
|-
|Kushnir etal 2012 [4,5]
|None
|RAD51C
|}

בדומה לישראל, גם באוכלוסיות אחרות בעולם, המוטציות בגנים הידועים עד עתה, אינן שכיחות והן מסבירות רק חלק קטן יחסית מהמקרים של סרטן שד משפחתי-תורשתי. בטכנולוגיה חדישה הנקראת ריצוף של הדור הבא - Next Generation Sequencing (שיטות בדיקה המספקות מידע לגבי שינויי רצף בכל הגנים הנבדקים), ניתן לרצף במהירות ובדייקנות, את כל הגנים הידועים הקשורים לנטייה המורשת לפתח סרטן שד ושחלות, בבדיקה אחת. אולם למרות הפיתוח הטכנולוגי המתקדם, קיימת בעיה משמעותית ברמת פענוח תוצאות האנליזה, שמאופיינת בריבוי גנים: חלק מהשינויים הגנטיים המאותרים אינם בעלי משמעות קלינית ברורה. אצל חלק מהם עלולות להיות מוטציות פתוגניות אמיתיות, ובכך להעלות את הסיכון לפתח סרטן, וחלק מהמוטציות שאותרו יכולות להיות שינויי רצף נדירים, הקיימים גם באוכלוסייה הכללית ללא קשר לנטייה המורשת לפתח סרטן. שינויים אלה הקרויים שינויי רצף בעלי משמעות לא ברורה (VOUS{{כ}}, Variants Of Unknown Significance) - מאותרים בחלק לא מבוטל (עד 15%) מהנבדקות בבדיקה הכוללנית.

מבחינה קלינית ישנה חשיבות עליונה ל[[בדיקות גנטיות|בדיקה גנטית]] על מנת לאתר מהי המוטציה המשפחתית, וזאת מכמה סיבות:
*במידה ונשללה מוטציה כלשהי בגנים BRCA1 ,BRCA2 ,RAD51C ובהיסטוריה המשפחתית אין נשים שאובחנו כחולות סרטן שד או סרטן שחלות, המסקנה היא שהנשים במשפחה אינן נמצאות בסיכון גבוה לפתח סרטן שחלות. לאור זאת הנשים שעברו בדיקה גנטית שתוצאותיה שליליות כאמור, אינן חייבות לשקול [[כריתת שחלות]] המפחיתה באופן משמעותי את הסיכון ללקות בסרטן השחלות
*איתור מוטציה בבנות משפחה שלא חלו, מאפשר כימות אובייקטיבי המבוסס על קיום המוטציה המשפחתית או היעדרה, וזאת על מנת להעריך מי נמצאת בסיכון גבוה מאותה משפחה ומי מהנשים במשפחה שנבדקה, אינה נשאית ולכן היא מצויה בסיכון רגיל לפתח סרטן שד ושחלות

המחקר העכשווי בתחום איתור מוטציות בגנים לא מוכרים העלולים לגרום לסרטן שד או סרטן השחלות, מתמקד במשפחות בהן קיים חשד סביר לקיום רקע מורש לפתח סרטן שד ושחלות, המתבסס על מספר מאפיינים הקיימים באותה משפחה: צבר לא שיגרתי של מקרי סרטן ביותר מדור אחד, גיל אבחנה צעיר יחסית לגיל האבחנה באוכלוסייה הכללית מחד, והיעדר שינוי גנטי חד משמעי מאידך, וכן אבחון של סרטן שד דו-צדדי באותה משפחה. המחקרים בתחום זה התמקדו תחילה בגנים שהנם "גנים מועמדים" (גנים החשודים כקשורים לתהליך הסרטני של השד) שעלולים להיות קשורים בנטייה המורשת לפתח סרטן שד בשל תפקודם הביולוגי, הקשר שלהם לגנים הידועים, או שהם קשורים למסלולי תיקון פגמי דנ"א (DNA‏,{{כ}} Deoxyribonucleic Acid) ועוד. החלק הארי של מחקרים אלה, לא הניב את התוצאות המיוחלות ולא אותר גן נוסף כלשהו, שעלול להיות הגורם לנטייה המורשת לפתח סרטן שד ושחלות.

במחקרים נוספים שנעשו בשלב מאוחר יותר (אמצע שנות ה-2000), נעשה שימוש בסמנים רבים הפזורים בגנום האנושי, במטרה למצוא בסיס לאזור כרומוזומי מסוים שנמצא בעיקר בקבוצת חולות סרטן שד ושחלות, בהשוואה לנשים בריאות. מחקרים אלה, הקרויים GWA {{כ}}(Genome-wide Association) אכן איתרו כמה אזורים בגנום האנושי הקשורים לנטייה המורשת לפתח סרטן שד, אך הם נותרו בלתי מזוהים. בשנים האחרונות נעשה שימוש הולך וגובר בטכנולוגיה חדשה בשם WES{{כ}} (Whole Exome Sequencing). מדובר בטכנולוגיה המאפשרת לרצף את כל האזורים המקודדים לחלבון בגנום האנושי, ולמעשה לקבוע בכך את הרצף של כל 23,000 הגנים הקיימים בגנום האנושי.

במחקר שנערך ביחידה האונקוגנטית בשיבא וכלל קבוצה גדולה של נשים המצויות בסיכון גבוה לפתח סרטן שד, לא אותרו מוטציות פתוגניות כלשהן, באף אחד מהגנים הללו.

אחת המסקנות מגישה זו היא, שייתכן והנטייה המורשת לסרטן שד ושחלות בגנים שונים מ-BRCA1 ו-BRCA2, היא מורכבת יותר: קרוב לוודאי שתהיינה מוטציות פתוגניות שיאותרו במספר בודד של משפחות, בכמות גנים רבה, כשבכל משפחה יאותר גן אחר. אפשרות נוספת היא שהרקע הגנטי נובע משינויים במבנה ובמספר עותקי הדנ"א, ולא משינויי רצף. אפשרות נוספת היא שקיימים שינויים באזורי הבקרה של הגנים, ולא שינויי רצף בתוך הגנים עצמם.

טבלה מספר 1: גנים המבטאים רגישות מוגברת לסרטן השד

{| class="wikitable" dir="ltr"

|-
|Syndrome
|Gene or locus (chromosomal location)
|Neoplasm
|Lifetime risk
|-
|colspan="4"|Genes with high-penetrance mutations
|-
|rowspan="2"|Hereditary breast/ovarian cancer syndrome
|BRCA1 (17q12-21)
|Female breast, ovarian cancer
|40-80%
|-
|BRCA2 (13q12-13)
|Male and female breast, ovarian, prostate, and ancreatic cancer
|20-85%
|-
|Li-Fraumeni syndrome
|TP53 (17p13.1)
|Breast cancer, sarcomas, leukemia, brain tumours, drenocortical carcinoma, lung cancers
|56-90%
|-
|Cowden syndrome
|PTEN (10q23.3)
|Breast, thyroid, endometrial cancer{{ש}}
Other: benign hamartomas, macrocephaly
|25-50%
|-
|Peutz-Jeghers syndrome
|STK11 (19p13.3)
|Breast, ovarian, cervical, uterine, testicular, small bowel, and colon carcinoma
{{ש}}
Other: Hamartomatous polyps of the small intestine, mucocutaneous pigmentation
|32-54%
|-
|Hereditary gastric cancer
|CDH1 (16q22.1)
|Hereditary diffuse gastric, lobular breast, colorectal cancer
|60%
|-
|colspan="4"|Moderate-penetrance mutations
|-
|ATM- related
|ATM (11q22.3)
|Breast and ovarian cancers
|15-20%
|-
|CHEK2- related
|CHEK2 (22q12.1)
|Breast, colorectal, ovarian, bladder cancers
|25-37%
|-
|PALB2-related
|PALB2 (16p12.1)
|Breast, pancreatic, ovarian cancer, male breast cancers
|20-40%
|-
|Moderate risk breast/ ovarian cancer
|BARD1 (2q34-q35), BRIP1 (17q22-q24), MRE11A(11q21), NBN (8q21), RAD50(5q31), RAD51C (17q25.1), XRCC2(7q36.1), RAD51D(17q11), ABRAXAS (4q21.23)
|Breast and ovarian cancers
|variable
|}

טבלה מספר 3: תוצאות WES במחקר אחד שנערך בקרב אוכלוסיית נשים בסיכון גבוה ממוצא אירופאי

{| class="wikitable" dir="ltr"
|-
|+Confirmed heterozygous truncating variants in familial breast cancer probands with mutations in known breast cancer predisposition genes.
|-
|ID
|Gene
|Truncating mutation
|Disease Association
|-
|1
|BRCA2
|c.7977-IG>C
|Breast +ovarian cancer (monoallelic), FA-D1 (biallelic)
|-
|
|BR1X1
|c.793-2_793-linsA
|
|-
|
|CASP5
|C.I135+IC>T
|
|-
|
|CXCL6
|c.239_.240insT
|
|-
|
|FILIP1
|c.303delG
|
|-
|
|HEATR7B
|c.2214+5A>G
|
|-
|
|IGSF2I
|c.479-2T>A
|
|-
|
|MLL4
|c.3059_3060dupG
|
|-
|
|PTCHD3
|c.923_924dupG
|
|-
|
|SLAMFG
|c.321G>C.p.Y107X
|
|-
|
|SMARCD2
|c.374G>A.p.RI36X
|
|-
|
|SSX9
|c.MOdeIC
|
|-
|
|TNFAIP6
|c.WO>A, p.W30X
|
|-
|2
|CHEKI
|c.UOOdelC
|Breast cancer (monoallelic)
|-
|
|C2arfB3
|e.l3M->2A>T
|
|-
|
|CFHR5
|c.4S6_487insA
|Membra no proliferative Glomerulonephritis. Type II
|-
|
|PPEF2
|c.1960G>A,p.R654X
|
|-
|
|SERPINI2
|c.628_629delAC
|
|-
|3
|CHF.K2
|c.658T>A, p.K220X
|Breast cancer (monoallelic)
|-
|
|ABCC11
|C.28I30G, p.S938X
|
|-
|
|DNMT3A
|c.l025_1026insC
|AML
|-
|
|EPS8LI
|c.l514_1515dupT
|
|-
|
|FTMT
|c.436A>T,p,K146X
|
|-
|
|LOC64702
|c.303_3MdelAT
|-
|
|MCAT
|c.729+lG>T
|
|-
|
|NOD2
|c.3019_302QdUpC
|Crohn disease (monoallelic)
|-
|
|PRMT7
|c.l056-IG>T
|
|-
|
|PRSS7
|c.2042_2043dupT
|Enterokinase deficiency (biallelic)
|-
|
|VPS13B
|c.6732+IG>A
|Cohen syndrome (biallelic)
|-
|
|WRN
|c.l230J23linsA
|Werner syndrome (bilallelic)
|-
|
|ZNF451
|c.488G>G/A. p.W163X
|
|-
|
|ZNFS82
|C.I36+1G>T
|
|-
|4
|ATM
|C.43960T, p.RI466X
|Breast cancer (monoallelic), ataxia telengi ectasia (biallelic)
|-
|
|FETUB
|c.l27_128insCA
|
|-
|
|K1AA1919
|c.614delT
|
|-
|
|SLC26AI0
|C.14830T. p.R495X
|
|-
|
|TAOKl
|c.2544+SA>G
|
|-
|
|ZIM2
|C.15UOT. p.RSOSX
|
|}

Snape K, Ruark E, Tarpey P, Renwick A, Turnbull C, Seal S. Murray A, Hanks S, Douglas J, Stratton MR, Rahman N. Predisposition gene identification in common cancers by exome sequencing: insights from familial breast cancer. Breast Cancer Res Treat. !012 Jul:134(1):429-33 [6!

==ביבליוגפיה==
<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
#Apostolou p Fostira F. Hereditary breast cancer: the era of new susceptibility genes. Biomed Res Int. 2013:2013:747318. Epub 2013 Mar 21.
#Figer A, Kaplan A, Frydman M, Lev D, Paswell J, Papa MZ, Goldman B, Friedman E, et al. Germline mutations in the PTEN gene in Israeli patients with Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome and women with familial breast cancer. Clin Genet. Oct;62(4):298-302.
#Ohayon T, Gershoni-Baruch R, Paps MZ, Distelman Menachem T, Eisenberg Barzilai S, Friedman E. The R72P P53 mutation is associated with familial breast cancer in Jewish women. Br) Cancer. 2005 Mar 28;92{6):1144-8.
#Catucci I, Milgrom R. Kushnir A. Laitman Y. Paluch-Shimon S. Volorio S, Ficarazzi F, Bernard L, Radice P, Friedman E, Peterlongo P. Germline mutations ir BRIP1 and PA LB 2 in Jewish high cancer risk families. Fam Cancer. 2012 Sep; 11(3):483-91.
# Kushnir A, Laitman Y, Shimon SP, Berger R, Friedmar E. Germline mutations in RAD51C in Jewish high cancer risk families. Breast Cancer Res Treat. 2012 Dec;136(31:869-74.
#Snaps K, Ruark E, Tarpey P, Renwick A, Turnbull C, Seal S, Murray A, Hanks S, Douglas J, Stratton MR, Rahman N. Predisposition gene identification in common cancers by exome sequencing: insights from familial breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2012 Juki 34(1 ):429-33.
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://user-1723486.cld.bz/cancer-bama-204 הנטייה המורשת לפתח סרטן שד ושחלות -קבוצות מיכון מעבר ל-BRCA]

{{ייחוס|פרופ' איתן פרידמן, מנהל היחידה האונקוגנטית ע"ש סוזן לוי גרטנר מכון גנטי מנהל מרפאת מרכז מירב לנשים במיכון גבוה לפתח מרטן שד, מרכז רפואי ע"ש שיבא, תל השומר, רמת גן}}

[[קטגוריה: אונקולוגיה]]
[[קטגוריה: גנטיקה]]
[[קטגוריה: כירורגיה]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: נשים]]

נטייה גנטית לסרטן השד והשחלות - קבוצות סיכון מעבר ל-Non-BRCA hereditary predisposition for ovarian and breast cancer - BRCA

2016-04-27T14:43:30Z

רותם קנר:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Pink_ribbon.svg|120 פיקסלים]]
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= נטייה גנטית לסרטן השד והשחלות - קבוצות סיכון מעבר ל-BRCA
|שם לועזי= Non-BRCA hereditary predisposition for ovarian and breast cancer
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' איתן פרידמן, [[האגודה למלחמה בסרטן - Israel cancer association]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|נטיה גנטית לסרטן השד והשחלות}}
'''[[סרטן השד]]''' היא מחלת ה[[סרטן]] השכיחה ביותר בקרב נשים בישראל: כ-4,000 נשים מאובחנות מדי שנה כחולות במחלה זו. במרבית המקרים, לחולות הלוקות בסרטן השד, אין קרובות משפחה מדרגה ראשונה או שנייה, שחלו אף הן בסרטן השד או [[סרטן השחלות|השחלות]] (למעט מקרים ספוראדיים). עם זאת, אצל כ-15-20% מחולות סרטן השד, יש חולה נוספת במשפחה שחלתה בסרטן שד. מקרים אלה נקראים מקרים משפחתיים, ואצל כ-5-10% מחולות אלו ניתן לזהות צבר של מקרי סרטן משפחתי המתאים לתבנית הורשה אוטוזומלית דומיננטית (מקרים מורשים).

במקרים המשפחתיים אין עדיין זיהוי מדויק של הגנים הקשורים לצבר לא שגרתי זה, של מקרי סרטן שד. בחלק מהמקרים המורשים ניתן לאתר מוטציות העוברות בתורשה בתאי האב, במספר גנים. שני הגנים העיקריים והמוכרים שזוהו כמעט לפני 20 שנה, הם הגנים 1{{כ}}[[BRCA]] ו-BRCA2.

ישנן נקודות ייחודיות בהקשר של מוטציות בתאי האב בשני הגנים הללו, בעיקר בהשוואה בין המצב הכלל-עולמי למצב בישראל: בעולם תוארו (בספרות המקצועית) קרוב ל-4,000 מוטציות שונות בגנים אלה, כשבמרביתן קיימת מוטציה ייחודית לכל משפחה. לעומת זאת בקרב נשים יהודיות תוארו כ-100 מוטציות בגנים אלה, מתוכן רק כעשר תוארו ביותר משתי משפחות. מתוך עשר המוטציות הללו, שלוש נחשבות לשכיחות ביותר:
5382InsC ו-185delAG בגן BRCA1 ו-6174delT בגן BRCA2. אחת משלוש המוטציות הללו מאותרות בכ-10-20% ממקרי סרטן השד בנשים ממוצא אשכנזי, ובכ-40% ממקרי סרטן השחלה בנשים ממוצא זה. שיעורים גבוהים יותר מתגלים במשפחות בהן מאותר צבר לא שגרתי של סרטן שד, יחד עם סרטן שחלות. יתרה מזו, אחת משלוש המוטציות הללו מאותרת בקרב 2.5% מהאוכלוסייה האשכנזית הכללית, ללא קשר לנוכחות מקרים אישיים או משפחתיים של סרטן.

החיפוש אחרי הגורמים הגנטיים הנוספים, מלבד הגנים המוכרים, האחראיים לנטייה המורשת לפתח סרטן שד ושחלות הוא שטח מחקרי עכשווי, שביישום נכון ומושכל של הטכנולוגיות הקיימות והמתפתחות, יכול להגדיל משמעותית את מספר המשפחות בהן מאותר שינוי גנטי. מידע זה יאפשר מתן ייעוץ אונקוגנטי המבוסס על הגנטיקה ולא רק על הקליניקה, כדי להתוות את המעקב המתאים לנשים הנמצאות בסיכון, ולהציע אפשרויות של ניתוחים מפחיתי סיכון. נוסף על כך ייעוץ כזה יאפשר להסיר את התג "אישה בסיכון גבוה" מנשים שאינן נושאות את השינוי הגנטי המשפחתי. בכך ניתן יהיה להקל על נשים אלו בהיבט הנפשי-פסיכולוגי, ולמנוע מהן את הצורך בביצוע בדיקות מעקב רבות ותכופות, על כל המשתמע מכך.

==השוני בין נשאיות של מוטציות בגן BRCA1 לנשאיות של מוטציות בגן BRCA2==

איתור מוטציה בגנים BRCA1 ו-BRCA2 מהווה ללא ספק, מדד טוב ואובייקטיבי בעזרתו ניתן לנבא מהי רמת הסיכון לפתח סרטן שד וסרטן שחלות, ומהי מידת הסיכון בקרב נשים בריאות שנמצאו נשאיות של מוטציות בגנים אלה לחלות בסרטן. מחקר מקיף שנעשה בארץ (מטעם הקונסורציום הישראלי לגנטיקה - The Israel genetics consortium, הפועל בחסות האגודה למלחמה בסרטן) מצביע על הבדלים בין נשאיות של מוטציות ב-BRCA1 לעומת נשאיות של מוטציות ב-BRCA2 (המוטציות השכיחות באוכלוסייה האשכנזית). לנשאיות של המוטציה BRCA1 יש סיכון של כ-80% לחלות בסרטן שד עד גיל 80, וסיכון של כ-50% לחלות בסרטן שחלה עד גיל 75. לנשאיות של המוטציה BRCA2 יש סיכון של כ־35% לחלות בסרטן שד עד גיל 80, וסיכון של כ-50% לפתח סרטן שחלה עד גיל 75. מדובר בסיכון גבוה למדי, בהשוואה לכלל הנשים באוכלוסייה, המצויות בסיכון של 13%, לחלות בסרטן שד, כאשר הסיכון לחלות בסרטן השחלה במהלך חייהן, עומד על 1.4% בלבד. ממחקרים שנערכו בעולם, על טווח מוטציות נרחב, נמצא טווח סיכונים רחב יותר לחלות בסרטן שד או שחלה. ההבדלים נובעים ככל הנראה משיטות המחקר ומאופי המוטציות שנבדקו, אך באופן כללי ניתן לומר שנשאיות מוטציות בגנים מסוג BRCA, מצויות בסיכון גבוה משמעותית לחלות בסרטן השד ובסרטן השחלה, בהשוואה לנשים שאינן נשאיות של המוטציות בגנים הללו.

==איתור מוטציות משפחתיות ייחודיות==

===מוטציות לא שכיחות ב-BRCA===

במשפחות בהן לא אותרו המוטציות השכיחות בגנים BRCA1 ו-BRCA2, אבל הסיפור המשפחתי יכול להצביע על רקע תורשתי העלול לגרום לסרטן השד, יש מקום להרחיב את [[ייעוץ גנטי|הבירור הגנטי]] ולנסות לאתר מוטציות "פרטיות" בגנים אלה, קרי, מוטציות ייחודיות לכל משפחה ומשפחה. ממחקרים שונים בנושא זה התברר, כי במשפחות ממוצא אשכנזי, כ-5% מהנשאיות של מוטציות בגנים BRCA1 ו-BRCA2, אינן נושאות את אחת משלוש המוטציות השכיחות.

מסיבה זו אותן נשאיות אינן מאותרות על ידי הבדיקות המתבצעות באופן שגרתי, ולפיכך איתור המוטציה המשפחתית מחייב ריצוף שלם של שני הגנים הללו, כאשר ישנה עדיפות לבדוק את הנושא לעומק במשפחות בהן התגלו מקרי סרטן בעבר. לגבי נשים שאינן ממוצא אשכנזי, לא קיימים נתונים רבים בנוגע לשיעור המוטציות "הפרטיות", אבל במחקר שנערך ביחידה האונקוגנטית בבית החולים תל השומר (על שם שיבא) אותרו מוטציות "פרטיות" בכ-9% מהנשים ממוצא אחר (לא אשכנזי), שהיו בסיכון גבוה לפתח סרטן שד או סרטן שחלה. גם במקרים בהם מתבצעת קביעת רצף של כל בסיס ובסיס בשני הגנים, היא אינה מזהה את כל המוטציות האפשריות בגנים BRCA1 ו-BRCA2, מאחר ובחלק מהמקרים קיימות מוטציות הנובעות משינויים מבניים בתוך הגן (חוסרים או תוספות) שאינם מתגלים על ידי קביעת רצף. בחלק מהמעבדות בהן מתבצעות בדיקות אלה, נבדקים גם השינויים המבניים בגנים, בטכניקה הנקראת MLPA {{כ}}(Multiplex Ligation - dependent Probe Amplification). עד כה אותרו בשיטה זו שינויי מבנה בגנים BRCA1 ,BRCA2 אצל כמה משפחות יהודיות (פחות מחמש).

יודגש שהמוטציות בגנים BRCA1 ו-BRCA2 מאותרות רק בכ-30% מהמשפחות שבהן יש עדות קלינית לקיומו של סרטן שד מורש. השיעור הזה גבוה בהרבה במשפחות שבהן יש שילוב בין סרטן שד וסרטן שחלות, והוא עומד (בחלק מהמקרים) על כ-85%.

לאור זאת, המסקנה המתבקשת היא, שישנם גנים נוספים בהם קיימות מוטציות שונות במשפחות בהן מתגלה סרטן שד מורש, ובמשפחות בהן נמצא סרטן שד וסרטן שחלות העובר אף הוא בתורשה.

===מוטציות בגנים שאינם BRCA===

מאז שהגנים BRCA1 ו-BRCA2 בודדו בשנים 1994 ו-1995, נעשו מחקרים רבים שמטרתם איתור אותם גנים עלומים בהם התרחשו שינויים מבניים והם אלה שגרמו - לפחות בחלק מהמקרים - לסרטן שד משפחתי ולסרטן שד/שחלות מורש-משפחתי.

בטבלה מספר 2 מצוינות כמה מוטציות בחלק מגנים אלה, עליהם דווח בהתייחס לאוכלוסייה היהודית המצויה בסיכון גבוה לפתח סרטן שד או סרטן שחלה. קבוצת הסיכון נבדקה, וממצאי הבדיקות פורסמו בספרות המדעית המקובלת.

בדומה לישראל, גם באוכלוסיות אחרות בעולם, המוטציות בגנים הידועים עד עתה, אינן שכיחות והן מסבירות רק חלק קטן יחסית מהמקרים של סרטן שד משפחתי-תורשתי. בטכנולוגיה חדישה הנקראת ריצוף של הדור הבא - Next Generation Sequencing (שיטות בדיקה המספקות מידע לגבי שינויי רצף בכל הגנים הנבדקים), ניתן לרצף במהירות ובדייקנות, את כל הגנים הידועים הקשורים לנטייה המורשת לפתח סרטן שד ושחלות, בבדיקה אחת. אולם למרות הפיתוח הטכנולוגי המתקדם, קיימת בעיה משמעותית ברמת פענוח תוצאות האנליזה, שמאופיינת בריבוי גנים: חלק מהשינויים הגנטיים המאותרים אינם בעלי משמעות קלינית ברורה. אצל חלק מהם עלולות להיות מוטציות פתוגניות אמיתיות, ובכך להעלות את הסיכון לפתח סרטן, וחלק מהמוטציות שאותרו יכולות להיות שינויי רצף נדירים, הקיימים גם באוכלוסייה הכללית ללא קשר לנטייה המורשת לפתח סרטן. שינויים אלה הקרויים שינויי רצף בעלי משמעות לא ברורה (VOUS{{כ}}, Variants Of Unknown Significance) - מאותרים בחלק לא מבוטל (עד 15%) מהנבדקות בבדיקה הכוללנית.

מבחינה קלינית ישנה חשיבות עליונה ל[[בדיקות גנטיות|בדיקה גנטית]] על מנת לאתר מהי המוטציה המשפחתית, וזאת מכמה סיבות:
*במידה ונשללה מוטציה כלשהי בגנים BRCA1 ,BRCA2 ,RAD51C ובהיסטוריה המשפחתית אין נשים שאובחנו כחולות סרטן שד או סרטן שחלות, המסקנה היא שהנשים במשפחה אינן נמצאות בסיכון גבוה לפתח סרטן שחלות. לאור זאת הנשים שעברו בדיקה גנטית שתוצאותיה שליליות כאמור, אינן חייבות לשקול [[כריתת שחלות]] המפחיתה באופן משמעותי את הסיכון ללקות בסרטן השחלות
*איתור מוטציה בבנות משפחה שלא חלו, מאפשר כימות אובייקטיבי המבוסס על קיום המוטציה המשפחתית או היעדרה, וזאת על מנת להעריך מי נמצאת בסיכון גבוה מאותה משפחה ומי מהנשים במשפחה שנבדקה, אינה נשאית ולכן היא מצויה בסיכון רגיל לפתח סרטן שד ושחלות

המחקר העכשווי בתחום איתור מוטציות בגנים לא מוכרים העלולים לגרום לסרטן שד או סרטן השחלות, מתמקד במשפחות בהן קיים חשד סביר לקיום רקע מורש לפתח סרטן שד ושחלות, המתבסס על מספר מאפיינים הקיימים באותה משפחה: צבר לא שיגרתי של מקרי סרטן ביותר מדור אחד, גיל אבחנה צעיר יחסית לגיל האבחנה באוכלוסייה הכללית מחד, והיעדר שינוי גנטי חד משמעי מאידך, וכן אבחון של סרטן שד דו-צדדי באותה משפחה. המחקרים בתחום זה התמקדו תחילה בגנים שהנם "גנים מועמדים" (גנים החשודים כקשורים לתהליך הסרטני של השד) שעלולים להיות קשורים בנטייה המורשת לפתח סרטן שד בשל תפקודם הביולוגי, הקשר שלהם לגנים הידועים, או שהם קשורים למסלולי תיקון פגמי דנ"א (DNA‏,{{כ}} Deoxyribonucleic Acid) ועוד. החלק הארי של מחקרים אלה, לא הניב את התוצאות המיוחלות ולא אותר גן נוסף כלשהו, שעלול להיות הגורם לנטייה המורשת לפתח סרטן שד ושחלות.

במחקרים נוספים שנעשו בשלב מאוחר יותר (אמצע שנות ה-2000), נעשה שימוש בסמנים רבים הפזורים בגנום האנושי, במטרה למצוא בסיס לאזור כרומוזומי מסוים שנמצא בעיקר בקבוצת חולות סרטן שד ושחלות, בהשוואה לנשים בריאות. מחקרים אלה, הקרויים GWA {{כ}}(Genome-wide Association) אכן איתרו כמה אזורים בגנום האנושי הקשורים לנטייה המורשת לפתח סרטן שד, אך הם נותרו בלתי מזוהים. בשנים האחרונות נעשה שימוש הולך וגובר בטכנולוגיה חדשה בשם WES{{כ}} (Whole Exome Sequencing). מדובר בטכנולוגיה המאפשרת לרצף את כל האזורים המקודדים לחלבון בגנום האנושי, ולמעשה לקבוע בכך את הרצף של כל 23,000 הגנים הקיימים בגנום האנושי.

במחקר שנערך ביחידה האונקוגנטית בשיבא וכלל קבוצה גדולה של נשים המצויות בסיכון גבוה לפתח סרטן שד, לא אותרו מוטציות פתוגניות כלשהן, באף אחד מהגנים הללו.

אחת המסקנות מגישה זו היא, שייתכן והנטייה המורשת לסרטן שד ושחלות בגנים שונים מ-BRCA1 ו-BRCA2, היא מורכבת יותר: קרוב לוודאי שתהיינה מוטציות פתוגניות שיאותרו במספר בודד של משפחות, בכמות גנים רבה, כשבכל משפחה יאותר גן אחר. אפשרות נוספת היא שהרקע הגנטי נובע משינויים במבנה ובמספר עותקי הדנ"א, ולא משינויי רצף. אפשרות נוספת היא שקיימים שינויים באזורי הבקרה של הגנים, ולא שינויי רצף בתוך הגנים עצמם.

טבלה מספר 1: גנים המבטאים רגישות מוגברת לסרטן השד

{| class="wikitable" dir="ltr"

|-
|Syndrome
|Gene or locus (chromosomal location)
|Neoplasm
|Lifetime risk
|-
|colspan="4"|Genes with high-penetrance mutations
|-
|rowspan="2"|Hereditary breast/ovarian cancer syndrome
|BRCA1 (17q12-21)
|Female breast, ovarian cancer
|40-80%
|-
|BRCA2 (13q12-13)
|Male and female breast, ovarian, prostate, and ancreatic cancer
|20-85%
|-
|Li-Fraumeni syndrome
|TP53 (17p13.1)
|Breast cancer, sarcomas, leukemia, brain tumours, drenocortical carcinoma, lung cancers
|56-90%
|-
|Cowden syndrome
|PTEN (10q23.3)
|Breast, thyroid, endometrial cancer{{ש}}
Other: benign hamartomas, macrocephaly
|25-50%
|-
|Peutz-Jeghers syndrome
|STK11 (19p13.3)
|Breast, ovarian, cervical, uterine, testicular, small bowel, and colon carcinoma
{{ש}}
Other: Hamartomatous polyps of the small intestine, mucocutaneous pigmentation
|32-54%
|-
|Hereditary gastric cancer
|CDH1 (16q22.1)
|Hereditary diffuse gastric, lobular breast, colorectal cancer
|60%
|-
|colspan="4"|Moderate-penetrance mutations
|-
|ATM- related
|ATM (11q22.3)
|Breast and ovarian cancers
|15-20%
|-
|CHEK2- related
|CHEK2 (22q12.1)
|Breast, colorectal, ovarian, bladder cancers
|25-37%
|-
|PALB2-related
|PALB2 (16p12.1)
|Breast, pancreatic, ovarian cancer, male breast cancers
|20-40%
|-
|Moderate risk breast/ ovarian cancer
|BARD1 (2q34-q35), BRIP1 (17q22-q24), MRE11A(11q21), NBN (8q21), RAD50(5q31), RAD51C (17q25.1), XRCC2(7q36.1), RAD51D(17q11), ABRAXAS (4q21.23)
|Breast and ovarian cancers
|variable
|}

טבלה מספר 2: מוטציות בגנים הקשורים לסרטן שד ושחלות (שאינם BRCA1 ,BRCA2) באוכלוסייה בישראל

{| class="wikitable" dir="ltr"
|-
|dir="rtl" align="center"|פרסום
|dir="rtl" align="center"|מספר המוטציות
|dir="rtl" align="center"|הגן
|-
|Laitman et al 2007
|missense 3
|CHEK2
|-
|Catucci et al 2012 [4]
|missense 1
|BRIP1
|-
|Figer etal 2002 [2]
|None
|PTEN
|-
|Ohayon etal 2005 [3]
|None
|TP53
|-
|Catucci etal 2012 [4]
|PALB2 None
|
|-
|Kushnir etal 2012 [4,5]
|None
|RAD51C
|}

טבלה מספר 3: תוצאות WES במחקר אחד שנערך בקרב אוכלוסיית נשים בסיכון גבוה ממוצא אירופאי

{| class="wikitable" dir="ltr"
|-
|+Confirmed heterozygous truncating variants in familial breast cancer probands with mutations in known breast cancer predisposition genes.
|-
|ID
|Gene
|Truncating mutation
|Disease Association
|-
|1
|BRCA2
|c.7977-IG>C
|Breast +ovarian cancer (monoallelic), FA-D1 (biallelic)
|-
|
|BR1X1
|c.793-2_793-linsA
|
|-
|
|CASP5
|C.I135+IC>T
|
|-
|
|CXCL6
|c.239_.240insT
|
|-
|
|FILIP1
|c.303delG
|
|-
|
|HEATR7B
|c.2214+5A>G
|
|-
|
|IGSF2I
|c.479-2T>A
|
|-
|
|MLL4
|c.3059_3060dupG
|
|-
|
|PTCHD3
|c.923_924dupG
|
|-
|
|SLAMFG
|c.321G>C.p.Y107X
|
|-
|
|SMARCD2
|c.374G>A.p.RI36X
|
|-
|
|SSX9
|c.MOdeIC
|
|-
|
|TNFAIP6
|c.WO>A, p.W30X
|
|-
|2
|CHEKI
|c.UOOdelC
|Breast cancer (monoallelic)
|-
|
|C2arfB3
|e.l3M->2A>T
|
|-
|
|CFHR5
|c.4S6_487insA
|Membra no proliferative Glomerulonephritis. Type II
|-
|
|PPEF2
|c.1960G>A,p.R654X
|
|-
|
|SERPINI2
|c.628_629delAC
|
|-
|3
|CHF.K2
|c.658T>A, p.K220X
|Breast cancer (monoallelic)
|-
|
|ABCC11
|C.28I30G, p.S938X
|
|-
|
|DNMT3A
|c.l025_1026insC
|AML
|-
|
|EPS8LI
|c.l514_1515dupT
|
|-
|
|FTMT
|c.436A>T,p,K146X
|
|-
|
|LOC64702
|c.303_3MdelAT
|-
|
|MCAT
|c.729+lG>T
|
|-
|
|NOD2
|c.3019_302QdUpC
|Crohn disease (monoallelic)
|-
|
|PRMT7
|c.l056-IG>T
|
|-
|
|PRSS7
|c.2042_2043dupT
|Enterokinase deficiency (biallelic)
|-
|
|VPS13B
|c.6732+IG>A
|Cohen syndrome (biallelic)
|-
|
|WRN
|c.l230J23linsA
|Werner syndrome (bilallelic)
|-
|
|ZNF451
|c.488G>G/A. p.W163X
|
|-
|
|ZNFS82
|C.I36+1G>T
|
|-
|4
|ATM
|C.43960T, p.RI466X
|Breast cancer (monoallelic), ataxia telengi ectasia (biallelic)
|-
|
|FETUB
|c.l27_128insCA
|
|-
|
|K1AA1919
|c.614delT
|
|-
|
|SLC26AI0
|C.14830T. p.R495X
|
|-
|
|TAOKl
|c.2544+SA>G
|
|-
|
|ZIM2
|C.15UOT. p.RSOSX
|
|}

Snape K, Ruark E, Tarpey P, Renwick A, Turnbull C, Seal S. Murray A, Hanks S, Douglas J, Stratton MR, Rahman N. Predisposition gene identification in common cancers by exome sequencing: insights from familial breast cancer. Breast Cancer Res Treat. !012 Jul:134(1):429-33 [6!

==ביבליוגפיה==
<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
#Apostolou p Fostira F. Hereditary breast cancer: the era of new susceptibility genes. Biomed Res Int. 2013:2013:747318. Epub 2013 Mar 21.
#Figer A, Kaplan A, Frydman M, Lev D, Paswell J, Papa MZ, Goldman B, Friedman E, et al. Germline mutations in the PTEN gene in Israeli patients with Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome and women with familial breast cancer. Clin Genet. Oct;62(4):298-302.
#Ohayon T, Gershoni-Baruch R, Paps MZ, Distelman Menachem T, Eisenberg Barzilai S, Friedman E. The R72P P53 mutation is associated with familial breast cancer in Jewish women. Br) Cancer. 2005 Mar 28;92{6):1144-8.
#Catucci I, Milgrom R. Kushnir A. Laitman Y. Paluch-Shimon S. Volorio S, Ficarazzi F, Bernard L, Radice P, Friedman E, Peterlongo P. Germline mutations ir BRIP1 and PA LB 2 in Jewish high cancer risk families. Fam Cancer. 2012 Sep; 11(3):483-91.
# Kushnir A, Laitman Y, Shimon SP, Berger R, Friedmar E. Germline mutations in RAD51C in Jewish high cancer risk families. Breast Cancer Res Treat. 2012 Dec;136(31:869-74.
#Snaps K, Ruark E, Tarpey P, Renwick A, Turnbull C, Seal S, Murray A, Hanks S, Douglas J, Stratton MR, Rahman N. Predisposition gene identification in common cancers by exome sequencing: insights from familial breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2012 Juki 34(1 ):429-33.
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://user-1723486.cld.bz/cancer-bama-204 הנטייה המורשת לפתח סרטן שד ושחלות -קבוצות מיכון מעבר ל-BRCA]

{{ייחוס|פרופ' איתן פרידמן, מנהל היחידה האונקוגנטית ע"ש סוזן לוי גרטנר מכון גנטי מנהל מרפאת מרכז מירב לנשים במיכון גבוה לפתח מרטן שד, מרכז רפואי ע"ש שיבא, תל השומר, רמת גן}}

[[קטגוריה: אונקולוגיה]]
[[קטגוריה: גנטיקה]]
[[קטגוריה: כירורגיה]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: נשים]]

נטייה גנטית לסרטן השד והשחלות - קבוצות סיכון מעבר ל-Non-BRCA hereditary predisposition for ovarian and breast cancer - BRCA

2016-04-27T10:42:46Z

רותם קנר: /* טבלה מספר 1: Breast cancer susceptibility genes */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Pink_ribbon.svg|120 פיקסלים]]
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= נטייה גנטית לסרטן השד והשחלות - קבוצות סיכון מעבר ל-BRCA
|שם לועזי= Non-BRCA hereditary predisposition for ovarian and breast cancer
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' איתן פרידמן, [[האגודה למלחמה בסרטן - Israel cancer association]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|נטיה גנטית לסרטן השד והשחלות}}
'''[[סרטן השד]]''' היא מחלת ה[[סרטן]] השכיחה ביותר בקרב נשים בישראל: כ-4,000 נשים מאובחנות מדי שנה כחולות במחלה זו. במרבית המקרים, לחולות הלוקות בסרטן השד, אין קרובות משפחה מדרגה ראשונה או שנייה, שחלו אף הן בסרטן השד או [[סרטן השחלות|השחלות]] (למעט מקרים ספוראדיים). עם זאת, אצל כ-15-20% מחולות סרטן השד, יש חולה נוספת במשפחה שחלתה בסרטן שד. מקרים אלה נקראים מקרים משפחתיים, ואצל כ-5-10% מחולות אלו ניתן לזהות צבר של מקרי סרטן משפחתי המתאים לתבנית הורשה אוטוזומלית דומיננטית (מקרים מורשים).

במקרים המשפחתיים אין עדיין זיהוי מדויק של הגנים הקשורים לצבר לא שגרתי זה, של מקרי סרטן שד. בחלק מהמקרים המורשים ניתן לאתר מוטציות העוברות בתורשה בתאי האב, במספר גנים. שני הגנים העיקריים והמוכרים שזוהו כמעט לפני 20 שנה, הם הגנים 1{{כ}}[[BRCA]] ו-BRCA2.

ישנן נקודות ייחודיות בהקשר של מוטציות בתאי האב בשני הגנים הללו, בעיקר בהשוואה בין המצב הכלל-עולמי למצב בישראל: בעולם תוארו (בספרות המקצועית) קרוב ל-4,000 מוטציות שונות בגנים אלה, כשבמרביתן קיימת מוטציה ייחודית לכל משפחה. לעומת זאת בקרב נשים יהודיות תוארו כ-100 מוטציות בגנים אלה, מתוכן רק כעשר תוארו ביותר משתי משפחות. מתוך עשר המוטציות הללו, שלוש נחשבות לשכיחות ביותר:
5382InsC ו-185delAG בגן BRCA1 ו-6174delT בגן BRCA2. אחת משלוש המוטציות הללו מאותרות בכ-10-20% ממקרי סרטן השד בנשים ממוצא אשכנזי, ובכ-40% ממקרי סרטן השחלה בנשים ממוצא זה. שיעורים גבוהים יותר מתגלים במשפחות בהן מאותר צבר לא שגרתי של סרטן שד, יחד עם סרטן שחלות. יתרה מזו, אחת משלוש המוטציות הללו מאותרת בקרב 2.5% מהאוכלוסייה האשכנזית הכללית, ללא קשר לנוכחות מקרים אישיים או משפחתיים של סרטן.

החיפוש אחרי הגורמים הגנטיים הנוספים, מלבד הגנים המוכרים, האחראיים לנטייה המורשת לפתח סרטן שד ושחלות הוא שטח מחקרי עכשווי, שביישום נכון ומושכל של הטכנולוגיות הקיימות והמתפתחות, יכול להגדיל משמעותית את מספר המשפחות בהן מאותר שינוי גנטי. מידע זה יאפשר מתן ייעוץ אונקוגנטי המבוסס על הגנטיקה ולא רק על הקליניקה, כדי להתוות את המעקב המתאים לנשים הנמצאות בסיכון, ולהציע אפשרויות של ניתוחים מפחיתי סיכון. נוסף על כך ייעוץ כזה יאפשר להסיר את התג "אישה בסיכון גבוה" מנשים שאינן נושאות את השינוי הגנטי המשפחתי. בכך ניתן יהיה להקל על נשים אלו בהיבט הנפשי-פסיכולוגי, ולמנוע מהן את הצורך בביצוע בדיקות מעקב רבות ותכופות, על כל המשתמע מכך.

==השוני בין נשאיות של מוטציות בגן BRCA1 לנשאיות של מוטציות בגן BRCA2==

איתור מוטציה בגנים BRCA1 ו-BRCA2 מהווה ללא ספק, מדד טוב ואובייקטיבי בעזרתו ניתן לנבא מהי רמת הסיכון לפתח סרטן שד וסרטן שחלות, ומהי מידת הסיכון בקרב נשים בריאות שנמצאו נשאיות של מוטציות בגנים אלה לחלות בסרטן. מחקר מקיף שנעשה בארץ (מטעם הקונסורציום הישראלי לגנטיקה - The Israel genetics consortium, הפועל בחסות האגודה למלחמה בסרטן) מצביע על הבדלים בין נשאיות של מוטציות ב-BRCA1 לעומת נשאיות של מוטציות ב-BRCA2 (המוטציות השכיחות באוכלוסייה האשכנזית). לנשאיות של המוטציה BRCA1 יש סיכון של כ-80% לחלות בסרטן שד עד גיל 80, וסיכון של כ-50% לחלות בסרטן שחלה עד גיל 75. לנשאיות של המוטציה BRCA2 יש סיכון של כ־35% לחלות בסרטן שד עד גיל 80, וסיכון של כ-50% לפתח סרטן שחלה עד גיל 75. מדובר בסיכון גבוה למדי, בהשוואה לכלל הנשים באוכלוסייה, המצויות בסיכון של 13%, לחלות בסרטן שד, כאשר הסיכון לחלות בסרטן השחלה במהלך חייהן, עומד על 1.4% בלבד. ממחקרים שנערכו בעולם, על טווח מוטציות נרחב, נמצא טווח סיכונים רחב יותר לחלות בסרטן שד או שחלה. ההבדלים נובעים ככל הנראה משיטות המחקר ומאופי המוטציות שנבדקו, אך באופן כללי ניתן לומר שנשאיות מוטציות בגנים מסוג BRCA, מצויות בסיכון גבוה משמעותית לחלות בסרטן השד ובסרטן השחלה, בהשוואה לנשים שאינן נשאיות של המוטציות בגנים הללו.

==איתור מוטציות משפחתיות ייחודיות==

===מוטציות לא שכיחות ב-BRCA===

במשפחות בהן לא אותרו המוטציות השכיחות בגנים BRCA1 ו-BRCA2, אבל הסיפור המשפחתי יכול להצביע על רקע תורשתי העלול לגרום לסרטן השד, יש מקום להרחיב את [[ייעוץ גנטי|הבירור הגנטי]] ולנסות לאתר מוטציות "פרטיות" בגנים אלה, קרי, מוטציות ייחודיות לכל משפחה ומשפחה. ממחקרים שונים בנושא זה התברר, כי במשפחות ממוצא אשכנזי, כ-5% מהנשאיות של מוטציות בגנים BRCA1 ו-BRCA2, אינן נושאות את אחת משלוש המוטציות השכיחות.

מסיבה זו אותן נשאיות אינן מאותרות על ידי הבדיקות המתבצעות באופן שגרתי, ולפיכך איתור המוטציה המשפחתית מחייב ריצוף שלם של שני הגנים הללו, כאשר ישנה עדיפות לבדוק את הנושא לעומק במשפחות בהן התגלו מקרי סרטן בעבר. לגבי נשים שאינן ממוצא אשכנזי, לא קיימים נתונים רבים בנוגע לשיעור המוטציות "הפרטיות", אבל במחקר שנערך ביחידה האונקוגנטית בבית החולים תל השומר (על שם שיבא) אותרו מוטציות "פרטיות" בכ-9% מהנשים ממוצא אחר (לא אשכנזי), שהיו בסיכון גבוה לפתח סרטן שד או סרטן שחלה. גם במקרים בהם מתבצעת קביעת רצף של כל בסיס ובסיס בשני הגנים, היא אינה מזהה את כל המוטציות האפשריות בגנים BRCA1 ו-BRCA2, מאחר ובחלק מהמקרים קיימות מוטציות הנובעות משינויים מבניים בתוך הגן (חוסרים או תוספות) שאינם מתגלים על ידי קביעת רצף. בחלק מהמעבדות בהן מתבצעות בדיקות אלה, נבדקים גם השינויים המבניים בגנים, בטכניקה הנקראת MLPA {{כ}}(Multiplex Ligation - dependent Probe Amplification). עד כה אותרו בשיטה זו שינויי מבנה בגנים BRCA1 ,BRCA2 אצל כמה משפחות יהודיות (פחות מחמש).

יודגש שהמוטציות בגנים BRCA1 ו-BRCA2 מאותרות רק בכ-30% מהמשפחות שבהן יש עדות קלינית לקיומו של סרטן שד מורש. השיעור הזה גבוה בהרבה במשפחות שבהן יש שילוב בין סרטן שד וסרטן שחלות, והוא עומד (בחלק מהמקרים) על כ-85%.

לאור זאת, המסקנה המתבקשת היא, שישנם גנים נוספים בהם קיימות מוטציות שונות במשפחות בהן מתגלה סרטן שד מורש, ובמשפחות בהן נמצא סרטן שד וסרטן שחלות העובר אף הוא בתורשה.

===מוטציות בגנים שאינם BRCA===

מאז שהגנים BRCA1 ו-BRCA2 בודדו בשנים 1994 ו-1995, נעשו מחקרים רבים שמטרתם איתור אותם גנים עלומים בהם התרחשו שינויים מבניים והם אלה שגרמו - לפחות בחלק מהמקרים - לסרטן שד משפחתי ולסרטן שד/שחלות מורש-משפחתי.

בטבלה מספר 2 מצוינות כמה מוטציות בחלק מגנים אלה, עליהם דווח בהתייחס לאוכלוסייה היהודית המצויה בסיכון גבוה לפתח סרטן שד או סרטן שחלה. קבוצת הסיכון נבדקה, וממצאי הבדיקות פורסמו בספרות המדעית המקובלת.

בדומה לישראל, גם באוכלוסיות אחרות בעולם, המוטציות בגנים הידועים עד עתה, אינן שכיחות והן מסבירות רק חלק קטן יחסית מהמקרים של סרטן שד משפחתי-תורשתי. בטכנולוגיה חדישה הנקראת ריצוף של הדור הבא - Next Generation Sequencing (שיטות בדיקה המספקות מידע לגבי שינויי רצף בכל הגנים הנבדקים), ניתן לרצף במהירות ובדייקנות, את כל הגנים הידועים הקשורים לנטייה המורשת לפתח סרטן שד ושחלות, בבדיקה אחת. אולם למרות הפיתוח הטכנולוגי המתקדם, קיימת בעיה משמעותית ברמת פענוח תוצאות האנליזה, שמאופיינת בריבוי גנים: חלק מהשינויים הגנטיים המאותרים אינם בעלי משמעות קלינית ברורה. אצל חלק מהם עלולות להיות מוטציות פתוגניות אמיתיות, ובכך להעלות את הסיכון לפתח סרטן, וחלק מהמוטציות שאותרו יכולות להיות שינויי רצף נדירים, הקיימים גם באוכלוסייה הכללית ללא קשר לנטייה המורשת לפתח סרטן. שינויים אלה הקרויים שינויי רצף בעלי משמעות לא ברורה (VOUS{{כ}}, Variants Of Unknown Significance) - מאותרים בחלק לא מבוטל (עד 15%) מהנבדקות בבדיקה הכוללנית.

מבחינה קלינית ישנה חשיבות עליונה ל[[בדיקות גנטיות|בדיקה גנטית]] על מנת לאתר מהי המוטציה המשפחתית, וזאת מכמה סיבות:
*במידה ונשללה מוטציה כלשהי בגנים BRCA1 ,BRCA2 ,RAD51C ובהיסטוריה המשפחתית אין נשים שאובחנו כחולות סרטן שד או סרטן שחלות, המסקנה היא שהנשים במשפחה אינן נמצאות בסיכון גבוה לפתח סרטן שחלות. לאור זאת הנשים שעברו בדיקה גנטית שתוצאותיה שליליות כאמור, אינן חייבות לשקול [[כריתת שחלות]] המפחיתה באופן משמעותי את הסיכון ללקות בסרטן השחלות
*איתור מוטציה בבנות משפחה שלא חלו, מאפשר כימות אובייקטיבי המבוסס על קיום המוטציה המשפחתית או היעדרה, וזאת על מנת להעריך מי נמצאת בסיכון גבוה מאותה משפחה ומי מהנשים במשפחה שנבדקה, אינה נשאית ולכן היא מצויה בסיכון רגיל לפתח סרטן שד ושחלות

המחקר העכשווי בתחום איתור מוטציות בגנים לא מוכרים העלולים לגרום לסרטן שד או סרטן השחלות, מתמקד במשפחות בהן קיים חשד סביר לקיום רקע מורש לפתח סרטן שד ושחלות, המתבסס על מספר מאפיינים הקיימים באותה משפחה: צבר לא שיגרתי של מקרי סרטן ביותר מדור אחד, גיל אבחנה צעיר יחסית לגיל האבחנה באוכלוסייה הכללית מחד, והיעדר שינוי גנטי חד משמעי מאידך, וכן אבחון של סרטן שד דו-צדדי באותה משפחה. המחקרים בתחום זה התמקדו תחילה בגנים שהנם "גנים מועמדים" (גנים החשודים כקשורים לתהליך הסרטני של השד) שעלולים להיות קשורים בנטייה המורשת לפתח סרטן שד בשל תפקודם הביולוגי, הקשר שלהם לגנים הידועים, או שהם קשורים למסלולי תיקון פגמי דנ"א (DNA‏,{{כ}} Deoxyribonucleic Acid) ועוד. החלק הארי של מחקרים אלה, לא הניב את התוצאות המיוחלות ולא אותר גן נוסף כלשהו, שעלול להיות הגורם לנטייה המורשת לפתח סרטן שד ושחלות.

במחקרים נוספים שנעשו בשלב מאוחר יותר (אמצע שנות ה-2000), נעשה שימוש בסמנים רבים הפזורים בגנום האנושי, במטרה למצוא בסיס לאזור כרומוזומי מסוים שנמצא בעיקר בקבוצת חולות סרטן שד ושחלות, בהשוואה לנשים בריאות. מחקרים אלה, הקרויים GWA {{כ}}(Genome-wide Association) אכן איתרו כמה אזורים בגנום האנושי הקשורים לנטייה המורשת לפתח סרטן שד, אך הם נותרו בלתי מזוהים. בשנים האחרונות נעשה שימוש הולך וגובר בטכנולוגיה חדשה בשם WES{{כ}} (Whole Exome Sequencing). מדובר בטכנולוגיה המאפשרת לרצף את כל האזורים המקודדים לחלבון בגנום האנושי, ולמעשה לקבוע בכך את הרצף של כל 23,000 הגנים הקיימים בגנום האנושי.

במחקר שנערך ביחידה האונקוגנטית בשיבא וכלל קבוצה גדולה של נשים המצויות בסיכון גבוה לפתח סרטן שד, לא אותרו מוטציות פתוגניות כלשהן, באף אחד מהגנים הללו.

אחת המסקנות מגישה זו היא, שייתכן והנטייה המורשת לסרטן שד ושחלות בגנים שונים מ-BRCA1 ו-BRCA2, היא מורכבת יותר: קרוב לוודאי שתהיינה מוטציות פתוגניות שיאותרו במספר בודד של משפחות, בכמות גנים רבה, כשבכל משפחה יאותר גן אחר. אפשרות נוספת היא שהרקע הגנטי נובע משינויים במבנה ובמספר עותקי הדנ"א, ולא משינויי רצף. אפשרות נוספת היא שקיימים שינויים באזורי הבקרה של הגנים, ולא שינויי רצף בתוך הגנים עצמם.

==טבלאות==

טבלה מספר 1: גנים המבטאים רגישות מוגברת לסרטן השד

{| class="wikitable" dir="ltr"

|-
|Syndrome
|Gene or locus (chromosomal location)
|Neoplasm
|Lifetime risk
|-
|colspan="4"|Genes with high-penetrance mutations
|-
|rowspan="2"|Hereditary breast/ovarian cancer syndrome
|BRCA1 (17q12-21)
|Female breast, ovarian cancer
|40-80%
|-
|BRCA2 (13q12-13)
|Male and female breast, ovarian, prostate, and ancreatic cancer
|20-85%
|-
|Li-Fraumeni syndrome
|TP53 (17p13.1)
|Breast cancer, sarcomas, leukemia, brain tumours, drenocortical carcinoma, lung cancers
|56-90%
|-
|Cowden syndrome
|PTEN (10q23.3)
|Breast, thyroid, endometrial cancer{{ש}}
Other: benign hamartomas, macrocephaly
|25-50%
|-
|Peutz-Jeghers syndrome
|STK11 (19p13.3)
|Breast, ovarian, cervical, uterine, testicular, small bowel, and colon carcinoma
{{ש}}
Other: Hamartomatous polyps of the small intestine, mucocutaneous pigmentation
|32-54%
|-
|Hereditary gastric cancer
|CDH1 (16q22.1)
|Hereditary diffuse gastric, lobular breast, colorectal cancer
|60%
|-
|colspan="4"|Moderate-penetrance mutations
|-
|ATM- related
|ATM (11q22.3)
|Breast and ovarian cancers
|15-20%
|-
|CHEK2- related
|CHEK2 (22q12.1)
|Breast, colorectal, ovarian, bladder cancers
|25-37%
|-
|PALB2-related
|PALB2 (16p12.1)
|Breast, pancreatic, ovarian cancer, male breast cancers
|20-40%
|-
|Moderate risk breast/ ovarian cancer
|BARD1 (2q34-q35), BRIP1 (17q22-q24), MRE11A(11q21), NBN (8q21), RAD50(5q31), RAD51C (17q25.1), XRCC2(7q36.1), RAD51D(17q11), ABRAXAS (4q21.23)
|Breast and ovarian cancers
|variable
|}

===טבלה מספר 2 : מוטציות בגנים הקשורים לסרטן שד ושחלות (שאינם BRCA1 ,BRCA2) באוכלוסייה בישראל===

{| class="wikitable" dir="ltr"
|-
|dir="rtl" align="center"|פרסום
|dir="rtl" align="center"|מספר המוטציות
|dir="rtl" align="center"|הגן
|-
|Laitman et al 2007
|missense 3
|CHEK2
|-
|Catucci et al 2012 [4]
|missense 1
|BRIP1
|-
|Figer etal 2002 [2]
|None
|PTEN
|-
|Ohayon etal 2005 [3]
|None
|TP53
|-
|Catucci etal 2012 [4]
|PALB2 None
|
|-
|Kushnir etal 2012 [4,5]
|None
|RAD51C
|}

===טבלה מספר 3 : תוצאות WES במחקר אחד שנערך בקרב אוכלוסיית נשים בסיכון גבוה ממוצא אירופאי===

{| class="wikitable" dir="ltr"
|-
|+Confirmed heterozygous truncating variants in familial breast cancer probands with mutations in known breast cancer predisposition genes.
|-
|ID
|Gene
|Truncating mutation
|Disease Association
|-
|1
|BRCA2
|c.7977-IG>C
|Breast +ovarian cancer (monoallelic), FA-D1 (biallelic)
|-
|
|BR1X1
|c.793-2_793-linsA
|
|-
|
|CASP5
|C.I135+IC>T
|
|-
|
|CXCL6
|c.239_.240insT
|
|-
|
|FILIP1
|c.303delG
|
|-
|
|HEATR7B
|c.2214+5A>G
|
|-
|
|IGSF2I
|c.479-2T>A
|
|-
|
|MLL4
|c.3059_3060dupG
|
|-
|
|PTCHD3
|c.923_924dupG
|
|-
|
|SLAMFG
|c.321G>C.p.Y107X
|
|-
|
|SMARCD2
|c.374G>A.p.RI36X
|
|-
|
|SSX9
|c.MOdeIC
|
|-
|
|TNFAIP6
|c.WO>A, p.W30X
|
|-
|2
|CHEKI
|c.UOOdelC
|Breast cancer (monoallelic)
|-
|
|C2arfB3
|e.l3M->2A>T
|
|-
|
|CFHR5
|c.4S6_487insA
|Membra no proliferative Glomerulonephritis. Type II
|-
|
|PPEF2
|c.1960G>A,p.R654X
|
|-
|
|SERPINI2
|c.628_629delAC
|
|-
|3
|CHF.K2
|c.658T>A, p.K220X
|Breast cancer (monoallelic)
|-
|
|ABCC11
|C.28I30G, p.S938X
|
|-
|
|DNMT3A
|c.l025_1026insC
|AML
|-
|
|EPS8LI
|c.l514_1515dupT
|
|-
|
|FTMT
|c.436A>T,p,K146X
|
|-
|
|LOC64702
|c.303_3MdelAT
|-
|
|MCAT
|c.729+lG>T
|
|-
|
|NOD2
|c.3019_302QdUpC
|Crohn disease (monoallelic)
|-
|
|PRMT7
|c.l056-IG>T
|
|-
|
|PRSS7
|c.2042_2043dupT
|Enterokinase deficiency (biallelic)
|-
|
|VPS13B
|c.6732+IG>A
|Cohen syndrome (biallelic)
|-
|
|WRN
|c.l230J23linsA
|Werner syndrome (bilallelic)
|-
|
|ZNF451
|c.488G>G/A. p.W163X
|
|-
|
|ZNFS82
|C.I36+1G>T
|
|-
|4
|ATM
|C.43960T, p.RI466X
|Breast cancer (monoallelic), ataxia telengi ectasia (biallelic)
|-
|
|FETUB
|c.l27_128insCA
|
|-
|
|K1AA1919
|c.614delT
|
|-
|
|SLC26AI0
|C.14830T. p.R495X
|
|-
|
|TAOKl
|c.2544+SA>G
|
|-
|
|ZIM2
|C.15UOT. p.RSOSX
|
|}

Snape K, Ruark E, Tarpey P, Renwick A, Turnbull C, Seal S. Murray A, Hanks S, Douglas J, Stratton MR, Rahman N. Predisposition gene identification in common cancers by exome sequencing: insights from familial breast cancer. Breast Cancer Res Treat. !012 Jul:134(1):429-33 [6!

==ביבליוגפיה==
<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
#Apostolou p Fostira F. Hereditary breast cancer: the era of new susceptibility genes. Biomed Res Int. 2013:2013:747318. Epub 2013 Mar 21.
#Figer A, Kaplan A, Frydman M, Lev D, Paswell J, Papa MZ, Goldman B, Friedman E, et al. Germline mutations in the PTEN gene in Israeli patients with Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome and women with familial breast cancer. Clin Genet. Oct;62(4):298-302.
#Ohayon T, Gershoni-Baruch R, Paps MZ, Distelman Menachem T, Eisenberg Barzilai S, Friedman E. The R72P P53 mutation is associated with familial breast cancer in Jewish women. Br) Cancer. 2005 Mar 28;92{6):1144-8.
#Catucci I, Milgrom R. Kushnir A. Laitman Y. Paluch-Shimon S. Volorio S, Ficarazzi F, Bernard L, Radice P, Friedman E, Peterlongo P. Germline mutations ir BRIP1 and PA LB 2 in Jewish high cancer risk families. Fam Cancer. 2012 Sep; 11(3):483-91.
# Kushnir A, Laitman Y, Shimon SP, Berger R, Friedmar E. Germline mutations in RAD51C in Jewish high cancer risk families. Breast Cancer Res Treat. 2012 Dec;136(31:869-74.
#Snaps K, Ruark E, Tarpey P, Renwick A, Turnbull C, Seal S, Murray A, Hanks S, Douglas J, Stratton MR, Rahman N. Predisposition gene identification in common cancers by exome sequencing: insights from familial breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2012 Juki 34(1 ):429-33.
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://user-1723486.cld.bz/cancer-bama-204 הנטייה המורשת לפתח סרטן שד ושחלות -קבוצות מיכון מעבר ל-BRCA]

{{ייחוס|פרופ' איתן פרידמן, מנהל היחידה האונקוגנטית ע"ש סוזן לוי גרטנר מכון גנטי מנהל מרפאת מרכז מירב לנשים במיכון גבוה לפתח מרטן שד, מרכז רפואי ע"ש שיבא, תל השומר, רמת גן}}

[[קטגוריה: אונקולוגיה]]
[[קטגוריה: גנטיקה]]
[[קטגוריה: כירורגיה]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: נשים]]

נטייה גנטית לסרטן השד והשחלות - קבוצות סיכון מעבר ל-Non-BRCA hereditary predisposition for ovarian and breast cancer - BRCA

2016-04-27T10:41:45Z

רותם קנר: /* טבלה מספר 1: Breast cancer susceptibility genes */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Pink_ribbon.svg|120 פיקסלים]]
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= נטייה גנטית לסרטן השד והשחלות - קבוצות סיכון מעבר ל-BRCA
|שם לועזי= Non-BRCA hereditary predisposition for ovarian and breast cancer
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' איתן פרידמן, [[האגודה למלחמה בסרטן - Israel cancer association]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|נטיה גנטית לסרטן השד והשחלות}}
'''[[סרטן השד]]''' היא מחלת ה[[סרטן]] השכיחה ביותר בקרב נשים בישראל: כ-4,000 נשים מאובחנות מדי שנה כחולות במחלה זו. במרבית המקרים, לחולות הלוקות בסרטן השד, אין קרובות משפחה מדרגה ראשונה או שנייה, שחלו אף הן בסרטן השד או [[סרטן השחלות|השחלות]] (למעט מקרים ספוראדיים). עם זאת, אצל כ-15-20% מחולות סרטן השד, יש חולה נוספת במשפחה שחלתה בסרטן שד. מקרים אלה נקראים מקרים משפחתיים, ואצל כ-5-10% מחולות אלו ניתן לזהות צבר של מקרי סרטן משפחתי המתאים לתבנית הורשה אוטוזומלית דומיננטית (מקרים מורשים).

במקרים המשפחתיים אין עדיין זיהוי מדויק של הגנים הקשורים לצבר לא שגרתי זה, של מקרי סרטן שד. בחלק מהמקרים המורשים ניתן לאתר מוטציות העוברות בתורשה בתאי האב, במספר גנים. שני הגנים העיקריים והמוכרים שזוהו כמעט לפני 20 שנה, הם הגנים 1{{כ}}[[BRCA]] ו-BRCA2.

ישנן נקודות ייחודיות בהקשר של מוטציות בתאי האב בשני הגנים הללו, בעיקר בהשוואה בין המצב הכלל-עולמי למצב בישראל: בעולם תוארו (בספרות המקצועית) קרוב ל-4,000 מוטציות שונות בגנים אלה, כשבמרביתן קיימת מוטציה ייחודית לכל משפחה. לעומת זאת בקרב נשים יהודיות תוארו כ-100 מוטציות בגנים אלה, מתוכן רק כעשר תוארו ביותר משתי משפחות. מתוך עשר המוטציות הללו, שלוש נחשבות לשכיחות ביותר:
5382InsC ו-185delAG בגן BRCA1 ו-6174delT בגן BRCA2. אחת משלוש המוטציות הללו מאותרות בכ-10-20% ממקרי סרטן השד בנשים ממוצא אשכנזי, ובכ-40% ממקרי סרטן השחלה בנשים ממוצא זה. שיעורים גבוהים יותר מתגלים במשפחות בהן מאותר צבר לא שגרתי של סרטן שד, יחד עם סרטן שחלות. יתרה מזו, אחת משלוש המוטציות הללו מאותרת בקרב 2.5% מהאוכלוסייה האשכנזית הכללית, ללא קשר לנוכחות מקרים אישיים או משפחתיים של סרטן.

החיפוש אחרי הגורמים הגנטיים הנוספים, מלבד הגנים המוכרים, האחראיים לנטייה המורשת לפתח סרטן שד ושחלות הוא שטח מחקרי עכשווי, שביישום נכון ומושכל של הטכנולוגיות הקיימות והמתפתחות, יכול להגדיל משמעותית את מספר המשפחות בהן מאותר שינוי גנטי. מידע זה יאפשר מתן ייעוץ אונקוגנטי המבוסס על הגנטיקה ולא רק על הקליניקה, כדי להתוות את המעקב המתאים לנשים הנמצאות בסיכון, ולהציע אפשרויות של ניתוחים מפחיתי סיכון. נוסף על כך ייעוץ כזה יאפשר להסיר את התג "אישה בסיכון גבוה" מנשים שאינן נושאות את השינוי הגנטי המשפחתי. בכך ניתן יהיה להקל על נשים אלו בהיבט הנפשי-פסיכולוגי, ולמנוע מהן את הצורך בביצוע בדיקות מעקב רבות ותכופות, על כל המשתמע מכך.

==השוני בין נשאיות של מוטציות בגן BRCA1 לנשאיות של מוטציות בגן BRCA2==

איתור מוטציה בגנים BRCA1 ו-BRCA2 מהווה ללא ספק, מדד טוב ואובייקטיבי בעזרתו ניתן לנבא מהי רמת הסיכון לפתח סרטן שד וסרטן שחלות, ומהי מידת הסיכון בקרב נשים בריאות שנמצאו נשאיות של מוטציות בגנים אלה לחלות בסרטן. מחקר מקיף שנעשה בארץ (מטעם הקונסורציום הישראלי לגנטיקה - The Israel genetics consortium, הפועל בחסות האגודה למלחמה בסרטן) מצביע על הבדלים בין נשאיות של מוטציות ב-BRCA1 לעומת נשאיות של מוטציות ב-BRCA2 (המוטציות השכיחות באוכלוסייה האשכנזית). לנשאיות של המוטציה BRCA1 יש סיכון של כ-80% לחלות בסרטן שד עד גיל 80, וסיכון של כ-50% לחלות בסרטן שחלה עד גיל 75. לנשאיות של המוטציה BRCA2 יש סיכון של כ־35% לחלות בסרטן שד עד גיל 80, וסיכון של כ-50% לפתח סרטן שחלה עד גיל 75. מדובר בסיכון גבוה למדי, בהשוואה לכלל הנשים באוכלוסייה, המצויות בסיכון של 13%, לחלות בסרטן שד, כאשר הסיכון לחלות בסרטן השחלה במהלך חייהן, עומד על 1.4% בלבד. ממחקרים שנערכו בעולם, על טווח מוטציות נרחב, נמצא טווח סיכונים רחב יותר לחלות בסרטן שד או שחלה. ההבדלים נובעים ככל הנראה משיטות המחקר ומאופי המוטציות שנבדקו, אך באופן כללי ניתן לומר שנשאיות מוטציות בגנים מסוג BRCA, מצויות בסיכון גבוה משמעותית לחלות בסרטן השד ובסרטן השחלה, בהשוואה לנשים שאינן נשאיות של המוטציות בגנים הללו.

==איתור מוטציות משפחתיות ייחודיות==

===מוטציות לא שכיחות ב-BRCA===

במשפחות בהן לא אותרו המוטציות השכיחות בגנים BRCA1 ו-BRCA2, אבל הסיפור המשפחתי יכול להצביע על רקע תורשתי העלול לגרום לסרטן השד, יש מקום להרחיב את [[ייעוץ גנטי|הבירור הגנטי]] ולנסות לאתר מוטציות "פרטיות" בגנים אלה, קרי, מוטציות ייחודיות לכל משפחה ומשפחה. ממחקרים שונים בנושא זה התברר, כי במשפחות ממוצא אשכנזי, כ-5% מהנשאיות של מוטציות בגנים BRCA1 ו-BRCA2, אינן נושאות את אחת משלוש המוטציות השכיחות.

מסיבה זו אותן נשאיות אינן מאותרות על ידי הבדיקות המתבצעות באופן שגרתי, ולפיכך איתור המוטציה המשפחתית מחייב ריצוף שלם של שני הגנים הללו, כאשר ישנה עדיפות לבדוק את הנושא לעומק במשפחות בהן התגלו מקרי סרטן בעבר. לגבי נשים שאינן ממוצא אשכנזי, לא קיימים נתונים רבים בנוגע לשיעור המוטציות "הפרטיות", אבל במחקר שנערך ביחידה האונקוגנטית בבית החולים תל השומר (על שם שיבא) אותרו מוטציות "פרטיות" בכ-9% מהנשים ממוצא אחר (לא אשכנזי), שהיו בסיכון גבוה לפתח סרטן שד או סרטן שחלה. גם במקרים בהם מתבצעת קביעת רצף של כל בסיס ובסיס בשני הגנים, היא אינה מזהה את כל המוטציות האפשריות בגנים BRCA1 ו-BRCA2, מאחר ובחלק מהמקרים קיימות מוטציות הנובעות משינויים מבניים בתוך הגן (חוסרים או תוספות) שאינם מתגלים על ידי קביעת רצף. בחלק מהמעבדות בהן מתבצעות בדיקות אלה, נבדקים גם השינויים המבניים בגנים, בטכניקה הנקראת MLPA {{כ}}(Multiplex Ligation - dependent Probe Amplification). עד כה אותרו בשיטה זו שינויי מבנה בגנים BRCA1 ,BRCA2 אצל כמה משפחות יהודיות (פחות מחמש).

יודגש שהמוטציות בגנים BRCA1 ו-BRCA2 מאותרות רק בכ-30% מהמשפחות שבהן יש עדות קלינית לקיומו של סרטן שד מורש. השיעור הזה גבוה בהרבה במשפחות שבהן יש שילוב בין סרטן שד וסרטן שחלות, והוא עומד (בחלק מהמקרים) על כ-85%.

לאור זאת, המסקנה המתבקשת היא, שישנם גנים נוספים בהם קיימות מוטציות שונות במשפחות בהן מתגלה סרטן שד מורש, ובמשפחות בהן נמצא סרטן שד וסרטן שחלות העובר אף הוא בתורשה.

===מוטציות בגנים שאינם BRCA===

מאז שהגנים BRCA1 ו-BRCA2 בודדו בשנים 1994 ו-1995, נעשו מחקרים רבים שמטרתם איתור אותם גנים עלומים בהם התרחשו שינויים מבניים והם אלה שגרמו - לפחות בחלק מהמקרים - לסרטן שד משפחתי ולסרטן שד/שחלות מורש-משפחתי.

בטבלה מספר 2 מצוינות כמה מוטציות בחלק מגנים אלה, עליהם דווח בהתייחס לאוכלוסייה היהודית המצויה בסיכון גבוה לפתח סרטן שד או סרטן שחלה. קבוצת הסיכון נבדקה, וממצאי הבדיקות פורסמו בספרות המדעית המקובלת.

בדומה לישראל, גם באוכלוסיות אחרות בעולם, המוטציות בגנים הידועים עד עתה, אינן שכיחות והן מסבירות רק חלק קטן יחסית מהמקרים של סרטן שד משפחתי-תורשתי. בטכנולוגיה חדישה הנקראת ריצוף של הדור הבא - Next Generation Sequencing (שיטות בדיקה המספקות מידע לגבי שינויי רצף בכל הגנים הנבדקים), ניתן לרצף במהירות ובדייקנות, את כל הגנים הידועים הקשורים לנטייה המורשת לפתח סרטן שד ושחלות, בבדיקה אחת. אולם למרות הפיתוח הטכנולוגי המתקדם, קיימת בעיה משמעותית ברמת פענוח תוצאות האנליזה, שמאופיינת בריבוי גנים: חלק מהשינויים הגנטיים המאותרים אינם בעלי משמעות קלינית ברורה. אצל חלק מהם עלולות להיות מוטציות פתוגניות אמיתיות, ובכך להעלות את הסיכון לפתח סרטן, וחלק מהמוטציות שאותרו יכולות להיות שינויי רצף נדירים, הקיימים גם באוכלוסייה הכללית ללא קשר לנטייה המורשת לפתח סרטן. שינויים אלה הקרויים שינויי רצף בעלי משמעות לא ברורה (VOUS{{כ}}, Variants Of Unknown Significance) - מאותרים בחלק לא מבוטל (עד 15%) מהנבדקות בבדיקה הכוללנית.

מבחינה קלינית ישנה חשיבות עליונה ל[[בדיקות גנטיות|בדיקה גנטית]] על מנת לאתר מהי המוטציה המשפחתית, וזאת מכמה סיבות:
*במידה ונשללה מוטציה כלשהי בגנים BRCA1 ,BRCA2 ,RAD51C ובהיסטוריה המשפחתית אין נשים שאובחנו כחולות סרטן שד או סרטן שחלות, המסקנה היא שהנשים במשפחה אינן נמצאות בסיכון גבוה לפתח סרטן שחלות. לאור זאת הנשים שעברו בדיקה גנטית שתוצאותיה שליליות כאמור, אינן חייבות לשקול [[כריתת שחלות]] המפחיתה באופן משמעותי את הסיכון ללקות בסרטן השחלות
*איתור מוטציה בבנות משפחה שלא חלו, מאפשר כימות אובייקטיבי המבוסס על קיום המוטציה המשפחתית או היעדרה, וזאת על מנת להעריך מי נמצאת בסיכון גבוה מאותה משפחה ומי מהנשים במשפחה שנבדקה, אינה נשאית ולכן היא מצויה בסיכון רגיל לפתח סרטן שד ושחלות

המחקר העכשווי בתחום איתור מוטציות בגנים לא מוכרים העלולים לגרום לסרטן שד או סרטן השחלות, מתמקד במשפחות בהן קיים חשד סביר לקיום רקע מורש לפתח סרטן שד ושחלות, המתבסס על מספר מאפיינים הקיימים באותה משפחה: צבר לא שיגרתי של מקרי סרטן ביותר מדור אחד, גיל אבחנה צעיר יחסית לגיל האבחנה באוכלוסייה הכללית מחד, והיעדר שינוי גנטי חד משמעי מאידך, וכן אבחון של סרטן שד דו-צדדי באותה משפחה. המחקרים בתחום זה התמקדו תחילה בגנים שהנם "גנים מועמדים" (גנים החשודים כקשורים לתהליך הסרטני של השד) שעלולים להיות קשורים בנטייה המורשת לפתח סרטן שד בשל תפקודם הביולוגי, הקשר שלהם לגנים הידועים, או שהם קשורים למסלולי תיקון פגמי דנ"א (DNA‏,{{כ}} Deoxyribonucleic Acid) ועוד. החלק הארי של מחקרים אלה, לא הניב את התוצאות המיוחלות ולא אותר גן נוסף כלשהו, שעלול להיות הגורם לנטייה המורשת לפתח סרטן שד ושחלות.

במחקרים נוספים שנעשו בשלב מאוחר יותר (אמצע שנות ה-2000), נעשה שימוש בסמנים רבים הפזורים בגנום האנושי, במטרה למצוא בסיס לאזור כרומוזומי מסוים שנמצא בעיקר בקבוצת חולות סרטן שד ושחלות, בהשוואה לנשים בריאות. מחקרים אלה, הקרויים GWA {{כ}}(Genome-wide Association) אכן איתרו כמה אזורים בגנום האנושי הקשורים לנטייה המורשת לפתח סרטן שד, אך הם נותרו בלתי מזוהים. בשנים האחרונות נעשה שימוש הולך וגובר בטכנולוגיה חדשה בשם WES{{כ}} (Whole Exome Sequencing). מדובר בטכנולוגיה המאפשרת לרצף את כל האזורים המקודדים לחלבון בגנום האנושי, ולמעשה לקבוע בכך את הרצף של כל 23,000 הגנים הקיימים בגנום האנושי.

במחקר שנערך ביחידה האונקוגנטית בשיבא וכלל קבוצה גדולה של נשים המצויות בסיכון גבוה לפתח סרטן שד, לא אותרו מוטציות פתוגניות כלשהן, באף אחד מהגנים הללו.

אחת המסקנות מגישה זו היא, שייתכן והנטייה המורשת לסרטן שד ושחלות בגנים שונים מ-BRCA1 ו-BRCA2, היא מורכבת יותר: קרוב לוודאי שתהיינה מוטציות פתוגניות שיאותרו במספר בודד של משפחות, בכמות גנים רבה, כשבכל משפחה יאותר גן אחר. אפשרות נוספת היא שהרקע הגנטי נובע משינויים במבנה ובמספר עותקי הדנ"א, ולא משינויי רצף. אפשרות נוספת היא שקיימים שינויים באזורי הבקרה של הגנים, ולא שינויי רצף בתוך הגנים עצמם.

==טבלאות==

===טבלה מספר 1: Breast cancer susceptibility genes ===

{| class="wikitable" dir="ltr"

|-
|Syndrome
|Gene or locus (chromosomal location)
|Neoplasm
|Lifetime risk
|-
|colspan="4"|Genes with high-penetrance mutations
|-
|rowspan="2"|Hereditary breast/ovarian cancer syndrome
|BRCA1 (17q12-21)
|Female breast, ovarian cancer
|40-80%
|-
|BRCA2 (13q12-13)
|Male and female breast, ovarian, prostate, and ancreatic cancer
|20-85%
|-
|Li-Fraumeni syndrome
|TP53 (17p13.1)
|Breast cancer, sarcomas, leukemia, brain tumours, drenocortical carcinoma, lung cancers
|56-90%
|-
|Cowden syndrome
|PTEN (10q23.3)
|Breast, thyroid, endometrial cancer{{ש}}
Other: benign hamartomas, macrocephaly
|25-50%
|-
|Peutz-Jeghers syndrome
|STK11 (19p13.3)
|Breast, ovarian, cervical, uterine, testicular, small bowel, and colon carcinoma
{{ש}}
Other: Hamartomatous polyps of the small intestine, mucocutaneous pigmentation
|32-54%
|-
|Hereditary gastric cancer
|CDH1 (16q22.1)
|Hereditary diffuse gastric, lobular breast, colorectal cancer
|60%
|-
|colspan="4"|Moderate-penetrance mutations
|-
|ATM- related
|ATM (11q22.3)
|Breast and ovarian cancers
|15-20%
|-
|CHEK2- related
|CHEK2 (22q12.1)
|Breast, colorectal, ovarian, bladder cancers
|25-37%
|-
|PALB2-related
|PALB2 (16p12.1)
|Breast, pancreatic, ovarian cancer, male breast cancers
|20-40%
|-
|Moderate risk breast/ ovarian cancer
|BARD1 (2q34-q35), BRIP1 (17q22-q24), MRE11A(11q21), NBN (8q21), RAD50(5q31), RAD51C (17q25.1), XRCC2(7q36.1), RAD51D(17q11), ABRAXAS (4q21.23)
|Breast and ovarian cancers
|variable
|}

===טבלה מספר 2 : מוטציות בגנים הקשורים לסרטן שד ושחלות (שאינם BRCA1 ,BRCA2) באוכלוסייה בישראל===

{| class="wikitable" dir="ltr"
|-
|dir="rtl" align="center"|פרסום
|dir="rtl" align="center"|מספר המוטציות
|dir="rtl" align="center"|הגן
|-
|Laitman et al 2007
|missense 3
|CHEK2
|-
|Catucci et al 2012 [4]
|missense 1
|BRIP1
|-
|Figer etal 2002 [2]
|None
|PTEN
|-
|Ohayon etal 2005 [3]
|None
|TP53
|-
|Catucci etal 2012 [4]
|PALB2 None
|
|-
|Kushnir etal 2012 [4,5]
|None
|RAD51C
|}

===טבלה מספר 3 : תוצאות WES במחקר אחד שנערך בקרב אוכלוסיית נשים בסיכון גבוה ממוצא אירופאי===

{| class="wikitable" dir="ltr"
|-
|+Confirmed heterozygous truncating variants in familial breast cancer probands with mutations in known breast cancer predisposition genes.
|-
|ID
|Gene
|Truncating mutation
|Disease Association
|-
|1
|BRCA2
|c.7977-IG>C
|Breast +ovarian cancer (monoallelic), FA-D1 (biallelic)
|-
|
|BR1X1
|c.793-2_793-linsA
|
|-
|
|CASP5
|C.I135+IC>T
|
|-
|
|CXCL6
|c.239_.240insT
|
|-
|
|FILIP1
|c.303delG
|
|-
|
|HEATR7B
|c.2214+5A>G
|
|-
|
|IGSF2I
|c.479-2T>A
|
|-
|
|MLL4
|c.3059_3060dupG
|
|-
|
|PTCHD3
|c.923_924dupG
|
|-
|
|SLAMFG
|c.321G>C.p.Y107X
|
|-
|
|SMARCD2
|c.374G>A.p.RI36X
|
|-
|
|SSX9
|c.MOdeIC
|
|-
|
|TNFAIP6
|c.WO>A, p.W30X
|
|-
|2
|CHEKI
|c.UOOdelC
|Breast cancer (monoallelic)
|-
|
|C2arfB3
|e.l3M->2A>T
|
|-
|
|CFHR5
|c.4S6_487insA
|Membra no proliferative Glomerulonephritis. Type II
|-
|
|PPEF2
|c.1960G>A,p.R654X
|
|-
|
|SERPINI2
|c.628_629delAC
|
|-
|3
|CHF.K2
|c.658T>A, p.K220X
|Breast cancer (monoallelic)
|-
|
|ABCC11
|C.28I30G, p.S938X
|
|-
|
|DNMT3A
|c.l025_1026insC
|AML
|-
|
|EPS8LI
|c.l514_1515dupT
|
|-
|
|FTMT
|c.436A>T,p,K146X
|
|-
|
|LOC64702
|c.303_3MdelAT
|-
|
|MCAT
|c.729+lG>T
|
|-
|
|NOD2
|c.3019_302QdUpC
|Crohn disease (monoallelic)
|-
|
|PRMT7
|c.l056-IG>T
|
|-
|
|PRSS7
|c.2042_2043dupT
|Enterokinase deficiency (biallelic)
|-
|
|VPS13B
|c.6732+IG>A
|Cohen syndrome (biallelic)
|-
|
|WRN
|c.l230J23linsA
|Werner syndrome (bilallelic)
|-
|
|ZNF451
|c.488G>G/A. p.W163X
|
|-
|
|ZNFS82
|C.I36+1G>T
|
|-
|4
|ATM
|C.43960T, p.RI466X
|Breast cancer (monoallelic), ataxia telengi ectasia (biallelic)
|-
|
|FETUB
|c.l27_128insCA
|
|-
|
|K1AA1919
|c.614delT
|
|-
|
|SLC26AI0
|C.14830T. p.R495X
|
|-
|
|TAOKl
|c.2544+SA>G
|
|-
|
|ZIM2
|C.15UOT. p.RSOSX
|
|}

Snape K, Ruark E, Tarpey P, Renwick A, Turnbull C, Seal S. Murray A, Hanks S, Douglas J, Stratton MR, Rahman N. Predisposition gene identification in common cancers by exome sequencing: insights from familial breast cancer. Breast Cancer Res Treat. !012 Jul:134(1):429-33 [6!

==ביבליוגפיה==
<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
#Apostolou p Fostira F. Hereditary breast cancer: the era of new susceptibility genes. Biomed Res Int. 2013:2013:747318. Epub 2013 Mar 21.
#Figer A, Kaplan A, Frydman M, Lev D, Paswell J, Papa MZ, Goldman B, Friedman E, et al. Germline mutations in the PTEN gene in Israeli patients with Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome and women with familial breast cancer. Clin Genet. Oct;62(4):298-302.
#Ohayon T, Gershoni-Baruch R, Paps MZ, Distelman Menachem T, Eisenberg Barzilai S, Friedman E. The R72P P53 mutation is associated with familial breast cancer in Jewish women. Br) Cancer. 2005 Mar 28;92{6):1144-8.
#Catucci I, Milgrom R. Kushnir A. Laitman Y. Paluch-Shimon S. Volorio S, Ficarazzi F, Bernard L, Radice P, Friedman E, Peterlongo P. Germline mutations ir BRIP1 and PA LB 2 in Jewish high cancer risk families. Fam Cancer. 2012 Sep; 11(3):483-91.
# Kushnir A, Laitman Y, Shimon SP, Berger R, Friedmar E. Germline mutations in RAD51C in Jewish high cancer risk families. Breast Cancer Res Treat. 2012 Dec;136(31:869-74.
#Snaps K, Ruark E, Tarpey P, Renwick A, Turnbull C, Seal S, Murray A, Hanks S, Douglas J, Stratton MR, Rahman N. Predisposition gene identification in common cancers by exome sequencing: insights from familial breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2012 Juki 34(1 ):429-33.
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://user-1723486.cld.bz/cancer-bama-204 הנטייה המורשת לפתח סרטן שד ושחלות -קבוצות מיכון מעבר ל-BRCA]

{{ייחוס|פרופ' איתן פרידמן, מנהל היחידה האונקוגנטית ע"ש סוזן לוי גרטנר מכון גנטי מנהל מרפאת מרכז מירב לנשים במיכון גבוה לפתח מרטן שד, מרכז רפואי ע"ש שיבא, תל השומר, רמת גן}}

[[קטגוריה: אונקולוגיה]]
[[קטגוריה: גנטיקה]]
[[קטגוריה: כירורגיה]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: נשים]]

תסמונת המעי הקצר - טיפול ארוך טווח בטדוגלוטיד - Short bowel syndrome - long term treatment with Teduglutide

2016-04-24T09:41:08Z

רותם קנר: /* מחקרים */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= תסמונת המעי הקצר- טיפול ארוך טווח בטדוגלוטיד
|שם לועזי=
Short bowel syndrome - Long term treatment with Teduglutide
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר אריאלה שטרית
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|תסמונת המעי הקצר}}
'''תסמונת המעי הקצר (SBS,{{כ}} Short Bowel Syndrome)''' היא תסמונת של [[תת-ספיגה כירורגית - Surgical malabsorption|תת ספיגה]], הנובעת מכריתה נרחבת של המעי הדק. מדובר לרוב במטופלים הסובלים ממחלות כרוניות של המעי, כדוגמת [[מחלת קרוהן - Crohn's disease|מחלת קרוהן]] (Crohn's disease),{{כ}} [[Mesenteric Ischemia|אירועים מזנטרים]] (Mesenteric Ischemia) הגורמים לצורך בניתוחי כריתה חוזרים. התסמונת כרוכה באחוזי תמותה ותחלואה גבוהים.

כשל תפקודי של המעי (SBS-IF{{כ}}, Short Bowel Syndrome associated Intestinal Failure) מופיע כאשר נותרו פחות מ-200 סנטימטרים (ס"מ) של מעי דק.

עקב אובדן שטח ספיגה במעי, המחלה מתבטאת בכישלון ספיגה של רכיבים חיוניים: הפרעה בספיגת [[הפרעה בשומני הדם|שומנים]], ויטמינים מסיסים בשומן, חוסר במינרלים, תופעות לוואי כגון [[שלשול]], צואה שומנית, [[ירידה במשקל|אובדן משקל]] והפרעות במאזן נוזלים ואלקטרוליטים, המובילים למצב של [[תת תזונה]] והמחייבים תלות בתמיכה תוך ורידית הכוללת הזנה תוך ורידית (TPN{{כ}}, Total Parenteral Nutrition) ונוזלים.

חולים המטופלים ב-TPN באופן קבוע סובלים מסיבוכים רבים:

'''סיבוכים הקשורים בצנטר התוך ורידי''' - זיהום, [[פקקת ורידים|קריש]] באזור ההכנסה ותעלת הצנתר וסיכון להופעת [[חזה אוויר]] (Pneumothorax).

'''סיבוכים מטבוליים''' - הפרעות ברמות גלוקוז בדם, פגיעה כבדית עד לצורך ב[[השתלות כבד - Liver transplantation|השתלת כבד]]-מעי במקרי קיצון, הדרדרות נוספת של מצב המעי ומחלות עצם.

==[[t:Gattex|Gattex]]{{כ}} (Teduglutide)==
Gattex היא תרופה יתומה (היחידה הקיימת) לטיפול במצב של אי ספיקת המעי על רקע תסמונת המעי הקצר, המהווה פריצת דרך בטיפול הרפואי במחלה חשוכת מרפא ורבת סבל זו. מדובר בפרדיגמה טיפולית חדשה וייחודית, לראשונה מזה 40 שנה, במחלה בה הטיפול הקיים עד היום הוא תמיכתי בלבד: נוזלים, סותרי חומצה, [[אנטיביוטיקה]] ואנלוגים של [[סומטוסטטין - Somatostatin|סומטוסטסין]] (Somatostatin analogues).

Gattex הוא אנלוג רקומביננטי (שעבר תהליף של שחלוף) של החלבון 2-Glucagon Like Peptide-2) GLP), המופרש מתאי L של המעי לאחר תחילת תהליך העיכול ונמצא בעיקר במעי הדק. האנלוג נבדל מן החלבון המקורי בחומצה אמינית אחת (החלפת גליצין באלנין). שינוי זה גורם להארכת זמן מחצית החיים של החלבון מ-7 דקות לשעתיים. חלבון זה גורם להגדלת שטח ספיגת רירית המעי וכתוצאה מכך מגביר ספיגת חומרי הזנה ונוזלים, ממריץ זרימת דם במעי ומעלה (???אולי משפר?) את תפקוד המסתם האילאוצקלי.

'''צורת מתן:''' תת עורית, פעם ביום במינון של 0.05 מיליגרם (מ"ג) לקילוגרם (ק"ג) באופן כרוני.

'''יתרונות הטיפול:'''
*שיפור יכולת ספיגת המעי באמצעות שיפור השלמות המבנית והתפקודית של המעי הדק הנותר
*הפחתת התלות בהזנה תוך ורידית עד לגמילה מוחלטת מ-TPN המושגת בחלק מהחולים
*הפחתה למינימום של תופעות הלוואי הנלוות להזנה תוך ורידית ולקבלת נוזלים ממושכת

==רישום התרופה==

התרופה נרשמה לשימוש באיחוד האירופי מאוגוסט 2012, תחת השם Revestive, וזמינה מסחרית מספטמבר 2014.

בארה"ב, שם התרופה Gattex, רשומה לשימוש מדצמבר 2012, וזמינה מסחרית מאז פברואר 2013.

בישראל, התרופה רשומה בשם Gattex. מאוגוסט 2014 זמינה לרכישה פרטית.

מספר מטופלים: בארה"ב יש כ-500 מטופלי Gattex, בגרמניה 33. בישראל ישנו ניסיון טיפולי בחמישה מטופלים.

==מחקרים==

'''תוצאות המחקרים הקליניים שבוצעו בגטקס ברחבי העולם:'''

במחקר הראשון, STEPS{{כ}} (Study of Teduglutide Effectiveness in Parenteral nutrition-dependent Short-bowel syndrome subjects), שהיה פרוספקטיבי, כפול סמיות ומושווה פלצבו (Placebo) נכללו 86 מטופלים. תקופת המעקב הייתה 24 שבועות, כאשר נקודת הסיום המיועדת (ה-Primary end point), הייתה הפחתה בנפח התמיכה התוך ורידית של 20%-100%. בתום תקופת המעקב נמצא כי 63% מקבוצת ה-Gattex הגיעו לנקודת הסיום לעומת 30% בלבד בקבוצת הפלצבו.

מחקר ההמשך היה 2 STEPS, שהיה מחקר פתוח. כאשר משך המעקב היה 24 חודשים.

תכנון שני המחקרים, 1 STEPS ו־2 STEPS מתואר בתרשים מספר 1. סך הכל נכללו 88 מטופלים, כאשר 65 מתוכם סיימו את תקופת המעקב. 93% מהמטופלים בקבוצת ה-Gattex (מהמחקר הראשון) ושטופלו סך הכל במשך שנתיים וחצי הגיעו לנקודת הסיום המיועדת לעומת 55% בקבוצה שטופלה ב-Gattex בשנתיים בלבד. 38/65 מטופלים השיגו הפחתת יום אחד בשבוע לפחות של תמיכה תוך ורידית (PS{{כ}}, Parenteral Support){{כ}}, 25/65 מטופלים השיגו הפחתת שלושה ימים ויותר בשבוע של PS ואילו 13 מטופלים נגמלו לחלוטין מצורך בתמיכה זו.

[[קובץ:Steps1.png|ממוזער|מרכז|400 פיקסלים|תרשים 1. תכנון מחקרי STEPS1 ו-STEPS2]]

תיאור גרפי של תוצאות המחקר מוצגים בגרף מספר 1. יש לציין כי גמילה מ-PS הושגה לאחר 24-114 שבועות של טיפול ב-Gattex.

[[קובץ:Steps2.png|ממוזער|מרכז|400 פיקסלים|גרף 1. תוצאות מחקר STEPS2]]

המחקר הבא שבוצע הוא 3 STEPS, מחקר פתוח גם הוא, ולמעשה המשיכו מעקב לשנה נוספת, כאשר מטרת המחקר הייתה לבדוק תגובה ארוכת
טווח לטיפול ב-Gattex. נכללו במחקר 14 מטופלים, כאשר 13 מתוכם השלימו את תקופת המעקב. סך כל תקופת המעקב בשלושת המחקרים הייתה 42 חודשים.

6/14 מטופלים השיגו הפחתה של 3 ימים ומעלה בתמיכה התוך ורידית ואילו 2 מטופלים נוספים נגמלו לחלוטין מהצורך ב-PS. סיכום הנתונים מוצג בתרשים מספר 2.

[[קובץ:Steps3.png|ממוזער|מרכז|400 פיקסלים|תרשים 2. תוצאות STEPS3: מספר ימים ממוצע לשבוע של תלות בתמיכה תוך ורידית]]

;סיכום המחקרים הקליניים שבוצעו במחקרי ה-STEPS
במעקב של 42 חודשים, 16/134 מטופלים נגמלו לחלוטין מהצורך ב-PS, כאשר היה צורך בטיפול של 12-130 שבועות עד לגמילה מלאה.

=="נתוני אמת" בפרקטיקה הקלינית היומיומית==

פורסם פוסטר בכנס הגסטרואנטרולוגי האירופאי בשנת 2014 על הניסיון בקליבלנד, פלורידה במעקב של 6 מטופלים. טווח גילאי המטופלים היה 26-71 שנים, לשלושה מתוכם היה מעי גס, ואורך המעי הדק הנותר היה בין 30-120 ס"מ. במשך טיפול של 4-15 חודשים ב-Gattex,{{כ}} 4/6 מטופלים נגמלו לחלוטין מ-PS כאשר בשני האחרים נצפתה ירידה של לפחות 20% בנפח ה-PS שהיו זקוקים לו, דהיינו לפחות יום אחד בשבוע ללא צורך בתמיכה תוך ורידית.

==נתוני בטיחות התרופה==

שלוש תופעות הלוואי העיקריות שנצפו היו תופעות גסטרואינטסטינליות הכוללות: [[כאב בטן|כאבי בטן]], [[בחילות]] ותפיחות בטנית. נצפה מקרה אחד של [[דלקת חדה של כיס המרה - Acute cholecystitis|דלקת בכיס המרה]] ומקרה אחר של היצרות במעי הדק. שניהם טופלו ללא סיבוכים וחלפו. עיקר החשש מהתרופה היה קשור לעובדה שהיא בעלת אפקט טרופי (השפעה הגורמת לגדילה וריבוי של תאי המעי), היא עלולה לגרום לעלייה בשכיחות [[גידול|גידולים]], בעיקר ממקור דרכי העיכול. נצפו שני מקרים בלבד של ממאירויות: האחד, [[סרטן המעי הגס והחלחולת - Colorectal cancer|אדנוקרצינומה גרורתית]] שייתכן שהוא קשור לתרופה והשני [[סרטן ריאה - Lung Cancer|סרטן ריאה]] במטופל [[עישון|מעשן]] שאיננו קשור לשימוש בתרופה. לא נצפו מקרים נוספים והמחשבה היא כי האפקט הגידולי של התרופה הוא מינימלי, אם בכלל. על כל פנים, ההנחיות הן לבצע [[קולונוסקופיה]] אחת לשנה במטופל שיש לו מעי גס (שארי) וכן מעקב אנזימי כבד [[אספרטאט טרנסאמינאזה - Aspartate transaminase|{{כ}}AST]] ({{כ}}Aspartate transaminase), [[אלנין טרנסאמינאזה - Alanine transaminase|{{כ}}ALT]] ({{כ}}Alanine transaminase) ואנזימי לבלב ([[עמילאזה - Amylase|Amylase]],{{כ}} [[ליפאזה - Lipase|Lipase]]) כל מספר חודשים.

למרות עלותה הגבוהה, השימוש בתרופה זו יכול לגרום, בסופו של דבר, להפחתה בעלות הטיפולית הגבוהה הכוללת הקשורה בנטל המחלה היסודית ותופעות הלוואי הקשורות בחיבור מתמשך להזנה תוך ורידית, כגון: אשפוזים חוזרים בעקבות זיהומים הקשורים בצנתר, [[שחמת הכבד - Liver cirrhosis|שחמת הכבד]] ופגיעה בתפקוד המעי הנותר, המובילים בסופו של דבר לצורך בהשתלת כבד ומעי דק.

==סיכום==

Gattex היא תרופה יתומה ייחודית ולמעשה, היא התרופה היחידה הקיימת כיום עבור חולים עם תסמונת המעי הקצר כטיפול ארוך טווח לבד מהשתלת כבד ומעי, הכרוכה באחוזי תמותה ותחלואה גבוהים. בעבודות ממוקדות נמצאה ירידה בצורך בתמיכה תוך ורידית הנעה מ-20% הפחתה ועד לגמילה מוחלטת מתמיכה זו. למרות עלותה הגבוהה, השימוש בתרופה זו יכול לגרום, בסופו של דבר, להפחתה בעלות הטיפולית הגבוהה הכוללת הקשורה בנטל המחלה היסודית ותופעות הלוואי הקשורות בחיבור מתמשך להזנה תוך ורידית, כגון: אשפוזים חוזרים בעקבות זיהומים הקשורים בצנתר, [[שחמת הכבד - Liver cirrhosis|שחמת הכבד]] ופגיעה בתפקוד המעי הנותר, המובילים בסופו של דבר לצורך בהשתלת כבד ומעי דק.

{{ייחוס|ד״ר אריאלה שטרית, גםטרואנטרולוגית בכירה, המערך הגסטרו-כירורגי, בית החולים שערי צדק, ירושלים}}

[[קטגוריה: גסטרואנטרולוגיה]]
[[קטגוריה: כירורגיה]]
[[קטגוריה: ילדים]]

תסמונת המעי הקצר - טיפול ארוך טווח בטדוגלוטיד - Short bowel syndrome - long term treatment with Teduglutide

2016-04-24T09:22:48Z

רותם קנר:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= תסמונת המעי הקצר- טיפול ארוך טווח בטדוגלוטיד
|שם לועזי=
Short bowel syndrome - Long term treatment with Teduglutide
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר אריאלה שטרית
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|תסמונת המעי הקצר}}
'''תסמונת המעי הקצר (SBS,{{כ}} Short Bowel Syndrome)''' היא תסמונת של [[תת-ספיגה כירורגית - Surgical malabsorption|תת ספיגה]], הנובעת מכריתה נרחבת של המעי הדק. מדובר לרוב במטופלים הסובלים ממחלות כרוניות של המעי, כדוגמת [[מחלת קרוהן - Crohn's disease|מחלת קרוהן]] (Crohn's disease),{{כ}} [[Mesenteric Ischemia|אירועים מזנטרים]] (Mesenteric Ischemia) הגורמים לצורך בניתוחי כריתה חוזרים. התסמונת כרוכה באחוזי תמותה ותחלואה גבוהים.

כשל תפקודי של המעי (SBS-IF{{כ}}, Short Bowel Syndrome associated Intestinal Failure) מופיע כאשר נותרו פחות מ-200 סנטימטרים (ס"מ) של מעי דק.

עקב אובדן שטח ספיגה במעי, המחלה מתבטאת בכישלון ספיגה של רכיבים חיוניים: הפרעה בספיגת [[הפרעה בשומני הדם|שומנים]], ויטמינים מסיסים בשומן, חוסר במינרלים, תופעות לוואי כגון [[שלשול]], צואה שומנית, [[ירידה במשקל|אובדן משקל]] והפרעות במאזן נוזלים ואלקטרוליטים, המובילים למצב של [[תת תזונה]] והמחייבים תלות בתמיכה תוך ורידית הכוללת הזנה תוך ורידית (TPN{{כ}}, Total Parenteral Nutrition) ונוזלים.

חולים המטופלים ב-TPN באופן קבוע סובלים מסיבוכים רבים:

'''סיבוכים הקשורים בצנטר התוך ורידי''' - זיהום, [[פקקת ורידים|קריש]] באזור ההכנסה ותעלת הצנתר וסיכון להופעת [[חזה אוויר]] (Pneumothorax).

'''סיבוכים מטבוליים''' - הפרעות ברמות גלוקוז בדם, פגיעה כבדית עד לצורך ב[[השתלות כבד - Liver transplantation|השתלת כבד]]-מעי במקרי קיצון, הדרדרות נוספת של מצב המעי ומחלות עצם.

==[[t:Gattex|Gattex]]{{כ}} (Teduglutide)==
Gattex היא תרופה יתומה (היחידה הקיימת) לטיפול במצב של אי ספיקת המעי על רקע תסמונת המעי הקצר, המהווה פריצת דרך בטיפול הרפואי במחלה חשוכת מרפא ורבת סבל זו. מדובר בפרדיגמה טיפולית חדשה וייחודית, לראשונה מזה 40 שנה, במחלה בה הטיפול הקיים עד היום הוא תמיכתי בלבד: נוזלים, סותרי חומצה, [[אנטיביוטיקה]] ואנלוגים של [[סומטוסטטין - Somatostatin|סומטוסטסין]] (Somatostatin analogues).

Gattex הוא אנלוג רקומביננטי (שעבר תהליף של שחלוף) של החלבון 2-Glucagon Like Peptide-2) GLP), המופרש מתאי L של המעי לאחר תחילת תהליך העיכול ונמצא בעיקר במעי הדק. האנלוג נבדל מן החלבון המקורי בחומצה אמינית אחת (החלפת גליצין באלנין). שינוי זה גורם להארכת זמן מחצית החיים של החלבון מ-7 דקות לשעתיים. חלבון זה גורם להגדלת שטח ספיגת רירית המעי וכתוצאה מכך מגביר ספיגת חומרי הזנה ונוזלים, ממריץ זרימת דם במעי ומעלה (???אולי משפר?) את תפקוד המסתם האילאוצקלי.

'''צורת מתן:''' תת עורית, פעם ביום במינון של 0.05 מיליגרם (מ"ג) לקילוגרם (ק"ג) באופן כרוני.

'''יתרונות הטיפול:'''
*שיפור יכולת ספיגת המעי באמצעות שיפור השלמות המבנית והתפקודית של המעי הדק הנותר
*הפחתת התלות בהזנה תוך ורידית עד לגמילה מוחלטת מ-TPN המושגת בחלק מהחולים
*הפחתה למינימום של תופעות הלוואי הנלוות להזנה תוך ורידית ולקבלת נוזלים ממושכת

==רישום התרופה==

התרופה נרשמה לשימוש באיחוד האירופי מאוגוסט 2012, תחת השם Revestive, וזמינה מסחרית מספטמבר 2014.

בארה"ב, שם התרופה Gattex, רשומה לשימוש מדצמבר 2012, וזמינה מסחרית מאז פברואר 2013.

בישראל, התרופה רשומה בשם Gattex. מאוגוסט 2014 זמינה לרכישה פרטית.

מספר מטופלים: בארה"ב יש כ-500 מטופלי Gattex, בגרמניה 33. בישראל ישנו ניסיון טיפולי בחמישה מטופלים.

==מחקרים==

'''תוצאות המחקרים הקליניים שבוצעו בגטקס ברחבי העולם:'''

במחקר הראשון, STEPS{{כ}} (Study of Teduglutide Effectiveness in Parenteral nutrition-dependent Short-bowel syndrome subjects), שהיה פרוספקטיבי, כפול סמיות ומושווה פלצבו (Placebo) נכללו 86 מטופלים. תקופת המעקב הייתה 24 שבועות, כאשר נקודת הסיום המיועדת (ה- Primary end point), הייתה הפחתה בנפח התמיכה התוך ורידית של 20%-100%. בתום תקופת המעקב נמצא כי 63% מקבוצת ה-Gattex הגיעו לנקודת הסיום לעומת 30% בלבד בקבוצת הפלצבו.

מחקר ההמשך היה 2 STEPS, שהיה מחקר פתוח. כאשר משך המעקב היה 24 חודשים.

תכנון שני המחקרים, 1 STEPS ו־2 STEPS מתואר בתרשים מספר 1. סך הכל נכללו 88 מטופלים, כאשר 65 מתוכם סיימו את תקופת המעקב. 93% מהמטופלים בקבוצת ה-Gattex (מהמחקר הראשון) ושטופלו סך הכל במשך שנתיים וחצי הגיעו לנקודת הסיום המיועדת לעומת 55% בקבוצה שטופלה ב-Gattex בשנתיים בלבד. 38/65 מטופלים השיגו הפחתת יום אחד בשבוע לפחות של תמיכה תוך ורידית (PS{{כ}}, Parenteral Support){{כ}}, 25/65 מטופלים השיגו הפחתת שלושה ימים ויותר בשבוע של PS ואילו 13 מטופלים נגמלו לחלוטין מצורך בתמיכה זו.

[[קובץ:Steps1.png|ממוזער|מרכז|400 פיקסלים|תרשים 1. תכנון מחקרי STEPS1 ו-STEPS2]]

תיאור גרפי של תוצאות המחקר מוצגים בגרף מספר 1. יש לציין כי גמילה מ-PS הושגה לאחר 24-114 שבועות של טיפול ב-Gattex.

[[קובץ:Steps2.png|ממוזער|מרכז|400 פיקסלים|גרף 1. תוצאות מחקר STEPS2]]

המחקר הבא שבוצע הוא 3 STEPS, מחקר פתוח גם הוא, ולמעשה המשיכו מעקב לשנה נוספת, כאשר מטרת המחקר הייתה לבדוק תגובה ארוכת
טווח לטיפול ב-Gattex. נכללו במחקר 14 מטופלים, כאשר 13 מתוכם השלימו את תקופת המעקב. סך כל תקופת המעקב בשלושת המחקרים הייתה 42 חודשים.

6/14 מטופלים השיגו הפחתה של 3 ימים ומעלה בתמיכה התוך ורידית ואילו 2 מטופלים נוספים נגמלו לחלוטין מהצורך ב-PS. סיכום הנתונים מוצג בתרשים מספר 2.

[[קובץ:Steps3.png|ממוזער|מרכז|400 פיקסלים|תרשים 2. תוצאות STEPS3: מספר ימים ממוצע לשבוע של תלות בתמיכה תוך ורידית]]

;סיכום המחקרים הקליניים שבוצעו במחקרי ה-STEPS
במעקב של 42 חודשים, 16/134 מטופלים נגמלו לחלוטין מהצורך ב-PS, כאשר היה צורך בטיפול של 12-130 שבועות עד לגמילה מלאה.

=="נתוני אמת" בפרקטיקה הקלינית היומיומית==

פורסם פוסטר בכנס הגסטרואנטרולוגי האירופאי בשנת 2014 על הניסיון בקליבלנד, פלורידה במעקב של 6 מטופלים. טווח גילאי המטופלים היה 26-71 שנים, לשלושה מתוכם היה מעי גס, ואורך המעי הדק הנותר היה בין 30-120 ס"מ. במשך טיפול של 4-15 חודשים ב-Gattex,{{כ}} 4/6 מטופלים נגמלו לחלוטין מ-PS כאשר בשני האחרים נצפתה ירידה של לפחות 20% בנפח ה-PS שהיו זקוקים לו, דהיינו לפחות יום אחד בשבוע ללא צורך בתמיכה תוך ורידית.

==נתוני בטיחות התרופה==

שלוש תופעות הלוואי העיקריות שנצפו היו תופעות גסטרואינטסטינליות הכוללות: [[כאב בטן|כאבי בטן]], [[בחילות]] ותפיחות בטנית. נצפה מקרה אחד של [[דלקת חדה של כיס המרה - Acute cholecystitis|דלקת בכיס המרה]] ומקרה אחר של היצרות במעי הדק. שניהם טופלו ללא סיבוכים וחלפו. עיקר החשש מהתרופה היה קשור לעובדה שהיא בעלת אפקט טרופי (השפעה הגורמת לגדילה וריבוי של תאי המעי), היא עלולה לגרום לעלייה בשכיחות [[גידול|גידולים]], בעיקר ממקור דרכי העיכול. נצפו שני מקרים בלבד של ממאירויות: האחד, [[סרטן המעי הגס והחלחולת - Colorectal cancer|אדנוקרצינומה גרורתית]] שייתכן שהוא קשור לתרופה והשני [[סרטן ריאה - Lung Cancer|סרטן ריאה]] במטופל [[עישון|מעשן]] שאיננו קשור לשימוש בתרופה. לא נצפו מקרים נוספים והמחשבה היא כי האפקט הגידולי של התרופה הוא מינימלי, אם בכלל. על כל פנים, ההנחיות הן לבצע [[קולונוסקופיה]] אחת לשנה במטופל שיש לו מעי גס (שארי) וכן מעקב אנזימי כבד [[אספרטאט טרנסאמינאזה - Aspartate transaminase|{{כ}}AST]] ({{כ}}Aspartate transaminase), [[אלנין טרנסאמינאזה - Alanine transaminase|{{כ}}ALT]] ({{כ}}Alanine transaminase) ואנזימי לבלב ([[עמילאזה - Amylase|Amylase]],{{כ}} [[ליפאזה - Lipase|Lipase]]) כל מספר חודשים.

למרות עלותה הגבוהה, השימוש בתרופה זו יכול לגרום, בסופו של דבר, להפחתה בעלות הטיפולית הגבוהה הכוללת הקשורה בנטל המחלה היסודית ותופעות הלוואי הקשורות בחיבור מתמשך להזנה תוך ורידית, כגון: אשפוזים חוזרים בעקבות זיהומים הקשורים בצנתר, [[שחמת הכבד - Liver cirrhosis|שחמת הכבד]] ופגיעה בתפקוד המעי הנותר, המובילים בסופו של דבר לצורך בהשתלת כבד ומעי דק.

==סיכום==

Gattex היא תרופה יתומה ייחודית ולמעשה, היא התרופה היחידה הקיימת כיום עבור חולים עם תסמונת המעי הקצר כטיפול ארוך טווח לבד מהשתלת כבד ומעי, הכרוכה באחוזי תמותה ותחלואה גבוהים. בעבודות ממוקדות נמצאה ירידה בצורך בתמיכה תוך ורידית הנעה מ-20% הפחתה ועד לגמילה מוחלטת מתמיכה זו. למרות עלותה הגבוהה, השימוש בתרופה זו יכול לגרום, בסופו של דבר, להפחתה בעלות הטיפולית הגבוהה הכוללת הקשורה בנטל המחלה היסודית ותופעות הלוואי הקשורות בחיבור מתמשך להזנה תוך ורידית, כגון: אשפוזים חוזרים בעקבות זיהומים הקשורים בצנתר, [[שחמת הכבד - Liver cirrhosis|שחמת הכבד]] ופגיעה בתפקוד המעי הנותר, המובילים בסופו של דבר לצורך בהשתלת כבד ומעי דק.

{{ייחוס|ד״ר אריאלה שטרית, גםטרואנטרולוגית בכירה, המערך הגסטרו-כירורגי, בית החולים שערי צדק, ירושלים}}

[[קטגוריה: גסטרואנטרולוגיה]]
[[קטגוריה: כירורגיה]]
[[קטגוריה: ילדים]]

תסמונת המעי הקצר

2016-04-24T09:20:19Z

רותם קנר:

{{למה התכוונת?|
* [[תת-ספיגה כירורגית - Surgical malabsorption]]
* [[תסמונת המעי הקצר בילדים - Short bowel syndrome in children]]
*[[תסמונת המעי הקצר - טיפול ארוך טווח בטדוגלוטיד - Short bowel syndrome - long term treatment with teduglutide]]
}}

תרופות להורדת הסיכון לסרטן השד - Breast cancer chemoprevention

2016-04-24T09:14:56Z

רותם קנר: /* המלצת החברה האמריקנית לאונקולוגיה קלינית (ASCO{{כ}}, The American Society of Clinical Oncology) */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Pink_ribbon.svg|120 פיקסלים]]
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= שימוש בתרופות להורדת הסיכון לסרטן השד
|שם לועזי= Breast cancer chemoprevention
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' גד רנרט
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|סרטן השד}}
בעשורים האחרונים חל שיפור ניכר בהסתברות לתמותה מסרטן השד, שנבע בעיקר משיפור בשלב הגילוי של הסרטן - עקב המאמצים היזומים לגילוי מוקדם, ומשיפור בטיפול התרופתי שנשען על הכללה של תרופות, המבוססות על הבנה מעמיקה יותר של תהליכים ביולוגיים המובילים להתפתחות סרטן השד, מה שהתבטא בזיהוי תת קבוצות ביולוגיות המהוות יעד לטיפול מכוון. עם זאת, לא חל שיפור משמעותי בשיעורי התחלואה בסרטן השד, אשר במרבית מדינות המערב נשארו יציבים ובמדינות פחות מפותחות ממשיכים לעלות בצורה משמעותית.

עיקר המאמץ להורדת התחלואה מסרטן השד הסתמך על שינויים בהתנהגות, כולל שינויים ב[[תזונה]] והשפעתם על גורמי סיכון כמו [[השמנת יתר]], וכן על מדדים הורמונליים כמו גיל התחלת המחזור, התנהגות חברתית המתבטאת בשינוי בגיל [[היריון]] ראשון ומספר ילדים, מקובלות ה[[הנקה]] ושימוש בתחליפי [[אסטרוגן]] בתקופה ה[[גיל המעבר|פרימנופאוזלית]] (Perimenopausal). עם זאת, ההשפעה הנוכחית של שינויים אלו, בהחרגת ההשפעות המיידיות של הפסקת שימוש ב[[טיפול הורמונאלי חליפי]] (HRT,{{כ}} Hormone Replacement Therapy), לא הביאה לירידה המקווה בשיעורי התחלואה.

זיהוי קבוצות הנמצאות בסיכון גבוה היא גישה עם פוטנציאל מניעה ניכר, שטרם מומש.

מסיבה זו יש הגיון בזיהוי תרופות שלהן יכולת להורדת שיעור התחלואה. השימוש בתרופות נתפס על ידי האוכלוסייה כפשוט יותר מאשר הדרישה לשינוי הרגלי התנהגות ארוכי שנים, הדורשים גם תחזוקה ממושכת. תרופות בהן ניתן להשתמש למניעת סרטן בנשים בריאות שנמצאות בסיכון רגיל לתחלואה בסרטן השד, חייבות להיות כאלו שמעבר להדגמת יכולתן להפחתת שיעור התחלואה, הן גם בעלות פרופיל תופעות לוואי נמוך מאד, משום שהן תינתנה באופן יזום לנשים בריאות, ולא כטיפול במחלה קשה ומסוכנת.

התרופות שנדונו בהקשר ליכולת להורדת סיכון לסרטן השד הן: מודולטורים של קולטן לאסטרוגן - SERMs{{כ}}, Selective Estrogen Receptor Modulators {{כ}}([[t:Tamoxifen|Tamoxifen]],{{כ}} [[t:Raloxifene|Raloxifene]]), [[מעכבי ארומטאז]], [[אספירין]], [[סטטינים]], [[t:Metformin|Metformin]], [[ביספוספונטים]], [[ויטמין D]] ו[[סידן]].
{{ש}}מתוכן, הוכחה מדעית טובה ליעילות במניעת סרטן השד הודגמה עד היום רק לגבי תכשירי SERMs מסוימים ומעכבי ארומטאז ספציפיים.

גם אם קיימים רמזים חזקים להשפעה אפשרית של סטטינים, ביספוספונטים ואולי Metformin, לא ניתן להמליץ עליהם רשמית, מכיוון שעד כה תכשירים אלו לא נבחנו במסגרת מחקר אקראי מבוקר. המקום של מרכיבי מזון שונים כמו ויטמינים, סידן, תה ירוק ואחרים עדיין לא הוברר דיו, ובתחום זה של מרכיבי תזונה ו[[תוספי תזונה|תוספי מזון]] קיים קושי בקביעת מינון המזון ומשך הצריכה הנחוצים למניעה.
רוב ההתערבויות בתחום המניעה מכוונות כיום לנשים הנמצאות בסיכון גבוה: ניתן להציע להן לעיתים (לאחר מכן), להשתמש גם בתכשירים שרמת ההוכחה שלהם ליעילות פחותה מהנדרש, ובלבד שאין להם תופעות לוואי או שפרופיל תופעות הלוואי שלהן נמוך מאד.

==מודולטורים סלקטיביים של הקולטן לאסטרוגן==

Tamoxifen ו-Raloxifene הם שני מודולטורים סלקטיביים של הקולטן לאסטרוגן, שהדגימו במחקרים אקראיים מבוקרים, יכולת למנוע סרטן שד פולשני בעל [[קולטנים לאסטרוגן ולפרוגסטרון בסרטן השד - Estrogen and progesterone receptors in breast cancer|קולטנים חיוביים]].

נמצאו הבדלים בין התרופות בעוצמת יכולת המניעה שלהן, וביכולתן למנוע סרטן שד פולשני גם בקרב נשים פרה-מנופאוזליות (Premenopausal) ולא רק בנשים פוסט-מנופאוזליות (Postmenopausal), כאשר Tamoxifen נמצאה יעילה יותר מ-Raloxifene במניעת סרטן השד, ואף נמצאה יעילה גם בנשים פרה-מנופאוזליות.

היקף הירידה בסיכון לסרטן השד שנמצא הוא של 7-9 מקרי סרטן לכל 1,000 נשים הנוטלות את התרופה במשך 5 שנים. לתרופות אלו אפקט מונע חיובי נוסף, כנגד [[שברים]] בעצמות (Tamoxifen), או בחוליות עמוד השדרה (Raloxifene).

במקביל ליעילותן, לתרופות אלו תופעות לוואי מהותיות בדמות אירועים טרומבואמבוליים (Thromboembolic) בהיקף של 4 מקרים ל-1,000 נשים שנטלו Tamoxifen ו-7 מקרים ל-1,000 נשים שנטלו Raloxifene. נוסף על כך, לנשים שמשתמשות ב-Tamoxifen יש סיכון גבוה יותר לפתח [[סרטן רירית הרחם]] (5 מקרים ל-1,000 נשים) ו[[קטרקט]] (Cataract), מאשר לנשים המשתמשות ב-Raloxifene.

משום שסדרי הגודל של ההגנה מסרטן וההיפגעות מתופעות לוואי משמעותיות בקרב נשים המשתמשות ב-SERMs דומים, יש לשקול היטב מי הן הנשים שלגביהן יש הצדקה להמליץ על טיפול תרופתי מונע מסוג זה. באופן טבעי נשים שנמצאות בסיכון גבוה יותר לסרטן שד פולשני (ושאינן בסיכון מוגבר לאירועים טרומבואמבוליים או שהיו להם אירועים כאלו בעבר), הן הנשים שהסיכוי שלהן ליהנות מהטיפול המונע גדול יותר. טיעון זה נמצא נכון הן במחקרים מבוקרים, והן במודלים מתמטיים, המצביעים על כך שעיקר התועלת נמצאה בקרב נשים שמשתמשות ב-Raloxifene בקבוצת הגיל 50-59, אז התועלת נצפית כבר בדרגת סיכון לסרטן השד של 3.5%, בחמש השנים הקרובות.

לגבי נשים שעברו [[כריתת רחם]], התועלת בשימוש ב-Tamoxifen דומה לזו של Raloxifene, ומורחבת לנשים בגיל 50-69 בסיכון גבוה. טיפול מונע באמצעות Tamoxifen מתאים גם לנשים בגילאי 35-50, הנמצאות בסיכון גבוה מאוד לפתח סרטן שד. האפקט המונע נצפה במשך כ-3-5 שנים לאחר הפסקת הטיפול.

בקרב נשים הנמצאות בסיכון רגיל, המוגדר בדרך כלל כסיכון של כ-1.5% לחמש שנים (או ליתר דיוק 1.66% לפי BCPT - {{כ}}Breast Cancer Prevention Trial), אין יתרון בשימוש ב-Tamoxifen או ב-Raloxifene, בכל גיל.

חשוב לציין שסיכון הקשור לנשאות של מוטציות בגנים [[BRCA]] (במיוחד BRCA1) אינו ניתן כנראה לשינוי על ידי שימוש ב-SERMs, בשל מטבוליזם האסטרוגן המשובש בנשאיות, המביא ברוב המקרים להיווצרות סרטן שד שלילי לקולטנים לאסטרוגן.

==[[מעכבי ארומטאז]]==

מבין מעכבי הארומטאז נבחנו מספר תרופות בהקשר ליכולתן למנוע סרטן שד כאשר [[t:Exemestane|Exemestane]] נבחן במחקר אקראי מבוקר (3.MAP) בנשים פוסט-מנופאוזליות מעל גיל 35 הנמצאות בסיכון גבוה, ונמצא כתורם לירידה של 63% בסיכון לסרטן שד פולשני, לאחר שלוש שנות מעקב חציוני. מעכב ארומטאז נוסף שנבחן במחקר אקראי מבוקר IBIS-II הוא [[t:Anastrozole|Anastrozole]]. על פי תוצאות המחקר, שפורסם ב-Lancet ב-2013,{{כ}} Anastrazole נמצא כמפחית סיכון לסרטן השד, אך רק בנשים פוסט-מנופאוזליות עם סיכון גבוה לסרטן השד.

בשלב זה, על פי הידע המדעי הקיים, נראה כאילו למעכבי ארומטאז יש אפקט מונע על סרטן השד, שעוצמתו אינה פחותה מהשפעת ה-SERMs, ועם פרופיל של תופעות לוואי מסכנות חיים, נמוך הרבה יותר. תופעות הלוואי המתוארות לגבי מעכבי ארומטאז קשורות למערכת השלד/עצמות והשריר. התרופות מקבוצה זו שמנגנון הפעולה שלהן מטבעו מתבסס על חסימת האנזים ארומטאז, מיועדות רק לנשים פוסט-מנופאוזליות.

==[[אספירין]]==

אספירין ו[[NSAIDS|נוגדי דלקת לא סטרואידלים]] (NSAIDs {{כ}},Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs) נחקרו רבות בהקשר של יכולתם למנוע התפתחות [[סרטן|מחלות ממאירות]]. לעומת הקשר החזק שהודגם במחקרים שונים שבדקו מניעת מחלות ממאירות של [[מערכת העיכול]] ובמיוחד [[סרטן המעי הגס|המעי הגס]], הרי הקשר עם ממאירויות אחרות ובכללן סרטן השד עדיין לא ברור עד תומו. רוב מחקרי המקרה-ביקורת וחלק ממחקרי העֻקְבָּה (Cohort) הדגימו קשר בין צריכת אספירין, ובכלל זה אספירין במינון נמוך, לבין שיעור סרטן השד, אולם מספר מחקרי עוקבה גדולים ובכללם מחקר האחיות של הרווארד, ומחקר בריאות הנשים (WHS, {{כ}}Women's Health Study), לא הצליחו לשחזר ממצאים אלו. בהיעדר מידע תקף יותר ממחקרי התערבות, קשה לקבוע כיום כי לאספירין תפקיד משמעותי במאמץ למניעת סרטן השד לסוגיו השונים.

==[[סטטינים]]==

תרופות להורדת [[כולסטרול]] ממשפחת הסטטינים נמצאו - במחקרים לא מבוקרים רבים - כתרופות הקשורות לירידה בסיכון למחלות ממאירות שונות. קיימים מספר מנגנוני פעולה מוצעים להסברת האפקט האנטי-קרצינוגני (Anti-carcinogenic) של סטטינים המושתתים בעיקר על חסימת מסלול ה-Mevalonate, שאחראי גם על בקרת ייצור הכולסטרול בגוף וגם על יצירת מולקולות אונקוגניות קטנות כגון Ras ו-Rho.

לגבי סרטן השד, קיימים מספר מחקרים תיאוריים שהדגימו ירידה משמעותית בסיכון לסרטן השד, בחולות שהשתמשו בסטטינים למשך מספר שנים לפחות. עם זאת, במטא-אנליזה שכללה מספר גדול של מחקרים מסוג מקרה-בקרה ועוקבה, נמצאו ממצאים מנוגדים ולכן לא ניתן לקבוע, בהיעדר מחקרים אקראיים מבוקרים שבחנו ספציפית שאלה זו, שיש יתרון מוכח בשימוש בתרופות אלו למניעת סרטן השד בחולים שהשתמשו.

==[[t:Metformin|Metformin]]==

בקרב נשים פוסט-מנופאוזליות החולות ב[[סוכרת מסוג 2]], נמצאה עלייה של כ-16% בסיכון לסרטן השד. ממצא זה הוביל לבדיקת השאלה האם [[סוכרת#תרופות|תרופות לטיפול בסוכרת]] תשפענה גם על הסיכון לסרטן השד. נמצא, כי שימוש ב[[אינסולין]] לא קשור לירידה בסיכון לסרטן השד, אך במספר מחקרים תצפיתיים נמצאה ירידה קלה של כ-15% בהיארעות סרטן השד בקרב משתמשות ב-Metformin, הפועל במנגנון המפחית את יצור ה[[גלוקוז]] בכבד וספיגתו במעי, ללא היווצרות עודף אינסולין בדם (Hyperinsulinemia) שיתכן שאף הוא כשלעצמו, תורם להיווצרות הגידול (Tumorigenesis).

במבחני מעבדה שונים נמצאה בלימה של גידולים על ידי Metformin ושינוי בביטוי הגנטי של שורות תאים של סרטן השד, בעקבות חשיפה לתרופה זו. מספר מחקרים בשלבים שונים עדיין בוחנים את ההשפעה האפשרית של Metformin על היארעות סרטן שד בנשים שאינן חולות בסוכרת, אך המידע הקיים כיום, אינו מספיק כדי לתמוך בהמלצה על שימוש בתרופה למטרת מניעה.

==[[ביספוספונטים]]==

תרופות ממשפחת הביספוספונטים מדור שלישי נוסו בשנים האחרונות פעמים רבות בהקשר ליכולתן למנוע הופעת גרורות בשלד בנשים חולות בסרטן השד, או לטפל בגרורות כאלו ולשפר את הישרדות החולות. עם זאת, מחקרים אלו אינם יכולים לענות על שאלת המניעה הראשונית. מספר מחקרים תיאוריים שבחנו את שכיחות סרטן השד בנשים שהשתמשו בביספוספונטים מדור שני לטיפול ב[[אוסטאופורוזיס]] (Osteoporosis), מצאו כולם קשר שלילי חזק בין השימוש הממושך בתרופות לבין הסיכון לסרטן השד. בנוסף לכך, נמצאה ירידה בשכיחות סרטן שד בצד הנגדי (Contralateral) בנשים עם סרטן השד שטופלו בביספוספונטים מסיבה אחרת - תרופות ממשפחה זו חוסמות שלב קריטי במסלול המטבולי של Mevalonate, והם בעלי השפעה ביולוגית מוכחת על היווצרות תהליכים ממאירים בשד ובאיברים שונים במנגנון שאינו קשור לשלד, לאוסטאופורוזיס או להיווצרות תהליכים גרורתיים בשלד. כל העדויות הקיימות עד היום, נאספו מנשים פוסט-מנופאוזליות שהשתמשו ממילא בביספוספונטים בהתווייה של אוסטאופניה (Osteopenia) או אוסטאופורוזיס. נכון ל-2014, אין עדיין מידע לגבי השפעת התרופה בנשים פרה-מנופאוזליות, או בגברים.

בהיעדר הוכחה מדעית ברורה ממחקרי התערבות, קשה להמליץ על השימוש השגרתי בביספוספונטים למניעת סרטן כלשהו, ובכלל זה, סרטן שד בנשים הנמצאות בסיכון רגיל.

==[[ויטמין D]] [[סידן]] ואחרים==

המחקר הנוגע למרכיבי מזון שונים, תוספי מזון ובכללם תכשירים המכילים ויטמין D וסידן, הוא מחקר מורכב שקשה בדרך כלל להסיק ממנו מסקנות ישירות הנוגעות ליכולת המניעה שלהם, ובמיוחד קשה להסיק מהו המינון הנדרש למניעה. עד היום לא זוהה תכשיר, תוסף או מרכיב מזון שהוכח לגביו כי הוא יכול למנוע סרטן שד, ושלגביו מינון המניעה ומשך השימוש מוכרים.

==המלצת כוח המשימה האמריקאי לרפואה מונעת (USPSTF{{כ}}, U.S. Preventive Services Task Force)==

*כוח המשימה האמריקאי לרפואה מונעת ממליץ שרופאים מטפלים יקבלו החלטה מודעת, בשיתוף עם הנשים שהן בסיכון מוגבר לסרטן השד, לגבי השימוש בתרופות להפחתת הסיכון שלהן לחלות
*עבור נשים שהן בסיכון מוגבר לסרטן השד ובסיכון נמוך לתופעות לוואי מהתרופות, על הרופאים להציע מרשם לתרופות להפחתת הסיכון, כמו Tamoxifen או Raloxifene {{כ}}(B recommendation)
*כוח המשימה האמריקאי לרפואה מונעת ממליץ שלא לעשות שימוש שגרתי בתרופות, כמו Tamoxifen או Raloxifene, לצורך הפחתת הסיכון לחלות בסרטן שד ראשוני, בנשים שאינן בסיכון גבוה לחלות (D recommendation)

==המלצת החברה האמריקנית לאונקולוגיה קלינית (ASCO{{כ}}, The American Society of Clinical Oncology)==

*בנשים בנות 35 שנים שהן בסיכון מוגבר לסרטן השד, יש לדון ב-Tamoxifene{{כ}} (20 מיליגרם ליום במשך 5 שנים) כאפשרות להורדת הסיכון לחלות בסרטן שד חיובי לקולטן לאסטרוגן (ER{{כ}}, Estrogen Receptor)
*בנשים פוסט-מנופאוזליות, יש לדון ב-Raloxifene {{כ}}(60 מיליגרם למשך 5 שנים) וב-Exemestane{{כ}} (25 מיליגרם ליום במשך 5 שנים) כאפשרויות להפחתת הסיכון לסרטן השד
*ההגדרה לסיכון מוגבר לסרטן השד היא אישה עם סיכון אבסולוטי צפוי ל-5 שנים > 1.66% {{כ}}(מבוסס על כלי להערכת סיכון לסרטן השד של ה- National Cancer Institute –{{כ}} http://www.cancer.gov/bcrisktool או על כלי אחר שווה ערך) או אישה שאובחנה עם Lobular Carcinoma In Situ{{כ}} (LCIS)
*שימוש בתרופות אחרות מסוג מודולטורים סלקטיבים של קולטן לאסטרוגן או במעכבי ארומטאז אחרים, לצורך הפחתת הסיכון לסרטן השד, אינו מומלץ מלבד במחקר קליני
*ישנה המלצה לעובדי הבריאות לדון באפשרות של שימוש בתרופות למניעת סרטן שד עם נשים בעלות סיכון מוגבר. בדיון יש לכלול את הסיכונים והיתרונות הספציפיים לכל תרופה המשמשת למניעה

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
#Thorat MA, Cuzick J. Role of aspirin in cancer prevention. Curr Oncol Rep. 2013 Dec;15(6):533-40.
#Cook NR, Lee IM, Zhang SM, Moorthy MV, Buring JE. Alternate-day, low-dose aspirin and cancer risk: long-term observational follow-up of a randomized trial. Ann Intern Med. 2013 Jul 16;159(2):77-85.
#Hudis CA, Subbaramaiah K, Morris PG, Dannenberg AJ. Breast cancer risk reduction: no pain, no gain? J Clin Oncol. 2012 Oct 1;30(28):3436-8.
#Zhang X, Smith-Warner SA, Collins LC, Rosner B, Willett WC, Hankinson SE. Use of aspirin, other nonsteroidal anti-inflammatory drugs, and acetaminophen and postmenopausal breast cancer incidence. J Clin Oncol. 2012 Oct 1;30(28):3468-77.
#Visvanathan K, Hurley P, Bantug E, Brown P, Col NF, Cuzick J, Davidson NE, Decensi A, Fabian C, Ford L, Garber J, Katapodi M, Kramer B, Morrow M, Parker B, Runowicz C, Vogel VG 3rd, Wade JL, Lippman SM. Use of pharmacologic interventions for breast cancer risk reduction: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline. J Clin Oncol. 2013 Aug 10;31(23):2942-62.
#Reimers L, Crew KD. Tamoxifen vs Raloxifene vs Exemestane for Chemoprevention. Curr Breast Cancer Rep. 2012 Sep 1;4(3):207-215.
#Dunn BK, Cazzaniga M, DeCensi A. Exemestane: one part of the chemopreventive spectrum for ER-positive breast cancer. Breast. 2013 Jun;22(3):225-37.
#Fortmann SP, Burda BU, Senger CA, Lin JS, Whitlock EP. vitamin and mineral supplements in the primary prevention of cardiovascular disease and cancer: An updated systematic evidence review for the U.S. preventive services task force. Ann Intern Med. 2013 Nov 12. doi: 10.7326/0003-4819-159-12201312170-00729.
#Moyer VA. Medications for Risk Reduction of Primary Breast Cancer in Women: U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement. Ann Intern Med. 2013 Sep 24. doi: 10.7326/0003-4819-159-10201311190-00718.
#Gronich N, Rennert G. Beyond aspirin-cancer prevention with statins, metformin and bisphosphonates. Nat Rev Clin Oncol. 2013 Nov;10(11):625-42.
#Lavie O, Pinchev M, Rennert HS, Segev Y, Rennert G. The effect of statins on risk and survival of gynecological malignancies. Gynecol Oncol. 2013 Sep;130(3):615-9.
#Saliba W, Barnett O, Rennert HS, Rennert G. The risk of all-cause mortality is inversely related to serum 25(OH)D levels. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Aug;97(8):2792-8.
#Rennert G. Bisphosphonates: beyond prevention of bone metastases. J Natl Cancer Inst. 2011 Dec 7;103(23):1728-9.
#Rennert G, Pinchev M, Rennert HS, Gruber SB. Use of bisphosphonates and reduced risk of colorectal cancer. J Clin Oncol. 2011 Mar 20;29(9):1146-50.
#Rennert G, Pinchev M, Rennert HS. Use of bisphosphonates and risk of postmenopausal breast cancer. J Clin Oncol. 2010 Aug 1;28(22):3577-81.
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://user-1723486.cld.bz/cancer-bama-204 שימוש בתרופות להורדת הסיכון לסרטן השד]

{{ייחוס|פרופ' גד רנרט - מנהל המרכז הארצי לבקרת סרטן שירותי בריאות כללית, מנהל המחלקה לרפואת הקהילה ואפידמיולוגיה, מרכז רפואי כרמל והפקולטה לרפואה הטכניון, חיפה, יועץ האגודה למלחמה בסרטן}}

<center>'''פורסם בכתב העת "במה", ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה, אוקטובר 2014, גיליון מסי 20'''</center>

[[קטגוריה: אונקולוגיה]]
[[קטגוריה: בריאות הציבור]]
[[קטגוריה: משפחה]]

תרופות להורדת הסיכון לסרטן השד - Breast cancer chemoprevention

2016-04-24T09:12:05Z

רותם קנר: /* המלצת ASCO */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Pink_ribbon.svg|120 פיקסלים]]
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= שימוש בתרופות להורדת הסיכון לסרטן השד
|שם לועזי= Breast cancer chemoprevention
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' גד רנרט
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|סרטן השד}}
בעשורים האחרונים חל שיפור ניכר בהסתברות לתמותה מסרטן השד, שנבע בעיקר משיפור בשלב הגילוי של הסרטן - עקב המאמצים היזומים לגילוי מוקדם, ומשיפור בטיפול התרופתי שנשען על הכללה של תרופות, המבוססות על הבנה מעמיקה יותר של תהליכים ביולוגיים המובילים להתפתחות סרטן השד, מה שהתבטא בזיהוי תת קבוצות ביולוגיות המהוות יעד לטיפול מכוון. עם זאת, לא חל שיפור משמעותי בשיעורי התחלואה בסרטן השד, אשר במרבית מדינות המערב נשארו יציבים ובמדינות פחות מפותחות ממשיכים לעלות בצורה משמעותית.

עיקר המאמץ להורדת התחלואה מסרטן השד הסתמך על שינויים בהתנהגות, כולל שינויים ב[[תזונה]] והשפעתם על גורמי סיכון כמו [[השמנת יתר]], וכן על מדדים הורמונליים כמו גיל התחלת המחזור, התנהגות חברתית המתבטאת בשינוי בגיל [[היריון]] ראשון ומספר ילדים, מקובלות ה[[הנקה]] ושימוש בתחליפי [[אסטרוגן]] בתקופה ה[[גיל המעבר|פרימנופאוזלית]] (Perimenopausal). עם זאת, ההשפעה הנוכחית של שינויים אלו, בהחרגת ההשפעות המיידיות של הפסקת שימוש ב[[טיפול הורמונאלי חליפי]] (HRT,{{כ}} Hormone Replacement Therapy), לא הביאה לירידה המקווה בשיעורי התחלואה.

זיהוי קבוצות הנמצאות בסיכון גבוה היא גישה עם פוטנציאל מניעה ניכר, שטרם מומש.

מסיבה זו יש הגיון בזיהוי תרופות שלהן יכולת להורדת שיעור התחלואה. השימוש בתרופות נתפס על ידי האוכלוסייה כפשוט יותר מאשר הדרישה לשינוי הרגלי התנהגות ארוכי שנים, הדורשים גם תחזוקה ממושכת. תרופות בהן ניתן להשתמש למניעת סרטן בנשים בריאות שנמצאות בסיכון רגיל לתחלואה בסרטן השד, חייבות להיות כאלו שמעבר להדגמת יכולתן להפחתת שיעור התחלואה, הן גם בעלות פרופיל תופעות לוואי נמוך מאד, משום שהן תינתנה באופן יזום לנשים בריאות, ולא כטיפול במחלה קשה ומסוכנת.

התרופות שנדונו בהקשר ליכולת להורדת סיכון לסרטן השד הן: מודולטורים של קולטן לאסטרוגן - SERMs{{כ}}, Selective Estrogen Receptor Modulators {{כ}}([[t:Tamoxifen|Tamoxifen]],{{כ}} [[t:Raloxifene|Raloxifene]]), [[מעכבי ארומטאז]], [[אספירין]], [[סטטינים]], [[t:Metformin|Metformin]], [[ביספוספונטים]], [[ויטמין D]] ו[[סידן]].
{{ש}}מתוכן, הוכחה מדעית טובה ליעילות במניעת סרטן השד הודגמה עד היום רק לגבי תכשירי SERMs מסוימים ומעכבי ארומטאז ספציפיים.

גם אם קיימים רמזים חזקים להשפעה אפשרית של סטטינים, ביספוספונטים ואולי Metformin, לא ניתן להמליץ עליהם רשמית, מכיוון שעד כה תכשירים אלו לא נבחנו במסגרת מחקר אקראי מבוקר. המקום של מרכיבי מזון שונים כמו ויטמינים, סידן, תה ירוק ואחרים עדיין לא הוברר דיו, ובתחום זה של מרכיבי תזונה ו[[תוספי תזונה|תוספי מזון]] קיים קושי בקביעת מינון המזון ומשך הצריכה הנחוצים למניעה.
רוב ההתערבויות בתחום המניעה מכוונות כיום לנשים הנמצאות בסיכון גבוה: ניתן להציע להן לעיתים (לאחר מכן), להשתמש גם בתכשירים שרמת ההוכחה שלהם ליעילות פחותה מהנדרש, ובלבד שאין להם תופעות לוואי או שפרופיל תופעות הלוואי שלהן נמוך מאד.

==מודולטורים סלקטיביים של הקולטן לאסטרוגן==

Tamoxifen ו-Raloxifene הם שני מודולטורים סלקטיביים של הקולטן לאסטרוגן, שהדגימו במחקרים אקראיים מבוקרים, יכולת למנוע סרטן שד פולשני בעל [[קולטנים לאסטרוגן ולפרוגסטרון בסרטן השד - Estrogen and progesterone receptors in breast cancer|קולטנים חיוביים]].

נמצאו הבדלים בין התרופות בעוצמת יכולת המניעה שלהן, וביכולתן למנוע סרטן שד פולשני גם בקרב נשים פרה-מנופאוזליות (Premenopausal) ולא רק בנשים פוסט-מנופאוזליות (Postmenopausal), כאשר Tamoxifen נמצאה יעילה יותר מ-Raloxifene במניעת סרטן השד, ואף נמצאה יעילה גם בנשים פרה-מנופאוזליות.

היקף הירידה בסיכון לסרטן השד שנמצא הוא של 7-9 מקרי סרטן לכל 1,000 נשים הנוטלות את התרופה במשך 5 שנים. לתרופות אלו אפקט מונע חיובי נוסף, כנגד [[שברים]] בעצמות (Tamoxifen), או בחוליות עמוד השדרה (Raloxifene).

במקביל ליעילותן, לתרופות אלו תופעות לוואי מהותיות בדמות אירועים טרומבואמבוליים (Thromboembolic) בהיקף של 4 מקרים ל-1,000 נשים שנטלו Tamoxifen ו-7 מקרים ל-1,000 נשים שנטלו Raloxifene. נוסף על כך, לנשים שמשתמשות ב-Tamoxifen יש סיכון גבוה יותר לפתח [[סרטן רירית הרחם]] (5 מקרים ל-1,000 נשים) ו[[קטרקט]] (Cataract), מאשר לנשים המשתמשות ב-Raloxifene.

משום שסדרי הגודל של ההגנה מסרטן וההיפגעות מתופעות לוואי משמעותיות בקרב נשים המשתמשות ב-SERMs דומים, יש לשקול היטב מי הן הנשים שלגביהן יש הצדקה להמליץ על טיפול תרופתי מונע מסוג זה. באופן טבעי נשים שנמצאות בסיכון גבוה יותר לסרטן שד פולשני (ושאינן בסיכון מוגבר לאירועים טרומבואמבוליים או שהיו להם אירועים כאלו בעבר), הן הנשים שהסיכוי שלהן ליהנות מהטיפול המונע גדול יותר. טיעון זה נמצא נכון הן במחקרים מבוקרים, והן במודלים מתמטיים, המצביעים על כך שעיקר התועלת נמצאה בקרב נשים שמשתמשות ב-Raloxifene בקבוצת הגיל 50-59, אז התועלת נצפית כבר בדרגת סיכון לסרטן השד של 3.5%, בחמש השנים הקרובות.

לגבי נשים שעברו [[כריתת רחם]], התועלת בשימוש ב-Tamoxifen דומה לזו של Raloxifene, ומורחבת לנשים בגיל 50-69 בסיכון גבוה. טיפול מונע באמצעות Tamoxifen מתאים גם לנשים בגילאי 35-50, הנמצאות בסיכון גבוה מאוד לפתח סרטן שד. האפקט המונע נצפה במשך כ-3-5 שנים לאחר הפסקת הטיפול.

בקרב נשים הנמצאות בסיכון רגיל, המוגדר בדרך כלל כסיכון של כ-1.5% לחמש שנים (או ליתר דיוק 1.66% לפי BCPT - {{כ}}Breast Cancer Prevention Trial), אין יתרון בשימוש ב-Tamoxifen או ב-Raloxifene, בכל גיל.

חשוב לציין שסיכון הקשור לנשאות של מוטציות בגנים [[BRCA]] (במיוחד BRCA1) אינו ניתן כנראה לשינוי על ידי שימוש ב-SERMs, בשל מטבוליזם האסטרוגן המשובש בנשאיות, המביא ברוב המקרים להיווצרות סרטן שד שלילי לקולטנים לאסטרוגן.

==[[מעכבי ארומטאז]]==

מבין מעכבי הארומטאז נבחנו מספר תרופות בהקשר ליכולתן למנוע סרטן שד כאשר [[t:Exemestane|Exemestane]] נבחן במחקר אקראי מבוקר (3.MAP) בנשים פוסט-מנופאוזליות מעל גיל 35 הנמצאות בסיכון גבוה, ונמצא כתורם לירידה של 63% בסיכון לסרטן שד פולשני, לאחר שלוש שנות מעקב חציוני. מעכב ארומטאז נוסף שנבחן במחקר אקראי מבוקר IBIS-II הוא [[t:Anastrozole|Anastrozole]]. על פי תוצאות המחקר, שפורסם ב-Lancet ב-2013,{{כ}} Anastrazole נמצא כמפחית סיכון לסרטן השד, אך רק בנשים פוסט-מנופאוזליות עם סיכון גבוה לסרטן השד.

בשלב זה, על פי הידע המדעי הקיים, נראה כאילו למעכבי ארומטאז יש אפקט מונע על סרטן השד, שעוצמתו אינה פחותה מהשפעת ה-SERMs, ועם פרופיל של תופעות לוואי מסכנות חיים, נמוך הרבה יותר. תופעות הלוואי המתוארות לגבי מעכבי ארומטאז קשורות למערכת השלד/עצמות והשריר. התרופות מקבוצה זו שמנגנון הפעולה שלהן מטבעו מתבסס על חסימת האנזים ארומטאז, מיועדות רק לנשים פוסט-מנופאוזליות.

==[[אספירין]]==

אספירין ו[[NSAIDS|נוגדי דלקת לא סטרואידלים]] (NSAIDs {{כ}},Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs) נחקרו רבות בהקשר של יכולתם למנוע התפתחות [[סרטן|מחלות ממאירות]]. לעומת הקשר החזק שהודגם במחקרים שונים שבדקו מניעת מחלות ממאירות של [[מערכת העיכול]] ובמיוחד [[סרטן המעי הגס|המעי הגס]], הרי הקשר עם ממאירויות אחרות ובכללן סרטן השד עדיין לא ברור עד תומו. רוב מחקרי המקרה-ביקורת וחלק ממחקרי העֻקְבָּה (Cohort) הדגימו קשר בין צריכת אספירין, ובכלל זה אספירין במינון נמוך, לבין שיעור סרטן השד, אולם מספר מחקרי עוקבה גדולים ובכללם מחקר האחיות של הרווארד, ומחקר בריאות הנשים (WHS, {{כ}}Women's Health Study), לא הצליחו לשחזר ממצאים אלו. בהיעדר מידע תקף יותר ממחקרי התערבות, קשה לקבוע כיום כי לאספירין תפקיד משמעותי במאמץ למניעת סרטן השד לסוגיו השונים.

==[[סטטינים]]==

תרופות להורדת [[כולסטרול]] ממשפחת הסטטינים נמצאו - במחקרים לא מבוקרים רבים - כתרופות הקשורות לירידה בסיכון למחלות ממאירות שונות. קיימים מספר מנגנוני פעולה מוצעים להסברת האפקט האנטי-קרצינוגני (Anti-carcinogenic) של סטטינים המושתתים בעיקר על חסימת מסלול ה-Mevalonate, שאחראי גם על בקרת ייצור הכולסטרול בגוף וגם על יצירת מולקולות אונקוגניות קטנות כגון Ras ו-Rho.

לגבי סרטן השד, קיימים מספר מחקרים תיאוריים שהדגימו ירידה משמעותית בסיכון לסרטן השד, בחולות שהשתמשו בסטטינים למשך מספר שנים לפחות. עם זאת, במטא-אנליזה שכללה מספר גדול של מחקרים מסוג מקרה-בקרה ועוקבה, נמצאו ממצאים מנוגדים ולכן לא ניתן לקבוע, בהיעדר מחקרים אקראיים מבוקרים שבחנו ספציפית שאלה זו, שיש יתרון מוכח בשימוש בתרופות אלו למניעת סרטן השד בחולים שהשתמשו.

==[[t:Metformin|Metformin]]==

בקרב נשים פוסט-מנופאוזליות החולות ב[[סוכרת מסוג 2]], נמצאה עלייה של כ-16% בסיכון לסרטן השד. ממצא זה הוביל לבדיקת השאלה האם [[סוכרת#תרופות|תרופות לטיפול בסוכרת]] תשפענה גם על הסיכון לסרטן השד. נמצא, כי שימוש ב[[אינסולין]] לא קשור לירידה בסיכון לסרטן השד, אך במספר מחקרים תצפיתיים נמצאה ירידה קלה של כ-15% בהיארעות סרטן השד בקרב משתמשות ב-Metformin, הפועל במנגנון המפחית את יצור ה[[גלוקוז]] בכבד וספיגתו במעי, ללא היווצרות עודף אינסולין בדם (Hyperinsulinemia) שיתכן שאף הוא כשלעצמו, תורם להיווצרות הגידול (Tumorigenesis).

במבחני מעבדה שונים נמצאה בלימה של גידולים על ידי Metformin ושינוי בביטוי הגנטי של שורות תאים של סרטן השד, בעקבות חשיפה לתרופה זו. מספר מחקרים בשלבים שונים עדיין בוחנים את ההשפעה האפשרית של Metformin על היארעות סרטן שד בנשים שאינן חולות בסוכרת, אך המידע הקיים כיום, אינו מספיק כדי לתמוך בהמלצה על שימוש בתרופה למטרת מניעה.

==[[ביספוספונטים]]==

תרופות ממשפחת הביספוספונטים מדור שלישי נוסו בשנים האחרונות פעמים רבות בהקשר ליכולתן למנוע הופעת גרורות בשלד בנשים חולות בסרטן השד, או לטפל בגרורות כאלו ולשפר את הישרדות החולות. עם זאת, מחקרים אלו אינם יכולים לענות על שאלת המניעה הראשונית. מספר מחקרים תיאוריים שבחנו את שכיחות סרטן השד בנשים שהשתמשו בביספוספונטים מדור שני לטיפול ב[[אוסטאופורוזיס]] (Osteoporosis), מצאו כולם קשר שלילי חזק בין השימוש הממושך בתרופות לבין הסיכון לסרטן השד. בנוסף לכך, נמצאה ירידה בשכיחות סרטן שד בצד הנגדי (Contralateral) בנשים עם סרטן השד שטופלו בביספוספונטים מסיבה אחרת - תרופות ממשפחה זו חוסמות שלב קריטי במסלול המטבולי של Mevalonate, והם בעלי השפעה ביולוגית מוכחת על היווצרות תהליכים ממאירים בשד ובאיברים שונים במנגנון שאינו קשור לשלד, לאוסטאופורוזיס או להיווצרות תהליכים גרורתיים בשלד. כל העדויות הקיימות עד היום, נאספו מנשים פוסט-מנופאוזליות שהשתמשו ממילא בביספוספונטים בהתווייה של אוסטאופניה (Osteopenia) או אוסטאופורוזיס. נכון ל-2014, אין עדיין מידע לגבי השפעת התרופה בנשים פרה-מנופאוזליות, או בגברים.

בהיעדר הוכחה מדעית ברורה ממחקרי התערבות, קשה להמליץ על השימוש השגרתי בביספוספונטים למניעת סרטן כלשהו, ובכלל זה, סרטן שד בנשים הנמצאות בסיכון רגיל.

==[[ויטמין D]] [[סידן]] ואחרים==

המחקר הנוגע למרכיבי מזון שונים, תוספי מזון ובכללם תכשירים המכילים ויטמין D וסידן, הוא מחקר מורכב שקשה בדרך כלל להסיק ממנו מסקנות ישירות הנוגעות ליכולת המניעה שלהם, ובמיוחד קשה להסיק מהו המינון הנדרש למניעה. עד היום לא זוהה תכשיר, תוסף או מרכיב מזון שהוכח לגביו כי הוא יכול למנוע סרטן שד, ושלגביו מינון המניעה ומשך השימוש מוכרים.

==המלצת כוח המשימה האמריקאי לרפואה מונעת (USPSTF{{כ}}, U.S. Preventive Services Task Force)==

*כוח המשימה האמריקאי לרפואה מונעת ממליץ שרופאים מטפלים יקבלו החלטה מודעת, בשיתוף עם הנשים שהן בסיכון מוגבר לסרטן השד, לגבי השימוש בתרופות להפחתת הסיכון שלהן לחלות
*עבור נשים שהן בסיכון מוגבר לסרטן השד ובסיכון נמוך לתופעות לוואי מהתרופות, על הרופאים להציע מרשם לתרופות להפחתת הסיכון, כמו Tamoxifen או Raloxifene {{כ}}(B recommendation)
*כוח המשימה האמריקאי לרפואה מונעת ממליץ שלא לעשות שימוש שגרתי בתרופות, כמו Tamoxifen או Raloxifene, לצורך הפחתת הסיכון לחלות בסרטן שד ראשוני, בנשים שאינן בסיכון גבוה לחלות (D recommendation)

==המלצת החברה האמריקנית לאונקולוגיה קלינית (ASCO{{כ}}, The American Society of Clinical Oncology)==

*בנשים בנות 35 שנים שהן בסיכון מוגבר לסרטן השד, יש לדון ב-Tamoxifene{{כ}} (20 מיליגרם ליום במשך 5 שנים) כאפשרות להורדת הסיכון לחלות בסרטן שד חיובי לקולטן לאסטרוגן (ER{{כ}}, Estrogen Receptor)
*בנשים פוסט-מנופאוזליות, יש לדון ב-Raloxifene {{כ}}(60 מיליגרם למשך 5 שנים) וב-Exemestane{{כ}} (25 מיליגרם ליום במשך 5 שנים) כאפשרויות להפחתת הסיכון לסרטן השד
*ההגדרה לסיכון מוגבר לסרטן השד היא אישה עם סיכון אבסולוטי צפוי ל-5 שנים > 1.66% {{כ}}(מבוסס על כלי להערכת סיכון לסרטן השד של ה- National Cancer Institute –{{כ}} http://www.cancer.gov/bcrisktool או על כלי אחר שווה ערך) או אישה שאובחנה עם lobular carcinoma in situ{{כ}} (LCIS)
*שימוש בתרופות אחרות מסוג מודולטורים סלקטיבים של קולטן לאסטרוגן או במעכבי ארומטאז אחרים, לצורך הפחתת הסיכון לסרטן השד, אינו מומלץ מלבד במחקר קליני
*ישנה המלצה לעובדי הבריאות לדון באפשרות של שימוש בתרופות למניעת סרטן שד עם נשים בעלות סיכון מוגבר. בדיון יש לכלול את הסיכונים והיתרונות הספציפיים לכל תרופה המשמשת למניעה

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
#Thorat MA, Cuzick J. Role of aspirin in cancer prevention. Curr Oncol Rep. 2013 Dec;15(6):533-40.
#Cook NR, Lee IM, Zhang SM, Moorthy MV, Buring JE. Alternate-day, low-dose aspirin and cancer risk: long-term observational follow-up of a randomized trial. Ann Intern Med. 2013 Jul 16;159(2):77-85.
#Hudis CA, Subbaramaiah K, Morris PG, Dannenberg AJ. Breast cancer risk reduction: no pain, no gain? J Clin Oncol. 2012 Oct 1;30(28):3436-8.
#Zhang X, Smith-Warner SA, Collins LC, Rosner B, Willett WC, Hankinson SE. Use of aspirin, other nonsteroidal anti-inflammatory drugs, and acetaminophen and postmenopausal breast cancer incidence. J Clin Oncol. 2012 Oct 1;30(28):3468-77.
#Visvanathan K, Hurley P, Bantug E, Brown P, Col NF, Cuzick J, Davidson NE, Decensi A, Fabian C, Ford L, Garber J, Katapodi M, Kramer B, Morrow M, Parker B, Runowicz C, Vogel VG 3rd, Wade JL, Lippman SM. Use of pharmacologic interventions for breast cancer risk reduction: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline. J Clin Oncol. 2013 Aug 10;31(23):2942-62.
#Reimers L, Crew KD. Tamoxifen vs Raloxifene vs Exemestane for Chemoprevention. Curr Breast Cancer Rep. 2012 Sep 1;4(3):207-215.
#Dunn BK, Cazzaniga M, DeCensi A. Exemestane: one part of the chemopreventive spectrum for ER-positive breast cancer. Breast. 2013 Jun;22(3):225-37.
#Fortmann SP, Burda BU, Senger CA, Lin JS, Whitlock EP. vitamin and mineral supplements in the primary prevention of cardiovascular disease and cancer: An updated systematic evidence review for the U.S. preventive services task force. Ann Intern Med. 2013 Nov 12. doi: 10.7326/0003-4819-159-12201312170-00729.
#Moyer VA. Medications for Risk Reduction of Primary Breast Cancer in Women: U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement. Ann Intern Med. 2013 Sep 24. doi: 10.7326/0003-4819-159-10201311190-00718.
#Gronich N, Rennert G. Beyond aspirin-cancer prevention with statins, metformin and bisphosphonates. Nat Rev Clin Oncol. 2013 Nov;10(11):625-42.
#Lavie O, Pinchev M, Rennert HS, Segev Y, Rennert G. The effect of statins on risk and survival of gynecological malignancies. Gynecol Oncol. 2013 Sep;130(3):615-9.
#Saliba W, Barnett O, Rennert HS, Rennert G. The risk of all-cause mortality is inversely related to serum 25(OH)D levels. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Aug;97(8):2792-8.
#Rennert G. Bisphosphonates: beyond prevention of bone metastases. J Natl Cancer Inst. 2011 Dec 7;103(23):1728-9.
#Rennert G, Pinchev M, Rennert HS, Gruber SB. Use of bisphosphonates and reduced risk of colorectal cancer. J Clin Oncol. 2011 Mar 20;29(9):1146-50.
#Rennert G, Pinchev M, Rennert HS. Use of bisphosphonates and risk of postmenopausal breast cancer. J Clin Oncol. 2010 Aug 1;28(22):3577-81.
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://user-1723486.cld.bz/cancer-bama-204 שימוש בתרופות להורדת הסיכון לסרטן השד]

{{ייחוס|פרופ' גד רנרט - מנהל המרכז הארצי לבקרת סרטן שירותי בריאות כללית, מנהל המחלקה לרפואת הקהילה ואפידמיולוגיה, מרכז רפואי כרמל והפקולטה לרפואה הטכניון, חיפה, יועץ האגודה למלחמה בסרטן}}

<center>'''פורסם בכתב העת "במה", ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה, אוקטובר 2014, גיליון מסי 20'''</center>

[[קטגוריה: אונקולוגיה]]
[[קטגוריה: בריאות הציבור]]
[[קטגוריה: משפחה]]

תרופות להורדת הסיכון לסרטן השד - Breast cancer chemoprevention

2016-04-24T09:10:10Z

רותם קנר: /* המלצת כוח המשימה האמריקאי לרפואה מונעת (USPSTF{{כ}}, U.S. Preventive Services Task Force) */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Pink_ribbon.svg|120 פיקסלים]]
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= שימוש בתרופות להורדת הסיכון לסרטן השד
|שם לועזי= Breast cancer chemoprevention
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' גד רנרט
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|סרטן השד}}
בעשורים האחרונים חל שיפור ניכר בהסתברות לתמותה מסרטן השד, שנבע בעיקר משיפור בשלב הגילוי של הסרטן - עקב המאמצים היזומים לגילוי מוקדם, ומשיפור בטיפול התרופתי שנשען על הכללה של תרופות, המבוססות על הבנה מעמיקה יותר של תהליכים ביולוגיים המובילים להתפתחות סרטן השד, מה שהתבטא בזיהוי תת קבוצות ביולוגיות המהוות יעד לטיפול מכוון. עם זאת, לא חל שיפור משמעותי בשיעורי התחלואה בסרטן השד, אשר במרבית מדינות המערב נשארו יציבים ובמדינות פחות מפותחות ממשיכים לעלות בצורה משמעותית.

עיקר המאמץ להורדת התחלואה מסרטן השד הסתמך על שינויים בהתנהגות, כולל שינויים ב[[תזונה]] והשפעתם על גורמי סיכון כמו [[השמנת יתר]], וכן על מדדים הורמונליים כמו גיל התחלת המחזור, התנהגות חברתית המתבטאת בשינוי בגיל [[היריון]] ראשון ומספר ילדים, מקובלות ה[[הנקה]] ושימוש בתחליפי [[אסטרוגן]] בתקופה ה[[גיל המעבר|פרימנופאוזלית]] (Perimenopausal). עם זאת, ההשפעה הנוכחית של שינויים אלו, בהחרגת ההשפעות המיידיות של הפסקת שימוש ב[[טיפול הורמונאלי חליפי]] (HRT,{{כ}} Hormone Replacement Therapy), לא הביאה לירידה המקווה בשיעורי התחלואה.

זיהוי קבוצות הנמצאות בסיכון גבוה היא גישה עם פוטנציאל מניעה ניכר, שטרם מומש.

מסיבה זו יש הגיון בזיהוי תרופות שלהן יכולת להורדת שיעור התחלואה. השימוש בתרופות נתפס על ידי האוכלוסייה כפשוט יותר מאשר הדרישה לשינוי הרגלי התנהגות ארוכי שנים, הדורשים גם תחזוקה ממושכת. תרופות בהן ניתן להשתמש למניעת סרטן בנשים בריאות שנמצאות בסיכון רגיל לתחלואה בסרטן השד, חייבות להיות כאלו שמעבר להדגמת יכולתן להפחתת שיעור התחלואה, הן גם בעלות פרופיל תופעות לוואי נמוך מאד, משום שהן תינתנה באופן יזום לנשים בריאות, ולא כטיפול במחלה קשה ומסוכנת.

התרופות שנדונו בהקשר ליכולת להורדת סיכון לסרטן השד הן: מודולטורים של קולטן לאסטרוגן - SERMs{{כ}}, Selective Estrogen Receptor Modulators {{כ}}([[t:Tamoxifen|Tamoxifen]],{{כ}} [[t:Raloxifene|Raloxifene]]), [[מעכבי ארומטאז]], [[אספירין]], [[סטטינים]], [[t:Metformin|Metformin]], [[ביספוספונטים]], [[ויטמין D]] ו[[סידן]].
{{ש}}מתוכן, הוכחה מדעית טובה ליעילות במניעת סרטן השד הודגמה עד היום רק לגבי תכשירי SERMs מסוימים ומעכבי ארומטאז ספציפיים.

גם אם קיימים רמזים חזקים להשפעה אפשרית של סטטינים, ביספוספונטים ואולי Metformin, לא ניתן להמליץ עליהם רשמית, מכיוון שעד כה תכשירים אלו לא נבחנו במסגרת מחקר אקראי מבוקר. המקום של מרכיבי מזון שונים כמו ויטמינים, סידן, תה ירוק ואחרים עדיין לא הוברר דיו, ובתחום זה של מרכיבי תזונה ו[[תוספי תזונה|תוספי מזון]] קיים קושי בקביעת מינון המזון ומשך הצריכה הנחוצים למניעה.
רוב ההתערבויות בתחום המניעה מכוונות כיום לנשים הנמצאות בסיכון גבוה: ניתן להציע להן לעיתים (לאחר מכן), להשתמש גם בתכשירים שרמת ההוכחה שלהם ליעילות פחותה מהנדרש, ובלבד שאין להם תופעות לוואי או שפרופיל תופעות הלוואי שלהן נמוך מאד.

==מודולטורים סלקטיביים של הקולטן לאסטרוגן==

Tamoxifen ו-Raloxifene הם שני מודולטורים סלקטיביים של הקולטן לאסטרוגן, שהדגימו במחקרים אקראיים מבוקרים, יכולת למנוע סרטן שד פולשני בעל [[קולטנים לאסטרוגן ולפרוגסטרון בסרטן השד - Estrogen and progesterone receptors in breast cancer|קולטנים חיוביים]].

נמצאו הבדלים בין התרופות בעוצמת יכולת המניעה שלהן, וביכולתן למנוע סרטן שד פולשני גם בקרב נשים פרה-מנופאוזליות (Premenopausal) ולא רק בנשים פוסט-מנופאוזליות (Postmenopausal), כאשר Tamoxifen נמצאה יעילה יותר מ-Raloxifene במניעת סרטן השד, ואף נמצאה יעילה גם בנשים פרה-מנופאוזליות.

היקף הירידה בסיכון לסרטן השד שנמצא הוא של 7-9 מקרי סרטן לכל 1,000 נשים הנוטלות את התרופה במשך 5 שנים. לתרופות אלו אפקט מונע חיובי נוסף, כנגד [[שברים]] בעצמות (Tamoxifen), או בחוליות עמוד השדרה (Raloxifene).

במקביל ליעילותן, לתרופות אלו תופעות לוואי מהותיות בדמות אירועים טרומבואמבוליים (Thromboembolic) בהיקף של 4 מקרים ל-1,000 נשים שנטלו Tamoxifen ו-7 מקרים ל-1,000 נשים שנטלו Raloxifene. נוסף על כך, לנשים שמשתמשות ב-Tamoxifen יש סיכון גבוה יותר לפתח [[סרטן רירית הרחם]] (5 מקרים ל-1,000 נשים) ו[[קטרקט]] (Cataract), מאשר לנשים המשתמשות ב-Raloxifene.

משום שסדרי הגודל של ההגנה מסרטן וההיפגעות מתופעות לוואי משמעותיות בקרב נשים המשתמשות ב-SERMs דומים, יש לשקול היטב מי הן הנשים שלגביהן יש הצדקה להמליץ על טיפול תרופתי מונע מסוג זה. באופן טבעי נשים שנמצאות בסיכון גבוה יותר לסרטן שד פולשני (ושאינן בסיכון מוגבר לאירועים טרומבואמבוליים או שהיו להם אירועים כאלו בעבר), הן הנשים שהסיכוי שלהן ליהנות מהטיפול המונע גדול יותר. טיעון זה נמצא נכון הן במחקרים מבוקרים, והן במודלים מתמטיים, המצביעים על כך שעיקר התועלת נמצאה בקרב נשים שמשתמשות ב-Raloxifene בקבוצת הגיל 50-59, אז התועלת נצפית כבר בדרגת סיכון לסרטן השד של 3.5%, בחמש השנים הקרובות.

לגבי נשים שעברו [[כריתת רחם]], התועלת בשימוש ב-Tamoxifen דומה לזו של Raloxifene, ומורחבת לנשים בגיל 50-69 בסיכון גבוה. טיפול מונע באמצעות Tamoxifen מתאים גם לנשים בגילאי 35-50, הנמצאות בסיכון גבוה מאוד לפתח סרטן שד. האפקט המונע נצפה במשך כ-3-5 שנים לאחר הפסקת הטיפול.

בקרב נשים הנמצאות בסיכון רגיל, המוגדר בדרך כלל כסיכון של כ-1.5% לחמש שנים (או ליתר דיוק 1.66% לפי BCPT - {{כ}}Breast Cancer Prevention Trial), אין יתרון בשימוש ב-Tamoxifen או ב-Raloxifene, בכל גיל.

חשוב לציין שסיכון הקשור לנשאות של מוטציות בגנים [[BRCA]] (במיוחד BRCA1) אינו ניתן כנראה לשינוי על ידי שימוש ב-SERMs, בשל מטבוליזם האסטרוגן המשובש בנשאיות, המביא ברוב המקרים להיווצרות סרטן שד שלילי לקולטנים לאסטרוגן.

==[[מעכבי ארומטאז]]==

מבין מעכבי הארומטאז נבחנו מספר תרופות בהקשר ליכולתן למנוע סרטן שד כאשר [[t:Exemestane|Exemestane]] נבחן במחקר אקראי מבוקר (3.MAP) בנשים פוסט-מנופאוזליות מעל גיל 35 הנמצאות בסיכון גבוה, ונמצא כתורם לירידה של 63% בסיכון לסרטן שד פולשני, לאחר שלוש שנות מעקב חציוני. מעכב ארומטאז נוסף שנבחן במחקר אקראי מבוקר IBIS-II הוא [[t:Anastrozole|Anastrozole]]. על פי תוצאות המחקר, שפורסם ב-Lancet ב-2013,{{כ}} Anastrazole נמצא כמפחית סיכון לסרטן השד, אך רק בנשים פוסט-מנופאוזליות עם סיכון גבוה לסרטן השד.

בשלב זה, על פי הידע המדעי הקיים, נראה כאילו למעכבי ארומטאז יש אפקט מונע על סרטן השד, שעוצמתו אינה פחותה מהשפעת ה-SERMs, ועם פרופיל של תופעות לוואי מסכנות חיים, נמוך הרבה יותר. תופעות הלוואי המתוארות לגבי מעכבי ארומטאז קשורות למערכת השלד/עצמות והשריר. התרופות מקבוצה זו שמנגנון הפעולה שלהן מטבעו מתבסס על חסימת האנזים ארומטאז, מיועדות רק לנשים פוסט-מנופאוזליות.

==[[אספירין]]==

אספירין ו[[NSAIDS|נוגדי דלקת לא סטרואידלים]] (NSAIDs {{כ}},Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs) נחקרו רבות בהקשר של יכולתם למנוע התפתחות [[סרטן|מחלות ממאירות]]. לעומת הקשר החזק שהודגם במחקרים שונים שבדקו מניעת מחלות ממאירות של [[מערכת העיכול]] ובמיוחד [[סרטן המעי הגס|המעי הגס]], הרי הקשר עם ממאירויות אחרות ובכללן סרטן השד עדיין לא ברור עד תומו. רוב מחקרי המקרה-ביקורת וחלק ממחקרי העֻקְבָּה (Cohort) הדגימו קשר בין צריכת אספירין, ובכלל זה אספירין במינון נמוך, לבין שיעור סרטן השד, אולם מספר מחקרי עוקבה גדולים ובכללם מחקר האחיות של הרווארד, ומחקר בריאות הנשים (WHS, {{כ}}Women's Health Study), לא הצליחו לשחזר ממצאים אלו. בהיעדר מידע תקף יותר ממחקרי התערבות, קשה לקבוע כיום כי לאספירין תפקיד משמעותי במאמץ למניעת סרטן השד לסוגיו השונים.

==[[סטטינים]]==

תרופות להורדת [[כולסטרול]] ממשפחת הסטטינים נמצאו - במחקרים לא מבוקרים רבים - כתרופות הקשורות לירידה בסיכון למחלות ממאירות שונות. קיימים מספר מנגנוני פעולה מוצעים להסברת האפקט האנטי-קרצינוגני (Anti-carcinogenic) של סטטינים המושתתים בעיקר על חסימת מסלול ה-Mevalonate, שאחראי גם על בקרת ייצור הכולסטרול בגוף וגם על יצירת מולקולות אונקוגניות קטנות כגון Ras ו-Rho.

לגבי סרטן השד, קיימים מספר מחקרים תיאוריים שהדגימו ירידה משמעותית בסיכון לסרטן השד, בחולות שהשתמשו בסטטינים למשך מספר שנים לפחות. עם זאת, במטא-אנליזה שכללה מספר גדול של מחקרים מסוג מקרה-בקרה ועוקבה, נמצאו ממצאים מנוגדים ולכן לא ניתן לקבוע, בהיעדר מחקרים אקראיים מבוקרים שבחנו ספציפית שאלה זו, שיש יתרון מוכח בשימוש בתרופות אלו למניעת סרטן השד בחולים שהשתמשו.

==[[t:Metformin|Metformin]]==

בקרב נשים פוסט-מנופאוזליות החולות ב[[סוכרת מסוג 2]], נמצאה עלייה של כ-16% בסיכון לסרטן השד. ממצא זה הוביל לבדיקת השאלה האם [[סוכרת#תרופות|תרופות לטיפול בסוכרת]] תשפענה גם על הסיכון לסרטן השד. נמצא, כי שימוש ב[[אינסולין]] לא קשור לירידה בסיכון לסרטן השד, אך במספר מחקרים תצפיתיים נמצאה ירידה קלה של כ-15% בהיארעות סרטן השד בקרב משתמשות ב-Metformin, הפועל במנגנון המפחית את יצור ה[[גלוקוז]] בכבד וספיגתו במעי, ללא היווצרות עודף אינסולין בדם (Hyperinsulinemia) שיתכן שאף הוא כשלעצמו, תורם להיווצרות הגידול (Tumorigenesis).

במבחני מעבדה שונים נמצאה בלימה של גידולים על ידי Metformin ושינוי בביטוי הגנטי של שורות תאים של סרטן השד, בעקבות חשיפה לתרופה זו. מספר מחקרים בשלבים שונים עדיין בוחנים את ההשפעה האפשרית של Metformin על היארעות סרטן שד בנשים שאינן חולות בסוכרת, אך המידע הקיים כיום, אינו מספיק כדי לתמוך בהמלצה על שימוש בתרופה למטרת מניעה.

==[[ביספוספונטים]]==

תרופות ממשפחת הביספוספונטים מדור שלישי נוסו בשנים האחרונות פעמים רבות בהקשר ליכולתן למנוע הופעת גרורות בשלד בנשים חולות בסרטן השד, או לטפל בגרורות כאלו ולשפר את הישרדות החולות. עם זאת, מחקרים אלו אינם יכולים לענות על שאלת המניעה הראשונית. מספר מחקרים תיאוריים שבחנו את שכיחות סרטן השד בנשים שהשתמשו בביספוספונטים מדור שני לטיפול ב[[אוסטאופורוזיס]] (Osteoporosis), מצאו כולם קשר שלילי חזק בין השימוש הממושך בתרופות לבין הסיכון לסרטן השד. בנוסף לכך, נמצאה ירידה בשכיחות סרטן שד בצד הנגדי (Contralateral) בנשים עם סרטן השד שטופלו בביספוספונטים מסיבה אחרת - תרופות ממשפחה זו חוסמות שלב קריטי במסלול המטבולי של Mevalonate, והם בעלי השפעה ביולוגית מוכחת על היווצרות תהליכים ממאירים בשד ובאיברים שונים במנגנון שאינו קשור לשלד, לאוסטאופורוזיס או להיווצרות תהליכים גרורתיים בשלד. כל העדויות הקיימות עד היום, נאספו מנשים פוסט-מנופאוזליות שהשתמשו ממילא בביספוספונטים בהתווייה של אוסטאופניה (Osteopenia) או אוסטאופורוזיס. נכון ל-2014, אין עדיין מידע לגבי השפעת התרופה בנשים פרה-מנופאוזליות, או בגברים.

בהיעדר הוכחה מדעית ברורה ממחקרי התערבות, קשה להמליץ על השימוש השגרתי בביספוספונטים למניעת סרטן כלשהו, ובכלל זה, סרטן שד בנשים הנמצאות בסיכון רגיל.

==[[ויטמין D]] [[סידן]] ואחרים==

המחקר הנוגע למרכיבי מזון שונים, תוספי מזון ובכללם תכשירים המכילים ויטמין D וסידן, הוא מחקר מורכב שקשה בדרך כלל להסיק ממנו מסקנות ישירות הנוגעות ליכולת המניעה שלהם, ובמיוחד קשה להסיק מהו המינון הנדרש למניעה. עד היום לא זוהה תכשיר, תוסף או מרכיב מזון שהוכח לגביו כי הוא יכול למנוע סרטן שד, ושלגביו מינון המניעה ומשך השימוש מוכרים.

==המלצת כוח המשימה האמריקאי לרפואה מונעת (USPSTF{{כ}}, U.S. Preventive Services Task Force)==

*כוח המשימה האמריקאי לרפואה מונעת ממליץ שרופאים מטפלים יקבלו החלטה מודעת, בשיתוף עם הנשים שהן בסיכון מוגבר לסרטן השד, לגבי השימוש בתרופות להפחתת הסיכון שלהן לחלות
*עבור נשים שהן בסיכון מוגבר לסרטן השד ובסיכון נמוך לתופעות לוואי מהתרופות, על הרופאים להציע מרשם לתרופות להפחתת הסיכון, כמו Tamoxifen או Raloxifene {{כ}}(B recommendation)
*כוח המשימה האמריקאי לרפואה מונעת ממליץ שלא לעשות שימוש שגרתי בתרופות, כמו Tamoxifen או Raloxifene, לצורך הפחתת הסיכון לחלות בסרטן שד ראשוני, בנשים שאינן בסיכון גבוה לחלות (D recommendation)

==המלצת ASCO ==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*In women at increased risk of BC age 35 years, tamoxifen (20 mg per day for 5 years) should be discussed as an option to reduce the risk of estrogen receptor (ER) - positive BC.
* In postmenopausal women, raloxifene (60 mg per day for 5 years) and exemestane (25 mg per day for 5 years) should also be discussed as options for BC risk reduction.
*Those at increased BC risk are defined as individuals with a 5-year projected absolute risk of BC>1.66% (based on the National Cancer Institute BC Risk Assessment Tool -http://www.cancer.gov/bcrisktool or an equivalent measure) or women diagnosed with lobular carcinoma in situ.
*Use of other selective ER modulators or other aromatase inhibitors to lower BC risk is not recommended outside of a clinical trial.
*Health care providers are encouraged to discuss the option of chemoprevention among women at increased BC risk. The discussion should include the specific risks and benefits associated with each chemopreventive agent.
</div>
</blockquote>

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
#Thorat MA, Cuzick J. Role of aspirin in cancer prevention. Curr Oncol Rep. 2013 Dec;15(6):533-40.
#Cook NR, Lee IM, Zhang SM, Moorthy MV, Buring JE. Alternate-day, low-dose aspirin and cancer risk: long-term observational follow-up of a randomized trial. Ann Intern Med. 2013 Jul 16;159(2):77-85.
#Hudis CA, Subbaramaiah K, Morris PG, Dannenberg AJ. Breast cancer risk reduction: no pain, no gain? J Clin Oncol. 2012 Oct 1;30(28):3436-8.
#Zhang X, Smith-Warner SA, Collins LC, Rosner B, Willett WC, Hankinson SE. Use of aspirin, other nonsteroidal anti-inflammatory drugs, and acetaminophen and postmenopausal breast cancer incidence. J Clin Oncol. 2012 Oct 1;30(28):3468-77.
#Visvanathan K, Hurley P, Bantug E, Brown P, Col NF, Cuzick J, Davidson NE, Decensi A, Fabian C, Ford L, Garber J, Katapodi M, Kramer B, Morrow M, Parker B, Runowicz C, Vogel VG 3rd, Wade JL, Lippman SM. Use of pharmacologic interventions for breast cancer risk reduction: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline. J Clin Oncol. 2013 Aug 10;31(23):2942-62.
#Reimers L, Crew KD. Tamoxifen vs Raloxifene vs Exemestane for Chemoprevention. Curr Breast Cancer Rep. 2012 Sep 1;4(3):207-215.
#Dunn BK, Cazzaniga M, DeCensi A. Exemestane: one part of the chemopreventive spectrum for ER-positive breast cancer. Breast. 2013 Jun;22(3):225-37.
#Fortmann SP, Burda BU, Senger CA, Lin JS, Whitlock EP. vitamin and mineral supplements in the primary prevention of cardiovascular disease and cancer: An updated systematic evidence review for the U.S. preventive services task force. Ann Intern Med. 2013 Nov 12. doi: 10.7326/0003-4819-159-12201312170-00729.
#Moyer VA. Medications for Risk Reduction of Primary Breast Cancer in Women: U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement. Ann Intern Med. 2013 Sep 24. doi: 10.7326/0003-4819-159-10201311190-00718.
#Gronich N, Rennert G. Beyond aspirin-cancer prevention with statins, metformin and bisphosphonates. Nat Rev Clin Oncol. 2013 Nov;10(11):625-42.
#Lavie O, Pinchev M, Rennert HS, Segev Y, Rennert G. The effect of statins on risk and survival of gynecological malignancies. Gynecol Oncol. 2013 Sep;130(3):615-9.
#Saliba W, Barnett O, Rennert HS, Rennert G. The risk of all-cause mortality is inversely related to serum 25(OH)D levels. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Aug;97(8):2792-8.
#Rennert G. Bisphosphonates: beyond prevention of bone metastases. J Natl Cancer Inst. 2011 Dec 7;103(23):1728-9.
#Rennert G, Pinchev M, Rennert HS, Gruber SB. Use of bisphosphonates and reduced risk of colorectal cancer. J Clin Oncol. 2011 Mar 20;29(9):1146-50.
#Rennert G, Pinchev M, Rennert HS. Use of bisphosphonates and risk of postmenopausal breast cancer. J Clin Oncol. 2010 Aug 1;28(22):3577-81.
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://user-1723486.cld.bz/cancer-bama-204 שימוש בתרופות להורדת הסיכון לסרטן השד]

{{ייחוס|פרופ' גד רנרט - מנהל המרכז הארצי לבקרת סרטן שירותי בריאות כללית, מנהל המחלקה לרפואת הקהילה ואפידמיולוגיה, מרכז רפואי כרמל והפקולטה לרפואה הטכניון, חיפה, יועץ האגודה למלחמה בסרטן}}

<center>'''פורסם בכתב העת "במה", ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה, אוקטובר 2014, גיליון מסי 20'''</center>

[[קטגוריה: אונקולוגיה]]
[[קטגוריה: בריאות הציבור]]
[[קטגוריה: משפחה]]

תרופות להורדת הסיכון לסרטן השד - Breast cancer chemoprevention

2016-04-24T09:09:48Z

רותם קנר: /* המלצת כוח המשימה האמריקאי לרפואה מונעת */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Pink_ribbon.svg|120 פיקסלים]]
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= שימוש בתרופות להורדת הסיכון לסרטן השד
|שם לועזי= Breast cancer chemoprevention
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' גד רנרט
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|סרטן השד}}
בעשורים האחרונים חל שיפור ניכר בהסתברות לתמותה מסרטן השד, שנבע בעיקר משיפור בשלב הגילוי של הסרטן - עקב המאמצים היזומים לגילוי מוקדם, ומשיפור בטיפול התרופתי שנשען על הכללה של תרופות, המבוססות על הבנה מעמיקה יותר של תהליכים ביולוגיים המובילים להתפתחות סרטן השד, מה שהתבטא בזיהוי תת קבוצות ביולוגיות המהוות יעד לטיפול מכוון. עם זאת, לא חל שיפור משמעותי בשיעורי התחלואה בסרטן השד, אשר במרבית מדינות המערב נשארו יציבים ובמדינות פחות מפותחות ממשיכים לעלות בצורה משמעותית.

עיקר המאמץ להורדת התחלואה מסרטן השד הסתמך על שינויים בהתנהגות, כולל שינויים ב[[תזונה]] והשפעתם על גורמי סיכון כמו [[השמנת יתר]], וכן על מדדים הורמונליים כמו גיל התחלת המחזור, התנהגות חברתית המתבטאת בשינוי בגיל [[היריון]] ראשון ומספר ילדים, מקובלות ה[[הנקה]] ושימוש בתחליפי [[אסטרוגן]] בתקופה ה[[גיל המעבר|פרימנופאוזלית]] (Perimenopausal). עם זאת, ההשפעה הנוכחית של שינויים אלו, בהחרגת ההשפעות המיידיות של הפסקת שימוש ב[[טיפול הורמונאלי חליפי]] (HRT,{{כ}} Hormone Replacement Therapy), לא הביאה לירידה המקווה בשיעורי התחלואה.

זיהוי קבוצות הנמצאות בסיכון גבוה היא גישה עם פוטנציאל מניעה ניכר, שטרם מומש.

מסיבה זו יש הגיון בזיהוי תרופות שלהן יכולת להורדת שיעור התחלואה. השימוש בתרופות נתפס על ידי האוכלוסייה כפשוט יותר מאשר הדרישה לשינוי הרגלי התנהגות ארוכי שנים, הדורשים גם תחזוקה ממושכת. תרופות בהן ניתן להשתמש למניעת סרטן בנשים בריאות שנמצאות בסיכון רגיל לתחלואה בסרטן השד, חייבות להיות כאלו שמעבר להדגמת יכולתן להפחתת שיעור התחלואה, הן גם בעלות פרופיל תופעות לוואי נמוך מאד, משום שהן תינתנה באופן יזום לנשים בריאות, ולא כטיפול במחלה קשה ומסוכנת.

התרופות שנדונו בהקשר ליכולת להורדת סיכון לסרטן השד הן: מודולטורים של קולטן לאסטרוגן - SERMs{{כ}}, Selective Estrogen Receptor Modulators {{כ}}([[t:Tamoxifen|Tamoxifen]],{{כ}} [[t:Raloxifene|Raloxifene]]), [[מעכבי ארומטאז]], [[אספירין]], [[סטטינים]], [[t:Metformin|Metformin]], [[ביספוספונטים]], [[ויטמין D]] ו[[סידן]].
{{ש}}מתוכן, הוכחה מדעית טובה ליעילות במניעת סרטן השד הודגמה עד היום רק לגבי תכשירי SERMs מסוימים ומעכבי ארומטאז ספציפיים.

גם אם קיימים רמזים חזקים להשפעה אפשרית של סטטינים, ביספוספונטים ואולי Metformin, לא ניתן להמליץ עליהם רשמית, מכיוון שעד כה תכשירים אלו לא נבחנו במסגרת מחקר אקראי מבוקר. המקום של מרכיבי מזון שונים כמו ויטמינים, סידן, תה ירוק ואחרים עדיין לא הוברר דיו, ובתחום זה של מרכיבי תזונה ו[[תוספי תזונה|תוספי מזון]] קיים קושי בקביעת מינון המזון ומשך הצריכה הנחוצים למניעה.
רוב ההתערבויות בתחום המניעה מכוונות כיום לנשים הנמצאות בסיכון גבוה: ניתן להציע להן לעיתים (לאחר מכן), להשתמש גם בתכשירים שרמת ההוכחה שלהם ליעילות פחותה מהנדרש, ובלבד שאין להם תופעות לוואי או שפרופיל תופעות הלוואי שלהן נמוך מאד.

==מודולטורים סלקטיביים של הקולטן לאסטרוגן==

Tamoxifen ו-Raloxifene הם שני מודולטורים סלקטיביים של הקולטן לאסטרוגן, שהדגימו במחקרים אקראיים מבוקרים, יכולת למנוע סרטן שד פולשני בעל [[קולטנים לאסטרוגן ולפרוגסטרון בסרטן השד - Estrogen and progesterone receptors in breast cancer|קולטנים חיוביים]].

נמצאו הבדלים בין התרופות בעוצמת יכולת המניעה שלהן, וביכולתן למנוע סרטן שד פולשני גם בקרב נשים פרה-מנופאוזליות (Premenopausal) ולא רק בנשים פוסט-מנופאוזליות (Postmenopausal), כאשר Tamoxifen נמצאה יעילה יותר מ-Raloxifene במניעת סרטן השד, ואף נמצאה יעילה גם בנשים פרה-מנופאוזליות.

היקף הירידה בסיכון לסרטן השד שנמצא הוא של 7-9 מקרי סרטן לכל 1,000 נשים הנוטלות את התרופה במשך 5 שנים. לתרופות אלו אפקט מונע חיובי נוסף, כנגד [[שברים]] בעצמות (Tamoxifen), או בחוליות עמוד השדרה (Raloxifene).

במקביל ליעילותן, לתרופות אלו תופעות לוואי מהותיות בדמות אירועים טרומבואמבוליים (Thromboembolic) בהיקף של 4 מקרים ל-1,000 נשים שנטלו Tamoxifen ו-7 מקרים ל-1,000 נשים שנטלו Raloxifene. נוסף על כך, לנשים שמשתמשות ב-Tamoxifen יש סיכון גבוה יותר לפתח [[סרטן רירית הרחם]] (5 מקרים ל-1,000 נשים) ו[[קטרקט]] (Cataract), מאשר לנשים המשתמשות ב-Raloxifene.

משום שסדרי הגודל של ההגנה מסרטן וההיפגעות מתופעות לוואי משמעותיות בקרב נשים המשתמשות ב-SERMs דומים, יש לשקול היטב מי הן הנשים שלגביהן יש הצדקה להמליץ על טיפול תרופתי מונע מסוג זה. באופן טבעי נשים שנמצאות בסיכון גבוה יותר לסרטן שד פולשני (ושאינן בסיכון מוגבר לאירועים טרומבואמבוליים או שהיו להם אירועים כאלו בעבר), הן הנשים שהסיכוי שלהן ליהנות מהטיפול המונע גדול יותר. טיעון זה נמצא נכון הן במחקרים מבוקרים, והן במודלים מתמטיים, המצביעים על כך שעיקר התועלת נמצאה בקרב נשים שמשתמשות ב-Raloxifene בקבוצת הגיל 50-59, אז התועלת נצפית כבר בדרגת סיכון לסרטן השד של 3.5%, בחמש השנים הקרובות.

לגבי נשים שעברו [[כריתת רחם]], התועלת בשימוש ב-Tamoxifen דומה לזו של Raloxifene, ומורחבת לנשים בגיל 50-69 בסיכון גבוה. טיפול מונע באמצעות Tamoxifen מתאים גם לנשים בגילאי 35-50, הנמצאות בסיכון גבוה מאוד לפתח סרטן שד. האפקט המונע נצפה במשך כ-3-5 שנים לאחר הפסקת הטיפול.

בקרב נשים הנמצאות בסיכון רגיל, המוגדר בדרך כלל כסיכון של כ-1.5% לחמש שנים (או ליתר דיוק 1.66% לפי BCPT - {{כ}}Breast Cancer Prevention Trial), אין יתרון בשימוש ב-Tamoxifen או ב-Raloxifene, בכל גיל.

חשוב לציין שסיכון הקשור לנשאות של מוטציות בגנים [[BRCA]] (במיוחד BRCA1) אינו ניתן כנראה לשינוי על ידי שימוש ב-SERMs, בשל מטבוליזם האסטרוגן המשובש בנשאיות, המביא ברוב המקרים להיווצרות סרטן שד שלילי לקולטנים לאסטרוגן.

==[[מעכבי ארומטאז]]==

מבין מעכבי הארומטאז נבחנו מספר תרופות בהקשר ליכולתן למנוע סרטן שד כאשר [[t:Exemestane|Exemestane]] נבחן במחקר אקראי מבוקר (3.MAP) בנשים פוסט-מנופאוזליות מעל גיל 35 הנמצאות בסיכון גבוה, ונמצא כתורם לירידה של 63% בסיכון לסרטן שד פולשני, לאחר שלוש שנות מעקב חציוני. מעכב ארומטאז נוסף שנבחן במחקר אקראי מבוקר IBIS-II הוא [[t:Anastrozole|Anastrozole]]. על פי תוצאות המחקר, שפורסם ב-Lancet ב-2013,{{כ}} Anastrazole נמצא כמפחית סיכון לסרטן השד, אך רק בנשים פוסט-מנופאוזליות עם סיכון גבוה לסרטן השד.

בשלב זה, על פי הידע המדעי הקיים, נראה כאילו למעכבי ארומטאז יש אפקט מונע על סרטן השד, שעוצמתו אינה פחותה מהשפעת ה-SERMs, ועם פרופיל של תופעות לוואי מסכנות חיים, נמוך הרבה יותר. תופעות הלוואי המתוארות לגבי מעכבי ארומטאז קשורות למערכת השלד/עצמות והשריר. התרופות מקבוצה זו שמנגנון הפעולה שלהן מטבעו מתבסס על חסימת האנזים ארומטאז, מיועדות רק לנשים פוסט-מנופאוזליות.

==[[אספירין]]==

אספירין ו[[NSAIDS|נוגדי דלקת לא סטרואידלים]] (NSAIDs {{כ}},Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs) נחקרו רבות בהקשר של יכולתם למנוע התפתחות [[סרטן|מחלות ממאירות]]. לעומת הקשר החזק שהודגם במחקרים שונים שבדקו מניעת מחלות ממאירות של [[מערכת העיכול]] ובמיוחד [[סרטן המעי הגס|המעי הגס]], הרי הקשר עם ממאירויות אחרות ובכללן סרטן השד עדיין לא ברור עד תומו. רוב מחקרי המקרה-ביקורת וחלק ממחקרי העֻקְבָּה (Cohort) הדגימו קשר בין צריכת אספירין, ובכלל זה אספירין במינון נמוך, לבין שיעור סרטן השד, אולם מספר מחקרי עוקבה גדולים ובכללם מחקר האחיות של הרווארד, ומחקר בריאות הנשים (WHS, {{כ}}Women's Health Study), לא הצליחו לשחזר ממצאים אלו. בהיעדר מידע תקף יותר ממחקרי התערבות, קשה לקבוע כיום כי לאספירין תפקיד משמעותי במאמץ למניעת סרטן השד לסוגיו השונים.

==[[סטטינים]]==

תרופות להורדת [[כולסטרול]] ממשפחת הסטטינים נמצאו - במחקרים לא מבוקרים רבים - כתרופות הקשורות לירידה בסיכון למחלות ממאירות שונות. קיימים מספר מנגנוני פעולה מוצעים להסברת האפקט האנטי-קרצינוגני (Anti-carcinogenic) של סטטינים המושתתים בעיקר על חסימת מסלול ה-Mevalonate, שאחראי גם על בקרת ייצור הכולסטרול בגוף וגם על יצירת מולקולות אונקוגניות קטנות כגון Ras ו-Rho.

לגבי סרטן השד, קיימים מספר מחקרים תיאוריים שהדגימו ירידה משמעותית בסיכון לסרטן השד, בחולות שהשתמשו בסטטינים למשך מספר שנים לפחות. עם זאת, במטא-אנליזה שכללה מספר גדול של מחקרים מסוג מקרה-בקרה ועוקבה, נמצאו ממצאים מנוגדים ולכן לא ניתן לקבוע, בהיעדר מחקרים אקראיים מבוקרים שבחנו ספציפית שאלה זו, שיש יתרון מוכח בשימוש בתרופות אלו למניעת סרטן השד בחולים שהשתמשו.

==[[t:Metformin|Metformin]]==

בקרב נשים פוסט-מנופאוזליות החולות ב[[סוכרת מסוג 2]], נמצאה עלייה של כ-16% בסיכון לסרטן השד. ממצא זה הוביל לבדיקת השאלה האם [[סוכרת#תרופות|תרופות לטיפול בסוכרת]] תשפענה גם על הסיכון לסרטן השד. נמצא, כי שימוש ב[[אינסולין]] לא קשור לירידה בסיכון לסרטן השד, אך במספר מחקרים תצפיתיים נמצאה ירידה קלה של כ-15% בהיארעות סרטן השד בקרב משתמשות ב-Metformin, הפועל במנגנון המפחית את יצור ה[[גלוקוז]] בכבד וספיגתו במעי, ללא היווצרות עודף אינסולין בדם (Hyperinsulinemia) שיתכן שאף הוא כשלעצמו, תורם להיווצרות הגידול (Tumorigenesis).

במבחני מעבדה שונים נמצאה בלימה של גידולים על ידי Metformin ושינוי בביטוי הגנטי של שורות תאים של סרטן השד, בעקבות חשיפה לתרופה זו. מספר מחקרים בשלבים שונים עדיין בוחנים את ההשפעה האפשרית של Metformin על היארעות סרטן שד בנשים שאינן חולות בסוכרת, אך המידע הקיים כיום, אינו מספיק כדי לתמוך בהמלצה על שימוש בתרופה למטרת מניעה.

==[[ביספוספונטים]]==

תרופות ממשפחת הביספוספונטים מדור שלישי נוסו בשנים האחרונות פעמים רבות בהקשר ליכולתן למנוע הופעת גרורות בשלד בנשים חולות בסרטן השד, או לטפל בגרורות כאלו ולשפר את הישרדות החולות. עם זאת, מחקרים אלו אינם יכולים לענות על שאלת המניעה הראשונית. מספר מחקרים תיאוריים שבחנו את שכיחות סרטן השד בנשים שהשתמשו בביספוספונטים מדור שני לטיפול ב[[אוסטאופורוזיס]] (Osteoporosis), מצאו כולם קשר שלילי חזק בין השימוש הממושך בתרופות לבין הסיכון לסרטן השד. בנוסף לכך, נמצאה ירידה בשכיחות סרטן שד בצד הנגדי (Contralateral) בנשים עם סרטן השד שטופלו בביספוספונטים מסיבה אחרת - תרופות ממשפחה זו חוסמות שלב קריטי במסלול המטבולי של Mevalonate, והם בעלי השפעה ביולוגית מוכחת על היווצרות תהליכים ממאירים בשד ובאיברים שונים במנגנון שאינו קשור לשלד, לאוסטאופורוזיס או להיווצרות תהליכים גרורתיים בשלד. כל העדויות הקיימות עד היום, נאספו מנשים פוסט-מנופאוזליות שהשתמשו ממילא בביספוספונטים בהתווייה של אוסטאופניה (Osteopenia) או אוסטאופורוזיס. נכון ל-2014, אין עדיין מידע לגבי השפעת התרופה בנשים פרה-מנופאוזליות, או בגברים.

בהיעדר הוכחה מדעית ברורה ממחקרי התערבות, קשה להמליץ על השימוש השגרתי בביספוספונטים למניעת סרטן כלשהו, ובכלל זה, סרטן שד בנשים הנמצאות בסיכון רגיל.

==[[ויטמין D]] [[סידן]] ואחרים==

המחקר הנוגע למרכיבי מזון שונים, תוספי מזון ובכללם תכשירים המכילים ויטמין D וסידן, הוא מחקר מורכב שקשה בדרך כלל להסיק ממנו מסקנות ישירות הנוגעות ליכולת המניעה שלהם, ובמיוחד קשה להסיק מהו המינון הנדרש למניעה. עד היום לא זוהה תכשיר, תוסף או מרכיב מזון שהוכח לגביו כי הוא יכול למנוע סרטן שד, ושלגביו מינון המניעה ומשך השימוש מוכרים.

==המלצת כוח המשימה האמריקאי לרפואה מונעת (USPSTF{{כ}}, U.S. Preventive Services Task Force)==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*כוח המשימה האמריקאי לרפואה מונעת ממליץ שרופאים מטפלים יקבלו החלטה מודעת, בשיתוף עם הנשים שהן בסיכון מוגבר לסרטן השד, לגבי השימוש בתרופות להפחתת הסיכון שלהן לחלות
*עבור נשים שהן בסיכון מוגבר לסרטן השד ובסיכון נמוך לתופעות לוואי מהתרופות, על הרופאים להציע מרשם לתרופות להפחתת הסיכון, כמו Tamoxifen או Raloxifene {{כ}}(B recommendation)
*כוח המשימה האמריקאי לרפואה מונעת ממליץ שלא לעשות שימוש שגרתי בתרופות, כמו Tamoxifen או Raloxifene, לצורך הפחתת הסיכון לחלות בסרטן שד ראשוני, בנשים שאינן בסיכון גבוה לחלות (D recommendation)
</div>
</blockquote>

==המלצת ASCO ==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*In women at increased risk of BC age 35 years, tamoxifen (20 mg per day for 5 years) should be discussed as an option to reduce the risk of estrogen receptor (ER) - positive BC.
* In postmenopausal women, raloxifene (60 mg per day for 5 years) and exemestane (25 mg per day for 5 years) should also be discussed as options for BC risk reduction.
*Those at increased BC risk are defined as individuals with a 5-year projected absolute risk of BC>1.66% (based on the National Cancer Institute BC Risk Assessment Tool -http://www.cancer.gov/bcrisktool or an equivalent measure) or women diagnosed with lobular carcinoma in situ.
*Use of other selective ER modulators or other aromatase inhibitors to lower BC risk is not recommended outside of a clinical trial.
*Health care providers are encouraged to discuss the option of chemoprevention among women at increased BC risk. The discussion should include the specific risks and benefits associated with each chemopreventive agent.
</div>
</blockquote>

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
#Thorat MA, Cuzick J. Role of aspirin in cancer prevention. Curr Oncol Rep. 2013 Dec;15(6):533-40.
#Cook NR, Lee IM, Zhang SM, Moorthy MV, Buring JE. Alternate-day, low-dose aspirin and cancer risk: long-term observational follow-up of a randomized trial. Ann Intern Med. 2013 Jul 16;159(2):77-85.
#Hudis CA, Subbaramaiah K, Morris PG, Dannenberg AJ. Breast cancer risk reduction: no pain, no gain? J Clin Oncol. 2012 Oct 1;30(28):3436-8.
#Zhang X, Smith-Warner SA, Collins LC, Rosner B, Willett WC, Hankinson SE. Use of aspirin, other nonsteroidal anti-inflammatory drugs, and acetaminophen and postmenopausal breast cancer incidence. J Clin Oncol. 2012 Oct 1;30(28):3468-77.
#Visvanathan K, Hurley P, Bantug E, Brown P, Col NF, Cuzick J, Davidson NE, Decensi A, Fabian C, Ford L, Garber J, Katapodi M, Kramer B, Morrow M, Parker B, Runowicz C, Vogel VG 3rd, Wade JL, Lippman SM. Use of pharmacologic interventions for breast cancer risk reduction: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline. J Clin Oncol. 2013 Aug 10;31(23):2942-62.
#Reimers L, Crew KD. Tamoxifen vs Raloxifene vs Exemestane for Chemoprevention. Curr Breast Cancer Rep. 2012 Sep 1;4(3):207-215.
#Dunn BK, Cazzaniga M, DeCensi A. Exemestane: one part of the chemopreventive spectrum for ER-positive breast cancer. Breast. 2013 Jun;22(3):225-37.
#Fortmann SP, Burda BU, Senger CA, Lin JS, Whitlock EP. vitamin and mineral supplements in the primary prevention of cardiovascular disease and cancer: An updated systematic evidence review for the U.S. preventive services task force. Ann Intern Med. 2013 Nov 12. doi: 10.7326/0003-4819-159-12201312170-00729.
#Moyer VA. Medications for Risk Reduction of Primary Breast Cancer in Women: U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement. Ann Intern Med. 2013 Sep 24. doi: 10.7326/0003-4819-159-10201311190-00718.
#Gronich N, Rennert G. Beyond aspirin-cancer prevention with statins, metformin and bisphosphonates. Nat Rev Clin Oncol. 2013 Nov;10(11):625-42.
#Lavie O, Pinchev M, Rennert HS, Segev Y, Rennert G. The effect of statins on risk and survival of gynecological malignancies. Gynecol Oncol. 2013 Sep;130(3):615-9.
#Saliba W, Barnett O, Rennert HS, Rennert G. The risk of all-cause mortality is inversely related to serum 25(OH)D levels. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Aug;97(8):2792-8.
#Rennert G. Bisphosphonates: beyond prevention of bone metastases. J Natl Cancer Inst. 2011 Dec 7;103(23):1728-9.
#Rennert G, Pinchev M, Rennert HS, Gruber SB. Use of bisphosphonates and reduced risk of colorectal cancer. J Clin Oncol. 2011 Mar 20;29(9):1146-50.
#Rennert G, Pinchev M, Rennert HS. Use of bisphosphonates and risk of postmenopausal breast cancer. J Clin Oncol. 2010 Aug 1;28(22):3577-81.
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://user-1723486.cld.bz/cancer-bama-204 שימוש בתרופות להורדת הסיכון לסרטן השד]

{{ייחוס|פרופ' גד רנרט - מנהל המרכז הארצי לבקרת סרטן שירותי בריאות כללית, מנהל המחלקה לרפואת הקהילה ואפידמיולוגיה, מרכז רפואי כרמל והפקולטה לרפואה הטכניון, חיפה, יועץ האגודה למלחמה בסרטן}}

<center>'''פורסם בכתב העת "במה", ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה, אוקטובר 2014, גיליון מסי 20'''</center>

[[קטגוריה: אונקולוגיה]]
[[קטגוריה: בריאות הציבור]]
[[קטגוריה: משפחה]]

תרופות להורדת הסיכון לסרטן השד - Breast cancer chemoprevention

2016-04-16T09:17:27Z

רותם קנר: /* מעכבי ארומטאז */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Pink_ribbon.svg|120 פיקסלים]]
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= שימוש בתרופות להורדת הסיכון לסרטן השד
|שם לועזי= Breast cancer chemoprevention
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' גד רנרט
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|סרטן השד}}
בעשורים האחרונים חל שיפור ניכר בהסתברות לתמותה מסרטן השד, שנבע בעיקר משיפור בשלב הגילוי של הסרטן - עקב המאמצים היזומים לגילוי מוקדם, ומשיפור בטיפול התרופתי שנשען על הכללה של תרופות, המבוססות על הבנה מעמיקה יותר של תהליכים ביולוגיים המובילים להתפתחות סרטן השד, מה שהתבטא בזיהוי תת קבוצות ביולוגיות המהוות יעד לטיפול מכוון. עם זאת, לא חל שיפור משמעותי בשיעורי התחלואה בסרטן השד, אשר במרבית מדינות המערב נשארו יציבים ובמדינות פחות מפותחות ממשיכים לעלות בצורה משמעותית.

עיקר המאמץ להורדת התחלואה מסרטן השד הסתמך על שינויים בהתנהגות, כולל שינויים ב[[תזונה]] והשפעתם על גורמי סיכון כמו [[השמנת יתר]], וכן על מדדים הורמונליים כמו גיל התחלת המחזור, התנהגות חברתית המתבטאת בשינוי בגיל [[היריון]] ראשון ומספר ילדים, מקובלות ה[[הנקה]] ושימוש בתחליפי [[אסטרוגן]] בתקופה ה[[גיל המעבר|פרימנופאוזלית]] (Perimenopausal). עם זאת, ההשפעה הנוכחית של שינויים אלו, בהחרגת ההשפעות המיידיות של הפסקת שימוש ב[[טיפול הורמונאלי חליפי]] (HRT,{{כ}} Hormone Replacement Therapy), לא הביאה לירידה המקווה בשיעורי התחלואה.

זיהוי קבוצות הנמצאות בסיכון גבוה היא גישה עם פוטנציאל מניעה ניכר, שטרם מומש.

מסיבה זו יש הגיון בזיהוי תרופות שלהן יכולת להורדת שיעור התחלואה. השימוש בתרופות נתפס על ידי האוכלוסייה כפשוט יותר מאשר הדרישה לשינוי הרגלי התנהגות ארוכי שנים, הדורשים גם תחזוקה ממושכת. תרופות בהן ניתן להשתמש למניעת סרטן בנשים בריאות שנמצאות בסיכון רגיל לתחלואה בסרטן השד, חייבות להיות כאלו שמעבר להדגמת יכולתן להפחתת שיעור התחלואה, הן גם בעלות פרופיל תופעות לוואי נמוך מאד, משום שהן תינתנה באופן יזום לנשים בריאות, ולא כטיפול במחלה קשה ומסוכנת.

התרופות שנדונו בהקשר ליכולת להורדת סיכון לסרטן השד הן: מודולטורים של קולטן לאסטרוגן - SERMs{{כ}}, Selective Estrogen Receptor Modulators {{כ}}([[t:Tamoxifen|Tamoxifen]],{{כ}} [[t:Raloxifene|Raloxifene]]), [[מעכבי ארומטאז]], [[אספירין]], [[סטטינים]], [[t:Metformin|Metformin]], [[ביספוספונטים]], [[ויטמין D]] ו[[סידן]].
{{ש}}מתוכן, הוכחה מדעית טובה ליעילות במניעת סרטן השד הודגמה עד היום רק לגבי תכשירי SERMs מסוימים ומעכבי ארומטאז ספציפיים.

גם אם קיימים רמזים חזקים להשפעה אפשרית של סטטינים, ביספוספונטים ואולי Metformin, לא ניתן להמליץ עליהם רשמית, מכיוון שעד כה תכשירים אלו לא נבחנו במסגרת מחקר אקראי מבוקר. המקום של מרכיבי מזון שונים כמו ויטמינים, סידן, תה ירוק ואחרים עדיין לא הוברר דיו, ובתחום זה של מרכיבי תזונה ו[[תוספי תזונה|תוספי מזון]] קיים קושי בקביעת מינון המזון ומשך הצריכה הנחוצים למניעה.
רוב ההתערבויות בתחום המניעה מכוונות כיום לנשים הנמצאות בסיכון גבוה: ניתן להציע להן לעיתים (לאחר מכן), להשתמש גם בתכשירים שרמת ההוכחה שלהם ליעילות פחותה מהנדרש, ובלבד שאין להם תופעות לוואי או שפרופיל תופעות הלוואי שלהן נמוך מאד.

==מודולטורים סלקטיביים של הקולטן לאסטרוגן==

Tamoxifen ו-Raloxifene הם שני מודולטורים סלקטיביים של הקולטן לאסטרוגן, שהדגימו במחקרים אקראיים מבוקרים, יכולת למנוע סרטן שד פולשני בעל [[קולטנים לאסטרוגן ולפרוגסטרון בסרטן השד - Estrogen and progesterone receptors in breast cancer|קולטנים חיוביים]].

נמצאו הבדלים בין התרופות בעוצמת יכולת המניעה שלהן, וביכולתן למנוע סרטן שד פולשני גם בקרב נשים פרה-מנופאוזליות (Premenopausal) ולא רק בנשים פוסט-מנופאוזליות (Postmenopausal), כאשר Tamoxifen נמצאה יעילה יותר מ-Raloxifene במניעת סרטן השד, ואף נמצאה יעילה גם בנשים פרה-מנופאוזליות.

היקף הירידה בסיכון לסרטן השד שנמצא הוא של 7-9 מקרי סרטן לכל 1,000 נשים הנוטלות את התרופה במשך 5 שנים. לתרופות אלו אפקט מונע חיובי נוסף, כנגד [[שברים]] בעצמות (Tamoxifen), או בחוליות עמוד השדרה (Raloxifene).

במקביל ליעילותן, לתרופות אלו תופעות לוואי מהותיות בדמות אירועים טרומבואמבוליים (Thromboembolic) בהיקף של 4 מקרים ל-1,000 נשים שנטלו Tamoxifen ו-7 מקרים ל-1,000 נשים שנטלו Raloxifene. נוסף על כך, לנשים שמשתמשות ב-Tamoxifen יש סיכון גבוה יותר לפתח [[סרטן רירית הרחם]] (5 מקרים ל-1,000 נשים) ו[[קטרקט]] (Cataract), מאשר לנשים המשתמשות ב-Raloxifene.

משום שסדרי הגודל של ההגנה מסרטן וההיפגעות מתופעות לוואי משמעותיות בקרב נשים המשתמשות ב-SERMs דומים, יש לשקול היטב מי הן הנשים שלגביהן יש הצדקה להמליץ על טיפול תרופתי מונע מסוג זה. באופן טבעי נשים שנמצאות בסיכון גבוה יותר לסרטן שד פולשני (ושאינן בסיכון מוגבר לאירועים טרומבואמבוליים או שהיו להם אירועים כאלו בעבר), הן הנשים שהסיכוי שלהן ליהנות מהטיפול המונע גדול יותר. טיעון זה נמצא נכון הן במחקרים מבוקרים, והן במודלים מתמטיים, המצביעים על כך שעיקר התועלת נמצאה בקרב נשים שמשתמשות ב-Raloxifene בקבוצת הגיל 50-59, אז התועלת נצפית כבר בדרגת סיכון לסרטן השד של 3.5%, בחמש השנים הקרובות.

לגבי נשים שעברו [[כריתת רחם]], התועלת בשימוש ב-Tamoxifen דומה לזו של Raloxifene, ומורחבת לנשים בגיל 50-69 בסיכון גבוה. טיפול מונע באמצעות Tamoxifen מתאים גם לנשים בגילאי 35-50, הנמצאות בסיכון גבוה מאוד לפתח סרטן שד. האפקט המונע נצפה במשך כ-3-5 שנים לאחר הפסקת הטיפול.

בקרב נשים הנמצאות בסיכון רגיל, המוגדר בדרך כלל כסיכון של כ-1.5% לחמש שנים (או ליתר דיוק 1.66% לפי BCPT - {{כ}}Breast Cancer Prevention Trial), אין יתרון בשימוש ב-Tamoxifen או ב-Raloxifene, בכל גיל.

חשוב לציין שסיכון הקשור לנשאות של מוטציות בגנים [[BRCA]] (במיוחד BRCA1) אינו ניתן כנראה לשינוי על ידי שימוש ב-SERMs, בשל מטבוליזם האסטרוגן המשובש בנשאיות, המביא ברוב המקרים להיווצרות סרטן שד שלילי לקולטנים לאסטרוגן.

==[[מעכבי ארומטאז]]==

מבין מעכבי הארומטאז נבחנו מספר תרופות בהקשר ליכולתן למנוע סרטן שד כאשר [[t:Exemestane|Exemestane]] נבחן במחקר אקראי מבוקר (3.MAP) בנשים פוסט-מנופאוזליות מעל גיל 35 הנמצאות בסיכון גבוה, ונמצא כתורם לירידה של 63% בסיכון לסרטן שד פולשני, לאחר שלוש שנות מעקב חציוני. מעכב ארומטאז נוסף שנבחן במחקר אקראי מבוקר IBIS-II הוא [[t:Anastrozole|Anastrozole]]. על פי תוצאות המחקר, שפורסם ב-Lancet ב-2013,{{כ}} Anastrazole נמצא כמפחית סיכון לסרטן השד, אך רק בנשים פוסט-מנופאוזליות עם סיכון גבוה לסרטן השד.

בשלב זה, על פי הידע המדעי הקיים, נראה כאילו למעכבי ארומטאז יש אפקט מונע על סרטן השד, שעוצמתו אינה פחותה מהשפעת ה-SERMs, ועם פרופיל של תופעות לוואי מסכנות חיים, נמוך הרבה יותר. תופעות הלוואי המתוארות לגבי מעכבי ארומטאז קשורות למערכת השלד/עצמות והשריר. התרופות מקבוצה זו שמנגנון הפעולה שלהן מטבעו מתבסס על חסימת האנזים ארומטאז, מיועדות רק לנשים פוסט-מנופאוזליות.

==[[אספירין]]==

אספירין ו[[NSAIDS|נוגדי דלקת לא סטרואידלים]] (NSAIDs {{כ}},Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs) נחקרו רבות בהקשר של יכולתם למנוע התפתחות [[סרטן|מחלות ממאירות]]. לעומת הקשר החזק שהודגם במחקרים שונים שבדקו מניעת מחלות ממאירות של [[מערכת העיכול]] ובמיוחד [[סרטן המעי הגס|המעי הגס]], הרי הקשר עם ממאירויות אחרות ובכללן סרטן השד עדיין לא ברור עד תומו. רוב מחקרי המקרה-ביקורת וחלק ממחקרי העֻקְבָּה (Cohort) הדגימו קשר בין צריכת אספירין, ובכלל זה אספירין במינון נמוך, לבין שיעור סרטן השד, אולם מספר מחקרי עוקבה גדולים ובכללם מחקר האחיות של הרווארד, ומחקר בריאות הנשים (WHS, {{כ}}Women's Health Study), לא הצליחו לשחזר ממצאים אלו. בהיעדר מידע תקף יותר ממחקרי התערבות, קשה לקבוע כיום כי לאספירין תפקיד משמעותי במאמץ למניעת סרטן השד לסוגיו השונים.

==[[סטטינים]]==

תרופות להורדת [[כולסטרול]] ממשפחת הסטטינים נמצאו - במחקרים לא מבוקרים רבים - כתרופות הקשורות לירידה בסיכון למחלות ממאירות שונות. קיימים מספר מנגנוני פעולה מוצעים להסברת האפקט האנטי-קרצינוגני (Anti-carcinogenic) של סטטינים המושתתים בעיקר על חסימת מסלול ה-Mevalonate, שאחראי גם על בקרת ייצור הכולסטרול בגוף וגם על יצירת מולקולות אונקוגניות קטנות כגון Ras ו-Rho.

לגבי סרטן השד, קיימים מספר מחקרים תיאוריים שהדגימו ירידה משמעותית בסיכון לסרטן השד, בחולות שהשתמשו בסטטינים למשך מספר שנים לפחות. עם זאת, במטא-אנליזה שכללה מספר גדול של מחקרים מסוג מקרה-בקרה ועוקבה, נמצאו ממצאים מנוגדים ולכן לא ניתן לקבוע, בהיעדר מחקרים אקראיים מבוקרים שבחנו ספציפית שאלה זו, שיש יתרון מוכח בשימוש בתרופות אלו למניעת סרטן השד בחולים שהשתמשו.

==[[t:Metformin|Metformin]]==

בקרב נשים פוסט-מנופאוזליות החולות ב[[סוכרת מסוג 2]], נמצאה עלייה של כ-16% בסיכון לסרטן השד. ממצא זה הוביל לבדיקת השאלה האם [[סוכרת#תרופות|תרופות לטיפול בסוכרת]] תשפענה גם על הסיכון לסרטן השד. נמצא, כי שימוש ב[[אינסולין]] לא קשור לירידה בסיכון לסרטן השד, אך במספר מחקרים תצפיתיים נמצאה ירידה קלה של כ-15% בהיארעות סרטן השד בקרב משתמשות ב-Metformin, הפועל במנגנון המפחית את יצור ה[[גלוקוז]] בכבד וספיגתו במעי, ללא היווצרות עודף אינסולין בדם (Hyperinsulinemia) שיתכן שאף הוא כשלעצמו, תורם להיווצרות הגידול (Tumorigenesis).

במבחני מעבדה שונים נמצאה בלימה של גידולים על ידי Metformin ושינוי בביטוי הגנטי של שורות תאים של סרטן השד, בעקבות חשיפה לתרופה זו. מספר מחקרים בשלבים שונים עדיין בוחנים את ההשפעה האפשרית של Metformin על היארעות סרטן שד בנשים שאינן חולות בסוכרת, אך המידע הקיים כיום, אינו מספיק כדי לתמוך בהמלצה על שימוש בתרופה למטרת מניעה.

==[[ביספוספונטים]]==

תרופות ממשפחת הביספוספונטים מדור שלישי נוסו בשנים האחרונות פעמים רבות בהקשר ליכולתן למנוע הופעת גרורות בשלד בנשים חולות בסרטן השד, או לטפל בגרורות כאלו ולשפר את הישרדות החולות. עם זאת, מחקרים אלו אינם יכולים לענות על שאלת המניעה הראשונית. מספר מחקרים תיאוריים שבחנו את שכיחות סרטן השד בנשים שהשתמשו בביספוספונטים מדור שני לטיפול ב[[אוסטאופורוזיס]] (Osteoporosis), מצאו כולם קשר שלילי חזק בין השימוש הממושך בתרופות לבין הסיכון לסרטן השד. בנוסף לכך, נמצאה ירידה בשכיחות סרטן שד בצד הנגדי (Contralateral) בנשים עם סרטן השד שטופלו בביספוספונטים מסיבה אחרת - תרופות ממשפחה זו חוסמות שלב קריטי במסלול המטבולי של Mevalonate, והם בעלי השפעה ביולוגית מוכחת על היווצרות תהליכים ממאירים בשד ובאיברים שונים במנגנון שאינו קשור לשלד, לאוסטאופורוזיס או להיווצרות תהליכים גרורתיים בשלד. כל העדויות הקיימות עד היום, נאספו מנשים פוסט-מנופאוזליות שהשתמשו ממילא בביספוספונטים בהתווייה של אוסטאופניה (Osteopenia) או אוסטאופורוזיס. נכון ל-2014, אין עדיין מידע לגבי השפעת התרופה בנשים פרה-מנופאוזליות, או בגברים.

בהיעדר הוכחה מדעית ברורה ממחקרי התערבות, קשה להמליץ על השימוש השגרתי בביספוספונטים למניעת סרטן כלשהו, ובכלל זה, סרטן שד בנשים הנמצאות בסיכון רגיל.

==[[ויטמין D]] [[סידן]] ואחרים==

המחקר הנוגע למרכיבי מזון שונים, תוספי מזון ובכללם תכשירים המכילים ויטמין D וסידן, הוא מחקר מורכב שקשה בדרך כלל להסיק ממנו מסקנות ישירות הנוגעות ליכולת המניעה שלהם, ובמיוחד קשה להסיק מהו המינון הנדרש למניעה. עד היום לא זוהה תכשיר, תוסף או מרכיב מזון שהוכח לגביו כי הוא יכול למנוע סרטן שד, ושלגביו מינון המניעה ומשך השימוש מוכרים.

==המלצת כוח המשימה האמריקאי לרפואה מונעת==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
* The USPSTF recommends that clinicians engage in shared, informed decision making with women who are at increased risk for breast cancer about medications to reduce their risk.
*For women who are at increased risk for breast cancer and at low risk for adverse medication effects, clinicians should offer to prescribe risk-reducing medications, such as tamoxifen or raloxifene (B recommendation).
*The USPSTF recommends against the routine use of medications, such as tamoxifen or raloxifene, for risk reduction of primary breast cancer in women who are not at increased risk for breast cancer D recommendation).
</div>
</blockquote>

==המלצת ASCO ==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*In women at increased risk of BC age 35 years, tamoxifen (20 mg per day for 5 years) should be discussed as an option to reduce the risk of estrogen receptor (ER) - positive BC.
* In postmenopausal women, raloxifene (60 mg per day for 5 years) and exemestane (25 mg per day for 5 years) should also be discussed as options for BC risk reduction.
*Those at increased BC risk are defined as individuals with a 5-year projected absolute risk of BC>1.66% (based on the National Cancer Institute BC Risk Assessment Tool -http://www.cancer.gov/bcrisktool or an equivalent measure) or women diagnosed with lobular carcinoma in situ.
*Use of other selective ER modulators or other aromatase inhibitors to lower BC risk is not recommended outside of a clinical trial.
*Health care providers are encouraged to discuss the option of chemoprevention among women at increased BC risk. The discussion should include the specific risks and benefits associated with each chemopreventive agent.
</div>
</blockquote>

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
#Thorat MA, Cuzick J. Role of aspirin in cancer prevention. Curr Oncol Rep. 2013 Dec;15(6):533-40.
#Cook NR, Lee IM, Zhang SM, Moorthy MV, Buring JE. Alternate-day, low-dose aspirin and cancer risk: long-term observational follow-up of a randomized trial. Ann Intern Med. 2013 Jul 16;159(2):77-85.
#Hudis CA, Subbaramaiah K, Morris PG, Dannenberg AJ. Breast cancer risk reduction: no pain, no gain? J Clin Oncol. 2012 Oct 1;30(28):3436-8.
#Zhang X, Smith-Warner SA, Collins LC, Rosner B, Willett WC, Hankinson SE. Use of aspirin, other nonsteroidal anti-inflammatory drugs, and acetaminophen and postmenopausal breast cancer incidence. J Clin Oncol. 2012 Oct 1;30(28):3468-77.
#Visvanathan K, Hurley P, Bantug E, Brown P, Col NF, Cuzick J, Davidson NE, Decensi A, Fabian C, Ford L, Garber J, Katapodi M, Kramer B, Morrow M, Parker B, Runowicz C, Vogel VG 3rd, Wade JL, Lippman SM. Use of pharmacologic interventions for breast cancer risk reduction: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline. J Clin Oncol. 2013 Aug 10;31(23):2942-62.
#Reimers L, Crew KD. Tamoxifen vs Raloxifene vs Exemestane for Chemoprevention. Curr Breast Cancer Rep. 2012 Sep 1;4(3):207-215.
#Dunn BK, Cazzaniga M, DeCensi A. Exemestane: one part of the chemopreventive spectrum for ER-positive breast cancer. Breast. 2013 Jun;22(3):225-37.
#Fortmann SP, Burda BU, Senger CA, Lin JS, Whitlock EP. vitamin and mineral supplements in the primary prevention of cardiovascular disease and cancer: An updated systematic evidence review for the U.S. preventive services task force. Ann Intern Med. 2013 Nov 12. doi: 10.7326/0003-4819-159-12201312170-00729.
#Moyer VA. Medications for Risk Reduction of Primary Breast Cancer in Women: U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement. Ann Intern Med. 2013 Sep 24. doi: 10.7326/0003-4819-159-10201311190-00718.
#Gronich N, Rennert G. Beyond aspirin-cancer prevention with statins, metformin and bisphosphonates. Nat Rev Clin Oncol. 2013 Nov;10(11):625-42.
#Lavie O, Pinchev M, Rennert HS, Segev Y, Rennert G. The effect of statins on risk and survival of gynecological malignancies. Gynecol Oncol. 2013 Sep;130(3):615-9.
#Saliba W, Barnett O, Rennert HS, Rennert G. The risk of all-cause mortality is inversely related to serum 25(OH)D levels. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Aug;97(8):2792-8.
#Rennert G. Bisphosphonates: beyond prevention of bone metastases. J Natl Cancer Inst. 2011 Dec 7;103(23):1728-9.
#Rennert G, Pinchev M, Rennert HS, Gruber SB. Use of bisphosphonates and reduced risk of colorectal cancer. J Clin Oncol. 2011 Mar 20;29(9):1146-50.
#Rennert G, Pinchev M, Rennert HS. Use of bisphosphonates and risk of postmenopausal breast cancer. J Clin Oncol. 2010 Aug 1;28(22):3577-81.
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://user-1723486.cld.bz/cancer-bama-204 שימוש בתרופות להורדת הסיכון לסרטן השד]

{{ייחוס|פרופ' גד רנרט - מנהל המרכז הארצי לבקרת סרטן שירותי בריאות כללית, מנהל המחלקה לרפואת הקהילה ואפידמיולוגיה, מרכז רפואי כרמל והפקולטה לרפואה הטכניון, חיפה, יועץ האגודה למלחמה בסרטן}}

<center>'''פורסם בכתב העת "במה", ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה, אוקטובר 2014, גיליון מסי 20'''</center>

[[קטגוריה: אונקולוגיה]]
[[קטגוריה: בריאות הציבור]]
[[קטגוריה: משפחה]]

תרופות להורדת הסיכון לסרטן השד - Breast cancer chemoprevention

2016-04-16T09:02:50Z

רותם קנר: /* מעכבי ארומטאז */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Pink_ribbon.svg|120 פיקסלים]]
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= שימוש בתרופות להורדת הסיכון לסרטן השד
|שם לועזי= Breast cancer chemoprevention
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' גד רנרט
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|סרטן השד}}
בעשורים האחרונים חל שיפור ניכר בהסתברות לתמותה מסרטן השד, שנבע בעיקר משיפור בשלב הגילוי של הסרטן - עקב המאמצים היזומים לגילוי מוקדם, ומשיפור בטיפול התרופתי שנשען על הכללה של תרופות, המבוססות על הבנה מעמיקה יותר של תהליכים ביולוגיים המובילים להתפתחות סרטן השד, מה שהתבטא בזיהוי תת קבוצות ביולוגיות המהוות יעד לטיפול מכוון. עם זאת, לא חל שיפור משמעותי בשיעורי התחלואה בסרטן השד, אשר במרבית מדינות המערב נשארו יציבים ובמדינות פחות מפותחות ממשיכים לעלות בצורה משמעותית.

עיקר המאמץ להורדת התחלואה מסרטן השד הסתמך על שינויים בהתנהגות, כולל שינויים ב[[תזונה]] והשפעתם על גורמי סיכון כמו [[השמנת יתר]], וכן על מדדים הורמונליים כמו גיל התחלת המחזור, התנהגות חברתית המתבטאת בשינוי בגיל [[היריון]] ראשון ומספר ילדים, מקובלות ה[[הנקה]] ושימוש בתחליפי [[אסטרוגן]] בתקופה ה[[גיל המעבר|פרימנופאוזלית]] (Perimenopausal). עם זאת, ההשפעה הנוכחית של שינויים אלו, בהחרגת ההשפעות המיידיות של הפסקת שימוש ב[[טיפול הורמונאלי חליפי]] (HRT,{{כ}} Hormone Replacement Therapy), לא הביאה לירידה המקווה בשיעורי התחלואה.

זיהוי קבוצות הנמצאות בסיכון גבוה היא גישה עם פוטנציאל מניעה ניכר, שטרם מומש.

מסיבה זו יש הגיון בזיהוי תרופות שלהן יכולת להורדת שיעור התחלואה. השימוש בתרופות נתפס על ידי האוכלוסייה כפשוט יותר מאשר הדרישה לשינוי הרגלי התנהגות ארוכי שנים, הדורשים גם תחזוקה ממושכת. תרופות בהן ניתן להשתמש למניעת סרטן בנשים בריאות שנמצאות בסיכון רגיל לתחלואה בסרטן השד, חייבות להיות כאלו שמעבר להדגמת יכולתן להפחתת שיעור התחלואה, הן גם בעלות פרופיל תופעות לוואי נמוך מאד, משום שהן תינתנה באופן יזום לנשים בריאות, ולא כטיפול במחלה קשה ומסוכנת.

התרופות שנדונו בהקשר ליכולת להורדת סיכון לסרטן השד הן: מודולטורים של קולטן לאסטרוגן - SERMs{{כ}}, Selective Estrogen Receptor Modulators {{כ}}([[t:Tamoxifen|Tamoxifen]],{{כ}} [[t:Raloxifene|Raloxifene]]), [[מעכבי ארומטאז]], [[אספירין]], [[סטטינים]], [[t:Metformin|Metformin]], [[ביספוספונטים]], [[ויטמין D]] ו[[סידן]].
{{ש}}מתוכן, הוכחה מדעית טובה ליעילות במניעת סרטן השד הודגמה עד היום רק לגבי תכשירי SERMs מסוימים ומעכבי ארומטאז ספציפיים.

גם אם קיימים רמזים חזקים להשפעה אפשרית של סטטינים, ביספוספונטים ואולי Metformin, לא ניתן להמליץ עליהם רשמית, מכיוון שעד כה תכשירים אלו לא נבחנו במסגרת מחקר אקראי מבוקר. המקום של מרכיבי מזון שונים כמו ויטמינים, סידן, תה ירוק ואחרים עדיין לא הוברר דיו, ובתחום זה של מרכיבי תזונה ו[[תוספי תזונה|תוספי מזון]] קיים קושי בקביעת מינון המזון ומשך הצריכה הנחוצים למניעה.
רוב ההתערבויות בתחום המניעה מכוונות כיום לנשים הנמצאות בסיכון גבוה: ניתן להציע להן לעיתים (לאחר מכן), להשתמש גם בתכשירים שרמת ההוכחה שלהם ליעילות פחותה מהנדרש, ובלבד שאין להם תופעות לוואי או שפרופיל תופעות הלוואי שלהן נמוך מאד.

==מודולטורים סלקטיביים של הקולטן לאסטרוגן==

Tamoxifen ו-Raloxifene הם שני מודולטורים סלקטיביים של הקולטן לאסטרוגן, שהדגימו במחקרים אקראיים מבוקרים, יכולת למנוע סרטן שד פולשני בעל [[קולטנים לאסטרוגן ולפרוגסטרון בסרטן השד - Estrogen and progesterone receptors in breast cancer|קולטנים חיוביים]].

נמצאו הבדלים בין התרופות בעוצמת יכולת המניעה שלהן, וביכולתן למנוע סרטן שד פולשני גם בקרב נשים פרה-מנופאוזליות (Premenopausal) ולא רק בנשים פוסט-מנופאוזליות (Postmenopausal), כאשר Tamoxifen נמצאה יעילה יותר מ-Raloxifene במניעת סרטן השד, ואף נמצאה יעילה גם בנשים פרה-מנופאוזליות.

היקף הירידה בסיכון לסרטן השד שנמצא הוא של 7-9 מקרי סרטן לכל 1,000 נשים הנוטלות את התרופה במשך 5 שנים. לתרופות אלו אפקט מונע חיובי נוסף, כנגד [[שברים]] בעצמות (Tamoxifen), או בחוליות עמוד השדרה (Raloxifene).

במקביל ליעילותן, לתרופות אלו תופעות לוואי מהותיות בדמות אירועים טרומבואמבוליים (Thromboembolic) בהיקף של 4 מקרים ל-1,000 נשים שנטלו Tamoxifen ו-7 מקרים ל-1,000 נשים שנטלו Raloxifene. נוסף על כך, לנשים שמשתמשות ב-Tamoxifen יש סיכון גבוה יותר לפתח [[סרטן רירית הרחם]] (5 מקרים ל-1,000 נשים) ו[[קטרקט]] (Cataract), מאשר לנשים המשתמשות ב-Raloxifene.

משום שסדרי הגודל של ההגנה מסרטן וההיפגעות מתופעות לוואי משמעותיות בקרב נשים המשתמשות ב-SERMs דומים, יש לשקול היטב מי הן הנשים שלגביהן יש הצדקה להמליץ על טיפול תרופתי מונע מסוג זה. באופן טבעי נשים שנמצאות בסיכון גבוה יותר לסרטן שד פולשני (ושאינן בסיכון מוגבר לאירועים טרומבואמבוליים או שהיו להם אירועים כאלו בעבר), הן הנשים שהסיכוי שלהן ליהנות מהטיפול המונע גדול יותר. טיעון זה נמצא נכון הן במחקרים מבוקרים, והן במודלים מתמטיים, המצביעים על כך שעיקר התועלת נמצאה בקרב נשים שמשתמשות ב-Raloxifene בקבוצת הגיל 50-59, אז התועלת נצפית כבר בדרגת סיכון לסרטן השד של 3.5%, בחמש השנים הקרובות.

לגבי נשים שעברו [[כריתת רחם]], התועלת בשימוש ב-Tamoxifen דומה לזו של Raloxifene, ומורחבת לנשים בגיל 50-69 בסיכון גבוה. טיפול מונע באמצעות Tamoxifen מתאים גם לנשים בגילאי 35-50, הנמצאות בסיכון גבוה מאוד לפתח סרטן שד. האפקט המונע נצפה במשך כ-3-5 שנים לאחר הפסקת הטיפול.

בקרב נשים הנמצאות בסיכון רגיל, המוגדר בדרך כלל כסיכון של כ-1.5% לחמש שנים (או ליתר דיוק 1.66% לפי BCPT - {{כ}}Breast Cancer Prevention Trial), אין יתרון בשימוש ב-Tamoxifen או ב-Raloxifene, בכל גיל.

חשוב לציין שסיכון הקשור לנשאות של מוטציות בגנים [[BRCA]] (במיוחד BRCA1) אינו ניתן כנראה לשינוי על ידי שימוש ב-SERMs, בשל מטבוליזם האסטרוגן המשובש בנשאיות, המביא ברוב המקרים להיווצרות סרטן שד שלילי לקולטנים לאסטרוגן.

==[[מעכבי ארומטאז]]==

מבין מעכבי הארומטאז נבחנו מספר תרופות בהקשר ליכולתן למנוע סרטן שד כאשר [[t:Exemestane|Exemestane]] נבחן במחקר אקראי מבוקר (3.MAP) בנשים פוסט-מנופאוזליות מעל גיל 35 הנמצאות בסיכון גבוה, ונמצא כתורם לירידה של 63% בסיכון לסרטן שד פולשני, לאחר שלוש שנות מעקב חציוני. מעכב ארומטאז נוסף שנבחן במחקר אקראי מבוקר IBIS-II הוא [[t:Anastrozole|Anastrozole]]. על פי תוצאות המחקר, שפורסם ב-Lancet ב-2013,{{כ}} Anastrazole נמצא כמפחית סיכון לסרטן השד, אך רק בנשים פוסט מנופאוזליות עם סיכון גבוה לסרטן השד.

בשלב זה, על פי הידע המדעי הקיים, נראה כאילו למעכבי ארומטאז יש אפקט מונע על סרטן השד, שעוצמתו אינה פחותה מהשפעת ה-SERMs, ועם פרופיל של תופעות לוואי מסכנות חיים, נמוך הרבה יותר. תופעות הלוואי המתוארות לגבי מעכבי ארומטאז קשורות למערכת השלד/עצמות והשריר. התרופות מקבוצה זו שמנגנון הפעולה שלהן מטבעו מתבסס על חסימת האנזים ארומטאז, מיועדות רק לנשים פוסט-מנופאוזליות.

==[[אספירין]]==

אספירין ו[[NSAIDS|נוגדי דלקת לא סטרואידלים]] (NSAIDs {{כ}},Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs) נחקרו רבות בהקשר של יכולתם למנוע התפתחות [[סרטן|מחלות ממאירות]]. לעומת הקשר החזק שהודגם במחקרים שונים שבדקו מניעת מחלות ממאירות של [[מערכת העיכול]] ובמיוחד [[סרטן המעי הגס|המעי הגס]], הרי הקשר עם ממאירויות אחרות ובכללן סרטן השד עדיין לא ברור עד תומו. רוב מחקרי המקרה-ביקורת וחלק ממחקרי העֻקְבָּה (Cohort) הדגימו קשר בין צריכת אספירין, ובכלל זה אספירין במינון נמוך, לבין שיעור סרטן השד, אולם מספר מחקרי עוקבה גדולים ובכללם מחקר האחיות של הרווארד, ומחקר בריאות הנשים (WHS, {{כ}}Women's Health Study), לא הצליחו לשחזר ממצאים אלו. בהיעדר מידע תקף יותר ממחקרי התערבות, קשה לקבוע כיום כי לאספירין תפקיד משמעותי במאמץ למניעת סרטן השד לסוגיו השונים.

==[[סטטינים]]==

תרופות להורדת [[כולסטרול]] ממשפחת הסטטינים נמצאו - במחקרים לא מבוקרים רבים - כתרופות הקשורות לירידה בסיכון למחלות ממאירות שונות. קיימים מספר מנגנוני פעולה מוצעים להסברת האפקט האנטי-קרצינוגני (Anti-carcinogenic) של סטטינים המושתתים בעיקר על חסימת מסלול ה-Mevalonate, שאחראי גם על בקרת ייצור הכולסטרול בגוף וגם על יצירת מולקולות אונקוגניות קטנות כגון Ras ו-Rho.

לגבי סרטן השד, קיימים מספר מחקרים תיאוריים שהדגימו ירידה משמעותית בסיכון לסרטן השד, בחולות שהשתמשו בסטטינים למשך מספר שנים לפחות. עם זאת, במטא-אנליזה שכללה מספר גדול של מחקרים מסוג מקרה-בקרה ועוקבה, נמצאו ממצאים מנוגדים ולכן לא ניתן לקבוע, בהיעדר מחקרים אקראיים מבוקרים שבחנו ספציפית שאלה זו, שיש יתרון מוכח בשימוש בתרופות אלו למניעת סרטן השד בחולים שהשתמשו.

==[[t:Metformin|Metformin]]==

בקרב נשים פוסט-מנופאוזליות החולות ב[[סוכרת מסוג 2]], נמצאה עלייה של כ-16% בסיכון לסרטן השד. ממצא זה הוביל לבדיקת השאלה האם [[סוכרת#תרופות|תרופות לטיפול בסוכרת]] תשפענה גם על הסיכון לסרטן השד. נמצא, כי שימוש ב[[אינסולין]] לא קשור לירידה בסיכון לסרטן השד, אך במספר מחקרים תצפיתיים נמצאה ירידה קלה של כ-15% בהיארעות סרטן השד בקרב משתמשות ב-Metformin, הפועל במנגנון המפחית את יצור ה[[גלוקוז]] בכבד וספיגתו במעי, ללא היווצרות עודף אינסולין בדם (Hyperinsulinemia) שיתכן שאף הוא כשלעצמו, תורם להיווצרות הגידול (Tumorigenesis).

במבחני מעבדה שונים נמצאה בלימה של גידולים על ידי Metformin ושינוי בביטוי הגנטי של שורות תאים של סרטן השד, בעקבות חשיפה לתרופה זו. מספר מחקרים בשלבים שונים עדיין בוחנים את ההשפעה האפשרית של Metformin על היארעות סרטן שד בנשים שאינן חולות בסוכרת, אך המידע הקיים כיום, אינו מספיק כדי לתמוך בהמלצה על שימוש בתרופה למטרת מניעה.

==[[ביספוספונטים]]==

תרופות ממשפחת הביספוספונטים מדור שלישי נוסו בשנים האחרונות פעמים רבות בהקשר ליכולתן למנוע הופעת גרורות בשלד בנשים חולות בסרטן השד, או לטפל בגרורות כאלו ולשפר את הישרדות החולות. עם זאת, מחקרים אלו אינם יכולים לענות על שאלת המניעה הראשונית. מספר מחקרים תיאוריים שבחנו את שכיחות סרטן השד בנשים שהשתמשו בביספוספונטים מדור שני לטיפול ב[[אוסטאופורוזיס]] (Osteoporosis), מצאו כולם קשר שלילי חזק בין השימוש הממושך בתרופות לבין הסיכון לסרטן השד. בנוסף לכך, נמצאה ירידה בשכיחות סרטן שד בצד הנגדי (Contralateral) בנשים עם סרטן השד שטופלו בביספוספונטים מסיבה אחרת - תרופות ממשפחה זו חוסמות שלב קריטי במסלול המטבולי של Mevalonate, והם בעלי השפעה ביולוגית מוכחת על היווצרות תהליכים ממאירים בשד ובאיברים שונים במנגנון שאינו קשור לשלד, לאוסטאופורוזיס או להיווצרות תהליכים גרורתיים בשלד. כל העדויות הקיימות עד היום, נאספו מנשים פוסט-מנופאוזליות שהשתמשו ממילא בביספוספונטים בהתווייה של אוסטאופניה (Osteopenia) או אוסטאופורוזיס. נכון ל-2014, אין עדיין מידע לגבי השפעת התרופה בנשים פרה-מנופאוזליות, או בגברים.

בהיעדר הוכחה מדעית ברורה ממחקרי התערבות, קשה להמליץ על השימוש השגרתי בביספוספונטים למניעת סרטן כלשהו, ובכלל זה, סרטן שד בנשים הנמצאות בסיכון רגיל.

==[[ויטמין D]] [[סידן]] ואחרים==

המחקר הנוגע למרכיבי מזון שונים, תוספי מזון ובכללם תכשירים המכילים ויטמין D וסידן, הוא מחקר מורכב שקשה בדרך כלל להסיק ממנו מסקנות ישירות הנוגעות ליכולת המניעה שלהם, ובמיוחד קשה להסיק מהו המינון הנדרש למניעה. עד היום לא זוהה תכשיר, תוסף או מרכיב מזון שהוכח לגביו כי הוא יכול למנוע סרטן שד, ושלגביו מינון המניעה ומשך השימוש מוכרים.

==המלצת כוח המשימה האמריקאי לרפואה מונעת==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
* The USPSTF recommends that clinicians engage in shared, informed decision making with women who are at increased risk for breast cancer about medications to reduce their risk.
*For women who are at increased risk for breast cancer and at low risk for adverse medication effects, clinicians should offer to prescribe risk-reducing medications, such as tamoxifen or raloxifene (B recommendation).
*The USPSTF recommends against the routine use of medications, such as tamoxifen or raloxifene, for risk reduction of primary breast cancer in women who are not at increased risk for breast cancer D recommendation).
</div>
</blockquote>

==המלצת ASCO ==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*In women at increased risk of BC age 35 years, tamoxifen (20 mg per day for 5 years) should be discussed as an option to reduce the risk of estrogen receptor (ER) - positive BC.
* In postmenopausal women, raloxifene (60 mg per day for 5 years) and exemestane (25 mg per day for 5 years) should also be discussed as options for BC risk reduction.
*Those at increased BC risk are defined as individuals with a 5-year projected absolute risk of BC>1.66% (based on the National Cancer Institute BC Risk Assessment Tool -http://www.cancer.gov/bcrisktool or an equivalent measure) or women diagnosed with lobular carcinoma in situ.
*Use of other selective ER modulators or other aromatase inhibitors to lower BC risk is not recommended outside of a clinical trial.
*Health care providers are encouraged to discuss the option of chemoprevention among women at increased BC risk. The discussion should include the specific risks and benefits associated with each chemopreventive agent.
</div>
</blockquote>

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
#Thorat MA, Cuzick J. Role of aspirin in cancer prevention. Curr Oncol Rep. 2013 Dec;15(6):533-40.
#Cook NR, Lee IM, Zhang SM, Moorthy MV, Buring JE. Alternate-day, low-dose aspirin and cancer risk: long-term observational follow-up of a randomized trial. Ann Intern Med. 2013 Jul 16;159(2):77-85.
#Hudis CA, Subbaramaiah K, Morris PG, Dannenberg AJ. Breast cancer risk reduction: no pain, no gain? J Clin Oncol. 2012 Oct 1;30(28):3436-8.
#Zhang X, Smith-Warner SA, Collins LC, Rosner B, Willett WC, Hankinson SE. Use of aspirin, other nonsteroidal anti-inflammatory drugs, and acetaminophen and postmenopausal breast cancer incidence. J Clin Oncol. 2012 Oct 1;30(28):3468-77.
#Visvanathan K, Hurley P, Bantug E, Brown P, Col NF, Cuzick J, Davidson NE, Decensi A, Fabian C, Ford L, Garber J, Katapodi M, Kramer B, Morrow M, Parker B, Runowicz C, Vogel VG 3rd, Wade JL, Lippman SM. Use of pharmacologic interventions for breast cancer risk reduction: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline. J Clin Oncol. 2013 Aug 10;31(23):2942-62.
#Reimers L, Crew KD. Tamoxifen vs Raloxifene vs Exemestane for Chemoprevention. Curr Breast Cancer Rep. 2012 Sep 1;4(3):207-215.
#Dunn BK, Cazzaniga M, DeCensi A. Exemestane: one part of the chemopreventive spectrum for ER-positive breast cancer. Breast. 2013 Jun;22(3):225-37.
#Fortmann SP, Burda BU, Senger CA, Lin JS, Whitlock EP. vitamin and mineral supplements in the primary prevention of cardiovascular disease and cancer: An updated systematic evidence review for the U.S. preventive services task force. Ann Intern Med. 2013 Nov 12. doi: 10.7326/0003-4819-159-12201312170-00729.
#Moyer VA. Medications for Risk Reduction of Primary Breast Cancer in Women: U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement. Ann Intern Med. 2013 Sep 24. doi: 10.7326/0003-4819-159-10201311190-00718.
#Gronich N, Rennert G. Beyond aspirin-cancer prevention with statins, metformin and bisphosphonates. Nat Rev Clin Oncol. 2013 Nov;10(11):625-42.
#Lavie O, Pinchev M, Rennert HS, Segev Y, Rennert G. The effect of statins on risk and survival of gynecological malignancies. Gynecol Oncol. 2013 Sep;130(3):615-9.
#Saliba W, Barnett O, Rennert HS, Rennert G. The risk of all-cause mortality is inversely related to serum 25(OH)D levels. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Aug;97(8):2792-8.
#Rennert G. Bisphosphonates: beyond prevention of bone metastases. J Natl Cancer Inst. 2011 Dec 7;103(23):1728-9.
#Rennert G, Pinchev M, Rennert HS, Gruber SB. Use of bisphosphonates and reduced risk of colorectal cancer. J Clin Oncol. 2011 Mar 20;29(9):1146-50.
#Rennert G, Pinchev M, Rennert HS. Use of bisphosphonates and risk of postmenopausal breast cancer. J Clin Oncol. 2010 Aug 1;28(22):3577-81.
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://user-1723486.cld.bz/cancer-bama-204 שימוש בתרופות להורדת הסיכון לסרטן השד]

{{ייחוס|פרופ' גד רנרט - מנהל המרכז הארצי לבקרת סרטן שירותי בריאות כללית, מנהל המחלקה לרפואת הקהילה ואפידמיולוגיה, מרכז רפואי כרמל והפקולטה לרפואה הטכניון, חיפה, יועץ האגודה למלחמה בסרטן}}

<center>'''פורסם בכתב העת "במה", ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה, אוקטובר 2014, גיליון מסי 20'''</center>

[[קטגוריה: אונקולוגיה]]
[[קטגוריה: בריאות הציבור]]
[[קטגוריה: משפחה]]

הכללת טכנולוגיות רפואיות חדשות שאינן תרופות בסל הבריאות - סוגיות ואתגרים

2016-04-16T08:49:48Z

רותם קנר:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= הכללת טכנולוגיות רפואיות חדשות שאינן תרופות בסל הבריאות - סוגיות ואתגרים.
|שם לועזי= {{רווח קשיח}}
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר אתי סממה וד"ר עינב הורוביץ
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|סל תרופות 2016}}
לקראת תהליך הרחבת סל שירותי הבריאות לשנת 2012, הוצע לראשונה להכליל בסל התקן לתיקון מילעורי של [[דלף במסתם המיטרלי של הלב]]. האביזר המושתל באמצעות [[צנתור]] מצמיד את עלי המסתם בלב תוך כדי שהוא פועם מבלי להזדקק לפתיחת בית החזה ולהעברת החולה ל[[מכונת לב-ריאה]]. הפעולה נעשית תחת שיקוף והנחיה אקו-קרדיוגרפית. הטכנולוגיה נועדה לטפל ב[[Mitral valve regurgitation|אי ספיקה של המסתם המיטרלי]] בלב, מחלה המהווה את ההפרעה המסתמית הנפוצה ביותר בעולם המערבי. הטיפול הוצע עבור חולים הנמצאים בסיכון גבוה ל[[ניתוח לב פתוח]]. ועדת הסל דנה בטכנולוגיה ודירגה אותה בדירוג 8A, שמשמעו במקרה זה טכנולוגיה שאין לגביה די עדויות מדעיות (לחלופין, בהקשר אחר יינתן הדירוג לטכנולוגיות שיש להן תועלת מסוימת אך היא מועטה בלבד ביחס לחלופות או שעניינן תוספת איכות חיים שאינה משמעותית במיוחד). בשל הדירוג שאינו גבוה דיו, לא כללה הוועדה את הטכנולוגיה בהמלצותיה להכללת טכנולוגיות חדשות בסל באותה שנה. כך אירע גם בשנה שלאחר מכן בדיוני סל 2013. עיקר ההסתייגויות של חברי הוועדה בדיון היו ביחס להיקפה ואיכותה של הספרות המדעית והיעדר הלימה בין קבוצות הנחקרים המוצגות במאמרים לבין ההתוויות המבוקשות להכללת הטכנולוגיה בסל.

בשנת 2014 הוצעה ונדונה הטכנולוגיה פעם נוספת. באותה שנה דווח על ניסיון מצטבר בשימוש בטכנולוגיה בישראל ונוספו מספר מאמרים מחקריים חדשים. בנוסף ניתן אישור FDA{{כ}} (Food and Drug Administration) לשימוש בה. למרות שההסתייגויות של חברי הוועדה נותרו בעינן ואף הועלו היבטים נוספים לגבי סייגים שהכתיב ה-FDA בנוגע למיומנות המטפלים הנדרשת והשיפורים המצופים באביזר, תועדפה הטכנולוגיה בדירוג 8/9A, מעט גבוה בהשוואה לשנים הקודמות והוכללה בסופו של דבר בסל באותה שנה.

בשל מורכבות השימוש התקבלה המלצת המועצה הלאומית לטיפול ב[[מחלות לב וכלי דם]] להגבלת השימוש בטכנולוגיה למספר מרכזים רפואיים מובילים ולחייב את בתי החולים בקבלת אישור שנתי לביצוע הפעולה, אישור שיינתן רק לאחר הוכחת הצלחה ב-5 פעולות המבוצעות בהדרכת פרוקטור (מלווה מטעם החברה) מקצועי. כתולדה מכך החל תהליך מעקב ואיסוף נתונים בשלב Post marketing ולאחר הכללת השירות בסל.

תהליך הכללת טכנולוגיה זו בסל מדגים היטב את הסוגיות והאתגרים הכרוכים בהערכת טכנולוגיות שאינן תרופות והבאתן לדיון במסגרת ועדת הסל, תוך השוואתן לתרופות חדשות ולעדויות המדעיות אודותיהן.

==מבוא==

המשרד להערכת שירותי בריאות (OTA{{כ}}, Office of Technology Assessment) בארצות הברית טבע בשנת 1976 את הגדרת המושג "טכנולוגיה רפואית" הכוללת: תרופות, מכשירים, גישות אבחנתיות וטיפוליות - כלליות וכירורגיות, וכן מסגרות ארגוניות שבהן ניתן הטיפול{{הערה|שם=הערה1|[http://ota.fas.org/reports/7805.pdf Office of Technology Assessment. Assessing the Efficacy and Safety of Medical Technologies. Sept 1978].}}. באופן רחב יותר נכללים תחת הגדרה זו פרוצדורות אבחוניות וטיפוליות (לרבות [[בדיקות מעבדה]]), מכשירים רפואיים (Devices), אביזרים רפואיים (גם אלה המושתלים בתוך גוף החולה או המסייעים בביצוע פרוצדורות) וגם אביזרים ממוזערים (Nanotechnology) וציוד מתכלה. להגדרה נוספו במקור גם מסגרות ארגוניות (כולל שיטות התחשבנות) ומסגרות מבניות (יחידות מקצועיות) שבהן ניתן שירות רפואי. משנת 2000 יש הכוללים בהגדרת "טכנולוגיה רפואית" גם מערכות מידע ותקשורת לשימושו של החולה, לרבות תיק רפואי מקוון (EHR{{כ}}, Electronic Health Record), רובוטיקה בשימוש הרפואה וטלרפואה (Telemedicine).

בעוד שתרופות מהוות טכנולוגיה מוגדרת ואחידה מבחינת מאפיינים, טווח ומגוון הטכנולוגיות שאינן תרופות הוא נרחב מאוד עם שונות רבה בין סוגי הטכנולוגיות ומאפייניהם. הבדלים מהותיים בין מכשירים, מושתלים או חיצוניים, בדיקות, פרוצדורות ושירותים הופכים את תהליך ההערכה של טכנולוגיות שאינן תרופות למורכב יותר. שוני זה הביא לכך שבחלק מהמסגרות העוסקות בהערכת טכנולוגיות רפואיות (HTA, {{כ}}Health Technology Assessment) בעולם, ההערכה של טכנולוגיות שאינן תרופות נעשית בנפרד מתרופות, על ידי גוף ייעודי או אנשי מקצוע אחרים באותו גוף, כפי שהוא נעשה גם במשרד הבריאות{{הערה|שם=הערה2|Ciani O, Wilcher B, Blankart CR et al. Health Technology Assessment Of Medical Devices: A Survey Of Non-European Union Agencies. Int J Technol Assess Health Care. 2015 Jan;31(3):154-65.}},{{הערה|שם=הערה3|Green W, Hutton J. Health technology assessments in England: an analysis of the NICE Medical Technologies Evaluation Programme. Eur J Health Econ. 2014 ;15(5):449-52}},{{הערה|שם=הערה4|NICE. Medical Technologies Evaluation Programme I methods guide. April 2011. https://www.nice.org.uk/ Media/Defaul^About/what-we-do/NICE-guidance/NICE-medical-technologies/Medical-technologies-evaluation-programme-methods-guide.pdf}}. חלק מהיבטים אלה יוצרים אתגר נוסף ושונה, לא רק לתהליך ההערכה אלא גם בעת גיבוש המלצות ועדת הסל בכל שנה לגבי הכללה של טכנולוגיות שאינן תרופות ואספקתן במימון ציבורי.

תהליך הרחבת הסל במסגרת ועדה ציבורית, כפי שהוא מתקיים משנת 1999, מתפתח ומתעצב לאורך השנים. האתגרים העומדים בפני חברי הוועדה, הצריכים לאזן בין שיקולים מקצועיים, חברתיים, אתיים וכלכליים, הם רבים. בתוכם משולב אתגר ההתמודדות עם טכנולוגיות רפואיות שאינן תרופות ומורכבות קבלת ההחלטות על אימוצן והטמעת השימוש בהן במערכת בריאות בכלל ובציבורית בפרט. למרות המורכבות בביצוע הערכות של טכנולוגיות רפואיות שאינן תרופות, הבעייתיות במחקרים בתחום והקושי בהערכת היקפי שימוש צפויים, מעניין היה לגלות כי בשנים האחרונות, היחס בין אחוז כלל הטכנולוגיות העולות לדיון בוועדת הסל (תרופות ושאינן תרופות) לבין אלו שמוכללות בו בסופו של דבר עומד על כ־20%, בדיוק אותו שיעור ממוצע כפי שנמצא לגבי טכנולוגיות שאינן תרופות. כך נמצא גם כי היקף התקציב המיועד להן עומד אף הוא על כחמישית מסך התקציב, למרות שבהיבט זה קיימת תנודתיות משמעותית בין השנים (לפחות בחמש השנים האחרונות.ייתכן כי בשנים שקדמו להן המגמות היו שונות).

הדבר מעיד כי ועדת הסל מצליחה להתגבר בדיוניה על המגבלות באיכות העדויות המדעיות ועל הקושי בהערכת היקפי שימוש צפויים ועלויות עתידיות של טכנולוגיות שאינן תרופות המיועדות להכללה בסל, ומודעת למגבלות כפי שעולה מתוך הפרוטוקולים. יחד עם זאת היא מתמודדת עם האתגר תוך שהיא מכירה בחשיבותן של הטכנולוגיות ומוצאת את הדרך להכליל בסל את הראויות והחיוניות מביניהן.

ניכר כי דווקא הראייה הכוללת של כלל הטכנולוגיות, תרופות ושאינן תרופות, ושל התקציב המיועד להכללת טכנולוגיות חדשות בסל בכל שנה מאפשרת לוועדת הסל, הכוללת נציגים מתחומי ידע ותפקידים מגוונים, ליצור תוצאה המשקללת את כלל הנתונים וההיבטים והשומרת על איזון ראוי בהכללה בסל של תרופות וטכנולוגיות אחרות. איזון זה בא לידי ביטוי במספר הטכנולוגיות החדשות המוכללות בסל בכל שנה, באחוז שלהן מתוך אלו שעולות לדיון ובנתח תקציב משמעותי מתוך התקציב המיועד להוספת טכנולוגיות רפואיות חדשות לסל.

==אתגרים בהערכת טכנולוגיות רפואיות שאינן תרופות==

===הבדלים מתודולוגיים===

ההבדלים בין טכנולוגיות שאינן תרופות לתרופות מתחיל כבר בשלב הרגולציה. ניתן למצוא הבדלים ופערים ברמת מחקרים כבר בשלב הרישום של מכשירים. נקודה ראשונה שעליה ניתן להצביע היא שקיימות טכנולוגיות, כגון פרוצדורות, שירותים ואף חלק מהמכשירים או האביזרים, שאינם עוברים תהליך של רגולציה כטכנולוגיה רפואית, וחלקם לא עובר רגולציה בכלל. גם בטכנולוגיות שכן עוברות מסלול של רגולציה כטכנולוגיה רפואית קיימים הבדלים בין דרישות הרגולציה של הרשויות העיקריות, בעיקר האירופאית (CE mark) ושל ארצות הברית (FDA), וזאת בניגוד לתרופות, עבורן המסלולים והדרישות דומים יחסית. ה-CE mark מהווה אישור רגולטורי על בסיס הוכחת יעילות טכנית ובטיחות, עם התייחסות פחותה לצורך בהוכחה לגבי תועלת קלינית. ה-FDA מתייחס בצורה שונה לטכנולוגיות המוגדרות טכנולוגיות ראשונות מסוגן, לעומת מכשירים שאותם הוא רואה כדומים באופן עקרוני למכשירים קיימים. במסלול הראשון (PMA{{כ}}, Pre-Market Approval), ה-FDA דורש עדויות קליניות לגבי היעילות והבטיחות אך הוא לא מגדיר דרישת מינימום למחקרים אלה. חלק לא מבוטל מהטכנולוגיות המאושרות במסלול של PMA מאושר על סמך מחקר בודד, ומרבית המחקרים הם ברמה מתודולוגית נמוכה יותר - מחקרים לא אקראיים או לא סמויים, לא משווים לחלופה טיפולית פעילה ומשתמשים בתוצאים משמעותיים פחות מבחינה רפואית (לדוגמה, תוצא של שיעור הצלחה טכנית בהשתלת המכשיר ולא שיפור במדד הקליני){{הערה|שם=הערה5|Sorenson C, Drummond M. Improving medical device regulation: the United States and Europe in perspective. Milbank Q. 2014 Mar;92(1):114-50.}}. מחקר אחד הראה שפחות מ-80% מטכנולוגיות Class III - טכנולוגיות בסיכון גבוה - עוברות במסלול של PMA. טכנולוגיות המוגדרות כדומות לטכנולוגיות קיימות נבחנות במסלול המכונה 510(k), בו הדרישות מבחינת הוכחות הן נמוכות אף יותר ולרוב אין צורך במחקר קליני להוכיח את היעילות או הבטיחות.

במחקר אחד רק 10-15 אחוזים מההגשות ל-510(k) כללו נתונים קליניים ומחקר אחר הראה שלמעלה ממחצית לא כללו מידע חיוני כגון תיאור הטכנולוגיה או ההתוויה המבוקשת{{הערה|שם=הערה5}}. נושא הדמיון בין טכנולוגיות עלול להיות בעייתי. על אף שלעתים ניתן להמשיל את זה לתרופות גנריות, מדובר במצב שונה לחלוטין. תרופה גנרית היא חומר זהה לחלוטין לחומר של התרופה המקורית אך טכנולוגיות המאושרות במסלול 510(k) אינן זהות, וההבדלים ביניהן יכולים להיות משמעותיים בהשפעתם.

ההבדלים בדרישות הרגולטוריות משפיעים גם על רמת העדויות הקיימות כאשר מבצעים הערכה של טכנולוגיות שאינן תרופות. בעוד שכאשר מדובר בתרופות באופן קלאסי (אם כי לא תמיד) יש לפחות מחקר אחר שנחשב Pivotal - מחקר שהוא לרוב אקראי מבוקר, בעל רמה מתודולוגית גבוהה שהיווה את מחקר ה-Phase III, בטכנולוגיות שאינן תרופות לא קיימים השלבים המוסדרים הללו, ועבור טכנולוגיות רבות קיימים בעיקר רק מחקרי עוקבה או מחקרים אקראיים מבוקרים בגודל קטן או בינוני. נושא הסמיות (Blind) במחקרים שבודקים טכנולוגיות שאינן תרופות הוא אתגר בפני עצמו. לדוגמה, כאשר מדובר בטיפול באמצעות מכשיר מושתל שמושווה לאי טיפול או טיפול שאינו פולשני. שימוש בניתוחי Sham, דבר שיכול לאפשר סמיות מסוג זה, עלול להיות בעייתי מבחינה אתית. גם כשמדובר בטכנולוגיות של שירותים, כגון סדנאות שבהן האדם צריך להשתתף, אין יכולת ליצור סמיות, לפחות לא של הנבדק. במצבים שבהם מהלך המחלה עשוי להיות תנודתי, או במצבים שבהם הערכת התועלת מתבססת בעיקר על מדדים סובייקטיביים, העדר מחקרים אקראיים מבוקרים בכלל, וכפולי-סמיות בפרט, גורמים לכך שהתוצאות של המחקרים עשויים להיתפש כמהימנים פחות{{הערה|שם=הערה6|Sorenson C, Tarricone R, Siebert M, Drummond M. Applying health economics for policy decision making: do devices differ from drugs? Europace. 2011;13 Suppl 2:ii54-8}},{{הערה|שם=הערה7|Ferguson M. Medical devices are different to '. pharmaceuticals in the Health Technology Assessment process. J Comp Eff Res. 2014 May;3(3):217-9.}}.

בעיה נוספת הקשורה למחקרים ולתוצאותיהם היא שלעתים התועלת של טכנולוגיות שאינן תרופות עשויה להיות תלויה במיומנות של הגורם המבצע אותה. אמנם גם בתרופות הגורמים המטפלים צריכים להכיר את התרופה, לדעת לנהל את שינויי המינון או את תופעות הלוואי, אך עצם דרך השימוש בתרופה לרוב אינו מצריך מיומנות מסוימת. לעומת זאת, בטכנולוגיות שאינן תרופות, בעיקר מכשירים, פרוצדורות וחלק מהשירותים, קיום עקומת למידה יכול להביא לתוצאות שונות אצל מטפלים או מבצעים שונים{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה6}}. מיקום המטפל על גבי עקומה זו עשוי להשפיע למשל על משך זמן ביצוע פרוצדורה, סיבוכים אפשריים, משך האשפוז וההצדקה לבחירת גישה או טכנולוגיה מסוימת כתולדה מכך{{הערה|שם=הערה8|Lenihan JP Jr, Kovanda C, Seshadri-Kreaden U. What ; is the learning curve for robotic assisted gynecologic surgery? J Minim Invasive Gynecol. 2008 Sep-Oct;15(5):589-94.}}.

חלק מהחברות המייצרות מכשירים מושתלים, לדוגמה, שולחות נציג של החברה (פרוקטור) להיות נוכח בעת השתלה על מנת לסייע לצוות ולקצר את עקומת הלמידה. לדבר זה עשויות להיות השלכות חוקיות-אתיות משמעותיות.

כך, הן בשלב ביצוע ההערכה והן בשלב קבלת ההחלטות על בסיס ההערכה, טכנולוגיות שאינן תרופות צריכות להישען לעתים קרובות על בסיס ראייתי בדרגה נמוכה יותר מאשר תרופות, עם דרגת חוסר ודאות רבה יותר.

===פערים במסגרות טיפוליות - שירותי בריאות===

שירותים רפואיים, הן שירותים קליניים (סדנאות, טיפולים וכדומה) והן שירותים מנהלתיים, מהווים אתגר מיוחד. שירותים כאלה מתחילים במקרים רבים In house על ידי קבוצת אנשים "משוגעים לדבר", והמחקרים משקפים לרוב את נסיונם ולא מתודולוגיה מחקרית מסודרת. כתולדה מכך, מטבע הדברים, שירותים אלה הם בעלי שונות מובנית. כאשר קיימות מספר קבוצות כאלו, שפיתחו שירותים דומים, השונות בין השירותים הספציפיים עלולה להשפיע על התוצאים ועל התועלת. כך לדוגמה, האם ניתן להשוות את התועלת של שירות שיקום שניתן פעמיים בשבוע לזה שניתן חמישה ימים בשבוע? בין כזה שניתן במרפאה, בבית המטופל או בבית החולים? מה משכו של כל טיפול ומהו נסיונו ומקצועו של המטפל וכיצד זה משפיע? מסיבה זו, גם כאשר יוחלט לאמץ שירות כזה, לא בטוח שהמתאר שבו הוא יינתן, במסגרת מבנה מערכת הבריאות הישראלית, יביא לתוצאות דומות לאלו שבמקומות אחרים בעולם כפי שמצופה על פי המחקרים. דוגמה לכך היא הטיפול ב[[פצע קשה-ריפוי|פצע קשה]], ריפוי המשלב בכל מרפאה או מחלקה טכנולוגיות שונות (למשל, [[טיפול בוואקום]], [[טיפול ברימות|ברימות]], במקרופאגים, [[טיפול בתא לחץ|בתא לחץ]], באוזון מקומי או סיסטמי) ושילוב טיפולים (למשל, חבישות מתקדמות, משחות, הפחתת לחץ על הפצע וכדומה) העשויים להשפיע על התוצאים.

===מאפייני טכנולוגיות אבחנתיות===

ההערכה של טכנולוגיות אבחנתיות מצריכה הסתכלות שונה לחלוטין מאשר זו על טכנולוגיות רפואיות אחרות (כולל תרופות). בניגוד לתרופות או לטכנולוגיות שאינן תרופתיות שמטרתן טיפולית ובהן ההערכה מתבססת על מחקרים הבודקים את השפעתן על מדדים ישירים או עקיפים הרלוונטיים לתועלת הבריאותית, כאשר מדובר בטכנולוגיות אבחנתיות, ההערכה צריכה לכלול לפחות שני מרכיבים:
*המרכיב הראשון הוא היכולת האבחנתית של הבדיקה לזהות את המצב הרפואי הרלוונטי
*המרכיב השני הוא מידת השפעתו של האבחון הזה על אפשרויות הטיפול והתוצאות הקליניות

כך התועלת של בדיקה שיכולה לאבחן, אפילו בצורה מצוינת, מצב שאין לתוצאת הבדיקה השלכה קלינית על ההחלטות הטיפוליות בו היא מוגבלת ביותר. תועלת זו גם תלויה בנכונות של האדם לבצע את הטיפול הנדרש בעקבות האבחנה, דבר המסבך עוד יותר את התרגום של התוצאות להשפעה קלינית{{הערה|שם=הערה9|Siontis KC, Siontis GC, Contopoulos-Ioannidis DG et al. Diagnostic tests often fail to lead to changes in patient outcomes. J Clin Epidemiol. 2014 Jun;67(6):612-21.}},{{הערה|שם=הערה10|NICE. Diagnostics Assessment Programme manual. December 2011. https://www.nice.org.uk/Media/Default/ About/what-we-do/NICE-guidance/NICE-diagnostics-guidance/Diagnostics-assessment-programme-manual.pdf}},{{הערה|שם=הערה11|Bossuyt PM, Reitsma JB, Linnet K et al. Beyond diagnostic accuracy: the clinical utility of diagnostic tests. Clin Chem. 2012 Dec;58(12):1636-43.}}.

היכולת האבחנתית כוללת התייחסויות למאפיינים שונים כגון רגישות וסגוליות, Negative predictive value{{כ}}, Positive predictive value,{{כ}} Positive likelihood ratio{{כ}}, ו-Negative likelihood ratio, שהבנתם ותרגומם למשמעות מעשית אינם תמיד פשוטים. בנוסף, חלק מהיעילות של הבדיקה באבחון תלוי בשכיחות של המצב שאותו מבקשים לאבחן ולכן התועלת המערכתית יכולה להיות שונה באוכלוסיות שונות{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה12|EUnetHTA. HTA Core Model for Diagnostic Technologies 1.0r http://www.eunethta.eu/outputs/hta-core-model-diagnostic-technologies-10r}}. דוגמה למצב שבו השכיחות השונה בישראל אל מול המקומות בעולם שבהם נבדקה הטכנולוגיה היוותה שיקול משמעותי בדיוני ועדת הסל, היא בדיקת הסקר באמצעות [[CT]] במינון [[קרינה]] נמוך לגילוי מוקדם של [[סרטן הריאה]]. שכיחות סרטן הריאה בישראל נמוכה ביחס לשכיחותה בארצות הברית ולכן התועלת צפויה להיות פחותה.

כך התבטאו חברי ועדת הסל בדיון אודות בדיקה זו:
:"הנתונים בישראל בכל זאת חשובים, כי שכיחות סרטן הריאה בישראל הרבה יותר נמוכה...
:בקרב יהודים, לא בקרב גברים ערבים... זה לא מוכר לי, אבל עדיין זה יותר נמוך מאשר האוכלוסייה שנסקרה פה...
:אני רוצה להוסיף עוד... קודם כל שיעור ה[[עישון|מעשנים]] בארץ יורד, זאת אומרת ש-10-20 שנה מהיום שיעור סרטן הריאה ירד. לוקח בערך 20 שנה מהשינוי באחוזים באוכלוסיה ועד שרואים את זה בסרטני ריאה וסרטנים שקשורים לעישון. אבל כיוון שהמספרים יורדים, ויורדים מהר, דווקא בשנים האחרונות מאז שהכנסנו את הטכנולוגיות להפסקת עישון לסל, רואים ירידה משמעותית..."{{הערה|שם=הערה13|[http://goo.gl/zaqEfZ משרד הבריאות. ישיבת הועדה הציבורית להרחבת שירותי סל הבריאות לשנת 2015. ישיבה מתאריך 2.11.2014]}}.

דוגמה נוספת היא בדיקת [[סקר יילודים|סקר היילודים]] לאבחון מוקדם של [[סיסטיק פיברוזיס]] (CF{{כ}}, Cystic Fibrosis). כיוון שבישראל קיים סקר לגילוי נשאות למחלה, מספר היילודים שנולדים עם סיסטיק פיברוזיס לא מאובחן הוא נמוך ביחס למקומות אחרים בעולם שבהם אין סקר כזה, גם אם שכיחות המחלה בישראל אמורה להיות גבוהה יותר.

בעניין זה, ציינו חברי הוועדה:
:"אבל השאלה היא כמה מהמדינות עושות גם סקר [לסיסטיק פיברוזיס - א.ס.] בזמן ה[[היריון]], כי יש מדינות שבוחרות לעשות סקר יילודים במקום סקר היריון.... יש דבר שקיים בסל ואנשים לא עושים, זה בגלל שהמודעות שלהם לא טובה... צריך מישהו שידחף אותם, להשקיע מאמצים של יידוע... אולי צריך לשים את הכסף למה שקיים כבר וצריכים מודעות במקום להכניס טכנולוגיה חדשה, שגם אליה לא תהיה מודעות"{{הערה|שם=הערה14|[http://goo.gl/kp51t7 משרד הבריאות. ישיבת הועדה הציבורית להרחבת שירותי סל הבריאות לשנת 2015. ישיבה מתאריך 29.10.2014]}}.

סוגיה נוספת המצריכה התייחסות כאשר מדובר בטכנולוגיות אבחנתיות היא בטיחות הבדיקה (או בדיקות נלוות). בניגוד לטכנולוגיות טיפוליות, שבהן נעשה שימוש כאשר האדם כבר חולה ולכן יש הגיון בלקיחת סיכון רב יותר בהתערבות, בדיקה אבחנתית יכולה להתבצע באדם בריא שעבורו הנכונות לקחת סיכון היא שונה. במידת מה הדבר דומה למתן [[חיסונים]] אשר גם בהם נלקח סיכון מסוים באנשים בריאים על מנת להיטיב עם המצב הבריאותי של חלק מהם. הדבר בעייתי במיוחד כאשר מדובר בבדיקות סקר לאוכלוסיה הכללית, ולא בדיקות לאבחנה באדם חשוד למחלה, ששם יש דרישה ליותר בטיחות ופחות פולשנות.

סוגיה נוספת היא נושא התוצאות המוטעות. כיוון שלא קיימת בדיקה מושלמת יכולים להיות מקרים שבהם הבדיקה מזהה אדם בריא כחולה (False positive) או אדם חולה כבריא (False negative), ויש צורך להביא בחשבון את ההשלכות הבריאותיות של טעויות אלו: מתן טיפול מיותר, או ביצוע בדיקות אבחון פולשניות (עם תופעות לוואי) באדם בריא ואי מתן טיפול (או מתן באיחור) באדם חולה, וזאת מעבר להשלכות הפסיכולוגיות של אבחון מוטעה{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה12}}.

היכולת האבחנתית של בדיקה יכולה גם להיות שונה אם היא מבוצעת באופן חד פעמי או כבדיקה חוזרת. ההבדלים ביכולת האבחנתית תלויים בתדירות שבה מבוצעת הבדיקה ובקצב ההופעה או השינוי של המצב שאותו רוצים לאבחן ולכן חשוב לבדוק בקפדנות את מידת ההתאמה ביניהם כאשר מדובר בבדיקות מעקב או ב[[בדיקות סקר]].

בדיקות סקר מעלות מספר סוגיות נוספות האופייניות להן. אחת הבעיות המשמעותיות בבדיקות סקר, במיוחד של [[סרטן]], היא בעיית האבחון יתר (Over-diagnosis) - אבחון באמצעות בדיקת הסקר דווקא של גידולים פחות אלימים הגדלים בקצב איטי ושהשפעת הגילוי המוקדם שלהם משמעותית פחות, בעוד שהגידולים האלימים מתגלים יותר בצורה קלינית בין הבדיקות עקב קצב הגידול המהיר שלהם. בעיה נוספת של בדיקות סקר היא Lead time, שהוא מצב שבו תוצאות מחקרים מראות השפעה של הבדיקה על ההישרדות, אך השפעה זו נובעת מפערי זמן בין הגילוי המוקדם יותר באמצעות הסקר לבין הגילוי הקליני המאוחר יותר למוות שהיה מתרחש ממילא באותו מועד. קיימות שיטות להעריך את מידת ההשפעה של עיוותים אלה על התועלת הקלינית האמיתית אך הטיות אלו עדיין מהוות מקור משמעותי לחוסר ודאות בעת ההערכה וקבלת ההחלטה לגבי אימוץ והטמעת השימוש בבדיקות אלו ומימון ציבורי שלהן.

סוגיה נוספת בתחום הבדיקות, בעיקר בדיקות סקר, היא השפעתן על ההוצאות הרפואיות. מעבר לעלויות של הבדיקה עצמה והנלווים לה, שעשויות להיות מאוד משמעותיות בבדיקות סקר לאוכלוסיות נרחבות, עצם הגילוי של מספר גדול יותר של חולים (או חולים פוטנציאליים) שצריך לטפל בהם עלול להביא לעלייה משמעותית בהוצאות בעקבות הכללת הבדיקה. בחלק מבדיקות הסקר השאיפה היא שהגילוי המוקדם יביא לזיהוי חולים במצב קל יותר וכך תיחסכנה עלויות של טיפול במצבים הקשים יותר, שהן לרוב גדולות יותר, אך לעתים לא כך הדבר. נושא העלויות הנלוות היווה שיקול משמעותי הן בהחלטה והן בתמחור של בדיקת הסקר לגילוי מוקדם של [[מפרצת אבי העורקים|מפרצת אאורטלית בטנית]] (Abdominal aortic aneurysm), טכנולוגיה שהוצעה להכללה בסל בשנת 2015. גילוי של יותר מקרי מפרצת יצריך יותר תיקונים של המפרצות בניתוח או בצנתור, פרוצדורות הכרוכות בהשתלת תומכן שעלותו משמעותית, בעוד שגילוי מאוחר תוך כדי דימום מהמפרצת מסתיים בשיעור פטירה גבוה של החולים. הדבר בא לידי ביטוי בדברי חברי הוועדה בדיון:
:"לא דיברתי על כסף, אמרתי רק שיובהר לחברי הועדה שזו טכנולוגיית סיקור שיש לה משמעויות טיפוליות... זה מעלה פי שניים את מספר המטופלים... נדמה לי 120,000 שקל DRG... זה לא יחומש, זה יעושר. אבל עם Cost-effectiveness ... אבל אנחנו רוצים להציל אנשים" (הציטוטים מכמה דוברים אוחדו){{הערה|שם=הערה15|[http://goo.gl/3c8O41 משרד הבריאות. ישיבת הועדה הציבורית להרחבת שירותי סל הבריאות לשנת 2015. ישיבה מתאריך 30.10.2014]}}.

==חוק ביטוח בריאות ממלכתי וטכנולוגיות רפואיות (כולל טכנולוגיות בתי חולים)==

'''התייחסות הסל''' - באופן כללי בישראל, חלק משמעותי בהערכת טכנולוגיות רפואיות נעשה בהקשר למימון שלהן במסגרת סל שירותי הבריאות. תרופות וטכנולוגיות שאינן תרופות נבדלות גם בדרך שבו חוק ביטוח בריאות ממלכתי מתייחס אליהן בנוגע לזכאות למימון ציבורי. בעוד שתרופות מזוהות מבחינת החוק בשם גנרי המאפשר בכמעט כל המקרים זיהוי ברור אם מדובר בתרופה הנדונה והאם ניתן לראותה ככלולה בסל בהתוויה הרשומה או זו שהוגדרה בסל, טכנולוגיות שאינן תרופות מוגדרות באופן תיאורי יותר. התיאור יכול להגדיר קבוצה מוגדרת פחות או יותר של טכנולוגיות דומות או להגדיר את הטכנולוגיה על בסיס מטרתה בלבד, כאשר במקרים רבים ההגדרה מלווה במילים כגון "כגון", "לדוגמה" או "וכו'" המאפשרות להכליל תחתיה מספר טכנולוגיות. כך לדוגמה כלולה בסל בדיקת [[MRI]] ללא פירוט התוויות המשתנות בהתאם לפרקטיקה הרפואית הנוהגת או למשל "טיפול ב[[תת פוריות|עקרות]]" או "[[הפריה חוץ גופית]]", תחום שבו חלים כל העת פיתוחים של טכנולוגיות מתקדמות חדשות. מאחורי צורת הגדרה זו עומדת החשיבה שעולם הטכנולוגיות הוא עולם דינאמי, הן כאשר מדובר בטכנולוגיות דומות (כפי שדובר לגבי הרגולציה) והן מבחינת שינויים לאורך הזמן בטכנולוגיה עצמה, והגדרה פרטנית מדי תביא לכך שעלול להיות צורך לדון מחדש בכל שכלול או פיתוח של טכנולוגיה קיימת. עם זאת, יש לציין שלאורך השנים של עדכוני הסל יש נטייה לתת הגדרות מוגדרות יותר מתוך הבנה שהגדרה רחבה מדי עלולה להיות בעייתית באותה מידה.

כך לדוגמה, בשנת 1999 הוכלל בסל [[שתל השבלול]] (Cochlear Implant) לטיפול ב[[חירשות]] בילדים ללא השתתפות עצמית. מסגרת הסל הוגדרה בחוזר מנכ"ל: "מבוטחים בגילאי 2-18 עם חירשות דו צדדית אשר איננה ניתנת לשיקום באמצעות [[מכשיר שמיעה]] - לא יידרשו להשתתף בעלות השתל"{{הערה|שם=הערה16|משרד הבריאות. חוזר המנהל הכללי 7/99 הרחבת של שירותי הבריאות. http://www.health.gov.il/hozer/mk07_1999.pdf}}. בעוד שבעת הכללת השירות בסל נהוג היה להתקין שתל יחיד באוזן אחת, במהלך השנים השתנתה הפרקטיקה הטיפולית והורחבו ההתוויות המצדיקות התקנת שתל השבלול לילדים כולל השתלה באוזן השנייה או השתלה דו צידית סימולטנית. לנוכח הניסוח הרחב והכוללני בחוק, נמצא כי השתל השני כלול אף הוא בסל. בשנת 2006 הוכלל בסל השתל גם עבור מבוגרים. בחוזר מנכ"ל משרד הבריאות ומינהל רפואה באותה שנה הוכללו שישה סעיפים שונים המגדירים באופן מדויק את ההתוויות לשתל השבלול במבוגרים וביניהם סף רמת דציבלים אותם שומע המטופל, מיצוי טיפולים קודמים וקיומה של שפה דבורה{{הערה|שם=הערה17|משרד הבריאות. חוזר המנהל הכללי 26/06 הרחבת של שירותי הבריאות ספטמבר 2006. .http://www.health.gov.il/hozer/mk26_2006.pdf}}.

לאור זאת, הערכה של טכנולוגיות שאינן תרופות מחייבת הסתכלות על הטכנולוגיה ובחינה משפטית שלה מול הזכאויות הקיימות, והיא נעשית עוד בטרם דיוני ועדת הסל ויכולה להשפיע על השאלה אם הטכנולוגיה בכלל תעלה לדיון.

'''טכנולוגיות אשפוז''' - נקודה נוספת הקשורה לחוק ומשפיעה יותר, אם לא כמעט אך ורק, על טכנולוגיות שאינן תרופות היא הנושא של טכנולוגיות בתי חולים (אשפוז).

שירותי הבריאות הניתנים בבתי החולים אינם מפורטים בסל שירותים מוגדר ובתי החולים יכולים לאמץ ולהטמיע שימוש טכנולוגיות רפואיות חדשות על פי שיקול דעתם בכפוף לאישורים הרגולטוריים המחייבים. קופות החולים מספקות התחייבות למבוטחיהן לפעולות המבוצעות בבתי החולים בהתאם למסגרת הסל. הנחת המחוקק הייתה כי שירות אשפוזי הניתן במסגרת הרפואה הציבורית, המשקף שכלול או פיתוח של פתרונות רפואיים מוכרים, ייחשב גם הוא ככלול בסל ללא צורך בפירוט ספציפי שלו בתוספת השנייה או בהוספה מפורשת שלו לסל. באופן זה, חלק מהטכנולוגיות המוצעות להכללה בסל נמצאות לא מתאימות להיות מובאות לדיון בוועדת הסל ומועברות לדיון בצוות שמונה לכך על ידי מנכ"ל משרד הבריאות ופועל באחריות האגף למדיניות טכנולוגיות רפואיות, הרכב הצוות מפורט בחוזר מינהל הרפואה בנושא{{הערה|שם=הערה18|משרד הבריאות. חוזר מנהל רפואה 25/2011. טכנולוגיות אשפוז. http://www.health.gov.il/hozer/mr25_2011.pdf}}.

מטרת הצוות היא להעריך את הטכנולוגיה הרפואית החדשה המוצעת ולהתאים את הפתרונות הנדרשים כדי שניתן יהיה להטמיע את השימוש בטכנולוגיות אלו בבתי החולים, לגבי כל טכנולוגיה לפי נתוניה, תוך בחינה של ההיבט המדעי-רפואי, הכלכלי והמשפטי. אם הצוות מצא כי הטכנולוגיה בשלה ומוצדקת מבחינה רפואית ויש לראותה ככלולה בסל, ואין הצדקה לשימוש באמצעים רגולטוריים משלימים כגון תמחור נפרד שלה, הוא מודיע על כך למנהלי בתי החולים. במקרים נבחרים מוגדרות אמות מידה והתוויות לאספקת הטכנולוגיה בהתאם לקווים מנחים מקצועיים שמנסחים האיגודים המקצועיים. במקרה שנדרש תמחור ייעודי, ממשיך התהליך במסגרת תת ועדת המחירים. במקרים שבהם נדרש תקצוב ייעודי, בעיקר לטכנולוגיות תשתיתיות יקרות, מועברת הסוגיה למנכ"ל המשרד לבחינת פתרונות מתאימים ככל שניתן{{הערה|שם=הערה18}}.

==תמחור טכנולוגיות==

תמחור של טכנולוגיות שאינן תרופות מצריך הסתכלות על היבטים שלרוב לא משחקים תפקיד בתמחור של תרופות. מעבר לעלות הטכנולוגיה עצמה, במקרים רבים יש צורך להביא בחשבון עלויות כוח אדם ועלויות של ציוד נלווה שאינו ספציפי לטכנולוגיה. קיימים מצבים דומים בתרופות, כגון בתרופות הניתנות בהזרקה על ידי גורם רפואי, אך אלה מהווים את יוצא הדופן. לעומת זאת, בתמחור טכנולוגיות מושתלות לדוגמה, יש להביא בחשבון את שעות העבודה של צוות חדר הניתוח, את זמן השימוש בחדר עצמו (תשתיות) ועלויות ציוד ניתוחי נלווה. תמחור שירותים מבוסס כולו, או כמעט כולו, על תמחור כזה.

עלויות נוספות שצריכות לבוא בחשבון הן עלויות השקעה ברכישת ציוד קבוע או תשתית אחרת וכן בלאי וצורך בהחלפה של ציוד. בנוסף, כאשר מדובר בציוד קבוע, התמחור לצורך הסל פורס את עלות הרכישה על פני צפי כמות המטופלים שעתידה להשתמש במכשיר לאורך השנים, ולכן תמחור הטכנולוגיה עצמה עשוי להיות תלוי בהיקף האוכלוסיה, בעוד שבתרופות הוא אינו משפיע על מחיר התרופה אלא רק על הנטל התקציבי הכולל.

בעיה משמעותית נוספת בתמחור של טכנולוגיות שאינן תרופות נובעת מכך שקופות החולים, המקבלות את התקציב מהסל עבור מתן הטכנולוגיה, אינן תמיד הספקיות בפועל של הטכנולוגיה והן צריכות לרכוש חלק מהשירותים הקשורים במתן זה מגורם שלישי. חלק מהתמחור של טכנולוגיות מושתלות מתייחס להשתלה של המכשיר, שירות הניתן בבית חולים, והיעדר תמחור ייעודי הולם של הטכנולוגיה (מנקודת המבט של בית החולים) יכול להביא לכך שהוא לא יהיה מעוניין לספק את הטכנולוגיה ויעדיף שירותים אחרים רווחיים יותר. תופעה דומה עשויה להתרחש לגבי שירותים שיכולים להינתן על ידי גורמים פרטיים חיצוניים, והתמחור של בניית ומתן שירותים כאלו In house בתוך הקופה יכול להיות שונה מהתמחור של התקשרות עם ספק כזה.

דוגמה נוספת היא אביזרים שיכולים להירכש בשוק החופשי ללא פיקוח על המחיר, ואז תמחור הטכנולוגיה עבור הסל (שיכול להינתן לעתים באמצעות החזר למטופל על ידי הקופה ולא נרכש על ידה עבורו) יכול להביא לכך שהמחיר שהספקים ידרשו יעלה והתמחור (ולכן ההחזר) לא יכסה את ההוצאה בפועל.

הקשר בין תמחור לביצוע בפועל מכניס משתנים נוספים לתהליך התמחור מעבר לעלויות הנקיות הכרוכות בתמחור הטכנולוגיה, דבר שלרוב לא קורה בתרופות שמחירן ידוע מראש ועלותן יורדת ככל שחולף הזמן.

==נתונים מספריים==

לאורך השנים חלה עלייה במספר הכולל של ההגשות של טכנולוגיות חדשות לסל. הדבר נכון גם לגבי טכנולוגיות שאינן תרופות, כאשר מספר ההגשות של טכנולוגיות אלו מגיע ליותר מ־100 בכל שנה. עם זאת, מרבית הטכנולוגיות הללו אינן מגיעות לדיוני ועדת הסל מהסיבות שצוינו לעיל או מסיבות אחרות, ובארבע השנים האחרונות מספר הטכנולוגיות שאינן תרופות שעלו לדיון עמד על כ־35 בשנה. בסקירה של כל התרופות והטכנולוגיות שעלו לדיון בין השנים 2010 ל־2015 נמצא כי טכנולוגיות שאינן תרופות מהוות כ־7% מכלל הטכנולוגיות שעולות לדיונים (תרשים מספר 1){{כ}}{{הערה|שם=הערה19|משרד הבריאות. ועדה ציבורית להרחבת סל שירותי http://www.health.gov.il/Services/ הבריאות Committee/vsal/Pages/default.aspx}}.

[[קובץ:סל2016-1.jpg|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תרשים 1. אחוז טכנולוגיות שאינן תרופות מכלל הטכנולוגיות שעלו לדיוני ועדת הסל בשנים 2010-2015]]

מתוך ניתוח מספרי הטכנולוגיות שאינן תרופות שהוכללו בסופו של דבר בסל, לא ניתן להגדיר מגמה קבועה לגבי טכנולוגיות אלו והן היוו בין 10% לכמעט רבע מהטכנולוגיות שהוכללו בסל בין השנים 2010 ל־2015 (תרשים מספר 2){{הערה|שם=הערה19}}.

[[קובץ:סל2016-2.jpg|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תרשים 2. אחוז טכנולוגיות שאינן תרופות מכלל הטכנולוגיות שנכללו בסל בשנים 2010-2015]]

כיוון שבמהלך עבודת ועדת הסל חלים שינויים בהתוויות עבור התרופות והטכנולוגיות הנדונות, כולל פיצולים או איחודים של התוויות וטכנולוגיות (לדוגמה, איחוד של טכנולוגיות שתכליתן הטיפולית זהה, כמו סוגים שונים של סנסורים לניטור [[סוכר]] או הפרדה של טכנולוגיה להתוויות שונות, כמו מכשיר לקיצוב סרעפת לחולי [[ALS]] ולנפגעי עמוד שידרה), לא ניתן להשוות בין מספר התרופות והטכנולוגיות הנדונות והנכללות. לעתים גם נכללות בסל טכנולוגיות שכלל לא הוגשו להכללה לאחר שהוועדה החליטה שהן נחוצות בהקשר להכללה של תרופה או טכנולוגיה אחרת. דוגמאות לכך הן הסדנאות ל[[גמילה מעישון]] שנכללו כחבילה אחת יחד עם שתי [[עישון - טיפול תרופתי להפסקת עישון - Smoking cessation - pharmacological treatment|תרופות לגמילה]], והבדיקות לדרגת הפיברוזיס של הכבד שנכללו כיוון שהן שימשו ככלי להחלטה אילו חולים עם [[הפטיטיס|דלקת כבד כרונית]] על רקע נגיף ה[[הפטיטיס C]] מתאימים לטיפול בתרופות שנכללו באותה שנה. דוגמה נוספת היא הבדיקות הגנטיות למוטציות שונות בתאי הגידול כדי שניתן יהיה להחליט על התאמה לטיפול תרופתי ביולוגי בחולי סרטן.

חשוב לציין שבשנים האחרונות מספר גדול יחסית של תרופות מוכללות בסל "ללא תוספת עלות", דבר שכמעט אינו מתרחש בטכנולוגיות שאינן תרופות. מבין 388 התרופות שנכללו בסל בין השנים 2010 ל־2015 כמעט 31% היו ללא תוספת עלות לעומת רק 1.4% (אחת מתוך 70) בטכנולוגיות שאינן תרופות. מתוך תקציב עדכון הסל בין השנים 2010 ל־2015 טכנולוגיות שאינן תרופות תומחרו בכ־20% מתוך כלל התקציב שיועד להרחבת הסל באותן שנים, פרט לסל 2012 שבה טכנולוגיות שאינן תרופות תומחרו רק בכ־3% (תרשים מספר 3){{הערה|שם=הערה19}}. לעומת זאת, בסל 2011 ניתן לראות כי האחוז מהתקציב שניתן להכללת טכנולוגיות שאינן תרופות היה גדול באופן חריג (כ־30%). בשנה זו הוכללו בסל שתי טכנולוגיות עתירות תקציב המיועדות לאוכלוסיות רחבות היקף (עשרות אלפי מטופלים). הכללתן בסל של טכנולוגיות אלו נועדה להסדיר תחומים חדשים ובעלי השלכות רוחב וקליניות משמעותיות כגון: מימון מכשירי שמיעה לבני 65 ומעלה וסל טכנולוגיות לטיפול בפצע קשה ריפוי.

[[קובץ:סל2016-3.jpg|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תרשים 3. אחוז התקציב שהוקדש לטכנולוגיות שאינן תרופות מהתקציב לעדכוני הסל בשנים 2010-2015]]

==התייחסות ועדת הסל - נתונים איכותניים==

במטרה להדגים את ההתבטאויות שנאמרות בוועדת הסל במסגרת דיוניה, אודות טכנולוגיות רפואיות שאינן תרופות והעדויות המדעיות המוצגות לגביהן, מובאים להלן ציטוטים מתוך פרוטוקולים של ועדת הסל מחמש השנים האחרונות (2010-2015) לגבי טכנולוגיות נבחרות המובאות כדוגמאות. הפרוטוקולים מוצגים בשקיפות מלאה לטובת הציבור, באתר ועדת הסל בתוך אתר משרד הבריאות ([http://www.health.gov.il/Services/Committee/vsal/Pages/default.aspx ניתן למצאם באתר משרד הבריאות]){{כ}}{{הערה|שם=הערה19}}.

לדוגמה, לגבי טכנולוגיה שאינה תרופה שנדונה בוועדה לאחר שהוצעה להכללה בסל במשך מספר שנים, נאמר:
:"אני רוצה להתייחס שנייה לפרסומים. אני לא ראיתי פרסומים בעיתונים איכותיים כאן בנושא הזה. יש עבודות בעיתונים טובים, אולי מישהו מכיר? מי יכול להתייחס לתחום...? מבחינתי, ה-Level of evidence פחות או יותר יישאר ב-Level הזה. זה לא החברות האלה שעושים מחקר על טכנולוגיה אולי בקרדיולוגיה אבל בתחומים אחרים המחקרים הם קטנים, מוגבלים, על קבוצות קטנות של חולים, הם עושים את זה בגלל שה-Cycle time של הטכנולוגיה הוא קצר, הם מכניסים שיפור בטכנולוגיה ופעם הבאה... יש מכשיר עם סוויצ' טיפה שונה. לכן הם עושים מחקרים קצרים מאוד, מוגבלים מאוד. זה פחות או יותר מה שיהיה. לכן הסטנדרט שאנחנו צריכים לשפוט את זה הוא לא בסטנדרט הרגיל של כל הטכנולוגיות האחרות... מה שאני מנסה לומר. לכן, אם יש ניסיון מצטבר במרכזים רפואיים גדולים שיש איזה ערך חיובי דהיינו... שהמנתחים עוקבים אחרי חולים ואומרים שזה עובד וזה עובד טוב, שיש אוכלוסיה שנהנית כי הם נכשלו על החלופה שקיימת, אנחנו צריכים לתת יותר, ללכת יותר לכיוון הטכנולוגיה... אני רוצה להזכיר לחברנו הלא רופאים, ש-X מדבר על Level of evidence. הוא צודק שתרופות שהן טכנולוגיה תרופתית אנחנו דורשים בדרך כלל Level מאוד גבוה. כשאנחנו אומרים שבטכנולוגיה שאיננה תרופתית הרבה פעמים אין את ה-Level הזה, זה נכון אבל שיהיה משהו... מי שעשה 45 מקרים ופרסם אותם..." (מתוך פרוטוקול הוועדה מיום 26/10/2010).

הדיונים אודות הטכנולוגיה שהוצגה בהקדמה, התקן לתיקון דלף מיטרלי, כללו לאורך השנים התבטאויות מייצגות המדגימות היטב את המורכבות בהערכת טכנולוגיות שאינן תרופות, הכרוכה בין השאר בחדשנות הטכנולוגיה, מיעוט מידע, איכות ירודה של מחקרים בהיבט של היקף מטופלים ומיומנות משתנה של המטפלים. כתוצאה מכך בא לידי ביטוי קושי רב של חברי ועדת הסל לגבש החלטה על אימוץ הטכנולוגיה והכללתה בסל, לאורך מספר שנים. כפי שהוזכר, הטכנולוגיה הוצעה לראשונה לקראת הרחבת הסל לשנת 2012. באותה עת במאמר המחקרי המוביל נכללו מספר תת קבוצות של חולים, ביניהם כאלה היכולים לעבור ניתוח לב פתוח ושמצבם קל יותר יחד עם חולים קשים שאינם מועמדים לניתוח ושעבורם יועדה הטכנולוגיה בהצעה לסל. בשל הפער בין קבוצות החולים שבמחקר לאלה שיטופלו בטכנולוגיה, התקשו חברי הוועדה לגבש עמדה על הכללתה בסל.
:"המחקר העיקרי שמתייחס לחולים האלה הוא מחקר האוורסט 5 עם תת קבוצה שנקראת High risk. האוורסט 5 השווה את הפרוצדורה הזאת לניתוח בחולים שכן יכולים לעבור ניתוח ולכן הוא פחות רלוונטי אם כי הוא מופיע אצלכם גם במחקרים. בתת קבוצת High risk היה למעשה מחקר פרוספקטיבי עם השוואה רטרוספקטיבית לחולים שלא עברו טיפול ובסיכון גבוה... עם ההשוואה לניתוח שזה לא אוכלוסיה רלוונטית" (מתוך פרוטוקול הוועדה מיום 11/11/2013).

באותה שנה דורגה הטכנולוגיה עבור חולים הנמצאים בסיכון גבוה לביצוע ניתוח לב פתוח A8/9. בשנה קודם לכן, נאספו נתונים על 47 הפעולות שבוצעו תוך שימוש בטכנולוגיה בישראל ותוצאותיהם דווחו לוועדה. היקף הנתונים הזעום וחוסר הבהירות ביחס ליכולת ההכללה על פיהם מנעו מחברי הוועדה לדרג את הטכנולוגיה בדירוג גבוה.
:"העובדה שנעשו 47 מקרים להגיד שהטכנולוגיה עוד לא בשלה, או לפחות לא בשלה במדינת ישראל... אמנם הנתונים, כפי שמודדים אותם באקו, הם מרשימים, אבל לא מצורף פה [נתונים על... - א.ס.] תמותה" (מתוך פרוטוקול הוועדה מיום 11/12/12). :

שנתיים אחר כך, בדיוני ועדת הסל לשנת 2014 ולאחר שהתקבל אישור FDA, נדונה הטכנולוגיה בפעם נוספת. חברי הוועדה הדגישו בדיוניהם בעיקר את החידושים בנושא מעבר למה שהוצג בשנים הקודמות.
:ה-FDA אישר אותו רק לחולים עם MR{{כ}} (Mitral Regurgitation) דגנרטיבי כיון שהאוורסט נעשה על MR דגנרטיבי, אם כי רוב הניסיון בעולם וכל המחקרים ה-High risk שהצגתי לכם מדברים בעיקר על חולים עם MR פונקציונאלי. אלה בעצם החולים שנמצאים בסיכון לניתוח" (מתוך פרוטוקול הוועדה מיום 11/11/2013).

חבר ועדה אחר הדגיש כי "מתייחסים לזה כאל טיפול אפשרי לחולים שאינם מיועדים לניתוח אבל אין המלצה רשמית כיון שמבחינתם הראיות עוד לא מספקות".

אחר הוסיף: "עוד שתי הערות לגבי הספרות שהוצגה פה. לדעתי, רובה מציגה שיפור באיכות חיים ולא בהישרדות. עדיין החולים האלה אחוזי התמותה שלהם גבוהים חרף המיטראקליפ, מכיוון שאפריורי אלה חולים קשים. זאת אומרת, זה טיפול שהוא ברובו משפר איכות חיים ואני לא מזלזל בכך" (מתוך פרוטוקול הוועדה מיום 11/11/2013).

באותו הדיון נאמרו הערות נוספות המתייחסות בין השאר לשלב בו נמצא פיתוח האביזר והיכולת לבחור את החולים המתאימים: "הטכנולוגיה... קשה מבחינה טכנית ודורשת צוות רב משתתפים... המכשירים האלה עוד יעברו שדרוגים... אני חושב שהמכשירים האלה הם עדיין לא במיטבם... אני חושב שזה התקדם באווידנס... יש כאלה שאומרים שזה פשוט עניין של בחירת חולים ועדיין לא יודעים לבחור את החולים הנכונים".

התלבטות חברי הוועדה, באותו הדיון, הובילה להצעה להגביל בשלב הראשון את השימוש בטכנולוגיה למרכזים נבחרים במטרה לאפשר רכישת מיומנות, ניסיון ומעקב אחרי ביצועים: "בוא ניתן את זה לכמה מרכזים שמתמחים. לא לפרוץ את זה יותר מדי".

באותה שנה הוכללה הטכנולוגיה בסל והצעה זו של חברי הוועדה הובילה בסופו של דבר להמלצת המועצה הלאומית לטיפול במחלות לב וכלי דם למתן רישוי למספר קצוב של מרכזים רפואיים לביצוע הפעולה.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

<center>'''פורסם במגזין מדיק לסל שירותי הבריאות 2016, נובמבר 2015''', medic</center>

{{ייחוס|ד"ר אתי סממה משרד הבריאות, ד"ר עינב הורוביץ מכון גרטנר, עריכה: הדס לבמור, משרד הבריאות}}

[[קטגוריה:תרופות]]

השפעת מצבי פרידה וגירושין על מצבם הבריאותי ורווחתם של הילדים - Parents break-up Influence on children’s health and well-being

2016-04-16T08:31:19Z

רותם קנר:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= השפעת מצבי פרידה וגירושין על מצבם הבריאותי של הילדים, והדרכים לשיפורו
|שם לועזי=
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר מוטי חיימי ופרופ' אהרן לרנר
|אחראי הערך=
}}

למרות האמונה שהייתה רווחת בנוגע לחיי המשפחה, כי הנישואין צריכים להוות התחייבות לכל החיים, שיעור הגירושין ברחבי העולם הולך ועולה.

מבין המדינות המתועשות, שיעור הגירושין הכי גבוה הינו בארה"ב, שם כחצי מכלל הנישואין הראשונים מסתיימים בגירושין, ויותר ממיליון ילדים חווים את גירושי הוריהם מדי שנה.

גם בישראל שיעור הגירושין הינו גבוה. מספר המשפחות המתגרשות בישראל עולה בהתמדה, והפך לבעיה חברתית משמעותית בשנות ה-2000. בין 1986 ל-1995 עלה מספר הגירושין ב-86%. בין 1990 ל-2000 עלה המספר ב-61%. עם כמות כה גדולה של ילדים ומתבגרים שחווים את תהליך הגירושין, חשוב להבין כיצד משפיע התהליך הזה על הילדים{{הערה|שם=הערה1|עדנה ברונשטיין, במקראה לעובדים סוציאליים במרכזי קשר הורים-ילדים, משרד הרווחה, 2002, עמ' 217,}},{{הערה|שם=הערה2|שנתון סטטיסטי, 2002, הלשכה המרכזית לסטטיסטיקה. אתר הלמ"ס: www.cbs.gov.il}}.

במהלך שנות ה-80 וה-90 נעשו מחקרים רבים במגוון תחומים לבדיקת הסוגיה האם ישנה השפעה שלילית של התהליך הזה על חיי הילדים.

למרות שרוב המחקרים מצביעים על כך כי לגירושין יש השפעה שלילית על הילדים, הרי שישנן פרשנויות רבות ושונות לגבי ההשלכות של המצב הזה על חיי הילדים, ובמיוחד לגבי העוצמה של ההשפעה, האם ההשפעה השלילית נובעת מאירוע הגירושין עצמו או מהתהליך, והאם לעתים התהליך הזה יכול דווקא להיות טוב עבור הילדים במצבים מסוימים.

להשפעות השליליות של עצם הגירושין על חיי הילדים, יש להוסיף את ההשפעות השליליות על הילדים הנובעות מעצם המאבק בין ההורים, שהינו מר ומכוער פעמים רבות, והנפגעים הניכרים ממנו הם הילדים עצמם.

קיימת גם ספרות נסיונית ענפה בנוגע לזיהוי הגורמים המקדמים הסתגלות טובה והתאוששות או שמגבירים את הסיכון בילדי גירושין. מבין אלה ישנם גורמים הקשורים להסדרי המחיה של הילדים, ובמיוחד ההגבלות הקיימות מבחינת הסדרי הביקור המסורתיים במשפחות שיש בהן אבות תומכים וטובים.

באופן כללי, הספרות הנסיונית מדגימה יתרונות רבים לילדים, כולל הסתגלות פסיכולוגית והתנהגותית טובה יותר והישגים לימודיים ואקדמיים טובים יותר, כאשר הסדרי המחיה של הילדים מאפשרים לאבות התומכים והאוהבים של הילדים להיות מעורבים באופן פעיל (Active) בחיי הילדים על בסיס שבועי וסדיר, כולל שילוב (Combination) של לינות ובילוי זמן פנאי, כולל זמן הקשור למתרחש בבית הספר.

יתר על כן, הילדים עצמם רוצים יותר קשר עם ההורה הלא-משמורן שלהם, לעומת מה שבאופן טיפוסי מוסכם בין ההורים או על ידי בתי המשפט, ורבים מהם מעדיפים את התפיסה של משמורת פיזית משותפת (Shared physical custody).
אותם ילדים ומתבגרים שחיו בהסדר של משמורת משותפת – מסופקים באופן כללי, חשים אהובים, מדווחים על פחות תחושה של אובדן ולא מתבוננים בחייהם דרך העדשה של גירושי ההורים שלהם, בהשוואה לילדים שחיו במשמורת יחידנית עם אימותיהם.

גם ישראל החלה סוף סוף לאחרונה, כמו מדינות נאורות אחרות בעולם, לצעוד לכיוון עתיד שפוי והוגן יותר בכל הנוגע להמלצות ולהתנהלות במצבי פרידה וגירושין. יש לזכור כי עקרון טובת הילד הוא העקרון הבסיסי שצריך להוות את השיקול הראשון במעלה, ואין לתת לשיקולים זרים הנובעים ממאבקי כוח וממון, חלק בהחלטות על גורל הילדים.

==השפעת תהליך הגירושין על מצבי חולי נפשיים והתנהגות חריגה בילדים==

ב-1991, Amato ו-Keith{{כ}}{{הערה|שם=הערה3|Amato PR, Keith B. Parental divorce and the well-being of children: a meta-analysis. Psychol Bull. 1991 Jul; 110(1):26-46. }} בחנו תוצאות של 92 מחקרים שכללו 13,000 ילדים שחוו גירושין. התוצאות היו שמצבם של הילדים הללו היה בממוצע פחות טוב מזה של ילדים למשפחות רגילות. לילדים הללו היו יותר קשיים בבית הספר, יותר בעיות התנהגותיות, יותר תפיסה עצמית שלילית, יותר בעיות חברתיות עם בני גילם, ויותר קשיים להסתדר עם הוריהם. מחקרים מאוחרים יותר{{הערה|שם=הערה4|Amato PR. Children of divorce in the 1990s: an update of the Amato and Keith (1991) meta-analysis .J Fam Psychol. 2001 Sep; 15(3):355-70.}},{{הערה|שם=הערה5|Amato P. The consequences of divorce for adults and children. Journal of Marriage and Family.2000; 62, 1269–1287.}} אימתו את הממצאים הללו.

יחד עם זאת, Amato גם הדגיש במחקרו מ-1994{{כ}}{{הערה|שם=הערה6|Amato PR. Life-span adjustment of children to their parents' divorce. Future Child. 1994; 4(1):143-64. Review.}}, כי ההבדלים הממוצעים בין הקבוצות הללו אינם מעידים על כך שמצבם של כל הילדים למשפחות גירושין גרוע יותר מאשר של ילדים למשפחות רגילות. התוצאות הללו מראות כי כקבוצה, ילדים למשפחות גירושין חווים יותר בעיות מאשר ילדים למשפחות רגילות.

במחקרה של Hetherington ב-1993{{כ}}{{הערה|שם=הערה7|Rende RD, Plomin R, Reiss D, Hetherington EM. Genetic and environmental influences on depressive symptomatology in adolescence: individual differences and extreme scores. J Child Psychol Psychiatry. 1993 Nov; 34(8):1387-98.}} דווח כי 90% מהילדים המתבגרים במשפחות רגילות היו בטווח הנורמלי מבחינת בעיות, ואילו ל-10% היו בעיות רציניות שדרשו עזרה מקצועית. לעומת זאת, במשפחות בהן חוו גירושין - 74% מהבנים ו-66% מהבנות היו בטווח הנורמלי, ואילו 26% מהבנים ו-34% מהבנות היו בטווח ה"בעיייתי".

לעומת זאת, Amato העריך{{הערה|שם=הערה8|Amato P, Gilbreth J. Nonresident fathers and children’s well-being: A meta-analysis. Journal of Marriage and the Family. 1999; 61, 557–573.}} כי מצבם של כ-40% מהמבוגרים הצעירים ממשפחות גירושין היה טוב יותר מאנשים צעירים ממשפחות "רגילות".

ממחקרים אלה ניתן להסיק 2 מסקנות עיקריות:
#מצד אחד, לרוב הילדים למשפחות שחוו גירושין אין בעיות חמורות שדורשות עזרה מקצועית
#מצד שני, לאחוז גבוה יותר של ילדים למשפחות שחוו גירושין, בהשוואה למשפחות רגילות, יש סיכוי גבוה יותר לפתח בעיות רציניות

במחקרים נוספים{{הערה|שם=הערה5}},{{הערה|שם=הערה9|Amato PR, Fowler F. Parenting practices, child adjustment, and family diversity. Journal of Marriage and Family. 2002; 64, 703–716. }},{{הערה|שם=הערה10|Kelly J, Emery R. Children’s adjustment following divorce: Risk and resilience perspectives. Family Relations. 2003; 52, 352–362.}} צוינו מספר גורמים שיכולים לתרום להבדלים הללו:
#'''אובדן הורי''' - תהליך הגירושין מביא לעתים קרובות לאיבוד הקשר עם אחד ההורים. האובדן הזה מלווה גם באיבוד של הידע, המיומנויות והמשאבים (רגשיים, כלכליים ועוד) של אותו הורה
#'''אובדן כלכלי''' - תוצאה נוספת של הגירושין היא שלילדים המתגוררים במשפחות חד הוריות אין בדרך כלל אותם משאבים כמו לילדים במשפחות רגילות
#'''יותר עָקָה (Stress)''' – תהליך הגירושין מלווה לעתים בשינויים רבים בחיי היום יום של הילדים, כמו שינוי בתי ספר, הטיפול בילד, שינוי הבית וכדומה. הילדים מתבקשים לעתים גם להסתגל לשינויים ביחסים עם חברים ובני המשפחה המורחבת. השינויים הללו יוצרים סביבה יותר מלחיצה עבור הילדים
#'''הסתגלות הורית מופחתת''' - ההתמודדות של הילדים במשפחות תלויה בחלקה גם במצב השכלי (Mental) של ההורים, וזה נכון גם במשפחות שחוו גירושין
#'''העדר יכולת או היענות (Competence) של ההורים''' – הרבה ממה שקורה לילדים, קשור לכישורים של ההורים שיעזרו להם להתפתח. לכְּשִׁירוּת של ההורים לאחר הגירושין יש השפעה ניכרת על מצב הילדים
#'''חשיפה לעימות (Conflict) שבין ההורים''' - העימות הזה קיים בכל משפחה, ובמיוחד במשפחות שחוו גירושין. לרמת העימות שאליה הילדים נחשפים יש השפעה מכרעת על הרְוָוחָה (Wellbeing) של הילדים

מספר דוגמאות הממחישות את ההשפעה השלילית של תהליך הגירושין והמאבק בין ההורים על הילדים:
#'''פגיעה לימודית וחברתית, הסתגרות של הילד''' - א.נ, בן 7 שנים. יש לו עוד אח קטן בן 5 שנים. הוריו נמצאים מזה מספר חודשים בתהליך גירושין והיחסים ביניהם קשים ומתוחים. האב עזב את הבית אך מקפיד לפגוש את הילדים. המורה בבית הספר מתארת ירידה בלימודים, הסתגרות, חוסר רצון להשתתף בשיעורים ונסיגה חברתית עד כדי חוסר רצון לשחק עם הילדים בהפסקות ואף תוקפנות כלפיהם. פעם אחת הילד ישב מתחת לשולחן וסרב לצאת החוצה כשהאב בא לבקר אותו
#"'''מחלת ימי הביקורים'''" - ש.צ, בן שנתיים וחצי. סובל מ[[דלקת עור אטופית – Atopic dermatitis|דלקת עור אטופית]] (Atopic dermatitis) קלה וצפצופים ריאתיים מדי פעם. הוריו נמצאים בהליכי גירושין מזה כשנה. הוריו נאבקים על המשמורת על הילד. כאשר האב מגיע לקחת את הילד למפגשים, האם טוענת כי הוא חולה ומסרבת למסור אותו לאב למפגש. האם אף פונה שוב ושוב לגורמים רפואיים שונים בניסיון לקבל אישורים על מצבו הרפואי הקשה לכאורה של הילד, ובכך למעשה טוענת כי האב אינו מסוגל להתמודד בעצמו עם מתן טיפול באינהלציות (Inhalations) לילד בעת הצורך או מריחת קרמים שונים על עורו של הילד
#'''פגישה במרכזי קשר''' - ב.ד ו-ק.ד, אחים בני 4.5 ו-3 שנים. נפגשים עם אביהם אך ורק במרכזי קשר בנוכחות פקידת סעד, וזאת מאחר והאם טענה בפני בית המשפט כי האב אלים כלפיה. הילדים מאוד שמחים לפגוש ולראות את האב ונתלים על צווארו, נראים מפוחדים מהמצב (Situation) ומהמקום הזר והמנוכר. פקידת הסעד היא שמכתיבה לאב ולילדים במה לשחק וכיצד להתנהג במפגש
#'''האשמות שווא על [[התעללות מינית]]''' - א.ה, ילדה בת 10 שנים. מתגוררת עם אימה. אביה של הילדה הורחק מהבית עקב תלונה של האם על כך שהתעלל מינית בילדה. טענה זו הוכחה כשקרית, אך האב ממעט להיפגש עם הילדה בעקבות כך
#'''תופעת הניכור ההורי''' - ג.ר, נערה בת 15 שנים. הוריה גרושים מזה כשנתיים. הנערה מתגוררת עם אימה ואחותה הקטנה. האב עבר לגור בעיר אחרת ומתגורר עם בת זוג חדשה. הנערה מסרבת לפגוש את אביה או אפילו לשוחח איתו

===בעיות התנהגות ו[[דיכאון]]===

ממחקרים רבים שערכה ד"ר ג'ואן קלי, בעניין ילדים להורים גרושים{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה11|Kelly J. Developing and implementing post-divorce parenting plans: Does the forum make a difference? (1993). In J. Bray & C. Depner (Eds.), Nonresidential parenting: New vistas in family living (pp. 136–155). Newbury Park, CA: Sage.}},{{הערה|שם=הערה12|Kelly JB. The determination of child custody. The Future of Children. Children and Divorce, 1994; 4(1), 121–242.}},{{הערה|שם=הערה13|Kelly JB. A decade of divorce mediation research: Some answers and questions. Family and Conciliation Courts Review.1996; 34, 373–385. }}, {{הערה|שם=הערה14|Kelly JB. Children’s adjustment in conflicted marriage and divorce: A decade review of research. Journal of Child and Adolescent Psychiatry.2000; 39, 963–973.}},{{הערה|שם=הערה15|Kelly JB. Psychological and legal interventions for parents and children in custody and access disputes: Current research and practice. Virginia Journal of Social Policy and Law. 2002; 10, 129–163.}},{{הערה|שם=הערה16|Kelly JB. Parents with enduring child disputes: Multiple pathways to enduring disputes .Journal of Family Studies.2003a; 9, 37–50.}},{{הערה|שם=הערה17|Kelly JB. Parents with enduring child disputes: Focused interventions with parents in enduring disputes. Journal of Family Studies.2003b; 9, 51–62.}},{{הערה|שם=הערה18|Kelly JB. Family mediation research: Is there support for the field? Conflict Resolution Quarterly.2004; 22(1–2), 3–35.}},{{הערה|שם=הערה19|Kelly JB. Developing beneficial parenting plan models for children following separation and divorce. Journal of the American Academy of Matrimonial Lawyers. 2005; 19, 101–118.}},{{הערה|שם=הערה20|Kelly J, Emery R. Children’s adjustment following divorce: Risk and resilience perspectives. Family Relations. 2003; 52, 352–362. }},{{הערה|שם=הערה21|Kelly JB, Johnston JR. The alienated child: A reformulation of parental alienation syndrome. Family Courts Review.2001; 39, 249–266.}},{{הערה|שם=הערה22|Kelly J, Lamb M. Using child development research to make appropriate custody and access decisions. Family and Conciliation Courts Review.2000; 38, 297–311.}},{{הערה|שם=הערה23|Kelly JB, Lamb ME. Developmental issues in relocation cases involving young children: When, whether, and how? Journal of Family Psychology.2003; 17, 193–205.}}, עולה בין היתר, כי ככל שעוצמת הסכסוך הזוגי גדלה, גדל הסיכוי לבעיות התנהגות ודיכאון בקרב ילדי בני הזוג. הדבר תקף הן לילדי הורים נשואים (הנמצאים בסכסוך) והן לילדי הורים גרושים. השפעות אלה ניכרות אף בגיל הבגרות, כך שמבוגרים המדווחים על סכסוך זוגי קשה בין הוריהם, ביטאו באופן משמעותי יותר בעיות התנהגות ודיכאון, מאשר מבוגרים, אשר גדלו כילדים להורים אשר יחסיהם הזוגיים תקינים. גם לטיב הסכסוך ולאופיו ישנה השפעה ישירה על הילד במשפחה: ככל שהסכסוך ממוקד יותר בילד, כך שהילד הוא מושא הסכסוך, כך גדלה ההשפעה השלילית על הילד. בנוסף, ככל שהסכסוך תכוף יותר וחריף יותר בעוצמתו, וככל שמידת ה[[אלימות]] המעורבת בסכסוך גדלה – גדל הסיכון להשפעה שלילית על הילדים.

לעומת זאת, הורים המפגינים יכולת זוגית (גם אם לא מלאה) לפתרון סכסוכים ביניהם, מפחיתים את רמת המתח וה[[חרדה]] שילדיהם נתונים בה. המצב הגרוע ביותר לילד, בין אם הוריו מתגרשים ובין אם לאו, הוא להיקלע למוקד הסכסוך בין הוריו. בקרב ילדים להורים גרושים, זוהתה תופעה זו, כאחד מגורמי המתח המרכזיים בשלבי הסתגלות הילד למצב שלאחר הגירושין. כחלק מן המסקנות הביצועיות (Operative), מצביעה ד"ר קלי על הצורך בעידוד הורים לעבור חינוך לגירושין, בעיקר על מנת לסייע להורים להבין את מידת ההשפעה של התנהגותם על ילדיהם.

במחקר{{הערה|שם=הערה24|Clarke-Stewart KA, Vandell DL, McCartney K, Owen MT, Booth C. Effects of parental separation and divorce on very young children. J Fam Psychol. 2000 Jun;14(2):304-26.}} שנעשה על ילדים מתחת לגיל 3 נצפה כי ילדים במשפחות עם 2 הורים – תפקדו טוב יותר בהשוואה לילדים במשפחות חד הוריות (עם אמהות לא נשואות או גרושות) בכל הנוגע ליכולות הכרניות (Cognitive) וחברתיות (Social), התנהגות בעייתית בכלל והתנהגות עם האם. הייתה גם השפעה למידת ההכנסה של האם, השכלתה, מוצאה האתני, ונוכחות תסמינים דיכאוניים אצל האם.

===התנהגות עבריינית, אלימות ופגיעה בהתפתחות הגברית===

במאמרם של Kalter וחבריו{{הערה|שם=הערה25|Kalter N, Alpern D, Spence R, Plunkett JW. Locus of control in children of divorce. J Pers Assess. 1984 Aug; 48(4):410-4.}} תואר מחקר קליני, שבוצע במהלך תקופה של 10 שנים על כ-600 ילדים להורים גרושים. מחקר זה קובע כי תגובותיהן וצורכיהן של בנות להורים גרושים שונות מזו של בנים. נמצא כי אצל בנים להורים גרושים, אשר נשארו לרוב במשמורתה של אמם, נפגעה התפתחותם הגברית, בשל חוסר באב, בדמות גברית, אשר השפיעה עליהם בנושא הגבריות. אצל בנים אלו נמצאה נטייה להתנהגות מעין עבריינית, וקושי לשלוט בדחפיהם. החוקרים קובעים כי לבנים דרושה הזדהות חיובית מוצקה עם אבותיהם, על מנת להפנים שליטה על התנהגותם. מיעוט המגע עם האב מסביר את התנהגותם המעין עבריינית של הבנים הללו. במחקר זה, נמצאו לרוב בנים זועמים, אשר נהגו להתנגד לסמכותן של אמם ושל מורתם וכמו כן, היו הרבה יותר מעורבים בתגרות בבית הספר.

במאמרו של Pfiffner וחבריו{{הערה|שם=הערה26| Pfiffner LJ, McBurnett K, Rathouz PJ. Father absence and familial antisocial characteristics. J Abnorm Child Psychol. 2001 Oct;29(5):357-67.}} דווח כי במשפחות שבהן הייתה נוכחות של האב בבית, הודגמו פחות תסמינים לא חברתיים (Antisocial) אצל ההורים ואצל הילדים.

DeGarmo ו-Forgatch{{הערה|שם=הערה27|DeGarmo DS, Forgatch MS. Early development of delinquency within divorced families: evaluating a randomized preventive intervention trial. Dev Sci. 2005 May;8(3):229-39.}} אף בדקו את המשתנים המשפיעים על התנהגות עבריינית בקרב ילדים לאמהות גרושות ששהו בבית ספר יסודי, ודיווחו על ירידה בעבריינות לאחר התערבות טיפולית.

מחקר מסלובקיה{{הערה|שם=הערה28|Tomcikova Z, Madarasova Geckova A, Reijneveld SA, van Dijk JP. Parental divorce, adolescents' feelings toward parents and drunkenness in adolescents. Eur Addict Res. 2011;17(3):113-8. Epub 2011 Feb 8.}} שבדק את שכיחות ה[[שתיינות]] במתבגרים במשפחות גירושין מראה כי ישנה השפעה לתהליך הגירושין של ההורים על השתיינות של הילדים המתבגרים, בעיקר בחודש האחרון (שקדם למחקר), וכי מעורבות חיובית של האב לאחר הגירושין מהווה גורם (Factor) מגן בכל הנוגע לשיעור האלכוהוליזם (Alcoholism) והשתיינות במשפחות שחוו גירושין.

Wolchik וחבריו{{הערה|שם=הערה29|Wolchik SA, Sandler IN, Millsap RE, Plummer BA, Greene SM, Anderson ER, Dawson-McClure SR, Hipke K, Haine RA. Six-year follow-up of preventive interventions for children of divorce: a randomized controlled trial.JAMA. 2002 Oct 16;288(15):1874-81.}} טוענים כי בהשוואה למתבגרים להורים שלא התגרשו, אצל מתבגרים להורים גרושים יש סיכון גבוה יותר לפתח הפרעות שכליות, לנשור מבית הספר, או להיכנס ל[[היריון]]. הם בחנו את היעילות של תוכניות תמיכה למתבגרים בהשוואה לאלה שכללו את המתבגרים והאמהות יחדיו (ושהוכחו כיותר יעילות).

===הידרדרות לימודית וחברתית===

ממאמרם של Amato ו-Keith{{הערה|שם=הערה3}} עולה כי לילדים שחוו גירושין היו יותר קשיים בבית הספר ויותר בעיות התנהגותיות. מחקרים מאוחרים יותר הראו כי כאשר לילדים יש יחסים קרובים עם אביהם, והאבות מעורבים באופן פעיל בחייהם - הדבר קשור באופן מובהק להסתגלות טובה יותר והישגים אקדמיים משופרים בילדים בגיל בית הספר, בהשוואה לילדים עם אבות פחות מעורבים{{הערה|שם=הערה30|Amato PR, Fowler F. Parenting practices, child adjustment, and family diversity. Journal of Marriage and Family.2002; 64, 703–716.}},{{הערה|שם=הערה31|Amato P, Gilbreth J. Nonresident fathers and children’s well-being: A meta-analysis. Journal of Marriage and the Family.1999; 61, 557–573.}}.

מעורבות אבהית גבוהה יותר בבית הספר קשורה עם תפקוד אקדמי טוב יותר והתנהגות טובה יותר, כולל יותר ציונים גבוהים יותר, פחות היעדרויות, וגישה חיובית יותר לבית הספר, בהשוואה לילדים הצעירים שאבותיהם היו פחות מעורבים{{הערה|שם=הערה32|Nord C, Brimhall D, West J. Fathers’ involvement in their children’s schools.1997; Washington, DC: National Center for Education Statistics, U.S. Department of Education.}}.

===[[אובדנות|התאבדויות]]===

במחקר מדנמרק{{הערה|שם=הערה33|Agerbo E, Nordentoft M, Mortensen PB. Familial, psychiatric, and socioeconomic risk factors for suicide in young people: nested case-control study.BMJ. 2002 Jul 13;325(7355):74.}} העריכו את גורמי הסיכון להתאבדות בקרב אנשים צעירים, המיוחסים לגורמים משפחתיים וחברתיים-כלכליים (Socioeconomic). בין יתר הגורמים ההוריים שהיו קשורים לסיכון מוגבר להתאבדות בקרב אנשים צעירים, היה גם הגירושין של ההורים.

מחקרים נוספים בדקו אם יש הבדלים בשכיחות ניסיונות אובדניים בקרב בנים ובנות להורים גרושים. מחקר אחד{{הערה|שם=הערה34|Lizardi D, Thompson RG, Keyes K, Hasin D. The role of depression in the differential effect of childhood parental divorce on male and female adult offspring suicide attempt risk.J Nerv Ment Dis. 2010 Sep;198(9):687-90.}} דיווח על שכיחות גבוהה יותר של דיכאון, ניסיונות אובדניים וסיכון גבוה יותר להתאבדויות בקרב בנות להורים גרושים בהשוואה לבנים להורים גרושים, ואילו מחקר אחר{{הערה|שם=הערה35|Fuller-Thomson E, Dalton AD. Suicidal ideation among individuals whose parents have divorced: findings from a representative Canadian community survey.Psychiatry Res. 2011 May 15;187(1-2):150-5. Epub 2011 Jan 20.}} דיווח על שיעור גבוה יותר של אידאליזציית (Idealization) ההתאבדות בקרב גברים להורים גרושים.

===[[התעללות בילדים - Child abuse|התעללות בילדים]] (Child abuse)===

במחקר מכוויית{{הערה|שם=הערה36|Al-Fayez GA, Ohaeri JU, Gado OM. Prevalence of physical, psychological, and sexual abuse among a nationwide sample of Arab high school students: association with family characteristics, anxiety, depression, self-esteem, and quality of life. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol. 2012 Jan;47(1):53-66. Epub 2010 Nov 13.}} בקרב 4,467 סטודנטים, שבדק מי מהם חווה אירועים של התעללות בילדותו, נמצא כי היה קשר מובהק בין התעללות בילדים לבין גירושין צל ההורים.

בנוגע להתעללות בילדים - במצבים בהם חסרה דמות האב גם ללא קשר למצבי גירושין - על פי מחקר גדול מטעם הפנטגון{{הערה|שם=הערה37|Gibbs DA, Martin SL, Clinton-Sherrod M, Hardison Walters JL, Johnson RE. (2010). Child maltreatment within military families. In S. MacDermid Wadsworth, & D. Riggs (Ed.), Risk and Resilience in U.S. Military Families. New York, NY: Springer Science+Business Media, LLC.}}, נמצא כי ילדים להורים המשרתים בצבא היו מועדים להתעללות והזנחה מאמהותיהם כאשר האבות היו במלחמה בעיראק או אפגניסטן. על פי המחקר, כאשר האבות היו מוצבים במלחמה רחוק מהבית, האמהות התוודו על שנתנו טיפול לא ראוי לילדיהן פי 3 יותר מאשר בזמן שהאבות היו בבית. במהלך התקופות הללו, בהן האבות לא שהו בבית, האמהות שהיו בבית לבדן, הזניחו את ילדיהן פי 4 יותר, והתעללו בהם גופנית פי שניים יותר מהרגיל.

===חשיבות הקשר עם האב===

מחקרים בפסיכולוגיה במהלך כעשרים השנים האחרונות, מצביעים על כך שחשיבות האב בחיי ילדיו היא גדולה לא פחות מזו של האם. במאמרה של Kelly{{הערה|שם=הערה12}} נאמר בין השאר כי בעבר מקרי הגירושין היו בעיקר במקרים קיצוניים של נטישה, אלכוהוליזם, מחלות נפש, הזנחה וכיוצא בזה. על כן, בנסיבות אלה, כלל לא הייתה ציפייה כי האב ישמור על קשר רציף ועמוק עם ילדיו. מסורת זו התרחבה לשנות השבעים, אך כאשר התרבו מקרי הגירושין, והשתנו הנסיבות - בוצעו מחקרים אשר אילצו בחינה מחדש של הגישה אל האבות. מחקרים רבים הדגישו את חוסר שביעות הרצון החריפה של ילדים, בגין הביקורים המוגבלים שנכפו עליהם עם אבותיהם, את עצבותם בגלל האובדן של קשר תכוף ואת ההפחתה במהלך הזמן של חשיבות האב, כאשר הקשר הוגבל. הילדים שהיה להם קשר טוב עם אביהם, חשו שלראות את אביהם כה מעט היה דבר בלתי נסבל, והילדים הצעירים יותר חשו תחושת פחד, כי אביהם נטש אותם.

במחקר שנעשה ב-2007{{הערה|שם=הערה38|Fabricius WV, Luecken LJ. Postdivorce living arrangements, parent conflict, and long-term physical health correlates for children of divorce. J Fam Psychol. 2007 Jun;21(2):195-205.}} בקרב מבוגרים צעירים, נצפה כי ככל שהאנשים הללו שהו זמן רב יותר עם אבותיהם בתקופת ילדותם לאחר הגירושין, כך יחסיהם עם האבות היו טובים יותר בתקופת בגרותם וכך גם מצבם הרפואי הכללי. יחסים לא טובים בין האבות לילדים ודחק גבוה יותר ניבאו מצב בריאותי גרוע יותר בתקופת הבגרות.

===[[תסמונת הניכור ההורי]]===

תסמונת הניכור ההורי (PAS{{כ}}, Parental Alienation Syndrome) היא הפרעת ילדות שמופיעה כמעט באופן בלעדי בהקשרי מאבקים על חזקת הילד. ד"ר ריצ'ארד גרדנר טבע את המונח "תסמונת הניכור ההורי", בתארו תופעה העולה בעיקר בהקשר של מאבקי משמורת, בה הילד משתתף במסע הכפשה נגד אחד מהוריו, וכאשר לתוכן ההכפשה אין יסוד במציאות. בהפרעה זו, הורה אחד (ההורה המנכר) גורם למסע השמצה נגד הורה השני (ההורה המנוכר, הקורבן). בהפרעה זו מופיעות לא רק שטיפות מוח על ידי הורה אחד כנגד הורה השני, אלא גם נוצר מצב בו הילד מייצר טענות נגד ההורה המנוכר כדי לתרום להשמצה של ההורה המנכר{{הערה|שם=הערה39|גוטליב ד. תסמונת הניכור ההורי. רפואה ומשפט , מדור פסיכולוגיה ומשפט, גליון 31, דצמבר 2004.}},{{הערה|שם=הערה40|Dunne J, Hedrick M. The Parental Alienation Syndrome: An Analysis of Sixteen Selected Cases. Journal of Divorce and Remarriage. 1994;21(3/4):21-38. }},{{הערה|שם=הערה41|Gardner RA .Denial of the parental alienation syndrome also harms women. American Journal of Family Therapy.2002; 30(3), 191-202. }}.

למרות המחלוקת על גרדנר{{הערה|שם=הערה41}}, נכתבו מאמרים רבים בנושא זה. גם בישראל נכתבו מאמרים בנושא הניכור ההורי, שזכו לציטוט נרחב בפסקי דין רבים{{הערה|שם=הערה42| ברגמן ז, ויצטום א'. "חטיפת ילד בידי הורה והתסמונת של התנכרות להורה", שיחות ט (תשנ"ה).}},{{הערה|שם=הערה43| לויטה, ז. ואח', סרבנות קשר, קונפליקט ביחסי הורה-ילד במצבי פרידה וגירושין. שיחות, י"א חוב' מס' 2 (1997). }}.

===האשמות שווא על התעללות מינית ===

תופעה זו של האשמות שווא על פגיעות מיניות וגופניות (Physical) בילדים מצד הורים כלפי בן זוגם במצבי גירושין עולה בשכיחותה בשנים האחרונות. חלק מהחוקרים רואים בתופעה זו חלק ממגפה מתפשטת והולכת{{הערה|שם=הערה44|Gardner RA. The Parental Alienation Syndrome. 1992. Crosskill, NJ: Creative Therapeutics. }},{{הערה|שם=הערה45|Faller KC, Froning ML, Lipovsky J. The parent-child interview: use in evaluating child allegations of sexual abuse by the parent. Am J Orthopsychiatry. 1991 Oct;61(4):552-7.}},{{הערה|שם=הערה46|Rogers ML. Delusional disorder and the evaluation of mistaken sexual allegation in child cases. Am J of Forensic Psychology. 1992; 10(1), 47-69}}. {{כ}}Cooke ו-Cooke{{כ}}{{הערה|שם=הערה47|Cooke G, Cooke M. Dealing with sexual abuse allegations in the context of custody evaluation. Am J of Forensic Psychology. 1991; 9 (3), 56-67.}} ציינו במחקרם כי ממצאים קליניים וסטטיסטיים מצביעים כי קיימת סבירות גבוהה יותר שההאשמות יהיו האשמות שווא, כשמדובר במאבקי משמורת וגירושין. ברוב המקרים ההאשמות הן מצידה של האם, כלפי בעלה או בעלה לשעבר, במהלך או לאחר הגירושין. אין ספק כי להאשמות אלה ישנה השפעה על העמקת הסכסוך בין ההורים וכתוצאה מכך - השפעה על מצב הילדים החשופים למאבקים ומתח בין ההורים.

מחקרים שונים בדקו את השפעת תהליך הגירושין על ילדים שונים באותה משפחה.
במחקר מ-2003{{הערה|שם=הערה48|Wolfinger NH, Kowaleski-Jones L, Smith KR. Double impact: what sibling data can tell us about the long-term negative effects of parental divorce. Soc Biol. 2003 Spring-Summer;50(1-2):58-76.}} נמצא כי האחאים חווים את תהליך הגירושין באותה דרך, מבחינת השפעת התהליך על רמת החינוך של הילדים ועל הסיכוי שלהם לעבור גירושין בעתיד. יחד עם זאת, התהליך הזה מהווה רק גורם אחד מיני רבים בהשפעה על עתידו של הילד.

מחקרים שונים{{הערה|שם=הערה49|Burt SA, Barnes AR, McGue M, Iacono WG. Parental Divorce and Adolescent Delinquency: Ruling out the Impact of Common Genes. Dev Psychol. 2008 November; 44(6): 1668–1677.}} בדקו גם אם ניתן לייחס את הפסיכופתולוגיה (Psychopathology) והנטייה לעבריינות בקרב בני נוער במצבי גירושין להשפעה הגנטית הקיימת באותן משפחות, ולא לתהליך הגירושין עצמו. ההשערה (Hypothesis) הזו נבדקה בקרב משפחות שבהן היו ילדים מאומצים בהשוואה למשפחות עם ילדים ביולוגיים שחוו גירושין. התוצאות הדומות שהתקבלו בקרב שני סוגי המשפחות המחישו כי החוויה של תהליך הגירושין היא זו שמשפיעה על העבריינות בתקופת ההתבגרות ולא הנטייה הגנטית באותן משפחות.

==השפעת תהליך הגירושין על מצבי חולי גופניים בילדים==

למרות שההשפעות העיקריות של תהליך הגירושין ניכרות בתחום הנפשי-התנהגותי, הרי שתוארו גם השפעות על תחלואה גופנית של הילדים במצבים אלה.

כך למשל תואר במחקר מטיוואן{{הערה|שם=הערה50|Juang KD, Wang SJ, Fuh JL, Lu SR, Chen YS. Association between adolescent chronic daily headache and childhood adversity: a community-based study. Cephalalgia. 2004 Jan;24(1):54-9.}} קשר מובהק בין גירושין של ההורים לבין [[כאבי ראש]] יומיומיים של הילדים (CDH{{כ}}, Chronic Daily Headach).

מחקרים שונים תיארו אצל ילדים שכיחות מוגברת של [[ADHD|הפרעת קשב ריכוז והיפראקטיביות]] (ADHD{{כ}}, Attention Deficit Hyperactivity Disorder) במצבי גירושין והתעללות{{הערה|שם=הערה51|Cohen AJ, Adler N, Kaplan SJ, Pelcovitz D, Mandel FS. Interactional effects of marital status and physical abuse on adolescent psychopathology. Child Abuse Negl. 2002 Mar;26(3):277-88.}}, ושכיחות מוגברת של היפראקטיביות ובעיות קשב במשפחות עם סיכון מוגבר (גירושין, מצב חברתי-כלכלי נמוך וגודל משפחה גדול){{הערה|שם=הערה52|Larsson H, Dilshad R, Lichtenstein P, Barker ED. Developmental trajectories of DSM-IV symptoms of attention-deficit/hyperactivity disorder: genetic effects, family risk and associated psychopathology. J Child Psychol Psychiatry. 2011 Sep;52(9):954-63.}}.

גם במחקר גדול מקוריאה{{הערה|שם=הערה53|Kim HW, Cho SC, Kim BN, Kim JW, Shin MS, Kim Y. Perinatal and familial risk factors are associated with full syndrome and subthreshold attention-deficit hyperactivity disorder in a korean community sample. Psychiatry Investig. 2009 Dec;6(4):278-85. Epub 2009 Nov 5.}}, בקרב 2,673 סטודנטים, תואר כי לילדים ומתבגרים ישנו סיכון מוגבר לפתח הפרעת קשב ריכוז והיפראקטיביות במשפחות שחוו מצבים של פרידה וגירושין.

סיכון מוגבר להיפראקטיביות ובעיות התנהגות תואר גם בקרב ילדי גן למשפחות שחוו פרידה או עימותים משפחתיים בעוצמה גבוהה{{הערה|שם=הערה54|Stadelmann S, Perren S, Groeben M, von Klitzing K. Parental separation and children's behavioral/emotional problems: the impact of parental representations and family conflict. Fam Process. 2010 Mar;49(1):92-108.}}.

מחקר נוסף מצרפת{{הערה|שם=הערה55|Roustit C, Campoy E, Renahy E, King G, Parizot I, Chauvin P. Family social environment in childhood and self-rated health in young adulthood. BMC Public Health. 2011 Dec 22;11:949.}} בדק את הקשר בין סביבה משפחתית שלילית בתקופת הילדות לבין תפיסת הבריאות העצמית (Self perceived health) בגיל הבגרות. נמצא כי מצבי פרידה וגירושין של ההורים בגיל הילדות קשורים עם תפיסת בריאות גרועה יותר בגיל המבוגר. הייתה התייחסות גם לבריאות הנפשית וגם לבריאות הגופנית. נמצא שהמדד הזה הושפע מהיחסים שבין ההורה לילד, ומהאפשרות שאותו אדם היה עד לאלימות בין ההורים בתקופת ילדותו.

גם מחקר מספרד{{הערה|שם=הערה56|Orgilés M, Samper MA. Impact of divorce on quality of life in children aged 8-12 years in the province of Alicante. Gac Sanit. 2011 Nov-Dec;25(6):490-4.}} שבדק את איכות החיים (QOL{{כ}}, Quality Of Life) כפי שנתפסה על ידי הילדים עצמם, דיווח על איכות חיים גבוהה יותר בילדים להורים נשואים מאשר באלה להורים גרושים. לילדים שדיווחו על עימות בין ההורים לאחר הגירושין היתה את איכות החיים הנמוכה ביותר.

==הסדר מחיה של ילדים לאחר פרידה וגירושין והשפעתו על הסתגלות הילדים והרווחה שלהם==

כאשר ההורים נפרדים, הילדים באופן טיפוסי נכנסים להסדרי מחיה חדשים עם כל הורה, בתבנית שנקבעת בדרך כלל על ידי אחד ההורים או שניהם, או בהתאם להסכם שנובע מההמלצות וההחלטות של עורכי דין, מטפלים, מעריכי מסוגלות הורית או בתי המשפט.

רוב ההחלטות הללו הביאו לכך שמשנות ה-60 הילדים מבלים את רוב זמנם עם הורה אחד וזמן מוגבל בלבד עם ההורה האחר (ההורה "המבקר"){{הערה|שם=הערה57|Kelly JB. Children's living arrangements following separation and divorce: insights from empirical and clinical research. Fam Process. 2007 Mar; 46(1):35-52.}}.

רוב ההחלטות הללו התבססו על אמונות ודעות מסורתיות בהקשר לתוכניות ההוריות והסדרי הראיה שלאחר הפרידה. בהתבסס על התרבויות המסורתיות לפיהן האמהות נשארו בבית לטפל בילדים, בעוד האבות עבדו על תקן מרוויח השכר העיקרי, הונח באופן כללי שהאמהות יהיו המטפלות העיקריות לאחר הפרידה, ואילו האבות יבקרו את הילדים בצורה שמשקפת לכאורה את תפקידם המשני (Minor) בגידול הילדים.

ההעדפה הזו של האמהות חוזקה על ידי תיאוריה פסיכואנליטית (Psychoanalytic) לא מבוססת שהתמקדה בחשיבות הבלעדית של האם עבור הילדים, על ידי מחקר שבחן את התפתחות הילדים המוקדמת והתמקד רק באמהות ובילדים, ועל ידי מחקר היפרדות מוקדמת בתקופת המלחמה בבריטניה על ילדים מאושפזים, שדיווח על הסכנות בהיפרדות ממושכת של הילדים מאימותיהם{{הערה|שם=הערה57}}.

בד בבד עם עליית מעמד האישה ועם שאיפתה להתקדמות, מימוש עצמי ושוויון, עולה קולם של אבות רבים, המבקשים לקחת חלק משמעותי בחיי ילדיהם.

מחקרים חברתיים רבים ומחקרים בתחום התפתחות הילד שבוצעו במשך 4 העשורים האחרונים הביאו לזיהוי של גורמים הקשורים לסיכון ולהתאוששות הילדים לאחר גירושין. רוב המחקרים הללו אינם ידועים או מוכרים להורים ולגורמים המקצועיים שעושים את ההחלטות הגורליות (Critical) לגבי הסדרי הראיה של הילדים{{הערה|שם=הערה57}}.

למרות המחקרים המראים כי חשובה התרומה גם של האב וגם של האם להסתגלות הילדים{{הערה|שם=הערה58|Pleck, JH, Masciadrelli BP. Paternal involvement by U.S. residential fathers: Levels, sources, and consequences. 2004. In M.E. Lamb (Ed.), the role of the father in child development (4th ed., pp. 222–271). New York: Wiley.}}, למרות שמדינות רבות אימצו חוקות בשנות ה-80 ושנות ה-90 המוקדמות שעודדו ביקורים תכופים ואפשרו משמורת פיזית משותפת כאפשרות הורית מקובלת, למרות המספרים הגדולים והמשמעותיים של נשים שעובדות מחוץ לבית, למרות העובדה שגברים מבקשים לקחת אחריות רבה על הטיפול בילדיהם בחיי הנישואין{{הערה|שם=הערה58}},{{הערה|שם=הערה59|Lamb, ME. (Ed.). The role of the father in child development. 2004. (4th ed.). New York: Wiley.}} - הסדרי המחיה של ילדים לאחר גירושין נותרו יציבים במשך 35 השנים האחרונות והמנהגים החוקיים והחוקתיים שהוטמעו היו קשים לשינוי.

רוב ההנחיות לגבי הסדרי ראיה ומשמורת, עוצבו כמרשם אחיד המתאים לכולם (One size fits all), שלפיו הילדים גרים רוב הזמן עם ההורה המשמורן, וזוכים למספר ימי ביקור בודדים אצל ההורה הלא-משמורן, שהוא בדרך כלל האב. תוכנית הורות זו הייתה פשוטה ליישום, לא דרשה אנליזה (Analysis) משפטית או פסיכולוגית, ושיקפה את האמונה הלא מבוססת שהילדים ייפגעו לכאורה אם יהיה להם יותר מבית אחד{{הערה|שם=הערה57}}.

בשנות ה-90 המוקדמות לכ-20% מכלל ההורים ברחבי העולם הייתה משמורת משותפת חוקתית (Joint legal custody). מחקרים שבוצעו באריזונה, קליפורניה ומסצ'וסטס הראו כי כאשר החוק שוּנה ואפשר משמורת משותפת חוקתית, אחוז ההורים שהנהיגו משמורת משותפת חוקתית עלה ל-50-90%{{הערה|שם=הערה11}},{{הערה|שם=הערה60|Braver SL, O’Connell D. Divorced dads: Shattering the myths.1998. New York: Tarcher/ Putnam.}},{{הערה|שם=הערה61|Braver SL, Ellman IM, Fabricius WV. Relocation of children after divorce and children’s best interests: New evidence and legal considerations. Journal of Family Psychology. 2003; 17, 206–219.}},{{הערה|שם=הערה62|Maccoby E, Mnookin R. Dividing the child. 1992. Cambridge, MA: Harvard University Press.}}.

משמורת משותפת חוקתית מאפשרת לשני ההורים לקחת חלק בהחלטות חשובות הנוגעות לילדיהם (למשל החלטות הקשורות לבריאות, חינוך, מעונות יום וכדומה), בעוד שבמשמורת יחידנית, הורה אחד עושה את כל ההחלטות ואינו צריך להתייעץ או לדווח להורה השני.

המינוח של משמורת משותפת התכוון להמחיש כי הילדים שוהים פרקי זמן לא מבוטלים עם שני ההורים, למרות שלא בהכרח בחלוקה של 50/50. החוקרים הגדירו באופן טיפוסי משמורת פיזית משותפת או "מגורים כפולים" כאשר הילדים שוהים 33-50% עם הורה אחד ושארית הזמן אצל ההורה האחר. אבות עם רמת השכלה גבוהה יותר ומשאבים כלכליים (Financial) טובים יותר, נוטים יותר לבקש ולקבל משמורת פיזית משותפת{{הערה|שם=הערה57}},{{הערה|שם=הערה60}},{{הערה|שם=הערה61}},{{הערה|שם=הערה62}},{{הערה|שם=הערה63|Seltzer J. Father by law: Effects of joint legal custody on nonresident fathers’ involvement with children. Demography. 1998; 35, 135–146.}}.

למרות השיפור היחסי בהסדרי הביקור עם האבות, עדיין קיימת התנגדות למגעים ממושכים כאלה בקרב אמהות ואנשי מקצוע מסוימים המאמינים, בהעדר כל מידע מבוסס על כך, שילדים לא יכולים ללכת לבית הספר ממקומות מגורים שונים.

למרות ששיעור המשמורת המשותפת נותר עדיין נמוך, ל-35% עד 60% מהילדים יש כיום לכל הפחות ביקורים עם אביהם מדי שבוע, ובדרך כלל ביקור או לינה באמצע השבוע{{הערה|שם=הערה60}},{{הערה|שם=הערה62}}.

למרות השינויים המעודדים, עדיין למיעוט הילדים יש מגע שבועי מספק עם ההורה הלא-משמורן (בדרך כלל האב) לאחר פרידה, בארה"ב ובמקומות נוספים, למרות הנתונים המראים שהסדרי הביקור המסורתיים או קשר מופחת, מובילים לקרבה מופחתת בין הילדים להורה הלא-משמורן{{הערה|שם=הערה57}},{{הערה|שם=הערה64|Amato P. Family processes in one-parent, stepparent, and intact families: The child’s point of view. Journal of Marriage and Family. 1987; 49, 327–337.}}.

עם זאת, מספר הילדים שלא היה להם קשר בכלל עם אביהם במשך 2-3 השנים שלאחר הגירושין, פחת מ-50% (בשנות ה-80 המוקדמות) ועד ל-18-26% בסוף שנות ה-90. השינוי הדרמטי הזה הוא ככל הנראה תוצאה של מחקרי הגירושין המדגישים את החשיבות של מגע מתמשך עם האב לרווחה של הילד{{הערה|שם=הערה60}},{{הערה|שם=הערה64}},{{הערה|שם=הערה65|Furstenberg F, Nord CW, Peterson JL, Zill N. The life course of children of divorce: Marital disruption and parental contact. American Sociological Review. 1983; 8, 656–668.}},{{הערה|שם=הערה66|Hetherington EM, Cox M, Cox R. Long-term effects of divorce and remarriage on the adjustment of children. Journal of the American Academy of Child Psychiatry. 1985; 24, 518–530.}},{{הערה|שם=הערה67|Maccoby E, Mnookin R. Dividing the child. 1992. Cambridge, MA: Harvard University Press.}},{{הערה|שם=הערה68|Seltzer J. Relationships between fathers and children who live apart: The father’s role after separation. Journal of Marriage and the Family. 1991; 53, 79–101.}},{{הערה|שם=הערה69|Seltzer J. Father by law: Effects of joint legal custody on nonresident fathers’ involvement with children. Demography. 1998; 35, 135–146.}},{{הערה|שם=הערה70|Smyth, B. Time to rethink time? The experience of time with children after divorce. Family Matters. 2005; 71, 4–10. }}.

==הפחתת ההשפעות השליליות על הילדים==

במאמרם של Brinig ו-Buckley{{הערה|שם=הערה71|Brinig MF, Buckley FH. Joint Custody: Bonding and Monitoring Theories. Indiana Law Journal. 1998; 73, 393.}} מצהירים השניים, אשר ביצעו מחקר בנושא המשמורת המשותפת: "כמו כל דבר אחר בגירושין, מאבק משמורת לעיתים נראה כמו משחק של הכול או לא כלום, שבו בן זוג אחד מפסיד ואחד מנצח. זמן ששני ההורים בילו עם ילדיהם, צריך כעת לחלקו. באופן מסורתי זו הייתה חלוקה חדה, עם הורה אחד שמקבל משמורת בלעדית ועל ההורה שני נכפות זכויות ביקור מוגבלות. לאחרונה, משמורת משותפת נעשתה שכיחה יותר. במשמורת משותפת, לשני ההורים יש גישה לילדיהם והם חולקים את האחריות ואת המחויבויות המשותפות לגידולם. התומכים במשמורת משותפת טוענים, כי זה מפחית את כאב הגירושין עבור ילדים. כי לילד, משמורת בלעדית, יכול להיראות כמו מותו של ההורה הלא-משמורן ובמובנים רבים, זה אכן כך".... "משמורת משותפת, למרות שהיא אינה כמו המשך נישואי ההורים, מקלה על הקשיים הללו שהילד חווה ומכינה אותו טוב יותר לחיים כמבוגר."

במאמרה של Turkat{{הערה|שם=הערה72|Turkat ID. Child Visitation Interference in Divorce. Clinical Psychology Review. 1994; Vol. 14. No. 8, 737-742. }} מבקשת כותבת המאמר להסב את תשומת לבם של הפסיכולוגים, לבעייתיות הקיימת בהפרעות בהסדרי הראיה. במאמרה, כותבת המחברת כי העמדה היא שהסדרי ראיה נרחבים עם ההורה הלא-משמורן, היא זכות חשובה להורה ולילדו.

===השקפת הילדים לגבי הסדרי המחיה===

מחקרים מוקדמים מצאו כי רוב הילדים דיווחו על אובדן ההורה הלא-משמורן כהֶבֵּט (Aspect) הכי שלילי של הגירושין, והיו במצוקה ובאכזבה קשה מהסדר הביקור של סופי שבוע לסירוגין. הם תיארו את אביהם כשולי (Peripheral) לחייהם במונחים של קרבה וסיפוק, משמעת ותמיכה רגשית{{הערה|שם=הערה64}},{{הערה|שם=הערה73|Wallerstein J, Kelly J. Surviving the breakup: How children and parents cope with divorce. 1980. New York: Basic Books.}},{{הערה|שם=הערה74|Hetherington EM. Should we stay together for the sake of the children? 1999. In E.M. Hetherington (Ed.), Coping with divorce, single parenting, and remarriage (pp. 93–116).Mahwah, NJ: Erlbaum.}}.

מחקרים יותר חדשים דיווחו כי מחצית מהילדים והמתבגרים הצהירו כי רצונם בקשר הדוק יותר עם אבותיהם, ושליש מהם רצו שהקשר יהיה ממושך יותר.

במחקרים מניו זילנד, רק 2% מהילדים רצו פחות קשר עם אביהם, במיוחד כאשר האב היה קשה, כועס או לא מעוניין{{הערה|שם=הערה75|Smith AB, Gollop MM. What children think separating parents should know. New Zealand Journal of Psychology. 2001; 30, 23–31.}},{{הערה|שם=הערה76|Smith, AB, Taylor NJ, Tapp P. Rethinking children’s involvement in decision making after parental separation. Childhood. 2003; 10, 210–216.}}.

בקרב סטודנטים בקולג', שחוו את גירושי הוריהם 11 שנים קודם לכן, יותר ממחציתם אמרו שרצו לשהות יותר זמן עם אבותיהם. 70% מהמבוגרים הצעירים הללו דיווחו כי הסדרים של חלוקת זמן שווה הייתה הפתרון האפשרי הטוב ביותר. בקרב אלה שחיו במשמורת משותפת - 93% ביטאו שביעות רצון והאמינו שהסידור היה הטוב ביותר עבורם{{הערה|שם=הערה77|Fabricius WV, Braver SF, Deneau KA. Divorced parents’ financial support of their children’s college expenses. Family Court Review. 2003; 41, 224–241.}}.

מחקר נוסף בקרב סטודנטים בקולג' שחיו במשמורת פיזית משותפת, דיווח על פחות תחושות של אובדן בקרב הסטודנטים הללו. הם פחות ראו את חייהם דרך העדשה של הגירושין, בהשוואה לילדים שחיו בהסדרי משמורת יחידה{{הערה|שם=הערה78|Laumann-Billings L, Emery RE. Distress among young adults in divorced families. Journal of Family Psychology. 2000; 14, 671–687.}}.

בכמה מחקרים{{הערה|שם=הערה5}},{{הערה|שם=הערה74}},{{הערה|שם=הערה79|Ahrons CR, Tanner JL. Adult children and their fathers: Relationship changes 20 years after parental divorce. Family Relations. 2003; 52, 340–351.}},{{הערה|שם=הערה80|Booth A, Amato PR. Parental predivorce relations and offspring postdivorce wellbeing. Journal of Marriage and Family. 2001; 63, 197–212.}} נצפו יחסים לא טובים בין הילדים שהגיעו לגיל של מבוגר-צעיר, לבין אבותיהם, במיוחד בהעדר חיבה ואימון, ופחות בקשות לסיוע מצדם, בהשוואה למבוגרים-צעירים במשפחות שבהן ההורים נשואים.

יחד עם זאת, כאשר למתבגרים היה קשר טוב עם אביהם בזמן הפרידה ומגעים תכופים עם האבות, לא היה הבדל בין מבוגרים-צעירים אלה לבין מתבגרים למשפחות ללא גירושין{{הערה|שם=הערה81|King V. Parental divorce and interpersonal trust in adult offspring. Journal of Marriage and Family. 2002; 64, 642–656.}}.

עבור רוב הילדים למשפחות שעברו פרידה או גירושין - חשוב שרצונם בנוגע להסדרי המחיה וגמישותם יילקח בחשבון על ידי ההורים{{הערה|שם=הערה15}},{{הערה|שם=הערה75}},{{הערה|שם=הערה76}},{{הערה|שם=הערה82|Dunn J, Davies L, O’Connor T, Sturgess W. Family lives and friendships: The perspectives of children in step-, single-parent, and nonstop families. Journal of Family Psychology. 2001; 15, 272–287.}},{{הערה|שם=הערה83|Parkinson P, Cashmore J, Single J. Adolescents’ views on the fairness of parenting and financial arrangements after separation. Family Court Review. 2005; 43, 429–444.}}.

מתבגרים נטו לראות את הסדרי המחיה שלהם כמשביעי רצון והוגנים כאשר הם יכלו לראות את ההורה הלא-משמורן כל אימת שחפצו בכך{{הערה|שם=הערה83}}.

סטודנטים בתיכון או בקולג' שהוריהם היו יותר גמישים בהתאמת הסדרי הביקור בהתאם לצורכיהם של הילדים, היו פחות כעוסים וקרובים יותר לשני הוריהם, בהשוואה לאלה שהוריהם התנגדו לשינויים בהסדרי הביקור בכך שיתאימו לצרכים של הילדים הצעירים{{הערה|שם=הערה77}}.

===השפעת הסדרי המחיה על ההסתגלות של הילדים===

במאמרו של Bauserman{{הערה|שם=הערה84|Bauserman R. Child adjustment in joint-custody versus sole-custody arrangements: A meta-analytic review. Journal of Family Psychology. 2002; 16, 91–102.}}, קובע המחבר כי ילדים במשמורת משותפת מסתגלים טוב יותר מאשר ילדים הגדלים עם משמורן יחיד, ואותו הדבר כילדים להורים נשואים. נערכו השוואות נפרדות לגבי הסתגלות כללית, היחסים במשפחה, בטחון עצמי, הסתגלות רגשית והתנהגותית והסתגלות ייחודית (Specific) לגירושין. התוצאות תאמו את ההנחה, שמשמורת משותפת יכולה להועיל לילדים, כנראה מאחר והיא מסייעת לשמור על קשר מתמשך חיובי עם שני ההורים.

הסיכון לבעיות הסתגלות, בעיות חברתיות ובעיות אקדמיות גבוה פי 2 יותר בילדים להורים גרושים, בהשוואה למשפחות שבהם ההורים נשואים{{הערה|שם=הערה5}},{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה85|Simons RL, Lin KH, Gordon LC, Conger RD, Lorenz FO. Explaining the higher incidence of adjustment problems among children of divorce compared with those in two-parent families. Journal of Marriage and the Family. 1999; 61, 1020–1033.}},{{הערה|שם=הערה86|Emery RE. Marriage, divorce, and children’s adjustment (2nd ed.). 1999. Thousand Oaks, CA: Sage.}}.

גורמים שמפחיתים את הסיכון לבעיות הללו כוללים: הורים חמים וכשירים (Competent), העדר דיכאון והפרעות פסיכולוגיות אחרות אצל ההורים, עימות בעוצמה נמוכה, והבטים מסוימים של הסדרי מחיה לאחר פרידה{{הערה|שם=הערה20}}.

מלבד מחקרים של משמורת פיזית משותפת בהשוואה למשמורת אימהית בלעדית, אין מחקרים נסיוניים (Empiric) שבדקו אילו הסדרי מחיה ייחודיים קשורים עם תוצאות טובות יותר לילדים לאחר גירושין{{הערה|שם=הערה57}}.

ישנה ספרות ענפה שבדקה את היחס בין תדירות המגע עם האבות לבין ההסתגלות של הילדים. התדירות לכשעצמה לא הייתה באופן כללי מנבא טוב לתוצאות של הילדים, חלק מזה מאחר והאבות היו שונים באיכות ההורות, ומאפיין זה גם לא בדק את משך הביקורים{{הערה|שם=הערה57}}.

במצבים של עימות בעוצמה נמוכה, ובמקרים של בנים וילדים צעירים יותר, מגע תכוף וסדיר עם האבות היה קשור להסתגלות טובה יותר של הילדים{{הערה|שם=הערה73}},{{הערה|שם=הערה87|Amato P, Rezac S. Contact with residential parents, interparental conflict, and children’s behavior. Journal of Family Issues. 1994; 15, 191–207.}},{{הערה|שם=הערה88|Stewart AJ, Copeland AP, Chester NA, Malley JE, Barenbaum NB. Separating together: How divorce transforms families. 1997. New York: Guilford Press.}}.

כמו כן, נעשה שימוש הולך וגדל במעברים נייטרליים (Neutral) של הילדים בבית הספר ובמעונות היום, במקום בבתי ההורים, בכדי למנוע מהאפשרות שהילדים יהיו עדים לעימות פנים-אל פנים בין ההורים. גורמים נוספים שנמצאו כמגנים על הילדים במצבים של עימות הורי כוללים יחסים טובים עם הורה אחד לפחות, חום הורי ותמיכה מהאחים והאחיות{{הערה|שם=הערה20}}.

הילדים לא מפיקים תועלת ממגע תכוף עם ההורה הלא-משמורן כאשר הוא חולה במחלת נפש או במקרים בהם אותו הורה [[התמכרות|מכור]] לסמים או בעל הרגלי הורות ירודים, בדיוק באותה מידה שהסתגלות הילדים מושפעת באופן שלילי כאשר ההורה המשמורן סובל מבעיות דומות{{הערה|שם=הערה9}},{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה74}},{{הערה|שם=הערה86}},{{הערה|שם=הערה89|Johnston JR, Roseby V. In the name of the child: A developmental approach to understanding and helping children of conflict and violent divorce. 1997. New York: Free Press.}},{{הערה|שם=הערה90|Kline M, Johnston J, Tschann J. The long shadow of marital conflict: A model of children’s postdivorce adjustment. Journal of Marriage and the Family. 1991; 53, 297–309.}},{{הערה|שם=הערה91|Pruett, MK, Williams TY, Insabella G, Little TD. Family and legal indicators of child adjustment to divorce among families with young children. Journal of Family Psychology. 2003; 17, 169–180.}}.

לא רק תדירות הביקורים חשובה, אלא גם איכות היחסים בין ההורה והילד, סוג ההורות המסופק על ידי האבות, ומשך המגע - כל אלה קשורים להסתגלות הילדים{{הערה|שם=הערה57}}.

נצפה כי כאשר לילדים יש יחסים קרובים עם אביהם, והאבות מעורבים באופן פעיל בחייהם, מגע תכוף קשור באופן מובהק להסתגלות טובה יותר והישגים אקדמיים משופרים בילדים בגיל בית הספר, בהשוואה לילדים עם אבות פחות מעורבים. מעורבות פעילה במקרים אלה כוללת עזרה בהכנת שיעורי הבית, תמיכה רגשית, ציפיות המותאמות לגיל מהילדים, והורות סמכותית (הצבת גבולות כראוי, משמעת לא כפייתית, וקביעת כללים וחוקי התנהגות){{הערה|שם=הערה30}},{{הערה|שם=הערה31}}.

מעורבות אבהית מופחתת לאחר הגירושין קשורה ליותר בעיות התנהגות, בעיקר בקרב בנים, אך כאשר גם האמהות וגם האבות מעורבים באופן פעיל ומספקים הורות סמכותית כולל בקרה על התנהגות הילדים, לבנים בגיל ההתבגרות לא היו יותר התנהגויות עברייניות מאשר לילדים במשפחות עם הורים נשואים{{הערה|שם=הערה74}},{{הערה|שם=הערה85}}.

שיעורים גבוהים יותר של מעורבות אבהית קשורים עם מיומנויות התנהגות הסתגלותיות טובות יותר, מיומנויות תקשורת וחִבְרוּת (Socialization) טובות יותר בילדים בגיל צעיר מאוד, בהשוואה למקרים בהם יש פחות מעורבות אבהית{{הערה|שם=הערה91}}.

מעורבות אבהית גבוהה יותר בבית הספר קשורה עם תפקוד אקדמי טוב יותר והתנהגות טובה יותר, כולל יותר ציונים גבוהים יותר, פחות היעדרויות, וגישה חיובית יותר לבית הספר, בהשוואה לילדים הצעירים שאבותיהם היו פחות מעורבים{{הערה|שם=הערה32}}.

מתבגרים שאבותיהם היו מעורבים באופן פעיל ותמכו בילדים באופן סדיר, באופן מובהק נטו יותר לסיים את התיכון ולהיכנס לקולג', בהשוואה לאלה שאבותיהם לא התנהגו כך{{הערה|שם=הערה92|Menning CL. Absent parents are more than money: The joint effects of activities and financial support on youths’ educational attainment. Journal of Family Issues. 2002; 23, 648–671.}}.

בכדי לשמור ולקבע את הקשרים שנוצרו עם שני ההורים לפני הפרידה, חשוב שלתינוקות ולפעוטות (Toddlers) ימשיכו להיות מגעים תכופים, כולל לינות למשך הלילה, עם ההורה הלא-משמורן שלהם, וללא פרידה ממושכת מאף אחד מההורים{{הערה|שם=הערה22}},{{הערה|שם=הערה93|Pruett MK. Applications of attachment theory and child development research to young children’s overnights in separated and divorced families. Overnights and Young Children: Essays from the Family Court Review. 2005; 5–12.}},{{הערה|שם=הערה94|Pruett MK, Ebling R, Insabella G. Critical aspects of parenting plans for young children. Family Court Review.2004; 42, 39–59.}},{{הערה|שם=הערה95|Warshak RA. Who will be there when I cry in the night? Family Court Review. 2002; 40, 208–219.}}.

בקרב משפחות שחוו פרידה וגירושין ללא היסטוריה של אלימות, לילדים בגילאי 4-6 שנים, שלנו לילה אחד או יותר אצל אביהם, הייתה הסתגלות פסיכולוגית וחברתית טובה יותר בהשוואה לילדים שלא זכו ללינות אצל האבות. למרות שלא היה קשר בין לינות בבית האב לבין ההסתגלות הפסיכולוגית בקרב הקבוצה של גילאי 0-3 שנים, ההורים דיווחו על פחות בעיות חברתיות ובעיות קשב בקרב ילדים למשפחות בהן היו לינות לילה, בהשוואה למשפחות שבהן לא היו לינות לילה. בקרב הילדים הצעירים הללו, לוח זמנים עקבי היה מנבא חשוב בהסתגלות טובה של הילדים{{הערה|שם=הערה57}},{{הערה|שם=הערה94}}.

===משמורת פיזית יחידנית מול משמורת פיזית משותפת===

מחקרים מוקדמים של משמורת פיזית משותפת דיווחו על הסתגלות טובה יותר של הילדים בהשוואה לילדים שהיו במשמורת יחידנית, ושביעות רצון טובה יותר כפי שבוטאה על ידי ילדים למשמורת משותפת. יחד עם זאת המדגמים היו יחסית קטנים ולא מייצגים{{הערה|שם=הערה57}}.

ניתוח על (Meta analysis) של 33 מחקרים{{הערה|שם=הערה57}}, שהשוו משמורת משותפת לעומת משמורת אימהית יחידנית ממדגמים שנלקחו מבתי ספר, בתי משפט וכדומה, הראו כי ילדים הנמצאים בהסדרים של משמורת משותפת הסתגלו טוב יותר תוך בחינת מדדים רבים של הסתגלות: הסתגלות כללית, התנהגותית, רגשית, ההערכה העצמית, היחסים המשפחתיים, והסתגלות לחיי הגירושין.

ללא קשר אם הציונים נקבעו על ידי האמהות, האבות, המורים, הקלינאים או הילדים עצמם - ילדים במשמורת משותפת הסתגלו טוב יותר בהשוואה לילדים עם משמורת אם יחידנית.

שני מחקרים נוספים מצאו באופן דומה שמשמורת פיזית משותפת יותר מועילה לילדים ולמתבגרים בהשוואה למשמורת אימהית יחידנית, מבחינת מדדים רבים, כאשר העימות היה בעוצמה נמוכה, אך יתרונות אלה פחתו כאשר היו רמות גבוהות של עימות{{הערה|שם=הערה67}},{{הערה|שם=הערה96|Lee MY. A model of children’s postdivorce behavioral adjustment in maternal and dual-residence arrangements. Journal of Family Issues. 2002; 23, 672–697.}}.

==המצב בישראל ==

בשנת 2005 מונתה ועדת שניט על ידי שרת המשפטים דאז ציפי לבני, על מנת לבדוק ולהמליץ בכל הקשור להבטים המשפטיים של האחריות ההורית במצבי גירושין.

בכתב המינוי של הוועדה היא התבקשה לבחון את אופן יישום הכללים הקבועים בחוק הכשרות המשפטית והאפוטרופסות, התשכ"ב – 1962 בנוגע למימוש ההורות ולקביעת המשמורת והסדרי הראיה בעת הגירושין. בפרט התבקשה הוועדה לתת המלצותיה לעניין הצידוק להמשיך את תחולתה של "חזקת הגיל הרך", שבסעיף 25 לחוק, הקובעת שילדים עד גיל 6 יהיו אצל אמם, אלא אם כן החליט בית המשפט שיש סיבות מיוחדות לקבוע אחרת.

הקמת הוועדה נועדה להסדיר את נושא האחריות ההורית על פי אמנת האו"ם בדבר זכויות הילד, 1989, שמדינת ישראל אשררה בשנת 1991. האמנה מתבססת על תפיסה שהתפתחה בשני הדורות האחרונים, לפיה ילדים הם בעלי זכויות כלפי הוריהם וכלפי המדינה. בהתאם לכך ההורים אחראים במשותף להבטיח טובת הילד כשיקול ראשון במעלה, ולממש זכויותיו העצמאיות של ילדם המנויות באמנה.

תמצית המלצות הוועדה:

#'''אחריות הורית''': הוצע להשתית בחוק את מערכת יחסי הגומלין בין הורים ובין ילדיהם על האחריות ההורית המשותפת למימוש זכויות ילדיהם. זכויות אלה חובקות את כל תחומי חייו של הילד והן באות להבטיח את שלומו ורווחתו ואת הקשר הממשי בינו לבין שני הוריו, גם כשהם מתגרשים
#'''טובת הילד''': לפי האמנה נדרשים ההורים והמדינה להעמיד בראש מעייניהם את טובת הילד באופן שיהווה שיקול ראשון במעלה בכל פעולה שהם נוקטים בענייניו. עקרון העל של טובת הילד מבטא תפיסה שעל ההורים לתת משקל מועדף לזכויות הילד וצרכיו ההתפתחותיים
#'''קווים מנחים לקביעת טובת הילד''': בשל כך שכל ילד הוא אדם עצמאי, טובתו ואופן מימוש זכויותיו על ידי הוריו במשותף צריכה להיבחן באופן אישי בעת קביעת הסדרי ההורות בגירושין. לכן, אין מקום לקבוע חזקה כללית כמו "חזקת הגיל הרך", לאופן מימוש טובת הילד וזכויותיו. במקום זאת מוצע לקבוע בחוק קווים מנחים לקביעת טובת הילד על ידי בית המשפט כאשר ההורים אינם מגיעים להסכמה
#'''עידוד שיתוף הפעולה בין ההורים וצמצום ההתדיינות בענייני הילדים''': הואיל ונקודת המוצא של החוק המוצע היא עקרון "טובת הילד" כשיקול ראשון במעלה, יש לעודד הידברות בין ההורים, באמצעות גישור או ייעוץ טיפולי, שיאפשר לממש את זכויות הילד בדרכי שלום ולמנוע מהילד פגיעות הכרוכות בהתדיינות בבית המשפט בעניינו. כאשר ההורים לא הגיעו להסכמה, כל אחד מההורים יידרש להגיש לבית המשפט הצעה להסכם הורות בעניין אופן מימוש אחריותם ההורית כלפי ילדם
# '''הגירה''': מדובר באחד הנושאים מעוררי המחלוקת בין ההורים – בכל הנוגע למקרים בהם אחד מן ההורים מבקש להגר מן הארץ עם הילד. על מנת להבטיח את שמירת הקשר של הילד עם שני הוריו והתפתחותו התקינה, מוצע להסדיר במפורש נושא זה בחוק
#'''אכיפת הסדרי ההורות''': כדי להבטיח מימוש הסדרי האחריות ההורית על ידי שני ההורים, מוצע לקבוע בחוק זכות להפעיל אמצעי אכיפה משפטיים, לפי שיקול דעת בית המשפט, כלפי הורה המפר אחריותו ההורית, לרבות זכות לפיצויים מהורה שמתרשל במילוי אחריותו ההורית

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר מוטי חיימי - מומחה ברפואת ילדים והמטו אונקולוגיה ופרופ' אהרן לרנר - מומחה ברפואת ילדים ,תזונה וגסטרטנורולוגיה ,בית הספר לרפואה ע"ש רפפורט, הטכניון, חיפה}}

[[קטגוריה:ילדים]]

השפעת הטיפול האסטרוגני על גלי חום והתפתחות שיטיון בגיל המעבר - The effect of estrogen therapy on hot flashes and dementia process during manopause

2016-04-13T14:16:32Z

רותם קנר: /* אסטרוגן ואלצהיימר */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= גלי חום בגיל המעבר – ההשפעה הקוגניטיבית ויעילות מתן אסטרוגן במניעת שיטיון
|שם לועזי= - Menopausal hot flashes – The cognitive effect and the effectiveness of estrogen treatment in preventing dementia
|שמות נוספים=השפעת גלי חום על שינויים בתפקוד המוח בגיל המעבר ויעילות מתן אסטרוגן במניעת דמנציה ומחלת אלצהיימר
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר איתן פאר{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[גיל המעבר]], [[שיטיון]], [[הפרעה קוגניטיבית קלה]]}}
התסמין העיקרי של נשים הנכנסות ל[[גיל המעבר|מנופאוזה]] (Menopause, גיל המעבר) הינו [[גיל המעבר - Menopause#תלונות וזומוטוריות (גלי חום)|גלי חום]].

תדירות גלי החום, כפי שמדווחות נשים, שכיחה בשיעור של 78-84 אחוזים בשנה הראשונה שלאחר הפסקת המחזור (ווסת). אולם, עד 40 אחוזים יתלוננו על גלי חום במהלך השנה שלפני המחזור האחרון, ו-12 אחוזים עוד קודם לכן.

בנוסף, עם הגיל, ישנה נסיגה בתהליכי החשיבה, הזיכרון והעירנות, תהליכים משניים לירידה ב[[אסטרוגן]]. ניתן למנוע תהליכים אלו על ידי טיפול אסטרוגני מוקדם ככל האפשר (עם הפסקת המחזור).

==גלי חום - פתופיזיולוגיה והבנה קלינית==

התופעה הקלסית היא הרגשת חום שעולה מהחזה לצוואר ולפנים, נמשכת כ-15-30 שניות ולפעמים יותר ומלווה בדרך כלל בהזעה פרפוזית. מדידות טמפרטורה של העור או צילומי אינפרא-אדום מדגימים שינויים בטמפרטורה של כחצי מעלה.

גלי החום חולפים בדרך כלל באופן ספונטני תוך 9 חודשים עד 7 שנים מתחילת המנופאוזה, אולם עד 8 אחוזים מהנשים תמשכנה לסבול מגלי חום, בדרגה כלשהי, במהלך כל חייהן.

גלי החום מלווים בדרך כלל בתסמינים מרכזיים נוספים שהעיקרים שבהם הינם [[הפרעות שינה]] ושינויים, לעתים קשים, במצב הרוח (לכיוון ה[[דיכאון|דכאוני]]).

;נקודות לדיון
*מדוע בכלל נוצרים גלי החום?
*מדוע הם נעלמים ספונטנית?
*מדוע, אצל נשים שטופלו הורמונלית והפסיקו, חוזרים גלי החום?
*האם יש משמעות קלינית, מיידית וארוכת טווח, לתופעה של גלי החום?

===הווצרות גלי החום===

באזור ההיפותלמוס מצוי המרכז הטרמוגני המווסת את חום הגוף. כאשר חום הדם המגיע למרכז נמוך מ-36.4 מעלות, מפעיל המרכז מנגנון הגורם לכיווץ כלי דם תת עוריים (העור נהיה קר, כחול והשיער סומר) ולרעד של שרירים, וכך נוצר חום בגוף. כאשר עולה הטמפרטורה על 37.4 מעלות, מופעל מנגנון של הרחבת כלי דם תת-עוריים, דם חם ממרכז הגוף זורם לעור (לצורך כך יש עלייה בדופק ופלפיטציות) והחום מתאייד ישירות או דרך הזעה, כאשר העור נהיה סמוק ואדום (למשל, אחרי [[פעילות גופנית]] ספורטיבית).

קיימים גורמים שונים ברפואה היכולים להתבטא בגלי חום. למשל, [[פאוכרומוציטומה]] (Pheochromocytoma), [[קרצינואיד - Carcinoid|קרצינואיד]] (Carcinoid), [[לוקמיה]] (Leukemia), [[לימפומה]] (Lymphoma), [[גידולי הלבלב|גידולי לבלב]], [[אינסולינומה - Insulinoma|אינסולינומה]] (Insulinoma), [[פעילות יתר של בלוטת התריס - Hyperthyroidism|היפרטירואידיזם]] (Hyperthyroidism) ו[[אפילפסיה]] (Epilepsy). בנוסף, יש לזכור שיש תרופות הגורמות לגלי חום (אלו החוסמות רצפטורי אסטרוגן, במוח), כגון [[t:Evista|Evista]]{{כ}} (Raloxifene),{{כ}} [[t:Tamoxifen|Tamoxifen]] או [[הטיפול הכימי וההורמונלי בסרטן השד - Chemotherapy and hormonal therapy for breast cancer#מעכבי ארומטאז (Aromatase inhibitor, AI)|מעכבי ארומטאז]]. [[אלכוהול]], [[עישון]], [[השמנה|השמנת יתר]] וסביבת מחייה חמה ללא התאמת לבוש מתאים, יכולים גם כן לגרום להזעת יתר ולגלי חום.

במרכז הטרמוגני שבהיפותלמוס נמצאים 2 קולטנים (רצפטורים, Receptors) ל[[סרוטונין]]: Hydroxytryptamine 1A{{כ}} 5{{כ}} (HT1A{{כ}}-5), {{כ}}2A {{כ}}Hydroxytryptamine {{כ}}5 (HT2A{{כ}}-5). הרצפטור HT1A{{כ}}-5 אחראי על התגובה ההיפוטרמית - הורדת החום. הרצפטור HT2A{{כ}}-5 אחראי על התגובה ההיפרטרמית - גלי החום.

במצבי חסר אסטרוגן יש ירידה בסינתזת הסרוטונין וירידה בכמות רצפטורי HT1A{{כ}}-5, לעומת זאת, מספר רצפטורי HT2A{{כ}}-5 נותר ללא שינוי. חוסר איזון זה בין הרצפטורים הוא האחראי לצמצום הטווח שבו מווסתת הטמפרטורה של הגוף, כך שבעלייה מאד קלה, של 2-3 עשיריות המעלה, כבר מופעל המנגנון האמור "לשחרר" את הגוף מ"עודף" החום. כך נוצרים גלי החום.

במתן קפסולה מחקרית לבליעה, בגודל של קפליה של [[טיפול אנטיביוטי|תרופה אנטיביוטית]], שבודקת את הטמפרטורה המרכזית (Core temperature) נמצא שקודם לעלייה בחום העור, כפי שנמדד בזמן גלי החום, יש עלייה בחום הבסיסי בגוף [השערה - יתכן והיא קשורה להפרעה בתפקוד בלוטת התריס או הורמון ה[[קורטיזול]] (Cortisol) כפי שניתן למצוא לעתים קרובות במנופאוזה]. עלייה זו, היא הגוררת את מהלך האירועים הגורמים לגלי החום.

נמצא הבדל משמעותי בין מדידות אובייקטיביות של חום העור או החום המרכזי לבין דווח סובייקטיבי של המטופלת. כלומר מחקרים שבודקים באמצעות שאלונים את תדירות גלי החום יכולים לספק נתונים לא מדויקים עד 30-40 אחוזים מהמספר האמיתי.

===היבט פיזיולוגי להפסקת גלי החום ===

עם השנים, חלה ירידה הדרגתית ועקבית ברצפטורי HT2A{{כ}}-5. קצב ירידת רצפטורים אלה הוא, ככל הנראה, נתון גנטי, אך קשור גם ביצירה פריפרית של אסטרוגן וכנראה גם [[הורמונים אנדרוגניים|אנדרוגן]]. נשים עם BMI{{כ}} (Body Mass Index) גבוה סובלות משמעותית פחות מגלי חום. נשים עם גידולים מפרישי הורמונים אנדרוגניים כמעט ולא סובלות מגלי חום. כמו כן, נתון זה מסביר את הרגישות ההולכת וגוברת עם הגיל לקור והצורך של נשים מבוגרות להתעטף בבגד מחמם גם בקיץ. נוסף על כך, נשים המטופלות בתרופות המשפיעות על ספיגה ומטבוליזם של סרוטונין (כל התרופות המשתייכות לקבוצת [[t:Selective serotonin reuptake inhibitors - N06AB|SSRI's]],{{כ}} Selective Serotonin Reuptake Inhibitor) מציינות ירידה ניכרת בגלי חום.

חשוב לזכור נתון זה, שכן הוא מהווה אלטרנטיבה טיפולית יעילה (עד 64 אחוזים) לטיפול בתסמיני גלי החום בנשים חולות [[סרטן שד]], לדוגמא.

===חזרת גלי החום לאחר הפסקת הטיפול האסטרוגני===

אסטרוגן, לא זו בלבד שהוא מונע את הניוון הפיזיולוגי עם הגיל של רצפטורי גלי החום HT2A{{כ}}-5, אלא אפילו גורם ליצירה מחודשת שלהם. לכן, גם נשים שלא סבלו מגלי חום לפני תחילת הטיפול האסטרוגני (למשל אלו שקיבלו טיפול בתקופת אי סדירות המחזור המאפיינת פרי-מנופאוזה), עם הפסקת האסטרוגן, יחזרו או יתחילו לסבול מגלי חום. אצל רובן, תופעה זו לא תאריך ימים עקב הניוון של אותם רצפטורים עם הגיל.

==גלי חום - מנגנוני פעולה==

*'''פעילות גופנית''' - מעלה רמת גונדוטרופינים ואסטרוגן (בפרימנופאוזה) ובכך מסייעת להוריד את גלי החום. במנופאוזה, היא מעלה רמת אנדורפינים - בעיקר p אנדורפינים (Substance P, SP), המונעים גלי חום ומשפרים מאד את מצב הרוח הכללי
*'''אנדרוגנים''' - בהיפותלמוס ישנה פעילות ארומטאז ערה ביותר, הגורמת ליצירת אסטרוגן מקומי מאנדרוגנים ולכן הן יעילים להפחתת גלי חום. יתרה מזו, במידה ויש גלי חום מאד עקשניים, שלא מגיבים לטיפול אסטרוגני בלבד, תוספת של אנדרוגנים תסייע לשחרר את האישה מגלי החום
* '''גלי חום למרות טיפול אסטרוגני''' - בכדי לוודא האם לאסטרוגן יש אפקטיביות, יש לזכור שאסטרוגן במתן פומי מעלה [[גלובולין קושר הורמוני מין - Sex hormone binding globulin|{{כ}}SHBG]]{{כ}} (Sex Hormone Binding Globulin). חלבון זה קושר תחילה אנדרוגנים, אך במידה ורמת האנדרוגנים נמוכה מדי, הוא קושר את האסטרוגן ולכן רמת האסטרוגן החופשי המגיעה למוח נמוכה מדי. רמה נמוכה איננה מסוגלת למנוע גלי חום. ניתן לוודא תופעה זו על ידי מדידת רמת [[הורמון מעודד הזקיק - Follicle stimulating hormone|{{כ}}FSH]]{{כ}} (Follicle Stimulating Hormone) ואסטרוגן בדם. במידה ורמת FSH גבוהה מ-50 יחידות, הרי שהאסטרוגן החופשי המגיע למוח אינו מספיק לדכא את ה-FSH. רמה בדם של אסטרוגן מעל 80 מעידה על כך שהמינון הניתן אמור היה לבצע את העבודה. היות ואין הדבר כך, המסקנה היא שיש יותר מדי SHBG ופחות מדי אסטרוגן חופשי. במצבים אלה, הורדת המינון האסטרוגני תפחית יצירת SHBG. כתוצאה מכך, יהיה יותר אסטרוגן חופשי שיגיע למוח ואפקטיביות הטיפול תלך ותתגבר. ניתן לצפות שגלי החום יפחתו. במידה וגם זה לא עוזר, יש להוסיף, כאמור, אנדרוגנים
*'''[[היפוגליקמיה]]''' - בזמן ירידת [[סוכר|סוכרים]], כגון במצבי צום, יש התגברות של גלי החום. לכן נמצא שנשים האוכלות ארוחות גדולות ומספר דקות לאחר מכן נכנסות למעין מצב של היפוגליקמיה (Hypoglycemia), סובלות מאד מגלי החום. היפוגליקמיה ביחד עם גלי חום מעלה מאד יצירת פרקורסור לחלבון β עמילואיד (Amyloid beta) במוח. מספר עבודות קושרות תופעה זו להפרעה בהפרשת [[מלטונין - Melatonin|מלטונין]] (Melatonin). נעשו ניסיונות לטפל בתופעה על ידי מתן מלטונין, בהצלחה חלקית בלבד
*'''גלי החום גורמים להפרעות שינה קשות''' - הדבר בא לידי ביטוי בעיקר באותו חלק של השינה שבו אין שנת REM{{כ}} (Rapid Eye Movement). מדובר בחלקו הראשון של הלילה. התלונות הינן של התעוררות מספר פעמים וקושי בהרדמות לאחר מכן. באותו חלק של הלילה בו מתרחשת שנת REM, בחלק השני של הלילה, התופעה פחותה

בזמן גלי חום עולה טמפרטורת הדם. המוח הינו האיבר הרגיש ביותר לשינויים בטמפרטורה שכן חלבוני המוח עוברים דה-נטורציה (פירוק והרס) בחום. לכן, כאשר חום הגוף עולה מידי חובה להורידו, ולא, נגיע לידי אובדן הכרה, [[פרכוסים]], הזיות ואפילו מוות מ[[מכת חום]].

למרות שהמוח הוא האיבר הרגיש ביותר לגלי חום, בהיותו נתון בתוך קופסית עצם, הגולגולת, אין לו יכולת "להזיע" או להיפטר מעודף החום. במקום זאת פועל מנגנון אחר.

לאורך עורקי התרדמת, הקרוטיס (Carotid), בצוואר, נמצאים חיישני חום. כאשר הם קולטים עלייה בטמפרטורת הדם מופעל מיד מנגנון המכווץ אותם חזק, בכדי למנוע אספקת דם חם מדי למוח. המרכזים החיוניים ממשיכים לקבל אספקת דם דרך העורק הבזילארי מאחור, אולם אזורי החשיבה, הזיכרון והתגובות, האזורים הטמפוראליים, הפרייטאליים, ההיפוקמפוס ואחרים, סובלים מחוסר אספקת דם ואנוקסיה (חוסר חימצון, Anoxia) מוחית. ככל שהחום נמשך, כך נמשכת אותה היפוקסיה (ירידה בחמצון, Hypoxia) למוח ומופיעות התופעות המתוארות.

אסטרוגן, לא זו בלבד שהוא מונע גלי חום, אלא אפילו מרחיב את עורקי הקרוטיס ומגביר את זרימת הדם למוח. מספר ניסויים קליניים שבוצעו בעזרת [[PET-CT]]{{כ}} (Positron Emission Tomography–Computed Tomography) הראו שבזמן גלי חום ישנה הפסקת זרימת הדם לאזורים אלה וכאשר ניתן לווריד עירוי עם אסטרוגן, מיד חזרה זרימת הדם למצב התקין.

יש, על כן, צורך לחשוב על גלי החום כעל גורם המפחית זרימת דם תקינה למוח, גורם לאנוקסיה מוחית ולפגיעה הרסנית על תאי עצב במוח.

==השפעת האסטרוגן על פעילות המוח==

אסטרוגן מווסת את מעבר הסוכר למוח. הסוכר, בהיותו הגורם האנרגטי העיקרי של המוח, חיוני לתהליכי חשיבה, זיכרון וערנות. ירידה שלו עם הגיל תורמת לנסיגה בכל התהליכים שהוזכרו.

===מטבוליזם של סוכר===

מכיוון שהאסטרוגן מווסת את מעבר הסוכרים למוח, בהיעדרו יש ירידה של עד 40 אחוזים ברמות הסוכר במוח (לפי בדיקות שנערכו בעכברים, חולדות ושפנים). הסוכר הוא החומר האנרגטי החשוב ביותר למוח. ירידה ברמת הסוכר גוררת ירידה ניכרת באנרגיה והאישה מרגישה נטולת חיוניות
(Loss of vitality).

===חידוש נוירונים===

תאי העצב במוח מתחדשים בקצב של כמה מאות מדי שעה. אסטרוגן הוא האחראי על התפתחות והסתעפות דנטריטית (Dendritic), חיבור סינפטי (Synaptic) של נוירון (Neuron) מתעורר לנוירון מתכלה שהולך להעביר, דרך נוירוטרנסמיטורים (Neurotransmitters), את המידע האגור בו לנוירון החדש. רק אז הוא ימות ותאי גליה (Glial cells) יסלקו אותו מהמקום. בכך נשמר רצף התפקוד השכלי.

===הגנה על נוירונים===

בזמן נזק או פגיעה נוירונית במוח, מופעלים תאי האסטרוגליה (Astroglia cells) לצורך הגנה, חידוש ו"החלמת" תאי העצב שנפגעו. לאסטרוגליה ישנה מערכת ארומטאז מפותחת מאד, הנכנסת לפעולה בהתאם לגירוי ציטוקינינים (Cytokinins) המשתחררים בעת גרימת הנזק הנוירוני ומתחילה סינתזה מהירה ומתמשכת של אסטרוגן (מאנדרוגנים הנוצרים בתאים כתוצאה מפירוק [[כולסטרול - Cholesterol|כולסטרול]] המצוי בהם). האסטרוגן שנוצר במקום, מפעיל מספר מערכות שתפקידן לסייע בריפוי ובבלימת הנזק העצבי.

עכברים שעברו מוטציה גנטית (Knock-Out) לחיסול מערכת הארומטאז, מהווים את מודל הניסוי. גרימת נזק לתאי העצב במוח של אותם עכברים, לעומת עכברי ביקורת ללא אותה מוטציה, מראה שוני נרחב ומשמעותי ביכולת המוח לתקן נזקים ולרפא את עצמו.

===תפוצת רצפטורי האסטרוגן במוח===

טבלה 1 ממחישה שחלק נכבד של תפקוד המוח מצוי תחת השפעה של אסטרוגנים. למעשה, האסטרוגנים חיוניים ביותר לתפקוד תקין של פונקציות מוחיות מרובות. לאור זאת, נחשב האסטרוגן כהורמון חיוני ביותר לשמירת תפקוד מוחי תקין. אספקת אסטרוגן למוח האישה תלויה בתפקוד שחלתי תקין. עם הפסקת הפעילות השחלתית נעשית אספקה זו דרך יצירת אסטרוגן מקומית, באמצעות מערכת הארומטאז.
נמצא, שמערכת זו פחותה במוח נשי מאשר גברי (הבדל מגדרי) וזאת מהסיבה הביולוגית של חסר "תיכנון" של הטבע לאריכות החיים ממנה נהנות כיום נשים (תוחלת החיים לפני אך 100 שנים הייתה 46.7 שנים בלבד, כלומר מרבית הנשים נפטרו לפני שהשחלות סיימו את תפקידן הביולוגי). לירידה באספקת אסטרוגן למוח ניתן לייחס ירידה בתפקוד מרבית המערכות המצוינות בטבלה. כן ניתן לראות בה הסבר לתופעות אותן אנו מייחסים כיום כקשורות בזקנה.

טבלה 1. תפוצת רצפטורי האסטרוגן במוח

{| class="wikitable" dir="ltr" width=100%
|-
! BRAIN ZONE !! FUNCTION !! ERα !! ERβ
|-
| 1-Frontal-Cortex || Planning || +/- || ++
|-
| || Behavior || ||
|-
| || Memory || ||
|-
| 2-Temporal-Cortex || Cognition || +/- || +
|-
| || Recognition || ||
|-
| || Memory || ||
|-
| 3-Amygdala || Emotions || +++ || +++
|-
| 4-Hippocampus || Short-term memory || +/- || ++
|-
| 5-Parietal-Cortex || Cognition || +/- || ++
|-
| || Perception || ||
|-
| || Attention || ||
|-
| || Memory || ||
|-
| 6-Occipital- Cortex || Vision || +/- || +
|-
| 7-Cerebellum || Sensory || - || +++
|-
| || Motor-coordination || ||
|-
| 8-Hypothalamus || || ||
|-
| ARC n || Reproduction || +++ || +
|-
| POA n || Sexual behavior || +++ || +++
|-
| SO n || Thermoregulation || - || +++
|-
| PVN n || Appetite || - || +++
|}

===תפקודים נוספים של האסטרוגן במוח===

השרדות נוירונים, התמיינות (Cellular differentiation) תאי עצב לתפקודים שונים, הולכה סינפטית, יצירת נוירוטרנסמיטורים, יכולות למידה וזיכרון - כולם תלויי אסטרוגן בדרגות שונות. קיימת ירידה "טבעית" ביכולת הלמידה, השינון והזיכרון, וכן ביכולות וורבאליות (מילוליות) המיוחסות לגיל.
כמו כן, האסטרוגן מונע [[טרשת|משקעים טרשתיים]] והיצרות כלי דם במוח וגורם להעלאת הסינתזה של חנקן חמצני (Nitric oxide, NO) בדפנות כלי הדם ובכך גרימת הרחבתם ויצירת זרימת דם משופרת לחלקי המוח השונים.

==אסטרוגן ו[[אלצהיימר]]==

68 אחוזים מחולי אלצהיימר הינם נשים. בגיל 60, 1.25 אחוזים מכלל הנשים סובלות מדרגות שונות של המחלה. אחוז זה מכפיל עצמו כל 5 שנים (כלומר 2.5 אחוזים בגיל 65, 5 אחוזים בגיל 70, וכדומה).

למחלת אלצהיימר גורמים רבים מאד, ביניהם גורמים וסקולאריים, דלקתיים, תורשתיים, כתוצאה מטראומה ועוד.

למחלה מספר מאפיינים היסטולוגיים מוחיים, אך ללא ספק הצטברות חלבון β-עמילואיד מהווה את הסמן המובהק ביותר שלה. נמצא, שחלבון זה מתרכז בעיקר במיטוכונדריות (Mitochondria) המרוכזות ברובן בסינפסות והנחוצות לצורך יצירת האנרגיה הדרושה למעבר אינפורמציה תוך סינפטית. בניסויי מעבדה של רקמת תאי עצב מוחיים, הוספה של β-עמילואיד למצע הגידול גורמת לדגנרציה ודיסאוריינטציה של תאי העצב ואובדן מוחלט של ארגון הדנטריטים. מתן אסטרוגן למצע הגידול לפני תוספת β-עמילואיד מנע לחלוטין את הנזק האמור. באופן מיוחד, הגן האסטרוגן על המיטוכונדריות ומנע משקעי החלבון בתוכם ובכך אפשר המשך תפקוד הסינפסות. כמו כן, הגן האסטרוגן מפני הרס, דיסאורגניזציה וניוון תאי העצב שנגרמו על ידי העמילואיד.

לעומת זאת, מתן אסטרוגן לאחר מתן β-עמילואיד לא הצליח כלל להגן על תאי העצב.

ניתן להסיק, לפיכך, כי אסטרוגן אינו יעיל כטיפול במחלה לאחר שכבר החלה, אלא רק כמניעה טרם היווצרותה.

לאסטרוגן תפקידים נוספים במניעת אלצהיימר, ביניהם: הפחתת [[אפוליפופרוטאין]] E {{כ}}(Apolipoprotein E), לו תפקיד בהווצרות משקעי אלצהיימר והפחתת [[אינטרלויקין 6 Interleukin|אינטרלאוקין 6]] {{כ}}(Interleukin 6, IL-6), המשמש כזרז ליצירת משקעי אלצהיימר וכן גורם לעלייה בייצור הפרוקורסור הממיס של עמילואיד ובכך לעיכוב והפחתת החלק הלא ממיס שלו ומניעת הווצרות משקעי β-עמילואיד.

===מחקרים קליניים===

'''מינון''' - בניסוי שבוצע בעכברים שעברו [[כריתת שחלות]], נמצא שמספיק מינון נמוך ביותר (1ngr/kg) בכדי למנוע הצטברות של משקעי עמילואיד במיטוכונדריות. העלאת המינון לא תרמה להגנה נוספת.

'''משך הטיפול''' - כבר אחרי שנה אחת של טיפול אסטרוגני חלה ירידה בשכיחות המחלה באופן קליני בנשים, אך הדבר היה בעל משמעות קלינית הולכת וגוברת ככל שהטיפול ההורמונלי נלקח זמן ממושך יותר. אחרי 10 שנים של נטילת [[טיפול הורמונלי חלופי]], שכיחות מחלת האלצהיימר בקרב אותן נשים הייתה כמעט זהה לזו של גברים.

'''עיתוי''' - רק בנשים שהחלו טיפול הורמונלי לפני סיום המחזור (בתקופה הפרימנופאוזלית, בה מופיעות כבר לנשים רבות תופעות מנופאוזליות) או בנשים שהחלו טיפול הורמונלי מיד עם הפסקת המחזור, נמצאה תועלת קלינית בהפחתת מקרי האלצהיימר. בנשים שהחלו טיפול 10 שנים לאחר המחזור האחרון, לא נמצאה כל הפחתה ביחס לקבוצת הביקורת של נשים שלא השתמשו בטיפול הורמונלי כלל (מחקר MIRAGE, מחקר CACHE COUNTY ועוד). אף במחקר WHI{{כ}} (Women's Health Initiative) בתת המחקר על אלצהיימר (WHIMS STUDY) נמצאה יעילות רק בקבוצה הצעירה, כלומר באלו שהחלו את הטיפול ההורמונלי סביב גיל 50-55. לעומת זאת, לא זו בלבד שלא הייתה כל תועלת, אלא אף נמצא יותר נזק (יותר מקרי אלצהיימר) בכל הקבוצות שהחלו טיפול הורמונלי שנים לאחר המנופאוזה.

==[[דיכאון]]==

ירידה בפעילות אסטרוגנית גורמת לשינויים במצבי הרוח, המתבטאת בעיקר בדיכאון ולעתים בעצבנות יתר. מצבים אלה נצפים עם ירידת רמת האסטרוגן לאחר [[לידה]], ולעתים אף בעת שימוש ב[[אמצעי מניעה|גלולות נגד הריון]]. בתקופת המעבר למנופאוזה מתלוננת נשים רבות (במיוחד כאשר שואלים אותן בצורה מפורשת) על תופעות אלו. היות שמתן תכשירים מקבוצת SSRI יכול לטפל בתופעות אלו ולשפר את מצבן, הרי שההנחה היא שדרך פעולת האסטרוגן במקרים אלו הינה באמצעות וויסות מערכת הסרוטונין.

==אסטרוגן - תפקידים נוספים==

*יצירת [[פרוסטציקלין]] (Prostacyclin) המונע יצירת טרומבוקסאן (Thromboxane), הגורם לאגרגציה (הצטברות) של [[ספירת דם#טסיות-דם (תרומבוציטים או platelets)|טסיות]] ולחסימת כלי דם
*[[נוגד חמצון]] (Antioxidant) אפקטיבי ביותר ומונע את הנזק הנגרם על ידי אוקסידנטים (כגון [[Nicotine|ניקוטין]])
*שיפור ה[[שינה]]

==לסיכום==

לאסטרוגן פעילות ענפה ומגוונת ביותר על המוח. פעילות זו באה להגן על המוח ולאפשר תפקוד מוחי תקין. ניתן לסכם את השפעת האסטרוגן כדלהלן:
*מניעת גלי חום ושיפור זרימת דם למוח
*עידוד וויסות אספקת סוכרים למוח
*מניעת משקעים טרשתיים והיצרות כלי דם במוח
*וויסות ושליטה על מערכת הסרוטונין ומניעת מצבי דיכאון ושינויים נפשיים נוספים
*עלייה בייצור הפרוקורסור הממיס של עמילואיד ובכך מניעה והפחתת החלק הלא ממיס שלו ומניעת הווצרות משקעי β-עמילואיד
*הפחתת אפוליפופרוטאין E, לו תפקיד בהווצרות משקעי אלצהיימר
*הפחתת אינטרלאוקין-6, המשמש כזרז ליצירת משקעי אלצהיימר
*יצירת פרוסטציקלין המונע יצירת טרומבוקסאן (הגורם לאגרגציה של טסיות ולחסימת כלי דם)
*העלאת סינתזה של ניטריק-אוקסיד בדפנות כלי הדם ובכך גרימת הרחבתם ויצירת זרימת דם משופרת לחלקי המוח השונים
*נוגד חמצון אפקטיבי ביותר ומונע את הנזק הנגרם על ידי אוקסידנטים (כגון ניקוטין)
*שיפור השינה

'''יש לזכור:''' קיים "חלון הזדמנויות" לטיפול אסטרוגני. בכדי להשיג את האפקטיביות שלו על המוח, יש להציע את הטיפול האסטרוגני לנשים מוקדם ככל האפשר, עם הפסקת המחזור. האסטרוגן יעיל כל עוד לא נגרמו כבר שינויים ניווניים במוח, והרסני במתן לאחר מכן.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר איתן פאר, מנהל מרפאת גיל המעבר ורופא בכיר במחלקת נשים ויולדות, הקריה הרפואית לבריאות האדם רמב"ם, חיפה}}

<center>'''פורסם בכתב עת רפואי בנושא גיל המעבר, ספטמבר 2009, גיליון מס' 12, Themedical'''</center>

[[קטגוריה: גריאטריה]]
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]
[[קטגוריה: נשים]]
[[קטגוריה: פסיכיאטריה]]
[[קטגוריה: Themedical]]

תסמונות אוטואינפלמטוריות - Autoinflammatory syndromes

2016-04-13T13:58:09Z

רותם קנר: /* תסמונות מחזוריות הקשורות לקריופירין (CAPS{{כ}}, Cryopyrin Associated Periodic Syndromes) */

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= תסמונות אוטואינפלמטוריות
|שם לועזי= Autoinflammatory syndromes
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' פנחס השקס
|אחראי הערך=
}}

'''התסמונות האוטואינפלמטוריות''' (Autoinflammatory syndromes) מתייחסות לקבוצה של מחלות דלקתיות המערבות מערכות גוף שונות, כאשר הדלקת נגרמת בדרך-כלל ללא גירוי (Trigger) מוגדר{{הערה|שם=הערה1|HashkesPJ.Toker 0. Autoinflammatory syndromes. Pediatr Clin North Am 2012;59:447-70.}}. אב הטיפוס, והתסמונת האוטואינפלמטורית הראשונה לה נמצא מקור גנטי (ב-1997), הוא ה[[קדחת ים תיכונית|קדחת הים תיכונית המשפחתית]] (FMF, {{כ}}Familial Mediterranean Fever){{כ}}{{הערה|שם=הערה2|The International FMF Consortium. Ancient missense mutations in a new member of the RoRet gene family are likely to cause familial Mediterranean fever. Cell 1997;90:797-807.}},{{הערה|שם=הערה3|The French FMF Consortium. A candidate gene for familial Mediterranean fever. Nat Genet 1997;17:25-31.}}.

Kaslner ו-McDermolt חיברו את הכינוי אוטואינפלמטורי ב־1999, כאשר מצאו את הגן האחראי לתסמונת נוספת עם קווי דמיון חלקיים לקדחת הים תיכונית המשפחתית - TRAPS {{כ}}(Tumor necrosis factor Receptor Associated Periodic Syndrome) - וסברו שמדובר בקבוצת מחלות נרחבת בהרבה{{הערה|שם=הערה4|McDermott MF, Aksentijevich I, Galon J, etal. Germline mutation in the extracellular domains of the 55 kDa TNF receptor, TNFR1, define a family of dominantly inherited autoinflammatory syndromes. Cell 1999;97:133-44.}}.

בעבר כונו מחלות אלה תסמונות [[חום]] מחזורי (Periodic fever), מכיוון שחלק גדול מתסמונות אלו אופיינו בהתקפים חוזרים של חום. כיום ברור שחום אינו תנאי הכרחי לתסמונות אלו, ובנוסף, בחלק מהמחלות התסמינים מתמידים ואינם התקפיים. המשותף לתסמונות הוא שהדלקת נגרמת בעיקר על ידי המערכת החיסונית הטבעית (Innate) ולא הנרכשת (Adaptive). התאים הפעילים במחלות הללו הם בעיקר מקרופאגים (Macrophages) ונויטרופילים (Neutrophils) ופחות לימפוציטים (Lymphocytes). בניגוד ל[[מחלות אוטואימוניות]] (Autoimmune diseases), יצירת נוגדנים אינה החלק העיקרי בפתוגנזה{{הערה|שם=הערה5|McGonagle D, Aziz A, Dickie LJ, et al. An integrated classification of pediatric inflammatory diseases, based on the concepts of autoinflammation and the immunological disease continuum. PediatrRes 2009;65:38R-45R.}},{{הערה|שם=הערה6|Masters SL, Simon A, Aksentijevich I, etal. Horror Autoinflammaticus:The molecular pathophysiology of autoinflammatory disease. Annu Rev Immunol 2009;27:621-68.}},{{הערה|שם=הערה7|Almeida de Jesus A, Goldbach-Mansky R. Monogenic autoinflammatory diseases: Concept and clinical manifestations. Clin Immunol 2013:147:155-74.}},{{הערה|שם=הערה8|Gattorno M, Martini A. Beyond the NLRP3 inflammasome: autoinflammatory diseases reach adolescence. Arthritis Rheum 2013;65:1137-47.}}. לעומת זאת המתווכים העיקריים של דלקת בתסמונות הללו הם ציטוקינים (Cytokines) כגון [[אינטרלויקין 6 Interleukin|אינטרלויקין 6]] (6 Interleukin), אינטרלויקין 18 (18 Interleukin), [[אינטרלויקין 1]] (1 Interleukin) ו[[אינטרפרון גאמא]] (Interferon γ).
{{ש}}חלק גדול מהתסמונות הן בעלות תורשה מנדליאנית (Mendelian) אך יש תסמונות רבות ללא תורשה ברורה. כיום ידוע על למעלה מ-25 תסמונות עם תורשה חד-גנית (Monogenic) ועוד מחלות רבות, כולל מחלות נפוצות ביותר כ[[טרשת עורקים]] (Atherosclerosis), [[סכרת מסוג 2]] (Type II diabetes) ו[[שיגדון]] (Gout), שמתווכות על ידי תהליכים דלקתיים הקשורים למערכת החיסון הטבעית{{הערה|שם=הערה8}}.

תחום התסמונות האוטואינפלמטוריות מתפתח במהירות, עם גילויים של מספר מחלות חדשות בכל שנה. אמנם רוב התסמונות הגנטיות (מלבד הקדחת הים תיכונית המשפחתית בחלקים מסוימים של העולם) הן נדירות, אך הכרה וזיהוי של המחלות האלה בשלב מוקדם יכולה להביא ברוב המקרים לטיפול יעיל ולמניעת נזקים. מרשם (Registry) בינלאומי נרחב (בהשתתפות מספר מרכזים מישראל), הוא כלי עזר חשוב ביותר באיסוף מקרים לחקר מחלות נדירות אלה{{הערה|שם=הערה53|Ter Haar N, Lachmann H, Ozen S, et al for the Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO) and the Eurofever/Eurotraps Projects. Treatment of autoinflammatory diseases: results from the Eurofever Registry and a literature review. Ann Rheum Dis 2013,72:678-85.}}. מעבר לכך, הידע הנצבר מהמחלות הנדירות על תפקוד המערכת החיסונית הטבעית בבריאות ובחולי הוא בעל השלכות רחבות גם על מחלות שכיחות מאוד כמו סוכרת, טרשת עורקים ואולי אפילו מחלת [[אלצהיימר]], הנוגעות כמעט לכל תחום של הרפואה.

==תסמינים וממצאים==

יש לחשוד בתסמונת אוטואינפלמטורית במקרים הבאים:
*התקפים חוזרים של חום (עם עלייה ב[[סמני דלקת|מדדים דלקתיים]]), שאינו מוסבר על ידי זיהומים
*מעורבות דלקתית של מערכות גוף שונות (עם ובלי חום), בייחוד [[פריחה|פריחות]], תסמינים ב[[מערכת העיכול]], [[גישה לכאבים בחזה - Evaluation of Chest Pain|כאבי חזה]], תסמינים במערכת השלד ושריר, מעורבות של הפה והלוע ותופעות נוירולוגיות, בייחוד [[כאבי ראש]] ו[[ירידה בשמיעה]]
*צבר של תסמינים וממצאים כרוניים במערכות גוף שונות עם בדיקות המראות סימני דלקת, בהיעדר הסבר אחר, במיוחד אם אין נוגדנים עצמוניים ובפרט אם התסמינים החלו בגיל צעיר
*סיפור משפחתי של מחלה דומה ו/או מוצא מתאים, כגון יהודים יוצאי צפון אפריקה ועיראק, ארמניה וערבים, לגבי קדחת ים תיכונית משפחתית
*בדיקות דם המראות סימני דלקת ללא הסבר
*מציאת [[עמילואידוזיס - Amyloidosis|עמילואידוזיס]] (Amyloidosis) ללא הסבר

==הגישה הקלינית לתסמונות==

החלק חשוב ביותר בבירור הוא באנמנזה (Anamnesis), בעיקר כשהיא מלווה ביומן של החולה והמשפחה ו/או צילומים של ממצאים גופניים (לא תמיד אפשר להגיע לרופא בעת התקפים קצרים). כל פיסת מידע עוזרת להרכיב תמונה מלאה ולהתקרב לאבחנה הקלינית. הבדיקה הגנטית באה בדרך כלל לאשר את האבחנה הקלינית ולתת מידע פרוגנוסטי ויש לשקול היטב מתי ואיזו בדיקה לשלוח{{הערה|שם=הערה9|Federici L, Rittore-DomingoC, Kone-Paut I, etal. A decision tree for genetic diagnosis of hereditary periodic fevers in unselected patients. Ann Rheum Dis 2006;65:1427-32.}},{{הערה|שם=הערה10|Simon A, van der Meer JW, Vesely R, etal. Approach to genetic analysis in the diagnosis of hereditary autoinflammatory syndromes. Rheumatology (Oxford). 2006;45:269-73.}},{{הערה|שם=הערה11| Gattorno M, Sormani MP, D'Osualdo A, etal. A diagnostic score for molecular analysis of hereditary autoinflammatory syndromes with periodic fever in children. Arthritis Rheum 2008;58:1823-32.}}. קיימת בעייתיות רבה בפענוח הבדיקות הגנטיות, מכיוון שיש לא מעט תשובות שהן חיוביות כוזבות (False positive) [למשל תשניות (Mutations) שהן רב-צורתיות (Polymorphism) שכיחות ואינן פתוגניות] או שליליות כוזבות (False negative) (למשל חולי קדחת ים תיכונית משפחתית עם תשנית בודדת או אף ללא תשנית), ולפענוח נכון יש להפנות את החולים למומחים בתסמונות האלה. באנמנזה חשוב לברר את גיל התחלת המחלה, מוצא אתני, סיפור (ולעתים עץ) משפחתי, משך כל התקף, תדירות ההתקפים והאם הם מופיעים במרווחים סדירים, גירויים להתקפים (למשל [[חיסונים]], קור, מחזור חודשי, [[פעילות גופנית]] מאומצת, דחק, זיהומים), ומעורבות של מערכות גוף. בכל מערכת מעורבת יש לשאול לאופי התסמין, למשל בחלק גדול מהתסמונות האוטואינפלמטוריות יש פריחה אופיינית (טבלה 1). בדיקות המעבדה תורמות פחות לאבחנה מכיוון שכמעט בכל התסמונות יש עלייה במדדי הדלקת בעת ההתקפים. חשובים יותר אולי (גם לגבי הסיכון להיווצרות עמילואידוזיס) הם מדדי הדלקת בין ההתקפים ו[[בדיקת שתן|בדיקות שתן]] ל[[חלבון בשתן]] (Proteinuria), שהוא כמעט תמיד הסימן הראשון לעמילואידוזיס. לעתים גם התגובה לטיפול עוזרת באבחנה, למשל תגובה מצוינת ל-[[Colchicine]] ייחודית (Specific) למדי לקדחת הים תיכונית המשפחתית.

==פתוגנזה==

ככל שידוע יותר על התסמונות הללו ברור כי הפתוגנזה מורכבת וניתן לחלק את התסמונות בהתאם לפתוגנזה (טבלה 1). הפתוגנזות העיקריות הן{{הערה|שם=הערה5}},{{הערה|שם=הערה6}},{{הערה|שם=הערה7}},{{הערה|שם=הערה8}}:
*פגם בבקרה על האינפלמזום (Inflammasome). האינפלמזום הוא קבוצה של חלבונים, חלקם כוללים אתר פירין (Pyrin domain), שכאשר הם חוברים אחד לשני בתגובה לגירוי חיצוני (למשל פתוגנים, קריסטלים, [[כולסטרול]], דחק) הם מפעילים את החלבון קאספאז 1 (1 Caspase) שהופך פרו-אינטרלויקין 1-בטא (proIL-1β{{כ}}, pro Interleukin-1β) לאינטרלויקין 1-בטא פעיל. חלבון פירין, הפגום בקדחת הים תיכונית המשפחתית, וחלבון קריופירין הפגום בקבוצת התסמונות המחזוריות הקשורות לקריופירין (CAPS{{כ}}, Cryopyrin Associated Periodic Syndromes) חשובים בפעילות ובבקרה של האינפלמזום, ולכן פגמים בחלבונים אלה עלולים לגרום לשפעול יתר של אינפלמזום, אף ללא גירוי חיצוני ולגרום לעלייה ברמות אינטרלויקין 1 ולהיווצרות של דלקת. מחלות בקבוצה זו מגיבות היטב לטיפולים [[IL-1 inhibitors|נוגדי אינטרלויקין 1]]
*פגמים בחלבונים החשובים ביצירה ושפעול של NF-κB {{כ}}(Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) שבין תפקידיו משפעל גנים האחראים להיווצרות ציטוקינים וחלבונים אחרים פרו־דלקתיים. דוגמאות קלאסיות למחלות במסלול זה הן מחלות גרנולומטותיות (Granulomatous) כגון מחלת [[מחלת קרוהן - Crohn's disease|קרוהן]] (Crohn's disease) ותסמונת בלאו (Blau) [שילוב של פריחה, [[דלקת מפרקים]] ו[[uveitis|דלקת הענבייה]] (Uveitis)] הקשורים לתשניות בגן שאחראי להיווצרות החלבון 15CARD/2NOD. מחלות אלה אינן מגיבות היטב לטיפול בנוגדי אינטרלויקין 1
*חסר של נוגד לקולטן (Receptor antagonist), למשל לאינטרלויקין 1 ואינטרלויקין 36 (שלו מבנה דומה לאינטרלויקין 1), גורם לפעילות יתר של הציטוקין בגלל חוסר איזון ובקרה של נוגדים. דוגמה למחלה מקבוצה זו היא DIRA ({{כ}}Deficiency of Interleukin 1 Receptor Antagonist). ב-DIRA מתפתחת מה[[לידה]] פריחה פוסטולרית (Pustular) ונגעים דלקתיים בעצם שאינם זיהומיים. המחלה כרוכה בתמותה רבה. מתן נוגד לקולטן לאינטרלויקין 1 המלאכותי [[Kineret]]{{כ}} (Anakinra) מציל ילדים אלה ומאפשר חיים תקינים{{הערה|שם=הערה12|Aksentijevich I, Masters SL, Ferguson PJ, etal.. An autoinflammatory disease with deficiency of the interleukin-1-receptor antagonist. N Engl J Med 2009;360:2426-37.}}
*דחק תוך תאי הנובע בחלקו מיצירה עודפת של חומרים מחמצנים (Reactive oxidative species) ושפעול מנגנוני דלקת. יש מסלולים רבים שיכולים לגרום לשפעול מנגנון זה. שתי דוגמאות קלאסיות הן:
*#מבנה הקולטן הלא תקין של גורם נמק הגידול (TNF{{כ}}, Tumor Necrosis Factor), שנוצר במחלת TRAPS, אינו מאפשר קיפול ושינוע תקין של החלבון ולכן הוא "נתקע" בתא במקומות שאינו צריך להימצא בהם וגורם לדחק תוך תאי וליצירת דלקת{{הערה|שם=הערה8|}},{{הערה|שם=הערה13|Bulua AC, Simon A, Maddipati R, etal. Mitochondrial reactive oxygen species promote production of proinflammatory cytokines and are elevated inTNFRl-associated periodic syndrome (TRAPS). J Exp Med 2011;208:519-33.}}. חלק גדול מהדלקת במנגנון זה מתווך על ידי אינטרלויקין 1
*#במחלה הנקראת CANDLE {{כ}}(Chronic Atypical Neutrophilic Dermatosis with Lipodystrophy and Elevated temperature) נמצא פגם גנטי הפוגע בתת יחידה 8 של הפרוטאוזום (Proteosome), האחראי לפירוק פסולת חלבונית בתא. אי לכך יש הצטברות של חלבונים בתאים המגרים תגובה דלקתית קשה, המתווכת במקרה זה על ידי אינטרפרון גאמא, ולא אינטרלויקין 1{{הערה|שם=הערה14|Liu Y, RamotY, Torrelo A, etal. Mutations in proteasomesubunit [3type 8 cause chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature with evidence of genetic and phenotypic heterogeneity. Arthritis Rheum 2012;64:895-907.}}

[[קובץ:אוטואינפלמטורית.png|ממוזער|מרכז|520px|טבלה 1. מאפיינים של מספר תסמונות אוטואינפלמטוריות שכיחות ו/או קלאסיות{{ש}}*לא תמיד נמצא תשנית במחלות השולטניות (Dominant) או שתי תשניות במחלות הנסגניות (Recessive){{ש}}
<div style="text-align: left; direction: ltr">
FMF: Familial Mediterranean Fever; {{ש}}
IL: Interleukin; {{ש}}
CAPS: Cryopyrin Associated Periodic Syndrome;{{ש}}
TNF: Tumor Necrosis Factor; {{ש}}
TRAPS: TNF Receptor Associated Periodic Syndrome; {{ש}}
HIDS/MVKD: Hyperimmunoglobulin D Syndrome/Mevalonic Kinase Deficiency; {{ש}}
DIRA; Deficiency of IL-1 receptor Antagonist; {{ש}}
PFAPA: Periodic Fever, Aphthous stomatitis, Pharyngitis, Adenitis; {{ש}}
CANDLE: Chronic Atypical Neutrophilic Dermatosis with Lipodystrophy and Elevated temperature; {{ש}}
JIA: Juvenile Idiopathic Arthritis
</div>]]

==[[PFAPA|תסמונת פי-פאפא]] (PFAPA{{כ}}, Periodic Fever, Aphthous stomatitis, Phayngitis, Adenitis)==

תסמונת פי-פאפא, שתוארה לראשונה ב-1987{{כ}}{{הערה|שם=הערה15|Marshall GS, Edwards KM, Butler J, etal. Syndrome of periodic fever, pharyngitis, and aphthous stomatitis. J Pediatr 1987;110:43-6.}}, היא התסמונת האוטואינפלמטורית השכיחה ביותר בעולם. אמנם לא נמצאה אטיולוגיה גנטית, אך לעתים תכופות יש סיפור משפחתי של פי-פאפא{{הערה|שם=הערה16|Akelma AZ.Cizmeci MN, Kanburoglu MK, etal Is PFAPA syndrome really a sporadic disorder or is it genetic? Med Hypotheses 2013:81:279-81.}}.

הפתוגנזה של המחלה קשורה לשפעול יתר של אינטרלויקין 1{{כ}}{{הערה|שם=הערה17| StojanovS, LapidusS, Chitkara Petal. Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenitis (PFAPA) is a disorder of innate immunity and Thl activation responsive to IL-1 blockade. Proc Natl Acad Sci U S A 2011;108:7148-53.}}. כ-40% מחולי פי-פאפא בישראל הם נשאים של מוטציה בגן MEFV{{כ}} (Mediterranean Fever) של קדחת הים תיכונית המשפחתית{{הערה|שם=הערה18|Berkun Y, Levy R, Hurwitz A, etal. The familial Mediterranean fever gene as a modifier of periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenopathy syndrome. Semin Arthritis Rheum 2011;40:467-72.}}. בדרך כלל גיל ההופעה הוא לפני 5 שנים, אך תוארו מקרים גם במבוגרים{{הערה|שם=הערה19|Padeh S, BrezniakN.Zemer D, etal. Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenopathy syndrome: Clinical characteristics and outcome. J Pediatr 1999:135:98-101.}}. התקפים מתרחשים לרוב כל 21-28 יום, ולעתים ההורים יכולים לנבא את מועד התחלת ההתקף הבא. ההתקפים נמשכים 3-7 ימים וכוללים חום גבוה, אודם ולעתים תפליטים בלוע, שנראה כמו [[דלקת גרון]] סטרפטוקוקלית (Streptococcal), הגדלת קשריות הלימפה בצוואר ובכ-60% [[פצעים בפה]]. לעתים יש [[כאבי בטן]], [[בחילות והקאות - Nausea and vomiting|בחילה והקאה]], [[כאבי מפרקים]] וכאבי ראש. בין ההתקפים הילדים בריאים וגדלים היטב. בדיקות מעבדה מראות עלייה במדדים דלקתיים בזמן ההתקף עם חזרה לנורמה בין ההתקפים. הטיפול המקובל הוא מתן מנה חד פעמית של [[סטרואידים]] (בדרך כלל [[Prednisone]] במינון 0.6-2 מיליגרם לקילוגרם) בתחילת ההתקף (יש לזכור לקחת [[משטח גרון]] בכל מקרה), שלרוב "מחסל" את ההתקף, אך לעתים הטיפול מגביר את תכיפות ההתקפים{{הערה|שם=הערה19}},{{הערה|שם=הערה20| Tasher D, Somekh E, Dalai I. PFAPA syndrome - new clinical aspects revealed. Arch Dis Child 2006;91:981-4.}}. במקרה כזה ניתן לשקול [[הסרת שקדים|הוצאת שקדים]] [ואולי גם אדנואידים (Adenoids)] עם ריפוי של למעלה מ-90% מהמקרים{{הערה|שם=הערה21|Garavello W, Pignataro L, Gaini L, et al. Tonsillectomy in children with periodic fever with aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenitis syndrome. J Pediatr 2011:159:138-42.}},{{הערה|שם=הערה22|Licameli G, Lawton M, Kenna M, Dedeoglu F. Long-term surgical outcomes of adenotonsillectomy for PFAPA syndrome. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2012;138:902-6.}}, או לשקול מתן תרופה מניעתית כ-[[Cimetidine]] או Colchicine{{הערה|שם=הערה20}},{{הערה|שם=הערה23|.Feder HM Jr. [[t:Cimetidine|Cimetidine]] treatment for periodic fever associated with aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis. Pediatr Infect Dis J 1992;11:318-21.}}, אך אלה יעילים רק בכ-30-40% מהחולים. הפרוגנוזה טובה ובדרך כלל ההתקפים חולפים בעשור השני של החיים, אך בכמעט 20% מהחולים יש התקפים, אם כי פחות תכופים, גם אחרי סיום ההתבגרות{{הערה|שם=הערה24|WursterVM, Carlucci JG, Feder HM Jr, Edwards KM. Long-term follow-up of children with periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis syndrome. J Pediatr 2011;159:958-64.}}.

==TRAPS{{כ}} (Tumor Necrosis Factor Receptor Associated Periodic Syndrome)==

התסמונת, שתוארה לראשונה ב-1982 במשפחה סקוטית-אירית{{הערה|שם=הערה25|Williamson LM, Hull D, Mehta R, et al. Familial Hibernian fever. Q J Med 1982;51:469-80.}}, היא התסמונת האוטואינפלמטורית עם תורשה שולטנית השכיחה ביותר. הפגם הגנטי מצוי בזרוע הקצרה של כרומוזום 12 המקודד את אחד הקולטנים בקרומי התא (55 kDa) של גורם נמק הגידול{{הערה|שם=הערה4}}. תשניות הפוגעות במבנה הקולטן, לרוב בשיירי ציסטאין (Cysteine), גורמים למחלה קשה יותר. הפתוגנזה של המחלה כוללת גם פעילות יתר של גורם נמק הגידול בעקבות חסר קשירה של קולטנים המנטרלים את גורם נמק הגידול{{הערה|שם=הערה26| Arkwright PD, McDermott MF, Houton SM, et al. Hyper IgD syndrome (HIDS) associated within vitro evidence of defective monocyte TNFRSF1A shedding and partial response to TNF receptor blockade with etanercept. Clin Exp Immunol 2002;130:484-8.}}, וגם תהליכי דלקת תוך תאיים הנובעים מקיפול ושינוע לא תקין של קולטנים פגומים מתוך התא לקרום ושפעול תהליכים דלקתיים תוך תאיים{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה13}}. ההתקפים מתחילים לרוב בעשור הראשון של החיים, אך בכ-25% ההתקפים מתחילים אצל מבוגרים. התקפים קלאסיים הם ממושכים, נמשכים בין 1-6 שעות וכוללים חום, כאבי בטן, [[שלשולים]], כאבי חזה, אודם ונפיחות סביב העיניים, כאבי מפרקים ו[[כאבי שרירים - Muscle pain|שרירים]] ופריחה אופיינית אדומה וכואבת הנודדת ממרכז הגוף להיקף (Periphery) הגפיים{{הערה|שם=הערה27|Aganna E, Hammond L, Hawkins P, etal. Heterogeneity among patients with tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome phenotypes. Arthritis Rheum 2003;48:2632-44.}}. עמילואידוזיס מתפתח בכ-14-25% מהחולים, בעיקר אלה עם תשניות בשיירי ציסטאין. הטיפול בהתקפים קלים כולל שימוש ב[[נוגדי דלקת לא סטרואידלים|תרופות נוגדות הדלקת שאינם סטרואידים]] (NSAID's,{{כ}} Non Steroidal Anti Inflammatory Drugs). התקפים קשים יותר מגיבים לטיפול בסטרואידים אך לעתים קרובות יש צורך לתת מינונים גבוהים ולא ניתן לגמול את החולים מסטרואידים. בחולים אלה או בחולים עם סיפור משפחתי של עמילואידוזיס יש לתת תרופות ביולוגיות. הטיפול היעיל ביותר הוא טיפול בנוגדי אינטרלויקין 1{{הערה|שם=הערה28|Gattorno M, Pelagatti MA, Meini A, et al. Persistent efficacy of [[t:Anakinra|Anakinra]] in patients with tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome. Arthritis Rheum 2008;58:1516-20.}}, אם כי יש חולים המגיבים ל[[נוגדי TNF|נוגדי גורם נמק הגידול]]{{הערה|שם=הערה29|Bulua AC, Mogul DB, Aksentijevich I, etal. Efficacy of etanercept in the tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome: a prospective, open-label, dose-escalation study. Arthritis Rheum 2012;64:908-13.}}. יש דיווחי מקרים על הצלחת הטיפול בנוגדי אינטרלויקין 6{{כ}}{{הערה|שם=הערה30|Vaitla PM, Radford PM, Tighe PJ, et al. Role of interleukin-6 in a patient with tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome: assessment of outcomes following treatment with the anti-interleukin-6 receptor monoclonal antibody tocilizumab. Arthritis Rheum 2011:63:1151-5.}}.

==תסמונות מחזוריות הקשורות לקריופירין (CAPS{{כ}}, Cryopyrin Associated Periodic Syndromes)==

תסמונות מחזוריות הקשורות לקריופירין הן בעלות תורשה שולטנית וכוללות 3 פנוטיפים (Phenotypes) עיקריים על טווח (Spectrum) של חומרה{{הערה|שם=הערה31|Aksentijevich I, Putnam CD, Remmers EF, et al. The clinical continuum of cryopyrinopathies: novel CIAS1 mutations in North American patients and a new cryopyrin model. Arthritis Rheum 2007;56:1273-85.}}. הגורם לתסמונות הוא פגמים בזרוע הארוכה של כרומוזום 1, המקודד את החלבון קריופירין, שהוא מרכיב חיוני באינפלמזום{{הערה|שם=הערה32|Hoffman H, Mueller J, BrodieD, etal. Mutation of a new gene encoding a putative pyrin-like protein causes familial cold autoinflammatory syndrome and Muckle-Wells syndrome. Nat Genet 2001;29:301-5.}},{{הערה|שם=הערה33|Feldmann J, Prieur AM, Quartier Petal. Chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome is caused by mutations in CIAS1, a gene highly expressed in polymorphonuclear cells and chondrocytes. Am J Hum Genet 2002;71:198-203.}},{{הערה|שם=הערה34|Aksentijevich I, NowakM.Mallah M, etal. De novo CIAS1 mutations, cytokine activation, and evidence for genetic heterogeneity in patients with neonatal-onset multisystem inflammatory disease (NOMID):a new member of the expanding family of pyrin-associated autoinflammatory diseases. Arthritis Rheum 2002:46:3340-8.}}. תסמונות מחזוריות הקשורות לקריופירין הן אבות הטיפוס של תסמונות אוטואינפלמטוריות המתווכות על ידי אינטרלויקין 1. שכיחות תסמונות מחזוריות הקשורות לקריופירין היא כ-1 ל-500,000 אנשים. התסמונת היותר קלה נקראת תסמונת התקררות אוטואינפלמטורית משפחתית (FCAS{{כ}}, Familial Cold Autoinflammatory Syndrome). התקפים מתחילים מהלידה או בסמוך ללידה. חולים מפתחים לאחר חשיפה לקור התקפים קצרים (פחות מ-24 שעות) של פריחה הדומה ל[[אורטיקריה - Urticaria|סרפדת]] (Urticaria) שמתפשטת מהגפיים לגוף, חום (בדרך כלל סביב 38<sup>0</sup>), הזעה, כאבי מפרקים, אודם בעיניים, כאבי ראש ובחילה. הפריחה אינה מגיבה לטיפול [[אנטי היסטמינים|נוגד היסטמין]] ולמעשה לא מדובר בסרפדת טיפוסית אלא בהסננה נויטרופילית של שכבת העור האמצעית (Dermis) ותת העור. התסמונת הבינונית נקראת תסמונת מאקל-וולס (Muckle-Wells syndrome). ההתקפים הם יותר ארוכים, עד 72 שעות, מלווים בחום גבוה, כאבים יותר עזים בראש ובמפרקים, ודלקה הענבייה. בגיל ההתבגרות רוב החולים (עד 70%) מפתחים איבוד שמיעה עד חירשות וכרבע מהחולים מפתחים עמילואידוזיס. הפנוטיפ הקשה ביותר נקרא בארה"ב NOMID {{כ}}(Neonatal-Onset Multisystem Inflammatory Disease) ובאירופה CINCA {{כ}}(Chronic Infantile Neurologic, Cutaneous, Articular syndrome). בתסמונת זו מופיעים מהלידה חום ופריחה כרונית, ובעיקר יש [[דלקת קרום המוח|דלקת כרונית של קרום המוח]] הגורמת ל[[לחץ תוך גולגולתי מוגבר]], אי שקט, הקאות, [[הידרוצפלוס|הִידְרוֹקַן הָרֹאשׁ]] (Hydrocephalus), היקף ראש מוגדל, [[פיגור]] התפתחותי ושכלי, [[פרכוסים]], חירשות ועיוורון (גם מ[[Optic neuritis|דלקת בעצב הראיה]]). כ-50% מהחולים מפתחים תוך השנתיים הראשונות של החיים עיוותי מפרקים קשים, שאינם נובעים מדלקת בתוך המפרק ובקרום הסינוביאלי (Synovium), אלא מגדילה לא תקינה ומוגזמת של הסחוס במרכזי הגדילה של העצם, במיוחד בברכיים ובירכיים. המחלה כרוכה בנכות קשה, תמותה מוקדמת ובהיווצרות עמילואידוזיס בשורדים.

הטיפול בכל שלושת הפנוטיפים הוא בנוגדי אינטרלויקין 1, כאשר יש 3 טיפולים מאושרים:
#Kineret{{כ}} (Anakinra) שהיא נוגד לקולטן לאינטרלויקין 1 בעל מחצית חיים קצרה של מספר שעות ולכן ניתן בזריקה תת עורית יומית. התרופה מאושרת לטיפול ב-NOMID/CINCA{{הערה|שם=הערה35|Goldbach-Mansky R, Dailey NJ, Canna SW, et al. Neonatal-onset multisystem inflammatory disease responsive to interleukin-1 (3 inhibition. N Engl J Med 2006;355:581-92.}}
#[[Arcalyst]]{{כ}} (Rilonacept) שהוא קולטן מלאכותי (Synthetic) לאינטרלויקין 1 עם מחצית חיים של כשבוע, וניתן בזריקה תת עורית שבועית (לא מצוי בישראל){{הערה|שם=הערה36|Hoffman HM, Throne ML, Amar NJ, etal. Efficacy and safety of rilonacept (interleukin-1 trap] in patients with cryopyrin-associated periodic syndromes. Arthritis Rheum 2008;58:2443-5.}}
#[[Ilaris]]{{כ}} (Canakinumab) שהוא נוגדן ייחודי על בסיס אנושי לאינטרלויקין 1-בטא עם מחצית חיים של כמעט חודש וניתן בזריקה תת עורית פעם ב-8 שבועות{{הערה|שם=הערה37|Lachmann HJ, Kone-Paut I, Kuemmerle-Deschner JB, etal, for the [[t:Canakinumab|Canakinumab]] in CAPS Study Group. Use of[[t:Canakinumab|Canakinumab]] in the cryopyrin-associated periodic syndrome. N Engl J Med 2009;360:2416-25.}}.{{ש}}Ilaris נמצא בסל הבריאות הישראלי לטיפול בתסמונות מחזוריות הקשורות לקריופירין. במקרים קשים, בעיקר עם מעורבות של מערכת העצבים המרכזית, יש לעתים צורך להגביר את תדירות ומינון התרופה{{הערה|שם=הערה39|Caorsi R, Lepore L, Zulian F, et al.The schedule of administration of [[t:Canakinumab|Canakinumab]] in cryopyrin associated periodic syndrome is driven by the phenotype severity rather than the age. Arthritis ResTher 2013;15:R33.}},{{הערה|שם=הערה38|Kuemmerle-Deschner JB, Hachulla E, Cartwright R, etal. Two-year results from an open-label, multicentre, phase III study evaluating the safety and efficacy of [[t:Canakinumab|Canakinumab]] in patients with cryopyrin-associated periodic syndrome across different severity phenotypes. Ann Rheum Dis 2011;70:2095-102,}}

יש להדגיש את חשיבות האבחנה והטיפול המוקדמים מכיוון שבדרך כלל הנזק לשמיעה, לראייה ולעצמות אינו הפיך לאחר שנוצר{{הערה|שם=הערה40|Sibley CH, PlassN, Snow J, et al. Sustained response and prevention of damage progression in patients with neonatal-onset multisystem inflammatory disease treated with anakinra: a cohort study to determine three- and five-year outcomes. Arthritis Rheum 20121:64:2375-86.}},{{הערה|שם=הערה41|Kuemmerle-Deschner JB, Koitschev A, et al. Hearing loss in Muckle-Wells syndrome. Arthritis Rheum 2013;65:824-31.}}.

==תסמונת יתר [[אימונוגלובולין D]] או תסמונת חסר מבלונט קינאז (Hyperimmunoglobulin D syndrome or Mevalonate kinase deficiency syndrome)==

התסמונת, שתוארה לראשונה בהולנד ב־1984{{כ}}{{הערה|שם=הערה42|van der Meer JW.Vossen JM.Radl J, et al.Hyperimmunoglobulinaemia Dand periodic fever: a new syndrome. Lancet 1984;1:1087-90.}}, היא למעשה מחלה מטבולית הנובעת מפגם בזרוע הארוכה של כרומוזום 12 הגורם לחסר באנזים מבלונט קינאז
(Mevalonate kinase){{הערה|שם=הערה43|Houton SM, KuisW, Duran M, et al. Mutations in MVK, encoding mevalonate kinase, cause hyperimmunoglobulinaemia Dand periodic fever syndrome. Nat Genet 1999;22:175-7.}},{{הערה|שם=הערה44|Drenth JP, Cuisset L, Grateau G, et al. Mutations in the gene encoding mevalonate kinase cause hyper-lgDand periodic fever syndrome. Nat Genet 1999;22:178-81.}}, החשוב במסלול יצירת הכולסטרול. המחלה, בעלה תורשה נסגנית, מתחילה בשנה הראשונה של החיים, לעתים תכופות לאחר חיסונים, המהווים גירוי חשוב של התקפים. ההתקפים נמשכים בין 3 ל-7 ימים וקורים בין 3 ל-6 שבועות. מלבד חום, חולים מפתחים בהתקף קלאסי כאבי בטן, הקאות ושלשולים, פריחה מפושטת, כאבי מפרקים, פצעים בפה והגדלת קשריות לימפה בצוואר. מלבד העלייה במדדים דלקתיים ניתן למדוד בעת התקף רמה גבוהה של חומצה מבלונית (אחת מהחומצות האורגניות) בשתן. אמנם התסמונת נקראת יתר אימונוגלובולין D, אך במחלות דלקתיות רבות אחרות יש בדם רמה גבוהה של אימונוגלובולין D, ומאידך בחולים רבים בתסמונת זו, בעיקר בילדים מתחת לגיל 3 שנים, רמות אימונוגלובולין D תקינות. ניתן לטפל בהתקפים קלים בתרופות נוגדות הדלקת שאינם סטרואידים. במקרים קשים ניתן לטפל בנוגדי גורם נמק הגידול או נוגדי אינטרלויקין 1, שניהם בעלי יעילות דומה בתסמונת זו{{הערה|שם=הערה45|Simon A; International HIDS Study Group. Long-term follow-up, clinical features, and quality of life in a series of 103 patients with hyperimmunoglobulinemia D syndrome. Medicine (Baltimore) 2008:87:301-10.}}. יש שנותנים נוגדי אינטרלויקין 1 עם מחצית חיים קצרה (כמו Kineret) רק בתחילת התקף (טיפול לפי דרישה){{הערה|שם=הערה46|Bodar EJ, KuijkLM, Drenth JP, van der Meer JW, Simon A, Frenkel J. On-demand [[t:Anakinra|Anakinra]] treatment is effective in mevalonate kinase deficiency. Ann Rheum Dis 2011;70:2155-8.}}. הפרוגנוזה בדרך כלל טובה, בחולים מבוגרים תדירות ועוצמת ההתקפים פוחתת והסיכוי לפתח עמילואידוזיס או תמותה מוקדמת הוא קטן (כ-3%){{כ}}{{הערה|שם=הערה45}}.

==[[JIA|דלקת מפרקים אידיופתית של הנעורים מהסוג המערכתי]] (JIA{{כ}}, Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis)==

זהו סוג ייחודי של דלקת מפרקים מתוך 6 סוגים לפחות של [[דלקת מפרקים כרונית אידיופתית של גיל הילדות - Juvenile idiopathic arthritis|דלקת מפרקים בגיל הילדות]] (מתחת לגיל 16) המופיע בכ-1:5,000-10,000 ילדים {{הערה|שם=הערה47|Ravelli A, Martini A. Juvenile idiopathic arthritis. Lancet 2007:369:767-78.}}. בניגוד לסוגים אחרים של דלקת מפרקים הנחשבים למחלות אוטואימוניות, הסוג המערכתי של דלקת מפרקים נחשב לתסמונת אוטואינפלמטורית. במבוגרים המחלה נקראת מחלת סטיל (Still's disease) על שם הרופא הבריטי שתיאר מחלה זו ב-1897. דלקת מפרקים מערכתית מתבטאת בתחילה כחום לסירוגין (Intermittent) פעם או פעמיים ביום, שיורדים לנורמה או אף מתחת לנורמה, ובפריחה מקולארית (Macular) בצבע סלמון-ורוד המופיעה בעיקר על הגו והירכיים, בדרך-כלל בזמן הופעת החום. בנוסף לעתים קרובות מוצאים הגדלה של הכבד, הטחול וקשריות הלימפה ולפעמים מעורבות דלקתית של [[דלקת קרום ושריר הלב - Perimyocarditis|קרומי הלב]] ו[[דלקת ריאות|הריאות]]. דלקת המפרקים יכולה להופיע בתחילת המחלה, אך הופעתה יכולה להתעכב אפילו מספר חודשים כאשר מעורבות המפרקים יכולה להיות קלה (מיעוט מפרקים) או קשה (רב מפרקית). יש סיכוי לתמותה של עד 0.6-2% מהחולים מסיבוכים של הדלקת [תסמונת הפעלת מקרופאג (Macrophage activation syndrome), [[יתר לחץ דם ריאתי]] ועוד] או הטיפול (זיהומים). בעבר, החולים טופלו בעיקר בסטרואידים, כאשר טיפולים אחרים המקובלים בדלקות מפרקים כמו תרופות נוגדות הדלקת שאינם סטרואידים, [[Methotrexate]] ונוגדי גורם נמק הגידול אלפה (TNF α) אינם יעילים במיוחד{{הערה|שם=הערה48|BeukelmanT, Patkar NM, Saag KG, etal. 2011 American College of Rheumatology recommendations for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: initiation and safety monitoring of therapeutic agents for the treatment of arthritis and systemic features. Arthritis Care Res (Hoboken) 2011;63:465-82.}}. אולם, נמצא שמתן נוגדי אינטרלויקין 1 ואינטרלויקין 6 יעילים מאוד בטיפול בחולים אלה{{הערה|שם=הערה49|Quartier P, AllantazF, CimazR, etal. A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial with the interleukin-1 receptor antagonist [[t:Anakinra|Anakinra]] in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis (ANAJIS trial). Ann Rheum Dis 2011;70:747-754.}},{{הערה|שם=הערה50|Lovell DJ, Giannini EH, Reiff AO, etal. Long-term safety and efficacy of rilonacept in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis (sJIA). Arthritis Rheum 2013, EPUB.}},{{הערה|שם=הערה51|Ruperto N, Brunner HI, Quartier Petal. Two randomized trials of [[t:Canakinumab|Canakinumab]] in systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med 2012;367:2396-406.}},{{הערה|שם=הערה52|DeBenedettiF, Brunner HI, Ruperto N, etal. Randomized trial of tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med 2012:367:2385-395.}}, גם בתסמינים המערכתיים וגם בדלקת המפרקים, והטיפול הביולוגי מקובל כבר בשלב מוקדם כשלא ניתן לגמול את החולים מסטרואידים{{הערה|שם=הערה48|}}.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.themedical.co.il/magazines/medical45/index.html מבוא לתסמונות אוטואינפלמטוריות], TheMEDICAL

{{ייחוס|פרופ׳ פנחס השקס, מנהל היחידה לריאומטולוגיה ילדים, המרכז הרפואי שערי צדק, ירושלים}}

<center>'''פורסם במגזין מדיקל לרופאים בישראל, גליון 45, ספטמבר 2013, TheMEDICAL'''</center>

[[קטגוריה: אלרגיה ואימונולוגיה]]
[[קטגוריה: ילדים]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: פנימית]]
[[קטגוריה: ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

תסמונות אוטואינפלמטוריות - Autoinflammatory syndromes

2016-04-13T13:56:48Z

רותם קנר: /* דלקת מפרקים אידיופתית של הנעורים מהסוג המערכתי (JIA{{כ}}, Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis) */

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= תסמונות אוטואינפלמטוריות
|שם לועזי= Autoinflammatory syndromes
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' פנחס השקס
|אחראי הערך=
}}

'''התסמונות האוטואינפלמטוריות''' (Autoinflammatory syndromes) מתייחסות לקבוצה של מחלות דלקתיות המערבות מערכות גוף שונות, כאשר הדלקת נגרמת בדרך-כלל ללא גירוי (Trigger) מוגדר{{הערה|שם=הערה1|HashkesPJ.Toker 0. Autoinflammatory syndromes. Pediatr Clin North Am 2012;59:447-70.}}. אב הטיפוס, והתסמונת האוטואינפלמטורית הראשונה לה נמצא מקור גנטי (ב-1997), הוא ה[[קדחת ים תיכונית|קדחת הים תיכונית המשפחתית]] (FMF, {{כ}}Familial Mediterranean Fever){{כ}}{{הערה|שם=הערה2|The International FMF Consortium. Ancient missense mutations in a new member of the RoRet gene family are likely to cause familial Mediterranean fever. Cell 1997;90:797-807.}},{{הערה|שם=הערה3|The French FMF Consortium. A candidate gene for familial Mediterranean fever. Nat Genet 1997;17:25-31.}}.

Kaslner ו-McDermolt חיברו את הכינוי אוטואינפלמטורי ב־1999, כאשר מצאו את הגן האחראי לתסמונת נוספת עם קווי דמיון חלקיים לקדחת הים תיכונית המשפחתית - TRAPS {{כ}}(Tumor necrosis factor Receptor Associated Periodic Syndrome) - וסברו שמדובר בקבוצת מחלות נרחבת בהרבה{{הערה|שם=הערה4|McDermott MF, Aksentijevich I, Galon J, etal. Germline mutation in the extracellular domains of the 55 kDa TNF receptor, TNFR1, define a family of dominantly inherited autoinflammatory syndromes. Cell 1999;97:133-44.}}.

בעבר כונו מחלות אלה תסמונות [[חום]] מחזורי (Periodic fever), מכיוון שחלק גדול מתסמונות אלו אופיינו בהתקפים חוזרים של חום. כיום ברור שחום אינו תנאי הכרחי לתסמונות אלו, ובנוסף, בחלק מהמחלות התסמינים מתמידים ואינם התקפיים. המשותף לתסמונות הוא שהדלקת נגרמת בעיקר על ידי המערכת החיסונית הטבעית (Innate) ולא הנרכשת (Adaptive). התאים הפעילים במחלות הללו הם בעיקר מקרופאגים (Macrophages) ונויטרופילים (Neutrophils) ופחות לימפוציטים (Lymphocytes). בניגוד ל[[מחלות אוטואימוניות]] (Autoimmune diseases), יצירת נוגדנים אינה החלק העיקרי בפתוגנזה{{הערה|שם=הערה5|McGonagle D, Aziz A, Dickie LJ, et al. An integrated classification of pediatric inflammatory diseases, based on the concepts of autoinflammation and the immunological disease continuum. PediatrRes 2009;65:38R-45R.}},{{הערה|שם=הערה6|Masters SL, Simon A, Aksentijevich I, etal. Horror Autoinflammaticus:The molecular pathophysiology of autoinflammatory disease. Annu Rev Immunol 2009;27:621-68.}},{{הערה|שם=הערה7|Almeida de Jesus A, Goldbach-Mansky R. Monogenic autoinflammatory diseases: Concept and clinical manifestations. Clin Immunol 2013:147:155-74.}},{{הערה|שם=הערה8|Gattorno M, Martini A. Beyond the NLRP3 inflammasome: autoinflammatory diseases reach adolescence. Arthritis Rheum 2013;65:1137-47.}}. לעומת זאת המתווכים העיקריים של דלקת בתסמונות הללו הם ציטוקינים (Cytokines) כגון [[אינטרלויקין 6 Interleukin|אינטרלויקין 6]] (6 Interleukin), אינטרלויקין 18 (18 Interleukin), [[אינטרלויקין 1]] (1 Interleukin) ו[[אינטרפרון גאמא]] (Interferon γ).
{{ש}}חלק גדול מהתסמונות הן בעלות תורשה מנדליאנית (Mendelian) אך יש תסמונות רבות ללא תורשה ברורה. כיום ידוע על למעלה מ-25 תסמונות עם תורשה חד-גנית (Monogenic) ועוד מחלות רבות, כולל מחלות נפוצות ביותר כ[[טרשת עורקים]] (Atherosclerosis), [[סכרת מסוג 2]] (Type II diabetes) ו[[שיגדון]] (Gout), שמתווכות על ידי תהליכים דלקתיים הקשורים למערכת החיסון הטבעית{{הערה|שם=הערה8}}.

תחום התסמונות האוטואינפלמטוריות מתפתח במהירות, עם גילויים של מספר מחלות חדשות בכל שנה. אמנם רוב התסמונות הגנטיות (מלבד הקדחת הים תיכונית המשפחתית בחלקים מסוימים של העולם) הן נדירות, אך הכרה וזיהוי של המחלות האלה בשלב מוקדם יכולה להביא ברוב המקרים לטיפול יעיל ולמניעת נזקים. מרשם (Registry) בינלאומי נרחב (בהשתתפות מספר מרכזים מישראל), הוא כלי עזר חשוב ביותר באיסוף מקרים לחקר מחלות נדירות אלה{{הערה|שם=הערה53|Ter Haar N, Lachmann H, Ozen S, et al for the Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO) and the Eurofever/Eurotraps Projects. Treatment of autoinflammatory diseases: results from the Eurofever Registry and a literature review. Ann Rheum Dis 2013,72:678-85.}}. מעבר לכך, הידע הנצבר מהמחלות הנדירות על תפקוד המערכת החיסונית הטבעית בבריאות ובחולי הוא בעל השלכות רחבות גם על מחלות שכיחות מאוד כמו סוכרת, טרשת עורקים ואולי אפילו מחלת [[אלצהיימר]], הנוגעות כמעט לכל תחום של הרפואה.

==תסמינים וממצאים==

יש לחשוד בתסמונת אוטואינפלמטורית במקרים הבאים:
*התקפים חוזרים של חום (עם עלייה ב[[סמני דלקת|מדדים דלקתיים]]), שאינו מוסבר על ידי זיהומים
*מעורבות דלקתית של מערכות גוף שונות (עם ובלי חום), בייחוד [[פריחה|פריחות]], תסמינים ב[[מערכת העיכול]], [[גישה לכאבים בחזה - Evaluation of Chest Pain|כאבי חזה]], תסמינים במערכת השלד ושריר, מעורבות של הפה והלוע ותופעות נוירולוגיות, בייחוד [[כאבי ראש]] ו[[ירידה בשמיעה]]
*צבר של תסמינים וממצאים כרוניים במערכות גוף שונות עם בדיקות המראות סימני דלקת, בהיעדר הסבר אחר, במיוחד אם אין נוגדנים עצמוניים ובפרט אם התסמינים החלו בגיל צעיר
*סיפור משפחתי של מחלה דומה ו/או מוצא מתאים, כגון יהודים יוצאי צפון אפריקה ועיראק, ארמניה וערבים, לגבי קדחת ים תיכונית משפחתית
*בדיקות דם המראות סימני דלקת ללא הסבר
*מציאת [[עמילואידוזיס - Amyloidosis|עמילואידוזיס]] (Amyloidosis) ללא הסבר

==הגישה הקלינית לתסמונות==

החלק חשוב ביותר בבירור הוא באנמנזה (Anamnesis), בעיקר כשהיא מלווה ביומן של החולה והמשפחה ו/או צילומים של ממצאים גופניים (לא תמיד אפשר להגיע לרופא בעת התקפים קצרים). כל פיסת מידע עוזרת להרכיב תמונה מלאה ולהתקרב לאבחנה הקלינית. הבדיקה הגנטית באה בדרך כלל לאשר את האבחנה הקלינית ולתת מידע פרוגנוסטי ויש לשקול היטב מתי ואיזו בדיקה לשלוח{{הערה|שם=הערה9|Federici L, Rittore-DomingoC, Kone-Paut I, etal. A decision tree for genetic diagnosis of hereditary periodic fevers in unselected patients. Ann Rheum Dis 2006;65:1427-32.}},{{הערה|שם=הערה10|Simon A, van der Meer JW, Vesely R, etal. Approach to genetic analysis in the diagnosis of hereditary autoinflammatory syndromes. Rheumatology (Oxford). 2006;45:269-73.}},{{הערה|שם=הערה11| Gattorno M, Sormani MP, D'Osualdo A, etal. A diagnostic score for molecular analysis of hereditary autoinflammatory syndromes with periodic fever in children. Arthritis Rheum 2008;58:1823-32.}}. קיימת בעייתיות רבה בפענוח הבדיקות הגנטיות, מכיוון שיש לא מעט תשובות שהן חיוביות כוזבות (False positive) [למשל תשניות (Mutations) שהן רב-צורתיות (Polymorphism) שכיחות ואינן פתוגניות] או שליליות כוזבות (False negative) (למשל חולי קדחת ים תיכונית משפחתית עם תשנית בודדת או אף ללא תשנית), ולפענוח נכון יש להפנות את החולים למומחים בתסמונות האלה. באנמנזה חשוב לברר את גיל התחלת המחלה, מוצא אתני, סיפור (ולעתים עץ) משפחתי, משך כל התקף, תדירות ההתקפים והאם הם מופיעים במרווחים סדירים, גירויים להתקפים (למשל [[חיסונים]], קור, מחזור חודשי, [[פעילות גופנית]] מאומצת, דחק, זיהומים), ומעורבות של מערכות גוף. בכל מערכת מעורבת יש לשאול לאופי התסמין, למשל בחלק גדול מהתסמונות האוטואינפלמטוריות יש פריחה אופיינית (טבלה 1). בדיקות המעבדה תורמות פחות לאבחנה מכיוון שכמעט בכל התסמונות יש עלייה במדדי הדלקת בעת ההתקפים. חשובים יותר אולי (גם לגבי הסיכון להיווצרות עמילואידוזיס) הם מדדי הדלקת בין ההתקפים ו[[בדיקת שתן|בדיקות שתן]] ל[[חלבון בשתן]] (Proteinuria), שהוא כמעט תמיד הסימן הראשון לעמילואידוזיס. לעתים גם התגובה לטיפול עוזרת באבחנה, למשל תגובה מצוינת ל-[[Colchicine]] ייחודית (Specific) למדי לקדחת הים תיכונית המשפחתית.

==פתוגנזה==

ככל שידוע יותר על התסמונות הללו ברור כי הפתוגנזה מורכבת וניתן לחלק את התסמונות בהתאם לפתוגנזה (טבלה 1). הפתוגנזות העיקריות הן{{הערה|שם=הערה5}},{{הערה|שם=הערה6}},{{הערה|שם=הערה7}},{{הערה|שם=הערה8}}:
*פגם בבקרה על האינפלמזום (Inflammasome). האינפלמזום הוא קבוצה של חלבונים, חלקם כוללים אתר פירין (Pyrin domain), שכאשר הם חוברים אחד לשני בתגובה לגירוי חיצוני (למשל פתוגנים, קריסטלים, [[כולסטרול]], דחק) הם מפעילים את החלבון קאספאז 1 (1 Caspase) שהופך פרו-אינטרלויקין 1-בטא (proIL-1β{{כ}}, pro Interleukin-1β) לאינטרלויקין 1-בטא פעיל. חלבון פירין, הפגום בקדחת הים תיכונית המשפחתית, וחלבון קריופירין הפגום בקבוצת התסמונות המחזוריות הקשורות לקריופירין (CAPS{{כ}}, Cryopyrin Associated Periodic Syndromes) חשובים בפעילות ובבקרה של האינפלמזום, ולכן פגמים בחלבונים אלה עלולים לגרום לשפעול יתר של אינפלמזום, אף ללא גירוי חיצוני ולגרום לעלייה ברמות אינטרלויקין 1 ולהיווצרות של דלקת. מחלות בקבוצה זו מגיבות היטב לטיפולים [[IL-1 inhibitors|נוגדי אינטרלויקין 1]]
*פגמים בחלבונים החשובים ביצירה ושפעול של NF-κB {{כ}}(Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) שבין תפקידיו משפעל גנים האחראים להיווצרות ציטוקינים וחלבונים אחרים פרו־דלקתיים. דוגמאות קלאסיות למחלות במסלול זה הן מחלות גרנולומטותיות (Granulomatous) כגון מחלת [[מחלת קרוהן - Crohn's disease|קרוהן]] (Crohn's disease) ותסמונת בלאו (Blau) [שילוב של פריחה, [[דלקת מפרקים]] ו[[uveitis|דלקת הענבייה]] (Uveitis)] הקשורים לתשניות בגן שאחראי להיווצרות החלבון 15CARD/2NOD. מחלות אלה אינן מגיבות היטב לטיפול בנוגדי אינטרלויקין 1
*חסר של נוגד לקולטן (Receptor antagonist), למשל לאינטרלויקין 1 ואינטרלויקין 36 (שלו מבנה דומה לאינטרלויקין 1), גורם לפעילות יתר של הציטוקין בגלל חוסר איזון ובקרה של נוגדים. דוגמה למחלה מקבוצה זו היא DIRA ({{כ}}Deficiency of Interleukin 1 Receptor Antagonist). ב-DIRA מתפתחת מה[[לידה]] פריחה פוסטולרית (Pustular) ונגעים דלקתיים בעצם שאינם זיהומיים. המחלה כרוכה בתמותה רבה. מתן נוגד לקולטן לאינטרלויקין 1 המלאכותי [[Kineret]]{{כ}} (Anakinra) מציל ילדים אלה ומאפשר חיים תקינים{{הערה|שם=הערה12|Aksentijevich I, Masters SL, Ferguson PJ, etal.. An autoinflammatory disease with deficiency of the interleukin-1-receptor antagonist. N Engl J Med 2009;360:2426-37.}}
*דחק תוך תאי הנובע בחלקו מיצירה עודפת של חומרים מחמצנים (Reactive oxidative species) ושפעול מנגנוני דלקת. יש מסלולים רבים שיכולים לגרום לשפעול מנגנון זה. שתי דוגמאות קלאסיות הן:
*#מבנה הקולטן הלא תקין של גורם נמק הגידול (TNF{{כ}}, Tumor Necrosis Factor), שנוצר במחלת TRAPS, אינו מאפשר קיפול ושינוע תקין של החלבון ולכן הוא "נתקע" בתא במקומות שאינו צריך להימצא בהם וגורם לדחק תוך תאי וליצירת דלקת{{הערה|שם=הערה8|}},{{הערה|שם=הערה13|Bulua AC, Simon A, Maddipati R, etal. Mitochondrial reactive oxygen species promote production of proinflammatory cytokines and are elevated inTNFRl-associated periodic syndrome (TRAPS). J Exp Med 2011;208:519-33.}}. חלק גדול מהדלקת במנגנון זה מתווך על ידי אינטרלויקין 1
*#במחלה הנקראת CANDLE {{כ}}(Chronic Atypical Neutrophilic Dermatosis with Lipodystrophy and Elevated temperature) נמצא פגם גנטי הפוגע בתת יחידה 8 של הפרוטאוזום (Proteosome), האחראי לפירוק פסולת חלבונית בתא. אי לכך יש הצטברות של חלבונים בתאים המגרים תגובה דלקתית קשה, המתווכת במקרה זה על ידי אינטרפרון גאמא, ולא אינטרלויקין 1{{הערה|שם=הערה14|Liu Y, RamotY, Torrelo A, etal. Mutations in proteasomesubunit [3type 8 cause chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature with evidence of genetic and phenotypic heterogeneity. Arthritis Rheum 2012;64:895-907.}}

[[קובץ:אוטואינפלמטורית.png|ממוזער|מרכז|520px|טבלה 1. מאפיינים של מספר תסמונות אוטואינפלמטוריות שכיחות ו/או קלאסיות{{ש}}*לא תמיד נמצא תשנית במחלות השולטניות (Dominant) או שתי תשניות במחלות הנסגניות (Recessive){{ש}}
<div style="text-align: left; direction: ltr">
FMF: Familial Mediterranean Fever; {{ש}}
IL: Interleukin; {{ש}}
CAPS: Cryopyrin Associated Periodic Syndrome;{{ש}}
TNF: Tumor Necrosis Factor; {{ש}}
TRAPS: TNF Receptor Associated Periodic Syndrome; {{ש}}
HIDS/MVKD: Hyperimmunoglobulin D Syndrome/Mevalonic Kinase Deficiency; {{ש}}
DIRA; Deficiency of IL-1 receptor Antagonist; {{ש}}
PFAPA: Periodic Fever, Aphthous stomatitis, Pharyngitis, Adenitis; {{ש}}
CANDLE: Chronic Atypical Neutrophilic Dermatosis with Lipodystrophy and Elevated temperature; {{ש}}
JIA: Juvenile Idiopathic Arthritis
</div>]]

==[[PFAPA|תסמונת פי-פאפא]] (PFAPA{{כ}}, Periodic Fever, Aphthous stomatitis, Phayngitis, Adenitis)==

תסמונת פי-פאפא, שתוארה לראשונה ב-1987{{כ}}{{הערה|שם=הערה15|Marshall GS, Edwards KM, Butler J, etal. Syndrome of periodic fever, pharyngitis, and aphthous stomatitis. J Pediatr 1987;110:43-6.}}, היא התסמונת האוטואינפלמטורית השכיחה ביותר בעולם. אמנם לא נמצאה אטיולוגיה גנטית, אך לעתים תכופות יש סיפור משפחתי של פי-פאפא{{הערה|שם=הערה16|Akelma AZ.Cizmeci MN, Kanburoglu MK, etal Is PFAPA syndrome really a sporadic disorder or is it genetic? Med Hypotheses 2013:81:279-81.}}.

הפתוגנזה של המחלה קשורה לשפעול יתר של אינטרלויקין 1{{כ}}{{הערה|שם=הערה17| StojanovS, LapidusS, Chitkara Petal. Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenitis (PFAPA) is a disorder of innate immunity and Thl activation responsive to IL-1 blockade. Proc Natl Acad Sci U S A 2011;108:7148-53.}}. כ-40% מחולי פי-פאפא בישראל הם נשאים של מוטציה בגן MEFV{{כ}} (Mediterranean Fever) של קדחת הים תיכונית המשפחתית{{הערה|שם=הערה18|Berkun Y, Levy R, Hurwitz A, etal. The familial Mediterranean fever gene as a modifier of periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenopathy syndrome. Semin Arthritis Rheum 2011;40:467-72.}}. בדרך כלל גיל ההופעה הוא לפני 5 שנים, אך תוארו מקרים גם במבוגרים{{הערה|שם=הערה19|Padeh S, BrezniakN.Zemer D, etal. Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenopathy syndrome: Clinical characteristics and outcome. J Pediatr 1999:135:98-101.}}. התקפים מתרחשים לרוב כל 21-28 יום, ולעתים ההורים יכולים לנבא את מועד התחלת ההתקף הבא. ההתקפים נמשכים 3-7 ימים וכוללים חום גבוה, אודם ולעתים תפליטים בלוע, שנראה כמו [[דלקת גרון]] סטרפטוקוקלית (Streptococcal), הגדלת קשריות הלימפה בצוואר ובכ-60% [[פצעים בפה]]. לעתים יש [[כאבי בטן]], [[בחילות והקאות - Nausea and vomiting|בחילה והקאה]], [[כאבי מפרקים]] וכאבי ראש. בין ההתקפים הילדים בריאים וגדלים היטב. בדיקות מעבדה מראות עלייה במדדים דלקתיים בזמן ההתקף עם חזרה לנורמה בין ההתקפים. הטיפול המקובל הוא מתן מנה חד פעמית של [[סטרואידים]] (בדרך כלל [[Prednisone]] במינון 0.6-2 מיליגרם לקילוגרם) בתחילת ההתקף (יש לזכור לקחת [[משטח גרון]] בכל מקרה), שלרוב "מחסל" את ההתקף, אך לעתים הטיפול מגביר את תכיפות ההתקפים{{הערה|שם=הערה19}},{{הערה|שם=הערה20| Tasher D, Somekh E, Dalai I. PFAPA syndrome - new clinical aspects revealed. Arch Dis Child 2006;91:981-4.}}. במקרה כזה ניתן לשקול [[הסרת שקדים|הוצאת שקדים]] [ואולי גם אדנואידים (Adenoids)] עם ריפוי של למעלה מ-90% מהמקרים{{הערה|שם=הערה21|Garavello W, Pignataro L, Gaini L, et al. Tonsillectomy in children with periodic fever with aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenitis syndrome. J Pediatr 2011:159:138-42.}},{{הערה|שם=הערה22|Licameli G, Lawton M, Kenna M, Dedeoglu F. Long-term surgical outcomes of adenotonsillectomy for PFAPA syndrome. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2012;138:902-6.}}, או לשקול מתן תרופה מניעתית כ-[[Cimetidine]] או Colchicine{{הערה|שם=הערה20}},{{הערה|שם=הערה23|.Feder HM Jr. [[t:Cimetidine|Cimetidine]] treatment for periodic fever associated with aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis. Pediatr Infect Dis J 1992;11:318-21.}}, אך אלה יעילים רק בכ-30-40% מהחולים. הפרוגנוזה טובה ובדרך כלל ההתקפים חולפים בעשור השני של החיים, אך בכמעט 20% מהחולים יש התקפים, אם כי פחות תכופים, גם אחרי סיום ההתבגרות{{הערה|שם=הערה24|WursterVM, Carlucci JG, Feder HM Jr, Edwards KM. Long-term follow-up of children with periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis syndrome. J Pediatr 2011;159:958-64.}}.

==TRAPS{{כ}} (Tumor Necrosis Factor Receptor Associated Periodic Syndrome)==

התסמונת, שתוארה לראשונה ב-1982 במשפחה סקוטית-אירית{{הערה|שם=הערה25|Williamson LM, Hull D, Mehta R, et al. Familial Hibernian fever. Q J Med 1982;51:469-80.}}, היא התסמונת האוטואינפלמטורית עם תורשה שולטנית השכיחה ביותר. הפגם הגנטי מצוי בזרוע הקצרה של כרומוזום 12 המקודד את אחד הקולטנים בקרומי התא (55 kDa) של גורם נמק הגידול{{הערה|שם=הערה4}}. תשניות הפוגעות במבנה הקולטן, לרוב בשיירי ציסטאין (Cysteine), גורמים למחלה קשה יותר. הפתוגנזה של המחלה כוללת גם פעילות יתר של גורם נמק הגידול בעקבות חסר קשירה של קולטנים המנטרלים את גורם נמק הגידול{{הערה|שם=הערה26| Arkwright PD, McDermott MF, Houton SM, et al. Hyper IgD syndrome (HIDS) associated within vitro evidence of defective monocyte TNFRSF1A shedding and partial response to TNF receptor blockade with etanercept. Clin Exp Immunol 2002;130:484-8.}}, וגם תהליכי דלקת תוך תאיים הנובעים מקיפול ושינוע לא תקין של קולטנים פגומים מתוך התא לקרום ושפעול תהליכים דלקתיים תוך תאיים{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה13}}. ההתקפים מתחילים לרוב בעשור הראשון של החיים, אך בכ-25% ההתקפים מתחילים אצל מבוגרים. התקפים קלאסיים הם ממושכים, נמשכים בין 1-6 שעות וכוללים חום, כאבי בטן, [[שלשולים]], כאבי חזה, אודם ונפיחות סביב העיניים, כאבי מפרקים ו[[כאבי שרירים - Muscle pain|שרירים]] ופריחה אופיינית אדומה וכואבת הנודדת ממרכז הגוף להיקף (Periphery) הגפיים{{הערה|שם=הערה27|Aganna E, Hammond L, Hawkins P, etal. Heterogeneity among patients with tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome phenotypes. Arthritis Rheum 2003;48:2632-44.}}. עמילואידוזיס מתפתח בכ-14-25% מהחולים, בעיקר אלה עם תשניות בשיירי ציסטאין. הטיפול בהתקפים קלים כולל שימוש ב[[נוגדי דלקת לא סטרואידלים|תרופות נוגדות הדלקת שאינם סטרואידים]] (NSAID's,{{כ}} Non Steroidal Anti Inflammatory Drugs). התקפים קשים יותר מגיבים לטיפול בסטרואידים אך לעתים קרובות יש צורך לתת מינונים גבוהים ולא ניתן לגמול את החולים מסטרואידים. בחולים אלה או בחולים עם סיפור משפחתי של עמילואידוזיס יש לתת תרופות ביולוגיות. הטיפול היעיל ביותר הוא טיפול בנוגדי אינטרלויקין 1{{הערה|שם=הערה28|Gattorno M, Pelagatti MA, Meini A, et al. Persistent efficacy of [[t:Anakinra|Anakinra]] in patients with tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome. Arthritis Rheum 2008;58:1516-20.}}, אם כי יש חולים המגיבים ל[[נוגדי TNF|נוגדי גורם נמק הגידול]]{{הערה|שם=הערה29|Bulua AC, Mogul DB, Aksentijevich I, etal. Efficacy of etanercept in the tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome: a prospective, open-label, dose-escalation study. Arthritis Rheum 2012;64:908-13.}}. יש דיווחי מקרים על הצלחת הטיפול בנוגדי אינטרלויקין 6{{כ}}{{הערה|שם=הערה30|Vaitla PM, Radford PM, Tighe PJ, et al. Role of interleukin-6 in a patient with tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome: assessment of outcomes following treatment with the anti-interleukin-6 receptor monoclonal antibody tocilizumab. Arthritis Rheum 2011:63:1151-5.}}.

==תסמונות מחזוריות הקשורות לקריופירין (CAPS{{כ}}, Cryopyrin Associated Periodic Syndromes)==

תסמונות מחזוריות הקשורות לקריופירין הן בעלות תורשה שולטנית וכוללות 3 פנוטיפים (Phenotypes) עיקריים על טווח (Spectrum) של חומרה{{הערה|שם=הערה31|Aksentijevich I, Putnam CD, Remmers EF, et al. The clinical continuum of cryopyrinopathies: novel CIAS1 mutations in North American patients and a new cryopyrin model. Arthritis Rheum 2007;56:1273-85.}}. הגורם לתסמונות הוא פגמים בזרוע הארוכה של כרומוזום 1, המקודד את החלבון קריופירין, שהוא מרכיב חיוני באינפלמזום{{הערה|שם=הערה32|Hoffman H, Mueller J, BrodieD, etal. Mutation of a new gene encoding a putative pyrin-like protein causes familial cold autoinflammatory syndrome and Muckle-Wells syndrome. Nat Genet 2001;29:301-5.}},{{הערה|שם=הערה33|Feldmann J, Prieur AM, Quartier Petal. Chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome is caused by mutations in CIAS1, a gene highly expressed in polymorphonuclear cells and chondrocytes. Am J Hum Genet 2002;71:198-203.}},{{הערה|שם=הערה34|Aksentijevich I, NowakM.Mallah M, etal. De novo CIAS1 mutations, cytokine activation, and evidence for genetic heterogeneity in patients with neonatal-onset multisystem inflammatory disease (NOMID):a new member of the expanding family of pyrin-associated autoinflammatory diseases. Arthritis Rheum 2002:46:3340-8.}}. תסמונות מחזוריות הקשורות לקריופירין הן אבות הטיפוס של תסמונות אוטואינפלמטוריות המתווכות על ידי אינטרלויקין 1. שכיחות תסמונות מחזוריות הקשורות לקריופירין היא כ-1 ל-500,000 אנשים. התסמונת היותר קלה נקראת תסמונת התקררות אוטואינפלמטורית משפחתית (FCAS{{כ}}, Familial Cold Autoinflammatory Syndrome). התקפים מתחילים מהלידה או בסמוך ללידה. חולים מפתחים לאחר חשיפה לקור התקפים קצרים (פחות מ-24 שעות) של פריחה הדומה ל[[אורטיקריה - Urticaria|סרפדת]] (Urticaria) שמתפשטת מהגפיים לגוף, חום (בדרך כלל סביב 38<sup>0</sup>), הזעה, כאבי מפרקים, אודם בעיניים, כאבי ראש ובחילה. הפריחה אינה מגיבה לטיפול [[אנטי היסטמינים|נוגד היסטמין]] ולמעשה לא מדובר בסרפדת טיפוסית אלא בהסננה נויטרופילית של שכבת העור האמצעית (Dermis) ותת העור. התסמונת הבינונית נקראת תסמונת מאקל-וולס (Muckle-Wells syndrome). ההתקפים הם יותר ארוכים, עד 72 שעות, מלווים בחום גבוה, כאבים יותר עזים בראש ובמפרקים, ודלקה הענבייה. בגיל ההתבגרות רוב החולים (עד 70%) מפתחים איבוד שמיעה עד חירשות וכרבע מהחולים מפתחים עמילואידוזיס. הפנוטיפ הקשה ביותר נקרא בארה"ב NOMID {{כ}}(Neonatal-Onset Multisystem Inflammatory Disease) ובאירופה CINCA {{כ}} (Chronic Infantile Neurologic, Cutaneous, Articular syndrome). בתסמונת זו מופיעים מהלידה חום ופריחה כרונית, ובעיקר יש [[דלקת קרום המוח|דלקת כרונית של קרום המוח]] הגורמת ל[[לחץ תוך גולגולתי מוגבר]], אי שקט, הקאות, [[הידרוצפלוס|הִידְרוֹקַן הָרֹאשׁ]] (Hydrocephalus), היקף ראש מוגדל, [[פיגור]] התפתחותי ושכלי, [[פרכוסים]], חירשות ועיוורון (גם מ[[Optic neuritis|דלקת בעצב הראיה]]). כ-50% מהחולים מפתחים תוך השנתיים הראשונות של החיים עיוותי מפרקים קשים, שאינם נובעים מדלקת בתוך המפרק ובקרום הסינוביאלי (Synovium), אלא מגדילה לא תקינה ומוגזמת של הסחוס במרכזי הגדילה של העצם, במיוחד בברכיים ובירכיים. המחלה כרוכה בנכות קשה, תמותה מוקדמת ובהיווצרות עמילואידוזיס בשורדים.

הטיפול בכל שלושת הפנוטיפים הוא בנוגדי אינטרלויקין 1, כאשר יש 3 טיפולים מאושרים:
#Kineret{{כ}} (Anakinra) שהיא נוגד לקולטן לאינטרלויקין 1 בעל מחצית חיים קצרה של מספר שעות ולכן ניתן בזריקה תת עורית יומית. התרופה מאושרת לטיפול ב-NOMID/CINCA{{הערה|שם=הערה35|Goldbach-Mansky R, Dailey NJ, Canna SW, et al. Neonatal-onset multisystem inflammatory disease responsive to interleukin-1 (3 inhibition. N Engl J Med 2006;355:581-92.}}
#[[Arcalyst]]{{כ}} (Rilonacept) שהוא קולטן מלאכותי (Synthetic) לאינטרלויקין 1 עם מחצית חיים של כשבוע, וניתן בזריקה תת עורית שבועית (לא מצוי בישראל){{הערה|שם=הערה36|Hoffman HM, Throne ML, Amar NJ, etal. Efficacy and safety of rilonacept (interleukin-1 trap] in patients with cryopyrin-associated periodic syndromes. Arthritis Rheum 2008;58:2443-5.}}
#[[Ilaris]]{{כ}} (Canakinumab) שהוא נוגדן ייחודי על בסיס אנושי לאינטרלויקין 1-בטא עם מחצית חיים של כמעט חודש וניתן בזריקה תת עורית פעם ב-8 שבועות{{הערה|שם=הערה37|Lachmann HJ, Kone-Paut I, Kuemmerle-Deschner JB, etal, for the [[t:Canakinumab|Canakinumab]] in CAPS Study Group. Use of[[t:Canakinumab|Canakinumab]] in the cryopyrin-associated periodic syndrome. N Engl J Med 2009;360:2416-25.}}.{{ש}}Ilaris נמצא בסל הבריאות הישראלי לטיפול בתסמונות מחזוריות הקשורות לקריופירין. במקרים קשים, בעיקר עם מעורבות של מערכת העצבים המרכזית, יש לעתים צורך להגביר את תדירות ומינון התרופה{{הערה|שם=הערה39|Caorsi R, Lepore L, Zulian F, et al.The schedule of administration of [[t:Canakinumab|Canakinumab]] in cryopyrin associated periodic syndrome is driven by the phenotype severity rather than the age. Arthritis ResTher 2013;15:R33.}},{{הערה|שם=הערה38|Kuemmerle-Deschner JB, Hachulla E, Cartwright R, etal. Two-year results from an open-label, multicentre, phase III study evaluating the safety and efficacy of [[t:Canakinumab|Canakinumab]] in patients with cryopyrin-associated periodic syndrome across different severity phenotypes. Ann Rheum Dis 2011;70:2095-102,}}

יש להדגיש את חשיבות האבחנה והטיפול המוקדמים מכיוון שבדרך כלל הנזק לשמיעה, לראייה ולעצמות אינו הפיך לאחר שנוצר{{הערה|שם=הערה40|Sibley CH, PlassN, Snow J, et al. Sustained response and prevention of damage progression in patients with neonatal-onset multisystem inflammatory disease treated with anakinra: a cohort study to determine three- and five-year outcomes. Arthritis Rheum 20121:64:2375-86.}},{{הערה|שם=הערה41|Kuemmerle-Deschner JB, Koitschev A, et al. Hearing loss in Muckle-Wells syndrome. Arthritis Rheum 2013;65:824-31.}}.

==תסמונת יתר [[אימונוגלובולין D]] או תסמונת חסר מבלונט קינאז (Hyperimmunoglobulin D syndrome or Mevalonate kinase deficiency syndrome)==

התסמונת, שתוארה לראשונה בהולנד ב־1984{{כ}}{{הערה|שם=הערה42|van der Meer JW.Vossen JM.Radl J, et al.Hyperimmunoglobulinaemia Dand periodic fever: a new syndrome. Lancet 1984;1:1087-90.}}, היא למעשה מחלה מטבולית הנובעת מפגם בזרוע הארוכה של כרומוזום 12 הגורם לחסר באנזים מבלונט קינאז
(Mevalonate kinase){{הערה|שם=הערה43|Houton SM, KuisW, Duran M, et al. Mutations in MVK, encoding mevalonate kinase, cause hyperimmunoglobulinaemia Dand periodic fever syndrome. Nat Genet 1999;22:175-7.}},{{הערה|שם=הערה44|Drenth JP, Cuisset L, Grateau G, et al. Mutations in the gene encoding mevalonate kinase cause hyper-lgDand periodic fever syndrome. Nat Genet 1999;22:178-81.}}, החשוב במסלול יצירת הכולסטרול. המחלה, בעלה תורשה נסגנית, מתחילה בשנה הראשונה של החיים, לעתים תכופות לאחר חיסונים, המהווים גירוי חשוב של התקפים. ההתקפים נמשכים בין 3 ל-7 ימים וקורים בין 3 ל-6 שבועות. מלבד חום, חולים מפתחים בהתקף קלאסי כאבי בטן, הקאות ושלשולים, פריחה מפושטת, כאבי מפרקים, פצעים בפה והגדלת קשריות לימפה בצוואר. מלבד העלייה במדדים דלקתיים ניתן למדוד בעת התקף רמה גבוהה של חומצה מבלונית (אחת מהחומצות האורגניות) בשתן. אמנם התסמונת נקראת יתר אימונוגלובולין D, אך במחלות דלקתיות רבות אחרות יש בדם רמה גבוהה של אימונוגלובולין D, ומאידך בחולים רבים בתסמונת זו, בעיקר בילדים מתחת לגיל 3 שנים, רמות אימונוגלובולין D תקינות. ניתן לטפל בהתקפים קלים בתרופות נוגדות הדלקת שאינם סטרואידים. במקרים קשים ניתן לטפל בנוגדי גורם נמק הגידול או נוגדי אינטרלויקין 1, שניהם בעלי יעילות דומה בתסמונת זו{{הערה|שם=הערה45|Simon A; International HIDS Study Group. Long-term follow-up, clinical features, and quality of life in a series of 103 patients with hyperimmunoglobulinemia D syndrome. Medicine (Baltimore) 2008:87:301-10.}}. יש שנותנים נוגדי אינטרלויקין 1 עם מחצית חיים קצרה (כמו Kineret) רק בתחילת התקף (טיפול לפי דרישה){{הערה|שם=הערה46|Bodar EJ, KuijkLM, Drenth JP, van der Meer JW, Simon A, Frenkel J. On-demand [[t:Anakinra|Anakinra]] treatment is effective in mevalonate kinase deficiency. Ann Rheum Dis 2011;70:2155-8.}}. הפרוגנוזה בדרך כלל טובה, בחולים מבוגרים תדירות ועוצמת ההתקפים פוחתת והסיכוי לפתח עמילואידוזיס או תמותה מוקדמת הוא קטן (כ-3%){{כ}}{{הערה|שם=הערה45}}.

==[[JIA|דלקת מפרקים אידיופתית של הנעורים מהסוג המערכתי]] (JIA{{כ}}, Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis)==

זהו סוג ייחודי של דלקת מפרקים מתוך 6 סוגים לפחות של [[דלקת מפרקים כרונית אידיופתית של גיל הילדות - Juvenile idiopathic arthritis|דלקת מפרקים בגיל הילדות]] (מתחת לגיל 16) המופיע בכ-1:5,000-10,000 ילדים {{הערה|שם=הערה47|Ravelli A, Martini A. Juvenile idiopathic arthritis. Lancet 2007:369:767-78.}}. בניגוד לסוגים אחרים של דלקת מפרקים הנחשבים למחלות אוטואימוניות, הסוג המערכתי של דלקת מפרקים נחשב לתסמונת אוטואינפלמטורית. במבוגרים המחלה נקראת מחלת סטיל (Still's disease) על שם הרופא הבריטי שתיאר מחלה זו ב-1897. דלקת מפרקים מערכתית מתבטאת בתחילה כחום לסירוגין (Intermittent) פעם או פעמיים ביום, שיורדים לנורמה או אף מתחת לנורמה, ובפריחה מקולארית (Macular) בצבע סלמון-ורוד המופיעה בעיקר על הגו והירכיים, בדרך-כלל בזמן הופעת החום. בנוסף לעתים קרובות מוצאים הגדלה של הכבד, הטחול וקשריות הלימפה ולפעמים מעורבות דלקתית של [[דלקת קרום ושריר הלב - Perimyocarditis|קרומי הלב]] ו[[דלקת ריאות|הריאות]]. דלקת המפרקים יכולה להופיע בתחילת המחלה, אך הופעתה יכולה להתעכב אפילו מספר חודשים כאשר מעורבות המפרקים יכולה להיות קלה (מיעוט מפרקים) או קשה (רב מפרקית). יש סיכוי לתמותה של עד 0.6-2% מהחולים מסיבוכים של הדלקת [תסמונת הפעלת מקרופאג (Macrophage activation syndrome), [[יתר לחץ דם ריאתי]] ועוד] או הטיפול (זיהומים). בעבר, החולים טופלו בעיקר בסטרואידים, כאשר טיפולים אחרים המקובלים בדלקות מפרקים כמו תרופות נוגדות הדלקת שאינם סטרואידים, [[Methotrexate]] ונוגדי גורם נמק הגידול אלפה (TNF α) אינם יעילים במיוחד{{הערה|שם=הערה48|BeukelmanT, Patkar NM, Saag KG, etal. 2011 American College of Rheumatology recommendations for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: initiation and safety monitoring of therapeutic agents for the treatment of arthritis and systemic features. Arthritis Care Res (Hoboken) 2011;63:465-82.}}. אולם, נמצא שמתן נוגדי אינטרלויקין 1 ואינטרלויקין 6 יעילים מאוד בטיפול בחולים אלה{{הערה|שם=הערה49|Quartier P, AllantazF, CimazR, etal. A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial with the interleukin-1 receptor antagonist [[t:Anakinra|Anakinra]] in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis (ANAJIS trial). Ann Rheum Dis 2011;70:747-754.}},{{הערה|שם=הערה50|Lovell DJ, Giannini EH, Reiff AO, etal. Long-term safety and efficacy of rilonacept in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis (sJIA). Arthritis Rheum 2013, EPUB.}},{{הערה|שם=הערה51|Ruperto N, Brunner HI, Quartier Petal. Two randomized trials of [[t:Canakinumab|Canakinumab]] in systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med 2012;367:2396-406.}},{{הערה|שם=הערה52|DeBenedettiF, Brunner HI, Ruperto N, etal. Randomized trial of tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med 2012:367:2385-395.}}, גם בתסמינים המערכתיים וגם בדלקת המפרקים, והטיפול הביולוגי מקובל כבר בשלב מוקדם כשלא ניתן לגמול את החולים מסטרואידים{{הערה|שם=הערה48|}}.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.themedical.co.il/magazines/medical45/index.html מבוא לתסמונות אוטואינפלמטוריות], TheMEDICAL

{{ייחוס|פרופ׳ פנחס השקס, מנהל היחידה לריאומטולוגיה ילדים, המרכז הרפואי שערי צדק, ירושלים}}

<center>'''פורסם במגזין מדיקל לרופאים בישראל, גליון 45, ספטמבר 2013, TheMEDICAL'''</center>

[[קטגוריה: אלרגיה ואימונולוגיה]]
[[קטגוריה: ילדים]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: פנימית]]
[[קטגוריה: ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

תסמונות אוטואינפלמטוריות - Autoinflammatory syndromes

2016-04-13T13:56:04Z

רותם קנר: /* פתוגנזה */

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= תסמונות אוטואינפלמטוריות
|שם לועזי= Autoinflammatory syndromes
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' פנחס השקס
|אחראי הערך=
}}

'''התסמונות האוטואינפלמטוריות''' (Autoinflammatory syndromes) מתייחסות לקבוצה של מחלות דלקתיות המערבות מערכות גוף שונות, כאשר הדלקת נגרמת בדרך-כלל ללא גירוי (Trigger) מוגדר{{הערה|שם=הערה1|HashkesPJ.Toker 0. Autoinflammatory syndromes. Pediatr Clin North Am 2012;59:447-70.}}. אב הטיפוס, והתסמונת האוטואינפלמטורית הראשונה לה נמצא מקור גנטי (ב-1997), הוא ה[[קדחת ים תיכונית|קדחת הים תיכונית המשפחתית]] (FMF, {{כ}}Familial Mediterranean Fever){{כ}}{{הערה|שם=הערה2|The International FMF Consortium. Ancient missense mutations in a new member of the RoRet gene family are likely to cause familial Mediterranean fever. Cell 1997;90:797-807.}},{{הערה|שם=הערה3|The French FMF Consortium. A candidate gene for familial Mediterranean fever. Nat Genet 1997;17:25-31.}}.

Kaslner ו-McDermolt חיברו את הכינוי אוטואינפלמטורי ב־1999, כאשר מצאו את הגן האחראי לתסמונת נוספת עם קווי דמיון חלקיים לקדחת הים תיכונית המשפחתית - TRAPS {{כ}}(Tumor necrosis factor Receptor Associated Periodic Syndrome) - וסברו שמדובר בקבוצת מחלות נרחבת בהרבה{{הערה|שם=הערה4|McDermott MF, Aksentijevich I, Galon J, etal. Germline mutation in the extracellular domains of the 55 kDa TNF receptor, TNFR1, define a family of dominantly inherited autoinflammatory syndromes. Cell 1999;97:133-44.}}.

בעבר כונו מחלות אלה תסמונות [[חום]] מחזורי (Periodic fever), מכיוון שחלק גדול מתסמונות אלו אופיינו בהתקפים חוזרים של חום. כיום ברור שחום אינו תנאי הכרחי לתסמונות אלו, ובנוסף, בחלק מהמחלות התסמינים מתמידים ואינם התקפיים. המשותף לתסמונות הוא שהדלקת נגרמת בעיקר על ידי המערכת החיסונית הטבעית (Innate) ולא הנרכשת (Adaptive). התאים הפעילים במחלות הללו הם בעיקר מקרופאגים (Macrophages) ונויטרופילים (Neutrophils) ופחות לימפוציטים (Lymphocytes). בניגוד ל[[מחלות אוטואימוניות]] (Autoimmune diseases), יצירת נוגדנים אינה החלק העיקרי בפתוגנזה{{הערה|שם=הערה5|McGonagle D, Aziz A, Dickie LJ, et al. An integrated classification of pediatric inflammatory diseases, based on the concepts of autoinflammation and the immunological disease continuum. PediatrRes 2009;65:38R-45R.}},{{הערה|שם=הערה6|Masters SL, Simon A, Aksentijevich I, etal. Horror Autoinflammaticus:The molecular pathophysiology of autoinflammatory disease. Annu Rev Immunol 2009;27:621-68.}},{{הערה|שם=הערה7|Almeida de Jesus A, Goldbach-Mansky R. Monogenic autoinflammatory diseases: Concept and clinical manifestations. Clin Immunol 2013:147:155-74.}},{{הערה|שם=הערה8|Gattorno M, Martini A. Beyond the NLRP3 inflammasome: autoinflammatory diseases reach adolescence. Arthritis Rheum 2013;65:1137-47.}}. לעומת זאת המתווכים העיקריים של דלקת בתסמונות הללו הם ציטוקינים (Cytokines) כגון [[אינטרלויקין 6 Interleukin|אינטרלויקין 6]] (6 Interleukin), אינטרלויקין 18 (18 Interleukin), [[אינטרלויקין 1]] (1 Interleukin) ו[[אינטרפרון גאמא]] (Interferon γ).
{{ש}}חלק גדול מהתסמונות הן בעלות תורשה מנדליאנית (Mendelian) אך יש תסמונות רבות ללא תורשה ברורה. כיום ידוע על למעלה מ-25 תסמונות עם תורשה חד-גנית (Monogenic) ועוד מחלות רבות, כולל מחלות נפוצות ביותר כ[[טרשת עורקים]] (Atherosclerosis), [[סכרת מסוג 2]] (Type II diabetes) ו[[שיגדון]] (Gout), שמתווכות על ידי תהליכים דלקתיים הקשורים למערכת החיסון הטבעית{{הערה|שם=הערה8}}.

תחום התסמונות האוטואינפלמטוריות מתפתח במהירות, עם גילויים של מספר מחלות חדשות בכל שנה. אמנם רוב התסמונות הגנטיות (מלבד הקדחת הים תיכונית המשפחתית בחלקים מסוימים של העולם) הן נדירות, אך הכרה וזיהוי של המחלות האלה בשלב מוקדם יכולה להביא ברוב המקרים לטיפול יעיל ולמניעת נזקים. מרשם (Registry) בינלאומי נרחב (בהשתתפות מספר מרכזים מישראל), הוא כלי עזר חשוב ביותר באיסוף מקרים לחקר מחלות נדירות אלה{{הערה|שם=הערה53|Ter Haar N, Lachmann H, Ozen S, et al for the Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO) and the Eurofever/Eurotraps Projects. Treatment of autoinflammatory diseases: results from the Eurofever Registry and a literature review. Ann Rheum Dis 2013,72:678-85.}}. מעבר לכך, הידע הנצבר מהמחלות הנדירות על תפקוד המערכת החיסונית הטבעית בבריאות ובחולי הוא בעל השלכות רחבות גם על מחלות שכיחות מאוד כמו סוכרת, טרשת עורקים ואולי אפילו מחלת [[אלצהיימר]], הנוגעות כמעט לכל תחום של הרפואה.

==תסמינים וממצאים==

יש לחשוד בתסמונת אוטואינפלמטורית במקרים הבאים:
*התקפים חוזרים של חום (עם עלייה ב[[סמני דלקת|מדדים דלקתיים]]), שאינו מוסבר על ידי זיהומים
*מעורבות דלקתית של מערכות גוף שונות (עם ובלי חום), בייחוד [[פריחה|פריחות]], תסמינים ב[[מערכת העיכול]], [[גישה לכאבים בחזה - Evaluation of Chest Pain|כאבי חזה]], תסמינים במערכת השלד ושריר, מעורבות של הפה והלוע ותופעות נוירולוגיות, בייחוד [[כאבי ראש]] ו[[ירידה בשמיעה]]
*צבר של תסמינים וממצאים כרוניים במערכות גוף שונות עם בדיקות המראות סימני דלקת, בהיעדר הסבר אחר, במיוחד אם אין נוגדנים עצמוניים ובפרט אם התסמינים החלו בגיל צעיר
*סיפור משפחתי של מחלה דומה ו/או מוצא מתאים, כגון יהודים יוצאי צפון אפריקה ועיראק, ארמניה וערבים, לגבי קדחת ים תיכונית משפחתית
*בדיקות דם המראות סימני דלקת ללא הסבר
*מציאת [[עמילואידוזיס - Amyloidosis|עמילואידוזיס]] (Amyloidosis) ללא הסבר

==הגישה הקלינית לתסמונות==

החלק חשוב ביותר בבירור הוא באנמנזה (Anamnesis), בעיקר כשהיא מלווה ביומן של החולה והמשפחה ו/או צילומים של ממצאים גופניים (לא תמיד אפשר להגיע לרופא בעת התקפים קצרים). כל פיסת מידע עוזרת להרכיב תמונה מלאה ולהתקרב לאבחנה הקלינית. הבדיקה הגנטית באה בדרך כלל לאשר את האבחנה הקלינית ולתת מידע פרוגנוסטי ויש לשקול היטב מתי ואיזו בדיקה לשלוח{{הערה|שם=הערה9|Federici L, Rittore-DomingoC, Kone-Paut I, etal. A decision tree for genetic diagnosis of hereditary periodic fevers in unselected patients. Ann Rheum Dis 2006;65:1427-32.}},{{הערה|שם=הערה10|Simon A, van der Meer JW, Vesely R, etal. Approach to genetic analysis in the diagnosis of hereditary autoinflammatory syndromes. Rheumatology (Oxford). 2006;45:269-73.}},{{הערה|שם=הערה11| Gattorno M, Sormani MP, D'Osualdo A, etal. A diagnostic score for molecular analysis of hereditary autoinflammatory syndromes with periodic fever in children. Arthritis Rheum 2008;58:1823-32.}}. קיימת בעייתיות רבה בפענוח הבדיקות הגנטיות, מכיוון שיש לא מעט תשובות שהן חיוביות כוזבות (False positive) [למשל תשניות (Mutations) שהן רב-צורתיות (Polymorphism) שכיחות ואינן פתוגניות] או שליליות כוזבות (False negative) (למשל חולי קדחת ים תיכונית משפחתית עם תשנית בודדת או אף ללא תשנית), ולפענוח נכון יש להפנות את החולים למומחים בתסמונות האלה. באנמנזה חשוב לברר את גיל התחלת המחלה, מוצא אתני, סיפור (ולעתים עץ) משפחתי, משך כל התקף, תדירות ההתקפים והאם הם מופיעים במרווחים סדירים, גירויים להתקפים (למשל [[חיסונים]], קור, מחזור חודשי, [[פעילות גופנית]] מאומצת, דחק, זיהומים), ומעורבות של מערכות גוף. בכל מערכת מעורבת יש לשאול לאופי התסמין, למשל בחלק גדול מהתסמונות האוטואינפלמטוריות יש פריחה אופיינית (טבלה 1). בדיקות המעבדה תורמות פחות לאבחנה מכיוון שכמעט בכל התסמונות יש עלייה במדדי הדלקת בעת ההתקפים. חשובים יותר אולי (גם לגבי הסיכון להיווצרות עמילואידוזיס) הם מדדי הדלקת בין ההתקפים ו[[בדיקת שתן|בדיקות שתן]] ל[[חלבון בשתן]] (Proteinuria), שהוא כמעט תמיד הסימן הראשון לעמילואידוזיס. לעתים גם התגובה לטיפול עוזרת באבחנה, למשל תגובה מצוינת ל-[[Colchicine]] ייחודית (Specific) למדי לקדחת הים תיכונית המשפחתית.

==פתוגנזה==

ככל שידוע יותר על התסמונות הללו ברור כי הפתוגנזה מורכבת וניתן לחלק את התסמונות בהתאם לפתוגנזה (טבלה 1). הפתוגנזות העיקריות הן{{הערה|שם=הערה5}},{{הערה|שם=הערה6}},{{הערה|שם=הערה7}},{{הערה|שם=הערה8}}:
*פגם בבקרה על האינפלמזום (Inflammasome). האינפלמזום הוא קבוצה של חלבונים, חלקם כוללים אתר פירין (Pyrin domain), שכאשר הם חוברים אחד לשני בתגובה לגירוי חיצוני (למשל פתוגנים, קריסטלים, [[כולסטרול]], דחק) הם מפעילים את החלבון קאספאז 1 (1 Caspase) שהופך פרו-אינטרלויקין 1-בטא (proIL-1β{{כ}}, pro Interleukin-1β) לאינטרלויקין 1-בטא פעיל. חלבון פירין, הפגום בקדחת הים תיכונית המשפחתית, וחלבון קריופירין הפגום בקבוצת התסמונות המחזוריות הקשורות לקריופירין (CAPS{{כ}}, Cryopyrin Associated Periodic Syndromes) חשובים בפעילות ובבקרה של האינפלמזום, ולכן פגמים בחלבונים אלה עלולים לגרום לשפעול יתר של אינפלמזום, אף ללא גירוי חיצוני ולגרום לעלייה ברמות אינטרלויקין 1 ולהיווצרות של דלקת. מחלות בקבוצה זו מגיבות היטב לטיפולים [[IL-1 inhibitors|נוגדי אינטרלויקין 1]]
*פגמים בחלבונים החשובים ביצירה ושפעול של NF-κB {{כ}}(Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) שבין תפקידיו משפעל גנים האחראים להיווצרות ציטוקינים וחלבונים אחרים פרו־דלקתיים. דוגמאות קלאסיות למחלות במסלול זה הן מחלות גרנולומטותיות (Granulomatous) כגון מחלת [[מחלת קרוהן - Crohn's disease|קרוהן]] (Crohn's disease) ותסמונת בלאו (Blau) [שילוב של פריחה, [[דלקת מפרקים]] ו[[uveitis|דלקת הענבייה]] (Uveitis)] הקשורים לתשניות בגן שאחראי להיווצרות החלבון 15CARD/2NOD. מחלות אלה אינן מגיבות היטב לטיפול בנוגדי אינטרלויקין 1
*חסר של נוגד לקולטן (Receptor antagonist), למשל לאינטרלויקין 1 ואינטרלויקין 36 (שלו מבנה דומה לאינטרלויקין 1), גורם לפעילות יתר של הציטוקין בגלל חוסר איזון ובקרה של נוגדים. דוגמה למחלה מקבוצה זו היא DIRA ({{כ}}Deficiency of Interleukin 1 Receptor Antagonist). ב-DIRA מתפתחת מה[[לידה]] פריחה פוסטולרית (Pustular) ונגעים דלקתיים בעצם שאינם זיהומיים. המחלה כרוכה בתמותה רבה. מתן נוגד לקולטן לאינטרלויקין 1 המלאכותי [[Kineret]]{{כ}} (Anakinra) מציל ילדים אלה ומאפשר חיים תקינים{{הערה|שם=הערה12|Aksentijevich I, Masters SL, Ferguson PJ, etal.. An autoinflammatory disease with deficiency of the interleukin-1-receptor antagonist. N Engl J Med 2009;360:2426-37.}}
*דחק תוך תאי הנובע בחלקו מיצירה עודפת של חומרים מחמצנים (Reactive oxidative species) ושפעול מנגנוני דלקת. יש מסלולים רבים שיכולים לגרום לשפעול מנגנון זה. שתי דוגמאות קלאסיות הן:
*#מבנה הקולטן הלא תקין של גורם נמק הגידול (TNF{{כ}}, Tumor Necrosis Factor), שנוצר במחלת TRAPS, אינו מאפשר קיפול ושינוע תקין של החלבון ולכן הוא "נתקע" בתא במקומות שאינו צריך להימצא בהם וגורם לדחק תוך תאי וליצירת דלקת{{הערה|שם=הערה8|}},{{הערה|שם=הערה13|Bulua AC, Simon A, Maddipati R, etal. Mitochondrial reactive oxygen species promote production of proinflammatory cytokines and are elevated inTNFRl-associated periodic syndrome (TRAPS). J Exp Med 2011;208:519-33.}}. חלק גדול מהדלקת במנגנון זה מתווך על ידי אינטרלויקין 1
*#במחלה הנקראת CANDLE {{כ}}(Chronic Atypical Neutrophilic Dermatosis with Lipodystrophy and Elevated temperature) נמצא פגם גנטי הפוגע בתת יחידה 8 של הפרוטאוזום (Proteosome), האחראי לפירוק פסולת חלבונית בתא. אי לכך יש הצטברות של חלבונים בתאים המגרים תגובה דלקתית קשה, המתווכת במקרה זה על ידי אינטרפרון גאמא, ולא אינטרלויקין 1{{הערה|שם=הערה14|Liu Y, RamotY, Torrelo A, etal. Mutations in proteasomesubunit [3type 8 cause chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature with evidence of genetic and phenotypic heterogeneity. Arthritis Rheum 2012;64:895-907.}}

[[קובץ:אוטואינפלמטורית.png|ממוזער|מרכז|520px|טבלה 1. מאפיינים של מספר תסמונות אוטואינפלמטוריות שכיחות ו/או קלאסיות{{ש}}*לא תמיד נמצא תשנית במחלות השולטניות (Dominant) או שתי תשניות במחלות הנסגניות (Recessive){{ש}}
<div style="text-align: left; direction: ltr">
FMF: Familial Mediterranean Fever; {{ש}}
IL: Interleukin; {{ש}}
CAPS: Cryopyrin Associated Periodic Syndrome;{{ש}}
TNF: Tumor Necrosis Factor; {{ש}}
TRAPS: TNF Receptor Associated Periodic Syndrome; {{ש}}
HIDS/MVKD: Hyperimmunoglobulin D Syndrome/Mevalonic Kinase Deficiency; {{ש}}
DIRA; Deficiency of IL-1 receptor Antagonist; {{ש}}
PFAPA: Periodic Fever, Aphthous stomatitis, Pharyngitis, Adenitis; {{ש}}
CANDLE: Chronic Atypical Neutrophilic Dermatosis with Lipodystrophy and Elevated temperature; {{ש}}
JIA: Juvenile Idiopathic Arthritis
</div>]]

==[[PFAPA|תסמונת פי-פאפא]] (PFAPA{{כ}}, Periodic Fever, Aphthous stomatitis, Phayngitis, Adenitis)==

תסמונת פי-פאפא, שתוארה לראשונה ב-1987{{כ}}{{הערה|שם=הערה15|Marshall GS, Edwards KM, Butler J, etal. Syndrome of periodic fever, pharyngitis, and aphthous stomatitis. J Pediatr 1987;110:43-6.}}, היא התסמונת האוטואינפלמטורית השכיחה ביותר בעולם. אמנם לא נמצאה אטיולוגיה גנטית, אך לעתים תכופות יש סיפור משפחתי של פי-פאפא{{הערה|שם=הערה16|Akelma AZ.Cizmeci MN, Kanburoglu MK, etal Is PFAPA syndrome really a sporadic disorder or is it genetic? Med Hypotheses 2013:81:279-81.}}.

הפתוגנזה של המחלה קשורה לשפעול יתר של אינטרלויקין 1{{כ}}{{הערה|שם=הערה17| StojanovS, LapidusS, Chitkara Petal. Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenitis (PFAPA) is a disorder of innate immunity and Thl activation responsive to IL-1 blockade. Proc Natl Acad Sci U S A 2011;108:7148-53.}}. כ-40% מחולי פי-פאפא בישראל הם נשאים של מוטציה בגן MEFV{{כ}} (Mediterranean Fever) של קדחת הים תיכונית המשפחתית{{הערה|שם=הערה18|Berkun Y, Levy R, Hurwitz A, etal. The familial Mediterranean fever gene as a modifier of periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenopathy syndrome. Semin Arthritis Rheum 2011;40:467-72.}}. בדרך כלל גיל ההופעה הוא לפני 5 שנים, אך תוארו מקרים גם במבוגרים{{הערה|שם=הערה19|Padeh S, BrezniakN.Zemer D, etal. Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenopathy syndrome: Clinical characteristics and outcome. J Pediatr 1999:135:98-101.}}. התקפים מתרחשים לרוב כל 21-28 יום, ולעתים ההורים יכולים לנבא את מועד התחלת ההתקף הבא. ההתקפים נמשכים 3-7 ימים וכוללים חום גבוה, אודם ולעתים תפליטים בלוע, שנראה כמו [[דלקת גרון]] סטרפטוקוקלית (Streptococcal), הגדלת קשריות הלימפה בצוואר ובכ-60% [[פצעים בפה]]. לעתים יש [[כאבי בטן]], [[בחילות והקאות - Nausea and vomiting|בחילה והקאה]], [[כאבי מפרקים]] וכאבי ראש. בין ההתקפים הילדים בריאים וגדלים היטב. בדיקות מעבדה מראות עלייה במדדים דלקתיים בזמן ההתקף עם חזרה לנורמה בין ההתקפים. הטיפול המקובל הוא מתן מנה חד פעמית של [[סטרואידים]] (בדרך כלל [[Prednisone]] במינון 0.6-2 מיליגרם לקילוגרם) בתחילת ההתקף (יש לזכור לקחת [[משטח גרון]] בכל מקרה), שלרוב "מחסל" את ההתקף, אך לעתים הטיפול מגביר את תכיפות ההתקפים{{הערה|שם=הערה19}},{{הערה|שם=הערה20| Tasher D, Somekh E, Dalai I. PFAPA syndrome - new clinical aspects revealed. Arch Dis Child 2006;91:981-4.}}. במקרה כזה ניתן לשקול [[הסרת שקדים|הוצאת שקדים]] [ואולי גם אדנואידים (Adenoids)] עם ריפוי של למעלה מ-90% מהמקרים{{הערה|שם=הערה21|Garavello W, Pignataro L, Gaini L, et al. Tonsillectomy in children with periodic fever with aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenitis syndrome. J Pediatr 2011:159:138-42.}},{{הערה|שם=הערה22|Licameli G, Lawton M, Kenna M, Dedeoglu F. Long-term surgical outcomes of adenotonsillectomy for PFAPA syndrome. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2012;138:902-6.}}, או לשקול מתן תרופה מניעתית כ-[[Cimetidine]] או Colchicine{{הערה|שם=הערה20}},{{הערה|שם=הערה23|.Feder HM Jr. [[t:Cimetidine|Cimetidine]] treatment for periodic fever associated with aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis. Pediatr Infect Dis J 1992;11:318-21.}}, אך אלה יעילים רק בכ-30-40% מהחולים. הפרוגנוזה טובה ובדרך כלל ההתקפים חולפים בעשור השני של החיים, אך בכמעט 20% מהחולים יש התקפים, אם כי פחות תכופים, גם אחרי סיום ההתבגרות{{הערה|שם=הערה24|WursterVM, Carlucci JG, Feder HM Jr, Edwards KM. Long-term follow-up of children with periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis syndrome. J Pediatr 2011;159:958-64.}}.

==TRAPS{{כ}} (Tumor Necrosis Factor Receptor Associated Periodic Syndrome)==

התסמונת, שתוארה לראשונה ב-1982 במשפחה סקוטית-אירית{{הערה|שם=הערה25|Williamson LM, Hull D, Mehta R, et al. Familial Hibernian fever. Q J Med 1982;51:469-80.}}, היא התסמונת האוטואינפלמטורית עם תורשה שולטנית השכיחה ביותר. הפגם הגנטי מצוי בזרוע הקצרה של כרומוזום 12 המקודד את אחד הקולטנים בקרומי התא (55 kDa) של גורם נמק הגידול{{הערה|שם=הערה4}}. תשניות הפוגעות במבנה הקולטן, לרוב בשיירי ציסטאין (Cysteine), גורמים למחלה קשה יותר. הפתוגנזה של המחלה כוללת גם פעילות יתר של גורם נמק הגידול בעקבות חסר קשירה של קולטנים המנטרלים את גורם נמק הגידול{{הערה|שם=הערה26| Arkwright PD, McDermott MF, Houton SM, et al. Hyper IgD syndrome (HIDS) associated within vitro evidence of defective monocyte TNFRSF1A shedding and partial response to TNF receptor blockade with etanercept. Clin Exp Immunol 2002;130:484-8.}}, וגם תהליכי דלקת תוך תאיים הנובעים מקיפול ושינוע לא תקין של קולטנים פגומים מתוך התא לקרום ושפעול תהליכים דלקתיים תוך תאיים{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה13}}. ההתקפים מתחילים לרוב בעשור הראשון של החיים, אך בכ-25% ההתקפים מתחילים אצל מבוגרים. התקפים קלאסיים הם ממושכים, נמשכים בין 1-6 שעות וכוללים חום, כאבי בטן, [[שלשולים]], כאבי חזה, אודם ונפיחות סביב העיניים, כאבי מפרקים ו[[כאבי שרירים - Muscle pain|שרירים]] ופריחה אופיינית אדומה וכואבת הנודדת ממרכז הגוף להיקף (Periphery) הגפיים{{הערה|שם=הערה27|Aganna E, Hammond L, Hawkins P, etal. Heterogeneity among patients with tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome phenotypes. Arthritis Rheum 2003;48:2632-44.}}. עמילואידוזיס מתפתח בכ-14-25% מהחולים, בעיקר אלה עם תשניות בשיירי ציסטאין. הטיפול בהתקפים קלים כולל שימוש ב[[נוגדי דלקת לא סטרואידלים|תרופות נוגדות הדלקת שאינם סטרואידים]] (NSAID's,{{כ}} Non Steroidal Anti Inflammatory Drugs). התקפים קשים יותר מגיבים לטיפול בסטרואידים אך לעתים קרובות יש צורך לתת מינונים גבוהים ולא ניתן לגמול את החולים מסטרואידים. בחולים אלה או בחולים עם סיפור משפחתי של עמילואידוזיס יש לתת תרופות ביולוגיות. הטיפול היעיל ביותר הוא טיפול בנוגדי אינטרלויקין 1{{הערה|שם=הערה28|Gattorno M, Pelagatti MA, Meini A, et al. Persistent efficacy of [[t:Anakinra|Anakinra]] in patients with tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome. Arthritis Rheum 2008;58:1516-20.}}, אם כי יש חולים המגיבים ל[[נוגדי TNF|נוגדי גורם נמק הגידול]]{{הערה|שם=הערה29|Bulua AC, Mogul DB, Aksentijevich I, etal. Efficacy of etanercept in the tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome: a prospective, open-label, dose-escalation study. Arthritis Rheum 2012;64:908-13.}}. יש דיווחי מקרים על הצלחת הטיפול בנוגדי אינטרלויקין 6{{כ}}{{הערה|שם=הערה30|Vaitla PM, Radford PM, Tighe PJ, et al. Role of interleukin-6 in a patient with tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome: assessment of outcomes following treatment with the anti-interleukin-6 receptor monoclonal antibody tocilizumab. Arthritis Rheum 2011:63:1151-5.}}.

==תסמונות מחזוריות הקשורות לקריופירין (CAPS{{כ}}, Cryopyrin Associated Periodic Syndromes)==

תסמונות מחזוריות הקשורות לקריופירין הן בעלות תורשה שולטנית וכוללות 3 פנוטיפים (Phenotypes) עיקריים על טווח (Spectrum) של חומרה{{הערה|שם=הערה31|Aksentijevich I, Putnam CD, Remmers EF, et al. The clinical continuum of cryopyrinopathies: novel CIAS1 mutations in North American patients and a new cryopyrin model. Arthritis Rheum 2007;56:1273-85.}}. הגורם לתסמונות הוא פגמים בזרוע הארוכה של כרומוזום 1, המקודד את החלבון קריופירין, שהוא מרכיב חיוני באינפלמזום{{הערה|שם=הערה32|Hoffman H, Mueller J, BrodieD, etal. Mutation of a new gene encoding a putative pyrin-like protein causes familial cold autoinflammatory syndrome and Muckle-Wells syndrome. Nat Genet 2001;29:301-5.}},{{הערה|שם=הערה33|Feldmann J, Prieur AM, Quartier Petal. Chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome is caused by mutations in CIAS1, a gene highly expressed in polymorphonuclear cells and chondrocytes. Am J Hum Genet 2002;71:198-203.}},{{הערה|שם=הערה34|Aksentijevich I, NowakM.Mallah M, etal. De novo CIAS1 mutations, cytokine activation, and evidence for genetic heterogeneity in patients with neonatal-onset multisystem inflammatory disease (NOMID):a new member of the expanding family of pyrin-associated autoinflammatory diseases. Arthritis Rheum 2002:46:3340-8.}}. תסמונות מחזוריות הקשורות לקריופירין הן אבות הטיפוס של תסמונות אוטואינפלמטוריות המתווכות על ידי אינטרלויקין 1. שכיחות תסמונות מחזוריות הקשורות לקריופירין היא כ-1 ל-500,000 אנשים. התסמונת היותר קלה נקראת תסמונת התקררות אוטואינפלמטורית משפחתית (FCAS{{כ}}, Familial Cold Autoinflammatory Syndrome). התקפים מתחילים מהלידה או בסמוך ללידה. חולים מפתחים לאחר חשיפה לקור התקפים קצרים (פחות מ-24 שעות) של פריחה הדומה ל[[אורטיקריה - Urticaria|סרפדת]] (Urticaria) שמתפשטת מהגפיים לגוף, חום (בדרך כלל סביב 38<sup>0</sup>), הזעה, כאבי מפרקים, אודם בעיניים, כאבי ראש ובחילה. הפריחה אינה מגיבה לטיפול [[אנטי היסטמינים|נוגד היסטמין]] ולמעשה לא מדובר בסרפדת טיפוסית אלא בהסננה נויטרופילית של שכבת העור האמצעית (Dermis) ותת העור. התסמונת הבינונית נקראת תסמונת מאקל-וולס (Muckle-Wells syndrome). ההתקפים הם יותר ארוכים, עד 72 שעות, מלווים בחום גבוה, כאבים יותר עזים בראש ובמפרקים, ודלקה הענבייה. בגיל ההתבגרות רוב החולים (עד 70%) מפתחים איבוד שמיעה עד חירשות וכרבע מהחולים מפתחים עמילואידוזיס. הפנוטיפ הקשה ביותר נקרא בארה"ב NOMID {{כ}}(Neonatal-Onset Multisystem Inflammatory Disease) ובאירופה CINCA {{כ}} (Chronic Infantile Neurologic, Cutaneous, Articular syndrome). בתסמונת זו מופיעים מהלידה חום ופריחה כרונית, ובעיקר יש [[דלקת קרום המוח|דלקת כרונית של קרום המוח]] הגורמת ל[[לחץ תוך גולגולתי מוגבר]], אי שקט, הקאות, [[הידרוצפלוס|הִידְרוֹקַן הָרֹאשׁ]] (Hydrocephalus), היקף ראש מוגדל, [[פיגור]] התפתחותי ושכלי, [[פרכוסים]], חירשות ועיוורון (גם מ[[Optic neuritis|דלקת בעצב הראיה]]). כ-50% מהחולים מפתחים תוך השנתיים הראשונות של החיים עיוותי מפרקים קשים, שאינם נובעים מדלקת בתוך המפרק ובקרום הסינוביאלי (Synovium), אלא מגדילה לא תקינה ומוגזמת של הסחוס במרכזי הגדילה של העצם, במיוחד בברכיים ובירכיים. המחלה כרוכה בנכות קשה, תמותה מוקדמת ובהיווצרות עמילואידוזיס בשורדים.

הטיפול בכל שלושת הפנוטיפים הוא בנוגדי אינטרלויקין 1, כאשר יש 3 טיפולים מאושרים:
#Kineret{{כ}} (Anakinra) שהיא נוגד לקולטן לאינטרלויקין 1 בעל מחצית חיים קצרה של מספר שעות ולכן ניתן בזריקה תת עורית יומית. התרופה מאושרת לטיפול ב-NOMID/CINCA{{הערה|שם=הערה35|Goldbach-Mansky R, Dailey NJ, Canna SW, et al. Neonatal-onset multisystem inflammatory disease responsive to interleukin-1 (3 inhibition. N Engl J Med 2006;355:581-92.}}
#[[Arcalyst]]{{כ}} (Rilonacept) שהוא קולטן מלאכותי (Synthetic) לאינטרלויקין 1 עם מחצית חיים של כשבוע, וניתן בזריקה תת עורית שבועית (לא מצוי בישראל){{הערה|שם=הערה36|Hoffman HM, Throne ML, Amar NJ, etal. Efficacy and safety of rilonacept (interleukin-1 trap] in patients with cryopyrin-associated periodic syndromes. Arthritis Rheum 2008;58:2443-5.}}
#[[Ilaris]]{{כ}} (Canakinumab) שהוא נוגדן ייחודי על בסיס אנושי לאינטרלויקין 1-בטא עם מחצית חיים של כמעט חודש וניתן בזריקה תת עורית פעם ב-8 שבועות{{הערה|שם=הערה37|Lachmann HJ, Kone-Paut I, Kuemmerle-Deschner JB, etal, for the [[t:Canakinumab|Canakinumab]] in CAPS Study Group. Use of[[t:Canakinumab|Canakinumab]] in the cryopyrin-associated periodic syndrome. N Engl J Med 2009;360:2416-25.}}.{{ש}}Ilaris נמצא בסל הבריאות הישראלי לטיפול בתסמונות מחזוריות הקשורות לקריופירין. במקרים קשים, בעיקר עם מעורבות של מערכת העצבים המרכזית, יש לעתים צורך להגביר את תדירות ומינון התרופה{{הערה|שם=הערה39|Caorsi R, Lepore L, Zulian F, et al.The schedule of administration of [[t:Canakinumab|Canakinumab]] in cryopyrin associated periodic syndrome is driven by the phenotype severity rather than the age. Arthritis ResTher 2013;15:R33.}},{{הערה|שם=הערה38|Kuemmerle-Deschner JB, Hachulla E, Cartwright R, etal. Two-year results from an open-label, multicentre, phase III study evaluating the safety and efficacy of [[t:Canakinumab|Canakinumab]] in patients with cryopyrin-associated periodic syndrome across different severity phenotypes. Ann Rheum Dis 2011;70:2095-102,}}

יש להדגיש את חשיבות האבחנה והטיפול המוקדמים מכיוון שבדרך כלל הנזק לשמיעה, לראייה ולעצמות אינו הפיך לאחר שנוצר{{הערה|שם=הערה40|Sibley CH, PlassN, Snow J, et al. Sustained response and prevention of damage progression in patients with neonatal-onset multisystem inflammatory disease treated with anakinra: a cohort study to determine three- and five-year outcomes. Arthritis Rheum 20121:64:2375-86.}},{{הערה|שם=הערה41|Kuemmerle-Deschner JB, Koitschev A, et al. Hearing loss in Muckle-Wells syndrome. Arthritis Rheum 2013;65:824-31.}}.

==תסמונת יתר [[אימונוגלובולין D]] או תסמונת חסר מבלונט קינאז (Hyperimmunoglobulin D syndrome or Mevalonate kinase deficiency syndrome)==

התסמונת, שתוארה לראשונה בהולנד ב־1984{{כ}}{{הערה|שם=הערה42|van der Meer JW.Vossen JM.Radl J, et al.Hyperimmunoglobulinaemia Dand periodic fever: a new syndrome. Lancet 1984;1:1087-90.}}, היא למעשה מחלה מטבולית הנובעת מפגם בזרוע הארוכה של כרומוזום 12 הגורם לחסר באנזים מבלונט קינאז
(Mevalonate kinase){{הערה|שם=הערה43|Houton SM, KuisW, Duran M, et al. Mutations in MVK, encoding mevalonate kinase, cause hyperimmunoglobulinaemia Dand periodic fever syndrome. Nat Genet 1999;22:175-7.}},{{הערה|שם=הערה44|Drenth JP, Cuisset L, Grateau G, et al. Mutations in the gene encoding mevalonate kinase cause hyper-lgDand periodic fever syndrome. Nat Genet 1999;22:178-81.}}, החשוב במסלול יצירת הכולסטרול. המחלה, בעלה תורשה נסגנית, מתחילה בשנה הראשונה של החיים, לעתים תכופות לאחר חיסונים, המהווים גירוי חשוב של התקפים. ההתקפים נמשכים בין 3 ל-7 ימים וקורים בין 3 ל-6 שבועות. מלבד חום, חולים מפתחים בהתקף קלאסי כאבי בטן, הקאות ושלשולים, פריחה מפושטת, כאבי מפרקים, פצעים בפה והגדלת קשריות לימפה בצוואר. מלבד העלייה במדדים דלקתיים ניתן למדוד בעת התקף רמה גבוהה של חומצה מבלונית (אחת מהחומצות האורגניות) בשתן. אמנם התסמונת נקראת יתר אימונוגלובולין D, אך במחלות דלקתיות רבות אחרות יש בדם רמה גבוהה של אימונוגלובולין D, ומאידך בחולים רבים בתסמונת זו, בעיקר בילדים מתחת לגיל 3 שנים, רמות אימונוגלובולין D תקינות. ניתן לטפל בהתקפים קלים בתרופות נוגדות הדלקת שאינם סטרואידים. במקרים קשים ניתן לטפל בנוגדי גורם נמק הגידול או נוגדי אינטרלויקין 1, שניהם בעלי יעילות דומה בתסמונת זו{{הערה|שם=הערה45|Simon A; International HIDS Study Group. Long-term follow-up, clinical features, and quality of life in a series of 103 patients with hyperimmunoglobulinemia D syndrome. Medicine (Baltimore) 2008:87:301-10.}}. יש שנותנים נוגדי אינטרלויקין 1 עם מחצית חיים קצרה (כמו Kineret) רק בתחילת התקף (טיפול לפי דרישה){{הערה|שם=הערה46|Bodar EJ, KuijkLM, Drenth JP, van der Meer JW, Simon A, Frenkel J. On-demand [[t:Anakinra|Anakinra]] treatment is effective in mevalonate kinase deficiency. Ann Rheum Dis 2011;70:2155-8.}}. הפרוגנוזה בדרך כלל טובה, בחולים מבוגרים תדירות ועוצמת ההתקפים פוחתת והסיכוי לפתח עמילואידוזיס או תמותה מוקדמת הוא קטן (כ-3%){{כ}}{{הערה|שם=הערה45}}.

==דלקת מפרקים אידיופתית של הנעורים מהסוג המערכתי (JIA{{כ}}, Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis)==

זהו סוג ייחודי של דלקת מפרקים מתוך 6 סוגים לפחות של [[דלקת מפרקים כרונית אידיופתית של גיל הילדות - Juvenile idiopathic arthritis|דלקת מפרקים בגיל הילדות]] (מתחת לגיל 16) המופיע בכ-1:5,000-10,000 ילדים {{הערה|שם=הערה47|Ravelli A, Martini A. Juvenile idiopathic arthritis. Lancet 2007:369:767-78.}}. בניגוד לסוגים אחרים של דלקת מפרקים הנחשבים למחלות אוטואימוניות, הסוג המערכתי של דלקת מפרקים נחשב לתסמונת אוטואינפלמטורית. במבוגרים המחלה נקראת מחלת סטיל (Still's disease) על שם הרופא הבריטי שתיאר מחלה זו ב-1897. דלקת מפרקים מערכתית מתבטאת בתחילה כחום לסירוגין (Intermittent) פעם או פעמיים ביום, שיורדים לנורמה או אף מתחת לנורמה, ובפריחה מקולארית (Macular) בצבע סלמון-ורוד המופיעה בעיקר על הגו והירכיים, בדרך-כלל בזמן הופעת החום. בנוסף לעתים קרובות מוצאים הגדלה של הכבד, הטחול וקשריות הלימפה ולפעמים מעורבות דלקתית של [[דלקת קרום ושריר הלב - Perimyocarditis|קרומי הלב]] ו[[דלקת ריאות|הריאות]]. דלקת המפרקים יכולה להופיע בתחילת המחלה, אך הופעתה יכולה להתעכב אפילו מספר חודשים כאשר מעורבות המפרקים יכולה להיות קלה (מיעוט מפרקים) או קשה (רב מפרקית). יש סיכוי לתמותה של עד 0.6-2% מהחולים מסיבוכים של הדלקת [תסמונת הפעלת מקרופאג (Macrophage activation syndrome), [[יתר לחץ דם ריאתי]] ועוד] או הטיפול (זיהומים). בעבר, החולים טופלו בעיקר בסטרואידים, כאשר טיפולים אחרים המקובלים בדלקות מפרקים כמו תרופות נוגדות הדלקת שאינם סטרואידים, [[Methotrexate]] ונוגדי גורם נמק הגידול אלפה (TNF α) אינם יעילים במיוחד{{הערה|שם=הערה48|BeukelmanT, Patkar NM, Saag KG, etal. 2011 American College of Rheumatology recommendations for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: initiation and safety monitoring of therapeutic agents for the treatment of arthritis and systemic features. Arthritis Care Res (Hoboken) 2011;63:465-82.}}. אולם, נמצא שמתן נוגדי אינטרלויקין 1 ואינטרלויקין 6 יעילים מאוד בטיפול בחולים אלה{{הערה|שם=הערה49|Quartier P, AllantazF, CimazR, etal. A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial with the interleukin-1 receptor antagonist [[t:Anakinra|Anakinra]] in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis (ANAJIS trial). Ann Rheum Dis 2011;70:747-754.}},{{הערה|שם=הערה50|Lovell DJ, Giannini EH, Reiff AO, etal. Long-term safety and efficacy of rilonacept in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis (sJIA). Arthritis Rheum 2013, EPUB.}},{{הערה|שם=הערה51|Ruperto N, Brunner HI, Quartier Petal. Two randomized trials of [[t:Canakinumab|Canakinumab]] in systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med 2012;367:2396-406.}},{{הערה|שם=הערה52|DeBenedettiF, Brunner HI, Ruperto N, etal. Randomized trial of tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med 2012:367:2385-395.}}, גם בתסמינים המערכתיים וגם בדלקת המפרקים, והטיפול הביולוגי מקובל כבר בשלב מוקדם כשלא ניתן לגמול את החולים מסטרואידים{{הערה|שם=הערה48|}}.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.themedical.co.il/magazines/medical45/index.html מבוא לתסמונות אוטואינפלמטוריות], TheMEDICAL

{{ייחוס|פרופ׳ פנחס השקס, מנהל היחידה לריאומטולוגיה ילדים, המרכז הרפואי שערי צדק, ירושלים}}

<center>'''פורסם במגזין מדיקל לרופאים בישראל, גליון 45, ספטמבר 2013, TheMEDICAL'''</center>

[[קטגוריה: אלרגיה ואימונולוגיה]]
[[קטגוריה: ילדים]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: פנימית]]
[[קטגוריה: ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

תסמונות אוטואינפלמטוריות - Autoinflammatory syndromes

2016-04-13T13:53:12Z

רותם קנר:

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= תסמונות אוטואינפלמטוריות
|שם לועזי= Autoinflammatory syndromes
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' פנחס השקס
|אחראי הערך=
}}

'''התסמונות האוטואינפלמטוריות''' (Autoinflammatory syndromes) מתייחסות לקבוצה של מחלות דלקתיות המערבות מערכות גוף שונות, כאשר הדלקת נגרמת בדרך-כלל ללא גירוי (Trigger) מוגדר{{הערה|שם=הערה1|HashkesPJ.Toker 0. Autoinflammatory syndromes. Pediatr Clin North Am 2012;59:447-70.}}. אב הטיפוס, והתסמונת האוטואינפלמטורית הראשונה לה נמצא מקור גנטי (ב-1997), הוא ה[[קדחת ים תיכונית|קדחת הים תיכונית המשפחתית]] (FMF, {{כ}}Familial Mediterranean Fever){{כ}}{{הערה|שם=הערה2|The International FMF Consortium. Ancient missense mutations in a new member of the RoRet gene family are likely to cause familial Mediterranean fever. Cell 1997;90:797-807.}},{{הערה|שם=הערה3|The French FMF Consortium. A candidate gene for familial Mediterranean fever. Nat Genet 1997;17:25-31.}}.

Kaslner ו-McDermolt חיברו את הכינוי אוטואינפלמטורי ב־1999, כאשר מצאו את הגן האחראי לתסמונת נוספת עם קווי דמיון חלקיים לקדחת הים תיכונית המשפחתית - TRAPS {{כ}}(Tumor necrosis factor Receptor Associated Periodic Syndrome) - וסברו שמדובר בקבוצת מחלות נרחבת בהרבה{{הערה|שם=הערה4|McDermott MF, Aksentijevich I, Galon J, etal. Germline mutation in the extracellular domains of the 55 kDa TNF receptor, TNFR1, define a family of dominantly inherited autoinflammatory syndromes. Cell 1999;97:133-44.}}.

בעבר כונו מחלות אלה תסמונות [[חום]] מחזורי (Periodic fever), מכיוון שחלק גדול מתסמונות אלו אופיינו בהתקפים חוזרים של חום. כיום ברור שחום אינו תנאי הכרחי לתסמונות אלו, ובנוסף, בחלק מהמחלות התסמינים מתמידים ואינם התקפיים. המשותף לתסמונות הוא שהדלקת נגרמת בעיקר על ידי המערכת החיסונית הטבעית (Innate) ולא הנרכשת (Adaptive). התאים הפעילים במחלות הללו הם בעיקר מקרופאגים (Macrophages) ונויטרופילים (Neutrophils) ופחות לימפוציטים (Lymphocytes). בניגוד ל[[מחלות אוטואימוניות]] (Autoimmune diseases), יצירת נוגדנים אינה החלק העיקרי בפתוגנזה{{הערה|שם=הערה5|McGonagle D, Aziz A, Dickie LJ, et al. An integrated classification of pediatric inflammatory diseases, based on the concepts of autoinflammation and the immunological disease continuum. PediatrRes 2009;65:38R-45R.}},{{הערה|שם=הערה6|Masters SL, Simon A, Aksentijevich I, etal. Horror Autoinflammaticus:The molecular pathophysiology of autoinflammatory disease. Annu Rev Immunol 2009;27:621-68.}},{{הערה|שם=הערה7|Almeida de Jesus A, Goldbach-Mansky R. Monogenic autoinflammatory diseases: Concept and clinical manifestations. Clin Immunol 2013:147:155-74.}},{{הערה|שם=הערה8|Gattorno M, Martini A. Beyond the NLRP3 inflammasome: autoinflammatory diseases reach adolescence. Arthritis Rheum 2013;65:1137-47.}}. לעומת זאת המתווכים העיקריים של דלקת בתסמונות הללו הם ציטוקינים (Cytokines) כגון [[אינטרלויקין 6 Interleukin|אינטרלויקין 6]] (6 Interleukin), אינטרלויקין 18 (18 Interleukin), [[אינטרלויקין 1]] (1 Interleukin) ו[[אינטרפרון גאמא]] (Interferon γ).
{{ש}}חלק גדול מהתסמונות הן בעלות תורשה מנדליאנית (Mendelian) אך יש תסמונות רבות ללא תורשה ברורה. כיום ידוע על למעלה מ-25 תסמונות עם תורשה חד-גנית (Monogenic) ועוד מחלות רבות, כולל מחלות נפוצות ביותר כ[[טרשת עורקים]] (Atherosclerosis), [[סכרת מסוג 2]] (Type II diabetes) ו[[שיגדון]] (Gout), שמתווכות על ידי תהליכים דלקתיים הקשורים למערכת החיסון הטבעית{{הערה|שם=הערה8}}.

תחום התסמונות האוטואינפלמטוריות מתפתח במהירות, עם גילויים של מספר מחלות חדשות בכל שנה. אמנם רוב התסמונות הגנטיות (מלבד הקדחת הים תיכונית המשפחתית בחלקים מסוימים של העולם) הן נדירות, אך הכרה וזיהוי של המחלות האלה בשלב מוקדם יכולה להביא ברוב המקרים לטיפול יעיל ולמניעת נזקים. מרשם (Registry) בינלאומי נרחב (בהשתתפות מספר מרכזים מישראל), הוא כלי עזר חשוב ביותר באיסוף מקרים לחקר מחלות נדירות אלה{{הערה|שם=הערה53|Ter Haar N, Lachmann H, Ozen S, et al for the Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO) and the Eurofever/Eurotraps Projects. Treatment of autoinflammatory diseases: results from the Eurofever Registry and a literature review. Ann Rheum Dis 2013,72:678-85.}}. מעבר לכך, הידע הנצבר מהמחלות הנדירות על תפקוד המערכת החיסונית הטבעית בבריאות ובחולי הוא בעל השלכות רחבות גם על מחלות שכיחות מאוד כמו סוכרת, טרשת עורקים ואולי אפילו מחלת [[אלצהיימר]], הנוגעות כמעט לכל תחום של הרפואה.

==תסמינים וממצאים==

יש לחשוד בתסמונת אוטואינפלמטורית במקרים הבאים:
*התקפים חוזרים של חום (עם עלייה ב[[סמני דלקת|מדדים דלקתיים]]), שאינו מוסבר על ידי זיהומים
*מעורבות דלקתית של מערכות גוף שונות (עם ובלי חום), בייחוד [[פריחה|פריחות]], תסמינים ב[[מערכת העיכול]], [[גישה לכאבים בחזה - Evaluation of Chest Pain|כאבי חזה]], תסמינים במערכת השלד ושריר, מעורבות של הפה והלוע ותופעות נוירולוגיות, בייחוד [[כאבי ראש]] ו[[ירידה בשמיעה]]
*צבר של תסמינים וממצאים כרוניים במערכות גוף שונות עם בדיקות המראות סימני דלקת, בהיעדר הסבר אחר, במיוחד אם אין נוגדנים עצמוניים ובפרט אם התסמינים החלו בגיל צעיר
*סיפור משפחתי של מחלה דומה ו/או מוצא מתאים, כגון יהודים יוצאי צפון אפריקה ועיראק, ארמניה וערבים, לגבי קדחת ים תיכונית משפחתית
*בדיקות דם המראות סימני דלקת ללא הסבר
*מציאת [[עמילואידוזיס - Amyloidosis|עמילואידוזיס]] (Amyloidosis) ללא הסבר

==הגישה הקלינית לתסמונות==

החלק חשוב ביותר בבירור הוא באנמנזה (Anamnesis), בעיקר כשהיא מלווה ביומן של החולה והמשפחה ו/או צילומים של ממצאים גופניים (לא תמיד אפשר להגיע לרופא בעת התקפים קצרים). כל פיסת מידע עוזרת להרכיב תמונה מלאה ולהתקרב לאבחנה הקלינית. הבדיקה הגנטית באה בדרך כלל לאשר את האבחנה הקלינית ולתת מידע פרוגנוסטי ויש לשקול היטב מתי ואיזו בדיקה לשלוח{{הערה|שם=הערה9|Federici L, Rittore-DomingoC, Kone-Paut I, etal. A decision tree for genetic diagnosis of hereditary periodic fevers in unselected patients. Ann Rheum Dis 2006;65:1427-32.}},{{הערה|שם=הערה10|Simon A, van der Meer JW, Vesely R, etal. Approach to genetic analysis in the diagnosis of hereditary autoinflammatory syndromes. Rheumatology (Oxford). 2006;45:269-73.}},{{הערה|שם=הערה11| Gattorno M, Sormani MP, D'Osualdo A, etal. A diagnostic score for molecular analysis of hereditary autoinflammatory syndromes with periodic fever in children. Arthritis Rheum 2008;58:1823-32.}}. קיימת בעייתיות רבה בפענוח הבדיקות הגנטיות, מכיוון שיש לא מעט תשובות שהן חיוביות כוזבות (False positive) [למשל תשניות (Mutations) שהן רב-צורתיות (Polymorphism) שכיחות ואינן פתוגניות] או שליליות כוזבות (False negative) (למשל חולי קדחת ים תיכונית משפחתית עם תשנית בודדת או אף ללא תשנית), ולפענוח נכון יש להפנות את החולים למומחים בתסמונות האלה. באנמנזה חשוב לברר את גיל התחלת המחלה, מוצא אתני, סיפור (ולעתים עץ) משפחתי, משך כל התקף, תדירות ההתקפים והאם הם מופיעים במרווחים סדירים, גירויים להתקפים (למשל [[חיסונים]], קור, מחזור חודשי, [[פעילות גופנית]] מאומצת, דחק, זיהומים), ומעורבות של מערכות גוף. בכל מערכת מעורבת יש לשאול לאופי התסמין, למשל בחלק גדול מהתסמונות האוטואינפלמטוריות יש פריחה אופיינית (טבלה 1). בדיקות המעבדה תורמות פחות לאבחנה מכיוון שכמעט בכל התסמונות יש עלייה במדדי הדלקת בעת ההתקפים. חשובים יותר אולי (גם לגבי הסיכון להיווצרות עמילואידוזיס) הם מדדי הדלקת בין ההתקפים ו[[בדיקת שתן|בדיקות שתן]] ל[[חלבון בשתן]] (Proteinuria), שהוא כמעט תמיד הסימן הראשון לעמילואידוזיס. לעתים גם התגובה לטיפול עוזרת באבחנה, למשל תגובה מצוינת ל-[[Colchicine]] ייחודית (Specific) למדי לקדחת הים תיכונית המשפחתית.

==פתוגנזה==

ככל שידוע יותר על התסמונות הללו ברור כי הפתוגנזה מורכבת וניתן לחלק את התסמונות בהתאם לפתוגנזה (טבלה 1). הפתוגנזות העיקריות הן{{הערה|שם=הערה5}},{{הערה|שם=הערה6}},{{הערה|שם=הערה7}},{{הערה|שם=הערה8}}:
*פגם בבקרה על האינפלמזום (Inflammasome). האינפלמזום הוא קבוצה של חלבונים, חלקם כוללים אתר פירין (Pyrin domain), שכאשר הם חוברים אחד לשני בתגובה לגירוי חיצוני (למשל פתוגנים, קריסטלים, [[כולסטרול]], דחק) הם מפעילים את החלבון קאספאז 1 (1 Caspase) שהופך פרו-אינטרלויקין 1-בטא (proIL-1β{{כ}}, pro Interleukin-1β) לאינטרלויקין 1-בטא פעיל. חלבון פירין, הפגום בקדחת הים תיכונית המשפחתית, וחלבון קריופירין הפגום בקבוצת התסמונות המחזוריות הקשורות לקריופירין (CAPS{{כ}}, Cryopyrin Associated Periodic Syndromes) חשובים בפעילות ובבקרה של האינפלמזום, ולכן פגמים בחלבונים אלה עלולים לגרום לשפעול יתר של אינפלמזום, אף ללא גירוי חיצוני ולגרום לעלייה ברמות אינטרלויקין 1 ולהיווצרות של דלקת. מחלות בקבוצה זו מגיבות היטב לטיפולים [[IL-1 inhibitors|נוגדי אינטרלויקין 1]]
*פגמים בחלבונים החשובים ביצירה ושפעול של NF-κB {{כ}}(Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) שבין תפקידיו משפעל גנים האחראים להיווצרות ציטוקינים וחלבונים אחרים פרו־דלקתיים. דוגמאות קלאסיות למחלות במסלול זה הן מחלות גרנולומטותיות (Granulomatous) כגון מחלת [[מחלת קרוהן - Crohn's disease|קרוהן]] (Crohn's disease) ותסמונת בלאו (Blau) [שילוב של פריחה, [[דלקת מפרקים]] ו[[uveitis|דלקת הענבייה]] (Uveitis)] הקשורים לתשניות בגן שאחראי להיווצרות החלבון 15CARD/2NOD. מחלות אלה אינן מגיבות היטב לטיפול בנוגדי אינטרלויקין 1
*חסר של נוגד לקולטן (Receptor antagonist), למשל לאינטרלויקין 1 ואינטרלויקין 36 (שלו מבנה דומה לאינטרלויקין 1), גורם לפעילות יתר של הציטוקין בגלל חוסר איזון ובקרה של נוגדים. דוגמה למחלה מקבוצה זו היא DIRA ({{כ}}Deficiency of Interleukin 1 Receptor Antagonist). ב-DIRA מתפתחת מה[[לידה]] פריחה פוסטולרית (Pustular) ונגעים דלקתיים בעצם שאינם זיהומיים. המחלה כרוכה בתמותה רבה. מתן נוגד לקולטן לאינטרלויקין 1 המלאכותי [[Kineret]]{{כ}} (Anakinra) מציל ילדים אלה ומאפשר חיים תקינים{{הערה|שם=הערה12|Aksentijevich I, Masters SL, Ferguson PJ, etal.. An autoinflammatory disease with deficiency of the interleukin-1-receptor antagonist. N Engl J Med 2009;360:2426-37.}}
*דחק תוך תאי הנובע בחלקו מיצירה עודפת של חומרים מחמצנים (Reactive oxidative species) ושפעול מנגנוני דלקת. יש מסלולים רבים שיכולים לגרום לשפעול מנגנון זה. שתי דוגמאות קלאסיות הן:
*#מבנה הקולטן הלא תקין של גורם נמק הגידול (TNF{{כ}}, Tumor Necrosis Factor), שנוצר במחלת TRAPS, אינו מאפשר קיפול ושינוע תקין של החלבון ולכן הוא "נתקע" בתא במקומות שאינו צריך להימצא בהם וגורם לדחק תוך תאי וליצירת דלקת{{הערה|שם=הערה8|}},{{הערה|שם=הערה13|Bulua AC, Simon A, Maddipati R, etal. Mitochondrial reactive oxygen species promote production of proinflammatory cytokines and are elevated inTNFRl-associated periodic syndrome (TRAPS). J Exp Med 2011;208:519-33.}}. חלק גדול מהדלקת במנגנון זה מתווך על ידי אינטרלויקין 1
*#במחלה הנקראת CANDLE {{כ}}(Chronic Atypical Neutrophilic Dermatosis with Lipodystrophy and Elevated temperature) נמצא פגם גנטי הפוגע בתת יחידה 8 של הפרוטאוזום (Proteosome), האחראי לפירוק פסולת חלבונית בתא. אי לכך יש הצטברות של חלבונים בתאים המגרים תגובה דלקתית קשה, המתווכת במקרה זה על ידי אינטרפרון גאמא, ולא אינטרלויקין 1{{הערה|שם=הערה14|Liu Y, RamotY, Torrelo A, etal. Mutations in proteasomesubunit [3type 8 cause chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature with evidence of genetic and phenotypic heterogeneity. Arthritis Rheum 2012;64:895-907.}}

[[קובץ:אוטואינפלמטורית.png|ממוזער|מרכז|520px|טבלה ו. מאפיינים של מספר תסמונות אוטואינפלמטוריות שכיחות ו/או קלאסיות{{ש}}*לא תמיד נמצא תשנית במחלות השולטניות (Dominant) או שתי תשניות במחלות הנסגניות (Recessive){{ש}}
<div style="text-align: left; direction: ltr">
FMF: familial Mediterranean fever; {{ש}}
IL: interleukin; {{ש}}
CAPS: cryopyrin associated periodic syndrome;{{ש}}
TNF: tumor necrosis factor; {{ש}}
TRAPS: TNF receptor associated periodic syndrome; {{ש}}
HIDS/MVKD: hyperimmunoglobulin D syndrome/mevalonic kinase deficiency; {{ש}}
DIRA; deficiency of IL-1 receptor antagonist; {{ש}}
PFAPA: periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, adenitis; {{ש}}
CANDLE: chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature; {{ש}}
JIA: juvenile idiopathic arthritis
</div>]]

==[[PFAPA|תסמונת פי-פאפא]] (PFAPA{{כ}}, Periodic Fever, Aphthous stomatitis, Phayngitis, Adenitis)==

תסמונת פי-פאפא, שתוארה לראשונה ב-1987{{כ}}{{הערה|שם=הערה15|Marshall GS, Edwards KM, Butler J, etal. Syndrome of periodic fever, pharyngitis, and aphthous stomatitis. J Pediatr 1987;110:43-6.}}, היא התסמונת האוטואינפלמטורית השכיחה ביותר בעולם. אמנם לא נמצאה אטיולוגיה גנטית, אך לעתים תכופות יש סיפור משפחתי של פי-פאפא{{הערה|שם=הערה16|Akelma AZ.Cizmeci MN, Kanburoglu MK, etal Is PFAPA syndrome really a sporadic disorder or is it genetic? Med Hypotheses 2013:81:279-81.}}.

הפתוגנזה של המחלה קשורה לשפעול יתר של אינטרלויקין 1{{כ}}{{הערה|שם=הערה17| StojanovS, LapidusS, Chitkara Petal. Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenitis (PFAPA) is a disorder of innate immunity and Thl activation responsive to IL-1 blockade. Proc Natl Acad Sci U S A 2011;108:7148-53.}}. כ-40% מחולי פי-פאפא בישראל הם נשאים של מוטציה בגן MEFV{{כ}} (Mediterranean Fever) של קדחת הים תיכונית המשפחתית{{הערה|שם=הערה18|Berkun Y, Levy R, Hurwitz A, etal. The familial Mediterranean fever gene as a modifier of periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenopathy syndrome. Semin Arthritis Rheum 2011;40:467-72.}}. בדרך כלל גיל ההופעה הוא לפני 5 שנים, אך תוארו מקרים גם במבוגרים{{הערה|שם=הערה19|Padeh S, BrezniakN.Zemer D, etal. Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenopathy syndrome: Clinical characteristics and outcome. J Pediatr 1999:135:98-101.}}. התקפים מתרחשים לרוב כל 21-28 יום, ולעתים ההורים יכולים לנבא את מועד התחלת ההתקף הבא. ההתקפים נמשכים 3-7 ימים וכוללים חום גבוה, אודם ולעתים תפליטים בלוע, שנראה כמו [[דלקת גרון]] סטרפטוקוקלית (Streptococcal), הגדלת קשריות הלימפה בצוואר ובכ-60% [[פצעים בפה]]. לעתים יש [[כאבי בטן]], [[בחילות והקאות - Nausea and vomiting|בחילה והקאה]], [[כאבי מפרקים]] וכאבי ראש. בין ההתקפים הילדים בריאים וגדלים היטב. בדיקות מעבדה מראות עלייה במדדים דלקתיים בזמן ההתקף עם חזרה לנורמה בין ההתקפים. הטיפול המקובל הוא מתן מנה חד פעמית של [[סטרואידים]] (בדרך כלל [[Prednisone]] במינון 0.6-2 מיליגרם לקילוגרם) בתחילת ההתקף (יש לזכור לקחת [[משטח גרון]] בכל מקרה), שלרוב "מחסל" את ההתקף, אך לעתים הטיפול מגביר את תכיפות ההתקפים{{הערה|שם=הערה19}},{{הערה|שם=הערה20| Tasher D, Somekh E, Dalai I. PFAPA syndrome - new clinical aspects revealed. Arch Dis Child 2006;91:981-4.}}. במקרה כזה ניתן לשקול [[הסרת שקדים|הוצאת שקדים]] [ואולי גם אדנואידים (Adenoids)] עם ריפוי של למעלה מ-90% מהמקרים{{הערה|שם=הערה21|Garavello W, Pignataro L, Gaini L, et al. Tonsillectomy in children with periodic fever with aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenitis syndrome. J Pediatr 2011:159:138-42.}},{{הערה|שם=הערה22|Licameli G, Lawton M, Kenna M, Dedeoglu F. Long-term surgical outcomes of adenotonsillectomy for PFAPA syndrome. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2012;138:902-6.}}, או לשקול מתן תרופה מניעתית כ-[[Cimetidine]] או Colchicine{{הערה|שם=הערה20}},{{הערה|שם=הערה23|.Feder HM Jr. [[t:Cimetidine|Cimetidine]] treatment for periodic fever associated with aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis. Pediatr Infect Dis J 1992;11:318-21.}}, אך אלה יעילים רק בכ-30-40% מהחולים. הפרוגנוזה טובה ובדרך כלל ההתקפים חולפים בעשור השני של החיים, אך בכמעט 20% מהחולים יש התקפים, אם כי פחות תכופים, גם אחרי סיום ההתבגרות{{הערה|שם=הערה24|WursterVM, Carlucci JG, Feder HM Jr, Edwards KM. Long-term follow-up of children with periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis syndrome. J Pediatr 2011;159:958-64.}}.

==TRAPS{{כ}} (Tumor Necrosis Factor Receptor Associated Periodic Syndrome)==

התסמונת, שתוארה לראשונה ב-1982 במשפחה סקוטית-אירית{{הערה|שם=הערה25|Williamson LM, Hull D, Mehta R, et al. Familial Hibernian fever. Q J Med 1982;51:469-80.}}, היא התסמונת האוטואינפלמטורית עם תורשה שולטנית השכיחה ביותר. הפגם הגנטי מצוי בזרוע הקצרה של כרומוזום 12 המקודד את אחד הקולטנים בקרומי התא (55 kDa) של גורם נמק הגידול{{הערה|שם=הערה4}}. תשניות הפוגעות במבנה הקולטן, לרוב בשיירי ציסטאין (Cysteine), גורמים למחלה קשה יותר. הפתוגנזה של המחלה כוללת גם פעילות יתר של גורם נמק הגידול בעקבות חסר קשירה של קולטנים המנטרלים את גורם נמק הגידול{{הערה|שם=הערה26| Arkwright PD, McDermott MF, Houton SM, et al. Hyper IgD syndrome (HIDS) associated within vitro evidence of defective monocyte TNFRSF1A shedding and partial response to TNF receptor blockade with etanercept. Clin Exp Immunol 2002;130:484-8.}}, וגם תהליכי דלקת תוך תאיים הנובעים מקיפול ושינוע לא תקין של קולטנים פגומים מתוך התא לקרום ושפעול תהליכים דלקתיים תוך תאיים{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה13}}. ההתקפים מתחילים לרוב בעשור הראשון של החיים, אך בכ-25% ההתקפים מתחילים אצל מבוגרים. התקפים קלאסיים הם ממושכים, נמשכים בין 1-6 שעות וכוללים חום, כאבי בטן, [[שלשולים]], כאבי חזה, אודם ונפיחות סביב העיניים, כאבי מפרקים ו[[כאבי שרירים - Muscle pain|שרירים]] ופריחה אופיינית אדומה וכואבת הנודדת ממרכז הגוף להיקף (Periphery) הגפיים{{הערה|שם=הערה27|Aganna E, Hammond L, Hawkins P, etal. Heterogeneity among patients with tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome phenotypes. Arthritis Rheum 2003;48:2632-44.}}. עמילואידוזיס מתפתח בכ-14-25% מהחולים, בעיקר אלה עם תשניות בשיירי ציסטאין. הטיפול בהתקפים קלים כולל שימוש ב[[נוגדי דלקת לא סטרואידלים|תרופות נוגדות הדלקת שאינם סטרואידים]] (NSAID's,{{כ}} Non Steroidal Anti Inflammatory Drugs). התקפים קשים יותר מגיבים לטיפול בסטרואידים אך לעתים קרובות יש צורך לתת מינונים גבוהים ולא ניתן לגמול את החולים מסטרואידים. בחולים אלה או בחולים עם סיפור משפחתי של עמילואידוזיס יש לתת תרופות ביולוגיות. הטיפול היעיל ביותר הוא טיפול בנוגדי אינטרלויקין 1{{הערה|שם=הערה28|Gattorno M, Pelagatti MA, Meini A, et al. Persistent efficacy of [[t:Anakinra|Anakinra]] in patients with tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome. Arthritis Rheum 2008;58:1516-20.}}, אם כי יש חולים המגיבים ל[[נוגדי TNF|נוגדי גורם נמק הגידול]]{{הערה|שם=הערה29|Bulua AC, Mogul DB, Aksentijevich I, etal. Efficacy of etanercept in the tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome: a prospective, open-label, dose-escalation study. Arthritis Rheum 2012;64:908-13.}}. יש דיווחי מקרים על הצלחת הטיפול בנוגדי אינטרלויקין 6{{כ}}{{הערה|שם=הערה30|Vaitla PM, Radford PM, Tighe PJ, et al. Role of interleukin-6 in a patient with tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome: assessment of outcomes following treatment with the anti-interleukin-6 receptor monoclonal antibody tocilizumab. Arthritis Rheum 2011:63:1151-5.}}.

==תסמונות מחזוריות הקשורות לקריופירין (CAPS{{כ}}, Cryopyrin Associated Periodic Syndromes)==

תסמונות מחזוריות הקשורות לקריופירין הן בעלות תורשה שולטנית וכוללות 3 פנוטיפים (Phenotypes) עיקריים על טווח (Spectrum) של חומרה{{הערה|שם=הערה31|Aksentijevich I, Putnam CD, Remmers EF, et al. The clinical continuum of cryopyrinopathies: novel CIAS1 mutations in North American patients and a new cryopyrin model. Arthritis Rheum 2007;56:1273-85.}}. הגורם לתסמונות הוא פגמים בזרוע הארוכה של כרומוזום 1, המקודד את החלבון קריופירין, שהוא מרכיב חיוני באינפלמזום{{הערה|שם=הערה32|Hoffman H, Mueller J, BrodieD, etal. Mutation of a new gene encoding a putative pyrin-like protein causes familial cold autoinflammatory syndrome and Muckle-Wells syndrome. Nat Genet 2001;29:301-5.}},{{הערה|שם=הערה33|Feldmann J, Prieur AM, Quartier Petal. Chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome is caused by mutations in CIAS1, a gene highly expressed in polymorphonuclear cells and chondrocytes. Am J Hum Genet 2002;71:198-203.}},{{הערה|שם=הערה34|Aksentijevich I, NowakM.Mallah M, etal. De novo CIAS1 mutations, cytokine activation, and evidence for genetic heterogeneity in patients with neonatal-onset multisystem inflammatory disease (NOMID):a new member of the expanding family of pyrin-associated autoinflammatory diseases. Arthritis Rheum 2002:46:3340-8.}}. תסמונות מחזוריות הקשורות לקריופירין הן אבות הטיפוס של תסמונות אוטואינפלמטוריות המתווכות על ידי אינטרלויקין 1. שכיחות תסמונות מחזוריות הקשורות לקריופירין היא כ-1 ל-500,000 אנשים. התסמונת היותר קלה נקראת תסמונת התקררות אוטואינפלמטורית משפחתית (FCAS{{כ}}, Familial Cold Autoinflammatory Syndrome). התקפים מתחילים מהלידה או בסמוך ללידה. חולים מפתחים לאחר חשיפה לקור התקפים קצרים (פחות מ-24 שעות) של פריחה הדומה ל[[אורטיקריה - Urticaria|סרפדת]] (Urticaria) שמתפשטת מהגפיים לגוף, חום (בדרך כלל סביב 38<sup>0</sup>), הזעה, כאבי מפרקים, אודם בעיניים, כאבי ראש ובחילה. הפריחה אינה מגיבה לטיפול [[אנטי היסטמינים|נוגד היסטמין]] ולמעשה לא מדובר בסרפדת טיפוסית אלא בהסננה נויטרופילית של שכבת העור האמצעית (Dermis) ותת העור. התסמונת הבינונית נקראת תסמונת מאקל-וולס (Muckle-Wells syndrome). ההתקפים הם יותר ארוכים, עד 72 שעות, מלווים בחום גבוה, כאבים יותר עזים בראש ובמפרקים, ודלקה הענבייה. בגיל ההתבגרות רוב החולים (עד 70%) מפתחים איבוד שמיעה עד חירשות וכרבע מהחולים מפתחים עמילואידוזיס. הפנוטיפ הקשה ביותר נקרא בארה"ב NOMID {{כ}}(Neonatal-Onset Multisystem Inflammatory Disease) ובאירופה CINCA {{כ}} (Chronic Infantile Neurologic, Cutaneous, Articular syndrome). בתסמונת זו מופיעים מהלידה חום ופריחה כרונית, ובעיקר יש [[דלקת קרום המוח|דלקת כרונית של קרום המוח]] הגורמת ל[[לחץ תוך גולגולתי מוגבר]], אי שקט, הקאות, [[הידרוצפלוס|הִידְרוֹקַן הָרֹאשׁ]] (Hydrocephalus), היקף ראש מוגדל, [[פיגור]] התפתחותי ושכלי, [[פרכוסים]], חירשות ועיוורון (גם מ[[Optic neuritis|דלקת בעצב הראיה]]). כ-50% מהחולים מפתחים תוך השנתיים הראשונות של החיים עיוותי מפרקים קשים, שאינם נובעים מדלקת בתוך המפרק ובקרום הסינוביאלי (Synovium), אלא מגדילה לא תקינה ומוגזמת של הסחוס במרכזי הגדילה של העצם, במיוחד בברכיים ובירכיים. המחלה כרוכה בנכות קשה, תמותה מוקדמת ובהיווצרות עמילואידוזיס בשורדים.

הטיפול בכל שלושת הפנוטיפים הוא בנוגדי אינטרלויקין 1, כאשר יש 3 טיפולים מאושרים:
#Kineret{{כ}} (Anakinra) שהיא נוגד לקולטן לאינטרלויקין 1 בעל מחצית חיים קצרה של מספר שעות ולכן ניתן בזריקה תת עורית יומית. התרופה מאושרת לטיפול ב-NOMID/CINCA{{הערה|שם=הערה35|Goldbach-Mansky R, Dailey NJ, Canna SW, et al. Neonatal-onset multisystem inflammatory disease responsive to interleukin-1 (3 inhibition. N Engl J Med 2006;355:581-92.}}
#[[Arcalyst]]{{כ}} (Rilonacept) שהוא קולטן מלאכותי (Synthetic) לאינטרלויקין 1 עם מחצית חיים של כשבוע, וניתן בזריקה תת עורית שבועית (לא מצוי בישראל){{הערה|שם=הערה36|Hoffman HM, Throne ML, Amar NJ, etal. Efficacy and safety of rilonacept (interleukin-1 trap] in patients with cryopyrin-associated periodic syndromes. Arthritis Rheum 2008;58:2443-5.}}
#[[Ilaris]]{{כ}} (Canakinumab) שהוא נוגדן ייחודי על בסיס אנושי לאינטרלויקין 1-בטא עם מחצית חיים של כמעט חודש וניתן בזריקה תת עורית פעם ב-8 שבועות{{הערה|שם=הערה37|Lachmann HJ, Kone-Paut I, Kuemmerle-Deschner JB, etal, for the [[t:Canakinumab|Canakinumab]] in CAPS Study Group. Use of[[t:Canakinumab|Canakinumab]] in the cryopyrin-associated periodic syndrome. N Engl J Med 2009;360:2416-25.}}.{{ש}}Ilaris נמצא בסל הבריאות הישראלי לטיפול בתסמונות מחזוריות הקשורות לקריופירין. במקרים קשים, בעיקר עם מעורבות של מערכת העצבים המרכזית, יש לעתים צורך להגביר את תדירות ומינון התרופה{{הערה|שם=הערה39|Caorsi R, Lepore L, Zulian F, et al.The schedule of administration of [[t:Canakinumab|Canakinumab]] in cryopyrin associated periodic syndrome is driven by the phenotype severity rather than the age. Arthritis ResTher 2013;15:R33.}},{{הערה|שם=הערה38|Kuemmerle-Deschner JB, Hachulla E, Cartwright R, etal. Two-year results from an open-label, multicentre, phase III study evaluating the safety and efficacy of [[t:Canakinumab|Canakinumab]] in patients with cryopyrin-associated periodic syndrome across different severity phenotypes. Ann Rheum Dis 2011;70:2095-102,}}

יש להדגיש את חשיבות האבחנה והטיפול המוקדמים מכיוון שבדרך כלל הנזק לשמיעה, לראייה ולעצמות אינו הפיך לאחר שנוצר{{הערה|שם=הערה40|Sibley CH, PlassN, Snow J, et al. Sustained response and prevention of damage progression in patients with neonatal-onset multisystem inflammatory disease treated with anakinra: a cohort study to determine three- and five-year outcomes. Arthritis Rheum 20121:64:2375-86.}},{{הערה|שם=הערה41|Kuemmerle-Deschner JB, Koitschev A, et al. Hearing loss in Muckle-Wells syndrome. Arthritis Rheum 2013;65:824-31.}}.

==תסמונת יתר [[אימונוגלובולין D]] או תסמונת חסר מבלונט קינאז (Hyperimmunoglobulin D syndrome or Mevalonate kinase deficiency syndrome)==

התסמונת, שתוארה לראשונה בהולנד ב־1984{{כ}}{{הערה|שם=הערה42|van der Meer JW.Vossen JM.Radl J, et al.Hyperimmunoglobulinaemia Dand periodic fever: a new syndrome. Lancet 1984;1:1087-90.}}, היא למעשה מחלה מטבולית הנובעת מפגם בזרוע הארוכה של כרומוזום 12 הגורם לחסר באנזים מבלונט קינאז
(Mevalonate kinase){{הערה|שם=הערה43|Houton SM, KuisW, Duran M, et al. Mutations in MVK, encoding mevalonate kinase, cause hyperimmunoglobulinaemia Dand periodic fever syndrome. Nat Genet 1999;22:175-7.}},{{הערה|שם=הערה44|Drenth JP, Cuisset L, Grateau G, et al. Mutations in the gene encoding mevalonate kinase cause hyper-lgDand periodic fever syndrome. Nat Genet 1999;22:178-81.}}, החשוב במסלול יצירת הכולסטרול. המחלה, בעלה תורשה נסגנית, מתחילה בשנה הראשונה של החיים, לעתים תכופות לאחר חיסונים, המהווים גירוי חשוב של התקפים. ההתקפים נמשכים בין 3 ל-7 ימים וקורים בין 3 ל-6 שבועות. מלבד חום, חולים מפתחים בהתקף קלאסי כאבי בטן, הקאות ושלשולים, פריחה מפושטת, כאבי מפרקים, פצעים בפה והגדלת קשריות לימפה בצוואר. מלבד העלייה במדדים דלקתיים ניתן למדוד בעת התקף רמה גבוהה של חומצה מבלונית (אחת מהחומצות האורגניות) בשתן. אמנם התסמונת נקראת יתר אימונוגלובולין D, אך במחלות דלקתיות רבות אחרות יש בדם רמה גבוהה של אימונוגלובולין D, ומאידך בחולים רבים בתסמונת זו, בעיקר בילדים מתחת לגיל 3 שנים, רמות אימונוגלובולין D תקינות. ניתן לטפל בהתקפים קלים בתרופות נוגדות הדלקת שאינם סטרואידים. במקרים קשים ניתן לטפל בנוגדי גורם נמק הגידול או נוגדי אינטרלויקין 1, שניהם בעלי יעילות דומה בתסמונת זו{{הערה|שם=הערה45|Simon A; International HIDS Study Group. Long-term follow-up, clinical features, and quality of life in a series of 103 patients with hyperimmunoglobulinemia D syndrome. Medicine (Baltimore) 2008:87:301-10.}}. יש שנותנים נוגדי אינטרלויקין 1 עם מחצית חיים קצרה (כמו Kineret) רק בתחילת התקף (טיפול לפי דרישה){{הערה|שם=הערה46|Bodar EJ, KuijkLM, Drenth JP, van der Meer JW, Simon A, Frenkel J. On-demand [[t:Anakinra|Anakinra]] treatment is effective in mevalonate kinase deficiency. Ann Rheum Dis 2011;70:2155-8.}}. הפרוגנוזה בדרך כלל טובה, בחולים מבוגרים תדירות ועוצמת ההתקפים פוחתת והסיכוי לפתח עמילואידוזיס או תמותה מוקדמת הוא קטן (כ-3%){{כ}}{{הערה|שם=הערה45}}.

==דלקת מפרקים אידיופתית של הנעורים מהסוג המערכתי (JIA{{כ}}, Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis)==

זהו סוג ייחודי של דלקת מפרקים מתוך 6 סוגים לפחות של [[דלקת מפרקים כרונית אידיופתית של גיל הילדות - Juvenile idiopathic arthritis|דלקת מפרקים בגיל הילדות]] (מתחת לגיל 16) המופיע בכ-1:5,000-10,000 ילדים {{הערה|שם=הערה47|Ravelli A, Martini A. Juvenile idiopathic arthritis. Lancet 2007:369:767-78.}}. בניגוד לסוגים אחרים של דלקת מפרקים הנחשבים למחלות אוטואימוניות, הסוג המערכתי של דלקת מפרקים נחשב לתסמונת אוטואינפלמטורית. במבוגרים המחלה נקראת מחלת סטיל (Still's disease) על שם הרופא הבריטי שתיאר מחלה זו ב-1897. דלקת מפרקים מערכתית מתבטאת בתחילה כחום לסירוגין (Intermittent) פעם או פעמיים ביום, שיורדים לנורמה או אף מתחת לנורמה, ובפריחה מקולארית (Macular) בצבע סלמון-ורוד המופיעה בעיקר על הגו והירכיים, בדרך-כלל בזמן הופעת החום. בנוסף לעתים קרובות מוצאים הגדלה של הכבד, הטחול וקשריות הלימפה ולפעמים מעורבות דלקתית של [[דלקת קרום ושריר הלב - Perimyocarditis|קרומי הלב]] ו[[דלקת ריאות|הריאות]]. דלקת המפרקים יכולה להופיע בתחילת המחלה, אך הופעתה יכולה להתעכב אפילו מספר חודשים כאשר מעורבות המפרקים יכולה להיות קלה (מיעוט מפרקים) או קשה (רב מפרקית). יש סיכוי לתמותה של עד 0.6-2% מהחולים מסיבוכים של הדלקת [תסמונת הפעלת מקרופאג (Macrophage activation syndrome), [[יתר לחץ דם ריאתי]] ועוד] או הטיפול (זיהומים). בעבר, החולים טופלו בעיקר בסטרואידים, כאשר טיפולים אחרים המקובלים בדלקות מפרקים כמו תרופות נוגדות הדלקת שאינם סטרואידים, [[Methotrexate]] ונוגדי גורם נמק הגידול אלפה (TNF α) אינם יעילים במיוחד{{הערה|שם=הערה48|BeukelmanT, Patkar NM, Saag KG, etal. 2011 American College of Rheumatology recommendations for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: initiation and safety monitoring of therapeutic agents for the treatment of arthritis and systemic features. Arthritis Care Res (Hoboken) 2011;63:465-82.}}. אולם, נמצא שמתן נוגדי אינטרלויקין 1 ואינטרלויקין 6 יעילים מאוד בטיפול בחולים אלה{{הערה|שם=הערה49|Quartier P, AllantazF, CimazR, etal. A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial with the interleukin-1 receptor antagonist [[t:Anakinra|Anakinra]] in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis (ANAJIS trial). Ann Rheum Dis 2011;70:747-754.}},{{הערה|שם=הערה50|Lovell DJ, Giannini EH, Reiff AO, etal. Long-term safety and efficacy of rilonacept in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis (sJIA). Arthritis Rheum 2013, EPUB.}},{{הערה|שם=הערה51|Ruperto N, Brunner HI, Quartier Petal. Two randomized trials of [[t:Canakinumab|Canakinumab]] in systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med 2012;367:2396-406.}},{{הערה|שם=הערה52|DeBenedettiF, Brunner HI, Ruperto N, etal. Randomized trial of tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med 2012:367:2385-395.}}, גם בתסמינים המערכתיים וגם בדלקת המפרקים, והטיפול הביולוגי מקובל כבר בשלב מוקדם כשלא ניתן לגמול את החולים מסטרואידים{{הערה|שם=הערה48|}}.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.themedical.co.il/magazines/medical45/index.html מבוא לתסמונות אוטואינפלמטוריות], TheMEDICAL

{{ייחוס|פרופ׳ פנחס השקס, מנהל היחידה לריאומטולוגיה ילדים, המרכז הרפואי שערי צדק, ירושלים}}

<center>'''פורסם במגזין מדיקל לרופאים בישראל, גליון 45, ספטמבר 2013, TheMEDICAL'''</center>

[[קטגוריה: אלרגיה ואימונולוגיה]]
[[קטגוריה: ילדים]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: פנימית]]
[[קטגוריה: ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

כאב עצמות - טיפול בקרינה - Bone pain - radiation therapy

2016-04-13T13:38:22Z

רותם קנר:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=כאב עצמות - טיפול בקרינה
|שם לועזי=Bone pain - radiation therapy
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר סווטלנה זלמנוב-פיירמן{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|טיפול בקרינה}}
גרורות בעצמות הן סימן של מחלה מפושטת, ומצב זה כרוך בהרבה מקרים ב[[כאב]] עז, הגבלת תנועה וסבל רב. ב-70% מהחולים הסובלים מגרורות בעצמות, הגידול הראשוני הוא [[סרטן שד]] או [[סרטן ערמונית]]{{הערה|שם=הערה1|Coleman RE. Skeletal complications of malignancy. Cancer 1997;80(Suppl 8):1588-1594}}. גידולים מוצקים אחרים עם נטייה גבוהה לשלוח גרורות לעצמות הם [[סרטן ריאה]], [[סרטן הכליה|כליה]], [[סרטן בלוטת התריס|בלוטת התריס]] ו[[מלנומה]].

סיכויי ההישרדות של חולי סרטן שד או ערמונית עם תהליך גרורתי בעצמות בלבד ארוכים יחסית וההישרדות החציונית היא 2-4 שנים{{הערה|שם=הערה1}},{{הערה|שם=הערה2|Coleman RE, Rubens RD. The clinical course of bone metastases from breast cancer. Br J Cancer 1987;55:61-66}}. לכן, יש חשיבות עליונה לטיפול בכאב, למניעת [[שברים]] פתולוגיים או לחץ על חוט השדרה ולשמירה על איכות החיים.

30-40% מכלל המטופלים ביחידת [[קרינה]] במכון אונקולוגי רב תחומי מקבלים טיפול קרינתי להקלה. מתוכם 60-70% - להקלה בכאבים בעצמות, כלומר 20-30% מכלל המטופלים ביחידת קרינה סובלים מגרורות בעצמות.

טיפול פליאטיבי בקרינה הוא אחד הכלים היעילים ביותר להקלה על כאבים בעצמות. פעמים רבות מדובר בחולים לאחר טיפולים רבים: ניתוחים חוזרים, כימותרפיה ממושכת, קרינה ראשונית. טיפול קרינתי להקלה על כאבים בעצמות הוא טיפול קל, קצר, זמין, לרוב ללא צורך באשפוז ודורש ביקור אחד בלבד ביחידת קרינה. טיפול קרינתי ל[[SCC|תסמונת דחיסת חוט השדרה]] הוא ממושך יותר, אך הכרחי לשמירת ניידות המטופל.

גם כאשר לא ניתן לרפא את החולה או להאריך את חייו, עדיין יש חשיבות עליונה לשמור על איכות חייו. טיפול קרינתי פליאטיבי הוא טיפול פשוט וללא תופעות לוואי עם אחוזי תגובה גבוהים יחסית.

==שיטות טיפול קרינתי פליאטיבי==

טיפול קרינתי ניתן באופן כללי למטרת ריפוי, כטיפול משלים לאחר ניתוח או כטיפול פליאטיבי.

ברוב המקרים, טיפול קרינתי פליאטיבי הוא קצר ונטול תופעות לוואי. לרוב משתמשים בשיטת קרינה מקוצרת (Hypofractionation): מנת קרינה גבוהה יחסית [מעל 2 גריי (Gray)] בכל מקטע (Fraction) ומספר המקטעים נמוך יחסית, כך שגם מנת הקרינה הכוללת היא נמוכה.

טיפול קרינתי הוא תהליך הכולל שלושה שלבים: לאחר שהתקבלה החלטה על טיפול בקרינה, המטופל עובר תכנון קרינה - סימולציה (Simulation); בשלב שני נעשה חישוב התפלגות המנה ומספר יחידות מוניטור של המאיץ הנדרש ע"י הפיזיקאי; שלב שלישי הוא הטיפול עצמו.

היום, ברוב מכוני הקרינה בארץ החולה עובר סימולציה במכשיר [[CT|טומוגרפיה ממוחשבת]] (CT{{כ}}, Computed Tomography), ועל גביו אונקולוג מומחה בקרינה מסמן את האזור שיש להקרין (לדוגמה: עצם הנגועה בגרורות) וכן איברים בריאים שצריך לשמור עליהם.

היום, בעידן של טיפול בקרינה תלת-ממדית המבוסס על הדמיה בטומוגרפיה ממוחשבת, כבר אין צורך בשדות גדולים, הכוללים לפחות 2 חוליות מעל ומתחת החוליה הנגועה, כפי שהיה נהוג בעידן של טיפול הקרינה הדו-ממדי המבוסס על הדמיה במַדְמֶה (Simulator) "רגיל" - מכשיר רנטגן המסוגל לבצע שיקוף וצילום.

כל התהליך של סימולציה ותכנון קרינה במקרים פליאטיביים הוא בדרך כלל קצר ופשוט. ניתן להתחיל בטיפול תוך שעה-שעתיים לאחר הסימולציה.

==טיפול בקרינה בגרורות כואבות בעצמות==

טיפול בקרינה בגרורות בעצמות הוא שיטה ידועה וחשובה בתוך מגוון טיפולים פליאטיביים. במקרה של הקלה בכאבים עקב גרורות בעצמות הוא יעיל ב-50-90% מהמקרים, ואין לו, על פי רוב, תופעות לוואי.
ניתן לשלב טיפול בקרינה עם טיפולים אחרים, לדוגמה: [[Bisphosphonates|ביספוספונטים]] (Bisphosphonates) ו/או טיפול תרופתי.

במשך שנים רבות ניתן הטיפול המקובל (Standard) במנה של 30 גריי ב-10 מקטעים לאזורים הנגועים והכואבים.

במספר ניסוים קליניים אקראיים שפורסמו, השוו את הטיפול הארוך - 30 גריי ב-10 מקטעים או 24 גריי ב-6 מקטעים, לטיפול חד-פעמי בקרינה - 8 גריי במקטע אחד{{הערה|שם=הערה3|Bone Pain Trial Working Party. 8Gy single fraction radiotherapy for the treatment of metastatic skeletal pain: randomized comparison with multifraction schedule over 12 months of patient follow up. Radiother Oncol 1999;52:111-121}},{{הערה|שם=הערה4|Gaze MN, Kelly CG, et al. Pain relief and quality of life following radiotherapy for bone metastases: a randomized trial of two fractionation schedules. Radiother Oncol 1997;45:109-116}},{{הערה|שם=הערה5|Hartsell WF, Scott CB, et al. Randomized trial of short-versus log-course radiotherapy for palliation of bone metastases. J Natl cancer Inst 2005;97:798-804}},{{הערה|שם=הערה6|Steeland E, Erikstein B, et al. The effect of a single fraction compared to multiple fractions on painful bone metastases: a global analysis of the Dutch Bone Metastases Study. Radiother Oncol 1999;52:101-109}}. בסך הכל יותר מ-4,000 חולים עם גרורות כואבות בעצמות מאירופה, מאמריקה ומקנדה עברו רנדומיזציה (Randomization). התוצאות היו זהות בכל העבודות: טיפול חד-פעמי בקרינה נמצא יעיל כמו טיפול ממושך יותר בקרינה. גם מבחינת אחוזי תגובה לטיפול, משך התגובה וההישרדות הכללית, היו התוצאות זהות בשתי הקבוצות בכל המחקרים הקליניים שפורסמו.

הטיפול בקרינה הביא להקלה בכאב אצל 65% מהמטופלים במחקר אמריקאי{{הערה|שם=הערה5}}, אצל 68% במחקר מהולנד{{הערה|שם=הערה6}}, ואצל 78% במחקר מאנגליה{{הערה|שם=הערה3}}, ללא קשר באילו מקטעים ובכמה מהם החולה קיבל את הטיפול: 8 גריי במקטע אחד, או ממושך יותר: 30 גריי ב-10 מקטעים או 24 גריי ב-6 מקטעים.

חשוב לציין שחלק מהחולים הרגישו היעלמות מוחלטת של הכאב: כ-15% במחקר אמריקאי, ועד 57% - במחקר אנגלי.
משך התגובה הוא 6-24 חודשים בעבודות שונות. משך התגובה וההישרדות הכללית היו זהים בשתי הקבוצות בכל המחקרים הקליניים שפורסמו.

מכלל העבודות הללו ניתן להסיק מספר מסקנות נוספות:
# התגובה לטיפול הייתה טובה יותר כאשר החולים הופנו לטיפול בעת כאב בינוני לעומת כאב חזק (כלומר: חשוב להפנות את החולים לטיפול בזמן, ולא להמתין להתגברות הכאב)
# החולים הרגישו הקלה בכאב כעבור 5-14 ימים מיום הטיפול בשתי הקבוצות
# לא היו תופעות לוואי בשתי הקבוצות
# מספרם של שברים פתולוגיים בשדות קרינה היה נמוך מאוד - 2-4% בלבד
# הקלת הכאבים אינה תלויה במנת הקרינה (No dose response relationship). כלומר, ברוב המקרים ניתן לטפל במקטע אחד בלבד של 8 גריי

משתמע מכך, שמנגנון ההקלה בכאבים לא תלוי בהקטנה של מסת הגידול, אלא מבוסס על שינוי בתפקוד של תאים מפרקי עצם (Osteoclasts) הגורמים לספיגה (Resorption) של העצם.

לא בכל המקרים של גרורות כואבות בעצמות ניתן לתת את הטיפול המקוצר. קיימת הגבלה בגודל השדה הקרינתי כאשר מדובר בתהליך גרורתי מפושט, לדוגמה: בעצמות אגן ושדה קרינה שהוא מעל 20x15 סנטימטר (ס"מ). במקרים הללו הטיפול המומלץ הוא 30 גריי ב-10 מקטעים.

==טיפול קרינתי ב[[SCC|תסמונת דחיסת חוט השדרה]] (SCC{{כ}}, Spinal Cord Compression)==

דחיסת חוט השדרה הוא לחץ על חוט השדרה. לחץ כזה נחשב כמצב חירום באונקולוגיה, הדורש התערבות מיידית.
כאב הולך ומתגבר בגב באזור הלחץ על חוט השדרה הוא סימן קליני ראשוני ברוב המקרים. הכאב מחמיר בשכיבה וגם בתנועה, והרבה פעמים הוא מלווה בכאב שורשי (Radicular). חולשה בגפיים (בעיקר בגפיים תחתונות) היא סימן קליני שני בשכיחות, ונמצא ב-80% מהמקרים{{הערה|שם=הערה9|Spinazze S, CaraceniA, et al. Epidural spinal cord compression. Critical Reviews in Oncology/Hematology 2005;56:397-406}}.

אחד הגורמים הפרוגנוסטיים המשפיעים ביותר על תוצאות הטיפול הוא מהירות התפתחותם של הסימנים הנוירולוגיים והמצב התנועתי (Motor) לפני תחילת הטיפול. אי לכך, לאבחון מהיר והתחלת הטיפול תוך 24 שעות יש השפעה על תוצאות הטיפול{{הערה|שם=הערה7|Rades D, Heidenreich F, et al. Final results of a prospective study of the prognostic value of the time to develop motor deficits before irradiation in metastatic spinal cord compression, Int J RadiatnOncol Biol Phys 2002;53:975-979}},{{הערה|שם=הערה8|Halperin EC, Perez CA, Brady LW. Principles and Practice of Radiation Oncology. Chapter 91. Fifth Edition .Lippincott Williams &Wilkins}},{{הערה|שם=הערה9}}. אבחון וטיפול מהירים מאפשרים לשמור על ניידות המגיעה ל-74% מן החולים.

חשוב להתחיל בטיפול ב[[סטרואידים]] עוד לפני האבחון ההדמייתי (Radiologic), ברגע שיש חשד לתסמונת דחיסת חוט השדרה, כדי להקטין את הבצקת בחוט השדרה{{הערה|שם=הערה8}}.
{{ש}}במשך השנים היה טיפול קרינתי טיפול ראשוני עיקרי בתסמונת דחיסת חוט השדרה.
ב-2006 פורסמו תוצאות של ניסוי קליני אקראי{{הערה|שם=הערה10|Patchell RA, Tibbs PA, et al. Direct decompressive surgical resection in the treatment of spinal cord compression caused by metastatic cancer: a randomized trial. Lancet 2005;366:643-648}}, שבו הושוותה קרינה מיידית (30 גריי ב-10 מקטעים) לניתוח (Decompressive surgery) מיידי בשילוב טיפול בקרינה לאחר הניתוח.

בעבודה זו הוחל בקרינה ובוצע ניתוח בטווח של 24 שעות מרגע האבחון. גיוס החולים בעבודה זאת הופסק בטרם זמן, מכיוון שבניתוח (Analysis) ראשוני של התוצאות נמצא יתרון מובהק סטטיסטי לטובת ניתוח כטיפול ראשוני.

84% מהחולים המרותקים למיטה הפכו לניידים (Ambulatory) לאחר שעברו ניתוח וקרינה, לעומת 25% מהחולים שטופלו בקרינה בלבד. בקבוצה שקיבלה טיפול ניתוחי וקרינה, היו החולים ניידים לאחר הטיפול במשך 5 חודשים בממוצע, לעומת פחות מחודשיים בקבוצה של קרינה בלבד. כל התוצאות היו מובהקות סטטיסטית.
כתוצאה מכך, כל החולים הנמצאים במצב כללי טוב חייבים להיבדק גם ע"י כירורג לצורך הערכת התאמה לניתוח מיידי.

בעבודה רטרוספקטיבית (Retrospective) אחרת שכללה 1,304 חולים שסבלו מתסמונת דחיסת חוט השדרה{{הערה|שם=הערה11|Rades D, Stalpers LJ, et al. Evaluation of five radiation schedules and prognostic factors for metastatic spinal cord compression. J Clin Oncol 2005;23:3366-3375}}, וטופלו בקרינה בלבד במנות ומקטעים שונים (2 גריי20x,{{כ}} 2.5 גריי15x,{{כ}} 3 גריי10x,{{כ}} 8 גריי1x){{כ}}, נצפה שיפור נוירולוגי-תנועתי ב-26-31% מהמקרים, ו-63-74% מהחולים נשארו ניידים, אבל שיעור ההישנויות לאחר הטיפול בקרינה, במשך שנתיים, היה נמוך יותר בין החולים שטופלו בנוהל (Protocol) טיפולי ממושך יותר, עם מנת קרינה גבוהה יותר: 7% לעומת 26%.

אי לכך, הטיפול הקרינתי המקובל היום בתסמונת דחיסת חוט השדרה הוא 30 גריי ב-10 מקטעים. בקרב חולים עם תוחלת חיים צפויה קצרה ניתן להשתמש בשיטת קרינה מקוצרת - 20 גריי ב-5 מקטעים או אפילו 8 גריי במקטע אחד או שניים, עם הפרש של שבוע בין המקטעים.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=2680&sheetid=172 שימוש בקרינה בטיפול בכאב בעצמות], מדיקל מדיה

{{ייחוס|ד"ר סווטלנה זלמנוב-פיירמן}}
<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, דצמבר 2009, גיליון מס' 19, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:אונקולוגיה]]
[[קטגוריה:כאב]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]
[[קטגוריה:רדיותרפיה]]

מניעת שבץ מוחי בחולים עם פרפור פרוזדורים - Stroke prevention in atrial fibrillation patients

2016-04-11T12:58:14Z

רותם קנר: /* אטימת אוזנית העלייה השמאלית (Percutaneus Left Atria; Appendage Obliteration) */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מניעת שבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים
|שם לועזי=
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר סיון בלוך, פרופ' נתן בורנשטיין
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[אירוע מוח]], [[פרפור פרוזדורים]] , [[תרופות נוגדות קרישה חדשות]]}}
[[פרפור פרוזדורים]] הוא גורם סיכון בלתי תלוי ל[[אירוע מוח|שבץ מוח איסכמי]]. מהן האפשרויות הטיפוליות בחולים עם פרפור פרוזדורים וכיצד ניתן להפחית אצלם את הסיכון להיארעות של שבץ מוח.

פרפור פרוזדורים הוא [[הפרעת קצב]] שכיחה וגורם שכיח לשבץ מוח במנגנון תסחיפי (Cardioembolic). היות ששכיחות פרפור פרוזדורים עולה עם הגיל, ולאור העובדה שתוחלת החיים באוכלוסיית העולם המערבי עולה, הרי ששכיחות הפרעת קצב זו הולכת וגוברת, וצפויה להמשיך ולעלות אף יותר. שבץ מוח הוא גורם הנכות השכיח ביותר בעולם המערבי ואחד משלושת הגורמים השכיחים ביותר לתמותה. בכ-85% מהחולים הסובלים משבץ מוח חד, הגורם לשבץ הוא איסכמיה על רקע פקיק (Thrombotic) או תסחיף של פקיק (Thromboembolic). עוד ידוע כי כ-20% מתוך מקרי השבץ המוחי האיסכמי נגרמים על רקע פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה1|Miasaka Y, Barnes ME, Gersh BJ, Cha SS, Bailey KR, Abhayaratna WP, et al. Secular trends in incidence of atrial fibrillation in Olmsted Country, Minnesota, 1980 to 2000, and implication on the projection for future prevalence. Circulation.2006;114:119-125.}},{{הערה|שם=הערה2|Go A.S. The epidemiology of atrial fibrillation in eldery persons; the tip of the iceberg. Am J Geriatr Cardiol.2005;14:56-61.}}.

פרפור פרוזדורים הוא גורם סיכון בלתי תלוי לשבץ מוח איסכמי, ולחולים עם פרפור פרוזדורים סיכון מוגבר פי חמישה ללקות בשבץ מוח איסכמי בהשוואה לאוכלוסיה בעלת מאפיינים דומים אך ללא פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה3|Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke;the Framingham study. Stroke.1991;22:983-988.}}.

יש מספר גורמי סיכון המעלים שכיחות פרפור פרוזדורים, כגון [[השמנת יתר]], [[יתר לחץ דם]] ו[[סוכרת]]. גם שכיחות גורמי סיכון אלה עולה באוכלוסיה בשנים האחרונות, ומכאן סיבה נוספת לעלייה עתידית בשכיחות של פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה2}}. כיום ישנן אפשרויות טיפוליות נוספות בחולים עם פרפור פרוזדורים, אשר מפחיתות את הסיכון להיארעות של שבץ מוח. חלופות טיפוליות אלו מאפשרות טיפול יעיל ובטוח במרבית החולים הלוקים בפרפור פרוזדורים ומהוות התקדמות משמעותית ופריצת דרך במניעת שבץ מוח בחולים הללו.

==הערכת חומרת הסיכון==

לשם הערכת חומרת הסיכון לשבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים, שלא על רקע מחלה של מסתמי הלב, קיימים שני סרגלים (Scales) שימושיים{{הערה|שם=הערה4|Wann L. S, Curtis A.B, January C.T, Ellenbogen K.A, Lowe J.E., Mark Estes M et al. 2011 ACCF/AHA/HRS Focused Update on the Management of Patients With Atrial Fibrillation (Updating the 2006 Guideline): Title and subTitle Break. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2011;57(2):223-242.}},{{הערה|שם=הערה5|Lip GY, Frison L, Halperin JL, Lane DA. Identifying patients at high risk for stroke despite anticoagulation: a comparison of contemporary stroke risk stratification schemes in an anticoagulated atrial fibrillation cohort. Stroke. 2010;41(12):2731-8.}}:
<blockquote>

# דירוג{{כ}} CHADS<sub>2</sub> - [[אי ספיקת לב - Congestive heart failure|אי ספיקת לב]] ('''C'''ongestive heart failure), יתר לחץ דם ('''H'''ypertension), גיל מעל 75 {{כ}}('''A'''ge over 75y), סוכרת ('''D'''iabetes mellitus), שבץ או [[TIA|אירוע איסכמי חולף]] ('''S'''troke or TIA) {{ש}}(טבלה מספר 1, גרף מספר 1)
#דירוג CHA<sub>2</sub>DS<sub>2</sub>-VASc{{כ}} - אי ספיקת לב ('''C'''ongestive heart failure), יתר לחץ דם ('''H'''ypertension), גיל מעל 75 {{כ}}('''A'''ge over 75y), סוכרת ('''D'''iabetes mellitus), שבץ או אירוע איסכמי חולף ('''S'''troke or TIA), [[מחלות כלי דם|מחלת כלי דם]] ('''V'''ascular disease), גיל - 65-74 ('''A'''ge 65-74y), מין - אישה ('''S'''ex '''c'''ategory - female) {{ש}}(טבלה מספר 2)

</blockquote>
על פי ההנחיות, ניקוד מעל 1 באחד מהסרגלים הללו, הוא הוריה לטיפול מניעתי ב[[נוגדי קרישה]] (Anticoagulants). ניקוד השווה ל-1 עדיין שנוי במחלוקת ותלוי בגורם הסיכון המסוים. ניקוד של 0 הוא הוריה לטיפול ב[[נוגדי טסיות|נוגדי צימות טסיות]] (Antiaggregants).

יש לציין כי [[אירוע איסכמי חולף]] (TIA{{כ}}, Transient Ischemic Attack) או שבץ מוח מביאים כבר לניקוד של שתי נקודות לפחות. כלומר, הוריה מלאה לטיפול נוגד קרישה. היות שהטיפול בנוגדי קרישה טומן בחובו סיכון לדמם משמעותי, הרי בחישוב סיכון מול תועלת קיים סרגל להערכת הסיכון לדימום בחולים הסובלים מפרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה6|Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, Lip GY. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest. 2010 ; 138(5): 1093-100.}}:

HAS-BLED score - Hypertension ,Abnormal liver or renal function, Stroke, Bleeding , Labile INRs, Elderly, Drugs or [[אלכוהול|Alcohol]]
{{ש}}(טבלה מספר 3, גרף מספר 2)

הסרגלים המוזכרים עברו תיקוף מלא והוכחו כיעילים, והם בעלי משמעות ושייכות (Relevance) קלינית בהחלטה על קו הטיפול המניעתי לשבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה5}},{{הערה|שם=הערה6}},{{הערה|שם=הערה7|Wrigley BJ, Shantsila E, Lip GY. Percutaneous coronary intervention in anticoagulated patients and balancing the risk of stroke and bleeding: to interrupt or not to interrupt? Chest. 2010;138(4):771-4.}}.

{|cellpadding="4" dir="ltr"
!dir="rtl"|טבלה 1. הערכת הסיכון לשבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים שלא ממקור מסתמי
|-
|-
!The CHADS<sub>2</sub> score
|-
|Congestive heart failure (1 point)
|-
|Hypertension (1 point)
|-
|Age > 75 years (1 point)
|-
|Diabetes mellitus (1 point)
|-
|Stroke or TIA (2 points)
|}

<big>גרף 1. הסיכון לשבץ מוח כתלות בניקוד CHADS<sub>2</sub></big>
[[קובץ:CHADS2.png|ממוזער|מרכז|600px|Annual CVA risk according to CHADS2 score in non-valvular AF]]

{|cellpadding="4" dir="ltr"
!"colspan="2"|טבלה 2. סרגל נוסף להערכת הסיכון לשבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים שלא ממקור מסתמי
|-
!colspan="2" |The CHA<sub>2</sub>DS<sub>2</sub>-VASc Score
|-
|Congestive heart failure/Left ventricular systolic dysfunction
|1
|-
|Hypertension
|1
|-
|Age > 75 years
|2
|-
|Diabetes mellitus
|1
|-
|Stroke/TIA/Thromboembolism
|2
|-
|Vascular disease (Myocardial infarction/Peripheral artery disease/Aortic plaque)
|1
|-
|Age - 65-74 years
|1
|-
|Sex - female
|1
|}

<big> גרף 2. הסיכון לדימום כתלות בסרגל HAS-BLED</big>

[[קובץ:HAS-BLED.png|ממוזער|מרכז|600px|Bleeding rates according to the HAS-BLED score in non-valvular a fib
]]

[[קובץ:דמם3.png|ממוזער|מרכז|600px|טבלה 3. סרגל להערכת סיכון לדמם בחולים הסובלים מפרפור פרוזדורים]]

==קו הטיפול המניעתי==

לאור השכיחות העולה של פרפור פרוזדורים והסיכון המוגבר בחולים אלה לשבץ מוח איסכמי, נעשו עבודות מחקריות רבות שבדקו את הטיפולים השונים בהקשר של מניעת שבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים. עבודות אלו היוו את התשתית להנחיות טיפוליות בחולים הללו.

נוגד הקרישה [[Coumadin]]{{כ}} (Warfarin), נוגד של [[ויטמין K]], הוא תכשיר נוגד הקרישה בעל השימוש הנרחב ביותר. זה מספר עשורים הצטבר ניסיון קליני רב בשימוש ב-Coumadin. היא תרופה זולה, עם אפשרות מעקב אחרי הטווח הטיפולי של התרופה על ידי בדיקת המעבדה [[יחס בינלאומי מתוקנן]] (INR{{כ}}, International Normalized Ratio) - הטווח הטיפולי שלה הוא בין 2.0 ל־3.0 - וקיום נוהל (Protocol) מתוקף לתקנון תפקודי הקרישה במידת הצורך בחולים הנוטלים Coumadin. בנוסף, בהסתמך על העבודות השונות, הוכחה יעילותה של תרופה זו במניעת שבץ מוח, עם הפחתת הסיכון היחסי לשבץ מוח בכ־2/3 בהשוואה לאינבו (Placebo) והפחתת הסיכון היחסי לשבץ מוח בכ־40% בהשוואה לטיפול ב-[[t:Acetylsalicylic acid|Aspirin]]{{כ}} (Acetylsalicylic acid){{הערה|שם=הערה8|Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis; Anthitrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2007;146:857-867.}}. מספר עבודות גדולות הדגימו יעילות חד משמעית של Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי הן בהשוואה לטיפול ב-Aspirin והן בהשוואה לטיפול משולב של נוגדי צימות טסיות ־ Aspirin עם [[Clopidogrel]], שאכן מוריד סיכון לשבץ מוח בהשוואה לטיפול ב-Aspirin בלבד, אך פחות יעיל מהטיפול ב-Coumadin{{הערה|שם=הערה9|Connolly SJ, Pogue J, Hart RG, Hohnloser SH, Pfeffer M, Chrolavicius S, Yusuf S. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;360(20):2066-2078.}}.

עם זאת, לשימוש ב-Coumadin יש מספר מגבלות, ביניהן חלון טיפולי צר, עם אירועים איסכמיים מסכני חיים בטווח של תת פעילות (יחס בינלאומי מתוקנן נמוך מ־2.0) ודימומים משמעותיים כולל [[דימום מוחי|דימומים תוך־מוחיים]] בטווח של יתר פעילות (יחס בינלאומי מתוקנן מעל 3.0). איזון חולה בחלון הטיפולי הוא בגדר אתגר, זאת על רקע פעולות גומלין (Interactions) של התרופה עם מזון ועם תרופות אחרות (טבלה מספר 4).

{| cellpadding="4"
! טבלה 4. פעולות גומלין בין-תרופתיות של Coumadin
|-
|-
|
*שינוי בתפקוד הטסיות (למשל,{{כ}} Aspirin, Clopidogrel)
*פגיעה ישירה ב[[מערכת העיכול]] [למשל, [[נוגדי דלקת לא סטרואידלים]] (NSAID's{{כ}}, Non Steroidal Anti Inflammatory Drugs)]
*שינוי ביצירת ויטמין K במעי (למשל, [[אנטיביוטיקה]])
*שינוי במטבוליזם של Coumadin{{כ}} [למשל, [[Resprim]] (Co-trimoxazole), [[Metronidazole]], [[Fluconazole]], [[Amiodarone]]]
*הפרעה למעגל של ויטמין K (למשל, [[Paracetamol]])
|-
!Juurlink DN. Drug interactions with warfarin: what clinicians need to know.
|}

הניטור דורש בדיקות דם תכופות. אפילו במסגרת ניסויים קליניים - בהם קיים ניטור הדוק, בחולים בעלי היענות גבוהה לטיפול ולניטור - אחוז החולים הנמצאים בטווח החלון הטיפולי של התרופה נע סביב 60%{{הערה|שם=הערה10|van Walraven C, Jennings A, Oake N, Fergusson D, Forster AJ. The effect of study setting on anticoagulation control: a systematic review and metaregression. Chest. 2006;129;1155-1166.}},{{הערה|שם=הערה11|Baker WL, Cios DA, Sander SD, Coleman CI. Meta-analysis to assess the quality of warfarin control in atrial fibrillation patients in the United States. J Manag Care Pharm. 2009;15(3):244-52.}} (גרף מספר 3). בשל המגבלות הללו, לא מעט חולים ורופאים נמנעים מהשימוש ב-Coumadin.

<big>גרף 3. אחוז החולים המטופלים ב-Coumadin הנמצאים בטווח החלון הטיפולי לפי קבוצות גיל</big>

[[קובץ:Coumadin3.png|ממוזער|מרכז|600px|The VKA warfarin is used in only half of eligible patient with AF]]

בהסתמך על מספר מחקרי סקר ממספר מרכזים בעולם, עולה כי רק כ-50% מהחולים שיש להם הוריה מוחלטת לטיפול נוגד קרישה אכן מטופלים ב-Coumadin. מתוך קבוצה זו, רק כ-55% מהחולים נמצאים בטווח החלון הטיפולי. באוכלוסיית החולים המבוגרים (מעל 80 שנה), שיעור המטופלים נמוך עוד יותר ועומד על כ-40%{{הערה|שם=הערה12|Go A.S., Hylek E.M., Borowsky L.H, Phillips K.A., Selby J.V., Singer D.E. Warfarin Use among Ambulatory Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation: The AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. Ann Intern Med. 1999;131(12):927-934. Ann Inten Med.1999;131:927-934.}},{{הערה|שם=הערה13|Birman-Deych E, Radford MJ, Nilasena DS, Gage BF. Use and effectiveness of warfarin in Medicare beneficiaries with atrial fibrillation. Stroke. 2006;37(4):1070-1074.}}.

המשמעות היא שמספר לא קטן של חולים עם פרפור פרוזדורים לא מטופלים כיאות ונמצאים בסיכון מוגבר ללקות בשבץ מוח איסכמי. בגלל עובדה זו ניסו במשך שנים רבות למצוא תכשירים נוגדי קרישה שיהיו יעילים לפחות כמו ה-Coumadin ובעלי מתאר (Profile) בטיחותי כזה שיהווה חלופה ל-Coumadin ללא המגבלות שלו.

==תרופות נוגדות קרישה חדשות==
{{הפניה לערך מורחב|נוגדי קרישה חדשים למניעת אירוע מוחי בחולים עם פרפור עלייתי - New oral anticoagulants for the prevention of stroke in patient with atrial fibrillation}}

כיום קיימות מספר תרופות נוגדות קרישה חדשות שיכולות להוות חלופה טובה ויעילה לטיפול ב-Coumadin (גרף מספר 4). קבוצת התרופות נוגדות הקרישה החדשות יעילות לפחות כמו Coumadin במניעת אירועים תסחיפיים למוח וגרימת שבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים שלא על רקע בעיה מסתמית. התרופות בטוחות יותר לשימוש, נוטות לגרום פחות דימומים תוך-מוחיים ופחות שבץ מוח דימומי.

תרופות אלו מהוות חלופה אפשרית לחולים רבים שלא קיבלו עד כה טיפול נוגד קרישה או לחולים שבהם היה קושי בטיפול ב-Coumadin בשל פעולות גומלין בין-תרופתיות, פעולות גומלין על רקע מרכיבי מזון, קושי לשמור על ערכי יחס בינלאומי מתוקנן בטווח החלון הטיפולי ו/או קושי בהיענות למעקב מעבדתי.

עבור החולה המסויים, יש לעשות את המרב על מנת להתאים את התרופה המתאימה ביותר עבורו תוך התחשבות במכלול גורמי הסיכון במערכת הלב וכלי הדם, כמו גם בסיכון לדימום.

[[קובץ:Coumadin4.png|ממוזער|מרכז|600px|גרף 4. מערכת הקרישה ואתרי פעילות תרופות נוגדות קרישה]]

להלן נסקור את התרופות החדשות, NOACS -{{כ}} New Anticoagulants:

'''[[t:Pradaxa|Pradaxa]]{{כ}} (Dabigatran)''' - נוגד הקרישה הראשון שקיבל את אישור מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA{{כ}}, Food and Drug Administration), פועל במנגנון עיכוב ישיר של התרומבין (גרף מספר 5). התרופה מופרשת בעיקר על ידי הכליות, בעלת מספר פעולות גומלין עם תרופות אחרות אך ללא פעולות גומלין ידועות עם מזון.
זמן התחלת פעילות מהיר (1-2 שעות), זמן מחצית חיים קצר (12-17 שעות) והיא אינה דורשת ניטור מעבדתי.

מחקר לבדיקת טיפול נוגד קרישה ארוך טווח ב-Pradaxa בהשוואה ל-Coumadin בחולים עם פרפור פרוזדורים (מחקר ה-RE-LY), השתמש בשיטת מחקר פרוספקטיבי, אקראי, פתוח, סמוי (PROBE{{כ}}, Prospective Randomized Open Blinded Endpoint) ובדק את התוצאים בחולים שקיבלו Pradaxa{{כ}} 110 מ"ג (מיליגרם) או 150 מ"ג פעמיים ביום, אל מול חולים שטופלו ב-Coumadin{{הערה|שם=הערה14|Connolly S.J, Ezekowitz M.D, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A et al. Dabigatran Versus Warfarin in Paitents with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2009;361(12):1139-1151.}}. המחקר כלל 18,113 חולים, זמן המעקב הממוצע היה שנתיים, גיל החולים הממוצע היה 71.5 שנים וניקוד ה-CHADS<sub>2</sub> הממוצע היה 2.1 נקודות. שבץ מוח (מכל סוג) ותסחיף מערכתי היו תוצא סופי ראשוני. כל דימום משמעותי היה תוצא ראשוני בהקשר של בטיחות התרופה. Pradaxa, בשני המינונים הנבדקים, היה לא פחות יעיל מ-Coumadin למניעת שבץ מוח ותסחיפים מערכתיים. המינון הגבוה יותר של Pradaxa נמצא יעיל יותר מ-Coumadin במניעת שבץ מוח ותסחיפים מערכתיים. כלומר, Pradaxa בשני המינונים נמצא לא פחות יעיל מ-Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי, כשהמינון הגבוה יותר היה אף יעיל יותר מ-Coumadin. שיעור שבץ מוח דימומי היה משמעותית נמוך יותר בשני המינונים של Pradaxa יחסית ל-Coumadin. השיעור הכללי של דימומים משמעותיים היה נמוך יותר עם המינון הנמוך של Pradaxa, אך לא עם המינון הגבוה יותר.

יש לציין כי שיעור [[דיספפסיה|פרע עיכול]] (Dyspepsia) היה גבוה יותר בחולים שטופלו בשני המינונים של Pradaxa יחסית ל-Coumadin. שיעור התמותה לא היה שונה משמעותית באף מינון, בהשוואה ל-Coumadin, עם נטייה לתמותה פחותה בחולים שטופלו במינון הגבוה. נמצא קשר בין המינון הגבוה של Pradaxa לבין שיעורי [[אוטם שריר הלב|התקפי הלב]] ו[[דימום מדרכי העיכול|דימומים משמעותיים ממערכת העיכול]]{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה15|Uchino K, Hernandez AV. Pradaxa association with higher risk of acute coronary events: meta-analysis of noninferiority randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2012;172(5):397-402.}}.

נערך ניתוח (Analysis) נוסף בתת קבוצה של המחקר - חולים שנכנסו למחקר ושעברו בעבר אירוע איסכמי חולף או שבץ מוח - התוצאות היו דומות לשאר קבוצת המחקר. כלומר, Pradaxa יעיל גם למניעה שניונית של שבץ מוח תסחיפי בחולים עם פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה16|Gage B.F. Can We Rely on RE-LY. N Engl J Med. 2009;361(12):1200-1202.}}. נמצא כי הפרעה ב[[תפקודי כליות|תפקודי כליה]] מעלה סיכון לדימומים בחולים הנוטלים Pradaxa [במחקר ה-RE-LY לא הכניסו חולים עם קצב פינוי [[קראטינין]] (C<sub>cr</sub>{{כ}}, Creatinine clearance rate) פחות מ-30 מילילטר/דקה].

Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום (ובמינון של 75 מ"ג פעמיים ביום בחולים עם [[אי ספיקת כליות|אי ספיקה כלייתית]]) אושר במדינות רבות וכן על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי באוקטובר 2010, למניעה של שבץ מוח וקרישים עורקיים בחולים עם פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה17|Katsnelson M, Sacco R.L., Moscucci M. Progress for stroke prevention with Atrial Fibrillation. Emerge of Alternative Oral Anticoagulats. Stroke 2012;43:1189-1185.}}.

לצורך התאמת מינון התרופה יש לבצע בדיקת תפקודי כליות לפני התחלת הטיפול ב-Pradaxa, ומומלץ לעקוב אחרי תפקודי כליות בזמן השימוש בה.

'''[[Xarelto]]{{כ}} (Rivaroxaban)''' - פועל במנגנון עיכוב ישיר של פקטור Xa (גרף מספר 5). התחלת פעולה תוך כשלוש שעות מהמתן, עם זמן מחצית חיים של 6-10 שעות. 1/3 מהתרופה מופרש בשתן ללא שינוי, 2/3 עוברים קודם פירוק בכבד דרך מספר איזו-אנזימים, ביניהם Cytochrome P450 3A4 {{כ}}(CYP3A4). על רקע הפירוק בכבד, יש מספר פעולות גומלין בין-תרופתיות. בחולים עם קצב פינוי קראטינין קטן מ-30 מילילטר/דקה יש הוריית נגד לתרופה.

במחקר אקראי כפול סמיות בחולים עם פרפור פרוזדורים, ללא הפרעות במסתמים (מחקר ה-ROCKET AF), בוצעה השוואה בין Xarelto במינון של 20 מ"ג ליום (או במינון של 15 מ"ג ליום, בחולים עם פינוי קראטינין של 30-49 מילילטר/דקה) לבין Coumadin{{הערה|שם=הערה18|Manesh R. Patel et al (ROCKET AF investigators). [[t:Rivaroxaban|Rivaroxaban]] Versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(10):;883-891.}}. המחקר כלל 14,264 חולים, זמן המעקב הממוצע היה 1.94 שנים, הגיל הממוצע היה 73 שנים, ו-CHADS<sub>2</sub> ממוצע היה גבוה יחסית למחקרים האחרים - 3.47. מחקר ה-ROCKET-AF נבדל משאר המחקרים בנושא כיוון שהדרישה במחקר הייתה ש-90% מהחולים יהיו בעלי יותר משלושה גורמי סיכון של כלי דם (Vascular) או חוו אירוע תסחיף פקיק בעבר. התוצא הראשוני היה שבץ מוח או אירוע תסחיפי מערכתי. התוצאות הדגימו כי Xarelto אינו פחות יעיל מ-Coumadin. בהפסקת התרופה נצפתה עלייה בשיעור אירועים תסחיפיים. מבחינת מתאר בטיחות, שיעור הדימומים הכללי בשתי קבוצות המחקר היה דומה, אולם שיעור הדימומים שהביאו לתמותה היה מעט נמוך יותר בקבוצת החולים שטופלה ב-Xarelto, בעיקר בשל הירידה בשיעור שבץ מוח דימומי ובשיעור דימומים תוך מוחיים. שיעור דימומים ממערכת העיכול [עליונה, תחתונה, אזור החַלְחֹלֶת (Rectum)] היה גבוה יותר בקבוצת החולים שטופלה ב-Xarelto, כולל דימומים שגרמו לירידת [[המוגלובין]] ו/או צורך בטיפול במנות דם.

בגמר מחקר ה-ROCKET AF, שיעור שבץ מוח איסכמי ו/או תסחיף מערכתי היה גבוה יותר בקרב החולים שהפסיקו את ה-Xarelto ועברו לטיפול ב-Coumadin. יש לציין כי בחולים אלה לקח יותר זמן מהממוצע להגיע ליחס בינלאומי מתוקנן טיפולי, תחת טיפול ב-Coumadin. בנוסף, מדובר בחולים בעלי גורמי סיכון מרובים יותר יחסית לשאר המחקרים, וכמו כן, הגיל הממוצע היה גבוה יותר במחקר זה{{הערה|שם=הערה17}},{{הערה|שם=הערה18}}.

'''[[t:Eliquis|Eliquis]]{{כ}} (Apixaban)''' - תכשיר מעכב ישיר של פקטור Xa (גרף מספר 5). בעל זמינות ביולוגית גבוהה, בעל זמן מחצית חיים של 8-15 שעות ורק 1/4 ממנו מופרש דרך הכליות.

נבדק מחקרית בשני ניסויים קליניים. הראשון, AVERROES, שבדק את ה-Eliquis כנגד Aspirin למניעת שבץ מוח, הוא מחקר כפול סמיות שכלל 5,599 חולים עם פרפור פרוזדורים כרוני שלא יכלו לקבל נוגדי קרישה ממשפחת נוגדי ויטמין K. החולים חולקו לשתי קבוצות, קבוצה אחת טופלה ב-Eliquis {{כ}}5 מ"ג פעמיים ביום (ו-2.5 מ"ג פעמיים ביום במבוגרים, בבעלי מסת גוף ירודה או בחולים עם תפקודי כליה מופרעים) וקבוצה שנייה טופלה ב-Aspirin {{כ}}(81 או 324 מ"ג). הגיל הממוצע של החולים היה 70 שנה. המחקר הופסק לאחר מעקב של 1.1 שנים, בשל עליונות ברורה של ה-Eliquis במניעת שבץ מוח או תסחיפים מערכתיים{{הערה|שם=הערה19|Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener HC, Hart R, Golitsyn S et al. AVERROES Steering Committee and Investigators. ,Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med.2011;;364(9):806-17.}}.

שיעור הדימומים היה דומה בין שתי הקבוצות. בקבוצה שטופלה ב-Eliquis סבלו פחות חולים מתופעות לוואי ופחות חולים הפסיקו טיפול. למעשה, מחקר זה הדגים את בטיחות ויעילות השימוש בטיפול ב-Eliquis{{הערה|שם=הערה17}},{{הערה|שם=הערה19}}.

מחקר שני השווה Eliquis כנגד Coumadin בחולים עם פרפור פרוזדורים (מחקר ה-ARISTOTLE). מחקר זה היה אקראי, כפול סמיות והשווה מתן Eliquis {{כ}}5 מ"ג פעמיים ביום כנגד Coumadin{{הערה|שם=הערה20|Granger C.B, Alexander J, McMurray J.J.V , Lopes R.D, Hylek E.M, Hanna M et al. (ARISTOTLE investigators) . [[t:Apixaban|Apixaban]] versus Warfarin in Patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;361(11):981-992.}}.

המחקר כלל 18,201 חולים עם פרפור פרוזדורים. CHADS<sub>2</sub> ממוצע היה 2.1, זמן המעקב הממוצע היה 1.8 שנים וגיל ממוצע 70 שנה. מתוצאות מחקר ARISTOTLE עולה כי הטיפול ב-Eliquis בהשוואה ל-Coumadin - בחולים עם פרפור פרוזדורים ולפחות גורם סיכון אחד נוסף לשבץ מוח - יעיל יותר במניעת שבץ מוח איסכמי. בקבוצת החולים שנטלה Eliquis נמצאה ירידה משמעותית בשיעור שבץ מוח או תסחיף מערכתי ב-21%, ירידה משמעותית בשיעור דימומים (עם דגש על ירידה משמעותית במספר הדימומים התוך-מוחיים) ב-31%, וירידה בשיעור התמותה ב-11%, בהשוואה לקבוצת החולים שנטלו Coumadin. נתונים אלה אומתו בכל תת אוכלוסיות המחקר.

[[קובץ:Anticoagulants5.png|ממוזער|מרכז|600px|גרף 5. אתרי הפעולה של התרופות נוגדות הקרישה החדשות]]

===השוואה בין התכשירים===

כל שלוש התרופות שנחקרו הראו פחות דימומים תוך מוחיים ופחות שבץ מוח דימומי, בהשוואה ל-Coumadin{{הערה|שם=הערה17}},{{הערה|שם=הערה21|Del Zoppo G.J., Eliasziw M. New Options in Anticoagulation for Atrial Fibrillation. N Engl J Med.2011;365(10):952-952.}}.

Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום הייתה התרופה היחידה שהדגימה שיעור נמוך יותר של שבץ מוח איסכמי, בהשוואה ל-Coumadin, ובכך הראתה עליונות על Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי. בנוסף, שלוש התרופות נוגדת הקרישה בעלות מספר יתרונות על פני ה-Coumadin:
#שלושתן בעלות מתאר פרקמקוקינטי (Pharmacokinetics) יציב
#לשלושתן פחות פעולות גומלין בין-תרופתיות
#שלושתן נטולות פעולות גומלין עם מרכיבי מזון
#בשלושתן לא נדרש ניטור מעבדתי
#שלוש התרופות הדגימו יעילות לא פחותה מזו של Coumadin, אך לעומת זאת הדגימו מתאר בטיחות טוב יותר

כמו בכל התרופות נוגדות הקרישה, דימומים עדיין מהווים בעיה, אך שיעור הדימום התוך-מוחי יורד משמעותית. שימוש ב-Pradaxa ו-Eliquis דורש מתן פעמיים ביום, בעוד Xarelto ניתן לקחת פעם ביום. במחקר ה-RE-LY הודגם שיעור גבוה יותר של דימומים בדרכי העיכול במינון הגבוה ושיעור גבוה של פרע עיכול בשני המינונים של Pradaxa.

===הנחיות קליניות===

מנהל המזון והתרופות האמריקאי אישר Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום, ובמינון של 75 מ"ג פעמיים ביום לחולים עם הפרעה משמעותית בתפקודי הכליות (מינון שלא נבדק במחקר ה-RE-LY).

האיגוד האירופאי לקרדיולוגיה (ESC{{כ}}, European Society of Cardiology) ממליץ על Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום לחולים עם HAS-BLED score בין 0 ל-2 ועל מינון של 110 מ"ג פעמיים ביום בחולים עם HAS-BLED score שווה/גדול מ-3.

Xarelto קיבל את אישור מנהל המזון והתרופות האמריקאי, עם אזהרה לעלייה בסיכון לשבץ מוח בהפסקת התרופה. Eliquis נמצא בשלבי אישור סופיים.

בסקירה שפורסמה ב-16 באוגוסט 2012 בוצעה השוואה בלתי ישירה בין שלוש התרופות נוגדות הקרישה החדשות, זאת בהסתמך על תוצאות שלושת המחקרים (RE-LY, ARISTOTLE, ROCKET-AF).

בהשוואה המתייחסת להפחתת הסיכון לשבץ מוח ולתסחיף מערכתי עלו הממצאים הבאים:
*לא נמצא הבדל בין Eliquis ל-Pradaxa בשני המינונים שנבדקו
*לא נמצא הבדל בין Eliquis ל-Xarelto
*Pradaxa {{כ}}150 מ"ג נמצא יעיל יותר מ-Xarelto ב-26%. כמו כן, Pradaxa בהשוואה ל-Xarelto, הפחית סיכון לשבץ דימומי ב-56% ולשבץ שאינו גורם נכות ב-40%

בהשוואה שמתייחסת להפחתת הסיכון לדימומים:
*Eliquis מפחית את הסיכון ב-26% בהשוואה ל-Pradaxa {{כ}}150 מ"ג, וב-34% בהשוואה ל-Xarelto
*Pradaxa {{כ}}110 מ"ג מפחית את הסיכון ב-23% בהשוואה ל-Xarelto
*לא נמצא הבדל משמעותי בסיכון לדימומים בהשוואה בין Eliquis ל-Pradaxa {{כ}}110 מ"ג כמו גם בין Pradaxa {{כ}}150 מ"ג לבין Xarelto

בהשוואה בין התרופות החדשות כקבוצה אחת לבין Coumadin, התרופות החדשות נמצאו מפחיתות סיכון לשבץ מוח או לתסחיף מערכתי ב-21%, לשבץ מוח ב-23%, לשבץ דימומי ב-53% ולדימומים משמעותיים ב-13%. כמו כן, תרופות אלו נמצאו כמפחיתות הסיכון לתמותה ב-12%, זאת בהשוואה ל-Coumadin.

תוצאות ההשוואה הבלתי ישירה הזו תומכות בעדיפות לשימוש בנוגדי קרישה חדשים על פני Coumadin, אך חשוב להדגיש את המגבלות של שיטת השוואה בלתי ישירה{{הערה|שם=הערה22|Lip GY, Larsen TB, Skj0th F, Rasmussen LH. Indirect comparisons of new oral anticoagulant drugs for efficacy and safety when used for stroke prevention in
atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2012; 60:738-46.}}.

==[[פרפור פרוזדורים - אטימת אוזנית העלייה השמאלית - Atrial fibrillation - left atrial appendage occlusion|אטימת אוזנית העלייה השמאלית]] (Percutaneus Left Atria; Appendage Obliteration)==

מבין החולים עם פרפור פרוזדורים שיפתחו שבץ מוח, ביותר מ-90% מהמקרים השבץ המוחי הוא תוצאה של תסחיף שמקורו מהאוזנית של העלייה השמאלית (LAA{{כ}}, Left Atrial Appendage).

בחולים שבהם אין אפשרות לטיפול נוגד קרישה מסיבה כלשהי, יש חלופה טיפולית ב[[צנתור]] (אטימת אוזנית העלייה השמאלית). בטיפול זה, מתבצעת אטימת האוזנית על ידי התקן (Device) מיוחד שהוא מעין "כלוב" הבנוי מסגסוגת זיכרון (Nitinol) ומכוסה בקרום מיוחד. ההתקן מוחדר על ידי צַנְתָּר (Catheter) לאוזנית העלייה השמאלית, מתרחב לגודל האוזנית וחוסם אותה ובכך מונע היווצרות קריש דם באוזנית. יש שני התקנים בשימוש: Amplatzer{{כ}} ו-Watchman occlude plug.

שתי עבודות מרכזיות הדגימו את יעילות ההליך. במחקר PLAATO ההליך בוצע ב-73 חולים עם פרפור פרוזדורים שלא יכלו ליטול Coumadin, ובמעקב של חמש שנים נמצא שיעור היארעות שבץ מוח פחות מהצפוי, בהסתמך על CHADS<sub>2</sub> score{{כ}}{{הערה|שם=הערה24|Nakai T, Lesh MD, Gerstenfeld EP, Virmani R, Jones R, Lee RJ. Percutaneous Left Atrial Appendage Occlusion (PLAATO) for Preventing Cardioembolism. Circulation. 2002; 105: 2217-2222.}}. מחקר נוסף היה ה-PROTECT AF שכלל 707 חולים, מתוכם 1/3 טופלו ב-Coumadin ו-2/3 עברו את ההליך של הכנסת התקן לעלייה. התוצאות הדגימו יותר סיבוכים סביב ההליך, אך מבחינת יעילות מניעת שבץ מוח ההתקן נמצא כבעל יעילות דומה לזו של ה-Coumadin{{הערה|שם=הערה25|Holmes DR, Reddy VY, Turi ZG, Doshi SK, Sievert H, Buchbinder M et al. Percutaneous closure of the left atrial appendage versus warfarin therapy for prevention of stroke in patients with atrial fibrillation: a randomised non-inferiority trial. Lancet. 2009;374(9689):534-42.}}.

קיים ניסיון בטיפול בסגירת האוזנית באמצעות טיפול צנתורי, באותם חולים שאצלם קיימת הוריית נגד למתן נוגדי קרישה או שמסיבות שונות אינם יכולים ליטול את התרופות. זוהי חלופה אפשרית בחולים אלה שאין להם הגנה תרופתית כנגד היארעות שבץ מוח תסחיפי מהלב בנוכחות פרפור פרוזדורים.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*Cannon CP, Kohli P. Danger ahead: Watch out for indirect comparisons. J Am Coll Cardiol 2012; 60:738-46.
{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר סיון בלוך, מחלקה נוירולוגית, המרכז הרפואי כרמל, חיפה; פרופ' נתן בורנשטיין, יחידת שבץ מוח, מחלקה נוירולוגית, המרכז הרפואי סוראסקי, תל אביב}}

[[קטגוריה: משפחה ]]
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]
[[קטגוריה: פנימית]]

מניעת שבץ מוחי בחולים עם פרפור פרוזדורים - Stroke prevention in atrial fibrillation patients

2016-04-11T12:51:52Z

רותם קנר: /* תרופות נוגדות קרישה חדשות */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מניעת שבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים
|שם לועזי=
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר סיון בלוך, פרופ' נתן בורנשטיין
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[אירוע מוח]], [[פרפור פרוזדורים]] , [[תרופות נוגדות קרישה חדשות]]}}
[[פרפור פרוזדורים]] הוא גורם סיכון בלתי תלוי ל[[אירוע מוח|שבץ מוח איסכמי]]. מהן האפשרויות הטיפוליות בחולים עם פרפור פרוזדורים וכיצד ניתן להפחית אצלם את הסיכון להיארעות של שבץ מוח.

פרפור פרוזדורים הוא [[הפרעת קצב]] שכיחה וגורם שכיח לשבץ מוח במנגנון תסחיפי (Cardioembolic). היות ששכיחות פרפור פרוזדורים עולה עם הגיל, ולאור העובדה שתוחלת החיים באוכלוסיית העולם המערבי עולה, הרי ששכיחות הפרעת קצב זו הולכת וגוברת, וצפויה להמשיך ולעלות אף יותר. שבץ מוח הוא גורם הנכות השכיח ביותר בעולם המערבי ואחד משלושת הגורמים השכיחים ביותר לתמותה. בכ-85% מהחולים הסובלים משבץ מוח חד, הגורם לשבץ הוא איסכמיה על רקע פקיק (Thrombotic) או תסחיף של פקיק (Thromboembolic). עוד ידוע כי כ-20% מתוך מקרי השבץ המוחי האיסכמי נגרמים על רקע פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה1|Miasaka Y, Barnes ME, Gersh BJ, Cha SS, Bailey KR, Abhayaratna WP, et al. Secular trends in incidence of atrial fibrillation in Olmsted Country, Minnesota, 1980 to 2000, and implication on the projection for future prevalence. Circulation.2006;114:119-125.}},{{הערה|שם=הערה2|Go A.S. The epidemiology of atrial fibrillation in eldery persons; the tip of the iceberg. Am J Geriatr Cardiol.2005;14:56-61.}}.

פרפור פרוזדורים הוא גורם סיכון בלתי תלוי לשבץ מוח איסכמי, ולחולים עם פרפור פרוזדורים סיכון מוגבר פי חמישה ללקות בשבץ מוח איסכמי בהשוואה לאוכלוסיה בעלת מאפיינים דומים אך ללא פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה3|Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke;the Framingham study. Stroke.1991;22:983-988.}}.

יש מספר גורמי סיכון המעלים שכיחות פרפור פרוזדורים, כגון [[השמנת יתר]], [[יתר לחץ דם]] ו[[סוכרת]]. גם שכיחות גורמי סיכון אלה עולה באוכלוסיה בשנים האחרונות, ומכאן סיבה נוספת לעלייה עתידית בשכיחות של פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה2}}. כיום ישנן אפשרויות טיפוליות נוספות בחולים עם פרפור פרוזדורים, אשר מפחיתות את הסיכון להיארעות של שבץ מוח. חלופות טיפוליות אלו מאפשרות טיפול יעיל ובטוח במרבית החולים הלוקים בפרפור פרוזדורים ומהוות התקדמות משמעותית ופריצת דרך במניעת שבץ מוח בחולים הללו.

==הערכת חומרת הסיכון==

לשם הערכת חומרת הסיכון לשבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים, שלא על רקע מחלה של מסתמי הלב, קיימים שני סרגלים (Scales) שימושיים{{הערה|שם=הערה4|Wann L. S, Curtis A.B, January C.T, Ellenbogen K.A, Lowe J.E., Mark Estes M et al. 2011 ACCF/AHA/HRS Focused Update on the Management of Patients With Atrial Fibrillation (Updating the 2006 Guideline): Title and subTitle Break. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2011;57(2):223-242.}},{{הערה|שם=הערה5|Lip GY, Frison L, Halperin JL, Lane DA. Identifying patients at high risk for stroke despite anticoagulation: a comparison of contemporary stroke risk stratification schemes in an anticoagulated atrial fibrillation cohort. Stroke. 2010;41(12):2731-8.}}:
<blockquote>

# דירוג{{כ}} CHADS<sub>2</sub> - [[אי ספיקת לב - Congestive heart failure|אי ספיקת לב]] ('''C'''ongestive heart failure), יתר לחץ דם ('''H'''ypertension), גיל מעל 75 {{כ}}('''A'''ge over 75y), סוכרת ('''D'''iabetes mellitus), שבץ או [[TIA|אירוע איסכמי חולף]] ('''S'''troke or TIA) {{ש}}(טבלה מספר 1, גרף מספר 1)
#דירוג CHA<sub>2</sub>DS<sub>2</sub>-VASc{{כ}} - אי ספיקת לב ('''C'''ongestive heart failure), יתר לחץ דם ('''H'''ypertension), גיל מעל 75 {{כ}}('''A'''ge over 75y), סוכרת ('''D'''iabetes mellitus), שבץ או אירוע איסכמי חולף ('''S'''troke or TIA), [[מחלות כלי דם|מחלת כלי דם]] ('''V'''ascular disease), גיל - 65-74 ('''A'''ge 65-74y), מין - אישה ('''S'''ex '''c'''ategory - female) {{ש}}(טבלה מספר 2)

</blockquote>
על פי ההנחיות, ניקוד מעל 1 באחד מהסרגלים הללו, הוא הוריה לטיפול מניעתי ב[[נוגדי קרישה]] (Anticoagulants). ניקוד השווה ל-1 עדיין שנוי במחלוקת ותלוי בגורם הסיכון המסוים. ניקוד של 0 הוא הוריה לטיפול ב[[נוגדי טסיות|נוגדי צימות טסיות]] (Antiaggregants).

יש לציין כי [[אירוע איסכמי חולף]] (TIA{{כ}}, Transient Ischemic Attack) או שבץ מוח מביאים כבר לניקוד של שתי נקודות לפחות. כלומר, הוריה מלאה לטיפול נוגד קרישה. היות שהטיפול בנוגדי קרישה טומן בחובו סיכון לדמם משמעותי, הרי בחישוב סיכון מול תועלת קיים סרגל להערכת הסיכון לדימום בחולים הסובלים מפרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה6|Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, Lip GY. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest. 2010 ; 138(5): 1093-100.}}:

HAS-BLED score - Hypertension ,Abnormal liver or renal function, Stroke, Bleeding , Labile INRs, Elderly, Drugs or [[אלכוהול|Alcohol]]
{{ש}}(טבלה מספר 3, גרף מספר 2)

הסרגלים המוזכרים עברו תיקוף מלא והוכחו כיעילים, והם בעלי משמעות ושייכות (Relevance) קלינית בהחלטה על קו הטיפול המניעתי לשבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה5}},{{הערה|שם=הערה6}},{{הערה|שם=הערה7|Wrigley BJ, Shantsila E, Lip GY. Percutaneous coronary intervention in anticoagulated patients and balancing the risk of stroke and bleeding: to interrupt or not to interrupt? Chest. 2010;138(4):771-4.}}.

{|cellpadding="4" dir="ltr"
!dir="rtl"|טבלה 1. הערכת הסיכון לשבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים שלא ממקור מסתמי
|-
|-
!The CHADS<sub>2</sub> score
|-
|Congestive heart failure (1 point)
|-
|Hypertension (1 point)
|-
|Age > 75 years (1 point)
|-
|Diabetes mellitus (1 point)
|-
|Stroke or TIA (2 points)
|}

<big>גרף 1. הסיכון לשבץ מוח כתלות בניקוד CHADS<sub>2</sub></big>
[[קובץ:CHADS2.png|ממוזער|מרכז|600px|Annual CVA risk according to CHADS2 score in non-valvular AF]]

{|cellpadding="4" dir="ltr"
!"colspan="2"|טבלה 2. סרגל נוסף להערכת הסיכון לשבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים שלא ממקור מסתמי
|-
!colspan="2" |The CHA<sub>2</sub>DS<sub>2</sub>-VASc Score
|-
|Congestive heart failure/Left ventricular systolic dysfunction
|1
|-
|Hypertension
|1
|-
|Age > 75 years
|2
|-
|Diabetes mellitus
|1
|-
|Stroke/TIA/Thromboembolism
|2
|-
|Vascular disease (Myocardial infarction/Peripheral artery disease/Aortic plaque)
|1
|-
|Age - 65-74 years
|1
|-
|Sex - female
|1
|}

<big> גרף 2. הסיכון לדימום כתלות בסרגל HAS-BLED</big>

[[קובץ:HAS-BLED.png|ממוזער|מרכז|600px|Bleeding rates according to the HAS-BLED score in non-valvular a fib
]]

[[קובץ:דמם3.png|ממוזער|מרכז|600px|טבלה 3. סרגל להערכת סיכון לדמם בחולים הסובלים מפרפור פרוזדורים]]

==קו הטיפול המניעתי==

לאור השכיחות העולה של פרפור פרוזדורים והסיכון המוגבר בחולים אלה לשבץ מוח איסכמי, נעשו עבודות מחקריות רבות שבדקו את הטיפולים השונים בהקשר של מניעת שבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים. עבודות אלו היוו את התשתית להנחיות טיפוליות בחולים הללו.

נוגד הקרישה [[Coumadin]]{{כ}} (Warfarin), נוגד של [[ויטמין K]], הוא תכשיר נוגד הקרישה בעל השימוש הנרחב ביותר. זה מספר עשורים הצטבר ניסיון קליני רב בשימוש ב-Coumadin. היא תרופה זולה, עם אפשרות מעקב אחרי הטווח הטיפולי של התרופה על ידי בדיקת המעבדה [[יחס בינלאומי מתוקנן]] (INR{{כ}}, International Normalized Ratio) - הטווח הטיפולי שלה הוא בין 2.0 ל־3.0 - וקיום נוהל (Protocol) מתוקף לתקנון תפקודי הקרישה במידת הצורך בחולים הנוטלים Coumadin. בנוסף, בהסתמך על העבודות השונות, הוכחה יעילותה של תרופה זו במניעת שבץ מוח, עם הפחתת הסיכון היחסי לשבץ מוח בכ־2/3 בהשוואה לאינבו (Placebo) והפחתת הסיכון היחסי לשבץ מוח בכ־40% בהשוואה לטיפול ב-[[t:Acetylsalicylic acid|Aspirin]]{{כ}} (Acetylsalicylic acid){{הערה|שם=הערה8|Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis; Anthitrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2007;146:857-867.}}. מספר עבודות גדולות הדגימו יעילות חד משמעית של Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי הן בהשוואה לטיפול ב-Aspirin והן בהשוואה לטיפול משולב של נוגדי צימות טסיות ־ Aspirin עם [[Clopidogrel]], שאכן מוריד סיכון לשבץ מוח בהשוואה לטיפול ב-Aspirin בלבד, אך פחות יעיל מהטיפול ב-Coumadin{{הערה|שם=הערה9|Connolly SJ, Pogue J, Hart RG, Hohnloser SH, Pfeffer M, Chrolavicius S, Yusuf S. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;360(20):2066-2078.}}.

עם זאת, לשימוש ב-Coumadin יש מספר מגבלות, ביניהן חלון טיפולי צר, עם אירועים איסכמיים מסכני חיים בטווח של תת פעילות (יחס בינלאומי מתוקנן נמוך מ־2.0) ודימומים משמעותיים כולל [[דימום מוחי|דימומים תוך־מוחיים]] בטווח של יתר פעילות (יחס בינלאומי מתוקנן מעל 3.0). איזון חולה בחלון הטיפולי הוא בגדר אתגר, זאת על רקע פעולות גומלין (Interactions) של התרופה עם מזון ועם תרופות אחרות (טבלה מספר 4).

{| cellpadding="4"
! טבלה 4. פעולות גומלין בין-תרופתיות של Coumadin
|-
|-
|
*שינוי בתפקוד הטסיות (למשל,{{כ}} Aspirin, Clopidogrel)
*פגיעה ישירה ב[[מערכת העיכול]] [למשל, [[נוגדי דלקת לא סטרואידלים]] (NSAID's{{כ}}, Non Steroidal Anti Inflammatory Drugs)]
*שינוי ביצירת ויטמין K במעי (למשל, [[אנטיביוטיקה]])
*שינוי במטבוליזם של Coumadin{{כ}} [למשל, [[Resprim]] (Co-trimoxazole), [[Metronidazole]], [[Fluconazole]], [[Amiodarone]]]
*הפרעה למעגל של ויטמין K (למשל, [[Paracetamol]])
|-
!Juurlink DN. Drug interactions with warfarin: what clinicians need to know.
|}

הניטור דורש בדיקות דם תכופות. אפילו במסגרת ניסויים קליניים - בהם קיים ניטור הדוק, בחולים בעלי היענות גבוהה לטיפול ולניטור - אחוז החולים הנמצאים בטווח החלון הטיפולי של התרופה נע סביב 60%{{הערה|שם=הערה10|van Walraven C, Jennings A, Oake N, Fergusson D, Forster AJ. The effect of study setting on anticoagulation control: a systematic review and metaregression. Chest. 2006;129;1155-1166.}},{{הערה|שם=הערה11|Baker WL, Cios DA, Sander SD, Coleman CI. Meta-analysis to assess the quality of warfarin control in atrial fibrillation patients in the United States. J Manag Care Pharm. 2009;15(3):244-52.}} (גרף מספר 3). בשל המגבלות הללו, לא מעט חולים ורופאים נמנעים מהשימוש ב-Coumadin.

<big>גרף 3. אחוז החולים המטופלים ב-Coumadin הנמצאים בטווח החלון הטיפולי לפי קבוצות גיל</big>

[[קובץ:Coumadin3.png|ממוזער|מרכז|600px|The VKA warfarin is used in only half of eligible patient with AF]]

בהסתמך על מספר מחקרי סקר ממספר מרכזים בעולם, עולה כי רק כ-50% מהחולים שיש להם הוריה מוחלטת לטיפול נוגד קרישה אכן מטופלים ב-Coumadin. מתוך קבוצה זו, רק כ-55% מהחולים נמצאים בטווח החלון הטיפולי. באוכלוסיית החולים המבוגרים (מעל 80 שנה), שיעור המטופלים נמוך עוד יותר ועומד על כ-40%{{הערה|שם=הערה12|Go A.S., Hylek E.M., Borowsky L.H, Phillips K.A., Selby J.V., Singer D.E. Warfarin Use among Ambulatory Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation: The AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. Ann Intern Med. 1999;131(12):927-934. Ann Inten Med.1999;131:927-934.}},{{הערה|שם=הערה13|Birman-Deych E, Radford MJ, Nilasena DS, Gage BF. Use and effectiveness of warfarin in Medicare beneficiaries with atrial fibrillation. Stroke. 2006;37(4):1070-1074.}}.

המשמעות היא שמספר לא קטן של חולים עם פרפור פרוזדורים לא מטופלים כיאות ונמצאים בסיכון מוגבר ללקות בשבץ מוח איסכמי. בגלל עובדה זו ניסו במשך שנים רבות למצוא תכשירים נוגדי קרישה שיהיו יעילים לפחות כמו ה-Coumadin ובעלי מתאר (Profile) בטיחותי כזה שיהווה חלופה ל-Coumadin ללא המגבלות שלו.

==תרופות נוגדות קרישה חדשות==
{{הפניה לערך מורחב|נוגדי קרישה חדשים למניעת אירוע מוחי בחולים עם פרפור עלייתי - New oral anticoagulants for the prevention of stroke in patient with atrial fibrillation}}

כיום קיימות מספר תרופות נוגדות קרישה חדשות שיכולות להוות חלופה טובה ויעילה לטיפול ב-Coumadin (גרף מספר 4). קבוצת התרופות נוגדות הקרישה החדשות יעילות לפחות כמו Coumadin במניעת אירועים תסחיפיים למוח וגרימת שבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים שלא על רקע בעיה מסתמית. התרופות בטוחות יותר לשימוש, נוטות לגרום פחות דימומים תוך-מוחיים ופחות שבץ מוח דימומי.

תרופות אלו מהוות חלופה אפשרית לחולים רבים שלא קיבלו עד כה טיפול נוגד קרישה או לחולים שבהם היה קושי בטיפול ב-Coumadin בשל פעולות גומלין בין-תרופתיות, פעולות גומלין על רקע מרכיבי מזון, קושי לשמור על ערכי יחס בינלאומי מתוקנן בטווח החלון הטיפולי ו/או קושי בהיענות למעקב מעבדתי.

עבור החולה המסויים, יש לעשות את המרב על מנת להתאים את התרופה המתאימה ביותר עבורו תוך התחשבות במכלול גורמי הסיכון במערכת הלב וכלי הדם, כמו גם בסיכון לדימום.

[[קובץ:Coumadin4.png|ממוזער|מרכז|600px|גרף 4. מערכת הקרישה ואתרי פעילות תרופות נוגדות קרישה]]

להלן נסקור את התרופות החדשות, NOACS -{{כ}} New Anticoagulants:

'''[[t:Pradaxa|Pradaxa]]{{כ}} (Dabigatran)''' - נוגד הקרישה הראשון שקיבל את אישור מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA{{כ}}, Food and Drug Administration), פועל במנגנון עיכוב ישיר של התרומבין (גרף מספר 5). התרופה מופרשת בעיקר על ידי הכליות, בעלת מספר פעולות גומלין עם תרופות אחרות אך ללא פעולות גומלין ידועות עם מזון.
זמן התחלת פעילות מהיר (1-2 שעות), זמן מחצית חיים קצר (12-17 שעות) והיא אינה דורשת ניטור מעבדתי.

מחקר לבדיקת טיפול נוגד קרישה ארוך טווח ב-Pradaxa בהשוואה ל-Coumadin בחולים עם פרפור פרוזדורים (מחקר ה-RE-LY), השתמש בשיטת מחקר פרוספקטיבי, אקראי, פתוח, סמוי (PROBE{{כ}}, Prospective Randomized Open Blinded Endpoint) ובדק את התוצאים בחולים שקיבלו Pradaxa{{כ}} 110 מ"ג (מיליגרם) או 150 מ"ג פעמיים ביום, אל מול חולים שטופלו ב-Coumadin{{הערה|שם=הערה14|Connolly S.J, Ezekowitz M.D, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A et al. Dabigatran Versus Warfarin in Paitents with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2009;361(12):1139-1151.}}. המחקר כלל 18,113 חולים, זמן המעקב הממוצע היה שנתיים, גיל החולים הממוצע היה 71.5 שנים וניקוד ה-CHADS<sub>2</sub> הממוצע היה 2.1 נקודות. שבץ מוח (מכל סוג) ותסחיף מערכתי היו תוצא סופי ראשוני. כל דימום משמעותי היה תוצא ראשוני בהקשר של בטיחות התרופה. Pradaxa, בשני המינונים הנבדקים, היה לא פחות יעיל מ-Coumadin למניעת שבץ מוח ותסחיפים מערכתיים. המינון הגבוה יותר של Pradaxa נמצא יעיל יותר מ-Coumadin במניעת שבץ מוח ותסחיפים מערכתיים. כלומר, Pradaxa בשני המינונים נמצא לא פחות יעיל מ-Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי, כשהמינון הגבוה יותר היה אף יעיל יותר מ-Coumadin. שיעור שבץ מוח דימומי היה משמעותית נמוך יותר בשני המינונים של Pradaxa יחסית ל-Coumadin. השיעור הכללי של דימומים משמעותיים היה נמוך יותר עם המינון הנמוך של Pradaxa, אך לא עם המינון הגבוה יותר.

יש לציין כי שיעור [[דיספפסיה|פרע עיכול]] (Dyspepsia) היה גבוה יותר בחולים שטופלו בשני המינונים של Pradaxa יחסית ל-Coumadin. שיעור התמותה לא היה שונה משמעותית באף מינון, בהשוואה ל-Coumadin, עם נטייה לתמותה פחותה בחולים שטופלו במינון הגבוה. נמצא קשר בין המינון הגבוה של Pradaxa לבין שיעורי [[אוטם שריר הלב|התקפי הלב]] ו[[דימום מדרכי העיכול|דימומים משמעותיים ממערכת העיכול]]{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה15|Uchino K, Hernandez AV. Pradaxa association with higher risk of acute coronary events: meta-analysis of noninferiority randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2012;172(5):397-402.}}.

נערך ניתוח (Analysis) נוסף בתת קבוצה של המחקר - חולים שנכנסו למחקר ושעברו בעבר אירוע איסכמי חולף או שבץ מוח - התוצאות היו דומות לשאר קבוצת המחקר. כלומר, Pradaxa יעיל גם למניעה שניונית של שבץ מוח תסחיפי בחולים עם פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה16|Gage B.F. Can We Rely on RE-LY. N Engl J Med. 2009;361(12):1200-1202.}}. נמצא כי הפרעה ב[[תפקודי כליות|תפקודי כליה]] מעלה סיכון לדימומים בחולים הנוטלים Pradaxa [במחקר ה-RE-LY לא הכניסו חולים עם קצב פינוי [[קראטינין]] (C<sub>cr</sub>{{כ}}, Creatinine clearance rate) פחות מ-30 מילילטר/דקה].

Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום (ובמינון של 75 מ"ג פעמיים ביום בחולים עם [[אי ספיקת כליות|אי ספיקה כלייתית]]) אושר במדינות רבות וכן על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי באוקטובר 2010, למניעה של שבץ מוח וקרישים עורקיים בחולים עם פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה17|Katsnelson M, Sacco R.L., Moscucci M. Progress for stroke prevention with Atrial Fibrillation. Emerge of Alternative Oral Anticoagulats. Stroke 2012;43:1189-1185.}}.

לצורך התאמת מינון התרופה יש לבצע בדיקת תפקודי כליות לפני התחלת הטיפול ב-Pradaxa, ומומלץ לעקוב אחרי תפקודי כליות בזמן השימוש בה.

'''[[Xarelto]]{{כ}} (Rivaroxaban)''' - פועל במנגנון עיכוב ישיר של פקטור Xa (גרף מספר 5). התחלת פעולה תוך כשלוש שעות מהמתן, עם זמן מחצית חיים של 6-10 שעות. 1/3 מהתרופה מופרש בשתן ללא שינוי, 2/3 עוברים קודם פירוק בכבד דרך מספר איזו-אנזימים, ביניהם Cytochrome P450 3A4 {{כ}}(CYP3A4). על רקע הפירוק בכבד, יש מספר פעולות גומלין בין-תרופתיות. בחולים עם קצב פינוי קראטינין קטן מ-30 מילילטר/דקה יש הוריית נגד לתרופה.

במחקר אקראי כפול סמיות בחולים עם פרפור פרוזדורים, ללא הפרעות במסתמים (מחקר ה-ROCKET AF), בוצעה השוואה בין Xarelto במינון של 20 מ"ג ליום (או במינון של 15 מ"ג ליום, בחולים עם פינוי קראטינין של 30-49 מילילטר/דקה) לבין Coumadin{{הערה|שם=הערה18|Manesh R. Patel et al (ROCKET AF investigators). [[t:Rivaroxaban|Rivaroxaban]] Versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(10):;883-891.}}. המחקר כלל 14,264 חולים, זמן המעקב הממוצע היה 1.94 שנים, הגיל הממוצע היה 73 שנים, ו-CHADS<sub>2</sub> ממוצע היה גבוה יחסית למחקרים האחרים - 3.47. מחקר ה-ROCKET-AF נבדל משאר המחקרים בנושא כיוון שהדרישה במחקר הייתה ש-90% מהחולים יהיו בעלי יותר משלושה גורמי סיכון של כלי דם (Vascular) או חוו אירוע תסחיף פקיק בעבר. התוצא הראשוני היה שבץ מוח או אירוע תסחיפי מערכתי. התוצאות הדגימו כי Xarelto אינו פחות יעיל מ-Coumadin. בהפסקת התרופה נצפתה עלייה בשיעור אירועים תסחיפיים. מבחינת מתאר בטיחות, שיעור הדימומים הכללי בשתי קבוצות המחקר היה דומה, אולם שיעור הדימומים שהביאו לתמותה היה מעט נמוך יותר בקבוצת החולים שטופלה ב-Xarelto, בעיקר בשל הירידה בשיעור שבץ מוח דימומי ובשיעור דימומים תוך מוחיים. שיעור דימומים ממערכת העיכול [עליונה, תחתונה, אזור החַלְחֹלֶת (Rectum)] היה גבוה יותר בקבוצת החולים שטופלה ב-Xarelto, כולל דימומים שגרמו לירידת [[המוגלובין]] ו/או צורך בטיפול במנות דם.

בגמר מחקר ה-ROCKET AF, שיעור שבץ מוח איסכמי ו/או תסחיף מערכתי היה גבוה יותר בקרב החולים שהפסיקו את ה-Xarelto ועברו לטיפול ב-Coumadin. יש לציין כי בחולים אלה לקח יותר זמן מהממוצע להגיע ליחס בינלאומי מתוקנן טיפולי, תחת טיפול ב-Coumadin. בנוסף, מדובר בחולים בעלי גורמי סיכון מרובים יותר יחסית לשאר המחקרים, וכמו כן, הגיל הממוצע היה גבוה יותר במחקר זה{{הערה|שם=הערה17}},{{הערה|שם=הערה18}}.

'''[[t:Eliquis|Eliquis]]{{כ}} (Apixaban)''' - תכשיר מעכב ישיר של פקטור Xa (גרף מספר 5). בעל זמינות ביולוגית גבוהה, בעל זמן מחצית חיים של 8-15 שעות ורק 1/4 ממנו מופרש דרך הכליות.

נבדק מחקרית בשני ניסויים קליניים. הראשון, AVERROES, שבדק את ה-Eliquis כנגד Aspirin למניעת שבץ מוח, הוא מחקר כפול סמיות שכלל 5,599 חולים עם פרפור פרוזדורים כרוני שלא יכלו לקבל נוגדי קרישה ממשפחת נוגדי ויטמין K. החולים חולקו לשתי קבוצות, קבוצה אחת טופלה ב-Eliquis {{כ}}5 מ"ג פעמיים ביום (ו-2.5 מ"ג פעמיים ביום במבוגרים, בבעלי מסת גוף ירודה או בחולים עם תפקודי כליה מופרעים) וקבוצה שנייה טופלה ב-Aspirin {{כ}}(81 או 324 מ"ג). הגיל הממוצע של החולים היה 70 שנה. המחקר הופסק לאחר מעקב של 1.1 שנים, בשל עליונות ברורה של ה-Eliquis במניעת שבץ מוח או תסחיפים מערכתיים{{הערה|שם=הערה19|Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener HC, Hart R, Golitsyn S et al. AVERROES Steering Committee and Investigators. ,Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med.2011;;364(9):806-17.}}.

שיעור הדימומים היה דומה בין שתי הקבוצות. בקבוצה שטופלה ב-Eliquis סבלו פחות חולים מתופעות לוואי ופחות חולים הפסיקו טיפול. למעשה, מחקר זה הדגים את בטיחות ויעילות השימוש בטיפול ב-Eliquis{{הערה|שם=הערה17}},{{הערה|שם=הערה19}}.

מחקר שני השווה Eliquis כנגד Coumadin בחולים עם פרפור פרוזדורים (מחקר ה-ARISTOTLE). מחקר זה היה אקראי, כפול סמיות והשווה מתן Eliquis {{כ}}5 מ"ג פעמיים ביום כנגד Coumadin{{הערה|שם=הערה20|Granger C.B, Alexander J, McMurray J.J.V , Lopes R.D, Hylek E.M, Hanna M et al. (ARISTOTLE investigators) . [[t:Apixaban|Apixaban]] versus Warfarin in Patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;361(11):981-992.}}.

המחקר כלל 18,201 חולים עם פרפור פרוזדורים. CHADS<sub>2</sub> ממוצע היה 2.1, זמן המעקב הממוצע היה 1.8 שנים וגיל ממוצע 70 שנה. מתוצאות מחקר ARISTOTLE עולה כי הטיפול ב-Eliquis בהשוואה ל-Coumadin - בחולים עם פרפור פרוזדורים ולפחות גורם סיכון אחד נוסף לשבץ מוח - יעיל יותר במניעת שבץ מוח איסכמי. בקבוצת החולים שנטלה Eliquis נמצאה ירידה משמעותית בשיעור שבץ מוח או תסחיף מערכתי ב-21%, ירידה משמעותית בשיעור דימומים (עם דגש על ירידה משמעותית במספר הדימומים התוך-מוחיים) ב-31%, וירידה בשיעור התמותה ב-11%, בהשוואה לקבוצת החולים שנטלו Coumadin. נתונים אלה אומתו בכל תת אוכלוסיות המחקר.

[[קובץ:Anticoagulants5.png|ממוזער|מרכז|600px|גרף 5. אתרי הפעולה של התרופות נוגדות הקרישה החדשות]]

===השוואה בין התכשירים===

כל שלוש התרופות שנחקרו הראו פחות דימומים תוך מוחיים ופחות שבץ מוח דימומי, בהשוואה ל-Coumadin{{הערה|שם=הערה17}},{{הערה|שם=הערה21|Del Zoppo G.J., Eliasziw M. New Options in Anticoagulation for Atrial Fibrillation. N Engl J Med.2011;365(10):952-952.}}.

Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום הייתה התרופה היחידה שהדגימה שיעור נמוך יותר של שבץ מוח איסכמי, בהשוואה ל-Coumadin, ובכך הראתה עליונות על Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי. בנוסף, שלוש התרופות נוגדת הקרישה בעלות מספר יתרונות על פני ה-Coumadin:
#שלושתן בעלות מתאר פרקמקוקינטי (Pharmacokinetics) יציב
#לשלושתן פחות פעולות גומלין בין-תרופתיות
#שלושתן נטולות פעולות גומלין עם מרכיבי מזון
#בשלושתן לא נדרש ניטור מעבדתי
#שלוש התרופות הדגימו יעילות לא פחותה מזו של Coumadin, אך לעומת זאת הדגימו מתאר בטיחות טוב יותר

כמו בכל התרופות נוגדות הקרישה, דימומים עדיין מהווים בעיה, אך שיעור הדימום התוך-מוחי יורד משמעותית. שימוש ב-Pradaxa ו-Eliquis דורש מתן פעמיים ביום, בעוד Xarelto ניתן לקחת פעם ביום. במחקר ה-RE-LY הודגם שיעור גבוה יותר של דימומים בדרכי העיכול במינון הגבוה ושיעור גבוה של פרע עיכול בשני המינונים של Pradaxa.

===הנחיות קליניות===

מנהל המזון והתרופות האמריקאי אישר Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום, ובמינון של 75 מ"ג פעמיים ביום לחולים עם הפרעה משמעותית בתפקודי הכליות (מינון שלא נבדק במחקר ה-RE-LY).

האיגוד האירופאי לקרדיולוגיה (ESC{{כ}}, European Society of Cardiology) ממליץ על Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום לחולים עם HAS-BLED score בין 0 ל-2 ועל מינון של 110 מ"ג פעמיים ביום בחולים עם HAS-BLED score שווה/גדול מ-3.

Xarelto קיבל את אישור מנהל המזון והתרופות האמריקאי, עם אזהרה לעלייה בסיכון לשבץ מוח בהפסקת התרופה. Eliquis נמצא בשלבי אישור סופיים.

בסקירה שפורסמה ב-16 באוגוסט 2012 בוצעה השוואה בלתי ישירה בין שלוש התרופות נוגדות הקרישה החדשות, זאת בהסתמך על תוצאות שלושת המחקרים (RE-LY, ARISTOTLE, ROCKET-AF).

בהשוואה המתייחסת להפחתת הסיכון לשבץ מוח ולתסחיף מערכתי עלו הממצאים הבאים:
*לא נמצא הבדל בין Eliquis ל-Pradaxa בשני המינונים שנבדקו
*לא נמצא הבדל בין Eliquis ל-Xarelto
*Pradaxa {{כ}}150 מ"ג נמצא יעיל יותר מ-Xarelto ב-26%. כמו כן, Pradaxa בהשוואה ל-Xarelto, הפחית סיכון לשבץ דימומי ב-56% ולשבץ שאינו גורם נכות ב-40%

בהשוואה שמתייחסת להפחתת הסיכון לדימומים:
*Eliquis מפחית את הסיכון ב-26% בהשוואה ל-Pradaxa {{כ}}150 מ"ג, וב-34% בהשוואה ל-Xarelto
*Pradaxa {{כ}}110 מ"ג מפחית את הסיכון ב-23% בהשוואה ל-Xarelto
*לא נמצא הבדל משמעותי בסיכון לדימומים בהשוואה בין Eliquis ל-Pradaxa {{כ}}110 מ"ג כמו גם בין Pradaxa {{כ}}150 מ"ג לבין Xarelto

בהשוואה בין התרופות החדשות כקבוצה אחת לבין Coumadin, התרופות החדשות נמצאו מפחיתות סיכון לשבץ מוח או לתסחיף מערכתי ב-21%, לשבץ מוח ב-23%, לשבץ דימומי ב-53% ולדימומים משמעותיים ב-13%. כמו כן, תרופות אלו נמצאו כמפחיתות הסיכון לתמותה ב-12%, זאת בהשוואה ל-Coumadin.

תוצאות ההשוואה הבלתי ישירה הזו תומכות בעדיפות לשימוש בנוגדי קרישה חדשים על פני Coumadin, אך חשוב להדגיש את המגבלות של שיטת השוואה בלתי ישירה{{הערה|שם=הערה22|Lip GY, Larsen TB, Skj0th F, Rasmussen LH. Indirect comparisons of new oral anticoagulant drugs for efficacy and safety when used for stroke prevention in
atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2012; 60:738-46.}}.

==[[פרפור פרוזדורים - אטימת אוזנית העלייה השמאלית - Atrial fibrillation - left atrial appendage occlusion|אטימת אוזנית העלייה השמאלית]] (Percutaneus Left Atria; Appendage Obliteration)==

מבין החולים עם פרפור פרוזדורים שיפתחו שבץ מוח, ביותר מ-90% מהמקרים השבץ המוחי הוא תוצאה של תסחיף שמקורו מהאוזנית של העלייה השמאלית (LAA{{כ}}, Left Atrial Appendage).

בחולים שבהם אין אפשרות לטיפול נוגד קרישה מסיבה כלשהי, יש חלופה טיפולית בצנתור (אטימת אוזנית העלייה השמאלית). בטיפול זה, מתבצעת אטימת האוזנית על ידי התקן (Device) מיוחד שהוא מעין "כלוב" הבנוי מסגסוגת זיכרון (Nitinol) ומכוסה בקרום מיוחד. ההתקן מוחדר על ידי צַנְתָּר (Catheter) לאוזנית העלייה השמאלית, מתרחב לגודל האוזנית וחוסם אותה ובכך מונע היווצרות קריש דם באוזנית. יש שני התקנים בשימוש: Amplatzer{{כ}} ו-Watchman occlude plug.

שתי עבודות מרכזיות הדגימו את יעילות ההליך. במחקר PLAATO ההליך בוצע ב-73 חולים עם פרפור פרוזדורים שלא יכלו ליטול Coumadin, ובמעקב של חמש שנים נמצא שיעור היארעות שבץ מוח פחות מהצפוי, בהסתמך על CHADS<sub>2</sub> score{{כ}}{{הערה|שם=הערה24|Nakai T, Lesh MD, Gerstenfeld EP, Virmani R, Jones R, Lee RJ. Percutaneous Left Atrial Appendage Occlusion (PLAATO) for Preventing Cardioembolism. Circulation. 2002; 105: 2217-2222.}}. מחקר נוסף היה ה-PROTECT AF שכלל 707 חולים, מתוכם 1/3 טופלו ב-Coumadin ו-2/3 עברו את ההליך של הכנסת התקן לעלייה. התוצאות הדגימו יותר סיבוכים סביב ההליך, אך מבחינת יעילות מניעת שבץ מוח ההתקן נמצא כבעל יעילות דומה לזו של ה-Coumadin{{הערה|שם=הערה25|Holmes DR, Reddy VY, Turi ZG, Doshi SK, Sievert H, Buchbinder M et al. Percutaneous closure of the left atrial appendage versus warfarin therapy for prevention of stroke in patients with atrial fibrillation: a randomised non-inferiority trial. Lancet. 2009;374(9689):534-42.}}.

קיים ניסיון בטיפול בסגירת האוזנית באמצעות טיפול צנתורי, באותם חולים שאצלם קיימת הוריית נגד למתן נוגדי קרישה או שמסיבות שונות אינם יכולים ליטול את התרופות. זוהי חלופה אפשרית בחולים אלה שאין להם הגנה תרופתית כנגד היארעות שבץ מוח תסחיפי מהלב בנוכחות פרפור פרוזדורים.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*Cannon CP, Kohli P. Danger ahead: Watch out for indirect comparisons. J Am Coll Cardiol 2012; 60:738-46.
{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר סיון בלוך, מחלקה נוירולוגית, המרכז הרפואי כרמל, חיפה; פרופ' נתן בורנשטיין, יחידת שבץ מוח, מחלקה נוירולוגית, המרכז הרפואי סוראסקי, תל אביב}}

[[קטגוריה: משפחה ]]
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]
[[קטגוריה: פנימית]]

מניעת שבץ מוחי בחולים עם פרפור פרוזדורים - Stroke prevention in atrial fibrillation patients

2016-04-11T12:36:59Z

רותם קנר: /* תרופות נוגדות קרישה חדשות */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מניעת שבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים
|שם לועזי=
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר סיון בלוך, פרופ' נתן בורנשטיין
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[אירוע מוח]], [[פרפור פרוזדורים]] , [[תרופות נוגדות קרישה חדשות]]}}
[[פרפור פרוזדורים]] הוא גורם סיכון בלתי תלוי ל[[אירוע מוח|שבץ מוח איסכמי]]. מהן האפשרויות הטיפוליות בחולים עם פרפור פרוזדורים וכיצד ניתן להפחית אצלם את הסיכון להיארעות של שבץ מוח.

פרפור פרוזדורים הוא [[הפרעת קצב]] שכיחה וגורם שכיח לשבץ מוח במנגנון תסחיפי (Cardioembolic). היות ששכיחות פרפור פרוזדורים עולה עם הגיל, ולאור העובדה שתוחלת החיים באוכלוסיית העולם המערבי עולה, הרי ששכיחות הפרעת קצב זו הולכת וגוברת, וצפויה להמשיך ולעלות אף יותר. שבץ מוח הוא גורם הנכות השכיח ביותר בעולם המערבי ואחד משלושת הגורמים השכיחים ביותר לתמותה. בכ-85% מהחולים הסובלים משבץ מוח חד, הגורם לשבץ הוא איסכמיה על רקע פקיק (Thrombotic) או תסחיף של פקיק (Thromboembolic). עוד ידוע כי כ-20% מתוך מקרי השבץ המוחי האיסכמי נגרמים על רקע פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה1|Miasaka Y, Barnes ME, Gersh BJ, Cha SS, Bailey KR, Abhayaratna WP, et al. Secular trends in incidence of atrial fibrillation in Olmsted Country, Minnesota, 1980 to 2000, and implication on the projection for future prevalence. Circulation.2006;114:119-125.}},{{הערה|שם=הערה2|Go A.S. The epidemiology of atrial fibrillation in eldery persons; the tip of the iceberg. Am J Geriatr Cardiol.2005;14:56-61.}}.

פרפור פרוזדורים הוא גורם סיכון בלתי תלוי לשבץ מוח איסכמי, ולחולים עם פרפור פרוזדורים סיכון מוגבר פי חמישה ללקות בשבץ מוח איסכמי בהשוואה לאוכלוסיה בעלת מאפיינים דומים אך ללא פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה3|Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke;the Framingham study. Stroke.1991;22:983-988.}}.

יש מספר גורמי סיכון המעלים שכיחות פרפור פרוזדורים, כגון [[השמנת יתר]], [[יתר לחץ דם]] ו[[סוכרת]]. גם שכיחות גורמי סיכון אלה עולה באוכלוסיה בשנים האחרונות, ומכאן סיבה נוספת לעלייה עתידית בשכיחות של פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה2}}. כיום ישנן אפשרויות טיפוליות נוספות בחולים עם פרפור פרוזדורים, אשר מפחיתות את הסיכון להיארעות של שבץ מוח. חלופות טיפוליות אלו מאפשרות טיפול יעיל ובטוח במרבית החולים הלוקים בפרפור פרוזדורים ומהוות התקדמות משמעותית ופריצת דרך במניעת שבץ מוח בחולים הללו.

==הערכת חומרת הסיכון==

לשם הערכת חומרת הסיכון לשבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים, שלא על רקע מחלה של מסתמי הלב, קיימים שני סרגלים (Scales) שימושיים{{הערה|שם=הערה4|Wann L. S, Curtis A.B, January C.T, Ellenbogen K.A, Lowe J.E., Mark Estes M et al. 2011 ACCF/AHA/HRS Focused Update on the Management of Patients With Atrial Fibrillation (Updating the 2006 Guideline): Title and subTitle Break. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2011;57(2):223-242.}},{{הערה|שם=הערה5|Lip GY, Frison L, Halperin JL, Lane DA. Identifying patients at high risk for stroke despite anticoagulation: a comparison of contemporary stroke risk stratification schemes in an anticoagulated atrial fibrillation cohort. Stroke. 2010;41(12):2731-8.}}:
<blockquote>

# דירוג{{כ}} CHADS<sub>2</sub> - [[אי ספיקת לב - Congestive heart failure|אי ספיקת לב]] ('''C'''ongestive heart failure), יתר לחץ דם ('''H'''ypertension), גיל מעל 75 {{כ}}('''A'''ge over 75y), סוכרת ('''D'''iabetes mellitus), שבץ או [[TIA|אירוע איסכמי חולף]] ('''S'''troke or TIA) {{ש}}(טבלה מספר 1, גרף מספר 1)
#דירוג CHA<sub>2</sub>DS<sub>2</sub>-VASc{{כ}} - אי ספיקת לב ('''C'''ongestive heart failure), יתר לחץ דם ('''H'''ypertension), גיל מעל 75 {{כ}}('''A'''ge over 75y), סוכרת ('''D'''iabetes mellitus), שבץ או אירוע איסכמי חולף ('''S'''troke or TIA), [[מחלות כלי דם|מחלת כלי דם]] ('''V'''ascular disease), גיל - 65-74 ('''A'''ge 65-74y), מין - אישה ('''S'''ex '''c'''ategory - female) {{ש}}(טבלה מספר 2)

</blockquote>
על פי ההנחיות, ניקוד מעל 1 באחד מהסרגלים הללו, הוא הוריה לטיפול מניעתי ב[[נוגדי קרישה]] (Anticoagulants). ניקוד השווה ל-1 עדיין שנוי במחלוקת ותלוי בגורם הסיכון המסוים. ניקוד של 0 הוא הוריה לטיפול ב[[נוגדי טסיות|נוגדי צימות טסיות]] (Antiaggregants).

יש לציין כי [[אירוע איסכמי חולף]] (TIA{{כ}}, Transient Ischemic Attack) או שבץ מוח מביאים כבר לניקוד של שתי נקודות לפחות. כלומר, הוריה מלאה לטיפול נוגד קרישה. היות שהטיפול בנוגדי קרישה טומן בחובו סיכון לדמם משמעותי, הרי בחישוב סיכון מול תועלת קיים סרגל להערכת הסיכון לדימום בחולים הסובלים מפרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה6|Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, Lip GY. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest. 2010 ; 138(5): 1093-100.}}:

HAS-BLED score - Hypertension ,Abnormal liver or renal function, Stroke, Bleeding , Labile INRs, Elderly, Drugs or [[אלכוהול|Alcohol]]
{{ש}}(טבלה מספר 3, גרף מספר 2)

הסרגלים המוזכרים עברו תיקוף מלא והוכחו כיעילים, והם בעלי משמעות ושייכות (Relevance) קלינית בהחלטה על קו הטיפול המניעתי לשבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה5}},{{הערה|שם=הערה6}},{{הערה|שם=הערה7|Wrigley BJ, Shantsila E, Lip GY. Percutaneous coronary intervention in anticoagulated patients and balancing the risk of stroke and bleeding: to interrupt or not to interrupt? Chest. 2010;138(4):771-4.}}.

{|cellpadding="4" dir="ltr"
!dir="rtl"|טבלה 1. הערכת הסיכון לשבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים שלא ממקור מסתמי
|-
|-
!The CHADS<sub>2</sub> score
|-
|Congestive heart failure (1 point)
|-
|Hypertension (1 point)
|-
|Age > 75 years (1 point)
|-
|Diabetes mellitus (1 point)
|-
|Stroke or TIA (2 points)
|}

<big>גרף 1. הסיכון לשבץ מוח כתלות בניקוד CHADS<sub>2</sub></big>
[[קובץ:CHADS2.png|ממוזער|מרכז|600px|Annual CVA risk according to CHADS2 score in non-valvular AF]]

{|cellpadding="4" dir="ltr"
!"colspan="2"|טבלה 2. סרגל נוסף להערכת הסיכון לשבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים שלא ממקור מסתמי
|-
!colspan="2" |The CHA<sub>2</sub>DS<sub>2</sub>-VASc Score
|-
|Congestive heart failure/Left ventricular systolic dysfunction
|1
|-
|Hypertension
|1
|-
|Age > 75 years
|2
|-
|Diabetes mellitus
|1
|-
|Stroke/TIA/Thromboembolism
|2
|-
|Vascular disease (Myocardial infarction/Peripheral artery disease/Aortic plaque)
|1
|-
|Age - 65-74 years
|1
|-
|Sex - female
|1
|}

<big> גרף 2. הסיכון לדימום כתלות בסרגל HAS-BLED</big>

[[קובץ:HAS-BLED.png|ממוזער|מרכז|600px|Bleeding rates according to the HAS-BLED score in non-valvular a fib
]]

[[קובץ:דמם3.png|ממוזער|מרכז|600px|טבלה 3. סרגל להערכת סיכון לדמם בחולים הסובלים מפרפור פרוזדורים]]

==קו הטיפול המניעתי==

לאור השכיחות העולה של פרפור פרוזדורים והסיכון המוגבר בחולים אלה לשבץ מוח איסכמי, נעשו עבודות מחקריות רבות שבדקו את הטיפולים השונים בהקשר של מניעת שבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים. עבודות אלו היוו את התשתית להנחיות טיפוליות בחולים הללו.

נוגד הקרישה [[Coumadin]]{{כ}} (Warfarin), נוגד של [[ויטמין K]], הוא תכשיר נוגד הקרישה בעל השימוש הנרחב ביותר. זה מספר עשורים הצטבר ניסיון קליני רב בשימוש ב-Coumadin. היא תרופה זולה, עם אפשרות מעקב אחרי הטווח הטיפולי של התרופה על ידי בדיקת המעבדה [[יחס בינלאומי מתוקנן]] (INR{{כ}}, International Normalized Ratio) - הטווח הטיפולי שלה הוא בין 2.0 ל־3.0 - וקיום נוהל (Protocol) מתוקף לתקנון תפקודי הקרישה במידת הצורך בחולים הנוטלים Coumadin. בנוסף, בהסתמך על העבודות השונות, הוכחה יעילותה של תרופה זו במניעת שבץ מוח, עם הפחתת הסיכון היחסי לשבץ מוח בכ־2/3 בהשוואה לאינבו (Placebo) והפחתת הסיכון היחסי לשבץ מוח בכ־40% בהשוואה לטיפול ב-[[t:Acetylsalicylic acid|Aspirin]]{{כ}} (Acetylsalicylic acid){{הערה|שם=הערה8|Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis; Anthitrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2007;146:857-867.}}. מספר עבודות גדולות הדגימו יעילות חד משמעית של Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי הן בהשוואה לטיפול ב-Aspirin והן בהשוואה לטיפול משולב של נוגדי צימות טסיות ־ Aspirin עם [[Clopidogrel]], שאכן מוריד סיכון לשבץ מוח בהשוואה לטיפול ב-Aspirin בלבד, אך פחות יעיל מהטיפול ב-Coumadin{{הערה|שם=הערה9|Connolly SJ, Pogue J, Hart RG, Hohnloser SH, Pfeffer M, Chrolavicius S, Yusuf S. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;360(20):2066-2078.}}.

עם זאת, לשימוש ב-Coumadin יש מספר מגבלות, ביניהן חלון טיפולי צר, עם אירועים איסכמיים מסכני חיים בטווח של תת פעילות (יחס בינלאומי מתוקנן נמוך מ־2.0) ודימומים משמעותיים כולל [[דימום מוחי|דימומים תוך־מוחיים]] בטווח של יתר פעילות (יחס בינלאומי מתוקנן מעל 3.0). איזון חולה בחלון הטיפולי הוא בגדר אתגר, זאת על רקע פעולות גומלין (Interactions) של התרופה עם מזון ועם תרופות אחרות (טבלה מספר 4).

{| cellpadding="4"
! טבלה 4. פעולות גומלין בין-תרופתיות של Coumadin
|-
|-
|
*שינוי בתפקוד הטסיות (למשל,{{כ}} Aspirin, Clopidogrel)
*פגיעה ישירה ב[[מערכת העיכול]] [למשל, [[נוגדי דלקת לא סטרואידלים]] (NSAID's{{כ}}, Non Steroidal Anti Inflammatory Drugs)]
*שינוי ביצירת ויטמין K במעי (למשל, [[אנטיביוטיקה]])
*שינוי במטבוליזם של Coumadin{{כ}} [למשל, [[Resprim]] (Co-trimoxazole), [[Metronidazole]], [[Fluconazole]], [[Amiodarone]]]
*הפרעה למעגל של ויטמין K (למשל, [[Paracetamol]])
|-
!Juurlink DN. Drug interactions with warfarin: what clinicians need to know.
|}

הניטור דורש בדיקות דם תכופות. אפילו במסגרת ניסויים קליניים - בהם קיים ניטור הדוק, בחולים בעלי היענות גבוהה לטיפול ולניטור - אחוז החולים הנמצאים בטווח החלון הטיפולי של התרופה נע סביב 60%{{הערה|שם=הערה10|van Walraven C, Jennings A, Oake N, Fergusson D, Forster AJ. The effect of study setting on anticoagulation control: a systematic review and metaregression. Chest. 2006;129;1155-1166.}},{{הערה|שם=הערה11|Baker WL, Cios DA, Sander SD, Coleman CI. Meta-analysis to assess the quality of warfarin control in atrial fibrillation patients in the United States. J Manag Care Pharm. 2009;15(3):244-52.}} (גרף מספר 3). בשל המגבלות הללו, לא מעט חולים ורופאים נמנעים מהשימוש ב-Coumadin.

<big>גרף 3. אחוז החולים המטופלים ב-Coumadin הנמצאים בטווח החלון הטיפולי לפי קבוצות גיל</big>

[[קובץ:Coumadin3.png|ממוזער|מרכז|600px|The VKA warfarin is used in only half of eligible patient with AF]]

בהסתמך על מספר מחקרי סקר ממספר מרכזים בעולם, עולה כי רק כ-50% מהחולים שיש להם הוריה מוחלטת לטיפול נוגד קרישה אכן מטופלים ב-Coumadin. מתוך קבוצה זו, רק כ-55% מהחולים נמצאים בטווח החלון הטיפולי. באוכלוסיית החולים המבוגרים (מעל 80 שנה), שיעור המטופלים נמוך עוד יותר ועומד על כ-40%{{הערה|שם=הערה12|Go A.S., Hylek E.M., Borowsky L.H, Phillips K.A., Selby J.V., Singer D.E. Warfarin Use among Ambulatory Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation: The AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. Ann Intern Med. 1999;131(12):927-934. Ann Inten Med.1999;131:927-934.}},{{הערה|שם=הערה13|Birman-Deych E, Radford MJ, Nilasena DS, Gage BF. Use and effectiveness of warfarin in Medicare beneficiaries with atrial fibrillation. Stroke. 2006;37(4):1070-1074.}}.

המשמעות היא שמספר לא קטן של חולים עם פרפור פרוזדורים לא מטופלים כיאות ונמצאים בסיכון מוגבר ללקות בשבץ מוח איסכמי. בגלל עובדה זו ניסו במשך שנים רבות למצוא תכשירים נוגדי קרישה שיהיו יעילים לפחות כמו ה-Coumadin ובעלי מתאר (Profile) בטיחותי כזה שיהווה חלופה ל-Coumadin ללא המגבלות שלו.

==תרופות נוגדות קרישה חדשות==
{{הפניה לערך מורחב|נוגדי קרישה חדשים למניעת אירוע מוחי בחולים עם פרפור עלייתי - New oral anticoagulants for the prevention of stroke in patient with atrial fibrillation}}

כיום קיימות מספר תרופות נוגדות קרישה חדשות שיכולות להוות חלופה טובה ויעילה לטיפול ב-Coumadin (גרף מספר 4). קבוצת התרופות נוגדות הקרישה החדשות יעילות לפחות כמו Coumadin במניעת אירועים תסחיפיים למוח וגרימת שבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים שלא על רקע בעיה מסתמית. התרופות בטוחות יותר לשימוש, נוטות לגרום פחות דימומים תוך-מוחיים ופחות שבץ מוח דימומי.

תרופות אלו מהוות חלופה אפשרית לחולים רבים שלא קיבלו עד כה טיפול נוגד קרישה או לחולים שבהם היה קושי בטיפול ב-Coumadin בשל פעולות גומלין בין-תרופתיות, פעולות גומלין על רקע מרכיבי מזון, קושי לשמור על ערכי יחס בינלאומי מתוקנן בטווח החלון הטיפולי ו/או קושי בהיענות למעקב מעבדתי.

עבור החולה המסויים, יש לעשות את המרב על מנת להתאים את התרופה המתאימה ביותר עבורו תוך התחשבות במכלול גורמי הסיכון במערכת הלב וכלי הדם, כמו גם בסיכון לדימום.

[[קובץ:Coumadin4.png|ממוזער|מרכז|600px|גרף 4. מערכת הקרישה ואתרי פעילות תרופות נוגדות קרישה]]

להלן נסקור את התרופות החדשות, NOACS -{{כ}} New Anticoagulants:

'''[[t:Pradaxa|Pradaxa]]{{כ}} (Dabigatran)''' - נוגד הקרישה הראשון שקיבל את אישור מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA{{כ}}, Food and Drug Administration), פועל במנגנון עיכוב ישיר של התרומבין (גרף מספר 5). התרופה מופרשת בעיקר על ידי הכליות, בעלת מספר פעולות גומלין עם תרופות אחרות אך ללא פעולות גומלין ידועות עם מזון.
זמן התחלת פעילות מהיר (1-2 שעות), זמן מחצית חיים קצר (12-17 שעות) והיא אינה דורשת ניטור מעבדתי.

מחקר לבדיקת טיפול נוגד קרישה ארוך טווח ב-Pradaxa בהשוואה ל-Coumadin בחולים עם פרפור פרוזדורים (מחקר ה-RE-LY), השתמש בשיטת מחקר פרוספקטיבי, אקראי, פתוח, סמוי (PROBE{{כ}}, Prospective Randomized Open Blinded Endpoint) ובדק את התוצאים בחולים שקיבלו Pradaxa{{כ}} 110 מ"ג (מיליגרם) או 150 מ"ג פעמיים ביום, אל מול חולים שטופלו ב-Coumadin{{הערה|שם=הערה14|Connolly S.J, Ezekowitz M.D, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A et al. Dabigatran Versus Warfarin in Paitents with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2009;361(12):1139-1151.}}. המחקר כלל 18,113 חולים, זמן המעקב הממוצע היה שנתיים, גיל החולים הממוצע היה 71.5 שנים וניקוד ה-CHADS<sub>2</sub> הממוצע היה 2.1 נקודות. שבץ מוח (מכל סוג) ותסחיף מערכתי היו תוצא סופי ראשוני. כל דימום משמעותי היה תוצא ראשוני בהקשר של בטיחות התרופה. Pradaxa, בשני המינונים הנבדקים, היה לא פחות יעיל מ-Coumadin למניעת שבץ מוח ותסחיפים מערכתיים. המינון הגבוה יותר של Pradaxa נמצא יעיל יותר מ-Coumadin במניעת שבץ מוח ותסחיפים מערכתיים. כלומר, Pradaxa בשני המינונים נמצא לא פחות יעיל מ-Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי, כשהמינון הגבוה יותר היה אף יעיל יותר מ-Coumadin. שיעור שבץ מוח דימומי היה משמעותית נמוך יותר בשני המינונים של Pradaxa יחסית ל-Coumadin. השיעור הכללי של דימומים משמעותיים היה נמוך יותר עם המינון הנמוך של Pradaxa, אך לא עם המינון הגבוה יותר.

יש לציין כי שיעור [[דיספפסיה|פרע עיכול]] (Dyspepsia) היה גבוה יותר בחולים שטופלו בשני המינונים של Pradaxa יחסית ל-Coumadin. שיעור התמותה לא היה שונה משמעותית באף מינון, בהשוואה ל-Coumadin, עם נטייה לתמותה פחותה בחולים שטופלו במינון הגבוה. נמצא קשר בין המינון הגבוה של Pradaxa לבין שיעורי [[אוטם שריר הלב|התקפי הלב]] ו[[דימום מדרכי העיכול|דימומים משמעותיים ממערכת העיכול]]{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה15|Uchino K, Hernandez AV. Pradaxa association with higher risk of acute coronary events: meta-analysis of noninferiority randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2012;172(5):397-402.}}.

נערך ניתוח (Analysis) נוסף בתת קבוצה של המחקר - חולים שנכנסו למחקר ושעברו בעבר אירוע איסכמי חולף או שבץ מוח - התוצאות היו דומות לשאר קבוצת המחקר. כלומר, Pradaxa יעיל גם למניעה שניונית של שבץ מוח תסחיפי בחולים עם פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה16|Gage B.F. Can We Rely on RE-LY. N Engl J Med. 2009;361(12):1200-1202.}}. נמצא כי הפרעה ב[[תפקודי כליות|תפקודי כליה]] מעלה סיכון לדימומים בחולים הנוטלים Pradaxa [במחקר ה-RE-LY לא הכניסו חולים עם קצב פינוי [[קראטינין]] (C<sub>cr</sub>{{כ}}, Creatinine clearance rate) פחות מ-30 מילילטר/דקה].

Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום (ובמינון של 75 מ"ג פעמיים ביום בחולים עם [[אי ספיקת כליות|אי ספיקה כלייתית]]) אושר במדינות רבות וכן על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי באוקטובר 2010, למניעה של שבץ מוח וקרישים עורקיים בחולים עם פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה17|Katsnelson M, Sacco R.L., Moscucci M. Progress for stroke prevention with Atrial Fibrillation. Emerge of Alternative Oral Anticoagulats. Stroke 2012;43:1189-1185.}}.

לצורך התאמת מינון התרופה יש לבצע בדיקת תפקודי כליות לפני התחלת הטיפול ב-Pradaxa, ומומלץ לעקוב אחרי תפקודי כליות בזמן השימוש בה.

'''[[Xarelto]]{{כ}} (Rivaroxaban)''' - פועל במנגנון עיכוב ישיר של פקטור Xa (גרף מספר 5). התחלת פעולה תוך כשלוש שעות מהמתן, עם זמן מחצית חיים של 6-10 שעות. 1/3 מהתרופה מופרש בשתן ללא שינוי, 2/3 עוברים קודם פירוק בכבד דרך מספר איזו-אנזימים, ביניהם Cytochrome P450 3A4 {{כ}}(CYP3A4). על רקע הפירוק בכבד, יש מספר פעולות גומלין בין-תרופתיות. בחולים עם קצב פינוי קראטינין קטן מ-30 מילילטר/דקה יש הוריית נגד לתרופה.

במחקר אקראי כפול סמיות בחולים עם פרפור פרוזדורים, ללא הפרעות במסתמים (מחקר ה-ROCKET AF), בוצעה השוואה בין Xarelto במינון של 20 מ"ג ליום (או במינון של 15 מ"ג ליום, בחולים עם פינוי קראטינין של 30-49 מילילטר/דקה) לבין Coumadin{{הערה|שם=הערה18|Manesh R. Patel et al (ROCKET AF investigators). [[t:Rivaroxaban|Rivaroxaban]] Versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(10):;883-891.}}. המחקר כלל 14,264 חולים, זמן המעקב הממוצע היה 1.94 שנים, הגיל הממוצע היה 73 שנים, ו-CHADS<sub>2</sub> ממוצע היה גבוה יחסית למחקרים האחרים - 3.47. מחקר ה-ROCKET-AF נבדל משאר המחקרים בנושא כיוון שהדרישה במחקר הייתה ש-90% מהחולים יהיו בעלי יותר משלושה גורמי סיכון של כלי דם (Vascular) או חוו אירוע תסחיף פקיק בעבר. התוצא הראשוני היה שבץ מוח או אירוע תסחיפי מערכתי. התוצאות הדגימו כי Xarelto אינו פחות יעיל מ-Coumadin. בהפסקת התרופה נצפתה עלייה בשיעור אירועים תסחיפיים. מבחינת מתאר בטיחות, שיעור הדימומים הכללי בשתי קבוצות המחקר היה דומה, אולם שיעור הדימומים שהביאו לתמותה היה מעט נמוך יותר בקבוצת החולים שטופלה ב-Xarelto, בעיקר בשל הירידה בשיעור שבץ מוח דימומי ובשיעור דימומים תוך מוחיים. שיעור דימומים ממערכת העיכול [עליונה, תחתונה, אזור החַלְחֹלֶת (Rectum)] היה גבוה יותר בקבוצת החולים שטופלה ב-Xarelto, כולל דימומים שגרמו לירידת [[המוגלובין]] ו/או צורך בטיפול במנות דם.

בגמר מחקר ה-ROCKET AF, שיעור שבץ מוח איסכמי ו/או תסחיף מערכתי היה גבוה יותר בקרב החולים שהפסיקו את ה-Xarelto ועברו לטיפול ב-Coumadin. יש לציין כי בחולים אלה לקח יותר זמן מהממוצע להגיע ליחס בינלאומי מתוקנן טיפולי, תחת טיפול ב-Coumadin. בנוסף, מדובר בחולים בעלי גורמי סיכון מרובים יותר יחסית לשאר המחקרים, וכמו כן, הגיל הממוצע היה גבוה יותר במחקר זה{{הערה|שם=הערה17}},{{הערה|שם=הערה18}}.

'''[[t:Eliquis|Eliquis]]{{כ}} (Apixaban)''' - תכשיר מעכב ישיר של פקטור Xa (גרף מספר 5). בעל זמינות ביולוגית גבוהה, בעל זמן מחצית חיים של 8-15 שעות ורק 1/4 ממנו מופרש דרך הכליות.

נבדק מחקרית בשני ניסויים קליניים. הראשון, AVERROES, שבדק את ה-Eliquis כנגד Aspirin למניעת שבץ מוח, הוא מחקר כפול סמיות שכלל 5,599 חולים עם פרפור פרוזדורים כרוני שלא יכלו לקבל נוגדי קרישה ממשפחת נוגדי ויטמין K. החולים חולקו לשתי קבוצות, קבוצה אחת טופלה ב-Eliquis {{כ}}5 מ"ג פעמיים ביום (ו-2.5 מ"ג פעמיים ביום במבוגרים, בבעלי מסת גוף ירודה או בחולים עם תפקודי כליה מופרעים) וקבוצה שנייה טופלה ב-Aspirin {{כ}}(81 או 324 מ"ג). הגיל הממוצע של החולים היה 70 שנה. המחקר הופסק לאחר מעקב של 1.1 שנים, בשל עליונות ברורה של ה-Eliquis במניעת שבץ מוח או תסחיפים מערכתיים{{הערה|שם=הערה19|Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener HC, Hart R, Golitsyn S et al. AVERROES Steering Committee and Investigators. ,Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med.2011;;364(9):806-17.}}.

שיעור הדימומים היה דומה בין שתי הקבוצות. בקבוצה שטופלה ב-Eliquis סבלו פחות חולים מתופעות לוואי ופחות חולים הפסיקו טיפול. למעשה, מחקר זה הדגים את בטיחות ויעילות השימוש בטיפול ב-Eliquis {{הערה|שם=הערה17}},{{הערה|שם=הערה19}}.

מחקר שני השווה Eliquis כנגד Coumadin בחולים עם פרפור פרוזדורים (מחקר ה-ARISTOTLE). מחקר זה היה אקראי, כפול סמיות והשווה מתן Eliquis {{כ}}5 מ"ג פעמיים ביום כנגד Coumadin {{הערה|שם=הערה20|Granger C.B, Alexander J, McMurray J.J.V , Lopes R.D, Hylek E.M, Hanna M et al. (ARISTOTLE investigators) . [[t:Apixaban|Apixaban]] versus Warfarin in Patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;361(11):981-992.}}.

המחקר כלל 18,201 חולים עם פרפור פרוזדורים. CHADS<sub>2</sub> ממוצע היה 2.1, זמן המעקב הממוצע היה 1.8 שנים וגיל ממוצע 70 שנה. מתוצאות מחקר ARISTOTLE עולה כי הטיפול ב-Eliquis בהשוואה ל-Coumadin - בחולים עם פרפור פרוזדורים ולפחות גורם סיכון אחד נוסף לשבץ מוח - יעיל יותר במניעת שבץ מוח איסכמי. בקבוצת החולים שנטלה Eliquis נמצאה ירידה משמעותית בשיעור שבץ מוח או תסחיף מערכתי ב-21%, ירידה משמעותית בשיעור דימומים (עם דגש על ירידה משמעותית במספר הדימומים התוך-מוחיים) ב-31%, וירידה בשיעור התמותה ב-11%, בהשוואה לקבוצת החולים שנטלו Coumadin. נתונים אלה אומתו בכל תת אוכלוסיות המחקר.

[[קובץ:Anticoagulants5.png|ממוזער|מרכז|600px|גרף 5. אתרי הפעולה של התרופות נוגדות הקרישה החדשות]]

===השוואה בין התכשירים===

כל שלוש התרופות שנחקרו הראו פחות דימומים תוך מוחיים ופחות שבץ מוח דימומי, בהשוואה ל-Coumadin{{הערה|שם=הערה17}},{{הערה|שם=הערה21|Del Zoppo G.J., Eliasziw M. New Options in Anticoagulation for Atrial Fibrillation. N Engl J Med.2011;365(10):952-952.}}.

Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום הייתה התרופה היחידה שהדגימה שיעור נמוך יותר של שבץ מוח איסכמי, בהשוואה ל-Coumadin, ובכך הראתה עליונות על Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי. בנוסף, שלוש התרופות נוגדת הקרישה בעלות מספר יתרונות על פני ה-Coumadin:
#שלושתן בעלות מתאר פרקמקוקינטי (Pharmacokinetics) יציב
#לשלושתן פחות פעולות גומלין בין-תרופתיות
#שלושתן נטולות פעולות גומלין עם מרכיבי מזון
#בשלושתן לא נדרש ניטור מעבדתי
#שלוש התרופות הדגימו יעילות לא פחותה מזו של Coumadin, אך לעומת זאת הדגימו מתאר בטיחות טוב יותר

כמו בכל התרופות נוגדות הקרישה, דימומים עדיין מהווים בעיה, אך שיעור הדימום התוך-מוחי יורד משמעותית. שימוש ב-Pradaxa ו-Eliquis דורש מתן פעמיים ביום, בעוד Xarelto ניתן לקחת פעם ביום. במחקר ה-RE-LY הודגם שיעור גבוה יותר של דימומים בדרכי העיכול במינון הגבוה ושיעור גבוה של פרע עיכול בשני המינונים של Pradaxa.

===הנחיות קליניות===

מנהל המזון והתרופות האמריקאי אישר Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום, ובמינון של 75 מ"ג פעמיים ביום לחולים עם הפרעה משמעותית בתפקודי הכליות (מינון שלא נבדק במחקר ה-RE-LY).

האיגוד האירופאי לקרדיולוגיה (ESC{{כ}}, European Society of Cardiology) ממליץ על Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום לחולים עם HAS-BLED score בין 0 ל-2 ועל מינון של 110 מ"ג פעמיים ביום בחולים עם HAS-BLED score שווה/גדול מ-3.

Xarelto קיבל את אישור מנהל המזון והתרופות האמריקאי, עם אזהרה לעלייה בסיכון לשבץ מוח בהפסקת התרופה. Eliquis נמצא בשלבי אישור סופיים.

בסקירה שפורסמה ב-16 באוגוסט 2012 בוצעה השוואה בלתי ישירה בין שלוש התרופות נוגדות הקרישה החדשות, זאת בהסתמך על תוצאות שלושת המחקרים (RE-LY, ARISTOTLE, ROCKET-AF).

בהשוואה המתייחסת להפחתת הסיכון לשבץ מוח ולתסחיף מערכתי עלו הממצאים הבאים:
*לא נמצא הבדל בין Eliquis ל-Pradaxa בשני המינונים שנבדקו
*לא נמצא הבדל בין Eliquis ל-Xarelto
*Pradaxa {{כ}}150 מ"ג נמצא יעיל יותר מ-Xarelto ב-26%. כמו כן, Pradaxa בהשוואה ל-Xarelto, הפחית סיכון לשבץ דימומי ב-56% ולשבץ שאינו גורם נכות ב-40%

בהשוואה שמתייחסת להפחתת הסיכון לדימומים:
*Eliquis מפחית את הסיכון ב-26% בהשוואה ל-Pradaxa {{כ}}150 מ"ג, וב-34% בהשוואה ל-Xarelto
*Pradaxa {{כ}}110 מ"ג מפחית את הסיכון ב-23% בהשוואה ל-Xarelto
*לא נמצא הבדל משמעותי בסיכון לדימומים בהשוואה בין Eliquis ל-Pradaxa {{כ}}110 מ"ג כמו גם בין Pradaxa {{כ}}150 מ"ג לבין Xarelto

בהשוואה בין התרופות החדשות כקבוצה אחת לבין Coumadin, התרופות החדשות נמצאו מפחיתות סיכון לשבץ מוח או לתסחיף מערכתי ב-21%, לשבץ מוח ב-23%, לשבץ דימומי ב-53% ולדימומים משמעותיים ב-13%. כמו כן, תרופות אלו נמצאו כמפחיתות הסיכון לתמותה ב-12%, זאת בהשוואה ל-Coumadin.

תוצאות ההשוואה הבלתי ישירה הזו תומכות בעדיפות לשימוש בנוגדי קרישה חדשים על פני Coumadin, אך חשוב להדגיש את המגבלות של שיטת השוואה בלתי ישירה{{הערה|שם=הערה22|Lip GY, Larsen TB, Skj0th F, Rasmussen LH. Indirect comparisons of new oral anticoagulant drugs for efficacy and safety when used for stroke prevention in
atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2012; 60:738-46.}}.

==[[פרפור פרוזדורים - אטימת אוזנית העלייה השמאלית - Atrial fibrillation - left atrial appendage occlusion|אטימת אוזנית העלייה השמאלית]] (Percutaneus Left Atria; Appendage Obliteration)==

מבין החולים עם פרפור פרוזדורים שיפתחו שבץ מוח, ביותר מ-90% מהמקרים השבץ המוחי הוא תוצאה של תסחיף שמקורו מהאוזנית של העלייה השמאלית (LAA{{כ}}, Left Atrial Appendage).

בחולים שבהם אין אפשרות לטיפול נוגד קרישה מסיבה כלשהי, יש חלופה טיפולית בצנתור (אטימת אוזנית העלייה השמאלית). בטיפול זה, מתבצעת אטימת האוזנית על ידי התקן (Device) מיוחד שהוא מעין "כלוב" הבנוי מסגסוגת זיכרון (Nitinol) ומכוסה בקרום מיוחד. ההתקן מוחדר על ידי צַנְתָּר (Catheter) לאוזנית העלייה השמאלית, מתרחב לגודל האוזנית וחוסם אותה ובכך מונע היווצרות קריש דם באוזנית. יש שני התקנים בשימוש: Amplatzer{{כ}} ו-Watchman occlude plug.

שתי עבודות מרכזיות הדגימו את יעילות ההליך. במחקר PLAATO ההליך בוצע ב-73 חולים עם פרפור פרוזדורים שלא יכלו ליטול Coumadin, ובמעקב של חמש שנים נמצא שיעור היארעות שבץ מוח פחות מהצפוי, בהסתמך על CHADS<sub>2</sub> score{{כ}}{{הערה|שם=הערה24|Nakai T, Lesh MD, Gerstenfeld EP, Virmani R, Jones R, Lee RJ. Percutaneous Left Atrial Appendage Occlusion (PLAATO) for Preventing Cardioembolism. Circulation. 2002; 105: 2217-2222.}}. מחקר נוסף היה ה-PROTECT AF שכלל 707 חולים, מתוכם 1/3 טופלו ב-Coumadin ו-2/3 עברו את ההליך של הכנסת התקן לעלייה. התוצאות הדגימו יותר סיבוכים סביב ההליך, אך מבחינת יעילות מניעת שבץ מוח ההתקן נמצא כבעל יעילות דומה לזו של ה-Coumadin{{הערה|שם=הערה25|Holmes DR, Reddy VY, Turi ZG, Doshi SK, Sievert H, Buchbinder M et al. Percutaneous closure of the left atrial appendage versus warfarin therapy for prevention of stroke in patients with atrial fibrillation: a randomised non-inferiority trial. Lancet. 2009;374(9689):534-42.}}.

קיים ניסיון בטיפול בסגירת האוזנית באמצעות טיפול צנתורי, באותם חולים שאצלם קיימת הוריית נגד למתן נוגדי קרישה או שמסיבות שונות אינם יכולים ליטול את התרופות. זוהי חלופה אפשרית בחולים אלה שאין להם הגנה תרופתית כנגד היארעות שבץ מוח תסחיפי מהלב בנוכחות פרפור פרוזדורים.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*Cannon CP, Kohli P. Danger ahead: Watch out for indirect comparisons. J Am Coll Cardiol 2012; 60:738-46.
{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר סיון בלוך, מחלקה נוירולוגית, המרכז הרפואי כרמל, חיפה; פרופ' נתן בורנשטיין, יחידת שבץ מוח, מחלקה נוירולוגית, המרכז הרפואי סוראסקי, תל אביב}}

[[קטגוריה: משפחה ]]
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]
[[קטגוריה: פנימית]]

מניעת שבץ מוחי בחולים עם פרפור פרוזדורים - Stroke prevention in atrial fibrillation patients

2016-04-11T12:33:30Z

רותם קנר: /* תרופות נוגדות קרישה חדשות */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מניעת שבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים
|שם לועזי=
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר סיון בלוך, פרופ' נתן בורנשטיין
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[אירוע מוח]], [[פרפור פרוזדורים]] , [[תרופות נוגדות קרישה חדשות]]}}
[[פרפור פרוזדורים]] הוא גורם סיכון בלתי תלוי ל[[אירוע מוח|שבץ מוח איסכמי]]. מהן האפשרויות הטיפוליות בחולים עם פרפור פרוזדורים וכיצד ניתן להפחית אצלם את הסיכון להיארעות של שבץ מוח.

פרפור פרוזדורים הוא [[הפרעת קצב]] שכיחה וגורם שכיח לשבץ מוח במנגנון תסחיפי (Cardioembolic). היות ששכיחות פרפור פרוזדורים עולה עם הגיל, ולאור העובדה שתוחלת החיים באוכלוסיית העולם המערבי עולה, הרי ששכיחות הפרעת קצב זו הולכת וגוברת, וצפויה להמשיך ולעלות אף יותר. שבץ מוח הוא גורם הנכות השכיח ביותר בעולם המערבי ואחד משלושת הגורמים השכיחים ביותר לתמותה. בכ-85% מהחולים הסובלים משבץ מוח חד, הגורם לשבץ הוא איסכמיה על רקע פקיק (Thrombotic) או תסחיף של פקיק (Thromboembolic). עוד ידוע כי כ-20% מתוך מקרי השבץ המוחי האיסכמי נגרמים על רקע פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה1|Miasaka Y, Barnes ME, Gersh BJ, Cha SS, Bailey KR, Abhayaratna WP, et al. Secular trends in incidence of atrial fibrillation in Olmsted Country, Minnesota, 1980 to 2000, and implication on the projection for future prevalence. Circulation.2006;114:119-125.}},{{הערה|שם=הערה2|Go A.S. The epidemiology of atrial fibrillation in eldery persons; the tip of the iceberg. Am J Geriatr Cardiol.2005;14:56-61.}}.

פרפור פרוזדורים הוא גורם סיכון בלתי תלוי לשבץ מוח איסכמי, ולחולים עם פרפור פרוזדורים סיכון מוגבר פי חמישה ללקות בשבץ מוח איסכמי בהשוואה לאוכלוסיה בעלת מאפיינים דומים אך ללא פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה3|Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke;the Framingham study. Stroke.1991;22:983-988.}}.

יש מספר גורמי סיכון המעלים שכיחות פרפור פרוזדורים, כגון [[השמנת יתר]], [[יתר לחץ דם]] ו[[סוכרת]]. גם שכיחות גורמי סיכון אלה עולה באוכלוסיה בשנים האחרונות, ומכאן סיבה נוספת לעלייה עתידית בשכיחות של פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה2}}. כיום ישנן אפשרויות טיפוליות נוספות בחולים עם פרפור פרוזדורים, אשר מפחיתות את הסיכון להיארעות של שבץ מוח. חלופות טיפוליות אלו מאפשרות טיפול יעיל ובטוח במרבית החולים הלוקים בפרפור פרוזדורים ומהוות התקדמות משמעותית ופריצת דרך במניעת שבץ מוח בחולים הללו.

==הערכת חומרת הסיכון==

לשם הערכת חומרת הסיכון לשבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים, שלא על רקע מחלה של מסתמי הלב, קיימים שני סרגלים (Scales) שימושיים{{הערה|שם=הערה4|Wann L. S, Curtis A.B, January C.T, Ellenbogen K.A, Lowe J.E., Mark Estes M et al. 2011 ACCF/AHA/HRS Focused Update on the Management of Patients With Atrial Fibrillation (Updating the 2006 Guideline): Title and subTitle Break. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2011;57(2):223-242.}},{{הערה|שם=הערה5|Lip GY, Frison L, Halperin JL, Lane DA. Identifying patients at high risk for stroke despite anticoagulation: a comparison of contemporary stroke risk stratification schemes in an anticoagulated atrial fibrillation cohort. Stroke. 2010;41(12):2731-8.}}:
<blockquote>

# דירוג{{כ}} CHADS<sub>2</sub> - [[אי ספיקת לב - Congestive heart failure|אי ספיקת לב]] ('''C'''ongestive heart failure), יתר לחץ דם ('''H'''ypertension), גיל מעל 75 {{כ}}('''A'''ge over 75y), סוכרת ('''D'''iabetes mellitus), שבץ או [[TIA|אירוע איסכמי חולף]] ('''S'''troke or TIA) {{ש}}(טבלה מספר 1, גרף מספר 1)
#דירוג CHA<sub>2</sub>DS<sub>2</sub>-VASc{{כ}} - אי ספיקת לב ('''C'''ongestive heart failure), יתר לחץ דם ('''H'''ypertension), גיל מעל 75 {{כ}}('''A'''ge over 75y), סוכרת ('''D'''iabetes mellitus), שבץ או אירוע איסכמי חולף ('''S'''troke or TIA), [[מחלות כלי דם|מחלת כלי דם]] ('''V'''ascular disease), גיל - 65-74 ('''A'''ge 65-74y), מין - אישה ('''S'''ex '''c'''ategory - female) {{ש}}(טבלה מספר 2)

</blockquote>
על פי ההנחיות, ניקוד מעל 1 באחד מהסרגלים הללו, הוא הוריה לטיפול מניעתי ב[[נוגדי קרישה]] (Anticoagulants). ניקוד השווה ל-1 עדיין שנוי במחלוקת ותלוי בגורם הסיכון המסוים. ניקוד של 0 הוא הוריה לטיפול ב[[נוגדי טסיות|נוגדי צימות טסיות]] (Antiaggregants).

יש לציין כי [[אירוע איסכמי חולף]] (TIA{{כ}}, Transient Ischemic Attack) או שבץ מוח מביאים כבר לניקוד של שתי נקודות לפחות. כלומר, הוריה מלאה לטיפול נוגד קרישה. היות שהטיפול בנוגדי קרישה טומן בחובו סיכון לדמם משמעותי, הרי בחישוב סיכון מול תועלת קיים סרגל להערכת הסיכון לדימום בחולים הסובלים מפרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה6|Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, Lip GY. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest. 2010 ; 138(5): 1093-100.}}:

HAS-BLED score - Hypertension ,Abnormal liver or renal function, Stroke, Bleeding , Labile INRs, Elderly, Drugs or [[אלכוהול|Alcohol]]
{{ש}}(טבלה מספר 3, גרף מספר 2)

הסרגלים המוזכרים עברו תיקוף מלא והוכחו כיעילים, והם בעלי משמעות ושייכות (Relevance) קלינית בהחלטה על קו הטיפול המניעתי לשבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה5}},{{הערה|שם=הערה6}},{{הערה|שם=הערה7|Wrigley BJ, Shantsila E, Lip GY. Percutaneous coronary intervention in anticoagulated patients and balancing the risk of stroke and bleeding: to interrupt or not to interrupt? Chest. 2010;138(4):771-4.}}.

{|cellpadding="4" dir="ltr"
!dir="rtl"|טבלה 1. הערכת הסיכון לשבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים שלא ממקור מסתמי
|-
|-
!The CHADS<sub>2</sub> score
|-
|Congestive heart failure (1 point)
|-
|Hypertension (1 point)
|-
|Age > 75 years (1 point)
|-
|Diabetes mellitus (1 point)
|-
|Stroke or TIA (2 points)
|}

<big>גרף 1. הסיכון לשבץ מוח כתלות בניקוד CHADS<sub>2</sub></big>
[[קובץ:CHADS2.png|ממוזער|מרכז|600px|Annual CVA risk according to CHADS2 score in non-valvular AF]]

{|cellpadding="4" dir="ltr"
!"colspan="2"|טבלה 2. סרגל נוסף להערכת הסיכון לשבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים שלא ממקור מסתמי
|-
!colspan="2" |The CHA<sub>2</sub>DS<sub>2</sub>-VASc Score
|-
|Congestive heart failure/Left ventricular systolic dysfunction
|1
|-
|Hypertension
|1
|-
|Age > 75 years
|2
|-
|Diabetes mellitus
|1
|-
|Stroke/TIA/Thromboembolism
|2
|-
|Vascular disease (Myocardial infarction/Peripheral artery disease/Aortic plaque)
|1
|-
|Age - 65-74 years
|1
|-
|Sex - female
|1
|}

<big> גרף 2. הסיכון לדימום כתלות בסרגל HAS-BLED</big>

[[קובץ:HAS-BLED.png|ממוזער|מרכז|600px|Bleeding rates according to the HAS-BLED score in non-valvular a fib
]]

[[קובץ:דמם3.png|ממוזער|מרכז|600px|טבלה 3. סרגל להערכת סיכון לדמם בחולים הסובלים מפרפור פרוזדורים]]

==קו הטיפול המניעתי==

לאור השכיחות העולה של פרפור פרוזדורים והסיכון המוגבר בחולים אלה לשבץ מוח איסכמי, נעשו עבודות מחקריות רבות שבדקו את הטיפולים השונים בהקשר של מניעת שבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים. עבודות אלו היוו את התשתית להנחיות טיפוליות בחולים הללו.

נוגד הקרישה [[Coumadin]]{{כ}} (Warfarin), נוגד של [[ויטמין K]], הוא תכשיר נוגד הקרישה בעל השימוש הנרחב ביותר. זה מספר עשורים הצטבר ניסיון קליני רב בשימוש ב-Coumadin. היא תרופה זולה, עם אפשרות מעקב אחרי הטווח הטיפולי של התרופה על ידי בדיקת המעבדה [[יחס בינלאומי מתוקנן]] (INR{{כ}}, International Normalized Ratio) - הטווח הטיפולי שלה הוא בין 2.0 ל־3.0 - וקיום נוהל (Protocol) מתוקף לתקנון תפקודי הקרישה במידת הצורך בחולים הנוטלים Coumadin. בנוסף, בהסתמך על העבודות השונות, הוכחה יעילותה של תרופה זו במניעת שבץ מוח, עם הפחתת הסיכון היחסי לשבץ מוח בכ־2/3 בהשוואה לאינבו (Placebo) והפחתת הסיכון היחסי לשבץ מוח בכ־40% בהשוואה לטיפול ב-[[t:Acetylsalicylic acid|Aspirin]]{{כ}} (Acetylsalicylic acid){{הערה|שם=הערה8|Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis; Anthitrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2007;146:857-867.}}. מספר עבודות גדולות הדגימו יעילות חד משמעית של Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי הן בהשוואה לטיפול ב-Aspirin והן בהשוואה לטיפול משולב של נוגדי צימות טסיות ־ Aspirin עם [[Clopidogrel]], שאכן מוריד סיכון לשבץ מוח בהשוואה לטיפול ב-Aspirin בלבד, אך פחות יעיל מהטיפול ב-Coumadin{{הערה|שם=הערה9|Connolly SJ, Pogue J, Hart RG, Hohnloser SH, Pfeffer M, Chrolavicius S, Yusuf S. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;360(20):2066-2078.}}.

עם זאת, לשימוש ב-Coumadin יש מספר מגבלות, ביניהן חלון טיפולי צר, עם אירועים איסכמיים מסכני חיים בטווח של תת פעילות (יחס בינלאומי מתוקנן נמוך מ־2.0) ודימומים משמעותיים כולל [[דימום מוחי|דימומים תוך־מוחיים]] בטווח של יתר פעילות (יחס בינלאומי מתוקנן מעל 3.0). איזון חולה בחלון הטיפולי הוא בגדר אתגר, זאת על רקע פעולות גומלין (Interactions) של התרופה עם מזון ועם תרופות אחרות (טבלה מספר 4).

{| cellpadding="4"
! טבלה 4. פעולות גומלין בין-תרופתיות של Coumadin
|-
|-
|
*שינוי בתפקוד הטסיות (למשל,{{כ}} Aspirin, Clopidogrel)
*פגיעה ישירה ב[[מערכת העיכול]] [למשל, [[נוגדי דלקת לא סטרואידלים]] (NSAID's{{כ}}, Non Steroidal Anti Inflammatory Drugs)]
*שינוי ביצירת ויטמין K במעי (למשל, [[אנטיביוטיקה]])
*שינוי במטבוליזם של Coumadin{{כ}} [למשל, [[Resprim]] (Co-trimoxazole), [[Metronidazole]], [[Fluconazole]], [[Amiodarone]]]
*הפרעה למעגל של ויטמין K (למשל, [[Paracetamol]])
|-
!Juurlink DN. Drug interactions with warfarin: what clinicians need to know.
|}

הניטור דורש בדיקות דם תכופות. אפילו במסגרת ניסויים קליניים - בהם קיים ניטור הדוק, בחולים בעלי היענות גבוהה לטיפול ולניטור - אחוז החולים הנמצאים בטווח החלון הטיפולי של התרופה נע סביב 60%{{הערה|שם=הערה10|van Walraven C, Jennings A, Oake N, Fergusson D, Forster AJ. The effect of study setting on anticoagulation control: a systematic review and metaregression. Chest. 2006;129;1155-1166.}},{{הערה|שם=הערה11|Baker WL, Cios DA, Sander SD, Coleman CI. Meta-analysis to assess the quality of warfarin control in atrial fibrillation patients in the United States. J Manag Care Pharm. 2009;15(3):244-52.}} (גרף מספר 3). בשל המגבלות הללו, לא מעט חולים ורופאים נמנעים מהשימוש ב-Coumadin.

<big>גרף 3. אחוז החולים המטופלים ב-Coumadin הנמצאים בטווח החלון הטיפולי לפי קבוצות גיל</big>

[[קובץ:Coumadin3.png|ממוזער|מרכז|600px|The VKA warfarin is used in only half of eligible patient with AF]]

בהסתמך על מספר מחקרי סקר ממספר מרכזים בעולם, עולה כי רק כ-50% מהחולים שיש להם הוריה מוחלטת לטיפול נוגד קרישה אכן מטופלים ב-Coumadin. מתוך קבוצה זו, רק כ-55% מהחולים נמצאים בטווח החלון הטיפולי. באוכלוסיית החולים המבוגרים (מעל 80 שנה), שיעור המטופלים נמוך עוד יותר ועומד על כ-40%{{הערה|שם=הערה12|Go A.S., Hylek E.M., Borowsky L.H, Phillips K.A., Selby J.V., Singer D.E. Warfarin Use among Ambulatory Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation: The AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. Ann Intern Med. 1999;131(12):927-934. Ann Inten Med.1999;131:927-934.}},{{הערה|שם=הערה13|Birman-Deych E, Radford MJ, Nilasena DS, Gage BF. Use and effectiveness of warfarin in Medicare beneficiaries with atrial fibrillation. Stroke. 2006;37(4):1070-1074.}}.

המשמעות היא שמספר לא קטן של חולים עם פרפור פרוזדורים לא מטופלים כיאות ונמצאים בסיכון מוגבר ללקות בשבץ מוח איסכמי. בגלל עובדה זו ניסו במשך שנים רבות למצוא תכשירים נוגדי קרישה שיהיו יעילים לפחות כמו ה-Coumadin ובעלי מתאר (Profile) בטיחותי כזה שיהווה חלופה ל-Coumadin ללא המגבלות שלו.

==תרופות נוגדות קרישה חדשות==
{{הפניה לערך מורחב|נוגדי קרישה חדשים למניעת אירוע מוחי בחולים עם פרפור עלייתי - New oral anticoagulants for the prevention of stroke in patient with atrial fibrillation}}

כיום קיימות מספר תרופות נוגדות קרישה חדשות שיכולות להוות חלופה טובה ויעילה לטיפול ב-Coumadin (גרף מספר 4). קבוצת התרופות נוגדות הקרישה החדשות יעילות לפחות כמו Coumadin במניעת אירועים תסחיפיים למוח וגרימת שבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים שלא על רקע בעיה מסתמית. התרופות בטוחות יותר לשימוש, נוטות לגרום פחות דימומים תוך-מוחיים ופחות שבץ מוח דימומי.

תרופות אלו מהוות חלופה אפשרית לחולים רבים שלא קיבלו עד כה טיפול נוגד קרישה או לחולים שבהם היה קושי בטיפול ב-Coumadin בשל פעולות גומלין בין-תרופתיות, פעולות גומלין על רקע מרכיבי מזון, קושי לשמור על ערכי יחס בינלאומי מתוקנן בטווח החלון הטיפולי ו/או קושי בהיענות למעקב מעבדתי.

עבור החולה המסויים, יש לעשות את המרב על מנת להתאים את התרופה המתאימה ביותר עבורו תוך התחשבות במכלול גורמי הסיכון במערכת הלב וכלי הדם, כמו גם בסיכון לדימום.

[[קובץ:Coumadin4.png|ממוזער|מרכז|600px|גרף 4. מערכת הקרישה ואתרי פעילות תרופות נוגדות קרישה]]

להלן נסקור את התרופות החדשות, NOACS -{{כ}} New Anticoagulants:

'''[[t:Pradaxa|Pradaxa]]{{כ}} (Dabigatran)''' - נוגד הקרישה הראשון שקיבל את אישור מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA{{כ}}, Food and Drug Administration), פועל במנגנון עיכוב ישיר של התרומבין (גרף מספר 5). התרופה מופרשת בעיקר על ידי הכליות, בעלת מספר פעולות גומלין עם תרופות אחרות אך ללא פעולות גומלין ידועות עם מזון.
זמן התחלת פעילות מהיר (1-2 שעות), זמן מחצית חיים קצר (12-17 שעות) והיא אינה דורשת ניטור מעבדתי.

מחקר לבדיקת טיפול נוגד קרישה ארוך טווח ב-Pradaxa בהשוואה ל-Coumadin בחולים עם פרפור פרוזדורים (מחקר ה-RE-LY), השתמש בשיטת מחקר פרוספקטיבי, אקראי, פתוח, סמוי (PROBE{{כ}}, Prospective Randomized Open Blinded Endpoint) ובדק את התוצאים בחולים שקיבלו Pradaxa{{כ}} 110 מ"ג (מיליגרם) או 150 מ"ג פעמיים ביום, אל מול חולים שטופלו ב-Coumadin{{הערה|שם=הערה14|Connolly S.J, Ezekowitz M.D, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A et al. Dabigatran Versus Warfarin in Paitents with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2009;361(12):1139-1151.}}. המחקר כלל 18,113 חולים, זמן המעקב הממוצע היה שנתיים, גיל החולים הממוצע היה 71.5 שנים וניקוד ה-CHADS<sub>2</sub> הממוצע היה 2.1 נקודות. שבץ מוח (מכל סוג) ותסחיף מערכתי היו תוצא סופי ראשוני. כל דימום משמעותי היה תוצא ראשוני בהקשר של בטיחות התרופה. Pradaxa, בשני המינונים הנבדקים, היה לא פחות יעיל מ-Coumadin למניעת שבץ מוח ותסחיפים מערכתיים. המינון הגבוה יותר של Pradaxa נמצא יעיל יותר מ-Coumadin במניעת שבץ מוח ותסחיפים מערכתיים. כלומר, Pradaxa בשני המינונים נמצא לא פחות יעיל מ-Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי, כשהמינון הגבוה יותר היה אף יעיל יותר מ-Coumadin. שיעור שבץ מוח דימומי היה משמעותית נמוך יותר בשני המינונים של Pradaxa יחסית ל-Coumadin. השיעור הכללי של דימומים משמעותיים היה נמוך יותר עם המינון הנמוך של Pradaxa, אך לא עם המינון הגבוה יותר.

יש לציין כי שיעור [[דיספפסיה|פרע עיכול]] (Dyspepsia) היה גבוה יותר בחולים שטופלו בשני המינונים של Pradaxa יחסית ל-Coumadin. שיעור התמותה לא היה שונה משמעותית באף מינון, בהשוואה ל-Coumadin, עם נטייה לתמותה פחותה בחולים שטופלו במינון הגבוה. נמצא קשר בין המינון הגבוה של Pradaxa לבין שיעורי [[אוטם שריר הלב|התקפי הלב]] ו[[דימום מדרכי העיכול|דימומים משמעותיים ממערכת העיכול]]{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה15|Uchino K, Hernandez AV. Pradaxa association with higher risk of acute coronary events: meta-analysis of noninferiority randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2012;172(5):397-402.}}.

נערך ניתוח (Analysis) נוסף בתת קבוצה של המחקר - חולים שנכנסו למחקר ושעברו בעבר אירוע איסכמי חולף או שבץ מוח - התוצאות היו דומות לשאר קבוצת המחקר. כלומר, Pradaxa יעיל גם למניעה שניונית של שבץ מוח תסחיפי בחולים עם פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה16|Gage B.F. Can We Rely on RE-LY. N Engl J Med. 2009;361(12):1200-1202.}}. נמצא כי הפרעה ב[[תפקודי כליות|תפקודי כליה]] מעלה סיכון לדימומים בחולים הנוטלים Pradaxa [במחקר ה-RE-LY לא הכניסו חולים עם [[קצב פינוי קראטינין]] (C<sub>cr</sub>{{כ}}, Creatinine clearance rate) פחות מ-30 מילילטר/דקה].

Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום (ובמינון של 75 מ"ג פעמיים ביום בחולים עם [[אי ספיקת כליות|אי ספיקה כלייתית]]) אושר במדינות רבות וכן על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי באוקטובר 2010, למניעה של שבץ מוח וקרישים עורקיים בחולים עם פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה17|Katsnelson M, Sacco R.L., Moscucci M. Progress for stroke prevention with Atrial Fibrillation. Emerge of Alternative Oral Anticoagulats. Stroke 2012;43:1189-1185.}}.

לצורך התאמת מינון התרופה יש לבצע בדיקת תפקודי כליות לפני התחלת הטיפול ב-Pradaxa, ומומלץ לעקוב אחרי תפקודי כליות בזמן השימוש בה.

'''[[Xarelto]]{{כ}} (Rivaroxaban)''' - פועל במנגנון עיכוב ישיר של פקטור Xa (גרף מספר 5). התחלת פעולה תוך כשלוש שעות מהמתן, עם זמן מחצית חיים של 6-10 שעות. 1/3 מהתרופה מופרש בשתן ללא שינוי, 2/3 עוברים קודם פירוק בכבד דרך מספר איזו-אנזימים, ביניהם Cytochrome P450 3A4 {{כ}}(CYP3A4). על רקע הפירוק בכבד, יש מספר פעולות גומלין בין-תרופתיות. בחולים עם קצב פינוי קראטינין קטן מ-30 מילילטר/דקה יש הוריית נגד לתרופה.

במחקר אקראי כפול סמיות בחולים עם פרפור פרוזדורים, ללא הפרעות במסתמים (מחקר ה-ROCKET AF), בוצעה השוואה בין Xarelto במינון של 20 מ"ג ליום (או במינון של 15 מ"ג ליום, בחולים עם פינוי קראטינין של 30-49 מילילטר/דקה) לבין Coumadin{{הערה|שם=הערה18|Manesh R. Patel et al (ROCKET AF investigators). [[t:Rivaroxaban|Rivaroxaban]] Versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(10):;883-891.}}. המחקר כלל 14,264 חולים, זמן המעקב הממוצע היה 1.94 שנים, הגיל הממוצע היה 73 שנים, ו-CHADS<sub>2</sub> ממוצע היה גבוה יחסית למחקרים האחרים - 3.47. מחקר ה-ROCKET-AF נבדל משאר המחקרים בנושא כיוון שהדרישה במחקר הייתה ש-90% מהחולים יהיו בעלי יותר משלושה גורמי סיכון של כלי דם (Vascular) או חוו אירוע תסחיף פקיק בעבר. התוצא הראשוני היה שבץ מוח או אירוע תסחיפי מערכתי. התוצאות הדגימו כי Xarelto אינו פחות יעיל מ-Coumadin. בהפסקת התרופה נצפתה עלייה בשיעור אירועים תסחיפיים. מבחינת מתאר בטיחות, שיעור הדימומים הכללי בשתי קבוצות המחקר היה דומה, אולם שיעור הדימומים שהביאו לתמותה היה מעט נמוך יותר בקבוצת החולים שטופלה ב-Xarelto, בעיקר בשל הירידה בשיעור שבץ מוח דימומי ובשיעור דימומים תוך מוחיים. שיעור דימומים ממערכת העיכול [עליונה, תחתונה, אזור החַלְחֹלֶת (Rectum)] היה גבוה יותר בקבוצת החולים שטופלה ב-Xarelto, כולל דימומים שגרמו לירידת [[המוגלובין]] ו/או צורך בטיפול במנות דם.

בגמר מחקר ה-ROCKET AF, שיעור שבץ מוח איסכמי ו/או תסחיף מערכתי היה גבוה יותר בקרב החולים שהפסיקו את ה-Xarelto ועברו לטיפול ב-Coumadin. יש לציין כי בחולים אלה לקח יותר זמן מהממוצע להגיע ליחס בינלאומי מתוקנן טיפולי, תחת טיפול ב-Coumadin. בנוסף, מדובר בחולים בעלי גורמי סיכון מרובים יותר יחסית לשאר המחקרים, וכמו כן, הגיל הממוצע היה גבוה יותר במחקר זה{{הערה|שם=הערה17}},{{הערה|שם=הערה18}}.

'''[[t:Eliquis|Eliquis]]{{כ}} (Apixaban)''' - תכשיר מעכב ישיר של פקטור Xa (גרף מספר 5). בעל זמינות ביולוגית גבוהה, בעל זמן מחצית חיים של 8-15 שעות ורק 1/4 ממנו מופרש דרך הכליות.

נבדק מחקרית בשני ניסויים קליניים. הראשון, AVERROES, שבדק את ה-Eliquis כנגד Aspirin למניעת שבץ מוח, הוא מחקר כפול סמיות שכלל 5,599 חולים עם פרפור פרוזדורים כרוני שלא יכלו לקבל נוגדי קרישה ממשפחת נוגדי ויטמין K. החולים חולקו לשתי קבוצות, קבוצה אחת טופלה ב-Eliquis {{כ}}5 מ"ג פעמיים ביום (ו-2.5 מ"ג פעמיים ביום במבוגרים, בבעלי מסת גוף ירודה או בחולים עם תפקודי כליה מופרעים) וקבוצה שנייה טופלה ב-Aspirin {{כ}}(81 או 324 מ"ג). הגיל הממוצע של החולים היה 70 שנה. המחקר הופסק לאחר מעקב של 1.1 שנים, בשל עליונות ברורה של ה-Eliquis במניעת שבץ מוח או תסחיפים מערכתיים{{הערה|שם=הערה19|Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener HC, Hart R, Golitsyn S et al. AVERROES Steering Committee and Investigators. ,Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med.2011;;364(9):806-17.}}.

שיעור הדימומים היה דומה בין שתי הקבוצות. בקבוצה שטופלה ב-Eliquis סבלו פחות חולים מתופעות לוואי ופחות חולים הפסיקו טיפול. למעשה, מחקר זה הדגים את בטיחות ויעילות השימוש בטיפול ב-Eliquis {{הערה|שם=הערה17}},{{הערה|שם=הערה19}}.

מחקר שני השווה Eliquis כנגד Coumadin בחולים עם פרפור פרוזדורים (מחקר ה-ARISTOTLE). מחקר זה היה אקראי, כפול סמיות והשווה מתן Eliquis {{כ}}5 מ"ג פעמיים ביום כנגד Coumadin {{הערה|שם=הערה20|Granger C.B, Alexander J, McMurray J.J.V , Lopes R.D, Hylek E.M, Hanna M et al. (ARISTOTLE investigators) . [[t:Apixaban|Apixaban]] versus Warfarin in Patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;361(11):981-992.}}.

המחקר כלל 18,201 חולים עם פרפור פרוזדורים. CHADS<sub>2</sub> ממוצע היה 2.1, זמן המעקב הממוצע היה 1.8 שנים וגיל ממוצע 70 שנה. מתוצאות מחקר ARISTOTLE עולה כי הטיפול ב-Eliquis בהשוואה ל-Coumadin - בחולים עם פרפור פרוזדורים ולפחות גורם סיכון אחד נוסף לשבץ מוח - יעיל יותר במניעת שבץ מוח איסכמי. בקבוצת החולים שנטלה Eliquis נמצאה ירידה משמעותית בשיעור שבץ מוח או תסחיף מערכתי ב-21%, ירידה משמעותית בשיעור דימומים (עם דגש על ירידה משמעותית במספר הדימומים התוך-מוחיים) ב-31%, וירידה בשיעור התמותה ב-11%, בהשוואה לקבוצת החולים שנטלו Coumadin. נתונים אלה אומתו בכל תת אוכלוסיות המחקר.

[[קובץ:Anticoagulants5.png|ממוזער|מרכז|600px|גרף 5. אתרי הפעולה של התרופות נוגדות הקרישה החדשות]]

===השוואה בין התכשירים===

כל שלוש התרופות שנחקרו הראו פחות דימומים תוך מוחיים ופחות שבץ מוח דימומי, בהשוואה ל-Coumadin{{הערה|שם=הערה17}},{{הערה|שם=הערה21|Del Zoppo G.J., Eliasziw M. New Options in Anticoagulation for Atrial Fibrillation. N Engl J Med.2011;365(10):952-952.}}.

Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום הייתה התרופה היחידה שהדגימה שיעור נמוך יותר של שבץ מוח איסכמי, בהשוואה ל-Coumadin, ובכך הראתה עליונות על Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי. בנוסף, שלוש התרופות נוגדת הקרישה בעלות מספר יתרונות על פני ה-Coumadin:
#שלושתן בעלות מתאר פרקמקוקינטי (Pharmacokinetics) יציב
#לשלושתן פחות פעולות גומלין בין-תרופתיות
#שלושתן נטולות פעולות גומלין עם מרכיבי מזון
#בשלושתן לא נדרש ניטור מעבדתי
#שלוש התרופות הדגימו יעילות לא פחותה מזו של Coumadin, אך לעומת זאת הדגימו מתאר בטיחות טוב יותר

כמו בכל התרופות נוגדות הקרישה, דימומים עדיין מהווים בעיה, אך שיעור הדימום התוך-מוחי יורד משמעותית. שימוש ב-Pradaxa ו-Eliquis דורש מתן פעמיים ביום, בעוד Xarelto ניתן לקחת פעם ביום. במחקר ה-RE-LY הודגם שיעור גבוה יותר של דימומים בדרכי העיכול במינון הגבוה ושיעור גבוה של פרע עיכול בשני המינונים של Pradaxa.

===הנחיות קליניות===

מנהל המזון והתרופות האמריקאי אישר Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום, ובמינון של 75 מ"ג פעמיים ביום לחולים עם הפרעה משמעותית בתפקודי הכליות (מינון שלא נבדק במחקר ה-RE-LY).

האיגוד האירופאי לקרדיולוגיה (ESC{{כ}}, European Society of Cardiology) ממליץ על Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום לחולים עם HAS-BLED score בין 0 ל-2 ועל מינון של 110 מ"ג פעמיים ביום בחולים עם HAS-BLED score שווה/גדול מ-3.

Xarelto קיבל את אישור מנהל המזון והתרופות האמריקאי, עם אזהרה לעלייה בסיכון לשבץ מוח בהפסקת התרופה. Eliquis נמצא בשלבי אישור סופיים.

בסקירה שפורסמה ב-16 באוגוסט 2012 בוצעה השוואה בלתי ישירה בין שלוש התרופות נוגדות הקרישה החדשות, זאת בהסתמך על תוצאות שלושת המחקרים (RE-LY, ARISTOTLE, ROCKET-AF).

בהשוואה המתייחסת להפחתת הסיכון לשבץ מוח ולתסחיף מערכתי עלו הממצאים הבאים:
*לא נמצא הבדל בין Eliquis ל-Pradaxa בשני המינונים שנבדקו
*לא נמצא הבדל בין Eliquis ל-Xarelto
*Pradaxa {{כ}}150 מ"ג נמצא יעיל יותר מ-Xarelto ב-26%. כמו כן, Pradaxa בהשוואה ל-Xarelto, הפחית סיכון לשבץ דימומי ב-56% ולשבץ שאינו גורם נכות ב-40%

בהשוואה שמתייחסת להפחתת הסיכון לדימומים:
*Eliquis מפחית את הסיכון ב-26% בהשוואה ל-Pradaxa {{כ}}150 מ"ג, וב-34% בהשוואה ל-Xarelto
*Pradaxa {{כ}}110 מ"ג מפחית את הסיכון ב-23% בהשוואה ל-Xarelto
*לא נמצא הבדל משמעותי בסיכון לדימומים בהשוואה בין Eliquis ל-Pradaxa {{כ}}110 מ"ג כמו גם בין Pradaxa {{כ}}150 מ"ג לבין Xarelto

בהשוואה בין התרופות החדשות כקבוצה אחת לבין Coumadin, התרופות החדשות נמצאו מפחיתות סיכון לשבץ מוח או לתסחיף מערכתי ב-21%, לשבץ מוח ב-23%, לשבץ דימומי ב-53% ולדימומים משמעותיים ב-13%. כמו כן, תרופות אלו נמצאו כמפחיתות הסיכון לתמותה ב-12%, זאת בהשוואה ל-Coumadin.

תוצאות ההשוואה הבלתי ישירה הזו תומכות בעדיפות לשימוש בנוגדי קרישה חדשים על פני Coumadin, אך חשוב להדגיש את המגבלות של שיטת השוואה בלתי ישירה{{הערה|שם=הערה22|Lip GY, Larsen TB, Skj0th F, Rasmussen LH. Indirect comparisons of new oral anticoagulant drugs for efficacy and safety when used for stroke prevention in
atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2012; 60:738-46.}}.

==[[פרפור פרוזדורים - אטימת אוזנית העלייה השמאלית - Atrial fibrillation - left atrial appendage occlusion|אטימת אוזנית העלייה השמאלית]] (Percutaneus Left Atria; Appendage Obliteration)==

מבין החולים עם פרפור פרוזדורים שיפתחו שבץ מוח, ביותר מ-90% מהמקרים השבץ המוחי הוא תוצאה של תסחיף שמקורו מהאוזנית של העלייה השמאלית (LAA{{כ}}, Left Atrial Appendage).

בחולים שבהם אין אפשרות לטיפול נוגד קרישה מסיבה כלשהי, יש חלופה טיפולית בצנתור (אטימת אוזנית העלייה השמאלית). בטיפול זה, מתבצעת אטימת האוזנית על ידי התקן (Device) מיוחד שהוא מעין "כלוב" הבנוי מסגסוגת זיכרון (Nitinol) ומכוסה בקרום מיוחד. ההתקן מוחדר על ידי צַנְתָּר (Catheter) לאוזנית העלייה השמאלית, מתרחב לגודל האוזנית וחוסם אותה ובכך מונע היווצרות קריש דם באוזנית. יש שני התקנים בשימוש: Amplatzer{{כ}} ו-Watchman occlude plug.

שתי עבודות מרכזיות הדגימו את יעילות ההליך. במחקר PLAATO ההליך בוצע ב-73 חולים עם פרפור פרוזדורים שלא יכלו ליטול Coumadin, ובמעקב של חמש שנים נמצא שיעור היארעות שבץ מוח פחות מהצפוי, בהסתמך על CHADS<sub>2</sub> score{{כ}}{{הערה|שם=הערה24|Nakai T, Lesh MD, Gerstenfeld EP, Virmani R, Jones R, Lee RJ. Percutaneous Left Atrial Appendage Occlusion (PLAATO) for Preventing Cardioembolism. Circulation. 2002; 105: 2217-2222.}}. מחקר נוסף היה ה-PROTECT AF שכלל 707 חולים, מתוכם 1/3 טופלו ב-Coumadin ו-2/3 עברו את ההליך של הכנסת התקן לעלייה. התוצאות הדגימו יותר סיבוכים סביב ההליך, אך מבחינת יעילות מניעת שבץ מוח ההתקן נמצא כבעל יעילות דומה לזו של ה-Coumadin{{הערה|שם=הערה25|Holmes DR, Reddy VY, Turi ZG, Doshi SK, Sievert H, Buchbinder M et al. Percutaneous closure of the left atrial appendage versus warfarin therapy for prevention of stroke in patients with atrial fibrillation: a randomised non-inferiority trial. Lancet. 2009;374(9689):534-42.}}.

קיים ניסיון בטיפול בסגירת האוזנית באמצעות טיפול צנתורי, באותם חולים שאצלם קיימת הוריית נגד למתן נוגדי קרישה או שמסיבות שונות אינם יכולים ליטול את התרופות. זוהי חלופה אפשרית בחולים אלה שאין להם הגנה תרופתית כנגד היארעות שבץ מוח תסחיפי מהלב בנוכחות פרפור פרוזדורים.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*Cannon CP, Kohli P. Danger ahead: Watch out for indirect comparisons. J Am Coll Cardiol 2012; 60:738-46.
{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר סיון בלוך, מחלקה נוירולוגית, המרכז הרפואי כרמל, חיפה; פרופ' נתן בורנשטיין, יחידת שבץ מוח, מחלקה נוירולוגית, המרכז הרפואי סוראסקי, תל אביב}}

[[קטגוריה: משפחה ]]
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]
[[קטגוריה: פנימית]]

מניעת שבץ מוחי בחולים עם פרפור פרוזדורים - Stroke prevention in atrial fibrillation patients

2016-04-11T12:32:56Z

רותם קנר: /* קו הטיפול המניעתי */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מניעת שבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים
|שם לועזי=
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר סיון בלוך, פרופ' נתן בורנשטיין
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[אירוע מוח]], [[פרפור פרוזדורים]] , [[תרופות נוגדות קרישה חדשות]]}}
[[פרפור פרוזדורים]] הוא גורם סיכון בלתי תלוי ל[[אירוע מוח|שבץ מוח איסכמי]]. מהן האפשרויות הטיפוליות בחולים עם פרפור פרוזדורים וכיצד ניתן להפחית אצלם את הסיכון להיארעות של שבץ מוח.

פרפור פרוזדורים הוא [[הפרעת קצב]] שכיחה וגורם שכיח לשבץ מוח במנגנון תסחיפי (Cardioembolic). היות ששכיחות פרפור פרוזדורים עולה עם הגיל, ולאור העובדה שתוחלת החיים באוכלוסיית העולם המערבי עולה, הרי ששכיחות הפרעת קצב זו הולכת וגוברת, וצפויה להמשיך ולעלות אף יותר. שבץ מוח הוא גורם הנכות השכיח ביותר בעולם המערבי ואחד משלושת הגורמים השכיחים ביותר לתמותה. בכ-85% מהחולים הסובלים משבץ מוח חד, הגורם לשבץ הוא איסכמיה על רקע פקיק (Thrombotic) או תסחיף של פקיק (Thromboembolic). עוד ידוע כי כ-20% מתוך מקרי השבץ המוחי האיסכמי נגרמים על רקע פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה1|Miasaka Y, Barnes ME, Gersh BJ, Cha SS, Bailey KR, Abhayaratna WP, et al. Secular trends in incidence of atrial fibrillation in Olmsted Country, Minnesota, 1980 to 2000, and implication on the projection for future prevalence. Circulation.2006;114:119-125.}},{{הערה|שם=הערה2|Go A.S. The epidemiology of atrial fibrillation in eldery persons; the tip of the iceberg. Am J Geriatr Cardiol.2005;14:56-61.}}.

פרפור פרוזדורים הוא גורם סיכון בלתי תלוי לשבץ מוח איסכמי, ולחולים עם פרפור פרוזדורים סיכון מוגבר פי חמישה ללקות בשבץ מוח איסכמי בהשוואה לאוכלוסיה בעלת מאפיינים דומים אך ללא פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה3|Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke;the Framingham study. Stroke.1991;22:983-988.}}.

יש מספר גורמי סיכון המעלים שכיחות פרפור פרוזדורים, כגון [[השמנת יתר]], [[יתר לחץ דם]] ו[[סוכרת]]. גם שכיחות גורמי סיכון אלה עולה באוכלוסיה בשנים האחרונות, ומכאן סיבה נוספת לעלייה עתידית בשכיחות של פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה2}}. כיום ישנן אפשרויות טיפוליות נוספות בחולים עם פרפור פרוזדורים, אשר מפחיתות את הסיכון להיארעות של שבץ מוח. חלופות טיפוליות אלו מאפשרות טיפול יעיל ובטוח במרבית החולים הלוקים בפרפור פרוזדורים ומהוות התקדמות משמעותית ופריצת דרך במניעת שבץ מוח בחולים הללו.

==הערכת חומרת הסיכון==

לשם הערכת חומרת הסיכון לשבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים, שלא על רקע מחלה של מסתמי הלב, קיימים שני סרגלים (Scales) שימושיים{{הערה|שם=הערה4|Wann L. S, Curtis A.B, January C.T, Ellenbogen K.A, Lowe J.E., Mark Estes M et al. 2011 ACCF/AHA/HRS Focused Update on the Management of Patients With Atrial Fibrillation (Updating the 2006 Guideline): Title and subTitle Break. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2011;57(2):223-242.}},{{הערה|שם=הערה5|Lip GY, Frison L, Halperin JL, Lane DA. Identifying patients at high risk for stroke despite anticoagulation: a comparison of contemporary stroke risk stratification schemes in an anticoagulated atrial fibrillation cohort. Stroke. 2010;41(12):2731-8.}}:
<blockquote>

# דירוג{{כ}} CHADS<sub>2</sub> - [[אי ספיקת לב - Congestive heart failure|אי ספיקת לב]] ('''C'''ongestive heart failure), יתר לחץ דם ('''H'''ypertension), גיל מעל 75 {{כ}}('''A'''ge over 75y), סוכרת ('''D'''iabetes mellitus), שבץ או [[TIA|אירוע איסכמי חולף]] ('''S'''troke or TIA) {{ש}}(טבלה מספר 1, גרף מספר 1)
#דירוג CHA<sub>2</sub>DS<sub>2</sub>-VASc{{כ}} - אי ספיקת לב ('''C'''ongestive heart failure), יתר לחץ דם ('''H'''ypertension), גיל מעל 75 {{כ}}('''A'''ge over 75y), סוכרת ('''D'''iabetes mellitus), שבץ או אירוע איסכמי חולף ('''S'''troke or TIA), [[מחלות כלי דם|מחלת כלי דם]] ('''V'''ascular disease), גיל - 65-74 ('''A'''ge 65-74y), מין - אישה ('''S'''ex '''c'''ategory - female) {{ש}}(טבלה מספר 2)

</blockquote>
על פי ההנחיות, ניקוד מעל 1 באחד מהסרגלים הללו, הוא הוריה לטיפול מניעתי ב[[נוגדי קרישה]] (Anticoagulants). ניקוד השווה ל-1 עדיין שנוי במחלוקת ותלוי בגורם הסיכון המסוים. ניקוד של 0 הוא הוריה לטיפול ב[[נוגדי טסיות|נוגדי צימות טסיות]] (Antiaggregants).

יש לציין כי [[אירוע איסכמי חולף]] (TIA{{כ}}, Transient Ischemic Attack) או שבץ מוח מביאים כבר לניקוד של שתי נקודות לפחות. כלומר, הוריה מלאה לטיפול נוגד קרישה. היות שהטיפול בנוגדי קרישה טומן בחובו סיכון לדמם משמעותי, הרי בחישוב סיכון מול תועלת קיים סרגל להערכת הסיכון לדימום בחולים הסובלים מפרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה6|Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, Lip GY. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest. 2010 ; 138(5): 1093-100.}}:

HAS-BLED score - Hypertension ,Abnormal liver or renal function, Stroke, Bleeding , Labile INRs, Elderly, Drugs or [[אלכוהול|Alcohol]]
{{ש}}(טבלה מספר 3, גרף מספר 2)

הסרגלים המוזכרים עברו תיקוף מלא והוכחו כיעילים, והם בעלי משמעות ושייכות (Relevance) קלינית בהחלטה על קו הטיפול המניעתי לשבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה5}},{{הערה|שם=הערה6}},{{הערה|שם=הערה7|Wrigley BJ, Shantsila E, Lip GY. Percutaneous coronary intervention in anticoagulated patients and balancing the risk of stroke and bleeding: to interrupt or not to interrupt? Chest. 2010;138(4):771-4.}}.

{|cellpadding="4" dir="ltr"
!dir="rtl"|טבלה 1. הערכת הסיכון לשבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים שלא ממקור מסתמי
|-
|-
!The CHADS<sub>2</sub> score
|-
|Congestive heart failure (1 point)
|-
|Hypertension (1 point)
|-
|Age > 75 years (1 point)
|-
|Diabetes mellitus (1 point)
|-
|Stroke or TIA (2 points)
|}

<big>גרף 1. הסיכון לשבץ מוח כתלות בניקוד CHADS<sub>2</sub></big>
[[קובץ:CHADS2.png|ממוזער|מרכז|600px|Annual CVA risk according to CHADS2 score in non-valvular AF]]

{|cellpadding="4" dir="ltr"
!"colspan="2"|טבלה 2. סרגל נוסף להערכת הסיכון לשבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים שלא ממקור מסתמי
|-
!colspan="2" |The CHA<sub>2</sub>DS<sub>2</sub>-VASc Score
|-
|Congestive heart failure/Left ventricular systolic dysfunction
|1
|-
|Hypertension
|1
|-
|Age > 75 years
|2
|-
|Diabetes mellitus
|1
|-
|Stroke/TIA/Thromboembolism
|2
|-
|Vascular disease (Myocardial infarction/Peripheral artery disease/Aortic plaque)
|1
|-
|Age - 65-74 years
|1
|-
|Sex - female
|1
|}

<big> גרף 2. הסיכון לדימום כתלות בסרגל HAS-BLED</big>

[[קובץ:HAS-BLED.png|ממוזער|מרכז|600px|Bleeding rates according to the HAS-BLED score in non-valvular a fib
]]

[[קובץ:דמם3.png|ממוזער|מרכז|600px|טבלה 3. סרגל להערכת סיכון לדמם בחולים הסובלים מפרפור פרוזדורים]]

==קו הטיפול המניעתי==

לאור השכיחות העולה של פרפור פרוזדורים והסיכון המוגבר בחולים אלה לשבץ מוח איסכמי, נעשו עבודות מחקריות רבות שבדקו את הטיפולים השונים בהקשר של מניעת שבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים. עבודות אלו היוו את התשתית להנחיות טיפוליות בחולים הללו.

נוגד הקרישה [[Coumadin]]{{כ}} (Warfarin), נוגד של [[ויטמין K]], הוא תכשיר נוגד הקרישה בעל השימוש הנרחב ביותר. זה מספר עשורים הצטבר ניסיון קליני רב בשימוש ב-Coumadin. היא תרופה זולה, עם אפשרות מעקב אחרי הטווח הטיפולי של התרופה על ידי בדיקת המעבדה [[יחס בינלאומי מתוקנן]] (INR{{כ}}, International Normalized Ratio) - הטווח הטיפולי שלה הוא בין 2.0 ל־3.0 - וקיום נוהל (Protocol) מתוקף לתקנון תפקודי הקרישה במידת הצורך בחולים הנוטלים Coumadin. בנוסף, בהסתמך על העבודות השונות, הוכחה יעילותה של תרופה זו במניעת שבץ מוח, עם הפחתת הסיכון היחסי לשבץ מוח בכ־2/3 בהשוואה לאינבו (Placebo) והפחתת הסיכון היחסי לשבץ מוח בכ־40% בהשוואה לטיפול ב-[[t:Acetylsalicylic acid|Aspirin]]{{כ}} (Acetylsalicylic acid){{הערה|שם=הערה8|Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis; Anthitrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2007;146:857-867.}}. מספר עבודות גדולות הדגימו יעילות חד משמעית של Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי הן בהשוואה לטיפול ב-Aspirin והן בהשוואה לטיפול משולב של נוגדי צימות טסיות ־ Aspirin עם [[Clopidogrel]], שאכן מוריד סיכון לשבץ מוח בהשוואה לטיפול ב-Aspirin בלבד, אך פחות יעיל מהטיפול ב-Coumadin{{הערה|שם=הערה9|Connolly SJ, Pogue J, Hart RG, Hohnloser SH, Pfeffer M, Chrolavicius S, Yusuf S. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;360(20):2066-2078.}}.

עם זאת, לשימוש ב-Coumadin יש מספר מגבלות, ביניהן חלון טיפולי צר, עם אירועים איסכמיים מסכני חיים בטווח של תת פעילות (יחס בינלאומי מתוקנן נמוך מ־2.0) ודימומים משמעותיים כולל [[דימום מוחי|דימומים תוך־מוחיים]] בטווח של יתר פעילות (יחס בינלאומי מתוקנן מעל 3.0). איזון חולה בחלון הטיפולי הוא בגדר אתגר, זאת על רקע פעולות גומלין (Interactions) של התרופה עם מזון ועם תרופות אחרות (טבלה מספר 4).

{| cellpadding="4"
! טבלה 4. פעולות גומלין בין-תרופתיות של Coumadin
|-
|-
|
*שינוי בתפקוד הטסיות (למשל,{{כ}} Aspirin, Clopidogrel)
*פגיעה ישירה ב[[מערכת העיכול]] [למשל, [[נוגדי דלקת לא סטרואידלים]] (NSAID's{{כ}}, Non Steroidal Anti Inflammatory Drugs)]
*שינוי ביצירת ויטמין K במעי (למשל, [[אנטיביוטיקה]])
*שינוי במטבוליזם של Coumadin{{כ}} [למשל, [[Resprim]] (Co-trimoxazole), [[Metronidazole]], [[Fluconazole]], [[Amiodarone]]]
*הפרעה למעגל של ויטמין K (למשל, [[Paracetamol]])
|-
!Juurlink DN. Drug interactions with warfarin: what clinicians need to know.
|}

הניטור דורש בדיקות דם תכופות. אפילו במסגרת ניסויים קליניים - בהם קיים ניטור הדוק, בחולים בעלי היענות גבוהה לטיפול ולניטור - אחוז החולים הנמצאים בטווח החלון הטיפולי של התרופה נע סביב 60%{{הערה|שם=הערה10|van Walraven C, Jennings A, Oake N, Fergusson D, Forster AJ. The effect of study setting on anticoagulation control: a systematic review and metaregression. Chest. 2006;129;1155-1166.}},{{הערה|שם=הערה11|Baker WL, Cios DA, Sander SD, Coleman CI. Meta-analysis to assess the quality of warfarin control in atrial fibrillation patients in the United States. J Manag Care Pharm. 2009;15(3):244-52.}} (גרף מספר 3). בשל המגבלות הללו, לא מעט חולים ורופאים נמנעים מהשימוש ב-Coumadin.

<big>גרף 3. אחוז החולים המטופלים ב-Coumadin הנמצאים בטווח החלון הטיפולי לפי קבוצות גיל</big>

[[קובץ:Coumadin3.png|ממוזער|מרכז|600px|The VKA warfarin is used in only half of eligible patient with AF]]

בהסתמך על מספר מחקרי סקר ממספר מרכזים בעולם, עולה כי רק כ-50% מהחולים שיש להם הוריה מוחלטת לטיפול נוגד קרישה אכן מטופלים ב-Coumadin. מתוך קבוצה זו, רק כ-55% מהחולים נמצאים בטווח החלון הטיפולי. באוכלוסיית החולים המבוגרים (מעל 80 שנה), שיעור המטופלים נמוך עוד יותר ועומד על כ-40%{{הערה|שם=הערה12|Go A.S., Hylek E.M., Borowsky L.H, Phillips K.A., Selby J.V., Singer D.E. Warfarin Use among Ambulatory Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation: The AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. Ann Intern Med. 1999;131(12):927-934. Ann Inten Med.1999;131:927-934.}},{{הערה|שם=הערה13|Birman-Deych E, Radford MJ, Nilasena DS, Gage BF. Use and effectiveness of warfarin in Medicare beneficiaries with atrial fibrillation. Stroke. 2006;37(4):1070-1074.}}.

המשמעות היא שמספר לא קטן של חולים עם פרפור פרוזדורים לא מטופלים כיאות ונמצאים בסיכון מוגבר ללקות בשבץ מוח איסכמי. בגלל עובדה זו ניסו במשך שנים רבות למצוא תכשירים נוגדי קרישה שיהיו יעילים לפחות כמו ה-Coumadin ובעלי מתאר (Profile) בטיחותי כזה שיהווה חלופה ל-Coumadin ללא המגבלות שלו.

==תרופות נוגדות קרישה חדשות==
{{הפניה לערך מורחב|נוגדי קרישה חדשים למניעת אירוע מוחי בחולים עם פרפור עלייתי - New oral anticoagulants for the prevention of stroke in patient with atrial fibrillation}}

כיום קיימות מספר תרופות נוגדות קרישה חדשות שיכולות להוות חלופה טובה ויעילה לטיפול ב-Coumadin (גרף מספר 4). קבוצת התרופות נוגדות הקרישה החדשות יעילות לפחות כמו Coumadin במניעת אירועים תסחיפיים למוח וגרימת שבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים שלא על רקע בעיה מסתמית. התרופות בטוחות יותר לשימוש, נוטות לגרום פחות דימומים תוך-מוחיים ופחות שבץ מוח דימומי.

תרופות אלו מהוות חלופה אפשרית לחולים רבים שלא קיבלו עד כה טיפול נוגד קרישה או לחולים שבהם היה קושי בטיפול ב-Coumadin בשל פעולות גומלין בין-תרופתיות, פעולות גומלין על רקע מרכיבי מזון, קושי לשמור על ערכי יחס בינלאומי מתוקנן בטווח החלון הטיפולי ו/או קושי בהיענות למעקב מעבדתי.

עבור החולה המסויים, יש לעשות את המרב על מנת להתאים את התרופה המתאימה ביותר עבורו תוך התחשבות במכלול גורמי הסיכון במערכת הלב וכלי הדם, כמו גם בסיכון לדימום.

[[קובץ:Coumadin4.png|ממוזער|מרכז|600px|גרף 4. מערכת הקרישה ואתרי פעילות תרופות נוגדות קרישה]]

להלן נסקור את התרופות החדשות, NOACS -{{כ}} New Anticoagulants:

'''[[t:Pradaxa|Pradaxa]]{{כ}} (Dabigatran)''' - נוגד הקרישה הראשון שקיבל את אישור מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA{{כ}}, Food and Drug Administration), פועל במנגנון עיכוב ישיר של התרומבין (גרף מספר 5). התרופה מופרשת בעיקר על ידי הכליות, בעלת מספר פעולות גומלין עם תרופות אחרות אך ללא פעולות גומלין ידועות עם מזון.
זמן התחלת פעילות מהיר (1-2 שעות), זמן מחצית חיים קצר (12-17 שעות) והיא אינה דורשת ניטור מעבדתי.

מחקר לבדיקת טיפול נוגד קרישה ארוך טווח ב-Pradaxa בהשוואה ל-Coumadin בחולים עם פרפור פרוזדורים (מחקר ה-RE-LY), השתמש בשיטת מחקר פרוספקטיבי, אקראי, פתוח, סמוי (PROBE{{כ}}, Prospective Randomized Open Blinded Endpoint) ובדק את התוצאים בחולים שקיבלו Pradaxa{{כ}} 110 מ"ג (מיליגרם) או 150 מ"ג פעמיים ביום, אל מול חולים שטופלו ב-Coumadin{{הערה|שם=הערה14|Connolly S.J, Ezekowitz M.D, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A et al. Dabigatran Versus Warfarin in Paitents with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2009;361(12):1139-1151.}}. המחקר כלל 18,113 חולים, זמן המעקב הממוצע היה שנתיים, גיל החולים הממוצע היה 71.5 שנים וניקוד ה-CHADS<sub>2</sub> הממוצע היה 2.1 נקודות. שבץ מוח (מכל סוג) ותסחיף מערכתי היו תוצא סופי ראשוני. כל דימום משמעותי היה תוצא ראשוני בהקשר של בטיחות התרופה. Pradaxa, בשני המינונים הנבדקים, היה לא פחות יעיל מ-Coumadin למניעת שבץ מוח ותסחיפים מערכתיים. המינון הגבוה יותר של Pradaxa נמצא יעיל יותר מ-Coumadin במניעת שבץ מוח ותסחיפים מערכתיים. כלומר, Pradaxa בשני המינונים נמצא לא פחות יעיל מ-Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי, כשהמינון הגבוה יותר היה אף יעיל יותר מ-Coumadin. שיעור שבץ מוח דימומי היה משמעותית נמוך יותר בשני המינונים של Pradaxa יחסית ל-Coumadin. השיעור הכללי של דימומים משמעותיים היה נמוך יותר עם המינון הנמוך של Pradaxa, אך לא עם המינון הגבוה יותר.

יש לציין כי שיעור [[דיספפסיה|פרע עיכול]] (Dyspepsia) היה גבוה יותר בחולים שטופלו בשני המינונים של Pradaxa יחסית ל-Coumadin. שיעור התמותה לא היה שונה משמעותית באף מינון, בהשוואה ל-Coumadin, עם נטייה לתמותה פחותה בחולים שטופלו במינון הגבוה. נמצא קשר בין המינון הגבוה של Pradaxa לבין שיעורי [[אוטם שריר הלב|התקפי הלב]] ו[[דימום מדרכי העיכול|דימומים משמעותיים ממערכת העיכול]]{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה15|Uchino K, Hernandez AV. Pradaxa association with higher risk of acute coronary events: meta-analysis of noninferiority randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2012;172(5):397-402.}}.

נערך ניתוח (Analysis) נוסף בתת קבוצה של המחקר - חולים שנכנסו למחקר ושעברו בעבר אירוע איסכמי חולף או שבץ מוח - התוצאות היו דומות לשאר קבוצת המחקר. כלומר, Pradaxa יעיל גם למניעה שניונית של שבץ מוח תסחיפי בחולים עם פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה16|Gage B.F. Can We Rely on RE-LY. N Engl J Med. 2009;361(12):1200-1202.}}. נמצא כי הפרעה ב[[תפקודי כליות|תפקודי כליה]] מעלה סיכון לדימומים בחולים הנוטלים Pradaxa [במחקר ה-RE-LY לא הכניסו חולים עם [[קצב פינוי קראטינין]] (C<sub>cr</sub>{{כ}}, Creatinine clearance rate) פחות מ-30 מילילטר/דקה].

Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום (ובמינון של 75 מ"ג פעמיים ביום בחולים עם [[אי ספיקת כליות|אי ספיקה כלייתית]]) אושר במדינות רבות וכן על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי באוקטובר 2010, למניעה של שבץ מוח וקרישים עורקיים בחולים עם פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה17|Katsnelson M, Sacco R.L., Moscucci M. Progress for stroke prevention with Atrial Fibrillation. Emerge of Alternative Oral Anticoagulats. Stroke 2012;43:1189-1185.}}.

לצורך התאמת מינון התרופה יש לבצע בדיקת תפקודי כליות לפני התחלת הטיפול ב-Pradaxa, ומומלץ לעקוב אחרי תפקודי כליות בזמן השימוש בה.

'''[[Xarelto]]{{כ}} (Rivaroxaban)''' - פועל במנגנון עיכוב ישיר של פקטור Xa (גרף מספר 5). התחלת פעולה תוך כשלוש שעות מהמתן, עם זמן מחצית חיים של 6-10 שעות. 1/3 מהתרופה מופרש בשתן ללא שינוי, 2/3 עוברים קודם פירוק בכבד דרך מספר איזו-אנזימים, ביניהם Cytochrome P450 3A4 {{כ}}(CYP3A4). על רקע הפירוק בכבד, יש מספר פעולות גומלין בין-תרופתיות. בחולים עם קצב פינוי קראטינין קטן מ-30 מילילטר/דקה יש הוריית נגד לתרופה.

במחקר אקראי כפול סמיות בחולים עם פרפור פרוזדורים, ללא הפרעות במסתמים (מחקר ה-ROCKET AF), בוצעה השוואה בין Xarelto במינון של 20 מ"ג ליום (או במינון של 15 מ"ג ליום, בחולים עם פינוי קראטינין של 30-49 מילילטר/דקה) לבין Coumadin{{הערה|שם=הערה18|Manesh R. Patel et al (ROCKET AF investigators). [[t:Rivaroxaban|Rivaroxaban]] Versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(10):;883-891.}}. המחקר כלל 14,264 חולים, זמן המעקב הממוצע היה 1.94 שנים, הגיל הממוצע היה 73 שנים, ו-CHADS<sub>2</sub> ממוצע היה גבוה יחסית למחקרים האחרים - 3.47. מחקר ה-ROCKET-AF נבדל משאר המחקרים בנושא כיוון שהדרישה במחקר הייתה ש-90% מהחולים יהיו בעלי יותר משלושה גורמי סיכון של כלי דם (Vascular) או חוו אירוע תסחיף פקיק בעבר. התוצא הראשוני היה שבץ מוח או אירוע תסחיפי מערכתי. התוצאות הדגימו כי Xarelto אינו פחות יעיל מ-Coumadin. בהפסקת התרופה נצפתה עלייה בשיעור אירועים תסחיפיים. מבחינת מתאר בטיחות, שיעור הדימומים הכללי בשתי קבוצות המחקר היה דומה, אולם שיעור הדימומים שהביאו לתמותה היה מעט נמוך יותר בקבוצת החולים שטופלה ב-Xarelto, בעיקר בשל הירידה בשיעור שבץ מוח דימומי ובשיעור דימומים תוך מוחיים. שיעור דימומים ממערכת העיכול [עליונה, תחתונה, אזור החַלְחֹלֶת (Rectum)] היה גבוה יותר בקבוצת החולים שטופלה ב-Xarelto, כולל דימומים שגרמו לירידת [[המוגלובין]] ו/או צורך בטיפול במנות דם.

בגמר מחקר ה-ROCKET AF, שיעור שבץ מוח איסכמי ו/או תסחיף מערכתי היה גבוה יותר בקרב החולים שהפסיקו את ה-Xarelto ועברו לטיפול ב-Coumadin. יש לציין כי בחולים אלה לקח יותר זמן מהממוצע להגיע ליחס בינלאומי מתוקנן טיפולי, תחת טיפול ב-Coumadin. בנוסף, מדובר בחולים בעלי גורמי סיכון מרובים יותר יחסית לשאר המחקרים, וכמו כן, הגיל הממוצע היה גבוה יותר במחקר זה{{הערה|שם=הערה17}},{{הערה|שם=הערה18}}.

'''[[t:Eliquis|Eliquis]]{{כ}} (Apixaban)''' - תכשיר מעכב ישיר של פקטור Xa (גרף מספר 5). בעל זמינות ביולוגית גבוהה, בעל זמן מחצית חיים של 8-15 שעות ורק 1/4 ממנו מופרש דרך הכליות.

נבדק מחקרית בשני ניסויים קליניים. הראשון, AVERROES, שבדק את ה-Eliquis כנגד Aspirin למניעת שבץ מוח, הוא מחקר כפול סמיות שכלל 5,599 חולים עם פרפור פרוזדורים כרוני שלא יכלו לקבל נוגדי קרישה ממשפחת נוגדי ויטמין K. החולים חולקו לשתי קבוצות, קבוצה אחת טופלה ב-Eliquis {{כ}}5 מ"ג פעמיים ביום (ו-2.5 מ"ג פעמיים ביום במבוגרים, בבעלי מסת גוף ירודה או בחולים עם תפקודי כליה מופרעים) וקבוצה שנייה טופלה ב-Aspirin {{כ}}(81 או 324 מ"ג). הגיל הממוצע של החולים היה 70 שנה. המחקר הופסק לאחר מעקב של 1.1 שנים, בשל עליונות ברורה של ה-Eliquis במניעת שבץ מוח או תסחיפים מערכתיים{{הערה|שם=הערה19|Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener HC, Hart R, Golitsyn S et al. AVERROES Steering Committee and Investigators. ,Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med.2011;;364(9):806-17.}}.

שיעור הדימומים היה דומה בין שתי הקבוצות. בקבוצה שטופלה ב-Eliquis סבלו פחות חולים מתופעות לוואי ופחות חולים הפסיקו טיפול. למעשה, מחקר זה הדגים את בטיחות ויעילות השימוש בטיפול ב-Eliquis {{הערה|שם=הערה17}},{{הערה|שם=הערה19}}.

מחקר שני השווה Eliquis כנגד Coumadin בחולים עם פרפור פרוזדורים (מחקר ה-ARISTOTLE). מחקר זה היה אקראי, כפול סמיות והשווה מתן Eliquis {{כ}}5 מ"ג פעמיים ביום כנגד Coumadin {{הערה|שם=הערה20|Granger C.B, Alexander J, McMurray J.J.V , Lopes R.D, Hylek E.M, Hanna M et al. (ARISTOTLE investigators) . [[t:Apixaban|Apixaban]] versus Warfarin in Patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;361(11):981-992.}}.

המחקר כלל 18,201 חולים עם פרפור פרוזדורים. CHADS<sub>2</sub> ממוצע היה 2.1, זמן המעקב הממוצע היה 1.8 שנים וגיל ממוצע 70 שנה. מתוצאות מחקר ARISTOTLE עולה כי הטיפול ב-Eliquis בהשוואה ל-Coumadin - בחולים עם פרפור פרוזדורים ולפחות גורם סיכון אחד נוסף לשבץ מוח - יעיל יותר במניעת שבץ מוח איסכמי. בקבוצת החולים שנטלה Eliquis נמצאה ירידה משמעותית בשיעור שבץ מוח או תסחיף מערכתי ב-21%, ירידה משמעותית בשיעור דימומים (עם דגש על ירידה משמעותית במספר הדימומים התוך-מוחיים) ב-31%, וירידה בשיעור התמותה ב-11%, בהשוואה לקבוצת החולים שנטלו Coumadin. נתונים אלה אומתו בכל תת אוכלוסיות המחקר.

[[קובץ:Anticoagulants5.png|ממוזער|מרכז|600px|גרף 5. אתרי הפעולה של התרופות נוגדות הקרישה החדשות]]

===השוואה בין התכשירים===

כל שלוש התרופות שנחקרו הראו פחות דימומים תוך מוחיים ופחות שבץ מוח דימומי, בהשוואה ל-Coumadin{{הערה|שם=הערה17}},{{הערה|שם=הערה21|Del Zoppo G.J., Eliasziw M. New Options in Anticoagulation for Atrial Fibrillation. N Engl J Med.2011;365(10):952-952.}}.

Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום הייתה התרופה היחידה שהדגימה שיעור נמוך יותר של שבץ מוח איסכמי, בהשוואה ל-Coumadin, ובכך הראתה עליונות על Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי. בנוסף, שלוש התרופות נוגדת הקרישה בעלות מספר יתרונות על פני ה-Coumadin:
#שלושתן בעלות מתאר פרקמקוקינטי (Pharmacokinetics) יציב
#לשלושתן פחות פעולות גומלין בין-תרופתיות
#שלושתן נטולות פעולות גומלין עם מרכיבי מזון
#בשלושתן לא נדרש ניטור מעבדתי
#שלוש התרופות הדגימו יעילות לא פחותה מזו של Coumadin, אך לעומת זאת הדגימו מתאר בטיחות טוב יותר

כמו בכל התרופות נוגדות הקרישה, דימומים עדיין מהווים בעיה, אך שיעור הדימום התוך-מוחי יורד משמעותית. שימוש ב-Pradaxa ו-Eliquis דורש מתן פעמיים ביום, בעוד Xarelto ניתן לקחת פעם ביום. במחקר ה-RE-LY הודגם שיעור גבוה יותר של דימומים בדרכי העיכול במינון הגבוה ושיעור גבוה של פרע עיכול בשני המינונים של Pradaxa.

===הנחיות קליניות===

מנהל המזון והתרופות האמריקאי אישר Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום, ובמינון של 75 מ"ג פעמיים ביום לחולים עם הפרעה משמעותית בתפקודי הכליות (מינון שלא נבדק במחקר ה-RE-LY).

האיגוד האירופאי לקרדיולוגיה (ESC{{כ}}, European Society of Cardiology) ממליץ על Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום לחולים עם HAS-BLED score בין 0 ל-2 ועל מינון של 110 מ"ג פעמיים ביום בחולים עם HAS-BLED score שווה/גדול מ-3.

Xarelto קיבל את אישור מנהל המזון והתרופות האמריקאי, עם אזהרה לעלייה בסיכון לשבץ מוח בהפסקת התרופה. Eliquis נמצא בשלבי אישור סופיים.

בסקירה שפורסמה ב-16 באוגוסט 2012 בוצעה השוואה בלתי ישירה בין שלוש התרופות נוגדות הקרישה החדשות, זאת בהסתמך על תוצאות שלושת המחקרים (RE-LY, ARISTOTLE, ROCKET-AF).

בהשוואה המתייחסת להפחתת הסיכון לשבץ מוח ולתסחיף מערכתי עלו הממצאים הבאים:
*לא נמצא הבדל בין Eliquis ל-Pradaxa בשני המינונים שנבדקו
*לא נמצא הבדל בין Eliquis ל-Xarelto
*Pradaxa {{כ}}150 מ"ג נמצא יעיל יותר מ-Xarelto ב-26%. כמו כן, Pradaxa בהשוואה ל-Xarelto, הפחית סיכון לשבץ דימומי ב-56% ולשבץ שאינו גורם נכות ב-40%

בהשוואה שמתייחסת להפחתת הסיכון לדימומים:
*Eliquis מפחית את הסיכון ב-26% בהשוואה ל-Pradaxa {{כ}}150 מ"ג, וב-34% בהשוואה ל-Xarelto
*Pradaxa {{כ}}110 מ"ג מפחית את הסיכון ב-23% בהשוואה ל-Xarelto
*לא נמצא הבדל משמעותי בסיכון לדימומים בהשוואה בין Eliquis ל-Pradaxa {{כ}}110 מ"ג כמו גם בין Pradaxa {{כ}}150 מ"ג לבין Xarelto

בהשוואה בין התרופות החדשות כקבוצה אחת לבין Coumadin, התרופות החדשות נמצאו מפחיתות סיכון לשבץ מוח או לתסחיף מערכתי ב-21%, לשבץ מוח ב-23%, לשבץ דימומי ב-53% ולדימומים משמעותיים ב-13%. כמו כן, תרופות אלו נמצאו כמפחיתות הסיכון לתמותה ב-12%, זאת בהשוואה ל-Coumadin.

תוצאות ההשוואה הבלתי ישירה הזו תומכות בעדיפות לשימוש בנוגדי קרישה חדשים על פני Coumadin, אך חשוב להדגיש את המגבלות של שיטת השוואה בלתי ישירה{{הערה|שם=הערה22|Lip GY, Larsen TB, Skj0th F, Rasmussen LH. Indirect comparisons of new oral anticoagulant drugs for efficacy and safety when used for stroke prevention in
atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2012; 60:738-46.}}.

==[[פרפור פרוזדורים - אטימת אוזנית העלייה השמאלית - Atrial fibrillation - left atrial appendage occlusion|אטימת אוזנית העלייה השמאלית]] (Percutaneus Left Atria; Appendage Obliteration)==

מבין החולים עם פרפור פרוזדורים שיפתחו שבץ מוח, ביותר מ-90% מהמקרים השבץ המוחי הוא תוצאה של תסחיף שמקורו מהאוזנית של העלייה השמאלית (LAA{{כ}}, Left Atrial Appendage).

בחולים שבהם אין אפשרות לטיפול נוגד קרישה מסיבה כלשהי, יש חלופה טיפולית בצנתור (אטימת אוזנית העלייה השמאלית). בטיפול זה, מתבצעת אטימת האוזנית על ידי התקן (Device) מיוחד שהוא מעין "כלוב" הבנוי מסגסוגת זיכרון (Nitinol) ומכוסה בקרום מיוחד. ההתקן מוחדר על ידי צַנְתָּר (Catheter) לאוזנית העלייה השמאלית, מתרחב לגודל האוזנית וחוסם אותה ובכך מונע היווצרות קריש דם באוזנית. יש שני התקנים בשימוש: Amplatzer{{כ}} ו-Watchman occlude plug.

שתי עבודות מרכזיות הדגימו את יעילות ההליך. במחקר PLAATO ההליך בוצע ב-73 חולים עם פרפור פרוזדורים שלא יכלו ליטול Coumadin, ובמעקב של חמש שנים נמצא שיעור היארעות שבץ מוח פחות מהצפוי, בהסתמך על CHADS<sub>2</sub> score{{כ}}{{הערה|שם=הערה24|Nakai T, Lesh MD, Gerstenfeld EP, Virmani R, Jones R, Lee RJ. Percutaneous Left Atrial Appendage Occlusion (PLAATO) for Preventing Cardioembolism. Circulation. 2002; 105: 2217-2222.}}. מחקר נוסף היה ה-PROTECT AF שכלל 707 חולים, מתוכם 1/3 טופלו ב-Coumadin ו-2/3 עברו את ההליך של הכנסת התקן לעלייה. התוצאות הדגימו יותר סיבוכים סביב ההליך, אך מבחינת יעילות מניעת שבץ מוח ההתקן נמצא כבעל יעילות דומה לזו של ה-Coumadin{{הערה|שם=הערה25|Holmes DR, Reddy VY, Turi ZG, Doshi SK, Sievert H, Buchbinder M et al. Percutaneous closure of the left atrial appendage versus warfarin therapy for prevention of stroke in patients with atrial fibrillation: a randomised non-inferiority trial. Lancet. 2009;374(9689):534-42.}}.

קיים ניסיון בטיפול בסגירת האוזנית באמצעות טיפול צנתורי, באותם חולים שאצלם קיימת הוריית נגד למתן נוגדי קרישה או שמסיבות שונות אינם יכולים ליטול את התרופות. זוהי חלופה אפשרית בחולים אלה שאין להם הגנה תרופתית כנגד היארעות שבץ מוח תסחיפי מהלב בנוכחות פרפור פרוזדורים.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*Cannon CP, Kohli P. Danger ahead: Watch out for indirect comparisons. J Am Coll Cardiol 2012; 60:738-46.
{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר סיון בלוך, מחלקה נוירולוגית, המרכז הרפואי כרמל, חיפה; פרופ' נתן בורנשטיין, יחידת שבץ מוח, מחלקה נוירולוגית, המרכז הרפואי סוראסקי, תל אביב}}

[[קטגוריה: משפחה ]]
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]
[[קטגוריה: פנימית]]

מניעת שבץ מוחי בחולים עם פרפור פרוזדורים - Stroke prevention in atrial fibrillation patients

2016-04-11T12:31:53Z

רותם קנר: /* קו הטיפול המניעתי */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מניעת שבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים
|שם לועזי=
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר סיון בלוך, פרופ' נתן בורנשטיין
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[אירוע מוח]], [[פרפור פרוזדורים]] , [[תרופות נוגדות קרישה חדשות]]}}
[[פרפור פרוזדורים]] הוא גורם סיכון בלתי תלוי ל[[אירוע מוח|שבץ מוח איסכמי]]. מהן האפשרויות הטיפוליות בחולים עם פרפור פרוזדורים וכיצד ניתן להפחית אצלם את הסיכון להיארעות של שבץ מוח.

פרפור פרוזדורים הוא [[הפרעת קצב]] שכיחה וגורם שכיח לשבץ מוח במנגנון תסחיפי (Cardioembolic). היות ששכיחות פרפור פרוזדורים עולה עם הגיל, ולאור העובדה שתוחלת החיים באוכלוסיית העולם המערבי עולה, הרי ששכיחות הפרעת קצב זו הולכת וגוברת, וצפויה להמשיך ולעלות אף יותר. שבץ מוח הוא גורם הנכות השכיח ביותר בעולם המערבי ואחד משלושת הגורמים השכיחים ביותר לתמותה. בכ-85% מהחולים הסובלים משבץ מוח חד, הגורם לשבץ הוא איסכמיה על רקע פקיק (Thrombotic) או תסחיף של פקיק (Thromboembolic). עוד ידוע כי כ-20% מתוך מקרי השבץ המוחי האיסכמי נגרמים על רקע פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה1|Miasaka Y, Barnes ME, Gersh BJ, Cha SS, Bailey KR, Abhayaratna WP, et al. Secular trends in incidence of atrial fibrillation in Olmsted Country, Minnesota, 1980 to 2000, and implication on the projection for future prevalence. Circulation.2006;114:119-125.}},{{הערה|שם=הערה2|Go A.S. The epidemiology of atrial fibrillation in eldery persons; the tip of the iceberg. Am J Geriatr Cardiol.2005;14:56-61.}}.

פרפור פרוזדורים הוא גורם סיכון בלתי תלוי לשבץ מוח איסכמי, ולחולים עם פרפור פרוזדורים סיכון מוגבר פי חמישה ללקות בשבץ מוח איסכמי בהשוואה לאוכלוסיה בעלת מאפיינים דומים אך ללא פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה3|Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke;the Framingham study. Stroke.1991;22:983-988.}}.

יש מספר גורמי סיכון המעלים שכיחות פרפור פרוזדורים, כגון [[השמנת יתר]], [[יתר לחץ דם]] ו[[סוכרת]]. גם שכיחות גורמי סיכון אלה עולה באוכלוסיה בשנים האחרונות, ומכאן סיבה נוספת לעלייה עתידית בשכיחות של פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה2}}. כיום ישנן אפשרויות טיפוליות נוספות בחולים עם פרפור פרוזדורים, אשר מפחיתות את הסיכון להיארעות של שבץ מוח. חלופות טיפוליות אלו מאפשרות טיפול יעיל ובטוח במרבית החולים הלוקים בפרפור פרוזדורים ומהוות התקדמות משמעותית ופריצת דרך במניעת שבץ מוח בחולים הללו.

==הערכת חומרת הסיכון==

לשם הערכת חומרת הסיכון לשבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים, שלא על רקע מחלה של מסתמי הלב, קיימים שני סרגלים (Scales) שימושיים{{הערה|שם=הערה4|Wann L. S, Curtis A.B, January C.T, Ellenbogen K.A, Lowe J.E., Mark Estes M et al. 2011 ACCF/AHA/HRS Focused Update on the Management of Patients With Atrial Fibrillation (Updating the 2006 Guideline): Title and subTitle Break. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2011;57(2):223-242.}},{{הערה|שם=הערה5|Lip GY, Frison L, Halperin JL, Lane DA. Identifying patients at high risk for stroke despite anticoagulation: a comparison of contemporary stroke risk stratification schemes in an anticoagulated atrial fibrillation cohort. Stroke. 2010;41(12):2731-8.}}:
<blockquote>

# דירוג{{כ}} CHADS<sub>2</sub> - [[אי ספיקת לב - Congestive heart failure|אי ספיקת לב]] ('''C'''ongestive heart failure), יתר לחץ דם ('''H'''ypertension), גיל מעל 75 {{כ}}('''A'''ge over 75y), סוכרת ('''D'''iabetes mellitus), שבץ או [[TIA|אירוע איסכמי חולף]] ('''S'''troke or TIA) {{ש}}(טבלה מספר 1, גרף מספר 1)
#דירוג CHA<sub>2</sub>DS<sub>2</sub>-VASc{{כ}} - אי ספיקת לב ('''C'''ongestive heart failure), יתר לחץ דם ('''H'''ypertension), גיל מעל 75 {{כ}}('''A'''ge over 75y), סוכרת ('''D'''iabetes mellitus), שבץ או אירוע איסכמי חולף ('''S'''troke or TIA), [[מחלות כלי דם|מחלת כלי דם]] ('''V'''ascular disease), גיל - 65-74 ('''A'''ge 65-74y), מין - אישה ('''S'''ex '''c'''ategory - female) {{ש}}(טבלה מספר 2)

</blockquote>
על פי ההנחיות, ניקוד מעל 1 באחד מהסרגלים הללו, הוא הוריה לטיפול מניעתי ב[[נוגדי קרישה]] (Anticoagulants). ניקוד השווה ל-1 עדיין שנוי במחלוקת ותלוי בגורם הסיכון המסוים. ניקוד של 0 הוא הוריה לטיפול ב[[נוגדי טסיות|נוגדי צימות טסיות]] (Antiaggregants).

יש לציין כי [[אירוע איסכמי חולף]] (TIA{{כ}}, Transient Ischemic Attack) או שבץ מוח מביאים כבר לניקוד של שתי נקודות לפחות. כלומר, הוריה מלאה לטיפול נוגד קרישה. היות שהטיפול בנוגדי קרישה טומן בחובו סיכון לדמם משמעותי, הרי בחישוב סיכון מול תועלת קיים סרגל להערכת הסיכון לדימום בחולים הסובלים מפרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה6|Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, Lip GY. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest. 2010 ; 138(5): 1093-100.}}:

HAS-BLED score - Hypertension ,Abnormal liver or renal function, Stroke, Bleeding , Labile INRs, Elderly, Drugs or [[אלכוהול|Alcohol]]
{{ש}}(טבלה מספר 3, גרף מספר 2)

הסרגלים המוזכרים עברו תיקוף מלא והוכחו כיעילים, והם בעלי משמעות ושייכות (Relevance) קלינית בהחלטה על קו הטיפול המניעתי לשבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה5}},{{הערה|שם=הערה6}},{{הערה|שם=הערה7|Wrigley BJ, Shantsila E, Lip GY. Percutaneous coronary intervention in anticoagulated patients and balancing the risk of stroke and bleeding: to interrupt or not to interrupt? Chest. 2010;138(4):771-4.}}.

{|cellpadding="4" dir="ltr"
!dir="rtl"|טבלה 1. הערכת הסיכון לשבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים שלא ממקור מסתמי
|-
|-
!The CHADS<sub>2</sub> score
|-
|Congestive heart failure (1 point)
|-
|Hypertension (1 point)
|-
|Age > 75 years (1 point)
|-
|Diabetes mellitus (1 point)
|-
|Stroke or TIA (2 points)
|}

<big>גרף 1. הסיכון לשבץ מוח כתלות בניקוד CHADS<sub>2</sub></big>
[[קובץ:CHADS2.png|ממוזער|מרכז|600px|Annual CVA risk according to CHADS2 score in non-valvular AF]]

{|cellpadding="4" dir="ltr"
!"colspan="2"|טבלה 2. סרגל נוסף להערכת הסיכון לשבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים שלא ממקור מסתמי
|-
!colspan="2" |The CHA<sub>2</sub>DS<sub>2</sub>-VASc Score
|-
|Congestive heart failure/Left ventricular systolic dysfunction
|1
|-
|Hypertension
|1
|-
|Age > 75 years
|2
|-
|Diabetes mellitus
|1
|-
|Stroke/TIA/Thromboembolism
|2
|-
|Vascular disease (Myocardial infarction/Peripheral artery disease/Aortic plaque)
|1
|-
|Age - 65-74 years
|1
|-
|Sex - female
|1
|}

<big> גרף 2. הסיכון לדימום כתלות בסרגל HAS-BLED</big>

[[קובץ:HAS-BLED.png|ממוזער|מרכז|600px|Bleeding rates according to the HAS-BLED score in non-valvular a fib
]]

[[קובץ:דמם3.png|ממוזער|מרכז|600px|טבלה 3. סרגל להערכת סיכון לדמם בחולים הסובלים מפרפור פרוזדורים]]

==קו הטיפול המניעתי==

לאור השכיחות העולה של פרפור פרוזדורים והסיכון המוגבר בחולים אלה לשבץ מוח איסכמי, נעשו עבודות מחקריות רבות שבדקו את הטיפולים השונים בהקשר של מניעת שבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים. עבודות אלו היוו את התשתית להנחיות טיפוליות בחולים הללו.

נוגד הקרישה [[Coumadin]]{{כ}} (Warfarin), נוגד של [[ויטמין K]], הוא תכשיר נוגד הקרישה בעל השימוש הנרחב ביותר. זה מספר עשורים הצטבר ניסיון קליני רב בשימוש ב-Coumadin. היא תרופה זולה, עם אפשרות מעקב אחרי הטווח הטיפולי של התרופה על ידי בדיקת המעבדה [[יחס בינלאומי מתוקנן]] (INR{{כ}}, International Normalized Ratio) - הטווח הטיפולי שלה הוא בין 2.0 ל־3.0 - וקיום נוהל (Protocol) מתוקף לתקנון תפקודי הקרישה במידת הצורך בחולים הנוטלים Coumadin. בנוסף, בהסתמך על העבודות השונות, הוכחה יעילותה של תרופה זו במניעת שבץ מוח, עם הפחתת הסיכון היחסי לשבץ מוח בכ־2/3 בהשוואה לאינבו (Placebo) והפחתת הסיכון היחסי לשבץ מוח בכ־40% בהשוואה לטיפול ב-[[t:Acetylsalicylic acid|Aspirin]]{{כ}} (Acetylsalicylic acid){{הערה|שם=הערה8|Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis; Anthitrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2007;146:857-867.}}. מספר עבודות גדולות הדגימו יעילות חד משמעית של Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי הן בהשוואה לטיפול ב-Aspirin והן בהשוואה לטיפול משולב של נוגדי צימות טסיות ־ Aspirin עם [[Clopidogrel]], שאכן מוריד סיכון לשבץ מוח בהשוואה לטיפול ב-Aspirin בלבד, אך פחות יעיל מהטיפול ב-Coumadin{{הערה|שם=הערה9|Connolly SJ, Pogue J, Hart RG, Hohnloser SH, Pfeffer M, Chrolavicius S, Yusuf S. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;360(20):2066-2078.}}.

עם זאת, לשימוש ב-Coumadin יש מספר מגבלות, ביניהן חלון טיפולי צר, עם אירועים איסכמיים מסכני חיים בטווח של תת פעילות (יחס בינלאומי מתוקנן נמוך מ־2.0) ודימומים משמעותיים כולל [[דימום מוחי|דימומים תוך־מוחיים]] בטווח של יתר פעילות (יחס בינלאומי מתוקנן מעל 3.0). איזון חולה בחלון הטיפולי הוא בגדר אתגר, זאת על רקע פעולות גומלין (Interactions) של התרופה עם מזון ועם תרופות אחרות (טבלה מספר 4).

{| cellpadding="4"
! טבלה 4. פעולות גומלין בין-תרופתיות של Coumadin
|-
|-
|
*שינוי בתפקוד הטסיות (למשל,{{כ}} Aspirin, Clopidogrel)
*פגיעה ישירה ב[[מערכת העיכול]] [למשל, [[נוגדי דלקת לא סטרואידלים]] (NSAID's{{כ}}, Non Steroidal Anti Inflammatory Drugs)]
*שינוי ביצירת ויטמין K במעי (למשל, [[אנטיביוטיקה]])
*שינוי במטבוליזם של Coumadin{{כ}} [למשל, [[Resprim]] (Co-trimoxazole), [[Metronidazole]], [[Fluconazole]], [[Amiodarone]]]
*הפרעה למעגל של ויטמין K (למשל, [[Paracetamol]])
|-
!Juurlink DN. Drug interactions with warfarin: what clinicians need to know.
|}

הניטור דורש בדיקות דם תכופות. אפילו במסגרת ניסויים קליניים - בהם קיים ניטור הדוק, בחולים בעלי היענות גבוהה לטיפול ולניטור - אחוז החולים הנמצאים בטווח החלון הטיפולי של התרופה נע סביב 60%{{הערה|שם=הערה10|van Walraven C, Jennings A, Oake N, Fergusson D, Forster AJ. The effect of study setting on anticoagulation control: a systematic review and metaregression. Chest. 2006;129;1155-1166.}},{{הערה|שם=הערה11|Baker WL, Cios DA, Sander SD, Coleman CI. Meta-analysis to assess the quality of warfarin control in atrial fibrillation patients in the United States. J Manag Care Pharm. 2009;15(3):244-52.}} (גרף מספר 3). בשל המגבלות הללו, לא מעט חולים ורופאים נמנעים מהשימוש ב-Coumadin.

<big>גרף 3. אחוז החולים המטופלים ב-Coumadin הנמצאים בטווח החלון הטיפולי לפי קבוצות גיל</big>

[[קובץ:Coumadin3.png|ממוזער|מרכז|600px|The VKA warfarin is used in only half of eligible patient with AF]]

בהסתמך על מספר מחקרי סקר ממספר מרכזים בעולם, עולה כי רק כ-50% מהחולים שיש להם הוריה מוחלטת לטיפול נוגד קרישה אכן מטופלים ב-Coumadin. מתוך קבוצה זו, רק כ-55% מהחולים נמצאים בטווח החלון הטיפולי. באוכלוסיית החולים המבוגרים (מעל 80 שנה), שיעור המטופלים נמוך עוד יותר ועומד על כ-40% {{הערה|שם=הערה12|Go A.S., Hylek E.M., Borowsky L.H, Phillips K.A., Selby J.V., Singer D.E. Warfarin Use among Ambulatory Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation: The AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. Ann Intern Med. 1999;131(12):927-934. Ann Inten Med.1999;131:927-934.}},{{הערה|שם=הערה13|Birman-Deych E, Radford MJ, Nilasena DS, Gage BF. Use and effectiveness of warfarin in Medicare beneficiaries with atrial fibrillation. Stroke. 2006;37(4):1070-1074.}}.

המשמעות היא שמספר לא קטן של חולים עם פרפור פרוזדורים לא מטופלים כיאות ונמצאים בסיכון מוגבר ללקות בשבץ מוח איסכמי. בגלל עובדה זו ניסו במשך שנים רבות למצוא תכשירים נוגדי קרישה שיהיו יעילים לפחות כמו ה-Coumadin ובעלי מתאר (Profile) בטיחותי כזה שיהווה חלופה ל-Coumadin ללא המגבלות שלו.

==תרופות נוגדות קרישה חדשות==
{{הפניה לערך מורחב|נוגדי קרישה חדשים למניעת אירוע מוחי בחולים עם פרפור עלייתי - New oral anticoagulants for the prevention of stroke in patient with atrial fibrillation}}

כיום קיימות מספר תרופות נוגדות קרישה חדשות שיכולות להוות חלופה טובה ויעילה לטיפול ב-Coumadin (גרף מספר 4). קבוצת התרופות נוגדות הקרישה החדשות יעילות לפחות כמו Coumadin במניעת אירועים תסחיפיים למוח וגרימת שבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים שלא על רקע בעיה מסתמית. התרופות בטוחות יותר לשימוש, נוטות לגרום פחות דימומים תוך-מוחיים ופחות שבץ מוח דימומי.

תרופות אלו מהוות חלופה אפשרית לחולים רבים שלא קיבלו עד כה טיפול נוגד קרישה או לחולים שבהם היה קושי בטיפול ב-Coumadin בשל פעולות גומלין בין-תרופתיות, פעולות גומלין על רקע מרכיבי מזון, קושי לשמור על ערכי יחס בינלאומי מתוקנן בטווח החלון הטיפולי ו/או קושי בהיענות למעקב מעבדתי.

עבור החולה המסויים, יש לעשות את המרב על מנת להתאים את התרופה המתאימה ביותר עבורו תוך התחשבות במכלול גורמי הסיכון במערכת הלב וכלי הדם, כמו גם בסיכון לדימום.

[[קובץ:Coumadin4.png|ממוזער|מרכז|600px|גרף 4. מערכת הקרישה ואתרי פעילות תרופות נוגדות קרישה]]

להלן נסקור את התרופות החדשות, NOACS -{{כ}} New Anticoagulants:

'''[[t:Pradaxa|Pradaxa]]{{כ}} (Dabigatran)''' - נוגד הקרישה הראשון שקיבל את אישור מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA{{כ}}, Food and Drug Administration), פועל במנגנון עיכוב ישיר של התרומבין (גרף מספר 5). התרופה מופרשת בעיקר על ידי הכליות, בעלת מספר פעולות גומלין עם תרופות אחרות אך ללא פעולות גומלין ידועות עם מזון.
זמן התחלת פעילות מהיר (1-2 שעות), זמן מחצית חיים קצר (12-17 שעות) והיא אינה דורשת ניטור מעבדתי.

מחקר לבדיקת טיפול נוגד קרישה ארוך טווח ב-Pradaxa בהשוואה ל-Coumadin בחולים עם פרפור פרוזדורים (מחקר ה-RE-LY), השתמש בשיטת מחקר פרוספקטיבי, אקראי, פתוח, סמוי (PROBE{{כ}}, Prospective Randomized Open Blinded Endpoint) ובדק את התוצאים בחולים שקיבלו Pradaxa{{כ}} 110 מ"ג (מיליגרם) או 150 מ"ג פעמיים ביום, אל מול חולים שטופלו ב-Coumadin{{הערה|שם=הערה14|Connolly S.J, Ezekowitz M.D, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A et al. Dabigatran Versus Warfarin in Paitents with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2009;361(12):1139-1151.}}. המחקר כלל 18,113 חולים, זמן המעקב הממוצע היה שנתיים, גיל החולים הממוצע היה 71.5 שנים וניקוד ה-CHADS<sub>2</sub> הממוצע היה 2.1 נקודות. שבץ מוח (מכל סוג) ותסחיף מערכתי היו תוצא סופי ראשוני. כל דימום משמעותי היה תוצא ראשוני בהקשר של בטיחות התרופה. Pradaxa, בשני המינונים הנבדקים, היה לא פחות יעיל מ-Coumadin למניעת שבץ מוח ותסחיפים מערכתיים. המינון הגבוה יותר של Pradaxa נמצא יעיל יותר מ-Coumadin במניעת שבץ מוח ותסחיפים מערכתיים. כלומר, Pradaxa בשני המינונים נמצא לא פחות יעיל מ-Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי, כשהמינון הגבוה יותר היה אף יעיל יותר מ-Coumadin. שיעור שבץ מוח דימומי היה משמעותית נמוך יותר בשני המינונים של Pradaxa יחסית ל-Coumadin. השיעור הכללי של דימומים משמעותיים היה נמוך יותר עם המינון הנמוך של Pradaxa, אך לא עם המינון הגבוה יותר.

יש לציין כי שיעור [[דיספפסיה|פרע עיכול]] (Dyspepsia) היה גבוה יותר בחולים שטופלו בשני המינונים של Pradaxa יחסית ל-Coumadin. שיעור התמותה לא היה שונה משמעותית באף מינון, בהשוואה ל-Coumadin, עם נטייה לתמותה פחותה בחולים שטופלו במינון הגבוה. נמצא קשר בין המינון הגבוה של Pradaxa לבין שיעורי [[אוטם שריר הלב|התקפי הלב]] ו[[דימום מדרכי העיכול|דימומים משמעותיים ממערכת העיכול]]{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה15|Uchino K, Hernandez AV. Pradaxa association with higher risk of acute coronary events: meta-analysis of noninferiority randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2012;172(5):397-402.}}.

נערך ניתוח (Analysis) נוסף בתת קבוצה של המחקר - חולים שנכנסו למחקר ושעברו בעבר אירוע איסכמי חולף או שבץ מוח - התוצאות היו דומות לשאר קבוצת המחקר. כלומר, Pradaxa יעיל גם למניעה שניונית של שבץ מוח תסחיפי בחולים עם פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה16|Gage B.F. Can We Rely on RE-LY. N Engl J Med. 2009;361(12):1200-1202.}}. נמצא כי הפרעה ב[[תפקודי כליות|תפקודי כליה]] מעלה סיכון לדימומים בחולים הנוטלים Pradaxa [במחקר ה-RE-LY לא הכניסו חולים עם [[קצב פינוי קראטינין]] (C<sub>cr</sub>{{כ}}, Creatinine clearance rate) פחות מ-30 מילילטר/דקה].

Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום (ובמינון של 75 מ"ג פעמיים ביום בחולים עם [[אי ספיקת כליות|אי ספיקה כלייתית]]) אושר במדינות רבות וכן על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי באוקטובר 2010, למניעה של שבץ מוח וקרישים עורקיים בחולים עם פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה17|Katsnelson M, Sacco R.L., Moscucci M. Progress for stroke prevention with Atrial Fibrillation. Emerge of Alternative Oral Anticoagulats. Stroke 2012;43:1189-1185.}}.

לצורך התאמת מינון התרופה יש לבצע בדיקת תפקודי כליות לפני התחלת הטיפול ב-Pradaxa, ומומלץ לעקוב אחרי תפקודי כליות בזמן השימוש בה.

'''[[Xarelto]]{{כ}} (Rivaroxaban)''' - פועל במנגנון עיכוב ישיר של פקטור Xa (גרף מספר 5). התחלת פעולה תוך כשלוש שעות מהמתן, עם זמן מחצית חיים של 6-10 שעות. 1/3 מהתרופה מופרש בשתן ללא שינוי, 2/3 עוברים קודם פירוק בכבד דרך מספר איזו-אנזימים, ביניהם Cytochrome P450 3A4 {{כ}}(CYP3A4). על רקע הפירוק בכבד, יש מספר פעולות גומלין בין-תרופתיות. בחולים עם קצב פינוי קראטינין קטן מ-30 מילילטר/דקה יש הוריית נגד לתרופה.

במחקר אקראי כפול סמיות בחולים עם פרפור פרוזדורים, ללא הפרעות במסתמים (מחקר ה-ROCKET AF), בוצעה השוואה בין Xarelto במינון של 20 מ"ג ליום (או במינון של 15 מ"ג ליום, בחולים עם פינוי קראטינין של 30-49 מילילטר/דקה) לבין Coumadin{{הערה|שם=הערה18|Manesh R. Patel et al (ROCKET AF investigators). [[t:Rivaroxaban|Rivaroxaban]] Versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(10):;883-891.}}. המחקר כלל 14,264 חולים, זמן המעקב הממוצע היה 1.94 שנים, הגיל הממוצע היה 73 שנים, ו-CHADS<sub>2</sub> ממוצע היה גבוה יחסית למחקרים האחרים - 3.47. מחקר ה-ROCKET-AF נבדל משאר המחקרים בנושא כיוון שהדרישה במחקר הייתה ש-90% מהחולים יהיו בעלי יותר משלושה גורמי סיכון של כלי דם (Vascular) או חוו אירוע תסחיף פקיק בעבר. התוצא הראשוני היה שבץ מוח או אירוע תסחיפי מערכתי. התוצאות הדגימו כי Xarelto אינו פחות יעיל מ-Coumadin. בהפסקת התרופה נצפתה עלייה בשיעור אירועים תסחיפיים. מבחינת מתאר בטיחות, שיעור הדימומים הכללי בשתי קבוצות המחקר היה דומה, אולם שיעור הדימומים שהביאו לתמותה היה מעט נמוך יותר בקבוצת החולים שטופלה ב-Xarelto, בעיקר בשל הירידה בשיעור שבץ מוח דימומי ובשיעור דימומים תוך מוחיים. שיעור דימומים ממערכת העיכול [עליונה, תחתונה, אזור החַלְחֹלֶת (Rectum)] היה גבוה יותר בקבוצת החולים שטופלה ב-Xarelto, כולל דימומים שגרמו לירידת [[המוגלובין]] ו/או צורך בטיפול במנות דם.

בגמר מחקר ה-ROCKET AF, שיעור שבץ מוח איסכמי ו/או תסחיף מערכתי היה גבוה יותר בקרב החולים שהפסיקו את ה-Xarelto ועברו לטיפול ב-Coumadin. יש לציין כי בחולים אלה לקח יותר זמן מהממוצע להגיע ליחס בינלאומי מתוקנן טיפולי, תחת טיפול ב-Coumadin. בנוסף, מדובר בחולים בעלי גורמי סיכון מרובים יותר יחסית לשאר המחקרים, וכמו כן, הגיל הממוצע היה גבוה יותר במחקר זה{{הערה|שם=הערה17}},{{הערה|שם=הערה18}}.

'''[[t:Eliquis|Eliquis]]{{כ}} (Apixaban)''' - תכשיר מעכב ישיר של פקטור Xa (גרף מספר 5). בעל זמינות ביולוגית גבוהה, בעל זמן מחצית חיים של 8-15 שעות ורק 1/4 ממנו מופרש דרך הכליות.

נבדק מחקרית בשני ניסויים קליניים. הראשון, AVERROES, שבדק את ה-Eliquis כנגד Aspirin למניעת שבץ מוח, הוא מחקר כפול סמיות שכלל 5,599 חולים עם פרפור פרוזדורים כרוני שלא יכלו לקבל נוגדי קרישה ממשפחת נוגדי ויטמין K. החולים חולקו לשתי קבוצות, קבוצה אחת טופלה ב-Eliquis {{כ}}5 מ"ג פעמיים ביום (ו-2.5 מ"ג פעמיים ביום במבוגרים, בבעלי מסת גוף ירודה או בחולים עם תפקודי כליה מופרעים) וקבוצה שנייה טופלה ב-Aspirin {{כ}}(81 או 324 מ"ג). הגיל הממוצע של החולים היה 70 שנה. המחקר הופסק לאחר מעקב של 1.1 שנים, בשל עליונות ברורה של ה-Eliquis במניעת שבץ מוח או תסחיפים מערכתיים{{הערה|שם=הערה19|Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener HC, Hart R, Golitsyn S et al. AVERROES Steering Committee and Investigators. ,Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med.2011;;364(9):806-17.}}.

שיעור הדימומים היה דומה בין שתי הקבוצות. בקבוצה שטופלה ב-Eliquis סבלו פחות חולים מתופעות לוואי ופחות חולים הפסיקו טיפול. למעשה, מחקר זה הדגים את בטיחות ויעילות השימוש בטיפול ב-Eliquis {{הערה|שם=הערה17}},{{הערה|שם=הערה19}}.

מחקר שני השווה Eliquis כנגד Coumadin בחולים עם פרפור פרוזדורים (מחקר ה-ARISTOTLE). מחקר זה היה אקראי, כפול סמיות והשווה מתן Eliquis {{כ}}5 מ"ג פעמיים ביום כנגד Coumadin {{הערה|שם=הערה20|Granger C.B, Alexander J, McMurray J.J.V , Lopes R.D, Hylek E.M, Hanna M et al. (ARISTOTLE investigators) . [[t:Apixaban|Apixaban]] versus Warfarin in Patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;361(11):981-992.}}.

המחקר כלל 18,201 חולים עם פרפור פרוזדורים. CHADS<sub>2</sub> ממוצע היה 2.1, זמן המעקב הממוצע היה 1.8 שנים וגיל ממוצע 70 שנה. מתוצאות מחקר ARISTOTLE עולה כי הטיפול ב-Eliquis בהשוואה ל-Coumadin - בחולים עם פרפור פרוזדורים ולפחות גורם סיכון אחד נוסף לשבץ מוח - יעיל יותר במניעת שבץ מוח איסכמי. בקבוצת החולים שנטלה Eliquis נמצאה ירידה משמעותית בשיעור שבץ מוח או תסחיף מערכתי ב-21%, ירידה משמעותית בשיעור דימומים (עם דגש על ירידה משמעותית במספר הדימומים התוך-מוחיים) ב-31%, וירידה בשיעור התמותה ב-11%, בהשוואה לקבוצת החולים שנטלו Coumadin. נתונים אלה אומתו בכל תת אוכלוסיות המחקר.

[[קובץ:Anticoagulants5.png|ממוזער|מרכז|600px|גרף 5. אתרי הפעולה של התרופות נוגדות הקרישה החדשות]]

===השוואה בין התכשירים===

כל שלוש התרופות שנחקרו הראו פחות דימומים תוך מוחיים ופחות שבץ מוח דימומי, בהשוואה ל-Coumadin{{הערה|שם=הערה17}},{{הערה|שם=הערה21|Del Zoppo G.J., Eliasziw M. New Options in Anticoagulation for Atrial Fibrillation. N Engl J Med.2011;365(10):952-952.}}.

Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום הייתה התרופה היחידה שהדגימה שיעור נמוך יותר של שבץ מוח איסכמי, בהשוואה ל-Coumadin, ובכך הראתה עליונות על Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי. בנוסף, שלוש התרופות נוגדת הקרישה בעלות מספר יתרונות על פני ה-Coumadin:
#שלושתן בעלות מתאר פרקמקוקינטי (Pharmacokinetics) יציב
#לשלושתן פחות פעולות גומלין בין-תרופתיות
#שלושתן נטולות פעולות גומלין עם מרכיבי מזון
#בשלושתן לא נדרש ניטור מעבדתי
#שלוש התרופות הדגימו יעילות לא פחותה מזו של Coumadin, אך לעומת זאת הדגימו מתאר בטיחות טוב יותר

כמו בכל התרופות נוגדות הקרישה, דימומים עדיין מהווים בעיה, אך שיעור הדימום התוך-מוחי יורד משמעותית. שימוש ב-Pradaxa ו-Eliquis דורש מתן פעמיים ביום, בעוד Xarelto ניתן לקחת פעם ביום. במחקר ה-RE-LY הודגם שיעור גבוה יותר של דימומים בדרכי העיכול במינון הגבוה ושיעור גבוה של פרע עיכול בשני המינונים של Pradaxa.

===הנחיות קליניות===

מנהל המזון והתרופות האמריקאי אישר Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום, ובמינון של 75 מ"ג פעמיים ביום לחולים עם הפרעה משמעותית בתפקודי הכליות (מינון שלא נבדק במחקר ה-RE-LY).

האיגוד האירופאי לקרדיולוגיה (ESC{{כ}}, European Society of Cardiology) ממליץ על Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום לחולים עם HAS-BLED score בין 0 ל-2 ועל מינון של 110 מ"ג פעמיים ביום בחולים עם HAS-BLED score שווה/גדול מ-3.

Xarelto קיבל את אישור מנהל המזון והתרופות האמריקאי, עם אזהרה לעלייה בסיכון לשבץ מוח בהפסקת התרופה. Eliquis נמצא בשלבי אישור סופיים.

בסקירה שפורסמה ב-16 באוגוסט 2012 בוצעה השוואה בלתי ישירה בין שלוש התרופות נוגדות הקרישה החדשות, זאת בהסתמך על תוצאות שלושת המחקרים (RE-LY, ARISTOTLE, ROCKET-AF).

בהשוואה המתייחסת להפחתת הסיכון לשבץ מוח ולתסחיף מערכתי עלו הממצאים הבאים:
*לא נמצא הבדל בין Eliquis ל-Pradaxa בשני המינונים שנבדקו
*לא נמצא הבדל בין Eliquis ל-Xarelto
*Pradaxa {{כ}}150 מ"ג נמצא יעיל יותר מ-Xarelto ב-26%. כמו כן, Pradaxa בהשוואה ל-Xarelto, הפחית סיכון לשבץ דימומי ב-56% ולשבץ שאינו גורם נכות ב-40%

בהשוואה שמתייחסת להפחתת הסיכון לדימומים:
*Eliquis מפחית את הסיכון ב-26% בהשוואה ל-Pradaxa {{כ}}150 מ"ג, וב-34% בהשוואה ל-Xarelto
*Pradaxa {{כ}}110 מ"ג מפחית את הסיכון ב-23% בהשוואה ל-Xarelto
*לא נמצא הבדל משמעותי בסיכון לדימומים בהשוואה בין Eliquis ל-Pradaxa {{כ}}110 מ"ג כמו גם בין Pradaxa {{כ}}150 מ"ג לבין Xarelto

בהשוואה בין התרופות החדשות כקבוצה אחת לבין Coumadin, התרופות החדשות נמצאו מפחיתות סיכון לשבץ מוח או לתסחיף מערכתי ב-21%, לשבץ מוח ב-23%, לשבץ דימומי ב-53% ולדימומים משמעותיים ב-13%. כמו כן, תרופות אלו נמצאו כמפחיתות הסיכון לתמותה ב-12%, זאת בהשוואה ל-Coumadin.

תוצאות ההשוואה הבלתי ישירה הזו תומכות בעדיפות לשימוש בנוגדי קרישה חדשים על פני Coumadin, אך חשוב להדגיש את המגבלות של שיטת השוואה בלתי ישירה{{הערה|שם=הערה22|Lip GY, Larsen TB, Skj0th F, Rasmussen LH. Indirect comparisons of new oral anticoagulant drugs for efficacy and safety when used for stroke prevention in
atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2012; 60:738-46.}}.

==[[פרפור פרוזדורים - אטימת אוזנית העלייה השמאלית - Atrial fibrillation - left atrial appendage occlusion|אטימת אוזנית העלייה השמאלית]] (Percutaneus Left Atria; Appendage Obliteration)==

מבין החולים עם פרפור פרוזדורים שיפתחו שבץ מוח, ביותר מ-90% מהמקרים השבץ המוחי הוא תוצאה של תסחיף שמקורו מהאוזנית של העלייה השמאלית (LAA{{כ}}, Left Atrial Appendage).

בחולים שבהם אין אפשרות לטיפול נוגד קרישה מסיבה כלשהי, יש חלופה טיפולית בצנתור (אטימת אוזנית העלייה השמאלית). בטיפול זה, מתבצעת אטימת האוזנית על ידי התקן (Device) מיוחד שהוא מעין "כלוב" הבנוי מסגסוגת זיכרון (Nitinol) ומכוסה בקרום מיוחד. ההתקן מוחדר על ידי צַנְתָּר (Catheter) לאוזנית העלייה השמאלית, מתרחב לגודל האוזנית וחוסם אותה ובכך מונע היווצרות קריש דם באוזנית. יש שני התקנים בשימוש: Amplatzer{{כ}} ו-Watchman occlude plug.

שתי עבודות מרכזיות הדגימו את יעילות ההליך. במחקר PLAATO ההליך בוצע ב-73 חולים עם פרפור פרוזדורים שלא יכלו ליטול Coumadin, ובמעקב של חמש שנים נמצא שיעור היארעות שבץ מוח פחות מהצפוי, בהסתמך על CHADS<sub>2</sub> score{{כ}}{{הערה|שם=הערה24|Nakai T, Lesh MD, Gerstenfeld EP, Virmani R, Jones R, Lee RJ. Percutaneous Left Atrial Appendage Occlusion (PLAATO) for Preventing Cardioembolism. Circulation. 2002; 105: 2217-2222.}}. מחקר נוסף היה ה-PROTECT AF שכלל 707 חולים, מתוכם 1/3 טופלו ב-Coumadin ו-2/3 עברו את ההליך של הכנסת התקן לעלייה. התוצאות הדגימו יותר סיבוכים סביב ההליך, אך מבחינת יעילות מניעת שבץ מוח ההתקן נמצא כבעל יעילות דומה לזו של ה-Coumadin{{הערה|שם=הערה25|Holmes DR, Reddy VY, Turi ZG, Doshi SK, Sievert H, Buchbinder M et al. Percutaneous closure of the left atrial appendage versus warfarin therapy for prevention of stroke in patients with atrial fibrillation: a randomised non-inferiority trial. Lancet. 2009;374(9689):534-42.}}.

קיים ניסיון בטיפול בסגירת האוזנית באמצעות טיפול צנתורי, באותם חולים שאצלם קיימת הוריית נגד למתן נוגדי קרישה או שמסיבות שונות אינם יכולים ליטול את התרופות. זוהי חלופה אפשרית בחולים אלה שאין להם הגנה תרופתית כנגד היארעות שבץ מוח תסחיפי מהלב בנוכחות פרפור פרוזדורים.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*Cannon CP, Kohli P. Danger ahead: Watch out for indirect comparisons. J Am Coll Cardiol 2012; 60:738-46.
{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר סיון בלוך, מחלקה נוירולוגית, המרכז הרפואי כרמל, חיפה; פרופ' נתן בורנשטיין, יחידת שבץ מוח, מחלקה נוירולוגית, המרכז הרפואי סוראסקי, תל אביב}}

[[קטגוריה: משפחה ]]
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]
[[קטגוריה: פנימית]]

מניעת שבץ מוחי בחולים עם פרפור פרוזדורים - Stroke prevention in atrial fibrillation patients

2016-04-11T12:30:35Z

רותם קנר: /* קו הטיפול המניעתי */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מניעת שבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים
|שם לועזי=
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר סיון בלוך, פרופ' נתן בורנשטיין
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[אירוע מוח]], [[פרפור פרוזדורים]] , [[תרופות נוגדות קרישה חדשות]]}}
[[פרפור פרוזדורים]] הוא גורם סיכון בלתי תלוי ל[[אירוע מוח|שבץ מוח איסכמי]]. מהן האפשרויות הטיפוליות בחולים עם פרפור פרוזדורים וכיצד ניתן להפחית אצלם את הסיכון להיארעות של שבץ מוח.

פרפור פרוזדורים הוא [[הפרעת קצב]] שכיחה וגורם שכיח לשבץ מוח במנגנון תסחיפי (Cardioembolic). היות ששכיחות פרפור פרוזדורים עולה עם הגיל, ולאור העובדה שתוחלת החיים באוכלוסיית העולם המערבי עולה, הרי ששכיחות הפרעת קצב זו הולכת וגוברת, וצפויה להמשיך ולעלות אף יותר. שבץ מוח הוא גורם הנכות השכיח ביותר בעולם המערבי ואחד משלושת הגורמים השכיחים ביותר לתמותה. בכ-85% מהחולים הסובלים משבץ מוח חד, הגורם לשבץ הוא איסכמיה על רקע פקיק (Thrombotic) או תסחיף של פקיק (Thromboembolic). עוד ידוע כי כ-20% מתוך מקרי השבץ המוחי האיסכמי נגרמים על רקע פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה1|Miasaka Y, Barnes ME, Gersh BJ, Cha SS, Bailey KR, Abhayaratna WP, et al. Secular trends in incidence of atrial fibrillation in Olmsted Country, Minnesota, 1980 to 2000, and implication on the projection for future prevalence. Circulation.2006;114:119-125.}},{{הערה|שם=הערה2|Go A.S. The epidemiology of atrial fibrillation in eldery persons; the tip of the iceberg. Am J Geriatr Cardiol.2005;14:56-61.}}.

פרפור פרוזדורים הוא גורם סיכון בלתי תלוי לשבץ מוח איסכמי, ולחולים עם פרפור פרוזדורים סיכון מוגבר פי חמישה ללקות בשבץ מוח איסכמי בהשוואה לאוכלוסיה בעלת מאפיינים דומים אך ללא פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה3|Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke;the Framingham study. Stroke.1991;22:983-988.}}.

יש מספר גורמי סיכון המעלים שכיחות פרפור פרוזדורים, כגון [[השמנת יתר]], [[יתר לחץ דם]] ו[[סוכרת]]. גם שכיחות גורמי סיכון אלה עולה באוכלוסיה בשנים האחרונות, ומכאן סיבה נוספת לעלייה עתידית בשכיחות של פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה2}}. כיום ישנן אפשרויות טיפוליות נוספות בחולים עם פרפור פרוזדורים, אשר מפחיתות את הסיכון להיארעות של שבץ מוח. חלופות טיפוליות אלו מאפשרות טיפול יעיל ובטוח במרבית החולים הלוקים בפרפור פרוזדורים ומהוות התקדמות משמעותית ופריצת דרך במניעת שבץ מוח בחולים הללו.

==הערכת חומרת הסיכון==

לשם הערכת חומרת הסיכון לשבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים, שלא על רקע מחלה של מסתמי הלב, קיימים שני סרגלים (Scales) שימושיים{{הערה|שם=הערה4|Wann L. S, Curtis A.B, January C.T, Ellenbogen K.A, Lowe J.E., Mark Estes M et al. 2011 ACCF/AHA/HRS Focused Update on the Management of Patients With Atrial Fibrillation (Updating the 2006 Guideline): Title and subTitle Break. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2011;57(2):223-242.}},{{הערה|שם=הערה5|Lip GY, Frison L, Halperin JL, Lane DA. Identifying patients at high risk for stroke despite anticoagulation: a comparison of contemporary stroke risk stratification schemes in an anticoagulated atrial fibrillation cohort. Stroke. 2010;41(12):2731-8.}}:
<blockquote>

# דירוג{{כ}} CHADS<sub>2</sub> - [[אי ספיקת לב - Congestive heart failure|אי ספיקת לב]] ('''C'''ongestive heart failure), יתר לחץ דם ('''H'''ypertension), גיל מעל 75 {{כ}}('''A'''ge over 75y), סוכרת ('''D'''iabetes mellitus), שבץ או [[TIA|אירוע איסכמי חולף]] ('''S'''troke or TIA) {{ש}}(טבלה מספר 1, גרף מספר 1)
#דירוג CHA<sub>2</sub>DS<sub>2</sub>-VASc{{כ}} - אי ספיקת לב ('''C'''ongestive heart failure), יתר לחץ דם ('''H'''ypertension), גיל מעל 75 {{כ}}('''A'''ge over 75y), סוכרת ('''D'''iabetes mellitus), שבץ או אירוע איסכמי חולף ('''S'''troke or TIA), [[מחלות כלי דם|מחלת כלי דם]] ('''V'''ascular disease), גיל - 65-74 ('''A'''ge 65-74y), מין - אישה ('''S'''ex '''c'''ategory - female) {{ש}}(טבלה מספר 2)

</blockquote>
על פי ההנחיות, ניקוד מעל 1 באחד מהסרגלים הללו, הוא הוריה לטיפול מניעתי ב[[נוגדי קרישה]] (Anticoagulants). ניקוד השווה ל-1 עדיין שנוי במחלוקת ותלוי בגורם הסיכון המסוים. ניקוד של 0 הוא הוריה לטיפול ב[[נוגדי טסיות|נוגדי צימות טסיות]] (Antiaggregants).

יש לציין כי [[אירוע איסכמי חולף]] (TIA{{כ}}, Transient Ischemic Attack) או שבץ מוח מביאים כבר לניקוד של שתי נקודות לפחות. כלומר, הוריה מלאה לטיפול נוגד קרישה. היות שהטיפול בנוגדי קרישה טומן בחובו סיכון לדמם משמעותי, הרי בחישוב סיכון מול תועלת קיים סרגל להערכת הסיכון לדימום בחולים הסובלים מפרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה6|Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, Lip GY. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest. 2010 ; 138(5): 1093-100.}}:

HAS-BLED score - Hypertension ,Abnormal liver or renal function, Stroke, Bleeding , Labile INRs, Elderly, Drugs or [[אלכוהול|Alcohol]]
{{ש}}(טבלה מספר 3, גרף מספר 2)

הסרגלים המוזכרים עברו תיקוף מלא והוכחו כיעילים, והם בעלי משמעות ושייכות (Relevance) קלינית בהחלטה על קו הטיפול המניעתי לשבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה5}},{{הערה|שם=הערה6}},{{הערה|שם=הערה7|Wrigley BJ, Shantsila E, Lip GY. Percutaneous coronary intervention in anticoagulated patients and balancing the risk of stroke and bleeding: to interrupt or not to interrupt? Chest. 2010;138(4):771-4.}}.

{|cellpadding="4" dir="ltr"
!dir="rtl"|טבלה 1. הערכת הסיכון לשבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים שלא ממקור מסתמי
|-
|-
!The CHADS<sub>2</sub> score
|-
|Congestive heart failure (1 point)
|-
|Hypertension (1 point)
|-
|Age > 75 years (1 point)
|-
|Diabetes mellitus (1 point)
|-
|Stroke or TIA (2 points)
|}

<big>גרף 1. הסיכון לשבץ מוח כתלות בניקוד CHADS<sub>2</sub></big>
[[קובץ:CHADS2.png|ממוזער|מרכז|600px|Annual CVA risk according to CHADS2 score in non-valvular AF]]

{|cellpadding="4" dir="ltr"
!"colspan="2"|טבלה 2. סרגל נוסף להערכת הסיכון לשבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים שלא ממקור מסתמי
|-
!colspan="2" |The CHA<sub>2</sub>DS<sub>2</sub>-VASc Score
|-
|Congestive heart failure/Left ventricular systolic dysfunction
|1
|-
|Hypertension
|1
|-
|Age > 75 years
|2
|-
|Diabetes mellitus
|1
|-
|Stroke/TIA/Thromboembolism
|2
|-
|Vascular disease (Myocardial infarction/Peripheral artery disease/Aortic plaque)
|1
|-
|Age - 65-74 years
|1
|-
|Sex - female
|1
|}

<big> גרף 2. הסיכון לדימום כתלות בסרגל HAS-BLED</big>

[[קובץ:HAS-BLED.png|ממוזער|מרכז|600px|Bleeding rates according to the HAS-BLED score in non-valvular a fib
]]

[[קובץ:דמם3.png|ממוזער|מרכז|600px|טבלה 3. סרגל להערכת סיכון לדמם בחולים הסובלים מפרפור פרוזדורים]]

==קו הטיפול המניעתי==

לאור השכיחות העולה של פרפור פרוזדורים והסיכון המוגבר בחולים אלה לשבץ מוח איסכמי, נעשו עבודות מחקריות רבות שבדקו את הטיפולים השונים בהקשר של מניעת שבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים. עבודות אלו היוו את התשתית להנחיות טיפוליות בחולים הללו.

נוגד הקרישה [[Coumadin]]{{כ}} (Warfarin), נוגד של [[ויטמין K]], הוא תכשיר נוגד הקרישה בעל השימוש הנרחב ביותר. זה מספר עשורים הצטבר ניסיון קליני רב בשימוש ב-Coumadin. היא תרופה זולה, עם אפשרות מעקב אחרי הטווח הטיפולי של התרופה על ידי בדיקת המעבדה [[יחס בינלאומי מתוקנן]] (INR{{כ}}, International Normalized Ratio) - הטווח הטיפולי שלה הוא בין 2.0 ל־3.0 - וקיום נוהל (Protocol) מתוקף לתקנון תפקודי הקרישה במידת הצורך בחולים הנוטלים Coumadin. בנוסף, בהסתמך על העבודות השונות, הוכחה יעילותה של תרופה זו במניעת שבץ מוח, עם הפחתת הסיכון היחסי לשבץ מוח בכ־2/3 בהשוואה לאינבו (Placebo) והפחתת הסיכון היחסי לשבץ מוח בכ־40% בהשוואה לטיפול ב-[[t:Acetylsalicylic acid|Aspirin]]{{כ}} (Acetylsalicylic acid){{הערה|שם=הערה8|Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis; Anthitrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2007;146:857-867.}}. מספר עבודות גדולות הדגימו יעילות חד משמעית של Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי הן בהשוואה לטיפול ב-Aspirin והן בהשוואה לטיפול משולב של נוגדי צימות טסיות ־ Aspirin עם [[Clopidogrel]], שאכן מוריד סיכון לשבץ מוח בהשוואה לטיפול ב-Aspirin בלבד, אך פחות יעיל מהטיפול ב-Coumadin{{הערה|שם=הערה9|Connolly SJ, Pogue J, Hart RG, Hohnloser SH, Pfeffer M, Chrolavicius S, Yusuf S. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;360(20):2066-2078.}}.

עם זאת, לשימוש ב-Coumadin יש מספר מגבלות, ביניהן חלון טיפולי צר, עם אירועים איסכמיים מסכני חיים בטווח של תת פעילות (יחס בינלאומי מתוקנן נמוך מ־2.0) ודימומים משמעותיים כולל [[דימום מוחי|דימומים תוך־מוחיים]] בטווח של יתר פעילות (יחס בינלאומי מתוקנן מעל 3.0). איזון חולה בחלון הטיפולי הוא בגדר אתגר, זאת על רקע פעולות גומלין (Interactions) של התרופה עם מזון ועם תרופות אחרות (טבלה מספר 4).

{| cellpadding="4"
! טבלה 4. פעולות גומלין בין-תרופתיות של Coumadin
|-
|-
|
*שינוי בתפקוד הטסיות (למשל,{{כ}} Aspirin, Clopidogrel)
*פגיעה ישירה ב[[מערכת העיכול]] [למשל, [[נוגדי דלקת לא סטרואידלים]] (NSAID's{{כ}}, Non Steroidal Anti Inflammatory Drugs)]
*שינוי ביצירת ויטמין K במעי (למשל, [[אנטיביוטיקה]])
*שינוי במטבוליזם של Coumadin{{כ}} [למשל, [[Resprim]] (Co-trimoxazole), [[Metronidazole]], [[Fluconazole]], [[Amiodarone]]]
*הפרעה למעגל של ויטמין K (למשל, [[Paracetamol]])
|-
!Juurlink DN. Drug interactions with warfarin: what clinicians need to know.
|}

הניטור דורש בדיקות דם תכופות. אפילו במסגרת ניסויים קליניים - בהם קיים ניטור הדוק, בחולים בעלי היענות גבוהה לטיפול ולניטור - אחוז החולים הנמצאים בטווח החלון הטיפולי של התרופה נע סביב 60% {{הערה|שם=הערה10|van Walraven C, Jennings A, Oake N, Fergusson D, Forster AJ. The effect of study setting on anticoagulation control: a systematic review and metaregression. Chest. 2006;129;1155-1166.}}{{הערה|שם=הערה11|Baker WL, Cios DA, Sander SD, Coleman CI. Meta-analysis to assess the quality of warfarin control in atrial fibrillation patients in the United States. J Manag Care Pharm. 2009;15(3):244-52.}} (גרף מספר 3). בשל המגבלות הללו, לא מעט חולים ורופאים נמנעים מהשימוש ב-Coumadin.

<big>גרף 3. אחוז החולים המטופלים ב-Coumadin הנמצאים בטווח החלון הטיפולי לפי קבוצות גיל</big>

[[קובץ:Coumadin3.png|ממוזער|מרכז|600px|The VKA warfarin is used in only half of eligible patient with AF]]

בהסתמך על מספר מחקרי סקר ממספר מרכזים בעולם, עולה כי רק כ-50% מהחולים שיש להם הוריה מוחלטת לטיפול נוגד קרישה אכן מטופלים ב-Coumadin. מתוך קבוצה זו, רק כ-55% מהחולים נמצאים בטווח החלון הטיפולי. באוכלוסיית החולים המבוגרים (מעל 80 שנה), שיעור המטופלים נמוך עוד יותר ועומד על כ-40% {{הערה|שם=הערה12|Go A.S., Hylek E.M., Borowsky L.H, Phillips K.A., Selby J.V., Singer D.E. Warfarin Use among Ambulatory Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation: The AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. Ann Intern Med. 1999;131(12):927-934. Ann Inten Med.1999;131:927-934.}},{{הערה|שם=הערה13|Birman-Deych E, Radford MJ, Nilasena DS, Gage BF. Use and effectiveness of warfarin in Medicare beneficiaries with atrial fibrillation. Stroke. 2006;37(4):1070-1074.}}.

המשמעות היא שמספר לא קטן של חולים עם פרפור פרוזדורים לא מטופלים כיאות ונמצאים בסיכון מוגבר ללקות בשבץ מוח איסכמי. בגלל עובדה זו ניסו במשך שנים רבות למצוא תכשירים נוגדי קרישה שיהיו יעילים לפחות כמו ה-Coumadin ובעלי מתאר (Profile) בטיחותי כזה שיהווה חלופה ל-Coumadin ללא המגבלות שלו.

==תרופות נוגדות קרישה חדשות==
{{הפניה לערך מורחב|נוגדי קרישה חדשים למניעת אירוע מוחי בחולים עם פרפור עלייתי - New oral anticoagulants for the prevention of stroke in patient with atrial fibrillation}}

כיום קיימות מספר תרופות נוגדות קרישה חדשות שיכולות להוות חלופה טובה ויעילה לטיפול ב-Coumadin (גרף מספר 4). קבוצת התרופות נוגדות הקרישה החדשות יעילות לפחות כמו Coumadin במניעת אירועים תסחיפיים למוח וגרימת שבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים שלא על רקע בעיה מסתמית. התרופות בטוחות יותר לשימוש, נוטות לגרום פחות דימומים תוך-מוחיים ופחות שבץ מוח דימומי.

תרופות אלו מהוות חלופה אפשרית לחולים רבים שלא קיבלו עד כה טיפול נוגד קרישה או לחולים שבהם היה קושי בטיפול ב-Coumadin בשל פעולות גומלין בין-תרופתיות, פעולות גומלין על רקע מרכיבי מזון, קושי לשמור על ערכי יחס בינלאומי מתוקנן בטווח החלון הטיפולי ו/או קושי בהיענות למעקב מעבדתי.

עבור החולה המסויים, יש לעשות את המרב על מנת להתאים את התרופה המתאימה ביותר עבורו תוך התחשבות במכלול גורמי הסיכון במערכת הלב וכלי הדם, כמו גם בסיכון לדימום.

[[קובץ:Coumadin4.png|ממוזער|מרכז|600px|גרף 4. מערכת הקרישה ואתרי פעילות תרופות נוגדות קרישה]]

להלן נסקור את התרופות החדשות, NOACS -{{כ}} New Anticoagulants:

'''[[t:Pradaxa|Pradaxa]]{{כ}} (Dabigatran)''' - נוגד הקרישה הראשון שקיבל את אישור מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA{{כ}}, Food and Drug Administration), פועל במנגנון עיכוב ישיר של התרומבין (גרף מספר 5). התרופה מופרשת בעיקר על ידי הכליות, בעלת מספר פעולות גומלין עם תרופות אחרות אך ללא פעולות גומלין ידועות עם מזון.
זמן התחלת פעילות מהיר (1-2 שעות), זמן מחצית חיים קצר (12-17 שעות) והיא אינה דורשת ניטור מעבדתי.

מחקר לבדיקת טיפול נוגד קרישה ארוך טווח ב-Pradaxa בהשוואה ל-Coumadin בחולים עם פרפור פרוזדורים (מחקר ה-RE-LY), השתמש בשיטת מחקר פרוספקטיבי, אקראי, פתוח, סמוי (PROBE{{כ}}, Prospective Randomized Open Blinded Endpoint) ובדק את התוצאים בחולים שקיבלו Pradaxa{{כ}} 110 מ"ג (מיליגרם) או 150 מ"ג פעמיים ביום, אל מול חולים שטופלו ב-Coumadin{{הערה|שם=הערה14|Connolly S.J, Ezekowitz M.D, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A et al. Dabigatran Versus Warfarin in Paitents with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2009;361(12):1139-1151.}}. המחקר כלל 18,113 חולים, זמן המעקב הממוצע היה שנתיים, גיל החולים הממוצע היה 71.5 שנים וניקוד ה-CHADS<sub>2</sub> הממוצע היה 2.1 נקודות. שבץ מוח (מכל סוג) ותסחיף מערכתי היו תוצא סופי ראשוני. כל דימום משמעותי היה תוצא ראשוני בהקשר של בטיחות התרופה. Pradaxa, בשני המינונים הנבדקים, היה לא פחות יעיל מ-Coumadin למניעת שבץ מוח ותסחיפים מערכתיים. המינון הגבוה יותר של Pradaxa נמצא יעיל יותר מ-Coumadin במניעת שבץ מוח ותסחיפים מערכתיים. כלומר, Pradaxa בשני המינונים נמצא לא פחות יעיל מ-Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי, כשהמינון הגבוה יותר היה אף יעיל יותר מ-Coumadin. שיעור שבץ מוח דימומי היה משמעותית נמוך יותר בשני המינונים של Pradaxa יחסית ל-Coumadin. השיעור הכללי של דימומים משמעותיים היה נמוך יותר עם המינון הנמוך של Pradaxa, אך לא עם המינון הגבוה יותר.

יש לציין כי שיעור [[דיספפסיה|פרע עיכול]] (Dyspepsia) היה גבוה יותר בחולים שטופלו בשני המינונים של Pradaxa יחסית ל-Coumadin. שיעור התמותה לא היה שונה משמעותית באף מינון, בהשוואה ל-Coumadin, עם נטייה לתמותה פחותה בחולים שטופלו במינון הגבוה. נמצא קשר בין המינון הגבוה של Pradaxa לבין שיעורי [[אוטם שריר הלב|התקפי הלב]] ו[[דימום מדרכי העיכול|דימומים משמעותיים ממערכת העיכול]]{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה15|Uchino K, Hernandez AV. Pradaxa association with higher risk of acute coronary events: meta-analysis of noninferiority randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2012;172(5):397-402.}}.

נערך ניתוח (Analysis) נוסף בתת קבוצה של המחקר - חולים שנכנסו למחקר ושעברו בעבר אירוע איסכמי חולף או שבץ מוח - התוצאות היו דומות לשאר קבוצת המחקר. כלומר, Pradaxa יעיל גם למניעה שניונית של שבץ מוח תסחיפי בחולים עם פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה16|Gage B.F. Can We Rely on RE-LY. N Engl J Med. 2009;361(12):1200-1202.}}. נמצא כי הפרעה ב[[תפקודי כליות|תפקודי כליה]] מעלה סיכון לדימומים בחולים הנוטלים Pradaxa [במחקר ה-RE-LY לא הכניסו חולים עם [[קצב פינוי קראטינין]] (C<sub>cr</sub>{{כ}}, Creatinine clearance rate) פחות מ-30 מילילטר/דקה].

Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום (ובמינון של 75 מ"ג פעמיים ביום בחולים עם [[אי ספיקת כליות|אי ספיקה כלייתית]]) אושר במדינות רבות וכן על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי באוקטובר 2010, למניעה של שבץ מוח וקרישים עורקיים בחולים עם פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה17|Katsnelson M, Sacco R.L., Moscucci M. Progress for stroke prevention with Atrial Fibrillation. Emerge of Alternative Oral Anticoagulats. Stroke 2012;43:1189-1185.}}.

לצורך התאמת מינון התרופה יש לבצע בדיקת תפקודי כליות לפני התחלת הטיפול ב-Pradaxa, ומומלץ לעקוב אחרי תפקודי כליות בזמן השימוש בה.

'''[[Xarelto]]{{כ}} (Rivaroxaban)''' - פועל במנגנון עיכוב ישיר של פקטור Xa (גרף מספר 5). התחלת פעולה תוך כשלוש שעות מהמתן, עם זמן מחצית חיים של 6-10 שעות. 1/3 מהתרופה מופרש בשתן ללא שינוי, 2/3 עוברים קודם פירוק בכבד דרך מספר איזו-אנזימים, ביניהם Cytochrome P450 3A4 {{כ}}(CYP3A4). על רקע הפירוק בכבד, יש מספר פעולות גומלין בין-תרופתיות. בחולים עם קצב פינוי קראטינין קטן מ-30 מילילטר/דקה יש הוריית נגד לתרופה.

במחקר אקראי כפול סמיות בחולים עם פרפור פרוזדורים, ללא הפרעות במסתמים (מחקר ה-ROCKET AF), בוצעה השוואה בין Xarelto במינון של 20 מ"ג ליום (או במינון של 15 מ"ג ליום, בחולים עם פינוי קראטינין של 30-49 מילילטר/דקה) לבין Coumadin{{הערה|שם=הערה18|Manesh R. Patel et al (ROCKET AF investigators). [[t:Rivaroxaban|Rivaroxaban]] Versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(10):;883-891.}}. המחקר כלל 14,264 חולים, זמן המעקב הממוצע היה 1.94 שנים, הגיל הממוצע היה 73 שנים, ו-CHADS<sub>2</sub> ממוצע היה גבוה יחסית למחקרים האחרים - 3.47. מחקר ה-ROCKET-AF נבדל משאר המחקרים בנושא כיוון שהדרישה במחקר הייתה ש-90% מהחולים יהיו בעלי יותר משלושה גורמי סיכון של כלי דם (Vascular) או חוו אירוע תסחיף פקיק בעבר. התוצא הראשוני היה שבץ מוח או אירוע תסחיפי מערכתי. התוצאות הדגימו כי Xarelto אינו פחות יעיל מ-Coumadin. בהפסקת התרופה נצפתה עלייה בשיעור אירועים תסחיפיים. מבחינת מתאר בטיחות, שיעור הדימומים הכללי בשתי קבוצות המחקר היה דומה, אולם שיעור הדימומים שהביאו לתמותה היה מעט נמוך יותר בקבוצת החולים שטופלה ב-Xarelto, בעיקר בשל הירידה בשיעור שבץ מוח דימומי ובשיעור דימומים תוך מוחיים. שיעור דימומים ממערכת העיכול [עליונה, תחתונה, אזור החַלְחֹלֶת (Rectum)] היה גבוה יותר בקבוצת החולים שטופלה ב-Xarelto, כולל דימומים שגרמו לירידת [[המוגלובין]] ו/או צורך בטיפול במנות דם.

בגמר מחקר ה-ROCKET AF, שיעור שבץ מוח איסכמי ו/או תסחיף מערכתי היה גבוה יותר בקרב החולים שהפסיקו את ה-Xarelto ועברו לטיפול ב-Coumadin. יש לציין כי בחולים אלה לקח יותר זמן מהממוצע להגיע ליחס בינלאומי מתוקנן טיפולי, תחת טיפול ב-Coumadin. בנוסף, מדובר בחולים בעלי גורמי סיכון מרובים יותר יחסית לשאר המחקרים, וכמו כן, הגיל הממוצע היה גבוה יותר במחקר זה{{הערה|שם=הערה17}},{{הערה|שם=הערה18}}.

'''[[t:Eliquis|Eliquis]]{{כ}} (Apixaban)''' - תכשיר מעכב ישיר של פקטור Xa (גרף מספר 5). בעל זמינות ביולוגית גבוהה, בעל זמן מחצית חיים של 8-15 שעות ורק 1/4 ממנו מופרש דרך הכליות.

נבדק מחקרית בשני ניסויים קליניים. הראשון, AVERROES, שבדק את ה-Eliquis כנגד Aspirin למניעת שבץ מוח, הוא מחקר כפול סמיות שכלל 5,599 חולים עם פרפור פרוזדורים כרוני שלא יכלו לקבל נוגדי קרישה ממשפחת נוגדי ויטמין K. החולים חולקו לשתי קבוצות, קבוצה אחת טופלה ב-Eliquis {{כ}}5 מ"ג פעמיים ביום (ו-2.5 מ"ג פעמיים ביום במבוגרים, בבעלי מסת גוף ירודה או בחולים עם תפקודי כליה מופרעים) וקבוצה שנייה טופלה ב-Aspirin {{כ}}(81 או 324 מ"ג). הגיל הממוצע של החולים היה 70 שנה. המחקר הופסק לאחר מעקב של 1.1 שנים, בשל עליונות ברורה של ה-Eliquis במניעת שבץ מוח או תסחיפים מערכתיים{{הערה|שם=הערה19|Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener HC, Hart R, Golitsyn S et al. AVERROES Steering Committee and Investigators. ,Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med.2011;;364(9):806-17.}}.

שיעור הדימומים היה דומה בין שתי הקבוצות. בקבוצה שטופלה ב-Eliquis סבלו פחות חולים מתופעות לוואי ופחות חולים הפסיקו טיפול. למעשה, מחקר זה הדגים את בטיחות ויעילות השימוש בטיפול ב-Eliquis {{הערה|שם=הערה17}},{{הערה|שם=הערה19}}.

מחקר שני השווה Eliquis כנגד Coumadin בחולים עם פרפור פרוזדורים (מחקר ה-ARISTOTLE). מחקר זה היה אקראי, כפול סמיות והשווה מתן Eliquis {{כ}}5 מ"ג פעמיים ביום כנגד Coumadin {{הערה|שם=הערה20|Granger C.B, Alexander J, McMurray J.J.V , Lopes R.D, Hylek E.M, Hanna M et al. (ARISTOTLE investigators) . [[t:Apixaban|Apixaban]] versus Warfarin in Patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;361(11):981-992.}}.

המחקר כלל 18,201 חולים עם פרפור פרוזדורים. CHADS<sub>2</sub> ממוצע היה 2.1, זמן המעקב הממוצע היה 1.8 שנים וגיל ממוצע 70 שנה. מתוצאות מחקר ARISTOTLE עולה כי הטיפול ב-Eliquis בהשוואה ל-Coumadin - בחולים עם פרפור פרוזדורים ולפחות גורם סיכון אחד נוסף לשבץ מוח - יעיל יותר במניעת שבץ מוח איסכמי. בקבוצת החולים שנטלה Eliquis נמצאה ירידה משמעותית בשיעור שבץ מוח או תסחיף מערכתי ב-21%, ירידה משמעותית בשיעור דימומים (עם דגש על ירידה משמעותית במספר הדימומים התוך-מוחיים) ב-31%, וירידה בשיעור התמותה ב-11%, בהשוואה לקבוצת החולים שנטלו Coumadin. נתונים אלה אומתו בכל תת אוכלוסיות המחקר.

[[קובץ:Anticoagulants5.png|ממוזער|מרכז|600px|גרף 5. אתרי הפעולה של התרופות נוגדות הקרישה החדשות]]

===השוואה בין התכשירים===

כל שלוש התרופות שנחקרו הראו פחות דימומים תוך מוחיים ופחות שבץ מוח דימומי, בהשוואה ל-Coumadin{{הערה|שם=הערה17}},{{הערה|שם=הערה21|Del Zoppo G.J., Eliasziw M. New Options in Anticoagulation for Atrial Fibrillation. N Engl J Med.2011;365(10):952-952.}}.

Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום הייתה התרופה היחידה שהדגימה שיעור נמוך יותר של שבץ מוח איסכמי, בהשוואה ל-Coumadin, ובכך הראתה עליונות על Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי. בנוסף, שלוש התרופות נוגדת הקרישה בעלות מספר יתרונות על פני ה-Coumadin:
#שלושתן בעלות מתאר פרקמקוקינטי (Pharmacokinetics) יציב
#לשלושתן פחות פעולות גומלין בין-תרופתיות
#שלושתן נטולות פעולות גומלין עם מרכיבי מזון
#בשלושתן לא נדרש ניטור מעבדתי
#שלוש התרופות הדגימו יעילות לא פחותה מזו של Coumadin, אך לעומת זאת הדגימו מתאר בטיחות טוב יותר

כמו בכל התרופות נוגדות הקרישה, דימומים עדיין מהווים בעיה, אך שיעור הדימום התוך-מוחי יורד משמעותית. שימוש ב-Pradaxa ו-Eliquis דורש מתן פעמיים ביום, בעוד Xarelto ניתן לקחת פעם ביום. במחקר ה-RE-LY הודגם שיעור גבוה יותר של דימומים בדרכי העיכול במינון הגבוה ושיעור גבוה של פרע עיכול בשני המינונים של Pradaxa.

===הנחיות קליניות===

מנהל המזון והתרופות האמריקאי אישר Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום, ובמינון של 75 מ"ג פעמיים ביום לחולים עם הפרעה משמעותית בתפקודי הכליות (מינון שלא נבדק במחקר ה-RE-LY).

האיגוד האירופאי לקרדיולוגיה (ESC{{כ}}, European Society of Cardiology) ממליץ על Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום לחולים עם HAS-BLED score בין 0 ל-2 ועל מינון של 110 מ"ג פעמיים ביום בחולים עם HAS-BLED score שווה/גדול מ-3.

Xarelto קיבל את אישור מנהל המזון והתרופות האמריקאי, עם אזהרה לעלייה בסיכון לשבץ מוח בהפסקת התרופה. Eliquis נמצא בשלבי אישור סופיים.

בסקירה שפורסמה ב-16 באוגוסט 2012 בוצעה השוואה בלתי ישירה בין שלוש התרופות נוגדות הקרישה החדשות, זאת בהסתמך על תוצאות שלושת המחקרים (RE-LY, ARISTOTLE, ROCKET-AF).

בהשוואה המתייחסת להפחתת הסיכון לשבץ מוח ולתסחיף מערכתי עלו הממצאים הבאים:
*לא נמצא הבדל בין Eliquis ל-Pradaxa בשני המינונים שנבדקו
*לא נמצא הבדל בין Eliquis ל-Xarelto
*Pradaxa {{כ}}150 מ"ג נמצא יעיל יותר מ-Xarelto ב-26%. כמו כן, Pradaxa בהשוואה ל-Xarelto, הפחית סיכון לשבץ דימומי ב-56% ולשבץ שאינו גורם נכות ב-40%

בהשוואה שמתייחסת להפחתת הסיכון לדימומים:
*Eliquis מפחית את הסיכון ב-26% בהשוואה ל-Pradaxa {{כ}}150 מ"ג, וב-34% בהשוואה ל-Xarelto
*Pradaxa {{כ}}110 מ"ג מפחית את הסיכון ב-23% בהשוואה ל-Xarelto
*לא נמצא הבדל משמעותי בסיכון לדימומים בהשוואה בין Eliquis ל-Pradaxa {{כ}}110 מ"ג כמו גם בין Pradaxa {{כ}}150 מ"ג לבין Xarelto

בהשוואה בין התרופות החדשות כקבוצה אחת לבין Coumadin, התרופות החדשות נמצאו מפחיתות סיכון לשבץ מוח או לתסחיף מערכתי ב-21%, לשבץ מוח ב-23%, לשבץ דימומי ב-53% ולדימומים משמעותיים ב-13%. כמו כן, תרופות אלו נמצאו כמפחיתות הסיכון לתמותה ב-12%, זאת בהשוואה ל-Coumadin.

תוצאות ההשוואה הבלתי ישירה הזו תומכות בעדיפות לשימוש בנוגדי קרישה חדשים על פני Coumadin, אך חשוב להדגיש את המגבלות של שיטת השוואה בלתי ישירה{{הערה|שם=הערה22|Lip GY, Larsen TB, Skj0th F, Rasmussen LH. Indirect comparisons of new oral anticoagulant drugs for efficacy and safety when used for stroke prevention in
atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2012; 60:738-46.}}.

==[[פרפור פרוזדורים - אטימת אוזנית העלייה השמאלית - Atrial fibrillation - left atrial appendage occlusion|אטימת אוזנית העלייה השמאלית]] (Percutaneus Left Atria; Appendage Obliteration)==

מבין החולים עם פרפור פרוזדורים שיפתחו שבץ מוח, ביותר מ-90% מהמקרים השבץ המוחי הוא תוצאה של תסחיף שמקורו מהאוזנית של העלייה השמאלית (LAA{{כ}}, Left Atrial Appendage).

בחולים שבהם אין אפשרות לטיפול נוגד קרישה מסיבה כלשהי, יש חלופה טיפולית בצנתור (אטימת אוזנית העלייה השמאלית). בטיפול זה, מתבצעת אטימת האוזנית על ידי התקן (Device) מיוחד שהוא מעין "כלוב" הבנוי מסגסוגת זיכרון (Nitinol) ומכוסה בקרום מיוחד. ההתקן מוחדר על ידי צַנְתָּר (Catheter) לאוזנית העלייה השמאלית, מתרחב לגודל האוזנית וחוסם אותה ובכך מונע היווצרות קריש דם באוזנית. יש שני התקנים בשימוש: Amplatzer{{כ}} ו-Watchman occlude plug.

שתי עבודות מרכזיות הדגימו את יעילות ההליך. במחקר PLAATO ההליך בוצע ב-73 חולים עם פרפור פרוזדורים שלא יכלו ליטול Coumadin, ובמעקב של חמש שנים נמצא שיעור היארעות שבץ מוח פחות מהצפוי, בהסתמך על CHADS<sub>2</sub> score{{כ}}{{הערה|שם=הערה24|Nakai T, Lesh MD, Gerstenfeld EP, Virmani R, Jones R, Lee RJ. Percutaneous Left Atrial Appendage Occlusion (PLAATO) for Preventing Cardioembolism. Circulation. 2002; 105: 2217-2222.}}. מחקר נוסף היה ה-PROTECT AF שכלל 707 חולים, מתוכם 1/3 טופלו ב-Coumadin ו-2/3 עברו את ההליך של הכנסת התקן לעלייה. התוצאות הדגימו יותר סיבוכים סביב ההליך, אך מבחינת יעילות מניעת שבץ מוח ההתקן נמצא כבעל יעילות דומה לזו של ה-Coumadin{{הערה|שם=הערה25|Holmes DR, Reddy VY, Turi ZG, Doshi SK, Sievert H, Buchbinder M et al. Percutaneous closure of the left atrial appendage versus warfarin therapy for prevention of stroke in patients with atrial fibrillation: a randomised non-inferiority trial. Lancet. 2009;374(9689):534-42.}}.

קיים ניסיון בטיפול בסגירת האוזנית באמצעות טיפול צנתורי, באותם חולים שאצלם קיימת הוריית נגד למתן נוגדי קרישה או שמסיבות שונות אינם יכולים ליטול את התרופות. זוהי חלופה אפשרית בחולים אלה שאין להם הגנה תרופתית כנגד היארעות שבץ מוח תסחיפי מהלב בנוכחות פרפור פרוזדורים.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*Cannon CP, Kohli P. Danger ahead: Watch out for indirect comparisons. J Am Coll Cardiol 2012; 60:738-46.
{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר סיון בלוך, מחלקה נוירולוגית, המרכז הרפואי כרמל, חיפה; פרופ' נתן בורנשטיין, יחידת שבץ מוח, מחלקה נוירולוגית, המרכז הרפואי סוראסקי, תל אביב}}

[[קטגוריה: משפחה ]]
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]
[[קטגוריה: פנימית]]

מניעת שבץ מוחי בחולים עם פרפור פרוזדורים - Stroke prevention in atrial fibrillation patients

2016-04-11T12:29:10Z

רותם קנר: /* קו הטיפול המניעתי */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מניעת שבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים
|שם לועזי=
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר סיון בלוך, פרופ' נתן בורנשטיין
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[אירוע מוח]], [[פרפור פרוזדורים]] , [[תרופות נוגדות קרישה חדשות]]}}
[[פרפור פרוזדורים]] הוא גורם סיכון בלתי תלוי ל[[אירוע מוח|שבץ מוח איסכמי]]. מהן האפשרויות הטיפוליות בחולים עם פרפור פרוזדורים וכיצד ניתן להפחית אצלם את הסיכון להיארעות של שבץ מוח.

פרפור פרוזדורים הוא [[הפרעת קצב]] שכיחה וגורם שכיח לשבץ מוח במנגנון תסחיפי (Cardioembolic). היות ששכיחות פרפור פרוזדורים עולה עם הגיל, ולאור העובדה שתוחלת החיים באוכלוסיית העולם המערבי עולה, הרי ששכיחות הפרעת קצב זו הולכת וגוברת, וצפויה להמשיך ולעלות אף יותר. שבץ מוח הוא גורם הנכות השכיח ביותר בעולם המערבי ואחד משלושת הגורמים השכיחים ביותר לתמותה. בכ-85% מהחולים הסובלים משבץ מוח חד, הגורם לשבץ הוא איסכמיה על רקע פקיק (Thrombotic) או תסחיף של פקיק (Thromboembolic). עוד ידוע כי כ-20% מתוך מקרי השבץ המוחי האיסכמי נגרמים על רקע פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה1|Miasaka Y, Barnes ME, Gersh BJ, Cha SS, Bailey KR, Abhayaratna WP, et al. Secular trends in incidence of atrial fibrillation in Olmsted Country, Minnesota, 1980 to 2000, and implication on the projection for future prevalence. Circulation.2006;114:119-125.}},{{הערה|שם=הערה2|Go A.S. The epidemiology of atrial fibrillation in eldery persons; the tip of the iceberg. Am J Geriatr Cardiol.2005;14:56-61.}}.

פרפור פרוזדורים הוא גורם סיכון בלתי תלוי לשבץ מוח איסכמי, ולחולים עם פרפור פרוזדורים סיכון מוגבר פי חמישה ללקות בשבץ מוח איסכמי בהשוואה לאוכלוסיה בעלת מאפיינים דומים אך ללא פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה3|Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke;the Framingham study. Stroke.1991;22:983-988.}}.

יש מספר גורמי סיכון המעלים שכיחות פרפור פרוזדורים, כגון [[השמנת יתר]], [[יתר לחץ דם]] ו[[סוכרת]]. גם שכיחות גורמי סיכון אלה עולה באוכלוסיה בשנים האחרונות, ומכאן סיבה נוספת לעלייה עתידית בשכיחות של פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה2}}. כיום ישנן אפשרויות טיפוליות נוספות בחולים עם פרפור פרוזדורים, אשר מפחיתות את הסיכון להיארעות של שבץ מוח. חלופות טיפוליות אלו מאפשרות טיפול יעיל ובטוח במרבית החולים הלוקים בפרפור פרוזדורים ומהוות התקדמות משמעותית ופריצת דרך במניעת שבץ מוח בחולים הללו.

==הערכת חומרת הסיכון==

לשם הערכת חומרת הסיכון לשבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים, שלא על רקע מחלה של מסתמי הלב, קיימים שני סרגלים (Scales) שימושיים{{הערה|שם=הערה4|Wann L. S, Curtis A.B, January C.T, Ellenbogen K.A, Lowe J.E., Mark Estes M et al. 2011 ACCF/AHA/HRS Focused Update on the Management of Patients With Atrial Fibrillation (Updating the 2006 Guideline): Title and subTitle Break. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2011;57(2):223-242.}},{{הערה|שם=הערה5|Lip GY, Frison L, Halperin JL, Lane DA. Identifying patients at high risk for stroke despite anticoagulation: a comparison of contemporary stroke risk stratification schemes in an anticoagulated atrial fibrillation cohort. Stroke. 2010;41(12):2731-8.}}:
<blockquote>

# דירוג{{כ}} CHADS<sub>2</sub> - [[אי ספיקת לב - Congestive heart failure|אי ספיקת לב]] ('''C'''ongestive heart failure), יתר לחץ דם ('''H'''ypertension), גיל מעל 75 {{כ}}('''A'''ge over 75y), סוכרת ('''D'''iabetes mellitus), שבץ או [[TIA|אירוע איסכמי חולף]] ('''S'''troke or TIA) {{ש}}(טבלה מספר 1, גרף מספר 1)
#דירוג CHA<sub>2</sub>DS<sub>2</sub>-VASc{{כ}} - אי ספיקת לב ('''C'''ongestive heart failure), יתר לחץ דם ('''H'''ypertension), גיל מעל 75 {{כ}}('''A'''ge over 75y), סוכרת ('''D'''iabetes mellitus), שבץ או אירוע איסכמי חולף ('''S'''troke or TIA), [[מחלות כלי דם|מחלת כלי דם]] ('''V'''ascular disease), גיל - 65-74 ('''A'''ge 65-74y), מין - אישה ('''S'''ex '''c'''ategory - female) {{ש}}(טבלה מספר 2)

</blockquote>
על פי ההנחיות, ניקוד מעל 1 באחד מהסרגלים הללו, הוא הוריה לטיפול מניעתי ב[[נוגדי קרישה]] (Anticoagulants). ניקוד השווה ל-1 עדיין שנוי במחלוקת ותלוי בגורם הסיכון המסוים. ניקוד של 0 הוא הוריה לטיפול ב[[נוגדי טסיות|נוגדי צימות טסיות]] (Antiaggregants).

יש לציין כי [[אירוע איסכמי חולף]] (TIA{{כ}}, Transient Ischemic Attack) או שבץ מוח מביאים כבר לניקוד של שתי נקודות לפחות. כלומר, הוריה מלאה לטיפול נוגד קרישה. היות שהטיפול בנוגדי קרישה טומן בחובו סיכון לדמם משמעותי, הרי בחישוב סיכון מול תועלת קיים סרגל להערכת הסיכון לדימום בחולים הסובלים מפרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה6|Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, Lip GY. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest. 2010 ; 138(5): 1093-100.}}:

HAS-BLED score - Hypertension ,Abnormal liver or renal function, Stroke, Bleeding , Labile INRs, Elderly, Drugs or [[אלכוהול|Alcohol]]
{{ש}}(טבלה מספר 3, גרף מספר 2)

הסרגלים המוזכרים עברו תיקוף מלא והוכחו כיעילים, והם בעלי משמעות ושייכות (Relevance) קלינית בהחלטה על קו הטיפול המניעתי לשבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה5}},{{הערה|שם=הערה6}},{{הערה|שם=הערה7|Wrigley BJ, Shantsila E, Lip GY. Percutaneous coronary intervention in anticoagulated patients and balancing the risk of stroke and bleeding: to interrupt or not to interrupt? Chest. 2010;138(4):771-4.}}.

{|cellpadding="4" dir="ltr"
!dir="rtl"|טבלה 1. הערכת הסיכון לשבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים שלא ממקור מסתמי
|-
|-
!The CHADS<sub>2</sub> score
|-
|Congestive heart failure (1 point)
|-
|Hypertension (1 point)
|-
|Age > 75 years (1 point)
|-
|Diabetes mellitus (1 point)
|-
|Stroke or TIA (2 points)
|}

<big>גרף 1. הסיכון לשבץ מוח כתלות בניקוד CHADS<sub>2</sub></big>
[[קובץ:CHADS2.png|ממוזער|מרכז|600px|Annual CVA risk according to CHADS2 score in non-valvular AF]]

{|cellpadding="4" dir="ltr"
!"colspan="2"|טבלה 2. סרגל נוסף להערכת הסיכון לשבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים שלא ממקור מסתמי
|-
!colspan="2" |The CHA<sub>2</sub>DS<sub>2</sub>-VASc Score
|-
|Congestive heart failure/Left ventricular systolic dysfunction
|1
|-
|Hypertension
|1
|-
|Age > 75 years
|2
|-
|Diabetes mellitus
|1
|-
|Stroke/TIA/Thromboembolism
|2
|-
|Vascular disease (Myocardial infarction/Peripheral artery disease/Aortic plaque)
|1
|-
|Age - 65-74 years
|1
|-
|Sex - female
|1
|}

<big> גרף 2. הסיכון לדימום כתלות בסרגל HAS-BLED</big>

[[קובץ:HAS-BLED.png|ממוזער|מרכז|600px|Bleeding rates according to the HAS-BLED score in non-valvular a fib
]]

[[קובץ:דמם3.png|ממוזער|מרכז|600px|טבלה 3. סרגל להערכת סיכון לדמם בחולים הסובלים מפרפור פרוזדורים]]

==קו הטיפול המניעתי==

לאור השכיחות העולה של פרפור פרוזדורים והסיכון המוגבר בחולים אלה לשבץ מוח איסכמי, נעשו עבודות מחקריות רבות שבדקו את הטיפולים השונים בהקשר של מניעת שבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים. עבודות אלו היוו את התשתית להנחיות טיפוליות בחולים הללו.

נוגד הקרישה [[Coumadin]]{{כ}} (Warfarin), נוגד של [[ויטמין K]], הוא תכשיר נוגד הקרישה בעל השימוש הנרחב ביותר. זה מספר עשורים הצטבר ניסיון קליני רב בשימוש ב-Coumadin. היא תרופה זולה, עם אפשרות מעקב אחרי הטווח הטיפולי של התרופה על ידי בדיקת המעבדה [[יחס בינלאומי מתוקנן]] (INR{{כ}}, International Normalized Ratio) - הטווח הטיפולי שלה הוא בין 2.0 ל־3.0 - וקיום נוהל (Protocol) מתוקף לתקנון תפקודי הקרישה במידת הצורך בחולים הנוטלים Coumadin. בנוסף, בהסתמך על העבודות השונות, הוכחה יעילותה של תרופה זו במניעת שבץ מוח, עם הפחתת הסיכון היחסי לשבץ מוח בכ־2/3 בהשוואה לאינבו (Placebo) והפחתת הסיכון היחסי לשבץ מוח בכ־40% בהשוואה לטיפול ב-[[t:Acetylsalicylic acid|Aspirin]]{{כ}} (Acetylsalicylic acid){{הערה|שם=הערה8|Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis; Anthitrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2007;146:857-867.}}. מספר עבודות גדולות הדגימו יעילות חד משמעית של Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי הן בהשוואה לטיפול ב-Aspirin והן בהשוואה לטיפול משולב של נוגדי צימות טסיות ־ Aspirin עם [[Clopidogrel]], שאכן מוריד סיכון לשבץ מוח בהשוואה לטיפול ב-Aspirin בלבד, אך פחות יעיל מהטיפול ב-Coumadin{{הערה|שם=הערה9|Connolly SJ, Pogue J, Hart RG, Hohnloser SH, Pfeffer M, Chrolavicius S, Yusuf S. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;360(20):2066-2078.}}.

עם זאת, לשימוש ב-Coumadin יש מספר מגבלות, ביניהן חלון טיפולי צר, עם אירועים איסכמיים מסכני חיים בטווח של תת פעילות (יחס בינלאומי מתוקנן נמוך מ־2.0) ודימומים משמעותיים כולל [[דימום מוחי|דימומים תוך־מוחיים]] בטווח של יתר פעילות (יחס בינלאומי מתוקנן מעל 3.0). איזון חולה בחלון הטיפולי הוא בגדר אתגר, זאת על רקע פעולות גומלין (Interactions) של התרופה עם מזון ועם תרופות אחרות (טבלה מספר 4).

{| cellpadding="4"
! טבלה 4. פעולות גומלין בין-תרופתיות של Coumadin
|-
|-
|
*שינוי בתפקוד הטסיות (למשל,{{כ}} Aspirin, Clopidogrel)
*פגיעה ישירה ב[[מערכת העיכול]] [למשל, [[נוגדי דלקת לא סטרואידלים]]{{כ}}, (NSAID's{{כ}}, Non Steroidal Anti Inflammatory Drugs)]
*שינוי ביצירת ויטמין K במעי (למשל, [[אנטיביוטיקה]])
*שינוי במטבוליזם של Coumadin{{כ}} [למשל, [[Resprim]] (Co-trimoxazole), [[Metronidazole]], [[Fluconazole]], [[Amiodarone]]]
*הפרעה למעגל של ויטמין K (למשל, [[Paracetamol]])
|-
!Juurlink DN. Drug interactions with warfarin: what clinicians need to know.
|}

הניטור דורש בדיקות דם תכופות. אפילו במסגרת ניסויים קליניים - בהם קיים ניטור הדוק, בחולים בעלי היענות גבוהה לטיפול ולניטור - אחוז החולים הנמצאים בטווח החלון הטיפולי של התרופה נע סביב 60% {{הערה|שם=הערה10|van Walraven C, Jennings A, Oake N, Fergusson D, Forster AJ. The effect of study setting on anticoagulation control: a systematic review and metaregression. Chest. 2006;129;1155-1166.}}{{הערה|שם=הערה11|Baker WL, Cios DA, Sander SD, Coleman CI. Meta-analysis to assess the quality of warfarin control in atrial fibrillation patients in the United States. J Manag Care Pharm. 2009;15(3):244-52.}} (גרף מספר 3). בשל המגבלות הללו, לא מעט חולים ורופאים נמנעים מהשימוש ב-Coumadin.

<big>גרף 3. אחוז החולים המטופלים ב-Coumadin הנמצאים בטווח החלון הטיפולי לפי קבוצות גיל</big>

[[קובץ:Coumadin3.png|ממוזער|מרכז|600px|The VKA warfarin is used in only half of eligible patient with AF]]

בהסתמך על מספר מחקרי סקר ממספר מרכזים בעולם, עולה כי רק כ-50% מהחולים שיש להם הוריה מוחלטת לטיפול נוגד קרישה אכן מטופלים ב-Coumadin. מתוך קבוצה זו, רק כ-55% מהחולים נמצאים בטווח החלון הטיפולי. באוכלוסיית החולים המבוגרים (מעל 80 שנה), שיעור המטופלים נמוך עוד יותר ועומד על כ-40% {{הערה|שם=הערה12|Go A.S., Hylek E.M., Borowsky L.H, Phillips K.A., Selby J.V., Singer D.E. Warfarin Use among Ambulatory Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation: The AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. Ann Intern Med. 1999;131(12):927-934. Ann Inten Med.1999;131:927-934.}},{{הערה|שם=הערה13|Birman-Deych E, Radford MJ, Nilasena DS, Gage BF. Use and effectiveness of warfarin in Medicare beneficiaries with atrial fibrillation. Stroke. 2006;37(4):1070-1074.}}.

המשמעות היא שמספר לא קטן של חולים עם פרפור פרוזדורים לא מטופלים כיאות ונמצאים בסיכון מוגבר ללקות בשבץ מוח איסכמי. בגלל עובדה זו ניסו במשך שנים רבות למצוא תכשירים נוגדי קרישה שיהיו יעילים לפחות כמו ה-Coumadin ובעלי מתאר (Profile) בטיחותי כזה שיהווה חלופה ל-Coumadin ללא המגבלות שלו.

==תרופות נוגדות קרישה חדשות==
{{הפניה לערך מורחב|נוגדי קרישה חדשים למניעת אירוע מוחי בחולים עם פרפור עלייתי - New oral anticoagulants for the prevention of stroke in patient with atrial fibrillation}}

כיום קיימות מספר תרופות נוגדות קרישה חדשות שיכולות להוות חלופה טובה ויעילה לטיפול ב-Coumadin (גרף מספר 4). קבוצת התרופות נוגדות הקרישה החדשות יעילות לפחות כמו Coumadin במניעת אירועים תסחיפיים למוח וגרימת שבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים שלא על רקע בעיה מסתמית. התרופות בטוחות יותר לשימוש, נוטות לגרום פחות דימומים תוך-מוחיים ופחות שבץ מוח דימומי.

תרופות אלו מהוות חלופה אפשרית לחולים רבים שלא קיבלו עד כה טיפול נוגד קרישה או לחולים שבהם היה קושי בטיפול ב-Coumadin בשל פעולות גומלין בין-תרופתיות, פעולות גומלין על רקע מרכיבי מזון, קושי לשמור על ערכי יחס בינלאומי מתוקנן בטווח החלון הטיפולי ו/או קושי בהיענות למעקב מעבדתי.

עבור החולה המסויים, יש לעשות את המרב על מנת להתאים את התרופה המתאימה ביותר עבורו תוך התחשבות במכלול גורמי הסיכון במערכת הלב וכלי הדם, כמו גם בסיכון לדימום.

[[קובץ:Coumadin4.png|ממוזער|מרכז|600px|גרף 4. מערכת הקרישה ואתרי פעילות תרופות נוגדות קרישה]]

להלן נסקור את התרופות החדשות, NOACS -{{כ}} New Anticoagulants:

'''[[t:Pradaxa|Pradaxa]]{{כ}} (Dabigatran)''' - נוגד הקרישה הראשון שקיבל את אישור מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA{{כ}}, Food and Drug Administration), פועל במנגנון עיכוב ישיר של התרומבין (גרף מספר 5). התרופה מופרשת בעיקר על ידי הכליות, בעלת מספר פעולות גומלין עם תרופות אחרות אך ללא פעולות גומלין ידועות עם מזון.
זמן התחלת פעילות מהיר (1-2 שעות), זמן מחצית חיים קצר (12-17 שעות) והיא אינה דורשת ניטור מעבדתי.

מחקר לבדיקת טיפול נוגד קרישה ארוך טווח ב-Pradaxa בהשוואה ל-Coumadin בחולים עם פרפור פרוזדורים (מחקר ה-RE-LY), השתמש בשיטת מחקר פרוספקטיבי, אקראי, פתוח, סמוי (PROBE{{כ}}, Prospective Randomized Open Blinded Endpoint) ובדק את התוצאים בחולים שקיבלו Pradaxa{{כ}} 110 מ"ג (מיליגרם) או 150 מ"ג פעמיים ביום, אל מול חולים שטופלו ב-Coumadin{{הערה|שם=הערה14|Connolly S.J, Ezekowitz M.D, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A et al. Dabigatran Versus Warfarin in Paitents with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2009;361(12):1139-1151.}}. המחקר כלל 18,113 חולים, זמן המעקב הממוצע היה שנתיים, גיל החולים הממוצע היה 71.5 שנים וניקוד ה-CHADS<sub>2</sub> הממוצע היה 2.1 נקודות. שבץ מוח (מכל סוג) ותסחיף מערכתי היו תוצא סופי ראשוני. כל דימום משמעותי היה תוצא ראשוני בהקשר של בטיחות התרופה. Pradaxa, בשני המינונים הנבדקים, היה לא פחות יעיל מ-Coumadin למניעת שבץ מוח ותסחיפים מערכתיים. המינון הגבוה יותר של Pradaxa נמצא יעיל יותר מ-Coumadin במניעת שבץ מוח ותסחיפים מערכתיים. כלומר, Pradaxa בשני המינונים נמצא לא פחות יעיל מ-Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי, כשהמינון הגבוה יותר היה אף יעיל יותר מ-Coumadin. שיעור שבץ מוח דימומי היה משמעותית נמוך יותר בשני המינונים של Pradaxa יחסית ל-Coumadin. השיעור הכללי של דימומים משמעותיים היה נמוך יותר עם המינון הנמוך של Pradaxa, אך לא עם המינון הגבוה יותר.

יש לציין כי שיעור [[דיספפסיה|פרע עיכול]] (Dyspepsia) היה גבוה יותר בחולים שטופלו בשני המינונים של Pradaxa יחסית ל-Coumadin. שיעור התמותה לא היה שונה משמעותית באף מינון, בהשוואה ל-Coumadin, עם נטייה לתמותה פחותה בחולים שטופלו במינון הגבוה. נמצא קשר בין המינון הגבוה של Pradaxa לבין שיעורי [[אוטם שריר הלב|התקפי הלב]] ו[[דימום מדרכי העיכול|דימומים משמעותיים ממערכת העיכול]]{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה15|Uchino K, Hernandez AV. Pradaxa association with higher risk of acute coronary events: meta-analysis of noninferiority randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2012;172(5):397-402.}}.

נערך ניתוח (Analysis) נוסף בתת קבוצה של המחקר - חולים שנכנסו למחקר ושעברו בעבר אירוע איסכמי חולף או שבץ מוח - התוצאות היו דומות לשאר קבוצת המחקר. כלומר, Pradaxa יעיל גם למניעה שניונית של שבץ מוח תסחיפי בחולים עם פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה16|Gage B.F. Can We Rely on RE-LY. N Engl J Med. 2009;361(12):1200-1202.}}. נמצא כי הפרעה ב[[תפקודי כליות|תפקודי כליה]] מעלה סיכון לדימומים בחולים הנוטלים Pradaxa [במחקר ה-RE-LY לא הכניסו חולים עם [[קצב פינוי קראטינין]] (C<sub>cr</sub>{{כ}}, Creatinine clearance rate) פחות מ-30 מילילטר/דקה].

Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום (ובמינון של 75 מ"ג פעמיים ביום בחולים עם [[אי ספיקת כליות|אי ספיקה כלייתית]]) אושר במדינות רבות וכן על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי באוקטובר 2010, למניעה של שבץ מוח וקרישים עורקיים בחולים עם פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה17|Katsnelson M, Sacco R.L., Moscucci M. Progress for stroke prevention with Atrial Fibrillation. Emerge of Alternative Oral Anticoagulats. Stroke 2012;43:1189-1185.}}.

לצורך התאמת מינון התרופה יש לבצע בדיקת תפקודי כליות לפני התחלת הטיפול ב-Pradaxa, ומומלץ לעקוב אחרי תפקודי כליות בזמן השימוש בה.

'''[[Xarelto]]{{כ}} (Rivaroxaban)''' - פועל במנגנון עיכוב ישיר של פקטור Xa (גרף מספר 5). התחלת פעולה תוך כשלוש שעות מהמתן, עם זמן מחצית חיים של 6-10 שעות. 1/3 מהתרופה מופרש בשתן ללא שינוי, 2/3 עוברים קודם פירוק בכבד דרך מספר איזו-אנזימים, ביניהם Cytochrome P450 3A4 {{כ}}(CYP3A4). על רקע הפירוק בכבד, יש מספר פעולות גומלין בין-תרופתיות. בחולים עם קצב פינוי קראטינין קטן מ-30 מילילטר/דקה יש הוריית נגד לתרופה.

במחקר אקראי כפול סמיות בחולים עם פרפור פרוזדורים, ללא הפרעות במסתמים (מחקר ה-ROCKET AF), בוצעה השוואה בין Xarelto במינון של 20 מ"ג ליום (או במינון של 15 מ"ג ליום, בחולים עם פינוי קראטינין של 30-49 מילילטר/דקה) לבין Coumadin{{הערה|שם=הערה18|Manesh R. Patel et al (ROCKET AF investigators). [[t:Rivaroxaban|Rivaroxaban]] Versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(10):;883-891.}}. המחקר כלל 14,264 חולים, זמן המעקב הממוצע היה 1.94 שנים, הגיל הממוצע היה 73 שנים, ו-CHADS<sub>2</sub> ממוצע היה גבוה יחסית למחקרים האחרים - 3.47. מחקר ה-ROCKET-AF נבדל משאר המחקרים בנושא כיוון שהדרישה במחקר הייתה ש-90% מהחולים יהיו בעלי יותר משלושה גורמי סיכון של כלי דם (Vascular) או חוו אירוע תסחיף פקיק בעבר. התוצא הראשוני היה שבץ מוח או אירוע תסחיפי מערכתי. התוצאות הדגימו כי Xarelto אינו פחות יעיל מ-Coumadin. בהפסקת התרופה נצפתה עלייה בשיעור אירועים תסחיפיים. מבחינת מתאר בטיחות, שיעור הדימומים הכללי בשתי קבוצות המחקר היה דומה, אולם שיעור הדימומים שהביאו לתמותה היה מעט נמוך יותר בקבוצת החולים שטופלה ב-Xarelto, בעיקר בשל הירידה בשיעור שבץ מוח דימומי ובשיעור דימומים תוך מוחיים. שיעור דימומים ממערכת העיכול [עליונה, תחתונה, אזור החַלְחֹלֶת (Rectum)] היה גבוה יותר בקבוצת החולים שטופלה ב-Xarelto, כולל דימומים שגרמו לירידת [[המוגלובין]] ו/או צורך בטיפול במנות דם.

בגמר מחקר ה-ROCKET AF, שיעור שבץ מוח איסכמי ו/או תסחיף מערכתי היה גבוה יותר בקרב החולים שהפסיקו את ה-Xarelto ועברו לטיפול ב-Coumadin. יש לציין כי בחולים אלה לקח יותר זמן מהממוצע להגיע ליחס בינלאומי מתוקנן טיפולי, תחת טיפול ב-Coumadin. בנוסף, מדובר בחולים בעלי גורמי סיכון מרובים יותר יחסית לשאר המחקרים, וכמו כן, הגיל הממוצע היה גבוה יותר במחקר זה{{הערה|שם=הערה17}},{{הערה|שם=הערה18}}.

'''[[t:Eliquis|Eliquis]]{{כ}} (Apixaban)''' - תכשיר מעכב ישיר של פקטור Xa (גרף מספר 5). בעל זמינות ביולוגית גבוהה, בעל זמן מחצית חיים של 8-15 שעות ורק 1/4 ממנו מופרש דרך הכליות.

נבדק מחקרית בשני ניסויים קליניים. הראשון, AVERROES, שבדק את ה-Eliquis כנגד Aspirin למניעת שבץ מוח, הוא מחקר כפול סמיות שכלל 5,599 חולים עם פרפור פרוזדורים כרוני שלא יכלו לקבל נוגדי קרישה ממשפחת נוגדי ויטמין K. החולים חולקו לשתי קבוצות, קבוצה אחת טופלה ב-Eliquis {{כ}}5 מ"ג פעמיים ביום (ו-2.5 מ"ג פעמיים ביום במבוגרים, בבעלי מסת גוף ירודה או בחולים עם תפקודי כליה מופרעים) וקבוצה שנייה טופלה ב-Aspirin {{כ}}(81 או 324 מ"ג). הגיל הממוצע של החולים היה 70 שנה. המחקר הופסק לאחר מעקב של 1.1 שנים, בשל עליונות ברורה של ה-Eliquis במניעת שבץ מוח או תסחיפים מערכתיים{{הערה|שם=הערה19|Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener HC, Hart R, Golitsyn S et al. AVERROES Steering Committee and Investigators. ,Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med.2011;;364(9):806-17.}}.

שיעור הדימומים היה דומה בין שתי הקבוצות. בקבוצה שטופלה ב-Eliquis סבלו פחות חולים מתופעות לוואי ופחות חולים הפסיקו טיפול. למעשה, מחקר זה הדגים את בטיחות ויעילות השימוש בטיפול ב-Eliquis {{הערה|שם=הערה17}},{{הערה|שם=הערה19}}.

מחקר שני השווה Eliquis כנגד Coumadin בחולים עם פרפור פרוזדורים (מחקר ה-ARISTOTLE). מחקר זה היה אקראי, כפול סמיות והשווה מתן Eliquis {{כ}}5 מ"ג פעמיים ביום כנגד Coumadin {{הערה|שם=הערה20|Granger C.B, Alexander J, McMurray J.J.V , Lopes R.D, Hylek E.M, Hanna M et al. (ARISTOTLE investigators) . [[t:Apixaban|Apixaban]] versus Warfarin in Patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;361(11):981-992.}}.

המחקר כלל 18,201 חולים עם פרפור פרוזדורים. CHADS<sub>2</sub> ממוצע היה 2.1, זמן המעקב הממוצע היה 1.8 שנים וגיל ממוצע 70 שנה. מתוצאות מחקר ARISTOTLE עולה כי הטיפול ב-Eliquis בהשוואה ל-Coumadin - בחולים עם פרפור פרוזדורים ולפחות גורם סיכון אחד נוסף לשבץ מוח - יעיל יותר במניעת שבץ מוח איסכמי. בקבוצת החולים שנטלה Eliquis נמצאה ירידה משמעותית בשיעור שבץ מוח או תסחיף מערכתי ב-21%, ירידה משמעותית בשיעור דימומים (עם דגש על ירידה משמעותית במספר הדימומים התוך-מוחיים) ב-31%, וירידה בשיעור התמותה ב-11%, בהשוואה לקבוצת החולים שנטלו Coumadin. נתונים אלה אומתו בכל תת אוכלוסיות המחקר.

[[קובץ:Anticoagulants5.png|ממוזער|מרכז|600px|גרף 5. אתרי הפעולה של התרופות נוגדות הקרישה החדשות]]

===השוואה בין התכשירים===

כל שלוש התרופות שנחקרו הראו פחות דימומים תוך מוחיים ופחות שבץ מוח דימומי, בהשוואה ל-Coumadin{{הערה|שם=הערה17}},{{הערה|שם=הערה21|Del Zoppo G.J., Eliasziw M. New Options in Anticoagulation for Atrial Fibrillation. N Engl J Med.2011;365(10):952-952.}}.

Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום הייתה התרופה היחידה שהדגימה שיעור נמוך יותר של שבץ מוח איסכמי, בהשוואה ל-Coumadin, ובכך הראתה עליונות על Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי. בנוסף, שלוש התרופות נוגדת הקרישה בעלות מספר יתרונות על פני ה-Coumadin:
#שלושתן בעלות מתאר פרקמקוקינטי (Pharmacokinetics) יציב
#לשלושתן פחות פעולות גומלין בין-תרופתיות
#שלושתן נטולות פעולות גומלין עם מרכיבי מזון
#בשלושתן לא נדרש ניטור מעבדתי
#שלוש התרופות הדגימו יעילות לא פחותה מזו של Coumadin, אך לעומת זאת הדגימו מתאר בטיחות טוב יותר

כמו בכל התרופות נוגדות הקרישה, דימומים עדיין מהווים בעיה, אך שיעור הדימום התוך-מוחי יורד משמעותית. שימוש ב-Pradaxa ו-Eliquis דורש מתן פעמיים ביום, בעוד Xarelto ניתן לקחת פעם ביום. במחקר ה-RE-LY הודגם שיעור גבוה יותר של דימומים בדרכי העיכול במינון הגבוה ושיעור גבוה של פרע עיכול בשני המינונים של Pradaxa.

===הנחיות קליניות===

מנהל המזון והתרופות האמריקאי אישר Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום, ובמינון של 75 מ"ג פעמיים ביום לחולים עם הפרעה משמעותית בתפקודי הכליות (מינון שלא נבדק במחקר ה-RE-LY).

האיגוד האירופאי לקרדיולוגיה (ESC{{כ}}, European Society of Cardiology) ממליץ על Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום לחולים עם HAS-BLED score בין 0 ל-2 ועל מינון של 110 מ"ג פעמיים ביום בחולים עם HAS-BLED score שווה/גדול מ-3.

Xarelto קיבל את אישור מנהל המזון והתרופות האמריקאי, עם אזהרה לעלייה בסיכון לשבץ מוח בהפסקת התרופה. Eliquis נמצא בשלבי אישור סופיים.

בסקירה שפורסמה ב-16 באוגוסט 2012 בוצעה השוואה בלתי ישירה בין שלוש התרופות נוגדות הקרישה החדשות, זאת בהסתמך על תוצאות שלושת המחקרים (RE-LY, ARISTOTLE, ROCKET-AF).

בהשוואה המתייחסת להפחתת הסיכון לשבץ מוח ולתסחיף מערכתי עלו הממצאים הבאים:
*לא נמצא הבדל בין Eliquis ל-Pradaxa בשני המינונים שנבדקו
*לא נמצא הבדל בין Eliquis ל-Xarelto
*Pradaxa {{כ}}150 מ"ג נמצא יעיל יותר מ-Xarelto ב-26%. כמו כן, Pradaxa בהשוואה ל-Xarelto, הפחית סיכון לשבץ דימומי ב-56% ולשבץ שאינו גורם נכות ב-40%

בהשוואה שמתייחסת להפחתת הסיכון לדימומים:
*Eliquis מפחית את הסיכון ב-26% בהשוואה ל-Pradaxa {{כ}}150 מ"ג, וב-34% בהשוואה ל-Xarelto
*Pradaxa {{כ}}110 מ"ג מפחית את הסיכון ב-23% בהשוואה ל-Xarelto
*לא נמצא הבדל משמעותי בסיכון לדימומים בהשוואה בין Eliquis ל-Pradaxa {{כ}}110 מ"ג כמו גם בין Pradaxa {{כ}}150 מ"ג לבין Xarelto

בהשוואה בין התרופות החדשות כקבוצה אחת לבין Coumadin, התרופות החדשות נמצאו מפחיתות סיכון לשבץ מוח או לתסחיף מערכתי ב-21%, לשבץ מוח ב-23%, לשבץ דימומי ב-53% ולדימומים משמעותיים ב-13%. כמו כן, תרופות אלו נמצאו כמפחיתות הסיכון לתמותה ב-12%, זאת בהשוואה ל-Coumadin.

תוצאות ההשוואה הבלתי ישירה הזו תומכות בעדיפות לשימוש בנוגדי קרישה חדשים על פני Coumadin, אך חשוב להדגיש את המגבלות של שיטת השוואה בלתי ישירה{{הערה|שם=הערה22|Lip GY, Larsen TB, Skj0th F, Rasmussen LH. Indirect comparisons of new oral anticoagulant drugs for efficacy and safety when used for stroke prevention in
atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2012; 60:738-46.}}.

==[[פרפור פרוזדורים - אטימת אוזנית העלייה השמאלית - Atrial fibrillation - left atrial appendage occlusion|אטימת אוזנית העלייה השמאלית]] (Percutaneus Left Atria; Appendage Obliteration)==

מבין החולים עם פרפור פרוזדורים שיפתחו שבץ מוח, ביותר מ-90% מהמקרים השבץ המוחי הוא תוצאה של תסחיף שמקורו מהאוזנית של העלייה השמאלית (LAA{{כ}}, Left Atrial Appendage).

בחולים שבהם אין אפשרות לטיפול נוגד קרישה מסיבה כלשהי, יש חלופה טיפולית בצנתור (אטימת אוזנית העלייה השמאלית). בטיפול זה, מתבצעת אטימת האוזנית על ידי התקן (Device) מיוחד שהוא מעין "כלוב" הבנוי מסגסוגת זיכרון (Nitinol) ומכוסה בקרום מיוחד. ההתקן מוחדר על ידי צַנְתָּר (Catheter) לאוזנית העלייה השמאלית, מתרחב לגודל האוזנית וחוסם אותה ובכך מונע היווצרות קריש דם באוזנית. יש שני התקנים בשימוש: Amplatzer{{כ}} ו-Watchman occlude plug.

שתי עבודות מרכזיות הדגימו את יעילות ההליך. במחקר PLAATO ההליך בוצע ב-73 חולים עם פרפור פרוזדורים שלא יכלו ליטול Coumadin, ובמעקב של חמש שנים נמצא שיעור היארעות שבץ מוח פחות מהצפוי, בהסתמך על CHADS<sub>2</sub> score{{כ}}{{הערה|שם=הערה24|Nakai T, Lesh MD, Gerstenfeld EP, Virmani R, Jones R, Lee RJ. Percutaneous Left Atrial Appendage Occlusion (PLAATO) for Preventing Cardioembolism. Circulation. 2002; 105: 2217-2222.}}. מחקר נוסף היה ה-PROTECT AF שכלל 707 חולים, מתוכם 1/3 טופלו ב-Coumadin ו-2/3 עברו את ההליך של הכנסת התקן לעלייה. התוצאות הדגימו יותר סיבוכים סביב ההליך, אך מבחינת יעילות מניעת שבץ מוח ההתקן נמצא כבעל יעילות דומה לזו של ה-Coumadin{{הערה|שם=הערה25|Holmes DR, Reddy VY, Turi ZG, Doshi SK, Sievert H, Buchbinder M et al. Percutaneous closure of the left atrial appendage versus warfarin therapy for prevention of stroke in patients with atrial fibrillation: a randomised non-inferiority trial. Lancet. 2009;374(9689):534-42.}}.

קיים ניסיון בטיפול בסגירת האוזנית באמצעות טיפול צנתורי, באותם חולים שאצלם קיימת הוריית נגד למתן נוגדי קרישה או שמסיבות שונות אינם יכולים ליטול את התרופות. זוהי חלופה אפשרית בחולים אלה שאין להם הגנה תרופתית כנגד היארעות שבץ מוח תסחיפי מהלב בנוכחות פרפור פרוזדורים.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*Cannon CP, Kohli P. Danger ahead: Watch out for indirect comparisons. J Am Coll Cardiol 2012; 60:738-46.
{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר סיון בלוך, מחלקה נוירולוגית, המרכז הרפואי כרמל, חיפה; פרופ' נתן בורנשטיין, יחידת שבץ מוח, מחלקה נוירולוגית, המרכז הרפואי סוראסקי, תל אביב}}

[[קטגוריה: משפחה ]]
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]
[[קטגוריה: פנימית]]

מניעת שבץ מוחי בחולים עם פרפור פרוזדורים - Stroke prevention in atrial fibrillation patients

2016-04-11T12:25:12Z

רותם קנר: /* הערכת חומרת הסיכון */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מניעת שבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים
|שם לועזי=
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר סיון בלוך, פרופ' נתן בורנשטיין
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[אירוע מוח]], [[פרפור פרוזדורים]] , [[תרופות נוגדות קרישה חדשות]]}}
[[פרפור פרוזדורים]] הוא גורם סיכון בלתי תלוי ל[[אירוע מוח|שבץ מוח איסכמי]]. מהן האפשרויות הטיפוליות בחולים עם פרפור פרוזדורים וכיצד ניתן להפחית אצלם את הסיכון להיארעות של שבץ מוח.

פרפור פרוזדורים הוא [[הפרעת קצב]] שכיחה וגורם שכיח לשבץ מוח במנגנון תסחיפי (Cardioembolic). היות ששכיחות פרפור פרוזדורים עולה עם הגיל, ולאור העובדה שתוחלת החיים באוכלוסיית העולם המערבי עולה, הרי ששכיחות הפרעת קצב זו הולכת וגוברת, וצפויה להמשיך ולעלות אף יותר. שבץ מוח הוא גורם הנכות השכיח ביותר בעולם המערבי ואחד משלושת הגורמים השכיחים ביותר לתמותה. בכ-85% מהחולים הסובלים משבץ מוח חד, הגורם לשבץ הוא איסכמיה על רקע פקיק (Thrombotic) או תסחיף של פקיק (Thromboembolic). עוד ידוע כי כ-20% מתוך מקרי השבץ המוחי האיסכמי נגרמים על רקע פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה1|Miasaka Y, Barnes ME, Gersh BJ, Cha SS, Bailey KR, Abhayaratna WP, et al. Secular trends in incidence of atrial fibrillation in Olmsted Country, Minnesota, 1980 to 2000, and implication on the projection for future prevalence. Circulation.2006;114:119-125.}},{{הערה|שם=הערה2|Go A.S. The epidemiology of atrial fibrillation in eldery persons; the tip of the iceberg. Am J Geriatr Cardiol.2005;14:56-61.}}.

פרפור פרוזדורים הוא גורם סיכון בלתי תלוי לשבץ מוח איסכמי, ולחולים עם פרפור פרוזדורים סיכון מוגבר פי חמישה ללקות בשבץ מוח איסכמי בהשוואה לאוכלוסיה בעלת מאפיינים דומים אך ללא פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה3|Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke;the Framingham study. Stroke.1991;22:983-988.}}.

יש מספר גורמי סיכון המעלים שכיחות פרפור פרוזדורים, כגון [[השמנת יתר]], [[יתר לחץ דם]] ו[[סוכרת]]. גם שכיחות גורמי סיכון אלה עולה באוכלוסיה בשנים האחרונות, ומכאן סיבה נוספת לעלייה עתידית בשכיחות של פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה2}}. כיום ישנן אפשרויות טיפוליות נוספות בחולים עם פרפור פרוזדורים, אשר מפחיתות את הסיכון להיארעות של שבץ מוח. חלופות טיפוליות אלו מאפשרות טיפול יעיל ובטוח במרבית החולים הלוקים בפרפור פרוזדורים ומהוות התקדמות משמעותית ופריצת דרך במניעת שבץ מוח בחולים הללו.

==הערכת חומרת הסיכון==

לשם הערכת חומרת הסיכון לשבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים, שלא על רקע מחלה של מסתמי הלב, קיימים שני סרגלים (Scales) שימושיים{{הערה|שם=הערה4|Wann L. S, Curtis A.B, January C.T, Ellenbogen K.A, Lowe J.E., Mark Estes M et al. 2011 ACCF/AHA/HRS Focused Update on the Management of Patients With Atrial Fibrillation (Updating the 2006 Guideline): Title and subTitle Break. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2011;57(2):223-242.}},{{הערה|שם=הערה5|Lip GY, Frison L, Halperin JL, Lane DA. Identifying patients at high risk for stroke despite anticoagulation: a comparison of contemporary stroke risk stratification schemes in an anticoagulated atrial fibrillation cohort. Stroke. 2010;41(12):2731-8.}}:
<blockquote>

# דירוג{{כ}} CHADS<sub>2</sub> - [[אי ספיקת לב - Congestive heart failure|אי ספיקת לב]] ('''C'''ongestive heart failure), יתר לחץ דם ('''H'''ypertension), גיל מעל 75 {{כ}}('''A'''ge over 75y), סוכרת ('''D'''iabetes mellitus), שבץ או [[TIA|אירוע איסכמי חולף]] ('''S'''troke or TIA) {{ש}}(טבלה מספר 1, גרף מספר 1)
#דירוג CHA<sub>2</sub>DS<sub>2</sub>-VASc{{כ}} - אי ספיקת לב ('''C'''ongestive heart failure), יתר לחץ דם ('''H'''ypertension), גיל מעל 75 {{כ}}('''A'''ge over 75y), סוכרת ('''D'''iabetes mellitus), שבץ או אירוע איסכמי חולף ('''S'''troke or TIA), [[מחלות כלי דם|מחלת כלי דם]] ('''V'''ascular disease), גיל - 65-74 ('''A'''ge 65-74y), מין - אישה ('''S'''ex '''c'''ategory - female) {{ש}}(טבלה מספר 2)

</blockquote>
על פי ההנחיות, ניקוד מעל 1 באחד מהסרגלים הללו, הוא הוריה לטיפול מניעתי ב[[נוגדי קרישה]] (Anticoagulants). ניקוד השווה ל-1 עדיין שנוי במחלוקת ותלוי בגורם הסיכון המסוים. ניקוד של 0 הוא הוריה לטיפול ב[[נוגדי טסיות|נוגדי צימות טסיות]] (Antiaggregants).

יש לציין כי [[אירוע איסכמי חולף]] (TIA{{כ}}, Transient Ischemic Attack) או שבץ מוח מביאים כבר לניקוד של שתי נקודות לפחות. כלומר, הוריה מלאה לטיפול נוגד קרישה. היות שהטיפול בנוגדי קרישה טומן בחובו סיכון לדמם משמעותי, הרי בחישוב סיכון מול תועלת קיים סרגל להערכת הסיכון לדימום בחולים הסובלים מפרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה6|Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, Lip GY. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest. 2010 ; 138(5): 1093-100.}}:

HAS-BLED score - Hypertension ,Abnormal liver or renal function, Stroke, Bleeding , Labile INRs, Elderly, Drugs or [[אלכוהול|Alcohol]]
{{ש}}(טבלה מספר 3, גרף מספר 2)

הסרגלים המוזכרים עברו תיקוף מלא והוכחו כיעילים, והם בעלי משמעות ושייכות (Relevance) קלינית בהחלטה על קו הטיפול המניעתי לשבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה5}},{{הערה|שם=הערה6}},{{הערה|שם=הערה7|Wrigley BJ, Shantsila E, Lip GY. Percutaneous coronary intervention in anticoagulated patients and balancing the risk of stroke and bleeding: to interrupt or not to interrupt? Chest. 2010;138(4):771-4.}}.

{|cellpadding="4" dir="ltr"
!dir="rtl"|טבלה 1. הערכת הסיכון לשבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים שלא ממקור מסתמי
|-
|-
!The CHADS<sub>2</sub> score
|-
|Congestive heart failure (1 point)
|-
|Hypertension (1 point)
|-
|Age > 75 years (1 point)
|-
|Diabetes mellitus (1 point)
|-
|Stroke or TIA (2 points)
|}

<big>גרף 1. הסיכון לשבץ מוח כתלות בניקוד CHADS<sub>2</sub></big>
[[קובץ:CHADS2.png|ממוזער|מרכז|600px|Annual CVA risk according to CHADS2 score in non-valvular AF]]

{|cellpadding="4" dir="ltr"
!"colspan="2"|טבלה 2. סרגל נוסף להערכת הסיכון לשבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים שלא ממקור מסתמי
|-
!colspan="2" |The CHA<sub>2</sub>DS<sub>2</sub>-VASc Score
|-
|Congestive heart failure/Left ventricular systolic dysfunction
|1
|-
|Hypertension
|1
|-
|Age > 75 years
|2
|-
|Diabetes mellitus
|1
|-
|Stroke/TIA/Thromboembolism
|2
|-
|Vascular disease (Myocardial infarction/Peripheral artery disease/Aortic plaque)
|1
|-
|Age - 65-74 years
|1
|-
|Sex - female
|1
|}

<big> גרף 2. הסיכון לדימום כתלות בסרגל HAS-BLED</big>

[[קובץ:HAS-BLED.png|ממוזער|מרכז|600px|Bleeding rates according to the HAS-BLED score in non-valvular a fib
]]

[[קובץ:דמם3.png|ממוזער|מרכז|600px|טבלה 3. סרגל להערכת סיכון לדמם בחולים הסובלים מפרפור פרוזדורים]]

==קו הטיפול המניעתי==

לאור השכיחות העולה של פרפור פרוזדורים והסיכון המוגבר בחולים אלה לשבץ מוח איסכמי, נעשו עבודות מחקריות רבות שבדקו את הטיפולים השונים בהקשר של מניעת שבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים. עבודות אלו היוו את התשתית להנחיות טיפוליות בחולים הללו.

נוגד הקרישה [[Coumadin]]{{כ}} (Warfarin), נוגד של [[ויטמין K]], הוא תכשיר נוגד הקרישה בעל השימוש הנרחב ביותר. זה מספר עשורים הצטבר ניסיון קליני רב בשימוש ב-Coumadin. היא תרופה זולה, עם אפשרות מעקב אחרי הטווח הטיפולי של התרופה על ידי בדיקת המעבדה [[יחס בינלאומי מתוקנן]] (INR{{כ}}, International Normalized Ratio) - הטווח הטיפולי שלה הוא בין 2.0 ל־3.0 - וקיום נוהל (Protocol) מתוקף לתקנון תפקודי הקרישה במידת הצורך בחולים הנוטלים Coumadin. בנוסף, בהסתמך על העבודות השונות, הוכחה יעילותה של תרופה זו במניעת שבץ מוח, עם הפחתת הסיכון היחסי לשבץ מוח בכ־2/3 בהשוואה לאינבו (Placebo) והפחתת הסיכון היחסי לשבץ מוח בכ־40% בהשוואה לטיפול ב-[[t:Acetylsalicylic acid|Aspirin]]{{כ}} (Acetylsalicylic acid){{הערה|שם=הערה8|Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis; Anthitrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2007;146:857-867.}}. מספר עבודות גדולות הדגימו יעילות חד משמעית של Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי הן בהשוואה לטיפול ב-Aspirin והן בהשוואה לטיפול משולב של נוגדי צימות טסיות ־ Aspirin עם [[Clopidogrel]], שאכן מוריד סיכון לשבץ מוח בהשוואה לטיפול ב-Aspirin בלבד, אך פחות יעיל מהטיפול ב-Coumadin{{הערה|שם=הערה9|Connolly SJ, Pogue J, Hart RG, Hohnloser SH, Pfeffer M, Chrolavicius S, Yusuf S. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;360(20):2066-2078.}}.

עם זאת, לשימוש ב-Coumadin יש מספר מגבלות, ביניהן חלון טיפולי צר, עם אירועים איסכמיים מסכני חיים בטווח של תת פעילות (יחס בינלאומי מתוקנן נמוך מ־2.0) ודימומים משמעותיים כולל [[דימום מוחי|דימומים תוך־מוחיים]] בטווח של יתר פעילות (יחס בינלאומי מתוקנן מעל 3.0). איזון חולה בחלון הטיפולי הוא בגדר אתגר, זאת על רקע פעולות גומלין (Interactions) של התרופה עם מזון ועם תרופות אחרות (טבלה מספר 4).

{| cellpadding="4"
! טבלה 4. פעולות גומלין בין-תרופתיות של Coumadin
|-
|-
|
*שינוי בתפקוד הטסיות (למשל,{{כ}} Aspirin, Clopidogrel)
*פגיעה ישירה במערכת העיכול (למשל, [[נוגדי דלקת שאינם סטרואידים]])
*שינוי ביצירת ויטמין K במעי (למשל, [[אנטיביוטיקה]])
*שינוי במטבוליזם של Coumadin{{כ}} [למשל, [[Resprim]] (Co-trimoxazole), [[Metronidazole]], [[Fluconazole]], [[Amiodarone]]]
*הפרעה למעגל של ויטמין K (למשל, [[Paracetamol]])
|-
!Juurlink DN. Drug interactions with warfarin: what clinicians need to know.
|}

הניטור דורש בדיקות דם תכופות. אפילו במסגרת ניסויים קליניים - בהם קיים ניטור הדוק, בחולים בעלי היענות גבוהה לטיפול ולניטור - אחוז החולים הנמצאים בטווח החלון הטיפולי של התרופה נע סביב 60% {{הערה|שם=הערה10|van Walraven C, Jennings A, Oake N, Fergusson D, Forster AJ. The effect of study setting on anticoagulation control: a systematic review and metaregression. Chest. 2006;129;1155-1166.}}{{הערה|שם=הערה11|Baker WL, Cios DA, Sander SD, Coleman CI. Meta-analysis to assess the quality of warfarin control in atrial fibrillation patients in the United States. J Manag Care Pharm. 2009;15(3):244-52.}} (גרף מספר 3). בשל המגבלות הללו, לא מעט חולים ורופאים נמנעים מהשימוש ב-Coumadin.

<big>גרף 3. אחוז החולים המטופלים ב-Coumadin הנמצאים בטווח החלון הטיפולי לפי קבוצות גיל</big>

[[קובץ:Coumadin3.png|ממוזער|מרכז|600px|The VKA warfarin is used in only half of eligible patient with AF]]

בהסתמך על מספר מחקרי סקר ממספר מרכזים בעולם, עולה כי רק כ-50% מהחולים שיש להם הוריה מוחלטת לטיפול נוגד קרישה אכן מטופלים ב-Coumadin. מתוך קבוצה זו, רק כ-55% מהחולים נמצאים בטווח החלון הטיפולי. באוכלוסיית החולים המבוגרים (מעל 80 שנה), שיעור המטופלים נמוך עוד יותר ועומד על כ-40% {{הערה|שם=הערה12|Go A.S., Hylek E.M., Borowsky L.H, Phillips K.A., Selby J.V., Singer D.E. Warfarin Use among Ambulatory Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation: The AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. Ann Intern Med. 1999;131(12):927-934. Ann Inten Med.1999;131:927-934.}},{{הערה|שם=הערה13|Birman-Deych E, Radford MJ, Nilasena DS, Gage BF. Use and effectiveness of warfarin in Medicare beneficiaries with atrial fibrillation. Stroke. 2006;37(4):1070-1074.}}.

המשמעות היא שמספר לא קטן של חולים עם פרפור פרוזדורים לא מטופלים כיאות ונמצאים בסיכון מוגבר ללקות בשבץ מוח איסכמי. בגלל עובדה זו ניסו במשך שנים רבות למצוא תכשירים נוגדי קרישה שיהיו יעילים לפחות כמו ה-Coumadin ובעלי מתאר (Profile) בטיחותי כזה שיהווה חלופה ל-Coumadin ללא המגבלות שלו.

==תרופות נוגדות קרישה חדשות==
{{הפניה לערך מורחב|נוגדי קרישה חדשים למניעת אירוע מוחי בחולים עם פרפור עלייתי - New oral anticoagulants for the prevention of stroke in patient with atrial fibrillation}}

כיום קיימות מספר תרופות נוגדות קרישה חדשות שיכולות להוות חלופה טובה ויעילה לטיפול ב-Coumadin (גרף מספר 4). קבוצת התרופות נוגדות הקרישה החדשות יעילות לפחות כמו Coumadin במניעת אירועים תסחיפיים למוח וגרימת שבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים שלא על רקע בעיה מסתמית. התרופות בטוחות יותר לשימוש, נוטות לגרום פחות דימומים תוך-מוחיים ופחות שבץ מוח דימומי.

תרופות אלו מהוות חלופה אפשרית לחולים רבים שלא קיבלו עד כה טיפול נוגד קרישה או לחולים שבהם היה קושי בטיפול ב-Coumadin בשל פעולות גומלין בין-תרופתיות, פעולות גומלין על רקע מרכיבי מזון, קושי לשמור על ערכי יחס בינלאומי מתוקנן בטווח החלון הטיפולי ו/או קושי בהיענות למעקב מעבדתי.

עבור החולה המסויים, יש לעשות את המרב על מנת להתאים את התרופה המתאימה ביותר עבורו תוך התחשבות במכלול גורמי הסיכון במערכת הלב וכלי הדם, כמו גם בסיכון לדימום.

[[קובץ:Coumadin4.png|ממוזער|מרכז|600px|גרף 4. מערכת הקרישה ואתרי פעילות תרופות נוגדות קרישה]]

להלן נסקור את התרופות החדשות, NOACS -{{כ}} New Anticoagulants:

'''[[t:Pradaxa|Pradaxa]]{{כ}} (Dabigatran)''' - נוגד הקרישה הראשון שקיבל את אישור מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA{{כ}}, Food and Drug Administration), פועל במנגנון עיכוב ישיר של התרומבין (גרף מספר 5). התרופה מופרשת בעיקר על ידי הכליות, בעלת מספר פעולות גומלין עם תרופות אחרות אך ללא פעולות גומלין ידועות עם מזון.
זמן התחלת פעילות מהיר (1-2 שעות), זמן מחצית חיים קצר (12-17 שעות) והיא אינה דורשת ניטור מעבדתי.

מחקר לבדיקת טיפול נוגד קרישה ארוך טווח ב-Pradaxa בהשוואה ל-Coumadin בחולים עם פרפור פרוזדורים (מחקר ה-RE-LY), השתמש בשיטת מחקר פרוספקטיבי, אקראי, פתוח, סמוי (PROBE{{כ}}, Prospective Randomized Open Blinded Endpoint) ובדק את התוצאים בחולים שקיבלו Pradaxa{{כ}} 110 מ"ג (מיליגרם) או 150 מ"ג פעמיים ביום, אל מול חולים שטופלו ב-Coumadin{{הערה|שם=הערה14|Connolly S.J, Ezekowitz M.D, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A et al. Dabigatran Versus Warfarin in Paitents with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2009;361(12):1139-1151.}}. המחקר כלל 18,113 חולים, זמן המעקב הממוצע היה שנתיים, גיל החולים הממוצע היה 71.5 שנים וניקוד ה-CHADS<sub>2</sub> הממוצע היה 2.1 נקודות. שבץ מוח (מכל סוג) ותסחיף מערכתי היו תוצא סופי ראשוני. כל דימום משמעותי היה תוצא ראשוני בהקשר של בטיחות התרופה. Pradaxa, בשני המינונים הנבדקים, היה לא פחות יעיל מ-Coumadin למניעת שבץ מוח ותסחיפים מערכתיים. המינון הגבוה יותר של Pradaxa נמצא יעיל יותר מ-Coumadin במניעת שבץ מוח ותסחיפים מערכתיים. כלומר, Pradaxa בשני המינונים נמצא לא פחות יעיל מ-Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי, כשהמינון הגבוה יותר היה אף יעיל יותר מ-Coumadin. שיעור שבץ מוח דימומי היה משמעותית נמוך יותר בשני המינונים של Pradaxa יחסית ל-Coumadin. השיעור הכללי של דימומים משמעותיים היה נמוך יותר עם המינון הנמוך של Pradaxa, אך לא עם המינון הגבוה יותר.

יש לציין כי שיעור [[דיספפסיה|פרע עיכול]] (Dyspepsia) היה גבוה יותר בחולים שטופלו בשני המינונים של Pradaxa יחסית ל-Coumadin. שיעור התמותה לא היה שונה משמעותית באף מינון, בהשוואה ל-Coumadin, עם נטייה לתמותה פחותה בחולים שטופלו במינון הגבוה. נמצא קשר בין המינון הגבוה של Pradaxa לבין שיעורי [[אוטם שריר הלב|התקפי הלב]] ו[[דימום מדרכי העיכול|דימומים משמעותיים ממערכת העיכול]]{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה15|Uchino K, Hernandez AV. Pradaxa association with higher risk of acute coronary events: meta-analysis of noninferiority randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2012;172(5):397-402.}}.

נערך ניתוח (Analysis) נוסף בתת קבוצה של המחקר - חולים שנכנסו למחקר ושעברו בעבר אירוע איסכמי חולף או שבץ מוח - התוצאות היו דומות לשאר קבוצת המחקר. כלומר, Pradaxa יעיל גם למניעה שניונית של שבץ מוח תסחיפי בחולים עם פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה16|Gage B.F. Can We Rely on RE-LY. N Engl J Med. 2009;361(12):1200-1202.}}. נמצא כי הפרעה ב[[תפקודי כליות|תפקודי כליה]] מעלה סיכון לדימומים בחולים הנוטלים Pradaxa [במחקר ה-RE-LY לא הכניסו חולים עם [[קצב פינוי קראטינין]] (C<sub>cr</sub>{{כ}}, Creatinine clearance rate) פחות מ-30 מילילטר/דקה].

Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום (ובמינון של 75 מ"ג פעמיים ביום בחולים עם [[אי ספיקת כליות|אי ספיקה כלייתית]]) אושר במדינות רבות וכן על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי באוקטובר 2010, למניעה של שבץ מוח וקרישים עורקיים בחולים עם פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה17|Katsnelson M, Sacco R.L., Moscucci M. Progress for stroke prevention with Atrial Fibrillation. Emerge of Alternative Oral Anticoagulats. Stroke 2012;43:1189-1185.}}.

לצורך התאמת מינון התרופה יש לבצע בדיקת תפקודי כליות לפני התחלת הטיפול ב-Pradaxa, ומומלץ לעקוב אחרי תפקודי כליות בזמן השימוש בה.

'''[[Xarelto]]{{כ}} (Rivaroxaban)''' - פועל במנגנון עיכוב ישיר של פקטור Xa (גרף מספר 5). התחלת פעולה תוך כשלוש שעות מהמתן, עם זמן מחצית חיים של 6-10 שעות. 1/3 מהתרופה מופרש בשתן ללא שינוי, 2/3 עוברים קודם פירוק בכבד דרך מספר איזו-אנזימים, ביניהם Cytochrome P450 3A4 {{כ}}(CYP3A4). על רקע הפירוק בכבד, יש מספר פעולות גומלין בין-תרופתיות. בחולים עם קצב פינוי קראטינין קטן מ-30 מילילטר/דקה יש הוריית נגד לתרופה.

במחקר אקראי כפול סמיות בחולים עם פרפור פרוזדורים, ללא הפרעות במסתמים (מחקר ה-ROCKET AF), בוצעה השוואה בין Xarelto במינון של 20 מ"ג ליום (או במינון של 15 מ"ג ליום, בחולים עם פינוי קראטינין של 30-49 מילילטר/דקה) לבין Coumadin{{הערה|שם=הערה18|Manesh R. Patel et al (ROCKET AF investigators). [[t:Rivaroxaban|Rivaroxaban]] Versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(10):;883-891.}}. המחקר כלל 14,264 חולים, זמן המעקב הממוצע היה 1.94 שנים, הגיל הממוצע היה 73 שנים, ו-CHADS<sub>2</sub> ממוצע היה גבוה יחסית למחקרים האחרים - 3.47. מחקר ה-ROCKET-AF נבדל משאר המחקרים בנושא כיוון שהדרישה במחקר הייתה ש-90% מהחולים יהיו בעלי יותר משלושה גורמי סיכון של כלי דם (Vascular) או חוו אירוע תסחיף פקיק בעבר. התוצא הראשוני היה שבץ מוח או אירוע תסחיפי מערכתי. התוצאות הדגימו כי Xarelto אינו פחות יעיל מ-Coumadin. בהפסקת התרופה נצפתה עלייה בשיעור אירועים תסחיפיים. מבחינת מתאר בטיחות, שיעור הדימומים הכללי בשתי קבוצות המחקר היה דומה, אולם שיעור הדימומים שהביאו לתמותה היה מעט נמוך יותר בקבוצת החולים שטופלה ב-Xarelto, בעיקר בשל הירידה בשיעור שבץ מוח דימומי ובשיעור דימומים תוך מוחיים. שיעור דימומים ממערכת העיכול [עליונה, תחתונה, אזור החַלְחֹלֶת (Rectum)] היה גבוה יותר בקבוצת החולים שטופלה ב-Xarelto, כולל דימומים שגרמו לירידת [[המוגלובין]] ו/או צורך בטיפול במנות דם.

בגמר מחקר ה-ROCKET AF, שיעור שבץ מוח איסכמי ו/או תסחיף מערכתי היה גבוה יותר בקרב החולים שהפסיקו את ה-Xarelto ועברו לטיפול ב-Coumadin. יש לציין כי בחולים אלה לקח יותר זמן מהממוצע להגיע ליחס בינלאומי מתוקנן טיפולי, תחת טיפול ב-Coumadin. בנוסף, מדובר בחולים בעלי גורמי סיכון מרובים יותר יחסית לשאר המחקרים, וכמו כן, הגיל הממוצע היה גבוה יותר במחקר זה{{הערה|שם=הערה17}},{{הערה|שם=הערה18}}.

'''[[t:Eliquis|Eliquis]]{{כ}} (Apixaban)''' - תכשיר מעכב ישיר של פקטור Xa (גרף מספר 5). בעל זמינות ביולוגית גבוהה, בעל זמן מחצית חיים של 8-15 שעות ורק 1/4 ממנו מופרש דרך הכליות.

נבדק מחקרית בשני ניסויים קליניים. הראשון, AVERROES, שבדק את ה-Eliquis כנגד Aspirin למניעת שבץ מוח, הוא מחקר כפול סמיות שכלל 5,599 חולים עם פרפור פרוזדורים כרוני שלא יכלו לקבל נוגדי קרישה ממשפחת נוגדי ויטמין K. החולים חולקו לשתי קבוצות, קבוצה אחת טופלה ב-Eliquis {{כ}}5 מ"ג פעמיים ביום (ו-2.5 מ"ג פעמיים ביום במבוגרים, בבעלי מסת גוף ירודה או בחולים עם תפקודי כליה מופרעים) וקבוצה שנייה טופלה ב-Aspirin {{כ}}(81 או 324 מ"ג). הגיל הממוצע של החולים היה 70 שנה. המחקר הופסק לאחר מעקב של 1.1 שנים, בשל עליונות ברורה של ה-Eliquis במניעת שבץ מוח או תסחיפים מערכתיים{{הערה|שם=הערה19|Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener HC, Hart R, Golitsyn S et al. AVERROES Steering Committee and Investigators. ,Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med.2011;;364(9):806-17.}}.

שיעור הדימומים היה דומה בין שתי הקבוצות. בקבוצה שטופלה ב-Eliquis סבלו פחות חולים מתופעות לוואי ופחות חולים הפסיקו טיפול. למעשה, מחקר זה הדגים את בטיחות ויעילות השימוש בטיפול ב-Eliquis {{הערה|שם=הערה17}},{{הערה|שם=הערה19}}.

מחקר שני השווה Eliquis כנגד Coumadin בחולים עם פרפור פרוזדורים (מחקר ה-ARISTOTLE). מחקר זה היה אקראי, כפול סמיות והשווה מתן Eliquis {{כ}}5 מ"ג פעמיים ביום כנגד Coumadin {{הערה|שם=הערה20|Granger C.B, Alexander J, McMurray J.J.V , Lopes R.D, Hylek E.M, Hanna M et al. (ARISTOTLE investigators) . [[t:Apixaban|Apixaban]] versus Warfarin in Patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;361(11):981-992.}}.

המחקר כלל 18,201 חולים עם פרפור פרוזדורים. CHADS<sub>2</sub> ממוצע היה 2.1, זמן המעקב הממוצע היה 1.8 שנים וגיל ממוצע 70 שנה. מתוצאות מחקר ARISTOTLE עולה כי הטיפול ב-Eliquis בהשוואה ל-Coumadin - בחולים עם פרפור פרוזדורים ולפחות גורם סיכון אחד נוסף לשבץ מוח - יעיל יותר במניעת שבץ מוח איסכמי. בקבוצת החולים שנטלה Eliquis נמצאה ירידה משמעותית בשיעור שבץ מוח או תסחיף מערכתי ב-21%, ירידה משמעותית בשיעור דימומים (עם דגש על ירידה משמעותית במספר הדימומים התוך-מוחיים) ב-31%, וירידה בשיעור התמותה ב-11%, בהשוואה לקבוצת החולים שנטלו Coumadin. נתונים אלה אומתו בכל תת אוכלוסיות המחקר.

[[קובץ:Anticoagulants5.png|ממוזער|מרכז|600px|גרף 5. אתרי הפעולה של התרופות נוגדות הקרישה החדשות]]

===השוואה בין התכשירים===

כל שלוש התרופות שנחקרו הראו פחות דימומים תוך מוחיים ופחות שבץ מוח דימומי, בהשוואה ל-Coumadin{{הערה|שם=הערה17}},{{הערה|שם=הערה21|Del Zoppo G.J., Eliasziw M. New Options in Anticoagulation for Atrial Fibrillation. N Engl J Med.2011;365(10):952-952.}}.

Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום הייתה התרופה היחידה שהדגימה שיעור נמוך יותר של שבץ מוח איסכמי, בהשוואה ל-Coumadin, ובכך הראתה עליונות על Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי. בנוסף, שלוש התרופות נוגדת הקרישה בעלות מספר יתרונות על פני ה-Coumadin:
#שלושתן בעלות מתאר פרקמקוקינטי (Pharmacokinetics) יציב
#לשלושתן פחות פעולות גומלין בין-תרופתיות
#שלושתן נטולות פעולות גומלין עם מרכיבי מזון
#בשלושתן לא נדרש ניטור מעבדתי
#שלוש התרופות הדגימו יעילות לא פחותה מזו של Coumadin, אך לעומת זאת הדגימו מתאר בטיחות טוב יותר

כמו בכל התרופות נוגדות הקרישה, דימומים עדיין מהווים בעיה, אך שיעור הדימום התוך-מוחי יורד משמעותית. שימוש ב-Pradaxa ו-Eliquis דורש מתן פעמיים ביום, בעוד Xarelto ניתן לקחת פעם ביום. במחקר ה-RE-LY הודגם שיעור גבוה יותר של דימומים בדרכי העיכול במינון הגבוה ושיעור גבוה של פרע עיכול בשני המינונים של Pradaxa.

===הנחיות קליניות===

מנהל המזון והתרופות האמריקאי אישר Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום, ובמינון של 75 מ"ג פעמיים ביום לחולים עם הפרעה משמעותית בתפקודי הכליות (מינון שלא נבדק במחקר ה-RE-LY).

האיגוד האירופאי לקרדיולוגיה (ESC{{כ}}, European Society of Cardiology) ממליץ על Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום לחולים עם HAS-BLED score בין 0 ל-2 ועל מינון של 110 מ"ג פעמיים ביום בחולים עם HAS-BLED score שווה/גדול מ-3.

Xarelto קיבל את אישור מנהל המזון והתרופות האמריקאי, עם אזהרה לעלייה בסיכון לשבץ מוח בהפסקת התרופה. Eliquis נמצא בשלבי אישור סופיים.

בסקירה שפורסמה ב-16 באוגוסט 2012 בוצעה השוואה בלתי ישירה בין שלוש התרופות נוגדות הקרישה החדשות, זאת בהסתמך על תוצאות שלושת המחקרים (RE-LY, ARISTOTLE, ROCKET-AF).

בהשוואה המתייחסת להפחתת הסיכון לשבץ מוח ולתסחיף מערכתי עלו הממצאים הבאים:
*לא נמצא הבדל בין Eliquis ל-Pradaxa בשני המינונים שנבדקו
*לא נמצא הבדל בין Eliquis ל-Xarelto
*Pradaxa {{כ}}150 מ"ג נמצא יעיל יותר מ-Xarelto ב-26%. כמו כן, Pradaxa בהשוואה ל-Xarelto, הפחית סיכון לשבץ דימומי ב-56% ולשבץ שאינו גורם נכות ב-40%

בהשוואה שמתייחסת להפחתת הסיכון לדימומים:
*Eliquis מפחית את הסיכון ב-26% בהשוואה ל-Pradaxa {{כ}}150 מ"ג, וב-34% בהשוואה ל-Xarelto
*Pradaxa {{כ}}110 מ"ג מפחית את הסיכון ב-23% בהשוואה ל-Xarelto
*לא נמצא הבדל משמעותי בסיכון לדימומים בהשוואה בין Eliquis ל-Pradaxa {{כ}}110 מ"ג כמו גם בין Pradaxa {{כ}}150 מ"ג לבין Xarelto

בהשוואה בין התרופות החדשות כקבוצה אחת לבין Coumadin, התרופות החדשות נמצאו מפחיתות סיכון לשבץ מוח או לתסחיף מערכתי ב-21%, לשבץ מוח ב-23%, לשבץ דימומי ב-53% ולדימומים משמעותיים ב-13%. כמו כן, תרופות אלו נמצאו כמפחיתות הסיכון לתמותה ב-12%, זאת בהשוואה ל-Coumadin.

תוצאות ההשוואה הבלתי ישירה הזו תומכות בעדיפות לשימוש בנוגדי קרישה חדשים על פני Coumadin, אך חשוב להדגיש את המגבלות של שיטת השוואה בלתי ישירה{{הערה|שם=הערה22|Lip GY, Larsen TB, Skj0th F, Rasmussen LH. Indirect comparisons of new oral anticoagulant drugs for efficacy and safety when used for stroke prevention in
atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2012; 60:738-46.}}.

==[[פרפור פרוזדורים - אטימת אוזנית העלייה השמאלית - Atrial fibrillation - left atrial appendage occlusion|אטימת אוזנית העלייה השמאלית]] (Percutaneus Left Atria; Appendage Obliteration)==

מבין החולים עם פרפור פרוזדורים שיפתחו שבץ מוח, ביותר מ-90% מהמקרים השבץ המוחי הוא תוצאה של תסחיף שמקורו מהאוזנית של העלייה השמאלית (LAA{{כ}}, Left Atrial Appendage).

בחולים שבהם אין אפשרות לטיפול נוגד קרישה מסיבה כלשהי, יש חלופה טיפולית בצנתור (אטימת אוזנית העלייה השמאלית). בטיפול זה, מתבצעת אטימת האוזנית על ידי התקן (Device) מיוחד שהוא מעין "כלוב" הבנוי מסגסוגת זיכרון (Nitinol) ומכוסה בקרום מיוחד. ההתקן מוחדר על ידי צַנְתָּר (Catheter) לאוזנית העלייה השמאלית, מתרחב לגודל האוזנית וחוסם אותה ובכך מונע היווצרות קריש דם באוזנית. יש שני התקנים בשימוש: Amplatzer{{כ}} ו-Watchman occlude plug.

שתי עבודות מרכזיות הדגימו את יעילות ההליך. במחקר PLAATO ההליך בוצע ב-73 חולים עם פרפור פרוזדורים שלא יכלו ליטול Coumadin, ובמעקב של חמש שנים נמצא שיעור היארעות שבץ מוח פחות מהצפוי, בהסתמך על CHADS<sub>2</sub> score{{כ}}{{הערה|שם=הערה24|Nakai T, Lesh MD, Gerstenfeld EP, Virmani R, Jones R, Lee RJ. Percutaneous Left Atrial Appendage Occlusion (PLAATO) for Preventing Cardioembolism. Circulation. 2002; 105: 2217-2222.}}. מחקר נוסף היה ה-PROTECT AF שכלל 707 חולים, מתוכם 1/3 טופלו ב-Coumadin ו-2/3 עברו את ההליך של הכנסת התקן לעלייה. התוצאות הדגימו יותר סיבוכים סביב ההליך, אך מבחינת יעילות מניעת שבץ מוח ההתקן נמצא כבעל יעילות דומה לזו של ה-Coumadin{{הערה|שם=הערה25|Holmes DR, Reddy VY, Turi ZG, Doshi SK, Sievert H, Buchbinder M et al. Percutaneous closure of the left atrial appendage versus warfarin therapy for prevention of stroke in patients with atrial fibrillation: a randomised non-inferiority trial. Lancet. 2009;374(9689):534-42.}}.

קיים ניסיון בטיפול בסגירת האוזנית באמצעות טיפול צנתורי, באותם חולים שאצלם קיימת הוריית נגד למתן נוגדי קרישה או שמסיבות שונות אינם יכולים ליטול את התרופות. זוהי חלופה אפשרית בחולים אלה שאין להם הגנה תרופתית כנגד היארעות שבץ מוח תסחיפי מהלב בנוכחות פרפור פרוזדורים.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*Cannon CP, Kohli P. Danger ahead: Watch out for indirect comparisons. J Am Coll Cardiol 2012; 60:738-46.
{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר סיון בלוך, מחלקה נוירולוגית, המרכז הרפואי כרמל, חיפה; פרופ' נתן בורנשטיין, יחידת שבץ מוח, מחלקה נוירולוגית, המרכז הרפואי סוראסקי, תל אביב}}

[[קטגוריה: משפחה ]]
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]
[[קטגוריה: פנימית]]

מניעת שבץ מוחי בחולים עם פרפור פרוזדורים - Stroke prevention in atrial fibrillation patients

2016-04-11T12:23:25Z

רותם קנר: /* הערכת חומרת הסיכון */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מניעת שבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים
|שם לועזי=
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר סיון בלוך, פרופ' נתן בורנשטיין
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[אירוע מוח]], [[פרפור פרוזדורים]] , [[תרופות נוגדות קרישה חדשות]]}}
[[פרפור פרוזדורים]] הוא גורם סיכון בלתי תלוי ל[[אירוע מוח|שבץ מוח איסכמי]]. מהן האפשרויות הטיפוליות בחולים עם פרפור פרוזדורים וכיצד ניתן להפחית אצלם את הסיכון להיארעות של שבץ מוח.

פרפור פרוזדורים הוא [[הפרעת קצב]] שכיחה וגורם שכיח לשבץ מוח במנגנון תסחיפי (Cardioembolic). היות ששכיחות פרפור פרוזדורים עולה עם הגיל, ולאור העובדה שתוחלת החיים באוכלוסיית העולם המערבי עולה, הרי ששכיחות הפרעת קצב זו הולכת וגוברת, וצפויה להמשיך ולעלות אף יותר. שבץ מוח הוא גורם הנכות השכיח ביותר בעולם המערבי ואחד משלושת הגורמים השכיחים ביותר לתמותה. בכ-85% מהחולים הסובלים משבץ מוח חד, הגורם לשבץ הוא איסכמיה על רקע פקיק (Thrombotic) או תסחיף של פקיק (Thromboembolic). עוד ידוע כי כ-20% מתוך מקרי השבץ המוחי האיסכמי נגרמים על רקע פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה1|Miasaka Y, Barnes ME, Gersh BJ, Cha SS, Bailey KR, Abhayaratna WP, et al. Secular trends in incidence of atrial fibrillation in Olmsted Country, Minnesota, 1980 to 2000, and implication on the projection for future prevalence. Circulation.2006;114:119-125.}},{{הערה|שם=הערה2|Go A.S. The epidemiology of atrial fibrillation in eldery persons; the tip of the iceberg. Am J Geriatr Cardiol.2005;14:56-61.}}.

פרפור פרוזדורים הוא גורם סיכון בלתי תלוי לשבץ מוח איסכמי, ולחולים עם פרפור פרוזדורים סיכון מוגבר פי חמישה ללקות בשבץ מוח איסכמי בהשוואה לאוכלוסיה בעלת מאפיינים דומים אך ללא פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה3|Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke;the Framingham study. Stroke.1991;22:983-988.}}.

יש מספר גורמי סיכון המעלים שכיחות פרפור פרוזדורים, כגון [[השמנת יתר]], [[יתר לחץ דם]] ו[[סוכרת]]. גם שכיחות גורמי סיכון אלה עולה באוכלוסיה בשנים האחרונות, ומכאן סיבה נוספת לעלייה עתידית בשכיחות של פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה2}}. כיום ישנן אפשרויות טיפוליות נוספות בחולים עם פרפור פרוזדורים, אשר מפחיתות את הסיכון להיארעות של שבץ מוח. חלופות טיפוליות אלו מאפשרות טיפול יעיל ובטוח במרבית החולים הלוקים בפרפור פרוזדורים ומהוות התקדמות משמעותית ופריצת דרך במניעת שבץ מוח בחולים הללו.

==הערכת חומרת הסיכון==

לשם הערכת חומרת הסיכון לשבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים, שלא על רקע מחלה של מסתמי הלב, קיימים שני סרגלים (Scales) שימושיים{{הערה|שם=הערה4|Wann L. S, Curtis A.B, January C.T, Ellenbogen K.A, Lowe J.E., Mark Estes M et al. 2011 ACCF/AHA/HRS Focused Update on the Management of Patients With Atrial Fibrillation (Updating the 2006 Guideline): Title and subTitle Break. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2011;57(2):223-242.}},{{הערה|שם=הערה5|Lip GY, Frison L, Halperin JL, Lane DA. Identifying patients at high risk for stroke despite anticoagulation: a comparison of contemporary stroke risk stratification schemes in an anticoagulated atrial fibrillation cohort. Stroke. 2010;41(12):2731-8.}}:
<blockquote>

# דירוג{{כ}} CHADS<sub>2</sub> - [[אי ספיקת לב - Congestive heart failure|אי ספיקת לב]] ('''C'''ongestive heart failure), יתר לחץ דם ('''H'''ypertension), גיל מעל 75 {{כ}}('''A'''ge over 75y), סוכרת ('''D'''iabetes mellitus), שבץ או [[TIA|אירוע איסכמי חולף]] ('''S'''troke or TIA) {{ש}}(טבלה מספר 1, גרף מספר 1)
#דירוג CHA<sub>2</sub>DS<sub>2</sub>-VASc{{כ}} - אי ספיקת לב ('''C'''ongestive heart failure), יתר לחץ דם ('''H'''ypertension), גיל מעל 75 {{כ}}('''A'''ge over 75y), סוכרת ('''D'''iabetes mellitus), שבץ או אירוע איסכמי חולף ('''S'''troke or TIA), [[מחלות כלי דם|מחלת כלי דם]] ('''V'''ascular disease), גיל - 65-74 ('''A'''ge 65-74y), מין - אישה ('''S'''ex '''c'''ategory - female) {{ש}}(טבלה מספר 2)

</blockquote>
על פי ההנחיות, ניקוד מעל 1 באחד מהסרגלים הללו, הוא הוריה לטיפול מניעתי ב[[נוגדי קרישה]] (Anticoagulants). ניקוד השווה ל-1 עדיין שנוי במחלוקת ותלוי בגורם הסיכון המסוים. ניקוד של 0 הוא הוריה לטיפול ב[[נוגדי צימות טסיות]] (Antiaggregants).

יש לציין כי [[אירוע איסכמי חולף]] (TIA{{כ}}, Transient Ischemic Attack) או שבץ מוח מביאים כבר לניקוד של שתי נקודות לפחות. כלומר, הוריה מלאה לטיפול נוגד קרישה. היות שהטיפול בנוגדי קרישה טומן בחובו סיכון לדמם משמעותי, הרי בחישוב סיכון מול תועלת קיים סרגל להערכת הסיכון לדימום בחולים הסובלים מפרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה6|Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, Lip GY. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest. 2010 ; 138(5): 1093-100.}}:

HAS-BLED score - Hypertension ,Abnormal liver or renal function, Stroke, Bleeding , Labile INRs, Elderly, Drugs or [[אלכוהול|Alcohol]]
{{ש}}(טבלה מספר 3, גרף מספר 2)

הסרגלים המוזכרים עברו תיקוף מלא והוכחו כיעילים, והם בעלי משמעות ושייכות (Relevance) קלינית בהחלטה על קו הטיפול המניעתי לשבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה5}},{{הערה|שם=הערה6}},{{הערה|שם=הערה7|Wrigley BJ, Shantsila E, Lip GY. Percutaneous coronary intervention in anticoagulated patients and balancing the risk of stroke and bleeding: to interrupt or not to interrupt? Chest. 2010;138(4):771-4.}}.

{|cellpadding="4" dir="ltr"
!dir="rtl"|טבלה 1. הערכת הסיכון לשבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים שלא ממקור מסתמי
|-
|-
!The CHADS<sub>2</sub> score
|-
|Congestive heart failure (1 point)
|-
|Hypertension (1 point)
|-
|Age > 75 years (1 point)
|-
|Diabetes mellitus (1 point)
|-
|Stroke or TIA (2 points)
|}

<big>גרף 1. הסיכון לשבץ מוח כתלות בניקוד CHADS<sub>2</sub></big>
[[קובץ:CHADS2.png|ממוזער|מרכז|600px|Annual CVA risk according to CHADS2 score in non-valvular AF]]

{|cellpadding="4" dir="ltr"
!"colspan="2"|טבלה 2. סרגל נוסף להערכת הסיכון לשבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים שלא ממקור מסתמי
|-
!colspan="2" |The CHA<sub>2</sub>DS<sub>2</sub>-VASc Score
|-
|Congestive heart failure/Left ventricular systolic dysfunction
|1
|-
|Hypertension
|1
|-
|Age > 75 years
|2
|-
|Diabetes mellitus
|1
|-
|Stroke/TIA/Thromboembolism
|2
|-
|Vascular disease (Myocardial infarction/Peripheral artery disease/Aortic plaque)
|1
|-
|Age - 65-74 years
|1
|-
|Sex - female
|1
|}

<big> גרף 2. הסיכון לדימום כתלות בסרגל HAS-BLED</big>

[[קובץ:HAS-BLED.png|ממוזער|מרכז|600px|Bleeding rates according to the HAS-BLED score in non-valvular a fib
]]

[[קובץ:דמם3.png|ממוזער|מרכז|600px|טבלה 3. סרגל להערכת סיכון לדמם בחולים הסובלים מפרפור פרוזדורים]]

==קו הטיפול המניעתי==

לאור השכיחות העולה של פרפור פרוזדורים והסיכון המוגבר בחולים אלה לשבץ מוח איסכמי, נעשו עבודות מחקריות רבות שבדקו את הטיפולים השונים בהקשר של מניעת שבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים. עבודות אלו היוו את התשתית להנחיות טיפוליות בחולים הללו.

נוגד הקרישה [[Coumadin]]{{כ}} (Warfarin), נוגד של [[ויטמין K]], הוא תכשיר נוגד הקרישה בעל השימוש הנרחב ביותר. זה מספר עשורים הצטבר ניסיון קליני רב בשימוש ב-Coumadin. היא תרופה זולה, עם אפשרות מעקב אחרי הטווח הטיפולי של התרופה על ידי בדיקת המעבדה [[יחס בינלאומי מתוקנן]] (INR{{כ}}, International Normalized Ratio) - הטווח הטיפולי שלה הוא בין 2.0 ל־3.0 - וקיום נוהל (Protocol) מתוקף לתקנון תפקודי הקרישה במידת הצורך בחולים הנוטלים Coumadin. בנוסף, בהסתמך על העבודות השונות, הוכחה יעילותה של תרופה זו במניעת שבץ מוח, עם הפחתת הסיכון היחסי לשבץ מוח בכ־2/3 בהשוואה לאינבו (Placebo) והפחתת הסיכון היחסי לשבץ מוח בכ־40% בהשוואה לטיפול ב-[[t:Acetylsalicylic acid|Aspirin]]{{כ}} (Acetylsalicylic acid){{הערה|שם=הערה8|Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis; Anthitrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2007;146:857-867.}}. מספר עבודות גדולות הדגימו יעילות חד משמעית של Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי הן בהשוואה לטיפול ב-Aspirin והן בהשוואה לטיפול משולב של נוגדי צימות טסיות ־ Aspirin עם [[Clopidogrel]], שאכן מוריד סיכון לשבץ מוח בהשוואה לטיפול ב-Aspirin בלבד, אך פחות יעיל מהטיפול ב-Coumadin{{הערה|שם=הערה9|Connolly SJ, Pogue J, Hart RG, Hohnloser SH, Pfeffer M, Chrolavicius S, Yusuf S. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;360(20):2066-2078.}}.

עם זאת, לשימוש ב-Coumadin יש מספר מגבלות, ביניהן חלון טיפולי צר, עם אירועים איסכמיים מסכני חיים בטווח של תת פעילות (יחס בינלאומי מתוקנן נמוך מ־2.0) ודימומים משמעותיים כולל [[דימום מוחי|דימומים תוך־מוחיים]] בטווח של יתר פעילות (יחס בינלאומי מתוקנן מעל 3.0). איזון חולה בחלון הטיפולי הוא בגדר אתגר, זאת על רקע פעולות גומלין (Interactions) של התרופה עם מזון ועם תרופות אחרות (טבלה מספר 4).

{| cellpadding="4"
! טבלה 4. פעולות גומלין בין-תרופתיות של Coumadin
|-
|-
|
*שינוי בתפקוד הטסיות (למשל,{{כ}} Aspirin, Clopidogrel)
*פגיעה ישירה במערכת העיכול (למשל, [[נוגדי דלקת שאינם סטרואידים]])
*שינוי ביצירת ויטמין K במעי (למשל, [[אנטיביוטיקה]])
*שינוי במטבוליזם של Coumadin{{כ}} [למשל, [[Resprim]] (Co-trimoxazole), [[Metronidazole]], [[Fluconazole]], [[Amiodarone]]]
*הפרעה למעגל של ויטמין K (למשל, [[Paracetamol]])
|-
!Juurlink DN. Drug interactions with warfarin: what clinicians need to know.
|}

הניטור דורש בדיקות דם תכופות. אפילו במסגרת ניסויים קליניים - בהם קיים ניטור הדוק, בחולים בעלי היענות גבוהה לטיפול ולניטור - אחוז החולים הנמצאים בטווח החלון הטיפולי של התרופה נע סביב 60% {{הערה|שם=הערה10|van Walraven C, Jennings A, Oake N, Fergusson D, Forster AJ. The effect of study setting on anticoagulation control: a systematic review and metaregression. Chest. 2006;129;1155-1166.}}{{הערה|שם=הערה11|Baker WL, Cios DA, Sander SD, Coleman CI. Meta-analysis to assess the quality of warfarin control in atrial fibrillation patients in the United States. J Manag Care Pharm. 2009;15(3):244-52.}} (גרף מספר 3). בשל המגבלות הללו, לא מעט חולים ורופאים נמנעים מהשימוש ב-Coumadin.

<big>גרף 3. אחוז החולים המטופלים ב-Coumadin הנמצאים בטווח החלון הטיפולי לפי קבוצות גיל</big>

[[קובץ:Coumadin3.png|ממוזער|מרכז|600px|The VKA warfarin is used in only half of eligible patient with AF]]

בהסתמך על מספר מחקרי סקר ממספר מרכזים בעולם, עולה כי רק כ-50% מהחולים שיש להם הוריה מוחלטת לטיפול נוגד קרישה אכן מטופלים ב-Coumadin. מתוך קבוצה זו, רק כ-55% מהחולים נמצאים בטווח החלון הטיפולי. באוכלוסיית החולים המבוגרים (מעל 80 שנה), שיעור המטופלים נמוך עוד יותר ועומד על כ-40% {{הערה|שם=הערה12|Go A.S., Hylek E.M., Borowsky L.H, Phillips K.A., Selby J.V., Singer D.E. Warfarin Use among Ambulatory Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation: The AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. Ann Intern Med. 1999;131(12):927-934. Ann Inten Med.1999;131:927-934.}},{{הערה|שם=הערה13|Birman-Deych E, Radford MJ, Nilasena DS, Gage BF. Use and effectiveness of warfarin in Medicare beneficiaries with atrial fibrillation. Stroke. 2006;37(4):1070-1074.}}.

המשמעות היא שמספר לא קטן של חולים עם פרפור פרוזדורים לא מטופלים כיאות ונמצאים בסיכון מוגבר ללקות בשבץ מוח איסכמי. בגלל עובדה זו ניסו במשך שנים רבות למצוא תכשירים נוגדי קרישה שיהיו יעילים לפחות כמו ה-Coumadin ובעלי מתאר (Profile) בטיחותי כזה שיהווה חלופה ל-Coumadin ללא המגבלות שלו.

==תרופות נוגדות קרישה חדשות==
{{הפניה לערך מורחב|נוגדי קרישה חדשים למניעת אירוע מוחי בחולים עם פרפור עלייתי - New oral anticoagulants for the prevention of stroke in patient with atrial fibrillation}}

כיום קיימות מספר תרופות נוגדות קרישה חדשות שיכולות להוות חלופה טובה ויעילה לטיפול ב-Coumadin (גרף מספר 4). קבוצת התרופות נוגדות הקרישה החדשות יעילות לפחות כמו Coumadin במניעת אירועים תסחיפיים למוח וגרימת שבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים שלא על רקע בעיה מסתמית. התרופות בטוחות יותר לשימוש, נוטות לגרום פחות דימומים תוך-מוחיים ופחות שבץ מוח דימומי.

תרופות אלו מהוות חלופה אפשרית לחולים רבים שלא קיבלו עד כה טיפול נוגד קרישה או לחולים שבהם היה קושי בטיפול ב-Coumadin בשל פעולות גומלין בין-תרופתיות, פעולות גומלין על רקע מרכיבי מזון, קושי לשמור על ערכי יחס בינלאומי מתוקנן בטווח החלון הטיפולי ו/או קושי בהיענות למעקב מעבדתי.

עבור החולה המסויים, יש לעשות את המרב על מנת להתאים את התרופה המתאימה ביותר עבורו תוך התחשבות במכלול גורמי הסיכון במערכת הלב וכלי הדם, כמו גם בסיכון לדימום.

[[קובץ:Coumadin4.png|ממוזער|מרכז|600px|גרף 4. מערכת הקרישה ואתרי פעילות תרופות נוגדות קרישה]]

להלן נסקור את התרופות החדשות, NOACS -{{כ}} New Anticoagulants:

'''[[t:Pradaxa|Pradaxa]]{{כ}} (Dabigatran)''' - נוגד הקרישה הראשון שקיבל את אישור מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA{{כ}}, Food and Drug Administration), פועל במנגנון עיכוב ישיר של התרומבין (גרף מספר 5). התרופה מופרשת בעיקר על ידי הכליות, בעלת מספר פעולות גומלין עם תרופות אחרות אך ללא פעולות גומלין ידועות עם מזון.
זמן התחלת פעילות מהיר (1-2 שעות), זמן מחצית חיים קצר (12-17 שעות) והיא אינה דורשת ניטור מעבדתי.

מחקר לבדיקת טיפול נוגד קרישה ארוך טווח ב-Pradaxa בהשוואה ל-Coumadin בחולים עם פרפור פרוזדורים (מחקר ה-RE-LY), השתמש בשיטת מחקר פרוספקטיבי, אקראי, פתוח, סמוי (PROBE{{כ}}, Prospective Randomized Open Blinded Endpoint) ובדק את התוצאים בחולים שקיבלו Pradaxa{{כ}} 110 מ"ג (מיליגרם) או 150 מ"ג פעמיים ביום, אל מול חולים שטופלו ב-Coumadin{{הערה|שם=הערה14|Connolly S.J, Ezekowitz M.D, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A et al. Dabigatran Versus Warfarin in Paitents with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2009;361(12):1139-1151.}}. המחקר כלל 18,113 חולים, זמן המעקב הממוצע היה שנתיים, גיל החולים הממוצע היה 71.5 שנים וניקוד ה-CHADS<sub>2</sub> הממוצע היה 2.1 נקודות. שבץ מוח (מכל סוג) ותסחיף מערכתי היו תוצא סופי ראשוני. כל דימום משמעותי היה תוצא ראשוני בהקשר של בטיחות התרופה. Pradaxa, בשני המינונים הנבדקים, היה לא פחות יעיל מ-Coumadin למניעת שבץ מוח ותסחיפים מערכתיים. המינון הגבוה יותר של Pradaxa נמצא יעיל יותר מ-Coumadin במניעת שבץ מוח ותסחיפים מערכתיים. כלומר, Pradaxa בשני המינונים נמצא לא פחות יעיל מ-Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי, כשהמינון הגבוה יותר היה אף יעיל יותר מ-Coumadin. שיעור שבץ מוח דימומי היה משמעותית נמוך יותר בשני המינונים של Pradaxa יחסית ל-Coumadin. השיעור הכללי של דימומים משמעותיים היה נמוך יותר עם המינון הנמוך של Pradaxa, אך לא עם המינון הגבוה יותר.

יש לציין כי שיעור [[דיספפסיה|פרע עיכול]] (Dyspepsia) היה גבוה יותר בחולים שטופלו בשני המינונים של Pradaxa יחסית ל-Coumadin. שיעור התמותה לא היה שונה משמעותית באף מינון, בהשוואה ל-Coumadin, עם נטייה לתמותה פחותה בחולים שטופלו במינון הגבוה. נמצא קשר בין המינון הגבוה של Pradaxa לבין שיעורי [[אוטם שריר הלב|התקפי הלב]] ו[[דימום מדרכי העיכול|דימומים משמעותיים ממערכת העיכול]]{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה15|Uchino K, Hernandez AV. Pradaxa association with higher risk of acute coronary events: meta-analysis of noninferiority randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2012;172(5):397-402.}}.

נערך ניתוח (Analysis) נוסף בתת קבוצה של המחקר - חולים שנכנסו למחקר ושעברו בעבר אירוע איסכמי חולף או שבץ מוח - התוצאות היו דומות לשאר קבוצת המחקר. כלומר, Pradaxa יעיל גם למניעה שניונית של שבץ מוח תסחיפי בחולים עם פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה16|Gage B.F. Can We Rely on RE-LY. N Engl J Med. 2009;361(12):1200-1202.}}. נמצא כי הפרעה ב[[תפקודי כליות|תפקודי כליה]] מעלה סיכון לדימומים בחולים הנוטלים Pradaxa [במחקר ה-RE-LY לא הכניסו חולים עם [[קצב פינוי קראטינין]] (C<sub>cr</sub>{{כ}}, Creatinine clearance rate) פחות מ-30 מילילטר/דקה].

Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום (ובמינון של 75 מ"ג פעמיים ביום בחולים עם [[אי ספיקת כליות|אי ספיקה כלייתית]]) אושר במדינות רבות וכן על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי באוקטובר 2010, למניעה של שבץ מוח וקרישים עורקיים בחולים עם פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה17|Katsnelson M, Sacco R.L., Moscucci M. Progress for stroke prevention with Atrial Fibrillation. Emerge of Alternative Oral Anticoagulats. Stroke 2012;43:1189-1185.}}.

לצורך התאמת מינון התרופה יש לבצע בדיקת תפקודי כליות לפני התחלת הטיפול ב-Pradaxa, ומומלץ לעקוב אחרי תפקודי כליות בזמן השימוש בה.

'''[[Xarelto]]{{כ}} (Rivaroxaban)''' - פועל במנגנון עיכוב ישיר של פקטור Xa (גרף מספר 5). התחלת פעולה תוך כשלוש שעות מהמתן, עם זמן מחצית חיים של 6-10 שעות. 1/3 מהתרופה מופרש בשתן ללא שינוי, 2/3 עוברים קודם פירוק בכבד דרך מספר איזו-אנזימים, ביניהם Cytochrome P450 3A4 {{כ}}(CYP3A4). על רקע הפירוק בכבד, יש מספר פעולות גומלין בין-תרופתיות. בחולים עם קצב פינוי קראטינין קטן מ-30 מילילטר/דקה יש הוריית נגד לתרופה.

במחקר אקראי כפול סמיות בחולים עם פרפור פרוזדורים, ללא הפרעות במסתמים (מחקר ה-ROCKET AF), בוצעה השוואה בין Xarelto במינון של 20 מ"ג ליום (או במינון של 15 מ"ג ליום, בחולים עם פינוי קראטינין של 30-49 מילילטר/דקה) לבין Coumadin{{הערה|שם=הערה18|Manesh R. Patel et al (ROCKET AF investigators). [[t:Rivaroxaban|Rivaroxaban]] Versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(10):;883-891.}}. המחקר כלל 14,264 חולים, זמן המעקב הממוצע היה 1.94 שנים, הגיל הממוצע היה 73 שנים, ו-CHADS<sub>2</sub> ממוצע היה גבוה יחסית למחקרים האחרים - 3.47. מחקר ה-ROCKET-AF נבדל משאר המחקרים בנושא כיוון שהדרישה במחקר הייתה ש-90% מהחולים יהיו בעלי יותר משלושה גורמי סיכון של כלי דם (Vascular) או חוו אירוע תסחיף פקיק בעבר. התוצא הראשוני היה שבץ מוח או אירוע תסחיפי מערכתי. התוצאות הדגימו כי Xarelto אינו פחות יעיל מ-Coumadin. בהפסקת התרופה נצפתה עלייה בשיעור אירועים תסחיפיים. מבחינת מתאר בטיחות, שיעור הדימומים הכללי בשתי קבוצות המחקר היה דומה, אולם שיעור הדימומים שהביאו לתמותה היה מעט נמוך יותר בקבוצת החולים שטופלה ב-Xarelto, בעיקר בשל הירידה בשיעור שבץ מוח דימומי ובשיעור דימומים תוך מוחיים. שיעור דימומים ממערכת העיכול [עליונה, תחתונה, אזור החַלְחֹלֶת (Rectum)] היה גבוה יותר בקבוצת החולים שטופלה ב-Xarelto, כולל דימומים שגרמו לירידת [[המוגלובין]] ו/או צורך בטיפול במנות דם.

בגמר מחקר ה-ROCKET AF, שיעור שבץ מוח איסכמי ו/או תסחיף מערכתי היה גבוה יותר בקרב החולים שהפסיקו את ה-Xarelto ועברו לטיפול ב-Coumadin. יש לציין כי בחולים אלה לקח יותר זמן מהממוצע להגיע ליחס בינלאומי מתוקנן טיפולי, תחת טיפול ב-Coumadin. בנוסף, מדובר בחולים בעלי גורמי סיכון מרובים יותר יחסית לשאר המחקרים, וכמו כן, הגיל הממוצע היה גבוה יותר במחקר זה{{הערה|שם=הערה17}},{{הערה|שם=הערה18}}.

'''[[t:Eliquis|Eliquis]]{{כ}} (Apixaban)''' - תכשיר מעכב ישיר של פקטור Xa (גרף מספר 5). בעל זמינות ביולוגית גבוהה, בעל זמן מחצית חיים של 8-15 שעות ורק 1/4 ממנו מופרש דרך הכליות.

נבדק מחקרית בשני ניסויים קליניים. הראשון, AVERROES, שבדק את ה-Eliquis כנגד Aspirin למניעת שבץ מוח, הוא מחקר כפול סמיות שכלל 5,599 חולים עם פרפור פרוזדורים כרוני שלא יכלו לקבל נוגדי קרישה ממשפחת נוגדי ויטמין K. החולים חולקו לשתי קבוצות, קבוצה אחת טופלה ב-Eliquis {{כ}}5 מ"ג פעמיים ביום (ו-2.5 מ"ג פעמיים ביום במבוגרים, בבעלי מסת גוף ירודה או בחולים עם תפקודי כליה מופרעים) וקבוצה שנייה טופלה ב-Aspirin {{כ}}(81 או 324 מ"ג). הגיל הממוצע של החולים היה 70 שנה. המחקר הופסק לאחר מעקב של 1.1 שנים, בשל עליונות ברורה של ה-Eliquis במניעת שבץ מוח או תסחיפים מערכתיים{{הערה|שם=הערה19|Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener HC, Hart R, Golitsyn S et al. AVERROES Steering Committee and Investigators. ,Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med.2011;;364(9):806-17.}}.

שיעור הדימומים היה דומה בין שתי הקבוצות. בקבוצה שטופלה ב-Eliquis סבלו פחות חולים מתופעות לוואי ופחות חולים הפסיקו טיפול. למעשה, מחקר זה הדגים את בטיחות ויעילות השימוש בטיפול ב-Eliquis {{הערה|שם=הערה17}},{{הערה|שם=הערה19}}.

מחקר שני השווה Eliquis כנגד Coumadin בחולים עם פרפור פרוזדורים (מחקר ה-ARISTOTLE). מחקר זה היה אקראי, כפול סמיות והשווה מתן Eliquis {{כ}}5 מ"ג פעמיים ביום כנגד Coumadin {{הערה|שם=הערה20|Granger C.B, Alexander J, McMurray J.J.V , Lopes R.D, Hylek E.M, Hanna M et al. (ARISTOTLE investigators) . [[t:Apixaban|Apixaban]] versus Warfarin in Patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;361(11):981-992.}}.

המחקר כלל 18,201 חולים עם פרפור פרוזדורים. CHADS<sub>2</sub> ממוצע היה 2.1, זמן המעקב הממוצע היה 1.8 שנים וגיל ממוצע 70 שנה. מתוצאות מחקר ARISTOTLE עולה כי הטיפול ב-Eliquis בהשוואה ל-Coumadin - בחולים עם פרפור פרוזדורים ולפחות גורם סיכון אחד נוסף לשבץ מוח - יעיל יותר במניעת שבץ מוח איסכמי. בקבוצת החולים שנטלה Eliquis נמצאה ירידה משמעותית בשיעור שבץ מוח או תסחיף מערכתי ב-21%, ירידה משמעותית בשיעור דימומים (עם דגש על ירידה משמעותית במספר הדימומים התוך-מוחיים) ב-31%, וירידה בשיעור התמותה ב-11%, בהשוואה לקבוצת החולים שנטלו Coumadin. נתונים אלה אומתו בכל תת אוכלוסיות המחקר.

[[קובץ:Anticoagulants5.png|ממוזער|מרכז|600px|גרף 5. אתרי הפעולה של התרופות נוגדות הקרישה החדשות]]

===השוואה בין התכשירים===

כל שלוש התרופות שנחקרו הראו פחות דימומים תוך מוחיים ופחות שבץ מוח דימומי, בהשוואה ל-Coumadin{{הערה|שם=הערה17}},{{הערה|שם=הערה21|Del Zoppo G.J., Eliasziw M. New Options in Anticoagulation for Atrial Fibrillation. N Engl J Med.2011;365(10):952-952.}}.

Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום הייתה התרופה היחידה שהדגימה שיעור נמוך יותר של שבץ מוח איסכמי, בהשוואה ל-Coumadin, ובכך הראתה עליונות על Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי. בנוסף, שלוש התרופות נוגדת הקרישה בעלות מספר יתרונות על פני ה-Coumadin:
#שלושתן בעלות מתאר פרקמקוקינטי (Pharmacokinetics) יציב
#לשלושתן פחות פעולות גומלין בין-תרופתיות
#שלושתן נטולות פעולות גומלין עם מרכיבי מזון
#בשלושתן לא נדרש ניטור מעבדתי
#שלוש התרופות הדגימו יעילות לא פחותה מזו של Coumadin, אך לעומת זאת הדגימו מתאר בטיחות טוב יותר

כמו בכל התרופות נוגדות הקרישה, דימומים עדיין מהווים בעיה, אך שיעור הדימום התוך-מוחי יורד משמעותית. שימוש ב-Pradaxa ו-Eliquis דורש מתן פעמיים ביום, בעוד Xarelto ניתן לקחת פעם ביום. במחקר ה-RE-LY הודגם שיעור גבוה יותר של דימומים בדרכי העיכול במינון הגבוה ושיעור גבוה של פרע עיכול בשני המינונים של Pradaxa.

===הנחיות קליניות===

מנהל המזון והתרופות האמריקאי אישר Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום, ובמינון של 75 מ"ג פעמיים ביום לחולים עם הפרעה משמעותית בתפקודי הכליות (מינון שלא נבדק במחקר ה-RE-LY).

האיגוד האירופאי לקרדיולוגיה (ESC{{כ}}, European Society of Cardiology) ממליץ על Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום לחולים עם HAS-BLED score בין 0 ל-2 ועל מינון של 110 מ"ג פעמיים ביום בחולים עם HAS-BLED score שווה/גדול מ-3.

Xarelto קיבל את אישור מנהל המזון והתרופות האמריקאי, עם אזהרה לעלייה בסיכון לשבץ מוח בהפסקת התרופה. Eliquis נמצא בשלבי אישור סופיים.

בסקירה שפורסמה ב-16 באוגוסט 2012 בוצעה השוואה בלתי ישירה בין שלוש התרופות נוגדות הקרישה החדשות, זאת בהסתמך על תוצאות שלושת המחקרים (RE-LY, ARISTOTLE, ROCKET-AF).

בהשוואה המתייחסת להפחתת הסיכון לשבץ מוח ולתסחיף מערכתי עלו הממצאים הבאים:
*לא נמצא הבדל בין Eliquis ל-Pradaxa בשני המינונים שנבדקו
*לא נמצא הבדל בין Eliquis ל-Xarelto
*Pradaxa {{כ}}150 מ"ג נמצא יעיל יותר מ-Xarelto ב-26%. כמו כן, Pradaxa בהשוואה ל-Xarelto, הפחית סיכון לשבץ דימומי ב-56% ולשבץ שאינו גורם נכות ב-40%

בהשוואה שמתייחסת להפחתת הסיכון לדימומים:
*Eliquis מפחית את הסיכון ב-26% בהשוואה ל-Pradaxa {{כ}}150 מ"ג, וב-34% בהשוואה ל-Xarelto
*Pradaxa {{כ}}110 מ"ג מפחית את הסיכון ב-23% בהשוואה ל-Xarelto
*לא נמצא הבדל משמעותי בסיכון לדימומים בהשוואה בין Eliquis ל-Pradaxa {{כ}}110 מ"ג כמו גם בין Pradaxa {{כ}}150 מ"ג לבין Xarelto

בהשוואה בין התרופות החדשות כקבוצה אחת לבין Coumadin, התרופות החדשות נמצאו מפחיתות סיכון לשבץ מוח או לתסחיף מערכתי ב-21%, לשבץ מוח ב-23%, לשבץ דימומי ב-53% ולדימומים משמעותיים ב-13%. כמו כן, תרופות אלו נמצאו כמפחיתות הסיכון לתמותה ב-12%, זאת בהשוואה ל-Coumadin.

תוצאות ההשוואה הבלתי ישירה הזו תומכות בעדיפות לשימוש בנוגדי קרישה חדשים על פני Coumadin, אך חשוב להדגיש את המגבלות של שיטת השוואה בלתי ישירה{{הערה|שם=הערה22|Lip GY, Larsen TB, Skj0th F, Rasmussen LH. Indirect comparisons of new oral anticoagulant drugs for efficacy and safety when used for stroke prevention in
atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2012; 60:738-46.}}.

==[[פרפור פרוזדורים - אטימת אוזנית העלייה השמאלית - Atrial fibrillation - left atrial appendage occlusion|אטימת אוזנית העלייה השמאלית]] (Percutaneus Left Atria; Appendage Obliteration)==

מבין החולים עם פרפור פרוזדורים שיפתחו שבץ מוח, ביותר מ-90% מהמקרים השבץ המוחי הוא תוצאה של תסחיף שמקורו מהאוזנית של העלייה השמאלית (LAA{{כ}}, Left Atrial Appendage).

בחולים שבהם אין אפשרות לטיפול נוגד קרישה מסיבה כלשהי, יש חלופה טיפולית בצנתור (אטימת אוזנית העלייה השמאלית). בטיפול זה, מתבצעת אטימת האוזנית על ידי התקן (Device) מיוחד שהוא מעין "כלוב" הבנוי מסגסוגת זיכרון (Nitinol) ומכוסה בקרום מיוחד. ההתקן מוחדר על ידי צַנְתָּר (Catheter) לאוזנית העלייה השמאלית, מתרחב לגודל האוזנית וחוסם אותה ובכך מונע היווצרות קריש דם באוזנית. יש שני התקנים בשימוש: Amplatzer{{כ}} ו-Watchman occlude plug.

שתי עבודות מרכזיות הדגימו את יעילות ההליך. במחקר PLAATO ההליך בוצע ב-73 חולים עם פרפור פרוזדורים שלא יכלו ליטול Coumadin, ובמעקב של חמש שנים נמצא שיעור היארעות שבץ מוח פחות מהצפוי, בהסתמך על CHADS<sub>2</sub> score{{כ}}{{הערה|שם=הערה24|Nakai T, Lesh MD, Gerstenfeld EP, Virmani R, Jones R, Lee RJ. Percutaneous Left Atrial Appendage Occlusion (PLAATO) for Preventing Cardioembolism. Circulation. 2002; 105: 2217-2222.}}. מחקר נוסף היה ה-PROTECT AF שכלל 707 חולים, מתוכם 1/3 טופלו ב-Coumadin ו-2/3 עברו את ההליך של הכנסת התקן לעלייה. התוצאות הדגימו יותר סיבוכים סביב ההליך, אך מבחינת יעילות מניעת שבץ מוח ההתקן נמצא כבעל יעילות דומה לזו של ה-Coumadin{{הערה|שם=הערה25|Holmes DR, Reddy VY, Turi ZG, Doshi SK, Sievert H, Buchbinder M et al. Percutaneous closure of the left atrial appendage versus warfarin therapy for prevention of stroke in patients with atrial fibrillation: a randomised non-inferiority trial. Lancet. 2009;374(9689):534-42.}}.

קיים ניסיון בטיפול בסגירת האוזנית באמצעות טיפול צנתורי, באותם חולים שאצלם קיימת הוריית נגד למתן נוגדי קרישה או שמסיבות שונות אינם יכולים ליטול את התרופות. זוהי חלופה אפשרית בחולים אלה שאין להם הגנה תרופתית כנגד היארעות שבץ מוח תסחיפי מהלב בנוכחות פרפור פרוזדורים.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*Cannon CP, Kohli P. Danger ahead: Watch out for indirect comparisons. J Am Coll Cardiol 2012; 60:738-46.
{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר סיון בלוך, מחלקה נוירולוגית, המרכז הרפואי כרמל, חיפה; פרופ' נתן בורנשטיין, יחידת שבץ מוח, מחלקה נוירולוגית, המרכז הרפואי סוראסקי, תל אביב}}

[[קטגוריה: משפחה ]]
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]
[[קטגוריה: פנימית]]

מניעת שבץ מוחי בחולים עם פרפור פרוזדורים - Stroke prevention in atrial fibrillation patients

2016-04-11T12:22:16Z

רותם קנר: /* הערכת חומרת הסיכון */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מניעת שבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים
|שם לועזי=
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר סיון בלוך, פרופ' נתן בורנשטיין
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[אירוע מוח]], [[פרפור פרוזדורים]] , [[תרופות נוגדות קרישה חדשות]]}}
[[פרפור פרוזדורים]] הוא גורם סיכון בלתי תלוי ל[[אירוע מוח|שבץ מוח איסכמי]]. מהן האפשרויות הטיפוליות בחולים עם פרפור פרוזדורים וכיצד ניתן להפחית אצלם את הסיכון להיארעות של שבץ מוח.

פרפור פרוזדורים הוא [[הפרעת קצב]] שכיחה וגורם שכיח לשבץ מוח במנגנון תסחיפי (Cardioembolic). היות ששכיחות פרפור פרוזדורים עולה עם הגיל, ולאור העובדה שתוחלת החיים באוכלוסיית העולם המערבי עולה, הרי ששכיחות הפרעת קצב זו הולכת וגוברת, וצפויה להמשיך ולעלות אף יותר. שבץ מוח הוא גורם הנכות השכיח ביותר בעולם המערבי ואחד משלושת הגורמים השכיחים ביותר לתמותה. בכ-85% מהחולים הסובלים משבץ מוח חד, הגורם לשבץ הוא איסכמיה על רקע פקיק (Thrombotic) או תסחיף של פקיק (Thromboembolic). עוד ידוע כי כ-20% מתוך מקרי השבץ המוחי האיסכמי נגרמים על רקע פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה1|Miasaka Y, Barnes ME, Gersh BJ, Cha SS, Bailey KR, Abhayaratna WP, et al. Secular trends in incidence of atrial fibrillation in Olmsted Country, Minnesota, 1980 to 2000, and implication on the projection for future prevalence. Circulation.2006;114:119-125.}},{{הערה|שם=הערה2|Go A.S. The epidemiology of atrial fibrillation in eldery persons; the tip of the iceberg. Am J Geriatr Cardiol.2005;14:56-61.}}.

פרפור פרוזדורים הוא גורם סיכון בלתי תלוי לשבץ מוח איסכמי, ולחולים עם פרפור פרוזדורים סיכון מוגבר פי חמישה ללקות בשבץ מוח איסכמי בהשוואה לאוכלוסיה בעלת מאפיינים דומים אך ללא פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה3|Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke;the Framingham study. Stroke.1991;22:983-988.}}.

יש מספר גורמי סיכון המעלים שכיחות פרפור פרוזדורים, כגון [[השמנת יתר]], [[יתר לחץ דם]] ו[[סוכרת]]. גם שכיחות גורמי סיכון אלה עולה באוכלוסיה בשנים האחרונות, ומכאן סיבה נוספת לעלייה עתידית בשכיחות של פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה2}}. כיום ישנן אפשרויות טיפוליות נוספות בחולים עם פרפור פרוזדורים, אשר מפחיתות את הסיכון להיארעות של שבץ מוח. חלופות טיפוליות אלו מאפשרות טיפול יעיל ובטוח במרבית החולים הלוקים בפרפור פרוזדורים ומהוות התקדמות משמעותית ופריצת דרך במניעת שבץ מוח בחולים הללו.

==הערכת חומרת הסיכון==

לשם הערכת חומרת הסיכון לשבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים, שלא על רקע מחלה של מסתמי הלב, קיימים שני סרגלים (Scales) שימושיים{{הערה|שם=הערה4|Wann L. S, Curtis A.B, January C.T, Ellenbogen K.A, Lowe J.E., Mark Estes M et al. 2011 ACCF/AHA/HRS Focused Update on the Management of Patients With Atrial Fibrillation (Updating the 2006 Guideline): Title and subTitle Break. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2011;57(2):223-242.}},{{הערה|שם=הערה5|Lip GY, Frison L, Halperin JL, Lane DA. Identifying patients at high risk for stroke despite anticoagulation: a comparison of contemporary stroke risk stratification schemes in an anticoagulated atrial fibrillation cohort. Stroke. 2010;41(12):2731-8.}}:
<blockquote>

# דירוג{{כ}} CHADS<sub>2</sub> - [[אי ספיקת לב - Congestive heart failure|אי ספיקת לב]] ('''C'''ongestive heart failure), יתר לחץ דם ('''H'''ypertension), גיל מעל 75 {{כ}}('''A'''ge over 75y), סכרת ('''D'''iabetes mellitus), שבץ או [[TIA|אירוע איסכמי חולף]] ('''S'''troke or TIA) {{ש}}(טבלה מספר 1, גרף מספר 1)
#דירוג CHA<sub>2</sub>DS<sub>2</sub>-VASc{{כ}} - אי ספיקת לב ('''C'''ongestive heart failure), יתר לחץ דם ('''H'''ypertension), גיל מעל 75 {{כ}}('''A'''ge over 75y), סכרת ('''D'''iabetes mellitus), שבץ או אירוע איסכמי חולף ('''S'''troke or TIA), מחלת כלי דם ('''V'''ascular disease), גיל - 65-74 ('''A'''ge 65-74y), מין - אישה ('''S'''ex '''c'''ategory - female) {{ש}}(טבלה מספר 2)

</blockquote>
על פי ההנחיות, ניקוד מעל 1 באחד מהסרגלים הללו, הוא הוריה לטיפול מניעתי ב[[נוגדי קרישה]] (Anticoagulants). ניקוד השווה ל-1 עדיין שנוי במחלוקת ותלוי בגורם הסיכון המסוים. ניקוד של 0 הוא הוריה לטיפול ב[[נוגדי צימות טסיות]] (Antiaggregants).

יש לציין כי [[אירוע איסכמי חולף]] (TIA{{כ}}, Transient Ischemic Attack) או שבץ מוח מביאים כבר לניקוד של שתי נקודות לפחות. כלומר, הוריה מלאה לטיפול נוגד קרישה. היות שהטיפול בנוגדי קרישה טומן בחובו סיכון לדמם משמעותי, הרי בחישוב סיכון מול תועלת קיים סרגל להערכת הסיכון לדימום בחולים הסובלים מפרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה6|Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, Lip GY. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest. 2010 ; 138(5): 1093-100.}}:

HAS-BLED score - Hypertension ,Abnormal liver or renal function, Stroke, Bleeding , Labile INRs, Elderly, Drugs or [[אלכוהול|Alcohol]]
{{ש}}(טבלה מספר 3, גרף מספר 2)

הסרגלים המוזכרים עברו תיקוף מלא והוכחו כיעילים, והם בעלי משמעות ושייכות (Relevance) קלינית בהחלטה על קו הטיפול המניעתי לשבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה5}},{{הערה|שם=הערה6}},{{הערה|שם=הערה7|Wrigley BJ, Shantsila E, Lip GY. Percutaneous coronary intervention in anticoagulated patients and balancing the risk of stroke and bleeding: to interrupt or not to interrupt? Chest. 2010;138(4):771-4.}}.

{|cellpadding="4" dir="ltr"
!dir="rtl"|טבלה 1. הערכת הסיכון לשבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים שלא ממקור מסתמי
|-
|-
!The CHADS<sub>2</sub> score
|-
|Congestive heart failure (1 point)
|-
|Hypertension (1 point)
|-
|Age > 75 years (1 point)
|-
|Diabetes mellitus (1 point)
|-
|Stroke or TIA (2 points)
|}

<big>גרף 1. הסיכון לשבץ מוח כתלות בניקוד CHADS<sub>2</sub></big>
[[קובץ:CHADS2.png|ממוזער|מרכז|600px|Annual CVA risk according to CHADS2 score in non-valvular AF]]

{|cellpadding="4" dir="ltr"
!"colspan="2"|טבלה 2. סרגל נוסף להערכת הסיכון לשבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים שלא ממקור מסתמי
|-
!colspan="2" |The CHA<sub>2</sub>DS<sub>2</sub>-VASc Score
|-
|Congestive heart failure/Left ventricular systolic dysfunction
|1
|-
|Hypertension
|1
|-
|Age > 75 years
|2
|-
|Diabetes mellitus
|1
|-
|Stroke/TIA/Thromboembolism
|2
|-
|Vascular disease (Myocardial infarction/Peripheral artery disease/Aortic plaque)
|1
|-
|Age - 65-74 years
|1
|-
|Sex - female
|1
|}

<big> גרף 2. הסיכון לדימום כתלות בסרגל HAS-BLED</big>

[[קובץ:HAS-BLED.png|ממוזער|מרכז|600px|Bleeding rates according to the HAS-BLED score in non-valvular a fib
]]

[[קובץ:דמם3.png|ממוזער|מרכז|600px|טבלה 3. סרגל להערכת סיכון לדמם בחולים הסובלים מפרפור פרוזדורים]]

==קו הטיפול המניעתי==

לאור השכיחות העולה של פרפור פרוזדורים והסיכון המוגבר בחולים אלה לשבץ מוח איסכמי, נעשו עבודות מחקריות רבות שבדקו את הטיפולים השונים בהקשר של מניעת שבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים. עבודות אלו היוו את התשתית להנחיות טיפוליות בחולים הללו.

נוגד הקרישה [[Coumadin]]{{כ}} (Warfarin), נוגד של [[ויטמין K]], הוא תכשיר נוגד הקרישה בעל השימוש הנרחב ביותר. זה מספר עשורים הצטבר ניסיון קליני רב בשימוש ב-Coumadin. היא תרופה זולה, עם אפשרות מעקב אחרי הטווח הטיפולי של התרופה על ידי בדיקת המעבדה [[יחס בינלאומי מתוקנן]] (INR{{כ}}, International Normalized Ratio) - הטווח הטיפולי שלה הוא בין 2.0 ל־3.0 - וקיום נוהל (Protocol) מתוקף לתקנון תפקודי הקרישה במידת הצורך בחולים הנוטלים Coumadin. בנוסף, בהסתמך על העבודות השונות, הוכחה יעילותה של תרופה זו במניעת שבץ מוח, עם הפחתת הסיכון היחסי לשבץ מוח בכ־2/3 בהשוואה לאינבו (Placebo) והפחתת הסיכון היחסי לשבץ מוח בכ־40% בהשוואה לטיפול ב-[[t:Acetylsalicylic acid|Aspirin]]{{כ}} (Acetylsalicylic acid){{הערה|שם=הערה8|Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis; Anthitrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2007;146:857-867.}}. מספר עבודות גדולות הדגימו יעילות חד משמעית של Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי הן בהשוואה לטיפול ב-Aspirin והן בהשוואה לטיפול משולב של נוגדי צימות טסיות ־ Aspirin עם [[Clopidogrel]], שאכן מוריד סיכון לשבץ מוח בהשוואה לטיפול ב-Aspirin בלבד, אך פחות יעיל מהטיפול ב-Coumadin{{הערה|שם=הערה9|Connolly SJ, Pogue J, Hart RG, Hohnloser SH, Pfeffer M, Chrolavicius S, Yusuf S. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;360(20):2066-2078.}}.

עם זאת, לשימוש ב-Coumadin יש מספר מגבלות, ביניהן חלון טיפולי צר, עם אירועים איסכמיים מסכני חיים בטווח של תת פעילות (יחס בינלאומי מתוקנן נמוך מ־2.0) ודימומים משמעותיים כולל [[דימום מוחי|דימומים תוך־מוחיים]] בטווח של יתר פעילות (יחס בינלאומי מתוקנן מעל 3.0). איזון חולה בחלון הטיפולי הוא בגדר אתגר, זאת על רקע פעולות גומלין (Interactions) של התרופה עם מזון ועם תרופות אחרות (טבלה מספר 4).

{| cellpadding="4"
! טבלה 4. פעולות גומלין בין-תרופתיות של Coumadin
|-
|-
|
*שינוי בתפקוד הטסיות (למשל,{{כ}} Aspirin, Clopidogrel)
*פגיעה ישירה במערכת העיכול (למשל, [[נוגדי דלקת שאינם סטרואידים]])
*שינוי ביצירת ויטמין K במעי (למשל, [[אנטיביוטיקה]])
*שינוי במטבוליזם של Coumadin{{כ}} [למשל, [[Resprim]] (Co-trimoxazole), [[Metronidazole]], [[Fluconazole]], [[Amiodarone]]]
*הפרעה למעגל של ויטמין K (למשל, [[Paracetamol]])
|-
!Juurlink DN. Drug interactions with warfarin: what clinicians need to know.
|}

הניטור דורש בדיקות דם תכופות. אפילו במסגרת ניסויים קליניים - בהם קיים ניטור הדוק, בחולים בעלי היענות גבוהה לטיפול ולניטור - אחוז החולים הנמצאים בטווח החלון הטיפולי של התרופה נע סביב 60% {{הערה|שם=הערה10|van Walraven C, Jennings A, Oake N, Fergusson D, Forster AJ. The effect of study setting on anticoagulation control: a systematic review and metaregression. Chest. 2006;129;1155-1166.}}{{הערה|שם=הערה11|Baker WL, Cios DA, Sander SD, Coleman CI. Meta-analysis to assess the quality of warfarin control in atrial fibrillation patients in the United States. J Manag Care Pharm. 2009;15(3):244-52.}} (גרף מספר 3). בשל המגבלות הללו, לא מעט חולים ורופאים נמנעים מהשימוש ב-Coumadin.

<big>גרף 3. אחוז החולים המטופלים ב-Coumadin הנמצאים בטווח החלון הטיפולי לפי קבוצות גיל</big>

[[קובץ:Coumadin3.png|ממוזער|מרכז|600px|The VKA warfarin is used in only half of eligible patient with AF]]

בהסתמך על מספר מחקרי סקר ממספר מרכזים בעולם, עולה כי רק כ-50% מהחולים שיש להם הוריה מוחלטת לטיפול נוגד קרישה אכן מטופלים ב-Coumadin. מתוך קבוצה זו, רק כ-55% מהחולים נמצאים בטווח החלון הטיפולי. באוכלוסיית החולים המבוגרים (מעל 80 שנה), שיעור המטופלים נמוך עוד יותר ועומד על כ-40% {{הערה|שם=הערה12|Go A.S., Hylek E.M., Borowsky L.H, Phillips K.A., Selby J.V., Singer D.E. Warfarin Use among Ambulatory Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation: The AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. Ann Intern Med. 1999;131(12):927-934. Ann Inten Med.1999;131:927-934.}},{{הערה|שם=הערה13|Birman-Deych E, Radford MJ, Nilasena DS, Gage BF. Use and effectiveness of warfarin in Medicare beneficiaries with atrial fibrillation. Stroke. 2006;37(4):1070-1074.}}.

המשמעות היא שמספר לא קטן של חולים עם פרפור פרוזדורים לא מטופלים כיאות ונמצאים בסיכון מוגבר ללקות בשבץ מוח איסכמי. בגלל עובדה זו ניסו במשך שנים רבות למצוא תכשירים נוגדי קרישה שיהיו יעילים לפחות כמו ה-Coumadin ובעלי מתאר (Profile) בטיחותי כזה שיהווה חלופה ל-Coumadin ללא המגבלות שלו.

==תרופות נוגדות קרישה חדשות==
{{הפניה לערך מורחב|נוגדי קרישה חדשים למניעת אירוע מוחי בחולים עם פרפור עלייתי - New oral anticoagulants for the prevention of stroke in patient with atrial fibrillation}}

כיום קיימות מספר תרופות נוגדות קרישה חדשות שיכולות להוות חלופה טובה ויעילה לטיפול ב-Coumadin (גרף מספר 4). קבוצת התרופות נוגדות הקרישה החדשות יעילות לפחות כמו Coumadin במניעת אירועים תסחיפיים למוח וגרימת שבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים שלא על רקע בעיה מסתמית. התרופות בטוחות יותר לשימוש, נוטות לגרום פחות דימומים תוך-מוחיים ופחות שבץ מוח דימומי.

תרופות אלו מהוות חלופה אפשרית לחולים רבים שלא קיבלו עד כה טיפול נוגד קרישה או לחולים שבהם היה קושי בטיפול ב-Coumadin בשל פעולות גומלין בין-תרופתיות, פעולות גומלין על רקע מרכיבי מזון, קושי לשמור על ערכי יחס בינלאומי מתוקנן בטווח החלון הטיפולי ו/או קושי בהיענות למעקב מעבדתי.

עבור החולה המסויים, יש לעשות את המרב על מנת להתאים את התרופה המתאימה ביותר עבורו תוך התחשבות במכלול גורמי הסיכון במערכת הלב וכלי הדם, כמו גם בסיכון לדימום.

[[קובץ:Coumadin4.png|ממוזער|מרכז|600px|גרף 4. מערכת הקרישה ואתרי פעילות תרופות נוגדות קרישה]]

להלן נסקור את התרופות החדשות, NOACS -{{כ}} New Anticoagulants:

'''[[t:Pradaxa|Pradaxa]]{{כ}} (Dabigatran)''' - נוגד הקרישה הראשון שקיבל את אישור מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA{{כ}}, Food and Drug Administration), פועל במנגנון עיכוב ישיר של התרומבין (גרף מספר 5). התרופה מופרשת בעיקר על ידי הכליות, בעלת מספר פעולות גומלין עם תרופות אחרות אך ללא פעולות גומלין ידועות עם מזון.
זמן התחלת פעילות מהיר (1-2 שעות), זמן מחצית חיים קצר (12-17 שעות) והיא אינה דורשת ניטור מעבדתי.

מחקר לבדיקת טיפול נוגד קרישה ארוך טווח ב-Pradaxa בהשוואה ל-Coumadin בחולים עם פרפור פרוזדורים (מחקר ה-RE-LY), השתמש בשיטת מחקר פרוספקטיבי, אקראי, פתוח, סמוי (PROBE{{כ}}, Prospective Randomized Open Blinded Endpoint) ובדק את התוצאים בחולים שקיבלו Pradaxa{{כ}} 110 מ"ג (מיליגרם) או 150 מ"ג פעמיים ביום, אל מול חולים שטופלו ב-Coumadin{{הערה|שם=הערה14|Connolly S.J, Ezekowitz M.D, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A et al. Dabigatran Versus Warfarin in Paitents with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2009;361(12):1139-1151.}}. המחקר כלל 18,113 חולים, זמן המעקב הממוצע היה שנתיים, גיל החולים הממוצע היה 71.5 שנים וניקוד ה-CHADS<sub>2</sub> הממוצע היה 2.1 נקודות. שבץ מוח (מכל סוג) ותסחיף מערכתי היו תוצא סופי ראשוני. כל דימום משמעותי היה תוצא ראשוני בהקשר של בטיחות התרופה. Pradaxa, בשני המינונים הנבדקים, היה לא פחות יעיל מ-Coumadin למניעת שבץ מוח ותסחיפים מערכתיים. המינון הגבוה יותר של Pradaxa נמצא יעיל יותר מ-Coumadin במניעת שבץ מוח ותסחיפים מערכתיים. כלומר, Pradaxa בשני המינונים נמצא לא פחות יעיל מ-Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי, כשהמינון הגבוה יותר היה אף יעיל יותר מ-Coumadin. שיעור שבץ מוח דימומי היה משמעותית נמוך יותר בשני המינונים של Pradaxa יחסית ל-Coumadin. השיעור הכללי של דימומים משמעותיים היה נמוך יותר עם המינון הנמוך של Pradaxa, אך לא עם המינון הגבוה יותר.

יש לציין כי שיעור [[דיספפסיה|פרע עיכול]] (Dyspepsia) היה גבוה יותר בחולים שטופלו בשני המינונים של Pradaxa יחסית ל-Coumadin. שיעור התמותה לא היה שונה משמעותית באף מינון, בהשוואה ל-Coumadin, עם נטייה לתמותה פחותה בחולים שטופלו במינון הגבוה. נמצא קשר בין המינון הגבוה של Pradaxa לבין שיעורי [[אוטם שריר הלב|התקפי הלב]] ו[[דימום מדרכי העיכול|דימומים משמעותיים ממערכת העיכול]]{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה15|Uchino K, Hernandez AV. Pradaxa association with higher risk of acute coronary events: meta-analysis of noninferiority randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2012;172(5):397-402.}}.

נערך ניתוח (Analysis) נוסף בתת קבוצה של המחקר - חולים שנכנסו למחקר ושעברו בעבר אירוע איסכמי חולף או שבץ מוח - התוצאות היו דומות לשאר קבוצת המחקר. כלומר, Pradaxa יעיל גם למניעה שניונית של שבץ מוח תסחיפי בחולים עם פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה16|Gage B.F. Can We Rely on RE-LY. N Engl J Med. 2009;361(12):1200-1202.}}. נמצא כי הפרעה ב[[תפקודי כליות|תפקודי כליה]] מעלה סיכון לדימומים בחולים הנוטלים Pradaxa [במחקר ה-RE-LY לא הכניסו חולים עם [[קצב פינוי קראטינין]] (C<sub>cr</sub>{{כ}}, Creatinine clearance rate) פחות מ-30 מילילטר/דקה].

Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום (ובמינון של 75 מ"ג פעמיים ביום בחולים עם [[אי ספיקת כליות|אי ספיקה כלייתית]]) אושר במדינות רבות וכן על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי באוקטובר 2010, למניעה של שבץ מוח וקרישים עורקיים בחולים עם פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה17|Katsnelson M, Sacco R.L., Moscucci M. Progress for stroke prevention with Atrial Fibrillation. Emerge of Alternative Oral Anticoagulats. Stroke 2012;43:1189-1185.}}.

לצורך התאמת מינון התרופה יש לבצע בדיקת תפקודי כליות לפני התחלת הטיפול ב-Pradaxa, ומומלץ לעקוב אחרי תפקודי כליות בזמן השימוש בה.

'''[[Xarelto]]{{כ}} (Rivaroxaban)''' - פועל במנגנון עיכוב ישיר של פקטור Xa (גרף מספר 5). התחלת פעולה תוך כשלוש שעות מהמתן, עם זמן מחצית חיים של 6-10 שעות. 1/3 מהתרופה מופרש בשתן ללא שינוי, 2/3 עוברים קודם פירוק בכבד דרך מספר איזו-אנזימים, ביניהם Cytochrome P450 3A4 {{כ}}(CYP3A4). על רקע הפירוק בכבד, יש מספר פעולות גומלין בין-תרופתיות. בחולים עם קצב פינוי קראטינין קטן מ-30 מילילטר/דקה יש הוריית נגד לתרופה.

במחקר אקראי כפול סמיות בחולים עם פרפור פרוזדורים, ללא הפרעות במסתמים (מחקר ה-ROCKET AF), בוצעה השוואה בין Xarelto במינון של 20 מ"ג ליום (או במינון של 15 מ"ג ליום, בחולים עם פינוי קראטינין של 30-49 מילילטר/דקה) לבין Coumadin{{הערה|שם=הערה18|Manesh R. Patel et al (ROCKET AF investigators). [[t:Rivaroxaban|Rivaroxaban]] Versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(10):;883-891.}}. המחקר כלל 14,264 חולים, זמן המעקב הממוצע היה 1.94 שנים, הגיל הממוצע היה 73 שנים, ו-CHADS<sub>2</sub> ממוצע היה גבוה יחסית למחקרים האחרים - 3.47. מחקר ה-ROCKET-AF נבדל משאר המחקרים בנושא כיוון שהדרישה במחקר הייתה ש-90% מהחולים יהיו בעלי יותר משלושה גורמי סיכון של כלי דם (Vascular) או חוו אירוע תסחיף פקיק בעבר. התוצא הראשוני היה שבץ מוח או אירוע תסחיפי מערכתי. התוצאות הדגימו כי Xarelto אינו פחות יעיל מ-Coumadin. בהפסקת התרופה נצפתה עלייה בשיעור אירועים תסחיפיים. מבחינת מתאר בטיחות, שיעור הדימומים הכללי בשתי קבוצות המחקר היה דומה, אולם שיעור הדימומים שהביאו לתמותה היה מעט נמוך יותר בקבוצת החולים שטופלה ב-Xarelto, בעיקר בשל הירידה בשיעור שבץ מוח דימומי ובשיעור דימומים תוך מוחיים. שיעור דימומים ממערכת העיכול [עליונה, תחתונה, אזור החַלְחֹלֶת (Rectum)] היה גבוה יותר בקבוצת החולים שטופלה ב-Xarelto, כולל דימומים שגרמו לירידת [[המוגלובין]] ו/או צורך בטיפול במנות דם.

בגמר מחקר ה-ROCKET AF, שיעור שבץ מוח איסכמי ו/או תסחיף מערכתי היה גבוה יותר בקרב החולים שהפסיקו את ה-Xarelto ועברו לטיפול ב-Coumadin. יש לציין כי בחולים אלה לקח יותר זמן מהממוצע להגיע ליחס בינלאומי מתוקנן טיפולי, תחת טיפול ב-Coumadin. בנוסף, מדובר בחולים בעלי גורמי סיכון מרובים יותר יחסית לשאר המחקרים, וכמו כן, הגיל הממוצע היה גבוה יותר במחקר זה{{הערה|שם=הערה17}},{{הערה|שם=הערה18}}.

'''[[t:Eliquis|Eliquis]]{{כ}} (Apixaban)''' - תכשיר מעכב ישיר של פקטור Xa (גרף מספר 5). בעל זמינות ביולוגית גבוהה, בעל זמן מחצית חיים של 8-15 שעות ורק 1/4 ממנו מופרש דרך הכליות.

נבדק מחקרית בשני ניסויים קליניים. הראשון, AVERROES, שבדק את ה-Eliquis כנגד Aspirin למניעת שבץ מוח, הוא מחקר כפול סמיות שכלל 5,599 חולים עם פרפור פרוזדורים כרוני שלא יכלו לקבל נוגדי קרישה ממשפחת נוגדי ויטמין K. החולים חולקו לשתי קבוצות, קבוצה אחת טופלה ב-Eliquis {{כ}}5 מ"ג פעמיים ביום (ו-2.5 מ"ג פעמיים ביום במבוגרים, בבעלי מסת גוף ירודה או בחולים עם תפקודי כליה מופרעים) וקבוצה שנייה טופלה ב-Aspirin {{כ}}(81 או 324 מ"ג). הגיל הממוצע של החולים היה 70 שנה. המחקר הופסק לאחר מעקב של 1.1 שנים, בשל עליונות ברורה של ה-Eliquis במניעת שבץ מוח או תסחיפים מערכתיים{{הערה|שם=הערה19|Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener HC, Hart R, Golitsyn S et al. AVERROES Steering Committee and Investigators. ,Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med.2011;;364(9):806-17.}}.

שיעור הדימומים היה דומה בין שתי הקבוצות. בקבוצה שטופלה ב-Eliquis סבלו פחות חולים מתופעות לוואי ופחות חולים הפסיקו טיפול. למעשה, מחקר זה הדגים את בטיחות ויעילות השימוש בטיפול ב-Eliquis {{הערה|שם=הערה17}},{{הערה|שם=הערה19}}.

מחקר שני השווה Eliquis כנגד Coumadin בחולים עם פרפור פרוזדורים (מחקר ה-ARISTOTLE). מחקר זה היה אקראי, כפול סמיות והשווה מתן Eliquis {{כ}}5 מ"ג פעמיים ביום כנגד Coumadin {{הערה|שם=הערה20|Granger C.B, Alexander J, McMurray J.J.V , Lopes R.D, Hylek E.M, Hanna M et al. (ARISTOTLE investigators) . [[t:Apixaban|Apixaban]] versus Warfarin in Patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;361(11):981-992.}}.

המחקר כלל 18,201 חולים עם פרפור פרוזדורים. CHADS<sub>2</sub> ממוצע היה 2.1, זמן המעקב הממוצע היה 1.8 שנים וגיל ממוצע 70 שנה. מתוצאות מחקר ARISTOTLE עולה כי הטיפול ב-Eliquis בהשוואה ל-Coumadin - בחולים עם פרפור פרוזדורים ולפחות גורם סיכון אחד נוסף לשבץ מוח - יעיל יותר במניעת שבץ מוח איסכמי. בקבוצת החולים שנטלה Eliquis נמצאה ירידה משמעותית בשיעור שבץ מוח או תסחיף מערכתי ב-21%, ירידה משמעותית בשיעור דימומים (עם דגש על ירידה משמעותית במספר הדימומים התוך-מוחיים) ב-31%, וירידה בשיעור התמותה ב-11%, בהשוואה לקבוצת החולים שנטלו Coumadin. נתונים אלה אומתו בכל תת אוכלוסיות המחקר.

[[קובץ:Anticoagulants5.png|ממוזער|מרכז|600px|גרף 5. אתרי הפעולה של התרופות נוגדות הקרישה החדשות]]

===השוואה בין התכשירים===

כל שלוש התרופות שנחקרו הראו פחות דימומים תוך מוחיים ופחות שבץ מוח דימומי, בהשוואה ל-Coumadin{{הערה|שם=הערה17}},{{הערה|שם=הערה21|Del Zoppo G.J., Eliasziw M. New Options in Anticoagulation for Atrial Fibrillation. N Engl J Med.2011;365(10):952-952.}}.

Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום הייתה התרופה היחידה שהדגימה שיעור נמוך יותר של שבץ מוח איסכמי, בהשוואה ל-Coumadin, ובכך הראתה עליונות על Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי. בנוסף, שלוש התרופות נוגדת הקרישה בעלות מספר יתרונות על פני ה-Coumadin:
#שלושתן בעלות מתאר פרקמקוקינטי (Pharmacokinetics) יציב
#לשלושתן פחות פעולות גומלין בין-תרופתיות
#שלושתן נטולות פעולות גומלין עם מרכיבי מזון
#בשלושתן לא נדרש ניטור מעבדתי
#שלוש התרופות הדגימו יעילות לא פחותה מזו של Coumadin, אך לעומת זאת הדגימו מתאר בטיחות טוב יותר

כמו בכל התרופות נוגדות הקרישה, דימומים עדיין מהווים בעיה, אך שיעור הדימום התוך-מוחי יורד משמעותית. שימוש ב-Pradaxa ו-Eliquis דורש מתן פעמיים ביום, בעוד Xarelto ניתן לקחת פעם ביום. במחקר ה-RE-LY הודגם שיעור גבוה יותר של דימומים בדרכי העיכול במינון הגבוה ושיעור גבוה של פרע עיכול בשני המינונים של Pradaxa.

===הנחיות קליניות===

מנהל המזון והתרופות האמריקאי אישר Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום, ובמינון של 75 מ"ג פעמיים ביום לחולים עם הפרעה משמעותית בתפקודי הכליות (מינון שלא נבדק במחקר ה-RE-LY).

האיגוד האירופאי לקרדיולוגיה (ESC{{כ}}, European Society of Cardiology) ממליץ על Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום לחולים עם HAS-BLED score בין 0 ל-2 ועל מינון של 110 מ"ג פעמיים ביום בחולים עם HAS-BLED score שווה/גדול מ-3.

Xarelto קיבל את אישור מנהל המזון והתרופות האמריקאי, עם אזהרה לעלייה בסיכון לשבץ מוח בהפסקת התרופה. Eliquis נמצא בשלבי אישור סופיים.

בסקירה שפורסמה ב-16 באוגוסט 2012 בוצעה השוואה בלתי ישירה בין שלוש התרופות נוגדות הקרישה החדשות, זאת בהסתמך על תוצאות שלושת המחקרים (RE-LY, ARISTOTLE, ROCKET-AF).

בהשוואה המתייחסת להפחתת הסיכון לשבץ מוח ולתסחיף מערכתי עלו הממצאים הבאים:
*לא נמצא הבדל בין Eliquis ל-Pradaxa בשני המינונים שנבדקו
*לא נמצא הבדל בין Eliquis ל-Xarelto
*Pradaxa {{כ}}150 מ"ג נמצא יעיל יותר מ-Xarelto ב-26%. כמו כן, Pradaxa בהשוואה ל-Xarelto, הפחית סיכון לשבץ דימומי ב-56% ולשבץ שאינו גורם נכות ב-40%

בהשוואה שמתייחסת להפחתת הסיכון לדימומים:
*Eliquis מפחית את הסיכון ב-26% בהשוואה ל-Pradaxa {{כ}}150 מ"ג, וב-34% בהשוואה ל-Xarelto
*Pradaxa {{כ}}110 מ"ג מפחית את הסיכון ב-23% בהשוואה ל-Xarelto
*לא נמצא הבדל משמעותי בסיכון לדימומים בהשוואה בין Eliquis ל-Pradaxa {{כ}}110 מ"ג כמו גם בין Pradaxa {{כ}}150 מ"ג לבין Xarelto

בהשוואה בין התרופות החדשות כקבוצה אחת לבין Coumadin, התרופות החדשות נמצאו מפחיתות סיכון לשבץ מוח או לתסחיף מערכתי ב-21%, לשבץ מוח ב-23%, לשבץ דימומי ב-53% ולדימומים משמעותיים ב-13%. כמו כן, תרופות אלו נמצאו כמפחיתות הסיכון לתמותה ב-12%, זאת בהשוואה ל-Coumadin.

תוצאות ההשוואה הבלתי ישירה הזו תומכות בעדיפות לשימוש בנוגדי קרישה חדשים על פני Coumadin, אך חשוב להדגיש את המגבלות של שיטת השוואה בלתי ישירה{{הערה|שם=הערה22|Lip GY, Larsen TB, Skj0th F, Rasmussen LH. Indirect comparisons of new oral anticoagulant drugs for efficacy and safety when used for stroke prevention in
atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2012; 60:738-46.}}.

==[[פרפור פרוזדורים - אטימת אוזנית העלייה השמאלית - Atrial fibrillation - left atrial appendage occlusion|אטימת אוזנית העלייה השמאלית]] (Percutaneus Left Atria; Appendage Obliteration)==

מבין החולים עם פרפור פרוזדורים שיפתחו שבץ מוח, ביותר מ-90% מהמקרים השבץ המוחי הוא תוצאה של תסחיף שמקורו מהאוזנית של העלייה השמאלית (LAA{{כ}}, Left Atrial Appendage).

בחולים שבהם אין אפשרות לטיפול נוגד קרישה מסיבה כלשהי, יש חלופה טיפולית בצנתור (אטימת אוזנית העלייה השמאלית). בטיפול זה, מתבצעת אטימת האוזנית על ידי התקן (Device) מיוחד שהוא מעין "כלוב" הבנוי מסגסוגת זיכרון (Nitinol) ומכוסה בקרום מיוחד. ההתקן מוחדר על ידי צַנְתָּר (Catheter) לאוזנית העלייה השמאלית, מתרחב לגודל האוזנית וחוסם אותה ובכך מונע היווצרות קריש דם באוזנית. יש שני התקנים בשימוש: Amplatzer{{כ}} ו-Watchman occlude plug.

שתי עבודות מרכזיות הדגימו את יעילות ההליך. במחקר PLAATO ההליך בוצע ב-73 חולים עם פרפור פרוזדורים שלא יכלו ליטול Coumadin, ובמעקב של חמש שנים נמצא שיעור היארעות שבץ מוח פחות מהצפוי, בהסתמך על CHADS<sub>2</sub> score{{כ}}{{הערה|שם=הערה24|Nakai T, Lesh MD, Gerstenfeld EP, Virmani R, Jones R, Lee RJ. Percutaneous Left Atrial Appendage Occlusion (PLAATO) for Preventing Cardioembolism. Circulation. 2002; 105: 2217-2222.}}. מחקר נוסף היה ה-PROTECT AF שכלל 707 חולים, מתוכם 1/3 טופלו ב-Coumadin ו-2/3 עברו את ההליך של הכנסת התקן לעלייה. התוצאות הדגימו יותר סיבוכים סביב ההליך, אך מבחינת יעילות מניעת שבץ מוח ההתקן נמצא כבעל יעילות דומה לזו של ה-Coumadin{{הערה|שם=הערה25|Holmes DR, Reddy VY, Turi ZG, Doshi SK, Sievert H, Buchbinder M et al. Percutaneous closure of the left atrial appendage versus warfarin therapy for prevention of stroke in patients with atrial fibrillation: a randomised non-inferiority trial. Lancet. 2009;374(9689):534-42.}}.

קיים ניסיון בטיפול בסגירת האוזנית באמצעות טיפול צנתורי, באותם חולים שאצלם קיימת הוריית נגד למתן נוגדי קרישה או שמסיבות שונות אינם יכולים ליטול את התרופות. זוהי חלופה אפשרית בחולים אלה שאין להם הגנה תרופתית כנגד היארעות שבץ מוח תסחיפי מהלב בנוכחות פרפור פרוזדורים.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*Cannon CP, Kohli P. Danger ahead: Watch out for indirect comparisons. J Am Coll Cardiol 2012; 60:738-46.
{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר סיון בלוך, מחלקה נוירולוגית, המרכז הרפואי כרמל, חיפה; פרופ' נתן בורנשטיין, יחידת שבץ מוח, מחלקה נוירולוגית, המרכז הרפואי סוראסקי, תל אביב}}

[[קטגוריה: משפחה ]]
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]
[[קטגוריה: פנימית]]

השפעת הטיפול האסטרוגני על גלי חום והתפתחות שיטיון בגיל המעבר - The effect of estrogen therapy on hot flashes and dementia process during manopause

2016-04-11T12:04:20Z

רותם קנר: /* מחקרים קליניים */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= גלי חום בגיל המעבר – ההשפעה הקוגניטיבית ויעילות מתן אסטרוגן במניעת שיטיון
|שם לועזי= - Menopausal hot flashes – The cognitive effect and the effectiveness of estrogen treatment in preventing dementia
|שמות נוספים=השפעת גלי חום על שינויים בתפקוד המוח בגיל המעבר ויעילות מתן אסטרוגן במניעת דמנציה ומחלת אלצהיימר
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר איתן פאר{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[גיל המעבר]], [[שיטיון]], [[הפרעה קוגניטיבית קלה]]}}
התסמין העיקרי של נשים הנכנסות ל[[גיל המעבר|מנופאוזה]] (Menopause, גיל המעבר) הינו [[גיל המעבר - Menopause#תלונות וזומוטוריות (גלי חום)|גלי חום]].

תדירות גלי החום, כפי שמדווחות נשים, שכיחה בשיעור של 78-84 אחוזים בשנה הראשונה שלאחר הפסקת המחזור (ווסת). אולם, עד 40 אחוזים יתלוננו על גלי חום במהלך השנה שלפני המחזור האחרון, ו-12 אחוזים עוד קודם לכן.

בנוסף, עם הגיל, ישנה נסיגה בתהליכי החשיבה, הזיכרון והעירנות, תהליכים משניים לירידה באסטרוגן. ניתן למנוע תהליכים אלו על ידי טיפול אסטרוגני מוקדם ככל האפשר (עם הפסקת המחזור).

==גלי חום - פתופיזיולוגיה והבנה קלינית==

התופעה הקלסית היא הרגשת חום שעולה מהחזה לצוואר ולפנים, נמשכת כ-15-30 שניות ולפעמים יותר ומלווה בדרך כלל בהזעה פרפוזית. מדידות טמפרטורה של העור או צילומי אינפרא-אדום מדגימות שינויים בטמפרטורה של כחצי מעלה.

גלי החום חולפים בדרך כלל באופן ספונטני תוך 9 חודשים עד 7 שנים מתחילת המנופאוזה, אולם עד 8 אחוזים מהנשים תמשכנה לסבול מגלי חום, בדרגה כלשהי, במהלך כל חייהן.

גלי החום מלווים בדרך כלל בתסמינים מרכזיים נוספים שהעיקרים שבהם הינם [[הפרעות שינה]] ושינויים, לעתים קשים, במצב הרוח (לכיוון ה[[דיכאון|דכאוני]]).

;נקודות לדיון
*מדוע בכלל נוצרים גלי החום?
*מדוע הם נעלמים ספונטנית?
*מדוע, אצל נשים שטופלו הורמונלית והפסיקו, חוזרים גלי החום?
*האם יש משמעות קלינית, מיידית וארוכת טווח, לתופעה של גלי החום?

===הווצרות גלי החום===

באזור ההיפותלמוס מצוי המרכז הטרמוגני המווסת את חום הגוף. כאשר חום הדם המגיע למרכז נמוך מ-36.4 מעלות, מפעיל המרכז מנגנון הגורם לכיווץ כלי דם תת עוריים (העור נהיה קר, כחול והשיער סומר) ולרעד של שרירים, וכך נוצר חום בגוף. כאשר עולה הטמפרטורה על 37.4 מעלות, מופעל מנגנון של הרחבת כלי דם תת-עוריים, דם חם ממרכז הגוף זורם לעור (לצורך כך יש עלייה בדופק ופלפיטציות) והחום מתאייד ישירות או דרך הזעה, כאשר העור נהיה סמוק ואדום (למשל, אחרי [[פעילות גופנית]] ספורטיבית).

קיימים גורמים שונים ברפואה היכולים להתבטא בגלי חום. למשל, [[פאוכרומוציטומה]] (Pheochromocytoma), [[קרצינואיד - Carcinoid|קרצינואיד]] (Carcinoid), [[לוקמיה]] (Leukemia), [[לימפומה]] (Lymphoma), [[גידולי הלבלב|גידולי לבלב]], [[אינסולינומה - Insulinoma|אינסולינומה]] (Insulinoma), [[פעילות יתר של בלוטת התריס - Hyperthyroidism|היפרטירואידיזם]] (Hyperthyroidism) ו[[אפילפסיה]] (Epilepsy). בנוסף, יש לזכור שיש תרופות הגורמות לגלי חום (אלו החוסמות רצפטורי [[אסטרוגן]], במוח), כגון [[t:Evista|Evista]]{{כ}} (Raloxifene),{{כ}} [[t:Tamoxifen|Tamoxifen]] או [[הטיפול הכימי וההורמונלי בסרטן השד - Chemotherapy and hormonal therapy for breast cancer#מעכבי ארומטאז (Aromatase inhibitor, AI)|מעכבי ארומטאז]]. [[אלכוהול]], [[עישון]], [[השמנה|השמנת יתר]] וסביבת מחייה חמה ללא התאמת לבוש מתאים, יכולים גם כן לגרום להזעת יתר ולגלי חום.

במרכז הטרמוגני שבהיפותלמוס נמצאים 2 קולטנים (רצפטורים, Receptors) לסרוטונין: Hydroxytryptamine 1A{{כ}} 5{{כ}} (HT1A{{כ}}-5), {{כ}}2A {{כ}}Hydroxytryptamine {{כ}}5 (HT2A{{כ}}-5). הרצפטור HT1A{{כ}}-5 אחראי על התגובה ההיפוטרמית - הורדת החום. הרצפטור HT2A{{כ}}-5 אחראי על התגובה ההיפרטרמית - גלי החום.

במצבי חסר אסטרוגן יש ירידה בסינתזת ה[[סרוטונין]] וירידה בכמות רצפטורי HT1A{{כ}}-5, לעומת זאת, מספר רצפטורי HT2A{{כ}}-5 נותר ללא שינוי. חוסר איזון זה בין הרצפטורים הוא האחראי לצמצום הטווח שבו מווסתת הטמפרטורה של הגוף, כך שבעלייה מאד קלה, של 2-3 עשיריות המעלה, כבר מופעל המנגנון האמור "לשחרר" את הגוף מ"עודף" החום. כך נוצרים גלי החום.

במתן קפסולה מחקרית לבליעה, בגודל של קפליה של [[טיפול אנטיביוטי|תרופה אנטיביוטית]], שבודקת את הטמפרטורה המרכזית (Core temperature) נמצא שקודם לעלייה בחום העור, כפי שנמדד בזמן גלי החום, יש עלייה בחום הבסיסי בגוף [השערה - יתכן והיא קשורה להפרעה בתפקוד בלוטת התריס או הורמון ה[[קורטיזול]] (Cortisol) כפי שניתן למצוא לעתים קרובות במנופאוזה]. עלייה זו, היא הגוררת את מהלך האירועים הגורמים לגלי החום.

נמצא הבדל משמעותי בין מדידות אובייקטיביות של חום העור או החום המרכזי לבין דווח סובייקטיבי של המטופלת. כלומר מחקרים שבודקים באמצעות שאלונים את תדירות גלי החום יכולים לספק נתונים לא מדויקים עד 30-40 אחוזים מהמספר האמיתי.

===היבט פיזיולוגי להפסקת גלי החום ===

עם השנים, חלה ירידה הדרגתית ועקבית ברצפטורי HT2A{{כ}}-5. קצב ירידת רצפטורים אלה הוא, ככל הנראה, נתון גנטי, אך קשור גם ביצירה פריפרית של אסטרוגן וכנראה גם [[הורמונים אנדרוגניים|אנדרוגן]]. נשים עם BMI{{כ}} (Body Mass Index) גבוה סובלות משמעותית פחות מגלי חום. נשים עם גידולים מפרישי הורמונים אנדרוגניים כמעט ולא סובלות מגלי חום. כמו כן, נתון זה מסביר את הרגישות ההולכת וגוברת עם הגיל לקור והצורך של נשים מבוגרות להתעטף בבגד מחמם גם בקיץ. נוסף על כך, נשים המטופלות בתרופות המשפיעות על ספיגה ומטבוליזם של סרוטונין (כל התרופות המשתייכות לקבוצת [[t:Selective serotonin reuptake inhibitors - N06AB|SSRI's]],{{כ}} Selective Serotonin Reuptake Inhibitor) מציינות ירידה ניכרת בגלי חום.

חשוב לזכור נתון זה, שכן הוא מהווה אלטרנטיבה טיפולית יעילה (עד 64 אחוזים) לטיפול בתסמיני גלי החום בנשים חולות [[סרטן שד]], לדוגמא.

===חזרת גלי החום לאחר הפסקת הטיפול האסטרוגני===

אסטרוגן, לא זו בלבד שהוא מונע את הניוון הפיזיולוגי עם הגיל של רצפטורי גלי החום HT2A{{כ}}-5, אלא אפילו גורם ליצירה מחודשת שלהם. לכן, גם נשים שלא סבלו מגלי חום לפני תחילת הטיפול האסטרוגני (למשל אלו שקיבלו טיפול בתקופת אי סדירות המחזור המאפיינת פרי-מנופאוזה), עם הפסקת האסטרוגן, יחזרו או יתחילו לסבול מגלי חום. אצל רובן, תופעה זו לא תאריך ימים עקב הניוון של אותם רצפטורים עם הגיל.

==גלי חום - מנגנוני פעולה==

*'''פעילות גופנית''' - מעלה רמת גונדוטרופינים ואסטרוגן (בפרימנופאוזה) ובכך מסייעת להוריד את גלי החום. במנופאוזה, היא מעלה רמת אנדורפינים - בעיקר p אנדורפינים, המונעים גלי חום ומשפרים מאד את מצב הרוח הכללי
*'''אנדרוגנים''' - בהיפותלמוס ישנה פעילות ארומטאז ערה ביותר, הגורמת ליצירת אסטרוגן מקומי מאנדרוגנים ולכן הן יעילים להפחתת גלי חום. יתרה מזו, במידה ויש גלי חום מאד עקשניים, שלא מגיבים לטיפול אסטרוגני בלבד, תוספת של אנדרוגנים תסייע לשחרר את האישה מגלי החום
* '''גלי חום למרות טיפול אסטרוגני''' - בכדי לוודא האם לאסטרוגן יש אפקטיביות, עלינו לזכור שאסטרוגן במתן פומי מעלה [[גלובולין קושר הורמוני מין - Sex hormone binding globulin|{{כ}}SHBG]]{{כ}} (Sex Hormone Binding Globulin). חלבון זה קושר תחילה אנדרוגנים, אך במידה ורמת האנדרוגנים נמוכה מדי, הוא קושר את האסטרוגן ולכן רמת האסטרוגן החופשי המגיעה למוח נמוכה מדי. רמה נמוכה איננה מסוגלת למנוע גלי חום. ניתן לוודא תופעה זו על ידי מדידת רמת [[הורמון מעודד הזקיק - Follicle stimulating hormone|{{כ}}FSH]]{{כ}} (Follicle Stimulating Hormone) ואסטרוגן בדם. במידה ורמת FSH גבוהה מ-50 יחידות, הרי שהאסטרוגן החופשי המגיע למוח אינו מספיק לדכא את ה-FSH. רמה בדם של E מעל 80 מעידה על כך שהמינון הניתן אמור היה לבצע את העבודה. היות ואין הדבר כך, המסקנה היא שיש יותר מדי SHBG ופחות מדי אסטרוגן חופשי. במצבים אלה, הורדת המינון האסטרוגני תפחית יצירת SHBG. כתוצאה מכך, יהיה יותר אסטרוגן חופשי שיגיע למוח ואפקטיביות הטיפול תלך ותתגבר. ניתן לצפות שגלי החום יפחתו. במידה וגם זה לא עוזר, יש להוסיף, כאמור, אנדרוגנים
*'''[[היפוגליקמיה]]''' - בזמן ירידת [[סוכר|סוכרים]], כגון במצבי צום, יש התגברות של גלי החום. לכן נמצא שנשים האוכלות ארוחות גדולות ומספר דקות לאחר מכן נכנסות למעין מצב של היפוגליקמיה (Hypoglycemia), סובלות מאד מגלי החום. היפוגליקמיה ביחד עם גלי חום מעלה מאד יצירת פרקורסור לחלבון β אמילואיד במוח. מספר עבודות קושרות תופעה זו להפרעה בהפרשת [[מלטונין - Melatonin|מלטונין]] (Melatonin). נעשו ניסיונות לטפל בתופעה על ידי מתן מלטונין, בהצלחה חלקית בלבד
*'''גלי החום גורמים להפרעות שינה קשות''' - הדבר בא לידי ביטוי בעיקר באותו חלק של השינה שבו אין שנת REM{{כ}} (Rapid Eye Movement). מדובר בחלקו הראשון של הלילה. התלונות הינן של התעוררות מספר פעמים וקושי בהרדמות לאחר מכן. באותו חלק של הלילה בו מתרחשת שנת REM, בחלק השני של הלילה, התופעה פחותה

בזמן גלי חום עולה טמפרטורת הדם. המוח הינו האיבר הרגיש ביותר לשינויים בטמפרטורה שכן חלבוני המוח עוברים דה-נטורציה (פירוק והרס) בחום. לכן, כאשר חום הגוף עולה מידי חובה להורידו, ולא, נגיע לידי אובדן הכרה, [[פרכוסים]], הזיות ואפילו מוות מ[[מכת חום]].

למרות שהמוח הוא האיבר הרגיש ביותר לגלי חום, בהיותו נתון בתוך קופסית עצם, הגולגולת, אין לו יכולת "להזיע" או להיפטר מעודף החום. במקום זאת פועל מנגנון אחר.

לאורך עורקי התרדמת, הקרוטיס (Carotid), בצוואר, נמצאים חיישני חום. כאשר הם קולטים עלייה בטמפרטורת הדם מופעל מיד מנגנון המכווץ אותם חזק, בכדי למנוע אספקת דם חם מדי למוח. המרכזים החיוניים ממשיכים לקבל אספקת דם דרך העורק הבזילארי מאחור, אולם אזורי החשיבה, הזיכרון והתגובות, האזורים הטמפוראליים, הפרייטאליים, ההיפוקמפוס ואחרים, סובלים מחוסר אספקת דם ואנוקסיה (חוסר חימצון, Anoxia) מוחית. ככל שהחום נמשך, כך נמשכת אותה היפוקסיה (ירידה בחמצון, Hypoxia) למוח ומופיעות התופעות המתוארות.

אסטרוגן, לא זו בלבד שהוא מונע גלי חום, אלא אפילו מרחיב את עורקי הקרוטיס ומגביר את זרימת הדם למוח. מספר ניסויים קליניים שבוצעו בעזרת [[PET-CT]]{{כ}} (Positron Emission Tomography–Computed Tomography) הראו שבזמן גלי חום ישנה הפסקת זרימת הדם לאזורים אלה וכאשר ניתן לווריד עירוי עם אסטרוגן, מיד חזרה זרימת הדם למצב התקין.

יש, על כן, צורך לחשוב על גלי החום כעל גורם המפחית זרימת דם תקינה למוח, גורם לאנוקסיה מוחית ולפגיעה הרסנית על תאי עצב במוח.

==השפעת האסטרוגן על פעילות המוח==

אסטרוגן מווסת את מעבר הסוכר למוח. הסוכר, בהיותו הגורם האנרגטי העיקרי של המוח, חיוני לתהליכי חשיבה, זיכרון וערנות. ירידה שלו עם הגיל תורמת לנסיגה בכל התהליכים שהוזכרו.

===מטבוליזם של סוכר===

כפי שנכתב בתחילת מאמר זה, מכיוון שהאסטרוגן מווסת את מעבר הסוכרים למוח, בהיעדרו יש ירידה של עד 40 אחוזים ברמות הסוכר במוח (לפי בדיקות שנערכו בעכברים, חולדות ושפנים). הסוכר הוא החומר האנרגטי החשוב ביותר למוח. ירידה ברמת הסוכר גוררת ירידה ניכרת באנרגיה והאישה מרגישה נטולת חיוניות
(Loss of vitality).

===חידוש נוירונים===

תאי העצב במוח מתחדשים בקצב של כמה מאות מדי שעה. אסטרוגן הוא האחראי על התפתחות והסתעפות דנטריטית (Dendritic), חיבור סינפטי (Synaptic) של נוירון (Neuron) מתעורר לנוירון מתכלה שהולך להעביר, דרך נוירוטרנסמיטורים (Neurotransmitters), את המידע האגור בו לנוירון החדש. רק אז הוא ימות ותאי גליה (Glial cells) יסלקו אותו מהמקום. בכך נשמר רצף התפקוד השכלי.

===הגנה על נוירונים===

בזמן נזק או פגיעה נוירונית במוח, מופעלים תאי האסטרוגליה (Astroglia cells) לצורך הגנה, חידוש ו"החלמת" תאי העצב שנפגעו. לאסטרוגליה ישנה מערכת ארומטאז מפותחת מאד, הנכנסת לפעולה בהתאם לגירוי ציטוקינינים (Cytokinins) המשתחררים בעת גרימת הנזק הנוירוני ומתחילה סינתזה מהירה ומתמשכת של אסטרוגן (מאנדרוגנים הנוצרים בתאים כתוצאה מפירוק [[כולסטרול - Cholesterol|כולסטרול]] המצוי בהם). האסטרוגן שנוצר במקום, מפעיל מספר מערכות שתפקידן לסייע בריפוי ובבלימת הנזק העצבי.

עכברים שעברו מוטציה גנטית (Knock-Out) לחיסול מערכת הארומטאז, מהווים את מודל הניסוי. גרימת נזק לתאי העצב במוח של אותם עכברים, לעומת עכברי ביקורת ללא אותה מוטציה, מראה שוני נרחב ומשמעותי ביכולת המוח לתקן נזקים ולרפא את עצמו.

===תפוצת רצפטורי האסטרוגן במוח===

טבלה 1 ממחישה שחלק נכבד של תפקוד המוח מצוי תחת השפעה של אסטרוגנים. למעשה, האסטרוגנים חיוניים ביותר לתפקוד תקין של פונקציות מוחיות מרובות. לאור זאת, נחשב האסטרוגן כהורמון חיוני ביותר לשמירת תפקוד מוחי תקין. אספקת אסטרוגן למוח האישה תלויה בתפקוד שחלתי תקין. עם הפסקת הפעילות השחלתית נעשית אספקה זו דרך יצירת אסטרוגן מקומית, באמצעות מערכת הארומטאז.
נמצא, שמערכת זו פחותה במוח נשי מאשר גברי (הבדל מגדרי) וזאת מהסיבה הביולוגית של חסר "תיכנון" של הטבע לאריכות החיים ממנה נהנות כיום נשים (תוחלת החיים לפני אך 100 שנים הייתה 46.7 שנים בלבד, כלומר מרבית הנשים נפטרו לפני שהשחלות סיימו את תפקידן הביולוגי). לירידה באספקת אסטרוגן למוח ניתן לייחס ירידה בתפקוד מרבית המערכות המצוינות בטבלה. כן ניתן לראות בה הסבר לתופעות אותן אנו מייחסים כיום כקשורות בזקנה.

טבלה 1. תפוצת רצפטורי האסטרוגן במוח

{| class="wikitable" dir="ltr" width=100%
|-
! BRAIN ZONE !! FUNCTION !! ERα !! ERβ
|-
| 1-Frontal-Cortex || Planning || +/- || ++
|-
| || Behavior || ||
|-
| || Memory || ||
|-
| 2-Temporal-Cortex || Cognition || +/- || +
|-
| || Recognition || ||
|-
| || Memory || ||
|-
| 3-Amygdala || Emotions || +++ || +++
|-
| 4-Hippocampus || Short-term memory || +/- || ++
|-
| 5-Parietal-Cortex || Cognition || +/- || ++
|-
| || Perception || ||
|-
| || Attention || ||
|-
| || Memory || ||
|-
| 6-Occipital- Cortex || Vision || +/- || +
|-
| 7-Cerebellum || Sensory || - || +++
|-
| || Motor-coordination || ||
|-
| 8-Hypothalamus || || ||
|-
| ARC n || Reproduction || +++ || +
|-
| POA n || Sexual behavior || +++ || +++
|-
| SO n || Thermoregulation || - || +++
|-
| PVN n || Appetite || - || +++
|}

===תפקודים נוספים של האסטרוגן במוח===

השרדות נוירונים, התמיינות (Cellular differentiation) תאי עצב לתפקודים שונים, הולכה סינפטית, יצירת נוירוטרנסמיטורים, יכולות למידה וזיכרון - כולם תלויי אסטרוגן בדרגות שונות. קיימת ירידה "טבעית" ביכולת הלמידה, השינון והזיכרון, וכן ביכולות וורבאליות (מילוליות) המיוחסות לגיל.
כמו כן, האסטרוגן מונע [[טרשת|משקעים טרשתיים]] והיצרות כלי דם במוח וגורם להעלאת הסינתזה של חנקן חמצני (Nitric oxide, NO) בדפנות כלי הדם ובכך גרימת הרחבתם ויצירת זרימת דם משופרת לחלקי המוח השונים.

==אסטרוגן ו[[אלצהיימר]]==

68 אחוזים מחולי אלצהיימר הינם נשים. בגיל 60, 1.25 אחוזים מכלל הנשים סובלות מדרגות שונות של המחלה. אחוז זה מכפיל עצמו כל 5 שנים (כלומר 2.5 אחוזים בגיל 65, 5 אחוזים בגיל 70, וכדומה).

למחלת אלצהיימר גורמים רבים מאד, ביניהם גורמים וסקולאריים, דלקתיים, תורשתיים, כתוצאה מטראומה ועוד.

למחלה מספר מאפיינים היסטולוגיים מוחיים, אך ללא ספק הצטברות חלבון β-עמילואיד (Amyloid beta) מהווה את הסמן המובהק ביותר שלה. נמצא, שחלבון זה מתרכז בעיקר במיטוכונדריות (Mitochondria) המרוכזות ברובן בסינפסות והנחוצות לצורך יצירת האנרגיה הדרושה למעבר אינפורמציה תוך סינפטית. בניסויי מעבדה של רקמת תאי עצב מוחיים, הוספה של β-עמילואיד למצע הגידול גורמת לדגנרציה ודיסאוריינטציה של תאי העצב ואובדן מוחלט של ארגון הדנטריטים. מתן אסטרוגן למצע הגידול לפני תוספת β-עמילואיד מנע לחלוטין את הנזק האמור. באופן מיוחד, הגן האסטרוגן על המיטוכונדריות ומנע משקעי החלבון בתוכם ובכך אפשר המשך תפקוד הסינפסות. כמו כן, הגן האסטרוגן מפני הרס, דיסאורגניזציה וניוון תאי העצב שנגרמו על ידי העמילואיד.

לעומת זאת, מתן אסטרוגן לאחר מתן β-עמילואיד לא הצליח כלל להגן על תאי העצב.

ניתן להסיק, לפיכך, כי אסטרוגן אינו יעיל כטיפול במחלה לאחר שכבר החלה, אלא רק כמניעה טרם היווצרותה.

לאסטרוגן תפקידים נוספים במניעת אלצהיימר, ביניהם: הפחתת [[אפוליפופרוטאין]] E {{כ}}(Apolipoprotein E), לו תפקיד בהווצרות משקעי אלצהיימר והפחתת [[אינטרלויקין 6 Interleukin|אינטרלאוקין 6]] {{כ}}(Interleukin 6, IL-6), המשמש כזרז ליצירת משקעי אלצהיימר.

===מחקרים קליניים===

'''מינון''' - בניסוי שבוצע בעכברים שעברו [[כריתת שחלות]], נמצא שמספיק מינון נמוך ביותר (1ngr/kg) בכדי למנוע הצטברות של משקעי עמילואיד במיטוכונדריות. העלאת המינון לא תרמה להגנה נוספת.

'''משך הטיפול''' - כבר אחרי שנה אחת של טיפול אסטרוגני חלה ירידה בשכיחות המחלה באופן קליני בנשים, אך הדבר היה בעל משמעות קלינית הולכת וגוברת ככל שהטיפול ההורמונלי נלקח זמן ממושך יותר. אחרי 10 שנים של נטילת [[טיפול הורמונלי חלופי]], שכיחות מחלת האלצהיימר בקרב אותן נשים הייתה כמעט זהה לזו של גברים.

'''עיתוי''' - רק בנשים שהחלו טיפול הורמונלי לפני סיום המחזור (בתקופה הפרימנופאוזלית, בה מופיעות כבר לנשים רבות תופעות מנופאוזליות) או בנשים שהחלו טיפול הורמונלי מיד עם הפסקת המחזור, נמצאה תועלת קלינית בהפחתת מקרי האלצהיימר. בנשים שהחלו טיפול 10 שנים לאחר המחזור האחרון, לא נמצאה כל הפחתה ביחס לקבוצת הביקורת של נשים שלא השתמשו בטיפול הורמונלי כלל (מחקר MIRAGE, מחקר CACHE COUNTY ועוד). אף במחקר WHI{{כ}} (Women's Health Initiative) בתת המחקר על אלצהיימר (WHIMS STUDY) נמצאה יעילות רק בקבוצה הצעירה, כלומר באלו שהחלו את הטיפול ההורמונלי סביב גיל 50-55. לעומת זאת, לא זו בלבד שלא הייתה כל תועלת, אלא אף נמצא יותר נזק (יותר מקרי אלצהיימר) בכל הקבוצות שהחלו טיפול הורמונלי שנים לאחר המנופאוזה.

==[[דיכאון]]==

ירידה בפעילות אסטרוגנית גורמת לשינויים במצבי הרוח, המתבטאת בעיקר בדיכאון ולעתים בעצבנות יתר. מצבים אלה נצפים עם ירידת רמת האסטרוגן לאחר [[לידה]], ולעתים אף בעת שימוש ב[[אמצעי מניעה|גלולות נגד הריון]]. בתקופת המעבר למנופאוזה מתלוננת נשים רבות (במיוחד כאשר שואלים אותן בצורה מפורשת) על תופעות אלו. היות שמתן תכשירים מקבוצת SSRI יכול לטפל בתופעות אלו ולשפר את מצבן, הרי שההנחה היא שדרך פעולת האסטרוגן במקרים אלו הינה באמצעות וויסות מערכת הסרוטונין.

==אסטרוגן - תפקידים נוספים==

*יצירת [[פרוסטציקלין]] (Prostacyclin) המונע יצירת טרומבוקסאן (Thromboxane), הגורם לאגרגציה (הצטברות) של [[ספירת דם#טסיות-דם (תרומבוציטים או platelets)|טסיות]] ולחסימת כלי דם
*[[נוגד חמצון]] (Antioxidant) אפקטיבי ביותר ומונע את הנזק הנגרם על ידי אוקסידנטים (כגון [[Nicotine|ניקוטין]])
*שיפור ה[[שינה]]

==לסיכום==

לאסטרוגן פעילות ענפה ומגוונת ביותר על המוח. פעילות זו באה להגן על המוח ולאפשר תפקוד מוחי תקין. ניתן לסכם את השפעת האסטרוגן כדלהלן:
*מניעת גלי חום ושיפור זרימת דם למוח
*עידוד וויסות אספקת סוכרים למוח
*מניעת משקעים טרשתיים והיצרות כלי דם במוח
*וויסות ושליטה על מערכת הסרוטונין ומניעת מצבי דיכאון ושינויים נפשיים נוספים
*עלייה בייצור הפרוקורסור הממיס של עמילואיד ובכך מניעה והפחתת החלק הלא ממיס שלו ומניעת הווצרות משקעי β-עמילואיד
*הפחתת אפוליפופרוטאין E, לו תפקיד בהווצרות משקעי אלצהיימר
*הפחתת אינטרלאוקין-6, המשמש כזרז ליצירת משקעי אלצהיימר
*יצירת פרוסטציקלין המונע יצירת טרומבוקסאן (הגורם לאגרגציה של טסיות ולחסימת כלי דם)
*העלאת סינתזה של ניטריק-אוקסיד בדפנות כלי הדם ובכך גרימת הרחבתם ויצירת זרימת דם משופרת לחלקי המוח השונים
*נוגד חמצון אפקטיבי ביותר ומונע את הנזק הנגרם על ידי אוקסידנטים (כגון ניקוטין)
*שיפור השינה

'''יש לזכור:''' קיים "חלון הזדמנויות" לטיפול אסטרוגני. בכדי להשיג את האפקטיביות שלו על המוח, יש להציע את הטיפול האסטרוגני לנשים מוקדם ככל האפשר, עם הפסקת המחזור. האסטרוגן יעיל כל עוד לא נגרמו כבר שינויים ניווניים במוח, והרסני במתן לאחר מכן.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר איתן פאר, מנהל מרפאת גיל המעבר ורופא בכיר במחלקת נשים ויולדות, הקריה הרפואית לבריאות האדם רמב"ם, חיפה}}

<center>'''פורסם בכתב עת רפואי בנושא גיל המעבר, ספטמבר 2009, גיליון מס' 12, Themedical'''</center>

[[קטגוריה: גריאטריה]]
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]
[[קטגוריה: נשים]]
[[קטגוריה: פסיכיאטריה]]
[[קטגוריה: Themedical]]

השפעת הטיפול האסטרוגני על גלי חום והתפתחות שיטיון בגיל המעבר - The effect of estrogen therapy on hot flashes and dementia process during manopause

2016-04-11T11:57:35Z

רותם קנר: /* השפעת האסטרוגן על פעילות המוח */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= גלי חום בגיל המעבר – ההשפעה הקוגניטיבית ויעילות מתן אסטרוגן במניעת שיטיון
|שם לועזי= - Menopausal hot flashes – The cognitive effect and the effectiveness of estrogen treatment in preventing dementia
|שמות נוספים=השפעת גלי חום על שינויים בתפקוד המוח בגיל המעבר ויעילות מתן אסטרוגן במניעת דמנציה ומחלת אלצהיימר
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר איתן פאר{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[גיל המעבר]], [[שיטיון]], [[הפרעה קוגניטיבית קלה]]}}
התסמין העיקרי של נשים הנכנסות ל[[גיל המעבר|מנופאוזה]] (Menopause, גיל המעבר) הינו [[גיל המעבר - Menopause#תלונות וזומוטוריות (גלי חום)|גלי חום]].

תדירות גלי החום, כפי שמדווחות נשים, שכיחה בשיעור של 78-84 אחוזים בשנה הראשונה שלאחר הפסקת המחזור (ווסת). אולם, עד 40 אחוזים יתלוננו על גלי חום במהלך השנה שלפני המחזור האחרון, ו-12 אחוזים עוד קודם לכן.

בנוסף, עם הגיל, ישנה נסיגה בתהליכי החשיבה, הזיכרון והעירנות, תהליכים משניים לירידה באסטרוגן. ניתן למנוע תהליכים אלו על ידי טיפול אסטרוגני מוקדם ככל האפשר (עם הפסקת המחזור).

==גלי חום - פתופיזיולוגיה והבנה קלינית==

התופעה הקלסית היא הרגשת חום שעולה מהחזה לצוואר ולפנים, נמשכת כ-15-30 שניות ולפעמים יותר ומלווה בדרך כלל בהזעה פרפוזית. מדידות טמפרטורה של העור או צילומי אינפרא-אדום מדגימות שינויים בטמפרטורה של כחצי מעלה.

גלי החום חולפים בדרך כלל באופן ספונטני תוך 9 חודשים עד 7 שנים מתחילת המנופאוזה, אולם עד 8 אחוזים מהנשים תמשכנה לסבול מגלי חום, בדרגה כלשהי, במהלך כל חייהן.

גלי החום מלווים בדרך כלל בתסמינים מרכזיים נוספים שהעיקרים שבהם הינם [[הפרעות שינה]] ושינויים, לעתים קשים, במצב הרוח (לכיוון ה[[דיכאון|דכאוני]]).

;נקודות לדיון
*מדוע בכלל נוצרים גלי החום?
*מדוע הם נעלמים ספונטנית?
*מדוע, אצל נשים שטופלו הורמונלית והפסיקו, חוזרים גלי החום?
*האם יש משמעות קלינית, מיידית וארוכת טווח, לתופעה של גלי החום?

===הווצרות גלי החום===

באזור ההיפותלמוס מצוי המרכז הטרמוגני המווסת את חום הגוף. כאשר חום הדם המגיע למרכז נמוך מ-36.4 מעלות, מפעיל המרכז מנגנון הגורם לכיווץ כלי דם תת עוריים (העור נהיה קר, כחול והשיער סומר) ולרעד של שרירים, וכך נוצר חום בגוף. כאשר עולה הטמפרטורה על 37.4 מעלות, מופעל מנגנון של הרחבת כלי דם תת-עוריים, דם חם ממרכז הגוף זורם לעור (לצורך כך יש עלייה בדופק ופלפיטציות) והחום מתאייד ישירות או דרך הזעה, כאשר העור נהיה סמוק ואדום (למשל, אחרי [[פעילות גופנית]] ספורטיבית).

קיימים גורמים שונים ברפואה היכולים להתבטא בגלי חום. למשל, [[פאוכרומוציטומה]] (Pheochromocytoma), [[קרצינואיד - Carcinoid|קרצינואיד]] (Carcinoid), [[לוקמיה]] (Leukemia), [[לימפומה]] (Lymphoma), [[גידולי הלבלב|גידולי לבלב]], [[אינסולינומה - Insulinoma|אינסולינומה]] (Insulinoma), [[פעילות יתר של בלוטת התריס - Hyperthyroidism|היפרטירואידיזם]] (Hyperthyroidism) ו[[אפילפסיה]] (Epilepsy). בנוסף, יש לזכור שיש תרופות הגורמות לגלי חום (אלו החוסמות רצפטורי [[אסטרוגן]], במוח), כגון [[t:Evista|Evista]]{{כ}} (Raloxifene),{{כ}} [[t:Tamoxifen|Tamoxifen]] או [[הטיפול הכימי וההורמונלי בסרטן השד - Chemotherapy and hormonal therapy for breast cancer#מעכבי ארומטאז (Aromatase inhibitor, AI)|מעכבי ארומטאז]]. [[אלכוהול]], [[עישון]], [[השמנה|השמנת יתר]] וסביבת מחייה חמה ללא התאמת לבוש מתאים, יכולים גם כן לגרום להזעת יתר ולגלי חום.

במרכז הטרמוגני שבהיפותלמוס נמצאים 2 קולטנים (רצפטורים, Receptors) לסרוטונין: Hydroxytryptamine 1A{{כ}} 5{{כ}} (HT1A{{כ}}-5), {{כ}}2A {{כ}}Hydroxytryptamine {{כ}}5 (HT2A{{כ}}-5). הרצפטור HT1A{{כ}}-5 אחראי על התגובה ההיפוטרמית - הורדת החום. הרצפטור HT2A{{כ}}-5 אחראי על התגובה ההיפרטרמית - גלי החום.

במצבי חסר אסטרוגן יש ירידה בסינתזת ה[[סרוטונין]] וירידה בכמות רצפטורי HT1A{{כ}}-5, לעומת זאת, מספר רצפטורי HT2A{{כ}}-5 נותר ללא שינוי. חוסר איזון זה בין הרצפטורים הוא האחראי לצמצום הטווח שבו מווסתת הטמפרטורה של הגוף, כך שבעלייה מאד קלה, של 2-3 עשיריות המעלה, כבר מופעל המנגנון האמור "לשחרר" את הגוף מ"עודף" החום. כך נוצרים גלי החום.

במתן קפסולה מחקרית לבליעה, בגודל של קפליה של [[טיפול אנטיביוטי|תרופה אנטיביוטית]], שבודקת את הטמפרטורה המרכזית (Core temperature) נמצא שקודם לעלייה בחום העור, כפי שנמדד בזמן גלי החום, יש עלייה בחום הבסיסי בגוף [השערה - יתכן והיא קשורה להפרעה בתפקוד בלוטת התריס או הורמון ה[[קורטיזול]] (Cortisol) כפי שניתן למצוא לעתים קרובות במנופאוזה]. עלייה זו, היא הגוררת את מהלך האירועים הגורמים לגלי החום.

נמצא הבדל משמעותי בין מדידות אובייקטיביות של חום העור או החום המרכזי לבין דווח סובייקטיבי של המטופלת. כלומר מחקרים שבודקים באמצעות שאלונים את תדירות גלי החום יכולים לספק נתונים לא מדויקים עד 30-40 אחוזים מהמספר האמיתי.

===היבט פיזיולוגי להפסקת גלי החום ===

עם השנים, חלה ירידה הדרגתית ועקבית ברצפטורי HT2A{{כ}}-5. קצב ירידת רצפטורים אלה הוא, ככל הנראה, נתון גנטי, אך קשור גם ביצירה פריפרית של אסטרוגן וכנראה גם [[הורמונים אנדרוגניים|אנדרוגן]]. נשים עם BMI{{כ}} (Body Mass Index) גבוה סובלות משמעותית פחות מגלי חום. נשים עם גידולים מפרישי הורמונים אנדרוגניים כמעט ולא סובלות מגלי חום. כמו כן, נתון זה מסביר את הרגישות ההולכת וגוברת עם הגיל לקור והצורך של נשים מבוגרות להתעטף בבגד מחמם גם בקיץ. נוסף על כך, נשים המטופלות בתרופות המשפיעות על ספיגה ומטבוליזם של סרוטונין (כל התרופות המשתייכות לקבוצת [[t:Selective serotonin reuptake inhibitors - N06AB|SSRI's]],{{כ}} Selective Serotonin Reuptake Inhibitor) מציינות ירידה ניכרת בגלי חום.

חשוב לזכור נתון זה, שכן הוא מהווה אלטרנטיבה טיפולית יעילה (עד 64 אחוזים) לטיפול בתסמיני גלי החום בנשים חולות [[סרטן שד]], לדוגמא.

===חזרת גלי החום לאחר הפסקת הטיפול האסטרוגני===

אסטרוגן, לא זו בלבד שהוא מונע את הניוון הפיזיולוגי עם הגיל של רצפטורי גלי החום HT2A{{כ}}-5, אלא אפילו גורם ליצירה מחודשת שלהם. לכן, גם נשים שלא סבלו מגלי חום לפני תחילת הטיפול האסטרוגני (למשל אלו שקיבלו טיפול בתקופת אי סדירות המחזור המאפיינת פרי-מנופאוזה), עם הפסקת האסטרוגן, יחזרו או יתחילו לסבול מגלי חום. אצל רובן, תופעה זו לא תאריך ימים עקב הניוון של אותם רצפטורים עם הגיל.

==גלי חום - מנגנוני פעולה==

*'''פעילות גופנית''' - מעלה רמת גונדוטרופינים ואסטרוגן (בפרימנופאוזה) ובכך מסייעת להוריד את גלי החום. במנופאוזה, היא מעלה רמת אנדורפינים - בעיקר p אנדורפינים, המונעים גלי חום ומשפרים מאד את מצב הרוח הכללי
*'''אנדרוגנים''' - בהיפותלמוס ישנה פעילות ארומטאז ערה ביותר, הגורמת ליצירת אסטרוגן מקומי מאנדרוגנים ולכן הן יעילים להפחתת גלי חום. יתרה מזו, במידה ויש גלי חום מאד עקשניים, שלא מגיבים לטיפול אסטרוגני בלבד, תוספת של אנדרוגנים תסייע לשחרר את האישה מגלי החום
* '''גלי חום למרות טיפול אסטרוגני''' - בכדי לוודא האם לאסטרוגן יש אפקטיביות, עלינו לזכור שאסטרוגן במתן פומי מעלה [[גלובולין קושר הורמוני מין - Sex hormone binding globulin|{{כ}}SHBG]]{{כ}} (Sex Hormone Binding Globulin). חלבון זה קושר תחילה אנדרוגנים, אך במידה ורמת האנדרוגנים נמוכה מדי, הוא קושר את האסטרוגן ולכן רמת האסטרוגן החופשי המגיעה למוח נמוכה מדי. רמה נמוכה איננה מסוגלת למנוע גלי חום. ניתן לוודא תופעה זו על ידי מדידת רמת [[הורמון מעודד הזקיק - Follicle stimulating hormone|{{כ}}FSH]]{{כ}} (Follicle Stimulating Hormone) ואסטרוגן בדם. במידה ורמת FSH גבוהה מ-50 יחידות, הרי שהאסטרוגן החופשי המגיע למוח אינו מספיק לדכא את ה-FSH. רמה בדם של E מעל 80 מעידה על כך שהמינון הניתן אמור היה לבצע את העבודה. היות ואין הדבר כך, המסקנה היא שיש יותר מדי SHBG ופחות מדי אסטרוגן חופשי. במצבים אלה, הורדת המינון האסטרוגני תפחית יצירת SHBG. כתוצאה מכך, יהיה יותר אסטרוגן חופשי שיגיע למוח ואפקטיביות הטיפול תלך ותתגבר. ניתן לצפות שגלי החום יפחתו. במידה וגם זה לא עוזר, יש להוסיף, כאמור, אנדרוגנים
*'''[[היפוגליקמיה]]''' - בזמן ירידת [[סוכר|סוכרים]], כגון במצבי צום, יש התגברות של גלי החום. לכן נמצא שנשים האוכלות ארוחות גדולות ומספר דקות לאחר מכן נכנסות למעין מצב של היפוגליקמיה (Hypoglycemia), סובלות מאד מגלי החום. היפוגליקמיה ביחד עם גלי חום מעלה מאד יצירת פרקורסור לחלבון β אמילואיד במוח. מספר עבודות קושרות תופעה זו להפרעה בהפרשת [[מלטונין - Melatonin|מלטונין]] (Melatonin). נעשו ניסיונות לטפל בתופעה על ידי מתן מלטונין, בהצלחה חלקית בלבד
*'''גלי החום גורמים להפרעות שינה קשות''' - הדבר בא לידי ביטוי בעיקר באותו חלק של השינה שבו אין שנת REM{{כ}} (Rapid Eye Movement). מדובר בחלקו הראשון של הלילה. התלונות הינן של התעוררות מספר פעמים וקושי בהרדמות לאחר מכן. באותו חלק של הלילה בו מתרחשת שנת REM, בחלק השני של הלילה, התופעה פחותה

בזמן גלי חום עולה טמפרטורת הדם. המוח הינו האיבר הרגיש ביותר לשינויים בטמפרטורה שכן חלבוני המוח עוברים דה-נטורציה (פירוק והרס) בחום. לכן, כאשר חום הגוף עולה מידי חובה להורידו, ולא, נגיע לידי אובדן הכרה, [[פרכוסים]], הזיות ואפילו מוות מ[[מכת חום]].

למרות שהמוח הוא האיבר הרגיש ביותר לגלי חום, בהיותו נתון בתוך קופסית עצם, הגולגולת, אין לו יכולת "להזיע" או להיפטר מעודף החום. במקום זאת פועל מנגנון אחר.

לאורך עורקי התרדמת, הקרוטיס (Carotid), בצוואר, נמצאים חיישני חום. כאשר הם קולטים עלייה בטמפרטורת הדם מופעל מיד מנגנון המכווץ אותם חזק, בכדי למנוע אספקת דם חם מדי למוח. המרכזים החיוניים ממשיכים לקבל אספקת דם דרך העורק הבזילארי מאחור, אולם אזורי החשיבה, הזיכרון והתגובות, האזורים הטמפוראליים, הפרייטאליים, ההיפוקמפוס ואחרים, סובלים מחוסר אספקת דם ואנוקסיה (חוסר חימצון, Anoxia) מוחית. ככל שהחום נמשך, כך נמשכת אותה היפוקסיה (ירידה בחמצון, Hypoxia) למוח ומופיעות התופעות המתוארות.

אסטרוגן, לא זו בלבד שהוא מונע גלי חום, אלא אפילו מרחיב את עורקי הקרוטיס ומגביר את זרימת הדם למוח. מספר ניסויים קליניים שבוצעו בעזרת [[PET-CT]]{{כ}} (Positron Emission Tomography–Computed Tomography) הראו שבזמן גלי חום ישנה הפסקת זרימת הדם לאזורים אלה וכאשר ניתן לווריד עירוי עם אסטרוגן, מיד חזרה זרימת הדם למצב התקין.

יש, על כן, צורך לחשוב על גלי החום כעל גורם המפחית זרימת דם תקינה למוח, גורם לאנוקסיה מוחית ולפגיעה הרסנית על תאי עצב במוח.

==השפעת האסטרוגן על פעילות המוח==

אסטרוגן מווסת את מעבר הסוכר למוח. הסוכר, בהיותו הגורם האנרגטי העיקרי של המוח, חיוני לתהליכי חשיבה, זיכרון וערנות. ירידה שלו עם הגיל תורמת לנסיגה בכל התהליכים שהוזכרו.

===מטבוליזם של סוכר===

כפי שנכתב בתחילת מאמר זה, מכיוון שהאסטרוגן מווסת את מעבר הסוכרים למוח, בהיעדרו יש ירידה של עד 40 אחוזים ברמות הסוכר במוח (לפי בדיקות שנערכו בעכברים, חולדות ושפנים). הסוכר הוא החומר האנרגטי החשוב ביותר למוח. ירידה ברמת הסוכר גוררת ירידה ניכרת באנרגיה והאישה מרגישה נטולת חיוניות
(Loss of vitality).

===חידוש נוירונים===

תאי העצב במוח מתחדשים בקצב של כמה מאות מדי שעה. אסטרוגן הוא האחראי על התפתחות והסתעפות דנטריטית (Dendritic), חיבור סינפטי (Synaptic) של נוירון (Neuron) מתעורר לנוירון מתכלה שהולך להעביר, דרך נוירוטרנסמיטורים (Neurotransmitters), את המידע האגור בו לנוירון החדש. רק אז הוא ימות ותאי גליה (Glial cells) יסלקו אותו מהמקום. בכך נשמר רצף התפקוד השכלי.

===הגנה על נוירונים===

בזמן נזק או פגיעה נוירונית במוח, מופעלים תאי האסטרוגליה (Astroglia cells) לצורך הגנה, חידוש ו"החלמת" תאי העצב שנפגעו. לאסטרוגליה ישנה מערכת ארומטאז מפותחת מאד, הנכנסת לפעולה בהתאם לגירוי ציטוקינינים (Cytokinins) המשתחררים בעת גרימת הנזק הנוירוני ומתחילה סינתזה מהירה ומתמשכת של אסטרוגן (מאנדרוגנים הנוצרים בתאים כתוצאה מפירוק [[כולסטרול - Cholesterol|כולסטרול]] המצוי בהם). האסטרוגן שנוצר במקום, מפעיל מספר מערכות שתפקידן לסייע בריפוי ובבלימת הנזק העצבי.

עכברים שעברו מוטציה גנטית (Knock-Out) לחיסול מערכת הארומטאז, מהווים את מודל הניסוי. גרימת נזק לתאי העצב במוח של אותם עכברים, לעומת עכברי ביקורת ללא אותה מוטציה, מראה שוני נרחב ומשמעותי ביכולת המוח לתקן נזקים ולרפא את עצמו.

===תפוצת רצפטורי האסטרוגן במוח===

טבלה 1 ממחישה שחלק נכבד של תפקוד המוח מצוי תחת השפעה של אסטרוגנים. למעשה, האסטרוגנים חיוניים ביותר לתפקוד תקין של פונקציות מוחיות מרובות. לאור זאת, נחשב האסטרוגן כהורמון חיוני ביותר לשמירת תפקוד מוחי תקין. אספקת אסטרוגן למוח האישה תלויה בתפקוד שחלתי תקין. עם הפסקת הפעילות השחלתית נעשית אספקה זו דרך יצירת אסטרוגן מקומית, באמצעות מערכת הארומטאז.
נמצא, שמערכת זו פחותה במוח נשי מאשר גברי (הבדל מגדרי) וזאת מהסיבה הביולוגית של חסר "תיכנון" של הטבע לאריכות החיים ממנה נהנות כיום נשים (תוחלת החיים לפני אך 100 שנים הייתה 46.7 שנים בלבד, כלומר מרבית הנשים נפטרו לפני שהשחלות סיימו את תפקידן הביולוגי). לירידה באספקת אסטרוגן למוח ניתן לייחס ירידה בתפקוד מרבית המערכות המצוינות בטבלה. כן ניתן לראות בה הסבר לתופעות אותן אנו מייחסים כיום כקשורות בזקנה.

טבלה 1. תפוצת רצפטורי האסטרוגן במוח

{| class="wikitable" dir="ltr" width=100%
|-
! BRAIN ZONE !! FUNCTION !! ERα !! ERβ
|-
| 1-Frontal-Cortex || Planning || +/- || ++
|-
| || Behavior || ||
|-
| || Memory || ||
|-
| 2-Temporal-Cortex || Cognition || +/- || +
|-
| || Recognition || ||
|-
| || Memory || ||
|-
| 3-Amygdala || Emotions || +++ || +++
|-
| 4-Hippocampus || Short-term memory || +/- || ++
|-
| 5-Parietal-Cortex || Cognition || +/- || ++
|-
| || Perception || ||
|-
| || Attention || ||
|-
| || Memory || ||
|-
| 6-Occipital- Cortex || Vision || +/- || +
|-
| 7-Cerebellum || Sensory || - || +++
|-
| || Motor-coordination || ||
|-
| 8-Hypothalamus || || ||
|-
| ARC n || Reproduction || +++ || +
|-
| POA n || Sexual behavior || +++ || +++
|-
| SO n || Thermoregulation || - || +++
|-
| PVN n || Appetite || - || +++
|}

===תפקודים נוספים של האסטרוגן במוח===

השרדות נוירונים, התמיינות (Cellular differentiation) תאי עצב לתפקודים שונים, הולכה סינפטית, יצירת נוירוטרנסמיטורים, יכולות למידה וזיכרון - כולם תלויי אסטרוגן בדרגות שונות. קיימת ירידה "טבעית" ביכולת הלמידה, השינון והזיכרון, וכן ביכולות וורבאליות (מילוליות) המיוחסות לגיל.
כמו כן, האסטרוגן מונע [[טרשת|משקעים טרשתיים]] והיצרות כלי דם במוח וגורם להעלאת הסינתזה של חנקן חמצני (Nitric oxide, NO) בדפנות כלי הדם ובכך גרימת הרחבתם ויצירת זרימת דם משופרת לחלקי המוח השונים.

==אסטרוגן ו[[אלצהיימר]]==

68 אחוזים מחולי אלצהיימר הינם נשים. בגיל 60, 1.25 אחוזים מכלל הנשים סובלות מדרגות שונות של המחלה. אחוז זה מכפיל עצמו כל 5 שנים (כלומר 2.5 אחוזים בגיל 65, 5 אחוזים בגיל 70, וכדומה).

למחלת אלצהיימר גורמים רבים מאד, ביניהם גורמים וסקולאריים, דלקתיים, תורשתיים, כתוצאה מטראומה ועוד.

למחלה מספר מאפיינים היסטולוגיים מוחיים, אך ללא ספק הצטברות חלבון β-עמילואיד (Amyloid beta) מהווה את הסמן המובהק ביותר שלה. נמצא, שחלבון זה מתרכז בעיקר במיטוכונדריות (Mitochondria) המרוכזות ברובן בסינפסות והנחוצות לצורך יצירת האנרגיה הדרושה למעבר אינפורמציה תוך סינפטית. בניסויי מעבדה של רקמת תאי עצב מוחיים, הוספה של β-עמילואיד למצע הגידול גורמת לדגנרציה ודיסאוריינטציה של תאי העצב ואובדן מוחלט של ארגון הדנטריטים. מתן אסטרוגן למצע הגידול לפני תוספת β-עמילואיד מנע לחלוטין את הנזק האמור. באופן מיוחד, הגן האסטרוגן על המיטוכונדריות ומנע משקעי החלבון בתוכם ובכך אפשר המשך תפקוד הסינפסות. כמו כן, הגן האסטרוגן מפני הרס, דיסאורגניזציה וניוון תאי העצב שנגרמו על ידי העמילואיד.

לעומת זאת, מתן אסטרוגן לאחר מתן β-עמילואיד לא הצליח כלל להגן על תאי העצב.

ניתן להסיק, לפיכך, כי אסטרוגן אינו יעיל כטיפול במחלה לאחר שכבר החלה, אלא רק כמניעה טרם היווצרותה.

לאסטרוגן תפקידים נוספים במניעת אלצהיימר, ביניהם: הפחתת [[אפוליפופרוטאין]] E {{כ}}(Apolipoprotein E), לו תפקיד בהווצרות משקעי אלצהיימר והפחתת [[אינטרלויקין 6 Interleukin|אינטרלאוקין 6]] {{כ}}(Interleukin 6, IL-6), המשמש כזרז ליצירת משקעי אלצהיימר.

===מחקרים קליניים===

'''מינון''' - בניסוי שבוצע בעכברים שעברו [[כריתת שחלות]], נמצא שמספיק מינון נמוך ביותר (1ngr/kg) בכדי למנוע הצטברות של משקעי עמילואיד במיטוכונדריות. העלאת המינון לא תרמה להגנה נוספת.

'''משך הטיפול''' - כבר אחרי שנה אחת של טיפול אסטרוגני חלה ירידה בשכיחות המחלה באופן קליני בנשים, אך הדבר היה בעל משמעות קלינית הולכת וגוברת ככל שהטיפול ההורמונלי נלקח זמן ממושך יותר. אחרי 10 שנים של נטילת [[טיפול הורמונלי חלופי]], שכיחות מחלת האלצהיימר בקרב אותן נשים הייתה כמעט זהה לזו של גברים.

'''עיתוי''' - רק בנשים שהחלו טיפול הורמונלי לפני סיום המחזור (בתקופה הפרימנופאוזלית, בה מופיעות כבר לנשים רבות תופעות מנופאוזליות) או בנשים שהחלו טיפול הורמונלי מיד עם הפסקת המחזור, נמצאה תועלת קלינית בהפחתת מקרי האלצהיימר. בנשים שהחלו טיפול 10 שנים לאחר המחזור האחרון, לא נמצאה כל הפחתה ביחס לקבוצת הביקורת של נשים שלא השתמשו בטיפול הורמונלי כלל (מחקר MIRAGE, מחקר CACHE COUNTY ועוד). אף במחקר WHI{{כ}} (Women's Health Initiative) בתת המחקר על אלצהיימר (WHIMS STUDY) נמצאה יעילות רק בקבוצה הצעירה, כלומר באלו שהחלו את הטיפול ההורמונלי סביב גיל 55-50. לעומת זאת, לא זו בלבד שלא הייתה כל תועלת, אלא אף נמצא יותר נזק (יותר מקרי אלצהיימר) בכל הקבוצות שהחלו טיפול הורמונלי שנים לאחר המנופאוזה.

==[[דיכאון]]==

ירידה בפעילות אסטרוגנית גורמת לשינויים במצבי הרוח, המתבטאת בעיקר בדיכאון ולעתים בעצבנות יתר. מצבים אלה נצפים עם ירידת רמת האסטרוגן לאחר [[לידה]], ולעתים אף בעת שימוש ב[[אמצעי מניעה|גלולות נגד הריון]]. בתקופת המעבר למנופאוזה מתלוננת נשים רבות (במיוחד כאשר שואלים אותן בצורה מפורשת) על תופעות אלו. היות שמתן תכשירים מקבוצת SSRI יכול לטפל בתופעות אלו ולשפר את מצבן, הרי שההנחה היא שדרך פעולת האסטרוגן במקרים אלו הינה באמצעות וויסות מערכת הסרוטונין.

==אסטרוגן - תפקידים נוספים==

*יצירת [[פרוסטציקלין]] (Prostacyclin) המונע יצירת טרומבוקסאן (Thromboxane), הגורם לאגרגציה (הצטברות) של [[ספירת דם#טסיות-דם (תרומבוציטים או platelets)|טסיות]] ולחסימת כלי דם
*[[נוגד חמצון]] (Antioxidant) אפקטיבי ביותר ומונע את הנזק הנגרם על ידי אוקסידנטים (כגון [[Nicotine|ניקוטין]])
*שיפור ה[[שינה]]

==לסיכום==

לאסטרוגן פעילות ענפה ומגוונת ביותר על המוח. פעילות זו באה להגן על המוח ולאפשר תפקוד מוחי תקין. ניתן לסכם את השפעת האסטרוגן כדלהלן:
*מניעת גלי חום ושיפור זרימת דם למוח
*עידוד וויסות אספקת סוכרים למוח
*מניעת משקעים טרשתיים והיצרות כלי דם במוח
*וויסות ושליטה על מערכת הסרוטונין ומניעת מצבי דיכאון ושינויים נפשיים נוספים
*עלייה בייצור הפרוקורסור הממיס של עמילואיד ובכך מניעה והפחתת החלק הלא ממיס שלו ומניעת הווצרות משקעי β-עמילואיד
*הפחתת אפוליפופרוטאין E, לו תפקיד בהווצרות משקעי אלצהיימר
*הפחתת אינטרלאוקין-6, המשמש כזרז ליצירת משקעי אלצהיימר
*יצירת פרוסטציקלין המונע יצירת טרומבוקסאן (הגורם לאגרגציה של טסיות ולחסימת כלי דם)
*העלאת סינתזה של ניטריק-אוקסיד בדפנות כלי הדם ובכך גרימת הרחבתם ויצירת זרימת דם משופרת לחלקי המוח השונים
*נוגד חמצון אפקטיבי ביותר ומונע את הנזק הנגרם על ידי אוקסידנטים (כגון ניקוטין)
*שיפור השינה

'''יש לזכור:''' קיים "חלון הזדמנויות" לטיפול אסטרוגני. בכדי להשיג את האפקטיביות שלו על המוח, יש להציע את הטיפול האסטרוגני לנשים מוקדם ככל האפשר, עם הפסקת המחזור. האסטרוגן יעיל כל עוד לא נגרמו כבר שינויים ניווניים במוח, והרסני במתן לאחר מכן.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר איתן פאר, מנהל מרפאת גיל המעבר ורופא בכיר במחלקת נשים ויולדות, הקריה הרפואית לבריאות האדם רמב"ם, חיפה}}

<center>'''פורסם בכתב עת רפואי בנושא גיל המעבר, ספטמבר 2009, גיליון מס' 12, Themedical'''</center>

[[קטגוריה: גריאטריה]]
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]
[[קטגוריה: נשים]]
[[קטגוריה: פסיכיאטריה]]
[[קטגוריה: Themedical]]

השפעת הטיפול האסטרוגני על גלי חום והתפתחות שיטיון בגיל המעבר - The effect of estrogen therapy on hot flashes and dementia process during manopause

2016-04-11T11:38:53Z

רותם קנר: /* גלי חום - מנגנוני פעולה */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= גלי חום בגיל המעבר – ההשפעה הקוגניטיבית ויעילות מתן אסטרוגן במניעת שיטיון
|שם לועזי= - Menopausal hot flashes – The cognitive effect and the effectiveness of estrogen treatment in preventing dementia
|שמות נוספים=השפעת גלי חום על שינויים בתפקוד המוח בגיל המעבר ויעילות מתן אסטרוגן במניעת דמנציה ומחלת אלצהיימר
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר איתן פאר{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[גיל המעבר]], [[שיטיון]], [[הפרעה קוגניטיבית קלה]]}}
התסמין העיקרי של נשים הנכנסות ל[[גיל המעבר|מנופאוזה]] (Menopause, גיל המעבר) הינו [[גיל המעבר - Menopause#תלונות וזומוטוריות (גלי חום)|גלי חום]].

תדירות גלי החום, כפי שמדווחות נשים, שכיחה בשיעור של 78-84 אחוזים בשנה הראשונה שלאחר הפסקת המחזור (ווסת). אולם, עד 40 אחוזים יתלוננו על גלי חום במהלך השנה שלפני המחזור האחרון, ו-12 אחוזים עוד קודם לכן.

בנוסף, עם הגיל, ישנה נסיגה בתהליכי החשיבה, הזיכרון והעירנות, תהליכים משניים לירידה באסטרוגן. ניתן למנוע תהליכים אלו על ידי טיפול אסטרוגני מוקדם ככל האפשר (עם הפסקת המחזור).

==גלי חום - פתופיזיולוגיה והבנה קלינית==

התופעה הקלסית היא הרגשת חום שעולה מהחזה לצוואר ולפנים, נמשכת כ-15-30 שניות ולפעמים יותר ומלווה בדרך כלל בהזעה פרפוזית. מדידות טמפרטורה של העור או צילומי אינפרא-אדום מדגימות שינויים בטמפרטורה של כחצי מעלה.

גלי החום חולפים בדרך כלל באופן ספונטני תוך 9 חודשים עד 7 שנים מתחילת המנופאוזה, אולם עד 8 אחוזים מהנשים תמשכנה לסבול מגלי חום, בדרגה כלשהי, במהלך כל חייהן.

גלי החום מלווים בדרך כלל בתסמינים מרכזיים נוספים שהעיקרים שבהם הינם [[הפרעות שינה]] ושינויים, לעתים קשים, במצב הרוח (לכיוון ה[[דיכאון|דכאוני]]).

;נקודות לדיון
*מדוע בכלל נוצרים גלי החום?
*מדוע הם נעלמים ספונטנית?
*מדוע, אצל נשים שטופלו הורמונלית והפסיקו, חוזרים גלי החום?
*האם יש משמעות קלינית, מיידית וארוכת טווח, לתופעה של גלי החום?

===הווצרות גלי החום===

באזור ההיפותלמוס מצוי המרכז הטרמוגני המווסת את חום הגוף. כאשר חום הדם המגיע למרכז נמוך מ-36.4 מעלות, מפעיל המרכז מנגנון הגורם לכיווץ כלי דם תת עוריים (העור נהיה קר, כחול והשיער סומר) ולרעד של שרירים, וכך נוצר חום בגוף. כאשר עולה הטמפרטורה על 37.4 מעלות, מופעל מנגנון של הרחבת כלי דם תת-עוריים, דם חם ממרכז הגוף זורם לעור (לצורך כך יש עלייה בדופק ופלפיטציות) והחום מתאייד ישירות או דרך הזעה, כאשר העור נהיה סמוק ואדום (למשל, אחרי [[פעילות גופנית]] ספורטיבית).

קיימים גורמים שונים ברפואה היכולים להתבטא בגלי חום. למשל, [[פאוכרומוציטומה]] (Pheochromocytoma), [[קרצינואיד - Carcinoid|קרצינואיד]] (Carcinoid), [[לוקמיה]] (Leukemia), [[לימפומה]] (Lymphoma), [[גידולי הלבלב|גידולי לבלב]], [[אינסולינומה - Insulinoma|אינסולינומה]] (Insulinoma), [[פעילות יתר של בלוטת התריס - Hyperthyroidism|היפרטירואידיזם]] (Hyperthyroidism) ו[[אפילפסיה]] (Epilepsy). בנוסף, יש לזכור שיש תרופות הגורמות לגלי חום (אלו החוסמות רצפטורי [[אסטרוגן]], במוח), כגון [[t:Evista|Evista]]{{כ}} (Raloxifene),{{כ}} [[t:Tamoxifen|Tamoxifen]] או [[הטיפול הכימי וההורמונלי בסרטן השד - Chemotherapy and hormonal therapy for breast cancer#מעכבי ארומטאז (Aromatase inhibitor, AI)|מעכבי ארומטאז]]. [[אלכוהול]], [[עישון]], [[השמנה|השמנת יתר]] וסביבת מחייה חמה ללא התאמת לבוש מתאים, יכולים גם כן לגרום להזעת יתר ולגלי חום.

במרכז הטרמוגני שבהיפותלמוס נמצאים 2 קולטנים (רצפטורים, Receptors) לסרוטונין: Hydroxytryptamine 1A{{כ}} 5{{כ}} (HT1A{{כ}}-5), {{כ}}2A {{כ}}Hydroxytryptamine {{כ}}5 (HT2A{{כ}}-5). הרצפטור HT1A{{כ}}-5 אחראי על התגובה ההיפוטרמית - הורדת החום. הרצפטור HT2A{{כ}}-5 אחראי על התגובה ההיפרטרמית - גלי החום.

במצבי חסר אסטרוגן יש ירידה בסינתזת ה[[סרוטונין]] וירידה בכמות רצפטורי HT1A{{כ}}-5, לעומת זאת, מספר רצפטורי HT2A{{כ}}-5 נותר ללא שינוי. חוסר איזון זה בין הרצפטורים הוא האחראי לצמצום הטווח שבו מווסתת הטמפרטורה של הגוף, כך שבעלייה מאד קלה, של 2-3 עשיריות המעלה, כבר מופעל המנגנון האמור "לשחרר" את הגוף מ"עודף" החום. כך נוצרים גלי החום.

במתן קפסולה מחקרית לבליעה, בגודל של קפליה של [[טיפול אנטיביוטי|תרופה אנטיביוטית]], שבודקת את הטמפרטורה המרכזית (Core temperature) נמצא שקודם לעלייה בחום העור, כפי שנמדד בזמן גלי החום, יש עלייה בחום הבסיסי בגוף [השערה - יתכן והיא קשורה להפרעה בתפקוד בלוטת התריס או הורמון ה[[קורטיזול]] (Cortisol) כפי שניתן למצוא לעתים קרובות במנופאוזה]. עלייה זו, היא הגוררת את מהלך האירועים הגורמים לגלי החום.

נמצא הבדל משמעותי בין מדידות אובייקטיביות של חום העור או החום המרכזי לבין דווח סובייקטיבי של המטופלת. כלומר מחקרים שבודקים באמצעות שאלונים את תדירות גלי החום יכולים לספק נתונים לא מדויקים עד 30-40 אחוזים מהמספר האמיתי.

===היבט פיזיולוגי להפסקת גלי החום ===

עם השנים, חלה ירידה הדרגתית ועקבית ברצפטורי HT2A{{כ}}-5. קצב ירידת רצפטורים אלה הוא, ככל הנראה, נתון גנטי, אך קשור גם ביצירה פריפרית של אסטרוגן וכנראה גם [[הורמונים אנדרוגניים|אנדרוגן]]. נשים עם BMI{{כ}} (Body Mass Index) גבוה סובלות משמעותית פחות מגלי חום. נשים עם גידולים מפרישי הורמונים אנדרוגניים כמעט ולא סובלות מגלי חום. כמו כן, נתון זה מסביר את הרגישות ההולכת וגוברת עם הגיל לקור והצורך של נשים מבוגרות להתעטף בבגד מחמם גם בקיץ. נוסף על כך, נשים המטופלות בתרופות המשפיעות על ספיגה ומטבוליזם של סרוטונין (כל התרופות המשתייכות לקבוצת [[t:Selective serotonin reuptake inhibitors - N06AB|SSRI's]],{{כ}} Selective Serotonin Reuptake Inhibitor) מציינות ירידה ניכרת בגלי חום.

חשוב לזכור נתון זה, שכן הוא מהווה אלטרנטיבה טיפולית יעילה (עד 64 אחוזים) לטיפול בתסמיני גלי החום בנשים חולות [[סרטן שד]], לדוגמא.

===חזרת גלי החום לאחר הפסקת הטיפול האסטרוגני===

אסטרוגן, לא זו בלבד שהוא מונע את הניוון הפיזיולוגי עם הגיל של רצפטורי גלי החום HT2A{{כ}}-5, אלא אפילו גורם ליצירה מחודשת שלהם. לכן, גם נשים שלא סבלו מגלי חום לפני תחילת הטיפול האסטרוגני (למשל אלו שקיבלו טיפול בתקופת אי סדירות המחזור המאפיינת פרי-מנופאוזה), עם הפסקת האסטרוגן, יחזרו או יתחילו לסבול מגלי חום. אצל רובן, תופעה זו לא תאריך ימים עקב הניוון של אותם רצפטורים עם הגיל.

==גלי חום - מנגנוני פעולה==

*'''פעילות גופנית''' - מעלה רמת גונדוטרופינים ואסטרוגן (בפרימנופאוזה) ובכך מסייעת להוריד את גלי החום. במנופאוזה, היא מעלה רמת אנדורפינים - בעיקר p אנדורפינים, המונעים גלי חום ומשפרים מאד את מצב הרוח הכללי
*'''אנדרוגנים''' - בהיפותלמוס ישנה פעילות ארומטאז ערה ביותר, הגורמת ליצירת אסטרוגן מקומי מאנדרוגנים ולכן הן יעילים להפחתת גלי חום. יתרה מזו, במידה ויש גלי חום מאד עקשניים, שלא מגיבים לטיפול אסטרוגני בלבד, תוספת של אנדרוגנים תסייע לשחרר את האישה מגלי החום
* '''גלי חום למרות טיפול אסטרוגני''' - בכדי לוודא האם לאסטרוגן יש אפקטיביות, עלינו לזכור שאסטרוגן במתן פומי מעלה [[גלובולין קושר הורמוני מין - Sex hormone binding globulin|{{כ}}SHBG]]{{כ}} (Sex Hormone Binding Globulin). חלבון זה קושר תחילה אנדרוגנים, אך במידה ורמת האנדרוגנים נמוכה מדי, הוא קושר את האסטרוגן ולכן רמת האסטרוגן החופשי המגיעה למוח נמוכה מדי. רמה נמוכה איננה מסוגלת למנוע גלי חום. ניתן לוודא תופעה זו על ידי מדידת רמת [[הורמון מעודד הזקיק - Follicle stimulating hormone|{{כ}}FSH]]{{כ}} (Follicle Stimulating Hormone) ואסטרוגן בדם. במידה ורמת FSH גבוהה מ-50 יחידות, הרי שהאסטרוגן החופשי המגיע למוח אינו מספיק לדכא את ה-FSH. רמה בדם של E מעל 80 מעידה על כך שהמינון הניתן אמור היה לבצע את העבודה. היות ואין הדבר כך, המסקנה היא שיש יותר מדי SHBG ופחות מדי אסטרוגן חופשי. במצבים אלה, הורדת המינון האסטרוגני תפחית יצירת SHBG. כתוצאה מכך, יהיה יותר אסטרוגן חופשי שיגיע למוח ואפקטיביות הטיפול תלך ותתגבר. ניתן לצפות שגלי החום יפחתו. במידה וגם זה לא עוזר, יש להוסיף, כאמור, אנדרוגנים
*'''[[היפוגליקמיה]]''' - בזמן ירידת [[סוכר|סוכרים]], כגון במצבי צום, יש התגברות של גלי החום. לכן נמצא שנשים האוכלות ארוחות גדולות ומספר דקות לאחר מכן נכנסות למעין מצב של היפוגליקמיה (Hypoglycemia), סובלות מאד מגלי החום. היפוגליקמיה ביחד עם גלי חום מעלה מאד יצירת פרקורסור לחלבון β אמילואיד במוח. מספר עבודות קושרות תופעה זו להפרעה בהפרשת [[מלטונין - Melatonin|מלטונין]] (Melatonin). נעשו ניסיונות לטפל בתופעה על ידי מתן מלטונין, בהצלחה חלקית בלבד
*'''גלי החום גורמים להפרעות שינה קשות''' - הדבר בא לידי ביטוי בעיקר באותו חלק של השינה שבו אין שנת REM{{כ}} (Rapid Eye Movement). מדובר בחלקו הראשון של הלילה. התלונות הינן של התעוררות מספר פעמים וקושי בהרדמות לאחר מכן. באותו חלק של הלילה בו מתרחשת שנת REM, בחלק השני של הלילה, התופעה פחותה

בזמן גלי חום עולה טמפרטורת הדם. המוח הינו האיבר הרגיש ביותר לשינויים בטמפרטורה שכן חלבוני המוח עוברים דה-נטורציה (פירוק והרס) בחום. לכן, כאשר חום הגוף עולה מידי חובה להורידו, ולא, נגיע לידי אובדן הכרה, [[פרכוסים]], הזיות ואפילו מוות מ[[מכת חום]].

למרות שהמוח הוא האיבר הרגיש ביותר לגלי חום, בהיותו נתון בתוך קופסית עצם, הגולגולת, אין לו יכולת "להזיע" או להיפטר מעודף החום. במקום זאת פועל מנגנון אחר.

לאורך עורקי התרדמת, הקרוטיס (Carotid), בצוואר, נמצאים חיישני חום. כאשר הם קולטים עלייה בטמפרטורת הדם מופעל מיד מנגנון המכווץ אותם חזק, בכדי למנוע אספקת דם חם מדי למוח. המרכזים החיוניים ממשיכים לקבל אספקת דם דרך העורק הבזילארי מאחור, אולם אזורי החשיבה, הזיכרון והתגובות, האזורים הטמפוראליים, הפרייטאליים, ההיפוקמפוס ואחרים, סובלים מחוסר אספקת דם ואנוקסיה (חוסר חימצון, Anoxia) מוחית. ככל שהחום נמשך, כך נמשכת אותה היפוקסיה (ירידה בחמצון, Hypoxia) למוח ומופיעות התופעות המתוארות.

אסטרוגן, לא זו בלבד שהוא מונע גלי חום, אלא אפילו מרחיב את עורקי הקרוטיס ומגביר את זרימת הדם למוח. מספר ניסויים קליניים שבוצעו בעזרת [[PET-CT]]{{כ}} (Positron Emission Tomography–Computed Tomography) הראו שבזמן גלי חום ישנה הפסקת זרימת הדם לאזורים אלה וכאשר ניתן לווריד עירוי עם אסטרוגן, מיד חזרה זרימת הדם למצב התקין.

יש, על כן, צורך לחשוב על גלי החום כעל גורם המפחית זרימת דם תקינה למוח, גורם לאנוקסיה מוחית ולפגיעה הרסנית על תאי עצב במוח.

==השפעת האסטרוגן על פעילות המוח==

אסטרוגן מווסת את מעבר הסוכר למוח. הסוכר, בהיותו הגורם האנרגטי העיקרי של המוח, חיוני לתהליכי חשיבה, זיכרון וערנות. ירידה שלו עם הגיל תורמת לנסיגה בכל התהליכים שהוזכרו.

===מטבוליזם של סוכר===

כפי שנכתב בתחילת מאמר זה, מכיוון שהאסטרוגן מווסת את מעבר הסוכרים למוח, בהיעדרו יש ירידה של עד 40 אחוזים ברמות הסוכר במוח (לפי בדיקות שנערכו בעכברים, חולדות ושפנים). הסוכר הוא החומר האנרגטי החשוב ביותר למוח. ירידה ברמת הסוכר גוררת ירידה ניכרת באנרגיה והאישה מרגישה נטולת חיוניות
(Loss of vitality).

===חידוש נוירונים===

תאי העצב במוח מתחדשים בקצב של כמה מאות מדי שעה. אסטרוגן הוא האחראי על התפתחות והסתעפות דנטריטית (Dendritic), חיבור סינפטי (Synaptic) של נוירון (Neuron) מתעורר לנוירון מתכלה שהולך להעביר, דרך נוירוטרנסמיטורים (Neurotransmitters), את המידע האגור בו לנוירון החדש. רק אז הוא ימות ותאי גליה (Glial cells) יסלקו אותו מהמקום. בכך נשמר רצף התפקוד השכלי.

===הגנה על נוירונים===

בזמן נזק או פגיעה נוירונית במוח, מופעלים תאי האסטרוגליה (Astroglia cells) לצורך הגנה, חידוש ו"החלמת" תאי העצב שנפגעו. לאסטרוגליה ישנה מערכת ארומטאז מפותחת מאד, הנכנסת לפעולה בהתאם לגירוי ציטוקינינים (Cytokinins) המשתחררים בעת גרימת הנזק הנוירוני ומתחילה סינתזה מהירה ומתמשכת של אסטרוגן (מאנדרוגנים הנוצרים בתאים כתוצאה מפירוק [[כולסטרול - Cholesterol|כולסטרול]] המצוי בהם). האסטרוגן שנוצר במקום, מפעיל מספר מערכות שתפקידן לסייע בריפוי ובבלימת הנזק העצבי.

עכברים שעברו מוטציה גנטית (Knock-Out) לחיסול מערכת הארומטאז, מהווים את מודל הניסוי. גרימת נזק לתאי העצב במוח של אותם עכברים, לעומת עכברי ביקורת ללא אותה מוטציה, מראה שוני נרחב ומשמעותי ביכולת המוח לתקן נזקים ולרפא את עצמו.

===תפוצת רצפטורי האסטרוגן במוח===

טבלה 1 ממחישה שחלק נכבד של תפקוד המוח מצוי תחת השפעה של אסטרוגנים. למעשה, האסטרוגנים חיוניים ביותר לתפקוד תקין של פונקציות מוחיות מרובות. לאור זאת, נחשב האסטרוגן כהורמון חיוני ביותר לשמירת תפקוד מוחי תקין. אספקת אסטרוגן למוח האישה תלויה בתפקוד שחלתי תקין. עם הפסקת הפעילות השחלתית נעשית אספקה זו דרך יצירת אסטרוגן מקומית, באמצעות מערכת הארומטאז.
נמצא, שמערכת זו פחותה במוח נשי מאשר גברי (הבדל מגדרי) וזאת מהסיבה הביולוגית של חסר "תיכנון" של הטבע לאריכות החיים ממנה נהנות כיום נשים (תוחלת החיים לפני אך 100 שנים הייתה 46.7 שנים בלבד, כלומר מרבית הנשים נפטרו לפני שהשחלות סיימו את תפקידן הביולוגי). לירידה באספקת אסטרוגן למוח ניתן לייחס ירידה בתפקוד מרבית המערכות המצוינות בטבלה. כן ניתן לראות בה הסבר לתופעות אותן אנו מייחסים כיום כקשורות בזקנה.

טבלה 1. תפוצת רצפטורי האסטרוגן במוח

{| class="wikitable" dir="ltr" width=100%
|-
! BRAIN ZONE !! FUNCTION !! ERα !! ERβ
|-
| 1-Frontal-Cortex || Planning || +/- || ++
|-
| || Behavior || ||
|-
| || Memory || ||
|-
| 2-Temporal-Cortex || Cognition || +/- || +
|-
| || Recognition || ||
|-
| || Memory || ||
|-
| 3-Amygdala || Emotions || +++ || +++
|-
| 4-Hippocampus || Short-term memory || +/- || ++
|-
| 5-Parietal-Cortex || Cognition || +/- || ++
|-
| || Perception || ||
|-
| || Attention || ||
|-
| || Memory || ||
|-
| 6-Occipital- Cortex || Vision || +/- || +
|-
| 7-Cerebellum || Sensory || - || +++
|-
| || Motor-coordination || ||
|-
| 8-Hypothalamus || || ||
|-
| ARC n || Reproduction || +++ || +
|-
| POA n || Sexual behavior || +++ || +++
|-
| SO n || Thermoregulation || - || +++
|-
| PVN n || Appetite || - || +++
|}

===תפקודים נוספים של האסטרוגן במוח===

השרדות נוירונים, התמיינות (Cellular differentiation) תאי עצב לתפקודים שונים, הולכה סינפטית, יצירת נוירוטרנסמיטורים, יכולות למידה וזיכרון - כולם תלויי אסטרוגן בדרגות שונות. קיימת ירידה "טבעית" ביכולת הלמידה, השינון והזיכרון, וכן ביכולות וורבאליות (מילוליות) המיוחסות לגיל.
כמו כן, האסטרוגן מונע [[טרשת|משקעים טרשתיים]] והיצרות כלי דם במוח וגורם להעלאת הסינתזה של חנקן חמצני (Nitric oxide, NO) בדפנות כלי הדם ובכך גרימת הרחבתם ויצירת זרימת דם משופרת לחלקי המוח השונים.

==אסטרוגן ו[[אלצהיימר]]==

68 אחוזים מחולי אלצהיימר הינם נשים. בגיל 60, 1.25 אחוזים מכלל הנשים סובלות מדרגות שונות של המחלה. אחוז זה מכפיל עצמו כל 5 שנים (כלומר 2.5 אחוזים בגיל 65, 5 אחוזים בגיל 70, וכדומה).

למחלת אלצהיימר גורמים רבים מאד, ביניהם גורמים וסקולאריים, דלקתיים, תורשתיים, כתוצאה מטראומה ועוד.

למחלה מספר מאפיינים היסטולוגיים מוחיים, אך ללא ספק הצטברות חלבון β-עמילואיד (Amyloid beta) מהווה את הסמן המובהק ביותר שלה. נמצא, שחלבון זה מתרכז בעיקר במיטוכונדריות (Mitochondria) המרוכזות ברובן בסינפסות והנחוצות לצורך יצירת האנרגיה הדרושה למעבר אינפורמציה תוך סינפטית. בניסויי מעבדה של רקמת תאי עצב מוחיים, הוספה של β-עמילואיד למצע הגידול גורמת לדגנרציה ודיסאוריינטציה של תאי העצב ואובדן מוחלט של ארגון הדנטריטים. מתן אסטרוגן למצע הגידול לפני תוספת β-עמילואיד מנע לחלוטין את הנזק האמור. באופן מיוחד, הגן האסטרוגן על המיטוכונדריות ומנע משקעי החלבון בתוכם ובכך אפשר המשך תפקוד הסינפסות. כמו כן, הגן האסטרוגן מפני הרס, דיסאורגניזציה וניוון תאי העצב שנגרמו על ידי העמילואיד.

לעומת זאת, מתן אסטרוגן לאחר מתן β-עמילואיד לא הצליח כלל להגן על תאי העצב.

ניתן להסיק, לפיכך, כי אסטרוגן אינו יעיל כטיפול במחלה לאחר שכבר החלה, אלא רק כמניעה טרם היווצרותה.

לאסטרוגן תפקידים נוספים במניעת אלצהיימר, ביניהם: הפחתת [[אפוליפופרוטאין]] E {{כ}}(Apolipoprotein E), לו תפקיד בהווצרות משקעי אלצהיימר והפחתת [[אינטרלויקין 6 Interleukin|אינטרלאוקין 6]] {{כ}}(Interleukin 6, IL-6), המשמש כזרז ליצירת משקעי אלצהיימר.

===מחקרים קליניים===

'''מינון''' - בניסוי שבוצע בעכברים שעברו [[כריתת שחלות]], נמצא שמספיק מינון נמוך ביותר (1ngr/kg) בכדי למנוע הצטברות של משקעי עמילואיד במיטוכונדריות. העלאת המינון לא תרמה להגנה נוספת.

'''משך הטיפול''' - כבר אחרי שנה אחת של טיפול אסטרוגני חלה ירידה בשכיחות המחלה באופן קליני בנשים, אך הדבר היה בעל משמעות קלינית הולכת וגוברת ככל שהטיפול ההורמונלי נלקח זמן ממושך יותר. אחרי 10 שנים של נטילת [[טיפול הורמונלי חלופי]], שכיחות מחלת האלצהיימר בקרב אותן נשים הייתה כמעט זהה לזו של גברים.

'''עיתוי''' - רק בנשים שהחלו טיפול הורמונלי לפני סיום המחזור (בתקופה הפרימנופאוזלית, בה מופיעות כבר לנשים רבות תופעות מנופאוזליות) או בנשים שהחלו טיפול הורמונלי מיד עם הפסקת המחזור, נמצאה תועלת קלינית בהפחתת מקרי האלצהיימר. בנשים שהחלו טיפול 10 שנים לאחר המחזור האחרון, לא נמצאה כל הפחתה ביחס לקבוצת הביקורת של נשים שלא השתמשו בטיפול הורמונלי כלל (מחקר MIRAGE, מחקר CACHE COUNTY ועוד). אף במחקר WHI{{כ}} (Women's Health Initiative) בתת המחקר על אלצהיימר (WHIMS STUDY) נמצאה יעילות רק בקבוצה הצעירה, כלומר באלו שהחלו את הטיפול ההורמונלי סביב גיל 55-50. לעומת זאת, לא זו בלבד שלא הייתה כל תועלת, אלא אף נמצא יותר נזק (יותר מקרי אלצהיימר) בכל הקבוצות שהחלו טיפול הורמונלי שנים לאחר המנופאוזה.

==[[דיכאון]]==

ירידה בפעילות אסטרוגנית גורמת לשינויים במצבי הרוח, המתבטאת בעיקר בדיכאון ולעתים בעצבנות יתר. מצבים אלה נצפים עם ירידת רמת האסטרוגן לאחר [[לידה]], ולעתים אף בעת שימוש ב[[אמצעי מניעה|גלולות נגד הריון]]. בתקופת המעבר למנופאוזה מתלוננת נשים רבות (במיוחד כאשר שואלים אותן בצורה מפורשת) על תופעות אלו. היות שמתן תכשירים מקבוצת SSRI יכול לטפל בתופעות אלו ולשפר את מצבן, הרי שההנחה היא שדרך פעולת האסטרוגן במקרים אלו הינה באמצעות וויסות מערכת הסרוטונין.

==אסטרוגן - תפקידים נוספים==

*יצירת [[פרוסטציקלין]] (Prostacyclin) המונע יצירת טרומבוקסאן (Thromboxane), הגורם לאגרגציה (הצטברות) של [[ספירת דם#טסיות-דם (תרומבוציטים או platelets)|טסיות]] ולחסימת כלי דם
*[[נוגד חמצון]] (Antioxidant) אפקטיבי ביותר ומונע את הנזק הנגרם על ידי אוקסידנטים (כגון [[Nicotine|ניקוטין]])
*שיפור ה[[שינה]]

==לסיכום==

לאסטרוגן פעילות ענפה ומגוונת ביותר על המוח. פעילות זו באה להגן על המוח ולאפשר תפקוד מוחי תקין. ניתן לסכם את השפעת האסטרוגן כדלהלן:
*מניעת גלי חום ושיפור זרימת דם למוח
*עידוד וויסות אספקת סוכרים למוח
*מניעת משקעים טרשתיים והיצרות כלי דם במוח
*וויסות ושליטה על מערכת הסרוטונין ומניעת מצבי דיכאון ושינויים נפשיים נוספים
*עלייה בייצור הפרוקורסור הממיס של עמילואיד ובכך מניעה והפחתת החלק הלא ממיס שלו ומניעת הווצרות משקעי β-עמילואיד
*הפחתת אפוליפופרוטאין E, לו תפקיד בהווצרות משקעי אלצהיימר
*הפחתת אינטרלאוקין-6, המשמש כזרז ליצירת משקעי אלצהיימר
*יצירת פרוסטציקלין המונע יצירת טרומבוקסאן (הגורם לאגרגציה של טסיות ולחסימת כלי דם)
*העלאת סינתזה של ניטריק-אוקסיד בדפנות כלי הדם ובכך גרימת הרחבתם ויצירת זרימת דם משופרת לחלקי המוח השונים
*נוגד חמצון אפקטיבי ביותר ומונע את הנזק הנגרם על ידי אוקסידנטים (כגון ניקוטין)
*שיפור השינה

'''יש לזכור:''' קיים "חלון הזדמנויות" לטיפול אסטרוגני. בכדי להשיג את האפקטיביות שלו על המוח, יש להציע את הטיפול האסטרוגני לנשים מוקדם ככל האפשר, עם הפסקת המחזור. האסטרוגן יעיל כל עוד לא נגרמו כבר שינויים ניווניים במוח, והרסני במתן לאחר מכן.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר איתן פאר, מנהל מרפאת גיל המעבר ורופא בכיר במחלקת נשים ויולדות, הקריה הרפואית לבריאות האדם רמב"ם, חיפה}}

<center>'''פורסם בכתב עת רפואי בנושא גיל המעבר, ספטמבר 2009, גיליון מס' 12, Themedical'''</center>

[[קטגוריה: גריאטריה]]
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]
[[קטגוריה: נשים]]
[[קטגוריה: פסיכיאטריה]]
[[קטגוריה: Themedical]]

השפעת הטיפול האסטרוגני על גלי חום והתפתחות שיטיון בגיל המעבר - The effect of estrogen therapy on hot flashes and dementia process during manopause

2016-04-11T11:29:00Z

רותם קנר: /* הווצרות גלי החום */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= גלי חום בגיל המעבר – ההשפעה הקוגניטיבית ויעילות מתן אסטרוגן במניעת שיטיון
|שם לועזי= - Menopausal hot flashes – The cognitive effect and the effectiveness of estrogen treatment in preventing dementia
|שמות נוספים=השפעת גלי חום על שינויים בתפקוד המוח בגיל המעבר ויעילות מתן אסטרוגן במניעת דמנציה ומחלת אלצהיימר
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר איתן פאר{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[גיל המעבר]], [[שיטיון]], [[הפרעה קוגניטיבית קלה]]}}
התסמין העיקרי של נשים הנכנסות ל[[גיל המעבר|מנופאוזה]] (Menopause, גיל המעבר) הינו [[גיל המעבר - Menopause#תלונות וזומוטוריות (גלי חום)|גלי חום]].

תדירות גלי החום, כפי שמדווחות נשים, שכיחה בשיעור של 78-84 אחוזים בשנה הראשונה שלאחר הפסקת המחזור (ווסת). אולם, עד 40 אחוזים יתלוננו על גלי חום במהלך השנה שלפני המחזור האחרון, ו-12 אחוזים עוד קודם לכן.

בנוסף, עם הגיל, ישנה נסיגה בתהליכי החשיבה, הזיכרון והעירנות, תהליכים משניים לירידה באסטרוגן. ניתן למנוע תהליכים אלו על ידי טיפול אסטרוגני מוקדם ככל האפשר (עם הפסקת המחזור).

==גלי חום - פתופיזיולוגיה והבנה קלינית==

התופעה הקלסית היא הרגשת חום שעולה מהחזה לצוואר ולפנים, נמשכת כ-15-30 שניות ולפעמים יותר ומלווה בדרך כלל בהזעה פרפוזית. מדידות טמפרטורה של העור או צילומי אינפרא-אדום מדגימות שינויים בטמפרטורה של כחצי מעלה.

גלי החום חולפים בדרך כלל באופן ספונטני תוך 9 חודשים עד 7 שנים מתחילת המנופאוזה, אולם עד 8 אחוזים מהנשים תמשכנה לסבול מגלי חום, בדרגה כלשהי, במהלך כל חייהן.

גלי החום מלווים בדרך כלל בתסמינים מרכזיים נוספים שהעיקרים שבהם הינם [[הפרעות שינה]] ושינויים, לעתים קשים, במצב הרוח (לכיוון ה[[דיכאון|דכאוני]]).

;נקודות לדיון
*מדוע בכלל נוצרים גלי החום?
*מדוע הם נעלמים ספונטנית?
*מדוע, אצל נשים שטופלו הורמונלית והפסיקו, חוזרים גלי החום?
*האם יש משמעות קלינית, מיידית וארוכת טווח, לתופעה של גלי החום?

===הווצרות גלי החום===

באזור ההיפותלמוס מצוי המרכז הטרמוגני המווסת את חום הגוף. כאשר חום הדם המגיע למרכז נמוך מ-36.4 מעלות, מפעיל המרכז מנגנון הגורם לכיווץ כלי דם תת עוריים (העור נהיה קר, כחול והשיער סומר) ולרעד של שרירים, וכך נוצר חום בגוף. כאשר עולה הטמפרטורה על 37.4 מעלות, מופעל מנגנון של הרחבת כלי דם תת-עוריים, דם חם ממרכז הגוף זורם לעור (לצורך כך יש עלייה בדופק ופלפיטציות) והחום מתאייד ישירות או דרך הזעה, כאשר העור נהיה סמוק ואדום (למשל, אחרי [[פעילות גופנית]] ספורטיבית).

קיימים גורמים שונים ברפואה היכולים להתבטא בגלי חום. למשל, [[פאוכרומוציטומה]] (Pheochromocytoma), [[קרצינואיד - Carcinoid|קרצינואיד]] (Carcinoid), [[לוקמיה]] (Leukemia), [[לימפומה]] (Lymphoma), [[גידולי הלבלב|גידולי לבלב]], [[אינסולינומה - Insulinoma|אינסולינומה]] (Insulinoma), [[פעילות יתר של בלוטת התריס - Hyperthyroidism|היפרטירואידיזם]] (Hyperthyroidism) ו[[אפילפסיה]] (Epilepsy). בנוסף, יש לזכור שיש תרופות הגורמות לגלי חום (אלו החוסמות רצפטורי [[אסטרוגן]], במוח), כגון [[t:Evista|Evista]]{{כ}} (Raloxifene),{{כ}} [[t:Tamoxifen|Tamoxifen]] או [[הטיפול הכימי וההורמונלי בסרטן השד - Chemotherapy and hormonal therapy for breast cancer#מעכבי ארומטאז (Aromatase inhibitor, AI)|מעכבי ארומטאז]]. [[אלכוהול]], [[עישון]], [[השמנה|השמנת יתר]] וסביבת מחייה חמה ללא התאמת לבוש מתאים, יכולים גם כן לגרום להזעת יתר ולגלי חום.

במרכז הטרמוגני שבהיפותלמוס נמצאים 2 קולטנים (רצפטורים, Receptors) לסרוטונין: Hydroxytryptamine 1A{{כ}} 5{{כ}} (HT1A{{כ}}-5), {{כ}}2A {{כ}}Hydroxytryptamine {{כ}}5 (HT2A{{כ}}-5). הרצפטור HT1A{{כ}}-5 אחראי על התגובה ההיפוטרמית - הורדת החום. הרצפטור HT2A{{כ}}-5 אחראי על התגובה ההיפרטרמית - גלי החום.

במצבי חסר אסטרוגן יש ירידה בסינתזת ה[[סרוטונין]] וירידה בכמות רצפטורי HT1A{{כ}}-5, לעומת זאת, מספר רצפטורי HT2A{{כ}}-5 נותר ללא שינוי. חוסר איזון זה בין הרצפטורים הוא האחראי לצמצום הטווח שבו מווסתת הטמפרטורה של הגוף, כך שבעלייה מאד קלה, של 2-3 עשיריות המעלה, כבר מופעל המנגנון האמור "לשחרר" את הגוף מ"עודף" החום. כך נוצרים גלי החום.

במתן קפסולה מחקרית לבליעה, בגודל של קפליה של [[טיפול אנטיביוטי|תרופה אנטיביוטית]], שבודקת את הטמפרטורה המרכזית (Core temperature) נמצא שקודם לעלייה בחום העור, כפי שנמדד בזמן גלי החום, יש עלייה בחום הבסיסי בגוף [השערה - יתכן והיא קשורה להפרעה בתפקוד בלוטת התריס או הורמון ה[[קורטיזול]] (Cortisol) כפי שניתן למצוא לעתים קרובות במנופאוזה]. עלייה זו, היא הגוררת את מהלך האירועים הגורמים לגלי החום.

נמצא הבדל משמעותי בין מדידות אובייקטיביות של חום העור או החום המרכזי לבין דווח סובייקטיבי של המטופלת. כלומר מחקרים שבודקים באמצעות שאלונים את תדירות גלי החום יכולים לספק נתונים לא מדויקים עד 30-40 אחוזים מהמספר האמיתי.

===היבט פיזיולוגי להפסקת גלי החום ===

עם השנים, חלה ירידה הדרגתית ועקבית ברצפטורי HT2A{{כ}}-5. קצב ירידת רצפטורים אלה הוא, ככל הנראה, נתון גנטי, אך קשור גם ביצירה פריפרית של אסטרוגן וכנראה גם [[הורמונים אנדרוגניים|אנדרוגן]]. נשים עם BMI{{כ}} (Body Mass Index) גבוה סובלות משמעותית פחות מגלי חום. נשים עם גידולים מפרישי הורמונים אנדרוגניים כמעט ולא סובלות מגלי חום. כמו כן, נתון זה מסביר את הרגישות ההולכת וגוברת עם הגיל לקור והצורך של נשים מבוגרות להתעטף בבגד מחמם גם בקיץ. נוסף על כך, נשים המטופלות בתרופות המשפיעות על ספיגה ומטבוליזם של סרוטונין (כל התרופות המשתייכות לקבוצת [[t:Selective serotonin reuptake inhibitors - N06AB|SSRI's]],{{כ}} Selective Serotonin Reuptake Inhibitor) מציינות ירידה ניכרת בגלי חום.

חשוב לזכור נתון זה, שכן הוא מהווה אלטרנטיבה טיפולית יעילה (עד 64 אחוזים) לטיפול בתסמיני גלי החום בנשים חולות [[סרטן שד]], לדוגמא.

===חזרת גלי החום לאחר הפסקת הטיפול האסטרוגני===

אסטרוגן, לא זו בלבד שהוא מונע את הניוון הפיזיולוגי עם הגיל של רצפטורי גלי החום HT2A{{כ}}-5, אלא אפילו גורם ליצירה מחודשת שלהם. לכן, גם נשים שלא סבלו מגלי חום לפני תחילת הטיפול האסטרוגני (למשל אלו שקיבלו טיפול בתקופת אי סדירות המחזור המאפיינת פרי-מנופאוזה), עם הפסקת האסטרוגן, יחזרו או יתחילו לסבול מגלי חום. אצל רובן, תופעה זו לא תאריך ימים עקב הניוון של אותם רצפטורים עם הגיל.

==גלי חום - מנגנוני פעולה==

*'''פעילות גופנית''' - מעלה רמת גונדוטרופינים ואסטרוגן (בפרימנופאוזה) ובכך מסייעת להוריד את גלי החום. במנופאוזה, היא מעלה רמת אנדורפינים - בעיקר p אנדורפינים, המונעים גלי חום ומשפרים מאד את מצב הרוח הכללי
*'''אנדרוגנים''' - בהיפותלמוס ישנה פעילות ארומטאז ערה ביותר, הגורמת ליצירת אסטרוגן מקומי מאנדרוגנים ולכן הן יעילים להפחתת גלי חום. יתרה מזו, במידה ויש גלי חום מאד עקשניים, שלא מגיבים לטיפול אסטרוגני בלבד, תוספת של אנדרוגנים תסייע לשחרר את האישה מגלי החום
* '''גלי חום למרות טיפול אסטרוגני''' - בכדי לוודא האם לאסטרוגן יש אפקטיביות, עלינו לזכור שאסטרוגן במתן פומי מעלה [[גלובולין קושר הורמוני מין - Sex hormone binding globulin|{{כ}}SHBG]]{{כ}} (Sex Hormone Binding Globulin). חלבון זה קושר תחילה אנדרוגנים, אך במידה ורמת האנדרוגנים נמוכה מדי, הוא קושר את האסטרוגן ולכן רמת האסטרוגן החופשי המגיעה למוח נמוכה מדי. רמה נמוכה איננה מסוגלת למנוע גלי חום. ניתן לוודא תופעה זו על ידי מדידת רמת [[הורמון מעודד הזקיק - Follicle stimulating hormone|{{כ}}FSH]]{{כ}} (Follicle Stimulating Hormone) ואסטרוגן בדם. במידה ורמת FSH גבוהה מ-50 יחידות, הרי שהאסטרוגן החופשי המגיע למוח אינו מספיק לדכא את ה-FSH. רמה בדם של E מעל 80 מעידה על כך שהמינון הניתן אמור היה לבצע את העבודה. היות ואין הדבר כך, המסקנה היא שיש יותר מדי SHBG ופחות מדי אסטרוגן חופשי. במצבים אלה, הורדת המינון האסטרוגני תפחית יצירת SHBG. כתוצאה מכך, יהיה יותר אסטרוגן חופשי שיגיע למוח ואפקטיביות הטיפול תלך ותתגבר. ניתן לצפות שגלי החום יפחתו. במידה וגם זה לא עוזר, יש להוסיף, כאמור, אנדרוגנים
*'''[[היפוגליקמיה]]''' - בזמן ירידת [[סוכר|סוכרים]], כגון במצבי צום, יש התגברות של גלי החום. לכן נמצא שנשים האוכלות ארוחות גדולות ומספר דקות לאחר מכן נכנסות למעין מצב של היפוגליקמיה (Hypoglycemia), סובלות מאד מגלי החום. היפוגליקמיה ביחד עם גלי חום מעלה מאד יצירת פרקורסור לחלבון β אמילואיד במוח. מספר עבודות קושרות תופעה זו להפרעה בהפרשת [[מלטונין - Melatonin|מלטונין]] (Melatonin). נעשו ניסיונות לטפל בתופעה על ידי מתן מלטונין, בהצלחה חלקית בלבד
*'''גלי החום גורמים להפרעות שינה קשות''' - הדבר בה לידי ביטוי בעיקר באותו חלק של השינה שבו אין שנת REM{{כ}} (Rapid Eye Movement). מדובר בחלקו הראשון של הלילה. התלונות הינן של התעוררות מספר פעמים וקושי בהרדמות לאחר מכן. באותו חלק של הלילה בו מתרחשת שנת REM, בחלק השני של הלילה, התופעה פחותה

בזמן גלי חום עולה טמפרטורת הדם. המוח הינו האיבר הרגיש ביותר לשינויים בטמפרטורה שכן חלבוני המוח עוברים דה-נטורציה (פירוק והרס) בחום. לכן, כאשר חום הגוף עולה מידי חובה להורידו, ולא, נגיע לידי אובדן הכרה, [[פרכוסים]], הזיות ואפילו מוות מ[[מכת חום]].

למרות שהמוח הוא האיבר הרגיש ביותר לגלי חום, בהיותו נתון בתוך קופסית עצם, הגולגולת, אין לו יכולת "להזיע" או להיפטר מעודף החום. במקום זאת פועל מנגנון אחר.

לאורך עורקי התרדמת, הקרוטיס (Carotid), בצוואר, נמצאים חיישני חום. כאשר הם קולטים עלייה בטמפרטורת הדם מופעל מיד מנגנון המכווץ אותם חזק, בכדי למנוע אספקת דם חם מדי למוח. המרכזים החיוניים ממשיכים לקבל אספקת דם דרך העורק הבזילארי מאחור, אולם אזורי החשיבה, הזיכרון והתגובות, האזורים הטמפוראליים, הפרייטאליים, ההיפוקמפוס ואחרים, סובלים מחוסר אספקת דם ואנוקסיה (חוסר חימצון, Anoxia) מוחית. ככל שהחום נמשך, כך נמשכת אותה היפוקסיה (ירידה בחמצון, Hypoxia) למוח ומופיעות התופעות המתוארות.

אסטרוגן, לא זו בלבד שהוא מונע גלי חום, אלא אפילו מרחיב את עורקי הקרוטיס ומגביר את זרימת הדם למוח. מספר ניסויים קליניים שבוצעו בעזרת [[PET-CT]]{{כ}} (Positron Emission Tomography–Computed Tomography) הראו שבזמן גלי חום ישנה הפסקת זרימת הדם לאזורים אלה וכאשר ניתן לווריד עירוי עם אסטרוגן, מיד חזרה זרימת הדם למצב התקין.

יש, על כן, צורך לחשוב על גלי החום כעל גורם המפחית זרימת דם תקינה למוח, גורם לאנוקסיה מוחית ולפגיעה הרסנית על תאי עצב במוח.

==השפעת האסטרוגן על פעילות המוח==

אסטרוגן מווסת את מעבר הסוכר למוח. הסוכר, בהיותו הגורם האנרגטי העיקרי של המוח, חיוני לתהליכי חשיבה, זיכרון וערנות. ירידה שלו עם הגיל תורמת לנסיגה בכל התהליכים שהוזכרו.

===מטבוליזם של סוכר===

כפי שנכתב בתחילת מאמר זה, מכיוון שהאסטרוגן מווסת את מעבר הסוכרים למוח, בהיעדרו יש ירידה של עד 40 אחוזים ברמות הסוכר במוח (לפי בדיקות שנערכו בעכברים, חולדות ושפנים). הסוכר הוא החומר האנרגטי החשוב ביותר למוח. ירידה ברמת הסוכר גוררת ירידה ניכרת באנרגיה והאישה מרגישה נטולת חיוניות
(Loss of vitality).

===חידוש נוירונים===

תאי העצב במוח מתחדשים בקצב של כמה מאות מדי שעה. אסטרוגן הוא האחראי על התפתחות והסתעפות דנטריטית (Dendritic), חיבור סינפטי (Synaptic) של נוירון (Neuron) מתעורר לנוירון מתכלה שהולך להעביר, דרך נוירוטרנסמיטורים (Neurotransmitters), את המידע האגור בו לנוירון החדש. רק אז הוא ימות ותאי גליה (Glial cells) יסלקו אותו מהמקום. בכך נשמר רצף התפקוד השכלי.

===הגנה על נוירונים===

בזמן נזק או פגיעה נוירונית במוח, מופעלים תאי האסטרוגליה (Astroglia cells) לצורך הגנה, חידוש ו"החלמת" תאי העצב שנפגעו. לאסטרוגליה ישנה מערכת ארומטאז מפותחת מאד, הנכנסת לפעולה בהתאם לגירוי ציטוקינינים (Cytokinins) המשתחררים בעת גרימת הנזק הנוירוני ומתחילה סינתזה מהירה ומתמשכת של אסטרוגן (מאנדרוגנים הנוצרים בתאים כתוצאה מפירוק [[כולסטרול - Cholesterol|כולסטרול]] המצוי בהם). האסטרוגן שנוצר במקום, מפעיל מספר מערכות שתפקידן לסייע בריפוי ובבלימת הנזק העצבי.

עכברים שעברו מוטציה גנטית (Knock-Out) לחיסול מערכת הארומטאז, מהווים את מודל הניסוי. גרימת נזק לתאי העצב במוח של אותם עכברים, לעומת עכברי ביקורת ללא אותה מוטציה, מראה שוני נרחב ומשמעותי ביכולת המוח לתקן נזקים ולרפא את עצמו.

===תפוצת רצפטורי האסטרוגן במוח===

טבלה 1 ממחישה שחלק נכבד של תפקוד המוח מצוי תחת השפעה של אסטרוגנים. למעשה, האסטרוגנים חיוניים ביותר לתפקוד תקין של פונקציות מוחיות מרובות. לאור זאת, נחשב האסטרוגן כהורמון חיוני ביותר לשמירת תפקוד מוחי תקין. אספקת אסטרוגן למוח האישה תלויה בתפקוד שחלתי תקין. עם הפסקת הפעילות השחלתית נעשית אספקה זו דרך יצירת אסטרוגן מקומית, באמצעות מערכת הארומטאז.
נמצא, שמערכת זו פחותה במוח נשי מאשר גברי (הבדל מגדרי) וזאת מהסיבה הביולוגית של חסר "תיכנון" של הטבע לאריכות החיים ממנה נהנות כיום נשים (תוחלת החיים לפני אך 100 שנים הייתה 46.7 שנים בלבד, כלומר מרבית הנשים נפטרו לפני שהשחלות סיימו את תפקידן הביולוגי). לירידה באספקת אסטרוגן למוח ניתן לייחס ירידה בתפקוד מרבית המערכות המצוינות בטבלה. כן ניתן לראות בה הסבר לתופעות אותן אנו מייחסים כיום כקשורות בזקנה.

טבלה 1. תפוצת רצפטורי האסטרוגן במוח

{| class="wikitable" dir="ltr" width=100%
|-
! BRAIN ZONE !! FUNCTION !! ERα !! ERβ
|-
| 1-Frontal-Cortex || Planning || +/- || ++
|-
| || Behavior || ||
|-
| || Memory || ||
|-
| 2-Temporal-Cortex || Cognition || +/- || +
|-
| || Recognition || ||
|-
| || Memory || ||
|-
| 3-Amygdala || Emotions || +++ || +++
|-
| 4-Hippocampus || Short-term memory || +/- || ++
|-
| 5-Parietal-Cortex || Cognition || +/- || ++
|-
| || Perception || ||
|-
| || Attention || ||
|-
| || Memory || ||
|-
| 6-Occipital- Cortex || Vision || +/- || +
|-
| 7-Cerebellum || Sensory || - || +++
|-
| || Motor-coordination || ||
|-
| 8-Hypothalamus || || ||
|-
| ARC n || Reproduction || +++ || +
|-
| POA n || Sexual behavior || +++ || +++
|-
| SO n || Thermoregulation || - || +++
|-
| PVN n || Appetite || - || +++
|}

===תפקודים נוספים של האסטרוגן במוח===

השרדות נוירונים, התמיינות (Cellular differentiation) תאי עצב לתפקודים שונים, הולכה סינפטית, יצירת נוירוטרנסמיטורים, יכולות למידה וזיכרון - כולם תלויי אסטרוגן בדרגות שונות. קיימת ירידה "טבעית" ביכולת הלמידה, השינון והזיכרון, וכן ביכולות וורבאליות (מילוליות) המיוחסות לגיל.
כמו כן, האסטרוגן מונע [[טרשת|משקעים טרשתיים]] והיצרות כלי דם במוח וגורם להעלאת הסינתזה של חנקן חמצני (Nitric oxide, NO) בדפנות כלי הדם ובכך גרימת הרחבתם ויצירת זרימת דם משופרת לחלקי המוח השונים.

==אסטרוגן ו[[אלצהיימר]]==

68 אחוזים מחולי אלצהיימר הינם נשים. בגיל 60, 1.25 אחוזים מכלל הנשים סובלות מדרגות שונות של המחלה. אחוז זה מכפיל עצמו כל 5 שנים (כלומר 2.5 אחוזים בגיל 65, 5 אחוזים בגיל 70, וכדומה).

למחלת אלצהיימר גורמים רבים מאד, ביניהם גורמים וסקולאריים, דלקתיים, תורשתיים, כתוצאה מטראומה ועוד.

למחלה מספר מאפיינים היסטולוגיים מוחיים, אך ללא ספק הצטברות חלבון β-עמילואיד (Amyloid beta) מהווה את הסמן המובהק ביותר שלה. נמצא, שחלבון זה מתרכז בעיקר במיטוכונדריות (Mitochondria) המרוכזות ברובן בסינפסות והנחוצות לצורך יצירת האנרגיה הדרושה למעבר אינפורמציה תוך סינפטית. בניסויי מעבדה של רקמת תאי עצב מוחיים, הוספה של β-עמילואיד למצע הגידול גורמת לדגנרציה ודיסאוריינטציה של תאי העצב ואובדן מוחלט של ארגון הדנטריטים. מתן אסטרוגן למצע הגידול לפני תוספת β-עמילואיד מנע לחלוטין את הנזק האמור. באופן מיוחד, הגן האסטרוגן על המיטוכונדריות ומנע משקעי החלבון בתוכם ובכך אפשר המשך תפקוד הסינפסות. כמו כן, הגן האסטרוגן מפני הרס, דיסאורגניזציה וניוון תאי העצב שנגרמו על ידי העמילואיד.

לעומת זאת, מתן אסטרוגן לאחר מתן β-עמילואיד לא הצליח כלל להגן על תאי העצב.

ניתן להסיק, לפיכך, כי אסטרוגן אינו יעיל כטיפול במחלה לאחר שכבר החלה, אלא רק כמניעה טרם היווצרותה.

לאסטרוגן תפקידים נוספים במניעת אלצהיימר, ביניהם: הפחתת [[אפוליפופרוטאין]] E {{כ}}(Apolipoprotein E), לו תפקיד בהווצרות משקעי אלצהיימר והפחתת [[אינטרלויקין 6 Interleukin|אינטרלאוקין 6]] {{כ}}(Interleukin 6, IL-6), המשמש כזרז ליצירת משקעי אלצהיימר.

===מחקרים קליניים===

'''מינון''' - בניסוי שבוצע בעכברים שעברו [[כריתת שחלות]], נמצא שמספיק מינון נמוך ביותר (1ngr/kg) בכדי למנוע הצטברות של משקעי עמילואיד במיטוכונדריות. העלאת המינון לא תרמה להגנה נוספת.

'''משך הטיפול''' - כבר אחרי שנה אחת של טיפול אסטרוגני חלה ירידה בשכיחות המחלה באופן קליני בנשים, אך הדבר היה בעל משמעות קלינית הולכת וגוברת ככל שהטיפול ההורמונלי נלקח זמן ממושך יותר. אחרי 10 שנים של נטילת [[טיפול הורמונלי חלופי]], שכיחות מחלת האלצהיימר בקרב אותן נשים הייתה כמעט זהה לזו של גברים.

'''עיתוי''' - רק בנשים שהחלו טיפול הורמונלי לפני סיום המחזור (בתקופה הפרימנופאוזלית, בה מופיעות כבר לנשים רבות תופעות מנופאוזליות) או בנשים שהחלו טיפול הורמונלי מיד עם הפסקת המחזור, נמצאה תועלת קלינית בהפחתת מקרי האלצהיימר. בנשים שהחלו טיפול 10 שנים לאחר המחזור האחרון, לא נמצאה כל הפחתה ביחס לקבוצת הביקורת של נשים שלא השתמשו בטיפול הורמונלי כלל (מחקר MIRAGE, מחקר CACHE COUNTY ועוד). אף במחקר WHI{{כ}} (Women's Health Initiative) בתת המחקר על אלצהיימר (WHIMS STUDY) נמצאה יעילות רק בקבוצה הצעירה, כלומר באלו שהחלו את הטיפול ההורמונלי סביב גיל 55-50. לעומת זאת, לא זו בלבד שלא הייתה כל תועלת, אלא אף נמצא יותר נזק (יותר מקרי אלצהיימר) בכל הקבוצות שהחלו טיפול הורמונלי שנים לאחר המנופאוזה.

==[[דיכאון]]==

ירידה בפעילות אסטרוגנית גורמת לשינויים במצבי הרוח, המתבטאת בעיקר בדיכאון ולעתים בעצבנות יתר. מצבים אלה נצפים עם ירידת רמת האסטרוגן לאחר [[לידה]], ולעתים אף בעת שימוש ב[[אמצעי מניעה|גלולות נגד הריון]]. בתקופת המעבר למנופאוזה מתלוננת נשים רבות (במיוחד כאשר שואלים אותן בצורה מפורשת) על תופעות אלו. היות שמתן תכשירים מקבוצת SSRI יכול לטפל בתופעות אלו ולשפר את מצבן, הרי שההנחה היא שדרך פעולת האסטרוגן במקרים אלו הינה באמצעות וויסות מערכת הסרוטונין.

==אסטרוגן - תפקידים נוספים==

*יצירת [[פרוסטציקלין]] (Prostacyclin) המונע יצירת טרומבוקסאן (Thromboxane), הגורם לאגרגציה (הצטברות) של [[ספירת דם#טסיות-דם (תרומבוציטים או platelets)|טסיות]] ולחסימת כלי דם
*[[נוגד חמצון]] (Antioxidant) אפקטיבי ביותר ומונע את הנזק הנגרם על ידי אוקסידנטים (כגון [[Nicotine|ניקוטין]])
*שיפור ה[[שינה]]

==לסיכום==

לאסטרוגן פעילות ענפה ומגוונת ביותר על המוח. פעילות זו באה להגן על המוח ולאפשר תפקוד מוחי תקין. ניתן לסכם את השפעת האסטרוגן כדלהלן:
*מניעת גלי חום ושיפור זרימת דם למוח
*עידוד וויסות אספקת סוכרים למוח
*מניעת משקעים טרשתיים והיצרות כלי דם במוח
*וויסות ושליטה על מערכת הסרוטונין ומניעת מצבי דיכאון ושינויים נפשיים נוספים
*עלייה בייצור הפרוקורסור הממיס של עמילואיד ובכך מניעה והפחתת החלק הלא ממיס שלו ומניעת הווצרות משקעי β-עמילואיד
*הפחתת אפוליפופרוטאין E, לו תפקיד בהווצרות משקעי אלצהיימר
*הפחתת אינטרלאוקין-6, המשמש כזרז ליצירת משקעי אלצהיימר
*יצירת פרוסטציקלין המונע יצירת טרומבוקסאן (הגורם לאגרגציה של טסיות ולחסימת כלי דם)
*העלאת סינתזה של ניטריק-אוקסיד בדפנות כלי הדם ובכך גרימת הרחבתם ויצירת זרימת דם משופרת לחלקי המוח השונים
*נוגד חמצון אפקטיבי ביותר ומונע את הנזק הנגרם על ידי אוקסידנטים (כגון ניקוטין)
*שיפור השינה

'''יש לזכור:''' קיים "חלון הזדמנויות" לטיפול אסטרוגני. בכדי להשיג את האפקטיביות שלו על המוח, יש להציע את הטיפול האסטרוגני לנשים מוקדם ככל האפשר, עם הפסקת המחזור. האסטרוגן יעיל כל עוד לא נגרמו כבר שינויים ניווניים במוח, והרסני במתן לאחר מכן.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר איתן פאר, מנהל מרפאת גיל המעבר ורופא בכיר במחלקת נשים ויולדות, הקריה הרפואית לבריאות האדם רמב"ם, חיפה}}

<center>'''פורסם בכתב עת רפואי בנושא גיל המעבר, ספטמבר 2009, גיליון מס' 12, Themedical'''</center>

[[קטגוריה: גריאטריה]]
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]
[[קטגוריה: נשים]]
[[קטגוריה: פסיכיאטריה]]
[[קטגוריה: Themedical]]

יילוד לידני מכשירני - נייר עמדה

2016-04-11T11:16:16Z

רותם קנר: /* מי רשאי לבצע ו/או להשגיח על ביצוע ילוד מכשירני (רמת הוכחה IIb){{כ}} */

{{נייר עמדה גינקולוגיה
|שם נייר העמדה=ילוד לידני מכשירני
|תחום=[[:קטגוריה:מיילדות|מיילדות]]
|האיגוד המפרסם=[[קובץ:מיילדות.png|מרכז|180 פיקסלים|קישור=האיגוד הישראלי למיילדות וגינקולוגיה]]
|סימוכין=
|קישור=[http://www.obgyn.org.il/niarEmda_info.asp?info_id=50922 באתר האיגוד]
|תאריך פרסום= נובמבר 2008 , מחליף נייר עמדה קודם מ-1999
|יוצר הערך= פרופ' איל סיון
}}
{{הרחבה|לידה}}
<big>במקום שהוא קיים, דירוג ה- EBM יופיע בצבע <font color=#00FF00> ירוק </font></big>

שכיחות השימוש ביילוד לידני מכשירני הוא כ-4-7 אחוז מכלל ה[[לידה|לידות]]. בשנים האחרונות ישנה עליה במודעות לגבי התחלואה העוברית והאימהית הקשורה ליילוד מכשירני. אולם יש לזכור שגם [[ניתוח קיסרי]] בשלב השני של הלידה כרוך בתחלואה משמעותית לאם ולילוד והשלכות משמעותיות לגבי ה[[היריון|היריונות]] והלידות הבאים.

לכן יש צורך לשמר את האפשרות לבצע יילוד מכשירני, כאשר שמירה על כללי הבטיחות וקיום תנאים מתאימים יאפשרו לידה מכשירנית בטוחה לאם ולילוד.

יילוד מכשירני מתייחס ליילוד על ידי [[לידה מכשירנית - Assisted delivery#ואקום|שולפן ריק]] (Vacuum-assisted vaginal delivery) ו/או [[לידה מכשירנית - Assisted delivery#מלקחיים|מלקחיים]]. הבחירה של המכשיר (שולפן ריק/מלקחיים) תעשה בהתאם לניסיונו של המבצע והנסיבות הרפואיות. יש לזכור שלכל אחד מהמכשירים ישנם יתרונות, חסרונות וסכנות שאותם יש לקחת בחשבון בעת בחירת המכשיר המתאים.

==הגדרה==

גובה החלק המקדים יימדד בסנטימטרים (ס"מ) (5- עד 5+) מעל או מתחת למישור הספינות (Spines ischial), (גובה 0), החלק המקדים הוא חלקו הגרמי של הראש.

===הגדרות של לידות מכשירניות===

הגדרת מישורי האגן בהקשר ללידות מכשירניות:

;"מוצא האגן" (Outlet):
הקרקפת נראית בפתח הנרתיק בלי פישוק השפתיים, כאשר חלקו הגרמי של הראש הגיע למוצא האגן והוא לחוץ על החיץ.

;נמוך באגן (Low):
חלקו הגרמי המקדים של הראש מצוי בגובה 2+ ס"מ או נמוך יותר, אך לא על מוצא האגן.

;"אמצע האגן" (Mid):
חלקו הגרמי המקדים של הראש מצוי בגובה 0 עד 2+ ס"מ.

;"גבוה באגן" (High):
חלקו הגרמי המקדים של הראש מצוי מעל הספינות.

===הוריות אפשריות להתערבות ידנית או מכשירנית במצג ראש===

;אימהיות:
התארכות השלב השני, מצב אימהי המחייב סיום הלידה בהקדם, סיבה רפואית המונעת מן היולדת ללחוץ, תשישות או חוסר יכולת של היולדת ללחוץ.

;עובריות:
שינויים ב[[ניטור דופק עוברי לפני ובמהלך הלידה - Antepartum and intrapartum fetal heart rate assessment|ניטור]] המחשידים לקיפוח עוברי (Fetal compromise).
לגבי השאלה האם להתערב: יש לקחת בחשבון את הסכנות והיתרונות של המשך הלידה בשלב השני לעומת ביצוע יילוד מכשירני, או ניתוח קיסרי. <font color=#00FF00>(רמת הוכחה III){{כ}}</font>.

==הוריות נגד <font color=#00FF00>(רמת הוכחה IV){{כ}}</font>==

* שימוש בוואקום במצג פנים
* [[הפרעות קרישה]] ידועות לעובר
* נטייה ל[[שברים]] בעובר (כגון: [[Osteogenesis imperfecta]])
* שימוש בוואקום לפני שבוע 34 (הוראת נגד יחסית)

==תנאים להתערבות==

* פתיחה גמורה של צוואר הרחם
* חלקו הגרמי המקדים של הראש בגובה נמוך (Low), או ביציאה (Outlet). בתחנת אמצע האגן (Midpelvis) דרוש שיקול דעת ומיומנות מיוחדת בשל שיעור גבוה יותר של סיבוכים
* שלפוחית שתן ריקה
* אגן שבהערכה קלינית מתאים ללידה לידנית
* [[אפיזיוטומיה]] ואלחוש רצויים, אך אינם הכרחיים
* ניתן לבצע יילוד מכשירני בחדר לידה רגיל

==מי רשאי לבצע ו/או להשגיח על ביצוע יילוד מכשירני <font color=#00FF00>(רמת הוכחה IIb){{כ}}</font>==

יילוד לידני בעזרת מכשירים יכול להתבצע על ידי מיילד מומחה או שאינו מומחה, שהוסמך על ידי מנהל חדר לידה או מנהל המחלקה או בהשגחתו של אותו רופא.

במקרה חירום, שבו חיי העובר או היולדת בסכנה, רשאי כל רופא לבצע כל פעולה מן המתוארות למעלה.

==היילוד המכשירני==

יילוד מכשירני כרוך ביתרונות וסיכונים שונים. הסיבוכים הקשורים ליילוד בשולפן ריק כוללים שטף דם של הקרקפת (Cephalhematoma), ובמקרים נדירים [[דימומים ברשתית]] ו[[Subgaleal hematoma|דימום סוב גליאלי]] (Subgaleal hematoma) {{כ}} <font color=#00FF00>(רמת הוכחה Ia){{כ}}</font>.

לידת מלקחיים קשורה בשכיחות גבוהה יותר של [[קרע בתעלת הלידה|קרעים בתעלת הלידה]] ובחבלות חיצוניות בפנים של הילוד.

השוואה בין גביע שולפן ריק נוקשה לגביע גמיש העלתה כי שימוש בגביע גמיש היה קשור בעליה בשיעור כישלונות הפעולה, אך גם בירידה בחבלות לקרקפת הילוד <font color=#00FF00>(רמת הוכחה Ia){{כ}}</font>.

במצבים מיוחדים יוכל רופא מומחה לשקול ולבצע לידת שולפן ריק, כאשר הפתיחה עדיין לא מלאה או ראש גבוה מעל ה"ספינות" <font color=#00FF00>(רמת הוכחה III){{כ}}</font>.

ניתן לבצע לידה בעזרת שולפן ריק גם במצבים אחרים מ–Anterior Posterior. ניתן לבצע סיבוב ראש באמצעות מלקחיים <font color=#00FF00>(רמת הוכחה III){{כ}}</font>.

מספר המשיכות ומשך הזמן המותר לביצוע הפעולה המכשירנית מותנה בהתקדמות בירידת הראש, ולא יעלה בדרך כלל מעל 30 דקות מתחילת המשיכות.

ככלל מומלץ להפסיק את לידת שולפן הריק במידה והגביע נשמט שלוש פעמים. במקרה של כשל טכני רשאי מומחה לבצע ניסיון נוסף.

ביילוד משולב ואקום ומלקחיים יש לקחת בחשבון את הסכנות האימהיות של ניתוח קיסרי כאשר הראש נמוך (לאחר שולפן ריק), הסכנה לטראומה עוברית, והערכה לגבי סיכויי ההצלחה של הפעולה המכשירנית הנוספת <font color=#00FF00>(רמת הוכחה IIa){{כ}}</font>.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

# American College of Obstetricians and Gynecologists: Operative Vaginal Delivery: use of forceps and vacuum extractors for operative vaginal delivery. ACOG Practice Bulletin no. 17, June 2000. Washington DC: ACOG 2000.
# Johanson RB, Menon V.Vacuum extraction versus forcep s for assisted vaginal delivery. Cochrane Database Syst Rev. 2004(2).
# SOGC Clinical practice guideline No 148, August 2004 Guidelines for operative vaginal birth. J Obstet Gynaecol Can 2004;26;747-53.
# Murphy DJ, Liebling RE, Verity L, Swingler R, Patel R Early maternal and neonatal morbidity associated with operative delivery in second stage of labour: A cohort study Lancet 2001; 358;1203-7.
# Johanson RB, Menon V.Soft versus rigid vacuum extractor cups for assisted vaginal delivery. Cochrane Database Syst Rev 2004(2).
# Johanson RB, Heycock E, Carter J, Sultan AH, Walklate K, Jones PW. Maternal and child health after assisted vaginal delivery: five-year follow up of a randomised controlled study comparing forceps and ventouse. Br J Obstet Gynaecol 1999;106;544-9.
# Ezenagu LC, Kakaria R, Bofill JA Sequential use of instruments at operative vaginal delivery. Is it safe ? Am J Obstet Gynecol 1999;180;1446-9.
# Gardella C, Taylor M, Benedetti T, Hitti J, Critchlow C. The effect of sequential use of vacuum and forceps for assisted vaginal delivery on neonatal and maternal outcomes. Am J Obstet Gynecol 2001;185;896-902.
# Chiarelli P, Cockburn J. Promoting urinary continence in women after delivery: randomized controlled trial. BMJ 2002;324;1241.
# Royal College of Obstericians and Gynaecologists: Operative Vaginal Delivery Guideline No. 26

</div>
</blockquote>

{{ייחוס|פרופ' איל סיון}}

[[קטגוריה:ניירות עמדה - האיגוד הישראלי למיילדות וגינקולוגיה - מיילדות]]

השפעת הטיפול האסטרוגני על גלי חום והתפתחות שיטיון בגיל המעבר - The effect of estrogen therapy on hot flashes and dementia process during manopause

2016-04-08T17:04:47Z

רותם קנר: /* גלי חום - פתופיזיולוגיה והבנה קלינית */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= גלי חום בגיל המעבר – ההשפעה הקוגניטיבית ויעילות מתן אסטרוגן במניעת שיטיון
|שם לועזי= - Menopausal hot flashes – The cognitive effect and the effectiveness of estrogen treatment in preventing dementia
|שמות נוספים=השפעת גלי חום על שינויים בתפקוד המוח בגיל המעבר ויעילות מתן אסטרוגן במניעת דמנציה ומחלת אלצהיימר
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר איתן פאר{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[גיל המעבר]], [[שיטיון]], [[הפרעה קוגניטיבית קלה]]}}
התסמין העיקרי של נשים הנכנסות ל[[גיל המעבר|מנופאוזה]] (Menopause, גיל המעבר) הינו [[גיל המעבר - Menopause#תלונות וזומוטוריות (גלי חום)|גלי חום]].

תדירות גלי החום, כפי שמדווחות נשים, שכיחה בשיעור של 78-84 אחוזים בשנה הראשונה שלאחר הפסקת המחזור (ווסת). אולם, עד 40 אחוזים יתלוננו על גלי חום במהלך השנה שלפני המחזור האחרון, ו-12 אחוזים עוד קודם לכן.

==גלי חום - פתופיזיולוגיה והבנה קלינית==

התופעה הקלסית היא הרגשת חום שעולה מהחזה לצוואר ולפנים, נמשכת כ-15-30 שניות ולפעמים יותר ומלווה בדרך כלל בהזעה פרפוזית. מדידות טמפרטורה של העור או צילומי אינפרא-אדום מדגימות שינויים בטמפרטורה של כחצי מעלה.

גלי החום חולפים בדרך כלל באופן ספונטני תוך 9 חודשים עד 7 שנים מתחילת המנופאוזה, אולם עד 8 אחוזים מהנשים תמשכנה לסבול מגלי חום, בדרגה כלשהי, במהלך כל חייהן.

גלי החום מלווים בדרך כלל בתסמינים מרכזיים נוספים שהעיקרים שבהם הינם [[הפרעות שינה]] ושינויים, לעתים קשים, במצב הרוח (לכיוון ה[[דיכאון|דכאוני]]).

;נקודות לדיון
*מדוע בכלל נוצרים גלי החום?
*מדוע הם נעלמים ספונטנית?
*מדוע, אצל נשים שטופלו הורמונלית והפסיקו, חוזרים גלי החום?
*האם יש משמעות קלינית, מיידית וארוכת טווח, לתופעה של גלי החום?

===הווצרות גלי החום===

באזור ההיפותלמוס מצוי המרכז הטרמוגני המווסת את חום הגוף. כאשר חום הדם המגיע למרכז נמוך מ-36.4 מעלות, מפעיל המרכז מנגנון הגורם לכיווץ כלי דם תת עוריים (העור נהיה קר, כחול והשיער סומר) ולרעד של שרירים, וכך נוצר חום בגוף. כאשר עולה הטמפרטורה על 37.4 מעלות, מופעל מנגנון של הרחבת כלי דם תת-עוריים, דם חם ממרכז הגוף זורם לעור (לצורך כך יש עלייה בדופק ופלפיטציות) והחום מתאייד ישירות או דרך הזעה, כאשר העור נהיה סמוק ואדום (למשל, אחרי פעילות גופנית ספורטיבית).

קיימים גורמים שונים ברפואה היכולים להתבטא בגלי חום. נזכיר, למשל, [[פאוכרומוציטומה]] (Pheochromocytoma), [[קרצינואיד - Carcinoid|קרצינואיד]] (Carcinoid), [[לוקמיה]] (Leukemia), [[לימפומה]] (Lymphoma), גידולי לבלב, [[אינסולינומה - Insulinoma|אינסולינומה]] (Insulinoma), [[פעילות יתר של בלוטת התריס - Hyperthyroidism|היפרטירואידיזם]] (Hyperthyroidism) ו[[אפילפסיה]] (Epilepsy). בנוסף, יש לזכור שיש תרופות הגורמות לגלי חום (אלו החוסמות רצפטורי [[אסטרוגן]], Estrogen במוח), כגון [[t:Evista|Evista]]{{כ}} (Raloxifene),{{כ}} [[t:Tamoxifen|Tamoxifen]] או [[הטיפול הכימי וההורמונלי בסרטן השד - Chemotherapy and hormonal therapy for breast cancer#מעכבי ארומטאז (Aromatase inhibitor, AI)|מעכבי ארומטאז]]. אלכוהול, עישון, [[השמנה|השמנת יתר]] וסביבת מחייה חמה ללא התאמת לבוש מתאים, יכולים גם כן לגרום להזעת יתר ולגלי חום.

המרכז המווסת את חום הגוף נמצא בהיפותלמוס. במרכז זה נמצאים 2 קולטנים (רצפטורים) לסרוטונין: Hydroxytryptamine 1A{{כ}} 5{{כ}} (HT1A{{כ}}-5), {{כ}}2A {{כ}}Hydroxytryptamine {{כ}}5 (HT2A{{כ}}-5). הרצפטור HT1A{{כ}}-5 אחראי על התגובה ההיפוטרמית - יצירת חום (????). הרצפטור HT2A{{כ}}-5 אחראי על התגובה ההיפרטרמית - גלי החום.

במצבי חסר אסטרוגן יש ירידה בסינתזת ה[[סרוטונין]] וירידה בכמות רצפטור HT1A{{כ}}-5, לעומת זאת, מספר רצפטורי HT2A{{כ}}-5 נותר ללא שינוי. חוסר איזון זה בין הרצפטורים הוא האחראי לצמצום הטווח שבו מווסתת הטמפרטורה של הגוף, כך שבעלייה מאד קלה, של 2-3 עשיריות המעלה, כבר מופעל המנגנון האמור "לשחרר" את הגוף מ"עודף" החום. כך נוצרים גלי החום.

במתן קפסולה מחקרית לבליעה, בגודל של קפליה של תרופה אנטיביוטית, שבודקת את הטמפרטורה המרכזית (Core Temperature) נמצא שקודם לעלייה בחום העור, כפי שנמדד בזמן גלי החום, יש עלייה בחום הבסיסי בגוף (השערה - יתכן והיא קשורה להפרעה בתפקוד בלוטת התריס או הורמון ה[[קורטיזול]], Cortisol, כפי שניתן למצוא לעתים קרובות במנופאוזה). עלייה זו, היא הגוררת את מהלך האירועים הגורמים לגלי החום.

נמצא הבדל משמעותי בין מדידות אובייקטיביות של חום העור או החום המרכזי לבין דווח סובייקטיבי של המטופלת. כלומר מחקרים שבודקים באמצעות שאלונים את תדירות גלי החום יכולים לספק נתונים לא מדויקים עד 30-40 אחוזים מהמספר האמיתי.

===היבט פיזיולוגי להפסקת גלי החום ===

עם השנים, חלה ירידה הדרגתית ועקבית ברצפטורי HT2A{{כ}}-5. קצב ירידת רצפטורים אלה הוא, ככל הנראה, נתון גנטי, אך קשור גם ביצירה פריפרית של אסטרוגן וכנראה גם [[הורמונים אנדרוגניים|אנדרוגן]]. נשים עם BMI{{כ}} (Body Mass Index) גבוה סובלות משמעותית פחות מגלי חום. נשים עם גידולים מפרישי הורמונים אנדרוגניים כמעט ולא סובלות מגלי חום. כמו כן, נתון זה מסביר את הרגישות ההולכת וגוברת עם הגיל לקור והצורך של נשים מבוגרות להתעטף בבגד מחמם גם בקיץ. נוסף על כך, נשים המטופלות בתרופות המשפיעות על ספיגה ומטבוליזם של [[סרוטונין]] (כל התרופות המשתייכות לקבוצת SSRI,{{כ}} Selective Serotonin Reuptake Inhibitor) מציינות ירידה ניכרת בגלי חום.

חשוב לזכור נתון זה, שכן הוא מהווה אלטרנטיבה טיפולית יעילה (עד 64 אחוזים) לטיפול בתסמיני גלי החום בנשים חולות [[סרטן השד - Breast cancer|סרטן שד]], לדוגמא.

===חזרת גלי החום לאחר הפסקת הטיפול האסטרוגני===

אסטרוגן, לא זו בלבד שהוא מונע את הניוון הפיזיולוגי עם הגיל של רצפטורי גלי החום HT2A{{כ}}-5, אלא אפילו גורם ליצירה מחודשת שלהם. לכן, גם נשים שלא סבלו מגלי חום לפני תחילת הטיפול האסטרוגני (למשל אלו שקיבלו טיפול בתקופת אי סדירות המחזור המאפיינת פרי-מנופאוזה), עם הפסקת האסטרוגן, יחזרו או יתחילו לסבול מגלי חום. אצל רובן, תופעה זו לא תאריך ימים עקב הניוון של אותם רצפטורים עם הגיל.

==מספר עובדות על גלי החום==

*'''פעילות גופנית''' - מעלה רמת גונדוטרופינים ואסטרוגן (בפרימנופאוזה) ובכך מסייעת להוריד את גלי החום. במנופאוזה, היא מעלה רמת אנדורפינים - בעיקר p אנדורפינים, המונעים גלי חום ומשפרים מאד את מצב הרוח הכללי
*'''אנדרוגנים''' - בהיפותלמוס ישנה פעילות ארומטאז ערה ביותר, הגורמת ליצירת אסטרוגן מקומי מאנדרוגנים ולכן הן יעילים להפחתת גלי חום. יתרה מזו, במידה ויש גלי חום מאד עקשניים, שלא מגיבים לטיפול אסטרוגני בלבד, תוספת של אנדרוגנים תסייע לשחרר את האישה מגלי החום
* '''גלי חום למרות טיפול אסטרוגני''' - בכדי לוודא האם לאסטרוגן יש אפקטיביות, עלינו לזכור שאסטרוגן במתן פומי מעלה [[גלובולין קושר הורמוני מין - Sex hormone binding globulin|{{כ}}SHBG]]{{כ}} (Sex Hormone Binding Globulin). חלבון זה קושר תחילה אנדרוגנים, אך במידה ורמת האנדרוגנים נמוכה מדי, הוא קושר את האסטרוגן ולכן רמת האסטרוגן החופשי המגיעה למוח נמוכה מדי. רמה נמוכה איננה מסוגלת למנוע גלי חום. ניתן לוודא תופעה זו על ידי מדידת רמת [[הורמון מעודד הזקיק - Follicle stimulating hormone|{{כ}}FSH]]{{כ}} (Follicle Stimulating Hormone) ו-E{{כ}} (Estrogen) בדם. במידה ורמת FSH גבוהה מ-50 יחידות, הרי שהאסטרוגן החופשי המגיע למוח אינו מספיק לדכא את ה-FSH. רמה בדם של E מעל 80 מעידה על כך שהמינון הניתן אמור היה לבצע את העבודה. היות ואין הדבר כך, המסקנה היא שיש יותר מדי SHBG ופחות מדי אסטרוגן חופשי. במצבים אלה, הורדת המינון האסטרוגני תפחית יצירת SHBG. כתוצאה מכך, יהיה יותר אסטרוגן חופשי שיגיע למוח ואפקטיביות הטיפול תלך ותתגבר. ניתן לצפות שגלי החום יפחתו. במידה וגם זה לא עוזר, יש להוסיף, כאמור, אנדרוגנים
*'''היפוגליקמיה''' - בזמן ירידת סוכרים, כגון במצבי צום, יש התגברות של גלי החום. לכן נמצא שנשים האוכלות ארוחות גדולות ומספר דקות לאחר מכן נכנסות למעין מצב של [[היפוגליקמיה]] (Hypoglycemia), סובלות מאד מגלי החום. היפוגליקמיה ביחד עם גלי חום מעלה מאד יצירת פרקורסור לחלבון β אמילואיד במוח. משמעות הדבר תפורט בהמשך. מספר עבודות קושרות תופעה זו להפרעה בהפרשת [[מלטונין - Melatonin|מלטונין]] (Melatonin). נעשו ניסיונות לטפל בתופעה על ידי מתן מלטונין, בהצלחה חלקית בלבד
*'''גלי החום גורמים להפרעות שינה קשות'''. הדבר בה לידי ביטוי בעיקר באותו חלק של השינה שבו אין שנת REM{{כ}} (Rapid Eye Movement). מדובר בחלקו הראשון של הלילה. התלונות הינן של התעוררות מספר פעמים וקושי בהרדמות לאחר מכן. באותו חלק של הלילה בו מתרחשת שנת REM, בחלק השני של הלילה, התופעה פחותה

בזמן גלי חום עולה טמפרטורת הדם. המוח הינו האיבר הרגיש ביותר לשינויים בטמפרטורה שכן חלבוני המוח עוברים דה-נטורציה (פירוק והרס) בחום. לכן, כאשר חום הגוף עולה מידי חובה להורידו, ולא, נגיע לידי אובדן הכרה, פרכוסים, הזיות ואפילו מוות ממכת חום.

למרות שהמוח הוא האיבר הרגיש ביותר לגלי חום, בהיותו נתון בתוך קופסית עצם, הגולגולת, אין לו יכולת "להזיע" או להיפטר מעודף החום. במקום זאת פועל מנגנון אחר.

לאורך עורקי התרדמת, הקרוטיס (Carotid), בצוואר, נמצאים חיישני חום. כאשר הם קולטים עלייה בטמפרטורת הדם מופעל מיד מנגנון המכווץ אותם חזק, בכדי למנוע אספקת דם חם מדי למוח. המרכזים החיוניים ממשיכים לקבל אספקת דם דרך העורק הבזילארי מאחור, אולם אזורי החשיבה, הזיכרון והתגובות, האזורים הטמפוראליים, הפרייטאליים, ההיפוקמפוס ואחרים, סובלים מחוסר אספקת דם ואנוקסיה (חוסר חימצון, Anoxia) מוחית. ככל שהחום נמשך, כך נמשכת אותה היפוקסיה (ירידה בחמצון, Hypoxia) למוח ומופיעות התופעות המתוארות.

אסטרוגן, לא זו בלבד שהוא מונע גלי חום, אלא אפילו מרחיב את עורקי הקרוטיס ומגביר את זרימת הדם למוח. מספר ניסויים קליניים שבוצעו בעזרת [[PET-CT]]{{כ}} (Positron Emission Tomography–Computed Tomography) הראו שבזמן גלי חום ישנה הפסקת זרימת הדם לאזורים אלה וכאשר ניתן לווריד עירוי עם אסטרוגן, מיד חזרה זרימת הדם למצב התקין.

יש, על כן, צורך לחשוב על גלי החום כעל גורם המפחית זרימת דם תקינה למוח, גורם לאנוקסיה מוחית ולפגיעה הרסנית על תאי עצב במוח.

==השפעת האסטרוגן על פעילות המוח==

אסטרוגן מווסת את מעבר הסוכר למוח. הסוכר, בהיותו הגורם האנרגטי העיקרי של המוח, חיוני לתהליכי חשיבה, זיכרון וערנות. ירידה שלו עם הגיל תורמת לנסיגה בכל התהליכים שהוזכרו.

===מטבוליזם של סוכר===

כפי שנכתב בתחילת מאמר זה, האסטרוגן מווסת את מעבר הסוכרים למוח. בהיעדר אסטרוגן, יש ירידה של עד 40 אחוזים ברמות הסוכר במוח (לפי בדיקות שנערכו בעכברים, חולדות ושפנים). הסוכר הוא החומר האנרגטי החשוב ביותר למוח. ירידה ברמת הסוכר גוררת ירידה ניכרת באנרגיה והאישה מרגישה נטולת חיוניות
(Loss if vitality).

===חידוש נוירונים===

תאי העצב במוח מתחדשים בקצב של כמה מאות מדי שעה. אסטרוגן הוא האחראי על התפתחות והסתעפות דנטריטית (Dendritic), חיבור סינפטי (Synaptic) של נוירון (Neuron) מתעורר לנוירון מתכלה שהולך להעביר, דרך נוירוטרנסמיטורים (Neurotransmitters), את המידע האגור בו לנוירון החדש. רק אז הוא ימות ותאי גליה (Glial cells) יסלקו אותו מהמקום. בכך נשמר רצף התפקוד השכלי.

===הגנה על נוירונים===

בזמן נזק או פגיעה נוירונית במוח, מופעלים תאי האסטרוגליה (Astroglia cells) לצורך הגנה, חידוש ו"החלמת" תאי העצב שנפגעו. לאסטרוגליה ישנה מערכת ארומטאז מפותחת מאד, הנכנסת לפעולה בהתאם לגירוי ציטוקינינים (Cytokinins) המשתחררים בעת גרימת הנזק הנוירוני ומתחילה סינתזה מהירה ומתמשכת של אסטרוגן (מאנדרוגנים הנוצרים בתאים כתוצאה מפירוק [[כולסטרול - Cholesterol|כולסטרול]] המצוי בהם). האסטרוגן שנוצר במקום, מפעיל מספר מערכות שתפקידן לסייע בריפוי ובבלימת הנזק העצבי.

עכברים שעברו מוטציה גנטית (Knock-Out) לחיסול מערכת הארומטאז, מהווים את מודל הניסוי. גרימת נזק לתאי העצב במוח של אותם עכברים, לעומת עכברי ביקורת ללא אותה מוטציה, מראה שוני נרחב ומשמעותי ביכולת המוח לתקן נזקים ולרפא את עצמו.

===טבלה 1. תפוצת רצפטורי האסטרוגן במוח===

{| class="wikitable" dir="ltr" width=100%
|-
! BRAIN ZONE !! FUNCTION !! ERα !! ERβ
|-
| 1-Frontal-Cortex || Planning || +/- || ++
|-
| || Behavior || ||
|-
| || Memory || ||
|-
| 2-Temporal-Cortex || Cognition || +/- || +
|-
| || Recognition || ||
|-
| || Memory || ||
|-
| 3-Amygdala || Emotions || +++ || +++
|-
| 4-Hippocampus || Short-term memory || +/- || ++
|-
| 5-Parietal-Cortex || Cognition || +/- || ++
|-
| || Perception || ||
|-
| || Attention || ||
|-
| || Memory || ||
|-
| 6-Occipital- Cortex || Vision || +/- || +
|-
| 7-Cerebellum || Sensory || - || +++
|-
| || Motor-coordination || ||
|-
| 8-Hypothalamus || || ||
|-
| ARC n || Reproduction || +++ || +
|-
| POA n || Sexual behavior || +++ || +++
|-
| SO n || Thermoregulation || - || +++
|-
| PVN n || Appetite || - || +++
|}

===תפוצת רצפטורי האסטרוגן במוח===

טבלה 1 ממחישה שחלק נכבד של תפקוד המוח מצוי תחת השפעה של אסטרוגנים. למעשה, האסטרוגנים חיוניים ביותר לתפקוד תקין של פונקציות מוחיות מרובות. לאור זאת, נחשב האסטרוגן כהורמון חיוני ביותר לשמירת תפקוד מוחי תקין. אספקת אסטרוגן למוח האישה תלויה בתפקוד שחלתי תקין. עם הפסקת הפעילות השחלתית נעשית אספקה זו דרך יצירת אסטרוגן מקומית, באמצעות מערכת הארומטאז.
נמצא, שמערכת זו פחותה במוח נשי מאשר גברי (הבדל מגדרי) וזאת מהסיבה הביולוגית של חסר "תיכנון" של הטבע לאריכות החיים ממנה נהנות כיום נשים (תוחלת החיים לפני אך 100 שנים הייתה 46.7 שנים בלבד, כלומר מרבית הנשים נפטרו לפני שהשחלות סיימו את תפקידן הביולוגי). לירידה באספקת אסטרוגן למוח ניתן לייחס ירידה בתפקוד מרבית המערכות המצוינות בטבלה. כן ניתן לראות בה הסבר לתופעות אותן אנו מייחסים כיום כקשורות בזקנה.

==תפקודים נוספים של האסטרוגן במוח==

השרדות נוירונים, התמיינות (Cellular differentiation) תאי עצב לתפקודים שונים, הולכה סינפטית, יצירת נוירוטרנסמיטורים, יכולות למידה וזיכרון - כולם תלויי אסטרוגן בדרגות שונות. קיימת ירידה "טבעית" ביכולת הלמידה, השינון והזיכרון, וכן ביכולות וורבאליות (מילוליות) המיוחסות לגיל.

==אסטרוגן ו[[אלצהיימר]]==

68 אחוזים מחולי אלצהיימר הינם נשים. בגיל 60, 1.25 אחוזים מכלל הנשים סובלות מדרגות שונות של המחלה. אחוז זה מכפיל עצמו כל 5 שנים (כלומר 2.5 אחוזים בגיל 65, 5 אחוזים בגיל 70, וכדי).

למחלת אלצהיימר גורמים רבים מאד, ביניהם גורמים וסקולאריים, דלקתיים, תורשתיים, כתוצאה מטראומה ועוד.

למחלה מספר מאפיינים היסטולוגיים מוחיים, אך ללא ספק הצטברות חלבון β-עמילואיד (Amyloid beta) מהווה את הסמן המובהק ביותר שלה. נמצא, שחלבון זה מתרכז בעיקר במיטוכונדריות (Mitochondria) המרוכזות ברובן בסינפסות והנחוצות לצורך יצירת האנרגיה הדרושה למעבר אינפורמציה תוך סינפטית. בניסויי מעבדה של רקמת תאי עצב מוחיים, הוספה של β-עמילואיד למצע הגידול גורמת לדגנרציה ודיסאוריינטציה של תאי העצב ואובדן מוחלט של ארגון הדנטריטים. מתן אסטרוגן למצע הגידול לפני תוספת β-עמילואיד מנע לחלוטין את הנזק האמור. באופן מיוחד, הגן האסטרוגן על המיטוכונדריות ומנע משקעי החלבון בתוכם ובכך אפשר המשך תפקוד הסינפסות. כמו כן, הגן האסטרוגן מפני הרס, דיסאורגניזציה וניוון תאי העצב שנגרמו על ידי העמילואיד.

לעומת זאת, מתן אסטרוגן לאחר מתן β-עמילואיד לא הצליח כלל להגן על תאי העצב.

ניתן להסיק, לפיכך, כי אסטרוגן אינו יעיל כטיפול במחלה לאחר שכבר החלה, אלא רק כמניעה טרם היווצרותה.

==מחקרים קליניים==

'''מינון''' - בניסוי שבוצע בעכברים שעברו כריתת שחלות, נמצא שמספיק מינון נמוך ביותר (1ngr/kg) בכדי למנוע הצטברות של משקעי עמילואיד במיטוכונדריות. העלאת המינון לא תרמה להגנה נוספת.

'''משך הטיפול''' - כבר אחרי שנה אחת של טיפול אסטרוגני חלה ירידה בשכיחות המחלה באופן קליני בנשים, אך הדבר היה בעל משמעות קלינית הולכת וגוברת ככל שהטיפול ההורמונלי נלקח זמן ממושך יותר. אחרי 10 שנים של נטילת טיפול הורמונלי חלופי, שכיחות מחלת האלצהיימר בקרב אותן נשים הייתה כמעט זהה לזו של גברים.

'''עיתוי''' - רק בנשים שהחלו טיפול הורמונלי לפני סיום המחזור (בתקופה הפרימנופאוזלית, בה מופיעות כבר לנשים רבות תופעות מנופאוזליות) או בנשים שהחלו טיפול הורמונלי מיד עם הפסקת המחזור, נמצאה תועלת קלינית בהפחתת מקרי האלצהיימר. בנשים שהחלו טיפול 10 שנים לאחר המחזור האחרון, לא נמצאה כל הפחתה ביחס לקבוצת הביקורת של נשים שלא השתמשו בטיפול הורמונלי כלל (מחקר MIRAGE, מחקר CACHE COUNTY ועוד). אף במחקר WHI{{כ}} (Women's Health Initiative) בתת המחקר על אלצהיימר (WHIMS STUDY) נמצאה יעילות רק בקבוצה הצעירה, כלומר באלו שהחלו את הטיפול ההורמונלי סביב גיל 55-50. לעומת זאת, לא זו בלבד שלא הייתה כל תועלת, אלא אף נמצא יותר נזק (יותר מקרי אלצהיימר) בכל הקבוצות שהחלו טיפול הורמונלי שנים לאחר המנופאוזה.

==דיכאון==

ירידה בפעילות אסטרוגנית גורמת לשינויים במצבי הרוח, המתבטאת בעיקר ב[[דיכאון - Depression|דיכאון]] ולעתים בעצבנות יתר. מצבים אלה נצפים עם ירידת רמת האסטרוגן לאחר [[לידה]], ולעתים אף בעת שימוש ב[[אמצעי מניעה|גלולות נגד הריון]]. בתקופת המעבר למנופאוזה מתלוננת נשים רבות (במיוחד כאשר שואלים אותן בצורה מפורשת) על תופעות אלו. היות שמתן תכשירים מקבוצת SSRI יכול לטפל בתופעות אלו ולשפר את מצבן, הרי שההנחה היא שדרך פעולת האסטרוגן במקרים אלו הינה באמצעות וויסות מערכת הסרוטונין.

==לסיכום==

לאסטרוגן פעילות ענפה ומגוונת ביותר על המוח. פעילות זו באה להגן על המוח ולאפשר תפקוד מוחי תקין. ניתן לסכם את השפעת האסטרוגן כדלהלן:
*מניעת גלי חום ושיפור זרימת דם למוח
*עידוד וויסות אספקת סוכרים למוח
*מניעת משקעים טרשתיים והיצרות כלי דם במוח
*וויסות ושליטה על מערכת הסרוטונין ומניעת מצבי דיכאון ושינויים נפשיים נוספים
*עלייה בייצור הפרוקורסור הממיס של עמילואיד ובכך מניעה והפחתת החלק הלא ממיס שלו ומניעת הווצרות משקעי β-עמילואיד
*הפחתת אפוליפופרוטאין E, לו תפקיד בהווצרות משקעי אלצהיימר
*הפחתת אינטרלאוקין-6, המשמש כזרז ליצירת משקעי אלצהיימר
*יצירת פרוסטציקלין המונע יצירת טרומבוקסאן (הגורם לאגרגציה של טסיות ולחסימת כלי דם)
*העלאת סינתזה של ניטריק-אוקסיד בדפנות כלי הדם ובכך גרימת הרחבתם ויצירת זרימת דם משופרת לחלקי המוח השונים
*נוגד חמצון אפקטיבי ביותר ומונע את הנזק הנגרם על ידי אוקסידנטים (כגון ניקוטין)
*שיפור השינה

'''יש לזכור:''' קיים "חלון הזדמנויות" לטיפול אסטרוגני. בכדי להשיג את האפקטיביות שלו על המוח, יש להציע את הטיפול האסטרוגני לנשים מוקדם ככל האפשר, עם הפסקת המחזור. האסטרוגן יעיל כל עוד לא נגרמו כבר שינויים ניווניים במוח, והרסני במתן לאחר מכן.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר איתן פאר, מנהל מרפאת גיל המעבר ורופא בכיר במחלקת נשים ויולדות, הקריה הרפואית לבריאות האדם רמב"ם, חיפה}}

<center>'''פורסם בכתב עת רפואי בנושא גיל המעבר, ספטמבר 2009, גיליון מס' 12, Themedical'''</center>

[[קטגוריה: גריאטריה]]
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]
[[קטגוריה: נשים]]
[[קטגוריה: פסיכיאטריה]]
[[קטגוריה: Themedical]]