הצגת המקור של הדף "גידולים נוירואנדוקריניים של מערכת העיכול והלבלב - Gastrointestinal and pancreatic neuroendorcrine tumors"

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה= 
|שם עברי= גידולים נוירואנדוקריניים של מערכת העיכול והלבלב
|שם לועזי= Gastrointestinal and pancreatic neuroendorcrine tumors
|שמות נוספים=  גידולים נוירואנדוקריניים (קרצינואיד) של מערכת העיכול והלבלב
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר אורית טויטו{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|גידולים נוירואנדוקריניים}}
[[גידול נוירואנדוקריני]] (NET {{כ}},Neuroendocrine Tumor), או בשמו הקודם "[[קרצינואיד]]" (Carcinoid), תואר לראשונה לפני כ- 100 שנים, ומאז חלה התקדמות גדולה בהבנת התנהגותו הביולוגית, מאפייניו הקליניים ודרכי האבחון והטיפול בו. בשנים האחרונות הולכת ועולה שכיחותם של גידולים אלו, קרוב לוודאי כתוצאה מעלייה במודעות וביכולת האבחון. לגידולים יכולת לייצר ולהפריש הורמונים שונים וליצור תבניות קליניות ייחודיות, כגון [[תסמונת הקרצינואיד]] (Carcinoid syndrome) המתבטאת באירועי הסמקה, [[כאבי בטן]], [[שלשול]] ובמחלת לב הפוגעת בעיקר בצדו הימני של הלב. את הגידולים ניתן לאתר באמצעות סמנים ביוכימיים (Biochemical) ייחודיים המופרשים מתאי הגידול, כגון [[כרומוגרנין A]]{{כ}} (Chromogranin A){{כ}} ו[[5 הידרוקסי אינדול חומצה אצטית]] (5{{כ}}-HIAA {{כ}},5-{{כ}}Hydroxyindoleacetic Acid), ובבדיקות הדמיה מיוחדות המשתמשות בתכונה נוספת של התאים הנוירואנדוקריניים - ביטוי קולטנים ל[[סומטוסטטין]] (Somatostatin). ביטוי הקולטנים לסומטוסטטין מאפשר גם טיפול באנלוגים (Analogues) לסומטוסטטין, ובהם [[Octreotide LAR]] ו- [[Lanreotide]]{{כ}} (Somatuline) המפחיתים את תסמיני הגידול ומעכבים את התפתחותו. טיפול הפפטיד-קולטן-רדיונוקליד (PRRT {{כ}},Peptide Receptor Radionuclide Therapy){{כ}} באמצעות מתן אנלוג לסומטוסטטין הקשור לאיזוטופ רדיואקטיבי (Radioactive isotope) מאפשר טיפול קרינתי ממוקד לתאי הגידול. לאחרונה, נוספו תרופות חדשות לארסנל הטיפולי, ובהן [[Everolimus]] ו- [[Sunitinib]] שהוכיחו הארכת הישרדות ללא התקדמות (Progression-free survival) בחולים עם NET שמקורו בלבלב. 

==מאפייני הגידולים==

גידולים נוירואנדוקרינים הם משפחה של גידולים בעלי התנהגות ביולוגית מרתקת ויוצאת דופן. הם תוארו לראשונה בשנת 1907 על ידי פתולוג גרמני בשם אוברנדורפר (Oberndorfer), אשר זיהה גידולים דמויי קרצינומות וכינה אותם בשם "קרצינואיד" (Karzinoide בגרמנית) {{הערה|שם=הערה1|Karzinoide Tumoren des Dünndarmes. Frankfurter Zeitschrift für Pathologie, 1907, 1: 426-429.}}. לאורך השנים הצטבר מידע רב על אודות גידולים אלו,  וכיום ידוע כי מדובר בגידולים בעלי יכלה (Potential) ממאיר, כאשר כמחציתם גרורתיים כבר בשלב האבחנה {{הערה|שם=הערה2|One hundred years after "carcinoid": epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States.Yao JC, Hassan M, Phan A, Dagohoy C, Leary C, Mares JE, Abdalla EK, Fleming JB, Vauthey JN, Rashid A, Evans DB. J Clin Oncol. 2008 Jun 20;26(18):3063-72.}}. המושג "קרצינואיד" נותר בשימוש בהקשר לתסמונת הקרצינואיד המאפיינת גידולים אלו. 

מקורם של גידולים נוירואנדוקריניים הוא בתאים של מערכת ההפרשה הפנימית (Endocrine) המפושטת. מערכת זו כוללת בלוטות הפרשה פנימית, כגון חלקה הקדמי של בלוטת יותרת המוח וליבת (Medulla) בלוטת יותרת הכליה, איי הפרשה פנימית, כגון איי לנגרהנס (Islets of Langerhans) בלבלב, ותאי הפרשה פנימית הפזורים באיברים שונים, כגון תאי C בבלוטת התריס ותאים הפזורים במערכת העיכול, בדרכי הנשימה ועוד. 

פרט למקורם המשותף, גידולים אלו מתייחדים ביכולתם לייצר, לאחסן ולהפריש מגוון רחב של פפטידים וחלבונים. חומרים אלו אחראים לביטוי הקליני הייחודי של הגידולים הנוירואנדוקריניים, אשר בשונה מגידולים אחרים אינם מהווים רק תהליך תופס מקום אלא יוצרים תסמונות קליניות כגון תסמונת הקרצינואיד, תסמונת [[האינסולינומה]] (Insulinoma), תסמונת [[הפאוכרומוציטומה]] (Pheochromocytoma) ועוד. החומרים המופרשים מהגידולים יכולים לשמש גם כסמן סרטני לצורך אבחנה ומעקב. 

תאי הגידול הנוירואנדוקריניים מבטאים בדרך כלל קולטנים לסומטוסטטין. קולטנים אלו מאפשרים שימוש בסומטוסטטין מסומן לצורך הדמיה ואבחנה, וכן משמשים יעד לטיפול באנלוגים לסומטוסטטין ובסומטוסטטין מסומן רדיואקטיבית. 

הגידולים השכיחים ביותר מקרב הגידולים הנוירואנדוקריניים נמצאים במערכת העיכול ובלבלב (GEP NET {{כ}},Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumor){{כ}} {{הערה|שם=הערה3|The epidemiology of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors.Lawrence B, Gustafsson BI, Chan A, Svejda B, Kidd M, Modlin IM.Endocrinol Metab Clin North Am. 2011 Mar;40(1):1-18, vii. Review. }}.

==אפידמיולוגיה ==

NETs נחשבו בעבר כגידולים נדירים למדי, אך סקרים אפידמיולוגיים שהתפרסמו בשנים האחרונות מעלים כי שכיחותם גבוהה למדי ואף עולה בהתמדה {{הערה|שם=הערה2}}.

כך לדוגמה, מסד הנתונים האמריקאי (US surveillance epidemiology and end results database) מדגים כי שכיחות הגידולים הנוירואנדוקריניים עולה במהירות בהשוואה לכלל הגידולים הממאירים. שכיחות והימצאות NETs עלתה בכ- 500% במהלך 30 השנים האחרונות  {{הערה|שם=הערה3}}. נראה כי אפשר לייחס את העלייה בשכיחות של גידולים אלו לעלייה במודעות לקיומם, לשיפור באבחנה ההיסטולוגית-פתולוגית ולעלייה בשכיחות ביצוע בדיקות הדמיה ובדיקות שקיפה פנימית (Endoscopy) של מערכת העיכול.

==[[תסמונת הקרצינואיד]] ותסמונות נוספות ==

תסמונת הקרצינואיד נובעת מהפרשת סרוטונין (Serotonin) וחומרים נוספים המשפיעים על קוטר כלי הדם (Vasoactive) מתאי הגידול. ביטוייה הקליניים כוללים כאבי בטן מפושטים, שלשולים, אירועי הסמקה וכיווץ סמפונות דרכי הנשימה (Bronchospasm). כתוצאה מרמות הסרוטונין הגבוהות עלולה להתפתח מחלת הלב הקרצינואידית האופיינית, המתבטאת ב[[אי-ספיקת המסתם התלת-צניפי]] (Tricuspid regurgitation), ב[[היצרות המסתם הריאתי]] (Pulmonary stenosis) וב[[אי-ספיקת לב]] ימנית. 

תסמונת קרצינואיד טיפוסית קשה לאבחון, והאבחנה עלולה להיעשות באיחור של חודשים עד שנים מן ההתייצגות. התסמינים במערכת העיכול, הכוללים כאבי בטן ושלשול, הם לרוב עמומים ומתפתחים בהדרגה לאורך זמן. אירועי ההסמקה האופייניים, המתבטאים בתחושת חום ואדמומיות בפנים ובפלג הגוף העליון, פעמים רבות אינם מדווחים לרופא או מיוחסים למצבים אחרים (כגון [[תום-וסת]]). 

GEP-NETs עשויים להפריש הורמונים היוצרים תסמונות ייחודיות נוספות. כך למשל אינסולינומה, המתפתחת לרוב בלבלב, גורם להפרשת אינסולין שלא בתגובה לגלוקוז (Glucose) ולכן התסמונת אופיינית מתבטאת באירועי [[תת-סוכר]] (Hypoglycemia) בצום, אכילה מרובה במרווחי זמן קצרים וכתוצאה מכך עלייה במשקל.  [[גסטרינומה]] (Gastrinoma), המצויה לרוב בלבלב או בתריסריון, גורמת ל[[תסמונת זולינגר-אליסון]] (Zollinger-Ellison) המתבטאת ב[[כיבים עיכוליים]] (Peptic ulcers) ובשלשולים. גידולים נוספים נדירים יותר הם ה[[סומטוסטטינומה]] (Somatostatinoma), ה[[גלוקגונומה]] (Glucagonoma) וה[[ויפומה]] (VIPoma) הגורמים אף הם לתסמונות טיפוסיות בהתאם להפרשה ההורמונלית. 

כ- 15% מה- NETs של הלבלב עשויים להיות חלק מתסמונות גנטיות משפחתיות ובהן [[תסמונת רב בלוטית#תסמונת רב-בלוטית מסוג 1 (תסמונת על-שם Wermer‏, MEN-1)|תסמונת רב בלוטית מסוג 1]] (1{{כ}}-MEN {{כ}},Multiple Endocrine Neoplasia type 1){{כ}} [[תסמונת וון היפל-לינדאו]] (Von hippel-lindau syndrome) ועוד {{הערה|ש0=הערה4|ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: towards a standardized approach to the diagnosis of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors and their prognostic stratification.Klöppel G, Couvelard A, Perren A, Komminoth P, McNicol AM, Nilsson O, Scarpa A, Scoazec JY, Wiedenmann B, Papotti M, Rindi G, Plöckinger U; Mallorca Consensus Conference participants; European Neuroendocrine Tumor Society.Neuroendocrinology. 2009;90(2):162-6. Epub 2009 Aug 28. No abstract available. Erratum in: Neuroendocrinology. 2009;90(4):432. Neuroendocrinology. 2010;92(4):251. Neuroendocrinology. 2010;92(3):197. }}. מרבית גידולי הלבלב בתסמונות אלו אינם תפקודיים, אך חלקם יתבטאו באחת התסמונות הקליניות שתוארו. גידולים נוירואנדוקריניים של המעי הדק לרוב אקראיים, אך חלקם מופיעים במקבצים משפחתיים {{הערה|שם=הערה5|Common pathogenetic mechanism involving human chromosome 18 in familial and sporadic ileal carcinoid tumors.Cunningham JL, Díaz de Ståhl T, Sjöblom T, Westin G, Dumanski JP, Janson ET.Genes Chromosomes Cancer. 2011 Feb;50(2):82-94. }}.

==פתולוגיה ==

לתאים ממקור נויראונדוקריני מאפיינים היסטולוגיים ייחודיים {{הערה|שם=הערה6|Malignant ileocaecal serotonin-producing carcinoid tumours: the presence of a solid growth pattern and/or Ki67 index above 1% identifies patients with a poorer prognosis.Cunningham JL, Grimelius L, Sundin A, Agarwal S, Janson ET.Acta Oncol. 2007;46(6):747-56.}}. תאי הגידול נצבעים בצביעות אימונוהיסטוכימיות (Immunohistochemistry) לכרומוגרנין A- פפטיד קטן המצוי בתוך גרנולות הפרשה, ולסינפטופיזין (Synaptophysin) המצוי בדופנות שלפוחיות הפרשה קטנות. לאחר זיהוי אופיו הנוירואנדוקריני של הגידול, חלק חשוב מההערכה הפתולוגית הוא קביעת דרגת ההתמיינות (Differentiation) של תאי הגידול. זו מוערכת באמצעות ספירת אחוז התאים הנצבעים על ידי Ki67 או באמצעות ספירת חלוקות התא (Mitosis). הערכה זו מאפשרת את חלוקת הגידולים לבעלי התמיינות טובה (Well differentiated) ולבעלי התמיינות נמוכה (Poorly differentiated). לחלוקה זו משמעות בקביעת הסכות (Prognosis) ובקבלת ההחלטות הטיפוליות {{הערה|שם=הערה7|Secretion of chromogranin A by peptide-producing endocrine neoplasms.O'Connor DT, Deftos LJ. N Engl J Med. 1986 May 1;314(18):1145-51.}}.

==סמנים ביוכימיים ==

GEP-NETs מתאפיינים ביכולתם לייצר, לאחסן ולהפריש פפטידים וחלבונים שונים. חומרים אלו יכולים לשמש כסמני סרטן לכל דבר, ולסייע באבחנה, במעקב, בהערכת הסכות ובהערכת התגובה לטיפול. 

כרומוגרנין A הוא פפטיד קטן המצוי בגרנולות הפרשה בכל תא הפרשה פנימית בגוף, ולפיכך מהווה סמן בלתי ייחודי לכלל הגידולים הנוירואנדוקרינים {{הערה|שם=הערה8| The clinical relevance of chromogranin A as a biomarker for gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors.Lawrence B, Gustafsson BI, Kidd M, Pavel M, Svejda B, Modlin IM.Endocrinol Metab Clin North Am. 2011 Mar;40(1):111-34, viii. Review. }}. רמתו נבדקת בבדיקת דם פשוטה ומספקת מידע רב. ידוע כי כרומוגרנין A יכול לשמש מדד לעומס המחלה וכסמן לסכות, כאשר קיים יחס הפוך בין רמתו לבין הסכות {{הערה|שם=הערה9| Elevated plasma chromogranin A is the first indication of recurrence in radically operated midgut carcinoid tumors.Welin S, Stridsberg M, Cunningham J, Granberg D, Skogseid B, Oberg K, Eriksson B, Janson ET.Neuroendocrinology. 2009;89(3):302-7. Epub 2009 Jan 29. }}. כרומוגרנין A הוא הסמן הרגיש ביותר לחזרת המחלה בחולים שנותחו {{הערה|שם=הערה10|Basal chromogranin A and gastrin concentrations in circulation correlate to endocrine cell proliferation in type-A gastritis.Borch K, Stridsberg M, Burman P, Rehfeld JF.Scand J Gastroenterol. 1997 Mar;32(3):198-202. }}. רמתו עלולה להיות חיובית כוזבת (False positive) במספר מצבים, אשר השכיחים שבהם הם [[אי-ספיקת כליות]], [[דלקת רפידת הקיבה ניוונית כרונית]] (Chronic atrophic gastritis){{כ}} ונטילת תרופות המעכבות הפרשת חומצה (Acid suppressing medication) {{הערה|שם=הערה11|A prospective evaluation of the effect of chronic proton pump inhibitor use on plasma biomarker levels in humans.Raines D, Chester M, Diebold AE, Mamikunian P, Anthony CT, Mamikunian G, Woltering EA.Pancreas. 2012 May;41(4):508-11.}}. יש להנחות את הנבדקים להפסיק ליטול תרופות מעכבות משאבת פרוטונים (Proton pump inhibitors) לשלושה שבועות לפני נטילת דגימת הדם {{הערה|שם=הערה12| Serotonin content of foods: effect on urinary excretion of 5-hydroxyindoleacetic acid.Feldman JM, Lee EM.Am J Clin Nutr. 1985 Oct;42(4):639-43. }}.

5 הידרוקסי אינדול חומצה אצטית הוא תוצר פירוק של סרוטונין, ולכן מהווה סמן ביוכימי ייחודי לגידולים המפרישים סרוטונין. רמתו נבדקת באיסוף שתן של 24 שעות ודורשת הימנעות ממזונות המכילים ריכוז גבוה של סרוטונין שלושה ימים לפני איסוף השתן ובמהלכו. מזונות אלו כוללים בעיקר פירות וירקות ובהם בננות, קיווי, אננס, שזיפים, עגבניות ואגוזים ממינים שונים {{הערה|שם=הערה13|ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: radiological examinations.Sundin A, Vullierme MP, Kaltsas G, Plöckinger U; Mallorca Consensus Conference participants; European Neuroendocrine Tumor Society.Neuroendocrinology. 2009;90(2):167-83. Epub 2009 Aug 28. }}.
 
באם מתעורר חשד קליני לקיומה של תסמונת הורמונלית ייחודית, ניתן לבדוק רמות [[אינסולין]], [[פפטיד C]]{{כ}} (C-peptide), רמת [[גסטרין]] (Gastrin), סומטוסטטין, [[גלוקגון]] (Glucagon) או [[VIP]] {{כ}}(Vasoactive Intestinal Peptide). 

==אמצעי הדמיה ייחודיים==

חיפוש אחר גידול נוירואנדוקריני או גרורותיו עשוי להיות מאתגר. פעמים רבות מדובר בגידולים קטנים ומיקומם במעי הדק או בלבלב מקשה לאתרם בבדיקות ההדמיה המקובלות. 

הדמית [[על-שמע]] (Ultrasound) של הבטן מאפשרת לזהות תהליכים גרורתיים בכבד בחלק מהמקרים. אחוזי רגישות בדיקות [[טומוגרפיה ממוחשבת]] 
(CT {{כ}},Computed Tomography) או [[תהודה מגנטית]] (MRI {{כ}},Magnetic Resonance Imaging) נעים בין 50% ל- 90% בסדרות שונות. גידולים נוירואנדוקריניים מתאפיינים בכלי דם רבים, ולכן יש לבצע בדיקות הדמיה בעזרת הזרקת חומר ניגוד וביצוע סריקה בשלב העורקי המוקדם ובשלב הוורידי (בדיקה תלת-שלבית). בחלק מהמקרים, רק באחד השלבים אפשר יהיה לאתר את הגידול. בדיקת על-שמע אנדוסקופי (EUS {{כ}},Endoscopic Ultrasound) מאפשרת הדמיה טובה של אזור הכבד, הלבלב והתריסריון ורגישותה באיתור גידולים נוירואנדוקריניים באזור זה גבוהה ומגיעה עד ל- 90% {{הערה|שם=הערה14|Biokinetics and imaging with the somatostatin receptor PET radioligand (68)Ga-DOTATOC: preliminary data.Hofmann M, Maecke H, Börner R, Weckesser E, Schöffski P, Oei L, Schumacher J, Henze M, Heppeler A, Meyer J, Knapp H.Eur J Nucl Med. 2001 Dec;28(12):1751-7. Epub 2001 Oct 31. }}. 

מאפייניהם הביולוגיים הייחודיים של גידולים אלו אפשרו לפתח שיטות הדמיה ייחודיות. על קרומי תאים שמקורם נוירואנדוקריני מצויים קולטנים לסומטוסטטין. כבר בשנות ה- 80 פותח מיפוי סריקת Octreotide {{כ}} (Octreotide scan{{כ}} או {{כ}}In111-DTPA-Dphe-octreotide), המבוסס על אנלוג לסומטוסטטין, Octreotide, מסומן רדיואקטיבית. לאחר הזרקתו החומר נקשר לתאי הגידול ומאפשר את זיהויים. במהלך השנים האחרונות שוכללו שיטות אלו. פותחו אנלוגים חדשים לסומטוסטטין בעלי זיקה גבוהה יותר לקולטן. כמן כן, הזרקת החומר שולבה בבדיקת טומוגרפיית איזוטופים פולטי פוזיטרונים{{כ}} (PET {{כ}},Positron Emission Tomography). כיום בדיקת גליום-68-Octreotide {{כ}} (Gallium-68- DOTATOC) משולבת ב- PET זמינה ומתבצעת בכמה מרכזים רפואיים בישראל {{הערה|שם=הערה15|68Ga-DOTA-Tyr3-octreotide PET in neuroendocrine tumors: comparison with somatostatin receptor scintigraphy and CT.Gabriel M, Decristoforo C, Kendler D, Dobrozemsky G, Heute D, Uprimny C, Kovacs P, Von Guggenberg E, Bale R, Virgolini IJ.J Nucl Med. 2007 Apr;48(4):508-18.}} , {{הערה|שם=הערה16| Improved staging of patients with carcinoid and islet cell tumors with 18F-dihydroxy-phenyl-alanine and 11C-5-hydroxy-tryptophan positron emission tomography.Koopmans KP, Neels OC, Kema IP, Elsinga PH, Sluiter WJ, Vanghillewe K, Brouwers AH, Jager PL, de Vries EG.J Clin Oncol. 2008 Mar 20;26(9):1489-95.}}. 

בדיקת הדמיה נוספת שפותחה מתבססת על ייצור סרוטונין בתאי הגידולים הנוירואנדוקריניים. חומר הגלם לייצור הסרוטונין הוא 5-הידרוקסיטריפטופאן (HTP{{כ}}5{{כ}} Hydroxytryptophan{{כ}}) והוא נקלט בתאי גידולים נוירואנדוקריניים. לאחר מתן 5HTP מסומן מבוצעת בדיקת PET. לבדיקה זו הרגישות הגבוהה ביותר והיא מאפשרת איתור גידולים שלא אותרו בדרכים אחרות {{הערה|שם=הערה17|Treatment of carcinoid syndrome: a prospective crossover evaluation of lanreotide versus octreotide in terms of efficacy, patient acceptability, and tolerance.O'Toole D, Ducreux M, Bommelaer G, Wemeau JL, Bouché O, Catus F, Blumberg J, Ruszniewski P.Cancer. 2000 Feb 15;88(4):770-6. }}.

==אפשרויות הטיפול ==

טיפול ניתוחי הוא הטיפול היחיד המאפשר ריפוי מלא של המחלה אפילו בשלב גרורתי, ולפיכך מהווה את טיפול הבחירה. כריתת הגידול הראשוני משפרת את התגובה לטיפול ומאריכה את תוחלת החיים גם אם קיימות גרורות. לאחר הניתוח יש להעריך אם קיימת שארית מחלה או חזרה של המחלה. הערכה זו מתבצעת באמצעות הסמנים הביוכימיים, בדיקות הדמיה שגרתיות ובמיפוי קולטנים לסומטוסטטין. אם נותרה שארית גידול או קיימת חזרה של הגידול במיקום שאינו נתיח, יש לבחור באחת מאפשרויות הטיפול המצויות כיום הכוללות מתן אנלוגים לסומטוסטטין, טיפולים תרופתיים ביולוגיים, כימותרפיה וטיפול בסומטוסטטין רדיואקטיבי. 

==אנלוגים לסומטוסטטין- טיפול תסמיני ונוגד שגשוג==

תאי גידולים נוירואנדוקריניים מבטאים ביתר קולטנים לסומטוסטטין. התקשרות של סומטוסטטין או אנלוג שלו לקולטן מפחיתה את ההפרשה מן התא הגידולי ולכן מביאה לשיפור בתסמונת הקרצינואיד ובתסמונות ההורמונליות האחרות. קיימים שני אנלוגים לסומטוסטטין בטיפול בגידולים נוירואנדוקריניים: Octreotide LAR {{כ}},[[Sandostatin LAR]]{{כ}} ו- Lanreotide. תרופות אלו דומות ביעילותן ולרוב נסבלות היטב. תופעת הלוואי המשמעותית ביותר בטיפול כרוני היא התפתחות [[אבנים בדרכי המרה]] {{הערה|שם=הערה18| Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group.Rinke A, Müller HH, Schade-Brittinger C, Klose KJ, Barth P, Wied M, Mayer C, Aminossadati B, Pape UF, Bläker M, Harder J, Arnold C, Gress T, Arnold R; PROMID Study Group. J Clin Oncol. 2009 Oct 1;27(28):4656-63. Epub 2009 Aug 24. }}.

בשנת 2009 התפרסם מחקר ה- PROMID, אשר הוכיח כי מתן Octreotide LAR לגידולים נוירואנדוקריניים שמקורם במעי האמצעי (Midgut) משפיע לא רק על תסמיני המחלה, אלא גם על התנהגות תאי הגידול. נבדקו 85 מטופלים עם גידול גרורתי בלתי נתיח שמקורו במעי האמצעי. מחציתם טופלו ב-30 מיליגרם Octreotide LAR אחת ל-28 יום, ומחציתם טופלו באינבו. בקבוצה שטופלה ב- Octreotide LAR נמצא שיעור הישרדות ללא התקדמות של 14.3 חודשים לעומת שישה חודשים בקבוצת האינבו. לאחר שישה חודשי טיפול, ב- 66.7% מהמטופלים ב- Octreotide LAR המחלה הוגדרה כיציבה, לעומת 37.2% ממטופלי האינבו. לא נמצא הבדל בהשפעה נוגדת השגשוג בין גידולים פעילים המפרישים סרוטונין ו/או יוצרים תסמונת קרצינואיד לבין גידולים שאינם פעילים. לעומת זאת, נמצא קשר חיובי בין כריתת הגידול הראשוני ומסת גידול קטנה בכבד לבין השפעה נוגדת שגשוג של Octreotide LAR {{כ}}{{הערה|שם=הערה19|Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors.Yao JC, Shah MH, Ito T, Bohas CL, Wolin EM, Van Cutsem E, Hobday TJ, Okusaka T, Capdevila J, de Vries EG, Tomassetti P, Pavel ME, Hoosen S, Haas T, Lincy J, Lebwohl D, Öberg K; RAD001 in Advanced Neuroendocrine Tumors, Third Trial (RADIANT-3) Study Group.N Engl J Med. 2011 Feb 10;364(6):514-23. }}.

==טיפולים ביולוגיים ==

אינטרפרון-אלפא (Interferon alfa) היא תרופה ותיקה בעלת יעילות מוכחת בטיפול בגידולים נוירואנדוקריניים, המביאה לעצירת התקדמות המחלה בכ- 50% מהמטופלים. התופעות הבלתי רצויות כוללות תסמינים דמויי שפעת, עייפות, ירידה בשורות הדם ועלייה ב[[אנזימי הכבד]]. 

בפברואר 2011 פורסמו ב- New England Journal of Medicine תוצאות חיוביות של שתי תרופות לטיפול בגידולים נוירואנדוקריניים של הלבלב. Everolimus (בשמה המסחרי Affinitor) היא תרופה המעכבת את החלבון mTor, חלבון מרכזי בתהליכי התמיינות וחלוקה בתא. Everolimus נבדקה בשנים האחרונות בסדרת מחקרי RADIANT במחקר ה-RADIANT-3 נבדקו 410 חולים עם NET מתקדם שמקורו בלבלב. מחציתם טופלו ב-10 מ"ג של Everolimus ומחציתם בפלצבו. נמצא כי במטופלים ב-Everolimus נצפתה הארכה של ה-PFS ל-11 חודשים לעומת 4.6 חודשים במטופלים בפלצבו. לאחר 18 חודשי טיפול 34% מהמטופלים ב-Everolimus היו בחיים לעומת 9% בלבד בקבוצת הפלצבו. תופעות הלוואי השכיחות של Everolimus כללו סטומטיטיס, פריחה, שלשול, עייפות והופעת זיהומים, בעיקר של דרכי הנשימה העליונות. בין תופעות הלוואי החמורות אפשר למנות אנמיה והיפרגליקמיה. {{הערה|שם=הערה20|Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors.Raymond E, Dahan L, Raoul JL, Bang YJ, Borbath I, Lombard-Bohas C, Valle J, Metrakos P, Smith D, Vinik A, Chen JS, Hörsch D, Hammel P, Wiedenmann B, Van Cutsem E, Patyna S, Lu DR, Blanckmeister C, Chao R, Ruszniewski P. N Engl J Med. 2011 Feb 10;364(6):501-13. Erratum in: N Engl J Med. 2011 Mar 17;364(11):1082.}} 

תרופה חדשה נוספת היא ה-Sunitinib (בשמה המסחרי Sutent), המעכבת Tyrosine Kinase באופן בלתי ספציפי. נכללו במחקר 171 מטופלים עם NETs גרורתיים שמקורם בלבלב. מחציתם טופלו ב-37.5 מ"ג של Sunitinib ומחציתם בפלצבו. המחקר הופסק מוקדם מן המתוכנן עקב ממצאי ועדת הניטור שהראו, כי בקבוצת הפלצבו התרחשו יותר אירועים בלתי רצויים חמורים (serious adverse events) ויותר תמותה. גם ה-PFS היה ארוך יותר בקבוצת ה-Sunitinib ועמד על 11.4 חודשים לעומת 5.5 חודשים בקבוצת הפלצבו. תופעות הלוואי המרכזיות שמיוחסות ל-Sunitinib הן שלשול, בחילות, הקאות וחולשה. כמו כן תועדה עליית לחץ-דם ב-26% מהמטופלים. תופעת לוואי ייחודית נוספת היא palmar-plantar dysesthesia המופיעה גם היא בכרבע מן המטופלים. בין תופעות הלוואי החמורות ניתן למנות נויטרופניה ויתר לחץ-דם. {{הערה|שם=הערה21|ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: peptide receptor radionuclide therapy with radiolabeled somatostatin analogs.Kwekkeboom DJ, Krenning EP, Lebtahi R, Komminoth P, Kos-Kud?a B, de Herder WW, Plöckinger U; Mallorca Consensus Conference participants; European Neuroendocrine Tumor Society.Neuroendocrinology. 2009;90(2):220-6. Epub 2009 Aug 28. }} 

Everolimus ו-Sunitinib הוכנסו שתיהן לסל הבריאות בשנה האחרונה לטיפול בגידולים נוירואנדוקריניים של הלבלב.

==PRRT- טיפול קרינתי ממוקד ==

Peptide Receptor Radionuclide Therapy {{כ}}(PRRT) הוא טיפול ייחודי לגידולים שמקורם במערכת הנוירואנדוקרינית. טיפול זה משתמש בתכונה המאפיינת תאים ממקור נוירואנדוקריני - ביטוי קולטנים לסומטוסטטין בצפיפות גבוהה על גבי קרום התא, והוא מיועד לטיפול בחולים עם גידולים גרורתיים או בלתי נתיחים. במהלך הטיפול מוזרק לגופו של החולה אנלוגלסומטוסטטין (DOTATOC או DOTATATE) קשור לאיזוטופהרדיואקטיבי לוטטיום (177Lu) או איטריום (90Y). טיפול זה הוא בעצם טיפול קרינתי ממוקד לתאי הגידול, ומתאים לחולים אשר תאי הגידול שלהם אכן מבטאים קולטנים של סומטוסטטין, דהיינו חולים עם מיפוי קולטנים לסומטוסטטין חיובי. 

לא ניתן לטפל ב-PRRT בנשים הרות או מיניקות, במטופלים עם אי-ספיקת כליות, לב או כבד משמעותית, ובמטופלים עם ירידה משמעותית בשורות הדם השונות, מכיוון שסיבוכי הטיפול כוללים פגיעה בתפקוד הכלייתי, הכבדי ופגיעה בלשד העצם. 6 שבועות לפני הטיפול ב-PRRT יש להפסיק את הטיפול באנלוגים לסומטוסטטין ארוכי טווח, ולהחליפם באנלוגים קצרי טווח, שאותם אפשר ליטול עד יום טרם הטיפול. 30 דקות לפני מתן החומר הרדיואקטיבי יש להתחיל בעירוי המכיל את חומצות האמינו ארגינין וליזין. עירוי חומצות האמינו מפחית את כמות הקרינה הנספגת בכליות, ומפחית את הסיכון לפגיעה כלייתית. לאחר הטיפול יש לעקוב אחר ספירת דם ותפקוד הכליות. 

אין מחקרים קליניים מבוקרים ואקראיים הבוחנים את פרוטוקול הטיפול, המינונים, מרווחי הזמן בין הטיפולים ואת מינון הקרינה המצטבר, ולכן אופן הטיפול נקבע בכל מרכז רפואי בהתאם לניסיונו. {{הערה|שם=הערה22| Neuroendocrine Liver Metastases and Orthotopic Liver Transplantation: The US Experience.Nguyen NT, Harring TR, Goss JA, O'Mahony CA.Int J Hepatol. 2011;2011:742890. Epub 2011 Dec 29.}}

בית החולים האוניברסיטאי בבזל דיווח על תוצאות טיפול ב-90Y-DOTATOC בכמה סדרות. ב-2011 דווחה סדרה של 1,109 מטופלים עם NETs מסוגים שונים,שקיבלו 10-1 מחזורי טיפול. תגובה מורפולוגית (הקטנת הגידול בבדיקות ההדמיה) נצפתה ב-34.1% מהחולים וב-5.2% נוספים המחלה נותרה יציבה. תגובה ביוכימית (דהיינו, ירידה בסמנים הביוכימיים) ותגובה קלינית (שיפור בתסמינים) נצפתה ב-15.5% וב-29.7%, בהתאמה. סך הכול, 60.5% מהמטופלים חוו תגובה מורפולוגית, ביוכימית ו/או קלינית. מבחינת תופעות הלוואי, 12.8% מהמטופלים לקו בפגיעה המטולוגית משמעותית אך חולפת, מטופל אחד פיתחMDS ואחר פיתח לויקמיה מיאלואידית חריפה. 9.2% מהמטופלים סבלו מפגיעה כלייתית קבועה. {{הערה|שם=הערה23|}}

DOTATATE הוא אנלוגלסומטוסטטין בעל זיקה גבוהה פי 9 לרצפטור לסומטוסטטין מסוג 2 בהשוואה ל-DOTATOC {{כ}} {{הערה|שם=הערה24|}}.

קבוצת חוקרים מרוטרדם פרסמה את ניסיונה בטיפול ב-504 חולים עם גידולים נוירואנדוקריניים של מערכת העיכול והלבלב באמצעות 177Lu-DOTATATE. בניתוח הבטיחות נמצא כי מרבית תופעות הלוואי היו קלות. בחילות הופיעו ב-25% מהטיפולים, הקאות ב-10% וכאבי בטן ב-10%. פגיעה המטולוגית משמעותית הופיעה תוך 8-4 שבועות מן הטיפול ב-3.6% מהטיפולים. נצפו 7 מקרים של תופעות לוואי חמורות מאוחרות: 2 מקרים של פגיעה כלייתית, 3 מקרים של פגיעה כבדית ו-myelodysplastic syndrome (MDS) ב-4 מטופלים. בניתוח יעילות הטיפול נכללו 310 מטופלים. ב-46% נצפתה תגובה, במרבית המקרים תגובה חלקית. ב-35% נוספים המחלה נותרה יציבה. תוחלת החיים החציונית מתחילת הטיפול עמדה על 46 חודשים. {{הערה|שם=הערה25|}} בעבודה אחרת נמצא כי הטיפול ב-177Lu-DOTATATE שיפר את איכות החיים, את יכולת התפקוד והפחית את התסמינים בחולים עם גידולים נוירונדוקרינים מטסטטיים. {{הערה|שם=הערה26|}}

טיפול PRRT ניתן לאחרונה גם בארץ בבית החולים הדסה עין כרם.

==טיפול לגרורות בכבד ==

גרורות בכבד שכיחות ביותר בגידולים נוירואנדוקריניים של מערכת העיכול והלבלב. אם יש אפשרות כורתים גרורות אלו, אך במקרים רבים לא קיימת אפשרות כזו בשל מספרן או מיקומן האנטומי של הגרורות. פותחו שיטות אחדות לטיפול בגרורת אלו והן כוללות צריבה בגלי רדיו (Radiofrequency ablation), אמבוליזציה (Embolization), אמבוליזציה כימית (Chemoembolization) או רדיו-אמבוליזציה (Radioembolization). במקרים נדירים, בהם יש גרורות מרובות בכבד ותסמינים בלתי נשלטים,יש לשקול השתלת כבד {{הערה|שם=הערה27}}.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote> 
<div style="text-align: left; direction: ltr">
{{הערות שוליים}}
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=5263&sheetid=367 גידולים נוירואנדוקריניים (קרצינואיד) של מערכת העיכול והלבלב], מדיקל מדיה


{{ייחוס|ד"ר אורית טויטו, מחלקה פנימית ד' והמכון לאנדוקרינולוגיה וסוכרת, המרכז הרפואי הלל יפה, חדרה }}


<center>'''פורסם בכתב העת  אנדוקרינולוגיה - גליון מס' 1, מאי 2012, מדיקל מדיה'''</center>


[[קטגוריה: אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]
[[קטגוריה: כירורגיה]]
[[קטגוריה: פנימית]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]