כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק גורם גדילה דמוי-אינסולין 1 Insulin-like growth factor
| מדריך בדיקות מעבדה | |
| גורם גדילה דמוי-אינסולין 1 | |
|---|---|
| 1 Insulin-like growth factor | |
| שמות אחרים | IGF-1, somatomedin C |
| מעבדה | כימיה בדם, אנדוקרינולוגיה בדם |
| תחום | הערכה מטבוליזם של גורם הגדילה (GH), בירור הפרעות בגדילה או מפגעים הורמונאליים שונים. בירור רמת הורמון זה משמש גם להערכת מצבי תזונה לקויה. |
 | |
| טווח ערכים תקין | מופיע בטבלה בראשית הערך |
| יוצר הערך | פרופ' בן-עמי סלע |
טווח ערכים תקין
| גיל | זכרים | נקבות |
|---|---|---|
| 1-2 שנים | 13-160 | 11-206 |
| 3-6 שנים | 16-288 | 70-316 |
| 7-10 שנים | 136-385 | 123-396 |
| 11-12 שנים | 136-440 | 191-462 |
| 13-14 שנים | 165-616 | 286-660 |
| 15-18 שנים | 134-836 | 152-660 |
| 19-25 שנים | 202-433 | 231-550 |
| 26-85 שנים | 135-449 בגברים ונשים | כנ"ל |
- מגיל 50 עד גיל 85 שנה חלה ירידה הדרגתית ברמת IGF-1 בסדר גודל של 30-40%.
- בנוזל מי שפיר בהיריון מתחת לגיל 12 שבועות רמת IGF-1 אינה ניתנת לגילוי.
מטרת הבדיקה
מדידת IGF-1 היא דרך עקיפה להערכת הורמון הגדילה, ויש בה יתרון כיוון שרמת IGF-1 אינה מגלה את התנודתיות בשעות היום כפי שמקובל עם גורם הגדילה (GH). בדיקה זו נדרשת בעיקר לבחון מפגעים של בלוטת יותרת המוח (היפופיזה), ואי סדירות ביצירת הורמון גדילה. תסמינים כמו קומה נמוכה או ענקוּת (acromegaly) מצדיקים מדידת IGF-1. בדיקה זו נועדה גם לאושש את הסטאטוס התזונתי של ילד, שהרי תת תזונה יכולה להפחית רמת הורמון זה. ב-acromegaly, מדידת IGF-1 יכולה לשמש מדד לחומרת התרחיש, ומדידות בפרקי זמן מדודים יכולות לסייע בניטור יעילות הטיפול. במצבי גמדוּת מדידת IGF-1 טובה לקבוע את יעילות התגובה לטיפול ב-GH. הבדיקה של רמת IGF-1 שימושית לאבחון של acromegaly פעילה בנבדקים עם רמות בסיסיות נמוכות של GH. מדידת IGF-1 רגישה יותר מזו של prealbumin, טרנספרין או retinol-binding protein להערכת מצבי תת-תזונה.
מדידת IGF-1 יעילה לניטור הטיפול במצבי חסר או עודף של הורמון גדילה. רמת IGF-1 אמנם אינה אבחנתית באופן ישיר לחסר הורמון גדילה, אך יכולה לספק מידע חיוני בשילוב עם מבחני GH stimulation. מדידה הדדית של רמות IGF-1 ו-GH, יכולים לספק מידע על מצבים של עמידות או חסר רגישות להורמון גדילה. אם רמת IGF-1 נמצאת תקינה ביחס לגיל ולמין, נתון זה שולל חסר בהורמון גדילה.
מדידת רמת IGF-1 יכולה להידרש ביחד עם מדידת הורמוני היפופיזה אחרים כגון ACTH, בהערכה של hypothyroidism. מדידת רמת IGF-1 במקביל לביצוע GH suppression test יכולים לשמש לגילוי גידול מייצר GH בהיפופיזה. אם אמנם מתגלה גידול כזה, ומוסר בניתוח, נמדדות רמות IGF-1 ו- GH, לנטור תוצאות הניתוח. בדיקת IGF-1 יכולה להידרש במבוגרים עם חשד לצפיפות עצם נמוכה, עייפות, וכושר גופני לקוי.
בסיס פיזיולוגי
ההורמון IGF-1 הוא פפטיד חד-שרשרתי המורכב מ-70 חומצות אמינו בעל מ.מ. של 7,649 דלטון. במבנה חלבון זה מזהים 3 קשרים די-סולפידיים פנימיים. החלבון IGF-1 מיוצר בעיקר בכבד כהורמון אנדוקריני, אך גם ברקמות המטרה שלו כהורמון פארא-קריני או אוטו-קריני. יצירתו מעוּדדת על ידי הורמון הגדילה (GH), ומעוּכבת במצבי תת-תזונה, חסר ב-GH, אי-תגובה ל-GH, חסר בקולטנים ל-GH או בכשל של מסלול האיתות לאחר קישור GHלקולטניו, כמו שיבוש בפעילות SHP2 או STAT5B. בערך 98% מכלל ה-IGF-1 קשורים בעת ובעונה אחת לאחד מ-6 חלבוני הקישור שלו, כאשר IGFBP-3 הוא חלבון הקישור השכיח ביותר ומהווה כ-80% מכלל הקישור של IGF-1 לקולטניו, כאשר לכל מולקולת IGFBP-3 נקשרת מולקולת IGF-1 אחת.
IGF-1 הוא הורמון פוליפפטידי המיוצר בעיקר בכבד, מופרש לדם ונישא על חלבונים ספציפיים לאיברי המטרה (פלטות הגדילה) שם הוא משרה את פעילותו. הוא בעל השפעה על תהליכי גדילה בגוף כמו על מטבוליזם של גלוקוזה (ומכאן נובע שמו). IGF-1 נישא בדם קשור לנשא חלבוני המגן עליו ומאריך את תקופת מחצית חייו. לכן רמתו בדם קבועה יותר מזו של הורמון הגדילה. באופן מסורתי רמת IGF-1 משמשת לאבחון מצבי גדילת-יתר (acromegaly), כאשר רמת הורמון זה כמו גם רמת GH גדלות. רמת IGF-1 משמשת גם להערכת מפגעים בהיפותאלאמוס ובהיפופיזה בילדים שעלולים לצמיחת חסר עד כדי גמדות. רמות נמוכות של IGF-1 נמצא בננסות ע"ש Laron, מפגע בו דווקא רמת הורמון הגדילה גבוהה או נורמאלית.
IGF-1 נוצר משך כל שנות החיים, כאשר רמותיו הגבוהות ביותר בדם הם בתחילת שנות העשרה במהלך שנות ההתבגרות המינית. רמות הורמון זה נמוכות יחסית בתינוקות ובזקנים. תפקידו העיקרי של IGF-1 הוא כתווך של פעילות הורמון הגדילה GH, הנוצר בבלוטת יותרת המוח, מופרש לדם, ומעודד את הכבד לייצר IGF-1. פעילותו הביולוגית של IGF-1 היא בעידוד צמיחה סיסטמית של הגוף, מה שמסתייע בעובדה שהקולטן של IGF-1 נמצא על פני מגוון גדול של תאים שהוזכרו לעיל. חסר של GH או של IGF-1 מתבטא אם כן בקומה נמוכה, כאשר ילדים עם בעיה זו מטופלים עם GH ריקומביננטי. לעומת זאת, אלה עם חסר IGF-1 למרות רמה תקינה של GH (המסווגים כאלה עם תסמונת Laron), מטופלים עם IGF-1 ריקומביננטי. השפעת IGF-1 היא בעיקרה אנבולית בהגדלת מסת שרירים ועצמות, וזירוז ריפוי לשרירים שניזוקו.
החלבון IGF-1 שייך למשפחת ה-somaomedins שכוללת בנוסף את somatomedin A או IGF-2 ואת somatomedin B או vitronectin. כל שלושת חברי משפחה זו משמשים תווכים של פעילות הורמון הגדילה, וגם מעודדים את יצירת ההורמון somatostatin, המופרש מההיפותאלאמוס, ומעודד או מעכב לסירוגין במנגנון של היזון חוזר שחרור הורמון גדילה מההיפופיזה הקדמית. כאשר רמות somatomedin גבוהות, הם מפחיתות רמות GH על ידי עידוד יצירת somatostatin. הכבד הוא איבר הייצור העיקרי של somatomedins, אך הם נוצרים ברקמות רבות, כאשר רמה מוגברת של somatomedins מבטאת רמה גבוהה של GH, וכאשר נוצר תרחיש זה, somatomedins יגרמו להפחתת רמת GH על ידי הפעלת somatostsin. סומטומדינים מגרים ישירות את הכונדרוציטים בפלטות הגדילה של העצמות להתרבות ולגדילה.
IGF-I, מיוצר בהשפעת GH בעיקר בכבד, אולם מיוצר כמעט בכל רקמה בגוף בהשפעת הורמון הגדילה ובאמצעותו מועברים המסרים המשרים את פעולת הורמון הגדילה. IGF-1 באמצעות היזון חוזר שלילי משפיע על הפרשת הורמון גדילה. רמת I-IGF יורדת בצום, בתת תזונה ובמחלה כרונית.
הסומטומדינים מיוצרים ומופרשים בעיקר מהכבד למחזור הדם. תפקידם העיקרי לעודד צמיחת סחוסים. כמו כן, הם פעילים בגדילת שרירי השלד והלב, בהתפתחות הראות, גדילה והתחדשות של מערכת העיכול, גדילת הכבד והכליות, התחדשות בלוטות הלימפה, תחזוק והתחדשות כלי הדם, התעבות העור ורקמות החיבור. רמת הסומטומדינים בדם גבוהה מזו של אינסולין אך רובה לא פעילה בגלל היותה קשורה לנשא החלבוני שלה. ל- IGF-1 תפקיד מפתח בפיתוח השרירים, ע"י עידוד התרבות מיובלסטים, עידוד קליטתם של חומצות אמינו וסינתזת חלבונים בשרירים. השפעתו של חומר זה הינה בין היתר על רקמת השרירים, העצמות והסחוסים. חומר זה מגביר את תגובת המערכת העצבית ואת המטבוליזם בגוף. IGF-1 מתפרק בכבד, ובפעילותו גורם לאגירת חנקן, ולהיפרפלזיה, כלומר הגברת מספר התאים בשרירים. כמו כן בפעילותו הינה אנטי-קטבולית. החומר מספק חומצות אמינו לתאי השרירים. התרופה יכולה לשפר את המצב של סחוסים פגועים, ואת המצב של העצמות במחלת האוסטאופורוזיס. ה-IGF-1 גורם לתהליכים אנבולים בעיקר עקב פעילותו על חומצות האמינו וחדירתן המהירה והיעילה אל תוך השרירים. מגביר ומשפר את המעבר של הגלוקוז אל תאי השרירים וכן משפר את הסבילות לגלוקוז. החלבונים הנ"ל קושרי החלבון מעכבים את הפעילות הביולוגית של ה- IGFs. ה- IGF-1 מגביר את האנרגיה אשר מנוצלת ע"י שומנים, כך למעשה מפחית את רמת השומן התת עורי.
הקולטן ל-IGF-1
הקולטן ל-IGF-1 ידוע כ-IGF1R, הוא פוליפפטיד בן 1,337 חומצות אמינו המופיע על פני סוגי תאים רבים והוא חלבון טרנס-ממברנאלי, אליו נקשר בנוסף ל-IGF-1 גם IGF-2. במבנהו הוא דומה לקולטן לאינסולין. בנוסף, יכול IGF-1 להיקשר גם לקולטן של אינסולין, הידוע כ-IR, אם כי בזיקה נמוכה בהרבה מזו בה הוא נקשר לקולטן הספציפי שלו (ובזיקה הנמוכה פי-100 מזו בה אינסולין נקשר לקולטנו). אך למרות הזיקה הנמוכה יחסית של IGF-1 ל-IR, יש לחלבון זה יעילות משמעותית לגרום לזרחון ברמת ה-IR, ולגרום להיפוגליקמיה.
הקולטן ל-IGF-1 כמו גם IR, שייך למשפחת tyrosine kinase receptors, כלומר הוא משגר את האיתות התוך-תאי על ידי זרחון של שיירי טירוזין בחלבונים תאיים רלוונטיים. לשני הקולטנים, IGF1R ו-IR, יש אתרי קישור ל-ATP כדי להשתמש במולקולה זו כמקור של פוספאט לצורת הזרחון של טירוזין. יש הומולוגיה של כ-60% בין 2 הקולטנים הללו, המורכבים מ-2 תת-יחידות α ו-2 תת-יחידות β, כאשר 2 סוגי תת-יחידות אלה מסונתזים על mRNA זהה. החלבון הנוצר עובר גליקוזילציה, ביקוע פרוטאוליטי ויצירת קשרי S-S באופן היוצר קולטן טרנס-ממברנאלי עם תת-יחידות αβ. תת-יחידה α ממוקמת בחלק החוץ-תאי של הקולטן, בעוד שתת-יחידה β חוצה את הממברנה ואחראית להעברת האיתות המושרה על ידי קישור IGF-1 לחלק החוץ תאי של הקולטן. לקולטן IGF1R יש משקל מולקולארי של 320 אלף דלטון.
בתגובה לקישור הליגנד, תת-יחידה α משרה את הזרחון העצמי של טירוזין בתת-יחידה β של הקולטן, המלווה ברצף האיתותים התוך תאיים האחראיים לשגשוג תאים אלה. עכברים החסרים קולטנים ל-IGF-1, מתים בשלב מוקדם תוך שהם מראים ירידה דרמטית במסת הגוף. עכברים מהונדסים גנטית המכילים עותק פעיל אחד של IGF-1R חיים באופן נורמאלי, אם כי גם בהם נצפית ירידה של 15% במסת הגוף. מסלול האיתות התוך-תאי של IGF1R הוא בעל חשיבות קריטית בהתפתחות התקינה של בלוטות החלב של האם בעת הריונה ובתקופת ההנקה. בעת ההיריון יש שגשוג נמרץ של תאי אפיתל היוצרים את הצינורות הקשורים לרקמת השד ואת בלוטות החלב. בעקבות הגמילה מהנקה, התאים עוברים תהליכי אפופטוזיס, המביאים להרס אותם תאים שהיו פעילים קודם לכן בתהליך יצירת החלב וההנקה.
הורמון זה נקשר לקולטנו הנמצא על פני תאים ברקמות מגוונות כמו בשריר השלד, סחוס, עצם, כבד, כליות, עצבים, עור , תאים המאטו-פויאטיים, וריאות. הגן המקודד לקולטן של IGF-1 ידוע כ-DAF-2 זוהה על ידי הגנטיקאית Cynthia Kenyon בשנת 1993. ל-IGF-1 תפקיד חשוב בתהליכי הגדילה בילדים, אך הוא ממשיך להיות משמעותי בהשפעות פיזיולוגיות אנאבוליות במבוגרים. גרסה סינתטית ריקומביננטית שלו הידועה כ- mecasermin (שם מותג Increlex) שאושר לטיפול בילדים עם פיגור גדילה על רקע חסר ראשוני חמור של IGF-1.
הקישור לקולטן IGF1R שהוא ממשפחת הקולטנים עם פעילות tyrosine kinase, מביא לשפעול מערכת איתותים תוך-תאיים: לדוגמה, הורמון זה הוא אחד מהמשפעלים היעילים ביותר של מסלול AKT, המגרה חלוקת תאים ושגשוגם, ובה במידה AKT נחשב למעכב יעיל של תהלכי מות תאים מתוכנת, אפופטוזיס. מסלול מפתח נוסף המשופעל בתאים על ידי הקולטן IGF1R, נמצא תחת בקרה של האנזימים phosphatidylinositol-3 kinase ו-mTOR, כאשר האחרון הוא serine/threonine protein kinase המווסת שגשוג תאים, הישרדות תאים, תהליכי שיתוק (transcription) וסינתזה של חלבונים.
מעכבים של קישור ל-IGF-1
הדמיון הרב במבנה של הקולטנים IGF1R ו-IR, בעיקר באזור הקולטן של קישור ATP וכן באזורי האנזים טירוזין קינאזה, מקשה במידה רבה על יצירת תכשיר שיעכב באופן בררני של פעילות IGF-1R בלי לפגוע בפעילות הקריטית של הקולטן של אינסולין. מחקר נמרץ המתנהל בשנים האחרונות הביא להבשלת 3 סוגי מעכבים כאלה:
- מעכבי מקבוצת ה-tyrphostins (דוגמת AG538 ו-AG1024) הנמצאים בשלב קדם-קליני, תכשירים שאינם מעכבים קישור של ATP לקולטן. יתרונם בהיותם נוטים לפעילות רבה יותר כנגדIGF-1R מאשר כנגד IR.
- תכשיר תוצרת Novartis, שסימונו NVP-AEW541, שהוא נגזר של Pyrrolo(2,3-d)-pyrimidine, הוא בעל קישור פי-100 גדול יותר ל-IGF-1R מאשר ל-IR.
- נוגדנים חד שבטיים לאפיטופים מוגדרים על פני הקולטן ל-IGF-1R כגון figitumumab.
חלבונים קושרי IGF-1 או IGFBPs
כיוון שהזיקה של IGF-1 לקולטן שלו חזקה מזיקתו ל-IGFBP3, הקישור ל-IGFBP3 אינו מפריע לקישור של הורמון זה לקולטן ולפעילותו הביולוגית. אם רמת IGF-1 מתקבלת תקינה, ועדיין קיים חשד לחסר בהורמון גדילה על סמך המאפיינים הקליניים, מדידת רמת IGFBP3 עשויה לסייע באישוש החסר ב-GH.
חלבוני קישור אחרים של IGF-1, מעכבים את פעילותו: לדוגמה, IGFBP-2 ו-IGFBP-5 קושרים IGF-1 בזיקה גבוהה יותר מזו בה הוא נקשר לקולטן שלו. לכן, עליה ברמת שני חלבוני הקישור האחרונים גורמת לירידה בפעילותו. ללא קישור ל-IGFBP-3, יש פינוי מהיר של IGF-1 מהגוף דרך הכליות, כמולקולה בעלת מ.מ. קטן.
חלבון קושר IGF-1 בולט נוסף הוא IGFBP1 המפריע לאינטראקציה בין IGF-1 לקולטן שלו. IGFBP1 נשלט על ידי אינסולין המדכא את רמתו. כלומר בחסר של אינסולין כמו בסוכרת type 1 תהיינה רמות גבוהות יחסית שלIGFBP1 מה שעלול לפגוע בהתפתחות תקינה. לעומת זאת, רמות אינסולין גבוהות בנסיוב גורמות להפעלת הקולטן ל-IGF-1. האינסולין המוגבר מדכא את IGFBP1 וכיוון שרמת חלבון קושר IGF-1 זה יורדת בנוזלי הגוף השונים, עולה רמת IGF-1 החופשי, וכך יש עלייה בפעילותו הביולוגית. החלבון IGFBP קושר IGF-1 גם בתוך הכבד, מה שמאפשר להורמון הגדילה לפעול באופן מתמשך על הכבד, ולגרום לכבד לייצר יותר IGF-1. כל ששת החלבונים קושרי IGF-1 הם בעלי משקלים מולקולאריים בין 24 ל-45 אלף דלטון, ויש הומולוגיה של כ-50% ביניהם, אם כי הזיקה של כל אחד מהם ל-IGF-1 מראה שונות. כאמור, החלבונים קושרי IGF-1 מגנים עליו מפני פעילות הידרוליטית, ומאריכים את תקופת מחצית החיים של IGF-1 בדם וברקמות השונות.
משמעות תוצאות הבדיקה
הפירוש של רמת IGF-1 בנסיוב צריך להיות מושכל, שכן לעתים נמצא רמה נורמאלית של IGF-1 למרות שיש חסר בהורמון הגדילה (GH).
רמות חסר של IGF-1
בדרך כלל רמות IGF-1 ו-GH ברות השוואה: רמה נמוכה של IGF-1 מצביעה בסבירות גבוהה על חסר ברמת הורמון גדילה, או שמתקיים מצב של אי-רגישות להורמון הגדילה. במבוגרים מבחינים בירידה הדרגתית מתונה ברמת IGF-1, אם כי ירידה חריפה מן הצפוי ברמתו יכולה להעיד על חסר ב-GH, או על איבוד רגישות ל-GH. אם הירידה ברמת IGF-1 היא כתוצאה מירידה כללית יותר בתפקוד בלוטת יותרת המוח (hypopituitarism), יש צורך למדוד רמת הורמונים אחרים של בלוטה זו, ולתקן רמתם על ידי טיפול משלים להחזירם לרמות הנורמה שלהם.
רמות חסר של IGF-1 ניתן לקבל גם במצבי חסר תזונתי (כולל אנורקסיה נרבוזה) או לאחר צום ממושך, ויצוין שתת תזונה יכולה להפחית רמת IGF-1 גם אם רמות הורמון הגדילה בדם תקינות. רמות IGF-1 נמוכות בילדים עם תסמונות קליניות של Kwashiorkor ובאלה עם כּחֶשֶת (marasmus). רמות IGF-1 נמוכות ב-5 שנות החיים הראשונות וכן בגיל המתקדם, במחלות כרוניות של כבד (צמקת הכבד או הפאטומה) או כליות, בסוכרת, בהיפותירואידיזם, בתרחישים של GH שאינו פעיל או שאינו אפקטיבי, וכן בעת טיפול במינון גבוה של אסטרוגנים. רמות נמוכות של IGF-1 נמצא גם בגמדוּת ע"ש Laron, בהתפתחות מינית מתאחרת, בגידולים של בלוטת יותרת המוח, ב-maternal deprivation syndrome. יש סברה שצריכה תכופה של תה ירוק משפיעה בכיוון של הפחתת רמת IGF-1 זמין, כתוצאה מהשפעתו בהעלאת רמות החלבון הקושר IGFBP3. כיוון ש- IGF-1 מגביר את הרגישות לאינסולין, נראה שרמות חסר שלו כרוכות בעמידות לאינסולין ובסכנה לפתח סוכרת type 2.
רמות מוגברות של IGF-1
רמה מוגברת של IGF-1 בדרך כלל מצביעה על יצירה מוגברת של הורמון גדילה. רמות מוגברת של IGF-1 נמצא בדרך כלל בגיל ההתבגרות, בתרחישים של בשלות מינית מוקדמת (precocious puberty), בתקופת הריון, במצבי השמנת יתר (obesity), במצבי פעילות יתר של בלוטת יותרת המוח, שעלולים להביא לענקוּת (gigantism או acromegaly). רמות מוגברות של IGF-1 ו-GH אופייניות לגידולים בבלוטת יותרת המוח, שהם ברובם גידולים שפירים. בהיריון רמות IGF-1 מוגברות עם התקדמותו.
התסמינים בחסר של GH ו-IGF-1
- בילדים
קצב גדילה איטי בילדוּת המוקדמת בהשוואה לנורמה בקבוצת גיל זו; קומה נמוכה בהשוואה לילדים אחרים באותה קבוצת גיל; עיכוב בבשלות המינית (delayed puberty); צילומי רנטגן המעידים על עיכוב בהתפתחות העצמות. במבוגרים: תסמינים קלים ולא ספציפיים כגון צפיפות עצם מופחתת, עייפות, פרופיל שומנים לא-סדיר, ירידה בסבילות למאמץ גופני ספורטיבי או אחר.
- תסמונת לרון
תסמונת זו היא סוג נדיר של גמדוּת כתוצאה מחסר ב-IGF-1, שאינו מגיב לטיפול בהורמון הגדילה, עקב פגם בקולטנים להורמון הגדילה. הטיפול היחידי לתסמונת זו הינו IGF-1. תסמונת זו הינה ההתבטאות הקלינית של שלושה סוגים שונים של מוטציות, המכונות ביחד Severe primary IGF deficiency. לכולם רמה גבוהה או נורמאלית של הורמון הגדילה, ורמה נמוכה מאוד של IGF-1, כמו גם רמה נמוכה של IGFBP3.
מחקרים עדכניים השתמשו בחולי תסמונת לרון כדי לעמוד על הקשר בין הורמון גדילה והזדקנות. המחקרים הללו הצביעו על כך, שככל שתאי המטרה קולטים יותר הורמון גדילה, הם מייצרים יותר IGF-1 ומזדקנים יותר, ובהתאמה גם הגוף כולו חולה יותר במחלות הקשורות להזדקנות, לרבות ובמיוחד סרטן וסוכרת. עוד נמצא, שגם ההיפך נכון, דהיינו, מניעת קליטת הורמון גדילה בתאי המטרה יכולה להקטין את כמויות IGF-1 ולמנוע סרטן, סוכרת ואולי גם הזדקנות באופן כללי. חולים בתסמונת לרון, אינם חולים בסוכרת. המחקר נערך על 99 חולי לרון שכאלה, במשך 24 שנים, והוא לא גילה אף אישה אחת , אף לא אחד מהם שחלתה בסוכרת.
התסמינים בעודף ייצור של GH ו-IGF-1
בילדים: צמיחה מהירה במיוחד לגובה. במבוגרים: תסמינים קלים יותר ולעתים קשים לזיהוי וייחוס כגון אף גדול, שפתיים עבות, לשון מוגדלת, סנטר בולט, כפות רגליים ארוכות יותר. כן יתכנו תסמינים אחרים כמו קול עמוק עם נטייה לצרידות, איברים פנימיים מוגדלים כגון כבד, לב, כליות, וטחול. סימנים נוספים שייתכנו הם חולשת שרירים ועייפות, כאבי ראש, הפרעות ראייה, בעיות זקפה, נפיחות וכאבי מפרקים, אי-סדירות של המחזור, נטייה להזעת יתר, התעבות העור, תסמונת המנהרה הקרפלית.
הקשר בין רמות IGF-1 והתהליך הסרטני
מקובל להעריך שפעילות IGF-1 מסייעת לתהליך הסרטני, כאשר מחקרים רבים כרכו עלייה ברמות IGF-1 עם התגברות בשגשוש של תאי סרטן, ועלייה בסיכון לסרטן הערמונית, השד, הריאות והמעי הגס. בהקשר זה כדאי לציין שחולים בתסמונת Laron, המתאפיינת בחסר של IGF-1, לוקים בסרטן לעתים מאוד נדירות: מחקר שנערך בקרב 99 מטופלים עם תסמונת Laron, העלה שרק אישה אחת במדגם זה לקתה בסרטן.
אחת מתכונותיו של הקולטן IGF-1R היא בעיכוב תהליך אפופטוזיס, מה שמקנה לתאים סרטניים עמידות לתכשירים כימותרפיים או לטיפולי קרינה. בתאי סרטן השד, בו מטפלים עם התכשיר erlotinib הנקשר לקולטן של EGF, מסתבר ש-IGF-1R מעכב השפעת תכשיר זה, ומאפשר את המשך הפעילות של EGFדרך קולטנו, והחשת שגשוג תאי סרטן. המחשה נוספת לפעילות המעודדת תאי סרטן של IGF-1R היא בסרטן השד, בו הפוטנציאל הגרורתי של תאים אלה גדל, על ידי השפעה של IGF-1R בעידוד צמיחת כלי דם חדשים (angiogenesis).
רמות מוגברות של IGF-1R באות לביטוי בתאי סרטן ערמונית ראשוניים כמו גם בתאי גרורות של סרטן זה. יש ראיות לכך שאיתות מצד IGF-1R נחוץ להישרדות וצמיחה של תאי סרטן הערמונית כאשר אלה עוברים לפאזה של אי-תלות באנדרוגנים. ניסויים in-vitro הראו שכאשר מגדלים בתרבית תאי סרטן ערמונית, ומוסיפים להם IGF-1 תאים מטופלים אלה הופכים להיות יותר אגרסיביים ובעלי תנועתיות מוגברת.
גורמי גדילה קרובים
חלבון נוסף המראה דמיון ל-IGF-1 ידוע כ-IGF-2, ולו 67 חומצות אמינו, והוא מסוגל להיקשר לקולטן IGF-1R אך גם להיקשר באופן בלעדי לקולטן הידוע כ-IGF-2R (המכונה גם mannose-6-phosphate receptor. לקולטן זה אין את הסגולות של IGF-1R, המסוגל להעביר איתותים תוך-תאיים, והוא משמש רק כקולטן פסיבי שנועד לספוח מולקולות IGF-2 ולהפוך אותן פחות זמינות להיקשר לקולטן IGF-1R. נראה ש-IGF-2 הוא בעל חשיבות גדולה יותר בחיים העובריים מאשר בחיים החוץ-רחמיים.
בתהליך יצירת הזקיק יש יצירה של IGF-2 בתאי ה-theca, שם הוא פועל באופן אוטו-קריני על תאי ה-theca עצמם, ובאפן פארא-קריני על תאי גרנולוזה בשחלה. IGF-2 מעודד צמיחת תאי גרנולוזה בפאזה הפוליקולארית של המחזור, בפעולה משולבת עם FSH. לאחר הביוץ IGF-2 מעודד הפרשת פרוגסטרון בפאזה הלוטאלית של המחזור בשילוב עם LH.
לעתים IGF-2 מיוצר בעודף בגידולים של islet cell בלבלב, מה שמביא להיפוגליקמיה. כיוון ש-IGF-2 מעודד התפתחות של תאי בטא בבלוטת הלבלב של העובר, יש כורכים גורם גדילה זה עם צורות אחדות של סוכרת. נמצא ש-IGF-2 מגיב עם IGFBP3 וכן עם טרנספרין.
גורם גדילה דמוי אינסולין שלישי ידוע כ-MGF או mechano growth factor, אך רצף חומצות האמינו שלו שונה מזה של IGF-1 הסיסטמי המיוצר בכבד. MGF מתבטא בתאי שריר הנמצאים בעומס מכני, ומשערים שהוא משמש לתיקון רקמות שריר בין השאר על ידי הפעלת תאי גזע בשריר הידועים כ-muscle satellite cells, התורמים לסיבי שריר גרעיני תאים המשמשים למטרות תיקון. הפפטיד ה-C טרמינאלי של MGF מתפקד באופן בלתי-תלוי בשאר המולקולה. ניתן לומר ש-MGF הוא וריאנט של IFG-1 שעבר splicing על ידי שרירי שלד פגועים או עמוסים.
תרומת IGF-1 בנושא הזדקנות
כיום קיימת הסכמה שאיתות במסלול שמתחיל ב-IGF-1R משתתף באופן פעיל בתהליכי הזדקנות ביצורים רבים. הראשונה שהסבה את תשומת הלב בכיוון זה, Cynthia Kenyon, הראתה שמוטציה בגן daf-2 מכפילה את אורך חיי הנמטודה C. elegans, כאשר daf-2 כאמור מקודד בתולעת זו לקולטן המשותף לאינסולין ול-IGF-1. למרות ההשפעה של IGF-1 על תוחלת החיים של נמטודה זו, לא בהכרח שניתן להשליך מממצא זה על הארכת חיי יונקים. ניסויים in vitro מראים שמוטציות המפחיתות את יעילות האיתות של אינסולין/IGF-1 יש בהן פוטנציאל של הפחתת תהליכים דגנרטיביים של הזדקנות במגוון רחב של יצורים כולל זבובי דרוזופילה, עכברים, ואולי אף באדם. סבורים שהפחתה באיתות של IGF-1 תורמת להשפעות נוגדות ההזדקנות (anti-aging) של גישת ההגבלה הקלורית (calorie restriction).
רמות מוגברות של לפטין
לאחרונה הוצע מנגנון נוסף. רמות הלפטין אצל ילדים שמנים גבוהות. לאחרונה נמצא שקולטנים ללפטין נמצאים ברקמות רבות בגוף פרט למוח, ובהתאם יש ללפטין פעילות היקפית, נוסף לפעילותו המרכזית במוח. נמצא כי לפטין יכול לגרות באופן ישיר פרוליפרציה והיפרטרופיה של כונדרוציטים בפלטות הגדילה של ילדים בזמן גדילתם, וכן שלפטין מגרה את ביטוי הגן המקודד לקולטן ל-IGF-I על גבי כונדרוציטים. באופן זה לפטין כנראה מגביר משמעותית את השפעת.IGF-1.
כמה מנגנונים הוצעו כהסבר לגדילתם של ילדים אלו בהיעדר הורמון הגדילה: רמות אינסולין מוגברות - השמנה גורמת לעמידות להורמון האינסולין (Insulin resistance). רמות האינסולין בסרום עולות. האינסולין המוגבר מגרה את הגדילה בכמה מנגנונים אפשריים: האינסולין הוא הורמון אנאבולי, והפעלת הקולטן שלו יכולה כנראה לעודד את הגדילה באופן חלקי. בשל הדמיון הקיים בין המבנה המרחבי של האינסולין לבין המבנה המרחבי של ה- IGF-I, וכן בשל הדמיון המבני הקיים בין הקולטנים שלהם, רמות אינסולין גבוהות בסרום גורמות להפעלת קולטן ה- IGF-I.
תכשירים דמויי-IGF-1
התכשיר IGF-1-LR3 זוכה לפופלאריות בתחום של בניית שרירים ושריפת שומן, ומקובל שיעילותו גבוהה פי-2-3 מזו של IGF-1 עצמו. תכשיר פומי זה הוא אנלוג בן 83 חומצות אמינו של IGF-1, ומכיל למעשה את הרצף המלא של IGF-1 עם 2 שינויים: שחלוף של חומצה גלוטמית בעמדה 3 על ידי ארגינין, ותוספת של פפטיד באורך של 13 חומצות אמינו בקצה ה-N-טרמינאלי. שינויי מבנה אלה מגבירים את הפוטנטיות של התכשיר בהשוואה ל-IGF-1שכן יש לתכשיר זה זיקה נמוכה יותר לחלבונים קושרי IGF-1, וממילא פעילותו פחות מנוטרלת.
תכשיר פומי נוסף, butamoren או MK-677, מחקה את הפעילות המעודדת את הורמון הגדילה של ההורמון האנדוגני ghrelin. תכשיר זה נמצא מגביר הפרשת מספר הורמונים כולל GH ו-IGF-1, אך ללא השפעה על רמות קורטיזול. תכשיר נבחן כעת כטיפול פוטנציאלי בילדים עם חסך הורמונאלי זה או בקשישים. ניסויים מקדימים באדם מצביעים על הגברת מסת בשרירים וצפיפות המינראלים בעצמות (BMD). כמו כן נבחנת יעילותו בטיפול ב-obesity, כיוון שהוא מגביר את קצב "שריפת" השומנים.
הוראות לביצוע הבדיקה
יש להיות בצום של 10-12 שעות לפני הבדיקה. את הדם יש לקחת במבחנה כימית (פקק אדום או צהוב), להפריד ולהקפיא מייד אם הבדיקה אינה מתבצעת בזמן אמת. הדגימה הקפואה יציבה למשך 30 יום. יש לפסול דגימות נסיוב המוליטיות או ליפמיות באופן משמעותי (+++). כיוון שרמת IGF-1 יציבה בדם לאורך שעות היום וגם לאחר ארוחה ללא תנודות משמעותיות בין רמתו בשעות הבוקר או אחה"צ, ניתן לדגום דם לבדיקה זו ללא מגבלות של שעת ביצוע הבדיקה.
ראו גם
המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-שומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב (יוצר הערך)