מכאן שהרפואה המשולבת, זו המנסה לעשות שימוש בשני העולמות, הקונבנציונלי והאלטרנטיבי, מתמקדת באדם לא פחות מאשר במחלה. ...
מתוך הערך: המדריך לטיפול בסוכרת

סוכרת היריון - Gestational diabetes

מתוך ויקירפואה

המדריך לטיפול בסוכרת
מדריךסוכרת.jpg
שם המחבר ד"ר לירון קוגן, פרופ' אוריאל אלחלל
שם הפרק סוכרת והיריון
מאת המועצה הלאומית לסוכרת,
משרד הבריאות
מועד הוצאה 2013
מספר עמודים 354
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםסוכרת והיריון

סיבוכי היריון בנשים עם סוכרת טרום הריונית

לסוכרת טרום הריונית השלכות על העובר ועל מהלך ההיריון וכן להיריון השלכות על הסוכרת וסיבוכיה. בין הסיבוכים העיקריים ניתן למנות:

  1. הארעות יתר של מומים מולדים
  2. עליה בשיעור ההפלות הטבעיות
  3. עליה בשיעור המאקרוזומיה העוברית

היפרגליקמיה בתחילת ההיריון היא הגורם החשוב ביותר בהתפתחות סיבוכים אלה.

רטינופתיה סוכרתית עלולה להחמיר בהיריון , אך איננה מופיעה בנשים שלא סבלו מרטינופתיה לפני ההיריון .

היריון אינו גורם לרוב להחמרה קבועה בתפקודי הכליה.

הארעות הנשים החולות בסוכרת טרום הריונית נמצאת במגמת עלייה בשנים האחרונות. בסקירה רטרוספקטיבית של 175,249 נשים עולה כי שיעור הנשים עם סוכרת טרום הריונית מכלל הנשים ההרות הסוכרתיות עמד על כ-10% בשנת 1999 לעומת 21% בשנת 2005‏[1]. שיעור הנשים הסוכרתיות בהיריון לא השתנה באותן השנים ועמד על 7.5%.

הערכה טרום הריונית ואיזון סוכר מיטבי עוד לפני ההיריון חשובים ביותר להקטנת שיעור הסיבוכים העובריים והאימהיים[2]. סוכרת שאיננה מאוזנת בתקופת האורגנוגנזיס (7 השבועות הראשונים) הינה גורם סיכון משמעותי ביותר להפלות ולמומים מולדים[3].

בנוסף לסיבוכים העובריים, השינויים הפיזיולוגיים שבהיריון עלולים להשפיע על בריאות האם. רטינופתיה, נפרופתיה, יתר ל"ד, מחלות לבביות -כולם מושפעים ומשפיעים על ההיריון . העקרונות החשובים בטיפול באישה עם סוכרת טרום הריונית:

  1. שליטה מיטבית באיזון רמות הסוכר בהיריון .
  2. סקירה ואיתור סיבוכים אימהיים (רטינופתיה, נפרופתיה, יתר ל"ד, תחלואה קרדיווסקולרית, קטואצידוזיס ותת פעילות של בלוטת התריס).
  3. ניטור וטיפול בסיבוכים עובריים (מומים מולדים, רעלת היריון , מאקרוזומיה).

הסווג של סוכרת טרום הריונית בהתאם לחומרת המחלה ומשך המחלה נעשה עפ"י White כמפורט בטבלה הבאה:

סוג       תאור
A העמסת סוכר לא תקינה בכל גיל/משך מטופלת בדיאטה בלבד.
B תחילת המחלה בגיל 20 או אחריו ומשכה עד 10 שנים.
C תחילת המחלה בגילאים 19-10 או משכה 19-10 שנים.
D תחילת המחלה לפני גיל 10, משכה מעבר ל 20 שנים, רטינופתיה שפירה או יתר ל"ד.
D1 תחילת המחלה לפני גיל 10.
D2 משך המחלה מעבר ל-20 שנים.
D3 קלסיפיקציה של כלי דם ברגליים (מחלה מקרווסקולרית).
D4 רטינופתיה שפירה (מחלה מיקרו וסקולרית).
D5 יתר ל"ד (לא רעלת).
R רטינופתיה פרוליפרטיבית או דמם זגוגיתי.
F נפרופתיה עם מעל 500 מ"ג חלבון ליממה.
RF R+F
G הפלות חוזרות.
H מחלה טרשתית לבבית.
T לאחר השתלת כלייה.

מקור: Hare, JW, White, JP. Diabetes Care 1980; 3:394

סיבוכים עובריים

תוצאות הריונות בנשים עם סוכרת טרום הריונית: בסקירה פרוספקטיבית של 5,089 נשים עם סוכרת מסוג 1 לעומת 1.2 מיליון נשים ללא סוכרת בשנים 2003-1991 עולה כי שיעור הסיבוכים בנשים הסוכרתיות הינו גבוה באופן משמעותי סטטיסטית כפי שנראה בטבלה הבאה[4].

תוצאה נשים סוכרתיות (%) נשים ללא סוכרת (%)
ניתוח קיסרי 46 12
משקל לידה>4500 גרם 12.6 3.9
פרע כתפיים 13.7 0.2
Erb שיתוק ע"ש 2.1 0.2
רעלת היריון קלה 9.7 2
רעלת היריון חמורה 4.3 0.8
מומים מולדים משמעותיים 4.7 1.8
לידה מוקדמת (<32) 2.3 0.7
RDS 1 0.2
תמותה תוך רחמית 1.5 0.3
תמותה פרינטלית 1000/20      1000/4.8
תמותה נאונטלית 1000/7 1000/2.2     

הסיבוכים העובריים העיקריים הם: מומים מולדים, הפלות, מאקרוזומיה. הגורם החשוב ביותר בהתהוותם הוא היפרגליקמיה. איזון מיטבי לפני, בתחילת ובהמשך ההריון יכול להפחית את הסיכון לסיבוכים אלה לדרגת סיכון של נשים ללא סוכרת[5], [6], [7], [8], [9]

מומים מולדים: שכיחות מומים מולדים המצריכים תיקון כירורגי או או משפיעים על בריאות היילוד תלוייה באופן ישיר באיזון הסוכרת בתחילת ההיריון . המומים המולדים הנפוצים יותר בנשים סוכרתיות הם: Renal agenesis/Caudal dysgenesis syndrome, מומי לב ומומי תעלת השדרה, אם כי מומי מערכת העצבים, גפיים, מערכת המין והפנים שכיחים גם הם יותר בנשים סוכרתיות[10], [11]. מטבוליזם מוגבר של גלוקוז בעובר המתפתח מביא ככל הנראה לסטרס חמצוני, המביא לעיכוב בביטויים של גנים הקשורים בבקרה כגון PAX3 החיוניים להתמיינות, אפופוטוזיס ופרוליפרציה בעובר המתפתח[12], [13], [14], [15], [16].

הפלות טבעיות: הפלות חוזרות קשורות ככל הנראה באיזון לא מיטבי של רמות הסוכר, פגיעה ווסקולרית בכללה אי ספיקה שלייתית וככל הנראה גם גורמים דלקתיים חיסוניים[17], [18].

מאקרוזומיה: הסיבוך המשמעותי ביותר של מאקרוזומיה הוא פרע כתפיים והשלכותיו. בנוסף מאקרוזומיה מעלה את הסיכון לניתוח קיסרי. סוכרת אימהית מעלה משמעותית את הסיכון לעובר מאקרוזומי וכן מביאה למבנה גוף שונה בעובר: עליה בהיקפי הכתפיים והגפיים ואחוז גבוה יותר של שומן גוף[19]. קיימות תצפיות כי איזון מיטבי בתחילת ההיריון חשוב אף יותר מאיזון בשליש האחרון במניעת מאקרוזומיה[20].

ריבוי מי שפיר: סיבוך נפוץ יותר בנשים סוכרתיות בהיריון ובעיקר אלו עם סוכרת לא מאוזנת.

לידה מוקדמת: נשים עם סוכרת טרום הריונית הן בסיכון מוגבר ללידה מוקדמת יזומה (22 לעומת 3 אחוזים, ,8.1=OR 6-10.9 CI) וכן ללידה מוקדמת ספונטנית (16 לעומת 11 אחוזים, 1.2-2.2 0R=1.6, CI) בהשוואה לנשים ללא סוכרת[21]. הסיבה לעלייה בשיעור הלידות המוקדמות ללא הורייה אינה ידועה. הסיבות ללידה מוקדמת ייזומה מגוונות וכוללות: רעלת היריון , החמרה בנפרופתיה, מאקרוזומיה ועוד. יילודים אלה הם בסיכון מוגבר לאי בשלות ריאתית, במיוחד כאשר הסוכרת איננה מאוזנת.

תמותה פרינטלית: שיעור התמותה בסוף ההיריון לפני עידן האינסולין בנשים עם סוכרת טרום הריונית עמד על כ-50%. שיעור התמותה התוך רחמית בנשים עם איזון מיטבי מתקרב לזה של נשים ללא סוכרת[22], [23], [24]. כ-50% ממקרי התמותה כיום קשורים למומים מולדים בעובר.

סיבוכים אימהיים

שתי עבודות פרוספקטיביות גדולות (DCCT, EURODIAB) הסיקו שהיריון לא מהווה גורם סיכון להתפתחות מוקדמת של נפרופתיה, רטינופתיה או נוירופתיה סוכרתית[25], [26].

רטינופתיה סוכרתית: רטינופתיה סוכרתית עלולה להחמיר בהיריון , אם כי היריון לא מהווה גורם סיכון להופעה של כזו אם לא היתה קיימת עד אז[27]. הסיכון לרטינופתיה קשור במשך המחלה ואיזון הסוכרת במהלכה. איזון מיטבי במהלך ההיריון נמצא קשור להחמרה ברטינופתיה[28], [29], [30]. התקדמות הרטינופתיה בהיריון קשורה לדרגת המחלה לפני ההיריון וכן לירידה הפתאומית ברמות הגלוקוז[31]. מכאן חשיבות ביצוע בדיקת קרקעיות עיניים בשלב תכנון ההיריון או מייד עם תחילתו.

נפרופתיה סוכרתית: נפרופתיה ואף מיקרואלבומינוריה הם גורמי סיכון ללידה מוקדמת, בעיקר בשל רעלת היריון . נפרופתיה סוכרתית מופיעה בכ-6% מהנשים בהיריון עם סוכרת מסוג 1. האבחנה בהיריון של נפרופתיה סוכרתית היא ע"י פרוטאינוריה של מעל 300 מ"ג חלבון ליממה ב 20 השבועות הראשונים להיריון בהעדר דלקת בדרכי השתן. נראה שהיריון לא מעלה סיכון לדיאליזה או נפרופתיה, אם זו לא היתה קיימת לפני ההיריון [32]. לעומת זאת, בשליש מהנשים בהן ידוע על נפרופתיה סוכרתית לפני ההיריון , קצב הסינון הכלייתי (GFR) ירד ובשליש הוא לא יעלה, גם אם האישה תהיה מאוזנת כהלכה במהלך ההיריון [33]. בנשים עם נפרופתיה ידועה, הפרשת החלבון בשתן עלולה לעלות באופן דרמטי במהלך ההיריון . היריון לרוב לא מביא להפרעה קבועה בתפקודי הכליה[32], כל עוד הוא לא מלווה ביתר ל"ד לא מאוזן וכל עוד רמות הקריאטנין בדם לפני ההיריון לא גבוהות מ-1.5mg%.

יתר ל"ד/רעלת היריון : סוכרת היא גורם סיכון ליתר ל"ד וכן לרעלת היריון , ככל הנראה ע"ר יתר ל"ד טרום הריוני וכן מחלה ווסקולרית. שיעורי רעלת ההיריון עפ"י הסיווג ע"ש White בסוכרת מסוג B, C, D, F/R הם 11 , 22, 21, 36 אחוזים בהתאמה[34]. קיימות עבודות הקושרות העדר איזון סוכרת לרעלת היריון [35].

מחלה קרדיווסקולרית: היריון מהווה מבחן מאמץ בעבור המערכת הקרדיווסקולרית האימהית. סוכרת היא גורם סיכון משמעותי לטרשת עורקים. לפיכך, הערכה קרדיווסקולרית צריכה להעשות בכל אישה סוכרתית, גם אם היא צעירה. תת פעילות של בלוטת התריס: הסיכון לפתח תת פעילות של בלוטת התריס על רקע אימוני באישה עם סוכרת מסוג 1 הוא 10%-5% לשנה. יש להתייחס לכך ברצינות מאחר שמחלה מסוג זה משפיעה ומושפעת מההיריון .

נוירופתיה פריפרית ואוטונומית: היריון כשלעצמו כ לא משפיע, כל הנראה, על התקדמות הנוירופתיה. יחד עם זאת, סיבוכים שונים בהיריון נפוצים יותר בנשים הסובלות מנוירופתיה כמו: הקאות יתר בהיריון (Hyperemesis) וגסטרופרזיס עד כדי צורך בהזנה פרנטרלית, אורתוסטטיזם, אצירת שתן.

זיהומים: הסיכון לדלקת בדרכי השתן באישה הסוכרתית הוא פי 5-3 גדול יותר, בייחוד בנשים שאינן מאוזנות. זיהום כזה בהיריון מעלה את הסיכון לקטואצידוזיס וכן ללידה מוקדמת.

בדיקות הסקר והניטור במהלך ההיריון

שליש ראשון
  • יש לבצע את בדיקות הסקר המקובלות בדגש על שתן לתרבית. בקטריאוריה אסימפטומטית בעלת חשיבות יוצאת דופן מכיוון שהסיכון לבקטריאוריה כזו הוא פי 5-3 באישה הסוכרתית.
  • המוגלובין A1c משקף את איזון הגלוקוז בשבועות האחרונים ובכך נותן לנו תמונה לגבי הסיכונים להפלות, מומים מולדים ורעלת היריון .
  • הערכת תחלואה נלווית:
    1. תפקודי כליה והערכת כמות חלבון בשתן.
    2. תפקודי בלוטת התריס.
    3. אק"ג, במיוחד בנשים עם תחלואה ווסקולרית ידועה.
    4. בדיקת עיניים.
  • על-שמע לצורך הערכה של חיות ההיריון וגיל ההיריון .
  • סקר אנאפלואידיות - סוכרת טרום הריונית לא מעלה את הסיכון לאנאפלואידיות ולא משפיעה על סקר שליש 1.
שליש שני
  • סקר שליש שני - כאמור סוכרת לא מעלה את הסיכון לאנאפלואידיות, אך כן משפיעה על תוצאות סקר שליש שני: inhibin A-l AFP, Estriol נמוכים יותר.
  • מומים בתעלת השדרה - סוכרת טרום הריונית מעלה את הסיכון למום בתעלת השדרה ולכן נדרש או"ס (אולטרה-סאונד) לשלילת מום כזה (עם או בלי רמת AFP).
  • סקר מומים - בשל הסיכון המוגבר למומים מולדים, בדגש על מומי לב, כאשר קיימים מרכזים המבצעים באופן שגרתי אקו לב עובר לאותן נשים ואחרים העושים זאת בהתאם לרמות הסוכר ולתוצאות סקירת האו"ס .
שליש שלישי
  • ביקורים בתדירות של אחת ל-2-1 שבועות עד שבוע 36 ולאחר מכן פעמיים בשבוע כולל מבחן ביופיזיקאלי.
  • בהריונות עם סוכרת הריונית מסובכת (חוסר איזון, פיגור בגדילה, מיעוט מים, רעלת) יש להתחיל אף בשבוע 26 מעקב של פעמיים בשבוע.
  • מעקב גדילה.

איזון סוכרת במהלך ההיריון

  • המוגלובין A1c הוא מדד טוב לאיזון הסוכרת לאורך זמן וצריך להילקח מדי חודש.
  • מדידות רמות גלוקוז באופן עצמאי צריכה להעשות 7 פעמים ביום: לפני כל ארוחה, שעה לאחר כל ארוחה וכן לפני השינה.
  • בדיקת קטונים בשתן בהיריון תעשה בכל מצב מחלה וכן בנשים עם סוכרת מסוג 1 עם רמת גלוקוז מעבר ל- 180mg/dL.
  • האיגוד האמריקאי לסוכרת ממליץ על על ערכח גלוקוז בצום, לפני השינה ובלילה של 60-99mg/dL, רמות שיא לאחר ארוחה של 100-129mg/dL וכן המוגלובין A1c נמוך מ-6%.
  • נשים עם סוכרת מסוג 1 נזקקות לאינסולין. השילוב המומלץ הוא של Lispro או Aspart עם NPH או אינסולין Detemir=Levemir.
  • נשים עם סוכרת מסוג 2 נזקקות לאינסולין כאשר לא ניתן לאזנן ע"י דיאטה וטיפול תרופתי פומי.

הערכה

המוגלובין A1c: משמש להערכת איזון הסוכרת לאורך מספר שבועות. בנשים שאינן בהיריון ערך זה משקף את רמת הגלוקוז הממוצעת ב-12-8 שבועות האחרונים. תקופה זו קצרה יותר בהיריון בשל אורך החיים הקצר יותר של השורה אדומה בהיריון [36]. המטרה היא להשיג ערכים בטוח התקין ללא היפוגליקמיה. מחקרים תצפיתיים הראו כי ערכי המוגלובין A1c שהם עד 1% מעל הטווח אינם קשורים לעלייה בשכיחות מומים מולדים והפלות ספונטניות[37].

ניטור רמות הסוכר בדם: לעיתים תכופות מומלץ לנשים עם סוכרת טרום הריונית הן למניעת היפרגליקמיה והן למניעת ארועי היפוגליקמיה. בעבודה שהשוותה באופן אקראי ניטור שגרתי (7 פעמים ביום) לעומת ניטור רציף בשבועות 32-8 להיריון נראה כי ניטור רציף מביא לאיזון מיטבי יותר של רמות הסוכר בשליש האחרון וכן למשקלי לידה נמוכים יותר[38]. סנסורים לצורך ביצוע ניטור סוכר רציף Continuous Glucose Monitoring בנשים בהיריון כלולים בסל הבריאות ונתן לקבלם בחינם מקופ"ח לחולות סוכרת מסוג 1 כבר בשלב תכנון ההיריון .

ניטור סוכר מומלץ בנשים סוכרתיות בהיריון לפני הארוחה ושעה לאחר תחילתה, לפני השינה ולעיתים באמצע הלילה כאשר קיים חשד לארועי היפוגליקמיה בשינה. ערכי סוכר גבוהים במיוחד בשעת ההתעוררות יכולים לשקף אפקט "ריבאונד" להיפוגליקמיה ליילית.

מדידת קטונים בשתן מומלצת כאשר מדובר באישה חולה עם סוכרת טרום הריונית או כאשר ערכי הגלוקוז גבוהים מ-180 מ"ג%. חמצת קטותית היא גורם סיכון משמעותי למוות עוברי וכן קטונמיה היא בעלת השפעה מזיקה להתפתחות מוח העובר[39].

יעדים

יעדי האיגוד האמריקאי מיילדות וגינקולוגיה (ACOG) מפורטים בטבלה הבאה:

רמות גלוקוז ערך mg/dL      ערך mmlol/l
צום 95 5.3
לפני ארוחה 100 5.6
שעה לאחר ארוחה 140 7.8
שעתיים לאחר ארוחה 120 6.7
רמה ממוצעת 100 5.6
A1C המוגלובין 6%

אפקטים שליליים של איזון מיטבי: שני האפקטים השליליים העיקריים הם היפוגיקמיה וכן רטינופתיה סוכרתית כפי שפורט קודם. הסף להיפוגליקמיה שלא בהיריון הוא 63mg/dL. פרט לאלה, איזון ביתר עלול להביא למשקל יילוד נמוך לגיל ההיריון [40].

טיפול

תזונה: הדיאטה האופטימלית לאישה הסוכרתית צריכה להתבסס על הערך הקלורי, הרכב הפחמימות ופיזור הארוחות על פני שעות היום.

מטרות הדיאטה הן השגת ערכי סוכר בטווח התקין, ללא קטונים תוך כדי עליה תקינה במשקל ואספקת חומרי יסוד חיוניים להתפתחות העובר.

הצרכים הקלוריים במהלך ההיריון עולים בכ- 300 kcal ליממה בהשוואה לאישה לא הריונית. החולות זקוקות למעקב צמוד של דיאטנית המתמצאת בתחום.

טיפול תרופתי: הזרקת אינסולין רב פעמית יומית: במהלך השליש הראשון להיריון צריכת האינסולין דומה בסוכרת מסוג 1 ו-2 ואילו בשליש השני צריכת האינסולין עולה משמעותית בנשים עם סוכרת מסוג 2.

שימוש באינסולין עם אנטיגניות נמוכה יפחית את המעבר השלייתי של נוגדנים לאינסולין. 3 סוגי האינסולין בעלי פעילות מהירה (Lispro, Aspart, Glulisine) בעלי אימונוגניות דומה ל-Human regular אך רק Aspart ו-Lispro נבדקו בנשים בהיריון עם פרופיל בטיחות טוב, מעבר מינימלי דרך השלייה ללא עדות לטרטוגניות[41], [42], [43]. בנוסף, בהשוואה ל-Regular סוגים אלה מונעים את עליית הגלוקוז המהירה שלאחר ארוחה ואת ההיפוגליקמיה המאוחרת שלאחר ארוחה.

לא קיימות עבודות גדולות, פרוספקטיביות, רנדומליות, מבוקרות לגבי שימוש באינסולין ארוך טווח בהיריון מסוג Glargine. מידע תצפיתי לגבי שימוש באינסולין זה במהלך כל ההיריון לא הראה נזק עוברי או אימהי כלשהו[44], [45], [46], [47], [48], אם כי מספר הנשים בשליש הראשון להיריון נמוך מכדי להעיד על בטיחות השימוש מבחינת מומים מולדים. טווח הפעולה הקבוע של 24 שעות של ה-Glargine עלול להוות בעיה מבחינת הצרכים השונים בשעות היממה.

אינסולין מסוג לבמיר=דטמיר (Levemir) משתייך לקטגוריה B בהיריון . בעל טווח פעילות בינוני עד ארוך. בהשוואה NPH-7 אינסולין מסוג זה בעל טווח ארוך יותר כתלות במינון. שימוש 2-NPH הוא בטוח ויעיל.

לסיכום, השילוב המומלץ הוא של NPH או דטמיר=לבמיר 1-Lispro או Aspart.

לעיתים צריכת האינסולין יורדת לאחר שבוע 35, בעיקר בסוכרת מסוג 1. ירידה בצריכת האינסולין מעבר ל-10%-5% צריכה לעורר שאלות לגבי חיוניות העובר ובריאות האישה. סיבות לירידה משמעותית בצריכה יכולות להיות אי ספיקה שלייתית, ירידה בכמות המזון הנצרכת או הקאות. ירידה בצריכת האינסולין בנוכחות עובר חיוני אינה קשורה בתוצאה מיילדותית רעה ואיננה הורייה ליילוד[49]. הירידה בצריכת האינסולין יכולה לנבוע מעלייה בצריכת הגלוקוז ע"י העובר, עלייה ברגישות לאינסולין וכן ירידה ב-Human placental lactogen) HPL).

הזרקה תת עורית מתמשכת של אינסולין-שימוש במשאבת אינסולין: ניתן להשתמש במשאבת אינסולין CSII ‏ (Continuous subcutaneous insulin infusion), בכדי להשיג איזון מיטבי בהיריון[50], [51]. סקירה הכוללת שישה מחקרים אקראיים שהשוו בין השיטה המקובלת של מספר הזרקות ביום לשימוש במשאבה בהיריון לא מצאה הבדלים באיזון הסוכר או בתוצאי ההיריון [52]. באותה עבודה הושוו המוגלובין A1c בשליש אחרון, היפוגליקמיה באם וביילוד, שיעורי הלידות המוקדמות, ניתוחים קיסריים, לידות מת, מאקרוזומיה ומנגד עוברים קטנים לשבוע ההיריון . סיכון שיש להיות מודעים לו היטב הוא ניתוק של המשאבה וכתוצאה מכך חמצת קטוטית המסכנת את האם והעובר. באופן כללי, אם האישה משתמשת במשאבה כזו לפני ההיריון באופן יעיל, עליה להמשיך. תחילת שימוש במשאבה בעת ההיריון מעלה את הסיכון לקטוזיס לפי 3.2.‏[50]

טיפול תרופתי פומי: שימוש בתרופות אלו נעשה לרוב בסוכרת מסוג 2. התרופות שנמצאו בטוחות יחסית בהיריון הן Glyburide שנמצאה יעילה באיזון סוכרת בהיריון ועוברת בקושי רב שלייה[53], [54], [55] וכן Metformin שנמצאה גם כן יעילה ובטוחה[56]. למרות זאת, תרופות אלו אינן מאושרות ע"י ה-FDA לשימוש בהיריון. בנוסף, האיגוד האמריקאי לסוכרת ממליץ על שימוש באינסולין בהיריון הן בסוכרת מסוג 1 והן בסוג 2 מאחר שלא קיימות מספיק עבודות שיעידו על בטיחות התרופות הפומיות בתחילת ההיריון . לעומת זאת, האיגוד האמריקאי לגינקולוגיה ומיילדות מתיר את השימוש בתרופות אלו בסוכרת מסוג 2 בלבד, במקרים מיוחדים ולא באופן גורף, כל עוד לא נעשו עבודות נוספות שיעידו על בטיחות השימוש בהיריון . קיים מידע דל מאוד לגבי תרופות אנטי-היפרגליקמיות אחרות בהיריון .

פעילות גופנית: בניגוד לסוכרת מסוג 2, שם פעילות גופנית הוכחה כמסייעת להורדת התנגודת לאינסולין, יעילות האימון הגופני בנשים הנוטלות אינסולין אינה ודאית. פעילות גופנית מומלצת לנשים שהתאמנו לפני ההיריון .

סוכרת הריונית

בדיקות סקר ואבחון לסוכרת במהלך ההיריון

ההיריון מתאפיין בתנגודת לאינסולין והיפראינסולינמיה, כך שחלק מהנשים ההרות תפתחנה סוכרת הריונית. התנגודת לאינסולין נובעת מהפרשה שלייתית של הורמונים נוגדי אינסולין כמו הורמון גדילה, קורטיזול, פרוגסטרון 1-Placental lactogen. בנוסף לכך, קיימת עלייה בנפח רקמת השומן בגוף, ירידה בפעילות הגופנית ועלייה בצריכה הקלורית. כל אלה, יחד עם שינויים מטבוליים אחרים, מבטיחים "שפע" תוצרי מזון לעובר המתפתח. סוכרת הריונית מתהווה כאשר הלבלב מצוי באי ספיקה אל מול התנגודת לאינסולין שנוצרת בהיריון .

ההערכה היא כי סוכרת קיימת בכ-8%-2% מההריונות, כשמתוכם ב-90% מדובר בסוכרת הריונית[57]. נשים עם סוכרת הריונית הן קבוצת סיכון החשופה להתפתחות סוכרת בהמשך החיים. O'sullivan הראה כי 50% מהנשים החולות בסוכרת הריונית תהיינה חולות בטווח של 28-22 שנים בסוכרת[58]. סיכון זה עולה ככל שהסוכרת מופיעה מוקדם יותר וככל שהאישה שמנה יותר. רוב הנשים הסוכרתיות יישמרו על ערכי גלוקוז תקינים בצום. לפיכך, נדרש מבחן העמסה בכדי לאבחנן. באופן מסורתי ניתן להגדיר אוכלוסיה בסיכון נמוך לסוכרת הריונית באופן הבא:

  1. השתייכות לקבוצה אתנית שאיננה בסיכון (קבוצות בסיכון: שחורות, היספניות, אסיאתיות, אינדיאניות).
  2. מתחת לגיל 25.
  3. ללא סיפור של סוכרת בקרוב מדרגה ראשונה.
  4. BMI בטווח התקין לפני ההיריון .
  5. ללא היסטוריה של סוכרת היריון בעבר.
  6. ללא היסטוריה של תוצאה מיילדותית רעה.

עפ"י הנחיות האיגוד האמריקאי למיילדות וגינקולוגיה יש לבצע בדיקות סקר לסוכרת היריון בנשים שאינן עומדות בתנאים שפורטו[59].

מחקרים רבים הראו כי טיפול בסוכרת הריונית, גם אם היא קלה מביא לתוצאות פרינטליות טובות יותר. מחקר תצפיתי, רנדומלי, מבוקר הראה כי גם סוכרת "קלה" לכאורה מביאה לתוצאות מיילדותיות רעות יותר כמו ילוד גדול וסיכון לניתוח קיסרי[60]. עבודה רב מרכזית, פרוספקטיבית אחרת הראתה כי טיפול בסוכרת הריונית קלה מקטין את הסיכון ליילוד מאקרוזומי, פרע לידת כתפיים, ניתוח קיסרי וכן יתר ל"ד בהיריון [61].

בדיקת הסקר המקובלת בשבועות 28-24 להיריון של העמסת 50 גרם גלוקוז אינה חייבת להעשות בצום, אם כי רגישותה עולה בצום. ערך הסף בכדי לבצע בדיקה נוספת של העמסת 100 גרם גלוקוז בצום הוא 140-130 מ"ג%.

נשים בסיכון גבוה לסוכרת היריון כמו השמנה מורבידית, סיפור משפחתי, סוכרת בהיריון קודם, מאקרוזומיה או מוות תוך רחמי בעבר תבצענה העמסת סוכר לפני שבוע 24 ותחזורנה על הבדיקה בשבועות 28-24 במידה ולא אובחנה סוכרת בבדיקה המוקדמת.

בטבלה הבאה מצויים ערכי הסף התקינים בהעמסת 100 גרם[62] עפ"י carpenter/coustan:

זמן הבדיקה ערך (מ"ג %)
צום 95
שעה לאחר העמסה 180
שעתיים לאחר העמסה 155
שלוש שעות לאחר העמסה     140
אלגוריתם מוצע לאבחון סוכרת בהיריון עפ"י הנחיות האיגוד האמריקאי לסוכרת
סוכרת היריון3.png

* אנשים עם גורמי סיכון: 30>BMI, מאקרוזומיה, גלוקוזוריה חוזרת, סוכרת היריון בעבר, סיפור משפחתי, שימוש בתרופות הגורמות היפרגליצמיה, מעל גיל 35, מלפורמציות בעובר, הפלות חוזרות, מוצא אתני בסיכון.

הגדרות חדשות

עפ"י הטרמינולוגיה החדשה משנת 2010 סוכרת המאובחנת במהלך היריון תיקרא: Gestational or Overt diabetes.

Overt diabetes: אבחנה של סוכרת מסוג זה לפי מחקר ה-HAPO יכולה להעשות בכל אישה העונה לאחד מהקריטריונים הבאים בביקור הפרהנטלי הראשון:

  • רמת גלוקוז בצום גדולה או שווה ל- 7mmol/L) 126mg/dL).
  • 6.5=< Hemoglobin A1C.
  • רמת גלוקוז אקראית של לפחות 200mg/dL שלאחריה נמדדו רמות לא תקינות של גלוקוז בצום או המוגלובין A1C.
  • אבחון מוקדם בהיריון של סוכרת מסוג זה חשוב ביותר מכיוון שהאישה והעובר חשופים לסיכונים דומים לאלה של אישה עם סוכרת טרום הריונית. אבחנה מוקדמת ושמירה על ערכי גלוקוז מאוזנים מתחילת ההיריון יסייעו במניעת אותם סיכונים.

Gestational diabetes: לפי הנחיות האיגוד הבינלאומי לסוכרת והיריון international Association of) iADPSG Diabetes and Pregnancy study Group) משנת 2010, באישה שלא עברה כל סקר לסוכרת עד שבוע 24 להיריון מומלץ לבצע מבחן העמסה של 75 גרם בצום [63]. ערכי הסף הם:

  1. בצום 92 מ"ג% 2
  2. לאחר שעה 180 מ"ג%
  3. לאחר שעתיים- 153 מ"ג%.

אבחנה של GDM תעשה בשני מצבים:

  1. רמת גלוקוז בצום גבוהה מ-92 מ"^% אך נמוכה מ-126 מ"ג% בביקור הפרהנטלי הראשון. (מעל 126 מ"ג£% = overt diabetes).
  2. ערך פתולוגי אחד במבחן העמסה של 75 גרם גלוקוז.

נשים עם סוכרת הריונית הן בסיכון עפ"י מחקר ^HAPO, ללא סף מוגדר של רמות הגלוקוז, לפתח את הסיבוכים הבאים[60]:

  • רעלת היריון .
  • ריבוי מי שפיר.
  • מאקרוזומיה.
  • טראומה בלידה.
  • ניתוח קיסרי.
  • תמותה פרינטלית.
  • הפרעות מטבוליות ביילוד (היפוגליקמיה, היפרבילירובינמיה, היפוקלצמיה, אריתרוציטוזיס).

עבודות ספורות בדקו את התוצאות ארוכות הטווח ביילודים לנשים עם סוכרת הריונית והעלו כי יילודים אלה הם בעלי נטייה להשמנה וסוכרת בילדות, עיכוב התפתחותי מוטורי מסויים וכן הפרעות קשב וריכוז[64], [65]. הסיכון של אישה עם GDM לפתח Overt diabetes במהלך השנים מוערך בכ-10% לשנה[66].

איזון סוכרת הריונית: הערכה, טיפול, התקופה שלאחר הלידה

ניטור רמות גלוקוז: אישה עם סוכרת היריון אמורה למדוד ערכי סוכר לפחות 4 פעמים ביום: בצום ושעה או שעתיים לאחר כל ארוחה (לאחר ה"נגיסה" הראשונה). ניטור קפדני חשוב בין אם מדובר בסוכרת המאוזנת ע"י דיאטה בלבד ובין אם מדובר בסוכרת המטופלת תרופתית.

יעדים: לא קיים קונצנזוס לגבי ערכי הגלוקוז בהם יש להתחיל טיפול באינסולין. גישה שמרנית מקובלת היא מעקב של שבועיים תחת משטר דיאטה קפדני. ערכים פתולוגיים ייחשבו:

  1. רמת גלוקוז בצום גבוהה מ-90 מ׳׳ג£%.
  2. רמת גלוקוז שעה לאחר ארוחה גבוהה מ-120 מ"ג%. 2 ערכים פתולוגיים או יותר במהלך מעקב של שבועיים יהוו סיבה להתחיל בטיפול תרופתי. יש להזכיר כי ערכי הסף של האיגוד האמריקאי למיילדות וגינקולוגיה הינם מקלים יותר עם 95 מ"ג% בצום, 140-130 מ"ג% שעה לאחר ארוחה ו-120 מ"ג% שעתיים לאחר ארוחה. חשוב להזכיר את מסקנות

מחקר ה-HAPO שהראה כי הסיכון למאקרוזומיה עומד על %25 בנשים עם רמות גלוקוז בצום של מעל ל 105 מ"ג% בהשוואה לסיכון של 5% בנשים עם רמת גלוקוז נמוכה מ-75 מ"ג%.

המוגלובין A1c הוא בדיקה טובה להערכת איזון סוכרת בהיריון כאשר הוא נלקח בתדירות של אחת לשבועיים עד ארבעה שבועות[67].

בדיקת שתן לקטונוריה לא צריכה להיות מבוצעת באופן שגרתי בסוכרת הריונית. יש לבצע כזו כאשר רמות הגלוקוז גבוהות מ-180 מ"ג%, בתקופת מחלה קשה, באישה הסובלת מבחילות, הקאות וכאבי בטן.

דיאטה: בדומה למפורט קודם.

פעילות גופנית: פעילות גופנית משפרת, ככל הנראה, את מאזן הגלוקוז ע"י הירידה בתנגודת לאינסולין. פעילות כזו הינה בעלת השפעה חיובית הן על רמות הגלוקוז בצום והן לאחר ארוחה[68], [69], [70]. האיגוד האמריקאי לסוכרת מעודד פעילות גופנית כחלק מהטיפול בסוכרת היריון.

טיפול תרופתי

אינסולין: כ-15% מכלל הנשים עם סוכרת הריונית נזקקות לאינסולין. חישוב מינון האינסולין מבוצע באופן הבא:

  1. כאשר ההוריה למתן היא חוסר איזון בצום יש להתחיל עם אינסולין בעל טווח בינוני כמו NPH לפני השינה במינון של 0.2 יחי/ק׳׳ג.
  2. כאשר ההוריה היא העדר איזון לאחר ארוחה יש להתחיל עם אינסולין קצר טווח לפני כל ארוחה (Aspart/Lispro) במינון של 1.5 יחי לכל 10 גרם פחמימות לפני ארוחת הבוקר ו-1 יחי לכל 10 גרם פחמימות לפני ארוחות הצהריים והערב.
  3. כאשר ההוריה היא היעדר איזון בצום ולאחר ארוחה המינון מותאם לשבוע ההיריון .

האינסולין יתחלק כך שכ-50% יהיה NPH או DETEMIR שיוזרק לפני ארוחות הבוקר, ערב ולפני השינה ו-50% יהיה אינסולין מהיר פעולה שיוזרק לפני כל ארוחה. בהיריון תאומים צריכת האינסולין מוכפלת. מינון האינסולין קצר הטווח יתוקן עפ׳׳י עקומת הסוכר כאשר כל חריגה ב-25 מ"^% ברמת הגלוקוז לאחר ארוחה תתוקן ע׳׳י הוספת/ הפחתת יחידה אחת ממינון האינסולין לפני ארוחה זו.

טיפול תרופתי פומי: התרופות המצויות בשימוש בארץ בסוכרת הריונית הן Glyburide ו- Metformin.

Glyburide: קיימות שתי עבודות מבוקרות אקראיות שבדקו מתן תרופה זו לעומת אינסולין בנשים עם סוכרת היריון . בעבודה הגדולה, שהיתה מבוקרת אקראית וכללה 404 נשים, לא נמצאו הבדלים בעלי משמעות סטיסטית מבחינת שיעור המאקרוזומיה, היפוגליקמיה ביילוד, תחלואה נאונטלית אחרת או רמות אינסולין בחבל הטבור[71]. תרופה זו שהינה Sulfonylurea עלולה לגרום להיפוגליקמיה ולכן נשים המשתמשות בתרופה זו צריכות להיות מנוטרות בקפידה. למרות הנאמר אין עבודות רבות המראות שתרופה זו יעילה כמו אינסולין מבחינת תוצאות אימהיות ועובריות. כמו כן לא ברור מה ההשפעה ארוכת הטווח של התרופה על היילוד.

Metformin: קיימות עבודות רבות המעידות על בטיחותה של תרופה זו בטרימסטרים השונים של ההיריון כפי שסוכם בפרק על סוכרת טרום הריונית. העבודה המבוקרת, אקראית הגדולה כוללת 751 נשים אוסטרליות שהוקצו לקבוצה המשתמשת במטפורמין וקבוצה המשתמשת באינסולין[72]. נבדקו במחקר: היפוגליקמיה ביילוד, מצוקה נשימתית, צורך בטיפול פוטותרפי, טראומה בלידה, פגות, ציוני אפגר נמוכים. לא נמצאו הבדלים משמעותיים בין הקבוצות. 50% מהנשים שטופלו במטפורמין נזקקו לאינסולין בכדי להיות מאוזנות.

לאחר הלידה

כאמור, סוכרת הריונית יכולה לנבא סיכון מוגבר לפתח סוכרת מסוג 2 בעיקר אך לא רק וכן תחלואה קרדיווסקולרית במהלך החיים. במטא-אנאליזה של מעל 600,000 נשים, הסיכון של אישה עם סוכרת הריונית גבוה פי 7.43 לפתח סוכרת מסוג 2 משל אישה ללא סוכרת היריון [73]. היקף המותניים וה- BMi הם סמנים מעולים לניבוי סוכרת מסוג 2 בנשים עם סוכרת הריונית[74]. נשים עם סוכרת הריונית ו-BMI גדול או שווה ל-30 לאחר הלידה, תפתחנה סוכרת מסוג 2 בשיעורים של 75%-50% לעומת נשים עם סוכרת הריונית שחזרו למשקל תקין לאחר הלידה, שפחות מ-25% מהן תפתח סוכרת מסוג 2. גורמי סיכון נוספים הם צורך באינסולין במהלך ההיריון , אבחנה של סוכרת לפני שבוע 24 להיריון , רמות גלוקוז בצום לא תקינות בהיריון , היפוגליקמיה ביילוד, סוכרת ביותר מהיריון אחד וכן ערכים גבוהים של גלוקוז במבחני העמסה.

עפ"י האיגוד האמריקאי למיילדות וגינקולוגיה והאיגוד האמריקאי לסוכרת מומלץ מעקב ארוך טווח אחר נשים עם סוכרת הריונית. יש לבצע העמסת 75 גרם גלוקוז 12-6 שבועות לאחר הלידה.

ניהול הטיפול באישה הסוכרתית סביב הלידה

יש להימנע מהיפרגליקמיה סביב הלידה בכדי להפחית את הסיכון לחמצת והיפוגליקמיה בילוד. בנוסף, נראה כי שיעור הסיבוכים המטבוליים בילוד כמו היפרבילירובינמיה, היפוקלצמיה, אריתמיה גבוה יותר כאשר האישה סובלת מהיפרגליקמיה סביב תהליך הלידה. ריכוז הגלוקוז במהלך הלידה תלוי בסוג הסוכרת ובשלב הלידה. נשים עם סוכרת מסוג 1 נעדרות יכולת לייצר אינסולין ולפיכך בסיכון ליצירת קטונים. השלב הלטנטי לא גורם לשינויים מטבוליים מרחיקי לכת ודורש איזון דומה לזה של נשים שאינן בלידה. אל השלב הפעיל נתייחס כאל פעילות גופנית מאומצת הדורשת בעיקר הוצאה אנרגטית משמעותית ופחות אינסולין.

להלן הפרוטוקול המוצע ע׳י האיגוד האמריקאי למיילדות וגינקולוגיה שיכול להתאים לאישה עם סוכרת טרום הריונית אך גם לאישה עם סוכרת הריונית[59]:

רמות הגלוקוז המומלצות בעת הלידה עפ"י ה- ACOG הן 110-70 מ׳׳ג%.

ניטור רמות הגלוקוז בלידה:

רמת גלוקוז אינסולין IV (יח/שעה) גלוקוז IV
תחילת לידה - NS
<70mg/dL או לידה פעילה - תמיסת 5% דקסטרוז NS בקצב של 150-100 מ"ל לשעה בכדי להשיג רמת גלוקוז של 100 מ"ג%
>100mg/dL אינסולין קצר טווח או Regular בקצב של 1.25 יחי לשעה

בנשים עם סוכרת הריונית מאוזנת היטב ע׳׳י דיאטה במהלך ההיריון נדיר הצורך באינסולין בלידה. בנשים אלו ניתן להסתפק בניטור של אחת ל 6-4 שעות או לא לנטרן כלל.

שלב הלידה תדירות הניטור
השלב הלטנטי אחת ל 4-2 שעות
השלב הפעיל אחת ל 2-1 שעות
בעת הזלפת אינסולין תוך ורידי אחת לשעה

הילוד לאם הסוכרתית

הדיון בפרק זה יתמקד בהשלכות הסוכרת על השליש השני והשלישי להיריון , מה שמוגדר :-Diabetic fetopathy. עפ׳׳י ההנחה של Pedersen, היפרגליקמיה אימהית מביאה להיפרגליקמיה עוברית, מה שגורם להבשלה מוקדמת של תאי הבטא בלבלב העוברי---> היפראינסולינמיה[75]. מעבר לעובר של גלוקוז בכמות רבה יחד עם ריכוז גבוה של אינסולין עוברי מביאים לגדילה ומאקרוזומיה. גדילה מואצת קשורה לרוב בהעדר איזון סוכרת בשליש האחרון. בעבודה שבדקה את שיעור המאקרוזומיה בנשים עם סוכרת מסוג 1 כתלות באיזון הסוכרת, נמצא שבנשים מאוזנות שיעור המאקרוזומיה עמד על 5% בהשוואה ל-54% בנשים עם סוכרת שאיננה מאוזנת[76]. גדילת העובר בשליש הראשון להיריון וכן בתחילת השליש השני דומה בנשים סוכרתיות ובנשים ללא סוכרת. החל משבוע 24, היפרגליקמיה מביאה לגדילה במאגרי השומן הוויסצרלי, גדילה במאגרי הגליקוגן בכבד וכתוצאה מכך גדילה משמעותית בהיקף הבטן בעוד היקף הראש לא מושפע מהתהליך. כל התהליכים הללו מביאים לדרישה מטבולית משמעותית מצד העובר המתפתח עד כדי היפוקסמיה אפשרית כפי שנצפה בעבודה בכבשים[77]. אחת ההשפעות האפשריות של היפוקסמיה עוברית הוא שחרור מוגבר של אריתרופויטין וכתוצאה מכך פוליציטמיה בילוד. פוליציטמיה כזו עלולה לגרום לפקקת כלי דם באיברים חיוניים כמו בוריד הכליה. הדרישה המטבולית הגבוהה ככל הנראה מביאה להפרשה של קטכולאמינים, שיכולה להביא ליתר ל׳ד ולהיפרטרופיה לבבית בעובר ובהמשך תורמת למוות עוברי תוך רחמי בשיעורים של עד 30% בסוכרת לא מאוזנת[78].

לידה מוקדמת: הסיכון ללידה מוקדמת גבוה יותר בנשים סוכרתיות עד כדי 31%‏[79]. איזון סוכרת לא מיטבי תורם לזיהומים חוזרים בדרכי השתן, מה שיכול לתרום לשיעור הגבוה של לידות מוקדמות. רעלת היריון , שהיא כאמור נפוצה יותר בנשים סוכרתיות, יכולה להוות גורם ללידה מוקדמת איאטרוגנית.

תשניק סביב הלידה: ילודים לנשים סוכרתיות הם בקבוצת סיכון לתשניק במהלך הלידה ולאחריה. היפרגליקמיה במהלך הלידה, לידה מוקדמת ונפרופתיה אימהית מהווים גורמי סיכון לכך[80].

חבלה בלידה: כפי שכבר הוזכר, מאקרוזומיה היא גורם סיכון משמעותי לחבלה בתהליך הלידה. פרע כתפיים יכול לגרום לפגיעה ברשת העצבים הברכיאלית, שברים, תשניק ואף פגיעות ראש כמו דמם תת-עכבישי או פגיעה בעצב הפנים. הסיכון לפרע כתפיים באישה סוכרתית עם משקל ילוד גבוה מ-4,000 גרם עלול להגיע עד כדי כמעט שליש[81]. הסיכון עולה לא רק בשל משקל הילוד אלא גם בשל חלוקת השומן בגופו השונה מילוד מאקרוזומי לאם לא סוכרתית. לפיכך מרבית בתי החולים בארץ ממליצים על ניתוח קיסרי לאישה סוכרתית עם הערכת משקל גבוהה מ-000,4 גרם.

עיכוב בגדילה (IUGR): קיימים שלושה מצבים שעלולים לגרום לעיכוב בגדילה לעובר המתפתח כאשר אימו סוכרתית:

  1. אי ספיקה שלייתית באישה עם סוכרת טרום הריונית עם וסקולופתיה (דירוג מעל F עפ"י White) שיכולה גם להתבטא ברעלת היריון מאותה הסיבה.
  2. מום עוברי מולד באישה עם סוכרת טרום הריונית איננה מאוזנת.
  3. איזון ביתר של אישה עם סוכרת הריונית[82].

כשל נשימתי בילוד (RDS): ככל הנראה, היפראינסולינמיה במהלך ההיריון מפריעה לתהליך הבשלת הריאות ע"י עיכוב ייצור הסורפקטנט בהשפעת הגלוקוקורטיקואידים. כתוצאה מכך נשים סוכרתיות היולדות לפני שבוע 39 בסיכון מוגבר 7-RDS בהשוואה לנשים לא סוכרתיות. בנוסף ילודים של נשים סוכרתיות בסיכון מוגבר פי 3-2 לפתח נשמת חולפת בילוד (TTN) מסיבה לא ברורה[83].

הפרעות מטבוליות
  • היפוגליקמיה: היפוגליקמיה בילוד בשעות שלאחר הלידה היא תופעה שכיחה למדי עד כדי כמעט 30% בעבודות גדולות[84]. ההיפראינסולינמיה בילוד, שנותרה מהימים בהם אספקת הגלוקוז ע"י השלייה היתה מקסימלית, עלולה להימשך עד מספר ימים. כאמור תופעה זו נפוצה יותר בילודים מאקרוזומיים, אך ילודים קטנים למשקל גילם וכן ילודים שנולדו בטרם המועד, גם הם בקבוצת סיכון בשל מאגרי גליקוגן דלים יחסית. הקפדה על איזון הסוכרת במהלך ההיריון איננה איננה מבטיחה העדר תופעה זו.
  • היפוקלצמיה: היפוקלצמיה לרוב תופיעה 72-24 שעות לאחר הלידה ובד"כ מלווה בהיפרפוספטמיה. היפוקלצמיה קשורה בחומרת הסוכרת בהיריון במנגנון לא לגמרי ברור של דיכוי בלוטת יותרת התריס[85]. התופעה בד"כ אסימפטומטית וחולפת ללא טיפול.
  • היפומגנזמיה: גם תופעה זו בד"כ תופיעה בתזמון דומה, חולפת ואסימפטומטית. הסיבה ככל הנראה היא היפומגנזמיה אימהית בנשים עם סוכרת לא מאוזנת כתוצאה משיתון גלוקוזורי. טיפול בהיפומגנזמיה נדרש רק כאשר יש צורך לתקן היפוקלצמיה עקשנית בילוד.
  • היפרבילירובינמיה: צהבת בילוד קשורה באיזון סוכרת לא מיטבי באם וכן במאקרוזומיה עוברית[86]. גורמי סיכון נוספים הם פוליציטמיה וכן לידה בטרם המועד. הסיבה להיפרבילירובינמיה היא ככל הנראה המוליזה מוגברת ייתכן על רקע גליקוליזציה של ממברנת כדורית הדם האדומה.
  • קרדיומיופתיה: ילודים לנשים סוכרתיות, במיוחד עם סוכרת טרום הריונית, בסיכון מוגבר לפתח קרדיומיופתיה היפרטרופית[87]. השינוי האנטומי הבולט ביותר הוא עיבוי המחיצה הבין חדרית, הקטנת נפח החדרים וכתוצאה מהשינויים הללו חסימת המוצא של חדר שמאל. התופעה במרבית המקרים חולפת קלינית תוך מספר שבועות של טיפול תומך ואנטומית תוך שנה. פתולוגיה זו מתרחשת גם היא על רקע היפראינסולינמיה המביאה לאגירת ויצירת שומן וגליקוגן בתאי המיוקרד.

חשוב לזכור - סוכרת והיריון

  1. היארעות הנשים החולות בסוכרת טרום הריונית נמצאת במגמת עלייה בשנים האחרונות.
  2. שיעור הסיבוכים בהיריון בנשים סוכרתיות גבוה סטטיסטית באופן משמעותי לעומת נשים ללא סוכרת וכולל ניתוח קיסרי, מאקרוזומיה, פרע כתפיים, שיתוק ע"ש Erb, רעלת היריון קלה וחמורה, מלפורמציות, ריבוי מי שפיר, לידה מוקדמת, RDS, תמותה פרינטלית ותמותה נאונטלית.
  3. הערכה טרום הריונית ואיזון רמות הגלוקוז לרמה המיטבית עוד לפני ההיריון חשובים ביותר להקטנת שיעור הסיבוכים העובריים והאימהיים.
  4. שכיחות מומים מולדים תלויה באופן ישיר באיזון הסוכרת בתחילת ההיריון . המומים המולדים הנפוצים יותר בנשים סוכרתיות הם מומי לב ומומים של תעלת השדרה. לכן, מומלץ בהיריון לבצע סקירת מערכות מורחבת וכן אקו-לב עובר.
  5. רטינופתיה סוכרתית עלולה להחמיר בהיריון , אך לרוב איננה מופיעה בנשים שלא סבלו מכך לפני ההיריון . יש לבצע בדיקת קרקעיות עיניים לפני/בתחילת ההיריון .
  6. בנשים עם נפרופתיה ידועה, הפרשת החלבון בשתן עלולה לעלות באופן דרמטי במהלך ההיריון . לרוב, היריון לא מביא להפרעה קבועה בתפקודי הכליה, כל עוד הוא לא מלווה ביתר לחץ דם לא מאוזן וכל עוד רמות הקריאטנין בדם לפני ההיריון לא גבוהות מ-^וו%1.5.
  7. סוכרת היא גורם סיכון ליתר לחץ דם וכן לרעלת היריון . בחלק מהמקרים הרעלת נגרמת על רקע יתר לחץ דם טרום הריוני או מחלה וסקולרית.
  8. המוגלובין A1c הוא מדד טוב לאיזון הסוכרת לאורך זמן וצריך להילקח מדי חודשיים-שלושה בהיריון , במיוחד כדי לשקף לאישה ההרה את איזון הסוכרת שלה לאורך זמן.
  9. בנשים עם סוכרת טרום הריונית, מדידות רמות גלוקוז באופן עצמאי צריכה להיעשות 6-7 פעמים ביום: לפני כל ארוחה, שעה לאחר כל ארוחה, לפני השינה ולעתים אף באמצע הלילה.
  10. ערכים של 95 מ"ג% לפני האוכל, 140 מ"ג% שעה לאחר האוכל ו-120 מ"ג% שעתיים לאחר האוכל מהווים מטרה טיפולית לפי האיגוד האמריקאי למיילדות וגינקולוגיה (ACOG). הסיכונים הכרוכים באיזון הדוק הם: היפוגליקמיה, החמרה ברתינופתיה הסוכרתית ומשקל לידה נמוך.
  11. הטיפול המומלץ באינסולין בהיריון הוא של Lispro או Aspart עם NPH או Levemir. למשאבת אינסולין במיוחד עם סנסור יש יעילות טיפולית מצוינת בהיריון .
  12. התרופות שנמצאו בטוחות בהיריון הן Metformin-1 Glyburide, אולם תרופות אלו לא מאושרות על ידי FDA ומשרד הבריאות לשימוש בהיריון .
  13. היריון מתאפיין בתנגודת לאינסולין ובהיפראינסולינמיה, כך שנשים עם נטייה גנטית לסוכרת עלולות לפתח סוכרת הריונית. כ-%50 מהנשים החולות בסוכרת הריונית יהיו חולות בסוכרת בטווח של 22-28 שנה. סיכון זה עולה ככל שהסוכרת מופיעה מוקדם יותר וככל שהאישה שמנה יותר.
  14. על פי הנחיות האיגוד האמריקאי למיילדות וגינקולוגיה, יש לבצע בדיקות סקר לסוכרת היריון רק בנשים שאינן עומדות בתנאים לסיכון נמוך לסוכרת הריונית (השתייכות לקבוצה אתנית שאיננה בסיכון, מתחת לגיל 25, ללא סיפור של סוכרת בקרוב מדרגה ראשונה, BMI בטווח התקין לפני ההיריון , ללא היסטוריה של סוכרת היריון בעבר, ללא היסטוריה של תוצאה מיילדותית רעה). במקומות רבים בעולם וגם בישראל הוחלט על סקר אוניברסלי. מחקרים רבים הראו כי טיפול בסוכרת הריונית, גם אם היא קלה, מביא לתוצאות פרינטליות טובות יותר.
  15. בבדיקת הסקר המקובלת של העמסת 50 גרם גלוקוז (GCT), בשבועות 24-28 להיריון , ערך הסף כדי לבצע בדיקה נוספת של העמסת 100 גרם גלוקוז בצום הוא 130-140 מ"ג%. נשים בסיכון גבוה לסוכרת היריון יבצעו העמסת סוכר לפני שבוע 24 ויחזרו על הבדיקה בשבועות 24-28 במידה שלא אובחנה סוכרת בבדיקה המוקדמת.
  16. על פי הטרמינולוגיה החדשה משנת 2010, סוכרת המאובחנת במהלך היריון תיקרא: Overt diabetes אם מתאימה בביקור הפרנטאלי הראשון לקריטריוני האבחנה הרגילים של סוכרת שלא בהיריון ; Gestational, אם בשבוע 24 להיריון , במבחן העמסה של 75 גרם בצום עונה על אחד הקרטריונים: 1. בצום - 92 מ"ג%. 2. לאחר שעה - 180 מ"ג%. 3. לאחר שעתיים - 153 מ"ג%. בישראל הבדיקה הנהוגה עדיין היא בדיקת העמסה של 50 גרם (GCT) ולאחריה העמסה של 100 גרם (GTT) במידת הצורך.
  17. ילודים לנשים עם סוכרת הריונית הם בעלי נטייה להשמנה וסוכרת בילדות, עיכוב התפתחותי מוטורי מסוים וכן הפרעות קשב וריכוז.
  18. לנשים אשר סבלו מסוכרת הריונית יש לבצע העמסת 75 גרם גלוקוז 6-12 שבועות לאחר הלידה.
  19. לילוד לאמא סוכרתית יש סיכון מוגבר ללקות בהפרעות מטבליות הכוללות היפוגליקמיה, היפוקלצמיה, היפומגנזמיה והיפרבילירובנמיה בשעות עד הימים הראשונים לחייהם ולכן יש לבצע מעקב צמוד ולטפל לפי הצורך.
  20. יש להימנע מהיפרגליקמיה סביב הלידה בכדי להפחית את הסיכון לחמצת והיפוגליקמיה בילוד.
  21. רמות הגלוקוז המומלצות בעת הלידה עפ"י ^ACOG הן 110-70 מ"ג% ויש לנטרן בשלב הפעיל של הלידה אחת 2-1 שעות ובעת שימוש באינסולין אחת לשעה.

ביבליוגרפיה

  1. Lawrence, JM, Contreras, R, Chen, W, Sacks, DA. Trends in the prevalence of preexisting diabetes and gestational diabetes mellitus among a racially/ethnically diverse population of pregnant women, 1999-2005. Diabetes Care 2008; 31:899.
  2. Preconception care of women with diabetes. 3. Diabetes Care 2004; 27 Suppl 1:S76.
  3. Temple, R, Aldridge, V, Greenwood, R, et al. Association between outcome of pregnancy and glycaemic control in early pregnancy in type 1 diabetes: population based study. BMJ 2002; 325:1275.
  4. Persson, M, Norman, M, Hanson, U. Obstetric and perinatal outcomes in type 1 diabetic pregnancies: A large, population-based study. Diabetes Care 2009; 32:2005.
  5. Damm, P, Molsted-Pederson, L. Significant decrease in congenital malformations in newborn infants of an unselected popu¬lations of diabetic women. Am J Obstet Gynecol 1989; 161:1163.
  6. Kitzmiller, JL, Gavin, LA, Gin, GD, et al. Preconception care of diabetes: Glycemic control prevents congenital anomalies. JAMA 1991; 265:731.
  7. Steel, JM, Johnstone, FD, Hepburn, DA, Smith, AF. Can prepregnancy care of diabetic women reduce the risk of abnormal babies?. BMJ 1990; 301:1070.
  8. Pregnancy outcomes in the Diabetes Control and Complications Trial. Am J Obstet Gynecol 1996; 174:1343.
  9. Page, RC, Kirk, BA, Fay, T, et al. Is macrosomia associated with poor glycaemic control in diabetic pregnancy?. Diabet Med 1996; 13:170.
  10. Macintosh, MC, Fleming, KM, Bailey, JA, et al. Perinatal mortality and congenital anomalies in babies of women with type 1 or type 2 diabetes in England, Wales, and Northern Ireland: population based study. BMJ 2006; 333:177.
  11. Correa, A, Gilboa, SM, Besser, LM, et al. Diabetes mellitus and birth defects. Am J Obstet Gynecol 2008; 199:237.
  12. Moley, KH, Chi, MM, Knudson, CM, et al. Hyperglycemia induces apoptosis in preimplantation embryos through cell death effector pathways. Nat Med 1998; 4:1421.
  13. Pani, L, Horal, M, Loeken, MR. Rescue of neural tube defects in Pax-3-deficient embryos by p53 loss of function: implica¬tions for Pax-3- dependent development and tumorigenesis. Genes Dev 2002; 16:676.
  14. Loeken, MR. Current perspectives on the causes of neural tube defects resulting from diabetic pregnancy. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2005; 135:77.
  15. Wentzel, P, Eriksson, UJ. Antioxidants diminish developmental damage induced by high Glucose and cyclooxygenase inhibitors in rat embryos in vitro. Diabetes 1998; 47:677.
  16. Li, R, Chase, M, Jung, SK, et al. Hypoxic stress in diabetic pregnancy contributes to impaired embryo gene expression and defective development by inducing oxidative stress. Am J Physiol Endocrinol Metab 2005; 289:E591.
  17. 17
  18. Kitzmiller, JL, Watt, N, Driscoll, SG. Decidual arteriopathy in hypertension and diabetesin pregnancy and immunofluores-cent studies. Am J Obstet Gynecol 1981; 141:773.
  19. McFarland, MB, Trylovich, CG, Langer, O. Anthropometric differences in macrosomic infants of diabetic and nondiabetic mothers. J Matern Fetal Med 1998; 7:292.
  20. Rey, E, Attie, C, Bonin, A. The effects of first-trimester diabetes control on the incidence of macrosomia. Am J Obstet Gyne- col 1999; 181:202.
  21. Sibai, BM, Caritis, SN, Hauth, JC, et al. Preterm delivery in women with pregestational diabetes mellitus or chronic hyper¬tension relative to women with uncomplicated pregnancies. The National institute of Child Health and Human Development Maternal- Fetal Medicine Units Network. Am J Obstet Gynecol 2000; 183:1520.
  22. McElvy, SS, Miodovnik, M, Rosenn, B, et al. A focused preconceptional and early pregnancy program in women with type 1 diabetes reduces perinatal mortality and malformation rates to general population levels. J Matern Fetal Med 2000; 9:14.
  23. Roberts, AB, Pattison, NS. Pregnancy in women with diabetes mellitus, twenty years experience: 1968-1987. N Z Med J 1990; 103:211.
  24. Johnstone, FD, Lindsay, RS, Steel, J. Type 1 diabetes and pregnancy: trends in birth weight over 40 years at a single clinic. Obstet Gynecol 2006; 107:1297.
  25. Effect of pregnancy on microvascular complications in the diabetes control and complications trial. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. Diabetes Care 2000; 23:1084.
  26. Verier-Mine, O, Chaturvedi, N, Webb, D, Fuller, JH. Is pregnancy a risk factor for microvascular complications? The EU-RODIAB Prospective Complications Study. Diabet Med 2005; 22:1503.
  27. Star, J, Carpenter, MW. The effect of pregnancy on the natural history of diabetic retinopathy and nephropathy. Clin Perina- tol 1998; 25:887.
  28. Chew, EY, Mills, JL, Metzger, BE, et al. Metabolic control and progression of retinopathy: The Diabetes in Early Pregnancy Study. Diabetes Care 1995; 18: 631.
  29. Wang, PH, Lau, J, Chalmers, TC. Meta-analysis of effects of intensive blood Glucose control on later complications of type I diabetes. Lancet 1993; 341:1306.
  30. Lauritzen, T, Frost-Larsen, K, Larsen HW, et al. Effect of 1 year of near normal blood Glucose levels on retinopathy in insulin-dependent diabetics. Lancet 1983; 1:200.
  31. Early worsening of diabetic retinopathy in the Diabetes Control and Complications Trial. Arch Ophthalmol 1998; 116:874.
  32. 32.0 32.1 Miodovnik, M, Rosenn, BM, Khoury, JC, et al. Does pregnancy increase the risk for development and progression of diabetic nephropathy? Am J Obstet Gynecol 1996; 174:1180.
  33. Jovanovic, R. Obstetric management when normoglycemia is maintained in diabetic pregnant women with vascular compromise. Am J Obstet Gynecol 1984; 149:617.
  34. Sibai, BM, Caritis, S, Hauth, J, et al. Risks of preeclampsia and adverse neonatal outcomes among women with pregesta-tional diabetes mellitus. National Institute of Child Health and Human Development Network of Maternal-Fetal Medicine Units. Am J Obstet Gynecol 2000; 182:364.
  35. Temple, R, Aldridge, V, Stanley, K, Murphy, H. Glycaemic control throughout pregnancy and risk of pre-eclampsia in women with type I diabetes. BJOG 2006; 113:1329.
  36. Gandhi, RA, Brown, J, Simm, A, et al. HbA1c during pregnancy: its relationship to meal related glycaemia and neonatal birth weight in patients with diabetes. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2008; 138:45.
  37. Preconception care of women with diabetes. 7. Diabetes Care 2004; 27 Suppl 1:S76.
  38. Murphy, HR, Rayman, G, Lewis, K, et al. Effectiveness of continuous Glucose monitoring in pregnant women with diabetes: randomised clinical trial. BMJ 2008; 337:a1680.
  39. Rizzo, T, Metzger, BE, Nurns, WJ. Correlations between antepartum maternal metabolism and intelligence of offspring. N Engl J Med 1991; 325:911.
  40. Langer, O, Levy, J, Brustman, L, et al. Glycemic control in gestational diabetes mellitus --how tight is tight enough: small for gestational age versus large for gestational age?. Am J Obstet Gynecol 1989; 161:646.
  41. Hirsch I. Insulin analogues. N Engl J Med 2005; 352:174.
  42. Wyatt, JW, Frias, JL, Hoyme, HE, et al. Congenital anomaly rate in offspring of mothers with diabetes treated with insulin lispro during pregnancy. Diabet Med 2005; 22:803.
  43. Hod, M, Damm, P, Kaaja, R, et al. Fetal and perinatal outcomes in type 1 diabetes pregnancy: a randomized study compar¬ing insulin aspart with human insulin in 322 subjects. Am J Obstet Gynecol 2008; 198:186.
  44. Egerman, RS, Ramsey, RD, Kao, LW, et al. Perinatal Outcomes in Pregnancies Managed with Antenatal Insulin Glargine. Am J Perinatol. 2009 Sep;26(8):591-5.
  45. Fang, YM, MacKeen, D, Egan, JF, Zelop, CM. Insulin glargine compared with Neutral Protamine Hagedorn insulin in the treatment of pregnant diabetics. J Matern Fetal Neonatal Med 2009; 22:249.
  46. Di Cianni, G, Torlone, E, Lencioni, C, et al. Perinatal outcomes associated with the use of glargine during pregnancy. Diabet Med 2008; 25:993.
  47. Price, N, Bartlett, C, Gillmer, M. Use of Insulin glargine during pregnancy: a case control pilot study. BJOG 2007; 114:453.
  48. Henderson, CE, Machupalli, S, Marcano-Vasquez, H, et al. A retrospective review of glargine use in pregnancy. J Reprod Med 2009; 54:208.
  49. McManus, RM, Ryan, EA. Insulin requirements in insulin-dependent and insulin requiring GDM women during final month of pregnancy. Diabetes Care 1992; 15:1323.
  50. 50.0 50.1 Coustan DR, Reece EA, Sherwin RS, et al. A randomized clinical trial of the insulin pump vs intensive conventional therapy in diabetic pregnancies. JAMA 1986; 255:631.
  51. Rudolf MC, Coustan DR, Sherwin RS, et al. Efficacy of the insulin pump in the home treatment of pregnant diabetics. Diabe¬tes 1981; 30:891.
  52. Mukhopadhyay A, Farrell T, Fraser RB, Ola B. Continuous subcutaneous insulin infusion vs intensive conventional insulin therapy in pregnant diabetic women: a systematic review and metaanalysis of randomized, controlled trials. Am J Obstet Gynecol 2007; 197:447.
  53. Langer, O, Conway, DL, Berkus, MD, et al. A comparison of glyburide and insulin in women with gestational diabetes mel-litus. N Engl J Med 2000; 343:1134.
  54. Jacobson, GF, Ramos, GA, Ching, JY, et al. Comparison of glyburide and insulin for the management of gestational diabetes in a large managed care organization. Am J Obstet Gynecol 2005; 193:118.
  55. Koren, G. Glyburide and fetal safety; transplacental pharmacokinetic considerations. Reprod Toxicol 2001; 15:227.
  56. Gilbert, C, Valois, M, Koren, G. Pregnancy outcome after first-trimester exposure to metformin: a meta-analysis. Fertil Steril 2006; 86:658.
  57. Stephenson MJ: Screening for gestational diabetes mellitus: a critical review. J Fam Prac 37:277, 1993.
  58. O'sullivan JB, Body weight and subsequent siabetes mellitus. JAMA 248:949, 1982.
  59. 59.0 59.1 ACOG Practice Bulletin. Clinical Management Guidelines for Obstetrician-Gynecologists. Number 30, September 2001. Gestational diabetes.
  60. 60.0 60.1 HAPO Study Cooperative Research Group, Metzger BE, Lowe LP, Dyer AR, Trimble ER, Chaovarindr U, Coustan DR, Hadden DR, McCance DR, Hod M, McIntyre HD, Oats JJ, Persson B, Rogers MS, Sacks DA. Hyperglycemia and adverse pregnancy out¬comes. N Engl J Med. 2008 May 8;358(19):1991-2002.
  61. Landon MB, Spong CY, Thom E, Carpenter MW, Ramin SM, Casey B, Wapner RJ, Varner MW, Rouse DJ, Thorp JM Jr, Sciscione A, Catalano P, Harper M, Saade G, Lain KY, Sorokin Y, Peaceman AM, Tolosa JE, Anderson GB. A multicenter, randomized trial of treatment for mild gestational diabetes. N Engl J Med. 2009 Oct 1;361(14):1339-48.
  62. Carpenter MW, Coustan DR. Criteria for screening tests of gestational diabetes. Am J Obstet Gynecol 144:768, 1982.
  63. International association of diabetes and pregnancy study groups recommendations on the diagnosis and classification of hyperglycemia in pregnancy. Diabetes Care 2010; 33:676.
  64. Ornoy, A. Growth and neurodevelopmental outcome of children born to mothers with pregestational and gestational diabetes. Pediatr Endocrinol Rev 2005; 3:104.
  65. Dabelea, D. The predisposition to obesity and diabetes in offspring of diabetic mothers. Diabetes Care 2007; 30 Suppl 2:S169.
  66. Kaaja, RJ, Greer, IA. Manifestations of chronic disease during pregnancy. JAMA 2005; 294:2751
  67. Griffiths, RJ, Vinall, PS, Stickland, MH, Wales, JK. Haemoglobin A1c levels in normal and diabetic pregnancies. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1987; 24:195.
  68. Horton, ES. Exercise in the treatment of NIDDM. Applications for GDM? Diabetes 1991; 40 Suppl 2:175.
  69. Pedersen, O, Beck-Nielsen, H, Heding, L. Increased insulin receptors after exercise in patients with insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1980; 302:886.
  70. Schneider, SH, Ruderman, NB. Exercise and NIDDM. Diabetes Care 1993; 16:54.
  71. Langer, O, Conway, DL, Berkus, MD, et al. A comparison of glyburide and insulin in women with gestational diabetes mel- litus. N Engl J Med 2000; 343:1134.
  72. Rowan, JA, Hague, WM, Gao, W, et al. Metformin versus insulin for the treatment ofgestational diabetes. N Engl J Med 2008; 358:2003.
  73. Bellamy, L, Casas, JP, Hingorani, AD, Williams, D. Type 2 diabetes mellitus after gestational diabetes: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2009; 373:1773.
  74. Baptiste-Roberts, K, Barone, BB, Gary, TL, et al. Risk factors for type 2 diabetes among women with gestational diabetes: a systematic review. Am J Med 2009;122:207.
  75. Pedersen, J. Weight and length at birth of infants of diabetic mothers. Acta Endocrinol (Copenh) 1954; 16:330.
  76. Mello, G, Parretti, E, Mecacci, F, et al. What degree of maternal metabolic control in women with type 1 diabetes is associ¬ated with normal body size and proportions in fullterm infants?. Diabetes Care 2000; 23:1494.
  77. Philips, AF, Dubin, JW, Matty, PJ, Raye, JR. Arterial hypoxemia and hyperinsulinemia in the chronically hyperglycemic fetal lamb. Pediatr Res 1982; 16:653.
  78. Kitzmiller, JL. Sweet success with diabetes. The development of insulin therapy and glycemic control for pregnancy. Diabe¬tes Care 1993; 16 Suppl 3:107.
  79. Mimouni, F, Miodovnik, M, Siddiqi, TA, et al. High spontaneous premature labor rate in insulin-dependent diabetic preg¬nant women: an association with poor glycemic control and urogenital infection. Obstet Gynecol 1988; 72:175.
  80. Mimouni, F, et al. Perinatal asphyxia in infants of insulin-dependent diabetic mothers. J Pediatr 1988; 113:345.
  81. Acker, DB, Sachs, BP, Friedman, EA. Risk factors for shoulder dystocia in the average weight infant. Obstet Gynecol 1986; 67:614.
  82. Combs, CA, Gunderson, E, Kitzmiller, JL, et al. Relationship of fetal macrosomia to maternal postprandial Glucose control during pregnancy. Diabetes Care 1992; 15:1251.
  83. Persson, B, Hanson, U. Neonatal morbidities in gestational diabetes mellitus. Diabetes Care 1998; 21 Suppl 2:B79.
  84. Cordero, L, Treuer, SH, Landon, MB, Gabbe, SG. Management of infants of diabetic mothers. Arch Pediatr Adolesc Med 1998; 152:249.
  85. Tsang, RC, Chen, I, Friedman, MA, et al. Parathyroid function in infants of diabetic mothers. J Pediatr 1975; 86:399.
  86. Rosenn, B, Miodovnik, M, Tsang, R. Common clinical manifestations of maternal diabetes in newborn infants: implications for the practicing pediatrician. Pediatr Ann 1996; 25:215.
  87. Ullmo, S, Vial, Y, Di Bernardo, S, et al. Pathologic ventricular hypertrophy in the offspring of diabetic mothers: a retrospec¬tive study. Eur Heart J 2007; 28:1319.

ראו גם



המידע שבדף זה נכתב על ידי
ד"ר לירון קוגן ופרופ׳ אוריאל אלחלל, מחלקת נשים ויולדות, בית חולים הדסה עין כרם, האוניברסיטה העברית, ירושלים (יוצר\י הערך)


מו"ל - The Medical Group Themedical.png עורכים מדעיים - דר' עופרי מוסנזון, פרופ' איתמר רז, עורכת - רינת אלוני