מכאן שהרפואה המשולבת, זו המנסה לעשות שימוש בשני העולמות, הקונבנציונלי והאלטרנטיבי, מתמקדת באדם לא פחות מאשר במחלה. ...
מתוך הערך: המדריך לטיפול בסוכרת

אסטמה אאוזינופילית חריפה, טיפולים ביולוגים חדשים - Acute eosinophilic asthma, new biological therapy - 2017

מתוך ויקירפואה

אסטמה אאוזינופילית חריפה, טיפולים ביולוגים חדשים (2017)
Acute eosinophilic asthma, new biological therapy (2017)
אאוזינופיל.jpg
דוגמא לאאוזינופיל
שמות נוספים נלחמים באאוזינופילים - טיפולים ביולוגיים חדשים באסתמה אאוזינופילית חמורה
ICD-10 Chapter J 45.
ICD-9 493
MeSH D001249
יוצר הערך ד"ר דניאל בן דיין
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםאסטמה

אסתמה (Asthma) היא מחלה דלקתית כרונית (Chronic) של דרכי האוויר אשר מתפתחת עקב גורמים גנטיים (Genetic) וסביבתיים. היא מאופיינת באירועים חוזרים של תסמיני נשימה (כגון צפצופים, שיעול, קוצר נשימה ולחץ בחזה) אשר משתנים בתדירות ובעוצמה לאורך זמן, וכן היא מאופיינת במגבלה משתנה בזרימת אוויר בנשיפה.

לאסתמה מספר סיווגים על סמך שליטה בתסמינים ונוכחות או היעדר של דלקת אאוזינופילית (Eosinophilic inflammation) בדרכי אוויר. לאסתמה חמורה, אין מענה טיפולי מיטבי ולכן יש לה השלכות אישיות, חברתיות וכלכליות קשות[1]. בסקירה זו מוצג הידע החדש בנושא אסתמה אאוזינופילית חמורה (Severe Eosiniphilic Asthma ,SEA) ואפשרויות טיפוליות על ידי בולמי 5-IL‏ (Interleukin-5 inhibitors):‏ Benralizumab ,Reslizumab ,Mepolizumab.

הגדרת אסתמה אאוזינופילית חמורה

אסתמה מוגדרת כמחלה חמורה כאשר נדרש טיפול הן של סטרואידים בשאיפה (Inhaled corticosteroids ,ICS) או מערכתיים (Systemic)‏ (oral Corticosteroids ,OCS) והן של מרחבי סמפונות בטווח פעולה ארוך על מנת להשיג שליטה במחלה, או כאשר טיפול זה ניתן ועדיין אין שליטה על המחלה[2]. חלק קטן מן החולים עם אסתמה חמורה לא מגיעים לשליטה במחלה למרות אמצעים סטנדרטיים (Standard). לפני אבחנה סופית של אסתמה חמורה, ראוי לבדוק האם יש גורמים אשר ניתן לשנות ולשפר כגון: אי התמדה בטיפול, טכניקת לא נכונה בשימוש המשאפים, חשיפה לאלרגנים (Allergens) או מיצוי לא מקסימלי של הטיפול הסטנדרטי[2][3].

על פי ההערכות, 10-5 אחוזים מתוך חולי האסתמה סובלים מאסתמה חמורה[1]. מתוכם, שיעור החולים שמחלתם איננה בשליטה הוא: 36-9 אחוזים בארצות הברית, 33 אחוזים בצרפת ו-55 אחוזים בספרד. בישראל נספרו, על פי מרשמים שמבוטחים קיבלו, שיעור של 5.68 אחוזים חולים עם אסתמה, 4.65 אחוזים מתוכם סובלים מאסתמה חמורה, 2/3 עם מחלה נשלטת ו-1/3 עם מחלה לא נשלטת[4]. אסתמה חמורה איננה מחלה אחידה. זיהוי של כל פנוטיפ (Pheotype) על ידי סמנים ביולוגיים שונים (כגון אאוזינופילים, Eosinophils) יתרום רבות בהתאמת הטיפול היעיל ביותר לכל מטופל[3].

פתוגנזה של אסתמה אאוזינופילית חמורה

מנגנון פעילות האאוזינופילים בתהליך פתוגני (Pathogen) של אסתמה חמורה זכה להתעניינות רבה. אאוזינופילים הם תאים גרנולוציטים (Granulocytes) הנוצרים במח העצם, אשר עוברים לאיברים שונים דרך מחזור הדם. הם משחררים מתווכי דלקת לדרכי האוויר וגורמים לנזק של תאי האפיתל (Epithelium), לרגישות יתר בדרכי האוויר ולשינוי מבני (Remodeling) בדרכי האוויר[5]. שחרור אאוזינופילים ממח עצם תלוי בעיקר בהפעלת ה-Cytokin‏ 5-IL אשר קושר אותם בקולטן שלו (IL-5R: IL-Receptor 5) וגורם לשגשוגם ולשפעולם. קולטן זה הוא נפוץ והחשוב ביותר לאאוזינופילים ובהיעדר 5־IL, האאוזינופילים יעברו Apoptosis מהיר[6][7],‏ 5־IL הוא Cytokin אשר מופרש על ידי תאי T helper 2) Th2) או 2־Type 2 Innate Lymphoid Cells) ILC) ומוביל להתפתחות של אאוזינופילים בתוך מח עצם, לפעולתם ולשגשוגם בדם וברקמות[7][8].

דלקת אאוזינופילית של דרכי האוויר יכולה להיות קשורה הן לאסתמה אלרגית והן לאסתמה שאינה אלרגית. באסתמה אלרגית עם דלקת אאוזינופילית, האלרגנים הם שמובילים לשיעתוק ציטוקינים ולביטוי מוגבר של קולטנים כימוקינים (Chemokines) בתאי Th2. לעומת זאת, באסתמה אאוזינופילית שאינה אלרגית, מזהמים, חיידקים או גליקוליפידים (Glycolipids) מובילים אמנם לביטויים דומים לאלה של אסתמה אלרגית, אך ביטויים אלה מופיעים בתאי 2־ILC (תמונה 1).

אסתמה עם אאוזינופילים מוגדרת כאשר יש עליה בכמות תאי אאוזינופילים בכיח (3-1 אחוזים), אבל ספירת התאים בכיח היא בדיקה לא שגרתית הדורשת מיומנות וציוד מיוחד. לכן, הבדיקה החלופית היא ספירת תאי האאוזינופילים בדם הפריפרי. זו בדיקה קלה ושגרתית, זמינה אך לא ספציפית לאסתמה אאוזינופילית. SEA מוגדרת כאשר יש 300–400 תאים אאוזינופילים למיקרוליטר (Microliter) בדם הפריפרי אצל מטופל עם עדות קלינית ותפקודית של אסתמה חמורה[9].

תמונה 1. אסתמה אאוזינופילית בדרכי האוויר יכולה להתחיל בתנובה לאלרנן או למזהמים ולנורמים סביבתיים אחרים

התרופות הביולוגיות החדשות לטיפול ב-SEA

  • Mepolizumab - הנוגדן האנושי החד שבטי (Monoclonal antibody)‏ [[[IgG]]1, kappa‏ (Immunoglobulin G)] הראשון שאושר על ידי ה- FDA לטיפול ב-SEA בתוספת טיפול סטנדרטי. Mepolizumab הוא בולם 5־IL הניתן בהזרקה תת-עורית (SubCutaneous, SC) במינון של 100 מ"ג (מיליגרמים) או במינון 75 מ"ג במתן תוך ורידי כל 4 שבועות. הוא נקשר בספציפיות (Specificity) גבוהה ל־5־IL אנושי. ההיקשרות מונעת איתות ומביאה לירידה בייצור האאוזינופילים ומנטרלת את פעילותם ואת הישרדותם[10].
3 מחקרים מרכזיים, כפולים אקראיים מבוקרים Placebo ‏[SIRIUS (‏Steroid Reduction with Mepolizumab Study), ‏MENSA ‏(Mepolizumab as Adjunctive Therapy in Patients with Severe Asthma), ‏DREAMׁׂ ‏ׁׁׂ(Dose Ranging Efficacy And Safety With Mepolizumab in Severe Asthma)] בחנו את יעילות Mepolizimab אצל חולי SEA‏[11][12][13].
במחקר MENSA ו-DREAM, מינון של 100 מ"ג תת-עורי כל 4 שבועות במשך כ-8 חודשים הביא לירידה משמעותית בתדירות החרפות בהשוואה לקבוצת Placebo (הפחתה של 53 אחוזים, 0.001>P), לשיפור בתפקודי הריאות [FEV1‏ (Forced Expiratory Volume in one second) עלה ב־98 מילילטרים, 0.03 =P] ובאיכות החיים (0.001>P). נכללו מטופלים עם רמת אאוזינופילים בדם מעל ‏150 למיקרוליטר (Microliter), אבל ניתוח הנתונים הראה שתוצאות הטובות ביותר מופיעות אצל מטופלים עם אאוזינופילים מעל 300 למיקרוליטר בדם פריפרי[11][12].
מחקר אחר (SIRIUS) בחן את יעילות Mepolizumab בצמצום צריכת OCS אצל מטופלים שנזקקו לטיפול כרוני ב-OCS. תוצאות המחקר הראה סיכוי גדול פי 2.39 לצמצום צריכת OCS בקבוצת ה-Mepolizumab בהשוואה לקבוצת ה-Placebo‏ [4.56-1.25 95%: CI 0.008 P‏ (Confidence Interval)], וירידה החציונית במינון OCS של-50 אחוזים בקבוצת ה-Mepolizumab לעומת קבוצת ה-Placebo‏ (0.007=P). חרף צמצום מינוני הסטרואידים, הושגה גם ירידה של 32 אחוזים בשיעור החרפות השנתי בקבוצת ה-Mepolizumab בהשוואה ל-Placebo‏ (0.04 = P‏ vs. 2.12‏ 1.44)‏[13]
  • Reslizumab - נוגדן אנושי חד שבטי בולם 5־IL, שהיה השני שאושר על ידי ה-FDA‏ (Food and Drug Administration) לטיפול ב-Reslizumab .SEA נקשר לאזור המקביל לחומצות אמינו 89–92 על גבי 5־IL ובולם את השפעתו. הוא אושר במינון של 3 מ"ג לק"ג (קילוגרם) תוך ורידי, בעירוי למשך 20–50 דקות בכל 4 שבועות.
שני מחקרי רישום דומים ומקבילים בחנו את יעילות Reslizumab בחולים עם SEA שאינה בשליטה[14][15], למשתתפים במחקר הייתה לפחות ספירת דם אחת עם מספר אאוזינופילים מעל ‏400 מיקרוליטרים והם השתמשו ב-ICS במינון בינוני/גבוה עם או בלי אמצעי שליטה נוסף. בשני המחקרים, הסיכוי להחרפות הצטמצם בצורה משמעותית בקבוצה ה-Reslizumab לעומת ה-Placebo‏: 50 אחוזים במחקר הראשון [0-37-0-67 RR:0-50 95% CI‏ (Relative Risk)] ו-59 אחוזים במחקר השני (0-28-0-59, 0-41). בשניהם ירידה משמעותית - 0.0001>P. בקרב חולים בקבוצת ה-Reslizumab נצפתה ירידה מובהקת בשיעור החרפות השנתי בהשוואה ל-Placebo‏ (0.84 מול 1.81 0.001>P), שיפור בתפקודי ריאות (עלייה של 160 מ"ל ב-FEV1) ובמדדי איכות החיים [ACQ‏ (Asthma Control Questionnaire),‏ AQOL‏ (Assessment of Quality of Life)]. כיוון ש-0.3 האחוז מהחולים פיתחו תגובה אנאפילקטית (Anaphylactic reaction), הוציא ה-FDA אזהרה והנחיה לפקח על החולים במסגרת רפואית אחרי עירוי Reslizumab‏[16]. לא היו תופעות לוואי אחרות
  • Benralizumab - נוגדן חד שבטי (IgG1kappa) הניתן בהזרקה תת-עורית כל 8 שבועות והיה צפוי לאישור FDA במהלך 2017. פעילותו עוברת דרך קשירה לשני סוגי קולטנים: הראשון, בתת-יחידה α בקולטן ל־IL-5 המתבטא על גבי אאוזינופילים ובאזופילים (Basophils) אנושיים. היקשרות גורמת לבלימת ייצור האאוזינופילים ומנטרלת פעילותם. השני מצוי באזור ה-Fc. הוא נקשר באפיניות גבוהה לקולטנים המצויים בעיקר על גבי תאי הרג טבעי-NK ‏(Natural Killer). היקשרות מביאה להיצמדות האאוזינופילים לתאי NK, ואפופטוזיס של האאוזינופילים בתהליך ־Antibody dependent cell cytotoxicity ‏ ADCC ‏[17].
Benralizumab ניתן במינון של 30 מ"ג במתן תת-עורי והוא נבחן בתדירות שונה בשני מחקרי רישום דומים (SIROCCO ו-CALIMA)[18][19]: תדירות של פעם ב־4 שבועות למשך 48–56 שבועות ותדירות של פעם ב־8 שבועות (עם שלוש ההזרקות הראשונות בכל 4 שבועות) למשך 48–56 שבועות, בתוספת הטיפול הסטנדרטי.
במחקר SIROCCO‏[18] נבדקו 1,205 חולים. המחקר הראה ירידת משמעותית בשיעור ההחרפות השנתי (45 אחוזים בקבוצת ה-Benralizumab בתדירות של 4 שבועות ו-51 אחוזים בקבוצת מתן Benralizumab בתדירות של 8 שבועות). התוצאות הטובות ביותר היו אצל מטופלים עם רמת אאוזינופילים גבוהה מ-‏300 למיקרוליטר. כמו כן, זמן להחמרה הראשונה היה ארוך יותר בשתי תדירויות בהשוואה לפלצבו והסיכוי להחמרה ירד ב-37 אחוזים בקבוצת טיפול כל 4 שבועות וב-40 אחוזים בקבוצת טיפול כל 8 שבועות. המחקר גם הראה שיפור ב-FEV1 של 159 מ"ל בקבוצת המטופלים שקיבלו Benralizumab כל 8 שבועות (0.0006=p) וב-106 מ"ל בקבוצת המטופלים שקיבלו Benralizumab כל 4 שבועות. תסמיני האסתמה השתפרו רק בקבוצת מתן ה-Benralizumab כל 8 שבועות.
סיכום הממצאים משני המחקרים מראה שמתן Benralizumab בתדירות של 8 שבועות יעיל יותר מתדירות של 4 שבועות. לא נרשם שיעור תופעות לוואי שונה בקבוצת Benralizumab בהשוואה ל-Placebo.
מחקר ZONDA‏[20] בחן אפשרות צמצום OCS אצל מטופלים עם SEA ושימוש כרוני ב-OCS. התוצאות הראו הורדה של 75 אחוזים במינון ה-OCS בהשוואה ל-Placebo שבו התאפשרה ירידה של 25 אחוזים בלבד (0.001>P). הסיכוי לצמצום מינון ה-OCS היה גדול פי 4.1. בקבוצות ה-Benralizumab בהשוואה ל-Placebo. על אף הירידה במינוני ה-OCS, היה צמצום בשיעור החרפות השנתי ב-70 אחוזים בהשוואה לפלצבו בתדירות של 8 שבועות (0.54 ,marginal rate 0.001>vs 1.83, P). שיעור הביקורים במיון ירד ב-93 אחוזים בהשוואה לפלצבו במתן התרופה בתדירות כל 8 שבועות. תדירות תופעות הלוואי היו דומות בקבוצות Benralizumab וה-Placebo.

טבלה 1. טיפולים ביולוניים הבולמים את הציטוקין 5-IL הקשור בשנשונ ובשפעול האאוזינופילים (Mepolizumab ו- Reslizumab) וטיפול המכוון ישירות ננד אאוזינופילים (Benralizumab)

  Mepolizumab Reslizumab Benralizumab
שם מסחרי ויצרן Nucala GSK Cinqair Teva Asrtazeneca
מנגנון פעילות anti IL-5 anti IL-5 anti IL-5Rα
מינונים ואופן הזרקה 100 מ"ג תת-עורי (SC) 3 מ"ג לק"ג IV בעירוי למשך 20–50 דקות 30 מ"ג תת-עורי (SC)
תדירות הזרקה 4 שבועות 4 שבועות 8 שבועות (4 שבועות ב־3 ההזרקות הראשונות)
גיל 12 ומעלה 18 ומעלה 18 ומעלה

לסיכום, הטיפולים באסתמה חמורה ממשיכים להשתפר. זיהוי מנגנונים ייחודיים לאסתמה ופיתוח תרופות ביולוגיות המותאמות לאטיולוגיה (Etiology) הדלקתית מגבירים את היכולת לתת מענה לחולים עם אסתמה חמורה שהיו נעדרי טיפול הולם. הטיפול ב-SEA כולל עתה טיפולים ביולוגיים הבולמים את הציטוקין 5־IL הקשור בשגשוג ובשפעול האאוזינופילים (Mepolizumab ו- Reslizumab) וטיפול המכוון ישירות נגד אאוזינופילים (Benralizumab). חולים הסובלים מאסתמה אאוזינופילית קשה שאינה בשליטה צפויים לשיפור באיכות החיים ולהפחתה בביקורים התכופים במיון ובמרפאות קהילה, שהיו מנת חלקם.

ביבליוגרפיה

  1. 1.0 1.1 Chung, K. F et. al. "International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma." Eur. Respir. J 2014 ;43(2): 343-373.
  2. 2.0 2.1 GINA. (2016). "Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2016." www.ginasthma.org ;
  3. 3.0 3.1 Gauthier, M, et al Am J Respir Crit Care Med 2015;192 (6): 660-668.
  4. Versano S et al. Respir Med 2017:131-139
  5. Patterson, M. et al .J Asthma Allergy 2015; 8: 125-134 :
  6. Chung KF. Expert Rev Respir Med. 2017;11(5):395^02
  7. 7.0 7.1 Kouro T, Takatsu K.Intern Immunolgy 2009 :1303-9
  8. Lambrecht BN, Hammad H. Nat Immunol. 2015;16(1):45- 56.
  9. Fowler S et al J All Clin Immunol 2015 822-824
  10. Hannah H et al: a US perspective Journal of Asthma and Allergy 2014:7 53-65
  11. 11.0 11.1 Pavord ID et al Lancet 2012 ;380, 9842:651-9
  12. 12.0 12.1 Ortega HG et al. NEJM 2014 371:1198-1207
  13. 13.0 13.1 Bel E, et al. NEJM 2014; 371: 1189-97.
  14. Bjermer L et al. Chest 2016;150:789-798
  15. Castro M et al. Lancet Respir Med. 2014 (11):879-890.
  16. Masselli DJ et al. Journal of Asthma and Allergy 2016:9 155-162
  17. Kolbeck R, et al. J Allergy Clin Immunol. 2010;125(1):1344-53
  18. 18.0 18.1 Bleeker ER et al. Lancet. 2016 Oct 29;388(10056):2115-2127
  19. FitzGerald JM et al. Lancet. 2016; 388:2128-2141
  20. Nair et al. NEJM. 2017 ;376(25):2448-2458



המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר דניאל בן דיין, מנהלת מחלקת ריאות, מנהלת המרכז הארצי לשחפת, מומחית לרפואה פנימית וריאות מבוגרים, בית החולים שמואל הרופא (יוצר\י הערך)




פורסם במגזין מדיק לסל שירותי הבריאות 2018, נובמבר 2017