מכאן שהרפואה המשולבת, זו המנסה לעשות שימוש בשני העולמות, הקונבנציונלי והאלטרנטיבי, מתמקדת באדם לא פחות מאשר במחלה. ...
מתוך הערך: המדריך לטיפול בסוכרת

קרצינומה של הכבד - טיפול - Hepatocellular carcinoma - treatment

מתוך ויקירפואה

קרצינומה של הכבד - טיפול
Hepatocellular carcinoma - treatment
Hepatocellular carcinoma 1.jpg
ICD-10 Chapter C 22.0
ICD-9 155
MeSH D006528
יוצר הערך ד"ר יורם מנחם
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםגידולי כבד

סרטן כבד ראשוני (HCC‏, Hepatocellular Carcinoma) מהווה את הסרטן החמישי בשכיחותו והסיבה השלישית בשכיחותה לתמותה מסרטן[1]. קיימת עלייה בשכיחות סרטן כבד ראשוני בשנים האחרונות בעולם המערבי, ככל הנראה על רקע הופעת שחמת (Cirrhosis) משנית לזיהום כרוני בהפטיטיס C, ועקב כבד שומני (NASH‏, Non Alcoholic Steato Hepatitis)[2]. כ-90% ממקרי סרטן כבד ראשוני קשורים בשחמת הכבד ובמחלת כבד כרונית.

על פי מאגר החולים הקיים עד כה ניתן לשאוב את המידע הבא על חולים בישראל: מרבית החולים סובלים משחמת על רקע הפטיטיס C. השני בשכיחותו כגורם לסרטן כבד ראשוני הוא כבד שומני, ובמקום השלישי הפטיטיס B.

החולים הם בדרך כלל אתסמיניים עד להופעת החמרה במחלת השחמת הבסיסית שלהם (Decompensation) או עד להופעת תסמינים מאוחרים הקשורים לגידול, כגון כאבי בטן נקודתיים, קריש גידולי בווריד השער (Portal vein thrombosis), בוורידי הכבד או גרורות. האתרים השכיחים לגרורות הם ריאות, בלוטות לימפה בטניות, עצמות ובלוטות האדרנלים[3].

משום שברוב המקרים המחלה א-תסמינית, האבחנה מסתמכת בדרך כלל על הדמיה, ויש חשיבות מרובה לבדיקות מעקב אצל חולי שחמת, אחת לחצי שנה, כדי להשיג גילוי מוקדם.

הטיפולים היעילים ביותר הם ניתוח והשתלת כבד, אולם אלה אינם מתאימים לחולים במחלת כבד מתקדמת. טיפולים אחרים כוללים טיפולים מקומיים וכן טיפול סיסטמי ב-Nexavar‏ (Sorafenib).

אבחנה

אבחון מוקדם של סרטן כבד ראשוני יכול להתבצע על ידי בדיקות שגרתיות עוקבות של חולים בסיכון (Surveillance). ההמלצה היא לבצע בדיקה על-קולית (Ultrasound) של הבטן אחת לחצי שנה בקרב חולים אלה[4]. בדיקת חלבון עוברי (AFP‏, Alpha-Feto-Protein) היא הבדיקה השכיחה של סמן הקשור לסרטן כבד ראשוני. כ-50% מהחולים עם סרטן כבד ראשוני אינם מפרישים את הסמן ולכן בדיקה תקינה של חלבון עוברי איננה שוללת קיומו של סרטן כבד ראשוני[5].

בניגוד לגידולים רבים אחרים, אבחנת סרטן כבד ראשוני אינה מחייבת ביצוע ביופסיה מהנגע הכבדי. הנחיות האיגודים המקצועיים מורות שניתן להסתפק בנגע כבדי בעל מראה אופייני בהדמיה בחולה שחמת. על הנגע להיות מודגם ב--טומוגרפיה ממוחשבת‏ (CT‏, Computed Tomography) תלת פאזית או בדימות בתהודה מגנטית (MRI‏, Magnetic Resonance Imaging) עם גדוליניום, בעל האדרה עורקית אופיינית ושטיפה פורטלית. בדיקת PET‏ (Positron Emission Tomography) איננה יעילה באבחון סרטן כבד ראשוני.

שיטת ה-Staging המקובלת לסרטן כבד ראשוני מתבססת על הגדרות שנקבעו על ידי Barcelona Clinic Liver Cancer ‏(BCLC), והיא תלויה בממדי הנגע הראשוני, בפלישה לכלי דם, בפיזור חוץ כבדי וכן במצב כללי (Performance status), בתסמינים כלליים ובמידת חומרת מחלת הכבד (לפי Child-Pugh)‏[6].

בבית החולים איכילוב קיים מרכז לסרטן כבד ראשוני המערב רופאי כבד, אונקולוגים, כירורגים וכן רופאי הדמיה על-קולית - CT ו-MRI, ואנגיו. הטיפול בחולים נעשה לאחר דיוני צוות רב תחומי וכך מתקבלות ההחלטות. החולים נבדקים על ידי רופא כבד, או במרפאה משולבת אונקולוגית-הפטולוגית (בחולים מתקדמים).

טיפול

הטיפולים בסרטן כבד ראשוני מתחלקים לטיפולים עם פוטנציאל ריפוי (Curative) ולאלה שמאריכים חיים בלבד אך אינם מרפאים (Palliative).

ניתוח – ניתוח הוא טיפול הבחירה בחולים לא-שחמתיים ובמקרי שחמת קלים. בחולי שחמת בשלבים מוקדמים, אחוזי ההישרדות לאחר ניתוח יכולים להגיע ל-60% לחמש שנים. נוכחות יתר לחץ דם פורטלי מהווה גורם סיכון לדקומפנסציית מחלת הכבד לאחר ניתוח, ולכן ברוב המקרים חולים אלה לא ינותחו. לחולים עם HVPG‏ (Hepatic Venous Pressure Gradient) מתחת ל-10 ממ"כ (מילימטר כספית), סיכוי נמוך לדקומפנסציה כבדית. ספירת טסיות משמשת אף היא כמדד מנבא להישרדות לאחר ניתוח.

בחולים שנבחרו בקפידה ונותחו, מנבאי ההישרדות העיקריים הם גודל הגידול, מספר גידולי-המשנה בכבד (Tumor nodules) ופלישה לכלי דם[7]. חזרת הגידול מהווה הסיבוך השכיח לאחר ניתוח ויכולה להגיע ל-70% בתוך חמש שנים.

השתלת כבד – השתלת כבד מהווה שילוב של הוצאת הגידול וכן טיפול במחלה היסודית, השחמת. החולים המתאימים להשתלה נבחרים לפי עמידתם בקריטריוני מילאנו (Milan criteria), שכוללים גידול אחד קטן מ-5 ס"מ (סנטימטר) או שלושה גידולים קטנים כל אחד מ-3 ס"מ. לחולים אלה הישרדות בשיעור של 85% כעבור שנה ושל 75% כעבור חמש שנים. לחולי סרטן כבד ראשוני הנמצאים ברשימת ההמתנה להשתלת כבד יש סיכוי מצטבר להיות מוצאים מהרשימה (Drop-out) עקב התקדמות מחלתם בתוך הכבד או מחוצה לו. הסיכוי עומד על 7-11% בתוך שישה חודשים ועל 38% בתוך שנה. טיפולים משלימים (Adjuvant) באבלציה מלעורית (Percutaneous ablation) או בכימואמבוליזציה עורקית (Arterial chemoembolization) מקובלים בזמן ההמתנה להשתלה במרבית המרכזים.

Down staging הוא מושג המתאר טיפול בגידולי כבד והורדת מידותיהם על מנת לאפשר הכנסתם לקריטריוני מילאנו ולאפשר השתלה. בחולים עם גידולים גדולים שעברו Down staging מוצלחת, ההישרדות הייתה זהה לאלה שעמדו מלכתחילה בקריטריוני ההשתלה.

מרבית השתלות הכבד הן מהמֵת. שיטה נוספת להשתלה היא השתלה מן החי (Living-donor liver transplantation), המערבת אונת כבד אחת מתורם חי. שיטה זו מאפשרת טיפול יעיל בחולי סרטן כבד ראשוני במציאות של מחסור באיברים להשתלה מן המת.

טיפולים מקומיים

טיפולים אלה מהווים את טיפול הבחירה בחולים שאינם מתאימים לניתוח או להשתלה. הם מערבים הרס רקמת הגידול באמצעים כימיים או טמפרטורה גבוהה.


תמונה 1. סרטן כבד ראשוני, לאחר טיפול מקומי


  • הזרקה מלעורית – לרוב עם אלכוהול (PEI‏, Percutaneous Ethanol Injection). משיגה נמק של הגידול ב-90-100% במקרים של גידול קטן מ-2 ס"מ. חולים בדרגת שחמת A משיגים בשיטה זו עד 50% הישרדות לחמש שנים
  • אבלציה באמצעות גלי רדיו (RFA‏, Radiofrequency Ablation) (תמונה מספר 2) – מערבת נזק הנגרם על ידי חום לרקמת הגידול. שיטה זו מצריכה פחות טיפולים לעומת הזרקה מלעורית, ובמחקרים השוואתיים משיגה תוצאות טובות יותר. בחולי שחמת מדרגה A ההישרדות לחמש שנים מגיעה ל-50-65% לאחר טיפולים בשיטה זו.
חסרונות האבלציה הם עלות ותופעות לוואי בעיקר תפליט פליאורלי (Pleural effusion) ודימום לחלל הצפק (Hemoperitoneum). יעילות שיטה זו זהה לניתוח בחולי סרטן כבד ראשוני בדרגות מוקדמות. שיטת טיפול זו מומלצת כשיטת האבלציה העיקרית בגידולים קטנים מ-5 ס"מ


תמונה 2. טיפול ב-Radio Frequency Ablation


  • כימואמבוליזציה טרנס-עורקית (TACE‏, Trans-Arterial Chemo-Embolization) (תמונה מספר 3) – מערבת הזרקת חומר כימותרפי עם Lipiodol ולאחריהם כיווץ כלי הדם הספציפי עם תרופות אמבוליות. שיטת טיפול זו משיגה תגובה ב-15-55% מהמקרים וכן מאטה את התקדמות הגידול ואת הפלישה המקרווסקולרית (Macrovascular). שיטה זו גורמת לעלייה בהישרדות - כ-20 חודשים בסך הכל. זהו טיפול הבחירה בחולי סרטן כבד ראשוני שאינם נתיחים ואינם מתאימים לטיפולים אחרים (כגון הזרקה מלעורית ואבלציה) ובלבד שאין התפשטות חוץ-כבדית של הגידול או קריש גידולי בווריד השער.
תופעות לוואי צפויות של שיטה זו הן בחילה והקאות, דיכוי מח עצם (משני להזרקת Doxorubicin שמשפיע סיסטמית) ותסמונת שלאחר אמבוליזציה (חום גבוה, כאבי בטן ודרגה מסוימת של חסימת מעיים). כימואמבוליזציה עם Drug-Eluting Beads (‏DEB-TACE) מורידה חשיפה סיסטמית ל-Doxorubicin ומערבת חלקיקים זעירים המשחררים תרופות. מחקר שהשווה שיטה זו ל-TACE רגיל מצא יתרון בתופעות הלוואי וביעילות הטיפול[8]


תמונה 3. טיפול בכימואמבוליזציה עורקית


  • רדיו-אמבוליזציה – קרויה גם Selective Internal Radio-Embolization‏ (SIRT). מערבת הזרקת מיקרוספרות המכילות איטריום-90. יעיל גם במקרי חסימה של ורידי השער על ידי קריש גידולי (שלא כמו השיטות האחרות). ההישרדות לאחר טיפול זה עומדת על 17 חודשים בחולים עם מחלת כבד מדרגת Child-Pugh A ו-14 חודשים בחולים עם Child-Pugh B וזאת במידה שאין התפשטות חוץ-כבדית של הגידול ואין מעורבות בכלי דם. בהשוואה ל-TACE, טיפול ברדיו-אמבוליזציה בטוח ויעיל בדרגה זהה
  • קרינה חיצונית – טיפול מוגבל בשל חוסר הסבילות של הכבד למידות קרינה גבוהות. השיטה, הקרויה Stereotactic Body Radio-Therapy‏ (SBRT), מאפשרת יתרון הישרדותי לחולי סרטן כבד ראשוני מתקדמים. החולים המתאימים ל-SBRT הם אלה שאינם נתיחים, דרגת מחלת הכבד Child-Pugh A-B, גידולים עד לקוטר של 6 ס"מ ובמרחק של מעל 5 ס"מ מאיברים שכנים כגון דפנות הקיבה והמעי

טיפולים סיסטמיים

טיפולים סיסטמיים מערבים מתן תרופות:

Nexavar - התרופה היחידה עד כה שהוכיחה יעילות בהורדת תמותה בחולי סרטן כבד ראשוני. התרופה היא מעכבת מולטי-טירוזין קינאז‏ (Multi-TKI‏, Multi Tyrosine Kinase Inhibitor). המחקר שהראה יעילות התרופה[9] הדגים העלאת ההישרדות מ-7.9 חודשים ל-10.7 חודשים. תופעות לוואי צפויות הן שלשול ופריחה כואבת בכפות ידיים ובכפות רגליים (Hand-foot skin reaction) (תמונה מספר 4). Nexavar ניתנת לחולים עם דרגת שחמת מינימלית (Child A) וסרטן כבד ראשוני מתקדם (דרגת BCLC של C בדרך כלל)


תמונה 4. Hand-Foot skin reaction כתוצאה מטיפול ב-Nexavar


טיפולים סיסטמיים נוספים כוללים:

Sutent‏ (Sunitinib) – תרופת Multi-TKI דרך הפה (Oral) שנמצאת בשימוש בסרטן כליה, קיבה ובגידולים נוירואנדוקריניים. מחקר פאזה 3 עם השוואה ל-Nexavar הופסק בשל תופעות לוואי קשות

Linifanib – מנגנון פעולה דומה ל-Sutent. מחקרים נכשלו להדגים יתרון הישרדותי או אף בהתקדמות המחלה

Brivanib –‏ VEGF receptor and FGFR TKI. נכשל בהשוואה ל-Nexavar. מעכבת שני טירוזין קינאז: VEGFR‏ (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor) ו-FGFR‏ (Fibroblast Growth Factor Receptor)

Everolimus – מעכב mTOR‏ (mammalian Target Of Rapamycin). נכשל בהעלאת הישרדות לאחר כשלון Nexavar

על פי מאגר החולים בבית חולים איכילוב, בישראל הטיפול השכיח הוא TACE, ובמרכז טופלו חולים בכל השיטות המקובלות כולל השתלת כבד, ניתוח, וכן RFA ו-SIRT. עשרות חולים טופלו ב-Nexavar.

ביבליוגרפיה

  1. Mlynarsky L, Menachem Y, Shibolet O. Treatment of hepatocellular carcinoma: Steps toward but still a long way to go. World J Hepatology 2015; 7(3); 566-74.
  2. Jamal A et al. Global cancer statistics. Cancer J clinic 2011; 61: 69-90.
  3. Uchino K et al. Hepatocellular carcinoma with extrahepatic metastasis: Clinical features and prognostic factors. Cancer 2011; 117: 4475-83.
  4. Bolondi L. Screening for hepatocellular carcinoma in cirrhosis. J Hepatology 2003; 39: 1076-84.
  5. Crissien AM et al. Current management of hepatocellular carcinoma. Gastroenterol Hepatol 2014; 10: 153-61.
  6. Llovet JM et al. Prognosis of hepatocellular carcinoma: the BCLC staging classification. Semin Liver Disease 1999; 19: 329-38.
  7. Llovet JM et al. Resection and liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Semin Liver Disease 2005; 25; 181-200.
  8. Lammer J et al. Prospective randomized study of doxorubicin-eluting-bead embolization in the treatment of hepatocellular carcinoma. Cardio Intreven Radiology 2010; 33; 41-52.
  9. Llovet JM et al. Sorafenib in advanced HCC. NEJM 2008; 359: 378-90.

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר יורם מנחם - היחידה למחלות כבד, בית החולים איכילוב, המרכז הרפואי תל אביב ע"ש סוראסקי (יוצר\י הערך)



פורסם בLiver Disease Digital מבית Medic, ספטמבר 2015