https://www.wikirefua.org.il/w/api.php?action=feedcontributions&feedformat=atom&user=Noa 2026-04-30T21:51:44Z תרומות המשתמש MediaWiki 1.35.2 https://www.wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%A4%D7%A8%D7%95%D7%9C%D7%A7%D7%98%D7%99%D7%A0%D7%95%D7%9E%D7%94_-_Prolactinoma&diff=232334 2024-05-06T12:19:20Z

<p>Noa: שינוי כותב</p> <hr /> <div>{{מחלה<br /> |תמונה=[[קובץ:Prolactinoma-art.jpg|250 פיקסלים]]<br /> |שם עברי= פרולקטינומה<br /> |שם לועזי= Prolactinoma<br /> |ICD10 = {{ICD10|D|35|2|d|10}}<br /> |ICD9 = {{ICD9|253.1}}<br /> |MeSH=D015175<br /> |יוצר הערך= עורכת הערך: [https://medpage.co.il/doctors/%d7%99%d7%95%d7%a0%d7%94-%d7%92%d7%a8%d7%99%d7%a0%d7%9e%d7%9f-1466592/ פרופסור יונה גרינמן]<br /> }}<br /> {{הרחבה|פרולקטין}}<br /> '''[[פרולקטינומה]]''' (Prolactinoma) היא סוג של [[גידול נוירואנדוקריני]] שכיח ב[[בלוטת יותרת המוח]], שמקורו בתאים מייצרי [[פרולקטין]]. גידול זה שכיח יותר בקרב נשים צעירות והוא קשור לעיתים קרובות ל[[גלקטוריאה]] (הפרשת חלב מהשדיים) ו[[אמנוריאה]] (הפסקה של הווסת). בנוסף, גידולים אלה גורמים ל[[היפוגונדיזם]] ול[[אי פוריות]] עקב הפרשה עודפת של הורמון הפרולקטין.<br /> <br /> רוב המקרים הם ספורדיים, אך פרולקטינומות עשויות להופיע עקב מוטציות גנטיות, כגון Multiple Endocrine Neoplasia type 1 ([[MEN1]]).<br /> <br /> ==אפידמיולוגיה==<br /> פרולקטינומה מהווה כ-50 אחוזים מכלל גידולי יותרת המוח, והיא השכיחה ביותר מבין הגידולים הפונקציונליים בבלוטה. היא שכיחה ביותר בקרב נשים בגיל הפוריות, עם שכיחות של כ-10 מקרים ל-100,000. שיא ההיארעות מתרחש בסביבות גיל 30, אך גידולים אלה נראים גם לאחר גיל המעבר. נדיר לראות פרולקטינומה בגברים, ובקרב גברים עם פרולקטינומה יש עיכוב משמעותי באבחון עקב היעדר תסמינים קליניים.<br /> <br /> ==אטיולוגיה==<br /> פרולקטינומות נחלקות לשתי תת-קבוצות: משפחתיות וספורדיות.<br /> <br /> בכל הנוגע לגידולים ספורדיים בבלוטת יותרת המוח, בעבר הקרוב לא דווח על מוטציה שהניעה וגרמה לפרולקטינומה, בין היתר משום שרוב החולים עם הגידול מקבלים טיפול רפואי ולא ניתוחי. עם זאת, ההתקדמות האחרונה בריצוף גנומי רחב (GWAS - Genome-Wide Association Study) זיהתה את המוטציות האחראיות לגידולים. מוטציות בגן USP8 ו-GSP נמצאו באחוז משמעותי מהגידולים הקורטיקוטרופיים והסומטוטרופיים בבלוטת יותרת המוח, בהתאמה.<br /> <br /> בין המקרים המשפחתיים, המוטציה הסיבתית הידועה והשכיחה ביותר היא MEN1, ואכן הכי שכיח לראות גידולים אלה בחולים עם מוטציה מורשת ב-MEN1. בנוסף, ניתן לראות שכיחות גבוהה יותר של פרולקטינומות במשפחות עם מוטציה בגן PRKAR1A (carney complex), גן CDKN1B (MEN4), או בגן AIP (FIPA).<br /> <br /> ==קליניקה==<br /> מבחינת הפעילות ההורמונלית של פרולקטינומה, [[היפרפרולקטינמיה]] גורמת לתסמינים כגון גלקטוריאה, הנובעת מההשפעה הישירה של ההורמון על בלוטות החלב, ואמנוריאה הנובעת מדיכוי של Gonadotropin-Releasing Hormone (GnRH) ההיפותלמי, ועקב כך ירידה בהפרשת גונדוטרופינים מבלוטת יותרת המוח. דיכוי של הפרשת הורומונים גונדוטרופים גורם להיפוגונדיזם, ועקב כך ל[[ירידה בחשק המיני]] וב[[הפרעה בתפקוד המיני|תפקוד מיני]], בייחוד בקרב גברים.<br /> <br /> מבחינת תסמינים הנובעים מהמסה הגידולית, [[כאבי ראש]] והפרעות בשדה הראייה קשורים למאקרו-אדנומות בהיפופיזה, והם לעיתים קרובות התלונות העיקריות אצל גברים הסובלים מפרולקטינומה.<br /> <br /> ==אבחנה==<br /> כדי לברר את האבחנה של גידול יותרת המוח המפריש פרולקטין, מומלץ מאוד לבצע מדידה אחת של פרולקטין בסרום. רמה מעל הגבול העליון של הנורמה (25 מיקרוגרם/ליטר אצל נשים, 20 מיקרוגרם/ליטר אצל גברים) מעלה חשד אבחוני. ניתן לחזור על הדגימה לאחר צום לילי ביום אחר ב-2–3 דגימות במרווחים של 15 עד 20 דקות, כדי למזער את ההשפעה של ההפרשה הפולסטילית של ההורמון על התוצאות. פרולקטין מעל 250 מיקרוגרם/ליטר מאשרות בדרך כלל את האבחנה של פרולקטינומה, אם כי ניתן לראות עלייה של פרולקטין מעל 200 מיקרוגרם/ליטר גם במקרה של מסת גידול שאינה מפרישה פרולקטין, כגון גידולים פונקציונליים אחרים בבלוטת יותרת המוח. לאחר שלילת גורמים אחרים להיפרפרולקטינמיה, נדרש אימות רדיולוגי לאבחנה של פרולקטינומה – הדמיה של בלוטת יותרת המוח, כאשר ההדמיה המומלצת במקרים אלה היא [[MRI]] (Magnetic Resonance Imaging) עם גדוליניום.<br /> <br /> בפרולקטינומה, נפח הגידול בדרך כלל נמצא בקורלציה עם רמות הפרולקטין בסרום.<br /> <br /> מספר מצבים שונים יכולים לגרום להיפרפרולקטינמיה סימפטומטית - מצבים פיזיולוגיים, כגון [[הריון]], [[הנקה]], סטרס, [[פעילות גופנית]], אכילה ו[[שינה]]; מצבים פתולוגיים כוללים [[אי ספיקת כליות]] ו[[אי ספיקת כבד|כבד]] כרונית, [[תת פעילות של בלוטת התריס - Hypothyroidism|תת-פעילות ראשונית של בלוטת התריס]], לחץ של גידול על ה&quot;גבעול&quot; (Stalk) של בלוטת יותרת המוח והסננה גרנולומטית של ההיפותלמוס; וכן מספר תרופות, בעיקר [[תרופות נוגדות דיכאון]], חוסמי רצפטור לדופמין, מעכבי סינתזת [[דופמין]], [[גלולות למניעת הריון]], תרופות לטיפול בבעיות במערכת העיכול, נוירולפטיקה ותרופות אנטי-פסיכוטיות. חייבים להתייחס למצבים אלה באבחנה המבדלת של היפרפרולקטינמיה.<br /> <br /> ==טיפול==<br /> === טיפול תרופתי ===<br /> פרולקטין מופרש מ-Lactotroph cells בבלוטת יותרת המוח הקדמית. ייצור ההורמון מווסת בעיקר על ידי דופמין היפותלאמי המעכב אותו, ועל ידי Thyrotropin-Releasing Hormone ([[TRH]]) ו[[אסטרוגן]], המעודדים הפרשה שלו.<br /> <br /> מטרות הטיפול בפרולקטינומה הן לשפר מצב של היפוגונדיזם על-ידי דיכוי הפרשת הפרולקטין והקטנת הגידול. טיפול תרופתי הוא קו הטיפול הראשון בפרולקטינומות, ואגוניסטים לדופמין הם הטיפול העיקרי כמעט בכל הפרולקטינומות, כולל מיקרו-גידולים, המוגדרים כגידולים בקוטר של פחות מ-1 סנטימטר, מקרו-גידולים, המוגדרים בגודל מעל 1 סנטימטר, או גידולי ענק – גידולים הגדולים מ-4 סנטימטר. אגוניסטים לדופמין במתן ארוך טווח משמשים לעיתים קרובות בקליניקה מכיוון שהם יעילים במינונים קטנים וללא תופעות לוואי משמעותיות. יש לשקול הפחתת מינון או הפסקה כאשר מגיעים לנורמליזציה של רמות הפרולקטין בסרום והיעלמות הגידול לאחר שנתיים או יותר של טיפול.<br /> <br /> === טיפול כירורגי ===<br /> האינדיקציות הנפוצות לניתוח של פרולקטינומה הן עמידות או חוסר סבילות לטיפול באגוניסטים לדופמין, וכישלון בהפחתת רמות הפרולקטין והנפח הגידולי.<br /> <br /> עמידות לאגוניסטים לדופמין מוגדרת ככישלון בהגעה לרמות פרולקטין תקינות בסרום והפחתה של 50 אחוזים בגודל הגידול, לפחות 3–6 חודשים לאחר מתן שבועי של המינון המרבי הנסבל של אגוניסטים לדופמין. ניתן לשקול ניתוח Debulking במטופלות עם מקרו-פרולקטינומה שמעוניינות להיכנס להריון. רוב הניתוחים מבוצעים על ידי ניתוחים טרנסספנואידים, וניתוח טרנסספנואידלי אנדוסקופי הוא השיטה המקובלת לניתוח.<br /> <br /> === טיפול בקרינה ===<br /> רדיוכירורגיה סטריאוטקטית (SRS - Stereotactic Radio-Surgery) או רדיותרפיה סטריאוטקטית (SRT - Stereotactic Radio-Therapy) היא אפשרות טיפולית טובה לשליטה בצמיחה של גידולים שיוריים או חוזרים לאחר כריתה כירורגית.<br /> <br /> ==פרוגנוזה==<br /> פרולקטינומות הן הגידולים הנוירואנדוקרינים הרגישים ביותר לטיפול רפואי בבלוטת יותרת המוח, והטיפול באגוניסטים לדופמין מהווה צורת טיפול יעילה מאוד עבור רוב החולים.<br /> <br /> ==ביבליוגרפיה==<br /> &lt;blockquote&gt;<br /> &lt;div style=&quot;text-align: left; direction: ltr&quot;&gt;<br /> *Fukuhara N, Nishiyama M, Iwasaki Y. Update in Pathogenesis, Diagnosis, and Therapy of Prolactinoma. Cancers (Basel). 2022 Jul 24;14(15):3604.<br /> *Renata S Auriemma and others, Approach to the Patient With Prolactinoma, ''The Journal of Clinical Endocrinology &amp; Metabolism'', Volume 108, Issue 9, September 2023, Pages 2400–2423,<br /> *nder WJ, Jang C. Treatment of Prolactinoma. Medicina (Kaunas). 2022 Aug 13;58(8):1095. doi: 10.3390/medicina58081095. PMID: 36013562; PMCID: PMC9413135.<br /> *[https://academic.oup.com/jcem/article/108/9/2400/7089196?login=false#414568689 Approach to the Patient With Prolactinoma]<br /> &lt;/div&gt;<br /> &lt;/blockquote&gt;<br /> {{ייחוס|{{ש}}'''עדכון הערך 2023: פרופסור יונה גרינמן'''}}<br /> <br /> [[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]<br /> [[קטגוריה:משפחה]]<br /> [[קטגוריה:פנימית]]</div>

Noa https://www.wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%A4%D7%A8%D7%95%D7%9C%D7%A7%D7%98%D7%99%D7%A0%D7%95%D7%9E%D7%94_-_Prolactinoma&diff=232332 2024-05-06T10:36:57Z

<p>Noa: שינוי עורך</p> <hr /> <div>{{מחלה<br /> |תמונה=[[קובץ:Prolactinoma-art.jpg|250 פיקסלים]]<br /> |שם עברי= פרולקטינומה<br /> |שם לועזי= Prolactinoma<br /> |ICD10 = {{ICD10|D|35|2|d|10}}<br /> |ICD9 = {{ICD9|253.1}}<br /> |MeSH=D015175<br /> |יוצר הערך= עורכת הערך: פרופסור יונה גרינמן<br /> }}<br /> {{הרחבה|פרולקטין}}<br /> '''[[פרולקטינומה]]''' (Prolactinoma) היא סוג של [[גידול נוירואנדוקריני]] שכיח ב[[בלוטת יותרת המוח]], שמקורו בתאים מייצרי [[פרולקטין]]. גידול זה שכיח יותר בקרב נשים צעירות והוא קשור לעיתים קרובות ל[[גלקטוריאה]] (הפרשת חלב מהשדיים) ו[[אמנוריאה]] (הפסקה של הווסת). בנוסף, גידולים אלה גורמים ל[[היפוגונדיזם]] ול[[אי פוריות]] עקב הפרשה עודפת של הורמון הפרולקטין.<br /> <br /> רוב המקרים הם ספורדיים, אך פרולקטינומות עשויות להופיע עקב מוטציות גנטיות, כגון Multiple Endocrine Neoplasia type 1 ([[MEN1]]).<br /> <br /> ==אפידמיולוגיה==<br /> פרולקטינומה מהווה כ-50 אחוזים מכלל גידולי יותרת המוח, והיא השכיחה ביותר מבין הגידולים הפונקציונליים בבלוטה. היא שכיחה ביותר בקרב נשים בגיל הפוריות, עם שכיחות של כ-10 מקרים ל-100,000. שיא ההיארעות מתרחש בסביבות גיל 30, אך גידולים אלה נראים גם לאחר גיל המעבר. נדיר לראות פרולקטינומה בגברים, ובקרב גברים עם פרולקטינומה יש עיכוב משמעותי באבחון עקב היעדר תסמינים קליניים.<br /> <br /> ==אטיולוגיה==<br /> פרולקטינומות נחלקות לשתי תת-קבוצות: משפחתיות וספורדיות.<br /> <br /> בכל הנוגע לגידולים ספורדיים בבלוטת יותרת המוח, בעבר הקרוב לא דווח על מוטציה שהניעה וגרמה לפרולקטינומה, בין היתר משום שרוב החולים עם הגידול מקבלים טיפול רפואי ולא ניתוחי. עם זאת, ההתקדמות האחרונה בריצוף גנומי רחב (GWAS - Genome-Wide Association Study) זיהתה את המוטציות האחראיות לגידולים. מוטציות בגן USP8 ו-GSP נמצאו באחוז משמעותי מהגידולים הקורטיקוטרופיים והסומטוטרופיים בבלוטת יותרת המוח, בהתאמה.<br /> <br /> בין המקרים המשפחתיים, המוטציה הסיבתית הידועה והשכיחה ביותר היא MEN1, ואכן הכי שכיח לראות גידולים אלה בחולים עם מוטציה מורשת ב-MEN1. בנוסף, ניתן לראות שכיחות גבוהה יותר של פרולקטינומות במשפחות עם מוטציה בגן PRKAR1A (carney complex), גן CDKN1B (MEN4), או בגן AIP (FIPA).<br /> <br /> ==קליניקה==<br /> מבחינת הפעילות ההורמונלית של פרולקטינומה, [[היפרפרולקטינמיה]] גורמת לתסמינים כגון גלקטוריאה, הנובעת מההשפעה הישירה של ההורמון על בלוטות החלב, ואמנוריאה הנובעת מדיכוי של Gonadotropin-Releasing Hormone (GnRH) ההיפותלמי, ועקב כך ירידה בהפרשת גונדוטרופינים מבלוטת יותרת המוח. דיכוי של הפרשת הורומונים גונדוטרופים גורם להיפוגונדיזם, ועקב כך ל[[ירידה בחשק המיני]] וב[[הפרעה בתפקוד המיני|תפקוד מיני]], בייחוד בקרב גברים.<br /> <br /> מבחינת תסמינים הנובעים מהמסה הגידולית, [[כאבי ראש]] והפרעות בשדה הראייה קשורים למאקרו-אדנומות בהיפופיזה, והם לעיתים קרובות התלונות העיקריות אצל גברים הסובלים מפרולקטינומה.<br /> <br /> ==אבחנה==<br /> כדי לברר את האבחנה של גידול יותרת המוח המפריש פרולקטין, מומלץ מאוד לבצע מדידה אחת של פרולקטין בסרום. רמה מעל הגבול העליון של הנורמה (25 מיקרוגרם/ליטר אצל נשים, 20 מיקרוגרם/ליטר אצל גברים) מעלה חשד אבחוני. ניתן לחזור על הדגימה לאחר צום לילי ביום אחר ב-2–3 דגימות במרווחים של 15 עד 20 דקות, כדי למזער את ההשפעה של ההפרשה הפולסטילית של ההורמון על התוצאות. פרולקטין מעל 250 מיקרוגרם/ליטר מאשרות בדרך כלל את האבחנה של פרולקטינומה, אם כי ניתן לראות עלייה של פרולקטין מעל 200 מיקרוגרם/ליטר גם במקרה של מסת גידול שאינה מפרישה פרולקטין, כגון גידולים פונקציונליים אחרים בבלוטת יותרת המוח. לאחר שלילת גורמים אחרים להיפרפרולקטינמיה, נדרש אימות רדיולוגי לאבחנה של פרולקטינומה – הדמיה של בלוטת יותרת המוח, כאשר ההדמיה המומלצת במקרים אלה היא [[MRI]] (Magnetic Resonance Imaging) עם גדוליניום.<br /> <br /> בפרולקטינומה, נפח הגידול בדרך כלל נמצא בקורלציה עם רמות הפרולקטין בסרום.<br /> <br /> מספר מצבים שונים יכולים לגרום להיפרפרולקטינמיה סימפטומטית - מצבים פיזיולוגיים, כגון [[הריון]], [[הנקה]], סטרס, [[פעילות גופנית]], אכילה ו[[שינה]]; מצבים פתולוגיים כוללים [[אי ספיקת כליות]] ו[[אי ספיקת כבד|כבד]] כרונית, [[תת פעילות של בלוטת התריס - Hypothyroidism|תת-פעילות ראשונית של בלוטת התריס]], לחץ של גידול על ה&quot;גבעול&quot; (Stalk) של בלוטת יותרת המוח והסננה גרנולומטית של ההיפותלמוס; וכן מספר תרופות, בעיקר [[תרופות נוגדות דיכאון]], חוסמי רצפטור לדופמין, מעכבי סינתזת [[דופמין]], [[גלולות למניעת הריון]], תרופות לטיפול בבעיות במערכת העיכול, נוירולפטיקה ותרופות אנטי-פסיכוטיות. חייבים להתייחס למצבים אלה באבחנה המבדלת של היפרפרולקטינמיה.<br /> <br /> ==טיפול==<br /> === טיפול תרופתי ===<br /> פרולקטין מופרש מ-Lactotroph cells בבלוטת יותרת המוח הקדמית. ייצור ההורמון מווסת בעיקר על ידי דופמין היפותלאמי המעכב אותו, ועל ידי Thyrotropin-Releasing Hormone ([[TRH]]) ו[[אסטרוגן]], המעודדים הפרשה שלו.<br /> <br /> מטרות הטיפול בפרולקטינומה הן לשפר מצב של היפוגונדיזם על-ידי דיכוי הפרשת הפרולקטין והקטנת הגידול. טיפול תרופתי הוא קו הטיפול הראשון בפרולקטינומות, ואגוניסטים לדופמין הם הטיפול העיקרי כמעט בכל הפרולקטינומות, כולל מיקרו-גידולים, המוגדרים כגידולים בקוטר של פחות מ-1 סנטימטר, מקרו-גידולים, המוגדרים בגודל מעל 1 סנטימטר, או גידולי ענק – גידולים הגדולים מ-4 סנטימטר. אגוניסטים לדופמין במתן ארוך טווח משמשים לעיתים קרובות בקליניקה מכיוון שהם יעילים במינונים קטנים וללא תופעות לוואי משמעותיות. יש לשקול הפחתת מינון או הפסקה כאשר מגיעים לנורמליזציה של רמות הפרולקטין בסרום והיעלמות הגידול לאחר שנתיים או יותר של טיפול.<br /> <br /> === טיפול כירורגי ===<br /> האינדיקציות הנפוצות לניתוח של פרולקטינומה הן עמידות או חוסר סבילות לטיפול באגוניסטים לדופמין, וכישלון בהפחתת רמות הפרולקטין והנפח הגידולי.<br /> <br /> עמידות לאגוניסטים לדופמין מוגדרת ככישלון בהגעה לרמות פרולקטין תקינות בסרום והפחתה של 50 אחוזים בגודל הגידול, לפחות 3–6 חודשים לאחר מתן שבועי של המינון המרבי הנסבל של אגוניסטים לדופמין. ניתן לשקול ניתוח Debulking במטופלות עם מקרו-פרולקטינומה שמעוניינות להיכנס להריון. רוב הניתוחים מבוצעים על ידי ניתוחים טרנסספנואידים, וניתוח טרנסספנואידלי אנדוסקופי הוא השיטה המקובלת לניתוח.<br /> <br /> === טיפול בקרינה ===<br /> רדיוכירורגיה סטריאוטקטית (SRS - Stereotactic Radio-Surgery) או רדיותרפיה סטריאוטקטית (SRT - Stereotactic Radio-Therapy) היא אפשרות טיפולית טובה לשליטה בצמיחה של גידולים שיוריים או חוזרים לאחר כריתה כירורגית.<br /> <br /> ==פרוגנוזה==<br /> פרולקטינומות הן הגידולים הנוירואנדוקרינים הרגישים ביותר לטיפול רפואי בבלוטת יותרת המוח, והטיפול באגוניסטים לדופמין מהווה צורת טיפול יעילה מאוד עבור רוב החולים.<br /> <br /> ==ביבליוגרפיה==<br /> &lt;blockquote&gt;<br /> &lt;div style=&quot;text-align: left; direction: ltr&quot;&gt;<br /> *Fukuhara N, Nishiyama M, Iwasaki Y. Update in Pathogenesis, Diagnosis, and Therapy of Prolactinoma. Cancers (Basel). 2022 Jul 24;14(15):3604.<br /> *Renata S Auriemma and others, Approach to the Patient With Prolactinoma, ''The Journal of Clinical Endocrinology &amp; Metabolism'', Volume 108, Issue 9, September 2023, Pages 2400–2423,<br /> *nder WJ, Jang C. Treatment of Prolactinoma. Medicina (Kaunas). 2022 Aug 13;58(8):1095. doi: 10.3390/medicina58081095. PMID: 36013562; PMCID: PMC9413135.<br /> *[https://academic.oup.com/jcem/article/108/9/2400/7089196?login=false#414568689 Approach to the Patient With Prolactinoma]<br /> &lt;/div&gt;'''עדכון הערך 2023: פרופסור יונה גרינמן'''<br /> <br /> &lt;/blockquote&gt;<br /> [[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]<br /> [[קטגוריה:משפחה]]<br /> [[קטגוריה:פנימית]]</div>

Noa https://www.wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%98%D7%99%D7%A4%D7%95%D7%9C_%D7%91%D7%93%D7%A8%D7%98%D7%95%D7%9E%D7%95%D7%9E%D7%90%D7%91_%D7%91%D7%9E%D7%99%D7%90%D7%9C%D7%95%D7%9E%D7%94_%D7%A0%D7%A4%D7%95%D7%A6%D7%94_-_%D7%9E%D7%A2%D7%95%D7%93%D7%9B%D7%9F_%D7%9C-2016_-_Daratumumab_treatment_in_multiple_myeloma&diff=229281 2024-01-21T11:13:10Z

<p>Noa: תיאור רופאה</p> <hr /> <div>{{ערך בבדיקה}}<br /> <br /> {{מחלה<br /> |תמונה=<br /> |כיתוב תמונה=<br /> |שם עברי= Daratumumab – טיפול נוסף במיאלומה נפוצה<br /> |שם לועזי= {{רווח קשיח}}<br /> |שמות נוספים=<br /> |ICD-10= {{ICD10|C|90|0|c|81}} <br /> |ICD-9= {{ICD9|203.0}} <br /> |MeSH=D009101 <br /> |יוצר הערך= ד&quot;ר הילה מגן<br /> |אחראי הערך=<br /> }}<br /> {{הרחבה|מיאלומה נפוצה}}<br /> [[מיאלומה נפוצה]] (Multiple myeloma) היא הפרעה של התרבות מהירה (Proliferation), הנובעת מחלוקה בלתי מבוקרת של תא פלזמה חד שבטי (Monoclonal) במח העצם. כתוצאה מכך, חלה הצטברות תאי פלזמה חד שבטיים במח העצם, המפרישים במרבית החולים חלבון מסוג מסוים (החלבון/המקטע החד שבטי), הניתן לאיתור בדם ו/או בשתן. המחלה מאופיינת בפגיעה באיברי מטרה הכוללת: [[אנמיה]], פגיעה בעצמות השלד, פגיעה בתפקוד הכלייתי בשכיחות גבוהה ופגיעה בתפקוד ה[[מערכת החיסון|מערכת החיסונית]]. המחלה נדירה יחסית, מהווה כאחוז אחד מכלל ה[[ממאירויות]] והגיל הממוצע באבחנה נע בין 65 ל-70 שנים.<br /> <br /> מגוון אפשרויות הטיפול התרחב והשתכלל מאוד מאז סוף המאה ה-20, ומאפשרות מוגבלת של טיפול ב-[[Melphalan]] (תרופה כימותרפית מקבוצת ה-Alkylating, הפוגעים ביצירת ה-DNA) בשילוב עם סטרואידים, אפשרויות הטיפול כיום כוללות שילוב של מעכבי הפרוטאזום (PI's, Proteasome Inhibitors) כגון:{{כ}} ([[Bortezomib]] ([[Velcade]], {{כ}}([[kyprolis]]){{כ}} Carfilzomib,{{כ}} (Ixazomib ([[Ninlaro]] ותכשירים נוספים הנמצאים בשלבי פיתוח שונים, הפוגעים במטבוליזם (Metabolism) החלבונים בתא, כאשר תאי הפלזמה, בעלי ייצור החלבון המוגבר, רגישים ונפגעים יותר מתרופות אלו. שילוב נוסף הוא תרופות המשפיעות על פעילות מערכת החיסון- IMIDs ({{כ}}Immunomodulatory imide drugs), למשל: [[Thalidomide]] ,[[Lenalidomide]] ([[Revlimid]]), Pomalidomide הפוגעות בתאי הפלזמה במספר מנגנונים, הן על ידי הרג ישיר והן על ידי פגיעה בסביבה התומכת שלהם.<br /> <br /> הטיפול בתרופות המתקדמות יחד עם שימוש גובר בהשתלת מח עצם עצמית, הביאו לעלייה בהישרדות חולי המיאלומה מ-3 שנים ל-7 שנים בממוצע. אולם, במרבית החולים התלקחות המחלה היא עדיין בלתי נמנעת, אף לאחר השגת הפוגה עמוקה, בחלקה עקב התפתחות תאים בעלי עמידות לטיפול אותו קיבל/ מקבל החולה. לכן, נמשך החיפוש אחרי תרופות נוספות, בעלות מנגנוני פעולה שונים ומשופרים, עם תקווה להשגת הפוגות עמוקות וממושכות יותר ואף לריפוי.<br /> <br /> נכנסו לשימוש קליני תרופות חדשות מקבוצת הנוגדנים החד-שבטיים, הכוללים את ה-[[Daratumumab]] (Anti-CD38) ואת ה-Elotuzumab{{כ}} (Anti-SLAMF7){{כ}}{{הערה|שם=הערה1| Rajkumar SV, Kumar S. Multiple Myeloma: Diagnosis and Treatment. Mayo Clin Proc. 2016; 91(1):101-119.}}. <br /> <br /> ==מנגנון הפעולה של Daratumumab==<br /> ה-Daratumumab הוא נוגדן חד שבטי אנושי מסוג [[IgG1k]] הנקשר ל-CD38{{כ}} (Cluster of Differentiation 38), סמן המבוטא על פני תאי המיאלומה, בזיקה גבוהה{{הערה|שם=הערה2|Lin P, Owens R, Tricot G, Wilson CS. Flow cytometric immunophenotypic analysis of 306 cases of multiple myeloma. Am J Clin Pathol. 2004; 121(4):482-488.}} וכן יכול להיות מבוטא על פני תת-אוכלוסיות של תאי B ו-T מפקחים (Regulatory), תאים מדכאים (suppressors) הנגזרים מהשורה המיאלואידית, ועל פני תאים או רקמות לא המטופויטיות (Non Hematopoietic){{הערה|שם=הערה3| Deaglio S, Mehta K, Malavasi F. Human CD38: a (r)evolutionary story of enzymes and Receptors. Leuk Res. 2001;25(1):1-12.}},{{הערה|שם=הערה4|Krejcik J, Casneuf T, Nijhof IS, et al. Daratumumab depletes CD38+ immune-regulatory cells, promotes T-cell expansion, and skews T-cell repertoire in multiple myeloma.Blood. 2016; 128(3):384-394.}}. היקשרות הנוגדן לתאי המיאלומה גורמת להשמדתם במספר מנגנוני פעולה המתווכים חיסונית.<br /> <br /> ;פעילויות ישירות נגד תאי הגידול<br /> *CDC {{כ}}(Complement-Dependent Cytotoxicity)- ציטוטוקסיות התלויה בהפעלת [[מערכת המשלים למערכת החיסון|מערכת המשלים]]. קשירת קולטן Fc של ה-Daratumumab לחלבון ה-C1q{{כ}} ([[מרכיב משלים C1q complement - C1q]]) מביאה להפעלת מערכת המשלים, הגורמת בסיומה ליצירת קבוצת מבנים (Membrane Attack Complex ,MAC), הגורמים לניקוב תאי הגידול ולהשמדתם<br /> <br /> *ADCC {{כ}}(Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity)- ציטוטוקסיות תאית התלויה בנוגדן. שפעול תאי Natural killers על ידי קשירת ה-Daratumumab לקולטן Fc, גורם לשחרור Perforin, Granzymes ,(Tumor Necrosis Factor) TNF וליגנדים נוספים, הגורמים לתמס (Lysis) והרג משמעותי של תאי המיאלומה<br /> <br /> *ADCP {{כ}}(Antibody-Dependent Cell-mediated Phagocytosis)-{{כ}} בליעה (Phagocytosis) המתווכת תאית כתלות בנוגדן. קשירת ה-Daratumumab לקולטן Fc שעל פני ה-Macrophage גורמת לשפעולו ומאפשרת תהליך בליעת תאי המיאלומה<br /> <br /> *Apoptosis- הפעלת מנגנוני ההשמדה העצמית של התאים <br /> <br /> '''פעילויות המשפיעות על פעילות מערכת החיסון'''<br /> * היקשרות קולטן Fc של ה-Daratumumab ל-CD38 שעל פני תאי T גורמת לשפעולם ולעלייה בכמות תאי ה-T הציטוטוקסיים והעוזרים (Cytotoxic and Helpers), התוקפים ישירות את תאי המיאלומה ותורמים להשמדתם <br /> <br /> * בנוסף, יכול ה-Daratumumab לגרום לירידה בתאים ה-Immunosuppressive ולשינוי במיקרו סביבת הגידול, התורמים גם לפגיעה בתאי המיאלומה<br /> <br /> ==הטיפול ב-Dartumumab==<br /> הטיפול ב-Dartumumab נבדק בתחילה כמתן כתכשיר בודד (Monotherapy):<br /> <br /> '''study GEN501 סדרה פאזה 1/2'''<br /> :בחלק הראשון, נבדק מתן התרופה במינון עולה ב-32 חולי מיאלומה עם מחלה שהתלקחה או שהייתה עמידה, לאחר לפחות שני קווי טיפול קודמים שכללו מעכב פרוטאזום ו-IMIDs. לאחר הערכת הבטיחות והתגובה במינון שבין 24-0.005 מ&quot;ג/ק&quot;ג (מיליגרם לקילוגרם), לא הוגדר Maximum tolerated dose (מינון מקסימלי נסבל). בחלק השני, נבדק מתן התרופה ב-72 חולים, במינון של 8 ו-16 מ&quot;ג/ק&quot;ג (30 ו-42 חולים, בהתאמה), עד להתקדמות המחלה או רעילות שלא ניתנה לטיפול. בעקבות תוצאות מחקר זה, נבחר מינון 16 מ&quot;ג/ק&quot;ג של Daratumumab למתן במחקרים הקליניים בהמשך.<br /> :בסדרה זו הודגמה יעילות תלוית מינון, עם ירידה גדולה יותר ברמות המקטע החד שבטי, בחולים שקיבלו מינון גבוה יותר: במטופלי ה-16 מ&quot;ג/ק&quot;ג התקבלו סך הכל 36 אחוזי תגובה (ORR, objective response rate), עם PR{{כ}} (Partial response){{כ}} 11, CR{{כ}} (Complete response){{כ}} 2 ו-VGPR{{כ}} (Very Good Partial Remission){{כ}} 2; לעומת מטופלי ה-8 מ&quot;ג/ק&quot;ג, בהם שיעור סך התגובה (ORR) עמד על 10 אחוזים, על פי קריטריוני ה-IMWG {{כ}}(International Myeloma Working Group). התגובות הביוכימיות לוו בירידה בכמות תאי הפלזמה במח העצם. ההישרדות הממוצעת ללא התקדמות מחלה (Median progression-free survival) הייתה 5.6 חודשים (95% CI, Confidence Interval: 4.2, 8.1) ו-65 אחוזים מהחולים שהגיבו (95% CI: 28, 86) נשארו בהפוגה 12 חודשים.<br /> <br /> '''SIRIUS study סדרה פאזה 2'''<br /> :סדרה רב מרכזית, שעדיין נמשכת ובודקת מתן טיפול ב-Daratumumab לחולי מיאלומה שטופלו בלפחות שלושה קווי טיפול קודמים, כולל מעכב פרוטאזום ו-IMIDs, או שהיו עמידים לשניהם. החולים נבחרו אקראית ביחס של 1:1 לקבלת Daratumumab במינון 8 או 16 מ&quot;ג/ק&quot;ג בחלק הראשון (18 ו-16 חולים, בהתאמה). בחלק השני, גויסו חולים נוספים שטופלו במינון של 16 מ&quot;ג/ק&quot;ג, כאשר נקודת הסיום הראשונית (Primary endpoint) היה שיעור סך התגובה. כל החולים קיבלו לפחות טיפול אחד; סך הכל 106 חולים קיבלו הטיפול במינון זה. ב-31 חולים (29.2%, 95% CI: 20.8–38.9) נראתה תגובה (3 CR,{{כ}} 10 VGPR{{כ}} ו-18 PR). הזמן הממוצע לתגובה הראשונה היה חודש (נע בין 5.6-0.9 חודשים). משך התגובה הממוצע היה 7.4 חודשים (נע בין 5.6-0.9 חודשים) והישרדות ללא התקדמות (PFS, Progression-Free Survival{{כ}}) 3.7 חודשים (95% CI: 2.8–4.6). סך ההישרדות ל-12 חודשים הייתה 64.8 אחוזים (95% CI: 51.2–75.5) ובהמשך ההישרדות הממוצעת הייתה 17.5 חודשים (95% CI: 13.7–not estimable). הטיפול נסבל היטב והראה תוצאות מעודדות לגבי יעילותו כטיפול בודד, אף בחולים לאחר קווי טיפול רבים עם מחלה עמידה. <br /> <br /> בהתבסס על תוצאות סדרות אלו, אושר הטיפול ב-Daratumumab בתאריך ה-16.11.2015 על ידי ה-FDA, עבור חולי מיאלומה שמחלתם נשנתה לאחר לפחות שלושה קווי טיפול קודמים. באפריל 2016 אושר אף על ידי ה-EMA{{כ}} (European Medicines Agency) והיה לנוגדן החד שבטי הראשון שאושר לטיפול בחולי מיאלומה. בשמו המסחרי [[t:דארזלקס_-_Darzalex|Darzalex]], מיוצר ומשווק בארץ על ידי חברת Janssen. <br /> <br /> עם הדגמת יעילות התרופה במתן כתרופה בודדת הוחל בבדיקת שילובה עם תרופות נוספות:<br /> <br /> '''סדרת פאזה 1/2'''<br /> :נבדק שילוב Daratumumab עם Lenalidomide/[[t:דקסמטזון_-_Dexamethasone|Dexamethasone]] בחולים עם מחלה עמידה ומתלקחת/עמידה. בחלק הראשון, נבדקו ב-13 חולים ארבעה מינונים שונים של Daratumumab בתוספת Lenalidomide {{כ}}(25 מ&quot;ג ליום, ימים 1-21 בכל מחזור) ו-Dexamethasone {{כ}}(40 מ&quot;ג בשבוע). לא נמצאה בחלק זה רעילות שהגבילה את המינון.<br /> :בחלק השני, ניתן Daratumumab במינון 16 מ&quot;ג/ק&quot;ג ל-32 חולים בשילוב עם Lenalidomide/Dexamethasone. נבדקו בטיחות, יעילות, פרמקוקינטיקה (Pharmacokinetics), אימונוגניות (Immunogenicity) והאצת עירוי ה-Daratumumab. במעקב ממוצע של 15.6 חודשים אחר חולים אלה, סך שיעור התגובה (ORR) היה 81 אחוזים, כאשר 11 חולים (34 אחוזים) השיגו תגובה מלאה (8 sCR ו-3 CR). כעבור 18 חודשים, שיעורי ההישרדות ללא התקדמות (PFS) וסך ההישרדות (OS, Overall Survival) היו 72 אחוזים (95% CI: 51.7-85.0) ו-90 אחוזים (95% CI: 73.1-96.8), בהתאמה. שילוב שלושת התרופות הביא לתגובות מהירות, עמוקות וממושכות, כאשר השילוב נסבל היטב ובהתאמה לפרופילי הבטיחות שנצפו עם Lenalidomide/Dexamethasone או עם מתן Daratumumab בלבד.<br /> <br /> '''POLLUX'''<br /> :סדרה רנדומלית פאזה 3, בה השווה מתן Daratumumab בשילוב{{כ}} Lenalidomide/Dexamethasone {{כ}}(DRd) לעומת Rd) Lenalidomide/Dexamethasone) בחולים שמחלתם התלקחה או הייתה עמידה (RRMM). כל החולים לאחר קו טיפול 1 לפחות וללא עמידות ל-Revlimid (לאלה שטופלו בו). בקבוצת ה-DRd טופלו 286 חולים לעומת 283 ב-RD. ההישרדות ללא מחלה כעבור 12 חודשים הייתה 83 אחוזים בקבוצת ה-DRd, לעומת 60 אחוזים בקבוצת ה-Rd ו-78 אחוזים לעומת 52 אחוזים כעבור 18 חודשים. יעילות ה-DRd על פי ה-DR נצפתה בכל תת קבוצות החולים. שיעורי ההפוגה המלאה (CR/sCR) הוכפלו בקבוצת ה-DRd לעומת ה-DR ושיעור ה-MRD {{כ}}(Minimal Residual Disease) הוכפל פי ארבעה בקבוצה זו. סך ההישרדות כעבור 18 חודשים הייתה 86 אחוזים בקבוצת ה-DRd לעומת 76 אחוזים בקבוצת ה-Rd. סדרה זו הראתה פרופיל חיובי עבור היתרון, לעומת הסיכון בשילוב Daratumumab עם Lenalidomide/Dexamethasone והעלתה את האפשרות ששילוב זה יהווה את אחת מאפשרויות הטיפול המקובלות עבור חולים אלו.<br /> <br /> '''CASTOR Study'''<br /> :סדרה רנדומלית פאזה 3, בה השווה מתן Daratumumab בשילוב {{כ}}Velcade-Dexamethasone {{כ}}(DVD) לעומת Velcade-Dexamethasone בלבד (DV). בחולי מיאלומה עם מחלה שהתלקחה או הייתה עמידה (RRMM) ושלא היו עמידים ל-Velcade. לזרוע ה-Daratumumab גויסו 251 חולים, לעומת 247 חולים בזרוע השנייה. ה-Primary endpoint היה הישרדות ללא התקדמות מחלה (PFS). כעבור 12 חודשי טיפול, ההישרדות ללא התקדמות נראתה ב-60.7 אחוזים בזרוע ה-DVD לעומת 26.9 אחוזים בזרוע ה-DV והמחקר הופסק מוקדם מהמתוכנן, לאור התוצאות שהראו יתרון משמעותי לשילוב הטיפול עם Daratumumab (עם אפשרות לקבלת Daratumumab בחולי ה-DV שמחלתם מתקדמת){{כ}}{{הערה|ש=הערה7|Palumbo A, et al. Daratumumab, Bortezomib and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med 2016; 375:754-766.}}.<br /> <br /> ==תופעות לוואי==<br /> תופעות הלוואי השכיחות מהטיפול ב-Daratumumab כוללות: תגובות הקשורות לעירוי IRRs{{כ}} (Infusion Related Reactions), חולשה, עליית [[חום]], [[שיעול]], [[בחילה]], [[כאב גב]], זיהום במערכת הנשימה העליונה, אנמיה, [[נויטרופניה]] (Neutropenia) ו[[טרומבוציטופניה]] (Thrombocytopenia). לא נצפתה עלייה בתופעות הלוואי עם העלאת המינון. שכיחות התגובות הקשורות לעירוי דווחה בעד 71 אחוזים מהחולים (GEN501), כאשר ברובן היו קלות, בחומרה שנעה בין grade 1-2 ברוב המכריע של החולים. מרבית התגובות התרחשו במהלך העירוי הראשון, עם ירידה ניכרת בהמשך. <br /> <br /> מתן טיפול מונע, לפני הטיפול ואחריו, צמצם משמעותית את התגובות לעירוי. הטיפול המומלץ, כשעה לפני העירוי, כולל: כדור [[Acamol{{כ}}|Acamol‏]] (1,000-650 מ&quot;ג), [[Antihistamines]] {{כ}}([[Diphenhydramine]] {{כ}}50-25 מ&quot;ג במתן פומי או תוך ורידי, או שווה ערך שלו) ו-Steroids {{כ}}([[Methylprednisolone]] {{כ}}100 מ&quot;ג תוך ורידי בשני העירויים הראשונים ומהשלישי ניתן לרדת ל-60 מ&quot;ג). ביומיים לאחר העירוי יש לתת מדי יום Steroid {{כ}}(Methylprednisolone{{כ}} 20 מ&quot;ג פומי).<br /> <br /> ==השפעת השימוש ב-Daratumumab על תוצאות בדיקות==<br /> *מאחר ש-Daratumumab הוא נוגדן חד שבטי אנושי, הוא יכול להיות מאותר כפס השקעה חד שבטי בבדיקת ה-Immunofixation באזור ה-Gamma {{כ}}(γ-region) ולמסך מצב של תגובה מלאה (בה ה-Immunofixation הופכת לשלילית). בבדיקת ה-DIRA {{כ}}(Daratumumab IFE Reflex Assay), מבוצעת הדגרה של דגימות נסיוב (Serum) של החולה לאחר הטיפול ב-Daratumumab, יחד עם נוגדן חד שבטי Anti-idiotype. ה-Daratumumab הנקשר לנוגדן נודד מאזור ה-Gamma ובאמצעות בדיקה זו ניתן להסיר את המיסוך, שעלול להיגרם על ידי ה-Daratumumab, ולהבהיר האם מקורו של פס ההשקעה ב-Daratumumab או בתאי הפלזמה של החולה{{הערה|שם=הערה8|Otten HG, et al. Interference of daratumumab in monitoring multiple myeloma patients using serum immunofixation electrophoresis can be abrogated using the daratumumab IFE reflex assay (DIRA). Clin Chem Lab Med. 2016 Jun 1; 54(6):1105-9.}}. יש לדווח למעבדה שהחולה מטופל ב-Daratumumab כדי שיידעו להפעיל בדיקה זו בעת הצורך<br /> <br /> *הצלבת דם: CD38 בעל ביטוי חלש על פני כדוריות דם אדומות. Daratumumab הנקשר לכדוריות האדומות עלול לגרום לתוצאה חיובית שגויה (False positive results) בבדיקת ה- Indirect Antiglobulin Test {{כ}}(Indirect Coombs test), אך לא בבדיקת האנטיגנים העיקריים (ABO/RhD). קיימות מספר אפשרויות למניעת אפקט מעבדתי זה, המפריע בהצלבת הדם: <br /> **Dithiothreitol {{כ}}(DTT): הצמתה (Denaturation) של ה-Epitopes של CD38 על פני הכדוריות, המונעת את קשירת ה-Daratumumab<br /> **נוגדנים חד שבטיים Anti-idiotype ו- Soluble CD38 המונעים את קשירת ה-Daratumumab לכדוריות האדומות<br /> **בדיקת גנוטיפ לביסוס ההתאמה (במידה והחולה קיבל עירוי דם בשלושת החודשים הקודמים).<br /> <br /> לא נצפה [[תמס דם]] (Hemolysis) משמעותי בחולים שטופלו ב-Daratumumab ולא נצפו תגובות לעירויים בחולים אלו. יש לדווח לבנק הדם על חולה המתחיל טיפול ב-Daratumumab{{כ}}{{הערה|שם=הערה9| Chapuy et al. Transfusion. 2015; 55(6 Pt 2):1545-54.}}, {{הערה|שם=הערה10| Oostendorp et al. Transfusion. 2015; 55(6 Pt 2):1555-62.}}<br /> <br /> הטיפול ב-Daratumumab בלבד הודגם כיעיל, אף בחולים שמחלתם נשנתה והייתה עמידה לקווי טיפול קודמים, שכללו גם מעכב פרוטאזום אחד, לפחות, וגם IMIDs. בהמשך, הודגמה יעילותו בשילוב עם תרופות נוספות, כאשר מחקר ה-CASTOR הופסק מוקדם מהמתוכנן בעקבות היתרון הברור שהודגם בקבוצת החולים שטופלו ב-Daratumumab. כעת, נבדק שילובו עם תרופות המקובלות כטיפול במיאלומה במחקרי פאזה 3 בשילוב עם Lenalidomide/Dexamethasone כטיפול קו ראשון (MMY3004-MAIA), בשילוב עם Velcade/Melphalan/[http://www.wikitrufot.org.il/index.php?title=%D7%9E%D7%99%D7%95%D7%97%D7%93%3A%D7%97%D7%99%D7%A4%D7%95%D7%A9&amp;profile=default&amp;search=Prednisone&amp;fulltext=Search Prednisone] בחולים שאינם מועמדים להשתלה (MMY3007-ALCYONE) ובשילוב עם Velcade/Thalidomide/Dexamethasone כטיפול אינדוקציה (MMY3006/IFM-HOVON-CASSIOPEIA). בנוסף, מתוכנן הטיפול ב-Daratumumab להיבדק בחולי [[מיאלומה זוחלת]] (Smoldering Myeloma) ואף כטיפול אחזקתי, בדומה לטיפול הניתן עם [[t:Rituximab|Rituximab]] ב[[לימפומה פוליקולרית - טיפול משולב בבנדמוסטין ובמבטרה - Follicular lymphoma - combination therapy of bendamustine and mabthera|לימפומה פוליקולרית]] (Follicular lymphoma). <br /> <br /> נראה שמנגנון פעולתו השונה, הגורם להרג ישיר של תאי המיאלומה אף לאחר חשיפה ופיתוח עמידות לתרופות קודמות, הופך אותו למרכיב חשוב בשילוב עם תרופות נוספות בחולים שמחלתם נשנית. לאור יעילותו, נראה שבעתיד הלא רחוק יוכל ה-Daratumumab להשתלב כחלק מהטיפול בפרוטוקולים שונים, בקווי טיפול מוקדמים יותר ויותר, יחד עם השאיפה להשגת הפוגות עמוקות וממושכות יותר, שלפחות בחלק מהחולים יתורגמו לריפוי. <br /> <br /> ==ביבליוגרפיה==<br /> &lt;blockquote&gt; <br /> &lt;div style=&quot;text-align: left; direction: ltr&quot;&gt;<br /> *Lonial S, Weiss B, Usmani S, et al. Daratumumab monotherapy in patients with treatment-refractory multiple myeloma (SIRIUS): an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet. 2016; 387(10027):1551-1560.<br /> *Usmani S, et al. Clinical efficacy of daratumumab monotherapy in patients with heavily pretreated relapsed or refractory multiple myeloma. Blood 2016 Jul 7; 128(1):37-44.<br /> <br /> {{הערות שוליים}}<br /> <br /> &lt;/div&gt;<br /> &lt;/blockquote&gt;<br /> <br /> ==קישורים חיצוניים==<br /> * [http://medicalmagazines.co.il/MedicSal2017/index.html?r=24# החוברת במלואה]<br /> <br /> <br /> {{ייחוס|ד&quot;ר הילה מגן מנהלת יחידת מיאלומה נפוצה ועמילואידוזיס ומרכז הרפואי שיבא, תל השומר}}<br /> <br /> [[קטגוריה:המטולוגיה]]</div>

Noa https://www.wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%98%D7%99%D7%A4%D7%95%D7%9C_%D7%91%D7%93%D7%A8%D7%98%D7%95%D7%9E%D7%95%D7%9E%D7%90%D7%91_%D7%91%D7%9E%D7%99%D7%90%D7%9C%D7%95%D7%9E%D7%94_%D7%A0%D7%A4%D7%95%D7%A6%D7%94_-_%D7%9E%D7%A2%D7%95%D7%93%D7%9B%D7%9F_%D7%9C-2016_-_Daratumumab_treatment_in_multiple_myeloma&diff=229280 2024-01-21T11:12:38Z

<p>Noa: תיאור רופאה</p> <hr /> <div>{{ערך בבדיקה}}<br /> <br /> {{מחלה<br /> |תמונה=<br /> |כיתוב תמונה=<br /> |שם עברי= Daratumumab – טיפול נוסף במיאלומה נפוצה<br /> |שם לועזי= {{רווח קשיח}}<br /> |שמות נוספים=<br /> |ICD-10= {{ICD10|C|90|0|c|81}} <br /> |ICD-9= {{ICD9|203.0}} <br /> |MeSH=D009101 <br /> |יוצר הערך= ד&quot;ר הילה מגן<br /> |אחראי הערך=<br /> }}<br /> {{הרחבה|מיאלומה נפוצה}}<br /> [[מיאלומה נפוצה]] (Multiple myeloma) היא הפרעה של התרבות מהירה (Proliferation), הנובעת מחלוקה בלתי מבוקרת של תא פלזמה חד שבטי (Monoclonal) במח העצם. כתוצאה מכך, חלה הצטברות תאי פלזמה חד שבטיים במח העצם, המפרישים במרבית החולים חלבון מסוג מסוים (החלבון/המקטע החד שבטי), הניתן לאיתור בדם ו/או בשתן. המחלה מאופיינת בפגיעה באיברי מטרה הכוללת: [[אנמיה]], פגיעה בעצמות השלד, פגיעה בתפקוד הכלייתי בשכיחות גבוהה ופגיעה בתפקוד ה[[מערכת החיסון|מערכת החיסונית]]. המחלה נדירה יחסית, מהווה כאחוז אחד מכלל ה[[ממאירויות]] והגיל הממוצע באבחנה נע בין 65 ל-70 שנים.<br /> <br /> מגוון אפשרויות הטיפול התרחב והשתכלל מאוד מאז סוף המאה ה-20, ומאפשרות מוגבלת של טיפול ב-[[Melphalan]] (תרופה כימותרפית מקבוצת ה-Alkylating, הפוגעים ביצירת ה-DNA) בשילוב עם סטרואידים, אפשרויות הטיפול כיום כוללות שילוב של מעכבי הפרוטאזום (PI's, Proteasome Inhibitors) כגון:{{כ}} ([[Bortezomib]] ([[Velcade]], {{כ}}([[kyprolis]]){{כ}} Carfilzomib,{{כ}} (Ixazomib ([[Ninlaro]] ותכשירים נוספים הנמצאים בשלבי פיתוח שונים, הפוגעים במטבוליזם (Metabolism) החלבונים בתא, כאשר תאי הפלזמה, בעלי ייצור החלבון המוגבר, רגישים ונפגעים יותר מתרופות אלו. שילוב נוסף הוא תרופות המשפיעות על פעילות מערכת החיסון- IMIDs ({{כ}}Immunomodulatory imide drugs), למשל: [[Thalidomide]] ,[[Lenalidomide]] ([[Revlimid]]), Pomalidomide הפוגעות בתאי הפלזמה במספר מנגנונים, הן על ידי הרג ישיר והן על ידי פגיעה בסביבה התומכת שלהם.<br /> <br /> הטיפול בתרופות המתקדמות יחד עם שימוש גובר בהשתלת מח עצם עצמית, הביאו לעלייה בהישרדות חולי המיאלומה מ-3 שנים ל-7 שנים בממוצע. אולם, במרבית החולים התלקחות המחלה היא עדיין בלתי נמנעת, אף לאחר השגת הפוגה עמוקה, בחלקה עקב התפתחות תאים בעלי עמידות לטיפול אותו קיבל/ מקבל החולה. לכן, נמשך החיפוש אחרי תרופות נוספות, בעלות מנגנוני פעולה שונים ומשופרים, עם תקווה להשגת הפוגות עמוקות וממושכות יותר ואף לריפוי.<br /> <br /> נכנסו לשימוש קליני תרופות חדשות מקבוצת הנוגדנים החד-שבטיים, הכוללים את ה-[[Daratumumab]] (Anti-CD38) ואת ה-Elotuzumab{{כ}} (Anti-SLAMF7){{כ}}{{הערה|שם=הערה1| Rajkumar SV, Kumar S. Multiple Myeloma: Diagnosis and Treatment. Mayo Clin Proc. 2016; 91(1):101-119.}}. <br /> <br /> ==מנגנון הפעולה של Daratumumab==<br /> ה-Daratumumab הוא נוגדן חד שבטי אנושי מסוג [[IgG1k]] הנקשר ל-CD38{{כ}} (Cluster of Differentiation 38), סמן המבוטא על פני תאי המיאלומה, בזיקה גבוהה{{הערה|שם=הערה2|Lin P, Owens R, Tricot G, Wilson CS. Flow cytometric immunophenotypic analysis of 306 cases of multiple myeloma. Am J Clin Pathol. 2004; 121(4):482-488.}} וכן יכול להיות מבוטא על פני תת-אוכלוסיות של תאי B ו-T מפקחים (Regulatory), תאים מדכאים (suppressors) הנגזרים מהשורה המיאלואידית, ועל פני תאים או רקמות לא המטופויטיות (Non Hematopoietic){{הערה|שם=הערה3| Deaglio S, Mehta K, Malavasi F. Human CD38: a (r)evolutionary story of enzymes and Receptors. Leuk Res. 2001;25(1):1-12.}},{{הערה|שם=הערה4|Krejcik J, Casneuf T, Nijhof IS, et al. Daratumumab depletes CD38+ immune-regulatory cells, promotes T-cell expansion, and skews T-cell repertoire in multiple myeloma.Blood. 2016; 128(3):384-394.}}. היקשרות הנוגדן לתאי המיאלומה גורמת להשמדתם במספר מנגנוני פעולה המתווכים חיסונית.<br /> <br /> ;פעילויות ישירות נגד תאי הגידול<br /> *CDC {{כ}}(Complement-Dependent Cytotoxicity)- ציטוטוקסיות התלויה בהפעלת [[מערכת המשלים למערכת החיסון|מערכת המשלים]]. קשירת קולטן Fc של ה-Daratumumab לחלבון ה-C1q{{כ}} ([[מרכיב משלים C1q complement - C1q]]) מביאה להפעלת מערכת המשלים, הגורמת בסיומה ליצירת קבוצת מבנים (Membrane Attack Complex ,MAC), הגורמים לניקוב תאי הגידול ולהשמדתם<br /> <br /> *ADCC {{כ}}(Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity)- ציטוטוקסיות תאית התלויה בנוגדן. שפעול תאי Natural killers על ידי קשירת ה-Daratumumab לקולטן Fc, גורם לשחרור Perforin, Granzymes ,(Tumor Necrosis Factor) TNF וליגנדים נוספים, הגורמים לתמס (Lysis) והרג משמעותי של תאי המיאלומה<br /> <br /> *ADCP {{כ}}(Antibody-Dependent Cell-mediated Phagocytosis)-{{כ}} בליעה (Phagocytosis) המתווכת תאית כתלות בנוגדן. קשירת ה-Daratumumab לקולטן Fc שעל פני ה-Macrophage גורמת לשפעולו ומאפשרת תהליך בליעת תאי המיאלומה<br /> <br /> *Apoptosis- הפעלת מנגנוני ההשמדה העצמית של התאים <br /> <br /> '''פעילויות המשפיעות על פעילות מערכת החיסון'''<br /> * היקשרות קולטן Fc של ה-Daratumumab ל-CD38 שעל פני תאי T גורמת לשפעולם ולעלייה בכמות תאי ה-T הציטוטוקסיים והעוזרים (Cytotoxic and Helpers), התוקפים ישירות את תאי המיאלומה ותורמים להשמדתם <br /> <br /> * בנוסף, יכול ה-Daratumumab לגרום לירידה בתאים ה-Immunosuppressive ולשינוי במיקרו סביבת הגידול, התורמים גם לפגיעה בתאי המיאלומה<br /> <br /> ==הטיפול ב-Dartumumab==<br /> הטיפול ב-Dartumumab נבדק בתחילה כמתן כתכשיר בודד (Monotherapy):<br /> <br /> '''study GEN501 סדרה פאזה 1/2'''<br /> :בחלק הראשון, נבדק מתן התרופה במינון עולה ב-32 חולי מיאלומה עם מחלה שהתלקחה או שהייתה עמידה, לאחר לפחות שני קווי טיפול קודמים שכללו מעכב פרוטאזום ו-IMIDs. לאחר הערכת הבטיחות והתגובה במינון שבין 24-0.005 מ&quot;ג/ק&quot;ג (מיליגרם לקילוגרם), לא הוגדר Maximum tolerated dose (מינון מקסימלי נסבל). בחלק השני, נבדק מתן התרופה ב-72 חולים, במינון של 8 ו-16 מ&quot;ג/ק&quot;ג (30 ו-42 חולים, בהתאמה), עד להתקדמות המחלה או רעילות שלא ניתנה לטיפול. בעקבות תוצאות מחקר זה, נבחר מינון 16 מ&quot;ג/ק&quot;ג של Daratumumab למתן במחקרים הקליניים בהמשך.<br /> :בסדרה זו הודגמה יעילות תלוית מינון, עם ירידה גדולה יותר ברמות המקטע החד שבטי, בחולים שקיבלו מינון גבוה יותר: במטופלי ה-16 מ&quot;ג/ק&quot;ג התקבלו סך הכל 36 אחוזי תגובה (ORR, objective response rate), עם PR{{כ}} (Partial response){{כ}} 11, CR{{כ}} (Complete response){{כ}} 2 ו-VGPR{{כ}} (Very Good Partial Remission){{כ}} 2; לעומת מטופלי ה-8 מ&quot;ג/ק&quot;ג, בהם שיעור סך התגובה (ORR) עמד על 10 אחוזים, על פי קריטריוני ה-IMWG {{כ}}(International Myeloma Working Group). התגובות הביוכימיות לוו בירידה בכמות תאי הפלזמה במח העצם. ההישרדות הממוצעת ללא התקדמות מחלה (Median progression-free survival) הייתה 5.6 חודשים (95% CI, Confidence Interval: 4.2, 8.1) ו-65 אחוזים מהחולים שהגיבו (95% CI: 28, 86) נשארו בהפוגה 12 חודשים.<br /> <br /> '''SIRIUS study סדרה פאזה 2'''<br /> :סדרה רב מרכזית, שעדיין נמשכת ובודקת מתן טיפול ב-Daratumumab לחולי מיאלומה שטופלו בלפחות שלושה קווי טיפול קודמים, כולל מעכב פרוטאזום ו-IMIDs, או שהיו עמידים לשניהם. החולים נבחרו אקראית ביחס של 1:1 לקבלת Daratumumab במינון 8 או 16 מ&quot;ג/ק&quot;ג בחלק הראשון (18 ו-16 חולים, בהתאמה). בחלק השני, גויסו חולים נוספים שטופלו במינון של 16 מ&quot;ג/ק&quot;ג, כאשר נקודת הסיום הראשונית (Primary endpoint) היה שיעור סך התגובה. כל החולים קיבלו לפחות טיפול אחד; סך הכל 106 חולים קיבלו הטיפול במינון זה. ב-31 חולים (29.2%, 95% CI: 20.8–38.9) נראתה תגובה (3 CR,{{כ}} 10 VGPR{{כ}} ו-18 PR). הזמן הממוצע לתגובה הראשונה היה חודש (נע בין 5.6-0.9 חודשים). משך התגובה הממוצע היה 7.4 חודשים (נע בין 5.6-0.9 חודשים) והישרדות ללא התקדמות (PFS, Progression-Free Survival{{כ}}) 3.7 חודשים (95% CI: 2.8–4.6). סך ההישרדות ל-12 חודשים הייתה 64.8 אחוזים (95% CI: 51.2–75.5) ובהמשך ההישרדות הממוצעת הייתה 17.5 חודשים (95% CI: 13.7–not estimable). הטיפול נסבל היטב והראה תוצאות מעודדות לגבי יעילותו כטיפול בודד, אף בחולים לאחר קווי טיפול רבים עם מחלה עמידה. <br /> <br /> בהתבסס על תוצאות סדרות אלו, אושר הטיפול ב-Daratumumab בתאריך ה-16.11.2015 על ידי ה-FDA, עבור חולי מיאלומה שמחלתם נשנתה לאחר לפחות שלושה קווי טיפול קודמים. באפריל 2016 אושר אף על ידי ה-EMA{{כ}} (European Medicines Agency) והיה לנוגדן החד שבטי הראשון שאושר לטיפול בחולי מיאלומה. בשמו המסחרי [[t:דארזלקס_-_Darzalex|Darzalex]], מיוצר ומשווק בארץ על ידי חברת Janssen. <br /> <br /> עם הדגמת יעילות התרופה במתן כתרופה בודדת הוחל בבדיקת שילובה עם תרופות נוספות:<br /> <br /> '''סדרת פאזה 1/2'''<br /> :נבדק שילוב Daratumumab עם Lenalidomide/[[t:דקסמטזון_-_Dexamethasone|Dexamethasone]] בחולים עם מחלה עמידה ומתלקחת/עמידה. בחלק הראשון, נבדקו ב-13 חולים ארבעה מינונים שונים של Daratumumab בתוספת Lenalidomide {{כ}}(25 מ&quot;ג ליום, ימים 1-21 בכל מחזור) ו-Dexamethasone {{כ}}(40 מ&quot;ג בשבוע). לא נמצאה בחלק זה רעילות שהגבילה את המינון.<br /> :בחלק השני, ניתן Daratumumab במינון 16 מ&quot;ג/ק&quot;ג ל-32 חולים בשילוב עם Lenalidomide/Dexamethasone. נבדקו בטיחות, יעילות, פרמקוקינטיקה (Pharmacokinetics), אימונוגניות (Immunogenicity) והאצת עירוי ה-Daratumumab. במעקב ממוצע של 15.6 חודשים אחר חולים אלה, סך שיעור התגובה (ORR) היה 81 אחוזים, כאשר 11 חולים (34 אחוזים) השיגו תגובה מלאה (8 sCR ו-3 CR). כעבור 18 חודשים, שיעורי ההישרדות ללא התקדמות (PFS) וסך ההישרדות (OS, Overall Survival) היו 72 אחוזים (95% CI: 51.7-85.0) ו-90 אחוזים (95% CI: 73.1-96.8), בהתאמה. שילוב שלושת התרופות הביא לתגובות מהירות, עמוקות וממושכות, כאשר השילוב נסבל היטב ובהתאמה לפרופילי הבטיחות שנצפו עם Lenalidomide/Dexamethasone או עם מתן Daratumumab בלבד.<br /> <br /> '''POLLUX'''<br /> :סדרה רנדומלית פאזה 3, בה השווה מתן Daratumumab בשילוב{{כ}} Lenalidomide/Dexamethasone {{כ}}(DRd) לעומת Rd) Lenalidomide/Dexamethasone) בחולים שמחלתם התלקחה או הייתה עמידה (RRMM). כל החולים לאחר קו טיפול 1 לפחות וללא עמידות ל-Revlimid (לאלה שטופלו בו). בקבוצת ה-DRd טופלו 286 חולים לעומת 283 ב-RD. ההישרדות ללא מחלה כעבור 12 חודשים הייתה 83 אחוזים בקבוצת ה-DRd, לעומת 60 אחוזים בקבוצת ה-Rd ו-78 אחוזים לעומת 52 אחוזים כעבור 18 חודשים. יעילות ה-DRd על פי ה-DR נצפתה בכל תת קבוצות החולים. שיעורי ההפוגה המלאה (CR/sCR) הוכפלו בקבוצת ה-DRd לעומת ה-DR ושיעור ה-MRD {{כ}}(Minimal Residual Disease) הוכפל פי ארבעה בקבוצה זו. סך ההישרדות כעבור 18 חודשים הייתה 86 אחוזים בקבוצת ה-DRd לעומת 76 אחוזים בקבוצת ה-Rd. סדרה זו הראתה פרופיל חיובי עבור היתרון, לעומת הסיכון בשילוב Daratumumab עם Lenalidomide/Dexamethasone והעלתה את האפשרות ששילוב זה יהווה את אחת מאפשרויות הטיפול המקובלות עבור חולים אלו.<br /> <br /> '''CASTOR Study'''<br /> :סדרה רנדומלית פאזה 3, בה השווה מתן Daratumumab בשילוב {{כ}}Velcade-Dexamethasone {{כ}}(DVD) לעומת Velcade-Dexamethasone בלבד (DV). בחולי מיאלומה עם מחלה שהתלקחה או הייתה עמידה (RRMM) ושלא היו עמידים ל-Velcade. לזרוע ה-Daratumumab גויסו 251 חולים, לעומת 247 חולים בזרוע השנייה. ה-Primary endpoint היה הישרדות ללא התקדמות מחלה (PFS). כעבור 12 חודשי טיפול, ההישרדות ללא התקדמות נראתה ב-60.7 אחוזים בזרוע ה-DVD לעומת 26.9 אחוזים בזרוע ה-DV והמחקר הופסק מוקדם מהמתוכנן, לאור התוצאות שהראו יתרון משמעותי לשילוב הטיפול עם Daratumumab (עם אפשרות לקבלת Daratumumab בחולי ה-DV שמחלתם מתקדמת){{כ}}{{הערה|ש=הערה7|Palumbo A, et al. Daratumumab, Bortezomib and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med 2016; 375:754-766.}}.<br /> <br /> ==תופעות לוואי==<br /> תופעות הלוואי השכיחות מהטיפול ב-Daratumumab כוללות: תגובות הקשורות לעירוי IRRs{{כ}} (Infusion Related Reactions), חולשה, עליית [[חום]], [[שיעול]], [[בחילה]], [[כאב גב]], זיהום במערכת הנשימה העליונה, אנמיה, [[נויטרופניה]] (Neutropenia) ו[[טרומבוציטופניה]] (Thrombocytopenia). לא נצפתה עלייה בתופעות הלוואי עם העלאת המינון. שכיחות התגובות הקשורות לעירוי דווחה בעד 71 אחוזים מהחולים (GEN501), כאשר ברובן היו קלות, בחומרה שנעה בין grade 1-2 ברוב המכריע של החולים. מרבית התגובות התרחשו במהלך העירוי הראשון, עם ירידה ניכרת בהמשך. <br /> <br /> מתן טיפול מונע, לפני הטיפול ואחריו, צמצם משמעותית את התגובות לעירוי. הטיפול המומלץ, כשעה לפני העירוי, כולל: כדור [[Acamol{{כ}}|Acamol‏]] (1,000-650 מ&quot;ג), [[Antihistamines]] {{כ}}([[Diphenhydramine]] {{כ}}50-25 מ&quot;ג במתן פומי או תוך ורידי, או שווה ערך שלו) ו-Steroids {{כ}}([[Methylprednisolone]] {{כ}}100 מ&quot;ג תוך ורידי בשני העירויים הראשונים ומהשלישי ניתן לרדת ל-60 מ&quot;ג). ביומיים לאחר העירוי יש לתת מדי יום Steroid {{כ}}(Methylprednisolone{{כ}} 20 מ&quot;ג פומי).<br /> <br /> ==השפעת השימוש ב-Daratumumab על תוצאות בדיקות==<br /> *מאחר ש-Daratumumab הוא נוגדן חד שבטי אנושי, הוא יכול להיות מאותר כפס השקעה חד שבטי בבדיקת ה-Immunofixation באזור ה-Gamma {{כ}}(γ-region) ולמסך מצב של תגובה מלאה (בה ה-Immunofixation הופכת לשלילית). בבדיקת ה-DIRA {{כ}}(Daratumumab IFE Reflex Assay), מבוצעת הדגרה של דגימות נסיוב (Serum) של החולה לאחר הטיפול ב-Daratumumab, יחד עם נוגדן חד שבטי Anti-idiotype. ה-Daratumumab הנקשר לנוגדן נודד מאזור ה-Gamma ובאמצעות בדיקה זו ניתן להסיר את המיסוך, שעלול להיגרם על ידי ה-Daratumumab, ולהבהיר האם מקורו של פס ההשקעה ב-Daratumumab או בתאי הפלזמה של החולה{{הערה|שם=הערה8|Otten HG, et al. Interference of daratumumab in monitoring multiple myeloma patients using serum immunofixation electrophoresis can be abrogated using the daratumumab IFE reflex assay (DIRA). Clin Chem Lab Med. 2016 Jun 1; 54(6):1105-9.}}. יש לדווח למעבדה שהחולה מטופל ב-Daratumumab כדי שיידעו להפעיל בדיקה זו בעת הצורך<br /> <br /> *הצלבת דם: CD38 בעל ביטוי חלש על פני כדוריות דם אדומות. Daratumumab הנקשר לכדוריות האדומות עלול לגרום לתוצאה חיובית שגויה (False positive results) בבדיקת ה- Indirect Antiglobulin Test {{כ}}(Indirect Coombs test), אך לא בבדיקת האנטיגנים העיקריים (ABO/RhD). קיימות מספר אפשרויות למניעת אפקט מעבדתי זה, המפריע בהצלבת הדם: <br /> **Dithiothreitol {{כ}}(DTT): הצמתה (Denaturation) של ה-Epitopes של CD38 על פני הכדוריות, המונעת את קשירת ה-Daratumumab<br /> **נוגדנים חד שבטיים Anti-idiotype ו- Soluble CD38 המונעים את קשירת ה-Daratumumab לכדוריות האדומות<br /> **בדיקת גנוטיפ לביסוס ההתאמה (במידה והחולה קיבל עירוי דם בשלושת החודשים הקודמים).<br /> <br /> לא נצפה [[תמס דם]] (Hemolysis) משמעותי בחולים שטופלו ב-Daratumumab ולא נצפו תגובות לעירויים בחולים אלו. יש לדווח לבנק הדם על חולה המתחיל טיפול ב-Daratumumab{{כ}}{{הערה|שם=הערה9| Chapuy et al. Transfusion. 2015; 55(6 Pt 2):1545-54.}}, {{הערה|שם=הערה10| Oostendorp et al. Transfusion. 2015; 55(6 Pt 2):1555-62.}}<br /> <br /> הטיפול ב-Daratumumab בלבד הודגם כיעיל, אף בחולים שמחלתם נשנתה והייתה עמידה לקווי טיפול קודמים, שכללו גם מעכב פרוטאזום אחד, לפחות, וגם IMIDs. בהמשך, הודגמה יעילותו בשילוב עם תרופות נוספות, כאשר מחקר ה-CASTOR הופסק מוקדם מהמתוכנן בעקבות היתרון הברור שהודגם בקבוצת החולים שטופלו ב-Daratumumab. כעת, נבדק שילובו עם תרופות המקובלות כטיפול במיאלומה במחקרי פאזה 3 בשילוב עם Lenalidomide/Dexamethasone כטיפול קו ראשון (MMY3004-MAIA), בשילוב עם Velcade/Melphalan/[http://www.wikitrufot.org.il/index.php?title=%D7%9E%D7%99%D7%95%D7%97%D7%93%3A%D7%97%D7%99%D7%A4%D7%95%D7%A9&amp;profile=default&amp;search=Prednisone&amp;fulltext=Search Prednisone] בחולים שאינם מועמדים להשתלה (MMY3007-ALCYONE) ובשילוב עם Velcade/Thalidomide/Dexamethasone כטיפול אינדוקציה (MMY3006/IFM-HOVON-CASSIOPEIA). בנוסף, מתוכנן הטיפול ב-Daratumumab להיבדק בחולי [[מיאלומה זוחלת]] (Smoldering Myeloma) ואף כטיפול אחזקתי, בדומה לטיפול הניתן עם [[t:Rituximab|Rituximab]] ב[[לימפומה פוליקולרית - טיפול משולב בבנדמוסטין ובמבטרה - Follicular lymphoma - combination therapy of bendamustine and mabthera|לימפומה פוליקולרית]] (Follicular lymphoma). <br /> <br /> נראה שמנגנון פעולתו השונה, הגורם להרג ישיר של תאי המיאלומה אף לאחר חשיפה ופיתוח עמידות לתרופות קודמות, הופך אותו למרכיב חשוב בשילוב עם תרופות נוספות בחולים שמחלתם נשנית. לאור יעילותו, נראה שבעתיד הלא רחוק יוכל ה-Daratumumab להשתלב כחלק מהטיפול בפרוטוקולים שונים, בקווי טיפול מוקדמים יותר ויותר, יחד עם השאיפה להשגת הפוגות עמוקות וממושכות יותר, שלפחות בחלק מהחולים יתורגמו לריפוי. <br /> <br /> ==ביבליוגרפיה==<br /> &lt;blockquote&gt; <br /> &lt;div style=&quot;text-align: left; direction: ltr&quot;&gt;<br /> *Lonial S, Weiss B, Usmani S, et al. Daratumumab monotherapy in patients with treatment-refractory multiple myeloma (SIRIUS): an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet. 2016; 387(10027):1551-1560.<br /> *Usmani S, et al. Clinical efficacy of daratumumab monotherapy in patients with heavily pretreated relapsed or refractory multiple myeloma. Blood 2016 Jul 7; 128(1):37-44.<br /> <br /> {{הערות שוליים}}<br /> <br /> &lt;/div&gt;<br /> &lt;/blockquote&gt;<br /> <br /> ==קישורים חיצוניים==<br /> * [http://medicalmagazines.co.il/MedicSal2017/index.html?r=24# החוברת במלואה]<br /> <br /> <br /> {{ייחוס|ד&quot;ר הילה מגן היא מנהלת יחידת מיאלומה נפוצה ועמילואידוזיס ומרכז הרפואי שיבא, תל השומר}}<br /> <br /> [[קטגוריה:המטולוגיה]]</div>

Noa https://www.wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%92%D7%99%D7%9C_%D7%94%D7%9E%D7%A2%D7%91%D7%A8_-_%D7%98%D7%99%D7%A4%D7%95%D7%9C_%D7%91%D7%AA%D7%A1%D7%9E%D7%99%D7%A0%D7%99%D7%9D_-_Menopausa&diff=227560 2023-11-27T07:32:59Z

<p>Noa: </p> <hr /> <div>{{ערך בבדיקה}}<br /> {{מחלה<br /> |תמונה=<br /> |כיתוב תמונה=<br /> |שם עברי=גיל המעבר - טיפול בתסמינים<br /> |שם לועזי=<br /> |שמות נוספים=אפשרויות הטיפול בתסמיני גיל המעבר ובהמשך חיי האישה<br /> |ICD-10=<br /> |ICD-9=<br /> |MeSH=<br /> |יוצר הערך=פרופסור ברי קפלן<br /> |אחראי הערך=<br /> }}<br /> {{הרחבה|גיל המעבר}}<br /> עם העלייה ב[[תוחלת החיים]] בעולם, כאשר תוחלת החיים של נשים בישראל היא 84 שנה והכניסה לגיל המעבר בארץ היא בגילאי 48–49 שנה לערך, הנשים בישראל חיות יותר משליש מחייהן לאחר תקופת המעבר.<br /> <br /> עם הפסקת המחזור החודשי, הפסקה הנובעת מירידה דרמטית של ייצור האסטרוגן בשחלות, חוסר זה של אסטרוגן בגוף האישה גורם לתופעות רבות הקשורות בכל האתרים בגוף שעליהם משפיע האסטרוגן, ואתרים אלה נמצאים כמעט בכל איבר בגוף האישה.<br /> <br /> תופעות חוסר האסטרוגן מתחילות בצורת גלי חום, הזעות לילה, הפרעות שינה, ירידה באנרגיה הכללית, ירידה בחשק המיני, וממשיכות בשינויים בריריות הנרתיק וצינורית השתן, וכל אלה כקדימון להידרדרות מתמשכת של מצב העצמות, הלב, כלי הרם ואיברים נוספים בגוף האישה.<br /> <br /> המטרה היא, אם כן, שיפור בריאות האישה בגיל המעבר שתיעשה קודם כל על ידי הנחיות ל[[תזונה נכונה]], [[פעילות גופנית]], הימנעות מ[[עישון]] ובדיקות מונעות המומלצות בתקופה זו, כגון [[ממוגרפיה]] ו[[בדיקת צפיפות העצם]], ובהמשך טיפול תרופתי בתפירה אישית המותאמת לצורכי המטופלת.<br /> <br /> ==הטיפול ההורמונלי החלופי==<br /> החוסר ההורמונלי ב[[אסטרוגן]] מצריך טיפול בהורמון האסטרוגן. הטיפול ניתן בעיקר להקלת התופעות הראשוניות של גיל המעבר כגלי חום, הזעות לילה, דפיקות לב מואצות והפרעות שינה, ובהמשך הטיפול נחשב למונע אפשרי או לדוחה מצבים מסוימים של מחלות כרוניות כגון בעיות במערכת המין והשתן, ירידה במסת וחוזק העצם, מחלות לב וכלי דם. נשים פונות לנותני השירות הרפואי בבקשה לקבלת תשובות מוחלטות לשאלה האם להשתמש בטיפול הורמונלי חלופי. הערכת האיזון בין תועלת וסיכון למטופלת מהווה, אם כן, אתגר אף לרופא המנוסה ביותר.<br /> <br /> הסיכון בטיפול הורמונלי שונה מאישה לאישה, תלוי בסוג הטיפול, במינון, במשך הטיפול, בצורת מתן הטיפול, גיל התחלת הטיפול ובצורך בתוסף מעבר לטיפול באסטרוגן המגן על הרחם בנשים שלא עברו כריתת רחם. קיים צורך בהתאמה אישית של הטיפול תוך הגברת היתרונות והפחתת הסיכון בטיפול. אחת לתקופה יש לבחון שוב את היחס בין תועלת לסיכון הכרוכים בטיפול.<br /> <br /> הטיפול ההורמונלי יעיל בעיקר בשנים הראשונות של הכניסה לתקופת המעבר וניתן להמשיכו שנים רבות בהתאם לרצון המטופלת ולהיעדר הוראות נגד. זאת, תוך מעקב רפואי צמוד. אין להתחיל טיפול כאשר עברו יותר מעשר שנים מהכניסה לגיל המעבר. נשים צעירות אשר נכנסו לגיל המעבר בטרם עת זקוקות לטיפול הורמונלי לפחות עד לתאריך הצפוי של כניסה לגיל המעבר במועדה, קרי עד לגיל 50 ואז ניתן להחליט על המשך הטיפול.<br /> <br /> בנשים שלא עברו כריתת רחם, הטיפול באסטרוגן מחייב תוספת תכשיר על מנת להגן על רירית הרחם. לרוב הדבר נעשה בעזרת אחד מסוגי הפרוגסטרונים. התכשירים ההורמונליים הנוכחיים מכילים מינון נמוך של אסטרוגן ובעקבותיו ירידה משמעותית במינון הנדרש של פרוגסטרון, ובכך ניתן ליהנות מהטיפול ללא חשש מההשפעה השלילית של הפרוגסטרון. לדוגמה, בתכשיר &quot;Eviana&quot;, המכיל אסטרוגן במינון מינימלי ועל כן פרוגסטרון במינון זעיר.<br /> <br /> נשים שעברו כריתת רחם נהנות מיתרון בשל העדר הצורך בתוספת פרוגסטרון ויכולות להשתמש באסטרוגן בלבד.<br /> <br /> בחיפוש אחרי שיטות למניעת שימוש בפרוגסטרון סיסטמי (בבליעה), משתמשים ב[[התקן תוך רחמי]], &quot;מיתה&quot; או&quot;גינס&quot;, המפריש פרוגסטרון מקומי. אפשרויות נוספות הן טיפול בפרוגסטרון נרתיקי או בפרוגסטרון לא רציף, אולם הדרך הטובה ביותר היא טיפול במינון נמוך עם התוספת המועטה.<br /> <br /> הצטרפה קבוצה טיפולית חדשה בשם &quot;דואביב&quot;, המכילה אסטרוגן ובמקום הפרוגסטרון מכילה [[בזדוקסיפן]], שהוא SERM. היות שתרופות המבוססות על סלקטיביות בפעילות האסטרוגן SERM, בהתאם לקולטני אלפא ובטא, SERM ברובן מגינות על רירית הרחם ובמקביל עוזרות במניעת אוסטיאופורוזיס ומגינות על השד, היה אך הגיוני לשלב CE) Conjugated Estrogens), תערובת האסטרוגנים המוכרת ביותר, שיש לה כ־70 שנות ניסיון ומחקרים - יחד עם SERM שיגן על הרחם, העצם והשד. ה-SERM שבו בחרו להשתמש בתכשיר DUAVIVE הוא BZA) [[Bazedoxifene]]). רכיב זה הוא האנטגוניסט ביותר בקבוצת ה-SERM ברחם ולכן מספק הגנה על רירית הרחם ובמקביל מונע אוסטיאופורוזיס ונותן השפעה מיטבית על השד.<br /> <br /> בשימוש בשילוב של CE עם BZA, נהנות המטופלות מיתרונות הטיפול באסטרוגן, יחד עם יתרונות הטיפול ב-SERM. בנוסף, בקרב נשים הסובלות מתסמיני גיל המעבר ואינן מטופלות, קיימת עלייה בצריכת שירותים רפואיים. הקלה בתסמינים תביא לירידה בצריכת שירותים אלה.<br /> <br /> במסגרת הרפואה המותאמת אישית, יש צורר באופציות טיפוליות. הטיפולים ההורמונליים לגיל המעבר קיימים במגוון תכשירים לבחירה בהתאמה אישית. הם יכולים להינתן דרך הפה בבליעה או דרך העור במדבקות או משחה. יש צורך להתאים טיפול לכל מטופלת בהתאם לצורכיה ולרצונה.<br /> <br /> במקביל להשפעות על איברים שונים בגוף, חוסר באסטרוגן גורם להידרדרות מצב הנרתיק ודרכי השתן. לכך יש טיפול מקומי הורמונלי במינון נמוך ביותר, יעיל ביותר ונטול סיכון הניתן במשחה &quot;[[אובסטין]]&quot; או בכדורים הנרתיקיים &quot;[[ואגיפם]]&quot;. אלה הם טיפולים הניתנים פעמיים בשבוע למשך שנים רבות ומביאים להצערתו של הנרתיק וצינור השתן בתוך זמן קצר מתחילת השימוש ומסייעים מאוד במניעת יובש ובהרגשת דלקת באזורים אלה.<br /> <br /> נשים הנמנעות מטיפולים הורמונליים עקב איסור בריאותי יכולות להשתמש בתחליפים כגון &quot;[[t:סימידונה_-_Cimidona|סימידונה]]&quot;, תרופת מרשם של קוהוש שחור המסייעת במידת מה להתגבר על תופעות גיל המעבר.<br /> <br /> ==ביבליוגרפיה==<br /> <br /> == קישורים חיצוניים ==<br /> ל[http://menopausal.co.il אתר גיל המעבר] <br /> {{-}}<br /> [[קובץ:menopause.jpg |200px|ימין|קישור=http://menopausal.co.il]]<br /> <br /> <br /> {{ייחוס|פרופסור ברי קפלן - נשיא האגודה הישראלית לגיל המעבר, רכז רפואת נשים מחוז דן-פ&quot;ת בריאות כללית, מנהל מחלקת יולדות בבית החולים מעייני הישועה}}<br /> <br /> <br /> &lt;center&gt;'''פורסם ב[http://medicalmagazines.co.il/issue16/index.html?r=19 מגזין מדיק לסל שירותי הבריאות 2019], נובמבר 2018'''&lt;/center&gt;<br /> <br /> [[קטגוריה:גינקולוגיה]]</div>

Noa https://www.wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%92%D7%99%D7%9C_%D7%94%D7%9E%D7%A2%D7%91%D7%A8_-_Menopause&diff=227559 2023-11-27T07:32:31Z

<p>Noa: </p> <hr /> <div>{{מחלה<br /> |תמונה=<br /> |כיתוב תמונה=<br /> |שם עברי=גיל המעבר<br /> |שם לועזי=Menopause<br /> |שמות נוספים=התסמונת הקלימקטרית<br /> |ICD-10={{ICD10|N|95|0|N|80}}<br /> |ICD-9={{ICD9|627.2}}<br /> |MeSH=<br /> |יוצר הערך=פרופ' ברי קפלן, ד&quot;ר גדעון קופרניק, ד&quot;ר מיכאל הירש, פרופ' אמנון בזזינסקי, ד&quot;ר יאיר פרנקל, ד&quot;ר עמוס בר, ד&quot;ר רוית נחום{{ש}}[[קובץ:Gil-maavar.jpg|קישור=http://www.menopause.org.il/]]<br /> |אחראי הערך=<br /> }}<br /> {{הרחבה|גיל המעבר}}<br /> '''גיל המעבר''' היא התקופה שמעבר לתקופת הפוריות. בתקופת המעבר, חלה ירידה הדרגתית בייצור והפרשת האסטרוגן והפרוגסטרון. רוב האיברים בגוף האישה מכילים קולטנים לאסטרוגן ומושפעים ממנו, חלקם יותר וחלקם פחות. למרות שגיל המעבר אינו מוגדר כמחלה, אין ספק שהחסר ההורמונלי מביא, בסופו של דבר, לעלייה בתחלואה שהיא מעבר לסיכון הצפוי עקב הגיל בלבד וניתנת להורדה על ידי מתן טיפול הורמונלי. למרות שגלי חום היא התלונה השכיחה ביותר, תופעות גיל המעבר אינן רק גלי חום. גיל המעבר היא תקופה שנשים, ללא הצדקה, מפחדות ממנה מחד, ומאידך אינן מכירות את כל התסמינים הקשורים לתסמונת שחלה בגיל זה ולכן לא מדווחות עליהם מתוך מחשבה שאין זה עניינו של רופא הנשים. יש להקדיש יותר זמן לביקור של נשים אלה, לשאול שאלות מכוונות ולנסות לשפר את איכות החיים של הנשים, שעתידות לבלות יותר משליש מחייהן במצב הורמונלי מיוחד זה הנקרא &quot;גיל מעבר&quot;.<br /> <br /> ==אפידמיולוגיה==<br /> גיל הפסקת הווסת (מנופאוזה) בישראל נע סביב גיל 48–49. עם זאת, תוחלת החיים עלתה ואם באמצע המאה ה-19 רבות מהנשים לא זכו להגיע לגיל 50, היום תוחלת החיים מגיעה לגיל 84 בנשים בעולם המערבי, עובדה היוצרת מצב בו אישה נמצאת כשליש מחייה במצב הורמונלי מיוחד של גיל המעבר. התזונה הטובה והרפואה המודרנית מציבים בעיה בפני מערכות הבריאות ומערכות כלכליות בעולם, בכך שאוכלוסיית העולם הולכת ומזדקנת. אם בארצות הברית בשנת 1900, רק כ-4 אחוז מהאוכלוסייה היו מעל גיל 65, בשנת 2000 המספר עלה ל-12 אחוז ובאותה שנה לשכת הסטטיסטיקה האמריקאית מצאה ששליש מאוכלוסיית הנשים בארצות הברית הייתה בגיל מעבר.<br /> <br /> [[קובץ:מעבר.jpg|מרכז|ממוזער|450px|איור 1: תוחלת החיים לעומת גיל המעבר ב-150 השנים האחרונות]]<br /> <br /> == אטיולוגיה ==<br /> בתקופת המעבר, חלה ירידה הדרגתית בייצור והפרשת האסטרוגן והפרוגסטרון. זקיקי השחלה הופכים פחות ופחות רגישים לגונדוטרופינים, הביוץ הופך לבלתי סדיר ובעקבותיו מחזור הווסת הופך בלתי סדיר ואורך מחזור הווסת משתנה. עקב הירידה ברגישות השחלות להורמוני ההיפופיזה ([[FSH]] ו-[[LH]]) עולה רמתם, ובמקביל מופיעות תופעות גיל המעבר הכוללות גלי חום, שינויים במצב הרוח ועוד.<br /> <br /> רמת ה-[[FSH]] עולה פי 10–20 עד לערכים מעל ל-35–40. ואילו רמת ה-[[LH]] עולה במנופאוזה המוקדמת רק פי 3. מיד לאחר המנופאוזה השחלה ממשיכה לייצר ולהפריש בעיקר טסטוסטרון ואנדרוסטנדיון (Androstenedione). גם רמת האנדרוסטנדיון יורדת עם המנופאוזה לכמחצית מרמתו לפני המנופאוזה. רמת הטסטוסטרון יורדת גם היא לאחר המנופאוזה אבל בקצב קבוע, ולמעשה השחלה מפרישה יותר טסטוסטרון אחרי המנופאוזה מאשר לפניה. כלומר, גם לאחר המנופאוזה, השחלה היא עדיין איבר אנדוקריני פעיל.<br /> <br /> הירידה בפעילות השחלות ובהפרשת האסטרוגן בגיל המעבר, מתבטאת לא רק באובדן הפוריות אלא גם בתסמינים מידיים ובהשפעות לטווח ארוך. התסמינים והתהליכים הנגרמים עקב כך, עלולים לפגוע בתוחלת החיים ובאיכותם. בתקופה זו, חלים מספר שינויים המצטרפים לתהליך ההזדקנות הרגיל אך מופיעים בצורה מהירה וחריפה יותר וקשורים לעצם דילול מאגר הזקיקים השחלתי והפסקת ייצור האסטרוגן.<br /> <br /> [[קובץ:מעבר1.jpg|מרכז|ממוזער|400px|איור 2: השינויים ההורמונלים שחלים סביב גיל המעבר]]<br /> <br /> == קליניקה ==<br /> תסמיני גיל המעבר הם רבים ואינם כוללים רק גלי חום והזעות לילה. הרשימה ארוכה וניתן לחלקה ל-4 קבוצות, שההתייחסות הטיפולית אליהן שונה. חלק מהתלונות יכולות להופיע ללא קשר לגיל המעבר ואינן ייחודיות לו.<br /> <br /> ===תלונות וזומוטוריות (גלי חום)===<br /> גלי החום הם התסמין הקלאסי והמוכר ביותר של גיל המעבר. בין 75-85% מהנשים תסבולנה מגלי חום אך רק כמחציתן סובלות מגלי חום המופיעים בתדירות גבוהה ביותר, המשבשת את חייהן. השכיחות משתנה בין ארצות וגזעים ובארצות הברית נמצא שהשכיחות גבוהה בעיקר אצל נשים ממוצא אפריקאי והיספני. השכיחות של גלי חום בסין ובארצות אסיה, נמוכה במיוחד.<br /> <br /> באזור ההיפותלמוס מצוי המרכז הטרמוגני המווסת את חום הגוף. כאשר חום הדם המגיע למרכז נמוך מ-36.4 מעלות, מפעיל המרכז מנגנון הגורם לכיווץ כלי דם תת-עוריים (העור נהיה קר, כחול והשיער סומר) ולרעד של שרירים, וכך נוצר חום בגוף. כאשר עולה הטמפרטורה על 37.4 מעלות, מופעל מנגנון של הרחבת כלי דם תת-עוריים, דם חם ממרכז הגוף זורם לעור (לצורך כך יש עלייה בדופק) והחום מתאייד ישירות או דרך הזעה, כאשר העור נהיה סמוק ואדום (למשל, אחרי פעילות גופנית ספורטיבית). עדיין לא ברור לחלוטין מדוע מופיעים גלי החום בגיל המעבר, אך ברור הוא שבמקביל לירידה בכמות האסטרוגן חלים שינויים במוח הכוללים העברת פקודה לירידה בחום הגוף. הגוף נערך להיפטר מעודפי החום באמצעות הרחבת כלי דם, ומכאן הסומק המלווה בהזעה ניכרת. בד בבד עם גלי החום חלה עלייה בהפרשת הגונדוטרופינים במוח. ההגברה בהפרשת הגונדוטרופינים המלווה את גל החום אמנם אינה אחראית להופעת גלי חום, אבל היא מעידה על תגובה משותפת לגירוי מוחי כלשהו ממקור בלתי ידוע, הגורם גם להפרשת הגונדוטרופינים וגם להופעת גל החום.<br /> <br /> גל החום הטיפוסי מתואר כהופעת אודם פתאומי על פני עור הראש, הצוואר והפנים המלווה בחום רב ולעיתים בהזעה מסיבית. גל החום נמשך לרוב כשלוש-ארבע דקות, ואולם יש גם דיווחים על גלי חום ארוכים במיוחד, האורכים עד שעה. ההופעה שכיחה בלילה, במצבי לחץ ובסביבה חמה, אך תבנית ההופעה שלהם במשך היום ו/או הלילה היא אינדיבידואלית - לכל אישה המהלך האופייני לה. במרבית המקרים, מופיעים גלי החום בגיל המעבר, במקביל לירידה בייצור האסטרוגנים ובהפרשתם, וחולפים שנה-שנתיים לאחר ההפסקה המוחלטת בייצור ההורמונים. התסמינים הוזומוטוריים חולפים גם בלא טיפול, תדירותם לרוב הולכת ופוחתת בהדרגה, עד אשר הם נעלמים כליל. ואולם, באחוז קטן מהמחקרים נמשכים התסמינים שנים רבות יותר, ולעיתים נדירות ביותר לעד.<br /> <br /> ====גורמים המשפיעים על גלי החום====<br /> * [[פעילות גופנית]] - מעלה רמת גונדוטרופינים ואסטרוגן (בפרימנופאוזה) ובכך מסייעת להוריד את גלי החום. במנופאוזה, היא מעלה רמת אנדורפינים - בעיקר β אנדורפינים, המונעים גלי חום ומשפרים מאד את מצב הרוח הכללי.<br /> * [[היפוגליקמיה]] - בזמן ירידת סוכרים, כגון במצבי צום, יש התגברות של גלי החום. לכן נמצא שנשים האוכלות ארוחות גדולות ומספר דקות לאחר מכן נכנסות למעין מצב של היפוגליקמיה, סובלות מאד מגלי החום.<br /> * גלי החום גורמים להפרעות שינה קשות - הדבר בה לידי ביטוי בעיקר באותו חלק של השינה שבו אין שנת REM. מדובר בחלקו הראשון של הלילה. התלונות הן של התעוררות מספר פעמים וקושי בהרדמות לאחר מכן. באותו חלק של הלילה בו מתרחשת שנת REM, החלק השני של הלילה, התופעה פחותה. מספר עבודות קושרות תופעה זו להפרעה בהפרשת מלטונין. נעשו ניסיונות לטפל בתופעה על ידי מתן מלטונין, בהצלחה חלקית בלבד.<br /> * בעבר חשבו שגלי חום שכיחים בנשים לבנות רזות ופחות שכיחים בנשים שמנות, הממשיכות לייצר אסטרוגן על ידי ארומטיזציה של האנדרוגנים לאסטרוגן ברקמת השומן. דבר זה התברר כלא נכון ודווקא נשים שמנות (BMI&gt;27) ממוצא אפריקני הן אלו הסובלות ביותר מגלי חום.<br /> * [[עישון]], היסטוריה משפחתית, מעמד סוציואקונומי נמוך, רמות אסטרוגן נמוכות, חום גוף מוגבר, היסטוריה של תסמונת קדם ווסתית ((PMS) {{כ}} Premenstrual syndrome) ורמות [[LH]] גבוהות לפני המנופאוזה, נמצאו קשורים לשכיחות גבוהה של גלי חום. רוב הנשים תסבולנה מגלי חום רק במשך 6–24 חודשים אך נמצא ש-26 אחוז יסבלו מכך עד 10 שנים ו-10 אחוז מהנשים דווחו על גלי חום גם לאחר 10 שנים. מקור גלי החום אינו ברור וקשור לתגובת המוח לשינויים ההורמונלים. גם הנוירוטרנסמיטורים סרוטונין ונוראפינפרין נמצאו קשורים לשינויים בחום הגוף. התברר בנוסף, שלא חסר האסטרוגן הוא הסיבה להופעת גלי החום אלא הירידה ברמתם. נערה עם [[תסמונת טרנר]] (X0 Gonadal dysgenesis-) לא תסבול מגלי חום למרות רמת האסטרוגן הנמוכה שלה. אולם באם תתחיל טיפול הורמונלי ותפסיק אותו, יופיעו גלי החום המטרידים.<br /> <br /> ====השלכות אפשריות של גלי חום====<br /> אם פעם חשבו שגלי חום הם בגדר מטרד בלבד, היום נראה שהם מלווים בתחלואה ופוגעים בבריאות האישה: בזמן גלי החום, נמצאה ירידה ברמות הסוכר במוח. נוירוגליקופניה זו מתחילה תהליך, שסופו יכול להיות גם פגיעה בנוירונים. נמצא גם קשר בין גלי החום וירידה בזרימת דם למוח ובנשים כרותות שחלה נמצא קשר בין ירידה בזרימת הדם למוח והפרעות קוגניטיביות. נראה, שגלי החום עצמם יכולים להביא לשינויים דגנרטיבים במוח ובמחקר אחר נמצא שהירידה בזרימת הדם למוח בזמן גלי חום, הייתה זהה לירידה שנראית באנשים עם [[מחלת אלצהיימר]]. מתן אסטרוגן מחזיר לנורמה את זרימת הדם למוח ומטפל בגלי החום.<br /> <br /> במחקר אחר שנערך על 154 נשים, נמצא שנשים עם גלי חום סבלו בהמשך באופן משמעותי יותר מ[[יתר לחץ דם]] לעומת נשים שלא סבלו מגלי חום.<br /> <br /> ===תלונות גופניות המתלוות לתסמונת גיל המעבר===<br /> * כאבי מפרקים, גידים ושרירים<br /> * מתח שרירים מוגבר<br /> * רגישות ותחושת מלאות עד כאב בשדיים<br /> * אי נוחות במערכת העיכול - גזים, כאבי בטן<br /> * הרגשת נפיחות<br /> * הפרעות נשימה<br /> * הפרעות במערכת השתן כגון צריבה<br /> * [[אטרופיה נרתיקית - Atrophic vaginitis|יובש בנרתיק]]<br /> * החמרה של אלרגיות<br /> * עלייה במשקל<br /> * אובדן ודלדול שיער<br /> * סחרחורות, חוסר שווי משקל ועילפון<br /> * ציפורניים שבירות<br /> * בעיות חניכיים<br /> * הרגשת בעירה בלשון<br /> * יובש בעור<br /> * [[גרד]] והרגשת נימול בעור<br /> * דפיקות לב<br /> <br /> ===תלונות נפשיות המתלוות לתסמונת גיל המעבר===<br /> * רגישות יתר וחוסר סבלנות (&quot;פתיל קצר&quot;)<br /> * שינויים במצבי רוח, התקפי בכי<br /> * הפרעות בשינה<br /> * התקפי דאגה וחרדות<br /> * קושי בריכוז ודיסאוריינטציה (Disorientation)<br /> * קשיי זיכרון<br /> * הרגשת עצב ו[[דיכאון]]<br /> * עייפות קיצונית<br /> <br /> ===תלונות מיניות המתלוות לתסמונת גיל המעבר===<br /> * ירידה בחשק המיני (ליבידו)<br /> * יובש, עקצוץ וכאבים בנרתיק<br /> * כאבים בעת קיום יחסי מין (דיספראוניה)<br /> * קושי בהשגת אורגזמה<br /> * ירידה כללית בתפקוד המיני<br /> <br /> == אבחנה ==<br /> == טיפול ==<br /> ===טיפול בגלי חום===<br /> הטיפול היחיד שהוכח במחקרים כיעיל למניעת גלי החום הוא טיפול הורמונלי אסטרוגני חלופי. ההחלטה בדבר טיפול הורמונלי חלופי מבוססת על מערכת שיקולים רחבה, הכוללת הערכת יחס תועלת/סיכון פרטנית לכל אישה.<br /> * אנדרוגנים - בהיפותלמוס ישנה פעילות ארומטאז ערה ביותר, הגורמת ליצירת אסטרוגן מקומי מאנדרוגנים ולכן הן יעילים להפחתת גלי חום. יתרה מזו, אם יש גלי חום מאד עקשניים, שלא מגיבים לטיפול אסטרוגני בלבד, תוספת של אנדרוגנים תסייע לשחרר את האישה מגלי החום<br /> * גלי חום למרות טיפול אסטרוגני - בכדי לוודא האם לאסטרוגן יש אפקטיביות, יש לזכור שאסטרוגן במתן פומי מעלה SHBG {{כ}} (Sex hormone-binding globulin). חלבון זה קושר תחילה אנדרוגנים, אך אם רמת האנדרוגנים נמוכה מדי, הוא קושר את האסטרוגן ולכן רמת האסטרוגן החופשי המגיעה למוח נמוכה מדי. רמה נמוכה איננה מסוגלת למנוע גלי חום. ניתן לוודא תופעה זו על ידי מדידת רמת [[FSH]] ואסטרוגן בדם. אם רמת FSH גבוהה מ-50 יחידות, הרי שהאסטרוגן החופשי המגיע למוח אינו מספיק לדכא את ה-FSH. רמה בדם של אסטרוגן מעל 80 מעידה על כך שהמינון הניתן אמור היה לבצע את העבודה. היות שאין הדבר כך, המסקנה היא שיש יותר מדי SHBG ופחות מדי אסטרוגן חופשי. במצבים אלה, דווקא הורדת המינון האסטרוגני תפחית יצירת SHBG. כתוצאה מכך, יהיה יותר אסטרוגן חופשי להגיע למוח ואפקטיביות הטיפול תלך ותגבר. ניתן לצפות שגלי החום יפחתו. אם גם זה לא עוזר, יש להוסיף אנדרוגנים<br /> <br /> ===טיפול בתלונות גופניות המתלוות לתסמונת גיל המעבר===<br /> אחת הדוגמאות שאינה זוכה להתייחסות נאותה, היא הירידה הניכרת באיכות העור. ישנה ירידה משמעותית בתכולת הקולגן בעור ובאלסטיות שלו. כמו כן, ישנה ירידה בעובי העור ובריכוז הנוזלים שבו, הגורמים להופעת קמטים וליכולת ירודה בריפוי פצעים. נצפה שיפור משמעותי בתופעות אלה בנשים בגיל המעבר שטופלו הורמונלית לעומת נשים לא מטופלות.<br /> <br /> ===טיפול בתלונות נפשיות המתלוות לתסמונת גיל המעבר===<br /> תלונות אלה אינן ייחודיות לגיל המעבר. אצל חלק מהנשים, נמצא שמתן טיפול הורמונלי הביא לשיפור ניכר בחלק או בכל התלונות. באחוז ניכר מהמטופלות, אצלן השיפור היה חלקי בלבד, יש מקום לשקול תוספת של תרופות מקבוצת ה-SSRI בנוסף לטיפול ההורמונלי. הדבר דורש בירור מעמיק ויסודי, מאחר שנשים רבות שחשות הקלת מה, נוטות לדבר על השיפור ולשכוח את שאר רשימת הבעיות מהן הן עדיין סובלות.<br /> <br /> ===טיפול בתלונות מיניות המתלוות לתסמונת גיל המעבר===<br /> תלונות מקבוצה זו, גם הן שכיחות מאד עם הכניסה לגיל המעבר. מאחר שנשים רבות מתביישות להודות בקיום הבעיה, או שאינן מקשרות אותה לתסמונת גיל המעבר, על הרופא לשאול שאלות מכוונות כדי לנסות ולברר האם יש מקום לטפל. אצל חלק מהנשים לא מדובר בבעיה של חשק מיני אלא פשוט בירידה בתדירות קיום יחסי המין עקב כאבים הנובעים מהירידה באלסטיות וסיכוך הנרתיק. טיפול הורמונלי מקומי או סיסטמי יכול בהחלט לשפר חלק ניכר מהתסמינים שצוינו.<br /> <br /> ===טיפול במנופאוזה מוקדמת===<br /> נשים במנופאוזה מוקדמת או כירורגית (כריתת שחלות דו צדדית לפני המנופאוזה) דורשות התייחסות מיוחדת ושונה מנשים במנופאוזה פיזיולוגית. הירידה החדה ברמות ההורמונים האנדוגנים;, יחד עם אובדן התרומה של השחלה המנופאוזלית למערכת ההורמונלית, היא בעלת משמעות קלינית חשובה. יש לזכור, שהשחלה המנופאוזלית היא איבר אנדוקריני פעיל המייצר, בין השאר, כ-25 אחוז מהטסטוסטרון ברוב שנות המנופאוזה. המשמעות הקלינית של כריתת השחלות היא תסמונת קשה במיוחד של גיל המעבר, תגובה שונה לטיפול הורמונלי ועלייה יחסית למנופאוזה פיזיולוגית, בסיכון למחלות כרוניות כגון מחלות לב וכלי דם, [[אוסטיאופורוזיס]] והפרעות בתפקוד המיני. קיימת, כנראה, גם עלייה בתמותה מכל הסיבות. נשים אלה נמצאות בסיכון גבוה במיוחד לתהליכים המוקדמים והמאוחרים של גיל המעבר ולכן כדאי להמליץ להן על טיפול הורמונלי, אותו יש להמשיך לפחות עד הגיע האישה לגיל 50. בקבוצת נשים צעירה זו, ידרשו לעיתים קרובות מינונים גבוהים משמעותית מאלו שניתנים לנשים לאחר מנופאוזה טבעית ויש רבים המשתמשים בגלולות למניעת הריון לטיפול בקבוצת נשים זו.<br /> <br /> גיל המעבר אינו מחלה, אך הבנת התהליכים הביולוגיים של ההזדקנות, תוך התייחסות מגדרית (Gender-related), מראה שלמרות שאין תקופת גיל המעבר מוגדרת כמחלה אנדוקרינית, יש להזדקנות השחלה משמעות קלינית משמעותית. בתקופת חיים זו יש האצה בסיכון למחלות לב וכלי דם והאצה בתהליכי הרס העצם, הגורמת לעלייה בסיכון לשברים. מצבים בריאותיים כגון [[דליפת שתן]] במאמץ, האצה בשכיחות [[דיכאון]], [[שיטיון]] (דמנציה) ו[[אלצהיימר]], ירידה בתפקוד המיני, פגיעה במערכות גוף אחרות כמו עור, ריפוי פצע ותקינות המפרקים המתבטאת בשינויים אוסטיאוארטריטיים ופגיעה באיברי חוש כגון ראיה ושמיעה. ההאצה בתחלואה הלבבית בשנים הראשונות למנופאוזה קשורה, בין השאר, לשינויים המטבוליים המתרחשים בתקופה זו ומתבטאים בהחמרה ברוב הפרמטרים של ה[[תסמונת המטבולית]], כגון עמידות לאינסולין, פרופיל השומנים, עלייה בלחץ הדם וקרישת יתר. יש לזכור שמה שמאפיין את המנופאוזה הוא התוספת של תוצאות מצב החסר ההורמונלי החריף על תהליכי ההזדקנות הרגילים. משום כך, בביולוגיה של הזדקנות האישה בתקופת גיל המעבר, יש לגיל הכרונולוגי פחות משמעות מאשר לגיל המנופאוזלי.<br /> <br /> ===תרופות מרשם ממקור צמחי===<br /> לנשים שלא יכולות או חוששות לקבל טיפול הורמונאלי, יש אופציות נוספות של תרופות מרשם ממקור צמחי.<br /> <br /> == פרוגנוזה ==<br /> == דגלים אדומים ==<br /> הזעה וגלי חום יכולים להופיע גם ב[[פאוכרומוציטומה]], [[קרצינואיד]], [[לויקמיה]], [[סרטן הלבלב]], והפרעות בתפקוד בלוטת התריס.<br /> <br /> == ביבליוגרפיה ==<br /> == קישורים חיצוניים ==<br /> למידע נוסף באתר האגודה הישראלית לגיל מעבר: http://www.menopause.org.il<br /> <br /> <br /> {{ייחוס|פרופ' ברי קפלן, ד&quot;ר גדעון קופרניק, ד&quot;ר מיכאל הירש, פרופ' אמנון בזזינסקי, ד&quot;ר יאיר פרנקל, ד&quot;ר עמוס בר, ד&quot;ר רוית נחום}}<br /> <br /> [[קטגוריה:נשים]]</div>

Noa https://www.wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%A4%D7%A8%D7%95%D7%9C%D7%A7%D7%98%D7%99%D7%A0%D7%95%D7%9E%D7%94_-_Prolactinoma&diff=225155 2023-09-14T10:40:06Z

<p>Noa: </p> <hr /> <div>{{מחלה<br /> |תמונה=[[קובץ:Prolactinoma-art.jpg|250 פיקסלים]]<br /> |שם עברי= פרולקטינומה<br /> |שם לועזי= Prolactinoma<br /> |ICD10 = {{ICD10|D|35|2|d|10}}<br /> |ICD9 = {{ICD9|253.1}}<br /> |MeSH=D015175<br /> |עורכת הערך=פרופסור יונה גרינמן}}<br /> {{הרחבה|פרולקטין}}<br /> '''[[פרולקטינומה]]''' (Prolactinoma) היא סוג של [[גידול נוירואנדוקריני]] שכיח ב[[בלוטת יותרת המוח]], שמקורו בתאים מייצרי [[פרולקטין]]. גידול זה שכיח יותר בקרב נשים צעירות והוא קשור לעיתים קרובות ל[[גלקטוריאה]] (הפרשת חלב מהשדיים) ו[[אמנוריאה]] (הפסקה של הווסת). בנוסף, גידולים אלה גורמים ל[[היפוגונדיזם]] ול[[אי פוריות]] עקב הפרשה עודפת של הורמון הפרולקטין.<br /> <br /> רוב המקרים הם ספורדיים, אך פרולקטינומות עשויות להופיע עקב מוטציות גנטיות, כגון Multiple Endocrine Neoplasia type 1 ([[MEN1]]).<br /> <br /> ==אפידמיולוגיה==<br /> פרולקטינומה מהווה כ-50 אחוזים מכלל גידולי יותרת המוח, והיא השכיחה ביותר מבין הגידולים הפונקציונליים בבלוטה. היא שכיחה ביותר בקרב נשים בגיל הפוריות, עם שכיחות של כ-10 מקרים ל-100,000. שיא ההיארעות מתרחש בסביבות גיל 30, אך גידולים אלה נראים גם לאחר גיל המעבר. נדיר לראות פרולקטינומה בגברים, ובקרב גברים עם פרולקטינומה יש עיכוב משמעותי באבחון עקב היעדר תסמינים קליניים.<br /> <br /> ==אטיולוגיה==<br /> פרולקטינומות נחלקות לשתי תת-קבוצות: משפחתיות וספורדיות.<br /> <br /> בכל הנוגע לגידולים ספורדיים בבלוטת יותרת המוח, בעבר הקרוב לא דווח על מוטציה שהניעה וגרמה לפרולקטינומה, בין היתר משום שרוב החולים עם הגידול מקבלים טיפול רפואי ולא ניתוחי. עם זאת, ההתקדמות האחרונה בריצוף גנומי רחב (GWAS - Genome-Wide Association Study) זיהתה את המוטציות האחראיות לגידולים. מוטציות בגן USP8 ו-GSP נמצאו באחוז משמעותי מהגידולים הקורטיקוטרופיים והסומטוטרופיים בבלוטת יותרת המוח, בהתאמה.<br /> <br /> בין המקרים המשפחתיים, המוטציה הסיבתית הידועה והשכיחה ביותר היא MEN1, ואכן הכי שכיח לראות גידולים אלה בחולים עם מוטציה מורשת ב-MEN1. בנוסף, ניתן לראות שכיחות גבוהה יותר של פרולקטינומות במשפחות עם מוטציה בגן PRKAR1A (carney complex), גן CDKN1B (MEN4), או בגן AIP (FIPA).<br /> <br /> ==קליניקה==<br /> מבחינת הפעילות ההורמונלית של פרולקטינומה, [[היפרפרולקטינמיה]] גורמת לתסמינים כגון גלקטוריאה, הנובעת מההשפעה הישירה של ההורמון על בלוטות החלב, ואמנוריאה הנובעת מדיכוי של Gonadotropin-Releasing Hormone (GnRH) ההיפותלמי, ועקב כך ירידה בהפרשת גונדוטרופינים מבלוטת יותרת המוח. דיכוי של הפרשת הורומונים גונדוטרופים גורם להיפוגונדיזם, ועקב כך ל[[ירידה בחשק המיני]] וב[[הפרעה בתפקוד המיני|תפקוד מיני]], בייחוד בקרב גברים.<br /> <br /> מבחינת תסמינים הנובעים מהמסה הגידולית, [[כאבי ראש]] והפרעות בשדה הראייה קשורים למאקרו-אדנומות בהיפופיזה, והם לעיתים קרובות התלונות העיקריות אצל גברים הסובלים מפרולקטינומה.<br /> <br /> ==אבחנה==<br /> כדי לברר את האבחנה של גידול יותרת המוח המפריש פרולקטין, מומלץ מאוד לבצע מדידה אחת של פרולקטין בסרום. רמה מעל הגבול העליון של הנורמה (25 מיקרוגרם/ליטר אצל נשים, 20 מיקרוגרם/ליטר אצל גברים) מעלה חשד אבחוני. ניתן לחזור על הדגימה לאחר צום לילי ביום אחר ב-2–3 דגימות במרווחים של 15 עד 20 דקות, כדי למזער את ההשפעה של ההפרשה הפולסטילית של ההורמון על התוצאות. פרולקטין מעל 250 מיקרוגרם/ליטר מאשרות בדרך כלל את האבחנה של פרולקטינומה, אם כי ניתן לראות עלייה של פרולקטין מעל 200 מיקרוגרם/ליטר גם במקרה של מסת גידול שאינה מפרישה פרולקטין, כגון גידולים פונקציונליים אחרים בבלוטת יותרת המוח. לאחר שלילת גורמים אחרים להיפרפרולקטינמיה, נדרש אימות רדיולוגי לאבחנה של פרולקטינומה – הדמיה של בלוטת יותרת המוח, כאשר ההדמיה המומלצת במקרים אלה היא [[MRI]] (Magnetic Resonance Imaging) עם גדוליניום.<br /> <br /> בפרולקטינומה, נפח הגידול בדרך כלל נמצא בקורלציה עם רמות הפרולקטין בסרום.<br /> <br /> מספר מצבים שונים יכולים לגרום להיפרפרולקטינמיה סימפטומטית - מצבים פיזיולוגיים, כגון [[הריון]], [[הנקה]], סטרס, [[פעילות גופנית]], אכילה ו[[שינה]]; מצבים פתולוגיים כוללים [[אי ספיקת כליות]] ו[[אי ספיקת כבד|כבד]] כרונית, [[תת פעילות של בלוטת התריס - Hypothyroidism|תת-פעילות ראשונית של בלוטת התריס]], לחץ של גידול על ה&quot;גבעול&quot; (Stalk) של בלוטת יותרת המוח והסננה גרנולומטית של ההיפותלמוס; וכן מספר תרופות, בעיקר [[תרופות נוגדות דיכאון]], חוסמי רצפטור לדופמין, מעכבי סינתזת [[דופמין]], [[גלולות למניעת הריון]], תרופות לטיפול בבעיות במערכת העיכול, נוירולפטיקה ותרופות אנטי-פסיכוטיות. חייבים להתייחס למצבים אלה באבחנה המבדלת של היפרפרולקטינמיה.<br /> <br /> ==טיפול==<br /> === טיפול תרופתי ===<br /> פרולקטין מופרש מ-Lactotroph cells בבלוטת יותרת המוח הקדמית. ייצור ההורמון מווסת בעיקר על ידי דופמין היפותלאמי המעכב אותו, ועל ידי Thyrotropin-Releasing Hormone ([[TRH]]) ו[[אסטרוגן]], המעודדים הפרשה שלו.<br /> <br /> מטרות הטיפול בפרולקטינומה הן לשפר מצב של היפוגונדיזם על-ידי דיכוי הפרשת הפרולקטין והקטנת הגידול. טיפול תרופתי הוא קו הטיפול הראשון בפרולקטינומות, ואגוניסטים לדופמין הם הטיפול העיקרי כמעט בכל הפרולקטינומות, כולל מיקרו-גידולים, המוגדרים כגידולים בקוטר של פחות מ-1 סנטימטר, מקרו-גידולים, המוגדרים בגודל מעל 1 סנטימטר, או גידולי ענק – גידולים הגדולים מ-4 סנטימטר. אגוניסטים לדופמין במתן ארוך טווח משמשים לעיתים קרובות בקליניקה מכיוון שהם יעילים במינונים קטנים וללא תופעות לוואי משמעותיות. יש לשקול הפחתת מינון או הפסקה כאשר מגיעים לנורמליזציה של רמות הפרולקטין בסרום והיעלמות הגידול לאחר שנתיים או יותר של טיפול.<br /> <br /> === טיפול כירורגי ===<br /> האינדיקציות הנפוצות לניתוח של פרולקטינומה הן עמידות או חוסר סבילות לטיפול באגוניסטים לדופמין, וכישלון בהפחתת רמות הפרולקטין והנפח הגידולי.<br /> <br /> עמידות לאגוניסטים לדופמין מוגדרת ככישלון בהגעה לרמות פרולקטין תקינות בסרום והפחתה של 50 אחוזים בגודל הגידול, לפחות 3–6 חודשים לאחר מתן שבועי של המינון המרבי הנסבל של אגוניסטים לדופמין. ניתן לשקול ניתוח Debulking במטופלות עם מקרו-פרולקטינומה שמעוניינות להיכנס להריון. רוב הניתוחים מבוצעים על ידי ניתוחים טרנסספנואידים, וניתוח טרנסספנואידלי אנדוסקופי הוא השיטה המקובלת לניתוח.<br /> <br /> === טיפול בקרינה ===<br /> רדיוכירורגיה סטריאוטקטית (SRS - Stereotactic Radio-Surgery) או רדיותרפיה סטריאוטקטית (SRT - Stereotactic Radio-Therapy) היא אפשרות טיפולית טובה לשליטה בצמיחה של גידולים שיוריים או חוזרים לאחר כריתה כירורגית.<br /> <br /> ==פרוגנוזה==<br /> פרולקטינומות הן הגידולים הנוירואנדוקרינים הרגישים ביותר לטיפול רפואי בבלוטת יותרת המוח, והטיפול באגוניסטים לדופמין מהווה צורת טיפול יעילה מאוד עבור רוב החולים.<br /> <br /> ==ביבליוגרפיה==<br /> &lt;blockquote&gt;<br /> &lt;div style=&quot;text-align: left; direction: ltr&quot;&gt;<br /> *Fukuhara N, Nishiyama M, Iwasaki Y. Update in Pathogenesis, Diagnosis, and Therapy of Prolactinoma. Cancers (Basel). 2022 Jul 24;14(15):3604.<br /> *Renata S Auriemma and others, Approach to the Patient With Prolactinoma, ''The Journal of Clinical Endocrinology &amp; Metabolism'', Volume 108, Issue 9, September 2023, Pages 2400–2423,<br /> *nder WJ, Jang C. Treatment of Prolactinoma. Medicina (Kaunas). 2022 Aug 13;58(8):1095. doi: 10.3390/medicina58081095. PMID: 36013562; PMCID: PMC9413135.<br /> *[https://academic.oup.com/jcem/article/108/9/2400/7089196?login=false#414568689 Approach to the Patient With Prolactinoma]<br /> &lt;/div&gt;'''עדכון הערך 2023: פרופסור יונה גרינמן'''<br /> <br /> &lt;/blockquote&gt;<br /> [[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]<br /> [[קטגוריה:משפחה]]<br /> [[קטגוריה:פנימית]]</div>

Noa https://www.wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%A4%D7%A8%D7%95%D7%9C%D7%A7%D7%98%D7%99%D7%A0%D7%95%D7%9E%D7%94_-_Prolactinoma&diff=225154 2023-09-14T10:38:38Z

<p>Noa: </p> <hr /> <div>{{מחלה<br /> |תמונה=[[קובץ:Prolactinoma-art.jpg|250 פיקסלים]]<br /> |שם עברי= פרולקטינומה<br /> |שם לועזי= Prolactinoma<br /> |ICD10 = {{ICD10|D|35|2|d|10}}<br /> |ICD9 = {{ICD9|253.1}}<br /> |MeSH=D015175<br /> |עורכת הערך=פרופסור יונה גרינמן}}<br /> {{הרחבה|פרולקטין}}<br /> '''[[פרולקטינומה]]''' (Prolactinoma) היא סוג של [[גידול נוירואנדוקריני]] שכיח ב[[בלוטת יותרת המוח]], שמקורו בתאים מייצרי [[פרולקטין]]. גידול זה שכיח יותר בקרב נשים צעירות והוא קשור לעיתים קרובות ל[[גלקטוריאה]] (הפרשת חלב מהשדיים) ו[[אמנוריאה]] (הפסקה של הווסת). בנוסף, גידולים אלה גורמים ל[[היפוגונדיזם]] ול[[אי פוריות]] עקב הפרשה עודפת של הורמון הפרולקטין.<br /> <br /> רוב המקרים הם ספורדיים, אך פרולקטינומות עשויות להופיע עקב מוטציות גנטיות, כגון Multiple Endocrine Neoplasia type 1 ([[MEN1]]).<br /> <br /> ==אפידמיולוגיה==<br /> פרולקטינומה מהווה כ-50 אחוזים מכלל גידולי יותרת המוח, והיא השכיחה ביותר מבין הגידולים הפונקציונליים בבלוטה. היא שכיחה ביותר בקרב נשים בגיל הפוריות, עם שכיחות של כ-10 מקרים ל-100,000. שיא ההיארעות מתרחש בסביבות גיל 30, אך גידולים אלה נראים גם לאחר גיל המעבר. נדיר לראות פרולקטינומה בגברים, ובקרב גברים עם פרולקטינומה יש עיכוב משמעותי באבחון עקב היעדר תסמינים קליניים.<br /> <br /> ==אטיולוגיה==<br /> פרולקטינומות נחלקות לשתי תת-קבוצות: משפחתיות וספורדיות.<br /> <br /> בכל הנוגע לגידולים ספורדיים בבלוטת יותרת המוח, בעבר הקרוב לא דווח על מוטציה שהניעה וגרמה לפרולקטינומה, בין היתר משום שרוב החולים עם הגידול מקבלים טיפול רפואי ולא ניתוחי. עם זאת, ההתקדמות האחרונה בריצוף גנומי רחב (GWAS - Genome-Wide Association Study) זיהתה את המוטציות האחראיות לגידולים. מוטציות בגן USP8 ו-GSP נמצאו באחוז משמעותי מהגידולים הקורטיקוטרופיים והסומטוטרופיים בבלוטת יותרת המוח, בהתאמה.<br /> <br /> בין המקרים המשפחתיים, המוטציה הסיבתית הידועה והשכיחה ביותר היא MEN1, ואכן הכי שכיח לראות גידולים אלה בחולים עם מוטציה מורשת ב-MEN1. בנוסף, ניתן לראות שכיחות גבוהה יותר של פרולקטינומות במשפחות עם מוטציה בגן PRKAR1A (carney complex), גן CDKN1B (MEN4), או בגן AIP (FIPA).<br /> <br /> ==קליניקה==<br /> מבחינת הפעילות ההורמונלית של פרולקטינומה, [[היפרפרולקטינמיה]] גורמת לתסמינים כגון גלקטוריאה, הנובעת מההשפעה הישירה של ההורמון על בלוטות החלב, ואמנוריאה הנובעת מדיכוי של Gonadotropin-Releasing Hormone (GnRH) ההיפותלמי, ועקב כך ירידה בהפרשת גונדוטרופינים מבלוטת יותרת המוח. דיכוי של הפרשת הורומונים גונדוטרופים גורם להיפוגונדיזם, ועקב כך ל[[ירידה בחשק המיני]] וב[[הפרעה בתפקוד המיני|תפקוד מיני]], בייחוד בקרב גברים.<br /> <br /> מבחינת תסמינים הנובעים מהמסה הגידולית, [[כאבי ראש]] והפרעות בשדה הראייה קשורים למאקרו-אדנומות בהיפופיזה, והם לעיתים קרובות התלונות העיקריות אצל גברים הסובלים מפרולקטינומה.<br /> <br /> ==אבחנה==<br /> כדי לברר את האבחנה של גידול יותרת המוח המפריש פרולקטין, מומלץ מאוד לבצע מדידה אחת של פרולקטין בסרום. רמה מעל הגבול העליון של הנורמה (25 מיקרוגרם/ליטר אצל נשים, 20 מיקרוגרם/ליטר אצל גברים) מעלה חשד אבחוני. ניתן לחזור על הדגימה לאחר צום לילי ביום אחר ב-2–3 דגימות במרווחים של 15 עד 20 דקות, כדי למזער את ההשפעה של ההפרשה הפולסטילית של ההורמון על התוצאות. פרולקטין מעל 250 מיקרוגרם/ליטר מאשרות בדרך כלל את האבחנה של פרולקטינומה, אם כי ניתן לראות עלייה של פרולקטין מעל 200 מיקרוגרם/ליטר גם במקרה של מסת גידול שאינה מפרישה פרולקטין, כגון גידולים פונקציונליים אחרים בבלוטת יותרת המוח. לאחר שלילת גורמים אחרים להיפרפרולקטינמיה, נדרש אימות רדיולוגי לאבחנה של פרולקטינומה – הדמיה של בלוטת יותרת המוח, כאשר ההדמיה המומלצת במקרים אלה היא [[MRI]] (Magnetic Resonance Imaging) עם גדוליניום.<br /> <br /> בפרולקטינומה, נפח הגידול בדרך כלל נמצא בקורלציה עם רמות הפרולקטין בסרום.<br /> <br /> מספר מצבים שונים יכולים לגרום להיפרפרולקטינמיה סימפטומטית - מצבים פיזיולוגיים, כגון [[הריון]], [[הנקה]], סטרס, [[פעילות גופנית]], אכילה ו[[שינה]]; מצבים פתולוגיים כוללים [[אי ספיקת כליות]] ו[[אי ספיקת כבד|כבד]] כרונית, [[תת פעילות של בלוטת התריס - Hypothyroidism|תת-פעילות ראשונית של בלוטת התריס]], לחץ של גידול על ה&quot;גבעול&quot; (Stalk) של בלוטת יותרת המוח והסננה גרנולומטית של ההיפותלמוס; וכן מספר תרופות, בעיקר [[תרופות נוגדות דיכאון]], חוסמי רצפטור לדופמין, מעכבי סינתזת [[דופמין]], [[גלולות למניעת הריון]], תרופות לטיפול בבעיות במערכת העיכול, נוירולפטיקה ותרופות אנטי-פסיכוטיות. חייבים להתייחס למצבים אלה באבחנה המבדלת של היפרפרולקטינמיה.<br /> <br /> ==טיפול==<br /> === טיפול תרופתי ===<br /> פרולקטין מופרש מ-Lactotroph cells בבלוטת יותרת המוח הקדמית. ייצור ההורמון מווסת בעיקר על ידי דופמין היפותלאמי המעכב אותו, ועל ידי Thyrotropin-Releasing Hormone ([[TRH]]) ו[[אסטרוגן]], המעודדים הפרשה שלו.<br /> <br /> מטרות הטיפול בפרולקטינומה הן לשפר מצב של היפוגונדיזם על-ידי דיכוי הפרשת הפרולקטין והקטנת הגידול. טיפול תרופתי הוא קו הטיפול הראשון בפרולקטינומות, ואגוניסטים לדופמין הם הטיפול העיקרי כמעט בכל הפרולקטינומות, כולל מיקרו-גידולים, המוגדרים כגידולים בקוטר של פחות מ-1 סנטימטר, מקרו-גידולים, המוגדרים בגודל מעל 1 סנטימטר, או גידולי ענק – גידולים הגדולים מ-4 סנטימטר. אגוניסטים לדופמין במתן ארוך טווח משמשים לעיתים קרובות בקליניקה מכיוון שהם יעילים במינונים קטנים וללא תופעות לוואי משמעותיות. יש לשקול הפחתת מינון או הפסקה כאשר מגיעים לנורמליזציה של רמות הפרולקטין בסרום והיעלמות הגידול לאחר שנתיים או יותר של טיפול.<br /> <br /> === טיפול כירורגי ===<br /> האינדיקציות הנפוצות לניתוח של פרולקטינומה הן עמידות או חוסר סבילות לטיפול באגוניסטים לדופמין, וכישלון בהפחתת רמות הפרולקטין והנפח הגידולי.<br /> <br /> עמידות לאגוניסטים לדופמין מוגדרת ככישלון בהגעה לרמות פרולקטין תקינות בסרום והפחתה של 50 אחוזים בגודל הגידול, לפחות 3–6 חודשים לאחר מתן שבועי של המינון המרבי הנסבל של אגוניסטים לדופמין. ניתן לשקול ניתוח Debulking במטופלות עם מקרו-פרולקטינומה שמעוניינות להיכנס להריון. רוב הניתוחים מבוצעים על ידי ניתוחים טרנסספנואידים, וניתוח טרנסספנואידלי אנדוסקופי הוא השיטה המקובלת לניתוח.<br /> <br /> === טיפול בקרינה ===<br /> רדיוכירורגיה סטריאוטקטית (SRS - Stereotactic Radio-Surgery) או רדיותרפיה סטריאוטקטית (SRT - Stereotactic Radio-Therapy) היא אפשרות טיפולית טובה לשליטה בצמיחה של גידולים שיוריים או חוזרים לאחר כריתה כירורגית.<br /> <br /> ==פרוגנוזה==<br /> פרולקטינומות הן הגידולים הנוירואנדוקרינים הרגישים ביותר לטיפול רפואי בבלוטת יותרת המוח, והטיפול באגוניסטים לדופמין מהווה צורת טיפול יעילה מאוד עבור רוב החולים.<br /> <br /> ==ביבליוגרפיה==<br /> &lt;blockquote&gt;<br /> &lt;div style=&quot;text-align: left; direction: ltr&quot;&gt;<br /> *Fukuhara N, Nishiyama M, Iwasaki Y. Update in Pathogenesis, Diagnosis, and Therapy of Prolactinoma. Cancers (Basel). 2022 Jul 24;14(15):3604.<br /> *Renata S Auriemma and others, Approach to the Patient With Prolactinoma, ''The Journal of Clinical Endocrinology &amp; Metabolism'', Volume 108, Issue 9, September 2023, Pages 2400–2423,<br /> *nder WJ, Jang C. Treatment of Prolactinoma. Medicina (Kaunas). 2022 Aug 13;58(8):1095. doi: 10.3390/medicina58081095. PMID: 36013562; PMCID: PMC9413135.<br /> *[https://academic.oup.com/jcem/article/108/9/2400/7089196?login=false#414568689 Approach to the Patient With Prolactinoma]<br /> &lt;/div&gt;<br /> &lt;/blockquote&gt;'''עדכון 2023: פרופסור יונה גרינמן'''<br /> <br /> [[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]<br /> [[קטגוריה:משפחה]]<br /> [[קטגוריה:פנימית]]</div>

Noa https://www.wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%90%D7%A7%D7%A8%D7%95%D7%9E%D7%92%D7%9C%D7%99%D7%94_-_Acromegaly&diff=225148 2023-09-14T10:32:02Z

<p>Noa: </p> <hr /> <div>{{מחלה<br /> |תמונה=Acromegaly_facial_features.JPEG<br /> |כיתוב תמונה=פני חולה באקרומגליה בה ניכרות עצמות הלחיים, בליטה של המצח, הגדלה של הלסת ותווי פנים בולטים.<br /> |שם עברי=אקרומגליה<br /> |שם לועזי=Acromegaly<br /> |שמות נוספים=ענקות, גידלון<br /> |ICD-10={{ICD10|E|22|0||e|20}}inusl<br /> |ICD-9={{ICD9|253.0}}<br /> |MeSH=D000172<br /> |עורכת הערך=פרופסור יונה גרינמן}}<br /> '''אקרומגליה''' ('''Acromegaly''', בעברית: גידלון) היא הפרעה נדירה המאופיינת בהפרשת יתר של [[הורמון גדילה]] והורמון המטרה ההיקפי שלו Insulin-­like Growth Factor 1 ([[IGF-1]]). ברוב החולים עם מצב זה יש אדנומה בבלוטת יותרת המוח המפרישה הורמון גדילה, והם סובלים מתחלואה נלווית נרחבת, כמו גם ירידה באיכות החיים בעת האבחנה בגלל עיכובים משמעותיים בזיהוי ההפרעה. למרות השיפור באבחנה והדיוק של בדיקות הורמון גדילה, IGF-1 וההדמיות, קיים עיכוב משמעותי באבחון וניהול המחלה.<br /> <br /> ==אפידמיולוגיה ==<br /> דיווחים מצביעים על כך שהשכיחות של אקרומגליה עולה (מ-5–6 מקרים על כל 100,000 אנשים בין 1971 ל-1989, ל-13–14 מקרים על כל 100,000 אנשים בין 2012 ל-2014), מה שככל הנראה נובע משיפור בטכניקת האבחון, העלאת המודעות למחלה ועליה בהישרדות של חולים שקיבלו טיפול ניתוחי ותרופתי טוב יותר. רוב החולים מאובחנים בעשור החמישי לחיים, אם כי מספר גדל והולך של חולים מבוגרים (בגיל מבוגר מ-65 שנים) מאובחנים עם אקרומגליה.<br /> <br /> ==אטיולוגיה==<br /> ליותר מ-95 אחוזים מהחולים עם אקרומגליה יש אדנומה שפירה בבלוטת יותרת המוח, המתפתחת מתאי ה-Somatotroph שבדרך כלל מייצרים הורמון גדילה בבלוטה. לכן, אדנומות אלה נקראות Somatotroph adenoma. בעד 40 אחוזים מהאדנומות הסומטוטרופיות, זוהתה מוטציה סומטית בחלבון Gs-α, שמגבירה ההפרשה של הורמון הגדילה וגורמת לחלוקה לא מבוקרת של התאים בבלוטת יותרת המוח.<br /> <br /> ההורמון ההיפותלמי Growth-Hormone Releasing Hormone ([[GHRH]]) מגרה ייצור של הורמון גדילה, ואילו [[סומטוסטטין]] מדכא הפרשת הורמון גדילה. ההורמון [[גרלין]], המיוצר במערכת העיכול, גם הוא מעודד הפרשה של הורמון גדילה. השפעות רבות של הורמון גדילה מתווכות על ידי הורמון המטרה שלו, IGF-1, שמתווך את השינויים הקשורים בגדילה המתרחשים בגוף.<br /> <br /> ==קליניקה==<br /> יש לחשוד באקרומגליה על בסיס מספר סימנים ותסמינים קליניים. הגדלה וגסות של תווי פנים נחשבות פתוגנומוניות, והן קיימות אצל יותר מ-80 אחוזים מהאנשים עם אקרומגליה. ביטויים נפוצים אחרים כוללים [[כאבי ראש]], [[כאבי מפרקים]], [[הזעת יתר]], נחירות ו[[תסמונת התעלה הקרפלית]]. חולים לעיתים קרובות מתייצגים עם [[יתר לחץ דם]], [[סוכרת מסוג 2]] ו[[דום נשימה בשינה]]. 18 אחוזים מהמטופלים מדווחים על פגיעה בשדות הראייה. עם זאת, חלק מהאנשים עשויים לסבול מתסמינים קלים בלבד.<br /> <br /> ==אבחנה==<br /> באופן כללי, אבחון ביוכימי של אקרומגליה נקבע על בסיס ריכוזים גבוהים של IGF-1 בסרום והיעדר דיכוי של הורמון גדילה לאחר [[העמסת סוכר|העמסת גלוקוז]] במהלך בדיקת OGTT{{כ}} (Oral Glucose Tolerance Tests). מדידה אקראית של ריכוז הורמון גדילה אינה מועילה כשלעצמה, כיוון שהורמון גדילה מופרש בצורה פולסטילית, בעל זמן מחצית חיים קצר מאוד ומשתנה בתגובה לגורמים פיזיולוגיים ולא פיזיולוגיים. ה-OGTT משקף מנגנון פיזיולוגי של דיכוי הורמון גדילה באמצעות עיכוב GHRH או השראת שחרור של סומטוסטטין (או שניהם) בתגובה להעמסת גלוקוז של 75 גרם, ומהווה כסמן מדויק להפרשה לא תקינה של הורמון גדילה אם הוא לא מדוכא.<br /> <br /> ריכוז IGF-1 תקין בבדיקות מעבדה (המתוקננים לפי גיל ומין) מספיק ברוב החולים כדי לשלול אקרומגליה פעילה, בעוד שריכוז IGF-1 גבוה מאוד בחולים עם סימנים ותסמינים של עודף הורמון גדילה מבסס את האבחנה. מטופלים עם ריכוז IGF-1 גבוה במקצת צריכים לעבור בדיקת אישור עם OGTT כדי להראות היעדר דיכוי של הורמון גדילה בתגובה להעמסת גלוקוז.<br /> <br /> יש להעריך את תפקוד בלוטת יותרת המוח בצורה כוללת בבירור אקרומגליה, ועל כן יש למדוד גם רמות של [[הורמוני בלוטת התריס|הורמוני בלוטת תריס]], [[קורטיזול]], [[פרולקטין]] ו[[גונדוטרופינים]].<br /> <br /> כ-70 אחוזים מהאדנומות הסומטוסוטרופיות הן מאקרואדנומות בעת האבחנה (קוטר מעל 10 מילימטר), וניתן לזהות אותן בקלות בהדמיית [[MRI]] (Magnetic Resonance Imaging). לעיתים רחוקות מפספסים מיקרואדנומות על-ידי שימוש בטכניקות MRI מודרניות. לעיתים, חולים עשויים להראות כי ה-Sella turcica ריק בהדמיה, עקב אפופלקסיה קודמת של בלוטת יותרת המוח, טיפול באדנומה, או, לעיתים רחוקות מאוד, אקרומגליה הנובעת מהפרשה אקטופית של GHRH.<br /> <br /> ==טיפול==<br /> המטרה הטיפולית העיקרית היא נורמליזציה של ריכוזי IGF-1 בתקנון לגיל המטופל והפחתת ריכוזי הורמוני גדילה לריכוז הקטן מ-1.0 ננוגרם/מיליליטר (או קטן מ-0.4 ננוגרם/מיליליטר בבדיקות הרגישות במיוחד להורמון). נורמליזציה זו נקשרה לתוצאות בריאותיות חיוביות לטווח ארוך. מטרות טיפול נוספות כוללות הקטנה של האדנומה, הקלה על תסמינים, ניהול סיבוכים והפחתת תחלואה נלווית, יחד עם שיפור באיכות החיים.<br /> <br /> כריתה כירורגית של אדנומה היא הקו הראשון לטיפול עבור רוב החולים, והיא עשויה להוביל לריפוי מיידי או להפוגה במחלה, במיוחד עבור מיקרואדנומות (גידולים הקטנים מ-10 מילימטר). גם כאשר הריפוי אינו אפשרי, ניתוח Debulking גורם לירידה מהירה בהורמון הגדילה ומגביר את היעילות של תרופות אדג'ובנטיות. טיפול תרופתי מצוין בעיקר עבור מחלה הנמשכת גם לאחר הניתוח, בעוד הקרנות שמורות בדרך כלל כאפשרות קו שלישי בחולים שאינם מגיבים כראוי לטיפול תרופתי, או שיש להם גידול אגרסיבי יותר. טיפול תרופתי ראשוני נמצא בשימוש הולך וגובר במדינות רבות, והוא משמעותי בחולים שלא סביר שיגיעו לריפוי כירורגי.<br /> <br /> ==טיפול תרופתי ==<br /> אנלוגים ל[[סומטוסטטין]], חלבון המופרש מההיפותלמוס ומדכא הפרשה של הורמון גדילה בבלוטת יותרת המוח באופן טבעי, עובדים על ידי קשירה קולטנים לסומטוסטטין על תאי האדנומה כך שהם מדכאים הפרשה של הורמון גדילה ואף מפחיתים את נפח הגידול במקרים מסוימים. תרופות אלה יכולות להוריד את ריכוזי הורמון הגדילה ולנרמל את רמות IGF-1 באחוז משמעותי מהחולים. הם משמשים לרוב כקו שני לאחר שטיפול כירורגי לא הוביל לתוצאה הטיפולית הרצויה, או כטיפול קו ראשון במצבים ספציפיים, כגון התוויות נגד לניתוח או גידולים פולשניים. יש להמשיך את הטיפול בהם ללא הגבלת זמן, ותופעות הלוואי כוללות הפרעות גסטרו-אינטסטינליות ו[[אבני מרה]] בחלק מהחולים.<br /> <br /> אופציה טיפולית נוספת היא [[Pegvisomant]] - על ידי חסימת קולטני הורמון גדילה בפריפריה, מעכב את פעילותו של הורמון הגדילה ושל ייצור IGF-1. הוא יעיל מאוד, מנרמל את רמות IGF-1 ביותר מ-90 אחוזים מהחולים, והוא משמש בדרך כלל כאשר אנלוגים של סומטוסטטין נכשלים. חלק מהחולים עשויים לחוות עלייה קטנה בנפח הגידול מה שמצריך ניטור בהדמיות MRI.<br /> <br /> טיפול ב[[Dopamine agonists|אגוניסטים לדופמין]] מייצב במידה מתונה את התסמינים של אקרומגליה ומפחית רמות של הורמון גדילה, אך טיפול זה מנרמל את רמות IGF-1 רק ב-10 אחוזים מהחולים.<br /> <br /> ==פרוגנוזה==<br /> חולים זקוקים לעיתים קרובות לטיפול רב-מודאלי הכולל טיפול כירורגי, תרופתי ואף הקרנות כדי להגיע באופן אופטימלי ליעדי הטיפול, להפחית תחלואה עודפת ולשפר את איכות החיים הכוללת של המטופל.<br /> <br /> ==ביבליוגרפיה==<br /> &lt;blockquote&gt;<br /> &lt;div style=&quot;text-align: left; direction: ltr&quot;&gt;<br /> *Chanson P, Salenave S. Acromegaly. Orphanet J Rare Dis. 2008 Jun 25;3:17.<br /> Fleseriu M, Langlois F, Lim DST, Varlamov EV, Melmed S. Acromegaly: pathogenesis, diagnosis, and management. Lancet Diabetes* Endocrinol. 2022 Nov;10(11):804-826.<br /> *[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2459162/ Acromegaly]<br /> &lt;/div&gt;<br /> &lt;/blockquote&gt;<br /> <br /> ==קישורים חיצוניים==<br /> * [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=4158&amp;sheetid=270 אקרומגליה – כיוונים חדשים בטיפול במחלה], מדיקל מדיה<br /> [[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]<br /> [[קטגוריה:פנימית]]<br /> [[קטגוריה:מדיקל מדיה]]</div>

Noa https://www.wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%90%D7%A7%D7%A8%D7%95%D7%9E%D7%92%D7%9C%D7%99%D7%94_-_Acromegaly&diff=225147 2023-09-14T10:31:10Z

<p>Noa: /* המידע בעמוד זה נערך ע&quot;י פרופסור יונה גרינמן */</p> <hr /> <div>{{מחלה<br /> |תמונה=Acromegaly_facial_features.JPEG<br /> |כיתוב תמונה=פני חולה באקרומגליה בה ניכרות עצמות הלחיים, בליטה של המצח, הגדלה של הלסת ותווי פנים בולטים.<br /> |שם עברי=אקרומגליה<br /> |שם לועזי=Acromegaly<br /> |שמות נוספים=ענקות, גידלון<br /> |ICD-10={{ICD10|E|22|0||e|20}}inusl<br /> |ICD-9={{ICD9|253.0}}<br /> |MeSH=D000172<br /> |עורכת הערך=פרופסור יונה גרינמן<br /> '''אקרומגליה''' ('''Acromegaly''', בעברית: גידלון) היא הפרעה נדירה המאופיינת בהפרשת יתר של [[הורמון גדילה]] והורמון המטרה ההיקפי שלו Insulin-­like Growth Factor 1 ([[IGF-1]]). ברוב החולים עם מצב זה יש אדנומה בבלוטת יותרת המוח המפרישה הורמון גדילה, והם סובלים מתחלואה נלווית נרחבת, כמו גם ירידה באיכות החיים בעת האבחנה בגלל עיכובים משמעותיים בזיהוי ההפרעה. למרות השיפור באבחנה והדיוק של בדיקות הורמון גדילה, IGF-1 וההדמיות, קיים עיכוב משמעותי באבחון וניהול המחלה.<br /> <br /> ==אפידמיולוגיה ==<br /> דיווחים מצביעים על כך שהשכיחות של אקרומגליה עולה (מ-5–6 מקרים על כל 100,000 אנשים בין 1971 ל-1989, ל-13–14 מקרים על כל 100,000 אנשים בין 2012 ל-2014), מה שככל הנראה נובע משיפור בטכניקת האבחון, העלאת המודעות למחלה ועליה בהישרדות של חולים שקיבלו טיפול ניתוחי ותרופתי טוב יותר. רוב החולים מאובחנים בעשור החמישי לחיים, אם כי מספר גדל והולך של חולים מבוגרים (בגיל מבוגר מ-65 שנים) מאובחנים עם אקרומגליה.<br /> <br /> ==אטיולוגיה==<br /> ליותר מ-95 אחוזים מהחולים עם אקרומגליה יש אדנומה שפירה בבלוטת יותרת המוח, המתפתחת מתאי ה-Somatotroph שבדרך כלל מייצרים הורמון גדילה בבלוטה. לכן, אדנומות אלה נקראות Somatotroph adenoma. בעד 40 אחוזים מהאדנומות הסומטוטרופיות, זוהתה מוטציה סומטית בחלבון Gs-α, שמגבירה ההפרשה של הורמון הגדילה וגורמת לחלוקה לא מבוקרת של התאים בבלוטת יותרת המוח.<br /> <br /> ההורמון ההיפותלמי Growth-Hormone Releasing Hormone ([[GHRH]]) מגרה ייצור של הורמון גדילה, ואילו [[סומטוסטטין]] מדכא הפרשת הורמון גדילה. ההורמון [[גרלין]], המיוצר במערכת העיכול, גם הוא מעודד הפרשה של הורמון גדילה. השפעות רבות של הורמון גדילה מתווכות על ידי הורמון המטרה שלו, IGF-1, שמתווך את השינויים הקשורים בגדילה המתרחשים בגוף.<br /> <br /> ==קליניקה==<br /> יש לחשוד באקרומגליה על בסיס מספר סימנים ותסמינים קליניים. הגדלה וגסות של תווי פנים נחשבות פתוגנומוניות, והן קיימות אצל יותר מ-80 אחוזים מהאנשים עם אקרומגליה. ביטויים נפוצים אחרים כוללים [[כאבי ראש]], [[כאבי מפרקים]], [[הזעת יתר]], נחירות ו[[תסמונת התעלה הקרפלית]]. חולים לעיתים קרובות מתייצגים עם [[יתר לחץ דם]], [[סוכרת מסוג 2]] ו[[דום נשימה בשינה]]. 18 אחוזים מהמטופלים מדווחים על פגיעה בשדות הראייה. עם זאת, חלק מהאנשים עשויים לסבול מתסמינים קלים בלבד.<br /> <br /> ==אבחנה==<br /> באופן כללי, אבחון ביוכימי של אקרומגליה נקבע על בסיס ריכוזים גבוהים של IGF-1 בסרום והיעדר דיכוי של הורמון גדילה לאחר [[העמסת סוכר|העמסת גלוקוז]] במהלך בדיקת OGTT{{כ}} (Oral Glucose Tolerance Tests). מדידה אקראית של ריכוז הורמון גדילה אינה מועילה כשלעצמה, כיוון שהורמון גדילה מופרש בצורה פולסטילית, בעל זמן מחצית חיים קצר מאוד ומשתנה בתגובה לגורמים פיזיולוגיים ולא פיזיולוגיים. ה-OGTT משקף מנגנון פיזיולוגי של דיכוי הורמון גדילה באמצעות עיכוב GHRH או השראת שחרור של סומטוסטטין (או שניהם) בתגובה להעמסת גלוקוז של 75 גרם, ומהווה כסמן מדויק להפרשה לא תקינה של הורמון גדילה אם הוא לא מדוכא.<br /> <br /> ריכוז IGF-1 תקין בבדיקות מעבדה (המתוקננים לפי גיל ומין) מספיק ברוב החולים כדי לשלול אקרומגליה פעילה, בעוד שריכוז IGF-1 גבוה מאוד בחולים עם סימנים ותסמינים של עודף הורמון גדילה מבסס את האבחנה. מטופלים עם ריכוז IGF-1 גבוה במקצת צריכים לעבור בדיקת אישור עם OGTT כדי להראות היעדר דיכוי של הורמון גדילה בתגובה להעמסת גלוקוז.<br /> <br /> יש להעריך את תפקוד בלוטת יותרת המוח בצורה כוללת בבירור אקרומגליה, ועל כן יש למדוד גם רמות של [[הורמוני בלוטת התריס|הורמוני בלוטת תריס]], [[קורטיזול]], [[פרולקטין]] ו[[גונדוטרופינים]].<br /> <br /> כ-70 אחוזים מהאדנומות הסומטוסוטרופיות הן מאקרואדנומות בעת האבחנה (קוטר מעל 10 מילימטר), וניתן לזהות אותן בקלות בהדמיית [[MRI]] (Magnetic Resonance Imaging). לעיתים רחוקות מפספסים מיקרואדנומות על-ידי שימוש בטכניקות MRI מודרניות. לעיתים, חולים עשויים להראות כי ה-Sella turcica ריק בהדמיה, עקב אפופלקסיה קודמת של בלוטת יותרת המוח, טיפול באדנומה, או, לעיתים רחוקות מאוד, אקרומגליה הנובעת מהפרשה אקטופית של GHRH.<br /> <br /> ==טיפול==<br /> המטרה הטיפולית העיקרית היא נורמליזציה של ריכוזי IGF-1 בתקנון לגיל המטופל והפחתת ריכוזי הורמוני גדילה לריכוז הקטן מ-1.0 ננוגרם/מיליליטר (או קטן מ-0.4 ננוגרם/מיליליטר בבדיקות הרגישות במיוחד להורמון). נורמליזציה זו נקשרה לתוצאות בריאותיות חיוביות לטווח ארוך. מטרות טיפול נוספות כוללות הקטנה של האדנומה, הקלה על תסמינים, ניהול סיבוכים והפחתת תחלואה נלווית, יחד עם שיפור באיכות החיים.<br /> <br /> כריתה כירורגית של אדנומה היא הקו הראשון לטיפול עבור רוב החולים, והיא עשויה להוביל לריפוי מיידי או להפוגה במחלה, במיוחד עבור מיקרואדנומות (גידולים הקטנים מ-10 מילימטר). גם כאשר הריפוי אינו אפשרי, ניתוח Debulking גורם לירידה מהירה בהורמון הגדילה ומגביר את היעילות של תרופות אדג'ובנטיות. טיפול תרופתי מצוין בעיקר עבור מחלה הנמשכת גם לאחר הניתוח, בעוד הקרנות שמורות בדרך כלל כאפשרות קו שלישי בחולים שאינם מגיבים כראוי לטיפול תרופתי, או שיש להם גידול אגרסיבי יותר. טיפול תרופתי ראשוני נמצא בשימוש הולך וגובר במדינות רבות, והוא משמעותי בחולים שלא סביר שיגיעו לריפוי כירורגי.<br /> <br /> ==טיפול תרופתי ==<br /> אנלוגים ל[[סומטוסטטין]], חלבון המופרש מההיפותלמוס ומדכא הפרשה של הורמון גדילה בבלוטת יותרת המוח באופן טבעי, עובדים על ידי קשירה קולטנים לסומטוסטטין על תאי האדנומה כך שהם מדכאים הפרשה של הורמון גדילה ואף מפחיתים את נפח הגידול במקרים מסוימים. תרופות אלה יכולות להוריד את ריכוזי הורמון הגדילה ולנרמל את רמות IGF-1 באחוז משמעותי מהחולים. הם משמשים לרוב כקו שני לאחר שטיפול כירורגי לא הוביל לתוצאה הטיפולית הרצויה, או כטיפול קו ראשון במצבים ספציפיים, כגון התוויות נגד לניתוח או גידולים פולשניים. יש להמשיך את הטיפול בהם ללא הגבלת זמן, ותופעות הלוואי כוללות הפרעות גסטרו-אינטסטינליות ו[[אבני מרה]] בחלק מהחולים.<br /> <br /> אופציה טיפולית נוספת היא [[Pegvisomant]] - על ידי חסימת קולטני הורמון גדילה בפריפריה, מעכב את פעילותו של הורמון הגדילה ושל ייצור IGF-1. הוא יעיל מאוד, מנרמל את רמות IGF-1 ביותר מ-90 אחוזים מהחולים, והוא משמש בדרך כלל כאשר אנלוגים של סומטוסטטין נכשלים. חלק מהחולים עשויים לחוות עלייה קטנה בנפח הגידול מה שמצריך ניטור בהדמיות MRI.<br /> <br /> טיפול ב[[Dopamine agonists|אגוניסטים לדופמין]] מייצב במידה מתונה את התסמינים של אקרומגליה ומפחית רמות של הורמון גדילה, אך טיפול זה מנרמל את רמות IGF-1 רק ב-10 אחוזים מהחולים.<br /> <br /> ==פרוגנוזה==<br /> חולים זקוקים לעיתים קרובות לטיפול רב-מודאלי הכולל טיפול כירורגי, תרופתי ואף הקרנות כדי להגיע באופן אופטימלי ליעדי הטיפול, להפחית תחלואה עודפת ולשפר את איכות החיים הכוללת של המטופל.<br /> <br /> ==ביבליוגרפיה==<br /> &lt;blockquote&gt;<br /> &lt;div style=&quot;text-align: left; direction: ltr&quot;&gt;<br /> *Chanson P, Salenave S. Acromegaly. Orphanet J Rare Dis. 2008 Jun 25;3:17.<br /> Fleseriu M, Langlois F, Lim DST, Varlamov EV, Melmed S. Acromegaly: pathogenesis, diagnosis, and management. Lancet Diabetes* Endocrinol. 2022 Nov;10(11):804-826.<br /> *[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2459162/ Acromegaly]<br /> &lt;/div&gt;<br /> &lt;/blockquote&gt;<br /> <br /> ==קישורים חיצוניים==<br /> * [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=4158&amp;sheetid=270 אקרומגליה – כיוונים חדשים בטיפול במחלה], מדיקל מדיה<br /> [[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]<br /> [[קטגוריה:פנימית]]<br /> [[קטגוריה:מדיקל מדיה]]</div>

Noa https://www.wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%A4%D7%A8%D7%95%D7%9C%D7%A7%D7%98%D7%99%D7%A0%D7%95%D7%9E%D7%94_-_Prolactinoma&diff=225138 2023-09-14T09:11:18Z

<p>Noa: </p> <hr /> <div>{{מחלה<br /> |תמונה=[[קובץ:Prolactinoma-art.jpg|250 פיקסלים]]<br /> |שם עברי= פרולקטינומה<br /> |שם לועזי= Prolactinoma<br /> |ICD10 = {{ICD10|D|35|2|d|10}}<br /> |ICD9 = {{ICD9|253.1}}<br /> |MeSH=D015175<br /> |עורכת הערך=פרופסור יונה גרינמן}}<br /> {{הרחבה|פרולקטין}}<br /> '''[[פרולקטינומה]]''' (Prolactinoma) היא סוג של [[גידול נוירואנדוקריני]] שכיח ב[[בלוטת יותרת המוח]], שמקורו בתאים מייצרי [[פרולקטין]]. גידול זה שכיח יותר בקרב נשים צעירות והוא קשור לעיתים קרובות ל[[גלקטוריאה]] (הפרשת חלב מהשדיים) ו[[אמנוריאה]] (הפסקה של הווסת). בנוסף, גידולים אלה גורמים ל[[היפוגונדיזם]] ול[[אי פוריות]] עקב הפרשה עודפת של הורמון הפרולקטין.<br /> <br /> רוב המקרים הם ספורדיים, אך פרולקטינומות עשויות להופיע עקב מוטציות גנטיות, כגון Multiple Endocrine Neoplasia type 1 ([[MEN1]]).<br /> <br /> ==אפידמיולוגיה==<br /> פרולקטינומה מהווה כ-50 אחוזים מכלל גידולי יותרת המוח, והיא השכיחה ביותר מבין הגידולים הפונקציונליים בבלוטה. היא שכיחה ביותר בקרב נשים בגיל הפוריות, עם שכיחות של כ-10 מקרים ל-100,000. שיא ההיארעות מתרחש בסביבות גיל 30, אך גידולים אלה נראים גם לאחר גיל המעבר. נדיר לראות פרולקטינומה בגברים, ובקרב גברים עם פרולקטינומה יש עיכוב משמעותי באבחון עקב היעדר תסמינים קליניים.<br /> <br /> ==אטיולוגיה==<br /> פרולקטינומות נחלקות לשתי תת-קבוצות: משפחתיות וספורדיות.<br /> <br /> בכל הנוגע לגידולים ספורדיים בבלוטת יותרת המוח, בעבר הקרוב לא דווח על מוטציה שהניעה וגרמה לפרולקטינומה, בין היתר משום שרוב החולים עם הגידול מקבלים טיפול רפואי ולא ניתוחי. עם זאת, ההתקדמות האחרונה בריצוף גנומי רחב (GWAS - Genome-Wide Association Study) זיהתה את המוטציות האחראיות לגידולים. מוטציות בגן USP8 ו-GSP נמצאו באחוז משמעותי מהגידולים הקורטיקוטרופיים והסומטוטרופיים בבלוטת יותרת המוח, בהתאמה.<br /> <br /> בין המקרים המשפחתיים, המוטציה הסיבתית הידועה והשכיחה ביותר היא MEN1, ואכן הכי שכיח לראות גידולים אלה בחולים עם מוטציה מורשת ב-MEN1. בנוסף, ניתן לראות שכיחות גבוהה יותר של פרולקטינומות במשפחות עם מוטציה בגן PRKAR1A (carney complex), גן CDKN1B (MEN4), או בגן AIP (FIPA).<br /> <br /> ==קליניקה==<br /> מבחינת הפעילות ההורמונלית של פרולקטינומה, [[היפרפרולקטינמיה]] גורמת לתסמינים כגון גלקטוריאה, הנובעת מההשפעה הישירה של ההורמון על בלוטות החלב, ואמנוריאה הנובעת מדיכוי של Gonadotropin-Releasing Hormone (GnRH) ההיפותלמי, ועקב כך ירידה בהפרשת גונדוטרופינים מבלוטת יותרת המוח. דיכוי של הפרשת הורומונים גונדוטרופים גורם להיפוגונדיזם, ועקב כך ל[[ירידה בחשק המיני]] וב[[הפרעה בתפקוד המיני|תפקוד מיני]], בייחוד בקרב גברים.<br /> <br /> מבחינת תסמינים הנובעים מהמסה הגידולית, [[כאבי ראש]] והפרעות בשדה הראייה קשורים למאקרו-אדנומות בהיפופיזה, והם לעיתים קרובות התלונות העיקריות אצל גברים הסובלים מפרולקטינומה.<br /> <br /> ==אבחנה==<br /> כדי לברר את האבחנה של גידול יותרת המוח המפריש פרולקטין, מומלץ מאוד לבצע מדידה אחת של פרולקטין בסרום. רמה מעל הגבול העליון של הנורמה (25 מיקרוגרם/ליטר אצל נשים, 20 מיקרוגרם/ליטר אצל גברים) מעלה חשד אבחוני. ניתן לחזור על הדגימה לאחר צום לילי ביום אחר ב-2–3 דגימות במרווחים של 15 עד 20 דקות, כדי למזער את ההשפעה של ההפרשה הפולסטילית של ההורמון על התוצאות. פרולקטין מעל 250 מיקרוגרם/ליטר מאשרות בדרך כלל את האבחנה של פרולקטינומה, אם כי ניתן לראות עלייה של פרולקטין מעל 200 מיקרוגרם/ליטר גם במקרה של מסת גידול שאינה מפרישה פרולקטין, כגון גידולים פונקציונליים אחרים בבלוטת יותרת המוח. לאחר שלילת גורמים אחרים להיפרפרולקטינמיה, נדרש אימות רדיולוגי לאבחנה של פרולקטינומה – הדמיה של בלוטת יותרת המוח, כאשר ההדמיה המומלצת במקרים אלה היא [[MRI]] (Magnetic Resonance Imaging) עם גדוליניום.<br /> <br /> בפרולקטינומה, נפח הגידול בדרך כלל נמצא בקורלציה עם רמות הפרולקטין בסרום.<br /> <br /> מספר מצבים שונים יכולים לגרום להיפרפרולקטינמיה סימפטומטית - מצבים פיזיולוגיים, כגון [[הריון]], [[הנקה]], סטרס, [[פעילות גופנית]], אכילה ו[[שינה]]; מצבים פתולוגיים כוללים [[אי ספיקת כליות]] ו[[אי ספיקת כבד|כבד]] כרונית, [[תת פעילות של בלוטת התריס - Hypothyroidism|תת-פעילות ראשונית של בלוטת התריס]], לחץ של גידול על ה&quot;גבעול&quot; (Stalk) של בלוטת יותרת המוח והסננה גרנולומטית של ההיפותלמוס; וכן מספר תרופות, בעיקר [[תרופות נוגדות דיכאון]], חוסמי רצפטור לדופמין, מעכבי סינתזת [[דופמין]], [[גלולות למניעת הריון]], תרופות לטיפול בבעיות במערכת העיכול, נוירולפטיקה ותרופות אנטי-פסיכוטיות. חייבים להתייחס למצבים אלה באבחנה המבדלת של היפרפרולקטינמיה.<br /> <br /> ==טיפול==<br /> === טיפול תרופתי ===<br /> פרולקטין מופרש מ-Lactotroph cells בבלוטת יותרת המוח הקדמית. ייצור ההורמון מווסת בעיקר על ידי דופמין היפותלאמי המעכב אותו, ועל ידי Thyrotropin-Releasing Hormone ([[TRH]]) ו[[אסטרוגן]], המעודדים הפרשה שלו.<br /> <br /> מטרות הטיפול בפרולקטינומה הן לשפר מצב של היפוגונדיזם על-ידי דיכוי הפרשת הפרולקטין והקטנת הגידול. טיפול תרופתי הוא קו הטיפול הראשון בפרולקטינומות, ואגוניסטים לדופמין הם הטיפול העיקרי כמעט בכל הפרולקטינומות, כולל מיקרו-גידולים, המוגדרים כגידולים בקוטר של פחות מ-1 סנטימטר, מקרו-גידולים, המוגדרים בגודל מעל 1 סנטימטר, או גידולי ענק – גידולים הגדולים מ-4 סנטימטר. אגוניסטים לדופמין במתן ארוך טווח משמשים לעיתים קרובות בקליניקה מכיוון שהם יעילים במינונים קטנים וללא תופעות לוואי משמעותיות. יש לשקול הפחתת מינון או הפסקה כאשר מגיעים לנורמליזציה של רמות הפרולקטין בסרום והיעלמות הגידול לאחר שנתיים או יותר של טיפול.<br /> <br /> === טיפול כירורגי ===<br /> האינדיקציות הנפוצות לניתוח של פרולקטינומה הן עמידות או חוסר סבילות לטיפול באגוניסטים לדופמין, וכישלון בהפחתת רמות הפרולקטין והנפח הגידולי.<br /> <br /> עמידות לאגוניסטים לדופמין מוגדרת ככישלון בהגעה לרמות פרולקטין תקינות בסרום והפחתה של 50 אחוזים בגודל הגידול, לפחות 3–6 חודשים לאחר מתן שבועי של המינון המרבי הנסבל של אגוניסטים לדופמין. ניתן לשקול ניתוח Debulking במטופלות עם מקרו-פרולקטינומה שמעוניינות להיכנס להריון. רוב הניתוחים מבוצעים על ידי ניתוחים טרנסספנואידים, וניתוח טרנסספנואידלי אנדוסקופי הוא השיטה המקובלת לניתוח.<br /> <br /> === טיפול בקרינה ===<br /> רדיוכירורגיה סטריאוטקטית (SRS - Stereotactic Radio-Surgery) או רדיותרפיה סטריאוטקטית (SRT - Stereotactic Radio-Therapy) היא אפשרות טיפולית טובה לשליטה בצמיחה של גידולים שיוריים או חוזרים לאחר כריתה כירורגית.<br /> <br /> ==פרוגנוזה==<br /> פרולקטינומות הן הגידולים הנוירואנדוקרינים הרגישים ביותר לטיפול רפואי בבלוטת יותרת המוח, והטיפול באגוניסטים לדופמין מהווה צורת טיפול יעילה מאוד עבור רוב החולים.<br /> <br /> ==ביבליוגרפיה==<br /> &lt;blockquote&gt;<br /> &lt;div style=&quot;text-align: left; direction: ltr&quot;&gt;<br /> *Fukuhara N, Nishiyama M, Iwasaki Y. Update in Pathogenesis, Diagnosis, and Therapy of Prolactinoma. Cancers (Basel). 2022 Jul 24;14(15):3604.<br /> *Renata S Auriemma and others, Approach to the Patient With Prolactinoma, ''The Journal of Clinical Endocrinology &amp; Metabolism'', Volume 108, Issue 9, September 2023, Pages 2400–2423,<br /> *nder WJ, Jang C. Treatment of Prolactinoma. Medicina (Kaunas). 2022 Aug 13;58(8):1095. doi: 10.3390/medicina58081095. PMID: 36013562; PMCID: PMC9413135.<br /> *[https://academic.oup.com/jcem/article/108/9/2400/7089196?login=false#414568689 Approach to the Patient With Prolactinoma]<br /> &lt;/div&gt;<br /> &lt;/blockquote&gt;'''המידע בעמוד זה נערך ע&quot;י פרופסור יונה גרינמן'''<br /> [[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]<br /> [[קטגוריה:משפחה]]<br /> [[קטגוריה:פנימית]]</div>

Noa https://www.wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%A4%D7%A8%D7%95%D7%9C%D7%A7%D7%98%D7%99%D7%A0%D7%95%D7%9E%D7%94_-_Prolactinoma&diff=225133 2023-09-14T09:07:20Z

<p>Noa: </p> <hr /> <div>{{מחלה<br /> |תמונה=[[קובץ:Prolactinoma-art.jpg|250 פיקסלים]]<br /> |שם עברי= פרולקטינומה<br /> |שם לועזי= Prolactinoma<br /> |ICD10 = {{ICD10|D|35|2|d|10}}<br /> |ICD9 = {{ICD9|253.1}}<br /> |MeSH=D015175<br /> |עורכת הערך=פרופסור יונה גרינמן}}<br /> {{הרחבה|פרולקטין}}<br /> '''[[פרולקטינומה]]''' (Prolactinoma) היא סוג של [[גידול נוירואנדוקריני]] שכיח ב[[בלוטת יותרת המוח]], שמקורו בתאים מייצרי [[פרולקטין]]. גידול זה שכיח יותר בקרב נשים צעירות והוא קשור לעיתים קרובות ל[[גלקטוריאה]] (הפרשת חלב מהשדיים) ו[[אמנוריאה]] (הפסקה של הווסת). בנוסף, גידולים אלה גורמים ל[[היפוגונדיזם]] ול[[אי פוריות]] עקב הפרשה עודפת של הורמון הפרולקטין.<br /> <br /> רוב המקרים הם ספורדיים, אך פרולקטינומות עשויות להופיע עקב מוטציות גנטיות, כגון Multiple Endocrine Neoplasia type 1 ([[MEN1]]).<br /> <br /> ==אפידמיולוגיה==<br /> פרולקטינומה מהווה כ-50 אחוזים מכלל גידולי יותרת המוח, והיא השכיחה ביותר מבין הגידולים הפונקציונליים בבלוטה. היא שכיחה ביותר בקרב נשים בגיל הפוריות, עם שכיחות של כ-10 מקרים ל-100,000. שיא ההיארעות מתרחש בסביבות גיל 30, אך גידולים אלה נראים גם לאחר גיל המעבר. נדיר לראות פרולקטינומה בגברים, ובקרב גברים עם פרולקטינומה יש עיכוב משמעותי באבחון עקב היעדר תסמינים קליניים.<br /> <br /> ==אטיולוגיה==<br /> פרולקטינומות נחלקות לשתי תת-קבוצות: משפחתיות וספורדיות.<br /> <br /> בכל הנוגע לגידולים ספורדיים בבלוטת יותרת המוח, בעבר הקרוב לא דווח על מוטציה שהניעה וגרמה לפרולקטינומה, בין היתר משום שרוב החולים עם הגידול מקבלים טיפול רפואי ולא ניתוחי. עם זאת, ההתקדמות האחרונה בריצוף גנומי רחב (GWAS - Genome-Wide Association Study) זיהתה את המוטציות האחראיות לגידולים. מוטציות בגן USP8 ו-GSP נמצאו באחוז משמעותי מהגידולים הקורטיקוטרופיים והסומטוטרופיים בבלוטת יותרת המוח, בהתאמה.<br /> <br /> בין המקרים המשפחתיים, המוטציה הסיבתית הידועה והשכיחה ביותר היא MEN1, ואכן הכי שכיח לראות גידולים אלה בחולים עם מוטציה מורשת ב-MEN1. בנוסף, ניתן לראות שכיחות גבוהה יותר של פרולקטינומות במשפחות עם מוטציה בגן PRKAR1A (carney complex), גן CDKN1B (MEN4), או בגן AIP (FIPA).<br /> <br /> ==קליניקה==<br /> מבחינת הפעילות ההורמונלית של פרולקטינומה, [[היפרפרולקטינמיה]] גורמת לתסמינים כגון גלקטוריאה, הנובעת מההשפעה הישירה של ההורמון על בלוטות החלב, ואמנוריאה הנובעת מדיכוי של Gonadotropin-Releasing Hormone (GnRH) ההיפותלמי, ועקב כך ירידה בהפרשת גונדוטרופינים מבלוטת יותרת המוח. דיכוי של הפרשת הורומונים גונדוטרופים גורם להיפוגונדיזם, ועקב כך ל[[ירידה בחשק המיני]] וב[[הפרעה בתפקוד המיני|תפקוד מיני]], בייחוד בקרב גברים.<br /> <br /> מבחינת תסמינים הנובעים מהמסה הגידולית, [[כאבי ראש]] והפרעות בשדה הראייה קשורים למאקרו-אדנומות בהיפופיזה, והם לעיתים קרובות התלונות העיקריות אצל גברים הסובלים מפרולקטינומה.<br /> <br /> ==אבחנה==<br /> כדי לברר את האבחנה של גידול יותרת המוח המפריש פרולקטין, מומלץ מאוד לבצע מדידה אחת של פרולקטין בסרום. רמה מעל הגבול העליון של הנורמה (25 מיקרוגרם/ליטר אצל נשים, 20 מיקרוגרם/ליטר אצל גברים) מעלה חשד אבחוני. ניתן לחזור על הדגימה לאחר צום לילי ביום אחר ב-2–3 דגימות במרווחים של 15 עד 20 דקות, כדי למזער את ההשפעה של ההפרשה הפולסטילית של ההורמון על התוצאות. פרולקטין מעל 250 מיקרוגרם/ליטר מאשרות בדרך כלל את האבחנה של פרולקטינומה, אם כי ניתן לראות עלייה של פרולקטין מעל 200 מיקרוגרם/ליטר גם במקרה של מסת גידול שאינה מפרישה פרולקטין, כגון גידולים פונקציונליים אחרים בבלוטת יותרת המוח. לאחר שלילת גורמים אחרים להיפרפרולקטינמיה, נדרש אימות רדיולוגי לאבחנה של פרולקטינומה – הדמיה של בלוטת יותרת המוח, כאשר ההדמיה המומלצת במקרים אלה היא [[MRI]] (Magnetic Resonance Imaging) עם גדוליניום.<br /> <br /> בפרולקטינומה, נפח הגידול בדרך כלל נמצא בקורלציה עם רמות הפרולקטין בסרום.<br /> <br /> מספר מצבים שונים יכולים לגרום להיפרפרולקטינמיה סימפטומטית - מצבים פיזיולוגיים, כגון [[הריון]], [[הנקה]], סטרס, [[פעילות גופנית]], אכילה ו[[שינה]]; מצבים פתולוגיים כוללים [[אי ספיקת כליות]] ו[[אי ספיקת כבד|כבד]] כרונית, [[תת פעילות של בלוטת התריס - Hypothyroidism|תת-פעילות ראשונית של בלוטת התריס]], לחץ של גידול על ה&quot;גבעול&quot; (Stalk) של בלוטת יותרת המוח והסננה גרנולומטית של ההיפותלמוס; וכן מספר תרופות, בעיקר [[תרופות נוגדות דיכאון]], חוסמי רצפטור לדופמין, מעכבי סינתזת [[דופמין]], [[גלולות למניעת הריון]], תרופות לטיפול בבעיות במערכת העיכול, נוירולפטיקה ותרופות אנטי-פסיכוטיות. חייבים להתייחס למצבים אלה באבחנה המבדלת של היפרפרולקטינמיה.<br /> <br /> ==טיפול==<br /> === טיפול תרופתי ===<br /> פרולקטין מופרש מ-Lactotroph cells בבלוטת יותרת המוח הקדמית. ייצור ההורמון מווסת בעיקר על ידי דופמין היפותלאמי המעכב אותו, ועל ידי Thyrotropin-Releasing Hormone ([[TRH]]) ו[[אסטרוגן]], המעודדים הפרשה שלו.<br /> <br /> מטרות הטיפול בפרולקטינומה הן לשפר מצב של היפוגונדיזם על-ידי דיכוי הפרשת הפרולקטין והקטנת הגידול. טיפול תרופתי הוא קו הטיפול הראשון בפרולקטינומות, ואגוניסטים לדופמין הם הטיפול העיקרי כמעט בכל הפרולקטינומות, כולל מיקרו-גידולים, המוגדרים כגידולים בקוטר של פחות מ-1 סנטימטר, מקרו-גידולים, המוגדרים בגודל מעל 1 סנטימטר, או גידולי ענק – גידולים הגדולים מ-4 סנטימטר. אגוניסטים לדופמין במתן ארוך טווח משמשים לעיתים קרובות בקליניקה מכיוון שהם יעילים במינונים קטנים וללא תופעות לוואי משמעותיות. יש לשקול הפחתת מינון או הפסקה כאשר מגיעים לנורמליזציה של רמות הפרולקטין בסרום והיעלמות הגידול לאחר שנתיים או יותר של טיפול.<br /> <br /> === טיפול כירורגי ===<br /> האינדיקציות הנפוצות לניתוח של פרולקטינומה הן עמידות או חוסר סבילות לטיפול באגוניסטים לדופמין, וכישלון בהפחתת רמות הפרולקטין והנפח הגידולי.<br /> <br /> עמידות לאגוניסטים לדופמין מוגדרת ככישלון בהגעה לרמות פרולקטין תקינות בסרום והפחתה של 50 אחוזים בגודל הגידול, לפחות 3–6 חודשים לאחר מתן שבועי של המינון המרבי הנסבל של אגוניסטים לדופמין. ניתן לשקול ניתוח Debulking במטופלות עם מקרו-פרולקטינומה שמעוניינות להיכנס להריון. רוב הניתוחים מבוצעים על ידי ניתוחים טרנסספנואידים, וניתוח טרנסספנואידלי אנדוסקופי הוא השיטה המקובלת לניתוח.<br /> <br /> === טיפול בקרינה ===<br /> רדיוכירורגיה סטריאוטקטית (SRS - Stereotactic Radio-Surgery) או רדיותרפיה סטריאוטקטית (SRT - Stereotactic Radio-Therapy) היא אפשרות טיפולית טובה לשליטה בצמיחה של גידולים שיוריים או חוזרים לאחר כריתה כירורגית.<br /> <br /> ==פרוגנוזה==<br /> פרולקטינומות הן הגידולים הנוירואנדוקרינים הרגישים ביותר לטיפול רפואי בבלוטת יותרת המוח, והטיפול באגוניסטים לדופמין מהווה צורת טיפול יעילה מאוד עבור רוב החולים.<br /> <br /> ==ביבליוגרפיה==<br /> &lt;blockquote&gt;<br /> &lt;div style=&quot;text-align: left; direction: ltr&quot;&gt;<br /> *Fukuhara N, Nishiyama M, Iwasaki Y. Update in Pathogenesis, Diagnosis, and Therapy of Prolactinoma. Cancers (Basel). 2022 Jul 24;14(15):3604.<br /> *Renata S Auriemma and others, Approach to the Patient With Prolactinoma, ''The Journal of Clinical Endocrinology &amp; Metabolism'', Volume 108, Issue 9, September 2023, Pages 2400–2423,<br /> *nder WJ, Jang C. Treatment of Prolactinoma. Medicina (Kaunas). 2022 Aug 13;58(8):1095. doi: 10.3390/medicina58081095. PMID: 36013562; PMCID: PMC9413135.<br /> *[https://academic.oup.com/jcem/article/108/9/2400/7089196?login=false#414568689 Approach to the Patient With Prolactinoma]<br /> &lt;/div&gt;<br /> &lt;/blockquote&gt;'''המידע בעמוד זה נערך ע&quot;י פרופסור ינה גרינמן'''<br /> [[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]<br /> [[קטגוריה:משפחה]]<br /> [[קטגוריה:פנימית]]</div>

Noa https://www.wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%AA_%D7%A7%D7%95%D7%A9%D7%99%D7%A0%D7%92_-_%D7%98%D7%99%D7%A4%D7%95%D7%9C%D7%99%D7%9D_%D7%AA%D7%A8%D7%95%D7%A4%D7%AA%D7%99%D7%99%D7%9D_%D7%97%D7%93%D7%A9%D7%99%D7%9D_-_2012_-_Cushing_disease_-_new_treatments&diff=225131 2023-09-14T09:05:10Z

<p>Noa: </p> <hr /> <div>{{מחלה<br /> |תמונה=Diagnostic algorithm of suspected Cushing's syndrome.png<br /> |כיתוב תמונה=Diagnostic algorithm of suspected Cushing's syndrome<br /> |שם עברי= מחלת קושינג - טיפולים תרופתיים חדשים<br /> |שם לועזי= Cushing disease - new treatments<br /> |שמות נוספים=טיפולים תרופתיים חדשים במחלת קושינג<br /> |ICD-10=<br /> |ICD-9=<br /> |MeSH=<br /> |יוצר הערך= פרופ' אילן שמעון.<br /> עורכת הערך פרופסור יונה גרינמן<br /> }}<br /> {{הרחבה|מחלת קושינג}}<br /> מחלת קושינג נובעת מעודף הפרשת [[הורמון אדרנוקורטיקוטרופי - Adrenocorticotropic hormone|ACTH]]{{כ}} (AdrenoCorticoTropic Hormone) ו-[[קורטיזול - Cortisol|Cortisol]] בשל [[Pituitary Adenoma|Adenoma]] מפרישת ACTH ביותרת המוח. מחלה זו מלווה בתחלואה ותמותה גבוהות אם המחלה אינה מאובחנת נכון ומטופלת ביעילות. הטיפול המקובל כולל ניתוח להסרת ה-Adenoma, ובמקרים שאין ריפוי לאחר הניתוח – [[קרינה]] מכוונת ל-Adenoma ולעיתים רחוקות אף כריתה דו-צדדית של בלוטות יותרת הכליה. הוכנסו לשימוש כמה תרופות חדשות לטיפול ודיכוי הפרשה עודפת של Cortisol בחולים הסובלים ממחלת קושינג. נסקור כאן את האפשרויות הטיפוליות המכוונות לרמת יותרת המוח, יותרת הכליה והקולטן ל-[[Glucocorticoid]].<br /> <br /> ==הקדמה ==<br /> תסמונת קושינג (עודף הפרשת Cortisol) נגרמת על ידי גידולים של בלוטת יותרת המוח (היפופיזה, Hypophysis), בלוטת יותרת הכליה (Adrenal) וגידולים אקטופיים (Ectopic) (לרוב [[גידולי ריאה - Neoplasms, Lung|גידולי ריאה]] כמו [[קרצינואיד - Carcinoid|Carcinoid]]). התסמונת כרוכה בתחלואה ניכרת ([[סוכרת]], [[יתר לחץ דם]], [[עודף משקל]], [[קרישיות יתר]], [[Osteoporosis]], נטייה ל[[זיהומים]], [[אבני כליה]], [[דיכאון]], [[חרדה]] ו[[פסיכוזה]]), ותמותה מוגברת אם האבחון והטיפול מתעכבים. מחלת קושינג הנגרמת כתוצאה מ-Adenoma ביותרת המוח גורמת לכ-70 אחוזים מכלל מקרי התסמונת.<br /> <br /> ניתוח (טרנס-ספנואידלי, Transsphenoidal) לכריתת Adenoma מפרישת ACTH ביותרת המוח וניתוח לפרוסקופי (Laparoscopic) להסרת גידול (Carcinoma ,Adenoma) מפריש Cortisol ביותרת הכליה הם הקו הראשון בטיפול בתסמונת קושינג. ניתוח טרנס-ספנואידלי משיג הפוגה בכ-60 אחוזים מחולי מחלת קושינג. לפי הצורך אפשר להציע היום לחולים עם מחלת קושינג פעילה לאחר ניתוח לא מוצלח גם קרינה לאוכף הטורקי או כריתה דו-צדדית של בלוטות האדרנל.<br /> <br /> ==תרופות מכוונות לאדרנל - Steroidogenesis Inhibitors ==<br /> קיימים טיפולים תרופתיים שעשויים לעזור לחלק מהחולים במחלת קושינג פעילה. אלה תרופות שפעילותן מתמקדת בדיכוי הייצור של Cortisol ביותרת הכליה באמצעות עיכוב אנזימים המעורבים בשלבי הייצור של ה-Cortisol. תרופות אלה אינן פועלות ישירות לדיכוי ה-Adenoma בהיפופיזה, והן לא אושרו לשימוש שכן אין מחקר גדול שהוכיח יעילותן, והשימוש בהן כרוך בהתפתחות תופעות לוואי במקרים מסוימים. שתי התרופות העיקריות מקבוצה זו הן [[Metyrapone]] ו-[[Ketoconazole]]. {{כ}}{{הערה|שם=הערה1|Biller BMK, Grossman AB, Stewart PM, Melmed S, Bertagna X, Bertherat J, Buchfelder M, Colao A, Hermus AR, Hofland LJ, Klibanski A, Lacroix A, Lindsay JR, Newell-Price J, Nieman LK, Petersenn S, Sonino N, Stalla GK, Swearingen B, Vance ML, Wass JA, Boscaro M Treatment of adrenocorticotropin-dependent Cushing's syndrome: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab 93:2454-2462, 2008. }} {{הערה|הערה2|Feelders RA, Hofland LJ, de Herder WW. Medical treatment of Cushing's syndrome: adrenal-blocking drugs and ketaconazole. Neuroendocrinology, 92 Suppl 1:111-5, 2010. }},{{כ}} Metyrapone (במינון 250–500 מיליגרמים, שלוש פעמים ביום) נוטה לדכא גם את ייצור ה-[[Aldosterone]] ויכול לגרום להצטברות חומרים עם השפעה מינרלוקורטיקואידית ([[Mineralocorticoids|Mineralocorticoid]]) חלש ולפיכך לתופעות לוואי של עליית לחץ דם, [[בצקת|בצקות]] ו-[[Hypokalemia]]. גם שיעור יתר הוא תופעת לוואי מוכרת, כמו גם פריחה, הפרעות במערכת העיכול ופגיעה בכבד. קטוקונזול (המשמש לטיפול בפטרת) במינון 200 מ&quot;ג, 6-2 פעמים ביום יעיל גם כן בדיכוי הפרשת Cortisol במחלת קושינג. תופעות לוואי כוללות [[פגיעה בכבד]], [[פריחה]], [[Hypogonadism]]{{כ}}, [[Gynecomastia]], ואף [[תת-פעילות של האדרנל|תת-פעילות של יותרת הכיליה]], שמחייבות הפסקת הטיפול או הפחתת המינון. השימוש בסוג זה של תרופות מיועד לחולים עם הפרשת Cortisol גבוהה מאוד כהכנה לניתוח לכריתת ה-Adenoma, וזאת כדי להקטין הסיכון הניתוחי הכרוך ברמות גבוהות מאוד של Cortisol; בחולים לאחר ניתוח לא מוצלח; ובחולים הממתינים להשפעת הטיפולי (שלעיתים מושג לאחר שנה-שנתיים) של קרינה מכוונת ל-Adenoma באוכף הטורקי לדיכוי הפרשת ACTH ו-Cortisol. יש חולים המגיבים היטב לטיפול באחת משתי התרופות ללא תופעות לוואי, ומטופלים שנים ארוכות ובהצלחה, ללא איבוד ההשפעה המדכאה של התרופות על הפרשת ה-Cortisol. בחולים כאלה בטיפול תרופתי ממושך צריך לחזור על הדמיה של יותרת המוח כדי לשלול התפתחות [[מחלת Nelson]] (גדילה לא מבוקרת של אדנומת ACTH). תכשירים אלה אינם רשומים בישראל להתוויה של מחלת קושינג, ולכן השימוש בהם הוא off Label. תכשיר ה-Mitotane נמצא יעיל בדיכוי ארוך טווח של הפרשת Cortisol בחולים עם תסמונת קושינג תלוית ACTH, בשל האפקט האדרנוליטי החזק שלו, אך בשל תופעות לוואי שכיחות משמש בעיקר לטיפול בחולים עם Carcinoma של האדרנל.<br /> <br /> ==אגוניסט לדופמין – Cabergoline – טיפול מכוון ל-Adenoma ביותרת המוח ==<br /> אגוניסטים (agonists) ל-[[Dopamine]] כמו [[Bromocriptine]] ו-[[Cabergoline]]{{כ}} ([[t:Dostinex|Dostinex]]) משמשים בהצלחה לטיפול באדנומות (Adenomas) מפרישות [[Prolactin]] הן בנשים והן בגברים. דיכוי הפרשת ה-Prolactin נעשה באמצעות התקשרות לקולטן D2{{כ}} (Dopamine) הנמצא על גבי התאים מפרישי ה-Prolactin ומתבטא גם ב-75 אחוזים מהאדנומות מפרישות ה- ACTH בהיפופיזה{{הערה|שם=הערה3|Pivonello R, Ferone D, de Herder WW, Kros JM, De Caro ML, Arvigo M, Annunziato L, Lombardi G, Colao A, Hofland LJ, Lamberts SW. Dopamine receptor expression and function in corticotroph pituitary tumors. J Clin Endocrinol Metab 89:2452-2462, 2004. }}. וכן על ידי חשיפה של תאים מפרישי ACTH המבטאים רצפטור לדופמין לטיפול באגוניסטים לדופמין ודיכוי הפרשת ACTH מהתאים in vitro{{כ}}{{הערה|שם=הערה3}}. מתברר שטיפול של כמה חודשים ב-Cabergoline מסוגל לדכא הפרשת Cortisol בחולים עם מחלת קושינג באמצעות השפעה ישירה על תאי ה-Adenoma{{הערה|שם=הערה4| Pivonello R, De Martino MC, Cappabianca P, De Leo M, Faggiano A, Lombardi G, Hofland LJ, Lamberts SWJ, Colao A. The medical treatment of Cushing’s disease: effectiveness of chronic treatment with the dopamine agonist cabergoline in patients unsuccessfully treated by surgery. J Clin Endocrinol Metab 94: 223–230, 2009.}}. {{הערה|שם=הערה5| Godbout A, Manavela M, Danilowicz K, Beauregard H, Bruno OD, Lacroix A. Cabergoline monotherapy in the long-term treatment of Cushing's disease. Eur J Endocrinol 163:709–716, 2010. }}, אף שאחרי חודשי טיפול אחדים תיתכן דעיכה של השפעת לדיכוי הפרשת ה-Cortisol בחלק מהחולים, אחוז לא מבוטל של חולים עם מחלת קושינג (עד 40 אחוזים) יתמידו בדיכוי מלא או חלקי של הפרשת ה-Cortisol לתקופות ארוכות במסגרת טיפול ב-Cabergoline במינון של 1–7 מיליגרמים לשבוע. במקביל, בחלק מהחולים נוכל לצפות להצטמקות של ה-Adenoma, לירידת לחץ דם ולירידה ברמות הסוכר. טיפול תרופתי ב-Cabergoline יכול להינתן לחולים אחרי כישלון ניתוחי, אם ניתוח חוזר אינו בא החשבון, או כשלא מזהים Adenoma בהדמיה חוזרת של האוכף לאחר חזרת המחלה (תרשים 1).{{ש}}<br /> <br /> [[קובץ:Cushing disease1.jpg|מרכז|520 פיקסלים]]<br /> <br /> ==אנטגוניסט לרצפטור לגלוקוקורטיקואיד Mifepristone ==<br /> ה-[[Mifepristone]] פותח כ-Antagonist לקולטן ל-[[Progesterone]] ומשמש כתכשיר להפסקת היריון במקום גרידה כשנוטלים אותו יחד עם אנלוג לפרוסטגלנדין ([[Misoprostol]], Prostaglandin analogue) ב-7 השבועות הראשונים להיריון. תכשיר זה הוא גם אנטגוניסט יעיל מאוד לקולטן לגלוקוקורטיקואיד ומשמש בהצלחה חלקית לטיפול בחולים עם הפרשה אקטופית (Ectopic) של ACTH ותסמונת קושינג{{הערה|שם=הערה6|Castinetti F, Conte-Devolx B, Brue T. Medical treatment of Cushing's syndrome: glucocorticoid receptor antagonists and Mifepristone. Neuroendocrinology 92 (Suppl 1):125-130, 2010.}}. כמו כן הוא נקשר לקולטן האנדרוגני (Androgenic). התכשיר ניתן למספר מוגבל של חולי Carcinoma של האדרנל, הפרשת ACTH אקטופית ומחלת קושינג. החולים נטלו את התרופה באופן אוראלי במינון התחלתי של 400-200 מיליגרמים ליום והמינון הוגדל ל-2–4 שבועות בהתאם ליעילות הקלינית ולסבילות. היעילות נקבעת רק לפי פרמטרים קליניים, כמו ירידת משקל, שיפור בסימנים בעור, לחץ דם וירידה ברמות הסוכר בחולים עם ערכי סוכר מוגברים{{הערה|שם=הערה6}}. כיוון שרמות ACTH ו-Cortisol עולות בחולים המטופלים באנטגוניסט, אי אפשר להשתמש בהן כמדד ליעילות התרופה. אי-ספיקה אדרנלית עם [[חולשה]], [[הקאות]] ו-[[Hypoglycemia]] יכולה להתפתח כתוצאה ממינון יתר של התרופה. הטיפול באי ספיקת האדרנל הוא בעייתי וקשה, כיוון ש-[[Hydrocortisone]] אינו יעיל בנוכחות התרופה, ובלית ברירה יש להשתמש אז ב-[[Dexamethasone]].{{כ}} Hypokalemia היא תופעת לוואי שכיחה מאוד (בשליש מחולי הקושינג שטופלו) כתוצאה מרמות Cortisol גבוהות ומעודף אפקט מינרלוקורטיקואידי, כיוון ש-Mifepristone אינו נקשר ואינו חוסם את הקולטן למינרלוקורטיקואיד. גם עליית לחץ דם נצפתה בכמה חולים שטופלו בתכשיר, כנראה כתוצאה מאותו מנגנון. הטיפול בתופעות אלה כולל תוספות [[אשלגן - Potassium, Kalium|אשלגן]] ומתן תכשיר נוגד Aldosterone (כמו [[Spironolactone]]). תופעת לוואי נוספת היא Hyperplasia של רירית הרחם בגלל ההשפעה המתמשך של העמידות ל-Progesterone. הניסיון בשימוש בתרופה מצומצם לא רק במספר החולים, אלא גם במשך הטיפול, משום שרוב המטופלים סבלו מ-Carcinoma של האדרנל עמידה לטיפול אחר{{הערה|שם=הערה6}}.<br /> <br /> באחרונה פורסמו תוצאות ראשוניות של טיפול ב-50 חולים בתסמונת קושינג עמידה לטיפול, שטופלו ב-Mifepristone בצורה מבוקרת במשך 24 שבועות. 43 מתוכם חולים במחלת קושינג לאחר כישלון הטיפולים המקובלים הקיימים{{הערה|שם=הערה7|Fleseriu, M, Biller, BM, Findling, JW, et al. Mifepristone, a glucocorticoid receptor antagonist, produces clinical and metabolic benefits in patients with refractory Cushing syndrome: results from the Study of the Efficacy and Safety of Mifepristone in the Treatment of Endogenous Cushing Syndrome (SEISMIC). Fleseriu, M, Biller, BM, Findling, JW, Molitch, ME, Schteingart, DE, Gross C. Endocr Rev, Vol. 32 (03_MeetingAbstracts): OR09-5, 2011.}}. המדדים למעקב כללו בין השאר ירידה בסוכר (מ-149 ל-110 מיליגרמים אחוז) וברמת ה[[המוגלובין - Hemoglobin - A1C|המוגלובין המסוכרר]] (HbA1C, Hemoglobin A1C) בחולי סוכרת (מ-7.4 אחוזים ל-6.4 אחוזים), ירידת לחץ דם דיאסטולי (Diastolic) של מעל 5 ממ&quot;כ (מילימטרים כספית) נצפתה ב-38 אחוזים מהחולים, ירידה ממוצעת של 5.7 קילוגרמים במשקל, שיפור במראה הקושינגואידי, שיפור ב[[תנגודת לאינסולין - Insulin resistance|תנגודת ל-Insulin]] ובדיכאון. במקביל נצפתה עלייה משמעותית ברמות ACTH ו-Cortisol בדם, וכן Cortisol ברוק ובאיסוף שתן. 34 חולים השלימו את תקופת המחקר, ו-7 פרשו בשל תופעות לוואי.<br /> <br /> ==Pasireotide - אנלוג חדש ל-Somatostatin עם אפיניות גבוהה לקולטן מספר 5 ==<br /> אנלוגים ל-[[Somatostatin]]{{כ}} ([[Octreotide]], [[Lanreotide]]) משמשים שנים רבות לטיפול בחולים עם אקרומגליה ([[אקרומגליה - Acromegaly|Acromegaly]]) פעילה, שניתוח לא הביא לדיכוי רמות ה-[[GH]]{{כ}} (Growth Hormone) וה-[[IGF-1]]{{כ}} (Insulin-like growth factor 1) ולרמיסיה (Remission). אנלוגים אלה נקשרים באפיניות גבוהה במיוחד לקולטן מספר 2 ל-Somatostatin ולא הראו שום השפעה על דיכוי הפרשת ACTH ו-Cortisol בחולים במחלת קושינג. הושקעו מאמצים רבים לפתח תכשירים ביולוגיים חדשים עם יכולת להיקשר לקולטנים נוספים ל-Somatostatin מתוך חמשת הידועים. תכשיר חדש מקבוצת האנלוגים ל-Somatostatin, ה-[[Pasireotide]]{{כ}} שנקשר באפיניות טובה לקולטנים 1, 2, 3, ו-5 ל-Somatostatin, ובייחוד לקולטן 5 {{כ}}{{הערה|שם=הערה8| Bruns C, Lewis I, Briner U, Meno-Tetang G, Weckbecker G. SOM230: a novel somatostatin peptidomimetic with broad somatotropin release inhibiting factor (SRIF) receptor binding and a unique antisecretory profile. Eur J Endocrinol 146:707-716, 2002.}} נמצא בפיתוח וניסויים קליניים לכמה מחלות כולל מחלת קושינג, אקרומגליה וגידולים נוירואנדוקריניים (Neuroendocrine) כמו CArcinoid. תכשיר זה עשוי להיות אפקטיבי בחולים במחלת קושינג לאור העובדה שאדנומות ACTH מבטאות היטב קולטן מספר 5. {{כ}}{{הערה|שם=הערה9|Hofland LJ, Van Der Hoek J, Feelders R, et al. The multi-ligand somatostatin analogue SOM230 inhibits ACTH secretion by cultured human corticotroph adenomas via somatostatin receptor type 5. Eur J Endocrinol 152:645-654, 2005.}} תכשיר זה נבדק במחקר שלב (Phase){{כ}} 2, והראה השפעה יפה לאחר שבועיים של טיפול בחלק מהחולים לדיכוי הפרשת Cortisol בשתן (5 מתוך 29 חולים דיכאו את ה-Cortisol לנורמה){{הערה|שם=הערה10|Boscaro M, Ludlam WH, Atkinson B, et al. Treatment of pituitary dependent Cushing's disease with the multi-receptor ligand somatostatin analog pasireotide (SOM230): a multicenter, phase II trial. J Clin Endocrinol Metab 94:115-122, 2009. }}. חברת Novartis השלימה מחקר בינלאומי, רב-מרכזי, בשלב 3 שבו טופלו 162 חולים במחלת קושינג (חולים לאחר כישלון ניתוחי או חולים נאיביים, Naive) בזריקות Pasireotide (מינון יומי של 2 זריקות של 1,200-600 מיקרוגרמים) במשך שנה. כ-20 אחוזים מהמטופלים השיגו הפוגה (Remission) לאחר 6 ו-12 חודשי טיפול, ורוב החולים דיכאו את הפרשת ה-Cortisol משמעותית אף על פי שלא השיגו הפוגה מלאה. סך הכול ירדה הפרשת ה-Cortisol הממוצעת בכלל החולים ב-50 אחוזים כבר אחרי חודש וחודשיים של טיפול פעיל. נוסף על כך, הייתה השפעה יפה על ירידת משקל ולחץ-דם במטופלים. למרות תופעות הלוואי השכיחות של [[Hyperglycemia]], החמרה בסוכרת או הופעת סוכרת שנצפו בכשליש מהחולים, האפשרות לטיפול תרופתי בחולים עם מחלת קושינג פעילה ישירות באמצעות דיכוי הפרשת ACTH מה-Adenoma ביותרת המוח היא משהו חדשני. התרופה עומדת לפני אישור של רשות התרופות האירופית (בשם המסחרי [[t:Signifor|Signifor]]), ותינתן לחולים עם מחלת קושינג בצורת שתי זריקות תת-עוריות ליום באופן קבוע, אם יראו תגובה טובה של דיכוי הפרשת ה-Cortisol בשתן. השימוש בתכשיר זה עשוי להיות יעיל יותר בשילוב עם מקצת התכשירים שפורטו קודם, כמו מתן משולב עם Cabergoline ו-Ketoconazole כפי שדווח בקבוצת חולים במחלת קושינג בהולנד ששילוב כזה דיכא הפרשת Cortisol לנורמה כמעט בכולם{{הערה|שם=הערה12|Feelders RA, de Bruin C, Pereira AM, et al. Pasireotide alone or with cabergoline and ketoconazole in Cushing's disease. N Engl J Med 362:1846-1848, 2010.}}.<br /> <br /> ==ביבליוגרפיה==<br /> &lt;blockquote&gt;<br /> {{הערות שוליים|יישור=שמאל}}<br /> &lt;div style=&quot;text-align: left; direction: ltr&quot;&gt;<br /> *Colao A, Petersenn S, Newell-Price J, et al. Pasireotide (SOM230) provides clinical benefit in patients with Cushing’s disease: Results from a large, 12-month, randomized-dose, double-blind, Phase III study. ENEA meeting, Liege, Belgium, 2010.<br /> &lt;/div&gt;<br /> &lt;/blockquote&gt;<br /> <br /> ==קישורים חיצוניים==<br /> * [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=5349&amp;sheetid=367 טיפולים תרופתיים חדשים במחלת קושינג], מדיקל מדיה<br /> <br /> {{ייחוס|פרופ' אילן שמעון ונערך ע&quot;י פרופסור יונה גרינמן}}<br /> <br /> &lt;center&gt;'''פורסם בכתב העת אנדוקרינולוגיה - גיליון מס' 1, מאי 2012, מדיקל מדיה'''&lt;/center&gt;<br /> <br /> [[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]<br /> [[קטגוריה:פנימית]]<br /> [[קטגוריה:מדיקל מדיה]]</div>

Noa https://www.wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%AA_%D7%A7%D7%95%D7%A9%D7%99%D7%A0%D7%92_-_%D7%98%D7%99%D7%A4%D7%95%D7%9C%D7%99%D7%9D_%D7%AA%D7%A8%D7%95%D7%A4%D7%AA%D7%99%D7%99%D7%9D_%D7%97%D7%93%D7%A9%D7%99%D7%9D_-_2012_-_Cushing_disease_-_new_treatments&diff=225130 2023-09-14T09:02:33Z

<p>Noa: </p> <hr /> <div>{{מחלה<br /> |תמונה=Diagnostic algorithm of suspected Cushing's syndrome.png<br /> |כיתוב תמונה=Diagnostic algorithm of suspected Cushing's syndrome<br /> |שם עברי= מחלת קושינג - טיפולים תרופתיים חדשים<br /> |שם לועזי= Cushing disease - new treatments<br /> |שמות נוספים=טיפולים תרופתיים חדשים במחלת קושינג<br /> |ICD-10=<br /> |ICD-9=<br /> |MeSH=<br /> |יוצר הערך= פרופ' אילן שמעון <br /> עורכת הערכך פרופסור יונה גרינמן<br /> }}<br /> {{הרחבה|מחלת קושינג}}<br /> מחלת קושינג נובעת מעודף הפרשת [[הורמון אדרנוקורטיקוטרופי - Adrenocorticotropic hormone|ACTH]]{{כ}} (AdrenoCorticoTropic Hormone) ו-[[קורטיזול - Cortisol|Cortisol]] בשל [[Pituitary Adenoma|Adenoma]] מפרישת ACTH ביותרת המוח. מחלה זו מלווה בתחלואה ותמותה גבוהות אם המחלה אינה מאובחנת נכון ומטופלת ביעילות. הטיפול המקובל כולל ניתוח להסרת ה-Adenoma, ובמקרים שאין ריפוי לאחר הניתוח – [[קרינה]] מכוונת ל-Adenoma ולעיתים רחוקות אף כריתה דו-צדדית של בלוטות יותרת הכליה. הוכנסו לשימוש כמה תרופות חדשות לטיפול ודיכוי הפרשה עודפת של Cortisol בחולים הסובלים ממחלת קושינג. נסקור כאן את האפשרויות הטיפוליות המכוונות לרמת יותרת המוח, יותרת הכליה והקולטן ל-[[Glucocorticoid]].<br /> <br /> ==הקדמה ==<br /> תסמונת קושינג (עודף הפרשת Cortisol) נגרמת על ידי גידולים של בלוטת יותרת המוח (היפופיזה, Hypophysis), בלוטת יותרת הכליה (Adrenal) וגידולים אקטופיים (Ectopic) (לרוב [[גידולי ריאה - Neoplasms, Lung|גידולי ריאה]] כמו [[קרצינואיד - Carcinoid|Carcinoid]]). התסמונת כרוכה בתחלואה ניכרת ([[סוכרת]], [[יתר לחץ דם]], [[עודף משקל]], [[קרישיות יתר]], [[Osteoporosis]], נטייה ל[[זיהומים]], [[אבני כליה]], [[דיכאון]], [[חרדה]] ו[[פסיכוזה]]), ותמותה מוגברת אם האבחון והטיפול מתעכבים. מחלת קושינג הנגרמת כתוצאה מ-Adenoma ביותרת המוח גורמת לכ-70 אחוזים מכלל מקרי התסמונת.<br /> <br /> ניתוח (טרנס-ספנואידלי, Transsphenoidal) לכריתת Adenoma מפרישת ACTH ביותרת המוח וניתוח לפרוסקופי (Laparoscopic) להסרת גידול (Carcinoma ,Adenoma) מפריש Cortisol ביותרת הכליה הם הקו הראשון בטיפול בתסמונת קושינג. ניתוח טרנס-ספנואידלי משיג הפוגה בכ-60 אחוזים מחולי מחלת קושינג. לפי הצורך אפשר להציע היום לחולים עם מחלת קושינג פעילה לאחר ניתוח לא מוצלח גם קרינה לאוכף הטורקי או כריתה דו-צדדית של בלוטות האדרנל.<br /> <br /> ==תרופות מכוונות לאדרנל - Steroidogenesis Inhibitors ==<br /> קיימים טיפולים תרופתיים שעשויים לעזור לחלק מהחולים במחלת קושינג פעילה. אלה תרופות שפעילותן מתמקדת בדיכוי הייצור של Cortisol ביותרת הכליה באמצעות עיכוב אנזימים המעורבים בשלבי הייצור של ה-Cortisol. תרופות אלה אינן פועלות ישירות לדיכוי ה-Adenoma בהיפופיזה, והן לא אושרו לשימוש שכן אין מחקר גדול שהוכיח יעילותן, והשימוש בהן כרוך בהתפתחות תופעות לוואי במקרים מסוימים. שתי התרופות העיקריות מקבוצה זו הן [[Metyrapone]] ו-[[Ketoconazole]]. {{כ}}{{הערה|שם=הערה1|Biller BMK, Grossman AB, Stewart PM, Melmed S, Bertagna X, Bertherat J, Buchfelder M, Colao A, Hermus AR, Hofland LJ, Klibanski A, Lacroix A, Lindsay JR, Newell-Price J, Nieman LK, Petersenn S, Sonino N, Stalla GK, Swearingen B, Vance ML, Wass JA, Boscaro M Treatment of adrenocorticotropin-dependent Cushing's syndrome: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab 93:2454-2462, 2008. }} {{הערה|הערה2|Feelders RA, Hofland LJ, de Herder WW. Medical treatment of Cushing's syndrome: adrenal-blocking drugs and ketaconazole. Neuroendocrinology, 92 Suppl 1:111-5, 2010. }},{{כ}} Metyrapone (במינון 250–500 מיליגרמים, שלוש פעמים ביום) נוטה לדכא גם את ייצור ה-[[Aldosterone]] ויכול לגרום להצטברות חומרים עם השפעה מינרלוקורטיקואידית ([[Mineralocorticoids|Mineralocorticoid]]) חלש ולפיכך לתופעות לוואי של עליית לחץ דם, [[בצקת|בצקות]] ו-[[Hypokalemia]]. גם שיעור יתר הוא תופעת לוואי מוכרת, כמו גם פריחה, הפרעות במערכת העיכול ופגיעה בכבד. קטוקונזול (המשמש לטיפול בפטרת) במינון 200 מ&quot;ג, 6-2 פעמים ביום יעיל גם כן בדיכוי הפרשת Cortisol במחלת קושינג. תופעות לוואי כוללות [[פגיעה בכבד]], [[פריחה]], [[Hypogonadism]]{{כ}}, [[Gynecomastia]], ואף [[תת-פעילות של האדרנל|תת-פעילות של יותרת הכיליה]], שמחייבות הפסקת הטיפול או הפחתת המינון. השימוש בסוג זה של תרופות מיועד לחולים עם הפרשת Cortisol גבוהה מאוד כהכנה לניתוח לכריתת ה-Adenoma, וזאת כדי להקטין הסיכון הניתוחי הכרוך ברמות גבוהות מאוד של Cortisol; בחולים לאחר ניתוח לא מוצלח; ובחולים הממתינים להשפעת הטיפולי (שלעיתים מושג לאחר שנה-שנתיים) של קרינה מכוונת ל-Adenoma באוכף הטורקי לדיכוי הפרשת ACTH ו-Cortisol. יש חולים המגיבים היטב לטיפול באחת משתי התרופות ללא תופעות לוואי, ומטופלים שנים ארוכות ובהצלחה, ללא איבוד ההשפעה המדכאה של התרופות על הפרשת ה-Cortisol. בחולים כאלה בטיפול תרופתי ממושך צריך לחזור על הדמיה של יותרת המוח כדי לשלול התפתחות [[מחלת Nelson]] (גדילה לא מבוקרת של אדנומת ACTH). תכשירים אלה אינם רשומים בישראל להתוויה של מחלת קושינג, ולכן השימוש בהם הוא off Label. תכשיר ה-Mitotane נמצא יעיל בדיכוי ארוך טווח של הפרשת Cortisol בחולים עם תסמונת קושינג תלוית ACTH, בשל האפקט האדרנוליטי החזק שלו, אך בשל תופעות לוואי שכיחות משמש בעיקר לטיפול בחולים עם Carcinoma של האדרנל.<br /> <br /> ==אגוניסט לדופמין – Cabergoline – טיפול מכוון ל-Adenoma ביותרת המוח ==<br /> אגוניסטים (agonists) ל-[[Dopamine]] כמו [[Bromocriptine]] ו-[[Cabergoline]]{{כ}} ([[t:Dostinex|Dostinex]]) משמשים בהצלחה לטיפול באדנומות (Adenomas) מפרישות [[Prolactin]] הן בנשים והן בגברים. דיכוי הפרשת ה-Prolactin נעשה באמצעות התקשרות לקולטן D2{{כ}} (Dopamine) הנמצא על גבי התאים מפרישי ה-Prolactin ומתבטא גם ב-75 אחוזים מהאדנומות מפרישות ה- ACTH בהיפופיזה{{הערה|שם=הערה3|Pivonello R, Ferone D, de Herder WW, Kros JM, De Caro ML, Arvigo M, Annunziato L, Lombardi G, Colao A, Hofland LJ, Lamberts SW. Dopamine receptor expression and function in corticotroph pituitary tumors. J Clin Endocrinol Metab 89:2452-2462, 2004. }}. וכן על ידי חשיפה של תאים מפרישי ACTH המבטאים רצפטור לדופמין לטיפול באגוניסטים לדופמין ודיכוי הפרשת ACTH מהתאים in vitro{{כ}}{{הערה|שם=הערה3}}. מתברר שטיפול של כמה חודשים ב-Cabergoline מסוגל לדכא הפרשת Cortisol בחולים עם מחלת קושינג באמצעות השפעה ישירה על תאי ה-Adenoma{{הערה|שם=הערה4| Pivonello R, De Martino MC, Cappabianca P, De Leo M, Faggiano A, Lombardi G, Hofland LJ, Lamberts SWJ, Colao A. The medical treatment of Cushing’s disease: effectiveness of chronic treatment with the dopamine agonist cabergoline in patients unsuccessfully treated by surgery. J Clin Endocrinol Metab 94: 223–230, 2009.}}. {{הערה|שם=הערה5| Godbout A, Manavela M, Danilowicz K, Beauregard H, Bruno OD, Lacroix A. Cabergoline monotherapy in the long-term treatment of Cushing's disease. Eur J Endocrinol 163:709–716, 2010. }}, אף שאחרי חודשי טיפול אחדים תיתכן דעיכה של השפעת לדיכוי הפרשת ה-Cortisol בחלק מהחולים, אחוז לא מבוטל של חולים עם מחלת קושינג (עד 40 אחוזים) יתמידו בדיכוי מלא או חלקי של הפרשת ה-Cortisol לתקופות ארוכות במסגרת טיפול ב-Cabergoline במינון של 1–7 מיליגרמים לשבוע. במקביל, בחלק מהחולים נוכל לצפות להצטמקות של ה-Adenoma, לירידת לחץ דם ולירידה ברמות הסוכר. טיפול תרופתי ב-Cabergoline יכול להינתן לחולים אחרי כישלון ניתוחי, אם ניתוח חוזר אינו בא החשבון, או כשלא מזהים Adenoma בהדמיה חוזרת של האוכף לאחר חזרת המחלה (תרשים 1).{{ש}}<br /> <br /> [[קובץ:Cushing disease1.jpg|מרכז|520 פיקסלים]]<br /> <br /> ==אנטגוניסט לרצפטור לגלוקוקורטיקואיד Mifepristone ==<br /> ה-[[Mifepristone]] פותח כ-Antagonist לקולטן ל-[[Progesterone]] ומשמש כתכשיר להפסקת היריון במקום גרידה כשנוטלים אותו יחד עם אנלוג לפרוסטגלנדין ([[Misoprostol]], Prostaglandin analogue) ב-7 השבועות הראשונים להיריון. תכשיר זה הוא גם אנטגוניסט יעיל מאוד לקולטן לגלוקוקורטיקואיד ומשמש בהצלחה חלקית לטיפול בחולים עם הפרשה אקטופית (Ectopic) של ACTH ותסמונת קושינג{{הערה|שם=הערה6|Castinetti F, Conte-Devolx B, Brue T. Medical treatment of Cushing's syndrome: glucocorticoid receptor antagonists and Mifepristone. Neuroendocrinology 92 (Suppl 1):125-130, 2010.}}. כמו כן הוא נקשר לקולטן האנדרוגני (Androgenic). התכשיר ניתן למספר מוגבל של חולי Carcinoma של האדרנל, הפרשת ACTH אקטופית ומחלת קושינג. החולים נטלו את התרופה באופן אוראלי במינון התחלתי של 400-200 מיליגרמים ליום והמינון הוגדל ל-2–4 שבועות בהתאם ליעילות הקלינית ולסבילות. היעילות נקבעת רק לפי פרמטרים קליניים, כמו ירידת משקל, שיפור בסימנים בעור, לחץ דם וירידה ברמות הסוכר בחולים עם ערכי סוכר מוגברים{{הערה|שם=הערה6}}. כיוון שרמות ACTH ו-Cortisol עולות בחולים המטופלים באנטגוניסט, אי אפשר להשתמש בהן כמדד ליעילות התרופה. אי-ספיקה אדרנלית עם [[חולשה]], [[הקאות]] ו-[[Hypoglycemia]] יכולה להתפתח כתוצאה ממינון יתר של התרופה. הטיפול באי ספיקת האדרנל הוא בעייתי וקשה, כיוון ש-[[Hydrocortisone]] אינו יעיל בנוכחות התרופה, ובלית ברירה יש להשתמש אז ב-[[Dexamethasone]].{{כ}} Hypokalemia היא תופעת לוואי שכיחה מאוד (בשליש מחולי הקושינג שטופלו) כתוצאה מרמות Cortisol גבוהות ומעודף אפקט מינרלוקורטיקואידי, כיוון ש-Mifepristone אינו נקשר ואינו חוסם את הקולטן למינרלוקורטיקואיד. גם עליית לחץ דם נצפתה בכמה חולים שטופלו בתכשיר, כנראה כתוצאה מאותו מנגנון. הטיפול בתופעות אלה כולל תוספות [[אשלגן - Potassium, Kalium|אשלגן]] ומתן תכשיר נוגד Aldosterone (כמו [[Spironolactone]]). תופעת לוואי נוספת היא Hyperplasia של רירית הרחם בגלל ההשפעה המתמשך של העמידות ל-Progesterone. הניסיון בשימוש בתרופה מצומצם לא רק במספר החולים, אלא גם במשך הטיפול, משום שרוב המטופלים סבלו מ-Carcinoma של האדרנל עמידה לטיפול אחר{{הערה|שם=הערה6}}.<br /> <br /> באחרונה פורסמו תוצאות ראשוניות של טיפול ב-50 חולים בתסמונת קושינג עמידה לטיפול, שטופלו ב-Mifepristone בצורה מבוקרת במשך 24 שבועות. 43 מתוכם חולים במחלת קושינג לאחר כישלון הטיפולים המקובלים הקיימים{{הערה|שם=הערה7|Fleseriu, M, Biller, BM, Findling, JW, et al. Mifepristone, a glucocorticoid receptor antagonist, produces clinical and metabolic benefits in patients with refractory Cushing syndrome: results from the Study of the Efficacy and Safety of Mifepristone in the Treatment of Endogenous Cushing Syndrome (SEISMIC). Fleseriu, M, Biller, BM, Findling, JW, Molitch, ME, Schteingart, DE, Gross C. Endocr Rev, Vol. 32 (03_MeetingAbstracts): OR09-5, 2011.}}. המדדים למעקב כללו בין השאר ירידה בסוכר (מ-149 ל-110 מיליגרמים אחוז) וברמת ה[[המוגלובין - Hemoglobin - A1C|המוגלובין המסוכרר]] (HbA1C, Hemoglobin A1C) בחולי סוכרת (מ-7.4 אחוזים ל-6.4 אחוזים), ירידת לחץ דם דיאסטולי (Diastolic) של מעל 5 ממ&quot;כ (מילימטרים כספית) נצפתה ב-38 אחוזים מהחולים, ירידה ממוצעת של 5.7 קילוגרמים במשקל, שיפור במראה הקושינגואידי, שיפור ב[[תנגודת לאינסולין - Insulin resistance|תנגודת ל-Insulin]] ובדיכאון. במקביל נצפתה עלייה משמעותית ברמות ACTH ו-Cortisol בדם, וכן Cortisol ברוק ובאיסוף שתן. 34 חולים השלימו את תקופת המחקר, ו-7 פרשו בשל תופעות לוואי.<br /> <br /> ==Pasireotide - אנלוג חדש ל-Somatostatin עם אפיניות גבוהה לקולטן מספר 5 ==<br /> אנלוגים ל-[[Somatostatin]]{{כ}} ([[Octreotide]], [[Lanreotide]]) משמשים שנים רבות לטיפול בחולים עם אקרומגליה ([[אקרומגליה - Acromegaly|Acromegaly]]) פעילה, שניתוח לא הביא לדיכוי רמות ה-[[GH]]{{כ}} (Growth Hormone) וה-[[IGF-1]]{{כ}} (Insulin-like growth factor 1) ולרמיסיה (Remission). אנלוגים אלה נקשרים באפיניות גבוהה במיוחד לקולטן מספר 2 ל-Somatostatin ולא הראו שום השפעה על דיכוי הפרשת ACTH ו-Cortisol בחולים במחלת קושינג. הושקעו מאמצים רבים לפתח תכשירים ביולוגיים חדשים עם יכולת להיקשר לקולטנים נוספים ל-Somatostatin מתוך חמשת הידועים. תכשיר חדש מקבוצת האנלוגים ל-Somatostatin, ה-[[Pasireotide]]{{כ}} שנקשר באפיניות טובה לקולטנים 1, 2, 3, ו-5 ל-Somatostatin, ובייחוד לקולטן 5 {{כ}}{{הערה|שם=הערה8| Bruns C, Lewis I, Briner U, Meno-Tetang G, Weckbecker G. SOM230: a novel somatostatin peptidomimetic with broad somatotropin release inhibiting factor (SRIF) receptor binding and a unique antisecretory profile. Eur J Endocrinol 146:707-716, 2002.}} נמצא בפיתוח וניסויים קליניים לכמה מחלות כולל מחלת קושינג, אקרומגליה וגידולים נוירואנדוקריניים (Neuroendocrine) כמו CArcinoid. תכשיר זה עשוי להיות אפקטיבי בחולים במחלת קושינג לאור העובדה שאדנומות ACTH מבטאות היטב קולטן מספר 5. {{כ}}{{הערה|שם=הערה9|Hofland LJ, Van Der Hoek J, Feelders R, et al. The multi-ligand somatostatin analogue SOM230 inhibits ACTH secretion by cultured human corticotroph adenomas via somatostatin receptor type 5. Eur J Endocrinol 152:645-654, 2005.}} תכשיר זה נבדק במחקר שלב (Phase){{כ}} 2, והראה השפעה יפה לאחר שבועיים של טיפול בחלק מהחולים לדיכוי הפרשת Cortisol בשתן (5 מתוך 29 חולים דיכאו את ה-Cortisol לנורמה){{הערה|שם=הערה10|Boscaro M, Ludlam WH, Atkinson B, et al. Treatment of pituitary dependent Cushing's disease with the multi-receptor ligand somatostatin analog pasireotide (SOM230): a multicenter, phase II trial. J Clin Endocrinol Metab 94:115-122, 2009. }}. חברת Novartis השלימה מחקר בינלאומי, רב-מרכזי, בשלב 3 שבו טופלו 162 חולים במחלת קושינג (חולים לאחר כישלון ניתוחי או חולים נאיביים, Naive) בזריקות Pasireotide (מינון יומי של 2 זריקות של 1,200-600 מיקרוגרמים) במשך שנה. כ-20 אחוזים מהמטופלים השיגו הפוגה (Remission) לאחר 6 ו-12 חודשי טיפול, ורוב החולים דיכאו את הפרשת ה-Cortisol משמעותית אף על פי שלא השיגו הפוגה מלאה. סך הכול ירדה הפרשת ה-Cortisol הממוצעת בכלל החולים ב-50 אחוזים כבר אחרי חודש וחודשיים של טיפול פעיל. נוסף על כך, הייתה השפעה יפה על ירידת משקל ולחץ-דם במטופלים. למרות תופעות הלוואי השכיחות של [[Hyperglycemia]], החמרה בסוכרת או הופעת סוכרת שנצפו בכשליש מהחולים, האפשרות לטיפול תרופתי בחולים עם מחלת קושינג פעילה ישירות באמצעות דיכוי הפרשת ACTH מה-Adenoma ביותרת המוח היא משהו חדשני. התרופה עומדת לפני אישור של רשות התרופות האירופית (בשם המסחרי [[t:Signifor|Signifor]]), ותינתן לחולים עם מחלת קושינג בצורת שתי זריקות תת-עוריות ליום באופן קבוע, אם יראו תגובה טובה של דיכוי הפרשת ה-Cortisol בשתן. השימוש בתכשיר זה עשוי להיות יעיל יותר בשילוב עם מקצת התכשירים שפורטו קודם, כמו מתן משולב עם Cabergoline ו-Ketoconazole כפי שדווח בקבוצת חולים במחלת קושינג בהולנד ששילוב כזה דיכא הפרשת Cortisol לנורמה כמעט בכולם{{הערה|שם=הערה12|Feelders RA, de Bruin C, Pereira AM, et al. Pasireotide alone or with cabergoline and ketoconazole in Cushing's disease. N Engl J Med 362:1846-1848, 2010.}}.<br /> <br /> ==ביבליוגרפיה==<br /> &lt;blockquote&gt;<br /> {{הערות שוליים|יישור=שמאל}}<br /> &lt;div style=&quot;text-align: left; direction: ltr&quot;&gt;<br /> *Colao A, Petersenn S, Newell-Price J, et al. Pasireotide (SOM230) provides clinical benefit in patients with Cushing’s disease: Results from a large, 12-month, randomized-dose, double-blind, Phase III study. ENEA meeting, Liege, Belgium, 2010.<br /> &lt;/div&gt;<br /> &lt;/blockquote&gt;<br /> <br /> ==קישורים חיצוניים==<br /> * [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=5349&amp;sheetid=367 טיפולים תרופתיים חדשים במחלת קושינג], מדיקל מדיה<br /> <br /> {{ייחוס|פרופ' אילן שמעון ונערך ע&quot;י פרופסור יונה גרינמן}}<br /> <br /> &lt;center&gt;'''פורסם בכתב העת אנדוקרינולוגיה - גיליון מס' 1, מאי 2012, מדיקל מדיה'''&lt;/center&gt;<br /> <br /> [[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]<br /> [[קטגוריה:פנימית]]<br /> [[קטגוריה:מדיקל מדיה]]</div>

Noa https://www.wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%AA_%D7%A7%D7%95%D7%A9%D7%99%D7%A0%D7%92_-_%D7%98%D7%99%D7%A4%D7%95%D7%9C%D7%99%D7%9D_%D7%AA%D7%A8%D7%95%D7%A4%D7%AA%D7%99%D7%99%D7%9D_%D7%97%D7%93%D7%A9%D7%99%D7%9D_-_2012_-_Cushing_disease_-_new_treatments&diff=225129 2023-09-14T09:01:26Z

<p>Noa: </p> <hr /> <div>{{מחלה<br /> |תמונה=Diagnostic algorithm of suspected Cushing's syndrome.png<br /> |כיתוב תמונה=Diagnostic algorithm of suspected Cushing's syndrome<br /> |שם עברי= מחלת קושינג - טיפולים תרופתיים חדשים<br /> |שם לועזי= Cushing disease - new treatments<br /> |שמות נוספים=טיפולים תרופתיים חדשים במחלת קושינג<br /> |ICD-10=<br /> |ICD-9=<br /> |MeSH=<br /> |יוצר הערך= פרופ' אילן שמעון <br /> עורכת הערכך פרופסור יונה גרינמן<br /> }}<br /> {{הרחבה|מחלת קושינג}}<br /> מחלת קושינג נובעת מעודף הפרשת [[הורמון אדרנוקורטיקוטרופי - Adrenocorticotropic hormone|ACTH]]{{כ}} (AdrenoCorticoTropic Hormone) ו-[[קורטיזול - Cortisol|Cortisol]] בשל [[Pituitary Adenoma|Adenoma]] מפרישת ACTH ביותרת המוח. מחלה זו מלווה בתחלואה ותמותה גבוהות אם המחלה אינה מאובחנת נכון ומטופלת ביעילות. הטיפול המקובל כולל ניתוח להסרת ה-Adenoma, ובמקרים שאין ריפוי לאחר הניתוח – [[קרינה]] מכוונת ל-Adenoma ולעיתים רחוקות אף כריתה דו-צדדית של בלוטות יותרת הכליה. הוכנסו לשימוש כמה תרופות חדשות לטיפול ודיכוי הפרשה עודפת של Cortisol בחולים הסובלים ממחלת קושינג. נסקור כאן את האפשרויות הטיפוליות המכוונות לרמת יותרת המוח, יותרת הכליה והקולטן ל-[[Glucocorticoid]].<br /> <br /> ==הקדמה ==<br /> תסמונת קושינג (עודף הפרשת Cortisol) נגרמת על ידי גידולים של בלוטת יותרת המוח (היפופיזה, Hypophysis), בלוטת יותרת הכליה (Adrenal) וגידולים אקטופיים (Ectopic) (לרוב [[גידולי ריאה - Neoplasms, Lung|גידולי ריאה]] כמו [[קרצינואיד - Carcinoid|Carcinoid]]). התסמונת כרוכה בתחלואה ניכרת ([[סוכרת]], [[יתר לחץ דם]], [[עודף משקל]], [[קרישיות יתר]], [[Osteoporosis]], נטייה ל[[זיהומים]], [[אבני כליה]], [[דיכאון]], [[חרדה]] ו[[פסיכוזה]]), ותמותה מוגברת אם האבחון והטיפול מתעכבים. מחלת קושינג הנגרמת כתוצאה מ-Adenoma ביותרת המוח גורמת לכ-70 אחוזים מכלל מקרי התסמונת.<br /> <br /> ניתוח (טרנס-ספנואידלי, Transsphenoidal) לכריתת Adenoma מפרישת ACTH ביותרת המוח וניתוח לפרוסקופי (Laparoscopic) להסרת גידול (Carcinoma ,Adenoma) מפריש Cortisol ביותרת הכליה הם הקו הראשון בטיפול בתסמונת קושינג. ניתוח טרנס-ספנואידלי משיג הפוגה בכ-60 אחוזים מחולי מחלת קושינג. לפי הצורך אפשר להציע היום לחולים עם מחלת קושינג פעילה לאחר ניתוח לא מוצלח גם קרינה לאוכף הטורקי או כריתה דו-צדדית של בלוטות האדרנל.<br /> <br /> ==תרופות מכוונות לאדרנל - Steroidogenesis Inhibitors ==<br /> קיימים טיפולים תרופתיים שעשויים לעזור לחלק מהחולים במחלת קושינג פעילה. אלה תרופות שפעילותן מתמקדת בדיכוי הייצור של Cortisol ביותרת הכליה באמצעות עיכוב אנזימים המעורבים בשלבי הייצור של ה-Cortisol. תרופות אלה אינן פועלות ישירות לדיכוי ה-Adenoma בהיפופיזה, והן לא אושרו לשימוש שכן אין מחקר גדול שהוכיח יעילותן, והשימוש בהן כרוך בהתפתחות תופעות לוואי במקרים מסוימים. שתי התרופות העיקריות מקבוצה זו הן [[Metyrapone]] ו-[[Ketoconazole]]. {{כ}}{{הערה|שם=הערה1|Biller BMK, Grossman AB, Stewart PM, Melmed S, Bertagna X, Bertherat J, Buchfelder M, Colao A, Hermus AR, Hofland LJ, Klibanski A, Lacroix A, Lindsay JR, Newell-Price J, Nieman LK, Petersenn S, Sonino N, Stalla GK, Swearingen B, Vance ML, Wass JA, Boscaro M Treatment of adrenocorticotropin-dependent Cushing's syndrome: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab 93:2454-2462, 2008. }} {{הערה|הערה2|Feelders RA, Hofland LJ, de Herder WW. Medical treatment of Cushing's syndrome: adrenal-blocking drugs and ketaconazole. Neuroendocrinology, 92 Suppl 1:111-5, 2010. }},{{כ}} Metyrapone (במינון 250–500 מיליגרמים, שלוש פעמים ביום) נוטה לדכא גם את ייצור ה-[[Aldosterone]] ויכול לגרום להצטברות חומרים עם השפעה מינרלוקורטיקואידית ([[Mineralocorticoids|Mineralocorticoid]]) חלש ולפיכך לתופעות לוואי של עליית לחץ דם, [[בצקת|בצקות]] ו-[[Hypokalemia]]. גם שיעור יתר הוא תופעת לוואי מוכרת, כמו גם פריחה, הפרעות במערכת העיכול ופגיעה בכבד. קטוקונזול (המשמש לטיפול בפטרת) במינון 200 מ&quot;ג, 6-2 פעמים ביום יעיל גם כן בדיכוי הפרשת Cortisol במחלת קושינג. תופעות לוואי כוללות [[פגיעה בכבד]], [[פריחה]], [[Hypogonadism]]{{כ}}, [[Gynecomastia]], ואף [[תת-פעילות של האדרנל|תת-פעילות של יותרת הכיליה]], שמחייבות הפסקת הטיפול או הפחתת המינון. השימוש בסוג זה של תרופות מיועד לחולים עם הפרשת Cortisol גבוהה מאוד כהכנה לניתוח לכריתת ה-Adenoma, וזאת כדי להקטין הסיכון הניתוחי הכרוך ברמות גבוהות מאוד של Cortisol; בחולים לאחר ניתוח לא מוצלח; ובחולים הממתינים להשפעת הטיפולי (שלעיתים מושג לאחר שנה-שנתיים) של קרינה מכוונת ל-Adenoma באוכף הטורקי לדיכוי הפרשת ACTH ו-Cortisol. יש חולים המגיבים היטב לטיפול באחת משתי התרופות ללא תופעות לוואי, ומטופלים שנים ארוכות ובהצלחה, ללא איבוד ההשפעה המדכאה של התרופות על הפרשת ה-Cortisol. בחולים כאלה בטיפול תרופתי ממושך צריך לחזור על הדמיה של יותרת המוח כדי לשלול התפתחות [[מחלת Nelson]] (גדילה לא מבוקרת של אדנומת ACTH). תכשירים אלה אינם רשומים בישראל להתוויה של מחלת קושינג, ולכן השימוש בהם הוא off Label. תכשיר ה-Mitotane נמצא יעיל בדיכוי ארוך טווח של הפרשת Cortisol בחולים עם תסמונת קושינג תלוית ACTH, בשל האפקט האדרנוליטי החזק שלו, אך בשל תופעות לוואי שכיחות משמש בעיקר לטיפול בחולים עם Carcinoma של האדרנל.<br /> <br /> ==אגוניסט לדופמין – Cabergoline – טיפול מכוון ל-Adenoma ביותרת המוח ==<br /> אגוניסטים (agonists) ל-[[Dopamine]] כמו [[Bromocriptine]] ו-[[Cabergoline]]{{כ}} ([[t:Dostinex|Dostinex]]) משמשים בהצלחה לטיפול באדנומות (Adenomas) מפרישות [[Prolactin]] הן בנשים והן בגברים. דיכוי הפרשת ה-Prolactin נעשה באמצעות התקשרות לקולטן D2{{כ}} (Dopamine) הנמצא על גבי התאים מפרישי ה-Prolactin ומתבטא גם ב-75 אחוזים מהאדנומות מפרישות ה- ACTH בהיפופיזה{{הערה|שם=הערה3|Pivonello R, Ferone D, de Herder WW, Kros JM, De Caro ML, Arvigo M, Annunziato L, Lombardi G, Colao A, Hofland LJ, Lamberts SW. Dopamine receptor expression and function in corticotroph pituitary tumors. J Clin Endocrinol Metab 89:2452-2462, 2004. }}. וכן על ידי חשיפה של תאים מפרישי ACTH המבטאים רצפטור לדופמין לטיפול באגוניסטים לדופמין ודיכוי הפרשת ACTH מהתאים in vitro{{כ}}{{הערה|שם=הערה3}}. מתברר שטיפול של כמה חודשים ב-Cabergoline מסוגל לדכא הפרשת Cortisol בחולים עם מחלת קושינג באמצעות השפעה ישירה על תאי ה-Adenoma{{הערה|שם=הערה4| Pivonello R, De Martino MC, Cappabianca P, De Leo M, Faggiano A, Lombardi G, Hofland LJ, Lamberts SWJ, Colao A. The medical treatment of Cushing’s disease: effectiveness of chronic treatment with the dopamine agonist cabergoline in patients unsuccessfully treated by surgery. J Clin Endocrinol Metab 94: 223–230, 2009.}}. {{הערה|שם=הערה5| Godbout A, Manavela M, Danilowicz K, Beauregard H, Bruno OD, Lacroix A. Cabergoline monotherapy in the long-term treatment of Cushing's disease. Eur J Endocrinol 163:709–716, 2010. }}, אף שאחרי חודשי טיפול אחדים תיתכן דעיכה של השפעת לדיכוי הפרשת ה-Cortisol בחלק מהחולים, אחוז לא מבוטל של חולים עם מחלת קושינג (עד 40 אחוזים) יתמידו בדיכוי מלא או חלקי של הפרשת ה-Cortisol לתקופות ארוכות במסגרת טיפול ב-Cabergoline במינון של 1–7 מיליגרמים לשבוע. במקביל, בחלק מהחולים נוכל לצפות להצטמקות של ה-Adenoma, לירידת לחץ דם ולירידה ברמות הסוכר. טיפול תרופתי ב-Cabergoline יכול להינתן לחולים אחרי כישלון ניתוחי, אם ניתוח חוזר אינו בא החשבון, או כשלא מזהים Adenoma בהדמיה חוזרת של האוכף לאחר חזרת המחלה (תרשים 1).{{ש}}<br /> <br /> [[קובץ:Cushing disease1.jpg|מרכז|520 פיקסלים]]<br /> <br /> ==אנטגוניסט לרצפטור לגלוקוקורטיקואיד Mifepristone ==<br /> ה-[[Mifepristone]] פותח כ-Antagonist לקולטן ל-[[Progesterone]] ומשמש כתכשיר להפסקת היריון במקום גרידה כשנוטלים אותו יחד עם אנלוג לפרוסטגלנדין ([[Misoprostol]], Prostaglandin analogue) ב-7 השבועות הראשונים להיריון. תכשיר זה הוא גם אנטגוניסט יעיל מאוד לקולטן לגלוקוקורטיקואיד ומשמש בהצלחה חלקית לטיפול בחולים עם הפרשה אקטופית (Ectopic) של ACTH ותסמונת קושינג{{הערה|שם=הערה6|Castinetti F, Conte-Devolx B, Brue T. Medical treatment of Cushing's syndrome: glucocorticoid receptor antagonists and Mifepristone. Neuroendocrinology 92 (Suppl 1):125-130, 2010.}}. כמו כן הוא נקשר לקולטן האנדרוגני (Androgenic). התכשיר ניתן למספר מוגבל של חולי Carcinoma של האדרנל, הפרשת ACTH אקטופית ומחלת קושינג. החולים נטלו את התרופה באופן אוראלי במינון התחלתי של 400-200 מיליגרמים ליום והמינון הוגדל ל-2–4 שבועות בהתאם ליעילות הקלינית ולסבילות. היעילות נקבעת רק לפי פרמטרים קליניים, כמו ירידת משקל, שיפור בסימנים בעור, לחץ דם וירידה ברמות הסוכר בחולים עם ערכי סוכר מוגברים{{הערה|שם=הערה6}}. כיוון שרמות ACTH ו-Cortisol עולות בחולים המטופלים באנטגוניסט, אי אפשר להשתמש בהן כמדד ליעילות התרופה. אי-ספיקה אדרנלית עם [[חולשה]], [[הקאות]] ו-[[Hypoglycemia]] יכולה להתפתח כתוצאה ממינון יתר של התרופה. הטיפול באי ספיקת האדרנל הוא בעייתי וקשה, כיוון ש-[[Hydrocortisone]] אינו יעיל בנוכחות התרופה, ובלית ברירה יש להשתמש אז ב-[[Dexamethasone]].{{כ}} Hypokalemia היא תופעת לוואי שכיחה מאוד (בשליש מחולי הקושינג שטופלו) כתוצאה מרמות Cortisol גבוהות ומעודף אפקט מינרלוקורטיקואידי, כיוון ש-Mifepristone אינו נקשר ואינו חוסם את הקולטן למינרלוקורטיקואיד. גם עליית לחץ דם נצפתה בכמה חולים שטופלו בתכשיר, כנראה כתוצאה מאותו מנגנון. הטיפול בתופעות אלה כולל תוספות [[אשלגן - Potassium, Kalium|אשלגן]] ומתן תכשיר נוגד Aldosterone (כמו [[Spironolactone]]). תופעת לוואי נוספת היא Hyperplasia של רירית הרחם בגלל ההשפעה המתמשך של העמידות ל-Progesterone. הניסיון בשימוש בתרופה מצומצם לא רק במספר החולים, אלא גם במשך הטיפול, משום שרוב המטופלים סבלו מ-Carcinoma של האדרנל עמידה לטיפול אחר{{הערה|שם=הערה6}}.<br /> <br /> באחרונה פורסמו תוצאות ראשוניות של טיפול ב-50 חולים בתסמונת קושינג עמידה לטיפול, שטופלו ב-Mifepristone בצורה מבוקרת במשך 24 שבועות. 43 מתוכם חולים במחלת קושינג לאחר כישלון הטיפולים המקובלים הקיימים{{הערה|שם=הערה7|Fleseriu, M, Biller, BM, Findling, JW, et al. Mifepristone, a glucocorticoid receptor antagonist, produces clinical and metabolic benefits in patients with refractory Cushing syndrome: results from the Study of the Efficacy and Safety of Mifepristone in the Treatment of Endogenous Cushing Syndrome (SEISMIC). Fleseriu, M, Biller, BM, Findling, JW, Molitch, ME, Schteingart, DE, Gross C. Endocr Rev, Vol. 32 (03_MeetingAbstracts): OR09-5, 2011.}}. המדדים למעקב כללו בין השאר ירידה בסוכר (מ-149 ל-110 מיליגרמים אחוז) וברמת ה[[המוגלובין - Hemoglobin - A1C|המוגלובין המסוכרר]] (HbA1C, Hemoglobin A1C) בחולי סוכרת (מ-7.4 אחוזים ל-6.4 אחוזים), ירידת לחץ דם דיאסטולי (Diastolic) של מעל 5 ממ&quot;כ (מילימטרים כספית) נצפתה ב-38 אחוזים מהחולים, ירידה ממוצעת של 5.7 קילוגרמים במשקל, שיפור במראה הקושינגואידי, שיפור ב[[תנגודת לאינסולין - Insulin resistance|תנגודת ל-Insulin]] ובדיכאון. במקביל נצפתה עלייה משמעותית ברמות ACTH ו-Cortisol בדם, וכן Cortisol ברוק ובאיסוף שתן. 34 חולים השלימו את תקופת המחקר, ו-7 פרשו בשל תופעות לוואי.<br /> <br /> ==Pasireotide - אנלוג חדש ל-Somatostatin עם אפיניות גבוהה לקולטן מספר 5 ==<br /> אנלוגים ל-[[Somatostatin]]{{כ}} ([[Octreotide]], [[Lanreotide]]) משמשים שנים רבות לטיפול בחולים עם אקרומגליה ([[אקרומגליה - Acromegaly|Acromegaly]]) פעילה, שניתוח לא הביא לדיכוי רמות ה-[[GH]]{{כ}} (Growth Hormone) וה-[[IGF-1]]{{כ}} (Insulin-like growth factor 1) ולרמיסיה (Remission). אנלוגים אלה נקשרים באפיניות גבוהה במיוחד לקולטן מספר 2 ל-Somatostatin ולא הראו שום השפעה על דיכוי הפרשת ACTH ו-Cortisol בחולים במחלת קושינג. הושקעו מאמצים רבים לפתח תכשירים ביולוגיים חדשים עם יכולת להיקשר לקולטנים נוספים ל-Somatostatin מתוך חמשת הידועים. תכשיר חדש מקבוצת האנלוגים ל-Somatostatin, ה-[[Pasireotide]]{{כ}} שנקשר באפיניות טובה לקולטנים 1, 2, 3, ו-5 ל-Somatostatin, ובייחוד לקולטן 5 {{כ}}{{הערה|שם=הערה8| Bruns C, Lewis I, Briner U, Meno-Tetang G, Weckbecker G. SOM230: a novel somatostatin peptidomimetic with broad somatotropin release inhibiting factor (SRIF) receptor binding and a unique antisecretory profile. Eur J Endocrinol 146:707-716, 2002.}} נמצא בפיתוח וניסויים קליניים לכמה מחלות כולל מחלת קושינג, אקרומגליה וגידולים נוירואנדוקריניים (Neuroendocrine) כמו CArcinoid. תכשיר זה עשוי להיות אפקטיבי בחולים במחלת קושינג לאור העובדה שאדנומות ACTH מבטאות היטב קולטן מספר 5. {{כ}}{{הערה|שם=הערה9|Hofland LJ, Van Der Hoek J, Feelders R, et al. The multi-ligand somatostatin analogue SOM230 inhibits ACTH secretion by cultured human corticotroph adenomas via somatostatin receptor type 5. Eur J Endocrinol 152:645-654, 2005.}} תכשיר זה נבדק במחקר שלב (Phase){{כ}} 2, והראה השפעה יפה לאחר שבועיים של טיפול בחלק מהחולים לדיכוי הפרשת Cortisol בשתן (5 מתוך 29 חולים דיכאו את ה-Cortisol לנורמה){{הערה|שם=הערה10|Boscaro M, Ludlam WH, Atkinson B, et al. Treatment of pituitary dependent Cushing's disease with the multi-receptor ligand somatostatin analog pasireotide (SOM230): a multicenter, phase II trial. J Clin Endocrinol Metab 94:115-122, 2009. }}. חברת Novartis השלימה מחקר בינלאומי, רב-מרכזי, בשלב 3 שבו טופלו 162 חולים במחלת קושינג (חולים לאחר כישלון ניתוחי או חולים נאיביים, Naive) בזריקות Pasireotide (מינון יומי של 2 זריקות של 1,200-600 מיקרוגרמים) במשך שנה. כ-20 אחוזים מהמטופלים השיגו הפוגה (Remission) לאחר 6 ו-12 חודשי טיפול, ורוב החולים דיכאו את הפרשת ה-Cortisol משמעותית אף על פי שלא השיגו הפוגה מלאה. סך הכול ירדה הפרשת ה-Cortisol הממוצעת בכלל החולים ב-50 אחוזים כבר אחרי חודש וחודשיים של טיפול פעיל. נוסף על כך, הייתה השפעה יפה על ירידת משקל ולחץ-דם במטופלים. למרות תופעות הלוואי השכיחות של [[Hyperglycemia]], החמרה בסוכרת או הופעת סוכרת שנצפו בכשליש מהחולים, האפשרות לטיפול תרופתי בחולים עם מחלת קושינג פעילה ישירות באמצעות דיכוי הפרשת ACTH מה-Adenoma ביותרת המוח היא משהו חדשני. התרופה עומדת לפני אישור של רשות התרופות האירופית (בשם המסחרי [[t:Signifor|Signifor]]), ותינתן לחולים עם מחלת קושינג בצורת שתי זריקות תת-עוריות ליום באופן קבוע, אם יראו תגובה טובה של דיכוי הפרשת ה-Cortisol בשתן. השימוש בתכשיר זה עשוי להיות יעיל יותר בשילוב עם מקצת התכשירים שפורטו קודם, כמו מתן משולב עם Cabergoline ו-Ketoconazole כפי שדווח בקבוצת חולים במחלת קושינג בהולנד ששילוב כזה דיכא הפרשת Cortisol לנורמה כמעט בכולם{{הערה|שם=הערה12|Feelders RA, de Bruin C, Pereira AM, et al. Pasireotide alone or with cabergoline and ketoconazole in Cushing's disease. N Engl J Med 362:1846-1848, 2010.}}.<br /> <br /> ==ביבליוגרפיה==<br /> &lt;blockquote&gt;<br /> {{הערות שוליים|יישור=שמאל}}<br /> &lt;div style=&quot;text-align: left; direction: ltr&quot;&gt;<br /> *Colao A, Petersenn S, Newell-Price J, et al. Pasireotide (SOM230) provides clinical benefit in patients with Cushing’s disease: Results from a large, 12-month, randomized-dose, double-blind, Phase III study. ENEA meeting, Liege, Belgium, 2010.<br /> &lt;/div&gt;<br /> &lt;/blockquote&gt;<br /> <br /> ==קישורים חיצוניים==<br /> * [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=5349&amp;sheetid=367 טיפולים תרופתיים חדשים במחלת קושינג], מדיקל מדיה<br /> <br /> {{ייחוס|פרופ' אילן שמעון ונערך ע&quot;י ד&quot;ר יונה גרינמן}}<br /> <br /> &lt;center&gt;'''פורסם בכתב העת אנדוקרינולוגיה - גיליון מס' 1, מאי 2012, מדיקל מדיה'''&lt;/center&gt;<br /> <br /> [[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]<br /> [[קטגוריה:פנימית]]<br /> [[קטגוריה:מדיקל מדיה]]</div>

Noa https://www.wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%90%D7%A7%D7%A8%D7%95%D7%9E%D7%92%D7%9C%D7%99%D7%94_-_Acromegaly&diff=225128 2023-09-14T09:00:32Z

<p>Noa: </p> <hr /> <div>{{מחלה<br /> |תמונה=Acromegaly_facial_features.JPEG<br /> |כיתוב תמונה=פני חולה באקרומגליה בה ניכרות עצמות הלחיים, בליטה של המצח, הגדלה של הלסת ותווי פנים בולטים.<br /> |שם עברי=אקרומגליה<br /> |שם לועזי=Acromegaly<br /> |שמות נוספים=ענקות, גידלון<br /> |ICD-10={{ICD10|E|22|0||e|20}}inusl<br /> |ICD-9={{ICD9|253.0}}<br /> |MeSH=D000172<br /> |עורכת הערך=פרופסור יונה גרינמן}}<br /> '''אקרומגליה''' ('''Acromegaly''', בעברית: גידלון) היא הפרעה נדירה המאופיינת בהפרשת יתר של [[הורמון גדילה]] והורמון המטרה ההיקפי שלו Insulin-­like Growth Factor 1 ([[IGF-1]]). ברוב החולים עם מצב זה יש אדנומה בבלוטת יותרת המוח המפרישה הורמון גדילה, והם סובלים מתחלואה נלווית נרחבת, כמו גם ירידה באיכות החיים בעת האבחנה בגלל עיכובים משמעותיים בזיהוי ההפרעה. למרות השיפור באבחנה והדיוק של בדיקות הורמון גדילה, IGF-1 וההדמיות, קיים עיכוב משמעותי באבחון וניהול המחלה.<br /> <br /> ==אפידמיולוגיה ==<br /> דיווחים מצביעים על כך שהשכיחות של אקרומגליה עולה (מ-5–6 מקרים על כל 100,000 אנשים בין 1971 ל-1989, ל-13–14 מקרים על כל 100,000 אנשים בין 2012 ל-2014), מה שככל הנראה נובע משיפור בטכניקת האבחון, העלאת המודעות למחלה ועליה בהישרדות של חולים שקיבלו טיפול ניתוחי ותרופתי טוב יותר. רוב החולים מאובחנים בעשור החמישי לחיים, אם כי מספר גדל והולך של חולים מבוגרים (בגיל מבוגר מ-65 שנים) מאובחנים עם אקרומגליה.<br /> <br /> ==אטיולוגיה==<br /> ליותר מ-95 אחוזים מהחולים עם אקרומגליה יש אדנומה שפירה בבלוטת יותרת המוח, המתפתחת מתאי ה-Somatotroph שבדרך כלל מייצרים הורמון גדילה בבלוטה. לכן, אדנומות אלה נקראות Somatotroph adenoma. בעד 40 אחוזים מהאדנומות הסומטוטרופיות, זוהתה מוטציה סומטית בחלבון Gs-α, שמגבירה ההפרשה של הורמון הגדילה וגורמת לחלוקה לא מבוקרת של התאים בבלוטת יותרת המוח.<br /> <br /> ההורמון ההיפותלמי Growth-Hormone Releasing Hormone ([[GHRH]]) מגרה ייצור של הורמון גדילה, ואילו [[סומטוסטטין]] מדכא הפרשת הורמון גדילה. ההורמון [[גרלין]], המיוצר במערכת העיכול, גם הוא מעודד הפרשה של הורמון גדילה. השפעות רבות של הורמון גדילה מתווכות על ידי הורמון המטרה שלו, IGF-1, שמתווך את השינויים הקשורים בגדילה המתרחשים בגוף.<br /> <br /> ==קליניקה==<br /> יש לחשוד באקרומגליה על בסיס מספר סימנים ותסמינים קליניים. הגדלה וגסות של תווי פנים נחשבות פתוגנומוניות, והן קיימות אצל יותר מ-80 אחוזים מהאנשים עם אקרומגליה. ביטויים נפוצים אחרים כוללים [[כאבי ראש]], [[כאבי מפרקים]], [[הזעת יתר]], נחירות ו[[תסמונת התעלה הקרפלית]]. חולים לעיתים קרובות מתייצגים עם [[יתר לחץ דם]], [[סוכרת מסוג 2]] ו[[דום נשימה בשינה]]. 18 אחוזים מהמטופלים מדווחים על פגיעה בשדות הראייה. עם זאת, חלק מהאנשים עשויים לסבול מתסמינים קלים בלבד.<br /> <br /> ==אבחנה==<br /> באופן כללי, אבחון ביוכימי של אקרומגליה נקבע על בסיס ריכוזים גבוהים של IGF-1 בסרום והיעדר דיכוי של הורמון גדילה לאחר [[העמסת סוכר|העמסת גלוקוז]] במהלך בדיקת OGTT{{כ}} (Oral Glucose Tolerance Tests). מדידה אקראית של ריכוז הורמון גדילה אינה מועילה כשלעצמה, כיוון שהורמון גדילה מופרש בצורה פולסטילית, בעל זמן מחצית חיים קצר מאוד ומשתנה בתגובה לגורמים פיזיולוגיים ולא פיזיולוגיים. ה-OGTT משקף מנגנון פיזיולוגי של דיכוי הורמון גדילה באמצעות עיכוב GHRH או השראת שחרור של סומטוסטטין (או שניהם) בתגובה להעמסת גלוקוז של 75 גרם, ומהווה כסמן מדויק להפרשה לא תקינה של הורמון גדילה אם הוא לא מדוכא.<br /> <br /> ריכוז IGF-1 תקין בבדיקות מעבדה (המתוקננים לפי גיל ומין) מספיק ברוב החולים כדי לשלול אקרומגליה פעילה, בעוד שריכוז IGF-1 גבוה מאוד בחולים עם סימנים ותסמינים של עודף הורמון גדילה מבסס את האבחנה. מטופלים עם ריכוז IGF-1 גבוה במקצת צריכים לעבור בדיקת אישור עם OGTT כדי להראות היעדר דיכוי של הורמון גדילה בתגובה להעמסת גלוקוז.<br /> <br /> יש להעריך את תפקוד בלוטת יותרת המוח בצורה כוללת בבירור אקרומגליה, ועל כן יש למדוד גם רמות של [[הורמוני בלוטת התריס|הורמוני בלוטת תריס]], [[קורטיזול]], [[פרולקטין]] ו[[גונדוטרופינים]].<br /> <br /> כ-70 אחוזים מהאדנומות הסומטוסוטרופיות הן מאקרואדנומות בעת האבחנה (קוטר מעל 10 מילימטר), וניתן לזהות אותן בקלות בהדמיית [[MRI]] (Magnetic Resonance Imaging). לעיתים רחוקות מפספסים מיקרואדנומות על-ידי שימוש בטכניקות MRI מודרניות. לעיתים, חולים עשויים להראות כי ה-Sella turcica ריק בהדמיה, עקב אפופלקסיה קודמת של בלוטת יותרת המוח, טיפול באדנומה, או, לעיתים רחוקות מאוד, אקרומגליה הנובעת מהפרשה אקטופית של GHRH.<br /> <br /> ==טיפול==<br /> המטרה הטיפולית העיקרית היא נורמליזציה של ריכוזי IGF-1 בתקנון לגיל המטופל והפחתת ריכוזי הורמוני גדילה לריכוז הקטן מ-1.0 ננוגרם/מיליליטר (או קטן מ-0.4 ננוגרם/מיליליטר בבדיקות הרגישות במיוחד להורמון). נורמליזציה זו נקשרה לתוצאות בריאותיות חיוביות לטווח ארוך. מטרות טיפול נוספות כוללות הקטנה של האדנומה, הקלה על תסמינים, ניהול סיבוכים והפחתת תחלואה נלווית, יחד עם שיפור באיכות החיים.<br /> <br /> כריתה כירורגית של אדנומה היא הקו הראשון לטיפול עבור רוב החולים, והיא עשויה להוביל לריפוי מיידי או להפוגה במחלה, במיוחד עבור מיקרואדנומות (גידולים הקטנים מ-10 מילימטר). גם כאשר הריפוי אינו אפשרי, ניתוח Debulking גורם לירידה מהירה בהורמון הגדילה ומגביר את היעילות של תרופות אדג'ובנטיות. טיפול תרופתי מצוין בעיקר עבור מחלה הנמשכת גם לאחר הניתוח, בעוד הקרנות שמורות בדרך כלל כאפשרות קו שלישי בחולים שאינם מגיבים כראוי לטיפול תרופתי, או שיש להם גידול אגרסיבי יותר. טיפול תרופתי ראשוני נמצא בשימוש הולך וגובר במדינות רבות, והוא משמעותי בחולים שלא סביר שיגיעו לריפוי כירורגי.<br /> <br /> ==טיפול תרופתי ==<br /> אנלוגים ל[[סומטוסטטין]], חלבון המופרש מההיפותלמוס ומדכא הפרשה של הורמון גדילה בבלוטת יותרת המוח באופן טבעי, עובדים על ידי קשירה קולטנים לסומטוסטטין על תאי האדנומה כך שהם מדכאים הפרשה של הורמון גדילה ואף מפחיתים את נפח הגידול במקרים מסוימים. תרופות אלה יכולות להוריד את ריכוזי הורמון הגדילה ולנרמל את רמות IGF-1 באחוז משמעותי מהחולים. הם משמשים לרוב כקו שני לאחר שטיפול כירורגי לא הוביל לתוצאה הטיפולית הרצויה, או כטיפול קו ראשון במצבים ספציפיים, כגון התוויות נגד לניתוח או גידולים פולשניים. יש להמשיך את הטיפול בהם ללא הגבלת זמן, ותופעות הלוואי כוללות הפרעות גסטרו-אינטסטינליות ו[[אבני מרה]] בחלק מהחולים.<br /> <br /> אופציה טיפולית נוספת היא [[Pegvisomant]] - על ידי חסימת קולטני הורמון גדילה בפריפריה, מעכב את פעילותו של הורמון הגדילה ושל ייצור IGF-1. הוא יעיל מאוד, מנרמל את רמות IGF-1 ביותר מ-90 אחוזים מהחולים, והוא משמש בדרך כלל כאשר אנלוגים של סומטוסטטין נכשלים. חלק מהחולים עשויים לחוות עלייה קטנה בנפח הגידול מה שמצריך ניטור בהדמיות MRI.<br /> <br /> טיפול ב[[Dopamine agonists|אגוניסטים לדופמין]] מייצב במידה מתונה את התסמינים של אקרומגליה ומפחית רמות של הורמון גדילה, אך טיפול זה מנרמל את רמות IGF-1 רק ב-10 אחוזים מהחולים.<br /> <br /> ==פרוגנוזה==<br /> חולים זקוקים לעיתים קרובות לטיפול רב-מודאלי הכולל טיפול כירורגי, תרופתי ואף הקרנות כדי להגיע באופן אופטימלי ליעדי הטיפול, להפחית תחלואה עודפת ולשפר את איכות החיים הכוללת של המטופל.<br /> <br /> ==ביבליוגרפיה==<br /> &lt;blockquote&gt;<br /> &lt;div style=&quot;text-align: left; direction: ltr&quot;&gt;<br /> *Chanson P, Salenave S. Acromegaly. Orphanet J Rare Dis. 2008 Jun 25;3:17.<br /> Fleseriu M, Langlois F, Lim DST, Varlamov EV, Melmed S. Acromegaly: pathogenesis, diagnosis, and management. Lancet Diabetes* Endocrinol. 2022 Nov;10(11):804-826.<br /> *[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2459162/ Acromegaly]<br /> &lt;/div&gt;<br /> &lt;/blockquote&gt;<br /> <br /> ==קישורים חיצוניים==<br /> * [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=4158&amp;sheetid=270 אקרומגליה – כיוונים חדשים בטיפול במחלה], מדיקל מדיה<br /> <br /> ==== המידע בעמוד זה נערך ע&quot;י פרופסור יונה גרינמן ====<br /> [[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]<br /> [[קטגוריה:פנימית]]<br /> [[קטגוריה:מדיקל מדיה]]</div>

Noa https://www.wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%90%D7%A7%D7%A8%D7%95%D7%9E%D7%92%D7%9C%D7%99%D7%94_-_Acromegaly&diff=225127 2023-09-14T08:59:29Z

<p>Noa: </p> <hr /> <div>{{מחלה<br /> |תמונה=Acromegaly_facial_features.JPEG<br /> |כיתוב תמונה=פני חולה באקרומגליה בה ניכרות עצמות הלחיים, בליטה של המצח, הגדלה של הלסת ותווי פנים בולטים.<br /> |שם עברי=אקרומגליה<br /> |שם לועזי=Acromegaly<br /> |שמות נוספים=ענקות, גידלון<br /> |ICD-10={{ICD10|E|22|0||e|20}}inusl<br /> |ICD-9={{ICD9|253.0}}<br /> |MeSH=D000172<br /> |עורכת הערך=פרופסור יונה גרינמן}}<br /> '''אקרומגליה''' ('''Acromegaly''', בעברית: גידלון) היא הפרעה נדירה המאופיינת בהפרשת יתר של [[הורמון גדילה]] והורמון המטרה ההיקפי שלו Insulin-­like Growth Factor 1 ([[IGF-1]]). ברוב החולים עם מצב זה יש אדנומה בבלוטת יותרת המוח המפרישה הורמון גדילה, והם סובלים מתחלואה נלווית נרחבת, כמו גם ירידה באיכות החיים בעת האבחנה בגלל עיכובים משמעותיים בזיהוי ההפרעה. למרות השיפור באבחנה והדיוק של בדיקות הורמון גדילה, IGF-1 וההדמיות, קיים עיכוב משמעותי באבחון וניהול המחלה.<br /> <br /> ==אפידמיולוגיה ==<br /> דיווחים מצביעים על כך שהשכיחות של אקרומגליה עולה (מ-5–6 מקרים על כל 100,000 אנשים בין 1971 ל-1989, ל-13–14 מקרים על כל 100,000 אנשים בין 2012 ל-2014), מה שככל הנראה נובע משיפור בטכניקת האבחון, העלאת המודעות למחלה ועליה בהישרדות של חולים שקיבלו טיפול ניתוחי ותרופתי טוב יותר. רוב החולים מאובחנים בעשור החמישי לחיים, אם כי מספר גדל והולך של חולים מבוגרים (בגיל מבוגר מ-65 שנים) מאובחנים עם אקרומגליה.<br /> <br /> ==אטיולוגיה==<br /> ליותר מ-95 אחוזים מהחולים עם אקרומגליה יש אדנומה שפירה בבלוטת יותרת המוח, המתפתחת מתאי ה-Somatotroph שבדרך כלל מייצרים הורמון גדילה בבלוטה. לכן, אדנומות אלה נקראות Somatotroph adenoma. בעד 40 אחוזים מהאדנומות הסומטוטרופיות, זוהתה מוטציה סומטית בחלבון Gs-α, שמגבירה ההפרשה של הורמון הגדילה וגורמת לחלוקה לא מבוקרת של התאים בבלוטת יותרת המוח.<br /> <br /> ההורמון ההיפותלמי Growth-Hormone Releasing Hormone ([[GHRH]]) מגרה ייצור של הורמון גדילה, ואילו [[סומטוסטטין]] מדכא הפרשת הורמון גדילה. ההורמון [[גרלין]], המיוצר במערכת העיכול, גם הוא מעודד הפרשה של הורמון גדילה. השפעות רבות של הורמון גדילה מתווכות על ידי הורמון המטרה שלו, IGF-1, שמתווך את השינויים הקשורים בגדילה המתרחשים בגוף.<br /> <br /> ==קליניקה==<br /> יש לחשוד באקרומגליה על בסיס מספר סימנים ותסמינים קליניים. הגדלה וגסות של תווי פנים נחשבות פתוגנומוניות, והן קיימות אצל יותר מ-80 אחוזים מהאנשים עם אקרומגליה. ביטויים נפוצים אחרים כוללים [[כאבי ראש]], [[כאבי מפרקים]], [[הזעת יתר]], נחירות ו[[תסמונת התעלה הקרפלית]]. חולים לעיתים קרובות מתייצגים עם [[יתר לחץ דם]], [[סוכרת מסוג 2]] ו[[דום נשימה בשינה]]. 18 אחוזים מהמטופלים מדווחים על פגיעה בשדות הראייה. עם זאת, חלק מהאנשים עשויים לסבול מתסמינים קלים בלבד.<br /> <br /> ==אבחנה==<br /> באופן כללי, אבחון ביוכימי של אקרומגליה נקבע על בסיס ריכוזים גבוהים של IGF-1 בסרום והיעדר דיכוי של הורמון גדילה לאחר [[העמסת סוכר|העמסת גלוקוז]] במהלך בדיקת OGTT{{כ}} (Oral Glucose Tolerance Tests). מדידה אקראית של ריכוז הורמון גדילה אינה מועילה כשלעצמה, כיוון שהורמון גדילה מופרש בצורה פולסטילית, בעל זמן מחצית חיים קצר מאוד ומשתנה בתגובה לגורמים פיזיולוגיים ולא פיזיולוגיים. ה-OGTT משקף מנגנון פיזיולוגי של דיכוי הורמון גדילה באמצעות עיכוב GHRH או השראת שחרור של סומטוסטטין (או שניהם) בתגובה להעמסת גלוקוז של 75 גרם, ומהווה כסמן מדויק להפרשה לא תקינה של הורמון גדילה אם הוא לא מדוכא.<br /> <br /> ריכוז IGF-1 תקין בבדיקות מעבדה (המתוקננים לפי גיל ומין) מספיק ברוב החולים כדי לשלול אקרומגליה פעילה, בעוד שריכוז IGF-1 גבוה מאוד בחולים עם סימנים ותסמינים של עודף הורמון גדילה מבסס את האבחנה. מטופלים עם ריכוז IGF-1 גבוה במקצת צריכים לעבור בדיקת אישור עם OGTT כדי להראות היעדר דיכוי של הורמון גדילה בתגובה להעמסת גלוקוז.<br /> <br /> יש להעריך את תפקוד בלוטת יותרת המוח בצורה כוללת בבירור אקרומגליה, ועל כן יש למדוד גם רמות של [[הורמוני בלוטת התריס|הורמוני בלוטת תריס]], [[קורטיזול]], [[פרולקטין]] ו[[גונדוטרופינים]].<br /> <br /> כ-70 אחוזים מהאדנומות הסומטוסוטרופיות הן מאקרואדנומות בעת האבחנה (קוטר מעל 10 מילימטר), וניתן לזהות אותן בקלות בהדמיית [[MRI]] (Magnetic Resonance Imaging). לעיתים רחוקות מפספסים מיקרואדנומות על-ידי שימוש בטכניקות MRI מודרניות. לעיתים, חולים עשויים להראות כי ה-Sella turcica ריק בהדמיה, עקב אפופלקסיה קודמת של בלוטת יותרת המוח, טיפול באדנומה, או, לעיתים רחוקות מאוד, אקרומגליה הנובעת מהפרשה אקטופית של GHRH.<br /> <br /> ==טיפול==<br /> המטרה הטיפולית העיקרית היא נורמליזציה של ריכוזי IGF-1 בתקנון לגיל המטופל והפחתת ריכוזי הורמוני גדילה לריכוז הקטן מ-1.0 ננוגרם/מיליליטר (או קטן מ-0.4 ננוגרם/מיליליטר בבדיקות הרגישות במיוחד להורמון). נורמליזציה זו נקשרה לתוצאות בריאותיות חיוביות לטווח ארוך. מטרות טיפול נוספות כוללות הקטנה של האדנומה, הקלה על תסמינים, ניהול סיבוכים והפחתת תחלואה נלווית, יחד עם שיפור באיכות החיים.<br /> <br /> כריתה כירורגית של אדנומה היא הקו הראשון לטיפול עבור רוב החולים, והיא עשויה להוביל לריפוי מיידי או להפוגה במחלה, במיוחד עבור מיקרואדנומות (גידולים הקטנים מ-10 מילימטר). גם כאשר הריפוי אינו אפשרי, ניתוח Debulking גורם לירידה מהירה בהורמון הגדילה ומגביר את היעילות של תרופות אדג'ובנטיות. טיפול תרופתי מצוין בעיקר עבור מחלה הנמשכת גם לאחר הניתוח, בעוד הקרנות שמורות בדרך כלל כאפשרות קו שלישי בחולים שאינם מגיבים כראוי לטיפול תרופתי, או שיש להם גידול אגרסיבי יותר. טיפול תרופתי ראשוני נמצא בשימוש הולך וגובר במדינות רבות, והוא משמעותי בחולים שלא סביר שיגיעו לריפוי כירורגי.<br /> <br /> ==טיפול תרופתי ==<br /> אנלוגים ל[[סומטוסטטין]], חלבון המופרש מההיפותלמוס ומדכא הפרשה של הורמון גדילה בבלוטת יותרת המוח באופן טבעי, עובדים על ידי קשירה קולטנים לסומטוסטטין על תאי האדנומה כך שהם מדכאים הפרשה של הורמון גדילה ואף מפחיתים את נפח הגידול במקרים מסוימים. תרופות אלה יכולות להוריד את ריכוזי הורמון הגדילה ולנרמל את רמות IGF-1 באחוז משמעותי מהחולים. הם משמשים לרוב כקו שני לאחר שטיפול כירורגי לא הוביל לתוצאה הטיפולית הרצויה, או כטיפול קו ראשון במצבים ספציפיים, כגון התוויות נגד לניתוח או גידולים פולשניים. יש להמשיך את הטיפול בהם ללא הגבלת זמן, ותופעות הלוואי כוללות הפרעות גסטרו-אינטסטינליות ו[[אבני מרה]] בחלק מהחולים.<br /> <br /> אופציה טיפולית נוספת היא [[Pegvisomant]] - על ידי חסימת קולטני הורמון גדילה בפריפריה, מעכב את פעילותו של הורמון הגדילה ושל ייצור IGF-1. הוא יעיל מאוד, מנרמל את רמות IGF-1 ביותר מ-90 אחוזים מהחולים, והוא משמש בדרך כלל כאשר אנלוגים של סומטוסטטין נכשלים. חלק מהחולים עשויים לחוות עלייה קטנה בנפח הגידול מה שמצריך ניטור בהדמיות MRI.<br /> <br /> טיפול ב[[Dopamine agonists|אגוניסטים לדופמין]] מייצב במידה מתונה את התסמינים של אקרומגליה ומפחית רמות של הורמון גדילה, אך טיפול זה מנרמל את רמות IGF-1 רק ב-10 אחוזים מהחולים.<br /> <br /> ==פרוגנוזה==<br /> חולים זקוקים לעיתים קרובות לטיפול רב-מודאלי הכולל טיפול כירורגי, תרופתי ואף הקרנות כדי להגיע באופן אופטימלי ליעדי הטיפול, להפחית תחלואה עודפת ולשפר את איכות החיים הכוללת של המטופל.<br /> <br /> ==ביבליוגרפיה==<br /> &lt;blockquote&gt;<br /> &lt;div style=&quot;text-align: left; direction: ltr&quot;&gt;<br /> *Chanson P, Salenave S. Acromegaly. Orphanet J Rare Dis. 2008 Jun 25;3:17.<br /> Fleseriu M, Langlois F, Lim DST, Varlamov EV, Melmed S. Acromegaly: pathogenesis, diagnosis, and management. Lancet Diabetes* Endocrinol. 2022 Nov;10(11):804-826.<br /> *[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2459162/ Acromegaly]<br /> &lt;/div&gt;<br /> &lt;/blockquote&gt;<br /> <br /> ==קישורים חיצוניים==<br /> * [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=4158&amp;sheetid=270 אקרומגליה – כיוונים חדשים בטיפול במחלה], מדיקל מדיה<br /> <br /> {{ייחוס}}<br /> <br /> [[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]<br /> [[קטגוריה:פנימית]]<br /> [[קטגוריה:מדיקל מדיה]]</div>

Noa https://www.wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%90%D7%A7%D7%A8%D7%95%D7%9E%D7%92%D7%9C%D7%99%D7%94_-_Acromegaly&diff=225123 2023-09-14T08:57:56Z

<p>Noa: </p> <hr /> <div>{{מחלה<br /> |תמונה=Acromegaly_facial_features.JPEG<br /> |כיתוב תמונה=פני חולה באקרומגליה בה ניכרות עצמות הלחיים, בליטה של המצח, הגדלה של הלסת ותווי פנים בולטים.<br /> |שם עברי=אקרומגליה<br /> |שם לועזי=Acromegaly<br /> |שמות נוספים=ענקות, גידלון<br /> |ICD-10={{ICD10|E|22|0||e|20}}inusl<br /> |ICD-9={{ICD9|253.0}}<br /> |MeSH=D000172<br /> |עורכת הערך=פרופסור יונה גרינמן}}<br /> '''אקרומגליה''' ('''Acromegaly''', בעברית: גידלון) היא הפרעה נדירה המאופיינת בהפרשת יתר של [[הורמון גדילה]] והורמון המטרה ההיקפי שלו Insulin-­like Growth Factor 1 ([[IGF-1]]). ברוב החולים עם מצב זה יש אדנומה בבלוטת יותרת המוח המפרישה הורמון גדילה, והם סובלים מתחלואה נלווית נרחבת, כמו גם ירידה באיכות החיים בעת האבחנה בגלל עיכובים משמעותיים בזיהוי ההפרעה. למרות השיפור באבחנה והדיוק של בדיקות הורמון גדילה, IGF-1 וההדמיות, קיים עיכוב משמעותי באבחון וניהול המחלה.<br /> <br /> ==אפידמיולוגיה ==<br /> דיווחים מצביעים על כך שהשכיחות של אקרומגליה עולה (מ-5–6 מקרים על כל 100,000 אנשים בין 1971 ל-1989, ל-13–14 מקרים על כל 100,000 אנשים בין 2012 ל-2014), מה שככל הנראה נובע משיפור בטכניקת האבחון, העלאת המודעות למחלה ועליה בהישרדות של חולים שקיבלו טיפול ניתוחי ותרופתי טוב יותר. רוב החולים מאובחנים בעשור החמישי לחיים, אם כי מספר גדל והולך של חולים מבוגרים (בגיל מבוגר מ-65 שנים) מאובחנים עם אקרומגליה.<br /> <br /> ==אטיולוגיה==<br /> ליותר מ-95 אחוזים מהחולים עם אקרומגליה יש אדנומה שפירה בבלוטת יותרת המוח, המתפתחת מתאי ה-Somatotroph שבדרך כלל מייצרים הורמון גדילה בבלוטה. לכן, אדנומות אלה נקראות Somatotroph adenoma. בעד 40 אחוזים מהאדנומות הסומטוטרופיות, זוהתה מוטציה סומטית בחלבון Gs-α, שמגבירה ההפרשה של הורמון הגדילה וגורמת לחלוקה לא מבוקרת של התאים בבלוטת יותרת המוח.<br /> <br /> ההורמון ההיפותלמי Growth-Hormone Releasing Hormone ([[GHRH]]) מגרה ייצור של הורמון גדילה, ואילו [[סומטוסטטין]] מדכא הפרשת הורמון גדילה. ההורמון [[גרלין]], המיוצר במערכת העיכול, גם הוא מעודד הפרשה של הורמון גדילה. השפעות רבות של הורמון גדילה מתווכות על ידי הורמון המטרה שלו, IGF-1, שמתווך את השינויים הקשורים בגדילה המתרחשים בגוף.<br /> <br /> ==קליניקה==<br /> יש לחשוד באקרומגליה על בסיס מספר סימנים ותסמינים קליניים. הגדלה וגסות של תווי פנים נחשבות פתוגנומוניות, והן קיימות אצל יותר מ-80 אחוזים מהאנשים עם אקרומגליה. ביטויים נפוצים אחרים כוללים [[כאבי ראש]], [[כאבי מפרקים]], [[הזעת יתר]], נחירות ו[[תסמונת התעלה הקרפלית]]. חולים לעיתים קרובות מתייצגים עם [[יתר לחץ דם]], [[סוכרת מסוג 2]] ו[[דום נשימה בשינה]]. 18 אחוזים מהמטופלים מדווחים על פגיעה בשדות הראייה. עם זאת, חלק מהאנשים עשויים לסבול מתסמינים קלים בלבד.<br /> <br /> ==אבחנה==<br /> באופן כללי, אבחון ביוכימי של אקרומגליה נקבע על בסיס ריכוזים גבוהים של IGF-1 בסרום והיעדר דיכוי של הורמון גדילה לאחר [[העמסת סוכר|העמסת גלוקוז]] במהלך בדיקת OGTT{{כ}} (Oral Glucose Tolerance Tests). מדידה אקראית של ריכוז הורמון גדילה אינה מועילה כשלעצמה, כיוון שהורמון גדילה מופרש בצורה פולסטילית, בעל זמן מחצית חיים קצר מאוד ומשתנה בתגובה לגורמים פיזיולוגיים ולא פיזיולוגיים. ה-OGTT משקף מנגנון פיזיולוגי של דיכוי הורמון גדילה באמצעות עיכוב GHRH או השראת שחרור של סומטוסטטין (או שניהם) בתגובה להעמסת גלוקוז של 75 גרם, ומהווה כסמן מדויק להפרשה לא תקינה של הורמון גדילה אם הוא לא מדוכא.<br /> <br /> ריכוז IGF-1 תקין בבדיקות מעבדה (המתוקננים לפי גיל ומין) מספיק ברוב החולים כדי לשלול אקרומגליה פעילה, בעוד שריכוז IGF-1 גבוה מאוד בחולים עם סימנים ותסמינים של עודף הורמון גדילה מבסס את האבחנה. מטופלים עם ריכוז IGF-1 גבוה במקצת צריכים לעבור בדיקת אישור עם OGTT כדי להראות היעדר דיכוי של הורמון גדילה בתגובה להעמסת גלוקוז.<br /> <br /> יש להעריך את תפקוד בלוטת יותרת המוח בצורה כוללת בבירור אקרומגליה, ועל כן יש למדוד גם רמות של [[הורמוני בלוטת התריס|הורמוני בלוטת תריס]], [[קורטיזול]], [[פרולקטין]] ו[[גונדוטרופינים]].<br /> <br /> כ-70 אחוזים מהאדנומות הסומטוסוטרופיות הן מאקרואדנומות בעת האבחנה (קוטר מעל 10 מילימטר), וניתן לזהות אותן בקלות בהדמיית [[MRI]] (Magnetic Resonance Imaging). לעיתים רחוקות מפספסים מיקרואדנומות על-ידי שימוש בטכניקות MRI מודרניות. לעיתים, חולים עשויים להראות כי ה-Sella turcica ריק בהדמיה, עקב אפופלקסיה קודמת של בלוטת יותרת המוח, טיפול באדנומה, או, לעיתים רחוקות מאוד, אקרומגליה הנובעת מהפרשה אקטופית של GHRH.<br /> <br /> ==טיפול==<br /> המטרה הטיפולית העיקרית היא נורמליזציה של ריכוזי IGF-1 בתקנון לגיל המטופל והפחתת ריכוזי הורמוני גדילה לריכוז הקטן מ-1.0 ננוגרם/מיליליטר (או קטן מ-0.4 ננוגרם/מיליליטר בבדיקות הרגישות במיוחד להורמון). נורמליזציה זו נקשרה לתוצאות בריאותיות חיוביות לטווח ארוך. מטרות טיפול נוספות כוללות הקטנה של האדנומה, הקלה על תסמינים, ניהול סיבוכים והפחתת תחלואה נלווית, יחד עם שיפור באיכות החיים.<br /> <br /> כריתה כירורגית של אדנומה היא הקו הראשון לטיפול עבור רוב החולים, והיא עשויה להוביל לריפוי מיידי או להפוגה במחלה, במיוחד עבור מיקרואדנומות (גידולים הקטנים מ-10 מילימטר). גם כאשר הריפוי אינו אפשרי, ניתוח Debulking גורם לירידה מהירה בהורמון הגדילה ומגביר את היעילות של תרופות אדג'ובנטיות. טיפול תרופתי מצוין בעיקר עבור מחלה הנמשכת גם לאחר הניתוח, בעוד הקרנות שמורות בדרך כלל כאפשרות קו שלישי בחולים שאינם מגיבים כראוי לטיפול תרופתי, או שיש להם גידול אגרסיבי יותר. טיפול תרופתי ראשוני נמצא בשימוש הולך וגובר במדינות רבות, והוא משמעותי בחולים שלא סביר שיגיעו לריפוי כירורגי.<br /> <br /> ==טיפול תרופתי ==<br /> אנלוגים ל[[סומטוסטטין]], חלבון המופרש מההיפותלמוס ומדכא הפרשה של הורמון גדילה בבלוטת יותרת המוח באופן טבעי, עובדים על ידי קשירה קולטנים לסומטוסטטין על תאי האדנומה כך שהם מדכאים הפרשה של הורמון גדילה ואף מפחיתים את נפח הגידול במקרים מסוימים. תרופות אלה יכולות להוריד את ריכוזי הורמון הגדילה ולנרמל את רמות IGF-1 באחוז משמעותי מהחולים. הם משמשים לרוב כקו שני לאחר שטיפול כירורגי לא הוביל לתוצאה הטיפולית הרצויה, או כטיפול קו ראשון במצבים ספציפיים, כגון התוויות נגד לניתוח או גידולים פולשניים. יש להמשיך את הטיפול בהם ללא הגבלת זמן, ותופעות הלוואי כוללות הפרעות גסטרו-אינטסטינליות ו[[אבני מרה]] בחלק מהחולים.<br /> <br /> אופציה טיפולית נוספת היא [[Pegvisomant]] - על ידי חסימת קולטני הורמון גדילה בפריפריה, מעכב את פעילותו של הורמון הגדילה ושל ייצור IGF-1. הוא יעיל מאוד, מנרמל את רמות IGF-1 ביותר מ-90 אחוזים מהחולים, והוא משמש בדרך כלל כאשר אנלוגים של סומטוסטטין נכשלים. חלק מהחולים עשויים לחוות עלייה קטנה בנפח הגידול מה שמצריך ניטור בהדמיות MRI.<br /> <br /> טיפול ב[[Dopamine agonists|אגוניסטים לדופמין]] מייצב במידה מתונה את התסמינים של אקרומגליה ומפחית רמות של הורמון גדילה, אך טיפול זה מנרמל את רמות IGF-1 רק ב-10 אחוזים מהחולים.<br /> <br /> ==פרוגנוזה==<br /> חולים זקוקים לעיתים קרובות לטיפול רב-מודאלי הכולל טיפול כירורגי, תרופתי ואף הקרנות כדי להגיע באופן אופטימלי ליעדי הטיפול, להפחית תחלואה עודפת ולשפר את איכות החיים הכוללת של המטופל.<br /> <br /> ==ביבליוגרפיה==<br /> &lt;blockquote&gt;<br /> &lt;div style=&quot;text-align: left; direction: ltr&quot;&gt;<br /> *Chanson P, Salenave S. Acromegaly. Orphanet J Rare Dis. 2008 Jun 25;3:17.<br /> Fleseriu M, Langlois F, Lim DST, Varlamov EV, Melmed S. Acromegaly: pathogenesis, diagnosis, and management. Lancet Diabetes* Endocrinol. 2022 Nov;10(11):804-826.<br /> *[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2459162/ Acromegaly]<br /> &lt;/div&gt;<br /> &lt;/blockquote&gt;<br /> <br /> ==קישורים חיצוניים==<br /> * [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=4158&amp;sheetid=270 אקרומגליה – כיוונים חדשים בטיפול במחלה], מדיקל מדיה<br /> <br /> {{ייחוס|ד&quot;ר יונה גרינמן}}<br /> <br /> [[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]<br /> [[קטגוריה:פנימית]]<br /> [[קטגוריה:מדיקל מדיה]]</div>

Noa https://www.wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%A4%D7%A8%D7%95%D7%9C%D7%A7%D7%98%D7%99%D7%A0%D7%95%D7%9E%D7%94_-_Prolactinoma&diff=225122 2023-09-14T08:54:17Z

<p>Noa: </p> <hr /> <div>{{מחלה<br /> |תמונה=[[קובץ:Prolactinoma-art.jpg|250 פיקסלים]]<br /> |כיתוב תמונה=<br /> |שם עברי= פרולקטינומה<br /> |שם לועזי= Prolactinoma<br /> |שמות נוספים=<br /> |ICD10 = {{ICD10|D|35|2|d|10}}<br /> |ICD9 = {{ICD9|253.1}}<br /> |MeSH=D015175<br /> |יוצר הערך=פרופסור יונה גרינמן<br /> |אחראי הערך=<br /> }}<br /> {{הרחבה|פרולקטין}}<br /> '''[[פרולקטינומה]]''' (Prolactinoma) היא סוג של [[גידול נוירואנדוקריני]] שכיח ב[[בלוטת יותרת המוח]], שמקורו בתאים מייצרי [[פרולקטין]]. גידול זה שכיח יותר בקרב נשים צעירות והוא קשור לעיתים קרובות ל[[גלקטוריאה]] (הפרשת חלב מהשדיים) ו[[אמנוריאה]] (הפסקה של הווסת). בנוסף, גידולים אלה גורמים ל[[היפוגונדיזם]] ול[[אי פוריות]] עקב הפרשה עודפת של הורמון הפרולקטין.<br /> <br /> רוב המקרים הם ספורדיים, אך פרולקטינומות עשויות להופיע עקב מוטציות גנטיות, כגון Multiple Endocrine Neoplasia type 1 ([[MEN1]]).<br /> <br /> ==אפידמיולוגיה==<br /> פרולקטינומה מהווה כ-50 אחוזים מכלל גידולי יותרת המוח, והיא השכיחה ביותר מבין הגידולים הפונקציונליים בבלוטה. היא שכיחה ביותר בקרב נשים בגיל הפוריות, עם שכיחות של כ-10 מקרים ל-100,000. שיא ההיארעות מתרחש בסביבות גיל 30, אך גידולים אלה נראים גם לאחר גיל המעבר. נדיר לראות פרולקטינומה בגברים, ובקרב גברים עם פרולקטינומה יש עיכוב משמעותי באבחון עקב היעדר תסמינים קליניים.<br /> <br /> ==אטיולוגיה==<br /> פרולקטינומות נחלקות לשתי תת-קבוצות: משפחתיות וספורדיות.<br /> <br /> בכל הנוגע לגידולים ספורדיים בבלוטת יותרת המוח, בעבר הקרוב לא דווח על מוטציה שהניעה וגרמה לפרולקטינומה, בין היתר משום שרוב החולים עם הגידול מקבלים טיפול רפואי ולא ניתוחי. עם זאת, ההתקדמות האחרונה בריצוף גנומי רחב (GWAS - Genome-Wide Association Study) זיהתה את המוטציות האחראיות לגידולים. מוטציות בגן USP8 ו-GSP נמצאו באחוז משמעותי מהגידולים הקורטיקוטרופיים והסומטוטרופיים בבלוטת יותרת המוח, בהתאמה.<br /> <br /> בין המקרים המשפחתיים, המוטציה הסיבתית הידועה והשכיחה ביותר היא MEN1, ואכן הכי שכיח לראות גידולים אלה בחולים עם מוטציה מורשת ב-MEN1. בנוסף, ניתן לראות שכיחות גבוהה יותר של פרולקטינומות במשפחות עם מוטציה בגן PRKAR1A (carney complex), גן CDKN1B (MEN4), או בגן AIP (FIPA).<br /> <br /> ==קליניקה==<br /> מבחינת הפעילות ההורמונלית של פרולקטינומה, [[היפרפרולקטינמיה]] גורמת לתסמינים כגון גלקטוריאה, הנובעת מההשפעה הישירה של ההורמון על בלוטות החלב, ואמנוריאה הנובעת מדיכוי של Gonadotropin-Releasing Hormone (GnRH) ההיפותלמי, ועקב כך ירידה בהפרשת גונדוטרופינים מבלוטת יותרת המוח. דיכוי של הפרשת הורומונים גונדוטרופים גורם להיפוגונדיזם, ועקב כך ל[[ירידה בחשק המיני]] וב[[הפרעה בתפקוד המיני|תפקוד מיני]], בייחוד בקרב גברים.<br /> <br /> מבחינת תסמינים הנובעים מהמסה הגידולית, [[כאבי ראש]] והפרעות בשדה הראייה קשורים למאקרו-אדנומות בהיפופיזה, והם לעיתים קרובות התלונות העיקריות אצל גברים הסובלים מפרולקטינומה.<br /> <br /> ==אבחנה==<br /> כדי לברר את האבחנה של גידול יותרת המוח המפריש פרולקטין, מומלץ מאוד לבצע מדידה אחת של פרולקטין בסרום. רמה מעל הגבול העליון של הנורמה (25 מיקרוגרם/ליטר אצל נשים, 20 מיקרוגרם/ליטר אצל גברים) מעלה חשד אבחוני. ניתן לחזור על הדגימה לאחר צום לילי ביום אחר ב-2–3 דגימות במרווחים של 15 עד 20 דקות, כדי למזער את ההשפעה של ההפרשה הפולסטילית של ההורמון על התוצאות. פרולקטין מעל 250 מיקרוגרם/ליטר מאשרות בדרך כלל את האבחנה של פרולקטינומה, אם כי ניתן לראות עלייה של פרולקטין מעל 200 מיקרוגרם/ליטר גם במקרה של מסת גידול שאינה מפרישה פרולקטין, כגון גידולים פונקציונליים אחרים בבלוטת יותרת המוח. לאחר שלילת גורמים אחרים להיפרפרולקטינמיה, נדרש אימות רדיולוגי לאבחנה של פרולקטינומה – הדמיה של בלוטת יותרת המוח, כאשר ההדמיה המומלצת במקרים אלה היא [[MRI]] (Magnetic Resonance Imaging) עם גדוליניום.<br /> <br /> בפרולקטינומה, נפח הגידול בדרך כלל נמצא בקורלציה עם רמות הפרולקטין בסרום.<br /> <br /> מספר מצבים שונים יכולים לגרום להיפרפרולקטינמיה סימפטומטית - מצבים פיזיולוגיים, כגון [[הריון]], [[הנקה]], סטרס, [[פעילות גופנית]], אכילה ו[[שינה]]; מצבים פתולוגיים כוללים [[אי ספיקת כליות]] ו[[אי ספיקת כבד|כבד]] כרונית, [[תת פעילות של בלוטת התריס - Hypothyroidism|תת-פעילות ראשונית של בלוטת התריס]], לחץ של גידול על ה&quot;גבעול&quot; (Stalk) של בלוטת יותרת המוח והסננה גרנולומטית של ההיפותלמוס; וכן מספר תרופות, בעיקר [[תרופות נוגדות דיכאון]], חוסמי רצפטור לדופמין, מעכבי סינתזת [[דופמין]], [[גלולות למניעת הריון]], תרופות לטיפול בבעיות במערכת העיכול, נוירולפטיקה ותרופות אנטי-פסיכוטיות. חייבים להתייחס למצבים אלה באבחנה המבדלת של היפרפרולקטינמיה.<br /> <br /> ==טיפול==<br /> === טיפול תרופתי ===<br /> פרולקטין מופרש מ-Lactotroph cells בבלוטת יותרת המוח הקדמית. ייצור ההורמון מווסת בעיקר על ידי דופמין היפותלאמי המעכב אותו, ועל ידי Thyrotropin-Releasing Hormone ([[TRH]]) ו[[אסטרוגן]], המעודדים הפרשה שלו.<br /> <br /> מטרות הטיפול בפרולקטינומה הן לשפר מצב של היפוגונדיזם על-ידי דיכוי הפרשת הפרולקטין והקטנת הגידול. טיפול תרופתי הוא קו הטיפול הראשון בפרולקטינומות, ואגוניסטים לדופמין הם הטיפול העיקרי כמעט בכל הפרולקטינומות, כולל מיקרו-גידולים, המוגדרים כגידולים בקוטר של פחות מ-1 סנטימטר, מקרו-גידולים, המוגדרים בגודל מעל 1 סנטימטר, או גידולי ענק – גידולים הגדולים מ-4 סנטימטר. אגוניסטים לדופמין במתן ארוך טווח משמשים לעיתים קרובות בקליניקה מכיוון שהם יעילים במינונים קטנים וללא תופעות לוואי משמעותיות. יש לשקול הפחתת מינון או הפסקה כאשר מגיעים לנורמליזציה של רמות הפרולקטין בסרום והיעלמות הגידול לאחר שנתיים או יותר של טיפול.<br /> <br /> === טיפול כירורגי ===<br /> האינדיקציות הנפוצות לניתוח של פרולקטינומה הן עמידות או חוסר סבילות לטיפול באגוניסטים לדופמין, וכישלון בהפחתת רמות הפרולקטין והנפח הגידולי.<br /> <br /> עמידות לאגוניסטים לדופמין מוגדרת ככישלון בהגעה לרמות פרולקטין תקינות בסרום והפחתה של 50 אחוזים בגודל הגידול, לפחות 3–6 חודשים לאחר מתן שבועי של המינון המרבי הנסבל של אגוניסטים לדופמין. ניתן לשקול ניתוח Debulking במטופלות עם מקרו-פרולקטינומה שמעוניינות להיכנס להריון. רוב הניתוחים מבוצעים על ידי ניתוחים טרנסספנואידים, וניתוח טרנסספנואידלי אנדוסקופי הוא השיטה המקובלת לניתוח.<br /> <br /> === טיפול בקרינה ===<br /> רדיוכירורגיה סטריאוטקטית (SRS - Stereotactic Radio-Surgery) או רדיותרפיה סטריאוטקטית (SRT - Stereotactic Radio-Therapy) היא אפשרות טיפולית טובה לשליטה בצמיחה של גידולים שיוריים או חוזרים לאחר כריתה כירורגית.<br /> <br /> ==פרוגנוזה==<br /> פרולקטינומות הן הגידולים הנוירואנדוקרינים הרגישים ביותר לטיפול רפואי בבלוטת יותרת המוח, והטיפול באגוניסטים לדופמין מהווה צורת טיפול יעילה מאוד עבור רוב החולים.<br /> <br /> ==ביבליוגרפיה==<br /> &lt;blockquote&gt;<br /> &lt;div style=&quot;text-align: left; direction: ltr&quot;&gt;<br /> *Fukuhara N, Nishiyama M, Iwasaki Y. Update in Pathogenesis, Diagnosis, and Therapy of Prolactinoma. Cancers (Basel). 2022 Jul 24;14(15):3604.<br /> *Renata S Auriemma and others, Approach to the Patient With Prolactinoma, ''The Journal of Clinical Endocrinology &amp; Metabolism'', Volume 108, Issue 9, September 2023, Pages 2400–2423,<br /> *nder WJ, Jang C. Treatment of Prolactinoma. Medicina (Kaunas). 2022 Aug 13;58(8):1095. doi: 10.3390/medicina58081095. PMID: 36013562; PMCID: PMC9413135.<br /> *[https://academic.oup.com/jcem/article/108/9/2400/7089196?login=false#414568689 Approach to the Patient With Prolactinoma]<br /> &lt;/div&gt;<br /> &lt;/blockquote&gt;<br /> <br /> {{ייחוס|ד&quot;ר יונה גרינמן}}<br /> <br /> [[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]<br /> [[קטגוריה:משפחה]]<br /> [[קטגוריה:פנימית]]</div>

Noa https://www.wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%AA_%D7%A7%D7%95%D7%A9%D7%99%D7%A0%D7%92_-_%D7%98%D7%99%D7%A4%D7%95%D7%9C%D7%99%D7%9D_%D7%AA%D7%A8%D7%95%D7%A4%D7%AA%D7%99%D7%99%D7%9D_%D7%97%D7%93%D7%A9%D7%99%D7%9D_-_2012_-_Cushing_disease_-_new_treatments&diff=225113 2023-09-14T07:59:31Z

<p>Noa: </p> <hr /> <div>{{מחלה<br /> |תמונה=Diagnostic algorithm of suspected Cushing's syndrome.png<br /> |כיתוב תמונה=Diagnostic algorithm of suspected Cushing's syndrome<br /> |שם עברי= מחלת קושינג - טיפולים תרופתיים חדשים<br /> |שם לועזי= Cushing disease - new treatments<br /> |שמות נוספים=טיפולים תרופתיים חדשים במחלת קושינג<br /> |ICD-10=<br /> |ICD-9=<br /> |MeSH=<br /> |יוצר הערך= פרופ' אילן שמעון <br /> ד&quot;ר יונה גרינמן<br /> }}<br /> {{הרחבה|מחלת קושינג}}<br /> מחלת קושינג נובעת מעודף הפרשת [[הורמון אדרנוקורטיקוטרופי - Adrenocorticotropic hormone|ACTH]]{{כ}} (AdrenoCorticoTropic Hormone) ו-[[קורטיזול - Cortisol|Cortisol]] בשל [[Pituitary Adenoma|Adenoma]] מפרישת ACTH ביותרת המוח. מחלה זו מלווה בתחלואה ותמותה גבוהות אם המחלה אינה מאובחנת נכון ומטופלת ביעילות. הטיפול המקובל כולל ניתוח להסרת ה-Adenoma, ובמקרים שאין ריפוי לאחר הניתוח – [[קרינה]] מכוונת ל-Adenoma ולעיתים רחוקות אף כריתה דו-צדדית של בלוטות יותרת הכליה. הוכנסו לשימוש כמה תרופות חדשות לטיפול ודיכוי הפרשה עודפת של Cortisol בחולים הסובלים ממחלת קושינג. נסקור כאן את האפשרויות הטיפוליות המכוונות לרמת יותרת המוח, יותרת הכליה והקולטן ל-[[Glucocorticoid]].<br /> <br /> ==הקדמה ==<br /> תסמונת קושינג (עודף הפרשת Cortisol) נגרמת על ידי גידולים של בלוטת יותרת המוח (היפופיזה, Hypophysis), בלוטת יותרת הכליה (Adrenal) וגידולים אקטופיים (Ectopic) (לרוב [[גידולי ריאה - Neoplasms, Lung|גידולי ריאה]] כמו [[קרצינואיד - Carcinoid|Carcinoid]]). התסמונת כרוכה בתחלואה ניכרת ([[סוכרת]], [[יתר לחץ דם]], [[עודף משקל]], [[קרישיות יתר]], [[Osteoporosis]], נטייה ל[[זיהומים]], [[אבני כליה]], [[דיכאון]], [[חרדה]] ו[[פסיכוזה]]), ותמותה מוגברת אם האבחון והטיפול מתעכבים. מחלת קושינג הנגרמת כתוצאה מ-Adenoma ביותרת המוח גורמת לכ-70 אחוזים מכלל מקרי התסמונת.<br /> <br /> ניתוח (טרנס-ספנואידלי, Transsphenoidal) לכריתת Adenoma מפרישת ACTH ביותרת המוח וניתוח לפרוסקופי (Laparoscopic) להסרת גידול (Carcinoma ,Adenoma) מפריש Cortisol ביותרת הכליה הם הקו הראשון בטיפול בתסמונת קושינג. ניתוח טרנס-ספנואידלי משיג הפוגה בכ-60 אחוזים מחולי מחלת קושינג. לפי הצורך אפשר להציע היום לחולים עם מחלת קושינג פעילה לאחר ניתוח לא מוצלח גם קרינה לאוכף הטורקי או כריתה דו-צדדית של בלוטות האדרנל.<br /> <br /> ==תרופות מכוונות לאדרנל - Steroidogenesis Inhibitors ==<br /> קיימים טיפולים תרופתיים שעשויים לעזור לחלק מהחולים במחלת קושינג פעילה. אלה תרופות שפעילותן מתמקדת בדיכוי הייצור של Cortisol ביותרת הכליה באמצעות עיכוב אנזימים המעורבים בשלבי הייצור של ה-Cortisol. תרופות אלה אינן פועלות ישירות לדיכוי ה-Adenoma בהיפופיזה, והן לא אושרו לשימוש שכן אין מחקר גדול שהוכיח יעילותן, והשימוש בהן כרוך בהתפתחות תופעות לוואי במקרים מסוימים. שתי התרופות העיקריות מקבוצה זו הן [[Metyrapone]] ו-[[Ketoconazole]]. {{כ}}{{הערה|שם=הערה1|Biller BMK, Grossman AB, Stewart PM, Melmed S, Bertagna X, Bertherat J, Buchfelder M, Colao A, Hermus AR, Hofland LJ, Klibanski A, Lacroix A, Lindsay JR, Newell-Price J, Nieman LK, Petersenn S, Sonino N, Stalla GK, Swearingen B, Vance ML, Wass JA, Boscaro M Treatment of adrenocorticotropin-dependent Cushing's syndrome: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab 93:2454-2462, 2008. }} {{הערה|הערה2|Feelders RA, Hofland LJ, de Herder WW. Medical treatment of Cushing's syndrome: adrenal-blocking drugs and ketaconazole. Neuroendocrinology, 92 Suppl 1:111-5, 2010. }},{{כ}} Metyrapone (במינון 250–500 מיליגרמים, שלוש פעמים ביום) נוטה לדכא גם את ייצור ה-[[Aldosterone]] ויכול לגרום להצטברות חומרים עם השפעה מינרלוקורטיקואידית ([[Mineralocorticoids|Mineralocorticoid]]) חלש ולפיכך לתופעות לוואי של עליית לחץ דם, [[בצקת|בצקות]] ו-[[Hypokalemia]]. גם שיעור יתר הוא תופעת לוואי מוכרת, כמו גם פריחה, הפרעות במערכת העיכול ופגיעה בכבד. קטוקונזול (המשמש לטיפול בפטרת) במינון 200 מ&quot;ג, 6-2 פעמים ביום יעיל גם כן בדיכוי הפרשת Cortisol במחלת קושינג. תופעות לוואי כוללות [[פגיעה בכבד]], [[פריחה]], [[Hypogonadism]]{{כ}}, [[Gynecomastia]], ואף [[תת-פעילות של האדרנל|תת-פעילות של יותרת הכיליה]], שמחייבות הפסקת הטיפול או הפחתת המינון. השימוש בסוג זה של תרופות מיועד לחולים עם הפרשת Cortisol גבוהה מאוד כהכנה לניתוח לכריתת ה-Adenoma, וזאת כדי להקטין הסיכון הניתוחי הכרוך ברמות גבוהות מאוד של Cortisol; בחולים לאחר ניתוח לא מוצלח; ובחולים הממתינים להשפעת הטיפולי (שלעיתים מושג לאחר שנה-שנתיים) של קרינה מכוונת ל-Adenoma באוכף הטורקי לדיכוי הפרשת ACTH ו-Cortisol. יש חולים המגיבים היטב לטיפול באחת משתי התרופות ללא תופעות לוואי, ומטופלים שנים ארוכות ובהצלחה, ללא איבוד ההשפעה המדכאה של התרופות על הפרשת ה-Cortisol. בחולים כאלה בטיפול תרופתי ממושך צריך לחזור על הדמיה של יותרת המוח כדי לשלול התפתחות [[מחלת Nelson]] (גדילה לא מבוקרת של אדנומת ACTH). תכשירים אלה אינם רשומים בישראל להתוויה של מחלת קושינג, ולכן השימוש בהם הוא off Label. תכשיר ה-Mitotane נמצא יעיל בדיכוי ארוך טווח של הפרשת Cortisol בחולים עם תסמונת קושינג תלוית ACTH, בשל האפקט האדרנוליטי החזק שלו, אך בשל תופעות לוואי שכיחות משמש בעיקר לטיפול בחולים עם Carcinoma של האדרנל.<br /> <br /> ==אגוניסט לדופמין – Cabergoline – טיפול מכוון ל-Adenoma ביותרת המוח ==<br /> אגוניסטים (agonists) ל-[[Dopamine]] כמו [[Bromocriptine]] ו-[[Cabergoline]]{{כ}} ([[t:Dostinex|Dostinex]]) משמשים בהצלחה לטיפול באדנומות (Adenomas) מפרישות [[Prolactin]] הן בנשים והן בגברים. דיכוי הפרשת ה-Prolactin נעשה באמצעות התקשרות לקולטן D2{{כ}} (Dopamine) הנמצא על גבי התאים מפרישי ה-Prolactin ומתבטא גם ב-75 אחוזים מהאדנומות מפרישות ה- ACTH בהיפופיזה{{הערה|שם=הערה3|Pivonello R, Ferone D, de Herder WW, Kros JM, De Caro ML, Arvigo M, Annunziato L, Lombardi G, Colao A, Hofland LJ, Lamberts SW. Dopamine receptor expression and function in corticotroph pituitary tumors. J Clin Endocrinol Metab 89:2452-2462, 2004. }}. וכן על ידי חשיפה של תאים מפרישי ACTH המבטאים רצפטור לדופמין לטיפול באגוניסטים לדופמין ודיכוי הפרשת ACTH מהתאים in vitro{{כ}}{{הערה|שם=הערה3}}. מתברר שטיפול של כמה חודשים ב-Cabergoline מסוגל לדכא הפרשת Cortisol בחולים עם מחלת קושינג באמצעות השפעה ישירה על תאי ה-Adenoma{{הערה|שם=הערה4| Pivonello R, De Martino MC, Cappabianca P, De Leo M, Faggiano A, Lombardi G, Hofland LJ, Lamberts SWJ, Colao A. The medical treatment of Cushing’s disease: effectiveness of chronic treatment with the dopamine agonist cabergoline in patients unsuccessfully treated by surgery. J Clin Endocrinol Metab 94: 223–230, 2009.}}. {{הערה|שם=הערה5| Godbout A, Manavela M, Danilowicz K, Beauregard H, Bruno OD, Lacroix A. Cabergoline monotherapy in the long-term treatment of Cushing's disease. Eur J Endocrinol 163:709–716, 2010. }}, אף שאחרי חודשי טיפול אחדים תיתכן דעיכה של השפעת לדיכוי הפרשת ה-Cortisol בחלק מהחולים, אחוז לא מבוטל של חולים עם מחלת קושינג (עד 40 אחוזים) יתמידו בדיכוי מלא או חלקי של הפרשת ה-Cortisol לתקופות ארוכות במסגרת טיפול ב-Cabergoline במינון של 1–7 מיליגרמים לשבוע. במקביל, בחלק מהחולים נוכל לצפות להצטמקות של ה-Adenoma, לירידת לחץ דם ולירידה ברמות הסוכר. טיפול תרופתי ב-Cabergoline יכול להינתן לחולים אחרי כישלון ניתוחי, אם ניתוח חוזר אינו בא החשבון, או כשלא מזהים Adenoma בהדמיה חוזרת של האוכף לאחר חזרת המחלה (תרשים 1).{{ש}}<br /> <br /> [[קובץ:Cushing disease1.jpg|מרכז|520 פיקסלים]]<br /> <br /> ==אנטגוניסט לרצפטור לגלוקוקורטיקואיד Mifepristone ==<br /> ה-[[Mifepristone]] פותח כ-Antagonist לקולטן ל-[[Progesterone]] ומשמש כתכשיר להפסקת היריון במקום גרידה כשנוטלים אותו יחד עם אנלוג לפרוסטגלנדין ([[Misoprostol]], Prostaglandin analogue) ב-7 השבועות הראשונים להיריון. תכשיר זה הוא גם אנטגוניסט יעיל מאוד לקולטן לגלוקוקורטיקואיד ומשמש בהצלחה חלקית לטיפול בחולים עם הפרשה אקטופית (Ectopic) של ACTH ותסמונת קושינג{{הערה|שם=הערה6|Castinetti F, Conte-Devolx B, Brue T. Medical treatment of Cushing's syndrome: glucocorticoid receptor antagonists and Mifepristone. Neuroendocrinology 92 (Suppl 1):125-130, 2010.}}. כמו כן הוא נקשר לקולטן האנדרוגני (Androgenic). התכשיר ניתן למספר מוגבל של חולי Carcinoma של האדרנל, הפרשת ACTH אקטופית ומחלת קושינג. החולים נטלו את התרופה באופן אוראלי במינון התחלתי של 400-200 מיליגרמים ליום והמינון הוגדל ל-2–4 שבועות בהתאם ליעילות הקלינית ולסבילות. היעילות נקבעת רק לפי פרמטרים קליניים, כמו ירידת משקל, שיפור בסימנים בעור, לחץ דם וירידה ברמות הסוכר בחולים עם ערכי סוכר מוגברים{{הערה|שם=הערה6}}. כיוון שרמות ACTH ו-Cortisol עולות בחולים המטופלים באנטגוניסט, אי אפשר להשתמש בהן כמדד ליעילות התרופה. אי-ספיקה אדרנלית עם [[חולשה]], [[הקאות]] ו-[[Hypoglycemia]] יכולה להתפתח כתוצאה ממינון יתר של התרופה. הטיפול באי ספיקת האדרנל הוא בעייתי וקשה, כיוון ש-[[Hydrocortisone]] אינו יעיל בנוכחות התרופה, ובלית ברירה יש להשתמש אז ב-[[Dexamethasone]].{{כ}} Hypokalemia היא תופעת לוואי שכיחה מאוד (בשליש מחולי הקושינג שטופלו) כתוצאה מרמות Cortisol גבוהות ומעודף אפקט מינרלוקורטיקואידי, כיוון ש-Mifepristone אינו נקשר ואינו חוסם את הקולטן למינרלוקורטיקואיד. גם עליית לחץ דם נצפתה בכמה חולים שטופלו בתכשיר, כנראה כתוצאה מאותו מנגנון. הטיפול בתופעות אלה כולל תוספות [[אשלגן - Potassium, Kalium|אשלגן]] ומתן תכשיר נוגד Aldosterone (כמו [[Spironolactone]]). תופעת לוואי נוספת היא Hyperplasia של רירית הרחם בגלל ההשפעה המתמשך של העמידות ל-Progesterone. הניסיון בשימוש בתרופה מצומצם לא רק במספר החולים, אלא גם במשך הטיפול, משום שרוב המטופלים סבלו מ-Carcinoma של האדרנל עמידה לטיפול אחר{{הערה|שם=הערה6}}.<br /> <br /> באחרונה פורסמו תוצאות ראשוניות של טיפול ב-50 חולים בתסמונת קושינג עמידה לטיפול, שטופלו ב-Mifepristone בצורה מבוקרת במשך 24 שבועות. 43 מתוכם חולים במחלת קושינג לאחר כישלון הטיפולים המקובלים הקיימים{{הערה|שם=הערה7|Fleseriu, M, Biller, BM, Findling, JW, et al. Mifepristone, a glucocorticoid receptor antagonist, produces clinical and metabolic benefits in patients with refractory Cushing syndrome: results from the Study of the Efficacy and Safety of Mifepristone in the Treatment of Endogenous Cushing Syndrome (SEISMIC). Fleseriu, M, Biller, BM, Findling, JW, Molitch, ME, Schteingart, DE, Gross C. Endocr Rev, Vol. 32 (03_MeetingAbstracts): OR09-5, 2011.}}. המדדים למעקב כללו בין השאר ירידה בסוכר (מ-149 ל-110 מיליגרמים אחוז) וברמת ה[[המוגלובין - Hemoglobin - A1C|המוגלובין המסוכרר]] (HbA1C, Hemoglobin A1C) בחולי סוכרת (מ-7.4 אחוזים ל-6.4 אחוזים), ירידת לחץ דם דיאסטולי (Diastolic) של מעל 5 ממ&quot;כ (מילימטרים כספית) נצפתה ב-38 אחוזים מהחולים, ירידה ממוצעת של 5.7 קילוגרמים במשקל, שיפור במראה הקושינגואידי, שיפור ב[[תנגודת לאינסולין - Insulin resistance|תנגודת ל-Insulin]] ובדיכאון. במקביל נצפתה עלייה משמעותית ברמות ACTH ו-Cortisol בדם, וכן Cortisol ברוק ובאיסוף שתן. 34 חולים השלימו את תקופת המחקר, ו-7 פרשו בשל תופעות לוואי.<br /> <br /> ==Pasireotide - אנלוג חדש ל-Somatostatin עם אפיניות גבוהה לקולטן מספר 5 ==<br /> אנלוגים ל-[[Somatostatin]]{{כ}} ([[Octreotide]], [[Lanreotide]]) משמשים שנים רבות לטיפול בחולים עם אקרומגליה ([[אקרומגליה - Acromegaly|Acromegaly]]) פעילה, שניתוח לא הביא לדיכוי רמות ה-[[GH]]{{כ}} (Growth Hormone) וה-[[IGF-1]]{{כ}} (Insulin-like growth factor 1) ולרמיסיה (Remission). אנלוגים אלה נקשרים באפיניות גבוהה במיוחד לקולטן מספר 2 ל-Somatostatin ולא הראו שום השפעה על דיכוי הפרשת ACTH ו-Cortisol בחולים במחלת קושינג. הושקעו מאמצים רבים לפתח תכשירים ביולוגיים חדשים עם יכולת להיקשר לקולטנים נוספים ל-Somatostatin מתוך חמשת הידועים. תכשיר חדש מקבוצת האנלוגים ל-Somatostatin, ה-[[Pasireotide]]{{כ}} שנקשר באפיניות טובה לקולטנים 1, 2, 3, ו-5 ל-Somatostatin, ובייחוד לקולטן 5 {{כ}}{{הערה|שם=הערה8| Bruns C, Lewis I, Briner U, Meno-Tetang G, Weckbecker G. SOM230: a novel somatostatin peptidomimetic with broad somatotropin release inhibiting factor (SRIF) receptor binding and a unique antisecretory profile. Eur J Endocrinol 146:707-716, 2002.}} נמצא בפיתוח וניסויים קליניים לכמה מחלות כולל מחלת קושינג, אקרומגליה וגידולים נוירואנדוקריניים (Neuroendocrine) כמו CArcinoid. תכשיר זה עשוי להיות אפקטיבי בחולים במחלת קושינג לאור העובדה שאדנומות ACTH מבטאות היטב קולטן מספר 5. {{כ}}{{הערה|שם=הערה9|Hofland LJ, Van Der Hoek J, Feelders R, et al. The multi-ligand somatostatin analogue SOM230 inhibits ACTH secretion by cultured human corticotroph adenomas via somatostatin receptor type 5. Eur J Endocrinol 152:645-654, 2005.}} תכשיר זה נבדק במחקר שלב (Phase){{כ}} 2, והראה השפעה יפה לאחר שבועיים של טיפול בחלק מהחולים לדיכוי הפרשת Cortisol בשתן (5 מתוך 29 חולים דיכאו את ה-Cortisol לנורמה){{הערה|שם=הערה10|Boscaro M, Ludlam WH, Atkinson B, et al. Treatment of pituitary dependent Cushing's disease with the multi-receptor ligand somatostatin analog pasireotide (SOM230): a multicenter, phase II trial. J Clin Endocrinol Metab 94:115-122, 2009. }}. חברת Novartis השלימה מחקר בינלאומי, רב-מרכזי, בשלב 3 שבו טופלו 162 חולים במחלת קושינג (חולים לאחר כישלון ניתוחי או חולים נאיביים, Naive) בזריקות Pasireotide (מינון יומי של 2 זריקות של 1,200-600 מיקרוגרמים) במשך שנה. כ-20 אחוזים מהמטופלים השיגו הפוגה (Remission) לאחר 6 ו-12 חודשי טיפול, ורוב החולים דיכאו את הפרשת ה-Cortisol משמעותית אף על פי שלא השיגו הפוגה מלאה. סך הכול ירדה הפרשת ה-Cortisol הממוצעת בכלל החולים ב-50 אחוזים כבר אחרי חודש וחודשיים של טיפול פעיל. נוסף על כך, הייתה השפעה יפה על ירידת משקל ולחץ-דם במטופלים. למרות תופעות הלוואי השכיחות של [[Hyperglycemia]], החמרה בסוכרת או הופעת סוכרת שנצפו בכשליש מהחולים, האפשרות לטיפול תרופתי בחולים עם מחלת קושינג פעילה ישירות באמצעות דיכוי הפרשת ACTH מה-Adenoma ביותרת המוח היא משהו חדשני. התרופה עומדת לפני אישור של רשות התרופות האירופית (בשם המסחרי [[t:Signifor|Signifor]]), ותינתן לחולים עם מחלת קושינג בצורת שתי זריקות תת-עוריות ליום באופן קבוע, אם יראו תגובה טובה של דיכוי הפרשת ה-Cortisol בשתן. השימוש בתכשיר זה עשוי להיות יעיל יותר בשילוב עם מקצת התכשירים שפורטו קודם, כמו מתן משולב עם Cabergoline ו-Ketoconazole כפי שדווח בקבוצת חולים במחלת קושינג בהולנד ששילוב כזה דיכא הפרשת Cortisol לנורמה כמעט בכולם{{הערה|שם=הערה12|Feelders RA, de Bruin C, Pereira AM, et al. Pasireotide alone or with cabergoline and ketoconazole in Cushing's disease. N Engl J Med 362:1846-1848, 2010.}}.<br /> <br /> ==ביבליוגרפיה==<br /> &lt;blockquote&gt;<br /> {{הערות שוליים|יישור=שמאל}}<br /> &lt;div style=&quot;text-align: left; direction: ltr&quot;&gt;<br /> *Colao A, Petersenn S, Newell-Price J, et al. Pasireotide (SOM230) provides clinical benefit in patients with Cushing’s disease: Results from a large, 12-month, randomized-dose, double-blind, Phase III study. ENEA meeting, Liege, Belgium, 2010.<br /> &lt;/div&gt;<br /> &lt;/blockquote&gt;<br /> <br /> ==קישורים חיצוניים==<br /> * [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=5349&amp;sheetid=367 טיפולים תרופתיים חדשים במחלת קושינג], מדיקל מדיה<br /> <br /> {{ייחוס|פרופ' אילן שמעון ונערך ע&quot;י ד&quot;ר יונה גרינמן}}<br /> <br /> &lt;center&gt;'''פורסם בכתב העת אנדוקרינולוגיה - גיליון מס' 1, מאי 2012, מדיקל מדיה'''&lt;/center&gt;<br /> <br /> [[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]<br /> [[קטגוריה:פנימית]]<br /> [[קטגוריה:מדיקל מדיה]]</div>

Noa https://www.wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%AA_%D7%A7%D7%95%D7%A9%D7%99%D7%A0%D7%92_-_%D7%98%D7%99%D7%A4%D7%95%D7%9C%D7%99%D7%9D_%D7%AA%D7%A8%D7%95%D7%A4%D7%AA%D7%99%D7%99%D7%9D_%D7%97%D7%93%D7%A9%D7%99%D7%9D_-_2012_-_Cushing_disease_-_new_treatments&diff=225111 2023-09-14T07:56:41Z

<p>Noa: </p> <hr /> <div>{{מחלה<br /> |תמונה=Diagnostic algorithm of suspected Cushing's syndrome.png<br /> |כיתוב תמונה=Diagnostic algorithm of suspected Cushing's syndrome<br /> |שם עברי= מחלת קושינג - טיפולים תרופתיים חדשים<br /> |שם לועזי= Cushing disease - new treatments<br /> |שמות נוספים=טיפולים תרופתיים חדשים במחלת קושינג<br /> |ICD-10=<br /> |ICD-9=<br /> |MeSH=<br /> |יוצר הערך= פרופ' אילן שמעון {{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]<br /> |עורכת הערך=ד&quot;ר יונה גרינמן}}<br /> {{הרחבה|מחלת קושינג}}<br /> מחלת קושינג נובעת מעודף הפרשת [[הורמון אדרנוקורטיקוטרופי - Adrenocorticotropic hormone|ACTH]]{{כ}} (AdrenoCorticoTropic Hormone) ו-[[קורטיזול - Cortisol|Cortisol]] בשל [[Pituitary Adenoma|Adenoma]] מפרישת ACTH ביותרת המוח. מחלה זו מלווה בתחלואה ותמותה גבוהות אם המחלה אינה מאובחנת נכון ומטופלת ביעילות. הטיפול המקובל כולל ניתוח להסרת ה-Adenoma, ובמקרים שאין ריפוי לאחר הניתוח – [[קרינה]] מכוונת ל-Adenoma ולעיתים רחוקות אף כריתה דו-צדדית של בלוטות יותרת הכליה. הוכנסו לשימוש כמה תרופות חדשות לטיפול ודיכוי הפרשה עודפת של Cortisol בחולים הסובלים ממחלת קושינג. נסקור כאן את האפשרויות הטיפוליות המכוונות לרמת יותרת המוח, יותרת הכליה והקולטן ל-[[Glucocorticoid]].<br /> <br /> ==הקדמה ==<br /> תסמונת קושינג (עודף הפרשת Cortisol) נגרמת על ידי גידולים של בלוטת יותרת המוח (היפופיזה, Hypophysis), בלוטת יותרת הכליה (Adrenal) וגידולים אקטופיים (Ectopic) (לרוב [[גידולי ריאה - Neoplasms, Lung|גידולי ריאה]] כמו [[קרצינואיד - Carcinoid|Carcinoid]]). התסמונת כרוכה בתחלואה ניכרת ([[סוכרת]], [[יתר לחץ דם]], [[עודף משקל]], [[קרישיות יתר]], [[Osteoporosis]], נטייה ל[[זיהומים]], [[אבני כליה]], [[דיכאון]], [[חרדה]] ו[[פסיכוזה]]), ותמותה מוגברת אם האבחון והטיפול מתעכבים. מחלת קושינג הנגרמת כתוצאה מ-Adenoma ביותרת המוח גורמת לכ-70 אחוזים מכלל מקרי התסמונת.<br /> <br /> ניתוח (טרנס-ספנואידלי, Transsphenoidal) לכריתת Adenoma מפרישת ACTH ביותרת המוח וניתוח לפרוסקופי (Laparoscopic) להסרת גידול (Carcinoma ,Adenoma) מפריש Cortisol ביותרת הכליה הם הקו הראשון בטיפול בתסמונת קושינג. ניתוח טרנס-ספנואידלי משיג הפוגה בכ-60 אחוזים מחולי מחלת קושינג. לפי הצורך אפשר להציע היום לחולים עם מחלת קושינג פעילה לאחר ניתוח לא מוצלח גם קרינה לאוכף הטורקי או כריתה דו-צדדית של בלוטות האדרנל.<br /> <br /> ==תרופות מכוונות לאדרנל - Steroidogenesis Inhibitors ==<br /> קיימים טיפולים תרופתיים שעשויים לעזור לחלק מהחולים במחלת קושינג פעילה. אלה תרופות שפעילותן מתמקדת בדיכוי הייצור של Cortisol ביותרת הכליה באמצעות עיכוב אנזימים המעורבים בשלבי הייצור של ה-Cortisol. תרופות אלה אינן פועלות ישירות לדיכוי ה-Adenoma בהיפופיזה, והן לא אושרו לשימוש שכן אין מחקר גדול שהוכיח יעילותן, והשימוש בהן כרוך בהתפתחות תופעות לוואי במקרים מסוימים. שתי התרופות העיקריות מקבוצה זו הן [[Metyrapone]] ו-[[Ketoconazole]]. {{כ}}{{הערה|שם=הערה1|Biller BMK, Grossman AB, Stewart PM, Melmed S, Bertagna X, Bertherat J, Buchfelder M, Colao A, Hermus AR, Hofland LJ, Klibanski A, Lacroix A, Lindsay JR, Newell-Price J, Nieman LK, Petersenn S, Sonino N, Stalla GK, Swearingen B, Vance ML, Wass JA, Boscaro M Treatment of adrenocorticotropin-dependent Cushing's syndrome: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab 93:2454-2462, 2008. }} {{הערה|הערה2|Feelders RA, Hofland LJ, de Herder WW. Medical treatment of Cushing's syndrome: adrenal-blocking drugs and ketaconazole. Neuroendocrinology, 92 Suppl 1:111-5, 2010. }},{{כ}} Metyrapone (במינון 250–500 מיליגרמים, שלוש פעמים ביום) נוטה לדכא גם את ייצור ה-[[Aldosterone]] ויכול לגרום להצטברות חומרים עם השפעה מינרלוקורטיקואידית ([[Mineralocorticoids|Mineralocorticoid]]) חלש ולפיכך לתופעות לוואי של עליית לחץ דם, [[בצקת|בצקות]] ו-[[Hypokalemia]]. גם שיעור יתר הוא תופעת לוואי מוכרת, כמו גם פריחה, הפרעות במערכת העיכול ופגיעה בכבד. קטוקונזול (המשמש לטיפול בפטרת) במינון 200 מ&quot;ג, 6-2 פעמים ביום יעיל גם כן בדיכוי הפרשת Cortisol במחלת קושינג. תופעות לוואי כוללות [[פגיעה בכבד]], [[פריחה]], [[Hypogonadism]]{{כ}}, [[Gynecomastia]], ואף [[תת-פעילות של האדרנל|תת-פעילות של יותרת הכיליה]], שמחייבות הפסקת הטיפול או הפחתת המינון. השימוש בסוג זה של תרופות מיועד לחולים עם הפרשת Cortisol גבוהה מאוד כהכנה לניתוח לכריתת ה-Adenoma, וזאת כדי להקטין הסיכון הניתוחי הכרוך ברמות גבוהות מאוד של Cortisol; בחולים לאחר ניתוח לא מוצלח; ובחולים הממתינים להשפעת הטיפולי (שלעיתים מושג לאחר שנה-שנתיים) של קרינה מכוונת ל-Adenoma באוכף הטורקי לדיכוי הפרשת ACTH ו-Cortisol. יש חולים המגיבים היטב לטיפול באחת משתי התרופות ללא תופעות לוואי, ומטופלים שנים ארוכות ובהצלחה, ללא איבוד ההשפעה המדכאה של התרופות על הפרשת ה-Cortisol. בחולים כאלה בטיפול תרופתי ממושך צריך לחזור על הדמיה של יותרת המוח כדי לשלול התפתחות [[מחלת Nelson]] (גדילה לא מבוקרת של אדנומת ACTH). תכשירים אלה אינם רשומים בישראל להתוויה של מחלת קושינג, ולכן השימוש בהם הוא off Label. תכשיר ה-Mitotane נמצא יעיל בדיכוי ארוך טווח של הפרשת Cortisol בחולים עם תסמונת קושינג תלוית ACTH, בשל האפקט האדרנוליטי החזק שלו, אך בשל תופעות לוואי שכיחות משמש בעיקר לטיפול בחולים עם Carcinoma של האדרנל.<br /> <br /> ==אגוניסט לדופמין – Cabergoline – טיפול מכוון ל-Adenoma ביותרת המוח ==<br /> אגוניסטים (agonists) ל-[[Dopamine]] כמו [[Bromocriptine]] ו-[[Cabergoline]]{{כ}} ([[t:Dostinex|Dostinex]]) משמשים בהצלחה לטיפול באדנומות (Adenomas) מפרישות [[Prolactin]] הן בנשים והן בגברים. דיכוי הפרשת ה-Prolactin נעשה באמצעות התקשרות לקולטן D2{{כ}} (Dopamine) הנמצא על גבי התאים מפרישי ה-Prolactin ומתבטא גם ב-75 אחוזים מהאדנומות מפרישות ה- ACTH בהיפופיזה{{הערה|שם=הערה3|Pivonello R, Ferone D, de Herder WW, Kros JM, De Caro ML, Arvigo M, Annunziato L, Lombardi G, Colao A, Hofland LJ, Lamberts SW. Dopamine receptor expression and function in corticotroph pituitary tumors. J Clin Endocrinol Metab 89:2452-2462, 2004. }}. וכן על ידי חשיפה של תאים מפרישי ACTH המבטאים רצפטור לדופמין לטיפול באגוניסטים לדופמין ודיכוי הפרשת ACTH מהתאים in vitro{{כ}}{{הערה|שם=הערה3}}. מתברר שטיפול של כמה חודשים ב-Cabergoline מסוגל לדכא הפרשת Cortisol בחולים עם מחלת קושינג באמצעות השפעה ישירה על תאי ה-Adenoma{{הערה|שם=הערה4| Pivonello R, De Martino MC, Cappabianca P, De Leo M, Faggiano A, Lombardi G, Hofland LJ, Lamberts SWJ, Colao A. The medical treatment of Cushing’s disease: effectiveness of chronic treatment with the dopamine agonist cabergoline in patients unsuccessfully treated by surgery. J Clin Endocrinol Metab 94: 223–230, 2009.}}. {{הערה|שם=הערה5| Godbout A, Manavela M, Danilowicz K, Beauregard H, Bruno OD, Lacroix A. Cabergoline monotherapy in the long-term treatment of Cushing's disease. Eur J Endocrinol 163:709–716, 2010. }}, אף שאחרי חודשי טיפול אחדים תיתכן דעיכה של השפעת לדיכוי הפרשת ה-Cortisol בחלק מהחולים, אחוז לא מבוטל של חולים עם מחלת קושינג (עד 40 אחוזים) יתמידו בדיכוי מלא או חלקי של הפרשת ה-Cortisol לתקופות ארוכות במסגרת טיפול ב-Cabergoline במינון של 1–7 מיליגרמים לשבוע. במקביל, בחלק מהחולים נוכל לצפות להצטמקות של ה-Adenoma, לירידת לחץ דם ולירידה ברמות הסוכר. טיפול תרופתי ב-Cabergoline יכול להינתן לחולים אחרי כישלון ניתוחי, אם ניתוח חוזר אינו בא החשבון, או כשלא מזהים Adenoma בהדמיה חוזרת של האוכף לאחר חזרת המחלה (תרשים 1).{{ש}}<br /> <br /> [[קובץ:Cushing disease1.jpg|מרכז|520 פיקסלים]]<br /> <br /> ==אנטגוניסט לרצפטור לגלוקוקורטיקואיד Mifepristone ==<br /> ה-[[Mifepristone]] פותח כ-Antagonist לקולטן ל-[[Progesterone]] ומשמש כתכשיר להפסקת היריון במקום גרידה כשנוטלים אותו יחד עם אנלוג לפרוסטגלנדין ([[Misoprostol]], Prostaglandin analogue) ב-7 השבועות הראשונים להיריון. תכשיר זה הוא גם אנטגוניסט יעיל מאוד לקולטן לגלוקוקורטיקואיד ומשמש בהצלחה חלקית לטיפול בחולים עם הפרשה אקטופית (Ectopic) של ACTH ותסמונת קושינג{{הערה|שם=הערה6|Castinetti F, Conte-Devolx B, Brue T. Medical treatment of Cushing's syndrome: glucocorticoid receptor antagonists and Mifepristone. Neuroendocrinology 92 (Suppl 1):125-130, 2010.}}. כמו כן הוא נקשר לקולטן האנדרוגני (Androgenic). התכשיר ניתן למספר מוגבל של חולי Carcinoma של האדרנל, הפרשת ACTH אקטופית ומחלת קושינג. החולים נטלו את התרופה באופן אוראלי במינון התחלתי של 400-200 מיליגרמים ליום והמינון הוגדל ל-2–4 שבועות בהתאם ליעילות הקלינית ולסבילות. היעילות נקבעת רק לפי פרמטרים קליניים, כמו ירידת משקל, שיפור בסימנים בעור, לחץ דם וירידה ברמות הסוכר בחולים עם ערכי סוכר מוגברים{{הערה|שם=הערה6}}. כיוון שרמות ACTH ו-Cortisol עולות בחולים המטופלים באנטגוניסט, אי אפשר להשתמש בהן כמדד ליעילות התרופה. אי-ספיקה אדרנלית עם [[חולשה]], [[הקאות]] ו-[[Hypoglycemia]] יכולה להתפתח כתוצאה ממינון יתר של התרופה. הטיפול באי ספיקת האדרנל הוא בעייתי וקשה, כיוון ש-[[Hydrocortisone]] אינו יעיל בנוכחות התרופה, ובלית ברירה יש להשתמש אז ב-[[Dexamethasone]].{{כ}} Hypokalemia היא תופעת לוואי שכיחה מאוד (בשליש מחולי הקושינג שטופלו) כתוצאה מרמות Cortisol גבוהות ומעודף אפקט מינרלוקורטיקואידי, כיוון ש-Mifepristone אינו נקשר ואינו חוסם את הקולטן למינרלוקורטיקואיד. גם עליית לחץ דם נצפתה בכמה חולים שטופלו בתכשיר, כנראה כתוצאה מאותו מנגנון. הטיפול בתופעות אלה כולל תוספות [[אשלגן - Potassium, Kalium|אשלגן]] ומתן תכשיר נוגד Aldosterone (כמו [[Spironolactone]]). תופעת לוואי נוספת היא Hyperplasia של רירית הרחם בגלל ההשפעה המתמשך של העמידות ל-Progesterone. הניסיון בשימוש בתרופה מצומצם לא רק במספר החולים, אלא גם במשך הטיפול, משום שרוב המטופלים סבלו מ-Carcinoma של האדרנל עמידה לטיפול אחר{{הערה|שם=הערה6}}.<br /> <br /> באחרונה פורסמו תוצאות ראשוניות של טיפול ב-50 חולים בתסמונת קושינג עמידה לטיפול, שטופלו ב-Mifepristone בצורה מבוקרת במשך 24 שבועות. 43 מתוכם חולים במחלת קושינג לאחר כישלון הטיפולים המקובלים הקיימים{{הערה|שם=הערה7|Fleseriu, M, Biller, BM, Findling, JW, et al. Mifepristone, a glucocorticoid receptor antagonist, produces clinical and metabolic benefits in patients with refractory Cushing syndrome: results from the Study of the Efficacy and Safety of Mifepristone in the Treatment of Endogenous Cushing Syndrome (SEISMIC). Fleseriu, M, Biller, BM, Findling, JW, Molitch, ME, Schteingart, DE, Gross C. Endocr Rev, Vol. 32 (03_MeetingAbstracts): OR09-5, 2011.}}. המדדים למעקב כללו בין השאר ירידה בסוכר (מ-149 ל-110 מיליגרמים אחוז) וברמת ה[[המוגלובין - Hemoglobin - A1C|המוגלובין המסוכרר]] (HbA1C, Hemoglobin A1C) בחולי סוכרת (מ-7.4 אחוזים ל-6.4 אחוזים), ירידת לחץ דם דיאסטולי (Diastolic) של מעל 5 ממ&quot;כ (מילימטרים כספית) נצפתה ב-38 אחוזים מהחולים, ירידה ממוצעת של 5.7 קילוגרמים במשקל, שיפור במראה הקושינגואידי, שיפור ב[[תנגודת לאינסולין - Insulin resistance|תנגודת ל-Insulin]] ובדיכאון. במקביל נצפתה עלייה משמעותית ברמות ACTH ו-Cortisol בדם, וכן Cortisol ברוק ובאיסוף שתן. 34 חולים השלימו את תקופת המחקר, ו-7 פרשו בשל תופעות לוואי.<br /> <br /> ==Pasireotide - אנלוג חדש ל-Somatostatin עם אפיניות גבוהה לקולטן מספר 5 ==<br /> אנלוגים ל-[[Somatostatin]]{{כ}} ([[Octreotide]], [[Lanreotide]]) משמשים שנים רבות לטיפול בחולים עם אקרומגליה ([[אקרומגליה - Acromegaly|Acromegaly]]) פעילה, שניתוח לא הביא לדיכוי רמות ה-[[GH]]{{כ}} (Growth Hormone) וה-[[IGF-1]]{{כ}} (Insulin-like growth factor 1) ולרמיסיה (Remission). אנלוגים אלה נקשרים באפיניות גבוהה במיוחד לקולטן מספר 2 ל-Somatostatin ולא הראו שום השפעה על דיכוי הפרשת ACTH ו-Cortisol בחולים במחלת קושינג. הושקעו מאמצים רבים לפתח תכשירים ביולוגיים חדשים עם יכולת להיקשר לקולטנים נוספים ל-Somatostatin מתוך חמשת הידועים. תכשיר חדש מקבוצת האנלוגים ל-Somatostatin, ה-[[Pasireotide]]{{כ}} שנקשר באפיניות טובה לקולטנים 1, 2, 3, ו-5 ל-Somatostatin, ובייחוד לקולטן 5 {{כ}}{{הערה|שם=הערה8| Bruns C, Lewis I, Briner U, Meno-Tetang G, Weckbecker G. SOM230: a novel somatostatin peptidomimetic with broad somatotropin release inhibiting factor (SRIF) receptor binding and a unique antisecretory profile. Eur J Endocrinol 146:707-716, 2002.}} נמצא בפיתוח וניסויים קליניים לכמה מחלות כולל מחלת קושינג, אקרומגליה וגידולים נוירואנדוקריניים (Neuroendocrine) כמו CArcinoid. תכשיר זה עשוי להיות אפקטיבי בחולים במחלת קושינג לאור העובדה שאדנומות ACTH מבטאות היטב קולטן מספר 5. {{כ}}{{הערה|שם=הערה9|Hofland LJ, Van Der Hoek J, Feelders R, et al. The multi-ligand somatostatin analogue SOM230 inhibits ACTH secretion by cultured human corticotroph adenomas via somatostatin receptor type 5. Eur J Endocrinol 152:645-654, 2005.}} תכשיר זה נבדק במחקר שלב (Phase){{כ}} 2, והראה השפעה יפה לאחר שבועיים של טיפול בחלק מהחולים לדיכוי הפרשת Cortisol בשתן (5 מתוך 29 חולים דיכאו את ה-Cortisol לנורמה){{הערה|שם=הערה10|Boscaro M, Ludlam WH, Atkinson B, et al. Treatment of pituitary dependent Cushing's disease with the multi-receptor ligand somatostatin analog pasireotide (SOM230): a multicenter, phase II trial. J Clin Endocrinol Metab 94:115-122, 2009. }}. חברת Novartis השלימה מחקר בינלאומי, רב-מרכזי, בשלב 3 שבו טופלו 162 חולים במחלת קושינג (חולים לאחר כישלון ניתוחי או חולים נאיביים, Naive) בזריקות Pasireotide (מינון יומי של 2 זריקות של 1,200-600 מיקרוגרמים) במשך שנה. כ-20 אחוזים מהמטופלים השיגו הפוגה (Remission) לאחר 6 ו-12 חודשי טיפול, ורוב החולים דיכאו את הפרשת ה-Cortisol משמעותית אף על פי שלא השיגו הפוגה מלאה. סך הכול ירדה הפרשת ה-Cortisol הממוצעת בכלל החולים ב-50 אחוזים כבר אחרי חודש וחודשיים של טיפול פעיל. נוסף על כך, הייתה השפעה יפה על ירידת משקל ולחץ-דם במטופלים. למרות תופעות הלוואי השכיחות של [[Hyperglycemia]], החמרה בסוכרת או הופעת סוכרת שנצפו בכשליש מהחולים, האפשרות לטיפול תרופתי בחולים עם מחלת קושינג פעילה ישירות באמצעות דיכוי הפרשת ACTH מה-Adenoma ביותרת המוח היא משהו חדשני. התרופה עומדת לפני אישור של רשות התרופות האירופית (בשם המסחרי [[t:Signifor|Signifor]]), ותינתן לחולים עם מחלת קושינג בצורת שתי זריקות תת-עוריות ליום באופן קבוע, אם יראו תגובה טובה של דיכוי הפרשת ה-Cortisol בשתן. השימוש בתכשיר זה עשוי להיות יעיל יותר בשילוב עם מקצת התכשירים שפורטו קודם, כמו מתן משולב עם Cabergoline ו-Ketoconazole כפי שדווח בקבוצת חולים במחלת קושינג בהולנד ששילוב כזה דיכא הפרשת Cortisol לנורמה כמעט בכולם{{הערה|שם=הערה12|Feelders RA, de Bruin C, Pereira AM, et al. Pasireotide alone or with cabergoline and ketoconazole in Cushing's disease. N Engl J Med 362:1846-1848, 2010.}}.<br /> <br /> ==ביבליוגרפיה==<br /> &lt;blockquote&gt;<br /> {{הערות שוליים|יישור=שמאל}}<br /> &lt;div style=&quot;text-align: left; direction: ltr&quot;&gt;<br /> *Colao A, Petersenn S, Newell-Price J, et al. Pasireotide (SOM230) provides clinical benefit in patients with Cushing’s disease: Results from a large, 12-month, randomized-dose, double-blind, Phase III study. ENEA meeting, Liege, Belgium, 2010.<br /> &lt;/div&gt;<br /> &lt;/blockquote&gt;<br /> <br /> ==קישורים חיצוניים==<br /> * [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=5349&amp;sheetid=367 טיפולים תרופתיים חדשים במחלת קושינג], מדיקל מדיה<br /> <br /> {{ייחוס|פרופ' אילן שמעון, המכון לאנדוקרינולוגיה ומטבוליזם, מרכז רפואי רבין, קמפוס בלינסון, פתח תקווה. הפקולטה לרפואה ע&quot;ש סאקלר, אוניברסיטת תל אביב }}<br /> <br /> &lt;center&gt;'''פורסם בכתב העת אנדוקרינולוגיה - גיליון מס' 1, מאי 2012, מדיקל מדיה'''&lt;/center&gt;<br /> <br /> [[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]<br /> [[קטגוריה:פנימית]]<br /> [[קטגוריה:מדיקל מדיה]]</div>

Noa https://www.wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%AA_%D7%A7%D7%95%D7%A9%D7%99%D7%A0%D7%92_-_%D7%98%D7%99%D7%A4%D7%95%D7%9C%D7%99%D7%9D_%D7%AA%D7%A8%D7%95%D7%A4%D7%AA%D7%99%D7%99%D7%9D_%D7%97%D7%93%D7%A9%D7%99%D7%9D_-_2012_-_Cushing_disease_-_new_treatments&diff=225110 2023-09-14T07:54:52Z

<p>Noa: </p> <hr /> <div>{{מחלה<br /> |תמונה=Diagnostic algorithm of suspected Cushing's syndrome.png<br /> |כיתוב תמונה=Diagnostic algorithm of suspected Cushing's syndrome<br /> |שם עברי= מחלת קושינג - טיפולים תרופתיים חדשים<br /> |שם לועזי= Cushing disease - new treatments<br /> |שמות נוספים=טיפולים תרופתיים חדשים במחלת קושינג<br /> |ICD-10=<br /> |ICD-9=<br /> |MeSH=<br /> |יוצר הערך= פרופ' אילן שמעון {{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]<br /> |אחראי הערך=ד&quot;ר יונה גרינמן<br /> }}<br /> {{הרחבה|מחלת קושינג}}<br /> מחלת קושינג נובעת מעודף הפרשת [[הורמון אדרנוקורטיקוטרופי - Adrenocorticotropic hormone|ACTH]]{{כ}} (AdrenoCorticoTropic Hormone) ו-[[קורטיזול - Cortisol|Cortisol]] בשל [[Pituitary Adenoma|Adenoma]] מפרישת ACTH ביותרת המוח. מחלה זו מלווה בתחלואה ותמותה גבוהות אם המחלה אינה מאובחנת נכון ומטופלת ביעילות. הטיפול המקובל כולל ניתוח להסרת ה-Adenoma, ובמקרים שאין ריפוי לאחר הניתוח – [[קרינה]] מכוונת ל-Adenoma ולעיתים רחוקות אף כריתה דו-צדדית של בלוטות יותרת הכליה. הוכנסו לשימוש כמה תרופות חדשות לטיפול ודיכוי הפרשה עודפת של Cortisol בחולים הסובלים ממחלת קושינג. נסקור כאן את האפשרויות הטיפוליות המכוונות לרמת יותרת המוח, יותרת הכליה והקולטן ל-[[Glucocorticoid]].<br /> <br /> ==הקדמה ==<br /> תסמונת קושינג (עודף הפרשת Cortisol) נגרמת על ידי גידולים של בלוטת יותרת המוח (היפופיזה, Hypophysis), בלוטת יותרת הכליה (Adrenal) וגידולים אקטופיים (Ectopic) (לרוב [[גידולי ריאה - Neoplasms, Lung|גידולי ריאה]] כמו [[קרצינואיד - Carcinoid|Carcinoid]]). התסמונת כרוכה בתחלואה ניכרת ([[סוכרת]], [[יתר לחץ דם]], [[עודף משקל]], [[קרישיות יתר]], [[Osteoporosis]], נטייה ל[[זיהומים]], [[אבני כליה]], [[דיכאון]], [[חרדה]] ו[[פסיכוזה]]), ותמותה מוגברת אם האבחון והטיפול מתעכבים. מחלת קושינג הנגרמת כתוצאה מ-Adenoma ביותרת המוח גורמת לכ-70 אחוזים מכלל מקרי התסמונת.<br /> <br /> ניתוח (טרנס-ספנואידלי, Transsphenoidal) לכריתת Adenoma מפרישת ACTH ביותרת המוח וניתוח לפרוסקופי (Laparoscopic) להסרת גידול (Carcinoma ,Adenoma) מפריש Cortisol ביותרת הכליה הם הקו הראשון בטיפול בתסמונת קושינג. ניתוח טרנס-ספנואידלי משיג הפוגה בכ-60 אחוזים מחולי מחלת קושינג. לפי הצורך אפשר להציע היום לחולים עם מחלת קושינג פעילה לאחר ניתוח לא מוצלח גם קרינה לאוכף הטורקי או כריתה דו-צדדית של בלוטות האדרנל.<br /> <br /> ==תרופות מכוונות לאדרנל - Steroidogenesis Inhibitors ==<br /> קיימים טיפולים תרופתיים שעשויים לעזור לחלק מהחולים במחלת קושינג פעילה. אלה תרופות שפעילותן מתמקדת בדיכוי הייצור של Cortisol ביותרת הכליה באמצעות עיכוב אנזימים המעורבים בשלבי הייצור של ה-Cortisol. תרופות אלה אינן פועלות ישירות לדיכוי ה-Adenoma בהיפופיזה, והן לא אושרו לשימוש שכן אין מחקר גדול שהוכיח יעילותן, והשימוש בהן כרוך בהתפתחות תופעות לוואי במקרים מסוימים. שתי התרופות העיקריות מקבוצה זו הן [[Metyrapone]] ו-[[Ketoconazole]]. {{כ}}{{הערה|שם=הערה1|Biller BMK, Grossman AB, Stewart PM, Melmed S, Bertagna X, Bertherat J, Buchfelder M, Colao A, Hermus AR, Hofland LJ, Klibanski A, Lacroix A, Lindsay JR, Newell-Price J, Nieman LK, Petersenn S, Sonino N, Stalla GK, Swearingen B, Vance ML, Wass JA, Boscaro M Treatment of adrenocorticotropin-dependent Cushing's syndrome: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab 93:2454-2462, 2008. }} {{הערה|הערה2|Feelders RA, Hofland LJ, de Herder WW. Medical treatment of Cushing's syndrome: adrenal-blocking drugs and ketaconazole. Neuroendocrinology, 92 Suppl 1:111-5, 2010. }},{{כ}} Metyrapone (במינון 250–500 מיליגרמים, שלוש פעמים ביום) נוטה לדכא גם את ייצור ה-[[Aldosterone]] ויכול לגרום להצטברות חומרים עם השפעה מינרלוקורטיקואידית ([[Mineralocorticoids|Mineralocorticoid]]) חלש ולפיכך לתופעות לוואי של עליית לחץ דם, [[בצקת|בצקות]] ו-[[Hypokalemia]]. גם שיעור יתר הוא תופעת לוואי מוכרת, כמו גם פריחה, הפרעות במערכת העיכול ופגיעה בכבד. קטוקונזול (המשמש לטיפול בפטרת) במינון 200 מ&quot;ג, 6-2 פעמים ביום יעיל גם כן בדיכוי הפרשת Cortisol במחלת קושינג. תופעות לוואי כוללות [[פגיעה בכבד]], [[פריחה]], [[Hypogonadism]]{{כ}}, [[Gynecomastia]], ואף [[תת-פעילות של האדרנל|תת-פעילות של יותרת הכיליה]], שמחייבות הפסקת הטיפול או הפחתת המינון. השימוש בסוג זה של תרופות מיועד לחולים עם הפרשת Cortisol גבוהה מאוד כהכנה לניתוח לכריתת ה-Adenoma, וזאת כדי להקטין הסיכון הניתוחי הכרוך ברמות גבוהות מאוד של Cortisol; בחולים לאחר ניתוח לא מוצלח; ובחולים הממתינים להשפעת הטיפולי (שלעיתים מושג לאחר שנה-שנתיים) של קרינה מכוונת ל-Adenoma באוכף הטורקי לדיכוי הפרשת ACTH ו-Cortisol. יש חולים המגיבים היטב לטיפול באחת משתי התרופות ללא תופעות לוואי, ומטופלים שנים ארוכות ובהצלחה, ללא איבוד ההשפעה המדכאה של התרופות על הפרשת ה-Cortisol. בחולים כאלה בטיפול תרופתי ממושך צריך לחזור על הדמיה של יותרת המוח כדי לשלול התפתחות [[מחלת Nelson]] (גדילה לא מבוקרת של אדנומת ACTH). תכשירים אלה אינם רשומים בישראל להתוויה של מחלת קושינג, ולכן השימוש בהם הוא off Label. תכשיר ה-Mitotane נמצא יעיל בדיכוי ארוך טווח של הפרשת Cortisol בחולים עם תסמונת קושינג תלוית ACTH, בשל האפקט האדרנוליטי החזק שלו, אך בשל תופעות לוואי שכיחות משמש בעיקר לטיפול בחולים עם Carcinoma של האדרנל.<br /> <br /> ==אגוניסט לדופמין – Cabergoline – טיפול מכוון ל-Adenoma ביותרת המוח ==<br /> אגוניסטים (agonists) ל-[[Dopamine]] כמו [[Bromocriptine]] ו-[[Cabergoline]]{{כ}} ([[t:Dostinex|Dostinex]]) משמשים בהצלחה לטיפול באדנומות (Adenomas) מפרישות [[Prolactin]] הן בנשים והן בגברים. דיכוי הפרשת ה-Prolactin נעשה באמצעות התקשרות לקולטן D2{{כ}} (Dopamine) הנמצא על גבי התאים מפרישי ה-Prolactin ומתבטא גם ב-75 אחוזים מהאדנומות מפרישות ה- ACTH בהיפופיזה{{הערה|שם=הערה3|Pivonello R, Ferone D, de Herder WW, Kros JM, De Caro ML, Arvigo M, Annunziato L, Lombardi G, Colao A, Hofland LJ, Lamberts SW. Dopamine receptor expression and function in corticotroph pituitary tumors. J Clin Endocrinol Metab 89:2452-2462, 2004. }}. וכן על ידי חשיפה של תאים מפרישי ACTH המבטאים רצפטור לדופמין לטיפול באגוניסטים לדופמין ודיכוי הפרשת ACTH מהתאים in vitro{{כ}}{{הערה|שם=הערה3}}. מתברר שטיפול של כמה חודשים ב-Cabergoline מסוגל לדכא הפרשת Cortisol בחולים עם מחלת קושינג באמצעות השפעה ישירה על תאי ה-Adenoma{{הערה|שם=הערה4| Pivonello R, De Martino MC, Cappabianca P, De Leo M, Faggiano A, Lombardi G, Hofland LJ, Lamberts SWJ, Colao A. The medical treatment of Cushing’s disease: effectiveness of chronic treatment with the dopamine agonist cabergoline in patients unsuccessfully treated by surgery. J Clin Endocrinol Metab 94: 223–230, 2009.}}. {{הערה|שם=הערה5| Godbout A, Manavela M, Danilowicz K, Beauregard H, Bruno OD, Lacroix A. Cabergoline monotherapy in the long-term treatment of Cushing's disease. Eur J Endocrinol 163:709–716, 2010. }}, אף שאחרי חודשי טיפול אחדים תיתכן דעיכה של השפעת לדיכוי הפרשת ה-Cortisol בחלק מהחולים, אחוז לא מבוטל של חולים עם מחלת קושינג (עד 40 אחוזים) יתמידו בדיכוי מלא או חלקי של הפרשת ה-Cortisol לתקופות ארוכות במסגרת טיפול ב-Cabergoline במינון של 1–7 מיליגרמים לשבוע. במקביל, בחלק מהחולים נוכל לצפות להצטמקות של ה-Adenoma, לירידת לחץ דם ולירידה ברמות הסוכר. טיפול תרופתי ב-Cabergoline יכול להינתן לחולים אחרי כישלון ניתוחי, אם ניתוח חוזר אינו בא החשבון, או כשלא מזהים Adenoma בהדמיה חוזרת של האוכף לאחר חזרת המחלה (תרשים 1).{{ש}}<br /> <br /> [[קובץ:Cushing disease1.jpg|מרכז|520 פיקסלים]]<br /> <br /> ==אנטגוניסט לרצפטור לגלוקוקורטיקואיד Mifepristone ==<br /> ה-[[Mifepristone]] פותח כ-Antagonist לקולטן ל-[[Progesterone]] ומשמש כתכשיר להפסקת היריון במקום גרידה כשנוטלים אותו יחד עם אנלוג לפרוסטגלנדין ([[Misoprostol]], Prostaglandin analogue) ב-7 השבועות הראשונים להיריון. תכשיר זה הוא גם אנטגוניסט יעיל מאוד לקולטן לגלוקוקורטיקואיד ומשמש בהצלחה חלקית לטיפול בחולים עם הפרשה אקטופית (Ectopic) של ACTH ותסמונת קושינג{{הערה|שם=הערה6|Castinetti F, Conte-Devolx B, Brue T. Medical treatment of Cushing's syndrome: glucocorticoid receptor antagonists and Mifepristone. Neuroendocrinology 92 (Suppl 1):125-130, 2010.}}. כמו כן הוא נקשר לקולטן האנדרוגני (Androgenic). התכשיר ניתן למספר מוגבל של חולי Carcinoma של האדרנל, הפרשת ACTH אקטופית ומחלת קושינג. החולים נטלו את התרופה באופן אוראלי במינון התחלתי של 400-200 מיליגרמים ליום והמינון הוגדל ל-2–4 שבועות בהתאם ליעילות הקלינית ולסבילות. היעילות נקבעת רק לפי פרמטרים קליניים, כמו ירידת משקל, שיפור בסימנים בעור, לחץ דם וירידה ברמות הסוכר בחולים עם ערכי סוכר מוגברים{{הערה|שם=הערה6}}. כיוון שרמות ACTH ו-Cortisol עולות בחולים המטופלים באנטגוניסט, אי אפשר להשתמש בהן כמדד ליעילות התרופה. אי-ספיקה אדרנלית עם [[חולשה]], [[הקאות]] ו-[[Hypoglycemia]] יכולה להתפתח כתוצאה ממינון יתר של התרופה. הטיפול באי ספיקת האדרנל הוא בעייתי וקשה, כיוון ש-[[Hydrocortisone]] אינו יעיל בנוכחות התרופה, ובלית ברירה יש להשתמש אז ב-[[Dexamethasone]].{{כ}} Hypokalemia היא תופעת לוואי שכיחה מאוד (בשליש מחולי הקושינג שטופלו) כתוצאה מרמות Cortisol גבוהות ומעודף אפקט מינרלוקורטיקואידי, כיוון ש-Mifepristone אינו נקשר ואינו חוסם את הקולטן למינרלוקורטיקואיד. גם עליית לחץ דם נצפתה בכמה חולים שטופלו בתכשיר, כנראה כתוצאה מאותו מנגנון. הטיפול בתופעות אלה כולל תוספות [[אשלגן - Potassium, Kalium|אשלגן]] ומתן תכשיר נוגד Aldosterone (כמו [[Spironolactone]]). תופעת לוואי נוספת היא Hyperplasia של רירית הרחם בגלל ההשפעה המתמשך של העמידות ל-Progesterone. הניסיון בשימוש בתרופה מצומצם לא רק במספר החולים, אלא גם במשך הטיפול, משום שרוב המטופלים סבלו מ-Carcinoma של האדרנל עמידה לטיפול אחר{{הערה|שם=הערה6}}.<br /> <br /> באחרונה פורסמו תוצאות ראשוניות של טיפול ב-50 חולים בתסמונת קושינג עמידה לטיפול, שטופלו ב-Mifepristone בצורה מבוקרת במשך 24 שבועות. 43 מתוכם חולים במחלת קושינג לאחר כישלון הטיפולים המקובלים הקיימים{{הערה|שם=הערה7|Fleseriu, M, Biller, BM, Findling, JW, et al. Mifepristone, a glucocorticoid receptor antagonist, produces clinical and metabolic benefits in patients with refractory Cushing syndrome: results from the Study of the Efficacy and Safety of Mifepristone in the Treatment of Endogenous Cushing Syndrome (SEISMIC). Fleseriu, M, Biller, BM, Findling, JW, Molitch, ME, Schteingart, DE, Gross C. Endocr Rev, Vol. 32 (03_MeetingAbstracts): OR09-5, 2011.}}. המדדים למעקב כללו בין השאר ירידה בסוכר (מ-149 ל-110 מיליגרמים אחוז) וברמת ה[[המוגלובין - Hemoglobin - A1C|המוגלובין המסוכרר]] (HbA1C, Hemoglobin A1C) בחולי סוכרת (מ-7.4 אחוזים ל-6.4 אחוזים), ירידת לחץ דם דיאסטולי (Diastolic) של מעל 5 ממ&quot;כ (מילימטרים כספית) נצפתה ב-38 אחוזים מהחולים, ירידה ממוצעת של 5.7 קילוגרמים במשקל, שיפור במראה הקושינגואידי, שיפור ב[[תנגודת לאינסולין - Insulin resistance|תנגודת ל-Insulin]] ובדיכאון. במקביל נצפתה עלייה משמעותית ברמות ACTH ו-Cortisol בדם, וכן Cortisol ברוק ובאיסוף שתן. 34 חולים השלימו את תקופת המחקר, ו-7 פרשו בשל תופעות לוואי.<br /> <br /> ==Pasireotide - אנלוג חדש ל-Somatostatin עם אפיניות גבוהה לקולטן מספר 5 ==<br /> אנלוגים ל-[[Somatostatin]]{{כ}} ([[Octreotide]], [[Lanreotide]]) משמשים שנים רבות לטיפול בחולים עם אקרומגליה ([[אקרומגליה - Acromegaly|Acromegaly]]) פעילה, שניתוח לא הביא לדיכוי רמות ה-[[GH]]{{כ}} (Growth Hormone) וה-[[IGF-1]]{{כ}} (Insulin-like growth factor 1) ולרמיסיה (Remission). אנלוגים אלה נקשרים באפיניות גבוהה במיוחד לקולטן מספר 2 ל-Somatostatin ולא הראו שום השפעה על דיכוי הפרשת ACTH ו-Cortisol בחולים במחלת קושינג. הושקעו מאמצים רבים לפתח תכשירים ביולוגיים חדשים עם יכולת להיקשר לקולטנים נוספים ל-Somatostatin מתוך חמשת הידועים. תכשיר חדש מקבוצת האנלוגים ל-Somatostatin, ה-[[Pasireotide]]{{כ}} שנקשר באפיניות טובה לקולטנים 1, 2, 3, ו-5 ל-Somatostatin, ובייחוד לקולטן 5 {{כ}}{{הערה|שם=הערה8| Bruns C, Lewis I, Briner U, Meno-Tetang G, Weckbecker G. SOM230: a novel somatostatin peptidomimetic with broad somatotropin release inhibiting factor (SRIF) receptor binding and a unique antisecretory profile. Eur J Endocrinol 146:707-716, 2002.}} נמצא בפיתוח וניסויים קליניים לכמה מחלות כולל מחלת קושינג, אקרומגליה וגידולים נוירואנדוקריניים (Neuroendocrine) כמו CArcinoid. תכשיר זה עשוי להיות אפקטיבי בחולים במחלת קושינג לאור העובדה שאדנומות ACTH מבטאות היטב קולטן מספר 5. {{כ}}{{הערה|שם=הערה9|Hofland LJ, Van Der Hoek J, Feelders R, et al. The multi-ligand somatostatin analogue SOM230 inhibits ACTH secretion by cultured human corticotroph adenomas via somatostatin receptor type 5. Eur J Endocrinol 152:645-654, 2005.}} תכשיר זה נבדק במחקר שלב (Phase){{כ}} 2, והראה השפעה יפה לאחר שבועיים של טיפול בחלק מהחולים לדיכוי הפרשת Cortisol בשתן (5 מתוך 29 חולים דיכאו את ה-Cortisol לנורמה){{הערה|שם=הערה10|Boscaro M, Ludlam WH, Atkinson B, et al. Treatment of pituitary dependent Cushing's disease with the multi-receptor ligand somatostatin analog pasireotide (SOM230): a multicenter, phase II trial. J Clin Endocrinol Metab 94:115-122, 2009. }}. חברת Novartis השלימה מחקר בינלאומי, רב-מרכזי, בשלב 3 שבו טופלו 162 חולים במחלת קושינג (חולים לאחר כישלון ניתוחי או חולים נאיביים, Naive) בזריקות Pasireotide (מינון יומי של 2 זריקות של 1,200-600 מיקרוגרמים) במשך שנה. כ-20 אחוזים מהמטופלים השיגו הפוגה (Remission) לאחר 6 ו-12 חודשי טיפול, ורוב החולים דיכאו את הפרשת ה-Cortisol משמעותית אף על פי שלא השיגו הפוגה מלאה. סך הכול ירדה הפרשת ה-Cortisol הממוצעת בכלל החולים ב-50 אחוזים כבר אחרי חודש וחודשיים של טיפול פעיל. נוסף על כך, הייתה השפעה יפה על ירידת משקל ולחץ-דם במטופלים. למרות תופעות הלוואי השכיחות של [[Hyperglycemia]], החמרה בסוכרת או הופעת סוכרת שנצפו בכשליש מהחולים, האפשרות לטיפול תרופתי בחולים עם מחלת קושינג פעילה ישירות באמצעות דיכוי הפרשת ACTH מה-Adenoma ביותרת המוח היא משהו חדשני. התרופה עומדת לפני אישור של רשות התרופות האירופית (בשם המסחרי [[t:Signifor|Signifor]]), ותינתן לחולים עם מחלת קושינג בצורת שתי זריקות תת-עוריות ליום באופן קבוע, אם יראו תגובה טובה של דיכוי הפרשת ה-Cortisol בשתן. השימוש בתכשיר זה עשוי להיות יעיל יותר בשילוב עם מקצת התכשירים שפורטו קודם, כמו מתן משולב עם Cabergoline ו-Ketoconazole כפי שדווח בקבוצת חולים במחלת קושינג בהולנד ששילוב כזה דיכא הפרשת Cortisol לנורמה כמעט בכולם{{הערה|שם=הערה12|Feelders RA, de Bruin C, Pereira AM, et al. Pasireotide alone or with cabergoline and ketoconazole in Cushing's disease. N Engl J Med 362:1846-1848, 2010.}}.<br /> <br /> ==ביבליוגרפיה==<br /> &lt;blockquote&gt;<br /> {{הערות שוליים|יישור=שמאל}}<br /> &lt;div style=&quot;text-align: left; direction: ltr&quot;&gt;<br /> *Colao A, Petersenn S, Newell-Price J, et al. Pasireotide (SOM230) provides clinical benefit in patients with Cushing’s disease: Results from a large, 12-month, randomized-dose, double-blind, Phase III study. ENEA meeting, Liege, Belgium, 2010.<br /> &lt;/div&gt;<br /> &lt;/blockquote&gt;<br /> <br /> ==קישורים חיצוניים==<br /> * [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=5349&amp;sheetid=367 טיפולים תרופתיים חדשים במחלת קושינג], מדיקל מדיה<br /> <br /> {{ייחוס|פרופ' אילן שמעון, המכון לאנדוקרינולוגיה ומטבוליזם, מרכז רפואי רבין, קמפוס בלינסון, פתח תקווה. הפקולטה לרפואה ע&quot;ש סאקלר, אוניברסיטת תל אביב }}<br /> <br /> &lt;center&gt;'''פורסם בכתב העת אנדוקרינולוגיה - גיליון מס' 1, מאי 2012, מדיקל מדיה'''&lt;/center&gt;<br /> <br /> [[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]<br /> [[קטגוריה:פנימית]]<br /> [[קטגוריה:מדיקל מדיה]]</div>

Noa https://www.wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%99%D7%9C%D7%93%D7%99%D7%9D_%D7%94%D7%A1%D7%95%D7%91%D7%9C%D7%99%D7%9D_%D7%9E%D7%94%D7%A9%D7%9E%D7%A0%D7%94_-_Childhood_obesity&diff=222623 2023-06-20T07:02:31Z

<p>Noa: </p> <hr /> <div>{{מחלה<br /> |תמונה=[[קובץ:Variation in body fat 12577.JPG|מרכז|250px]]<br /> |כיתוב תמונה=<br /> |שם עברי= השמנה בילדים<br /> |שם לועזי= Childhood obesity<br /> |שמות נוספים=<br /> |ICD-10=<br /> |ICD-9=<br /> |MeSH=<br /> |יוצר הערך=ד&quot;ר שלומית שליטין{{ש}}עורך נוסף: ד&quot;ר גל דובנוב-רז{{ש}}עדכון 2023: ענת תבור{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]<br /> |אחראי הערך=<br /> }}<br /> {{הרחבה|השמנה}}<br /> מאז סוף המאה ה-20 נצפתה עלייה משמעותית בשכיחות ה[[השמנה]]. השמנה בגיל הילדות וההתבגרות הפכה בממדיה למגפה בעולם המערבי. למשקל יתר ולהשמנה בילדים השפעה רב תחומית על בריאות הציבור ובריאות הילד והמתבגר בתחומים רפואיים, חברתיים ונפשיים.<br /> <br /> יש הרואים בהשמנה את המחלה הכרונית השכיחה ביותר בילדים בעולם המערבי.<br /> <br /> להשמנה בילד ובמתבגר יש גם השפעה על התפתחות תחלואה וסיבוכי השמנה הן בגיל הצעיר והן בגיל הבוגר. זיהוי מוקדם של משקל יתר ונטייה להשמנה עם התערבות בתהליך הפכו למשימה ראשונה במעלה בחשיבותה ברפואת הילדים המונעת.<br /> <br /> במבט רחב על התמונה הכוללת, ברור שהבעיה לא תיפתר ללא שינויים סביבתיים דרך מדיניות בריאות הציבור, כולל הסברה נרחבת לכלל האוכלוסייה, חינוך ולימוד נושא התזונה בגנים ובתי הספר, הגשת מזון בריא בגנים ובצהרונים, הוספת מסגרות מתאימות ונגישות לכלל האוכלוסייה לביצוע פעילות גופנית ועוד.<br /> <br /> עם עליית מודעות הציבור לנושא ההשמנה בילדים, פונים הורים רבים יותר לייעוץ ולטיפול בנושא.<br /> <br /> ==סטיגמת המשקל ==<br /> בעבר האמינו שההשמנה באופן כללי היא תוצאה של בחירות אישיות גרועות והעדר שליטה באכילה, ובכך למעשה השליכו את כל האחריות על הילד הסובל מהשמנה ועל הוריו, בגדר &quot;האשמת הקורבן&quot;. אלא שבפועל, ההשמנה קשורה לגורמים רבים ומורכבים - גנטיים, פיזיולוגיים, רגשיים, חברתיים וסביבתיים, ונמצא שאפילו שינויים בסביבה התוך-רחמית עשויים להשפיע על משקל העובר בהמשך חייו. הרבה מהגורמים הללו לא נמצאים כלל תחת שליטתו של הילד, וזאת הסיבה שבבואנו לטפל בבעיית ההשמנה חשוב להיזהר מהכללות וסטיגמות ובכך לגרום לנזק נוסף לילד ולמשפחתו. כל כן, חיוני לגשת לטיפול באופן חומל ונכון, ולהתבונן על התמונה הכוללת. בהיעדר גישה ראויה הילדים עלולים לסבול מעליה בתחושות התיסכול והבושה, ובכך לא רק שמצבם לא ישתפר, אלא אף עלול להעצים את האכילה המופרזת על רקע רגשי ולהוביל לצימצום הפעילות החברתית, להימנעות מהשתתפות בפעילות גופנית ומפגיעה ארוכת טווח בדימוי ובביטחון העצמי.<br /> <br /> == אפידמיולוגיה ==<br /> ההשמנה נפוצה בכל השכבות החברתיות-כלכליות. שכיחות ההשמנה בקרב ילדים הולכת ועולה במהלך עשרות השנים האחרונות ברוב העולם המפותח, כולל בישראל.<br /> <br /> בארצות הברית נמצא בשנים 1999–2002, ש-16 אחוזים מהילדים סובלים מהשמנה ו-30 אחוזים הם בעלי עודף משקל, כך שהודגמה עלייה של 45 אחוזים בשכיחות ההשמנה בהשוואה לשנים 1988–1994.<br /> <br /> דפוס דומה הודגם גם בארצות מערביות רבות נוספות. גם בישראל הנתונים מצביעים על עלייה משמעותית בשיעור ההשמנה. ההערכה היא שכ-15–20 אחוזים מהמתבגרים בישראל סובלים מעודף משקל.<br /> <br /> ילדים ומתבגרים בעודף משקל משמעותי נמצאים בסיכון גבוה יותר סטטיסטית להפוך למבוגרים בעלי עודף משקל, מה שמעלה את הסיכון לתחלואה ולתמותה בהמשך החיים.<br /> <br /> == אטיולוגיה ==<br /> השמנה נובעת מהפרת שיווי המשקל בין האנרגיה הנצרכת לאנרגיה המנוצלת. בגוף יש גם מנגנון ויסות המנסה לשמור על מסת גוף קבועה, כך שירידה בצריכה הקלורית תגרור ירידה בהוצאה האנרגטית.<br /> <br /> נראה שהגורמים להשמנה הם שילוב של פקטורים גנטיים וסביבתיים, המשפיעים על מנגנוני צריכת המזון והוצאת האנרגיה. ההוצאה האנרגטית, עיקרה מושקע בקצב המטבוליזם הבסיסי של הגוף בזמן מנוחה (BMR - Basal metabolic rate). קצב המטבוליזם הבסיסי מושפע ממספר גורמים, כגון:<br /> *המוצא האתני - גבוה בלבנים ביחס לשחורים<br /> *המין - גבוה בבנים ביחס לבנות<br /> *הגיל - גבוה יותר בצעירים ביחס לזקנים<br /> <br /> ההשמנה הנובעת מהשפעת הסביבה קרויה '''השמנה ראשונית''' או אידיופתית. השמנה זו היא שילוב של גורמים תורשתיים עם גורמים סביבתיים והתנהגותיים. המאפיינים של ההשמנה הראשונית יהיו השמנה משפחתית, גובה תקין, התבגרות מינית תקינה ולעיתים אף [[התבגרות מינית מוקדמת|מוקדמת]], קידום ב[[גיל עצמות]] והיעדר ממצאים גופניים נוספים.<br /> <br /> גורמים נוספים הקשורים לשכיחות מוגברת לפתח השמנה בילדים כוללים:<br /> *השמנה של ההורים - השמנת ההורים מכפילה את הסיכוי של הילד להיות שמן, ובייחוד השמנה אמהית<br /> *משקל לידה גבוה או נמוך<br /> *היעדר [[פעילות גופנית]] ועלייה בשעות מסך (טלוויזיה ומחשב).<br /> <br /> השמנה יכולה להיות גם חלק מתסמונות או מהפרעות אנדוקריניות וקרויה אז '''השמנה משנית'''. השמנה משנית מהווה כ-5 אחוזים ממקרי ההשמנה בגיל הילדות וההתבגרות.<br /> <br /> ===שכיחות ההשמנה בישראל===<br /> בסקר הלאומי של משרד הבריאות בשנים 2015–2016, &quot;רב מב&quot;ת לילד&quot; מצוין כי 9 אחוזים מהילדים בני 2–11 הם בעלי עודף משקל ו-7.5 אחוזים סובלים מהשמנה.<br /> <br /> על פי נתוני משרד הבריאות, שנלקחו בשנת הלימודים 2020–2021 ממדידות משקל וגובה בבתי לפי סקר &quot;מדדי מיקוד בפערים בבריאות בישראל&quot; ממרץ 2023{{הערה|התוכנית הלאומית למדדי איכות לרפואת הקהילה בישראל/ פרופ׳ רונית קלדרון-מרגלית, 20.3.2023}} נמצא כי בממוצע ארצי, בכיתה א' כ-22 אחוזים מהילדים בישראל סובלים מדרגות שונות של עודף משקל, ובכיתה ז' עודף המשקל עולה ל-33 אחוזים. נתוני השמנת היתר, שמוגדרת כ-BMI מעל 30, עומדים על שיעור ארצי של 7.7 אחוזים בגיל 7, ובגיל 14–15 הממוצע הארצי של השמנת יתר עומד על 11.8 אחוזים .<br /> <br /> בישראל אחוז החולים בסוכרת מסוג 2 בילדים ובמתבגרים עדיין קטן מכלל מקרי הסוכרת, אך יש מגמת עלייה. לפני הופעת סוכרת מסוג 2 יש שלב של עמידות לאינסולין ואי סבילות לסוכרים שהוא בדרך כלל הפיך עם הירידה במשקל, ולכן יש חשיבות לזיהוי ולטיפול מוקדם בתופעה זו.<br /> <br /> בעבודה שבוצעה בישראל בילדים/מתבגרים עם השמנה נמצאה שכיחות של 13.5 אחוזים של אי סבילות לסוכרים ושכיחות של 81.2 אחוזים של עמידות לאינסולין (על פי בדיקות [[t:גלוקוז - Glucose|גלוקוז]] ו[[בדיקת אינסולין בצום|אינסולין בצום]]){{הערה|שם=הערה11| Shalitin S, et al. Insulin resistance and impaired glucose tolerance in obese children and adolescents referred to a tertiary care center in Israel. Int J Obes 2005;29:571-578}}.<br /> <br /> ===השפעת הסביבה===<br /> תרומתה המשמעותית של הסביבה לתופעת ההשמנה ניכרת על פי העלייה הגדולה בממדי המגפה בעשורים האחרונים. אם בימים קדומים לרקמת השומן היה תפקיד במלחמת הקיום כמקור מאגר אנרגיה לעיתות רעב, בעת שהמזון זמין מאוד ואורח חיינו פעיל פחות, הפך יתרון זה לחיסרון.<br /> <br /> סגנון החיים הנוכחי כרוך בירידה ניכרת בפעילות הגופנית בהשוואה לעבר, ואפילו לעבר הלא-רחוק. ילדים לא רק מבלים שעות רבות בישיבה מול מסכים, אלא גם אוכלים את ארוחותיהם מולם, כשאלו מייצרים מוסחות, העדר מודעות באכילה והגדלת כמויות המזון הנצרכות. משפחות רבות לא מצליחות לאכול ביחד ובאופן סדיר את ארוחותיהם, מה שמשפיע לרעה במובנים רבים על איכות האכילה. לכל אלו מצטרף לעיתים קרובות מודלינג לא בריא של דפוסי אכילה אוביסוגניים שמובילים להשתרשות הרגלי אכילה גרועים.<br /> <br /> ===ההשפעה הגנטית===<br /> על התרומה הגנטית להשמנה אנו למדים ממחקרים בתאומים זהים שגודלו בסביבות שונות. ממודלים של חיות ניתן ללמוד על מעורבותם של מספר גנים בתהליך ההשמנה גם בבני אדם. תוארו אנשים שבהם נמצאו מוטציות בגנים דומים, כגון:<br /> # מוטציות בגן ללפטין (Leptin), שגורם לחסר בהורמון הלפטין. הפנוטיפ יהיה:<br /> #*אכילת-יתר (היפרפגיה) קשה<br /> #*השמנה קשה<br /> #*[[עמידות לאינסולין]] כבר מגיל צעיר<br /> #*ויסות חום פגוע<br /> #*[[תת פעילות בלוטות המין עם רמה נמוכה של הורמונים גונדוטרופיים]] ([[Hypogonadotropic hypogonadism]]) - הסתמנות זו גורמת ל[[חוסר פריון]].<br /> # במספר חולים עם השמנה קשה שהחלה בשלב מוקדם של החיים נמצאו מוטציות בקולטן ללפטין. ההופעה הייתה מלווה בהיעדר התבגרות מינית ובירידה בהפרשת [[הורמון גדילה]] ו[[ההורמון המגרה את בלוטת התריס]] (TSH - Thyroid-stimulating hormone).<br /> # מוטציות בגן ל-PC1 {{כ}}(Prohormone convertase 1) גורמת בבני אדם:<br /> #*השמנה קשה בגיל מוקדם<br /> #*עיבוד לקוי של האינסולין הגורם ל[[סוכרת]] עם [[היפרפרואינסולינמיה]]<br /> #*חסר הורמון אדרנוקורטיקוטרופי (ACTH - Adrenocorticotropic hormone) בשל ליקוי בעיבוד ה-POMC {{כ}}(Pro-opiomelanocortin)<br /> #*שיעור ג'ינג'י<br /> # מוטציות בגן לרצפטור ל-MC4 {{כ}}(Melanocortin 4 receptor) הן המוטציות המולדות השכיחות ביותר בבני אדם הידועות, וגורמות לעלייה בצריכת המזון, השמנה קשה, היפראינסולינמיה מגיל צעיר וקומה גבוהה יחסית.<br /> <br /> ===בקרת האכילה===<br /> גופנו ומוחנו, כולל מערכת התגמול במוח, מותאמים למצבי מחסור, ולכן מזונות עתירי קלוריות, שומן, סוכר ומלח, משפיעים על מערכת התגמול במוח ומייצרים הרגשה טובה, עונג והרגעה. יחד עם השפע הקיים הדבר מוביל להצפה, בלבול ולבחירות מזון מוטעות, וההשפעה של כל אלה בגיל הילדות משמעותית עוד יותר.<br /> <br /> בקרת מנגנון האכילה מווסת על ידי המערכת הנוירואנדוקרינית וגירויים פריפריים{{הערה|שם=הערה1| Mark A. Sperling. Pediatric Endocrinology, 3th Edition. Saunders 2008;788-819}}.<br /> <br /> מנגנונים קצרי טווח המווסתים את התיאבון כוללים הפרשת הורמונים מרקמת השומן וממערכת העיכול שמגרים את מערכת העצבים המרכזית וכוללים: [[כולציסטוקינין]] (Cholecystokinin){{כ}}, [[GLP-1]]{{כ}} (Glucagon-like peptide-1) ו-PYY (פפטיד YY), המשרים תחושת שובע, בעוד שהורמון הגרלין (Ghrelin) המופרש מהקיבה מגרה תיאבון.<br /> <br /> רקמת השומן משחררת את ההורמונים לפטין ואדיפונקטין (Adiponectin), המשדרים למוח על מצב מאגרי האנרגיה בגוף. הלפטין הוא אחד ההורמונים העיקריים במערכת זו. הלפטין נקשר לקולטנים בבלוטת תת-הרמה (היפותלמוס), ושם גורם לדיכוי תיאבון.<br /> <br /> רמות הלפטין גבוהות יותר באנשים הסובלים מהשמנה (כנראה כביטוי לריווי הקולטנים בהיפותלמוס עם עמידות ללפטין), וגבוהות בבנות מאשר בבנים. בעיתות צום וירידה במשקל, יש ירידה ברמות לפטין ואינסולין, הגורמות לעלייה בצריכת המזון וירידה בהוצאה האנרגטית על ידי גירוי סינתזת NPY (נוירופפטיד Y), {{כ}}AgRP {{כ}}(Agouti-related protein) ואורקסין (Orexin), ועיכוב פעילות סימפתטית ומסלולים קטבוליים אחרים.<br /> <br /> מסיבה זו דיאטות המובילות להרזיה מייצרות דחף פיזיולוגי חזק לאכילה, ואם לא די בכך, כל דיאטה דלת קלוריות מובילה בהכרח לירידה בצריכה האנרגתית היומית, מה שמטרפד את היכולת להישאר במשקל הנמוך לאורך זמן ועלול להוביל למעגלי דיאטות בלתי נגמרים.<br /> <br /> לאחר אכילה ועלייה במשקל, יש עלייה ברמות אינסולין ולפטין עם גירוי להפחתת התצרוכת הקלורית ועלייה בהוצאה האנרגטית על ידי שחרור מלנוקורטין, הורמון מגרה מלנוציטים α{{כ}}(α-MSH - α-Melanocyte-stimulating hormone) והורמון משחרר קורטיקוטרופין (CRH - Corticotropin-Releasing Hormone).<br /> <br /> ===תסמונות גנטיות המלוות בהשמנה בילדות===<br /> <br /> דוגמאות לתסמונות גנטיות מלוות בהשמנה כוללות:<br /> *'''תסמונת אלסטרום''' ([[Alström syndrome]]) - מלווה ב[[תת פעילות בלוטות המין]] (היפוגונדיזם), [[ניוון רשתית]], [[חירשות]] וסוכרת.<br /> *'''[[תסמונת פראדר ווילי]]''' (Prader–Willi syndrome). מאפייני התסמונת:<br /> **[[רפיסות שרירים בינקות]] ([[Neonatal hypotonia]])<br /> **כפות ידיים ורגליים קטנות<br /> **תת פעילות של בלוטות המין<br /> **אכילת יתר עם השמנה קשה<br /> **הפרעה בגדילה עם [[קומה נמוכה]]<br /> **[[איחור התפתחותי]]<br /> *'''תסמונת [[Bardet-Biedel]]'''. מאפייני התסמונת:<br /> **תת פעילות של בלוטות המין<br /> **ניוון רשתית<br /> **[[הדקות]] ([[Syndactyly]])<br /> **[[ריבוי אצבעות]] ([[Polydactyly]])<br /> **איחור התפתחותי.<br /> <br /> בדרך כלל תסמונות אלו מלוות בתווים דיסמורפיים ולעיתים בהפרעה בגדילה.<br /> <br /> ===הפרעות אנדוקריניות הקשורות בהשמנה===<br /> הפרעות אנדוקריניות מלוות בהשמנה כוללות:<br /> *[[תת-תריסיות]]<br /> *[[תסמונת קושינג]]<br /> *הפרעות היפותלמיות - עקב גידולים, ניתוח או קרינה לאזור ההיפותלמוס<br /> *[[תת-פעילות מדומה של יותרת בלוטת התריס]] ([[Pseudohypoparathyroidism]])<br /> <br /> במקרים אלו נוכל למצוא עם ההשמנה את סימני ההפרעה הראשונית, ובדרך כלל תופיע גם הפרעה בגדילה.<br /> <br /> ==קליניקה==<br /> ===[[סיכון למחלות לב וכלי דם]]===<br /> <br /> להשמנה יש חשיבות ניכרת בקרב בני נוער כמדד לבריאותם בהווה ובעתיד. מספר רב של עבודות הדגים קשר בין השמנה בגיל הנעורים להשמנה ולתחלואה מהשמנה בחיים כמבוגר.<br /> <br /> לכן, יש להתייחס להשמנה כאל מחלה כרונית הדורשת טיפול כרוני. השמנה קשורה בקיצור תוחלת החיים, וככל שהיא מתחילה בגיל צעיר יותר, תוחלת החיים יורדת. שכיחות תחלואה הכוללת [[גורמי סיכון לתחלואת לב וכלי דם]] נמצאה בקשר ישר עם העלייה בדרגת [[מדד מסת הגוף]] (BMI - Body mass index).<br /> <br /> בילדים, בנוכחות עודף משקל, נמצאו ב-5 אחוזים שלושה גורמי סיכון או יותר לתחלואת לב וכלי דם, בעוד בנוכחות השמנה נמצאו ב-18 אחוזים נוכחות של שלושה גורמי סיכון או יותר לתחלואת לב וכלי דם. בנוכחות השמנה קשה (מדד מסת גוף גבוה מאחוזון 99) מדווחת שכיחות של 33 אחוזים לנוכחות שלושה גורמי סיכון או יותר לתחלואת לב וכלי דם בגיל הצעיר{{הערה|שם=הערה2| Freedman DS, et al. cardiovascular risk factors and exess adiposity among overweight children and adolescents: the Bogalusa Heart Study. J Pediatr 2007;150:12-17}}.<br /> <br /> בעבודה שבוצעה במכון לאנדוקרינולוגיה וסוכרת בבית החולים שניידר, נמצאו בקרב 36.7 אחוזים מהילדים ומהמתבגרים נוכחות שני גורמי סיכון לתחלואת לב וכלי דם ([[יתר לחץ דם]], [[דיסליפידמיה]] או עמידות לאינסולין) ובקרב 14.6 אחוזים נוכחות של שלושה גורמי סיכון לתחלואת לב וכלי דם{{הערה|שם=הערה3| Shalitin S, et al. Frequency of cardiovascular risk factors in obese children and Adolescents referred to a tertiary care center in Israel. Hormone Res 2008;69:152-159}}. נוכחות גורמי סיכון למחלות לב וכלי דם בתקופת הילדות גם דווחה כקשורה לשכיחות תחלואה לבבית בחיים הבוגרים{{הערה|שם=הערה4| Baker JL, et al. Childhood body-mass-index and the risk of coronary heart disease in adulthood. NEJM 2007;357:2329-2337}}.<br /> <br /> בילדים/מתבגרים הסובלים מהשמנה מדווחת דיסליפידמיה בשכיחות של 12–17 אחוזים{{הערה|שם=הערה5| Jago R, et al. Prevalence of abnormal lipid and blood pressure values among an ethnically diverse population of eight-grade adolescents and screening implications. Pediatrics 2006;117:2065-2073}}. דיסליפידמיה זו מאופיינת ב[[טריגליצרידים]] מוגברים, ב[[ליפופרוטאין בצפיפות גבוהה]] (HDL - High-density lipoprotein) נמוך וב[[ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה]] (LDL - Low-density lipoprotein) גבוה.<br /> <br /> באוכלוסיית הילדים והמתבגרים בארץ נמצאה שכיחות של 27 אחוזים של דיסליפידמיה כלשהי, ובייחוד טריגליצרידים וליפופרוטאין בצפיפות נמוכה מוגברים{{הערה|שם=הערה3}}.<br /> <br /> בילדים ובמתבגרים נמצאה התאמה בין יתר לחץ דם סיסטולי לדרגת מדד מסת הגוף, עובי קפלי שומן והיחס בין היקפי מותניים/ירכיים{{הערה|שם=הערה6| Lurbe E, et al. Obesity, body fat distribution, and ambulatory blood pressure in children and adolescents. J Clin Endocrinol Metab 2001;3:362-367}}. בילדים עם עודף משקל, יתר לחץ דם (לחץ דם מעל אחוזון 95 למין ולגיל) נמצא בשכיחות של 4.4-6.6 אחוזים בקרב ילדים בגילים 2–5 שנים, ובשכיחות של 13.3-16.3 אחוזים במתבגרים בגילים 16–19 שנים{{הערה|שם=הערה7| Falkner B, et al. The relationship of body mass index and blood pressure in primary care pediatric patients. J Pediatr 2006;148:195-200}}{{הערה|שם=הערה8| Sorof JM, et al. Overweight, ethnicity, and the prevalence of hypertension in school-aged children. Pediatrics 2004;113:475-482}}. הסיכון היחסי ליתר לחץ דם בילדים הסובלים מהשמנה הוא כפי 3.6 ביחס לילדים ללא השמנה.<br /> <br /> ===השמנה ותחלואה מטבולית===<br /> במקביל לעלייה בתחלואה מהשמנה נצפתה עלייה מקבילה בעליית התחלואה של [[סוכרת מסוג 2]] בילדים ובמתבגרים{{הערה|שם=הערה9| Sinha R, et al. Prevalence of impaired glucose tolerance among children and adolescents with marked obesity. NEJM 2002;346:802-810}}. בחלק ממדינות העולם, ובייחוד בארצות הברית, סוכרת מסוג 2 היא כ-20 אחוזים ממקרי הסוכרת בילדים בני 10–19 שנים{{הערה|שם=הערה10| Liese AD, et al. The burden of diabetes mellitus among US youth: prevalence estimates from the SEARCH for diabetes in Youth Study. Pediatrics 2006;118:1510-1518}}.<br /> <br /> [[התסמונת המטבולית]] מוגדרת כנוכחות של השמנה בטנית בנוכחות שניים או יותר מהתופעות הבאות:<br /> *טריגליצרידים מוגברים<br /> *HDL נמוך<br /> *LDL גבוה<br /> *[[סוכר גבוה בצום]] או עדות ל[[אי סבילות לסוכרים]] בתבחין [[העמסת סוכר]]<br /> *יתר לחץ דם<br /> *נוכחות [[כבד שומני]]<br /> <br /> השכיחות המדווחת של התסמונת המטבולית בקרב מתבגרים בני 12–19 שנים בארצות הברית היא כ-4.2 אחוזים{{הערה|שם=הערה12| Cook S, et al. Prevalence of a metabolic syndrome phenotype in adolescents: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994. Arch Pediatr Adolesc Med 2003;157:821-827}} ובמתבגרים עם השמנה קשה (מדד מסת גוף מעל 40) כ-50 אחוזים{{הערה|שם=הערה13| Weiss R, et al. Obesity and the metabolic syndrome in children and adolescents. NEJM 2004;350:2362-2374}}.<br /> <br /> נוכחות של [[אקנטוזיס ניגריקנס]] (Acanthosis nigricans) הקשורה לעמידות לאינסולין ולסוכרת מסוג 2 דווחה ב-8 אחוזים מהאוכלוסייה הלבנה הצעירה עם השמנה{{הערה|שם=הערה14| Nguyen TT, et al. Relation of acanthosis nigricans to hyperinsulinemia and insulin sensitive in overweight African American and white children. J Pediatr 2001;138:474-480}}.<br /> <br /> ===תסמונת השחלות הפוליציסטיות (PCOS - Polycystic ovary syndrome)===<br /> השמנה קשורה בהופעה של [[הפרשת יתר של הורמונים זכריים]] ([[היפראנדרוגניזם]]) בבנות מתבגרות, עם עלייה בסיכון לסבול מ[[תסמונת השחלות הפוליציסטיות]]. התסמונת עצמה מוחמרת בנוכחות השמנה{{הערה|שם=הערה15| McCartney CR, et al. Obesity and sex steroid changes across puberty: evidence for marked hyperandrogenemia in pre-and early pubertal obese girls. J Clin Endocrinol Meta 2007;92:430-436}}, וחלק ממאפייני התסמונת משתפרים עם ירידה במשקל.<br /> <br /> המאפיינים הקליניים יהיו [[אי סדירות במחזורים]], [[אקנה]], [[תשעורת מוגברת]] ובעיות פריון בחיים הבוגרים הצעירים.<br /> <br /> ===התבגרות מינית מוקדמת===<br /> {{הפניה לערך מורחב| השמנה בילדות והתבגרות מינית בילדים - Childhood obesity and puberty}}<br /> בילדים עם השמנה תוארה הופעה של התבגרות מינית מוקדמת{{הערה|שם=הערה16| Kaplowitz PB, et al. Earlier onset of puberty in girls: relation to increased body mass index and race. Pediatrics 2001;108:347-353}} עם קידום בגיל עצמות וסיכון בקיפוח בגובה הסופי.<br /> <br /> ===כבד שומני===<br /> תופעת כבד שומני מתוארת באחוזים משתנים של ילדים ומתבגרים עם השמנה{{הערה|שם=הערה17| Schwimmer JB, et al. Prevalence of fatty liver in children and adolescents. Pediatrics 2006;118:1388-1393}}, ובייחוד מופיעה בשכיחות מוגברת באלו עם השמנה קשה. הביטוי יהיה של [[כאבי בטן]] לא ספציפיים ולעיתים ללא תסמינים, [[הפרעה באנזימי כבד]] והדגמה ב[[בדיקת על שמע]] (US - Ultrasound) של הצטברות שומן בכבד.<br /> <br /> התופעה יכולה להחמיר עד [[לייפת כבדית|לייפת (פיברוזיס) כבדית]] עם [[שחמת כבד]]. הפחתה במשקל יכולה להביא לשיפור הממצאים.<br /> <br /> בארץ נמצאה שכיחות של כ-60 אחוזים של כבד שומני במתבגרים הסובלים מהשמנה{{הערה|שם=הערה18| Sagi R, et al. Nonalcoholic fatty liver disease in overweight children and asdolescents. Acta Pediatr 2007;94:1209-1213}}. שכיחות התופעה וחומרתה היו בהתאמה לדרגת ההשמנה ולדרגת העמידות לאינסולין.<br /> <br /> ===אבנים בדרכי מרה===<br /> השמנה תוארה גם כגורם סיכון להופעת [[אבנים בדרכי מרה]], שנמצאו בכ-2 אחוזים מאוכלוסיית הילדים/מתבגרים עם מדד מסת גוף מעל ל-30{{כ}}{{הערה|שם=הערה19| Kacchele V, et al. Prevalence of gallbladder stone disease in obese children and adolescents: influence of the degree of obesity, sex and pubertal development. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006;42:66-70}}.<br /> <br /> ===דום נשימה חסימתי בשינה===<br /> בילדים/מתבגרים הסובלים מהשמנה מדווחת שכיחות מוגברת של [[דום נשימה חסימתי בזמן שינה]] בשכיחות של פי שש מאשר בילדים רזים{{הערה|שם=הערה20| Young T, et al. Epidemiology of obstructive sleep apnea: a population health perspective. Am J respire Crit Care Med 2002;165:1217-1239}}. תופעה זו קשורה בעלייה בהתפתחות יתר לחץ דם, תחלואת לב וכלי דם, הפרעות התנהגות, הפרעה בתפקוד בבית הספר וירידה באיכות החיים. יש חשיבות רבה בזיהוי הבעיה בשלב מוקדם כדי להפחית את התחלואה הנלווית לתופעה זו.<br /> <br /> ===יתר לחץ תוך-גולגולתי===<br /> שכיחות מוגברת של [[גידול מדומה במוח]] (Pseudotumor Cerebri) עם [[כאבי ראש]] והפרעות בראייה (שכיחות גבוהה כפי 15 בנוכחות השמנה){{הערה|שם=הערה21| Yanovski JA, et al. Pediatric obesity. Rev Endocrinol Metab Disord 2001;2:371-383}}. תופעה זו יכולה לסכן את הראייה אם אינה מטופלת בזמן. האבחנה נעשית על פי אנמנזה של כאבי ראש, עדות ל[[בצקת הדיסקות]] (Papilledema) ב[[בדיקת קרקעית העין]] ועלייה בלחץ נוזל השדרה הנבדק על ידי [[ניקור מותני]].<br /> <br /> ===טרשת מוקדית סגמנטאלית של פקעיות הכליה (FSGS - Focal segmental glomerulosclerosis)===<br /> במתבגרים עם השמנה קשה תוארה הופעת [[טרשת מוקדית סגמנטאלית של פקעיות הכליה]] (FSGS - Focal segmental glomerulosclerosis), שיכולה להתקדם ל[[אי ספיקת כליות]] עם החמרת ההשמנה או לעבור נסיגה עם הפחתה במשקל{{הערה|שם=הערה22| Adelman RD, et al. Proteinuria and focal segmental glomerulosclerosis in severely obese adolescents. J Pediatr 2001;138:481-485}}.<br /> <br /> ===תופעות אורתופדיות===<br /> תוארו בשכיחות מוגברת בנוכחות השמנה בילדים ומתבגרים כוללות{{הערה|שם=הערה21}}:<br /> *[[ברך קלובה]] ([[Genu valgus]])<br /> *[[החלקת ראש עצם הירך]] ([[Slipped capital femoral epiphysis]])<br /> *[[כאבי גב תחתון]]<br /> *[[עקמת]] (Scoliosis)<br /> *[[דלקת מפרקים ניוונית]] (Osteoarthritis)<br /> <br /> ===קשיים נפשיים===<br /> אחת הבעיות הקשות בילדים ובמתבגרים עם השמנה הן הופעה של בעיות פסיכולוגיות שמדווחות בשכיחות מוגברת{{הערה|שם=הערה23| Sjoberg RI, et al. Obesity, shame, and depression in school- aged children: a population –based study. Pediatrics 2005;116:389-392}}. בעיות אלו כרוכות בהפרעה בדימוי העצמי, שכיחות מוגברת של [[דיכאון]] וקושי ביצירת קשרים חברתיים. ילדים אלו נוטים להיות מבודדים בחברה. עקב דימוי הגוף הלקוי, ילדים/מתבגרים אלו גם נמנעים מביצוע פעילות גופנית כדי לא לסבול מהקנטות בני גילם.<br /> <br /> ==אבחנה==<br /> השמנה מוגדרת כהצטברות עודפת של שומן בגוף ביחס לגיל ולמין, ואולם יש קושי להגדיר את השיטה האידיאלית להערכת השמנה באוכלוסיית הילדים.<br /> <br /> ניתן להעריך את המשקל הרצוי ביחס לגובה, לפי המין והגיל, כאשר מחשבים את אחוז משקל הילד בהשוואה למשקל הממוצע של בני מין וגובה זהה על ידי שימוש בנוסחה:<br /> &lt;div class=&quot;toccolours&quot; style=&quot;width: 50 אחוזים ; margin: auto; margin-bottom: 5px; padding: 2px 5px 2px 5px; font-family: David, serif; font-size:1.5em;&quot;&gt;<br /> <br /> {{ש}}אחוז עודף משקל = משקל מצוי כפול 100 מחולק למשקל הרצוי לגובה. {{ש}}תוצאה גבוהה מ-110 אחוזים מוגדרת כעודף משקל, {{ש}}גבוהה מ-120 אחוזים - השמנה, {{ש}}וגבוהה מ-150 אחוזים - השמנת יתר קשה או חולנית. {{ש}}{{רווח קשיח}}''' &lt;/div&gt;<br /> <br /> שיטה נוספת, שהיא השיטה הנפוצה ביותר להערכת השמנה, היא על ידי חישוב מדד מסת הגוף. מדד מסת הגוף הוא חישוב משקל הגוף (בק&quot;ג) מחולק בגובה (במטרים) בריבוע. מדד זה נמצא בהתאמה ישרה לכמות השומן התת-עורי ובכלל הגוף.<br /> <br /> במבוגרים ערך מדד מסת גוף גבוה מ-25 מוגדר כעודף משקל, גבוה מ-30 כהשמנת יתר, וגבוה מ-40 כהשמנה חולנית. בילדים ובמתבגרים מדד מסת גוף מעל אחוזון 85 לגיל ולמין מוגדר כעודף משקל, ומדד מסת גוף מעל אחוזון 95 - כהשמנה. יש עקומות מדד מסת גוף, המבוססות על בסיס נתוני ילדים מאוכלוסיית ארצות הברית, ופורסמו על ידי המרכז לבקרת מחלות בארצות הברית (CDC - Centers for Disease Control and Prevention). בעקומות אלו משתמשים גם בישראל.<br /> <br /> ניתן להשתמש גם במדידות היקפי מותניים להערכה של דרגת ההשמנה הבטנית, מדידת עובי קפלי שומן, ומדידת תנגודת חשמלית (Bioimpedance analysis) להערכת אחוזי השומן בגוף.<br /> <br /> יש גם שיטות להערכת השמנה המשמשות בעיקר לצורכי מחקר, הכוללות שקילה תת-מימית, [[דימות תהודה מגנטית]]{{כ}} (MRI - Magnetic resonance imaging), [[טומוגרפיה ממוחשבת]] (CT - Computed tomography) או מכשיר ל[[בדיקת צפיפות עצם]] (DEXA - Dual-energy X-ray absorptiometry).<br /> <br /> ===המלצות לאבחון/ איתור תחלואה משנית להשמנה===<br /> ====דגשים באנמנזה לאיתור סיבוכי השמנה====<br /> * סיפור משפחתי של יתר לחץ דם, דיסליפידמיה, סוכרת מסוג 2, [[אירוע לבבי]] בגיל צעיר<br /> * תלונות של [[השתנת יתר]] (Polyuria), [[צמאון יתר]] (Polydipsia), [[יובש בפה]]<br /> * תלונה על נחירות לילה, הפסקות נשימה בזמן שינה, [[ישנוניות]] מוגברת במהלך שעות היום<br /> * ירידה בתפקוד היום-יומי או בהישגים בלימודים<br /> * תלונה על כאבי בטן לא ספציפיים<br /> * תלונות על כאבי ראש<br /> * תלונות על הפרעות בראייה<br /> * תלונות אורתופדיות<br /> * אי סדירות מחזורים (במתבגרות)<br /> <br /> ====דגשים בבדיקה הגופנית לאבחון סיבוכים====<br /> * מדידת גובה, משקל וחישוב מדד מסת הגוף, מדידת היקפי מותניים<br /> * מדידת לחץ דם בישיבה, לאחר מנוחה של כ-10 דקות בשרוול מתאים והשוואה לאחוזוני לחץ דם<br /> * בדיקה לנוכחות אקנטוזיס ניגריקנס באזור העורף ובקפלים, בבתי שחי ובמפשעות<br /> * במתבגרות: בדיקה לנוכחות שיעור יתר ואקנה (אי סדירות מחזורים)<br /> <br /> ====בדיקות עזר====<br /> *'''פרופיל שומנים בצום''': יילקח לכל ילד/מתבגר עם השמנה או לילד עם עודף משקל, בנוכחות סיפור משפחתי של דיסליפידמיה, [[מחלת לב כלילית]] או אירוע לבבי בגיל צעיר.<br /> *'''בדיקות סוכר ואינסולין בצום''': תילקחנה לכל ילד/מתבגר עם השמנה או לילד/מתבגר עם עודף משקל, בייחוד בנוכחות אקנטוזיס ניגריקנס או סיבוכי השמנה אחרים.<br /> * '''העמסת סוכר''': (תבוצע במרפאה אנדוקרינית) תבוצע בילדים עם השמנה מעל גיל 10 שנים או שהחלו תהליך התבגרות מינית בנוכחות גורם סיכון נוסף מהגורמים הבאים:<br /> **סיפור משפחתי של סוכרת מסוג 2 בקרוב משפחה מדרגה ראשונה/שנייה<br /> **נוכחות אקנטוזיס ניגריקנס<br /> **יתר לחץ דם<br /> **דיסליפידמיה<br /> **בנערות - סיפור של תסמונת שחלות פוליציסטיות.<br /> * '''תפקודי כבד''': יילקחו עבור כל ילד/מתבגר עם השמנה. בנוכחות תפקודי כבד מוגברים להשלים בדיקת על שמע של הכבד.<br /> * '''תבחין שינה''': לאיתור דום נשימה בשינה בכל ילד/מתבגר עם השמנה/עודף משקל וסיפור חשוד לדום נשימה בשינה.<br /> * '''הפנייה לבדיקת קרקעיות עיניים''': בנוכחות השמנה/עודף משקל וסיפור חשוד לגידול מדומה במוח.<br /> <br /> == טיפול ==<br /> הטיפול הבסיסי הוא העלאת המודעות ל[[מזון בריא]], והגברת שעות הפעילות הגופנית היומית.<br /> <br /> מטרת הטיפול היא ירידה במשקל ושמירת המשקל התקין למשך זמן ארוך, תוך הקטנת צריכת המזון או הגברת הפעילות הגופנית או שילוב של שניהם, ללא פגיעה בגדילה או ההתבגרות. בילדים קטנים שבהם ירידה חדה במשקל עלולה לפגוע בגדילתם ניתן להסתפק במניעת עלייה במשקל תוך תהליך הגדילה לגובה.<br /> <br /> הטיפול צריך להביא למיתון או לתיקון סיבוכים רפואיים ופסיכולוגיים של השמנת יתר. הטיפול צריך להביא לשינוי בהרגלי האכילה והפעילות הגופנית, כך שהשינוי באורח החיים יתמיד זמן ממושך.<br /> <br /> טיפול בהשמנה בגיל צעיר עשוי להיות יעיל יותר מטיפול בגיל הבגרות, מכמה טעמים:<br /> * קל יותר לשנות הרגלי חיים בגיל צעיר יותר ושינויים אלו נשמרים זמן ממושך<br /> * ילדים נמצאים בתהליך גדילה ובניית רקמת השריר והעצם, ולכן כל עוד הגדילה נמשכת ניתן להוריד את שיעור השומן בגוף, ללא ירידה במשקל.<br /> <br /> רצוי שהטיפול בהשמנת יתר יערב צוות רב מקצועי עם התייחסות למגוון הבעיות של הילד השמן. הצוות כולל דיאטנים/ות, פסיכולוגים/ות, עובדים סוציאליים/ות ורופאים המתמחים בילדים ובמתבגרים, רצוי במסגרת מרכז ייחודי לטיפול בהשמנה.<br /> <br /> השינוי באורחות החיים יכול לסייע בשימור הישגי ההפחתה במשקל לטווח הארוך.<br /> <br /> השכיחות הרבה והגואה של ההשמנה בקרב ילדים ומבוגרים דורשת מאמצים במספר רב של מישורים, ויש צורך לרכז מספר כלים מעשיים לרופא הילדים. מובן שנוסף על שיחה, יש לבצע בדיקה גופנית, כולל לחץ דם, ולהזמין בדיקות מעבדה לאיתור סיבוכים סמויים של ההשמנה ואורח החיים, כגון: אנזימי כבד, רמות סוכר ושומנים. אם מאמצים אלו אכן ילוו באווירה של אורח חיים בריא מצד בתי הספר, המינהל הקהילתי, העיריות וכלי התקשורת, ייתכן שתפחת כמות הילדים החיים עם עודף משקל וסיבוכיו.<br /> <br /> ===טיפול תזונתי===<br /> בניגוד למתן מרשם תרופתי, לא ניתן לתת &quot;מרשם תזונתי&quot; ולצפות להצלחה, מכיוון שבלתי אפשרי להפריד את האכילה מכל שאר האספקטים בחיי הילד. על פי הניסיון המצטבר מטיפול בהשמנת ילדים ברחבי העולם, ברור שלא ניתן לטפל באופן יעיל רק בילד עצמו, תוך ניסיון להחיל עליו דיאטה, או כללי אכילה והגבלות למיניהן. לכן חיוני שהטיפול יתבצע בגישה משפחתית כוללנית. מעבר לכך, יש לקחת בחשבון שכל ניסיון התערבות באכילה, בפרט כאשר הוא נעשה בסגנון הישן והמזיק של הגבלות ו&quot;דיאטה&quot;, עלול לגרום לנזק נפשי, לפגיעה נלווית בדימוי ובביטחון העצמי, ולהוביל להתפתחות של הפרעות אכילה שונות{{הערה|Field AE, Austin SB, Taylor CB, Malspeis S, Rosner B, Rockett HR, Gillman MW, Colditz GA. Relation between dieting and weight change among preadolescents and adolescents. Pediatrics. 2003 Oct;112(4):900-6. doi: 10.1542/peds.112.4.900. PMID: 14523184.}}{{הערה|Neumark-Sztainer D, Wall M, Guo J, Story M, Haines J, Eisenberg M. Obesity, disordered eating, and eating disorders in a longitudinal study of adolescents: how do dieters fare 5 years later? J Am Diet Assoc. 2006 Apr;106(4):559-68. doi: 10.1016/j.jada.2006.01.003. PMID: 16567152.}}{{הערה|Daee A, Robinson P, Lawson M, Turpin JA, Gregory B, Tobias JD. Psychologic and physiologic effects of dieting in adolescents. South Med J. 2002 Sep;95(9):1032-41. PMID: 12356104.}}.<br /> <br /> כעיקרון, התוכנית התזונתית בילדים ובמתבגרים תתבסס על הקניית הרגלי אכילה נכונים, בשילוב עם אורח חיים בריא. סיכויי ההצלחה של התערבות תזונתית גדולים בהרבה כשהיא מותאמת אישית להורים ולילד ונוגעת בכל ההיבטים הקשורים לא רק לחלק הגופני, אלא גם לחלק ההתנהגותי והרגשי של הילד. ברור שאף תוכנית תזונתית או &quot;תפריט&quot;, טובים ככל שיהיו, לא יוכלו להועיל אם המשפחה והילד לא יהיו מסוגלים לעמוד בהם לאורך זמן. לכן, כדי שניתן יהיה ליישם אותה בפועל, התוכנית חייבת להיות מלווה בהדרכה טובה בנוגע לחלק ההתנהגותי והרגשי, הן לילד והן להוריו, ומותאמת ליכולות האישיות, למצב הסביבתי, לאפשרויות הכספיות וכך הלאה.<br /> <br /> הטיפול במשפחה צריך להיות מעמיק ולכלול זיהוי של כל הגורמים במשפחה שתורמים לבעיית ההשמנה, יצירת קשרים משפחתיים מיטיבים בין ההורים לילד, עירור מוטיבציה לשינוי של כל בני המשפחה, ולימוד דרכי תקשורת מכבדת ולא שיפוטית. דוגמה אישית נכונה של ההורים חיונית להצלחת הטיפול ועל כן גם ההורים חייבים להיות שותפים בתהליך מתחילתו.<br /> <br /> כשמדובר בילדים עד אמצע גיל ההתבגרות, הבסיס לטיפול יהיה בראש ובראשונה דרך הדרכת ההורים, מכיוון שרוב האחריות בנוגע לנושאים הדורשים שינוי חלה בפועל על ההורים ולא על הילד עצמו, בפרט כשהילדים עדיין צעירים, אבל הדבר תקף גם בנוגע למתבגרים.<br /> <br /> התוכנית התזונתית צריכה להיות מותאמת אישית ולקחת בחשבון את מכלול הגורמים הבאים:<br /> *הגדרת הקצב הנכון לשינוי במשקל בהתאם לאחוזוני הגדילה האישיים של הילד, מבנה גופו, הגנטיקה שלו וכדומה<br /> *הערכה של המצב התזונתי הקיים ושיפורים איטיים אך עקביים בתפריט בהתאם לקצב האישי, ובשום פנים ואופן לא בהתאם ל&quot;תפריט אידיאלי&quot; כלשהו<br /> *שיפור איכות המזון, העלאת חוויות אכילה חיוביות של מזונות בריאים<br /> *מסגרת זמנים סדירה לאכילה<br /> *הקפדה על אכילה ללא הסחות דעת ובסביבה מתאימה<br /> *הערכה תקופתית של התפריט ומרכיביו, כדי לאתר חסר במרכיבים חיוניים<br /> <br /> מרכזי טיפול רב מקצועיים ודיאטניות ילדים שהוכשרו לכך, מבינים את גודל המשימה וביכולתם לראות את התמונה הכוללת, לאורך זמן ולנהל את הטיפול באופן הנכון. מכיוון שהטיפול בהשמנת ילדים הוא רק בחיתוליו, עלולות להיעשות טעויות רבות בדרך, ועל כן חשוב לבדוק היטב את המסגרת הטיפולית אליה פונים, ולקבל ייעוץ מתאים רק במקומות הנכונים.<br /> <br /> ===פעילות גופנית===<br /> פעילות גופנית בקרב ילדים היא בעלת חשיבות רבה, ומטרתה לגרום לעלייה בהוצאת האנרגיה ובכך לסייע ביצירת מאזן אנרגיה שלילי.<br /> <br /> בעשורים האחרונים, אנו עדים לירידה ברמת הפעילות הגופנית שמבצעים ילדים ומתבגרים ברוב מדינות העולם המערבי, שמלווה בירידה בכושר הגופני. בממוצע, כרבע מהילדים מבצעים פחות מ-20 דקות פעילות גופנית עצימה בשבוע. אף שהבעיה בולטת בחומרתה בגיל ההתבגרות, הרי ששורשיה נעוצים בילדות המוקדמת.<br /> <br /> בהשוואה לילדים לא פעילים, ילדים העוסקים בפעילות גופנית הם בעלי כושר לב-ריאה טוב יותר, מסת שריר ועצם גדולות יותר, בעלי הרכב גוף בריא יותר, עם אחוזי שומן נמוכים יותר ושכיחות תסמונת מטבולית נמוכה יותר. בבגרותם, הם צפויים לסבול פחות ממחלות, כגון: מחלות לב, סוכרת מסוג 2 או [[דלדול עצם]] (אוסטאופורוזיס). לכן, ההמלצה היא להפחית את זמן הצפייה בטלוויזיה/מחשב, לאתר פעילות גופנית אהובה על הילד, פעילות גופנית משפחתית משותפת או התעמלות קבוצתית.<br /> <br /> ===טיפול תרופתי===<br /> <br /> בנוכחות סיבוכי השמנה והשמנה חמורה ניתן לשקול טיפול תרופתי להפחתת התיאבון, אך חיוני לשלבו במסגרת טיפולית כוללנית, אחרת הוא יהיה חסר תועלת. <br /> <br /> יש לקחת בחשבון שהטיפול התרופתי בהשמנה חייב להיות טיפול ממושך, כמו בכל מחלה כרונית, והפסקתו מובילה כעבור זמן לא רב לחזרה למשקל ההתחלה, ולעיתים אף לאפקט ריבאונד, הכולל עליה גבוהה עוד יותר באחוזון ה-BMI בהשוואה להתחלה.<br /> <br /> '''[[Liraglutide]]''' הוא נגזרת סינטטית של של ההורמון GLP-1, בהזרקה יומית תת-עורית. מאושרת בישראל לשימוש בילדים מגיל 12. היא משפיעה על הפחתת רעב על ידי האטת ריקון הקיבה ודרך השפעתה על מערכת העצבים המרכזית. טיפול זה יירשם על ידי אנדוקרינולוג מומחה לילדים.<br /> תחת סקסנדה הצפי לירידה במשקל הוא כ-4.5 ק&quot;ג או כ-5% ב-BMI. אלא שלא כל הילדים מגיבים לתרופה וחלקם לא מסוגל לסבול את תופעות הלוואי שלה, הכוללות בחילות והקאות, מה שמוריד את ההיענות לטיפול לאורך זמן. בנוסף, קיים סיכון מוגבר מעט לסרטן בלוטת התריס המדולרי{{הערה|Kelly AS, Auerbach P, Barrientos-Perez M, et al; NN8022-4180 Trial Investigators. A randomized, controlled trial of liraglutide for adolescents with obesity. N Engl J Med. 2020;382(22): 2117–2128}}.<br /> <br /> '''[[Metformin]]''': תרופה שלא משפיעה על התיאבון אך עשויה להוביל לירידה מסויימת במשקל בקרב חלק מהילדים שמקבלים אותה. מאושרת לשימוש בילדים מעל גיל 10 שנים בנוכחות השמנה וסוכרת מסוג 2. יש לשקול שימוש בה בנוכחות השמנה ואי סבילות לגלוקוז, במסגרת אישור 29ג. התרופה מגבירה רגישות לאינסולין באיברי המטרה. תופעות הלוואי כוללות גזים, [[בחילות]] ו[[כאבי בטן]]. תוארו מקרי חסר ב[[ויטמין B12|וויטמין B12]] תוך כדי שימוש בתרופה, לכן יש לעקוב אחר רמתו מעת לעת. התרופה אסורה לשימוש במטופלים עם הפרעה כלייתית או כבדית ידועה, או מצב המלווה [[בחמצת לקטית]].<br /> <br /> תרופות אחרות שהוצאו משימוש עקב דיווח על תופעות לוואי עם עלייה בתחלואת לב וכלי דם במבוגרים ועלייה באחוז התאבדויות הן תרופות המפחיתות את הצריכה הקלורית:<br /> #[[Sibutramine]], המפחיתה את הצריכה הקלורית על ידי העלאת רמת [[סרוטונין]] ונוראפינפרין במערכת העצבים המרכזית<br /> #[[Rimonabant]], המפחיתה צריכה קלורית על ידי עיכוב הקולטן לקנבינואידים עצמיים<br /> <br /> ===ניתוחים===<br /> ניתוחים אינם מומלצים בילדים, אלא במקרים קיצוניים שבהם נשקפת סכנת חיים בטווח הקצר בשל השמנת היתר. ה[[ניתוח בריאטרי|ניתוחים הבריאטריים]] מאושרים במקרים הבאים:<br /> *מתבגרים בדרגת התבגרות מינית [[סולם טאנר|טאנר]] 4-5 שהגיעו לקראת סיום הגדילה<br /> *בוצעה הערכה פסיכולוגית למתבגר ומשפחתו על מוכנות המתבגר ומשפחתו לתוכנית שינוי אורחות חיים גם לאחר הניתוח<br /> <br /> ובנוסף:<br /> *מדד מסת גוף של מעל 50<br /> <br /> או<br /> *מדד מסת גוף מעל 40 בנוכחות סיבוכי השמנה קשים<br /> <br /> או<br /> *השמנה קשה עם סיבוכי השמנה שלא הגיבה לטיפול קונבנציונלי של דיאטה, פעילות גופנית או טיפול תרופתי<br /> <br /> הניתוח יתבצע במרכז בעל ניסיון בביצוע סוג כזה של ניתוחים. לפני הניתוח ואחריו צריך להיות מערך הכולל רופא, דיאטנית ופסיכולוג להערכת מוכנות המטופל לניתוח, ולתמיכה אחר כך כדי לנסות לשמר את הישגי הניתוח.<br /> <br /> קיימים ניתוחים לצמצום נפח הקיבה על ידי התקנת [[טבעת מתכווננת בקיבה]] ([[Adjustable gastric banding]]) ב[[לפרוסקופיה]], או ניתוחים היוצרים מעקפים במעי וכך מפחיתים את שטח הספיגה, אך כרוכים בתופעות לוואי קשות עם הפרעות ספיגה וחסרים תזונתיים.<br /> <br /> ===מניעה===<br /> במקביל לטיפול בילדים הרבים אשר כבר כעת סובלים מעודף משקל, יש חשיבות למניעה ראשונית של השמנה, וזאת על ידי חינוך ההורים והילד לאורח חיים בריא עוד בשלב הגיל הרך.<br /> <br /> חינוך להרגלי חיים בריאים מגיל צעיר ככל האפשר, צפוי להפחית את שיעורי עודף המשקל וההשמנה בגיל מבוגר יותר.<br /> <br /> ===כלים מעשיים לטיפול בהשמנה בילדים===<br /> שכיחות השמנת הילדים רבה וגוברת, היא בעלת מספר סיבוכים בריאותיים נלווים, והיא מצריכה טיפול ומניעה. כולנו יודעים זאת, הן מהפרסומים המדעיים שאליהם אנו נחשפים, והן מהעיסוק החוזר ונשנה בכך באמצעי התקשורת. אף על פי שמספר משרדי ממשלה עוסקים כעת בשיפור החינוך לבריאות ויצירת סביבה מגרה לפעילות, ואף שנוטים להאשים את הגנטיקה, המזון המהיר, המעליות, הכבישים העמוסים, הטלוויזיה, המחשב ושאר המאפיינים של העולם המערבי, הבעיה היא רפואית, ויש לקדם את המאמץ לטיפול בעודף המשקל והרגלי החיים התת-אופטימליים של הילדים ומשפחותיהם.<br /> <br /> באופן פרדוקסלי, אף על פי שתזונה ופעילות גופנית מזוהים היטב כבעלי חשיבות בריאותית ראשונה במעלה, אין לרופאים מומחיות רשמית מוכרת בתחומים אלו, וההכשרה בנושא תזונה ואורח חיים בריא במהלך לימודי הרפואה וההתמחות היא סמלית בלבד. פועל יוצא מכך הוא כי לרוב הרופאים אין כלים לתת ייעוץ תזונתי למטופליהם, על אף שזהו צורך בריאותי מרכזי, המחודד בניירות עמדה רבים הנוגעים לטיפול במחלות כרוניות רבות. על כן חיוני לתת מספר כלים מעשיים לרופא הילדים, בניסיון למלא מעט חלל זה, ובנוסף, חשוב שכל איש מקצוע יבין את חוזקותיו ואת חולשותיו ויפנה את המטופלים לאנשי מקצוע מומחים לתחומם, כלומר דיאטנית<br /> <br /> ====זיהוי המטופל====<br /> מספר מחקרים שונים מעידים כי הורים, רופאים ואחיות מזהים בעין רק כרבע מהילדים בעלי עודף משקל (מדד מסת גוף מעל 85 אחוזים לגיל ולמין), ורק כמחצית מהילדים בעלי השמנה (מדד מסת גוף של מעל 90 אחוזים לגיל ולמין). מכאן עולה חשיבות המדידות התקופתיות.<br /> <br /> על אף הזמן הקצר במרפאה, נמצא שאפשר בכ-45 שניות לקחת ילד שכבר חלץ נעליו, להעמידו על המכשיר, למדוד משקל וגובה, להזין את הנתונים לתוכנה ולקבל נקודה של מדד מסת הגוף על העקומות. ניתן לבצע את מדידת הילד בדקה האחרונה של הביקור, שבה ממתינים שהמדפסת תפלוט את אישורי המחלה, ההפניות ו/או המרשמים.<br /> <br /> אפשר גם להסביר את מטרת המדידות (&quot;בוא נראה כמה גדלת&quot;), למדוד ולחשב אחוזון מדד מסת גוף ולהראות להורים את הממצאים. יש להקפיד על עדינות וזהירות בניסוח ובטון, כי הרי איננו יודעים אף פעם עד כמה רגיש הילד למראה גופו, למשקלו ולדימוי העצמי. יש לדאוג לכך שאף פעם לא נשאיר את ההורה והילד היוצאים מהחדר בתחושה של ביקורתיות, אשמה או בושה.<br /> <br /> אם הילד בעל עודף משקל, ואין די זמן, כדאי לבקש מההורה המלווה לקבוע בהקדם תור נוסף, שבו כל 10 הדקות ייוחדו לנושא הרגלי החיים של הילד והמשפחה, ואם מדובר על ילדים לפני גיל ההתבגרות רצוי מאוד ללא נוכחות הילד עצמו. נסביר כי מדובר בנושא שכיח ויתכן שיש צורך לבחון מחדש את הרגלי החיים והאכילה של המשפחה, שלא צריך להיבהל, אך לא כדאי להתעלם. בנוסף לכך, רצוי מאוד גם להפנות את ההורים להדרכת הורים אצל דיאטנית ילדים לצורך בדיקה ויעוץ מותאם אישית.<br /> <br /> ====ייעוץ על ידי רופא הילדים בנושא אורח חיים בריא לילדים====<br /> אורח חיים בריא כולל הרבה נושאים: מניעת [[שימוש בחומרים ממכרים]], מניעת אלימות מילולית וגופנית, מניעת תאונות, מריחת קרם הגנה, [[בריאות השן]] ועוד. רופא הילדים צריך לעסוק בכולם, ובפרט בתזונה ובפעילות הגופנית. בנייר העמדה של האקדמיה האמריקאית לרפואת ילדים שפורסם בדצמבר 2007, מזוהות מספר התנהגויות שצפויות לסייע במניעת השמנת ילדים ובטיפול בה:<br /> * אכילת חמש מנות של ירקות ופירות מדי יום (גודל המנה משתנה עם גיל הילד; בגדול מדובר בכשני ירקות ופירות שלמים בגיל שנתיים, ועולה עד חמישה בגיל ההתבגרות)<br /> * צמצום צריכת שתייה ממותקת תוך שאיפה להימנעות מוחלטת<br /> * הגבלת שעות ישיבה מול מסך לשעתיים ביום (בהשמנה עיקשת יותר, שעה ביום)<br /> * הוצאת טלוויזיה ומחשב מחדר הילד<br /> * אי צפייה בטלוויזיה לפני גיל שנתיים<br /> * פעילות גופנית בעצימות בינונית-מאומצת, למשך 60 דקות מצטברות לפחות, מדי יום<br /> * אכילת [[ארוחת בוקר]] מדי יום<br /> * צמצום אכילה מחוץ לבית, בדגש על מזון מהיר<br /> * אכילת ארוחות משפחתיות לפחות 5–6 פעמים בשבוע<br /> * התנהגויות נוספות מומלצות, שמוכחות פחות, הן תזונה עתירת [[סידן]] וסיבים תזונתיים, [[הנקה]] בלבד עד גיל 6 חודשים, והנקה משולבת עם מזונות משלימים עד גיל 12 חודשים להפחתת הסיכון להשמנה<br /> <br /> ברור כי רק יחידי סגולה יכולים לתלות רשימה זו על המקרר בבית, ולבצע את כל ההמלצות באדיקות. עוד ברור, כי התהליך חל על המשפחה כולה, וכי הוא באחריות ההורים: עליהם לשפר את הרגלי האכילה ומבחר המזון בבית, לעודד ולתמוך בפעילות גופנית, ולהציג דוגמה אישית, להוות סמכות ולקבוע גבולות. מומלץ לחדד עובדה זו באוזני ההורה.<br /> <br /> נושא הטיפול ההתנהגותי והנעת מטופלים גם הוא לא נלמד דיו בבית הספר לרפואה, ונראה שגם נושא זה הרופא צריך ללמוד באופן עצמאי. בנייר העמדה שצוין לעיל, מוצע מבנה של ביקור מרפאה בן 15 דקות (אם כי בפועל ניתן לבצע את הביקור בפחות זמן, עם הניסיון), לשם מתן המלצות למניעת השמנה. הנחיות אלו מתאימות מאוד גם לטיפול בילד השמן.<br /> <br /> אם ניתן לבצע חלק מכך בביקור אחד שבו הילד בא במקור עקב [[נזלת]] ו[[שיעול]], מה טוב. אם לא, ניתן לזמן לביקור נוסף.<br /> <br /> # יש להסביר את מטרת המדידות (&quot;בוא נראה כמה גדלת&quot;), למדוד ולחשב אחוזון מדד מסת גוף, ולשאול לדעתם של הילד והוריו לממצאים. יש להקפיד על עדינות וזהירות בניסוח ובטון, הרי איננו יודעים עדיין כמה רגיש הילד למראה גופו, למשקל ולדימוי העצמי<br /> # יש להעריך את ההתנהגויות המוכרות כגורמי סיכון להשמנה: צריכת ירקות, פירות, משקאות ממותקים, ארוחות בוקר, ארוחות משפחתיות, מזון מהיר, חטיפים, גודל המנה, פעילות גופנית ושעות מסך. הכי קל לעבור למהלך יממה:<br /> #* ארוחת בוקר: מומלץ על דגני בוקר עם חלב, כריך, חטיף בריאות וכדומה. בתי הספר גם הם מעודדים אכילת ארוחות בוקר, כמשפרת יכולת למידה והתנהגות<br /> #* אופן הגעה לבית הספר: מומלץ ברגל או באופניים אם המרחק מתיר זאת<br /> #* תכולת ארוחת העשר: להעדיף ממרחים בריאים יותר, לכלול פרי וירק<br /> #* אופן החזרה מבית הספר: כעת הרי אין לחץ של הבוקר, אולי ניתן לחזור ברגל<br /> #* תכולת ירקות בארוחת הצהריים: טיפ להגברת צריכת ירקות היא לכלול אותם בכל ארוחה<br /> #* יש לנסות ולשתות מים בלבד<br /> #* פעילות גופנית אחר הצהריים: כמה שעות טלוויזיה/מחשב/נייחות, וכמה שעות פעילות גופנית (חוגים או ספונטנית)<br /> #* אכילת ביניים אחר הצהריים: להעדיף פירות ומעדני חלב<br /> #* ארוחת ערב משפחתית: לוודא אכילת ירקות, מוצרי חלב<br /> #* אכילה בלילה אחרי ארוחת הערב היא כנראה מיותרת לחלוטין<br /> #* שינה: מומלצות 9 שעות שינה לילדים ולנוער. מוכר קשר בין מיעוט שינה להשמנה בהווה ובעתיד<br /> # חשוב לתת חיזוק לגבי הפעולות החיוביות שנעשות, ולתת הסבר וכלים להשלים את ההתנהגויות שלא נעשות<br /> # בהמשך יש להעריך את המוטיבציה והחשיבות שהילד והוריו נותנים לאותם הרגלים חדשים<br /> # יש לתאם פגישת מעקב כדי לבחון כיצד בוצע השינוי, נניח כעבור 3–4 שבועות. בפגישה יש לבחון אם בוצע מה שסוכם, לתת חיזוקים, ולבחור יעדים חדשים<br /> # לגבי הילד הסרבן, שלא מעוניין בשום שינוי, יש לבצע פגישת מעקב לאחר מספר שבועות/חודשים כדי לבחון מוכנות מחודשת<br /> <br /> ===המלצות להפנייה לבירור ולטיפול במרפאה אנדוקרינית===<br /> * השמנה בנוכחות סיבוכי השמנה<br /> * השמנה שהתרחשה בתקופת זמן קצרה (לשלילת בעיה אורגנית).<br /> * תינוקות עד גיל שנתיים עם השמנה קשה (לשלילת בעיה אורגנית, תסמונת גנטית).<br /> * חשד להפרעה אנדוקרינית כגורם להשמנה: תסמונת קושינג, תת-פעילות של בלוטת התריס<br /> <br /> ==ביבליוגרפיה==<br /> &lt;blockquote&gt;<br /> {{הערות שוליים|יישור=שמאל}}<br /> &lt;/blockquote&gt;<br /> <br /> ;הערות לפסקה [[#כלים מעשיים לטיפול בהשמנה בילדים|כלים מעשיים לטיפול בהשמנה בילדים]]<br /> <br /> &lt;blockquote&gt;<br /> &lt;div style=&quot;text-align: left; direction: ltr&quot;&gt;<br /> # דובנוב-רז ג, בארי א, קונסטנטיני נ. השמנת ילדים - הגדרה, מניעה וטיפול. &quot;הרפואה&quot; 2009, בדפוס<br /> # Barlow SE, and the Expert Committee. Expert committee recommendations regarding the prevention, assessment, and treatment of child and adolescent overweight and obesity. Pediatrics 2007;120(Suppl 4):164-192<br /> # Krebs NF, et al. Assessment of child and adolescent overweight and obesity. Pediatrics 2007;120(Suppl 4):193-228<br /> # Davis MM, et al. Recommendations for prevention of childhood obesity. Pediatrics 2007;120(Suppl 4):229-253<br /> # Spear BA, et al. Recommendations for treatment of child and adolescent overweight and obesity. Pediatrics 2007;120(Suppl 4):254-288<br /> # August GP, et al. Prevention and treatment of pediatric obesity: an endocrine society clinical practice guideline based on expert opinion. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:4576-4599<br /> # American Dietetic Association. Position of the American Dietetic Association: individual-, family-, school-, and community-based interventions for pediatric overweight. J Am Diet Assoc 2006;106:925-945<br /> # Dubnov-Raz G, Berry EM. The dietary treatment of obesity. Endocrinol Metab Clin North Am 2008;37:873-886<br /> &lt;/div&gt;<br /> &lt;/blockquote&gt;<br /> <br /> ==קישורים חיצוניים==<br /> * [https://medpage.co.il/doctors/%d7%a2%d7%a0%d7%aa-%d7%aa%d7%91%d7%95%d7%a8-202255/ ענת תבור- תזונאית קלינית לילדים ומתבגרים]<br /> * [https://medpage.co.il/%d7%98%d7%99%d7%a4%d7%95%d7%9c-%d7%a0%d7%9b%d7%95%d7%9f-%d7%91%d7%94%d7%a9%d7%9e%d7%a0%d7%94-%d7%91%d7%a7%d7%a8%d7%91-%d7%99%d7%9c%d7%93%d7%99%d7%9d/ טיפול נכון בהשמנה בקרב ילדים- כתבה מאת ענת תבור]<br /> * [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=3971&amp;sheetid=234 השמנה בילדים: שכיחות התופעה והשלכותיה], מדיקל מדיה<br /> * [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=2551&amp;sheetid=167 כלים מעשיים לרופא הילדים בטיפול בהשמנה ובמניעתה], מדיקל מדיה<br /> <br /> {{ייחוס|{{רווח קשיח}}<br /> *ד&quot;ר שלומית שליטין, אנדוקרינולוגית בכירה, המכון לאנדוקרינולוגיה וסוכרת על שם ג'סי צ' ושרה לאה שפר, המרכז הארצי לסוכרת נעורים, מרכז שניידר לרפואת ילדים בישראל, פתח תקווה<br /> *ד&quot;ר גל דובנוב-רז, מרפאת ספורט, תזונה ואורח חיים בריא לילדים, בית החולים לילדים על שם ספרא, המרכז הרפואי על שם ח' שיבא, תל השומר<br /> *ענת תבור, דיאטנית ילדים ומשפחה.}}<br /> <br /> &lt;center&gt;'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, דצמבר 2010, גיליון מס' 74, ובספטמבר 2009, גיליון מספר 69, מדיקל מדיה'''&lt;/center&gt;<br /> <br /> [[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]<br /> [[קטגוריה:ילדים]]<br /> [[קטגוריה:תזונה]]<br /> [[קטגוריה:מדיקל מדיה]]</div>

Noa https://www.wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%99%D7%9C%D7%93%D7%99%D7%9D_%D7%94%D7%A1%D7%95%D7%91%D7%9C%D7%99%D7%9D_%D7%9E%D7%94%D7%A9%D7%9E%D7%A0%D7%94_-_Childhood_obesity&diff=222622 2023-06-20T07:01:31Z

<p>Noa: /* קישורים חיצוניים */</p> <hr /> <div>{{מחלה<br /> |תמונה=[[קובץ:Variation in body fat 12577.JPG|מרכז|250px]]<br /> |כיתוב תמונה=<br /> |שם עברי= השמנה בילדים<br /> |שם לועזי= Childhood obesity<br /> |שמות נוספים=<br /> |ICD-10=<br /> |ICD-9=<br /> |MeSH=<br /> |יוצר הערך=ד&quot;ר שלומית שליטין{{ש}}עורך נוסף: ד&quot;ר גל דובנוב-רז{{ש}}עדכון 2023: ענת תבור{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]<br /> |אחראי הערך=<br /> }}<br /> {{הרחבה|השמנה}}<br /> מאז סוף המאה ה-20 נצפתה עלייה משמעותית בשכיחות ה[[השמנה]]. השמנה בגיל הילדות וההתבגרות הפכה בממדיה למגפה בעולם המערבי. למשקל יתר ולהשמנה בילדים השפעה רב תחומית על בריאות הציבור ובריאות הילד והמתבגר בתחומים רפואיים, חברתיים ונפשיים.<br /> <br /> יש הרואים בהשמנה את המחלה הכרונית השכיחה ביותר בילדים בעולם המערבי.<br /> <br /> להשמנה בילד ובמתבגר יש גם השפעה על התפתחות תחלואה וסיבוכי השמנה הן בגיל הצעיר והן בגיל הבוגר. זיהוי מוקדם של משקל יתר ונטייה להשמנה עם התערבות בתהליך הפכו למשימה ראשונה במעלה בחשיבותה ברפואת הילדים המונעת.<br /> <br /> במבט רחב על התמונה הכוללת, ברור שהבעיה לא תיפתר ללא שינויים סביבתיים דרך מדיניות בריאות הציבור, כולל הסברה נרחבת לכלל האוכלוסייה, חינוך ולימוד נושא התזונה בגנים ובתי הספר, הגשת מזון בריא בגנים ובצהרונים, הוספת מסגרות מתאימות ונגישות לכלל האוכלוסייה לביצוע פעילות גופנית ועוד.<br /> <br /> עם עליית מודעות הציבור לנושא ההשמנה בילדים, פונים הורים רבים יותר לייעוץ ולטיפול בנושא.<br /> <br /> ==סטיגמת המשקל ==<br /> בעבר האמינו שההשמנה באופן כללי היא תוצאה של בחירות אישיות גרועות והעדר שליטה באכילה, ובכך למעשה השליכו את כל האחריות על הילד הסובל מהשמנה ועל הוריו, בגדר &quot;האשמת הקורבן&quot;. אלא שבפועל, ההשמנה קשורה לגורמים רבים ומורכבים - גנטיים, פיזיולוגיים, רגשיים, חברתיים וסביבתיים, ונמצא שאפילו שינויים בסביבה התוך-רחמית עשויים להשפיע על משקל העובר בהמשך חייו. הרבה מהגורמים הללו לא נמצאים כלל תחת שליטתו של הילד, וזאת הסיבה שבבואנו לטפל בבעיית ההשמנה חשוב להיזהר מהכללות וסטיגמות ובכך לגרום לנזק נוסף לילד ולמשפחתו. כל כן, חיוני לגשת לטיפול באופן חומל ונכון, ולהתבונן על התמונה הכוללת. בהיעדר גישה ראויה הילדים עלולים לסבול מעליה בתחושות התיסכול והבושה, ובכך לא רק שמצבם לא ישתפר, אלא אף עלול להעצים את האכילה המופרזת על רקע רגשי ולהוביל לצימצום הפעילות החברתית, להימנעות מהשתתפות בפעילות גופנית ומפגיעה ארוכת טווח בדימוי ובביטחון העצמי.<br /> <br /> == אפידמיולוגיה ==<br /> ההשמנה נפוצה בכל השכבות החברתיות-כלכליות. שכיחות ההשמנה בקרב ילדים הולכת ועולה במהלך עשרות השנים האחרונות ברוב העולם המפותח, כולל בישראל.<br /> <br /> בארצות הברית נמצא בשנים 1999–2002, ש-16 אחוזים מהילדים סובלים מהשמנה ו-30 אחוזים הם בעלי עודף משקל, כך שהודגמה עלייה של 45 אחוזים בשכיחות ההשמנה בהשוואה לשנים 1988–1994.<br /> <br /> דפוס דומה הודגם גם בארצות מערביות רבות נוספות. גם בישראל הנתונים מצביעים על עלייה משמעותית בשיעור ההשמנה. ההערכה היא שכ-15–20 אחוזים מהמתבגרים בישראל סובלים מעודף משקל.<br /> <br /> ילדים ומתבגרים בעודף משקל משמעותי נמצאים בסיכון גבוה יותר סטטיסטית להפוך למבוגרים בעלי עודף משקל, מה שמעלה את הסיכון לתחלואה ולתמותה בהמשך החיים.<br /> <br /> == אטיולוגיה ==<br /> השמנה נובעת מהפרת שיווי המשקל בין האנרגיה הנצרכת לאנרגיה המנוצלת. בגוף יש גם מנגנון ויסות המנסה לשמור על מסת גוף קבועה, כך שירידה בצריכה הקלורית תגרור ירידה בהוצאה האנרגטית.<br /> <br /> נראה שהגורמים להשמנה הם שילוב של פקטורים גנטיים וסביבתיים, המשפיעים על מנגנוני צריכת המזון והוצאת האנרגיה. ההוצאה האנרגטית, עיקרה מושקע בקצב המטבוליזם הבסיסי של הגוף בזמן מנוחה (BMR - Basal metabolic rate). קצב המטבוליזם הבסיסי מושפע ממספר גורמים, כגון:<br /> *המוצא האתני - גבוה בלבנים ביחס לשחורים<br /> *המין - גבוה בבנים ביחס לבנות<br /> *הגיל - גבוה יותר בצעירים ביחס לזקנים<br /> <br /> ההשמנה הנובעת מהשפעת הסביבה קרויה '''השמנה ראשונית''' או אידיופתית. השמנה זו היא שילוב של גורמים תורשתיים עם גורמים סביבתיים והתנהגותיים. המאפיינים של ההשמנה הראשונית יהיו השמנה משפחתית, גובה תקין, התבגרות מינית תקינה ולעיתים אף [[התבגרות מינית מוקדמת|מוקדמת]], קידום ב[[גיל עצמות]] והיעדר ממצאים גופניים נוספים.<br /> <br /> גורמים נוספים הקשורים לשכיחות מוגברת לפתח השמנה בילדים כוללים:<br /> *השמנה של ההורים - השמנת ההורים מכפילה את הסיכוי של הילד להיות שמן, ובייחוד השמנה אמהית<br /> *משקל לידה גבוה או נמוך<br /> *היעדר [[פעילות גופנית]] ועלייה בשעות מסך (טלוויזיה ומחשב).<br /> <br /> השמנה יכולה להיות גם חלק מתסמונות או מהפרעות אנדוקריניות וקרויה אז '''השמנה משנית'''. השמנה משנית מהווה כ-5 אחוזים ממקרי ההשמנה בגיל הילדות וההתבגרות.<br /> <br /> ===שכיחות ההשמנה בישראל===<br /> בסקר הלאומי של משרד הבריאות בשנים 2015–2016, &quot;רב מב&quot;ת לילד&quot; מצוין כי 9 אחוזים מהילדים בני 2–11 הם בעלי עודף משקל ו-7.5 אחוזים סובלים מהשמנה.<br /> <br /> על פי נתוני משרד הבריאות, שנלקחו בשנת הלימודים 2020–2021 ממדידות משקל וגובה בבתי לפי סקר &quot;מדדי מיקוד בפערים בבריאות בישראל&quot; ממרץ 2023{{הערה|התוכנית הלאומית למדדי איכות לרפואת הקהילה בישראל/ פרופ׳ רונית קלדרון-מרגלית, 20.3.2023}} נמצא כי בממוצע ארצי, בכיתה א' כ-22 אחוזים מהילדים בישראל סובלים מדרגות שונות של עודף משקל, ובכיתה ז' עודף המשקל עולה ל-33 אחוזים. נתוני השמנת היתר, שמוגדרת כ-BMI מעל 30, עומדים על שיעור ארצי של 7.7 אחוזים בגיל 7, ובגיל 14–15 הממוצע הארצי של השמנת יתר עומד על 11.8 אחוזים .<br /> <br /> בישראל אחוז החולים בסוכרת מסוג 2 בילדים ובמתבגרים עדיין קטן מכלל מקרי הסוכרת, אך יש מגמת עלייה. לפני הופעת סוכרת מסוג 2 יש שלב של עמידות לאינסולין ואי סבילות לסוכרים שהוא בדרך כלל הפיך עם הירידה במשקל, ולכן יש חשיבות לזיהוי ולטיפול מוקדם בתופעה זו.<br /> <br /> בעבודה שבוצעה בישראל בילדים/מתבגרים עם השמנה נמצאה שכיחות של 13.5 אחוזים של אי סבילות לסוכרים ושכיחות של 81.2 אחוזים של עמידות לאינסולין (על פי בדיקות [[t:גלוקוז - Glucose|גלוקוז]] ו[[בדיקת אינסולין בצום|אינסולין בצום]]){{הערה|שם=הערה11| Shalitin S, et al. Insulin resistance and impaired glucose tolerance in obese children and adolescents referred to a tertiary care center in Israel. Int J Obes 2005;29:571-578}}.<br /> <br /> ===השפעת הסביבה===<br /> תרומתה המשמעותית של הסביבה לתופעת ההשמנה ניכרת על פי העלייה הגדולה בממדי המגפה בעשורים האחרונים. אם בימים קדומים לרקמת השומן היה תפקיד במלחמת הקיום כמקור מאגר אנרגיה לעיתות רעב, בעת שהמזון זמין מאוד ואורח חיינו פעיל פחות, הפך יתרון זה לחיסרון.<br /> <br /> סגנון החיים הנוכחי כרוך בירידה ניכרת בפעילות הגופנית בהשוואה לעבר, ואפילו לעבר הלא-רחוק. ילדים לא רק מבלים שעות רבות בישיבה מול מסכים, אלא גם אוכלים את ארוחותיהם מולם, כשאלו מייצרים מוסחות, העדר מודעות באכילה והגדלת כמויות המזון הנצרכות. משפחות רבות לא מצליחות לאכול ביחד ובאופן סדיר את ארוחותיהם, מה שמשפיע לרעה במובנים רבים על איכות האכילה. לכל אלו מצטרף לעיתים קרובות מודלינג לא בריא של דפוסי אכילה אוביסוגניים שמובילים להשתרשות הרגלי אכילה גרועים.<br /> <br /> ===ההשפעה הגנטית===<br /> על התרומה הגנטית להשמנה אנו למדים ממחקרים בתאומים זהים שגודלו בסביבות שונות. ממודלים של חיות ניתן ללמוד על מעורבותם של מספר גנים בתהליך ההשמנה גם בבני אדם. תוארו אנשים שבהם נמצאו מוטציות בגנים דומים, כגון:<br /> # מוטציות בגן ללפטין (Leptin), שגורם לחסר בהורמון הלפטין. הפנוטיפ יהיה:<br /> #*אכילת-יתר (היפרפגיה) קשה<br /> #*השמנה קשה<br /> #*[[עמידות לאינסולין]] כבר מגיל צעיר<br /> #*ויסות חום פגוע<br /> #*[[תת פעילות בלוטות המין עם רמה נמוכה של הורמונים גונדוטרופיים]] ([[Hypogonadotropic hypogonadism]]) - הסתמנות זו גורמת ל[[חוסר פריון]].<br /> # במספר חולים עם השמנה קשה שהחלה בשלב מוקדם של החיים נמצאו מוטציות בקולטן ללפטין. ההופעה הייתה מלווה בהיעדר התבגרות מינית ובירידה בהפרשת [[הורמון גדילה]] ו[[ההורמון המגרה את בלוטת התריס]] (TSH - Thyroid-stimulating hormone).<br /> # מוטציות בגן ל-PC1 {{כ}}(Prohormone convertase 1) גורמת בבני אדם:<br /> #*השמנה קשה בגיל מוקדם<br /> #*עיבוד לקוי של האינסולין הגורם ל[[סוכרת]] עם [[היפרפרואינסולינמיה]]<br /> #*חסר הורמון אדרנוקורטיקוטרופי (ACTH - Adrenocorticotropic hormone) בשל ליקוי בעיבוד ה-POMC {{כ}}(Pro-opiomelanocortin)<br /> #*שיעור ג'ינג'י<br /> # מוטציות בגן לרצפטור ל-MC4 {{כ}}(Melanocortin 4 receptor) הן המוטציות המולדות השכיחות ביותר בבני אדם הידועות, וגורמות לעלייה בצריכת המזון, השמנה קשה, היפראינסולינמיה מגיל צעיר וקומה גבוהה יחסית.<br /> <br /> ===בקרת האכילה===<br /> גופנו ומוחנו, כולל מערכת התגמול במוח, מותאמים למצבי מחסור, ולכן מזונות עתירי קלוריות, שומן, סוכר ומלח, משפיעים על מערכת התגמול במוח ומייצרים הרגשה טובה, עונג והרגעה. יחד עם השפע הקיים הדבר מוביל להצפה, בלבול ולבחירות מזון מוטעות, וההשפעה של כל אלה בגיל הילדות משמעותית עוד יותר.<br /> <br /> בקרת מנגנון האכילה מווסת על ידי המערכת הנוירואנדוקרינית וגירויים פריפריים{{הערה|שם=הערה1| Mark A. Sperling. Pediatric Endocrinology, 3th Edition. Saunders 2008;788-819}}.<br /> <br /> מנגנונים קצרי טווח המווסתים את התיאבון כוללים הפרשת הורמונים מרקמת השומן וממערכת העיכול שמגרים את מערכת העצבים המרכזית וכוללים: [[כולציסטוקינין]] (Cholecystokinin){{כ}}, [[GLP-1]]{{כ}} (Glucagon-like peptide-1) ו-PYY (פפטיד YY), המשרים תחושת שובע, בעוד שהורמון הגרלין (Ghrelin) המופרש מהקיבה מגרה תיאבון.<br /> <br /> רקמת השומן משחררת את ההורמונים לפטין ואדיפונקטין (Adiponectin), המשדרים למוח על מצב מאגרי האנרגיה בגוף. הלפטין הוא אחד ההורמונים העיקריים במערכת זו. הלפטין נקשר לקולטנים בבלוטת תת-הרמה (היפותלמוס), ושם גורם לדיכוי תיאבון.<br /> <br /> רמות הלפטין גבוהות יותר באנשים הסובלים מהשמנה (כנראה כביטוי לריווי הקולטנים בהיפותלמוס עם עמידות ללפטין), וגבוהות בבנות מאשר בבנים. בעיתות צום וירידה במשקל, יש ירידה ברמות לפטין ואינסולין, הגורמות לעלייה בצריכת המזון וירידה בהוצאה האנרגטית על ידי גירוי סינתזת NPY (נוירופפטיד Y), {{כ}}AgRP {{כ}}(Agouti-related protein) ואורקסין (Orexin), ועיכוב פעילות סימפתטית ומסלולים קטבוליים אחרים.<br /> <br /> מסיבה זו דיאטות המובילות להרזיה מייצרות דחף פיזיולוגי חזק לאכילה, ואם לא די בכך, כל דיאטה דלת קלוריות מובילה בהכרח לירידה בצריכה האנרגתית היומית, מה שמטרפד את היכולת להישאר במשקל הנמוך לאורך זמן ועלול להוביל למעגלי דיאטות בלתי נגמרים.<br /> <br /> לאחר אכילה ועלייה במשקל, יש עלייה ברמות אינסולין ולפטין עם גירוי להפחתת התצרוכת הקלורית ועלייה בהוצאה האנרגטית על ידי שחרור מלנוקורטין, הורמון מגרה מלנוציטים α{{כ}}(α-MSH - α-Melanocyte-stimulating hormone) והורמון משחרר קורטיקוטרופין (CRH - Corticotropin-Releasing Hormone).<br /> <br /> ===תסמונות גנטיות המלוות בהשמנה בילדות===<br /> <br /> דוגמאות לתסמונות גנטיות מלוות בהשמנה כוללות:<br /> *'''תסמונת אלסטרום''' ([[Alström syndrome]]) - מלווה ב[[תת פעילות בלוטות המין]] (היפוגונדיזם), [[ניוון רשתית]], [[חירשות]] וסוכרת.<br /> *'''[[תסמונת פראדר ווילי]]''' (Prader–Willi syndrome). מאפייני התסמונת:<br /> **[[רפיסות שרירים בינקות]] ([[Neonatal hypotonia]])<br /> **כפות ידיים ורגליים קטנות<br /> **תת פעילות של בלוטות המין<br /> **אכילת יתר עם השמנה קשה<br /> **הפרעה בגדילה עם [[קומה נמוכה]]<br /> **[[איחור התפתחותי]]<br /> *'''תסמונת [[Bardet-Biedel]]'''. מאפייני התסמונת:<br /> **תת פעילות של בלוטות המין<br /> **ניוון רשתית<br /> **[[הדקות]] ([[Syndactyly]])<br /> **[[ריבוי אצבעות]] ([[Polydactyly]])<br /> **איחור התפתחותי.<br /> <br /> בדרך כלל תסמונות אלו מלוות בתווים דיסמורפיים ולעיתים בהפרעה בגדילה.<br /> <br /> ===הפרעות אנדוקריניות הקשורות בהשמנה===<br /> הפרעות אנדוקריניות מלוות בהשמנה כוללות:<br /> *[[תת-תריסיות]]<br /> *[[תסמונת קושינג]]<br /> *הפרעות היפותלמיות - עקב גידולים, ניתוח או קרינה לאזור ההיפותלמוס<br /> *[[תת-פעילות מדומה של יותרת בלוטת התריס]] ([[Pseudohypoparathyroidism]])<br /> <br /> במקרים אלו נוכל למצוא עם ההשמנה את סימני ההפרעה הראשונית, ובדרך כלל תופיע גם הפרעה בגדילה.<br /> <br /> ==קליניקה==<br /> ===[[סיכון למחלות לב וכלי דם]]===<br /> <br /> להשמנה יש חשיבות ניכרת בקרב בני נוער כמדד לבריאותם בהווה ובעתיד. מספר רב של עבודות הדגים קשר בין השמנה בגיל הנעורים להשמנה ולתחלואה מהשמנה בחיים כמבוגר.<br /> <br /> לכן, יש להתייחס להשמנה כאל מחלה כרונית הדורשת טיפול כרוני. השמנה קשורה בקיצור תוחלת החיים, וככל שהיא מתחילה בגיל צעיר יותר, תוחלת החיים יורדת. שכיחות תחלואה הכוללת [[גורמי סיכון לתחלואת לב וכלי דם]] נמצאה בקשר ישר עם העלייה בדרגת [[מדד מסת הגוף]] (BMI - Body mass index).<br /> <br /> בילדים, בנוכחות עודף משקל, נמצאו ב-5 אחוזים שלושה גורמי סיכון או יותר לתחלואת לב וכלי דם, בעוד בנוכחות השמנה נמצאו ב-18 אחוזים נוכחות של שלושה גורמי סיכון או יותר לתחלואת לב וכלי דם. בנוכחות השמנה קשה (מדד מסת גוף גבוה מאחוזון 99) מדווחת שכיחות של 33 אחוזים לנוכחות שלושה גורמי סיכון או יותר לתחלואת לב וכלי דם בגיל הצעיר{{הערה|שם=הערה2| Freedman DS, et al. cardiovascular risk factors and exess adiposity among overweight children and adolescents: the Bogalusa Heart Study. J Pediatr 2007;150:12-17}}.<br /> <br /> בעבודה שבוצעה במכון לאנדוקרינולוגיה וסוכרת בבית החולים שניידר, נמצאו בקרב 36.7 אחוזים מהילדים ומהמתבגרים נוכחות שני גורמי סיכון לתחלואת לב וכלי דם ([[יתר לחץ דם]], [[דיסליפידמיה]] או עמידות לאינסולין) ובקרב 14.6 אחוזים נוכחות של שלושה גורמי סיכון לתחלואת לב וכלי דם{{הערה|שם=הערה3| Shalitin S, et al. Frequency of cardiovascular risk factors in obese children and Adolescents referred to a tertiary care center in Israel. Hormone Res 2008;69:152-159}}. נוכחות גורמי סיכון למחלות לב וכלי דם בתקופת הילדות גם דווחה כקשורה לשכיחות תחלואה לבבית בחיים הבוגרים{{הערה|שם=הערה4| Baker JL, et al. Childhood body-mass-index and the risk of coronary heart disease in adulthood. NEJM 2007;357:2329-2337}}.<br /> <br /> בילדים/מתבגרים הסובלים מהשמנה מדווחת דיסליפידמיה בשכיחות של 12–17 אחוזים{{הערה|שם=הערה5| Jago R, et al. Prevalence of abnormal lipid and blood pressure values among an ethnically diverse population of eight-grade adolescents and screening implications. Pediatrics 2006;117:2065-2073}}. דיסליפידמיה זו מאופיינת ב[[טריגליצרידים]] מוגברים, ב[[ליפופרוטאין בצפיפות גבוהה]] (HDL - High-density lipoprotein) נמוך וב[[ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה]] (LDL - Low-density lipoprotein) גבוה.<br /> <br /> באוכלוסיית הילדים והמתבגרים בארץ נמצאה שכיחות של 27 אחוזים של דיסליפידמיה כלשהי, ובייחוד טריגליצרידים וליפופרוטאין בצפיפות נמוכה מוגברים{{הערה|שם=הערה3}}.<br /> <br /> בילדים ובמתבגרים נמצאה התאמה בין יתר לחץ דם סיסטולי לדרגת מדד מסת הגוף, עובי קפלי שומן והיחס בין היקפי מותניים/ירכיים{{הערה|שם=הערה6| Lurbe E, et al. Obesity, body fat distribution, and ambulatory blood pressure in children and adolescents. J Clin Endocrinol Metab 2001;3:362-367}}. בילדים עם עודף משקל, יתר לחץ דם (לחץ דם מעל אחוזון 95 למין ולגיל) נמצא בשכיחות של 4.4-6.6 אחוזים בקרב ילדים בגילים 2–5 שנים, ובשכיחות של 13.3-16.3 אחוזים במתבגרים בגילים 16–19 שנים{{הערה|שם=הערה7| Falkner B, et al. The relationship of body mass index and blood pressure in primary care pediatric patients. J Pediatr 2006;148:195-200}}{{הערה|שם=הערה8| Sorof JM, et al. Overweight, ethnicity, and the prevalence of hypertension in school-aged children. Pediatrics 2004;113:475-482}}. הסיכון היחסי ליתר לחץ דם בילדים הסובלים מהשמנה הוא כפי 3.6 ביחס לילדים ללא השמנה.<br /> <br /> ===השמנה ותחלואה מטבולית===<br /> במקביל לעלייה בתחלואה מהשמנה נצפתה עלייה מקבילה בעליית התחלואה של [[סוכרת מסוג 2]] בילדים ובמתבגרים{{הערה|שם=הערה9| Sinha R, et al. Prevalence of impaired glucose tolerance among children and adolescents with marked obesity. NEJM 2002;346:802-810}}. בחלק ממדינות העולם, ובייחוד בארצות הברית, סוכרת מסוג 2 היא כ-20 אחוזים ממקרי הסוכרת בילדים בני 10–19 שנים{{הערה|שם=הערה10| Liese AD, et al. The burden of diabetes mellitus among US youth: prevalence estimates from the SEARCH for diabetes in Youth Study. Pediatrics 2006;118:1510-1518}}.<br /> <br /> [[התסמונת המטבולית]] מוגדרת כנוכחות של השמנה בטנית בנוכחות שניים או יותר מהתופעות הבאות:<br /> *טריגליצרידים מוגברים<br /> *HDL נמוך<br /> *LDL גבוה<br /> *[[סוכר גבוה בצום]] או עדות ל[[אי סבילות לסוכרים]] בתבחין [[העמסת סוכר]]<br /> *יתר לחץ דם<br /> *נוכחות [[כבד שומני]]<br /> <br /> השכיחות המדווחת של התסמונת המטבולית בקרב מתבגרים בני 12–19 שנים בארצות הברית היא כ-4.2 אחוזים{{הערה|שם=הערה12| Cook S, et al. Prevalence of a metabolic syndrome phenotype in adolescents: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994. Arch Pediatr Adolesc Med 2003;157:821-827}} ובמתבגרים עם השמנה קשה (מדד מסת גוף מעל 40) כ-50 אחוזים{{הערה|שם=הערה13| Weiss R, et al. Obesity and the metabolic syndrome in children and adolescents. NEJM 2004;350:2362-2374}}.<br /> <br /> נוכחות של [[אקנטוזיס ניגריקנס]] (Acanthosis nigricans) הקשורה לעמידות לאינסולין ולסוכרת מסוג 2 דווחה ב-8 אחוזים מהאוכלוסייה הלבנה הצעירה עם השמנה{{הערה|שם=הערה14| Nguyen TT, et al. Relation of acanthosis nigricans to hyperinsulinemia and insulin sensitive in overweight African American and white children. J Pediatr 2001;138:474-480}}.<br /> <br /> ===תסמונת השחלות הפוליציסטיות (PCOS - Polycystic ovary syndrome)===<br /> השמנה קשורה בהופעה של [[הפרשת יתר של הורמונים זכריים]] ([[היפראנדרוגניזם]]) בבנות מתבגרות, עם עלייה בסיכון לסבול מ[[תסמונת השחלות הפוליציסטיות]]. התסמונת עצמה מוחמרת בנוכחות השמנה{{הערה|שם=הערה15| McCartney CR, et al. Obesity and sex steroid changes across puberty: evidence for marked hyperandrogenemia in pre-and early pubertal obese girls. J Clin Endocrinol Meta 2007;92:430-436}}, וחלק ממאפייני התסמונת משתפרים עם ירידה במשקל.<br /> <br /> המאפיינים הקליניים יהיו [[אי סדירות במחזורים]], [[אקנה]], [[תשעורת מוגברת]] ובעיות פריון בחיים הבוגרים הצעירים.<br /> <br /> ===התבגרות מינית מוקדמת===<br /> {{הפניה לערך מורחב| השמנה בילדות והתבגרות מינית בילדים - Childhood obesity and puberty}}<br /> בילדים עם השמנה תוארה הופעה של התבגרות מינית מוקדמת{{הערה|שם=הערה16| Kaplowitz PB, et al. Earlier onset of puberty in girls: relation to increased body mass index and race. Pediatrics 2001;108:347-353}} עם קידום בגיל עצמות וסיכון בקיפוח בגובה הסופי.<br /> <br /> ===כבד שומני===<br /> תופעת כבד שומני מתוארת באחוזים משתנים של ילדים ומתבגרים עם השמנה{{הערה|שם=הערה17| Schwimmer JB, et al. Prevalence of fatty liver in children and adolescents. Pediatrics 2006;118:1388-1393}}, ובייחוד מופיעה בשכיחות מוגברת באלו עם השמנה קשה. הביטוי יהיה של [[כאבי בטן]] לא ספציפיים ולעיתים ללא תסמינים, [[הפרעה באנזימי כבד]] והדגמה ב[[בדיקת על שמע]] (US - Ultrasound) של הצטברות שומן בכבד.<br /> <br /> התופעה יכולה להחמיר עד [[לייפת כבדית|לייפת (פיברוזיס) כבדית]] עם [[שחמת כבד]]. הפחתה במשקל יכולה להביא לשיפור הממצאים.<br /> <br /> בארץ נמצאה שכיחות של כ-60 אחוזים של כבד שומני במתבגרים הסובלים מהשמנה{{הערה|שם=הערה18| Sagi R, et al. Nonalcoholic fatty liver disease in overweight children and asdolescents. Acta Pediatr 2007;94:1209-1213}}. שכיחות התופעה וחומרתה היו בהתאמה לדרגת ההשמנה ולדרגת העמידות לאינסולין.<br /> <br /> ===אבנים בדרכי מרה===<br /> השמנה תוארה גם כגורם סיכון להופעת [[אבנים בדרכי מרה]], שנמצאו בכ-2 אחוזים מאוכלוסיית הילדים/מתבגרים עם מדד מסת גוף מעל ל-30{{כ}}{{הערה|שם=הערה19| Kacchele V, et al. Prevalence of gallbladder stone disease in obese children and adolescents: influence of the degree of obesity, sex and pubertal development. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006;42:66-70}}.<br /> <br /> ===דום נשימה חסימתי בשינה===<br /> בילדים/מתבגרים הסובלים מהשמנה מדווחת שכיחות מוגברת של [[דום נשימה חסימתי בזמן שינה]] בשכיחות של פי שש מאשר בילדים רזים{{הערה|שם=הערה20| Young T, et al. Epidemiology of obstructive sleep apnea: a population health perspective. Am J respire Crit Care Med 2002;165:1217-1239}}. תופעה זו קשורה בעלייה בהתפתחות יתר לחץ דם, תחלואת לב וכלי דם, הפרעות התנהגות, הפרעה בתפקוד בבית הספר וירידה באיכות החיים. יש חשיבות רבה בזיהוי הבעיה בשלב מוקדם כדי להפחית את התחלואה הנלווית לתופעה זו.<br /> <br /> ===יתר לחץ תוך-גולגולתי===<br /> שכיחות מוגברת של [[גידול מדומה במוח]] (Pseudotumor Cerebri) עם [[כאבי ראש]] והפרעות בראייה (שכיחות גבוהה כפי 15 בנוכחות השמנה){{הערה|שם=הערה21| Yanovski JA, et al. Pediatric obesity. Rev Endocrinol Metab Disord 2001;2:371-383}}. תופעה זו יכולה לסכן את הראייה אם אינה מטופלת בזמן. האבחנה נעשית על פי אנמנזה של כאבי ראש, עדות ל[[בצקת הדיסקות]] (Papilledema) ב[[בדיקת קרקעית העין]] ועלייה בלחץ נוזל השדרה הנבדק על ידי [[ניקור מותני]].<br /> <br /> ===טרשת מוקדית סגמנטאלית של פקעיות הכליה (FSGS - Focal segmental glomerulosclerosis)===<br /> במתבגרים עם השמנה קשה תוארה הופעת [[טרשת מוקדית סגמנטאלית של פקעיות הכליה]] (FSGS - Focal segmental glomerulosclerosis), שיכולה להתקדם ל[[אי ספיקת כליות]] עם החמרת ההשמנה או לעבור נסיגה עם הפחתה במשקל{{הערה|שם=הערה22| Adelman RD, et al. Proteinuria and focal segmental glomerulosclerosis in severely obese adolescents. J Pediatr 2001;138:481-485}}.<br /> <br /> ===תופעות אורתופדיות===<br /> תוארו בשכיחות מוגברת בנוכחות השמנה בילדים ומתבגרים כוללות{{הערה|שם=הערה21}}:<br /> *[[ברך קלובה]] ([[Genu valgus]])<br /> *[[החלקת ראש עצם הירך]] ([[Slipped capital femoral epiphysis]])<br /> *[[כאבי גב תחתון]]<br /> *[[עקמת]] (Scoliosis)<br /> *[[דלקת מפרקים ניוונית]] (Osteoarthritis)<br /> <br /> ===קשיים נפשיים===<br /> אחת הבעיות הקשות בילדים ובמתבגרים עם השמנה הן הופעה של בעיות פסיכולוגיות שמדווחות בשכיחות מוגברת{{הערה|שם=הערה23| Sjoberg RI, et al. Obesity, shame, and depression in school- aged children: a population –based study. Pediatrics 2005;116:389-392}}. בעיות אלו כרוכות בהפרעה בדימוי העצמי, שכיחות מוגברת של [[דיכאון]] וקושי ביצירת קשרים חברתיים. ילדים אלו נוטים להיות מבודדים בחברה. עקב דימוי הגוף הלקוי, ילדים/מתבגרים אלו גם נמנעים מביצוע פעילות גופנית כדי לא לסבול מהקנטות בני גילם.<br /> <br /> ==אבחנה==<br /> השמנה מוגדרת כהצטברות עודפת של שומן בגוף ביחס לגיל ולמין, ואולם יש קושי להגדיר את השיטה האידיאלית להערכת השמנה באוכלוסיית הילדים.<br /> <br /> ניתן להעריך את המשקל הרצוי ביחס לגובה, לפי המין והגיל, כאשר מחשבים את אחוז משקל הילד בהשוואה למשקל הממוצע של בני מין וגובה זהה על ידי שימוש בנוסחה:<br /> &lt;div class=&quot;toccolours&quot; style=&quot;width: 50 אחוזים ; margin: auto; margin-bottom: 5px; padding: 2px 5px 2px 5px; font-family: David, serif; font-size:1.5em;&quot;&gt;<br /> <br /> {{ש}}אחוז עודף משקל = משקל מצוי כפול 100 מחולק למשקל הרצוי לגובה. {{ש}}תוצאה גבוהה מ-110 אחוזים מוגדרת כעודף משקל, {{ש}}גבוהה מ-120 אחוזים - השמנה, {{ש}}וגבוהה מ-150 אחוזים - השמנת יתר קשה או חולנית. {{ש}}{{רווח קשיח}}''' &lt;/div&gt;<br /> <br /> שיטה נוספת, שהיא השיטה הנפוצה ביותר להערכת השמנה, היא על ידי חישוב מדד מסת הגוף. מדד מסת הגוף הוא חישוב משקל הגוף (בק&quot;ג) מחולק בגובה (במטרים) בריבוע. מדד זה נמצא בהתאמה ישרה לכמות השומן התת-עורי ובכלל הגוף.<br /> <br /> במבוגרים ערך מדד מסת גוף גבוה מ-25 מוגדר כעודף משקל, גבוה מ-30 כהשמנת יתר, וגבוה מ-40 כהשמנה חולנית. בילדים ובמתבגרים מדד מסת גוף מעל אחוזון 85 לגיל ולמין מוגדר כעודף משקל, ומדד מסת גוף מעל אחוזון 95 - כהשמנה. יש עקומות מדד מסת גוף, המבוססות על בסיס נתוני ילדים מאוכלוסיית ארצות הברית, ופורסמו על ידי המרכז לבקרת מחלות בארצות הברית (CDC - Centers for Disease Control and Prevention). בעקומות אלו משתמשים גם בישראל.<br /> <br /> ניתן להשתמש גם במדידות היקפי מותניים להערכה של דרגת ההשמנה הבטנית, מדידת עובי קפלי שומן, ומדידת תנגודת חשמלית (Bioimpedance analysis) להערכת אחוזי השומן בגוף.<br /> <br /> יש גם שיטות להערכת השמנה המשמשות בעיקר לצורכי מחקר, הכוללות שקילה תת-מימית, [[דימות תהודה מגנטית]]{{כ}} (MRI - Magnetic resonance imaging), [[טומוגרפיה ממוחשבת]] (CT - Computed tomography) או מכשיר ל[[בדיקת צפיפות עצם]] (DEXA - Dual-energy X-ray absorptiometry).<br /> <br /> ===המלצות לאבחון/ איתור תחלואה משנית להשמנה===<br /> ====דגשים באנמנזה לאיתור סיבוכי השמנה====<br /> * סיפור משפחתי של יתר לחץ דם, דיסליפידמיה, סוכרת מסוג 2, [[אירוע לבבי]] בגיל צעיר<br /> * תלונות של [[השתנת יתר]] (Polyuria), [[צמאון יתר]] (Polydipsia), [[יובש בפה]]<br /> * תלונה על נחירות לילה, הפסקות נשימה בזמן שינה, [[ישנוניות]] מוגברת במהלך שעות היום<br /> * ירידה בתפקוד היום-יומי או בהישגים בלימודים<br /> * תלונה על כאבי בטן לא ספציפיים<br /> * תלונות על כאבי ראש<br /> * תלונות על הפרעות בראייה<br /> * תלונות אורתופדיות<br /> * אי סדירות מחזורים (במתבגרות)<br /> <br /> ====דגשים בבדיקה הגופנית לאבחון סיבוכים====<br /> * מדידת גובה, משקל וחישוב מדד מסת הגוף, מדידת היקפי מותניים<br /> * מדידת לחץ דם בישיבה, לאחר מנוחה של כ-10 דקות בשרוול מתאים והשוואה לאחוזוני לחץ דם<br /> * בדיקה לנוכחות אקנטוזיס ניגריקנס באזור העורף ובקפלים, בבתי שחי ובמפשעות<br /> * במתבגרות: בדיקה לנוכחות שיעור יתר ואקנה (אי סדירות מחזורים)<br /> <br /> ====בדיקות עזר====<br /> *'''פרופיל שומנים בצום''': יילקח לכל ילד/מתבגר עם השמנה או לילד עם עודף משקל, בנוכחות סיפור משפחתי של דיסליפידמיה, [[מחלת לב כלילית]] או אירוע לבבי בגיל צעיר.<br /> *'''בדיקות סוכר ואינסולין בצום''': תילקחנה לכל ילד/מתבגר עם השמנה או לילד/מתבגר עם עודף משקל, בייחוד בנוכחות אקנטוזיס ניגריקנס או סיבוכי השמנה אחרים.<br /> * '''העמסת סוכר''': (תבוצע במרפאה אנדוקרינית) תבוצע בילדים עם השמנה מעל גיל 10 שנים או שהחלו תהליך התבגרות מינית בנוכחות גורם סיכון נוסף מהגורמים הבאים:<br /> **סיפור משפחתי של סוכרת מסוג 2 בקרוב משפחה מדרגה ראשונה/שנייה<br /> **נוכחות אקנטוזיס ניגריקנס<br /> **יתר לחץ דם<br /> **דיסליפידמיה<br /> **בנערות - סיפור של תסמונת שחלות פוליציסטיות.<br /> * '''תפקודי כבד''': יילקחו עבור כל ילד/מתבגר עם השמנה. בנוכחות תפקודי כבד מוגברים להשלים בדיקת על שמע של הכבד.<br /> * '''תבחין שינה''': לאיתור דום נשימה בשינה בכל ילד/מתבגר עם השמנה/עודף משקל וסיפור חשוד לדום נשימה בשינה.<br /> * '''הפנייה לבדיקת קרקעיות עיניים''': בנוכחות השמנה/עודף משקל וסיפור חשוד לגידול מדומה במוח.<br /> <br /> == טיפול ==<br /> הטיפול הבסיסי הוא העלאת המודעות ל[[מזון בריא]], והגברת שעות הפעילות הגופנית היומית.<br /> <br /> מטרת הטיפול היא ירידה במשקל ושמירת המשקל התקין למשך זמן ארוך, תוך הקטנת צריכת המזון או הגברת הפעילות הגופנית או שילוב של שניהם, ללא פגיעה בגדילה או ההתבגרות. בילדים קטנים שבהם ירידה חדה במשקל עלולה לפגוע בגדילתם ניתן להסתפק במניעת עלייה במשקל תוך תהליך הגדילה לגובה.<br /> <br /> הטיפול צריך להביא למיתון או לתיקון סיבוכים רפואיים ופסיכולוגיים של השמנת יתר. הטיפול צריך להביא לשינוי בהרגלי האכילה והפעילות הגופנית, כך שהשינוי באורח החיים יתמיד זמן ממושך.<br /> <br /> טיפול בהשמנה בגיל צעיר עשוי להיות יעיל יותר מטיפול בגיל הבגרות, מכמה טעמים:<br /> * קל יותר לשנות הרגלי חיים בגיל צעיר יותר ושינויים אלו נשמרים זמן ממושך<br /> * ילדים נמצאים בתהליך גדילה ובניית רקמת השריר והעצם, ולכן כל עוד הגדילה נמשכת ניתן להוריד את שיעור השומן בגוף, ללא ירידה במשקל.<br /> <br /> רצוי שהטיפול בהשמנת יתר יערב צוות רב מקצועי עם התייחסות למגוון הבעיות של הילד השמן. הצוות כולל דיאטנים/ות, פסיכולוגים/ות, עובדים סוציאליים/ות ורופאים המתמחים בילדים ובמתבגרים, רצוי במסגרת מרכז ייחודי לטיפול בהשמנה.<br /> <br /> השינוי באורחות החיים יכול לסייע בשימור הישגי ההפחתה במשקל לטווח הארוך.<br /> <br /> השכיחות הרבה והגואה של ההשמנה בקרב ילדים ומבוגרים דורשת מאמצים במספר רב של מישורים, ויש צורך לרכז מספר כלים מעשיים לרופא הילדים. מובן שנוסף על שיחה, יש לבצע בדיקה גופנית, כולל לחץ דם, ולהזמין בדיקות מעבדה לאיתור סיבוכים סמויים של ההשמנה ואורח החיים, כגון: אנזימי כבד, רמות סוכר ושומנים. אם מאמצים אלו אכן ילוו באווירה של אורח חיים בריא מצד בתי הספר, המינהל הקהילתי, העיריות וכלי התקשורת, ייתכן שתפחת כמות הילדים החיים עם עודף משקל וסיבוכיו.<br /> <br /> ===טיפול תזונתי===<br /> בניגוד למתן מרשם תרופתי, לא ניתן לתת &quot;מרשם תזונתי&quot; ולצפות להצלחה, מכיוון שבלתי אפשרי להפריד את האכילה מכל שאר האספקטים בחיי הילד. על פי הניסיון המצטבר מטיפול בהשמנת ילדים ברחבי העולם, ברור שלא ניתן לטפל באופן יעיל רק בילד עצמו, תוך ניסיון להחיל עליו דיאטה, או כללי אכילה והגבלות למיניהן. לכן חיוני שהטיפול יתבצע בגישה משפחתית כוללנית. מעבר לכך, יש לקחת בחשבון שכל ניסיון התערבות באכילה, בפרט כאשר הוא נעשה בסגנון הישן והמזיק של הגבלות ו&quot;דיאטה&quot;, עלול לגרום לנזק נפשי, לפגיעה נלווית בדימוי ובביטחון העצמי, ולהוביל להתפתחות של הפרעות אכילה שונות{{הערה|Field AE, Austin SB, Taylor CB, Malspeis S, Rosner B, Rockett HR, Gillman MW, Colditz GA. Relation between dieting and weight change among preadolescents and adolescents. Pediatrics. 2003 Oct;112(4):900-6. doi: 10.1542/peds.112.4.900. PMID: 14523184.}}{{הערה|Neumark-Sztainer D, Wall M, Guo J, Story M, Haines J, Eisenberg M. Obesity, disordered eating, and eating disorders in a longitudinal study of adolescents: how do dieters fare 5 years later? J Am Diet Assoc. 2006 Apr;106(4):559-68. doi: 10.1016/j.jada.2006.01.003. PMID: 16567152.}}{{הערה|Daee A, Robinson P, Lawson M, Turpin JA, Gregory B, Tobias JD. Psychologic and physiologic effects of dieting in adolescents. South Med J. 2002 Sep;95(9):1032-41. PMID: 12356104.}}.<br /> <br /> כעיקרון, התוכנית התזונתית בילדים ובמתבגרים תתבסס על הקניית הרגלי אכילה נכונים, בשילוב עם אורח חיים בריא. סיכויי ההצלחה של התערבות תזונתית גדולים בהרבה כשהיא מותאמת אישית להורים ולילד ונוגעת בכל ההיבטים הקשורים לא רק לחלק הגופני, אלא גם לחלק ההתנהגותי והרגשי של הילד. ברור שאף תוכנית תזונתית או &quot;תפריט&quot;, טובים ככל שיהיו, לא יוכלו להועיל אם המשפחה והילד לא יהיו מסוגלים לעמוד בהם לאורך זמן. לכן, כדי שניתן יהיה ליישם אותה בפועל, התוכנית חייבת להיות מלווה בהדרכה טובה בנוגע לחלק ההתנהגותי והרגשי, הן לילד והן להוריו, ומותאמת ליכולות האישיות, למצב הסביבתי, לאפשרויות הכספיות וכך הלאה.<br /> <br /> הטיפול במשפחה צריך להיות מעמיק ולכלול זיהוי של כל הגורמים במשפחה שתורמים לבעיית ההשמנה, יצירת קשרים משפחתיים מיטיבים בין ההורים לילד, עירור מוטיבציה לשינוי של כל בני המשפחה, ולימוד דרכי תקשורת מכבדת ולא שיפוטית. דוגמה אישית נכונה של ההורים חיונית להצלחת הטיפול ועל כן גם ההורים חייבים להיות שותפים בתהליך מתחילתו.<br /> <br /> כשמדובר בילדים עד אמצע גיל ההתבגרות, הבסיס לטיפול יהיה בראש ובראשונה דרך הדרכת ההורים, מכיוון שרוב האחריות בנוגע לנושאים הדורשים שינוי חלה בפועל על ההורים ולא על הילד עצמו, בפרט כשהילדים עדיין צעירים, אבל הדבר תקף גם בנוגע למתבגרים.<br /> <br /> התוכנית התזונתית צריכה להיות מותאמת אישית ולקחת בחשבון את מכלול הגורמים הבאים:<br /> *הגדרת הקצב הנכון לשינוי במשקל בהתאם לאחוזוני הגדילה האישיים של הילד, מבנה גופו, הגנטיקה שלו וכדומה<br /> *הערכה של המצב התזונתי הקיים ושיפורים איטיים אך עקביים בתפריט בהתאם לקצב האישי, ובשום פנים ואופן לא בהתאם ל&quot;תפריט אידיאלי&quot; כלשהו<br /> *שיפור איכות המזון, העלאת חוויות אכילה חיוביות של מזונות בריאים<br /> *מסגרת זמנים סדירה לאכילה<br /> *הקפדה על אכילה ללא הסחות דעת ובסביבה מתאימה<br /> *הערכה תקופתית של התפריט ומרכיביו, כדי לאתר חסר במרכיבים חיוניים<br /> <br /> מרכזי טיפול רב מקצועיים ודיאטניות ילדים שהוכשרו לכך, מבינים את גודל המשימה וביכולתם לראות את התמונה הכוללת, לאורך זמן ולנהל את הטיפול באופן הנכון. מכיוון שהטיפול בהשמנת ילדים הוא רק בחיתוליו, עלולות להיעשות טעויות רבות בדרך, ועל כן חשוב לבדוק היטב את המסגרת הטיפולית אליה פונים, ולקבל ייעוץ מתאים רק במקומות הנכונים.<br /> <br /> ===פעילות גופנית===<br /> פעילות גופנית בקרב ילדים היא בעלת חשיבות רבה, ומטרתה לגרום לעלייה בהוצאת האנרגיה ובכך לסייע ביצירת מאזן אנרגיה שלילי.<br /> <br /> בעשורים האחרונים, אנו עדים לירידה ברמת הפעילות הגופנית שמבצעים ילדים ומתבגרים ברוב מדינות העולם המערבי, שמלווה בירידה בכושר הגופני. בממוצע, כרבע מהילדים מבצעים פחות מ-20 דקות פעילות גופנית עצימה בשבוע. אף שהבעיה בולטת בחומרתה בגיל ההתבגרות, הרי ששורשיה נעוצים בילדות המוקדמת.<br /> <br /> בהשוואה לילדים לא פעילים, ילדים העוסקים בפעילות גופנית הם בעלי כושר לב-ריאה טוב יותר, מסת שריר ועצם גדולות יותר, בעלי הרכב גוף בריא יותר, עם אחוזי שומן נמוכים יותר ושכיחות תסמונת מטבולית נמוכה יותר. בבגרותם, הם צפויים לסבול פחות ממחלות, כגון: מחלות לב, סוכרת מסוג 2 או [[דלדול עצם]] (אוסטאופורוזיס). לכן, ההמלצה היא להפחית את זמן הצפייה בטלוויזיה/מחשב, לאתר פעילות גופנית אהובה על הילד, פעילות גופנית משפחתית משותפת או התעמלות קבוצתית.<br /> <br /> ===טיפול תרופתי===<br /> <br /> בנוכחות סיבוכי השמנה והשמנה חמורה ניתן לשקול טיפול תרופתי להפחתת התיאבון, אך חיוני לשלבו במסגרת טיפולית כוללנית, אחרת הוא יהיה חסר תועלת. <br /> <br /> יש לקחת בחשבון שהטיפול התרופתי בהשמנה חייב להיות טיפול ממושך, כמו בכל מחלה כרונית, והפסקתו מובילה כעבור זמן לא רב לחזרה למשקל ההתחלה, ולעיתים אף לאפקט ריבאונד, הכולל עליה גבוהה עוד יותר באחוזון ה-BMI בהשוואה להתחלה.<br /> <br /> '''[[Liraglutide]]''' הוא נגזרת סינטטית של של ההורמון GLP-1, בהזרקה יומית תת-עורית. מאושרת בישראל לשימוש בילדים מגיל 12. היא משפיעה על הפחתת רעב על ידי האטת ריקון הקיבה ודרך השפעתה על מערכת העצבים המרכזית. טיפול זה יירשם על ידי אנדוקרינולוג מומחה לילדים.<br /> תחת סקסנדה הצפי לירידה במשקל הוא כ-4.5 ק&quot;ג או כ-5% ב-BMI. אלא שלא כל הילדים מגיבים לתרופה וחלקם לא מסוגל לסבול את תופעות הלוואי שלה, הכוללות בחילות והקאות, מה שמוריד את ההיענות לטיפול לאורך זמן. בנוסף, קיים סיכון מוגבר מעט לסרטן בלוטת התריס המדולרי{{הערה|Kelly AS, Auerbach P, Barrientos-Perez M, et al; NN8022-4180 Trial Investigators. A randomized, controlled trial of liraglutide for adolescents with obesity. N Engl J Med. 2020;382(22): 2117–2128}}.<br /> <br /> '''[[Metformin]]''': תרופה שלא משפיעה על התיאבון אך עשויה להוביל לירידה מסויימת במשקל בקרב חלק מהילדים שמקבלים אותה. מאושרת לשימוש בילדים מעל גיל 10 שנים בנוכחות השמנה וסוכרת מסוג 2. יש לשקול שימוש בה בנוכחות השמנה ואי סבילות לגלוקוז, במסגרת אישור 29ג. התרופה מגבירה רגישות לאינסולין באיברי המטרה. תופעות הלוואי כוללות גזים, [[בחילות]] ו[[כאבי בטן]]. תוארו מקרי חסר ב[[ויטמין B12|וויטמין B12]] תוך כדי שימוש בתרופה, לכן יש לעקוב אחר רמתו מעת לעת. התרופה אסורה לשימוש במטופלים עם הפרעה כלייתית או כבדית ידועה, או מצב המלווה [[בחמצת לקטית]].<br /> <br /> תרופות אחרות שהוצאו משימוש עקב דיווח על תופעות לוואי עם עלייה בתחלואת לב וכלי דם במבוגרים ועלייה באחוז התאבדויות הן תרופות המפחיתות את הצריכה הקלורית:<br /> #[[Sibutramine]], המפחיתה את הצריכה הקלורית על ידי העלאת רמת [[סרוטונין]] ונוראפינפרין במערכת העצבים המרכזית<br /> #[[Rimonabant]], המפחיתה צריכה קלורית על ידי עיכוב הקולטן לקנבינואידים עצמיים<br /> <br /> ===ניתוחים===<br /> ניתוחים אינם מומלצים בילדים, אלא במקרים קיצוניים שבהם נשקפת סכנת חיים בטווח הקצר בשל השמנת היתר. ה[[ניתוח בריאטרי|ניתוחים הבריאטריים]] מאושרים במקרים הבאים:<br /> *מתבגרים בדרגת התבגרות מינית [[סולם טאנר|טאנר]] 4-5 שהגיעו לקראת סיום הגדילה<br /> *בוצעה הערכה פסיכולוגית למתבגר ומשפחתו על מוכנות המתבגר ומשפחתו לתוכנית שינוי אורחות חיים גם לאחר הניתוח<br /> <br /> ובנוסף:<br /> *מדד מסת גוף של מעל 50<br /> <br /> או<br /> *מדד מסת גוף מעל 40 בנוכחות סיבוכי השמנה קשים<br /> <br /> או<br /> *השמנה קשה עם סיבוכי השמנה שלא הגיבה לטיפול קונבנציונלי של דיאטה, פעילות גופנית או טיפול תרופתי<br /> <br /> הניתוח יתבצע במרכז בעל ניסיון בביצוע סוג כזה של ניתוחים. לפני הניתוח ואחריו צריך להיות מערך הכולל רופא, דיאטנית ופסיכולוג להערכת מוכנות המטופל לניתוח, ולתמיכה אחר כך כדי לנסות לשמר את הישגי הניתוח.<br /> <br /> קיימים ניתוחים לצמצום נפח הקיבה על ידי התקנת [[טבעת מתכווננת בקיבה]] ([[Adjustable gastric banding]]) ב[[לפרוסקופיה]], או ניתוחים היוצרים מעקפים במעי וכך מפחיתים את שטח הספיגה, אך כרוכים בתופעות לוואי קשות עם הפרעות ספיגה וחסרים תזונתיים.<br /> <br /> ===מניעה===<br /> במקביל לטיפול בילדים הרבים אשר כבר כעת סובלים מעודף משקל, יש חשיבות למניעה ראשונית של השמנה, וזאת על ידי חינוך ההורים והילד לאורח חיים בריא עוד בשלב הגיל הרך.<br /> <br /> חינוך להרגלי חיים בריאים מגיל צעיר ככל האפשר, צפוי להפחית את שיעורי עודף המשקל וההשמנה בגיל מבוגר יותר.<br /> <br /> ===כלים מעשיים לטיפול בהשמנה בילדים===<br /> שכיחות השמנת הילדים רבה וגוברת, היא בעלת מספר סיבוכים בריאותיים נלווים, והיא מצריכה טיפול ומניעה. כולנו יודעים זאת, הן מהפרסומים המדעיים שאליהם אנו נחשפים, והן מהעיסוק החוזר ונשנה בכך באמצעי התקשורת. אף על פי שמספר משרדי ממשלה עוסקים כעת בשיפור החינוך לבריאות ויצירת סביבה מגרה לפעילות, ואף שנוטים להאשים את הגנטיקה, המזון המהיר, המעליות, הכבישים העמוסים, הטלוויזיה, המחשב ושאר המאפיינים של העולם המערבי, הבעיה היא רפואית, ויש לקדם את המאמץ לטיפול בעודף המשקל והרגלי החיים התת-אופטימליים של הילדים ומשפחותיהם.<br /> <br /> באופן פרדוקסלי, אף על פי שתזונה ופעילות גופנית מזוהים היטב כבעלי חשיבות בריאותית ראשונה במעלה, אין לרופאים מומחיות רשמית מוכרת בתחומים אלו, וההכשרה בנושא תזונה ואורח חיים בריא במהלך לימודי הרפואה וההתמחות היא סמלית בלבד. פועל יוצא מכך הוא כי לרוב הרופאים אין כלים לתת ייעוץ תזונתי למטופליהם, על אף שזהו צורך בריאותי מרכזי, המחודד בניירות עמדה רבים הנוגעים לטיפול במחלות כרוניות רבות. על כן חיוני לתת מספר כלים מעשיים לרופא הילדים, בניסיון למלא מעט חלל זה, ובנוסף, חשוב שכל איש מקצוע יבין את חוזקותיו ואת חולשותיו ויפנה את המטופלים לאנשי מקצוע מומחים לתחומם, כלומר דיאטנית<br /> <br /> ====זיהוי המטופל====<br /> מספר מחקרים שונים מעידים כי הורים, רופאים ואחיות מזהים בעין רק כרבע מהילדים בעלי עודף משקל (מדד מסת גוף מעל 85 אחוזים לגיל ולמין), ורק כמחצית מהילדים בעלי השמנה (מדד מסת גוף של מעל 90 אחוזים לגיל ולמין). מכאן עולה חשיבות המדידות התקופתיות.<br /> <br /> על אף הזמן הקצר במרפאה, נמצא שאפשר בכ-45 שניות לקחת ילד שכבר חלץ נעליו, להעמידו על המכשיר, למדוד משקל וגובה, להזין את הנתונים לתוכנה ולקבל נקודה של מדד מסת הגוף על העקומות. ניתן לבצע את מדידת הילד בדקה האחרונה של הביקור, שבה ממתינים שהמדפסת תפלוט את אישורי המחלה, ההפניות ו/או המרשמים.<br /> <br /> אפשר גם להסביר את מטרת המדידות (&quot;בוא נראה כמה גדלת&quot;), למדוד ולחשב אחוזון מדד מסת גוף ולהראות להורים את הממצאים. יש להקפיד על עדינות וזהירות בניסוח ובטון, כי הרי איננו יודעים אף פעם עד כמה רגיש הילד למראה גופו, למשקלו ולדימוי העצמי. יש לדאוג לכך שאף פעם לא נשאיר את ההורה והילד היוצאים מהחדר בתחושה של ביקורתיות, אשמה או בושה.<br /> <br /> אם הילד בעל עודף משקל, ואין די זמן, כדאי לבקש מההורה המלווה לקבוע בהקדם תור נוסף, שבו כל 10 הדקות ייוחדו לנושא הרגלי החיים של הילד והמשפחה, ואם מדובר על ילדים לפני גיל ההתבגרות רצוי מאוד ללא נוכחות הילד עצמו. נסביר כי מדובר בנושא שכיח ויתכן שיש צורך לבחון מחדש את הרגלי החיים והאכילה של המשפחה, שלא צריך להיבהל, אך לא כדאי להתעלם. בנוסף לכך, רצוי מאוד גם להפנות את ההורים להדרכת הורים אצל דיאטנית ילדים לצורך בדיקה ויעוץ מותאם אישית.<br /> <br /> ====ייעוץ על ידי רופא הילדים בנושא אורח חיים בריא לילדים====<br /> אורח חיים בריא כולל הרבה נושאים: מניעת [[שימוש בחומרים ממכרים]], מניעת אלימות מילולית וגופנית, מניעת תאונות, מריחת קרם הגנה, [[בריאות השן]] ועוד. רופא הילדים צריך לעסוק בכולם, ובפרט בתזונה ובפעילות הגופנית. בנייר העמדה של האקדמיה האמריקאית לרפואת ילדים שפורסם בדצמבר 2007, מזוהות מספר התנהגויות שצפויות לסייע במניעת השמנת ילדים ובטיפול בה:<br /> * אכילת חמש מנות של ירקות ופירות מדי יום (גודל המנה משתנה עם גיל הילד; בגדול מדובר בכשני ירקות ופירות שלמים בגיל שנתיים, ועולה עד חמישה בגיל ההתבגרות)<br /> * צמצום צריכת שתייה ממותקת תוך שאיפה להימנעות מוחלטת<br /> * הגבלת שעות ישיבה מול מסך לשעתיים ביום (בהשמנה עיקשת יותר, שעה ביום)<br /> * הוצאת טלוויזיה ומחשב מחדר הילד<br /> * אי צפייה בטלוויזיה לפני גיל שנתיים<br /> * פעילות גופנית בעצימות בינונית-מאומצת, למשך 60 דקות מצטברות לפחות, מדי יום<br /> * אכילת [[ארוחת בוקר]] מדי יום<br /> * צמצום אכילה מחוץ לבית, בדגש על מזון מהיר<br /> * אכילת ארוחות משפחתיות לפחות 5–6 פעמים בשבוע<br /> * התנהגויות נוספות מומלצות, שמוכחות פחות, הן תזונה עתירת [[סידן]] וסיבים תזונתיים, [[הנקה]] בלבד עד גיל 6 חודשים, והנקה משולבת עם מזונות משלימים עד גיל 12 חודשים להפחתת הסיכון להשמנה<br /> <br /> ברור כי רק יחידי סגולה יכולים לתלות רשימה זו על המקרר בבית, ולבצע את כל ההמלצות באדיקות. עוד ברור, כי התהליך חל על המשפחה כולה, וכי הוא באחריות ההורים: עליהם לשפר את הרגלי האכילה ומבחר המזון בבית, לעודד ולתמוך בפעילות גופנית, ולהציג דוגמה אישית, להוות סמכות ולקבוע גבולות. מומלץ לחדד עובדה זו באוזני ההורה.<br /> <br /> נושא הטיפול ההתנהגותי והנעת מטופלים גם הוא לא נלמד דיו בבית הספר לרפואה, ונראה שגם נושא זה הרופא צריך ללמוד באופן עצמאי. בנייר העמדה שצוין לעיל, מוצע מבנה של ביקור מרפאה בן 15 דקות (אם כי בפועל ניתן לבצע את הביקור בפחות זמן, עם הניסיון), לשם מתן המלצות למניעת השמנה. הנחיות אלו מתאימות מאוד גם לטיפול בילד השמן.<br /> <br /> אם ניתן לבצע חלק מכך בביקור אחד שבו הילד בא במקור עקב [[נזלת]] ו[[שיעול]], מה טוב. אם לא, ניתן לזמן לביקור נוסף.<br /> <br /> # יש להסביר את מטרת המדידות (&quot;בוא נראה כמה גדלת&quot;), למדוד ולחשב אחוזון מדד מסת גוף, ולשאול לדעתם של הילד והוריו לממצאים. יש להקפיד על עדינות וזהירות בניסוח ובטון, הרי איננו יודעים עדיין כמה רגיש הילד למראה גופו, למשקל ולדימוי העצמי<br /> # יש להעריך את ההתנהגויות המוכרות כגורמי סיכון להשמנה: צריכת ירקות, פירות, משקאות ממותקים, ארוחות בוקר, ארוחות משפחתיות, מזון מהיר, חטיפים, גודל המנה, פעילות גופנית ושעות מסך. הכי קל לעבור למהלך יממה:<br /> #* ארוחת בוקר: מומלץ על דגני בוקר עם חלב, כריך, חטיף בריאות וכדומה. בתי הספר גם הם מעודדים אכילת ארוחות בוקר, כמשפרת יכולת למידה והתנהגות<br /> #* אופן הגעה לבית הספר: מומלץ ברגל או באופניים אם המרחק מתיר זאת<br /> #* תכולת ארוחת העשר: להעדיף ממרחים בריאים יותר, לכלול פרי וירק<br /> #* אופן החזרה מבית הספר: כעת הרי אין לחץ של הבוקר, אולי ניתן לחזור ברגל<br /> #* תכולת ירקות בארוחת הצהריים: טיפ להגברת צריכת ירקות היא לכלול אותם בכל ארוחה<br /> #* יש לנסות ולשתות מים בלבד<br /> #* פעילות גופנית אחר הצהריים: כמה שעות טלוויזיה/מחשב/נייחות, וכמה שעות פעילות גופנית (חוגים או ספונטנית)<br /> #* אכילת ביניים אחר הצהריים: להעדיף פירות ומעדני חלב<br /> #* ארוחת ערב משפחתית: לוודא אכילת ירקות, מוצרי חלב<br /> #* אכילה בלילה אחרי ארוחת הערב היא כנראה מיותרת לחלוטין<br /> #* שינה: מומלצות 9 שעות שינה לילדים ולנוער. מוכר קשר בין מיעוט שינה להשמנה בהווה ובעתיד<br /> # חשוב לתת חיזוק לגבי הפעולות החיוביות שנעשות, ולתת הסבר וכלים להשלים את ההתנהגויות שלא נעשות<br /> # בהמשך יש להעריך את המוטיבציה והחשיבות שהילד והוריו נותנים לאותם הרגלים חדשים<br /> # יש לתאם פגישת מעקב כדי לבחון כיצד בוצע השינוי, נניח כעבור 3–4 שבועות. בפגישה יש לבחון אם בוצע מה שסוכם, לתת חיזוקים, ולבחור יעדים חדשים<br /> # לגבי הילד הסרבן, שלא מעוניין בשום שינוי, יש לבצע פגישת מעקב לאחר מספר שבועות/חודשים כדי לבחון מוכנות מחודשת<br /> <br /> ===המלצות להפנייה לבירור ולטיפול במרפאה אנדוקרינית===<br /> * השמנה בנוכחות סיבוכי השמנה<br /> * השמנה שהתרחשה בתקופת זמן קצרה (לשלילת בעיה אורגנית).<br /> * תינוקות עד גיל שנתיים עם השמנה קשה (לשלילת בעיה אורגנית, תסמונת גנטית).<br /> * חשד להפרעה אנדוקרינית כגורם להשמנה: תסמונת קושינג, תת-פעילות של בלוטת התריס<br /> <br /> ==ביבליוגרפיה==<br /> &lt;blockquote&gt;<br /> {{הערות שוליים|יישור=שמאל}}<br /> &lt;/blockquote&gt;<br /> <br /> ;הערות לפסקה [[#כלים מעשיים לטיפול בהשמנה בילדים|כלים מעשיים לטיפול בהשמנה בילדים]]<br /> <br /> &lt;blockquote&gt;<br /> &lt;div style=&quot;text-align: left; direction: ltr&quot;&gt;<br /> # דובנוב-רז ג, בארי א, קונסטנטיני נ. השמנת ילדים - הגדרה, מניעה וטיפול. &quot;הרפואה&quot; 2009, בדפוס<br /> # Barlow SE, and the Expert Committee. Expert committee recommendations regarding the prevention, assessment, and treatment of child and adolescent overweight and obesity. Pediatrics 2007;120(Suppl 4):164-192<br /> # Krebs NF, et al. Assessment of child and adolescent overweight and obesity. Pediatrics 2007;120(Suppl 4):193-228<br /> # Davis MM, et al. Recommendations for prevention of childhood obesity. Pediatrics 2007;120(Suppl 4):229-253<br /> # Spear BA, et al. Recommendations for treatment of child and adolescent overweight and obesity. Pediatrics 2007;120(Suppl 4):254-288<br /> # August GP, et al. Prevention and treatment of pediatric obesity: an endocrine society clinical practice guideline based on expert opinion. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:4576-4599<br /> # American Dietetic Association. Position of the American Dietetic Association: individual-, family-, school-, and community-based interventions for pediatric overweight. J Am Diet Assoc 2006;106:925-945<br /> # Dubnov-Raz G, Berry EM. The dietary treatment of obesity. Endocrinol Metab Clin North Am 2008;37:873-886<br /> &lt;/div&gt;<br /> &lt;/blockquote&gt;<br /> <br /> ==קישורים חיצוניים==<br /> * [https://medpage.co.il/doctors/%d7%a2%d7%a0%d7%aa-%d7%aa%d7%91%d7%95%d7%a8-202255/ ענת תבור- תזונאית קלינית לילדים ומתבגרים]<br /> * [[טיפול נכון בהשמנה בקרב ילדים|טיפול נכון בהשמנה בקרב ילדים- כתבה מאת ענת תבור]]<br /> * [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=3971&amp;sheetid=234 השמנה בילדים: שכיחות התופעה והשלכותיה], מדיקל מדיה<br /> * [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=2551&amp;sheetid=167 כלים מעשיים לרופא הילדים בטיפול בהשמנה ובמניעתה], מדיקל מדיה<br /> <br /> {{ייחוס|{{רווח קשיח}}<br /> *ד&quot;ר שלומית שליטין, אנדוקרינולוגית בכירה, המכון לאנדוקרינולוגיה וסוכרת על שם ג'סי צ' ושרה לאה שפר, המרכז הארצי לסוכרת נעורים, מרכז שניידר לרפואת ילדים בישראל, פתח תקווה<br /> *ד&quot;ר גל דובנוב-רז, מרפאת ספורט, תזונה ואורח חיים בריא לילדים, בית החולים לילדים על שם ספרא, המרכז הרפואי על שם ח' שיבא, תל השומר<br /> *ענת תבור, דיאטנית ילדים ומשפחה.}}<br /> <br /> &lt;center&gt;'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, דצמבר 2010, גיליון מס' 74, ובספטמבר 2009, גיליון מספר 69, מדיקל מדיה'''&lt;/center&gt;<br /> <br /> [[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]<br /> [[קטגוריה:ילדים]]<br /> [[קטגוריה:תזונה]]<br /> [[קטגוריה:מדיקל מדיה]]</div>

Noa https://www.wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%91%D7%A8%D7%96%D7%9C_-_Iron&diff=218365 2023-01-05T08:11:17Z

<p>Noa: /* ראו גם */</p> <hr /> <div>{{בדיקת מעבדה<br /> |שם עברי=ברזל<br /> |שם לועזי=Iron<br /> |קיצור=Ferrum<br /> |תמונה=<br /> |כיתוב תמונה=<br /> |מעבדה=[[כימיה בדם]]/[[המטולוגיה בדם]]<br /> |תחום=<br /> |יחידות מדידה=מיקרוגרם לדציליטר<br /> |טווח ערכים תקין=רמת ברזל קשור לטרנספרין בדם ביילודים - 100-250; בתינוקות - 40-100; בילדים - 50-120; בגברים - 65-175; בנשים - 50-170.{{ש}}בהרעלות ברזל בילדים ערכי ברזל עלולים להיות מעל 1,800 מיקרוגרם לדציליטר.{{ש}}רמת ברזל בשתן מוחמץ - 2-70 מיקרוגרם לליטר; רמת ברזל בביופסית כבד - 530-900 מיקרוגרם לגרם משקל יבש; רמת ברזל בנוזל השדרה (CSF) רמת ברזל - 23.0-52.0 מיקרוגרם לדציליטר; רמת ברזל בנוזל הברונכו-אלבאולארי (Bronchoalveolar lavage fluid) היא 2.0-130.0 מיקרוגרם למיליליטר.<br /> |יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]<br /> |אחראי הערך=<br /> }}<br /> {{הרחבה|ברזל}}<br /> ==מטרת הבדיקה==<br /> <br /> בדיקת ברזל בדם נדרשת לבירור סיבות ל[[אנמיה]], או אבחון חסר ברזל או רמת ברזל גבוהה בתרחישים כמו [[המוכרומטוזיס|המוכרומאטוזיס]]. כן יש דרישה לבדיקה זו במצבי זיהומים ודלקות כרוניים, באי-ספיקת כבד, ב[[תת-תזונה]], בבירור דימומים למיניהם, מצבי אנמיה המוליטית, אנמיה מיקרוציטית היפוכרומית, במצבי [[אי-ספיקת כליות]], [[תלסמיה]] או בבירור חשד ל[[הרעלת עופרת]]. בדיקת ברזל בדם בודקת את רמת הברזל הקשור לטרנספרין, את כמות הטרנספרין הכוללת את דרגת הריוויון של טרנספרין ואת כמות הפריטין. במצבי חסר ברזל, רמת הברזל והפריטין יורדות ורמת הטרנספרין עולה. <br /> <br /> ==בסיס פיזיולוגי==<br /> <br /> למרות שברזל הוא אחד היסודות הנפוצים, רק רמות קורט שלו מצויות בתאי הגוף. רוב הברזל בגוף האדם ממוקם בטבעת הפורפירינית של גרעין ה-Heme המופיעה בחלבונים כמו [[המוגלובין]], מיוגלובין, קטלאזה, פראוקסידאזה וציטוכרומים. ברזל מהווה גם חלק מאנזימים נושאי ברזל וגופרית, דוגמת NADH dehydrogenase וכן Succinic dehydrogenase. בכל החלבונים הללו, ברזל יכול להגיב באופן הפיך עם חמצן ולשמש בריאקציות של מעבר אלקטרונים, שחיוניותן רבה במערכות גוף שונות. <br /> <br /> הדרישה היומית לברזל משתנה בתלות בגיל האדם, מינו, והסטאטוס הפיזיולוגי שלו. למרות שברזל אינו מופרש מהגוף באופן הקונבנציונאלי, הגוף מאבד רק 1 מיליגרם ברזל ביום דרך תאי אפיתל בעור, ותאים ברפידת מערכת המעי ומערכת השתן. כמויות זעירות של אריתרוציטים אובדות בשתן ובצואה, אך תרומתן לאיבוד ברזל מהגוף זעומה. לכן ספיגה של 1 מיליגרם ברזל ביום מהמזון אמורה להספיק בגברים ובנשים בגיל חידלון הווסת. כיוון שכמות הדם האובדת בכל מחזור חודשי עלול לגזול 20-40 מיליגרם ברזל, נשים בגיל הפוריות צריכות לספוג 2 מיליגרם ברזל ביום. במהלך היריון מעבר ברזל לעובר המתפתח, איבוד דם במהלך הלידה והנקה בחודשים שאחריה, שווי ערך לאיבוד של כ-1 גרם ברזל, מה שמחייב ספיגה יומית של 3 מיליגרם של ברזל מהמזון בנשים הרות ומניקות.<br /> <br /> ===ספיגת ברזל מהמזון===<br /> דיאטה ממוצעת מערבית מכילה בין 10 ל-20 מיליגרם ברזל ליום, כאשר רק כ-5-10% מכמות זו נספגת בעיקר בתריסריון ובחלקו העליון של המעי הדק. רוב הברזל במזון הוא בצורת ברזל תלת-ערכי (+++Fe), אך זה חייב להיות מותמר לצורה הדו-ערכית (++Fe) לפני שהוא יכול לחדור לתאי המעי. לצורך זה פועל האנזים Ferric reductase (הידוע גם כ-DcytB או Duodenal cytochrome B), המצוי על האפיתל בצד האפיקלי של המעי (brush border) אשר מחזר את הברזל התלת ערכי לברזל דו-ערכי, והאחרון עובר טרנספורט לתוך תאי המעי על ידי חלבון הידוע כ-DMT1 או Divalent metal transporter 1. בתוך תאי המעי הברזל יכול להיאגר בהתקשרות לפריטין, או שהוא יכול להיות מועבר בטרנספורט דרך הצד הבאזו-לטראלי של תאי המעי ולהגיע לצירקולציה. הטרנספורטר הבאזו-לטראלי ידוע כ-Ferroportin, פועל בשילוב עם חלבון מכיל נחושת, Hephaestin, הומולוג של החלבון צרולופלסמין, המחמצן את הברזל הדו-ערכי בחזרה לצורה התלת ערכית. <br /> <br /> חומצת קיבה, ומרכיבים במזון כגון [[ויטמין C]], סוכרים וחומצות אמינו היוצרים תלכידים (chelates) מסיסים עם ברזל, שומרים את הברזל הנספג מהמזון בתמיסה ומגבירים את יכולת הספיגה שלו במעי. לעומת זאת, חומרים שיוצרים תרכובות בלתי מסיסות עם ברזל כמו פוספאטים (בביצים, גבינה וחלב), אוקסלאטים, פיטאטים (phytates) בירקות ופוליפנולים כגון חומצה טאנית (tannic acid) בתה, מפחיתים את ספיגת הברזל. <br /> <br /> ברזל ממקור Heme שמקורו מבשר ודגים, מעובד באופן שונה: לאחר שהוא משתחרר מהשרשרת הפוליפפטידית המקיפה אותו, נספג גרעין ה-Heme בשלמותו על ידי תאי המעי, ובתוכם טבעת הפורפירין נבקעת והברזל משתחרר. התהליך יעיל הרבה יותר מתהליך ספיגת הברזל ה-non-heme, ואף אינו מושפע מגורמים אחרים במזון. כאמור, תאי המעי סופגים הרבה יותר ברזל ממה שבסופו של תהליך יגיע לדם, ולמעשה רק חלק קטן יחדור לצירקולציה על ידי חלבון הטרנספורט Ferroportin, כאשר רוב הברזל ייקשר לפריטין בתוך תאי המעי לאגירה. אמנם ברזל נאגר זה יכול תמיד לשמש בשעת הצורך ולעבור לדם, אך רובו אובד כאשר תאי הרירית של המעי מתקלפים ונושרים. <br /> <br /> ===מחזור ברזל בתאי הדם האדומים===<br /> הברזל הנספג מייצג רק חלק מהברזל הנחוץ לסינתזה של גרעין ה-Heme, שכן רוב הברזל המשמש למטרה זו מגיע מהרס של תאי דם אדומים זקנים על ידי מקרופאגים, בעיקר בטחול, ומדובר על כמות של 20-25 מיליגרם ברזל מדי יום. בתוך המקרופאגים שובר האנזים Heme oxygenase את טבעת הפורפירין ומשחרר את הברזל. מקרופאגים מעבירים את רוב הברזל המשתחרר לחלבון נושא הברזל בפלזמה, טרנספרין, וזה נושא את הברזל למח העצם ליצירת המוגלובין. בדרך זו המערכת הרטיקולו-אנדותליאלית ממחזרת באופן רציף ברזל מתאי דם זקנים ומסייעת לבניית תאי דם צעירים. יש לציין שהמקרופאגים עצמם יכולים לאגור בתוכם ברזל וזאת כאשר קצב ההרס של תאי דם אדומים גדול מקצב ייצורם של תאים חדשים. כאשר משתנה המאזן, ויש צורך מוגבר בברזל לייצור תאי דם חדשים, משחררים המקרופאגים ברזל ממאגריהם. מצבי הדבקות עם פתוגנים שונים, מצבי דלקת או ממאירות, מפריעים לשחרור ברזל ממקרופאגים, ועלולים לגרום לירידה ביצירת תאי דם אדומים, למרות מציאות מאגרים מספיקים של ברזל. <br /> <br /> ===מעבר ברזל בדם וקליטתו על ידי תאים===<br /> ברזל חופשי טוקסי לתאים, ומסיבה זו ברזל קשור תמיד לחלבונים ספציפיים במסלול העברתו ברחבי הגוף ואגירתו בתוך תאים. לשם כך מהווה Transferrin, גליקופרוטאין חד-שרשרתי שמשקלו המולקולארי 79,500 דלטון לקישור וטרנספורט של ברזל בדם. לכל מולקולת טרנספרין יש 2 אתרי קישור ל-+++Fe, אם כי בדרך כלל רק 20-50% מאתרים אלה קשורים על ידי ברזל. טרנספורט של ברזל הוא תהליך דינאמי, כאשר מולקולת טרנספרין נושאת ופורקת את מטען הברזל שלה 10 עד 20 פעם ביום, כך שכל מולקולת ברזל שוהה בפלזמה רק למשך שעתיים בממוצע.<br /> <br /> טרנספרין מעביר את הברזל לתאים שעל פניהם קולטנים ספציפיים רק לטרנספרין הנושא ברזל, ולאחר קישור הקומפלקס טרנספרין-ברזל לקולטן זה, הוא נבלע על ידי התא בתהליך אנדוציטוזה, ונכלא בתוך בועית (vesicle) המתנתקת מממברנת התא הקולט וחודרת לציטופלזמה. ה-pH החומצי בתוך הבועית גורם להתנתקות הברזל מהחלבון טרנפרין, כאשר אטומי הברזל משמשים לסינתזת heme בתוך המיטוכונדריה של התא, או שהם נקשרים לחלבון המאגר פריטין בציטופלזמת התאים. לעומת זאת, הקומפלקס קולטן-טרנספרין נע לכיוון ממברנת התא, ושם נפלט הטרנספרין נטול-הברזל (Apo-transferrin) אל הצירקולציה על מנת להתחיל מחזור חדש של קשירת ברזל והובלתו לתאים. <br /> <br /> ===אגירת ברזל===<br /> ברזל נאגר ברקמות בשתי צורות, קשור לפריטין או ל-Hemosiderin. החלבון פריטין המורכב מ-24 תת-יחידות, מסוגל לקשור עד 4,500 אטומי ברזל, המושקע בליבת הפריטין כצבר של Ferric hydroxyphosphate. פריטין נמצא ברוב סוגי התאים בגוף, ומהווה צורת מאגר זמינה ביותר לגיוס ברזל בשעת הצורך, בה במידה שהוא גם חלבון יעיל בקשירת ברזל חופשי בתאים, כדי למנוע את נזקיו של האחרון. המוסידרין, הוא קומפלקס בלתי מסיס שמקורו בפריטין שאיבד חלק מהמעטפת שלו ועבר תהליך צימות (aggregation). המוסידרין נמצא בגרנולות בקוטר של 1-2 מיקרון, וניתן לזיהוי במיקרוסקופ אור לאחר צביעת הרקמה בצביעת Prussuan blue. אמנם להמוסידרין תכולת ברזל אף גדולה מזו של פריטין, אך הוא איטי יותר בשחרורו. כשליש ממאגרי הברזל בגוף נמצאים בכבד, שליש אחר במח העצם, והשאר נמצאים בטחול ובשרירים. <br /> <br /> ===הבקרה של מאזן הברזל בגוף===<br /> כיוון שאיבוד ברזל מהגוף הוא תהליך לא מבוקר ורציף אם כי כאמור הכמות היומית האובדת צנועה, מאזן הברזל בגוף מבוקר על ידי שינויים במידת הספיגה שלו במעי. הגורמים העיקריים המשפיעים על ספיגת ברזל הם מאגרי הברזל הרקמות, וקצב יצירת תאי דם אדומים חדשים. בשעת הצורך במצבי חסר ברזל כהריון, או אריתרופויאזה מוגברת באנמיות אחדות, מידת ספיגת הברזל יכולה לגדול פי-3 ומעלה, וספיגה זו מופחתת לאחר צריכת כמויות ברזל משמעותיות מהמזון, או בנטילת תוספי ברזל, או בהרעלת ברזל.<br /> <br /> ברמה המולקולארית, הגורם המרכזי בבקרת הספיגה של ברזל הוא הורמון פוליפפטידי קטן-Hepcidin, המיוצר בכבד בתגובה למשוב של רמת הברזל והדרישה לו בגוף. הפסידין מפקח על יציאת הברזל מתאי המעי על ידי שהוא נקשר לחלבון Ferroportin, ובכך יכול לעכב יציאת ברזל מתאי המעי לצירקולציה. גם שחרור ברזל ממאגריו במקרופאגים מתנהל באופן דומה. באופן זה, רמת הפסידין נמוכה מעודדת שחרור ברזל לצירקולציה, ואילו רמה גבוהה שלו מגבילה שחרור זה. <br /> <br /> ===רמות ברזל בגוף והמלצות צריכה===<br /> סך הברזל בגוף אדם בוגר הוא 4.0-4.5 גרם, כאשר 65% מכמות זו נמצאת בהמוגלובין, 4-5% במיוגלובין, עוד 5% באנזימים מכילי-ברזל דוגמת קטלאזה, פראוקסידאזה, וציטוכרום, כמו גם באנזימי ברזל-גפרית, 0.1% (3-4 מיליגרם) קשור לחלבון טראנספרין ו־15-30% מאוכסנים בתאי כבד ובמערכת הרטיקולו-אנדותלילית. רמת הברזל בגופה של אישה נמוכה מזו שבגבר ב-25 עד 30%, הן בגלל מאגרי ברזל נמוכים יותר בגוף וכן כיון שרמת ההמוגלובין בדמן של נשים נמוכה בכ-10% מזו של גברים, וכן כתוצאה של נפח נמוך יותר של דם בנשים.<br /> <br /> על פי המלצת המכון לבריאות האמריקני (IOM), תינוקות מתחת לגיל 6 חודשים זקוקים למינון ברזל יומי של 0.27 מיליגרם ליום, תינוקות בגיל 7-12 חודשים-11 מיליגרם ליום, ומגיל שנה עד 3 שנים ה-RDA הוא של 7 מיליגרם, ילדים בגיל 4-8 שנים זקוקים ל-10 מיליגרם ברזל יום, בנים ובנות בגיל 9-13 שנים ראויים ל-8 מיליגרם ביום, בנים בגיל 14 עד 18 שנים זקוקים ל-11 מיליגרם ליום בעוד בנות בגילים אלה דורשות 15 מיליגרם ליום (בגין הפסדי ברזל בעת המחזור). לגברים מעל גיל 19 שנה מומלץ לצרוך 8 מיליגרם ביום, כאשר נשים בנות 19-50 שנה תדרושנה 18 מיליגרם ליום, אך מעל גיל 51 בשנות חידלון הווסת ה-RDA בנשים מבוגרות משתווה לרמתו גברים-8 מיליגרם ליום. ה-RDA לנשים בהריון: בגיל 14-18 שנה-27 מיליגרם, בגיל 19-45 שנה - 27 מיליגרם. לנשים מניקות: בגיל 14-18 שנה-10 מיליגרם, בגיל 19-45 שנה -9 מיליגרם. <br /> <br /> ===חסר ברזל===<br /> כאשר צריכת ברזל יורדת מתחת לרמה הנדרשת ליצירת תאי דם אדומים, מתדלדלים מאגרי הברזל בגוף ומתפתחת [[אנמיה]]. חסר ברזל, מהווה את המפגע התזונתי השכיח ביותר באדם, והסיבה העיקרית לאנמיה. בארה&quot;ב כ-2% מבין הגברים וכ-10% מבין הנשים בשנות הפוריות שלהן סובלים מחסר ברזל. נתונים אלה גבוהים בהרבה בנשים הרות ובאוכלוסיות במעמד כלכלי נמוך. השכיחות הגבוהה ביותר של חסר ברזל בנשים נובעת מאיבוד דם במחזור החודשי, ואילו [[דימום מדרכי העיכול|דימום בדרכי העיכול]] היא הסיבה בשכיחה לחסר ברזל בגברים. הדרישה המוגברת לברזל בתינוקות וילדים צעירים הנמצאים בתהליך גידול מהיר, נערים, ונשים הרות או באלה לאחר לידה המניקות, עלולה לגרום לחסר ברזל, בעיקר אם המזון של האחרונים אינו מכיל די ברזל. חסר ברזל נמצא גם לאחר ניתוחי מעי, באלה עם שלשולים כרוניים או במחלות ספיגה, באלה עם דימומים במעי או [[טחורים]]. בתורמי דם תכופים עלול להתפתח חסר ברזל. <br /> <br /> חסר ברזל מתפתח בשלבים, כאשר הראשון בהם הוא דלדול מאגרי הברזל כתגובה למאזן שלילי ממושך במשק הברזל בגוף. גם כאשר מאגרים אלה מדולדלים, ובדיקות המעבדה מצביעים על חסר זה לא בהכרח שתסמינים קליניים של אנמיה באים לביטוי. השלב הבא, היא הירידה בריכוז המוגלובין בדם, ולאורך זמן הופעה של אריתרוצטים מיקרוציטיים, או חיוורי צבע (היפוכרומיים). בשלב מתקדם של אנמיה על רקע חסר ברזל, בא לביטוי חסר בהמוגלובין, ובמדדים של כדוריות דם אדומות כגון MCV-(נפח ממוצע של הכדורית), MCH-(תכולת ההמוגלובין בכדורית), MCHC-(רמה ממוצעת של המוגלובין בכדורית). בחינה מיקרוסקופית של משטח דם היקפי מראה גם אחוז מסוים של כדוריות בלתי-סדירות בצורתן ובגודלן (anisocytosis), כאשר לא ניתן לראות ברזל הניתן לצביעה במח העצם.<br /> <br /> בדיקות מעבדה יכולות להבדיל [[אנמיה מחסר ברזל]] מסיבות אחרות של אנמיה מיקרוציטית היפוכרומית. ריכוז ברזל בדם יורד, לעומת TIBC שעולה, ואילו % דרגת הריוויון של טרנספרין המחושב על ידי חלוקת רמת ברזל בערך TIBC, נמוך משמעותית באנמיה של חסר ברזל, בה גם נמצא רמת פריטין נמוכה המשקפת דלדול מאגרי הברזל בגוף, הנחשב למדד היחיד המהימן ביותר לחסר ברזל. מדידת רמת פרוטופורפירין חופשי בכדוריות דם אדומות מראה אמנם עליה במצבי בחסר ברזל, אך עליה זו אינה ספציפית רק לחסר ברזל.<br /> <br /> ===עודף ברזל בגוף===<br /> '''[[המוכרומאטוזיס]] תורשתית''' היא מפגע גנטי המתאפיין בהגדלה מתקדמת של מאגרי ברזל בגוף, הגורמת לפגיעה ונזק באיברים שונים. ההורשה של מפגע זה אוטוזומאלית-רצסיבית, והיא שכיחה במיוחד באלה ממוצא צפון אירופי בהם כ-10% נושאים את הגן הפגום, ו-0.3% מתוכם הומוזיגוטים, אם כי רק אחוז קטן מבין האחרונים מפתחים המוכרומאטוזיס בהיקף מלא של התסמינים. גברים לוקים במפגע זה פי 5-10 יותר מאשר נשים, בהן התופעה מצטמצמת כנראה כתוצאה מההשפעות של איבוד דם במחזור החודשי וצריכת ברזל מוגברת בהריון. תסמיני המחלה אינם באים בדרך כלל לביטוי לפני גיל 40 שנה.<br /> <br /> הפגם המולקולארי האחראי לרוב המקרים של המוכרומאטוזיס היא המוטציה של התמרת ציסטאין בטירוזין (C282Y) בחלבון HFE. הגן הפגום ממוקם בכרומוזום 6p21.3. חלבון זה דומה במבנה שלו לחלבונים במערכת ה-HLA, ומשחק תפקיד בוויסות כמות הברזל הנספגת בתאים. מוטציות אחדות נוספות אותרו בחלבון HFE, אך הקשר להם להתבטאות המחלה חלש יותר. מוטציות ב-4 גנים אחרים הכרוכים במטבוליזם של ברזל, עלולות לגרום לצורות נדירות יותר של המחלה. בצורת המחלה המופיעה בילדות, Juvenile hemochromatosis, החלבונים הפגועים הם Hemojuvelin (הממוקם בכרומוזום 1q21) ו-Hepcidin (שמיקומו 19q13), בעוד שבצורת המחלה הידועה כ-Transferin receptor 2 dediciency החלבון הפגום הוא קולטן זה של טרנספרין שהגן המקודד לו ממוקם ב-7q22, ואילו בווריאנט היחיד של המוכרומאטוזיס המועבר באופן אוטוזומאלי-דומיננטי, החלבון הפגום הוא Ferroportin שהגן לו ממוקם ב-2q32. <br /> <br /> אלה עם המוכרומאטוזיס יכולים לספוג מדי יום 4 מיליגרם ומעלה של ברזל, אף בדיאטה רגילה. הברזל העודף נקלט בראש וראשונה במאגרים הקשורים לחלבון הפריטין. בזמן שהמוביל של הברזל בדם, חלבון הנקרא טרנספרין, מגיע למצב רווי של כ-80% מתחיל להופיע בדם ברזל חופשי שהוא הברזל הרעיל לרקמות. הברזל החופשי שוקע בכל רקמות הגוף. הברזל מגיע ישירות לתאי הפרנכימה בכבד, לבלוטת הלבלב, ללב ולאיברים אחרים. לאחר הצטברות של שנים באיברים אלה, רמה גבוהה של ברזל בתאים פוגעת בתפקודם ומביאה לכשל של האיבר. בשלב מתקדם זה עלולה סך רמת הברזל בגוף להיות גבוהה מ-20 גרם. <br /> <br /> הכבד כמעט תמיד מוגדל בהמוכרומאטוזיס, ועלול להפוך צירוטי, מה שמגביר בחולים אלה את שכיחות קרצינומה בכבד. נזק לתאי islet בלבלב גורם לסוכרת בערך בשני שליש מבין הלוקים במחלה זו. רוב הלוקים בהמוכרומאטוזיס מראים פיגמנטציה מוגברת של העור כתוצאה מיצירה מוגברת של מלאנין ושקיעת ברזל בעור. הנזק ללב מתבטא באי ספיקת לב, או בהפרעות קצב, וניוון של האשכים נגרם בשל הפחתה ניכרת ביצירת גונאדוטרופינים על ידי בלוטת יותרת המוח, שגם בה מתרחשת שקיעת ברזל עודפת. במחצית הסובלים ממפגע זה מופיעה דלקת פרקים.<br /> <br /> בהמוכרומאטוזיס רמת הברזל בדם גבוהה אך רמת TIBC יורדת, תמונה הפוכה למה שמוצאים באנמיה מחסר ברזל. דרגת הרוויון של טרנספרין גבוהה בהמוכרומטוזיס במיוחד, בעוד שרמת פריטין בנסיוב מוגברת בשלבי מחלה מוקדמים, עוד לפני הופעת התסמינים. בעבר מדידת רמת ברזל בביופסיה של הכבד נחשבה מדד הזהב של המפגע, אם כי כיום זמינה מדידה מולקולארית למוטציה C282Y, ואין צורך בביופסיה כבדית. <br /> <br /> ===המוכרומאטוזיס נרכשת===<br /> <br /> עודף ברזל בגוף יכול להיות מפגע נרכש עם נזקים דומים לאיברים השונים. מצב נרכש זה עלול לנבוע מסיבוכי אנמיה הנגרמת מאריתרופויאזה לא יעילה כגון במצב של [[β thalassemia]], בה לא רק כמות הברזל הנספג גדלה, אלא גם הטיפול המתמשך בעירויי דם בחולים האחרונים מגדיל אצלם את מטען הברזל במאגרים. גם אלכוהוליסטים עם מחלת כבד כרונית עלולים לחוות רמות מוגדלות של מאגרי ברזל. אם כי שימוש מוגזם בתוספי ברזל אינו גורם כשלעצמו להמוכרומאטוזיס נרכש. <br /> <br /> הצטברות עודף ברזל היא בעיה הנצפית גם באלה עם [[תסמונת מיילודיספלסטית|תסמונת טרום-סרטנית מייאלודיספלסטית]]-MDS. חולים אלה מפתחים אנמיה קשה במהלך השנים ולכן נאלצים לקבל מנות דם תכופות על מנת לשפר את התסמינים המשניים לאנמיה. בכל מנת דם כ- 250 מיליגרם ברזל לעומת צריכה יומית של 1 – 2 מיליגרם. זאת בנוסף לספיגת הברזל היומיומית המוגברת של חולים אלו על רקע המחלה עצמה שמתאפיינת בהרס מוגבר של תאים במח העצם ובשחרור של הברזל מהתאים הנהרסים.<br /> <br /> ===הטיפול בעודף ברזל===<br /> במפגעים כרוניים של עודף ברזל בגוף כמו המוכרומאטוזיס או תסמונת מיילודיספלסטית, כאשר הקזות דם סדרתיות אינן מסתייעות, ניתן לטפל בתכשירים קושרי-ברזל (chelators). התכשיר המוקדם בגישה זו, [[Deferoxamine]] הידוע כ-Desferal, קושר ברזל ומרחיקו מהגוף בשתן ובצואה, נמצא בשימוש שנים רבות, אך אופן השימוש בו, בהחדרה לווריד או לעור, באמצעות משאבה ומחט המחוברת לבטן החולה במשך 8 עד 12 שעות ביממה, 5 עד 7 ימים בשבוע, מקשה על חלק גדול מהחולים, ומפחית את היענותם. חלופה טיפולית קלה יותר הניתנת בכדורים 3 פעמים ביום, [[Deferiprone]], מסוגל לקשור ברזל גם בתוך התאים, אך חסרונו הוא ביכולת שלו להשרות לוקוציטוזיס בשכיחות ניכרת, דבר שהופך את השימוש בו לבלתי רלוונטי בחולי MDS. תכשיר מאוחר יותר – [[Deferasirox]], ניתן כטבלייה אחת ליום. <br /> <br /> תוספי ברזל ניתנים לעתים כתרכובות כגון [[Ferrous fumarate]], למרות שמלח הסולפאט של ברזל זול יותר ונספג במעי באותה מידה. למרות שברזל בצורתו המחוזרת נספג במעי רק בשיעור של 30 עד 60% בהשוואה לברזל סולפאט, מוסף לעתים קרובות להעשרת מזון כמו דגני בוקר, אן לקמח חיטה מועשר. ברזל זמין ביותר לגוף דווקא בהיותו קשור לחומצות אמינו, ובדרך כלל נבחרת למטרה זו החומצה הזולה ביותר גליצין. סוגי תכשירי ברזל אחרים המקובלים כוללים [[t:Ferrous|Ferrous]] succinate ,[[Ferrous gluconate]] ,Ferrous lactate ,Ferrous glutamate ו-Ferric ammonium citrate.<br /> <br /> ===הרעלת ברזל===<br /> רמה גבוהה של Fe++ בדם מגיבה עם פראוקסידים ליצירת רדיקאלים חופשיים, הפוגעים ב-DNA, בחלבונים בליפידים ובמרכיבים תאיים אחרים. לכן רעלנות עלולה להתרחש כאשר ברזל חופשי נמצא בתאים, כאשר רמתו של הברזל בדם עולה על יכולת הקישור של ברזל על ידי טרנספרין. נזק לתאי המעי מעודף ברזל יכול למנוע מהם יכולת לווסת את ספיגת הברזל מהמזון, מה שמעלה עוד יותר את רמת הברזל החופשי בדם. הנזק של עודף ברזל ללב, לכבד, ולאיברים אחרים, עלול לגרום [[חמצת מטבולית]], [[הלם]], נמק לכבד ואי-ספיקה מה שיוביל לפגיעה ב[[תפקודי קרישה]], לתסמונת מצוקה נשימתית (RDS) במבוגרים, לטכיקרדיה, לתרדמת ולמוות. תסמינים אופייניים להרעלת ברזל הם עייפות, [[אנורקסיה]], טשטוש, [[בחילות והקאות|בחילה]], [[בחילות והקאות|הקאות]], [[עצירות]], [[כאבי ראש]], [[ירידה בלתי רצונית במשקל|איבוד משקל]], [[קוצר נשימה]], גוון אפור לעור. <br /> <br /> באדם השפעה רעלנית של ברזל באה לביטוי ברמה שמעל 20 מיליגרם לק&quot;ג מסת רקמה, ורמה של 60 מיליגרם ברזל לק&quot;ג מסת רקמה נחשבת קטלנית. צריכת יתר של ברזל, לעתים בתאונות של ילדים הנוטלים בשוגג טבליות של ברזל סולפאט, היא אחת הסיבות השכיחות ביותר לתאונות הרעלה בילדים מתחת לגיל 6. הרף העליון (UL) הנסבל של ברזל במבוגרים נקבע כ-45 מיליגרם ליום, ולילדים מתחת גיל 14 נקבע רף עליון זה כ-40 מיליגרם ליום.<br /> <br /> ===שינויים ברמת אנליטים בדם להערכת משק הברזל בגוף===<br /> המעבדה הקלינית יכולה למדוד שלושה מאגרים עיקריים של ברזל בגוף, המכילים יחד כ-90% מכלל מטען הברזל בגוף. המאגר הגדול ביותר הוא הברזל הנכלל בהמוגלובין, הנמדד כחלק מ[[ספירת דם]] שלמה (CBC).המאגר השני בגודלו הוא זה של פריטין, כאשר רמת חלבון זה בדם נמצא במתאם טוב עם גודל מאגר זה. לבסוף, רמת ברזל בדם ניתנת להערכה על ידי מדידה ישירה של ברזל ושל החלבון הנושא אותו, טרנספרין.<br /> <br /> [[ספירת דם]] שלמה מספקת את מספר האריתרוציטים למיקרוליטר, רמת המוגלובין, המאטוקריט, וכן מדדי גודל של אריתרוציטים. ה-WHO מגדיר אנמיה כריכוז המוגלובין הנמוך מ-13 גרם לדציליטר בגברים, ונמוך מ-12 גרם לדציליטר בנשים, ו-11 גרם לדציליטר בנשים הרות. חסר ברזל מתבטא בהפחתת ערכי גודל האריתרוציט (MCV), תכולת ההמוגלובין שלו (MCH), וכן ריכוז המוגלובין בתא (MCHC). בחינה מיקרוסקופית של משטח דם המצביעה על אנמיה מיקרוציטית היפוכרומית, אופיינית למצבי [[טלסמיה]], [[אנמיה סידרובלסטית]], [[אנמיה של מחלה כרונית]], כמו גם אנמיה של חסר ברזל. <br /> <br /> רמת ברזל בדם יכולה להראות שינויים בולטים גם בנבדקים בריאים, וכן מקובל שרמת ברזל מראה שינויים לאורך היום עם רמות נמוכות יותר בערב. נתונים אלה מגבילים את יעילותה של מדידת ברזל בדם כמדד בודד, ויש תמיד לכלול מדידה של TIBC, המשקפת את כמות הברזל המירבית שטרנספרין יכול לקשור, וממילא משמשת באופן עקיף להערכת רמת טרנספרין בדם. TIBC עולה במצבי חסר ברזל, איבוד דם, מחלת כבד חריפה, הריון או שימוש בגלולות. ערכי TIBC נמוכים נמצא בהמוכרומאטוזיס, [[צמקת הכבד]], אנמיה של מחלות כרוניות, [[תסמונת נפרוטית]] ו[[היפרתירואידיזם|יתר-תריסיות]]. הערך של רמת הברזל מחולק בערך TIBC, נותן את % דרגת הריוויון של טרנספרין, כאשר מעבדות קליניות אמורות לספק את שלושת הערכים הללו בדו&quot;ח הבדיקה. <br /> <br /> רמת ברזל נמוכה בנסיוב ורמת TIBC גבוהה במצבי חסר ברזל מביאים לערכי % ריוויון טרנספרין נמוכה מאוד, וערכים אלה מוצאים לעתים תכופות בהריון, ובמחלות כרוניות. רמת % ריוויון גבוהה אופיינית להרעלת ברזל או צריכה מוגברת שלו (overload), וכן להמוכרומאטוזיס, לטלסמיה מייג'ור, ולאנמיה סידרובלסטית.<br /> <br /> ===רמת פריטין===<br /> כמות קטנה של פריטין נעה בצירקולציה כאשר רובה בצורה של Apoferritin שאינה קשורה לברזל. כיוון שהפריטין הנע בדם נמצא בשיווי משקל עם מאגרי הברזל ברקמות, ברוב התרחישים הוא משקף במדויק את הרמה הנוכחית של הברזל האגור. רמת פריטין נמוכה בנסיוב היא המשקפת ביותר חסר ברזל, והיא אף יורדת כבר בשלב מוקדם של התפתחות חסר ברזל, עוד לפני שרמת הברזל בנסיוב או רמת % הריוויון של טרנספרין מראות ירידה. לעומת זאת עליה ברמת טרנספרין יכולה להיות הרמז הראשון לעודף ברזל, עוד לפנות הופעת תסמינים של המוכרומאטוזיס. יחד עם זאת, זליגה של פריטין מרקמת כבד פגועה ב[[הפאטיטיס]] או צמקת, וכן מצבי דלקת חריפים, יתר תריסיות או [[התקף לב]] או ממאירויות, יגבירו באופן דרמטי רמת פריטין בנסיוב בהיותו Acute phase reactant, באופן שעלול למסך חסר ברזל כאשר מתקבלת רמה נורמאלית של פריטין בדם. <br /> <br /> ===אינטראקציות של ברזל עם תרופות אחרות===<br /> ברזל יכול להפריע לספיגה של תרופות אחדות, לכן רצוי ליטול תוספי ברזל לפחות שעתיים לפני או אחרי נטילות אותן תרופות. נטילת ברזל במשולב עם [[Allopurinol]] (אלופורינול) במטופלים עם [[שיגדון]] (gout) יכול להגביר אצירת ברזל בכבד. ברזל יכול להפחית את הספיגה של פניצילאמין. יש לשקול נטילה סימולטנית של תוספי ברזל ותכשירים של [[NSAID]], בשל הנטייה של האחרונים לגרום לדימומים במערכת העיכול, ותכונתם של תוספי ברזל לגרום לגירוי קיבה. ברזל מפחית באופן משמעותי את הספיגה במעי של טטרציקלינים דוגמת [[Doxycycline]] (דוקסיציקלין) ,[[Minocycline]] (מינוציקלין) ו-[[Recycline]] (רציקלין ; Tetracycline). תכשירים אנטיביוטיים נוספים שספיגתם מעוכבת על ידי ברזל הם ממשפחת ה-Quinolones דוגמת [[Ciprofloxacin]] (ציפרופלוקסצין) , [[Norfloxacin]] (נורפלוקסצין)ו-[[Levofloxacin]]. <br /> <br /> ברזל מעכב ספיגה של ביפוספונאטים לטיפול באוסטיאופורוזיס כגון [[Alendronate]] ,[[Risedronate]] ,[[Etidronate]] ,[[Ibandronate]] ו-[[Zoledronate]]. גם ספיגתם של [[מעכבי ACE]] כגון [[Captopril]] ,[[Enalapril]], ו-[[Lisinopril]] יכולים להיות מעוכבים על ידי ברזל. גם רמתם של[[Carbidopa]] ו-[[Levodopa]] מופחתת בנסיוב על ידי ברזל. ישנם דיווחים על השפעה מדכאת של ברזל על יעילות הפעולה של [[L-Thyroxine]].<br /> <br /> ===תרופות המפחיתות ספיגת ברזל במעי===<br /> [[Cholestyramine]] ו-[[Coletipol]] הקושרות מלחי מרה ומשמשות להפחתת רמת כולסטרול, [[Allopurinol]], סטרואידים אנאבוליים, [[Aspirin]] במינונים גבוהים, קורטיקוטרופין, [[קורטיזון]], ACTH, [[מטפורמין]], ותכשירים למניעת כיבים או GERD המעלים את ה-pH דוגמת חוסמי קולטן H2 כמו [[Cimetidine]] ,[[Ranitidine]] ו- [[Famotidine]]. <br /> <br /> רמות ברזל בנסיוב עולות בהשפעת התרופות הבאות: [[Chloramphenicol]] (כלורמפניקול), [[Cisplatin]] (ציספלטין), אסטרוגנים כמו גם גלולות למניעת הריון, אתנול, [[Methotrexate]] (מתוטרקסאט) או ברזל-דקסטרן (שמות מסחריים [[DexFerrum]], [[Infed]]). במקרים הרעלת עופרת עולה רמת ברזל בנסיוב. [[ויטמין C]] מגביר ספיגת ברזל במעי כאשר נוטלים אותו בעת הארוחה.<br /> <br /> ===הקשר בין זמינות ברזל להדבקות חיידקיות===<br /> ברזל נחוץ לשגשוג חיידקים, ולכן דרגת הזמינות שלו היא גורם משמעותי בבקרה על הידבקות בחיידקים. כיוון שהברזל בפלזמה נישא קשור בזיקה גבוהה לטרנספרין, נמנע ניצולו על ידי חיידקים בדם. בחלב אם מהווה החלבון [[Lactoferrin]] כ-15-20% מתכולת החלבון בחלב, והוא משמש לקשירת ברזל בנוזל זה. לעומת זאת, בחלב פרה מהווה Lactoferrin רק כ-2% מתכולת החלבון, וכתוצאה מכך תינוקות במוזנים בהנקה סובלים בדרך כלל מפחות הדבקות בקטריאליות, החלבון Lactoferrin מרוכז גם בדמעות, ברוק, ומסייע לצמצם גידול חיידקים במעטה החיצוני של הגוף כולל בעיניים, בהגבלת זמינות של ברזל חופשי לחיידקים. על מנת להפחית גידול חיידקים רמת הברזל בדם בדרך כלל נמוכה במצבי חום, או לאחר ניתוחים, ובכך קטן הסיכון להדבקות על ידי חיידקים. לכן דווקא נטילת תוספי ברזל בתרחישים כאלה עלולה להגביר את סכנת הדבקות אלה. <br /> <br /> ===מקורות לברזל במזון===<br /> ברזל יכול להתקבל בצורת Heme מהחי או non-heme מירקות, כאשר בצורת heme הברזל נספג במעי פי-2 עד פי-3 טוב יותר מאשר ברזל non-heme. כיוון שברזל מירקות ופירות פחות נספג בהשוואה לזה ממקורות Heme, צמחונים וטבעונים, חייבים לקבל במזונם רמת ברזל גבוה יותר בהשוואה למקורות ברזל מהחי. קטניות וירקות ירוקי-עלים דוגמת ברוקולי וכרוב עלים, הם מקור עשיר יחסית של ברזל לאלה שאינם אוכלים מזון מהחי. לעומת זאת, תרד ועלי סלק מכילים ריכוז גבוה של אוקסלאט הקושר ברזל ומקטין את ספיגתו במעי. יש לציין שברזל ממקורות non-heme, נספג טוב יותר אם הוא נצרך ביחד עם מזון מהחי, או כזה המכיל ויטמין C. לעומת זאת, סידן, סובין, תה, או גרעיני דגנים מלאים, כגון אלה שנמצא בלחם או דגני בוקר עלולים לחסום ספיגת ברזל, לכן מוצרים אלה מועשרים בארה&quot;ב בברזל להגדיל את תכולתו במזון. <br /> <br /> ברזל מצוי הן במזון ממקור בעלי חיים - בשר אדום מבושל (3.6 מ&quot;ג ב-100 גרם), ביצים (בעיקר חלמון), כבד בקר (12 מ&quot;ג ב-100 גרם), טחול בקר, דגים כסלמון וטונה, סרדינים (5.4 מ&quot;ג ב-100 גרם) ובשר עוף. כן נמצא מקור טוב לברזל בסרטנים (3.3 מ&quot;ג ב-100 גרם). צדפות משומרות (27.0 מ&quot;ג ב-100 גרם), צדפות מבושלות (12.0 מ&quot;ג ב-100 גרם), רכיכות.<br /> <br /> במזונות מן הצומח מצוי הברזל בקטניות כמו שעועית (8 מ&quot;ג לספל), אפונה (5 מ&quot;ג לספל), עדשים (7 מ&quot;ג לספל), דגנים (לחם מלא), פול, חומוס, עדשים; מוצרי סויה (כטופו, חלב סויה ועוד), אגוזים, לפת, ברוקולי, אבוקדו, כרוב ניצנים, קולרד, דוחן, אספרגוס, אורגנו, תרד (6 מיליגרם לספל), פירות יבשים כצימוקים; קינואה, תימין, פטרוזיליה, נענע, אזובית, זרעי כמון ;סובין, שיבולת שועל, שמיר, זרעי סלרי, דבשה (מלסה)-(3.5 מ&quot;ג לכף), בורגול ושמרי בירה. <br /> <br /> קפה ותה מכילים תרכובות פוליפנול שמעכבות ספיגת הברזל בגוף, לכן מומלץ להימנע משתייתם בעת הארוחה אלא לפחות חצי שעה אחריה. ויטמין C<br /> מסייע לגוף לספוג ברזל, ולכן אכילת ירקות כמו כרוב ניצנים, פטרוזיליה, ברוקולי, פלפל או כרוב הקלח בזמן הארוחה או אכילת פירות כמו תפוז, תות שדה או פפאיה לקינוח עשוית לסייע לספיגת הברזל בגוף.<br /> <br /> רמות מוגברות של ברזל בדם נמצא ב[[המוכרומאטוזיס]], [[המוסידרוזיס]], [[אנמיה ממאירה]], [[אנמיה סידרובלסטית]], [[אנמיה אפלסטית]], [[אנמיה המוליטית]], [[לויקמיה חריפה]], [[הרעלת עופרת]], [[הפאטיטיס חריפה]], בחסר [[ויטמין B6]], ב[[תלסמיה]], [[פורפיריה]] (Cutanea tarda), צריכה או טיפול מוגברים בתכשירי או תוספי ברזל, עירויי דם תכופים, נפריטיס או הרעלת ברזל בילדים.<br /> <br /> רמות מופחתות של ברזל בדם נמצא באנמיה מחסר ברזל, בתקופות רמיסיה מאנמיה ממאירה, בהדבקות חייקדיות חריפות וכרוניות, בסוגי קרצינומה אחדים, לאחר ניתוחים, לאחר [[אוטם שריר הלב]], [[היפותירואידיזם]], [[תת-תזונה]], [[היריון]], מחלת [[Kwashiorkor]],{{כ}} [[Peptic ulcer|כיב עיכולי]], דימומים במערכת העכול וזיהום ב-[[הליקובקטר פילורי|H. pylori]] המפריע לספיגת ברזל, אנטרופתיה מחלב, [[IBD]], מחלה טפילית, מסתם תותב, מאמץ גופני, גדילה מהירה, נערות במחזורים הראשונים עם דימומי מחזור קשים.<br /> <br /> ===אנמיה של מחלות כרוניות===<br /> רמת ברזל בנסיוב נמוכה, ורמת טרנספרין, TIBC ואחוז הריוויון של טרנספרין נמוכים או נורמאליים. טרנספרין פוחת במצבים דלקתיים רבים. במחלות כרוניות יש חסימה במעבר של ברזל וניצולו במח העצם. נתון זה מוליך לאריתרופויאזה מופחתת, במצבי הדבקה כרוניים, בממאירויות או באי-ספיקת כליות.<br /> <br /> <br /> {| border=&quot;1&quot; align=&quot;center&quot;<br /> |-<br /> ! המוגלובין !! טרנספרין !! פריטין !! אחוז רוויון של טרנספרין !! UIBC !!TIBC !! ברזל !! מחלה <br /> |-<br /> || נמוך<br /> || גבוה<br /> || נמוך<br /> || נמוך<br /> || גבוה<br /> || גבוה<br /> || נמוך<br /> || [[אנמיה מחסר ברזל]]<br /> |-<br /> || נורמאלי<br /> || נמוך<br /> || גבוה<br /> || גבוה<br /> || נמוך<br /> || נמוך<br /> || גבוה<br /> || [[המוכרומטוזיס]]<br /> |-<br /> || נמוך<br /> || נמוך-נורמאלי<br /> || גבוה-נורמאלי<br /> || נמוך-נורמאלי<br /> || נמוך-נורמאלי<br /> || נמוך-נורמאלי<br /> || נמוך<br /> || [[אנמיה של מחלה כרונית]]<br /> |-<br /> || נורמאלי<br /> || נורמאלי-נמוך<br /> || גבוה<br /> || גבוה<br /> || נמוך-נורמאלי<br /> || נמוך-נורמלי<br /> || גבוה<br /> || [[אנמיה המוליטית]]<br /> |-<br /> || נמוך<br /> || נמוך-נורמאלי<br /> || גבוה<br /> || גבוה<br /> || נמוך-נורמאלי<br /> || נורמאלי-נמוך<br /> || נורמאלי-גבוה<br /> || [[אנמיה סידרובלסטית]]<br /> |-<br /> || נורמאלי<br /> || גבוה<br /> || נורמלי<br /> || גבוה<br /> || נמוך<br /> || נורמאלי<br /> || גבוה<br /> || [[הרעלת ברזל]]<br /> |-<br /> || נמוך<br /> || נמוך-נורמאלי<br /> || גבוה-נורמאלי<br /> || נמוך-נורמאלי<br /> || נמוך-נורמאלי<br /> || נמוך-נורמאלי<br /> || גבוה-נורמאלי<br /> || [[אנמיה ממאירה]] (חסר [[B12]])<br /> |-<br /> || נמוך<br /> || נמוך<br /> || גבוה<br /> || גבוה<br /> || נורמאלי-נמוך<br /> || נמוך-נורמאלי<br /> || גבוה-נורמאלי<br /> || [[תלסמיה]]<br /> |-<br /> || נורמאלי<br /> || נמוך<br /> || גבוה<br /> || גבוה<br /> || נורמאלי-נמוך<br /> || נמוך<br /> || גבוה<br /> || [[פורפיריה]] (cutanea tarda)<br /> |}<br /> <br /> ===תסמינים של חסר ברזל===<br /> כיוון שברזל נדרש לפעילות אנזימים רבים, אין ספק שתסמינים רבים עלולים להופיע, או כתוצאה שניונית של אנמיה או מסיבות ראשוניות של חסר ברזל. תסמינים אלה כוללים עייפות וחולשה, קוצר נשימה, חיוורון, איבוד שיער, טשטוש, [[דיכאון]] ורגזנות, ציפורניים נוטות להישבר, תסמונת רגליים חסרות מנוחה, פגיעה במערכת החיסון, אטרופיה מכאיבה של ממברנות ריריות בלשון, לוע וגרון, פצעים בצידי הפה, גלוסיטיס. חסר ברזל בגיל הילדות מביאה להאטה בהתפתחות הקוגניטיבית והחברתית ובביצועים בבית הספר.<br /> <br /> עיקר הספיגה של הברזל בעובר היא בטרימסטר האחרון, כך שפגים נולדים עם מאגרי ברזל קטנים יותר. לכן רצוי להוסיף להם מגיל חודש ברזל לפי משקל לידה (4 מ&quot;ג לקילו בתינוקות פחות מ-1 ק&quot;ג, 3 מ&quot;ג לקילו בתינוקות בין 1-1.5 ק&quot;ג, 2 מ&quot;ג לקילו בתינוקות השוקלים 1.5-2.5 ק&quot;ג). אצל ילדים עד גיל 2-3 רואים לעתים חסר בברזל בתזונה. התינוק נולד עם מאגרי ברזל, אך תוך שנה יש כמעט הכפלה של נפח הדם בגלל הגדילה המהירה, ויש ויש צריכה מוגברת של ברזל, וכך יש לעתים צורך להוסיף ברזל מגיל 4 חודשים, למנוע אצלם חסר בברזל מתזונה. ילדים שניזונים ממרכיבים שאינם heme גם יכולים לגרום לכך. ספיגת הברזל מחלב האם היא מצויינת, אף שאינו מכיל הרבה ברזל, ולכן ב-4 חודשי החיים הראשונים התינוקות היונקים לא צריכים תוספת של ברזל. פורמולות מכילות 0.8-12.8 מ&quot;ג ברזל לליטר.<br /> <br /> ===דרכים למנוע חסר ברזל בגיל הרך===<br /> יניקה ב-6 חודשים ראשונים; הימנעות מחלב פרה בשנה הראשונה – שעלולה לגרום לאנטרופתיה; פורמולה מועשרת בברזל 12 מ&quot;ג לליטר; מזון מוצק – דגנים מועשרים בברזל, בשר מגיל 6 חודשים והלאה; תוספת פומית של ברזל 2 מ&quot;ג לק&quot;ג משקל בגיל שבין 4-12 חודשים. <br /> <br /> ==הוראות לביצוע הבדיקה==<br /> רצוי לבצע בשעות הבוקר מכיוון שרמות הברזל משתנות במהלך היום, והן מירביות בבוקר. רמת ברזל בדם מראה תנודות בולטות עם שינויים של עד 30% במהלך היום. יש ליטול דם לאחר צום של 8 שעות במבחנה כימית (פקק צהוב או אדום) ולהימנע מנסיוב המוליטי, שכן רמת הברזל בכדוריות דם גבוהה לאין ערוך מזו שבנסיוב. ברזל בנסיוב יציב עד שבוע בקירור.<br /> <br /> ==ראו גם==<br /> * [[מדריך בדיקות מעבדה|חזרה לדף מדריך בדיקות מעבדה]]<br /> * [[בדיקת מתכות|בדיקות מעבדה - בדיקות מתכות]]<br /> * [[בדיקות משק הברזל|בדיקות מעבדה - משק הברזל]]<br /> <br /> == קישורים חיצוניים ==<br /> *[https://hematology-news.mednet.co.il/ איגוד ההמטולוגיה - האתר לקהל הרחב]<br /> <br /> <br /> {{ייחוס בן עמי}}<br /> <br /> [[קטגוריה:בדיקות מעבדה - מתכות]]<br /> [[קטגוריה:בדיקות מעבדה - משק הברזל]]<br /> [[קטגוריה:בדיקות מעבדה: המטולוגיה]]<br /> [[קטגוריה:בדיקות מעבדה: כימיה בדם]]</div>

Noa https://www.wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%91%D7%93%D7%99%D7%A7%D7%95%D7%AA_%D7%90%D7%A0%D7%9E%D7%99%D7%94_%D7%95%D7%94%D7%99%D7%9E%D7%95%D7%9C%D7%99%D7%96%D7%94&diff=218364 2023-01-05T08:09:12Z

<p>Noa: </p> <hr /> <div>{{פרק<br /> |ספר=מדריך בדיקות מעבדה<br /> |מספר הפרק=5<br /> }}<br /> {{ספר|<br /> |שם הספר=[[מדריך בדיקות מעבדה]]<br /> |תמונה=[[קובץ:Covers bdikot.jpg|מרכז|250 פיקסלים|קישור=מדריך בדיקות מעבדה]]<br /> |שם המחבר=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]<br /> |שם הפרק={{שם הדף}}<br /> |עורך מדעי=<br /> |מאת=<br /> |מוציא לאור=<br /> |מועד הוצאה=<br /> |מספר עמודים=<br /> |אחראי הערך=<br /> }}<br /> #[[ADAMTS-13]]<br /> #[[Escherichia coli O157:H7]]<br /> #[[אדנילאט קינאז - Adenylate kinase]]<br /> #[[אריתרופויאטין - Erythropoietin]]<br /> #[[גלוקוז 6 פוספאט דהידרוגנאזה - Glucose 6 phosphate dehydrogenase]]<br /> #[[המוגלובין - Hemoglobin - S]]<br /> #[[המופקסין - Hemopexin]]<br /> #[[הפטוגלובין - Haptoglobin]]<br /> #[[חלבון Bence-Jones]]<br /> #[[מבחן קומבס - Coombs test]]<br /> #[[נוגדנים חוסמים של הגורם הפנימי - Intrinsic factor blocking antibody]]<br /> #[[פירובאט קינאזה - Pyruvate kinase]]<br /> <br /> ==ראו גם==<br /> <br /> *[[מדריך בדיקות מעבדה|חזרה לדף מדריך בדיקות מעבדה]]<br /> <br /> == קישורים חיצוניים ==<br /> *[https://hematology-news.mednet.co.il/ איגוד ההמטולוגיה - האתר לקהל הרחב]<br /> <br /> [[קטגוריה:בדיקות מעבדה - אנמיה והימוליזה|*]]<br /> [[קטגוריה:בדיקות מעבדה: המטולוגיה|*]]<br /> [[קטגוריה:בדיקות מעבדה: כימיה בדם|*]]<br /> [[קטגוריה:דפי למה התכוונת?]]</div>

Noa https://www.wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%90%D7%A0%D7%9E%D7%99%D7%94_%D7%9E%D7%97%D7%A1%D7%A8_%D7%91%D7%A8%D7%96%D7%9C_-_Iron_deficiency_anemia&diff=218363 2023-01-05T08:08:01Z

<p>Noa: </p> <hr /> <div>{{מחלה<br /> |תמונה=Redbloodcells.jpg<br /> |כיתוב תמונה=כדוריות דם אדומות<br /> |שם עברי=אנמיה מחוסר ברזל<br /> |שם לועזי=Iron deficiency anemia<br /> |שמות נוספים=<br /> |ICD-10={{ICD10|D|50||d|50}}<br /> |ICD-9={{ICD9|280}}<br /> |MeSH={{MeSH|D018798}}<br /> |יוצר הערך=[[משתמש:רענן פרידמן|ד&quot;ר רענן פרידמן]]<br /> |אחראי הערך=<br /> }}<br /> {{הרחבה|ערכים=[[אנמיה]], [[ברזל]]}}<br /> [[אנמיה]] (Anemia) היא חוסר ב[[כדוריות דם אדומות]], שנמדד על ידי כמות הכדוריות ([[המאטוקריט - Hematocrit|Hematocrit]]) ורמת ה[[המוגלובין]].<br /> <br /> ==אפידמיולוגיה==<br /> אנמיה שכיחה יותר אצל נשים. בכל האוכלוסייה, אצל כ-4 אחוזים מהגברים וכ-8 אחוזים מהנשים, הערכים נמוכים מהנורמה. אנמיה נפוצה במיוחד אצל קשישים מעל גיל 65, ושכיחותה כ-11 אחוזים. אנמיה היא גורם ראשוני בסיכויי השרדות, ופוגעת ביכולת חשיבתית ותפקודית. המחלה לרוב כרונית, עקב מחוסר ב[[ברזל]], [[חומצה פולית]] או [[ויטמין B12|ויטמין B12]], שחשובים במטבוליזם (Metabolism) ליצירת כדוריות דם אדומות.<br /> <br /> אנמיה בכלל, ואנמיה של חוסר ברזל בפרט, נפוצה יותר (פי 6–8) בארצות לא מפותחות או בתנאים חברתיים וכלכליים גרועים, בהם קיים מחסור ברכיבי מזון בסיסיים וצריכת בשר מועטה.<br /> <br /> גם מרכיבים גנטיים (Genetic) באוכלוסיות שונות תורמים לעליה באנמיה ([[אנמיה חרמשית]] אצל יוצאי אפריקה, [[G6PD]] אצל יוצאי הים התיכון- אצל גברים בעיקר). אלה שכיחים במיוחד אצל ילדים.<br /> <br /> אצל נשים פוריות, טרם הבלות, אנמיה של חוסר ברזל שכיחה בשיעור של 10–15 אחוזים, זאת עקב דימום במחזור החודשי ובעקבות [[לידה|לידות]], או עקב [[טחורים]] מדממים.<br /> <br /> ==אטיולוגיה==<br /> מחסור בכדוריות הדם יכול להיות עקב ייצור נמוך, הרס מוגבר או דימום.<br /> <br /> ייצור כדוריות הדם (Erythropoiesis) נעשה במח העצמות: קודמנים (Precursors) מתמיינים לתאי הדם הראשוניים (Reticulocytes); אלה מופרשים לדם, ועוברים תהליכי בשלות לכדוריות אדומות (Erythrocytes). משך חיי האריתרוציט הוא כ-120 ימים עד שעובר פירוק בבליעה (Phagocytosis) על ידי תאים מהמערכת הרטיקולואנדוטליאלית (Reticuloendothelial, תחלופה של כ-8 אחוזים מהתאים ביממה).<br /> <br /> ייצור כדוריות הדם דורש ויטמינים: חומצה פולית ו-ויטמין B&lt;sub&gt;12&lt;/sub&gt;, וברזל (Fe&lt;sup&gt;+3&lt;/sup&gt;). כמו כן, דרוש לתהליך האנזים (Enzyme){{כ}} Erythropoietin, שנוצר בכליה.<br /> <br /> כמות הברזל בגוף במשקל 70 ק&quot;ג (קילוגרם) הוא כ-4 גרמים; באדם ממוצע 5 ליטרים של דם, 2.5 גרמים ברזל בהמוגלובין ותחלופה יומית של 20 מ&quot;ג (מיליגרם). הספיגה היומית הממוצעת של ברזל היא כ-1 גרם.<br /> <br /> מחסור בברזל יכול להיות בעקבות תזונה חסרה (המקור העיקרי לברזל הוא בשר), ספיגה ירודה של הברזל במערכת העיכול, הרס מוגבר של כדוריות הדם האדומות, דימומים או שילוב של כמה מהגורמים.<br /> <br /> צריכה נמוכה של ברזל נפוצה מאוד, ובאה לידי ביטוי במיוחד במקרים של דימומים כרוניים, כמו אצל נשים פוריות.<br /> <br /> חוסר ברזל במזון עקב מיעוט בצריכת בשר, צמחונות או ירידה בספיגת הברזל במעי (במוקוזה של המעי הדק המקורב), גורמים לאנמיה. עודף ברזל לאחר הספיגה מאוחסן כפריטין (Ferritin) או המוסידרין (Hemociderin). כ-2/3 מכמות הברזל הנספגת מקורה בטבעת הם (Heme) מצריכת מזון מהחי (המוגלובין מהדם או מיוגלובין מרקמת שרירים). הברזל החופשי בדם קשור לחלבון טרנספרין (Transferrin).<br /> <br /> אבדן דם כתוצאה מדימום או הרס כדוריות הדם (המוליזה, Hemolysis) בתוך כלי הדם הם, כאמור, גורם חשוב לאנמיה חדה.<br /> <br /> ספיגה נמוכה מתרחשת בעיקר במחלות מעי דק כרוניות, כמו: [[מחלת צליאק|מחלת הצליאק]] (Celiac disease){{כ}}, [[קרוהן|Crohn's Disease]]) Regional enteritis),{{כ}}{{כ}}{{כ}} [[Tropical sprue]].<br /> <br /> == קליניקה ==<br /> ההמוגלובין בדם הוא mg/dl {{כ}}12.5{{כ}} (Miligram/Deciliter) בממוצע, לגברים ונשים, או מעל 12.5 לנשים ומעל 13.5 לגברים.<br /> <br /> אצל ילדים מגיל 6 חודשים עד 6 שנים, המוגלובין מתחת ל- mg/dl{{כ}} 11 מוגדר כאנמיה, ובילדים מגיל 6 עד 12 שנים מתחת ל- mg/dl {{כ}}12.<br /> <br /> ==אבחנה==<br /> אנמנזה (Anamnesis) על הרגלי דיאטה, צריכת מזון מהחי וצמחונות חשובה בכלל, ואצל קשישים הממעטים לאכול- במיוחד; פיקה ([[Pica]]), לעיסת חימר (נפוץ באסיה הקטנה) או אבקת עמילן לכביסה (אצל נשים בהריון באפריקה למניעת בחילות והקאות), אשר מעכבים את ספיגת הברזל במערכת העיכול. מצב של חוסר בברזל ללא אנמיה, הוא חוסר תסמינים. כמחצית מהסובלים במחסור בברזל מפתחים רצון ללעוס קרח, או מעדיפים לצרוך מזונות קרים.<br /> <br /> תשאול על מחלות רקע הגורמות לחוסר בספיגה (כגון: מחלות מעיים כרוניות), עבר של ניתוחים ל[[כריתת המעי הדק]], שינויים ב-pH של המעי ([[Achlorhydria]]), תסמונות גנטיות מולדות או מחלות נרכשות ([[Hemosiderosis]], [[המוגלובינופתיות|Hemoglobinopathies]], [[הפרעות קרישה|הפרעות בקרישה]]), [[מחלות כבד כרוניות]] (מחסור בגורמי קרישה) או מחלות כליה ([[Hematuria]], או חוסר של Erythropoietin).<br /> <br /> תשאול על שימוש בתרופות המעורבות בתהליכי קרישת הדם [[t:Acetylsalicylic_acid|[Acetylsalicylic acid]] {{כ}}([[aspirin]]) {{כ}},[[t:Warfarin_sodium|warfarin]] ,[[t:Clopidogrel|clopidogrel]]].<br /> <br /> בבדיקה פיזית חשוב לבדוק חיוורון (בלחמיות), החזר ורידי (בציפורניים), דופק (מהיר), [[לחץ דם]] (נמוך), דימומים תת-עוריים ודימומים אחרים הנראים לעין.<br /> ===מעבדה===<br /> [[ספירת דם]], בדגש על גודל הכדוריות האדומות {{כ}}(Mean Corpuscular Volume) נמוך מעיד על [[Microcytosis]]] צבע הכדוריות [MCH{{כ}} (Mean Corpuscular Hemoglobin) נמוך], כמות הכדוריות האדומות (Hematocrit), וכמות ההמוגלובין; מצב מחסני הברזל (פריטין), ומידת קשירת הברזל בדם- Total iron-binding capacity (עלייה בחלבון הטרנספרין)- כל אלה מרמזים למחסור כרוני ממושך בברזל.<br /> <br /> אבחנה מבדלת למחלות שונות הגורמות לאנמיה, מבוססת על גודל, צבע וטיב הכדוריות האדומות בדם הפריפרי, וכן על סמך מיקרוסקופיה של מח העצם, רטיקולוציטים (Reticulocytes) בדם פריפרי, ועלייה בטסיות הדם (Thrombocytes) כמדדים לאנמיה.{{הערה|1=[http://emedicine.medscape.com/article/198475-diagnosis ראו ב-emedicine].}}<br /> <br /> בדימום חד, תהיה ירידה בהמוגלובין וגם ב-Hematocrit, ללא שינוי במדדים (גודל וצבע כדוריות הדם), במחסנים (פריטין) או בכושר הקשירה של הברזל (טרנספרין).<br /> <br /> בדיקה מוחלטת (Definitive), אך לא שגרתית, היא שאיבה של מח עצמות וצביעה לברזל והמוסידרין.<br /> <br /> בדיקת מקורות דימום: [[דם סמוי בצואה|דגימת צואה לדם סמוי]] (Occult blood) כמדד לדימום כרוני ב[[מערכת העיכול]], וכן אנדוסקופיות (Endoscopy) ובדיקות רדיוגרפיות ([[CT PET|CT]], [[Angiography]]).<br /> <br /> עוד בבדיקת דם: דגש על דימום וקרישה, בדיקת [[PT]], [[PTT]], רמת פקטורי הקרישה ([[Von Willebrand disease]]), [[תפקודי כבד]] [[תפקודי כליה|וכליה]].<br /> <br /> אלקטרופורזה (Electrophoresis) של המוגלובין לשלילת Hemoglobinopathies ([[טלסמיה]], אנמיה חרמשית) ובדיקת G6PD.<br /> <br /> המוליזה גורמת לאנמיה כאשר תדירותה היא פי 6–8 מהרגיל. נוכחות רטיקולוציטים בדם פריפרי ורמת בילירובין (Bilirubin) לא ישיר גבוהה, הם מדד להמוליזה מוגברת (קיצור משך חיי הכדוריות לכ-40–50 ימים בלבד).<br /> כל החולים עם רמת בילירובין לא ישיר (חופשי) גבוהה (מלבד אלה עם [[Gilbert's syndrome]]), סובלים מאנמיה.<br /> <br /> ==טיפול==<br /> <br /> הטיפול בחוסר ברזל מתבצע במקביל לבירור וטיפול בגורם הראשוני. מחסור בברזל ניתן להשלים על ידי דיאטה עשירה בברזל (בשר אדום) או מתן תכשירי ברזל למיניהם. הטיפול התרופתי הוא לרוב פומי. תכשירי הברזל גורמים לצואה שחורה, כאבי בטן ולעיתים לעצירות, וחשוב להדריך את המטופלים.<br /> <br /> אם יש בעיות של ספיגת תכשירי הברזל הפומיים במערכת העיכול, ניתן גם לתת טיפול בעירוי ברזל תוך ורידי.<br /> <br /> במקרה של דימום נרחב וסכנה להלם, טיפול חירום מחייב עירוי תאי דם אדומים (Packed cells) או במצבי הפרעות קרישה- עירוי של טסיות דם או גורמי קרישה (Cryoprecipitate, Fresh Frozen Plasma)<br /> <br /> המינון המומלץ בטיפול פומי הוא 300 מ&quot;ג, 3 פעמים ביממה, של ברזל גופרתי (Ferrous sulfate). הספיגה מרבית כשהברזל נלקח 1–2 שעות לפני הארוחה, או לפני השינה. לקיחה עם הארוחה פחות יעילה, אך מפחיתה תלונות גסטרואינטסטינליות (Gastrointestinal) ככאבי בטן או בחילות.<br /> <br /> ===תגובה עם תרופות===<br /> תרופות הנוגדות חומצה ומשנות את ה-pH במעי הדק ([[t:Antacids_-_A02A|Antacids]], Histamine 2 blockers, [[t:Proton_pump_inhibitors_-_A02BC|Proton-pump inhibitors]]), מפחיתות את ספיגת הברזל. לקיחת הברזל יחד עם מיץ הדרים או ויטמין C מגבירים הספיגה. ספיגת הברזל מופחתת ב-90 אחוזים אם תכשירי הברזל נלקחים יחד עם התרופות: [[t:Levodopa|Levodopa]], [[t:קטגוריה:Methyldopa_-_C02AB|Methyldopa]], [[t:Tetracycline_and_derivatives_-_D06AA|Tetracycline]], Fluoroquinolone antibiotics וכן במידה זו או אחרת על ידי Eltroxine.<br /> <br /> השפעת הטיפול מהירה, ניתנת למדידה לאחר 10 ימים (עליה ברטיקולוציטים ובהמוגלובין) ונמשכת ממספר שבועות עד מספר חודשים. השפעת עירוי תוך ורידי מהירה מטיפול פומי.<br /> <br /> ==פרוגנוזה==<br /> תחלואה או תמותה מאנמיה תלויים בגורם לתסמונת. התמותה מדימום גבוהה מאוד כאשר הדימום מעורק ראשי, למשל: בדימום עקב קרע באבי העורקים, התמותה כ-80 אחוזים; דימום מדליות בוושט- עד 30–50 אחוזים, ואילו דימום מ[[כיב פפטי]] גורם רק לאחוז אחד של תמותה.<br /> <br /> אנמיה במערכת העיכול יכולה להיות תסמין ראשוני של ממאירות, והפרוגנוזה בהתאם.<br /> אנמיה חרמשית, G6PD ,[[Hereditary spherocytosis]] יכולים להיות ללא תסמינים בכלל או מלווים באירועים חוזרים של מצבי חירום.<br /> <br /> זיהוי מוקדם של האנמיה וטיפול בגורם לאנמיה, מפחיתים את התחלואה והתמותה. כשקצב התקדמות האנמיה מהיר, יש תמיד תסמינים שניתנים לזיהוי והפרוגנוזה בדרך כלל טובה.<br /> <br /> בחולים כרוניים, בהם האנמיה יכולה להחמיר באיטיות משך שנים, קשה לזהות תסמינים וכשאלה באים לידי ביטוי, האנמיה חמורה מאוד. כאשר רמת המוגלובין אצל חולה פחותה מ-7mg/dl, החולה בסכנה מיידית.<br /> <br /> אנמיה כרונית אצל חולה שאיננו פעיל פיזית במיוחד, לא תבוא לידי ביטוי תסמיני, אלא אם ההמוגלובין ירד אל מתחת ל-7mg/dl. אנמיה חדה או אנמיה כרונית חמורה יכולות לגרום לירידת לחץ דם ומחסור בחמצן (היפוקסיה, [[Hypoxy]]); אלה גורמים להחמרה במחלות רקע, כמו: [[מחלת לב איסכמית]] או [[מחלת ריאות]] כרונית, ומביאים לעליה בתחלואה ותמותה (מוות היפוקסי).<br /> <br /> ==דגלים אדומים==<br /> חולשה קיצונית במאמץ קל, [[כאב ראש]], ירידה בלימודים ובקצב הגדילה אצל ילדים, דימום נרחב, דופק מהיר ו[[ירידה בלחץ הדם]] (יכול לרמז על דימום פנימי חד), רצון ללעוס קרח והתכווצות שרירים.<br /> <br /> ==ביביליוגרפיה==<br /> &lt;div style=&quot;direction: ltr;&quot;&gt;<br /> * Iron Deficiency Anemia, Author: Marcel E Conrad, MD, http://emedicine.medscape.com/article/202333-overview<br /> <br /> ;Anemia<br /> * Author: Marcel E Conrad, MD, http://emedicine.medscape.com/article/198475-overview, Goroll A: Primary Care Medicine: Office Evaluation and Management of the Adult Patient (Part 6 - Hematologic and Oncologic Problems &gt; Chapter 82 - Management of Common Anemias &gt; Erythropoietin-Responsive Anemias &gt; Cancer and Cancer Chemotherapy)<br /> &lt;/div&gt;<br /> <br /> ==הערות שוליים==<br /> <br /> {{הערות שוליים}}<br /> <br /> == קישורים חיצוניים ==<br /> [https://hematology-news.mednet.co.il/ איגוד ההמטולוגיה - האתר לקהל הרחב]{{ייחוס|[[משתמש:רענן פרידמן|ד&quot;ר רענן פרידמן]]}}<br /> <br /> {{רישיון cc}}<br /> <br /> [[קטגוריה:המטולוגיה]]</div>

Noa https://www.wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%90%D7%A0%D7%9E%D7%99%D7%94_%D7%9E%D7%97%D7%A1%D7%A8_%D7%91%D7%A8%D7%96%D7%9C_%D7%91%D7%AA%D7%99%D7%A0%D7%95%D7%A7%D7%95%D7%AA_-_Iron_deficiency_anemia_in_infancy&diff=218362 2023-01-05T08:07:08Z

<p>Noa: /* קישורים חיצוניים */</p> <hr /> <div>{{מחלה<br /> |תמונה=<br /> |כיתוב תמונה=<br /> |שם עברי=אנמיה מחוסר ברזל בתינוקות<br /> |שם לועזי=Iron deficiency anemia in infancy<br /> |שמות נוספים=<br /> |ICD-10=<br /> |ICD-9=<br /> |MeSH=<br /> |יוצר הערך=ד&quot;ר ישראל כץ, ד&quot;ר ישראל גרפשטיין<br /> |אחראי הערך=<br /> }}<br /> {{הרחבה|ערכים=[[אנמיה]], [[ברזל]]}}<br /> '''אנמיה מחוסר [[ברזל]]''' הוא החוסר התזונתי הנפוץ ביותר בילדים (1). בישראל יש ירידה בשיעור האנמיה במשך השנים, אך עדיין מדובר במצב מאוד שכיח.<br /> אנמיה מחוסר ברזל מתגלה לרוב בבדיקות מעבדה שגרתיות בילדים. ישנה חשיבות גדולה למניעה ואיתור אנמיה מחוסר ברזל היות ויש קשר בינה לבין ירידה בהתפתחות קוגניטיבית. אין עדיין מידע ברור שמוכיח שניתן לתקן את החסרים הקוגניטיביים הללו באמצעות טיפול בברזל לאחר שהם קיימים ומשום כך יש חשיבות רבה למניעה ראשונית של האנמיה.<br /> <br /> בארה&quot;ב מומלץ לתינוקות מגיל חצי שנה לקבל תוספת ברזל למזון כאשר יש חשד משמעותי שקיים אצלם חוסר ברזל. אצל תינוקות בריאים מומלץ רק להוסיף מזונות המכילים ברזל. המלצות משרד הבריאות בארץ מחמירות עוד יותר, ומנחות לטיפול בכל האוכלוסייה בגילאים צעירים יותר ובמינון גבוה יותר ממה שנהוג בארה&quot;ב.<br /> <br /> ==אפידמיולוגיה==<br /> אנמיה מחוסר ברזל הוא החוסר התזונתי הנפוץ ביותר בילדים (1). בישראל יש ירידה בשיעור האנמיה במשך השנים, אך עדיין מדובר במצב מאוד שכיח. <br /> באוכלוסייה היהודית הוערך שיעור אנמיה מחוסר ברזל בשנת 1996 ב-7%–11%, ובאוכלוסייה הערבית ב-20% לערך. <br /> נתונים אלו פורסמו בעבודת סקר גדולה שנערכה בישראל והראתה ירידה משמעותית בשיעור האנמיה מחוסר ברזל בכל האוכלוסיות בארץ מ-1946 עד ל-1996 (2). ירידה זו מיוחסת למספר גורמים ובינהם גם הוספת ברזל לתזונה.<br /> <br /> ==אטיולוגיה==<br /> ===מטבוליזם של ברזל===<br /> רוב הברזל בגוף נמצא קשור למולקולת ה-Heme {{כ}} (75%), השאר מאוחסן במחסנים בצורת פריטין והמוסידרין, ו-3% נמצאים בחלבונים חיוניים אחרים. את רוב הברזל הגוף מצליח למחזר מתוך כדוריות אדומות, ולפי הצורך הגוף קולט בנוסף ברזל מהתזונה. <br /> <br /> בעוד שבמבוגר 5% מהברזל באים מהמזון הרי שבילדים 30% מגיע מהמזון ונספג במעי. <br /> <br /> כאשר חסר בגוף ברזל יש יצירה של קולטנים (רצפטורים) ברירית (מוקוזת) המעי המסייעים להגברת הספיגה. ברזל נספג מהמזון בצורה טובה ממזונות המכילים Heme, כגון בשר ודגים, אך גם מירקות למיניהם שם הוא אינו מחובר ל-Heme. הספיגה מבשר או מדגים טובה יותר פי 2 עד 3 מהספיגה מפירות וירקות. הזמינות הביולוגית (Bioavailability) במזונות שבהם ברזל מחובר ל-Heme מגיעה עד 20% בעוד זמינות ברזל במזונות בהם הוא לא מחובר ל-Heme מגיעה עד 10%. <br /> <br /> גורמים תזונתיים שונים מעודדים ספיגת ברזל כמו למשל חומצה אסקורבית ([[ויטמין C]]) וחלבוני הבשר, וגורמים אחרים מעכבים את הספיגה כמו תה או מזון עם זרחן או סידן בכמות רבה. ספיגת הברזל מהמעי מושפעת גם ממצב מאגרי הברזל בגוף ומוגברת כאשר הגוף נמצא בחוסר.<br /> <br /> ברזל הנספג במעי מועבר אחר כך בדם באמצעות נשא הנקרא טרנספרין, הוא מגיע לתאי היעד ונקלט על ידי קולטן לטרנספרין (המצוי ברוב התאים פרט לכדוריות דם אדומות בשלות). טרנספרין גם אחראי להובלת ברזל מכדוריות דם אדומות שמתפרקות במערכת הרטיקולואנדותליאלית (Reticuloendothelial system).<br /> <br /> ===חוסר ברזל בתינוקות===<br /> בלידה יש לתינוק מאגרי ברזל של כ-75 מ&quot;ג/ק&quot;ג. בששת החודשים הראשונים יש לתינוק הבריא מספיק ברזל ומשום כך בילדים בריאים בדרך כלל מתפתחת אנמיה מחוסר ברזל בגיל מעט יותר מתקדם. <br /> ישנם מצבים מיוחדים שבהם קיים חוסר ברזל גם בגיל יותר מוקדם. ב[[פגים]] יש מאגרי ברזל קטנים יותר וכבר בגילאים חודשיים עד שלושה חודשים ייתכן חוסר ברזל.<br /> <br /> כאשר מאגרי הברזל של התינוק נגמרו הוא תלוי בתזונה כגורם לאספקת ברזל ומכאן חשיבותה הרבה. תינוק בריא שנולד בזמן זקוק ל-0.5–0.8 מ&quot;ג/ק&quot;ג ליום. בחלב אם יש 1–0.3 מ&quot;ג בליטר, אך זמינות ביולוגית גבוהה עד 50%, בניגוד לתחליפי חלב אם שבהם יש עד 12 מ&quot;ג לליטר, אך זמינות ביולוגית נמוכה של 4%–6%. כיום ילדים רבים ניזונים בגיל הינקות מתחליפי חלב אם שונים. לאור כמות הברזל שיש שם והספיגה הנמוכה מהם, נראה שתחליפי חלב אלו אינם יכולים לשמש תחליף לתוספת ברזל. לאור הנתונים שהוצגו לעיל ברורה עדיפותו של חלב אם על תחליפים אלו מבחינת הברזל שמגיע לתינוק.<br /> <br /> לאחר שנוצלו מאגרי הברזל, חוסר ברזל בתזונה או תזונה שמעכבת ספיגת ברזל יביאו להתפתחות אנמיה מחוסר ברזל. יש גם מזונות שגורמים לאובדן ברזל מדרכי העיכול, כך למשל הזנה מוקדמת בחלב פרה זוהתה כגורם לדימום בדרכי עיכול ואבדן ברזל (4). בנוסף, יש מצבי חולי שיגרמו לאבדן ברזל על ידי דימומים או תת ספיגה וישנן תרופות שיגרמו לאובדן ברזל כמו נוגדי דלקת לא סטרואידיים (NSAID).<br /> <br /> ==קליניקה==<br /> אנמיה מחוסר ברזל מתגלה לרוב בבדיקות מעבדה שגרתיות בילדים. במקרים קיצונים היא יכולה לגרום ל[[חולשה]], חיוורון ועצבנות, נשימה מהירה (טכיפנאה) והגדלת הלב (קרדיומגליה).<br /> <br /> יש מחקרים רבים הדנים בהשלכות השונות של אנמיה מחוסר ברזל. ההשפעה החשובה ביותר שזוהתה של אנמיה מחוסר ברזל היא על תפקוד קוגניטיבי ופסיכומוטורי של ילדים (5). בעבודה שבדקה תפקוד מנטלי ופסיכומוטורי בילדים עם אנמיה והשוותה לילדים ללא אנמיה נצפתה ירידה בתפקוד בילדים אנמים בעיקר כאשר ההמוגלובין מתחת 10.5 ומשך האנמיה למעלה משלושה חודשים (6).<br /> <br /> ==אבחנה==<br /> <br /> היות ומיוחסות לאנמיה מחוסר ברזל השפעות משמעותיות על התפתחות ילדים, נחוצות בדיקות שיעזרו לאתר ילדים אלו כדי לטפל בחוסר הברזל בזמן. <br /> <br /> ===אנמנזה===<br /> יש לקחת אנמנזה טובה הנוגעת לתזונה – במחקר שפורסם נמצא כי ילד שאוכל מעט בשר ומעט פירות וירקות, אוכל ממתקים ושותה חלב בכמות גבוהה מ-480 מ&quot;ל ליום או שותה מיצים ממותקים, נמצא בסיכון לפתח אנמיה (8). יש לציין שמחקר זה מנסה לנבא למי יש אנמיה מיקרוציטית, אך גם כאשר יש אנמיה אין זה מספיק כדי להגיע לאבחנה של חוסר ברזל.<br /> <br /> ===בדיקות דם===<br /> ;אנמיה היא ביטוי לשלב מאוחר של חוסר ברזל וקיים ספקטרום של מצבים המתחיל מחוסר ברזל ומסתיים באנמיה מחוסר ברזל <br /> # בשלב ראשון כאשר יש לגוף חוסר בברזל הוא מתחיל להשתמש במאגרים שברשותו הנמצאים במח העצם ובמערכת הרטיקולואנדותליאלית. כאשר מאגרים אלו מוצו, נראה ירידה ב[[פריטין]]. ערכי פריטין הנמוכים מ-15 מיקרוגרם/ליטר מעידים על מח עצם שרוקן מברזל. <br /> # בשלב הבא של התקדמות חוסר הברזל נתחיל לראות ירידה בברזל הזמין בסרום. הברזל בסרום יורד, ובמקביל יעלה ה[[טרנספרין]] (כפי שבא לביטוי בבדיקת [[TIBC]] הבודקת טרנספרין באופן עקיף) וכתוצאה מכך ריווי הטרנספרין ירד. <br /> # כאשר ריווי טרנספרין יורד מתחת ל-20% מתחילה להופיע פגיעה בייצור הכדוריות האדומות. בשלב זה נראה ירידה בגודל הכדורית כפי שמתבטא בנפח הממוצע של תאי הדם האדומים (([[MCV]]) {{כ}} [[Mean corpuscular volume]]). התפלגות הגודל של תאי הדם האדומים (([[RDW]]) {{כ}} [[Red blood cell distribution]]) עולה בגלל מגוון רחב יותר של גודל כדוריות. בשלבים אלו ניתן גם להתרשם ממראה הכדוריות במשטח – הכדוריות ייראו היפוכרומיות (בהתאמה גם ההמוגלובין הממוצע בתא (([[MCH]] {{כ}} [[Mean corpuscular hemoglobin]]) ירד), יהיו תאי מטרה ופויקילוציטים (Poikilocytes) והתאים יהיו בגדלים מגוונים. בשלבים אלו שבהם נפגע ייצור הכדוריות משתחרר פרוטופורפירין (Protoporphyrin) בגלל פירוק טבעות פירוליות בהיעדר ברזל ורמת פרוטופורפירין עולה.<br /> <br /> בשל האמור לעיל ספירת דם בלבד היא בדיקה לא מספיקה כדי לאבחן אנמיה מחוסר ברזל ויש להעזר בזמן ניתוח תוצאות הספירה גם בערכים נוספים שמכוונים לאבחנה. [[RDW]] גבוה ו-[[MCV]] נמוך מכוונים לחוסר ברזל. עם זאת, ל-[[MCV]] נמוך יש אבחנה מבדלת הכוללת מצבים נוספים, ובין החשובים שבהם - תהליך דלקתי כרוני ו[[תלסמיה]]. ייתכן שבעבר כאשר אנמיה מחוסר ברזל הייתה שכיחה מאוד, אנמיה מיקרוציטית הייתה לרוב מעידה על חוסר ברזל, אך כעת נראה שקביעה זו אינה נכונה. בעבודה גדולה שפורסמה ב-PEDIATRICS הראו שלרוב הילדים עם אנמיה הסיבה אינה אנמיה מחוסר ברזל. גם בכיוון ההפוך הקשר בין חוסר ברזל לאנמיה אינו הכרחי. בעבודה זו לרוב מי שסובל מחוסר ברזל אין אנמיה. הגדרת אנמיה כהמוגלובין 11 מובילה לרגישות של 30% לזיהוי חוסר ברזל, עם ערך ניבוי חיובי ((PPV) {{כ}} Positive predictive value) של 29% (9). לכן בדיקה זו אינה מספקת כלי לסקר של אוכלוסייה לאיתור אנמיה מחוסר ברזל. פרט לכך יש לציין שאנמיה היא שלב מאוחר בהתפתחות חוסר הברזל וייתכן כי כדאי לזהותו עוד בשלבים המוקדמים יותר. כדי להגיע לאבחנה יותר מדויקת ניתן להעזר ב[[פריטין]], [[ברזל בסרום]] ו[[טרנספרין]]. קיימות גם בדיקות יותר מתקדמות כמו פרוטופורפירין בכדוריות הדם האדומות ותכולת המוגלובין ברטיקולוציטים. קשה מאוד לערוך בדיקות אלו לכל האוכלוסייה ולכן הן אינן מתאימות כבדיקת סקר.<br /> <br /> ===אבחנה באמצעות ניסיון טיפולי===<br /> בתינוק עם אנמיה מיקרוציטית לאחר אנמנזה ובדיקה גופנית בגדר התקין יש מקום לניסיון טיפולי לפני בירור נוסף. מתן ברזל במינון טיפולי (5–7 מ&quot;ג/ק&quot;ג ליום ואף פחות מכך (מינון של 3 מ&quot;ג/ק&quot;ג), פעם ביום למשך ארבעה שבועות) אמור לגרום לעליית המוגלובין של יותר מגרם, אם האבחנה היא אנמיה מחוסר ברזל. תגובה טובה לניסיון כזה תאושש את האבחנה של חוסר ברזל (5). גם שיפור במדדים אחרים בספירה יוכל לכוון לתגובה מתאימה לחוסר ברזל, כמו עליית [[MCV]] {{כ}} ו-[[MCH]] וירידה ב-[[RDW]]. גישה זו יכולה להתאים לתינוקות רבים שאצלם אין ממצאים מחשידים לגורמים אחרים לאנמיה, וגם בנוכחות אנמנזה של נשאות ל[[תלסמיה]] אין מניעה מניסיון טיפולי כמתואר.<br /> <br /> ===בירור אבחנה מבדלת===<br /> במקרה ואין תגובה מתאימה לניסיון הטיפולי, יש לברר באופן יסודי יותר מה סיבת האנמיה. ייתכן והילד מקבל ברזל אך חוסר הברזל שלו נובע מאובדנים דרך מערכת העיכול שהנם יותר משמעותיים מהכמויות שאותן הוא מקבל. במקרה כזה בדיקות המעבדה המתקדמות יותר יכוונו אותנו לחוסר הברזל ונחוץ בירור יותר מעמיק של מערכת העיכול. כמו כן, ייתכן שיש בעיה בספיגה וכך שוב אין די ברזל, למרות כמויות מספיקות בתזונה. גם כאן הבירור יכוון למערכת העיכול. <br /> <br /> ייתכן גם שהאנמיה אינה נובעת מחוסר ברזל כלל. האבחנה המבדלת של אנמיה היא רחבה מאוד ומקובל לחלקה לפי גודל הכדוריות לקבוצות שונות. לחילופין ניתן לסווג אנמיות גם לפי מספר הרטיקולוציטים המעיד על מהותן – האם מדובר בהרס כדוריות או בייצור ירוד. בילד שבו חשדנו בחוסר ברזל מדובר באנמיה מיקרוציטית שנובעת מייצור ירוד של כדוריות אדומות. האבחנות החשובות שעליהן יש לחשוב במקרה זה ושאותן יש לשלול אם הניסיון הטיפולי כשל הן [[תלסמיה]], המוגלובינופתיה כלשהיא או [[אנמיה סידרובלסטית]], וכן אנמיה של מחלה כרונית. לשם הבירור יש כמובן להיעזר באנמנזה כפי שכבר תואר, בדגש על מחלה משפחתית או לחלופין מחלה כרונית ממושכת או מחלה זיהומית אצל התינוק עצמו. בבדיקה גופנית ננסה גם למצוא רמזים למחלה סיסטמית כלשהי. בבדיקות המעבדה יש חשיבות יתרה למשטח דם המסוגל להוביל לכיוון של המוגלובינופתיה או [[תלסמיה]], וכן בדיקת המוגלובין אלקטרופורזיס (Hemoglobin electrophoresis) שתכוון לתלסמיה. במקביל יש לערוך בדיקות מתאימות לפי חשד קליני למחלה סיסטמית כלשהי.<br /> <br /> ==טיפול==<br /> <br /> הפתרון המוצע לבעיית האנמיה הוא טיפול בברזל. צריך להבחין כאן בין מניעה ראשונית לפני שיש אנמיה לבין טיפול אחרי שכבר יש אנמיה.<br /> לגבי מניעה ראשונית יש מעט עבודות שמראות שתינוקות שיקבלו ברזל יראו ביצועים טובים יותר מבחינה קוגניטיבית בהמשך (7) וזו ההמלצה המקובלת ברוב המקומות.<br /> בסקירה של Cochrane נמצאו חמש עבודות שבדקו טיפול בברזל בילדים עם אנמיה מחוסר ברזל. המחברים מסכמים שלא נמצאו ראיות לכך שטיפול קצר טווח (עד 11 יום) משפר תפקוד קוגניטיבי. לגבי טיפול לטווח ארוך (חודשיים–ארבעה חודשים) אין עדיין די מידע, אף שיש עבודה אחת טובה שהראתה שיפור קוגניטיבי משמעותי (8). נראה שבנושא זה עדיין חסר מידע וגם העבודות שקיימות בדקו תפקודים קוגניטיביים בטווחים קצרים למדי. <br /> <br /> מבחינת התכשירים המצויים בארץ ניתן למצוא ברזל בצורת תכשירי [[Ferrous gluconate]]) [[Ferro]]) או בצורת [[Iron hydroxide polymaltose]]) [[Ferripel]]) ([[פריפל]]).<br /> <br /> ===הנחיות למניעה, סקירה וטיפול באנמיה מחוסר ברזל===<br /> <br /> כאשר באים להשוות את ההנחיות השונות יש לזכור מצד אחד את הנזקים שקשורים לאנמיה של חוסר ברזל, על אף שלא הוכח באופן מוחלט שטיפול בברזל יכול לפתור בעיות אלו. מצד שני יש להביא בחשבון את הסיכונים במתן תוספת ברזל – הסיכוי להרעלת ברזל וכן תופעות לוואי של מערכת העיכול. יש לציין שגם מחברי ההנחיות האמריקאיות מודים שסכנות אלו אינן מאוד משמעותיות (במיוחד אם תכשירי הברזל סגורים בארון בצורה שאינה מאפשרת גישה לילדים).<br /> <br /> ====המלצת ארגוני בריאות בארה&quot;ב (10)====<br /> <br /> American Academy of Pediatrics {{כ}} (AAP) {{ש}}Center for Disease Control{{כ}} (CDC)<br /> <br /> ;מניעה ראשונית<br /> *עידוד הנקה{{ש}}תינוק שאינו יונק – מומלץ להזינו בתחליף חלב אם מועשר בברזל<br /> *החל מגיל שישה חודשים יש להוסיף לתזונה בשר ומזון עשיר ב[[וויטמין C]] לפי יכולת הילד לאכול מזונות אלו<br /> *אם בגיל שישה חודשים נראה שהתינוק אינו צורך די ברזל בתזונתו הרגילה, יש להוסיף ברזל במינון 1 מ&quot;ג/ק&quot;ג באחד מתכשירי הברזל הקיימים בשוק<br /> *בתינוקות יונקים שנולדו במשקל נמוך או היו פגים – מגיל חודש עד שנה יש להוסיף ברזל במינון 2 מ&quot;ג /ק&quot;ג אך לא יותר מ-15 מ&quot;ג ליום<br /> <br /> ;מניעה שניונית<br /> יש לבצע בדיקת סקר לאוכלוסיות בסיכון (פגים, משקל לידה נמוך, ילדים ששותים חלב פרה לפני גיל שנה, ילדים עם מחלות כרוניות ילדים ממשפחות במצב כלכלי נמוך, מהגרים ועוד). הבדיקה המומלצת היא בדיקת [[המוגלובין]]. במידה וההמוגלובין נמוך, דרושה הערכה כללית של הילד - אם אין אנמנזה של מחלות חוזרות, הבדיקה הגופנית של הילד תקינה והוא גדל טוב ומפותח בהתאם לגילו, מומלץ לטפל בברזל במינון טיפולי ולעקוב כעבור חודש. אם יש עלייה בהמוגלובין של יותר מגרם, מדובר כנראה בחוסר ברזל. במידה ולא, מומלץ להמשיך לברר ולבדוק [[פריטין]]. אם הוא מעל 15 מיקרוגרם/ליטר כנראה שמדובר באבחנה אחרת.<br /> <br /> ====המלצת ה-Us Preventive Task Force {{כ}} (11)====<br /> <br /> אין די מידע כדי להמליץ על בדיקת סקר לכל אוכלוסיית התינוקות. המחברים מציינים את החיסרון בבדיקת [[המוגלובין]] המגלה אמנם אנמיה, אך לא את חוסר הברזל, עם זאת אין די מידע על הבדיקות האחרות האפשריות שניתן להמליץ עליהן כבדיקת הסקר המומלצת. בדיקת סקר מומלצת לתינוקות בגילאי 12-6 חודשים בסיכון גבוה לחוסר ברזל. סיכון גבוה אינו מוגדר מספיק לדברי המחברים. לתינוקות בסיכון גבוה בגילאים אלו מומלץ להוסיף ברזל לתזונה. בתינוקות בריאים ואתסמיניים אין מידע כדי להמליץ על כך.<br /> <br /> ====המלצות משרד בריאות בישראל (12)====<br /> {{ראו גם|עידוד ההנקה והסדרת היחסים בין האיגודים המדעיים של רופאי הילדים לחברות המייצרות תרכובות מזון לתינוקות}}<br /> * שתיית חלב אם בלבד עד גיל חצי שנה<br /> * במידה ולא ניזונים מחלב אם - תחליף חלב אם מועשר בברזל<br /> * הימנעות מצריכת חלב פרה עד גיל שנה והימנעות משתיית תה<br /> * תוספת מזונות עשירים בברזל מגיל שנה<br /> * מתן ברזל במינון 7 מ&quot;ג ליום לכל תינוק מעל גיל 4 חודשים<br /> * מתן 15 מ&quot;ג ליום של ברזל מגיל חצי שנה עד גיל שנה<br /> * בגיל תשעה חודשים עד שנה בדיקת המוגלובין לכל התינוקות<br /> <br /> ===בדיקות סקר===<br /> <br /> שאלה חשובה בנושא היא בעניין בדיקת סקר. משרד הבריאות ממליץ על בדיקת [[המוגלובין]] לכל תינוק שגילו בין 9 ל-12 חודשים, אך לפי הספרות העדכנית בדיקת המוגלובין אינה בדיקת סקר טובה לאיתור חוסר ברזל. ארגוני הבריאות בארה&quot;ב ממליצים על בדיקות סקר רק לאוכלוסיות בסיכון. במידה והמוגלובין נמוך והוא עולה תוך חודש באמצעות טיפול בברזל, הרי שכנראה מדובר באנמיה מחוסר ברזל. קיימות בדיקות יותר מתקדמות לזיהוי חוסר ברזל, אך הן אינן מתאימות ליישום בכלל האוכלוסייה ומיועדות לבירור אצל תינוקות עם אנמיה שאינם מגיבים לטיפול בברזל. נראה שבנושא זה עדיין יש צורך בעבודות מקיפות שיעריכו באופן מבוקר את יעילות הטיפול בברזל במניעת החסרים הקוגניטיבים הנלווים לאנמיה מחוסר ברזל. כמו כן, יש עוד מקום למחקר בנושא הצורך בבדיקות סקר, מתי ואת מי לבדוק ומהי הבדיקה המועדפת. גם כאן כמובן צריך להוכיח ששימוש בבדיקה מסוימת וניצול תוצאותיה באופן מושכל מקדם מבחינה קוגניטיבית את אוכלוסיית הילדים המשתתפים בסקר.<br /> <br /> ==פרוגנוזה==<br /> <br /> ==דגלים אדומים==<br /> <br /> ==ביבליוגרפיה==<br /> <br /> # Up-to-date. Iron deficiency in infants and young children.<br /> # Kaluski DN, Levental A et al. Five decades of trends in anemia in Israeli infants: implications for food fortification policy. Eur J Clin Nutr 2001 Feb;55(2):82-87<br /> # http://ods.od.nih.gov/factsheets/iron.asp<br /> # Ziegler EE, Fomon SJ, Nelson SE, Rebouche CJ. Cow milk feeding in infancy: further observations on blood loss from the gastrointestinal tract. J Pediatr 1990 Jan;116(1):8-11<br /> # Oski FA. Iron deficiency in infancy and childhood. N Engl J Med 1993 Jul 15;329(3):190-193<br /> # Walter T, De Andraca I, Chadud P, Perales CG. Iron deficiency anemia: adverse effects on infant psychomotor development. Pediatrics 1989 Jul;84(1):7-17<br /> # Moffatt ME, Longstaffe S, Besant J, Dureski C. Prevention of iron deficiency and psychomotor decline in high-risk infants through use of iron-fortified infant formula: a randomized clinical trial. J Pediatr 1994;125(4):527-534<br /> # COCHRANE. Martins S, Logan S, Gilbert R. Iron therapy for improving psychomotor development and cognitive function in children under the age of three with iron deficiency anemia. April 2001<br /> # White KC. Anemia is a poor predictor of iron deficiency among toddlers in the United States: for heme the bell tolls. Pediatrics 2005;115(2):315-320<br /> # http://wonder.cdc.gov/wonder/prevguid/m0051880/m0051880.asp.Recommendations to prevent and control iron deficiency in the United States . MMWR 47(RR-3);1-36. Publication date: 04/03/1998<br /> # http://www.ahrq.gov/clinic/uspstf/uspsiron.htm. Screening/Supplementation. Iron Deficiency Anemia Release Date: May 2006<br /> # [http://www.health.gov.il/public/baby/feed/index.htm מדריך להזנת התינוק הבריא והפעוט בישראל 2002]<br /> <br /> <br /> ==קישורים חיצוניים==<br /> <br /> [https://hematology-news.mednet.co.il/ איגוד ההמטולוגיה - האתר לקהל הרחב&lt;br /&gt;]<br /> {{ייחוס|ד&quot;ר ישראל כץ, ד&quot;ר ישראל גרפשטיין}}<br /> <br /> [[קטגוריה:המטולוגיה]]<br /> [[קטגוריה:ילדים]]</div>

Noa https://www.wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%90%D7%A0%D7%9E%D7%99%D7%94_%D7%A2%D7%9C_%D7%A8%D7%A7%D7%A2_%D7%A9%D7%9C_%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%AA_%D7%9B%D7%9C%D7%99%D7%95%D7%AA_%D7%9B%D7%A8%D7%95%D7%A0%D7%99%D7%AA_-_Anemia_of_chronic_kidney_disease&diff=218361 2023-01-05T08:06:37Z

<p>Noa: </p> <hr /> <div>{{מחלה<br /> |תמונה=<br /> |כיתוב תמונה=<br /> |שם עברי=אנמיה על רקע של מחלת כליות כרונית<br /> |שם לועזי=Anemia of chronic kidney disease<br /> |שמות נוספים=<br /> |ICD-10=<br /> |ICD-9=<br /> |MeSH=<br /> |יוצר הערך=<br /> |אחראי הערך=<br /> }}<br /> {{הרחבה|ערכים=[[פגיעה כלייתית]], [[ברזל]]}}<br /> [[מחלת כליות כרונית]] (CKD - Chronic kidney disease) מהווה כיום בעיה בריאותית רחבת היקף ששכיחותה הולכת ועולה. בנוסף לסיכון הגבוה ל[[מחלת כליה סופנית]] (End stage renal disease) והצורך ב[[דיאליזה]], מחלת כליות כרונית מוכרת כמחלה המעלה מאד את הסיכון לתחלואה ותמותה מ[[מחלות לב וכלי דם]], כשהסיכון עולה משמעותית ביחס ישר לירידה בתפקוד הכלייתי.<br /> <br /> [[אנמיה]] מהוה סיבוך שכיח של אי ספיקת כליות כרונית כבר בשלבים המוקדמים של המחלה; ישנו קשר ישיר בין דרגת התפקוד הכלייתי לרמת ההמוגלובין בדם. אחד ההורמונים החיוניים ביותר להתפתחותה התקינה של הכדורית האדומה במח העצם הוא האריתרופואטין (EPO - Erythropoietin), המיוצר בכליות. אחת הסיבות להופעת אנמיה בחולי כליות היא ירידה ברמת הורמון זה.<br /> <br /> ברוב חולי אי-ספיקת הכליות מתן פומי של ברזל אינו מספק, ויש צורך במתן תוך-ורידי. ניתן לתקן את מצב האנמיה על ידי הזרקת ההורמון אריתרופואטין.<br /> <br /> <br /> == אפידמיולוגיה ==<br /> <br /> מחלת כליות כרונית מהווה כיום בעיה בריאותית רחבת היקף ששכיחותה הולכת ועולה. נתוני המרכז הישראלי לדיאליזה ו[[השתלת כליה|השתלות כליה]] מצביעים על גידול של כ-80% במספר המטופלים בדיאליזה בעשר השנים האחרונות (1).<br /> <br /> אנמיה מהוה סיבוך שכיח של אי ספיקת כליות כרונית כבר בשלבים המוקדמים של המחלה. <br /> <br /> כ-50% מהמטופלים בשלבים 3-4 של מחלת כליות כרונית סובלים מאנמיה כלייתית (גרף 1) ויותר מ-90% מהחולים במחלת כליות כרונית סופנית סובלים מאנמיה כלייתית (5).<br /> <br /> [[קובץ:אנמיהכרוניות2.jpg|מרכז|ממוזער|500px]]<br /> <br /> == אטיולוגיה ==<br /> <br /> ===גורמי הסיכון למחלת כליה===<br /> <br /> גורמי הסיכון להתפתחות מחלת כליות כרונית מתחלקים לשלוש קטגוריות:<br /> #'''רגישות למחלת כליה:'''<br /> #*גיל מעל 60 שנה <br /> #*קרוב משפחה חולה כליות, כמו ב[[מחלה רב-כיסתית של הכליות]] ([[Polycystic kidney disease]]).<br /> #'''גורמי סיכון להתחלת המחלה - מצבים אשר גורמים באופן ישיר לנזק כלייתי:'''<br /> #*[[סוכרת]]<br /> #*[[יתר לחץ דם]]<br /> #*מחלות החיסון העצמי<br /> #*זיהומים מערכתיים<br /> #*[[זיהומים בדרכי השתן]]<br /> #*[[אבני כליה]]<br /> #*[[חסימות בדרכי השתן התחתונות]]<br /> #*רעילות מתרופות, כמו [[נוגדי דלקת לא סטרואידיים]] (Nonsteroidal anti-inflammatory drugs - {{כ}}[[NSAIDs]])<br /> #'''גורמי סיכון להתקדמות המחלה''':<br /> #*הופעת [[חלבון בשתן]] (Proteinuria) בצורה משמעותית<br /> #*לחץ דם לא מאוזן<br /> #*סוכרת לא מאוזנת <br /> #*[[עישון]]<br /> <br /> באנשים עם גורמי סיכון למחלת כליה, קיים סיכוי למנוע או לדחות את הצורך בטיפול על ידי דיאליזה, באם יאותרו ויטופלו מוקדם.<br /> <br /> ===אנמיה על רקע אי ספיקת כליות כרונית===<br /> <br /> אחד ההורמונים החיוניים ביותר להתפתחותה התקינה של הכדורית האדומה במח העצם הוא האריתרופואטין המיוצר בכליות. אחת הסיבות להופעת אנמיה בחולי כליות היא ירידה ברמת הורמון זה. אריתרופואטין הוא למעשה גורם גדילה, גליקופרואטין (Glycoprotein) במבנהו, המורכב מ-165 חומצות אמיניות. לאחר יצור הורמון זה בכליה עובר האריתרופואטין דרך זרם הדם ומגיע למח העצם, שם משפיע על תאי אב להתמיין וליצור כדוריות דם אדומות הנושאות המוגלובין. כאשר נפגע יצור האריתרופואטין, רמתו בדם יורדת והתוצאה היא פגיעה בהבשלת תאי הדם האדומים ובעקבות זאת פגיעה באספקת החמצן בגוף. <br /> <br /> == קליניקה ==<br /> <br /> הגדרת האנמיה תלויה ברמות ההמוגלובין בדם. תסמינה הם [[עייפות]], [[חולשה]] כללית, חוסר ריכוז בפעילות היום יום, כושר גופני ירוד, [[ישנוניות]] יתר וכן היא תורמת לפגיעה בתפקוד הלבבי. <br /> <br /> == אבחנה ==<br /> <br /> ===אבחון מוקדם של מחלת כליה===<br /> <br /> התפקוד הכלייתי נמדד על ידי [[קצב הסינון הפקעתי]] (Glomerular filtration rate - {{כ}}[[GFR]]), כשהערך התקין הוא כ-80-120 מ&quot;ל/דקה/1.73 מ&lt;sup&gt;2&lt;/sup&gt;. השלב המוקדם של המחלה מוגדר כ-GFR של פחות מ-60 מ&quot;ל/דקה/1.73 מ&lt;sup&gt;2&lt;/sup&gt; או נוכחות נזק כלייתי מעל לשלושה חודשים (2,3).<br /> <br /> <br /> [[קובץ:אנמיהכרוניות1.jpg|מרכז|ממוזער|500px]]<br /> <br /> <br /> כאשר ערך ה-GFR נמוך מ-60 מ&quot;ל/דקה עולה הסיכון להתקדמות מחלת הכליה ולתמותה, בעיקר כתוצאה מתחלואת לב וכלי דם.<br /> <br /> איתור המטופלים בשלבים מוקדמים של מחלת הכליה הוא בעל חשיבות רבה, היות ובשלבים אלה ניתן להציע אסטרטגיות טיפוליות שונות, שמטרתן(4): <br /> *להאט את קצב התקדמות מחלת הכליה<br /> *לדחות את מועד תחילת הדיאליזה או למנוע את הצורך בדיאליזה<br /> *לטפל בסיבוכי מחלת הכליה, כמו אנמיה<br /> *להכין את המטופלים לטיפול בדיאליזה<br /> *להפחית באופן משמעותי תחלואה ותמותה ממחלות לב וכלי דם.<br /> <br /> המעקב הנפרולוגי וההכנה של מטופלים לדיאליזה מבעוד מועד משפרים את התוצאות שלהם מבחינת תחלואה ותמותה בהשוואה למטופלים שלא היו במעקב כזה ואשר הגיעו לדיאליזה ללא הכנה מוקדמת.<br /> <br /> == טיפול ==<br /> <br /> ===טיפול באנמיה===<br /> <br /> יש קשר ישיר בן דרגת התפקוד הכלייתי לרמת ההמוגלובין בדם. בכל חולה עם אנמיה יש לבדוק את משק ה[[ברזל]]. אם רמת הריווי היא מתחת ל-20%, או ה[[פריטין]] (Ferritin), המשקף את מחסני הברזל בגוף, הוא פחות מ-100 ננוגרם/ד&quot;ל, יש צורך במתן ברזל. <br /> <br /> ברוב חולי אי-ספיקת הכליות מתן פומי של ברזל אינו מספק, ויש צורך במתן תוך-ורידי. ניתן לתקן את מצב האנמיה על ידי הזרקת הורמון האריתרופואטין, שכאמור לא מיוצר במידה מספקת על ידי הכליות במצב של כשל כלייתי. מטרת הטיפול באנמיה כלייתית היא להגביר את יצור תאי הדם האדומים במח העצם ועל ידי כך להעלות את רמת ההמוגלובין.<br /> <br /> ההנחיות המקובלות היום מציעות לטפל באריתרופואטין כאשר ההמוגלובין נמוך מ-11 גרם/ד&quot;ל, על מנת לשמור על ערך של בין 11-12 גרם/ד&quot;ל ולא לעלות בצורה מכוונת מעל 13 גרם/ד&quot;ל.<br /> <br /> ===Mircera{{כ}} (Methoxy polyethylene glycol-epoetin beta)===<br /> <br /> [[Mircera]] הוא חלבון רקומביננטי (Recombinant), אשר בדומה לחלבון האריתרופואטין הטבעי, מגבירה ייצור של תאי דם אדומים במח העצם ועל ידי כך מעלה את רמת ההמוגלובין, בדומה למנגנון הפיזיולוגי. [[t:מירסרה - Mircera|Mircera]] היא מולקולת אפואטין בטא (Epoetin beta), המחוברת לפוליאתילן גליקול (Polyethylene glycol). <br /> <br /> ל-Mircera מנגנון המאפשר שפעול מתמשך של קולטן האריתרופואטין. זמן מחצית חיים הארוך של התרופה, כ-130 שעות, ומנגנון פעולה ייחודי זה, מאפשרים מתן טיפול בתדירות נמוכה. תדירות של פעם בחודש מאפשרת שמירה על רמת המוגלובין יציבה בטווח המטרה הרצוי.<br /> <br /> ====יעילות====<br /> <br /> במחקרי פאזה שלישית שנעשו עם ה-Mircera, אשר כללו למעלה מ-2700 חולים, הוכח כי [[t:מירסרה - Mircera|Mircera]] במתן של אחת לחודש יעילה בשמירה על יציבות המוגלובין בטווח המטרה בכל המטופלים.<br /> <br /> בשלב הטיפול ההתחלתי, שמטרתו העלאת רמת ההמוגלובין, [[t:מירסרה - Mircera|Mircera]] גורמת לעליה מתונה במספר תאי הדם האדומים. בכך תורמת התרופה לעליה הדרגתית של ההמוגלובין תוך הימנעות מחריגות מעבר לטווח המטרה שנקבע בהנחיות הטיפול הבינלאומיות (8), (גרף 3).<br /> <br /> [[קובץ:אנמיהכרוניות4.jpg|מרכז|ממוזער|500px]]<br /> <br /> מחקר שבדק את יעילות הטיפול באנמיה בחולים במחלת כליות כרונית המטופלים בדיאליזה השווה בין הטיפול ב-[[Aranesp]]{{כ}} (Darbepoetin alfa) לבין Mircera. מחקר זה הראה ש-Mircera מסייעת למספר גדול יותר של חולים להשיג רמת המוגלובין יציבה במינון של פעם אחת בחודש (9), (גרף 4). שיעור גדול יותר של חולים מקבוצה זו שמרו על רמת המוגלובין יציבה לאחר שקיבלו [[t:מירסרה - Mircera|Mircera]] פעם בחודש לעומת טיפול ב-Aranesp. <br /> <br /> [[קובץ:אנמיהכרוניות5.jpg|מרכז|ממוזער|500px]]<br /> <br /> מתן תרופות לעתים קרובות, ניהול השינויים במינונים ומעקב צמוד אחר ריכוזי ההמוגלובין הינן מטלות מורכבות המסבכות את הטיפול באנמיה. מאמר שהתפרסם לא מכבר הראה שמרכזי דיאליזה העוברים ממשטר תרופתי הניתן לעתים קרובות לטיפול חד-חודשי באנמיה יכולים לחסוך באופן משמעותי את הזמן שרופאים וצוותים רפואיים מקדישים לניהול רמות ההמוגלובין (10).<br /> <br /> == פרוגנוזה ==<br /> <br /> יש קשר ישיר בן דרגת התפקוד הכלייתי לרמת ההמוגלובין בדם(7), (גרף 2).<br /> <br /> [[קובץ:אנמיהכרוניות3.jpg|מרכז|ממוזער|500px]]<br /> <br /> ניהול יעיל של אנמיה הנובעת ממחלת כליה חשוב בחולים במחלת כליות כרונית. שמירת רמת ההמוגלובין בטווח מטרה צר הינה קשה, וחולים אלה נמצאים בסיכון גבוה יותר למוות או לאשפוז כאשר רמות ההמוגלובין לא יציבות ונעות מעבר לטווח הרצוי.<br /> <br /> ==ביבליוגרפיה==<br /> <br /> &lt;blockquote&gt; <br /> &lt;div style=&quot;text-align: left; direction: ltr&quot;&gt;<br /> <br /> # PREVALENCE OF HIGH BLOOD PRESSURE AND ELEVATED SERUM CREATININE LEVEL IN THE UNITED STATE: FINDING FROM THE THIRD NATIONAL HEALTH AND NUTRITION EXAMINATION SURVEY )1988-1994(. CORESH J, WEI GL, ET AL. ARCH INTERNMED 2001;161:1207-16.<br /> # XUE JL, MA JZ, ET AL. FORECAST OF THE NUMBER OF PATIENTS WITH END-STAGE RENAL DISEASE IN THE UNITED STATES TO THE YEAR 2010. J AM SOC NEPHROL 2001;12:2753-58.<br /> # CORESH J, SELVIN E, ET AL. PREVALENCE OF CHRONIC KIDNEY DISEASE IN THE UNITED STATES. JAMA 2007;298:2038-47<br /> # K/DOQI CLINICAL PRACTICE GUIDELINES FOR CHRONIC KIDNEY DISEASE: EVALUATION, CLASSIFICATION, AND STRATIFICATION. GUIDELINES 3. INDIVIDUALS AT INCREASED RISK OF CHRONIC KIDNEY DISEASE. AM J KIDNEY DIS 2002; 39 :S72-S75<br /> # ASSOCIATION OF KIDNEY FUNCTION WITH ANEMIA: THE THIRD NATIONAL HEALTH AND NUTRITION EXAMINATION SURVEY )1988-1994(. ARCH INTERN MED. 2002.<br /> # ERYTHROPOIETIN IN THE PATHOGENESIS AND TREATMENT OF THE ANEMIA OF CHRONIC RENAL FAILURE KIDNEY INT. 1997 MAR;51(3):622-30.<br /> # HAEMOGLOBIN AT TIME OF REFERRAL PRIOR TO DIALYSIS PREDICTS SURVIVAL: AN ASSOCIATION OF HAEMOGLOBIN WITH LONG-TERM OUTCOMES LEVIN ET AL. NEPHTOL DIAL TRANSPLANT. 2006 :21 :370-377.<br /> # C.E.R.A. CORRECTS ANEMIA IN PATIENTS WITH CHRONIC KIDNEY DISEASE NOT ON DIALYSIS: RESULTS OF A RANDOMIZED CLINICAL TRIAL MACDOUGALL ET AL. CLIN J AM SOC NEPHROL. 2008;3:337-347.<br /> # MAINTENANCE TREATMENT OF RENAL ANAEMIA IN HAEMODIALYSIS PATIENTS WITH [[t:Methoxy polyethylene glycol-epoetin beta|Methoxy polyethylene glycol-epoetin beta]] VERSUS [[t:Darbepoetin alfa|Darbepoetin alfa]] ADMINISTERED MONTHLY: A RANDOMIZED COMPARATIVE TRIAL. NEPHROL DIAL TRANSPLANT. 2010 DEC;25(12):4009-17. EPUB 2010 JUN 3.<br /> # HEALTHCARE RESOURCE UTILIZATION FOR ANEMIA MANAGEMENT: CURRENT PRACTICE WITH ERYTHROPOISIS -STIMULATING AGENTS AND THE IMPACT OF CONVERTING TO ONCE MONTHLY C.E.R.A..SAUERESSIG ET AL. NEPHROL DIAL TRANSPLANT. 2007;22(SUPPL 6):VI347-VI348.<br /> # [[t:מירסרה - Mircera|Mircera]] ISRAELI MOH APPROVED PRESCRIBING INFORMATION.<br /> &lt;/div&gt;<br /> &lt;/blockquote&gt;<br /> <br /> == קישורים חיצוניים ==<br /> [https://hematology-news.mednet.co.il/ איגוד ההמטולוגיה - האתר לקהל הרחב]<br /> [[קטגוריה: המטולוגיה]]<br /> [[קטגוריה: נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]<br /> [[קטגוריה: פנימית]]<br /> [[קטגוריה: רוש]]</div>

Noa https://www.wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%90%D7%A0%D7%9E%D7%99%D7%95%D7%AA_%D7%94%D7%9E%D7%95%D7%9C%D7%99%D7%98%D7%99%D7%95%D7%AA_-_%D7%94%D7%99%D7%91%D7%98%D7%99%D7%9D_%D7%9B%D7%99%D7%A8%D7%95%D7%A8%D7%92%D7%99%D7%99%D7%9D_-_Hemolytic_anemias_-_surgical_aspects&diff=218360 2023-01-05T08:05:09Z

<p>Noa: </p> <hr /> <div>[[קובץ: כותרתטחול.jpg|מרכז]]<br /> {{Sub Chapter<br /> |Book=עקרונות בכירורגיה<br /> |Chapter number=11<br /> |Sub Chapter number=7<br /> }}<br /> {{ספר|<br /> |שם הספר= [[עקרונות בכירורגיה]]<br /> |תמונה=[[קובץ:ספר-עקרונות-בכירורגיה.jpg|250px]]<br /> |שם המחבר= [[משתמש:צבי קויפמן|ד&quot;ר צבי קויפמן]]<br /> |שם הפרק= [[כירורגיה של הטחול]]<br /> |מוציא לאור=<br /> |מועד הוצאה=<br /> |מספר עמודים=<br /> |אחראי הערך=<br /> }}<br /> {{הרחבה|ערכים=[[אנמיה]]}}<br /> ==ספרוציטוזיס משפחתית (Hereditary Spherocytosis)==<br /> מחלה משפחתית, אוטוזומלית דומיננטית, המתבטאת בנוכחות של ספרוציטים בדם פריפרי, ב[[צהבת]] ובשבירות יתר של הכדוריות במבחנים אוסמוטיים.<br /> <br /> ===אבחנה===<br /> החולים לוקים ב:<br /> #[[אנמיה]] - האנמיה לרוב קלה.<br /> #צהבת - בחולי צהבת בני גיל 10 ומעלה, ניתן למצוא ספרוציטוזיס בולטת וכן שכיחות גבוהה של [[אבני כיס מרה]] (30-60%).<br /> #הגדלת טחול.<br /> #לעתים נדירות ניתן לראות חולים בהתקף חד המתבטא ב:<br /> ## [[חום]].<br /> ## צמרמורת.<br /> ## [[כאבי בטן]].<br /> ## [[הקאות]].<br /> ## טכיקרדיה.<br /> ## [[קוצר נשימה]].<br /> ## צהבת.<br /> <br /> במשטח פריפרי ניתן למצוא ספרוציטים בעלי שבירות אוסמוטית גבוהה, אשר קטנה עם הוספת סוכר או ATP לתמיסה.<br /> <br /> ===טיפול===<br /> הטיפול בחולים אלה הוא [[כריתת הטחול]]. בילדים יש לעכב את כריתת הטחול עד גיל 4-5 על מנת להקטין את הסיכון של זיהומים לאחר הניתוח.<br /> <br /> ==[[אליפטוציטוזיס]] משפחתית (Hereditary Elliptocytosis)==<br /> <br /> התאים במשטח הפריפרי הם אובלים. החולים לוקים ב[[רטיקולוציטוזיס]] ובצהבת, וזו מגיבה היטב לכריתת טחול.<br /> <br /> ==חסר בפירובט קינז (Pyruvate kinase deficiency)==<br /> מחלה אוטוזומלית רצסיבית, הקשורה בליקוי ביצירת ATP. הילדים סובלים מאנמיה מקרוציטית, מהגדלת טחול ומהתפתחות לקויה. כריתת הטחול מקלה על חולים אלה ומפחיתה את הצורך בעירויי דם.<br /> <br /> ==[[אנמיה חרמשית]] (Sickle Cell Anemia)==<br /> <br /> מחלה המתבטאת ב[[יתר טחוליות]], מלווה לעתים במשברים המוליטיים, בצהבת, בכאבי בטן, ב[[כאבי פרקים]], ב[[המטוריה]], ב[[פריאפיזם]], בכיבים בגפיים ובפגיעות נוירולוגיות שונות. המחלה היא החשובה מבין המחלות ההמוגלובינופתיות של שרשרת הבתא. כריתת הטחול עוזרת למנוע את המשברים ההמוליטיים, שמהם סובלים חולים אלה. חלק מהחולים מפתחים אוטם של הטחול, שגורם לאוטוספלנקטומי.<br /> <br /> ==[[תלסמיה]] מייג'ור (Thalasemia Major)==<br /> <br /> Cooly's anemia היא מחלה אוטוזומלית דומיננטית, מלווה ביצירת אריתרוציטים אבנורמלים, עקב פגם ביצירת ההמוגלובין. החולים סובלים מ:<br /> *צהבת.<br /> *הפרעות בגדילה ובהתפתחות.<br /> *התפתחות ראש גדול.<br /> *פגיעות בשריר הלב.<br /> *הגדלת כבד וטחול.<br /> *אבני כיס מרה ניתן למצוא ב- 25% מהחולים.<br /> *כיבים בגפיים.<br /> <br /> ===אבחנה===<br /> <br /> אנמיה מיקרוציטית היפרכרומית, [[ליקוציטוזיס]] ו[[תרומבוציטים]] תקינים. נוכחות של [[המוגלובין עוברי]] (HbF).<br /> <br /> ===טיפול===<br /> כריתת הטחול מקטינה את תדירות עירויי הדם.<br /> <br /> ==פורפיריה - Prophyria Hematopoietica==<br /> [[פורפיריה]] היא פגם ביצירת הפורפירינים בתאי הדם האדומים. גורמת ל[[תמס דם]] (המוליזיס), ל[[אנמיה]] ול[[צהבת]]. בנוסף ניתן למצוא בחולים אלה גם רגישות לאור ו[[בולוס דרמטיטיס]] (Bullous dermatitis). כריתת הטחול, בחולים אלה, מפחיתה את התופעות הקשורות ביתר טחוליות.<br /> <br /> ==אנמיות המוליטיות נרכשות==<br /> <br /> גורמים אטיולוגיים שכיחים לאנמיות אלה: <br /> *זיהומים<br /> *תרופות<br /> *כימיקלים וכיוצא בזה<br /> <br /> סילוק הגורם, יחד עם טיפול בסטרואידים ובעירויי דם, מהווים פתרון לבעייתם של חולים אלה. חלק אחר של החולים סובל מאנמיה, עקב תגובות חיסוניות עצמיות (Autoimmune reactions), שהאטיולוגיה שלהן אינה ברורה.<br /> <br /> ===תסמינים קליניים ואבחנה===<br /> <br /> *מחלה זו שכיחה יותר בנשים בנות 50 שנה ומעלה.<br /> *המחלה מאופיינת על-ידי אנמיה כרונית, או משבר המוליטי חריף, המלווה בצמרמורות, בחום, ב[[כאבי גב]], בצהבת, ב[[המוגלובינאוריה]] וב[[אורמיה]].<br /> *הגדלת הטחול נמצאה במחצית מהחולים.<br /> *אבני כיס מרה שכיחות כמו באוכלוסייה הרגילה.<br /> *הכדוריות האדומות מכוסות בגלובולינים או באגלוטינינים, ואלה נלכדים במערכת הרטיקולואנדותליאלית של הטחול ונהרסים שם.<br /> *[[מבחן קומבס]] בחולים אלה הוא חיובי.<br /> <br /> טיפול<br /> הטיפול כולל:<br /> # עירויי דם<br /> # סטרואידים<br /> <br /> 50-90% מהחולים מראים נסיגה של התהליך בטיפול זה. קשה לבצע בחולים אלה התאמה של סוג הדם ויש להשתמש אצלם בכדוריות רחוצות.<br /> <br /> ===טיפול כירורגי===<br /> <br /> 25% מהחולים זקוקים למנות גדולות של סטרואידים לטווח ארוך. חולים אלה יזדקקו לכריתת הטחול. כריתת הטחול תתבצע בחולים אשר בהם קיימת הוראת נגד למתן סטרואידים, או בחולים אשר אינם מגיבים לטיפול במשך 4-6 שבועות. חולים שבהם היחס של הרס הכדוריות בטחול, לעומת הרס הכדוריות בכבד, הוא 1:2 ייהנו יותר מכריתת הטחול.<br /> <br /> תגובה מיידית לאחר הניתוח הופיעה ב- 50% מהחולים בקבוצות לא בררניות וב- 80% מהחולים בקבוצות שבהן הוכח שמקור ההרס בטחול. חזרת המחלה שכיחה אחרי שני הטיפולים, אולם בשיעור מופחת לאחר כריתת הטחול (20%).<br /> <br /> ==ראו גם==<br /> <br /> * לנושא הקודם: [[יתר טחוליות - Hypersplenism]]<br /> * לנושא הבא: [[פורפורה תרומבוציטופנית אימונית - היבטים כירורגיים - Immune thrombocytopenic purpura - surgical aspects]]<br /> <br /> * [[כירורגיה של הטחול|לתוכן העניינים של הפרק]]<br /> * [[עקרונות בכירורגיה|לתוכן העניינים של הספר]]<br /> * לפרק הקודם: [[כירורגיה של הכבד]]<br /> * לפרק הבא: [[כירורגיה של השד]]<br /> <br /> == קישורים חיצוניים ==<br /> <br /> <br /> [https://hematology-news.mednet.co.il/ איגוד ההמטולוגיה - האתר לקהל הרחב]<br /> <br /> <br /> {{ייחוס|[[משתמש:צבי קויפמן|ד&quot;ר צבי קויפמן]], מומחה בכירורגיה, מנהל היחידה לבריאות השד, [http://hospitals.clalit.co.il/hospitals/Meir/he-il/Pages/homepage2.aspx מרכז רפואי מאיר], כפר סבא}}<br /> <br /> <br /> [[קטגוריה:המטולוגיה]]<br /> [[קטגוריה:כירורגיה]]</div>

Noa https://www.wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%9C%D7%95%D7%A7%D7%9E%D7%99%D7%94_%D7%9C%D7%99%D7%9E%D7%A4%D7%95%D7%90%D7%99%D7%93%D7%99%D7%AA_%D7%97%D7%93%D7%94_-_%D7%97%D7%99%D7%93%D7%95%D7%A9%D7%99%D7%9D_%D7%91%D7%98%D7%99%D7%A4%D7%95%D7%9C_-_2015_-_Acute_lymphoblastic_leukemia_-_new_treatments&diff=218359 2023-01-05T08:04:03Z

<p>Noa: /* קישורים חיצוניים */</p> <hr /> <div>{{ערך בבדיקה}}<br /> <br /> {{מחלה<br /> |תמונה=<br /> |כיתוב תמונה=<br /> |שם עברי= לוקמיה לימפואידית חדה – חידושים בטיפול<br /> |שם לועזי= Acute Lymphoblastic Leukemia – New treatments<br /> |שמות נוספים=<br /> |ICD-10=<br /> |ICD-9=<br /> |MeSH=<br /> |יוצר הערך= ד&quot;ר רון רם<br /> |אחראי הערך=<br /> }}<br /> {{הרחבה|לוקמיה לימפובלסטית חדה (חריפה)}}<br /> '''לויקמיה לימפואידית חריפה''' (לל״ח) היא לויקמיה עם ביטוי ביולוגי הטרוגני וניתן לחלקה ל־לל״ח של תאי B ולל״ח של תאי T. את הסוג הראשון ניתן לחלק לחולים עם לל״ח המלווה בהפרעה בכרומוזום פילדלפיה (BCR-ABL) ולחולים שמחלתם אינה מלווה בהפרעה זאת.<br /> <br /> בעוד שלל״ח היא הממאירות השכיחה ביותר בילדות, במבוגרים הסוג הזה של לויקמיה נדיר יותר. יתר על כן, בעוד שסיכויי ההבראה בילדים הם גבוהים, מרבית המבוגרים המפתחים לל״ח נזקקים לטיפול כימותרפי ממושך ולהשתלת מח עצם כדי להביא לריפוי מלא של המחלה. גם לאחר השתלת מח עצם, סיכויי ההבראה במבוגרים עומדים על כ־40% ולפיכך גישות חדשות נדרשות כדי לטייב את הטיפול{{הערה|שם=הערה1|Jabbour E, O'Brien S, Konopleva M, Kantarjian H. New insights into the pathophysiology and therapy of adult acute lymphoblastic leukemia. Cancer. 2015 Aug 1;121(15):2517-28}}. בחולים אשר מחלתם אינה מגיבה לטיפול ראשוני ובאלה אשר מחלתם נשנית לאחר טיפול ראשוני, סיכויי ההחלמה הם נמוכים ביותר.<br /> <br /> במאמר זה אסקור ארבע גישות חדשות לטיפול במבוגרים עם לל״ח אשר נושאות בחובן שיפור משמעותי באיכות הטיפול ובהצלחתו.<br /> <br /> ==אימונותרפיה==<br /> בשנים האחרונות, אימונותרפיה מהווה בסיס חשוב בטיפול של ממאירויות רבות, בהן גם לויקמיה. על הטיפול האימוני בלויקמיה להיות מחד, אפקטיבי ופעיל כנגד הבלסטים הלויקמים, מאידך עליו להראות פרופיל בטיחות טוב, כך שלא יעלה את רעילות הטיפול הכימותרפי.<br /> <br /> השימוש הראשון באימונותרופיה היה באמצעות נוגדנים ספציפיים לאתרים ייחודיים על הבלסטים הלויקמים. כך למשל, הן ריתוקסימב והן אופטומומב הם נוגדנים ספציפיים כנגד [[CD20]] המבוטא על חלק מהבלסטים הלויקמים מסוג B{{הערה|שם=הערה2|Jabbour E, O'Brien S, Ravandi F, Kantarjian H. Monoclonal antibodies in acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2015 Jun 25;125(26):4010-6}}, {{הערה|שם=הערה3|Thomas DA, O'Brien S, Faderl S, Garcia-Manero G, Ferrajoli A, Wierda W, Ravandi F, Verstovsek S, Jorgensen JL, Bueso-Ramos C, Andreeff M, Pierce S, Garris R, Keating MJ, Cortes J, Kantarjian HM. Chemoimmunotherapy with a modified hyper-CVAD and rituximab regimen improves outcome in de novo Philadelphia chromosome-negative precursor B-lineage acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 2010 Aug 20;28(24):3880-9.}}. אלמטוזומוב הוא נוגדן כנגד CD52 המבוטא בחלק מהמקרים של לל״ח מסוג B ומסוג T. הבעיה העיקרית בשימוש בנוגדן זה היא השכיחות הגבוהה של התפתחות מחלות זיהומיות ויראליות {{הערה|שם=הערה2}}.<br /> <br /> CD19 הוא קולטן שייחודו הוא בכך שהוא מצוי רק על לימפוציטים מסוג B ואינו מצוי על תאי דם אחרים. לפיכך, הוא מבוטא בעודף על רוב תאי לל״ח מסוג B (ניתן למצאו גם בממאירויות אחרות של תאי B כדוגמת לימפומה ולויקמיה לימפטית כרונית). הנוגדן הדו־ספציפי (-bispecific CD19/CD3 T-ce11<br /> engaging monoclonal antibody), בלינטומומב,<br /> היה הנוגדן הראשון אשר לו שתי זרועות ולא רק זרוע אחת כמו לשאר הנוגדנים המונוקלונלים {{הערה|שם=הערה4|Nagorsen D1, Baeuerle PA. Immunomodulatory therapy of cancer with T cell-engaging BiTE antibody blinatumomab. Exp Cell Res. 2011 May 15;317(9):1255-60}}. הזרוע האחת היא נוגדן לחלבון CD19 המוצג על הבלסטים הלויקמים והזרוע השנייה היא נוגדן לחלבון CD3 המיוצג על תאים לימפוציטים (תמונה מסי 1). הקישור שנוצר בין הבלסט הלויקמי והתא הלימפוציטרי גורם להרס של התא הבלסטי. בנוסף, מתרחשת פרוליפרציה של תאי T מסוגים CD&lt;n CD8 אשר הם סגוליים לבלסטים הלויקמים {{הערה|שם=הערה4}}, {{הערה|שם=הערה5|Baeuerle PA, Reinhardt C. Bispecific T-cell engaging antibodies for cancer therapy.Cancer Res. 2009 Jun 15;69(12):4941-4}}.<br /> <br /> <br /> [[קובץ:בלינטומומב1.jpg|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 1: פעילות Blinatumomab) BLINCYTO)]]<br /> <br /> <br /> עד כה בוצעו מספר מחקרי פאזה שנייה באוכלוסיות חולים שונות שבדקו את יעילות התרופה (טבלה מסי 1). בלינטומומב הראה יעילות במספר מתארים של חולים על לל״ח:<br /> *בחולים עם לל״ח שנשנתה והייתה עמידה לטיפול כימותרפי, שימוש בנוגדן הביא להשגת הפוגה ב־70%-30% מהחולים ובכ־30% מהם אפשר המשך טיפול באמצעות השתלת מח עצם אלוגנאית כדי להשיג ריפוי מלא של המחלה{{הערה|שם=הערה6| Topp MS, Gdkbuget N, Stein AS, Zugmaier G, O'Brien S, Bargou RC, Dombret H, Fielding AK, Heffner L, Larson RA, Neumann S, Foa R, Litzow M, Ribera JM, Rambaldi A, Schiller G, Bruggemann M, Horst HA, Holland C, Jia C, Maniar T, Huber B, Nagorsen D, Forman SJ, Kantarjian HM.Safety and activity of blinatumomab for adult patients with relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukaemia: a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2015 Jan;16(1):57-66}}. נתון זה טוב בהרבה מהסיכוי להצלחת משלבים כימותרפים אחרים בחולים עם מחלה נשנית או עמידה. ב-2016 מסתיים מחקר רב מרכזי פאזה שלישית אשר משווה בין תוצאות הטיפול בבלינטומומב לכימותרפיה בחולים עם מחלה נשנית או עמידה. תוצאות מחקר זה, באם תמצאנה חיוביות, תבססנה את השימוש בבלינטומומב בחולים עם מחלה נשנית או עמידה לטיפול כימותרפי;<br /> *חולים עם לל״ח עם מחלה שאריתית מינימלית - כפי שיוסבר בהמשך, מחלה שאריתית מינימלית היא פקטור בעל משמעות פרוגנוסטית חשובה ביותר. במחקר פאזה שנייה נמצא שבחולים עם מחלה שאריתית מינימלית לאחר משלב כימותרפי, השימוש בבילינטומומב הביא להעלמת הלויקמיה בצורה מלאה ב־80% מהחולים{{הערה|שם=הערה7|Topp MS, Gdkbuget N, Zugmaier G, Klappers P, Stelljes M, Neumann S, Viardot A, Marks R, Diedrich H, Faul C, Reichle A, Horst HA, Bruggemann M, Wessiepe D, Holland C, Alekar S, Mergen N, Einsele H, Hoelzer D, Bargou RC. Phase II trial of the anti-CD19 bispecific T cell-engager blinatumomab shows hematologic and molecular remissions in patients with relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 2014 Dec 20;32(36):4134-40}}. היעלמות מלאה של המחלה צפויה לשפר את הסיכוי לריפוי של המחלה ואנו ממתינים לנתונים ממחקרים אחרים כדי לראות האם בחולים אשר המחלה המינימלית נעלמה, ניתן יהיה להביא לריפוי מלא של המחלה גם ללא ביצוע של השתלת מח עצם מתורם.<br /> <br /> *כיום מתבצעים מספר מחקרים הבודקים את השימוש בבלינטומומב כקו טיפולי ראשון הן בחולים צעירים, שם הוא ניתן בתוספת לכימותרפיה, והן בחולים מבוגרים, להם הוא ניתן כתחליף לטיפול כימותרפי. במידה שתוצאות מחקרים אלה תמצאנה חיוביות, בלינטומומב יינתן בעתיד כקו טיפולי ראשון בכל חולה לויקמיה של תאי B המבטאים את החלבון ל־ CD19. בכל המחקרים שנסקרו, תופעת הלוואי העיקרית שנצפתה היתה חום הקשור לעירוי מתן התרופה. בנוסף, בחולים עם מעורבות מוחית של לויקמיה נצפו מגוון של תופעות לוואי עצביות ועקב כך התרופה אינה ניתנת לחולים עם מעורבות מוחית של הלויקמיה. על סמך מחקרי הפאזה השנייה שפורטו לעיל, התרופה קיבלה אישור FDA בדצמבר 2014 לטיפול בחולים עם הישנות של לל״ח של תאי B. שיטה חדשנית נוספת לטיפול אימוני בחולי לל״ח מסוג B היא שימוש בתאי T אשר נלקחים מהחולה ו״מהונדסים״ כך שיבטאו חלבונים (chimeric antigen receptors, CARs) ספציפיים כנגד תאי הלויקמיה{{הערה|שם=הערה1}}, {{הערה|שם=הערה8|Maude S, Teachey D, Porter D, Grupp S. CD19-targeted chimeric antigen receptor T-cell therapy for acute lymphoblastic leukemia Blood. 2015 Jun 25;125(26):4017-23}}. חלבונים אלה מבוססים על נוגדן כנגד אחד מהאנטיגנים של הבלסטים (במקרה זה אנטיגן CD19) אשר מחובר לחלק טרנסממברנלי המקושר לאלמנט המפעיל את האיתות התוך־תאי של הלימפוציט. החיבור של הנוגדן לאנטיגן על הבלסט גורם להפעלה של תא TTI ולהרס של הבלסט הלויקמי. מספר מחקרים הראו את היעילות של שיטה זו הן בלל״ח והן בלויקמיה לימפוציטית כרונית. הטכנולוגיה לשימוש בתאים אלה אינה קיימת עדיין בישראל אולם נסיונות קליניים ראשונים אמורים להתחיל בארץ בתחילת 2016.<br /> <br /> <br /> {| class=&quot;wikitable&quot; width=&quot;88%&quot;<br /> |-<br /> |+טבלה 1 מחקרים עיקריים שבוצעו עד כה בחולים B-ALL עם בלינטומומב <br /> |-<br /> ! המחקר !! פאזה, קוהורט !! מספר חולים !! הפוגה מלאה !! שרידות (OS) חציונית<br /> |-<br /> | Topp et al. JCO 2014 || פאזה 2, מבוגרים - חולים עם מחלה נשנית או עמידה || 36 || (69%) 25 || 9.8 חודשים<br /> |-<br /> | Topp et al., Lancet Oncol 2015 || פאזה 2, מבוגרים - חולים עם מחלה נשנית או עמידה || 189 || (43%) 81 || 6.1 חודשים<br /> |-<br /> | Gore et al, Blood.2014;124: abstr3703 || פאזה 2, ילדים - חולים עם מחלה נשנית או עמידה || 39 || (31%) 12 || 4.3 חודשים<br /> |-<br /> | Goekbuget, Blood. 2014;124: .abstr379 || פאזה 2, מבוגרים - חולים מחלה שאריתית (MRD) || 116 || 78% מהחולים -העלמות מחלה שאריתית || לא מדווח<br /> |}<br /> <br /> ==טיפול במתבגרים ובמבוגרים צעירים (גיל 39-16)==<br /> <br /> לל״ח היא נדירה בקבוצת גיל זו ובמשך שנים היה מקובל לטפל בקבוצת חולים זו כאילו היו חולים מבוגרים. כיוון שהצלחת הטיפול בלל״ח היא טובה יותר בילדים, בתחילת שנות ה־90 של המאה הקודמת היו מספר נסיונות לאמץ משלבים<br /> הניתנים בילדים (pediatric inspired regimens) בחולים מבוגרים צעירים. מספר עבודות הוכיחו שכאשר חולים אלה מקבלים טיפול המבוסס משלבים הניתנים בילדים, התוצאות הכלליות של הטיפול משתפרות בצורה משמעותית {{הערה|שם=הערה9|Boissel N, Auclerc MF, Lheritier V, Perel Y, Thomas X, Leblanc T, Rousselot P, Cayuela JM, Gabert J, Fegueux N, Piguet C, Huguet-Rigal F, Berthou C, Boiron JM, Pautas C, Michel G, Fibre D, Leverger G, Dombret H, Baruchel A. Should adolescents with acute lymphoblastic leukemia be treated as old children or young adults? Comparison of the French FRALLE-93 and LA^-94 trials. J Clin Oncol. 2003 Mar 1;21(5):774-80}}. סקירה סיסטמטית ומטה־אנליזה שבוצעה על ידי קבוצתנו הוכיחו שגישה טיפולית זו אכן יעילה יותר {{הערה|שם=הערה10| Ram R, Wolach O, Vidal L, Gafter-Gvili A, Shpilberg O, Raanani P. Adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia have a better outcome when treated with pediatric-inspired regimens: systematic review and meta-analysis. Am J Hematol. 2012 May;87(5):472-8}}. יחד עם זאת, יש לזכור, שטיפולים אלה רעילים יותר בהשוואה למשלבים המקוריים שניתנו למבוגרים ויש להקפיד הקפדת יתר על ניטור תופעות הלוואי{{הערה|שם=הערה10}}.<br /> <br /> ==טיפול המבוסס על מחלה שאריתית מינימלית (Minimal Residual Disease, MRD)==<br /> <br /> השיפור בבדיקות המעבדה, ובייחוד היכולת שלנו לזהות ב-PCR שרידי מחלה גם כאשר אין עדות למחלה מורפולוגית, הביאו לבחינת ההשפעה של נוכחות מחלה שאריתית מינימלית על המהלך הצפוי של לל״ח{{הערה|שם=הערה1}}, {{הערה|שם=הערה7}}. בבדיקה זו, קלונים ספציפים של האימונוגלובולין או הקולטן של תא T הייחודי לבלסט הלויקמי עוברים אמפליפיקציה וריצוף באמצעות מכשיר PCR. לאחר מכן, מייצרים גלאים (PRIMERS) ספציפיים לרצפים הללו אשר גורמים לאמפליקציה של קלון התאים הלויקמים. שיטה זו מאפשרת מעקב ומסוגלת לזהות בלסט לויקמי גם כשהוא מהווה רק 1:100000 תאים. מספר מחקרים הראו שכאשר יש מחלה שאריתית מינימלית לאחר תום הטיפול משרה הפוגה הראשון, הסבירות של הישנות הלויקמיה היא גבוהה. יתר על כן, מספר עבודות הראו שגורמי סיכון שבעבר ייחסנו להם חשיבות משמעותית בהחלטה הטיפולית בחולים עם לל״ח, אינם משמעותיים היום כאשר נבדקת מחלה שאריתית מינימלית. כיום מתנהלים מספר מחקרים אשר בודקים האם שינוי טיפולי בשלב זה (כמו ביצוע השתלת מח עצם או מתן בלינטומומב) יאפשר השגת הפוגה ארוכה ו/או ריפוי המחלה{{הערה|שם=הערה7}}, {{הערה|שם=הערה11|Sutton R, Shaw PJ, Venn NC, Law T, Dissanayake A, Kilo T, Haber M, Norris MD, Fraser C, Alvaro F, Revesz T, Trahair TN, Dalla-Pozza L, Marshall GM, O'Brien TA. Persistent MRD before and after allogeneic BMT predicts relapse in children with acute lymphoblastic leukaemia. : Br J Haematol. 2015 Feb;168(3):395-40}}.<br /> <br /> ==טיפול בחולים עם הפרעה בכרומוזום פילדלפיה==<br /> <br /> עד כ־40% מהחולים עם לל״ח בגיל המבוגר הם בעלי לויקמיה ייחודית אשר מתפתחת, בין השאר, כתוצאה משחלוף בין כרומוזום 9 לכרומוזום 22 (כרומוזום פילדלפיה, BCR-ABL). עד לפני מספר שנים, גם בחולים אשר עברו השתלת מח עצם תוחלת החיים בחולים הללו הייתה קצרה. עם התקדמות הטיפול בלויקמיה מיאלואידית כרונית והכנסת תרופות מעכבות טירוזין קינז (כדוגמת : [[גליבק]], [[טסיגנה]] ו[[ספרייסל]]), הותחל גם השימוש בתרופות אלו בלל״ח עם הפרעות בכרומוזום פילדלפיה. השימוש בתרופות מעכבות טירוזין קינז חולל מהפך בטיפול ובתוחלת החיים של חולים עם מחלה זו. כיום הטיפול בחולים הללו מבוסס על טיפול ראשוני המבוסס על סטרואידים עם או ללא כימותרפיה ומעכבי טירוזין קינז בלבד ולאחר מכן השתלת מח עצם מתורם {{הערה|שם=הערה12|Foa R, Vitale A, Vignetti M, Meloni G, Guarini A, De Propris MS, Elia L, Paoloni F, Fazi P, Cimino G, Nobile F, Ferrara F, Castagnola C, Sica S, Leoni P, '. Zuffa E, Fozza C, Luppi M, Candoni A, lacobucci I, Soverini S, Mandelli F, Martinelli G, Baccarani M; GIMEMA Acute Leukemia Working Party. Dasatinib as first-line treatment for adult patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2011 Dec : 15;118(25):6521-8}}, {{הערה|שם=הערה13|Ravandi F, O'Brien SM, Cortes JE, Thomas DM, Garris R, Faderl S, Burger JA, Rytting ME, Ferrajoli A, Wierda WG, Verstovsek S, Champlin R, Kebriaei P, McCue DA, Huang X, Jabbour E, Garcia-Manero G, Estrov Z, Kantarjian HM. Long-term follow-up of a phase 2 study of chemotherapy plus dasatinib for the initial treatment of patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Cancer. 2015 Aug 26}}. תוחלת החיים בחולים אלה השתפרה מ־10% לאחר שלוש שנים ל־60% לאחר שלוש שנים. למרות שעדיין מקובל לבצע השתלת מח עצם מתורם בחולים הללו, בימים אלה מתבצעים מספר מחקרים אשר בודקים את נחיצות ההשתלה. <br /> <br /> '''לסיכום''', לויקמיה לימפואידית חריפה הפכה בשנים האחרונות למחלה אשר פריצות הדרך בה הן משמעותיות ביותר ומשפיעות הן על הטיפול הבסיסי במחלה והן על אחוזי הריפוי מהמחלה. הכנסת תרופות חדשות לסל התרופות והמשך גיוס חולים למחקרים קליניים במרכזים רפואיים יאפשרו המשך שיפור הטיפול והארכת משך החיים של החולים.<br /> <br /> ==ביבליוגרפיה==<br /> <br /> &lt;blockquote&gt; <br /> &lt;div style=&quot;text-align: left; direction: ltr&quot;&gt;<br /> <br /> {{הערות שוליים}}<br /> <br /> &lt;/div&gt;<br /> &lt;/blockquote&gt;<br /> <br /> ==קישורים חיצוניים==<br /> <br /> [https://hematology-news.mednet.co.il/ איגוד ההמטולוגיה - האתר לקהל הרחב]<br /> &lt;center&gt;'''פורסם במגזין מדיק לסל שירותי הבריאות 2016, נובמבר 2015''', medic&lt;/center&gt;<br /> <br /> <br /> {{ייחוס|ד&quot;ר רון רם היחידה להשתלות מח עצם, מרכז רפואי תל אביב ואוניברסיטת תל אביב}}<br /> <br /> <br /> [[קטגוריה: המטולוגיה]]</div>

Noa https://www.wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%9C%D7%95%D7%A7%D7%9E%D7%99%D7%94_%D7%9C%D7%99%D7%9E%D7%A4%D7%95%D7%91%D7%9C%D7%A1%D7%98%D7%99%D7%AA_%D7%97%D7%A8%D7%99%D7%A4%D7%94_-_%D7%98%D7%99%D7%A4%D7%95%D7%9C%D7%99%D7%9D_%D7%97%D7%93%D7%A9%D7%99%D7%9D_-_2017_-_ALL_-_new_treatments&diff=218358 2023-01-05T08:03:21Z

<p>Noa: </p> <hr /> <div>{{ערך בבדיקה}}<br /> <br /> {{מחלה<br /> |תמונה=Acute_leukemia-ALL.jpg<br /> |כיתוב תמונה=<br /> |שם עברי=לוקמיה לימפובלסטית חריפה - טיפולים חדשים (2017)<br /> |שם לועזי=(2017) ALL – new treatments<br /> |שמות נוספים=טיפולים חדשים בלוקמיה לימפובלסטית חריפה<br /> |ICD-10=<br /> |ICD-9=<br /> |MeSH=<br /> |יוצר הערך=ד&quot;ר אופיר וולך<br /> |אחראי הערך=<br /> }}<br /> {{הרחבה|ערכים=[[לוקמיה לימפובלסטית חדה (חריפה)]] , [[סל תרופות 2018]]}} <br /> '''לויקמיה לימפובלסטית חריפה - acute lymphoblastic leukemia - ALL''' היא ממאירות מח עצם נדירה ששכיחותה 1.7-1.3 מקרים לכל 100 אלף בני אדם{{הערה|שם=הערה1|M. Sant, C. Allemani, C. Tereanu, R. De Angelis, R. Capocaccia, O. Visser, R. Marcos-Gragera, M. Maynadie, A. Simonetti, J. M. Lutz, F. Berrino, Incidence of hematologic malignancies in Europe by morphologic subtype: results of the HAEMACARE project. Blood 116, 3724-3734 (2010)}}. מחלה זו שכיחה יותר בילדים ובמתבגרים (הגיל החציוני לאבחנה הוא 15 שנה) ובקבוצה זו הישרדות החולים היא מצוינת (מעל 85%). שכיחות ALL יורדת בגיל המבוגר אך כרוכה בתמותה משמעותית בגילאים אלה.<br /> <br /> הטיפול ב-ALL הוא מורכב ומבוסס על שילוב של תרופות כימותרפיות רבות הפועלות במנגנונים שונים לחיסול תאי המחלה יחד עם טיפול מכוון למניעת הישנות המחלה במערכת העצבים המרכזית. עוצמת הטיפול וההחלטה על השתלת מח עצם אלוגנאית בזמן ההפוגה הראשונה מהמחלה מבוססות באופן מסורתי על גורמי סיכון קליניים, מעבדתיים וגנטיים כגון גיל החולה, ספירת הדם הלבנה בזמן האבחנה, מאפייני המחלה האימונופנוטיפים והפרעות כרומוזומליות. בהקשר זה, חולים שתאי מחלתם נושאים טרנסלוקציה בין כרומוזום 9 ל־22 (כרומוזום פילדלפיה - Ph+) נחשבו בעבר לבעלי סיכון גבוה מאוד להישנות המחלה ולתמותה מ-ALL אך שילוב של מעכבי tyrosine kinase (TKI) ייעודיים בטיפול בתחילת שנות ה־2000, כמו [[Imatinib]] ובהמשך [[Ponatinib]], הביא לשיפור ניכר בהישרדות חולים אלה.<br /> <br /> חלו התפתחויות משמעותיות בתחום האבחון והטיפול במחלה זו. בין אלה ניתן למנות:<br /> *שילוב טכנולוגיות ריצוף של DNA ו-RNA אשר הביאו לזיהוי של מוטציות, טרנסלוקציות ומסלולים פתוגנטיים רלוונטיים המגדירים מחדש את תת הסוגים השונים וקבוצות הסיכון במחלה זו{{הערה|שם=הערה2|S. P. Hunger, C. G. Mullighan, Redefining ALL classification: toward detecting high-risk ALL and implementing precision medicine. Blood 125, 3977-3987 (2015)}}<br /> *מעקב אחרי רמת המחלה השאריתית (minimal residual disease - MRD) בעזרת פלטפורמות מולקולריות (RT -PCR), או בעזרת flow cytometry בנקודות זמן שונות, מאפשר ניבוי מדויק יותר של סיכויי הישנות המחלה והתאמת טיפול בהתאם{{הערה|שם=הערה3|J. J. van Dongen, V. H. van der Velden, M. Bruggemann, A. Orfao, Minimal residual disease diagnostics in acute lymphoblastic leukemia: need for sensitive, fast, and standardized technologies. Blood 125, 3996-4009 (2015)}}<br /> *החלת פרוטוקולים כימותרפיים עצימים יותר הנמצאים בשימוש באוכלוסיית הילדים עם ALL במבוגרים צעירים הביאה לשיפור משמעותי בתוצאי חולים אלה{{הערה|שם=הערה4|R. Ram, O. Wolach, L. Vidal, A. Gafter-Gvili, O. Shpilberg, P. Raanani, Adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia have a better outcome when treated with pediatric-inspired regimens: systematic review and meta-analysis. Am J Hematol 87, 472-478 (2012)}}<br /> *שילוב של תרופות חדשות: נוגדנים חד שבטיים, (Chimeric antigen receptor T-cells (CARTS ומולקולות קטנות בחולים עם מחלה עמידה או נשנית (R/R) ובטיפול הראשוני בחולה עם כימותרפיה<br /> <br /> &lt;big&gt;בסקירה זו נרחיב על חלק מהתמורות וההתפתחויות האחרונות שחלו בתחום הטיפול ב-ALL&lt;/big&gt;<br /> <br /> ==הגישה למבוגרים צעירים עם ALL==<br /> חולים מגיל 16 ועד גיל 40 מוגדרים על ידי ארגון הבריאות העולמי כמבוגרים צעירים (Adolescent young adults - AYA). הישרדות החולים בקבוצת גיל זו נמוכה משמעותית בהשוואה לזו של מטופלים צעירים יותר והסיבה לכך, ככל הנראה, היא מולטיפקטוריאלית. יותר חולים בקבוצת ה־ AYA נושאים מאפיינים גנטיים הקשורים בסיכון לעמידות או להישנות המחלה{{הערה|שם=הערה5|K. G. Roberts, Y. Li, D. Payne-Turner, R. C. Harvey, Y. L. Yang, D. Pei, K. McCastlain, L. Ding, C. Lu, G. Song, J. Ma, J. Becksfort, M. Rusch, S. C. Chen, J. Easton, J. Cheng, K. Boggs, N. Santiago-Morales, I. Iacobucci, R. S. Fulton, J. Wen, M. Valentine, C. Cheng, S. W. Paugh, M. Devidas, I. M. Chen, S. Reshmi, A. Smith, E. Hedlund, P. Gupta, P. Nagahawatte, G. Wu, X. Chen, D. Yergeau, B. Vadodaria, H. Mulder, N. J. Winick, E. C. Larsen, W. L. Carroll, N. A. Heerema, A. J. Carroll, G. Grayson, S. K. Tasian, A. S. Moore, F. Keller, M. Frei-Jones, J. A. Whitlock, E. A. Raetz, D. L. White, T. P. Hughes, J. M. Guidry Auvil, M. A. Smith, G. Marcucci, C. D. Bloomfield, K. Mrozek, J. Kohlschmidt, W. Stock, S. M. Kornblau, M. Konopleva, E. Paietta, C. H. Pui, S. Jeha, M. V. Relling, W. E. Evans, D. S. Gerhard, J. M. Gastier-Foster, E. Mardis, R. K. Wilson, M. L. Loh, J. R. Downing, S. P. Hunger, C. L. Willman, J. Zhang, C. G. Mullighan, Targetable kinase-activating lesions in Ph-like acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 371, 1005¬1015 (2014)}}. כמו כן ההיענות לטיפול פחותה בגילאים מבוגרים יותר{{הערה|שם=הערה6|S. Bhatia, W. Landier, M. Shangguan, L. Hageman, A. N. Schaible, A. R. Carter, C. L. Hanby, W. Leisenring, Y. Yasui, N. M. Kornegay, L. Mascarenhas, A. K. Ritchey, J. N. Casillas, D. S. Dickens, J. Meza, W. L. Carroll, M. V. Relling, F. L. Wong, Nonadherence to oral mercaptopurine and risk of relapse in Hispanic and non-Hispanic white children with acute lymphoblastic leukemia: a report from the children's oncology group. J Clin Oncol 30, 2094-2101 (2012)}} והגיוס למחקרים קליניים גם הוא נמוך יותר בקבוצת ה־ AYA ביחס לקבוצת הילדים{{הערה|שם=הערה7|A. Bleyer, T. Budd, M. Montello, Adolescents and young adults with cancer: the scope of the problem and criticality of clinical trials. Cancer 107, 1645-1655 (2006)}}. סיבה נוספת אפשרית להבדלים בתוצאי החולים בקבוצות השונות היא ההבדל בעצימות הטיפול הניתן בילדים וב־ AYA. עצימות הטיפול באוכלוסיית ה־ AYA באופן היסטורי נמוכה יותר מזו של הילדים בשל חשש מהשלכות רעילות הטיפול. פרוטוקולים פדיאטריים כוללים בדרך כלל מינונים גבוהים יותר של סטרואידים, asparginase, vincristine ו-methotrexate.<br /> <br /> פורסמו מספר מחקרים לא מבוקרים שהדגימו כי מתן פרוטוקול פדיאטרי (Pediatric or pediatric inspired) קשור בשיפור של כ־30%-20% ב-EFS) Event free survival) באוכלוסיה זו עם פרופיל רעילות נסבל{{הערה|שם=הערה4}} (טבלה מסי 1). בעקבות כך קבוצות רבות בעולם מאמצות פרוטוקולים פדיאטריים למבוגרים צעירים עם ALL.<br /> <br /> ==נוגדנים חד שבטיים ל-ALL ו-Chimeric antigen receptor T-cells {{כ}}(CARTS) - טיפולים מונחי מטרה==<br /> אנו עדים לשפע של תכשירים ביולוגיים לטיפול ב- ALL (טבלה מסי 1). נוגדנים חד שבטיים הם נוגדנים בעלי אפיניות לאנטיגן ספציפי המצוי על תאי המחלה וגורמים להרג התא הממאיר במספר מנגנונים אפשריים.<br /> <br /> עצם קישור נוגדן יכול להביא להרס התא על ידי גיוס תאים חיסוניים (Antibody dependent cell cytotoxicity - ADCC) או הפעלת מערכת המשלים כנגד התא הממאיר (Complement dependent cytotoxicity - CDC). ניתן להשתמש בנוגדן כפלטפורמה לנשיאת חומרים ציטוטוקסים אל תא המטרה (Conjugated antibody) או להנדס נוגדנים בעלי ספציפיות כפולה שמטרתם לרתום תאי T ציטוטוקסים כנגד התא הממאיר (Bispecific antibodies).<br /> <br /> [[Rituximab]] הוא נוגדן חד שבטי כנגד [[CD20]] אשר נמצא בשימוש זה שני עשורים לטיפול ב[[לימפומות שאינן הודגקין]] (Non-Hodgkin lymphoma - NHL). ב- B-ALL שליש עד מחצית מהמקרים חיוביים ל-CD20 על פני ממברנת התא. מחקר פאזה III רנדומלי בקרב 209 חולים עד גיל 60 שנה, שפורסם על ידי קבוצה צרפתית, הדגים כי תוספת של Rituximab למשלב הטיפולי הכימותרפי משפר את ה- EFS ב־13% (65% אל מול 52% בקבוצה המטופלת בנוגדן בשנתיים) ללא רעילות עודפת{{הערה|שם=הערה8|S. Maury, S. Chevret, X. Thomas, D. Heim, T. Leguay, F. Huguet, P. Chevallier, M. Hunault, N. Boissel, M. Escoffre-Barbe, U. Hess, N. Vey, J. M. Pignon, T. Braun, J. P. Marolleau, J. Y. Cahn, Y. Chalandon, V. Lheritier, K. Beldjord, M. C. Bene, N. Ifrah, H. Dombret, Rituximab in B-Lineage Adult Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med 375, 1044-1053 (2016)}}. נתונים אלה תומכים בהוספת Rituximab למשלב הטיפולי בחולים צעירים מגיל 60 עם B-ALL.<br /> <br /> {| class=&quot;wikitable&quot;<br /> |-<br /> |+טבלה 1. מבחר מחקרים שהשוו טיפול בפרוטוקולים של מבוגרים לאלה של ילדים (adult vs. pediatric inspired regimens)<br /> |-<br /> ! {{רווח קשיח}} !! פרוטוקול {{ש}}(פדיאטרי - כחול {{ש}}מבוגרים - שחור)!! גיל המטופלים {{ש}}(שנים) !! מספר חולים{{ש}}(N) !! אחוז הפוגה מלאה{{ש}} (% ,CR) !! (%) EFS<br /> |-<br /> |rowspan=&quot;2&quot;| צרפת (2003){{כ}}{{הערה|שם=הערה19|N. Boissel, M. F. Auclerc, V. Lheritier, Y. Perel, X. Thomas, T. Leblanc, P. Rousselot, J. M. Cayuela, J. Gabert, N. Fegueux, C. Piguet, F. Huguet-Rigal, C. Berthou, J. M. Boiron, C. Pautas, G. Michel, D. Fiere, G. Leverger, H. Dombret, A. Baruchel, Should adolescents with acute lymphoblastic leukemia be treated as old children or young adults? Comparison of the French FRALLE-93 and LALA-94 trials. J Clin Oncol 21, 774-780 (2003)}}|| FRALLE 93 <br /> |rowspan=&quot;2&quot;|15-20 || 77 || 94||67<br /> |-<br /> |LALA94||100||83||41<br /> |-<br /> |rowspan=&quot;2&quot;| צרפת (2009){{כ}}{{הערה|שם=הערה20|2F. Huguet, T. Leguay, E. Raffoux, X. Thomas, K. Beldjord, E. Delabesse, P. Chevallier, A. Buzyn, A. Delannoy, Y. Chalandon, J. P. Vernant, M. Lafage-Pochitaloff, A. Chassevent, V. Lheritier, E. Macintyre, M. C. Bene, N. Ifrah, H. Dombret, Pediatric-inspired therapy in adults with Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia: the GRAALL-2003 study. J Clin Oncol 27, 911-918 (2009)}}|| GRALL-2003 <br /> |rowspan=&quot;2&quot;|15-55 || 214 || 93||57<br /> |-<br /> |LALA 94||712||88||33<br /> |-<br /> |rowspan=&quot;2&quot;| בריטניה{{כ}}{{הערה|שם=הערה21|2R. Ramanujachar, S. Richards, I. Hann, A. Goldstone, C. Mitchell, A. Vora, J. Rowe, D. Webb, Adolescents with acute lymphoblastic leukaemia: outcome on UK national paediatric (ALL97) and adult (UKALLXII/E2993) trials. Pediatr Blood Cancer 48, 254-261 (2007)}}|| UKALL97/99 <br /> |rowspan=&quot;2&quot;|15-17|| 61 || 98||65<br /> |-<br /> |UKALLXII/ECOG2993||67||94||49<br /> |-<br /> |rowspan=&quot;2&quot;| שודיה{{כ}}{{הערה|שם=הערה22|2H. Hallbook, G. Gustafsson, B. Smedmyr, S. Soderhall, M. Heyman, Treatment outcome in young adults and children &gt;10 years of age with acute lymphoblastic leukemia in Sweden: a comparison between a pediatric protocol and an adult protocol. Cancer 107, 1551-1561 (2006)}}||NOPH092<br /> |rowspan=&quot;2&quot;|15-20||144||99||74<br /> |-<br /> |Adult ALL group||99||90||39<br /> |-<br /> |rowspan=&quot;2&quot;| הולנד{{כ}}{{הערה|שם=הערה23|2J. M. de Bont, B. Holt, A. W. Dekker, A. van der Does-van den Berg, P. Sonneveld, R. Pieters, Significant difference in outcome for adolescents with acute lymphoblastic leukemia treated on pediatric vs adult protocols in the Netherlands. Leukemia 18, 2032-2035 (2004)}}||DCOG<br /> |rowspan=&quot;2&quot;|15-18||47||98||69<br /> |-<br /> |HOVON||44||91||34<br /> |-<br /> |rowspan=&quot;2&quot;| ארה&quot;ב{{כ}}{{הערה|שם=הערה24|2W. Stock, M. La, B. Sanford, C. D. Bloomfield, J. W. Vardiman, P. Gaynon, R. A. Larson, J. Nachman, What determines the outcomes for adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia treated on cooperative group protocols? A comparison of Children's Cancer Group and Cancer and Leukemia Group B studies. Blood 112, 1646-1654 (2008)}}||CCG<br /> |rowspan=&quot;2&quot;|16-20||197||90||63<br /> |-<br /> |CALGB||124||90||34<br /> |-<br /> |rowspan=&quot;2&quot;| ארה&quot;ב (*) {{כ}}MDACC {{כ}}{{הערה|שם=הערה25|2M. E. Rytting, E. J. Jabbour, J. L. Jorgensen, F. Ravandi, A. R. Franklin, T. M. Kadia, N. Pemmaraju, N. G. Daver, A. Ferrajoli, G. Garcia-Manero, M. Y. Konopleva, G. Borthakur, R. Garris, S. Wang, S. Pierce, K. Schroeder, S. M. Kornblau, D. A. Thomas, J. E. Cortes, S. M. O'Brien, H. M. Kantarjian, Final results of a single institution experience with a pediatric-based regimen, the augmented Berlin-Frankfurt-Munster, in adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia, and comparison to the hyper-CVAD regimen. Am J Hematol 91, 819-823 (2016)}})|| Augmented BFM<br /> |rowspan=&quot;2&quot;|13-40||106||93||53<br /> |-<br /> |HyperCVAD||102||98||55<br /> |}<br /> <br /> (*) נתוני ההישרדות במחקר זה מוצגים כ-complete remission duration בחמש שנים (ולא EFS).{{ש}}המחקר הנ&quot;ל הוא היחידי שלא מצא הבדל בהישרדות בין הקבוצות השונות<br /> <br /> מחקר ה־ TOWER הציג את היתרון שבשימוש בנוגדן הבי־ספציפי, Blinatumomab במטופלים עם B-ALL עמיד או נשנה (R/R ALL) בהשוואה לכימותרפיה מקובלת{{הערה|שם=הערה9|H. M. Kantarjian, A. S. Stein, R. C. Bargou, C. Grande Garcia, R. A. Larson, M. Stelljes, N. Gokbuget, G. Zugmaier, J. E. Benjamin, A. Zhang, C. Jia, M. S. Topp, Blinatumomab treatment of older adults with relapsed/ refractory B-precursor acute lymphoblastic leukemia: Results from 2 phase 2 studies. Cancer 122, 2178-2185 (2016)}}. הספציפיות הכפולה של Blinatumomab ל-CD19 (המאפיין תאי<br /> (B ו-CD3 (המאפיין תאי T) מאפשרת קשירה של התא הסרטני ושפעול של תא T ציטוטוקסי כדי להשרות הרג של התא הממאיר. שימוש בנוגדן הבי־ספציפי כמונותרפיה בחולים עם R/R ALL הושווה לכימותרפיה סטנדרטית במחקר פאזה III רנדומלי שכלל 405 חולים עם Philadelphia negative ALL בגיל חציוני של 41 (טווח 80-18 שנים). שימוש ב-Blinatumomab הביא לאחוזי הפוגה גבוהים יותר (44% אל מול 25%) עם שיפור של מעל 3 חודשים בהישרדות החולים (Overall 7.7 ; survival - OS אל מול 4 חודשים). מתוך המטופלים שהשיגו הפוגה, אחוז גבוה יותר של חולים בקבוצת הנוגדן השיגו MRD שלילי (76% אל מול 48%).<br /> <br /> במחקרים מוקדמים יותר שימוש ב-Blinatumomab היה כרוך במספר תופעות לוואי ייחודיות כמו רעילות מערכת העצבים המרכזית בדרגה III-IV או תסמונת דלקתית סוערת משנית לשחרור ציטוקינים (Cytokine release syndrome - CRS){{כ}}||הערה|שם=הערה10|1O. Wolach, R. M. Stone, Blinatumomab for the Treatment of Philadelphia Chromosome-Negative, Precursor B-cell Acute Lymphoblastic Leukemia. Clin Cancer Res 21, 4262-4269 (2015)}}. הכנה נאותה של המטופל לטיפול בנוגדן בסטרואידים ועלייה הדרגתית במינון התרופה הביאו להפחתה משמעותית בתופעות אלו.<br /> <br /> IO) Inotuzumab Ozogamicin) הוא נוגדן כנגד CD22 המצומד לתרופה הציטוטוקסית conjugated antibody) chalicheamicin).<br /> שימוש ב־IO הושווה לכימותרפיה בחולים עם R/R ALL במחקר פאזה III רנדומלי שכלל 218 מטופלים עם גיל חציוני של 47 Ino-Vate) study}. השימוש בנוגדן זה הדגים עליונות באחוזי ההפוגה (81% אל מול 30%) כמו גם בהישרדות (OS ו- PFS של 5 אל מול 1.8 חודשים ו־7.7 אל מול 6.7 חודשים, בהתאמה){{הערה|שם=הערה11| 1H. M. Kantarjian, D. J. DeAngelo, M. Stelljes, G. Martinelli, M. Liedtke, W. Stock, N. Gokbuget, S. O'Brien, K. Wang, T. Wang, M. L. Paccagnella, B. Sleight, E. Vandendries, A. S. Advani, Inotuzumab Ozogamicin versus Standard Therapy for Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med 375, 740-753 (2016)}}. השימוש ב־IO היה כרוך ביותר אירועים של (sinusoidal obstructive syndrome (SOS {{כ}} 11% אל מול 1%, בעיקר במטופלים שהמשכו להשתלת מח עצם אלוגנאית{{הערה|שם=הערה12|1H. M. Kantarjian, D. J. DeAngelo, A. S. Advani, M. Stelljes, P. Kebriaei, R. D. Cassaday, A. A. Merchant, N. Fujishima, T. Uchida, M. Calbacho, A. A. Ejduk, S. M. O'Brien, E. J. Jabbour, H. Zhang, B. J. Sleight, E. R. Vandendries, D. I. Marks, Hepatic adverse event profile of inotuzumab ozogamicin in adult patients with relapsed or refractory acute lymphoblastic leukaemia: results from the open-label, randomised, phase 3 INO-VATE study. Lancet Haematol 4, e387-e398 (2017)}}.<br /> <br /> שני הנוגדנים (Blinatumonmab ו־IO) הדגימו עליונות במחקרים אלה בהשוואה לכימותרפיה ואושרו על ידי מינהל התרופות האמריקאי ל-R/R ALL. ההישרדות החציונית של החולים עם R/R ALL עדיין קצרה ואינה מספקת למרות התרופות החדשות, והשימוש בנוגדנים אלה מאפשר להביא יותר חולים להפוגה ולהשתלת מח עצם אלוגנאית. השימוש בנוגדנים אלה נבדק במחקרים שונים במספר סיטואציות קליניות נוספות עם תוצאות ראשוניות מעודדות כמו במטופלים שהשיגו הפוגה מורפולוגית אך נותרו עם MRD חיובי{{הערה|שם=הערה13| 1N. Gdkbuget, H. Dombret, M. Bonifacio, A. Reichle, C. Graux, C. Faul, H. Diedrich, M. S. Topp, M. Bruggemann, H. A. Horst, J. Stieglmaier, H. Wessels, V. Haddad, G. Zugmaier, D. Nagorsen, R. C. Bargou, Long-Term Outcomes after Blinatumomab Treatment: Follow-up of a Phase 2 Study in Patients (Pts) with Minimal Residual Disease (MRD) Positive B-Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL). Blood 126, 680-680 (2015)}}, בשילוב עם כימותרפיה בקו ראשון ובחולים עם מחלה נשנית או עמידה{{הערה|שם=הערה14|1E. Jabbour, F. Ravandi, P. Kebriaei, X. Huang, N. J. Short, D. Thomas, K. Sasaki, M. Rytting, N. Jain, M. Konopleva, G. Garcia-Manero, R. Champlin, D. Marin, T. Kadia, J. Cortes, Z. Estrov, K. Takahashi, Y. Patel, M. R. Khouri, J. Jacob, R. Garris, S. O'Brien, H. Kantarjian, Salvage Chemoimmunotherapy With Inotuzumab Ozogamicin Combined With Mini-Hyper-CVD for Patients With Relapsed or Refractory Philadelphia Chromosome-Negative Acute Lymphoblastic Leukemia: A Phase 2 Clinical Trial. JAMA Oncol, (2017)}}. אין ספק כי בעתיד הקרוב נוגדנים אלה ונוגדנים נוספים הנמצאים בפיתוח יהוו נדבך מרכזי בטיפול ב-ALL.<br /> <br /> {| class=&quot;wikitable&quot;<br /> |-<br /> |+טבלה 2. טיפולים הדשים ב-ALL<br /> |-<br /> ! תכשיר !! מנגנון !! מטרה !! הקשר בו נבדק !! שלב פיתוח קליני !! פעילות<br /> |-<br /> | Rituximab{{כ}}{{הערה|שם=הערה8}} || נוגדן חד שבטי|| CD20 || B-ALL בשילוב עם כימותרפיה בקו ראשון|| פאזה III {{ש}}(N=209)|| שיפור של 13% ב- EFS עם נוגדן (HR 0.66, p=0.04) <br /> |-<br /> | Inotuzumab{{ש}}ozogamicin (IO){{כ}}{{הערה|שם=הערה11}} || נוגדן חד שבטי מצומד ל-chalicheamicin ||CD22 || B-ALL נשנה או עמיד כמונותרפיה || פאזה III {{כ}}(N=326) ||בהשוואה לכימותרפיה סטנדרטית:<br /> *הפוגה מלאה (CR/CRi) {{כ}}: 81% אל מול 29%<br /> *PFS5 חודשים אל מול 1.8 חודשים<br /> *OS: {{כ}}7.7 חודשים אל מול 6.7 חודשים<br /> |-<br /> | Blinatumomab{{כ}}{{הערה|שם=הערה26|2H. Kantarjian, A. Stein, N. Gokbuget, A. K. Fielding, A. C. Schuh, J. M. Ribera, A. Wei, H. Dombret, R. Foa, R. Bassan, O. Arslan, M. A. Sanz, J. Bergeron, F. Demirkan, E. Lech-Maranda, A. Rambaldi, X. Thomas, H. A. Horst, M. Bruggemann, W. Klapper, B. L. Wood, A. Fleishman, D. Nagorsen, C. Holland, Z. Zimmerman, M. S. Topp, Blinatumomab versus Chemotherapy for Advanced Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med 376, 836-847 (2017)}}|| נוגדן ביספציפי || CD19 נשנה או עמיד כמונותרפיה|| B-ALL || פאזה III{{ש}}(N=405) || בהשוואה לכימותרפיה סטנדרטית:<br /> *הפוגה מלאה (CR/CRi):{{כ}}44% אל מול 25%<br /> *OS:{{כ}}7.7 חודשים אל מול 4 חודשים<br /> |-<br /> |CTL019{{כ}}{{הערה|שם=הערה16|1S. A. Grupp, T. W. Laetsch, J. Buechner, H. Bittencourt, S. L. Maude, M. R. Verneris, G. D. Myers, M. W. Boyer, S. Rives, B. De Moerloose, E. R. Nemecek, K. Schlis, P. L. Martin, M. Qayed, P. Bader, H. Hiramatsu, F. Mechinaud, G. A. Yanik, C. Peters, A. Biondi, A. Baruchel, N. Boissel, J. Krueger, C. H. June, K. Sen, Y. Zhang, K. E. Thudium, P. A. Wood, T. Taran, M. A. Pulsipher, Analysis of a Global Registration Trial of the Efficacy and Safety of CTL019 in Pediatric and Young Adults with Relapsed/ Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL). Blood 128, 221-221 (2016)}}||CART-cells||CD19||B-ALL נשנה או עמיד בילדים ומבוגרים צעירים||פאזה II{{ש}}(N=57)||הפוגה מלאה: 83%<br /> |}<br /> <br /> השימוש ב-CARTs לטיפול ב־ R/R ALL הדגים תוצאות מעודדות ואף אושרה על ידי מינהל התרופות האמריקאי הפלטפורמה הראשונה לטיפול בהתוויה זו ,CTL019{{כ}} (tisagenlecleucel). בקצרה, בטכנולוגיה זו משתמשים בתאי T של המטופל ומטעינים אותם בקולטן כימרי (CAR, לדוגמה, על ידי שימוש ב-lentiviral vector) בעל ספציפיות כנגד CD19. לאחר טיפול התניה (lympho-depleting conditioning) מוחזרים התאים למטופל. הטיפול ב-CARTS משיג אחוזי תגובה גבוהים בחולים עם מחלה עמידה לאחר קווי טיפול רבים. כמו כן יש עדויות לכך שהתאים הכימרים ממשיכים להיות נוכחים בדם במשך חודשים רבים לאחר הטיפול. מאידך, הטיפול מורכב וכרוך בהופעת CRS באחוז ניכר מהחולים אשר עלול להיות מסכן חיים והתפתחו קווים מנחים ופרוטוקולים להתמודדות עם תופעת לוואי קשה זו, כולל שימוש בתרופות נוגדות ציטוקינים כ-Tocilizumab{{כ}}{{הערה|שם=הערה15|1J. Hartmann, M. Schussler-Lenz, A. Bondanza, C. J. Buchholz, Clinical development of CAR T cells-challenges and opportunities in translating innovative treatment concepts. EMBO Mol Med 9, 1183-1197 (2017)}}. <br /> לדוגמה, Grupp וחבריו דיווחו על תוצאות מחקר ELIANA שבו טופלו כ־57 ילדים ומבוגרים צעירים עם R/R ALL ב-CTL019) CART ). מחקר זה כלל 25 מרכזים בצפון אמריקה, באירופה, באוסטרליה וביפן והדגים שניתן לממש את ההליך המורכב ברמה הקלינית. הפוגה מלאה הושגה ביום 28 לטיפול ב־83% מהמטופלים עם MRD שלילי בכל המטופלים שהגיבו והתאים הכימרים התמידו בזרם הדם תקופה של 6 חודשים לפחות. 45% מהמטופלים סבלו CRS בדרגה גבוה ו־21% חוו תופעות נוירופסכיאטריות בדרגה גבוהה (grade III-IV), אך לא דווחו מקרי תמותה מוקדמים הקשורים ישירות לתופעות לוואי אלו{{הערה|שם=הערה16}}. פלטפורמות נוספות צפויות להבשיל ולהשתלב בטיפול בחולי ALL R/R.<br /> <br /> ==סיכום==<br /> מחקרים תצפיתיים מדווחים בשנים האחרונות על שיפור בתוצאי החולים עם ALL{{כ}}{{הערה|שם=הערה17|1A. G. Dinmohamed, A. Szabo, M. van der Mark, O. Visser, P. Sonneveld, J. J. Cornelissen, M. Jongen-Lavrencic, A. W. Rijneveld, Improved survival in adult patients with acute lymphoblastic leukemia in the Netherlands: a population-based study on treatment, trial participation and survival. Leukemia 30, 310-317 (2016)}}, {{הערה|שם=הערה18|1D. Pulte, L. Jansen, A. Gondos, A. Katalinic, B. Barnes, M. Ressing, B. Holleczek, A. Eberle, H. Brenner, Survival of adults with acute lymphoblastic leukemia in Germany and the United States. PLoS One 9, e85554 (2014)}}. ההתקדמות העצומה בהבנה הגנטית והפתוגנטית של ALL מאפשרת ריבוד טוב יותר של סיכון המחלה. טיפולים מונחי מטרה (Targeted therapies) עם נוגדנים חד שבטיים (Rituximab, Inotuzumab), {{כ}}T-cell engaging therapies כמו CARTs ו-Blinatumomab ומולקולות קטנות, נמצאים במחקרים קליניים בפאזות שונות וחלקם כבר נכנסו לקליניקה בישראל ובעולם. מגמה זו צפויה להימשך. השימוש בסמנים גנטיים וב־MRD לקביעת סיכויי ההישנות והתאמת עצימות הטיפול הם מדדים מבטיחים ומקומם בקבלת ההחלטות בקליניקה הוא נושא במחקר מתמשך.<br /> <br /> ==ביבליוגרפיה==<br /> {{הערות שוליים|יישור=שמאל}}<br /> <br /> == קישורים חיצוניים ==<br /> [https://hematology-news.mednet.co.il/ איגוד ההמטולוגיה - האתר לקהל הרחב]{{ייחוס|ד&quot;ר אופיר וולך, המערך ההמטולוגי, מרכז דוידוף לסרטן, המרכז הרפואי רבין, פתח תקוה}}<br /> <br /> <br /> &lt;center&gt;'''פורסם במגזין מדיק לסל שירותי הבריאות 2018, נובמבר 2017'''&lt;/center&gt;<br /> <br /> [[קטגוריה:המטולוגיה]]</div>

Noa https://www.wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%9C%D7%95%D7%99%D7%A7%D7%9E%D7%99%D7%94_%D7%9C%D7%99%D7%9E%D7%A4%D7%95%D7%A6%D7%99%D7%98%D7%99%D7%AA_%D7%9B%D7%A8%D7%95%D7%A0%D7%99%D7%AA_-_%D7%98%D7%99%D7%A4%D7%95%D7%9C_%D7%91%D7%97%D7%95%D7%9C%D7%99%D7%9D_%D7%A9%D7%9C%D7%90_%D7%98%D7%95%D7%A4%D7%9C%D7%95_%D7%91%D7%A2%D7%91%D7%A8_-_CLL_%E2%80%93_first_line_therapy&diff=218357 2023-01-05T08:01:56Z

<p>Noa: </p> <hr /> <div>{{ערך בבדיקה}}<br /> {{מחלה<br /> |תמונה=<br /> |כיתוב תמונה=<br /> |שם עברי=לוקמיה לימפוציטית כרונית - טיפול בחולים שלא טופלו בעבר<br /> |שם לועזי=<br /> |שמות נוספים=לויקמיה לימפוציטית כרונית - טיפול בחולים שלא טופלו בעבר (First-Line Therapy)<br /> |ICD-10=<br /> |ICD-9=<br /> |MeSH=<br /> |יוצר הערך=ד&quot;ר ריבה פיינמן<br /> |אחראי הערך=<br /> }}<br /> {{הרחבה|לוקמיה לימפוציטית כרונית}}<br /> '''לויקמיה לימפוציטית כרונית''' (CLL) היא הלויקמיה השכיחה ביותר במבוגרים בעולם המערבי - 4.7 מקרים חדשים לכל 100,000 אוכלוסייה בעולם המערבי. ההיארעות בישראל דומה. חולים בה אנשים מבוגרים, גיל חציון באבחנה 70–72 {{כ}}{{הערה|שם=הערה1|Kant, R Rat and Preetesh Jam Hionic Lymphocytic Leukemia - Theh and Ndw Am J Hatnatol, 2016}} ויותר גברים מנשים (בערך 2:1).<br /> <br /> מדובר במחלה כרונית שלא ניתנת לריפוי ומאופיינת בריבוי B לימפוציטים שנראים תקינים מורפולוגית ומאופיינים בביטוי מרקרדים של תאי B, CD19, CD20 יחד עם CD5, CD23 שלא מבוטאים על פני תאי B לא ממאירים, ובהצטברותם בדם, ברקמות הלימפתיות ובמח העצם.<br /> ט<br /> לימפומה של תאים קטנים (SLL) היא ביטוי פחות שכיח של אותה המחלה, בה הלימפוציטים הלא תקינים מצטברים בעיקר בבלוטות לימפה ובטחול ופחות בדם ובמח העצם.<br /> <br /> התייצגות ומהלך מחלת CLL משתנה מאד בין החולים. האבחנה מתבססת על הימצאות ריבוי לימפוציטים בדם - מעל 5,000, בבדיקת אפיון תאים נמצא ביטוי מרקרים אופייני CD19, CD20 CD23, CD5. לעיתים קרובות האבחנה נעשית לאחר גילוי מקרי של ריבוי לימפוציטים בדם בבדיקת דם רוטינית.<br /> <br /> חלק מהחולים לא יסבלו מהתקדמות מחלתם ולא יזדקקו לטיפול במחלה לכל אורך חייהם, אך מחלתם של רוב החולים ב־CLL תתקדם והם יזדקקו לטיפולים בשל מחלה פעילה במהלך חייהם. ביטויי מחלה פעילה יכולים להיות כלליים: חולשה, חום, הזעות לילה וירידה במשקל, כאשר סימני התקדמות המחלה יכולים להיות: עלייה בלימפוציטוזיס, אנמיה, [[טרומבוציטופניה]], הגדלה של בלוטות לימפה וטחול, זיהומים חוזרים. עם הופעת סימני מחלה פעילה ומתקדמת מומלץ להתחיל טיפול ספציפי ל-CLL.<br /> <br /> תאי CLL מתרבים ומשגשגים בעיקר בבלוטות הלימפה, הטחול ומח העצם, שם הם מקבלים הזנה ותמיכה מהסביבה. שפעול הרצפטור של תאי B{{כ}} (B CELL RECEPTOR - BCR) חשוב מאוד להישרדות תאי CLL.<br /> <br /> ידועים מספר גורמים פרוגנוסטיים שיכולים לעזור לנבא את המהלך הצפוי של המחלה, תגובה לטיפולים צפויים כשיינתנו ותוחלת חיים צפויה. הגורמים הקליניים הם: גיל, שלב המחלה בעת האבחנה, נוכחות סימפטומים סיססמיים, β2 microglobulin מעל לנורמה.<br /> <br /> גורמ׳ הסיכון המעבדתיים: שינויים כרומוזומליים שיכולים להבדיל בין חולים עם מחלה איטית ולא מקצרת חיים לבין אלה עם מחלה אגרסיבית שלא מגיבה לטיפולים כימותרפיים. מצב המוטציות כאזור הווריאבילי של הגנים של השרשראות הכבדות של אימונוגלובולינים (יש שני סוג׳ חולים - אלה שתאי מחלתם הם תאים בשלים יותר שעברו את תהליך המוטציות של הגנים של אימונוגלובולינים - MUTATED CLL וכאלה שמחלתם נגרמת על ידי תאי CLL פחות בשלים, שעדיין לא עברו את תהליך המוטציות - UNMUTATED CLL) {{כ}}{{הערה|שם=הערה2| Brown. M Hallec and J Paget, Chomoimmimolhotapy Vs Tatgeted Treatment m CLL: When. How long. How Mucn and in Wtvch Ccmtanationt ASCO Educational Book. 2016}}.<br /> <br /> חולים עם MUTATED CLL הם חולים שמחלתם מתאפיינת במהלך פחות אגרסיבי, זמן ארוך יותר עד לצורך בטיפול ותגובה טובה יותר לטיפול כימואימונותרפי, זאת לעומת חולים עם UNMUTATED CLL: מחלתם פרוליפרטיבית יותר, מהלכה מהיר יותר, התגובות לטיפול כימואימונותרפי פחות טובות ותוחלת חייהם קצרה יותר.<br /> <br /> פותחה שיטת ניקוד בינלאומית לפרוגנוסטיקה של CLL) {{כ}}(CLL INTERNATIONAL PROGNOSTIC INDEX - CLL IPI) טבלה 2+1.<br /> <br /> ;טבלה 1:<br /> <br /> {| class=&quot;wikitable&quot;<br /> |-<br /> ! P!!95%CI||HR!!ניקוד!!גורם סיכון<br /> !מאפיין<br /> |-<br /> |0.001 &gt; <br /> |3.2-5.5 <br /> |4.2 <br /> |4 <br /> |חסר או מוטנטי<br /> !מצב TP53<br /> |-<br /> |0.001 &gt; <br /> |2.1-3.2 <br /> |2.6 <br /> |2 <br /> |Unmutated <br /> !מצב מוטציות<br /> |-<br /> |0.001 &gt; <br /> |1.6-2.4 <br /> |2.0 <br /> |2 <br /> |3.5&lt; <br /> !B2mcg<br /> |-<br /> |0.001&gt;<br /> |1.4-2.1 <br /> |1.7 <br /> |1 <br /> |65&lt; <br /> !גיל<br /> |- <br /> |0.001 &gt; <br /> |1.3-1.9 <br /> |1.6<br /> |1<br /> |RAI IV OR BINET B-C <br /> !שלב קליני<br /> |}<br /> <br /> ;סבלה 2. נתוני שרידות לפי קבוצות סיכון CLL-IPI:<br /> <br /> {| class=&quot;wikitable&quot;<br /> |-<br /> !p <br /> !95%CI <br /> !HR <br /> !השוואה <br /> !ניקוד<br /> ! % שרידות 5 שנים <br /> !קבוצת סיכון<br /> |-<br /> | --<br /> | --<br /> | --<br /> | --<br /> |0-1 <br /> |93.2 <br /> !נמוך<br /> |-<br /> |0.001&gt;<br /> |2.5-4.8 <br /> |3.5 <br /> |ל-0–1<br /> |2-3<br /> |79.3<br /> !בינוני<br /> |-<br /> |0.001&gt;<br /> |1.5-2.3<br /> |1.9 <br /> |ל-3-2 <br /> |4-6<br /> |63.3 <br /> !גבוה<br /> |-<br /> |0.001&gt;<br /> |3.6-4.8<br /> |3.6 <br /> |ל-4-6 <br /> |7-10 <br /> |23.3 <br /> !גבוה מאד<br /> |}<br /> <br /> לחולים עם גורמי סיכון גבוה - ציטוגנטיים או מולקולריים, הזמן עד לצורך בטיפול לרוב קצר, תגובה פחות טובה לטיפולים מבוססי כימותרפיה ותוחלת חיים קצרה יותר, לעומת חולים ללא גורמים אלה.<br /> <br /> בעשור השני של המאה ה-21 נוספו לאפשרויות הטיפוליות במחלת CLL תרופות ביולוגיות המתאפיינות ביעילות מרשימה גם בחולים עם מחלה בסיכון גבוה או גבוה מאור. לפני הופעת התרופות החדשות התבסס הטיפול על משלב כימותרפי עם נוגדן מונוקלונלי אנטי-CD20. חולים צעירים ללא מחלות רקע ותפקוד כליית׳ תקין קיבלו משלב של [[פלודרבין]], [[ציקלופוספמיד]] עם [[ריטוקטמאב]] (BR) או בנרמוסטין עם ריטוקסימאב (BR) שניתנו כל חודש במשך חצי שנה - שישה מחזורים.<br /> <br /> היות שרוב חולי CLL הם מעל גיל 70 ולרוב עם מחלות רקע, הם לא מועמדים לטיפולים אגרסיביים אלה ולא ייהנו מיתרונותיהם - השגת הפוגות משמעותיות וממושכות אצל חלק ניכר מהחולים. עבור חולים מבוגרים פותח משלב של [[כלורמבוציל]] עם נוגדן אנטי CD20 - [[אובינוטוזומאב]], הניתן לשישה מחזורי טיפול עם אחוזי תגובה טובים מאוד.<br /> <br /> בקרב החולים הצעירים שקיבלו כימו-אימונותרפיה אינטנסיבית - FCR, יש אוכלוסייה שמחלתם נשנתה בתוך זמן קצר יחסית - שנים ספורות, ויש אוכלוסייה הממשיכה במעקב בהפוגה מלאה מעל עשר שנים (לפי מחקר 8-CLL של הקבוצה הגרמנית) - ייתכן שחלקם למעשה נרפאו ממחלתם. כשבחנו מי הם החולים הנשארים בהפוגות ממושכות לאחד כימואימונותרפיה, נתגלה שאלה הם החולים בעלי מאפיינים מולקולריים טובים -MUTATED CLL, זאת לעומת החולים עם מחלה UNMUTATED שסבלו מהישנויות מוקדמות יותר ונזקקו לטיפולים נוספים.<br /> <br /> ההבדל הביולוגי נין שני סוגי CLL ה-MUTATEDT לבין ה-UNMUTATED - הוא שתאי המחלה של הקבוצה הראשונה הרבה פחות פרוליפרטיביים לעומת הקבוצה השנייה. זה מסביר את קצב ההתקדמות המהיר יותר של הקבוצה השנייה.<br /> <br /> מנגנון פעולת התרופות הביולוגיות כנגד מחלת CLL מבוסס על הבנה טובה ומעמיקה של מנגנוני פרוליפרציה והישרדות של תאי B תקינים וממאירים. גירוי B CELL RECEPTOR הוא גורם חיוני ביותר לשגשוג והישרדות תאי CLL. גירוי זה מוביל לשרשרת תגובות באמצעות אנזימים שונים הגורמות לביטוי גנים מעוררים שגשוג ומעכבים מרת תאי מתוכנן (האפופטוזיס) של התאים הללו. אחר האנזימים החשובים בשרשרת התגובות הזאת נקרא BTK {{כ}}(BURTON TYROSINE KINASE) הערר מולד של אגזים מתפקד זה גורם למחלה מולדת של חוסר של לימפוציטים B, חוסר אימונוגלובולינים, ללא התערבות, ילדים חולים מתים מוקדם מאוד מזיהומים קשים.<br /> <br /> בהתבסס על הידע הזה התגלה שעיכוב של אנזים ה-BTK פוגע ביכולת שגשוג של תאי B בחולי CLL, ניתוקם ממקום מושבם בבלוטות לימפה, טחול ומח עצם, יציאתם לדם הפריפר׳ ובסופו של דבר למותם{{הערה|שם=הערה3|J. Bulger and S. O'Brien. Evolution at CLL treatment - from Chemoimmunofherapy to Targeted and Indtwdualded Therapy Nature Revtews/Ctmtcal Oncology. 2018}}.<br /> <br /> המעכב הראשון בקבוצה הוא ה־[[ibrutinib]], מעכב בלתי הפיך של BTK הנמצא זה מספר שנים בשימוש קליני בחולי CLL ו-MANTLE CELL LYMPHOMA. במעקב אחרי חולי CLL מטופלים עם ibruiinib נמצא כי שיעורי התגובה לטיפול זה, עומק התגובות, שיעור׳ הישרדות ללא הישנות ואף הישרדות כללית הם גבוהים ביותר גם בחולים עם סימנים פרוגנוסטיים - גנטיים ומולקולריים גרועים -מוטציות בגן TP53, חוסר בזרוע קצרה של כרומוזום 17{{כ}} (17P -), חוסר בזרוע ארוכה של כרומוזום 11 {{כ}}(11q-) ו-UNMUTATED CLL{{הערה|שם=הערה4|P Ban et al Sustained ettcacy and detailed clinical tollow-up of tirsMine ibtutimb treatment in older patients with CLL edended phase 3 results trom RESONATED Hematologics. 2018}}.<br /> <br /> יתרה מזאת, תגובת החולים עם UNMUTATED CLL ל-ibrutinib היא בשיעור גבוה יותר מהחולים עם MUTATED CLL. גם בעבודות מעבדתיות חשיפת תאי UNMUTATED CLL לאיברוטיניב גורסת לעיכוב פרוליפרציה משמעותית טוב יותר לעומת תאי MUTATED CLL. ההשפעה כאן היא בעיקר על עיכוב השגשוג ופחות על יכולת האפופטוזיס של התאים הממאירים{{הערה|שם=הערה6|A Quo et al, Heghlened BTK Oependem cell proliferation m unmutated CLL coolers increased sensitivity to ibrutmlb OncotargeL 2015}}.<br /> <br /> מחקרים סטטיסטיים שהשוו בין מחקרים של טיפולי קו ראשון ב-CLL - כימואימונותרפיה לעומת איברוטיניב בתרופה יחידה, מראים שהסבירות שאיברוטיניב ייתן תוצאות יותר טובות לעומת כימואימונותרפיה מבחינת הישרדות ללא התקדמות (PFS) גבוהה, ההבדלים הבולטים ביותר הם בקרב חולים עם גורמי סיכון - מבוגרים עם מחלות רקע, ציטוגנטיקה גרועה, UNMUTATED CLL {{כ}}{{הערה{שם=הערה7| T Robac et al. Smgle-agenl ibrulmib vs chemommunotherapy regiments lor troatmenl narve patients with CLL a cross-hail comparison of phase 3 shapes. Am J Hemalol. 2018. Aug 20}}. בהשוואה בין איברוטיניב ל-CHLORAMBUCIL OBINUTUZUMAB, האיברוטיניב מוריד סיכון להתקדמות מחלה או מוות ב־98% ו-92% בהתאמה{{הערה|שם=הערה8|S Van Sanden et al. Comparative Elticacy 0( Ibrulmib vs Ob1nu1uzumato+ Chlorambucil in Ftrsl-Llne Treatment 01 CLL A Matching-Adiusted Indirect Comparison Adv That. 2017}}.<br /> <br /> איברוטיניב היא תרופה הנספגת במערכת עיכול וניתנת דרך הפה. פרופיל תופעות הלוואי שלה עדיף על טיפול כימותרפי, שיעור החולים המפסיקים את הטיפול בשל תופעות לוואי אינו גבוה - לאורך חמש שנים 79% מהחולים נשארים עם התרופה, תופעות הלוואי העיקריות לטווח קצר הן [[נויטרופניה]], [[תרומבוציטופניה]] לרוב דרגה לא גבוהה, שלשולים שלרוב לא מחייבים הפסקת טיפול, נטייה לדמם בשל השפעה על תפקוד טסיות, רצוי לא לשלב עם נוגדי קרישה, אך שיעור דימומים מסכני חיים הם נמוכים. לטווח ארוך התופעות שנצפו הן בעיקר יתר לחץ דם, הפרעות קצב על חדריות. רוב התופעות ניתנות לטיפול ללא צורך בהפסקת התרופה.<br /> <br /> '''לסיכום''', הגישה הטיפולית למחלת CLL הולכת ומשתנה, כמו גם משמעות הגורמים הפרוגנוסטיים המוכרים. אנו מתקדמים אל רפואה מותאמת אישית - לפי תכונות החולים - גיל, מחלות רקע ותכונות ביולוגיות של מחלתם.<br /> <br /> חולים צעירים ללא מחלות רקע עם MUTATED CLL ייהנו מהפונות ממושכות ואולי אף ריפוי עם טיפול המשלב כימותרפיה עם נוגדן אנטי CD20, חולים קשישים או אלה עם גורמים פרוגנוסטיים גרועים, שבעבר היו מקבלים כימו אימונותרפיה, למרות שיעילותה בחולים אלה פחותה ותופעות הלוואי שלה, יקבלו טיפול ממוקד, כגון איברוטיניב או תרופות חדשות אחרות.<br /> <br /> ==ביבליוגרפיה==<br /> {{הערות שוליים|יישור=שמאל}}<br /> <br /> == קישורים חיצוניים ==<br /> [https://hematology-news.mednet.co.il/ איגוד ההמטולוגיה - האתר לקהל הרחב]{{ייחוס|ד&quot;ר ריבה פיינמן, מנהלת השירות להמטולוגיה אמבולטורית, המרכז הרפואי רמב&quot;ם}}<br /> <br /> <br /> &lt;center&gt;'''פורסם ב[http://medicalmagazines.co.il/issue16/index.html?r=19 מגזין מדיק לסל שירותי הבריאות 2019], נובמבר 2018'''&lt;/center&gt;<br /> <br /> [[קטגוריה:המטולוגיה]]</div>

Noa https://www.wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%9C%D7%95%D7%A7%D7%9E%D7%99%D7%94_%D7%9C%D7%99%D7%9E%D7%A4%D7%98%D7%99%D7%AA_%D7%9B%D7%A8%D7%95%D7%A0%D7%99%D7%AA_-_Chronic_lymphocytic_leukemia&diff=218356 2023-01-05T08:01:07Z

<p>Noa: </p> <hr /> <div>{{מחלה<br /> |תמונה=[[קובץ:Chronic lymphocytic leukemia.jpg|250px]]<br /> |כיתוב תמונה=Peripheral blood smear showing CLL cells<br /> |שם עברי=לוקמיה לימפוציטית כרונית<br /> |שם לועזי=Chronic lymphocytic leukemia<br /> |שמות נוספים=CLL, Chronic lymphoid leukemia<br /> |ICD-10={{ICD10|C|91|1|c|81}}<br /> |ICD-9={{ICD9|204.1 V10.60}}<br /> |MeSH={{MeSH|D015451}}<br /> |יוצר הערך=דר' אוהד בנימיני<br /> |אחראי הערך=<br /> }}<br /> {{הרחבה|לוקמיה לימפוציטית כרונית}}<br /> '''לוקמיה לימפטית כרונית''' היא ה[[לוקמיה]] השכיחה בעולם המערבי. המחלה בדרך כלל מאובחנת בגיל מבוגר ומהלכה הטרוגני ושונה מחולה לחולה. בלוקמיה לימפטית כרונית לימפוציטים חד שבטיים מסוג B, שנראים בשלים, מצטברים במח העצם ומסננים את בלוטות הלימפה, את הטחול ולפעמים גם כבד וגורמים להגדלתם. מהלך המחלה איטי ובמשך שנים נוכחות תאי המחלה אינם מפריעים, אך בשלבים מתקדמים הסננה כבדה של לימפציטים גורמת לכשלון מח עצם המתבטא ב[[אנמיה]], ב[[טרומבוציטופניה]] ובפגיעה הדרגתית במערכת החיסון עם נטייה לזיהומים. <br /> <br /> בפחות מ-10 אחוזים מהמקרים ביטוי המחלה הוא בבלוטות לימפה ללא לימפוציטוזיס ואז המחלה נקראת '''לימפומה של תאי לימפה קטנים''' ( small lymphocytic lymphoma SLL ) התא הממאיר ב CLL וב SLL הוא זהה באפיון ובתכונות הפתולוגיות.<br /> <br /> == אפידמיולוגיה ==<br /> לוקמיה לימפטית כרונית היא הלוקמיה השכיחה בעולם המערבי והיא מהווה כשליש מכלל הלוקמיות. המחלה שכיחה מעט יותר בגברים ביחס 3:2 וההיארעות היא כחמישה מקרים ל-100,000 בישראל. בארה&quot;ב מאובחנים כ-20,000 מקרים חדשים בשנה והשכיחות (prevalence) היא כ-10,5000 חולים{{הערה|שם=הערה1|Siegel, R.L., K.D. Miller, and A. Jemal, Cancer statistics, 2020. CA Cancer J Clin, 2020. 70(1): p. 7-30.}}. בישראל מאובחנים כ-450 חולים חדשים בשנה. <br /> <br /> לוקמיה לימפטית כרונית היא מחלה של הגיל המבוגר בעיקר. הגיל החציוני באבחנה הוא 70 שנה, רק 30 אחוזים מהחולים מאובחנים מתחת לגיל 65 והיא נדירה מתחת לגיל 45. לא נמצאו גורמי סיכון סביבתיים או מקצועיים ואף שבשאר הלוקמיות נמצאה שכיחות מוגברת בין שורדי פצצת אטום, לא נמצאה עלייה בשכיחות חולי CLL{{כ}}{{הערה|שם=הערה2|Preston, D.L., et al., Cancer incidence in atomic bomb survivors. Part III. Leukemia, lymphoma and multiple myeloma, 1950-1987. Radiat Res, 1994. 137(2 Suppl): p. S68-97.}}. בקרב חולי CLL קיימת שכיחות מוגברת של מחלות לימפופרוליפרטיביות בקרובי משפחה מדרגה ראשונה ואף כ-15 אחוזים עם Benign Monoclonal Lymphocytosis - MBL {{כ}}{{הערה|שם=הערה3|Goldin, L.R., et al., Common occurrence of monoclonal B-cell lymphocytosis among members of high-risk CLL families. Br J Haematol, 2010. 151(2): p. 152-8.}}.<br /> <br /> == מהלך קליני ==<br /> לוקמיה לימפטית כרונית ייחודית מבחינת השונות בין החולים. בעוד שכ-30 אחוזים מהחולים לא יזדקקו כלל לטיפול במהלך חייהם או לאחר 10-20 שנים, אחרים יזדקקו לטיפול לאחר 5-10 שנים מהאבחנה ובחלק מהחולים המחלה מתקדמת באופן מהיר יחסית והם יזדקקו לטיפול זמן קצר לאחר האבחנה. <br /> מרבית החולים מאובחנים כאשר הם מרגישים טוב ללא סימפטומים בעקבות בדיקת דם אקראית המדגימה לימוציטוזיס אבסולוטי, ובמקרים אחרים בעקבות זיהוי בלוטות לימפה מוגדלות ולא כואבות שגדלות וקטנות באופן ספונטני אך אינן נעלמות. בכ-10 אחוזים מהחולים קיימים סימפטומי B הכוללים ירידת משקל מעל 10 אחוזים בחצי שנה, חום גבוה מ-38ºC מעל שבועיים, הזעות לילה או עייפות קיצונית. לעיתים רחוקות האבחנה נעשית בעקבות זיהומים על רקע [[דיכוי חיסוני]] או [[תופעות אטואימוניות]] הכוללות [[אנמיה המוליטית אוטואימונית]], [[טרומבוציטופניה אוטואימונית]], [[Pure Red Cell Aplasia]] או תגובות מופרזות לעקיצות (insect bite){{כ}}{{הערה|שם=הערה4|Diehl, L.F. and L.H. Ketchum, Autoimmune disease and chronic lymphocytic leukemia: autoimmune hemolytic anemia, pure red cell aplasia, and autoimmune thrombocytopenia. Semin Oncol, 1998. 25(1): p. 80-97.}}.<br /> <br /> == אבחנה ==<br /> במרבית המקרים האבחנה של לוקמיה לימפטית כרונית נעשית בעקבות לימפוציטוזיס בבדיקת דם פריפרי. במשטח דם פריפרי נראה ריבוי לימפוצטים קטנים בעלי מראה בשל ונוכחות צלליות או כתמים של תאים שנהרסו באופן מכני בהכנת המשטח, המכונים תאי גומפרכט או smudge cells. על פי הנחיות iwCLL, האבחנה של CLL נקבעת בנוכחות של לפחות 5000/µl לימפוציטים חד שבטיים לתקופה של שלושה חודשים ועם אפיון טיפוסי בבדיקת אפיון ציטומטרי - Flow cytometry (FACS){{כ}}{{הערה|שם=הערה5|Hallek, M., et al., iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL. Blood, 2018. 131(25): p. 2745-2760.}} .<br /> <br /> אפיון טיפוסי של CLL כולל ביטוי חלש של שרשרת קלה SmIg מסוג Kappa או Lambda אך לא שתיהן, עדות למונוקלונליות של התאים, אנטיגנים של תאי B{{כ}} (CD19,CD20,CD23) כאשר עוצמת הביטוי של CD20 היא חלשה וביטוי אנטיגן של תאיT{{כ}} - CD5. בנוסף, תאי CLL בדרך כלל מבטאים HLA-DR, CD200, CD81 ו-ROR1 ואינם מבטאיםCyclin D1 ו-CD10. באופן טיפוסי FMC7, CD22 ו-CD79a גם כן שליליים או שביטויים חלש. בביופסיית מח עצם, הצלולריות מוגברת בדרך כלל עם מעל 30 אחוזים לימפוציטים מתוך כלל התאים הגרעיניים אך היא אינה נדרשת לאבחנה של CLL. בבלוטות לימפה המסוננות על ידי תאי המחלה נמחקת הארכיטקטורה הנודלית עם שרידים של מרכזי נבט. תאים גדולים יותר, פרולימפוציטים ופאראימונובלסטים, יוצרים אשכולות אופייניים המכונים pseudofollicles או proliferation centers.<br /> <br /> Monoclonal B Lymphocytosis (MBL) היא אבחנה מקדימה ל-CLL עם לימפוציטים בעלי אפיון זהה אך מספר אבסולוטי נמוך מ-5000µl, העדר [[לימפאדנופתיה]], [[אורגנומגליה]], [[ציטופניה]] או סימפטומי מחלה. הסיכוי של MBL להתקדם ל-CLL הוא 1 אחוז עד 2 אחוזים בשנה והוא בדרך כלל נשאר יציב כאשר מספר הלימפוציטים המונוקלונלים האבסולוטי נמוך מ 500µl {{כ}}{{הערה|שם=הערה6|Marti, G.E., et al., Diagnostic criteria for monoclonal B-cell lymphocytosis. Br J Haematol, 2005. 130(3): p. 325-32.}}.<br /> <br /> ==שלבי המחלה ומדדים פרוגנוסטים ==<br /> שתי שיטות דומות לדירוג המחלה קיימות זה יותר מ-40 שנה, משמשות לניבוי הישרדות ומתבססות על פרמטרים פשוטים של בדיקה גופנית וספירת דם. RAI staging מקובלת בארה&quot;ב ואילו BINET staging באירופה. עם התקדמות המחלה, מעבר לעלייה בספירת הלימפוציטים, ניכרת הגדלה של בלוטות לימפה, בהמשך הגדלת טחול ולפעמים כבד ובשלבים המתקדמים כשלון מח העצם שבא לידי ביטוי באנמיה ובטרומבוציטופניה{{הערה|שם=הערה7| Rai, K.R., et al., Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood, 1975. 46(2): p. 219-34.}}{{הערה|שם=הערה8|Binet, J.L., et al., A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer, 1981. 48(1): p. 198-206.}}.<br /> <br /> <br /> '''שלבים על פי staging RAI''' <br /> *שלב 0 - לימפוציטוזיס בלבד<br /> *שלב I - לימפוציטוזיס והגדלת בלוטות לימפה<br /> *שלב II – הגדלת טחול או כבד עם או בלי לימפוציטוזזיס<br /> *שלב III – המוגלובין נמוך מ-11mg/dl עם או בלי לימפוציטוזיס או אורגנומגליה<br /> *שלב IV – ספירת טסיות נמוכה מ-100,000µl עם או בלי לימפוציטוזיס או אורגנומגליה<br /> <br /> בפרסום המקורים של RAI et al ההישרדות לפי שלבים הייתה 150, 101, 71 ו-19 חודשים בהתאמה. בהמשך הפרדת עקומות ההישרדות נמצאה רלוונטית על פי רמות סיכון שחולקו לפי סיכון נמוך שלב 0, סיכון בינוני שלב I-II, סיכון גבוה שלב III-IV<br /> <br /> '''שלבים על פי BINET staging'''<br /> *שלב A - לימפאדנופתיה בפחות משלושה אזורים<br /> *שלב B - לימפאדנופתיה ביותר משלושה אזורים<br /> *שלב C - אנמיה ( Hb &lt;10mg/dl ) או טרומבוציטופניה ( PLT &lt;100,000µl )<br /> <br /> בפרסומם המקורי של BINET ההישרדות בשלב A הייתה דומה לאוכלוסייה הכללית, 84 חודשים בשלב B ו-24 חודשים בשלב C .<br /> <br /> אנמיה וטרומבוציטופניה על רקע אוטואימוני או סיבות שאינן עקב התקדמות המחלה אינן משפיעות על השלב הפרוגנוסטי. עם השיפור בטיפול בלוקמיה לימפטית כרונית ההישרדות ממשיכה להתארך בהשוואה לפרסומים הראשונים של Rai ו-Binet.<br /> <br /> שיטות הדרוג של Rai ו-Binet נועדו להערכה פרוגנוסטית והן נמצאות בשימוש קליני נרחב אך אינן מנבאות התקדמות מהירה של המחלה בשלבים המוקדמים ועל כן מגוון מדדים פרוגנוסטיים נחקרים ונבדקים. <br /> <br /> '''Lymphocyte doubling time (LDT)''' - מספר החודשים שעוברים עד להכפלה אסבסולוטית של מספר הלימפוציטים. קצב הכפלת הלימפוציטים יכולה לסייע בהערכת התקדמות מחלה בחולים ללא טיפול. קצב הכפלה נמוך מ-12 חודשים יכול לנבא התקדמות מהירה של המחלה לעומת קצב הכפלה מעל 12 חודשים במחלה אינדולנטית{{הערה|שם=הערה9|Molica, S. and A. Alberti, Prognostic value of the lymphocyte doubling time in chronic lymphocytic leukemia. Cancer, 1987. 60(11): p. 2712-6.}}.<br /> <br /> '''הפרעות כרומוזמליות ושינויים גנומים''' – בכ-80 אחוזים מחולי CLL ניתן למצוא הפרעות כרומוזומליות. הגברת ההפרעות הכרומוזומליות, הן בסוג והן בכמות, משפיעה על אגרסיביות המחלה. עליה במספר ההפרעות הכרומוזומליות מאפיינת מחלה אגרסיבית משמעותית יותר כאשר כאשר קיימות יותר משלוש הפרעות (קריוטיפ מורכב, Complex karyotype) ובמיוחד מעל חמש הפרעות כרומוזומליות. קשיים טכניים, במיוחד בהשגת מטפאזות, מקשים על ביצוע בדיקות קריוטיפ באופן רוטיני. מאידך, בבדיקת Fluorescence in situ hybridization (FISH) לאחת מארבע הפרעות שכיחות (del13q, del11q,T12,del17p) ניתן למצוא ב-80 אחוזים מחולי CLL{{כ}}{{הערה|שם=הערה10|Dohner, H., et al., Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med, 2000. 343(26): p. 1910-6.}}<br /> <br /> חסר בזרוע הארוכה בכרומזומום 13, del13q14, ההפרעה השכיחה ביותר, קיים ב-55% מחולי CLL. זו מתאפיינת במהלך איטי עם הישרדות חציונית מעל 120 חודשים. אזור זה מקודד miRNAs המעורבים בפתוגנזה של המחלה, miR15a/miR16-1. <br /> <br /> חסר בזרוע ארוכה של כרומוזום 11, del11q23, נמצא בכ-25% מהחולים טרם טיפול וב-10% מהחולים בשלב מחלה התחלתי. אזור זה בכרומוזום כולל את הגן ATM שמקודד ל-DNA response kinase ATM. בחולים הנושאים קלון עם del11q אופיינית מחלה עם לימפאנופתיה ניכרת, מהלך פרוגרסיבי והישרדות קצרה יותר. כימואימונותרפיה וטיפולים ממוקדים חדשים גוברים על הגורמים הפרגונוסטיים השליליים בהפרעה זאת. <br /> <br /> טריזומיה של כרומזום 12 (trisomy 12) נצפית בכ-10%-20% מחולי CLL ולפעמים במחלה עם לימפוציטים אטיפים ומהלך שנוי במחלוקת מבחינה פרוגנוסטית. <br /> <br /> חסר הזרוע הקצרה של כורמוזום 17, del17p, נמצא ב-5 אחוזים עד 8 אחוזים מחולי CLL נאיבים. חסר זה כולל איזור del17p13 עם הגן ל-TP53 tumor suppressor gene. חסר ב-del 17p או מוטציה ב-TP53 קיימים ב-4 אחוזים עד 37 אחוזים ובמחקרים שונים מנבאים עמידות לכימואימונותרפיה, מורכבות גנומית “mutator phenotype” ופרוגנוזה גרועה. <br /> <br /> בעזרת שיטות מתקדמות לרצוף גנים whole exome sequencing נמצאו 44 גנים מוטנטים ו-11 הפרעות עם שינויים במספר העתקים somatic copy number variations {{כ}}{{הערה|שם=הערה11|Landau, D.A., et al., Mutations driving CLL and their evolution in progression and relapse. Nature, 2015. 526(7574): p. 525-30.}} בחולים שטופלו בפרוטוקול FCR במחקר CLL8 עם מוטציות ב-TP53, SFB31, RPS15 דווח על הישרדות קצרה יותר. דיווחים לא חד משמעיים ומחקר מתמשך קיימים לגבי הפרעות נוספות כולל NOCH1 ,MYD88, ATM, SF3B1, POT1, EGR2, XPO1, CHD2, BIRC3, PTPN11. במחקר זה, מוטציה ב-NOCH1 נמצאה ב-10 אחוזים מהחולים. חולים אלה לא הרוויחו מתוספת rituximab לטיפול ב-FC. <br /> <br /> '''IGHV mutation status''' - סטטוס המוטציה לגן IGHV - Immunoglobulin Heavy Chain Variable של קולטן תאי B. מוטציות רבות בגן זה מופיעות ביותר מ-2 אחוזים מהחולים בהשוואה לגן הבסיס (germline). mutated-IGHV היא מחלה עם מהלך איטי וארוך ללא צורך בטיפול ואז תגובה טובה וממושכת לטיפולים כולל לכימואימונותרפיה {{הערה|שם=הערה12|Damle, R.N., et al., Ig V gene mutation status and CD38 expression as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia. Blood, 1999. 94(6): p. 1840-7.}} מנגד, לחולים עם unmutated-IGHV מהלך פחות טוב עם הפרעות כרומוזמיות וביטוי מוגבר של חלבונים המצביע על פעילות מוגברת של המחלה כמו ZAP70, CD38 ו-CD49d. חולים אלה בדרך כלל יזדקקו לטיפול בתוך פרק זמן קצר יותר מהאבחנה ותגובת לכימואימונותרפיה קצרה יותר. הטיפולים הממוקדים החדשים גוברים על אפקט שלילי זה ותוצאות הטיפול אינן נופלות מהחולים עם mutated-IGHV ולכן בקבוצת חולים זו לא מטפלים יותר בכימואימונותרפיה {{הערה|שם=הערה13|Hamblin, T.J., et al., Unmutated Ig V(H) genes are associated with a more aggressive form of chronic lymphocytic leukemia. Blood, 1999. 94(6): p. 1848-54.}}.<br /> <br /> '''CD38, ZAP-70, CD49d''' ניתנים לאיתור בבדיקת flowcytometry עם ניבוי פרוגנוסטי שלילי אך לעתים שנוי במחלוקת. CD38 ו-ZAP70 (קינזה שמבוטאת בדרך כלל בתאי T ו-NK ומשתתפת ב-T cell receptor signaling) נמצאת בקורלציה שלילית בחולי CLL אך אמינות הבדיקה טובה יותר באימונוהיסטוכמיה מאשר בבדיקת flow cytometry. CD49d - תת יחידה של קולטן אינטגרין - מהווה מדד פרוגנוסטי שלילי כשמבוטא ביותר מ- 30 אחוזים מהתאים באפיון {{הערה|שם=הערה12}}{{הערה|שם=הערה14|Shanafelt, T.D., et al., CD49d expression is an independent predictor of overall survival in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a prognostic parameter with therapeutic potential. Br J Haematol, 2008. 140(5): p. 537-46.}}{{הערה|שם=הערה15|Durig, J., et al., ZAP-70 expression is a prognostic factor in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia, 2003. 17(12): p. 2426-34.}}.<br /> <br /> על בחירת הטיפול משפיעים גיל החולה ומצב תפקודי, מחלות נלוות, גורמים פרוגנוסטיים וסמנים גנטיים וביולוגיים, במיוחד חסר הזרוע הקצרה של כרומוזום 17 (del17p) או מוטציה ב-TP53 ( tumor suppressor gene) ו-IGHV mutation status. <br /> <br /> '''Beta-2 microglobulin - B2M''' - מרכיב במולקולת MHC, נמצא בקורלציה לעומס המחלה ב-CLL. רמתו עולה גם כאשר הפינוי הכלייתי יורד והוא עדיין משמעותי במודלים פרוגנוסטיים כמו CLL-IPI {{כ}}{{הערה|שם=הערה16|Condoluci, A., et al., International Prognostic Score for Asymptomatic Early-stage Chronic Lymphocytic Leukemia. Blood, 2020.}}<br /> <br /> קיימים עוד גורמים פרוגנוסטיים, בכללם גורמים מנבאים הקשורים למצב החולה, גיל, מין ומצב תפקודי. מדדי מחלה מוכרים כמו אחוז הפרולימפוציטים, אופן הסננה במח העצם - נודלרי, אינטרסטציאלי או דיפוזי, וגורמים מנבאים על בסיס שיטות מתקדמות כמו steretypy, IGHV gene usage subset. מבחינה מעשית, זמינות, איכות, נוחות וחפיפה ביכולת הניבוי של כמה מהגורמים הובילה לשימוש במודלים הכוללים מספר מצומצם של מדדים פרוגנוסטיים {{הערה|שם=הערה17|Agathangelidis, A., et al., Stereotyped B-cell receptors in one-third of chronic lymphocytic leukemia: a molecular classification with implications for targeted therapies. Blood, 2012. 119(19): p. 4467-75.}}.<br /> <br /> '''CLL-IPI – international prognostic index'''על בסיס ניתוח של כ-3'500 חוליCLL נאיבים בשמונה מחקרי פאזה 3 שנערכו בין השנים 1997-2007 נמצאו חמישה מדדים מנבאים בלתי תלויים. אנליזה של חמשת הפקטורים מאפשרת לזהות ארבע קבוצות סיכון עם הישרדות שונה משמעותית {{הערה|שם=הערה16}}.<br /> <br /> {| class=&quot;wikitable&quot; dir=&quot;ltr&quot;<br /> |-<br /> |+CLL-IPI<br /> |-<br /> ! grading!!Adverse factor!!Variable<br /> |-<br /> |4||Deleted/mutated||TP53(17p)<br /> |-<br /> |2||Unmutated||IGHV<br /> |-<br /> |2||&gt;3.5||B2M<br /> |-<br /> |1||&gt;65 years||Age<br /> |-<br /> |1||Binet B/C Rai III-IV||Stage<br /> |-<br /> |0-10<br /> |<br /> |Score<br /> |}<br /> <br /> {| class=&quot;wikitable&quot; dir=&quot;ltr&quot;<br /> |-<br /> !Median OS months!!Risk Group!!Score<br /> |-<br /> |Not reached||Low risk||0-1<br /> |-<br /> |104||Intermediate risk||2-3<br /> |-<br /> |63||High Risk||4-5<br /> |-<br /> |31||Very high risk||7-10<br /> |}<br /> <br /> ==הטיפול בלוקמיה לימפטית כרונית ==<br /> ההתייצגות ומהלך המחלה בלוקמיה לימפטית כרונית משתנות מאוד בין החולים. במרביתם מהלך אינדולנטי ארוך ללא סימפטומים וללא צורך בטיפול ואף שליש מהם לא יזדקקו לטיפול כלל. בחולים עם מחלה פעילה, התקדמות המחלה באה לידי ביטוי ב[[לימפוציטוזיס]], [[לימפאנדופתיה]], דיכוי [[מח עצם]], סימפטומי B חום, הזעות לילה ו[[ירידה במשקל]]) , תופעות אוטואימוניות וזיהומים. ההחלטה על התחלת טיפול היא אינדיבידואלית לכל חולה וחולה. חולים רבים עם מהלך מחלה כרוני איטי מנהלים אורח חיים רגיל עם מעקב אקטיבי ( Watch and Wait) ללא צורך בטיפול. מחקרים הראו שגם בחולים אסימפטומטים עם מחלה בסיכון גבוה התחלת טיפול בשלב מוקדם אינה משפרת את ההישרדות. בחירת מועד התחלת הטיפול נקבעת בדרך ככל לפי ההנחיות (iwCLL) International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia {{הערה|שם=הערה101|Hallek, M., et al., iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL. Blood, 2018. 131(25): p. 2745-2760.}}:<br /> #עדות לדיכוי מח העצם שבא לידי ביטוי ב[[אנמיה]] ( Hb&lt;10mg/dl ) או טרומבוציטופניה PLT&lt;100x10&lt;sup&gt;9&lt;/sup&gt;/L<br /> #לימפוציטוזיס מתקדם עם עליה של 50 אחוזים בחודשיים או קצב הכפלה של ספירת לימפוציטים (lymphocyte doubling time ) בפחות מ-6 חודשים. (אף על פי שהכפלה אבסולוטית של ספירת הלימפוציטים בחצי שנה אינה אינדיקציה בפני עצמה להתחלת טיפול)<br /> #הגדלת טחול מאסיבית (&gt;6 סנטימטר תחת קשת הצלעות), פרוגרסיבית או ספנומגליה סימפטומטית<br /> #הגדלת בלוטות לימפה מאסיבית (&gt;10 סנטימטר בקוטר הארוך), פרוגרסיבית או לימאפדנופתיה סימפטומטית<br /> #מעורבות מחלה אקסטראנודלית סימפטומטית (לדוגמה עור, כליות, ריאות, עמוד שידרה)<br /> #אנמיה או טרומבוציטופניה אוטואימונית רפקרקטורית לסטרואידים<br /> #סימפטומים קונסטיטוציונלים מתקדמים כמו ירידה לא מתוכננת במשקל ( &gt;10 אחוזים ב 6 חודשים), חום גבוה מאשר 38.5°C מעל שבועיים ללא עדות לזיהום או הזעות לילה מעל חודש ללא עדות לזיהום או עייפות ( ECOG≥2 או חוסר יכולת לבצע פעילות רגילה)<br /> <br /> מטרת הטיפול היא להשיג שליטה במחלה או מצב של הפוגה כך שאינה נראית בדם, במח העצם או בבלוטות ואינה מפריעה לתפקוד רגיל של הגוף. במהלך השנים הטיפול ב CLL עבר תמורות משמעותיות. מטיפול ב[[כלורמבוציל]] שהביא לתגובות חלקיות לתקופה מוגבלת, עד לעידן הכמואימונותרפיה שבאמצעות משלבים כמותרפים עם נוגדנים מונוקלונלים ל-CD20 שיפר משמעותי את אפקטיביות הטיפולים והביא להפוגות ממשוכת של שנים והארכת חיים. הטיפול ב CLL עבר מהפכה דרמטית עם כניסתם של הטיפולים הביולוגים הממוקדים ולמעשה הטיפול עבר מהפיכה כה משמעותית כך שפחות מרבע מהחולים מתאימים לטיפול בכימואימונותרפיה.<br /> <br /> ==אפשרויות הטיפול בלוקמיה לימפטית כרונית==<br /> ===כימואימונותרפיה===<br /> לפני הופעת הטיפולים הממוקדים הטיפולים ב CLL התבססו בעיקר על [[כימותרפיה]] שכללה alkylating agents {{כ}}([[chlorambucil]] ,[[cyclophosphamide]], [[bendamustin]]), nucleoside analogues{{כ}} ([[fludarabine]], [[pentostatin]], [[cladribine]]) וסטרואידים. חולים צעירים עם מצב תפקודי טוב קיבלו טיפול אינטנסיבי בעוד המבוגרים יותר עם מחלות נילוות טופלו במשלבים פחות אינטנסיביים. השילוב של נוגדנים anti-CD20 antibodies עם כימותרפיה הביאה לשיפור בהישרדות גם במשלבים האינטנסיביים פחות וגם במשלבים האינטנסיביים, ולכן כימואימונותרפיה הייתה הטיפול הסטנדרטי לפני הופעת התרופות החדשות{{הערה|שם=הערה102|Eichhorst, B., et al., First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): an international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol, 2016. 17(7): p. 928-942.}}. המשלב (FCR) fludarabine ,[[cyclophosphamide]], [[rituximab]] היה שכיח בחולים צעירים ללא מחלות רקע; (BR) [[bendamustin]], rituximab בחולים מבוגרים והמשלב [[chlorambucil]] + [[antiCD20 antibodies]] ניתן בחולים מבוגרים עם מחלות נילוות ומצב תפקודי ירוד יותר{{הערה|שם=הערה103|Goede, V., et al., Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med, 2014. 370(12): p. 1101-10.}}. משלב FCR היה הראשון שהשיג הפוגת מלאות במרבית החולים עם שיפור בהישרדות ( median progression free survival 56.8 months){{כ}}{{הערה|שם=הערה104|Hallek, M., et al., Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet, 2010. 376(9747): p. 1164-74.}}. חולים עם מחלה בסיכון נמוך low-risk השיגו הפוגות ממושכות ואלו עם מחלה בסיכון גבוה השיגו הפוגות קצרות. ההפוגה הקצרה ביותר הושגה בחולים עם del17p{{כ}} (year PFS 15.3%{{כ}}-5), לאחר מכן del11q עם ( year PFS 31.4%{{כ}}-5) ו-unmutated CLL עם (yearPFS 33.1%{{כ}}-5). תגובה עמוקה לטיפול ב-FCR – שהוגדרה undetectable minimal residual disease (MRD) (פחות מתא CLL אחד ל 10,000 תאים בדם או במח העצם) ניבאה זמן ממושך ללא מחלה פעילה (PFS) ולמעשה בחולים עם mutated IGHV לא נראתה התקדמות מחלה לאחר הפוגה ממושכת (plateau in the PFS survival curve) של 53.9 אחוזים ב-12.8 שנים{{הערה|שם=הערה105|Keating, M.J., et al., Early results of a chemoimmunotherapy regimen of fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab as initial therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol, 2005. 23(18): p. 4079-88.}} . המשלב BR אפקטיבי פחות מ-FCR אך גם פחות מיאלוסופרסיבי. מחקרים רבים שילבו תרופות חדשות ([[ibrutinib]], [[Obinutuzumab]] ) עם FCR במטרה להפחית את מספר סבבי הטיפול או עם BR ו-Chl-R על מנת להשיג תגובה עמוקה וממושכת יותר.<br /> <br /> ===הטיפולים הביולוגיים הממוקדים ===<br /> ====מעכבי אותות מקולטן תאי B-cell receptor signaling kinases - B====<br /> פותחו מעכבים ספציפיים לשלושה אנזימים המשפיעים על אותות מקולטן תאי B -{{כ}} B-cell receptor signaling kinases הכוללים SYK, BTK, PI3K. תוצאה של עיכוב זה מביאה למוביליזציה של תאי CLL מהרקמות לדם והצטמקות בלוטות לימפה תוך עליה של תאי CLL בדם הפריפרי – redistribution. בשונה מכימואימונותרפיה, מעכבי הקינזות הללו בדרך כלל אינם מדכאים את מח העצם ופועלים היטב גם בחולים עם מחלה בסיכון גבוה ובמחלה רפרקטורית לכימואימונותרפיה.<br /> <br /> ====מעכבי BTK ====<br /> איברוטיניב ([[Ibrutinib]]) מעכב ראשון של האנזים Bruton tyrosin kinase (BTK) הניתן פומית ויוצר קשר קובלנטי ל-cysteine 481 גורם למוביליזציה ונדידה (migration and redistribution) של לימפוציטים המעלים את הספירה הלבנה פי 2–3 בשבועות הראשונים לטיפול. לימפוציטוזיס אסימפטומטי חולף תוך מספר חודשים ואינו מנבא עמידות. המחקר הראשון של איברוטיניב בחולי CLL נאיבים הציג תגובה מרשימה וממושכת לרוב חלקית years PFS 83%{{כ}}-7 ו-34 אחוזים בחולים עם מחלה חוזרת או עמידה{{הערה|שם=הערה106|Byrd, J.C., et al., Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med, 2014. 371(3): p. 213-23.}}. תופעות הלואי השכיחות כללו [[שילשול]], [[כאבי שרירים]], [[כאבי פרקים]], [[דימומים]] ו[[המטומות]], בדרך כלל קלים שאינם מצריכים שינוי מינון או הפסקת טיפול. שכיחות תופעות אלה פוחתת עם הזמן. היארעות פרפור פרוזדורים ב-6.5 אחוזים מהחולים לאחר 16.6 חודשים לעומת 1.6 אחוזים ו-10.4 אחוזים לאחר 36 חודשים. פרפור פרוזדורים שמתפתח בעקבות טיפול באיברוטיניב אינו מחייב בהכרח הפסקת טיפול. מקרים נדירים של פרפור חדרים ומוות פתאומי מסיבות לבביות דווחו בחולים תחת טיפול באיברוטיניב אך הקשר ביניהם אינו חד משמעי.<br /> <br /> מחקר ה-RESONATE בחולי CLL עם מחלה עמידה או חוזרת הדגים שיפור משמעותי בהשרדות בהשוואה לנוגדן ל-CD20 אופטומומב (anti CD20 antibody ofatumumab) והביא בשנת 2014 לאישור איבורטיניב לטיפול במחלה חוזרת או עמידה. מחקר RESONATE-2 שהשווה איברוטיניב ל [[chlorambucil]] הדגים לא רק תגובה ממושכת, PFS at 5 years {{כ}}70%, אלא גם שיפור בהמוגלובין וספירת הטסיות {{הערה|שם=הערה107|Burger, J.A., et al., Long-term efficacy and safety of first-line ibrutinib treatment for patients with CLL/SLL: 5 years of follow-up from the phase 3 RESONATE-2 study. Leukemia, 2020. 34(3): p. 787-798.}}. תופעות לואי בולטות הם [[יתר לחץ דם]] ו[[פירפור פרוזדורים]]. <br /> <br /> מחקר ה-Aliance A041202 הדגים PFS ממושך יותר של איברוטיניב בהשוואה ל-BR. לתוספת נוגדן ל-CD20 לא הייתה השפעה על היעילות. גם מחקר iLLUMINATE שהשווה שילוב של איברוטיניב עם אובינוזטווזמב ( [[Obinutuzumab]] ) לטיפול המקובל ב Chlorambucil -obinutuzumab הדגים PFS ממושך יותר בקבוצה שטופלה באיברוטיניב{{הערה|שם=הערה108|Moreno, C., et al., Ibrutinib plus obinutuzumab versus chlorambucil plus obinutuzumab in first-line treatment of chronic lymphocytic leukaemia (iLLUMINATE): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2019. 20(1): p. 43-56.}}. לא רק שיפור ב-PFS גם שיפור בהשרדות במתן איבוטיניב עם ריטוקסימב בהשוואה לטיפול סטנדרטי ב-FCR הודגם במחקר E1912 של National Clinical Trials Network {{כ}}{{הערה|שם=הערה109|Shanafelt, T.D., et al., Ibrutinib-Rituximab or Chemoimmunotherapy for Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med, 2019. 381(5): p. 432-443.}}. <br /> <br /> אקלברוטיניב ([[acalabrutinib]]) הוא מעכב דור שני של BTK, סלקטיבי יותר עם השפעה קלה על EGFR ITK או TEC . תופעות הלואי של אקלבקוטיניב כאב ראש, שילשול, זיהומים בדרכי נשימה עליונות, יתר לחץ דם ופירפור פרוזדורים בדומה לתופעות הלואי של איבורטיניב עם שכיחות נמוכה יותר של פרפור פרוזדורים. אקלברוטיניב אושר על ידי ה-FDA בעקבות מחקר ASCEND ו-ELEVATE-TN במחלה חוזרת ובחולים נאיביים בהתאמה {{הערה|שם=הערה110| Sharman, J.P., et al., Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzmab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE TN): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet, 2020. 395(10232): p. 1278-1291.}}{{הערה|שם=הערה111|Ghia, P., et al., ASCEND: Phase III, Randomized Trial of Acalabrutinib Versus Idelalisib Plus Rituximab or Bendamustine Plus Rituximab in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. J Clin Oncol, 2020. 38(25): p. 2849-2861.}}. במחקר ELEVATE-TN אקלברוטיניב בשילוב אובינטוזומב או כטיפול יחיד הדגים שיפור ב PFS בהשוואה למשלב כלורמבוציל עם אובינוזטוזומב. במחקר זה פרפור פרוזדורים אירע ב 3 אחוזים מהמטופלים באבקלברוטיניב בלבד במהלך חציוני של 28 חודשים. מחקר פאזה III משווה איברוטיניב לאקלברוטיניב מבחינת יעילות ורעילותו יבסס אם קיים הבדל משמעותי ביניהם. <br /> <br /> [[Zanubrutinib]] - מעכב BTK קובלנטי סלקטיבי נוסף שאושר על ידי ה FDA לטיפול ב mantle cell lymphoma (MCL) הדגים פרופיל תופעות לואי משופר במחקרי פאזה I-II המתנהלים במועד כתיבת מאמר זה{{הערה|שם=הערה112|Tam, C.S., et al., Phase 1 study of the selective BTK inhibitor zanubrutinib in B-cell malignancies and safety and efficacy evaluation in CLL. Blood, 2019. 134(11): p. 851-859.}}.<br /> <br /> ====מעכבי PI3K====<br /> כמו מעכבי BTK גם מעכבי PI3K ניתנים פומית. [[Idelalisib]] הוא מעכב הפיך של PI3Kδ ומעכב אותות העוברים דרך ה-BCR. התגובה לעיכוב גורם ל-redistribution ולימפוציטוזיס בדומה למעכבי BTK שמפוחתת בשילוב anti-CD20 rituximab. מחקר פאזה III בחולי CLL עם מחלות נלוות הראה שיפור משמעותי ב-PFS ( 94 אחוזים ב-24 שבועות) ובהישרדות חציונית 20 חודשים) בהשוואה לחולים שטופלו ב-rituximab עם פלצבו {{הערה|שם=הערה113|Furman, R.R., et al., Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med, 2014. 370(11): p. 997-1007.}}. בשל תופעות לוואי אוטואימוניות שכללו [[הפטיטיס]], [[קוליטיס]] ו[[פנאומונטיס]] וזיהומים חוזרים בעיקר פנאומוציסטיס פנאומוניה ו[[ציטומגלווירוס]] ולאור יעילות נמוכה יותר ממעכבי BTK, זה אינו טיפול בחירה ולא אושר בארץ אך יכול להיות אלטרנטיבה במקרה של תופעות לוואי בלתי נסבלות למעכבי BTK. דובליסיב ( [[duvelisib]] ) הוא מעכב PI3K נוסף עם אפקט דואלי על PI3Kγ ו PI3Kδ שאושר על ידי ה-FDA בעקבות מחקר DUO שהשווה דובליסיב לאופטומומב בדומה למחקר ה-RESONATE עם איברוטיניב{{הערה|שם=הערה114|Flinn, I.W., et al., The phase 3 DUO trial: duvelisib vs ofatumumab in relapsed and refractory CLL/SLL. Blood, 2018. 132(23): p. 2446-2455.}}.<br /> <br /> ====מעכבי BCL2====<br /> ונטוקלקס ( [[venetoclax]]) הוא מעכב פוטנטי וסלקטיבי של BCL2, מולקולה הנמצאת על מעטפת המיטוכונדריה ומעכבת חלבונים פרופאפופטוטים ומשפרת הישרדות. ונטוקלקס ניתן פומית וגורם להשראת אפופטוזיס בתאי CLL. <br /> <br /> בעקבות מקרים קשים של תסמונת פירוק הגידול ( tumor lysis syndrome, TLS ) במהלך מחקר פאזה I הטיפול ניתן במינון נמוך ותוך עלית מינון איטית שבועית dose ramp-up ומעקב קפדני של מדדי TLS ששיפרו משמעותית את בטיחות הטיפול{{הערה|שם=הערה115|Roberts, A.W., et al., Targeting BCL2 with Venetoclax in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med, 2016. 374(4): p. 311-22.}}. משטר מינון זה הוריד את מקרי ה-TLS הקליניים. <br /> <br /> מחקר פאזה MURANO III השווה טיפול בחולי CLL עם מחלה חוזרת שטופלו בונטוקלקס למשך 24 חודשים בשילוב שישה טיפולים חודשיים בריטוקסימב, הראה שיפור משמעותי בהישרדות לעומת טיפול ב-BR. עם PFS חציוני של 56.6 חודשים לעומת 17 חודשים והישרדות של 82 אחוזים במעקב של 5 שנים לעומת 62 אחוזים בחולים שטופלו ב BR{{כ}}{{הערה|שם=הערה116|}Kater, A.P., et al., Venetoclax Plus Rituximab in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia: 4-Year Results and Evaluation of Impact of Genomic Complexity and Gene Mutations From the MURANO Phase III Study. J Clin Oncol, 2020. 38(34): p. 4042-4054.}. מחקר CLL14 של הקבוצה הגרמנית הדגים שיפור בהשרדות בטיפול בונטוקלס בקו טיפול ראשון לזמן מוגבל של 12 חודשים בשילוב 6 חודשי טיפול באובינוטוזומב לעומת כלורבמוציל עם אבינוטוזומב שהיה הטיפול הסטנדרטי במבוגרים unfit עד לאותה עת. לאחר שנתיים PFS{{כ}} 88 אחוזים לעומת 64 אחוזים{{הערה|שם=הערה117|Fischer, K., et al., Venetoclax and Obinutuzumab in Patients with CLL and Coexisting Conditions. N Engl J Med, 2019. 380(23): p. 2225-2236.}}. על בסיס מחקר MURANO ומחקר CLL14 ה-FDA אישר את הטיפול בונטוקלקס בשילוב נוגדן ל CD20 בקו טיפול ראשון ובמחלה חוזרת.<br /> <br /> משך הרמיסיה לאחר טיפול בונטוקלס תלוי בעומק התגובה. בחולים עם תגובה מלאה ו-undetectable MRD רמיסיות ארוכות בעוד חולים עם תגובה חלקית, מסת מחלה גדולה (bulky disease) עמידות ל-BTKi ומעל שלושה קווי טיפול קודמים התגובות קצרות יותר.<br /> <br /> בשל יתרון הטיפולים הביולוגיים הממוקדים, מבחינת יעילות ומבחינת תופעות הלוואי, החליפו את הטיפול הכימואימונותרפי במרבית החולים. יתרון זה קיים בכל קבוצות החולים מלבד חולים עם mutated IGHV שיכולים לעמוד בטיפול כימואימונותרפי אינטנסיבי ב-FCR. חולים אלה עדין יכולים להשיג תגובה ממושכת של שנים רבות לאחר טיפול מוגבל בזמן. על אף התגובות הממושכות השימוש בכימואימונותרפיה הצטמצם גם בחולים המתאימים לטיפול זה עקב החשש מדיכוי מח עצם, סיבוכים זיהומיים ממושכים וממאירות משנית.<br /> <br /> מבין הטיפולים הממוקדים השונים אין הבדל משמעותי בהישרדות בין BTKi לבין BCL2i כטיפול בחירה ראשון. אין טיפול אחד שמתאים לכלל החולים ובחירת הטיפול נעשית באופן פרטני לכל מטופל בהתייחס לגיל, המצב התפקודי ומחלות הרקע כמו מחלת לב, אי ספיקת כליות כליות וטיפול במדללי דם. פרמטרים המאפיינים את המחלה כולל ציטוגנטיקה del17p/TP53mut, del11q, IGHV mutation status, מסת המחלה. אופי הטיפול – מתמשך בכדורים או טיפול לזמן מוגבל הכולל גם פוטנציאל להשגת MRD שלילי והעדפות החולה.<br /> <br /> מחקרים מתקדמים בודקים מגוון משלבים של BTKi/PI3Ki עם BCL2i ונוגדנים ל-CD20. משלבים רבים מביאים לתגובות מלאות בכלל החולים עם MRD שלילי בחלק ניכר מהחולים. תוצאות הישרדות לטווח ארוך ופרופיל תופעות הלוואי בהשוואה לטיפולים הקיימים יקבעו מה יהיה המשלב הנבחר.<br /> <br /> טיפולים בחזרת מחלה ניתן לחלק לשני מצבים. מחלה עמידה לטיפול, מצב לא שכיח בטיפולים החדשים. במקרים אלה מחליפים את הטיפול. במקרים של חזרת מחלה לאחר הפוגה בדרך כלל השלב הראשון הוא מעקב ללא טיפול בדומה למעקב שלפני הטיפול הראשון. בשלב בו קיימת אינדיקציה לטיפול חוזר קיימת אפשרות לחזור על טיפול קודם או להחליף טיפול. לאחר מיצוי הטיפולים הסטנדרטים האפשרויות הנוספות הן טיפולים במסגרת מחקר קליני הבודק תרופות חדשות כמו non-covalent BTKi חדשים, טיפולים מחקריים אחרים כגון CART והשתלת מח עצם. טיפולים אלה יש להתאים לכל חולה באופן אינדיבידואלי.<br /> <br /> ===Trials with targeted therapy in TN-CLL===<br /> {| class=&quot;wikitable&quot; dir=&quot;ltr&quot;<br /> |-<br /> ! MRD status!!OS!!PFS!!RR!!Treatment arms!!Trial<br /> |-<br /> |Not applicable<br /> |5 year 83% vs 68%||5 year 70% vs 12%||86% vs 35%||Ibr vs Clb<br /> |RESONATE-2 study<br /> |-<br /> |35% vs 25% <br /> |30 months 86% vs 85%<br /> |30 months 79% vs 31%<br /> |86% vs 73%<br /> |Ibr-O vs Clb-O<br /> |iLLUMINATE study<br /> |-<br /> |8% vs 1% vs 4%<br /> |2 years 95% vs 90% vs 94%<br /> |Median PFS 43 mo vs NR vs NR<br /> |81% vs 93% vs 94%<br /> |BR vs Ibr vs Ibr-R<br /> |ALLIANCE study<br /> |-<br /> |59% vs 8%<br /> |3 years 91% vs 99%<br /> |3 years 73% vs 89%<br /> |81% vs 96%<br /> |FCR vs Ibr-R<br /> |E1912 study<br /> |-<br /> |Not applicable<br /> |30 months 94% vs 95% vs 90%<br /> |30 months 90% vs 32% vs 84%<br /> |85% vs 94% vs 79%<br /> |Acb vs Acb-O vs Clb-O <br /> |ELEVATE-TN study<br /> |-<br /> |75% vs 35% <br /> |24 months 92% vs 93%<br /> |24 months 88% vs 64%<br /> |85% vs 71%<br /> |Ven-O vs Clb-O<br /> |CLL14 study<br /> |}<br /> &lt;div class=&quot;mw-content-ltr&quot;&gt;<br /> *IbrI brutinib<br /> *Clb chlorambucil<br /> *O Obinutuzumab<br /> *R rituximab<br /> *Acb Aclabrutinib<br /> *Ven Venetoclax<br /> *NR not reached<br /> *RR relative risk<br /> *OS overall survival&lt;/div&gt;<br /> <br /> ==ביבליוגרפיה==<br /> <br /> &lt;blockquote&gt;<br /> {{הערות שוליים|יישור=שמאל}}<br /> &lt;/blockquote&gt;<br /> <br /> == קישורים חיצוניים ==<br /> [https://hematology-news.mednet.co.il/ איגוד ההמטולוגיה - האתר לקהל הרחב]{{שש}}<br /> {{ייחוס|ד&quot;ר אוהד בנימיני, מנהל שרות לוקמיה לימפטית כרונית, בית החולים שיבא, תל השומר}}<br /> <br /> [[קטגוריה: המטולוגיה]]<br /> [[קטגוריה: רוש]]</div>

Noa https://www.wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%97%D7%99%D7%93%D7%95%D7%A9%D7%99%D7%9D_%D7%91%D7%98%D7%99%D7%A4%D7%95%D7%9C_%D7%91%D7%9C%D7%95%D7%A7%D7%9E%D7%99%D7%94_%D7%9E%D7%99%D7%90%D7%9C%D7%95%D7%90%D7%99%D7%93%D7%99%D7%AA_%D7%97%D7%A8%D7%99%D7%A4%D7%94_-_2018_-_Acute_myeloid_leukemia_-_new_treatments&diff=218355 2023-01-05T07:59:59Z

<p>Noa: </p> <hr /> <div>{{מחלה<br /> |תמונה=Myeloblast with Auer rod smear 2010-01-27.JPG<br /> |כיתוב תמונה=Bone marrow aspirate showing acute myeloid leukemia, arrows indicate Auer rods<br /> |שם עברי=חידושים בטיפול בלוקמיה מיאלואידית חריפה<br /> |שם לועזי=Acute Myeloid Leukemia<br /> |שמות נוספים=AML, Acute Myelogenous Leukemia<br /> |ICD-10={{ICD10|C|92|0|c|81}}<br /> |ICD-9={{ICD9|205.0}}<br /> |MeSH=D015470<br /> |יוצר הערך=ד&quot;ר רון רם וד&quot;ר אריה אפל<br /> |אחראי הערך=<br /> }}<br /> {{הרחבה|לוקמיה מיאלואידית}}<br /> ==הקדמה==<br /> לוקמיה מיאלואידית חריפה (Acute Myeloid Leukemia ,[[AML]]) היא ה[[לוקמיה]] החדה השכיחה ביותר במבוגרים (80 אחוזים ממקרי הלוקמיה החדה בקבוצת הגיל הזו), אך מהווה רק אחוז אחד מכלל מקרי ה[[סרטן]].<br /> <br /> השכיחות של AML באוכלוסייה הכללית היא כ-3 עד 5 מקרים לכל 100,000 איש, והשכיחות של מחלה זו עולה עם הגיל. הגיל החציוני באבחנה של לוקמיה זו הוא 68 שנים.<br /> <br /> הטיפול ב-AML כולל שלב של השראת הפוגה (Induction) הכולל מתן משלבים שונים של [[כימותרפיה|תרופות כימותרפיות]], ושלב מיצוק (Consolidation) הכולל מתן כימותרפיה או [[השתלת מח עצם]] אלוגנאית (Allogeneic stem cell transplantation).<br /> <br /> פרוטוקול האינדוקציה המקובל כולל שילוב של [[Anthracycline|Anthracyclines]], ו-[[Cytarabine]]. הפרוטוקול הקלאסי הוא &quot;7+3&quot; ([[Daunorubicin]] למשך שלושה ימים, ו-Cytarabine למשך 7 ימים) פורסם בשנת 1973, ומאז ניסיונות רבים לשפר טיפול זה לא צלחו.<br /> <br /> טיפול אינטנסיבי זה הגורם לדיכוי ממושך של מח העצם, דבר המעלה בין השאר את הסיכוי לסיבוכים [[זיהומים|זיהומיים]] משמעותיים, בנוסף לתופעות הלוואי הלא המטולוגיות ([[אי ספיקת לב|פגיעה בתפקוד הלב]], [[תפקודי כבד|הפרעות בתפקוד הכבד]] וה[[אי ספיקת כליות|כליות]]) אינו מתאים לחולים מבוגרים או לחולים עם מחלות רקע משמעותיות, ולכן, אחוז גבוה מהחולים אינם יכולים לקבל טיפול זה.<br /> <br /> בעבר, לחולים אלה לא היו אפשרויות טיפול רבות. אפשרות אחת לטיפול בחולים אלו היא מתן Cytarabine במינון נמוך (LDAC{{כ}}, Low-Dose Cytarabine), אך אחוזי התגובה לטיפול זה היו נמוכים ולא נמשכו לזמן רב. מתן טיפול בהיפומתילציה HMA{{כ}} (Hypomethylating Agents){{כ}} [[Azacitidine]]{{כ}} ([[Vidaza]]) או [[Decitabine]]{{כ}} ([[Dacogen]])] הוביל לאחוזי תגובה מעט יותר גבוהים, ולזמן הפוגה ממושך יותר (כ-8 חודשים).<br /> <br /> ההתקדמות בהבנת הביולוגיה של הלוקמיה, הגילוי של הפרעות גנטיות חדשות וההבנה של חשיבותן בהתפתחות הלוקמיה ו/או לחזרתה, הוביל לפיתוחן של תרופות חדשות, ולאחר 40 שנים של עמידה במקום, אושרו תשע תרופות חדשות לטיפול ב-AML.<br /> <br /> ==אבחון==<br /> ==תרופות מאושרות==<br /> ===FMS-like tyrosine kinase 3 {{כ}} (FLT-3)===<br /> הגן (Gene) ל-FLT3{{כ}} (FMS-like tyrosine kinase) מקודד Tyrosine kinase receptor הקשור לשגשוג של התא.<br /> <br /> מוטציות (Mutations) ב-FLT3 הן המוטציות השכיחות בחולי AML, ונראות ב-25 אחוזים עד 30 אחוזים מהחולים עם אבחנה חדשה. שכיחות המוטציה יורדת עם הגיל.<br /> <br /> מוטציות ב-FLT3 גורמות לשפעול בלתי פוסק של הקולטן, דבר המוביל לגדילה בלתי מבוקרת של התא הלוקמי.<br /> <br /> מרבית המוטציות קשורות בשכפול של ה-Juxtamembrane region{{כ}} (Internal Tandem Duplications ,ITD), ומקצתם כ-TKD{{כ}} (Point mutation ב-Tyrosine kinase domain).<br /> <br /> אחוזי התגובה לטיפול ב-AML עם מוטציה ל-FLT3-ITD דומים לחולים ללא המוטציה, אך לחולים אלו סיכוי גבוה יותר להישנות, וקשורות בפרוגנוזה (Prognosis) גרועה יותר.<br /> <br /> מוטציות ב-FLT3, בעיקר ב-ITD קשורות עם מחלה היפרפרוליפרטיבית (Hyperproliferative), ולרוב החולים מתייצגים עם [[לויקוציטוזיס|Leukocytosis]] ואחוז בלסטים גבוה בדם הפריפרי.<br /> <br /> המשמעות הפרוגנוסטית של מוטציות ב FLT3 בחולים עם AML, קשורות בסוג המוטציה (ITD מול TKD), עומס אללי (Allelic ratio), ובמוטציות נוספות [בעיקר NPM1{{כ}} (Nucleophosmin)].<br /> <br /> מוטציות ב-ITD קשורות בפרוגנוזה רעה. בחולים עם יחס אללי הגבוה מ-0.51 הפרוגנוזה פחות טובה, לעומת החולים עם יחס אללי הנמוך מ-0.5. חולים עם מוטציה ב-FLT3 ויחס אללי נמוך, בנוכחות מוטציה ב-NPM1 מסווגים בקבוצת הסיכון הטובה על פי ה-2017 ELN risk group stratification, בעוד החולים עם מוטציה ב-FLT3 ויחס אללי גבוה, בנוכחות מוטציה ב-NPM1 מסווגים בקבוצת הסיכון הבינונית. החולים עם יחס אללי גבוה, וללא מוטציה ב-NPM1 מסווגים בקבוצת הסיכון הגרועה.<br /> <br /> הפרוגנוזה של המוטציה ב-TKD פחות ברורה.<br /> <br /> עם הגילוי וההבנה בחשיבות מוטציות ב-FLT3 בהתפתחות AML, נעשו ניסיונות רבים לפיתוח מעכבים של רצפטור זה.<br /> <br /> ====Midostaurin{{כ}} (Rydapt)====<br /> [[קובץ:Midostaurin-1.png|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|איור 1: משך השרידות בחולים שטופלו ב Midostaurin (כחול) מול החולים שטופלו בפלצבו (אדום).]]<br /> <br /> [[Midostaurin]] {{כ}}([[Rydapt]]) הוא מעכב פומי, רב-מטרתי (Multitargeted), הפועל כנגד FLT3-ITD, FLT3-TKD, וקינאזות נוספות. תרופה זו פותחה בתחילה לטיפול בגידולים סולידיים.<br /> בעבודות פרה-קליניות נראתה פעילות סינרגיסטית בשילוב של Midostaurin עם כימותרפיה.<br /> <br /> באפריל 2017 פורסמו התוצאות של הפאזה השלישית של מחקר ה-RATIFY, מחקר פרוספקטיבי, רב מרכזי גדול שבדק את היעילות של Midostaurin בשילוב כימותרפיה אינטנסיבית בהשוואה ל[[כימותרפיה]] אינטנסיבית ו-Placebo ב-717 חולי AML מתחת לגיל 60 עם מוטציה ב FLT3.<br /> <br /> 360 חולים טופלו במשלב עם Midostaurin, ו-357 חולים טופלו ללא Midostaurin. לא היה הבדל מבחינת מאפייני החולים והמחלה בין הקבוצות השונות.<br /> <br /> Midostaurin ניתן במינון של 50 מ&quot;ג (מיליגרמים) פעמיים ביום בימים 8 עד 21 במהלך האינדוקציה שכללה [[Daunorubicin]] במינון 60 מ&quot;ג למ&quot;ר (מטר רבוע), ו-[[Cytarabine]]. בהמשך בימים 8 עד 21 של כל מחזור קונסולידציה (Consolidation).<br /> <br /> חולים שלא התקדמו ל[[השתלת מוח עצם|השתלה אלוגנאית]] (Allogeneic), יכלו להמשיך טיפול אחזקה עם 50 מ&quot;ג Midostaurin פעמיים ביום, ללא הפסקה, ולמשך 12 מחזורי טיפול.<br /> אומנם לא נראה הבדל משמעותי בין החולים שקיבלו את המשלב עם Midostaurin לאלו שקיבלו כימותרפיה ופלצבו מבחינת אחוזי התגובה- 58.9 אחוזים מול 53.5 אחוזים (p=0.15), אך משך ההישרדות הכללית (OS{{כ}}, Overall Survival) וזמן ההישרדות ללא אירוע (Event Free Survival ,EFS) היו ארוכים יותר בחולים שטופלו ב-Midostaurin, עם mOS{{כ}} (Median OS) של 74.7 חודשים מול 25.6 חודשים, ו-mEFS{{כ}} (Median EFS) של 8.2 מול 3.0 חודשים, וזאת ללא קשר לסוג המוטציה, לעומס האללי, ואם החולה עבר או לא עבר בהמשך השתלת מח עצם אלוגנאית.<br /> <br /> היתרון בהישרדות התבטא בהפחתה של 22 אחוזים בסיכוי לתמותה בחולים שקיבלו את המשלב עם Midostaurin. ה-OS של 4 שנים בחולים שטופלו במשלב עם Midostaurin היה 51.4 אחוזים מול 44.2 אחוזים בחולים שלא קיבלו Midostaurin.<br /> <br /> התפקיד של Midostaurin בשלב האחזקה פחות ברור, היות שבמחקר לא הייתה רנדומיזציה בין חולים המקבלים טיפול אחזקה ב-Midostaurin לחולים שלא מקבלים.<br /> <br /> תופעות הלוואי היו דומות בין הקבוצות, כאשר הייתה שכיחות גבוהה יותר של [[אנמיה]] ו[[פריחה]] בדרגה 3–5 בחולים שטופלו במשלב עם Midostaurin.<br /> בקבוצת חולים זו ניתן גם היה לראות שכיחות גבוהה יותר של הארכת מקטע QT (בתרשים ה[[אקג]]).<br /> <br /> לא היה הבדל מבחינת זמן התאוששות ה[[נויטרופילים]] (Neutrophils) או ה[[ספירת דם - Complete blood count#טסיות-דם (תרומבוציטים או Platelets)|טסיות]] בין הקבוצות השונות.<br /> <br /> באפריל 2017, ניתן אישור על ידי ה-FDA{{כ}} (Food and Drug Administration) לטיפול ב-Midostaurin, ומאז תרופה זו בשילוב כימותרפיה אינטנסיבית, נחשבת לטיפול הסטנדרטי המקובל בחולים צעירים עם אבחנה חדשה של AML ומוטציה ב FLT3-ITD או FLT3-TKD.<br /> <br /> ====Gilteritinib{{כ}} (Xospota)====<br /> [[קובץ:Gilteritinib-1.png|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|איור 2: משך השרידות בחולים שטופלו ב-Gilteritinib (כחול) מול החולים שטופלו בכימותרפיה (אדום)]]<br /> <br /> [[Gilteritinib]]{{כ}} ([[Xospota]]) הוא מעכב פומי, פוטנטי (Potent) של FLT3, הפעיל כנגד FLT3-ITD, FLT3-TKD, וגם עם יכולת עיכוב של AXL, שהוא Tyrosine Kinase, הקשור לאחד ממנגנוני העמידות של FLT3. תרופה זו אינה פעילה כנגד c-KIT, מה שמוביל לדיכוי קל יותר של השורה הלבנה.<br /> <br /> במחקר ה-ADMIRAL, פאזה III, נבדק מתן Gilteritinib מול טיפול כימותרפי ב-371 חולי AML עם מחלה עמידה או נשנית, החיוביים למוטציה ב-FLT3.<br /> Gilteritinib, ניתן כתרופה בודדת במינון של 120 מ&quot;ג פעם ביום.<br /> <br /> אחוזי התגובה לטיפול ב-Gilteritinib היו גבוהים יותר מהקבוצה שקיבלה טיפול כימותרפי 34 אחוזים מול 15.3 אחוזים, מה שהוביל להבדל משמעותי סטטיסטי בהישרדות החולים עם mOS של 9.3 חודשים מול 5.6, ו-p&lt;0.001.<br /> <br /> יותר חולים שטופלו ב-Gilteritinib גם התקדמו להשתלת מח עצם אלוגנאית (25.3 אחוזים מול 15.3 אחוזים).<br /> <br /> בין תופעות הלוואי הלא המטולוגיות ניתן לראות הפרעה ב[[טרנסאמינזות]] (Transaminases), [[כאבי ראש]] ו[[בצקת|בצקות]] פריפריות. תמותה מוקדמת (תוך 30 ימים) בקבוצת החולים שטופלה ב-Gilteritinib הייתה 2 אחוזים מול 7.7 אחוזים בקבוצה שטופלה בכימותרפיה.<br /> <br /> בנובמבר 2018, Gilteritinib קיבלה אישור של ה-FDA למתן לחולים עם AML נשנית או עמידה.<br /> <br /> ישנן עבודות נוספות הבודקות את יעילות מתן Gilteritinib בשילוב כימותרפיה כקו טיפול ראשון, וכן עבודות הבודקות את מתן Giteritinib לאחר השתלת מח עצם אלוגנאית.<br /> <br /> ===Isocitrate dehydrogenase 1 and 2===<br /> Isocitrate dehydrogenase 1/2 הם אנזימים המשתתפים במעגל חומצה ציטרית (Citric acid cycle), ותפקידם, בנסיבות פיזיולוגיות רגילות הוא לפרק iso-citrate ל-a-ketoglutarate.<br /> <br /> מוטציה ב-IDH1 או IDH2 מובילה להפיכה של iso-citrate ל 2-hydroxyglutarate {{כ}}(2-HG). הצטברות של 2-HG מובילה להיפרמטליציה (Hypermethylation) ולעצירה ב-Differentiation.<br /> <br /> מוטציות ב-IDH1 או IDH2 מתרחשות ב-15 עד 20 אחוזים מחולי AML באבחנה, כאשר שכיחותן עולה עם הגיל. משמעותן הפרוגנוסטית אינה ברורה.<br /> <br /> ====Ivosidenib{{כ}} (Tibsovo) ====<br /> [[Ivosidenib]]{{כ}} ([[Tibsovo]]) הוא מעכב פומי ספציפי של IDH1. בעבודה פאזה ראשונה, נבדקו 179 חולים עם IDH1 positive AML שמחלתם הייתה עמידה או שנשנתה. חולים אלו טופלו ב 500 מ&quot;ג של Ivosidenib פעם ביום עד להתקדמות, מוות, תופעות לוואי קשות או התקדמות להשתלת מח עצם אלוגנאית.<br /> <br /> אחוז התגובה [הפוגה מלאה + הפוגה מלאה ללא התאוששות ספירות הדם (CR/CRi)] היה 30.4 אחוזים [21 אחוזים מהחולים שהגיבו, השיגו שארית מחלה מזערית (Minimal Residual Disease ,MRD) שלילי] עם משך תגובה חציוני של 8.2 חודשים. הזמן החציוני להשגת הפוגה מלאה היה 2.8 חודשים (טווח 0.9 חודשים עד 8.3 חודשים), כך שבניגוד לטיפולים הכימותרפיים, הטיפול בחולים אלו מצריך סבלנות, היות שניתן לראות תגובות גם לאחר מספר מחזורי טיפול.<br /> <br /> תחת הטיפול, 35 אחוזים מהחולים הפסיקו להיות תלויים בעירויים (Transfusion Independent ,TI).<br /> <br /> עם מעקב חציוני של 14.8 חודשים, ה-mOS של החולים היה 8.8 חודשים.<br /> <br /> תופעות הלוואי העיקריות כללו: שלשולים (30 אחוזים), חום נויטרופני (28.5 אחוזים), הארכת מקטע QTc{{כ}} (24.6 אחוזים, ו-7.8 אחוזים דרגה 3), IDH Differentiation Syndrome{{כ}} (DS) ב-10.6 אחוזים , ו-3.9 אחוזים דרגה 3.<br /> <br /> ביולי 2018 טיפול זו אושר על ידי ה FDA לחולים מבוגרים עם הישנות IDH1 positive AML.<br /> <br /> Ivosidenib כטיפול בודד במינון של 500 מ&quot;ג ליום, נבדק גם בחולים עם אבחנה חדשה של AML, שאינם יכולים לעמוד בטיפול כימותרפי אינטנסיבי. התוצאות של 34 חולים ראשונים דווחו, הגיל החציוני של החולים היה 76.5 שנים, כאשר 56 אחוזים מהחולים היו מעל גיל 75, כמעט 50 אחוזים מהחולים טופלו בעבר ב-HMA ו-76 אחוזים מהמקרים היו AML שיניוני (Secondary AML/sAML).<br /> <br /> אחוז התגובה (CR+CRi) היה 42.4 אחוזים , עם זמן חציוני של תגובה שלא הושג. הזמן החציוני להשגת הפוגה היה 2.8 חודשים (טווח 1.9 עד 12.9 חודשים). התגובות נראו בכל תתי הקבוצות של החולים.<br /> <br /> לאחר מעקב חציוני של 23.5 חודשים, ה mOS היה 12.6 חודשים, כאשר mOS המוערך לאחר 12 חודשים היה 51.1 אחוזים .<br /> <br /> תופעות הלוואי העיקריות היו שלשולים, עייפות, בחילות וחוסר תיאבון. DS התפתח ב 18 אחוזים מהחולים, עם דרגה 3 -6 אחוזים בלבד.<br /> <br /> בפברואר 2019, ה-FDA אישר מתן תרופה זו לחולים עם אבחנה חדשה של IDH1 positive AML.<br /> <br /> ====Enasidenib {{כ}}(Idhifa)====<br /> [[Enasidenib]] {{כ}}([[Idhifa]]) הוא מעכב פומי ספציפי של IDH2.<br /> <br /> תרופה זו נבדקה בקבוצה גדולה של חולי AML שמחלתם עמידה או שנשנתה. הטיפול ניתן במינון של 100 מ&quot;ג פעם ביום, במחזורים של 28 יום.<br /> <br /> אחוז התגובה הכללי (CR/CRi/CRp/MLFS/PR) היה 38.8 אחוזים , מתוכם הפוגה מלאה (CR) נראתה ב 19.6 אחוזים. לא היה הבדל מבחינת אחוזי התגובה בין המוטציות השונות (IDH2-R140 או IDH2-R172), בין החולים עם מחלה עמידה או חולים שמחלם נשנתה.<br /> <br /> נראה קשר ברור בין הפחתת רמת 2-HG והסיכוי להשיג הפוגה בחולים עם מוטציה ב IDH2 R-172.<br /> <br /> משך התגובה החציוני היה 8.8 חודשים, כאשר בניגוד לטיפול כימותרפי, הזמן להשגת תגובה בחולים אלה היה ארוך יותר-3.7 חודשים (טווח 0.6 עד 14.7 חודשים), כך שיש להמתין מספר חודשים לפני החלטה על כישלון הטיפול.<br /> <br /> לאחר מעקב חציוני של 7.8 חודשים, ה-mOS המוערך היה 8.8 חודשים, כאשר אצל החולים שהשיגו הפוגה מלאה ה-mOS המוערך היה 22.9 חודשים. ה-mOS המוערך בחולים שעברו השתלת מח עצם אלוגנאית (10 אחוזים ) היה 23.6 חודשים.<br /> <br /> כ 40 אחוזים מהחולים השיגן אי תלות במוצרי דם.<br /> <br /> סך הכל הטיפול היה סביל, כאשר מרבית תופעות הלוואי המשמעותיות (דרגה 3–4) היו [[בילירובין - Bilirubin|Hyperbilirubinemia]]{{כ}} (10 אחוזים), [[טרומבוציטופניה]] (6.5 אחוזים ) ו-DS{{כ}} (6.5 אחוזים).<br /> <br /> השכיחות של DS הייתה נמוכה יותר משכיחותה כתוצאה מטיפול ב-APL{{כ}} ([[Acute Promyelocytic Leukemia]]) על ידי [[ATRA]]{{כ}} (All-Trans Retinoic Acid).<br /> <br /> התסמינים המופיעים עם תסמונת זו דומים לאלו המופיעים לאחר טיפול ב-ATRA, ומתבטאים בעלייה מהירה בספירת הדם הלבנה, הופעת [[תסנינים ריאתיים]], ובמקרים קיצוניים ל[[קוצר נשימה]], [[אי ספיקה נשימתית]], וירידת [[לחץ דם]]. הטיפול כולל מתן [[סטרואידים]], טיפול תומך ובעת הצורך הפסקת הטיפול.<br /> באנליזה מאוחרת יותר של תסמונת זו הודגם כי לחולים בהם אחוז הבלסטים (Blasts) היה מעל 20 אחוזים, או שקיבלו מספר קטן יותר של טיפולים טרם מתן תרופה זו, היה סיכון מוגבר לפתח IDH DS.<br /> <br /> על בסיס עבודה זו, טיפול זה אושר באוגוסט 2017, בחולים עם מחלה עמידה או נשנית.<br /> <br /> התפרסמו התוצאות הראשונות של פאזה ראשונה בה נבדקו Enasidenib, ו-Ivosidenib בשילוב כימותרפיה אינטנסיבית בחולים עם אבחנה חדשה של AML.<br /> <br /> 60 חולים טופלו במשלב של Ivosidenib וכימותרפיה, ו-93 חולים טופלו במשלב של Enasidenib וכימותרפיה.<br /> <br /> אחוזי התגובה (Complete Response ,CR) בחולים שטופלו ב-Ivosidenib{{כ}} 500 מ&quot;ג ליום וכימותרפיה היה 55 אחוזים, ו-47 אחוזים בחולים שטופלו ב-Enasidenib {{כ}}100 מ&quot;ג ביום וכימותרפיה. אחוז התגובה הכללי (CR/CRi/CRp) היה 72 אחוזים ו-63 אחוזים בהתאמה.<br /> <br /> MRD שלילי הושג ב-80 אחוזים ו-63 אחוזים מהחולים שטופלו ב-Ivosidenib ו-Enasidenib בהתאמה.<br /> <br /> הפרופיל הבטיחותי של המשלבים השונים היה דומה לזה של הטיפול בכימותרפיה בלבד.<br /> <br /> שכיחות IDH DS הייתה נמוכה (3.3 אחוזים ו-2.2 אחוזים בחולים שטופלו במשלבים עם Ivosidenib ו-Enasidenib בהתאמה), כצפוי בחולים המטופלים בכימותרפיה בנוסף למעכבי IDH. השכיחות של הארכת מקטע QTc בחולים שטופלו בשילוב Ivosidenib הייתה דומה לשכיחות בחולים שטופלו בתרופה זו כמונותרפיה, לעומת זאת עלייה בבילירובין נמצאה בשכיחות מוגברת בחולים שטופלו ב-Enasidenib.<br /> <br /> ===CPX-351{{כ}} (Vyxeos)===<br /> [[Vyxeos]] היא פורמולה ליפוזומלית (Liposomal Formula) הכוללת שילוב של Daunorubicin ו-Cytarabine ביחס קבוע של 5:1. פורמולה זו מאפשרת מתן תוך תאי יעיל יותר של שתי תרופות אלו, דבר המאפשר ספיגה יעילה יותר על ידי התאים הלוקמיים. בהשוואה למתן תרופות אלו באופן נפרד, היחס של שתי תרופות אלו, נשאר בדם ובמח העצם למשך יותר מ 24 שעות, ומאפשר להתגבר על חלק ממנגנוני העמידות של הלוקמיה.<br /> <br /> עבודה פאזה II שבדקה את היעילות של CPX-351 אל מול &quot;7+3&quot; ב 126 חולי AML מבוגרים בין הגילאים 60 ל 75, הדגימה אחוזי תגובה גבוהים יותר בחולים שטופלו ב-CPX-351 בהשוואה ל &quot;7+3&quot; (66.7 אחוזים מול 51.2 אחוזים עם p=0.07), אך זה לא הוביל לשיפור ב-OS או EFS.<br /> <br /> בתת אנליזה של מחקר זה, חולים עם AML שניוני (Seccondary AML ,sAML) השיגו אחוזי תגובה גבוהים משמעותית (57.6 אחוזים מול 31.6 אחוזים עם p=0.06) כשטופלו ב CPX-351, מה שהוביל לשיפור ב EFS{{כ}} (hazard ratio 0.59, p=0.08) וב-OS{{כ}} (HR 0.46, p=0.01).<br /> <br /> התאוששות הנויטרופילים והטסיות הייתה איטית יותר בחולים שטופלו ב-CPX-351, בהשוואה לאלו שטופלו ב-&quot;7+3” (36 ימים מול 32 ימים, ו 37 ימים מול 28 ימים בהתאמה). יותר זיהומים בדרגה 3–4 נצפו בקבוצת החולים שטופלה ב-CPX-351, אך נתון זה לא הוביל להבדל בתמותה משנית לזיהומים או לתמותה מוקדמת תוך 60 ימים (3.5 אחוזים מול 7.3 אחוזים , ו 4.7 אחוזים מול 14.6 אחוזים בהתאמה).<br /> <br /> בעקבות תוצאות אלו, בוצע מחקר פאזה III שהשווה מתן CPX-351 לטיפול ב &quot;7+3” בחולים מבוגרים עם sAML.<br /> <br /> המחקר כלל 309 חולי sAML בגילאי 60–75, ואלו כללו חולים עם AML שהתפתחה משנית ל-MDS או CMML, חולים עם AML with MDS related changes, וחולים עם Therapy related AML.<br /> <br /> גם בעבודה זו נראו אחוזי תגובה גבוהים יותר בחולים שטופלו ב-CPX-351 בהשוואה ל &quot;7+3” (47.7 אחוזים מול 33.3 אחוזים p=0.016), דבר שהוביל ל EFS (2.5 חודשים מול 1.3 חודשים, עם HR של 0.74, ו-p=0.02) ו-OS ארוכים יותר (9.5 חודשים מול 5.9 חודשים, עם HR של 0.69, p=0.003). היתרון בהישרדות של החולים שטופלו ב CPX-351 לא היה קשור בגיל או בתתי הקבוצות של AML.<br /> <br /> יותר חולים שטופלו ב-CPX-351 יכלו והתקדמו להשתלת מח עצם, וגם כאן ניתן לראות יתרון משמעותי סטטיסטי בחולים שהתקדמו להשתלה אלוגנאית לאחר טיפול ב-CPX-351 עםOS שלא הושג מול 10.2 חודשים, וסיכוי מופחת לתמותה ב-54 אחוזים בחולים שטופלו ב-CPX-351 בהשוואה לאלו שטופלו ב &quot;7+3&quot; (HR 0.46, p=0.046).<br /> <br /> לא נצפתה תמותה מוקדמת מוגברת בקבוצת החולים שטופלו ב-CPX-351.<br /> <br /> על בסיס עבודה זו, CPX-351 אושר על ידי ה-FDA באוגוסט 2017 לטיפול בחולים מבוגרים עם sAML.<br /> <br /> ===Gemtozumab ozoganicin{{כ}} (Myelotarg)===<br /> [[קובץ:Gemtozumab ozogamicin-1.png|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|איור 3: משך ההישרדות בחולים שטופלו ב-GO, לפי קבוצות הסיכון הציטגנטיות (Cytogenetic)]]<br /> <br /> CD33 הוא אנטיגן המצוי בדופן הבלסטים, במרבית החולים עם AML{{כ}} (85 אחוזים -90 אחוזים).<br /> <br /> [[Gemtozumab ozogamicin]]{{כ}} (GO) הוא נוגדן אנושי, רקומביננטי כנגד CD33. נוגדן זה מחובר לרעלן ממשפחת ה-Calichemicin.<br /> <br /> לאחר ש-GO נקשר ל-CD33, הקומפלקס של CD33/GO עובר אינטרנליזציה לתוך התא, שם הטוקסין מתפרק מהקומפלקס, נקשר לDNA התאי, ומוביל למוות תאי (Apoptosis).<br /> <br /> בשנת 2000, GO אושר על ידי ה-FDA לטיפול בחולים מבוגרים עם הישנות ראשונה של AML החיוביים ל-CD33. האישור ניתן על בסיס תוצאות של שלושה מחקרים של זרוע בודדת, בחולים עם הישנות של AML. מינון ה-GO היה שתי מנות של 9 מ&quot;ג למ&quot;ר בהפרש של 14 ימים אחת מהשנייה. האישור ניתן בכפוף למחקר אישוש.<br /> <br /> המחקר שניסה לאושש את התוצאות, היה מחקר פאזה III שבדק את היעילות של הוספת GO (במינון של 6 מ&quot;ג למ&quot;ר, ביום 4) לאינדוקציה. בזרוע של GO נצפתה תמותה מוגברת בזמן האינדוקציה (5.5 אחוזים מול 1.4 אחוזים ), ולא נמצא יתרון באחוזי התגובה, או בהישרדות החולים. לאור תוצאות מחקר זה, תרופה זו הורדה מהמדפים בשנת 2010.<br /> <br /> עיקר החשש מהטיפול ב-GO הוא הרעילות הכבדית, עם התפתחות של [[Venoocclusive disease|Veno-occlusive disease]]{{כ}} (VOD), בעיקר בחולים שבהמשך עוברים השתלת מח עצם אלוגנאית.<br /> <br /> במטה-אנליזה שכללה חמישה מחקרים גדולים (עם מינוני GO של 3–6 מ&quot;ג למ&quot;ר) הודגם שיפור בהישרדות החולים שטופלו עם GO, וזאת אף על פי שלא היה שיפור בסיכוי להשיג הפוגה עם GO. היתרון בהישרדות יוחס להפחתה בסיכוי להישנות.<br /> <br /> היתרון בהישרדות נצפה בעיקר בקבוצת החולים שסווגו כ-Favorable risk group, ו-Intermediate risk group, עם סיכוי מופחת לתמותה של 20.7 אחוזים ו-5.7 אחוזים בהתאמה. בחולים שסווגו כ adverse risk group לא היה יתרון במתן GO.<br /> <br /> הסיכוי לפתח VOD ותמותה מוקדמת (לאחר 30 ו-60 ימים) היו נמוכים יותר בחולים שטופלו ב GO במינון 3 מ&quot;ג למ&quot;ר.<br /> <br /> בעקבות מטה-אנליזה זו, ה-FDA חידש בספטמבר 2017 את האישור למתן GO בשילוב כימותרפיה, גם בחולים עם אבחנה חדשה של AML וגם בהישנות.<br /> <br /> ===Venetoclax{{כ}} (Venclexta)===<br /> {{ראו גם|Venetoclax - תכשיר ביולוגי לטיפול בממאירויות המטולוגיות - Biological therapy for hematologic malignancies}}<br /> [[קובץ:Venetoclax-1.png|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|איור 4: משך ההישרדות של החולים שטופלו ב-Venetoclax ו-Azacitidine (כחול), מול החולים שטופלו ב Azacitidine בלבד (ירוק)]]<br /> <br /> [[קובץ:Venetoclax-2.png|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|איור 5: משך ההישרדות של כלל החולים - [A] החולים שטופלו ב-Venetoclax ו-LDAC (אדום) מול החולים שטופלו ב-LDAC בעת ה planned analysis. [B] לאחר 6 חודשים נוספים של מעקב ]]<br /> <br /> {{כ}}[[Venetoclax]]{{כ}} ([[Venclexta]]) - B cell lymphoma 2{{כ}} (BCL-2) הוא חלבון אנטי אפופטוטי (Anti-apoptotic), שתפקידו להיקשר לחלבונים פרו-אפופטוטיים (Pro-apoptotic) בתא ולמנוע מהם חבירה לדופן המיטוכונדריה ולהפעלת קספזות (Caspases) המובילות למוות תאי (Apoptosis).<br /> <br /> בעבודות פרה-קליניות הודגם כי ביטוי מוגבר של BCL-2 בתאי לוקמיה קשור בעמידות לטיפול כימותרפי ובפרוגנוזה גרועה יותר.<br /> <br /> Venetoclax הוא מעכב פומי, סלקטיבי של BCL-2, דבר המוביל לשחרור חלבונים פרו-אפופטוטיים, מאפשר להם להיקשר לדופן המיטוכונדריה ולגרום למוות תאי.<br /> <br /> Venetoclax הדגימה פעילות במספר ממאירויות המטולוגיות, בהן התאים היו תלויים ב BCL-2, בעיקר לוקמיה לימפטית כרונית (Chronic Lymphocytic Leukemia, [[CLL]]), וטיפול זה קיבל בשנת 2016 את אישור ה-FDA, לטיפול בחולי CLL.<br /> <br /> בעבודות פרה-קליניות, הודגם כי Venetoclax משרה מוות תאי של תאי AML על ידי דיכוי BCL-2 בדגימות In vitro ו-In vivo. בנוסף הודגם כי שילוב Venetoclax עם HMA או Cytarabine יוצר סינרגיזם בין התרופות.<br /> <br /> בעבודות ראשונות, נבדק מתן Venetoclax כטיפול בודד בחולי AML שנשנו או שמחלתם הייתה עמידה, אך טיפול זה הוביל לאחוזי תגובה של 19 אחוזים בלבד. אומנם טיפול זה היה סביל מבחינת תופעות הלוואי, אך השיג OS של 4.7 חודשים בלבד.<br /> <br /> לאור אחוזי התגובה הנמוכים ומשך התגובה הקצר, נבדק Venetoclax בשילובים שונים.<br /> <br /> בעבודה פאזה 1b/2, רב מרכזית נבדק השילוב של venetoclax עם מינון נמוך של Cytarabine{{כ}} (LDAC) ב-82 חולים מבוגרים עם אבחנה חדשה של AML, שאינם יכולים לעמוד בטיפול כימותרפי אינטנסיבי.<br /> <br /> החולים טופלו ב-LDAC במינון של 20 מ&quot;ג/מ&quot;ר פעמיים ביום למשך 10 ימים, בשילוב Venetoclax במינון 600 מ&quot;ג ליום, במחזורי טיפול של 28 יום.<br /> <br /> לאור החשש מתסמונת הרס הגידול (Tumor Lysis Syndrome ,TLS), הטיפול החל בעלייה הדרגתית של המינון (Ramp up) - ביום 1 הטיפול ניתן במינון 100 מ&quot;ג, ביום 2 במינון 200 מ&quot;ג, ביום 3 במינון 400 מ&quot;ג, ומיום 4 במינון 600 מ&quot;ג עד יום 28, ולכל שאר מחזורי הטיפול.<br /> <br /> הגיל החציוני של החולים היה 74 שנים, 49 אחוזים מהחולים היו עם sAML, שליש מהחולים טופלו בעבר ב-HMA, ול-32 אחוזים מהחולים הייתה הפרעה ציטוגנטית (Cytogenetic) גרועה.<br /> <br /> אחוז התגובה הכללי (CR/CRi) היה 54 אחוזים , כאשר תגובה נצפתה כמעט בכל תתי הקבוצות. הזמן החציוני להשגת הפוגה היה 1.4 חודשים (טווח 14.9-0.8 חודשים), ומשך הזמן החציוני בהפוגה היה 8.1 חודשים. ה mOS של כלל החולים היה 10.1 חודשים.<br /> <br /> 46 אחוזים מהחולים שטופלו במשלב השיגו אי תלות במוצרי דם. פרופיל תופעות הלוואי של טיפול זה היה נסבל, עם 6 אחוזי תמותה ב-30 הימים הראשונים.<br /> <br /> עבודה פאזה 1b/2, רב מרכזית נוספת, בדקה את השילוב של Venetoclax עם HMA בחולי AML מעל גיל 65 שאינם יכולים לקבל טיפול בכימותרפיה אינטנסיבית.<br /> <br /> חולים שטופלו בעבר ב-HMA או חולי AML עם מאפיינים ציטוגנטיים טובים, לא נכללו במחקר זה.<br /> <br /> למחקר זה גויסו 145 חולים שטופלו בשילוב של Azacitidine במינון 75 מ&quot;ג/מ&quot;ר למשך 7 ימים, או Decitabine 20 מ&quot;ג/מ&quot;ר למשך 5 ימים, עם Venetoclax במינונים עולים (400 מ&quot;ג, 800 מ&quot;ג, ו-1200 מ&quot;ג).<br /> <br /> הגיל החציוני של החולים היה 74 שנים, כאשר 49 אחוזים מהחולים היו עם הפרעות ציטוגנטיות גרועות.<br /> <br /> אחוז התגובה הכללי (CR/CRi) היה 67 אחוזים, כאשר בקבוצת החולים שטופלה במינון של 400 מ&quot;ג ליום (המינון שנבחר כיעיל ביותר) אחוז התגובה היה 73 אחוזים, עם משך זמן תגובה חציוני של 11.3 חודשים. אחוזי התגובה המרשימים נראו גם בתתי קבוצות גרועות כמו חולים מעל גיל 75, חולים עם הפרעות ציטוגנטיות רעות, וחולים עם sAML.<br /> <br /> ה-mOS של כלל החולים היה 17.5 חודשים, ואילו ה-mOS של החולים שטופלו במינון 400 מ&quot;ג לא הושג.<br /> <br /> מבחינת תופעות הלוואי, הטיפול היה נסבל, מרבית החולים פיתחו תופעות לוואי המטולוגיות, ותופעות הלוואי הלא המטולוגיות כללו בעיקר זיהומים והפרעות במערכת העיכול. לא דווח על מקרי TLS.<br /> <br /> בעקבות שתי עבודות אלו, הטיפול ב-Vebetoclax בשילוב HMA או LDAC קיבל אישור FDA מזורז לטיפול בחולי AML מבוגרים, מעל גיל 65, שאינם יכולים לקבל טיפול כימותרפי אינטנסיבי.<br /> <br /> התפרסמו התוצאות של שני מחקרי פאזה III, שאוששו את התוצאות של עבודות אלו.<br /> <br /> בעבודה שפורסמה על ידי Wei וחבריו (VIALE-C), נבדקו 211 חולים מעל גיל 18 עם אבחנה חדשה של AML, שלא יכלו לקבל טיפול כימותרפי אינטנסיבי. החולים חולקו רנדומלית, 143 מהם טופלו במשלב של Venetoclax במינון 600 מ&quot;ג ו-LDAC{{כ}} (20 מ&quot;ג למ&quot;ר, פעמיים ביום, למשך 10 ימים) במחזורים של 28 יום, ו-68 חולים טופלו ב-LDAC בלבד (במינון של 20 מ&quot;ג למ&quot;ר, פעמיים ביום, למשך 10 ימים).<br /> <br /> הגיל החציוני של החולים היה 76 שנים, כאשר 41 אחוזים מהחולים היו עם sAML, ו-20 אחוזים מהחולים טופלו בעבר ב-HMA.{{כ}} 33 אחוזים מהחולים היו עם הפרעות ציטוגנטיות רעות.<br /> <br /> אחוז התגובה הכללי (CR+CRi) היה 48 אחוזים בקבוצה שקיבלה Venetoclax ו-LDAC מול 13 אחוזים בקבוצה שקיבלה LDAC בלבד. אחוזי התגובה היו גבוהים יותר בכל תתי הקבוצות. בנוסף, התגובות שהושגו התרחשו מהר יותר בקבוצה שטופלה ב-Venetoclax ו-LDAC.<br /> <br /> יותר חולים בקבוצה שטופלה ב-Venetoclax השיגו אי תלות במוצרי דם; 37 אחוזים מול 16 אחוזים.<br /> <br /> נצפתה ירידה של 25 אחוזים בסיכוי לתמותה בחולים שטופלו בשילוב של Venetoclax ו-LDAC, מה שתורגם לשיפור ב-mOS{{כ}} (7.2 חודשים מול 4.1 חודשים), אך הבדל זה לא עמד ב-Primary end point של המחקר. לאחר 6 חודשים נוספים של מעקב, ה mOS של החולים שטופלו בשילוב עם Venetoclax השתפר (8.4 חודשים), כך שנצפתה הפחתה של 30 אחוזים בסיכוי לתמותה בחולים שטופלו ב-Venetoclax. בשלב זה ההבדל הפך למשמעותי סטטיסטי.<br /> <br /> תופעות הלוואי היו דומות לאלו שפורסמו בעבר, בעיקר רעילות המטולוגיות. תסמונת הרס הגידול נצפתה ב-6 אחוזים מהחולים. תמותה מוקדמת לאחר 30 ימים הייתה 13 אחוזים בקבוצה שטופלה ב-Venetoclax, מול 16 אחוזים בקבוצת החולים שטופלה ב-LDAC בלבד.<br /> <br /> DiNardo וחבריה, פרסמו את תוצאות מחקר ה-VIALE-A, מחקר פאזה III, רב מרכזי, שבדק את היעילות והבטיחות של Venetoclax בשילוב Azacitidine מול Azacitidine ופלצבו, בחולים מעל גיל 18 עם אבחנה חדשה של AML שאינם יכולים לקבל טיפול כימותרפי אינטנסיבי. חולים שטופלו בעבר ב-HMA, או חולים שטופלו ל-MDS, וחולים המסווגים כ-Favorable risk group, לא נכללו במחקר זה.<br /> <br /> סך הכל נבדקו 431 חולים שחולקו רנדומלית לשתי קבוצות הטיפול.<br /> <br /> Venetoclax במינון 400 מ&quot;ג (לאחר Ramp up), פעם ביום, ו-Azacitidine ניתן במינון של 75 מ&quot;ג למ&quot;ר בימים 1–7 במחזורים של 28 יום.<br /> <br /> אחוז התגובה הכללי (CR/CRi) בחולים שטופלו ב-Venetoclax ו-Azacitidine היה 66.4 אחוזים מול 28.3 אחוזים, כאשר 43.4 אחוזים מהחולים השיגו הפוגה לאחר מחזור טיפול אחד (מול 7.6 אחוזים בחולים שטופלו ב-Azacitidine ופלצבו). הזמן החציוני להשגת הפוגה בקבוצה שטופלה ב-Venetoclax היה קצר יותר- 1.3 חודשים מול 2.8 חודשים. זמן התגובה החציוני היה 17.5 חודשים מול 13.4 חודשים.<br /> <br /> בחולים שטופלו ב-Venetoclax ו-Azacitidine, אחוזי התגובה היו גבוהים יותר בכל תתי הקבוצות, כולל בחולים עם הפרעות ציטוגנטיות ומולקולריות גרועות בהשוואה לאלו שטופלו ב-Azacitidine ופלצבו.<br /> <br /> גם אחוז החולים שהשיגו אי תלות במנות דם היה גבוה יותר בחולים שטופלו במשלב של Venetoclax ו-Azacitidine, בהשוואה לאלו שטופלו ב-Azacitidine ופלצבו- 59.8 אחוזים מול 35.2 אחוזים.<br /> <br /> לאחר מעקב חציוני של 20.5 חודשים, ה-mOS היה ארוך יותר משמעותית בחולים שטופלו במשלב של Venetoclax ו-Azacitidine{{כ}} (14.7 חודשים מול 9.8 חודשים, עם HR של 0.66, 95 אחוזים C.I 0.52-0.85, ו p&lt;0.001).<br /> <br /> היתרון ב-mOS היה משמעותי סטטיסטי בכל תתי הקבוצות, כולל בחולים עם הפרעות ציטוגנטיות רעות, ובחולים עם הפרעות מולקולריות רעות.<br /> <br /> מרבית תופעות הלוואי היו המטולוגיות, בעיקר יותר ציטופניות בחולים שטופלו עם Venetoclax. תופעות הלוואי הלא המטולוגיות היו בעיקר זיהומים, והפרעות במערכת העיכול.<br /> <br /> לא היה הבדל מבחינת התמותה המוקדמת לאחר 30 ימים- 7 אחוזים בכל אחת מהקבוצות.<br /> <br /> באוקטובר 2020, ה-FDA נתן אישור סופי לטיפול ב-Venetoclax עם Azacitidine, Decitabine, או LDAC, בחולי AML מבוגרים או בחולים שאינם יכולים לקבל טיפול כימותרפי אינטנסיבי.<br /> <br /> הטיפול ב-Venetoclax הוביל לשינוי משמעותי בטיפול בחולי AML מבוגרים.<br /> <br /> בעבר הקרוב, אופציות הטיפול לאוכלוסיית חולים זו הייתה מוגבלת ביותר. היעילות והבטיחות של תרופה זו הובילו לכך שיותר חולים מבוגרים יכולים כעת לקבל טיפול היכול להאריך את חייהם.<br /> <br /> לאור התוצאות המרשימות, והפרופיל הבטיחותי הטוב, ישנם מחקרים רבים הבוחנים את השילוב של Venetoclax וכימותרפיה או טיפולים ממוקדי מטרה אחרים (Targeted therapies) בחולים מבוגרים, ובחולים צעירים יותר.<br /> <br /> ===Glasdegib{{כ}} (Daurismo)===<br /> למסלול האיתות של מערכת Hedgehog יש חשיבות בזמן ההתפתחות האמבריונית. במבוגרים, למסלול זה תפקיד בהתחדשות (Regeneration) של רקמות שונות, בין השאר רקמות המטופואטיות.<br /> <br /> שפעול אברנטי (Aberrant) של מסלול איתות זה נראה בגידולים רבים, כולל גידולים המטולוגיים ב-AML, הוא חיוני להישרדות תאי גזע לוקמיים.<br /> <br /> ביטוי יתר של מרכיבי מערכת ה-Hedgehog בתאי לוקמיה קשור בעמידות לכימותרפיה.<br /> <br /> עיכוב של מערכת זו, הגביר את רגישות התאים לכימותרפיה בעבודות פרה-קליניות.<br /> <br /> [[Glasdegib]] הוא מעכב פומי פוטנטי של מערכת ה-Hedgehog, ובעבודות פרה-קליניות הדגים (עם ובלי כימותרפיה) הקטנה מהירה בגידול, והפחתה באוכלוסייה של תאי גזע לוקמיים.<br /> <br /> Glasdegib נבדק בפאזה II בשילוב עם LDAC בחולים עם אבחנה חדשה של AML מעל גיל 75 ובחולים שאינם יכולים לעמוד בטיפולים כימותרפיים.<br /> <br /> הטיפול ניתן במינון של 100 מ&quot;ג פעם ביום בשילוב עם LDAC (20 מ&quot;ג פעמיים ביום, למשך 10 ימים), במחזורים של 28 יום.<br /> <br /> אחוז התגובה (CR+CRi+MLFS) בקבוצת החולים שטופלה במשלב של Glasdegib ו-LDAC היה 26.9 אחוזים בהשוואה ל-5.3 אחוזים עם LDAC בלבד. אחוז החולים שהשיגו הפוגה מלאה (CR) היה 17 אחוזים מול 2 אחוזים בחולים שטופלו ב-LDAC בלבד. משך התגובה החציוני היה 9.9 חודשים.<br /> <br /> לאחר מעקב חציוני של 21.7 חודשים, ה-mOS היה 8.3 ו-4.3 חודשים בחולים שקיבלו Glasdegib ו-LDAC ו-LDAC בלבד, בהתאמה.<br /> <br /> על בסיס עבודה זו, Glasdegib קיבל אישור מזורז על ידי ה-FDA (נובמבר 2018) לטיפול בחולי AML מבוגרים מעל גיל 75 או בחולים שאינם מועמדים לטיפול כימותרפי אינטנסיבי.<br /> <br /> לאור התוצאות המרשימות בטיפול בקבוצת חולים זו על ידי Venetoclax, מיקומו של Glasdegib בטיפול בחולים עם אבחנה חדשה של AML אינו ברור.<br /> <br /> Glasdegib במינון 100 מ&quot;ג ליום (במחזורים של 28 יום) נבדק גם בשילוב עם טיפול כימותרפי אינטנסיבי (Daunorubicin במינון 60 מ&quot;ג למ&quot;ר בימים 1–3, ו-Cytarabine{{כ}} 100 מ&quot;ג למ&quot;ר ליום בימים 1–7).<br /> <br /> אחוז החולים שהשיגו הפוגה מלאה (CR) היה 46.4 אחוזים, עם 89 אחוזים אחוזי תגובה בחולים מתחת לגיל 55. ה-mOS של כלל החולים היה 14.9 חודשים, כאשר בחולים מתחת לגיל 55 ה-mOS לא הושג.<br /> <br /> ===Azacitidine פומי (Onureg)===<br /> מרבית החולים המבוגרים המטופלים בכימותרפיה ומשיגים הפוגה, נשנים במהרה, ולחולים אלו הפרוגנוזה גרועה ביותר. אחת האפשרויות למנוע הישנות היא מתן טיפול אחזקתי, אך בעבר טיפול זה לא הוכח כיעיל בחולי AML.<br /> <br /> בכנס ה-ASH 2019{{כ}} (The American Society of Hematology), התפרסמו התוצאות הראשונות של מחקר ה-QUAZAR AML-001, מחקר פאזה III, שבדק את היעילות והבטיחות במתן טיפול אחזקה עם [[Onureg]] לחולי AML מבוגרים בהפוגה ראשונה, בהשוואה לפלצבו.<br /> <br /> המחשבה מאחורי השימוש ב-Onureg הוא לאפשר חשיפה ממושכת יותר של התרופה על מנת לשמור על רמה תיראפואטית קבועה לכל אורך מחזור הטיפול.<br /> <br /> החולים שנכללו בעבודה זו היו מעל גיל 55 עם AML, בקבוצת הסיכון הבינונית והגרועה, עם ECOG PS{{כ}} (The Eastern Cooperative Oncology Group - Performance Status) מתחת ל-3, שהשיגו הפוגה (CR/CRi) לאחר טיפול כימותרפי אינטנסיבי, עם או בלי מחזורי קונסולידציה. חולים אלו לא היו מועמדים בתחילה להשתלת מח עצם אלוגנאית.<br /> <br /> החולים חולקו רנדומלית (1:1) לקבלת תרופת המחקר (במינון 300 מ&quot;ג ליום, בימים 1–14, במחזורים של 28 יום) או לקבלת פלצבו.<br /> <br /> הטיפול ניתן ללא הפסקה עד מוות, התקדמות הלוקמיה (מעל 15 אחוזים בלסטים), תופעות לוואי קשות או התקדמות להשתלת מח עצם אלוגנאית.<br /> <br /> חולים שמחלתם התקדמה עם עדות ל 5-15 אחוזים בלסטים במח העצם, יכלו לקבל את הטיפול למשך 21 ימים.<br /> <br /> סה&quot;כ נכללו במחקר 472 חולים- 238 חולים קיבלו Onureg, ו-234 קיבלו פלצבו.<br /> <br /> מאפייני החולים והמחלה היו דומים בין שתי הקבוצות. הגיל החציוני של החולים היה 68 שנים.<br /> <br /> לאחר מעקב חציוני של 41.2 חודשים, ה OS היה ארוך משמעותית בחולים שקיבלו Onureg עם mOS של 24.7 חודשים בהשוואה ל 14.8 חודשים בחולים שטופלו בפלצבו [p=0.0009; HR 0.69 {{כ}}(95 אחוזים CI 0.55, 0.86)].<br /> <br /> גם זמן המחלה ללא הישנות (Relapse-Free Survival ,RFS) היה ארוך משמעותית בחולים שטופלו ב-Vidaza פומית עם mRFS של 10.2 חודשים מול 4.8 חודשים בחולים שטופלו בפלצבו [p=0.0001; HR 0.65 {{כ}}(95 אחוזים CI 0.52, 0.81)].<br /> <br /> היתרון של מתן Onureg הודגם בכל תתי הקבוצות, כולל בחולים עם MRD חיובי לאחר השגת הפוגה המורפולוגית.<br /> <br /> לא היו הבדלים משמעותיים בין קבוצות המחקר בנוגע לתופעות הלוואי, פרט ליותר נויטרופניות, זיהומים, והפרעות במערכת העיכול בקבוצת החולים שטופלו ב-Onureg, אך רק 5 אחוזים מהחולים הפסיקו את הטיפול ב-Onureg בשל תופעות לוואי.<br /> <br /> לסיכום, עבודה זו הראתה לראשונה כי מתן טיפול אחזקה בחולי AML שהשיגו הפוגה מוביל לשיפור בהישרדות החולים.<br /> <br /> לאור תוצאות אלו, בספטמבר 2020, קיבלה תרופה זו אישור של ה-FDA.<br /> <br /> ==הטיפולים שאושרו על ידי ה-FDA==<br /> {| class=&quot;wikitable&quot;<br /> |-<br /> |+&lt;big&gt;טבלה 1: הטיפולים החדשים ל-AML שאושרו על ידי ה-FDA&lt;/big&gt;<br /> |-<br /> ! שם התרופה!!מנגנון פעולה!!אינדיקציה!!תאריך אישור!!הערות<br /> |-<br /> | '''Midostaurin (Rydapt)'''||מעכב FLT3||אבחנה חדשה של FLT3 positive AML||אפריל 2017||בשילוב כימותרפיה אינטנסיבית<br /> |-<br /> |Gilteritinib<br /> (Xospota)<br /> |מעכב FLTF3||הישנות AML||נובמבר 2018||מונותרפיה<br /> |-<br /> |rowspan=&quot;2&quot;|Ivosidenib<br /> |rowspan=&quot;2&quot;|מעכב IDH-1<br /> |אבחנה חדשה של IDH1 positive AML בחולים מבוגרים מעל גיל 75 או בחולים שאינם יכולים לקבל טיפול אינטנסיבי<br /> |יולי 2018<br /> |rowspan=&quot;2&quot;|מונותרפיה<br /> |-<br /> |הישנות של IDH-1 בחולים מבוגרים<br /> |פברואר 2019 <br /> |-<br /> |Enasidenib||מעכב IDH-2||הישנות של IDH-2 AML בחולים מבוגרים||אוגוסט 2017||מונותרפיה<br /> |-<br /> |CPX-351- Vyxeos||תרכיב ליפוזומלי הכולל שילוב של Daunorubicin ו-Cytarabine||אבחנה חדשה של Secondary AML במבוגרים (Therapy related, MRD-AML)||אוגוסט 2017|| <br /> |-<br /> |'''Gemtozumab Ozogamicin (Myelotarg)'''||נוגדן הנקשר ל CD33, וקשור לכימותרפיה||אבחנה חדשה של CD33 positive AML בחולים מבוגרים.{{ש}}הישנות של CD33 positive AML מבוגרים או בילידים מעל גיל שנתיים.||ספטמבר 2017||<br /> |-<br /> |'''Venetoclax (Venclexta)'''||מעכב BCL-2||אבחנה חדשה של AML בחולים מבוגרים מעל גיל 75, או בחולים שלא מתאימים לטיפול כימותרפי.||נובמבר 2018: אישור מזורז (אוקטובר 2020: אישור סופי)||בשילוב HMA (Vidaza או Dacogen), או LDAC<br /> |-<br /> |Glasdegib (Daurismo)||מעכב של מערכת ה Hedgehog||אבחנה חדשה של AML בחולים מבוגרים מעל גיל 75 או בחולים עם מחלות רקע שאינם יכולים לקבל טיפול כימותרפי אינטנסיבי||נובמבר 2018||בשילוב LDAC<br /> |-<br /> |Azacitidine{{כ}} (Vidaza) פומי<br /> (Onureg)<br /> |היפומתילציה||חולי AML בהפוגה ראשונה לאחר טיפול אינדוקציה וקונסולידציה שאינם יכולים להמשיך ולקבל טיפול אינטנסיבי||ספטמבר 2020||טיפול אחזקה<br /> |}<br /> (*) התרופות המודגשות נמצאות בסל התרופות הישראלי (נכון לתחילת שנת 2021)<br /> <br /> לסיכום: אנו עדים למהפכה בטיפול ב-AML, כאשר לאחר ארבעה עשורים ללא שינוי מהותי, אושרו בשלוש השנים האחרונות 9 תרופות חדשות, ותרופות נוספות נמצאות בשלבי פיתוח שונים.<br /> <br /> אם בעבר, הטיפול היה בעיקרו כימותרפי, הטיפולים החדשים כוללים טיפולים המכוונים כנגד הפרעות מולקולריות ספציפיות או טיפולים המשפיעים על מסלולים הקשורים בהישרדות התאים.<br /> <br /> כתוצאה מפיתוח טיפולים חדשים אלו, נוצרו אפשרויות ואינדיקציות נוספות לטיפול.<br /> <br /> השימוש האופטימלי בתרופות אלו עדיין לא ברור, ויש עוד צורך בעבודות נוספות על מנת למצוא את השילובים היעילים ביותר.<br /> <br /> ==ביבליוגרפיה והערות שוליים==<br /> &lt;div class=&quot;mw-content-ltr&quot;&gt;<br /> #Dohner H et al, Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendation of from an international expert panel. Blood 2017; 129 (4):424-447.<br /> #Perl A.E et al, Gilteritinib or chemotherapy for relapsed or refractory FLT3-mutated AML. N Engl J Med 2019 Oct 31; 381(18): 1728-1740.<br /> #Stone R.M et al, Midostaurin plus chemotherapy for Acute Myeloid Leukemia with a FLT3 Mutation. N Engl J Med 2017 Aug 3; 377(5): 454-464.<br /> #DiNardo CD et al, Durable remissions with Ivosidenib in IDH -1 mutated relapsed or refractory AML, N Engl J Med 2018 June 2; 378(25):2386-2398.<br /> #Roboz GJ et al, Ivosidenib induces deep durable remissions in patients with newly diagnosed IDH-1 mutated acute myeloid leukemia. Blood 2020 Feb 13; 135(7):463-471.<br /> #Stein EM et al, Molecular remission and response patterns in patients with mutated-IDH2 Acute Myeloid Leukemia treated with enasidenib. Blood 2019 Feb 14; 133(7):676-687.<br /> #Fathi AT et al, DIfferentiation syndrome associated with enasidenib, a selective inhibitor of mutated isocitrate dehydrogenase 2: analysis of a phase 1/ 2 study. JAMA Oncol 2018; 4(8):1106-1110.<br /> #Stein E et al, Ivosidenib or enasidenib combined with intensive chemotherapy in patients with newly diagnosed AML: a phase 1 study. Blood 2020 Sep 5; online ahead of print.<br /> #Lancet JE et al, Phase 2 trial of CPX-351, a fixed 5:1 molar ratio of cytarabine/daunorubicin vs. cytarabine /daunorubicin in older adults with untreated AML. Blood 2014 May 22; 123(21); 3239-3246.<br /> #Lancet JE et al, CPX-351 (cytarabine and daunorubicin) liposome for injection versus conventional cytarabine plus daunorubicin in older adults with newly diagnosed secondary acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2018 Kul 17; 36(26):2684-2692.<br /> #Cortes JE et al, Randomized comparison of low dose cytarabine with or without glasdegib in patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia or high risk myelodysplastic syndrome. Leukemia 2019 Feb; 33(2):379-389.<br /> # Cortes JE et al, Glasdegib in combination with cytarabine and daunorubicin in patients with AML or high risk MDS: Phase 2 study results. Am J Hematol 2018 Nov; 93(11): 1301-1310.<br /> #Hills RK et al, Addition of Gemtozumab Ozogamicin to induction chemotherapy in adult patients with acute myeloid leukemia: a meta-analysis of individual patient data from randomized controlled trials. Lancet Oncol 2014 Aug; 15(9):986-996.<br /> #Wei AH et al, Venetoclax combined with low dose cytarabone for previously untreated patients with acute myeloid leukemia: Results from a phase Ib/II study. J Clin Oncol 2019 Mar 20; 37: 1-9.<br /> #DiNardo CD et al, Venetoclasx combined with decitabine or azacitidine in treatment naïve, elderly patients with acute myeloid leukemia. Blood 2019 Jan 3; 133 (1):7-17.<br /> # Wei AH et al, Venetoclax plus LDAC for newly diagnosed AML ineligible for intensive chemotherapy: a phase 3 randomized placebo controlled trial. Blood 2020 June 11; 135(24):2137-2145.<br /> #DiNardo CD et al, Azacitidine and venetoclax in previously untreated Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med 2020 Aug 12; 383(7): 617-679.<br /> #Wei AH et al, The QUAZAR AML-001 maintenance trial: results of a phase III international, randomized, double blind placebo controlled study of CC-486 (oral formulation of azacitidine) in patients with Acute Myeloid Leukemia (AML) in first remission. Blood 2019 134 (Supplement_2) LBA-3.<br /> &lt;/div&gt;<br /> <br /> == [[לוקמיה לימפואידית חדה - חידושים בטיפול - Acute lymphoblastic leukemia - new treatments|קישורים חיצוניים]] ==<br /> [https://hematology-news.mednet.co.il/ איגוד ההמטולוגיה - האתר לקהל הרחב]{{שש}}<br /> {{ייחוס|ד&quot;ר רון רם, מנהל היחידה להשתלת מוח עצם, המרכז רפואי תל אביב - איכילוב וד&quot;ר אריה אפל, מנהל שירות MDS ולוקמיה חדה, מרכז הרפואי שמיר (אסף הרופא)}}<br /> {{שש}}<br /> &lt;center&gt;'''פרק הטיפול ב-Venetoclax פורסם ב[http://medicalmagazines.co.il/issue16/index.html?r=19 מגזין מדיק לסל שירותי הבריאות 2019], נובמבר 2018'''&lt;/center&gt;<br /> <br /> [[קטגוריה:המטולוגיה]]<br /> [[קטגוריה:פרמקולוגיה קלינית]]</div>

Noa https://www.wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%A0%D7%95%D7%92%D7%93%D7%99_%D7%A7%D7%A8%D7%99%D7%A9%D7%94_%D7%97%D7%93%D7%A9%D7%99%D7%9D_-_%D7%91%D7%98%D7%99%D7%97%D7%95%D7%AA_%D7%94%D7%98%D7%99%D7%A4%D7%95%D7%9C_-_New_oral_anticoagulants_-_safety_of_treatment&diff=218354 2023-01-05T07:57:57Z

<p>Noa: /* קישורים חיצוניים */</p> <hr /> <div>{{מחלה<br /> |תמונה=<br /> |כיתוב תמונה=<br /> |שם עברי= נוגדי קרישה חדשים – בטיחות הטיפול<br /> |שם לועזי= New oral anticoagulants – Safety of treatment<br /> |שמות נוספים=<br /> |ICD-10=<br /> |ICD-9=<br /> |MeSH=<br /> |יוצר הערך= ד&quot;ר אהרן לובצקי <br /> |אחראי הערך=<br /> }}<br /> {{הרחבה|ערכים=[[אירוע מוח איסכמי]], [[תרופות נוגדות קרישה חדשות]]}}<br /> השימוש בנוגדי קרישה החל לפני כ-60 שנה ומאז הפכה [[t:Coumadin|Coumadin]]{{כ}} (Warfarin) לתרופת הקרישה הפומית השכיחה ביותר. השימוש היה בעיקר בחולים עם [[פקקת ורידים]] תסחיפית ובחולים עם [[מסתם מלאכותי|מסתמים מלאכותיים]], אך משנות ה-80 וה-90 של המאה ה-20 החלו להופיע מחקרים שתארו את היעלות של Coumadin בחולים עם [[פרפור עליות]] שלא על רקע של מחלת מסתמים. מחקרים אלו סוכמו במטא-אנליזה{{הערה|שם=הערה1|46:857ו;2007 Ann Int Med}} אשר הוכיחה את היתרון העצום של Coumadin (לעומת העדר טיפול) בהורדת הסיכון ל[[אוטם מוחי]]. לאור פרסומים אלו השתנה הטיפול בפרפור עליות והתוויה זו הפכה, נכון להיום, להתוויה השכיחה ביותר למתן Coumadin (לערך 2/3 מן המטופלים).<br /> <br /> עם זאת הטיפול ב-Coumadin אינו מושלם. טיפול זה כרוך באיזון דקדקני של רמת האפקט של התרופה בדם, ניטור השונה מאדם לאדם, כרוך באינטראקציות רבות עם תרופות ומזון ומחייב היענות טובה של החולים לטיפול. מסיבות אלו, למרות העדויות על יעילות ה-Coumadin, הטיפול לא ניתן לכל המטופלים אלא רק למחציתם{{הערה|שם=הערה2|Stroke 2006:37:1075}} ומתוך האנשים שטופלו ב-Coumadin, כרבע מהמטופלים נטשו את הטיפול לאחר שנת טיפול אחת{{הערה|שם=הערה3|5:2689ו1;2007 Circulation }}. יתרה מזאת, חלק גדול מן המטופלים אשר קיבלו Coumadin ודבקו בטיפול לא היו מאוזנים היטב עם ערכי [[INR]]{{כ}} (International Normalized Ratio) - מחוץ לתחום הטיפולי הרצוי בחלק ניכר מזמן הטיפול, וממצא זה נמצא נכון גם לגבי מטופלים בישראל{{הערה|שם=הערה4|JAHA2015;4:e001486}}.<br /> <br /> ברור, אפוא, מדוע בשנים האחרונות נכנסו ל&quot;נישה&quot; זו מספר תרופות חדשות אשר מתכוונות לתת מענה לחסרונות הכרוכים בטיפול ב-Coumadin, בד בבד עם יתרון פוטנציאלי מבחינת יעילות ובטיחות הטיפול. ארבע תרופות חדשות נבדקו במחקרים גדולים בעולם בהתוויה של פרפור עליות, מהן שלוש תרופות קיימות בשימוש בארץ. המאפיין של התרופות הוא שכולן הן מעכבות ישירות של חלבון המטרה שלהן (ואינן זקוקות ל&quot;תיווך&quot; של חלבונים אחרים כמו אנטיתרומבין) והן ניטלות פומית. ההבדל ביניהן הוא בחלבון המטרה: שתי תרופות (Rivaroxaban ובשמה המסחרי [[t:Xarelto|Xarelto]] ו-Apixaban, בשמה המסחרי [[t:Eliquis|Eliquis]]) הן מעכבות ישירות של פקטור x לקרישת הדם בעוד ש-Dabigatran {{כ}}([[t:Pradaxa|Pradaxa]]) היא מעכבת תרומבין. <br /> <br /> התרופות נוגדות הקרישה החדשות אכן נראות כעתיד של הטיפול נוגד הקרישה בחולים עם פרפור עליות.<br /> <br /> בטיחות תרופות אלה נמצאה כטובה והן נבדקו במספר מחקרים גדולים מאוד (מעל ל-50,000 חולים עם פרפור עליות) בהם נבדקו היעילות והבטיחות בטיפול בנוגדי קרישה חדשים לעומת הסטנדרט המקובל, Coumadin. ככלל, נמצא במחקרים אלה כי הייתה ירידה משמעותית בשיעור אוטם מוחי המורגי עם אפקט דומה על הסיכון של אוטם מוחי איסכמי{{הערה|שם=הערה5|BMJ open 2014;4: e004301}}. מתוך הניסיון הקליני, לתרופות שיעורי דמם שאף נמצאו נמוכים מן המחקרים הקליניים.<br /> <br /> קיום של אנטידוט (Antidote) למקרה הצורך מקנה, ללא ספק, תחושה נוספת של בטחון בטיפול ולכן נושא בטיחות הטיפול אינו מהווה מכשול בבחירת תרופות אלה בחולה המתאים.<br /> <br /> ==בטיחות הטיפול בנוגדי הקרישה החדשים==<br /> המידע החדש הביא בעקבותיו לשינוי בדפוסי הרישום של התרופות נוגדות הקרישה לטיפול בפרפור עליות. אנו רואים בשנים האחרונות ירידה ממשית בשימוש ב-Coumadin ועלייה משמעותית בשימוש בתרופות נוגדות הקרישה החדשות. בד בבד עם השינוי מסתבר כי הרופאים המטפלים מוטרדים מאוד מנושאים של בטיחות המטופל. במחקר קוהורט (Cohort) גדול מדנמרק נשאלו הרופאים לגבי הגורמים אשר משפיעים על בחירת Coumadin או תרופות נוגדות קרישה חדשות (הבחירה במחקר זה הייתה Pradaxa) לטיפול בפרפור. מתוך שישה קריטריונים עליהם הצביעו הרופאים שלושה קריטריונים היו קשורים בבטיחות המטופל - גיל החולה, נוכחות [[אי ספיקת כליות]] והחשש מפני [[אוטם שריר הלב|אוטמים בשריר הלב]]{{הערה|שם=הערה6|7:77 ;2015 Europace}} וכי לנוכח גורמי סיכון (חולים מבוגרים מגיל 80) בחרו הרופאים ברובם מינון נמוך יותר לעומת חולים צעירים יותר. במחקר אחר{{הערה|שם=הערה7|168:239 Am Heart Journal}} לכשנשאלו רופאים לגבי המחסומים המפריעים להם לרישום של תרופות נוגדות קרישה חדשות בחולים עם פרפור עליות, היו שני הטיעונים העיקריים החשש מפני תופעות דמם והיעדר אנטידוט לנטרול אפקט התרופה. <br /> <br /> בטיחות הטיפול של התרופות (ותרופות נוגדות קרישה בכלל) נמדדת בשלוש שאלות מרכזיות: <br /> #מהו הסיכון הבסיסי לדמם הכרוך בטיפול<br /> #אם מתרחש אירוע דמם - מהי התוצאה שלו<br /> #כיצד ניתן לטפל במקרה ומופיע דמם או כאשר קיים צורך לנטרול מהיר של התרופה (כמו לפני ניתוח דחוף)<br /> <br /> ==הסיכון הבסיסי לדמם תוך כדי טיפול בהשוואה לסיכון לדמם תחת טיפול ב-Coumadin==<br /> הסיכון לדמם נבדק במחקרים הקליניים וסוכם במטא-אנליזה{{הערה|שם=הערה5}}. כאשר מדובר בדמם מג'ורי נוגדי הקרישה החדשים אופיינו ככלל על ידי סיכון דמם נמוך יותר לעומת Coumadin (בחלק מהתרופות והמינונים) או בסיכון דמם שאינו שונה מזה של Coumadin. הסיכון לדמם מוחי היה נמוך מאוד ומובהק לעומת הסיכון בקרב נוטלי Coumadin. גם במחקרים בחולים שטופלו בהתוויה של פקקת ורידים תסחיפית נמצא במטא-אנליזה כי הסיכון לאירוע דמם מג'ורי היה נמוך בכ-30% במטופלי התרופות החדשות לעומת Coumadin{{הערה|שם=הערה8|312:1122;2014 JAMA}}. מעבר לכך, בחולים עם פרפור עליות הצטבר ניסיון קליני ניכר במשך השנים האחרונות. עד היום בתשעה מחקרי קוהורט בעולם (מחקרי קוהורט, בסיסי נתונים של מערכות בריאות, מחקרי רישום תרופות ואף מחקר בסיס נתונים מישראל) עם מעל 350,000 מטופלים נמצאו שיעורי דמם אשר אינם שונים מאלה שתוארו במחקרים הקליניים ואף נמוכים יותר בחלק מהמחקרים - זאת בהינתן שמדובר לא במחקר קליני אלא בחולי קהילה הנמצאים באופן טבעי בסיכון מוגבר לדמם (מבוגרים, מחלות רקע או טיפולים תרופתיים במקביל, משקל גוף נמוך ונוכחות אי ספיקת כליות). לדוגמא, המחקר הגדול ביותר היה ה-Minisentinel האמריקאי (מחקר יזום FDA) שבדק 134,000 חולים על Pradaxa{{הערה|שם=הערה9| 131:157 ;2015 Circulation}}. מחקר זה הוכיח יעילות מצויינת של Pradaxa במניעת אוטם מוחי איסכמי ואף ירידה מובהקת מאוד בתמותה [שהגיעה עד ירידת סיכון של כ-30% במטופלי Pradaxa במינון 300 מ&quot;ג (מיליגרם) ליממה] תוך כדי ירידה בולטת בסיכון הדימומי החמור ביותר - דמם מוחי. במחקר נצפתה ירידה של 66% בסיכון לדמם מוחי (לעומת Coumadin) ללא שנצפה עודף דמם באופן כללי (Major bleeding events). מחקר קוהורט בריטי{{הערה|שם=הערה10|BMJ 2015:350: h1857}} שנערך בכ-93,000 מטופלים מצא כי גם ל-Pradaxa וגם ל-Xarelto היה סיכון נמוך יותר ל[[דימום ממערכת העיכול|דמם מדרכי עיכול]] בהשוואה ל-Coumadin, למעט מטופלים בני 76 שנים ויותר. במחקר אשר בדק בסיס נתונים גדול של שירותי בריאות כללית וכלל מעל ל-18,000 חולים נמצא כי לכל 100 מטופלים, שיעור הדמם תחת Coumadin היה 3.9 לעומת שיעור נמוך יותר של 2.8 תחת Pradaxa{{כ}} (300 מ&quot;ג ליממה) ו-4.3 תחת Xarelto.<br /> <br /> ==תוצאת הדמם==<br /> על שאלה זו קיימת תשובה במטא-אנליזה{{הערה|שם=הערה11|128:2325:2013 Circulation }} אשר השוותה את התמותה בחולים מטופלי Pradaxa או Coumadin אחרי אירוע של דמם מג׳ורי. ההשוואה הוכיחה כי גם ללא כל טיפול לנטרול האפקט (אנטידוט) שיעור התמותה היה 9.1% במטופלי התרופות החדשות, לעומת 13% במטופלי Coumadin. לאחרונה במטא-אנליזה אחרת{{הערה|שם=הערה12|1204:101;2015 Heart}} נמצא כי טיפול בנוגדי קרישה חדשים מוריד את הסיכון לדמם קטלני בחולי פרפור עליות ב-32% ובחולים לאחר פקקת ב-46% (ללא טיפול באנטידוט).<br /> <br /> ==טיפול במקרה של דמם או בצורך בהפסקה דחופה של הטיפול==<br /> לשאלה זו קיימת תשובה חדשה ועדכנית. מול החשש מתופעות דמם והסתייגויות שהובעו בעבר על הצורך לרשום תרופה ללא קיום אנטידוט, התנהלה עמדה נמרצת בתחום זה במעבדות המחקר. התוצאה, נכון להיום, היא קיום של אנטידוט למעכבי תרומבין (וגם למעכבי פקטור x). חברת Boehringer {{כ}}(מפתחת Pradaxa) פיתחה אנטידוט לתרופה. האנטידוט הוא למעשה נוגדן שעבר מודיפיקציה והפרגמנט Fab שלו מסוגל לקשור Dabigatran{{כ}} (Pradaxa) באפיניות מאוד גבוהה (פי 350 מן האפיניות לתרומבין) ללא קשירה של חלבוני קרישה אחרים וללא כל השפעה על בדיקות מעבדה (של מערכת הקרישה או תפקוד טסיות) והוא מסוגל לנטרל את האפקט של Dabigatran על תרומבין תוך דקות ספורות{{הערה|שם=הערה13|3554 :121;2013 Blood}}. שמו של הנוגדן [[t:Idarucizumab|Idarucizumab]]. <br /> <br /> מינון הנוגדן האופטימלי נבדק במחקר אקראי כפול סמיות שנערך על 110 מתנדבים בריאים{{הערה|שם=הערה14|2015:113:943 TH }}, אשר קיבלו טווח מינונים בין 20 מ&quot;ג ועד 8 גרם של הנוגדן (לעומת פלצבו) בעירוי לווריד שנמשך 5 דקות בזרוע מחקר אחת לעומת שעה בזרוע המחקר השנייה. נמצא כי לאחר העירוי מגיע הנוגדן לשיא רמתו תוך דקות ספורות עם זמן מחצית חיים של כ-45 דקות. בתת קבוצה של המחקר קיבלו 47 מתנדבים בריאים טיפול מקדים ב-Pradaxa במינון מקדים של 220 מ&quot;ג ליממה למשך 3 ימים רצופים{{הערה|שם=הערה15|386:680;2015 Lancet}} ושם נבדקה בטיחות מתן הנוגדן כמו גם פעולתו לניטרול Pradaxa. נמצא כי מתן של הנוגדן ניטרל לחלוטין את האפקט של Pradaxa תוך זמן קצר של דקות (בכל שיטות המעבדה שנבדקו) כאשר מינון הנוגדן היה גדול מ-2 גרם. לנוגדן היה משך פעולה ארוך ולא היה צורך במתן מנה נוספת של נוגדן. בבדיקה של הנוגדן באוכלוסיות בסיכון דמם מוגבר - חולים מבוגרים וחולים עם ירידה בתפקוד כלייתי, נמצא כי עירוי הנוגדן פעל בדיוק כמו בחולים האחרים עם ניטרול מהיר ומוחלט של Pradaxa תוך דקות ספורות{{הערה|ש=הערה16|Glund S , American Society of Hematology meeting 2014}} וכי לאחר עירוי הנוגדן אין שום השראה של &quot;תנגודת&quot; ל-Pradaxa, וחידוש Pradaxa בנבדקים אשר קיבלו את עירוי הנוגדן הביא אותם מיד עם חידוש הטיפול לרמה תרפואיטית רצויה. <br /> <br /> מבחינת בטיחות - נצפו תופעות לוואי מינוריות בלבד מזמן קבלת הנוגדן. יעילות ובטיחות הנוגדן נבדקה גם בחיים ה&quot;אמיתיים&quot;. בדיווח ראשון של מחקר ה-RE-VERSE{{כ}}{{הערה|שם=הערה17|NEJM June 2015}} מתוארות תוצאות של עירוי הנוגדן ל-90 חולים אשר התייצגו לחדרי מיון ברחבי העולם עם תופעות של דמם חמור או לפני פעולות ניתוחיות דחופות המחייבות עצירה מיידית של הטיפול נוגד הקרישה. גם בדיווח ראשוני זה נצפה היפוך האפקט של Pradaxa בצורה מהירה מאוד (תוך דקות) ומוחלטת ללא תלות באינדיקציה למתן הנוגדן (דמם או הכנה לניתוח). האפקט של מתן עירוי הנוגדן היה ממושך ונמדד עד 24 שעות לאחר העירוי. במקביל, נבדקו זמני הקרישה של החולים ורמת Pradaxa חופשית בפלזמה. זמני הקרישה &quot;התנרמלו&quot; תוך דקות ורמת Pradaxa חופשית בפלזמה ירדה לערכים נמוכים וחסרי משמעות קלינית ברוב החולים תוך זמן קצר. מתוך החולים אשר עברו טיפול כירורגי או פולשני בהתוויה לניטרול Pradaxa, דווחה המוסטזיס (Hemostasis) תקינה ב-93%. בטיחות התרופה נמצאה כטובה, ורק בחולה בודד (אשר לא קיבל טיפול מחודש בנוגדי קרישה לאחר נטרול ראשוני של הטיפול ב-Pradaxa) נצפה אירוע תרומבוטי. יש לציין כי מחקר זה עדיין מגייס חולים בעולם ומספר חולים אף גוייסו בישראל. <br /> <br /> מעכבי פקטור x ניתנים אף הם לסתירה וחברת Portola מפתחת אף היא אנטידוט למעכבי פקטור x (שמו Andexanet alfa) אשר נמצא עדיין במחקר אך הוכיח תוצאות טובות ראשונות אם כי מתעורר לעתים הצורך לתת מנה נוספת של האנטידוט. יש לציין כי בפיתוח קיים אנטידוט שלישי (Aripazine) אשר מנטרל את שני סוגי התרופות החדשות במנגנון לא ידוע. תרופה זו נמצאת בשלבי פיתוח ומחקר ראשוניים מאוד.<br /> <br /> ==דגלים אדומים==<br /> <br /> ==ביבליוגרפיה==<br /> <br /> &lt;blockquote&gt; <br /> &lt;div style=&quot;text-align: left; direction: ltr&quot;&gt;<br /> <br /> {{הערות שוליים}}<br /> <br /> &lt;/div&gt;<br /> &lt;/blockquote&gt;<br /> <br /> ==קישורים חיצוניים==<br /> [https://hematology-news.mednet.co.il/ איגוד ההמטולוגיה - האתר לקהל הרחב]{{ייחוס|ד&quot;ר אהרן לובצקי, מנהל יחידת הקרישה, מרכז רפואי שיבא, תל השומר}}<br /> <br /> <br /> <br /> [[קטגוריה: המטולוגיה]]<br /> [[קטגוריה: משפחה]]<br /> [[קטגוריה: נוירולוגיה]]<br /> [[קטגוריה: פנימית]]<br /> [[קטגוריה: קרדיולוגיה]]</div>

Noa https://www.wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%91%D7%A8%D7%96%D7%9C_-_Iron&diff=218353 2023-01-05T07:56:59Z

<p>Noa: /* ראו גם */</p> <hr /> <div>{{בדיקת מעבדה<br /> |שם עברי=ברזל<br /> |שם לועזי=Iron<br /> |קיצור=Ferrum<br /> |תמונה=<br /> |כיתוב תמונה=<br /> |מעבדה=[[כימיה בדם]]/[[המטולוגיה בדם]]<br /> |תחום=<br /> |יחידות מדידה=מיקרוגרם לדציליטר<br /> |טווח ערכים תקין=רמת ברזל קשור לטרנספרין בדם ביילודים - 100-250; בתינוקות - 40-100; בילדים - 50-120; בגברים - 65-175; בנשים - 50-170.{{ש}}בהרעלות ברזל בילדים ערכי ברזל עלולים להיות מעל 1,800 מיקרוגרם לדציליטר.{{ש}}רמת ברזל בשתן מוחמץ - 2-70 מיקרוגרם לליטר; רמת ברזל בביופסית כבד - 530-900 מיקרוגרם לגרם משקל יבש; רמת ברזל בנוזל השדרה (CSF) רמת ברזל - 23.0-52.0 מיקרוגרם לדציליטר; רמת ברזל בנוזל הברונכו-אלבאולארי (Bronchoalveolar lavage fluid) היא 2.0-130.0 מיקרוגרם למיליליטר.<br /> |יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]<br /> |אחראי הערך=<br /> }}<br /> {{הרחבה|ברזל}}<br /> ==מטרת הבדיקה==<br /> <br /> בדיקת ברזל בדם נדרשת לבירור סיבות ל[[אנמיה]], או אבחון חסר ברזל או רמת ברזל גבוהה בתרחישים כמו [[המוכרומטוזיס|המוכרומאטוזיס]]. כן יש דרישה לבדיקה זו במצבי זיהומים ודלקות כרוניים, באי-ספיקת כבד, ב[[תת-תזונה]], בבירור דימומים למיניהם, מצבי אנמיה המוליטית, אנמיה מיקרוציטית היפוכרומית, במצבי [[אי-ספיקת כליות]], [[תלסמיה]] או בבירור חשד ל[[הרעלת עופרת]]. בדיקת ברזל בדם בודקת את רמת הברזל הקשור לטרנספרין, את כמות הטרנספרין הכוללת את דרגת הריוויון של טרנספרין ואת כמות הפריטין. במצבי חסר ברזל, רמת הברזל והפריטין יורדות ורמת הטרנספרין עולה. <br /> <br /> ==בסיס פיזיולוגי==<br /> <br /> למרות שברזל הוא אחד היסודות הנפוצים, רק רמות קורט שלו מצויות בתאי הגוף. רוב הברזל בגוף האדם ממוקם בטבעת הפורפירינית של גרעין ה-Heme המופיעה בחלבונים כמו [[המוגלובין]], מיוגלובין, קטלאזה, פראוקסידאזה וציטוכרומים. ברזל מהווה גם חלק מאנזימים נושאי ברזל וגופרית, דוגמת NADH dehydrogenase וכן Succinic dehydrogenase. בכל החלבונים הללו, ברזל יכול להגיב באופן הפיך עם חמצן ולשמש בריאקציות של מעבר אלקטרונים, שחיוניותן רבה במערכות גוף שונות. <br /> <br /> הדרישה היומית לברזל משתנה בתלות בגיל האדם, מינו, והסטאטוס הפיזיולוגי שלו. למרות שברזל אינו מופרש מהגוף באופן הקונבנציונאלי, הגוף מאבד רק 1 מיליגרם ברזל ביום דרך תאי אפיתל בעור, ותאים ברפידת מערכת המעי ומערכת השתן. כמויות זעירות של אריתרוציטים אובדות בשתן ובצואה, אך תרומתן לאיבוד ברזל מהגוף זעומה. לכן ספיגה של 1 מיליגרם ברזל ביום מהמזון אמורה להספיק בגברים ובנשים בגיל חידלון הווסת. כיוון שכמות הדם האובדת בכל מחזור חודשי עלול לגזול 20-40 מיליגרם ברזל, נשים בגיל הפוריות צריכות לספוג 2 מיליגרם ברזל ביום. במהלך היריון מעבר ברזל לעובר המתפתח, איבוד דם במהלך הלידה והנקה בחודשים שאחריה, שווי ערך לאיבוד של כ-1 גרם ברזל, מה שמחייב ספיגה יומית של 3 מיליגרם של ברזל מהמזון בנשים הרות ומניקות.<br /> <br /> ===ספיגת ברזל מהמזון===<br /> דיאטה ממוצעת מערבית מכילה בין 10 ל-20 מיליגרם ברזל ליום, כאשר רק כ-5-10% מכמות זו נספגת בעיקר בתריסריון ובחלקו העליון של המעי הדק. רוב הברזל במזון הוא בצורת ברזל תלת-ערכי (+++Fe), אך זה חייב להיות מותמר לצורה הדו-ערכית (++Fe) לפני שהוא יכול לחדור לתאי המעי. לצורך זה פועל האנזים Ferric reductase (הידוע גם כ-DcytB או Duodenal cytochrome B), המצוי על האפיתל בצד האפיקלי של המעי (brush border) אשר מחזר את הברזל התלת ערכי לברזל דו-ערכי, והאחרון עובר טרנספורט לתוך תאי המעי על ידי חלבון הידוע כ-DMT1 או Divalent metal transporter 1. בתוך תאי המעי הברזל יכול להיאגר בהתקשרות לפריטין, או שהוא יכול להיות מועבר בטרנספורט דרך הצד הבאזו-לטראלי של תאי המעי ולהגיע לצירקולציה. הטרנספורטר הבאזו-לטראלי ידוע כ-Ferroportin, פועל בשילוב עם חלבון מכיל נחושת, Hephaestin, הומולוג של החלבון צרולופלסמין, המחמצן את הברזל הדו-ערכי בחזרה לצורה התלת ערכית. <br /> <br /> חומצת קיבה, ומרכיבים במזון כגון [[ויטמין C]], סוכרים וחומצות אמינו היוצרים תלכידים (chelates) מסיסים עם ברזל, שומרים את הברזל הנספג מהמזון בתמיסה ומגבירים את יכולת הספיגה שלו במעי. לעומת זאת, חומרים שיוצרים תרכובות בלתי מסיסות עם ברזל כמו פוספאטים (בביצים, גבינה וחלב), אוקסלאטים, פיטאטים (phytates) בירקות ופוליפנולים כגון חומצה טאנית (tannic acid) בתה, מפחיתים את ספיגת הברזל. <br /> <br /> ברזל ממקור Heme שמקורו מבשר ודגים, מעובד באופן שונה: לאחר שהוא משתחרר מהשרשרת הפוליפפטידית המקיפה אותו, נספג גרעין ה-Heme בשלמותו על ידי תאי המעי, ובתוכם טבעת הפורפירין נבקעת והברזל משתחרר. התהליך יעיל הרבה יותר מתהליך ספיגת הברזל ה-non-heme, ואף אינו מושפע מגורמים אחרים במזון. כאמור, תאי המעי סופגים הרבה יותר ברזל ממה שבסופו של תהליך יגיע לדם, ולמעשה רק חלק קטן יחדור לצירקולציה על ידי חלבון הטרנספורט Ferroportin, כאשר רוב הברזל ייקשר לפריטין בתוך תאי המעי לאגירה. אמנם ברזל נאגר זה יכול תמיד לשמש בשעת הצורך ולעבור לדם, אך רובו אובד כאשר תאי הרירית של המעי מתקלפים ונושרים. <br /> <br /> ===מחזור ברזל בתאי הדם האדומים===<br /> הברזל הנספג מייצג רק חלק מהברזל הנחוץ לסינתזה של גרעין ה-Heme, שכן רוב הברזל המשמש למטרה זו מגיע מהרס של תאי דם אדומים זקנים על ידי מקרופאגים, בעיקר בטחול, ומדובר על כמות של 20-25 מיליגרם ברזל מדי יום. בתוך המקרופאגים שובר האנזים Heme oxygenase את טבעת הפורפירין ומשחרר את הברזל. מקרופאגים מעבירים את רוב הברזל המשתחרר לחלבון נושא הברזל בפלזמה, טרנספרין, וזה נושא את הברזל למח העצם ליצירת המוגלובין. בדרך זו המערכת הרטיקולו-אנדותליאלית ממחזרת באופן רציף ברזל מתאי דם זקנים ומסייעת לבניית תאי דם צעירים. יש לציין שהמקרופאגים עצמם יכולים לאגור בתוכם ברזל וזאת כאשר קצב ההרס של תאי דם אדומים גדול מקצב ייצורם של תאים חדשים. כאשר משתנה המאזן, ויש צורך מוגבר בברזל לייצור תאי דם חדשים, משחררים המקרופאגים ברזל ממאגריהם. מצבי הדבקות עם פתוגנים שונים, מצבי דלקת או ממאירות, מפריעים לשחרור ברזל ממקרופאגים, ועלולים לגרום לירידה ביצירת תאי דם אדומים, למרות מציאות מאגרים מספיקים של ברזל. <br /> <br /> ===מעבר ברזל בדם וקליטתו על ידי תאים===<br /> ברזל חופשי טוקסי לתאים, ומסיבה זו ברזל קשור תמיד לחלבונים ספציפיים במסלול העברתו ברחבי הגוף ואגירתו בתוך תאים. לשם כך מהווה Transferrin, גליקופרוטאין חד-שרשרתי שמשקלו המולקולארי 79,500 דלטון לקישור וטרנספורט של ברזל בדם. לכל מולקולת טרנספרין יש 2 אתרי קישור ל-+++Fe, אם כי בדרך כלל רק 20-50% מאתרים אלה קשורים על ידי ברזל. טרנספורט של ברזל הוא תהליך דינאמי, כאשר מולקולת טרנספרין נושאת ופורקת את מטען הברזל שלה 10 עד 20 פעם ביום, כך שכל מולקולת ברזל שוהה בפלזמה רק למשך שעתיים בממוצע.<br /> <br /> טרנספרין מעביר את הברזל לתאים שעל פניהם קולטנים ספציפיים רק לטרנספרין הנושא ברזל, ולאחר קישור הקומפלקס טרנספרין-ברזל לקולטן זה, הוא נבלע על ידי התא בתהליך אנדוציטוזה, ונכלא בתוך בועית (vesicle) המתנתקת מממברנת התא הקולט וחודרת לציטופלזמה. ה-pH החומצי בתוך הבועית גורם להתנתקות הברזל מהחלבון טרנפרין, כאשר אטומי הברזל משמשים לסינתזת heme בתוך המיטוכונדריה של התא, או שהם נקשרים לחלבון המאגר פריטין בציטופלזמת התאים. לעומת זאת, הקומפלקס קולטן-טרנספרין נע לכיוון ממברנת התא, ושם נפלט הטרנספרין נטול-הברזל (Apo-transferrin) אל הצירקולציה על מנת להתחיל מחזור חדש של קשירת ברזל והובלתו לתאים. <br /> <br /> ===אגירת ברזל===<br /> ברזל נאגר ברקמות בשתי צורות, קשור לפריטין או ל-Hemosiderin. החלבון פריטין המורכב מ-24 תת-יחידות, מסוגל לקשור עד 4,500 אטומי ברזל, המושקע בליבת הפריטין כצבר של Ferric hydroxyphosphate. פריטין נמצא ברוב סוגי התאים בגוף, ומהווה צורת מאגר זמינה ביותר לגיוס ברזל בשעת הצורך, בה במידה שהוא גם חלבון יעיל בקשירת ברזל חופשי בתאים, כדי למנוע את נזקיו של האחרון. המוסידרין, הוא קומפלקס בלתי מסיס שמקורו בפריטין שאיבד חלק מהמעטפת שלו ועבר תהליך צימות (aggregation). המוסידרין נמצא בגרנולות בקוטר של 1-2 מיקרון, וניתן לזיהוי במיקרוסקופ אור לאחר צביעת הרקמה בצביעת Prussuan blue. אמנם להמוסידרין תכולת ברזל אף גדולה מזו של פריטין, אך הוא איטי יותר בשחרורו. כשליש ממאגרי הברזל בגוף נמצאים בכבד, שליש אחר במח העצם, והשאר נמצאים בטחול ובשרירים. <br /> <br /> ===הבקרה של מאזן הברזל בגוף===<br /> כיוון שאיבוד ברזל מהגוף הוא תהליך לא מבוקר ורציף אם כי כאמור הכמות היומית האובדת צנועה, מאזן הברזל בגוף מבוקר על ידי שינויים במידת הספיגה שלו במעי. הגורמים העיקריים המשפיעים על ספיגת ברזל הם מאגרי הברזל הרקמות, וקצב יצירת תאי דם אדומים חדשים. בשעת הצורך במצבי חסר ברזל כהריון, או אריתרופויאזה מוגברת באנמיות אחדות, מידת ספיגת הברזל יכולה לגדול פי-3 ומעלה, וספיגה זו מופחתת לאחר צריכת כמויות ברזל משמעותיות מהמזון, או בנטילת תוספי ברזל, או בהרעלת ברזל.<br /> <br /> ברמה המולקולארית, הגורם המרכזי בבקרת הספיגה של ברזל הוא הורמון פוליפפטידי קטן-Hepcidin, המיוצר בכבד בתגובה למשוב של רמת הברזל והדרישה לו בגוף. הפסידין מפקח על יציאת הברזל מתאי המעי על ידי שהוא נקשר לחלבון Ferroportin, ובכך יכול לעכב יציאת ברזל מתאי המעי לצירקולציה. גם שחרור ברזל ממאגריו במקרופאגים מתנהל באופן דומה. באופן זה, רמת הפסידין נמוכה מעודדת שחרור ברזל לצירקולציה, ואילו רמה גבוהה שלו מגבילה שחרור זה. <br /> <br /> ===רמות ברזל בגוף והמלצות צריכה===<br /> סך הברזל בגוף אדם בוגר הוא 4.0-4.5 גרם, כאשר 65% מכמות זו נמצאת בהמוגלובין, 4-5% במיוגלובין, עוד 5% באנזימים מכילי-ברזל דוגמת קטלאזה, פראוקסידאזה, וציטוכרום, כמו גם באנזימי ברזל-גפרית, 0.1% (3-4 מיליגרם) קשור לחלבון טראנספרין ו־15-30% מאוכסנים בתאי כבד ובמערכת הרטיקולו-אנדותלילית. רמת הברזל בגופה של אישה נמוכה מזו שבגבר ב-25 עד 30%, הן בגלל מאגרי ברזל נמוכים יותר בגוף וכן כיון שרמת ההמוגלובין בדמן של נשים נמוכה בכ-10% מזו של גברים, וכן כתוצאה של נפח נמוך יותר של דם בנשים.<br /> <br /> על פי המלצת המכון לבריאות האמריקני (IOM), תינוקות מתחת לגיל 6 חודשים זקוקים למינון ברזל יומי של 0.27 מיליגרם ליום, תינוקות בגיל 7-12 חודשים-11 מיליגרם ליום, ומגיל שנה עד 3 שנים ה-RDA הוא של 7 מיליגרם, ילדים בגיל 4-8 שנים זקוקים ל-10 מיליגרם ברזל יום, בנים ובנות בגיל 9-13 שנים ראויים ל-8 מיליגרם ביום, בנים בגיל 14 עד 18 שנים זקוקים ל-11 מיליגרם ליום בעוד בנות בגילים אלה דורשות 15 מיליגרם ליום (בגין הפסדי ברזל בעת המחזור). לגברים מעל גיל 19 שנה מומלץ לצרוך 8 מיליגרם ביום, כאשר נשים בנות 19-50 שנה תדרושנה 18 מיליגרם ליום, אך מעל גיל 51 בשנות חידלון הווסת ה-RDA בנשים מבוגרות משתווה לרמתו גברים-8 מיליגרם ליום. ה-RDA לנשים בהריון: בגיל 14-18 שנה-27 מיליגרם, בגיל 19-45 שנה - 27 מיליגרם. לנשים מניקות: בגיל 14-18 שנה-10 מיליגרם, בגיל 19-45 שנה -9 מיליגרם. <br /> <br /> ===חסר ברזל===<br /> כאשר צריכת ברזל יורדת מתחת לרמה הנדרשת ליצירת תאי דם אדומים, מתדלדלים מאגרי הברזל בגוף ומתפתחת [[אנמיה]]. חסר ברזל, מהווה את המפגע התזונתי השכיח ביותר באדם, והסיבה העיקרית לאנמיה. בארה&quot;ב כ-2% מבין הגברים וכ-10% מבין הנשים בשנות הפוריות שלהן סובלים מחסר ברזל. נתונים אלה גבוהים בהרבה בנשים הרות ובאוכלוסיות במעמד כלכלי נמוך. השכיחות הגבוהה ביותר של חסר ברזל בנשים נובעת מאיבוד דם במחזור החודשי, ואילו [[דימום מדרכי העיכול|דימום בדרכי העיכול]] היא הסיבה בשכיחה לחסר ברזל בגברים. הדרישה המוגברת לברזל בתינוקות וילדים צעירים הנמצאים בתהליך גידול מהיר, נערים, ונשים הרות או באלה לאחר לידה המניקות, עלולה לגרום לחסר ברזל, בעיקר אם המזון של האחרונים אינו מכיל די ברזל. חסר ברזל נמצא גם לאחר ניתוחי מעי, באלה עם שלשולים כרוניים או במחלות ספיגה, באלה עם דימומים במעי או [[טחורים]]. בתורמי דם תכופים עלול להתפתח חסר ברזל. <br /> <br /> חסר ברזל מתפתח בשלבים, כאשר הראשון בהם הוא דלדול מאגרי הברזל כתגובה למאזן שלילי ממושך במשק הברזל בגוף. גם כאשר מאגרים אלה מדולדלים, ובדיקות המעבדה מצביעים על חסר זה לא בהכרח שתסמינים קליניים של אנמיה באים לביטוי. השלב הבא, היא הירידה בריכוז המוגלובין בדם, ולאורך זמן הופעה של אריתרוצטים מיקרוציטיים, או חיוורי צבע (היפוכרומיים). בשלב מתקדם של אנמיה על רקע חסר ברזל, בא לביטוי חסר בהמוגלובין, ובמדדים של כדוריות דם אדומות כגון MCV-(נפח ממוצע של הכדורית), MCH-(תכולת ההמוגלובין בכדורית), MCHC-(רמה ממוצעת של המוגלובין בכדורית). בחינה מיקרוסקופית של משטח דם היקפי מראה גם אחוז מסוים של כדוריות בלתי-סדירות בצורתן ובגודלן (anisocytosis), כאשר לא ניתן לראות ברזל הניתן לצביעה במח העצם.<br /> <br /> בדיקות מעבדה יכולות להבדיל [[אנמיה מחסר ברזל]] מסיבות אחרות של אנמיה מיקרוציטית היפוכרומית. ריכוז ברזל בדם יורד, לעומת TIBC שעולה, ואילו % דרגת הריוויון של טרנספרין המחושב על ידי חלוקת רמת ברזל בערך TIBC, נמוך משמעותית באנמיה של חסר ברזל, בה גם נמצא רמת פריטין נמוכה המשקפת דלדול מאגרי הברזל בגוף, הנחשב למדד היחיד המהימן ביותר לחסר ברזל. מדידת רמת פרוטופורפירין חופשי בכדוריות דם אדומות מראה אמנם עליה במצבי בחסר ברזל, אך עליה זו אינה ספציפית רק לחסר ברזל.<br /> <br /> ===עודף ברזל בגוף===<br /> '''[[המוכרומאטוזיס]] תורשתית''' היא מפגע גנטי המתאפיין בהגדלה מתקדמת של מאגרי ברזל בגוף, הגורמת לפגיעה ונזק באיברים שונים. ההורשה של מפגע זה אוטוזומאלית-רצסיבית, והיא שכיחה במיוחד באלה ממוצא צפון אירופי בהם כ-10% נושאים את הגן הפגום, ו-0.3% מתוכם הומוזיגוטים, אם כי רק אחוז קטן מבין האחרונים מפתחים המוכרומאטוזיס בהיקף מלא של התסמינים. גברים לוקים במפגע זה פי 5-10 יותר מאשר נשים, בהן התופעה מצטמצמת כנראה כתוצאה מההשפעות של איבוד דם במחזור החודשי וצריכת ברזל מוגברת בהריון. תסמיני המחלה אינם באים בדרך כלל לביטוי לפני גיל 40 שנה.<br /> <br /> הפגם המולקולארי האחראי לרוב המקרים של המוכרומאטוזיס היא המוטציה של התמרת ציסטאין בטירוזין (C282Y) בחלבון HFE. הגן הפגום ממוקם בכרומוזום 6p21.3. חלבון זה דומה במבנה שלו לחלבונים במערכת ה-HLA, ומשחק תפקיד בוויסות כמות הברזל הנספגת בתאים. מוטציות אחדות נוספות אותרו בחלבון HFE, אך הקשר להם להתבטאות המחלה חלש יותר. מוטציות ב-4 גנים אחרים הכרוכים במטבוליזם של ברזל, עלולות לגרום לצורות נדירות יותר של המחלה. בצורת המחלה המופיעה בילדות, Juvenile hemochromatosis, החלבונים הפגועים הם Hemojuvelin (הממוקם בכרומוזום 1q21) ו-Hepcidin (שמיקומו 19q13), בעוד שבצורת המחלה הידועה כ-Transferin receptor 2 dediciency החלבון הפגום הוא קולטן זה של טרנספרין שהגן המקודד לו ממוקם ב-7q22, ואילו בווריאנט היחיד של המוכרומאטוזיס המועבר באופן אוטוזומאלי-דומיננטי, החלבון הפגום הוא Ferroportin שהגן לו ממוקם ב-2q32. <br /> <br /> אלה עם המוכרומאטוזיס יכולים לספוג מדי יום 4 מיליגרם ומעלה של ברזל, אף בדיאטה רגילה. הברזל העודף נקלט בראש וראשונה במאגרים הקשורים לחלבון הפריטין. בזמן שהמוביל של הברזל בדם, חלבון הנקרא טרנספרין, מגיע למצב רווי של כ-80% מתחיל להופיע בדם ברזל חופשי שהוא הברזל הרעיל לרקמות. הברזל החופשי שוקע בכל רקמות הגוף. הברזל מגיע ישירות לתאי הפרנכימה בכבד, לבלוטת הלבלב, ללב ולאיברים אחרים. לאחר הצטברות של שנים באיברים אלה, רמה גבוהה של ברזל בתאים פוגעת בתפקודם ומביאה לכשל של האיבר. בשלב מתקדם זה עלולה סך רמת הברזל בגוף להיות גבוהה מ-20 גרם. <br /> <br /> הכבד כמעט תמיד מוגדל בהמוכרומאטוזיס, ועלול להפוך צירוטי, מה שמגביר בחולים אלה את שכיחות קרצינומה בכבד. נזק לתאי islet בלבלב גורם לסוכרת בערך בשני שליש מבין הלוקים במחלה זו. רוב הלוקים בהמוכרומאטוזיס מראים פיגמנטציה מוגברת של העור כתוצאה מיצירה מוגברת של מלאנין ושקיעת ברזל בעור. הנזק ללב מתבטא באי ספיקת לב, או בהפרעות קצב, וניוון של האשכים נגרם בשל הפחתה ניכרת ביצירת גונאדוטרופינים על ידי בלוטת יותרת המוח, שגם בה מתרחשת שקיעת ברזל עודפת. במחצית הסובלים ממפגע זה מופיעה דלקת פרקים.<br /> <br /> בהמוכרומאטוזיס רמת הברזל בדם גבוהה אך רמת TIBC יורדת, תמונה הפוכה למה שמוצאים באנמיה מחסר ברזל. דרגת הרוויון של טרנספרין גבוהה בהמוכרומטוזיס במיוחד, בעוד שרמת פריטין בנסיוב מוגברת בשלבי מחלה מוקדמים, עוד לפני הופעת התסמינים. בעבר מדידת רמת ברזל בביופסיה של הכבד נחשבה מדד הזהב של המפגע, אם כי כיום זמינה מדידה מולקולארית למוטציה C282Y, ואין צורך בביופסיה כבדית. <br /> <br /> ===המוכרומאטוזיס נרכשת===<br /> <br /> עודף ברזל בגוף יכול להיות מפגע נרכש עם נזקים דומים לאיברים השונים. מצב נרכש זה עלול לנבוע מסיבוכי אנמיה הנגרמת מאריתרופויאזה לא יעילה כגון במצב של [[β thalassemia]], בה לא רק כמות הברזל הנספג גדלה, אלא גם הטיפול המתמשך בעירויי דם בחולים האחרונים מגדיל אצלם את מטען הברזל במאגרים. גם אלכוהוליסטים עם מחלת כבד כרונית עלולים לחוות רמות מוגדלות של מאגרי ברזל. אם כי שימוש מוגזם בתוספי ברזל אינו גורם כשלעצמו להמוכרומאטוזיס נרכש. <br /> <br /> הצטברות עודף ברזל היא בעיה הנצפית גם באלה עם [[תסמונת מיילודיספלסטית|תסמונת טרום-סרטנית מייאלודיספלסטית]]-MDS. חולים אלה מפתחים אנמיה קשה במהלך השנים ולכן נאלצים לקבל מנות דם תכופות על מנת לשפר את התסמינים המשניים לאנמיה. בכל מנת דם כ- 250 מיליגרם ברזל לעומת צריכה יומית של 1 – 2 מיליגרם. זאת בנוסף לספיגת הברזל היומיומית המוגברת של חולים אלו על רקע המחלה עצמה שמתאפיינת בהרס מוגבר של תאים במח העצם ובשחרור של הברזל מהתאים הנהרסים.<br /> <br /> ===הטיפול בעודף ברזל===<br /> במפגעים כרוניים של עודף ברזל בגוף כמו המוכרומאטוזיס או תסמונת מיילודיספלסטית, כאשר הקזות דם סדרתיות אינן מסתייעות, ניתן לטפל בתכשירים קושרי-ברזל (chelators). התכשיר המוקדם בגישה זו, [[Deferoxamine]] הידוע כ-Desferal, קושר ברזל ומרחיקו מהגוף בשתן ובצואה, נמצא בשימוש שנים רבות, אך אופן השימוש בו, בהחדרה לווריד או לעור, באמצעות משאבה ומחט המחוברת לבטן החולה במשך 8 עד 12 שעות ביממה, 5 עד 7 ימים בשבוע, מקשה על חלק גדול מהחולים, ומפחית את היענותם. חלופה טיפולית קלה יותר הניתנת בכדורים 3 פעמים ביום, [[Deferiprone]], מסוגל לקשור ברזל גם בתוך התאים, אך חסרונו הוא ביכולת שלו להשרות לוקוציטוזיס בשכיחות ניכרת, דבר שהופך את השימוש בו לבלתי רלוונטי בחולי MDS. תכשיר מאוחר יותר – [[Deferasirox]], ניתן כטבלייה אחת ליום. <br /> <br /> תוספי ברזל ניתנים לעתים כתרכובות כגון [[Ferrous fumarate]], למרות שמלח הסולפאט של ברזל זול יותר ונספג במעי באותה מידה. למרות שברזל בצורתו המחוזרת נספג במעי רק בשיעור של 30 עד 60% בהשוואה לברזל סולפאט, מוסף לעתים קרובות להעשרת מזון כמו דגני בוקר, אן לקמח חיטה מועשר. ברזל זמין ביותר לגוף דווקא בהיותו קשור לחומצות אמינו, ובדרך כלל נבחרת למטרה זו החומצה הזולה ביותר גליצין. סוגי תכשירי ברזל אחרים המקובלים כוללים [[t:Ferrous|Ferrous]] succinate ,[[Ferrous gluconate]] ,Ferrous lactate ,Ferrous glutamate ו-Ferric ammonium citrate.<br /> <br /> ===הרעלת ברזל===<br /> רמה גבוהה של Fe++ בדם מגיבה עם פראוקסידים ליצירת רדיקאלים חופשיים, הפוגעים ב-DNA, בחלבונים בליפידים ובמרכיבים תאיים אחרים. לכן רעלנות עלולה להתרחש כאשר ברזל חופשי נמצא בתאים, כאשר רמתו של הברזל בדם עולה על יכולת הקישור של ברזל על ידי טרנספרין. נזק לתאי המעי מעודף ברזל יכול למנוע מהם יכולת לווסת את ספיגת הברזל מהמזון, מה שמעלה עוד יותר את רמת הברזל החופשי בדם. הנזק של עודף ברזל ללב, לכבד, ולאיברים אחרים, עלול לגרום [[חמצת מטבולית]], [[הלם]], נמק לכבד ואי-ספיקה מה שיוביל לפגיעה ב[[תפקודי קרישה]], לתסמונת מצוקה נשימתית (RDS) במבוגרים, לטכיקרדיה, לתרדמת ולמוות. תסמינים אופייניים להרעלת ברזל הם עייפות, [[אנורקסיה]], טשטוש, [[בחילות והקאות|בחילה]], [[בחילות והקאות|הקאות]], [[עצירות]], [[כאבי ראש]], [[ירידה בלתי רצונית במשקל|איבוד משקל]], [[קוצר נשימה]], גוון אפור לעור. <br /> <br /> באדם השפעה רעלנית של ברזל באה לביטוי ברמה שמעל 20 מיליגרם לק&quot;ג מסת רקמה, ורמה של 60 מיליגרם ברזל לק&quot;ג מסת רקמה נחשבת קטלנית. צריכת יתר של ברזל, לעתים בתאונות של ילדים הנוטלים בשוגג טבליות של ברזל סולפאט, היא אחת הסיבות השכיחות ביותר לתאונות הרעלה בילדים מתחת לגיל 6. הרף העליון (UL) הנסבל של ברזל במבוגרים נקבע כ-45 מיליגרם ליום, ולילדים מתחת גיל 14 נקבע רף עליון זה כ-40 מיליגרם ליום.<br /> <br /> ===שינויים ברמת אנליטים בדם להערכת משק הברזל בגוף===<br /> המעבדה הקלינית יכולה למדוד שלושה מאגרים עיקריים של ברזל בגוף, המכילים יחד כ-90% מכלל מטען הברזל בגוף. המאגר הגדול ביותר הוא הברזל הנכלל בהמוגלובין, הנמדד כחלק מ[[ספירת דם]] שלמה (CBC).המאגר השני בגודלו הוא זה של פריטין, כאשר רמת חלבון זה בדם נמצא במתאם טוב עם גודל מאגר זה. לבסוף, רמת ברזל בדם ניתנת להערכה על ידי מדידה ישירה של ברזל ושל החלבון הנושא אותו, טרנספרין.<br /> <br /> [[ספירת דם]] שלמה מספקת את מספר האריתרוציטים למיקרוליטר, רמת המוגלובין, המאטוקריט, וכן מדדי גודל של אריתרוציטים. ה-WHO מגדיר אנמיה כריכוז המוגלובין הנמוך מ-13 גרם לדציליטר בגברים, ונמוך מ-12 גרם לדציליטר בנשים, ו-11 גרם לדציליטר בנשים הרות. חסר ברזל מתבטא בהפחתת ערכי גודל האריתרוציט (MCV), תכולת ההמוגלובין שלו (MCH), וכן ריכוז המוגלובין בתא (MCHC). בחינה מיקרוסקופית של משטח דם המצביעה על אנמיה מיקרוציטית היפוכרומית, אופיינית למצבי [[טלסמיה]], [[אנמיה סידרובלסטית]], [[אנמיה של מחלה כרונית]], כמו גם אנמיה של חסר ברזל. <br /> <br /> רמת ברזל בדם יכולה להראות שינויים בולטים גם בנבדקים בריאים, וכן מקובל שרמת ברזל מראה שינויים לאורך היום עם רמות נמוכות יותר בערב. נתונים אלה מגבילים את יעילותה של מדידת ברזל בדם כמדד בודד, ויש תמיד לכלול מדידה של TIBC, המשקפת את כמות הברזל המירבית שטרנספרין יכול לקשור, וממילא משמשת באופן עקיף להערכת רמת טרנספרין בדם. TIBC עולה במצבי חסר ברזל, איבוד דם, מחלת כבד חריפה, הריון או שימוש בגלולות. ערכי TIBC נמוכים נמצא בהמוכרומאטוזיס, [[צמקת הכבד]], אנמיה של מחלות כרוניות, [[תסמונת נפרוטית]] ו[[היפרתירואידיזם|יתר-תריסיות]]. הערך של רמת הברזל מחולק בערך TIBC, נותן את % דרגת הריוויון של טרנספרין, כאשר מעבדות קליניות אמורות לספק את שלושת הערכים הללו בדו&quot;ח הבדיקה. <br /> <br /> רמת ברזל נמוכה בנסיוב ורמת TIBC גבוהה במצבי חסר ברזל מביאים לערכי % ריוויון טרנספרין נמוכה מאוד, וערכים אלה מוצאים לעתים תכופות בהריון, ובמחלות כרוניות. רמת % ריוויון גבוהה אופיינית להרעלת ברזל או צריכה מוגברת שלו (overload), וכן להמוכרומאטוזיס, לטלסמיה מייג'ור, ולאנמיה סידרובלסטית.<br /> <br /> ===רמת פריטין===<br /> כמות קטנה של פריטין נעה בצירקולציה כאשר רובה בצורה של Apoferritin שאינה קשורה לברזל. כיוון שהפריטין הנע בדם נמצא בשיווי משקל עם מאגרי הברזל ברקמות, ברוב התרחישים הוא משקף במדויק את הרמה הנוכחית של הברזל האגור. רמת פריטין נמוכה בנסיוב היא המשקפת ביותר חסר ברזל, והיא אף יורדת כבר בשלב מוקדם של התפתחות חסר ברזל, עוד לפני שרמת הברזל בנסיוב או רמת % הריוויון של טרנספרין מראות ירידה. לעומת זאת עליה ברמת טרנספרין יכולה להיות הרמז הראשון לעודף ברזל, עוד לפנות הופעת תסמינים של המוכרומאטוזיס. יחד עם זאת, זליגה של פריטין מרקמת כבד פגועה ב[[הפאטיטיס]] או צמקת, וכן מצבי דלקת חריפים, יתר תריסיות או [[התקף לב]] או ממאירויות, יגבירו באופן דרמטי רמת פריטין בנסיוב בהיותו Acute phase reactant, באופן שעלול למסך חסר ברזל כאשר מתקבלת רמה נורמאלית של פריטין בדם. <br /> <br /> ===אינטראקציות של ברזל עם תרופות אחרות===<br /> ברזל יכול להפריע לספיגה של תרופות אחדות, לכן רצוי ליטול תוספי ברזל לפחות שעתיים לפני או אחרי נטילות אותן תרופות. נטילת ברזל במשולב עם [[Allopurinol]] (אלופורינול) במטופלים עם [[שיגדון]] (gout) יכול להגביר אצירת ברזל בכבד. ברזל יכול להפחית את הספיגה של פניצילאמין. יש לשקול נטילה סימולטנית של תוספי ברזל ותכשירים של [[NSAID]], בשל הנטייה של האחרונים לגרום לדימומים במערכת העיכול, ותכונתם של תוספי ברזל לגרום לגירוי קיבה. ברזל מפחית באופן משמעותי את הספיגה במעי של טטרציקלינים דוגמת [[Doxycycline]] (דוקסיציקלין) ,[[Minocycline]] (מינוציקלין) ו-[[Recycline]] (רציקלין ; Tetracycline). תכשירים אנטיביוטיים נוספים שספיגתם מעוכבת על ידי ברזל הם ממשפחת ה-Quinolones דוגמת [[Ciprofloxacin]] (ציפרופלוקסצין) , [[Norfloxacin]] (נורפלוקסצין)ו-[[Levofloxacin]]. <br /> <br /> ברזל מעכב ספיגה של ביפוספונאטים לטיפול באוסטיאופורוזיס כגון [[Alendronate]] ,[[Risedronate]] ,[[Etidronate]] ,[[Ibandronate]] ו-[[Zoledronate]]. גם ספיגתם של [[מעכבי ACE]] כגון [[Captopril]] ,[[Enalapril]], ו-[[Lisinopril]] יכולים להיות מעוכבים על ידי ברזל. גם רמתם של[[Carbidopa]] ו-[[Levodopa]] מופחתת בנסיוב על ידי ברזל. ישנם דיווחים על השפעה מדכאת של ברזל על יעילות הפעולה של [[L-Thyroxine]].<br /> <br /> ===תרופות המפחיתות ספיגת ברזל במעי===<br /> [[Cholestyramine]] ו-[[Coletipol]] הקושרות מלחי מרה ומשמשות להפחתת רמת כולסטרול, [[Allopurinol]], סטרואידים אנאבוליים, [[Aspirin]] במינונים גבוהים, קורטיקוטרופין, [[קורטיזון]], ACTH, [[מטפורמין]], ותכשירים למניעת כיבים או GERD המעלים את ה-pH דוגמת חוסמי קולטן H2 כמו [[Cimetidine]] ,[[Ranitidine]] ו- [[Famotidine]]. <br /> <br /> רמות ברזל בנסיוב עולות בהשפעת התרופות הבאות: [[Chloramphenicol]] (כלורמפניקול), [[Cisplatin]] (ציספלטין), אסטרוגנים כמו גם גלולות למניעת הריון, אתנול, [[Methotrexate]] (מתוטרקסאט) או ברזל-דקסטרן (שמות מסחריים [[DexFerrum]], [[Infed]]). במקרים הרעלת עופרת עולה רמת ברזל בנסיוב. [[ויטמין C]] מגביר ספיגת ברזל במעי כאשר נוטלים אותו בעת הארוחה.<br /> <br /> ===הקשר בין זמינות ברזל להדבקות חיידקיות===<br /> ברזל נחוץ לשגשוג חיידקים, ולכן דרגת הזמינות שלו היא גורם משמעותי בבקרה על הידבקות בחיידקים. כיוון שהברזל בפלזמה נישא קשור בזיקה גבוהה לטרנספרין, נמנע ניצולו על ידי חיידקים בדם. בחלב אם מהווה החלבון [[Lactoferrin]] כ-15-20% מתכולת החלבון בחלב, והוא משמש לקשירת ברזל בנוזל זה. לעומת זאת, בחלב פרה מהווה Lactoferrin רק כ-2% מתכולת החלבון, וכתוצאה מכך תינוקות במוזנים בהנקה סובלים בדרך כלל מפחות הדבקות בקטריאליות, החלבון Lactoferrin מרוכז גם בדמעות, ברוק, ומסייע לצמצם גידול חיידקים במעטה החיצוני של הגוף כולל בעיניים, בהגבלת זמינות של ברזל חופשי לחיידקים. על מנת להפחית גידול חיידקים רמת הברזל בדם בדרך כלל נמוכה במצבי חום, או לאחר ניתוחים, ובכך קטן הסיכון להדבקות על ידי חיידקים. לכן דווקא נטילת תוספי ברזל בתרחישים כאלה עלולה להגביר את סכנת הדבקות אלה. <br /> <br /> ===מקורות לברזל במזון===<br /> ברזל יכול להתקבל בצורת Heme מהחי או non-heme מירקות, כאשר בצורת heme הברזל נספג במעי פי-2 עד פי-3 טוב יותר מאשר ברזל non-heme. כיוון שברזל מירקות ופירות פחות נספג בהשוואה לזה ממקורות Heme, צמחונים וטבעונים, חייבים לקבל במזונם רמת ברזל גבוה יותר בהשוואה למקורות ברזל מהחי. קטניות וירקות ירוקי-עלים דוגמת ברוקולי וכרוב עלים, הם מקור עשיר יחסית של ברזל לאלה שאינם אוכלים מזון מהחי. לעומת זאת, תרד ועלי סלק מכילים ריכוז גבוה של אוקסלאט הקושר ברזל ומקטין את ספיגתו במעי. יש לציין שברזל ממקורות non-heme, נספג טוב יותר אם הוא נצרך ביחד עם מזון מהחי, או כזה המכיל ויטמין C. לעומת זאת, סידן, סובין, תה, או גרעיני דגנים מלאים, כגון אלה שנמצא בלחם או דגני בוקר עלולים לחסום ספיגת ברזל, לכן מוצרים אלה מועשרים בארה&quot;ב בברזל להגדיל את תכולתו במזון. <br /> <br /> ברזל מצוי הן במזון ממקור בעלי חיים - בשר אדום מבושל (3.6 מ&quot;ג ב-100 גרם), ביצים (בעיקר חלמון), כבד בקר (12 מ&quot;ג ב-100 גרם), טחול בקר, דגים כסלמון וטונה, סרדינים (5.4 מ&quot;ג ב-100 גרם) ובשר עוף. כן נמצא מקור טוב לברזל בסרטנים (3.3 מ&quot;ג ב-100 גרם). צדפות משומרות (27.0 מ&quot;ג ב-100 גרם), צדפות מבושלות (12.0 מ&quot;ג ב-100 גרם), רכיכות.<br /> <br /> במזונות מן הצומח מצוי הברזל בקטניות כמו שעועית (8 מ&quot;ג לספל), אפונה (5 מ&quot;ג לספל), עדשים (7 מ&quot;ג לספל), דגנים (לחם מלא), פול, חומוס, עדשים; מוצרי סויה (כטופו, חלב סויה ועוד), אגוזים, לפת, ברוקולי, אבוקדו, כרוב ניצנים, קולרד, דוחן, אספרגוס, אורגנו, תרד (6 מיליגרם לספל), פירות יבשים כצימוקים; קינואה, תימין, פטרוזיליה, נענע, אזובית, זרעי כמון ;סובין, שיבולת שועל, שמיר, זרעי סלרי, דבשה (מלסה)-(3.5 מ&quot;ג לכף), בורגול ושמרי בירה. <br /> <br /> קפה ותה מכילים תרכובות פוליפנול שמעכבות ספיגת הברזל בגוף, לכן מומלץ להימנע משתייתם בעת הארוחה אלא לפחות חצי שעה אחריה. ויטמין C<br /> מסייע לגוף לספוג ברזל, ולכן אכילת ירקות כמו כרוב ניצנים, פטרוזיליה, ברוקולי, פלפל או כרוב הקלח בזמן הארוחה או אכילת פירות כמו תפוז, תות שדה או פפאיה לקינוח עשוית לסייע לספיגת הברזל בגוף.<br /> <br /> רמות מוגברות של ברזל בדם נמצא ב[[המוכרומאטוזיס]], [[המוסידרוזיס]], [[אנמיה ממאירה]], [[אנמיה סידרובלסטית]], [[אנמיה אפלסטית]], [[אנמיה המוליטית]], [[לויקמיה חריפה]], [[הרעלת עופרת]], [[הפאטיטיס חריפה]], בחסר [[ויטמין B6]], ב[[תלסמיה]], [[פורפיריה]] (Cutanea tarda), צריכה או טיפול מוגברים בתכשירי או תוספי ברזל, עירויי דם תכופים, נפריטיס או הרעלת ברזל בילדים.<br /> <br /> רמות מופחתות של ברזל בדם נמצא באנמיה מחסר ברזל, בתקופות רמיסיה מאנמיה ממאירה, בהדבקות חייקדיות חריפות וכרוניות, בסוגי קרצינומה אחדים, לאחר ניתוחים, לאחר [[אוטם שריר הלב]], [[היפותירואידיזם]], [[תת-תזונה]], [[היריון]], מחלת [[Kwashiorkor]],{{כ}} [[Peptic ulcer|כיב עיכולי]], דימומים במערכת העכול וזיהום ב-[[הליקובקטר פילורי|H. pylori]] המפריע לספיגת ברזל, אנטרופתיה מחלב, [[IBD]], מחלה טפילית, מסתם תותב, מאמץ גופני, גדילה מהירה, נערות במחזורים הראשונים עם דימומי מחזור קשים.<br /> <br /> ===אנמיה של מחלות כרוניות===<br /> רמת ברזל בנסיוב נמוכה, ורמת טרנספרין, TIBC ואחוז הריוויון של טרנספרין נמוכים או נורמאליים. טרנספרין פוחת במצבים דלקתיים רבים. במחלות כרוניות יש חסימה במעבר של ברזל וניצולו במח העצם. נתון זה מוליך לאריתרופויאזה מופחתת, במצבי הדבקה כרוניים, בממאירויות או באי-ספיקת כליות.<br /> <br /> <br /> {| border=&quot;1&quot; align=&quot;center&quot;<br /> |-<br /> ! המוגלובין !! טרנספרין !! פריטין !! אחוז רוויון של טרנספרין !! UIBC !!TIBC !! ברזל !! מחלה <br /> |-<br /> || נמוך<br /> || גבוה<br /> || נמוך<br /> || נמוך<br /> || גבוה<br /> || גבוה<br /> || נמוך<br /> || [[אנמיה מחסר ברזל]]<br /> |-<br /> || נורמאלי<br /> || נמוך<br /> || גבוה<br /> || גבוה<br /> || נמוך<br /> || נמוך<br /> || גבוה<br /> || [[המוכרומטוזיס]]<br /> |-<br /> || נמוך<br /> || נמוך-נורמאלי<br /> || גבוה-נורמאלי<br /> || נמוך-נורמאלי<br /> || נמוך-נורמאלי<br /> || נמוך-נורמאלי<br /> || נמוך<br /> || [[אנמיה של מחלה כרונית]]<br /> |-<br /> || נורמאלי<br /> || נורמאלי-נמוך<br /> || גבוה<br /> || גבוה<br /> || נמוך-נורמאלי<br /> || נמוך-נורמלי<br /> || גבוה<br /> || [[אנמיה המוליטית]]<br /> |-<br /> || נמוך<br /> || נמוך-נורמאלי<br /> || גבוה<br /> || גבוה<br /> || נמוך-נורמאלי<br /> || נורמאלי-נמוך<br /> || נורמאלי-גבוה<br /> || [[אנמיה סידרובלסטית]]<br /> |-<br /> || נורמאלי<br /> || גבוה<br /> || נורמלי<br /> || גבוה<br /> || נמוך<br /> || נורמאלי<br /> || גבוה<br /> || [[הרעלת ברזל]]<br /> |-<br /> || נמוך<br /> || נמוך-נורמאלי<br /> || גבוה-נורמאלי<br /> || נמוך-נורמאלי<br /> || נמוך-נורמאלי<br /> || נמוך-נורמאלי<br /> || גבוה-נורמאלי<br /> || [[אנמיה ממאירה]] (חסר [[B12]])<br /> |-<br /> || נמוך<br /> || נמוך<br /> || גבוה<br /> || גבוה<br /> || נורמאלי-נמוך<br /> || נמוך-נורמאלי<br /> || גבוה-נורמאלי<br /> || [[תלסמיה]]<br /> |-<br /> || נורמאלי<br /> || נמוך<br /> || גבוה<br /> || גבוה<br /> || נורמאלי-נמוך<br /> || נמוך<br /> || גבוה<br /> || [[פורפיריה]] (cutanea tarda)<br /> |}<br /> <br /> ===תסמינים של חסר ברזל===<br /> כיוון שברזל נדרש לפעילות אנזימים רבים, אין ספק שתסמינים רבים עלולים להופיע, או כתוצאה שניונית של אנמיה או מסיבות ראשוניות של חסר ברזל. תסמינים אלה כוללים עייפות וחולשה, קוצר נשימה, חיוורון, איבוד שיער, טשטוש, [[דיכאון]] ורגזנות, ציפורניים נוטות להישבר, תסמונת רגליים חסרות מנוחה, פגיעה במערכת החיסון, אטרופיה מכאיבה של ממברנות ריריות בלשון, לוע וגרון, פצעים בצידי הפה, גלוסיטיס. חסר ברזל בגיל הילדות מביאה להאטה בהתפתחות הקוגניטיבית והחברתית ובביצועים בבית הספר.<br /> <br /> עיקר הספיגה של הברזל בעובר היא בטרימסטר האחרון, כך שפגים נולדים עם מאגרי ברזל קטנים יותר. לכן רצוי להוסיף להם מגיל חודש ברזל לפי משקל לידה (4 מ&quot;ג לקילו בתינוקות פחות מ-1 ק&quot;ג, 3 מ&quot;ג לקילו בתינוקות בין 1-1.5 ק&quot;ג, 2 מ&quot;ג לקילו בתינוקות השוקלים 1.5-2.5 ק&quot;ג). אצל ילדים עד גיל 2-3 רואים לעתים חסר בברזל בתזונה. התינוק נולד עם מאגרי ברזל, אך תוך שנה יש כמעט הכפלה של נפח הדם בגלל הגדילה המהירה, ויש ויש צריכה מוגברת של ברזל, וכך יש לעתים צורך להוסיף ברזל מגיל 4 חודשים, למנוע אצלם חסר בברזל מתזונה. ילדים שניזונים ממרכיבים שאינם heme גם יכולים לגרום לכך. ספיגת הברזל מחלב האם היא מצויינת, אף שאינו מכיל הרבה ברזל, ולכן ב-4 חודשי החיים הראשונים התינוקות היונקים לא צריכים תוספת של ברזל. פורמולות מכילות 0.8-12.8 מ&quot;ג ברזל לליטר.<br /> <br /> ===דרכים למנוע חסר ברזל בגיל הרך===<br /> יניקה ב-6 חודשים ראשונים; הימנעות מחלב פרה בשנה הראשונה – שעלולה לגרום לאנטרופתיה; פורמולה מועשרת בברזל 12 מ&quot;ג לליטר; מזון מוצק – דגנים מועשרים בברזל, בשר מגיל 6 חודשים והלאה; תוספת פומית של ברזל 2 מ&quot;ג לק&quot;ג משקל בגיל שבין 4-12 חודשים. <br /> <br /> ==הוראות לביצוע הבדיקה==<br /> רצוי לבצע בשעות הבוקר מכיוון שרמות הברזל משתנות במהלך היום, והן מירביות בבוקר. רמת ברזל בדם מראה תנודות בולטות עם שינויים של עד 30% במהלך היום. יש ליטול דם לאחר צום של 8 שעות במבחנה כימית (פקק צהוב או אדום) ולהימנע מנסיוב המוליטי, שכן רמת הברזל בכדוריות דם גבוהה לאין ערוך מזו שבנסיוב. ברזל בנסיוב יציב עד שבוע בקירור.<br /> <br /> ==ראו גם==<br /> * [[מדריך בדיקות מעבדה|חזרה לדף מדריך בדיקות מעבדה]]<br /> * [[בדיקת מתכות|בדיקות מעבדה - בדיקות מתכות]]<br /> * [[בדיקות משק הברזל|בדיקות מעבדה - משק הברזל]]<br /> * [https://hematology-news.mednet.co.il/ איגוד ההמטולוגיה - האתר לקהל הרחב]<br /> <br /> <br /> {{ייחוס בן עמי}}<br /> <br /> [[קטגוריה:בדיקות מעבדה - מתכות]]<br /> [[קטגוריה:בדיקות מעבדה - משק הברזל]]<br /> [[קטגוריה:בדיקות מעבדה: המטולוגיה]]<br /> [[קטגוריה:בדיקות מעבדה: כימיה בדם]]</div>

Noa https://www.wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%91%D7%93%D7%99%D7%A7%D7%95%D7%AA_%D7%90%D7%A0%D7%9E%D7%99%D7%94_%D7%95%D7%94%D7%99%D7%9E%D7%95%D7%9C%D7%99%D7%96%D7%94&diff=218352 2023-01-05T07:55:52Z

<p>Noa: </p> <hr /> <div>{{פרק<br /> |ספר=מדריך בדיקות מעבדה<br /> |מספר הפרק=5<br /> }}<br /> {{ספר|<br /> |שם הספר=[[מדריך בדיקות מעבדה]]<br /> |תמונה=[[קובץ:Covers bdikot.jpg|מרכז|250 פיקסלים|קישור=מדריך בדיקות מעבדה]]<br /> |שם המחבר=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]<br /> |שם הפרק={{שם הדף}}<br /> |עורך מדעי=<br /> |מאת=<br /> |מוציא לאור=<br /> |מועד הוצאה=<br /> |מספר עמודים=<br /> |אחראי הערך=<br /> }}<br /> #[[ADAMTS-13]]<br /> #[[Escherichia coli O157:H7]]<br /> #[[אדנילאט קינאז - Adenylate kinase]]<br /> #[[אריתרופויאטין - Erythropoietin]]<br /> #[[גלוקוז 6 פוספאט דהידרוגנאזה - Glucose 6 phosphate dehydrogenase]]<br /> #[[המוגלובין - Hemoglobin - S]]<br /> #[[המופקסין - Hemopexin]]<br /> #[[הפטוגלובין - Haptoglobin]]<br /> #[[חלבון Bence-Jones]]<br /> #[[מבחן קומבס - Coombs test]]<br /> #[[נוגדנים חוסמים של הגורם הפנימי - Intrinsic factor blocking antibody]]<br /> #[[פירובאט קינאזה - Pyruvate kinase]]<br /> <br /> ==ראו גם==<br /> <br /> *[[מדריך בדיקות מעבדה|חזרה לדף מדריך בדיקות מעבדה]]<br /> *[https://hematology-news.mednet.co.il/ איגוד ההמטולוגיה - האתר לקהל הרחב]<br /> <br /> [[קטגוריה:בדיקות מעבדה - אנמיה והימוליזה|*]]<br /> [[קטגוריה:בדיקות מעבדה: המטולוגיה|*]]<br /> [[קטגוריה:בדיקות מעבדה: כימיה בדם|*]]<br /> [[קטגוריה:דפי למה התכוונת?]]</div>

Noa https://www.wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%A4%D7%A1%D7%95%D7%A8%D7%99%D7%90%D7%96%D7%99%D7%A1_-_%D7%A1%D7%A4%D7%97%D7%AA_-_%D7%98%D7%99%D7%A4%D7%95%D7%9C%D7%99%D7%9D_%D7%97%D7%93%D7%A9%D7%99%D7%9D_-_2021_-_Psoriasis_-_novel_therapies&diff=216479 2022-11-02T09:49:43Z

<p>Noa: </p> <hr /> <div>{{הרחבה|פסוריאזיס}}<br /> פסוריאזיס (ספחת) היא מחלת עור דלקתית כרונית שכיחה, הפוגעת ב-2–3 אחוזים מהאוכלוסייה בעולם המערבי, כולל בישראל, לפי הערכות אלו, סובלים כעת מספחת בארץ כ-250,000 חולים. כ-85 אחוזים מהחולים סובלים מספחת רובדית, הצורה השכיחה ביותר של המחלה, המתבטאת בפריחה מורמת, בצבע אדום ומכוסה קשקש, המערבת בעיקר את החלקים המיישרים של הגפיים, את הגו ואת הקרקפת. עם זאת, קיימות צורות נוספות של המחלה, היכולות להתבטא בנגעים מוגלתיים, מעורבות של אזורי קפלים או כפות הידיים והרגליים, או מצב קשה של דלקת של כל העור המדמה כוויה מפושטת, מצב הקרוי ספחת אריתרודרמית (Erythrodermic psoriasis).<br /> <br /> רוב החולים יסבלו ממחלה קלה יחסית, שבה שטח הגוף המעורב אינו עולה על 5–10 אחוזים, אך כ-20 אחוזים מהחולים יסבלו ממחלה בדרגה ביונית-קשה. מחלה בדרגת חומרה כזו עלולה לגרום לנזק ממשי באיכות החיים של המטופלים ולפגוע בחיי החברה והחיים המקצועיים שלהם. הדבר עלול להביא לשכיחות גבוהה של תסמיני [[דיכאון]], [[חרדה]] והסתגרות חברתית בקרב המטופלים. בנוסף, כ-20 אחוזים מחולי הספחת סובלים ממעורבות של המפרקים, דבר העלול להביא לפגיעה תפקודית, וכן נמצאה שכיחות רבה יותר בקרב החולים של [[מחלה קרדיווסקולרית|מחלות קרדיו-ווסקולריות]] (Cardiovascular), [[סוכרת]] וה[[תסמונת המטבולית]] (Metabolic syndrome).<br /> <br /> ספחת היא מחלה כרונית, שאינה ניתנת לריפוי. בנוסף, לאורך שנים רבות, הטיפולים הקיימים למחלה היו מוגבלים מאוד מבחינת יעילות ולוו פעמים רבות בתופעות לוואי משמעותיות. הדבר הביא לכך שחולים רבים, במיוחד בדרגת החומרה הקשה יותר של המחלה, נזקקו לאשפוזים ממושכים שהביאו לפגיעה משמעותית באיכות חייהם. עם זאת, מתחילת שנות האלפיים חלה פריצת דרך מדעית משמעותית, אשר אפשרה הבנה מעמיקה יותר של מנגנוני המחלה, והדבר אפשר ייצור של תרופות מכוונות נגד ה[[ציטוקינים]] (Cytokins) האחראים למחלה. תרופות אימוניות (Immune) חדשות אלה מאפשרות להביא לעור כמעט נקי ברוב המטופלים, עם מיעוט יחסי של תופעות לוואי.<br /> <br /> פיתוחן של תרופות ביולוגיות הביא להתקדמות משמעותית בטיפול בחולי ספחת בינונית-קשה. הדבר נכון במיוחד עם כניסתן לשימוש של התרופות הביולוגיות המכוונות כנגד IL-17 ו-IL-23, שמציגות יעילות גבוהה מאוד עם פרופיל בטיחות טוב. נמצאות בפיתוח תרופות נוספות, המכוונות כנגד ציטוקנים נוספים ואף כאלו המכוונות כנגד שני ציטוקינים, ויש לקוות שתרופות אלו יאפשרו הצלחה טיפולית טובה יותר בעתיד. עם זאת, עדיין יש נושאים רבים פתוחים, כדוגמת הסוגייה של טיפול בחולים מורכבים עם מחלות רקע כגון ממאירות בעבר או בהווה, הטיפול בנשים בהיריון או בגיל הפריון או השילוב של טיפולים ביולוגיים עם טיפולים קונבנציונליים. בנוסף, ישנם עדיין חולים שלמרות המגוון הרחב של טיפולים אינם מגיבים לטיפולים הקיימים. למרות זאת, ישנו מבחר רב של טיפולים שניתן להציע לחולים, והדבר מאפשר טיפול מותאם אישית בהתאם למחלות הרקע של המטופל, התרופות הנוספות אותן הוא נוטל, חומרת מחלתו והעדפותיו האישיות של החולה.<br /> ==הפתוגנזה של ספחת==<br /> במשך שנים רבות. ספחת נתפסה כמחלת עור שמקורה באפידרמיס (Epidermis), השכבה האפיתליאלית (Epithelial) החיצונית של העור, ונגרמת כתוצאה מהתחלקות מואצת של תאים ופגיעה בהתמיינות התקינה שלהם. לכן, מטרת הטיפולים שניתנו לחולים הייתה להקטין את התחלקות התאים ולייצב את התמיינותם. לצורך כך, נעשה שימוש בנגזרות רטינואידיות ([[T:Retinoids for treatment of psoriasis - D05BB|Retinoid]]) כדוגמת [[Acitretin]]{{כ}} ([[Neotigason]]), וכן שימוש ב-[[Methotrexate]].<br /> <br /> המהפכה בהבנת מנגנוני המחלה התרחשה לפני כ-40 שנים, כאשר טיפול ב-[[Cyclosporine]], אשר ניתן תחילה כטיפול לדלקת מפרקים בחולי ספחת, הביא באופן מפתיע לשיפור משמעותי גם מבחינה עורית. מחקר זה ומחקרים נוספים הוכיחו למעשה כי הבסיס למחלה אינו ב-Epidermis, אלא במערכת החיסון, וספציפית קשור ל[[ספירת דם - Complete blood count#לימפוציטים (Lymphocytes)|תאי T]]{{כ}}{{הערה|שם=הערה1|Mueller W, Herrmann B. Cyclosporin A for psoriasis. N Engl J Med 1979; 301:555.}}.<br /> <br /> ידוע כי הבסיס להתפתחות המחלה הוא תאים דנדריטיים ׂ(Dendritic) בעור, אשר משופעלים בתחילת התהליך הדלקתי להפרשה של ציטוקינים דלקתיים, כדוגמת [[IL-12]]{{כ}}, [[IL-6]]{{כ}}, [[Interleukin 1|IL-1]]{{כ}}, [[TNF-α]] {{כ}}(Tumor Necrosis Factor alpha){{כ}} ו-[[23-IL]]. <br /> <br /> ציטוקינים אלה מביאים לשפעול של תאי T, ובמיוחד תאי T-helper מסוג +CD4, והתמיינותם לתאים מסוג T helper 17 ותאי T helper נוספים. נודעת חשיבות רבה לתאים מסוג T helper 17, המפרישים מגוון ציטוקינים, הכוללים [[דלקת חוליות מקשחת ודלקת מפרקים ספחתית - Ankylosing spondylitis and psoriatic arthritis - Anti IL-17|IL-17A{{כ}}, IL-17F]]{{כ}}, [[IL-21|IL-21{{כ}}]], [[IL-22]], ו-TNF. הפרשת ציטוקינים אלה מביאה להסננה של העור ב[[ספירת דם - Complete blood count#נויטרופילים (Neutrophils)|נויטרופילים]] (Neutrphils), לשפעול דלקתי של הקרטינוציטים (Keratinocytes) ב-Epidermis ולשגשוג של כלי דם{{הערה|שם=הערה2|Vole S, Ghoreschi K. Pathophysiological basis of systemic treatments in psoriasis. J Dtsch Dermatol Ges 2016; 14:55772־.}}. תרשים 1 מסכם את הציטוקינים המרכזיים הלוקחים חלק בתהליך המחלה והטיפולים הביולוגיים המכוונים ספציפית כנגד ציטוקינים אלה.<br /> <br /> [[קובץ:ציטוקינימפסוריאזיס-1.png|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|תרשים 1 - הציטוקינים המרכזיים הלוקחים חלק בתהליך המחלה והטיפולים הביולוגיים המכוונים ספציפית נגד ציטוקינים אלה]]<br /> <br /> ==טיפולים פומיים לפסוריאזיס==<br /> הניסיון הרב ביותר בטיפול בספחת קיים עם תרופות פומיות, המכונות הטיפולים המוסכמים (Conventional) לספחת (טבלה 1){{כ}}{{הערה|שם=הערה2}}. {{כ}}Methotrexate נחשבת לתרופת הבחירה בקבוצה זו של תרופות. גם משום שהיא יעילה בנוסף לטיפול בדלקת מפרקים ספחתית. התרופה ניתנת פעם בשבוע, אך דורשת ניטור תכוף אחר תופעות לוואי וכן ישנו חשש מהתפתחות Fibrosis כבדי בשימוש ממושך. Cyclosporine היא תרופה יעילה ומהירה לטיפול בספחת, אך בשל החשש מהתפתחות תופעות לוואי. ובעיקר חשש מהתפתחות של [[יתר לחץ דם]] ומ[[פגיעה כלייתית]] שיכולה לעיתים להיות בלתי הפיכה, השימוש בתרופה מוגבל לתקופה של עד שנה, וברוב המקרים התרופה משמשת כ&quot;גשר&quot; עד התחלת השימוש בתרופות אחרות המיועדות לשימוש לתקופה ממושכת יותר. הנגזרת של [[ויטמין A]]{{כ}}, Acitretin{{כ}}, היא רטינואיד (Retinoid) מונו-ארומטי (Monoaromatic) מדור שני, אשר משמשת לטיפול בספחת, רעילה במיוחד בשילוב עם [[פוטותרפיה]] (Phototherapy). השימוש בתרופה בנשים בגיל הפריון מוגבל בשל [[טרטוגני]]ות (Teratogenicity) המחייבת הימנעות מכניסה להיריון למשך שלוש שנים מתום הטיפול בתרופה (ראו טבלה 1).<br /> <br /> {| class=&quot;wikitable&quot;<br /> |-<br /> |+טבלה 1 - תרופות פומיות לטיפול בפסוריאזיס<br /> |-<br /> ! תרופה !! מינון !! תופעות לוואי שכיחות !! תופעות לוואי נדירות<br /> |-<br /> | [[Methotrexate]] ||25-15 מיליגרם פעם בשבוע || [[פגיעה כבדית]], [[כאב ראש]], [[בחילה]], [[התקרחות|איבוד שיער]], [[היפראוריצמיה]]|| פניעה כלייתית, Fibrosis כבדי או ריאתי, ציטופניה<br /> |-<br /> | [[Cyclosporine A]] || 5-3 מיליגרם/קילוגרם ליום|| פגיעה כלייתית, [[תשערות יתר]], יתר לחץ דם, [[רעד]], היפרפלסיה של החניכיים, [[היפרליפידמיה]] || [[סרטן עור]], [[היפרגליצמיה]]<br /> |-<br /> |[[Acitretin]] (Neotigason)<br /> |30-10 מיליגרם ליום||היפרליפידמיה, [[רגישות לאור]], יובש בעור ובריריות, הידללות שיער||עלייה ב[[לחץ תוך־גולגולתי]], [[כאבי מפרקים]]. פגיעה בכבד, דיכאון<br /> |-<br /> |[[Apremilast]]||30 מיליגרם פעמיים ביום||[[נדודי שינה]], [[שלשול]]||[[איבוד משקל]], דיכאון<br /> |}<br /> <br /> טיפול פומי חדש יחסית לטיפול בספחת הוא Apremilast, מעכב Phosphodiesterase{{כ}} 4 ומוביל לעלייה ברמות cAMP{{כ}} (Cyclic Adenosine Monophosphate) בתאים. הדבר מביא לעיכוב גורם השעתוק NFkB{{כ}} (Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) ולירידה בביטוי של ציטוקינים דלקתיים הלוקחים חלק בספחת, כדוגמת IL-12{{כ}}, TNF ו-IL-23. תרופה זו יעילה גם לטיפול ב[[דלקת מפרקים ספחתית - Psoriatic arthritis|דלקת מפרקים ספחתית]]. התרופה בטוחה יחסית, ותופעות הלוואי השכיחות הן של מערכת העיכול, שברוב המקרים אינן מצריכות את הפסקת התרופה{{הערה|שם=הערה3|Forchhammer S, Ghoreschi K. Update on the treatment of psoriasis and psoriatic arthritis - role of apremilast. Psoriasis (Auckl) 2015; 5:11724־.}}. תרופות פומיות נוספות לטיפול בספחת שנמצאות בפיתוח כוללות נגזרות של חומצה פומרית (Fumaric acid) (מעבר ל-Fumaderm, שנמצאת בשימוש שנים רבות בגרמניה, אך אינה זמינה בישראל) וכן [[מעכבי JAK]]{{כ}} ׁ(Janus kinase).<br /> <br /> הבעיה המרכזית של התרופות המוסכמות היא שהן אינן ספציפיות לתהליכים הדלקתיים המביאים להתלקחות המחלה, ולכן מעבר לפרופיל בטיחות נמוך, היעילות שלהן נמוכה. התרופות מביאות לירידה ב-[[PASI]] (Psoriasis Area and Severity Index) (מדד לחומרת המחלה המשקלל את שטח הגוף המעורב ואת חומרת הנגעים) של 75 אחוזים (PASI 75) בכ-30–40 אחוזים מהחולים בממוצע. כניסת התרופות הביולוגיות הביאה לשינוי משמעותי ביעילות הטיפולים, ולתפיסה שונה של המטרות הטיפוליות.<br /> <br /> ==התרופות הביולוגיות לטיפול בספחת==<br /> הקבוצה הוותיקה ביותר של טיפולים ביולוגיים לספחת כוללת מולקולות שמטרתן למנוע את השפעול והגיוס של תאי T{{כ}}. [[Alefacept]] הייתה התרופה הראשונה מקבוצה זו שאושרה לשימוש בספחת. תרופה זו היא חלבון שעבר מיזוג (Fusion protein) בין 3-Lymphocyte Function-associated Antigen) LFA) ו-[[אימונוגלובולין - Immunoglobulin - G|Ig-G{{כ}}]] (Immunoglobulin), הנקשר למולקולות (Molecules) {{כ}}CD2 על שטח פני תאי T, ובכך מונע את שפעולם. עם השנים, תרופה זו הפכה לבעלת היעילות הנמוכה ביותר בהשוואה לטיפולים הביולוגיים החדשים, ולבסוף הוצאה מהשוק{{הערה|שם=הערה4|Ahn CS, Gustafson CJ, Sandoval LF, Davis SA. Feldman SR. Cost effectiveness of biologic therapies for plaque psoriasis. Am J Clin Dermatol 2013; 14: 315-26.}}.{{כ}} [[Efalizumab]] אושרה לשימוש בחולי ספחת באותה שנה שבה אושרה Alefacept, והיא נוגדן Humanized Monoclonal מסוג IgG1, המכוון כנגד CD11a, תת-יחידה של 1-LFA. היעילות של Efalizumab אמנם הייתה גבוהה משל Alefacept, אך לאחר התחלת השיווק של התרופה החלו להצטבר דיווחים על התפתחות של [[לויקואנצפלופתיה רב מוקדית מתקדמת]] (Progressive multifocal leukoencephalopathy), זיהום נדיר ומסוכן של מערכת העצבים המרכזית על ידי [[נגיף ה-JC|נגיף ה-JC{{כ}}]] (John Cunningham). בעקבות דיווחים אלה, שיווק התרופה הופסק בשנת 2009 על ידי החברה{{הערה|שם=הערה5|Seminara NM, Gelfand JM. Assessing long term drug safety: lessons (re) learned from raptiva. Semin Cutan Med Surg 2010; 29:16-9.}}.<br /> <br /> את הטיפולים הביולוגיים הנמצאים בשימוש לטיפול בספחת ניתן לחלק לביולוגיים השייכים לדור הראשון, אשר כוללים את מעכבי ה-TNF{{כ}}: [[Infliximab]]{{כ}} ,[[Adalimumab]]{{כ}} ,[[Etanercept]] ו-[[Cetrolizumab pegol]] (טבלה 2). החל משנת 2009 החלו להתפתח הטיפולים הביולוגיים השייכים לדור השני, וכוללים נוגדנים המכוונים כמד מסלול ה־IL-23/T helper 17. טיפולים אלה כוללים את התרופות [[Ustekinumab]]{{כ}} ,[[Secukinumab]]{{כ}} ,[[Ixekizumab]] ,{{כ}}[[Guselkumab]]{{כ}} ,[[Risankizumab]] ו-[[Tildrakizumab]] (ראו טבלה 2).<br /> <br /> {| class=&quot;wikitable&quot;<br /> |-<br /> |+טבלה 2 - סיכום התרופות האימונוביולוניות המאושרות בארץ לפסוריאזיס<br /> |-<br /> ! שם התרופה !! צורת מתן התרופה !! מינון !!תדירות הטיפול !! אורך הטיפול <br /> |-<br /> | colspan=&quot;5&quot; |נוגדי TNF<br /> |-<br /> |אטנרספט Etanercept|| זריקה תת-עורית || 50 מיליגרם פעמיים בשבוע למשך 3 חודשים ואחר כך 50 מיליגרם פעם בשבוע|| {{רווח קשיח}} || המשכי<br /> |-<br /> | Infliximab|| עירוי תוך ורידי ||5 מיליגרם לקילוגרם|| שבוע 6,2,0, ובהמשך כל 8 שבועות||המשכי<br /> |-<br /> |Adalimumab||זריקה תת-עורית||80 מיליגרם פעם ראשונה||40 מיליגרם שבוע לאחר הזרקה הראשונה. {{ש}}בהמשך 40 מיליגרם מדי שבועיים||המשכי<br /> |-<br /> |Certolizumab pegol||זריקה תת עורית||400 מ&quot;ג פעם בשבועיים בשבוע 0, 2, 4||200 מ&quot;ג כל שבועיים (ניתן לעלות ל- 400)||המשכי<br /> |-<br /> | colspan=&quot;5&quot; |נוגד 12-IL-23/IL<br /> |-<br /> |Ustekinumab||זריקה תת-עורית||עד 100 קילוגרם - 45 מיליגרם{{ש}}מעל 100 קילוגרם - 90 מילגרם||שבוע 0, 4, כל 12 שבועות||המשכי<br /> |-<br /> | colspan=&quot;5&quot; |נוגדי IL-17<br /> |-<br /> |Secukinumab||זריקה תת-עורית||300 מיליגרם פעם בשבוע למשך 5 שבועות {{ש}}ואחר כך פעם בארבעה שבועות||כל 4 שבועות||המשכי<br /> |-<br /> |Ixekizumab||זריקה תת-עורית||160 מיליגרם חד פעמי, {{ש}}80 מיליגרם פעם בשבועיים למשך 12 שבועות||80 מיליגרם פעם ב-4 שבועות||המשכי<br /> |-<br /> | colspan=&quot;5&quot; |נוגדי IL-23<br /> |-<br /> |Guselkumab||זריקה תת-עורית||100 מיליגרם בשבוע 0 ו-4||100 מיליגרם כל 8 שבועות||המשכי<br /> |-<br /> |Risankizumab||זריקה תת עורית||150 מ&quot;ג בשבוע 0 ו- 4||150 מ&quot;ג כל 12 שבועות||המשכי<br /> |-<br /> |Tildrakizumab||זריקה תת עורית||100 מ&quot;ג בשבוע 0 ו- 4||100 מ&quot;ג כל 12 שבועות||המשכי<br /> |}<br /> <br /> TNF הוא ציטוקין פרו-אינפלמטורי (Pro-inflammatory) חשוב מאוד, הלוקח חלק במספר רב של מחלות דלקתיות. חשיבותו הוכחה גם בספחת, והוא נמצא ברמות גבוהות בעור של החולים{{הערה|שם=הערה6|Haider AS, Cohen J, Fei J, Zaba LC, Cardinale I, Toyoko K, Ott J, Krueger JG. Insights into gene modulation by therapeutic TNF and IFNgamma antibodies: TNF regulates IFN-gamma production by T cells and TNF-regulated genes linked to psoriasis transcriptome. J Invest Dermatol 2008; 128:65566־.}}. אכן, נוגדי TNF מביאים להצלחה טיפולית טובה בקרב החולים. אולם יעילותם נמוכה משמעותית מהטיפולים הביולוגיים השייכים לדור השני, ונראה שהם פועלים בעיקר על ידי השפעה בלתי-ישירה על מסלול ה-17-IL-23/T helper{{כ}}{{הערה|שם=הערה7|Hawkes JE. Chan TC, Krueger JG. Psoriasis pathogenesis and the development of novel targeted immune therapies. J Allergy Clin Immunol 2017; 140:64553־.}}.<br /> <br /> בזכות ההבנה כי המסלול החשוב יותר בספחת הוא המסלול של 17-IL-23/T helper, המחקר הרפואי החל להתמקד במסלול זה. IL-23 מעורב בהתפתחות של תאי 17-T helper פתוגניים (Pathogens), ותאים אלה מייצרים ומפרישים IL-17 (תרשים 1){{כ}}. Ustekinumab היה הנוגדן הראשון שכוון כנגד מסלול זה, ומכוון כנגד תת-יחידה p40, המשותפת ל-IL-12 ול-IL-23. ההצלחה הטיפולית הייתה מעודדת, כש-65–75 אחוזים מהחולים הגיעו לתגובה של PASI 75. עם זאת, מאוחר יותר התברר כי נוגדנים המכוונים כנגד IL-23 בלבד משיגים הצלחה טיפולית טובה אף יותר משל Ustekinumab, ועלתה ההשערה כי ל-IL-12 יש למעשה השפעה מגינה מסוימת מפני ספחת. יתרון נוסף של הטיפולים המכוונים כנגד IL-23 בלבד היא שהם אינם פוגעים במסלול המערב את T helper1, ולכן טיפולים אלה מספקים הגנה חיסונית טובה יותר כנגד פתוגנים תוך-תאיים וגידולים. העובדה כי טיפולים אלה משפיעים גם על ציטוקין הנמצא גבוה יותר במסלול הדלקתי מונעת ככל הנראה את גיוס תאי ה-17-T helper לעור, בשל כך, תאים אלה, האחראים על הפעילות הדלקתית המובילה להיווצרות המחלה העורית, אינם נמצאים ברקמה עצמה, ונדרש זמן ממושך יותר עד שאותם תאים מגויסים בחזרה לעור, לכן, השפעתם של הטיפולים המכוונים כנגד IL-23 ארוכת טווח יותר מאשר הטיפולים המכוונים כנגד IL-17, שאינם משפיעים על נוכחות תאי ה-Th17 ברקמה. בזכות עובדה זו מתאפשרת תדירות נמוכה יותר של הזרקות. נכון ל-2022 מאושרים על ידי משרד הבריאות שלושה נוגדנים המכוונים ספציפית כנגד IL-23:{{כ}} Guselkumab, Risankizumab ו-Tildrakizumab. <br /> <br /> גישה חדשה לטיפול בספחת היא חסימה של IL-17. שני נוגדנים מאושרים לשימוש בארץ כנגד IL-17{{כ}}: Secukinumab ו-Ixekizumab (טבלה 2). טיפולים אלה מביאים להצלחה טיפולית גבוהה מאוד, כשעד 90 אחוזים מהחולים משיגים תגובה של PASI 75. הצלחה טיפולית זו הביאה למעשה למהפכה בטיפול בספחת, ותגובה של PASI 75 אינה נחשבת כהצלחה טיפולית, והרופאים מציגים כמטרה תגובה של PASI 90 ואף PASI 100, כלומר עור נקי או נקי כמעט לחלוטין מספחת. אכן, תרופות אלה מצליחות להביא במחקרים מסוימים ל-80 אחוזים תגובה של PASI 90. מעבר ליעילות הגבוהה עם טיפולים אלה, התגובה מהירה מאוד, וניתן להשיג עוד כמעט נקי מספחת תוך מספר שבועות. בזכות היותן תרופות ספציפיות מאוד למנגנונים הלוקחים חלק בספחת, פרופיל הבטיחות של תרופות אלו מעודד, וכתופעות לוואי ניתן לציין זיהומים קלים בלבד במערכת הנשימה העליונה וב-[[Candida]]{{כ}}. [[Brodalumab]] הוא נוגדן המכוון כנגר הקולטן ל-IL-17, המביא לתגובה טיפולית טובה מאוד. נוגדן זה מאושר על ידי ה-FDA, אך אינו נמצא בשימוש בישראל. במסגרת המחקרים הקליניים עם Brodalumab דווחו על 4 מקרים של התאבדויות, והדבר העלה חשש לגבי בטיחות התרופה, אם כי לא נמצא קשר ישיר בין ההתאבדויות לבין הטיפול בתרופה. בארצות הברית יש לצרף חולים המטופלים בתרופה למאגר חולים לצורך ניטור אחריהם.<br /> <br /> ==לקריאה נוספת==<br /> *[[פסוריאזיס|פסוריאזיס - ספחת]] (דף פירושים)<br /> * [[פסוריאזיס - ספחת - Psoriasis]]<br /> * [[פסוריאזיס - ספחת בילדים - Psoriasis in children]]<br /> * [[פסוריאזיס - ספחת - טיפול במעכבי אינטרלויקין Psoriasis - treatment with interleukin 17A inhibitors - 17A]] (ערך זה)<br /> * [[חידושים בטיפול בפסוריאזיס - ספחת - Innovations in the treatment of psoriasis]]<br /> <br /> == הערות שוליים ==<br /> {{הערות שוליים|יישור=שמאל}}<br /> <br /> {{שש}}{{ייחוס|פרופסור יובל רמות, מחלקת עור, המרכז הרפואי אוניברסיטאי הדסה, ירושלים}}<br /> <br /> פורסם לראשונה ב-[http://www.themedical.co.il/magazines/sal2019/html5/index.html חוברת סל הבריאות לשנת 2019], עמ' 31. עודכן על ידי הכותב במרץ 2022.<br /> <br /> [[קטגוריה:משפחה]]<br /> [[קטגוריה:עור ומין]]<br /> [[קטגוריה:פנימית]]<br /> [[קטגוריה:ראומטולוגיה]]</div>

Noa https://www.wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%A4%D7%A1%D7%95%D7%A8%D7%99%D7%90%D7%96%D7%99%D7%A1_-_%D7%A1%D7%A4%D7%97%D7%AA_-_%D7%98%D7%99%D7%A4%D7%95%D7%9C%D7%99%D7%9D_%D7%97%D7%93%D7%A9%D7%99%D7%9D_-_2021_-_Psoriasis_-_novel_therapies&diff=216478 2022-11-02T09:49:25Z

<p>Noa: </p> <hr /> <div>{{הרחבה|פסוריאזיס}}<br /> פסוריאזיס (ספחת) היא מחלת עור דלקתית כרונית שכיחה, הפוגעת ב-2–3 אחוזים מהאוכלוסייה בעולם המערבי, כולל בישראל, לפי הערכות אלו, סובלים כעת מספחת בארץ כ-250,000 חולים. כ-85 אחוזים מהחולים סובלים מספחת רובדית, הצורה השכיחה ביותר של המחלה, המתבטאת בפריחה מורמת, בצבע אדום ומכוסה קשקש, המערבת בעיקר את החלקים המיישרים של הגפיים, את הגו ואת הקרקפת. עם זאת, קיימות צורות נוספות של המחלה, היכולות להתבטא בנגעים מוגלתיים, מעורבות של אזורי קפלים או כפות הידיים והרגליים, או מצב קשה של דלקת של כל העור המדמה כוויה מפושטת, מצב הקרוי ספחת אריתרודרמית (Erythrodermic psoriasis).<br /> <br /> רוב החולים יסבלו ממחלה קלה יחסית, שבה שטח הגוף המעורב אינו עולה על 5–10 אחוזים, אך כ-20 אחוזים מהחולים יסבלו ממחלה בדרגה ביונית-קשה. מחלה בדרגת חומרה כזו עלולה לגרום לנזק ממשי באיכות החיים של המטופלים ולפגוע בחיי החברה והחיים המקצועיים שלהם. הדבר עלול להביא לשכיחות גבוהה של תסמיני [[דיכאון]], [[חרדה]] והסתגרות חברתית בקרב המטופלים. בנוסף, כ-20 אחוזים מחולי הספחת סובלים ממעורבות של המפרקים, דבר העלול להביא לפגיעה תפקודית, וכן נמצאה שכיחות רבה יותר בקרב החולים של [[מחלה קרדיווסקולרית|מחלות קרדיו-ווסקולריות]] (Cardiovascular), [[סוכרת]] וה[[תסמונת המטבולית]] (Metabolic syndrome).<br /> <br /> ספחת היא מחלה כרונית, שאינה ניתנת לריפוי. בנוסף, לאורך שנים רבות, הטיפולים הקיימים למחלה היו מוגבלים מאוד מבחינת יעילות ולוו פעמים רבות בתופעות לוואי משמעותיות. הדבר הביא לכך שחולים רבים, במיוחד בדרגת החומרה הקשה יותר של המחלה, נזקקו לאשפוזים ממושכים שהביאו לפגיעה משמעותית באיכות חייהם. עם זאת, מתחילת שנות האלפיים חלה פריצת דרך מדעית משמעותית, אשר אפשרה הבנה מעמיקה יותר של מנגנוני המחלה, והדבר אפשר ייצור של תרופות מכוונות נגד ה[[ציטוקינים]] (Cytokins) האחראים למחלה. תרופות אימוניות (Immune) חדשות אלה מאפשרות להביא לעור כמעט נקי ברוב המטופלים, עם מיעוט יחסי של תופעות לוואי.<br /> <br /> פיתוחן של תרופות ביולוגיות הביא להתקדמות משמעותית בטיפול בחולי ספחת בינונית-קשה. הדבר נכון במיוחד עם כניסתן לשימוש של התרופות הביולוגיות המכוונות כנגד IL-17 ו-IL-23, שמציגות יעילות גבוהה מאוד עם פרופיל בטיחות טוב. נמצאות בפיתוח תרופות נוספות, המכוונות כנגד ציטוקנים נוספים ואף כאלו המכוונות כנגד שני ציטוקינים, ויש לקוות שתרופות אלו יאפשרו הצלחה טיפולית טובה יותר בעתיד. עם זאת, עדיין יש נושאים רבים פתוחים, כדוגמת הסוגייה של טיפול בחולים מורכבים עם מחלות רקע כגון ממאירות בעבר או בהווה, הטיפול בנשים בהיריון או בגיל הפריון או השילוב של טיפולים ביולוגיים עם טיפולים קונבנציונליים. בנוסף, ישנם עדיין חולים שלמרות המגוון הרחב של טיפולים אינם מגיבים לטיפולים הקיימים. למרות זאת, ישנו מבחר רב של טיפולים שניתן להציע לחולים, והדבר מאפשר טיפול מותאם אישית בהתאם למחלות הרקע של המטופל, התרופות הנוספות אותן הוא נוטל, חומרת מחלתו והעדפותיו האישיות של החולה.<br /> ==הפתוגנזה של ספחת==<br /> במשך שנים רבות. ספחת נתפסה כמחלת עור שמקורה באפידרמיס (Epidermis), השכבה האפיתליאלית (Epithelial) החיצונית של העור, ונגרמת כתוצאה מהתחלקות מואצת של תאים ופגיעה בהתמיינות התקינה שלהם. לכן, מטרת הטיפולים שניתנו לחולים הייתה להקטין את התחלקות התאים ולייצב את התמיינותם. לצורך כך, נעשה שימוש בנגזרות רטינואידיות ([[T:Retinoids for treatment of psoriasis - D05BB|Retinoid]]) כדוגמת [[Acitretin]]{{כ}} ([[Neotigason]]), וכן שימוש ב-[[Methotrexate]].<br /> <br /> המהפכה בהבנת מנגנוני המחלה התרחשה לפני כ-40 שנים, כאשר טיפול ב-[[Cyclosporine]], אשר ניתן תחילה כטיפול לדלקת מפרקים בחולי ספחת, הביא באופן מפתיע לשיפור משמעותי גם מבחינה עורית. מחקר זה ומחקרים נוספים הוכיחו למעשה כי הבסיס למחלה אינו ב-Epidermis, אלא במערכת החיסון, וספציפית קשור ל[[ספירת דם - Complete blood count#לימפוציטים (Lymphocytes)|תאי T]]{{כ}}{{הערה|שם=הערה1|Mueller W, Herrmann B. Cyclosporin A for psoriasis. N Engl J Med 1979; 301:555.}}.<br /> <br /> ידוע כי הבסיס להתפתחות המחלה הוא תאים דנדריטיים ׂ(Dendritic) בעור, אשר משופעלים בתחילת התהליך הדלקתי להפרשה של ציטוקינים דלקתיים, כדוגמת [[IL-12]]{{כ}}, [[IL-6]]{{כ}}, [[Interleukin 1|IL-1]]{{כ}}, [[TNF-α]] {{כ}}(Tumor Necrosis Factor alpha){{כ}} ו-[[23-IL]]. <br /> <br /> ציטוקינים אלה מביאים לשפעול של תאי T, ובמיוחד תאי T-helper מסוג +CD4, והתמיינותם לתאים מסוג T helper 17 ותאי T helper נוספים. נודעת חשיבות רבה לתאים מסוג T helper 17, המפרישים מגוון ציטוקינים, הכוללים [[דלקת חוליות מקשחת ודלקת מפרקים ספחתית - Ankylosing spondylitis and psoriatic arthritis - Anti IL-17|IL-17A{{כ}}, IL-17F]]{{כ}}, [[IL-21|IL-21{{כ}}]], [[IL-22]], ו-TNF. הפרשת ציטוקינים אלה מביאה להסננה של העור ב[[ספירת דם - Complete blood count#נויטרופילים (Neutrophils)|נויטרופילים]] (Neutrphils), לשפעול דלקתי של הקרטינוציטים (Keratinocytes) ב-Epidermis ולשגשוג של כלי דם{{הערה|שם=הערה2|Vole S, Ghoreschi K. Pathophysiological basis of systemic treatments in psoriasis. J Dtsch Dermatol Ges 2016; 14:55772־.}}. תרשים 1 מסכם את הציטוקינים המרכזיים הלוקחים חלק בתהליך המחלה והטיפולים הביולוגיים המכוונים ספציפית כנגד ציטוקינים אלה.<br /> <br /> [[קובץ:ציטוקינימפסוריאזיס-1.png|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|תרשים 1 - הציטוקינים המרכזיים הלוקחים חלק בתהליך המחלה והטיפולים הביולוגיים המכוונים ספציפית נגד ציטוקינים אלה]]<br /> <br /> {{#widget:SoundCloud|id= 1256031631|width=100%|button_heading=Button Heading|heading_small=Small Heading|heading_big=Big Heading}}<br /> <br /> ==טיפולים פומיים לפסוריאזיס==<br /> הניסיון הרב ביותר בטיפול בספחת קיים עם תרופות פומיות, המכונות הטיפולים המוסכמים (Conventional) לספחת (טבלה 1){{כ}}{{הערה|שם=הערה2}}. {{כ}}Methotrexate נחשבת לתרופת הבחירה בקבוצה זו של תרופות. גם משום שהיא יעילה בנוסף לטיפול בדלקת מפרקים ספחתית. התרופה ניתנת פעם בשבוע, אך דורשת ניטור תכוף אחר תופעות לוואי וכן ישנו חשש מהתפתחות Fibrosis כבדי בשימוש ממושך. Cyclosporine היא תרופה יעילה ומהירה לטיפול בספחת, אך בשל החשש מהתפתחות תופעות לוואי. ובעיקר חשש מהתפתחות של [[יתר לחץ דם]] ומ[[פגיעה כלייתית]] שיכולה לעיתים להיות בלתי הפיכה, השימוש בתרופה מוגבל לתקופה של עד שנה, וברוב המקרים התרופה משמשת כ&quot;גשר&quot; עד התחלת השימוש בתרופות אחרות המיועדות לשימוש לתקופה ממושכת יותר. הנגזרת של [[ויטמין A]]{{כ}}, Acitretin{{כ}}, היא רטינואיד (Retinoid) מונו-ארומטי (Monoaromatic) מדור שני, אשר משמשת לטיפול בספחת, רעילה במיוחד בשילוב עם [[פוטותרפיה]] (Phototherapy). השימוש בתרופה בנשים בגיל הפריון מוגבל בשל [[טרטוגני]]ות (Teratogenicity) המחייבת הימנעות מכניסה להיריון למשך שלוש שנים מתום הטיפול בתרופה (ראו טבלה 1).<br /> <br /> {| class=&quot;wikitable&quot;<br /> |-<br /> |+טבלה 1 - תרופות פומיות לטיפול בפסוריאזיס<br /> |-<br /> ! תרופה !! מינון !! תופעות לוואי שכיחות !! תופעות לוואי נדירות<br /> |-<br /> | [[Methotrexate]] ||25-15 מיליגרם פעם בשבוע || [[פגיעה כבדית]], [[כאב ראש]], [[בחילה]], [[התקרחות|איבוד שיער]], [[היפראוריצמיה]]|| פניעה כלייתית, Fibrosis כבדי או ריאתי, ציטופניה<br /> |-<br /> | [[Cyclosporine A]] || 5-3 מיליגרם/קילוגרם ליום|| פגיעה כלייתית, [[תשערות יתר]], יתר לחץ דם, [[רעד]], היפרפלסיה של החניכיים, [[היפרליפידמיה]] || [[סרטן עור]], [[היפרגליצמיה]]<br /> |-<br /> |[[Acitretin]] (Neotigason)<br /> |30-10 מיליגרם ליום||היפרליפידמיה, [[רגישות לאור]], יובש בעור ובריריות, הידללות שיער||עלייה ב[[לחץ תוך־גולגולתי]], [[כאבי מפרקים]]. פגיעה בכבד, דיכאון<br /> |-<br /> |[[Apremilast]]||30 מיליגרם פעמיים ביום||[[נדודי שינה]], [[שלשול]]||[[איבוד משקל]], דיכאון<br /> |}<br /> <br /> טיפול פומי חדש יחסית לטיפול בספחת הוא Apremilast, מעכב Phosphodiesterase{{כ}} 4 ומוביל לעלייה ברמות cAMP{{כ}} (Cyclic Adenosine Monophosphate) בתאים. הדבר מביא לעיכוב גורם השעתוק NFkB{{כ}} (Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) ולירידה בביטוי של ציטוקינים דלקתיים הלוקחים חלק בספחת, כדוגמת IL-12{{כ}}, TNF ו-IL-23. תרופה זו יעילה גם לטיפול ב[[דלקת מפרקים ספחתית - Psoriatic arthritis|דלקת מפרקים ספחתית]]. התרופה בטוחה יחסית, ותופעות הלוואי השכיחות הן של מערכת העיכול, שברוב המקרים אינן מצריכות את הפסקת התרופה{{הערה|שם=הערה3|Forchhammer S, Ghoreschi K. Update on the treatment of psoriasis and psoriatic arthritis - role of apremilast. Psoriasis (Auckl) 2015; 5:11724־.}}. תרופות פומיות נוספות לטיפול בספחת שנמצאות בפיתוח כוללות נגזרות של חומצה פומרית (Fumaric acid) (מעבר ל-Fumaderm, שנמצאת בשימוש שנים רבות בגרמניה, אך אינה זמינה בישראל) וכן [[מעכבי JAK]]{{כ}} ׁ(Janus kinase).<br /> <br /> הבעיה המרכזית של התרופות המוסכמות היא שהן אינן ספציפיות לתהליכים הדלקתיים המביאים להתלקחות המחלה, ולכן מעבר לפרופיל בטיחות נמוך, היעילות שלהן נמוכה. התרופות מביאות לירידה ב-[[PASI]] (Psoriasis Area and Severity Index) (מדד לחומרת המחלה המשקלל את שטח הגוף המעורב ואת חומרת הנגעים) של 75 אחוזים (PASI 75) בכ-30–40 אחוזים מהחולים בממוצע. כניסת התרופות הביולוגיות הביאה לשינוי משמעותי ביעילות הטיפולים, ולתפיסה שונה של המטרות הטיפוליות.<br /> <br /> ==התרופות הביולוגיות לטיפול בספחת==<br /> הקבוצה הוותיקה ביותר של טיפולים ביולוגיים לספחת כוללת מולקולות שמטרתן למנוע את השפעול והגיוס של תאי T{{כ}}. [[Alefacept]] הייתה התרופה הראשונה מקבוצה זו שאושרה לשימוש בספחת. תרופה זו היא חלבון שעבר מיזוג (Fusion protein) בין 3-Lymphocyte Function-associated Antigen) LFA) ו-[[אימונוגלובולין - Immunoglobulin - G|Ig-G{{כ}}]] (Immunoglobulin), הנקשר למולקולות (Molecules) {{כ}}CD2 על שטח פני תאי T, ובכך מונע את שפעולם. עם השנים, תרופה זו הפכה לבעלת היעילות הנמוכה ביותר בהשוואה לטיפולים הביולוגיים החדשים, ולבסוף הוצאה מהשוק{{הערה|שם=הערה4|Ahn CS, Gustafson CJ, Sandoval LF, Davis SA. Feldman SR. Cost effectiveness of biologic therapies for plaque psoriasis. Am J Clin Dermatol 2013; 14: 315-26.}}.{{כ}} [[Efalizumab]] אושרה לשימוש בחולי ספחת באותה שנה שבה אושרה Alefacept, והיא נוגדן Humanized Monoclonal מסוג IgG1, המכוון כנגד CD11a, תת-יחידה של 1-LFA. היעילות של Efalizumab אמנם הייתה גבוהה משל Alefacept, אך לאחר התחלת השיווק של התרופה החלו להצטבר דיווחים על התפתחות של [[לויקואנצפלופתיה רב מוקדית מתקדמת]] (Progressive multifocal leukoencephalopathy), זיהום נדיר ומסוכן של מערכת העצבים המרכזית על ידי [[נגיף ה-JC|נגיף ה-JC{{כ}}]] (John Cunningham). בעקבות דיווחים אלה, שיווק התרופה הופסק בשנת 2009 על ידי החברה{{הערה|שם=הערה5|Seminara NM, Gelfand JM. Assessing long term drug safety: lessons (re) learned from raptiva. Semin Cutan Med Surg 2010; 29:16-9.}}.<br /> <br /> את הטיפולים הביולוגיים הנמצאים בשימוש לטיפול בספחת ניתן לחלק לביולוגיים השייכים לדור הראשון, אשר כוללים את מעכבי ה-TNF{{כ}}: [[Infliximab]]{{כ}} ,[[Adalimumab]]{{כ}} ,[[Etanercept]] ו-[[Cetrolizumab pegol]] (טבלה 2). החל משנת 2009 החלו להתפתח הטיפולים הביולוגיים השייכים לדור השני, וכוללים נוגדנים המכוונים כמד מסלול ה־IL-23/T helper 17. טיפולים אלה כוללים את התרופות [[Ustekinumab]]{{כ}} ,[[Secukinumab]]{{כ}} ,[[Ixekizumab]] ,{{כ}}[[Guselkumab]]{{כ}} ,[[Risankizumab]] ו-[[Tildrakizumab]] (ראו טבלה 2).<br /> <br /> {| class=&quot;wikitable&quot;<br /> |-<br /> |+טבלה 2 - סיכום התרופות האימונוביולוניות המאושרות בארץ לפסוריאזיס<br /> |-<br /> ! שם התרופה !! צורת מתן התרופה !! מינון !!תדירות הטיפול !! אורך הטיפול <br /> |-<br /> | colspan=&quot;5&quot; |נוגדי TNF<br /> |-<br /> |אטנרספט Etanercept|| זריקה תת-עורית || 50 מיליגרם פעמיים בשבוע למשך 3 חודשים ואחר כך 50 מיליגרם פעם בשבוע|| {{רווח קשיח}} || המשכי<br /> |-<br /> | Infliximab|| עירוי תוך ורידי ||5 מיליגרם לקילוגרם|| שבוע 6,2,0, ובהמשך כל 8 שבועות||המשכי<br /> |-<br /> |Adalimumab||זריקה תת-עורית||80 מיליגרם פעם ראשונה||40 מיליגרם שבוע לאחר הזרקה הראשונה. {{ש}}בהמשך 40 מיליגרם מדי שבועיים||המשכי<br /> |-<br /> |Certolizumab pegol||זריקה תת עורית||400 מ&quot;ג פעם בשבועיים בשבוע 0, 2, 4||200 מ&quot;ג כל שבועיים (ניתן לעלות ל- 400)||המשכי<br /> |-<br /> | colspan=&quot;5&quot; |נוגד 12-IL-23/IL<br /> |-<br /> |Ustekinumab||זריקה תת-עורית||עד 100 קילוגרם - 45 מיליגרם{{ש}}מעל 100 קילוגרם - 90 מילגרם||שבוע 0, 4, כל 12 שבועות||המשכי<br /> |-<br /> | colspan=&quot;5&quot; |נוגדי IL-17<br /> |-<br /> |Secukinumab||זריקה תת-עורית||300 מיליגרם פעם בשבוע למשך 5 שבועות {{ש}}ואחר כך פעם בארבעה שבועות||כל 4 שבועות||המשכי<br /> |-<br /> |Ixekizumab||זריקה תת-עורית||160 מיליגרם חד פעמי, {{ש}}80 מיליגרם פעם בשבועיים למשך 12 שבועות||80 מיליגרם פעם ב-4 שבועות||המשכי<br /> |-<br /> | colspan=&quot;5&quot; |נוגדי IL-23<br /> |-<br /> |Guselkumab||זריקה תת-עורית||100 מיליגרם בשבוע 0 ו-4||100 מיליגרם כל 8 שבועות||המשכי<br /> |-<br /> |Risankizumab||זריקה תת עורית||150 מ&quot;ג בשבוע 0 ו- 4||150 מ&quot;ג כל 12 שבועות||המשכי<br /> |-<br /> |Tildrakizumab||זריקה תת עורית||100 מ&quot;ג בשבוע 0 ו- 4||100 מ&quot;ג כל 12 שבועות||המשכי<br /> |}<br /> <br /> TNF הוא ציטוקין פרו-אינפלמטורי (Pro-inflammatory) חשוב מאוד, הלוקח חלק במספר רב של מחלות דלקתיות. חשיבותו הוכחה גם בספחת, והוא נמצא ברמות גבוהות בעור של החולים{{הערה|שם=הערה6|Haider AS, Cohen J, Fei J, Zaba LC, Cardinale I, Toyoko K, Ott J, Krueger JG. Insights into gene modulation by therapeutic TNF and IFNgamma antibodies: TNF regulates IFN-gamma production by T cells and TNF-regulated genes linked to psoriasis transcriptome. J Invest Dermatol 2008; 128:65566־.}}. אכן, נוגדי TNF מביאים להצלחה טיפולית טובה בקרב החולים. אולם יעילותם נמוכה משמעותית מהטיפולים הביולוגיים השייכים לדור השני, ונראה שהם פועלים בעיקר על ידי השפעה בלתי-ישירה על מסלול ה-17-IL-23/T helper{{כ}}{{הערה|שם=הערה7|Hawkes JE. Chan TC, Krueger JG. Psoriasis pathogenesis and the development of novel targeted immune therapies. J Allergy Clin Immunol 2017; 140:64553־.}}.<br /> <br /> בזכות ההבנה כי המסלול החשוב יותר בספחת הוא המסלול של 17-IL-23/T helper, המחקר הרפואי החל להתמקד במסלול זה. IL-23 מעורב בהתפתחות של תאי 17-T helper פתוגניים (Pathogens), ותאים אלה מייצרים ומפרישים IL-17 (תרשים 1){{כ}}. Ustekinumab היה הנוגדן הראשון שכוון כנגד מסלול זה, ומכוון כנגד תת-יחידה p40, המשותפת ל-IL-12 ול-IL-23. ההצלחה הטיפולית הייתה מעודדת, כש-65–75 אחוזים מהחולים הגיעו לתגובה של PASI 75. עם זאת, מאוחר יותר התברר כי נוגדנים המכוונים כנגד IL-23 בלבד משיגים הצלחה טיפולית טובה אף יותר משל Ustekinumab, ועלתה ההשערה כי ל-IL-12 יש למעשה השפעה מגינה מסוימת מפני ספחת. יתרון נוסף של הטיפולים המכוונים כנגד IL-23 בלבד היא שהם אינם פוגעים במסלול המערב את T helper1, ולכן טיפולים אלה מספקים הגנה חיסונית טובה יותר כנגד פתוגנים תוך-תאיים וגידולים. העובדה כי טיפולים אלה משפיעים גם על ציטוקין הנמצא גבוה יותר במסלול הדלקתי מונעת ככל הנראה את גיוס תאי ה-17-T helper לעור, בשל כך, תאים אלה, האחראים על הפעילות הדלקתית המובילה להיווצרות המחלה העורית, אינם נמצאים ברקמה עצמה, ונדרש זמן ממושך יותר עד שאותם תאים מגויסים בחזרה לעור, לכן, השפעתם של הטיפולים המכוונים כנגד IL-23 ארוכת טווח יותר מאשר הטיפולים המכוונים כנגד IL-17, שאינם משפיעים על נוכחות תאי ה-Th17 ברקמה. בזכות עובדה זו מתאפשרת תדירות נמוכה יותר של הזרקות. נכון ל-2022 מאושרים על ידי משרד הבריאות שלושה נוגדנים המכוונים ספציפית כנגד IL-23:{{כ}} Guselkumab, Risankizumab ו-Tildrakizumab. <br /> <br /> גישה חדשה לטיפול בספחת היא חסימה של IL-17. שני נוגדנים מאושרים לשימוש בארץ כנגד IL-17{{כ}}: Secukinumab ו-Ixekizumab (טבלה 2). טיפולים אלה מביאים להצלחה טיפולית גבוהה מאוד, כשעד 90 אחוזים מהחולים משיגים תגובה של PASI 75. הצלחה טיפולית זו הביאה למעשה למהפכה בטיפול בספחת, ותגובה של PASI 75 אינה נחשבת כהצלחה טיפולית, והרופאים מציגים כמטרה תגובה של PASI 90 ואף PASI 100, כלומר עור נקי או נקי כמעט לחלוטין מספחת. אכן, תרופות אלה מצליחות להביא במחקרים מסוימים ל-80 אחוזים תגובה של PASI 90. מעבר ליעילות הגבוהה עם טיפולים אלה, התגובה מהירה מאוד, וניתן להשיג עוד כמעט נקי מספחת תוך מספר שבועות. בזכות היותן תרופות ספציפיות מאוד למנגנונים הלוקחים חלק בספחת, פרופיל הבטיחות של תרופות אלו מעודד, וכתופעות לוואי ניתן לציין זיהומים קלים בלבד במערכת הנשימה העליונה וב-[[Candida]]{{כ}}. [[Brodalumab]] הוא נוגדן המכוון כנגר הקולטן ל-IL-17, המביא לתגובה טיפולית טובה מאוד. נוגדן זה מאושר על ידי ה-FDA, אך אינו נמצא בשימוש בישראל. במסגרת המחקרים הקליניים עם Brodalumab דווחו על 4 מקרים של התאבדויות, והדבר העלה חשש לגבי בטיחות התרופה, אם כי לא נמצא קשר ישיר בין ההתאבדויות לבין הטיפול בתרופה. בארצות הברית יש לצרף חולים המטופלים בתרופה למאגר חולים לצורך ניטור אחריהם.<br /> <br /> ==לקריאה נוספת==<br /> *[[פסוריאזיס|פסוריאזיס - ספחת]] (דף פירושים)<br /> * [[פסוריאזיס - ספחת - Psoriasis]]<br /> * [[פסוריאזיס - ספחת בילדים - Psoriasis in children]]<br /> * [[פסוריאזיס - ספחת - טיפול במעכבי אינטרלויקין Psoriasis - treatment with interleukin 17A inhibitors - 17A]] (ערך זה)<br /> * [[חידושים בטיפול בפסוריאזיס - ספחת - Innovations in the treatment of psoriasis]]<br /> <br /> == הערות שוליים ==<br /> {{הערות שוליים|יישור=שמאל}}<br /> <br /> {{שש}}{{ייחוס|פרופסור יובל רמות, מחלקת עור, המרכז הרפואי אוניברסיטאי הדסה, ירושלים}}<br /> <br /> פורסם לראשונה ב-[http://www.themedical.co.il/magazines/sal2019/html5/index.html חוברת סל הבריאות לשנת 2019], עמ' 31. עודכן על ידי הכותב במרץ 2022.<br /> <br /> [[קטגוריה:משפחה]]<br /> [[קטגוריה:עור ומין]]<br /> [[קטגוריה:פנימית]]<br /> [[קטגוריה:ראומטולוגיה]]</div>

Noa https://www.wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%A4%D7%A1%D7%95%D7%A8%D7%99%D7%90%D7%96%D7%99%D7%A1_-_%D7%A1%D7%A4%D7%97%D7%AA_-_%D7%98%D7%99%D7%A4%D7%95%D7%9C%D7%99%D7%9D_%D7%97%D7%93%D7%A9%D7%99%D7%9D_-_2021_-_Psoriasis_-_novel_therapies&diff=216477 2022-11-02T09:48:57Z

<p>Noa: </p> <hr /> <div>{{הרחבה|פסוריאזיס}}<br /> פסוריאזיס (ספחת) היא מחלת עור דלקתית כרונית שכיחה, הפוגעת ב-2–3 אחוזים מהאוכלוסייה בעולם המערבי, כולל בישראל, לפי הערכות אלו, סובלים כעת מספחת בארץ כ-250,000 חולים. כ-85 אחוזים מהחולים סובלים מספחת רובדית, הצורה השכיחה ביותר של המחלה, המתבטאת בפריחה מורמת, בצבע אדום ומכוסה קשקש, המערבת בעיקר את החלקים המיישרים של הגפיים, את הגו ואת הקרקפת. עם זאת, קיימות צורות נוספות של המחלה, היכולות להתבטא בנגעים מוגלתיים, מעורבות של אזורי קפלים או כפות הידיים והרגליים, או מצב קשה של דלקת של כל העור המדמה כוויה מפושטת, מצב הקרוי ספחת אריתרודרמית (Erythrodermic psoriasis).<br /> <br /> רוב החולים יסבלו ממחלה קלה יחסית, שבה שטח הגוף המעורב אינו עולה על 5–10 אחוזים, אך כ-20 אחוזים מהחולים יסבלו ממחלה בדרגה ביונית-קשה. מחלה בדרגת חומרה כזו עלולה לגרום לנזק ממשי באיכות החיים של המטופלים ולפגוע בחיי החברה והחיים המקצועיים שלהם. הדבר עלול להביא לשכיחות גבוהה של תסמיני [[דיכאון]], [[חרדה]] והסתגרות חברתית בקרב המטופלים. בנוסף, כ-20 אחוזים מחולי הספחת סובלים ממעורבות של המפרקים, דבר העלול להביא לפגיעה תפקודית, וכן נמצאה שכיחות רבה יותר בקרב החולים של [[מחלה קרדיווסקולרית|מחלות קרדיו-ווסקולריות]] (Cardiovascular), [[סוכרת]] וה[[תסמונת המטבולית]] (Metabolic syndrome).<br /> <br /> ספחת היא מחלה כרונית, שאינה ניתנת לריפוי. בנוסף, לאורך שנים רבות, הטיפולים הקיימים למחלה היו מוגבלים מאוד מבחינת יעילות ולוו פעמים רבות בתופעות לוואי משמעותיות. הדבר הביא לכך שחולים רבים, במיוחד בדרגת החומרה הקשה יותר של המחלה, נזקקו לאשפוזים ממושכים שהביאו לפגיעה משמעותית באיכות חייהם. עם זאת, מתחילת שנות האלפיים חלה פריצת דרך מדעית משמעותית, אשר אפשרה הבנה מעמיקה יותר של מנגנוני המחלה, והדבר אפשר ייצור של תרופות מכוונות נגד ה[[ציטוקינים]] (Cytokins) האחראים למחלה. תרופות אימוניות (Immune) חדשות אלה מאפשרות להביא לעור כמעט נקי ברוב המטופלים, עם מיעוט יחסי של תופעות לוואי.<br /> <br /> פיתוחן של תרופות ביולוגיות הביא להתקדמות משמעותית בטיפול בחולי ספחת בינונית-קשה. הדבר נכון במיוחד עם כניסתן לשימוש של התרופות הביולוגיות המכוונות כנגד IL-17 ו-IL-23, שמציגות יעילות גבוהה מאוד עם פרופיל בטיחות טוב. נמצאות בפיתוח תרופות נוספות, המכוונות כנגד ציטוקנים נוספים ואף כאלו המכוונות כנגד שני ציטוקינים, ויש לקוות שתרופות אלו יאפשרו הצלחה טיפולית טובה יותר בעתיד. עם זאת, עדיין יש נושאים רבים פתוחים, כדוגמת הסוגייה של טיפול בחולים מורכבים עם מחלות רקע כגון ממאירות בעבר או בהווה, הטיפול בנשים בהיריון או בגיל הפריון או השילוב של טיפולים ביולוגיים עם טיפולים קונבנציונליים. בנוסף, ישנם עדיין חולים שלמרות המגוון הרחב של טיפולים אינם מגיבים לטיפולים הקיימים. למרות זאת, ישנו מבחר רב של טיפולים שניתן להציע לחולים, והדבר מאפשר טיפול מותאם אישית בהתאם למחלות הרקע של המטופל, התרופות הנוספות אותן הוא נוטל, חומרת מחלתו והעדפותיו האישיות של החולה.<br /> <br /> {{#widget:SoundCloud|id=1256031631 |width=100%|button_heading=Button Heading|heading_small=Small Heading|heading_big=Big Heading}}<br /> ==הפתוגנזה של ספחת==<br /> במשך שנים רבות. ספחת נתפסה כמחלת עור שמקורה באפידרמיס (Epidermis), השכבה האפיתליאלית (Epithelial) החיצונית של העור, ונגרמת כתוצאה מהתחלקות מואצת של תאים ופגיעה בהתמיינות התקינה שלהם. לכן, מטרת הטיפולים שניתנו לחולים הייתה להקטין את התחלקות התאים ולייצב את התמיינותם. לצורך כך, נעשה שימוש בנגזרות רטינואידיות ([[T:Retinoids for treatment of psoriasis - D05BB|Retinoid]]) כדוגמת [[Acitretin]]{{כ}} ([[Neotigason]]), וכן שימוש ב-[[Methotrexate]].<br /> <br /> המהפכה בהבנת מנגנוני המחלה התרחשה לפני כ-40 שנים, כאשר טיפול ב-[[Cyclosporine]], אשר ניתן תחילה כטיפול לדלקת מפרקים בחולי ספחת, הביא באופן מפתיע לשיפור משמעותי גם מבחינה עורית. מחקר זה ומחקרים נוספים הוכיחו למעשה כי הבסיס למחלה אינו ב-Epidermis, אלא במערכת החיסון, וספציפית קשור ל[[ספירת דם - Complete blood count#לימפוציטים (Lymphocytes)|תאי T]]{{כ}}{{הערה|שם=הערה1|Mueller W, Herrmann B. Cyclosporin A for psoriasis. N Engl J Med 1979; 301:555.}}.<br /> <br /> ידוע כי הבסיס להתפתחות המחלה הוא תאים דנדריטיים ׂ(Dendritic) בעור, אשר משופעלים בתחילת התהליך הדלקתי להפרשה של ציטוקינים דלקתיים, כדוגמת [[IL-12]]{{כ}}, [[IL-6]]{{כ}}, [[Interleukin 1|IL-1]]{{כ}}, [[TNF-α]] {{כ}}(Tumor Necrosis Factor alpha){{כ}} ו-[[23-IL]]. <br /> <br /> ציטוקינים אלה מביאים לשפעול של תאי T, ובמיוחד תאי T-helper מסוג +CD4, והתמיינותם לתאים מסוג T helper 17 ותאי T helper נוספים. נודעת חשיבות רבה לתאים מסוג T helper 17, המפרישים מגוון ציטוקינים, הכוללים [[דלקת חוליות מקשחת ודלקת מפרקים ספחתית - Ankylosing spondylitis and psoriatic arthritis - Anti IL-17|IL-17A{{כ}}, IL-17F]]{{כ}}, [[IL-21|IL-21{{כ}}]], [[IL-22]], ו-TNF. הפרשת ציטוקינים אלה מביאה להסננה של העור ב[[ספירת דם - Complete blood count#נויטרופילים (Neutrophils)|נויטרופילים]] (Neutrphils), לשפעול דלקתי של הקרטינוציטים (Keratinocytes) ב-Epidermis ולשגשוג של כלי דם{{הערה|שם=הערה2|Vole S, Ghoreschi K. Pathophysiological basis of systemic treatments in psoriasis. J Dtsch Dermatol Ges 2016; 14:55772־.}}. תרשים 1 מסכם את הציטוקינים המרכזיים הלוקחים חלק בתהליך המחלה והטיפולים הביולוגיים המכוונים ספציפית כנגד ציטוקינים אלה.<br /> <br /> [[קובץ:ציטוקינימפסוריאזיס-1.png|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|תרשים 1 - הציטוקינים המרכזיים הלוקחים חלק בתהליך המחלה והטיפולים הביולוגיים המכוונים ספציפית נגד ציטוקינים אלה]]<br /> <br /> {{#widget:SoundCloud|id= 1256031631|width=100%|button_heading=Button Heading|heading_small=Small Heading|heading_big=Big Heading}}<br /> <br /> ==טיפולים פומיים לפסוריאזיס==<br /> הניסיון הרב ביותר בטיפול בספחת קיים עם תרופות פומיות, המכונות הטיפולים המוסכמים (Conventional) לספחת (טבלה 1){{כ}}{{הערה|שם=הערה2}}. {{כ}}Methotrexate נחשבת לתרופת הבחירה בקבוצה זו של תרופות. גם משום שהיא יעילה בנוסף לטיפול בדלקת מפרקים ספחתית. התרופה ניתנת פעם בשבוע, אך דורשת ניטור תכוף אחר תופעות לוואי וכן ישנו חשש מהתפתחות Fibrosis כבדי בשימוש ממושך. Cyclosporine היא תרופה יעילה ומהירה לטיפול בספחת, אך בשל החשש מהתפתחות תופעות לוואי. ובעיקר חשש מהתפתחות של [[יתר לחץ דם]] ומ[[פגיעה כלייתית]] שיכולה לעיתים להיות בלתי הפיכה, השימוש בתרופה מוגבל לתקופה של עד שנה, וברוב המקרים התרופה משמשת כ&quot;גשר&quot; עד התחלת השימוש בתרופות אחרות המיועדות לשימוש לתקופה ממושכת יותר. הנגזרת של [[ויטמין A]]{{כ}}, Acitretin{{כ}}, היא רטינואיד (Retinoid) מונו-ארומטי (Monoaromatic) מדור שני, אשר משמשת לטיפול בספחת, רעילה במיוחד בשילוב עם [[פוטותרפיה]] (Phototherapy). השימוש בתרופה בנשים בגיל הפריון מוגבל בשל [[טרטוגני]]ות (Teratogenicity) המחייבת הימנעות מכניסה להיריון למשך שלוש שנים מתום הטיפול בתרופה (ראו טבלה 1).<br /> <br /> {| class=&quot;wikitable&quot;<br /> |-<br /> |+טבלה 1 - תרופות פומיות לטיפול בפסוריאזיס<br /> |-<br /> ! תרופה !! מינון !! תופעות לוואי שכיחות !! תופעות לוואי נדירות<br /> |-<br /> | [[Methotrexate]] ||25-15 מיליגרם פעם בשבוע || [[פגיעה כבדית]], [[כאב ראש]], [[בחילה]], [[התקרחות|איבוד שיער]], [[היפראוריצמיה]]|| פניעה כלייתית, Fibrosis כבדי או ריאתי, ציטופניה<br /> |-<br /> | [[Cyclosporine A]] || 5-3 מיליגרם/קילוגרם ליום|| פגיעה כלייתית, [[תשערות יתר]], יתר לחץ דם, [[רעד]], היפרפלסיה של החניכיים, [[היפרליפידמיה]] || [[סרטן עור]], [[היפרגליצמיה]]<br /> |-<br /> |[[Acitretin]] (Neotigason)<br /> |30-10 מיליגרם ליום||היפרליפידמיה, [[רגישות לאור]], יובש בעור ובריריות, הידללות שיער||עלייה ב[[לחץ תוך־גולגולתי]], [[כאבי מפרקים]]. פגיעה בכבד, דיכאון<br /> |-<br /> |[[Apremilast]]||30 מיליגרם פעמיים ביום||[[נדודי שינה]], [[שלשול]]||[[איבוד משקל]], דיכאון<br /> |}<br /> <br /> טיפול פומי חדש יחסית לטיפול בספחת הוא Apremilast, מעכב Phosphodiesterase{{כ}} 4 ומוביל לעלייה ברמות cAMP{{כ}} (Cyclic Adenosine Monophosphate) בתאים. הדבר מביא לעיכוב גורם השעתוק NFkB{{כ}} (Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) ולירידה בביטוי של ציטוקינים דלקתיים הלוקחים חלק בספחת, כדוגמת IL-12{{כ}}, TNF ו-IL-23. תרופה זו יעילה גם לטיפול ב[[דלקת מפרקים ספחתית - Psoriatic arthritis|דלקת מפרקים ספחתית]]. התרופה בטוחה יחסית, ותופעות הלוואי השכיחות הן של מערכת העיכול, שברוב המקרים אינן מצריכות את הפסקת התרופה{{הערה|שם=הערה3|Forchhammer S, Ghoreschi K. Update on the treatment of psoriasis and psoriatic arthritis - role of apremilast. Psoriasis (Auckl) 2015; 5:11724־.}}. תרופות פומיות נוספות לטיפול בספחת שנמצאות בפיתוח כוללות נגזרות של חומצה פומרית (Fumaric acid) (מעבר ל-Fumaderm, שנמצאת בשימוש שנים רבות בגרמניה, אך אינה זמינה בישראל) וכן [[מעכבי JAK]]{{כ}} ׁ(Janus kinase).<br /> <br /> הבעיה המרכזית של התרופות המוסכמות היא שהן אינן ספציפיות לתהליכים הדלקתיים המביאים להתלקחות המחלה, ולכן מעבר לפרופיל בטיחות נמוך, היעילות שלהן נמוכה. התרופות מביאות לירידה ב-[[PASI]] (Psoriasis Area and Severity Index) (מדד לחומרת המחלה המשקלל את שטח הגוף המעורב ואת חומרת הנגעים) של 75 אחוזים (PASI 75) בכ-30–40 אחוזים מהחולים בממוצע. כניסת התרופות הביולוגיות הביאה לשינוי משמעותי ביעילות הטיפולים, ולתפיסה שונה של המטרות הטיפוליות.<br /> <br /> ==התרופות הביולוגיות לטיפול בספחת==<br /> הקבוצה הוותיקה ביותר של טיפולים ביולוגיים לספחת כוללת מולקולות שמטרתן למנוע את השפעול והגיוס של תאי T{{כ}}. [[Alefacept]] הייתה התרופה הראשונה מקבוצה זו שאושרה לשימוש בספחת. תרופה זו היא חלבון שעבר מיזוג (Fusion protein) בין 3-Lymphocyte Function-associated Antigen) LFA) ו-[[אימונוגלובולין - Immunoglobulin - G|Ig-G{{כ}}]] (Immunoglobulin), הנקשר למולקולות (Molecules) {{כ}}CD2 על שטח פני תאי T, ובכך מונע את שפעולם. עם השנים, תרופה זו הפכה לבעלת היעילות הנמוכה ביותר בהשוואה לטיפולים הביולוגיים החדשים, ולבסוף הוצאה מהשוק{{הערה|שם=הערה4|Ahn CS, Gustafson CJ, Sandoval LF, Davis SA. Feldman SR. Cost effectiveness of biologic therapies for plaque psoriasis. Am J Clin Dermatol 2013; 14: 315-26.}}.{{כ}} [[Efalizumab]] אושרה לשימוש בחולי ספחת באותה שנה שבה אושרה Alefacept, והיא נוגדן Humanized Monoclonal מסוג IgG1, המכוון כנגד CD11a, תת-יחידה של 1-LFA. היעילות של Efalizumab אמנם הייתה גבוהה משל Alefacept, אך לאחר התחלת השיווק של התרופה החלו להצטבר דיווחים על התפתחות של [[לויקואנצפלופתיה רב מוקדית מתקדמת]] (Progressive multifocal leukoencephalopathy), זיהום נדיר ומסוכן של מערכת העצבים המרכזית על ידי [[נגיף ה-JC|נגיף ה-JC{{כ}}]] (John Cunningham). בעקבות דיווחים אלה, שיווק התרופה הופסק בשנת 2009 על ידי החברה{{הערה|שם=הערה5|Seminara NM, Gelfand JM. Assessing long term drug safety: lessons (re) learned from raptiva. Semin Cutan Med Surg 2010; 29:16-9.}}.<br /> <br /> את הטיפולים הביולוגיים הנמצאים בשימוש לטיפול בספחת ניתן לחלק לביולוגיים השייכים לדור הראשון, אשר כוללים את מעכבי ה-TNF{{כ}}: [[Infliximab]]{{כ}} ,[[Adalimumab]]{{כ}} ,[[Etanercept]] ו-[[Cetrolizumab pegol]] (טבלה 2). החל משנת 2009 החלו להתפתח הטיפולים הביולוגיים השייכים לדור השני, וכוללים נוגדנים המכוונים כמד מסלול ה־IL-23/T helper 17. טיפולים אלה כוללים את התרופות [[Ustekinumab]]{{כ}} ,[[Secukinumab]]{{כ}} ,[[Ixekizumab]] ,{{כ}}[[Guselkumab]]{{כ}} ,[[Risankizumab]] ו-[[Tildrakizumab]] (ראו טבלה 2).<br /> <br /> {| class=&quot;wikitable&quot;<br /> |-<br /> |+טבלה 2 - סיכום התרופות האימונוביולוניות המאושרות בארץ לפסוריאזיס<br /> |-<br /> ! שם התרופה !! צורת מתן התרופה !! מינון !!תדירות הטיפול !! אורך הטיפול <br /> |-<br /> | colspan=&quot;5&quot; |נוגדי TNF<br /> |-<br /> |אטנרספט Etanercept|| זריקה תת-עורית || 50 מיליגרם פעמיים בשבוע למשך 3 חודשים ואחר כך 50 מיליגרם פעם בשבוע|| {{רווח קשיח}} || המשכי<br /> |-<br /> | Infliximab|| עירוי תוך ורידי ||5 מיליגרם לקילוגרם|| שבוע 6,2,0, ובהמשך כל 8 שבועות||המשכי<br /> |-<br /> |Adalimumab||זריקה תת-עורית||80 מיליגרם פעם ראשונה||40 מיליגרם שבוע לאחר הזרקה הראשונה. {{ש}}בהמשך 40 מיליגרם מדי שבועיים||המשכי<br /> |-<br /> |Certolizumab pegol||זריקה תת עורית||400 מ&quot;ג פעם בשבועיים בשבוע 0, 2, 4||200 מ&quot;ג כל שבועיים (ניתן לעלות ל- 400)||המשכי<br /> |-<br /> | colspan=&quot;5&quot; |נוגד 12-IL-23/IL<br /> |-<br /> |Ustekinumab||זריקה תת-עורית||עד 100 קילוגרם - 45 מיליגרם{{ש}}מעל 100 קילוגרם - 90 מילגרם||שבוע 0, 4, כל 12 שבועות||המשכי<br /> |-<br /> | colspan=&quot;5&quot; |נוגדי IL-17<br /> |-<br /> |Secukinumab||זריקה תת-עורית||300 מיליגרם פעם בשבוע למשך 5 שבועות {{ש}}ואחר כך פעם בארבעה שבועות||כל 4 שבועות||המשכי<br /> |-<br /> |Ixekizumab||זריקה תת-עורית||160 מיליגרם חד פעמי, {{ש}}80 מיליגרם פעם בשבועיים למשך 12 שבועות||80 מיליגרם פעם ב-4 שבועות||המשכי<br /> |-<br /> | colspan=&quot;5&quot; |נוגדי IL-23<br /> |-<br /> |Guselkumab||זריקה תת-עורית||100 מיליגרם בשבוע 0 ו-4||100 מיליגרם כל 8 שבועות||המשכי<br /> |-<br /> |Risankizumab||זריקה תת עורית||150 מ&quot;ג בשבוע 0 ו- 4||150 מ&quot;ג כל 12 שבועות||המשכי<br /> |-<br /> |Tildrakizumab||זריקה תת עורית||100 מ&quot;ג בשבוע 0 ו- 4||100 מ&quot;ג כל 12 שבועות||המשכי<br /> |}<br /> <br /> TNF הוא ציטוקין פרו-אינפלמטורי (Pro-inflammatory) חשוב מאוד, הלוקח חלק במספר רב של מחלות דלקתיות. חשיבותו הוכחה גם בספחת, והוא נמצא ברמות גבוהות בעור של החולים{{הערה|שם=הערה6|Haider AS, Cohen J, Fei J, Zaba LC, Cardinale I, Toyoko K, Ott J, Krueger JG. Insights into gene modulation by therapeutic TNF and IFNgamma antibodies: TNF regulates IFN-gamma production by T cells and TNF-regulated genes linked to psoriasis transcriptome. J Invest Dermatol 2008; 128:65566־.}}. אכן, נוגדי TNF מביאים להצלחה טיפולית טובה בקרב החולים. אולם יעילותם נמוכה משמעותית מהטיפולים הביולוגיים השייכים לדור השני, ונראה שהם פועלים בעיקר על ידי השפעה בלתי-ישירה על מסלול ה-17-IL-23/T helper{{כ}}{{הערה|שם=הערה7|Hawkes JE. Chan TC, Krueger JG. Psoriasis pathogenesis and the development of novel targeted immune therapies. J Allergy Clin Immunol 2017; 140:64553־.}}.<br /> <br /> בזכות ההבנה כי המסלול החשוב יותר בספחת הוא המסלול של 17-IL-23/T helper, המחקר הרפואי החל להתמקד במסלול זה. IL-23 מעורב בהתפתחות של תאי 17-T helper פתוגניים (Pathogens), ותאים אלה מייצרים ומפרישים IL-17 (תרשים 1){{כ}}. Ustekinumab היה הנוגדן הראשון שכוון כנגד מסלול זה, ומכוון כנגד תת-יחידה p40, המשותפת ל-IL-12 ול-IL-23. ההצלחה הטיפולית הייתה מעודדת, כש-65–75 אחוזים מהחולים הגיעו לתגובה של PASI 75. עם זאת, מאוחר יותר התברר כי נוגדנים המכוונים כנגד IL-23 בלבד משיגים הצלחה טיפולית טובה אף יותר משל Ustekinumab, ועלתה ההשערה כי ל-IL-12 יש למעשה השפעה מגינה מסוימת מפני ספחת. יתרון נוסף של הטיפולים המכוונים כנגד IL-23 בלבד היא שהם אינם פוגעים במסלול המערב את T helper1, ולכן טיפולים אלה מספקים הגנה חיסונית טובה יותר כנגד פתוגנים תוך-תאיים וגידולים. העובדה כי טיפולים אלה משפיעים גם על ציטוקין הנמצא גבוה יותר במסלול הדלקתי מונעת ככל הנראה את גיוס תאי ה-17-T helper לעור, בשל כך, תאים אלה, האחראים על הפעילות הדלקתית המובילה להיווצרות המחלה העורית, אינם נמצאים ברקמה עצמה, ונדרש זמן ממושך יותר עד שאותם תאים מגויסים בחזרה לעור, לכן, השפעתם של הטיפולים המכוונים כנגד IL-23 ארוכת טווח יותר מאשר הטיפולים המכוונים כנגד IL-17, שאינם משפיעים על נוכחות תאי ה-Th17 ברקמה. בזכות עובדה זו מתאפשרת תדירות נמוכה יותר של הזרקות. נכון ל-2022 מאושרים על ידי משרד הבריאות שלושה נוגדנים המכוונים ספציפית כנגד IL-23:{{כ}} Guselkumab, Risankizumab ו-Tildrakizumab. <br /> <br /> גישה חדשה לטיפול בספחת היא חסימה של IL-17. שני נוגדנים מאושרים לשימוש בארץ כנגד IL-17{{כ}}: Secukinumab ו-Ixekizumab (טבלה 2). טיפולים אלה מביאים להצלחה טיפולית גבוהה מאוד, כשעד 90 אחוזים מהחולים משיגים תגובה של PASI 75. הצלחה טיפולית זו הביאה למעשה למהפכה בטיפול בספחת, ותגובה של PASI 75 אינה נחשבת כהצלחה טיפולית, והרופאים מציגים כמטרה תגובה של PASI 90 ואף PASI 100, כלומר עור נקי או נקי כמעט לחלוטין מספחת. אכן, תרופות אלה מצליחות להביא במחקרים מסוימים ל-80 אחוזים תגובה של PASI 90. מעבר ליעילות הגבוהה עם טיפולים אלה, התגובה מהירה מאוד, וניתן להשיג עוד כמעט נקי מספחת תוך מספר שבועות. בזכות היותן תרופות ספציפיות מאוד למנגנונים הלוקחים חלק בספחת, פרופיל הבטיחות של תרופות אלו מעודד, וכתופעות לוואי ניתן לציין זיהומים קלים בלבד במערכת הנשימה העליונה וב-[[Candida]]{{כ}}. [[Brodalumab]] הוא נוגדן המכוון כנגר הקולטן ל-IL-17, המביא לתגובה טיפולית טובה מאוד. נוגדן זה מאושר על ידי ה-FDA, אך אינו נמצא בשימוש בישראל. במסגרת המחקרים הקליניים עם Brodalumab דווחו על 4 מקרים של התאבדויות, והדבר העלה חשש לגבי בטיחות התרופה, אם כי לא נמצא קשר ישיר בין ההתאבדויות לבין הטיפול בתרופה. בארצות הברית יש לצרף חולים המטופלים בתרופה למאגר חולים לצורך ניטור אחריהם.<br /> <br /> ==לקריאה נוספת==<br /> *[[פסוריאזיס|פסוריאזיס - ספחת]] (דף פירושים)<br /> * [[פסוריאזיס - ספחת - Psoriasis]]<br /> * [[פסוריאזיס - ספחת בילדים - Psoriasis in children]]<br /> * [[פסוריאזיס - ספחת - טיפול במעכבי אינטרלויקין Psoriasis - treatment with interleukin 17A inhibitors - 17A]] (ערך זה)<br /> * [[חידושים בטיפול בפסוריאזיס - ספחת - Innovations in the treatment of psoriasis]]<br /> <br /> == הערות שוליים ==<br /> {{הערות שוליים|יישור=שמאל}}<br /> <br /> {{שש}}{{ייחוס|פרופסור יובל רמות, מחלקת עור, המרכז הרפואי אוניברסיטאי הדסה, ירושלים}}<br /> <br /> פורסם לראשונה ב-[http://www.themedical.co.il/magazines/sal2019/html5/index.html חוברת סל הבריאות לשנת 2019], עמ' 31. עודכן על ידי הכותב במרץ 2022.<br /> <br /> [[קטגוריה:משפחה]]<br /> [[קטגוריה:עור ומין]]<br /> [[קטגוריה:פנימית]]<br /> [[קטגוריה:ראומטולוגיה]]</div>

Noa https://www.wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%9C%D7%99%D7%9E%D7%A4%D7%95%D7%9E%D7%94_%D7%A9%D7%90%D7%99%D7%A0%D7%94_%D7%94%D7%95%D7%93%D7%92%27%D7%A7%D7%99%D7%9F_-_Non-hodgkin_lymphoma&diff=215262 2022-09-12T06:55:50Z

<p>Noa: </p> <hr /> <div>{{מחלה<br /> |תמונה=[[קובץ:Mantle cell lymphoma - intermed mag.jpg|250px]]<br /> |כיתוב תמונה=Micrograph of mantle cell lymphoma, a type of non-Hodgkin lymphoma. Terminal ileum. H&amp;E stain.<br /> |שם עברי=לימפומה שאינה הודג'קין<br /> |שם לועזי=Non-hodgkin lymphoma<br /> |שמות נוספים=NHL<br /> |ICD-10={{ICD10|C|82||c|81}}-{{ICD10|C|85||c|81}}<br /> |ICD-9={{ICD9|200}}, {{ICD9|202}}<br /> |MeSH={{MeSH|D008228}}<br /> |יוצר הערך= ד&quot;ר שמרית רינגלשטיין<br /> |אחראי הערך=<br /> }}<br /> {{הרחבה|לימפומה}}<br /> לימפומה שאיננה הודג'קין (non-Hodgkin lymphoma) או NHL היא ממאירות שמקורה בתאים לימפוציטריים בשלים. היא מערבת על פי רוב בלוטות לימפה, אך כל איבר שיש בו לימפוציטים (כמו ריריות מערכת הנשימה ומערכת העיכול למשל), וכן לשד העצם ורקמות אקסטרה-לימפטיות יכולים להיות מעורבים גם הם.<br /> <br /> ישנם תתי סוגים רבים שלהם מאפיינים היסטולוגיים וקליניים ייחודיים. על פי החלוקה האחרונה של ה-WHO שפורסמה ב-2016 נמנים 64 סוגים, רובם ממקור של תאי B{{כ}} (90%) ועוד 10% מקורם בתאי T או תאי NK{{כ}}{{הערה|שם=הערה1|Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood. 2016;127(20):2375-2390.}}.<br /> <br /> ההיארעות המדווחת בארצות הברית לדוגמה היא 70,800 מקרים חדשים בשנה{{הערה|שם=הערה2|Chihara D, Nastoupil LJ, Williams JN, Lee P, Koff JL, Flowers CR. New insights into the epidemiology of non-Hodgkin lymphoma and implications for therapy. Expert Rev Anticancer Ther. 2015;15(5):531-544.}}, שם היא מהווה את הסרטן השישי או השביעי בשכיחותו, כאשר גם בישראל השכיחות היא גבוהה (ב-2012 על פי דיווחים שהתקבלו באגודה למלחמה בסרטן בין 10–15.7 ל-100,000 תושבים, בתלות במגדר ובמגזר){{הערה|שם=הערה3|1=Paltiel O. Reasons for the Increase in Non-Hodgkin's Lymphoma Prevalence. Main statistics presented at the ICA press conference. February 09, 2015, Jerusalem, Israel. Available at: https://en.cancer.org.il/news_e/new.aspx?NewId=646. Accessed in 09.2020.}}. על פי פרסום בעיתון האפידמיולוגי Cancer causes and control ב-2019 השכיחות בישראל הייתה הגבוהה בעולם המפותח (12.3- נשים עד 16.7- גברים ל-100,000 תושבים){{הערה|שם=הערה4|Miranda-Filho A, Pineros M, Znaor A, Marcos-Gragera R, Steliarova-Foucher E, Bray F. Global patterns and trends in the incidence of non-Hodgkin lymphoma. Cancer Causes Control. 2019;30(5):489-499.}}. מדובר במחלה ששכיחותה עולה עם הגיל, והיחס בין גברים לנשים עומד על 1.4:1 לערך לטובת הגברים.<br /> <br /> גורמי הסיכון המתוארים אינם בזיקה גבוהה להיארעות, ודומים לגורמי סיכון לממאירויות אחרות, כגון [[עישון]], [[השמנה]], חשיפה לחומרי הדברה, עובדי תעשיות מסוימות. גורמי סיכון בזיקה טובה יותר להיארעות הם דיכוי חיסוני על רקע [[HIV]] או על רקע טיפול תרופתי (כמו זה הניתן למושתלי איברים), וכן נטייה משפחתית אך בלא שנמצא עד היום גורם תורשתי אחד מובהק. ישנו קשר אטיולוגי בין תתי סוגים מסוימים ומחוללים זיהומיים ספציפיים, כמו וירוס [[הפטיטיס C]] ו-[[marginal zone lymphoma]]{{כ}} (MZL), חיידק [[הליקובקטר פילורי]] ו-[[gastric MALT lymphoma]] או חיידק [[כלמידיה]] פסיטכי ו-MZL של גלגל העין{{הערה|שם=הערה2}}. בחלק ממקרים אלו טיפול בגורם הזיהומי יכול להביא את הלימפומה לרמיסיה.<br /> <br /> ההתייצגות הקלינית נעה על ספקטרום רחב, שבין היעדר מוחלט של סיפמטומטים למשך פרקי זמן ארוכים מאד, דרך [[לימפאדנופאתיה]] לא כואבת, ועד לתסמיני B קשים ([[ירידה במשקל]], חום סיסטמי והזעות לילה).<br /> <br /> בדרך בכלל האיבחון מבוצע מביופסיה של אתר מעורב (פעמים רבות בלוטת לימפה), בהתבסס על הארכיטקטורה של הרקמה וצביעות אימונוהיסטוכימיות המזהות ביטוי חלבונים ספציפיים על תאי הגידול. הארכיטקטורה של הרקמה קריטית לצורך האיבחון, ולכן לא ניתן על סמך אספירציה בלבד לאבחן מחלה זו.<br /> <br /> לאחר האיבחון נדרש שלב של staging לאומדן מידת פיזור המחלה, שכולל [[בדיקת CT]] כלל גופי וביופסית מח עצם. ברוב סוגי הלימפומה ישנה עדיפות לבדיקת [[PET-CT]] שנותנת מידע על פעילות מטאבולית, מעבר למידע האנטומי שנותנת בדיקת ה-CT הרגילה. המידע שנותן ה-PET עושה upstaging בעד 31% מהמקרים{{הערה|שם=הערה5| Raanani P, Shasha Y, Perry C, et al. Is CT scan still necessary for staging in Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma patients in the PET/CT era? Ann Oncol. 2006;17(1):117-122.}} באבחנה, ומבדיל טוב יותר בבדיקות המעקב בין אתרים צלקתיים של מחלה ישנה לבין אתרי מחלה פעילים.<br /> <br /> איור 1 מראה את שיטת ה-staging בלימפומה, ובאיור 2 ו-3 דוגמאות לאינדקסים של פרוגנוזה (IPI) המקובלים ללימפומה מסוג [[diffuse large B-cell lymphoma]]{{כ}} (DLBCL){{כ}} (2) ול- follicular lymphoma (FL){{כ}} (3), וכפי שניתן לראות, הניקוד מבוסס הן על מידת פיזור המחלה לפי ה-staging והן על קריטריונים מעבדתיים נוספים ומאפיינים הנוגעים למצבו התפקודי של החולה.<br /> <br /> [[קובץ:נוןהודג'קין1.jpg|מרכז|ממוזער|600 פיקסלים|טבלה מס' 1: שלבי המחלה לפי שיטת Ann Arbor]]<br /> [[קובץ:נוןהודג'קין4.jpg|מרכז|ממוזער|600 פיקסלים|מנגנון הפעולה של מבטרה]]<br /> [[קובץ:נוןהודג'קיןטבלה4.jpg|מרכז|ממוזער|600 פיקסלים|טבלה מס' 4: שיפור ההישרדות הכוללת עם מבטרה בלימפומה אינדולנטית]]<br /> [[קובץ:נוןהודג'קיןגרף1.jpg|מרכז|ממוזער|600 פיקסלים|גרף 1: הארכת הזמן החציוני עד התקדמות המחלה (PFS) בקרב חולי לימפומה אינדולנטית אשר קיבלו טיפול משמר במבטרה בקו ראשון]]<br /> [[קובץ:נוןהודג'קיןטבלה5.jpg|מרכז|ממוזער|600 פיקסלים|טבלה מס' 5: שיפור ההישרדות הכוללת עם Mabthera בלימפומה אגרסיבית]]<br /> [[קובץ:נוןהודג'קין2.jpg|מרכז|600 פיקסלים]]<br /> [[קובץ:נוןהודג'קין3.jpg|מרכז|ממוזער|600 פיקסלים|טבלה מס' 3: קביעת האינדקס הפרוגנוסטי לפי ה-5IPI]]<br /> <br /> ישנם תתי סוגים רבים של לימפומה, אך לצורך הבנת ההחלטות הטיפוליות חשובה ההבחנה הבסיסית בין לימפומות איטיות/אינדולנטיות המכונות low grade, לבין לימפמות אגרסיביות המכונות high grade. ההבחנה בין הסוגים האלו קשורה גם לדינמיקה של המחלה ולעיתים לקליניקה, אך גם להחלטות טיפוליות.<br /> <br /> הלימפומה הנפוצה ביותר בקבוצת הלימפומות האינדולנטיות היא הלימפומה הפוליקולרית (FL). ההגדרה אינדולנטית משקפת את העובדה שפעמים רבות יש פנאי לרופא המטפל לעקוב למשך תקופה מסוימת אחרי המטופל על מנת לאמוד את קצב ההתקדמות שלה, שיכולה אפילו להראות נסיגה ספונטנית. ישנן מספר התוויות מקובלות לטיפול בלימפומה פוליקולרית (איור 4 מציג שני סטים מקובלים של קריטריונים כאלו), אך הפועל היוצא מזה הוא שישנה קבוצה לא מבוטלת שבה ננקוט בגישת watch &amp; wait ונטפל רק אם המחלה תשנה את אופייה ותהפוך לפעילה יותר. הנ&quot;ל מבוסס על תוצאות של מספר מחקרים שלא מצאו שטיפול מוקדם משפר את אורך חייהם של המטופלים (אינו מאריך overall survival) {{כ}}{{הערה|שם=הערה6| Solal-Celigny P, Bellei M, Marcheselli L, et al. Watchful waiting in low-tumor burden follicular lymphoma in the rituximab era: results of an F2-study database. J Clin Oncol. 2012;30(31):3848-3853.}}{{הערה|ששם=הערה7|Advani R, Rosenberg SA, Horning SJ. Stage I and II follicular non-Hodgkin's lymphoma: long-term follow-up of no initial therapy. J Clin Oncol. 2004;22(8):1454-1459.}}. רוב מוחלט של מטופלים שבהם מתקבלת החלטה לתת טיפול יגיבו היטב לטיפול, אלא שברובם המחלה תחזור בעתיד והם יידרשו לפחות לעוד טיפול אחד בהמשך חייהם.<br /> <br /> הלימפומה השכיחה בקבוצת הלימפומות האגרסיביות (ובכלל השכיחה ביותר בתוך ה-NHL) היא ה-DLBCL. לימפומות אגרסיביות דורשות טיפול מהיר לאחר האיבחון, ורוב החולים יסבלו בעת האיבחון מתלונות ותסמינים שונים הקשורים במחלתם. בזכות הטיפול כ-60-70% מהמטופלים יבריאו למעשה, ולא יידרשו בעתיד לעוד טיפולים{{הערה|שם=הערה8|Kubuschok B, Held G, Pfreundschuh M. Management of diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). Cancer Treat Res. 2015;165:271-288.}}. למרות האמור לעיל ישנה רבגוניות משמעותית בתגובות לטיפול ובסיכון להישנות, תופעה שנחקרת באופן מעמיק כבר מתחילת המאה ה-21, ומלמדת כי ישנם שינויים ציטוגנטיים ושינויים בביטוי גנים בגידולים, אשר מאפיינים התנהגויות קליניות שונות, וחלק גדול מהמחקר בלימפומה מתמקד בניסיון להתגבר על ההשפעה ההרסנית של חלק מהשינויים הללו באמצעות תרופות שונות{{הערה|שם=הערה9|Nowakowski GS, Czuczman MS. ABC, GCB, and Double-Hit Diffuse Large B-Cell Lymphoma: Does Subtype Make a Difference in Therapy Selection? Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2015:e449-457.}}{{הערה|שם=הערה10|Chapuy B, Stewart C, Dunford AJ, et al. Molecular subtypes of diffuse large B cell lymphoma are associated with distinct pathogenic mechanisms and outcomes. Nat Med. 2018;24(5):679-690.}}{{הערה|שם=הערה11|Wilson WH, Young RM, Schmitz R, et al. Targeting B cell receptor signaling with ibrutinib in diffuse large B cell lymphoma. Nat Med. 2015;21(8):922-926.}}.<br /> <br /> קו הטיפול הראשון בלימפומה היה ועודנו מבוסס על שלד כמותרפי ברוב המקרים, אך באנשים עם מחלות רקע קשות או בגיל מאוד מבוגר לעיתים טיפול זה אינו אפשרי בגלל תופעות לוואי. במקרים אלו נעשות אדפטציות שונות, כמו הורדת מינונים, קיצור משך הטיפול, או שמוצע טיפול במסגרת מחקרים קליניים הבוחנים אופציות לא כמותרפיות.<br /> <br /> שיפור ניכר בתוצאות הטיפול בלימפומה של תאי B החל בשנות ה-90 של המאה ה-20 עם התוספת של הנוגדנים המונוקלונאליים לשלד הכמותרפי. הנוגדנן המונוקלנאלי הראשון שאושר על ידי רשויות הבריאות היה ה-[[Mabthera]] (שמו הגנרי [[Rituximab]]) המזהה את האנטיגן CD20 המבוטא על פני לימפוציטים B, ומפעיל את מערכת החיסון של המטופל להשמדת הגידול בעקבות זיהוי הזה. הוספת הטיפול בריטוקסימטב שיפר את ההישרדות של המטופלים לעומת כמותרפיה לבד הן בלימפומות אינדלונויות והן בלימפומות אגרסיביות {{הערה|שם=הערה12|Schulz H, Bohlius J, Skoetz N, et al. Chemotherapy plus Rituximab versus chemotherapy alone for B-cell non-Hodgkin's lymphoma. Cochrane Database Syst Rev. 2007(4):CD003805.}}{{הערה|שם=הערה13|Habermann TM, Weller EA, Morrison VA, et al. Rituximab-CHOP versus CHOP alone or with maintenance rituximab in older patients with diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2006;24(19):3121-3127.}}{{הערה|שם=הערה14|Sehn LH, Donaldson J, Chhanabhai M, et al. Introduction of combined CHOP plus rituximab therapy dramatically improved outcome of diffuse large B-cell lymphoma in British Columbia. J Clin Oncol. 2005;23(22):5027-5033.}} (איור 5 מראה מטהאנליזה של עבודות ב-FL ואיור 6 מראה גרפית את עקומות ההישרדות ב-DLBCL ממספר עבודות), ולכן ברוב הלימפומות קו הטיפול הראשון הוא כמואימונותרפיה (שילוב של כמותרפיה עם נוגדן מונוקלונאלי). נבדקו במחקרים קליניים ואף נכנסו לשימוש קליני מספר נוגדנים מונוקלנאליים נוספים המכוונים כנגד CD20 (בין אם תכשירים ביוסימילארים של Rituximab כמו [[Rixathon]] ו-[[Truxima]] ובין אם תכשירים הפועלים באופן שונה מעט כמו ה-[[Gazyva]]), אך גם כנגד אנטיגנים אחרים המבוטאים על תאי הלימפומה.<br /> <br /> בלימפומה פוליקולרית מתן טיפול אחזקה בנוגדן מונוקלונאלי נגד CD20 משפר את זמן ההישרדות ללא התקדמות מחלה (progression free survival) ומקובל בהתוויה זו במקומות רבים למשך שנתיים מסיום הטיפול הראשוני{{הערה|שם=הערה15|Salles G, Seymour JF, Offner F, et al. Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA): a phase 3, randomised controlled trial. Lancet. 2011;377(9759):42-51.}}.<br /> <br /> ישנם טיפולים נוספים שנכנסו לארסנל התרופות לטיפול בלימפומה המבוססים על הבנה מדעית טובה יותר של מנגונים מקדמי סרטן ונוהגים לכנותם טיפולים &quot;ממוקדי מטרה&quot;. הם משנים מעת לעת עת מיקומם בפרדיגמה הטיפולית בהתאם לתוצאות עדכניות של מחקרים קליניים. <br /> <br /> '''להלן פירוט לגבי חלקם:'''<br /> <br /> '''לנלידומיד'''- תרופה אימונומודלוטורית שהוכיחה יעילות בטיפול בלימפומות אינדולנטיות בשילוב עם ריטוקסימאב{{הערה|שם=הערה16|Leonard JP, Trneny M, Izutsu K, et al. AUGMENT: A Phase III Study of Lenalidomide Plus Rituximab Versus Placebo Plus Rituximab in Relapsed or Refractory Indolent Lymphoma. J Clin Oncol. 2019;37(14):1188-1199.}}, ומאושרת לשימוש ב-FL נשנית.<br /> <br /> '''CAR-T cells''' - מדובר בתאי T הנאספים מהחולה עצמו ובתהליך של הנדסה גנטית מוחדר להם רצפטור כימרי המזהה את תאי הגידול ומפעיל את תא ה- T לתקוף אותו. הם מאושרים כבר לשימוש בחלק מהלימפומות האגרסיביות בעקבות דיווחים על תוצאות תקדימיות באוכלוסיית חולים שהפרוגנוזה שלה טרם כניסת טיפול זה הייתה עגומה ביותר{{הערה|שם=הערה17|Schuster SJ, Bishop MR, Tam CS, et al. Tisagenlecleucel in Adult Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2019;380(1):45-56.}}{{הערה|שם=הערה18|Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL, et al. Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2017;377(26):2531-2544.}}. מחקר קליני כעת מתמקד בשיפור היעילות שלהם ובבדיקתם במגוון לימפומות אינדולנטיות.<br /> <br /> '''נוגדנים מונוקלונאליים &quot;חכמים&quot;''' - אשר מצומד אליהם רעלן כלשהו החודר לתא הממאיר לאחר שזה מזוהה על ידי הנוגדן. הרעלן יכול להיות איזוטופ רדיואקטיבי או חומר ציטוטוקסי. ב-NHL מאושר לשימוש נוגדן בשם polatuaumab vedotin ב-DLBCL נשנית, אך ישנם נוספים ב-pipeline שישתלבו קרוב לוודאי ברצף הטיפול בהמשך{{הערה|שם=הערה19|Sehn LH, Herrera AF, Flowers CR, et al. Polatuzumab Vedotin in Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol. 2020;38(2):155-165.}}.<br /> <br /> '''Bispecific T-cell engagers''' הם נוגדנים מונוקלונאליים משוכללים יותר המזהים ומקרבים פיזית שני סוגי תאים, את התא הממאיר מחד, ומאידך תא תוקף של מערכת החיסון כמו תא T. בקרבה הפיזית מקדמת השמדה של התא הממאיר על ידי תא ה-T. תכשירים רבים נמצאים כעת בשלבי מחקר קליני מגוונים ויצטרפו גם הם לארסנל הטיפולים בשנים הקרובות.<br /> <br /> '''מעכבי חלבונים תוך תאיים''' - בקבוצה זו נכללות תרופות המעכבות חלבונים שונים הנמצאים בשרשרת העברת הסיגנלים התוך תאיים ותפקידם להנחות את התא הסרטני להתחלק ולא לעבור מוות תאי מתוכנן. תכשירים אלו כוללים למשל משפחה של מעכבי החלבון PI3 kinase (כמו אידסללוסיב או קופנליסיב ודובליסיב) המאושרים כבר לטיפול ב-FL בקו טיפול שלישי ומעלה{{הערה|שם=הערה20|Cheah CY, Fowler NH. Novel agents for relapsed and refractory follicular lymphoma. Best Pract Res Clin Haematol. 2018;31(1):41-48.}}, כן מעכב של חלבון אחר הנקרא BTK, שמאושר לשימוש בקוים מתקדמים בלימפומות מסוימות כמו mantle cell lymphoma.<br /> <br /> '''ישנם טיפולים אחרים רלוונטיים בלימפומה שיכולים להיכנס בשלבים שונים של הרצף הטיפולי ובהם: '''<br /> <br /> קרינה שנחשבת טיפול בעל פוטנציל מרפא ב-stage I FL{{כ}}{{הערה|שם=הערה21|Brady JL, Binkley MS, Hajj C, et al. Definitive radiotherapy for localized follicular lymphoma staged by (18)F-FDG PET-CT: a collaborative study by ILROG. Blood. 2019;133(3):237-245.}} אך נמצאת בשימוש גם לפליאציה במקרי לחץ על איבר או כאב בלתי נשלט.<br /> <br /> השתלת תאי אב (נרא כם השתלת מח עצם) עצמיים רלוונטית באחת משתי התוויות עיקריות:<br /> <br /> ראשונה כמיצוק של התגובה לטיפול קו ראשון בלימפומה של תאי T או ללימפומה מסוג mantle cell באנשים צעירים ללא ריבוי מחלות רקע ואילו השנייה למיצוק התגובה לטיפול כמואימונותרפי ללימפומה נשנית (רלוונטי גם ללימפומות אינדולנטיות וגם ל-DLBCL) {{כ}}{{הערה|שם=הערה22|Hagberg H, Gisselbrecht C, group Cs. Randomised phase III study of R-ICE versus R-DHAP in relapsed patients with CD20 diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) followed by high-dose therapy and a second randomisation to maintenance treatment with rituximab or not: an update of the CORAL study. Ann Oncol. 2006;17 Suppl 4:iv31-32.<br /> }}{{הערה|שם=הערה23|Diamond B, Kumar A. Mantle Cell Lymphoma: Current and Emerging Treatment Strategies and Unanswered Questions. Hematol Oncol Clin North Am. 2019;33(4):613-626.}}. השתלה מתורם זר אינה טיפול שכיח בלימפומה, ובעיקר רלוונטית לחולים עמידים לאחר קוי טיפול רבים שמחלתם הגיבה בסופו של דבר ולו באופן חלקי לטיפול האחרון שקיבלו.<br /> <br /> == ביבליוגרפיה ==<br /> {{הערות שוליים|יישור=שמאל}}<br /> <br /> <br /> <br /> ערכים נוספים בנושא:<br /> <br /> [https://wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%9C%D7%99%D7%9E%D7%A4%D7%95%D7%9E%D7%94_%D7%A4%D7%95%D7%9C%D7%99%D7%A7%D7%95%D7%9C%D7%90%D7%A8%D7%99%D7%AA_-_%D7%98%D7%99%D7%A4%D7%95%D7%9C_%D7%A7%D7%95_%D7%A8%D7%90%D7%A9%D7%95%D7%9F_-_Follicular_lymphoma_-_first-line_treatment לימפומה פוליקולארית - טיפול קו ראשון - Follicular lymphoma - first-line treatment]<br /> <br /> [[לימפומה עורית - חידושים בטיפול - CTCL treatment updates - 2017]]<br /> <br /> [https://wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%98%D7%99%D7%A4%D7%95%D7%9C_%D7%A7%D7%95_%D7%A8%D7%90%D7%A9%D7%95%D7%9F_%D7%91%D7%9C%D7%99%D7%9E%D7%A4%D7%95%D7%9E%D7%94_%D7%9E%D7%A4%D7%95%D7%A9%D7%98%D7%AA_%D7%A9%D7%9C_%D7%AA%D7%90%D7%99_B_%D7%92%D7%93%D7%95%D7%9C%D7%99%D7%9D_-_Diffuse_Large_B_cell_lymphoma טיפול קו ראשון בלימפומה מפושטת של תאי B גדולים - Diffuse Large B cell lymphoma]<br /> <br /> [[לימפומה ראשונית של האשך - Primary testicular lymphoma]]<br /> {{ייחוס| ד&quot;ר שמרית רינגלשטיין, רופאה בכירה, המערך ההמטולוגי במרכז הרפואי רמב&quot;ם בחיפה ואחראית על שירות הלימפומה בבית החולים}}<br /> <br /> [[קטגוריה: אונקולוגיה]]<br /> [[קטגוריה: המטולוגיה]]<br /> [[קטגוריה: רוש]]</div>

Noa https://www.wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%98%D7%99%D7%A4%D7%95%D7%9C_%D7%A7%D7%95_%D7%A8%D7%90%D7%A9%D7%95%D7%9F_%D7%91%D7%9C%D7%99%D7%9E%D7%A4%D7%95%D7%9E%D7%94_%D7%9E%D7%A4%D7%95%D7%A9%D7%98%D7%AA_%D7%A9%D7%9C_%D7%AA%D7%90%D7%99_B_%D7%92%D7%93%D7%95%D7%9C%D7%99%D7%9D_-_Diffuse_large_B_cell_lymphoma_-_first_line_therapy&diff=215261 2022-09-12T06:50:34Z

<p>Noa: </p> <hr /> <div>{{ערך בבדיקה}}<br /> {{מחלה<br /> |תמונה=Diffuse large B cell lymphoma - cytology low mag.jpg<br /> |כיתוב תמונה=הגדלה מיקרוספקופית של לימפומה מפוזרת של תאי B גדולים.<br /> |שם עברי=טיפול קו ראשון בלימפומה מפושטת של תאי B גדולים<br /> |שם לועזי=Diffuse Large B cell lymphoma<br /> |שמות נוספים=DLBCL<br /> |ICD-10=<br /> |ICD-9=<br /> |MeSH=<br /> |יוצר הערך=ד&quot;ר אראל יפה<br /> |אחראי הערך=<br /> }}<br /> {{הרחבה|לימפומה}}<br /> ==כללי==<br /> לימפומה מפושטת של תאי B גדולים (DLBCL) היא הצורה השכיחה ביותר של לימפומה שאינה הודג'קין בקרב מבוגרים בעולם המערבי. המחלה מתאפיינת בהגדלת בלוטות לימפה ניתנות למישוש (למשל בצוואר, בבית השחי או במפסעה) או בלוטות &quot;פנימיות&quot; בחלל הבטן, האגן או החזה. DLBCL יכולה לגרום למגוון של תסמינים. <br /> <br /> התסמינים עשויים לכלול (אך לא כל החולים יציגו כל התסמינים הללו):<br /> *כאבים באזור החזה או הבטן (בטן)<br /> *כאב עצם<br /> *גושים בעור<br /> *שיעול או קוצר נשימה<br /> <br /> ==אבחנה==<br /> זוהו תת-סוגים רבים של DLBCL אשר שונים במצגים הקליניים שלהם, ממצאי ביופסיה, מאפיינים אגרסיביים, פרוגנוזות וטיפולים מומלצים.<br /> <br /> אבחון DLBCL נעשה על ידי הסרת חלק מהגידול באמצעות ביופסיה (על פי רוב ביופסיית בלוטת לימפה), ולאחר מכן בדיקת רקמה זו באמצעות מיקרוסקופ. <br /> <br /> <br /> ==טיפול==<br /> DLBCL היא מחלה הניתנת לריפוי ברוב החולים, והנתונים באתרי אינטרנט עשויים להיות קשים לפירוש מכיוון שיש שונות רבה בגיל החולים, מחלות הרקע והמצב התפקודי בעת האבחנה, עומס המחלה ותת-הסוג של ה-DLBCL. הטיפול המקובל לרוב תת-הסוגים של DLBCL הוא כימותרפיה בשילוב עם תרופת נוגדנים חד שבטיים המכוונת לתאי B הסרטניים של המחלה, בדרך כלל ריטוקסימאב. באמצעות טיפולים אלו ניתן לרפא יותר ממחצית מכלל החולים עם DLBCL.<br /> <br /> טיפול קו ראשון יעיל במחלה הוא במשלב כימותרפי הנקרא RCHOP ([[ריטוקסימאב]], [[דוקסורוביצין]], [[ציקלופוספמיד]], [[וינקריסטין]] ו[[פרדניזון]]) הניתן בעירוי פעם ב-3 שבועות למשך 6 מחזורים. <br /> <br /> *ב ~70-75% מהחולים המחלה רגישה מאוד לכימותרפיה (RCHOP) והמטופלים יכולים לצפות לריפוי מלא מקו טיפול זה<br /> *כ-15-20% סובלים ממחלה שאינה מגיבה לכימותרפיה. בדרך כלל תהיה להם תגובה מוגבלת ל-RCHOP ועשויים אפילו להתקדם בזמן הטיפול. לא סביר שמטופלים אלו יגיבו לטיפולים בכימותרפיות אחרות (כלומר כימותרפיה במינון גבוה של קו שני - תגובה ב 20-30% מהמטופלים לכל היותר). לפיכך לצורך הטיפול במקרים אלה ישנם מספר משלבי טיפול המבוססים על [[אימונותרפיה]] (BR-polatuzumab, lenalidomide-tafasitamab, loncastuximab tesirine, נוגדנים דו-ספציפיים, תאי CAR-T וחומרים רבים בניסויים קליניים).<br /> *ל 5-10% הנותרים יש מחלה הרגישה לכימותרפיה, אך ייתכן ש- RCHOP פשוט לא מספיק. לרוב, לאלה תהיה תגובה טובה מאוד אך לא מלאה ל-RCHOP או יחוו הישנות מספר חודשים/שנים לאחר תגובה מלאה ראשונית. כאן משלבים המשתמשים בכימותרפיות שונות במינונים אחרים עשויים להועיל<br /> <br /> אין דרך לזהות לאיזו מהקבוצות שייך המטופל כבר בעת האבחנה ולהתאים את הטיפול בהתאם (RCOHP לרגישים, אימונותרפיה ללימפומות העמידות ומשלבים כימותרפים אחרים לקבוצת הביניים). לפיכך ה RCHOP אינו רק טיפול אלא משמש כבדיקה אבחנתית. בהתאם, תפקידו של ההמטו-אונקולוג לנסות ולזהות את החולים עם מחלה עמידה לכימותרפיה בהקדם האפשרי כדי למנוע רעילות מיותרת מכימותרפיה חסרת תועלת ולרצף כראוי את הגורמים הבאים.<br /> <br /> יש גישת טיפול ל-DLBCL בשלב מתקדם (שלב 3 או 4) המציעה לתת שני מחזורי RCHOP ולבצע PET כדי להעריך את התגובה מוקדם:<br /> <br /> *אם תגובה טובה מאוד - יש להשלים 6 מחזורי RCHOP והמטופל סיים את הטיפול<br /> *אם תגובה טובה אך לא שלמה - ינתנו 2 מחזורים ויחזרו על ההדמיה. בהיעדר שיפור נוסף בתגובה יש להפנות לביופסיה כדי לשקול החלפת הטיפול<br /> *אם אין תגובה או המחלה התקדמה - יש לשקול החלפת טיפול במטרה להגיע ל-CAR-T<br /> <br /> ב PET/CT בתום הטיפול עשויה להיות קליטה שארית שאינה באמת בשל מחלה פעילה (כלומר 'חיובי שגוי' יש ספיגה ב-PET ללא מחלה). לכן אין לקפוץ למסקנות המבוססות על ה-PET בלבד ולאשש חשד למחלה עמידה בביופסיה. <br /> <br /> בכל מטופל שלא מגיע לתגובה מלאה ל-RCHOP כדאי להתייעץ עם מרכז המתמחה בטיפול בלימפומה.<br /> <br /> [[קובץ:RCHOP vs daEPOCH JCO 2019.png|מרכז|ממוזער|600 פיקסלים|מחקר CALGB שהשווה RCHOP ל daEPOCHR. מדגים כיצד מרבית מקרי ההשנות של DLBCL שייכים לחולים שלא השיגו תגובה מלאה בסוף הטיפול או שמחלתם נשנתה בחודשים הראשונים מתום הטיפול. J Clin Oncol . 2019 Jul 20;37(21):1790-1799{{כ}}{{הערה|[https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30939090 Dose-Adjusted EPOCH-R Compared With R-CHOP as Frontline Therapy for Diffuse Large B-Cell Lymphoma: Clinical Outcomes of the Phase III Intergroup Trial Alliance/CALGB 50303]}}]]<br /> [[קובץ:מחקר שהשווה GCHOP vs RCHOP.png|מרכז|ממוזער|600 פיקסלים|מחקר המדגים כיצד מרבית מקרי ההשנות מתרחשים במטופלים שלא השיגו תגובה מלאה לטיפול או שמחלתם נשנתה חודשים ספורים מתום הטיפול J Hematol Oncol . 2020 Jun 6;13(1):71.]]<br /> [[קובץ:Trials treatment X vs RCHOP.png|מרכז|ממוזער|600 פיקסלים|משלבים כימותרפים שנבדקו במחקר מול RCHOP - אף משלב לא הצליח להדגים עדיפות משמעותית באמת. {{הערה|[https://twitter.com/MattCheungMD/status/886312271164702721 RCHOP in DLBCL remains the standard ]}}]]<br /> [[קובץ:PETRA prediction based on PET.jpg|מרכז|ממוזער|600 פיקסלים|עד כמה PET חיובי באמצע טיפול ב RCHOP בעל כושר חיזוי לחוסר תגובה או השנות עתידית. PET חיובי מאוד (DV5) לאחר שני מחזורי טיפול עדיין כמחצית מהחולים יגיעו לריפוי. אם ה PET עודנו חיובי מאוד (DV5) לאחר 4 מחזורי טיפול רק 30% מהחולים יגיעו לריפוי עם המשך RCHOP ואפשר להתחיל לשקול טיפול חלופי. Blood Volume 134, Supplement 1, 13 November 2019]]<br /> <br /> <br /> ==הערות שוליים==<br /> {{הערות שוליים|יישור=שמאל}}ערכים נוספים בנושא:<br /> <br /> [[לימפומה פוליקולארית - טיפול קו ראשון - Follicular lymphoma - first-line treatment]]<br /> <br /> [https://www.wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%9C%D7%99%D7%9E%D7%A4%D7%95%D7%9E%D7%94_%D7%A2%D7%95%D7%A8%D7%99%D7%AA_-_%D7%97%D7%99%D7%93%D7%95%D7%A9%D7%99%D7%9D_%D7%91%D7%98%D7%99%D7%A4%D7%95%D7%9C_-_CTCL_treatment_updates_-_2017 לימפומה עורית - חידושים בטיפול - CTCL treatment updates - 2017]<br /> <br /> [https://www.wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%9C%D7%99%D7%9E%D7%A4%D7%95%D7%9E%D7%94_%D7%A9%D7%90%D7%99%D7%A0%D7%94_%D7%94%D7%95%D7%93%D7%92%27%D7%A7%D7%99%D7%9F_-_Non-hodgkin_lymphoma לימפומה שאינה הודג'קין - Non-hodgkin lymphoma]<br /> <br /> [[טיפול קו ראשון בלימפומה מפושטת של תאי B גדולים - Diffuse Large B cell lymphoma]]<br /> [[קטגוריה:אונקולוגיה]]<br /> [[קטגוריה:המטולוגיה]]</div>

Noa https://www.wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%9C%D7%99%D7%9E%D7%A4%D7%95%D7%9E%D7%94_%D7%A8%D7%90%D7%A9%D7%95%D7%A0%D7%99%D7%AA_%D7%A9%D7%9C_%D7%94%D7%90%D7%A9%D7%9A_-_Primary_testicular_lymphoma&diff=215260 2022-09-12T06:47:39Z

<p>Noa: </p> <hr /> <div>{{מחלה<br /> |תמונה=<br /> |כיתוב תמונה=<br /> |שם עברי=לימפומה ראשונית של האשך<br /> |שם לועזי=Primary testicular lymphoma<br /> |שמות נוספים=<br /> |ICD-10=<br /> |ICD-9=<br /> |MeSH=<br /> |יוצר הערך=ד&quot;ר אילן ליבוביץ{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]<br /> |אחראי הערך=<br /> }}<br /> {{הרחבה|ערכים=[[לימפומה]], [[סרטן אשכים]]}}<br /> [[לימפומה]] ראשונית של האשך היא גידול נדיר יחסית המהווה כ-9% מכלל [[גידולי האשך]]. למרות נדירותה היא גידול האשכים הממאיר השכיח ביותר בגברים מעל גיל 50. לימפומה זו נוטה להיות דו-צדדית והיא נוטה להתפשט לאיברים ולרקמות שאינם קשרי לימפה, כולל מערכת העצבים המרכזית. מרבית החולים מאובחנים בשלב מחלה מקומית או אזורית. הטיפול מבוסס על ניתוח לכריתת האשך הנגוע, [[קרינה]] מונעת לאשך הנותר, טיפול כימותרפי מערכתי טיפול מונע למערכת העצבים המרכזית וקרינה. לימפומה של האשך היא גידול אלים, הנוטה לחזור אחרי תגובה ראשונית לטיפול במרבית החולים גם בשלבים המוקדמים של המחלה. הפרוגנוזה של לימפומה ראשונית של האשך רעה והמחלה לרוב אינה בת ריפוי, גם אם אובחנה בשלביה הראשונים.<br /> <br /> == אפידמיולוגיה ==<br /> <br /> לימפומה ראשונית של האשך היא גידול אשך נדיר יחסית, שחלקו 1%-2% מכל הלימפומות וכ-9% מכלל גידולי האשך. למרות נדירותה, לימפומה היא גידול האשכים הממאיר השכיח ביותר בגברים מעל גיל 50. חציון הגיל הוא בעשור השישי לחיים ו-85% מגידולים אלו מאובחנים מעל גיל 60. ההבחנה של לימפומה ראשונית של האשך מ[[גידולי תאי נבט]] (Germinal cell tumors) ראשוניים של האשך היא הכרחית, בשל השוני המוחלט בטיפול ובפרוגנוזה בין שני סוגי הגידולים.<br /> <br /> == אטיולוגיה ==<br /> <br /> == קליניקה ==<br /> <br /> הביטוי הקליני השכיח של לימפומה ראשונית של האשך הוא גוש אשכי לא רגיש חד-צדדי, בדרך כלל ללא כאב או רגישות. תסמיני B מערכתיים, הכוללים [[חום]], [[הזעות]] לילה ו[[ירידה במשקל]] נדירים במחלה ממוקמת לאשך, אך מופיעים בשלב מחלה מתקדם. [[הידרוקן]] (Hydrocele) מלווה את הגידול באשך בכ-40% מן המקרים.<br /> <br /> לימפומה ראשונית של האשך היא דו-צדדית בשליש ומעלה מן המקרים. גידול דו-צדדי יכול להיות סינכרוני (Synchronous), כלומר מאובחן בו-זמנית בשני האשכים או מטכרוני (Metachronous), מצב בו המחלה באשך הנגדי מתגלה במהלך המעקב. לימפומה היא גידול האשכים הדו-צדדי הנפוץ ביותר.<br /> <br /> == אבחנה ==<br /> <br /> לימפומה ראשונית של האשך מתגלה לרוב כגוש אשכי חד-צדדי, בדרך כלל ללא כאב או רגישות וללא תסמיני B מערכתיים. ממצא ה[[על-שמע]] הטיפוסי הוא גוש היפואקוגני (Hypoechogenic) או החלפה מפושטת של רקמת האשך על ידי תהליך היפואקוגני.<br /> <br /> הסוג ההיסטולוגי השכיח ביותר הוא [[לימפומה מפושטת של תאי B]]{{כ}} (Diffuse large B cell non-hodgkin lymphoma) המאובחנת ב-80%-90% מן המקרים (תמונה 1 א, ב). סוגים נדירים אחרים כוללים לימפומה אלימה מסוג [[לימפומה על שם ברקיט]] (Burkitt's lymphoma) האופיינית בעיקר לחולי [[וירוס הכשל החיסוני האנושי]] (Human Immunodeficiency Virus, HIV), [[לימפומה של תאי T]]{{כ}} (T-cell lymphoma) ו[[לימפומה פוליקולרית]]{{כ}} (Follicular lymphoma).<br /> <br /> [[קובץ:לימפומה_ראשונית.jpg|מרכז]]<br /> <br /> התפשטות מקומית ומרוחקת היא התנהגות אופיינית ללימפומה של האשך. לימפומה של האשך עלולה להתפשט מקומית ולערב את יותרת האשך (Epididymis), חבל הזרע ואת דופן כיס האשכים. היא נוטה להתפשט לאיברים ולרקמות שאינם קשרי לימפה, כולל האשך הנגדי, העור, התת-עור והרקמות הרכות, מערכת העצבים המרכזית, הריאות ולוע האף (Nasopharynx) לטבעת על שם וולדייר (Waldeyer). נוסף על כך, אפשרית התפשטות לקשרי הלימפה האזוריים באגן ובאחורי הצפק (Retroperitoneum) ולקשרי לימפה מרוחקים מעל לסרעפת ומתחתיה.<br /> <br /> ===קביעת שלב המחלה (Staging)===<br /> <br /> העיבוד לקביעת שלב המחלה בלימפומה של האשך דומה למקובל ב[[לימפומה שאינה הודג'קין]] וכולל בדיקות מעבדה המטולוגיות וכימיות מקיפות, [[טומוגרפיה ממוחשבת]] (Computed Tomography, CT) כל גופית וניקור מוח עצם. נוסף על כך, מושם דגש על סקירת איברים ורקמות הנכללות באתרי ההתפשטות השכיחים ולכן מומלץ לבצע בדיקת על-שמע של האשך הנגדי, [[תהודה מגנטית]] (Magnetic Resonance Imaging, MRI) של מערכת העצבים המרכזית, [[ניקור נוזל מוחי שדרתי]] ובדיקת אא&quot;ג של לוע האף (Nasopharynx). התפקיד של [[טומוגרפיית פליטת פוזיטרונים]]-טומוגרפיה ממוחשבת (Positron Emission Tomography - Computed Tomography, PET-CT) בעיבוד של לימפומה ראשונית של האשך טרם הובהר.<br /> <br /> קביעת השלב של לימפומה ראשונית של האשך מתבססת על הסגלה (Modification) של שיטת קביעת השלב של [[לימפומה על שם הודג'קין]] (טבלה). סימול E המלווה את קביעת השלב מתייחס למעורבות איברים ורקמות מחוץ למערכת הלימפה.<br /> <br /> [[קובץ:לימפומה_ראשונית_2.jpg|מרכז]]<br /> <br /> למעלה ממחצית החולים (50%-60%) מאובחנים בשלב IE ו-20%-30% נוספים מתגלים בשלב IIE. לא ניתן להבחין בין חולה בלימפומה ראשונית של האשך בשלב IV לבין חולה [[לימפומה של אזור קשרית מרגינלי]] ([[Nodal marginal zone lymphoma]]) עם מעורבות של האשכים המתוארת ב-10%-18% מן המקרים.<br /> <br /> == טיפול ==<br /> <br /> הטיפול בחולים עם לימפומה ראשונית של האשך בשלב IE מבוסס על ניתוח לכריתת האשך הנגוע, קרינה מונעת לאשך הנותר, טיפול כימותרפי מערכתי בנוהל CHOP, טיפול המבוסס על התרופות [[Endoxan]] {{כ}} (Cyclophosphamide),{{כ}} [[Doxorubicin]] , {{כ}} [[Vincristine]],{{כ}} [[Prednisone]], בתוספת [[Mabthera]]{{כ}} (Rituximab) וטיפול מונע למערכת העצבים המרכזית. לחולים בשלב IIE תינתן גם קרינה לקשריות הלימפה האזוריות הנגועות, נוסף על מרכיבי הטיפול המוזכרים.<br /> <br /> ;כריתה קיצונית של האשך הנגוע<br /> הטיפול הראשוני בלימפומה של האשך היא כריתת האשך הנגוע. לכריתת האשך יש חשיבות להשגת רקמה למטרת האבחון ההיסטופתולוגי, הסרה של המסה העיקרית של הגידול והשגת שליטה מקומית טובה. נוסף על כך, כריתת האשך מונעת את תופעת &quot;מקום המסתור&quot; (Sanctuary site), כלומר חוסר תגובה של הגידול באשך לכימותרפיה בגלל קיום מחסום דם-אשך (Blood–testis barrier) המונע חדירה יעילה של הכימותרפיה לאשך.<br /> <br /> ;טיפול משלים מערכתי<br /> <br /> נוסף על כריתת האשך, הטיפול בלימפומה ראשונית של האשך בשלבים המוקדמים (IIE-IE) כולל טיפול משלים בכימותרפיה בנוהל המבוסס על [[Doxorubicin]]. הנוהל השכיח ביותר הוא CHOP. בדומה לטיפול בלימפומה של אזור קשרית, עשוי להיות יתרון בתוספת [[Mabthera]] לנוהל הכימותרפי של CHOP לנוכח עבודות ראשוניות המראות הארכה בהישרדות, ירידה בשיעור חזרה במערכת העצבים המרכזית והיעדר חזרה מקומית בחולים שקיבלו שילוב של CHOP ו-Mabthera לעומת חולים שטופלו בכימותרפיה בלבד.<br /> <br /> ;טיפול מונע למערכת העצבים המרכזית<br /> <br /> טיפול מונע למערכת העצבים המרכזית מומלץ באופן שגרתי לכל חולי לימפומה ראשונית של האשך בגלל השיעור הגבוה של חזרת מחלה ברקמת המוח ובקרומי המוח. האפשרות המקובלת שהיא הזרקה תוך-תקאלית (Intrathecal) של כימותרפיה, כגון: [[Methotrexate]], שנויה במחלוקת, שכן מרבית החזרות של לימפומה במערכת העצבים המרכזית מערבות את רקמת המוח ולא את קרומי המוח. אפשרות חלופית היא אימוץ נהלים המכילים תרופות כימותרפיות בעלות חדירות גבוהה למערכת העצבים במתן מערכתי, אולם אלו כרוכות ברעילות גבוהה במיוחד באוכלוסייה הקשישה החולה בלימפומה של האשך.<br /> <br /> ;[[קרינה]] מונעת וקרינה טיפולית<br /> <br /> טיפול בקרינה ייחשב כטיפול מונע בחולים בשלב IE, ומטרתו למנוע חזרה מקומית באשך הנגדי ובקשריות הלימפה האזוריות. למניעת חזרת מחלה באשך הנגדי תתמקד הקרינה בכיס האשכים ותינתן במינון של 20-25yG. בחולים בשלב IIE הקרינה תחשב טיפולית למעורבות של קשרי לימפה אגניים ובאחורי הצפק. שדה הקרינה הטיפוסי יהיה בצורת Y הפוך ובמינון של 30-35yG. כריתת אשך וקרינה אינם מהווים טיפול מספק לחולי לימפומה של האשך. בהיעדר טיפול כימותרפי מערכתי כמעט כל החולים בשלב IE-IIE יפתחו חזרה מערכתית של המחלה מחוץ לשדה הקרינה.<br /> <br /> ;טיפול בלימפומה ראשונית של האשך בשלב מתקדם<br /> <br /> לאחר כריתת האשך, הטיפול בחולים עם מחלה מפושטת אינו שונה מן הטיפול בלימפומה מפושטת שאינה ממקור אשכי, קרי נוהל מבוסס Doxorubicin בתוספת Mabthera, קרינה מונעת לאשך הנגדי וטיפול מונע למערכת העצבים המרכזית.<br /> <br /> == פרוגנוזה ==<br /> <br /> לימפומה של האשך היא גידול אלים הנוטה לחזור אחרי תגובה ראשונית לטיפול במרבית החולים, גם בשלבים המוקדמים של המחלה. חזרת המחלה עלולה להיות מקומית או מערכתית. במרבית המקרים החזרה תתרחש בשנתיים הראשונות של המעקב, אך אפשרית גם חזרה מאוחרת יותר. שיעור החזרה ב-5 השנים הראשונות אחרי טיפול במחלה מקומית הוא 42%-66% ו-90% במחלה מתקדמת. חזרת מחלה באשך הנגדי מתוארת בכ-40% מן החולים במעקב ארוך טווח. חזרה מקומית מדווחת בעיקר בחולים שטופלו בכריתת האשך הנגוע ובכימותרפיה בלי קרינה מונעת לאשך הנותר. התפרצות חוזרת של הלימפומה במערכת העצבים המרכזית מאפיינת במיוחד לימפומה ראשונית של האשך ומתרחשת על פי רוב בשנתיים הראשונות למעקב, אך עלולה להתגלות גם מאוחר יותר. שיעור גילוי חזרת לימפומה במערכת העצבים המרכזית במעקב של 5 שנים ו-10 שנים אחרי טיפול הוא 20% ו-35%, בהתאמה.<br /> <br /> לימפומה ראשונית של האשך אינה ברת ריפוי ברוב המקרים. הפרוגנוזה של המחלה רעה, שכן היא אינה ברת ריפוי גם אם אובחנה בשלביה הראשונים. ההישרדות הכוללת ל-5 שנים של חולי לימפומה ראשונית של האשך היא כ-48% וההישרדות ל-10 שנים כ-27%. חציון ההישרדות הוא 12-24 חודשים בלבד. עקומות ההישרדות אינן מגיעות למישורת (Plateau), דבר התומך בטענה כי המחלה אינה בת ריפוי, גם לא בשלבי המחלה המוקדמים. לשם המחשה, ההישרדות ל-5 ול-10 שנים בשלב IE הן 58% ו-29%, בהתאמה.<br /> <br /> <br /> == דגלים אדומים ==<br /> <br /> <br /> ==ביבליוגרפיה==<br /> <br /> &lt;blockquote&gt; <br /> &lt;div style=&quot;text-align: left; direction: ltr&quot;&gt;<br /> <br /> # Vitolo U, Ferreri AJM, Zucca E. Primary testicular lymphoma. Crit Rev Oncol Hematol 2007 (in press)<br /> # Park BB, Kim JG, Sohn SK, et al. Consideration of aggressive therapeutic strategies for primary testicular lymphoma. Am J Hematol 2007;82:840-845<br /> # Darby S, Hancock BW. Localised non-hodgkin lymphoma of the testis: the Sheffield Lymphoma Group experience. Int J Oncol 2005;26:1093-1099<br /> # Linassier C, Desablens B, Lefrancq T, et al. Stage I-IIE primary non-hodgkin's lymphoma of the testis: results of a prospective trial by the GOELAMS Study Group. Clin Lymphoma 2002;3:167-172 <br /> <br /> &lt;/div&gt;<br /> &lt;/blockquote&gt;<br /> <br /> ==קישורים חיצוניים==<br /> <br /> * [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=1340&amp;sheetid=72 לימפומה ראשונית של האשך], מדיקל מדיה<br /> <br /> <br /> {{ייחוס|ד&quot;ר אילן ליבוביץ, מנהל [http://hospitals.clalit.co.il/hospitals/Meir/he-il/Clinics/hospitalization/orologdep1/Pages/orolodep1.aspx המחלקה האורולוגית], [http://hospitals.clalit.co.il/hospitals/meir/he-il/Pages/homepage2.aspx המרכז הרפואי מאיר], כפר סבא}}ערכים נוספים בנושא:<br /> <br /> [https://wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%9C%D7%99%D7%9E%D7%A4%D7%95%D7%9E%D7%94_%D7%A4%D7%95%D7%9C%D7%99%D7%A7%D7%95%D7%9C%D7%90%D7%A8%D7%99%D7%AA_-_%D7%98%D7%99%D7%A4%D7%95%D7%9C_%D7%A7%D7%95_%D7%A8%D7%90%D7%A9%D7%95%D7%9F_-_Follicular_lymphoma_-_first-line_treatment לימפומה פוליקולארית - טיפול קו ראשון - Follicular lymphoma - first-line treatment]<br /> <br /> [https://wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%98%D7%99%D7%A4%D7%95%D7%9C_%D7%A7%D7%95_%D7%A8%D7%90%D7%A9%D7%95%D7%9F_%D7%91%D7%9C%D7%99%D7%9E%D7%A4%D7%95%D7%9E%D7%94_%D7%9E%D7%A4%D7%95%D7%A9%D7%98%D7%AA_%D7%A9%D7%9C_%D7%AA%D7%90%D7%99_B_%D7%92%D7%93%D7%95%D7%9C%D7%99%D7%9D_-_Diffuse_Large_B_cell_lymphoma טיפול קו ראשון בלימפומה מפושטת של תאי B גדולים - Diffuse Large B cell lymphoma]<br /> <br /> [[לימפומה שאינה הודג'קין - Non-hodgkin lymphoma]]<br /> <br /> [[לימפומה עורית - חידושים בטיפול - CTCL treatment updates - 2017]]&lt;center&gt;'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, פברואר 2008, גיליון מס' 1, מדיקל מדיה'''&lt;/center&gt;<br /> <br /> [[קטגוריה:אונקולוגיה]]<br /> [[קטגוריה:אורולוגיה]]<br /> [[קטגוריה:המטולוגיה]]<br /> [[קטגוריה:מדיקל מדיה]]</div>

Noa https://www.wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%98%D7%99%D7%A4%D7%95%D7%9C_%D7%A7%D7%95_%D7%A8%D7%90%D7%A9%D7%95%D7%9F_%D7%91%D7%9C%D7%99%D7%9E%D7%A4%D7%95%D7%9E%D7%94_%D7%9E%D7%A4%D7%95%D7%A9%D7%98%D7%AA_%D7%A9%D7%9C_%D7%AA%D7%90%D7%99_B_%D7%92%D7%93%D7%95%D7%9C%D7%99%D7%9D_-_Diffuse_large_B_cell_lymphoma_-_first_line_therapy&diff=215259 2022-09-12T06:43:31Z

<p>Noa: </p> <hr /> <div>{{ערך בבדיקה}}<br /> {{מחלה<br /> |תמונה=Diffuse large B cell lymphoma - cytology low mag.jpg<br /> |כיתוב תמונה=הגדלה מיקרוספקופית של לימפומה מפוזרת של תאי B גדולים.<br /> |שם עברי=טיפול קו ראשון בלימפומה מפושטת של תאי B גדולים<br /> |שם לועזי=Diffuse Large B cell lymphoma<br /> |שמות נוספים=DLBCL<br /> |ICD-10=<br /> |ICD-9=<br /> |MeSH=<br /> |יוצר הערך=ד&quot;ר אראל יפה<br /> |אחראי הערך=<br /> }}<br /> {{הרחבה|לימפומה}}<br /> ==כללי==<br /> לימפומה מפושטת של תאי B גדולים (DLBCL) היא הצורה השכיחה ביותר של לימפומה שאינה הודג'קין בקרב מבוגרים בעולם המערבי. המחלה מתאפיינת בהגדלת בלוטות לימפה ניתנות למישוש (למשל בצוואר, בבית השחי או במפסעה) או בלוטות &quot;פנימיות&quot; בחלל הבטן, האגן או החזה. DLBCL יכולה לגרום למגוון של תסמינים. <br /> <br /> התסמינים עשויים לכלול (אך לא כל החולים יציגו כל התסמינים הללו):<br /> *כאבים באזור החזה או הבטן (בטן)<br /> *כאב עצם<br /> *גושים בעור<br /> *שיעול או קוצר נשימה<br /> <br /> ==אבחנה==<br /> זוהו תת-סוגים רבים של DLBCL אשר שונים במצגים הקליניים שלהם, ממצאי ביופסיה, מאפיינים אגרסיביים, פרוגנוזות וטיפולים מומלצים.<br /> <br /> אבחון DLBCL נעשה על ידי הסרת חלק מהגידול באמצעות ביופסיה (על פי רוב ביופסיית בלוטת לימפה), ולאחר מכן בדיקת רקמה זו באמצעות מיקרוסקופ. <br /> <br /> <br /> ==טיפול==<br /> DLBCL היא מחלה הניתנת לריפוי ברוב החולים, והנתונים באתרי אינטרנט עשויים להיות קשים לפירוש מכיוון שיש שונות רבה בגיל החולים, מחלות הרקע והמצב התפקודי בעת האבחנה, עומס המחלה ותת-הסוג של ה-DLBCL. הטיפול המקובל לרוב תת-הסוגים של DLBCL הוא כימותרפיה בשילוב עם תרופת נוגדנים חד שבטיים המכוונת לתאי B הסרטניים של המחלה, בדרך כלל ריטוקסימאב. באמצעות טיפולים אלו ניתן לרפא יותר ממחצית מכלל החולים עם DLBCL.<br /> <br /> טיפול קו ראשון יעיל במחלה הוא במשלב כימותרפי הנקרא RCHOP ([[ריטוקסימאב]], [[דוקסורוביצין]], [[ציקלופוספמיד]], [[וינקריסטין]] ו[[פרדניזון]]) הניתן בעירוי פעם ב-3 שבועות למשך 6 מחזורים. <br /> <br /> *ב ~70-75% מהחולים המחלה רגישה מאוד לכימותרפיה (RCHOP) והמטופלים יכולים לצפות לריפוי מלא מקו טיפול זה<br /> *כ-15-20% סובלים ממחלה שאינה מגיבה לכימותרפיה. בדרך כלל תהיה להם תגובה מוגבלת ל-RCHOP ועשויים אפילו להתקדם בזמן הטיפול. לא סביר שמטופלים אלו יגיבו לטיפולים בכימותרפיות אחרות (כלומר כימותרפיה במינון גבוה של קו שני - תגובה ב 20-30% מהמטופלים לכל היותר). לפיכך לצורך הטיפול במקרים אלה ישנם מספר משלבי טיפול המבוססים על [[אימונותרפיה]] (BR-polatuzumab, lenalidomide-tafasitamab, loncastuximab tesirine, נוגדנים דו-ספציפיים, תאי CAR-T וחומרים רבים בניסויים קליניים).<br /> *ל 5-10% הנותרים יש מחלה הרגישה לכימותרפיה, אך ייתכן ש- RCHOP פשוט לא מספיק. לרוב, לאלה תהיה תגובה טובה מאוד אך לא מלאה ל-RCHOP או יחוו הישנות מספר חודשים/שנים לאחר תגובה מלאה ראשונית. כאן משלבים המשתמשים בכימותרפיות שונות במינונים אחרים עשויים להועיל<br /> <br /> אין דרך לזהות לאיזו מהקבוצות שייך המטופל כבר בעת האבחנה ולהתאים את הטיפול בהתאם (RCOHP לרגישים, אימונותרפיה ללימפומות העמידות ומשלבים כימותרפים אחרים לקבוצת הביניים). לפיכך ה RCHOP אינו רק טיפול אלא משמש כבדיקה אבחנתית. בהתאם, תפקידו של ההמטו-אונקולוג לנסות ולזהות את החולים עם מחלה עמידה לכימותרפיה בהקדם האפשרי כדי למנוע רעילות מיותרת מכימותרפיה חסרת תועלת ולרצף כראוי את הגורמים הבאים.<br /> <br /> יש גישת טיפול ל-DLBCL בשלב מתקדם (שלב 3 או 4) המציעה לתת שני מחזורי RCHOP ולבצע PET כדי להעריך את התגובה מוקדם:<br /> <br /> *אם תגובה טובה מאוד - יש להשלים 6 מחזורי RCHOP והמטופל סיים את הטיפול<br /> *אם תגובה טובה אך לא שלמה - ינתנו 2 מחזורים ויחזרו על ההדמיה. בהיעדר שיפור נוסף בתגובה יש להפנות לביופסיה כדי לשקול החלפת הטיפול<br /> *אם אין תגובה או המחלה התקדמה - יש לשקול החלפת טיפול במטרה להגיע ל-CAR-T<br /> <br /> ב PET/CT בתום הטיפול עשויה להיות קליטה שארית שאינה באמת בשל מחלה פעילה (כלומר 'חיובי שגוי' יש ספיגה ב-PET ללא מחלה). לכן אין לקפוץ למסקנות המבוססות על ה-PET בלבד ולאשש חשד למחלה עמידה בביופסיה. <br /> <br /> בכל מטופל שלא מגיע לתגובה מלאה ל-RCHOP כדאי להתייעץ עם מרכז המתמחה בטיפול בלימפומה.<br /> <br /> [[קובץ:RCHOP vs daEPOCH JCO 2019.png|מרכז|ממוזער|600 פיקסלים|מחקר CALGB שהשווה RCHOP ל daEPOCHR. מדגים כיצד מרבית מקרי ההשנות של DLBCL שייכים לחולים שלא השיגו תגובה מלאה בסוף הטיפול או שמחלתם נשנתה בחודשים הראשונים מתום הטיפול. J Clin Oncol . 2019 Jul 20;37(21):1790-1799{{כ}}{{הערה|[https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30939090 Dose-Adjusted EPOCH-R Compared With R-CHOP as Frontline Therapy for Diffuse Large B-Cell Lymphoma: Clinical Outcomes of the Phase III Intergroup Trial Alliance/CALGB 50303]}}]]<br /> [[קובץ:מחקר שהשווה GCHOP vs RCHOP.png|מרכז|ממוזער|600 פיקסלים|מחקר המדגים כיצד מרבית מקרי ההשנות מתרחשים במטופלים שלא השיגו תגובה מלאה לטיפול או שמחלתם נשנתה חודשים ספורים מתום הטיפול J Hematol Oncol . 2020 Jun 6;13(1):71.]]<br /> [[קובץ:Trials treatment X vs RCHOP.png|מרכז|ממוזער|600 פיקסלים|משלבים כימותרפים שנבדקו במחקר מול RCHOP - אף משלב לא הצליח להדגים עדיפות משמעותית באמת. {{הערה|[https://twitter.com/MattCheungMD/status/886312271164702721 RCHOP in DLBCL remains the standard ]}}]]<br /> [[קובץ:PETRA prediction based on PET.jpg|מרכז|ממוזער|600 פיקסלים|עד כמה PET חיובי באמצע טיפול ב RCHOP בעל כושר חיזוי לחוסר תגובה או השנות עתידית. PET חיובי מאוד (DV5) לאחר שני מחזורי טיפול עדיין כמחצית מהחולים יגיעו לריפוי. אם ה PET עודנו חיובי מאוד (DV5) לאחר 4 מחזורי טיפול רק 30% מהחולים יגיעו לריפוי עם המשך RCHOP ואפשר להתחיל לשקול טיפול חלופי. Blood Volume 134, Supplement 1, 13 November 2019]]<br /> <br /> ==הערות שוליים==<br /> {{הערות שוליים|יישור=שמאל}}ערכים נוספים בנושא:<br /> <br /> [[לימפומה פוליקולארית - טיפול קו ראשון - Follicular lymphoma - first-line treatment]]<br /> <br /> [https://www.wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%9C%D7%99%D7%9E%D7%A4%D7%95%D7%9E%D7%94_%D7%A2%D7%95%D7%A8%D7%99%D7%AA_-_%D7%97%D7%99%D7%93%D7%95%D7%A9%D7%99%D7%9D_%D7%91%D7%98%D7%99%D7%A4%D7%95%D7%9C_-_CTCL_treatment_updates_-_2017 לימפומה עורית - חידושים בטיפול - CTCL treatment updates - 2017]<br /> <br /> [https://www.wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%9C%D7%99%D7%9E%D7%A4%D7%95%D7%9E%D7%94_%D7%A9%D7%90%D7%99%D7%A0%D7%94_%D7%94%D7%95%D7%93%D7%92%27%D7%A7%D7%99%D7%9F_-_Non-hodgkin_lymphoma לימפומה שאינה הודג'קין - Non-hodgkin lymphoma]<br /> <br /> [[טיפול קו ראשון בלימפומה מפושטת של תאי B גדולים - Diffuse Large B cell lymphoma]]<br /> [[קטגוריה:אונקולוגיה]]<br /> [[קטגוריה:המטולוגיה]]</div>

Noa https://www.wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%9C%D7%99%D7%9E%D7%A4%D7%95%D7%9E%D7%94_%D7%A4%D7%95%D7%9C%D7%99%D7%A7%D7%95%D7%9C%D7%90%D7%A8%D7%99%D7%AA_-_Follicular_lymphoma&diff=215258 2022-09-12T06:40:31Z

<p>Noa: </p> <hr /> <div>{{מחלה<br /> |תמונה=Follicular lymphoma -- low mag.jpg<br /> |כיתוב תמונה=הגדלה מיקרוסקופית של לימפומה פוליקולרית, המראה את הזקיקים הלימפואידים החריגים האופייניים שהעניקו למחלה את שמה.<br /> |שם עברי=טיפול קו ראשון בלימפומה פוליקולרית<br /> |שם לועזי=Follicular lymphoma - first-line treatment<br /> |שמות נוספים=<br /> |ICD-10=<br /> |ICD-9=<br /> |MeSH=<br /> |יוצר הערך=ד&quot;ר אראל יפה<br /> |אחראי הערך=<br /> }}<br /> {{הרחבה|לימפומה}}<br /> [[לימפומה פוליקולרית]] (Follicular Lymphoma ,FL) היא הלימפומה האינדולנטית (Indolent, &quot;בצמיחה איטית&quot;) הנפוצה ביותר. לימפומות אינדולנטיות כגון FL אינן צפויות לפגוע משמעותית באורך החיים במרבית המטופלים ומגיבות היטב לטיפול כשזה נדרש. אבל, הן לא ניתנות לריפוי (עשויות לחזור גם לאחר שנים), כך שטיפול מוקדם בהיעדר התוויה ברורה אינו מביא לשיפור בהישרדות הכללית או באיכות החיים. מקרה חריג הוא FL מקומי (שלב I), שאם נכרתה במלואה או טופלה ב[[קרינה]] יכולה בחלק גדול מהחולים שלא לחזור לעולם (קרי לריפוי).<br /> <br /> == התוויות ==<br /> ההתוויה לטיפול היא תסמינים המפריעים למטופל בחיי היומיום (שכן כאשר המחלה אינה מורגשת ולא צפויה לפגוע בתוחלת החיים - אין סיבה לטפל).<br /> <br /> ניתן להשתמש במספר קריטריונים קליניים, לרבות קריטריוני GELF{{כ}} (The Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires), כדי לקבוע מתי להתחיל טיפול.<br /> <br /> קריטריונים אלו כוללים נוכחות תסמינים הקשורים ל-FL והמפריעים לתפקוד או לאיכות החיים ([[עייפות]] קשה, [[גלי חום]] ו[[הזעות לילה]], [[ירידה במשקל בלתי רצונית|ירידה בלתי רצונית במשקל]], [[זיהומים]] חוזרים), פגיעה בתפקוד איברים אחרים (כגון ירידה ב[[ספירת דם - Complete blood count|ספירות הדם]] כי המחלה מערבת את מח העצם, או לחץ על איבר חשוב מבלוטת לימפה מוגדלת).<br /> <br /> בנוסף נטפל בחולה שהוא אתסמיני אם עומס המחלה גבוה (קרי כאשר יש עומס מחלה גבוה (High burden) המוגדר כגוש שבצירו הקצר הוא למעלה מ-7 סנטימטרים, שלושה או יותר גושים בקוטר גדול מ-3 סנטימטרים, [[טחול מוגדל]] מאוד). יתר על כן, בחלק מהחולים (3-2 אחוזים לשנה) המחלה עלולה להפוך ללימפומה הגדלה מהר יותר (כלומר [[Diffuse large B Cell Lymphoma]]), ובמקרה זה היא תדרוש טיפול מיידי.<br /> <br /> בהיעדר התוויה ברורה לטיפול, עוקבים אחר המטופל בציפייה בביקורים שגרתיים במרפאה ובמחקרי הדמיה. בחלק מהחולים הסובלים ממצוקה קיצונית מנוכחות המחלה, ניתן לתת טיפול מוקדם יותר.<br /> <br /> == סוגי טיפול ==<br /> בחולים העומדים בקריטריונים לטיפול, הטיפול כולל [[אימונותרפיה]] ([[Rituximab]]{{כ}} (R) או [[Obinutuzumab]]{{כ}} ([[Gazyva]] ,G)) יחד עם [[כמותרפיה]] מסוג [[Bendamustine]] או CHOP {{כ}}[[Cyclophosphamide]], Hydroxydaunorubicin, [[Vincristine sulfate]] Oncovin), [[Prednisone]]). בארצות הברית מאושר גם משלב עם תרופה בכדורים שאינה כימותרפיה הנקראת [[Lenalidomide]] (בישראל זמין רק לבעלי ביטוח פרטי). כל הטיפולים בעלי יעילות דומה ומציעים שיעור הפוגה מלאה של [[PET]]{{כ}} (Positron Emission Tomography) של כ-80 אחוזים ותגובה כוללת של כ-90 אחוזים. ההבדל הוא בפרופיל תופעות הלוואי ובמשך הטיפול.<br /> <br /> במשטרים מבוססי CHOP או Bendamustine, המטופלים יכולים לצפות בממוצע 4–6 שנים של &quot;שקט&quot; מתום הטיפול ועד הופעת המחלה מחדש (התקדמות) ו-3–4 שנים נוספות עד שידרש טיפול נוסף (שכן אנחנו מטפלים רק כאשר המחלה גורמת לתסמינים &quot;מעיקים&quot; או גדלה מאוד).<br /> <br /> בחולים המטופלים בטיפול מבוסס CHOP, תוספת של טיפול תחזוקה ב R/G למשך שנתיים (פעם בחודשיים) עשויה להגדיל את טווח הזמן הזה בכ-5 שנים (עד 11 שנים) עם רעילות מוגבלת{{הערה|שם=הערה1|Melissa Lumish, Lorenzo Falchi, Brandon S. Imber, Michael Scordo, Gottfried von Keudell &amp; Erel Joffe. How we treat mature B-cell neoplasms (indolent B-cell lymphomas). Journal of Hematology &amp; Oncology volume 14, Article number: 5 (2021)}}. תוצאות דומות לטווח ארוך צפויות עם R-Lenalidomide.<br /> <br /> ברוב המקרים, משך ההפוגה לא ישנה את ההישרדות הכוללת של המטופל שכן קיימים טיפולים יעילים בקו השני, השלישי ואפילו הרביעי.<br /> <br /> == בחירת הטיפול ==<br /> בחירת הטיפול צריכה להתבסס על גורמים ספציפיים למטופל.<br /> <br /> טיפול ראשוני ב-R/G בשילוב עם Lenalidomide (טיפול ללא כימותרפיה) - הוא טיפול קל למתן עם שיעור נמוך של תופעות לוואי ושיעור הפוגה ארוך מאוד (מעריכים שיהיה גדול מ-10 שנים בממוצע).<br /> <br /> טיפול שני אופציונאלי הוא שילוב של R/G עם Bendamustine מכיוון שהוא גם נסבל מאוד.<br /> <br /> היתרון בטיפול זה הוא שהוא אורך 6 חודשים לכל היותר (הטיפול ב-R-Lenalidomide נמשך שנתיים, אם כי בעצימות נמוכה מאוד). חיסרון פוטנציאלי הוא דלדול אפשרי של תאי T אשר עשוי להיות בעייתי בקווי טיפול מאוחרים יותר בחולים הבודדים שמחלתם נשנת מוקדם [למשל עבור איסוף תאי T עבור CAR-T{{כ}} (Chimeric Antigen Receptor T cells)], עם זאת, מדובר בעיקר בסיכון תאורטי.<br /> <br /> השילוב: R/G-CHOP גורם לנשירת השיער והמטופל נוטה להרגיש 'פחות טוב' בטיפול בהשוואה לשני האחרים (אם כי די נסבל). מצד שני, הטיפול הוא הקצר ביותר ועם טיפול אחזקתי המביא להפוגות ארוכות מאוד ברוב המטופלים.<br /> <br /> ישנה אפשרות לטיפול מבוסס CHOP כאשר ישנו חשש שייתכנו אתרים של לימפומה שעברה טרנספורמציה ([[LDH]]{{כ}} (Lactate Lehydrogenase) גבוה יותר, על פני שטח גדול יותר ב-PET) או דרגה גבוהה יותר (כלומר 3A), אבל זה תחום שאין בו הסכמה.<br /> <br /> == פרוגנוזה ==<br /> כ-20 אחוזים מהמטופלים יהיו עמידים לטיפול קו ראשון (בכל אחד מהמשלבים מעלה) או יחוו התקדמות מחלה במהלך 12–24 החודשים הראשונים. במחצית מהחולים הללו ימצא שעברו טרנספורמציה ללימפומה אגרסיבית יותר ויש להם שיקולי ניהול ייחודיים. נראה כי בחירת הטיפול מבין השלושה מעלה, והשימוש בטיפול אחזקה אינם משפיעים על הסיכון להתקדמות מוקדמת או לשינוי.<br /> <br /> == קישורים חיצוניים ==<br /> *[https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-020-01018-6 מאמר סקירה באנגלית עם מקורות מידע התומכים בערך זה]<br /> <br /> *[https://www.facebook.com/groups/lymphomamdanswer קבוצת פייסבוק בנושא לימפומה] (באנגלית)<br /> <br /> ==ביבליוגרפיה==<br /> {{הערות שוליים|יישור=שמאל}}ערכים נוספים בנושא:<br /> <br /> [https://www.wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%9C%D7%99%D7%9E%D7%A4%D7%95%D7%9E%D7%94_%D7%A2%D7%95%D7%A8%D7%99%D7%AA_-_%D7%97%D7%99%D7%93%D7%95%D7%A9%D7%99%D7%9D_%D7%91%D7%98%D7%99%D7%A4%D7%95%D7%9C_-_CTCL_treatment_updates_-_2017 לימפומה עורית - חידושים בטיפול - CTCL treatment updates - 2017]<br /> <br /> [[טיפול קו ראשון בלימפומה מפושטת של תאי B גדולים - Diffuse Large B cell lymphoma]]<br /> <br /> [https://www.wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%9C%D7%99%D7%9E%D7%A4%D7%95%D7%9E%D7%94_%D7%A9%D7%90%D7%99%D7%A0%D7%94_%D7%94%D7%95%D7%93%D7%92%27%D7%A7%D7%99%D7%9F_-_Non-hodgkin_lymphoma לימפומה שאינה הודג'קין - Non-hodgkin lymphoma]<br /> <br /> [https://www.wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%9C%D7%99%D7%9E%D7%A4%D7%95%D7%9E%D7%94_%D7%A8%D7%90%D7%A9%D7%95%D7%A0%D7%99%D7%AA_%D7%A9%D7%9C_%D7%94%D7%90%D7%A9%D7%9A_-_Primary_testicular_lymphoma לימפומה ראשונית של האשך - Primary testicular lymphoma]<br /> <br /> <br /> [[קטגוריה:המטולוגיה]]</div>

Noa https://www.wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%9C%D7%99%D7%9E%D7%A4%D7%95%D7%9E%D7%94_%D7%A2%D7%95%D7%A8%D7%99%D7%AA_-_%D7%97%D7%99%D7%93%D7%95%D7%A9%D7%99%D7%9D_%D7%91%D7%98%D7%99%D7%A4%D7%95%D7%9C_-_CTCL_treatment_updates_-_2017&diff=215257 2022-09-12T06:37:02Z

<p>Noa: </p> <hr /> <div>{{ערך בבדיקה}}<br /> {{מחלה<br /> |תמונה=[[קובץ:Lymphoma macro.jpg|250px]]<br /> |כיתוב תמונה=בלוטת לימפה נגועה בלימפומה פוליקולרית. הלימפומה היא הנאדות הוורודות המוקפות ברקמת שומן צהבהבה<br /> |שם עברי=לימפומה עורית - חידושים בטיפול (2017) <br /> |שם לועזי=( CTCL treatment updates (2017 <br /> |שמות נוספים=חידושים בטיפול בלימפומה עורית - ctcl<br /> |ICD-10={{ICD10|C|81||c|81}}-{{ICD10|C|96||c|81}}<br /> |ICD-9={{ICD9|202.8}}<br /> |MeSH=D008223<br /> |יוצר הערך=ד&quot;ר רונית גוריון<br /> |אחראי הערך=<br /> }}<br /> {{הרחבה|ערכים=[[לימפומה]], [[סל תרופות 2018]]}}<br /> [[לימפומה|לימפומות]] (Lymphoma) הן [[ממאירויות]] [[המטולוגיה|המטולוגיות]] (Hematology) המורכבות מ[https://www.wikirefua.org.il/w/index.php/%D7%A1%D7%A4%D7%99%D7%A8%D7%AA_%D7%93%D7%9D_-_Complete_blood_count#.D7.9C.D7.99.D7.9E.D7.A4.D7.95.D7.A6.D7.99.D7.98.D7.99.D7.9D_.28Lymphocytes.29 לימפוציטים] (Lymphocytes) ממאירים, שמקורם ב[[בלוטת הלימפה|בלוטות לימפה]]. כלל הלימפומות מחולקות ל:<br /> *[[לימפומה נון-הודג'קין|Non-hodgkin's lymphoma]] -NHL<br /> *[[Hodgkin's lymphoma]] -HL<br /> <br /> קבוצת הלימפומות מסוג Non-hodgkin's מחולקות על פי מקור הלימפוציטים: <br /> *לימפומות של תאי B:{{כ}} 90-85 אחוזים<br /> *לימפומות של תאי T:{{כ}} 15-10 אחוזים <br /> <br /> קבוצת הלימפומות של תאי T היא קבוצה מגוונת, המורכבת מיותר מ-20 סוגים. אחד הסוגים הללו, הוא קבוצה של לימפומות עוריות, כלומר: לימפומות של תאי T ממאירים, הממוקמות בעיקר בעור (CTCL- Cutaneous T Cell Lymphoma). קבוצה זו מאופיינת בשגשוג העתקי (Clonal prolfiration) של תאי T, לרוב בעלי התבטאות של הקולטן CD4, בעור, עם העדפה לאפידרמיס (Epidermis).<br /> <br /> == אפידמיולוגיה ==<br /> לימפומה עורית של תאי T היא מחלה נדירה, עם שכיחות שנתית של 7.5 מטופלים למיליון בארצות הברית. לרוב, מדובר ב[[Indolent Lymphoma|לימפומה זוחלנית]] המתפתחת באיטיות רבה. היא מורכבת ממספר תת-סוגים, כאשר שני תת-הסוגים השכיחים ביותר הם: [[Mycosis Fungoides]]{{כ}} (MF, {{כ}}70 אחוזים מהמקרים) ו-SS) [[Sezary Syndrome]]).<br /> <br /> == אטיולוגיה ==<br /> <br /> == קליניקה ==<br /> Sezary Syndrome, בדרך כלל, כוללת פריחה אריתרודרמית (Erythrodermic) על פני כל הגוף ומעורבות של תאים ממאירים בדם הפריפרי (Peripheral).<br /> <br /> Mycosis Fungoides מחולקת לארבעה שלבים, הכוללים:<br /> *נגעים עוריים בצורת כתם (Patch)<br /> *פלאק (Plaque)<br /> *גידול (Tumor- גושים בולטים בעור) <br /> *שלב רביעי ואחרון, הכולל גם מעורבות של איברים חוץ עוריים, כגון: קשרי לימפה<br /> <br /> קביעת שלב המחלה ודרגתה חשובה, גם על מנת לקבוע את הטיפול הנדרש וכן על מנת להעריך את הפרוגנוזה (Prognosis) של המטופל. אצל רוב המטופלים, הלימפומה אינה מתקדמת מעבר לשלב הראשון והמצב עשוי להישאר כפי שהוא, יציב במשך שנים רבות. <br /> <br /> == אבחנה ==<br /> מחלת CTCL היא מחלה נדירה, כאשר רוב המקרים נמצאים בשלב מוקדם המצריך טיפול מקומי בלבד. אולם, חלק מהמקרים מתקדמים עם פגיעה קשה באיכות ובמשך החיים ובמקרים אלה, אפשרויות הטיפול מצומצמות וגורמות להפוגה של חודשים ספורים בלבד.<br /> <br /> ==טיפול ב-CTCL==<br /> הטיפול ב-Mycosis Fungoides לשלב ראשון של המחלה, מתבסס על טיפול מקומי (Topical). הטיפול בשלב B2 ומעלה משלב טיפול מערכתי או מערכתי ומקומי. טיפול מקומי כולל Steroids ,[http://www.wikitrufot.org.il/index.php?search=Retinoids&amp;title=%D7%9E%D7%99%D7%95%D7%97%D7%93%3A%D7%97%D7%99%D7%A4%D7%95%D7%A9 Retinoids] או כימותרפיה טופיקלית (Topical chemotherapy), [[טיפול באור|טיפולי אור]] ([[UVB במחלות עור|UVB]], [[PUVA במחלות עור|PUVA]]). טיפולים מערכתיים כוללים [[IFN-α]] {{כ}}(Interferon alfa),{{כ}} Retinoids {{כ}}(Bexarotene), נוגדנים חד שבטיים {{כ}}([[t:Alemtuzumab|Alemtuzumab]]),{{כ}} [[Pralatrexate]],{{כ}} Romidepsin{{כ}}, Single agent chemotherapy כגון: [[t:Gemcitabine|Gemcitabine]] ועד השתלה מתורם. בניגוד ללימפומות מערכתיות, משלבי כימותרפיה אינם יעילים בלימפומה עורית, ונותנים הפוגה של חודשים ספורים בלבד.<br /> <br /> הטיפול ב-Sezary Syndrome הוא טיפול המשלב טיפולי אור עם טיפולים מערכתיים. כל הטיפולים המצוינים לעיל, מלבד השתלה מתורם, גורמים להפוגות במחלה אך לא לריפוי.<br /> <br /> בעבודה שפורסמה ב-2015, &quot;Blood&quot;, בדקו את יעילות הטיפולים המערכתיים השונים הקיימים ללימפומה עורית. בעבודה זו, יעד המחקר הראשוני היה הזמן שעבר עד הטיפול הבא (TTNT, Time To Next Treatment). על פי המחקר, ניתן לראות שמגוון הטיפולים המערכתיים הקיימים היום, מאפשרים הפוגה קצרה מתסמיני המחלה: TTNT= {{כ}}5.4 חודשים בממוצע, בעיקר בקווים המתקדמים של הטיפול, וקיים צורך משמעותי בטיפול שיאפשר הפוגה ארוכה יותר מהמחלה למטופלים (תמונה 1).<br /> <br /> <br /> [[קובץ:CTCL1.png|מרכז|ממוזער|600 פיקסלים|תמונה 1]]<br /> <br /> <br /> ===Brentuximab Vedotin===<br /> Brentuximab Vedotin בשמו הגנרי, או [[adcetris]] בשמו המסחרי, הוא נוגדן חד שבטי כימרי (Chimeric), הפועל כנגד CD30 ומאוחד ליצירת תרופה מצומדת נוגדן (Antibody drug conjugate) עם MMAE {{כ}}(Monomethyl Auristatin E), אשר לו פעילות אנטי ניאופלסטית (Antineoplastic), במנגנון של עיכוב יצירת מיקרוטובולים (Microtubules).{{כ}} Brentuximab נקשר לקולטן CD30, הנמצא על פני התא הסרטני, והמכלול Brentuximab Vedotin-CD30 נכנס לתא, מגיע לליזוזום (Lysosome), שם משתחרר MMAE וגורם להרס התא הסרטני.<br /> <br /> לפי מחקר פאזה 3 ראשון במחלה זו, נמצא כי Brentuximab Vedotin {{כ}}(Adcetris) יעיל יותר מטיפולים מערכתיים מקובלים אחרים, עם אחוז תגובה, משך תגובה והישרדות ללא התקדמות מחלה (PFS) גבוהים יותר ותופעות לוואי נסבלות. לאור המחקר המוזכר להלן, התרופה משנה את הנוהל הטיפולי המקובל במחלה ומאריכה PFS ולפיכך, היא מוגשת לסל הבריאות.<br /> <br /> ====נתונים קליניים====<br /> ביוני 2017 התפרסם ב-Lancet מחקר ה-&quot;Alcanza&quot;: מחקר פאזה 3, אקראי, אשר בדק את יעילות Brentuximab לעומת טיפול מקובל על פי בחירת הרופא המטפל: [[t:Methotrexate|Methotrexate]] או Bexarotene, למטופלי CTCL עם התבטאות של +CD30 בלפחות 10 אחוזים מהתאים הממאירים, לאחר קו טיפול מערכתי אחד לפחות. Brentuximab ניתן במינון 1.8 מ&quot;ג/ק&quot;ג (מיליגרם לקילוגרם) ביום הראשון של כל מחזור טיפול בן 21 יום, עד למרב של 16 מחזורים (כשנה). המחקר תוכנן לבדוק האם טיפול עם Brentuximab יוכל לדחות את התקדמות המחלה בחולים.<br /> <br /> תוצאות עיקריות: (4 ORR4 (objective response rate- תגובה הנמשכת מעל 4 חודשים (הוגדר כ-primary endpoint{{כ}}): 56 אחוזים בקבוצת המחקר, אל מול 13 אחוזים חודשים בקבוצת הביקורת; ORR:{{כ}} 67 אחוזים בקבוצת המחקר, אל מול 20 אחוזים בקבוצת הביקורת; הישרדות ממוצעת ללא התקדמות מחלה (median Progression-Free Survival ,mPFS): {{כ}}16.7 חודשים בקבוצת המחקר' אל מול 3.5 חודשים בקבוצת הביקורת.<br /> <br /> המטופלים קיבלו בממוצע 12 מחזורי טיפול של Brentuximab מול 5.5 מחזורים של Bexarotene או 3 מחזורי טיפול של Methotrexate.<br /> <br /> מבחינת בטיחות, טיפול עם Brentuximab בחולי CTCL נסבל היטב, כשתופעת הלוואי הנפוצה ביותר הייתה[[Sensory ​​peripheral neuropathy]], אשר נשלטת באמצעות הפחתת מינון ודחיית טיפול (תמונה 2).<br /> <br /> <br /> [[קובץ:CTCL2.png|מרכז|ממוזער|600 פיקסלים|תמונה 2]]<br /> <br /> <br /> הטיפול ב-Brentuximab Vedotin במטופלי +CD30 {{כ}}CTCL צפוי לקבל אישור FDA {{כ}}(Food and Drug Administration) באוקטובר 2017 ואישור EMA{{כ}} (European Medicines Agency) בינואר 2018. ההתוויה המוגשת להכללה ב[[טכנולוגיות להכללה בסל שירותי הבריאות לשנת 2016 ופירוט ההתוויות|סל הבריאות 2016]]:{{כ}} Brentuximab Vedotin הוגש בבקשה להכללה בסל הבריאות 2018, כטיפול לחולי +CTCL CD30 אשר זקוקים לטיפול מערכתי.<br /> <br /> == פרוגנוזה ==<br /> ב-Mycosis Fungoides,{{כ}} 70 אחוזים מהמטופלים מאובחנים בשלב הראשון של המחלה ויש להם פרוגנוזה טובה של 98-97 אחוזים, במשך 10 שנים. אולם, בחלק מהמקרים, אנשים אינם מאובחנים בשלב הראשון והתסמינים הראשונים המופיעים אצלם הם גידולים בעור; במצב זה, הפרוגנוזה יורדת ל-40 אחוזי שרידות במשך 10 שנים. ככל ששלב המחלה מתקדם, ממוצע השרידות של המטופל יורד, עד ל-24 אחוזי שרידות במשך 5 שנים, במטופלים עם מעורבות חוץ עורית.<br /> <br /> הפרוגנוזה הממוצעת של מטופל עם Sezary Syndrome היא 2.9 שנים.<br /> <br /> == דגלים אדומים ==<br /> <br /> ==ביבליוגרפיה==<br /> &lt;div class=&quot;mw-content-ltr&quot;&gt;<br /> * Olsen et al. Revisions to the staging and classification of mycosis fungoides and Sezary syndrome: a proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the cutaneous lymphoma task force of the European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC).Blood. 2007;110:1713-22<br /> * Whittaker et al. How I treat mycosis fungoides and sezary syndrome. Blood 2016; 127:3342.<br /> * Hughes et al. Lack of durable disease control with chemotherapy for mycosis fungoides and Sezary syndrome: a comparative study of systemic therapy. Blood 2015 125:71-81.<br /> *Prince et al . Brentuximab vedotin or physician’s c cutaneous T-cell lymphoma (ALCANZA): an international,open-label, randomised, phase 3, multicentre trial. The Lancet 2017; 17: 31266-7.<br /> &lt;/div&gt;<br /> <br /> <br /> {{ייחוס|ד&quot;ר רונית גוריון, מנהלת השירות ההמטואונקולוגי האמבולטורי, מכון דוידוף, המרכז רפואי רבין}}<br /> <br /> <br /> &lt;center&gt;'''פורסם במגזין מדיק לסל שירותי הבריאות 2018, נובמבר 2017'''&lt;/center&gt;ערכים נוספים בנושא:<br /> <br /> [[לימפומה שאינה הודג'קין - Non-hodgkin lymphoma]]<br /> <br /> [[לימפומה ראשונית של האשך - Primary testicular lymphoma]]<br /> <br /> [https://wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%98%D7%99%D7%A4%D7%95%D7%9C_%D7%A7%D7%95_%D7%A8%D7%90%D7%A9%D7%95%D7%9F_%D7%91%D7%9C%D7%99%D7%9E%D7%A4%D7%95%D7%9E%D7%94_%D7%9E%D7%A4%D7%95%D7%A9%D7%98%D7%AA_%D7%A9%D7%9C_%D7%AA%D7%90%D7%99_B_%D7%92%D7%93%D7%95%D7%9C%D7%99%D7%9D_-_Diffuse_Large_B_cell_lymphoma טיפול קו ראשון בלימפומה מפושטת של תאי B גדולים - Diffuse Large B cell lymphoma]<br /> <br /> [https://wikirefua.org.il/w/index.php?title=%D7%9C%D7%99%D7%9E%D7%A4%D7%95%D7%9E%D7%94_%D7%A4%D7%95%D7%9C%D7%99%D7%A7%D7%95%D7%9C%D7%90%D7%A8%D7%99%D7%AA_-_%D7%98%D7%99%D7%A4%D7%95%D7%9C_%D7%A7%D7%95_%D7%A8%D7%90%D7%A9%D7%95%D7%9F_-_Follicular_lymphoma_-_first-line_treatment לימפומה פוליקולארית - טיפול קו ראשון - Follicular lymphoma - first-line treatment]<br /> [[קטגוריה:אונקולוגיה]]</div>

Noa