ויקירפואה - תרומות המשתמש [he]

עדכונים וחידושים באי ספיקת לב כרונית נכון ל-2016 - Updates in the treatment of chronic heart failure

2017-11-29T20:14:37Z

Adinbreuer: /* LCZ696: ‏Entresto */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=Heart1234.jpg
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= עדכונים וחידושים באי ספיקת לב כרונית 2016
|שם לועזי= {{רווח קשיח}}
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר ז'אן מרק וויינשטיין
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|אי ספיקת לב}}
'''אי ספיקת לב''' (אס"ל) היא מחלה שכיחה מאוד, ממנה סובלים כ-1.5 אחוזים מהאוכלוסיה הכללית. שכיחות המחלה עולה במקביל לעלייה בגיל המטופל, כך שכ-10 אחוזים מהאנשים מעל גיל 80 שנים סובלים מאס"ל.

השיפור בתוחלת החיים של האוכלוסיה הכללית והירידה בתמותה ובתחלואה מאירועים לבביים חריפים בעשרות השנים האחרונות הם מהגורמים העיקריים לעלייה במספר החולים הסובלים מאס"ל. על פי הערכות, צפוי מספר חולי אס"ל בארצות הברית לעלות מחמישה מיליון חולים בשנת 2012 לכשמונה מיליון חולים בשנת 2030 (עלייה של 46 אחוזים){{כ}}{{הערה|שם=הערה1|Heidenreich PA, et al, on behalf of the American Heart Association Advocacy Coordinating Committee, Council on Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology, Council on Cardiovascular Radiology and Intervention, Council on Clinical Cardiology, Council on Epidemiology and Prevention, and Stroke Council. Forecasting the impact of heart failure in the United States: a policy statement from the American Heart Association. Circ Heart Fail. 2013;6:606–619.}}.

אס"ל מהווה נטל כלכלי כבד על כלל מערכת הבריאות בעולם המערבי. בארצות הברית, עלות הטיפול באס"ל צפויה לעלות מ-31 מיליארד דולר בשנת 2012 ל-70 מיליארד דולר בשנת 2030. ההערכה המקובלת בארצות הברית היתה שבין אחוז אחד לשני אחוזים מכלל תקציב הבריאות מכוון לטיפול באס"ל. לאחרונה פורסם כי העלות האמיתית בארצות הברית (ישירה ובלתי ישירה) היא למעשה בין 3.2 אחוזים ל-5.8 אחוזים מתקציב הבריאות. עלות האשפוזים של חולי אס"ל מהווה את החלק המשמעותי ביותר מכלל עלות הטיפול בהם. לכן, מושקעים מאמצים ניכרים לצמצם אשפוזים אלה באמצעות פיתוח דרכים לאיזון מיטבי של המחלה ולמניעת התלקחויות.

במהלך שנת 2014 פורסמו שני מחקרים אשר יכולים להוביל לשינוי מהותי בתוצאים בקרב חולי אס"ל. המחקר הראשון בדק תרופה חדשה -LCZ696 [[Entresto]] והשני תרופה לא חדשה: [[ferric carboxymaltose]] תוך ורידי.

==LCZ696: {{כ}}Entresto==
במהלך שנות ה-90 של המאה הקודמת הופיעו מספר פריצות דרך בטיפול בחולי אס"ל Systolic, כולל [[Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors]]{{כ}} (ACEI), [[חוסמי בטא]] (Beta Blockers, BB), השתלת מכשירים, כולל [[אי ספיקת לב - השתלת דפיברילטור וקוצב לב דו-חדרי - Congestive heart failure - implementation of intracardiac defibrillator and cardiac-resynchronization therapy#דפיברילטור מושתל|Implantable Cardioverter Defibrillators]]{{כ}} (ICD) ו-[[אי ספיקת לב - השתלת דפיברילטור וקוצב לב דו-חדרי#קיצוב דו-חדרי|Cardiac Resynchronization Therapy]]{{כ}} (CRT). טיפולים אלה הורידו תמותה ותחלואה באופן משמעותי. מאז, לא הופיעו טיפולים חדשים עם הישגים באותה קנה מידה בטיפול במחלה כמו בטיפולים אלה, עד שבשנת 2014 פורסם מחקר של ה-{{כ}}PARADIGM-HF{{כ}}{{הערה|שם=הערה2|McMurray J.J.V., et al for the PARADIGM-HF Investigators and Committees. Angiotensin–Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure. N Engl J Med 2014; 371:993-1004}}.

Natriuretic Peptides {{כ}}(NPs) נתגלו כגורם פיזיולוגי (Physiological) מרכזי בחולים עם אס"ל. מדובר בקבוצה של Peptides הכוללת {{כ}}Atrial Natriuretic Peptide ({{כ}}ANP) אשר מופרש מעליות הלב, B-type Natriuretic Peptide {{כ}}(BNP) אשר מופרש מעליות וחדרי הלב, ו-C-type Natriuretic Peptide{{כ}} (CNP), אשר מופרש מתאי Endothelium בכלי הדם וממערכת העצבים המרכזית. ה-NPs גורמים להרחבה של כלי דם, וברמות שונות, שיתון, מגבירים הפרשת [[נתרן - Sodium, Natrium|נתרן]] בשתן, מפחיתים את הפעלת מערכת ה-{{כ}}RAAS) [[Renin-Angiotensin-Aldosterone System]]), מפחיתים את ה-Tonus של מערכת העצבוב ה-Sympathetic, מגבירים את זרימת הדם לכליות ומשפרים את קצב הסינון של תאי הפקעית בכליות ([[Glomerular Filtration Rate]], GFR), מפחיתים התרבות תאים, Hypertrophy והיווצרות רקמת חיבור, ומורידים את ה-[[Preload]] ללב. המשמעות היא כי ה-NPs מובילים לשיפור במצבם הפיזיולוגי של חולי אס"ל באמצעות השפעה על מנגנונים רבים בגוף.

ה-NPs מפורקים על ידי אנזים (Enzyme) ה-Neprilysin. בלימת האנזים מונעת פירוק ה-NPs ומעלה את רמתם בדם ואת השפעתם החשובה. Nepriliysin מפרק גם Angiotensin {{כ}}I ו-II ולכן חסימת הפעילות של Neprilysin בלבד תעלה גם את רמת ה-Angiotensin II, אשר מנוגדת להשפעה הטובה של ה-NPs. לאור זאת, בלימת Neprilysin מחייבת בלימה בו-זמנית של ה-RAAS, למשל על ידי [[Angiotensin Receptor Blocker]]{{כ}} (ARB).

לייעוד זה נולדה התרופה LCZ696) Entresto), אשר כוללת שני מרכיבים: Sacubitril,{{כ}} Molecule שהיא Pro-drug שעוברת Metabolism לתרופה פעילה שבולמת את פעילות ה-Neprilysin, ומרכיב נוסף - [[Valsartan]], תרופה מקבוצת ה-ARB. השילוב של שני המרכיבים נקרא {{כ}}ARNI) Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibitor).

מחקר ה-PARADIGM-HF בדק את יעילות LCZ696 לעומת [[Enalapril]], תרופה אשר נחשבת ל-Gold standard בטיפול לאס"ל Systolic (שנקרא גם [[אי ספיקת לב - Congestive heart failure|Heart Failure with reduced Ejection Fraction]]: HFrEF). במחקר נכללו חולים בדרגה תפקודית II–IV לפי {{כ}}New York Heart Association) NYHA), עם מקטע פליטה של חדר שמאל ([[Left Ventricular Ejection Fraction]], LVEF) פחות מ-40 אחוזים, (בהמשך המחקר הסף הורד ל-LVEF אשר פחותה מ-35 אחוזים), רמה גבוהה בדם של BNP או NT-pro BNP (סמנים של פעילות אס"ל) ועם לפחות ארבעה שבועות על טיפול יציב ב-ACEI או ARB, BB וכל הטיפול השגרתי המקובל לחולי HFrEF. בשלב הראשון של המחקר (Run-in period), החולים קיבלו קודם Enalapril במינון גבוה (10 מיליגרם פעמיים ביום), שהוחלף כעבור שבועיים ל-LCZ696 במינון התחלתי. מינון זה הועלה כעבור 2-1 שבועות למינון מלא. תהליך זה בוצע על מנת לבחון האם החולים סובלים את המינונים הגבוהים של שתי התרופות. לאחר תקופה זו, החולים חולקו באופן אקראי לקבל אחת מהתרופות במינון מלא, יחד עם טיפול מוקבל ל-HFrEF (כמובן למעט ACEI או ARB){{כ}}. 8,442 חולים נכנסו למחקר, מספר שמגדיר אותו כמחקר הגדול שבוצע מעולם על תמותה ותחלואה בחולי HFrEF.

התוצא העיקרי היה שילוב של תמותה Cardiovascular ואשפוז בשל אס"ל. נקבעו גם תוצאים משניים של מוות מכל סיבה, שינוי בשאלון ה-Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire{{כ}} (KCCQ) כעבור 8 חודשים, הופעה חדשה של [[פרפור פרוזדורים]] (Atrial Fibrillation, AF) והחמרה ב[[תפקודי כליות|תפקוד הכלייתי]].

התוצאות הדגימו ירידה בתוצא העיקרי המשולב של 20 אחוזים (יחס צולב [Hazard ratio]{{כ}} 0.8, רווח סמך 95 אחוזים 0.87-0.73, {{כ}}p<0.001) (תמונה מספר 1). הודגמה ירידה גם בכל אחד משני התוצאים העיקריים בנפרד: תמותה מסיבה Cardiovascular ירדה ב-20 אחוזים (יחס צולב 0.8, רווח סמך 95 אחוזים 0.89-0.71,{{כ}} {{כ}}p<0.001) ואשפוז ראשון בשל אס"ל ירד ב-21 אחוזים (יחס צולב 0.79, רווח סמך 95 אחוזים 0.89-0.71,{{כ}} {{כ}}p<0.001).

[[קובץ:אילב1.png|ממוזער|מרכז|550 פיקסלים|תמונה 1]]

מתוך התוצאים המשניים, מוות מכל סיבה ירד ב-16 אחוזים (p<0.001) וה-KCCQ גם השתפר (p<0.001). לא הודגם הבדל בין שתי התרופות בהקשר להופעת פרפור פרוזדורים או החמרה בתפקוד הכלייתי.

נקודה חשובה נוספת היא בטיחות התרופה החדשה. בקבוצת ה-LCZ696, יותר אנשים סבלו מירידה בערכי [[לחץ הדם]] לעומת אלה שקיבלו Enalapril, אך פחות אנשים בקבוצת ה-LCZ696 העלו את רמת ה-[[קראטינין - Creatinine|Creatinine]] בדם לרמה גבוהה מ-2.5 מיליגרם לדציליטר, פחות העלו את רמת ה[[אשלגן - Potassium, Kalium|אשלגן]] למעל 6 מילימול לליטר ופחות פיתחו שיעול (כל התוצאות האלו היו בעלות מובהקות סטטיסטית). לא הודגם הבדל סטטיסטי בין הקבוצות בהתפתחות [[Angioedema]] משמעותית. בסך הכל, פחות חולים בקבוצת ה-LCZ696 הפסיקו את התרופה עקב תופעות לוואי (10.7 אחוזים כנגד 12.3 אחוזים, p=0.03).

לאור התוצאות הנזכרות לעיל, מדובר ככל הנראה במהפכה לטיפול בחולי HFrEF. התוצאות היו כה מרשימות, שרשויות התרופות האמריקאית והאירופאית (ה-FDA{{כ}} [Food and Drug Administration] וה-EMA{{כ}} [European Medicines Agency]) אישרו בהליך מזורז את התרופה לשימוש.

כמו כן פורסמו בחודש מאי 2016 בו-זמנית קווים מנחים של טיפול באס"ל של ה-Heart Failure Association, של ה-{{כ}}European Society of Cardiology {{כ}}(ESC) {{כ}}{{הערה|שם=הערה4|Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al. 2016 ACC/AHA/HFSA focused update on new pharmacological therapy for heart failure: an update of the 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure. J Am College Cardiol 2016; DOI:10.1016/j.jacc.2016.05.011. }} ושל הגופים האמריקאיים: American Heart Association{{כ}} (AHA){{כ}}, American College of Cardiology {{כ}}(ACC), וה-Heart Failure Society of America {{כ}}(HFSA){{כ}}{{הערה|שם=הערה5|Klip IT, et al. Iron deficiency in chronic heart failure: an international pooled analysis. Am Heart J 2013;165:575–582.}}. ההמלצות בשתי התכניות היו בדרגה "1B" לשימוש בתרופה החדשה לחולים עם HFrEF.

==Ferric carboxymaltose==
פורסמו מחקרים אשר הדגימו את השכיחות הגבוהה של [[אנמיה|Anemia]] ו[[חוסר ברזל]] (עם או בלי Anemia) בקרב חולי אס"ל. יחד עם זאת, Anemia מורידה את הרמה התפקודית של החולים, את איכות חייהם ומהווה גורם בלתי תלוי לאשפוזים ותמותה {{הערה|שם=הערה5}}, {{הערה|שם=הערה6|Okonko DO, et al. Disordered iron homeostasis in chronic heart failure: prevalence, predictors, and relations to anemia, exercise capacity, and survival. J Am Coll Cardiol 2011;58:1241–1251.}}, {{הערה|שם=הערה7|Jankowska EA, et al. Iron deficiency defined as depleted iron stores accompanied by unmet cellular iron requirements identifies patients at the highest risk of death after an episode of acute heart failure. Eur Heart J 2014 Sep 21;35(36):2468-76}}, {{הערה|שם=הערה8|Jankowska EA, et al. Iron deficiency predicts impaired exercise capacity in patients with systolic chronic heart failure. J Card Fail 2011;17:899–906.}}. בשנת 2008 קבוצה קטנה של חולי אס"ל עם רמת ברזל נמוכה הדגימה שיפור ביכולת התפקודית ותסמינים לאחר טיפול עם [[Iron sucrose]] תוך ורידי. השיפור היה בולט יותר בחולים ה-Anemic {{הערה|שם=הערה9|Okonko DO et al. Effect of intravenous iron sucrose on exercise tolerance in anemic and nonanemic patients with symptomatic chronic heart failure and iron deficiency FERRIC-HF: a randomized, controlled, observer-blinded trial. J Am Coll Cardiol. 2008 Jan 15;51(2):103-12. }}. בשנת 2009 הדגים מחקר ה-FAIR-HF {{כ}}{{הערה|שם=הערה10|Anker SD et al for the FAIR-HF Trial Investigators. Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron deficiency. N Engl J Med 2009;361:2436–2434.}} ממצאים דומים בקרב חולי אס"ל עם חוסר ברזל (עם או בלי Anemia), לאחר טיפול ב-Ferric carboxymaltose{{כ}} (FCM) תוך ורידי במהלך 6 חודשי מעקב.

בשנת 2014 פורסם מחקר ה-CONFIRM-HF{{כ}}{{הערה|שם=הערה11|Ponikowski P, et al for the CONFIRM-HF Investigators. Beneficial effects of long-term intravenous iron therapy with ferric carboxymaltose in patients with symptomatic heart failure and iron deficiency. Eur Heart J. Advance Access published August 31, 2014. doi:10.1093/eurheartj/ehu385}} , שכלל חולי אס"ל תסמיניים עם LVEF קטן או שווה ל-45 אחוזים, רמה גבוהה של NPs וחוסר ברזל. החולים חולקו בצורה אקראית לטיפול עם FCM תוך ורידי או אינבו, במשך שנה. התוצא העיקר הוגדר כשינוי במרחק ההליכה במשך שש דקות (Six Minute Walk Test{{כ}},{{כ}} 6MWT) מתחילת המחקר ועד 24 שבועות. התוצאים המשניים כללו שינוי ברמת ה-NYHA, מרחק ה-6MWT{{כ}}, Patient Global Assessment{{כ}} (PGA), איכות החיים בהקשר לבריאות, והערכת עייפות כעבור 6, 12, 24, 36 ו-52 שבועות והשפעת FCM על אשפוזים בשל החמרה באס"ל.

התוצא העיקרי הדגים הארכה משמעותית ב-6MWT במדידה שהתבצעה כעבור 24 שבועות, בקרב החולים שקיבלו FCM (הבדל בין FCM לאינבו 33±11 מטרים, p=0.002). השפעה זו נמשכה עד שבוע 52 (הבדל בין FCM לאינבו 36±11 מטרים, p<0.001). בנוסף, במהלך כל המחקר, חל שיפור ברמת NYHA, PGA, איכות החיים, והערכת עייפות בקרב חולים שטופלו ע"י FCM משבוע 24 ואילך. כמו כן, FCM גם הוריד באופן משמעותי את הסיכוי לאשפוזים בשל החמרה באס"ל (יחס צולב 0.39, רווח סמך 95 אחוזים 0.82-0.19,{{כ}}{{כ}} {{כ}}p=0.009). השיפור בתוצאות הודגם כמעט בכל תתי הקבוצות, כולל בחולים עם ובלי Anemia. לא היה הבדל בין הקבוצות מבחינת תמותה ושיעור אירועים חריגים.

בקווי מנחה משנת 2016 של טיפול באס"ל של ה-Heart Failure Assocation של ה-ESC {{הערה|שם=הערה4}}, טיפול ב-FCM בחולי אס"ל עם חוסר ברזל קיבל המלצה ברמה " IIa,A".

לסיכום, לשני טיפולים אלה קיימת יכולת משמעותית לשיפור במצבם של החולים, שיפור משמעותי בתחלואה, בדרגה תפקודית ובתסמינים, במקביל לירידה באשפוזים בשל החמרה באס"ל, ובמקרה של LCZ696 גם ירידה משמעותית בתמותה.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehw128.
{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==
* [http://medicalmagazines.co.il/MedicSal2017/index.html?r=24# החוברת במלואה]

{{ייחוס|ד"ר ז'אן מרק וויינשטיין - מרפאת אי ספיקת לב, מרכז רפואי אוניברסיטאי סורוקה, באר שבע; היחידה לאי ספיקת לב, שירותי בריאות כללית, מחוז הדרום}}

[[קטגוריה:קרדיולוגיה]]

עדכונים וחידושים באי ספיקת לב כרונית נכון ל-2016 - Updates in the treatment of chronic heart failure

2017-11-28T19:32:28Z

Adinbreuer: /* Ferric carboxymaltose */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=Heart1234.jpg
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= עדכונים וחידושים באי ספיקת לב כרונית 2016
|שם לועזי= {{רווח קשיח}}
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר ז'אן מרק וויינשטיין
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|אי ספיקת לב}}
'''אי ספיקת לב''' (אס"ל) היא מחלה שכיחה מאוד, ממנה סובלים כ-1.5 אחוזים מהאוכלוסיה הכללית. שכיחות המחלה עולה במקביל לעלייה בגיל המטופל, כך שכ-10 אחוזים מהאנשים מעל גיל 80 שנים סובלים מאס"ל.

השיפור בתוחלת החיים של האוכלוסיה הכללית והירידה בתמותה ובתחלואה מאירועים לבביים חריפים בעשרות השנים האחרונות הם מהגורמים העיקריים לעלייה במספר החולים הסובלים מאס"ל. על פי הערכות, צפוי מספר חולי אס"ל בארצות הברית לעלות מחמישה מיליון חולים בשנת 2012 לכשמונה מיליון חולים בשנת 2030 (עלייה של 46 אחוזים){{כ}}{{הערה|שם=הערה1|Heidenreich PA, et al, on behalf of the American Heart Association Advocacy Coordinating Committee, Council on Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology, Council on Cardiovascular Radiology and Intervention, Council on Clinical Cardiology, Council on Epidemiology and Prevention, and Stroke Council. Forecasting the impact of heart failure in the United States: a policy statement from the American Heart Association. Circ Heart Fail. 2013;6:606–619.}}.

אס"ל מהווה נטל כלכלי כבד על כלל מערכת הבריאות בעולם המערבי. בארצות הברית, עלות הטיפול באס"ל צפויה לעלות מ-31 מיליארד דולר בשנת 2012 ל-70 מיליארד דולר בשנת 2030. ההערכה המקובלת בארצות הברית היתה שבין אחוז אחד לשני אחוזים מכלל תקציב הבריאות מכוון לטיפול באס"ל. לאחרונה פורסם כי העלות האמיתית בארצות הברית (ישירה ובלתי ישירה) היא למעשה בין 3.2 אחוזים ל-5.8 אחוזים מתקציב הבריאות. עלות האשפוזים של חולי אס"ל מהווה את החלק המשמעותי ביותר מכלל עלות הטיפול בהם. לכן, מושקעים מאמצים ניכרים לצמצם אשפוזים אלה באמצעות פיתוח דרכים לאיזון מיטבי של המחלה ולמניעת התלקחויות.

במהלך שנת 2014 פורסמו שני מחקרים אשר יכולים להוביל לשינוי מהותי בתוצאים בקרב חולי אס"ל. המחקר הראשון בדק תרופה חדשה -LCZ696 [[Entresto]] והשני תרופה לא חדשה: [[ferric carboxymaltose]] תוך ורידי.

==LCZ696: {{כ}}Entresto==
במהלך שנות ה-90 של המאה הקודמת הופיעו מספר פריצות דרך בטיפול בחולי אס"ל Systolic, כולל Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors{{כ}} (ACEI), [[חוסמי בטא]] (Beta Blockers, BB), השתלת מכשירים, כולל [[Implantable Cardioverter Defibrillators]]{{כ}} (ICD) ו-[[Cardiac Resynchronization Therapy]]{{כ}} (CRT). טיפולים אלה הורידו תמותה ותחלואה באופן משמעותי. מאז, לא הופיעו טיפולים חדשים עם הישגים באותה קנה מידה בטיפול במחלה כמו בטיפולים אלה, עד שבשנת 2014 פורסם מחקר של ה-{{כ}}PARADIGM-HF{{כ}}{{הערה|שם=הערה2|McMurray J.J.V., et al for the PARADIGM-HF Investigators and Committees. Angiotensin–Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure. N Engl J Med 2014; 371:993-1004}}.

Natriuretic Peptides {{כ}}(NPs) נתגלו כגורם פיזיולוגי (Physiological) מרכזי בחולים עם אס"ל. מדובר בקבוצה של Peptides הכוללת {{כ}}Atrial Natriuretic Peptide ({{כ}}ANP) אשר מופרש מעליות הלב, B-type Natriuretic Peptide {{כ}}(BNP) אשר מופרש מעליות וחדרי הלב, ו-C-type Natriuretic Peptide{{כ}} (CNP), אשר מופרש מתאי Endothelium בכלי הדם וממערכת העצבים המרכזית. ה-NPs גורמים להרחבה של כלי דם, וברמות שונות, שיתון, מגבירים הפרשת נתרן בשתן, מפחיתים את הפעלת מערכת ה-{{כ}}RAAS) [[Renin-Angiotensin-Aldosterone System]]), מפחיתים את ה-Tonus של מערכת העצבוב ה-Sympathetic, מגבירים את זרימת הדם לכליות ומשפרים את קצב הסינון של תאי הפקעית בכליות ([[Glomerular Filtration Rate]], GFR), מפחיתים התרבות תאים, Hypertrophy והיווצרות רקמת חיבור, ומורידים את ה-[[Preload]] ללב. המשמעות היא כי ה-NPs מובילים לשיפור במצבם הפיזיולוגי של חולי אס"ל באמצעות השפעה על מנגנונים רבים בגוף.

ה-NPs מפורקים על ידי אנזים (Enzyme) ה-Neprilysin. בלימת האנזים מונעת פירוק ה-NPs ומעלה את רמתם בדם ואת השפעתם החשובה. Nepriliysin מפרק גם Angiotensin {{כ}}I ו-II ולכן חסימת הפעילות של Neprilysin בלבד תעלה גם את רמת ה-Angiotensin II, אשר מנוגדת להשפעה הטובה של ה-NPs. לאור זאת, בלימת Neprilysin מחייבת בלימה בו-זמנית של ה-RAAS, למשל על ידי [[Angiotensin Receptor Blocker]]{{כ}} (ARB).

לייעוד זה נולדה התרופה LCZ696) Entresto), אשר כוללת שני מרכיבים: Sacubitril,{{כ}} Molecule שהיא Pro-drug שעוברת Metabolism לתרופה פעילה שבולמת את פעילות ה-Neprilysin, ומרכיב נוסף - [[Valsartan]], תרופה מקבוצת ה-ARB. השילוב של שני המרכיבים נקרא {{כ}}ARNI) Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibitor).

מחקר ה-PARADIGM-HF בדק את יעילות LCZ696 לעומת [[Enalapril]], תרופה אשר נחשבת ל-Gold standard בטיפול לאס"ל Systolic (שנקרא גם [[אי ספיקת לב - Congestive heart failure|Heart Failure with reduced Ejection Fraction]]: HFrEF). במחקר נכללו חולים בדרגה תפקודית II–IV לפי {{כ}}New York Heart Association) NYHA), עם מקטע פליטה של חדר שמאל (Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF) פחות מ-40 אחוזים, (בהמשך המחקר הסף הורד ל-LVEF אשר פחותה מ-35 אחוזים), רמה גבוהה בדם של BNP או NT-pro BNP (סמנים של פעילות אס"ל) ועם לפחות ארבעה שבועות על טיפול יציב ב-ACEI או ARB, BB וכל הטיפול השגרתי המקובל לחולי HFrEF. בשלב הראשון של המחקר (Run-in period), החולים קיבלו קודם Enalapril במינון גבוה (10 מיליגרם פעמיים ביום), שהוחלף כעבור שבועיים ל-LCZ696 במינון התחלתי. מינון זה הועלה כעבור 2-1 שבועות למינון מלא. תהליך זה בוצע על מנת לבחון האם החולים סובלים את המינונים הגבוהים של שתי התרופות. לאחר תקופה זו, החולים חולקו באופן אקראי לקבל אחת מהתרופות במינון מלא, יחד עם טיפול מוקבל ל-HFrEF (כמובן למעט ACEI או ARB){{כ}}. 8,442 חולים נכנסו למחקר, מספר שמגדיר אותו כמחקר הגדול שבוצע מעולם על תמותה ותחלואה בחולי HFrEF.

התוצא העיקרי היה שילוב של תמותה Cardiovascular ואשפוז בשל אס"ל. נקבעו גם תוצאים משניים של מוות מכל סיבה, שינוי בשאלון ה-Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire{{כ}} (KCCQ) כעבור 8 חודשים, הופעה חדשה של [[פרפור פרוזדורים]] (Atrial Fibrillation, AF) והחמרה בתפקוד הכלייתי.

התוצאות הדגימו ירידה בתוצא העיקרי המשולב של 20 אחוזים (יחס צולב [Hazard ratio]{{כ}} 0.8, רווח סמך 95 אחוזים 0.87-0.73, {{כ}}p<0.001) (תמונה מספר 1). הודגמה ירידה גם בכל אחד משני התוצאים העיקריים בנפרד: תמותה מסיבה Cardiovascular ירדה ב-20 אחוזים (יחס צולב 0.8, רווח סמך 95 אחוזים 0.89-0.71,{{כ}} {{כ}}p<0.001) ואשפוז ראשון בשל אס"ל ירד ב-21 אחוזים (יחס צולב 0.79, רווח סמך 95 אחוזים 0.89-0.71,{{כ}} {{כ}}p<0.001).

[[קובץ:אילב1.png|ממוזער|מרכז|550 פיקסלים|תמונה 1]]

מתוך התוצאים המשניים, מוות מכל סיבה ירד ב-16 אחוזים (p<0.001) וה-KCCQ גם השתפר (p<0.001). לא הודגם הבדל בין שתי התרופות בהקשר להופעת פרפור פרוזדורים או החמרה בתפקוד הכלייתי.

נקודה חשובה נוספת היא בטיחות התרופה החדשה. בקבוצת ה-LCZ696, יותר אנשים סבלו מירידה בערכי לחץ הדם לעומת אלה שקיבלו Enalapril, אך פחות אנשים בקבוצת ה-LCZ696 העלו את רמת ה-[[קראטינין - Creatinine|Creatinine]] בדם לרמה גבוהה מ-2.5 מיליגרם לדציליטר, פחות העלו את רמת האשלגן למעל 6 מילימול לליטר ופחות פיתחו שיעול (כל התוצאות האלו היו בעלות מובהקות סטטיסטית). לא הודגם הבדל סטטיסטי בין הקבוצות בהתפתחות [[Angioedema]] משמעותית. בסך הכל, פחות חולים בקבוצת ה-LCZ696 הפסיקו את התרופה עקב תופעות לוואי (10.7 אחוזים כנגד 12.3 אחוזים, p=0.03).

לאור התוצאות הנזכרות לעיל, מדובר ככל הנראה במהפכה לטיפול בחולי HFrEF. התוצאות היו כה מרשימות, שרשויות התרופות האמריקאית והאירופאית (ה-FDA{{כ}} [Food and Drug Administration] וה-EMA{{כ}} [European Medicines Agency]) אישרו בהליך מזורז את התרופה לשימוש.

כמו כן פורסמו בחודש מאי 2016 בו-זמנית קווים מנחים של טיפול באס"ל של ה-Heart Failure Association, של ה-{{כ}}European Society of Cardiology {{כ}}(ESC) {{כ}}{{הערה|שם=הערה4|Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al. 2016 ACC/AHA/HFSA focused update on new pharmacological therapy for heart failure: an update of the 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure. J Am College Cardiol 2016; DOI:10.1016/j.jacc.2016.05.011. }} ושל הגופים האמריקאיים: American Heart Association{{כ}} (AHA){{כ}}, American College of Cardiology {{כ}}(ACC), וה-Heart Failure Society of America {{כ}}(HFSA){{כ}}{{הערה|שם=הערה5|Klip IT, et al. Iron deficiency in chronic heart failure: an international pooled analysis. Am Heart J 2013;165:575–582.}}. ההמלצות בשתי התכניות היו בדרגה "1B" לשימוש בתרופה החדשה לחולים עם HFrEF.

==Ferric carboxymaltose==
פורסמו מחקרים אשר הדגימו את השכיחות הגבוהה של [[אנמיה|Anemia]] ו[[חוסר ברזל]] (עם או בלי Anemia) בקרב חולי אס"ל. יחד עם זאת, Anemia מורידה את הרמה התפקודית של החולים, את איכות חייהם ומהווה גורם בלתי תלוי לאשפוזים ותמותה {{הערה|שם=הערה5}}, {{הערה|שם=הערה6|Okonko DO, et al. Disordered iron homeostasis in chronic heart failure: prevalence, predictors, and relations to anemia, exercise capacity, and survival. J Am Coll Cardiol 2011;58:1241–1251.}}, {{הערה|שם=הערה7|Jankowska EA, et al. Iron deficiency defined as depleted iron stores accompanied by unmet cellular iron requirements identifies patients at the highest risk of death after an episode of acute heart failure. Eur Heart J 2014 Sep 21;35(36):2468-76}}, {{הערה|שם=הערה8|Jankowska EA, et al. Iron deficiency predicts impaired exercise capacity in patients with systolic chronic heart failure. J Card Fail 2011;17:899–906.}}. בשנת 2008 קבוצה קטנה של חולי אס"ל עם רמת ברזל נמוכה הדגימה שיפור ביכולת התפקודית ותסמינים לאחר טיפול עם [[Iron sucrose]] תוך ורידי. השיפור היה בולט יותר בחולים ה-Anemic {{הערה|שם=הערה9|Okonko DO et al. Effect of intravenous iron sucrose on exercise tolerance in anemic and nonanemic patients with symptomatic chronic heart failure and iron deficiency FERRIC-HF: a randomized, controlled, observer-blinded trial. J Am Coll Cardiol. 2008 Jan 15;51(2):103-12. }}. בשנת 2009 הדגים מחקר ה-FAIR-HF {{כ}}{{הערה|שם=הערה10|Anker SD et al for the FAIR-HF Trial Investigators. Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron deficiency. N Engl J Med 2009;361:2436–2434.}} ממצאים דומים בקרב חולי אס"ל עם חוסר ברזל (עם או בלי Anemia), לאחר טיפול ב-Ferric carboxymaltose{{כ}} (FCM) תוך ורידי במהלך 6 חודשי מעקב.

בשנת 2014 פורסם מחקר ה-CONFIRM-HF{{כ}}{{הערה|שם=הערה11|Ponikowski P, et al for the CONFIRM-HF Investigators. Beneficial effects of long-term intravenous iron therapy with ferric carboxymaltose in patients with symptomatic heart failure and iron deficiency. Eur Heart J. Advance Access published August 31, 2014. doi:10.1093/eurheartj/ehu385}} , שכלל חולי אס"ל תסמיניים עם LVEF קטן או שווה ל-45 אחוזים, רמה גבוהה של NPs וחוסר ברזל. החולים חולקו בצורה אקראית לטיפול עם FCM תוך ורידי או אינבו, במשך שנה. התוצא העיקר הוגדר כשינוי במרחק ההליכה במשך שש דקות (Six Minute Walk Test{{כ}},{{כ}} 6MWT) מתחילת המחקר ועד 24 שבועות. התוצאים המשניים כללו שינוי ברמת ה-NYHA, מרחק ה-6MWT{{כ}}, Patient Global Assessment{{כ}} (PGA), איכות החיים בהקשר לבריאות, והערכת עייפות כעבור 6, 12, 24, 36 ו-52 שבועות והשפעת FCM על אשפוזים בשל החמרה באס"ל.

התוצא העיקרי הדגים הארכה משמעותית ב-6MWT במדידה שהתבצעה כעבור 24 שבועות, בקרב החולים שקיבלו FCM (הבדל בין FCM לאינבו 33±11 מטרים, p=0.002). השפעה זו נמשכה עד שבוע 52 (הבדל בין FCM לאינבו 36±11 מטרים, p<0.001). בנוסף, במהלך כל המחקר, חל שיפור ברמת NYHA, PGA, איכות החיים, והערכת עייפות בקרב חולים שטופלו ע"י FCM משבוע 24 ואילך. כמו כן, FCM גם הוריד באופן משמעותי את הסיכוי לאשפוזים בשל החמרה באס"ל (יחס צולב 0.39, רווח סמך 95 אחוזים 0.82-0.19,{{כ}}{{כ}} {{כ}}p=0.009). השיפור בתוצאות הודגם כמעט בכל תתי הקבוצות, כולל בחולים עם ובלי Anemia. לא היה הבדל בין הקבוצות מבחינת תמותה ושיעור אירועים חריגים.

בקווי מנחה משנת 2016 של טיפול באס"ל של ה-Heart Failure Assocation של ה-ESC {{הערה|שם=הערה4}}, טיפול ב-FCM בחולי אס"ל עם חוסר ברזל קיבל המלצה ברמה " IIa,A".

לסיכום, לשני טיפולים אלה קיימת יכולת משמעותית לשיפור במצבם של החולים, שיפור משמעותי בתחלואה, בדרגה תפקודית ובתסמינים, במקביל לירידה באשפוזים בשל החמרה באס"ל, ובמקרה של LCZ696 גם ירידה משמעותית בתמותה.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehw128.
{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==
* [http://medicalmagazines.co.il/MedicSal2017/index.html?r=24# החוברת במלואה]

{{ייחוס|ד"ר ז'אן מרק וויינשטיין - מרפאת אי ספיקת לב, מרכז רפואי אוניברסיטאי סורוקה, באר שבע; היחידה לאי ספיקת לב, שירותי בריאות כללית, מחוז הדרום}}

[[קטגוריה:קרדיולוגיה]]

עדכונים וחידושים באי ספיקת לב כרונית נכון ל-2016 - Updates in the treatment of chronic heart failure

2017-11-28T19:10:07Z

Adinbreuer: /* LCZ696: Entresto */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=Heart1234.jpg
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= עדכונים וחידושים באי ספיקת לב כרונית 2016
|שם לועזי= {{רווח קשיח}}
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר ז'אן מרק וויינשטיין
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|אי ספיקת לב}}
'''אי ספיקת לב''' (אס"ל) היא מחלה שכיחה מאוד, ממנה סובלים כ-1.5 אחוזים מהאוכלוסיה הכללית. שכיחות המחלה עולה במקביל לעלייה בגיל המטופל, כך שכ-10 אחוזים מהאנשים מעל גיל 80 שנים סובלים מאס"ל.

השיפור בתוחלת החיים של האוכלוסיה הכללית והירידה בתמותה ובתחלואה מאירועים לבביים חריפים בעשרות השנים האחרונות הם מהגורמים העיקריים לעלייה במספר החולים הסובלים מאס"ל. על פי הערכות, צפוי מספר חולי אס"ל בארצות הברית לעלות מחמישה מיליון חולים בשנת 2012 לכשמונה מיליון חולים בשנת 2030 (עלייה של 46 אחוזים){{כ}}{{הערה|שם=הערה1|Heidenreich PA, et al, on behalf of the American Heart Association Advocacy Coordinating Committee, Council on Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology, Council on Cardiovascular Radiology and Intervention, Council on Clinical Cardiology, Council on Epidemiology and Prevention, and Stroke Council. Forecasting the impact of heart failure in the United States: a policy statement from the American Heart Association. Circ Heart Fail. 2013;6:606–619.}}.

אס"ל מהווה נטל כלכלי כבד על כלל מערכת הבריאות בעולם המערבי. בארצות הברית, עלות הטיפול באס"ל צפויה לעלות מ-31 מיליארד דולר בשנת 2012 ל-70 מיליארד דולר בשנת 2030. ההערכה המקובלת בארצות הברית היתה שבין אחוז אחד לשני אחוזים מכלל תקציב הבריאות מכוון לטיפול באס"ל. לאחרונה פורסם כי העלות האמיתית בארצות הברית (ישירה ובלתי ישירה) היא למעשה בין 3.2 אחוזים ל-5.8 אחוזים מתקציב הבריאות. עלות האשפוזים של חולי אס"ל מהווה את החלק המשמעותי ביותר מכלל עלות הטיפול בהם. לכן, מושקעים מאמצים ניכרים לצמצם אשפוזים אלה באמצעות פיתוח דרכים לאיזון מיטבי של המחלה ולמניעת התלקחויות.

במהלך שנת 2014 פורסמו שני מחקרים אשר יכולים להוביל לשינוי מהותי בתוצאים בקרב חולי אס"ל. המחקר הראשון בדק תרופה חדשה -LCZ696 [[Entresto]] והשני תרופה לא חדשה: [[ferric carboxymaltose]] תוך ורידי.

==LCZ696: Entresto==
במהלך שנות ה-90 של המאה הקודמת הופיעו מספר פריצות דרך בטיפול בחולי אס"ל Systolic, כולל Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors{{כ}} (ACEI), [[חוסמי בטא]] (Beta Blockers, BB), השתלת מכשירים, כולל Defibrillators{{כ}} (ICD) ו-[[Cardiac Resynchronization Therapy]]{{כ}} (CRT). טיפולים אלה הורידו תמותה ותחלואה באופן משמעותי. מאז, לא הופיעו טיפולים חדשים עם הישגים באותה קנה מידה בטיפול במחלה כמו בטיפולים אלה, עד שבשנת 2014 פורסם מחקר של ה-{{כ}}PARADIGM-HF{{כ}}{{הערה|שם=הערה2|McMurray J.J.V., et al for the PARADIGM-HF Investigators and Committees. Angiotensin–Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure. N Engl J Med 2014; 371:993-1004}}.

Natriuretic Peptides {{כ}}(NPs) נתגלו כגורם פיזיולוגי (Physiological) מרכזי בחולים עם אס"ל. מדובר בקבוצה של Peptides הכוללת {{כ}}Atrial Natriuretic Peptide ({{כ}}ANP) אשר מופרש מעליות הלב, B-type Natriuretic Peptide {{כ}}(BNP) אשר מופרש מעליות וחדרי הלב, ו-C-type Natriuretic Peptide{{כ}} (CNP), אשר מופרש מתאי Endothelium בכלי הדם וממערכת העצבים המרכזית. ה-NPs גורמים להרחבה של כלי דם, וברמות שונות, שיתון, מגבירים הפרשת נתרן בשתן, מפחיתים את הפעלת מערכת ה-{{כ}}RAAS) [[Renin-Angiotensin-Aldosterone System]]), מפחיתים את ה-Tonus של מערכת העצבוב ה-Sympathetic, מגבירים את זרימת הדם לכליות ומשפרים את קצב הסינון של תאי הפקעית בכליות ([[Glomerular Filtration Rate]], GFR), מפחיתים התרבות תאים, Hypertrophy והיווצרות רקמת חיבור, ומורידים את ה-[[Preload]] ללב. המשמעות היא כי ה-NPs מובילים לשיפור במצבם הפיזיולוגי של חולי אס"ל באמצעות השפעה על מנגנונים רבים בגוף.

ה-NPs מפורקים על ידי אנזים (Enzyme) ה-Neprilysin. בלימת האנזים מונעת פירוק ה-NPs ומעלה את רמתם בדם ואת השפעתם החשובה. Nepriliysin מפרק גם Angiotensin {{כ}}I ו-II ולכן חסימת הפעילות של Neprilysin בלבד תעלה גם את רמת ה-Angiotensin II, אשר מנוגדת להשפעה הטובה של ה-NPs. לאור זאת, בלימת Neprilysin מחייבת בלימה בו-זמנית של ה-RAAS, למשל על ידי Angiotensin Receptor Blocker{{כ}} (ARB).

לייעוד זה נולדה התרופה LCZ696) Entresto), אשר כוללת שני מרכיבים: Sacubitril,{{כ}} Molecule שהיא Pro-drug שעוברת Metabolism לתרופה פעילה שבולמת את פעילות ה-Neprilysin, ומרכיב נוסף - [[Valsartan]], תרופה מקבוצת ה-ARB. השילוב של שני המרכיבים נקרא {{כ}}ARNI) Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibitor).

מחקר ה-PARADIGM-HF בדק את יעילות LCZ696 לעומת [[Enalapril]], תרופה אשר נחשבת ל-Gold standard בטיפול לאס"ל Systolic (שנקרא גם Heart Failure with reduced Ejection Fraction: HFrEF). במחקר נכללו חולים בדרגה תפקודית II–IV לפי {{כ}}New York Heart Association) NYHA), עם מקטע פליטה של חדר שמאל (Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF) פחות מ-40 אחוזים, (בהמשך המחקר הסף הורד ל-LVEF אשר פחותה מ-35 אחוזים), רמה גבוהה בדם של BNP או NT-pro BNP (סמנים של פעילות אס"ל) ועם לפחות ארבעה שבועות על טיפול יציב ב-ACEI או ARB, BB וכל הטיפול השגרתי המקובל לחולי HFrEF. בשלב הראשון של המחקר (Run-in period), החולים קיבלו קודם Enalapril במינון גבוה (10 מיליגרם פעמיים ביום), שהוחלף כעבור שבועיים ל-LCZ696 במינון התחלתי. מינון זה הועלה כעבור 2-1 שבועות למינון מלא. תהליך זה בוצע על מנת לבחון האם החולים סובלים את המינונים הגבוהים של שתי התרופות. לאחר תקופה זו, החולים חולקו באופן אקראי לקבל אחת מהתרופות במינון מלא, יחד עם טיפול מוקבל ל-HFrEF (כמובן למעט ACEI או ARB){{כ}}. 8,442 חולים נכנסו למחקר, מספר שמגדיר אותו כמחקר הגדול שבוצע מעולם על תמותה ותחלואה בחולי HFrEF.

התוצא העיקרי היה שילוב של תמותה Cardiovascular ואשפוז בשל אס"ל. נקבעו גם תוצאים משניים של מוות מכל סיבה, שינוי בשאלון ה-Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire{{כ}} (KCCQ) כעבור 8 חודשים, הופעה חדשה של [[פרפור פרוזדורים]] (Atrial Fibrillation, AF) והחמרה בתפקוד הכלייתי.

התוצאות הדגימו ירידה בתוצא העיקרי המשולב של 20 אחוזים (יחס צולב 0.8, רווח סמך 95 אחוזים 0.87-0.73, {{כ}}p<0.001) (תמונה מספר 1). הודגמה ירידה גם בכל אחד משני התוצאים העיקריים בנפרד: תמותה מסיבה Cardiovascular ירדה ב-20 אחוזים (יחס צולב 0.8, רווח סמך 95 אחוזים 0.89-0.71,{{כ}} {{כ}}p<0.001) ואשפוז ראשון בשל אס"ל ירד ב-21 אחוזים (יחס צולב 0.79, רווח סמך 95 אחוזים 0.89-0.71,{{כ}} {{כ}}p<0.001).

[[קובץ:אילב1.png|ממוזער|מרכז|550 פיקסלים|תמונה 1]]

מתוך התוצאים המשניים, מוות מכל סיבה ירד ב-16 אחוזים (p<0.001) וה-KCCQ גם השתפר (p<0.001). לא הודגם הבדל בין שתי התרופות בהקשר להופעת פרפור פרוזדורים או החמרה בתפקוד הכלייתי.

נקודה חשובה נוספת היא בטיחות התרופה החדשה. בקבוצת ה-LCZ696, יותר אנשים סבלו מירידה בערכי לחץ הדם לעומת אלה שקיבלו Enalapril, אך פחות אנשים בקבוצת ה-LCZ696 העלו את רמת ה-[[קראטינין - Creatinine|Creatinine]] בדם לרמה גבוהה מ-2.5 מיליגרם לדציליטר, פחות העלו את רמת האשלגן למעל 6 מילימול לליטר ופחות פיתחו שיעול (כל התוצאות האלו היו בעלות מובהקות סטטיסטית). לא הודגם הבדל סטטיסטי בין הקבוצות בהתפתחות [[Angioedema]] משמעותית. בסך הכל, פחות חולים בקבוצת ה-LCZ696 הפסיקו את התרופה עקב תופעות לוואי (10.7 אחוזים כנגד 12.3 אחוזים, p=0.03).

לאור התוצאות הנזכרות לעיל, מדובר ככל הנראה במהפכה לטיפול בחולי HFrEF. התוצאות היו כה מרשימות, שרשויות התרופות האמריקאית והאירופאית (ה-FDA{{כ}} [Food and Drug Administration] וה-EMA{{כ}} [European Medicines Agency]) אישרו בהליך מזורז את התרופה לשימוש.

כמו כן פורסמו בחודש מאי 2016 בו-זמנית קווים מנחים של טיפול באס"ל של ה-Heart Failure Association, של ה-{{כ}}European Society of Cardiology {{כ}}(ESC) {{כ}}{{הערה|שם=הערה4|Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al. 2016 ACC/AHA/HFSA focused update on new pharmacological therapy for heart failure: an update of the 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure. J Am College Cardiol 2016; DOI:10.1016/j.jacc.2016.05.011. }} ושל הגופים האמריקאיים: American Heart Association{{כ}} (AHA){{כ}}, American College of Cardiology {{כ}}(ACC), וה-Heart Failure Society of America {{כ}}(HFSA){{כ}}{{הערה|שם=הערה5|Klip IT, et al. Iron deficiency in chronic heart failure: an international pooled analysis. Am Heart J 2013;165:575–582.}}. ההמלצות בשתי התכניות היו בדרגה "1B" לשימוש בתרופה החדשה לחולים עם HFrEF.

==Ferric carboxymaltose==
פורסמו מחקרים אשר הדגימו את השכיחות הגבוהה של אנמיה וחוסר ברזל (עם או בלי אנמיה) בקרב חולי אס"ל. יחד עם זאת, אנמיה מורידה את הרמה התפקודית של החולים, את איכות חייהם ומהווה גורם בלתי תלוי לאשפוזים ותמותה {{הערה|שם=הערה5}}, {{הערה|שם=הערה6|Okonko DO, et al. Disordered iron homeostasis in chronic heart failure: prevalence, predictors, and relations to anemia, exercise capacity, and survival. J Am Coll Cardiol 2011;58:1241–1251.}}, {{הערה|שם=הערה7|Jankowska EA, et al. Iron deficiency defined as depleted iron stores accompanied by unmet cellular iron requirements identifies patients at the highest risk of death after an episode of acute heart failure. Eur Heart J 2014 Sep 21;35(36):2468-76}}, {{הערה|שם=הערה8|Jankowska EA, et al. Iron deficiency predicts impaired exercise capacity in patients with systolic chronic heart failure. J Card Fail 2011;17:899–906.}}. ב-2008 קבוצה קטנה של חולי אס"ל עם רמת ברזל נמוכה הדגימה שיפור ביכולת התפקודית וסימפטומים לאחר טיפול עם iron sucrose תוך ורידי. השיפור היה בולט יותר בחולים האנמיים {{הערה|שם=הערה9|Okonko DO et al. Effect of intravenous iron sucrose on exercise tolerance in anemic and nonanemic patients with symptomatic chronic heart failure and iron deficiency FERRIC-HF: a randomized, controlled, observer-blinded trial. J Am Coll Cardiol. 2008 Jan 15;51(2):103-12. }}. ב-2009 הדגים מחקר ה-FAIR-HF {{כ}}{{הערה|שם=הערה10|Anker SD et al for the FAIR-HF Trial Investigators. Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron deficiency. N Engl J Med 2009;361:2436–2434.}} ממצאים דומים בקרב חולי אס"ל עם חוסר ברזל (עם או בלי אנמיה), לאחר טיפול ב-ferric carboxymaltose (FCM) תוך ורידי במהלך 6 חודשי מעקב.

ב-2014 פורסם מחקר ה-CONFIRM-HF{{כ}}{{הערה|שם=הערה11|Ponikowski P, et al for the CONFIRM-HF Investigators. Beneficial effects of long-term intravenous iron therapy with ferric carboxymaltose in patients with symptomatic heart failure and iron deficiency. Eur Heart J. Advance Access published August 31, 2014. doi:10.1093/eurheartj/ehu385}} , שכלל חולי אס"ל סימפטומטיים עם LVEF ≤45%, רמה גבוהה של NPs וחוסר ברזל. החולים חולקו בצורה אקראית לטיפול עם FCM תוך ורידי או פלצבו, במשך שנה. ה-primary end-point הוגדר כשינוי במרחק ההליכה במשך שש דקות (6 minute walk test, 6MWT) מתחילת המחקר ועד 24 שבועות. ה- secondary end-points כללו שינוי ברמת ה-NYHA, מרחק ה-6MWT , Assessment, PGA) Global Patient), איכות החיים בהקשר לבריאות, והערכת עייפות כעבור 6, 12, 24, 36 ו-52 שבועות והשפעת FCM על אשפוזים בשל החמרה באס"ל.

ה-primary end-point הדגים הארכה משמעותית ב-6MWT במדידה שהתבצעה כעבור 24 שבועות, בקרב החולים שקיבלו FCM (הבדל בין FCM לפלצבו 33 ± 11 מ', p=0.002). השפעה זו נמשכה עד שבוע 52 (הבדל בין FCM לפלצבו 36 ± 11 מ', p<0.001). בנוסף, במהלך כל המחקר, חל שיפור ברמת NYHA, PGA, איכות החיים, והערכת עייפות בקרב חולים שטופלו ע"י FCM משבוע 24 ואילך. כמו כן, FCM גם הוריד באופן משמעותי את הסיכוי לאשפוזים בשל החמרה באס"ל (hazard ratio 0.39, 95%CI: 0.19-0.82, p=0.009). השיפור בתוצאות הודגם כמעט בכל תת הקבוצות, כולל בחולים עם ובלי אנמיה. לא היה הבדל בין הקבוצות מבחינת תמותה ושיאור אירועים חריגים.

בקווי מנחה מ-2016 של טיפול באס"ל של ה-Heart Failure Assocation של ה-European Society of Cardiology (ESC) {{הערה|שם=הערה4}}, טיפול ב-FCM בחולי אס"ל עם חוסר ברזל קיבל המלצה ברמה " IIa,A".

לסיכום, לשני טיפולים אלה קיים פוטנציאל משמעותי לשיפור במצבם של החולים, שיפור משמעותי בתחלואה, בדרגה תפקודית ובסימפטומים, במקביל לירידה באשפוזים בשל החמרה באס"ל ובמקרה של LCZ696, גם ירידה משמעותית בתמותה.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehw128.
{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==
* [http://medicalmagazines.co.il/MedicSal2017/index.html?r=24# החוברת במלואה]

{{ייחוס|ד"ר ז'אן מרק וויינשטיין - מרפאת אי ספיקת לב, מרכז רפואי אוניברסיטאי סורוקה, באר שבע; היחידה לאי ספיקת לב, שירותי בריאות כללית, מחוז הדרום}}

[[קטגוריה:קרדיולוגיה]]

מחלת פומפה - מחלת אגירת גליקוגן מסוג 2 - Pompe disease - glycogen storage disease type 2

2017-11-28T18:36:34Z

Adinbreuer: /* אפידמיולוגיה */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מחלת פומפה - מחלת אגירת גליקוגן מסוג 2
|שם לועזי= Pompe disease - glycogen storage disease type 2
|שמות נוספים=GSD-II
|ICD-10={{ICD10|E|74|0|e|70}}
|ICD-9={{ICD9|271.0}}
|MeSH=D006009
|יוצר הערך= פרופ' חנה מנדל
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|מחלות אגירה}}
'''מחלת פומפה (Pompe disease),''' המוכרת גם כ'''מחלת אגירת גליקוגן מסוג II''' {{כ}}'''(Glycogen storage disease type II)''', שייכת לקבוצת מחלות השריר המטבוליות (Metabolic muscle diseases). אגירת ה-Glycogen נובעת מחסר מלידה, מלא או חלקי, של האנזים הליזוזומלי (Lysosomal enzyme) {{כ}}Acid α (alpha)-glucosidase, הקרוי גם Acid maltase, ואחראי לאחד השלבים בפירוק ה-Glycogen בתוך תת-היחידה בתא הנקראת Lysosome. ה-Glycogen שנאגר ב-Lysosome גורם להרס הקרום שעוטף את ה-Lysosome. הפגיעה בקרום מאפשר לאנזימים הרבים, שמצויים בתוך ה-Lysosome בסביבה חומצית מאוד, לצאת אל תוך ה-Cytoplasm של התא. פריצת האנזימים מה-Lysosome אל התא פוגעת בתא ובאברונים השונים שבו, ומביאה ולהרס מתקדם של רקמת השריר.

למחלת פומפה היקף קליני נרחב הכולל פגיעה מתקדמת בשרירי השלד, הנשימה ובשריר הלב. ניתן לחלק את ה-Phenotype הקליני של מחלת פומפה לשתי צורות עיקריות:
# Infantile onset ("הצורה הינקותית") - מחלה המופיעה בתינוק, על פי רוב מהלידה או בחודשי החיים הראשונים, ומערבת שרירי שלד, שרירי נשימה ואת שריר הלב
# Late-onset Pompe disease ("הצורה המאוחרת") - מחלה המערבת שרירי שלד ונשימה ללא מעורבות שריר הלב ויכולה להתבטא לראשונה בכל גיל (תינוק, פעוט, ילד ומבוגר)

ההבדלים העיקריים בין שתי הצורות הקליניות הם המעורבות הלבבית הקשה שקיימת רק בצורה הינקותית ואיננה קיימת במבוגרים ובקצב התקדמות המחלה. הצורה הינקותית, שמתבטאת בתוך ימים עד שבועות מהלידה, מתקדמת במהירות ודורשת אבחנה מהירה ומתן טיפול בזמן. הצורה המאוחרת מתקדמת לאט יותר, וקצב ההתקדמות שונה מפרט לפרט, ולכן העיתוי להתחלת טיפול מבוסס על התסמינים הקליניים של החולה (תמונה 1).

[[קובץ:פומפה1.png|מרכז|ממוזער|550 פיקסלים|תמונה 1. שתי צורות קליניות
<nowiki>*</nowiki>CPK={{כ}}Creatine phosphokinase, {{כ}}CM={{כ}}Cardiomyopathy
]]

כמעט בכל החולים מוצאים עלייה ברמת ה-CPK ({{כ}}[[קראטין קינאזה - Creatine kinase|Creatine PhosphoKinase)]] בבדיקת דם ביוכימית "שגרתית" (על פי רוב מוצאים עלייה גם באנזימים [[אלנין טרנסאמינאזה - Alanine transaminase|ALanine aminoTransferase]]) ALT){{כ}}, {{כ}} AST ({{כ}}[[אספרטאט טרנסאמינאזה - Aspartate transaminase|ASpartate aminoTransferase)]] {{כ}}, ו-LDH {{כ}}[[לקטאט דהידרוגנאזה - Lactic dehydrogenase|(Lactate DeHydrogenase]]) שיכולים להצביע על מעורבות כבד ו/או שריר, בעוד שעלייה ברמת ה-CPK מצביעה באופן ספציפי על מחלת שריר שלד ו/או לב).

מתחילת שנות האלפיים קיים טיפול למחלת פומפה באמצעות האנזים החלופי [[Myozyme]]® ({{כ}}Sanofi-Genzyme). תרופה זו שינתה את מהלך המחלה ממחלה חשוכת-מרפא שממנה נפטרו בעבר תינוקות רבים לפני גיל שנה, למחלת שריר כרונית (Chronic). יעילות הטיפול מותנית בראש ובראשונה באבחון מהיר ובמתן טיפול בזמן. אולם, במהלך השנים הולך ומצטבר בספרות הרפואית מידע אודות גורמים שונים, גנטיים (Genetic), סביבתיים ואחרים, המשפיעים על מהלך המחלה ועל ההסתמנות הקלינית ארוכת השנים.

==אפידמיולוגיה==
מחלת פומפה היא מחלה נדירה (מחלה יתומה) אשר שכיחותה באוכלוסיה הכללית מוערכת כ-1:{{כ}}40,000 {{כ}}{{הערה|שם=הערה1|van der Ploeg Lancet. 2008 11;372(9646):1342-53.}}, {{הערה|שם=הערה3| Dasouki et al. Neurol Clin. 2014;32(3):751-76}}. שכיחותה בישראל, בקרב הציבור הערבי והדרוזי, מוערכת בכ-1:{{כ}}20,000, בשל האחוז הגבוה של נישואי קרובים במגזר זה. שכיחותה של מחלת פומפה בקרב המגזר היהודי נמוכה מזו המצויה במגזר הערבי והדרוזי.

עם זאת, ייתכן ששכיחות נמוכה זו נגרמת בשל העדר מודעות מספקת להסתמנות הקלינית של המחלה בצורתה המאוחרת (בילדים ובמבוגרים בגילאים שונים).

== אטיולוגיה ==
מחלת פומפה מועברת בתורשה Autosomal recessive. כלומר, שני הורים נשאים למוטציה (Mutation) בגן ה-{{כ}}α-glucosidase. מכאן, שבכל [[היריון|הריון]], הסיכון ללידת ילד חולה להורים ששניהם נשאים למוטציה הוא 4:1 (או 25 אחוזים) (תמונה מספר 2).

זיהוי המוטציות הגורמות למחלת פומפה במגזרים השונים בישראל מאפשר מתן [[ייעוץ גנטי - Genetic counseling|ייעוץ גנטי]] לבני משפחה קרובים ורחוקים, ובעתיד ניתן יהיה לכלול נתונים אלה במרכזים הגנטיים בישראל.

[[קובץ:פומפה2.png|מרכז|ממוזער|500 פיקסלים|תמונה 2. דפוס הורשה Autosomal recessive]]

==קליניקה==
סימני המחלה וקצב הופעתם יהיו שונים באם יחלו ביטויים בשנת החיים הראשונה או לאחריה. לפיכך, כאמור, נהוג לחלק את המחלה לשתי צורות עיקריות: צורת ההופעה הינקותית, כאשר סימני המחלה מופיעים בשנה הראשונה לחיי הילד, ולמעשה בחודשים הראשונים לחייו, וכוללת [[Cardiomyopathy]]. לעומתה, צורת ההופעה המאוחרת (Late onset) המערבת שרירי שלד ונשימה, ועלולה להסתמן לראשונה בכל גיל: תינוקות, ילדים, נוער ומבוגרים.

==== הופעה ינקותית - Infantile onset Pompe disease ====
תינוקות אלה יופיעו עם חולשת שרירים והיפוטוניה (Hypotonia), המכונה גם Floppy baby, [[קוצר נשימה]], וסימנים מתקדמים ל[[אי ספיקת לב - Congestive heart failure|אי ספיקת לב]] כבר בשבועות או בחודשים הראשונים לחייהם. לעתים קושי ביניקה, [[Macroglossia]] (לשון גדולה ומעובה), חוסר עלייה מספקת במשקל, ואיחור בהשגת אבני דרך התפתחותיות, הקשורים גם הוא בחולשת שרירים, עשויים לכוון לאבחנה. בתינוק עם היפוטוניה וחולשת שרירים יש לשלול Cardiomyopathy על ידי אקו לב ([[Echocardiogram]]) ואקג ([[Electrocardiogram]], ECG). ב-94 אחוזים מהמקרים תתגלה Cardiomyopathy אשר תוביל לאי ספיקת לב מתקדמת. בתרשים ה-ECG ניתן למצוא מרווחי PR קצרים ומרווחי QRS רחבים {{הערה|שם=הערה4| Bembi et al. Neurology. 2008 2; 71:S12-36}}. סימן נוסף המחשיד למחלה מטבולית הוא הגדלת הכבד עקב צבירת Glycogen או כסימן מוקדם לאי ספיקת לב בתינוק. תינוקות אלה עלולים לסבול מזיהומים חוזרים במערכת הנשימה וקשיים בשינה על רקע של אוורור ריאתי לקויי וחולשת סרעפת.

התסמינים המופיעים על פי רוב בימים או בשבועות הראשונים לחיי התינוק מתוארים בתמונה מספר 3. ללא אבחון וטיפול מהיר ימותו תינוקות אלה בשנה הראשונה לחייהם מכשל לבבי או נשימתי{{הערה|שם=הערה1}}. לפיכך, קיימת חשיבות מכרעת למתן טיפול מהיר אשר יעילותו הרבה הוכחה כגורמת להקטנת מסת שריר הלב ובשיפור תפקודי הריאות, ובכך הוא מונע את המוות המוקדם {{הערה|שם=הערה5|Kishnani et al. Neurology 2007; 68;99-109.}}, {{הערה|שם=הערה6|Kishnani et al. Pediatr Res 2009;66;329-55}}, {{הערה|שם=הערה7|Prater et al.; Genet Med 2012:14(9):800–810}}.

הצירוף הקליני של תינוק ערני ויוצר קשר חברתי ביחד עם Macroglossia, היפוטוניה קשה של הגו ו-Cardiomyopathy, מעלים בראש ובראשונה חשד למחלת פומפה הינקותית.

[[קובץ:פומפה3.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 3. התסמינים המחשידים ל-Infantile onset Pompe disease]]

====הופעה מאוחרת – Late-onset Pompe disease====
מחלת שרירים מתקדמת שאיננה מערבת את שריר הלב ועלולה להתבטא בתינוקות, ילדים ומבוגרים. החשד למחלת פומפה ייכלל באבחנה מבדלת בילדים ומבוגרים אשר סובלים מאחד או יותר מהתסמינים הבאים: חולשת שרירי שלד (בעיקר שרירים קריבניים), [[עייפות]], קושי בעלייה במדרגות ובביצוע [[פעילות גופנית|פעילות ספורטיבית]], בעיות בהליכה, עצמות שכם שמוטות (Scapular winging), [[עקמת - Scoliosis|עקמת]] (Scoliosis), עיכוב התפתחותי, עיכוב בעלייה במשקל, [[הפרעות שינה|בעיות בשינה]] (קוצר נשימה בעת שינה המתבטא באירועים רבים של יקיצה בלילה בשל תחושת חוסר אוויר), עייפות ו[[כאב ראש|כאבי ראש]] במהלך היום, וזיהומים חוזרים במערכת הנשימה {{הערה|שם=הערה1}}, {{הערה|שם=הערה2|Lim et al. Front Aging Neurosci. 2014 23;6:177}}, {{הערה|שם=הערה3}}, {{הערה|שם=הערה4}}, {{הערה|שם=הערה8| Toscano et al. Acta Myol. 2013;32(2):78-81.}}.

חולשת השרירים במחלת פומפה היא בעיקר חולשת שרירים קריבנית וחולשה של שרירי הנשימה (תמונה מספר 4). אין בהכרח התאמה בין הופעת חולשת השרירים הפרוקסימאלית והתסמינים הקשורים בחולשת שרירי הנשימה. בבדיקת EMG ({{כ}}[[Electromyography]]) ניתן יהיה לראות Myotonic discharges בשרירים הפרוקסימאלים והפאראספינאלים ׁ(Paraspinal muscles) (תמונה מס' 5) {{כ}}{{הערה|שם=הערה10|Tania et al. Neurology 2014;82;e73-e75}}. בבדיקת דם, חיוני לכלול בדיקת רמת האנזים CPK. עם זאת, רמת האנזים במחלת פומפה אינה מרשימה ועומדת על ערכים של פי 5-2 מהתקין{{הערה|שם=הערה11| Desnuelle C et al. Curr Opin Neurol. 2011;24(5):443-8.}}. יש חולים בהם רמת CPK עשויה להיות תקינה. לכן, במקרה של [[Myopathy]] בלתי מאובחנת, מומלץ לכלול בדיקת האנזים α-glucosidase בטיפת דם יבשה או ב[[ספירת דם#כדוריות דם לבנות|תאי דם הלבנים]] המופקים מדגימת דם ב-{{כ}}EDTA{{כ}} (Ethylenediaminetetraacetic acid).

[[קובץ:פומפה4.png |ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 4. תסמינים ב-Late-onset]]

[[קובץ:פומפה5.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 5. השרירים הפגועים בחולי פומפה{{הערה|שם=הערה100|מתוך המאמר van der Beek et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2012, 7:88.12}}]]

== אבחנה ==
השלב הראשון באבחון מחלת פומפה הוא אנמנזה (Anamnesis) ובדיקה גופנית לזיהוי תסמינים ו/או ממצאים אשר מקורם במערכות הגוף השונות המעורבות במחלה: לב (בצורה הינקותית), שרירי שלד ונשימה, ריאות ומערכת העיכול. השלב הבא כולל בדיקות עזר: [[צילום חזה]], ECG, ואקו-לב. בדיקות אלו חיוניות בעיקר בצורה הינקותית של מחלת פומפה. בצילום חזה ניתן לראות צל לב מוגדל, ב-ECG ניתן למצא מרווח PR מקוצר וקומפלקסים גבוהים של QRS (תמונה מס' 6). באקו לב נמצא [[קרדיומיופטיה היפרטרופית - Hypertrophic cardiomyopathy|Hypertrophic cardiomyopathy]] עם או ללא חסימה של מוצא חדר שמאל.

בכל הצורות של מחלת פומפה חיוני לכלול בבדיקות הדם בדיקת אנזימים כולל AST, ALT ו-CPK. רמה גבוהה של CPK בנסיוב (Serum) הוא סמן רגיש מאוד במחלת פומפה למרות שהבדיקה אינה סגולית. רמת ה-CPK בנסיוב בחלק מחולי פומפה בקבוצת ה-Late-onset עשויה להיות תקינה. הבירור של מחלת שריר כולל גם EMG והולכת עצב{{הערה|שם=הערה15|Kishnani PS et al. Genet Med 2006;276-288}}.

בחשד קליני למחלת שריר (בשילוב עם CPK מוגבר בדם), מומלץ לבדוק רמת פעילות האנזים α-glucosidase. בדיקת האנזים α-glucosidase מבוצעת בטיפת דם יבשה (במעבדה לביוכימיה קלינית בבית החולים רמב"ם, חיפה) ובדיקת פעילות ה- α-glucosidase בתאים לבנים מבוצעת בדגימת דם במבחנת EDTA (מבוצע במעבדה לאנזימים במחלקה לגנטיקה בהדסה עין כרם, ירושלים).

אישור האבחנה של פומפה מבוסס על ריצוף הגן GAA{{כ}} (Glycine-Alanine-Alanine) ועל זיהוי המוטציה/המוטציות גורמות המחלה. במקרה שהבדיקה האנזימטית לא נתנה אבחנה חד משמעית, ניתן לבצע ביופסיית (Biopsy) שריר להיסטולוגיה (Histology), היסטוכימיה (Histochemistry) ובדיקת רמת פעילות ה-GAA. בכ-20 אחוזים מחולי פומפה המבוגרים ביופסיית שריר עלולה להיות תקינה אם נלקחה מאזור שריר שלא נפגע במחלה. מומלץ ביצוע MRI{{כ}} ([[דימות תהודה מגנטית|Magnetic Resonance Imaging]]) לשרירים ולבחור אזור חשוד כמעורב במחלה שממנו תילקח דגימת השריר {{הערה|שם=הערה10}}.

[[קובץ:פומפה8.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 6. הלב במחלת infantile onset Pompe]]

==== '''אבחנה מבדלת''' ====
האבחנה המבדלת של Myopathy כוללת רשימה ארוכה של מחלות עצב-שריר (ראו טבלה מספר 1) הכוללת, בין השאר, [[מחלות אגירת גליקוגן כבדיות - Hepatic glycogenoses|מחלת אגירת Glycogen]] מסוג [[מחלות אגירת גליקוגן כבדיות - Hepatic glycogenoses#Glycogen storage disease type IV (Andersen disease, GDS IV)|IV]] ,V ו-[[מחלות אגירת גליקוגן כבדיות - Hepatic glycogenoses#Glycogen storage disease III (Cori disease, GSD III)|III]], מחלות מקבוצת ה-[[דיסטרופיה מיוטונית|Dystrophies]] כולל [[Duchenne]], או [[Limb girdle muscular dystrophy]]. המכנה המשותף לרוב מחלות השריר הוא רמת CPK מעל הנורמה (בין 400 ל-2,500).

{| class="wikitable"
|-
|+טבלה 1 - אבחנה מבדלת של Infantile-onset Pompe dIsease
|-
! סימנים ותסמינים משותפים !! אבחנה מבדלת
|-
| היפוטוניה, חולשת שרירים קריבניים מתקדמת, היעדר החזרים גידיים|| Werdnig-Hoffmann disease Spinal Muscular Atrophy
(SMA type 1{{כ}})
|-
| היפוטוניה, Macroglossia ||[[תת פעילות של בלוטת התריס - Hypothyroidism|תת-תריסיות]]
|-
| קוצר נשימה, קושי באכילה, Cardiomegaly, אי ספיקת לב || Endocardial fibroelastosis
|-
|Cardiomegaly||Myocarditis
|-
|היפוטוניה קשה וחולשת שרירים||Congenital muscular dystrophy
|-
|Cardiomegaly, Myopathy, רמה גבוהה של CPK||מחלת אגירת Glycogen מסוג III ומסוג IV
|-
|Hepatomegaly, חולשת שרירים, Cardiomegaly, רמה גבוהה של CPK||מחלות Mitochondrial / פגמים בשרשרת הנשימה
|-
|Cardiomegaly,{{כ}} Cardiomyopathy,{{כ}} {{כ}}Myopathy{{כ}}, Vacuolar glycogen storage||Danon disease
|}

{| class="wikitable"
|-
|+טבלה 2 - אבחנה מבדלת של Late-onset Pompe disease
|-
! סימנים ותסמינים משותפים !! אבחנה מבדלת
|-
|חולשת שרירים מתקדמת באגן, ברגליים ובכתפיים||Limb-girdle muscular dystrophy
|-
|חולשה מתקדמת של שרירים קריבניים, קושי מתקדם בנשימה, קשיים בהליכה, רמה גבוהה של CPK||Becker muscular dystrophy
|-
|חולשת שרירים מתקדמת מאחורי הברכיים ובכתפיים||Scapuloperoneal syndrome
|-
|חולשת שרירים כללית||Myasthenia gravis
|-
|חולשת שרירים לא-מאוזנת, ניוון של שרירים רצוניים||Spinal muscular atrophy
|-
|חולשת שרירים בלתי מוסברת||Polymyositis
|-
|היפוטוניה, Hepatomegaly, חולשת שרירים, רמה גבוהה של CPK||מחלת אגירת Glycogen מסוג III, {{כ}}IV, {{כ}}V, {{כ}}VII
|-
|Hypertrophic cardiomyopathy,{{כ}} Myopathy של שרירי השלד, Vacuolar glycogen storage||Danon disease
|-
|נוקשות/ כאבים בעת מאמץ שרירים||[[דלקת מפרקים שגרונתית - Rheumatoid arthritis|דלקת מפרקים שיגרונית]] (Rheumatoid arthritis)
|-
|היפוטוניה, החזרים גידיים חלשים, Hepatomegaly, ייתכן Hypertrophic cardiomyopathy, חולשת שרירים, רמה גבוהה של CPK||Mitochondrial myopathies
|}

== טיפול ==
מחלת הפומפה היא מחלת השריר הראשונה שקיים עבורה טיפול. התרופה מבוססת על ייצור האנזים החסר α-glucosidase בשיטות Biotechnology מתקדמות. העיקרון באנזים החליפי הוא קישור של Mannose-6-phosphate לחלבון ה-Recombinant. סוכר זה מזוהה על ידי הקולטנים על קרומי התאים וה-Lysosome וכך מאפשר כניסת האנזים מזרם הדם אל תוך התאים (תמונה מס' 7).

[[קובץ:פומפה9.png|מרכז|500 פיקסלים]]

הטיפול במחלת פומפה מבוסס על מתן אנזים חליפי, Myozyme, טיפול תומך המחייב צוות מומחים רב-תחומי למתן מענה לבעיות הרב-מערכתיות שהחולים מציגים [מומחה במחלות מטבוליות, נוירולוג (Neurologist), קרדיולוג (Cardiologist), מומחה ריאות, גסטרואנטרולוג (Gastroenterologist), פיזיותרפיסט (Physiotherapist) ודיאטנית קלינית].

הטיפול באנזים החליפי Myozyme, אשר פותח ומיוצר על ידי חברת Sanofi-Genzyme בשיטות של הנדסה גנטית, ניתן באמצעות עירוי, פעם בשבועיים במינון של 20 מיליגרם לקילוגרם. מאחר שמדובר בחולים הסובלים מירידה ב[[תפקודי הריאות]] ולעתים גם מבעיות לבביות, הטיפול ניתן כיום רק במסגרת רפואית או במקום שבו קיימת זמינות לאמצעי [[ערכת החייאה|החייאה]] {{הערה|שם=הערה13|SPC - EMA}}.

====מוטציות הגורמות למחלת פומפה והטיפול באנזים החליפי Myozyme====
כאמור, מחלת פומפה עוברת בתורשה Autosomal recessive. עד היום זוהו בעולם בסביבות 400 מוטציות מסוגים שונים הגורמות למחלה. ניתן לחלק את המוטציות לשתי קבוצות עיקריות:
#מוטציות "קשות" הגורמות לחסר מוחלט של יצירת חלבון ה-α-glucosidase
#מוטציות הגורמות לחסר חלקי ביצירת החלבון ולפגיעה בתפקודו

לעובדה זו חשיבות מרכזית בהחלטה על הפרוטוקול של הטיפול ב-Myozyme.

חולים עם מוטציות קשות שאינם מייצרים כלל את חלבון ה-α-glucosidase זכו לכינוי CRIM-negative{{כ}} (Cross Reactive Immune Material). חולה שאיננו מייצר כלל את החלבון α-glucosidase יזהה את ה-Myozyme כ"חלבון זר" ומערכת החיסון של החולה תגיב ביצירת נוגדנים כנגד ה-Myozyme. לכן, לפני העירוי הראשון של האנזים, חיוני לקבוע את המוטציה/ות וסטטוס ה-CRIM של החולה. חולים המסווגים כ-CRIM-negative מקבלים כיום קורס של טיפול Immunomodulators הכולל [[Rituximab]], [[Methotrexate]] ו-[[IVIG]]{{כ}} (IntraVenous ImmunGlobulin){{הערה|שם=הערה14|Banugaria SG et al. PLoS One. 2013 Jun 25;8(6)}}. המעקב אחרי חולים אלה כולל בין השאר בדיקת רמת נוגדנים בנסיוב. מקרים נדירים מאוד של חולי פומפה שאינם CRIM שלילי פיתחו רמות גבוהות של נוגדנים ל-Myozyme שחייבו שינוי בפרוטוקול (Protocol) שמטרתו למנוע המשך יצירת נוגדנים ועיכוב השפעת הנוגדנים הקיימים.

בעולם הרחב רוב חולי הפומפה שייכים לקבוצה של ה"הופעה המאוחרת" ואחוז גבוה מהם נושאים מוטציה שכיחה c.-32-13 T > G שלא זוהתה בקרב החולים ממוצא ערבי ודרוזי בישראל. יותר מזה, רוב חולי פומפה בישראל סובלים מהצורה הינקותית או הצורה המאוחרת שהתגלתה בילדים צעירים בין גיל שנה עד חמש שנים. עד היום אובחנו בישראל רק שתי חולות בגיל 18 ובגיל 29 שנים. לא מן הנמנע שרק הגברת המודעות למחלת פומפה מסוג ה"הופעה המאוחרת" תאפשר אבחון חולים נוספים.

==פרוגנוזה==
המעקב הרפואי אחרי חולי פומפה בישראל מתקיים היום במספר מרכזים רפואיים ברחבי הארץ. בראש כל מרכז עומד רופא אשר התמחה באבחון ובטיפול במחלה פומפה (רופא מומחה במחלות מטבוליות, נוירולוג מומחה במחלות שריר או כל רופא מומחה אחר בתחומו). מאחר שמדובר במחלה רב-מערכתית, מומלץ להקים צוות של מומחים רב-תחומי שיכלול, בין השאר, קרדיולוג ילדים, נוירולוג, מומחה ריאות, פיזיותרפיסט, רופא אף אוזן גרון, מומחים בריפוי בעיסוק וקשיים בדיבור ודיאטנית מטבולית. בשל הנטייה לזיהומים בדרכי הנשימה, חשוב להקפיד על מתן [[חיסונים - Immunizations|חיסונים]] כולל חיסוני שפעת בגילים השונים ו[[חיסון נגד נגיף ה-RSV vaccine - RSV|חיסון נגד Respiratory Syncytial Virus) RSV]]) (בתינוקות עם וללא Cardiomyopathy) ו[[חיסון לשפעת|חיסוני שפעת]] עונתיים על פי המלצת משרד הבריאות בכל שנה.

במהלך העשור הראשון של המאה ה-21 טופלו 25 חולי פומפה ב-Myzozyme מישראל ומהרשות הפלשתינאית (Palestinian Authority). בחלק מהמשפחות מתו תינוקות רבים לפני עידן הטיפול באנזים החליפי. מרביתם מתו לפני גיל שנה. כיום, כל החולים מקבלים טיפול ב-Myzozyme פעם בשבועיים. מעקב אחרי החולים המטופלים מלמד שרובם לא רק ששרדו את שנות החיים הראשונות, אלא אף רכשו אבני דרך התפתחותיות בדרגות שונות כולל ישיבה, עמידה והליכה (הישגים שלא היו לפני עידן הטיפול באנזים החליפי). חלק מהמטופלים מתפקדים כילדים בריאים בני גילם (משתתפים במשחק כדורגל, קראטה ושחייה). עם זאת, במהלך מעקב רב שנים אחרי חולי פומפה בישראל למדנו להכיר Phenotype "חדש" לכאורה של חולי פומפה המטופלים באנזים חליפי במשך שנים רבות. "Phenotype חדש" זה מתאפיין בין השאר ב[[ירידה בשמיעה]], דיבור אפי וחולשת שרירים מתקדמת בדרגות שונות (שרירי שלד ושירי נשימה). תסמינים אלה מכוונים לצורך להמשיך ולחקור ללא לאות את ה-Pathogenesis של המחלה ולחתור למציאת טיפולים חדשים עבור החולים. לאחרונה מצטברות עדויות שהכפלת המינון של ה-Myzozyme ל-40 מיליגרם לקילוגרם פעם בשבועיים עשויה לשפר את הפרוגנוזה של החולים {{הערה|שם=הערה17|Case L.E et al. Neuromuscular Disorders 25 (2015) 321–332}}.

יחד עם רופאים מומחים במחלת פומפה ברחבי העולם זוהו בעיות חדשות שנחשפו עם הזמן. בעיות אלו מחייבות מעקב וטיפול מתמיד של צוות מומחים רב-תחומי.

== דגלים אדומים ==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*Zhang et al. Clinical Chemistry 54:101725–1728 (2008)
*van der Beek et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2012, 7:88
*Vissing J, et al. JAMA Neurol. 2013 Jul;70(7):923-7

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

*[http://www.medic-digital.com/orphan-disease-2/#page-2 מחלת פומפה – מחלת אגירת Glycogen מסוג II]

<center>'''פורסם בגיליון מס' 2 בנושא מחלות יתומות, פברואר 2016, medic-digital'''</center>

{{ייחוס|פרופ' חנה מנדל - מנהלת המרכז המטבולי לאבחון, טיפול, הוראה וחקר מחלות ביוכימיות- גנטיות, ורופאת ילדים ב"מאייר" - בית החולים לילדים שליד הקריה הרפואית רמב"ם }}

[[קטגוריה: גנטיקה]]
[[קטגוריה: גסטרואנטרולוגיה]]
[[קטגוריה: ילדים]]
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]
[[קטגוריה: פולמונולוגיה]]
[[קטגוריה: פנימית]]

עדכונים וחידושים באי ספיקת לב כרונית נכון ל-2016 - Updates in the treatment of chronic heart failure

2017-11-26T20:09:17Z

Adinbreuer: /* LCZ696: Entresto */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=Heart1234.jpg
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= עדכונים וחידושים באי ספיקת לב כרונית 2016
|שם לועזי= {{רווח קשיח}}
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר ז'אן מרק וויינשטיין
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|אי ספיקת לב}}
'''אי ספיקת לב''' (אס"ל) היא מחלה שכיחה מאוד, ממנה סובלים כ-1.5 אחוזים מהאוכלוסיה הכללית. שכיחות המחלה עולה במקביל לעלייה בגיל המטופל, כך שכ-10 אחוזים מהאנשים מעל גיל 80 שנים סובלים מאס"ל.

השיפור בתוחלת החיים של האוכלוסיה הכללית והירידה בתמותה ובתחלואה מאירועים לבביים חריפים בעשרות השנים האחרונות הם מהגורמים העיקריים לעלייה במספר החולים הסובלים מאס"ל. על פי הערכות, צפוי מספר חולי אס"ל בארצות הברית לעלות מחמישה מיליון חולים בשנת 2012 לכשמונה מיליון חולים בשנת 2030 (עלייה של 46 אחוזים){{כ}}{{הערה|שם=הערה1|Heidenreich PA, et al, on behalf of the American Heart Association Advocacy Coordinating Committee, Council on Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology, Council on Cardiovascular Radiology and Intervention, Council on Clinical Cardiology, Council on Epidemiology and Prevention, and Stroke Council. Forecasting the impact of heart failure in the United States: a policy statement from the American Heart Association. Circ Heart Fail. 2013;6:606–619.}}.

אס"ל מהווה נטל כלכלי כבד על כלל מערכת הבריאות בעולם המערבי. בארצות הברית, עלות הטיפול באס"ל צפויה לעלות מ-31 מיליארד דולר בשנת 2012 ל-70 מיליארד דולר בשנת 2030. ההערכה המקובלת בארצות הברית היתה שבין אחוז אחד לשני אחוזים מכלל תקציב הבריאות מכוון לטיפול באס"ל. לאחרונה פורסם כי העלות האמיתית בארצות הברית (ישירה ובלתי ישירה) היא למעשה בין 3.2 אחוזים ל-5.8 אחוזים מתקציב הבריאות. עלות האשפוזים של חולי אס"ל מהווה את החלק המשמעותי ביותר מכלל עלות הטיפול בהם. לכן, מושקעים מאמצים ניכרים לצמצם אשפוזים אלה באמצעות פיתוח דרכים לאיזון מיטבי של המחלה ולמניעת התלקחויות.

במהלך שנת 2014 פורסמו שני מחקרים אשר יכולים להוביל לשינוי מהותי בתוצאים בקרב חולי אס"ל. המחקר הראשון בדק תרופה חדשה -LCZ696 [[Entresto]] והשני תרופה לא חדשה: [[ferric carboxymaltose]] תוך ורידי.

==LCZ696: Entresto==
במהלך שנות ה-90 של המאה הקודמת הופיעו מספר פריצות דרך בטיפול בחולי אס"ל Systolic, כולל Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors{{כ}} (ACEI), חוסמי בטא (Beta B), השתלת מכשירים, כולל Defibrillators{{כ}} (ICD) ו-Cardiac Resynchronization Therapy{{כ}} (CRT). טיפולים אלה הורידו תמותה ותחלואה באופן משמעותי. מאז, לא הופיעו טיפולים חדשים עם הישגים באותה קנה מידה בטיפול במחלה כמו בטיפולים אלה, עד שבשנת 2014 פורסם מחקר של ה-{{כ}}PARADIGM-HF{{כ}}{{הערה|שם=הערה2|McMurray J.J.V., et al for the PARADIGM-HF Investigators and Committees. Angiotensin–Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure. N Engl J Med 2014; 371:993-1004}}.

Natriuretic Peptides {{כ}}(NPs) נתגלו כגורם פיזיולוגי (Physiological) מרכזי בחולים עם אס"ל. מדובר בקבוצה של Peptides הכוללת {{כ}}Atrial Natriuretic Peptide ({{כ}}ANP) אשר מופרש מעליות הלב, B-type Natriuretic Peptide {{כ}}(BNP) אשר מופרש מעליות וחדרי הלב, ו-C-type Natriuretic Peptide{{כ}} (CNP), אשר מופרש מתאי Endothelium בכלי הדם וממערכת העצבים המרכזית. ה-NPs גורמים להרחבה של כלי דם, וברמות שונות, שיתון, מגבירים הפרשת נתרן בשתן, מפחיתים את הפעלת מערכת ה-{{כ}}RAAS) Renin-Angiotensin-Aldosterone System), מפחיתים את ה-Tonus של מערכת העצבוב ה-Sympathetic, מגבירים את זרימת הדם לכליות ומשפרים את קצב הסינון של תאי הפקעית בכליות (Glomerular Filtration Rate, GFR), מפחיתים התרבות תאים, Hypertrophy והיווצרות רקמת חיבור, ומורידים את ה-Preload ללב. המשמעות היא כי ה-NPs מובילים לשיפור במצבם הפיזיולוגי של חולי אס"ל באמצעות השפעה על מנגנונים רבים בגוף.

ה-NPs מפורקים על ידי אנזים (Enzyme) ה-Neprilysin. בלימת האנזים מונעת פירוק ה-NPs ומעלה את רמתם בדם ואת השפעתם החשובה. Nepriliysin מפרק גם Angiotensin {{כ}}I ו-II ולכן חסימת הפעילות של Neprilysin בלבד תעלה גם את רמת ה-Angiotensin II, אשר מנוגדת להשפעה הטובה של ה-NPs. לאור זאת, בלימת Neprilysin מחייבת בלימה בו-זמנית של ה-RAAS, למשל על ידי Angiotensin Receptor Blocker{{כ}} (ARB).

לייעוד זה נולדה התרופה LCZ696) Entresto), אשר כוללת שני מרכיבים: Sacubitril,{{כ}} Molecule שהיא Pro-drug שעוברת Metabolism לתרופה פעילה שבולמת את פעילות ה-Neprilysin, ומרכיב נוסף - Valsartan, תרופה מקבוצת ה-ARB. השילוב של שני המרכיבים נקרא {{כ}}ARNI) Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibitor).

מחקר ה-PARADIGM-HF בדק את יעילות LCZ696 לעומת Enalapril, תרופה אשר נחשבת ל-Gold standard בטיפול לאס"ל Systolic (שנקרא גם Heart Failure with reduced Ejection Fraction: HFrEF). במחקר נכללו חולים בדרגה תפקודית II–IV לפי {{כ}}New York Heart Association) NYHA), עם מקטע פליטה של חדר שמאל (LVEF) ≤40%, (בהמשך הורד ל-35%≤), רמה גבוהה בדם של BNP או NT-pro BNP (מרקרים של פעילות אס"ל) ועם לפחות 4 שבועות על טיפול יציב ב-ACEI או ARB, BB וכל הטיפול הסטנדרטי המקובל לחולי HFrEF. בשלב הראשון של המחקר (run-in period), החולים קיבלו קודם אנלפריל במינון גבוה (10 מ"ג פעמיים ביום), שהוחלף כעבור שבועיים ל-LCZ696 במינון התחלתי. מינון זה הועלה כעבור 2-1 שבועות למינון מלא. תהליך זה בוצע על מנת לבחון האם החולים סובלים את המינונים הגבוהים של שתי התרופות. לאחר תקופה זו, החולים חולקו באופן אקראי לקבל אחת מהתרופות במינון מלא, יחד עם טיפול סטנדרטי ל-HFrEF (כמובן למעט ACEI או ARB). 8,442 חולים נכנסו למחקר, מספר שמגדיר אותו כמחקר הגדול שבוצע מעולם על תמותה ותחלואה בחולי HFrEF.

ה-primary endpoint היה שילוב של תמותה קרדיווסקולרית ואשפוז בשל אס"ל. נקבעו גם secondary endpoints של מוות מכל סיבה, שינוי בשאלון ה-Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) כעבור 8 חודשים, הופעה חדשה של פרפור פרוזדורים (AF) והחמרה בתפקוד הכלייתי.

התוצאות הדגימו ירידה ב-primary outcome combined של 20% (hazard ratio 0.8, 95% CI: 0.73-0.87, p<0.001) (תמונה מס' 1). הודגמה ירידה גם בכל אחד משני ה-endpoints primary בנפרד: תמותה מסיבה קרדיו-וסקולרית ירדה ב-20% (hazard ratio 0.8, 95% CI: 0.71-0.89,p<0.001) ואשפוז ראשון בשל אס"ל ירד ב-21% (hazard ratio = 0.79 , 95% CI: 0.71–0.89 ,p<0.001 ).

[[קובץ:אילב1.png|ממוזער|מרכז|550 פיקסלים|תמונה 1]]

מתוך ה-secondary outcomes, מוות מכל סיבה ירד ב-16% (p<0.001) וה-KCCQ גם השתפר (p<0.001). לא הודגם הבדל בין שתי התרופות בהקשר להופעת AF או החמרה בתפקוד הכלייתי.

נקודה חשובה נוספת היא בטיחות התרופה החדשה. בקבוצת ה-LCZ696, יותר אנשים סבלו מירידה בערכי לחץ דם (ל"ד) לעומת אלה שקיבלו אנלפריל, אך פחות אנשים בקבוצת ה-LCZ696 העלו את רמת הקריאטינין בדם לרמה גבוהה מ-2.5 מ"ג לד"ל, פחות העלו את רמת האשלגן למעל 6 מילימול לליטר ופחות פיתחו שיעול (כל התוצאות האלו היו בעלות מובהקות סטטיסטית). לא הודגם הבדל סטטיסטי בין הקבוצות בהתפתחות אנגיו-אדמה משמעותית (angioedema). בסך הכל, פחות חולים בקבוצת ה-LCZ696 הפסיקו את התרופה עקב תופעות לוואי (10.7% כנגד 12.3%, p=0.03).

לאור התוצאות הנ"ל, מדובר ככל הנראה במהפכה לטיפול בחולי HFrEF. התוצאות היו כה מרשימות, שרשויות התרופות האמריקאית והאירופאית (ה-FDA וה-EMA) אישרו בהליך מזורז את התרופה לשימוש.

כמו כן פורסמו בחודש מאי 2016 בו זמנית קווי מנחה של טיפול באס"ל של ה-Heart Failure Assocation, של ה-European Society of Cardiology (ESC) {{כ}}{{הערה|שם=הערה4|Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al. 2016 ACC/AHA/HFSA focused update on new pharmacological therapy for heart failure: an update of the 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure. J Am College Cardiol 2016; DOI:10.1016/j.jacc.2016.05.011. }} ושל הגופים האמריקאיים: American Heart Association (AHA), American College of Cardiology (ACC) and the Heart Failure Society of America (HFSA) {{כ}}{{הערה|שם=הערה5|Klip IT, et al. Iron deficiency in chronic heart failure: an international pooled analysis. Am Heart J 2013;165:575–582.}}. ההמלצות בשתי התכניות היו דרגה "1B" לשימוש בתרופה החדשה לחולים עם HFrEF.

==Ferric carboxymaltose==
פורסמו מחקרים אשר הדגימו את השכיחות הגבוהה של אנמיה וחוסר ברזל (עם או בלי אנמיה) בקרב חולי אס"ל. יחד עם זאת, אנמיה מורידה את הרמה התפקודית של החולים, את איכות חייהם ומהווה גורם בלתי תלוי לאשפוזים ותמותה {{הערה|שם=הערה5}}, {{הערה|שם=הערה6|Okonko DO, et al. Disordered iron homeostasis in chronic heart failure: prevalence, predictors, and relations to anemia, exercise capacity, and survival. J Am Coll Cardiol 2011;58:1241–1251.}}, {{הערה|שם=הערה7|Jankowska EA, et al. Iron deficiency defined as depleted iron stores accompanied by unmet cellular iron requirements identifies patients at the highest risk of death after an episode of acute heart failure. Eur Heart J 2014 Sep 21;35(36):2468-76}}, {{הערה|שם=הערה8|Jankowska EA, et al. Iron deficiency predicts impaired exercise capacity in patients with systolic chronic heart failure. J Card Fail 2011;17:899–906.}}. ב-2008 קבוצה קטנה של חולי אס"ל עם רמת ברזל נמוכה הדגימה שיפור ביכולת התפקודית וסימפטומים לאחר טיפול עם iron sucrose תוך ורידי. השיפור היה בולט יותר בחולים האנמיים {{הערה|שם=הערה9|Okonko DO et al. Effect of intravenous iron sucrose on exercise tolerance in anemic and nonanemic patients with symptomatic chronic heart failure and iron deficiency FERRIC-HF: a randomized, controlled, observer-blinded trial. J Am Coll Cardiol. 2008 Jan 15;51(2):103-12. }}. ב-2009 הדגים מחקר ה-FAIR-HF {{כ}}{{הערה|שם=הערה10|Anker SD et al for the FAIR-HF Trial Investigators. Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron deficiency. N Engl J Med 2009;361:2436–2434.}} ממצאים דומים בקרב חולי אס"ל עם חוסר ברזל (עם או בלי אנמיה), לאחר טיפול ב-ferric carboxymaltose (FCM) תוך ורידי במהלך 6 חודשי מעקב.

ב-2014 פורסם מחקר ה-CONFIRM-HF{{כ}}{{הערה|שם=הערה11|Ponikowski P, et al for the CONFIRM-HF Investigators. Beneficial effects of long-term intravenous iron therapy with ferric carboxymaltose in patients with symptomatic heart failure and iron deficiency. Eur Heart J. Advance Access published August 31, 2014. doi:10.1093/eurheartj/ehu385}} , שכלל חולי אס"ל סימפטומטיים עם LVEF ≤45%, רמה גבוהה של NPs וחוסר ברזל. החולים חולקו בצורה אקראית לטיפול עם FCM תוך ורידי או פלצבו, במשך שנה. ה-primary end-point הוגדר כשינוי במרחק ההליכה במשך שש דקות (6 minute walk test, 6MWT) מתחילת המחקר ועד 24 שבועות. ה- secondary end-points כללו שינוי ברמת ה-NYHA, מרחק ה-6MWT , Assessment, PGA) Global Patient), איכות החיים בהקשר לבריאות, והערכת עייפות כעבור 6, 12, 24, 36 ו-52 שבועות והשפעת FCM על אשפוזים בשל החמרה באס"ל.

ה-primary end-point הדגים הארכה משמעותית ב-6MWT במדידה שהתבצעה כעבור 24 שבועות, בקרב החולים שקיבלו FCM (הבדל בין FCM לפלצבו 33 ± 11 מ', p=0.002). השפעה זו נמשכה עד שבוע 52 (הבדל בין FCM לפלצבו 36 ± 11 מ', p<0.001). בנוסף, במהלך כל המחקר, חל שיפור ברמת NYHA, PGA, איכות החיים, והערכת עייפות בקרב חולים שטופלו ע"י FCM משבוע 24 ואילך. כמו כן, FCM גם הוריד באופן משמעותי את הסיכוי לאשפוזים בשל החמרה באס"ל (hazard ratio 0.39, 95%CI: 0.19-0.82, p=0.009). השיפור בתוצאות הודגם כמעט בכל תת הקבוצות, כולל בחולים עם ובלי אנמיה. לא היה הבדל בין הקבוצות מבחינת תמותה ושיאור אירועים חריגים.

בקווי מנחה מ-2016 של טיפול באס"ל של ה-Heart Failure Assocation של ה-European Society of Cardiology (ESC) {{הערה|שם=הערה4}}, טיפול ב-FCM בחולי אס"ל עם חוסר ברזל קיבל המלצה ברמה " IIa,A".

לסיכום, לשני טיפולים אלה קיים פוטנציאל משמעותי לשיפור במצבם של החולים, שיפור משמעותי בתחלואה, בדרגה תפקודית ובסימפטומים, במקביל לירידה באשפוזים בשל החמרה באס"ל ובמקרה של LCZ696, גם ירידה משמעותית בתמותה.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehw128.
{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==
* [http://medicalmagazines.co.il/MedicSal2017/index.html?r=24# החוברת במלואה]

{{ייחוס|ד"ר ז'אן מרק וויינשטיין - מרפאת אי ספיקת לב, מרכז רפואי אוניברסיטאי סורוקה, באר שבע; היחידה לאי ספיקת לב, שירותי בריאות כללית, מחוז הדרום}}

[[קטגוריה:קרדיולוגיה]]

מחלת פומפה - מחלת אגירת גליקוגן מסוג 2 - Pompe disease - glycogen storage disease type 2

2017-11-26T19:25:11Z

Adinbreuer: /* אבחנה מבדלת */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מחלת פומפה - מחלת אגירת גליקוגן מסוג 2
|שם לועזי= Pompe disease - glycogen storage disease type 2
|שמות נוספים=GSD-II
|ICD-10={{ICD10|E|74|0|e|70}}
|ICD-9={{ICD9|271.0}}
|MeSH=D006009
|יוצר הערך= פרופ' חנה מנדל
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|מחלות אגירה}}
'''מחלת פומפה (Pompe disease),''' המוכרת גם כ'''מחלת אגירת גליקוגן מסוג II''' {{כ}}'''(Glycogen storage disease type II)''', שייכת לקבוצת מחלות השריר המטבוליות (Metabolic muscle diseases). אגירת ה-Glycogen נובעת מחסר מלידה, מלא או חלקי, של האנזים הליזוזומלי (Lysosomal enzyme) {{כ}}Acid α (alpha)-glucosidase, הקרוי גם Acid maltase, ואחראי לאחד השלבים בפירוק ה-Glycogen בתוך תת-היחידה בתא הנקראת Lysosome. ה-Glycogen שנאגר ב-Lysosome גורם להרס הקרום שעוטף את ה-Lysosome. הפגיעה בקרום מאפשר לאנזימים הרבים, שמצויים בתוך ה-Lysosome בסביבה חומצית מאוד, לצאת אל תוך ה-Cytoplasm של התא. פריצת האנזימים מה-Lysosome אל התא פוגעת בתא ובאברונים השונים שבו, ומביאה ולהרס מתקדם של רקמת השריר.

למחלת פומפה היקף קליני נרחב הכולל פגיעה מתקדמת בשרירי השלד, הנשימה ובשריר הלב. ניתן לחלק את ה-Phenotype הקליני של מחלת פומפה לשתי צורות עיקריות:
# Infantile onset ("הצורה הינקותית") - מחלה המופיעה בתינוק, על פי רוב מהלידה או בחודשי החיים הראשונים, ומערבת שרירי שלד, שרירי נשימה ואת שריר הלב
# Late-onset Pompe disease ("הצורה המאוחרת") - מחלה המערבת שרירי שלד ונשימה ללא מעורבות שריר הלב ויכולה להתבטא לראשונה בכל גיל (תינוק, פעוט, ילד ומבוגר)

ההבדלים העיקריים בין שתי הצורות הקליניות הם המעורבות הלבבית הקשה שקיימת רק בצורה הינקותית ואיננה קיימת במבוגרים ובקצב התקדמות המחלה. הצורה הינקותית, שמתבטאת בתוך ימים עד שבועות מהלידה, מתקדמת במהירות ודורשת אבחנה מהירה ומתן טיפול בזמן. הצורה המאוחרת מתקדמת לאט יותר, וקצב ההתקדמות שונה מפרט לפרט, ולכן העיתוי להתחלת טיפול מבוסס על התסמינים הקליניים של החולה (תמונה 1).

[[קובץ:פומפה1.png|מרכז|ממוזער|550 פיקסלים|תמונה 1. שתי צורות קליניות
<nowiki>*</nowiki>CPK={{כ}}Creatine phosphokinase, {{כ}}CM={{כ}}Cardiomyopathy
]]

כמעט בכל החולים מוצאים עלייה ברמת ה-CPK ({{כ}}[[קראטין קינאזה - Creatine kinase|Creatine PhosphoKinase)]] בבדיקת דם ביוכימית "שגרתית" (על פי רוב מוצאים עלייה גם באנזימים [[אלנין טרנסאמינאזה - Alanine transaminase|ALanine aminoTransferase]]) ALT){{כ}}, {{כ}} AST ({{כ}}[[אספרטאט טרנסאמינאזה - Aspartate transaminase|ASpartate aminoTransferase)]] {{כ}}, ו-LDH {{כ}}[[לקטאט דהידרוגנאזה - Lactic dehydrogenase|(Lactate DeHydrogenase]]) שיכולים להצביע על מעורבות כבד ו/או שריר, בעוד שעלייה ברמת ה-CPK מצביעה באופן ספציפי על מחלת שריר שלד ו/או לב).

מתחילת שנות האלפיים קיים טיפול למחלת פומפה באמצעות האנזים החלופי [[Myozyme]]® ({{כ}}Sanofi-Genzyme). תרופה זו שינתה את מהלך המחלה ממחלה חשוכת-מרפא שממנה נפטרו בעבר תינוקות רבים לפני גיל שנה, למחלת שריר כרונית (Chronic). יעילות הטיפול מותנית בראש ובראשונה באבחון מהיר ובמתן טיפול בזמן. אולם, במהלך השנים הולך ומצטבר בספרות הרפואית מידע אודות גורמים שונים, גנטיים (Genetic), סביבתיים ואחרים, המשפיעים על מהלך המחלה ועל ההסתמנות הקלינית ארוכת השנים.

==אפידמיולוגיה==
מחלת פומפה היא מחלה נדירה (מחלה יתומה) אשר שכיחותה באוכלוסיה הכללית מוערכת כ-1:{{כ}}40,000 {{כ}}{{הערה|שם=הערה1|van der Ploeg Lancet. 2008 11;372(9646):1342-53.}}, {{הערה|שם=הערה3| Dasouki et al. Neurol Clin. 2014;32(3):751-76}}. שכיחותה בישראל, בקרב הציבור הערבי והדרוזי, מוערכת בכ-1:{{כ}}20,000, בשל האחוז הגבוה של נישואי קרובים במגזר זה. שכיחותה של מחלת פומפה בקרב המגזר היהודי נמוכה מזו המצויה במגזר הערבי והדרוזי.

עם זאת, ייתכן ששכיחות נמוכה זו נגרמת בשל העדר מודעות מספקת להסתמנות הקלינית של המחלה בצורתה המאוחרת (בילדים ובמבוגרים בגילאים שונים).

== אטיולוגיה ==
מחלת פומפה מועברת בתורשה Autosomal recessive. כלומר, שני הורים נשאים למוטציה (Mutation) בגן ה-{{כ}}α-glucosidase. מכאן, שבכל [[היריון|הריון]], הסיכון ללידת ילד חולה להורים ששניהם נשאים למוטציה הוא 4:1 (או 25 אחוזים) (תמונה מספר 2).

זיהוי המוטציות הגורמות למחלת פומפה במגזרים השונים בישראל מאפשר מתן [[ייעוץ גנטי - Genetic counseling|ייעוץ גנטי]] לבני משפחה קרובים ורחוקים, ובעתיד ניתן יהיה לכלול נתונים אלה במרכזים הגנטיים בישראל.

[[קובץ:פומפה2.png|מרכז|ממוזער|500 פיקסלים|תמונה 2. דפוס הורשה Autosomal recessive]]

==קליניקה==
סימני המחלה וקצב הופעתם יהיו שונים באם יחלו ביטויים בשנת החיים הראשונה או לאחריה. לפיכך, כאמור, נהוג לחלק את המחלה לשתי צורות עיקריות: צורת ההופעה הינקותית, כאשר סימני המחלה מופיעים בשנה הראשונה לחיי הילד, ולמעשה בחודשים הראשונים לחייו, וכוללת [[Cardiomyopathy]]. לעומתה, צורת ההופעה המאוחרת (Late onset) המערבת שרירי שלד ונשימה, ועלולה להסתמן לראשונה בכל גיל: תינוקות, ילדים, נוער ומבוגרים.

==== הופעה ינקותית - Infantile onset Pompe disease ====
תינוקות אלה יופיעו עם חולשת שרירים והיפוטוניה (Hypotonia), המכונה גם Floppy baby, [[קוצר נשימה]], וסימנים מתקדמים ל[[אי ספיקת לב - Congestive heart failure|אי ספיקת לב]] כבר בשבועות או בחודשים הראשונים לחייהם. לעתים קושי ביניקה, [[Macroglossia]] (לשון גדולה ומעובה), חוסר עלייה מספקת במשקל, ואיחור בהשגת אבני דרך התפתחותיות, הקשורים גם הוא בחולשת שרירים, עשויים לכוון לאבחנה. בתינוק עם היפוטוניה וחולשת שרירים יש לשלול Cardiomyopathy על ידי אקו לב ([[Echocardiogram]]) ואקג ([[Electrocardiogram]], ECG). ב-94 אחוזים מהמקרים תתגלה Cardiomyopathy אשר תוביל לאי ספיקת לב מתקדמת. בתרשים ה-ECG ניתן למצוא מרווחי PR קצרים ומרווחי QRS רחבים {{הערה|שם=הערה4| Bembi et al. Neurology. 2008 2; 71:S12-36}}. סימן נוסף המחשיד למחלה מטבולית הוא הגדלת הכבד עקב צבירת Glycogen או כסימן מוקדם לאי ספיקת לב בתינוק. תינוקות אלה עלולים לסבול מזיהומים חוזרים במערכת הנשימה וקשיים בשינה על רקע של אוורור ריאתי לקויי וחולשת סרעפת.

התסמינים המופיעים על פי רוב בימים או בשבועות הראשונים לחיי התינוק מתוארים בתמונה מספר 3. ללא אבחון וטיפול מהיר ימותו תינוקות אלה בשנה הראשונה לחייהם מכשל לבבי או נשימתי{{הערה|שם=הערה1}}. לפיכך, קיימת חשיבות מכרעת למתן טיפול מהיר אשר יעילותו הרבה הוכחה כגורמת להקטנת מסת שריר הלב ובשיפור תפקודי הריאות, ובכך הוא מונע את המוות המוקדם {{הערה|שם=הערה5|Kishnani et al. Neurology 2007; 68;99-109.}}, {{הערה|שם=הערה6|Kishnani et al. Pediatr Res 2009;66;329-55}}, {{הערה|שם=הערה7|Prater et al.; Genet Med 2012:14(9):800–810}}.

הצירוף הקליני של תינוק ערני ויוצר קשר חברתי ביחד עם Macroglossia, היפוטוניה קשה של הגו ו-Cardiomyopathy, מעלים בראש ובראשונה חשד למחלת פומפה הינקותית.

[[קובץ:פומפה3.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 3. התסמינים המחשידים ל-Infantile onset Pompe disease]]

====הופעה מאוחרת – Late-onset Pompe disease====
מחלת שרירים מתקדמת שאיננה מערבת את שריר הלב ועלולה להתבטא בתינוקות, ילדים ומבוגרים. החשד למחלת פומפה ייכלל באבחנה מבדלת בילדים ומבוגרים אשר סובלים מאחד או יותר מהתסמינים הבאים: חולשת שרירי שלד (בעיקר שרירים קריבניים), [[עייפות]], קושי בעלייה במדרגות ובביצוע [[פעילות גופנית|פעילות ספורטיבית]], בעיות בהליכה, עצמות שכם שמוטות (Scapular winging), [[עקמת - Scoliosis|עקמת]] (Scoliosis), עיכוב התפתחותי, עיכוב בעלייה במשקל, [[הפרעות שינה|בעיות בשינה]] (קוצר נשימה בעת שינה המתבטא באירועים רבים של יקיצה בלילה בשל תחושת חוסר אוויר), עייפות ו[[כאב ראש|כאבי ראש]] במהלך היום, וזיהומים חוזרים במערכת הנשימה {{הערה|שם=הערה1}}, {{הערה|שם=הערה2|Lim et al. Front Aging Neurosci. 2014 23;6:177}}, {{הערה|שם=הערה3}}, {{הערה|שם=הערה4}}, {{הערה|שם=הערה8| Toscano et al. Acta Myol. 2013;32(2):78-81.}}.

חולשת השרירים במחלת פומפה היא בעיקר חולשת שרירים קריבנית וחולשה של שרירי הנשימה (תמונה מספר 4). אין בהכרח התאמה בין הופעת חולשת השרירים הפרוקסימאלית והתסמינים הקשורים בחולשת שרירי הנשימה. בבדיקת EMG ({{כ}}[[Electromyography]]) ניתן יהיה לראות Myotonic discharges בשרירים הפרוקסימאלים והפאראספינאלים ׁ(Paraspinal muscles) (תמונה מס' 5) {{כ}}{{הערה|שם=הערה10|Tania et al. Neurology 2014;82;e73-e75}}. בבדיקת דם, חיוני לכלול בדיקת רמת האנזים CPK. עם זאת, רמת האנזים במחלת פומפה אינה מרשימה ועומדת על ערכים של פי 5-2 מהתקין{{הערה|שם=הערה11| Desnuelle C et al. Curr Opin Neurol. 2011;24(5):443-8.}}. יש חולים בהם רמת CPK עשויה להיות תקינה. לכן, במקרה של [[Myopathy]] בלתי מאובחנת, מומלץ לכלול בדיקת האנזים α-glucosidase בטיפת דם יבשה או ב[[ספירת דם#כדוריות דם לבנות|תאי דם הלבנים]] המופקים מדגימת דם ב-{{כ}}EDTA{{כ}} (Ethylenediaminetetraacetic acid).

[[קובץ:פומפה4.png |ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 4. תסמינים ב-Late-onset]]

[[קובץ:פומפה5.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 5. השרירים הפגועים בחולי פומפה{{הערה|שם=הערה100|מתוך המאמר van der Beek et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2012, 7:88.12}}]]

== אבחנה ==
השלב הראשון באבחון מחלת פומפה הוא אנמנזה (Anamnesis) ובדיקה גופנית לזיהוי תסמינים ו/או ממצאים אשר מקורם במערכות הגוף השונות המעורבות במחלה: לב (בצורה הינקותית), שרירי שלד ונשימה, ריאות ומערכת העיכול. השלב הבא כולל בדיקות עזר: [[צילום חזה]], ECG, ואקו-לב. בדיקות אלו חיוניות בעיקר בצורה הינקותית של מחלת פומפה. בצילום חזה ניתן לראות צל לב מוגדל, ב-ECG ניתן למצא מרווח PR מקוצר וקומפלקסים גבוהים של QRS (תמונה מס' 6). באקו לב נמצא [[קרדיומיופטיה היפרטרופית - Hypertrophic cardiomyopathy|Hypertrophic cardiomyopathy]] עם או ללא חסימה של מוצא חדר שמאל.

בכל הצורות של מחלת פומפה חיוני לכלול בבדיקות הדם בדיקת אנזימים כולל AST, ALT ו-CPK. רמה גבוהה של CPK בנסיוב (Serum) הוא סמן רגיש מאוד במחלת פומפה למרות שהבדיקה אינה סגולית. רמת ה-CPK בנסיוב בחלק מחולי פומפה בקבוצת ה-Late-onset עשויה להיות תקינה. הבירור של מחלת שריר כולל גם EMG והולכת עצב{{הערה|שם=הערה15|Kishnani PS et al. Genet Med 2006;276-288}}.

בחשד קליני למחלת שריר (בשילוב עם CPK מוגבר בדם), מומלץ לבדוק רמת פעילות האנזים α-glucosidase. בדיקת האנזים α-glucosidase מבוצעת בטיפת דם יבשה (במעבדה לביוכימיה קלינית בבית החולים רמב"ם, חיפה) ובדיקת פעילות ה- α-glucosidase בתאים לבנים מבוצעת בדגימת דם במבחנת EDTA (מבוצע במעבדה לאנזימים במחלקה לגנטיקה בהדסה עין כרם, ירושלים).

אישור האבחנה של פומפה מבוסס על ריצוף הגן GAA{{כ}} (Glycine-Alanine-Alanine) ועל זיהוי המוטציה/המוטציות גורמות המחלה. במקרה שהבדיקה האנזימטית לא נתנה אבחנה חד משמעית, ניתן לבצע ביופסיית (Biopsy) שריר להיסטולוגיה (Histology), היסטוכימיה (Histochemistry) ובדיקת רמת פעילות ה-GAA. בכ-20 אחוזים מחולי פומפה המבוגרים ביופסיית שריר עלולה להיות תקינה אם נלקחה מאזור שריר שלא נפגע במחלה. מומלץ ביצוע MRI{{כ}} ([[דימות תהודה מגנטית|Magnetic Resonance Imaging]]) לשרירים ולבחור אזור חשוד כמעורב במחלה שממנו תילקח דגימת השריר {{הערה|שם=הערה10}}.

[[קובץ:פומפה8.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 6. הלב במחלת infantile onset Pompe]]

==== '''אבחנה מבדלת''' ====
האבחנה המבדלת של Myopathy כוללת רשימה ארוכה של מחלות עצב-שריר (ראו טבלה מספר 1) הכוללת, בין השאר, [[מחלות אגירת גליקוגן כבדיות - Hepatic glycogenoses|מחלת אגירת Glycogen]] מסוג [[מחלות אגירת גליקוגן כבדיות - Hepatic glycogenoses#Glycogen storage disease type IV (Andersen disease, GDS IV)|IV]] ,V ו-[[מחלות אגירת גליקוגן כבדיות - Hepatic glycogenoses#Glycogen storage disease III (Cori disease, GSD III)|III]], מחלות מקבוצת ה-[[דיסטרופיה מיוטונית|Dystrophies]] כולל [[Duchenne]], או [[Limb girdle muscular dystrophy]]. המכנה המשותף לרוב מחלות השריר הוא רמת CPK מעל הנורמה (בין 400 ל-2,500).

{| class="wikitable"
|-
|+טבלה 1 - אבחנה מבדלת של Infantile-onset Pompe dIsease
|-
! סימנים ותסמינים משותפים !! אבחנה מבדלת
|-
| היפוטוניה, חולשת שרירים קריבניים מתקדמת, היעדר החזרים גידיים|| Werdnig-Hoffmann disease Spinal Muscular Atrophy
(SMA type 1{{כ}})
|-
| היפוטוניה, Macroglossia ||תת-תריסיות
|-
| קוצר נשימה, קושי באכילה, Cardiomegaly, אי ספיקת לב || Endocardial fibroelastosis
|-
|Cardiomegaly||Myocarditis
|-
|היפוטוניה קשה וחולשת שרירים||Congenital muscular dystrophy
|-
|Cardiomegaly, Myopathy, רמה גבוהה של CPK||מחלת אגירת Glycogen מסוג III ומסוג IV
|-
|Hepatomegaly, חולשת שרירים, Cardiomegaly, רמה גבוהה של CPK||מחלות Mitochondrial / פגמים בשרשרת הנשימה
|-
|Cardiomegaly,{{כ}} Cardiomyopathy,{{כ}} {{כ}}Myopathy{{כ}}, Vacuolar glycogen storage||Danon disease
|}

{| class="wikitable"
|-
|+טבלה 2 - אבחנה מבדלת של Late-onset Pompe disease
|-
! סימנים ותסמינים משותפים !! אבחנה מבדלת
|-
|חולשת שרירים מתקדמת באגן, ברגליים ובכתפיים||Limb-girdle muscular dystrophy
|-
|חולשה מתקדמת של שרירים קריבניים, קושי מתקדם בנשימה, קשיים בהליכה, רמה גבוהה של CPK||Becker muscular dystrophy
|-
|חולשת שרירים מתקדמת מאחורי הברכיים ובכתפיים||Scapuloperoneal syndrome
|-
|חולשת שרירים כללית||Myasthenia gravis
|-
|חולשת שרירים לא-מאוזנת, ניוון של שרירים רצוניים||Spinal muscular atrophy
|-
|חולשת שרירים בלתי מוסברת||Polymyositis
|-
|היפוטוניה, Hepatomegaly, חולשת שרירים, רמה גבוהה של CPK||מחלת אגירת Glycogen מסוג III, {{כ}}IV, {{כ}}V, {{כ}}VII
|-
|Hypertrophic cardiomyopathy,{{כ}} Myopathy של שרירי השלד, Vacuolar glycogen storage||Danon disease
|-
|נוקשות/ כאבים בעת מאמץ שרירים||דלקת מפרקים שיגרונית (Rheumatoid arthritis)
|-
|היפוטוניה, החזרים גידיים חלשים, Hepatomegaly, ייתכן Hypertrophic cardiomyopathy, חולשת שרירים, רמה גבוהה של CPK||Mitochondrial myopathies
|}

== טיפול ==
מחלת הפומפה היא מחלת השריר הראשונה שקיים עבורה טיפול. התרופה מבוססת על ייצור האנזים החסר α-glucosidase בשיטות Biotechnology מתקדמות. העיקרון באנזים החליפי הוא קישור של Mannose-6-phosphate לחלבון ה-Recombinant. סוכר זה מזוהה על ידי הקולטנים על קרומי התאים וה-Lysosome וכך מאפשר כניסת האנזים מזרם הדם אל תוך התאים (תמונה מס' 7).

[[קובץ:פומפה9.png|מרכז|500 פיקסלים]]

הטיפול במחלת פומפה מבוסס על מתן אנזים חליפי, Myozyme, טיפול תומך המחייב צוות מומחים רב-תחומי למתן מענה לבעיות הרב-מערכתיות שהחולים מציגים [מומחה במחלות מטבוליות, נוירולוג (Neurologist), קרדיולוג (Cardiologist), מומחה ריאות, גסטרואנטרולוג (Gastroenterologist), פיזיותרפיסט (Physiotherapist) ודיאטנית קלינית].

הטיפול באנזים החליפי Myozyme, אשר פותח ומיוצר על ידי חברת Sanofi-Genzyme בשיטות של הנדסה גנטית, ניתן באמצעות עירוי, פעם בשבועיים במינון של 20 מיליגרם לקילוגרם. מאחר שמדובר בחולים הסובלים מירידה ב[[תפקודי הריאות]] ולעתים גם מבעיות לבביות, הטיפול ניתן כיום רק במסגרת רפואית או במקום שבו קיימת זמינות לאמצעי [[ערכת החייאה|החייאה]] {{הערה|שם=הערה13|SPC - EMA}}.

====מוטציות הגורמות למחלת פומפה והטיפול באנזים החליפי Myozyme====
כאמור, מחלת פומפה עוברת בתורשה Autosomal recessive. עד היום זוהו בעולם בסביבות 400 מוטציות מסוגים שונים הגורמות למחלה. ניתן לחלק את המוטציות לשתי קבוצות עיקריות:
#מוטציות "קשות" הגורמות לחסר מוחלט של יצירת חלבון ה-α-glucosidase
#מוטציות הגורמות לחסר חלקי ביצירת החלבון ולפגיעה בתפקודו

לעובדה זו חשיבות מרכזית בהחלטה על הפרוטוקול של הטיפול ב-Myozyme.

חולים עם מוטציות קשות שאינם מייצרים כלל את חלבון ה-α-glucosidase זכו לכינוי CRIM-negative{{כ}} (Cross Reactive Immune Material). חולה שאיננו מייצר כלל את החלבון α-glucosidase יזהה את ה-Myozyme כ"חלבון זר" ומערכת החיסון של החולה תגיב ביצירת נוגדנים כנגד ה-Myozyme. לכן, לפני העירוי הראשון של האנזים, חיוני לקבוע את המוטציה/ות וסטטוס ה-CRIM של החולה. חולים המסווגים כ-CRIM-negative מקבלים כיום קורס של טיפול Immunomodulators הכולל [[Rituximab]], [[Methotrexate]] ו-[[IVIG]]{{כ}} (IntraVenous ImmunGlobulin){{הערה|שם=הערה14|Banugaria SG et al. PLoS One. 2013 Jun 25;8(6)}}. המעקב אחרי חולים אלה כולל בין השאר בדיקת רמת נוגדנים בנסיוב. מקרים נדירים מאוד של חולי פומפה שאינם CRIM שלילי פיתחו רמות גבוהות של נוגדנים ל-Myozyme שחייבו שינוי בפרוטוקול (Protocol) שמטרתו למנוע המשך יצירת נוגדנים ועיכוב השפעת הנוגדנים הקיימים.

בעולם הרחב רוב חולי הפומפה שייכים לקבוצה של ה"הופעה המאוחרת" ואחוז גבוה מהם נושאים מוטציה שכיחה c.-32-13 T > G שלא זוהתה בקרב החולים ממוצא ערבי ודרוזי בישראל. יותר מזה, רוב חולי פומפה בישראל סובלים מהצורה הינקותית או הצורה המאוחרת שהתגלתה בילדים צעירים בין גיל שנה עד חמש שנים. עד היום אובחנו בישראל רק שתי חולות בגיל 18 ובגיל 29 שנים. לא מן הנמנע שרק הגברת המודעות למחלת פומפה מסוג ה"הופעה המאוחרת" תאפשר אבחון חולים נוספים.

==פרוגנוזה==
המעקב הרפואי אחרי חולי פומפה בישראל מתקיים היום במספר מרכזים רפואיים ברחבי הארץ. בראש כל מרכז עומד רופא אשר התמחה באבחון ובטיפול במחלה פומפה (רופא מומחה במחלות מטבוליות, נוירולוג מומחה במחלות שריר או כל רופא מומחה אחר בתחומו). מאחר שמדובר במחלה רב-מערכתית, מומלץ להקים צוות של מומחים רב-תחומי שיכלול, בין השאר, קרדיולוג ילדים, נוירולוג, מומחה ריאות, פיזיותרפיסט, רופא אף אוזן גרון, מומחים בריפוי בעיסוק וקשיים בדיבור ודיאטנית מטבולית. בשל הנטייה לזיהומים בדרכי הנשימה, חשוב להקפיד על מתן [[חיסונים - Immunizations|חיסונים]] כולל חיסוני שפעת בגילים השונים ו[[חיסון נגד נגיף ה-RSV vaccine - RSV|חיסון נגד Respiratory Syncytial Virus) RSV]]) (בתינוקות עם וללא Cardiomyopathy) ו[[חיסון לשפעת|חיסוני שפעת]] עונתיים על פי המלצת משרד הבריאות בכל שנה.

במהלך העשור הראשון של המאה ה-21 טופלו 25 חולי פומפה ב-Myzozyme מישראל ומהרשות הפלשתינאית (Palestinian Authority). בחלק מהמשפחות מתו תינוקות רבים לפני עידן הטיפול באנזים החליפי. מרביתם מתו לפני גיל שנה. כיום, כל החולים מקבלים טיפול ב-Myzozyme פעם בשבועיים. מעקב אחרי החולים המטופלים מלמד שרובם לא רק ששרדו את שנות החיים הראשונות, אלא אף רכשו אבני דרך התפתחותיות בדרגות שונות כולל ישיבה, עמידה והליכה (הישגים שלא היו לפני עידן הטיפול באנזים החליפי). חלק מהמטופלים מתפקדים כילדים בריאים בני גילם (משתתפים במשחק כדורגל, קראטה ושחייה). עם זאת, במהלך מעקב רב שנים אחרי חולי פומפה בישראל למדנו להכיר Phenotype "חדש" לכאורה של חולי פומפה המטופלים באנזים חליפי במשך שנים רבות. "Phenotype חדש" זה מתאפיין בין השאר ב[[ירידה בשמיעה]], דיבור אפי וחולשת שרירים מתקדמת בדרגות שונות (שרירי שלד ושירי נשימה). תסמינים אלה מכוונים לצורך להמשיך ולחקור ללא לאות את ה-Pathogenesis של המחלה ולחתור למציאת טיפולים חדשים עבור החולים. לאחרונה מצטברות עדויות שהכפלת המינון של ה-Myzozyme ל-40 מיליגרם לקילוגרם פעם בשבועיים עשויה לשפר את הפרוגנוזה של החולים {{הערה|שם=הערה17|Case L.E et al. Neuromuscular Disorders 25 (2015) 321–332}}.

יחד עם רופאים מומחים במחלת פומפה ברחבי העולם זוהו בעיות חדשות שנחשפו עם הזמן. בעיות אלו מחייבות מעקב וטיפול מתמיד של צוות מומחים רב-תחומי.

== דגלים אדומים ==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*Zhang et al. Clinical Chemistry 54:101725–1728 (2008)
*van der Beek et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2012, 7:88
*Vissing J, et al. JAMA Neurol. 2013 Jul;70(7):923-7

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

*[http://www.medic-digital.com/orphan-disease-2/#page-2 מחלת פומפה – מחלת אגירת Glycogen מסוג II]

<center>'''פורסם בגיליון מס' 2 בנושא מחלות יתומות, פברואר 2016, medic-digital'''</center>

{{ייחוס|פרופ' חנה מנדל - מנהלת המרכז המטבולי לאבחון, טיפול, הוראה וחקר מחלות ביוכימיות- גנטיות, ורופאת ילדים ב"מאייר" - בית החולים לילדים שליד הקריה הרפואית רמב"ם }}

[[קטגוריה: גנטיקה]]
[[קטגוריה: גסטרואנטרולוגיה]]
[[קטגוריה: ילדים]]
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]
[[קטגוריה: פולמונולוגיה]]
[[קטגוריה: פנימית]]

מחלת פומפה - מחלת אגירת גליקוגן מסוג 2 - Pompe disease - glycogen storage disease type 2

2017-11-26T19:24:25Z

Adinbreuer: /* אבחנה מבדלת */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מחלת פומפה - מחלת אגירת גליקוגן מסוג 2
|שם לועזי= Pompe disease - glycogen storage disease type 2
|שמות נוספים=GSD-II
|ICD-10={{ICD10|E|74|0|e|70}}
|ICD-9={{ICD9|271.0}}
|MeSH=D006009
|יוצר הערך= פרופ' חנה מנדל
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|מחלות אגירה}}
'''מחלת פומפה (Pompe disease),''' המוכרת גם כ'''מחלת אגירת גליקוגן מסוג II''' {{כ}}'''(Glycogen storage disease type II)''', שייכת לקבוצת מחלות השריר המטבוליות (Metabolic muscle diseases). אגירת ה-Glycogen נובעת מחסר מלידה, מלא או חלקי, של האנזים הליזוזומלי (Lysosomal enzyme) {{כ}}Acid α (alpha)-glucosidase, הקרוי גם Acid maltase, ואחראי לאחד השלבים בפירוק ה-Glycogen בתוך תת-היחידה בתא הנקראת Lysosome. ה-Glycogen שנאגר ב-Lysosome גורם להרס הקרום שעוטף את ה-Lysosome. הפגיעה בקרום מאפשר לאנזימים הרבים, שמצויים בתוך ה-Lysosome בסביבה חומצית מאוד, לצאת אל תוך ה-Cytoplasm של התא. פריצת האנזימים מה-Lysosome אל התא פוגעת בתא ובאברונים השונים שבו, ומביאה ולהרס מתקדם של רקמת השריר.

למחלת פומפה היקף קליני נרחב הכולל פגיעה מתקדמת בשרירי השלד, הנשימה ובשריר הלב. ניתן לחלק את ה-Phenotype הקליני של מחלת פומפה לשתי צורות עיקריות:
# Infantile onset ("הצורה הינקותית") - מחלה המופיעה בתינוק, על פי רוב מהלידה או בחודשי החיים הראשונים, ומערבת שרירי שלד, שרירי נשימה ואת שריר הלב
# Late-onset Pompe disease ("הצורה המאוחרת") - מחלה המערבת שרירי שלד ונשימה ללא מעורבות שריר הלב ויכולה להתבטא לראשונה בכל גיל (תינוק, פעוט, ילד ומבוגר)

ההבדלים העיקריים בין שתי הצורות הקליניות הם המעורבות הלבבית הקשה שקיימת רק בצורה הינקותית ואיננה קיימת במבוגרים ובקצב התקדמות המחלה. הצורה הינקותית, שמתבטאת בתוך ימים עד שבועות מהלידה, מתקדמת במהירות ודורשת אבחנה מהירה ומתן טיפול בזמן. הצורה המאוחרת מתקדמת לאט יותר, וקצב ההתקדמות שונה מפרט לפרט, ולכן העיתוי להתחלת טיפול מבוסס על התסמינים הקליניים של החולה (תמונה 1).

[[קובץ:פומפה1.png|מרכז|ממוזער|550 פיקסלים|תמונה 1. שתי צורות קליניות
<nowiki>*</nowiki>CPK={{כ}}Creatine phosphokinase, {{כ}}CM={{כ}}Cardiomyopathy
]]

כמעט בכל החולים מוצאים עלייה ברמת ה-CPK ({{כ}}[[קראטין קינאזה - Creatine kinase|Creatine PhosphoKinase)]] בבדיקת דם ביוכימית "שגרתית" (על פי רוב מוצאים עלייה גם באנזימים [[אלנין טרנסאמינאזה - Alanine transaminase|ALanine aminoTransferase]]) ALT){{כ}}, {{כ}} AST ({{כ}}[[אספרטאט טרנסאמינאזה - Aspartate transaminase|ASpartate aminoTransferase)]] {{כ}}, ו-LDH {{כ}}[[לקטאט דהידרוגנאזה - Lactic dehydrogenase|(Lactate DeHydrogenase]]) שיכולים להצביע על מעורבות כבד ו/או שריר, בעוד שעלייה ברמת ה-CPK מצביעה באופן ספציפי על מחלת שריר שלד ו/או לב).

מתחילת שנות האלפיים קיים טיפול למחלת פומפה באמצעות האנזים החלופי [[Myozyme]]® ({{כ}}Sanofi-Genzyme). תרופה זו שינתה את מהלך המחלה ממחלה חשוכת-מרפא שממנה נפטרו בעבר תינוקות רבים לפני גיל שנה, למחלת שריר כרונית (Chronic). יעילות הטיפול מותנית בראש ובראשונה באבחון מהיר ובמתן טיפול בזמן. אולם, במהלך השנים הולך ומצטבר בספרות הרפואית מידע אודות גורמים שונים, גנטיים (Genetic), סביבתיים ואחרים, המשפיעים על מהלך המחלה ועל ההסתמנות הקלינית ארוכת השנים.

==אפידמיולוגיה==
מחלת פומפה היא מחלה נדירה (מחלה יתומה) אשר שכיחותה באוכלוסיה הכללית מוערכת כ-1:{{כ}}40,000 {{כ}}{{הערה|שם=הערה1|van der Ploeg Lancet. 2008 11;372(9646):1342-53.}}, {{הערה|שם=הערה3| Dasouki et al. Neurol Clin. 2014;32(3):751-76}}. שכיחותה בישראל, בקרב הציבור הערבי והדרוזי, מוערכת בכ-1:{{כ}}20,000, בשל האחוז הגבוה של נישואי קרובים במגזר זה. שכיחותה של מחלת פומפה בקרב המגזר היהודי נמוכה מזו המצויה במגזר הערבי והדרוזי.

עם זאת, ייתכן ששכיחות נמוכה זו נגרמת בשל העדר מודעות מספקת להסתמנות הקלינית של המחלה בצורתה המאוחרת (בילדים ובמבוגרים בגילאים שונים).

== אטיולוגיה ==
מחלת פומפה מועברת בתורשה Autosomal recessive. כלומר, שני הורים נשאים למוטציה (Mutation) בגן ה-{{כ}}α-glucosidase. מכאן, שבכל [[היריון|הריון]], הסיכון ללידת ילד חולה להורים ששניהם נשאים למוטציה הוא 4:1 (או 25 אחוזים) (תמונה מספר 2).

זיהוי המוטציות הגורמות למחלת פומפה במגזרים השונים בישראל מאפשר מתן [[ייעוץ גנטי - Genetic counseling|ייעוץ גנטי]] לבני משפחה קרובים ורחוקים, ובעתיד ניתן יהיה לכלול נתונים אלה במרכזים הגנטיים בישראל.

[[קובץ:פומפה2.png|מרכז|ממוזער|500 פיקסלים|תמונה 2. דפוס הורשה Autosomal recessive]]

==קליניקה==
סימני המחלה וקצב הופעתם יהיו שונים באם יחלו ביטויים בשנת החיים הראשונה או לאחריה. לפיכך, כאמור, נהוג לחלק את המחלה לשתי צורות עיקריות: צורת ההופעה הינקותית, כאשר סימני המחלה מופיעים בשנה הראשונה לחיי הילד, ולמעשה בחודשים הראשונים לחייו, וכוללת [[Cardiomyopathy]]. לעומתה, צורת ההופעה המאוחרת (Late onset) המערבת שרירי שלד ונשימה, ועלולה להסתמן לראשונה בכל גיל: תינוקות, ילדים, נוער ומבוגרים.

==== הופעה ינקותית - Infantile onset Pompe disease ====
תינוקות אלה יופיעו עם חולשת שרירים והיפוטוניה (Hypotonia), המכונה גם Floppy baby, [[קוצר נשימה]], וסימנים מתקדמים ל[[אי ספיקת לב - Congestive heart failure|אי ספיקת לב]] כבר בשבועות או בחודשים הראשונים לחייהם. לעתים קושי ביניקה, [[Macroglossia]] (לשון גדולה ומעובה), חוסר עלייה מספקת במשקל, ואיחור בהשגת אבני דרך התפתחותיות, הקשורים גם הוא בחולשת שרירים, עשויים לכוון לאבחנה. בתינוק עם היפוטוניה וחולשת שרירים יש לשלול Cardiomyopathy על ידי אקו לב ([[Echocardiogram]]) ואקג ([[Electrocardiogram]], ECG). ב-94 אחוזים מהמקרים תתגלה Cardiomyopathy אשר תוביל לאי ספיקת לב מתקדמת. בתרשים ה-ECG ניתן למצוא מרווחי PR קצרים ומרווחי QRS רחבים {{הערה|שם=הערה4| Bembi et al. Neurology. 2008 2; 71:S12-36}}. סימן נוסף המחשיד למחלה מטבולית הוא הגדלת הכבד עקב צבירת Glycogen או כסימן מוקדם לאי ספיקת לב בתינוק. תינוקות אלה עלולים לסבול מזיהומים חוזרים במערכת הנשימה וקשיים בשינה על רקע של אוורור ריאתי לקויי וחולשת סרעפת.

התסמינים המופיעים על פי רוב בימים או בשבועות הראשונים לחיי התינוק מתוארים בתמונה מספר 3. ללא אבחון וטיפול מהיר ימותו תינוקות אלה בשנה הראשונה לחייהם מכשל לבבי או נשימתי{{הערה|שם=הערה1}}. לפיכך, קיימת חשיבות מכרעת למתן טיפול מהיר אשר יעילותו הרבה הוכחה כגורמת להקטנת מסת שריר הלב ובשיפור תפקודי הריאות, ובכך הוא מונע את המוות המוקדם {{הערה|שם=הערה5|Kishnani et al. Neurology 2007; 68;99-109.}}, {{הערה|שם=הערה6|Kishnani et al. Pediatr Res 2009;66;329-55}}, {{הערה|שם=הערה7|Prater et al.; Genet Med 2012:14(9):800–810}}.

הצירוף הקליני של תינוק ערני ויוצר קשר חברתי ביחד עם Macroglossia, היפוטוניה קשה של הגו ו-Cardiomyopathy, מעלים בראש ובראשונה חשד למחלת פומפה הינקותית.

[[קובץ:פומפה3.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 3. התסמינים המחשידים ל-Infantile onset Pompe disease]]

====הופעה מאוחרת – Late-onset Pompe disease====
מחלת שרירים מתקדמת שאיננה מערבת את שריר הלב ועלולה להתבטא בתינוקות, ילדים ומבוגרים. החשד למחלת פומפה ייכלל באבחנה מבדלת בילדים ומבוגרים אשר סובלים מאחד או יותר מהתסמינים הבאים: חולשת שרירי שלד (בעיקר שרירים קריבניים), [[עייפות]], קושי בעלייה במדרגות ובביצוע [[פעילות גופנית|פעילות ספורטיבית]], בעיות בהליכה, עצמות שכם שמוטות (Scapular winging), [[עקמת - Scoliosis|עקמת]] (Scoliosis), עיכוב התפתחותי, עיכוב בעלייה במשקל, [[הפרעות שינה|בעיות בשינה]] (קוצר נשימה בעת שינה המתבטא באירועים רבים של יקיצה בלילה בשל תחושת חוסר אוויר), עייפות ו[[כאב ראש|כאבי ראש]] במהלך היום, וזיהומים חוזרים במערכת הנשימה {{הערה|שם=הערה1}}, {{הערה|שם=הערה2|Lim et al. Front Aging Neurosci. 2014 23;6:177}}, {{הערה|שם=הערה3}}, {{הערה|שם=הערה4}}, {{הערה|שם=הערה8| Toscano et al. Acta Myol. 2013;32(2):78-81.}}.

חולשת השרירים במחלת פומפה היא בעיקר חולשת שרירים קריבנית וחולשה של שרירי הנשימה (תמונה מספר 4). אין בהכרח התאמה בין הופעת חולשת השרירים הפרוקסימאלית והתסמינים הקשורים בחולשת שרירי הנשימה. בבדיקת EMG ({{כ}}[[Electromyography]]) ניתן יהיה לראות Myotonic discharges בשרירים הפרוקסימאלים והפאראספינאלים ׁ(Paraspinal muscles) (תמונה מס' 5) {{כ}}{{הערה|שם=הערה10|Tania et al. Neurology 2014;82;e73-e75}}. בבדיקת דם, חיוני לכלול בדיקת רמת האנזים CPK. עם זאת, רמת האנזים במחלת פומפה אינה מרשימה ועומדת על ערכים של פי 5-2 מהתקין{{הערה|שם=הערה11| Desnuelle C et al. Curr Opin Neurol. 2011;24(5):443-8.}}. יש חולים בהם רמת CPK עשויה להיות תקינה. לכן, במקרה של [[Myopathy]] בלתי מאובחנת, מומלץ לכלול בדיקת האנזים α-glucosidase בטיפת דם יבשה או ב[[ספירת דם#כדוריות דם לבנות|תאי דם הלבנים]] המופקים מדגימת דם ב-{{כ}}EDTA{{כ}} (Ethylenediaminetetraacetic acid).

[[קובץ:פומפה4.png |ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 4. תסמינים ב-Late-onset]]

[[קובץ:פומפה5.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 5. השרירים הפגועים בחולי פומפה{{הערה|שם=הערה100|מתוך המאמר van der Beek et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2012, 7:88.12}}]]

== אבחנה ==
השלב הראשון באבחון מחלת פומפה הוא אנמנזה (Anamnesis) ובדיקה גופנית לזיהוי תסמינים ו/או ממצאים אשר מקורם במערכות הגוף השונות המעורבות במחלה: לב (בצורה הינקותית), שרירי שלד ונשימה, ריאות ומערכת העיכול. השלב הבא כולל בדיקות עזר: [[צילום חזה]], ECG, ואקו-לב. בדיקות אלו חיוניות בעיקר בצורה הינקותית של מחלת פומפה. בצילום חזה ניתן לראות צל לב מוגדל, ב-ECG ניתן למצא מרווח PR מקוצר וקומפלקסים גבוהים של QRS (תמונה מס' 6). באקו לב נמצא [[קרדיומיופטיה היפרטרופית - Hypertrophic cardiomyopathy|Hypertrophic cardiomyopathy]] עם או ללא חסימה של מוצא חדר שמאל.

בכל הצורות של מחלת פומפה חיוני לכלול בבדיקות הדם בדיקת אנזימים כולל AST, ALT ו-CPK. רמה גבוהה של CPK בנסיוב (Serum) הוא סמן רגיש מאוד במחלת פומפה למרות שהבדיקה אינה סגולית. רמת ה-CPK בנסיוב בחלק מחולי פומפה בקבוצת ה-Late-onset עשויה להיות תקינה. הבירור של מחלת שריר כולל גם EMG והולכת עצב{{הערה|שם=הערה15|Kishnani PS et al. Genet Med 2006;276-288}}.

בחשד קליני למחלת שריר (בשילוב עם CPK מוגבר בדם), מומלץ לבדוק רמת פעילות האנזים α-glucosidase. בדיקת האנזים α-glucosidase מבוצעת בטיפת דם יבשה (במעבדה לביוכימיה קלינית בבית החולים רמב"ם, חיפה) ובדיקת פעילות ה- α-glucosidase בתאים לבנים מבוצעת בדגימת דם במבחנת EDTA (מבוצע במעבדה לאנזימים במחלקה לגנטיקה בהדסה עין כרם, ירושלים).

אישור האבחנה של פומפה מבוסס על ריצוף הגן GAA{{כ}} (Glycine-Alanine-Alanine) ועל זיהוי המוטציה/המוטציות גורמות המחלה. במקרה שהבדיקה האנזימטית לא נתנה אבחנה חד משמעית, ניתן לבצע ביופסיית (Biopsy) שריר להיסטולוגיה (Histology), היסטוכימיה (Histochemistry) ובדיקת רמת פעילות ה-GAA. בכ-20 אחוזים מחולי פומפה המבוגרים ביופסיית שריר עלולה להיות תקינה אם נלקחה מאזור שריר שלא נפגע במחלה. מומלץ ביצוע MRI{{כ}} ([[דימות תהודה מגנטית|Magnetic Resonance Imaging]]) לשרירים ולבחור אזור חשוד כמעורב במחלה שממנו תילקח דגימת השריר {{הערה|שם=הערה10}}.

[[קובץ:פומפה8.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 6. הלב במחלת infantile onset Pompe]]

==== '''אבחנה מבדלת''' ====
האבחנה המבדלת של Myopathy כוללת רשימה ארוכה של מחלות עצב-שריר (ראו טבלה מספר 1) הכוללת, בין השאר, [[מחלות אגירת גליקוגן כבדיות - Hepatic glycogenoses|מחלת אגירת Glycogen]] מסוג [[מחלות אגירת גליקוגן כבדיות - Hepatic glycogenoses#Glycogen storage disease type IV (Andersen disease, GDS IV)|IV]] ,V ו-[[מחלות אגירת גליקוגן כבדיות - Hepatic glycogenoses#Glycogen storage disease III (Cori disease, GSD III)|III]], מחלות מקבוצת ה-[[דיסטרופיה מיוטונית|Dystrophies]] כולל [[Duchenne]], או [[Limb girdle muscular dystrophy]]. המכנה המשותף לרוב מחלות השריר הוא רמת CPK מעל הנורמה (בין 400 ל-2,500).

{| class="wikitable"
|-
|+טבלה 1 - אבחנה מבדלת של Infantile-onset Pompe dIsease
|-
! סימנים ותסמינים משותפים !! אבחנה מבדלת
|-
| היפוטוניה, חולשת שרירים קריבניים מתקדמת, היעדר החזרים גידיים|| Werdnig-Hoffmann disease Spinal Muscular Atrophy (SMA type 1{{כ}})
|-
| היפוטוניה, Macroglossia ||תת-תריסיות
|-
| קוצר נשימה, קושי באכילה, Cardiomegaly, אי ספיקת לב || Endocardial fibroelastosis
|-
|Cardiomegaly||Myocarditis
|-
|היפוטוניה קשה וחולשת שרירים||Congenital muscular dystrophy
|-
|Cardiomegaly, Myopathy, רמה גבוהה של CPK||מחלת אגירת Glycogen מסוג III ומסוג IV
|-
|Hepatomegaly, חולשת שרירים, Cardiomegaly, רמה גבוהה של CPK||מחלות Mitochondrial / פגמים בשרשרת הנשימה
|-
|Cardiomegaly,{{כ}} Cardiomyopathy,{{כ}} {{כ}}Myopathy{{כ}}, Vacuolar glycogen storage||Danon disease
|}

{| class="wikitable"
|-
|+טבלה 2 - אבחנה מבדלת של Late-onset Pompe disease
|-
! סימנים ותסמינים משותפים !! אבחנה מבדלת
|-
|חולשת שרירים מתקדמת באגן, ברגליים ובכתפיים||Limb-girdle muscular dystrophy
|-
|חולשה מתקדמת של שרירים קריבניים, קושי מתקדם בנשימה, קשיים בהליכה, רמה גבוהה של CPK||Becker muscular dystrophy
|-
|חולשת שרירים מתקדמת מאחורי הברכיים ובכתפיים||Scapuloperoneal syndrome
|-
|חולשת שרירים כללית||Myasthenia gravis
|-
|חולשת שרירים לא-מאוזנת, ניוון של שרירים רצוניים||Spinal muscular atrophy
|-
|חולשת שרירים בלתי מוסברת||Polymyositis
|-
|היפוטוניה, Hepatomegaly, חולשת שרירים, רמה גבוהה של CPK||מחלת אגירת Glycogen מסוג III, {{כ}}IV, {{כ}}V, {{כ}}VII
|-
|Hypertrophic cardiomyopathy,{{כ}} Myopathy של שרירי השלד, Vacuolar glycogen storage||Danon disease
|-
|נוקשות/ כאבים בעת מאמץ שרירים||דלקת מפרקים שיגרונית (Rheumatoid arthritis)
|-
|היפוטוניה, החזרים גידיים חלשים, Hepatomegaly, ייתכן Hypertrophic cardiomyopathy, חולשת שרירים, רמה גבוהה של CPK||Mitochondrial myopathies
|}

== טיפול ==
מחלת הפומפה היא מחלת השריר הראשונה שקיים עבורה טיפול. התרופה מבוססת על ייצור האנזים החסר α-glucosidase בשיטות Biotechnology מתקדמות. העיקרון באנזים החליפי הוא קישור של Mannose-6-phosphate לחלבון ה-Recombinant. סוכר זה מזוהה על ידי הקולטנים על קרומי התאים וה-Lysosome וכך מאפשר כניסת האנזים מזרם הדם אל תוך התאים (תמונה מס' 7).

[[קובץ:פומפה9.png|מרכז|500 פיקסלים]]

הטיפול במחלת פומפה מבוסס על מתן אנזים חליפי, Myozyme, טיפול תומך המחייב צוות מומחים רב-תחומי למתן מענה לבעיות הרב-מערכתיות שהחולים מציגים [מומחה במחלות מטבוליות, נוירולוג (Neurologist), קרדיולוג (Cardiologist), מומחה ריאות, גסטרואנטרולוג (Gastroenterologist), פיזיותרפיסט (Physiotherapist) ודיאטנית קלינית].

הטיפול באנזים החליפי Myozyme, אשר פותח ומיוצר על ידי חברת Sanofi-Genzyme בשיטות של הנדסה גנטית, ניתן באמצעות עירוי, פעם בשבועיים במינון של 20 מיליגרם לקילוגרם. מאחר שמדובר בחולים הסובלים מירידה ב[[תפקודי הריאות]] ולעתים גם מבעיות לבביות, הטיפול ניתן כיום רק במסגרת רפואית או במקום שבו קיימת זמינות לאמצעי [[ערכת החייאה|החייאה]] {{הערה|שם=הערה13|SPC - EMA}}.

====מוטציות הגורמות למחלת פומפה והטיפול באנזים החליפי Myozyme====
כאמור, מחלת פומפה עוברת בתורשה Autosomal recessive. עד היום זוהו בעולם בסביבות 400 מוטציות מסוגים שונים הגורמות למחלה. ניתן לחלק את המוטציות לשתי קבוצות עיקריות:
#מוטציות "קשות" הגורמות לחסר מוחלט של יצירת חלבון ה-α-glucosidase
#מוטציות הגורמות לחסר חלקי ביצירת החלבון ולפגיעה בתפקודו

לעובדה זו חשיבות מרכזית בהחלטה על הפרוטוקול של הטיפול ב-Myozyme.

חולים עם מוטציות קשות שאינם מייצרים כלל את חלבון ה-α-glucosidase זכו לכינוי CRIM-negative{{כ}} (Cross Reactive Immune Material). חולה שאיננו מייצר כלל את החלבון α-glucosidase יזהה את ה-Myozyme כ"חלבון זר" ומערכת החיסון של החולה תגיב ביצירת נוגדנים כנגד ה-Myozyme. לכן, לפני העירוי הראשון של האנזים, חיוני לקבוע את המוטציה/ות וסטטוס ה-CRIM של החולה. חולים המסווגים כ-CRIM-negative מקבלים כיום קורס של טיפול Immunomodulators הכולל [[Rituximab]], [[Methotrexate]] ו-[[IVIG]]{{כ}} (IntraVenous ImmunGlobulin){{הערה|שם=הערה14|Banugaria SG et al. PLoS One. 2013 Jun 25;8(6)}}. המעקב אחרי חולים אלה כולל בין השאר בדיקת רמת נוגדנים בנסיוב. מקרים נדירים מאוד של חולי פומפה שאינם CRIM שלילי פיתחו רמות גבוהות של נוגדנים ל-Myozyme שחייבו שינוי בפרוטוקול (Protocol) שמטרתו למנוע המשך יצירת נוגדנים ועיכוב השפעת הנוגדנים הקיימים.

בעולם הרחב רוב חולי הפומפה שייכים לקבוצה של ה"הופעה המאוחרת" ואחוז גבוה מהם נושאים מוטציה שכיחה c.-32-13 T > G שלא זוהתה בקרב החולים ממוצא ערבי ודרוזי בישראל. יותר מזה, רוב חולי פומפה בישראל סובלים מהצורה הינקותית או הצורה המאוחרת שהתגלתה בילדים צעירים בין גיל שנה עד חמש שנים. עד היום אובחנו בישראל רק שתי חולות בגיל 18 ובגיל 29 שנים. לא מן הנמנע שרק הגברת המודעות למחלת פומפה מסוג ה"הופעה המאוחרת" תאפשר אבחון חולים נוספים.

==פרוגנוזה==
המעקב הרפואי אחרי חולי פומפה בישראל מתקיים היום במספר מרכזים רפואיים ברחבי הארץ. בראש כל מרכז עומד רופא אשר התמחה באבחון ובטיפול במחלה פומפה (רופא מומחה במחלות מטבוליות, נוירולוג מומחה במחלות שריר או כל רופא מומחה אחר בתחומו). מאחר שמדובר במחלה רב-מערכתית, מומלץ להקים צוות של מומחים רב-תחומי שיכלול, בין השאר, קרדיולוג ילדים, נוירולוג, מומחה ריאות, פיזיותרפיסט, רופא אף אוזן גרון, מומחים בריפוי בעיסוק וקשיים בדיבור ודיאטנית מטבולית. בשל הנטייה לזיהומים בדרכי הנשימה, חשוב להקפיד על מתן [[חיסונים - Immunizations|חיסונים]] כולל חיסוני שפעת בגילים השונים ו[[חיסון נגד נגיף ה-RSV vaccine - RSV|חיסון נגד Respiratory Syncytial Virus) RSV]]) (בתינוקות עם וללא Cardiomyopathy) ו[[חיסון לשפעת|חיסוני שפעת]] עונתיים על פי המלצת משרד הבריאות בכל שנה.

במהלך העשור הראשון של המאה ה-21 טופלו 25 חולי פומפה ב-Myzozyme מישראל ומהרשות הפלשתינאית (Palestinian Authority). בחלק מהמשפחות מתו תינוקות רבים לפני עידן הטיפול באנזים החליפי. מרביתם מתו לפני גיל שנה. כיום, כל החולים מקבלים טיפול ב-Myzozyme פעם בשבועיים. מעקב אחרי החולים המטופלים מלמד שרובם לא רק ששרדו את שנות החיים הראשונות, אלא אף רכשו אבני דרך התפתחותיות בדרגות שונות כולל ישיבה, עמידה והליכה (הישגים שלא היו לפני עידן הטיפול באנזים החליפי). חלק מהמטופלים מתפקדים כילדים בריאים בני גילם (משתתפים במשחק כדורגל, קראטה ושחייה). עם זאת, במהלך מעקב רב שנים אחרי חולי פומפה בישראל למדנו להכיר Phenotype "חדש" לכאורה של חולי פומפה המטופלים באנזים חליפי במשך שנים רבות. "Phenotype חדש" זה מתאפיין בין השאר ב[[ירידה בשמיעה]], דיבור אפי וחולשת שרירים מתקדמת בדרגות שונות (שרירי שלד ושירי נשימה). תסמינים אלה מכוונים לצורך להמשיך ולחקור ללא לאות את ה-Pathogenesis של המחלה ולחתור למציאת טיפולים חדשים עבור החולים. לאחרונה מצטברות עדויות שהכפלת המינון של ה-Myzozyme ל-40 מיליגרם לקילוגרם פעם בשבועיים עשויה לשפר את הפרוגנוזה של החולים {{הערה|שם=הערה17|Case L.E et al. Neuromuscular Disorders 25 (2015) 321–332}}.

יחד עם רופאים מומחים במחלת פומפה ברחבי העולם זוהו בעיות חדשות שנחשפו עם הזמן. בעיות אלו מחייבות מעקב וטיפול מתמיד של צוות מומחים רב-תחומי.

== דגלים אדומים ==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*Zhang et al. Clinical Chemistry 54:101725–1728 (2008)
*van der Beek et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2012, 7:88
*Vissing J, et al. JAMA Neurol. 2013 Jul;70(7):923-7

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

*[http://www.medic-digital.com/orphan-disease-2/#page-2 מחלת פומפה – מחלת אגירת Glycogen מסוג II]

<center>'''פורסם בגיליון מס' 2 בנושא מחלות יתומות, פברואר 2016, medic-digital'''</center>

{{ייחוס|פרופ' חנה מנדל - מנהלת המרכז המטבולי לאבחון, טיפול, הוראה וחקר מחלות ביוכימיות- גנטיות, ורופאת ילדים ב"מאייר" - בית החולים לילדים שליד הקריה הרפואית רמב"ם }}

[[קטגוריה: גנטיקה]]
[[קטגוריה: גסטרואנטרולוגיה]]
[[קטגוריה: ילדים]]
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]
[[קטגוריה: פולמונולוגיה]]
[[קטגוריה: פנימית]]

מחלת פומפה - מחלת אגירת גליקוגן מסוג 2 - Pompe disease - glycogen storage disease type 2

2017-11-26T19:16:16Z

Adinbreuer: /* אבחנה מבדלת */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מחלת פומפה - מחלת אגירת גליקוגן מסוג 2
|שם לועזי= Pompe disease - glycogen storage disease type 2
|שמות נוספים=GSD-II
|ICD-10={{ICD10|E|74|0|e|70}}
|ICD-9={{ICD9|271.0}}
|MeSH=D006009
|יוצר הערך= פרופ' חנה מנדל
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|מחלות אגירה}}
'''מחלת פומפה (Pompe disease),''' המוכרת גם כ'''מחלת אגירת גליקוגן מסוג II''' {{כ}}'''(Glycogen storage disease type II)''', שייכת לקבוצת מחלות השריר המטבוליות (Metabolic muscle diseases). אגירת ה-Glycogen נובעת מחסר מלידה, מלא או חלקי, של האנזים הליזוזומלי (Lysosomal enzyme) {{כ}}Acid α (alpha)-glucosidase, הקרוי גם Acid maltase, ואחראי לאחד השלבים בפירוק ה-Glycogen בתוך תת-היחידה בתא הנקראת Lysosome. ה-Glycogen שנאגר ב-Lysosome גורם להרס הקרום שעוטף את ה-Lysosome. הפגיעה בקרום מאפשר לאנזימים הרבים, שמצויים בתוך ה-Lysosome בסביבה חומצית מאוד, לצאת אל תוך ה-Cytoplasm של התא. פריצת האנזימים מה-Lysosome אל התא פוגעת בתא ובאברונים השונים שבו, ומביאה ולהרס מתקדם של רקמת השריר.

למחלת פומפה היקף קליני נרחב הכולל פגיעה מתקדמת בשרירי השלד, הנשימה ובשריר הלב. ניתן לחלק את ה-Phenotype הקליני של מחלת פומפה לשתי צורות עיקריות:
# Infantile onset ("הצורה הינקותית") - מחלה המופיעה בתינוק, על פי רוב מהלידה או בחודשי החיים הראשונים, ומערבת שרירי שלד, שרירי נשימה ואת שריר הלב
# Late-onset Pompe disease ("הצורה המאוחרת") - מחלה המערבת שרירי שלד ונשימה ללא מעורבות שריר הלב ויכולה להתבטא לראשונה בכל גיל (תינוק, פעוט, ילד ומבוגר)

ההבדלים העיקריים בין שתי הצורות הקליניות הם המעורבות הלבבית הקשה שקיימת רק בצורה הינקותית ואיננה קיימת במבוגרים ובקצב התקדמות המחלה. הצורה הינקותית, שמתבטאת בתוך ימים עד שבועות מהלידה, מתקדמת במהירות ודורשת אבחנה מהירה ומתן טיפול בזמן. הצורה המאוחרת מתקדמת לאט יותר, וקצב ההתקדמות שונה מפרט לפרט, ולכן העיתוי להתחלת טיפול מבוסס על התסמינים הקליניים של החולה (תמונה 1).

[[קובץ:פומפה1.png|מרכז|ממוזער|550 פיקסלים|תמונה 1. שתי צורות קליניות
<nowiki>*</nowiki>CPK={{כ}}Creatine phosphokinase, {{כ}}CM={{כ}}Cardiomyopathy
]]

כמעט בכל החולים מוצאים עלייה ברמת ה-CPK ({{כ}}[[קראטין קינאזה - Creatine kinase|Creatine PhosphoKinase)]] בבדיקת דם ביוכימית "שגרתית" (על פי רוב מוצאים עלייה גם באנזימים [[אלנין טרנסאמינאזה - Alanine transaminase|ALanine aminoTransferase]]) ALT){{כ}}, {{כ}} AST ({{כ}}[[אספרטאט טרנסאמינאזה - Aspartate transaminase|ASpartate aminoTransferase)]] {{כ}}, ו-LDH {{כ}}[[לקטאט דהידרוגנאזה - Lactic dehydrogenase|(Lactate DeHydrogenase]]) שיכולים להצביע על מעורבות כבד ו/או שריר, בעוד שעלייה ברמת ה-CPK מצביעה באופן ספציפי על מחלת שריר שלד ו/או לב).

מתחילת שנות האלפיים קיים טיפול למחלת פומפה באמצעות האנזים החלופי [[Myozyme]]® ({{כ}}Sanofi-Genzyme). תרופה זו שינתה את מהלך המחלה ממחלה חשוכת-מרפא שממנה נפטרו בעבר תינוקות רבים לפני גיל שנה, למחלת שריר כרונית (Chronic). יעילות הטיפול מותנית בראש ובראשונה באבחון מהיר ובמתן טיפול בזמן. אולם, במהלך השנים הולך ומצטבר בספרות הרפואית מידע אודות גורמים שונים, גנטיים (Genetic), סביבתיים ואחרים, המשפיעים על מהלך המחלה ועל ההסתמנות הקלינית ארוכת השנים.

==אפידמיולוגיה==
מחלת פומפה היא מחלה נדירה (מחלה יתומה) אשר שכיחותה באוכלוסיה הכללית מוערכת כ-1:{{כ}}40,000 {{כ}}{{הערה|שם=הערה1|van der Ploeg Lancet. 2008 11;372(9646):1342-53.}}, {{הערה|שם=הערה3| Dasouki et al. Neurol Clin. 2014;32(3):751-76}}. שכיחותה בישראל, בקרב הציבור הערבי והדרוזי, מוערכת בכ-1:{{כ}}20,000, בשל האחוז הגבוה של נישואי קרובים במגזר זה. שכיחותה של מחלת פומפה בקרב המגזר היהודי נמוכה מזו המצויה במגזר הערבי והדרוזי.

עם זאת, ייתכן ששכיחות נמוכה זו נגרמת בשל העדר מודעות מספקת להסתמנות הקלינית של המחלה בצורתה המאוחרת (בילדים ובמבוגרים בגילאים שונים).

== אטיולוגיה ==
מחלת פומפה מועברת בתורשה Autosomal recessive. כלומר, שני הורים נשאים למוטציה (Mutation) בגן ה-{{כ}}α-glucosidase. מכאן, שבכל [[היריון|הריון]], הסיכון ללידת ילד חולה להורים ששניהם נשאים למוטציה הוא 4:1 (או 25 אחוזים) (תמונה מספר 2).

זיהוי המוטציות הגורמות למחלת פומפה במגזרים השונים בישראל מאפשר מתן [[ייעוץ גנטי - Genetic counseling|ייעוץ גנטי]] לבני משפחה קרובים ורחוקים, ובעתיד ניתן יהיה לכלול נתונים אלה במרכזים הגנטיים בישראל.

[[קובץ:פומפה2.png|מרכז|ממוזער|500 פיקסלים|תמונה 2. דפוס הורשה Autosomal recessive]]

==קליניקה==
סימני המחלה וקצב הופעתם יהיו שונים באם יחלו ביטויים בשנת החיים הראשונה או לאחריה. לפיכך, כאמור, נהוג לחלק את המחלה לשתי צורות עיקריות: צורת ההופעה הינקותית, כאשר סימני המחלה מופיעים בשנה הראשונה לחיי הילד, ולמעשה בחודשים הראשונים לחייו, וכוללת [[Cardiomyopathy]]. לעומתה, צורת ההופעה המאוחרת (Late onset) המערבת שרירי שלד ונשימה, ועלולה להסתמן לראשונה בכל גיל: תינוקות, ילדים, נוער ומבוגרים.

==== הופעה ינקותית - Infantile onset Pompe disease ====
תינוקות אלה יופיעו עם חולשת שרירים והיפוטוניה (Hypotonia), המכונה גם Floppy baby, [[קוצר נשימה]], וסימנים מתקדמים ל[[אי ספיקת לב - Congestive heart failure|אי ספיקת לב]] כבר בשבועות או בחודשים הראשונים לחייהם. לעתים קושי ביניקה, [[Macroglossia]] (לשון גדולה ומעובה), חוסר עלייה מספקת במשקל, ואיחור בהשגת אבני דרך התפתחותיות, הקשורים גם הוא בחולשת שרירים, עשויים לכוון לאבחנה. בתינוק עם היפוטוניה וחולשת שרירים יש לשלול Cardiomyopathy על ידי אקו לב ([[Echocardiogram]]) ואקג ([[Electrocardiogram]], ECG). ב-94 אחוזים מהמקרים תתגלה Cardiomyopathy אשר תוביל לאי ספיקת לב מתקדמת. בתרשים ה-ECG ניתן למצוא מרווחי PR קצרים ומרווחי QRS רחבים {{הערה|שם=הערה4| Bembi et al. Neurology. 2008 2; 71:S12-36}}. סימן נוסף המחשיד למחלה מטבולית הוא הגדלת הכבד עקב צבירת Glycogen או כסימן מוקדם לאי ספיקת לב בתינוק. תינוקות אלה עלולים לסבול מזיהומים חוזרים במערכת הנשימה וקשיים בשינה על רקע של אוורור ריאתי לקויי וחולשת סרעפת.

התסמינים המופיעים על פי רוב בימים או בשבועות הראשונים לחיי התינוק מתוארים בתמונה מספר 3. ללא אבחון וטיפול מהיר ימותו תינוקות אלה בשנה הראשונה לחייהם מכשל לבבי או נשימתי{{הערה|שם=הערה1}}. לפיכך, קיימת חשיבות מכרעת למתן טיפול מהיר אשר יעילותו הרבה הוכחה כגורמת להקטנת מסת שריר הלב ובשיפור תפקודי הריאות, ובכך הוא מונע את המוות המוקדם {{הערה|שם=הערה5|Kishnani et al. Neurology 2007; 68;99-109.}}, {{הערה|שם=הערה6|Kishnani et al. Pediatr Res 2009;66;329-55}}, {{הערה|שם=הערה7|Prater et al.; Genet Med 2012:14(9):800–810}}.

הצירוף הקליני של תינוק ערני ויוצר קשר חברתי ביחד עם Macroglossia, היפוטוניה קשה של הגו ו-Cardiomyopathy, מעלים בראש ובראשונה חשד למחלת פומפה הינקותית.

[[קובץ:פומפה3.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 3. התסמינים המחשידים ל-Infantile onset Pompe disease]]

====הופעה מאוחרת – Late-onset Pompe disease====
מחלת שרירים מתקדמת שאיננה מערבת את שריר הלב ועלולה להתבטא בתינוקות, ילדים ומבוגרים. החשד למחלת פומפה ייכלל באבחנה מבדלת בילדים ומבוגרים אשר סובלים מאחד או יותר מהתסמינים הבאים: חולשת שרירי שלד (בעיקר שרירים קריבניים), [[עייפות]], קושי בעלייה במדרגות ובביצוע [[פעילות גופנית|פעילות ספורטיבית]], בעיות בהליכה, עצמות שכם שמוטות (Scapular winging), [[עקמת - Scoliosis|עקמת]] (Scoliosis), עיכוב התפתחותי, עיכוב בעלייה במשקל, [[הפרעות שינה|בעיות בשינה]] (קוצר נשימה בעת שינה המתבטא באירועים רבים של יקיצה בלילה בשל תחושת חוסר אוויר), עייפות ו[[כאב ראש|כאבי ראש]] במהלך היום, וזיהומים חוזרים במערכת הנשימה {{הערה|שם=הערה1}}, {{הערה|שם=הערה2|Lim et al. Front Aging Neurosci. 2014 23;6:177}}, {{הערה|שם=הערה3}}, {{הערה|שם=הערה4}}, {{הערה|שם=הערה8| Toscano et al. Acta Myol. 2013;32(2):78-81.}}.

חולשת השרירים במחלת פומפה היא בעיקר חולשת שרירים קריבנית וחולשה של שרירי הנשימה (תמונה מספר 4). אין בהכרח התאמה בין הופעת חולשת השרירים הפרוקסימאלית והתסמינים הקשורים בחולשת שרירי הנשימה. בבדיקת EMG ({{כ}}[[Electromyography]]) ניתן יהיה לראות Myotonic discharges בשרירים הפרוקסימאלים והפאראספינאלים ׁ(Paraspinal muscles) (תמונה מס' 5) {{כ}}{{הערה|שם=הערה10|Tania et al. Neurology 2014;82;e73-e75}}. בבדיקת דם, חיוני לכלול בדיקת רמת האנזים CPK. עם זאת, רמת האנזים במחלת פומפה אינה מרשימה ועומדת על ערכים של פי 5-2 מהתקין{{הערה|שם=הערה11| Desnuelle C et al. Curr Opin Neurol. 2011;24(5):443-8.}}. יש חולים בהם רמת CPK עשויה להיות תקינה. לכן, במקרה של [[Myopathy]] בלתי מאובחנת, מומלץ לכלול בדיקת האנזים α-glucosidase בטיפת דם יבשה או ב[[ספירת דם#כדוריות דם לבנות|תאי דם הלבנים]] המופקים מדגימת דם ב-{{כ}}EDTA{{כ}} (Ethylenediaminetetraacetic acid).

[[קובץ:פומפה4.png |ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 4. תסמינים ב-Late-onset]]

[[קובץ:פומפה5.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 5. השרירים הפגועים בחולי פומפה{{הערה|שם=הערה100|מתוך המאמר van der Beek et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2012, 7:88.12}}]]

== אבחנה ==
השלב הראשון באבחון מחלת פומפה הוא אנמנזה (Anamnesis) ובדיקה גופנית לזיהוי תסמינים ו/או ממצאים אשר מקורם במערכות הגוף השונות המעורבות במחלה: לב (בצורה הינקותית), שרירי שלד ונשימה, ריאות ומערכת העיכול. השלב הבא כולל בדיקות עזר: [[צילום חזה]], ECG, ואקו-לב. בדיקות אלו חיוניות בעיקר בצורה הינקותית של מחלת פומפה. בצילום חזה ניתן לראות צל לב מוגדל, ב-ECG ניתן למצא מרווח PR מקוצר וקומפלקסים גבוהים של QRS (תמונה מס' 6). באקו לב נמצא [[קרדיומיופטיה היפרטרופית - Hypertrophic cardiomyopathy|Hypertrophic cardiomyopathy]] עם או ללא חסימה של מוצא חדר שמאל.

בכל הצורות של מחלת פומפה חיוני לכלול בבדיקות הדם בדיקת אנזימים כולל AST, ALT ו-CPK. רמה גבוהה של CPK בנסיוב (Serum) הוא סמן רגיש מאוד במחלת פומפה למרות שהבדיקה אינה סגולית. רמת ה-CPK בנסיוב בחלק מחולי פומפה בקבוצת ה-Late-onset עשויה להיות תקינה. הבירור של מחלת שריר כולל גם EMG והולכת עצב{{הערה|שם=הערה15|Kishnani PS et al. Genet Med 2006;276-288}}.

בחשד קליני למחלת שריר (בשילוב עם CPK מוגבר בדם), מומלץ לבדוק רמת פעילות האנזים α-glucosidase. בדיקת האנזים α-glucosidase מבוצעת בטיפת דם יבשה (במעבדה לביוכימיה קלינית בבית החולים רמב"ם, חיפה) ובדיקת פעילות ה- α-glucosidase בתאים לבנים מבוצעת בדגימת דם במבחנת EDTA (מבוצע במעבדה לאנזימים במחלקה לגנטיקה בהדסה עין כרם, ירושלים).

אישור האבחנה של פומפה מבוסס על ריצוף הגן GAA{{כ}} (Glycine-Alanine-Alanine) ועל זיהוי המוטציה/המוטציות גורמות המחלה. במקרה שהבדיקה האנזימטית לא נתנה אבחנה חד משמעית, ניתן לבצע ביופסיית (Biopsy) שריר להיסטולוגיה (Histology), היסטוכימיה (Histochemistry) ובדיקת רמת פעילות ה-GAA. בכ-20 אחוזים מחולי פומפה המבוגרים ביופסיית שריר עלולה להיות תקינה אם נלקחה מאזור שריר שלא נפגע במחלה. מומלץ ביצוע MRI{{כ}} ([[דימות תהודה מגנטית|Magnetic Resonance Imaging]]) לשרירים ולבחור אזור חשוד כמעורב במחלה שממנו תילקח דגימת השריר {{הערה|שם=הערה10}}.

[[קובץ:פומפה8.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 6. הלב במחלת infantile onset Pompe]]

==== '''אבחנה מבדלת''' ====
האבחנה המבדלת של Myopathy כוללת רשימה ארוכה של מחלות עצב-שריר (ראו טבלה מספר 1) הכוללת, בין השאר, [[מחלות אגירת גליקוגן כבדיות - Hepatic glycogenoses|מחלת אגירת Glycogen]] מסוג [[מחלות אגירת גליקוגן כבדיות - Hepatic glycogenoses#Glycogen storage disease type IV (Andersen disease, GDS IV)|IV]] ,V ו-[[מחלות אגירת גליקוגן כבדיות - Hepatic glycogenoses#Glycogen storage disease III (Cori disease, GSD III)|III]], מחלות מקבוצת ה-[[דיסטרופיה מיוטונית|Dystrophies]] כולל [[Duchenne]], או [[Limb girdle muscular dystrophy]]. המכנה המשותף לרוב מחלות השריר הוא רמת CPK מעל הנורמה (בין 400 ל-2,500).

{| class="wikitable"
|-
|+טבלה 1 - אבחנה מבדלת של Infantile-onset Pompe dIsease
|-
! סימנים ותסמינים משותפים !! אבחנה מבדלת
|-
| היפוטוניה, חולשת שרירים קריבניים מתקדמת, היעדר החזרים גידיים|| Werdnig-Hoffmann disease spinal muscular atrophy (SMA type 1)
|-
| היפוטוניה, Macroglossia ||תת-תריסיות
|-
| קוצר נשימה, קושי באכילה, Cardiomegaly, אי ספיקת לב || Endocardial fibroelastosis
|-
|Cardiomegaly||Myocarditis
|-
|היפוטוניה קשה וחולשת שרירים||Congenital muscular dystrophy
|-
|Cardiomegaly, Myopathy, רמה גבוהה של CPK||מחלת אגירת Glycogen מסוג III ומסוג IV
|-
|Hepatomegaly, חולשת שרירים, Cardiomegaly, רמה גבוהה של CPK||מחלות Mitochondrial / פגמים בשרשרת הנשימה
|-
|Cardiomegaly, Cardiomyopathy, Myopathy, Vacuolar glycogen storage||Danon disease
|}

{| class="wikitable"
|-
|+טבלה 2 - אבחנה מבדלת של Late-onset Pompe disease
|-
! סימנים ותסמינים משותפים !! אבחנה מבדלת
|-
|חולשת שרירים מתקדמת באגן, ברגליים ובכתפיים||Limb-girdle muscular dystrophy
|-
|חולשה מתקדמת של שרירים קריבניים, קושי מתקדם בנשימה, קשיים בהליכה, רמה גבוהה של CPK||Becker muscular dystrophy
|-
|חולשת שרירים מתקדמת מאחורי הברכיים ובכתפיים||Scapuloperoneal syndrome
|-
|חולשת שרירים כללית||Myasthenia gravis
|-
|חולשת שרירים לא-מאוזנת, ניוון של שרירים רצוניים||Spinal muscular atrophy
|-
|חולשת שרירים בלתי מוסברת||Polymyositis
|-
|היפוטוניה, Hepatomegaly, חולשת שרירים, רמה גבוהה של CPK||מחלת אגירת Glycogen מסוג III, {{כ}}IV, {{כ}}V, {{כ}}VII
|-
|Hypertrophic cardiomyopathy,{{כ}} Myopathy של שרירי השלד, Vacuolar glycogen storage||Danon disease
|-
|נוקשות/ כאבים בעת מאמץ שרירים||דלקת מפרקים שיגרונית (Rheumatoid arthritis)
|-
|היפוטוניה, החזרים גידיים חלשים, Hepatomegaly, ייתכן Hypertrophic cardiomyopathy, חולשת שרירים, רמה גבוהה של CPK||Mitochondrial myopathies
|}

== טיפול ==
מחלת הפומפה היא מחלת השריר הראשונה שקיים עבורה טיפול. התרופה מבוססת על ייצור האנזים החסר α-glucosidase בשיטות Biotechnology מתקדמות. העיקרון באנזים החליפי הוא קישור של Mannose-6-phosphate לחלבון ה-Recombinant. סוכר זה מזוהה על ידי הקולטנים על קרומי התאים וה-Lysosome וכך מאפשר כניסת האנזים מזרם הדם אל תוך התאים (תמונה מס' 7).

[[קובץ:פומפה9.png|מרכז|500 פיקסלים]]

הטיפול במחלת פומפה מבוסס על מתן אנזים חליפי, Myozyme, טיפול תומך המחייב צוות מומחים רב-תחומי למתן מענה לבעיות הרב-מערכתיות שהחולים מציגים [מומחה במחלות מטבוליות, נוירולוג (Neurologist), קרדיולוג (Cardiologist), מומחה ריאות, גסטרואנטרולוג (Gastroenterologist), פיזיותרפיסט (Physiotherapist) ודיאטנית קלינית].

הטיפול באנזים החליפי Myozyme, אשר פותח ומיוצר על ידי חברת Sanofi-Genzyme בשיטות של הנדסה גנטית, ניתן באמצעות עירוי, פעם בשבועיים במינון של 20 מיליגרם לקילוגרם. מאחר שמדובר בחולים הסובלים מירידה ב[[תפקודי הריאות]] ולעתים גם מבעיות לבביות, הטיפול ניתן כיום רק במסגרת רפואית או במקום שבו קיימת זמינות לאמצעי [[ערכת החייאה|החייאה]] {{הערה|שם=הערה13|SPC - EMA}}.

====מוטציות הגורמות למחלת פומפה והטיפול באנזים החליפי Myozyme====
כאמור, מחלת פומפה עוברת בתורשה Autosomal recessive. עד היום זוהו בעולם בסביבות 400 מוטציות מסוגים שונים הגורמות למחלה. ניתן לחלק את המוטציות לשתי קבוצות עיקריות:
#מוטציות "קשות" הגורמות לחסר מוחלט של יצירת חלבון ה-α-glucosidase
#מוטציות הגורמות לחסר חלקי ביצירת החלבון ולפגיעה בתפקודו

לעובדה זו חשיבות מרכזית בהחלטה על הפרוטוקול של הטיפול ב-Myozyme.

חולים עם מוטציות קשות שאינם מייצרים כלל את חלבון ה-α-glucosidase זכו לכינוי CRIM-negative{{כ}} (Cross Reactive Immune Material). חולה שאיננו מייצר כלל את החלבון α-glucosidase יזהה את ה-Myozyme כ"חלבון זר" ומערכת החיסון של החולה תגיב ביצירת נוגדנים כנגד ה-Myozyme. לכן, לפני העירוי הראשון של האנזים, חיוני לקבוע את המוטציה/ות וסטטוס ה-CRIM של החולה. חולים המסווגים כ-CRIM-negative מקבלים כיום קורס של טיפול Immunomodulators הכולל [[Rituximab]], [[Methotrexate]] ו-[[IVIG]]{{כ}} (IntraVenous ImmunGlobulin){{הערה|שם=הערה14|Banugaria SG et al. PLoS One. 2013 Jun 25;8(6)}}. המעקב אחרי חולים אלה כולל בין השאר בדיקת רמת נוגדנים בנסיוב. מקרים נדירים מאוד של חולי פומפה שאינם CRIM שלילי פיתחו רמות גבוהות של נוגדנים ל-Myozyme שחייבו שינוי בפרוטוקול (Protocol) שמטרתו למנוע המשך יצירת נוגדנים ועיכוב השפעת הנוגדנים הקיימים.

בעולם הרחב רוב חולי הפומפה שייכים לקבוצה של ה"הופעה המאוחרת" ואחוז גבוה מהם נושאים מוטציה שכיחה c.-32-13 T > G שלא זוהתה בקרב החולים ממוצא ערבי ודרוזי בישראל. יותר מזה, רוב חולי פומפה בישראל סובלים מהצורה הינקותית או הצורה המאוחרת שהתגלתה בילדים צעירים בין גיל שנה עד חמש שנים. עד היום אובחנו בישראל רק שתי חולות בגיל 18 ובגיל 29 שנים. לא מן הנמנע שרק הגברת המודעות למחלת פומפה מסוג ה"הופעה המאוחרת" תאפשר אבחון חולים נוספים.

==פרוגנוזה==
המעקב הרפואי אחרי חולי פומפה בישראל מתקיים היום במספר מרכזים רפואיים ברחבי הארץ. בראש כל מרכז עומד רופא אשר התמחה באבחון ובטיפול במחלה פומפה (רופא מומחה במחלות מטבוליות, נוירולוג מומחה במחלות שריר או כל רופא מומחה אחר בתחומו). מאחר שמדובר במחלה רב-מערכתית, מומלץ להקים צוות של מומחים רב-תחומי שיכלול, בין השאר, קרדיולוג ילדים, נוירולוג, מומחה ריאות, פיזיותרפיסט, רופא אף אוזן גרון, מומחים בריפוי בעיסוק וקשיים בדיבור ודיאטנית מטבולית. בשל הנטייה לזיהומים בדרכי הנשימה, חשוב להקפיד על מתן [[חיסונים - Immunizations|חיסונים]] כולל חיסוני שפעת בגילים השונים ו[[חיסון נגד נגיף ה-RSV vaccine - RSV|חיסון נגד Respiratory Syncytial Virus) RSV]]) (בתינוקות עם וללא Cardiomyopathy) ו[[חיסון לשפעת|חיסוני שפעת]] עונתיים על פי המלצת משרד הבריאות בכל שנה.

במהלך העשור הראשון של המאה ה-21 טופלו 25 חולי פומפה ב-Myzozyme מישראל ומהרשות הפלשתינאית (Palestinian Authority). בחלק מהמשפחות מתו תינוקות רבים לפני עידן הטיפול באנזים החליפי. מרביתם מתו לפני גיל שנה. כיום, כל החולים מקבלים טיפול ב-Myzozyme פעם בשבועיים. מעקב אחרי החולים המטופלים מלמד שרובם לא רק ששרדו את שנות החיים הראשונות, אלא אף רכשו אבני דרך התפתחותיות בדרגות שונות כולל ישיבה, עמידה והליכה (הישגים שלא היו לפני עידן הטיפול באנזים החליפי). חלק מהמטופלים מתפקדים כילדים בריאים בני גילם (משתתפים במשחק כדורגל, קראטה ושחייה). עם זאת, במהלך מעקב רב שנים אחרי חולי פומפה בישראל למדנו להכיר Phenotype "חדש" לכאורה של חולי פומפה המטופלים באנזים חליפי במשך שנים רבות. "Phenotype חדש" זה מתאפיין בין השאר ב[[ירידה בשמיעה]], דיבור אפי וחולשת שרירים מתקדמת בדרגות שונות (שרירי שלד ושירי נשימה). תסמינים אלה מכוונים לצורך להמשיך ולחקור ללא לאות את ה-Pathogenesis של המחלה ולחתור למציאת טיפולים חדשים עבור החולים. לאחרונה מצטברות עדויות שהכפלת המינון של ה-Myzozyme ל-40 מיליגרם לקילוגרם פעם בשבועיים עשויה לשפר את הפרוגנוזה של החולים {{הערה|שם=הערה17|Case L.E et al. Neuromuscular Disorders 25 (2015) 321–332}}.

יחד עם רופאים מומחים במחלת פומפה ברחבי העולם זוהו בעיות חדשות שנחשפו עם הזמן. בעיות אלו מחייבות מעקב וטיפול מתמיד של צוות מומחים רב-תחומי.

== דגלים אדומים ==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*Zhang et al. Clinical Chemistry 54:101725–1728 (2008)
*van der Beek et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2012, 7:88
*Vissing J, et al. JAMA Neurol. 2013 Jul;70(7):923-7

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

*[http://www.medic-digital.com/orphan-disease-2/#page-2 מחלת פומפה – מחלת אגירת Glycogen מסוג II]

<center>'''פורסם בגיליון מס' 2 בנושא מחלות יתומות, פברואר 2016, medic-digital'''</center>

{{ייחוס|פרופ' חנה מנדל - מנהלת המרכז המטבולי לאבחון, טיפול, הוראה וחקר מחלות ביוכימיות- גנטיות, ורופאת ילדים ב"מאייר" - בית החולים לילדים שליד הקריה הרפואית רמב"ם }}

[[קטגוריה: גנטיקה]]
[[קטגוריה: גסטרואנטרולוגיה]]
[[קטגוריה: ילדים]]
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]
[[קטגוריה: פולמונולוגיה]]
[[קטגוריה: פנימית]]

מחלת פומפה - מחלת אגירת גליקוגן מסוג 2 - Pompe disease - glycogen storage disease type 2

2017-11-19T07:58:58Z

Adinbreuer: /* אפידמיולוגיה */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מחלת פומפה - מחלת אגירת גליקוגן מסוג 2
|שם לועזי= Pompe disease - glycogen storage disease type 2
|שמות נוספים=GSD-II
|ICD-10={{ICD10|E|74|0|e|70}}
|ICD-9={{ICD9|271.0}}
|MeSH=D006009
|יוצר הערך= פרופ' חנה מנדל
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|מחלות אגירה}}
'''מחלת פומפה (Pompe disease),''' המוכרת גם כ'''מחלת אגירת גליקוגן מסוג II''' {{כ}}'''(Glycogen storage disease type II)''', שייכת לקבוצת מחלות השריר המטבוליות (Metabolic muscle diseases). אגירת ה-Glycogen נובעת מחסר מלידה, מלא או חלקי, של האנזים הליזוזומלי (Lysosomal enzyme) {{כ}}Acid α (alpha)-glucosidase, הקרוי גם Acid maltase, ואחראי לאחד השלבים בפירוק ה-Glycogen בתוך תת-היחידה בתא הנקראת Lysosome. ה-Glycogen שנאגר ב-Lysosome גורם להרס הקרום שעוטף את ה-Lysosome. הפגיעה בקרום מאפשר לאנזימים הרבים, שמצויים בתוך ה-Lysosome בסביבה חומצית מאוד, לצאת אל תוך ה-Cytoplasm של התא. פריצת האנזימים מה-Lysosome אל התא פוגעת בתא ובאברונים השונים שבו, ומביאה ולהרס מתקדם של רקמת השריר.

למחלת פומפה היקף קליני נרחב הכולל פגיעה מתקדמת בשרירי השלד, הנשימה ובשריר הלב. ניתן לחלק את ה-Phenotype הקליני של מחלת פומפה לשתי צורות עיקריות:
# Infantile onset ("הצורה הינקותית") - מחלה המופיעה בתינוק, על פי רוב מהלידה או בחודשי החיים הראשונים, ומערבת שרירי שלד, שרירי נשימה ואת שריר הלב
# Late-onset Pompe disease ("הצורה המאוחרת") - מחלה המערבת שרירי שלד ונשימה ללא מעורבות שריר הלב ויכולה להתבטא לראשונה בכל גיל (תינוק, פעוט, ילד ומבוגר)
ההבדלים העיקריים בין שתי הצורות הקליניות הם המעורבות הלבבית הקשה שקיימת רק בצורה הינקותית ואיננה קיימת במבוגרים ובקצב התקדמות המחלה. הצורה הינקותית, שמתבטאת בתוך ימים עד שבועות מהלידה, מתקדמת במהירות ודורשת אבחנה מהירה ומתן טיפול בזמן. הצורה המאוחרת מתקדמת לאט יותר, וקצב ההתקדמות שונה מפרט לפרט, ולכן העיתוי להתחלת טיפול מבוסס על התסמינים הקליניים של החולה (תמונה 1).

[[קובץ:פומפה1.png|מרכז|550 פיקסלים]]

תמונה 1. שתי צורות קליניות

<nowiki>*</nowiki>CPK={{כ}}Creatine phosphokinase, {{כ}}CM={{כ}}Cardiomyopathy

חשוב לזכור שכמעט בכל החולים מוצאים עלייה ברמת ה-CPK ({{כ}}[[קראטין קינאזה - Creatine kinase|Creatine PhosphoKinase)]] בבדיקת דם ביוכימית "שגרתית" (על פי רוב מוצאים עלייה גם באנזימים [[אלנין טרנסאמינאזה - Alanine transaminase|ALanine aminoTransferase]]) ALT){{כ}}, {{כ}} AST ({{כ}}[[אספרטאט טרנסאמינאזה - Aspartate transaminase|ASpartate aminoTransferase)]] {{כ}}, ו-LDH {{כ}}[[לקטאט דהידרוגנאזה - Lactic dehydrogenase|(Lactate DeHydrogenase]]) שיכולים להצביע על מעורבות כבד ו/או שריר, בעוד שעלייה ברמת ה-CPK מצביעה באופן ספציפי על מחלת שריר שלד ו/או לב).

מתחילת שנות האלפיים קיים טיפול למחלת פומפה באמצעות האנזים החלופי [[Myozyme]]® ({{כ}}Sanofi-Genzyme). תרופה זו שינתה את מהלך המחלה ממחלה חשוכת-מרפא שממנה נפטרו בעבר תינוקות רבים לפני גיל שנה, למחלת שריר כרונית (Chronic). יעילות הטיפול מותנית בראש ובראשונה באבחון מהיר ובמתן טיפול בזמן. אולם, במהלך השנים הולך ומצטבר בספרות הרפואית מידע אודות גורמים שונים, גנטיים (Genetic), סביבתיים ואחרים, המשפיעים על מהלך המחלה ועל ההסתמנות הקלינית ארוכת השנים.

==אפידמיולוגיה==
מחלת פומפה היא מחלה נדירה (מחלה יתומה) אשר שכיחותה באוכלוסיה הכללית מוערכת כ-1:{{כ}}40,000 {{כ}}{{הערה|שם=הערה1|van der Ploeg Lancet. 2008 11;372(9646):1342-53.}}, {{הערה|שם=הערה3| Dasouki et al. Neurol Clin. 2014;32(3):751-76}}. שכיחותה בישראל, בקרב הציבור הערבי והדרוזי, מוערכת בכ-1:{{כ}}20,000, בשל האחוז הגבוה של נישואי קרובים במגזר זה. שכיחותה של מחלת פומפה בקרב המגזר היהודי נמוכה מזו המצויה במגזר הערבי והדרוזי.

עם זאת, ייתכן ששכיחות נמוכה זו נגרמת בשל העדר מודעות מספקת להסתמנות הקלינית של המחלה בצורתה המאוחרת (בילדים ובמבוגרים בגילאים שונים).

== אטיולוגיה ==
מחלת פומפה מועברת בתורשה Autosomal recessive. כלומר, שני הורים נשאים למוטציה (Mutation) בגן ה-{{כ}}α-glucosidase. מכאן, שבכל [[היריון|הריון]], הסיכון ללידת ילד חולה להורים ששניהם נשאים למוטציה הוא 4:1 (או 25 אחוזים) (תמונה מספר 2).

זיהוי המוטציות הגורמות למחלת פומפה במגזרים השונים בישראל מאפשר מתן [[ייעוץ גנטי - Genetic counseling|ייעוץ גנטי]] לבני משפחה קרובים ורחוקים, ובעתיד ניתן יהיה לכלול נתונים אלה במרכזים הגנטיים בישראל.

[[קובץ:פומפה2.png|מרכז|ממוזער|500 פיקסלים|תמונה 2. דפוס הורשה Autosomal recessive]]

==קליניקה==
סימני המחלה וקצב הופעתם יהיו שונים באם יחלו ביטויים בשנת החיים הראשונה או לאחריה. לפיכך, כאמור, נהוג לחלק את המחלה לשתי צורות עיקריות: צורת ההופעה הינקותית, כאשר סימני המחלה מופיעים בשנה הראשונה לחיי הילד, ולמעשה בחודשים הראשונים לחייו, וכוללת [[Cardiomyopathy]]. לעומתה, צורת ההופעה המאוחרת (Late onset) המערבת שרירי שלד ונשימה, ועלולה להסתמן לראשונה בכל גיל: תינוקות, ילדים, נוער ומבוגרים.

==== הופעה ינקותית - Infantile onset Pompe disease ====
תינוקות אלה יופיעו עם חולשת שרירים והיפוטוניה (Hypotonia), המכונה גם Floppy baby, [[קוצר נשימה]], וסימנים מתקדמים ל[[אי ספיקת לב - Congestive heart failure|אי ספיקת לב]] כבר בשבועות או בחודשים הראשונים לחייהם. לעתים קושי ביניקה, [[Macroglossia]] (לשון גדולה ומעובה), חוסר עלייה מספקת במשקל, ואיחור בהשגת אבני דרך התפתחותיות, הקשורים גם הוא בחולשת שרירים, עשויים לכוון לאבחנה. בתינוק עם היפוטוניה וחולשת שרירים יש לשלול Cardiomyopathy על ידי אקו לב ([[Echocardiogram]]) ואקג ([[Electrocardiogram]], ECG). ב-94 אחוזים מהמקרים תתגלה Cardiomyopathy אשר תוביל לאי ספיקת לב מתקדמת. בתרשים ה-ECG ניתן למצוא מרווחי PR קצרים ומרווחי QRS רחבים {{הערה|שם=הערה4| Bembi et al. Neurology. 2008 2; 71:S12-36}}. סימן נוסף המחשיד למחלה מטבולית הוא הגדלת הכבד עקב צבירת Glycogen או כסימן מוקדם לאי ספיקת לב בתינוק. תינוקות אלה עלולים לסבול מזיהומים חוזרים במערכת הנשימה וקשיים בשינה על רקע של אוורור ריאתי לקויי וחולשת סרעפת.

התסמינים המופיעים על פי רוב בימים או בשבועות הראשונים לחיי התינוק מתוארים בתמונה מספר 3. ללא אבחון וטיפול מהיר ימותו תינוקות אלה בשנה הראשונה לחייהם מכשל לבבי או נשימתי{{הערה|שם=הערה1}}. לפיכך, קיימת חשיבות מכרעת למתן טיפול מהיר אשר יעילותו הרבה הוכחה כגורמת להקטנת מסת שריר הלב ובשיפור תפקודי הריאות, ובכך הוא מונע את המוות המוקדם {{הערה|שם=הערה5|Kishnani et al. Neurology 2007; 68;99-109.}}, {{הערה|שם=הערה6|Kishnani et al. Pediatr Res 2009;66;329-55}}, {{הערה|שם=הערה7|Prater et al.; Genet Med 2012:14(9):800–810}}.

הצירוף הקליני של תינוק ערני ויוצר קשר חברתי ביחד עם Macroglossia, היפוטוניה קשה של הגו ו-Cardiomyopathy, מעלים בראש ובראשונה חשד למחלת פומפה הינקותית.

[[קובץ:פומפה3.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 3. התסמינים המחשידים ל-Infantile onset Pompe disease]]

====הופעה מאוחרת – Late-onset Pompe disease====
מחלת שרירים מתקדמת שאיננה מערבת את שריר הלב ועלולה להתבטא בתינוקות, ילדים ומבוגרים. החשד למחלת פומפה ייכלל באבחנה מבדלת בילדים ומבוגרים אשר סובלים מאחד או יותר מהתסמינים הבאים: חולשת שרירי שלד (בעיקר שרירים קריבניים), [[עייפות]], קושי בעלייה במדרגות ובביצוע [[פעילות גופנית|פעילות ספורטיבית]], בעיות בהליכה, עצמות שכם שמוטות (Scapular winging), [[עקמת - Scoliosis|עקמת]] (Scoliosis), עיכוב התפתחותי, עיכוב בעלייה במשקל, [[הפרעות שינה|בעיות בשינה]] (קוצר נשימה בעת שינה המתבטא באירועים רבים של יקיצה בלילה בשל תחושת חוסר אוויר), עייפות ו[[כאב ראש|כאבי ראש]] במהלך היום, וזיהומים חוזרים במערכת הנשימה {{הערה|שם=הערה1}}, {{הערה|שם=הערה2|Lim et al. Front Aging Neurosci. 2014 23;6:177}}, {{הערה|שם=הערה3}}, {{הערה|שם=הערה4}}, {{הערה|שם=הערה8| Toscano et al. Acta Myol. 2013;32(2):78-81.}}.

חולשת השרירים במחלת פומפה היא בעיקר חולשת שרירים קריבנית וחולשה של שרירי הנשימה (תמונה מספר 4). אין בהכרח התאמה בין הופעת חולשת השרירים הפרוקסימאלית והתסמינים הקשורים בחולשת שרירי הנשימה. בבדיקת EMG ({{כ}}[[Electromyography]]) ניתן יהיה לראות Myotonic discharges בשרירים הפרוקסימאלים והפאראספינאלים ׁ(Paraspinal muscles) (תמונה מס' 5) {{כ}}{{הערה|שם=הערה10|Tania et al. Neurology 2014;82;e73-e75}}. בבדיקת דם, חיוני לכלול בדיקת רמת האנזים CPK. עם זאת, רמת האנזים במחלת פומפה אינה מרשימה ועומדת על ערכים של פי 5-2 מהתקין{{הערה|שם=הערה11| Desnuelle C et al. Curr Opin Neurol. 2011;24(5):443-8.}}. יש לציין שיש חולים בהם רמת CPK עשויה להיות תקינה. לכן, במקרה של [[Myopathy]] בלתי מאובחנת, מומלץ לכלול בדיקת האנזים α-glucosidase בטיפת דם יבשה או ב[[ספירת דם#כדוריות דם לבנות|תאי דם הלבנים]] המופקים מדגימת דם ב-{{כ}}EDTA{{כ}} (Ethylenediaminetetraacetic acid).

[[קובץ:פומפה4.png |ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 4. תסמינים ב-Late-onset]]

[[קובץ:פומפה5.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 5. השרירים הפגועים בחולי פומפה{{הערה|שם=הערה100|מתוך המאמר van der Beek et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2012, 7:88.12}}]]

== אבחנה ==
השלב הראשון באבחון מחלת פומפה הוא אנמנזה (Anamnesis) ובדיקה גופנית לזיהוי תסמינים ו/או ממצאים אשר מקורם במערכות הגוף השונות המעורבות במחלה: לב (בצורה הינקותית), שרירי שלד ונשימה, ריאות ומערכת העיכול. השלב הבא כולל בדיקות עזר: [[צילום חזה]], ECG, ואקו-לב. בדיקות אלו חיוניות בעיקר בצורה הינקותית של מחלת פומפה. בצילום חזה ניתן לראות צל לב מוגדל, ב-ECG ניתן למצא מרווח PR מקוצר וקומפלקסים גבוהים של QRS (תמונה מס' 6). באקו לב נמצא [[קרדיומיופטיה היפרטרופית - Hypertrophic cardiomyopathy|Hypertrophic cardiomyopathy]] עם או ללא חסימה של מוצא חדר שמאל.

בכל הצורות של מחלת פומפה חיוני לכלול בבדיקות הדם בדיקת אנזימים כולל AST, ALT ו-CPK. רמה גבוהה של CPK בנסיוב (Serum) הוא סמן רגיש מאוד במחלת פומפה למרות שהבדיקה אינה סגולית. יש לציין שרמת ה-CPK בנסיוב בחלק מחולי פומפה בקבוצת ה-Late-onset עשויה להיות תקינה. הבירור של מחלת שריר כולל גם EMG והולכת עצב{{הערה|שם=הערה15|Kishnani PS et al. Genet Med 2006;276-288}}.

בחשד קליני למחלת שריר (בשילוב עם CPK מוגבר בדם), מומלץ לבדוק רמת פעילות האנזים α-glucosidase. בדיקת האנזים α-glucosidase מבוצעת בטיפת דם יבשה (במעבדה לביוכימיה קלינית בבית החולים רמב"ם, חיפה) ובדיקת פעילות ה- α-glucosidase בתאים לבנים מבוצעת בדגימת דם במבחנת EDTA (מבוצע במעבדה לאנזימים במחלקה לגנטיקה בהדסה עין כרם, ירושלים).

אישור האבחנה של פומפה מבוסס על ריצוף הגן GAA{{כ}} (Glycine-Alanine-Alanine) ועל זיהוי המוטציה/המוטציות גורמות המחלה. במקרה שהבדיקה האנזימטית לא נתנה אבחנה חד משמעית, ניתן לבצע ביופסיית (Biopsy) שריר להיסטולוגיה (Histology), היסטוכימיה (Histochemistry) ובדיקת רמת פעילות ה-GAA. יש לציין שבכ-20 אחוזים מחולי פומפה המבוגרים ביופסיית שריר עלולה להיות תקינה אם נלקחה מאזור שריר שלא נפגע במחלה. מומלץ ביצוע MRI{{כ}} ([[דימות תהודה מגנטית|Magnetic Resonance Imaging]]) לשרירים ולבחור אזור חשוד כמעורב במחלה שממנו תילקח דגימת השריר {{הערה|שם=הערה10}}.

[[קובץ:פומפה8.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 6. הלב במחלת infantile onset Pompe]]

==== '''אבחנה מבדלת''' ====
האבחנה המבדלת של Myopathy כוללת רשימה ארוכה של מחלות עצב-שריר (ראו טבלה מספר 1) הכוללת, בין השאר, [[מחלות אגירת גליקוגן כבדיות - Hepatic glycogenoses|מחלת אגירת Glycogen]] מסוג [[מחלות אגירת גליקוגן כבדיות - Hepatic glycogenoses#Glycogen storage disease type IV (Andersen disease, GDS IV)|IV]] ,V ו-[[מחלות אגירת גליקוגן כבדיות - Hepatic glycogenoses#Glycogen storage disease III (Cori disease, GSD III)|III]], מחלות מקבוצת ה-[[דיסטרופיה מיוטונית|Dystrophies]] כולל [[Duchenne]], או [[Limb girdle muscular dystrophy]]. המכנה המשותף לרוב מחלות השריר הוא רמת CPK מעל הנורמה (בין 400 ל-2,500).

[[קובץ:פומפה6.png|מרכז|500 פיקסלים]]

[[קובץ:פומפה7.png|מרכז|500 פיקסלים]]

== טיפול ==
מחלת הפומפה היא מחלת השריר הראשונה שקיים עבורה טיפול. התרופה מבוססת על ייצור האנזים החסר α-glucosidase בשיטות Biotechnology מתקדמות. העיקרון באנזים החליפי הוא קישור של Mannose-6-phosphate לחלבון ה-Recombinant. סוכר זה מזוהה על ידי הקולטנים על קרומי התאים וה-Lysosome וכך מאפשר כניסת האנזים מזרם הדם אל תוך התאים (תמונה מס' 7).

[[קובץ:פומפה9.png|מרכז|500 פיקסלים]]

הטיפול במחלת פומפה מבוסס על מתן אנזים חליפי, Myozyme, טיפול תומך המחייב צוות מומחים רב-תחומי למתן מענה לבעיות הרב-מערכתיות שהחולים מציגים [מומחה במחלות מטבוליות, נוירולוג (Neurologist), קרדיולוג (Cardiologist), מומחה ריאות, גסטרואנטרולוג (Gastroenterologist), פיזיותרפיסט (Physiotherapist) ודיאטנית קלינית].

הטיפול באנזים החליפי Myozyme, אשר פותח ומיוצר על ידי חברת Sanofi-Genzyme בשיטות של הנדסה גנטית, ניתן באמצעות עירוי, פעם בשבועיים במינון של 20 מיליגרם לקילוגרם. מאחר שמדובר בחולים הסובלים מירידה ב[[תפקודי הריאות]] ולעתים גם מבעיות לבביות, הטיפול ניתן כיום רק במסגרת רפואית או במקום שבו קיימת זמינות לאמצעי [[ערכת החייאה|החייאה]] {{הערה|שם=הערה13|SPC - EMA}}.

====מוטציות הגורמות למחלת פומפה והטיפול באנזים החליפי Myozyme====
כאמור, מחלת פומפה עוברת בתורשה Autosomal recessive. עד היום זוהו בעולם בסביבות 400 מוטציות מסוגים שונים הגורמות למחלה. ניתן לחלק את המוטציות לשתי קבוצות עיקריות:
#מוטציות "קשות" הגורמות לחסר מוחלט של יצירת חלבון ה-α-glucosidase
#מוטציות הגורמות לחסר חלקי ביצירת החלבון ולפגיעה בתפקודו

לעובדה זו חשיבות מרכזית בהחלטה על הפרוטוקול של הטיפול ב-Myozyme.

חולים עם מוטציות קשות שאינם מייצרים כלל את חלבון ה-α-glucosidase זכו לכינוי CRIM-negative{{כ}} (Cross Reactive Immune Material). חולה שאיננו מייצר כלל את החלבון α-glucosidase יזהה את ה-Myozyme כ"חלבון זר" ומערכת החיסון של החולה תגיב ביצירת נוגדנים כנגד ה-Myozyme. לכן, לפני העירוי הראשון של האנזים, חיוני לקבוע את המוטציה/ות וסטטוס ה-CRIM של החולה. חולים המסווגים כ-CRIM-negative מקבלים כיום קורס של טיפול Immunomodulators הכולל [[Rituximab]], [[Methotrexate]] ו-[[IVIG]]{{כ}} (IntraVenous ImmunGlobulin){{הערה|שם=הערה14|Banugaria SG et al. PLoS One. 2013 Jun 25;8(6)}}. המעקב אחרי חולים אלה כולל בין השאר בדיקת רמת נוגדנים בנסיוב. יש לציין שמקרים נדירים מאוד של חולי פומפה שאינם CRIM שלילי פיתחו רמות גבוהות של נוגדנים ל-Myozyme שחייבו שינוי בפרוטוקול (Protocol) שמטרתו למנוע המשך יצירת נוגדנים ועיכוב השפעת הנוגדנים הקיימים.

בעולם הרחב רוב חולי הפומפה שייכים לקבוצה של ה"הופעה המאוחרת" ואחוז גבוה מהם נושאים מוטציה שכיחה c.-32-13 T > G שלא זוהתה בקרב החולים ממוצא ערבי ודרוזי בישראל. יותר מזה, רוב חולי פומפה בישראל סובלים מהצורה הינקותית או הצורה המאוחרת שהתגלתה בילדים צעירים בין גיל שנה עד חמש שנים. עד היום אובחנו בישראל רק שתי חולות בגיל 18 ובגיל 29 שנים. לא מן הנמנע שרק הגברת המודעות למחלת פומפה מסוג ה"הופעה המאוחרת" תאפשר אבחון חולים נוספים.

==פרוגנוזה==
המעקב הרפואי אחרי חולי פומפה בישראל מתקיים היום במספר מרכזים רפואיים ברחבי הארץ. בראש כל מרכז עומד רופא אשר התמחה באבחון ובטיפול במחלה פומפה (רופא מומחה במחלות מטבוליות, נוירולוג מומחה במחלות שריר או כל רופא מומחה אחר בתחומו). מאחר שמדובר במחלה רב-מערכתית, מומלץ להקים צוות של מומחים רב-תחומי שיכלול, בין השאר, קרדיולוג ילדים, נוירולוג, מומחה ריאות, פיזיותרפיסט, רופא אף אוזן גרון, מומחים בריפוי בעיסוק וקשיים בדיבור ודיאטנית מטבולית. בשל הנטייה לזיהומים בדרכי הנשימה, חשוב להקפיד על מתן [[חיסונים - Immunizations|חיסונים]] כולל חיסוני שפעת בגילים השונים ו[[חיסון נגד נגיף ה-RSV vaccine - RSV|חיסון נגד Respiratory Syncytial Virus) RSV]]) (בתינוקות עם וללא Cardiomyopathy) ו[[חיסון לשפעת|חיסוני שפעת]] עונתיים על פי המלצת משרד הבריאות בכל שנה.

במהלך העשור האחרון טופלו 25 חולי פומפה ב-Myzozyme מישראל ומהרשות הפלשתינאית (Palestinian Authority). בחלק מהמשפחות מתו תינוקות רבים לפני עידן הטיפול באנזים החליפי. מרביתם מתו לפני גיל שנה. כיום, כל החולים מקבלים טיפול ב-Myzozyme פעם בשבועיים. מעקב אחרי החולים המטופלים מלמד שרובם לא רק ששרדו את שנות החיים הראשונות, אלא אף רכשו אבני דרך התפתחותיות בדרגות שונות כולל ישיבה, עמידה והליכה (הישגים שלא היו לפני עידן הטיפול באנזים החליפי). חלק מהמטופלים מתפקדים כילדים בריאים בני גילם (משתתפים במשחק כדורגל, קראטה ושחייה). עם זאת, במהלך מעקב רב שנים אחרי חולי פומפה בישראל למדנו להכיר Phenotype "חדש" לכאורה של חולי פומפה המטופלים באנזים חליפי במשך שנים רבות. "Phenotype חדש" זה מתאפיין בין השאר ב[[ירידה בשמיעה]], דיבור אפי וחולשת שרירים מתקדמת בדרגות שונות (שרירי שלד ושירי נשימה). תסמינים אלה מכוונים לצורך להמשיך ולחקור ללא לאות את ה-Pathogenesis של המחלה ולחתור למציאת טיפולים חדשים עבור החולים. לאחרונה מצטברות עדויות שהכפלת המינון של ה-Myzozyme ל-40 מיליגרם לקילוגרם פעם בשבועיים עשויה לשפר את הפרוגנוזה של החולים {{הערה|שם=הערה17|Case L.E et al. Neuromuscular Disorders 25 (2015) 321–332}}.

יחד עם רופאים מומחים במחלת פומפה ברחבי העולם זוהו בעיות חדשות שנחשפו עם הזמן. בעיות אלו מחייבות מעקב וטיפול מתמיד של צוות מומחים רב-תחומי.

== דגלים אדומים ==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*Zhang et al. Clinical Chemistry 54:101725–1728 (2008)
*van der Beek et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2012, 7:88
*Vissing J, et al. JAMA Neurol. 2013 Jul;70(7):923-7

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

*[http://www.medic-digital.com/orphan-disease-2/#page-2 מחלת פומפה – מחלת אגירת Glycogen מסוג II]

<center>'''פורסם בגיליון מס' 2 בנושא מחלות יתומות, פברואר 2016, medic-digital'''</center>

{{ייחוס|פרופ' חנה מנדל - מנהלת המרכז המטבולי לאבחון, טיפול, הוראה וחקר מחלות ביוכימיות- גנטיות, ורופאת ילדים ב"מאייר" - בית החולים לילדים שליד הקריה הרפואית רמב"ם }}

[[קטגוריה: גנטיקה]]
[[קטגוריה: גסטרואנטרולוגיה]]
[[קטגוריה: ילדים]]
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]
[[קטגוריה: פולמונולוגיה]]
[[קטגוריה: פנימית]]

טיפולים חדשים בקדחת ים תיכונית - 2016 - New treatment options for familial mediterranean fever

2017-11-19T07:23:36Z

Adinbreuer:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= טיפולים חדשים בקדחת ים תיכונית
|שם לועזי= {{רווח קשיח}}
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' מרב לידר ופרופ' אבי ליבנה
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|קדחת ים תיכונית משפחתית}}
'''קדחת ים תיכונית משפחתית''', או [[קדחת ים תיכונית משפחתית|Familial Mediterranean Fever]] {{כ}}(FMF), היא מחלה גנטית שכיחה סביב אגן הים התיכון. למחלה הרבה זכויות מקומיות, החל מהתיאור המקיף והנדיר בהיקפו לתקופה שבה פורסם, של 470 חולים עם מחלת החום ההתקפית {{הערה|שם=הערה1|Sohar, E., et al., Familial Mediterranean fever. A survey of 470 cases and review of the literature. Am J Med, 1967. 43(2): p. 227-53.}}, עבור דרך התחלת הערכת יעילות הטיפול ב[[קולכיצין|-Colchicine]] במחלה {{הערה|שם=הערה2|2 Zemer, D., et al., Colchicine in the prevention and treatment of the amyloidosis of familial Mediterranean fever. N Engl J Med, 1986. 314(16): p. 1001-5.}}, הגדרת הקריטריונים (Criteria) לאבחון המחלה {{הערה|שם=הערה3| Livneh, A., et al., Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum, 1997. 40(10): p. 1879-85.}}, התרומה לזיהוי הגן, והטיפול רחב ההיקף באלפי מטופלים במדינה הראשונה בעולם בהיקף חוליה (המתועדים ביחס לגודל האוכלוסיה שלה).

עבור אותם חולי FMF שמחלתם עמידה לטיפול ב-Colchicine, עומדות לפתחנו מספר תרופות יעילות באופן משמעותי למניעת התקפי FMF. מספר החולים הזקוקים לטיפול זה הוא קטן. התרופות יכולות לשנות באופן מהותי את חיי החולים. ללא הטיפול החדש, הם ימשיכו לסבול מהתקפים משתקים, מכאב כרוני, ומשלל תופעות הנובעות מדלקת כרונית. הם ימשיכו להיות מוגבלים בעבודה ובלימודים ולהיות תלויים לחלוטין בעזרת משפחתם ובעזרת הביטוח הלאומי.

==אבחון המחלה ==
אבחון המחלה הוא בדרך כלל פשוט, ומבוסס על מודעות לקיומה וזיהוי התבנית של התקפים חוזרים אופייניים. החולים, הבריאים בדרך כלל עד להתייצגות הראשונה של המחלה, סובלים מהתקף פתאומי של [[כאב בטן]] מפושט, המלווה בסימני [[מחלות של הצפק|גירוי צפקי]] ו[[חום]]. ההתקף נמשך בעוצמה במשך יום עד שלושה ימים. במהלך ההתקף החולה שוכב מקופל במיטה, מתקשה לזוז ולנשום עמוק, חסר תיאבון, ולעתים אף [[הקאה|מקיא]] וסובל מ[[עצירות]] עקב [[Paralytic ileus]]. התקפי הבטן הם התסמינים השכיחים ביותר, ופוגעים ב-90 אחוזים מהחולים. נוסף על כאבי הבטן, מרבית החולים יסבלו מהתקפי [[דלקת מפרקים]] (Arthritis). לרוב מדובר בנפיחות מלווה בכאב ובהגבלת תנועה פתאומית של אחת מהברכיים או אחת הקרסוליים, הנמשכת מספר ימים וחולפת מעצמה. עד שליש מהחולים יתארו התקפים של [[Pleuritis]], המתייצגים עם כאב חד-צדדי בבית החזה, כאב המלווה בחום גבוה ומדמה [[דלקת ריאות]] (Pneumonia). בהעדר שיעול, ליחה או תסנין בצילום החזה, והחלמה ללא מתן אנטיביוטיקה (Antibiotics) תוך יום עד שלושה ימים, ניתן לקבוע במקרים חוזרים כי בדיעבד מדובר היה בהתקף FMF.

תופעות נוספות ופחות שכיחות הן התקפים של תפרחת דמוית-שושנה ([[אבחנה וטיפול בזיהומי עור חיידקיים שכיחים בילדים - הנחיה קלינית#Erysipelas|Erysipelas]]-like erythema) בעור השוקיים, התקפים של כאב ונפיחות בשק האשכים, והתקפי [[דלקת קרום ושריר הלב - Perimyocarditis|דלקת קרום הלב]] (Pericarditis). תופעה קלינית שכיחה שאינה מובלטת מספיק היא כאבי רגליים במאמץ, הטורדים את החולים לעתים על בסיס יומיומי, או במאמצים תת-מירביים. תופעה זו אופיניית למחלה במבוגרים אך לא בילדים ואנשים צעירים, והיא נובעת מדלקת בתאחיזת הגידים לעצמות השוק וכפות הרגליים ([[דלקת מפרקים ספחתית - טיפולים תרופתיים חדשים - Psoriatic arthritis - new pharmacological treatment#מעורבות מבנים נוספים|Enthesitis]]).

במקרים טיפוסיים, האבחנה יכולה להיות קלינית בלבד. קריטריוני תל השומר ,שחוברו על ידי פרופסור אבי ליבנה בשנת 1997, דורשים 3 התקפים "טיפוסיים", קרי התקף פתאומי בחזה, בבטן, במפרק או בעור, הנמשך 3-1 ימים, המלווה בעליית חום וחולף עצמונית. במידה שההתקף פחות טיפוסי (לדוגמה: משך קצר או ארוך מהרגיל, ללא חום), נדרש קריטריון תומך נוסף שעשוי להיות תגובה ל-Colchicine או נוכחות של כאבי רגליים במאמץ.

העידן הגנטי של FMF והמחלות ה-[[תסמונות אוטואינפלמטוריות - Autoinflammatory syndromes|Autoinflammatory]]{{כ}} Monogenic החל עם זיהוי הגן בשנת 1997. הגן, הממוקם על כרומוזום (Chromosome) מספר 16 , מקודד לחלבון הנקרא Pyrin, שהוא בעל תפקיד בבקרה של תהליכים דלקתיים וזיהומיים המתווכים באמצעות ה-Inflammasome.

תוארו 314 ואריאנטים (Variants) בגן, כמפורט ב-Infevers registry. עם זאת, שלושה מתוכם נושאים את מירב המשקל הקליני בישראל – M694V השכיח באוכלוסיה יהודית מצפון אפריקה, V726A האופייני יותר ליהודי עיראק ו-M680I המתואר בעיקר באוכלוסיה ערבית ודרוזית.

אבחון מחלת ה-FMF נשען, על פי רוב, על שילוב של קליניקה וגנטיקה באופן הבא:

חולה עם תמונה קלינית אופיינית יישלח לבדיקה גנטית שמטרתה כפולה: חיזוק האבחנה והערכת הסיכון ל-[[עמילואידוזיס|Amyloidosis]]. חיזוק האבחנה על ידי הבדיקה הגנטית הוא בעל חשיבות גבוהה במחלה הדורשת טיפול קבוע יומיומי, במיוחד במטופלים עם התקפים נדירים.

חולה עם תמונה קלינית לא טיפוסית (למשל, העדר חום בהתקף או משך התקף קצר או ארוך מהרגיל), יישלח לבדיקה הגנטית לשם השגת נתון חשוב נוסף שעשוי להשפיע על קביעת האבחנה.

==טיפול פומי ב-Colchicine==
רובם המכריע של חולי ה-FMF מגיבים היטב לטיפול פומי ב-Colchicine במינון של 3-1 מיליגרם ליום. ההתקפים יכולים להיעלם, או לחלופין תדירותם ועוצמתם פוחתות במידה כזו המקלה על החולים בהתמודדות עם המחלה.

Colchicine במינון טיפולי היא תרופה בעלת רמת בטיחות גבוהה. תופעות הלוואי העיקריות כוללות [[שלשול|שלשולים]], ניע מוגבר (Hyperperistalsis), וחוסר נוחות בבטן. תופעות לוואי אלו נסבלות ברוב המקרים ואף פוחתות עם הזמן. התאמת מינון נדרשת רק כשתפקודי הכליה פגועים באופן קיצוני.

במדינת ישראל ידוע על כ-13,000 חולי FMF ודאיים, על אף כי בהערכה של קופות החולים המספרים גבוהים יותר ומגיעים ל-20,000 (נתון שנאסף באופן לא רשמי). כ-35 אחוזים מתוך חולים אלו אינם מטופלים ב-Colchicine באופן קבוע, עובדה המעידה על כך שהאבחנה קרוב לוודאי שגויה. מכל מקום, אלה אינם חולים שיידרשו לטיפול של קו שני.

==טיפול ב-FMF עמיד לטיפול ב-Colchicine==
שיעור חולי ה-FMF שאינם מגיבים או שאינם סובלים Colchicine עומד על כ-5-3 אחוזים מכלל החולים, אם כי ערכים שונים מדווחים בעבודות שונות. מכאן, ניתן להעריך ש-650-390 חולי FMF בארץ זקוקים לטיפול תרופתי של "קו שני". בפועל, בסיכום המטופלים במרכז בתל השומר, שהינו הגדול בארץ, ובאיסוף הנתונים ממרכזים נוספים, הרושם הוא כי מספר החולים הנדרשים לחלופה טיפולית הוא כ-350 לכל היותר.

ישנם מספר אפשרויות טיפוליות העומדות בפני החולים העמידים ל-Colchicine או אלה שאינם סובלים את הטיפול. ההמלצות שפורסמו על ידי האיגוד הריאומטולוגי האירופאי (European League Against Rheumatism, EULAR) בתחילת 2016 מתייחסות רק למתן תרופות מעכבות [[Interleukin 1 inhibitors]]) IL-1) כקו שני. המלצות אלו נובעות מכך שהדיווחים לגבי יעילותם של טיפולים אחרים, לרבות מתן Colchicine לווריד או TNFi{{כ}} ([[Tumor Necrosis Factor|Tumor Necrosis Factor Alpha Inhibitors]]) , הם דיווחים של מקרים בודדדים או מבוססים על מחקרים מסוג Open label בלבד, בשעה שמעכבי IL-1 הם התרופות המועדפות מבחינת מנגנון ויעילות.

==== '''מעכבי IL-1 ב-FMF''' ====
הדלקת ב-FMF, כמו במחלות Autoinflammatory{{כ}} Monogenic נוספות כ-[[CAPS]] {{כ}}(Cryopyrin Associated Periodic Fever Syndrome) ו-[[TRAPS]]{{כ}} (Tumor Necrosis Factor Receptor Associated Periodic Fever Syndrome){{כ}}. TRAPS, מתווכת בעיקרה על ידי IL-1. שלושה מעכבי IL-1 פותחו עד כה. [[Anakinra|Kineret]]{{כ}} (Anakinra{{כ}}) שהיא Recombinant homologue של הקולטן ל-IL-1 המעכבת באופן תחרותי קישור של IL-1α ושל IL-1β לקולטן. תרופה זו ניתנת בזריקה תת עורית פעם ביום. [[Canakinumab|Ilaris]]{{כ}} (Canakinumab){{כ}} הוא נוגדן מסוג [[אימונוגלובולין - Immunoglobulin - G|IgG]] {{כ}}(Immunoglobulin G) כנגד IL-1β המוזרק תת עורית כל 8-4 שבועות. [[ארקליסט|Arcalyst]] ({{כ}}Rilonacept) {{כ}}הוא חלבון דימרי (Dimeric) מוכלא המורכב מהחלק החוץ תאי של הקולטן ל-IL-1 ומהחלק הקבוע (Fragment Crystallizable, Fc) של IgG1 – הנקשר ל-IL-1 ומנטרלו.
* Anakinra - סקירת ספרות שנעשתה בסוף 2015 בבלגיה (Belgium) {{הערה|שם=הערה4|van der Hilst, J., et al., Efficacy of anti-IL-1 treatment in familial Mediterranean fever: a systematic review of the literature. Biologics, 2016. 10: p. 75-80.}}, שמטרתה הייתה לבדוק את יעילות מעכבי ה-IL-1 השונים לשם קבלת המלצות טיפוליות ברמה הארצית, מפרטת את הממצאים הבאים: יעילות הטיפול ב-Anakinra דווחה ב-22 פרסומים משנת 2006 ואילך, שכללו 64 חולים מ-10 מדינות שונות עם מעקב מצטבר של 885 חודשים. תגובה מלאה לטיפול תוארה ב-76.5 אחוזים מהחולים ובעוד 18.8 אחוזים תוארה תגובה חלקית

* Canakinumab - התרופה נבדקה עד סוף 2015 ב-40 חולי FMF עם מעקב כולל של 427 חודשים. תגובה מלאה תוארה ב-67.5 אחוזים מהחולים ותגובה חלקית עם ירידה בתדירות ההתקפים ומדדי הדלקת תוארה ב-32.5 אחוזים נוספים
* Rilonacept - התרופה היחידה שנבדקה באותה עת באופן כפול סמיות במחקר מבוקר אינבו ב- 14 חולים. הפוגה מלאה תוארה בשני חולים, תגובה חלקית בשמונה חולים, ובארבעה חולים נוספים לא דווחה הקלה משמעותית
סיכום הדברים בהתבסס על 27 פרסומים המייצגים יותר ממאה שנות חולה של מעקב הצביע על תוצאות עקביות עם תגובה משמעותית למעכבי IL-1 ופרופיל בטיחות טוב, במרבית חולי ה-FMF העמידים ל-Colchicine, שעד אותה עת לא הייתה להם חלופה טיפולית מספקת.

במהלך השנים 2016-2013 התבסס עוד יותר מעמדם של מעכבי ה-IL-1 בטיפול ב-FMF עמיד לטיפול ב-Colchicine, וזאת בעקבות דיווחים ראשונים על תוצאות מחקר כפול-סמיות (Double-blind) בטיפול ב-Anakinra וב-Canakinumab.
* Anakinra - מדובר במחקר ביוזמת חוקר, חד מרכזי (שיבא), כפול-סמיות מבוקר אינבו, שבו השתתפו 25 חולים שאינם מגיבים ל-Colchicine (נדרש לפחות התקף אחד בחודש, אך בפועל גויסו חולים עם כ-5 התקפים בחודש). תוצא המחקר העיקרי (Primary outcome) היה קשור בממוצע מספר ההתקפים, כך שחולים בקבוצת ה-Anakinra יחוו פחות התקפים מאשר אלו בקבוצת האינבו, וששיעור החולים החווים פחות מהתקף אחד בחודש בקבוצת ה-Anakinra יימצא גבוה מזה שבאינבו. מבין החולים, 12 טופלו ב-Anakinra ו-13 טופלו בתרופת אינבו. החולים טופלו במשך ארבעה חודשים. בסיום המחקר נמצא שהושגו המטרות הראשיות של המחקר: בקבוצת ה-Anakinra מספר ההתקפים ירד ל-1.6 בחודש לעומת 3.5 בקבוצת האינבו (p=0.037). שישה חולים בקבוצת ה-Anakinra ואפס חולים מקבוצת האינבו דיווחו על פחות מהתקף אחד בחודש (p =0.005). תופעות הלוואי בקבוצת האינבו וה-Anakinra היו דומות במספרם, חומרתם ופיזורם

* Canakinumab - המחקר בוצע ביוזמת חברת התרופות Novartis ונערך ב-59 מרכזים ב-15 ארצות שונות. המחקר היה מחקר מטריה, דהיינו בדק את השפעת Canakinumab על 3 מחלות שונות: FMF שאינו מגיב ל-Colchicine{{כ}}, TRAPS,{{כ}} ו-{{כ}}[[תסמונות אוטואינפלמטוריות - Autoinflammatory syndromes#תסמונת יתר אימונוגלובולין D או תסמונת חסר מבלונט קינאז|HIDS]] ({{כ}}Hyper IgD Syndrome). מובאים הנתונים הקשורים ל-FMF עמיד לColchicine בלבד. תוצאת המחקר הראשית שנדרשה להצלחה הייתה ששיעור החולים ללא התקף במהלך המחקר יהיה גבוה משמעותית בקבוצת ה-Canakinumab. למחקר גויסו 63 חולים שאינם מגיבים ל-Colchicine (נדרש לפחות התקף אחד בחודש למרות Colchicine במינון המקסימלי, אך בפועל גויסו חולים עם כ-1.5 התקפים בחודש). החולים נבדקו במחקר כפול-סמיות מבוקר על ידי אינבו. מבין 63 החולים, 31 קיבלו Canakinumab ו-32 קיבלו אינבו. גם כאן החולים טופלו במשך ארבעה חודשים. בסיום המחקר נמצא שמטרת המחקר הראשית הושגה, שכן בקבוצת המחקר שיעור החולים ללא התקפים היה 61 אחוזים ובקבוצת האינבו 6 אחוזים (p< 0.001). גם כאן שיעור תופעות הלוואי שניתן לייחס ל-Canakinumab היה נמוך

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==
* [http://medicalmagazines.co.il/MedicSal2017/index.html?r=24# החוברת במלואה]

{{ייחוס|פרופ' מרב לידר - מנהלת היחידה הריאומטולוגית, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר. ופרופ' אבי ליבנה - פנימית ו', המרכז הרפואי שיבא, תל השומר}}

[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:פנימית]]

ארקליסט

2017-11-16T18:26:42Z

Adinbreuer: הפניה לדף t:ארקליסט - Arcalyst

#הפניה [[t:ארקליסט - Arcalyst]]{{כ}} (ארקליסט - Arcalyst= שם התרופה)

טיפולים חדשים בקדחת ים תיכונית - 2016 - New treatment options for familial mediterranean fever

2017-11-16T18:25:50Z

Adinbreuer: /* אבחון המחלה */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= טיפולים חדשים בקדחת ים תיכונית
|שם לועזי= {{רווח קשיח}}
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' מרב לידר ופרופ' אבי ליבנה
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|קדחת ים תיכונית משפחתית}}
'''קדחת ים תיכונית משפחתית''', או [[קדחת ים תיכונית משפחתית|Familial Mediterranean Fever]] {{כ}}(FMF), היא מחלה גנטית שכיחה סביב אגן הים התיכון. למחלה הרבה זכויות מקומיות, החל מהתיאור המקיף והנדיר בהיקפו לתקופה שבה פורסם, של 470 חולים עם מחלת החום ההתקפית {{הערה|שם=הערה1|Sohar, E., et al., Familial Mediterranean fever. A survey of 470 cases and review of the literature. Am J Med, 1967. 43(2): p. 227-53.}}, עבור דרך התחלת הערכת יעילות הטיפול ב[[קולכיצין|-Colchicine]] במחלה {{הערה|שם=הערה2|2 Zemer, D., et al., Colchicine in the prevention and treatment of the amyloidosis of familial Mediterranean fever. N Engl J Med, 1986. 314(16): p. 1001-5.}}, הגדרת הקריטריונים (Criteria) לאבחון המחלה {{הערה|שם=הערה3| Livneh, A., et al., Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum, 1997. 40(10): p. 1879-85.}}, התרומה לזיהוי הגן, והטיפול רחב ההיקף באלפי מטופלים במדינה הראשונה בעולם בהיקף חוליה (המתועדים ביחס לגודל האוכלוסיה שלה).

עבור אותם חולי FMF שמחלתם עמידה לטיפול ב-Colchicine, עומדות לפתחנו מספר תרופות יעילות באופן משמעותי למניעת התקפי FMF. מספר החולים הזקוקים לטיפול זה הוא קטן. התרופות יכולות לשנות באופן מהותי את חיי החולים. ללא הטיפול החדש, הם ימשיכו לסבול מהתקפים משתקים, מכאב כרוני, ומשלל תופעות הנובעות מדלקת כרונית. הם ימשיכו להיות מוגבלים בעבודה ובלימודים ולהיות תלויים לחלוטין בעזרת משפחתם ובעזרת הביטוח הלאומי.

==אבחון המחלה ==
אבחון המחלה הוא בדרך כלל פשוט, ומבוסס על מודעות לקיומה וזיהוי התבנית של התקפים חוזרים אופייניים. החולים, הבריאים בדרך כלל עד להתייצגות הראשונה של המחלה, סובלים מהתקף פתאומי של [[כאב בטן]] מפושט, המלווה בסימני [[מחלות של הצפק|גירוי צפקי]] ו[[חום]]. ההתקף נמשך בעוצמה במשך יום עד שלושה ימים. במהלך ההתקף החולה שוכב מקופל במיטה, מתקשה לזוז ולנשום עמוק, חסר תיאבון, ולעתים אף [[הקאה|מקיא]] וסובל מ[[עצירות]] עקב [[Paralytic ileus]]. התקפי הבטן הם התסמינים השכיחים ביותר, ופוגעים ב-90 אחוזים מהחולים. נוסף על כאבי הבטן, מרבית החולים יסבלו מהתקפי [[דלקת מפרקים]] (Arthritis). לרוב מדובר בנפיחות מלווה בכאב ובהגבלת תנועה פתאומית של אחת מהברכיים או אחת הקרסוליים, הנמשכת מספר ימים וחולפת מעצמה. עד שליש מהחולים יתארו התקפים של [[Pleuritis]], המתייצגים עם כאב חד-צדדי בבית החזה, כאב המלווה בחום גבוה ומדמה [[דלקת ריאות]] (Pneumonia). בהעדר שיעול, ליחה או תסנין בצילום החזה, והחלמה ללא מתן אנטיביוטיקה (Antibiotics) תוך יום עד שלושה ימים, ניתן לקבוע במקרים חוזרים כי בדיעבד מדובר היה בהתקף FMF.

תופעות נוספות ופחות שכיחות הן התקפים של תפרחת דמוית-שושנה ([[אבחנה וטיפול בזיהומי עור חיידקיים שכיחים בילדים - הנחיה קלינית#Erysipelas|Erysipelas]]-like erythema) בעור השוקיים, התקפים של כאב ונפיחות בשק האשכים, והתקפי [[דלקת קרום ושריר הלב - Perimyocarditis|דלקת קרום הלב]] (Pericarditis). תופעה קלינית שכיחה שאינה מובלטת מספיק היא כאבי רגליים במאמץ, הטורדים את החולים לעתים על בסיס יומיומי, או במאמצים תת-מירביים. תופעה זו אופיניית למחלה במבוגרים אך לא בילדים ואנשים צעירים, והיא נובעת מדלקת בתאחיזת הגידים לעצמות השוק וכפות הרגליים ([[דלקת מפרקים ספחתית - טיפולים תרופתיים חדשים - Psoriatic arthritis - new pharmacological treatment#מעורבות מבנים נוספים|Enthesitis]]).

במקרים טיפוסיים, האבחנה יכולה להיות קלינית בלבד. קריטריוני תל השומר ,שחוברו על ידי פרופסור אבי ליבנה בשנת 1997, דורשים 3 התקפים "טיפוסיים", קרי התקף פתאומי בחזה, בבטן, במפרק או בעור, הנמשך 3-1 ימים, המלווה בעליית חום וחולף עצמונית. במידה שההתקף פחות טיפוסי (לדוגמה: משך קצר או ארוך מהרגיל, ללא חום), נדרש קריטריון תומך נוסף שעשוי להיות תגובה ל-Colchicine או נוכחות של כאבי רגליים במאמץ.

העידן הגנטי של FMF והמחלות ה-[[תסמונות אוטואינפלמטוריות - Autoinflammatory syndromes|Autoinflammatory]]{{כ}} Monogenic החל עם זיהוי הגן בשנת 1997. הגן, הממוקם על כרומוזום (Chromosome) מספר 16 , מקודד לחלבון הנקרא Pyrin, שהוא בעל תפקיד בבקרה של תהליכים דלקתיים וזיהומיים המתווכים באמצעות ה-Inflammasome.

תוארו 314 ואריאנטים (Variants) בגן, כמפורט ב-Infevers registry. עם זאת, שלושה מתוכם נושאים את מירב המשקל הקליני בישראל – M694V השכיח באוכלוסיה יהודית מצפון אפריקה, V726A האופייני יותר ליהודי עיראק ו-M680I המתואר בעיקר באוכלוסיה ערבית ודרוזית.

אבחון מחלת ה-FMF נשען, על פי רוב, על שילוב של קליניקה וגנטיקה באופן הבא:

חולה עם תמונה קלינית אופיינית יישלח לבדיקה גנטית שמטרתה כפולה: חיזוק האבחנה והערכת הסיכון ל-[[עמילואידוזיס|Amyloidosis]]. חיזוק האבחנה על ידי הבדיקה הגנטית הוא בעל חשיבות גבוהה במחלה הדורשת טיפול קבוע יומיומי, במיוחד במטופלים עם התקפים נדירים.

חולה עם תמונה קלינית לא טיפוסית (למשל, העדר חום בהתקף או משך התקף קצר או ארוך מהרגיל), יישלח לבדיקה הגנטית לשם השגת נתון חשוב נוסף שעשוי להשפיע על קביעת האבחנה.

==טיפול פומי ב-Colchicine==
רובם המכריע של חולי ה-FMF מגיבים היטב לטיפול פומי ב-Colchicine במינון של 3-1 מיליגרם ליום. ההתקפים יכולים להיעלם, או לחלופין תדירותם ועוצמתם פוחתות במידה כזו המקלה על החולים בהתמודדות עם המחלה.

Colchicine במינון טיפולי היא תרופה בעלת רמת בטיחות גבוהה. תופעות הלוואי העיקריות כוללות [[שלשול|שלשולים]], ניע מוגבר (Hyperperistalsis), וחוסר נוחות בבטן. תופעות לוואי אלו נסבלות ברוב המקרים ואף פוחתות עם הזמן. התאמת מינון נדרשת רק כשתפקודי הכליה פגועים באופן קיצוני.

במדינת ישראל ידוע על כ-13,000 חולי FMF ודאיים, על אף כי בהערכה של קופות החולים המספרים גבוהים יותר ומגיעים ל-20,000 (נתון שנאסף באופן לא רשמי). כ-35 אחוזים מתוך חולים אלו אינם מטופלים ב-Colchicine באופן קבוע, עובדה המעידה על כך שהאבחנה קרוב לוודאי שגויה. מכל מקום, אלה אינם חולים שיידרשו לטיפול של קו שני.

==טיפול ב-FMF עמיד לטיפול ב-Colchicine==
שיעור חולי ה-FMF שאינם מגיבים או שאינם סובלים Colchicine עומד על כ-5-3 אחוזים מכלל החולים, אם כי ערכים שונים מדווחים בעבודות שונות. מכאן, ניתן להעריך ש-650-390 חולי FMF בארץ זקוקים לטיפול תרופתי של "קו שני". בפועל, בסיכום המטופלים במרכז בתל השומר, שהינו הגדול בארץ, ובאיסוף הנתונים ממרכזים נוספים, הרושם הוא כי מספר החולים הנדרשים לחלופה טיפולית הוא כ-350 לכל היותר.

ישנם מספר אפשרויות טיפוליות העומדות בפני החולים העמידים ל-Colchicine או אלה שאינם סובלים את הטיפול. ההמלצות שפורסמו על ידי האיגוד הריאומטולוגי האירופאי (European League Against Rheumatism, EULAR) בתחילת 2016 מתייחסות רק למתן תרופות מעכבות [[Interleukin 1 inhibitors]]) IL-1) כקו שני. המלצות אלו נובעות מכך שהדיווחים לגבי יעילותם של טיפולים אחרים, לרבות מתן Colchicine לווריד או TNFi{{כ}} ([[Tumor Necrosis Factor|Tumor Necrosis Factor Alpha Inhibitors]]) , הם דיווחים של מקרים בודדדים או מבוססים על מחקרים מסוג Open label בלבד, בשעה שמעכבי IL-1 הם התרופות המועדפות מבחינת מנגנון ויעילות.

==== '''מעכבי IL-1 ב-FMF''' ====
הדלקת ב-FMF, כמו במחלות Autoinflammatory{{כ}} Monogenic נוספות כ-[[CAPS]] {{כ}}(Cryopyrin Associated Periodic Fever Syndrome) ו-[[TRAPS]]{{כ}} (Tumor Necrosis Factor Receptor Associated Periodic Fever Syndrome){{כ}}. TRAPS, מתווכת בעיקרה על ידי IL-1. שלושה מעכבי IL-1 פותחו עד כה. [[Anakinra|Kineret]]{{כ}} (Anakinra{{כ}}) שהיא Recombinant homologue של הקולטן ל-IL-1 המעכבת באופן תחרותי קישור של IL-1α ושל IL-1β לקולטן. תרופה זו ניתנת בזריקה תת עורית פעם ביום. [[Canakinumab|Ilaris]]{{כ}} (Canakinumab){{כ}} הוא נוגדן מסוג [[אימונוגלובולין - Immunoglobulin - G|IgG]] {{כ}}(Immunoglobulin G) כנגד IL-1β המוזרק תת עורית כל 8-4 שבועות. [[ארקליסט|Arcalyst]] ({{כ}}Rilonacept) {{כ}}הוא חלבון דימרי (Dimeric) מוכלא המורכב מהחלק החוץ תאי של הקולטן ל-IL-1 ומהחלק הקבוע (Fragment Crystallizable, Fc) של IgG1 – הנקשר ל-IL-1 ומנטרלו.
* Anakinra - סקירת ספרות שנעשתה בסוף 2015 בבלגיה (Belgium) {{הערה|שם=הערה4|van der Hilst, J., et al., Efficacy of anti-IL-1 treatment in familial Mediterranean fever: a systematic review of the literature. Biologics, 2016. 10: p. 75-80.}}, שמטרתה הייתה לבדוק את יעילות מעכבי ה-IL-1 השונים לשם קבלת המלצות טיפוליות ברמה הארצית, מפרטת את הממצאים הבאים: יעילות הטיפול ב-Anakinra דווחה ב-22 פרסומים משנת 2006 ואילך, שכללו 64 חולים מ-10 מדינות שונות עם מעקב מצטבר של 885 חודשים. תגובה מלאה לטיפול תוארה ב-76.5 אחוזים מהחולים ובעוד 18.8 אחוזים תוארה תגובה חלקית

* Canakinumab - התרופה נבדקה עד סוף 2015 ב-40 חולי FMF עם מעקב כולל של 427 חודשים. תגובה מלאה תוארה ב-67.5 אחוזים מהחולים ותגובה חלקית עם ירידה בתדירות ההתקפים ומדדי הדלקת תוארה ב-32.5 אחוזים נוספים
* Rilonacept - התרופה היחידה שנבדקה באותה עת באופן כפול סמיות במחקר מבוקר אינבו ב- 14 חולים. הפוגה מלאה תוארה בשני חולים, תגובה חלקית בשמונה חולים, ובארבעה חולים נוספים לא דווחה הקלה משמעותית
סיכום הדברים בהתבסס על 27 פרסומים המייצגים יותר ממאה שנות חולה של מעקב הצביע על תוצאות עקביות עם תגובה משמעותית למעכבי IL-1 ופרופיל בטיחות טוב, במרבית חולי ה-FMF העמידים ל-Colchicine, שעד אותה עת לא הייתה להם חלופה טיפולית מספקת.

במהלך השנים 2016-2013 התבסס עוד יותר מעמדם של מעכבי ה-IL-1 בטיפול ב-FMF עמיד לטיפול ב-Colchicine, וזאת בעקבות דיווחים ראשונים על תוצאות מחקר כפול-סמיות (Double-blind) בטיפול ב-Anakinra וב-Canakinumab.
* Anakinra - מדובר במחקר ביוזמת חוקר, חד מרכזי (שיבא), כפול-סמיות מבוקר אינבו, שבו השתתפו 25 חולים שאינם מגיבים ל-Colchicine (נדרש לפחות התקף אחד בחודש, אך בפועל גויסו חולים עם כ-5 התקפים בחודש). תוצא המחקר העיקרי (Primary outcome) היה קשור בממוצע מספר ההתקפים, כך שחולים בקבוצת ה-Anakinra יחוו פחות התקפים מאשר אלו בקבוצת האינבו, וששיעור החולים החווים פחות מהתקף אחד בחודש בקבוצת ה-Anakinra יימצא גבוה מזה שבאינבו. מבין החולים, 12 טופלו ב-Anakinra ו-13 טופלו בתרופת אינבו. החולים טופלו במשך ארבעה חודשים. בסיום המחקר נמצא שהושגו המטרות הראשיות של המחקר: בקבוצת ה-Anakinra מספר ההתקפים ירד ל-1.6 בחודש לעומת 3.5 בקבוצת האינבו (p=0.037). שישה חולים בקבוצת ה-Anakinra ואפס חולים מקבוצת האינבו דיווחו על פחות מהתקף אחד בחודש (p =0.005). תופעות הלוואי בקבוצת האינבו וה-Anakinra היו דומות במספרם, חומרתם ופיזורם

* Canakinumab - המחקר בוצע ביוזמת חברת התרופות Novartis ונערך ב-59 מרכזים ב-15 ארצות שונות. המחקר היה מחקר מטריה, דהיינו בדק את השפעת Canakinumab על 3 מחלות שונות: FMF שאינו מגיב ל-Colchicine{{כ}}, TRAPS,{{כ}} ו-{{כ}}[[אימונוגלובולין - Immunoglobulin - D#תסמונת של IgD מוגבר-HIDS (Hyper-IgD syndrome)|HIDS]] ({{כ}}Hyper IgD Syndrome). מובאים הנתונים הקשורים ל-FMF עמיד לColchicine בלבד. תוצאת המחקר הראשית שנדרשה להצלחה הייתה ששיעור החולים ללא התקף במהלך המחקר יהיה גבוה משמעותית בקבוצת ה-Canakinumab. למחקר גויסו 63 חולים שאינם מגיבים ל-Colchicine (נדרש לפחות התקף אחד בחודש למרות Colchicine במינון המקסימלי, אך בפועל גויסו חולים עם כ-1.5 התקפים בחודש). החולים נבדקו במחקר כפול-סמיות מבוקר על ידי אינבו. מבין 63 החולים, 31 קיבלו Canakinumab ו-32 קיבלו אינבו. גם כאן החולים טופלו במשך ארבעה חודשים. בסיום המחקר נמצא שמטרת המחקר הראשית הושגה, שכן בקבוצת המחקר שיעור החולים ללא התקפים היה 61 אחוזים ובקבוצת האינבו 6 אחוזים (p< 0.001). גם כאן שיעור תופעות הלוואי שניתן לייחס ל-Canakinumab היה נמוך

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==
* [http://medicalmagazines.co.il/MedicSal2017/index.html?r=24# החוברת במלואה]

{{ייחוס|פרופ' מרב לידר - מנהלת היחידה הריאומטולוגית, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר. ופרופ' אבי ליבנה - פנימית ו', המרכז הרפואי שיבא, תל השומר}}

[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:פנימית]]

מחלת פומפה - מחלת אגירת גליקוגן מסוג 2 - Pompe disease - glycogen storage disease type 2

2017-10-31T20:11:22Z

Adinbreuer: /* אבחנה */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מחלת פומפה - מחלת אגירת גליקוגן מסוג 2
|שם לועזי= Pompe disease - glycogen storage disease type 2
|שמות נוספים=GSD-II
|ICD-10={{ICD10|E|74|0|e|70}}
|ICD-9={{ICD9|271.0}}
|MeSH=D006009
|יוצר הערך= פרופ' חנה מנדל
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|מחלות אגירה}}
'''מחלת פומפה (Pompe disease),''' המוכרת גם כ'''מחלת אגירת גליקוגן מסוג II''' {{כ}}'''(Glycogen storage disease type II)''', שייכת לקבוצת מחלות השריר המטבוליות (Metabolic muscle diseases). אגירת ה-Glycogen נובעת מחסר מלידה, מלא או חלקי, של האנזים הליזוזומלי (Lysosomal enzyme) {{כ}}Acid α (alpha)-glucosidase, הקרוי גם Acid maltase, ואחראי לאחד השלבים בפירוק ה-Glycogen בתוך תת-היחידה בתא הנקראת Lysosome. ה-Glycogen שנאגר ב-Lysosome גורם להרס הקרום (Membrane) שעוטפת את ה-Lysosome. הפגיעה בקרום מאפשר לאנזימים הרבים, שמצויים בתוך ה-Lysosome בסביבה חומצית מאוד, לצאת אל תוך ה-Cytoplasm של התא. פריצת האנזימים מה-Lysosome אל התא פוגעת בתא ובאברונים השונים שבו, ומביאה ולהרס מתקדם של רקמת השריר.

למחלת פומפה טווח קליני (Clinical spectrum) רחב הכולל פגיעה מתקדמת בשרירי השלד, הנשימה ובשריר הלב. ניתן לחלק את ה-Phenotype הקליני של מחלת פומפה לשתי צורות עיקריות:
# Infantile onset ("הצורה הינקותית") - מחלה המופיעה בתינוק, על פי רוב מהלידה או בחודשי החיים הראשונים, ומערבת שרירי שלד, שרירי נשימה ואת שריר הלב
# Late-onset Pompe disease ("הצורה המאוחרת") - מחלה המערבת שרירי שלד ונשימה ללא מעורבות שריר הלב ויכולה להתבטא לראשונה בכל גיל (תינוק, פעוט, ילד ומבוגר)
ההבדלים העיקריים בין שתי הצורות הקליניות הם המעורבות הלבבית הקשה שקיימת רק בצורה הינקותית ואיננה קיימת במבוגרים ובקצב התקדמות המחלה. הצורה הינקותית, שמתבטאת בתוך ימים עד שבועות מהלידה, מתקדמת במהירות ודורשת אבחנה מהירה ומתן טיפול בזמן. הצורה המאוחרת מתקדמת לאט יותר, וקצב ההתקדמות שונה מפרט לפרט, ולכן העיתוי להתחלת טיפול מבוסס על התסמינים הקליניים של החולה (תמונה 1).

[[קובץ:פומפה1.png|מרכז|550 פיקסלים]]

תמונה 1. שתי צורות קליניות

<nowiki>*</nowiki>CPK={{כ}}Creatine phosphokinase, {{כ}}CM={{כ}}Cardiomyopathy

חשוב לזכור שכמעט בכל החולים מוצאים עלייה ברמת ה-CPK ({{כ}}[[קראטין קינאזה - Creatine kinase|Creatine phosphokinase)]] בבדיקת דם ביוכימית "שגרתית" (על פי רוב מוצאים עלייה גם באנזימים [[אלנין טרנסאמינאזה - Alanine transaminase|Alanine aminotransferase]]) ALT){{כ}}, {{כ}} AST ({{כ}}[[אספרטאט טרנסאמינאזה - Aspartate transaminase|Aspartate aminotransferase)]] {{כ}}, ו-LDH {{כ}}[[לקטאט דהידרוגנאזה - Lactic dehydrogenase|(Lactate dehydrogenase]]) שיכולים להצביע על מעורבות כבד ו/או שריר, בעוד שעלייה ברמת ה-CPK מצביעה באופן ספציפי על מחלת שריר שלד ו/או לב).

זה כעשר שנים קיים טיפול למחלת פומפה באמצעות האנזים החלופי [[Myozyme]]® ({{כ}}Sanofi-Genzyme). תרופה זו שינתה את מהלך המחלה ממחלה חשוכת-מרפא שממנה נפטרו בעבר תינוקות רבים לפני גיל שנה, למחלת שריר כרונית (Chronic). יעילות הטיפול מותנית בראש ובראשונה באבחון מהיר ובמתן טיפול בזמן. אולם, במהלך השנים הולך ומצטבר בספרות הרפואית מידע אודות גורמים שונים, גנטיים (Genetic), סביבתיים ואחרים, המשפיעים על מהלך המחלה ועל ההסתמנות הקלינית ארוכת השנים.

==אפידמיולוגיה==
מחלת פומפה היא מחלה נדירה (מחלה יתומה) אשר שכיחותה באוכלוסיה הכללית מוערכת כ-1:{{כ}}40,000 {{כ}}{{הערה|שם=הערה1|van der Ploeg Lancet. 2008 11;372(9646):1342-53.}}, {{הערה|שם=הערה3| Dasouki et al. Neurol Clin. 2014;32(3):751-76}}. שכיחותה בישראל, בקרב הציבור הערבי והדרוזי, מוערכת בכ-1:{{כ}}20,000, בשל האחוז הגבוה של נישואי קרובים במגזר זה. שכיחותה של מחלת פומפה בקרב המגזר היהודי נמוכה מזו המצויה במגזר הערבי והדרוזי.

עם זאת, ייתכן ששכיחות נמוכה זו נגרמת בשל העדר מודעות מספקת להסתמנות הקלינית של המחלה בצורתה המאוחרת (בילדים ובמבוגרים בגילאים שונים).

== אטיולוגיה ==
מחלת פומפה מועברת בתורשה Autosomal recessive. כלומר, שני הורים נשאים למוטציה (Mutation) בגן ה- {{כ}}α-glucosidase. מכאן, שבכל [[היריון|הריון]], הסיכון ללידת ילד חולה להורים ששניהם נשאים למוטציה הוא 1:4 (או 25 אחוזים) (תמונה מספר 2).

זיהוי המוטציות הגורמות למחלת פומפה במגזרים השונים בישראל מאפשר מתן [[ייעוץ גנטי - Genetic counseling|ייעוץ גנטי]] לבני משפחה קרובים ורחוקים, ובעתיד ניתן יהיה לכלול נתונים אלה במרכזים הגנטיים בישראל.

[[קובץ:פומפה2.png|מרכז|ממוזער|500 פיקסלים|תמונה 2. דפוס הורשה אוטוזומלית רצסיבית]]

==קליניקה==
סימני המחלה וקצב הופעתם יהיו שונים באם יחלו ביטויים בשנת החיים הראשונה או לאחריה. לפיכך, כאמור, נהוג לחלק את המחלה לשתי צורות עיקריות: צורת ההופעה הינקותית (Infantile onset), כאשר סימני המחלה מופיעים בשנה הראשונה לחיי הילד, ולמעשה בחודשים הראשונים לחייו, וכוללת [[Cardiomyopathy]]. לעומתה, צורת ההופעה המאוחרת (Late onset) המערבת שרירי שלד ונשימה, ועלולה להסתמן לראשונה בכל גיל: תינוקות, ילדים, נוער ומבוגרים.

==== הופעה ינקותית - Infantile onset Pompe disease ====
תינוקות אלה יופיעו עם חולשת שרירים והיפוטוניה (Hypotonia), המכונה גם Floppy baby, [[קוצר נשימה]], וסימנים מתקדמים ל[[אי ספיקת לב - Congestive heart failure|אי ספיקת לב]] כבר בשבועות או בחודשים הראשונים לחייהם. לעתים קושי ביניקה, [[Macroglossia]] (לשון גדולה ומעובה), חוסר עלייה מספקת במשקל, ואיחור בהשגת אבני דרך התפתחותיות, הקשורים גם הוא בחולשת שרירים, עשויים לכוון לאבחנה. בתינוק עם היפוטוניה וחולשת שרירים יש לשלול Cardiomyopathy על ידי אקו לב ([[Echocardiogram]]) ואקג ([[Electrocardiogram]], ECG). ב-94 אחוזים מהמקרים תתגלה Cardiomyopathy אשר תוביל לאי ספיקת לב מתקדמת. בתרשים ה-ECG ניתן למצוא מרווחי PR קצרים ומרווחי QRS רחבים {{הערה|שם=הערה4| Bembi et al. Neurology. 2008 2; 71:S12-36}}. סימן נוסף המחשיד למחלה מטבולית הוא הגדלת הכבד עקב צבירת Glycogen או כסימן מוקדם לאי ספיקת לב בתינוק. תינוקות אלה עלולים לסבול מזיהומים חוזרים במערכת הנשימה וקשיים בשינה על רקע של אוורור ריאתי לקויי וחולשת סרעפת.

התסמינים מופיעים על פי רוב בימים או בשבועות הראשונים לחיי התינוק (תמונה מספר 3). ללא אבחון וטיפול מהיר ימותו תינוקות אלה בשנה הראשונה לחייהם מכשל לבבי או נשימתי{{הערה|שם=הערה1}}. לפיכך, קיימת חשיבות מכרעת למתן טיפול מהיר אשר יעילותו הרבה הוכחה כגורמת להקטנת מסת שריר הלב ובשיפור תפקודי הריאות, ובכך הוא מונע את המוות המוקדם {{הערה|שם=הערה5|Kishnani et al. Neurology 2007; 68;99-109.}}, {{הערה|שם=הערה6|Kishnani et al. Pediatr Res 2009;66;329-55}}, {{הערה|שם=הערה7|Prater et al.; Genet Med 2012:14(9):800–810}}.

הצירוף הקליני של תינוק ערני ויוצר קשר חברתי ביחד עם Macroglossia, היפוטוניה קשה של הגו ו-Cardiomyopathy, מעלים בראש ובראשונה חשד למחלת פומפה הינקותית.

[[קובץ:פומפה3.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 3. התסמינים המחשידים ל-Infantile onset Pompe disease]]

====הופעה מאוחרת – Late-onset Pompe disease====
מחלת שרירים מתקדמת שאיננה מערבת את שריר הלב ועלולה להתבטא בתינוקות, ילדים ומבוגרים. החשד למחלת פומפה ייכלל באבחנה מבדלת בילדים ומבוגרים אשר סובלים מאחד או יותר מהתסמינים הבאים: חולשת שרירי שלד (בעיקר שרירים Proximal), [[עייפות]], קושי בעלייה במדרגות ובביצוע [[פעילות גופנית|פעילות ספורטיבית]], בעיות בהליכה, עצמות שכם שמוטות (Scapular winging), [[עקמת - Scoliosis|עקמת]] (Scoliosis), עיכוב התפתחותי, עיכוב בעלייה במשקל, [[הפרעות שינה|בעיות בשינה]] (קוצר נשימה בעת שינה המתבטא באירועים רבים של יקיצה בלילה בשל תחושת חוסר אוויר), עייפות ו[[כאב ראש|כאבי ראש]] במהלך היום, וזיהומים חוזרים במערכת הנשימה {{הערה|שם=הערה1}}, {{הערה|שם=הערה2|Lim et al. Front Aging Neurosci. 2014 23;6:177}}, {{הערה|שם=הערה3}}, {{הערה|שם=הערה4}}, {{הערה|שם=הערה8| Toscano et al. Acta Myol. 2013;32(2):78-81.}}.

חולשת השרירים במחלת פומפה היא בעיקר חולשת שרירים פרוקסימאלית וחולשה של שרירי הנשימה (תמונה מס' 4). אין בהכרח התאמה בין הופעת חולשת השרירים הפרוקסימאלית והתסמינים הקשורים בחולשת שרירי הנשימה. בבדיקת EMG ({{כ}}[[Electromyography]]) ניתן יהיה לראות Myotonic discharges בשרירים הפרוקסימאלים והפאראספינאלים ׁ(Paraspinal muscles) (תמונה מס' 5) {{כ}}{{הערה|שם=הערה10|Tania et al. Neurology 2014;82;e73-e75}}. בבדיקת דם, חיוני לכלול בדיקת רמת האנזים CPK. עם זאת, רמת האנזים במחלת פומפה אינה מרשימה ועומדת על ערכים של פי 5-2 מהנורמה {{הערה|שם=הערה11| Desnuelle C et al. Curr Opin Neurol. 2011;24(5):443-8.}}. יש לציין שיש חולים בהם רמת CPK עשויה להיות תקינה. לכן, במקרה של [[Myopathy]] בלתי מאובחנת, מומלץ לכלול בדיקת האנזים α-glucosidase בטיפת דם יבשה או ב[[ספירת דם#כדוריות דם לבנות|תאי דם הלבנים]] המופקים מדגימת דם ב-{{כ}}EDTA{{כ}} (Ethylenediaminetetraacetic acid).

[[קובץ:פומפה4.png |ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 4. תסמינים ב-Late-onset]]

[[קובץ:פומפה5.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 5. השרירים הפגועים בחולי פומפה{{הערה|שם=הערה100|מתוך המאמר van der Beek et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2012, 7:88.12}}]]

== אבחנה ==
השלב הראשון באבחון מחלת פומפה הוא אנמנזה (Anamnesis) ובדיקה גופנית לזיהוי תסמינים ו/או ממצאים אשר מקורם במערכות הגוף השונות המעורבות במחלה: לב (בצורה הינקותית), שרירי שלד ונשימה, ריאות ומערכת העיכול. השלב הבא כולל בדיקות עזר: [[צילום חזה]], ECG, ואקו-לב. בדיקות אלו חיוניות בעיקר בצורה הינקותית של מחלת פומפה. בצילום חזה ניתן לראות צל לב מוגדל, ב-ECG ניתן למצא מרווח PR מקוצר וקומפלקסים גבוהים של QRS (תמונה מס' 6). באקו לב נמצא [[קרדיומיופטיה היפרטרופית - Hypertrophic cardiomyopathy|Hypertrophic cardiomyopathy]] עם או ללא חסימה של מוצא חדר שמאל.

בכל הצורות של מחלת פומפה חיוני לכלול בבדיקות הדם בדיקת אנזימים כולל AST, ALT ו-CPK. רמה גבוהה של CPK בנסיוב (Serum) הוא סמן רגיש מאוד במחלת פומפה למרות שהבדיקה אינה סגולית. יש לציין שרמת ה-CPK בנסיוב בחלק מחולי פומפה בקבוצת ה-Late-onset עשויה להיות תקינה. הבירור של מחלת שריר כולל גם EMG והולכת עצב{{הערה|שם=הערה15|Kishnani PS et al. Genet Med 2006;276-288}}.

בחשד קליני למחלת שריר (בשילוב עם CPK מוגבר בדם), מומלץ לבדוק רמת פעילות האנזים α-glucosidase. בדיקת האנזים α-glucosidase מבוצעת בטיפת דם יבשה (במעבדה לביוכימיה קלינית בבית החולים רמב"ם, חיפה) ובדיקת פעילות ה- α-glucosidase בתאים לבנים מבוצעת בדגימת דם במבחנת EDTA (מבוצע במעבדה לאנזימים במחלקה לגנטיקה בהדסה עין כרם, ירושלים).

אישור האבחנה של פומפה מבוסס על ריצוף הגן GAA{{כ}} (Glycine-Alanine-Alanine) ועל זיהוי המוטציה/המוטציות גורמות המחלה. במקרה שהבדיקה האנזימטית לא נתנה אבחנה חד משמעית, ניתן לבצע ביופסיית (Biopsy) שריר להיסטולוגיה (Histology) ,היסטוכימיה (Histochemistry) ובדיקת רמת פעילות ה-GAA. יש לציין שבכ-20 אחוזים מחולי פומפה המבוגרים ביופסיית שריר עלולה להיות תקינה אם נלקחה מאזור שריר שלא נפגע במחלה. מומלץ ביצוע [[דימות תהודה מגנטית|Magnetic resonance imaging]] {{כ}}(MRI) לשרירים ולבחור אזור חשוד כמעורב במחלה שממנו תילקח דגימת השריר {{הערה|שם=הערה10}}.

[[קובץ:פומפה8.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 6. הלב במחלת infantile onset Pompe]]

==== '''אבחנה מבדלת''' ====
האבחנה המבדלת של Myopathy כוללת רשימה ארוכה של מחלות עצב-שריר (ראו טבלה מספר 1) הכוללת, בין השאר, [[מחלות אגירת גליקוגן כבדיות - Hepatic glycogenoses|מחלת אגירת Glycogen]] מסוג [[מחלות אגירת גליקוגן כבדיות - Hepatic glycogenoses#Glycogen storage disease type IV (Andersen disease, GDS IV)|IV]] ,V ו-[[מחלות אגירת גליקוגן כבדיות - Hepatic glycogenoses#Glycogen storage disease III (Cori disease, GSD III)|III]], מחלות מקבוצת ה-[[דיסטרופיה מיוטונית|Dystrophies]] כולל [[Duchenne]], או [[Limb girdle muscular dystrophy]]. המכנה המשותף לרוב מחלות השריר הוא רמת CPK מעל הנורמה (בין 400 ל-2,500).

[[קובץ:פומפה6.png|מרכז|500 פיקסלים]]

[[קובץ:פומפה7.png|מרכז|500 פיקסלים]]

== טיפול ==
מחלת הפומפה היא מחלת השריר הראשונה שקיים עבורה טיפול. התרופה מבוססת על ייצור האנזים החסר α-glucosidase בשיטות Biotechnology מתקדמות. העיקרון באנזים החליפי הוא קישור של Mannose-6-phosphate לחלבון ה-Recombinant. סוכר זה מזוהה על ידי הקולטנים על קרומי התאים וה-Lysosome וכך מאפשר כניסת האנזים מזרם הדם אל תוך התאים (תמונה מס' 7).

[[קובץ:פומפה9.png|מרכז|500 פיקסלים]]

הטיפול במחלת פומפה מבוסס על מתן אנזים חליפי, Myozyme, טיפול תומך המחייב צוות מומחים רב-תחומי למתן מענה לבעיות הרב-מערכתיות שהחולים מציגים [מומחה במחלות מטבוליות, נוירולוג (Neurologist), קרדיולוג (Cardiologist), מומחה ריאות, גסטרואנטרולוג (Gastroenterologist), פיזיותרפיסט (Physiotherapist) ודיאטנית קלינית].

הטיפול באנזים החליפי Myozyme, אשר פותח ומיוצר על ידי חברת Sanofi-Genzyme בשיטות של הנדסה גנטית, ניתן באמצעות עירוי, פעם בשבועיים במינון של 20 מיליגרם לקילוגרם. מאחר שמדובר בחולים הסובלים מירידה ב[[תפקודי הריאות]] ולעתים גם מבעיות לבביות, הטיפול ניתן כיום רק במסגרת רפואית או במקום שבו קיימת זמינות ל[[ערכת החייאה]] {{הערה|שם=הערה13|SPC - EMA}}.

====מוטציות הגורמות למחלת פומפה והטיפול באנזים החליפי Myozyme====
כאמור, מחלת פומפה עוברת בתורשה Autosomal recessive. עד היום זוהו בעולם בסביבות 400 מוטציות מסוגים שונים הגורמות למחלה. ניתן לחלק את המוטציות לשתי קבוצות עיקריות:
#מוטציות "קשות" הגורמות לחסר מוחלט של יצירת חלבון ה-α-glucosidase
#מוטציות הגורמות לחסר חלקי ביצירת החלבון ולפגיעה בתפקודו.

לעובדה זו חשיבות מרכזית בהחלטה על הפרוטוקול של הטיפול ב-Myozyme.

חולים עם מוטציות קשות שאינם מייצרים כלל את חלבון ה-α-glucosidase זכו לכינוי CRIM-negative{{כ}} (Cross Reactive Immune Material). חולה שאיננו מייצר כלל את החלבון α-glucosidase יזהה את ה-Myozyme כ"חלבון זר" ומערכת החיסון של החולה תגיב ביצירת נוגדנים כנגד ה-Myozyme. לכן, לפני העירוי הראשון של האנזים, חיוני לקבוע את המוטציה/ות וסטטוס ה-CRIM של החולה. חולים המסווגים כ-CRIM-negative מקבלים כיום קורס של טיפול Immunomodulators הכולל [[Rituximab]], [[Methotrexate]] ו-[[IVIG]]{{כ}} (IntraVenous ImmunGlobulin){{הערה|שם=הערה14|Banugaria SG et al. PLoS One. 2013 Jun 25;8(6)}}. המעקב אחרי חולים אלה כולל בין השאר בדיקת רמת נוגדנים בנסיוב. יש לציין שמקרים נדירים מאוד של חולי פומפה שאינם CRIM שלילי פיתחו רמות גבוהות של נוגדנים ל-Myozyme שחייבו שינוי בפרוטוקול (Protocol) שמטרתו למנוע המשך יצירת נוגדנים ועיכוב השפעת הנוגדנים הקיימים.

בעולם הרחב רוב חולי הפומפה שייכים לקבוצה של ה-Late onset{{כ}} (LOPD) ואחוז גבוה מהם נושאים מוטציה שכיחה c.-32-13 T > G שלא זוהתה בקרב החולים ממוצא ערבי ודרוזי בישראל. יותר מזה, רוב חולי פומפה בישראל סובלים מהצורה הינקותית או ה-Late-onset שהתגלתה בילדים צעירים בין גיל שנה עד חמש שנים. עד היום אובחנו בישראל רק שתי חולות בגיל 18 ובגיל 29 שנים. לא מן הנמנע שרק הגברת המודעות למחלת פומפה מסוג Late-onset תאפשר אבחון חולים נוספים.

==פרוגנוזה==
המעקב הרפואי אחרי חולי פומפה בישראל מתקיים היום במספר מרכזים רפואיים ברחבי הארץ. בראש כל מרכז עומד רופא אשר התמחה באבחון ובטיפול במחלה פומפה (רופא מומחה במחלות מטבוליות, נוירולוג מומחה במחלות שריר או כל רופא מומחה אחר בתחומו). מאחר שמדובר במחלה רב-מערכתית, מומלץ להקים צוות של מומחים רב-תחומי שיכלול, בין השאר, קרדיולוג ילדים, נוירולוג, מומחה ריאות, פיזיותרפיסט, רופא אף אוזן גרון, מומחים בריפוי בעיסוק וקשיים בדיבור ודיאטנית מטבולית. בשל הנטייה לזיהומים בדרכי הנשימה, חשוב להקפיד על מתן [[חיסונים - Immunizations|חיסונים]] כולל חיסוני שפעת בגילים השונים ו[[חיסון נגד נגיף ה-RSV vaccine - RSV|חיסון נגד (Respiratory syncytial virus (RSV]] (בתינוקות עם וללא Cardiomyopathy) ו[[חיסון לשפעת|חיסוני שפעת]] עונתיים על פי המלצת משרד הבריאות בכל שנה.

במהלך העשור האחרון טופלו 25 חולי פומפה ב-Myzozyme מישראל ומהרשות הפלשתינאית (Palestinian Authority). בחלק מהמשפחות מתו תינוקות רבים לפני עידן הטיפול באנזים החליפי. מרביתם מתו לפני גיל שנה. כיום, כל החולים מקבלים טיפול ב-Myzozyme פעם בשבועיים. מעקב אחרי החולים המטופלים מלמד שרובם לא רק ששרדו את שנות החיים הראשונות, אלא אף רכשו אבני דרך התפתחותיות בדרגות שונות כולל ישיבה, עמידה והליכה (הישגים שלא היו לפני עידן הטיפול באנזים החליפי). חלק מהמטופלים מתפקדים כילדים בריאים בני גילם (משתתפים במשחק כדורגל, קראטה ושחייה). עם זאת, במהלך מעקב רב שנים אחרי חולי פומפה בישראל למדנו להכיר Phenotype "חדש" לכאורה של חולי פומפה המטופלים באנזים חליפי במשך שנים רבות. "Phenotype חדש" זה מתאפיין בין השאר ב[[ירידה בשמיעה]], דיבור אפי וחולשת שרירים מתקדמת בדרגות שונות (שרירי שלד ושירי נשימה). תסמינים אלה מכוונים לצורך להמשיך ולחקור ללא לאות את ה-Pathogenesis של המחלה ולחתור למציאת טיפולים חדשים עבור החולים. לאחרונה מצטברות עדויות שהכפלת המינון של ה-Myzozyme ל-40 מיליגרם לקילוגרם פעם בשבועיים עשויה לשפר את הפרוגנוזה של החולים {{הערה|שם=הערה17|Case L.E et al. Neuromuscular Disorders 25 (2015) 321–332}}.

יחד עם רופאים מומחים במחלת פומפה ברחבי העולם זוהו בעיות חדשות שנחשפו עם הזמן. בעיות אלו מחייבות מעקב וטיפול מתמיד של צוות מומחים רב-תחומי.

== דגלים אדומים ==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*Zhang et al. Clinical Chemistry 54:101725–1728 (2008)
*van der Beek et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2012, 7:88
*Vissing J, et al. JAMA Neurol. 2013 Jul;70(7):923-7

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

*[http://www.medic-digital.com/orphan-disease-2/#page-2 מחלת פומפה – מחלת אגירת Glycogen מסוג II]

<center>'''פורסם בגיליון מס' 2 בנושא מחלות יתומות, פברואר 2016, medic-digital'''</center>

{{ייחוס|פרופ' חנה מנדל - מנהלת המרכז המטבולי לאבחון, טיפול, הוראה וחקר מחלות ביוכימיות- גנטיות, ורופאת ילדים ב"מאייר" - בית החולים לילדים שליד הקריה הרפואית רמב"ם }}

[[קטגוריה: גנטיקה]]
[[קטגוריה: גסטרואנטרולוגיה]]
[[קטגוריה: ילדים]]
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]
[[קטגוריה: פולמונולוגיה]]
[[קטגוריה: פנימית]]

מחלת פומפה - מחלת אגירת גליקוגן מסוג 2 - Pompe disease - glycogen storage disease type 2

2017-10-31T20:08:57Z

Adinbreuer: /* אבחנה */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מחלת פומפה - מחלת אגירת גליקוגן מסוג 2
|שם לועזי= Pompe disease - glycogen storage disease type 2
|שמות נוספים=GSD-II
|ICD-10={{ICD10|E|74|0|e|70}}
|ICD-9={{ICD9|271.0}}
|MeSH=D006009
|יוצר הערך= פרופ' חנה מנדל
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|מחלות אגירה}}
'''מחלת פומפה (Pompe disease),''' המוכרת גם כ'''מחלת אגירת גליקוגן מסוג II''' {{כ}}'''(Glycogen storage disease type II)''', שייכת לקבוצת מחלות השריר המטבוליות (Metabolic muscle diseases). אגירת ה-Glycogen נובעת מחסר מלידה, מלא או חלקי, של האנזים הליזוזומלי (Lysosomal enzyme) {{כ}}Acid α (alpha)-glucosidase, הקרוי גם Acid maltase, ואחראי לאחד השלבים בפירוק ה-Glycogen בתוך תת-היחידה בתא הנקראת Lysosome. ה-Glycogen שנאגר ב-Lysosome גורם להרס הקרום (Membrane) שעוטפת את ה-Lysosome. הפגיעה בקרום מאפשר לאנזימים הרבים, שמצויים בתוך ה-Lysosome בסביבה חומצית מאוד, לצאת אל תוך ה-Cytoplasm של התא. פריצת האנזימים מה-Lysosome אל התא פוגעת בתא ובאברונים השונים שבו, ומביאה ולהרס מתקדם של רקמת השריר.

למחלת פומפה טווח קליני (Clinical spectrum) רחב הכולל פגיעה מתקדמת בשרירי השלד, הנשימה ובשריר הלב. ניתן לחלק את ה-Phenotype הקליני של מחלת פומפה לשתי צורות עיקריות:
# Infantile onset ("הצורה הינקותית") - מחלה המופיעה בתינוק, על פי רוב מהלידה או בחודשי החיים הראשונים, ומערבת שרירי שלד, שרירי נשימה ואת שריר הלב
# Late-onset Pompe disease ("הצורה המאוחרת") - מחלה המערבת שרירי שלד ונשימה ללא מעורבות שריר הלב ויכולה להתבטא לראשונה בכל גיל (תינוק, פעוט, ילד ומבוגר)
ההבדלים העיקריים בין שתי הצורות הקליניות הם המעורבות הלבבית הקשה שקיימת רק בצורה הינקותית ואיננה קיימת במבוגרים ובקצב התקדמות המחלה. הצורה הינקותית, שמתבטאת בתוך ימים עד שבועות מהלידה, מתקדמת במהירות ודורשת אבחנה מהירה ומתן טיפול בזמן. הצורה המאוחרת מתקדמת לאט יותר, וקצב ההתקדמות שונה מפרט לפרט, ולכן העיתוי להתחלת טיפול מבוסס על התסמינים הקליניים של החולה (תמונה 1).

[[קובץ:פומפה1.png|מרכז|550 פיקסלים]]

תמונה 1. שתי צורות קליניות

<nowiki>*</nowiki>CPK={{כ}}Creatine phosphokinase, {{כ}}CM={{כ}}Cardiomyopathy

חשוב לזכור שכמעט בכל החולים מוצאים עלייה ברמת ה-CPK ({{כ}}[[קראטין קינאזה - Creatine kinase|Creatine phosphokinase)]] בבדיקת דם ביוכימית "שגרתית" (על פי רוב מוצאים עלייה גם באנזימים [[אלנין טרנסאמינאזה - Alanine transaminase|Alanine aminotransferase]]) ALT){{כ}}, {{כ}} AST ({{כ}}[[אספרטאט טרנסאמינאזה - Aspartate transaminase|Aspartate aminotransferase)]] {{כ}}, ו-LDH {{כ}}[[לקטאט דהידרוגנאזה - Lactic dehydrogenase|(Lactate dehydrogenase]]) שיכולים להצביע על מעורבות כבד ו/או שריר, בעוד שעלייה ברמת ה-CPK מצביעה באופן ספציפי על מחלת שריר שלד ו/או לב).

זה כעשר שנים קיים טיפול למחלת פומפה באמצעות האנזים החלופי [[Myozyme]]® ({{כ}}Sanofi-Genzyme). תרופה זו שינתה את מהלך המחלה ממחלה חשוכת-מרפא שממנה נפטרו בעבר תינוקות רבים לפני גיל שנה, למחלת שריר כרונית (Chronic). יעילות הטיפול מותנית בראש ובראשונה באבחון מהיר ובמתן טיפול בזמן. אולם, במהלך השנים הולך ומצטבר בספרות הרפואית מידע אודות גורמים שונים, גנטיים (Genetic), סביבתיים ואחרים, המשפיעים על מהלך המחלה ועל ההסתמנות הקלינית ארוכת השנים.

==אפידמיולוגיה==
מחלת פומפה היא מחלה נדירה (מחלה יתומה) אשר שכיחותה באוכלוסיה הכללית מוערכת כ-1:{{כ}}40,000 {{כ}}{{הערה|שם=הערה1|van der Ploeg Lancet. 2008 11;372(9646):1342-53.}}, {{הערה|שם=הערה3| Dasouki et al. Neurol Clin. 2014;32(3):751-76}}. שכיחותה בישראל, בקרב הציבור הערבי והדרוזי, מוערכת בכ-1:{{כ}}20,000, בשל האחוז הגבוה של נישואי קרובים במגזר זה. שכיחותה של מחלת פומפה בקרב המגזר היהודי נמוכה מזו המצויה במגזר הערבי והדרוזי.

עם זאת, ייתכן ששכיחות נמוכה זו נגרמת בשל העדר מודעות מספקת להסתמנות הקלינית של המחלה בצורתה המאוחרת (בילדים ובמבוגרים בגילאים שונים).

== אטיולוגיה ==
מחלת פומפה מועברת בתורשה Autosomal recessive. כלומר, שני הורים נשאים למוטציה (Mutation) בגן ה- {{כ}}α-glucosidase. מכאן, שבכל [[היריון|הריון]], הסיכון ללידת ילד חולה להורים ששניהם נשאים למוטציה הוא 1:4 (או 25 אחוזים) (תמונה מספר 2).

זיהוי המוטציות הגורמות למחלת פומפה במגזרים השונים בישראל מאפשר מתן [[ייעוץ גנטי - Genetic counseling|ייעוץ גנטי]] לבני משפחה קרובים ורחוקים, ובעתיד ניתן יהיה לכלול נתונים אלה במרכזים הגנטיים בישראל.

[[קובץ:פומפה2.png|מרכז|ממוזער|500 פיקסלים|תמונה 2. דפוס הורשה אוטוזומלית רצסיבית]]

==קליניקה==
סימני המחלה וקצב הופעתם יהיו שונים באם יחלו ביטויים בשנת החיים הראשונה או לאחריה. לפיכך, כאמור, נהוג לחלק את המחלה לשתי צורות עיקריות: צורת ההופעה הינקותית (Infantile onset), כאשר סימני המחלה מופיעים בשנה הראשונה לחיי הילד, ולמעשה בחודשים הראשונים לחייו, וכוללת [[Cardiomyopathy]]. לעומתה, צורת ההופעה המאוחרת (Late onset) המערבת שרירי שלד ונשימה, ועלולה להסתמן לראשונה בכל גיל: תינוקות, ילדים, נוער ומבוגרים.

==== הופעה ינקותית - Infantile onset Pompe disease ====
תינוקות אלה יופיעו עם חולשת שרירים והיפוטוניה (Hypotonia), המכונה גם Floppy baby, [[קוצר נשימה]], וסימנים מתקדמים ל[[אי ספיקת לב - Congestive heart failure|אי ספיקת לב]] כבר בשבועות או בחודשים הראשונים לחייהם. לעתים קושי ביניקה, [[Macroglossia]] (לשון גדולה ומעובה), חוסר עלייה מספקת במשקל, ואיחור בהשגת אבני דרך התפתחותיות, הקשורים גם הוא בחולשת שרירים, עשויים לכוון לאבחנה. בתינוק עם היפוטוניה וחולשת שרירים יש לשלול Cardiomyopathy על ידי אקו לב ([[Echocardiogram]]) ואקג ([[Electrocardiogram]], ECG). ב-94 אחוזים מהמקרים תתגלה Cardiomyopathy אשר תוביל לאי ספיקת לב מתקדמת. בתרשים ה-ECG ניתן למצוא מרווחי PR קצרים ומרווחי QRS רחבים {{הערה|שם=הערה4| Bembi et al. Neurology. 2008 2; 71:S12-36}}. סימן נוסף המחשיד למחלה מטבולית הוא הגדלת הכבד עקב צבירת Glycogen או כסימן מוקדם לאי ספיקת לב בתינוק. תינוקות אלה עלולים לסבול מזיהומים חוזרים במערכת הנשימה וקשיים בשינה על רקע של אוורור ריאתי לקויי וחולשת סרעפת.

התסמינים מופיעים על פי רוב בימים או בשבועות הראשונים לחיי התינוק (תמונה מספר 3). ללא אבחון וטיפול מהיר ימותו תינוקות אלה בשנה הראשונה לחייהם מכשל לבבי או נשימתי{{הערה|שם=הערה1}}. לפיכך, קיימת חשיבות מכרעת למתן טיפול מהיר אשר יעילותו הרבה הוכחה כגורמת להקטנת מסת שריר הלב ובשיפור תפקודי הריאות, ובכך הוא מונע את המוות המוקדם {{הערה|שם=הערה5|Kishnani et al. Neurology 2007; 68;99-109.}}, {{הערה|שם=הערה6|Kishnani et al. Pediatr Res 2009;66;329-55}}, {{הערה|שם=הערה7|Prater et al.; Genet Med 2012:14(9):800–810}}.

הצירוף הקליני של תינוק ערני ויוצר קשר חברתי ביחד עם Macroglossia, היפוטוניה קשה של הגו ו-Cardiomyopathy, מעלים בראש ובראשונה חשד למחלת פומפה הינקותית.

[[קובץ:פומפה3.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 3. התסמינים המחשידים ל-Infantile onset Pompe disease]]

====הופעה מאוחרת – Late-onset Pompe disease====
מחלת שרירים מתקדמת שאיננה מערבת את שריר הלב ועלולה להתבטא בתינוקות, ילדים ומבוגרים. החשד למחלת פומפה ייכלל באבחנה מבדלת בילדים ומבוגרים אשר סובלים מאחד או יותר מהתסמינים הבאים: חולשת שרירי שלד (בעיקר שרירים Proximal), [[עייפות]], קושי בעלייה במדרגות ובביצוע [[פעילות גופנית|פעילות ספורטיבית]], בעיות בהליכה, עצמות שכם שמוטות (Scapular winging), [[עקמת - Scoliosis|עקמת]] (Scoliosis), עיכוב התפתחותי, עיכוב בעלייה במשקל, [[הפרעות שינה|בעיות בשינה]] (קוצר נשימה בעת שינה המתבטא באירועים רבים של יקיצה בלילה בשל תחושת חוסר אוויר), עייפות ו[[כאב ראש|כאבי ראש]] במהלך היום, וזיהומים חוזרים במערכת הנשימה {{הערה|שם=הערה1}}, {{הערה|שם=הערה2|Lim et al. Front Aging Neurosci. 2014 23;6:177}}, {{הערה|שם=הערה3}}, {{הערה|שם=הערה4}}, {{הערה|שם=הערה8| Toscano et al. Acta Myol. 2013;32(2):78-81.}}.

חולשת השרירים במחלת פומפה היא בעיקר חולשת שרירים פרוקסימאלית וחולשה של שרירי הנשימה (תמונה מס' 4). אין בהכרח התאמה בין הופעת חולשת השרירים הפרוקסימאלית והתסמינים הקשורים בחולשת שרירי הנשימה. בבדיקת EMG ({{כ}}[[Electromyography]]) ניתן יהיה לראות Myotonic discharges בשרירים הפרוקסימאלים והפאראספינאלים ׁ(Paraspinal muscles) (תמונה מס' 5) {{כ}}{{הערה|שם=הערה10|Tania et al. Neurology 2014;82;e73-e75}}. בבדיקת דם, חיוני לכלול בדיקת רמת האנזים CPK. עם זאת, רמת האנזים במחלת פומפה אינה מרשימה ועומדת על ערכים של פי 5-2 מהנורמה {{הערה|שם=הערה11| Desnuelle C et al. Curr Opin Neurol. 2011;24(5):443-8.}}. יש לציין שיש חולים בהם רמת CPK עשויה להיות תקינה. לכן, במקרה של [[Myopathy]] בלתי מאובחנת, מומלץ לכלול בדיקת האנזים α-glucosidase בטיפת דם יבשה או ב[[ספירת דם#כדוריות דם לבנות|תאי דם הלבנים]] המופקים מדגימת דם ב-{{כ}}EDTA{{כ}} (Ethylenediaminetetraacetic acid).

[[קובץ:פומפה4.png |ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 4. תסמינים ב-Late-onset]]

[[קובץ:פומפה5.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 5. השרירים הפגועים בחולי פומפה{{הערה|שם=הערה100|מתוך המאמר van der Beek et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2012, 7:88.12}}]]

==== אבחנה ====
השלב הראשון באבחון מחלת פומפה הוא אנמנזה (Anamnesis) ובדיקה גופנית לזיהוי תסמינים ו/או ממצאים אשר מקורם במערכות הגוף השונות המעורבות במחלה: לב (בצורה הינקותית), שרירי שלד ונשימה, ריאות ומערכת העיכול. השלב הבא כולל בדיקות עזר: [[צילום חזה]], ECG, ואקו-לב. בדיקות אלו חיוניות בעיקר בצורה הינקותית של מחלת פומפה. בצילום חזה ניתן לראות צל לב מוגדל, ב-ECG ניתן למצא מרווח PR מקוצר וקומפלקסים גבוהים של QRS (תמונה מס' 6). באקו לב נמצא [[קרדיומיופטיה היפרטרופית - Hypertrophic cardiomyopathy|Hypertrophic cardiomyopathy]] עם או ללא חסימה של מוצא חדר שמאל.

בכל הצורות של מחלת פומפה חיוני לכלול בבדיקות הדם בדיקת אנזימים כולל AST, ALT ו-CPK. רמה גבוהה של CPK בנסיוב (Serum) הוא סמן רגיש מאוד במחלת פומפה למרות שהבדיקה אינה סגולית. יש לציין שרמת ה-CPK בנסיוב בחלק מחולי פומפה בקבוצת ה-Late-onset עשויה להיות תקינה. הבירור של מחלת שריר כולל גם EMG והולכת עצב{{הערה|שם=הערה15|Kishnani PS et al. Genet Med 2006;276-288}}.

בחשד קליני למחלת שריר (בשילוב עם CPK מוגבר בדם), מומלץ לבדוק רמת פעילות האנזים α-glucosidase. בדיקת האנזים α-glucosidase מבוצעת בטיפת דם יבשה (במעבדה לביוכימיה קלינית בבית החולים רמב"ם, חיפה) ובדיקת פעילות ה- α-glucosidase בתאים לבנים מבוצעת בדגימת דם במבחנת EDTA (מבוצע במעבדה לאנזימים במחלקה לגנטיקה בהדסה עין כרם, ירושלים).

אישור האבחנה של פומפה מבוסס על ריצוף הגן GAA{{כ}} (Glycine-Alanine-Alanine) ועל זיהוי המוטציה/המוטציות גורמות המחלה. במקרה שהבדיקה האנזימטית לא נתנה אבחנה חד משמעית, ניתן לבצע ביופסיית (Biopsy) שריר להיסטולוגיה (Histology) ,היסטוכימיה (Histochemistry) ובדיקת רמת פעילות ה-GAA. יש לציין שבכ-20 אחוזים מחולי פומפה המבוגרים ביופסיית שריר עלולה להיות תקינה אם נלקחה מאזור שריר שלא נפגע במחלה. מומלץ ביצוע [[דימות תהודה מגנטית|Magnetic resonance imaging]] {{כ}}(MRI) לשרירים ולבחור אזור חשוד כמעורב במחלה שממנו תילקח דגימת השריר {{הערה|שם=הערה10}}.

[[קובץ:פומפה8.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 6. הלב במחלת infantile onset Pompe]]

'''אבחנה מבדלת'''

האבחנה המבדלת של Myopathy כוללת רשימה ארוכה של מחלות עצב-שריר (ראו טבלה מספר 1) הכוללת, בין השאר, [[מחלות אגירת גליקוגן כבדיות - Hepatic glycogenoses|מחלת אגירת Glycogen]] מסוג [[מחלות אגירת גליקוגן כבדיות - Hepatic glycogenoses#Glycogen storage disease type IV (Andersen disease, GDS IV)|IV]] ,V ו-[[מחלות אגירת גליקוגן כבדיות - Hepatic glycogenoses#Glycogen storage disease III (Cori disease, GSD III)|III]], מחלות מקבוצת ה-[[דיסטרופיה מיוטונית|Dystrophies]] כולל [[Duchenne]], או [[Limb girdle muscular dystrophy]]. המכנה המשותף לרוב מחלות השריר הוא רמת CPK מעל הנורמה (בין 400 ל-2,500).

[[קובץ:פומפה6.png|מרכז|500 פיקסלים]]

[[קובץ:פומפה7.png|מרכז|500 פיקסלים]]

== טיפול ==
מחלת הפומפה היא מחלת השריר הראשונה שקיים עבורה טיפול. התרופה מבוססת על ייצור האנזים החסר α-glucosidase בשיטות Biotechnology מתקדמות. העיקרון באנזים החליפי הוא קישור של Mannose-6-phosphate לחלבון ה-Recombinant. סוכר זה מזוהה על ידי הקולטנים על קרומי התאים וה-Lysosome וכך מאפשר כניסת האנזים מזרם הדם אל תוך התאים (תמונה מס' 7).

[[קובץ:פומפה9.png|מרכז|500 פיקסלים]]

הטיפול במחלת פומפה מבוסס על מתן אנזים חליפי, Myozyme, טיפול תומך המחייב צוות מומחים רב-תחומי למתן מענה לבעיות הרב-מערכתיות שהחולים מציגים [מומחה במחלות מטבוליות, נוירולוג (Neurologist), קרדיולוג (Cardiologist), מומחה ריאות, גסטרואנטרולוג (Gastroenterologist), פיזיותרפיסט (Physiotherapist) ודיאטנית קלינית].

הטיפול באנזים החליפי Myozyme, אשר פותח ומיוצר על ידי חברת Sanofi-Genzyme בשיטות של הנדסה גנטית, ניתן באמצעות עירוי, פעם בשבועיים במינון של 20 מיליגרם לקילוגרם. מאחר שמדובר בחולים הסובלים מירידה ב[[תפקודי הריאות]] ולעתים גם מבעיות לבביות, הטיפול ניתן כיום רק במסגרת רפואית או במקום שבו קיימת זמינות ל[[ערכת החייאה]] {{הערה|שם=הערה13|SPC - EMA}}.

====מוטציות הגורמות למחלת פומפה והטיפול באנזים החליפי Myozyme====
כאמור, מחלת פומפה עוברת בתורשה Autosomal recessive. עד היום זוהו בעולם בסביבות 400 מוטציות מסוגים שונים הגורמות למחלה. ניתן לחלק את המוטציות לשתי קבוצות עיקריות:
#מוטציות "קשות" הגורמות לחסר מוחלט של יצירת חלבון ה-α-glucosidase
#מוטציות הגורמות לחסר חלקי ביצירת החלבון ולפגיעה בתפקודו.

לעובדה זו חשיבות מרכזית בהחלטה על הפרוטוקול של הטיפול ב-Myozyme.

חולים עם מוטציות קשות שאינם מייצרים כלל את חלבון ה-α-glucosidase זכו לכינוי CRIM-negative{{כ}} (Cross Reactive Immune Material). חולה שאיננו מייצר כלל את החלבון α-glucosidase יזהה את ה-Myozyme כ"חלבון זר" ומערכת החיסון של החולה תגיב ביצירת נוגדנים כנגד ה-Myozyme. לכן, לפני העירוי הראשון של האנזים, חיוני לקבוע את המוטציה/ות וסטטוס ה-CRIM של החולה. חולים המסווגים כ-CRIM-negative מקבלים כיום קורס של טיפול Immunomodulators הכולל [[Rituximab]], [[Methotrexate]] ו-[[IVIG]]{{כ}} (IntraVenous ImmunGlobulin){{הערה|שם=הערה14|Banugaria SG et al. PLoS One. 2013 Jun 25;8(6)}}. המעקב אחרי חולים אלה כולל בין השאר בדיקת רמת נוגדנים בנסיוב. יש לציין שמקרים נדירים מאוד של חולי פומפה שאינם CRIM שלילי פיתחו רמות גבוהות של נוגדנים ל-Myozyme שחייבו שינוי בפרוטוקול (Protocol) שמטרתו למנוע המשך יצירת נוגדנים ועיכוב השפעת הנוגדנים הקיימים.

בעולם הרחב רוב חולי הפומפה שייכים לקבוצה של ה-Late onset{{כ}} (LOPD) ואחוז גבוה מהם נושאים מוטציה שכיחה c.-32-13 T > G שלא זוהתה בקרב החולים ממוצא ערבי ודרוזי בישראל. יותר מזה, רוב חולי פומפה בישראל סובלים מהצורה הינקותית או ה-Late-onset שהתגלתה בילדים צעירים בין גיל שנה עד חמש שנים. עד היום אובחנו בישראל רק שתי חולות בגיל 18 ובגיל 29 שנים. לא מן הנמנע שרק הגברת המודעות למחלת פומפה מסוג Late-onset תאפשר אבחון חולים נוספים.

==פרוגנוזה==
המעקב הרפואי אחרי חולי פומפה בישראל מתקיים היום במספר מרכזים רפואיים ברחבי הארץ. בראש כל מרכז עומד רופא אשר התמחה באבחון ובטיפול במחלה פומפה (רופא מומחה במחלות מטבוליות, נוירולוג מומחה במחלות שריר או כל רופא מומחה אחר בתחומו). מאחר שמדובר במחלה רב-מערכתית, מומלץ להקים צוות של מומחים רב-תחומי שיכלול, בין השאר, קרדיולוג ילדים, נוירולוג, מומחה ריאות, פיזיותרפיסט, רופא אף אוזן גרון, מומחים בריפוי בעיסוק וקשיים בדיבור ודיאטנית מטבולית. בשל הנטייה לזיהומים בדרכי הנשימה, חשוב להקפיד על מתן [[חיסונים - Immunizations|חיסונים]] כולל חיסוני שפעת בגילים השונים ו[[חיסון נגד נגיף ה-RSV vaccine - RSV|חיסון נגד (Respiratory syncytial virus (RSV]] (בתינוקות עם וללא Cardiomyopathy) ו[[חיסון לשפעת|חיסוני שפעת]] עונתיים על פי המלצת משרד הבריאות בכל שנה.

במהלך העשור האחרון טופלו 25 חולי פומפה ב-Myzozyme מישראל ומהרשות הפלשתינאית (Palestinian Authority). בחלק מהמשפחות מתו תינוקות רבים לפני עידן הטיפול באנזים החליפי. מרביתם מתו לפני גיל שנה. כיום, כל החולים מקבלים טיפול ב-Myzozyme פעם בשבועיים. מעקב אחרי החולים המטופלים מלמד שרובם לא רק ששרדו את שנות החיים הראשונות, אלא אף רכשו אבני דרך התפתחותיות בדרגות שונות כולל ישיבה, עמידה והליכה (הישגים שלא היו לפני עידן הטיפול באנזים החליפי). חלק מהמטופלים מתפקדים כילדים בריאים בני גילם (משתתפים במשחק כדורגל, קראטה ושחייה). עם זאת, במהלך מעקב רב שנים אחרי חולי פומפה בישראל למדנו להכיר Phenotype "חדש" לכאורה של חולי פומפה המטופלים באנזים חליפי במשך שנים רבות. "Phenotype חדש" זה מתאפיין בין השאר ב[[ירידה בשמיעה]], דיבור אפי וחולשת שרירים מתקדמת בדרגות שונות (שרירי שלד ושירי נשימה). תסמינים אלה מכוונים לצורך להמשיך ולחקור ללא לאות את ה-Pathogenesis של המחלה ולחתור למציאת טיפולים חדשים עבור החולים. לאחרונה מצטברות עדויות שהכפלת המינון של ה-Myzozyme ל-40 מיליגרם לקילוגרם פעם בשבועיים עשויה לשפר את הפרוגנוזה של החולים {{הערה|שם=הערה17|Case L.E et al. Neuromuscular Disorders 25 (2015) 321–332}}.

יחד עם רופאים מומחים במחלת פומפה ברחבי העולם זוהו בעיות חדשות שנחשפו עם הזמן. בעיות אלו מחייבות מעקב וטיפול מתמיד של צוות מומחים רב-תחומי.

== דגלים אדומים ==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*Zhang et al. Clinical Chemistry 54:101725–1728 (2008)
*van der Beek et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2012, 7:88
*Vissing J, et al. JAMA Neurol. 2013 Jul;70(7):923-7

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

*[http://www.medic-digital.com/orphan-disease-2/#page-2 מחלת פומפה – מחלת אגירת Glycogen מסוג II]

<center>'''פורסם בגיליון מס' 2 בנושא מחלות יתומות, פברואר 2016, medic-digital'''</center>

{{ייחוס|פרופ' חנה מנדל - מנהלת המרכז המטבולי לאבחון, טיפול, הוראה וחקר מחלות ביוכימיות- גנטיות, ורופאת ילדים ב"מאייר" - בית החולים לילדים שליד הקריה הרפואית רמב"ם }}

[[קטגוריה: גנטיקה]]
[[קטגוריה: גסטרואנטרולוגיה]]
[[קטגוריה: ילדים]]
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]
[[קטגוריה: פולמונולוגיה]]
[[קטגוריה: פנימית]]

מחלת פומפה - מחלת אגירת גליקוגן מסוג 2 - Pompe disease - glycogen storage disease type 2

2017-10-31T19:46:03Z

Adinbreuer: /* הופעה מאוחרת – Late-onset Pompe disease */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מחלת פומפה - מחלת אגירת גליקוגן מסוג 2
|שם לועזי= Pompe disease - glycogen storage disease type 2
|שמות נוספים=GSD-II
|ICD-10={{ICD10|E|74|0|e|70}}
|ICD-9={{ICD9|271.0}}
|MeSH=D006009
|יוצר הערך= פרופ' חנה מנדל
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|מחלות אגירה}}
'''מחלת פומפה (Pompe disease),''' המוכרת גם כ'''מחלת אגירת גליקוגן מסוג II''' {{כ}}'''(Glycogen storage disease type II)''', שייכת לקבוצת מחלות השריר המטבוליות (Metabolic muscle diseases). אגירת ה-Glycogen נובעת מחסר מלידה, מלא או חלקי, של האנזים הליזוזומלי (Lysosomal enzyme) {{כ}}Acid α (alpha)-glucosidase, הקרוי גם Acid maltase, ואחראי לאחד השלבים בפירוק ה-Glycogen בתוך תת-היחידה בתא הנקראת Lysosome. ה-Glycogen שנאגר ב-Lysosome גורם להרס הקרום (Membrane) שעוטפת את ה-Lysosome. הפגיעה בקרום מאפשר לאנזימים הרבים, שמצויים בתוך ה-Lysosome בסביבה חומצית מאוד, לצאת אל תוך ה-Cytoplasm של התא. פריצת האנזימים מה-Lysosome אל התא פוגעת בתא ובאברונים השונים שבו, ומביאה ולהרס מתקדם של רקמת השריר.

למחלת פומפה טווח קליני (Clinical spectrum) רחב הכולל פגיעה מתקדמת בשרירי השלד, הנשימה ובשריר הלב. ניתן לחלק את ה-Phenotype הקליני של מחלת פומפה לשתי צורות עיקריות:
# Infantile onset ("הצורה הינקותית") - מחלה המופיעה בתינוק, על פי רוב מהלידה או בחודשי החיים הראשונים, ומערבת שרירי שלד, שרירי נשימה ואת שריר הלב
# Late-onset Pompe disease ("הצורה המאוחרת") - מחלה המערבת שרירי שלד ונשימה ללא מעורבות שריר הלב ויכולה להתבטא לראשונה בכל גיל (תינוק, פעוט, ילד ומבוגר)
ההבדלים העיקריים בין שתי הצורות הקליניות הם המעורבות הלבבית הקשה שקיימת רק בצורה הינקותית ואיננה קיימת במבוגרים ובקצב התקדמות המחלה. הצורה הינקותית, שמתבטאת בתוך ימים עד שבועות מהלידה, מתקדמת במהירות ודורשת אבחנה מהירה ומתן טיפול בזמן. הצורה המאוחרת מתקדמת לאט יותר, וקצב ההתקדמות שונה מפרט לפרט, ולכן העיתוי להתחלת טיפול מבוסס על התסמינים הקליניים של החולה (תמונה 1).

[[קובץ:פומפה1.png|מרכז|550 פיקסלים]]

תמונה 1. שתי צורות קליניות

<nowiki>*</nowiki>CPK={{כ}}Creatine phosphokinase, {{כ}}CM={{כ}}Cardiomyopathy

חשוב לזכור שכמעט בכל החולים מוצאים עלייה ברמת ה-CPK ({{כ}}[[קראטין קינאזה - Creatine kinase|Creatine phosphokinase)]] בבדיקת דם ביוכימית "שגרתית" (על פי רוב מוצאים עלייה גם באנזימים [[אלנין טרנסאמינאזה - Alanine transaminase|Alanine aminotransferase]]) ALT){{כ}}, {{כ}} AST ({{כ}}[[אספרטאט טרנסאמינאזה - Aspartate transaminase|Aspartate aminotransferase)]] {{כ}}, ו-LDH {{כ}}[[לקטאט דהידרוגנאזה - Lactic dehydrogenase|(Lactate dehydrogenase]]) שיכולים להצביע על מעורבות כבד ו/או שריר, בעוד שעלייה ברמת ה-CPK מצביעה באופן ספציפי על מחלת שריר שלד ו/או לב).

זה כעשר שנים קיים טיפול למחלת פומפה באמצעות האנזים החלופי [[Myozyme]]® ({{כ}}Sanofi-Genzyme). תרופה זו שינתה את מהלך המחלה ממחלה חשוכת-מרפא שממנה נפטרו בעבר תינוקות רבים לפני גיל שנה, למחלת שריר כרונית (Chronic). יעילות הטיפול מותנית בראש ובראשונה באבחון מהיר ובמתן טיפול בזמן. אולם, במהלך השנים הולך ומצטבר בספרות הרפואית מידע אודות גורמים שונים, גנטיים (Genetic), סביבתיים ואחרים, המשפיעים על מהלך המחלה ועל ההסתמנות הקלינית ארוכת השנים.

==אפידמיולוגיה==
מחלת פומפה היא מחלה נדירה (מחלה יתומה) אשר שכיחותה באוכלוסיה הכללית מוערכת כ-1:{{כ}}40,000 {{כ}}{{הערה|שם=הערה1|van der Ploeg Lancet. 2008 11;372(9646):1342-53.}}, {{הערה|שם=הערה3| Dasouki et al. Neurol Clin. 2014;32(3):751-76}}. שכיחותה בישראל, בקרב הציבור הערבי והדרוזי, מוערכת בכ-1:{{כ}}20,000, בשל האחוז הגבוה של נישואי קרובים במגזר זה. שכיחותה של מחלת פומפה בקרב המגזר היהודי נמוכה מזו המצויה במגזר הערבי והדרוזי.

עם זאת, ייתכן ששכיחות נמוכה זו נגרמת בשל העדר מודעות מספקת להסתמנות הקלינית של המחלה בצורתה המאוחרת (בילדים ובמבוגרים בגילאים שונים).

== אטיולוגיה ==
מחלת פומפה מועברת בתורשה Autosomal recessive. כלומר, שני הורים נשאים למוטציה (Mutation) בגן ה- {{כ}}α-glucosidase. מכאן, שבכל הריון, הסיכון ללידת ילד חולה להורים ששניהם נשאים למוטציה הוא 1:4 (או 25 אחוזים) (תמונה מספר 2).

זיהוי המוטציות הגורמות למחלת פומפה במגזרים השונים בישראל מאפשר מתן ייעוץ גנטי לבני משפחה קרובים ורחוקים, ובעתיד ניתן יהיה לכלול נתונים אלה במרכזים הגנטיים בישראל.

[[קובץ:פומפה2.png|מרכז|ממוזער|500 פיקסלים|תמונה 2. דפוס הורשה אוטוזומלית רצסיבית]]

==קליניקה==
סימני המחלה וקצב הופעתם יהיו שונים באם יחלו ביטויים בשנת החיים הראשונה או לאחריה. לפיכך, כאמור, נהוג לחלק את המחלה לשתי צורות עיקריות: צורת ההופעה הינקותית (Infantile onset), כאשר סימני המחלה מופיעים בשנה הראשונה לחיי הילד, ולמעשה בחודשים הראשונים לחייו, וכוללת [[Cardiomyopathy]]. לעומתה, צורת ההופעה המאוחרת (Late onset) המערבת שרירי שלד ונשימה, ועלולה להסתמן לראשונה בכל גיל: תינוקות, ילדים, נוער ומבוגרים.

==== הופעה ינקותית - Infantile onset Pompe disease ====
תינוקות אלה יופיעו עם חולשת שרירים והיפוטוניה (Hypotonia), המכונה גם Floppy baby, קוצר נשימה, וסימנים מתקדמים ל[[אי ספיקת לב - Congestive heart failure|אי ספיקת לב]] כבר בשבועות או בחודשים הראשונים לחייהם. לעתים קושי ביניקה, [[Macroglossia]] (לשון גדולה ומעובה), חוסר עלייה מספקת במשקל, ואיחור בהשגת אבני דרך התפתחותיות, הקשורים גם הוא בחולשת שרירים, עשויים לכוון לאבחנה. בתינוק עם היפוטוניה וחולשת שרירים יש לשלול Cardiomyopathy על ידי אקו לב (Echocardiogram) ואקג (Electrocardiogram, ECG). ב-94 אחוזים מהמקרים תתגלה Cardiomyopathy אשר תוביל לאי ספיקת לב מתקדמת. בתרשים ה-ECG ניתן למצוא מרווחי PR קצרים ומרווחי QRS רחבים {{הערה|שם=הערה4| Bembi et al. Neurology. 2008 2; 71:S12-36}}. סימן נוסף המחשיד למחלה מטבולית הוא הגדלת הכבד עקב צבירת Glycogen או כסימן מוקדם לאי ספיקת לב בתינוק. תינוקות אלה עלולים לסבול מזיהומים חוזרים במערכת הנשימה וקשיים בשינה על רקע של אוורור ריאתי לקויי וחולשת סרעפת.

התסמינים מופיעים על פי רוב בימים או בשבועות הראשונים לחיי התינוק (תמונה מספר 3). ללא אבחון וטיפול מהיר ימותו תינוקות אלה בשנה הראשונה לחייהם מכשל לבבי או נשימתי{{הערה|שם=הערה1}}. לפיכך, קיימת חשיבות מכרעת למתן טיפול מהיר אשר יעילותו הרבה הוכחה כגורמת להקטנת מסת שריר הלב ובשיפור תפקודי הריאות, ובכך הוא מונע את המוות המוקדם {{הערה|שם=הערה5|Kishnani et al. Neurology 2007; 68;99-109.}}, {{הערה|שם=הערה6|Kishnani et al. Pediatr Res 2009;66;329-55}}, {{הערה|שם=הערה7|Prater et al.; Genet Med 2012:14(9):800–810}}.

הצירוף הקליני של תינוק ערני ויוצר קשר חברתי ביחד עם Macroglossia, היפוטוניה קשה של הגו ו-Cardiomyopathy, מעלים בראש ובראשונה חשד למחלת פומפה הינקותית.

[[קובץ:פומפה3.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 3. התסמינים המחשידים ל-Infantile onset Pompe disease]]

====הופעה מאוחרת – Late-onset Pompe disease====
מחלת שרירים מתקדמת שאיננה מערבת את שריר הלב ועלולה להתבטא בתינוקות, ילדים ומבוגרים. החשד למחלת פומפה ייכלל באבחנה מבדלת בילדים ומבוגרים אשר סובלים מאחד או יותר מהתסמינים הבאים: חולשת שרירי שלד (בעיקר שרירים Proximal), עייפות, קושי בעלייה במדרגות ובביצוע פעילות ספורטיבית, בעיות בהליכה, עצמות שכם שמוטות (Scapular winging), [[עקמת - Scoliosis|עקמת]] (Scoliosis), עיכוב התפתחותי, עיכוב בעלייה במשקל, בעיות בשינה (קוצר נשימה בעת שינה המתבטא באירועים רבים של יקיצה בלילה בשל תחושת חוסר אוויר), עייפות וכאבי ראש במהלך היום, וזיהומים חוזרים במערכת הנשימה {{הערה|שם=הערה1}}, {{הערה|שם=הערה2|Lim et al. Front Aging Neurosci. 2014 23;6:177}}, {{הערה|שם=הערה3}}, {{הערה|שם=הערה4}}, {{הערה|שם=הערה8| Toscano et al. Acta Myol. 2013;32(2):78-81.}}.

חולשת השרירים במחלת פומפה היא בעיקר חולשת שרירים פרוקסימאלית וחולשה של שרירי הנשימה (תמונה מס' 4). אין בהכרח התאמה בין הופעת חולשת השרירים הפרוקסימאלית והתסמינים הקשורים בחולשת שרירי הנשימה. בבדיקת EMG ({{כ}}[[Electromyography]]) ניתן יהיה לראות Myotonic discharges בשרירים הפרוקסימאלים והפאראספינאלים ׁ(Paraspinal muscles) (תמונה מס' 5) {{כ}}{{הערה|שם=הערה10|Tania et al. Neurology 2014;82;e73-e75}}. בבדיקת דם, חיוני לכלול בדיקת רמת האנזים CPK. עם זאת, רמת האנזים במחלת פומפה אינה מרשימה ועומדת על ערכים של פי 5-2 מהנורמה {{הערה|שם=הערה11| Desnuelle C et al. Curr Opin Neurol. 2011;24(5):443-8.}}. יש לציין שיש חולים בהם רמת CPK עשויה להיות תקינה. לכן, במקרה של [[Myopathy]] בלתי מאובחנת, מומלץ לכלול בדיקת האנזים α-glucosidase בטיפת דם יבשה או בתאי דם הלבנים המופקים מדגימת דם ב-{{כ}}EDTA{{כ}} (Ethylenediaminetetraacetic acid).

[[קובץ:פומפה4.png |ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 4. תסמינים ב-Late-onset]]

[[קובץ:פומפה5.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 5. השרירים הפגועים בחולי פומפה{{הערה|שם=הערה100|מתוך המאמר van der Beek et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2012, 7:88.12}}]]

==== אבחנה ====
השלב הראשון באבחון מחלת פומפה הוא אנמנזה (Anamnesis) ובדיקה גופנית לזיהוי תסמינים ו/או ממצאים אשר מקורם במערכות הגוף השונות המעורבות במחלה: לב (בצורה הינקותית), שרירי שלד ונשימה, ריאות ומערכת העיכול. השלב הבא כולל בדיקות עזר: צילום חזה, ECG, ואקו-לב. בדיקות אלו חיוניות בעיקר בצורה הינקותית של מחלת פומפה. בצילום חזה ניתן לראות צל לב מוגדל, ב-ECG ניתן למצא מרווח PR מקוצר וקומפלקסים גבוהים של QRS (תמונה מס' 6). באקו לב נמצא [[קרדיומיופטיה היפרטרופית - Hypertrophic cardiomyopathy|Hypertrophic cardiomyopathy]] עם או ללא חסימה של מוצא חדר שמאל.

בכל הצורות של מחלת פומפה חיוני לכלול בבדיקות הדם בדיקת אנזימים כולל AST, ALT ו-CPK. רמה גבוהה של CPK בנסיוב (Serum) הוא סמן רגיש מאוד במחלת פומפה למרות שהבדיקה אינה סגולית. יש לציין שרמת ה-CPK בנסיוב בחלק מחולי פומפה בקבוצת ה-Late-onset עשויה להיות תקינה. הבירור של מחלת שריר כולל גם EMG והולכת עצב{{הערה|שם=הערה15|Kishnani PS et al. Genet Med 2006;276-288}}.

בחשד קליני למחלת שריר (בשילוב עם CPK מוגבר בדם), מומלץ לבדוק רמת פעילות האנזים α-glucosidase. בדיקת האנזים α-glucosidase מבוצעת בטיפת דם יבשה (במעבדה לביוכימיה קלינית בבית החולים רמב"ם, חיפה) ובדיקת פעילות ה- α-glucosidase בתאים לבנים מבוצעת בדגימת דם במבחנת EDTA (מבוצע במעבדה לאנזימים במחלקה לגנטיקה בהדסה עין כרם, ירושלים).

אישור האבחנה של פומפה מבוסס על ריצוף הגן GAA{{כ}} (Glycine-Alanine-Alanine) ועל זיהוי המוטציה/המוטציות גורמות המחלה. במקרה שהבדיקה האנזימטית לא נתנה אבחנה חד משמעית, ניתן לבצע ביופסיית (Biopsy) שריר להיסטולוגיה (Histology) ,היסטוכימיה (Histochemistry) ובדיקת רמת פעילות ה-GAA. יש לציין שבכ-20 אחוזים מחולי פומפה המבוגרים ביופסיית שריר עלולה להיות תקינה אם נלקחה מאזור שריר שלא נפגע במחלה. מומלץ ביצוע [[דימות תהודה מגנטית|Magnetic resonance imaging]] {{כ}}(MRI) לשרירים ולבחור אזור חשוד כמעורב במחלה שממנו תילקח דגימת השריר {{הערה|שם=הערה10}}.

[[קובץ:פומפה8.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 6. הלב במחלת infantile onset Pompe]]

'''אבחנה מבדלת'''

האבחנה המבדלת של Myopathy כוללת רשימה ארוכה של מחלות עצב-שריר (ראו טבלה מספר 1) הכוללת, בין השאר, [[מחלת אגירת Glycogen]] מסוג IV ,V ו-III, מחלות מקבוצת ה-Dystrophies כולל [[Duchenne]], או [[Limb girdle muscular dystrophy]]. המכנה המשותף לרוב מחלות השריר הוא רמת CPK מעל הנורמה (בין 400 ל-2,500).

[[קובץ:פומפה6.png|מרכז|500 פיקסלים]]

[[קובץ:פומפה7.png|מרכז|500 פיקסלים]]

== טיפול ==
מחלת הפומפה היא מחלת השריר הראשונה שקיים עבורה טיפול. התרופה מבוססת על ייצור האנזים החסר α-glucosidase בשיטות Biotechnology מתקדמות. העיקרון באנזים החליפי הוא קישור של Mannose-6-phosphate לחלבון ה-Recombinant. סוכר זה מזוהה על ידי הקולטנים על קרומי התאים וה-Lysosome וכך מאפשר כניסת האנזים מזרם הדם אל תוך התאים (תמונה מס' 7).

[[קובץ:פומפה9.png|מרכז|500 פיקסלים]]

הטיפול במחלת פומפה מבוסס על מתן אנזים חליפי, Myozyme, טיפול תומך המחייב צוות מומחים רב-תחומי למתן מענה לבעיות הרב-מערכתיות שהחולים מציגים [מומחה במחלות מטבוליות, Neurologist, Cardiologist, מומחה ריאות, Gastroenterologist, פיזיותרפיסט (Physiotherapist) ודיאטנית קלינית].

הטיפול באנזים החליפי Myozyme, אשר פותח ומיוצר על ידי חברת Sanofi-Genzyme בשיטות של הנדסה גנטית, ניתן באמצעות עירוי, פעם בשבועיים במינון של 20 מיליגרם לקילוגרם. מאחר שמדובר בחולים הסובלים מירידה ב[[תפקודי הריאות]] ולעתים גם מבעיות לבביות, הטיפול ניתן כיום רק במסגרת רפואית או במקום שבו קיימת זמינות לערכת החייאה {{הערה|שם=הערה13|SPC - EMA}}.

====מוטציות הגורמות למחלת פומפה והטיפול באנזים החליפי Myozyme====
כאמור, מחלת פומפה עוברת בתורשה Autosomal recessive. עד היום זוהו בעולם בסביבות 400 מוטציות מסוגים שונים הגורמות למחלה. ניתן לחלק את המוטציות לשתי קבוצות עיקריות:
#מוטציות "קשות" הגורמות לחסר מוחלט של יצירת חלבון ה-α-glucosidase
#מוטציות הגורמות לחסר חלקי ביצירת החלבון ולפגיעה בתפקודו.

לעובדה זו חשיבות מרכזית בהחלטה על הפרוטוקול של הטיפול ב-Myozyme.

חולים עם מוטציות קשות שאינם מייצרים כלל את חלבון ה-α-glucosidase זכו לכינוי CRIM-negative{{כ}} (Cross Reactive Immune Material). חולה שאיננו מייצר כלל את החלבון α-glucosidase יזהה את ה-Myozyme כ"חלבון זר" ומערכת החיסון של החולה תגיב ביצירת נוגדנים כנגד ה-Myozyme. לכן, לפני העירוי הראשון של האנזים, חיוני לקבוע את המוטציה/ות וסטטוס ה-CRIM של החולה. חולים המסווגים כ-CRIM-negative מקבלים כיום קורס של טיפול Immunomodulators הכולל [[Rituximab]], [[Methotrexate]] ו-[[IVIG]]{{כ}} (IntraVenous ImmunGlobulin){{הערה|שם=הערה14|Banugaria SG et al. PLoS One. 2013 Jun 25;8(6)}}. המעקב אחרי חולים אלה כולל בין השאר בדיקת רמת נוגדנים בנסיוב. יש לציין שמקרים נדירים מאוד של חולי פומפה שאינם CRIM שלילי פיתחו רמות גבוהות של נוגדנים ל-Myozyme שחייבו שינוי בפרוטוקול (Protocol) שמטרתו למנוע המשך יצירת נוגדנים ועיכוב השפעת הנוגדנים הקיימים.

בעולם הרחב רוב חולי הפומפה שייכים לקבוצה של ה-Late onset{{כ}} (LOPD) ואחוז גבוה מהם נושאים מוטציה שכיחה c.-32-13 T > G שלא זוהתה בקרב החולים ממוצא ערבי ודרוזי בישראל. יותר מזה, רוב חולי פומפה בישראל סובלים מהצורה הינקותית או ה-Late-onset שהתגלתה בילדים צעירים בין גיל שנה עד חמש שנים. עד היום אובחנו בישראל רק שתי חולות בגיל 18 ובגיל 29 שנים. לא מן הנמנע שרק הגברת המודעות למחלת פומפה מסוג Late-onset תאפשר אבחון חולים נוספים.

==פרוגנוזה==
המעקב הרפואי אחרי חולי פומפה בישראל מתקיים היום במספר מרכזים רפואיים ברחבי הארץ. בראש כל מרכז עומד רופא אשר התמחה באבחון ובטיפול במחלה פומפה (רופא מומחה במחלות מטבוליות, נוירולוג מומחה במחלות שריר או כל רופא מומחה אחר בתחומו). מאחר שמדובר במחלה רב-מערכתית, מומלץ להקים צוות של מומחים רב-תחומי שיכלול, בין השאר, קרדיולוג ילדים, נוירולוג, מומחה ריאות, פיזיותרפיסט, רופא אף אוזן גרון, מומחים בריפוי בעיסוק וקשיים בדיבור ודיאטנית מטבולית. בשל הנטייה לזיהומים בדרכי הנשימה, חשוב להקפיד על מתן [[חיסונים - Immunizations|חיסונים]] כולל חיסוני שפעת בגילים השונים ו[[חיסון נגד נגיף ה-RSV vaccine - RSV|חיסון נגד (Respiratory syncytial virus (RSV]] (בתינוקות עם וללא Cardiomyopathy) וחיסוני [[שפעת]] עונתיים על פי המלצת משרד הבריאות בכל שנה.

במהלך העשור האחרון טופלו 25 חולי פומפה ב-Myzozyme מישראל ומהרשות הפלשתינאית (Palestinian Authority). בחלק מהמשפחות מתו תינוקות רבים לפני עידן הטיפול באנזים החליפי. מרביתם מתו לפני גיל שנה. כיום, כל החולים מקבלים טיפול ב-Myzozyme פעם בשבועיים. מעקב אחרי החולים המטופלים מלמד שרובם לא רק ששרדו את שנות החיים הראשונות, אלא אף רכשו אבני דרך התפתחותיות בדרגות שונות כולל ישיבה, עמידה והליכה (הישגים שלא היו לפני עידן הטיפול באנזים החליפי). חלק מהמטופלים מתפקדים כילדים בריאים בני גילם (משתתפים במשחק כדורגל, קראטה ושחייה). עם זאת, במהלך מעקב רב שנים אחרי חולי פומפה בישראל למדנו להכיר Phenotype "חדש" לכאורה של חולי פומפה המטופלים באנזים חליפי במשך שנים רבות. "Phenotype חדש" זה מתאפיין בין השאר ב[[ירידה בשמיעה]], דיבור נזלי וחולשת שרירים מתקדמת בדרגות שונות (שרירי שלד ושירי נשימה). תסמינים אלה מכוונים לצורך להמשיך ולחקור ללא לאות את ה-Pathogenesis של המחלה ולחתור למציאת טיפולים חדשים עבור החולים. לאחרונה מצטברות עדויות שהכפלת המינון של ה-Myzozyme ל-40 מ”ג/ק”ג פעם בשבועיים עשויה לשפר את הפרוגנוזה של החולים {{הערה|שם=הערה17|Case L.E et al. Neuromuscular Disorders 25 (2015) 321–332}}.

יחד עם רופאים מומחים במחלת פומפה ברחבי העולם זוהו בעיות חדשות שנחשפו עם הזמן. בעיות אלו מחייבות מעקב וטיפול מתמיד של צוות מומחים רב-תחומי.

== דגלים אדומים ==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*Zhang et al. Clinical Chemistry 54:101725–1728 (2008)
*van der Beek et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2012, 7:88
*Vissing J, et al. JAMA Neurol. 2013 Jul;70(7):923-7

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

*[http://www.medic-digital.com/orphan-disease-2/#page-2 מחלת פומפה – מחלת אגירת Glycogen מסוג II]

<center>'''פורסם בגיליון מס' 2 בנושא מחלות יתומות, פברואר 2016, medic-digital'''</center>

{{ייחוס|פרופ' חנה מנדל - מנהלת המרכז המטבולי לאבחון, טיפול, הוראה וחקר מחלות ביוכימיות- גנטיות, ורופאת ילדים ב"מאייר" - בית החולים לילדים שליד הקריה הרפואית רמב"ם }}

[[קטגוריה: גנטיקה]]
[[קטגוריה: גסטרואנטרולוגיה]]
[[קטגוריה: ילדים]]
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]
[[קטגוריה: פולמונולוגיה]]
[[קטגוריה: פנימית]]

מחלת פומפה - מחלת אגירת גליקוגן מסוג 2 - Pompe disease - glycogen storage disease type 2

2017-10-29T19:59:48Z

Adinbreuer: /* טיפול */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מחלת פומפה - מחלת אגירת גליקוגן מסוג 2
|שם לועזי= Pompe disease - glycogen storage disease type 2
|שמות נוספים=GSD-II
|ICD-10={{ICD10|E|74|0|e|70}}
|ICD-9={{ICD9|271.0}}
|MeSH=D006009
|יוצר הערך= פרופ' חנה מנדל
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|מחלות אגירה}}
'''מחלת פומפה (Pompe disease),''' המוכרת גם כ'''מחלת אגירת גליקוגן מסוג II''' {{כ}}'''(Glycogen storage disease type II)''', שייכת לקבוצת מחלות השריר המטבוליות (Metabolic muscle diseases). אגירת ה-Glycogen נובעת מחסר מלידה, מלא או חלקי, של האנזים הליזוזומלי (Lysosomal enzyme) {{כ}}Acid α (alpha)-glucosidase, הקרוי גם Acid maltase, ואחראי לאחד השלבים בפירוק ה-Glycogen בתוך תת-היחידה בתא הנקראת Lysosome. ה-Glycogen שנאגר ב-Lysosome גורם להרס הקרום (Membrane) שעוטפת את ה-Lysosome. הפגיעה בקרום מאפשר לאנזימים הרבים, שמצויים בתוך ה-Lysosome בסביבה חומצית מאוד, לצאת אל תוך ה-Cytoplasm של התא. פריצת האנזימים מה-Lysosome אל התא פוגעת בתא ובאברונים השונים שבו, ומביאה ולהרס מתקדם של רקמת השריר.

למחלת פומפה טווח קליני (Clinical spectrum) רחב הכולל פגיעה מתקדמת בשרירי השלד, הנשימה ובשריר הלב. ניתן לחלק את ה-Phenotype הקליני של מחלת פומפה לשתי צורות עיקריות:
# Infantile onset ("הצורה הינקותית") - מחלה המופיעה בתינוק, על פי רוב מהלידה או בחודשי החיים הראשונים, ומערבת שרירי שלד, שרירי נשימה ואת שריר הלב
# Late-onset Pompe disease ("הצורה המאוחרת") - מחלה המערבת שרירי שלד ונשימה ללא מעורבות שריר הלב ויכולה להתבטא לראשונה בכל גיל (תינוק, פעוט, ילד ומבוגר)
ההבדלים העיקריים בין שתי הצורות הקליניות הם המעורבות הלבבית הקשה שקיימת רק בצורה הינקותית ואיננה קיימת במבוגרים ובקצב התקדמות המחלה. הצורה הינקותית, שמתבטאת בתוך ימים עד שבועות מהלידה, מתקדמת במהירות ודורשת אבחנה מהירה ומתן טיפול בזמן. הצורה המאוחרת מתקדמת לאט יותר, וקצב ההתקדמות שונה מפרט לפרט, ולכן העיתוי להתחלת טיפול מבוסס על התסמינים הקליניים של החולה (תמונה 1).

[[קובץ:פומפה1.png|מרכז|550 פיקסלים]]

תמונה 1. שתי צורות קליניות

<nowiki>*</nowiki>CPK={{כ}}Creatine phosphokinase, {{כ}}CM={{כ}}Cardiomyopathy

חשוב לזכור שכמעט בכל החולים מוצאים עלייה ברמת ה-CPK ({{כ}}[[קראטין קינאזה - Creatine kinase|Creatine phosphokinase)]] בבדיקת דם ביוכימית "שגרתית" (על פי רוב מוצאים עלייה גם באנזימים [[אלנין טרנסאמינאזה - Alanine transaminase|Alanine aminotransferase]]) ALT){{כ}}, {{כ}} AST ({{כ}}[[אספרטאט טרנסאמינאזה - Aspartate transaminase|Aspartate aminotransferase)]] {{כ}}, ו-LDH {{כ}}[[לקטאט דהידרוגנאזה - Lactic dehydrogenase|(Lactate dehydrogenase]]) שיכולים להצביע על מעורבות כבד ו/או שריר, בעוד שעלייה ברמת ה-CPK מצביעה באופן ספציפי על מחלת שריר שלד ו/או לב).

זה כעשר שנים קיים טיפול למחלת פומפה באמצעות האנזים החלופי [[Myozyme]]® ({{כ}}Sanofi-Genzyme). תרופה זו שינתה את מהלך המחלה ממחלה חשוכת-מרפא שממנה נפטרו בעבר תינוקות רבים לפני גיל שנה, למחלת שריר כרונית (Chronic). יעילות הטיפול מותנית בראש ובראשונה באבחון מהיר ובמתן טיפול בזמן. אולם, במהלך השנים הולך ומצטבר בספרות הרפואית מידע אודות גורמים שונים, גנטיים (Genetic), סביבתיים ואחרים, המשפיעים על מהלך המחלה ועל ההסתמנות הקלינית ארוכת השנים.

==אפידמיולוגיה==
מחלת פומפה היא מחלה נדירה (מחלה יתומה) אשר שכיחותה באוכלוסיה הכללית מוערכת כ-1:{{כ}}40,000 {{כ}}{{הערה|שם=הערה1|van der Ploeg Lancet. 2008 11;372(9646):1342-53.}}, {{הערה|שם=הערה3| Dasouki et al. Neurol Clin. 2014;32(3):751-76}}. שכיחותה בישראל, בקרב הציבור הערבי והדרוזי, מוערכת בכ-1:{{כ}}20,000, בשל האחוז הגבוה של נישואי קרובים במגזר זה. שכיחותה של מחלת פומפה בקרב המגזר היהודי נמוכה מזו המצויה במגזר הערבי והדרוזי.

עם זאת, ייתכן ששכיחות נמוכה זו נגרמת בשל העדר מודעות מספקת להסתמנות הקלינית של המחלה בצורתה המאוחרת (בילדים ובמבוגרים בגילאים שונים).

== אטיולוגיה ==
מחלת פומפה מועברת בתורשה Autosomal recessive. כלומר, שני הורים נשאים למוטציה (Mutation) בגן ה- {{כ}}α-glucosidase. מכאן, שבכל הריון, הסיכון ללידת ילד חולה להורים ששניהם נשאים למוטציה הוא 1:4 (או 25 אחוזים) (תמונה מספר 2).

זיהוי המוטציות הגורמות למחלת פומפה במגזרים השונים בישראל מאפשר מתן ייעוץ גנטי לבני משפחה קרובים ורחוקים, ובעתיד ניתן יהיה לכלול נתונים אלה במרכזים הגנטיים בישראל.

[[קובץ:פומפה2.png|מרכז|ממוזער|500 פיקסלים|תמונה 2. דפוס הורשה אוטוזומלית רצסיבית]]

==קליניקה==
סימני המחלה וקצב הופעתם יהיו שונים באם יחלו ביטויים בשנת החיים הראשונה או לאחריה. לפיכך, כאמור, נהוג לחלק את המחלה לשתי צורות עיקריות: צורת ההופעה הינקותית (Infantile onset), כאשר סימני המחלה מופיעים בשנה הראשונה לחיי הילד, ולמעשה בחודשים הראשונים לחייו, וכוללת [[Cardiomyopathy]]. לעומתה, צורת ההופעה המאוחרת (Late onset) המערבת שרירי שלד ונשימה, ועלולה להסתמן לראשונה בכל גיל: תינוקות, ילדים, נוער ומבוגרים.

==== הופעה ינקותית - Infantile onset Pompe disease ====
תינוקות אלה יופיעו עם חולשת שרירים והיפוטוניה (Hypotonia), המכונה גם Floppy baby, קוצר נשימה, וסימנים מתקדמים ל[[אי ספיקת לב - Congestive heart failure|אי ספיקת לב]] כבר בשבועות או בחודשים הראשונים לחייהם. לעתים קושי ביניקה, [[Macroglossia]] (לשון גדולה ומעובה), חוסר עלייה מספקת במשקל, ואיחור בהשגת אבני דרך התפתחותיות, הקשורים גם הוא בחולשת שרירים, עשויים לכוון לאבחנה. בתינוק עם היפוטוניה וחולשת שרירים יש לשלול Cardiomyopathy על ידי אקו לב (Echocardiogram) ואקג (Electrocardiogram, ECG). ב-94 אחוזים מהמקרים תתגלה Cardiomyopathy אשר תוביל לאי ספיקת לב מתקדמת. בתרשים ה-ECG ניתן למצוא מרווחי PR קצרים ומרווחי QRS רחבים {{הערה|שם=הערה4| Bembi et al. Neurology. 2008 2; 71:S12-36}}. סימן נוסף המחשיד למחלה מטבולית הוא הגדלת הכבד עקב צבירת Glycogen או כסימן מוקדם לאי ספיקת לב בתינוק. תינוקות אלה עלולים לסבול מזיהומים חוזרים במערכת הנשימה וקשיים בשינה על רקע של אוורור ריאתי לקויי וחולשת סרעפת.

התסמינים מופיעים על פי רוב בימים או בשבועות הראשונים לחיי התינוק (תמונה מספר 3). ללא אבחון וטיפול מהיר ימותו תינוקות אלה בשנה הראשונה לחייהם מכשל לבבי או נשימתי{{הערה|שם=הערה1}}. לפיכך, קיימת חשיבות מכרעת למתן טיפול מהיר אשר יעילותו הרבה הוכחה כגורמת להקטנת מסת שריר הלב ובשיפור תפקודי הריאות, ובכך הוא מונע את המוות המוקדם {{הערה|שם=הערה5|Kishnani et al. Neurology 2007; 68;99-109.}}, {{הערה|שם=הערה6|Kishnani et al. Pediatr Res 2009;66;329-55}}, {{הערה|שם=הערה7|Prater et al.; Genet Med 2012:14(9):800–810}}.

הצירוף הקליני של תינוק ערני ויוצר קשר חברתי ביחד עם Macroglossia, היפוטוניה קשה של הגו ו-Cardiomyopathy, מעלים בראש ובראשונה חשד למחלת פומפה הינקותית.

[[קובץ:פומפה3.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 3. התסמינים המחשידים ל-Infantile onset Pompe disease]]

====הופעה מאוחרת – Late-onset Pompe disease====
מחלת שרירים מתקדמת שאיננה מערבת את שריר הלב ועלולה להתבטא בתינוקות, ילדים ומבוגרים. החשד למחלת פומפה ייכלל באבחנה מבדלת בילדים ומבוגרים אשר סובלים מאחד או יותר מהתסמינים הבאים: חולשת שרירי שלד (בעיקר שרירים Proximal), עייפות, קושי בעלייה במדרגות ובביצוע פעילות ספורטיבית, בעיות בהליכה, עצמות שכם שמוטות (Scapular winging), [[עקמת - Scoliosis|עקמת]] (Scoliosis), עיכוב התפתחותי, עיכוב בעלייה במשקל, בעיות בשינה (קוצר נשימה בעת שינה המתבטא באירועים רבים של יקיצה בלילה בשל תחושת חוסר אוויר), עייפות וכאבי ראש במהלך היום, וזיהומים חוזרים במערכת הנשימה {{הערה|שם=הערה1}}, {{הערה|שם=הערה2|Lim et al. Front Aging Neurosci. 2014 23;6:177}}, {{הערה|שם=הערה3}}, {{הערה|שם=הערה4}}, {{הערה|שם=הערה8| Toscano et al. Acta Myol. 2013;32(2):78-81.}}.

חולשת השרירים במחלת פומפה היא בעיקר חולשת שרירים פרוקסימאלית וחולשה של שרירי הנשימה (תמונה מס' 4). אין בהכרח התאמה בין הופעת חולשת השרירים הפרוקסימאלית והתסמינים הקשורים בחולשת שרירי הנשימה. בבדיקת EMG ({{כ}}[[Electromyography]]) ניתן יהיה לראות Myotonic discharges בשרירים הפרוקסימאלים והפאראספינאלים ׁ(Paraspinal muscles) (תמונה מס' 5) {{כ}}{{הערה|שם=הערה10|Tania et al. Neurology 2014;82;e73-e75}}. בבדיקת דם, חיוני לכלול בדיקת רמת האנזים Creatine Kinase. עם זאת, רמת האנזים במחלת פומפה אינה מרשימה ועומדת על ערכים של פי 5-2 מהנורמה {{הערה|שם=הערה11| Desnuelle C et al. Curr Opin Neurol. 2011;24(5):443-8.}}. יש לציין שיש חולים בהם רמת CPK עשויה להיות תקינה. לכן, במקרה של [[Myopathy]] בלתי מאובחנת, מומלץ לכלול בדיקת האנזים α-glucosidase בטיפת דם יבשה או בתאי דם הלבנים המופקים מדגימת דם ב-(Ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA .

[[קובץ:פומפה4.png |ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 4. תסמינים ב late-onset]]

[[קובץ:פומפה5.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 5. השרירים הפגועים בחולי פומפה{{הערה|שם=הערה100|מתוך המאמר van der Beek et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2012, 7:88.12}}]]

==== אבחנה מבדלת ====
האבחנה המבדלת של Myopathy כוללת רשימה ארוכה של מחלות Neuromuscular (ראו טבלה מס' 1) הכוללת, בין השאר, [[מחלת אגירת Glycogen]] מסוג IV ,V ו-III, מחלות מקבוצת ה-Dystrophies כולל [[Duchenne]], או [[Limb girdle muscular dystrophy]]. המכנה המשותף לרוב מחלות השריר הוא רמת CPK מעל הנורמה (בין 400 ל-2,500).

[[קובץ:פומפה6.png|מרכז|500 פיקסלים]]

[[קובץ:פומפה7.png|מרכז|500 פיקסלים]]

== אבחנה ==
השלב הראשון באבחון מחלת פומפה הוא אנמנזה ובדיקה גופנית לזיהוי תסמינים ו/או ממצאים אשר מקורם במערכות הגוף השונות המעורבות במחלה: לב (בצורה הינקותית), שרירי שלד ונשימה, ריאות ומערכת העיכול. השלב הבא כולל בדיקות עזר: צילום חזה, ECG, ואקו-לב. בדיקות אלו חיוניות בעיקר בצורה הינקותית של מחלת פומפה. בצילום חזה ניתן לראות צל לב מוגדל, ב-ECG ניתן למצא מרווח PR מקוצר וקומפלקסים גבוהים של QRS (תמונה מס' 6). באקו לב נמצא [[קרדיומיופטיה היפרטרופית - Hypertrophic cardiomyopathy|Hypertrophic cardiomyopathy]] עם או ללא חסימה של מוצא חדר שמאל.

בכל הצורות של מחלת פומפה חיוני לכלול בבדיקות הדם בדיקת אנזימים כולל AST, ALT ו- CPK) Creatine kinase). רמה גבוהה של CPK בנסיוב (Serum) הוא סמן רגיש מאוד במחלת פומפה למרות שהבדיקה אינה סגולית. יש לציין שרמת ה-CPK בנסיוב בחלק מחולי פומפה בקבוצת ה-Late-onset עשויה להיות תקינה. הבירור של מחלת שריר כולל גם EMG והולכת עצב{{הערה|שם=הערה15|Kishnani PS et al. Genet Med 2006;276-288}}.

בחשד קליני למחלת שריר (בשילוב עם CPK מוגבר בדם), מומלץ לבדוק רמת פעילות האנזים α-glucosidase. בדיקת האנזים α-glucosidase מבוצעת בטיפת דם יבשה (במעבדה לביוכימיה קלינית בבית החולים רמב"ם, חיפה) ובדיקת פעילות ה- α-glucosidase בתאים לבנים מבוצעת בדגימת דם במבחנת EDTA (מבוצע במעבדה לאנזימים במחלקה לגנטיקה בהדסה עין כרם, ירושלים).

אישור האבחנה של פומפה מבוסס על ריצוף הגן GAA ועל זיהוי המוטציה/המוטציות (Mutations) גורמות המחלה. במקרה שהבדיקה האנזימטית (Enzymatic tests) לא נתנה אבחנה חד משמעית, ניתן לבצע ביופסיית שריר (Muscle biopsy) להיסטולוגיה (Histology) ,היסטוכימיה (Histochemistry) ובדיקת רמת פעילות ה-GAA. יש לציין שבכ-20 אחוזים מחולי פומפה המבוגרים ביופסיית שריר עלולה להיות תקינה אם נלקחה מאזור שריר שלא נפגע במחלה. מומלץ ביצוע [[דימות תהודה מגנטית|Magnetic resonance imaging]] {{כ}}(MRI) לשרירים ולבחור אזור חשוד כמעורב במחלה שממנו תילקח דגימת השריר {{הערה|שם=הערה10}}.

[[קובץ:פומפה8.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 6. הלב במחלת infantile onset Pompe]]

'''<br>'''

==טיפול==

מחלת הפומפה היא מחלת השריר הראשונה שקיים עבורה טיפול. התרופה מבוססת על ייצור האנזים החסר α-glucosidase בשיטות Biotechnology מתקדמות. העיקרון באנזים החליפי הוא קישור של Mannose-6-phosphate לחלבון ה-Recombinant. סוכר זה מזוהה על ידי הקולטנים על קרומי התאים וה-Lysosome וכך מאפשר כניסת האנזים מזרם הדם אל תוך התאים (תמונה מס' 7).

[[קובץ:פומפה9.png|מרכז|500 פיקסלים]]

הטיפול במחלת פומפה מבוסס על מתן אנזים חליפי, Myozyme, טיפול תומך המחייב צוות מומחים רב-תחומי למתן מענה לבעיות הרב-מערכתיות שהחולים מציגים [מומחה במחלות מטבוליות, Neurologist, Cardiologist, מומחה ריאות, Gastroenterologist, פיזיותרפיסט (Physiotherapist) ודיאטנית קלינית].

הטיפול באנזים החליפי Myozyme, אשר פותח ומיוצר על ידי חברת Sanofi-Genzyme בשיטות של הנדסה גנטית, ניתן באמצעות עירוי, פעם בשבועיים במינון של 20 מ"ג/ק”ג. מאחר שמדובר בחולים הסובלים מירידה ב[[תפקודי הריאות]] ולעתים גם מבעיות לבביות, הטיפול ניתן כיום רק במסגרת רפואית או במקום שבו קיימת זמינות לערכת החייאה {{הערה|שם=הערה13|SPC - EMA}}.

====מוטציות הגורמות למחלת פומפה והטיפול באנזים החליפי Myozyme====
כאמור, מחלת פומפה עוברת בתורשה Autosomal recessive. עד היום זוהו בעולם בסביבות 400 מוטציות מסוגים שונים הגורמות למחלה. ניתן לחלק את המוטציות לשתי קבוצות עיקריות:
#מוטציות "קשות" הגורמות לחסר מוחלט של יצירת חלבון ה-α-glucosidase
#מוטציות הגורמות לחסר חלקי ביצירת החלבון ולפגיעה בתפקודו.

לעובדה זו חשיבות מרכזית בהחלטה על הפרוטוקול של הטיפול ב-Myozyme.

חולים עם מוטציות קשות שאינם מייצרים כלל את חלבון ה-α-glucosidase זכו לכינוי CRIM-negative{{כ}} (negative Cross Reactive Immune Material). חולה שאיננו מייצר כלל את החלבון α-glucosidase יזהה את ה-Myozyme כ"חלבון זר" ומערכת החיסון של החולה תגיב ביצירת נוגדנים כנגד ה-Myozyme. לכן, לפני העירוי הראשון של האנזים, חיוני לקבוע את המוטציה/ות וסטטוס ה-CRIM של החולה. חולים המסווגים כ-CRIM-negative מקבלים כיום קורס של טיפול Immunomodulators הכולל [[Rituximab]], [[Methotrexate]] ו-[[IVIG]]{{כ}}{{הערה|שם=הערה14|Banugaria SG et al. PLoS One. 2013 Jun 25;8(6)}}. המעקב אחרי חולים אלה כולל בין השאר בדיקת רמת נוגדנים בנסיוב. יש לציין שמקרים נדירים מאוד של חולי פומפה שאינם CRIM שלילי פיתחו רמות גבוהות של נוגדנים ל-Myozyme שחייבו שינוי בפרוטוקול (Protocol) שמטרתו למנוע המשך יצירת נוגדנים ועיכוב השפעת הנוגדנים הקיימים.

בעולם הרחב רוב חולי הפומפה שייכים לקבוצה של ה-Late onset{{כ}} (LOPD) ואחוז גבוה מהם נושאים מוטציה שכיחה c.-32-13 T > G שלא זוהתה בקרב החולים ממוצא ערבי ודרוזי בישראל. יותר מזה, רוב חולי פומפה בישראל סובלים מהצורה הינקותית או ה-Late-onset שהתגלתה בילדים צעירים בין גיל שנה עד חמש שנים. עד היום אובחנו בישראל רק שתי חולות בגיל 18 ובגיל 29 שנים. לא מן הנמנע שרק הגברת המודעות למחלת פומפה מסוג Late-onset תאפשר אבחון חולים נוספים.

==פרוגנוזה==
המעקב הרפואי אחרי חולי פומפה בישראל מתקיים היום במספר מרכזים רפואיים ברחבי הארץ. בראש כל מרכז עומד רופא אשר התמחה באבחון ובטיפול במחלה פומפה (רופא מומחה במחלות מטבוליות, נוירולוג מומחה במחלות שריר או כל רופא מומחה אחר בתחומו). מאחר שמדובר במחלה רב-מערכתית, מומלץ להקים צוות של מומחים רב-תחומי שיכלול, בין השאר, קרדיולוג ילדים, נוירולוג, מומחה ריאות, פיזיותרפיסט, רופא אף אוזן גרון, מומחים בריפוי בעיסוק וקשיים בדיבור ודיאטנית מטבולית. בשל הנטייה לזיהומים בדרכי הנשימה, חשוב להקפיד על מתן [[חיסונים - Immunizations|חיסונים]] כולל חיסוני שפעת בגילים השונים [[[חיסון נגד נגיף ה-RSV vaccine - RSV|חיסון נגד (Respiratory syncytial virus (RSV]] בתינוקות עם וללא Cardiomyopathy] וחיסוני [[שפעת]] עונתיים על פי המלצת משרד הבריאות בכל שנה.

במהלך העשור האחרון טופלו 25 חולי פומפה ב-Myzozyme מישראל ומהרשות הפלשתינאית (Palestinian Authority). בחלק מהמשפחות מתו תינוקות רבים לפני עידן הטיפול באנזים החליפי. מרביתם מתו לפני גיל שנה. כיום, כל החולים מקבלים טיפול ב-Myzozyme פעם בשבועיים. מעקב אחרי החולים המטופלים מלמד שרובם לא רק ששרדו את שנות החיים הראשונות, אלא אף רכשו אבני דרך התפתחותיות בדרגות שונות כולל ישיבה, עמידה והליכה (הישגים שלא היו לפני עידן הטיפול באנזים החליפי). חלק מהמטופלים מתפקדים כילדים בריאים בני גילם (משתתפים במשחק כדורגל, קראטה ושחייה). עם זאת, במהלך מעקב רב שנים אחרי חולי פומפה בישראל למדנו להכיר Phenotype "חדש" לכאורה של חולי פומפה המטופלים באנזים חליפי במשך שנים רבות. "Phenotype חדש" זה מתאפיין בין השאר ב[[ירידה בשמיעה]], דיבור נזלי וחולשת שרירים מתקדמת בדרגות שונות (שרירי שלד ושירי נשימה). תסמינים אלה מכוונים לצורך להמשיך ולחקור ללא לאות את ה-Pathogenesis של המחלה ולחתור למציאת טיפולים חדשים עבור החולים. לאחרונה מצטברות עדויות שהכפלת המינון של ה-Myzozyme ל-40 מ”ג/ק”ג פעם בשבועיים עשויה לשפר את הפרוגנוזה של החולים {{הערה|שם=הערה17|Case L.E et al. Neuromuscular Disorders 25 (2015) 321–332}}.

יחד עם רופאים מומחים במחלת פומפה ברחבי העולם זוהו בעיות חדשות שנחשפו עם הזמן. בעיות אלו מחייבות מעקב וטיפול מתמיד של צוות מומחים רב-תחומי.

== דגלים אדומים ==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*Zhang et al. Clinical Chemistry 54:101725–1728 (2008)
*van der Beek et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2012, 7:88
*Vissing J, et al. JAMA Neurol. 2013 Jul;70(7):923-7

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

*[http://www.medic-digital.com/orphan-disease-2/#page-2 מחלת פומפה – מחלת אגירת Glycogen מסוג II]

<center>'''פורסם בגיליון מס' 2 בנושא מחלות יתומות, פברואר 2016, medic-digital'''</center>

{{ייחוס|פרופ' חנה מנדל - מנהלת המרכז המטבולי לאבחון, טיפול, הוראה וחקר מחלות ביוכימיות- גנטיות, ורופאת ילדים ב"מאייר" - בית החולים לילדים שליד הקריה הרפואית רמב"ם }}

[[קטגוריה: גנטיקה]]
[[קטגוריה: גסטרואנטרולוגיה]]
[[קטגוריה: ילדים]]
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]
[[קטגוריה: פולמונולוגיה]]
[[קטגוריה: פנימית]]

טיפולים חדשים בקדחת ים תיכונית - 2016 - New treatment options for familial mediterranean fever

2017-10-29T19:18:17Z

Adinbreuer: /* טיפול ב-FMF עמיד לטיפול ב-Colchicine */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= טיפולים חדשים בקדחת ים תיכונית
|שם לועזי= {{רווח קשיח}}
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' מרב לידר ופרופ' אבי ליבנה
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|קדחת ים תיכונית משפחתית}}
'''קדחת ים תיכונית משפחתית''', או [[קדחת ים תיכונית משפחתית|Familial Mediterranean Fever]] {{כ}}(FMF), היא מחלה גנטית שכיחה סביב אגן הים התיכון. למחלה הרבה זכויות מקומיות, החל מהתיאור המקיף והנדיר בהיקפו לתקופה שבה פורסם, של 470 חולים עם מחלת החום ההתקפית {{הערה|שם=הערה1|Sohar, E., et al., Familial Mediterranean fever. A survey of 470 cases and review of the literature. Am J Med, 1967. 43(2): p. 227-53.}}, עבור דרך התחלת הערכת יעילות הטיפול ב[[קולכיצין|-Colchicine]] במחלה {{הערה|שם=הערה2|2 Zemer, D., et al., Colchicine in the prevention and treatment of the amyloidosis of familial Mediterranean fever. N Engl J Med, 1986. 314(16): p. 1001-5.}}, הגדרת הקריטריונים (Criteria) לאבחון המחלה {{הערה|שם=הערה3| Livneh, A., et al., Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum, 1997. 40(10): p. 1879-85.}}, התרומה לזיהוי הגן, והטיפול רחב ההיקף באלפי מטופלים במדינה הראשונה בעולם בהיקף חוליה (המתועדים ביחס לגודל האוכלוסיה שלה).

עבור אותם חולי FMF שמחלתם עמידה לטיפול ב-Colchicine, עומדות לפתחנו מספר תרופות יעילות באופן משמעותי למניעת התקפי FMF. מספר החולים הזקוקים לטיפול זה הוא קטן. התרופות יכולות לשנות באופן מהותי את חיי החולים. ללא הטיפול החדש, הם ימשיכו לסבול מהתקפים משתקים, מכאב כרוני, ומשלל תופעות הנובעות מדלקת כרונית. הם ימשיכו להיות מוגבלים בעבודה ובלימודים ולהיות תלויים לחלוטין בעזרת משפחתם ובעזרת הביטוח הלאומי.

==אבחון המחלה ==
אבחון המחלה הוא בדרך כלל פשוט, ומבוסס על מודעות לקיומה וזיהוי התבנית של התקפים חוזרים אופייניים. החולים, הבריאים בדרך כלל עד להתייצגות הראשונה של המחלה, סובלים מהתקף פתאומי של [[כאב בטן]] מפושט, המלווה בסימני [[מחלות של הצפק|גירוי צפקי]] ו[[חום]]. ההתקף נמשך בעוצמה במשך יום עד שלושה ימים. במהלך ההתקף החולה שוכב מקופל במיטה, מתקשה לזוז ולנשום עמוק, חסר תיאבון, ולעתים אף [[הקאה|מקיא]] וסובל מ[[עצירות]] עקב [[Paralytic ileus]]. התקפי הבטן הם התסמינים השכיחים ביותר, ופוגעים ב-90 אחוזים מהחולים. נוסף על כאבי הבטן, מרבית החולים יסבלו מהתקפי [[ארטריטיס|דלקת מפרקים (Arthritis)]]. לרוב מדובר בנפיחות מלווה בכאב ובהגבלת תנועה פתאומית של אחת מהברכיים או אחת הקרסוליים, הנמשכת מספר ימים וחולפת מעצמה. עד שליש מהחולים יתארו התקפים של [[Pleuritis]], המתייצגים עם כאב חד-צדדי בבית החזה, כאב המלווה בחום גבוה ומדמה [[דלקת ריאות|דלקת ריאות (Pneumonia)]]. בהעדר שיעול, ליחה או תסנין בצילום החזה, והחלמה ללא מתן אנטיביוטיקה (Antibiotics) תוך יום עד שלושה ימים, ניתן לקבוע במקרים חוזרים כי בדיעבד מדובר היה בהתקף FMF.

תופעות נוספות ופחות שכיחות הן התקפים של תפרחת דמוית-שושנה ([[אבחנה וטיפול בזיהומי עור חיידקיים שכיחים בילדים - הנחיה קלינית#Erysipelas|Erysipelas]]-like erythema) בעור השוקיים, התקפים של כאב ונפיחות בשק האשכים, והתקפי [[דלקת קרום ושריר הלב - Perimyocarditis|דלקת קרום הלב]] (Pericarditis). תופעה קלינית שכיחה שאינה מובלטת מספיק היא כאבי רגליים במאמץ, הטורדים את החולים לעתים על בסיס יומיומי, או במאמצים תת-מירביים. תופעה זו אופיניית למחלה במבוגרים אך לא בילדים ואנשים צעירים, והיא נובעת מדלקת בתאחיזת הגידים לעצמות השוק וכפות הרגליים ([[דלקת מפרקים ספחתית - טיפולים תרופתיים חדשים - Psoriatic arthritis - new pharmacological treatment#מעורבות מבנים נוספים|Enthesitis]]).

במקרים טיפוסיים, האבחנה יכולה להיות קלינית בלבד. קריטריוני תל השומר ,שחוברו על ידי פרופסור אבי ליבנה בשנת 1997, דורשים 3 התקפים "טיפוסיים", קרי התקף פתאומי בחזה, בבטן, במפרק או בעור, הנמשך 3-1 ימים, המלווה בעליית חום וחולף עצמונית. במידה שההתקף פחות טיפוסי (לדוגמה: משך קצר או ארוך מהרגיל, ללא חום), נדרש קריטריון תומך נוסף שעשוי להיות תגובה ל-Colchicine או נוכחות של כאבי רגליים במאמץ.

העידן הגנטי של FMF והמחלות ה-[[תסמונות אוטואינפלמטוריות - Autoinflammatory syndromes|Autoinflammatory]]{{כ}} Monogenic החל עם זיהוי הגן בשנת 1997. הגן, הממוקם על כרומוזום (Chromosome) מספר 16 , מקודד לחלבון הנקרא פירין (Pyrin), שהוא בעל תפקיד בבקרה של תהליכים דלקתיים וזיהומיים המתווכים באמצעות ה-Inflammasome.

תוארו 314 ואריאנטים (Variants) בגן, כמפורט ב-Infevers registry. עם זאת, שלושה מתוכם נושאים את מירב המשקל הקליני בישראל – M694V השכיח באוכלוסיה יהודית מצפון אפריקה, V726A האופייני יותר ליהודי עיראק ו-M680I המתואר בעיקר באוכלוסיה ערבית ודרוזית.

אבחון מחלת ה-FMF נשען, על פי רוב, על שילוב של קליניקה וגנטיקה באופן הבא:

חולה עם תמונה קלינית אופיינית יישלח לבדיקה גנטית שמטרתה כפולה: חיזוק האבחנה והערכת הסיכון ל-[[עמילואידוזיס|Amyloidosis]]. חיזוק האבחנה על ידי הבדיקה הגנטית הוא בעל חשיבות גבוהה במחלה הדורשת טיפול קבוע יומיומי, במיוחד במטופלים עם התקפים נדירים.

חולה עם תמונה קלינית לא טיפוסית (למשל, העדר חום בהתקף או משך התקף קצר או ארוך מהרגיל), יישלח לבדיקה הגנטית לשם השגת נתון חשוב נוסף שעשוי להשפיע על קביעת האבחנה.

==טיפול פומי ב-Colchicine==
רובם המכריע של חולי ה-FMF מגיבים היטב לטיפול פומי ב-Colchicine במינון של 3-1 מיליגרם ליום. ההתקפים יכולים להיעלם, או לחלופין תדירותם ועוצמתם פוחתות במידה כזו המקלה על החולים בהתמודדות עם המחלה.

Colchicine במינון טיפולי היא תרופה בעלת רמת בטיחות גבוהה. תופעות הלוואי העיקריות כוללות [[שלשול|שלשולים]], ניע מוגבר (Hyperperistalsis), וחוסר נוחות בבטן. תופעות לוואי אלו נסבלות ברוב המקרים ואף פוחתות עם הזמן. התאמת מינון נדרשת רק כשתפקודי הכליה פגועים באופן קיצוני.

במדינת ישראל ידוע על כ-13,000 חולי FMF ודאיים, על אף כי בהערכה של קופות החולים המספרים גבוהים יותר ומגיעים ל-20,000 (נתון שנאסף באופן לא רשמי). כ-35 אחוזים מתוך חולים אלו אינם מטופלים ב-Colchicine באופן קבוע, עובדה המעידה על כך שהאבחנה קרוב לוודאי שגויה. מכל מקום, אלה אינם חולים שיידרשו לטיפול של קו שני.

==טיפול ב-FMF עמיד לטיפול ב-Colchicine==
שיעור חולי ה-FMF שאינם מגיבים או שאינם סובלים Colchicine עומד על כ-5-3 אחוזים מכלל החולים, אם כי ערכים שונים מדווחים בעבודות שונות. מכאן, ניתן להעריך ש-650-390 חולי FMF בארץ זקוקים לטיפול תרופתי של "קו שני". בפועל, בסיכום המטופלים במרכז בתל השומר, שהינו הגדול בארץ, ובאיסוף הנתונים ממרכזים נוספים, הרושם הוא כי מספר החולים הנדרשים לחלופה טיפולית הוא כ-350 לכל היותר.

ישנם מספר אפשרויות טיפוליות העומדות בפני החולים העמידים ל-Colchicine או אלה שאינם סובלים את הטיפול. ההמלצות שפורסמו על ידי האיגוד הריאומטולוגי האירופאי [(European League Against Rheumatism (EULAR] בתחילת 2016 מתייחסות רק למתן תרופות מעכבות [[Interleukin 1 inhibitors]]) IL-1) כקו שני. המלצות אלו נובעות מכך שהדיווחים לגבי יעילותם של טיפולים אחרים, לרבות מתן Colchicine לווריד או TNFi{{כ}} ([[Tumor Necrosis Factor|Tumor Necrosis Factor Alpha Inhibitors]]) , הם חקרי מקרה או מבוססים על מחקרים מסוג Open label בלבד, בשעה שמעכבי IL-1 הם התרופות המועדפות מבחינת מנגנון ויעילות.

==== '''מעכבי IL-1 ב-FMF''' ====
הדלקת ב-FMF, כמו במחלות Autoinflammatory{{כ}} Monogenic נוספות כ-[[תסמונות אוטואינפלמטוריות - Autoinflammatory syndromes#תסמונות מחזוריות הקשורות לקריופירין|CAPS]] {{כ}}(Cryopyrin Associated Periodic Fever Syndrome) ו-Tumor Necrosis Factor Receptor Associated Periodic Fever Syndrome) [[תסמונות אוטואינפלמטוריות - Autoinflammatory syndromes#TRAPS (Tumor Necrosis Factor Receptor Associated Periodic Syndrome)|TRAPS]]), מתווכת בעיקרה על ידי IL-1. שלושה מעכבי IL-1 פותחו עד כה. [[Anakinra|Kineret]]{{כ}} (Anakinra{{כ}}) שהיא Recombinant homologue של הקולטן ל-IL-1 המעכבת באופן תחרותי קישור של IL-1α ושל IL-1β לקולטן. תרופה זו ניתנת בזריקה תת עורית פעם ביום. [[Canakinumab|Ilaris]]{{כ}} (Canakinumab){{כ}} הוא נוגדן מסוג [[אימונוגלובולין - Immunoglobulin - G|IgG]] כנגד IL-1β המוזרק תת עורית כל 8-4 שבועות. [[Arcalyst]] ({{כ}}Rilonacept) {{כ}}הוא חלבון דימרי (Dimeric) מוכלא המורכב מהחלק החוץ תאי של הקולטן ל-IL-1 ומהחלק הקבוע (Fc) של IgG1 – הנקשר ל-IL-1 ומנטרלו.
* Anakinra - סקירת ספרות שנעשתה בסוף 2015 בבלגיה (Belgium) {{הערה|שם=הערה4|van der Hilst, J., et al., Efficacy of anti-IL-1 treatment in familial Mediterranean fever: a systematic review of the literature. Biologics, 2016. 10: p. 75-80.}}, שמטרתה הייתה לבדוק את יעילות מעכבי ה-IL-1 השונים לשם קבלת המלצות טיפוליות ברמה הארצית, מפרטת את הממצאים הבאים: יעילות הטיפול ב-Anakinra דווחה ב-22 פרסומים משנת 2006 ואילך, שכללו 64 חולים מ-10 מדינות שונות עם מעקב מצטבר של 885 חודשים. תגובה מלאה לטיפול תוארה ב-76.5 אחוזים מהחולים ובעוד 18.8 אחוזים תוארה תגובה חלקית

* Canakinumab - התרופה נבדקה עד סוף 2015 ב-40 חולי FMF עם מעקב כולל של 427 חודשים. תגובה מלאה תוארה ב-67.5 אחוזים מהחולים ותגובה חלקית עם ירידה בתדירות ההתקפים ומדדי הדלקת תוארה ב-32.5 אחוזים נוספים
* Rilonacept - התרופה היחידה שנבדקה באותה עת באופן כפול סמיות במחקר מבוקר אינבו ב- 14 חולים. הפוגה מלאה תוארה בשני חולים, תגובה חלקית בשמונה חולים, ובארבעה חולים נוספים לא דווחה הקלה משמעותית
סיכום הדברים בהתבסס על 27 פרסומים המייצגים יותר ממאה שנות חולה של מעקב הצביע על תוצאות עקביות עם תגובה משמעותית למעכבי IL-1 ופרופיל בטיחות טוב, במרבית חולי ה-FMF העמידים ל-Colchicine, שעד אותה עת לא הייתה להם חלופה טיפולית מספקת.

במהלך השנים 2016-2013 התבסס עוד יותר מעמדם של מעכבי ה-IL-1 בטיפול ב-FMF עמיד לטיפול ב-Colchicine, וזאת בעקבות דיווחים ראשונים על תוצאות מחקר כפול-סמיות (Double-blind) בטיפול ב-Anakinra וב-Canakinumab.
* Anakinra - מדובר במחקר ביוזמת חוקר, חד מרכזי (שיבא), כפול-סמיות מבוקר אינבו, שבו השתתפו 25 חולים שאינם מגיבים ל-Colchicine (נדרש לפחות התקף אחד בחודש, אך בפועל גויסו חולים עם כ-5 התקפים בחודש). תוצא המחקר העיקרי (Primary outcome) היה שממוצע ההתקפים בקבוצת ה-Anakinra יהיה נמוך מזה של קבוצת האינבו, וששיעור החולים החווים פחות מהתקף אחד בחודש בקבוצת ה-Anakinra, יהיה גבוה מזה שבאינבו. מבין החולים, 12 טופלו ב-Anakinra ו-13 טופלו בתרופת אינבו. החולים טופלו במשך ארבעה חודשים. בסיום המחקר נמצא שהושגו המטרות הראשיות של המחקר: בקבוצת ה-Anakinra מספר ההתקפים ירד ל-1.6 בחודש לעומת 3.5 בקבוצת האינבו (p=0.037). שישה חולים בקבוצת ה-Anakinra ואפס חולים מקבוצת האינבו דיווחו על פחות מהתקף אחד בחודש (p =0.005). תופעות הלוואי בקבוצת האינבו וה-Anakinra היו דומות במספרם חומרתם ופיזורם

* Canakinumab - המחקר בוצע ביוזמת חברת התרופות Novartis ונערך ב-59 מרכזים ב-15 ארצות שונות. המחקר היה מחקר מטריה, דהיינו בדק את השפעת Canakinumab על 3 מחלות שונות: FMF שאינו מגיב ל-Colchicine{{כ}}, TRAPS,{{כ}} ו-{{כ}}[[תסמונות אוטואינפלמטוריות - Autoinflammatory syndromes#תסמונת יתר אימונוגלובולין D או תסמונת חסר מבלונט קינאז (Hyperimmunoglobulin D syndrome or Mevalonate kinase deficiency syndrome)|HIDS]] ({{כ}}Hyper IgD Syndrome). מובאים הנתונים הקשורים ל-FMF עמיד לColchicine בלבד. תוצאת המחקר הראשית שנדרשה להצלחה הייתה ששיעור החולים ללא התקף במהלך המחקר יהיה גבוה משמעותית בקבוצת ה-Canakinumab. למחקר גויסו 63 חולים שאינם מגיבים ל-Colchicine (נדרש לפחות התקף אחד בחודש למרות Colchicine במינון המקסימלי, אך בפועל גויסו חולים עם כ-1.5 התקפים בחודש). החולים נבדקו במחקר כפול-סמיות מבוקר על ידי אינבו. מבין 63 החולים, 31 קיבלו Canakinumab ו-32 קיבלו אינבו. גם כאן החולים טופלו במשך ארבעה חודשים. בסיום המחקר נמצא שמטרת המחקר הראשית הושגה, שכן בקבוצת המחקר שיעור החולים ללא התקפים היה 61 אחוזים ובקבוצת האינבו 6 אחוזים (p< 0.001). גם כאן שיעור תופעות הלוואי שניתן לייחס ל-Canakinumab היה נמוך

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==
* [http://medicalmagazines.co.il/MedicSal2017/index.html?r=24# החוברת במלואה]

{{ייחוס|פרופ' מרב לידר - מנהלת היחידה הריאומטולוגית, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר. ופרופ' אבי ליבנה - פנימית ו', המרכז הרפואי שיבא, תל השומר}}

[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:פנימית]]

טיפולים חדשים בקדחת ים תיכונית - 2016 - New treatment options for familial mediterranean fever

2017-10-29T19:13:11Z

Adinbreuer: /* מעכבי IL-1 ב-FMF */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= טיפולים חדשים בקדחת ים תיכונית
|שם לועזי= {{רווח קשיח}}
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' מרב לידר ופרופ' אבי ליבנה
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|קדחת ים תיכונית משפחתית}}
'''קדחת ים תיכונית משפחתית''', או [[קדחת ים תיכונית משפחתית|Familial Mediterranean Fever]] {{כ}}(FMF), היא מחלה גנטית שכיחה סביב אגן הים התיכון. למחלה הרבה זכויות מקומיות, החל מהתיאור המקיף והנדיר בהיקפו לתקופה שבה פורסם, של 470 חולים עם מחלת החום ההתקפית {{הערה|שם=הערה1|Sohar, E., et al., Familial Mediterranean fever. A survey of 470 cases and review of the literature. Am J Med, 1967. 43(2): p. 227-53.}}, עבור דרך התחלת הערכת יעילות הטיפול ב[[קולכיצין|-Colchicine]] במחלה {{הערה|שם=הערה2|2 Zemer, D., et al., Colchicine in the prevention and treatment of the amyloidosis of familial Mediterranean fever. N Engl J Med, 1986. 314(16): p. 1001-5.}}, הגדרת הקריטריונים (Criteria) לאבחון המחלה {{הערה|שם=הערה3| Livneh, A., et al., Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum, 1997. 40(10): p. 1879-85.}}, התרומה לזיהוי הגן, והטיפול רחב ההיקף באלפי מטופלים במדינה הראשונה בעולם בהיקף חוליה (המתועדים ביחס לגודל האוכלוסיה שלה).

עבור אותם חולי FMF שמחלתם עמידה לטיפול ב-Colchicine, עומדות לפתחנו מספר תרופות יעילות באופן משמעותי למניעת התקפי FMF. מספר החולים הזקוקים לטיפול זה הוא קטן. התרופות יכולות לשנות באופן מהותי את חיי החולים. ללא הטיפול החדש, הם ימשיכו לסבול מהתקפים משתקים, מכאב כרוני, ומשלל תופעות הנובעות מדלקת כרונית. הם ימשיכו להיות מוגבלים בעבודה ובלימודים ולהיות תלויים לחלוטין בעזרת משפחתם ובעזרת הביטוח הלאומי.

==אבחון המחלה ==
אבחון המחלה הוא בדרך כלל פשוט, ומבוסס על מודעות לקיומה וזיהוי התבנית של התקפים חוזרים אופייניים. החולים, הבריאים בדרך כלל עד להתייצגות הראשונה של המחלה, סובלים מהתקף פתאומי של [[כאב בטן]] מפושט, המלווה בסימני [[מחלות של הצפק|גירוי צפקי]] ו[[חום]]. ההתקף נמשך בעוצמה במשך יום עד שלושה ימים. במהלך ההתקף החולה שוכב מקופל במיטה, מתקשה לזוז ולנשום עמוק, חסר תיאבון, ולעתים אף [[הקאה|מקיא]] וסובל מ[[עצירות]] עקב [[Paralytic ileus]]. התקפי הבטן הם התסמינים השכיחים ביותר, ופוגעים ב-90 אחוזים מהחולים. נוסף על כאבי הבטן, מרבית החולים יסבלו מהתקפי [[ארטריטיס|דלקת מפרקים (Arthritis)]]. לרוב מדובר בנפיחות מלווה בכאב ובהגבלת תנועה פתאומית של אחת מהברכיים או אחת הקרסוליים, הנמשכת מספר ימים וחולפת מעצמה. עד שליש מהחולים יתארו התקפים של [[Pleuritis]], המתייצגים עם כאב חד-צדדי בבית החזה, כאב המלווה בחום גבוה ומדמה [[דלקת ריאות|דלקת ריאות (Pneumonia)]]. בהעדר שיעול, ליחה או תסנין בצילום החזה, והחלמה ללא מתן אנטיביוטיקה (Antibiotics) תוך יום עד שלושה ימים, ניתן לקבוע במקרים חוזרים כי בדיעבד מדובר היה בהתקף FMF.

תופעות נוספות ופחות שכיחות הן התקפים של תפרחת דמוית-שושנה ([[אבחנה וטיפול בזיהומי עור חיידקיים שכיחים בילדים - הנחיה קלינית#Erysipelas|Erysipelas]]-like erythema) בעור השוקיים, התקפים של כאב ונפיחות בשק האשכים, והתקפי [[דלקת קרום ושריר הלב - Perimyocarditis|דלקת קרום הלב]] (Pericarditis). תופעה קלינית שכיחה שאינה מובלטת מספיק היא כאבי רגליים במאמץ, הטורדים את החולים לעתים על בסיס יומיומי, או במאמצים תת-מירביים. תופעה זו אופיניית למחלה במבוגרים אך לא בילדים ואנשים צעירים, והיא נובעת מדלקת בתאחיזת הגידים לעצמות השוק וכפות הרגליים ([[דלקת מפרקים ספחתית - טיפולים תרופתיים חדשים - Psoriatic arthritis - new pharmacological treatment#מעורבות מבנים נוספים|Enthesitis]]).

במקרים טיפוסיים, האבחנה יכולה להיות קלינית בלבד. קריטריוני תל השומר ,שחוברו על ידי פרופסור אבי ליבנה בשנת 1997, דורשים 3 התקפים "טיפוסיים", קרי התקף פתאומי בחזה, בבטן, במפרק או בעור, הנמשך 3-1 ימים, המלווה בעליית חום וחולף עצמונית. במידה שההתקף פחות טיפוסי (לדוגמה: משך קצר או ארוך מהרגיל, ללא חום), נדרש קריטריון תומך נוסף שעשוי להיות תגובה ל-Colchicine או נוכחות של כאבי רגליים במאמץ.

העידן הגנטי של FMF והמחלות ה-[[תסמונות אוטואינפלמטוריות - Autoinflammatory syndromes|Autoinflammatory]]{{כ}} Monogenic החל עם זיהוי הגן בשנת 1997. הגן, הממוקם על כרומוזום (Chromosome) מספר 16 , מקודד לחלבון הנקרא פירין (Pyrin), שהוא בעל תפקיד בבקרה של תהליכים דלקתיים וזיהומיים המתווכים באמצעות ה-Inflammasome.

תוארו 314 ואריאנטים (Variants) בגן, כמפורט ב-Infevers registry. עם זאת, שלושה מתוכם נושאים את מירב המשקל הקליני בישראל – M694V השכיח באוכלוסיה יהודית מצפון אפריקה, V726A האופייני יותר ליהודי עיראק ו-M680I המתואר בעיקר באוכלוסיה ערבית ודרוזית.

אבחון מחלת ה-FMF נשען, על פי רוב, על שילוב של קליניקה וגנטיקה באופן הבא:

חולה עם תמונה קלינית אופיינית יישלח לבדיקה גנטית שמטרתה כפולה: חיזוק האבחנה והערכת הסיכון ל-[[עמילואידוזיס|Amyloidosis]]. חיזוק האבחנה על ידי הבדיקה הגנטית הוא בעל חשיבות גבוהה במחלה הדורשת טיפול קבוע יומיומי, במיוחד במטופלים עם התקפים נדירים.

חולה עם תמונה קלינית לא טיפוסית (למשל, העדר חום בהתקף או משך התקף קצר או ארוך מהרגיל), יישלח לבדיקה הגנטית לשם השגת נתון חשוב נוסף שעשוי להשפיע על קביעת האבחנה.

==טיפול פומי ב-Colchicine==
רובם המכריע של חולי ה-FMF מגיבים היטב לטיפול פומי ב-Colchicine במינון של 3-1 מיליגרם ליום. ההתקפים יכולים להיעלם, או לחלופין תדירותם ועוצמתם פוחתות במידה כזו המקלה על החולים בהתמודדות עם המחלה.

Colchicine במינון טיפולי היא תרופה בעלת רמת בטיחות גבוהה. תופעות הלוואי העיקריות כוללות [[שלשול|שלשולים]], ניע מוגבר (Hyperperistalsis), וחוסר נוחות בבטן. תופעות לוואי אלו נסבלות ברוב המקרים ואף פוחתות עם הזמן. התאמת מינון נדרשת רק כשתפקודי הכליה פגועים באופן קיצוני.

במדינת ישראל ידוע על כ-13,000 חולי FMF ודאיים, על אף כי בהערכה של קופות החולים המספרים גבוהים יותר ומגיעים ל-20,000 (נתון שנאסף באופן לא רשמי). כ-35 אחוזים מתוך חולים אלו אינם מטופלים ב-Colchicine באופן קבוע, עובדה המעידה על כך שהאבחנה קרוב לוודאי שגויה. מכל מקום, אלה אינם חולים שיידרשו לטיפול של קו שני.

==טיפול ב-FMF עמיד לטיפול ב-Colchicine==
שיעור חולי ה-FMF שאינם מגיבים או שאינם סובלים Colchicine עומד על כ-5-3 אחוזים מכלל החולים, אם כי ערכים שונים מדווחים בעבודות שונות. מכאן, ניתן להעריך ש-650-390 חולי FMF בארץ זקוקים לטיפול תרופתי של "קו שני". בפועל, בסיכום המטופלים במרכז בתל השומר, שהינו הגדול בארץ, ובאיסוף הנתונים ממרכזים נוספים, הרושם הוא כי מספר החולים הנדרשים לחלופה טיפולית הוא כ-350 לכל היותר.

ישנם מספר אפשרויות טיפוליות העומדות בפני החולים העמידים ל-Colchicine או אלה שאינם סובלים את הטיפול. ההמלצות שפורסמו על ידי האיגוד הריאומטולוגי האירופאי [(European League Against Rheumatism (EULAR] בתחילת 2016 מתייחסות רק למתן תרופות מעכבות [[Interleukin 1 inhibitors]]) IL-1) כקו שני. המלצות אלו נובעות מכך שהדיווחים לגבי יעילותם של טיפולים אחרים, לרבות מתן Colchicine לווריד או TNFi{{כ}} ([[Tumor Necrosis Factor|Tumor Necrosis Factor Alpha Inhibitors]]) , הם חקרי מקרה או מבוססים על מחקרים מסוג Open label בלבד, בשעה שמעכבי IL-1 הם התרופות המועדפות מבחינת מנגנון ויעילות.

==== '''מעכבי IL-1 ב-FMF''' ====
הדלקת ב-FMF, כמו במחלות Autoinflammatory{{כ}} Monogenic נוספות כ-[[תסמונות אוטואינפלמטוריות - Autoinflammatory syndromes#{{כ}}CAPS|CAPS]] {{כ}}(Cryopyrin Associated Periodic Fever Syndrome) ו-Tumor Necrosis Factor Receptor Associated Periodic Fever Syndrome) [[תסמונות אוטואינפלמטוריות - Autoinflammatory syndromes#TRAPS (Tumor Necrosis Factor Receptor Associated Periodic Syndrome)|TRAPS]]), מתווכת בעיקרה על ידי IL-1. שלושה מעכבי IL-1 פותחו עד כה. [[Anakinra|Kineret]]{{כ}} (Anakinra{{כ}}) שהיא Recombinant homologue של הקולטן ל-IL-1 המעכבת באופן תחרותי קישור של IL-1α ושל IL-1β לקולטן. תרופה זו ניתנת בזריקה תת עורית פעם ביום. [[Canakinumab|Ilaris]]{{כ}} (Canakinumab){{כ}} הוא נוגדן מסוג [[אימונוגלובולין - Immunoglobulin - G|IgG]] כנגד IL-1β המוזרק תת עורית כל 8-4 שבועות. [[Arcalyst]] ({{כ}}Rilonacept) {{כ}}הוא חלבון דימרי (Dimeric) מוכלא המורכב מהחלק החוץ תאי של הקולטן ל-IL-1 ומהחלק הקבוע (Fc) של IgG1 – הנקשר ל-IL-1 ומנטרלו.
* Anakinra - סקירת ספרות שנעשתה בסוף 2015 בבלגיה (Belgium) {{הערה|שם=הערה4|van der Hilst, J., et al., Efficacy of anti-IL-1 treatment in familial Mediterranean fever: a systematic review of the literature. Biologics, 2016. 10: p. 75-80.}}, שמטרתה הייתה לבדוק את יעילות מעכבי ה-IL-1 השונים לשם קבלת המלצות טיפוליות ברמה הארצית, מפרטת את הממצאים הבאים: יעילות הטיפול ב-Anakinra דווחה ב-22 פרסומים משנת 2006 ואילך, שכללו 64 חולים מ-10 מדינות שונות עם מעקב מצטבר של 885 חודשים. תגובה מלאה לטיפול תוארה ב-76.5 אחוזים מהחולים ובעוד 18.8 אחוזים תוארה תגובה חלקית

* Canakinumab - התרופה נבדקה עד סוף 2015 ב-40 חולי FMF עם מעקב כולל של 427 חודשים. תגובה מלאה תוארה ב-67.5 אחוזים מהחולים ותגובה חלקית עם ירידה בתדירות ההתקפים ומדדי הדלקת תוארה ב-32.5 אחוזים נוספים
* Rilonacept - התרופה היחידה שנבדקה באותה עת באופן כפול סמיות במחקר מבוקר אינבו ב- 14 חולים. הפוגה מלאה תוארה בשני חולים, תגובה חלקית בשמונה חולים, ובארבעה חולים נוספים לא דווחה הקלה משמעותית
סיכום הדברים בהתבסס על 27 פרסומים המייצגים יותר ממאה שנות חולה של מעקב הצביע על תוצאות עקביות עם תגובה משמעותית למעכבי IL-1 ופרופיל בטיחות טוב, במרבית חולי ה-FMF העמידים ל-Colchicine, שעד אותה עת לא הייתה להם חלופה טיפולית מספקת.

במהלך השנים 2016-2013 התבסס עוד יותר מעמדם של מעכבי ה-IL-1 בטיפול ב-FMF עמיד לטיפול ב-Colchicine, וזאת בעקבות דיווחים ראשונים על תוצאות מחקר כפול-סמיות (Double-blind) בטיפול ב-Anakinra וב-Canakinumab.
* Anakinra - מדובר במחקר ביוזמת חוקר, חד מרכזי (שיבא), כפול-סמיות מבוקר אינבו, שבו השתתפו 25 חולים שאינם מגיבים ל-Colchicine (נדרש לפחות התקף אחד בחודש, אך בפועל גויסו חולים עם כ-5 התקפים בחודש). תוצא המחקר העיקרי (Primary outcome) היה שממוצע ההתקפים בקבוצת ה-Anakinra יהיה נמוך מזה של קבוצת האינבו, וששיעור החולים החווים פחות מהתקף אחד בחודש בקבוצת ה-Anakinra, יהיה גבוה מזה שבאינבו. מבין החולים, 12 טופלו ב-Anakinra ו-13 טופלו בתרופת אינבו. החולים טופלו במשך ארבעה חודשים. בסיום המחקר נמצא שהושגו המטרות הראשיות של המחקר: בקבוצת ה-Anakinra מספר ההתקפים ירד ל-1.6 בחודש לעומת 3.5 בקבוצת האינבו (p=0.037). שישה חולים בקבוצת ה-Anakinra ואפס חולים מקבוצת האינבו דיווחו על פחות מהתקף אחד בחודש (p =0.005). תופעות הלוואי בקבוצת האינבו וה-Anakinra היו דומות במספרם חומרתם ופיזורם

* Canakinumab - המחקר בוצע ביוזמת חברת התרופות Novartis ונערך ב-59 מרכזים ב-15 ארצות שונות. המחקר היה מחקר מטריה, דהיינו בדק את השפעת Canakinumab על 3 מחלות שונות: FMF שאינו מגיב ל-Colchicine{{כ}}, TRAPS,{{כ}} ו-{{כ}}[[תסמונות אוטואינפלמטוריות - Autoinflammatory syndromes#תסמונת יתר אימונוגלובולין D או תסמונת חסר מבלונט קינאז (Hyperimmunoglobulin D syndrome or Mevalonate kinase deficiency syndrome)|HIDS]] ({{כ}}Hyper IgD Syndrome). מובאים הנתונים הקשורים ל-FMF עמיד לColchicine בלבד. תוצאת המחקר הראשית שנדרשה להצלחה הייתה ששיעור החולים ללא התקף במהלך המחקר יהיה גבוה משמעותית בקבוצת ה-Canakinumab. למחקר גויסו 63 חולים שאינם מגיבים ל-Colchicine (נדרש לפחות התקף אחד בחודש למרות Colchicine במינון המקסימלי, אך בפועל גויסו חולים עם כ-1.5 התקפים בחודש). החולים נבדקו במחקר כפול-סמיות מבוקר על ידי אינבו. מבין 63 החולים, 31 קיבלו Canakinumab ו-32 קיבלו אינבו. גם כאן החולים טופלו במשך ארבעה חודשים. בסיום המחקר נמצא שמטרת המחקר הראשית הושגה, שכן בקבוצת המחקר שיעור החולים ללא התקפים היה 61 אחוזים ובקבוצת האינבו 6 אחוזים (p< 0.001). גם כאן שיעור תופעות הלוואי שניתן לייחס ל-Canakinumab היה נמוך

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==
* [http://medicalmagazines.co.il/MedicSal2017/index.html?r=24# החוברת במלואה]

{{ייחוס|פרופ' מרב לידר - מנהלת היחידה הריאומטולוגית, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר. ופרופ' אבי ליבנה - פנימית ו', המרכז הרפואי שיבא, תל השומר}}

[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:פנימית]]

טיפולים חדשים בקדחת ים תיכונית - 2016 - New treatment options for familial mediterranean fever

2017-10-29T19:10:36Z

Adinbreuer: /* טיפול ב-FMF עמיד לטיפול ב-Colchicine */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= טיפולים חדשים בקדחת ים תיכונית
|שם לועזי= {{רווח קשיח}}
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' מרב לידר ופרופ' אבי ליבנה
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|קדחת ים תיכונית משפחתית}}
'''קדחת ים תיכונית משפחתית''', או [[קדחת ים תיכונית משפחתית|Familial Mediterranean Fever]] {{כ}}(FMF), היא מחלה גנטית שכיחה סביב אגן הים התיכון. למחלה הרבה זכויות מקומיות, החל מהתיאור המקיף והנדיר בהיקפו לתקופה שבה פורסם, של 470 חולים עם מחלת החום ההתקפית {{הערה|שם=הערה1|Sohar, E., et al., Familial Mediterranean fever. A survey of 470 cases and review of the literature. Am J Med, 1967. 43(2): p. 227-53.}}, עבור דרך התחלת הערכת יעילות הטיפול ב[[קולכיצין|-Colchicine]] במחלה {{הערה|שם=הערה2|2 Zemer, D., et al., Colchicine in the prevention and treatment of the amyloidosis of familial Mediterranean fever. N Engl J Med, 1986. 314(16): p. 1001-5.}}, הגדרת הקריטריונים (Criteria) לאבחון המחלה {{הערה|שם=הערה3| Livneh, A., et al., Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum, 1997. 40(10): p. 1879-85.}}, התרומה לזיהוי הגן, והטיפול רחב ההיקף באלפי מטופלים במדינה הראשונה בעולם בהיקף חוליה (המתועדים ביחס לגודל האוכלוסיה שלה).

עבור אותם חולי FMF שמחלתם עמידה לטיפול ב-Colchicine, עומדות לפתחנו מספר תרופות יעילות באופן משמעותי למניעת התקפי FMF. מספר החולים הזקוקים לטיפול זה הוא קטן. התרופות יכולות לשנות באופן מהותי את חיי החולים. ללא הטיפול החדש, הם ימשיכו לסבול מהתקפים משתקים, מכאב כרוני, ומשלל תופעות הנובעות מדלקת כרונית. הם ימשיכו להיות מוגבלים בעבודה ובלימודים ולהיות תלויים לחלוטין בעזרת משפחתם ובעזרת הביטוח הלאומי.

==אבחון המחלה ==
אבחון המחלה הוא בדרך כלל פשוט, ומבוסס על מודעות לקיומה וזיהוי התבנית של התקפים חוזרים אופייניים. החולים, הבריאים בדרך כלל עד להתייצגות הראשונה של המחלה, סובלים מהתקף פתאומי של [[כאב בטן]] מפושט, המלווה בסימני [[מחלות של הצפק|גירוי צפקי]] ו[[חום]]. ההתקף נמשך בעוצמה במשך יום עד שלושה ימים. במהלך ההתקף החולה שוכב מקופל במיטה, מתקשה לזוז ולנשום עמוק, חסר תיאבון, ולעתים אף [[הקאה|מקיא]] וסובל מ[[עצירות]] עקב [[Paralytic ileus]]. התקפי הבטן הם התסמינים השכיחים ביותר, ופוגעים ב-90 אחוזים מהחולים. נוסף על כאבי הבטן, מרבית החולים יסבלו מהתקפי [[ארטריטיס|דלקת מפרקים (Arthritis)]]. לרוב מדובר בנפיחות מלווה בכאב ובהגבלת תנועה פתאומית של אחת מהברכיים או אחת הקרסוליים, הנמשכת מספר ימים וחולפת מעצמה. עד שליש מהחולים יתארו התקפים של [[Pleuritis]], המתייצגים עם כאב חד-צדדי בבית החזה, כאב המלווה בחום גבוה ומדמה [[דלקת ריאות|דלקת ריאות (Pneumonia)]]. בהעדר שיעול, ליחה או תסנין בצילום החזה, והחלמה ללא מתן אנטיביוטיקה (Antibiotics) תוך יום עד שלושה ימים, ניתן לקבוע במקרים חוזרים כי בדיעבד מדובר היה בהתקף FMF.

תופעות נוספות ופחות שכיחות הן התקפים של תפרחת דמוית-שושנה ([[אבחנה וטיפול בזיהומי עור חיידקיים שכיחים בילדים - הנחיה קלינית#Erysipelas|Erysipelas]]-like erythema) בעור השוקיים, התקפים של כאב ונפיחות בשק האשכים, והתקפי [[דלקת קרום ושריר הלב - Perimyocarditis|דלקת קרום הלב]] (Pericarditis). תופעה קלינית שכיחה שאינה מובלטת מספיק היא כאבי רגליים במאמץ, הטורדים את החולים לעתים על בסיס יומיומי, או במאמצים תת-מירביים. תופעה זו אופיניית למחלה במבוגרים אך לא בילדים ואנשים צעירים, והיא נובעת מדלקת בתאחיזת הגידים לעצמות השוק וכפות הרגליים ([[דלקת מפרקים ספחתית - טיפולים תרופתיים חדשים - Psoriatic arthritis - new pharmacological treatment#מעורבות מבנים נוספים|Enthesitis]]).

במקרים טיפוסיים, האבחנה יכולה להיות קלינית בלבד. קריטריוני תל השומר ,שחוברו על ידי פרופסור אבי ליבנה בשנת 1997, דורשים 3 התקפים "טיפוסיים", קרי התקף פתאומי בחזה, בבטן, במפרק או בעור, הנמשך 3-1 ימים, המלווה בעליית חום וחולף עצמונית. במידה שההתקף פחות טיפוסי (לדוגמה: משך קצר או ארוך מהרגיל, ללא חום), נדרש קריטריון תומך נוסף שעשוי להיות תגובה ל-Colchicine או נוכחות של כאבי רגליים במאמץ.

העידן הגנטי של FMF והמחלות ה-[[תסמונות אוטואינפלמטוריות - Autoinflammatory syndromes|Autoinflammatory]]{{כ}} Monogenic החל עם זיהוי הגן בשנת 1997. הגן, הממוקם על כרומוזום (Chromosome) מספר 16 , מקודד לחלבון הנקרא פירין (Pyrin), שהוא בעל תפקיד בבקרה של תהליכים דלקתיים וזיהומיים המתווכים באמצעות ה-Inflammasome.

תוארו 314 ואריאנטים (Variants) בגן, כמפורט ב-Infevers registry. עם זאת, שלושה מתוכם נושאים את מירב המשקל הקליני בישראל – M694V השכיח באוכלוסיה יהודית מצפון אפריקה, V726A האופייני יותר ליהודי עיראק ו-M680I המתואר בעיקר באוכלוסיה ערבית ודרוזית.

אבחון מחלת ה-FMF נשען, על פי רוב, על שילוב של קליניקה וגנטיקה באופן הבא:

חולה עם תמונה קלינית אופיינית יישלח לבדיקה גנטית שמטרתה כפולה: חיזוק האבחנה והערכת הסיכון ל-[[עמילואידוזיס|Amyloidosis]]. חיזוק האבחנה על ידי הבדיקה הגנטית הוא בעל חשיבות גבוהה במחלה הדורשת טיפול קבוע יומיומי, במיוחד במטופלים עם התקפים נדירים.

חולה עם תמונה קלינית לא טיפוסית (למשל, העדר חום בהתקף או משך התקף קצר או ארוך מהרגיל), יישלח לבדיקה הגנטית לשם השגת נתון חשוב נוסף שעשוי להשפיע על קביעת האבחנה.

==טיפול פומי ב-Colchicine==
רובם המכריע של חולי ה-FMF מגיבים היטב לטיפול פומי ב-Colchicine במינון של 3-1 מיליגרם ליום. ההתקפים יכולים להיעלם, או לחלופין תדירותם ועוצמתם פוחתות במידה כזו המקלה על החולים בהתמודדות עם המחלה.

Colchicine במינון טיפולי היא תרופה בעלת רמת בטיחות גבוהה. תופעות הלוואי העיקריות כוללות [[שלשול|שלשולים]], ניע מוגבר (Hyperperistalsis), וחוסר נוחות בבטן. תופעות לוואי אלו נסבלות ברוב המקרים ואף פוחתות עם הזמן. התאמת מינון נדרשת רק כשתפקודי הכליה פגועים באופן קיצוני.

במדינת ישראל ידוע על כ-13,000 חולי FMF ודאיים, על אף כי בהערכה של קופות החולים המספרים גבוהים יותר ומגיעים ל-20,000 (נתון שנאסף באופן לא רשמי). כ-35 אחוזים מתוך חולים אלו אינם מטופלים ב-Colchicine באופן קבוע, עובדה המעידה על כך שהאבחנה קרוב לוודאי שגויה. מכל מקום, אלה אינם חולים שיידרשו לטיפול של קו שני.

==טיפול ב-FMF עמיד לטיפול ב-Colchicine==
שיעור חולי ה-FMF שאינם מגיבים או שאינם סובלים Colchicine עומד על כ-5-3 אחוזים מכלל החולים, אם כי ערכים שונים מדווחים בעבודות שונות. מכאן, ניתן להעריך ש-650-390 חולי FMF בארץ זקוקים לטיפול תרופתי של "קו שני". בפועל, בסיכום המטופלים במרכז בתל השומר, שהינו הגדול בארץ, ובאיסוף הנתונים ממרכזים נוספים, הרושם הוא כי מספר החולים הנדרשים לחלופה טיפולית הוא כ-350 לכל היותר.

ישנם מספר אפשרויות טיפוליות העומדות בפני החולים העמידים ל-Colchicine או אלה שאינם סובלים את הטיפול. ההמלצות שפורסמו על ידי האיגוד הריאומטולוגי האירופאי [(European League Against Rheumatism (EULAR] בתחילת 2016 מתייחסות רק למתן תרופות מעכבות [[Interleukin 1 inhibitors]]) IL-1) כקו שני. המלצות אלו נובעות מכך שהדיווחים לגבי יעילותם של טיפולים אחרים, לרבות מתן Colchicine לווריד או TNFi{{כ}} ([[Tumor Necrosis Factor|Tumor Necrosis Factor Alpha Inhibitors]]) , הם חקרי מקרה או מבוססים על מחקרים מסוג Open label בלבד, בשעה שמעכבי IL-1 הם התרופות המועדפות מבחינת מנגנון ויעילות.

==== '''מעכבי IL-1 ב-FMF''' ====
הדלקת ב-FMF, כמו במחלות Autoinflammatory{{כ}} Monogenic נוספות כ-[[תסמונות אוטואינפלמטוריות - Autoinflammatory syndromes#תסמונות מחזוריות הקשורות לקריופירין (CAPS, Cryopyrin Associated Periodic Syndromes)|CAPS]] {{כ}}(Cryopyrin Associated Periodic Fever Syndrome) ו-Tumor Necrosis Factor Receptor Associated Periodic Fever Syndrome) [[תסמונות אוטואינפלמטוריות - Autoinflammatory syndromes#TRAPS (Tumor Necrosis Factor Receptor Associated Periodic Syndrome)|TRAPS]]), מתווכת בעיקרה על ידי IL-1. שלושה מעכבי IL-1 פותחו עד כה. [[Anakinra|Kineret]]{{כ}} (Anakinra{{כ}}) שהיא Recombinant homologue של הקולטן ל-IL-1 המעכבת באופן תחרותי קישור של IL-1α ושל IL-1β לקולטן. תרופה זו ניתנת בזריקה תת עורית פעם ביום. [[Canakinumab|Ilaris]]{{כ}} (Canakinumab){{כ}} הוא נוגדן מסוג [[אימונוגלובולין - Immunoglobulin - G|IgG]] כנגד IL-1β המוזרק תת עורית כל 8-4 שבועות. [[Arcalyst]] ({{כ}}Rilonacept) {{כ}}הוא חלבון דימרי (Dimeric) מוכלא המורכב מהחלק החוץ תאי של הקולטן ל-IL-1 ומהחלק הקבוע (Fc) של IgG1 – הנקשר ל-IL-1 ומנטרלו.
* Anakinra - סקירת ספרות שנעשתה בסוף 2015 בבלגיה (Belgium) {{הערה|שם=הערה4|van der Hilst, J., et al., Efficacy of anti-IL-1 treatment in familial Mediterranean fever: a systematic review of the literature. Biologics, 2016. 10: p. 75-80.}}, שמטרתה הייתה לבדוק את יעילות מעכבי ה-IL-1 השונים לשם קבלת המלצות טיפוליות ברמה הארצית, מפרטת את הממצאים הבאים: יעילות הטיפול ב-Anakinra דווחה ב-22 פרסומים משנת 2006 ואילך, שכללו 64 חולים מ-10 מדינות שונות עם מעקב מצטבר של 885 חודשים. תגובה מלאה לטיפול תוארה ב-76.5 אחוזים מהחולים ובעוד 18.8 אחוזים תוארה תגובה חלקית

* Canakinumab - התרופה נבדקה עד סוף 2015 ב-40 חולי FMF עם מעקב כולל של 427 חודשים. תגובה מלאה תוארה ב-67.5 אחוזים מהחולים ותגובה חלקית עם ירידה בתדירות ההתקפים ומדדי הדלקת תוארה ב-32.5 אחוזים נוספים
* Rilonacept - התרופה היחידה שנבדקה באותה עת באופן כפול סמיות במחקר מבוקר אינבו ב- 14 חולים. הפוגה מלאה תוארה בשני חולים, תגובה חלקית בשמונה חולים, ובארבעה חולים נוספים לא דווחה הקלה משמעותית
סיכום הדברים בהתבסס על 27 פרסומים המייצגים יותר ממאה שנות חולה של מעקב הצביע על תוצאות עקביות עם תגובה משמעותית למעכבי IL-1 ופרופיל בטיחות טוב, במרבית חולי ה-FMF העמידים ל-Colchicine, שעד אותה עת לא הייתה להם חלופה טיפולית מספקת.

במהלך השנים 2016-2013 התבסס עוד יותר מעמדם של מעכבי ה-IL-1 בטיפול ב-FMF עמיד לטיפול ב-Colchicine, וזאת בעקבות דיווחים ראשונים על תוצאות מחקר כפול-סמיות (Double-blind) בטיפול ב-Anakinra וב-Canakinumab.
* Anakinra - מדובר במחקר ביוזמת חוקר, חד מרכזי (שיבא), כפול-סמיות מבוקר אינבו, שבו השתתפו 25 חולים שאינם מגיבים ל-Colchicine (נדרש לפחות התקף אחד בחודש, אך בפועל גויסו חולים עם כ-5 התקפים בחודש). תוצא המחקר העיקרי (Primary outcome) היה שממוצע ההתקפים בקבוצת ה-Anakinra יהיה נמוך מזה של קבוצת האינבו, וששיעור החולים החווים פחות מהתקף אחד בחודש בקבוצת ה-Anakinra, יהיה גבוה מזה שבאינבו. מבין החולים, 12 טופלו ב-Anakinra ו-13 טופלו בתרופת אינבו. החולים טופלו במשך ארבעה חודשים. בסיום המחקר נמצא שהושגו המטרות הראשיות של המחקר: בקבוצת ה-Anakinra מספר ההתקפים ירד ל-1.6 בחודש לעומת 3.5 בקבוצת האינבו (p=0.037). שישה חולים בקבוצת ה-Anakinra ואפס חולים מקבוצת האינבו דיווחו על פחות מהתקף אחד בחודש (p =0.005). תופעות הלוואי בקבוצת האינבו וה-Anakinra היו דומות במספרם חומרתם ופיזורם

* Canakinumab - המחקר בוצע ביוזמת חברת התרופות Novartis ונערך ב-59 מרכזים ב-15 ארצות שונות. המחקר היה מחקר מטריה, דהיינו בדק את השפעת Canakinumab על 3 מחלות שונות: FMF שאינו מגיב ל-Colchicine{{כ}}, TRAPS,{{כ}} ו-{{כ}}[[תסמונות אוטואינפלמטוריות - Autoinflammatory syndromes#תסמונת יתר אימונוגלובולין D או תסמונת חסר מבלונט קינאז (Hyperimmunoglobulin D syndrome or Mevalonate kinase deficiency syndrome)|HIDS]] ({{כ}}Hyper IgD Syndrome). מובאים הנתונים הקשורים ל-FMF עמיד לColchicine בלבד. תוצאת המחקר הראשית שנדרשה להצלחה הייתה ששיעור החולים ללא התקף במהלך המחקר יהיה גבוה משמעותית בקבוצת ה-Canakinumab. למחקר גויסו 63 חולים שאינם מגיבים ל-Colchicine (נדרש לפחות התקף אחד בחודש למרות Colchicine במינון המקסימלי, אך בפועל גויסו חולים עם כ-1.5 התקפים בחודש). החולים נבדקו במחקר כפול-סמיות מבוקר על ידי אינבו. מבין 63 החולים, 31 קיבלו Canakinumab ו-32 קיבלו אינבו. גם כאן החולים טופלו במשך ארבעה חודשים. בסיום המחקר נמצא שמטרת המחקר הראשית הושגה, שכן בקבוצת המחקר שיעור החולים ללא התקפים היה 61 אחוזים ובקבוצת האינבו 6 אחוזים (p< 0.001). גם כאן שיעור תופעות הלוואי שניתן לייחס ל-Canakinumab היה נמוך

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==
* [http://medicalmagazines.co.il/MedicSal2017/index.html?r=24# החוברת במלואה]

{{ייחוס|פרופ' מרב לידר - מנהלת היחידה הריאומטולוגית, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר. ופרופ' אבי ליבנה - פנימית ו', המרכז הרפואי שיבא, תל השומר}}

[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:פנימית]]

טיפולים חדשים בקדחת ים תיכונית - 2016 - New treatment options for familial mediterranean fever

2017-10-29T19:06:17Z

Adinbreuer: /* טיפול ב-FMF עמיד לטיפול ב-Colchicine */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= טיפולים חדשים בקדחת ים תיכונית
|שם לועזי= {{רווח קשיח}}
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' מרב לידר ופרופ' אבי ליבנה
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|קדחת ים תיכונית משפחתית}}
'''קדחת ים תיכונית משפחתית''', או [[קדחת ים תיכונית משפחתית|Familial Mediterranean Fever]] {{כ}}(FMF), היא מחלה גנטית שכיחה סביב אגן הים התיכון. למחלה הרבה זכויות מקומיות, החל מהתיאור המקיף והנדיר בהיקפו לתקופה שבה פורסם, של 470 חולים עם מחלת החום ההתקפית {{הערה|שם=הערה1|Sohar, E., et al., Familial Mediterranean fever. A survey of 470 cases and review of the literature. Am J Med, 1967. 43(2): p. 227-53.}}, עבור דרך התחלת הערכת יעילות הטיפול ב[[קולכיצין|-Colchicine]] במחלה {{הערה|שם=הערה2|2 Zemer, D., et al., Colchicine in the prevention and treatment of the amyloidosis of familial Mediterranean fever. N Engl J Med, 1986. 314(16): p. 1001-5.}}, הגדרת הקריטריונים (Criteria) לאבחון המחלה {{הערה|שם=הערה3| Livneh, A., et al., Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum, 1997. 40(10): p. 1879-85.}}, התרומה לזיהוי הגן, והטיפול רחב ההיקף באלפי מטופלים במדינה הראשונה בעולם בהיקף חוליה (המתועדים ביחס לגודל האוכלוסיה שלה).

עבור אותם חולי FMF שמחלתם עמידה לטיפול ב-Colchicine, עומדות לפתחנו מספר תרופות יעילות באופן משמעותי למניעת התקפי FMF. מספר החולים הזקוקים לטיפול זה הוא קטן. התרופות יכולות לשנות באופן מהותי את חיי החולים. ללא הטיפול החדש, הם ימשיכו לסבול מהתקפים משתקים, מכאב כרוני, ומשלל תופעות הנובעות מדלקת כרונית. הם ימשיכו להיות מוגבלים בעבודה ובלימודים ולהיות תלויים לחלוטין בעזרת משפחתם ובעזרת הביטוח הלאומי.

==אבחון המחלה ==
אבחון המחלה הוא בדרך כלל פשוט, ומבוסס על מודעות לקיומה וזיהוי התבנית של התקפים חוזרים אופייניים. החולים, הבריאים בדרך כלל עד להתייצגות הראשונה של המחלה, סובלים מהתקף פתאומי של [[כאב בטן]] מפושט, המלווה בסימני [[מחלות של הצפק|גירוי צפקי]] ו[[חום]]. ההתקף נמשך בעוצמה במשך יום עד שלושה ימים. במהלך ההתקף החולה שוכב מקופל במיטה, מתקשה לזוז ולנשום עמוק, חסר תיאבון, ולעתים אף [[הקאה|מקיא]] וסובל מ[[עצירות]] עקב [[Paralytic ileus]]. התקפי הבטן הם התסמינים השכיחים ביותר, ופוגעים ב-90 אחוזים מהחולים. נוסף על כאבי הבטן, מרבית החולים יסבלו מהתקפי [[ארטריטיס|דלקת מפרקים (Arthritis)]]. לרוב מדובר בנפיחות מלווה בכאב ובהגבלת תנועה פתאומית של אחת מהברכיים או אחת הקרסוליים, הנמשכת מספר ימים וחולפת מעצמה. עד שליש מהחולים יתארו התקפים של [[Pleuritis]], המתייצגים עם כאב חד-צדדי בבית החזה, כאב המלווה בחום גבוה ומדמה [[דלקת ריאות|דלקת ריאות (Pneumonia)]]. בהעדר שיעול, ליחה או תסנין בצילום החזה, והחלמה ללא מתן אנטיביוטיקה (Antibiotics) תוך יום עד שלושה ימים, ניתן לקבוע במקרים חוזרים כי בדיעבד מדובר היה בהתקף FMF.

תופעות נוספות ופחות שכיחות הן התקפים של תפרחת דמוית-שושנה ([[אבחנה וטיפול בזיהומי עור חיידקיים שכיחים בילדים - הנחיה קלינית#Erysipelas|Erysipelas]]-like erythema) בעור השוקיים, התקפים של כאב ונפיחות בשק האשכים, והתקפי [[דלקת קרום ושריר הלב - Perimyocarditis|דלקת קרום הלב]] (Pericarditis). תופעה קלינית שכיחה שאינה מובלטת מספיק היא כאבי רגליים במאמץ, הטורדים את החולים לעתים על בסיס יומיומי, או במאמצים תת-מירביים. תופעה זו אופיניית למחלה במבוגרים אך לא בילדים ואנשים צעירים, והיא נובעת מדלקת בתאחיזת הגידים לעצמות השוק וכפות הרגליים ([[דלקת מפרקים ספחתית - טיפולים תרופתיים חדשים - Psoriatic arthritis - new pharmacological treatment#מעורבות מבנים נוספים|Enthesitis]]).

במקרים טיפוסיים, האבחנה יכולה להיות קלינית בלבד. קריטריוני תל השומר ,שחוברו על ידי פרופסור אבי ליבנה בשנת 1997, דורשים 3 התקפים "טיפוסיים", קרי התקף פתאומי בחזה, בבטן, במפרק או בעור, הנמשך 3-1 ימים, המלווה בעליית חום וחולף עצמונית. במידה שההתקף פחות טיפוסי (לדוגמה: משך קצר או ארוך מהרגיל, ללא חום), נדרש קריטריון תומך נוסף שעשוי להיות תגובה ל-Colchicine או נוכחות של כאבי רגליים במאמץ.

העידן הגנטי של FMF והמחלות ה-[[תסמונות אוטואינפלמטוריות - Autoinflammatory syndromes|Autoinflammatory]]{{כ}} Monogenic החל עם זיהוי הגן בשנת 1997. הגן, הממוקם על כרומוזום (Chromosome) מספר 16 , מקודד לחלבון הנקרא פירין (Pyrin), שהוא בעל תפקיד בבקרה של תהליכים דלקתיים וזיהומיים המתווכים באמצעות ה-Inflammasome.

תוארו 314 ואריאנטים (Variants) בגן, כמפורט ב-Infevers registry. עם זאת, שלושה מתוכם נושאים את מירב המשקל הקליני בישראל – M694V השכיח באוכלוסיה יהודית מצפון אפריקה, V726A האופייני יותר ליהודי עיראק ו-M680I המתואר בעיקר באוכלוסיה ערבית ודרוזית.

אבחון מחלת ה-FMF נשען, על פי רוב, על שילוב של קליניקה וגנטיקה באופן הבא:

חולה עם תמונה קלינית אופיינית יישלח לבדיקה גנטית שמטרתה כפולה: חיזוק האבחנה והערכת הסיכון ל-[[עמילואידוזיס|Amyloidosis]]. חיזוק האבחנה על ידי הבדיקה הגנטית הוא בעל חשיבות גבוהה במחלה הדורשת טיפול קבוע יומיומי, במיוחד במטופלים עם התקפים נדירים.

חולה עם תמונה קלינית לא טיפוסית (למשל, העדר חום בהתקף או משך התקף קצר או ארוך מהרגיל), יישלח לבדיקה הגנטית לשם השגת נתון חשוב נוסף שעשוי להשפיע על קביעת האבחנה.

==טיפול פומי ב-Colchicine==
רובם המכריע של חולי ה-FMF מגיבים היטב לטיפול פומי ב-Colchicine במינון של 3-1 מיליגרם ליום. ההתקפים יכולים להיעלם, או לחלופין תדירותם ועוצמתם פוחתות במידה כזו המקלה על החולים בהתמודדות עם המחלה.

Colchicine במינון טיפולי היא תרופה בעלת רמת בטיחות גבוהה. תופעות הלוואי העיקריות כוללות [[שלשול|שלשולים]], ניע מוגבר (Hyperperistalsis), וחוסר נוחות בבטן. תופעות לוואי אלו נסבלות ברוב המקרים ואף פוחתות עם הזמן. התאמת מינון נדרשת רק כשתפקודי הכליה פגועים באופן קיצוני.

במדינת ישראל ידוע על כ-13,000 חולי FMF ודאיים, על אף כי בהערכה של קופות החולים המספרים גבוהים יותר ומגיעים ל-20,000 (נתון שנאסף באופן לא רשמי). כ-35 אחוזים מתוך חולים אלו אינם מטופלים ב-Colchicine באופן קבוע, עובדה המעידה על כך שהאבחנה קרוב לוודאי שגויה. מכל מקום, אלה אינם חולים שיידרשו לטיפול של קו שני.

==טיפול ב-FMF עמיד לטיפול ב-Colchicine==
שיעור חולי ה-FMF שאינם מגיבים או שאינם סובלים Colchicine עומד על כ-5-3 אחוזים מכלל החולים, אם כי ערכים שונים מדווחים בעבודות שונות. מכאן, ניתן להעריך ש-650-390 חולי FMF בארץ זקוקים לטיפול תרופתי של "קו שני". בפועל, בסיכום המטופלים במרכז בתל השומר, שהינו הגדול בארץ, ובאיסוף הנתונים ממרכזים נוספים, הרושם הוא כי מספר החולים הנדרשים לחלופה טיפולית הוא כ-350 לכל היותר.

ישנם מספר אפשרויות טיפוליות העומדות בפני החולים העמידים ל-Colchicine או אלה שאינם סובלים את הטיפול. ההמלצות שפורסמו על ידי האיגוד הריאומטולוגי האירופאי [(European League Against Rheumatism (EULAR] בתחילת 2016 מתייחסות רק למתן תרופות מעכבות [[Interleukin 1 inhibitors]]) IL-1) כקו שני. המלצות אלו נובעות מכך שהדיווחים לגבי יעילותם של טיפולים אחרים, לרבות מתן Colchicine לווריד או TNFi{{כ}} ([[Tumor Necrosis Factor|Tumor Necrosis Factor Alpha Inhibitors]]) , הם חקרי מקרה או מבוססים על מחקרים מסוג Open label בלבד, בשעה שמעכבי IL-1 הם התרופות המועדפות מבחינת מנגנון ויעילות.

==== '''מעכבי IL-1 ב-FMF''' ====
הדלקת ב-FMF, כמו במחלות Autoinflammatory{{כ}} Monogenic נוספות כ-[[תסמונות אוטואינפלמטוריות - Autoinflammatory syndromes#תסמונות מחזוריות הקשורות לקריופירין (CAPS, Cryopyrin Associated Periodic Syndromes)|CAPS]] {{כ}}(Cryopyrin Associated Periodic Fever Syndrome) ו-Tumor Necrosis Factor Receptor Associated Periodic Fever Syndrome) [[קדחת ים תיכונית משפחתית - Familial Mediterranean Fever#TRAPS (Tumor Necrosis Factor Receptor Associated Periodic Fever Syndrome)|TRAPS]]), מתווכת בעיקרה על ידי IL-1. שלושה מעכבי IL-1 פותחו עד כה. [[Anakinra|Kineret]]{{כ}} (Anakinra{{כ}}) שהיא Recombinant homologue של הקולטן ל-IL-1 המעכבת באופן תחרותי קישור של IL-1α ושל IL-1β לקולטן. תרופה זו ניתנת בזריקה תת עורית פעם ביום. [[Canakinumab|Ilaris]]{{כ}} (Canakinumab){{כ}} הוא נוגדן מסוג [[אימונוגלובולין - Immunoglobulin - G|IgG]] כנגד IL-1β המוזרק תת עורית כל 8-4 שבועות. [[Arcalyst]] ({{כ}}Rilonacept) {{כ}}הוא חלבון דימרי (Dimeric) מוכלא המורכב מהחלק החוץ תאי של הקולטן ל-IL-1 ומהחלק הקבוע (Fc) של IgG1 – הנקשר ל-IL-1 ומנטרלו.
* Anakinra - סקירת ספרות שנעשתה בסוף 2015 בבלגיה (Belgium) {{הערה|שם=הערה4|van der Hilst, J., et al., Efficacy of anti-IL-1 treatment in familial Mediterranean fever: a systematic review of the literature. Biologics, 2016. 10: p. 75-80.}}, שמטרתה הייתה לבדוק את יעילות מעכבי ה-IL-1 השונים לשם קבלת המלצות טיפוליות ברמה הארצית, מפרטת את הממצאים הבאים: יעילות הטיפול ב-Anakinra דווחה ב-22 פרסומים משנת 2006 ואילך, שכללו 64 חולים מ-10 מדינות שונות עם מעקב מצטבר של 885 חודשים. תגובה מלאה לטיפול תוארה ב-76.5 אחוזים מהחולים ובעוד 18.8 אחוזים תוארה תגובה חלקית

* Canakinumab - התרופה נבדקה עד סוף 2015 ב-40 חולי FMF עם מעקב כולל של 427 חודשים. תגובה מלאה תוארה ב-67.5 אחוזים מהחולים ותגובה חלקית עם ירידה בתדירות ההתקפים ומדדי הדלקת תוארה ב-32.5 אחוזים נוספים
* Rilonacept - התרופה היחידה שנבדקה באותה עת באופן כפול סמיות במחקר מבוקר אינבו ב- 14 חולים. הפוגה מלאה תוארה בשני חולים, תגובה חלקית בשמונה חולים, ובארבעה חולים נוספים לא דווחה הקלה משמעותית
סיכום הדברים בהתבסס על 27 פרסומים המייצגים יותר ממאה שנות חולה של מעקב הצביע על תוצאות עקביות עם תגובה משמעותית למעכבי IL-1 ופרופיל בטיחות טוב, במרבית חולי ה-FMF העמידים ל-Colchicine, שעד אותה עת לא הייתה להם חלופה טיפולית מספקת.

במהלך השנים 2016-2013 התבסס עוד יותר מעמדם של מעכבי ה-IL-1 בטיפול ב-FMF עמיד לטיפול ב-Colchicine, וזאת בעקבות דיווחים ראשונים על תוצאות מחקר כפול-סמיות (Double-blind) בטיפול ב-Anakinra וב-Canakinumab.
* Anakinra - מדובר במחקר ביוזמת חוקר, חד מרכזי (שיבא), כפול-סמיות מבוקר אינבו, שבו השתתפו 25 חולים שאינם מגיבים ל-Colchicine (נדרש לפחות התקף אחד בחודש, אך בפועל גויסו חולים עם כ-5 התקפים בחודש). תוצא המחקר העיקרי (Primary outcome) היה שממוצע ההתקפים בקבוצת ה-Anakinra יהיה נמוך מזה של קבוצת האינבו, וששיעור החולים החווים פחות מהתקף אחד בחודש בקבוצת ה-Anakinra, יהיה גבוה מזה שבאינבו. מבין החולים, 12 טופלו ב-Anakinra ו-13 טופלו בתרופת אינבו. החולים טופלו במשך ארבעה חודשים. בסיום המחקר נמצא שהושגו המטרות הראשיות של המחקר: בקבוצת ה-Anakinra מספר ההתקפים ירד ל-1.6 בחודש לעומת 3.5 בקבוצת האינבו (p=0.037). שישה חולים בקבוצת ה-Anakinra ואפס חולים מקבוצת האינבו דיווחו על פחות מהתקף אחד בחודש (p =0.005). תופעות הלוואי בקבוצת האינבו וה-Anakinra היו דומות במספרם חומרתם ופיזורם

* Canakinumab - המחקר בוצע ביוזמת חברת התרופות Novartis ונערך ב-59 מרכזים ב-15 ארצות שונות. המחקר היה מחקר מטריה, דהיינו בדק את השפעת Canakinumab על 3 מחלות שונות: FMF שאינו מגיב ל-Colchicine{{כ}}, TRAPS,{{כ}} ו-{{כ}}[[קדחת ים תיכונית - Familial Mediterranean Fever#HIDS (Hyperimmunoglobulinemia D Syndrome)|HIDS]] ({{כ}}Hyper IgD Syndrome). מובאים הנתונים הקשורים ל-FMF עמיד לColchicine בלבד. תוצאת המחקר הראשית שנדרשה להצלחה הייתה ששיעור החולים ללא התקף במהלך המחקר יהיה גבוה משמעותית בקבוצת ה-Canakinumab. למחקר גויסו 63 חולים שאינם מגיבים ל-Colchicine (נדרש לפחות התקף אחד בחודש למרות Colchicine במינון המקסימלי, אך בפועל גויסו חולים עם כ-1.5 התקפים בחודש). החולים נבדקו במחקר כפול-סמיות מבוקר על ידי אינבו. מבין 63 החולים, 31 קיבלו Canakinumab ו-32 קיבלו אינבו. גם כאן החולים טופלו במשך ארבעה חודשים. בסיום המחקר נמצא שמטרת המחקר הראשית הושגה, שכן בקבוצת המחקר שיעור החולים ללא התקפים היה 61 אחוזים ובקבוצת האינבו 6 אחוזים (p< 0.001). גם כאן שיעור תופעות הלוואי שניתן לייחס ל-Canakinumab היה נמוך

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==
* [http://medicalmagazines.co.il/MedicSal2017/index.html?r=24# החוברת במלואה]

{{ייחוס|פרופ' מרב לידר - מנהלת היחידה הריאומטולוגית, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר. ופרופ' אבי ליבנה - פנימית ו', המרכז הרפואי שיבא, תל השומר}}

[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:פנימית]]

טיפולים חדשים בקדחת ים תיכונית - 2016 - New treatment options for familial mediterranean fever

2017-10-29T19:03:23Z

Adinbreuer: /* אבחון המחלה */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= טיפולים חדשים בקדחת ים תיכונית
|שם לועזי= {{רווח קשיח}}
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' מרב לידר ופרופ' אבי ליבנה
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|קדחת ים תיכונית משפחתית}}
'''קדחת ים תיכונית משפחתית''', או [[קדחת ים תיכונית משפחתית|Familial Mediterranean Fever]] {{כ}}(FMF), היא מחלה גנטית שכיחה סביב אגן הים התיכון. למחלה הרבה זכויות מקומיות, החל מהתיאור המקיף והנדיר בהיקפו לתקופה שבה פורסם, של 470 חולים עם מחלת החום ההתקפית {{הערה|שם=הערה1|Sohar, E., et al., Familial Mediterranean fever. A survey of 470 cases and review of the literature. Am J Med, 1967. 43(2): p. 227-53.}}, עבור דרך התחלת הערכת יעילות הטיפול ב[[קולכיצין|-Colchicine]] במחלה {{הערה|שם=הערה2|2 Zemer, D., et al., Colchicine in the prevention and treatment of the amyloidosis of familial Mediterranean fever. N Engl J Med, 1986. 314(16): p. 1001-5.}}, הגדרת הקריטריונים (Criteria) לאבחון המחלה {{הערה|שם=הערה3| Livneh, A., et al., Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum, 1997. 40(10): p. 1879-85.}}, התרומה לזיהוי הגן, והטיפול רחב ההיקף באלפי מטופלים במדינה הראשונה בעולם בהיקף חוליה (המתועדים ביחס לגודל האוכלוסיה שלה).

עבור אותם חולי FMF שמחלתם עמידה לטיפול ב-Colchicine, עומדות לפתחנו מספר תרופות יעילות באופן משמעותי למניעת התקפי FMF. מספר החולים הזקוקים לטיפול זה הוא קטן. התרופות יכולות לשנות באופן מהותי את חיי החולים. ללא הטיפול החדש, הם ימשיכו לסבול מהתקפים משתקים, מכאב כרוני, ומשלל תופעות הנובעות מדלקת כרונית. הם ימשיכו להיות מוגבלים בעבודה ובלימודים ולהיות תלויים לחלוטין בעזרת משפחתם ובעזרת הביטוח הלאומי.

==אבחון המחלה ==
אבחון המחלה הוא בדרך כלל פשוט, ומבוסס על מודעות לקיומה וזיהוי התבנית של התקפים חוזרים אופייניים. החולים, הבריאים בדרך כלל עד להתייצגות הראשונה של המחלה, סובלים מהתקף פתאומי של [[כאב בטן]] מפושט, המלווה בסימני [[מחלות של הצפק|גירוי צפקי]] ו[[חום]]. ההתקף נמשך בעוצמה במשך יום עד שלושה ימים. במהלך ההתקף החולה שוכב מקופל במיטה, מתקשה לזוז ולנשום עמוק, חסר תיאבון, ולעתים אף [[הקאה|מקיא]] וסובל מ[[עצירות]] עקב [[Paralytic ileus]]. התקפי הבטן הם התסמינים השכיחים ביותר, ופוגעים ב-90 אחוזים מהחולים. נוסף על כאבי הבטן, מרבית החולים יסבלו מהתקפי [[ארטריטיס|דלקת מפרקים (Arthritis)]]. לרוב מדובר בנפיחות מלווה בכאב ובהגבלת תנועה פתאומית של אחת מהברכיים או אחת הקרסוליים, הנמשכת מספר ימים וחולפת מעצמה. עד שליש מהחולים יתארו התקפים של [[Pleuritis]], המתייצגים עם כאב חד-צדדי בבית החזה, כאב המלווה בחום גבוה ומדמה [[דלקת ריאות|דלקת ריאות (Pneumonia)]]. בהעדר שיעול, ליחה או תסנין בצילום החזה, והחלמה ללא מתן אנטיביוטיקה (Antibiotics) תוך יום עד שלושה ימים, ניתן לקבוע במקרים חוזרים כי בדיעבד מדובר היה בהתקף FMF.

תופעות נוספות ופחות שכיחות הן התקפים של תפרחת דמוית-שושנה ([[אבחנה וטיפול בזיהומי עור חיידקיים שכיחים בילדים - הנחיה קלינית#Erysipelas|Erysipelas]]-like erythema) בעור השוקיים, התקפים של כאב ונפיחות בשק האשכים, והתקפי [[דלקת קרום ושריר הלב - Perimyocarditis|דלקת קרום הלב]] (Pericarditis). תופעה קלינית שכיחה שאינה מובלטת מספיק היא כאבי רגליים במאמץ, הטורדים את החולים לעתים על בסיס יומיומי, או במאמצים תת-מירביים. תופעה זו אופיניית למחלה במבוגרים אך לא בילדים ואנשים צעירים, והיא נובעת מדלקת בתאחיזת הגידים לעצמות השוק וכפות הרגליים ([[דלקת מפרקים ספחתית - טיפולים תרופתיים חדשים - Psoriatic arthritis - new pharmacological treatment#מעורבות מבנים נוספים|Enthesitis]]).

במקרים טיפוסיים, האבחנה יכולה להיות קלינית בלבד. קריטריוני תל השומר ,שחוברו על ידי פרופסור אבי ליבנה בשנת 1997, דורשים 3 התקפים "טיפוסיים", קרי התקף פתאומי בחזה, בבטן, במפרק או בעור, הנמשך 3-1 ימים, המלווה בעליית חום וחולף עצמונית. במידה שההתקף פחות טיפוסי (לדוגמה: משך קצר או ארוך מהרגיל, ללא חום), נדרש קריטריון תומך נוסף שעשוי להיות תגובה ל-Colchicine או נוכחות של כאבי רגליים במאמץ.

העידן הגנטי של FMF והמחלות ה-[[תסמונות אוטואינפלמטוריות - Autoinflammatory syndromes|Autoinflammatory]]{{כ}} Monogenic החל עם זיהוי הגן בשנת 1997. הגן, הממוקם על כרומוזום (Chromosome) מספר 16 , מקודד לחלבון הנקרא פירין (Pyrin), שהוא בעל תפקיד בבקרה של תהליכים דלקתיים וזיהומיים המתווכים באמצעות ה-Inflammasome.

תוארו 314 ואריאנטים (Variants) בגן, כמפורט ב-Infevers registry. עם זאת, שלושה מתוכם נושאים את מירב המשקל הקליני בישראל – M694V השכיח באוכלוסיה יהודית מצפון אפריקה, V726A האופייני יותר ליהודי עיראק ו-M680I המתואר בעיקר באוכלוסיה ערבית ודרוזית.

אבחון מחלת ה-FMF נשען, על פי רוב, על שילוב של קליניקה וגנטיקה באופן הבא:

חולה עם תמונה קלינית אופיינית יישלח לבדיקה גנטית שמטרתה כפולה: חיזוק האבחנה והערכת הסיכון ל-[[עמילואידוזיס|Amyloidosis]]. חיזוק האבחנה על ידי הבדיקה הגנטית הוא בעל חשיבות גבוהה במחלה הדורשת טיפול קבוע יומיומי, במיוחד במטופלים עם התקפים נדירים.

חולה עם תמונה קלינית לא טיפוסית (למשל, העדר חום בהתקף או משך התקף קצר או ארוך מהרגיל), יישלח לבדיקה הגנטית לשם השגת נתון חשוב נוסף שעשוי להשפיע על קביעת האבחנה.

==טיפול פומי ב-Colchicine==
רובם המכריע של חולי ה-FMF מגיבים היטב לטיפול פומי ב-Colchicine במינון של 3-1 מיליגרם ליום. ההתקפים יכולים להיעלם, או לחלופין תדירותם ועוצמתם פוחתות במידה כזו המקלה על החולים בהתמודדות עם המחלה.

Colchicine במינון טיפולי היא תרופה בעלת רמת בטיחות גבוהה. תופעות הלוואי העיקריות כוללות [[שלשול|שלשולים]], ניע מוגבר (Hyperperistalsis), וחוסר נוחות בבטן. תופעות לוואי אלו נסבלות ברוב המקרים ואף פוחתות עם הזמן. התאמת מינון נדרשת רק כשתפקודי הכליה פגועים באופן קיצוני.

במדינת ישראל ידוע על כ-13,000 חולי FMF ודאיים, על אף כי בהערכה של קופות החולים המספרים גבוהים יותר ומגיעים ל-20,000 (נתון שנאסף באופן לא רשמי). כ-35 אחוזים מתוך חולים אלו אינם מטופלים ב-Colchicine באופן קבוע, עובדה המעידה על כך שהאבחנה קרוב לוודאי שגויה. מכל מקום, אלה אינם חולים שיידרשו לטיפול של קו שני.

==טיפול ב-FMF עמיד לטיפול ב-Colchicine==
שיעור חולי ה-FMF שאינם מגיבים או שאינם סובלים Colchicine עומד על כ-5-3 אחוזים מכלל החולים, אם כי ערכים שונים מדווחים בעבודות שונות. מכאן, ניתן להעריך ש-650-390 חולי FMF בארץ זקוקים לטיפול תרופתי של "קו שני". בפועל, בסיכום המטופלים במרכז בתל השומר, שהינו הגדול בארץ, ובאיסוף הנתונים ממרכזים נוספים, הרושם הוא כי מספר החולים הנדרשים לחלופה טיפולית הוא כ-350 לכל היותר.

ישנם מספר אפשרויות טיפוליות העומדות בפני החולים העמידים ל-Colchicine או אלה שאינם סובלים את הטיפול. ההמלצות שפורסמו על ידי האיגוד הריאומטולוגי האירופאי [(European League Against Rheumatism (EULAR] בתחילת 2016 מתייחסות רק למתן תרופות מעכבות [[Interleukin 1 inhibitors]]) IL-1) כקו שני. המלצות אלו נובעות מכך שהדיווחים לגבי יעילותם של טיפולים אחרים, לרבות מתן Colchicine לווריד או TNFi{{כ}} ([[Tumor Necrosis Factor|Tumor Necrosis Factor Alpha Inhibitors]]) , הם חקרי מקרה או מבוססים על מחקרים מסוג Open label בלבד, בשעה שמעכבי IL-1 הם התרופות המועדפות מבחינת מנגנון ויעילות.

==== '''מעכבי IL-1 ב-FMF''' ====
הדלקת ב-FMF, כמו במחלות Autoinflammatory{{כ}} Monogenic נוספות כ-[[CAPS]] {{כ}}(Cryopyrin Associated Periodic Fever Syndrome) ו-Tumor Necrosis Factor Receptor Associated Periodic Fever Syndrome) [[קדחת ים תיכונית משפחתית - Familial Mediterranean Fever#TRAPS (Tumor Necrosis Factor Receptor Associated Periodic Fever Syndrome)|TRAPS]]), מתווכת בעיקרה על ידי IL-1. שלושה מעכבי IL-1 פותחו עד כה. [[Anakinra|Kineret]]{{כ}} (Anakinra{{כ}}) שהיא Recombinant homologue של הקולטן ל-IL-1 המעכבת באופן תחרותי קישור של IL-1α ושל IL-1β לקולטן. תרופה זו ניתנת בזריקה תת עורית פעם ביום. [[Canakinumab|Ilaris]]{{כ}} (Canakinumab){{כ}} הוא נוגדן מסוג [[אימונוגלובולין - Immunoglobulin - G|IgG]] כנגד IL-1β המוזרק תת עורית כל 8-4 שבועות. [[Arcalyst]] ({{כ}}Rilonacept) {{כ}}הוא חלבון דימרי (Dimeric) מוכלא המורכב מהחלק החוץ תאי של הקולטן ל-IL-1 ומהחלק הקבוע (Fc) של IgG1 – הנקשר ל-IL-1 ומנטרלו.
* Anakinra - סקירת ספרות שנעשתה בסוף 2015 בבלגיה (Belgium) {{הערה|שם=הערה4|van der Hilst, J., et al., Efficacy of anti-IL-1 treatment in familial Mediterranean fever: a systematic review of the literature. Biologics, 2016. 10: p. 75-80.}}, שמטרתה הייתה לבדוק את יעילות מעכבי ה-IL-1 השונים לשם קבלת המלצות טיפוליות ברמה הארצית, מפרטת את הממצאים הבאים: יעילות הטיפול ב-Anakinra דווחה ב-22 פרסומים משנת 2006 ואילך, שכללו 64 חולים מ-10 מדינות שונות עם מעקב מצטבר של 885 חודשים. תגובה מלאה לטיפול תוארה ב-76.5 אחוזים מהחולים ובעוד 18.8 אחוזים תוארה תגובה חלקית

* Canakinumab - התרופה נבדקה עד סוף 2015 ב-40 חולי FMF עם מעקב כולל של 427 חודשים. תגובה מלאה תוארה ב-67.5 אחוזים מהחולים ותגובה חלקית עם ירידה בתדירות ההתקפים ומדדי הדלקת תוארה ב-32.5 אחוזים נוספים
* Rilonacept - התרופה היחידה שנבדקה באותה עת באופן כפול סמיות במחקר מבוקר אינבו ב- 14 חולים. הפוגה מלאה תוארה בשני חולים, תגובה חלקית בשמונה חולים, ובארבעה חולים נוספים לא דווחה הקלה משמעותית
סיכום הדברים בהתבסס על 27 פרסומים המייצגים יותר ממאה שנות חולה של מעקב הצביע על תוצאות עקביות עם תגובה משמעותית למעכבי IL-1 ופרופיל בטיחות טוב, במרבית חולי ה-FMF העמידים ל-Colchicine, שעד אותה עת לא הייתה להם חלופה טיפולית מספקת.

במהלך השנים 2016-2013 התבסס עוד יותר מעמדם של מעכבי ה-IL-1 בטיפול ב-FMF עמיד לטיפול ב-Colchicine, וזאת בעקבות דיווחים ראשונים על תוצאות מחקר כפול-סמיות (Double-blind) בטיפול ב-Anakinra וב-Canakinumab.
* Anakinra - מדובר במחקר ביוזמת חוקר, חד מרכזי (שיבא), כפול-סמיות מבוקר אינבו, שבו השתתפו 25 חולים שאינם מגיבים ל-Colchicine (נדרש לפחות התקף אחד בחודש, אך בפועל גויסו חולים עם כ-5 התקפים בחודש). תוצא המחקר העיקרי (Primary outcome) היה שממוצע ההתקפים בקבוצת ה-Anakinra יהיה נמוך מזה של קבוצת האינבו, וששיעור החולים החווים פחות מהתקף אחד בחודש בקבוצת ה-Anakinra, יהיה גבוה מזה שבאינבו. מבין החולים, 12 טופלו ב-Anakinra ו-13 טופלו בתרופת אינבו. החולים טופלו במשך ארבעה חודשים. בסיום המחקר נמצא שהושגו המטרות הראשיות של המחקר: בקבוצת ה-Anakinra מספר ההתקפים ירד ל-1.6 בחודש לעומת 3.5 בקבוצת האינבו (p=0.037). שישה חולים בקבוצת ה-Anakinra ואפס חולים מקבוצת האינבו דיווחו על פחות מהתקף אחד בחודש (p =0.005). תופעות הלוואי בקבוצת האינבו וה-Anakinra היו דומות במספרם חומרתם ופיזורם

* Canakinumab - המחקר בוצע ביוזמת חברת התרופות Novartis ונערך ב-59 מרכזים ב-15 ארצות שונות. המחקר היה מחקר מטריה, דהיינו בדק את השפעת Canakinumab על 3 מחלות שונות: FMF שאינו מגיב ל-Colchicine{{כ}}, TRAPS,{{כ}} ו-{{כ}}[[קדחת ים תיכונית - Familial Mediterranean Fever#HIDS (Hyperimmunoglobulinemia D Syndrome)|HIDS]] ({{כ}}Hyper IgD Syndrome). מובאים הנתונים הקשורים ל-FMF עמיד לColchicine בלבד. תוצאת המחקר הראשית שנדרשה להצלחה הייתה ששיעור החולים ללא התקף במהלך המחקר יהיה גבוה משמעותית בקבוצת ה-Canakinumab. למחקר גויסו 63 חולים שאינם מגיבים ל-Colchicine (נדרש לפחות התקף אחד בחודש למרות Colchicine במינון המקסימלי, אך בפועל גויסו חולים עם כ-1.5 התקפים בחודש). החולים נבדקו במחקר כפול-סמיות מבוקר על ידי אינבו. מבין 63 החולים, 31 קיבלו Canakinumab ו-32 קיבלו אינבו. גם כאן החולים טופלו במשך ארבעה חודשים. בסיום המחקר נמצא שמטרת המחקר הראשית הושגה, שכן בקבוצת המחקר שיעור החולים ללא התקפים היה 61 אחוזים ובקבוצת האינבו 6 אחוזים (p< 0.001). גם כאן שיעור תופעות הלוואי שניתן לייחס ל-Canakinumab היה נמוך

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==
* [http://medicalmagazines.co.il/MedicSal2017/index.html?r=24# החוברת במלואה]

{{ייחוס|פרופ' מרב לידר - מנהלת היחידה הריאומטולוגית, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר. ופרופ' אבי ליבנה - פנימית ו', המרכז הרפואי שיבא, תל השומר}}

[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:פנימית]]

טיפולים חדשים בקדחת ים תיכונית - 2016 - New treatment options for familial mediterranean fever

2017-10-29T19:00:17Z

Adinbreuer: /* מעכבי IL-1 ב-FMF */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= טיפולים חדשים בקדחת ים תיכונית
|שם לועזי= {{רווח קשיח}}
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' מרב לידר ופרופ' אבי ליבנה
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|קדחת ים תיכונית משפחתית}}
'''קדחת ים תיכונית משפחתית''', או [[קדחת ים תיכונית משפחתית|Familial Mediterranean Fever]] {{כ}}(FMF), היא מחלה גנטית שכיחה סביב אגן הים התיכון. למחלה הרבה זכויות מקומיות, החל מהתיאור המקיף והנדיר בהיקפו לתקופה שבה פורסם, של 470 חולים עם מחלת החום ההתקפית {{הערה|שם=הערה1|Sohar, E., et al., Familial Mediterranean fever. A survey of 470 cases and review of the literature. Am J Med, 1967. 43(2): p. 227-53.}}, עבור דרך התחלת הערכת יעילות הטיפול ב[[קולכיצין|-Colchicine]] במחלה {{הערה|שם=הערה2|2 Zemer, D., et al., Colchicine in the prevention and treatment of the amyloidosis of familial Mediterranean fever. N Engl J Med, 1986. 314(16): p. 1001-5.}}, הגדרת הקריטריונים (Criteria) לאבחון המחלה {{הערה|שם=הערה3| Livneh, A., et al., Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum, 1997. 40(10): p. 1879-85.}}, התרומה לזיהוי הגן, והטיפול רחב ההיקף באלפי מטופלים במדינה הראשונה בעולם בהיקף חוליה (המתועדים ביחס לגודל האוכלוסיה שלה).

עבור אותם חולי FMF שמחלתם עמידה לטיפול ב-Colchicine, עומדות לפתחנו מספר תרופות יעילות באופן משמעותי למניעת התקפי FMF. מספר החולים הזקוקים לטיפול זה הוא קטן. התרופות יכולות לשנות באופן מהותי את חיי החולים. ללא הטיפול החדש, הם ימשיכו לסבול מהתקפים משתקים, מכאב כרוני, ומשלל תופעות הנובעות מדלקת כרונית. הם ימשיכו להיות מוגבלים בעבודה ובלימודים ולהיות תלויים לחלוטין בעזרת משפחתם ובעזרת הביטוח הלאומי.

==אבחון המחלה ==
אבחון המחלה הוא בדרך כלל פשוט, ומבוסס על מודעות לקיומה וזיהוי התבנית של התקפים חוזרים אופייניים. החולים, הבריאים בדרך כלל עד להתייצגות הראשונה של המחלה, סובלים מהתקף פתאומי של [[כאב בטן]] מפושט, המלווה בסימני [[מחלות של הצפק|גירוי צפקי]] ו[[חום]]. ההתקף נמשך בעוצמה במשך יום עד שלושה ימים. במהלך ההתקף החולה שוכב מקופל במיטה, מתקשה לזוז ולנשום עמוק, חסר תיאבון, ולעתים אף [[הקאה|מקיא]] וסובל מ[[עצירות]] עקב [[Paralytic ileus]]. התקפי הבטן הם התסמינים השכיחים ביותר, ופוגעים ב-90 אחוזים מהחולים. נוסף על כאבי הבטן, מרבית החולים יסבלו מהתקפי [[ארטריטיס|דלקת מפרקים (Arthritis)]]. לרוב מדובר בנפיחות מלווה בכאב ובהגבלת תנועה פתאומית של אחת מהברכיים או אחת הקרסוליים, הנמשכת מספר ימים וחולפת מעצמה. עד שליש מהחולים יתארו התקפים של [[Pleuritis]], המתייצגים עם כאב חד-צדדי בבית החזה, כאב המלווה בחום גבוה ומדמה [[דלקת ריאות|דלקת ריאות (Pneumonia)]]. בהעדר שיעול, ליחה או תסנין בצילום החזה, והחלמה ללא מתן אנטיביוטיקה (Antibiotics) תוך יום עד שלושה ימים, ניתן לקבוע במקרים חוזרים כי בדיעבד מדובר היה בהתקף FMF.

תופעות נוספות ופחות שכיחות הן התקפים של תפרחת דמוית-שושנה ([[Erysipelas]]-like erythema) בעור השוקיים, התקפים של כאב ונפיחות בשק האשכים, והתקפי [[דלקת קרום ושריר הלב - Perimyocarditis|דלקת קרום הלב]] (Pericarditis). תופעה קלינית שכיחה שאינה מובלטת מספיק היא כאבי רגליים במאמץ, הטורדים את החולים לעתים על בסיס יומיומי, או במאמצים תת-מירביים. תופעה זו אופיניית למחלה במבוגרים אך לא בילדים ואנשים צעירים, והיא נובעת מדלקת בתאחיזת הגידים לעצמות השוק וכפות הרגליים ([[Enthesitis]]).

במקרים טיפוסיים, האבחנה יכולה להיות קלינית בלבד. קריטריוני תל השומר ,שחוברו על ידי פרופסור אבי ליבנה בשנת 1997, דורשים 3 התקפים "טיפוסיים", קרי התקף פתאומי בחזה, בבטן, במפרק או בעור, הנמשך 3-1 ימים, המלווה בעליית חום וחולף עצמונית. במידה שההתקף פחות טיפוסי (לדוגמה: משך קצר או ארוך מהרגיל, ללא חום), נדרש קריטריון תומך נוסף שעשוי להיות תגובה ל-Colchicine או נוכחות של כאבי רגליים במאמץ.

העידן הגנטי של FMF והמחלות ה-[[תסמונות אוטואינפלמטוריות - Autoinflammatory syndromes|Autoinflammatory]]{{כ}} Monogenic החל עם זיהוי הגן בשנת 1997. הגן, הממוקם על כרומוזום (Chromosome) מספר 16 , מקודד לחלבון הנקרא פירין (Pyrin), שהוא בעל תפקיד בבקרה של תהליכים דלקתיים וזיהומיים המתווכים באמצעות ה-Inflammasome.

תוארו 314 ואריאנטים (Variants) בגן, כמפורט ב-Infevers registry. עם זאת, שלושה מתוכם נושאים את מירב המשקל הקליני בישראל – M694V השכיח באוכלוסיה יהודית מצפון אפריקה, V726A האופייני יותר ליהודי עיראק ו-M680I המתואר בעיקר באוכלוסיה ערבית ודרוזית.

אבחון מחלת ה-FMF נשען, על פי רוב, על שילוב של קליניקה וגנטיקה באופן הבא:

חולה עם תמונה קלינית אופיינית יישלח לבדיקה גנטית שמטרתה כפולה: חיזוק האבחנה והערכת הסיכון ל-[[עמילואידוזיס|Amyloidosis]]. חיזוק האבחנה על ידי הבדיקה הגנטית הוא בעל חשיבות גבוהה במחלה הדורשת טיפול קבוע יומיומי, במיוחד במטופלים עם התקפים נדירים.

חולה עם תמונה קלינית לא טיפוסית (למשל, העדר חום בהתקף או משך התקף קצר או ארוך מהרגיל), יישלח לבדיקה הגנטית לשם השגת נתון חשוב נוסף שעשוי להשפיע על קביעת האבחנה.

==טיפול פומי ב-Colchicine==
רובם המכריע של חולי ה-FMF מגיבים היטב לטיפול פומי ב-Colchicine במינון של 3-1 מיליגרם ליום. ההתקפים יכולים להיעלם, או לחלופין תדירותם ועוצמתם פוחתות במידה כזו המקלה על החולים בהתמודדות עם המחלה.

Colchicine במינון טיפולי היא תרופה בעלת רמת בטיחות גבוהה. תופעות הלוואי העיקריות כוללות [[שלשול|שלשולים]], ניע מוגבר (Hyperperistalsis), וחוסר נוחות בבטן. תופעות לוואי אלו נסבלות ברוב המקרים ואף פוחתות עם הזמן. התאמת מינון נדרשת רק כשתפקודי הכליה פגועים באופן קיצוני.

במדינת ישראל ידוע על כ-13,000 חולי FMF ודאיים, על אף כי בהערכה של קופות החולים המספרים גבוהים יותר ומגיעים ל-20,000 (נתון שנאסף באופן לא רשמי). כ-35 אחוזים מתוך חולים אלו אינם מטופלים ב-Colchicine באופן קבוע, עובדה המעידה על כך שהאבחנה קרוב לוודאי שגויה. מכל מקום, אלה אינם חולים שיידרשו לטיפול של קו שני.

==טיפול ב-FMF עמיד לטיפול ב-Colchicine==
שיעור חולי ה-FMF שאינם מגיבים או שאינם סובלים Colchicine עומד על כ-5-3 אחוזים מכלל החולים, אם כי ערכים שונים מדווחים בעבודות שונות. מכאן, ניתן להעריך ש-650-390 חולי FMF בארץ זקוקים לטיפול תרופתי של "קו שני". בפועל, בסיכום המטופלים במרכז בתל השומר, שהינו הגדול בארץ, ובאיסוף הנתונים ממרכזים נוספים, הרושם הוא כי מספר החולים הנדרשים לחלופה טיפולית הוא כ-350 לכל היותר.

ישנם מספר אפשרויות טיפוליות העומדות בפני החולים העמידים ל-Colchicine או אלה שאינם סובלים את הטיפול. ההמלצות שפורסמו על ידי האיגוד הריאומטולוגי האירופאי [(European League Against Rheumatism (EULAR] בתחילת 2016 מתייחסות רק למתן תרופות מעכבות [[Interleukin 1 inhibitors]]) IL-1) כקו שני. המלצות אלו נובעות מכך שהדיווחים לגבי יעילותם של טיפולים אחרים, לרבות מתן Colchicine לווריד או TNFi{{כ}} ([[Tumor Necrosis Factor|Tumor Necrosis Factor Alpha Inhibitors]]) , הם חקרי מקרה או מבוססים על מחקרים מסוג Open label בלבד, בשעה שמעכבי IL-1 הם התרופות המועדפות מבחינת מנגנון ויעילות.

==== '''מעכבי IL-1 ב-FMF''' ====
הדלקת ב-FMF, כמו במחלות Autoinflammatory{{כ}} Monogenic נוספות כ-[[CAPS]] {{כ}}(Cryopyrin Associated Periodic Fever Syndrome) ו-Tumor Necrosis Factor Receptor Associated Periodic Fever Syndrome) [[קדחת ים תיכונית משפחתית - Familial Mediterranean Fever#TRAPS (Tumor Necrosis Factor Receptor Associated Periodic Fever Syndrome)|TRAPS]]), מתווכת בעיקרה על ידי IL-1. שלושה מעכבי IL-1 פותחו עד כה. [[Anakinra|Kineret]]{{כ}} (Anakinra{{כ}}) שהיא Recombinant homologue של הקולטן ל-IL-1 המעכבת באופן תחרותי קישור של IL-1α ושל IL-1β לקולטן. תרופה זו ניתנת בזריקה תת עורית פעם ביום. [[Canakinumab|Ilaris]]{{כ}} (Canakinumab){{כ}} הוא נוגדן מסוג [[אימונוגלובולין - Immunoglobulin - G|IgG]] כנגד IL-1β המוזרק תת עורית כל 8-4 שבועות. [[Arcalyst]] ({{כ}}Rilonacept) {{כ}}הוא חלבון דימרי (Dimeric) מוכלא המורכב מהחלק החוץ תאי של הקולטן ל-IL-1 ומהחלק הקבוע (Fc) של IgG1 – הנקשר ל-IL-1 ומנטרלו.
* Anakinra - סקירת ספרות שנעשתה בסוף 2015 בבלגיה (Belgium) {{הערה|שם=הערה4|van der Hilst, J., et al., Efficacy of anti-IL-1 treatment in familial Mediterranean fever: a systematic review of the literature. Biologics, 2016. 10: p. 75-80.}}, שמטרתה הייתה לבדוק את יעילות מעכבי ה-IL-1 השונים לשם קבלת המלצות טיפוליות ברמה הארצית, מפרטת את הממצאים הבאים: יעילות הטיפול ב-Anakinra דווחה ב-22 פרסומים משנת 2006 ואילך, שכללו 64 חולים מ-10 מדינות שונות עם מעקב מצטבר של 885 חודשים. תגובה מלאה לטיפול תוארה ב-76.5 אחוזים מהחולים ובעוד 18.8 אחוזים תוארה תגובה חלקית

* Canakinumab - התרופה נבדקה עד סוף 2015 ב-40 חולי FMF עם מעקב כולל של 427 חודשים. תגובה מלאה תוארה ב-67.5 אחוזים מהחולים ותגובה חלקית עם ירידה בתדירות ההתקפים ומדדי הדלקת תוארה ב-32.5 אחוזים נוספים
* Rilonacept - התרופה היחידה שנבדקה באותה עת באופן כפול סמיות במחקר מבוקר אינבו ב- 14 חולים. הפוגה מלאה תוארה בשני חולים, תגובה חלקית בשמונה חולים, ובארבעה חולים נוספים לא דווחה הקלה משמעותית
סיכום הדברים בהתבסס על 27 פרסומים המייצגים יותר ממאה שנות חולה של מעקב הצביע על תוצאות עקביות עם תגובה משמעותית למעכבי IL-1 ופרופיל בטיחות טוב, במרבית חולי ה-FMF העמידים ל-Colchicine, שעד אותה עת לא הייתה להם חלופה טיפולית מספקת.

במהלך השנים 2016-2013 התבסס עוד יותר מעמדם של מעכבי ה-IL-1 בטיפול ב-FMF עמיד לטיפול ב-Colchicine, וזאת בעקבות דיווחים ראשונים על תוצאות מחקר כפול-סמיות (Double-blind) בטיפול ב-Anakinra וב-Canakinumab.
* Anakinra - מדובר במחקר ביוזמת חוקר, חד מרכזי (שיבא), כפול-סמיות מבוקר אינבו, שבו השתתפו 25 חולים שאינם מגיבים ל-Colchicine (נדרש לפחות התקף אחד בחודש, אך בפועל גויסו חולים עם כ-5 התקפים בחודש). תוצא המחקר העיקרי (Primary outcome) היה שממוצע ההתקפים בקבוצת ה-Anakinra יהיה נמוך מזה של קבוצת האינבו, וששיעור החולים החווים פחות מהתקף אחד בחודש בקבוצת ה-Anakinra, יהיה גבוה מזה שבאינבו. מבין החולים, 12 טופלו ב-Anakinra ו-13 טופלו בתרופת אינבו. החולים טופלו במשך ארבעה חודשים. בסיום המחקר נמצא שהושגו המטרות הראשיות של המחקר: בקבוצת ה-Anakinra מספר ההתקפים ירד ל-1.6 בחודש לעומת 3.5 בקבוצת האינבו (p=0.037). שישה חולים בקבוצת ה-Anakinra ואפס חולים מקבוצת האינבו דיווחו על פחות מהתקף אחד בחודש (p =0.005). תופעות הלוואי בקבוצת האינבו וה-Anakinra היו דומות במספרם חומרתם ופיזורם

* Canakinumab - המחקר בוצע ביוזמת חברת התרופות Novartis ונערך ב-59 מרכזים ב-15 ארצות שונות. המחקר היה מחקר מטריה, דהיינו בדק את השפעת Canakinumab על 3 מחלות שונות: FMF שאינו מגיב ל-Colchicine{{כ}}, TRAPS,{{כ}} ו-{{כ}}[[קדחת ים תיכונית - Familial Mediterranean Fever#HIDS (Hyperimmunoglobulinemia D Syndrome)|HIDS]] ({{כ}}Hyper IgD Syndrome). מובאים הנתונים הקשורים ל-FMF עמיד לColchicine בלבד. תוצאת המחקר הראשית שנדרשה להצלחה הייתה ששיעור החולים ללא התקף במהלך המחקר יהיה גבוה משמעותית בקבוצת ה-Canakinumab. למחקר גויסו 63 חולים שאינם מגיבים ל-Colchicine (נדרש לפחות התקף אחד בחודש למרות Colchicine במינון המקסימלי, אך בפועל גויסו חולים עם כ-1.5 התקפים בחודש). החולים נבדקו במחקר כפול-סמיות מבוקר על ידי אינבו. מבין 63 החולים, 31 קיבלו Canakinumab ו-32 קיבלו אינבו. גם כאן החולים טופלו במשך ארבעה חודשים. בסיום המחקר נמצא שמטרת המחקר הראשית הושגה, שכן בקבוצת המחקר שיעור החולים ללא התקפים היה 61 אחוזים ובקבוצת האינבו 6 אחוזים (p< 0.001). גם כאן שיעור תופעות הלוואי שניתן לייחס ל-Canakinumab היה נמוך

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==
* [http://medicalmagazines.co.il/MedicSal2017/index.html?r=24# החוברת במלואה]

{{ייחוס|פרופ' מרב לידר - מנהלת היחידה הריאומטולוגית, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר. ופרופ' אבי ליבנה - פנימית ו', המרכז הרפואי שיבא, תל השומר}}

[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:פנימית]]

CAPS

2017-10-29T18:54:34Z

Adinbreuer: יצירת דף עם התוכן "תסמונות אוטואינפלמטוריות - Autoinflammatory syndromes#תסמונות מחזוריות הקשורות לקריופירין (CAPS‏, Cryopy..."

תסמונות אוטואינפלמטוריות - Autoinflammatory syndromes#תסמונות מחזוריות הקשורות לקריופירין (CAPS‏, Cryopyrin Associated Periodic Syndromes)

טיפולים חדשים בקדחת ים תיכונית - 2016 - New treatment options for familial mediterranean fever

2017-10-29T13:10:07Z

Adinbreuer: /* טיפול ב-FMF עמיד לטיפול ב-Colchicine */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= טיפולים חדשים בקדחת ים תיכונית
|שם לועזי= {{רווח קשיח}}
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' מרב לידר ופרופ' אבי ליבנה
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|קדחת ים תיכונית משפחתית}}
'''קדחת ים תיכונית משפחתית''', או [[קדחת ים תיכונית משפחתית|Familial Mediterranean Fever]] {{כ}}(FMF), היא מחלה גנטית שכיחה סביב אגן הים התיכון. למחלה הרבה זכויות מקומיות, החל מהתיאור המקיף והנדיר בהיקפו לתקופה שבה פורסם, של 470 חולים עם מחלת החום ההתקפית {{הערה|שם=הערה1|Sohar, E., et al., Familial Mediterranean fever. A survey of 470 cases and review of the literature. Am J Med, 1967. 43(2): p. 227-53.}}, עבור דרך התחלת הערכת יעילות הטיפול ב[[קולכיצין|-Colchicine]] במחלה {{הערה|שם=הערה2|2 Zemer, D., et al., Colchicine in the prevention and treatment of the amyloidosis of familial Mediterranean fever. N Engl J Med, 1986. 314(16): p. 1001-5.}}, הגדרת הקריטריונים (Criteria) לאבחון המחלה {{הערה|שם=הערה3| Livneh, A., et al., Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum, 1997. 40(10): p. 1879-85.}}, התרומה לזיהוי הגן, והטיפול רחב ההיקף באלפי מטופלים במדינה הראשונה בעולם בהיקף חוליה (המתועדים ביחס לגודל האוכלוסיה שלה).

עבור אותם חולי FMF שמחלתם עמידה לטיפול ב-Colchicine, עומדות לפתחנו מספר תרופות יעילות באופן משמעותי למניעת התקפי FMF. מספר החולים הזקוקים לטיפול זה הוא קטן. התרופות יכולות לשנות באופן מהותי את חיי החולים. ללא הטיפול החדש, הם ימשיכו לסבול מהתקפים משתקים, מכאב כרוני, ומשלל תופעות הנובעות מדלקת כרונית. הם ימשיכו להיות מוגבלים בעבודה ובלימודים ולהיות תלויים לחלוטין בעזרת משפחתם ובעזרת הביטוח הלאומי.

==אבחון המחלה ==
אבחון המחלה הוא בדרך כלל פשוט, ומבוסס על מודעות לקיומה וזיהוי התבנית של התקפים חוזרים אופייניים. החולים, הבריאים בדרך כלל עד להתייצגות הראשונה של המחלה, סובלים מהתקף פתאומי של [[כאב בטן]] מפושט, המלווה בסימני [[מחלות של הצפק|גירוי צפקי]] ו[[חום]]. ההתקף נמשך בעוצמה במשך יום עד שלושה ימים. במהלך ההתקף החולה שוכב מקופל במיטה, מתקשה לזוז ולנשום עמוק, חסר תיאבון, ולעתים אף [[הקאה|מקיא]] וסובל מ[[עצירות]] עקב [[Paralytic ileus]]. התקפי הבטן הם התסמינים השכיחים ביותר, ופוגעים ב-90 אחוזים מהחולים. נוסף על כאבי הבטן, מרבית החולים יסבלו מהתקפי [[ארטריטיס|דלקת מפרקים (Arthritis)]]. לרוב מדובר בנפיחות מלווה בכאב ובהגבלת תנועה פתאומית של אחת מהברכיים או אחת הקרסוליים, הנמשכת מספר ימים וחולפת מעצמה. עד שליש מהחולים יתארו התקפים של [[Pleuritis]], המתייצגים עם כאב חד-צדדי בבית החזה, כאב המלווה בחום גבוה ומדמה [[דלקת ריאות|דלקת ריאות (Pneumonia)]]. בהעדר שיעול, ליחה או תסנין בצילום החזה, והחלמה ללא מתן אנטיביוטיקה (Antibiotics) תוך יום עד שלושה ימים, ניתן לקבוע במקרים חוזרים כי בדיעבד מדובר היה בהתקף FMF.

תופעות נוספות ופחות שכיחות הן התקפים של תפרחת דמוית-שושנה ([[Erysipelas]]-like erythema) בעור השוקיים, התקפים של כאב ונפיחות בשק האשכים, והתקפי [[דלקת קרום ושריר הלב - Perimyocarditis|דלקת קרום הלב]] (Pericarditis). תופעה קלינית שכיחה שאינה מובלטת מספיק היא כאבי רגליים במאמץ, הטורדים את החולים לעתים על בסיס יומיומי, או במאמצים תת-מירביים. תופעה זו אופיניית למחלה במבוגרים אך לא בילדים ואנשים צעירים, והיא נובעת מדלקת בתאחיזת הגידים לעצמות השוק וכפות הרגליים ([[Enthesitis]]).

במקרים טיפוסיים, האבחנה יכולה להיות קלינית בלבד. קריטריוני תל השומר ,שחוברו על ידי פרופסור אבי ליבנה בשנת 1997, דורשים 3 התקפים "טיפוסיים", קרי התקף פתאומי בחזה, בבטן, במפרק או בעור, הנמשך 3-1 ימים, המלווה בעליית חום וחולף עצמונית. במידה שההתקף פחות טיפוסי (לדוגמה: משך קצר או ארוך מהרגיל, ללא חום), נדרש קריטריון תומך נוסף שעשוי להיות תגובה ל-Colchicine או נוכחות של כאבי רגליים במאמץ.

העידן הגנטי של FMF והמחלות ה-[[תסמונות אוטואינפלמטוריות - Autoinflammatory syndromes|Autoinflammatory]]{{כ}} Monogenic החל עם זיהוי הגן בשנת 1997. הגן, הממוקם על כרומוזום (Chromosome) מספר 16 , מקודד לחלבון הנקרא פירין (Pyrin), שהוא בעל תפקיד בבקרה של תהליכים דלקתיים וזיהומיים המתווכים באמצעות ה-Inflammasome.

תוארו 314 ואריאנטים (Variants) בגן, כמפורט ב-Infevers registry. עם זאת, שלושה מתוכם נושאים את מירב המשקל הקליני בישראל – M694V השכיח באוכלוסיה יהודית מצפון אפריקה, V726A האופייני יותר ליהודי עיראק ו-M680I המתואר בעיקר באוכלוסיה ערבית ודרוזית.

אבחון מחלת ה-FMF נשען, על פי רוב, על שילוב של קליניקה וגנטיקה באופן הבא:

חולה עם תמונה קלינית אופיינית יישלח לבדיקה גנטית שמטרתה כפולה: חיזוק האבחנה והערכת הסיכון ל-[[עמילואידוזיס|Amyloidosis]]. חיזוק האבחנה על ידי הבדיקה הגנטית הוא בעל חשיבות גבוהה במחלה הדורשת טיפול קבוע יומיומי, במיוחד במטופלים עם התקפים נדירים.

חולה עם תמונה קלינית לא טיפוסית (למשל, העדר חום בהתקף או משך התקף קצר או ארוך מהרגיל), יישלח לבדיקה הגנטית לשם השגת נתון חשוב נוסף שעשוי להשפיע על קביעת האבחנה.

==טיפול פומי ב-Colchicine==
רובם המכריע של חולי ה-FMF מגיבים היטב לטיפול פומי ב-Colchicine במינון של 3-1 מיליגרם ליום. ההתקפים יכולים להיעלם, או לחלופין תדירותם ועוצמתם פוחתות במידה כזו המקלה על החולים בהתמודדות עם המחלה.

Colchicine במינון טיפולי היא תרופה בעלת רמת בטיחות גבוהה. תופעות הלוואי העיקריות כוללות [[שלשול|שלשולים]], ניע מוגבר (Hyperperistalsis), וחוסר נוחות בבטן. תופעות לוואי אלו נסבלות ברוב המקרים ואף פוחתות עם הזמן. התאמת מינון נדרשת רק כשתפקודי הכליה פגועים באופן קיצוני.

במדינת ישראל ידוע על כ-13,000 חולי FMF ודאיים, על אף כי בהערכה של קופות החולים המספרים גבוהים יותר ומגיעים ל-20,000 (נתון שנאסף באופן לא רשמי). כ-35 אחוזים מתוך חולים אלו אינם מטופלים ב-Colchicine באופן קבוע, עובדה המעידה על כך שהאבחנה קרוב לוודאי שגויה. מכל מקום, אלה אינם חולים שיידרשו לטיפול של קו שני.

==טיפול ב-FMF עמיד לטיפול ב-Colchicine==
שיעור חולי ה-FMF שאינם מגיבים או שאינם סובלים Colchicine עומד על כ-5-3 אחוזים מכלל החולים, אם כי ערכים שונים מדווחים בעבודות שונות. מכאן, ניתן להעריך ש-650-390 חולי FMF בארץ זקוקים לטיפול תרופתי של "קו שני". בפועל, בסיכום המטופלים במרכז בתל השומר, שהינו הגדול בארץ, ובאיסוף הנתונים ממרכזים נוספים, הרושם הוא כי מספר החולים הנדרשים לחלופה טיפולית הוא כ-350 לכל היותר.

ישנם מספר אפשרויות טיפוליות העומדות בפני החולים העמידים ל-Colchicine או אלה שאינם סובלים את הטיפול. ההמלצות שפורסמו על ידי האיגוד הריאומטולוגי האירופאי [(European League Against Rheumatism (EULAR] בתחילת 2016 מתייחסות רק למתן תרופות מעכבות [[Interleukin 1 inhibitors]]) IL-1) כקו שני. המלצות אלו נובעות מכך שהדיווחים לגבי יעילותם של טיפולים אחרים, לרבות מתן Colchicine לווריד או TNFi{{כ}} ([[Tumor Necrosis Factor|Tumor Necrosis Factor Alpha Inhibitors]]) , הם חקרי מקרה או מבוססים על מחקרים מסוג Open label בלבד, בשעה שמעכבי IL-1 הם התרופות המועדפות מבחינת מנגנון ויעילות.

==== '''מעכבי IL-1 ב-FMF''' ====
הדלקת ב-FMF, כמו במחלות Autoinflammatory{{כ}} Monogenic נוספות כ-[[CAPS]] {{כ}}(Cryopyrin Associated Periodic Fever Syndrome) ו-Tumor Necrosis Factor Receptor Associated Periodic Fever Syndrome) [[קדחת ים תיכונית משפחתית - Familial Mediterranean Fever#TRAPS (Tumor Necrosis Factor Receptor Associated Periodic Fever Syndrome)|TRAPS]]), מתווכת בעיקרה על ידי IL-1. שלושה מעכבי IL-1 פותחו עד כה. [[Anakinra|Kineret]]{{כ}} (Anakinra{{כ}}) שהיא Recombinant homologue של הקולטן ל-IL-1 המעכבת באופן תחרותי קישור של IL-1α ושל IL-1β לקולטן. תרופה זו ניתנת בזריקה תת עורית פעם ביום. [[Canakinumab|Ilaris]]{{כ}} (Canakinumab){{כ}} הוא נוגדן מסוג [[אימונוגלובולין - Immunoglobulin - G|IgG]] כנגד IL-1β המוזרק תת עורית כל 8-4 שבועות. [[Arcalyst]] ({{כ}}Rilonacept) {{כ}}הוא חלבון דימרי (Dimeric) מוכלא המורכב מהחלק החוץ תאי של הקולטן ל-IL-1 ומהחלק הקבוע (Fc) של IgG1 – הנקשר ל-IL-1 ומנטרלו.
* Anakinra - סקירת ספרות שנעשתה בסוף 2015 בבלגיה (Belgium) {{הערה|שם=הערה4|van der Hilst, J., et al., Efficacy of anti-IL-1 treatment in familial Mediterranean fever: a systematic review of the literature. Biologics, 2016. 10: p. 75-80.}}, שמטרתה הייתה לבדוק את יעילות מעכבי ה-IL-1 השונים לשם קבלת המלצות טיפוליות ברמה הארצית, מפרטת את הממצאים הבאים: יעילות הטיפול ב-Anakinra דווחה ב-22 פרסומים משנת 2006 ואילך, שכללו 64 חולים מ-10 מדינות שונות עם מעקב מצטבר של 885 חודשים. תגובה מלאה לטיפול תוארה ב-76.5 אחוזים מהחולים ובעוד 18.8 אחוזים תוארה תגובה חלקית

* Canakinumab - התרופה נבדקה עד סוף 2015 ב-40 חולי FMF עם מעקב כולל של 427 חודשים. תגובה מלאה תוארה ב-67.5 אחוזים מהחולים ותגובה חלקית עם ירידה בתדירות ההתקפים ומדדי הדלקת תוארה ב-32.5 אחוזים נוספים
* Rilonacept - התרופה היחידה שנבדקה באותה עת באופן כפול סמיות במחקר מבוקר אינבו ב- 14 חולים. הפוגה מלאה תוארה בשני חולים, תגובה חלקית בשמונה חולים, ובארבעה חולים נוספים לא דווחה הקלה משמעותית
סיכום הדברים בהתבסס על 27 פרסומים המייצגים יותר ממאה שנות חולה של מעקב הצביע על תוצאות עקביות עם תגובה משמעותית למעכבי IL-1 ופרופיל בטיחות טוב, במרבית חולי ה-FMF העמידים ל-Colchicine, שעד אותה עת לא הייתה להם חלופה טיפולית מספקת.

במהלך השנים 2016-2013 התבסס עוד יותר מעמדם של מעכבי ה-IL-1 בטיפול ב-FMF עמיד לטיפול ב-Colchicine, וזאת בעקבות דיווחים ראשונים על תוצאות מחקר כפול-סמיות (Double-blind) בטיפול ב-Anakinra וב-Canakinumab.
* Anakinra - מדובר במחקר ביוזמת חוקר, חד מרכזי (שיבא), כפול-סמיות מבוקר אינבו, שבו השתתפו 25 חולים שאינם מגיבים ל-Colchicine (נדרש לפחות התקף אחד בחודש, אך בפועל גויסו חולים עם כ-5 התקפים בחודש). תוצא המחקר העיקרי (Primary outcome) היה שממוצע ההתקפים בקבוצת ה-Anakinra יהיה נמוך מזה של קבוצת האינבו, וששיעור החולים החווים פחות מהתקף אחד בחודש בקבוצת ה-Anakinra, יהיה גבוה מזה שבאינבו. מבין החולים, 12 טופלו ב-Anakinra ו-13 טופלו בתרופת אינבו. החולים טופלו במשך ארבעה חודשים. בסיום המחקר נמצא שהושגו המטרות הראשיות של המחקר: בקבוצת ה-Anakinra מספר ההתקפים ירד ל-1.6 בחודש לעומת 3.5 בקבוצת האינבו (p=0.037). שישה חולים בקבוצת ה-Anakinra ואפס חולים מקבוצת האינבו דיווחו על פחות מהתקף אחד בחודש (p =0.005). תופעות הלוואי בקבוצת האינבו וה-Anakinra היו דומות במספרם חומרתם ופיזורם

* Canakinumab - המחקר בוצע ביוזמת חברת התרופות Novartis ונערך ב-59 מרכזים ב-15 ארצות שונות. המחקר היה מחקר מטריה, דהיינו בדק את השפעת Canakinumab על 3 מחלות שונות: FMF שאינו מגיב ל-Colchicine{{כ}}, TRAPS,{{כ}} ו-Hyper IgD Syndrome) [[HIDS]]). מובאים הנתונים הקשורים ל-FMF עמיד לColchicine בלבד. תוצאת המחקר הראשית שנדרשה להצלחה הייתה ששיעור החולים ללא התקף במהלך המחקר יהיה גבוה משמעותית בקבוצת ה-Canakinumab. למחקר גויסו 63 חולים שאינם מגיבים ל-Colchicine (נדרש לפחות התקף אחד בחודש למרות Colchicine במינון המקסימלי, אך בפועל גויסו חולים עם כ-1.5 התקפים בחודש). החולים נבדקו במחקר כפול-סמיות מבוקר על ידי אינבו. מבין 63 החולים, 31 קיבלו Canakinumab ו-32 קיבלו אינבו. גם כאן החולים טופלו במשך ארבעה חודשים. בסיום המחקר נמצא שמטרת המחקר הראשית הושגה, שכן בקבוצת המחקר שיעור החולים ללא התקפים היה 61 אחוזים ובקבוצת האינבו 6 אחוזים (p< 0.001). גם כאן שיעור תופעות הלוואי שניתן לייחס ל-Canakinumab היה נמוך

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==
* [http://medicalmagazines.co.il/MedicSal2017/index.html?r=24# החוברת במלואה]

{{ייחוס|פרופ' מרב לידר - מנהלת היחידה הריאומטולוגית, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר. ופרופ' אבי ליבנה - פנימית ו', המרכז הרפואי שיבא, תל השומר}}

[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:פנימית]]

מחלת פומפה - מחלת אגירת גליקוגן מסוג 2 - Pompe disease - glycogen storage disease type 2

2017-10-24T11:46:35Z

Adinbreuer: /* טיפול */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מחלת פומפה - מחלת אגירת גליקוגן מסוג 2
|שם לועזי= Pompe disease - glycogen storage disease type 2
|שמות נוספים=GSD-II
|ICD-10={{ICD10|E|74|0|e|70}}
|ICD-9={{ICD9|271.0}}
|MeSH=D006009
|יוצר הערך= פרופ' חנה מנדל
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|מחלות אגירה}}
'''מחלת פומפה (Pompe disease),''' המוכרת גם כ'''מחלת אגירת Glycogen מסוג II''' {{כ}}'''(Glycogen storage disease type II)''', שייכת לקבוצת מחלות השריר המטבוליות (Metabolic muscle diseases). אגירת ה-Glycogen נובעת מחסר מלידה, מלא או חלקי, של האנזים הליזוזומלי (Lysosomal enzyme) אסיד אלפא גלוקוזידאז (Acid α-glucosidase), הקרוי גם אסיד מלטאז (Acid maltase), ואחראי לאחד השלבים בפירוק ה-Glycogen בתוך תת-היחידה בתא הנקראת ליזוזום (Lysosome). ה-Glycogen שנאגר ב-Lysosome גורם להרס הקרום (Membrane) שעוטפת את ה-Lysosome. הפגיעה בקרום מאפשר לאנזימים הרבים, שמצויים בתוך ה-Lysosome בסביבה חומצית מאוד, לצאת אל תוך ה-Cytoplasm של התא. פריצת האנזימים מה-Lysosome אל התא פוגעת בתא ובאברונים השונים שבו, ומביאה ולהרס מתקדם של רקמת השריר.

למחלת פומפה ספקטרום קליני (Clinical spectrum) רחב הכולל פגיעה מתקדמת בשרירי השלד, הנשימה ובשריר הלב. ניתן לחלק את הפנוטיפ (Phenotype) הקליני של מחלת פומפה לשתי צורות עיקריות:
# Infantile onset ("הצורה הינקותית") - מחלה המופיעה בתינוק, על פי רוב מהלידה או בחודשי החיים הראשונים, ומערבת שרירי שלד, שרירי נשימה ואת שריר הלב ([[Cardiomyopathy]]).
# Late-onset Pompe disease ("הצורה המאוחרת") - מחלה המערבת שרירי שלד ונשימה ללא מעורבות שריר הלב ויכולה להתבטא לראשונה בכל גיל (תינוק, פעוט, ילד ומבוגר).
ההבדלים העיקריים בין שתי הצורות הקליניות הם המעורבות הלבבית הקשה שקיימת רק בצורה הינקותית ואיננה קיימת במבוגרים ובקצב התקדמות המחלה. הצורה הינקותית, שמתבטאת בתוך ימים עד שבועות מהלידה, מתקדמת במהירות ודורשת אבחנה מהירה ומתן טיפול בזמן. הצורה המאוחרת מתקדמת לאט יותר, וקצב ההתקדמות שונה מפרט לפרט, ולכן העיתוי להתחלת טיפול מבוסס על התסמינים הקליניים של החולה (תמונה 1).

[[קובץ:פומפה1.png|מרכז|550 פיקסלים]]

חשוב לזכור שכמעט בכל החולים מוצאים עלייה ברמת ה-[[קראטין קינאזה - Creatine kinase|Creatine phosphokinase ({{כ}}CPK)]] בבדיקת דם ביוכימית "שגרתית" (על פי רוב מוצאים עלייה גם באנזימים ([[אלנין טרנסאמינאזה - Alanine transaminase|Alanine aminotransferase (ALT]]{{כ}}, [[אספרטאט טרנסאמינאזה - Aspartate transaminase|Aspartate aminotransferase{{כ}} (AST)]]{{כ}}, ו-[[לקטאט דהידרוגנאזה - Lactic dehydrogenase|(Lactate dehydrogenase (LDH]] שיכולים להצביע על מעורבות כבד ו/או שריר, בעוד שעלייה ברמת ה-CPK מצביעה באופן ספציפי על מחלת שריר שלד ו/או לב).

זה כעשר שנים קיים טיפול למחלת פומפה באמצעות האנזים החלופי [[Myozyme]]® Sanofi-Genzyme. תרופה זו שינתה את מהלך המחלה ממחלה חשוכת-מרפא שממנה נפטרו בעבר תינוקות רבים לפני גיל שנה, למחלת שריר כרונית (Chronic muscle disease). יעילות הטיפול מותנית בראש ובראשונה באבחון מהיר ובמתן טיפול בזמן. אולם, במהלך השנים הולך ומצטבר בספרות הרפואית מידע אודות גורמים שונים, גנטיים, סביבתיים ואחרים, המשפיעים על מהלך המחלה ועל ההסתמנות הקלינית ארוכת השנים.

==אפידמיולוגיה==
מחלת פומפה היא מחלה נדירה (מחלה יתומה) אשר שכיחותה באוכלוסיה הכללית מוערכת כ-1:40,000 {{כ}}{{הערה|שם=הערה1|van der Ploeg Lancet. 2008 11;372(9646):1342-53.}}, {{הערה|שם=הערה3| Dasouki et al. Neurol Clin. 2014;32(3):751-76}}. שכיחותה בישראל, בקרב הציבור הערבי והדרוזי, מוערכת בכ-1:20,000, בשל האחוז הגבוה של נישואי קרובים במגזר זה. שכיחותה של מחלת פומפה בקרב המגזר היהודי נמוכה מזו המצויה במגזר הערבי והדרוזי.

עם זאת, ייתכן ששכיחות נמוכה זו נגרמת בשל העדר מודעות מספקת להסתמנות הקלינית של המחלה בצורתה המאוחרת (בילדים ובמבוגרים בגילאים שונים).

== אטיולוגיה ==
מחלת פומפה מועברת בתורשה Autosomal recessive. כלומר, שני הורים נשאים למוטציה (Mutation) בגן ה- {{כ}}α-glucosidase. מכאן, שבכל הריון, הסיכון ללידת ילד חולה להורים ששניהם נשאים למוטציה הוא 1:4 (או 25 אחוזים) (תמונה מספר 2).

זיהוי המוטציות הגורמות למחלת פומפה במגזרים השונים בישראל מאפשר מתן ייעוץ גנטי לבני משפחה קרובים ורחוקים, ובעתיד ניתן יהיה לכלול נתונים אלה במרכזים הגנטיים בישראל.

[[קובץ:פומפה2.png|מרכז|ממוזער|500 פיקסלים|תמונה 2. דפוס הורשה אוטוזומלית רצסיבית]]

==קליניקה==
סימני המחלה וקצב הופעתם יהיו שונים באם יחלו ביטויים בשנת החיים הראשונה או לאחריה. לפיכך, כאמור, נהוג לחלק את המחלה לשתי צורות עיקריות: צורת ההופעה הינקותית (Infantile onset), כאשר סימני המחלה מופיעים בשנה הראשונה לחיי הילד, ולמעשה בחודשים הראשונים לחייו, וכוללת Cardiomyopathy. לעומתה, צורת ההופעה המאוחרת (Late onset) המערבת שרירי שלד ונשימה, ועלולה להסתמן לראשונה בכל גיל: תינוקות, ילדים, נוער (Juvenile) ומבוגרים.

==== '''הופעה ינקותית - Infantile onset Pompe disease''' ====
תינוקות אלה יופיעו עם חולשת שרירים והיפוטוניה (Hypotonia), המכונה גם Floppy baby, קוצר נשימה, וסימנים מתקדמים ל[[אי ספיקת לב - Congestive heart failure|אי ספיקת לב]] כבר בשבועות או בחודשים הראשונים לחייהם. לעתים קושי ביניקה, [[Macroglossia]] (לשון גדולה ומעובה), חוסר עלייה מספקת במשקל, ואיחור בהשגת אבני דרך התפתחותיות, הקשורים גם הוא בחולשת שרירים, עשויים לכוון לאבחנה. בתינוק עם היפוטוניה וחולשת שרירים יש לשלול Cardiomyopathy על ידי אקו לב (Echocardiogram) ו-ECG) Electrocardiogram). ב-94 אחוזים מהמקרים תתגלה Cardiomyopathy אשר תוביל לאי ספיקת לב מתקדמת. בתרשים ה-ECG ניתן למצוא מרווחי PR קצרים ומרווחי QRS רחבים {{הערה|שם=הערה4| Bembi et al. Neurology. 2008 2; 71:S12-36}}. סימן נוסף המחשיד למחלה מטבולית הוא הגדלת הכבד עקב צבירת Glycogen או כסימן מוקדם לאי ספיקת לב בתינוק. תינוקות אלה עלולים לסבול מזיהומים חוזרים במערכת הנשימה וקשיים בשינה על רקע של אוורור ריאתי לקויי וחולשת סרעפת.

התסמינים מופיעים על פי רוב בימים או בשבועות הראשונים לחיי התינוק (תמונה מס' 3). ללא אבחון וטיפול מהיר ימותו תינוקות אלה בשנה הראשונה לחייהם מכשל לבבי או נשימתי{{הערה|שם=הערה1}}. לפיכך, קיימת חשיבות מכרעת למתן טיפול מהיר אשר יעילותו הרבה הוכחה כגורמת להקטנת מסת שריר הלב ובשיפור תפקודי הריאות, ובכך הוא מונע את המוות המוקדם {{הערה|שם=הערה5|Kishnani et al. Neurology 2007; 68;99-109.}}, {{הערה|שם=הערה6|Kishnani et al. Pediatr Res 2009;66;329-55}}, {{הערה|שם=הערה7|Prater et al.; Genet Med 2012:14(9):800–810}}.

חשוב להדגיש שהצירוף הקליני של תינוק ערני ויוצר קשר סוציאלי ביחד עם Macroglossia, היפוטוניה קשה של הגו ו-Cardiomyopathy, מעלים בראש ובראשונה חשד למחלת פומפה הינקותית.

[[קובץ:פומפה3.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 3. התסמינים המחשידים ל-infantile onset Pompe disease]]

==== '''הופעה מאוחרת – Late-onset Pompe disease''' ====
מחלת שרירים מתקדמת שאיננה מערבת את שריר הלב ועלולה להתבטא בתינוקות, ילדים ומבוגרים. החשד למחלת פומפה ייכלל באבחנה מבדלת בילדים ומבוגרים אשר סובלים מאחד או יותר מהתסמינים הבאים: חולשת שרירי שלד [בעיקר שרירים פרוקסימאליים (Proximal muscles)], עייפות, קושי בעלייה במדרגות ובביצוע פעילות ספורטיבית, בעיות בהליכה, עצמות שכם שמוטות (Scapular winging), [[עקמת (Scoliosis]]), עיכוב התפתחותי, עיכוב בעלייה במשקל, בעיות בשינה (קוצר נשימה בעת שינה המתבטא באירועים רבים של יקיצה בלילה בשל תחושת חוסר אוויר), עייפות וכאבי ראש במהלך היום, וזיהומים חוזרים במערכת הנשימה {{הערה|שם=הערה1}}, {{הערה|שם=הערה2|Lim et al. Front Aging Neurosci. 2014 23;6:177}}, {{הערה|שם=הערה3}}, {{הערה|שם=הערה4}}, {{הערה|שם=הערה8| Toscano et al. Acta Myol. 2013;32(2):78-81.}}.

חולשת השרירים במחלת פומפה היא בעיקר חולשת שרירים פרוקסימלית וחולשה של שרירי הנשימה (תמונה מס' 4). אין בהכרח התאמה בין הופעת חולשת השרירים הפרוקסימלית והתסמינים הקשורים בחולשת שרירי הנשימה. בבדיקת [[Electromyography]]{{כ}} (EMG) ניתן יהיה לראות Myotonic discharges בשרירים הפרוקסימלים והפאראספינאלים ׁ(Paraspinal muscles) (תמונה מס' 5) {{כ}}{{הערה|שם=הערה10|Tania et al. Neurology 2014;82;e73-e75}}. בבדיקת דם, חיוני לכלול בדיקת רמת האנזים Creatine Kinase. עם זאת, רמת האנזים במחלת פומפה אינה דרמטית ועומדת על ערכים של פי 5-2 מהנורמה {{הערה|שם=הערה11| Desnuelle C et al. Curr Opin Neurol. 2011;24(5):443-8.}}. יש לציין שיש חולים בהם רמת CPK עשויה להיות תקינה. לכן, במקרה של [[Myopathy]] בלתי מאובחנת, מומלץ לכלול בדיקת האנזים α-glucosidase בטיפת דם יבשה או בתאי דם הלבנים המופקים מדגימת דם ב-(Ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA .

[[קובץ:פומפה4.png |ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 4. תסמינים ב late-onset]]

[[קובץ:פומפה5.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 5. השרירים הפגועים בחולי פומפה{{הערה|שם=הערה100|מתוך המאמר van der Beek et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2012, 7:88.12}}]]

==== '''אבחנה מבדלת''' ====
האבחנה המבדלת של Myopathy כוללת רשימה ארוכה של מחלות Neuromuscular (ראו טבלה מס' 1) הכוללת, בין השאר, [[מחלת אגירת Glycogen]] מסוג IV ,V ו-III, מחלות מקבוצת ה-Dystrophies כולל [[Duchenne]], או [[Limb girdle muscular dystrophy]]. המכנה המשותף לרוב מחלות השריר הוא רמת CPK מעל הנורמה (בין 400 ל-2,500).

[[קובץ:פומפה6.png|מרכז|500 פיקסלים]]

[[קובץ:פומפה7.png|מרכז|500 פיקסלים]]

== אבחנה ==
השלב הראשון באבחון מחלת פומפה הוא אנמנזה ובדיקה גופנית לזיהוי תסמינים ו/או ממצאים אשר מקורם במערכות הגוף השונות המעורבות במחלה: לב (בצורה הינקותית), שרירי שלד ונשימה, ריאות ומערכת העיכול. השלב הבא כולל בדיקות עזר: צילום חזה, ECG, ואקו-לב. בדיקות אלו חיוניות בעיקר בצורה הינקותית של מחלת פומפה. בצילום חזה ניתן לראות צל לב מוגדל, ב-ECG ניתן למצא מרווח PR מקוצר וקומפלקסים גבוהים של QRS (תמונה מס' 6). באקו לב נמצא [[קרדיומיופטיה היפרטרופית - Hypertrophic cardiomyopathy|Hypertrophic cardiomyopathy]] עם או ללא חסימה של מוצא חדר שמאל.

בכל הצורות של מחלת פומפה חיוני לכלול בבדיקות הדם בדיקת אנזימים כולל AST, ALT ו- CPK) Creatine kinase). רמה גבוהה של CPK בנסיוב (Serum) הוא סמן רגיש מאוד במחלת פומפה למרות שהבדיקה אינה סגולית. יש לציין שרמת ה-CPK בנסיוב בחלק מחולי פומפה בקבוצת ה-Late-onset עשויה להיות תקינה. הבירור של מחלת שריר כולל גם EMG והולכת עצב{{הערה|שם=הערה15|Kishnani PS et al. Genet Med 2006;276-288}}.

בחשד קליני למחלת שריר (בשילוב עם CPK מוגבר בדם), מומלץ לבדוק רמת פעילות האנזים α-glucosidase. בדיקת האנזים α-glucosidase מבוצעת בטיפת דם יבשה (במעבדה לביוכימיה קלינית בבית החולים רמב"ם, חיפה) ובדיקת פעילות ה- α-glucosidase בתאים לבנים מבוצעת בדגימת דם במבחנת EDTA (מבוצע במעבדה לאנזימים במחלקה לגנטיקה בהדסה עין כרם, ירושלים).

אישור האבחנה של פומפה מבוסס על ריצוף הגן GAA ועל זיהוי המוטציה/המוטציות (Mutations) גורמות המחלה. במקרה שהבדיקה האנזימטית (Enzymatic tests) לא נתנה אבחנה חד משמעית, ניתן לבצע ביופסיית שריר (Muscle biopsy) להיסטולוגיה (Histology) ,היסטוכימיה (Histochemistry) ובדיקת רמת פעילות ה-GAA. יש לציין שבכ-20 אחוזים מחולי פומפה המבוגרים ביופסיית שריר עלולה להיות תקינה אם נלקחה מאזור שריר שלא נפגע במחלה. מומלץ ביצוע [[דימות תהודה מגנטית|Magnetic resonance imaging]] {{כ}}(MRI) לשרירים ולבחור אזור חשוד כמעורב במחלה שממנו תילקח דגימת השריר {{הערה|שם=הערה10}}.

[[קובץ:פומפה8.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 6. הלב במחלת infantile onset Pompe]]

'''<br>'''

==טיפול==

מחלת הפומפה היא מחלת השריר הראשונה שקיים עבורה טיפול. התרופה מבוססת על ייצור האנזים החסר α-glucosidase בשיטות Biotechnology מתקדמות. העיקרון באנזים החליפי הוא קישור של Mannose-6-phosphate לחלבון ה-Recombinant. סוכר זה מזוהה על ידי הקולטנים על קרומי התאים וה-Lysosome וכך מאפשר כניסת האנזים מזרם הדם אל תוך התאים (תמונה מס' 7).

[[קובץ:פומפה9.png|מרכז|500 פיקסלים]]

הטיפול במחלת פומפה מבוסס על מתן אנזים חליפי, Myozyme, טיפול תומך המחייב צוות מומחים רב-תחומי למתן מענה לבעיות הרב-מערכתיות שהחולים מציגים [מומחה במחלות מטבוליות, Neurologist, Cardiologist, מומחה ריאות, Gastroenterologist, פיזיותרפיסט (Physiotherapist) ודיאטנית קלינית].

הטיפול באנזים החליפי Myozyme, אשר פותח ומיוצר על ידי חברת Sanofi-Genzyme בשיטות של הנדסה גנטית, ניתן באמצעות עירוי, פעם בשבועיים במינון של 20 מ"ג/ק”ג. מאחר שמדובר בחולים הסובלים מירידה ב[[תפקודי הריאות]] ולעתים גם מבעיות לבביות, הטיפול ניתן כיום רק במסגרת רפואית או במקום שבו קיימת זמינות לערכת החייאה {{הערה|שם=הערה13|SPC - EMA}}.

==== '''מוטציות הגורמות למחלת פומפה והטיפול באנזים החליפי ®Myozyme''' ====
כאמור, מחלת פומפה עוברת בתורשה Autosomal recessive. עד היום זוהו בעולם בסביבות 400 מוטציות מסוגים שונים הגורמות למחלה. ניתן לחלק את המוטציות לשתי קבוצות עיקריות:
#מוטציות "קשות" הגורמות לחסר מוחלט של יצירת חלבון ה-α-glucosidase
#מוטציות הגורמות לחסר חלקי ביצירת החלבון ולפגיעה בתפקודו.

לעובדה זו חשיבות מרכזית בהחלטה על הפרוטוקול של הטיפול ב-Myozyme.

חולים עם מוטציות קשות שאינם מייצרים כלל את חלבון ה-α-glucosidase זכו לכינוי CRIM-negative{{כ}} (negative Cross Reactive Immune Material). חולה שאיננו מייצר כלל את החלבון α-glucosidase יזהה את ה-Myozyme כ"חלבון זר" ומערכת החיסון של החולה תגיב ביצירת נוגדנים כנגד ה-Myozyme. לכן, לפני העירוי הראשון של האנזים, חיוני לקבוע את המוטציה/ות וסטטוס ה-CRIM של החולה. חולים המסווגים כ-CRIM-negative מקבלים כיום קורס של טיפול Immunomodulators הכולל [[Rituximab]], [[Methotrexate]] ו-[[IVIG]]{{כ}}{{הערה|שם=הערה14|Banugaria SG et al. PLoS One. 2013 Jun 25;8(6)}}. המעקב אחרי חולים אלה כולל בין השאר בדיקת רמת נוגדנים בנסיוב. יש לציין שמקרים נדירים מאוד של חולי פומפה שאינם CRIM שלילי פיתחו רמות גבוהות של נוגדנים ל-Myozyme שחייבו שינוי בפרוטוקול (Protocol) שמטרתו למנוע המשך יצירת נוגדנים ועיכוב השפעת הנוגדנים הקיימים.

בעולם הרחב רוב חולי הפומפה שייכים לקבוצה של ה-Late onset{{כ}} (LOPD) ואחוז גבוה מהם נושאים מוטציה שכיחה c.-32-13 T > G שלא זוהתה בקרב החולים ממוצא ערבי ודרוזי בישראל. יותר מזה, רוב חולי פומפה בישראל סובלים מהצורה הינקותית או ה-Late-onset שהתגלתה בילדים צעירים בין גיל שנה עד חמש שנים. עד היום אובחנו בישראל רק שתי חולות בגיל 18 ובגיל 29 שנים. לא מן הנמנע שרק הגברת המודעות למחלת פומפה מסוג Late-onset תאפשר אבחון חולים נוספים.

==פרוגנוזה==
המעקב הרפואי אחרי חולי פומפה בישראל מתקיים היום במספר מרכזים רפואיים ברחבי הארץ. בראש כל מרכז עומד רופא אשר התמחה באבחון ובטיפול במחלה פומפה (רופא מומחה במחלות מטבוליות, נוירולוג מומחה במחלות שריר או כל רופא מומחה אחר בתחומו). מאחר שמדובר במחלה רב-מערכתית, מומלץ להקים צוות של מומחים רב-תחומי שיכלול, בין השאר, קרדיולוג ילדים, נוירולוג, מומחה ריאות, פיזיותרפיסט, רופא אף אוזן גרון, מומחים בריפוי בעיסוק וקשיים בדיבור ודיאטנית מטבולית. בשל הנטייה לזיהומים בדרכי הנשימה, חשוב להקפיד על מתן [[חיסונים - Immunizations|חיסונים]] כולל חיסוני שפעת בגילים השונים [[[חיסון נגד נגיף ה-RSV vaccine - RSV|חיסון נגד (Respiratory syncytial virus (RSV]] בתינוקות עם וללא Cardiomyopathy] וחיסוני [[שפעת]] עונתיים על פי המלצת משרד הבריאות בכל שנה.

במהלך העשור האחרון טופלו 25 חולי פומפה ב-Myzozyme מישראל ומהרשות הפלשתינאית (Palestinian Authority). בחלק מהמשפחות מתו תינוקות רבים לפני עידן הטיפול באנזים החליפי. מרביתם מתו לפני גיל שנה. כיום, כל החולים מקבלים טיפול ב-Myzozyme פעם בשבועיים. מעקב אחרי החולים המטופלים מלמד שרובם לא רק ששרדו את שנות החיים הראשונות, אלא אף רכשו אבני דרך התפתחותיות בדרגות שונות כולל ישיבה, עמידה והליכה (הישגים שלא היו לפני עידן הטיפול באנזים החליפי). חלק מהמטופלים מתפקדים כילדים בריאים בני גילם (משתתפים במשחק כדורגל, קראטה ושחייה). עם זאת, במהלך מעקב רב שנים אחרי חולי פומפה בישראל למדנו להכיר Phenotype "חדש" לכאורה של חולי פומפה המטופלים באנזים חליפי במשך שנים רבות. "Phenotype חדש" זה מתאפיין בין השאר ב[[ירידה בשמיעה]], דיבור נזלי וחולשת שרירים מתקדמת בדרגות שונות (שרירי שלד ושירי נשימה). תסמינים אלה מכוונים לצורך להמשיך ולחקור ללא לאות את ה-Pathogenesis של המחלה ולחתור למציאת טיפולים חדשים עבור החולים. לאחרונה מצטברות עדויות שהכפלת המינון של ה-Myzozyme ל-40 מ”ג/ק”ג פעם בשבועיים עשויה לשפר את הפרוגנוזה של החולים {{הערה|שם=הערה17|Case L.E et al. Neuromuscular Disorders 25 (2015) 321–332}}.

יחד עם רופאים מומחים במחלת פומפה ברחבי העולם זוהו בעיות חדשות שנחשפו עם הזמן. בעיות אלו מחייבות מעקב וטיפול מתמיד של צוות מומחים רב-תחומי.

== דגלים אדומים ==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*Zhang et al. Clinical Chemistry 54:101725–1728 (2008)
*van der Beek et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2012, 7:88
*Vissing J, et al. JAMA Neurol. 2013 Jul;70(7):923-7

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

*[http://www.medic-digital.com/orphan-disease-2/#page-2 מחלת פומפה – מחלת אגירת Glycogen מסוג II]

<center>'''פורסם בגיליון מס' 2 בנושא מחלות יתומות, פברואר 2016, medic-digital'''</center>

{{ייחוס|פרופ' חנה מנדל - מנהלת המרכז המטבולי לאבחון, טיפול, הוראה וחקר מחלות ביוכימיות- גנטיות, ורופאת ילדים ב"מאייר" - בית החולים לילדים שליד הקריה הרפואית רמב"ם }}

[[קטגוריה: גנטיקה]]
[[קטגוריה: גסטרואנטרולוגיה]]
[[קטגוריה: ילדים]]
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]
[[קטגוריה: פולמונולוגיה]]
[[קטגוריה: פנימית]]

מחלת פומפה - מחלת אגירת גליקוגן מסוג 2 - Pompe disease - glycogen storage disease type 2

2017-10-23T17:49:44Z

Adinbreuer: /* אבחנה מבדלת */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מחלת פומפה - מחלת אגירת גליקוגן מסוג 2
|שם לועזי= Pompe disease - glycogen storage disease type 2
|שמות נוספים=GSD-II
|ICD-10={{ICD10|E|74|0|e|70}}
|ICD-9={{ICD9|271.0}}
|MeSH=D006009
|יוצר הערך= פרופ' חנה מנדל
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|מחלות אגירה}}
'''מחלת פומפה (Pompe disease),''' המוכרת גם כ'''מחלת אגירת Glycogen מסוג II''' {{כ}}'''(Glycogen storage disease type II)''', שייכת לקבוצת מחלות השריר המטבוליות (Metabolic muscle diseases). אגירת ה-Glycogen נובעת מחסר מלידה, מלא או חלקי, של האנזים הליזוזומלי (Lysosomal enzyme) אסיד אלפא גלוקוזידאז (Acid α-glucosidase), הקרוי גם אסיד מלטאז (Acid maltase), ואחראי לאחד השלבים בפירוק ה-Glycogen בתוך תת-היחידה בתא הנקראת ליזוזום (Lysosome). ה-Glycogen שנאגר ב-Lysosome גורם להרס הקרום (Membrane) שעוטפת את ה-Lysosome. הפגיעה בקרום מאפשר לאנזימים הרבים, שמצויים בתוך ה-Lysosome בסביבה חומצית מאוד, לצאת אל תוך ה-Cytoplasm של התא. פריצת האנזימים מה-Lysosome אל התא פוגעת בתא ובאברונים השונים שבו, ומביאה ולהרס מתקדם של רקמת השריר.

למחלת פומפה ספקטרום קליני (Clinical spectrum) רחב הכולל פגיעה מתקדמת בשרירי השלד, הנשימה ובשריר הלב. ניתן לחלק את הפנוטיפ (Phenotype) הקליני של מחלת פומפה לשתי צורות עיקריות:
# Infantile onset ("הצורה הינקותית") - מחלה המופיעה בתינוק, על פי רוב מהלידה או בחודשי החיים הראשונים, ומערבת שרירי שלד, שרירי נשימה ואת שריר הלב (Cardiomyopathy).
# Late-onset Pompe disease ("הצורה המאוחרת") - מחלה המערבת שרירי שלד ונשימה ללא מעורבות שריר הלב ויכולה להתבטא לראשונה בכל גיל (תינוק, פעוט, ילד ומבוגר).
ההבדלים העיקריים בין שתי הצורות הקליניות הם המעורבות הלבבית הקשה שקיימת רק בצורה הינקותית ואיננה קיימת במבוגרים' ובקצב התקדמות המחלה. הצורה הינקותית, שמתבטאת בתוך ימים עד שבועות מהלידה, מתקדמת במהירות ודורשת אבחנה מהירה ומתן טיפול בזמן. הצורה המאוחרת מתקדמת לאט יותר, וקצב ההתקדמות שונה מפרט לפרט, ולכן העיתוי להתחלת טיפול מבוסס על התסמינים הקליניים של החולה.

[[קובץ:פומפה1.png|מרכז|550 פיקסלים]]

חשוב לזכור שכמעט בכל החולים מוצאים עלייה ברמת ה-Creatine phosphokinase ({{כ}}CPK) בבדיקת דם ביוכימית "שגרתית" (על פי רוב מוצאים עלייה גם באנזימים (Alanine aminotransferase (ALT{{כ}}, Aspartate aminotransferase{{כ}} (AST){{כ}}, ו-(Lactate dehydrogenase (LDH שיכולים להצביע על מעורבות כבד ו/או שריר, בעוד שעלייה ברמת ה-CPK מצביעה באופן ספציפי על מחלת שריר שלד ו/או לב).

זה כעשר שנים קיים טיפול למחלת פומפה באמצעות האנזים החלופי Myzozyme, (Myozyme® Sanofi-Genzyme). תרופה זו שינתה את מהלך המחלה ממחלה חשוכת-מרפא שממנה נפטרו בעבר תינוקות רבים לפני גיל שנה, למחלת שריר כרונית (Chronic muscle disease). יעילות הטיפול מותנית בראש ובראשונה באבחון מהיר ובמתן טיפול בזמן. אולם, במהלך השנים הולך ומצטבר בספרות הרפואית מידע אודות גורמים שונים, גנטיים, סביבתיים ואחרים, המשפיעים על מהלך המחלה ועל ההסתמנות הקלינית ארוכת השנים.

==אפידמיולוגיה==
מחלת פומפה היא מחלה נדירה (מחלה יתומה) אשר שכיחותה באוכלוסיה הכללית מוערכת כ-1:40,000 {{כ}}{{הערה|שם=הערה1|van der Ploeg Lancet. 2008 11;372(9646):1342-53.}}, {{הערה|שם=הערה3| Dasouki et al. Neurol Clin. 2014;32(3):751-76}}. שכיחותה בישראל, בקרב הציבור הערבי והדרוזי, מוערכת בכ-1:20,000, בשל האחוז הגבוה של נישואי קרובים במגזר זה. שכיחותה של מחלת פומפה בקרב המגזר היהודי נמוכה מזו המצויה במגזר הערבי והדרוזי.

עם זאת, ייתכן ששכיחות נמוכה זו נגרמת בשל העדר מודעות מספקת להסתמנות הקלינית של המחלה בצורתה המאוחרת (בילדים ובמבוגרים בגילאים שונים).

== אטיולוגיה ==
מחלת פומפה מועברת בתורשה Autosomal recessive. כלומר, שני הורים נשאים למוטציה (Mutation) בגן ה- {{כ}}α-glucosidase. מכאן, שבכל הריון, הסיכון ללידת ילד חולה להורים ששניהם נשאים למוטציה הוא 1:4 (או 25 אחוזים) (תמונה מספר 2).

זיהוי המוטציות הגורמות למחלת פומפה במגזרים השונים בישראל מאפשר מתן ייעוץ גנטי לבני משפחה קרובים ורחוקים, ובעתיד ניתן יהיה לכלול נתונים אלה במרכזים הגנטיים בישראל.

[[קובץ:פומפה2.png|מרכז|ממוזער|500 פיקסלים|תמונה 2. דפוס הורשה אוטוזומלית רצסיבית]]

==קליניקה==
סימני המחלה וקצב הופעתם יהיו שונים באם יחלו ביטויים בשנת החיים הראשונה או לאחריה. לפיכך, כאמור, נהוג לחלק את המחלה לשתי צורות עיקריות: צורת ההופעה הינקותית (Infantile onset), כאשר סימני המחלה מופיעים בשנה הראשונה לחיי הילד, ולמעשה בחודשים הראשונים לחייו, וכוללת Cardiomyopathy. לעומתה, צורת ההופעה המאוחרת (Late onset) המערבת שרירי שלד ונשימה, ועלולה להסתמן לראשונה בכל גיל: תינוקות, ילדים, נוער (Juvenile ) ומבוגרים.

==== '''הופעה ינקותית - Infantile onset Pompe disease''' ====
תינוקות אלה יופיעו עם חולשת שרירים והיפוטוניה (Hypotonia), המכונה גם Floppy baby, קוצר נשימה, וסימנים מתקדמים לאי ספיקת לב כבר בשבועות או בחודשים הראשונים לחייהם. לעתים קושי ביניקה, Macroglossia (לשון גדולה ומעובה), חוסר עלייה מספקת במשקל, ואיחור בהשגת אבני דרך התפתחותיות, הקשורים גם הוא בחולשת שרירים, עשויים לכוון לאבחנה. בתינוק עם היפוטוניה וחולשת שרירים יש לשלול Cardiomyopathy (אקו לב ו-ECG). ב-94 אחוזים מהמקרים תתגלה Cardiomyopathy אשר תוביל לאי ספיקת לב מתקדמת. בתרשים הא.ק.ג ניתן למצוא מרווחי PR קצרים ומרווחי QRS רחבים {{הערה|שם=הערה4| Bembi et al. Neurology. 2008 2; 71:S12-36}}. סימן נוסף המחשיד למחלה מטבולית הוא הגדלת הכבד עקב צבירת Glycogen או כסימן מוקדם לאי ספיקת לב בתינוק. תינוקות אלה עלולים לסבול מזיהומים חוזרים במערכת הנשימה וקשיים בשינה על רקע של אוורור ריאתי לקויי וחולשת סרעפת.

התסמינים מופיעים על פי רוב בימים או בשבועות הראשונים לחיי התינוק (תמונה מס' 3). ללא אבחון וטיפול מהיר ימותו תינוקות אלה בשנה הראשונה לחייהם מכשל לבבי או נשימתי{{הערה|שם=הערה1}}. לפיכך, קיימת חשיבות מכרעת למתן טיפול מהיר אשר יעילותו הרבה הוכחה כגורמת להקטנת מסת שריר הלב ובשיפור תפקודי הריאות, ובכך הוא מונע את המוות המוקדם {{הערה|שם=הערה5|Kishnani et al. Neurology 2007; 68;99-109.}}, {{הערה|שם=הערה6|Kishnani et al. Pediatr Res 2009;66;329-55}}, {{הערה|שם=הערה7|Prater et al.; Genet Med 2012:14(9):800–810}}.

חשוב להדגיש שהצירוף הקליני של תינוק ערני ויוצר קשר סוציאלי ביחד עם Macroglossia, היפוטוניה קשה של הגו ו-Cardiomyopathy, מעלים בראש ובראשונה חשד למחלת פומפה הינקותית.

[[קובץ:פומפה3.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 3. התסמינים המחשידים ל-infantile onset Pompe disease]]

==== '''הופעה מאוחרת – Late-onset Pompe disease''' ====
מחלת שרירים מתקדמת שאיננה מערבת את שריר הלב ועלולה להתבטא בתינוקות, ילדים ומבוגרים. החשד למחלת פומפה ייכלל באבחנה מבדלת בילדים ומבוגרים אשר סובלים מאחד או יותר מהתסמינים הבאים: חולשת שרירי שלד [בעיקר שרירים פרוקסימאליים (Proximal muscles)], עייפות, קושי בעלייה במדרגות ובביצוע פעילות ספורטיבית, בעיות בהליכה, עצמות שכם שמוטות (Scapular winging), עקמת, עיכוב התפתחותי, עיכוב בעלייה במשקל, בעיות בשינה (קוצר נשימה בעת שינה המתבטא באירועים רבים של יקיצה בלילה בשל תחושת חוסר אוויר), עייפות וכאבי ראש במהלך היום, וזיהומים חוזרים במערכת הנשימה {{הערה|שם=הערה1}}, {{הערה|שם=הערה2|Lim et al. Front Aging Neurosci. 2014 23;6:177}}, {{הערה|שם=הערה3}}, {{הערה|שם=הערה4}}, {{הערה|שם=הערה8| Toscano et al. Acta Myol. 2013;32(2):78-81.}}.

חולשת השרירים במחלת פומפה היא בעיקר חולשת שרירים פרוקסימלית וחולשה של שרירי הנשימה (תמונה מס' 4). אין בהכרח התאמה בין הופעת חולשת השרירים הפרוקסימלית והתסמינים הקשורים בחולשת שרירי הנשימה. בבדיקת Electromyography{{כ}} (EMG) ניתן יהיה לראות Myotonic discharges בשרירים הפרוקסימלים והפאראספינאלים ׁ(Paraspinal muscles) (תמונה מס' 5) {{כ}}{{הערה|שם=הערה10|Tania et al. Neurology 2014;82;e73-e75}}. בבדיקת דם, חיוני לכלול בדיקת רמת האנזים Creatine Kinase. עם זאת, רמת האנזים במחלת פומפה אינה דרמטית ועומדת על ערכים של פי 5-2 מהנורמה {{הערה|שם=הערה11| Desnuelle C et al. Curr Opin Neurol. 2011;24(5):443-8.}}. יש לציין שיש חולים בהם רמת CPK עשויה להיות תקינה. לכן, במקרה של Myopathy בלתי מאובחנת, מומלץ לכלול בדיקת האנזים α-glucosidase בטיפת דם יבשה או בתאי דם הלבנים המופקים מדגימת דם ב-(Ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA .

[[קובץ:פומפה4.png |ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 4. תסמינים ב late-onset]]

[[קובץ:פומפה5.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 5. השרירים הפגועים בחולי פומפה{{הערה|שם=הערה100|מתוך המאמר van der Beek et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2012, 7:88.12}}]]

==== '''אבחנה מבדלת''' ====
האבחנה המבדלת של Myopathy כוללת רשימה ארוכה של מחלות Neuromuscular (ראו טבלה מס' 1) הכוללת, בין השאר, מחלת אגירת Glycogen מסוג IV ,V ו-III, מחלות מקבוצת ה-Dystrophies כולל Duchenne, או Limb girdle muscular dystrophy. המכנה המשותף לרוב מחלות השריר הוא רמת CPK מעל הנורמה (בין 400 ל-2,500).

[[קובץ:פומפה6.png|מרכז|500 פיקסלים]]

[[קובץ:פומפה7.png|מרכז|500 פיקסלים]]

== אבחנה ==
השלב הראשון באבחון מחלת פומפה הוא אנמנזה ובדיקה פיזיקלית לזיהוי תסמינים ו/או ממצאים אשר מקורם במערכות הגוף השונות המעורבות במחלה: לב (בצורה הינקותית), שרירי שלד ונשימה, ריאות ומערכת העיכול. השלב הבא כולל בדיקות עזר כולל: צילום חזה, אלקטרוקרדיוגרפיה (Eelectrocardiogram, ECG) ואקוקרדיוגרם (אקו-לב, Echocardiogram). בדיקות אלו חיוניות בעיקר בצורה הינקותית של מחלת פומפה. בצילום חזה ניתן לראות צל לב מוגדל, ב-ECG ניתן למצא מרווח PR מקוצר וקומפלקסים גבוהים של QRS (תמונה מס' 6). באקו לב נמצא [[קרדיומיופטיה היפרטרופית - Hypertrophic cardiomyopathy|Hypertrophic cardiomyopathy]] עם או ללא חסימה של מוצא חדר שמאל.

בכל הצורות של מחלת פומפה חיוני לכלול בבדיקות הדם בדיקת אנזימים כולל AST, ALT ו- CPK) Creatine kinase). רמה גבוהה של CPK בנסיוב (Serum) הוא סמן רגיש מאוד במחלת פומפה למרות שהבדיקה אינה סגולית. יש לציין שרמת ה-CPK בנסיוב בחלק מחולי פומפה בקבוצת ה-Late-onset עשויה להיות תקינה. הבירור של מחלת שריר כולל גם EMG והולכת עצב{{הערה|שם=הערה15|Kishnani PS et al. Genet Med 2006;276-288}}.

בחשד קליני למחלת שריר (בשילוב עם CPK מוגבר בדם), מומלץ לבדוק רמת פעילות האנזים α-glucosidase. בדיקת האנזים α-glucosidase מבוצעת בטיפת דם יבשה (במעבדה לביוכימיה קלינית בבית החולים רמב"ם, חיפה) ובדיקת פעילות ה- α-glucosidase בתאים לבנים מבוצעת בדגימת דם במבחנת EDTA (מבוצע במעבדה לאנזימים במחלקה לגנטיקה בהדסה עין כרם, ירושלים).

אישור האבחנה של פומפה מבוסס על ריצוף הגן GAA ועל זיהוי המוטציה/המוטציות (Mutations) גורמות המחלה. במקרה שהבדיקה האנזימטית (Enzymatic tests) לא נתנה אבחנה חד משמעית, ניתן לבצע ביופסיית שריר (Muscle biopsy) להיסטולוגיה (Histology) ,היסטוכימיה (Histochemistry) ובדיקת רמת פעילות ה-GAA. יש לציין שבכ-20 אחוזים מחולי פומפה המבוגרים ביופסיית שריר עלולה להיות תקינה אם נלקחה מאזור שריר שלא נפגע במחלה. מומלץ ביצוע Magnetic resonance imaging {{כ}}(MRI) לשרירים ולבחור אזור חשוד כמעורב במחלה שממנו תילקח דגימת השריר {{הערה|שם=הערה10}}.

[[קובץ:פומפה8.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 6. הלב במחלת infantile onset Pompe]]

'''<br>
'''
==טיפול==

מחלת הפומפה היא מחלת השריר הראשונה שקיים עבורה טיפול. התרופה מבוססת על ייצור האנזים החסר α-glucosidase בשיטות Biotechnology מתקדמות. העיקרון באנזים החליפי הוא קישור של Mannose-6-phosphate לחלבון ה-Recombinant. סוכר זה מזוהה על ידי הקולטניםעל קרומי התאים וה-Lysosome וכך מאפשר כניסת האנזים מזרם הדם אל תוך התאים (תמונה מס' 7).

[[קובץ:פומפה9.png|מרכז|500 פיקסלים]]

הטיפול במחלת פומפה מבוסס על מתן אנזים חליפי, Myozyme, טיפול תומך המחייב צוות מומחים רב-תחומי למתן מענה לבעיות הרב-מערכתיות שהחולים מציגים [מומחה במחלות מטבוליות, Neurologist, Cardiologist, מומחה ריאות, Gastroenterologist, פיזיותרפיסט (Physiotherapist) ודיאטנית קלינית].

הטיפול באנזים החליפי Myozyme, אשר פותח ומיוצר על ידי חברת Sanofi-Genzyme בשיטות של הנדסה גנטית, ניתן באמצעות עירוי, פעם בשבועיים במינון של 20 מ"ג/ק”ג. מאחר שמדובר בחולים הסובלים מירידה בתפקודי הריאות ולעיתים גם מבעיות לבביות, הטיפול ניתן כיום רק במסגרת רפואית או במקום שבו קיימת זמינות לערכת החייאה {{הערה|שם=הערה13|SPC - EMA}}.

'''מוטציות הגורמות למחלת פומפה והטיפול באנזים החליפי ®Myozyme'''

כאמור, מחלת פומפה עוברת בתורשה Autosomal recessive. עד היום זוהו בעולם בסביבות 400 מוטציות מסוגים שונים הגורמות למחלה. ניתן לחלק את המוטציות לשתי קבוצות עיקריות:
#מוטציות "קשות" הגורמות לחסר מוחלט של יצירת חלבון ה-α-glucosidase
#מוטציות הגורמות לחסר חלקי ביצירת החלבון ולפגיעה בתפקודו.

לעובדה זו חשיבות מרכזית בהחלטה על הפרוטוקול של הטיפול ב-Myozyme.

חולים עם מוטציות קשות שאינם מייצרים כלל את חלבון ה-α-glucosidase זכו לכינוי CRIM-negative{{כ}} (negative Cross Reactive Immune Material). חולה שאיננו מייצר כלל את החלבון α-glucosidase יזהה את ה-Myozyme כ"חלבון זר" ומערכת החיסון של החולה תגיב ביצירת נוגדנים כנגד ה-Myozyme. לכן, לפני העירוי הראשון של האנזים, חיוני לקבוע את המוטציה/ות וסטטוס ה-CRIM של החולה. חולים המסווגים כ-CRIM-negative מקבלים כיום קורס של טיפול Immunomodulators הכולל [[Rituximab]], [[Methotrexate]] ו-[[IVIG]]{{כ}}{{הערה|שם=הערה14|Banugaria SG et al. PLoS One. 2013 Jun 25;8(6)}}. המעקב אחרי חולים אלה כולל בין השאר בדיקת רמת נוגדנים בנסיוב. יש לציין שמקרים נדירים מאוד של חולי פומפה שאינם CRIM שלילי פיתחו רמות גבוהות של נוגדנים ל-Myozyme שחייבו שינוי בפרוטוקול (Protocol) שמטרתו למנוע המשך יצירת נוגדנים ועיכוב השפעת הנוגדנים הקיימים.

בעולם הרחב רוב חולי הפומפה שייכים לקבוצה של ה-Late onset{{כ}} (LOPD) ואחוז גבוה מהם נושאים מוטציה שכיחה c.-32-13 T > G שלא זוהתה בקרב החולים ממוצא ערבי ודרוזי בישראל. יותר מזה, רוב חולי פומפה בישראל סובלים מהצורה הינקותית או ה-Late-onset שהתגלתה בילדים צעירים בין גיל שנה עד חמש שנים. עד היום אובחנו בישראל רק שתי חולות בגיל 18 ובגיל 29 שנים. לא מן הנמנע שרק הגברת המודעות למחלת פומפה מסוג Late-onset תאפשר אבחון חולים נוספים.

==פרוגנוזה==
המעקב הרפואי אחרי חולי פומפה בישראל מתקיים היום במספר מרכזים רפואיים ברחבי הארץ. בראש כל מרכז עומד רופא אשר התמחה באבחון ובטיפול במחלה פומפה (רופא מומחה במחלות מטבוליות, נוירולוג מומחה במחלות שריר או כל רופא מומחה אחר בתחומו). מאחר שמדובר במחלה רב-מערכתית, מומלץ להקים צוות של מומחים רב-תחומי שיכלול, בין השאר, קרדיולוג ילדים, נוירולוג, מומחה ריאות, פיזיותרפיסט, רופא אף אוזן גרון, מומחים בריפוי בעיסוק וקשיים בדיבור ודיאטנית מטבולית. בשל הנטייה לזיהומים בדרכי הנשימה, חשוב להקפיד על מתן חיסונים כולל חיסוני שפעת בגילים השונים [חיסון נגד (Respiratory syncytial virus (RSV בתינוקות עם וללא Cardiomyopathy] וחיסוני שפעת עונתיים על פי המלצת משרד הבריאות בכל שנה.

במהלך העשור האחרון טופלו 25 חולי פומפה ב-Myzozyme מישראל ומהרשות הפלשתינאית (Palestinian Authority). בחלק מהמשפחות מתו תינוקות רבים לפני עידן הטיפול באנזים החליפי. מרביתם מתו לפני גיל שנה. כיום, כל החולים מקבלים טיפול ב-Myzozyme פעם בשבועיים. מעקב אחרי החולים המטופלים מלמד שרובם לא רק ששרדו את שנות החיים הראשונות, אלא אף רכשו אבני דרך התפתחותיות בדרגות שונות כולל ישיבה, עמידה והליכה (הישגים שלא היו לפני עידן הטיפול באנזים החליפי). חלק מהמטופלים מתפקדים כילדים בריאים בני גילם (משתתפים במשחק כדורגל, קראטה ושחייה). עם זאת, במהלך מעקב רב שנים אחרי חולי פומפה בישראל למדנו להכיר Phenotype "חדש" לכאורה של חולי פומפה המטופלים באנזים חליפי במשך שנים רבות. "פנוטיפ חדש" זה מתאפיין בין השאר בירידה בשמיעה, דיבור נזלי וחולשת שרירים מתקדמת בדרגות שונות (שרירי שלד ושירי נשימה). תסמינים אלה מכוונים לצורך להמשיך ולחקור ללא לאות את ה-Pathogenesis של המחלה ולחתור למציאת טיפולים חדשים עבור החולים. לאחרונה מצטברות עדויות שהכפלת המינון של ה-Myzozyme ל-40 מ”ג/ק”ג פעם בשבועיים עשויה לשפר את הפרוגנוזה של החולים {{הערה|שם=הערה17|Case L.E et al. Neuromuscular Disorders 25 (2015) 321–332}}.

יחד עם רופאים מומחים במחלת פומפה ברחבי העולם זוהו בעיות חדשות שנחשפו עם הזמן. בעיות אלו מחייבות מעקב וטיפול מתמיד של צוות מומחים רב-תחומי.

== דגלים אדומים ==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*Zhang et al. Clinical Chemistry 54:101725–1728 (2008)
*van der Beek et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2012, 7:88
*Vissing J, et al. JAMA Neurol. 2013 Jul;70(7):923-7

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

*[http://www.medic-digital.com/orphan-disease-2/#page-2 מחלת פומפה – מחלת אגירת Glycogen מסוג II]

<center>'''פורסם בגיליון מס' 2 בנושא מחלות יתומות, פברואר 2016, medic-digital'''</center>

{{ייחוס|פרופ' חנה מנדל - מנהלת המרכז המטבולי לאבחון, טיפול, הוראה וחקר מחלות ביוכימיות- גנטיות, ורופאת ילדים ב"מאייר" - בית החולים לילדים שליד הקריה הרפואית רמב"ם }}

[[קטגוריה: גנטיקה]]
[[קטגוריה: גסטרואנטרולוגיה]]
[[קטגוריה: ילדים]]
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]
[[קטגוריה: פולמונולוגיה]]
[[קטגוריה: פנימית]]

מחלת פומפה - מחלת אגירת גליקוגן מסוג 2 - Pompe disease - glycogen storage disease type 2

2017-10-22T16:39:22Z

Adinbreuer: /* גנטיקה */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מחלת פומפה - מחלת אגירת גליקוגן מסוג 2
|שם לועזי= Pompe disease - glycogen storage disease type 2
|שמות נוספים=GSD-II
|ICD-10={{ICD10|E|74|0|e|70}}
|ICD-9={{ICD9|271.0}}
|MeSH=D006009
|יוצר הערך= פרופ' חנה מנדל
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|מחלות אגירה}}
'''מחלת פומפה (Pompe disease),''' המוכרת גם כ'''מחלת אגירת Glycogen מסוג II''' {{כ}}'''(Glycogen storage disease type II)''', שייכת לקבוצת מחלות השריר המטבוליות (Metabolic muscle diseases). אגירת ה-Glycogen נובעת מחסר מלידה, מלא או חלקי, של האנזים הליזוזומלי (Lysosomal enzyme) אסיד אלפא גלוקוזידאז (Acid α-glucosidase), הקרוי גם אסיד מלטאז (Acid maltase), ואחראי לאחד השלבים בפירוק ה-Glycogen בתוך תת-היחידה בתא הנקראת ליזוזום (Lysosome). ה-Glycogen שנאגר ב-Lysosome גורם להרס הקרום (Membrane) שעוטפת את ה-Lysosome. הפגיעה בקרום מאפשר לאנזימים הרבים, שמצויים בתוך ה-Lysosome בסביבה חומצית מאוד, לצאת אל תוך ה-Cytoplasm של התא. פריצת האנזימים מה-Lysosome אל התא פוגעת בתא ובאברונים השונים שבו, ומביאה ולהרס מתקדם של רקמת השריר.

למחלת פומפה ספקטרום קליני (Clinical spectrum) רחב הכולל פגיעה מתקדמת בשרירי השלד, הנשימה ובשריר הלב. ניתן לחלק את הפנוטיפ (Phenotype) הקליני של מחלת פומפה לשתי צורות עיקריות:
# Infantile onset ("הצורה הינקותית") - מחלה המופיעה בתינוק, על פי רוב מהלידה או בחודשי החיים הראשונים, ומערבת שרירי שלד, שרירי נשימה ואת שריר הלב (Cardiomyopathy - Cardiomyopathy).
# Late-onset Pompe disease ("הצורה המאוחרת") - מחלה המערבת שרירי שלד ונשימה ללא מעורבות שריר הלב ויכולה להתבטא לראשונה בכל גיל (תינוק, פעוט, ילד ומבוגר).
ההבדלים העיקריים בין שתי הצורות הקליניות הם המעורבות הלבבית הקשה שקיימת רק בצורה הינקותית ואיננה קיימת במבוגרים' ובקצב התקדמות המחלה. הצורה הינקותית, שמתבטאת בתוך ימים עד שבועות מהלידה, מתקדמת במהירות ודורשת אבחנה מהירה ומתן טיפול בזמן. הצורה המאוחרת מתקדמת לאט יותר, וקצב ההתקדמות שונה מפרט לפרט, ולכן העיתוי להתחלת טיפול מבוסס על התסמינים הקליניים של החולה.

[[קובץ:פומפה1.png|מרכז|550 פיקסלים]]

חשוב לזכור שכמעט בכל החולים מוצאים עלייה ברמת ה-Creatine phosphokinase ({{כ}}CPK) בבדיקת דם ביוכימית "שגרתית" (על פי רוב מוצאים עלייה גם באנזימים AST, ALT ו-LDH שיכולים להצביע על מעורבות כבד ו/או שריר, בעוד שעלייה ברמת ה-CPK מצביעה באופן ספציפי על מחלת שריר שלד ו/או לב).

זה כעשר שנים קיים טיפול למחלת פומפה באמצעות האנזים החלופי מיוזיים, (Myozyme® Sanofi-Genzyme). תרופה זו שינתה את מהלך המחלה ממחלה חשוכת-מרפא שממנה נפטרו בעבר תינוקות רבים לפני גיל שנה, למחלת שריר כרונית (Chronic muscle disease). יעילות הטיפול מותנית בראש ובראשונה באבחון מהיר ובמתן טיפול בזמן. אולם, במהלך השנים הולך ומצטבר בספרות הרפואית מידע אודות גורמים שונים, גנטיים, סביבתיים ואחרים, המשפיעים על מהלך המחלה ועל ההסתמנות הקלינית ארוכת השנים.

==אפידמיולוגיה==
מחלת פומפה היא מחלה נדירה (מחלה יתומה) אשר שכיחותה באוכלוסיה הכללית מוערכת כ-1:40,000 {{כ}}{{הערה|שם=הערה1|van der Ploeg Lancet. 2008 11;372(9646):1342-53.}}, {{הערה|שם=הערה3| Dasouki et al. Neurol Clin. 2014;32(3):751-76}}. שכיחותה בישראל, בקרב הציבור הערבי והדרוזי, מוערכת בכ-1:20,000, בשל האחוז הגבוה של נישואי קרובים במגזר זה. שכיחותה של מחלת פומפה בקרב המגזר היהודי נמוכה מזו המצויה במגזר הערבי והדרוזי.

עם זאת, ייתכן ששכיחות נמוכה זו נגרמת בשל העדר מודעות מספקת להסתמנות הקלינית של המחלה בצורתה המאוחרת (בילדים ובמבוגרים בגילאים שונים).

== אטיולוגיה ==
מחלת פומפה מועברת בתורשה Autosomal recessive. כלומר, שני הורים נשאים למוטציה (Mutation) בגן ה- {{כ}}α-glucosidase. מכאן, שבכל הריון, הסיכון ללידת ילד חולה להורים ששניהם נשאים למוטציה הוא 1:4 (או 25 אחוזים) (תמונה מספר 2).

זיהוי המוטציות הגורמות למחלת פומפה במגזרים השונים בישראל מאפשר מתן ייעוץ גנטי לבני משפחה קרובים ורחוקים, ובעתיד ניתן יהיה לכלול נתונים אלה במרכזים הגנטיים בישראל.

[[קובץ:פומפה2.png|מרכז|ממוזער|500 פיקסלים|תמונה 2. דפוס הורשה אוטוזומלית רצסיבית]]

==קליניקה==
סימני המחלה וקצב הופעתם יהיו שונים באם יחלו ביטויים בשנת החיים הראשונה או לאחריה. לפיכך, כאמור, נהוג לחלק את המחלה לשתי צורות עיקריות: צורת ההופעה הינקותית (Infantile onset), כאשר סימני המחלה מופיעים בשנה הראשונה לחיי הילד, ולמעשה בחודשים הראשונים לחייו, וכוללת Cardiomyopathy. לעומתה, צורת ההופעה המאוחרת (Late onset) המערבת שרירי שלד ונשימה, ועלולה להסתמן לראשונה בכל גיל: תינוקות, ילדים, נוער (Juvenile ) ומבוגרים.

==== '''הופעה ינקותית - Infantile onset Pompe disease''' ====
תינוקות אלה יופיעו עם חולשת שרירים והיפוטוניה (Hypotonia), המכונה גם Floppy baby, קוצר נשימה, וסימנים מתקדמים לאי ספיקת לב כבר בשבועות או בחודשים הראשונים לחייהם. לעתים קושי ביניקה, Macroglossia (לשון גדולה ומעובה), חוסר עלייה מספקת במשקל, ואיחור בהשגת אבני דרך התפתחותיות, הקשורים גם הוא בחולשת שרירים, עשויים לכוון לאבחנה. בתינוק עם היפוטוניה וחולשת שרירים יש לשלול Cardiomyopathy (אקו לב ו-ECG). ב-94 אחוזים מהמקרים תתגלה Cardiomyopathy אשר תוביל לאי ספיקת לב מתקדמת. בתרשים הא.ק.ג ניתן למצוא מרווחי PR קצרים ומרווחי QRS רחבים {{הערה|שם=הערה4| Bembi et al. Neurology. 2008 2; 71:S12-36}}. סימן נוסף המחשיד למחלה מטבולית הוא הגדלת הכבד עקב צבירת Glycogen או כסימן מוקדם לאי ספיקת לב בתינוק. תינוקות אלה עלולים לסבול מזיהומים חוזרים במערכת הנשימה וקשיים בשינה על רקע של אוורור ריאתי לקויי וחולשת סרעפת.

התסמינים מופיעים על פי רוב בימים או בשבועות הראשונים לחיי התינוק (תמונה מס' 3). ללא אבחון וטיפול מהיר ימותו תינוקות אלה בשנה הראשונה לחייהם מכשל לבבי או נשימתי{{הערה|שם=הערה1}}. לפיכך, קיימת חשיבות מכרעת למתן טיפול מהיר אשר יעילותו הרבה הוכחה כגורמת להקטנת מסת שריר הלב ובשיפור תפקודי הריאות, ובכך הוא מונע את המוות המוקדם {{הערה|שם=הערה5|Kishnani et al. Neurology 2007; 68;99-109.}}, {{הערה|שם=הערה6|Kishnani et al. Pediatr Res 2009;66;329-55}}, {{הערה|שם=הערה7|Prater et al.; Genet Med 2012:14(9):800–810}}.

חשוב להדגיש שהצירוף הקליני של תינוק ערני ויוצר קשר סוציאלי ביחד עם Macroglossia, היפוטוניה קשה של הגו ו-Cardiomyopathy, מעלים בראש ובראשונה חשד למחלת פומפה הינקותית.

[[קובץ:פומפה3.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 3. התסמינים המחשידים ל-infantile onset Pompe disease]]

==== '''הופעה מאוחרת – Late-onset Pompe disease''' ====
מחלת שרירים מתקדמת שאיננה מערבת את שריר הלב ועלולה להתבטא בתינוקות, ילדים ומבוגרים. החשד למחלת פומפה ייכלל באבחנה מבדלת בילדים ומבוגרים אשר סובלים מאחד או יותר מהתסמינים הבאים: חולשת שרירי שלד [בעיקר שרירים פרוקסימאליים (Proximal muscles)], עייפות, קושי בעלייה במדרגות ובביצוע פעילות ספורטיבית, בעיות בהליכה, עצמות שכם שמוטות (Scapular winging), עקמת, עיכוב התפתחותי, עיכוב בעלייה במשקל, בעיות בשינה (קוצר נשימה בעת שינה המתבטא באירועים רבים של יקיצה בלילה בשל תחושת חוסר אוויר), עייפות וכאבי ראש במהלך היום, וזיהומים חוזרים במערכת הנשימה {{הערה|שם=הערה1}}, {{הערה|שם=הערה2|Lim et al. Front Aging Neurosci. 2014 23;6:177}}, {{הערה|שם=הערה3}}, {{הערה|שם=הערה4}}, {{הערה|שם=הערה8| Toscano et al. Acta Myol. 2013;32(2):78-81.}}.

חולשת השרירים במחלת פומפה היא בעיקר חולשת שרירים פרוקסימלית וחולשה של שרירי הנשימה (תמונה מס' 4). אין בהכרח התאמה בין הופעת חולשת השרירים הפרוקסימלית והתסמינים הקשורים בחולשת שרירי הנשימה. בבדיקת Electromyography{{כ}} (EMG) ניתן יהיה לראות Myotonic discharges בשרירים הפרוקסימלים והפאראספינאלים ׁ(Paraspinal muscles) (תמונה מס' 5) {{כ}}{{הערה|שם=הערה10|Tania et al. Neurology 2014;82;e73-e75}}. בבדיקת דם, חיוני לכלול בדיקת רמת האנזים Creatine Kinase. עם זאת, רמת האנזים במחלת פומפה אינה דרמטית ועומדת על ערכים של פי 5-2 מהנורמה {{הערה|שם=הערה11| Desnuelle C et al. Curr Opin Neurol. 2011;24(5):443-8.}}. יש לציין שיש חולים בהם רמת CPK עשויה להיות תקינה. לכן, במקרה של Myopathy בלתי מאובחנת, מומלץ לכלול בדיקת האנזים α-glucosidase בטיפת דם יבשה או בתאי דם הלבנים המופקים מדגימת דם ב-(Ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA .

[[קובץ:פומפה4.png |ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 4. תסמינים ב late-onset]]

[[קובץ:פומפה5.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 5. השרירים הפגועים בחולי פומפה{{הערה|שם=הערה100|מתוך המאמר van der Beek et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2012, 7:88.12}}]]

==== '''אבחנה מבדלת''' ====
האבחנה המבדלת של מיופטיה כוללת רשימה ארוכה של מחלות נויירומוסקולריות (ראו טבלה מס' 1) הכוללת, בין השאר, מחלת אגירת Glycogen מסוג IV ,V ו-III, מחלות מקבוצת הדיסטרופיות כולל דושן, או Limb girdle muscular dystrophy. המכנה המשותף לרוב מחלות השריר הוא רמת CPK מעל הנורמה (בין 400 ל-2,500).

[[קובץ:פומפה6.png|מרכז|500 פיקסלים]]

[[קובץ:פומפה7.png|מרכז|500 פיקסלים]]

== אבחנה ==
השלב הראשון באבחון מחלת פומפה הוא אנמנזה ובדיקה פיזיקלית לזיהוי תסמינים ו/או ממצאים אשר מקורם במערכות הגוף השונות המעורבות במחלה: לב (בצורה הינקותית), שרירי שלד ונשימה, ריאות ומערכת העיכול. השלב הבא כולל בדיקות עזר כולל: צילום חזה, אלקטרוקרדיוגרפיה (EKG) ואקוקרדיוגרם (אקו-לב). בדיקות אלו חיוניות בעיקר בצורה הינקותית של מחלת פומפה.(צילום חזה צל לב מוגדל, ECG: מרווח PR מקוצר וקומפלקסים גבוהים של QRS (תמונה מס' 6) באקו לב קרדיומיופתיה היפרטרופית עם או ללא חסימה של מוצא חדר שמאל.

בכל הצורות של מחלת פומפה חיוני לכלול בבדיקות הדם בדיקת אנזימים כולל AST, ALT ו- CPK creatine kinase. רמה גבוהה של CPK בסרום הוא סמן רגיש מאוד במחלת פומפה למרות שהבדיקה בלתי ספציפית. יש לציין שרמת ה-CPK בסרום בחלק מחולי פומפה בקבוצת ה-late-onset עשויה להיות תקינה. הבירור של מחלת שריר כולל גם EMG והולכת עצב{{הערה|שם=הערה15|Kishnani PS et al. Genet Med 2006;276-288}}.

בחשד קליני למחלת שריר (בשילוב עם CPK מוגבר בדם), מומלץ לבדוק רמת פעילות האנזים אלפא גלוקוזידז. בדיקת האנזים אלפא גלוקוזידז מבוצעת בטיפת דם יבשה (במעבדה לביוכימיה קלינית ברמב"ם) ובדיקת פעילות האלפא גלוקוזידז בתאים לבנים מבוצעת בדגימת דם במבחנת EDTA (מבוצע במעבדה לאנזימים במחלקה לגנטיקה בהדסה עין כרם).

אישור האבחנה של פומפה מבוסס על ריצוף הגן GAA ועל זיהוי המוטציה/המוטציות גורמות המחלה. במקרה שהבדיקה האנזימטית לא נתנה אבחנה חד משמעית, ניתן לבצע ביופסיית שריר להיסטולוגיה,היסטוכימיה ובדיקת רמת פעילות ה- GAA. יש לציין שבכ-20% מחולי פומפה המבוגרים ביופסיית שריר עלולה להיות תקינה אם נלקחה מאזור שריר שלא נפגע במחלה. מומלץ ביצוע MRI לשרירים ולבחור אזור חשוד כמעורב במחלה שממנו תילקח דגימת השריר {{הערה|שם=הערה10}}.

[[קובץ:פומפה8.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 6. הלב במחלת infantile onset Pompe]]

==מוטציות הגורמות למחלת פומפה והטיפול באנזים החליפי מיוזיים==

כאמור, מחלת פומפה עוברת בתורשה אוטוזומלית רצסיבית. עד היום זוהו בעולם בסביבות 400 מוטציות מסוגים שונים הגורמות למחלה. ניתן לחלק את המוטציות לשתי קבוצות עיקריות:
#מוטציות "קשות" הגורמות לחסר מוחלט של יצירת חלבון האלפא גלוקוזידז
#מוטציות הגורמות לחסר חלקי ביצירת החלבון ולפגיעה בתפקודו.

לעובדה זו חשיבות מרכזית בהחלטה על הפרוטוקול של הטיפול במיוזיים.

חולים עם מוטציות קשות שאינם מייצרים כלל את חלבון האלפא גלוקוזידז זכו לכינוי CRIM -יnegative{{כ}} (negative Cross Reactive Immune Material). חולה שאיננו מייצר כלל את החלבון אלפא גלוקוזידז יזהה את המיוזיים כ"חלבון זר" ומערכת החיסון של החולה תגיב ביצירת נוגדנים כנגד המיוזיים. לכן, לפני העירוי הראשון של האנזים, חיוני לקבוע את המוטציה/ות וסטטוס ה-CRIM של החולה. חולים המסווגים כ-CRIM negative מקבלים כיום קורס של טיפול אימונומודולטורי הכולל rituximab, methotrexate ו-IVIGנ{{כ}}{{הערה|שם=הערה14|Banugaria SG et al. PLoS One. 2013 Jun 25;8(6)}}. המעקב אחרי חולים אלה כולל בין השאר בדיקת רמת נוגדנים בסרום. יש לציין שמקרים נדירים מאוד של חולי פומפה שאינם CRIM שלילי פיתחו רמות גבוהות של נוגדנים למיוזיים שחייבו שינוי בפרוטוקול שמטרתו למנוע המשך יצירת נוגדנים ועיכוב השפעת הנוגדנים הקיימים.

בעולם הרחב רוב חולי הפומפה שייכים לקבוצה של ה-Late onset{{כ}} (LOPD) ואחוז גבוה מהם נושאים מוטציה שכיחה c.-32-13 T > G שלא זוהתה בקרב החולים ממוצא ערבי ודרוזי בישראל. יותר מזה, רוב חולי פומפה בישראל סובלים מהצורה הינקותית או ה-late-onset שהתגלתה בילדים צעירים בין גיל שנה עד חמש. עד היום אובחנו בישראל רק שתי חולות בגיל 18 וגיל 29 שנים. לא מן הנמנע שרק הגברת המודעות למחלת פומפה מסוג late-onset תאפשר אבחון חולים נוספים.

==טיפול==

מחלת הפומפה היא מחלת השריר הראשונה שקיים עבורה טיפול. התרופה מבוססת על ייצור האנזים החסר אלפא גלוקוזידז בשיטות ביוטכנולוגיה מתקדמות. העיקרון באנזים החליפי הוא קישור של מנוז-6 פוספט לחלבון הרקומביננטי. סוכר זה מזוהה על ידי הרצפטורים על ממברנת התאים והLysosome וכך מאפשר כניסת האנזים מזרם הדם אל תוך התאים (תמונה מס' 7).

[[קובץ:פומפה9.png|מרכז|500 פיקסלים]]

הטיפול במחלת פומפה מבוסס על מתן אנזים חליפי, מיוזיים, טיפול תומך המחייב צוות מומחים רב תחומי למתן מענה לבעיות הרב מערכתיות שהחולים מציגים (מטבולי, נוירולוג, קרדיולוג, ריאות, גסטרואנטרולוג, פיזיותרפיה ודיאטנית קלינית).

הטיפול באנזים החליפי מיוזיים Myozyme, אשר פותח ומיוצר על ידי חברת ג'נזיים בשיטות של הנדסה גנטית, ניתן באמצעות עירוי, פעם בשבועיים במינון של 20 מ"ג/ק”ג. מאחר שמדובר בחולים הסובלים מירידה בתפקודי הריאות וליתים גם מבעיות לבביות, הטיפול ניתן כיום רק במסגרת רפואית או במקום שבו קיימת זמינות לערכת החייאה {{הערה|שם=הערה13|SPC - EMA}}.

==פרוגנוזה==

==== '''המעקב הרפואי והניסיון בישראל''' ====
המעקב הרפואי אחרי חולי פומפה בישראל מתקיים היום במספר מרכזים רפואיים ברחבי הארץ. בראש כל מרכז עומד רופא אשר התמחה באבחון ובטיפול במחלה פומפה (רופא מומחה במחלות מטבוליות, נוירולוג מומחה במחלות שריר או כל רופא מומחה אחר בתחומו). מאחר שמדובר במחלה רב מערכתית, מומלץ להקים צוות של מומחים רב תחומי שיכלול, בין השאר, קרדיולוג ילדים, נוירולוג, מומחה ריאות, פיזיותרפיסט, רופא א.א.ג, מומחים בריפוי בעיסוק וקשיים בדיבור ודיאטנית מטבולית. בשל הנטייה לזיהומים בדרכי הנשימה, חשוב להקפיד על מתן חיסונים כולל חיסוני שפעת בגילים השונים (RSV בתינוקות עם וללא Cardiomyopathy) וחיסוני שפעת עונתיים על פי המלצת משרד הבריאות בכל שנה.

במהלך העשור האחרון טופלו 25 חולי פומפה במיוזיים מישראל ומהרשות הפלשתינאית. בחלק מהמשפחות מתו תינוקות רבים לפני עידן הטיפול באנזים החליפי. מרביתם מתו לפני גיל שנה. כיום, כל החולים מקבלים טיפול במיוזיים פעם בשבועיים. מעקב אחרי החולים המטופלים מלמד שרובם לא רק ששרדו את שנות החיים הראשונות, אלא אף רכשו אבני דרך התפתחותיות בדרגות שונות כולל ישיבה, עמידה והליכה (הישגים שלא היו לפני עידן הטיפול באנזים החליפי). חלק מהמטופלים מתפקדים כילדים בריאים בני גילם (משתתפים במשחק כדורגל, קראטה ושחייה). עם זאת, במהלך מעקב רב שנים אחרי חולי פומפה בישראל למדנו להכיר פנוטיפ "חדש" לכאורה של חולי פומפה המטופלים באנזים חליפי במשך שנים רבות. לאחרונה מצטברות עדויות שהכפלת המינון של המיוזיים ל-40 מ”ג/ק”ג פעם בשבועיים עשויה לשפר את הפרוגנוזה של החולים {{הערה|שם=הערה17|Case L.E et al. Neuromuscular Disorders 25 (2015) 321–332}}.

יחד עם רופאים מומחים במחלת פומפה ברחבי העולם זיהינו בעיות חדשות שנחשפו עם הזמן. בעיות אלו מחייבות מעקב וטיפול מתמיד של צוות מומחים רב תחומי. "פנוטיפ חדש" זה מתאפיין בין השאר בירידה בשמיעה, דיבור נזלי וחולשת שרירים מתקדמת בדרגות שונות (שרירי שלד ושירי נשימה). תסמינים אלה מכוונים לצורך להמשיך ולחקור ללא לאות את הפתוגנזה של המחלה ולחתור למציאת טיפולים חדשים עבור החולים.

== דגלים אדומים ==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*Zhang et al. Clinical Chemistry 54:101725–1728 (2008)
*van der Beek et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2012, 7:88
*Vissing J, et al. JAMA Neurol. 2013 Jul;70(7):923-7

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

*[http://www.medic-digital.com/orphan-disease-2/#page-2 מחלת פומפה – מחלת אגירת Glycogen מסוג II]

<center>'''פורסם בגיליון מס' 2 בנושא מחלות יתומות, פברואר 2016, medic-digital'''</center>

{{ייחוס|פרופ' חנה מנדל - מנהלת המרכז המטבולי לאבחון, טיפול, הוראה וחקר מחלות ביוכימיות- גנטיות, ורופאת ילדים ב"מאייר" - בית החולים לילדים שליד הקריה הרפואית רמב"ם }}

[[קטגוריה: גנטיקה]]
[[קטגוריה: גסטרואנטרולוגיה]]
[[קטגוריה: ילדים]]
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]
[[קטגוריה: פולמונולוגיה]]
[[קטגוריה: פנימית]]

מחלת פומפה - מחלת אגירת גליקוגן מסוג 2 - Pompe disease - glycogen storage disease type 2

2017-10-22T10:43:40Z

Adinbreuer: /* אפידמיולוגיה */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מחלת פומפה - מחלת אגירת גליקוגן מסוג 2
|שם לועזי= Pompe disease - glycogen storage disease type 2
|שמות נוספים=GSD-II
|ICD-10={{ICD10|E|74|0|e|70}}
|ICD-9={{ICD9|271.0}}
|MeSH=D006009
|יוצר הערך= פרופ' חנה מנדל
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|מחלות אגירה}}
'''מחלת פומפה (Pompe disease),''' המוכרת גם כ'''מחלת אגירת Glycogen מסוג II''' {{כ}}'''(Glycogen storage disease type II)''', שייכת לקבוצת מחלות השריר המטבוליות (Metabolic muscle diseases). אגירת ה-Glycogen נובעת מחסר מלידה, מלא או חלקי, של האנזים הליזוזומלי (Lysosomal enzyme) אסיד אלפא גלוקוזידאז (Acid α-glucosidase), הקרוי גם אסיד מלטאז (Acid maltase), ואחראי לאחד השלבים בפירוק ה-Glycogen בתוך תת-היחידה בתא הנקראת ליזוזום (Lysosome). ה-Glycogen שנאגר ב-Lysosome גורם להרס הקרום (Membrane) שעוטפת את ה-Lysosome. הפגיעה בקרום מאפשר לאנזימים הרבים, שמצויים בתוך ה-Lysosome בסביבה חומצית מאוד, לצאת אל תוך ה-Cytoplasm של התא. פריצת האנזימים מה-Lysosome אל התא פוגעת בתא ובאברונים השונים שבו, ומביאה ולהרס מתקדם של רקמת השריר.

למחלת פומפה ספקטרום קליני (Clinical spectrum) רחב הכולל פגיעה מתקדמת בשרירי השלד, הנשימה ובשריר הלב. ניתן לחלק את הפנוטיפ (Phenotype) הקליני של מחלת פומפה לשתי צורות עיקריות:
# Infantile onset ("הצורה הינקותית") - מחלה המופיעה בתינוק, על פי רוב מהלידה או בחודשי החיים הראשונים, ומערבת שרירי שלד, שרירי נשימה ואת שריר הלב (קרדיומיופטיה - Cardiomyopathy).
# Late-onset Pompe disease ("הצורה המאוחרת") - מחלה המערבת שרירי שלד ונשימה ללא מעורבות שריר הלב ויכולה להתבטא לראשונה בכל גיל (תינוק, פעוט, ילד ומבוגר).
ההבדלים העיקריים בין שתי הצורות הקליניות הם המעורבות הלבבית הקשה שקיימת רק בצורה הינקותית ואיננה קיימת במבוגרים' ובקצב התקדמות המחלה. הצורה הינקותית, שמתבטאת בתוך ימים עד שבועות מהלידה, מתקדמת במהירות ודורשת אבחנה מהירה ומתן טיפול בזמן. הצורה המאוחרת מתקדמת לאט יותר, וקצב ההתקדמות שונה מפרט לפרט, ולכן העיתוי להתחלת טיפול מבוסס על התסמינים הקליניים של החולה.

[[קובץ:פומפה1.png|מרכז|550 פיקסלים]]

חשוב לזכור שכמעט בכל החולים מוצאים עלייה ברמת ה-Creatine phosphokinase ({{כ}}CPK) בבדיקת דם ביוכימית "שגרתית" (על פי רוב מוצאים עלייה גם באנזימים AST, ALT ו-LDH שיכולים להצביע על מעורבות כבד ו/או שריר, בעוד שעלייה ברמת ה-CPK מצביעה באופן ספציפי על מחלת שריר שלד ו/או לב).

זה כעשר שנים קיים טיפול למחלת פומפה באמצעות האנזים החלופי מיוזיים, (Myozyme® Sanofi-Genzyme). תרופה זו שינתה את מהלך המחלה ממחלה חשוכת-מרפא שממנה נפטרו בעבר תינוקות רבים לפני גיל שנה, למחלת שריר כרונית (Chronic muscle disease). יעילות הטיפול מותנית בראש ובראשונה באבחון מהיר ובמתן טיפול בזמן. אולם, במהלך השנים הולך ומצטבר בספרות הרפואית מידע אודות גורמים שונים, גנטיים, סביבתיים ואחרים, המשפיעים על מהלך המחלה ועל ההסתמנות הקלינית ארוכת השנים.

==אפידמיולוגיה==
מחלת פומפה היא מחלה נדירה (מחלה יתומה) אשר שכיחותה באוכלוסיה הכללית מוערכת כ-1:40,000 {{כ}}{{הערה|שם=הערה1|van der Ploeg Lancet. 2008 11;372(9646):1342-53.}}, {{הערה|שם=הערה3| Dasouki et al. Neurol Clin. 2014;32(3):751-76}}. שכיחותה בישראל, בקרב הציבור הערבי והדרוזי, מוערכת בכ-1:20,000, בשל האחוז הגבוה של נישואי קרובים במגזר זה. שכיחותה של מחלת פומפה בקרב המגזר היהודי נמוכה מזו המצויה במגזר הערבי והדרוזי.

עם זאת, ייתכן ששכיחות נמוכה זו נגרמת בשל העדר מודעות מספקת להסתמנות הקלינית של המחלה בצורתה המאוחרת (בילדים ובמבוגרים בגילאים שונים).

== אטיולוגיה ==

==== '''גנטיקה''' ====
מחלת פומפה מועברת בתורשה Autosomal recessive. כלומר, שני הורים נשאים למוטציה (Mutation) בגן ה- {{כ}}α-glucosidase. מכאן, שבכל הריון, הסיכון ללידת ילד חולה להורים ששניהם נשאים למוטציה הוא 1:4 (או 25 אחוזים) (תמונה מספר 2).

זיהוי המוטציות הגורמות למחלת פומפה במגזרים השונים בישראל מאפשר מתן ייעוץ גנטי לבני משפחה קרובים ורחוקים, ובעתיד ניתן יהיה לכלול נתונים אלה במרכזים הגנטיים בישראל.

[[קובץ:פומפה2.png|מרכז|ממוזער|500 פיקסלים|תמונה 2. דפוס הורשה אוטוזומלית רצסיבית]]

==קליניקה==
סימני המחלה וקצב הופעתם יהיו שונים באם יחלו ביטויים בשנת החיים הראשונה או לאחריה. לפיכך, כאמור, נהוג לחלק את המחלה לשתי צורות עיקריות: צורת ההופעה הינקותית (Infantile onset), כאשר סימני המחלה מופיעים בשנה הראשונה לחיי הילד, ולמעשה בחודשים הראשונים לחייו, וכוללת Cardiomyopathy. לעומתה, צורת ההופעה המאוחרת (Late onset) המערבת שרירי שלד ונשימה, ועלולה להסתמן לראשונה בכל גיל: תינוקות, ילדים, נוער (Juvenile ) ומבוגרים.

==== '''הופעה ינקותית - Infantile onset''' ====
תינוקות אלה יופיעו עם חולשת שרירים והיפוטוניה (Hypotonia) המכונה גם Floppy baby, קוצר נשימה, וסימנים מתקדמים לאי ספיקת לב כבר בשבועות או בחודשים הראשונים לחייהם. לעתים קושי ביניקה, מקרוגלוסיה (לשון גדולה ומעובה), חוסר עלייה מספקת במשקל ואיחור בהשגת אבני דרך התפתחותיות, הקשורים גם הוא בחולשת שרירים, עשויים לכוון לאבחנה. בתינוק עם היפוטוניה וחולשת שרירים יש לשלול קרדימיופטיה (אקו לב ו-ECG). ב-94% מהמקרים תתגלה קרדיומיופטיה אשר תוביל לאי ספיקת לב מתקדמת. בתרשים הא.ק.ג ניתן למצוא מרווחי PR קצרים ומרווחי QRS גבוהים {{הערה|שם=הערה4| Bembi et al. Neurology. 2008 2; 71:S12-36}}. סימן נוסף המחשיד למחלה מטבולית הוא הגדלת הכבד עקב צבירת Glycogen או כסימן מוקדם לאי ספיקת לב בתינוק. תינוקות אלה עלולים לסבול מזיהומים חוזרים במערכת הנשימה וקשיים בשינה על רקע של אוורור ריאתי לקויי וחולשת דיאפרגמה. הסימפטומים מופיעים על פי רוב בימים או בשבועות הראשונים לחיי התינוק (תמונה מס' 3). ללא אבחון וטיפול מהיר ימותו תינוקות אלה בשנה הראשונה לחייהם מכשל לבבי או נשימתי{{הערה|שם=הערה1}}. לפיכך, קיימת חשיבות מכרעת למתן טיפול מהיר אשר יעילותו הרבה הוכחה כגורמת להקטנת מסת שריר הלב ובשיפור תפקודי הריאות ובכך הוא מונע את המוות המוקדם {{הערה|שם=הערה5|Kishnani et al. Neurology 2007; 68;99-109.}}, {{הערה|שם=הערה6|Kishnani et al. Pediatr Res 2009;66;329-55}}, {{הערה|שם=הערה7|Prater et al.; Genet Med 2012:14(9):800–810}}.

חשוב להדגיש שהצירוף הקליני של תינוק ערני ויוצר קשר סוציאלי ביחד עם מקרוגלוסיה, היפוטוניה קשה של הגו וקרדיומיופטיה, מעלים בראש וראשונה חשד למחלת פומפה הינקותית.

[[קובץ:פומפה3.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 3. הסימפטומים המחשידים ל-infantile onset Pompe disease]]

'''מחלת פומפה – late-onset''' - מחלת שרירים פרוגרסיבית שאיננה מערבת את שריר הלב ועלולה להתבטא בתינוקות, ילדים ומבוגרים. החשד למחלת פומפה ייכלל באבחנה מבדלת בילדים ומבוגרים אשר סובלים מאחד או יותר מהסימפטומים הבאים: חולשת שרירי שלד (בעיקר שרירים פרוקסימלים), עייפות, קושי בעלייה במדרגות ובביצוע פעילות ספורטיבית, בעיות בהליכה, עצמות שכם שמוטות (scapular winging), עקמת, עיכוב התפתחותי, עיכוב בעלייה במשקל, בעיות בשינה קוצר נשימה בעת שינה המתבטא באירועים רבים של יקיצה בלילה בשל תחושת חוסר אוויר, עייפות וכאבי ראש במהלך היום וזיהומים חוזרים במערכת הנשימה {{הערה|שם=הערה1}}, {{הערה|שם=הערה2|Lim et al. Front Aging Neurosci. 2014 23;6:177}}, {{הערה|שם=הערה3}}, {{הערה|שם=הערה4}}, {{הערה|שם=הערה8| Toscano et al. Acta Myol. 2013;32(2):78-81.}}.

חולשת השרירים במחלת פומפה היא בעיקר חולשת שרירים פרוקסימלית וחולשה של שרירי הנשימה (תמונה מס' 4). אין בהכרח התאמה בין הופעת חולשת השרירים הפרוקסימלית והתסמינים הקשורים בחולשת שרירי הנשימה. בבדיקת EMG ניתן יהיה לראות myotonic discharges בשרירים הפרוקסימלים והפראספינאלים (תמונה מס' 5) {{כ}}{{הערה|שם=הערה10|Tania et al. Neurology 2014;82;e73-e75}}. בבדיקת דם חיוני לכלול בדיקת רמת האנזים Creatine Kinase. עם זאת, רמת האנזים במחלת פומפה אינה דרמטית ועומדת על ערכים של פי 5-2 מהנורמה {{הערה|שם=הערה11| Desnuelle C et al. Curr Opin Neurol. 2011;24(5):443-8.}}. יש לציין שיש חולים בהם רמת CPK עשויה להיות תקינה. לכן, במקרה של מיופטיה בלתי מאובחנת, מומלץ לכלול בדיקת האנזים אלפא גלוקוזידז בטיפת דם יבשה או בלויקוציטים המופקים מדגימת דם ב-EDTA.

[[קובץ:פומפה4.png |ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 4. סימפטומים ב late-onset]]

[[קובץ:פומפה5.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 5. השרירים הפגועים בחולי פומפה{{הערה|שם=הערה100|מתוך המאמר van der Beek et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2012, 7:88.12}}]]

'''אבחנה מבדלת''' של מיופטיה כוללת רשימה ארוכה של מחלות נויירומוסקולריות (ראו טבלה מס' 1) הכוללת, בין השאר, מחלת אגירת Glycogen מסוג IV ,V ו-III, מחלות מקבוצת הדיסטרופיות כולל דושן, או Limb girdle muscular dystrophy. המכנה המשותף לרוב מחלות השריר הוא רמת CPK מעל הנורמה (בין 400 ל-2,500).

[[קובץ:פומפה6.png|מרכז|500 פיקסלים]]

[[קובץ:פומפה7.png|מרכז|500 פיקסלים]]

== אבחנה ==
השלב הראשון באבחון מחלת פומפה הוא אנמנזה ובדיקה פיזיקלית לזיהוי סימפטומים ו/או ממצאים אשר מקורם במערכות הגוף השונות המעורבות במחלה: לב (בצורה הינקותית), שרירי שלד ונשימה, ריאות ומערכת העיכול. השלב הבא כולל בדיקות עזר כולל: צילום חזה, אלקטרוקרדיוגרפיה (EKG) ואקוקרדיוגרם (אקו-לב). בדיקות אלו חיוניות בעיקר בצורה הינקותית של מחלת פומפה.(צילום חזה צל לב מוגדל, ECG: מרווח PR מקוצר וקומפלקסים גבוהים של QRS (תמונה מס' 6) באקו לב קרדיומיופתיה היפרטרופית עם או ללא חסימה של מוצא חדר שמאל.

בכל הצורות של מחלת פומפה חיוני לכלול בבדיקות הדם בדיקת אנזימים כולל AST, ALT ו- CPK creatine kinase. רמה גבוהה של CPK בסרום הוא סמן רגיש מאוד במחלת פומפה למרות שהבדיקה בלתי ספציפית. יש לציין שרמת ה-CPK בסרום בחלק מחולי פומפה בקבוצת ה-late-onset עשויה להיות תקינה. הבירור של מחלת שריר כולל גם EMG והולכת עצב{{הערה|שם=הערה15|Kishnani PS et al. Genet Med 2006;276-288}}.

בחשד קליני למחלת שריר (בשילוב עם CPK מוגבר בדם), מומלץ לבדוק רמת פעילות האנזים אלפא גלוקוזידז. בדיקת האנזים אלפא גלוקוזידז מבוצעת בטיפת דם יבשה (במעבדה לביוכימיה קלינית ברמב"ם) ובדיקת פעילות האלפא גלוקוזידז בתאים לבנים מבוצעת בדגימת דם במבחנת EDTA (מבוצע במעבדה לאנזימים במחלקה לגנטיקה בהדסה עין כרם).

אישור האבחנה של פומפה מבוסס על ריצוף הגן GAA ועל זיהוי המוטציה/המוטציות גורמות המחלה. במקרה שהבדיקה האנזימטית לא נתנה אבחנה חד משמעית, ניתן לבצע ביופסיית שריר להיסטולוגיה,היסטוכימיה ובדיקת רמת פעילות ה- GAA. יש לציין שבכ-20% מחולי פומפה המבוגרים ביופסיית שריר עלולה להיות תקינה אם נלקחה מאזור שריר שלא נפגע במחלה. מומלץ ביצוע MRI לשרירים ולבחור אזור חשוד כמעורב במחלה שממנו תילקח דגימת השריר {{הערה|שם=הערה10}}.

[[קובץ:פומפה8.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 6. הלב במחלת infantile onset Pompe]]

==מוטציות הגורמות למחלת פומפה והטיפול באנזים החליפי מיוזיים==

כאמור, מחלת פומפה עוברת בתורשה אוטוזומלית רצסיבית. עד היום זוהו בעולם בסביבות 400 מוטציות מסוגים שונים הגורמות למחלה. ניתן לחלק את המוטציות לשתי קבוצות עיקריות:
#מוטציות "קשות" הגורמות לחסר מוחלט של יצירת חלבון האלפא גלוקוזידז
#מוטציות הגורמות לחסר חלקי ביצירת החלבון ולפגיעה בתפקודו.

לעובדה זו חשיבות מרכזית בהחלטה על הפרוטוקול של הטיפול במיוזיים.

חולים עם מוטציות קשות שאינם מייצרים כלל את חלבון האלפא גלוקוזידז זכו לכינוי CRIM -יnegative{{כ}} (negative Cross Reactive Immune Material). חולה שאיננו מייצר כלל את החלבון אלפא גלוקוזידז יזהה את המיוזיים כ"חלבון זר" ומערכת החיסון של החולה תגיב ביצירת נוגדנים כנגד המיוזיים. לכן, לפני העירוי הראשון של האנזים, חיוני לקבוע את המוטציה/ות וסטטוס ה-CRIM של החולה. חולים המסווגים כ-CRIM negative מקבלים כיום קורס של טיפול אימונומודולטורי הכולל rituximab, methotrexate ו-IVIGנ{{כ}}{{הערה|שם=הערה14|Banugaria SG et al. PLoS One. 2013 Jun 25;8(6)}}. המעקב אחרי חולים אלה כולל בין השאר בדיקת רמת נוגדנים בסרום. יש לציין שמקרים נדירים מאוד של חולי פומפה שאינם CRIM שלילי פיתחו רמות גבוהות של נוגדנים למיוזיים שחייבו שינוי בפרוטוקול שמטרתו למנוע המשך יצירת נוגדנים ועיכוב השפעת הנוגדנים הקיימים.

בעולם הרחב רוב חולי הפומפה שייכים לקבוצה של ה-Late onset{{כ}} (LOPD) ואחוז גבוה מהם נושאים מוטציה שכיחה c.-32-13 T > G שלא זוהתה בקרב החולים ממוצא ערבי ודרוזי בישראל. יותר מזה, רוב חולי פומפה בישראל סובלים מהצורה הינקותית או ה-late-onset שהתגלתה בילדים צעירים בין גיל שנה עד חמש. עד היום אובחנו בישראל רק שתי חולות בגיל 18 וגיל 29 שנים. לא מן הנמנע שרק הגברת המודעות למחלת פומפה מסוג late-onset תאפשר אבחון חולים נוספים.

==טיפול==

מחלת הפומפה היא מחלת השריר הראשונה שקיים עבורה טיפול. התרופה מבוססת על ייצור האנזים החסר אלפא גלוקוזידז בשיטות ביוטכנולוגיה מתקדמות. העיקרון באנזים החליפי הוא קישור של מנוז-6 פוספט לחלבון הרקומביננטי. סוכר זה מזוהה על ידי הרצפטורים על ממברנת התאים והLysosome וכך מאפשר כניסת האנזים מזרם הדם אל תוך התאים (תמונה מס' 7).

[[קובץ:פומפה9.png|מרכז|500 פיקסלים]]

הטיפול במחלת פומפה מבוסס על מתן אנזים חליפי, מיוזיים, טיפול תומך המחייב צוות מומחים רב תחומי למתן מענה לבעיות הרב מערכתיות שהחולים מציגים (מטבולי, נוירולוג, קרדיולוג, ריאות, גסטרואנטרולוג, פיזיותרפיה ודיאטנית קלינית).

הטיפול באנזים החליפי מיוזיים Myozyme, אשר פותח ומיוצר על ידי חברת ג'נזיים בשיטות של הנדסה גנטית, ניתן באמצעות עירוי, פעם בשבועיים במינון של 20 מ"ג/ק”ג. מאחר שמדובר בחולים הסובלים מירידה בתפקודי הריאות וליתים גם מבעיות לבביות, הטיפול ניתן כיום רק במסגרת רפואית או במקום שבו קיימת זמינות לערכת החייאה {{הערה|שם=הערה13|SPC - EMA}}.

==פרוגנוזה==

==== '''המעקב הרפואי והניסיון בישראל''' ====
המעקב הרפואי אחרי חולי פומפה בישראל מתקיים היום במספר מרכזים רפואיים ברחבי הארץ. בראש כל מרכז עומד רופא אשר התמחה באבחון ובטיפול במחלה פומפה (רופא מומחה במחלות מטבוליות, נוירולוג מומחה במחלות שריר או כל רופא מומחה אחר בתחומו). מאחר שמדובר במחלה רב מערכתית, מומלץ להקים צוות של מומחים רב תחומי שיכלול, בין השאר, קרדיולוג ילדים, נוירולוג, מומחה ריאות, פיזיותרפיסט, רופא א.א.ג, מומחים בריפוי בעיסוק וקשיים בדיבור ודיאטנית מטבולית. בשל הנטייה לזיהומים בדרכי הנשימה, חשוב להקפיד על מתן חיסונים כולל חיסוני שפעת בגילים השונים (RSV בתינוקות עם וללא קרדיומיופטיה) וחיסוני שפעת עונתיים על פי המלצת משרד הבריאות בכל שנה.

במהלך העשור האחרון טופלו 25 חולי פומפה במיוזיים מישראל ומהרשות הפלשתינאית. בחלק מהמשפחות מתו תינוקות רבים לפני עידן הטיפול באנזים החליפי. מרביתם מתו לפני גיל שנה. כיום, כל החולים מקבלים טיפול במיוזיים פעם בשבועיים. מעקב אחרי החולים המטופלים מלמד שרובם לא רק ששרדו את שנות החיים הראשונות, אלא אף רכשו אבני דרך התפתחותיות בדרגות שונות כולל ישיבה, עמידה והליכה (הישגים שלא היו לפני עידן הטיפול באנזים החליפי). חלק מהמטופלים מתפקדים כילדים בריאים בני גילם (משתתפים במשחק כדורגל, קראטה ושחייה). עם זאת, במהלך מעקב רב שנים אחרי חולי פומפה בישראל למדנו להכיר פנוטיפ "חדש" לכאורה של חולי פומפה המטופלים באנזים חליפי במשך שנים רבות. לאחרונה מצטברות עדויות שהכפלת המינון של המיוזיים ל-40 מ”ג/ק”ג פעם בשבועיים עשויה לשפר את הפרוגנוזה של החולים {{הערה|שם=הערה17|Case L.E et al. Neuromuscular Disorders 25 (2015) 321–332}}.

יחד עם רופאים מומחים במחלת פומפה ברחבי העולם זיהינו בעיות חדשות שנחשפו עם הזמן. בעיות אלו מחייבות מעקב וטיפול מתמיד של צוות מומחים רב תחומי. "פנוטיפ חדש" זה מתאפיין בין השאר בירידה בשמיעה, דיבור נזלי וחולשת שרירים מתקדמת בדרגות שונות (שרירי שלד ושירי נשימה). סימפטומים אלה מכוונים לצורך להמשיך ולחקור ללא לאות את הפתוגנזה של המחלה ולחתור למציאת טיפולים חדשים עבור החולים.

== דגלים אדומים ==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*Zhang et al. Clinical Chemistry 54:101725–1728 (2008)
*van der Beek et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2012, 7:88
*Vissing J, et al. JAMA Neurol. 2013 Jul;70(7):923-7

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

*[http://www.medic-digital.com/orphan-disease-2/#page-2 מחלת פומפה – מחלת אגירת Glycogen מסוג II]

<center>'''פורסם בגיליון מס' 2 בנושא מחלות יתומות, פברואר 2016, medic-digital'''</center>

{{ייחוס|פרופ' חנה מנדל - מנהלת המרכז המטבולי לאבחון, טיפול, הוראה וחקר מחלות ביוכימיות- גנטיות, ורופאת ילדים ב"מאייר" - בית החולים לילדים שליד הקריה הרפואית רמב"ם }}

[[קטגוריה: גנטיקה]]
[[קטגוריה: גסטרואנטרולוגיה]]
[[קטגוריה: ילדים]]
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]
[[קטגוריה: פולמונולוגיה]]
[[קטגוריה: פנימית]]

מחלת פומפה - מחלת אגירת גליקוגן מסוג 2 - Pompe disease - glycogen storage disease type 2

2017-10-22T10:29:47Z

Adinbreuer: /* אפידמיולוגיה */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מחלת פומפה - מחלת אגירת גליקוגן מסוג 2
|שם לועזי= Pompe disease - glycogen storage disease type 2
|שמות נוספים=GSD-II
|ICD-10={{ICD10|E|74|0|e|70}}
|ICD-9={{ICD9|271.0}}
|MeSH=D006009
|יוצר הערך= פרופ' חנה מנדל
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|מחלות אגירה}}
'''מחלת פומפה (Pompe disease),''' המוכרת גם כ'''מחלת אגירת Glycogen מסוג II''' {{כ}}'''(Glycogen storage disease type II)''', שייכת לקבוצת מחלות השריר המטבוליות (Metabolic muscle diseases). אגירת ה-Glycogen נובעת מחסר מלידה, מלא או חלקי, של האנזים הליזוזומלי (Lysosomal enzyme) אסיד אלפא גלוקוזידאז (Acid α-glucosidase), הקרוי גם אסיד מלטאז (Acid maltase), ואחראי לאחד השלבים בפירוק ה-Glycogen בתוך תת-היחידה בתא הנקראת ליזוזום (Lysosome). ה-Glycogen שנאגר ב-Lysosome גורם להרס הקרום (Membrane) שעוטפת את ה-Lysosome. הפגיעה בקרום מאפשר לאנזימים הרבים, שמצויים בתוך ה-Lysosome בסביבה חומצית מאוד, לצאת אל תוך ה-Cytoplasm של התא. פריצת האנזימים מה-Lysosome אל התא פוגעת בתא ובאברונים השונים שבו, ומביאה ולהרס מתקדם של רקמת השריר.

למחלת פומפה ספקטרום קליני (Clinical spectrum) רחב הכולל פגיעה מתקדמת בשרירי השלד, הנשימה ובשריר הלב. ניתן לחלק את הפנוטיפ (Phenotype) הקליני של מחלת פומפה לשתי צורות עיקריות:
# Infantile onset ("הצורה הינקותית") - מחלה המופיעה בתינוק, על פי רוב מהלידה או בחודשי החיים הראשונים, ומערבת שרירי שלד, שרירי נשימה ואת שריר הלב (קרדיומיופטיה - Cardiomyopathy).
# Late-onset Pompe disease ("הצורה המאוחרת") - מחלה המערבת שרירי שלד ונשימה ללא מעורבות שריר הלב ויכולה להתבטא לראשונה בכל גיל (תינוק, פעוט, ילד ומבוגר).
ההבדלים העיקריים בין שתי הצורות הקליניות הם המעורבות הלבבית הקשה שקיימת רק בצורה הינקותית ואיננה קיימת במבוגרים' ובקצב התקדמות המחלה. הצורה הינקותית, שמתבטאת בתוך ימים עד שבועות מהלידה, מתקדמת במהירות ודורשת אבחנה מהירה ומתן טיפול בזמן. הצורה המאוחרת מתקדמת לאט יותר, וקצב ההתקדמות שונה מפרט לפרט, ולכן העיתוי להתחלת טיפול מבוסס על התסמינים הקליניים של החולה.

[[קובץ:פומפה1.png|מרכז|550 פיקסלים]]

חשוב לזכור שכמעט בכל החולים מוצאים עלייה ברמת ה-CPK (קראטין-פוספוקינז) בבדיקת דם ביוכימית "שגרתית" (על פי רוב מוצאים עלייה גם באנזימים AST, ALT ו-LDH שיכולים להצביע על מעורבות כבד ו/או שריר, בעוד שעלייה ברמת ה-CK מצביעה באופן ספציפי על מחלת שריר שלד ו/או לב).

זה כעשר שנים קיים טיפול למחלת פומפה באמצעות האנזים החלופי מיוזיים, (Myozyme® Sanofi-Genzyme). תרופה זו שינתה את מהלך המחלה ממחלה חשוכת מרפא שממנה נפטרו בעבר תינוקות רבים לפני גיל שנה, למחלה שריר כרונית. יעילות הטיפול מותנית בראש ובראשונה באבחון מהיר ובמתן טיפול בזמן. ואולם, במהלך השנים הולך ומצטבר בספרות הרפואית מידע אודות גורמים שונים, גנטיים, סביבתיים ואחרים, המשפיעים על מהלך המחלה ועל ההסתמנות הקלינית ארוכת השנים.

==אפידמיולוגיה==

==== '''גנטיקה''' ====
מחלת פומפה מועברת בתורשה אוטוזומלית רצסיבית. כלומר, שני הורים נשאים למוטציה בגן האלפא גלוקוזידז. מכאן, שבכל הריון, הסיכון ללידת ילד חולה להורים ששניהם נשאים למוטציה הוא 1:4 (או 25%) (תמונה מס' 2).

מחלת פומה היא מחלה נדירה (מחלה יתומה) אשר שכיחותה באוכלוסיה הכללית מוערכת כ-1:40,000 {{כ}}{{הערה|שם=הערה1|van der Ploeg Lancet. 2008 11;372(9646):1342-53.}}, {{הערה|שם=הערה3| Dasouki et al. Neurol Clin. 2014;32(3):751-76}}. שכיחותה בישראל, בקרב הציבור הערבי והדרוזי, מוערכת בכ-1:20,000, בשל האחוז הגבוה של נישואי קרובים במגזר זה. שכיחותה של מחלת פומפה בקרב המגזר היהודי נמוכה מזו המצויה במגזר הערבי והדרוזי.

עם זאת, ייתכן ששכיחות נמוכה זו נגרמת בשל העדר מודעות מספקת להסתמנות הקלינית של המחלה בצורתה המאוחרת (בילדים ובמבוגרים בגילאים שונים).

זיהוי המוטציות הגורמות למחלת פומפה במגזרים השונים בישראל מאפשר מתן ייעוץ גנטי לבני משפחה קרובים ורחוקים ובעתיד ניתן יהיה לכלול נתונים אלה במרכזים הגנטיים בישראל.

[[קובץ:פומפה2.png|מרכז|ממוזער|500 פיקסלים|תמונה 2. דפוס הורשה אוטוזומלית רצסיבית]]

==קליניקה==

==== '''סימני המחלה והתייצגות החולה במרפאה''' ====
סימני המחלה וקצב הופעתם יהיו שונים באם יחלו ביטויים בשנת החיים הראשונה או לאחריה. לפיכך, נהוג לחלק את המחלה לשתי צורות עיקריות: צורת ההופעה הינקותית (infantile onset), כאשר סימני המחלה מופיעים בשנה הראשונה לחיי הילד ולמעשה בחודשים הראשונים לחייו וכוללת קרדיומיופטיה. לעומתה צורת ההופעה המאוחרת (late onset - המערבת שרירי שלד ונשימה ועלולה להסתמן לראשונה בכל גיל: תינוקות, ילדים, נוער (juvenile ) ומבוגרים.

הופעה בגיל הינקות Infantile onset - תינוקות אלה יופיעו עם חולשת שרירים והיפוטוניה (floppy baby), קוצר נשימה וסימנים מתקדמים לאי ספיקת לב כבר בשבועות או בחודשים הראשונים לחייהם. לעתים קושי ביניקה, מקרוגלוסיה (לשון גדולה ומעובה), חוסר עלייה מספקת במשקל ואיחור בהשגת אבני דרך התפתחותיות, הקשורים גם הוא בחולשת שרירים, עשויים לכוון לאבחנה. בתינוק עם היפוטוניה וחולשת שרירים יש לשלול קרדימיופטיה (אקו לב ו-ECG). ב-94% מהמקרים תתגלה קרדיומיופטיה אשר תוביל לאי ספיקת לב מתקדמת. בתרשים הא.ק.ג ניתן למצוא מרווחי PR קצרים ומרווחי QRS גבוהים {{הערה|שם=הערה4| Bembi et al. Neurology. 2008 2; 71:S12-36}}. סימן נוסף המחשיד למחלה מטבולית הוא הגדלת הכבד עקב צבירת Glycogen או כסימן מוקדם לאי ספיקת לב בתינוק. תינוקות אלה עלולים לסבול מזיהומים חוזרים במערכת הנשימה וקשיים בשינה על רקע של אוורור ריאתי לקויי וחולשת דיאפרגמה. הסימפטומים מופיעים על פי רוב בימים או בשבועות הראשונים לחיי התינוק (תמונה מס' 3). ללא אבחון וטיפול מהיר ימותו תינוקות אלה בשנה הראשונה לחייהם מכשל לבבי או נשימתי{{הערה|שם=הערה1}}. לפיכך, קיימת חשיבות מכרעת למתן טיפול מהיר אשר יעילותו הרבה הוכחה כגורמת להקטנת מסת שריר הלב ובשיפור תפקודי הריאות ובכך הוא מונע את המוות המוקדם {{הערה|שם=הערה5|Kishnani et al. Neurology 2007; 68;99-109.}}, {{הערה|שם=הערה6|Kishnani et al. Pediatr Res 2009;66;329-55}}, {{הערה|שם=הערה7|Prater et al.; Genet Med 2012:14(9):800–810}}.

חשוב להדגיש שהצירוף הקליני של תינוק ערני ויוצר קשר סוציאלי ביחד עם מקרוגלוסיה, היפוטוניה קשה של הגו וקרדיומיופטיה, מעלים בראש וראשונה חשד למחלת פומפה הינקותית.

[[קובץ:פומפה3.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 3. הסימפטומים המחשידים ל-infantile onset Pompe disease]]

'''מחלת פומפה – late-onset''' - מחלת שרירים פרוגרסיבית שאיננה מערבת את שריר הלב ועלולה להתבטא בתינוקות, ילדים ומבוגרים. החשד למחלת פומפה ייכלל באבחנה מבדלת בילדים ומבוגרים אשר סובלים מאחד או יותר מהסימפטומים הבאים: חולשת שרירי שלד (בעיקר שרירים פרוקסימלים), עייפות, קושי בעלייה במדרגות ובביצוע פעילות ספורטיבית, בעיות בהליכה, עצמות שכם שמוטות (scapular winging), עקמת, עיכוב התפתחותי, עיכוב בעלייה במשקל, בעיות בשינה קוצר נשימה בעת שינה המתבטא באירועים רבים של יקיצה בלילה בשל תחושת חוסר אוויר, עייפות וכאבי ראש במהלך היום וזיהומים חוזרים במערכת הנשימה {{הערה|שם=הערה1}}, {{הערה|שם=הערה2|Lim et al. Front Aging Neurosci. 2014 23;6:177}}, {{הערה|שם=הערה3}}, {{הערה|שם=הערה4}}, {{הערה|שם=הערה8| Toscano et al. Acta Myol. 2013;32(2):78-81.}}.

חולשת השרירים במחלת פומפה היא בעיקר חולשת שרירים פרוקסימלית וחולשה של שרירי הנשימה (תמונה מס' 4). אין בהכרח התאמה בין הופעת חולשת השרירים הפרוקסימלית והתסמינים הקשורים בחולשת שרירי הנשימה. בבדיקת EMG ניתן יהיה לראות myotonic discharges בשרירים הפרוקסימלים והפראספינאלים (תמונה מס' 5) {{כ}}{{הערה|שם=הערה10|Tania et al. Neurology 2014;82;e73-e75}}. בבדיקת דם חיוני לכלול בדיקת רמת האנזים Creatine Kinase. עם זאת, רמת האנזים במחלת פומפה אינה דרמטית ועומדת על ערכים של פי 5-2 מהנורמה {{הערה|שם=הערה11| Desnuelle C et al. Curr Opin Neurol. 2011;24(5):443-8.}}. יש לציין שיש חולים בהם רמת CPK עשויה להיות תקינה. לכן, במקרה של מיופטיה בלתי מאובחנת, מומלץ לכלול בדיקת האנזים אלפא גלוקוזידז בטיפת דם יבשה או בלויקוציטים המופקים מדגימת דם ב-EDTA.

[[קובץ:פומפה4.png |ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 4. סימפטומים ב late-onset]]

[[קובץ:פומפה5.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 5. השרירים הפגועים בחולי פומפה{{הערה|שם=הערה100|מתוך המאמר van der Beek et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2012, 7:88.12}}]]

'''אבחנה מבדלת''' של מיופטיה כוללת רשימה ארוכה של מחלות נויירומוסקולריות (ראו טבלה מס' 1) הכוללת, בין השאר, מחלת אגירת Glycogen מסוג IV ,V ו-III, מחלות מקבוצת הדיסטרופיות כולל דושן, או Limb girdle muscular dystrophy. המכנה המשותף לרוב מחלות השריר הוא רמת CPK מעל הנורמה (בין 400 ל-2,500).

[[קובץ:פומפה6.png|מרכז|500 פיקסלים]]

[[קובץ:פומפה7.png|מרכז|500 פיקסלים]]

== אבחנה ==
השלב הראשון באבחון מחלת פומפה הוא אנמנזה ובדיקה פיזיקלית לזיהוי סימפטומים ו/או ממצאים אשר מקורם במערכות הגוף השונות המעורבות במחלה: לב (בצורה הינקותית), שרירי שלד ונשימה, ריאות ומערכת העיכול. השלב הבא כולל בדיקות עזר כולל: צילום חזה, אלקטרוקרדיוגרפיה (EKG) ואקוקרדיוגרם (אקו-לב). בדיקות אלו חיוניות בעיקר בצורה הינקותית של מחלת פומפה.(צילום חזה צל לב מוגדל, ECG: מרווח PR מקוצר וקומפלקסים גבוהים של QRS (תמונה מס' 6) באקו לב קרדיומיופתיה היפרטרופית עם או ללא חסימה של מוצא חדר שמאל.

בכל הצורות של מחלת פומפה חיוני לכלול בבדיקות הדם בדיקת אנזימים כולל AST, ALT ו- CPK creatine kinase. רמה גבוהה של CPK בסרום הוא סמן רגיש מאוד במחלת פומפה למרות שהבדיקה בלתי ספציפית. יש לציין שרמת ה-CPK בסרום בחלק מחולי פומפה בקבוצת ה-late-onset עשויה להיות תקינה. הבירור של מחלת שריר כולל גם EMG והולכת עצב{{הערה|שם=הערה15|Kishnani PS et al. Genet Med 2006;276-288}}.

בחשד קליני למחלת שריר (בשילוב עם CPK מוגבר בדם), מומלץ לבדוק רמת פעילות האנזים אלפא גלוקוזידז. בדיקת האנזים אלפא גלוקוזידז מבוצעת בטיפת דם יבשה (במעבדה לביוכימיה קלינית ברמב"ם) ובדיקת פעילות האלפא גלוקוזידז בתאים לבנים מבוצעת בדגימת דם במבחנת EDTA (מבוצע במעבדה לאנזימים במחלקה לגנטיקה בהדסה עין כרם).

אישור האבחנה של פומפה מבוסס על ריצוף הגן GAA ועל זיהוי המוטציה/המוטציות גורמות המחלה. במקרה שהבדיקה האנזימטית לא נתנה אבחנה חד משמעית, ניתן לבצע ביופסיית שריר להיסטולוגיה,היסטוכימיה ובדיקת רמת פעילות ה- GAA. יש לציין שבכ-20% מחולי פומפה המבוגרים ביופסיית שריר עלולה להיות תקינה אם נלקחה מאזור שריר שלא נפגע במחלה. מומלץ ביצוע MRI לשרירים ולבחור אזור חשוד כמעורב במחלה שממנו תילקח דגימת השריר {{הערה|שם=הערה10}}.

[[קובץ:פומפה8.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 6. הלב במחלת infantile onset Pompe]]

==מוטציות הגורמות למחלת פומפה והטיפול באנזים החליפי מיוזיים==

כאמור, מחלת פומפה עוברת בתורשה אוטוזומלית רצסיבית. עד היום זוהו בעולם בסביבות 400 מוטציות מסוגים שונים הגורמות למחלה. ניתן לחלק את המוטציות לשתי קבוצות עיקריות:
#מוטציות "קשות" הגורמות לחסר מוחלט של יצירת חלבון האלפא גלוקוזידז
#מוטציות הגורמות לחסר חלקי ביצירת החלבון ולפגיעה בתפקודו.

לעובדה זו חשיבות מרכזית בהחלטה על הפרוטוקול של הטיפול במיוזיים.

חולים עם מוטציות קשות שאינם מייצרים כלל את חלבון האלפא גלוקוזידז זכו לכינוי CRIM -יnegative{{כ}} (negative Cross Reactive Immune Material). חולה שאיננו מייצר כלל את החלבון אלפא גלוקוזידז יזהה את המיוזיים כ"חלבון זר" ומערכת החיסון של החולה תגיב ביצירת נוגדנים כנגד המיוזיים. לכן, לפני העירוי הראשון של האנזים, חיוני לקבוע את המוטציה/ות וסטטוס ה-CRIM של החולה. חולים המסווגים כ-CRIM negative מקבלים כיום קורס של טיפול אימונומודולטורי הכולל rituximab, methotrexate ו-IVIGנ{{כ}}{{הערה|שם=הערה14|Banugaria SG et al. PLoS One. 2013 Jun 25;8(6)}}. המעקב אחרי חולים אלה כולל בין השאר בדיקת רמת נוגדנים בסרום. יש לציין שמקרים נדירים מאוד של חולי פומפה שאינם CRIM שלילי פיתחו רמות גבוהות של נוגדנים למיוזיים שחייבו שינוי בפרוטוקול שמטרתו למנוע המשך יצירת נוגדנים ועיכוב השפעת הנוגדנים הקיימים.

בעולם הרחב רוב חולי הפומפה שייכים לקבוצה של ה-Late onset{{כ}} (LOPD) ואחוז גבוה מהם נושאים מוטציה שכיחה c.-32-13 T > G שלא זוהתה בקרב החולים ממוצא ערבי ודרוזי בישראל. יותר מזה, רוב חולי פומפה בישראל סובלים מהצורה הינקותית או ה-late-onset שהתגלתה בילדים צעירים בין גיל שנה עד חמש. עד היום אובחנו בישראל רק שתי חולות בגיל 18 וגיל 29 שנים. לא מן הנמנע שרק הגברת המודעות למחלת פומפה מסוג late-onset תאפשר אבחון חולים נוספים.

==טיפול==

מחלת הפומפה היא מחלת השריר הראשונה שקיים עבורה טיפול. התרופה מבוססת על ייצור האנזים החסר אלפא גלוקוזידז בשיטות ביוטכנולוגיה מתקדמות. העיקרון באנזים החליפי הוא קישור של מנוז-6 פוספט לחלבון הרקומביננטי. סוכר זה מזוהה על ידי הרצפטורים על ממברנת התאים והLysosome וכך מאפשר כניסת האנזים מזרם הדם אל תוך התאים (תמונה מס' 7).

[[קובץ:פומפה9.png|מרכז|500 פיקסלים]]

הטיפול במחלת פומפה מבוסס על מתן אנזים חליפי, מיוזיים, טיפול תומך המחייב צוות מומחים רב תחומי למתן מענה לבעיות הרב מערכתיות שהחולים מציגים (מטבולי, נוירולוג, קרדיולוג, ריאות, גסטרואנטרולוג, פיזיותרפיה ודיאטנית קלינית).

הטיפול באנזים החליפי מיוזיים Myozyme, אשר פותח ומיוצר על ידי חברת ג'נזיים בשיטות של הנדסה גנטית, ניתן באמצעות עירוי, פעם בשבועיים במינון של 20 מ"ג/ק”ג. מאחר שמדובר בחולים הסובלים מירידה בתפקודי הריאות וליתים גם מבעיות לבביות, הטיפול ניתן כיום רק במסגרת רפואית או במקום שבו קיימת זמינות לערכת החייאה {{הערה|שם=הערה13|SPC - EMA}}.

==פרוגנוזה==

==== '''המעקב הרפואי והניסיון בישראל''' ====
המעקב הרפואי אחרי חולי פומפה בישראל מתקיים היום במספר מרכזים רפואיים ברחבי הארץ. בראש כל מרכז עומד רופא אשר התמחה באבחון ובטיפול במחלה פומפה (רופא מומחה במחלות מטבוליות, נוירולוג מומחה במחלות שריר או כל רופא מומחה אחר בתחומו). מאחר שמדובר במחלה רב מערכתית, מומלץ להקים צוות של מומחים רב תחומי שיכלול, בין השאר, קרדיולוג ילדים, נוירולוג, מומחה ריאות, פיזיותרפיסט, רופא א.א.ג, מומחים בריפוי בעיסוק וקשיים בדיבור ודיאטנית מטבולית. בשל הנטייה לזיהומים בדרכי הנשימה, חשוב להקפיד על מתן חיסונים כולל חיסוני שפעת בגילים השונים (RSV בתינוקות עם וללא קרדיומיופטיה) וחיסוני שפעת עונתיים על פי המלצת משרד הבריאות בכל שנה.

במהלך העשור האחרון טופלו 25 חולי פומפה במיוזיים מישראל ומהרשות הפלשתינאית. בחלק מהמשפחות מתו תינוקות רבים לפני עידן הטיפול באנזים החליפי. מרביתם מתו לפני גיל שנה. כיום, כל החולים מקבלים טיפול במיוזיים פעם בשבועיים. מעקב אחרי החולים המטופלים מלמד שרובם לא רק ששרדו את שנות החיים הראשונות, אלא אף רכשו אבני דרך התפתחותיות בדרגות שונות כולל ישיבה, עמידה והליכה (הישגים שלא היו לפני עידן הטיפול באנזים החליפי). חלק מהמטופלים מתפקדים כילדים בריאים בני גילם (משתתפים במשחק כדורגל, קראטה ושחייה). עם זאת, במהלך מעקב רב שנים אחרי חולי פומפה בישראל למדנו להכיר פנוטיפ "חדש" לכאורה של חולי פומפה המטופלים באנזים חליפי במשך שנים רבות. לאחרונה מצטברות עדויות שהכפלת המינון של המיוזיים ל-40 מ”ג/ק”ג פעם בשבועיים עשויה לשפר את הפרוגנוזה של החולים {{הערה|שם=הערה17|Case L.E et al. Neuromuscular Disorders 25 (2015) 321–332}}.

יחד עם רופאים מומחים במחלת פומפה ברחבי העולם זיהינו בעיות חדשות שנחשפו עם הזמן. בעיות אלו מחייבות מעקב וטיפול מתמיד של צוות מומחים רב תחומי. "פנוטיפ חדש" זה מתאפיין בין השאר בירידה בשמיעה, דיבור נזלי וחולשת שרירים מתקדמת בדרגות שונות (שרירי שלד ושירי נשימה). סימפטומים אלה מכוונים לצורך להמשיך ולחקור ללא לאות את הפתוגנזה של המחלה ולחתור למציאת טיפולים חדשים עבור החולים.

== דגלים אדומים ==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*Zhang et al. Clinical Chemistry 54:101725–1728 (2008)
*van der Beek et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2012, 7:88
*Vissing J, et al. JAMA Neurol. 2013 Jul;70(7):923-7

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

*[http://www.medic-digital.com/orphan-disease-2/#page-2 מחלת פומפה – מחלת אגירת Glycogen מסוג II]

<center>'''פורסם בגיליון מס' 2 בנושא מחלות יתומות, פברואר 2016, medic-digital'''</center>

{{ייחוס|פרופ' חנה מנדל - מנהלת המרכז המטבולי לאבחון, טיפול, הוראה וחקר מחלות ביוכימיות- גנטיות, ורופאת ילדים ב"מאייר" - בית החולים לילדים שליד הקריה הרפואית רמב"ם }}

[[קטגוריה: גנטיקה]]
[[קטגוריה: גסטרואנטרולוגיה]]
[[קטגוריה: ילדים]]
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]
[[קטגוריה: פולמונולוגיה]]
[[קטגוריה: פנימית]]

מחלת פומפה - מחלת אגירת גליקוגן מסוג 2 - Pompe disease - glycogen storage disease type 2

2017-10-22T05:45:06Z

Adinbreuer: /* גנטיקה */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מחלת פומפה - מחלת אגירת גליקוגן מסוג 2
|שם לועזי= Pompe disease - glycogen storage disease type 2
|שמות נוספים=GSD-II
|ICD-10={{ICD10|E|74|0|e|70}}
|ICD-9={{ICD9|271.0}}
|MeSH=D006009
|יוצר הערך= פרופ' חנה מנדל
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|מחלות אגירה}}
'''מחלת פומפה, המוכרת גם כמחלת אגירת גליקוגן מסוג II''', שייכת לקבוצת מחלות השריר המטבוליות. אגירת הגליקוגן נובעת מחסר מלידה, מלא או חלקי, של האנזים הליזוזומלי אסיד אלפא גלוקוזידאז (acid α-glucosidase), הקרוי גם אסיד מלטאז ואחראי לאחד השלבים בפירוק הגליקוגן בתוך תת היחידה בתא הנקראת ליזוזום. הגליקוגן שנאגר בליזוזום גורם להרס הממברנה שעוטפת את הליזוזום. הפגיעה בממברנה מאפשר לאנזימים הרבים, שמצויים בתוך הליזוזום בסביבה חומצית מאוד, לצאת אל תוך הציטופלזמה של התא. פריצת האנזימים מהליזוזום אל התא פוגעת בתא ובאברונים השונים שבו ולהרס מתקדם של רקמת השריר.

למחלת פומפה ספקטרום קליני רחב הכולל פגיעה מתקדמת בשרירי שלד, נשימה ושריר הלב. ניתן לחלק את הפנוטיפ הקליני של מחלת פומפה לשתי צורות עיקריות:

# Infantile onset (הצורה הינקותית) - מחלה המופיעה בתינוק, על פי רוב מהלידה או בחודשי החיים הראשונים ומערבת שרירי שלד, שרירי נשימה ואת שריר הלב (קרדיומיופטיה).
#Late onset pompe disease ("הצורה המאוחרת") - מחלה המערבת שרירי שלד ונשימה ללא מעורבות שריר הלב ויכולה להתבטא לראשונה בכל גיל (תינוק, פעוט, ילד ומבוגר).

ההבדלים העיקריים בין שתי הצורות הקליניות הם המעורבות הלבבית הקשה שקיימת רק בצורה הינקותית ואיננה קיימת במבוגרים ובקצב התקדמות המחלה. הצורה הינקותית, שמתבטאת בתוך ימים עד שבועות מזמן הלידה, מתקדמת במהירות ודורשת אבחנה מהירה ומתן טיפול בזמן. הצורה "המאוחרת" מתקדמת לאט יותר וקצב ההתקדמות שונה מפרט לפרט והעיתוי להתחלת טיפול מבוסס על התסמינים הקליניים של החולה.

[[קובץ:פומפה1.png|מרכז|550 פיקסלים]]

חשוב לזכור שכמעט בכל החולים מוצאים עלייה ברמת ה-CPK (קראטין-פוספוקינז) בבדיקת דם ביוכימית "שגרתית" (על פי רוב מוצאים עלייה גם באנזימים AST, ALT ו-LDH שיכולים להצביע על מעורבות כבד ו/או שריר, בעוד שעלייה ברמת ה-CK מצביעה באופן ספציפי על מחלת שריר שלד ו/או לב).

זה כעשר שנים קיים טיפול למחלת פומפה באמצעות האנזים החלופי מיוזיים, (Myozyme® Sanofi-Genzyme). תרופה זו שינתה את מהלך המחלה ממחלה חשוכת מרפא שממנה נפטרו בעבר תינוקות רבים לפני גיל שנה, למחלה שריר כרונית. יעילות הטיפול מותנית בראש ובראשונה באבחון מהיר ובמתן טיפול בזמן. ואולם, במהלך השנים הולך ומצטבר בספרות הרפואית מידע אודות גורמים שונים, גנטיים, סביבתיים ואחרים, המשפיעים על מהלך המחלה ועל ההסתמנות הקלינית ארוכת השנים.

==אפידמיולוגיה==

==== '''גנטיקה''' ====
מחלת פומפה מועברת בתורשה אוטוזומלית רצסיבית. כלומר, שני הורים נשאים למוטציה בגן האלפא גלוקוזידז. מכאן, שבכל הריון, הסיכון ללידת ילד חולה להורים ששניהם נשאים למוטציה הוא 1:4 (או 25%) (תמונה מס' 2).

מחלת פומה היא מחלה נדירה (מחלה יתומה) אשר שכיחותה באוכלוסיה הכללית מוערכת כ-1:40,000 {{כ}}{{הערה|שם=הערה1|van der Ploeg Lancet. 2008 11;372(9646):1342-53.}}, {{הערה|שם=הערה3| Dasouki et al. Neurol Clin. 2014;32(3):751-76}}. שכיחותה בישראל, בקרב הציבור הערבי והדרוזי, מוערכת בכ-1:20,000, בשל האחוז הגבוה של נישואי קרובים במגזר זה. שכיחותה של מחלת פומפה בקרב המגזר היהודי נמוכה מזו המצויה במגזר הערבי והדרוזי.

עם זאת, ייתכן ששכיחות נמוכה זו נגרמת בשל העדר מודעות מספקת להסתמנות הקלינית של המחלה בצורתה המאוחרת (בילדים ובמבוגרים בגילאים שונים).

זיהוי המוטציות הגורמות למחלת פומפה במגזרים השונים בישראל מאפשר מתן ייעוץ גנטי לבני משפחה קרובים ורחוקים ובעתיד ניתן יהיה לכלול נתונים אלה במרכזים הגנטיים בישראל.

[[קובץ:פומפה2.png|מרכז|ממוזער|500 פיקסלים|תמונה 2. דפוס הורשה אוטוזומלית רצסיבית]]

==קליניקה==

==== '''סימני המחלה והתייצגות החולה במרפאה''' ====
סימני המחלה וקצב הופעתם יהיו שונים באם יחלו ביטויים בשנת החיים הראשונה או לאחריה. לפיכך, נהוג לחלק את המחלה לשתי צורות עיקריות: צורת ההופעה הינקותית (infantile onset), כאשר סימני המחלה מופיעים בשנה הראשונה לחיי הילד ולמעשה בחודשים הראשונים לחייו וכוללת קרדיומיופטיה. לעומתה צורת ההופעה המאוחרת (late onset - המערבת שרירי שלד ונשימה ועלולה להסתמן לראשונה בכל גיל: תינוקות, ילדים, נוער (juvenile ) ומבוגרים.

הופעה בגיל הינקות Infantile onset - תינוקות אלה יופיעו עם חולשת שרירים והיפוטוניה (floppy baby), קוצר נשימה וסימנים מתקדמים לאי ספיקת לב כבר בשבועות או בחודשים הראשונים לחייהם. לעתים קושי ביניקה, מקרוגלוסיה (לשון גדולה ומעובה), חוסר עלייה מספקת במשקל ואיחור בהשגת אבני דרך התפתחותיות, הקשורים גם הוא בחולשת שרירים, עשויים לכוון לאבחנה. בתינוק עם היפוטוניה וחולשת שרירים יש לשלול קרדימיופטיה (אקו לב ו-ECG). ב-94% מהמקרים תתגלה קרדיומיופטיה אשר תוביל לאי ספיקת לב מתקדמת. בתרשים הא.ק.ג ניתן למצוא מרווחי PR קצרים ומרווחי QRS גבוהים {{הערה|שם=הערה4| Bembi et al. Neurology. 2008 2; 71:S12-36}}. סימן נוסף המחשיד למחלה מטבולית הוא הגדלת הכבד עקב צבירת גליקוגן או כסימן מוקדם לאי ספיקת לב בתינוק. תינוקות אלה עלולים לסבול מזיהומים חוזרים במערכת הנשימה וקשיים בשינה על רקע של אוורור ריאתי לקויי וחולשת דיאפרגמה. הסימפטומים מופיעים על פי רוב בימים או בשבועות הראשונים לחיי התינוק (תמונה מס' 3). ללא אבחון וטיפול מהיר ימותו תינוקות אלה בשנה הראשונה לחייהם מכשל לבבי או נשימתי{{הערה|שם=הערה1}}. לפיכך, קיימת חשיבות מכרעת למתן טיפול מהיר אשר יעילותו הרבה הוכחה כגורמת להקטנת מסת שריר הלב ובשיפור תפקודי הריאות ובכך הוא מונע את המוות המוקדם {{הערה|שם=הערה5|Kishnani et al. Neurology 2007; 68;99-109.}}, {{הערה|שם=הערה6|Kishnani et al. Pediatr Res 2009;66;329-55}}, {{הערה|שם=הערה7|Prater et al.; Genet Med 2012:14(9):800–810}}.

חשוב להדגיש שהצירוף הקליני של תינוק ערני ויוצר קשר סוציאלי ביחד עם מקרוגלוסיה, היפוטוניה קשה של הגו וקרדיומיופטיה, מעלים בראש וראשונה חשד למחלת פומפה הינקותית.

[[קובץ:פומפה3.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 3. הסימפטומים המחשידים ל-infantile onset Pompe disease]]

'''מחלת פומפה – late-onset''' - מחלת שרירים פרוגרסיבית שאיננה מערבת את שריר הלב ועלולה להתבטא בתינוקות, ילדים ומבוגרים. החשד למחלת פומפה ייכלל באבחנה מבדלת בילדים ומבוגרים אשר סובלים מאחד או יותר מהסימפטומים הבאים: חולשת שרירי שלד (בעיקר שרירים פרוקסימלים), עייפות, קושי בעלייה במדרגות ובביצוע פעילות ספורטיבית, בעיות בהליכה, עצמות שכם שמוטות (scapular winging), עקמת, עיכוב התפתחותי, עיכוב בעלייה במשקל, בעיות בשינה קוצר נשימה בעת שינה המתבטא באירועים רבים של יקיצה בלילה בשל תחושת חוסר אוויר, עייפות וכאבי ראש במהלך היום וזיהומים חוזרים במערכת הנשימה {{הערה|שם=הערה1}}, {{הערה|שם=הערה2|Lim et al. Front Aging Neurosci. 2014 23;6:177}}, {{הערה|שם=הערה3}}, {{הערה|שם=הערה4}}, {{הערה|שם=הערה8| Toscano et al. Acta Myol. 2013;32(2):78-81.}}.

חולשת השרירים במחלת פומפה היא בעיקר חולשת שרירים פרוקסימלית וחולשה של שרירי הנשימה (תמונה מס' 4). אין בהכרח התאמה בין הופעת חולשת השרירים הפרוקסימלית והתסמינים הקשורים בחולשת שרירי הנשימה. בבדיקת EMG ניתן יהיה לראות myotonic discharges בשרירים הפרוקסימלים והפראספינאלים (תמונה מס' 5) {{כ}}{{הערה|שם=הערה10|Tania et al. Neurology 2014;82;e73-e75}}. בבדיקת דם חיוני לכלול בדיקת רמת האנזים Creatine Kinase. עם זאת, רמת האנזים במחלת פומפה אינה דרמטית ועומדת על ערכים של פי 5-2 מהנורמה {{הערה|שם=הערה11| Desnuelle C et al. Curr Opin Neurol. 2011;24(5):443-8.}}. יש לציין שיש חולים בהם רמת CPK עשויה להיות תקינה. לכן, במקרה של מיופטיה בלתי מאובחנת, מומלץ לכלול בדיקת האנזים אלפא גלוקוזידז בטיפת דם יבשה או בלויקוציטים המופקים מדגימת דם ב-EDTA.

[[קובץ:פומפה4.png |ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 4. סימפטומים ב late-onset]]

[[קובץ:פומפה5.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 5. השרירים הפגועים בחולי פומפה{{הערה|שם=הערה100|מתוך המאמר van der Beek et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2012, 7:88.12}}]]

'''אבחנה מבדלת''' של מיופטיה כוללת רשימה ארוכה של מחלות נויירומוסקולריות (ראו טבלה מס' 1) הכוללת, בין השאר, מחלת אגירת גליקוגן מסוג IV ,V ו-III, מחלות מקבוצת הדיסטרופיות כולל דושן, או Limb girdle muscular dystrophy. המכנה המשותף לרוב מחלות השריר הוא רמת CPK מעל הנורמה (בין 400 ל-2,500).

[[קובץ:פומפה6.png|מרכז|500 פיקסלים]]

[[קובץ:פומפה7.png|מרכז|500 פיקסלים]]

== אבחנה ==
השלב הראשון באבחון מחלת פומפה הוא אנמנזה ובדיקה פיזיקלית לזיהוי סימפטומים ו/או ממצאים אשר מקורם במערכות הגוף השונות המעורבות במחלה: לב (בצורה הינקותית), שרירי שלד ונשימה, ריאות ומערכת העיכול. השלב הבא כולל בדיקות עזר כולל: צילום חזה, אלקטרוקרדיוגרפיה (EKG) ואקוקרדיוגרם (אקו-לב). בדיקות אלו חיוניות בעיקר בצורה הינקותית של מחלת פומפה.(צילום חזה צל לב מוגדל, ECG: מרווח PR מקוצר וקומפלקסים גבוהים של QRS (תמונה מס' 6) באקו לב קרדיומיופתיה היפרטרופית עם או ללא חסימה של מוצא חדר שמאל.

בכל הצורות של מחלת פומפה חיוני לכלול בבדיקות הדם בדיקת אנזימים כולל AST, ALT ו- CPK creatine kinase. רמה גבוהה של CPK בסרום הוא סמן רגיש מאוד במחלת פומפה למרות שהבדיקה בלתי ספציפית. יש לציין שרמת ה-CPK בסרום בחלק מחולי פומפה בקבוצת ה-late-onset עשויה להיות תקינה. הבירור של מחלת שריר כולל גם EMG והולכת עצב{{הערה|שם=הערה15|Kishnani PS et al. Genet Med 2006;276-288}}.

בחשד קליני למחלת שריר (בשילוב עם CPK מוגבר בדם), מומלץ לבדוק רמת פעילות האנזים אלפא גלוקוזידז. בדיקת האנזים אלפא גלוקוזידז מבוצעת בטיפת דם יבשה (במעבדה לביוכימיה קלינית ברמב"ם) ובדיקת פעילות האלפא גלוקוזידז בתאים לבנים מבוצעת בדגימת דם במבחנת EDTA (מבוצע במעבדה לאנזימים במחלקה לגנטיקה בהדסה עין כרם).

אישור האבחנה של פומפה מבוסס על ריצוף הגן GAA ועל זיהוי המוטציה/המוטציות גורמות המחלה. במקרה שהבדיקה האנזימטית לא נתנה אבחנה חד משמעית, ניתן לבצע ביופסיית שריר להיסטולוגיה,היסטוכימיה ובדיקת רמת פעילות ה- GAA. יש לציין שבכ-20% מחולי פומפה המבוגרים ביופסיית שריר עלולה להיות תקינה אם נלקחה מאזור שריר שלא נפגע במחלה. מומלץ ביצוע MRI לשרירים ולבחור אזור חשוד כמעורב במחלה שממנו תילקח דגימת השריר {{הערה|שם=הערה10}}.

[[קובץ:פומפה8.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 6. הלב במחלת infantile onset Pompe]]

==מוטציות הגורמות למחלת פומפה והטיפול באנזים החליפי מיוזיים==

כאמור, מחלת פומפה עוברת בתורשה אוטוזומלית רצסיבית. עד היום זוהו בעולם בסביבות 400 מוטציות מסוגים שונים הגורמות למחלה. ניתן לחלק את המוטציות לשתי קבוצות עיקריות:
#מוטציות "קשות" הגורמות לחסר מוחלט של יצירת חלבון האלפא גלוקוזידז
#מוטציות הגורמות לחסר חלקי ביצירת החלבון ולפגיעה בתפקודו.

לעובדה זו חשיבות מרכזית בהחלטה על הפרוטוקול של הטיפול במיוזיים.

חולים עם מוטציות קשות שאינם מייצרים כלל את חלבון האלפא גלוקוזידז זכו לכינוי CRIM -יnegative{{כ}} (negative Cross Reactive Immune Material). חולה שאיננו מייצר כלל את החלבון אלפא גלוקוזידז יזהה את המיוזיים כ"חלבון זר" ומערכת החיסון של החולה תגיב ביצירת נוגדנים כנגד המיוזיים. לכן, לפני העירוי הראשון של האנזים, חיוני לקבוע את המוטציה/ות וסטטוס ה-CRIM של החולה. חולים המסווגים כ-CRIM negative מקבלים כיום קורס של טיפול אימונומודולטורי הכולל rituximab, methotrexate ו-IVIGנ{{כ}}{{הערה|שם=הערה14|Banugaria SG et al. PLoS One. 2013 Jun 25;8(6)}}. המעקב אחרי חולים אלה כולל בין השאר בדיקת רמת נוגדנים בסרום. יש לציין שמקרים נדירים מאוד של חולי פומפה שאינם CRIM שלילי פיתחו רמות גבוהות של נוגדנים למיוזיים שחייבו שינוי בפרוטוקול שמטרתו למנוע המשך יצירת נוגדנים ועיכוב השפעת הנוגדנים הקיימים.

בעולם הרחב רוב חולי הפומפה שייכים לקבוצה של ה-Late onset{{כ}} (LOPD) ואחוז גבוה מהם נושאים מוטציה שכיחה c.-32-13 T > G שלא זוהתה בקרב החולים ממוצא ערבי ודרוזי בישראל. יותר מזה, רוב חולי פומפה בישראל סובלים מהצורה הינקותית או ה-late-onset שהתגלתה בילדים צעירים בין גיל שנה עד חמש. עד היום אובחנו בישראל רק שתי חולות בגיל 18 וגיל 29 שנים. לא מן הנמנע שרק הגברת המודעות למחלת פומפה מסוג late-onset תאפשר אבחון חולים נוספים.

==טיפול==

מחלת הפומפה היא מחלת השריר הראשונה שקיים עבורה טיפול. התרופה מבוססת על ייצור האנזים החסר אלפא גלוקוזידז בשיטות ביוטכנולוגיה מתקדמות. העיקרון באנזים החליפי הוא קישור של מנוז-6 פוספט לחלבון הרקומביננטי. סוכר זה מזוהה על ידי הרצפטורים על ממברנת התאים והליזוזום וכך מאפשר כניסת האנזים מזרם הדם אל תוך התאים (תמונה מס' 7).

[[קובץ:פומפה9.png|מרכז|500 פיקסלים]]

הטיפול במחלת פומפה מבוסס על מתן אנזים חליפי, מיוזיים, טיפול תומך המחייב צוות מומחים רב תחומי למתן מענה לבעיות הרב מערכתיות שהחולים מציגים (מטבולי, נוירולוג, קרדיולוג, ריאות, גסטרואנטרולוג, פיזיותרפיה ודיאטנית קלינית).

הטיפול באנזים החליפי מיוזיים Myozyme, אשר פותח ומיוצר על ידי חברת ג'נזיים בשיטות של הנדסה גנטית, ניתן באמצעות עירוי, פעם בשבועיים במינון של 20 מ"ג/ק”ג. מאחר שמדובר בחולים הסובלים מירידה בתפקודי הריאות וליתים גם מבעיות לבביות, הטיפול ניתן כיום רק במסגרת רפואית או במקום שבו קיימת זמינות לערכת החייאה {{הערה|שם=הערה13|SPC - EMA}}.

==פרוגנוזה==

==== '''המעקב הרפואי והניסיון בישראל''' ====
המעקב הרפואי אחרי חולי פומפה בישראל מתקיים היום במספר מרכזים רפואיים ברחבי הארץ. בראש כל מרכז עומד רופא אשר התמחה באבחון ובטיפול במחלה פומפה (רופא מומחה במחלות מטבוליות, נוירולוג מומחה במחלות שריר או כל רופא מומחה אחר בתחומו). מאחר שמדובר במחלה רב מערכתית, מומלץ להקים צוות של מומחים רב תחומי שיכלול, בין השאר, קרדיולוג ילדים, נוירולוג, מומחה ריאות, פיזיותרפיסט, רופא א.א.ג, מומחים בריפוי בעיסוק וקשיים בדיבור ודיאטנית מטבולית. בשל הנטייה לזיהומים בדרכי הנשימה, חשוב להקפיד על מתן חיסונים כולל חיסוני שפעת בגילים השונים (RSV בתינוקות עם וללא קרדיומיופטיה) וחיסוני שפעת עונתיים על פי המלצת משרד הבריאות בכל שנה.

במהלך העשור האחרון טופלו 25 חולי פומפה במיוזיים מישראל ומהרשות הפלשתינאית. בחלק מהמשפחות מתו תינוקות רבים לפני עידן הטיפול באנזים החליפי. מרביתם מתו לפני גיל שנה. כיום, כל החולים מקבלים טיפול במיוזיים פעם בשבועיים. מעקב אחרי החולים המטופלים מלמד שרובם לא רק ששרדו את שנות החיים הראשונות, אלא אף רכשו אבני דרך התפתחותיות בדרגות שונות כולל ישיבה, עמידה והליכה (הישגים שלא היו לפני עידן הטיפול באנזים החליפי). חלק מהמטופלים מתפקדים כילדים בריאים בני גילם (משתתפים במשחק כדורגל, קראטה ושחייה). עם זאת, במהלך מעקב רב שנים אחרי חולי פומפה בישראל למדנו להכיר פנוטיפ "חדש" לכאורה של חולי פומפה המטופלים באנזים חליפי במשך שנים רבות. לאחרונה מצטברות עדויות שהכפלת המינון של המיוזיים ל-40 מ”ג/ק”ג פעם בשבועיים עשויה לשפר את הפרוגנוזה של החולים {{הערה|שם=הערה17|Case L.E et al. Neuromuscular Disorders 25 (2015) 321–332}}.

יחד עם רופאים מומחים במחלת פומפה ברחבי העולם זיהינו בעיות חדשות שנחשפו עם הזמן. בעיות אלו מחייבות מעקב וטיפול מתמיד של צוות מומחים רב תחומי. "פנוטיפ חדש" זה מתאפיין בין השאר בירידה בשמיעה, דיבור נזלי וחולשת שרירים מתקדמת בדרגות שונות (שרירי שלד ושירי נשימה). סימפטומים אלה מכוונים לצורך להמשיך ולחקור ללא לאות את הפתוגנזה של המחלה ולחתור למציאת טיפולים חדשים עבור החולים.

== דגלים אדומים ==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*Zhang et al. Clinical Chemistry 54:101725–1728 (2008)
*van der Beek et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2012, 7:88
*Vissing J, et al. JAMA Neurol. 2013 Jul;70(7):923-7

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

*[http://www.medic-digital.com/orphan-disease-2/#page-2 מחלת פומפה – מחלת אגירת גליקוגן מסוג II]

<center>'''פורסם בגיליון מס' 2 בנושא מחלות יתומות, פברואר 2016, medic-digital'''</center>

{{ייחוס|פרופ' חנה מנדל - מנהלת המרכז המטבולי לאבחון, טיפול, הוראה וחקר מחלות ביוכימיות- גנטיות, ורופאת ילדים ב"מאייר" - בית החולים לילדים שליד הקריה הרפואית רמב"ם }}

[[קטגוריה: גנטיקה]]
[[קטגוריה: גסטרואנטרולוגיה]]
[[קטגוריה: ילדים]]
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]
[[קטגוריה: פולמונולוגיה]]
[[קטגוריה: פנימית]]

טיפולים חדשים בקדחת ים תיכונית - 2016 - New treatment options for familial mediterranean fever

2017-10-22T05:34:58Z

Adinbreuer: /* טיפול ב-FMF עמיד לטיפול ב-Colchicine */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= טיפולים חדשים בקדחת ים תיכונית
|שם לועזי= {{רווח קשיח}}
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' מרב לידר ופרופ' אבי ליבנה
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|קדחת ים תיכונית משפחתית}}
'''קדחת ים תיכונית משפחתית''', או [[קדחת ים תיכונית משפחתית|Familial Mediterranean Fever]] {{כ}}(FMF), היא מחלה גנטית שכיחה סביב אגן הים התיכון. למחלה הרבה זכויות מקומיות, החל מהתיאור המקיף והנדיר בהיקפו לתקופה שבה פורסם, של 470 חולים עם מחלת החום ההתקפית {{הערה|שם=הערה1|Sohar, E., et al., Familial Mediterranean fever. A survey of 470 cases and review of the literature. Am J Med, 1967. 43(2): p. 227-53.}}, עבור דרך התחלת הערכת יעילות הטיפול ב[[קולכיצין|-Colchicine]] במחלה {{הערה|שם=הערה2|2 Zemer, D., et al., Colchicine in the prevention and treatment of the amyloidosis of familial Mediterranean fever. N Engl J Med, 1986. 314(16): p. 1001-5.}}, הגדרת הקריטריונים (Criteria) לאבחון המחלה {{הערה|שם=הערה3| Livneh, A., et al., Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum, 1997. 40(10): p. 1879-85.}}, התרומה לזיהוי הגן, והטיפול רחב ההיקף באלפי מטופלים במדינה הראשונה בעולם בהיקף חוליה (המתועדים ביחס לגודל האוכלוסיה שלה).

עבור אותם חולי FMF שמחלתם עמיד לטיפול ב-Colchicine, עומדות לפתחנו מספר תרופות יעילות באופן משמעותי למניעת התקפי FMF. מספר החולים הזקוקים לטיפול זה הוא קטן. התרופות יכולות לשנות באופן מהותי את חיי החולים. ללא הטיפול החדש, הם ימשיכו לסבול מהתקפים משתקים, מכאב כרוני, ומשלל תופעות הנובעות מדלקת כרונית. הם ימשיכו להיות מוגבלים בעבודה ובלימודים ולהיות תלויים לחלוטין בעזרת משפחתם ובעזרת הביטוח הלאומי.

==אבחון המחלה ==
אבחון המחלה הוא בדרך כלל פשוט, ומבוסס על מודעות לקיומה וזיהוי התבנית של התקפים חוזרים אופייניים. החולים, הבריאים בדרך כלל עד להתייצגות הראשונה של המחלה, סובלים מהתקף פתאומי של כאב בטן מפושט, המלווה בסימני גירוי צפקי וחום. ההתקף נמשך בעוצמה במשך יום עד שלושה ימים. במהלך ההתקף החולה שוכב מקופל במיטה, מתקשה לזוז ולנשום עמוק, חסר תיאבון, ולעתים אף מקיא וסובל מעצירות עקב [[Paralytic ileus]]. התקפי הבטן הם התסמינים השכיחים ביותר, ופוגעים ב-90 אחוזים מהחולים. נוסף על כאבי הבטן, מרבית החולים יסבלו מהתקפי [[ארטריטיס|דלקת מפרקים (Arthritis)]]. לרוב מדובר בנפיחות מלווה בכאב ובהגבלת תנועה פתאומית של אחת מהברכיים או אחת הקרסוליים, הנמשכת מספר ימים וחולפת מעצמה. עד שליש מהחולים יתארו התקפים של [[Pleuritis]], המתייצגים עם כאב חד-צדדי בבית החזה, כאב המלווה בחום גבוה ומדמה [[דלקת ריאות|דלקת ריאות (Pneumonia)]]. בהעדר שיעול, ליחה או תסנין בצילום החזה, והחלמה ללא מתן אנטיביוטיקה (Antibiotics) תוך יום עד שלושה ימים, ניתן לקבוע במקרים חוזרים כי בדיעבד מדובר היה בהתקף FMF.

תופעות נוספות ופחות שכיחות הן התקפים של תפרחת דמוית-שושנה ([[Erysipelas]]-like erythema) בעור השוקיים, התקפים של כאב ונפיחות בשק האשכים, והתקפי [[דלקת קרום הלב (Pericarditis)]]. תופעה קלינית שכיחה שאינה מובלטת מספיק היא כאבי רגליים במאמץ, הטורדים את החולים לעתים על בסיס יומיומי, או במאמצים תת-מירביים. תופעה זו אופיניית למחלה במבוגרים אך לא בילדים ואנשים צעירים, והיא נובעת מדלקת בתאחיזת הגידים לעצמות השוק וכפות הרגליים ([[Enthesitis]]).

במקרים טיפוסיים, האבחנה יכולה להיות קלינית בלבד. קריטריוני תל השומר ,שחוברו על ידי פרופסור אבי ליבנה בשנת 1997, דורשים 3 התקפים "טיפוסיים", קרי התקף פתאומי בחזה, בבטן, במפרק או בעור, הנמשך 3-1 ימים, המלווה בעליית חום וחולף עצמונית. במידה שההתקף פחות טיפוסי (לדוגמה: משך קצר או ארוך מהרגיל, ללא חום), נדרש קריטריון תומך נוסף שעשוי להיות תגובה ל-[[Colchicine]] או נוכחות של כאבי רגליים במאמץ.

העידן הגנטי של FMF והמחלות ה-[[תסמונות אוטואינפלמטוריות - Autoinflammatory syndromes|Autoinflammatory]] המונוגניות (Monogenic) החל עם זיהוי הגן בשנת 1997. הגן, הממוקם על כרומוזום 16 (Chromosome 16), מקודד לחלבון הנקרא פירין (Pyrin), שהוא בעל תפקיד בבקרה של תהליכים דלקתיים וזיהומיים המתווכים באמצעות ה-Inflammasome.

תוארו 314 ואריאנטים (Variants) בגן, כמפורט ב-Infevers registry. עם זאת, שלושה מתוכם נושאים את מירב המשקל הקליני בישראל – M694V השכיח באוכלוסיה יהודית מצפון אפריקה, V726A האופייני יותר ליהודי עיראק ו-M680I המתואר בעיקר באוכלוסיה ערבית ודרוזית.

אבחון מחלת ה-FMF נשען, על פי רוב, על שילוב של קליניקה וגנטיקה באופן הבא:

חולה עם תמונה קלינית אופיינית יישלח לבדיקה גנטית שמטרתה כפולה: חיזוק האבחנה והערכת הסיכון ל-[[עמילואידוזיס|Amyloidosis]]. חיזוק האבחנה על ידי הבדיקה הגנטית הוא בעל חשיבות גבוהה במחלה הדורשת טיפול קבוע יומיומי, במיוחד במטופלים עם התקפים נדירים.

חולה עם תמונה קלינית לא טיפוסית (למשל, העדר חום בהתקף או משך התקף קצר או ארוך מהרגיל), יישלח לבדיקה הגנטית לשם השגת נתון חשוב נוסף שעשוי להשפיע על קביעת האבחנה.

==טיפול פומי ב-Colchicine==
רובם המכריע של חולי ה-FMF מגיבים היטב לטיפול פומי ב-Colchicine במינון של 3-1 מ"ג ליום. ההתקפים יכולים להיעלם, או לחלופין תדירותם ועוצמתם פוחתות במידה כזו המקלה על החולים בהתמודדות עם המחלה.

Colchicine במינון טיפולי היא תרופה בעלת רמת בטיחות גבוהה. תופעות הלוואי העיקריות כוללות שלשולים, ניע מוגבר (Hyperperistalsis), וחוסר נוחות בבטן. תופעות לוואי אלו נסבלות ברוב המקרים ואף פוחתות עם הזמן. התאמת מינון נדרשת רק כשתפקודי הכליה פגועים באופן קיצוני.

במדינת ישראל ידוע על כ-13,000 חולי FMF ודאיים, על אף כי בהערכה של קופות החולים המספרים גבוהים יותר ומגיעים ל-20,000 (נתון שנאסף באופן לא רשמי). כ-35 אחוזים מתוך חולים אלו אינם מטופלים ב-Colchicine באופן קבוע, עובדה המעידה על כך שהאבחנה קרוב לוודאי שגויה. מכל מקום, אלה אינם חולים שיידרשו לטיפול של קו שני.

==טיפול ב-FMF עמיד לטיפול ב-Colchicine==
שיעור חולי ה-FMF שאינם מגיבים או שאינם סובלים Colchicine עומד על כ-5-3 אחוזים מכלל החולים, אם כי ערכים שונים מדווחים בעבודות שונות. מכאן, ניתן להעריך ש-650-390 חולי FMF בארץ זקוקים לטיפול תרופתי של "קו שני". בפועל, בסיכום המטופלים במרכז בתל השומר, שהינו הגדול בארץ, ובאיסוף הנתונים ממרכזים נוספים, הרושם הוא כי מספר החולים הנדרשים לחלופה טיפולית הוא כ-350 לכל היותר.

ישנם מספר אופציות טיפוליות העומדות בפני החולים העמידים ל-Colchicine או אלה שאינם סובלים את הטיפול. ההמלצות שפורסמו על ידי האיגוד הריאומטולוגי האירופאי [(European League Against Rheumatism (EULAR] בתחילת 2016 מתייחסות רק למתן תרופות בולמות [[Interleukin 1 inhibitors]]) IL-1) כקו שני. המלצות אלו נובעות מכך שהדיווחים לגבי יעילותם של טיפולים אחרים, לרבות מתן Colchicine לווריד או ([[Tumor Necrosis Factor|Tumor Necrosis Factor Alpha Inhibitors]] (TNFi, הם חקרי מקרה או מבוססים על מחקרים מסוג Open label בלבד, בשעה שבולמי IL-1 הם התרופות המועדפות מבחינת מנגנון ויעילות.

==== '''בולמי IL-1 ב-FMF''' ====
הדלקת ב-FMF, כמו במחלות Autoinflammatory מונוגנטיות נוספות כ-[[Cryopyrin Associated Periodic Fever Syndrome]] (CAPS ו-[[(Tumor Necrosis Factor Receptor Associated Periodic Fever Syndrome (TRAPS]], מתווכת בעיקרה על ידי IL-1. שלושה בולמי IL-1 פותחו עד כה. ([[Anakinra|Anakinra{{כ}}) Kineret]] שהיא Recombinant homologue של הקולטן ל-IL-1 המעכבת באופן תחרותי קישור של IL-1α ושל IL-1β לקולטן. תרופה זו ניתנת בזריקה תת עורית פעם ביום. [[Canakinumab|(Canakinumab){{כ}} Ilaris]] הוא נוגדן מסוג IgG כנגד IL-1β המוזרק תת עורית כל 8-4 שבועות. ([[Rilonacept]]){{כ}} [[Arcalyst]] הוא חלבון דימרי (Dimeric) מוכלא המורכב מהחלק החוץ תאי של הקולטן ל-IL-1 ומהחלק הקבוע (Fc) של IgG1 – הנקשר ל-IL-1 ומנטרלו.
* Anakinra - סקירת ספרות שנעשתה בסוף 2015 בבלגיה (Belgium) {{הערה|שם=הערה4|van der Hilst, J., et al., Efficacy of anti-IL-1 treatment in familial Mediterranean fever: a systematic review of the literature. Biologics, 2016. 10: p. 75-80.}}, שמטרתה הייתה לבדוק את יעילות בולמי ה-IL-1 השונים לשם קבלת המלצות טיפוליות ברמה הארצית, מפרטת את הממצאים הבאים: יעילות הטיפול ב-Anakinra דווחה ב-22 פרסומים משנת 2006 ואילך, שכללו 64 חולים מ-10 מדינות שונות עם מעקב מצטבר של 885 חודשים. תגובה מלאה לטיפול תוארה ב-76.5 אחוזים מהחולים ובעוד 18.8 אחוזים תוארה תגובה חלקית.

* Canakinumab - התרופה נבדקה עד סוף 2015 ב-40 חולי FMF עם מעקב כולל של 427 חודשים. תגובה מלאה תוארה ב-67.5 אחוזים מהחולים ותגובה חלקית עם ירידה בתדירות ההתקפים ומדדי הדלקת תוארה ב-32.5 אחוזים נוספים.
* Rilonacept - התרופה היחידה שנבדקה באותה עת באופן כפול סמיות במחקר מבוקר אינבו ב- 14 חולים. הפוגה מלאה תוארה בשני חולים, תגובה חלקית בשמונה חולים, ובארבעה חולים נוספים לא דווחה הקלה משמעותית.
סיכום הדברים בהתבסס על 27 פרסומים המייצגים יותר ממאה שנות חולה של מעקב הצביע על תוצאות עקביות עם תגובה דרמטית לבולמי IL-1 ופרופיל בטיחות טוב, במרבית חולי ה-FMF העמידים ל-Colchicine, שעד אותה עת לא הייתה להם חלופה טיפולית מספקת.

במהלך 2016-2013 התבסס עוד יותר מעמדם של בולמי ה-IL-1 בטיפול ב-FMF עמיד לטיפול ב-Colchicine, וזאת בעקבות דיווחים ראשונים על תוצאות מחקר כפול-סמיות (Double-blind) בטיפול ב-Anakinra וב-Canakinumab.
* Anakinra - מדובר במחקר ביוזמת חוקר, חד מרכזי (שיבא), כפול-סמיות מבוקר אינבו, שבו השתתפו 25 חולים שאינם מגיבים ל-Colchicine (נדרש לפחות התקף אחד בחודש, אך בפועל גויסו חולים עם כ-5 התקפים בחודש). תוצא המחקר העיקרי (Primary outcome) היה שממוצע ההתקפים בקבוצת ה-Anakinra יהיה נמוך מזה של קבוצת האינבו, וששיעור החולים החווים פחות מהתקף אחד בחודש בקבוצת ה-Anakinra, יהיה גבוה מזה שבאינבו. מבין החולים, 12 קיבלו Anakinra ו-13 תרופת אינבו. החולים טופלו במשך ארבעה חודשים. בסיום המחקר נמצא שהושגו המטרות הראשיות של המחקר: בקבוצת ה-Anakinra מספר ההתקפים ירד ל-1.6 בחודש לעומת 3.5 בקבוצת האינבו (p = 0.037). שישה חולים בקבוצת ה-Anakinra ואפס חולים מקבוצת האינבו דיווחו על פחות מהתקף אחד בחודש (p = 0.005). תופעות הלוואי בקבוצת האינבו וה-Anakinra היו דומות במספרם חומרתם ופיזורם.

* Canakinumab - המחקר בוצע ביוזמת חברת התרופות Novartis ונערך ב-59 מרכזים ב-15 ארצות שונות. המחקר היה מחקר מטריה, דהיינו בדק את השפעת Canakinumab על 3 מחלות שונות: FMF שאינו מגיב ל-Colchicine TRAPS, ו-(Hyper IgD Syndrome (HIDS. מובאים הנתונים הקשורים ל-FMF עמיד לColchicine בלבד. תוצאת המחקר הראשית שנדרשה להצלחה הייתה ששיעור החולים ללא התקף במהלך המחקר יהיה גבוה משמעותית בקבוצת ה-Canakinumab. למחקר גויסו 63 חולים שאינם מגיבים ל-Colchicine (נדרש לפחות התקף אחד בחודש למרות Colchicine במינון המקסימלי, אך בפועל גויסו חולים עם כ-1.5 התקפים בחודש). החולים נבדקו במחקר כפול-סמיות מבוקר על ידי אינבו. מבין 63 החולים, 31 קיבלו Canakinumab ו-32 קיבלו אינבו. גם כאן החולים טופלו במשך ארבעה חודשים. בסיום המחקר נמצא שמטרת המחקר הראשית הושגה, שכן בקבוצת המחקר שיעור החולים ללא התקפים היה 61 אחוזים ובקבוצת האינבו 6 אחוזים (p< 0.001). גם כאן שיעור תופעות הלוואי שניתן לייחס ל-Canakinumab היה נמוך.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==
* [http://medicalmagazines.co.il/MedicSal2017/index.html?r=24# החוברת במלואה]

{{ייחוס|פרופ' מרב לידר - מנהלת היחידה הריאומטולוגית, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר. ופרופ' אבי ליבנה - פנימית ו', המרכז הרפואי שיבא, תל השומר}}

[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:פנימית]]

Tumor Necrosis Factor Receptor Associated Periodic Fever Syndrome

2017-10-22T05:28:37Z

Adinbreuer: יצירת דף עם התוכן "קדחת ים תיכונית משפחתית - Familial mediterranean fever#{{כ}}TRAPS"

קדחת ים תיכונית משפחתית - Familial mediterranean fever#{{כ}}TRAPS

טיפולים חדשים בקדחת ים תיכונית - 2016 - New treatment options for familial mediterranean fever

2017-10-22T05:27:01Z

Adinbreuer: /* טיפול פומי ב-Colchicine */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= טיפולים חדשים בקדחת ים תיכונית
|שם לועזי= {{רווח קשיח}}
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' מרב לידר ופרופ' אבי ליבנה
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|קדחת ים תיכונית משפחתית}}
'''קדחת ים תיכונית משפחתית''', או [[קדחת ים תיכונית משפחתית|Familial Mediterranean Fever]] {{כ}}(FMF), היא מחלה גנטית שכיחה סביב אגן הים התיכון. למחלה הרבה זכויות מקומיות, החל מהתיאור המקיף והנדיר בהיקפו לתקופה שבה פורסם, של 470 חולים עם מחלת החום ההתקפית {{הערה|שם=הערה1|Sohar, E., et al., Familial Mediterranean fever. A survey of 470 cases and review of the literature. Am J Med, 1967. 43(2): p. 227-53.}}, עבור דרך התחלת הערכת יעילות הטיפול ב[[קולכיצין|-Colchicine]] במחלה {{הערה|שם=הערה2|2 Zemer, D., et al., Colchicine in the prevention and treatment of the amyloidosis of familial Mediterranean fever. N Engl J Med, 1986. 314(16): p. 1001-5.}}, הגדרת הקריטריונים (Criteria) לאבחון המחלה {{הערה|שם=הערה3| Livneh, A., et al., Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum, 1997. 40(10): p. 1879-85.}}, התרומה לזיהוי הגן, והטיפול רחב ההיקף באלפי מטופלים במדינה הראשונה בעולם בהיקף חוליה (המתועדים ביחס לגודל האוכלוסיה שלה).

==אבחון המחלה ==
אבחון המחלה הוא בדרך כלל פשוט, ומבוסס על מודעות לקיומה וזיהוי התבנית של התקפים חוזרים אופייניים. החולים, הבריאים בדרך כלל עד להתייצגות הראשונה של המחלה, סובלים מהתקף פתאומי של כאב בטן מפושט, המלווה בסימני גירוי צפקי וחום. ההתקף נמשך בעוצמה במשך יום עד שלושה ימים. במהלך ההתקף החולה שוכב מקופל במיטה, מתקשה לזוז ולנשום עמוק, חסר תיאבון, ולעתים אף מקיא וסובל מעצירות עקב [[Paralytic ileus]]. התקפי הבטן הם התסמינים השכיחים ביותר, ופוגעים ב-90 אחוזים מהחולים. נוסף על כאבי הבטן, מרבית החולים יסבלו מהתקפי [[ארטריטיס|דלקת מפרקים (Arthritis)]]. לרוב מדובר בנפיחות מלווה בכאב ובהגבלת תנועה פתאומית של אחת מהברכיים או אחת הקרסוליים, הנמשכת מספר ימים וחולפת מעצמה. עד שליש מהחולים יתארו התקפים של [[Pleuritis]], המתייצגים עם כאב חד-צדדי בבית החזה, כאב המלווה בחום גבוה ומדמה [[דלקת ריאות|דלקת ריאות (Pneumonia)]]. בהעדר שיעול, ליחה או תסנין בצילום החזה, והחלמה ללא מתן אנטיביוטיקה (Antibiotics) תוך יום עד שלושה ימים, ניתן לקבוע במקרים חוזרים כי בדיעבד מדובר היה בהתקף FMF.

תופעות נוספות ופחות שכיחות הן התקפים של תפרחת דמוית-שושנה ([[Erysipelas]] like erythema) בעור השוקיים, התקפים של כאב ונפיחות בשק האשכים, והתקפי [[דלקת קרום הלב (Pericarditis)]]. תופעה קלינית שכיחה שאינה מובלטת מספיק היא כאבי רגליים במאמץ, הטורדים את החולים לעתים על בסיס יומיומי, או במאמצים תת-מירביים. תופעה זו אופיניית למחלה במבוגרים אך לא בילדים ואנשים צעירים, והיא נובעת מדלקת בתאחיזת הגידים לעצמות השוק וכפות הרגליים ([[Enthesitis]]).

במקרים טיפוסיים, האבחנה יכולה להיות קלינית בלבד. קריטריוני תל השומר ,שחוברו על ידי פרופסור אבי ליבנה בשנת 1997, דורשים 3 התקפים "טיפוסיים", קרי התקף פתאומי בחזה, בבטן, במפרק או בעור, הנמשך 3-1 ימים, המלווה בעליית חום וחולף עצמונית. במידה שההתקף פחות טיפוסי (לדוגמה: משך קצר או ארוך מהרגיל, ללא חום), נדרש קריטריון תומך נוסף שעשוי להיות תגובה ל-[[Colchicine]] או נוכחות של כאבי רגליים במאמץ.

העידן הגנטי של FMF והמחלות ה-[[תסמונות אוטואינפלמטוריות - Autoinflammatory syndromes|Autoinflammatory]] המונוגניות (Monogenic) החל עם זיהוי הגן בשנת 1997. הגן, הממוקם על כרומוזום 16 (Chromosome 16), מקודד לחלבון הנקרא פירין (Pyrin), שהוא בעל תפקיד בבקרה של תהליכים דלקתיים וזיהומיים המתווכים באמצעות ה-Inflammasome.

תוארו 314 ואריאנטים (Variants) בגן, כמפורט ב-Infevers registry. עם זאת, שלושה מתוכם נושאים את מירב המשקל הקליני בישראל – M694V השכיח באוכלוסיה יהודית מצפון אפריקה, V726A האופייני יותר ליהודי עיראק ו-M680I המתואר בעיקר באוכלוסיה ערבית ודרוזית.

אבחון מחלת ה-FMF נשען, על פי רוב, על שילוב של קליניקה וגנטיקה באופן הבא:

חולה עם תמונה קלינית אופיינית יישלח לבדיקה גנטית שמטרתה כפולה: חיזוק האבחנה והערכת הסיכון ל-[[עמילואידוזיס|Amyloidosis]]. חיזוק האבחנה על ידי הבדיקה הגנטית הוא בעל חשיבות גבוהה במחלה הדורשת טיפול קבוע יומיומי, במיוחד במטופלים עם התקפים נדירים.

חולה עם תמונה קלינית לא טיפוסית (למשל, העדר חום בהתקף או משך התקף קצר או ארוך מהרגיל), יישלח לבדיקה הגנטית לשם השגת נתון חשוב נוסף שעשוי להשפיע על קביעת האבחנה.

==טיפול פומי ב-Colchicine==
רובם המכריע של חולי ה-FMF מגיבים היטב לטיפול פומי ב-Colchicine במינון של 3-1 מ"ג ליום. ההתקפים יכולים להיעלם, או לחלופין תדירותם ועוצמתם פוחתות במידה כזו המקלה על החולים בהתמודדות עם המחלה.

Colchicine במינון טיפולי היא תרופה בעלת רמת בטיחות גבוהה. תופעות הלוואי העיקריות כוללות שלשולים, ניע מוגבר (Hyperperistalsis), וחוסר נוחות בבטן. תופעות לוואי אלו נסבלות ברוב המקרים ואף פוחתות עם הזמן. התאמת מינון נדרשת רק כשתפקודי הכליה פגועים באופן קיצוני.

במדינת ישראל ידוע על כ-13,000 חולי FMF ודאיים, על אף כי בהערכה של קופות החולים המספרים גבוהים יותר ומגיעים ל-20,000 (נתון שנאסף באופן לא רשמי). כ-35 אחוזים מתוך חולים אלו אינם מטופלים ב-Colchicine באופן קבוע, עובדה המעידה על כך שהאבחנה קרוב לוודאי שגויה. מכל מקום, אלה אינם חולים שיידרשו לטיפול של קו שני.

==טיפול ב-FMF עמיד לטיפול ב-Colchicine==
שיעור חולי ה-FMF שאינם מגיבים או שאינם סובלים Colchicine עומד על כ-5-3 אחוזים מכלל החולים, אם כי ערכים שונים מדווחים בעבודות שונות. מכאן, ניתן להעריך ש-650-390 חולי FMF בארץ זקוקים לטיפול תרופתי של "קו שני". בפועל, בסיכום המטופלים במרכז בתל השומר, שהינו הגדול בארץ, ובאיסוף הנתונים ממרכזים נוספים, הרושם הוא כי מספר החולים הנדרשים לחלופה טיפולית הוא כ-350 לכל היותר.

ישנם מספר אופציות טיפוליות העומדות בפני החולים העמידים ל-Colchicine או אלה שאינם סובלים את הטיפול. ההמלצות שפורסמו על ידי האיגוד הריאומטולוגי האירופאי [(European League Against Rheumatism (EULAR] בתחילת 2016 מתייחסות רק למתן תרופות בולמות [[Interleukin 1 inhibitors]]) IL-1) כקו שני. המלצות אלו נובעות מכך שהדיווחים לגבי יעילותם של טיפולים אחרים, לרבות מתן Colchicine לווריד או ([[Tumor Necrosis Factor|Tumor Necrosis Factor Alpha Inhibitors]] (TNFi, הם חקרי מקרה או מבוססים על מחקרים מסוג Open label בלבד, בשעה שבולמי IL-1 הם התרופות המועדפות מבחינת מנגנון ויעילות.

==== '''בולמי IL-1 ב-FMF''' ====
הדלקת ב-FMF, כמו במחלות Autoinflammatory מונוגנטיות נוספות כ-[[Cryopyrin Associated Periodic Fever Syndrome]] (CAPS ו-([[Tumor Necrosis Factor Receptor Associated Periodic Fever Syndrome]] (TRAPS, מתווכת בעיקרה על ידי IL-1. שלושה בולמי IL-1 פותחו עד כה. ([[Anakinra|Anakinra{{כ}}]]) [[Kineret]] שהיא Recombinant homologue של הקולטן ל-IL-1 המעכבת באופן תחרותי קישור של IL-1α ושל IL-1β לקולטן. תרופה זו ניתנת בזריקה תת עורית פעם ביום. ([[Canakinumab]]){{כ}} [[Ilaris]] הוא נוגדן מסוג IgG כנגד IL-1β המוזרק תת עורית כל 8-4 שבועות. ([[Rilonacept]]){{כ}} [[Arcalyst]] הוא חלבון דימרי (Dimeric) מוכלא המורכב מהחלק החוץ תאי של הקולטן ל-IL-1 ומהחלק הקבוע (Fc) של IgG1 – הנקשר ל-IL-1 ומנטרלו.
* Anakinra - סקירת ספרות שנעשתה בסוף 2015 בבלגיה (Belgium) {{הערה|שם=הערה4|van der Hilst, J., et al., Efficacy of anti-IL-1 treatment in familial Mediterranean fever: a systematic review of the literature. Biologics, 2016. 10: p. 75-80.}}, שמטרתה הייתה לבדוק את יעילות בולמי ה-IL-1 השונים לשם קבלת המלצות טיפוליות ברמה הארצית, מפרטת את הממצאים הבאים: יעילות הטיפול ב-Anakinra דווחה ב-22 פרסומים משנת 2006 ואילך, שכללו 64 חולים מ-10 מדינות שונות עם מעקב מצטבר של 885 חודשים. תגובה מלאה לטיפול תוארה ב-76.5 אחוזים מהחולים ובעוד 18.8 אחוזים תוארה תגובה חלקית.

* Canakinumab - התרופה נבדקה עד אותו מועד ב-40 חולי FMF עם מעקב כולל של 427 חודשים. תגובה מלאה תוארה ב-67.5 אחוזים מהחולים ותגובה חלקית עם ירידה בתדירות ההתקפים ומדדי הדלקת תוארה ב-32.5 אחוזים נוספים.
* Rilonacept - התרופה היחידה שנבדקה באותה עת באופן כפול סמיות במחקר מבוקר אינבו ב- 14 חולים. הפוגה מלאה תוארה בשני חולים, תגובה חלקית בשמונה חולים, ובארבעה חולים נוספים לא דווחה הקלה משמעותית.
סיכום הדברים בהתבסס על 27 פרסומים המייצגים יותר ממאה שנות חולה של מעקב הצביע על תוצאות עקביות עם תגובה דרמטית לבולמי IL-1 ופרופיל בטיחות טוב, במרבית חולי ה-FMF העמידים ל-Colchicine, שעד אותה עת לא הייתה להם חלופה טיפולית מספקת.

במהלך 2016-2013 התבסס עוד יותר מעמדם של בולמי ה-IL-1 בטיפול ב-FMF עמיד לטיפול ב-Colchicine, וזאת בעקבות דיווחים ראשונים על תוצאות מחקר כפול-סמיות (Double-blind) בטיפול ב-Anakinra וב-Canakinumab.
* Anakinra - מדובר במחקר ביוזמת חוקר, חד מרכזי (שיבא), כפול-סמיות מבוקר אינבו, שבו השתתפו 25 חולים שאינם מגיבים ל-Colchicine (נדרש לפחות התקף אחד בחודש, אך בפועל גויסו חולים עם כ-5 התקפים בחודש). תוצא המחקר העיקרי (Primary outcome) היה שממוצע ההתקפים בקבוצת ה-Anakinra יהיה נמוך מזה של קבוצת האינבו, וששיעור החולים החווים פחות מהתקף אחד בחודש בקבוצת ה-Anakinra, יהיה גבוה מזה שבאינבו. מבין החולים, 12 קיבלו Anakinra ו-13 תרופת אינבו. החולים טופלו במשך ארבעה חודשים. בסיום המחקר נמצא שהושגו המטרות הראשיות של המחקר: בקבוצת ה-Anakinra מספר ההתקפים ירד ל-1.6 בחודש לעומת 3.5 בקבוצת האינבו (p = 0.037). שישה חולים בקבוצת ה-Anakinra ואפס חולים מקבוצת האינבו דיווחו על פחות מהתקף אחד בחודש (p = 0.005). תופעות הלוואי בקבוצת האינבו וה-Anakinra היו דומות במספרם חומרתם ופיזורם.

* Canakinumab - המחקר בוצע ביוזמת חברת התרופות Novartis ונערך ב-59 מרכזים ב-15 ארצות שונות. המחקר היה מחקר מטריה, דהיינו בדק את השפעת Canakinumab על 3 מחלות שונות: FMF שאינו מגיב ל-Colchicine TRAPS, ו-(Hyper IgD Syndrome (HIDS. מובאים הנתונים הקשורים ל-FMF עמיד לColchicine בלבד. תוצאת המחקר הראשית שנדרשה להצלחה הייתה ששיעור החולים ללא התקף במהלך המחקר יהיה גבוה משמעותית בקבוצת ה-Canakinumab. למחקר גויסו 63 חולים שאינם מגיבים ל-Colchicine (נדרש לפחות התקף אחד בחודש למרות Colchicine במינון המקסימלי, אך בפועל גויסו חולים עם כ-1.5 התקפים בחודש). החולים נבדקו במחקר כפול-סמיות מבוקר על ידי אינבו. מבין 63 החולים, 31 קיבלו Canakinumab ו-32 קיבלו אינבו. גם כאן החולים טופלו במשך ארבעה חודשים. בסיום המחקר נמצא שמטרת המחקר הראשית הושגה, שכן בקבוצת המחקר שיעור החולים ללא התקפים היה 61 אחוזים ובקבוצת האינבו 6 אחוזים (p< 0.001). גם כאן שיעור תופעות הלוואי שניתן לייחס ל-Canakinumab היה נמוך.

לסיכום, עומדות לפתחנו שלוש תרופות יעילות באופן משמעותי למניעת התקפי FMF בחולים עמידים לטיפול ב-Colchicine. מספר החולים הזקוקים לטיפול זה הוא קטן. התרופות יכולות לשנות באופן מהותי את חיי החולים. ללא הטיפול החדש, הם ימשיכו לסבול מהתקפים משתקים, מכאב כרוני, ומשלל תופעות הנובעות מדלקת כרונית. הם ימשיכו להיות מוגבלים בעבודה ובלימודים ולהיות תלויים לחלוטין בעזרת משפחתם ובעזרת הביטוח הלאומי.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==
* [http://medicalmagazines.co.il/MedicSal2017/index.html?r=24# החוברת במלואה]

{{ייחוס|פרופ' מרב לידר - מנהלת היחידה הריאומטולוגית, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר. ופרופ' אבי ליבנה - פנימית ו', המרכז הרפואי שיבא, תל השומר}}

[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:פנימית]]

טיפולים חדשים בקדחת ים תיכונית - 2016 - New treatment options for familial mediterranean fever

2017-10-18T07:09:25Z

Adinbreuer: /* טיפול ב-FMF עמיד לטיפול ב-Colchicine */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= טיפולים חדשים בקדחת ים תיכונית
|שם לועזי= {{רווח קשיח}}
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' מרב לידר ופרופ' אבי ליבנה
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|קדחת ים תיכונית משפחתית}}
'''קדחת ים תיכונית משפחתית''', או [[קדחת ים תיכונית משפחתית|Familial Mediterranean Fever]] {{כ}}(FMF), היא מחלה גנטית שכיחה סביב אגן הים התיכון. למחלה הרבה זכויות מקומיות, החל מהתיאור המקיף והנדיר בהיקפו לתקופה שבה פורסם, של 470 חולים עם מחלת החום ההתקפית {{הערה|שם=הערה1|Sohar, E., et al., Familial Mediterranean fever. A survey of 470 cases and review of the literature. Am J Med, 1967. 43(2): p. 227-53.}}, עבור דרך התחלת הערכת יעילות הטיפול ב[[קולכיצין|-Colchicine]] במחלה {{הערה|שם=הערה2|2 Zemer, D., et al., Colchicine in the prevention and treatment of the amyloidosis of familial Mediterranean fever. N Engl J Med, 1986. 314(16): p. 1001-5.}}, הגדרת הקריטריונים (Criteria) לאבחון המחלה {{הערה|שם=הערה3| Livneh, A., et al., Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum, 1997. 40(10): p. 1879-85.}}, התרומה לזיהוי הגן, והטיפול רחב ההיקף באלפי מטופלים במדינה הראשונה בעולם בהיקף חוליה (המתועדים ביחס לגודל האוכלוסיה שלה).

==אבחון המחלה ==
אבחון המחלה הוא בדרך כלל פשוט, ומבוסס על מודעות לקיומה וזיהוי התבנית של התקפים חוזרים אופייניים. החולים, הבריאים בדרך כלל עד להתייצגות הראשונה של המחלה, סובלים מהתקף פתאומי של כאב בטן מפושט, המלווה בסימני גירוי צפקי וחום. ההתקף נמשך בעוצמה במשך יום עד שלושה ימים. במהלך ההתקף החולה שוכב מקופל במיטה, מתקשה לזוז ולנשום עמוק, חסר תיאבון, ולעתים אף מקיא וסובל מעצירות עקב [[Paralytic ileus]]. התקפי הבטן הם התסמינים השכיחים ביותר, ופוגעים ב-90 אחוזים מהחולים. נוסף על כאבי הבטן, מרבית החולים יסבלו מהתקפי [[ארטריטיס|דלקת מפרקים (Arthritis)]]. לרוב מדובר בנפיחות מלווה בכאב ובהגבלת תנועה פתאומית של אחת מהברכיים או אחת הקרסוליים, הנמשכת מספר ימים וחולפת מעצמה. עד שליש מהחולים יתארו התקפים של [[Pleuritis]], המתייצגים עם כאב חד-צדדי בבית החזה, כאב המלווה בחום גבוה ומדמה [[דלקת ריאות|דלקת ריאות (Pneumonia)]]. בהעדר שיעול, ליחה או תסנין בצילום החזה, והחלמה ללא מתן אנטיביוטיקה (Antibiotics) תוך יום עד שלושה ימים, ניתן לקבוע במקרים חוזרים כי בדיעבד מדובר היה בהתקף FMF.

תופעות נוספות ופחות שכיחות הן התקפים של תפרחת דמוית-שושנה ([[Erysipelas]] like erythema) בעור השוקיים, התקפים של כאב ונפיחות בשק האשכים, והתקפי [[דלקת קרום הלב (Pericarditis)]]. תופעה קלינית שכיחה שאינה מובלטת מספיק היא כאבי רגליים במאמץ, הטורדים את החולים לעתים על בסיס יומיומי, או במאמצים תת-מירביים. תופעה זו אופיניית למחלה במבוגרים אך לא בילדים ואנשים צעירים, והיא נובעת מדלקת בתאחיזת הגידים לעצמות השוק וכפות הרגליים ([[Enthesitis]]).

במקרים טיפוסיים, האבחנה יכולה להיות קלינית בלבד. קריטריוני תל השומר ,שחוברו על ידי פרופסור אבי ליבנה בשנת 1997, דורשים 3 התקפים "טיפוסיים", קרי התקף פתאומי בחזה, בבטן, במפרק או בעור, הנמשך 3-1 ימים, המלווה בעליית חום וחולף עצמונית. במידה שההתקף פחות טיפוסי (לדוגמה: משך קצר או ארוך מהרגיל, ללא חום), נדרש קריטריון תומך נוסף שעשוי להיות תגובה ל-[[Colchicine]] או נוכחות של כאבי רגליים במאמץ.

העידן הגנטי של FMF והמחלות ה-[[תסמונות אוטואינפלמטוריות - Autoinflammatory syndromes|Autoinflammatory]] המונוגניות (Monogenic) החל עם זיהוי הגן בשנת 1997. הגן, הממוקם על כרומוזום 16 (Chromosome 16), מקודד לחלבון הנקרא פירין (Pyrin), שהוא בעל תפקיד בבקרה של תהליכים דלקתיים וזיהומיים המתווכים באמצעות ה-Inflammasome.

תוארו 314 ואריאנטים (Variants) בגן, כמפורט ב-Infevers Registry. יחד עם זאת, שלושה מתוכם נושאים את מירב המשקל הקליני בישראל – M694V השכיח באוכלוסיה יהודית מצפון אפריקה, V726A האופייני יותר ליהודי עיראק ו-M680I המתואר בעיקר באוכלוסיה ערבית ודרוזית.

אבחון מחלת ה-FMF נשען, על פי רוב, על שילוב של קליניקה וגנטיקה באופן הבא:

חולה עם תמונה קלינית אופיינית יישלח לבדיקה גנטית שמטרתה כפולה: חיזוק האבחנה והערכת הסיכון ל-[[עמילואידוזיס|Amyloidosis]]. חיזוק האבחנה על ידי הבדיקה הגנטית הוא בעל חשיבות גבוהה במחלה הדורשת טיפול קבוע יומיומי, במיוחד במטופלים עם התקפים נדירים.

חולה עם תמונה קלינית לא טיפוסית (למשל, העדר חום בהתקף או משך התקף קצר או ארוך מהרגיל), יישלח לבדיקה הגנטית לשם השגת נתון חשוב נוסף שעשוי להשפיע על קביעת האבחנה.

==טיפול פומי ב-Colchicine==
רובם המכריע של חולי ה-FMF מגיבים היטב לטיפול פומי ב-Colchicine במינון של 3-1 מ"ג ליום. ההתקפים יכולים להיעלם, או לחלופין תדירותם ועוצמתם פוחתות במידה כזו המקלה על החולים בהתמודדות עם המחלה.

Colchicine במינון טיפולי היא תרופה בעלת רמת בטיחות גבוהה. תופעות הלוואי העיקריות כוללות שלשולים, ניע מוגבר (Hyperperistalsis), וחוסר נוחות בבטן. תופעות לוואי אלו נסבלות ברוב המקרים ואף פוחתות עם הזמן. התאמת מינון נדרשת רק כשתפקודי הכליה פגועים באופן קיצוני.

ההערכה היא כי בארץ יש כ-13,000 חולי FMF ודאיים. אמנם המספרים הרשמיים גבוהים יותר ומגיעים ל-20,000 בהערכה של קופות החולים (נתון שנאסף באופן לא רשמי), אך כ-35 אחוזים מהם לא מטופלים ב-Colchicine באופן קבוע, עובדה המעידה על כך שהאבחנה קרוב לוודאי שגויה. מכל מקום, אלה אינם חולים שיידרשו לטיפול של קו שני.

==טיפול ב-FMF עמיד לטיפול ב-Colchicine==
שיעור חולי ה-FMF שאינם מגיבים או שאינם סובלים Colchicine עומד על כ-5-3 אחוזים מכלל החולים, אם כי ערכים שונים מדווחים בעבודות שונות. מכאן, ניתן להעריך ש-650-390 חולי FMF בארץ זקוקים לטיפול תרופתי של "קו שני". בפועל, בסיכום המטופלים במרכז בתל השומר, שהינו הגדול בארץ, ובאיסוף הנתונים ממרכזים נוספים, הרושם הוא כי מספר החולים הנדרשים לחלופה טיפולית הוא כ-350 לכל היותר.

ישנם מספר אופציות טיפוליות העומדות בפני החולים העמידים ל-Colchicine או אלה שאינם סובלים את הטיפול. ההמלצות שפורסמו על ידי האיגוד הריאומטולוגי האירופאי [(European League Against Rheumatism (EULAR] בתחילת 2016 מתייחסות רק למתן תרופות בולמות [[Interleukin 1 inhibitors]]) IL-1) כקו שני. המלצות אלו נובעות מכך שהדיווחים לגבי יעילותם של טיפולים אחרים, לרבות מתן Colchicine לווריד או ([[Tumor Necrosis Factor|Tumor Necrosis Factor Alpha Inhibitors]] (TNFi, הם חקרי מקרה או מבוססים על מחקרים מסוג Open label בלבד, בשעה שבולמי IL-1 הם התרופות המועדפות מבחינת מנגנון ויעילות.

==== '''בולמי IL-1 ב-FMF''' ====
הדלקת ב-FMF, כמו במחלות Autoinflammatory מונוגנטיות נוספות כ-[[Cryopyrin Associated Periodic Fever Syndrome]] (CAPS ו-([[Tumor Necrosis Factor Receptor Associated Periodic Fever Syndrome]] (TRAPS, מתווכת בעיקרה על ידי IL-1. שלושה בולמי IL-1 פותחו עד כה. ([[Anakinra|Anakinra{{כ}}]]) [[Kineret]] שהינה Recombinant homologue של הקולטן ל-IL-1 המעכבת באופן תחרותי קישור של IL-1α ושל IL-1β לקולטן. תרופה זו ניתנת בזריקה תת עורית פעם ביום. ([[Canakinumab]]){{כ}} [[Ilaris]] הינו נוגדן מסוג IgG כנגד IL-1β המוזרק תת עורית כל 8-4 שבועות. ([[Rilonacept]]){{כ}} [[Arcalyst]] הינו חלבון דימרי (Dimeric) מוכלא המורכב מהחלק החוץ תאי של הקולטן ל-IL-1 ומהחלק הקבוע (Fc) של IgG1 – הנקשר ל-IL-1 ומנטרלו.
* Anakinra - סקירת ספרות שנעשתה בסוף 2015 בבלגיה (Belgium) {{הערה|שם=הערה4|van der Hilst, J., et al., Efficacy of anti-IL-1 treatment in familial Mediterranean fever: a systematic review of the literature. Biologics, 2016. 10: p. 75-80.}}, שמטרתה הייתה לבדוק את יעילות בולמי ה-IL-1 השונים לשם קבלת המלצות טיפוליות ברמה הארצית, מפרטת את הממצאים הבאים: יעילות הטיפול ב-Anakinra דווחה ב-22 פרסומים משנת 2006 ואילך, שכללו 64 חולים מ-10 מדינות שונות עם מעקב מצטבר של 885 חודשים. תגובה מלאה לטיפול תוארה ב-76.5 אחוזים מהחולים ובעוד 18.8 אחוזים תוארה תגובה חלקית.

* Canakinumab - התרופה נבדקה עד אותו מועד ב-40 חולי FMF עם מעקב כולל של 427 חודשים. תגובה מלאה תוארה ב-67.5 אחוזים מהחולים ותגובה חלקית עם ירידה בתדירות ההתקפים ומדדי הדלקת תוארה ב-32.5 אחוזים נוספים.
* Rilonacept - התרופה היחידה שנבדקה באותה עת באופן כפול סמיות במחקר מבוקר אינבו ב- 14 חולים. הפוגה מלאה תוארה בשני חולים, תגובה חלקית בשמונה חולים, ובארבעה חולים נוספים לא דווחה הקלה משמעותית.
סיכום הדברים בהתבסס על 27 פרסומים המייצגים יותר ממאה שנות חולה של מעקב הצביע על תוצאות עקביות עם תגובה דרמטית לבולמי IL-1 ופרופיל בטיחות טוב, במרבית חולי ה-FMF העמידים ל-Colchicine, שעד אותה עת לא הייתה להם חלופה טיפולית מספקת.

במהלך 2016-2013 התבסס עוד יותר מעמדם של בולמי ה-IL-1 בטיפול ב-FMF עמיד לטיפול ב-Colchicine, וזאת בעקבות דיווחים ראשונים על תוצאות מחקר כפול-סמיות (Double-blind) בטיפול ב-Anakinra וב-Canakinumab.
* Anakinra - מדובר במחקר ביוזמת חוקר, חד מרכזי (שיבא), כפול-סמיות מבוקר אינבו, שבו השתתפו 25 חולים שאינם מגיבים ל-Colchicine (נדרש לפחות התקף אחד בחודש, אך בפועל גויסו חולים עם כ-5 התקפים בחודש). תוצא המחקר העיקרי (Primary outcome) היה שממוצע ההתקפים בקבוצת ה-Anakinra יהיה נמוך מזה של קבוצת האינבו, וששיעור החולים החווים פחות מהתקף אחד בחודש בקבוצת ה-Anakinra, יהיה גבוה מזה שבאינבו. מבין החולים, 12 קיבלו Anakinra ו-13 תרופת אינבו. החולים טופלו במשך ארבעה חודשים. בסיום המחקר נמצא שהושגו המטרות הראשיות של המחקר: בקבוצת ה-Anakinra מספר ההתקפים ירד ל-1.6 בחודש לעומת 3.5 בקבוצת האינבו (p = 0.037). שישה חולים בקבוצת ה-Anakinra ואפס חולים מקבוצת האינבו דיווחו על פחות מהתקף אחד בחודש (p = 0.005). תופעות הלוואי בקבוצת האינבו וה-Anakinra היו דומות במספרם חומרתם ופיזורם.

* Canakinumab - המחקר בוצע ביוזמת חברת התרופות Novartis ונערך ב-59 מרכזים ב-15 ארצות שונות. המחקר היה מחקר מטריה, דהיינו בדק את השפעת Canakinumab על 3 מחלות שונות: FMF שאינו מגיב ל-Colchicine TRAPS, ו-(Hyper IgD Syndrome (HIDS. מובאים הנתונים הקשורים ל-FMF עמיד לColchicine בלבד. תוצאת המחקר הראשית שנדרשה להצלחה הייתה ששיעור החולים ללא התקף במהלך המחקר יהיה גבוה משמעותית בקבוצת ה-Canakinumab. למחקר גויסו 63 חולים שאינם מגיבים ל-Colchicine (נדרש לפחות התקף אחד בחודש למרות Colchicine במינון המקסימלי, אך בפועל גויסו חולים עם כ-1.5 התקפים בחודש). החולים נבדקו במחקר כפול-סמיות מבוקר על ידי אינבו. מבין 63 החולים, 31 קיבלו Canakinumab ו-32 קיבלו אינבו. גם כאן החולים טופלו במשך ארבעה חודשים. בסיום המחקר נמצא שמטרת המחקר הראשית הושגה, שכן בקבוצת המחקר שיעור החולים ללא התקפים היה 61 אחוזים ובקבוצת האינבו 6 אחוזים (p< 0.001). גם כאן שיעור תופעות הלוואי שניתן לייחס ל-Canakinumab היה נמוך.

לסיכום, עומדות לפתחנו שלוש תרופות יעילות באופן משמעותי למניעת התקפי FMF בחולים עמידים לטיפול ב-Colchicine. מספר החולים הזקוקים לטיפול זה הוא קטן. התרופות יכולות לשנות באופן מהותי את חיי החולים. ללא הטיפול החדש, הם ימשיכו לסבול מהתקפים משתקים, מכאב כרוני, ומשלל תופעות הנובעות מדלקת כרונית. הם ימשיכו להיות מוגבלים בעבודה ובלימודים ולהיות תלויים לחלוטין בעזרת משפחתם ובעזרת הביטוח הלאומי.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==
* [http://medicalmagazines.co.il/MedicSal2017/index.html?r=24# החוברת במלואה]

{{ייחוס|פרופ' מרב לידר - מנהלת היחידה הריאומטולוגית, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר. ופרופ' אבי ליבנה - פנימית ו', המרכז הרפואי שיבא, תל השומר}}

[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:פנימית]]

טיפולים חדשים בקדחת ים תיכונית - 2016 - New treatment options for familial mediterranean fever

2017-10-18T07:04:34Z

Adinbreuer: /* טיפול ב-FMF עמיד לטיפול ב-Colchicine */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= טיפולים חדשים בקדחת ים תיכונית
|שם לועזי= {{רווח קשיח}}
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' מרב לידר ופרופ' אבי ליבנה
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|קדחת ים תיכונית משפחתית}}
'''קדחת ים תיכונית משפחתית''', או [[קדחת ים תיכונית משפחתית|Familial Mediterranean Fever]] {{כ}}(FMF), היא מחלה גנטית שכיחה סביב אגן הים התיכון. למחלה הרבה זכויות מקומיות, החל מהתיאור המקיף והנדיר בהיקפו לתקופה שבה פורסם, של 470 חולים עם מחלת החום ההתקפית {{הערה|שם=הערה1|Sohar, E., et al., Familial Mediterranean fever. A survey of 470 cases and review of the literature. Am J Med, 1967. 43(2): p. 227-53.}}, עבור דרך התחלת הערכת יעילות הטיפול ב[[קולכיצין|-Colchicine]] במחלה {{הערה|שם=הערה2|2 Zemer, D., et al., Colchicine in the prevention and treatment of the amyloidosis of familial Mediterranean fever. N Engl J Med, 1986. 314(16): p. 1001-5.}}, הגדרת הקריטריונים (Criteria) לאבחון המחלה {{הערה|שם=הערה3| Livneh, A., et al., Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum, 1997. 40(10): p. 1879-85.}}, התרומה לזיהוי הגן, והטיפול רחב ההיקף באלפי מטופלים במדינה הראשונה בעולם בהיקף חוליה (המתועדים ביחס לגודל האוכלוסיה שלה).

==אבחון המחלה ==
אבחון המחלה הוא בדרך כלל פשוט, ומבוסס על מודעות לקיומה וזיהוי התבנית של התקפים חוזרים אופייניים. החולים, הבריאים בדרך כלל עד להתייצגות הראשונה של המחלה, סובלים מהתקף פתאומי של כאב בטן מפושט, המלווה בסימני גירוי צפקי וחום. ההתקף נמשך בעוצמה במשך יום עד שלושה ימים. במהלך ההתקף החולה שוכב מקופל במיטה, מתקשה לזוז ולנשום עמוק, חסר תיאבון, ולעתים אף מקיא וסובל מעצירות עקב [[Paralytic ileus]]. התקפי הבטן הם התסמינים השכיחים ביותר, ופוגעים ב-90 אחוזים מהחולים. נוסף על כאבי הבטן, מרבית החולים יסבלו מהתקפי [[ארטריטיס|דלקת מפרקים (Arthritis)]]. לרוב מדובר בנפיחות מלווה בכאב ובהגבלת תנועה פתאומית של אחת מהברכיים או אחת הקרסוליים, הנמשכת מספר ימים וחולפת מעצמה. עד שליש מהחולים יתארו התקפים של [[Pleuritis]], המתייצגים עם כאב חד-צדדי בבית החזה, כאב המלווה בחום גבוה ומדמה [[דלקת ריאות|דלקת ריאות (Pneumonia)]]. בהעדר שיעול, ליחה או תסנין בצילום החזה, והחלמה ללא מתן אנטיביוטיקה (Antibiotics) תוך יום עד שלושה ימים, ניתן לקבוע במקרים חוזרים כי בדיעבד מדובר היה בהתקף FMF.

תופעות נוספות ופחות שכיחות הן התקפים של תפרחת דמוית-שושנה ([[Erysipelas]] like erythema) בעור השוקיים, התקפים של כאב ונפיחות בשק האשכים, והתקפי [[דלקת קרום הלב (Pericarditis)]]. תופעה קלינית שכיחה שאינה מובלטת מספיק היא כאבי רגליים במאמץ, הטורדים את החולים לעתים על בסיס יומיומי, או במאמצים תת-מירביים. תופעה זו אופיניית למחלה במבוגרים אך לא בילדים ואנשים צעירים, והיא נובעת מדלקת בתאחיזת הגידים לעצמות השוק וכפות הרגליים ([[Enthesitis]]).

במקרים טיפוסיים, האבחנה יכולה להיות קלינית בלבד. קריטריוני תל השומר ,שחוברו על ידי פרופסור אבי ליבנה בשנת 1997, דורשים 3 התקפים "טיפוסיים", קרי התקף פתאומי בחזה, בבטן, במפרק או בעור, הנמשך 3-1 ימים, המלווה בעליית חום וחולף עצמונית. במידה שההתקף פחות טיפוסי (לדוגמה: משך קצר או ארוך מהרגיל, ללא חום), נדרש קריטריון תומך נוסף שעשוי להיות תגובה ל-[[Colchicine]] או נוכחות של כאבי רגליים במאמץ.

העידן הגנטי של FMF והמחלות ה-[[תסמונות אוטואינפלמטוריות - Autoinflammatory syndromes|Autoinflammatory]] המונוגניות (Monogenic) החל עם זיהוי הגן בשנת 1997. הגן, הממוקם על כרומוזום 16 (Chromosome 16), מקודד לחלבון הנקרא פירין (Pyrin), שהוא בעל תפקיד בבקרה של תהליכים דלקתיים וזיהומיים המתווכים באמצעות ה-Inflammasome.

תוארו 314 ואריאנטים (Variants) בגן, כמפורט ב-Infevers Registry. יחד עם זאת, שלושה מתוכם נושאים את מירב המשקל הקליני בישראל – M694V השכיח באוכלוסיה יהודית מצפון אפריקה, V726A האופייני יותר ליהודי עיראק ו-M680I המתואר בעיקר באוכלוסיה ערבית ודרוזית.

אבחון מחלת ה-FMF נשען, על פי רוב, על שילוב של קליניקה וגנטיקה באופן הבא:

חולה עם תמונה קלינית אופיינית יישלח לבדיקה גנטית שמטרתה כפולה: חיזוק האבחנה והערכת הסיכון ל-[[עמילואידוזיס|Amyloidosis]]. חיזוק האבחנה על ידי הבדיקה הגנטית הוא בעל חשיבות גבוהה במחלה הדורשת טיפול קבוע יומיומי, במיוחד במטופלים עם התקפים נדירים.

חולה עם תמונה קלינית לא טיפוסית (למשל, העדר חום בהתקף או משך התקף קצר או ארוך מהרגיל), יישלח לבדיקה הגנטית לשם השגת נתון חשוב נוסף שעשוי להשפיע על קביעת האבחנה.

==טיפול פומי ב-Colchicine==
רובם המכריע של חולי ה-FMF מגיבים היטב לטיפול פומי ב-Colchicine במינון של 3-1 מ"ג ליום. ההתקפים יכולים להיעלם, או לחלופין תדירותם ועוצמתם פוחתות במידה כזו המקלה על החולים בהתמודדות עם המחלה.

Colchicine במינון טיפולי היא תרופה בעלת רמת בטיחות גבוהה. תופעות הלוואי העיקריות כוללות שלשולים, ניע מוגבר (Hyperperistalsis), וחוסר נוחות בבטן. תופעות לוואי אלו נסבלות ברוב המקרים ואף פוחתות עם הזמן. התאמת מינון נדרשת רק כשתפקודי הכליה פגועים באופן קיצוני.

ההערכה היא כי בארץ יש כ-13,000 חולי FMF ודאיים. אמנם המספרים הרשמיים גבוהים יותר ומגיעים ל-20,000 בהערכה של קופות החולים (נתון שנאסף באופן לא רשמי), אך כ-35 אחוזים מהם לא מטופלים ב-Colchicine באופן קבוע, עובדה המעידה על כך שהאבחנה קרוב לוודאי שגויה. מכל מקום, אלה אינם חולים שיידרשו לטיפול של קו שני.

==טיפול ב-FMF עמיד לטיפול ב-Colchicine==
שיעור חולי ה-FMF שאינם מגיבים או שאינם סובלים Colchicine עומד על כ-5-3 אחוזים מכלל החולים, אם כי ערכים שונים מדווחים בעבודות שונות. מכאן, ניתן להעריך ש-650-390 חולי FMF בארץ זקוקים לטיפול תרופתי של "קו שני". בפועל, בסיכום המטופלים במרכז בתל השומר, שהינו הגדול בארץ, ובאיסוף הנתונים ממרכזים נוספים, הרושם הוא כי מספר החולים הנדרשים לחלופה טיפולית הוא כ-350 לכל היותר.

ישנם מספר אופציות טיפוליות העומדות בפני החולים העמידים ל-Colchicine או אלה שאינם סובלים את הטיפול. ההמלצות שפורסמו על ידי האיגוד הריאומטולוגי האירופאי [(European League Against Rheumatism (EULAR] בתחילת 2016 מתייחסות רק למתן תרופות בולמות [[Interleukin 1 inhibitors]]) IL-1) כקו שני. המלצות אלו נובעות מכך שהדיווחים לגבי יעילותם של טיפולים אחרים, לרבות מתן Colchicine לווריד או ([[Tumor Necrosis Factor|Tumor Necrosis Factor Alpha Inhibitors]] (TNFi, הם חקרי מקרה או מבוססים על מחקרים מסוג Open label בלבד, בשעה שבולמי IL-1 הם התרופות המועדפות מבחינת מנגנון ויעילות.

==== '''בולמי IL-1 ב-FMF''' ====
הדלקת ב-FMF, כמו במחלות Autoinflammatory מונוגנטיות נוספות כ-[[Cryopyrin Associated Periodic Fever Syndrome]] (CAPS ו-([[Tumor Necrosis Factor Receptor Associated Periodic Fever Syndrome]] (TRAPS, מתווכת בעיקרה על ידי IL-1. שלושה בולמי IL-1 פותחו עד כה. [[Anakinra]] {{כ}} Kineret שהינה Recombinant homologue של הקולטן ל-IL-1 המעכבת באופן תחרותי קישור של IL-1α ושל IL-1β לקולטן. תרופה זו ניתנת בזריקה תת עורית פעם ביום. [[Canakinumab]] {{כ}} Ilaris הינו נוגדן מסוג IgG כנגד IL-1β המוזרק תת עורית כל 8-4 שבועות. [[Rilonacept]] {{כ}} Arcalyst הינו חלבון דימרי (Dimeric) מוכלא המורכב מהחלק החוץ תאי של הקולטן ל-IL-1 ומהחלק הקבוע (Fc) של IgG1 – הנקשר ל-IL-1 ומנטרלו.
* Anakinra - סקירת ספרות שנעשתה בסוף 2015 בבלגיה (Belgium) {{הערה|שם=הערה4|van der Hilst, J., et al., Efficacy of anti-IL-1 treatment in familial Mediterranean fever: a systematic review of the literature. Biologics, 2016. 10: p. 75-80.}}, שמטרתה הייתה לבדוק את יעילות בולמי ה-IL-1 השונים לשם קבלת המלצות טיפוליות ברמה הארצית, מפרטת את הממצאים הבאים: יעילות הטיפול ב-Anakinra דווחה ב-22 פרסומים משנת 2006 ואילך, שכללו 64 חולים מ-10 מדינות שונות עם מעקב מצטבר של 885 חודשים. תגובה מלאה לטיפול תוארה ב-76.5 אחוזים מהחולים ובעוד 18.8 אחוזים תוארה תגובה חלקית.

* Canakinumab - התרופה נבדקה עד אותו מועד ב-40 חולי FMF עם מעקב כולל של 427 חודשים. תגובה מלאה תוארה ב-67.5 אחוזים מהחולים ותגובה חלקית עם ירידה בתדירות ההתקפים ומדדי הדלקת תוארה ב-32.5 אחוזים נוספים.
* Rilonacept - התרופה היחידה שנבדקה באותה עת באופן כפול סמיות במחקר מבוקר אינבו ב- 14 חולים. הפוגה מלאה תוארה בשני חולים, תגובה חלקית בשמונה חולים, ובארבעה חולים נוספים לא דווחה הקלה משמעותית.
סיכום הדברים בהתבסס על 27 פרסומים המייצגים יותר ממאה שנות חולה של מעקב הצביע על תוצאות עקביות עם תגובה דרמטית לבולמי IL-1 ופרופיל בטיחות טוב, במרבית חולי ה-FMF העמידים ל-Colchicine, שעד אותה עת לא הייתה להם חלופה טיפולית מספקת.

במהלך 2016-2013 התבסס עוד יותר מעמדם של בולמי ה-IL-1 בטיפול ב-FMF עמיד לטיפול ב-Colchicine, וזאת בעקבות דיווחים ראשונים על תוצאות מחקר כפול-סמיות (Double-blind) בטיפול ב-Anakinra וב-Canakinumab.
* Anakinra - מדובר במחקר ביוזמת חוקר, חד מרכזי (שיבא), כפול-סמיות מבוקר אינבו, שבו השתתפו 25 חולים שאינם מגיבים ל-Colchicine (נדרש לפחות התקף אחד בחודש, אך בפועל גויסו חולים עם כ-5 התקפים בחודש). תוצא המחקר העיקרי (Primary outcome) היה שממוצע ההתקפים בקבוצת ה-Anakinra יהיה נמוך מזה של קבוצת האינבו, וששיעור החולים החווים פחות מהתקף אחד בחודש בקבוצת ה-Anakinra, יהיה גבוה מזה שבאינבו. מבין החולים, 12 קיבלו Anakinra ו-13 תרופת אינבו. החולים טופלו במשך ארבעה חודשים. בסיום המחקר נמצא שהושגו המטרות הראשיות של המחקר: בקבוצת ה-Anakinra מספר ההתקפים ירד ל-1.6 בחודש לעומת 3.5 בקבוצת האינבו (p = 0.037). שישה חולים בקבוצת ה-Anakinra ואפס חולים מקבוצת האינבו דיווחו על פחות מהתקף אחד בחודש (p = 0.005). תופעות הלוואי בקבוצת האינבו וה-Anakinra היו דומות במספרם חומרתם ופיזורם.

* Canakinumab - המחקר בוצע ביוזמת חברת התרופות Novartis ונערך ב-59 מרכזים ב-15 ארצות שונות. המחקר היה מחקר מטריה, דהיינו בדק את השפעת Canakinumab על 3 מחלות שונות: FMF שאינו מגיב ל-Colchicine TRAPS, ו-([[Hyper IgD Syndrome]] (HIDS. מובאים הנתונים הקשורים ל-FMF עמיד לColchicine בלבד. תוצאת המחקר הראשית שנדרשה להצלחה הייתה ששיעור החולים ללא התקף במהלך המחקר יהיה גבוה משמעותית בקבוצת ה-Canakinumab. למחקר גויסו 63 חולים שאינם מגיבים ל-Colchicine (נדרש לפחות התקף אחד בחודש למרות Colchicine במינון המקסימלי, אך בפועל גויסו חולים עם כ-1.5 התקפים בחודש). החולים נבדקו במחקר כפול-סמיות מבוקר על ידי אינבו. מבין 63 החולים, 31 קיבלו Canakinumab ו-32 קיבלו אינבו. גם כאן החולים טופלו במשך ארבעה חודשים. בסיום המחקר נמצא שמטרת המחקר הראשית הושגה, שכן בקבוצת המחקר שיעור החולים ללא התקפים היה 61 אחוזים ובקבוצת האינבו 6 אחוזים (p< 0.001). גם כאן שיעור תופעות הלוואי שניתן לייחס ל-Canakinumab היה נמוך.

לסיכום, עומדות לפתחנו שלוש תרופות יעילות באופן משמעותי למניעת התקפי FMF בחולים עמידים לטיפול ב-Colchicine. מספר החולים הזקוקים לטיפול זה הוא קטן. התרופות יכולות לשנות באופן מהותי את חיי החולים. ללא הטיפול החדש, הם ימשיכו לסבול מהתקפים משתקים, מכאב כרוני, ומשלל תופעות הנובעות מדלקת כרונית. הם ימשיכו להיות מוגבלים בעבודה ובלימודים ולהיות תלויים לחלוטין בעזרת משפחתם ובעזרת הביטוח הלאומי.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==
* [http://medicalmagazines.co.il/MedicSal2017/index.html?r=24# החוברת במלואה]

{{ייחוס|פרופ' מרב לידר - מנהלת היחידה הריאומטולוגית, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר. ופרופ' אבי ליבנה - פנימית ו', המרכז הרפואי שיבא, תל השומר}}

[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:פנימית]]

טיפולים חדשים בקדחת ים תיכונית - 2016 - New treatment options for familial mediterranean fever

2017-10-18T06:59:08Z

Adinbreuer: /* אבחון המחלה */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= טיפולים חדשים בקדחת ים תיכונית
|שם לועזי= {{רווח קשיח}}
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' מרב לידר ופרופ' אבי ליבנה
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|קדחת ים תיכונית משפחתית}}
'''קדחת ים תיכונית משפחתית''', או [[קדחת ים תיכונית משפחתית|Familial Mediterranean Fever]] {{כ}}(FMF), היא מחלה גנטית שכיחה סביב אגן הים התיכון. למחלה הרבה זכויות מקומיות, החל מהתיאור המקיף והנדיר בהיקפו לתקופה שבה פורסם, של 470 חולים עם מחלת החום ההתקפית {{הערה|שם=הערה1|Sohar, E., et al., Familial Mediterranean fever. A survey of 470 cases and review of the literature. Am J Med, 1967. 43(2): p. 227-53.}}, עבור דרך התחלת הערכת יעילות הטיפול ב[[קולכיצין|-Colchicine]] במחלה {{הערה|שם=הערה2|2 Zemer, D., et al., Colchicine in the prevention and treatment of the amyloidosis of familial Mediterranean fever. N Engl J Med, 1986. 314(16): p. 1001-5.}}, הגדרת הקריטריונים (Criteria) לאבחון המחלה {{הערה|שם=הערה3| Livneh, A., et al., Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum, 1997. 40(10): p. 1879-85.}}, התרומה לזיהוי הגן, והטיפול רחב ההיקף באלפי מטופלים במדינה הראשונה בעולם בהיקף חוליה (המתועדים ביחס לגודל האוכלוסיה שלה).

==אבחון המחלה ==
אבחון המחלה הוא בדרך כלל פשוט, ומבוסס על מודעות לקיומה וזיהוי התבנית של התקפים חוזרים אופייניים. החולים, הבריאים בדרך כלל עד להתייצגות הראשונה של המחלה, סובלים מהתקף פתאומי של כאב בטן מפושט, המלווה בסימני גירוי צפקי וחום. ההתקף נמשך בעוצמה במשך יום עד שלושה ימים. במהלך ההתקף החולה שוכב מקופל במיטה, מתקשה לזוז ולנשום עמוק, חסר תיאבון, ולעתים אף מקיא וסובל מעצירות עקב [[Paralytic ileus]]. התקפי הבטן הם התסמינים השכיחים ביותר, ופוגעים ב-90 אחוזים מהחולים. נוסף על כאבי הבטן, מרבית החולים יסבלו מהתקפי [[ארטריטיס|דלקת מפרקים (Arthritis)]]. לרוב מדובר בנפיחות מלווה בכאב ובהגבלת תנועה פתאומית של אחת מהברכיים או אחת הקרסוליים, הנמשכת מספר ימים וחולפת מעצמה. עד שליש מהחולים יתארו התקפים של [[Pleuritis]], המתייצגים עם כאב חד-צדדי בבית החזה, כאב המלווה בחום גבוה ומדמה [[דלקת ריאות|דלקת ריאות (Pneumonia)]]. בהעדר שיעול, ליחה או תסנין בצילום החזה, והחלמה ללא מתן אנטיביוטיקה (Antibiotics) תוך יום עד שלושה ימים, ניתן לקבוע במקרים חוזרים כי בדיעבד מדובר היה בהתקף FMF.

תופעות נוספות ופחות שכיחות הן התקפים של תפרחת דמוית-שושנה ([[Erysipelas]] like erythema) בעור השוקיים, התקפים של כאב ונפיחות בשק האשכים, והתקפי [[דלקת קרום הלב (Pericarditis)]]. תופעה קלינית שכיחה שאינה מובלטת מספיק היא כאבי רגליים במאמץ, הטורדים את החולים לעתים על בסיס יומיומי, או במאמצים תת-מירביים. תופעה זו אופיניית למחלה במבוגרים אך לא בילדים ואנשים צעירים, והיא נובעת מדלקת בתאחיזת הגידים לעצמות השוק וכפות הרגליים ([[Enthesitis]]).

במקרים טיפוסיים, האבחנה יכולה להיות קלינית בלבד. קריטריוני תל השומר ,שחוברו על ידי פרופסור אבי ליבנה בשנת 1997, דורשים 3 התקפים "טיפוסיים", קרי התקף פתאומי בחזה, בבטן, במפרק או בעור, הנמשך 3-1 ימים, המלווה בעליית חום וחולף עצמונית. במידה שההתקף פחות טיפוסי (לדוגמה: משך קצר או ארוך מהרגיל, ללא חום), נדרש קריטריון תומך נוסף שעשוי להיות תגובה ל-[[Colchicine]] או נוכחות של כאבי רגליים במאמץ.

העידן הגנטי של FMF והמחלות ה-[[תסמונות אוטואינפלמטוריות - Autoinflammatory syndromes|Autoinflammatory]] המונוגניות (Monogenic) החל עם זיהוי הגן בשנת 1997. הגן, הממוקם על כרומוזום 16 (Chromosome 16), מקודד לחלבון הנקרא פירין (Pyrin), שהוא בעל תפקיד בבקרה של תהליכים דלקתיים וזיהומיים המתווכים באמצעות ה-Inflammasome.

תוארו 314 ואריאנטים (Variants) בגן, כמפורט ב-Infevers Registry. יחד עם זאת, שלושה מתוכם נושאים את מירב המשקל הקליני בישראל – M694V השכיח באוכלוסיה יהודית מצפון אפריקה, V726A האופייני יותר ליהודי עיראק ו-M680I המתואר בעיקר באוכלוסיה ערבית ודרוזית.

אבחון מחלת ה-FMF נשען, על פי רוב, על שילוב של קליניקה וגנטיקה באופן הבא:

חולה עם תמונה קלינית אופיינית יישלח לבדיקה גנטית שמטרתה כפולה: חיזוק האבחנה והערכת הסיכון ל-[[עמילואידוזיס|Amyloidosis]]. חיזוק האבחנה על ידי הבדיקה הגנטית הוא בעל חשיבות גבוהה במחלה הדורשת טיפול קבוע יומיומי, במיוחד במטופלים עם התקפים נדירים.

חולה עם תמונה קלינית לא טיפוסית (למשל, העדר חום בהתקף או משך התקף קצר או ארוך מהרגיל), יישלח לבדיקה הגנטית לשם השגת נתון חשוב נוסף שעשוי להשפיע על קביעת האבחנה.

==טיפול פומי ב-Colchicine==
רובם המכריע של חולי ה-FMF מגיבים היטב לטיפול פומי ב-Colchicine במינון של 3-1 מ"ג ליום. ההתקפים יכולים להיעלם, או לחלופין תדירותם ועוצמתם פוחתות במידה כזו המקלה על החולים בהתמודדות עם המחלה.

Colchicine במינון טיפולי היא תרופה בעלת רמת בטיחות גבוהה. תופעות הלוואי העיקריות כוללות שלשולים, ניע מוגבר (Hyperperistalsis), וחוסר נוחות בבטן. תופעות לוואי אלו נסבלות ברוב המקרים ואף פוחתות עם הזמן. התאמת מינון נדרשת רק כשתפקודי הכליה פגועים באופן קיצוני.

ההערכה היא כי בארץ יש כ-13,000 חולי FMF ודאיים. אמנם המספרים הרשמיים גבוהים יותר ומגיעים ל-20,000 בהערכה של קופות החולים (נתון שנאסף באופן לא רשמי), אך כ-35 אחוזים מהם לא מטופלים ב-Colchicine באופן קבוע, עובדה המעידה על כך שהאבחנה קרוב לוודאי שגויה. מכל מקום, אלה אינם חולים שיידרשו לטיפול של קו שני.

==טיפול ב-FMF עמיד לטיפול ב-Colchicine==
שיעור חולי ה-FMF שאינם מגיבים או שאינם סובלים Colchicine עומד על כ-5-3 אחוזים מכלל החולים, אם כי ערכים שונים מדווחים בעבודות שונות. מכאן, ניתן להעריך ש-650-390 חולי FMF בארץ זקוקים לטיפול תרופתי של "קו שני". בפועל, בסיכום המטופלים במרכז בתל השומר, שהינו הגדול בארץ, ובאיסוף הנתונים ממרכזים נוספים, הרושם הוא כי מספר החולים הנדרשים לחלופה טיפולית הוא כ-350 לכל היותר.

ישנם מספר אופציות טיפוליות העומדות בפני החולים העמידים ל-Colchicine או אלה שאינם סובלים את הטיפול. ההמלצות שפורסמו על ידי האיגוד הריאומטולוגי האירופאי [(European League Against Rheumatism (EULAR] בתחילת 2016 מתייחסות רק למתן תרופות בולמות [[Interleukin 1 inhibitors]]) IL-1) כקו שני. המלצות אלו נובעות מכך שהדיווחים לגבי יעילותם של טיפולים אחרים, לרבות מתן Colchicine לווריד או ([[Tumor Necrosis Factor|Tumor Necrosis Factor Alpha Inhibitors]] (TNFi, הם חקרי מקרה או מבוססים על מחקרים מסוג Open label בלבד, בשעה שבולמי IL-1 הם התרופות המועדפות מבחינת מנגנון ויעילות.

==== '''בולמי IL-1 ב-FMF''' ====
הדלקת ב-FMF, כמו במחלות Autoinflammatory מונוגנטיות נוספות כ-[[Cryopyrin Associated Periodic Fever Syndrome]] (CAPS ו-([[Tumor Necrosis Factor Receptor Associated Periodic Fever Syndrome]] (TRAPS, מתווכת בעיקרה על ידי IL-1. שלושה בולמי IL-1 פותחו עד כה. [[Anakinra]] שהינה Recombinant homologue של הקולטן ל-IL-1 המעכבת באופן תחרותי קישור של IL-1α ושל IL-1β לקולטן. תרופה זו ניתנת בזריקה תת עורית פעם ביום. [[Canakinumab]] הינו נוגדן מסוג IgG כנגד IL-1β המוזרק תת עורית כל 8-4 שבועות. [[Rilonacept]] הינו חלבון דימרי (Dimeric) מוכלא המורכב מהחלק החוץ תאי של הקולטן ל-IL-1 ומהחלק הקבוע (Fc) של IgG1 – הנקשר ל-IL-1 ומנטרלו.
* Anakinra - סקירת ספרות שנעשתה בסוף 2015 בבלגיה (Belgium) {{הערה|שם=הערה4|van der Hilst, J., et al., Efficacy of anti-IL-1 treatment in familial Mediterranean fever: a systematic review of the literature. Biologics, 2016. 10: p. 75-80.}}, שמטרתה הייתה לבדוק את יעילות בולמי ה-IL-1 השונים לשם קבלת המלצות טיפוליות ברמה הארצית, מפרטת את הממצאים הבאים: יעילות הטיפול ב-Anakinra דווחה ב-22 פרסומים משנת 2006 ואילך, שכללו 64 חולים מ-10 מדינות שונות עם מעקב מצטבר של 885 חודשים. תגובה מלאה לטיפול תוארה ב-76.5 אחוזים מהחולים ובעוד 18.8 אחוזים תוארה תגובה חלקית.

* Canakinumab - התרופה נבדקה עד אותו מועד ב-40 חולי FMF עם מעקב כולל של 427 חודשים. תגובה מלאה תוארה ב-67.5 אחוזים מהחולים ותגובה חלקית עם ירידה בתדירות ההתקפים ומדדי הדלקת תוארה ב-32.5 אחוזים נוספים.
* Rilonacept - התרופה היחידה שנבדקה באותה עת באופן כפול סמיות במחקר מבוקר אינבו ב- 14 חולים. הפוגה מלאה תוארה בשני חולים, תגובה חלקית בשמונה חולים, ובארבעה חולים נוספים לא דווחה הקלה משמעותית.
סיכום הדברים בהתבסס על 27 פרסומים המייצגים יותר ממאה שנות חולה של מעקב הצביע על תוצאות עקביות עם תגובה דרמטית לבולמי IL-1 ופרופיל בטיחות טוב, במרבית חולי ה-FMF העמידים ל-Colchicine, שעד אותה עת לא הייתה להם חלופה טיפולית מספקת.

במהלך 2016-2013 התבסס עוד יותר מעמדם של בולמי ה-IL-1 בטיפול ב-FMF עמיד לטיפול ב-Colchicine, וזאת בעקבות דיווחים ראשונים על תוצאות מחקר כפול-סמיות (Double-blind) בטיפול ב-Anakinra וב-Canakinumab.
* Anakinra - מדובר במחקר ביוזמת חוקר, חד מרכזי (שיבא), כפול-סמיות מבוקר אינבו, שבו השתתפו 25 חולים שאינם מגיבים ל-Colchicine (נדרש לפחות התקף אחד בחודש, אך בפועל גויסו חולים עם כ-5 התקפים בחודש). תוצא המחקר העיקרי (Primary outcome) היה שממוצע ההתקפים בקבוצת ה-Anakinra יהיה נמוך מזה של קבוצת האינבו, וששיעור החולים החווים פחות מהתקף אחד בחודש בקבוצת ה-Anakinra, יהיה גבוה מזה שבאינבו. מבין החולים, 12 קיבלו Anakinra ו-13 תרופת אינבו. החולים טופלו במשך ארבעה חודשים. בסיום המחקר נמצא שהושגו המטרות הראשיות של המחקר: בקבוצת ה-Anakinra מספר ההתקפים ירד ל-1.6 בחודש לעומת 3.5 בקבוצת האינבו (p = 0.037). שישה חולים בקבוצת ה-Anakinra ואפס חולים מקבוצת האינבו דיווחו על פחות מהתקף אחד בחודש (p = 0.005). תופעות הלוואי בקבוצת האינבו וה-Anakinra היו דומות במספרם חומרתם ופיזורם.

* Canakinumab - המחקר בוצע ביוזמת חברת התרופות Novartis ונערך ב-59 מרכזים ב-15 ארצות שונות. המחקר היה מחקר מטריה, דהיינו בדק את השפעת Canakinumab על 3 מחלות שונות: FMF שאינו מגיב ל-Colchicine TRAPS, ו-([[Hyper IgD Syndrome]] (HIDS. מובאים הנתונים הקשורים ל-FMF עמיד לColchicine בלבד. תוצאת המחקר הראשית שנדרשה להצלחה הייתה ששיעור החולים ללא התקף במהלך המחקר יהיה גבוה משמעותית בקבוצת ה-Canakinumab. למחקר גויסו 63 חולים שאינם מגיבים ל-Colchicine (נדרש לפחות התקף אחד בחודש למרות Colchicine במינון המקסימלי, אך בפועל גויסו חולים עם כ-1.5 התקפים בחודש). החולים נבדקו במחקר כפול-סמיות מבוקר על ידי אינבו. מבין 63 החולים, 31 קיבלו Canakinumab ו-32 קיבלו אינבו. גם כאן החולים טופלו במשך ארבעה חודשים. בסיום המחקר נמצא שמטרת המחקר הראשית הושגה, שכן בקבוצת המחקר שיעור החולים ללא התקפים היה 61 אחוזים ובקבוצת האינבו 6 אחוזים (p< 0.001). גם כאן שיעור תופעות הלוואי שניתן לייחס ל-Canakinumab היה נמוך.

לסיכום, עומדות לפתחנו שלוש תרופות יעילות באופן משמעותי למניעת התקפי FMF בחולים עמידים לטיפול ב-Colchicine. מספר החולים הזקוקים לטיפול זה הוא קטן. התרופות יכולות לשנות באופן מהותי את חיי החולים. ללא הטיפול החדש, הם ימשיכו לסבול מהתקפים משתקים, מכאב כרוני, ומשלל תופעות הנובעות מדלקת כרונית. הם ימשיכו להיות מוגבלים בעבודה ובלימודים ולהיות תלויים לחלוטין בעזרת משפחתם ובעזרת הביטוח הלאומי.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==
* [http://medicalmagazines.co.il/MedicSal2017/index.html?r=24# החוברת במלואה]

{{ייחוס|פרופ' מרב לידר - מנהלת היחידה הריאומטולוגית, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר. ופרופ' אבי ליבנה - פנימית ו', המרכז הרפואי שיבא, תל השומר}}

[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:פנימית]]

טיפולים חדשים בקדחת ים תיכונית - 2016 - New treatment options for familial mediterranean fever

2017-10-18T06:46:44Z

Adinbreuer: /* בולמי IL-1 ב-FMF */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= טיפולים חדשים בקדחת ים תיכונית
|שם לועזי= {{רווח קשיח}}
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' מרב לידר ופרופ' אבי ליבנה
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|קדחת ים תיכונית משפחתית}}
'''קדחת ים תיכונית משפחתית''', או Familial Mediterranean Fever {{כ}}(FMF), היא מחלה גנטית שכיחה סביב אגן הים התיכון. למחלה הרבה זכויות מקומיות, החל מהתיאור המקיף והנדיר בהיקפו לתקופה שבה פורסם, של 470 חולים עם מחלת החום ההתקפית {{הערה|שם=הערה1|Sohar, E., et al., Familial Mediterranean fever. A survey of 470 cases and review of the literature. Am J Med, 1967. 43(2): p. 227-53.}}, עבור דרך התחלת הערכת יעילות הטיפול ב[[קולכיצין|-Colchicine]] במחלה {{הערה|שם=הערה2|2 Zemer, D., et al., Colchicine in the prevention and treatment of the amyloidosis of familial Mediterranean fever. N Engl J Med, 1986. 314(16): p. 1001-5.}}, הגדרת הקריטריונים (criteria) לאבחון המחלה {{הערה|שם=הערה3| Livneh, A., et al., Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum, 1997. 40(10): p. 1879-85.}}, התרומה לזיהוי הגן, והטיפול רחב ההיקף באלפי מטופלים במדינה הראשונה בעולם בהיקף חוליה (המתועדים ביחס לגודל האוכלוסיה שלה).

==אבחון המחלה ==
אבחון המחלה הוא בדרך כלל פשוט, ומבוסס על מודעות לקיומה וזיהוי התבנית של התקפים חוזרים אופייניים. החולים, הבריאים בדרך כלל עד להתייצגות הראשונה של המחלה, סובלים מהתקף פתאומי של כאב בטן מפושט, המלווה בסימני גירוי צפקי וחום. ההתקף נמשך בעוצמה במשך יום עד שלושה ימים. במהלך ההתקף החולה שוכב מקופל במיטה, מתקשה לזוז ולנשום עמוק, חסר תיאבון, ולעתים אף מקיא וסובל מעצירות עקב [[Paralytic ileus]]. התקפי הבטן הם התסמינים השכיחים ביותר, ופוגעים ב-90 אחוזים מהחולים. נוסף על כאבי הבטן, מרבית החולים יסבלו מהתקפי [[ארטריטיס|דלקת מפרקים (Arthritis)]]. לרוב מדובר בנפיחות מלווה בכאב ובהגבלת תנועה פתאומית של אחת מהברכיים או אחת הקרסוליים, הנמשכת מספר ימים וחולפת מעצמה. עד שליש מהחולים יתארו התקפים של [[Pleuritis]], המתייצגים עם כאב חד-צדדי בבית החזה, כאב המלווה בחום גבוה ומדמה [[דלקת ריאות|דלקת ריאות (Pneumonia)]]. בהעדר שיעול, ליחה או תסנין בצילום החזה, והחלמה ללא מתן אנטיביוטיקה (Antibiotics) תוך יום עד שלושה ימים, ניתן לקבוע במקרים חוזרים כי בדיעבד מדובר היה בהתקף FMF.

תופעות נוספות ופחות שכיחות הן התקפים של תפרחת דמוית-שושנה ([[Erysipelas]] like erythema) בעור השוקיים, התקפים של כאב ונפיחות בשק האשכים, והתקפי [[דלקת קרום הלב (Pericarditis)]]. תופעה קלינית שכיחה שאינה מובלטת מספיק היא כאבי רגליים במאמץ, הטורדים את החולים לעתים על בסיס יומיומי, או במאמצים תת-מירביים. תופעה זו אופיניית למחלה במבוגרים אך לא בילדים ואנשים צעירים, והיא נובעת מדלקת בתאחיזת הגידים לעצמות השוק וכפות הרגליים ([[Enthesitis]]).

במקרים טיפוסיים, האבחנה יכולה להיות קלינית בלבד. קריטריוני תל השומר ,שחוברו על ידי פרופסור אבי ליבנה בשנת 1997, דורשים 3 התקפים "טיפוסיים", קרי התקף פתאומי בחזה, בבטן, במפרק או בעור, הנמשך 3-1 ימים, המלווה בעליית חום וחולף עצמונית. במידה שההתקף פחות טיפוסי (לדוגמה: משך קצר או ארוך מהרגיל, ללא חום), נדרש קריטריון תומך נוסף שעשוי להיות תגובה ל-[[Colchicine]] או נוכחות של כאבי רגליים במאמץ.

העידן הגנטי של FMF והמחלות ה-[[תסמונות אוטואינפלמטוריות - Autoinflammatory syndromes|Autoinflammatory]] המונוגניות (Monogenic) החל עם זיהוי הגן בשנת 1997. הגן, הממוקם על כרומוזום 16 (Chromosome 16), מקודד לחלבון הנקרא פירין (Pyrin), שהוא בעל תפקיד בבקרה של תהליכים דלקתיים וזיהומיים המתווכים באמצעות ה-Inflammasome.

תוארו 314 ואריאנטים (Variants) בגן, כמפורט ב-Infevers Registry. יחד עם זאת, שלושה מתוכם נושאים את מירב המשקל הקליני בישראל – M694V השכיח באוכלוסיה יהודית מצפון אפריקה, V726A האופייני יותר ליהודי עיראק ו-M680I המתואר בעיקר באוכלוסיה ערבית ודרוזית.

אבחון מחלת ה-FMF נשען, על פי רוב, על שילוב של קליניקה וגנטיקה באופן הבא:

חולה עם תמונה קלינית אופיינית יישלח לבדיקה גנטית שמטרתה כפולה: חיזוק האבחנה והערכת הסיכון ל-[[עמילואידוזיס|Amyloidosis]]. חיזוק האבחנה על ידי הבדיקה הגנטית הוא בעל חשיבות גבוהה במחלה הדורשת טיפול קבוע יומיומי, במיוחד במטופלים עם התקפים נדירים.

חולה עם תמונה קלינית לא טיפוסית (למשל, העדר חום בהתקף או משך התקף קצר או ארוך מהרגיל), יישלח לבדיקה הגנטית לשם השגת נתון חשוב נוסף שעשוי להשפיע על קביעת האבחנה.

==טיפול פומי ב-Colchicine==
רובם המכריע של חולי ה-FMF מגיבים היטב לטיפול פומי ב-Colchicine במינון של 3-1 מ"ג ליום. ההתקפים יכולים להיעלם, או לחלופין תדירותם ועוצמתם פוחתות במידה כזו המקלה על החולים בהתמודדות עם המחלה.

Colchicine במינון טיפולי היא תרופה בעלת רמת בטיחות גבוהה. תופעות הלוואי העיקריות כוללות שלשולים, ניע מוגבר (Hyperperistalsis), וחוסר נוחות בבטן. תופעות לוואי אלו נסבלות ברוב המקרים ואף פוחתות עם הזמן. התאמת מינון נדרשת רק כשתפקודי הכליה פגועים באופן קיצוני.

ההערכה היא כי בארץ יש כ-13,000 חולי FMF ודאיים. אמנם המספרים הרשמיים גבוהים יותר ומגיעים ל-20,000 בהערכה של קופות החולים (נתון שנאסף באופן לא רשמי), אך כ-35 אחוזים מהם לא מטופלים ב-Colchicine באופן קבוע, עובדה המעידה על כך שהאבחנה קרוב לוודאי שגויה. מכל מקום, אלה אינם חולים שיידרשו לטיפול של קו שני.

==טיפול ב-FMF עמיד לטיפול ב-Colchicine==
שיעור חולי ה-FMF שאינם מגיבים או שאינם סובלים Colchicine עומד על כ-5-3 אחוזים מכלל החולים, אם כי ערכים שונים מדווחים בעבודות שונות. מכאן, ניתן להעריך ש-650-390 חולי FMF בארץ זקוקים לטיפול תרופתי של "קו שני". בפועל, בסיכום המטופלים במרכז בתל השומר, שהינו הגדול בארץ, ובאיסוף הנתונים ממרכזים נוספים, הרושם הוא כי מספר החולים הנדרשים לחלופה טיפולית הוא כ-350 לכל היותר.

ישנם מספר אופציות טיפוליות העומדות בפני החולים העמידים ל-Colchicine או אלה שאינם סובלים את הטיפול. ההמלצות שפורסמו על ידי האיגוד הריאומטולוגי האירופאי [(European League Against Rheumatism (EULAR] בתחילת 2016 מתייחסות רק למתן תרופות בולמות Interleukin 1 inhibitors) IL-1) כקו שני. המלצות אלו נובעות מכך שהדיווחים לגבי יעילות של טיפולים אחרים, לרבות מתן Colchicine לווריד או ([[Tumor Necrosis Factor]] alpha Inhibitors (TNFi, הם סיפורי מקרה או מבוססים על מחקרים מסוג Open label בלבד, בשעה שבולמי IL-1 הם התרופות המועדפות מבחינת מנגנון ויעילות.

==== '''בולמי IL-1 ב-FMF''' ====
הדלקת ב-FMF, כמו במחלות Autoinflammatory מונוגנטיות נוספות כ-[[Cryopyrin Associated Periodic Fever Syndrome]] (CAPS ו-([[Tumor Necrosis Factor Receptor Associated Periodic Fever Syndrome]] (TRAPS, מתווכת בעיקרה על ידי IL-1. שלושה בולמי IL-1 פותחו עד כה. [[Anakinra]] שהינה Recombinant homologue של הקולטן ל-IL-1 המעכבת באופן תחרותי קישור של IL-1α ושל IL-1β לקולטן. תרופה זו ניתנת בזריקה תת עורית פעם ביום. [[Canakinumab]] הינו נוגדן מסוג IgG כנגד IL-1β המוזרק תת עורית כל 8-4 שבועות. [[Rilonacept]] הינו חלבון דימרי (Dimeric) מוכלא המורכב מהחלק החוץ תאי של הקולטן ל-IL-1 ומהחלק הקבוע (Fc) של IgG1 – הנקשר ל-IL-1 ומנטרלו.
* Anakinra - סקירת ספרות שנעשתה בסוף 2015 בבלגיה (Belgium) {{הערה|שם=הערה4|van der Hilst, J., et al., Efficacy of anti-IL-1 treatment in familial Mediterranean fever: a systematic review of the literature. Biologics, 2016. 10: p. 75-80.}}, שמטרתה הייתה לבדוק את יעילות בולמי ה-IL-1 השונים לשם קבלת המלצות טיפוליות ברמה הארצית, מפרטת את הממצאים הבאים: יעילות הטיפול ב-Anakinra דווחה ב-22 פרסומים משנת 2006 ואילך, שכללו 64 חולים מ-10 מדינות שונות עם מעקב מצטבר של 885 חודשים. תגובה מלאה לטיפול תוארה ב-76.5 אחוזים מהחולים ובעוד 18.8 אחוזים תוארה תגובה חלקית.

* Canakinumab - זו נבדקה עד אותו מועד ב-40 חולי FMF עם מעקב כולל של 427 חודשים. תגובה מלאה תוארה ב-67.5 אחוזים מהחולים ותגובה חלקית עם ירידה בתדירות ההתקפים ומדדי הדלקת תוארה ב-32.5 אחוזים נוספים.
* Rilonacept - התרופה היחידה שנבדקה באותה עת באופן כפול סמיות במחקר מבוקר אינבו ב- 14 חולים. הפוגה מלאה תוארה בשני חולים, תגובה חלקית בשמונה חולים, ובארבעה חולים נוספים לא דווחה הקלה משמעותית.
סיכום הדברים בהתבסס על 27 פרסומים המייצגים יותר ממאה שנות חולה של מעקב הצביע על תוצאות עקביות עם תגובה דרמטית לבולמי IL-1 ופרופיל בטיחות טוב, במרבית חולי ה-FMF העמידים ל-Colchicine, שעד אותה עת לא הייתה להם חלופה טיפולית מספקת.

במהלך 2016-2013 התבסס עוד יותר מעמדם של בולמי ה-IL-1 בטיפול ב-FMF עמיד לטיפול ב-Colchicine, וזאת בעקבות דיווחים ראשונים על תוצאות מחקר כפול-סמיות (Double-blind) בטיפול ב-Anakinra וב-Canakinumab.
* Anakinra - מדובר במחקר ביוזמת חוקר, חד מרכזי (שיבא), כפול-סמיות מבוקר אינבו, שבו השתתפו 25 חולים שאינם מגיבים ל-Colchicine (נדרש לפחות התקף אחד בחודש, אך בפועל גויסו חולים עם כ-5 התקפים בחודש). תוצא המחקר העיקרי (Primary outcome) היה שממוצע ההתקפים בקבוצת ה-Anakinra יהיה נמוך מזה של קבוצת האינבו, וששיעור החולים החווים פחות מהתקף אחד בחודש בקבוצת ה-Anakinra, יהיה גבוה מזה שבאינבו. מבין החולים, 12 קיבלו Anakinra ו-13 תרופת אינבו. החולים טופלו במשך ארבעה חודשים. בסיום המחקר נמצא שהושגו המטרות הראשיות של המחקר: בקבוצת ה-Anakinra מספר ההתקפים ירד ל-1.6 בחודש לעומת 3.5 בקבוצת האינבו (p = 0.037). שישה חולים בקבוצת ה-Anakinra ואפס חולים מקבוצת האינבו דיווחו על פחות מהתקף אחד בחודש (p = 0.005). תופעות הלוואי בקבוצת האינבו וה-Anakinra היו דומות במספרם חומרתם ופיזורם.

* Canakinumab - המחקר בוצע ביוזמת חברת התרופות Novartis ונערך ב-59 מרכזים ב-15 ארצות שונות. המחקר היה מחקר מטריה, דהיינו בדק את השפעת Canakinumab על 3 מחלות שונות: FMF שאינו מגיב ל-Colchicine TRAPS, ו-([[Hyper IgD Syndrome]] (HIDS. מובאים הנתונים הקשורים ל-FMF עמיד לColchicine בלבד. תוצאת המחקר הראשית שנדרשה להצלחה הייתה ששיעור החולים ללא התקף במהלך המחקר יהיה גבוה משמעותית בקבוצת ה-Canakinumab. למחקר גויסו 63 חולים שאינם מגיבים ל-Colchicine (נדרש לפחות התקף אחד בחודש למרות Colchicine במינון המקסימלי, אך בפועל גויסו חולים עם כ-1.5 התקפים בחודש). החולים נבדקו במחקר כפול-סמיות מבוקר על ידי אינבו. מבין 63 החולים, 31 קיבלו Canakinumab ו-32 קיבלו אינבו. גם כאן החולים טופלו במשך ארבעה חודשים. בסיום המחקר נמצא שמטרת המחקר הראשית הושגה, שכן בקבוצת המחקר שיעור החולים ללא התקפים היה 61 אחוזים ובקבוצת האינבו 6 אחוזים (p< 0.001). גם כאן שיעור תופעות הלוואי שניתן לייחס ל-Canakinumab היה נמוך.

לסיכום, עומדות לפתחנו שלוש תרופות יעילות באופן משמעותי למניעת התקפי FMF בחולים עמידים לטיפול ב-Colchicine. מספר החולים הזקוקים לטיפול זה הוא קטן. התרופות יכולות לשנות באופן מהותי את חיי החולים. ללא הטיפול החדש, הם ימשיכו לסבול מהתקפים משתקים, מכאב כרוני, ומשלל תופעות הנובעות מדלקת כרונית. הם ימשיכו להיות מוגבלים בעבודה ובלימודים ולהיות תלויים לחלוטין בעזרת משפחתם ובעזרת הביטוח הלאומי.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==
* [http://medicalmagazines.co.il/MedicSal2017/index.html?r=24# החוברת במלואה]

{{ייחוס|פרופ' מרב לידר - מנהלת היחידה הריאומטולוגית, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר. ופרופ' אבי ליבנה - פנימית ו', המרכז הרפואי שיבא, תל השומר}}

[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:פנימית]]

טיפולים חדשים בקדחת ים תיכונית - 2016 - New treatment options for familial mediterranean fever

2017-10-17T18:10:57Z

Adinbreuer: /* טיפול ב-FMF עמיד לטיפול ב-Colchicine */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= טיפולים חדשים בקדחת ים תיכונית
|שם לועזי= {{רווח קשיח}}
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' מרב לידר ופרופ' אבי ליבנה
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|קדחת ים תיכונית משפחתית}}
'''קדחת ים תיכונית משפחתית''', או Familial Mediterranean Fever {{כ}}(FMF), היא מחלה גנטית שכיחה סביב אגן הים התיכון. למחלה הרבה זכויות מקומיות, החל מהתיאור המקיף והנדיר בהיקפו לתקופה שבה פורסם, של 470 חולים עם מחלת החום ההתקפית {{הערה|שם=הערה1|Sohar, E., et al., Familial Mediterranean fever. A survey of 470 cases and review of the literature. Am J Med, 1967. 43(2): p. 227-53.}}, עבור דרך התחלת הערכת יעילות הטיפול ב[[קולכיצין|-Colchicine]] במחלה {{הערה|שם=הערה2|2 Zemer, D., et al., Colchicine in the prevention and treatment of the amyloidosis of familial Mediterranean fever. N Engl J Med, 1986. 314(16): p. 1001-5.}}, הגדרת הקריטריונים (criteria) לאבחון המחלה {{הערה|שם=הערה3| Livneh, A., et al., Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum, 1997. 40(10): p. 1879-85.}}, התרומה לזיהוי הגן, והטיפול רחב ההיקף באלפי מטופלים במדינה הראשונה בעולם בהיקף חוליה (המתועדים ביחס לגודל האוכלוסיה שלה).

==אבחון המחלה ==
אבחון המחלה הוא בדרך כלל פשוט, ומבוסס על מודעות לקיומה וזיהוי התבנית של התקפים חוזרים אופייניים. החולים, הבריאים בדרך כלל עד להתייצגות הראשונה של המחלה, סובלים מהתקף פתאומי של כאב בטן מפושט, המלווה בסימני גירוי צפקי וחום. ההתקף נמשך בעוצמה למשך יום עד שלושה ימים. במהלך ההתקף החולה שוכב מקופל במיטה, מתקשה לזוז ולנשום עמוק, חסר תיאבון, ולעתים אף מקיא וסובל מעצירות עקב [[Paralytic ileus]]. התקפי הבטן הם התסמינים השכיחים ביותר, ופוגעים ב-90 אחוזים מהחולים. נוסף על כאבי הבטן, מרבית החולים יסבלו מהתקפי [[ארטריטיס|דלקת מפרקים (Arthritis)]]. לרוב מדובר בנפיחות מלווה בכאב ובהגבלת תנועה פתאומית של אחת מהברכיים או של אחת מהקרסוליים, הנמשכת מספר ימים וחולפת מעצמה. עד שליש מהחולים יתארו התקפים של [[Pleuritis]], המתייצגים עם כאב חד-צדדי בבית החזה, כאב המלווה בחום גבוה ומדמה דלקת ריאות. בהעדר שיעול, ליחה או תסנין בצילום החזה, והחלמה ללא מתן אנטיביוטיקה תוך יום עד שלושה ימים, ניתן לקבוע במקרים חוזרים כי בדיעבד מדובר היה בהתקף FMF.

תופעות נוספות ופחות שכיחות הן התקפים של תפרחת דמוית-שושנה בעור השוקיים, התקפים של כאב ונפיחות בשק האשכים, והתקפי [[דלקת קרום הלב (Pericarditis)]]. תופעה קלינית שכיחה שאינה מובלטת מספיק היא כאבי רגליים במאמץ, הטורדים את החולים לעתים על בסיס יומיומי, או במאמצים תת-מירביים. תופעה זו אופיניית למחלה במבוגרים אך לא בילדים ואנשים צעירים, והיא נובעת מדלקת בתאחיזת הגידים לעצמות השוק וכפות הרגליים ([[Enthesitis]]).

במקרים טיפוסיים, האבחנה יכולה להיות קלינית בלבד. קריטריוני תל השומר ,שחוברו על ידי פרופסור אבי ליבנה בשנת 1997, דורשים 3 התקפים "טיפוסיים", קרי התקף פתאומי בחזה, בבטן, במפרק או בעור, הנמשך 3-1 ימים, המלווה בעליית חום וחולף עצמונית. במידה שההתקף פחות טיפוסי (לדוגמה: משך קצר או ארוך מהרגיל, ללא חום), נדרש קריטריון תומך נוסף שעשוי להיות תגובה ל-[[Colchicine]] או נוכחות של כאבי רגליים במאמץ.

העידן הגנטי של FMF והמחלות ה-Autoinflammatory המונוגניות (Monogenic) החל עם זיהוי הגן בשנת 1997. הגן, הממוקם על כרומוזום 16 (Chromosome 16), מקודד לחלבון הנקרא פירין (Pyrin), שהוא בעל תפקיד בבקרה של תהליכים דלקתיים וזיהומיים המתווכים באמצעות ה-inflammasome (פירוט בהמשך).

תוארו 314 ואריאנטים בגן, כמפורט ב-Infevers registry. יחד עם זאת, שלושה מתוכם נושאים את מירב המשקל הקליני בישראל – M694V השכיח באוכלוסיה יהודית מצפון אפריקה, V726A האופייני יותר ליהודי עיראק ו-M680I המתואר בעיקר באוכלוסיה ערבית ודרוזית.

אבחון מחלת ה-FMF נשען, על פי רוב, על שילוב של קליניקה וגנטיקה באופן הבא:

חולה עם תמונה קלינית אופיינית יישלח לבדיקה גנטית שמטרתה כפולה: חיזוק האבחנה והערכת הסיכון ל-[[עמילואידוזיס|Amyloidosis]]. חיזוק האבחנה על ידי הבדיקה הגנטית הוא בעל חשיבות גבוהה במחלה הדורשת טיפול קבוע יומיומי, במיוחד במטופלים עם התקפים נדירים.

חולה עם תמונה קלינית לא טיפוסית (למשל, העדר חום בהתקף או משך התקף קצר או ארוך מהרגיל), יישלח לבדיקה הגנטית לשם השגת נתון חשוב נוסף שעשוי להשפיע על קביעת האבחנה.

==טיפול פומי ב-Colchicine==
רובם המכריע של חולי ה-FMF מגיבים היטב לטיפול פומי ב-Colchicine במינון של 3-1 מ"ג ליום. ההתקפים יכולים להיעלם, או לחלופין תדירותם ועוצמתם פוחתות במידה כזו המקלה על החולים בהתמודדות עם המחלה.

Colchicine במינון טיפולי היא תרופה בעלת רמת בטיחות גבוהה. תופעות הלוואי העיקריות כוללות שלשולים, Hyperperistalsis, וחוסר נוחות בבטן. תופעות לוואי אלו נסבלות ברוב המקרים ואף פוחתות עם הזמן. התאמת מינון נדרשת רק כשתפקודי הכליה פגועים באופן קיצוני.

ההערכה היא כי בארץ יש כ- 13,000 חולי FMF ודאיים. אמנם המספרים הרשמיים גבוהים יותר ומגיעים ל- 20,000 בהערכה של קופות החולים (נתון שנאסף באופן לא רשמי), אך כ-35 אחוזים מהם לא מטופלים ב-Colchicine באופן קבוע, עובדה המעידה על כך שהאבחנה קרוב לוודאי שגויה. מכל מקום, אלה אינם חולים שיידרשו לטיפול של קו שני.

שיעור חולי ה-FMF שאינם מגיבים או שאינם סובלים Colchicine עומד על כ-5-3 אחוזים מכלל החולים, אם כי ערכים שונים מדווחים בעבודות שונות. מכאן, ניתן להעריך ש-650-390 חולי FMF בארץ זקוקים לטיפול תרופתי של "קו שני". בפועל, בסיכום המטופלים במרכז בתל השומר, שהינו הגדול בארץ, ובאיסוף הנתונים ממרכזים נוספים, הרושם הוא כי מספר החולים הנדרשים לחלופה טיפולית הוא כ-350 לכל היותר.

==טיפול ב-FMF עמיד לטיפול ב-Colchicine==
האופציות הטיפוליות העומדות בפני החולים העמידים ל-Colchicine או אלה שאינם סובלים את הטיפול:

ההמלצות שפורסמו על ידי האיגוד הריאומטולוגי האירופאי [(European League Against Rheumatism (EULAR] בתחילת 2016 מתייחסות רק למתן תרופות בולמות ([[Interleukin 1]] (IL-1 כקו שני. המלצות אלו נובעות מכך שהדיווחים לגבי יעילות של טיפולים אחרים, לרבות מתן Colchicine לווריד או (Tumor Necrosis Factor alpha Inhibitors (TNFi, הם סיפורי מקרה או מבוססים על מחקרים מסוג Open label בלבד, בשעה שבולמי IL-1 הם התרופות המועדפות מבחינת מנגנון ויעילות.

==== '''בולמי IL-1 ב-FMF''' ====
הדלקת ב-FMF, כמו במחלות Autoinflammatory מונוגנטיות נוספות כ- Cryopyrin Associated Periodic Fever Syndrome (CAPS ו-(Tumor Necrosis Factor Receptor Associated Periodic Fever Syndrome (TRAPS, מתווכת בעיקרה על ידי IL-1. שלושה בולמי IL-1 פותחו עד כה. [[Anakinra]] שהינה Recombinant homologue של הקולטן ל-IL-1 המעכבת באופן תחרותי קישור של IL-1α ושל IL-1β לקולטן. תרופה זו ניתנת בזריקה תת עורית פעם ביום. [[Canakinumab]] הינו נוגדן מסוג IgG כנגד IL-1β המוזרק תת עורית כל 8-4 שבועות. [[Rilonacept]] הינו חלבון דימרי (Dimeric) מוכלא המורכב מהחלק החוץ תאי של הקולטן ל-IL-1 ומהחלק הקבוע (Fc) של IgG1 – הנקשר ל-IL-1 ומנטרלו.

סקירת ספרות שנעשתה בסוף 2015 בבלגיה {{הערה|שם=הערה4|van der Hilst, J., et al., Efficacy of anti-IL-1 treatment in familial Mediterranean fever: a systematic review of the literature. Biologics, 2016. 10: p. 75-80.}}, שמטרתה הייתה לבדוק את יעילות בולמי ה-IL-1 השונים לשם קבלת המלצות טיפוליות ברמה הארצית, מפרטת את הממצאים הבאים: יעילות הטיפול ב-Anakinra דווחה ב-22 פרסומים משנת 2006 ואילך, שכללו 64 חולים מ-10 מדינות שונות עם מעקב מצטבר של 885 חודשים. תגובה מלאה לטיפול תוארה ב-76.5 אחוזים מהחולים ובעוד 18.8 אחוזים תוארה תגובה חלקית.

אשר לקנקינומאב, זו נבדקה עד אותו מועד ב-40 חולי -FMF עם מעקב כולל של 427 חודשים. תגובה מלאה תוארה ב-67.5% מהחולים ותגובה חלקית עם ירידה בתדירות ההתקפים ומדדי הדלקת תוארה ב-32.5% נוספים. רילונספט היתה התרופה היחידה שנבדקה באותה עת באופן כפול סמיות במחקר מבוקר פלצבו ב- 14 חולים. רמיסיה מלאה תוארה בשניים, תגובה חלקית בשמונה ובארבעה חולים נוספים לא דווחה הקלה משמעותית. סיכום הדברים בהתבסס על 27 פרסומים המייצגים יותר ממאה שנות חולה של מעקב הצביע על תוצאות עקביות עם תגובה דרמטית לבולמי IL-1 ופרופיל בטיחות טוב, במרבית חולי ה-FMF העמידים לColchicine, שעד אותה עת לא היתה להם אופציה טיפולית מספקת.

במהלך 2013-2016 התבסס מעמדם של בולמי ה- IL-1 בטיפול ב-FMF עמיד לטיפול בColchicine עוד יותר, וזאת בעקבות דיווחים ראשונים על תוצאות מחקר כפול סמיות בטיפול באנקינרה ובקנקינומאב.

לגבי אנקינרה, מדובר במחקר ביוזמת חוקר, חד מרכזי (שיבא), כפול סמיות מבוקר פלצבו, שבו השתתפו 25 חולים שאינם מגיבים לColchicine (נדרש לפחות התקף אחד בחודש, אך בפועל גויסו חולים עם כ-5 התקפים בחודש). תוצא המחקר הראשוני (primary outcome) היה שממוצע ההתקפים בקבוצת האנקינרה יהיה נמוך מזה של קבוצת הפלצבו וששיעור החולים החווים פחות מהתקף אחד בחודש בקבוצת האנקינרה, יהיה גבוה מזה שבפלצבו. מבין החולים, 12 קיבלו אנקינרה ו-13 פלצבו. החולים טופלו 4 חודשים. בסיום המחקר נמצא שהושגו התוצאות הראשיות של המחקר: בקבוצת האנקינרה מספר ההתקפים ירד ל-1.6 בחודש לעומת 3.5 בקבוצת הפלצבו (p = 0.037). שישה חולים בקבוצת האנקינרה ו-0 מקבוצת הפלצבו דיווחו על פחות מהתקף אחד בחודש (p = 0.005). תופעות הלוואי בקבוצת הפלצבו והאנקינרה היו דומות במספרם חומרתם ופיזורם.

לגבי קנקינומב, המחקר בוצע ביוזמת חברת התרופות נוברטיס ונערך ב-59 מרכזים מ- 15 ארצות. המחקר היה מחקר מטריה, דהיינו בדק את השפעת קנקינומב על 3 מחלות שונות: -FMF שאינו מגיב לColchicine TRAPS ו-Hyper IgD Syndrome (HIDS). מובאים הנתונים הקשורים ל-FMF עמיד לColchicine בלבד. תוצאת המחקר הראשית שנדרשה להצלחה היתה ששיעור החולים ללא התקף במהלך המחקר יהיה גבוה משמעותית בקבוצת הקנקינומב. למחקר גויסו 63 חולים שאינם מגיבים לColchicine (נדרש לפחות התקף אחד בחודש למרות Colchicine במינון המקסימלי, אך בפועל גויסו חולים עם כ- 1.5 התקפים בחודש). החולים נבדקו במחקר כפול סמיות מבוקר על ידי פלצבו. מבין 63 החולים, 31 קיבלו קנקינומב ו-32 קיבלו פלצבו. גם כאן החולים טופלו במשך 4 חודשים. בסיום המחקר נמצא שמטרת המחקר הראשית הושגה, שכן בקבוצת המחקר שיעור החולים ללא התקפים היה 61% ובקבוצת הפלצבו 6% (p< 0.001). גם כאן שיעור תופעות הלוואי שניתן לייחס לקנקינומב היה נמוך.

לסיכום, עומדות לפתחנו שלוש תרופות יעילות באופן משמעותי למניעת התקפי -FMF, בחולים שהם עמידים לטיפול בColchicine. מספר החולים הזקוקים לטיפול זה הוא קטן. התרופות יכולות לשנות באופן מהותי את חיי החולים. ללא הטיפול החדש, הם ימשיכו לסבול מהתקפים משתקים, מכאב כרוני ומשלל תופעות הנובעות מדלקת כרונית. הם ימשיכו להיות מוגבלים בעבודה ובלימודים ולהיות תלויים לחלוטין בעזרת משפחתם ובעזרת הביטוח הלאומי.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==
* [http://medicalmagazines.co.il/MedicSal2017/index.html?r=24# החוברת במלואה]

{{ייחוס|פרופ' מרב לידר - מנהלת היחידה הריאומטולוגית, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר. ופרופ' אבי ליבנה - פנימית ו', המרכז הרפואי שיבא, תל השומר}}

[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:פנימית]]

טיפולים חדשים בקדחת ים תיכונית - 2016 - New treatment options for familial mediterranean fever

2017-10-17T17:47:01Z

Adinbreuer: /* אבחון המחלה */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= טיפולים חדשים בקדחת ים תיכונית
|שם לועזי= {{רווח קשיח}}
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' מרב לידר ופרופ' אבי ליבנה
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|קדחת ים תיכונית משפחתית}}
'''קדחת ים תיכונית משפחתית''', או Familial Mediterranean Fever {{כ}}(FMF), היא מחלה גנטית שכיחה סביב אגן הים התיכון. למחלה הרבה זכויות מקומיות, החל מהתיאור המקיף והנדיר בהיקפו לתקופה שבה פורסם, של 470 חולים עם מחלת החום ההתקפית {{הערה|שם=הערה1|Sohar, E., et al., Familial Mediterranean fever. A survey of 470 cases and review of the literature. Am J Med, 1967. 43(2): p. 227-53.}}, עבור דרך התחלת הערכת יעילות הטיפול ב[[קולכיצין|-Colchicine]] במחלה {{הערה|שם=הערה2|2 Zemer, D., et al., Colchicine in the prevention and treatment of the amyloidosis of familial Mediterranean fever. N Engl J Med, 1986. 314(16): p. 1001-5.}}, הגדרת הקריטריונים (criteria) לאבחון המחלה {{הערה|שם=הערה3| Livneh, A., et al., Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum, 1997. 40(10): p. 1879-85.}}, התרומה לזיהוי הגן, והטיפול רחב ההיקף באלפי מטופלים במדינה הראשונה בעולם בהיקף חוליה (המתועדים ביחס לגודל האוכלוסיה שלה).

==אבחון המחלה ==
אבחון המחלה הוא בדרך כלל פשוט, ומבוסס על מודעות לקיומה וזיהוי התבנית של התקפים חוזרים אופייניים. החולים, הבריאים בדרך כלל עד להתייצגות הראשונה של המחלה, סובלים מהתקף פתאומי של כאב בטן מפושט, המלווה בסימני גירוי צפקי וחום. ההתקף נמשך בעוצמה למשך יום עד שלושה ימים. במהלך ההתקף החולה שוכב מקופל במיטה, מתקשה לזוז ולנשום עמוק, חסר תיאבון, ולעתים אף מקיא וסובל מעצירות עקב [[Paralytic ileus]]. התקפי הבטן הם התסמינים השכיחים ביותר, ופוגעים ב-90 אחוזים מהחולים. נוסף על כאבי הבטן, מרבית החולים יסבלו מהתקפי [[ארטריטיס|דלקת מפרקים (Arthritis)]]. לרוב מדובר בנפיחות מלווה בכאב ובהגבלת תנועה פתאומית של אחת מהברכיים או של אחת מהקרסוליים, הנמשכת מספר ימים וחולפת מעצמה. עד שליש מהחולים יתארו התקפים של [[Pleuritis]], המתייצגים עם כאב חד-צדדי בבית החזה, כאב המלווה בחום גבוה ומדמה דלקת ריאות. בהעדר שיעול, ליחה או תסנין בצילום החזה, והחלמה ללא מתן אנטיביוטיקה תוך יום עד שלושה ימים, ניתן לקבוע במקרים חוזרים כי בדיעבד מדובר היה בהתקף FMF.

תופעות נוספות ופחות שכיחות הן התקפים של תפרחת דמוית-שושנה בעור השוקיים, התקפים של כאב ונפיחות בשק האשכים, והתקפי [[דלקת קרום הלב (Pericarditis)]]. תופעה קלינית שכיחה שאינה מובלטת מספיק היא כאבי רגליים במאמץ, הטורדים את החולים לעתים על בסיס יומיומי, או במאמצים תת-מירביים. תופעה זו אופיניית למחלה במבוגרים אך לא בילדים ואנשים צעירים, והיא נובעת מדלקת בתאחיזת הגידים לעצמות השוק וכפות הרגליים ([[Enthesitis]]).

במקרים טיפוסיים, האבחנה יכולה להיות קלינית בלבד. קריטריוני תל השומר ,שחוברו על ידי פרופסור אבי ליבנה בשנת 1997, דורשים 3 התקפים "טיפוסיים", קרי התקף פתאומי בחזה, בבטן, במפרק או בעור, הנמשך 3-1 ימים, המלווה בעליית חום וחולף עצמונית. במידה שההתקף פחות טיפוסי (לדוגמה: משך קצר או ארוך מהרגיל, ללא חום), נדרש קריטריון תומך נוסף שעשוי להיות תגובה ל-[[Colchicine]] או נוכחות של כאבי רגליים במאמץ.

העידן הגנטי של FMF והמחלות ה-Autoinflammatory המונוגניות (Monogenic) החל עם זיהוי הגן בשנת 1997. הגן, הממוקם על כרומוזום 16 (Chromosome 16), מקודד לחלבון הנקרא פירין (Pyrin), שהוא בעל תפקיד בבקרה של תהליכים דלקתיים וזיהומיים המתווכים באמצעות ה-inflammasome (פירוט בהמשך).

תוארו 314 ואריאנטים בגן, כמפורט ב-Infevers registry. יחד עם זאת, שלושה מתוכם נושאים את מירב המשקל הקליני בישראל – M694V השכיח באוכלוסיה יהודית מצפון אפריקה, V726A האופייני יותר ליהודי עיראק ו-M680I המתואר בעיקר באוכלוסיה ערבית ודרוזית.

אבחון מחלת ה-FMF נשען, על פי רוב, על שילוב של קליניקה וגנטיקה באופן הבא:

חולה עם תמונה קלינית אופיינית יישלח לבדיקה גנטית שמטרתה כפולה: חיזוק האבחנה והערכת הסיכון ל-[[עמילואידוזיס|Amyloidosis]]. חיזוק האבחנה על ידי הבדיקה הגנטית הוא בעל חשיבות גבוהה במחלה הדורשת טיפול קבוע יומיומי, במיוחד במטופלים עם התקפים נדירים.

חולה עם תמונה קלינית לא טיפוסית (למשל, העדר חום בהתקף או משך התקף קצר או ארוך מהרגיל), יישלח לבדיקה הגנטית לשם השגת נתון חשוב נוסף שעשוי להשפיע על קביעת האבחנה.

==טיפול פומי ב-Colchicine==
רובם המכריע של חולי ה-FMF מגיבים היטב לטיפול פומי ב-Colchicine במינון של 3-1 מ"ג ליום. ההתקפים יכולים להיעלם, או לחלופין תדירותם ועוצמתם פוחתות במידה כזו המקלה על החולים בהתמודדות עם המחלה.

Colchicine במינון טיפולי היא תרופה בעלת רמת בטיחות גבוהה. תופעות הלוואי העיקריות כוללות שלשולים, Hyperperistalsis, וחוסר נוחות בבטן. תופעות לוואי אלו נסבלות ברוב המקרים ואף פוחתות עם הזמן. התאמת מינון נדרשת רק כשתפקודי הכליה פגועים באופן קיצוני.

ההערכה היא כי בארץ יש כ- 13,000 חולי FMF ודאיים. אמנם המספרים הרשמיים גבוהים יותר ומגיעים ל- 20,000 בהערכה של קופות החולים (נתון שנאסף באופן לא רשמי), אך כ-35 אחוזים מהם לא מטופלים ב-Colchicine באופן קבוע, עובדה המעידה על כך שהאבחנה קרוב לוודאי שגויה. מכל מקום, אלה אינם חולים שיידרשו לטיפול של קו שני.

שיעור חולי ה-FMF שאינם מגיבים או שאינם סובלים Colchicine עומד על כ-5-3 אחוזים מכלל החולים, אם כי ערכים שונים מדווחים בעבודות שונות. מכאן, ניתן להעריך ש-650-390 חולי FMF בארץ זקוקים לטיפול תרופתי של "קו שני". בפועל, בסיכום המטופלים במרכז בתל השומר, שהינו הגדול בארץ, ובאיסוף הנתונים ממרכזים נוספים, הרושם הוא כי מספר החולים הנדרשים לחלופה טיפולית הוא כ-350 לכל היותר.

==טיפול ב-FMF עמיד לטיפול ב-Colchicine==
האופציות הטיפוליות העומדות בפני החולים העמידים ל-Colchicine או אלה שאינם סובלים את הטיפול:

ההמלצות שפורסמו על ידי האיגוד הריאומטולוגי האירופאי [(European League Against Rheumatism (EULAR] בתחילת 2016 מתייחסות רק למתן תרופות בולמות ([[Interleukin 1]] (IL-1 כקו שני. המלצות אלו נובעות מכך שהדיווחים לגבי יעילות של טיפולים אחרים, לרבות מתן Colchicine לווריד או Tumor necrosis factor alpha inhibitors (TNFi), הם אנקדוטליים או מבוססים על מחקרים מסוגopen label בלבד, בשעה שבולמי IL-1 הם התרופות המועדפות מבחינת מנגנון ויעילות.

נרחיב לגבי הטיפול בבולמי IL-1 ב-FMF:

הדלקת ב-FMF, כמו במחלות אוטואינפלמטוריות מונוגנטיות נוספות כ- cryopyrin associated periodic fever syndrome (CAPS) ו-TNF receptor associated periodic fever syndrome (TRAPS), מתווכת בעיקרה על ידי IL-1. שלושה בולמי IL-1 פותחו עד כה. אנקינרה שהינה הומולוג רקומביננטי של הרצפטור ל- IL-1 המעכבת באופן תחרותי קישור של IL-1α ושל IL-1β לרצפטור. תרופה זו ניתנת בזריקה תת עורית פעם ביום. קנקינומאב הינו נוגדן מסוג IgG כנגד IL-1β המוזרק תת עורית כל 8-4 שבועות. רילונספט הינו חלבון דימרי מוכלא המורכב מהחלק החוץ תאי של הרצפטור ל- IL-1 ומהחלק הקבוע (Fc) של IgG1 – הנקשר ל- IL-1 ומנטרלו.

סקירת ספרות שנעשתה בסוף 2015 בבלגיה {{הערה|שם=הערה4|van der Hilst, J., et al., Efficacy of anti-IL-1 treatment in familial Mediterranean fever: a systematic review of the literature. Biologics, 2016. 10: p. 75-80.}}, שמטרתה היתה לבדוק את יעילות בולמי ה- IL-1 השונים לשם קבלת המלצות טיפוליות ברמה הארצית, מפרטת את הממצאים הבאים: יעילות הטיפול באנקינרה דווחה ב-22 פרסומים משנת 2006 ואילך שכללו 64 חולים מ-10 מדינות שונות עם מעקב מצטבר של 885 חודשים. תגובה מלאה לטיפול תוארה ב-76.5% מהחולים ובעוד 18.8% תוארה תגובה חלקית.

אשר לקנקינומאב, זו נבדקה עד אותו מועד ב-40 חולי -FMF עם מעקב כולל של 427 חודשים. תגובה מלאה תוארה ב-67.5% מהחולים ותגובה חלקית עם ירידה בתדירות ההתקפים ומדדי הדלקת תוארה ב-32.5% נוספים. רילונספט היתה התרופה היחידה שנבדקה באותה עת באופן כפול סמיות במחקר מבוקר פלצבו ב- 14 חולים. רמיסיה מלאה תוארה בשניים, תגובה חלקית בשמונה ובארבעה חולים נוספים לא דווחה הקלה משמעותית. סיכום הדברים בהתבסס על 27 פרסומים המייצגים יותר ממאה שנות חולה של מעקב הצביע על תוצאות עקביות עם תגובה דרמטית לבולמי IL-1 ופרופיל בטיחות טוב, במרבית חולי ה-FMF העמידים לColchicine, שעד אותה עת לא היתה להם אופציה טיפולית מספקת.

במהלך 2013-2016 התבסס מעמדם של בולמי ה- IL-1 בטיפול ב-FMF עמיד לטיפול בColchicine עוד יותר, וזאת בעקבות דיווחים ראשונים על תוצאות מחקר כפול סמיות בטיפול באנקינרה ובקנקינומאב.

לגבי אנקינרה, מדובר במחקר ביוזמת חוקר, חד מרכזי (שיבא), כפול סמיות מבוקר פלצבו, שבו השתתפו 25 חולים שאינם מגיבים לColchicine (נדרש לפחות התקף אחד בחודש, אך בפועל גויסו חולים עם כ-5 התקפים בחודש). תוצא המחקר הראשוני (primary outcome) היה שממוצע ההתקפים בקבוצת האנקינרה יהיה נמוך מזה של קבוצת הפלצבו וששיעור החולים החווים פחות מהתקף אחד בחודש בקבוצת האנקינרה, יהיה גבוה מזה שבפלצבו. מבין החולים, 12 קיבלו אנקינרה ו-13 פלצבו. החולים טופלו 4 חודשים. בסיום המחקר נמצא שהושגו התוצאות הראשיות של המחקר: בקבוצת האנקינרה מספר ההתקפים ירד ל-1.6 בחודש לעומת 3.5 בקבוצת הפלצבו (p = 0.037). שישה חולים בקבוצת האנקינרה ו-0 מקבוצת הפלצבו דיווחו על פחות מהתקף אחד בחודש (p = 0.005). תופעות הלוואי בקבוצת הפלצבו והאנקינרה היו דומות במספרם חומרתם ופיזורם.

לגבי קנקינומב, המחקר בוצע ביוזמת חברת התרופות נוברטיס ונערך ב-59 מרכזים מ- 15 ארצות. המחקר היה מחקר מטריה, דהיינו בדק את השפעת קנקינומב על 3 מחלות שונות: -FMF שאינו מגיב לColchicine TRAPS ו-Hyper IgD Syndrome (HIDS). מובאים הנתונים הקשורים ל-FMF עמיד לColchicine בלבד. תוצאת המחקר הראשית שנדרשה להצלחה היתה ששיעור החולים ללא התקף במהלך המחקר יהיה גבוה משמעותית בקבוצת הקנקינומב. למחקר גויסו 63 חולים שאינם מגיבים לColchicine (נדרש לפחות התקף אחד בחודש למרות Colchicine במינון המקסימלי, אך בפועל גויסו חולים עם כ- 1.5 התקפים בחודש). החולים נבדקו במחקר כפול סמיות מבוקר על ידי פלצבו. מבין 63 החולים, 31 קיבלו קנקינומב ו-32 קיבלו פלצבו. גם כאן החולים טופלו במשך 4 חודשים. בסיום המחקר נמצא שמטרת המחקר הראשית הושגה, שכן בקבוצת המחקר שיעור החולים ללא התקפים היה 61% ובקבוצת הפלצבו 6% (p< 0.001). גם כאן שיעור תופעות הלוואי שניתן לייחס לקנקינומב היה נמוך.

לסיכום, עומדות לפתחנו שלוש תרופות יעילות באופן משמעותי למניעת התקפי -FMF, בחולים שהם עמידים לטיפול בColchicine. מספר החולים הזקוקים לטיפול זה הוא קטן. התרופות יכולות לשנות באופן מהותי את חיי החולים. ללא הטיפול החדש, הם ימשיכו לסבול מהתקפים משתקים, מכאב כרוני ומשלל תופעות הנובעות מדלקת כרונית. הם ימשיכו להיות מוגבלים בעבודה ובלימודים ולהיות תלויים לחלוטין בעזרת משפחתם ובעזרת הביטוח הלאומי.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==
* [http://medicalmagazines.co.il/MedicSal2017/index.html?r=24# החוברת במלואה]

{{ייחוס|פרופ' מרב לידר - מנהלת היחידה הריאומטולוגית, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר. ופרופ' אבי ליבנה - פנימית ו', המרכז הרפואי שיבא, תל השומר}}

[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:פנימית]]

טיפולים חדשים בקדחת ים תיכונית - 2016 - New treatment options for familial mediterranean fever

2017-10-17T12:11:28Z

Adinbreuer: /* אבחון המחלה */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= טיפולים חדשים בקדחת ים תיכונית
|שם לועזי= {{רווח קשיח}}
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' מרב לידר ופרופ' אבי ליבנה
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|קדחת ים תיכונית משפחתית}}
'''קדחת ים תיכונית משפחתית''', או Familial Mediterranean Fever {{כ}}(FMF), היא מחלה גנטית שכיחה סביב אגן הים התיכון. למחלה הרבה זכויות מקומיות, החל מהתיאור המקיף והנדיר בהיקפו לתקופה שבה פורסם, של 470 חולים עם מחלת החום ההתקפית {{הערה|שם=הערה1|Sohar, E., et al., Familial Mediterranean fever. A survey of 470 cases and review of the literature. Am J Med, 1967. 43(2): p. 227-53.}}, עבור דרך התחלת הערכת יעילות הטיפול ב[[קולכיצין|-Colchicine]] במחלה {{הערה|שם=הערה2|2 Zemer, D., et al., Colchicine in the prevention and treatment of the amyloidosis of familial Mediterranean fever. N Engl J Med, 1986. 314(16): p. 1001-5.}}, הגדרת הקריטריונים (criteria) לאבחון המחלה {{הערה|שם=הערה3| Livneh, A., et al., Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum, 1997. 40(10): p. 1879-85.}}, התרומה לזיהוי הגן, והטיפול רחב ההיקף באלפי מטופלים במדינה הראשונה בעולם בהיקף חוליה (המתועדים ביחס לגודל האוכלוסיה שלה).

==אבחון המחלה ==
אבחון המחלה הוא בדרך כלל פשוט, ומבוסס על מודעות לקיומה וזיהוי התבנית של התקפים חוזרים אופייניים. החולים, הבריאים בדרך כלל עד להתייצגות הראשונה של המחלה, סובלים מהתקף פתאומי של כאב בטן מפושט, המלווה בסימני גירוי צפקי וחום. ההתקף נמשך בעוצמה למשך יום עד שלושה ימים. במהלך ההתקף החולה שוכב מקופל במיטה, מתקשה לזוז ולנשום עמוק, חסר תיאבון, ולעתים אף מקיא וסובל מעצירות עקב [[Paralytic ileus]]. התקפי הבטן הם התסמינים השכיחים ביותר, ופוגעים ב-90 אחוזים מהחולים. נוסף על כאבי הבטן, מרבית החולים יסבלו מהתקפי [[ארטריטיס|דלקת מפרקים (Arthritis)]]. לרוב מדובר בנפיחות מלווה בכאב ובהגבלת תנועה פתאומית של אחת מהברכיים או של אחת מהקרסוליים, הנמשכת מספר ימים וחולפת מעצמה. עד שליש מהחולים יתארו התקפים של [[Pleuritis]], המתייצגים עם כאב חד-צדדי בבית החזה, כאב המלווה בחום גבוה ומדמה דלקת ריאות. בהעדר שיעול, ליחה או תסנין בצילום החזה, והחלמה ללא מתן אנטיביוטיקה תוך יום עד שלושה ימים, ניתן לקבוע במקרים חוזרים כי בדיעבד מדובר היה בהתקף FMF.

תופעות נוספות ופחות שכיחות הן התקפים של תפרחת דמוית-שושנה בעור השוקיים, התקפים של כאב ונפיחות בשק האשכים, והתקפי [[דלקת קרום הלב (Pericarditis)]]. תופעה קלינית שכיחה שאינה מובלטת מספיק היא כאבי רגליים במאמץ, הטורדים את החולים לעתים על בסיס יומיומי, או במאמצים תת-מירביים. תופעה זו אופיניית למחלה במבוגרים אך לא בילדים ואנשים צעירים, והיא נובעת מדלקת בתאחיזת הגידים לעצמות השוק וכפות הרגליים ([[Enthesitis]]).

במקרים טיפוסיים, האבחנה יכולה להיות קלינית בלבד. קריטריוני תל השומר ,שחוברו על ידי פרופסור אבי ליבנה בשנת 1997, דורשים 3 התקפים "טיפוסיים", קרי התקף פתאומי בחזה, בבטן, במפרק או בעור, הנמשך 3-1 ימים, המלווה בעליית חום וחולף עצמונית. במידה שההתקף פחות טיפוסי (לדוגמה: משך קצר או ארוך מהרגיל, ללא חום), נדרש קריטריון תומך נוסף שעשוי להיות תגובה ל-[[Colchicine]] או נוכחות של כאבי רגליים במאמץ.

העידן הגנטי של FMF והמחלות האוטואינפלמטוריות המונוגניות החל עם זיהוי הגן בשנת 1997. הגן, הממוקם על כרומוזום 16, מקודד לחלבון הנקרא פירין, שהוא בעל תפקיד בבקרה של תהליכים דלקתיים וזיהומיים המתווכים באמצעות האינפלמוזום. עוד על כך בהמשך.

תוארו 314 ואריאנטים בגן, כמפורט ב-infevers registry. יחד עם זאת, שלושה מתוכם נושאים את מירב המשקל הקליני בישראל – M694V השכיח באוכלוסיה יהודית מצפון אפריקה, V726A האופייני יותר ליהודי עיראק ו-M680I המתואר בעיקר באוכלוסיה ערבית ודרוזית.

אבחון מחלת הפמפ נשען, על פי רוב, על שילוב של קליניקה וגנטיקה באופן הבא:

חולה עם תמונה קלינית אופיינית יישלח לבדיקה גנטית שמטרתה כפולה: חיזוק האבחנה והערכת הסיכון לעמילוידוזיס. חיזוק האבחנה על ידי הבדיקה הגנטית הוא בעל חשיבות גבוהה במחלה הדורשת טיפול קבוע יומיומי במיוחד במטופלים עם התקפים נדירים.

חולה עם תמונה קלינית לא טיפוסית (למשל, העדר חום בהתקף או משך התקף קצר או ארוך מהרגיל), יישלח לבדיקה הגנטית לשם השגת נתון חשוב נוסף שעשוי להשפיע על קביעת האבחנה.

==טיפול פומי בקולכיצין==
רובם המכריע של חולי הפמפ מגיבים היטב לטיפול פומי בקולכיצין במינון של 3-1 מ"ג ליום. ההתקפים נעלמים או לחלופין, תדירותם ועוצמתם פוחתות במידה כזו המקלה עליהם בהתמודדות עם המחלה.

קולכיצין במינון טיפולי היא תרופה בעלת רמת בטיחות גבוהה. תופעות הלוואי העיקריות כוללות שלשולים, היפרפריסטלטיקה וחוסר נוחות בבטן. תופעות לוואי אלו נסבלות ברוב המקרים ואף פוחתות עם הזמן. התאמת מינון נדרשת רק כשתפקודי הכליה פגועים באופן קיצוני.

ההערכה היא כי בארץ יש כ- 13,000 חולי פמפ ודאיים. אמנם המספרים הרשמיים גבוהים יותר ומגיעים ל- 20,000 בהערכה של קופות החולים (נתון שנאסף באופן לא רשמי) אך כ-35% מהם לא מטופלים בקולכיצין באופן קבוע – משמע שהאבחנה קרוב לוודאי שגויה ומכל מקום אלה אינם חולים שיידרשו לטיפול של קו שני.
שיעור חולי הפמפ שאינם מגיבים או שאינם סובלים קולכיצין עומד על כ-5%-3% מכלל החולים, אם כי ערכים שונים מדווחים בעבודות שונות, מכאן ש-650-390 חולי פמפ בארץ זקוקים לטיפול תרופתי של "קו שני". בפועל, בסיכום המטופלים במרכז בתל השומר, שהינו הגדול בארץ ובאיסוף הנתונים ממרכזים נוספים, הרושם כי מספר החולים הנדרשים לאלטרנטיבה טיפולית הוא כ-350 לכל היותר.

==טיפול בפמפ עמיד לטיפול בקולכיצין==
האופציות הטיפוליות העומדות בפני החולים העמידים לקולכיצין או אלה שאינם סובלים את הטיפול:

ההמלצות שפורסמו על ידי האיגוד הריאומטולוגי האירופאי (EULAR) בתחילת 2016 מתייחסות רק למתן תרופות בולמות interleukin 1 (IL-1) כקו שני. המלצות אלו נובעות מכך שהדיווחים לגבי יעילות של טיפולים אחרים, לרבות מתן קולכיצין לווריד או Tumor necrosis factor alpha inhibitors (TNFi), הם אנקדוטליים או מבוססים על מחקרים מסוגopen label בלבד, בשעה שבולמי IL-1 הם התרופות המועדפות מבחינת מנגנון ויעילות.

נרחיב לגבי הטיפול בבולמי IL-1 בפמפ:

הדלקת בפמפ, כמו במחלות אוטואינפלמטוריות מונוגנטיות נוספות כ- cryopyrin associated periodic fever syndrome (CAPS) ו-TNF receptor associated periodic fever syndrome (TRAPS), מתווכת בעיקרה על ידי IL-1. שלושה בולמי IL-1 פותחו עד כה. אנקינרה שהינה הומולוג רקומביננטי של הרצפטור ל- IL-1 המעכבת באופן תחרותי קישור של IL-1α ושל IL-1β לרצפטור. תרופה זו ניתנת בזריקה תת עורית פעם ביום. קנקינומאב הינו נוגדן מסוג IgG כנגד IL-1β המוזרק תת עורית כל 8-4 שבועות. רילונספט הינו חלבון דימרי מוכלא המורכב מהחלק החוץ תאי של הרצפטור ל- IL-1 ומהחלק הקבוע (Fc) של IgG1 – הנקשר ל- IL-1 ומנטרלו.

סקירת ספרות שנעשתה בסוף 2015 בבלגיה {{הערה|שם=הערה4|van der Hilst, J., et al., Efficacy of anti-IL-1 treatment in familial Mediterranean fever: a systematic review of the literature. Biologics, 2016. 10: p. 75-80.}}, שמטרתה היתה לבדוק את יעילות בולמי ה- IL-1 השונים לשם קבלת המלצות טיפוליות ברמה הארצית, מפרטת את הממצאים הבאים: יעילות הטיפול באנקינרה דווחה ב-22 פרסומים משנת 2006 ואילך שכללו 64 חולים מ-10 מדינות שונות עם מעקב מצטבר של 885 חודשים. תגובה מלאה לטיפול תוארה ב-76.5% מהחולים ובעוד 18.8% תוארה תגובה חלקית.

אשר לקנקינומאב, זו נבדקה עד אותו מועד ב-40 חולי פמפ עם מעקב כולל של 427 חודשים. תגובה מלאה תוארה ב-67.5% מהחולים ותגובה חלקית עם ירידה בתדירות ההתקפים ומדדי הדלקת תוארה ב-32.5% נוספים. רילונספט היתה התרופה היחידה שנבדקה באותה עת באופן כפול סמיות במחקר מבוקר פלצבו ב- 14 חולים. רמיסיה מלאה תוארה בשניים, תגובה חלקית בשמונה ובארבעה חולים נוספים לא דווחה הקלה משמעותית. סיכום הדברים בהתבסס על 27 פרסומים המייצגים יותר ממאה שנות חולה של מעקב הצביע על תוצאות עקביות עם תגובה דרמטית לבולמי IL-1 ופרופיל בטיחות טוב, במרבית חולי הפמפ העמידים לקולכיצין, שעד אותה עת לא היתה להם אופציה טיפולית מספקת.

במהלך 2013-2016 התבסס מעמדם של בולמי ה- IL-1 בטיפול בפמפ עמיד לטיפול בקולכיצין עוד יותר, וזאת בעקבות דיווחים ראשונים על תוצאות מחקר כפול סמיות בטיפול באנקינרה ובקנקינומאב.

לגבי אנקינרה, מדובר במחקר ביוזמת חוקר, חד מרכזי (שיבא), כפול סמיות מבוקר פלצבו, שבו השתתפו 25 חולים שאינם מגיבים לקולכיצין (נדרש לפחות התקף אחד בחודש, אך בפועל גויסו חולים עם כ-5 התקפים בחודש). תוצא המחקר הראשוני (primary outcome) היה שממוצע ההתקפים בקבוצת האנקינרה יהיה נמוך מזה של קבוצת הפלצבו וששיעור החולים החווים פחות מהתקף אחד בחודש בקבוצת האנקינרה, יהיה גבוה מזה שבפלצבו. מבין החולים, 12 קיבלו אנקינרה ו-13 פלצבו. החולים טופלו 4 חודשים. בסיום המחקר נמצא שהושגו התוצאות הראשיות של המחקר: בקבוצת האנקינרה מספר ההתקפים ירד ל-1.6 בחודש לעומת 3.5 בקבוצת הפלצבו (p = 0.037). שישה חולים בקבוצת האנקינרה ו-0 מקבוצת הפלצבו דיווחו על פחות מהתקף אחד בחודש (p = 0.005). תופעות הלוואי בקבוצת הפלצבו והאנקינרה היו דומות במספרם חומרתם ופיזורם.

לגבי קנקינומב, המחקר בוצע ביוזמת חברת התרופות נוברטיס ונערך ב-59 מרכזים מ- 15 ארצות. המחקר היה מחקר מטריה, דהיינו בדק את השפעת קנקינומב על 3 מחלות שונות: פמפ שאינו מגיב לקולכיצין TRAPS ו-Hyper IgD Syndrome (HIDS). מובאים הנתונים הקשורים לפמפ עמיד לקולכיצין בלבד. תוצאת המחקר הראשית שנדרשה להצלחה היתה ששיעור החולים ללא התקף במהלך המחקר יהיה גבוה משמעותית בקבוצת הקנקינומב. למחקר גויסו 63 חולים שאינם מגיבים לקולכיצין (נדרש לפחות התקף אחד בחודש למרות קולכיצין במינון המקסימלי, אך בפועל גויסו חולים עם כ- 1.5 התקפים בחודש). החולים נבדקו במחקר כפול סמיות מבוקר על ידי פלצבו. מבין 63 החולים, 31 קיבלו קנקינומב ו-32 קיבלו פלצבו. גם כאן החולים טופלו במשך 4 חודשים. בסיום המחקר נמצא שמטרת המחקר הראשית הושגה, שכן בקבוצת המחקר שיעור החולים ללא התקפים היה 61% ובקבוצת הפלצבו 6% (p< 0.001). גם כאן שיעור תופעות הלוואי שניתן לייחס לקנקינומב היה נמוך.

לסיכום, עומדות לפתחנו שלוש תרופות יעילות באופן משמעותי למניעת התקפי פמפ, בחולים שהם עמידים לטיפול בקולכיצין. מספר החולים הזקוקים לטיפול זה הוא קטן. התרופות יכולות לשנות באופן מהותי את חיי החולים. ללא הטיפול החדש, הם ימשיכו לסבול מהתקפים משתקים, מכאב כרוני ומשלל תופעות הנובעות מדלקת כרונית. הם ימשיכו להיות מוגבלים בעבודה ובלימודים ולהיות תלויים לחלוטין בעזרת משפחתם ובעזרת הביטוח הלאומי.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==
* [http://medicalmagazines.co.il/MedicSal2017/index.html?r=24# החוברת במלואה]

{{ייחוס|פרופ' מרב לידר - מנהלת היחידה הריאומטולוגית, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר. ופרופ' אבי ליבנה - פנימית ו', המרכז הרפואי שיבא, תל השומר}}

[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:פנימית]]

טיפולים חדשים בקדחת ים תיכונית - 2016 - New treatment options for familial mediterranean fever

2017-10-17T11:50:03Z

Adinbreuer:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= טיפולים חדשים בקדחת ים תיכונית
|שם לועזי= {{רווח קשיח}}
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' מרב לידר ופרופ' אבי ליבנה
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|קדחת ים תיכונית משפחתית}}
'''קדחת ים תיכונית משפחתית''', או Familial Mediterranean Fever {{כ}} (FMF), היא מחלה גנטית שכיחה סביב אגן הים התיכון. למחלה הרבה זכויות מקומיות, החל מהתיאור המקיף והנדיר בהיקפו לתקופה שבה פורסם, של 470 חולים עם מחלת החום ההתקפית {{הערה|שם=הערה1|Sohar, E., et al., Familial Mediterranean fever. A survey of 470 cases and review of the literature. Am J Med, 1967. 43(2): p. 227-53.}}, עבור דרך התחלת הערכת יעילות הטיפול ב[[קולכיצין]] במחלה {{הערה|שם=הערה2|2 Zemer, D., et al., Colchicine in the prevention and treatment of the amyloidosis of familial Mediterranean fever. N Engl J Med, 1986. 314(16): p. 1001-5.}}, הגדרת הקריטריונים לאבחון המחלה {{הערה|שם=הערה3| Livneh, A., et al., Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum, 1997. 40(10): p. 1879-85.}}, התרומה לזיהוי הגן והטיפול רחב ההיקף באלפי מטופלים במדינה הראשונה בעולם בהיקף חוליה, המתועדים ביחס לגודל האוכלוסיה שלה.

==אבחון המחלה ==
אבחון המחלה הוא פשוט ומבוסס על מודעות לקיומה וזיהוי התבנית של התקפים חוזרים אופייניים. החולים, הבריאים בדרך כלל, סובלים מהתקף פתאומי של כאב בטן מפושט, המלווה סימני גירוי צפקי וחום, הנמשך בעוצמה למשך יום עד שלושה ימים. במהלך ההתקף החולה שוכב מקופל במיטה, מתקשה לזוז ולנשום עמוק, חסר תיאבון, לעתים אף מקיא וסובל מעצירות עקב אילאוס פרליטי. התקפי הבטן הם השכיחים ופוגעים ב-90% מהחולים. נוסף על כאבי הבטן, מרבית החולים יסבלו מהתקפי [[ארטריטיס]]. לרוב מדובר בנפיחות מלווה בכאב ובמגבלת תנועה פתאומית של אחת מהברכיים או של אחד מהקרסוליים הנמשכת מספר ימים וחולפת מעצמה. עד שליש יתארו התקפים של פלאוריטיס המתייצגים עם כאב חד צדדי בבית החזה, כאב המלווה בחום גבוה ומדמה דלקת ריאות. בהעדר שיעול, ליחה או תסנין בצילום החזה והחלמה ללא מתן אנטיביוטיקה תוך יום עד שלושה ימים, ניתן לקבוע במקרים חוזרים כי בדיעבד מדובר היה בהתקף פמפ.

תופעות נוספות ופחות שכיחות הן התקפים של תפרחת דמוית שושנה בעור השוקיים, התקפים של כאב ונפיחות בשק האשכים והתקפי פריקרדיטיס. תופעה קלינית שכיחה שאינה מובלטת מספיק היא כאבי הרגליים במאמץ, הטורדים את החולים לעתים על בסיס יומיומי, או במאמצים סוב-מקסימליים, תופעה אופיניית למחלה, שאינה שגרתית בילדים ואנשים צעירים, אשר נובעת מדלקת בתאחיזת הגידים לעצמות השוק וכפות הרגליים (אנטזיטיס).

במקרים טיפוסיים, האבחנה יכולה להיות קלינית בלבד. קריטריוני תל השומר שחוברו על ידי פרופ' אבי ליבנה בשנת 1997 דורשים 3 התקפים "טיפוסיים", קרי התקף פתאומי, בחזה, בבטן, במפרק או בעור, הנמשך 3-1 ימים, מלווה בעליית חום וחולף עצמונית. במידה שההתקף פחות טיפוסי (לדוגמה: משך קצר או ארוך מהרגיל, ללא חום), נדרש קריטריון תומך נוסף שעשוי להיות תגובה לקולכיצין או נוכחות של כאבי רגליים במאמץ.

העידן הגנטי של פמפ והמחלות האוטואינפלמטוריות המונוגניות החל עם זיהוי הגן בשנת 1997. הגן, הממוקם על כרומוזום 16, מקודד לחלבון הנקרא פירין, שהוא בעל תפקיד בבקרה של תהליכים דלקתיים וזיהומיים המתווכים באמצעות האינפלמוזום. עוד על כך בהמשך.

תוארו 314 ואריאנטים בגן, כמפורט ב-infevers registry. יחד עם זאת, שלושה מתוכם נושאים את מירב המשקל הקליני בישראל – M694V השכיח באוכלוסיה יהודית מצפון אפריקה, V726A האופייני יותר ליהודי עיראק ו-M680I המתואר בעיקר באוכלוסיה ערבית ודרוזית.

אבחון מחלת הפמפ נשען, על פי רוב, על שילוב של קליניקה וגנטיקה באופן הבא:

חולה עם תמונה קלינית אופיינית יישלח לבדיקה גנטית שמטרתה כפולה: חיזוק האבחנה והערכת הסיכון לעמילוידוזיס. חיזוק האבחנה על ידי הבדיקה הגנטית הוא בעל חשיבות גבוהה במחלה הדורשת טיפול קבוע יומיומי במיוחד במטופלים עם התקפים נדירים.

חולה עם תמונה קלינית לא טיפוסית (למשל, העדר חום בהתקף או משך התקף קצר או ארוך מהרגיל), יישלח לבדיקה הגנטית לשם השגת נתון חשוב נוסף שעשוי להשפיע על קביעת האבחנה.

==טיפול פומי בקולכיצין==
רובם המכריע של חולי הפמפ מגיבים היטב לטיפול פומי בקולכיצין במינון של 3-1 מ"ג ליום. ההתקפים נעלמים או לחלופין, תדירותם ועוצמתם פוחתות במידה כזו המקלה עליהם בהתמודדות עם המחלה.

קולכיצין במינון טיפולי היא תרופה בעלת רמת בטיחות גבוהה. תופעות הלוואי העיקריות כוללות שלשולים, היפרפריסטלטיקה וחוסר נוחות בבטן. תופעות לוואי אלו נסבלות ברוב המקרים ואף פוחתות עם הזמן. התאמת מינון נדרשת רק כשתפקודי הכליה פגועים באופן קיצוני.

ההערכה היא כי בארץ יש כ- 13,000 חולי פמפ ודאיים. אמנם המספרים הרשמיים גבוהים יותר ומגיעים ל- 20,000 בהערכה של קופות החולים (נתון שנאסף באופן לא רשמי) אך כ-35% מהם לא מטופלים בקולכיצין באופן קבוע – משמע שהאבחנה קרוב לוודאי שגויה ומכל מקום אלה אינם חולים שיידרשו לטיפול של קו שני.
שיעור חולי הפמפ שאינם מגיבים או שאינם סובלים קולכיצין עומד על כ-5%-3% מכלל החולים, אם כי ערכים שונים מדווחים בעבודות שונות, מכאן ש-650-390 חולי פמפ בארץ זקוקים לטיפול תרופתי של "קו שני". בפועל, בסיכום המטופלים במרכז בתל השומר, שהינו הגדול בארץ ובאיסוף הנתונים ממרכזים נוספים, הרושם כי מספר החולים הנדרשים לאלטרנטיבה טיפולית הוא כ-350 לכל היותר.

==טיפול בפמפ עמיד לטיפול בקולכיצין==
האופציות הטיפוליות העומדות בפני החולים העמידים לקולכיצין או אלה שאינם סובלים את הטיפול:

ההמלצות שפורסמו על ידי האיגוד הריאומטולוגי האירופאי (EULAR) בתחילת 2016 מתייחסות רק למתן תרופות בולמות interleukin 1 (IL-1) כקו שני. המלצות אלו נובעות מכך שהדיווחים לגבי יעילות של טיפולים אחרים, לרבות מתן קולכיצין לווריד או Tumor necrosis factor alpha inhibitors (TNFi), הם אנקדוטליים או מבוססים על מחקרים מסוגopen label בלבד, בשעה שבולמי IL-1 הם התרופות המועדפות מבחינת מנגנון ויעילות.

נרחיב לגבי הטיפול בבולמי IL-1 בפמפ:

הדלקת בפמפ, כמו במחלות אוטואינפלמטוריות מונוגנטיות נוספות כ- cryopyrin associated periodic fever syndrome (CAPS) ו-TNF receptor associated periodic fever syndrome (TRAPS), מתווכת בעיקרה על ידי IL-1. שלושה בולמי IL-1 פותחו עד כה. אנקינרה שהינה הומולוג רקומביננטי של הרצפטור ל- IL-1 המעכבת באופן תחרותי קישור של IL-1α ושל IL-1β לרצפטור. תרופה זו ניתנת בזריקה תת עורית פעם ביום. קנקינומאב הינו נוגדן מסוג IgG כנגד IL-1β המוזרק תת עורית כל 8-4 שבועות. רילונספט הינו חלבון דימרי מוכלא המורכב מהחלק החוץ תאי של הרצפטור ל- IL-1 ומהחלק הקבוע (Fc) של IgG1 – הנקשר ל- IL-1 ומנטרלו.

סקירת ספרות שנעשתה בסוף 2015 בבלגיה {{הערה|שם=הערה4|van der Hilst, J., et al., Efficacy of anti-IL-1 treatment in familial Mediterranean fever: a systematic review of the literature. Biologics, 2016. 10: p. 75-80.}}, שמטרתה היתה לבדוק את יעילות בולמי ה- IL-1 השונים לשם קבלת המלצות טיפוליות ברמה הארצית, מפרטת את הממצאים הבאים: יעילות הטיפול באנקינרה דווחה ב-22 פרסומים משנת 2006 ואילך שכללו 64 חולים מ-10 מדינות שונות עם מעקב מצטבר של 885 חודשים. תגובה מלאה לטיפול תוארה ב-76.5% מהחולים ובעוד 18.8% תוארה תגובה חלקית.

אשר לקנקינומאב, זו נבדקה עד אותו מועד ב-40 חולי פמפ עם מעקב כולל של 427 חודשים. תגובה מלאה תוארה ב-67.5% מהחולים ותגובה חלקית עם ירידה בתדירות ההתקפים ומדדי הדלקת תוארה ב-32.5% נוספים. רילונספט היתה התרופה היחידה שנבדקה באותה עת באופן כפול סמיות במחקר מבוקר פלצבו ב- 14 חולים. רמיסיה מלאה תוארה בשניים, תגובה חלקית בשמונה ובארבעה חולים נוספים לא דווחה הקלה משמעותית. סיכום הדברים בהתבסס על 27 פרסומים המייצגים יותר ממאה שנות חולה של מעקב הצביע על תוצאות עקביות עם תגובה דרמטית לבולמי IL-1 ופרופיל בטיחות טוב, במרבית חולי הפמפ העמידים לקולכיצין, שעד אותה עת לא היתה להם אופציה טיפולית מספקת.

במהלך 2013-2016 התבסס מעמדם של בולמי ה- IL-1 בטיפול בפמפ עמיד לטיפול בקולכיצין עוד יותר, וזאת בעקבות דיווחים ראשונים על תוצאות מחקר כפול סמיות בטיפול באנקינרה ובקנקינומאב.

לגבי אנקינרה, מדובר במחקר ביוזמת חוקר, חד מרכזי (שיבא), כפול סמיות מבוקר פלצבו, שבו השתתפו 25 חולים שאינם מגיבים לקולכיצין (נדרש לפחות התקף אחד בחודש, אך בפועל גויסו חולים עם כ-5 התקפים בחודש). תוצא המחקר הראשוני (primary outcome) היה שממוצע ההתקפים בקבוצת האנקינרה יהיה נמוך מזה של קבוצת הפלצבו וששיעור החולים החווים פחות מהתקף אחד בחודש בקבוצת האנקינרה, יהיה גבוה מזה שבפלצבו. מבין החולים, 12 קיבלו אנקינרה ו-13 פלצבו. החולים טופלו 4 חודשים. בסיום המחקר נמצא שהושגו התוצאות הראשיות של המחקר: בקבוצת האנקינרה מספר ההתקפים ירד ל-1.6 בחודש לעומת 3.5 בקבוצת הפלצבו (p = 0.037). שישה חולים בקבוצת האנקינרה ו-0 מקבוצת הפלצבו דיווחו על פחות מהתקף אחד בחודש (p = 0.005). תופעות הלוואי בקבוצת הפלצבו והאנקינרה היו דומות במספרם חומרתם ופיזורם.

לגבי קנקינומב, המחקר בוצע ביוזמת חברת התרופות נוברטיס ונערך ב-59 מרכזים מ- 15 ארצות. המחקר היה מחקר מטריה, דהיינו בדק את השפעת קנקינומב על 3 מחלות שונות: פמפ שאינו מגיב לקולכיצין TRAPS ו-Hyper IgD Syndrome (HIDS). מובאים הנתונים הקשורים לפמפ עמיד לקולכיצין בלבד. תוצאת המחקר הראשית שנדרשה להצלחה היתה ששיעור החולים ללא התקף במהלך המחקר יהיה גבוה משמעותית בקבוצת הקנקינומב. למחקר גויסו 63 חולים שאינם מגיבים לקולכיצין (נדרש לפחות התקף אחד בחודש למרות קולכיצין במינון המקסימלי, אך בפועל גויסו חולים עם כ- 1.5 התקפים בחודש). החולים נבדקו במחקר כפול סמיות מבוקר על ידי פלצבו. מבין 63 החולים, 31 קיבלו קנקינומב ו-32 קיבלו פלצבו. גם כאן החולים טופלו במשך 4 חודשים. בסיום המחקר נמצא שמטרת המחקר הראשית הושגה, שכן בקבוצת המחקר שיעור החולים ללא התקפים היה 61% ובקבוצת הפלצבו 6% (p< 0.001). גם כאן שיעור תופעות הלוואי שניתן לייחס לקנקינומב היה נמוך.

לסיכום, עומדות לפתחנו שלוש תרופות יעילות באופן משמעותי למניעת התקפי פמפ, בחולים שהם עמידים לטיפול בקולכיצין. מספר החולים הזקוקים לטיפול זה הוא קטן. התרופות יכולות לשנות באופן מהותי את חיי החולים. ללא הטיפול החדש, הם ימשיכו לסבול מהתקפים משתקים, מכאב כרוני ומשלל תופעות הנובעות מדלקת כרונית. הם ימשיכו להיות מוגבלים בעבודה ובלימודים ולהיות תלויים לחלוטין בעזרת משפחתם ובעזרת הביטוח הלאומי.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==
* [http://medicalmagazines.co.il/MedicSal2017/index.html?r=24# החוברת במלואה]

{{ייחוס|פרופ' מרב לידר - מנהלת היחידה הריאומטולוגית, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר. ופרופ' אבי ליבנה - פנימית ו', המרכז הרפואי שיבא, תל השומר}}

[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:פנימית]]

קרחת אזורית - Alopecia areata

2017-10-09T19:10:59Z

Adinbreuer: /* טיפולים סיסטמיים */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= אלופציה אראטה
|שם לועזי= Alopecia areata
|שמות נוספים=AA
|ICD-10={{ICD10|L|63||l|60}}
|ICD-9={{ICD9|704.01}}
|MeSH=D000506
|יוצר הערך= [[משתמש:הדס זמיר|ד"ר הדס זמיר]]
|אחראי הערך=
}}
'''Alopecia''' פירושה איבוד שיער/התקרחות. התקרחויות אלו מחולקות לשתי קבוצות – התקרחויות מצטלקות והתקרחויות שאינן מצטלקות. '''קרחת איזורית (Alopecia areata)''' היא אחת הצורות השכיחות של התקרחות שאינה מצטלקת, ולרוב מופיעה בקרקפת או באיזור הזקן, אך יכולה להופיע גם בכל איזור בגוף עם שיער.

ההתקרחות יכולה להיות קלה (מערבת שטח אחד קטן או מספר שטחים קטנים) ואף לחלוף לבד, או במקרים קשים יותר להיות עקשנית לטיפול או להתקדם למחלה קשה יותר הכוללת איבוד כל שיער הקרקפת (Alopecia totalis) ואיבוד כל שיער הגוף (Alopecia universalis), כולל שיער הגבות, ריסים, בית השחי והמפשעה.

Alopecia, מכל סוג, אינה מסוכנת ומהווה בעיקרה בעיה אסתטית (Aesthetic) היכולה להביא לתסכול רב אצל המטופל.

==אפידמיולוגיה==
שכיחות לאורך החיים (Lifetime prevalence) מוערכת בכ-2 אחוזים מכלל האוכלוסיה.

==אטיולוגיה==
הסיבה המדוייקת למחלה אינה ידועה, אולם הסברה הרווחת היא שמדובר בהפרעה Autoimmune המתווכת על ידי תאי T {{כ}}(T cell–mediated) שבה תאים של מערכת החיסון "תוקפים" את זקיקי השיער ומובילים לנשירת השיער. כמו כן, משערים שיש קשר גנטי בכ-10-{{כ}}20 אחוזים מהמקרים {{הערה|שם=הערה1|Blaumeiser B et al. Familial aggregation of alopecia areata. J Am Acad Dermatol. 2006 Apr;54(4):627-32. Epub 2006 Jan 23.}}, וכן קשר לגורמים סביבתיים.

==קליניקה==
ההתקרחות יכולה להופיע בכל גיל ובכל מקום בגוף עם שיער, אך לרוב נראה זאת באיזור הקרקפת או הזקן. ההסתמנות הקלאסית היא שטח עגול, מתוחם ומחוסר שיער, בעל מרקם עור תקין (ולא צלקתי). לעיתים יש מספר שטחים כאלו, ולעיתים השטחים אף מתמזגים. לרוב הממצא הנזכר לעיל הוא אתסמיני.

יש מקרים נדירים יותר של איבוד כל שיער הקרקפת (Alopecia totalis) או איבוד כל שיער הגוף (Alopecia universalis). לכן, בזמן הבדיקה הגופנית יש לשים לב אם יש או אין מעורבות איזורים נוספים (גבות, ריסים, בתי שחי וכדומה). כמו כן, מומלץ לבדוק האם ישנם שינויים אופיניים בציפורניים, מכיוון שממצא זה עלול להוות גורם ניבוי רע.

ישנם גם מקרים המערבים רק את איזור הזקן - Alopecia Barbae.

==אבחנה==
לרוב האבחנה היא קלינית ולא מצריכה ביופסית עור (Skin [[biopsy]]) או בדיקות נוספת לשלילת מחלות אחרות. אולם, במקרים בהם ישנה התלבטות ועולה אבחנה מבדלת [סוגי אלופציות אחרות, תלישת שיער כפייתית ([[טריכוטילומניה-Trichotillomania|Trichotillomania]]), [[פטרת]] ועוד] ניתן להיעזר בביופסית עור.

==טיפול==
בחירת הטיפול היא בהתאם לדרגת חומרת המחלה ובהתאם למטופל (גיל, מצב בריאותי, היענות לטיפול). הצלחת הטיפול מתבטאת בראש ובראשונה בעצירת תהליך ההתקרחות, ולאחר מכן מצפים לצמיחה מחודשת של שיער (עם או ללא Pigment). יש לזכור שמכיוון שישנם אחוזים גבוהים של Spontaneous remission, במיוחד במקרים קלים הנמשכים פחות משנה, יש הטוענים שבמקרים אלו טיפול אינו הכרחי{{הערה|שם=הערה6| MacDonald Hull SP et al. Guidelines for the management of alopecia areata. Br J Dermatol. 2003 Oct;149(4):692-9.}}. קווי הטיפול ב-Alopecia Barbae דומים לקווי הטיפול ב-Alopecia באיזור הקרקפת, אם כי צריך לזכור שבאיזור הזקן יש למטופל אפשרות להתגלח, ובכך "להסתיר" את האיזור המחוסר שיער.

==== '''טיפולים מקומיים''' ====
*'''סטרואידים מקומיים (Topical steroids)''' – טיפול ב[[סטרואידים]] מקומיים נחשב לקו הראשון במחלה בדרגה קלה. משך הטיפול נקבע על ידי רופא העור המטפל ובהתאם לתוצאות הטיפול. ניתן לבצע מריחה מקומית יומיומית או הזרקה תת עורית אחת ל-6-4 שבועות. לרוב רואים תוצאות טובות, אולם ישנם דיווחים על חזרת המחלה בעד כשני שליש מהמטופלים. טיפולים אלו נחשבים לבטוחים יחסית, ועם שימוש נכון גורמים למעט תופעות לוואי, ביניהן Atrophy של העור, אדמומיות ו-[[אבחנה וטיפול בזיהומי עור חיידקיים שכיחים בילדים - הנחיה קלינית#Folliculitis|Folliculitis]] {{הערה|שם=הערה7|Tosti A et al. Clobetasol propionate 0.05% under occlusion in the treatment of alopecia totalis/universalis. J Am Acad Dermatol. 2003 Jul;49(1):96-8.}}, {{הערה|שם=הערה8| Pascher F et al. Assay of 0.2 percent fluocinolone acetonide cream for alopecia areata and totalis. Efficacy and side effects including histologic study of the ensuing localized acneform response. Dermatologica. 1970;141(3):193-202.}}. ישנם דיווחים על הגברת הסיכון ל[[ירוד]] (Cataract) ו[[לחץ תוך עיני מוגבר]] (Glaucoma) בהזרקת סטרואיד באיזור הגבות{{הערה|שם=הערה9|Carnahan MC et al. Ocular complications of topical, peri-ocular, and systemic corticosteroids. Curr Opin Ophthalmol. 2000 Dec;11(6):478-83.}}
*'''טיפולים מקומיים נוספים''' (ניתן כטיפול יחיד או בשילוב עם טיפול אחר) -
** '''[[Minoxidil]]''' - מאושר על ידי ה-FDA {{כ}}(Food and Drug Administration) לטיפול ב-[[Androgenic alopecia]] של גברים ונשים, אך הטיפול הנזכר לעיל יכול גם להועיל ל-areata {{כ}}Alopecia (במנגנון של עידוד גדילת השיער, בניגוד לסטרואידים העובדים במנגנון של הפחתת הדלקת). מחקר כפול סמיות, מבוקר Placebo, על 30 מטופלים, בדק יעילות של Minoxidil 3% {{כ}}(3 אחוזים) פעמיים ביום כטיפול יחיד, ומצא של-27 אחוזים מהמטופלים הייתה תגובה מלאה ול-63 אחוזים הייתה תגובה חלקית{{הערה|שם=הערה10|Price VH et al. Double-blind, placebo-controlled evaluation of topical minoxidil in extensive alopecia areata. J Am Acad Dermatol. 1987 Mar;16(3 Pt 2):730-6.}}
** '''[[Dithranol]]''' - נגזרת מלאכותית של זפת למריחה מקומית באיזור ההתקרחות. החומר יוצר גירוי (Irritation) וכתגובה לכך יש, ככל הנראה, שינוי של התגובה החיסונית המקומית. יש להקפיד על פרוטוקול הטיפול כפי שניתן על ידי הרופא המטפל. הטיפול בטוח בילדים ובמבוגרים{{הערה|שם=הערה11|Fiedler-Weiss VC et al. Evaluation of anthralin in the treatment of alopecia areata. Arch Dermatol. 1987 Nov;123(11):1491-3.}}
** '''(SADBE)''' {{כ}}'''DPCP) or Squaric Acid Dibutylester)'''{{כ}} '''Diphencyprone''' (אין בישראל) – חומרים מקומיים היוצרים במקום המריחה דלקת עור ממגע ([[Contact dermatitis|Allergic contact dermatitis]]) ובהתאם לכך שינוי בתגובה החיסונית המקומית, האמורה בסופו של דבר להפחית את הדלקת התוקפת את זקיקי השיער והמובילה לנשירת השיער. יעילות טיפולים אלו מוערכת בכ-60 אחוזים. סיבוכים של הטיפול כוללים: הופעת דלקת עור קשה, שלפוחיות, הגדלת בלוטות לימפה, Hyperpygmentation, Hypopygmentation, [[חרלת|חרלת (Urticaria)]] ופריחות אחרות{{הערה|שם=הערה12|Valsecchi R et al. Squaric acid dibutylester treatment of alopecia areata. Clin Exp Dermatol. 1985 May;10(3):233-8.}}, {{הערה|שם=הערה13| Rokhsar CK et al. Efficacy of topical sensitizers in the treatment of alopecia areata. J Am Acad Dermatol. 1998 Nov;39(5 Pt 1):751-61.}}

==== '''טיפולים סיסטמיים''' ====
*'''סטרואידים סיסטמים''' '''(Systemic steroids)''' - נחשבים כטיפול במחלה קשה, אולם יעילות הטיפול פוחתת ככל שדרגת חומרת המחלה גבוהה יותר. מתן סיסטמי של הסטרואידים יכול להיות פומי (ישנם פרוטוקולים שונים) או תוך ורידי כטיפול פעימה (Pulse therapy) ב-[[Methylprednisolone]] במשך 3 ימים (לרוב דורש אישפוז). טיפול הפעימה הוצא במטרה להפחית את תופעות הלוואי כתוצאה משימוש בסטרואידים פומיים{{הערה|שם=הערה14| Burton JL et al. Large doses of glucocorticoid in the treatment of alopecia areata. Acta Derm Venereol. 1975;55(6):493-6.}}.
:הטיפול מתאים הן למבוגרים והן לילדים (תוך התאמת המינון למשקל). מחקר שבדק את יעילות טיפול הפעימה מצא יעילות גבוהה (עד כ-88 אחוזים מגיבים במקרים של נשירת שיער המערבת פחות מ-50 אחוזים שטח ראש ושהחלה עד חצי שנה לפני מתן הטיפול), אולם במקרים של Alopecia המערבת 100 אחוזים משיער הקרקפת, יעילות הטיפול ירדה לכ-21 אחוזים{{כ}}{{הערה|שם=הערה15| Nakajima T et al. Pulse corticosteroid therapy for alopecia areata: study of 139 patients. Dermatology. 2007;215(4):320-4.}}.
:תופעות לוואי של הטיפול, כבכל טיפול סטרואידלי, כוללות [[עליה במשקל]], [[יתר לחץ דם]], הפרעות אלקטרוליטריות (Electrolyte imbalances), [[סוכרת]], [[הפרעות שינה]], שינויים במצב הרוח ועוד
*'''טיפולים מדכאי חיסון''' (agents {{כ}}Immunosuppressive) כדוגמת [[Methotrexate|Methotrexate]],{{כ}} [[Sulfasalazine]], ו-[[Cyclosporine]] {{כ}}{{הערה|שם=הערה16| Messenger AG et al. British Association of Dermatologists' guidelines for the management of alopecia areata 2012. Br J Dermatol. 2012 May;166(5):916-26. doi: 10.1111/j.1365-2133.2012.10955.x}}, {{הערה|שם=הערה17| Ohlmeier MC et al. Topical immunotherapy with diphenylcyclopropenone of patients with alopecia areata--a large retrospective study on 142 patients with a self-controlled design. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012 Apr;26(4):503-7. doi: 10.1111/j.1468-3083.2011.04114.x. Epub 2011 May 14.}}

* '''הזרקת פלזמה עשירה בטסיות (Platelet-rich plasma injections)''' - מחקר שבדק יעילות הטיפול בהזרקת פלזמה עשירה בטסיות מצא כי מדובר בטיפול בטוח ויעיל, אולם דרושים מחקרים נוספים על מנת לבסס טיפול זה ב-areata {{כ}}Alopecia {{הערה|שם=הערה18| Trink A et al. A randomized, double-blind, placebo- and active-controlled, half-head study to evaluate the effects of platelet-rich plasma on alopecia areata. Br J Dermatol. 2013 Sep;169(3):690-4. doi: 10.1111/bjd.12397.}}

==פרוגנוזה==
ברוב המקרים מדובר בפרוגנוזה טובה - מחלה קלה המערבת שטח קטן והקיימת פחות משנה. מחלקה קלה אף יכולה לחלוף ללא טיפול וללא השארת סימן.

גורמים פרוגנוסטיים (Prognostic factors) הנחשבים למנבאים פרוגנוזה לא טובה{{הערה|שם=הערה2|Tosti A et al. Alopecia areata: a long term follow-up study of 191 patients. J Am Acad Dermatol. 2006 Sep;55(3):438-41. Epub 2006 Jun 27.}}, {{הערה|שם=הערה3|Tan E at al. The pattern and profile of alopecia areata in Singapore--a study of 219 Asians. Int J Dermatol. 2002 Nov;41(11):748-53.}}, {{הערה|שם=הערה4|De Waard-van der Spek FB et al. Juvenile versus maturity-onset alopecia areata--a comparative retrospective clinical study. Clin Exp Dermatol. 1989 Nov;14(6):429-33.}}, {{הערה|שם=הערה5|Barahmani N et al. History of atopy or autoimmunity increases risk of alopecia areata. J Am Acad Dermatol. 2009 Oct;61(4):581-91. doi: 10.1016/j.jaad.2009.04.031. Epub 2009 Jul 16.}}:
*גיל הופעה צעיר
* היסטוריה משפחתית של Alopecia areata
* מחלה נוגדת חיסון (Autoimmune) נלווית
* שינויים בציפורניים
* איבוד שיער נרחב (Alopecia totalis and universalis)
* תת סוג של Alopecia areata המערב את השיער בהיקף הקרקפת, מהחלק ה-Occipital ועד לחלק ה-Frontal{{כ}} (Ophiasis)

===='''מחלות נלוות'''====
מטופלים הסובלים מ-Alopecia areata הם לרוב במצב בריאותי טוב. מספר מחקרים מצאו שכיחות מוגברת של מחלות נלוות במטופלים הסובלים מ-Alopecia areata, ובעיקר מחלות אטופיות (Atopic), מחלות אוטואימוניות (Autoimmune) והפרעות פסכיאטריות{{הערה|שם=הערה19|Huang KP et al. Autoimmune, atopic, and mental health comorbid conditions associated with alopecia areata in the United States. JAMA Dermatol. 2013 Jul;149(7):789-94. doi: 10.1001/jamadermatol.2013.3049.}}.

ייתכן שיש קשר לגיל הופעת ה-Alopecia ושכיחות המחלה הנלוות. כך למשל מחקר גדול על 4,334 חולים ב-Taiwan מצא שכיחות יתר של הפרעה ב[[בלוטת התריס]] כאשר Alopecia areata הופיעה לראשונה אחרי גיל 60, שכיחות יתר של [[דלקת עור אטופית – Atopic dermatitis|דלקת עור אטופית (Atopic dermatitis)]] ושל [[זאבת אדמנתית מערכתית - Systemic lupus erythematosus|זאבת אדמנתית מערכתית (Systemic Lupus Erythmatosus)]] כאשר ה-Alopecia הופיעה לפני גיל 10, ושכיחות יתר של [[Psoriasis]] ו[[דלקת מפרקים שגרונתית - Rheumatoid arthritis|דלקת מפרקים שיגרונית (Rheumatoid Arthritis)]] כאשר ה-Alopecia הופיעה בגילים 20-11{{כ}}{{הערה|שם=הערה20| Chu SY et al. Comorbidity profiles among patients with alopecia areata: the importance of onset age, a nationwide population-based study. J Am Acad Dermatol. 2011 Nov;65(5):949-56. doi: 10.1016/j.jaad.2010.08.032. Epub 2011 May 25.}}.

===='''בדיקות נוספות'''====
אין עדיין הנחיות ברורות ואחידות לגבי בדיקות סקר המומלצות למטופלים הסובלים מ-Alopecia areata. ישנם מקומות המבצעים למטופלים אלו בדיקות דם הכוללות: [[ספירת דם - Complete blood count|ספירת דם]], פרופיל [[ברזל - Iron|ברזל]], [[הורמון ממריץ בלוטת התריס - Thyroid stimulating hormone|הורמון בלוטת התריס]] ורמת [[ויטמין D]].

== דגלים אדומים ==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

== קישורים חיצוניים ==
{{ייחוס|ד"ר [[משתמש:הדס זמיר|ד"ר הדס זמיר]] - רופאת עור}}

[[קטגוריה:עור ומין]]

קרחת אזורית - Alopecia areata

2017-10-09T18:40:50Z

Adinbreuer: /* טיפולים סיסטמיים */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= אלופציה אראטה
|שם לועזי= Alopecia areata
|שמות נוספים=AA
|ICD-10={{ICD10|L|63||l|60}}
|ICD-9={{ICD9|704.01}}
|MeSH=D000506
|יוצר הערך= [[משתמש:הדס זמיר|ד"ר הדס זמיר]]
|אחראי הערך=
}}
'''Alopecia''' פירושה איבוד שיער/התקרחות. התקרחויות אלו מחולקות לשתי קבוצות – התקרחויות מצטלקות והתקרחויות שאינן מצטלקות. '''קרחת איזורית (Alopecia areata)''' היא אחת הצורות השכיחות של התקרחות שאינה מצטלקת, ולרוב מופיעה בקרקפת או באיזור הזקן, אך יכולה להופיע גם בכל איזור בגוף עם שיער.

ההתקרחות יכולה להיות קלה (מערבת שטח אחד קטן או מספר שטחים קטנים) ואף לחלוף לבד, או במקרים קשים יותר להיות עקשנית לטיפול או להתקדם למחלה קשה יותר הכוללת איבוד כל שיער הקרקפת (Alopecia totalis) ואיבוד כל שיער הגוף (Alopecia universalis), כולל שיער הגבות, ריסים, בית השחי והמפשעה.

Alopecia, מכל סוג, אינה מסוכנת ומהווה בעיקרה בעיה אסתטית (Aesthetic) היכולה להביא לתסכול רב אצל המטופל.

==אפידמיולוגיה==
שכיחות לאורך החיים (Lifetime prevalence) מוערכת בכ-2 אחוזים מכלל האוכלוסיה.

==אטיולוגיה==
הסיבה המדוייקת למחלה אינה ידועה, אולם הסברה הרווחת היא שמדובר בהפרעה Autoimmune המתווכת על ידי תאי T {{כ}}(T cell–mediated) שבה תאים של מערכת החיסון "תוקפים" את זקיקי השיער ומובילים לנשירת השיער. כמו כן, משערים שיש קשר גנטי בכ-10-{{כ}}20 אחוזים מהמקרים {{הערה|שם=הערה1|Blaumeiser B et al. Familial aggregation of alopecia areata. J Am Acad Dermatol. 2006 Apr;54(4):627-32. Epub 2006 Jan 23.}}, וכן קשר לגורמים סביבתיים.

==קליניקה==
ההתקרחות יכולה להופיע בכל גיל ובכל מקום בגוף עם שיער, אך לרוב נראה זאת באיזור הקרקפת או הזקן. ההסתמנות הקלאסית היא שטח עגול, מתוחם ומחוסר שיער, בעל מרקם עור תקין (ולא צלקתי). לעיתים יש מספר שטחים כאלו, ולעיתים השטחים אף מתמזגים. לרוב הממצא הנזכר לעיל הוא אתסמיני.

יש מקרים נדירים יותר של איבוד כל שיער הקרקפת (Alopecia totalis) או איבוד כל שיער הגוף (Alopecia universalis). לכן, בזמן הבדיקה הגופנית יש לשים לב אם יש או אין מעורבות איזורים נוספים (גבות, ריסים, בתי שחי וכדומה). כמו כן, מומלץ לבדוק האם ישנם שינויים אופיניים בציפורניים, מכיוון שממצא זה עלול להוות גורם ניבוי רע.

ישנם גם מקרים המערבים רק את איזור הזקן - Alopecia Barbae.

==אבחנה==
לרוב האבחנה היא קלינית ולא מצריכה ביופסית עור (Skin [[biopsy]]) או בדיקות נוספת לשלילת מחלות אחרות. אולם, במקרים בהם ישנה התלבטות ועולה אבחנה מבדלת [סוגי אלופציות אחרות, תלישת שיער כפייתית ([[טריכוטילומניה-Trichotillomania|Trichotillomania]]), [[פטרת]] ועוד] ניתן להיעזר בביופסית עור.

==טיפול==
בחירת הטיפול היא בהתאם לדרגת חומרת המחלה ובהתאם למטופל (גיל, מצב בריאותי, היענות לטיפול). הצלחת הטיפול מתבטאת בראש ובראשונה בעצירת תהליך ההתקרחות, ולאחר מכן מצפים לצמיחה מחודשת של שיער (עם או ללא Pigment). יש לזכור שמכיוון שישנם אחוזים גבוהים של Spontaneous remission, במיוחד במקרים קלים הנמשכים פחות משנה, יש הטוענים שבמקרים אלו טיפול אינו הכרחי{{הערה|שם=הערה6| MacDonald Hull SP et al. Guidelines for the management of alopecia areata. Br J Dermatol. 2003 Oct;149(4):692-9.}}. קווי הטיפול ב-Alopecia Barbae דומים לקווי הטיפול ב-Alopecia באיזור הקרקפת, אם כי צריך לזכור שבאיזור הזקן יש למטופל אפשרות להתגלח, ובכך "להסתיר" את האיזור המחוסר שיער.

==== '''טיפולים מקומיים''' ====
*'''סטרואידים מקומיים (Topical steroids)''' – טיפול ב[[סטרואידים]] מקומיים נחשב לקו הראשון במחלה בדרגה קלה. משך הטיפול נקבע על ידי רופא העור המטפל ובהתאם לתוצאות הטיפול. ניתן לבצע מריחה מקומית יומיומית או הזרקה תת עורית אחת ל-6-4 שבועות. לרוב רואים תוצאות טובות, אולם ישנם דיווחים על חזרת המחלה בעד כשני שליש מהמטופלים. טיפולים אלו נחשבים לבטוחים יחסית, ועם שימוש נכון גורמים למעט תופעות לוואי, ביניהן Atrophy של העור, אדמומיות ו-[[אבחנה וטיפול בזיהומי עור חיידקיים שכיחים בילדים - הנחיה קלינית#Folliculitis|Folliculitis]] {{הערה|שם=הערה7|Tosti A et al. Clobetasol propionate 0.05% under occlusion in the treatment of alopecia totalis/universalis. J Am Acad Dermatol. 2003 Jul;49(1):96-8.}}, {{הערה|שם=הערה8| Pascher F et al. Assay of 0.2 percent fluocinolone acetonide cream for alopecia areata and totalis. Efficacy and side effects including histologic study of the ensuing localized acneform response. Dermatologica. 1970;141(3):193-202.}}. ישנם דיווחים על הגברת הסיכון ל[[ירוד]] (Cataract) ו[[לחץ תוך עיני מוגבר]] (Glaucoma) בהזרקת סטרואיד באיזור הגבות{{הערה|שם=הערה9|Carnahan MC et al. Ocular complications of topical, peri-ocular, and systemic corticosteroids. Curr Opin Ophthalmol. 2000 Dec;11(6):478-83.}}
*'''טיפולים מקומיים נוספים''' (ניתן כטיפול יחיד או בשילוב עם טיפול אחר) -
** '''[[Minoxidil]]''' - מאושר על ידי ה-FDA {{כ}}(Food and Drug Administration) לטיפול ב-[[Androgenic alopecia]] של גברים ונשים, אך הטיפול הנזכר לעיל יכול גם להועיל ל-areata {{כ}}Alopecia (במנגנון של עידוד גדילת השיער, בניגוד לסטרואידים העובדים במנגנון של הפחתת הדלקת). מחקר כפול סמיות, מבוקר Placebo, על 30 מטופלים, בדק יעילות של Minoxidil 3% {{כ}}(3 אחוזים) פעמיים ביום כטיפול יחיד, ומצא של-27 אחוזים מהמטופלים הייתה תגובה מלאה ול-63 אחוזים הייתה תגובה חלקית{{הערה|שם=הערה10|Price VH et al. Double-blind, placebo-controlled evaluation of topical minoxidil in extensive alopecia areata. J Am Acad Dermatol. 1987 Mar;16(3 Pt 2):730-6.}}
** '''[[Dithranol]]''' - נגזרת מלאכותית של זפת למריחה מקומית באיזור ההתקרחות. החומר יוצר גירוי (Irritation) וכתגובה לכך יש, ככל הנראה, שינוי של התגובה החיסונית המקומית. יש להקפיד על פרוטוקול הטיפול כפי שניתן על ידי הרופא המטפל. הטיפול בטוח בילדים ובמבוגרים{{הערה|שם=הערה11|Fiedler-Weiss VC et al. Evaluation of anthralin in the treatment of alopecia areata. Arch Dermatol. 1987 Nov;123(11):1491-3.}}
** '''(SADBE)''' {{כ}}'''DPCP) or Squaric Acid Dibutylester)'''{{כ}} '''Diphencyprone''' (אין בישראל) – חומרים מקומיים היוצרים במקום המריחה דלקת עור ממגע ([[Contact dermatitis|Allergic contact dermatitis]]) ובהתאם לכך שינוי בתגובה החיסונית המקומית, האמורה בסופו של דבר להפחית את הדלקת התוקפת את זקיקי השיער והמובילה לנשירת השיער. יעילות טיפולים אלו מוערכת בכ-60 אחוזים. סיבוכים של הטיפול כוללים: הופעת דלקת עור קשה, שלפוחיות, הגדלת בלוטות לימפה, Hyperpygmentation, Hypopygmentation, [[חרלת|חרלת (Urticaria)]] ופריחות אחרות{{הערה|שם=הערה12|Valsecchi R et al. Squaric acid dibutylester treatment of alopecia areata. Clin Exp Dermatol. 1985 May;10(3):233-8.}}, {{הערה|שם=הערה13| Rokhsar CK et al. Efficacy of topical sensitizers in the treatment of alopecia areata. J Am Acad Dermatol. 1998 Nov;39(5 Pt 1):751-61.}}

==== '''טיפולים סיסטמיים''' ====
*'''סטרואידים סיסטמים''' '''(Systemic steroids)''' - נחשבים כטיפול במחלה קשה, אולם יעילות הטיפול פוחתת ככל שדרגת חומרת המחלה גבוהה יותר. מתן סיסטמי של הסטרואידים יכול להיות פומי (ישנם פרוטוקולים שונים) או תוך ורידי כטיפול פעימה (Pulse therapy) ב-[[methylprednisolone]] במשך 3 ימים (לרוב דורש אישפוז). טיפול הפעימה הוצא במטרה להפחית את תופעות הלוואי כתוצאה משימוש בסטרואידים פומיים{{הערה|שם=הערה14| Burton JL et al. Large doses of glucocorticoid in the treatment of alopecia areata. Acta Derm Venereol. 1975;55(6):493-6.}}.
:הטיפול מתאים הן למבוגרים והן לילדים (תוך התאמת המינון למשקל). מחקר שבדק את יעילות טיפול הפעימה מצא יעילות גבוהה (עד כ-88 אחוזים מגיבים במקרים של נשירת שיער המערבת פחות מ-50 אחוזים שטח ראש ושהחלה עד חצי שנה לפני מתן הטיפול), אולם במקרים של Alopecia המערבת 100 אחוזים משיער הקרקפת, יעילות הטיפול ירדה לכ-21 אחוזים{{כ}}{{הערה|שם=הערה15| Nakajima T et al. Pulse corticosteroid therapy for alopecia areata: study of 139 patients. Dermatology. 2007;215(4):320-4.}}.
:תופעות לוואי של הטיפול, כבכל טיפול סטרואידלי, כוללות [[עליה במשקל]], [[יתר לחץ דם]], הפרעות אלקטרוליטריות (Electrolyte imbalances), [[סוכרת]], [[הפרעות שינה]], שינויים במצב הרוח ועוד
*'''טיפולים מדכאי חיסון''' (agents {{כ}}Immunosuppressive) כדוגמת [[Methotrexate|Methotrexate]],{{כ}} [[Sulfasalazine]], ו-[[Cyclosporine]] {{כ}}{{הערה|שם=הערה16| Messenger AG et al. British Association of Dermatologists' guidelines for the management of alopecia areata 2012. Br J Dermatol. 2012 May;166(5):916-26. doi: 10.1111/j.1365-2133.2012.10955.x}}, {{הערה|שם=הערה17| Ohlmeier MC et al. Topical immunotherapy with diphenylcyclopropenone of patients with alopecia areata--a large retrospective study on 142 patients with a self-controlled design. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012 Apr;26(4):503-7. doi: 10.1111/j.1468-3083.2011.04114.x. Epub 2011 May 14.}}

* '''הזרקת פלזמה עשירה בטסיות (Platelet-rich plasma injections)''' - מחקר שבדק יעילות הטיפול בהזרקת פלזמה עשירה בטסיות מצא כי מדובר בטיפול בטוח ויעיל, אולם דרושים מחקרים נוספים על מנת לבסס טיפול זה ב-areata {{כ}}Alopecia {{הערה|שם=הערה18| Trink A et al. A randomized, double-blind, placebo- and active-controlled, half-head study to evaluate the effects of platelet-rich plasma on alopecia areata. Br J Dermatol. 2013 Sep;169(3):690-4. doi: 10.1111/bjd.12397.}}

==פרוגנוזה==
ברוב המקרים מדובר בפרוגנוזה טובה - מחלה קלה המערבת שטח קטן והקיימת פחות משנה. מחלקה קלה אף יכולה לחלוף ללא טיפול וללא השארת סימן.

גורמים פרוגנוסטיים (Prognostic factors) הנחשבים למנבאים פרוגנוזה לא טובה{{הערה|שם=הערה2|Tosti A et al. Alopecia areata: a long term follow-up study of 191 patients. J Am Acad Dermatol. 2006 Sep;55(3):438-41. Epub 2006 Jun 27.}}, {{הערה|שם=הערה3|Tan E at al. The pattern and profile of alopecia areata in Singapore--a study of 219 Asians. Int J Dermatol. 2002 Nov;41(11):748-53.}}, {{הערה|שם=הערה4|De Waard-van der Spek FB et al. Juvenile versus maturity-onset alopecia areata--a comparative retrospective clinical study. Clin Exp Dermatol. 1989 Nov;14(6):429-33.}}, {{הערה|שם=הערה5|Barahmani N et al. History of atopy or autoimmunity increases risk of alopecia areata. J Am Acad Dermatol. 2009 Oct;61(4):581-91. doi: 10.1016/j.jaad.2009.04.031. Epub 2009 Jul 16.}}:
*גיל הופעה צעיר
* היסטוריה משפחתית של Alopecia areata
* מחלה נוגדת חיסון (Autoimmune) נלווית
* שינויים בציפורניים
* איבוד שיער נרחב (Alopecia totalis and universalis)
* תת סוג של Alopecia areata המערב את השיער בהיקף הקרקפת, מהחלק ה-Occipital ועד לחלק ה-Frontal{{כ}} (Ophiasis)

===='''מחלות נלוות'''====
מטופלים הסובלים מ-Alopecia areata הם לרוב במצב בריאותי טוב. מספר מחקרים מצאו שכיחות מוגברת של מחלות נלוות במטופלים הסובלים מ-Alopecia areata, ובעיקר מחלות אטופיות (Atopic), מחלות אוטואימוניות (Autoimmune) והפרעות פסכיאטריות{{הערה|שם=הערה19|Huang KP et al. Autoimmune, atopic, and mental health comorbid conditions associated with alopecia areata in the United States. JAMA Dermatol. 2013 Jul;149(7):789-94. doi: 10.1001/jamadermatol.2013.3049.}}.

ייתכן שיש קשר לגיל הופעת ה-Alopecia ושכיחות המחלה הנלוות. כך למשל מחקר גדול על 4,334 חולים ב-Taiwan מצא שכיחות יתר של הפרעה ב[[בלוטת התריס]] כאשר Alopecia areata הופיעה לראשונה אחרי גיל 60, שכיחות יתר של [[דלקת עור אטופית – Atopic dermatitis|דלקת עור אטופית (Atopic dermatitis)]] ושל [[זאבת אדמנתית מערכתית - Systemic lupus erythematosus|זאבת אדמנתית מערכתית (Systemic Lupus Erythmatosus)]] כאשר ה-Alopecia הופיעה לפני גיל 10, ושכיחות יתר של [[Psoriasis]] ו[[דלקת מפרקים שגרונתית - Rheumatoid arthritis|דלקת מפרקים שיגרונית (Rheumatoid Arthritis)]] כאשר ה-Alopecia הופיעה בגילים 20-11{{כ}}{{הערה|שם=הערה20| Chu SY et al. Comorbidity profiles among patients with alopecia areata: the importance of onset age, a nationwide population-based study. J Am Acad Dermatol. 2011 Nov;65(5):949-56. doi: 10.1016/j.jaad.2010.08.032. Epub 2011 May 25.}}.

===='''בדיקות נוספות'''====
אין עדיין הנחיות ברורות ואחידות לגבי בדיקות סקר המומלצות למטופלים הסובלים מ-Alopecia areata. ישנם מקומות המבצעים למטופלים אלו בדיקות דם הכוללות: [[ספירת דם - Complete blood count|ספירת דם]], פרופיל [[ברזל - Iron|ברזל]], [[הורמון ממריץ בלוטת התריס - Thyroid stimulating hormone|הורמון בלוטת התריס]] ורמת [[ויטמין D]].

== דגלים אדומים ==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

== קישורים חיצוניים ==
{{ייחוס|ד"ר [[משתמש:הדס זמיר|ד"ר הדס זמיר]] - רופאת עור}}

[[קטגוריה:עור ומין]]

Dithranol

2017-10-09T18:22:24Z

Adinbreuer: הפניה לדף t:Dithranol

#הפניה [[t:Dithranol]]{{כ}} (Dithranol= שם התרופה)

קרחת אזורית - Alopecia areata

2017-10-09T18:20:35Z

Adinbreuer: /* אפידמיולוגיה */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= אלופציה אראטה
|שם לועזי= Alopecia areata
|שמות נוספים=AA
|ICD-10={{ICD10|L|63||l|60}}
|ICD-9={{ICD9|704.01}}
|MeSH=D000506
|יוצר הערך= [[משתמש:הדס זמיר|ד"ר הדס זמיר]]
|אחראי הערך=
}}
'''Alopecia''' פירושה איבוד שיער/התקרחות. התקרחויות אלו מחולקות לשתי קבוצות – התקרחויות מצטלקות והתקרחויות שאינן מצטלקות. '''קרחת איזורית (Alopecia areata)''' היא אחת הצורות השכיחות של התקרחות שאינה מצטלקת, ולרוב מופיעה בקרקפת או באיזור הזקן, אך יכולה להופיע גם בכל איזור בגוף עם שיער.

ההתקרחות יכולה להיות קלה (מערבת שטח אחד קטן או מספר שטחים קטנים) ואף לחלוף לבד, או במקרים קשים יותר להיות עקשנית לטיפול או להתקדם למחלה קשה יותר הכוללת איבוד כל שיער הקרקפת (Alopecia totalis) ואיבוד כל שיער הגוף (Alopecia universalis), כולל שיער הגבות, ריסים, בית השחי והמפשעה.

Alopecia, מכל סוג, אינה מסוכנת ומהווה בעיקרה בעיה אסתטית (Aesthetic) היכולה להביא לתסכול רב אצל המטופל.

==אפידמיולוגיה==
שכיחות לאורך החיים (Lifetime prevalence) מוערכת בכ-2 אחוזים מכלל האוכלוסיה.

==אטיולוגיה==
הסיבה המדוייקת למחלה אינה ידועה, אולם הסברה הרווחת היא שמדובר בהפרעה Autoimmune המתווכת על ידי תאי T {{כ}}(T cell–mediated) שבה תאים של מערכת החיסון "תוקפים" את זקיקי השיער ומובילים לנשירת השיער. כמו כן, משערים שיש קשר גנטי בכ-10-{{כ}}20 אחוזים מהמקרים {{הערה|שם=הערה1|Blaumeiser B et al. Familial aggregation of alopecia areata. J Am Acad Dermatol. 2006 Apr;54(4):627-32. Epub 2006 Jan 23.}}, וכן קשר לגורמים סביבתיים.

==קליניקה==
ההתקרחות יכולה להופיע בכל גיל ובכל מקום בגוף עם שיער, אך לרוב נראה זאת באיזור הקרקפת או הזקן. ההסתמנות הקלאסית היא שטח עגול, מתוחם ומחוסר שיער, בעל מרקם עור תקין (ולא צלקתי). לעיתים יש מספר שטחים כאלו, ולעיתים השטחים אף מתמזגים. לרוב הממצא הנזכר לעיל הוא אתסמיני.

יש מקרים נדירים יותר של איבוד כל שיער הקרקפת (Alopecia totalis) או איבוד כל שיער הגוף (Alopecia universalis). לכן, בזמן הבדיקה הגופנית יש לשים לב אם יש או אין מעורבות איזורים נוספים (גבות, ריסים, בתי שחי וכדומה). כמו כן, מומלץ לבדוק האם ישנם שינויים אופיניים בציפורניים, מכיוון שממצא זה עלול להוות גורם ניבוי רע.

ישנם גם מקרים המערבים רק את איזור הזקן - Alopecia Barbae.

==אבחנה==
לרוב האבחנה היא קלינית ולא מצריכה ביופסית עור (Skin [[biopsy]]) או בדיקות נוספת לשלילת מחלות אחרות. אולם, במקרים בהם ישנה התלבטות ועולה אבחנה מבדלת [סוגי אלופציות אחרות, תלישת שיער כפייתית ([[טריכוטילומניה-Trichotillomania|Trichotillomania]]), [[פטרת]] ועוד] ניתן להיעזר בביופסית עור.

==טיפול==
בחירת הטיפול היא בהתאם לדרגת חומרת המחלה ובהתאם למטופל (גיל, מצב בריאותי, היענות לטיפול). הצלחת הטיפול מתבטאת בראש ובראשונה בעצירת תהליך ההתקרחות, ולאחר מכן מצפים לצמיחה מחודשת של שיער (עם או ללא Pigment). יש לזכור שמכיוון שישנם אחוזים גבוהים של Spontaneous remission, במיוחד במקרים קלים הנמשכים פחות משנה, יש הטוענים שבמקרים אלו טיפול אינו הכרחי{{הערה|שם=הערה6| MacDonald Hull SP et al. Guidelines for the management of alopecia areata. Br J Dermatol. 2003 Oct;149(4):692-9.}}. קווי הטיפול ב-Alopecia Barbae דומים לקווי הטיפול ב-Alopecia באיזור הקרקפת, אם כי צריך לזכור שבאיזור הזקן יש למטופל אפשרות להתגלח, ובכך "להסתיר" את האיזור המחוסר שיער.

==== '''טיפולים מקומיים''' ====
*'''סטרואידים מקומיים (Topical steroids)''' – טיפול ב[[סטרואידים]] מקומיים נחשב לקו הראשון במחלה בדרגה קלה. משך הטיפול נקבע על ידי רופא העור המטפל ובהתאם לתוצאות הטיפול. ניתן לבצע מריחה מקומית יומיומית או הזרקה תת עורית אחת ל-6-4 שבועות. לרוב רואים תוצאות טובות, אולם ישנם דיווחים על חזרת המחלה בעד כשני שליש מהמטופלים. טיפולים אלו נחשבים לבטוחים יחסית, ועם שימוש נכון גורמים למעט תופעות לוואי, ביניהן Atrophy של העור, אדמומיות ו-[[אבחנה וטיפול בזיהומי עור חיידקיים שכיחים בילדים - הנחיה קלינית#Folliculitis|Folliculitis]] {{הערה|שם=הערה7|Tosti A et al. Clobetasol propionate 0.05% under occlusion in the treatment of alopecia totalis/universalis. J Am Acad Dermatol. 2003 Jul;49(1):96-8.}}, {{הערה|שם=הערה8| Pascher F et al. Assay of 0.2 percent fluocinolone acetonide cream for alopecia areata and totalis. Efficacy and side effects including histologic study of the ensuing localized acneform response. Dermatologica. 1970;141(3):193-202.}}. ישנם דיווחים על הגברת הסיכון ל[[ירוד]] (Cataract) ו[[לחץ תוך עיני מוגבר]] (Glaucoma) בהזרקת סטרואיד באיזור הגבות{{הערה|שם=הערה9|Carnahan MC et al. Ocular complications of topical, peri-ocular, and systemic corticosteroids. Curr Opin Ophthalmol. 2000 Dec;11(6):478-83.}}
*'''טיפולים מקומיים נוספים''' (ניתן כטיפול יחיד או בשילוב עם טיפול אחר) -
** '''[[Minoxidil]]''' - מאושר על ידי ה-FDA {{כ}}(Food and Drug Administration) לטיפול ב-[[Androgenic alopecia]] של גברים ונשים, אך הטיפול הנזכר לעיל יכול גם להועיל ל-areata {{כ}}Alopecia (במנגנון של עידוד גדילת השיער, בניגוד לסטרואידים העובדים במנגנון של הפחתת הדלקת). מחקר כפול סמיות, מבוקר Placebo, על 30 מטופלים, בדק יעילות של Minoxidil 3% {{כ}}(3 אחוזים) פעמיים ביום כטיפול יחיד, ומצא של-27 אחוזים מהמטופלים הייתה תגובה מלאה ול-63 אחוזים הייתה תגובה חלקית{{הערה|שם=הערה10|Price VH et al. Double-blind, placebo-controlled evaluation of topical minoxidil in extensive alopecia areata. J Am Acad Dermatol. 1987 Mar;16(3 Pt 2):730-6.}}
** '''[[Dithranol]]''' - נגזרת מלאכותית של זפת למריחה מקומית באיזור ההתקרחות. החומר יוצר גירוי (Irritation) וכתגובה לכך יש, ככל הנראה, modification של התגובה החיסונית המקומית. יש להקפיד על פרוטוקול הטיפול כפי שניתן על ידי הרופא המטפל. הטיפול בטוח בילדים ובמבוגרים{{הערה|שם=הערה11|Fiedler-Weiss VC et al. Evaluation of anthralin in the treatment of alopecia areata. Arch Dermatol. 1987 Nov;123(11):1491-3.}}
** '''(SADBE)''' {{כ}}'''DPCP) or Squaric Acid Dibutylester)'''{{כ}} '''Diphencyprone''' (אין בישראל) – חומרים טופיקלים היוצרים במקום המריחה דלקת עור ממגע ([[Contact dermatitis|Allergic contact dermatitis]]) ובהתאם לכך שינוי בתגובה החיסונית המקומית, האמורה בסופו של דבר להפחית את הדלקת התוקפת את זקיקי השיער והמובילה לנשירת השיער. יעילות טיפולים אלו מוערכת בכ-60 אחוזים. סיבוכים של הטיפול כוללים: הופעת דלקת עור קשה, שלפוחיות, הגדלת בלוטות לימפה, hyperpygmentation, hypopygmentation, [[חרלת|חרלת (urticaria)]] ופריחות אחרות{{הערה|שם=הערה12|Valsecchi R et al. Squaric acid dibutylester treatment of alopecia areata. Clin Exp Dermatol. 1985 May;10(3):233-8.}}, {{הערה|שם=הערה13| Rokhsar CK et al. Efficacy of topical sensitizers in the treatment of alopecia areata. J Am Acad Dermatol. 1998 Nov;39(5 Pt 1):751-61.}}

==== '''טיפולים סיסטמיים''' ====
*'''סטרואידים סיסטמים''' - נחשבים כטיפול במחלה קשה, אולם יעילות הטיפול פוחתת ככל שדרגת חומרת המחלה גבוהה יותר. מתן סיסטמי של הסטרואידים יכול להיות פומי (ישנם פרוטוקולים שונים) או תוך ורידי כטיפול פעימה ב-[[methylprednisolone]] במשך 3 ימים (לרוב דורש אישפוז). טיפול הפעימה הוצא במטרה להפחית את תופעות הלוואי כתוצאה משימוש בסטרואידים פומיים{{הערה|שם=הערה14| Burton JL et al. Large doses of glucocorticoid in the treatment of alopecia areata. Acta Derm Venereol. 1975;55(6):493-6.}}.
:הטיפול מתאים הן למבוגרים והן לילדים (תוך התאמת המינון למשקל). מחקר שבדק את יעילות טיפול הפעימה מצא יעילות גבוהה (עד כ-88 אחוזים מגיבים במקרים של נשירת שיער המערבת פחות מ-50 אחוזים שטח ראש ושהחלה עד חצי שנה לפני מתן הטיפול), אולם במקרים של Alopecia המערבת 100 אחוזים משיער הקרקפת, יעילות הטיפול ירדה לכ-21 אחוזים{{כ}}{{הערה|שם=הערה15| Nakajima T et al. Pulse corticosteroid therapy for alopecia areata: study of 139 patients. Dermatology. 2007;215(4):320-4.}}
:תופעות לוואי של הטיפול, כבכל טיפול סטרואידלי, כוללות [[עליה במשקל]], [[יתר לחץ דם]], הפרעות אלקטרוליטריות, [[סוכרת]], [[הפרעות שינה]], שינויים במצב הרוח ועוד.
*[[טיפולים מדכאי חיסון|'''טיפולים מדכאי חיסון''' (agents {{כ}}immunosuppresive)]] כדוגמת [[Methotrexate|מטוטרקסט]], סולפסלזין ו[[ציקלוספורין]]{{הערה|שם=הערה16| Messenger AG et al. British Association of Dermatologists' guidelines for the management of alopecia areata 2012. Br J Dermatol. 2012 May;166(5):916-26. doi: 10.1111/j.1365-2133.2012.10955.x}}, {{הערה|שם=הערה17| Ohlmeier MC et al. Topical immunotherapy with diphenylcyclopropenone of patients with alopecia areata--a large retrospective study on 142 patients with a self-controlled design. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012 Apr;26(4):503-7. doi: 10.1111/j.1468-3083.2011.04114.x. Epub 2011 May 14.}}

* '''הזרקת פלזמה עשירה בטסיות (Platelet-rich plasma injections)''' - מחקר שבדק יעילות הטיפול בהזרקת פלזמה עשירה בטסיות מצא כי מדובר בטיפול בטוח ויעיל, אולם דרושים מחקרים נוספים על מנת לבסס טיפול זה ב-areata {{כ}}Alopecia {{הערה|שם=הערה18| Trink A et al. A randomized, double-blind, placebo- and active-controlled, half-head study to evaluate the effects of platelet-rich plasma on alopecia areata. Br J Dermatol. 2013 Sep;169(3):690-4. doi: 10.1111/bjd.12397.}}

==פרוגנוזה==
ברוב המקרים מדובר בפרוגנוזה טובה - מחלה קלה המערבת שטח קטן והקיימת פחות משנה. מחלקה קלה אף יכולה לחלוף ללא טיפול וללא השארת סימן.

פקטורים פרוגנוסטיים הנחשבים למנבאים פרוגנוזה לא טובה{{הערה|שם=הערה2|Tosti A et al. Alopecia areata: a long term follow-up study of 191 patients. J Am Acad Dermatol. 2006 Sep;55(3):438-41. Epub 2006 Jun 27.}}, {{הערה|שם=הערה3|Tan E at al. The pattern and profile of alopecia areata in Singapore--a study of 219 Asians. Int J Dermatol. 2002 Nov;41(11):748-53.}}, {{הערה|שם=הערה4|De Waard-van der Spek FB et al. Juvenile versus maturity-onset alopecia areata--a comparative retrospective clinical study. Clin Exp Dermatol. 1989 Nov;14(6):429-33.}}, {{הערה|שם=הערה5|Barahmani N et al. History of atopy or autoimmunity increases risk of alopecia areata. J Am Acad Dermatol. 2009 Oct;61(4):581-91. doi: 10.1016/j.jaad.2009.04.031. Epub 2009 Jul 16.}}:
*גיל הופעה צעיר
* היסטוריה משפחתית של Alopecia areata
* מחלה autoimmune נלווית
* שינויים בציפורניים
* איבוד שיער מאסיבי (Alopecia totalis and universalis)
* תת סוג של Alopecia areata המערב את השיער בהיקף הקרקפת, מהחלק ה-Occipital ועד לחלק ה-Frontal{{כ}} (Ophiasis)

===='''מחלות נלוות'''====
מטופלים הסובלים מ-Alopecia areata הם לרוב במצב בריאותי טוב. מספר מחקרים מצאו שכיחות מוגברת של מחלות נלוות במטופלים הסובלים מ-Alopecia areata, ובעיקר מחלות אטופיות, מחלות אוטואימוניות והפרעות פסכיאטריות{{הערה|שם=הערה19|Huang KP et al. Autoimmune, atopic, and mental health comorbid conditions associated with alopecia areata in the United States. JAMA Dermatol. 2013 Jul;149(7):789-94. doi: 10.1001/jamadermatol.2013.3049.}}.

ייתכן שיש קשר לגיל הופעת ה-Alopecia ושכיחות המחלה הנלוות. כך למשל מחקר גדול על 4,334 חולים ב-Taiwan מצא שכיחות יתר של הפרעה ב[[בלוטת התריס]] כאשר Alopecia areata הופיעה לראשונה אחרי גיל 60, שכיחות יתר של [[דלקת עור אטופית – Atopic dermatitis|דלקת עור אטופית (Atopic dermatitis)]] ושל [[זאבת אדמנתית מערכתית - Systemic lupus erythematosus|זאבת אדמנתית מערכתית (Systemic Lupus Erythmatosus)]] כאשר ה-Alopecia הופיעה לפני גיל 10, ושכיחות יתר של [[Psoriasis]] ו[[דלקת מפרקים שגרונתית - Rheumatoid arthritis|דלקת מפרקים שיגרונית (Rheumatoid Arthritis)]] כאשר ה-Alopecia הופיעה בגילים 20-11{{כ}}{{הערה|שם=הערה20| Chu SY et al. Comorbidity profiles among patients with alopecia areata: the importance of onset age, a nationwide population-based study. J Am Acad Dermatol. 2011 Nov;65(5):949-56. doi: 10.1016/j.jaad.2010.08.032. Epub 2011 May 25.}}.

===='''בדיקות נוספות'''====
אין עדיין הנחיות ברורות ואחידות לגבי בדיקות סקר המומלצות למטופלים הסובלים מ-Alopecia areata. ישנם מקומות המבצעים למטופלים אלו בדיקות דם הכוללות: [[ספירת דם - Complete blood count|ספירת דם]], [[בדיקות מעבדה - משק הברזל|פרופיל ברזל]], [[הורמון ממריץ בלוטת התריס - Thyroid stimulating hormone|הורמון בלוטת התריס]] ורמת [[ויטמין D]].

== דגלים אדומים ==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

== קישורים חיצוניים ==
{{ייחוס|ד"ר [[משתמש:הדס זמיר|ד"ר הדס זמיר]] - רופאת עור}}

[[קטגוריה:עור ומין]]

קרחת אזורית - Alopecia areata

2017-10-05T19:25:06Z

Adinbreuer:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= אלופציה אראטה
|שם לועזי= Alopecia areata
|שמות נוספים=AA
|ICD-10={{ICD10|L|63||l|60}}
|ICD-9={{ICD9|704.01}}
|MeSH=D000506
|יוצר הערך= [[משתמש:הדס זמיר|ד"ר הדס זמיר]]
|אחראי הערך=
}}
'''Alopecia''' פירושה איבוד שיער/התקרחות. התקרחויות אלו מחולקות לשתי קבוצות – Alopecias/התקרחויות מצטלקות ו-Alopecias/התקרחויות שאינן מצטלקות. '''קרחת איזורית (Alopecia areata)''' היא אחת הצורות השכיחות של התקרחות שאינה מצטלקת, ולרוב מופיעה בקרקפת או באיזור הזקן, אך יכולה להופיע גם בכל איזור בגוף עם שיער.

ההתקרחות יכולה להיות קלה (מערבת שטח אחד קטן או מספר שטחים קטנים) ואף לחלוף לבד, או במקרים קשים יותר להיות עקשנית לטיפול או להתקדם למחלה קשה יותר הכוללת איבוד כל שיער הקרקפת (Alopecia totalis) ואיבוד כל שיער הגוף (Alopecia universalis), כולל שיער הגבות, ריסים, בית השחי והמפשעה.

Alopecia, מכל סוג, אינה מסוכנת ומהווה בעיקרה בעיה אסתטית (Aesthetic) היכולה להביא לתסכול רב אצל המטופל.

==אפידמיולוגיה==
שכיחות לאורך החיים (Lifetime prevalence) מוערכת בכ-2 אחוזים מכלל האוכלוסיה.

==אטיולוגיה==
הסיבה המדוייקת למחלה אינה ידועה, אולם הסברה הרווחת היא שמדובר בהפרעה Autoimmune המתווכת על ידי תאי T {{כ}}(T cell–mediated) שבה תאים של מערכת החיסון "תוקפים" את זקיקי השיער ומובילים לנשירת השיער. כמו כן, משערים שיש קשר גנטי בכ-10-{{כ}}20 אחוזים מהמקרים {{הערה|שם=הערה1|Blaumeiser B et al. Familial aggregation of alopecia areata. J Am Acad Dermatol. 2006 Apr;54(4):627-32. Epub 2006 Jan 23.}}, וכן קשר לגורמים סביבתיים.

==קליניקה==
ההתקרחות יכולה להופיע בכל גיל ובכל מקום בגוף עם שיער, אך לרוב נראה זאת באיזור הקרקפת או הזקן. ההסתמנות הקלאסית היא שטח עגול, מתוחם ומחוסר שיער, בעל מרקם עור תקין (ולא צלקתי). לעיתים יש מספר שטחים כאלו, ולעיתים השטחים אף מתמזגים. לרוב הממצא הנזכר לעיל הוא אתסמיני.

יש מקרים נדירים יותר של איבוד כל שיער הקרקפת (Alopecia totalis) או איבוד כל שיער הגוף (Alopecia universalis). לכן, בזמן הבדיקה הגופנית יש לשים לב אם יש או אין מעורבות איזורים נוספים (גבות, ריסים, בתי שחי וכדומה). כמו כן, מומלץ לבדוק האם ישנם שינויים אופיניים בציפורניים, מכיוון שממצא זה עלול להוות גורם ניבוי רע.

ישנם גם מקרים המערבים רק את איזור הזקן - Alopecia Barbae.

==אבחנה==
לרוב האבחנה היא קלינית ולא מצריכה ביופסית עור (Skin [[biopsy]]) או בדיקות נוספת לשלילת מחלות אחרות. אולם, במקרים בהם ישנה התלבטות ועולה אבחנה מבדלת [סוגי אלופציות אחרות, תלישת שיער כפייתית ([[טריכוטילומניה-Trichotillomania|Trichotillomania]]), [[פטרת]] ועוד] ניתן להיעזר בביופסית עור.

==טיפול==
בחירת הטיפול היא בהתאם לדרגת חומרת המחלה ובהתאם למטופל (גיל, מצב בריאותי, היענות לטיפול). הצלחת הטיפול מתבטאת בראש ובראשונה בעצירת תהליך ההתקרחות, ולאחר מכן מצפים לצמיחה מחודשת של שיער (עם או ללא pigment). יש לזכור שמכיוון שישנם אחוזים גבוהים של Spontaneous remission, במיוחד במקרים קלים הנמשכים פחות משנה, יש הטוענים שבמקרים אלו טיפול אינו הכרחי{{הערה|שם=הערה6| MacDonald Hull SP et al. Guidelines for the management of alopecia areata. Br J Dermatol. 2003 Oct;149(4):692-9.}}. קווי הטיפול ב-Alopecia Barbae דומים לקווי הטיפול ב-Alopecia באיזור הקרקפת, אם כי צריך לזכור שבאיזור הזקן יש למטופל אפשרות להתגלח, ובכך "להסתיר" את האיזור המחוסר שיער.

==== '''טיפולים מקומיים''' ====
*'''סטרואידים מקומיים (Topical steroids)''' – טיפול ב[[סטרואידים]] מקומיים נחשב לקו הראשון במחלה בדרגה קלה. משך הטיפול נקבע על ידי רופא העור המטפל ובהתאם לתוצאות הטיפול. ניתן לבצע מריחה מקומית יומיומית או הזרקה תת עורית אחת ל-6-4 שבועות. לרוב רואים תוצאות טובות, אולם ישנם דיווחים על חזרת המחלה בעד כשני שליש מהמטופלים. טיפולים אלו נחשבים לבטוחים יחסית, ועם שימוש נכון גורמים למעט תופעות לוואי, ביניהן Atrophy של העור, אדמומיות ו-[[אבחנה וטיפול בזיהומי עור חיידקיים שכיחים בילדים - הנחיה קלינית#Folliculitis|Folliculitis]] {{הערה|שם=הערה7|Tosti A et al. Clobetasol propionate 0.05% under occlusion in the treatment of alopecia totalis/universalis. J Am Acad Dermatol. 2003 Jul;49(1):96-8.}}, {{הערה|שם=הערה8| Pascher F et al. Assay of 0.2 percent fluocinolone acetonide cream for alopecia areata and totalis. Efficacy and side effects including histologic study of the ensuing localized acneform response. Dermatologica. 1970;141(3):193-202.}}. ישנם דיווחים על הגברת הסיכון ל[[ירוד]] (Cataract) ו[[לחץ תוך עיני מוגבר]] (Glaucoma) בהזרקת סטרואיד באיזור הגבות{{הערה|שם=הערה9|Carnahan MC et al. Ocular complications of topical, peri-ocular, and systemic corticosteroids. Curr Opin Ophthalmol. 2000 Dec;11(6):478-83.}}.
*'''טיפולים מקומיים נוספים''' (ניתן כטיפול יחיד או בשילוב עם טיפול אחר) -
:** '''[[Minoxidil]]''' - מאושר על ידי ה-FDA {{כ}}(Food and Drug Administration) לטיפול ב-Alopecia אנדרוגנית ([[Androgenic alopecia]]) של גברים ונשים, אך הטיפול הנ"ל יכול גם להועיל ל-areata {{כ}}Alopecia (במנגנון של עידוד גדילת השיער, בניגוד לסטרואידים העובדים במנגנון של הפחתת הדלקת). מחקר כפול סמיות, מבוקר Placebo, על 30 מטופלים, בדק יעילות של מינוקסידיל 3% פעמיים ביום כטיפול יחיד, ומצא של-27 אחוזים מהמטופלים הייתה תגובה מלאה ול-63 אחוזים הייתה תגובה חלקית{{הערה|שם=הערה10|Price VH et al. Double-blind, placebo-controlled evaluation of topical minoxidil in extensive alopecia areata. J Am Acad Dermatol. 1987 Mar;16(3 Pt 2):730-6.}}.
:** '''[[Dithranol]]''' - נגזרת מלאכותית של זפת למריחה מקומית באיזור ההתקרחות. החומר יוצר גירוי (Irritation) וכתגובה לכך יש, ככל הנראה, modification של התגובה החיסונית המקומית. יש להקפיד על פרוטוקול הטיפול כפי שניתן על ידי הרופא המטפל. הטיפול בטוח בילדים ובמבוגרים{{הערה|שם=הערה11|Fiedler-Weiss VC et al. Evaluation of anthralin in the treatment of alopecia areata. Arch Dermatol. 1987 Nov;123(11):1491-3.}}.
:** '''(SADBE)''' {{כ}}'''DPCP) or Squaric Acid Dibutylester)'''{{כ}} '''Diphencyprone''' (אין בישראל) – חומרים טופיקלים היוצרים במקום המריחה דלקת עור ממגע ([[Contact dermatitis|Allergic contact dermatitis]]) ובהתאם לכך שינוי בתגובה החיסונית המקומית, האמורה בסופו של דבר להפחית את הדלקת התוקפת את זקיקי השיער והמובילה לנשירת השיער. יעילות טיפולים אלו מוערכת בכ-60 אחוזים. סיבוכים של הטיפול כוללים: הופעת דלקת עור קשה, שלפוחיות, הגדלת בלוטות לימפה, hyperpygmentation, hypopygmentation, [[חרלת|חרלת (urticaria)]] ופריחות אחרות{{הערה|שם=הערה12|Valsecchi R et al. Squaric acid dibutylester treatment of alopecia areata. Clin Exp Dermatol. 1985 May;10(3):233-8.}}, {{הערה|שם=הערה13| Rokhsar CK et al. Efficacy of topical sensitizers in the treatment of alopecia areata. J Am Acad Dermatol. 1998 Nov;39(5 Pt 1):751-61.}}.

==== '''טיפולים סיסטמיים''' ====
*'''סטרואידים סיסטמים''' - נחשבים כטיפול במחלה קשה, אולם יעילות הטיפול פוחתת ככל שדרגת חומרת המחלה גבוהה יותר. מתן סיסטמי של הסטרואידים יכול להיות פומי (ישנם פרוטוקולים שונים) או תוך ורידי כטיפול פעימה ב-[[methylprednisolone]] במשך 3 ימים (לרוב דורש אישפוז). טיפול הפעימה הוצא במטרה להפחית את תופעות הלוואי כתוצאה משימוש בסטרואידים פומיים{{הערה|שם=הערה14| Burton JL et al. Large doses of glucocorticoid in the treatment of alopecia areata. Acta Derm Venereol. 1975;55(6):493-6.}}.
:הטיפול מתאים הן למבוגרים והן לילדים (תוך התאמת המינון למשקל). מחקר שבדק את יעילות טיפול הפעימה מצא יעילות גבוהה (עד כ-88 אחוזים מגיבים במקרים של נשירת שיער המערבת פחות מ-50 אחוזים שטח ראש ושהחלה עד חצי שנה לפני מתן הטיפול), אולם במקרים של Alopecia המערבת 100 אחוזים משיער הקרקפת, יעילות הטיפול ירדה לכ-21 אחוזים{{כ}}{{הערה|שם=הערה15| Nakajima T et al. Pulse corticosteroid therapy for alopecia areata: study of 139 patients. Dermatology. 2007;215(4):320-4.}}.
:תופעות לוואי של הטיפול, כבכל טיפול סטרואידלי, כוללות [[עליה במשקל]], [[יתר לחץ דם]], הפרעות אלקטרוליטריות, [[סוכרת]], [[הפרעות שינה]], שינויים במצב הרוח ועוד.
*[[טיפולים מדכאי חיסון|'''טיפולים מדכאי חיסון''' (agents {{כ}}immunosuppresive)]] כדוגמת [[Methotrexate|מטוטרקסט]], סולפסלזין ו[[ציקלוספורין]]{{הערה|שם=הערה16| Messenger AG et al. British Association of Dermatologists' guidelines for the management of alopecia areata 2012. Br J Dermatol. 2012 May;166(5):916-26. doi: 10.1111/j.1365-2133.2012.10955.x}}, {{הערה|שם=הערה17| Ohlmeier MC et al. Topical immunotherapy with diphenylcyclopropenone of patients with alopecia areata--a large retrospective study on 142 patients with a self-controlled design. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012 Apr;26(4):503-7. doi: 10.1111/j.1468-3083.2011.04114.x. Epub 2011 May 14.}}.

* '''הזרקת פלזמה עשירה בטסיות (Platelet-rich plasma injections)''' - מחקר שבדק יעילות הטיפול בהזרקת פלזמה עשירה בטסיות מצא כי מדובר בטיפול בטוח ויעיל, אולם דרושים מחקרים נוספים על מנת לבסס טיפול זה ב-areata {{כ}}Alopecia {{הערה|שם=הערה18| Trink A et al. A randomized, double-blind, placebo- and active-controlled, half-head study to evaluate the effects of platelet-rich plasma on alopecia areata. Br J Dermatol. 2013 Sep;169(3):690-4. doi: 10.1111/bjd.12397.}}.

==פרוגנוזה==
ברוב המקרים מדובר בפרוגנוזה טובה - מחלה קלה המערבת שטח קטן והקיימת פחות משנה. מחלקה קלה אף יכולה לחלוף ללא טיפול וללא השארת סימן.

פקטורים פרוגנוסטיים הנחשבים למנבאים פרוגנוזה לא טובה{{הערה|שם=הערה2|Tosti A et al. Alopecia areata: a long term follow-up study of 191 patients. J Am Acad Dermatol. 2006 Sep;55(3):438-41. Epub 2006 Jun 27.}}, {{הערה|שם=הערה3|Tan E at al. The pattern and profile of alopecia areata in Singapore--a study of 219 Asians. Int J Dermatol. 2002 Nov;41(11):748-53.}}, {{הערה|שם=הערה4|De Waard-van der Spek FB et al. Juvenile versus maturity-onset alopecia areata--a comparative retrospective clinical study. Clin Exp Dermatol. 1989 Nov;14(6):429-33.}}, {{הערה|שם=הערה5|Barahmani N et al. History of atopy or autoimmunity increases risk of alopecia areata. J Am Acad Dermatol. 2009 Oct;61(4):581-91. doi: 10.1016/j.jaad.2009.04.031. Epub 2009 Jul 16.}}:
*גיל הופעה צעיר
* היסטוריה משפחתית של Alopecia areata
* מחלה autoimmune נלווית
* שינויים בציפורניים
* איבוד שיער מאסיבי (Alopecia totalis and universalis)
* תת סוג של Alopecia areata המערב את השיער בהיקף הקרקפת, מהחלק ה-Occipital ועד לחלק ה-Frontal{{כ}} (Ophiasis)

===='''מחלות נלוות'''====
מטופלים הסובלים מ-Alopecia areata הם לרוב במצב בריאותי טוב. מספר מחקרים מצאו שכיחות מוגברת של מחלות נלוות במטופלים הסובלים מ-Alopecia areata, ובעיקר מחלות אטופיות, מחלות אוטואימוניות והפרעות פסכיאטריות{{הערה|שם=הערה19|Huang KP et al. Autoimmune, atopic, and mental health comorbid conditions associated with alopecia areata in the United States. JAMA Dermatol. 2013 Jul;149(7):789-94. doi: 10.1001/jamadermatol.2013.3049.}}.

ייתכן שיש קשר לגיל הופעת ה-Alopecia ושכיחות המחלה הנלוות. כך למשל מחקר גדול על 4,334 חולים ב-Taiwan מצא שכיחות יתר של הפרעה ב[[בלוטת התריס]] כאשר Alopecia areata הופיעה לראשונה אחרי גיל 60, שכיחות יתר של [[דלקת עור אטופית – Atopic dermatitis|דלקת עור אטופית (Atopic dermatitis)]] ושל [[זאבת אדמנתית מערכתית - Systemic lupus erythematosus|זאבת אדמנתית מערכתית (Systemic Lupus Erythmatosus)]] כאשר ה-Alopecia הופיעה לפני גיל 10, ושכיחות יתר של [[Psoriasis]] ו[[דלקת מפרקים שגרונתית - Rheumatoid arthritis|דלקת מפרקים שיגרונית (Rheumatoid Arthritis)]] כאשר ה-Alopecia הופיעה בגילים 20-11{{כ}}{{הערה|שם=הערה20| Chu SY et al. Comorbidity profiles among patients with alopecia areata: the importance of onset age, a nationwide population-based study. J Am Acad Dermatol. 2011 Nov;65(5):949-56. doi: 10.1016/j.jaad.2010.08.032. Epub 2011 May 25.}}.

===='''בדיקות נוספות'''====
אין עדיין הנחיות ברורות ואחידות לגבי בדיקות סקר המומלצות למטופלים הסובלים מ-Alopecia areata. ישנם מקומות המבצעים למטופלים אלו בדיקות דם הכוללות: [[ספירת דם - Complete blood count|ספירת דם]], [[בדיקות מעבדה - משק הברזל|פרופיל ברזל]], [[הורמון ממריץ בלוטת התריס - Thyroid stimulating hormone|הורמון בלוטת התריס]] ורמת [[ויטמין D]].

== דגלים אדומים ==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

== קישורים חיצוניים ==
{{ייחוס|ד"ר [[משתמש:הדס זמיר|ד"ר הדס זמיר]] - רופאת עור}}

[[קטגוריה:עור ומין]]

קרחת אזורית - Alopecia areata

2017-10-05T19:13:12Z

Adinbreuer:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= אלופציה אראטה
|שם לועזי= Alopecia areata
|שמות נוספים=AA
|ICD-10={{ICD10|L|63||l|60}}
|ICD-9={{ICD9|704.01}}
|MeSH=D000506
|יוצר הערך= [[משתמש:הדס זמיר|ד"ר הדס זמיר]]
|אחראי הערך=
}}
'''Alopecia''' פירושה איבוד שיער/התקרחות. התקרחויות אלו מחולקות לשתי קבוצות – Alopecias/התקרחויות מצטלקות ו-Alopecias/התקרחויות שאינן מצטלקות. '''קרחת איזורית (Alopecia areata)''' היא אחת הצורות השכיחות של התקרחות שאינה מצטלקת, ולרוב מופיעה בקרקפת או באיזור הזקן, אך יכולה להופיע גם בכל איזור בגוף עם שיער.

ההתקרחות יכולה להיות קלה (מערבת שטח אחד קטן או מספר שטחים קטנים) ואף לחלוף לבד, או במקרים קשים יותר להיות עקשנית לטיפול או להתקדם למחלה קשה יותר הכוללת איבוד כל שיער הקרקפת (Alopecia totalis) ואיבוד כל שיער הגוף (Alopecia universalis), כולל שיער הגבות, ריסים, בית השחי והמפשעה.

Alopecia, מכל סוג, אינה מסוכנת ומהווה בעיקרה בעיה אסתטית (Aesthetic) היכולה להביא לתסכול רב אצל המטופל.

==אפידמיולוגיה==
שכיחות לאורך החיים (Lifetime prevalence) מוערכת בכ-2 אחוזים מכלל האוכלוסיה.

==אטיולוגיה==
הסיבה המדוייקת למחלה אינה ידועה, אולם הסברה הרווחת היא שמדובר בהפרעה Autoimmune המתווכת על ידי תאי T {{כ}}(T cell–mediated) שבה תאים של מערכת החיסון "תוקפים" את זקיקי השיער ומובילים לנשירת השיער. כמו כן, משערים שיש קשר גנטי בכ-10-{{כ}}20 אחוזים מהמקרים {{הערה|שם=הערה1|Blaumeiser B et al. Familial aggregation of alopecia areata. J Am Acad Dermatol. 2006 Apr;54(4):627-32. Epub 2006 Jan 23.}}, וכן קשר לגורמים סביבתיים.

==קליניקה==
ההתקרחות יכולה להופיע בכל גיל ובכל מקום בגוף עם שיער, אך לרוב נראה זאת באיזור הקרקפת או הזקן. ההסתמנות הקלאסית היא שטח עגול, מתוחם ומחוסר שיער, בעל מרקם עור תקין (ולא צלקתי). לעיתים יש מספר שטחים כאלו, ולעיתים השטחים אף מתמזגים. לרוב הממצא הנזכר לעיל הוא אתסמיני.

יש מקרים נדירים יותר של איבוד כל שיער הקרקפת (Alopecia totalis) או איבוד כל שיער הגוף (Alopecia universalis). לכן, בזמן הבדיקה הגופנית יש לשים לב אם יש או אין מעורבות איזורים נוספים (גבות, ריסים, בתי שחי וכדומה). כמו כן, מומלץ לבדוק האם ישנם שינויים אופיניים בציפורניים, מכיוון שממצא זה עלול להוות גורם ניבוי רע.

ישנם גם מקרים המערבים רק את איזור הזקן - Alopecia Barbae.

==אבחנה==
לרוב האבחנה היא קלינית ולא מצריכה ביופסית עור (Skin [[biopsy]]) או בדיקות נוספת לשלילת מחלות אחרות. אולם, במקרים בהם ישנה התלבטות ועולה אבחנה מבדלת [סוגי אלופציות אחרות, תלישת שיער כפייתית ([[טריכוטילומניה-Trichotillomania|Trichotillomania]]), [[פטרת]] ועוד] ניתן להיעזר בביופסית עור.

==טיפול==
בחירת הטיפול היא בהתאם לדרגת חומרת המחלה ובהתאם למטופל (גיל, מצב בריאותי, היענות לטיפול). הצלחת הטיפול מתבטאת בראש ובראשונה בעצירת תהליך ההתקרחות, ולאחר מכן מצפים לצמיחה מחודשת של שיער (עם או ללא pigment). יש לזכור שמכיוון שישנם אחוזים גבוהים של Spontaneous remission, במיוחד במקרים קלים הנמשכים פחות משנה, יש הטוענים שבמקרים אלו טיפול אינו הכרחי{{הערה|שם=הערה6| MacDonald Hull SP et al. Guidelines for the management of alopecia areata. Br J Dermatol. 2003 Oct;149(4):692-9.}}. קווי הטיפול ב-Alopecia Barbae דומים לקווי הטיפול ב-Alopecia באיזור הקרקפת, אם כי צריך לזכור שבאיזור הזקן יש למטופל אפשרות להתגלח, ובכך "להסתיר" את האיזור המחוסר שיער.

==== '''טיפולים מקומיים''' ====
*'''סטרואידים מקומיים (Topical steroids)''' – טיפול ב[[סטרואידים]] מקומיים נחשב לקו הראשון במחלה בדרגה קלה. משך הטיפול נקבע על ידי רופא העור המטפל ובהתאם לתוצאות הטיפול. ניתן לבצע מריחה מקומית יומיומית או הזרקה תת עורית אחת ל-6-4 שבועות. לרוב רואים תוצאות טובות, אולם ישנם דיווחים על חזרת המחלה בעד כשני שליש מהמטופלים. טיפולים אלו נחשבים לבטוחים יחסית, ועם שימוש נכון גורמים למעט תופעות לוואי, ביניהן Atrophy של העור, אדמומיות ו-[[אבחנה וטיפול בזיהומי עור חיידקיים שכיחים בילדים - הנחיה קלינית#Folliculitis|Folliculitis]] {{הערה|שם=הערה7|Tosti A et al. Clobetasol propionate 0.05% under occlusion in the treatment of alopecia totalis/universalis. J Am Acad Dermatol. 2003 Jul;49(1):96-8.}}, {{הערה|שם=הערה8| Pascher F et al. Assay of 0.2 percent fluocinolone acetonide cream for alopecia areata and totalis. Efficacy and side effects including histologic study of the ensuing localized acneform response. Dermatologica. 1970;141(3):193-202.}}. ישנם דיווחים על הגברת הסיכון ל[[ירוד]] (Cataract) ו[[לחץ תוך עיני מוגבר]] (Glaucoma) בהזרקת סטרואיד באיזור הגבות{{הערה|שם=הערה9|Carnahan MC et al. Ocular complications of topical, peri-ocular, and systemic corticosteroids. Curr Opin Ophthalmol. 2000 Dec;11(6):478-83.}}.
*'''טיפולים מקומיים נוספים''' (ניתן כטיפול יחיד או בשילוב עם טיפול אחר) -
:** '''[[Minoxidil]]''' - מאושר על ידי ה-FDA {{כ}}(Food and Drug Administration) לטיפול ב-Alopecia אנדרוגנית ([[Androgenic alopecia]]) של גברים ונשים, אך הטיפול הנ"ל יכול גם להועיל ל-Alopecia אראטה (במנגנון של עידוד גדילת השיער, בניגוד לסטרואידים העובדים במנגנון של הפחתת הדלקת). מחקר כפול סמיות, מבוקר Placebo, על 30 מטופלים, בדק יעילות של מינוקסידיל 3% פעמיים ביום כטיפול יחיד, ומצא של-27% מהמטופלים הייתה תגובה מלאה ול-63% הייתה תגובה חלקית{{הערה|שם=הערה10|Price VH et al. Double-blind, placebo-controlled evaluation of topical minoxidil in extensive alopecia areata. J Am Acad Dermatol. 1987 Mar;16(3 Pt 2):730-6.}}.
:** '''[[Dithranol]]''' - נגזרת מלאכותית של זפת למריחה מקומית באיזור ההתקרחות. החומר יוצר גירוי (Irritation) וכתגובה לכך יש, ככל הנראה, modification של התגובה החיסונית המקומית. יש להקפיד על פרוטוקול הטיפול כפי שניתן על ידי הרופא המטפל. הטיפול בטוח בילדים ובמבוגרים{{הערה|שם=הערה11|Fiedler-Weiss VC et al. Evaluation of anthralin in the treatment of alopecia areata. Arch Dermatol. 1987 Nov;123(11):1491-3.}}.
:** '''(SADBE)''' {{כ}}'''DPCP) or Squaric Acid Dibutylester)'''{{כ}} '''Diphencyprone''' (אין בישראל) – חומרים טופיקלים היוצרים במקום המריחה דלקת עור ממגע ([[Contact dermatitis|Allergic contact dermatitis]]) ובהתאם לכך שינוי בתגובה החיסונית המקומית, האמורה בסופו של דבר להפחית את הדלקת התוקפת את זקיקי השיער והמובילה לנשירת השיער. יעילות טיפולים אלו מוערכת בכ-60%. סיבוכים של הטיפול כוללים: הופעת דלקת עור קשה, שלפוחיות, הגדלת בלוטות לימפה, hyperpygmentation, hypopygmentation, [[חרלת|חרלת (urticaria)]] ופריחות אחרות{{הערה|שם=הערה12|Valsecchi R et al. Squaric acid dibutylester treatment of alopecia areata. Clin Exp Dermatol. 1985 May;10(3):233-8.}}, {{הערה|שם=הערה13| Rokhsar CK et al. Efficacy of topical sensitizers in the treatment of alopecia areata. J Am Acad Dermatol. 1998 Nov;39(5 Pt 1):751-61.}}.

==== '''טיפולים סיסטמיים''' ====
*'''סטרואידים סיסטמים''' - נחשבים כטיפול במחלה קשה, אולם יעילות הטיפול פוחתת ככל שדרגת חומרת המחלה גבוהה יותר. מתן סיסטמי של הסטרואידים יכול להיות פומי (ישנם פרוטוקולים שונים) או תוך ורידי כטיפול פעימה ב-[[methylprednisolone]] במשך 3 ימים (לרוב דורש אישפוז). טיפול הפעימה הוצא במטרה להפחית את תופעות הלוואי כתוצאה משימוש בסטרואידים פומיים{{הערה|שם=הערה14| Burton JL et al. Large doses of glucocorticoid in the treatment of alopecia areata. Acta Derm Venereol. 1975;55(6):493-6.}}.
:הטיפול מתאים הן למבוגרים והן לילדים (תוך התאמת המינון למשקל). מחקר שבדק את יעילות טיפול הפעימה מצא יעילות גבוהה (עד כ-88% מגיבים במקרים של נשירת שיער המערבת פחות מ-50% שטח ראש ושהחלה עד חצי שנה לפני מתן הטיפול), אולם במקרים של Alopecia המערבת 100% משיער הקרקפת, יעילות הטיפול ירדה לכ-21%{{כ}}{{הערה|שם=הערה15| Nakajima T et al. Pulse corticosteroid therapy for alopecia areata: study of 139 patients. Dermatology. 2007;215(4):320-4.}}.
:תופעות לוואי של הטיפול, כבכל טיפול סטרואידלי, כוללות [[עליה במשקל]], [[יתר לחץ דם]], הפרעות אלקטרוליטריות, [[סוכרת]], [[הפרעות שינה]], שינויים במצב הרוח ועוד.
*[[טיפולים מדכאי חיסון|'''טיפולים מדכאי חיסון''' (agents {{כ}}immunosuppresive)]] כדוגמת [[Methotrexate|מטוטרקסט]], סולפסלזין ו[[ציקלוספורין]]{{הערה|שם=הערה16| Messenger AG et al. British Association of Dermatologists' guidelines for the management of alopecia areata 2012. Br J Dermatol. 2012 May;166(5):916-26. doi: 10.1111/j.1365-2133.2012.10955.x}}, {{הערה|שם=הערה17| Ohlmeier MC et al. Topical immunotherapy with diphenylcyclopropenone of patients with alopecia areata--a large retrospective study on 142 patients with a self-controlled design. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012 Apr;26(4):503-7. doi: 10.1111/j.1468-3083.2011.04114.x. Epub 2011 May 14.}}.

* '''הזרקת פלזמה עשירה בטסיות (Platelet-rich plasma injections)''' - מחקר שבדק יעילות הטיפול בהזרקת פלזמה עשירה בטסיות מצא כי מדובר בטיפול בטוח ויעיל, אולם דרושים מחקרים נוספים על מנת לבסס טיפול זה ב-Alopecia אראטה{{הערה|שם=הערה18| Trink A et al. A randomized, double-blind, placebo- and active-controlled, half-head study to evaluate the effects of platelet-rich plasma on alopecia areata. Br J Dermatol. 2013 Sep;169(3):690-4. doi: 10.1111/bjd.12397.}}.

==פרוגנוזה==
ברוב המקרים מדובר בפרוגנוזה טובה - מחלה קלה המערבת שטח קטן והקיימת פחות משנה. מחלקה קלה אף יכולה לחלוף ללא טיפול וללא השארת סימן.

פקטורים פרוגנוסטיים הנחשבים למנבאים פרוגנוזה לא טובה{{הערה|שם=הערה2|Tosti A et al. Alopecia areata: a long term follow-up study of 191 patients. J Am Acad Dermatol. 2006 Sep;55(3):438-41. Epub 2006 Jun 27.}}, {{הערה|שם=הערה3|Tan E at al. The pattern and profile of alopecia areata in Singapore--a study of 219 Asians. Int J Dermatol. 2002 Nov;41(11):748-53.}}, {{הערה|שם=הערה4|De Waard-van der Spek FB et al. Juvenile versus maturity-onset alopecia areata--a comparative retrospective clinical study. Clin Exp Dermatol. 1989 Nov;14(6):429-33.}}, {{הערה|שם=הערה5|Barahmani N et al. History of atopy or autoimmunity increases risk of alopecia areata. J Am Acad Dermatol. 2009 Oct;61(4):581-91. doi: 10.1016/j.jaad.2009.04.031. Epub 2009 Jul 16.}}:
*גיל הופעה צעיר
* היסטוריה משפחתית של Alopecia אראטה
* מחלה autoimmune נלווית
* שינויים בציפורניים
* איבוד שיער מאסיבי (Alopecia totalis and universalis)
* תת סוג של Alopecia אראטה המערב את השיער בהיקף הקרקפת, מהחלק ה-Occipital ועד לחלק ה-Frontal{{כ}} (Ophiasis).

===='''מחלות נלוות'''====
מטופלים הסובלים מ-Alopecia אראטה הם לרוב במצב בריאותי טוב. מספר מחקרים מצאו שכיחות מוגברת של מחלות נלוות במטופלים הסובלים מ-Alopecia אראטה, ובעיקר מחלות אטופיות, מחלות אוטואימוניות והפרעות פסכיאטריות{{הערה|שם=הערה19|Huang KP et al. Autoimmune, atopic, and mental health comorbid conditions associated with alopecia areata in the United States. JAMA Dermatol. 2013 Jul;149(7):789-94. doi: 10.1001/jamadermatol.2013.3049.}}.

ייתכן שיש קשר לגיל הופעת הAlopecia ושכיחות המחלה הנלוות. כך למשל מחקר גדול על 4,334 חולים ב-Taiwan מצא שכיחות יתר של הפרעה ב[[בלוטת התריס]] כאשר Alopecia אראטה הופיעה לראשונה אחרי גיל 60, שכיחות יתר של [[דלקת עור אטופית – Atopic dermatitis|דלקת עור אטופית (Atopic dermatitis)]] ושל [[זאבת אדמנתית מערכתית - Systemic lupus erythematosus|זאבת אדמנתית מערכתית (Systemic Lupus Erythmatosus)]] כאשר ה-Alopecia הופיעה לפני גיל 10, ושכיחות יתר של [[Psoriasis]] ו[[דלקת מפרקים שגרונתית - Rheumatoid arthritis|דלקת מפרקים שיגרונית (Rheumatoid Arthritis)]] כאשר ה-Alopecia הופיעה בגילים 20-11{{כ}}{{הערה|שם=הערה20| Chu SY et al. Comorbidity profiles among patients with alopecia areata: the importance of onset age, a nationwide population-based study. J Am Acad Dermatol. 2011 Nov;65(5):949-56. doi: 10.1016/j.jaad.2010.08.032. Epub 2011 May 25.}}.

===='''בדיקות נוספות'''====
אין עדיין הנחיות ברורות ואחידות לגבי בדיקות סקר המומלצות למטופלים הסובלים מ-Alopecia אראטה. ישנם מקומות המבצעים למטופלים אלו בדיקות דם הכוללות: [[ספירת דם - Complete blood count|ספירת דם]], [[בדיקות מעבדה - משק הברזל|פרופיל ברזל]], [[הורמון ממריץ בלוטת התריס - Thyroid stimulating hormone|הורמון בלוטת התריס]] ורמת [[ויטמין D]].

== דגלים אדומים ==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

== קישורים חיצוניים ==
{{ייחוס|ד"ר [[משתמש:הדס זמיר|ד"ר הדס זמיר]] - רופאת עור}}

[[קטגוריה:עור ומין]]

קרחת אזורית - Alopecia areata

2017-10-05T19:07:47Z

Adinbreuer: /* טיפול */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= אלופציה אראטה
|שם לועזי= Alopecia areata
|שמות נוספים=AA
|ICD-10={{ICD10|L|63||l|60}}
|ICD-9={{ICD9|704.01}}
|MeSH=D000506
|יוצר הערך= [[משתמש:הדס זמיר|ד"ר הדס זמיר]]
|אחראי הערך=
}}
'''Alopecia''' פירושה איבוד שיער/התקרחות. התקרחויות אלו מחולקות לשתי קבוצות – Alopecias/התקרחויות מצטלקות ו-Alopecias/התקרחויות שאינן מצטלקות. '''קרחת איזורית (Alopecia areata)''' היא אחת הצורות השכיחות של התקרחות שאינה מצטלקת, ולרוב מופיעה בקרקפת או באיזור הזקן, אך יכולה להופיע גם בכל איזור בגוף עם שיער.

ההתקרחות יכולה להיות קלה (מערבת שטח אחד קטן או מספר שטחים קטנים) ואף לחלוף לבד, או במקרים קשים יותר להיות עקשנית לטיפול או להתקדם למחלה קשה יותר הכוללת איבוד כל שיער הקרקפת (Alopecia totalis) ואיבוד כל שיער הגוף (Alopecia universalis), כולל שיער הגבות, ריסים, בית השחי והמפשעה.

Alopecia, מכל סוג, אינה מסוכנת ומהווה בעיקרה בעיה אסתטית (Aesthetic) היכולה להביא לתסכול רב אצל המטופל.

==אפידמיולוגיה==
שכיחות לאורך החיים (Lifetime prevalence) מוערכת בכ-2 אחוזים מכלל האוכלוסיה.

==אטיולוגיה==
הסיבה המדוייקת למחלה אינה ידועה, אולם הסברה הרווחת היא שמדובר בהפרעה Autoimmune המתווכת על ידי תאי T {{כ}}(T cell–mediated) שבה תאים של מערכת החיסון "תוקפים" את זקיקי השיער ומובילים לנשירת השיער. כמו כן, משערים שיש קשר גנטי בכ-10-{{כ}}20 אחוזים מהמקרים {{הערה|שם=הערה1|Blaumeiser B et al. Familial aggregation of alopecia areata. J Am Acad Dermatol. 2006 Apr;54(4):627-32. Epub 2006 Jan 23.}}, וכן קשר לגורמים סביבתיים.

==קליניקה==
ההתקרחות יכולה להופיע בכל גיל ובכל מקום בגוף עם שיער, אך לרוב נראה זאת באיזור הקרקפת או הזקן. ההסתמנות הקלאסית היא שטח עגול, מתוחם ומחוסר שיער, בעל מרקם עור תקין (ולא צלקתי). לעיתים יש מספר שטחים כאלו, ולעיתים השטחים אף מתמזגים. לרוב הממצא הנזכר לעיל הוא אתסמיני.

יש מקרים נדירים יותר של איבוד כל שיער הקרקפת (Alopecia totalis) או איבוד כל שיער הגוף (Alopecia universalis). לכן, בזמן הבדיקה הגופנית יש לשים לב אם יש או אין מעורבות איזורים נוספים (גבות, ריסים, בתי שחי וכדומה). כמו כן, מומלץ לבדוק האם ישנם שינויים אופיניים בציפורניים, מכיוון שממצא זה עלול להוות גורם ניבוי רע.

ישנם גם מקרים המערבים רק את איזור הזקן - Alopecia Barbae.

==אבחנה==
לרוב האבחנה היא קלינית ולא מצריכה ביופסית עור (Skin [[biopsy]]) או בדיקות נוספת לשלילת מחלות אחרות. אולם, במקרים בהם ישנה התלבטות ועולה אבחנה מבדלת [סוגי אלופציות אחרות, תלישת שיער כפייתית ([[טריכוטילומניה-Trichotillomania|Trichotillomania]]), [[פטרת]] ועוד] ניתן להיעזר בביופסית עור.

==טיפול==
בחירת הטיפול היא בהתאם לדרגת חומרת המחלה ובהתאם למטופל (גיל, מצב בריאותי, היענות לטיפול). הצלחת הטיפול מתבטאת בראש ובראשונה בעצירת תהליך ההתקרחות, ולאחר מכן מצפים לצמיחה מחודשת של שיער (עם או ללא pigment). יש לזכור שמכיוון שישנם אחוזים גבוהים של Spontaneous remission, במיוחד במקרים קלים הנמשכים פחות משנה, יש הטוענים שבמקרים אלו טיפול אינו הכרחי{{הערה|שם=הערה6| MacDonald Hull SP et al. Guidelines for the management of alopecia areata. Br J Dermatol. 2003 Oct;149(4):692-9.}}. קווי הטיפול ב-Alopecia Barbae דומים לקווי הטיפול ב-Alopecia באיזור הקרקפת, אם כי צריך לזכור שבאיזור הזקן יש למטופל אפשרות להתגלח, ובכך "להסתיר" את האיזור המחוסר שיער.

==== '''טיפולים מקומיים''' ====
*'''סטרואידים מקומיים (Topical steroids)''' – טיפול ב[[סטרואידים]] מקומיים נחשב לקו הראשון במחלה בדרגה קלה. משך הטיפול נקבע על ידי רופא העור המטפל ובהתאם לתוצאות הטיפול. ניתן לבצע מריחה מקומית יומיומית או הזרקה תת עורית אחת ל-6-4 שבועות. לרוב רואים תוצאות טובות, אולם ישנם דיווחים על חזרת המחלה בעד כשני שליש מהמטופלים. טיפולים אלו נחשבים לבטוחים יחסית, ועם שימוש נכון גורמים למעט תופעות לוואי, ביניהן Atrophy של העור, אדמומיות ו-[[אבחנה וטיפול בזיהומי עור חיידקיים שכיחים בילדים - הנחיה קלינית#Folliculitis|Folliculitis]] {{הערה|שם=הערה7|Tosti A et al. Clobetasol propionate 0.05% under occlusion in the treatment of alopecia totalis/universalis. J Am Acad Dermatol. 2003 Jul;49(1):96-8.}}, {{הערה|שם=הערה8| Pascher F et al. Assay of 0.2 percent fluocinolone acetonide cream for alopecia areata and totalis. Efficacy and side effects including histologic study of the ensuing localized acneform response. Dermatologica. 1970;141(3):193-202.}}. ישנם דיווחים על הגברת הסיכון ל[[ירוד]] (Cataract) ו[[לחץ תוך עיני מוגבר]] (Glaucoma) בהזרקת סטרואיד באיזור הגבות{{הערה|שם=הערה9|Carnahan MC et al. Ocular complications of topical, peri-ocular, and systemic corticosteroids. Curr Opin Ophthalmol. 2000 Dec;11(6):478-83.}}.
*'''טיפולים מקומיים נוספים''' (ניתן כטיפול יחיד או בשילוב עם טיפול אחר) -
:** '''[[Minoxidil]]''' - מאושר על ידי ה-FDA {{כ}}(Food and Drug Administration) לטיפול ב-Alopecia אנדרוגנית ([[Androgenic alopecia]]) של גברים ונשים, אך הטיפול הנ"ל יכול גם להועיל ל-Alopecia אראטה (במנגנון של עידוד גדילת השיער, בניגוד לסטרואידים העובדים במנגנון של הפחתת הדלקת). מחקר כפול סמיות, מבוקר Placebo, על 30 מטופלים, בדק יעילות של מינוקסידיל 3% פעמיים ביום כטיפול יחיד, ומצא של-27% מהמטופלים הייתה תגובה מלאה ול-63% הייתה תגובה חלקית{{הערה|שם=הערה10|Price VH et al. Double-blind, placebo-controlled evaluation of topical minoxidil in extensive alopecia areata. J Am Acad Dermatol. 1987 Mar;16(3 Pt 2):730-6.}}.
:** '''[[Dithranol]]''' - נגזרת מלאכותית של זפת למריחה מקומית באיזור ההתקרחות. החומר יוצר גירוי (Irritation) וכתגובה לכך יש, ככל הנראה, modification של התגובה החיסונית המקומית. יש להקפיד על פרוטוקול הטיפול כפי שניתן על ידי הרופא המטפל. הטיפול בטוח בילדים ובמבוגרים{{הערה|שם=הערה11|Fiedler-Weiss VC et al. Evaluation of anthralin in the treatment of alopecia areata. Arch Dermatol. 1987 Nov;123(11):1491-3.}}.
:** '''(SADBE)''' {{כ}}'''DPCP) or Squaric Acid Dibutylester)'''{{כ}} '''Diphencyprone''' (אין בישראל) – חומרים טופיקלים היוצרים במקום המריחה דלקת עור ממגע ([[Contact dermatitis|Allergic contact dermatitis]]) ובהתאם לכך שינוי בתגובה החיסונית המקומית, האמורה בסופו של דבר להפחית את הדלקת התוקפת את זקיקי השיער והמובילה לנשירת השיער. יעילות טיפולים אלו מוערכת בכ-60%. סיבוכים של הטיפול כוללים: הופעת דלקת עור קשה, שלפוחיות, הגדלת בלוטות לימפה, hyperpygmentation, hypopygmentation, [[חרלת|חרלת (urticaria)]] ופריחות אחרות{{הערה|שם=הערה12|Valsecchi R et al. Squaric acid dibutylester treatment of alopecia areata. Clin Exp Dermatol. 1985 May;10(3):233-8.}}, {{הערה|שם=הערה13| Rokhsar CK et al. Efficacy of topical sensitizers in the treatment of alopecia areata. J Am Acad Dermatol. 1998 Nov;39(5 Pt 1):751-61.}}.

==== '''טיפולים סיסטמיים''' ====
*'''סטרואידים סיסטמים''' - נחשבים כטיפול במחלה קשה, אולם יעילות הטיפול פוחתת ככל שדרגת חומרת המחלה גבוהה יותר. מתן סיסטמי של הסטרואידים יכול להיות פומי (ישנם פרוטוקולים שונים) או תוך ורידי כטיפול פעימה ב-[[methylprednisolone]] במשך 3 ימים (לרוב דורש אישפוז). טיפול הפעימה הוצא במטרה להפחית את תופעות הלוואי כתוצאה משימוש בסטרואידים פומיים{{הערה|שם=הערה14| Burton JL et al. Large doses of glucocorticoid in the treatment of alopecia areata. Acta Derm Venereol. 1975;55(6):493-6.}}.
:הטיפול מתאים הן למבוגרים והן לילדים (תוך התאמת המינון למשקל). מחקר שבדק את יעילות טיפול הפעימה מצא יעילות גבוהה (עד כ-88% מגיבים במקרים של נשירת שיער המערבת פחות מ-50% שטח ראש ושהחלה עד חצי שנה לפני מתן הטיפול), אולם במקרים של Alopecia המערבת 100% משיער הקרקפת, יעילות הטיפול ירדה לכ-21%{{כ}}{{הערה|שם=הערה15| Nakajima T et al. Pulse corticosteroid therapy for alopecia areata: study of 139 patients. Dermatology. 2007;215(4):320-4.}}.
:תופעות לוואי של הטיפול, כבכל טיפול סטרואידלי, כוללות [[עליה במשקל]], [[יתר לחץ דם]], הפרעות אלקטרוליטריות, [[סוכרת]], [[הפרעות שינה]], שינויים במצב הרוח ועוד.
*[[טיפולים מדכאי חיסון|'''טיפולים מדכאי חיסון''' (agents {{כ}}immunosuppresive)]] כדוגמת [[Methotrexate|מטוטרקסט]], סולפסלזין ו[[ציקלוספורין]]{{הערה|שם=הערה16| Messenger AG et al. British Association of Dermatologists' guidelines for the management of alopecia areata 2012. Br J Dermatol. 2012 May;166(5):916-26. doi: 10.1111/j.1365-2133.2012.10955.x}}, {{הערה|שם=הערה17| Ohlmeier MC et al. Topical immunotherapy with diphenylcyclopropenone of patients with alopecia areata--a large retrospective study on 142 patients with a self-controlled design. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012 Apr;26(4):503-7. doi: 10.1111/j.1468-3083.2011.04114.x. Epub 2011 May 14.}}.

* '''הזרקת פלזמה עשירה בטסיות (Platelet-rich plasma injections)''' - מחקר שבדק יעילות הטיפול בהזרקת פלזמה עשירה בטסיות מצא כי מדובר בטיפול בטוח ויעיל, אולם דרושים מחקרים נוספים על מנת לבסס טיפול זה ב-Alopecia אראטה{{הערה|שם=הערה18| Trink A et al. A randomized, double-blind, placebo- and active-controlled, half-head study to evaluate the effects of platelet-rich plasma on alopecia areata. Br J Dermatol. 2013 Sep;169(3):690-4. doi: 10.1111/bjd.12397.}}.

==פרוגנוזה==
ברוב המקרים מדובר בפרוגנוזה טובה - מחלה קלה המערבת שטח קטן והקיימת פחות משנה. מחלקה קלה אף יכולה לחלוף ללא טיפול וללא השארת סימן.

פקטורים פרוגנוסטיים הנחשבים למנבאים פרוגנוזה לא טובה{{הערה|שם=הערה2|Tosti A et al. Alopecia areata: a long term follow-up study of 191 patients. J Am Acad Dermatol. 2006 Sep;55(3):438-41. Epub 2006 Jun 27.}}, {{הערה|שם=הערה3|Tan E at al. The pattern and profile of alopecia areata in Singapore--a study of 219 Asians. Int J Dermatol. 2002 Nov;41(11):748-53.}}, {{הערה|שם=הערה4|De Waard-van der Spek FB et al. Juvenile versus maturity-onset alopecia areata--a comparative retrospective clinical study. Clin Exp Dermatol. 1989 Nov;14(6):429-33.}}, {{הערה|שם=הערה5|Barahmani N et al. History of atopy or autoimmunity increases risk of alopecia areata. J Am Acad Dermatol. 2009 Oct;61(4):581-91. doi: 10.1016/j.jaad.2009.04.031. Epub 2009 Jul 16.}}:
*גיל הופעה צעיר
* היסטוריה משפחתית של Alopecia אראטה
* מחלה autoimmune נלווית
* שינויים בציפורניים
* איבוד שיער מאסיבי (Alopecia totalis and universalis)
* תת סוג של Alopecia אראטה המערב את השיער בהיקף הקרקפת, מהחלק ה-Occipital ועד לחלק ה-Frontal{{כ}} (Ophiasis).

===='''מחלות נלוות'''====
מטופלים הסובלים מ-Alopecia אראטה הם לרוב במצב בריאותי טוב. מספר מחקרים מצאו שכיחות מוגברת של מחלות נלוות במטופלים הסובלים מ-Alopecia אראטה, ובעיקר מחלות אטופיות, מחלות אוטואימוניות והפרעות פסכיאטריות{{הערה|שם=הערה19|Huang KP et al. Autoimmune, atopic, and mental health comorbid conditions associated with alopecia areata in the United States. JAMA Dermatol. 2013 Jul;149(7):789-94. doi: 10.1001/jamadermatol.2013.3049.}}.

ייתכן שיש קשר לגיל הופעת הAlopecia ושכיחות המחלה הנלוות. כך למשל מחקר גדול על 4,334 חולים ב-Taiwan מצא שכיחות יתר של הפרעה ב[[בלוטת התריס]] כאשר Alopecia אראטה הופיעה לראשונה אחרי גיל 60, שכיחות יתר של [[דלקת עור אטופית – Atopic dermatitis|דלקת עור אטופית]] ושל [[זאבת אדמנתית מערכתית - Systemic lupus erythematosus|זאבת אדמנתית מערכתית (Systemic Lupus Erythmatosus)]] כאשר ה-Alopecia הופיעה לפני גיל 10, ושכיחות יתר של [[Psoriasis]] ו[[דלקת מפרקים שגרונתית - Rheumatoid arthritis|דלקת מפרקים שיגרונית (Rheumatoid Arthritis)]] כאשר ה-Alopecia הופיעה בגילים 11-20{{כ}}{{הערה|שם=הערה20| Chu SY et al. Comorbidity profiles among patients with alopecia areata: the importance of onset age, a nationwide population-based study. J Am Acad Dermatol. 2011 Nov;65(5):949-56. doi: 10.1016/j.jaad.2010.08.032. Epub 2011 May 25.}}.

===='''בדיקות נוספות'''====
אין עדיין הנחיות ברורות ואחידות לגבי בדיקות סקר המומלצות למטופלים הסובלים מ-Alopecia אראטה. ישנם מקומות המבצעים למטופלים אלו בדיקות דם הכוללות: [[ספירת דם - Complete blood count|ספירת דם]], [[בדיקות מעבדה - משק הברזל|פרופיל ברזל]], [[הורמון ממריץ בלוטת התריס - Thyroid stimulating hormone|הורמון בלוטת התריס]] ורמת [[ויטמין D]].

== דגלים אדומים ==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

== קישורים חיצוניים ==
{{ייחוס|ד"ר [[משתמש:הדס זמיר|ד"ר הדס זמיר]] - רופאת עור}}

[[קטגוריה:עור ומין]]

קרחת אזורית - Alopecia areata

2017-10-05T18:30:38Z

Adinbreuer:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= אלופציה אראטה
|שם לועזי= Alopecia areata
|שמות נוספים=AA
|ICD-10={{ICD10|L|63||l|60}}
|ICD-9={{ICD9|704.01}}
|MeSH=D000506
|יוצר הערך= [[משתמש:הדס זמיר|ד"ר הדס זמיר]]
|אחראי הערך=
}}
'''אלופציה (Alopecia)''' פירושה איבוד שיער/התקרחות. התקרחויות אלו מחולקות לשתי קבוצות – אלופציות מצטלקות ואלופציות שאינן מצטלקות. '''קרחת איזורית (Alopecia areata)''' היא אחת הצורות השכיחות של התקרחות שאינה מצטלקת, ולרוב מופיעה בקרקפת או באיזור הזקן, אך יכולה להופיע גם בכל איזור בגוף עם שיער.

ההתקרחות יכולה להיות קלה (מערבת שטח אחד קטן או מספר שטחים קטנים) ואף לחלוף לבד, או במקרים קשים יותר להיות עקשנית לטיפול או להתקדם למחלה קשה יותר הכוללת איבוד כל שיער הקרקפת (Alopecia totalis) ואיבוד כל שיער הגוף (Alopecia universalis), כולל שיער הגבות, ריסים, בית השחי והמפשעה.

אלופציה, מכל סוג, אינה מסוכנת ומהווה בעיקרה בעיה אסתטית היכולה להביא לתסכול רב אצל המטופל.

==אפידמיולוגיה==
שכיחות לאורך החיים (lifetime prevalence) מוערכת בכ-2% מכלל האוכלוסיה.

==אטיולוגיה==
הסיבה המדוייקת למחלה אינה ידועה, אולם הסברה הרווחת היא שמדובר בבעיה אוטואימונית המתווכת על ידי תאי T {{כ}}(T cell–mediated) שבה תאים של מערכת החיסון "תוקפים" את זקיקי השיער ומובילים לנשירת השיער. כמו כן, משערים שיש קשר גנטי בכ-10-25% מהמקרים {{הערה|שם=הערה1|Blaumeiser B et al. Familial aggregation of alopecia areata. J Am Acad Dermatol. 2006 Apr;54(4):627-32. Epub 2006 Jan 23.}}, וכן קשר לגורמים סביבתיים.

==קליניקה==
ההתקרחות יכולה להופיע בכל גיל ובכל מקום בגוף עם שיער, אך לרוב נראה זאת באיזור הקרקפת או הזקן. ההסתמנות הקלאסית היא שטח עגול, מתוחם ומחוסר שיער, בעל מרקם עור תקין (ולא צלקתי). לעיתים יש מספר שטחים כאלו, ולעיתים השטחים אף מתמזגים. לרוב הממצא הנ"ל הוא אסימפטומטי.

יש מקרים נדירים יותר של איבוד כל שיער הקרקפת ([[Alopecia totalis]]) או איבוד כל שיער הגוף ([[Alopecia universalis]]). לכן, בזמן הבדיקה הגופנית יש לשים לב אם יש או אין מעורבות איזורים נוספים (גבות, ריסים, בתי שחי וכו'). כמו כן, מומלץ לבדוק האם ישנם שינויים אופיניים בציפורניים, מכיוון שממצא זהעלול להוות סמן פרוגנוסטי רע.

ישנם גם מקרים המערבים רק את איזור הזקן - [[Alopecia Barbae]].

==אבחנה==
לרוב האבחנה היא קלינית ולא מצריכה [[ביופסית עור]] או בדיקות נוספת לשלילת מחלות אחרות. אולם, במקרים בהם ישנה התלבטות ועולה אבחנה מבדלת (סוגי אלופציות אחרות, תלישת שיער כפייתית ([[טריכוטילומניה-Trichotillomania]]), פטרת ועוד) ניתן להיעזר בביופסית עור.

==טיפול==
בחירת הטיפול היא בהתאם לדרגת חומרת המחלה ובהתאם למטופל (גיל, מצב בריאותי, היענות לטיפול). הצלחת הטיפול מתבטאת בראש ובראשונה בעצירת תהליך ההתקרחות, ולאחר מכן מצפים לצמיחה מחודשת של שיער (עם או ללא פיגמנט). יש לזכור שמכיוון שישנם אחוזים גבוהים של רמיסיה ספונטנית, במיוחד במקרים קלים הנמשכים פחות משנה, יש הטוענים שבמקרים אלו טיפול אינו הכרחי{{הערה|שם=הערה6| MacDonald Hull SP et al. Guidelines for the management of alopecia areata. Br J Dermatol. 2003 Oct;149(4):692-9.}}. קווי הטיפול באלופציה באיזור הזקן (Alopecia Barbae) דומים לקווי הטיפול באלופציה באיזור הקרקפת, אם כי צריך לזכור שבאיזור הזקן יש למטופל אפשרות להתגלח, ובכך "להסתיר" את האיזור המחוסר שיער.

==== '''טיפולים מקומיים''' ====
*'''סטרואידים מקומיים''' – טיפול זה נחשב לקו הראשון במחלה בדרגה קלה. משך הטיפול נקבע על ידי רופא העור המטפל ובהתאם לתוצאות הטיפול. ניתן לבצע מריחה טופיקלית יומיומית או הזרקה תת עורית אחת ל- 4-6 שבועות. לרוב רואים תוצאות טובות, אולם ישנם דיווחים על חזרת המחלה בעד כשני שליש מהמטופלים. טיפולים אלו נחשבים לבטוחים יחסית, ועם שימוש נכון גורמים למעט תופעות לוואי, ביניהן אטרופיה של העור, אדמומיות ופוליקוליטיס {{הערה|שם=הערה7|Tosti A et al. Clobetasol propionate 0.05% under occlusion in the treatment of alopecia totalis/universalis. J Am Acad Dermatol. 2003 Jul;49(1):96-8.}}, {{הערה|שם=הערה8| Pascher F et al. Assay of 0.2 percent fluocinolone acetonide cream for alopecia areata and totalis. Efficacy and side effects including histologic study of the ensuing localized acneform response. Dermatologica. 1970;141(3):193-202.}}. ישנם דיווחים על הגברת הסיכון ל[[ירוד]] (Cataract) ו[[לחץ תוך עיני מוגבר]] (Glaucoma) בהזרקת סטרואיד באיזור הגבות{{הערה|שם=הערה9|Carnahan MC et al. Ocular complications of topical, peri-ocular, and systemic corticosteroids. Curr Opin Ophthalmol. 2000 Dec;11(6):478-83.}}.
*'''טיפולים מקומיים נוספים''' (ניתן כטיפול יחיד או בשילוב עם טיפול אחר) -
:** '''מינוקסידיל ([[Minoxidil]])''' - מאושר על ידי ה-FDA לטיפול באלופציה אנדרוגנית ([[Androgenic alopecia]]) של גברים ונשים, אך הטיפול הנ"ל יכול גם להועיל לאלופציה אראטה (במנגנון של עידוד גדילת השיער, בניגוד לסטרואידים העובדים במנגנון של הפחתת הדלקת). מחקר כפול סמיות, מבוקר פלצבו, על 30 מטופלים, בדק יעילות של מינוקסידיל 3% פעמיים ביום כטיפול יחיד, ומצא של-27% מהמטופלים הייתה תגובה מלאה ול-63% הייתה תגובה חלקית{{הערה|שם=הערה10|Price VH et al. Double-blind, placebo-controlled evaluation of topical minoxidil in extensive alopecia areata. J Am Acad Dermatol. 1987 Mar;16(3 Pt 2):730-6.}}.
:** '''אנטרלין ([[Antralin]])''' - נגזרת סינטטית של זפת למריחה מקומית באיזור ההתקרחות. החומר יוצר גירוי (איריטציה) וכתגובה לכך יש, ככל הנראה, מודיפיקציה של התגובה החיסונית המקומית. יש להקפיד על פרוטוקול הטיפול כפי שניתן על ידי הרופא המטפל. הטיפול בטוח בילדים ובמבוגרים{{הערה|שם=הערה11|Fiedler-Weiss VC et al. Evaluation of anthralin in the treatment of alopecia areata. Arch Dermatol. 1987 Nov;123(11):1491-3.}}.
:** '''DPCP or Squaric acid dibutylester''' (אין בישראל) – חומרים טופיקלים היוצרים במקום המריחה דלקת עור ממגע ([[Contact dermatitis|Allergic contact dermatitis]]) ובהתאם לכך שינוי בתגובה החיסונית המקומית, האמורה בסופו של דבר להפחית את הדלקת התוקפת את זקיקי השיער והמובילה לנשירת השיער. יעילות טיפולים אלו מוערכת בכ-60%. סיבוכים של הטיפול כוללים: הופעת דלקת עור קשה, שלפוחיות, הגדלת בלוטות לימפה, היפרפיגמנטציה, היפופיגמנטציה, [[חרלת|חרלת (urticaria)]] ופריחות אחרות{{הערה|שם=הערה12|Valsecchi R et al. Squaric acid dibutylester treatment of alopecia areata. Clin Exp Dermatol. 1985 May;10(3):233-8.}}, {{הערה|שם=הערה13| Rokhsar CK et al. Efficacy of topical sensitizers in the treatment of alopecia areata. J Am Acad Dermatol. 1998 Nov;39(5 Pt 1):751-61.}}.

==== '''טיפולים סיסטמיים''' ====
*'''סטרואידים סיסטמים''' - נחשבים כטיפול במחלה קשה, אולם יעילות הטיפול פוחתת ככל שדרגת חומרת המחלה גבוהה יותר. מתן סיסטמי של הסטרואידים יכול להיות פומי (ישנם פרוטוקולים שונים) או תוך ורידי כטיפול פעימה ב-[[methylprednisolone]] במשך 3 ימים (לרוב דורש אישפוז). טיפול הפעימה הוצא במטרה להפחית את תופעות הלוואי כתוצאה משימוש בסטרואידים פומיים{{הערה|שם=הערה14| Burton JL et al. Large doses of glucocorticoid in the treatment of alopecia areata. Acta Derm Venereol. 1975;55(6):493-6.}}.
:הטיפול מתאים הן למבוגרים והן לילדים (תוך התאמת המינון למשקל). מחקר שבדק את יעילות טיפול הפעימה מצא יעילות גבוהה (עד כ-88% מגיבים במקרים של נשירת שיער המערבת פחות מ-50% שטח ראש ושהחלה עד חצי שנה לפני מתן הטיפול), אולם במקרים של אלופציה המערבת 100% משיער הקרקפת, יעילות הטיפול ירדה לכ-21%{{כ}}{{הערה|שם=הערה15| Nakajima T et al. Pulse corticosteroid therapy for alopecia areata: study of 139 patients. Dermatology. 2007;215(4):320-4.}}.תופעות לוואי של הטיפול, כבכל טיפול סטרואידלי, כוללות [[עליה במשקל]], [[יתר לחץ דם]], הפרעות אלקטרוליטריות, [[סוכרת]], הפרעות שינה, שינויים במצב הרוח ועוד.
*[[טיפולים מדכאי חיסון|'''טיפולים מדכאי חיסון''' (agents {{כ}}immunosuppresive)]] כדוגמת [[Methotrexate|מטוטרקסט]], סולפסלזין ו[[ציקלוספורין]]{{הערה|שם=הערה16| Messenger AG et al. British Association of Dermatologists' guidelines for the management of alopecia areata 2012. Br J Dermatol. 2012 May;166(5):916-26. doi: 10.1111/j.1365-2133.2012.10955.x}}, {{הערה|שם=הערה17| Ohlmeier MC et al. Topical immunotherapy with diphenylcyclopropenone of patients with alopecia areata--a large retrospective study on 142 patients with a self-controlled design. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012 Apr;26(4):503-7. doi: 10.1111/j.1468-3083.2011.04114.x. Epub 2011 May 14.}}.

* '''הזרקת פלזמה עשירה בטסיות (Platelet-rich plasma injections)''' - מחקר שבדק יעילות הטיפול בהזרקת פלזמה עשירה בטסיות מצא כי מדובר בטיפול בטוח ויעיל, אולם דרושים מחקרים נוספים על מנת לבסס טיפול זה באלופציה אראטה{{הערה|שם=הערה18| Trink A et al. A randomized, double-blind, placebo- and active-controlled, half-head study to evaluate the effects of platelet-rich plasma on alopecia areata. Br J Dermatol. 2013 Sep;169(3):690-4. doi: 10.1111/bjd.12397.}}.

==פרוגנוזה==
ברוב המקרים מדובר בפרוגנוזה טובה - מחלה קלה המערבת שטח קטן והקיימת פחות משנה. מחלקה קלה אף יכולה לחלוף ללא טיפול וללא השארת סימן.

פקטורים פרוגנוסטיים הנחשבים למנבאים פרוגנוזה לא טובה{{הערה|שם=הערה2|Tosti A et al. Alopecia areata: a long term follow-up study of 191 patients. J Am Acad Dermatol. 2006 Sep;55(3):438-41. Epub 2006 Jun 27.}}, {{הערה|שם=הערה3|Tan E at al. The pattern and profile of alopecia areata in Singapore--a study of 219 Asians. Int J Dermatol. 2002 Nov;41(11):748-53.}}, {{הערה|שם=הערה4|De Waard-van der Spek FB et al. Juvenile versus maturity-onset alopecia areata--a comparative retrospective clinical study. Clin Exp Dermatol. 1989 Nov;14(6):429-33.}}, {{הערה|שם=הערה5|Barahmani N et al. History of atopy or autoimmunity increases risk of alopecia areata. J Am Acad Dermatol. 2009 Oct;61(4):581-91. doi: 10.1016/j.jaad.2009.04.031. Epub 2009 Jul 16.}}:
*גיל הופעה צעיר
* היסטוריה משפחתית של אלופציה אראטה
* מחלה אוטאימונית נלווית
* שינויים בציפורניים
* איבוד שיער מאסיבי (alopecia totalis and universalis)
* תת סוג של אלופציה אראטה המערב את השיער בהיקף הקרקפת, מהחלק האוקסיפטלי ועד לחלק הפרונטלי ([[Ophiasis]]).

===='''מחלות נלוות'''====
מטופלים הסובלים מאלופציה אראטה הם לרוב במצב בריאותי טוב. מספר מחקרים מצאו שכיחות מוגברת של מחלות נלוות במטופלים הסובלים מאלופציה אראטה, ובעיקר מחלות אטופיות, מחלות אוטואימוניות והפרעות פסכיאטריות{{הערה|שם=הערה19|Huang KP et al. Autoimmune, atopic, and mental health comorbid conditions associated with alopecia areata in the United States. JAMA Dermatol. 2013 Jul;149(7):789-94. doi: 10.1001/jamadermatol.2013.3049.}}.

ייתכן שיש קשר לגיל הופעת האלופציה ושכיחות המחלה הנלוות. כך למשל מחקר גדול על 4,334 חולים בטאיוואן מצא שכיחות יתר של הפרעה בבלוטת התריס כאשר אלופציה אראטה הופיעה לראשונה אחרי גיל 60, שכיחות יתר של [[דלקת עור אטופית – Atopic dermatitis|דלקת עור אטופית]] ושל [[זאבת אדמנתית מערכתית]] (lupus) כאשר האלופציה הופיעה לפני גיל 10, ושכיחות יתר של [[Psoriasis|פסוריאזיס]] ו[[דלקת מפרקים שגרונתית - Rheumatoid arthritis|דלקת מפרקים שיגרונית]] כאשר האלופציה הופיעה בגילים 11-20{{כ}}{{הערה|שם=הערה20| Chu SY et al. Comorbidity profiles among patients with alopecia areata: the importance of onset age, a nationwide population-based study. J Am Acad Dermatol. 2011 Nov;65(5):949-56. doi: 10.1016/j.jaad.2010.08.032. Epub 2011 May 25.}}.

===='''בדיקות נוספות'''====
אין עדיין הנחיות ברורות ואחידות לגבי בדיקות סקר המומלצות למטופלים הסובלים מאלופציה אראטה. ישנם מקומות המבצעים למטופלים אלו בדיקות דם הכוללות: ספירת דם, פרופיל ברזל, הורמון בלוטת התריס ורמת [[ויטמין D]].

== דגלים אדומים ==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

== קישורים חיצוניים ==
{{ייחוס|ד"ר [[משתמש:הדס זמיר|ד"ר הדס זמיר]] - רופאת עור}}

[[קטגוריה:עור ומין]]

קרחת אזורית - Alopecia areata

2017-10-03T08:11:56Z

Adinbreuer: /* ביבליוגרפיה */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= אלופציה אראטה
|שם לועזי= Alopecia areata
|שמות נוספים=AA
|ICD-10={{ICD10|L|63||l|60}}
|ICD-9={{ICD9|704.01}}
|MeSH=D000506
|יוצר הערך= [[משתמש:הדס זמיר|ד"ר הדס זמיר]]
|אחראי הערך=
}}
'''אלופציה (Alopecia)''' פירושה איבוד שיער/התקרחות. התקרחויות אלו מחולקות לשתי קבוצות – אלופציות מצטלקות ואלופציות שאינן מצטלקות. '''קרחת איזורית (Alopecia areata)''' היא אחת הצורות השכיחות של התקרחות שאינה מצטלקת, ולרוב מופיעה בקרקפת או באיזור הזקן, אך יכולה להופיע גם בכל איזור בגוף עם שיער.

ההתקרחות יכולה להיות קלה (מערבת שטח אחד קטן או מספר שטחים קטנים) ואף לחלוף לבד, או במקרים קשים יותר להיות עקשנית לטיפול או להתקדם למחלה קשה יותר הכוללת איבוד כל שיער הקרקפת (Alopecia totalis) ואיבוד כל שיער הגוף (Alopecia universalis), כולל שיער הגבות, ריסים, בית השחי והמפשעה.

אלופציה, מכל סוג, אינה מסוכנת ומהווה בעיקרה בעיה אסתטית היכולה להביא לתסכול רב אצל המטופל.

==אפידמיולוגיה==
שכיחות לאורך החיים (lifetime prevalence) מוערכת בכ-2% מכלל האוכלוסיה.

==אטיולוגיה==
הסיבה המדוייקת למחלה אינה ידועה, אולם הסברה הרווחת היא שמדובר בבעיה אוטואימונית המתווכת על ידי תאי T {{כ}}(T cell–mediated) שבה תאים של מערכת החיסון "תוקפים" את זקיקי השיער ומובילים לנשירת השיער. כמו כן, משערים שיש קשר גנטי בכ-10-25% מהמקרים {{הערה|שם=הערה1|Blaumeiser B et al. Familial aggregation of alopecia areata. J Am Acad Dermatol. 2006 Apr;54(4):627-32. Epub 2006 Jan 23.}}, וכן קשר לגורמים סביבתיים.

==קליניקה==
ההתקרחות יכולה להופיע בכל גיל ובכל מקום בגוף עם שיער, אך לרוב נראה זאת באיזור הקרקפת או הזקן. ההסתמנות הקלאסית היא שטח עגול, מתוחם ומחוסר שיער, בעל מרקם עור תקין (ולא צלקתי). לעיתים יש מספר שטחים כאלו, ולעיתים השטחים אף מתמזגים. לרוב הממצא הנ"ל הוא אסימפטומטי.

יש מקרים נדירים יותר של איבוד כל שיער הקרקפת ([[Alopecia totalis]]) או איבוד כל שיער הגוף ([[Alopecia universalis]]). לכן, בזמן הבדיקה הגופנית יש לשים לב אם יש או אין מעורבות איזורים נוספים (גבות, ריסים, בתי שחי וכו'). כמו כן, מומלץ לבדוק האם ישנם שינויים אופיניים בציפורניים, מכיוון שממצא זהעלול להוות סמן פרוגנוסטי רע.

ישנם גם מקרים המערבים רק את איזור הזקן - [[Alopecia Barbae]].

==אבחנה==
לרוב האבחנה היא קלינית ולא מצריכה [[ביופסית עור]] או בדיקות נוספת לשלילת מחלות אחרות. אולם, במקרים בהם ישנה התלבטות ועולה אבחנה מבדלת (סוגי אלופציות אחרות, תלישת שיער כפייתית ([[טריכוטילומניה-Trichotillomania]]), פטרת ועוד) ניתן להיעזר בביופסית עור.

==טיפול==
בחירת הטיפול היא בהתאם לדרגת חומרת המחלה ובהתאם למטופל (גיל, מצב בריאותי, היענות לטיפול). הצלחת הטיפול מתבטאת בראש ובראשונה בעצירת תהליך ההתקרחות, ולאחר מכן מצפים לצמיחה מחודשת של שיער (עם או ללא פיגמנט). יש לזכור שמכיוון שישנם אחוזים גבוהים של רמיסיה ספונטנית, במיוחד במקרים קלים הנמשכים פחות משנה, יש הטוענים שבמקרים אלו טיפול אינו הכרחי{{הערה|שם=הערה6| MacDonald Hull SP et al. Guidelines for the management of alopecia areata. Br J Dermatol. 2003 Oct;149(4):692-9.}}. קווי הטיפול באלופציה באיזור הזקן (Alopecia Barbae) דומים לקווי הטיפול באלופציה באיזור הקרקפת, אם כי צריך לזכור שבאיזור הזקן יש למטופל אפשרות להתגלח, ובכך "להסתיר" את האיזור המחוסר שיער.

==== '''טיפולים מקומיים''' ====
*'''סטרואידים מקומיים''' – טיפול זה נחשב לקו הראשון במחלה בדרגה קלה. משך הטיפול נקבע על ידי רופא העור המטפל ובהתאם לתוצאות הטיפול. ניתן לבצע מריחה טופיקלית יומיומית או הזרקה תת עורית אחת ל- 4-6 שבועות. לרוב רואים תוצאות טובות, אולם ישנם דיווחים על חזרת המחלה בעד כשני שליש מהמטופלים. טיפולים אלו נחשבים לבטוחים יחסית, ועם שימוש נכון גורמים למעט תופעות לוואי, ביניהן אטרופיה של העור, אדמומיות ופוליקוליטיס {{הערה|שם=הערה7|Tosti A et al. Clobetasol propionate 0.05% under occlusion in the treatment of alopecia totalis/universalis. J Am Acad Dermatol. 2003 Jul;49(1):96-8.}}, {{הערה|שם=הערה8| Pascher F et al. Assay of 0.2 percent fluocinolone acetonide cream for alopecia areata and totalis. Efficacy and side effects including histologic study of the ensuing localized acneform response. Dermatologica. 1970;141(3):193-202.}}. ישנם דיווחים על הגברת הסיכון ל[[ירוד]] (Cataract) ו[[לחץ תוך עיני מוגבר]] (Glaucoma) בהזרקת סטרואיד באיזור הגבות{{הערה|שם=הערה9|Carnahan MC et al. Ocular complications of topical, peri-ocular, and systemic corticosteroids. Curr Opin Ophthalmol. 2000 Dec;11(6):478-83.}}.
*'''טיפולים מקומיים נוספים''' (ניתן כטיפול יחיד או בשילוב עם טיפול אחר) -
:* '''מינוקסידיל ([[Minoxidil]])''' - מאושר על ידי ה-FDA לטיפול באלופציה אנדרוגנית ([[Androgenic alopecia]]) של גברים ונשים, אך הטיפול הנ"ל יכול גם להועיל לאלופציה אראטה (במנגנון של עידוד גדילת השיער, בניגוד לסטרואידים העובדים במנגנון של הפחתת הדלקת). מחקר כפול סמיות, מבוקר פלצבו, על 30 מטופלים, בדק יעילות של מינוקסידיל 3% פעמיים ביום כטיפול יחיד, ומצא של-27% מהמטופלים הייתה תגובה מלאה ול-63% הייתה תגובה חלקית{{הערה|שם=הערה10|Price VH et al. Double-blind, placebo-controlled evaluation of topical minoxidil in extensive alopecia areata. J Am Acad Dermatol. 1987 Mar;16(3 Pt 2):730-6.}}.
:* '''אנטרלין ([[Antralin]])''' - נגזרת סינטטית של זפת למריחה מקומית באיזור ההתקרחות. החומר יוצר גירוי (איריטציה) וכתגובה לכך יש, ככל הנראה, מודיפיקציה של התגובה החיסונית המקומית. יש להקפיד על פרוטוקול הטיפול כפי שניתן על ידי הרופא המטפל. הטיפול בטוח בילדים ובמבוגרים{{הערה|שם=הערה11|Fiedler-Weiss VC et al. Evaluation of anthralin in the treatment of alopecia areata. Arch Dermatol. 1987 Nov;123(11):1491-3.}}.
:* '''DPCP or Squaric acid dibutylester''' (אין בישראל) – חומרים טופיקלים היוצרים במקום המריחה דלקת עור ממגע ([[Contact dermatitis|Allergic contact dermatitis]]) ובהתאם לכך שינוי בתגובה החיסונית המקומית, האמורה בסופו של דבר להפחית את הדלקת התוקפת את זקיקי השיער והמובילה לנשירת השיער. יעילות טיפולים אלו מוערכת בכ-60%. סיבוכים של הטיפול כוללים: הופעת דלקת עור קשה, שלפוחיות, הגדלת בלוטות לימפה, היפרפיגמנטציה, היפופיגמנטציה, [[חרלת|חרלת (urticaria)]] ופריחות אחרות{{הערה|שם=הערה12|Valsecchi R et al. Squaric acid dibutylester treatment of alopecia areata. Clin Exp Dermatol. 1985 May;10(3):233-8.}}, {{הערה|שם=הערה13| Rokhsar CK et al. Efficacy of topical sensitizers in the treatment of alopecia areata. J Am Acad Dermatol. 1998 Nov;39(5 Pt 1):751-61.}}.

==== '''טיפולים סיסטמיים''' ====
*'''סטרואידים סיסטמים''' - נחשבים כטיפול במחלה קשה, אולם יעילות הטיפול פוחתת ככל שדרגת חומרת המחלה גבוהה יותר. מתן סיסטמי של הסטרואידים יכול להיות פומי (ישנם פרוטוקולים שונים) או תוך ורידי כטיפול פעימה ב-[[methylprednisolone]] במשך 3 ימים (לרוב דורש אישפוז). טיפול הפעימה הוצא במטרה להפחית את תופעות הלוואי כתוצאה משימוש בסטרואידים פומיים{{הערה|שם=הערה14| Burton JL et al. Large doses of glucocorticoid in the treatment of alopecia areata. Acta Derm Venereol. 1975;55(6):493-6.}}.
:הטיפול מתאים הן למבוגרים והן לילדים (תוך התאמת המינון למשקל). מחקר שבדק את יעילות טיפול הפעימה מצא יעילות גבוהה (עד כ-88% מגיבים במקרים של נשירת שיער המערבת פחות מ-50% שטח ראש ושהחלה עד חצי שנה לפני מתן הטיפול), אולם במקרים של אלופציה המערבת 100% משיער הקרקפת, יעילות הטיפול ירדה לכ-21%{{כ}}{{הערה|שם=הערה15| Nakajima T et al. Pulse corticosteroid therapy for alopecia areata: study of 139 patients. Dermatology. 2007;215(4):320-4.}}.{{ש}}תופעות לוואי של הטיפול, כבכל טיפול סטרואידלי, כוללות [[עליה במשקל]], [[יתר לחץ דם]], הפרעות אלקטרוליטריות, [[סוכרת]], הפרעות שינה, שינויים במצב הרוח ועוד.

*[[טיפולים מדכאי חיסון|'''טיפולים מדכאי חיסון''' (agents {{כ}}immunosuppresive)]] כדוגמת [[Methotrexate|מטוטרקסט]], סולפסלזין ו[[ציקלוספורין]]{{הערה|שם=הערה16| Messenger AG et al. British Association of Dermatologists' guidelines for the management of alopecia areata 2012. Br J Dermatol. 2012 May;166(5):916-26. doi: 10.1111/j.1365-2133.2012.10955.x}}, {{הערה|שם=הערה17| Ohlmeier MC et al. Topical immunotherapy with diphenylcyclopropenone of patients with alopecia areata--a large retrospective study on 142 patients with a self-controlled design. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012 Apr;26(4):503-7. doi: 10.1111/j.1468-3083.2011.04114.x. Epub 2011 May 14.}}.

* '''הזרקת פלזמה עשירה בטסיות (Platelet-rich plasma injections)''' - מחקר שבדק יעילות הטיפול בהזרקת פלזמה עשירה בטסיות מצא כי מדובר בטיפול בטוח ויעיל, אולם דרושים מחקרים נוספים על מנת לבסס טיפול זה באלופציה אראטה{{הערה|שם=הערה18| Trink A et al. A randomized, double-blind, placebo- and active-controlled, half-head study to evaluate the effects of platelet-rich plasma on alopecia areata. Br J Dermatol. 2013 Sep;169(3):690-4. doi: 10.1111/bjd.12397.}}.

==פרוגנוזה==
ברוב המקרים מדובר בפרוגנוזה טובה - מחלה קלה המערבת שטח קטן והקיימת פחות משנה. מחלקה קלה אף יכולה לחלוף ללא טיפול וללא השארת סימן.

פקטורים פרוגנוסטיים הנחשבים למנבאים פרוגנוזה לא טובה{{הערה|שם=הערה2|Tosti A et al. Alopecia areata: a long term follow-up study of 191 patients. J Am Acad Dermatol. 2006 Sep;55(3):438-41. Epub 2006 Jun 27.}}, {{הערה|שם=הערה3|Tan E at al. The pattern and profile of alopecia areata in Singapore--a study of 219 Asians. Int J Dermatol. 2002 Nov;41(11):748-53.}}, {{הערה|שם=הערה4|De Waard-van der Spek FB et al. Juvenile versus maturity-onset alopecia areata--a comparative retrospective clinical study. Clin Exp Dermatol. 1989 Nov;14(6):429-33.}}, {{הערה|שם=הערה5|Barahmani N et al. History of atopy or autoimmunity increases risk of alopecia areata. J Am Acad Dermatol. 2009 Oct;61(4):581-91. doi: 10.1016/j.jaad.2009.04.031. Epub 2009 Jul 16.}}:
*גיל הופעה צעיר
* היסטוריה משפחתית של אלופציה אראטה
* מחלה אוטאימונית נלווית
* שינויים בציפורניים
* איבוד שיער מאסיבי (alopecia totalis and universalis)
* תת סוג של אלופציה אראטה המערב את השיער בהיקף הקרקפת, מהחלק האוקסיפטלי ועד לחלק הפרונטלי ([[Ophiasis]]).

===='''מחלות נלוות'''====
מטופלים הסובלים מאלופציה אראטה הם לרוב במצב בריאותי טוב. מספר מחקרים מצאו שכיחות מוגברת של מחלות נלוות במטופלים הסובלים מאלופציה אראטה, ובעיקר מחלות אטופיות, מחלות אוטואימוניות והפרעות פסכיאטריות{{הערה|שם=הערה19|Huang KP et al. Autoimmune, atopic, and mental health comorbid conditions associated with alopecia areata in the United States. JAMA Dermatol. 2013 Jul;149(7):789-94. doi: 10.1001/jamadermatol.2013.3049.}}.

ייתכן שיש קשר לגיל הופעת האלופציה ושכיחות המחלה הנלוות. כך למשל מחקר גדול על 4,334 חולים בטאיוואן מצא שכיחות יתר של הפרעה בבלוטת התריס כאשר אלופציה אראטה הופיעה לראשונה אחרי גיל 60, שכיחות יתר של [[דלקת עור אטופית – Atopic dermatitis|דלקת עור אטופית]] ושל [[זאבת אדמנתית מערכתית]] (lupus) כאשר האלופציה הופיעה לפני גיל 10, ושכיחות יתר של [[Psoriasis|פסוריאזיס]] ו[[דלקת מפרקים שגרונתית - Rheumatoid arthritis|דלקת מפרקים שיגרונית]] כאשר האלופציה הופיעה בגילים 11-20{{כ}}{{הערה|שם=הערה20| Chu SY et al. Comorbidity profiles among patients with alopecia areata: the importance of onset age, a nationwide population-based study. J Am Acad Dermatol. 2011 Nov;65(5):949-56. doi: 10.1016/j.jaad.2010.08.032. Epub 2011 May 25.}}.

===='''בדיקות נוספות'''====
אין עדיין הנחיות ברורות ואחידות לגבי בדיקות סקר המומלצות למטופלים הסובלים מאלופציה אראטה. ישנם מקומות המבצעים למטופלים אלו בדיקות דם הכוללות: ספירת דם, פרופיל ברזל, הורמון בלוטת התריס ורמת [[ויטמין D]].

== דגלים אדומים ==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

== קישורים חיצוניים ==
{{ייחוס|ד"ר [[משתמש:הדס זמיר|ד"ר הדס זמיר]] - רופאת עור}}

[[קטגוריה:עור ומין]]