הצגת המקור של הדף "ProGRP"

== ProGRP  ==

כינויים נוספים: Pro gastrin-releasing protein.
תחום: אבחון מבדיל בין SCLC לבין NSCLC.
טווח ערכים תקין: מתחת ל-50 פיקוגרם/מ"ל.
יוצר הערך: פרופ' בן-עמי סלע.

== בסיס פיזיולוגי ==

במדינות המתועשות, סרטן ריאות הוא גורם מוביל של תמותה ביחס לסוגי סרטן אחרים, כאשר בקהיליה האירופית לדוגמה הוא מהווה 21% מסוגי הסרטן בין גברים, ו-29% מהתמותה מסרטן בקרבם. רוב הלוקים בסרטן ריאות, מתגלים בשלב מתקדם, בלתי ניתן לניתוח מה שמתבטא בפרוגנוזה גרועה.

סרטן ריאות מתחלק היסטולוגית לשתי קבוצות: small cell lung cancer או SCLC ו-non-small cell lung cancer או NSCLC, כאשר שני סוגים אלה נבדלים ביניהם בטיפול ובפרוגנוזה. SCLC הוא גידול אגרסיבי עם קצב גידול מהיר, ונטייה מוקדמת ליצירת גרורות לקשרי הלימפה האזוריים, אך גם לאיברים מרוחקים בעת האבחון, ויחד עם זאת עם רגישות גבוהה לכימו- ולרדיותרפיה. NSCLC מורכב מ-3 תת-קבוצות היסטולוגיות: אדנוקרצינומה, קרצינומה של תאי קשקש (squamous cells)וקרצינומה של תאים גדולים. באחרונים, טיפול ניתוחי הוא הטיפול היחיד שניתן להשיג בו ריפוי אפשרי. SCLC מהווה 15% מכלל מקרי סרטן הריאות החדשים והוא נבדל מ-NSCLC בהתמיינות (דיפרנציאציה) הנוירו-אנדוקרינית שלו. 

סמנים סרטניים שונים נחקרו באופן נמרץ בסרטן ריאות, אך לא התגלה סמן ספציפי לשאת זו. NSE נחקר רבות כסמן אפשרי ל-SCLC (עפ"י Jorgensen וחב' ב-Br J Cancer משנת 1996), אך רמת הספציפיות שלו לא השביעה רצון כיוון שניתן היה לגלות סמן זה מוגבר ברמתו גם בממאירויות אחרות. חולשה נוספת של סמנים פוטנציאליים של סרטן ריאות מתבטאת ברגישות נמוכה יחסית, באופן שמחייב מדידה משולבת של מספר סמנים כדי להשיג רגישות מספקת (Molina וחב' ב-Tumor Biol משנת 1994, ו-Plebani וחב' ב-Br J Cancer משנת 1995). בנוסף, חלק מהסמנים שנבדקו הופיעו בסוגי סרטן ריאות שונים, ולדוגמה CEA מוגבר משמעותית ב-adenocarinoma, וריכוזי CYFRA 21-1 מוגברים ב-squamous cell carcinoma, אך ניתן למצוא מטופלים בהם 2 הסמנים האחרונים מוגברים גם ב-SCLC (עפ"י Paone וחב' ב-Eur Respir J משנת 1995). 

gastrin releasing protein:

ההורמון GRP או gastrin releasing protein, הוא פפטיד הנוצר במעי, ובודד לראשונה מקיבה של חזיר בשנת 1978, ונמצא שהוא גורם להפרשה של gastrin בכלבים שטופלו עם GRP, כפי שתואר על ידי McDonald וחב' במאמרם ב-Gut. זהו פפטיד רגולטורי שמיוחסים לו מספר תהליכים פיזיולוגיים ופתו-פיזיולוגיים. בולט בין הפעילויות של GRP תפקידו בגירוי הפרשת gastrin מתאי G בקיבה. הגן המקודד ל-GRP באדם, ממוקם על הזרוע הארוכה של כרומוזום 18, במיקום 18q21.32 (עפ"י Lebacq-Verheyded וחב' ב-Genet Somat Cell Mol משנת 1987). מולקולת האם של בצורתה הבלתי-מקוטעת, preproGRP, מכילה 148 חומצות אמינו, ומקודדת על ידי שלושה exons המופרדים על ידי שני introns, כאשר התהליך של alternative splicing מביא ליצירה של עותקים אחדים, המקודדים למספר איזופורמים של GRP. 

הקולטן של GRP או GRPR, ידוע כיום כ-BB2, קשור לחלבון G, שבבני אדם מבוטא ברמה גבוהה בבלוטת הלבלב, אך גם בקיבה, בקורטקס של בלוטת האדרנל ובמוח הקולטן הוא גליקופרוטאין החוצה את ממברנת התא 7 פעמים, והוא אחראי לשפעול האנזים phospholipase C. קולטן זה בא לביטוי פגום במספר סוגי סרטן, כמו זה של הריאות, המעי הגס, ובלוטת הערמונית. 

הקודמן preproGRP מכיל signal peptide העובר ביקוע על ידי peptidase ליצירה של proGRP שעובר אף הוא ביקוע פרוטאוליטי ליצירת הפפטיד הבשל GRP המכיל 27 חומצות אמינו (Merali וחב' ב-Neuropeptides משנת 1999), או ליצירת הפפטיד בעל 10 חומצות אמינו המוכר כ-neuromedin C. הפפטיד GRP מופרש על ידי הסיבים הבתר-גנגליוניים של עצב ה-vagus, המעצבב את תאי G בקיבה ומגרה  אותם להפרשת gastrin. ההורמון GRP מווסת מספר פונקציות במערכת העיכול וב-CNS, כולל הפרשת הורמונים מהמעי ומהקיבה, הפרשת חומצת קיבה, כיווץ שריר חלק ותנועת מעיים, שגשוג תאי אפיתל, ואף פעילות מיטוגנית ברקמות סרטניות. GRP מעורב גם בפיזיולוגיה של השעון הביולוגי (circadian system), תוך שהוא משתתף באיתותי אור למַתְנֵד (oscillator) הצירקדיאני המרכזי הממוקם בהיפותלאמוס ב-suprachiasmatic nuclei.  

ניתן למצוא GRP בסיבי העצבים ברקמת הקיבה הלא-אנטראלית, במוח, ובתאים נוירו-אנדוקריניים בריאה העוברית (Yanaihara וחב' ב-Peptide משנת 1981). כיוון ש-GRP מיוצר לעתים קרובות על ידי תאי SCLC (עפ"י Yamaguchi וחב' ב-Cancer Res משנת 1983), עלתה המחשבה שמא פפטיד זה עשוי לשמש סמן במטופלים מאובחנים עם SCLC (עפ"י Maruno וחב' ב-Cancer Res  משנת 1989). אלא ש-GRP  אינו יציב בדם ולכן קשה למדוד את רמתו בתרחישים קליניים. לעומתו, הרצף 31-98 של ProGRP, רצף מהקצה ה-C טרמינאלי המשותף לשלושה סוגים של ProGRP הומאני, הוא פפטיד יציב בדם ונמדד במקור בשיטת RIA, על ידי Miyake וחב' ב-Cancer Res משנת 1994, ומיד לאחר מכן פותחה שיטת ELISA נוחה יותר למדידת ProGRP על ידי Aoagi וחב' ב-Clin Chem משנת 1995.

שיטות מעבדה להערכת ProGRP:

הערכה ראשונה של שיטת ARCHITECT האוטומאטית במלואה שפותחה במעבדות Abbott ב-Wiesbaden (גרמניה), דווחה בשנת 2009 על ידי Yoshimura וחב' ב-Clin Chem Lab Med. כיוון שנמצא שבשיטת ARCHITECT היציבות של ProGRP בנסיוב נמוכה כנראה בגלל פרוטאוליזה על ידי תרומבין, מומלץ להשתמש בשיטה זו בפלזמה (Yoshimura וחב' ב-Tumor Biol משנת 2008, ו-Kim וחב' ב-J Korean Med Sci משנת 2011).

לעומת זאת, ערכת Elecsys של חברת Roche Diagnostics (ב-Penzberg, גרמניה), תוכננה לעקוף מגבלה זו, באופן שניתן יהיה לבצע את מדידת ProGRP בנסיוב ובפלזמה כאחד, זאת כיוון ש-2 הנוגדנים החד-שבטיים בערכת Elecsys נקשרים לאפיטופים של ProGRP, שהם יציבים יחסית לביקוע פרוטאוליטי (Molina וחב' ב-Tumor Biol משנת 2009, ו-Nordlund וחב' באותו כתב עת ובאותה שנה). חברת Roche הוציאה ב-18 ביולי 2013 הודעה על השקת ערכה זו לשימוש באירופה (עדיין לא בארה"ב). העיקרון של שיטת ה-chemiluminiscence של Elecsys ונתונים של חברת Roche על בחינת שיטה זו עם 185 חולי SCLC, וכן 752 חולי NSCLC, בנוסף ל-357 חולים עם ממאירויות אחרות ו-155 חולים עם מחלות ריאה שפירות, מופיעים ב-2 התרשימים להלן:

(להכניס כאן ברצף את התרשים מעליו המקרא מתחיל במילים Test principle, ומייד אחריו התרשים מעליו מופיעים המספרים N=185, N=752, n=557 ו-N=155.)

NSE כסמן ל-SCLC: 

NSE או neuron specific enolase, היה עד לאחרונה הסמן המוביל באבחון SCLC, בניטור מחלה זו ובהערכה הפרוגנוסטית שלה (Niho וחב' ב-Lung Cancer משנת 2000, וכןShibayama וחב' באותו כתב עת משנת 2001 , ו-Johnson וחב' ב-Br J Cancer משנת 1993), אך רגישותו הנמוכה בפרט באלה עם מחלה מוגבלת, חייבו שימוש משולב גם בסמנים כמו CEA ו-CYFRA 21-1  שאינם ספציפיים ל-SCLC. בנוסף, רמות מוגברות באופן מתון של NSE ניתן למצוא בדגימות נסיוב ב-10-20% מהמקרים של NSCLC. 

הבעיה עם NSE שהסתמן משך שנים כסמן השימושי ל-SCLC, נעוצה בספציפיות המוגבלת שלו. בהיותו צובע בבדיקה היסטו-פתולוגית עד 80% מהמקרים של NSCLC, ורמתו מוגברת משמעותית ב-20-30% מהמקרים של NSCLC (עפ"י Slodkowska וחב' ב-Int J Biol Markers משנת 2005), ואף על פי כן הוא היה הסמן המומלץ לאבחון SCLC על ידי המלצת ה-EGTM האירופי משנת 1999 ב-Anticancer Res. בנוסף, ל-NSE  יש רגישות נמוכה בעיקר במטופלים עם סרטן ריאות המוגבל ל-hemithorax ipsilateral mediastinum (עפ"י Miyake וחב' ב-Cancer Res משנת 1994). כמו כן, כיוון ש-NSE נמצא באריתרוציטים ובטסיות-דם, אין אפשרות להשתמש בדגימות הימוליטיות, וחיוני ביותר לאחסן במהירת האפשרית בקירור את הדגימות. 

NSE הוא הסמן המוביל באבחון SCLC, בניטור מחלה זו ובהערכה פרוגנוסטית שלה (Niho וחב' ב-Lung Cancer משנת 2000, וכן Shibayama וחב' באותו כתב-עת משנת 2001, ו-Johnson וחב' ב-Br J Cancer משנת 1993), אך רגישותו הנמוכה בפרט במטופלים עם מחלה מוגבלת במימדיה, חייבו שימוש משולב גם בסמנים כמו CEA ו-CYFRA 21-1 שאינם ספציפים ל-SCLC. בנוסף, רמות מוגברות באופן מתון של NSE ניתן למצוא בדגימות נסיוב ב- 10-20% מהמקרים של NSCLC. 

ProGRP כסמן ל-SCLC:

בשנת 1999 דיווחו Stieber וחב' ב-Anticancer Res, ש-ProGRP הוא סמן שימושי לאבחון של SCLC, ובפרט הוא יעיל כסמן למעקב אחר מטופלים עם שאת במהלך הטיפולים. גם Lamy וחב' דיווחו באותו זמן ב-Lung Cancer  משנת 2000 על השוואה בין ProGRP, כרומוגרנין A ו-NSE כסמנים בנסיוב ל-SCLC. הם בחנו פרוספקטיבית דגימות של 146 מטופלים תוך שימוש בערכת ELISA. על מנת לקבוע יחסי רגישות-ספציפיות כמו גם את דרגת הדיוק של כל אחד משלושת הסמנים האמורים, חוּשבו מאפייני עקומות AUC-RPC שלהם. הערכת הרגישות באוכלוסיית SCLC, והספציפיות במחלת ריאות שפירה, הראתה ש-ProGRP הראה את הרגישות הטובה ביותר כאשר נתוני AUC-ROC שלו היו גבוהים משמעותית מאלה המחושבים תוך שימוש בסמנים NSE ו-chromogranin A (עם ערכים מחושבים של 0.95, 0.89 ו-0.70, בהתאמה). ערך הסף של ProGRP שהניב את הרגישות-ספציפיות הגבוהים ביותר היה 53 פיקוגרם/מ"ל, עם רגישות של 0.80 וספציפיות של 0.96. יתרה מכך, על ידי שימוש בערך סף של 53 פיקוגרם/מ"ל, הספציפיות של ProGRP מנעה תוצאות חיוביות-כזוּבוֹת (false positive)כאשר סמן זה נבחן במקרים של NSCLC.

מחקר של Molina וחב' ב-Anticancer Res משנת 2005, בחן את הספציפיות ואת הרגישות של ProGRP ב-37 נבדקים בריאים, ב-195 נבדקים עם מחלות שפירות, וב-149 חולים במחלות ממאירות שאינן סרטן ריאות. כמו כן השווה מחקר זה בין ProGRP וסמנים אחרים המשמשים לאבחון סרטן ריאות כגון CEA, SCC, CYFRA 21-1 ו-NSE, ב-187 מטופלים עם NSCLC וכן ב-66 מטופלים עם SCLC. ערכי הסף בהם נעשה שימוש בניסוי זה היו 5 ננוגרם/מ"ל עבור CEA, 3.3 ננוגרם/מ"ל עבור CYFRA 21-1, 2 ננוגרם/מ"ל עבור SCC, 20 ננוגרם/מ"ל עבור NSE ו-50 פיקוגרם/מ"ל עבור ProGRP. 

ערכי ProGRP בלתי תקינים נמצאו ב-10% של מטופלים עם מחלות שפירות, וב-13% מהמטופלים עם ממאירויות שאינן סרטן ריאות. אי-ספיקת כליות הייתה הגורם העיקרי ל-51.6% מהתוצאות החיוביות-כזובות של ProGRP. רמות מוגברות מעט של ProGRP (פחות מ-80 פיקוגרם/מ"ל) בנסיוב (ללא קשר לכשל כליות), נמצאו ב-4.1% של מטופלים של מחלות שפירות, וב-5% מהחולים במחלות ממאירות שאינן סרטן ריאות או גידולים נוירו-אנדוקריניים (120 פיקוגרם/מ"ל). תוצאות בלתי תקינות של ProGRP, NSE, CEA, CYFRA 21-1 ו-SCC, נמצאו ב-30%, 22.5%, 55.6%, 65.2% ו-26.7% של מטופלים עם NSCLC, וב-73%, 64%, 53%, 46% ו-4.5% במטופלים עם SCLC, בהתאמה. רמות הסמנים הסרטניים היו קשורות להיסטולוגיה ולדרגת הגידול הסרטני, כאשר ProGRP נמצא כסמן הרגיש ביותר ב-SCLC, כאשר CEA היה הסמן הרגיש ביותר ב-adenocarcinoma ו-CYFRA 21-1 נמצא הסמן הרגיש ביותר בגידולים של תאי קשקש. הבדיקה המשולבת הרגישה יותר (88%) לאבחון ומעקב של SCLC הייתה זו של ProGRP ו-NSE בעוד שמדידה משולבת של CEA ו-CYFRA 21-1  נתנה 82% רגישות.  

Wójcik וחב' פרסמו בשנת 2008 ב-Anticancer Res את תוצאות מחקרם שנועד להשוות בין ProGRP ,NSE ו-CYFRA 21-1, לצורך אבחון של SCLC מוגבלת במימדיה, וכסמנים לניטור יעילות הטיפול בחולים עם תרחיש זה. המחקר התבצע בהשתתפות 64 חולים עם מחלה מוגבלת שלא טופלו קודם לכן. כל המטופלים קיבלו את אותו טיפול כימותרפי. מדידת רמת ProGRP, NSE ו-CYFRA 21-1 בנסיוב, התבצעה לפני כל מחזור טיפולים, וכן 3 ו-6 חודשים לאחריו. לפני הטיפול, רמות מוגברות של ProGRP, NSE ו-CYFRA 21-1, נמצאו ב-79.7%, 57.8% ו-23.4% מהמטופלים, בהתאמה. לפני מחזור הטיפולים השני, רמת שלושת הסמנים הללו ירדה משמעותית בהשוואה לרמותיהם לפני מחזור הטיפולים. יחד עם זאת, רק רמות ProGRP המשיכו לרדת במהלך מחזורי הטיפולים הבאים, בעוד שרמות NSE, ו-CYFRA 21-1, התנודדו בתוך תחומי הנורמה שלהם. אנליזה חד-משתנית (univariate analysis) הראתה קשר משמעותי בין הישרדות ללא-מחלה לבין רמות NSE ו-CYFRA 21-1 לפני התחלת הטיפולים, וכן קשר משמעותי בין ההישרדות והרמות של ProGRP ,NSEו-CYFRA 21-1 בבסיס המחלה. השינויים ברמות ProGRP נמצאו מדויקים יותר מאשר רמות NSE, ככלי ניטור ליעילות הטיפול בחולי SCLC עם מחלה מוגבלת. כן נמצא שבחולים אלה, מדידה משולבת של ProGRP ו-NSE נמצאה אופטימאלית לניבוי של הישנוּת המחלה.

מחקר של Nisman וחב' ב-Anticancer Res משנת 2009, נועד לבחון את המשמעות האבחונית והפרוגנוסטית של ProGRP במטופלים עם SCLC או עם SCLC, ולהשוות סמן זה עם סמנים מקובלים אחרים של סרטן הריאה. במחקר זה נמדדו רמות ProGRP, NSE, CEA ו-CYFRA 21-1 ב-37 מטופלים עם מחלת ריאות שפירה, ב-88 מטופלים עם NSCLC בשלב מחלה מתקדם, וב-37 מטופלים עם SCLC. 

תוצאות מחקר זה היו כדלקמן: מדידת ProGRP נמצאה עדיפה על זו של NSE באבחנה מבדלת של SCLC בהשוואה לתחלואות ריאה אחרות, בעיקר ברמת ספציפיות מעל 90%. הרגישות של מדידת ProGRP ושל NSE במטופלים עם SCLC ברמת ספציפיות של 95% כנגד זו שמתקבלת במחלות ריאה שפירות, הייתה 78.4% ו-48.6%, בהתאמה. הבדל זה משמעותי סטטיסטית (p=0.001). כמו כן נמצא מתאם משמעותי בין רמות נמוכות של ProGRP לבין שאתות מסוג NSCLCבשלב מתקדם (p=0.002). אנליזה חד-משתנית הראתה מתאם משמעותי בין רמת ProGRP להישרדות ב-NSCLC וב-SCLC עם ערכי p=0.03 ו-p=0.04, בהתאמה.

(להכניס כאן את הטבלה מעליה מופיע Table II. Sensitivity of marker by histology of lung cancer).

תוך שימוש ב-ProGRP ריקומביננטי, פיתחו Yamaguchi וחב' מבחן ELISA למדידה של פפטיד זה, בו הושוותה משמעותו האבחונית של ProGRP במקרים של SCLC ביחס לסמנים אחרים כמו NSE, CEA או CYFRA 21-1. לשם כך נעשה שימוש ב-272 דגימות נסיוב של מטופלים עם קרצינומה מוכחת של הריאות, מתוכם 87 עם SCLC, ו-185 עם דגימות מאלה עם NSCLC. כקבוצת ביקורת שימשו 74 דגימות נסיוב ממטופלים עם מחלות ריאה שפירות, כמו גם של מעשנים. 

נמצא שברמת ספציפיות של 95%, לשני הסמנים ProGRP ו-NSE הייתה רגישות דומה לאבחון SCLC, שנקבעה כ-47% ו-45%, בהתאמה. מדידה משולבת של 2 הסמנים הללו הוסיפה כ-20% לרגישות האבחון. לעומת זאת, בכל הקשור לאבחון NSCLC, נמצא ש-CYFRA 21-1 הוא הסמן המועדף, עם רגישות של 63%, בעוד ש-ProGRP הניב לעתים נדירות תוצאה חיובית כזובה. מסקנת חוקרים אלה היא ש-ProGRP הוא סמן בעל רגישות וספציפיות טובות לאבחון SCLC, ואף מתאים לצורך בקרה ומעקב אחר יעילות הטיפול.  

בשנת 1997 פרסמו Okusaka וחב' ב-Clin Cancer Res את מחקרם בו נמדדו רמות ProGRP בשיטת ELISA, והושוו לרמות NSE ב-44 מאובחנים בלתי-מטופלים עם SCLC, וכן ב-77 מאובחנים לא מטופלים עם NSCLC. כמו כן נמדדו באופן פרוספקטיבי רמות ProGRP ו-NSE בחולים עם SCLC לאחר התחלת הטיפול עד להופעת relapse. הרגישות והספציפיות של ProGRP שנקבעו כ-70% ו-91% נמצאו דומים לאלה  עבור NSE שנקבעו כ-70% ו-86%. נמצא ש-39%מבין המטופלים הגיבו באופן חלקי לטיפול ב-PVP, ב-CAV או ב-CODE, היו עדיין עם רמות מוגברות של ProGRP בשלבי הטיפול הראשונים. בהמשך המעקב, נמצא ש-94% מהמטופלים נמצאו עם רמות מוגברות של ProGRP היו בעלי רמות מוגברות של ProGRP בהופעת ה-relapse, כאשר רק כ-37% מתוכם נמצאו עם רמות מוגברות של NSE. בניסוי זה ערך סף הנורמה העליון של ProGRP נקבע כ-46 פיקוגרם/מ"ל, בעוד שסף הנורמה העליון של NSE נקבע כ-6.4 ננוגרם/מ"ל. 

עוד העלה מחקר זה שרמות ProGRP גדלו כבר 35 ימים בממוצע לפני הופעת ממצאים קליניים המעידים על relapse ממשמש ובא הן בבדיקות גופניות כמו גם בבדיקות הדמיה, בה בשעה שרמות NSE גדלו באופן דומה רק 20 ימים בממוצע לאחר שהתרחשות ה-relapse כבר הייתה מתועדת קלינית (p<0.05). ערך הניבוי החיובי (ppv) של ProGRP ל-SCLC נמצא כ-82% לעומת 76% עבור NSE, ואילו ערך הניבוי השלילי (npv) ל-SCLC היה זהה עבור שני מסנים אלה ונקבע כ-84%. 

הערכה עדכנית רב-מוסדית של שיטות מדידת ProGRP:

בשנת 2015 התפרסם ב-Clin Chim Acta מחקרם של Korse ,Molina וחב' בו בוצעה השוואה של ביצועי 2 שיטות למדידת ProGRP במרכזים רפואיים באמסטרדם, בון ברצלונה וכן 2 בתי חולים בבייג'ין. מדובר בשיטת ARCHITECT של חברת Abbott שהיא שיטת CMIA או chemiluminiscent microparticle immunoassay, בשיטת מדידה זו הושגו התוצאות הבאות: רמת השונות (coefficient of variance או CV ) נעה בין 2.2-6.0%, ויציבות טובה של דגימות נסיוב או פלזמה בזמני אחסון שונים שלהם. נמצא מתאם מצוין בין שיטות Elecsys ו-ARCHITECT בדגימות פלזמה (שיפוע 1.02). 

בשיטת Elecsys נמצא מתאם טוב בין דגימות נסיוב ופלזמה (שיפוע 0.93), ו-CV של 0.97). סמן ה-ProGRP הבדיל בין SCLC ו-NSCLC (עם "שטח מתחת לעקומה"-AUC של 0.90 באוכלוסייה האירופית ו-0.84 באוכלוסייה הסינית) רגישות אבחון של 78.3% ו-ספציפיות של 95.0% כאשר סף הנורמה העליון נקבע כ-84.0 פיקוגרם/מ"ל. לא נמצאה כל השפעה על תוצאות מדידת ProGRP מגורמים כגון אתניות, גיל, מגדר, או עישון. התוצאות הממוצעות של רמת ProGRP היו נמוכות יחסית במחלות ריאות שפירות (38 פיקוגרם/מ"ל), בממאירויות שאינן קשורות לריאות (40 פיקוגרם/מ"ל), או ב-NSCLC (39 פיקוגרם/מ"ל). יחד עם זאת, בנבדקים עם מחלת כליות כרונית (מעל stage 3) נמדדו רמות ProGRP מעל 100 פיקוגרם/מ"ל.

(להכניס כאן את התרשים שהמקרא מתחתיו מתחיל במילים ..רמות ProGRP בתרחישים..)

בשנת 2004 פרסמו Molina וחב' ב-Clin Biochem סקירה מפורטת על יתרונות ProGRP כסמן של SCLC. בסקירה זו נקבע שערך סף הנורמה העליון של ProGRP הוא 50 פיקוגרם/מ"ל. יש להקפיד על כך שתפקוד לקוי של סינון פקעתי של הכליות, נוטה להעלות את רמת ProGRP בנסיוב, ועלול לשבש את מסקנות המדידה של סמן זה במקרים בו רמתו מוגברת באופן מתון כתוצאה ממחלת SCLC מוגבלת בהיקפה. אם לא כוללים את אלה עם תפקוד כליות מתון, רמות ProGRP לא עלו מעל 80 פיקוגרם/מ"ל במחלת ריאות שפירה (בסך הכול 3% מכלל המקרים שמעל סף הנורמה העליון), וכמו כן רמות ProGRP לא עלו מעל 120 פיקוגרם/מ"ל בממאירויות שאינם סרטן ריאות או גידולים נוירו-אנדוקרינים (בסך הכול 5% מכלל המקרים שמעל סף הנורמה העליון).

רמות ProGRP בנסיוב כרוכות באופן ברור לסרטן ריאות מסוג SCLC, בהשוואה לסרטן ריאות מסוג NSCLC. רמות ProGRP שמעל 120 פיקוגרם/מ"ל, נמצאו רק ב-4% מהנבדקים עם NSCLC. לעומת זאת, רמות לא תקינות של ProGRP, נמצאו ב-60-70% מהנבדקים עם מחלה מקומית של SCLC, וב-75-90% מאלה עם מחלה מפושטת של SCLC. על פי סקירתם של Molina וחב', ProGRP הוא סמן רגיש יותר מאשר NSE לאבחון SCLC, אם כי עד כה לא נמצא בניתוח רב משתנים (multivariate) להיות בעל משמעות פרוגנוסטית בלתי-תלויה. על פי נתוני Molina וחב' משנת 2004, נראה שהמדידה המשולבת של NSE ו-ProGRP היא המועדפת לניטור יעילות הטיפול במקרים של SCLC. 

(להכניס כאן ברצף את 4 הטבלאות לפי הסדר הבא על פי המקראים שמתחת לטבלאות : א. רמות ProGRP בנסיוב בנבדקים ללא ממאירויות; ב. רמות ProGRP בנסיוב של נבדקים עם ממאירויות...;ג. רמות ProGRP ו-NSE.....; ד. רמות סמני סרטן אחדים...)