פרולקטינומה - Prolactinoma

הדפס

פרולקטינומה
Prolactinoma
MeSH	D015175
יוצר הערך	ד"ר נירית אבירן ברק. עורכת הערך: פרופסור יונה גרינמן

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – פרולקטין

פרולקטינומה (Prolactinoma) היא סוג של גידול נוירואנדוקריני שכיח בבלוטת יותרת המוח, שמקורו בתאים מייצרי פרולקטין. גידול זה שכיח יותר בקרב נשים צעירות והוא קשור לעיתים קרובות לגלקטוריאה (הפרשת חלב מהשדיים) ואמנוריאה (הפסקה של הווסת). בנוסף, גידולים אלה גורמים להיפוגונדיזם ולאי פוריות עקב הפרשה עודפת של הורמון הפרולקטין.

רוב המקרים הם ספורדיים, אך פרולקטינומות עשויות להופיע עקב מוטציות גנטיות, כגון Multiple Endocrine Neoplasia type 1 (MEN1).

אפידמיולוגיה

פרולקטינומה מהווה כ-50 אחוזים מכלל גידולי יותרת המוח, והיא השכיחה ביותר מבין הגידולים הפונקציונליים בבלוטה. היא שכיחה ביותר בקרב נשים בגיל הפוריות, עם שכיחות של כ-10 מקרים ל-100,000. שיא ההיארעות מתרחש בסביבות גיל 30, אך גידולים אלה נראים גם לאחר גיל המעבר. נדיר לראות פרולקטינומה בגברים, ובקרב גברים עם פרולקטינומה יש עיכוב משמעותי באבחון עקב היעדר תסמינים קליניים.

אטיולוגיה

פרולקטינומות נחלקות לשתי תת-קבוצות: משפחתיות וספורדיות.

בכל הנוגע לגידולים ספורדיים בבלוטת יותרת המוח, בעבר הקרוב לא דווח על מוטציה שהניעה וגרמה לפרולקטינומה, בין היתר משום שרוב החולים עם הגידול מקבלים טיפול רפואי ולא ניתוחי. עם זאת, ההתקדמות האחרונה בריצוף גנומי רחב (GWAS - Genome-Wide Association Study) זיהתה את המוטציות האחראיות לגידולים. מוטציות בגן USP8 ו-GSP נמצאו באחוז משמעותי מהגידולים הקורטיקוטרופיים והסומטוטרופיים בבלוטת יותרת המוח, בהתאמה.

בין המקרים המשפחתיים, המוטציה הסיבתית הידועה והשכיחה ביותר היא MEN1, ואכן הכי שכיח לראות גידולים אלה בחולים עם מוטציה מורשת ב-MEN1. בנוסף, ניתן לראות שכיחות גבוהה יותר של פרולקטינומות במשפחות עם מוטציה בגן PRKAR1A (carney complex), גן CDKN1B (MEN4), או בגן AIP (FIPA).

קליניקה

מבחינת הפעילות ההורמונלית של פרולקטינומה, היפרפרולקטינמיה גורמת לתסמינים כגון גלקטוריאה, הנובעת מההשפעה הישירה של ההורמון על בלוטות החלב, ואמנוריאה הנובעת מדיכוי של Gonadotropin-Releasing Hormone (GnRH) ההיפותלמי, ועקב כך ירידה בהפרשת גונדוטרופינים מבלוטת יותרת המוח. דיכוי של הפרשת הורומונים גונדוטרופים גורם להיפוגונדיזם, ועקב כך לירידה בחשק המיני ובתפקוד מיני, בייחוד בקרב גברים.

מבחינת תסמינים הנובעים מהמסה הגידולית, כאבי ראש והפרעות בשדה הראייה קשורים למאקרו-אדנומות בהיפופיזה, והם לעיתים קרובות התלונות העיקריות אצל גברים הסובלים מפרולקטינומה.

אבחנה

כדי לברר את האבחנה של גידול יותרת המוח המפריש פרולקטין, מומלץ מאוד לבצע מדידה אחת של פרולקטין בסרום. רמה מעל הגבול העליון של הנורמה (25 מיקרוגרם/ליטר אצל נשים, 20 מיקרוגרם/ליטר אצל גברים) מעלה חשד אבחוני. ניתן לחזור על הדגימה לאחר צום לילי ביום אחר ב-2–3 דגימות במרווחים של 15 עד 20 דקות, כדי למזער את ההשפעה של ההפרשה הפולסטילית של ההורמון על התוצאות. פרולקטין מעל 250 מיקרוגרם/ליטר מאשרות בדרך כלל את האבחנה של פרולקטינומה, אם כי ניתן לראות עלייה של פרולקטין מעל 200 מיקרוגרם/ליטר גם במקרה של מסת גידול שאינה מפרישה פרולקטין, כגון גידולים פונקציונליים אחרים בבלוטת יותרת המוח. לאחר שלילת גורמים אחרים להיפרפרולקטינמיה, נדרש אימות רדיולוגי לאבחנה של פרולקטינומה – הדמיה של בלוטת יותרת המוח, כאשר ההדמיה המומלצת במקרים אלה היא MRI (Magnetic Resonance Imaging) עם גדוליניום.

בפרולקטינומה, נפח הגידול בדרך כלל נמצא בקורלציה עם רמות הפרולקטין בסרום.

מספר מצבים שונים יכולים לגרום להיפרפרולקטינמיה סימפטומטית - מצבים פיזיולוגיים, כגון הריון, הנקה, סטרס, פעילות גופנית, אכילה ושינה; מצבים פתולוגיים כוללים אי ספיקת כליות וכבד כרונית, תת-פעילות ראשונית של בלוטת התריס, לחץ של גידול על ה"גבעול" (Stalk) של בלוטת יותרת המוח והסננה גרנולומטית של ההיפותלמוס; וכן מספר תרופות, בעיקר תרופות נוגדות דיכאון, חוסמי רצפטור לדופמין, מעכבי סינתזת דופמין, גלולות למניעת הריון, תרופות לטיפול בבעיות במערכת העיכול, נוירולפטיקה ותרופות אנטי-פסיכוטיות. חייבים להתייחס למצבים אלה באבחנה המבדלת של היפרפרולקטינמיה.

טיפול

טיפול תרופתי

פרולקטין מופרש מ-Lactotroph cells בבלוטת יותרת המוח הקדמית. ייצור ההורמון מווסת בעיקר על ידי דופמין היפותלאמי המעכב אותו, ועל ידי Thyrotropin-Releasing Hormone (TRH) ואסטרוגן, המעודדים הפרשה שלו.

מטרות הטיפול בפרולקטינומה הן לשפר מצב של היפוגונדיזם על-ידי דיכוי הפרשת הפרולקטין והקטנת הגידול. טיפול תרופתי הוא קו הטיפול הראשון בפרולקטינומות, ואגוניסטים לדופמין הם הטיפול העיקרי כמעט בכל הפרולקטינומות, כולל מיקרו-גידולים, המוגדרים כגידולים בקוטר של פחות מ-1 סנטימטר, מקרו-גידולים, המוגדרים בגודל מעל 1 סנטימטר, או גידולי ענק – גידולים הגדולים מ-4 סנטימטר. אגוניסטים לדופמין במתן ארוך טווח משמשים לעיתים קרובות בקליניקה מכיוון שהם יעילים במינונים קטנים וללא תופעות לוואי משמעותיות. יש לשקול הפחתת מינון או הפסקה כאשר מגיעים לנורמליזציה של רמות הפרולקטין בסרום והיעלמות הגידול לאחר שנתיים או יותר של טיפול.

טיפול כירורגי

האינדיקציות הנפוצות לניתוח של פרולקטינומה הן עמידות או חוסר סבילות לטיפול באגוניסטים לדופמין, וכישלון בהפחתת רמות הפרולקטין והנפח הגידולי.

עמידות לאגוניסטים לדופמין מוגדרת ככישלון בהגעה לרמות פרולקטין תקינות בסרום והפחתה של 50 אחוזים בגודל הגידול, לפחות 3–6 חודשים לאחר מתן שבועי של המינון המרבי הנסבל של אגוניסטים לדופמין. ניתן לשקול ניתוח Debulking במטופלות עם מקרו-פרולקטינומה שמעוניינות להיכנס להריון. רוב הניתוחים מבוצעים על ידי ניתוחים טרנסספנואידים, וניתוח טרנסספנואידלי אנדוסקופי הוא השיטה המקובלת לניתוח.

טיפול בקרינה

רדיוכירורגיה סטריאוטקטית (SRS - Stereotactic Radio-Surgery) או רדיותרפיה סטריאוטקטית (SRT - Stereotactic Radio-Therapy) היא אפשרות טיפולית טובה לשליטה בצמיחה של גידולים שיוריים או חוזרים לאחר כריתה כירורגית.

פרוגנוזה

פרולקטינומות הן הגידולים הנוירואנדוקרינים הרגישים ביותר לטיפול רפואי בבלוטת יותרת המוח, והטיפול באגוניסטים לדופמין מהווה צורת טיפול יעילה מאוד עבור רוב החולים.

ביבליוגרפיה

• Fukuhara N, Nishiyama M, Iwasaki Y. Update in Pathogenesis, Diagnosis, and Therapy of Prolactinoma. Cancers (Basel). 2022 Jul 24;14(15):3604.
• Renata S Auriemma and others, Approach to the Patient With Prolactinoma, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 108, Issue 9, September 2023, Pages 2400–2423,
• nder WJ, Jang C. Treatment of Prolactinoma. Medicina (Kaunas). 2022 Aug 13;58(8):1095. doi: 10.3390/medicina58081095. PMID: 36013562; PMCID: PMC9413135.
• Approach to the Patient With Prolactinoma

עדכון הערך 2023: פרופסור יונה גרינמן