הצגת המקור של הדף "כאב נוירופתי - תפקידן של תעלות נתרן תלויות מתח - The role of voltage-gated sodium channels in neuropathic pain"

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= כאב נוירופתי - תפקידן של תעלות נתרן תלויות מתח
|שם לועזי= The role of voltage-gated sodium channels in neuropathic pain
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר רון דבי
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|כאב נוירופתי}}
'''כאב נוירופתי''' הוא כאב הנגרם כתוצאה מ[[מחלות עצב]] מסוגים שונים. מחלות העצב גורמות לשינוי בתכונות ההולכה של התעלות היוניות בממברנת העצבים ההיקפיים, ירידת סף פוטנציאל הפעולה ויצירת מוקדים חשמליים אקטופיים. <br />
חשוב לציין כי לעתים קיים פער בין עוצמת [[כאב נוירופתי|הכאב הנוירופתי]] לבין העדות למחלת עצב, קרי רמת ההרס של האקסונים. כלומר, ישנם מצבים בהם ישנו כאב נוירופתי בעוצמה גבוהה ללא עדות לאיבוד אקסונלי. 
דוגמה למצב כזה היא [[מחלת עצב של סיבי העצב הקטנים]] (Small fiber neuropathy) אשר אינם ניתנים להערכה בבדיקות ההולכה השגרתיות. הערכת העצבים הקטנים כוללת: הערכה קלינית, [[ביופסית עור]], מבחן תחושתי כמותי ומבחנים של מערכת העצבים הבלתי-רצונית. הערכה זו לעתים אינה מעידה על פגיעה בעצבים למרות נוכחות כאב נוירופתי.
דוגמאות נוספות לכאב נוירופתי ללא עדות של מחלת-עצב הן תסמונות כגון:
* [[תסמונת כפות הרגליים השורפות]] (Burning feet syndrome)
* [[תסמונת הפה השורף]] (Burning mouth syndrome)
* [[וולוודיניה|כאב באזור איבר המין]] (Vulvodynia, burning vagina syndrome) 
כאב נוירופתי ללא עדות של מחלת עצב כולל קשת רחבה של הסתמנויות. ניתן להסיק מכך שקיימים מצבים בהם יש ליקוי תפקודי בהולכה החשמלית בעצבים ההיקפיים אשר אינו גורם להרס שלהם. הסברה היא כי במצבים של כאב ללא עדות של מחלת עצב, תעלות יוניות הן האחראיות לליקוי התפקודי בהולכה החשמלית הגורם לכאב זה.
למרות שהמונח "מחלת-עצב" מתאר לרוב תהליכים הגורמים לנזק עצבי, ניתן להתייחס לתסמונות הנובעות מחוסר תפקוד של ההולכה החשמלית העצבית כסוג של מחלת עצב.

ידוע כי פגמים גנטיים בתעלות היוניות אחראים לקשת של מחלות אשר רובן מתבטאות באירועים של הפרעה בפעילות הרקמה המעוררת. המחלה הראשונה שנמצאה כנגרמת על ידי פגם בתעלות היוניות היא [[Hyperkalemic periodic paralysis|שיתוק התקפי היפרקלמי]] ׁ(Hyperkalemic periodic paralysis). מחלה זו נגרמת עקב מוטציה בתעלת ה[[נתרן]] תלוית מתח מסוג Na<sub>v</sub>1.4 המבוטאת בממברנת סיבי השריר המשורטט. מאז התגלו מחלות נוספות הקשורות לתעלות המערבות את מערכת העצבים ההיקפית והמרכזית. במערכת העצבים ההיקפית ההסתמנות הנה לרוב של התקפי [[שיתוק]] או מיוטוניה. 

עד לשנים האחרונות, לא זכתה הפרעה תפקודית של התעלות היוניות כסיבה ראשונית לכאב נוירופתי להתייחסות מחקרית רבה. מתבקש, אם כן, היה לחקור את תפקוד התעלות היוניות בעצבים ההיקפיים במקרים של כאבים נוירופתיים בלתי מוסברים. בשנים האחרונות התפרסמו מספר עבודות, אשר הראו כי מוטציות בתעלת הנתרן מסוג Na<sub>v</sub>1.7, המבוטאת בממברנת העצבים ההיקפיים, גורמות לתסמונות של כאבים נוירופתיים התקפיים או העדר תחושת כאב. עבודות אלו מראות למעשה את קצה הקרחון בכל הנוגע לקשר שבין כאב נוירופתי והפרעות תחושה אחרות ובין ליקוי בתפקוד התעלות היוניות בממברנת העצבים ההיקפיים.

==תעלות נתרן תלויות מתח (VGSC, {{כ}}Voltage-Gated Sodium Channels)==

===סוגים של תעלות נתרן תלויות מתח===

עד כה זוהו תשעה סוגים של תעלות נתרן תלויות מתח ביונקים (Na<sub>v</sub>1.1 - Na<sub>v</sub>1.9), אשר מקודדות על ידי הגנים: SCNIA{{כ}}, SCN5A ו-SCNSA-SCNIIA{{כ}}{{הערה|שם=הערה1|Dib-Hajj SD, Cummins TR, Black JA, Waxman SG, Annu Rev Neurosci, 2010; 33,325}}. סוגי התעלות השונות זהות ב-%{{כ}}50 לפחות ברצף חומצות האמינו שלהן, אך הן שונות בקינטיקה שלהן, ברגישותן למתח הממברנה וברגישותן לחסימה על ידי Tetradotoxin) TTX). מספר גנים מקודדים לקבוצות שונות של תעלות נתרן הדומות זו לזו:
* תעלות Na<sub>v</sub>1.7, Na<sub>v</sub>1.1 ,Na<sub>v</sub>1.2 ,Na<sub>v</sub>1.3 מבטאות דמיון רב ביניהן - כולן רגישות לחסימה על ידי TTX, הן מבוטאות בתאי עצב והגן שמקודד להן ממוקם בכרומוזום 2 (מתואר בשפה הגנטית 2q23-24)
* תעלות Na<sub>v</sub>1.5 ,Na<sub>v</sub>1.8 ,Na<sub>v</sub>1.9 זהות ב-%{{כ}}64 ברצף חומצות האמינו שלהן, הן עמידות לחסימה על ידי TTX, מבוטאות בלב וב-Dorsal root ganglia) DRG) והגן שמקודד להן ממוקם בכרומוזום 3 (מתואר בשפה הגנטית 3p21-14)
* תעלת Na<sub>v</sub>1.4 מבוטאת בשריר משורטט ו-Na<sub>v</sub>1.6 מבוטאת בעיקר במערכת העצבים המרכזית (טבלה 1){{כ}}{{הערה|שם=הערה1}}{{הערה|שם=הערה2|Catterall WA, Neuron 2000; 26,13}}

===מבנה של תעלות נתרן תלויות מתח===

תעלות הנתרן מורכבות משתי יחידות: α ו-β, אשר עוברות שינוי במבנה המרחבי שלהן כתוצאה מדפולריזציה (Depolarization) של ממברנת התא. יחידת α מרכיבה את החלק העיקרי של התעלה ויוצרת את ה-Pore (הנקב שדרכו חודר יון הנתרן דרך הממברנה). התעלה מורכבת מארבעה אזורים (Domains) תוך-ממברנליים, כאשר כל אחד מהם מורכב משישה מקטעים (S1-S6). מקטעים S5 ו-S6 והשרשראות המקשרות ביניהם יוצרים את הנקב. בכל התעלות מקטע S4 מהווה את חיישן המתח (Voltage sensor) והוא עשיר בחומצות אמינו חיוביות (ארגינין וליזין) המופיעות בכל מקום שלישי ברצף {{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה3|Duclohier H, Biochim Biophys Acta, 2009; 1788,2374}} {{הערה|שם=הערה4|Fozzard HA, Hanck DA, Physiol Rev, 1996; 76,887}}. הוכח כי שינוי במתח הממברנה גורם לשינוי במבנה המרחבי של S4 הגורם לסגירה או לפתיחה של התעלה. מוטציות ב-S4 גורמות להפרעות תפקודיות של התעלה ולמחלות כגון Paramyotonia congenita. 

[[קובץ:תעלת נתרן1.png|ממוזער|מרכז|520 פיקסלים|תמונה 1. איור סכמטי של תעלת נתרן רגישת מתח. התעלה היא למעשה חלבון ארוך המתפתל משני צדי הממברנה, ויוצר חלקים אינטרה, אקסטרה וטרנס-ממברנליים. התעלה מורכבת מארבעה Domains, כאשר כל Domain מורכב מששה סגמנטים α-הליקליים (מספרים 1-6). סגמנט 4 בכל Domain הוא הרגיש למתח (Voltage sensor), וסגמנטים 5 ו-6 יוצרים את קירות הנקב (Pore)]]

===פיזור תעלות נתרן תלויות מתח בתאי הגוף===

תעלות נתרן תלויות מתח מבוטאות באופן נרחב על פני העצבים ההיקפיים היות והן בעלות תפקיד מרכזי ביצירת פוטנציאל הפעולה בתא עצב. תאי העצב ב-DRG מבטאים סוגים שונים של תעלות נתרן תלויות מתח, בפרט Na<sub>v</sub>1.8, Na<sub>v</sub>1.7 ו-Na<sub>v</sub>1.9. תעלת Na<sub>v</sub>1.7 מבוטאת למעשה בכל תאי העצב של ה-DRG; {{כ}}Na<sub>v</sub>1.8 ו-Na<sub>v</sub>1.9 מבוטאות בעיקר בתאי העצב הקטנים, כולל תאי העצב המוליכים תחושה של כאב. <br />

טבלה 1 . הביטוי של תעלות נתרן תלויות מתח ברקמות השונות

{| class="wikitable" dir="ltr"
|-
|Isoform type
|Distribution
|-
|Nav1.1
|CNS neurons (primarily in cell bodies); cardiac myocytes
|-
|Navl.2
|CNS neurons (primarily unmyelinated and premyelinated axons)
|-
|Nav1.3
|CNS - normally expressed during embryogenesis.{{ש}}
Continues to be expressed in sympathetic neurons in adults.{{ש}}
Upregulated in DRG neurons after injury
|-
|Nav1.4
||Skeletal muscle
|-
|Nav1.5
|Cardiac myocytes; immature and denervated skeletal muscles
|-
|Nav1.6
|CNS neurons (cerebellum, cerebral cortex, hippocampus, brainstem, spinal cord); astrocytes; Schwann cells; DRG; sensory and motor axons in the PNS; node of Ranvier in the CNS and PNS
|-
|Nav1.7
|DRG neurons (all type of neurons); sympathetic neurons; Schwann cells and neuroendocrine cells
|-
|Nav1.8
|DRG neurons (small and medium-sized neurons)
|-
|Nav1.9
|DRG neurons (small-sized nociceptive neurons); trigeminal neurons
|}
CNS - Central Nervous System, PNS - Peripheral Nervous System, DRG - Dorsal Root Ganglia

==הקשר בין תעלות נתרן תלויות מתח ל[[כאב נוירופתי]]==

מספר עבודות הדגימו את תפקידן של תעלות Na<sub>v</sub>1.8 ,Na<sub>v</sub>1.7 ו-Na<sub>v</sub>1.9 בקליטה והולכת כאב. עבודות בנושא זה הדגימו את הממצאים הבאים:
* עכברים חסרי תעלת Na<sub>v</sub>1.8 הראו הפרעה בקליטה של גירוי כאב שמקורו מטמפרטורה גבוהה וכאב ממקור וִיסְצֶרָלִי (Visceralׂ){{הערה|שם=הערה5|Akopian AN, Souslova V, England S, et al., Nat Neurosci, 1999; 2,541}}
* נמצא כי ל-Na<sub>v</sub>1.9 תפקיד חשוב בכאב דלקתי ובכאב כתוצאה מ[[נוירופתיה סוכרתית]]
* נמצא ביטוי גבוה של תעלת Na<sub>v</sub>1.7 בתאי עצב של ה-DRG המעצבבים אזורי דלקת וכן באקסונים של [[נוירומות]] כואבות{{הערה|שם=הערה6|Strickland IT, Martindale JC, Woodhams PL, et al., Eur J Pain, 2008; 12,564}}
* נמצא כי חוסר מוחלט של Na<sub>v</sub>1.7 בעכברים (Knocked out mice) גורם לתמותה נאונטלית{{הערה|שם=הערה7|Nassar MA, Stirling LC, Forlani G, et al., Proc Natl Acad Sci USA, 2004; 101,12706}}
מספר תסמונות כאב בבני אדם תוארו כתוצאה ממוטציות בתעלת Na<sub>v</sub>1.7. תעלה זו מקודדת על ידי הגן SCN9A המצוי בזרוע הארוכה של כרומוזום 2. התעלה מבוטאת ברמה גבוהה בעצבים התחושתיים ההיקפיים, בתאי העצב של ה-DRG, כולל העצבים המוליכים כאב (Nociceptive) וכן בעצבים של המערכת הבלתי-רצונית בפלקסוסים הסימפטטים. תעלה זו אחראית על שלב הדפולריזציה של פוטנציאל הפעולה בתאים הניתנים לעירור (Excitable cell). צביעות אימונוהיסטוכימיות (Immunohistochemistryׂ) מדגימות כי התעלה נמצאת בטרמינלים העצביים ולכן סביר שיש לה תפקיד בתחילת יצירת פוטנציאל הפעולה.

==מוטציות בתעלת הנתרן Na<sub>v</sub>1.7 ותסמונות כאב==

מספר מוטציות בגנים המקודדים לתעלות נתרן תלויות מתח עלולות לגרום לתסמונת המאופיינות בהפרעה בחישת כאב בשני מנגנונים:
* מוטציות הגורמות לתפקוד יתר (G-O-F{{כ}}, Gain Of Function) של התעלה עלולות להתבטא בתסמונות המאופיינות בכאב נוירופתי:
** [[IEM|אריתרומללגיה תורשתית]] (IEM{{כ}}, Inherited Erythromelalgia)
** [[PEPD|כאב התקפי קיצוני]] (PEPD{{כ}}, Paroxysmal Extreme Pain Syndrome)
** מחלת עצב של הסיבים הדקים (SFN{{כ}}, Small Fiber Neuropathy)
* מוטציות הגורמות לאיבוד תפקוד (L-O-F - Loss Of Function) של תעלות נתרן תלויות מתח מתבטאות ב[[Congenital Insensitivity to Pain|תסמונת חוסר מולד של תחושת הכאב]] (CIP{{כ}}, Congenital Insensitivity to Pain)

להלן טבלה המסכמת את תסמונות כאב הנגרמות על ידי מוטציות בתעלת הנתרן Na<sub>v</sub>1.7:
{| class="wikitable" dir="ltr"
|-
|Pain Syndrome
|Type of mutation
|Onset
|Clinical features
|-
|IEM
|G-O-F
|Childhood, adolescence.
|Attacks of severe neuropathic pain, erythema, swelling and skin warmth. feet > hands Paroxysmal course
|-
|PEPD
|G-O-F
|Infancy, childhood
|Attacks of severe neuropathic pain and skin flushing.
Initially affecting perirectal areas, later affecting ocular, maxillary
and submandibular areas Paroxysmal course
|-
|Mixed IEM-PEPD
|G-O-F
|Infancy
|Mixed IEM-PEPD phenotype Paroxysmal course
|-
|SFN Chronic pain
|G-O-F
|Adolescence, adulthood
|Neuropathic pain usually begins distally, often generalized with time, autonomic symptoms are common. Continuous course
|-
|CIP
|L-O-F
|Birth
|Inability to experience any sort of pain
|}

===מוטציות הגורמות לתפקוד יתר של התעלה===

====[[אריתרומללגיה]]====

אריתרומללגיה היא תסמונת נדירה המאופיינת בהתקפי [[בצקת]], [[כאב|כאבים]] קשים, אודם וחום בחלקים הדיסטלים של הגפיים{{הערה|שם=הערה8|Mitchell S.W, Am J Med Sci, 1878; 76.17}}. התסמונת תוארה לראשונה בשנת 1878 על ידי הנוירולוג האמריקאי ד"ר מיטשל אשר טבע את שמה Erythros) Erythromelalgia - אדום, Melos - גפה, Algos - כאב). 
ניתן להבדיל בין שני סוגים של אריתרומללגיה:
* ארתרומללגיה ראשונית (Primary erythromelalgia) או אריתרומללגיה תורשתית - תסמונת גנטית אשר לרוב מועברת בתורשה אוטוזומלית דומיננטית (Autosomal dominant) ומופיעה ללא קשר למחלות אחרות
* אריתרומללגיה נרכשת המשנית למחלות שונות, כגון:
**  מחלות [[מיאלופרוליפרטיביות]] (Myeloproliferative disorders)
** [[פוליציטמיה]] (Polycythemia)
** [[תרומבוציטופניה]] (Thrombocytopenia)
** [[מחלות אוטואימוניות]] ודלקתיות
** [[Vasculitis|דלקת של כלי הדם]] (Vasculitis)
** [[סוכרת]]
** [[יתר לחץ דם]]
** מחלת עצב
** סיבוך של טיפול תרופתי

=====אטיולוגיה=====

המקור לאריתרומללגיה תורשתית הוא מוטציות בגן SCN9A אשר גורמות לשינוי בקינטיקה של תעלת הנתרן תלוית מתח Na<sub>v</sub>1.7. הערכה ביופיסיקלית של התעלות המוטנטיות באריתרומללגיה תורשתית הראתה ירידה בסף הפתיחה של התעלה ועיכוב בחוסר-הפעלה. שינויים אלה מסבירים היטב את הקליניקה הנובעת מפעילות יתר של התעלות.
בשנת 2004 תיאר Yang לראשונה שתי משפחות סיניות עם המחלה אשר נמצאו בהן מוטציות מסוג L858 H ,1848T) Missense) באזורים שמורים של הגן SCN9A המקודד לתעלת הנתרן תלוית מתח Na<sub>v</sub>1.7{{כ}}{{הערה|שם=הערה10|Yang Y, Wang Y, Li S, et al., J Med Gen, 2004; 41,171}}. בהמשך תוארו משפחות נוספות מארה"ב וממקומות אחרים בעולם.

=====קליניקה=====

אריתרומללגיה תורשתית (IEM{{כ}}, Inherited Erythromelalgia) מתבטאת לרוב בעשור הראשון לחיים ואף תוארו חולים בהם המחלה פרצה כבר בשנה הראשונה לחיים. 
חולי אריתרומללגיה תורשתית סובלים מהתסמינים והסימנים הבאים:
* התקפים סוערים של כאבים נוירופתיים שורפים וקשים בגפיים המלווים באודם ונפיחות בגפה המעורבת. כפות הרגליים מעורבות לעיתים קרובות, אך ההתקפים מופיעים בשכיחות פחותה גם בגפיים העליונות
* [[אלודיניה]] (Allodynia) ניכרת, המתבטאת בהתפרצות של כאבים עזים המושרים על ידי גירויים קלים, כגון מגע בגד וכולי
קירור הגפה מקל לרוב על הכאב.
ההתקפים עלולים להיות תכופים עד כדי מספר פעמים ביום והם גורמים לפגיעה משמעותית באיכות החיים{{הערה|שם=הערה9|Waxman SG, Neurology, 2007;69,505}}.

=====טיפול=====

למרבה הצער, המחלה עמידה לרוב הטיפולים התרופתיים. פורסמו דיווחים על חולים בודדים שהגיבו לתרופות הבאות:
* [[t:Carbamazepine|Carbamazepine]]
* [[t:Oxcarbazepine|Oxcarbazepine]]
* [[t:Gabapentin|Gabapentin]] 
* [[Mexiletine]]
* הזלפות של [[t:Lidocaine|Lidocaine]]

====כאב התקפי קיצוני====

תסמונת זו ידועה גם בשמה הישן - Familial rectal pain syndrome, עקב השכיחות הגבוהה של התקפי הכאב באזור הרקטום למרות שאזורים אחרים בגוף מעורבים אף הם. 
התיאור הראשון של משפחה הסובלת מתסמונת זו התפרסם לראשונה בשנת 1959. בני המשפחה הנגועים סבלו מהתקפים קצרים של כאב עז באזור הרקטום, העיניים והלסת התחתונה המלווה בהסמקה של העור באזורים הכואבים. בעבודה שפורסמה ב-Neurology{{כ}} (2007) על ידי Fertleman וחברים, נאספו הנתונים מכל המשפחות הידועות בעולם שניתן היה להשיגן. בסך הכל נכללו 77 חולים מתוך 15 משפחות, כאשר שני מקרים היו ספורדיים{{הערה|שם=הערה11|Fertleman CR, Ferrie CD, Aicardi J, et al., Neurology, 2007; 69,586}}. 

=====אטיולוגיה=====

התסמונת היא תוצאה של מוטציות בגן SCN9A המצוי על כרומוזום 2 ומקודד לתעלת הנתרן Na<sub>v</sub>1.7. המחלה עוברת בתורשה דומיננטית של תפקוד יתר, כלומר מוטציה הקיימת באלל בודד גורמת לעודף תפקוד של התעלה ולפתיחה מוקדמת וממושכת יותר שלה. שינויים אלה בתכונות ההולכה של התעלה מסבירים את ההסתמנות הקלינית של התסמונת.
במחקר גנטי שפורסם ב-Neuron בדצמבר 2006 והתבסס על טכניקות של Linkage analysis אותר הגן SCN9A האחראי למחלה{{הערה|שם=הערה12|Fertleman CR, Baker MD, Parker KA, et al., Neuron, 2006; 52,767}} ונמצאו 8 מוטציות כולן מסוג Missense mutations ב-8 מתוך 13 משפחות שנבדקו.
בדיקה אלקטרופיזיולוגית In vitro של התעלות Na<sub>v</sub>1.7 המוטנטיות הראתה שינוי בתכונות ההולכה של התעלות, אשר התבטאו בהשבתה (Inactivation) לא שלמה של התעלות ובעליה ברגישות לדפולריזציה. שינויים אלה גורמים ליצירה מוקדמת של פוטנציאל הפעולה.

=====קליניקה=====

התסמינים של המחלה מתחילים כבר בינקות ובילדות מוקדמת, ייתכן אף בתקופה העוברית, זאת לנוכח התקפים של [[ברדיקרדיה|דופק איטי]] (Bradycardia) שנצפים בעוברים ואופיניים למחלת כאב התקפי קיצוני. התסמונת מאופיינת בסימנים הבאים:
* התקפי כאב עז בדרך כלל באזור החלחולת, העיניים והלסתות (Submaxillary or submandibular). הכאב יכול להתפשט לאזורים הסמוכים, לאזור שסביב העין ולחיץ בין הנקבים. בהתקפים חזקים החולים דיווחו על כאב בכל הגוף. החולים מתארים את הכאב כעמוק וחזק ביותר (הכאב החזק ביותר שהם חוו). הילדים נראים מבועתים בעת ההתקף, ולא ניתן להרגיעם
* באופן טיפוסי בעת ההתקף מופיע שינוי צבע, אריתמה (Erythema) של העור באיזור הכואב. לעתים הסומק חורג לאזורים נרחבים יותר, למשל לפנים, אזור הישבן והירכיים ומדמה צורת ליצן (Harlequin). המחלה נמשכת לאורך כל החיים, אך חשוב לציין כי תדירות ההתקפים המרבית היא בגיל הילדות הצעירה. עם ההתבגרות קיימת ירידה בתדירות ההתקפים, והם נעשים נסבלים יותר
* במבוגרים הסומק והכאב מערבים לעתים קרובות את אברי המין וההתקפים יכולים להיות מזורזים על ידי גורמים כגון יחסי מין ומתן שתן{{הערה|שם=הערה9}}
* בקרב ילדים צעירים שכיחים [[התקפים טונים]] (Tonic) לא [[אפילפסיה|אפילפטיים]], בעוד שהם נדירים במבוגרים. ההתקפים מלווים בכאבים חזקים במיוחד ומאופיינים בסימנים הבאים: תנוחה טונית, [[נוקשות שרירים]], [[דום נשימה]] (Apnea), דופק איטי והסמקה ללא בכי. עם סיום ההתקף הנוקשות משתחררת והנשימה חוזרת. 
* גורמים המזרזים את הופעת ההתקף יכולים להיות:
** ניגוב הישבן
** יציאות
** החדרת מד חום לפי הטבעת (Anus)
** אכילה

=====טיפול=====

החולים במחלה מגיבים טוב יותר לטיפול בהשוואה לחולי אריתרומללגיה: Carbamazepine נמצא יעיל באופן חלקי בהורדת עוצמת ומספר ההתקפים. [[אופיואידים]] ו-[[t:Elatrol|Elatrol]] {{כ}}(Amitriptyline) לא הראו יעילות.

====תסמונת מעורבת - אריתרומללגיה תורשתית וכאב התקפי קיצוני====

שתי תסמונת הכאב, תסמונת מעורבת אריתרומללגיה תורשתית וכאב התקפי קיצוני אשר אינן חופפות, נגרמות על ידי שתי קבוצות שונות של Gain-of-function mutations בתעלת הנתרן Na<sub>v</sub>1.7. בכאב התקפי קיצוני המוטציות פוגעות בהשבתה של התעלה וגורמות ליצירת זרמים קבועים דרך התעלה. ב-IEM המוטציות גורמות לתזוזה בסף השפעול לכיוון היפרפולריזציה והאטה של הדאקטיבציה (Deactivation). ככל הנראה השוני בתכונות ההולכה של תעלת הנתרן בין שתי התסמונות אחראי לשוני הפנוטיפי. <br />
בשנת 2008, Estacion וחב׳ תארו מוטציה חדשה ב-A1632E) Na<sub>v</sub>1.7) בחולה עם הסתמנות קלינית ייחודית שכללה מאפיינים של כאב התקפי קיצוני ואריתרומללגיה תורשתית{{הערה|שם=הערה13|Estacion M, Dib-Hajj SD, Benke PJ, J Neurosci, 2008; 28,11079}}. החולה המתואר סבל מהסימנים הקליניים הבאים:
* החולה חווה התקפי [[דופק אטי]] קיצוני מלידה שהצריכו ביצוע [[החייאת לב-ריאה]] מספר פעמים והשתלת [[קוצב לב]] בגיל 18 חודשים
* בהמשך הופיעו התקפים של כאב קשה ואודם באזור הרקטלי (אופייני לכאב התקפי קיצוני)
* בגיל 3 סבל החולה מהתקפים תכופים של כאב ו[[אריתמה]] באזור הרקטלי, סביב העין והלסת (Harlequin appearance) וכן מהתקפים טיפוסיים של אריתרומללגיה תורשתית שהתאפיינו באודם, בצקת וכאבים קשים בכפות הרגליים והידיים.
בשימוש בשיטות רישום Voltage clamp הראו שהתעלה המוטנטית (A1632E) הראתה תכונות אלקטרופיזיולוגיות המשותפות לשתי התסמונות. נראה לפיכך, שהמוטציה A1632E היא החוליה המקשרת בין כאב התקפי קיצוני לאריתרומללגיה תורשתית ויתכן כי שתי התסמונות מהוות למעשה רצף פיזיולוגי.

====כאב נוירופתי כרוני ומחלת עצב של הסיבים הדקים==== 

שתי עבודות שהתפרסמו לאחרונה דווחו על מוטציות ב-Na<sub>v</sub>1.7 בחולים עם כאב נוירופתי כרוני{{הערה|שם=הערה14|Dabby R, Sadeh M, Gilad R, et al, J Neurol Sci, 2011; 301,90}} ונוירופתיה של סיבי העצב הקטנים. 
=====מחקר של Dabby=====

Dabby וחב׳ תארו מוטציה חדשה ב-W1550R) Na<sub>v</sub>1.7) בחולה עם כאב נוירופתי אידיופתי קשה ומתמשך. החולה, אישה בת 69, החלה לסבול מכאב שורף בכפות הרגליים בגיל 56. הכאב הנוירופתי התפשט בהדרגה לחלקי גוף נרחבים: גפיים עליונות ותחתונות, בטן, בית החזה והגב והיה עמיד למגוון רב של טיפולים תרופתיים.
הכאב היה מייסר עד כדי כך שגרם לחולה ל[[מחשבות אובדניות.]] בדיקות אלקטרופיזיולוגיות, QST וביופסית עור היו תקינות. המוטציה W1550R גורמת להחלפה של חומצת האמינו טריפטופן, בסגמנט טרנסממברנלי S2 באזור IV של התעלה. חשוב לציין כי חומצת האמינו טריפטופן  שמורה באזור זה היטב לאורך האבולוציה והחלפתה גורמת לשינוי במטען החלבון והפיכתו למסיס בשומן.

=====מחקר של Farber=====

Farber וחב׳ זיהו מוטציות חדשות ב-Na<sub>v</sub>1.7 בשמונה מתוך 28 חולים (28.6 אחוז) עם מחלת-עצב אידיופתית של סיבי העצב הקטנים{{הערה|שם=הערה15|Farber CG, Hoeijmakers JC, Ahn HS, et al., Ann Neurol, 2012 ;71,26}}. גיל החולים נע בין 68-14 שנים, כאשר ברובם הסימפטומים הראשונים התבטאו בכאבים שורפים בכפות הרגליים . בשלושה חולים הכאב הנוירופתי החל באופן מפושט לפני שערב את החלקים הדיסטלים. באמצעות טכניקת Voltage clamp הראו החוקרים, כי כל המוטציות היו מסוג Gain-of-function mutations, ובכל המקרים התכונות האלקטרופיזיולוגיות של Nav1.7 היו שונות מאלה של כאב התקפי קיצוני ואריתרומללגיה תורשתית.

===מוטציות הגורמות לחוסר תפקוד של התעלה===

====חוסר מולד של תחושת הכאב-CIP {{כ}}(Congenital Insensitivity to Pain)====

כאב הוא חוש בסיסי, אשר התפתח במהלך האבולוציה על מנת להגן מפני נזק רקמתי. בניגוד לחסר מולד של חושים אחרים כגון שמיעה או ראיה אשר שכיחים יחסית, הרי שחסר מולד של חוש הכאב הוא נדיר ביותר. המקרה הראשון של חסר מולד בתחושת כאב תואר כבר בתחילת המאה העשרים. עד כה תוארו קומץ חולים, אשר סווגו כסובלים מ-Congenital indifference to pain או Congenital insensitivity to pain, הידועה גם כנוירופתיה תורשתית חישתית אוטונומית מסוג HSAN-V. מבחינה היסטורית שני המצבים נבדלים בהעדר מחלת-עצב או קיומה.

=====אטיולוגיה=====

CIP היא מחלה אוטוזומלית רצסיסיבית, כלומר יש צורך בקיום המוטציה בשני האללים של הגן SCN9A על מנת שיהיה ביטוי של המחלה. כידוע, רוב המחלות הרצסיביות מתאפיינות באיבוד פונקציה של תוצר הגן וזאת משום שאין יצור חלבון תקין על ידי אף לא אחד מן האללים. בניגוד לשתי המחלות הקודמות - שאופיינו בפעילות יתר של התעלה היונית -הרי ש- CIP מאופיינת בחוסר פעילות של תעלת הנתרן Na<sub>v</sub>1.7. בכל שלוש המשפחות שתוארו עד כה נמצאה מוטציות הומוזיגוטיות שונות מסוג Nonsense mutations בגן SCN9A, באקסונים: 10, 13, 15: שתי מוטציות גרמו ליצירת חלבון קטוע (Truncated protein) ואחת הייתה מסוג Frame shift mutation.

=====קליניקה=====

חוסר מולד של תחושת הכאב נחקר בעבודה שפורסמה ב-Nature בשנת 2006. 
בעבודה זו תוארו חולים משלוש משפחות אשר סבלו מתופעה ייחודית של חסר יכולת לחוש כאב מכל סוג שהוא{{הערה|שם=הערה16|Cox JJ, Reimann F, Nicholas AK, et al., Nature, 2006; 444,894}}. כל יתר סוגי התחושה היו תקינים לחלוטין. כמו כן, מערכות העצבים המרכזית וההיקפית היו תקינות. <br />
החולה הידוע הראשון בעבודה זו היה ילד בן 10 מצפון פקיסטן אשר עסק לפרנסתו במופעי רחוב. ילד זה היה מוכר לשירות הרפואי עקב העדר תחושת כאב. בהופעותיו היה מחדיר סכינים לגופו ומהלך על גחלים בוערות ללא כל כאב. סופו שנהרג לרוע המזל, כאשר קפץ מגג של בית. נחמה פורתא היא שלא סבל במותו. 
בעבודה נחקרו שלוש משפחות בעלות קרבת דם לילד המתואר, כולן משבט קורשי שבצפון פקיסטן. בסה"כ נמצאו 6 פרטים אשר היו נעדרי תחושת כאב. העבודה מצאה בחולים אלו את התמונה הקלינית והמעבדתי הבאה:
* חוסר תחושת כאב מלידה, למעשה עוד בחיים העובריים ורוב המשפחות שמו לב לקיומו כבר בשלבים הראשונים של הילדות
* במהלך הילדות הופיעו בחולים פציעות בשפתיים ובלשון עקב נשיכות עצמיות
* הילדים היו ללא תחושת כאב גם במצבים הבאים:
** במשחק כדורגל
** לאחר [[שברים]] 
** [[Osteomyelitis]]
** [[חתכים]]
** [[כוויות]] ועוד
* כל הילדים היו בעלי אינטליגנציה תקינה כפי שהעידו הוריהם, מוריהם והרופאים המטפלים
* הבדיקה העצבית בקרב כל הילדים הייתה תקינה לחלוטין, למעט העדר תחושת כאב. הילדים חשו היטב מגע, קור, חום, תחושת מצב, דגדוג ולחץ (לא כואב). הם הבדילו ללא קושי בין משקאות קרים וחמים, אך סבלו מכוויות חום משום שלא חשו את הכאב. חשוב לציין, כי הילדים החולים לא סבלו מתסמינים או סימנים של מערכת העצבים הבלתי רצונית, עובדה מפתיעה ולא מוסברת לכשעצמה, וזאת לנוכח הימצאות תעלת Na<sub>v</sub>1.7 בעצבים האוטונומיים 
* בחלק מהילדים בוצעו בדיקת MRI של המוח וביופסית העצב הסורלי (Sural nerve biopsy) אשר היו תקינות

==סיכום==

לתעלות נתרן תלויות מתח תפקיד מרכזי ביצירת פוטנציאלי הפעולה בתאי עצב המולכים כאב. מספר סוגים של תעלות נתרן תלויות מתח מבוטאים בתאי העצב החישתיים ובתאי העצב של מערכת העצבים הבלתי-רצונית. עד כה, מוטציות בתעלת הנתרן Nav1.7 תוארו כקשורות לתסמונות כאב. loss-of-function mutations גורמות לחוסר יכולת סלקטיבית לחוש כאב. עד לאחרונה, gain-of-function mutations דווחו כקשורות לשתי תסמונות: כאב התקפי קיצוני ואריתרומללגיה תורשתית. שתיהן מאופיינות בהתקפים של כאב קשה והיפראקסיטביליות אוטונומית. לאחרונה תוארו מוטציות ב-Nav1.7 במספר לא מבוטל יחסית של חולים עם מחלות עצב של הסיבים הקטנים. מכאן, שטווח ההסתמנות של מוטציות של תעלת Nav1.7 רחב ממה שהוערך. הדבר מעלה את השאלה בנוגע לצורך לבדיקת הגן SCN9A בקרב חולים עם מחלת-עצב אידיופתית של סיבי העצב הקטנים וכאב נוירופתי לא מוסבר. עדיין נותר כר רחב למחקר בנוגע לתפקיד של תעלות נתרן ותעלות יוניות אחרות בפתופיזיולוגיה של תסמונות כאב. זיהוי מוטציות בתעלות היוניות כסיבה לתסמונות כאב עשוי להביא לפיתוח תרופות סלקטיביות בעלות אפקטיביות רבה ועם פחות תופעות לוואי, אשר יספקו טיפול יעיל יותר מהטיפולים הקיימים כיום.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote> 
<div style="text-align: left; direction: ltr">
{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.israel-neurology.co.il/journal/june_10.pdf תעלות נתרן וכאב נוירופאתי]


{{ייחוס|ד"ר רון דבי, המרפאה למחלות נוירומוסקולריות -EMG, המחלקה לנוירולוגיה, המרכז הרפואי ע"ש וולפסון, חולון}}


<center>'''פורסם בכתב העת "נוירולוגיה", כתב העת של האיגוד הנוירולוגי בישראל, יוני 2012, גיליון מסי 10'''</center>

[[קטגוריה: נוירולוגיה]]