הצגת המקור של הדף "דלקת צלקתית ראשונית של דרכי המרה - טיפול תרופתי - Primary sclerosing cholangitis - pharmacological treatment"

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= דלקת צלקתית ראשונית של דרכי המרה - טיפול תרופתי
|שם לועזי= Primary sclerosing cholangitis – Pharmacological treatment
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' יעקב ברוך
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|מחלות דרכי המרה}}
בין מחלות הכבד הדלקתיות, '''[[דלקת צלקתית ראשונית של דרכי המרה]]''' {{כ}}(PSC, Primary Sclerosing Cholangitis) נותרה אגוז קשה לפיצוח מבחינת הטיפול. המחלה מתבטאת בדלקת מתמשכת של דרכי המרה לכל אורכן ומביאה בסופו של דבר לפגיעה ברקמת הכבד שגורמת ל[[יתר לחץ דם פורטלי]], [[שחמת]] ו[[ממאירות]]. ללא השתלה, אורך החיים הממוצע נע בין עשר שנים ל-18 שנה בסדרות שונות{{הערה|שם=הערה1|Wiesner RH, Grambsch PM, Dickson ER, Ludwig J, MacCarty RL, Hunter EB, Fleming TR, Fisher LD, Beaver SJ, LaRusso NF. Primary sclerosing cholangitis: Natural history, prognostic factors and survival analysis. Hepatology. 1989; 10:430-436.}},{{הערה|שם=הערה2|Broomé U, Olsson R, Lööf L, Bodemar G, Hultcrantz R, Danielsson A, Prytz H, Sandberg-Gertzén H,Wallerstedt S, Lindberg G. Natural history and prognostic factors in 305 Swedish patients with primary sclerosing cholangitis. Gut. 1996; 38:610-615.}}. המחלה שכיחה בקרב הסובלים מ[[קוליטיס כיבית]] (Ulcerative colitis) במיוחד וגם בסובלים מ[[דלקת כבד אוטואימונית]] ו[[דלקת לבלב אוטואימונית]]{{הערה|שם=הערה3|Hirschfield GM, Karlsen TH, Lindor KD, Adams DH. Primary sclerosing cholangitis. Lancet. 2013; 382:1587- 1599.}}. {{כ}}על פי 141 מקרים מישראל שנאספו על ידי ד"ר ינאי וחוקרים אחרים ישנו רושם שהפרוגנוזה טובה יותר{{הערה|שם=הערה4|Yanai H, Matalon S, Rosenblatt A, Awadie H, Berdichevski T, Snir Y, Kopylov U, Katz L, Stein A, Mlynarsky L, Tulchinsky H, Konikoff FM, Horin SB, Braun M, Ben-Ari Z, Chowers Y, Baruch Y, Shibolet O, Dotan Prognosis of primary sclerosing cholangitis in israel is independent of coexisting inflammatory bowel Disease. J Crohns Colitis. 2015 Feb;9(2):177-84.}}.

האבחנה מתבססת על המצאות פרופיל ביוכימי כולסטטי בבדיקות דם ואי סדירות בדרגות שונות של העץ המרתי בהדמיה. צורה נדירה של המחלה בדרכי המרה הקטנים מתבטאת בפרופיל ביוכימי בלבד ללא הדמיה מתאימה (Small duct PSC){{כ}}{{הערה|שם=הערה5|Björnsson E, Olsson R, Bergquist A, Lindgren S, Braden B, Chapman RW, Boberg KM, Angulo P. The natural history of small-duct primary sclerosing cholangitis. Gastroenterology. 2008; 134:975-980.}}.

==טיפול תרופתי==

התרופה שנלמדה בתדירות הגבוהה ביותר במחלה זאת היא {{כ}} [[Ursodeoxycholic acid|{{כ}}UDCA]] (חומצת המרה האורסודאוקסיכולית - Ursodeoxycholic acid). תרופה טבעית זאת מוכרת משנות ה-70, אז נוסתה לצורך המסת [[אבני מרה]]. מרת דובים שחורים המכילה חומצה זו בכמות רבה, מעל 60%, מוזכרת כבר למעלה מאלף שנים בכתובים הסיניים בהיותה מלח המרה העיקרי בדוב{{הערה|שם=הערה6|Beuers U, Boyer JL. Bile- A historical review of studies on its form and function. In : Kirsner JB editor. Gastroenterology in the 20th century. NY: Lea and Ferbiger, 1994. PP 267-288.}}. במקביל ובניגוד למלחי מרה אחרים, נמצא שיש למלח מרה זה השפעה מיטיבה על הכבד. כמתחרה עם מלחי מרה אחרים שאינם מסיסים במים, בספיגה במעגל האנטרו-הפטי, מפחית ה-UDCA את כמות מלחי המרה הרעילים לכבד במצבי [[עימדון מרה]] (Cholestasis). הטיפול מוריד את [[אנזימי הכבד]] השונים בסרום{{הערה|שם=הערה7|Hagey LR, Crombie DL, Espinosa E, Carey MC, Igimi H, HofmanAF. Ursodeoxycholic acid in the Ursidae: biliary bile acids of bears,pandas, and related carnivores. J Lipid Res 1993;34:1911-1917.}},{{הערה|שם=הערה8| Hofmann AF. Bile acids: trying to understand their chemistry and biologywith the hope of helping patients. HEPATOLOGY 2009;49:1403-1418.}}, מפחית את הנזק ההיסטולוגי וב[[צמקת מרתית ראשונית]] (PBC, Primary Biliary Cirrhosis) מרחיק את הצורך ב[[השתלת כבד]].

ברמה המולקולרית, התרופה היא בעלת תכונות אנטי-אפופטוטיות אך פועלת לשיפור עימדון המרה בהיותה בעלת יכולת כולרטית (Choleretic). הגברת הפרשת [[ביקרבונט]] (Bicarbonate) לשמירת ה-PH בקרבת תאי הכבד והכולנגיוציטים גם הוא מנגנון שהוצע לפעולה החיובית של UDCA במצבי עימדון מרה.

בטיחות השימוש בתרופה זאת, הנמצאת בשימוש לטיפול במצבי עימדון מרה כרוניים אחרים, מוטלת בספק בדלקת צלקתית ראשונית של דרכי המרה עקב עבודות מעקב מה-Mayo clinic בארצות הברית שהראו שכיחות מוגברת של תופעות לוואי בחולים שקיבלו מינון גבוה, ואף שכיחות מוגברת של [[סרטן המעי הגס|ממאירות במעי הגס]]. בעבודה אחת נצפו סיבוכים מסכני חיים בהשוואה לפלצבו בחולים עם מחלה מוקדמת שקיבלו מינון של כ-30-28 מיליגרם לקילוגרם (מ"ג לק"ג). למרות השימוש ב-UDCA ועקב המינון המוגבר, מאגר מלחי מרה בגוף, כולל של Lithocholic acid, היה גבוה{{הערה|שם=הערה9|Lindor KD, Kowdley KV, Luketic VA, Harrison ME, McCashland TBefeler AS, et al. High-dose ursodeoxycholic acid for the treatment ofprimary sclerosing cholangitis. HEPATOLOGY 2009;50:808-814.}}. בעבודה אחרת עם מינון גבוה זה נצפו באופן משכנע יותר מקרי סרטן המעי הגס מאשר בקבוצת הביקורת{{הערה|שם=הערה10|Eaton JE, Silveira MG, Pardi DS, Sinakos E, Kowdley KVLuketic VA, Harrison ME, McCashland T, Befeler AS, HarnoisD, Jorgensen R, Petz J, Lindor KD. High-dose ursodeoxycholicacid is associated with the development of colorectalneoplasia in patients with ulcerative colitis and primarysclerosing cholangitis. Am J Gastroenterol 2011; 106: 1638-1645}}. במינונים רגילים בעבודות שונות נצפתה השפעה מגנה או שלא הייתה השפעה כלל{{הערה|שם=הערה11|Mitchell SA, Bansi DS, Hunt N, Von Bergmann K, Fleming KAChapman RW. A preliminary trial of high-dose ursodeoxycholic acidin primary sclerosing cholangitis. Gastroenterology 2001;121:900-907.}}. שתי העבודות נעשו ב-Mayo clinic. בעקבות זאת, בהנחיות הקליניות האמריקאיות מ-2010, הוסרה ההמלצה לשימוש בדלקת צלקתית ראשונית של דרכי המרה{{כ}}{{הערה|שם=הערה12|Chapman R, Fevery J, Kalloo A, Nagorney DM, Boberg KM, ShneiderB, et al. Diagnosis and management of primary sclerosing cholangitis.HEPATOLOGY 2010;51:660-678.}}.

תוצאות אלו היו מנוגדות לעבודות מוקדמות מסקנדינביה ומארצות הברית אשר הראו שיפור ביוכימי ואף פחות ממאירות במעי הגס במינוני ביניים של 25-20 מ"ג{{הערה|שם=הערה13|Olsson R, Boberg KM, de Muckadell OS, Lindgren S, Hultcrantz RFolvik G, et al. High-dose ursodeoxycholic acid in primary sclerosingcholangitis: a 5-year multicenter, randomized, controlled study. Gastroenterology. 2005;129:1464-1472.}}. בהנחיות הקליניות האירופאיות, שהתפרסמו ב-2009 אין המלצה, אך גם אין התנגדות, לשימוש ב-UDCA בחולי דלקת צלקתית ראשונית של דרכי המרה. טיפול זה אף מוצע לחולים עם סיכון גבוה במיוחד לסרטן המעי הגס{{כ}}{{הערה|שם=הערה14|Beuers U, Boberg KM, Chapman RW, Chazouille`res O, Invernizzi P,Jones DE, et al. EASL Clinical Practice Guidelines: management ofcholestatic liver diseases. J Hepatol 2009;51:237-267.}}. יש חוסר בהירות לגבי הדרך שבה יש לנהוג עם תרופה זאת בחולי דלקת צלקתית ראשונית של דרכי המרה. מדוע, לדוגמה, יש להימנע מהתרופה אם השפעות שליליות נצפו רק במינונים גבוהים במיוחד? ואכן, בעבודה מפולין שהתפרסמה ובדקה מה קורה לחולים שאצלם הופסק הטיפול ב-UDCA בעקבות ההמלצות החדשות, מצאו החוקרים שבתוך שלושה חודשים מהפסקת הטיפול נצפתה עלייה מחודשת באנזימים וחלק מהחולים סבלו מגרד. לא היתה השפעה על איכות חיי החולים{{הערה|שם=הערה15|Wunsch E, Trottier J, Milkiewicz M, Raszeja-Wyszomirska JHirschfield GM, Barbier O, et al. Prospective evaluation of ursodeoxycholicacid withdrawal in patients with primary sclerosing cholangitis.HEPATOLOGY 2014;60:931-940.}}. תקופת המעקב הקצרה אינה מאפשרת ללמוד יותר.

במאמר מערכת שנכתב על ידי לינדור מה-Mayo clinic, ממובילי המחקרים על UDCA בחולי דלקת צלקתית ראשונית של דרכי המרה ומהאחראים הראשיים להפסקת הטיפול ב-UDCA בחולים אלה, הוא מציע אלגוריתם שבו יש מקום מכובד ל-UDCA במינון בינוני הניתן לתקופת ניסיון כדי להשיג הורדת אנזימים, ורצוי במסגרת של מחקר קליני{{הערה|שם=הערה16|Tabibian JH and Lindor KD. Ursodeoxycholic Acid in Primary SclerosingCholangitis: If Withdrawal Is Bad, Then AdministrationIs Good (Right?) HEPATOLOGY 2014, 60:785-789.}}.

טיפול אימונוסופרסיבי או נוגד TNF לא הוכיח עצמו במחלה זאת ולכן איננו מומלץ אלא במצבים מעורבים עם דלקת כבד אוטואימונית.

==טיפולים תרופתיים ניסיוניים==

טיפולים תרופתיים ניסיוניים מבוססים על חידושים מרתקים המבוססים על הבנת הציר מעי-כבד מבחינת דלקת ועימדון מרה. יצאו שני מאמרי סקירה מפורטים על טיפולים אלה הכוללים:{{הערה|שם=הערה17|Beuers U, Trauner M. Jansen P and Poupon R. New paradigms in the treatment of hepatic cholestasis: From UDCA to FXR, PXR and beyond. J Hepatol. 2015;62:S25-S37.}},{{הערה|שם=הערה18|Wang R. and Leong RW. Primary sclerosing cholangitis as an independent risk factorfor colorectal cancer in the context of inflammatory bowel disease: A review of the literature. World J Gastroenterol 2014 21: 8783-8789.}}

*'''דריבטים של מלחי מרה-חומצה נור-אורסודאוקסיקולית''' - שינויים במולקולה של UDCA, המגבילים אמידציה עם טאורין (Taurine) או גליצין (Glycine), מאפשרים למולקולה הידרופילית מאוד זאת, להיספג מחדש לכולנגיוציט לאחר ההפרשה. הדבר מגן מרעילות של מלחי מרה, מגביר כולרטיות של ביקרבונט ובכך מגן על הנזקים מעמדון מרה

*'''מפעילי רצפטורים נוקליארים וממברנלים, FXR ,FGF-19''' - אלה מופעלים על ידי אגוניסטים כמו Obeticholic acid במעי ופועלים במערכת של היזון חוזר בתאי הכבד לעיכוב ייצור מלחי מרה. במקביל יש להם השפעה מטבולית נוגדת [[אינסולין]] ומבחינה ליפוגניות, הם מעלים [[גלוקגון]] (Glucagon) ומונעים Gluconeogenesis. עקב כך לתרופות אלו כנראה יש חשיבות גם ב-[[NASH]]{{כ}} (Non Alcoholic Steato-Hepatitis). הן מביאות להקלה בעמדון מרה אם כי ההשפעה על גרד אינה ברורה, היות שהן בעצמן גורמות לגרד. התרופות הללו נוסו והוכיחו השפעה טובה בצמקת מרתית ראשונית. מחקרים קליניים הבודקים את השפעתן נעשים כעת גם בדלקת צלקתית ראשונית של דרכי המרה

*'''TGR5''' - רצפטור ממברנלי הנמצא על פני תאים רבים בגוף, במעי ובכבד, אך לא על הפטוציטים. הוא מופעל על ידי מלחי מרה ובמקום ראשון על ידי Lithocholic acid. הפעלתו גורמת, בין השאר, לפעילות אנטי דלקתית. למרות זאת, ייתכן שיש לו חלק ב[[דלקת לבלב]] המתפתחת בעקבות רפלוקס של מלחי מרה לצינור הלבלב

*'''PPARα''' - פיבראטים (Fibrates) שהם אגוניסטים לרצפטור גרעיני הגורם לשפעול של מערכת ה-MDR3 והפרשה מוגברת של Phosphatidylcholine, ובכך מגביר את ההגנה על הכולנגיוציט. בנוסף, יש לרצפטור זה גם פעילות אנטי דלקתית

*'''LUM001''' - מעכב של ASBT שהוא הטרנספורטר העיקרי במעי הטרמינלי לספיגה של מלחי מרה, הנמצא תחת מחקר קליני

*'''VAP{{כ}}-1 /MAdCAM-1''' - נוגדנים חד שבטיים (Monoclonal) המשפיעים על הצמדה של תאי דלקת לתאים אנדותליאלים בשימוש נסיוני גובר. Vedolizumab הוא נוגדן חד שבטי כנגד הרצפטור α4/β7 הקשור לאינטגרינים ונמצא על תאיB ותאי T ומונע אינטרקציה עם MAdCAM. יעילותו הוכחה בקוליטיס כיבית והוא נמצא גם בישראל במחקר קליני על ידי חברת TAKEDA

*'''LOXL2''' - ליזיל אוקסידאז (Lisil oxidasa), אנזים מפתח בייצור קולגן ופיברוזיס, בודד בטכניון על ידי נויפלד, ונוגדן חד שבטי שפותח נגדו נמצא בניסויים קליניים בדלקת צלקתית ראשונית של דרכי המרה{{כ}}{{הערה|שם=הערה19|Vadasz Z, Kessler O, Akiri G, Gengrinovitch S, Kagan  HM, Baruch Y, Izhak OB, Neufeld G. Abnormal deposition of collagen around hepatocytes in Wilson'sdisease is associated with hepatocyte specific expression of lysyl oxidase and lysyl oxidase like protein-2. J Hepatol. 2005; 43:499-507.}}

גם '''[[אנטיביוטיקה]]''' שיכולה לשנות את הפלורה של המעי עשויה להשפיע על עמדון המרה, אך יש צורך ביותר מחקרים קליניים באספקט זה.

'''השתלת כבד''' נשארה הטיפול העיקרי למחלה זאת, למרות שכיחות גבוהה יחסית של חזרת המחלה לאחר השתלה ב-40-20 אחוזים מהמקרים.

==מעקב==

המעקב אחרי חולים עם דלקת צלקתית ראשונית של דרכי המרה הוא בעל חשיבות רבה עקב סיבוכי ממאירות הן במעי והן ב[[גידולי כבד|כבד]], ב[[גידול של דרכי המרה|דרכי מרה]] וב[[שאתות של כיס המרה - Gallbladder tumors|כיס מרה]]. הקושי לבצע מעקב זה נובע מאופייה של המחלה המקשה על הגישה לדרכי המרה ומקשה על אבחון מוקדם. עקב כך, אבחון מוקדם של [[כולנגיוקרצינומה]] הוא מאתגר. אין הנחיות קליניות מפורשות למעקב כזה עקב כך שלא הוכחה עד כה שיטה המפחיתה את התמותה בעקבות מעקב מתאים.

מקובל לבדוק [[CA 19-9]] כל שנה ולבצע הדמיה של דרכי מרה בעזרת MRC ולפי הצורך בעזרת ERCP {{כ}}(Endoscopic Retrograde Cholangio-Pancreatography) לצורך Brushing. מעקב בעזרת US לאבחון פוליפים בכיס מרה חשוב גם הוא היות שקיימת התייחסות שונה לפוליפים בדלקת צלקתית ראשונית של דרכי המרה, אותם יש להוציא גם אם גודלם אינו עולה על 1 סנטימטר.

ההמלצה לבדיקת [[קולונוסקופיה]] לחולים עם דלקת כיבית של המעי הגס ודלקת צלקתית ראשונית של דרכי המרה היא תלוית גיל. ההמלצה לבדוק כל שנה נראית מוגזמת על סמך עבודות אחרונות המראות שממאירות במעי הגס נדירה יחסית בסובלים משתי הבעיות מתחת לגיל 45{{כ}}{{הערה|שם=הערה20|Imam MH, Thackeray EW, Lindor KD.Colonic neoplasia in young patients with inflammatory bowel disease and primary sclerosing cholangitis. Colorectal Dis. 2013;15(2):198-203.}},{{הערה|שם=הערה21|Ahmad HA, Carey EJ and Lindor KD. Current research on the treatment of primary sclerosing cholangitis. Intractable & Rare Diseases Research. 2015; 4:1-6.}}. השכיחות של ממאירות במעי הגס מגיעה עד 30% במעקב של 20 שנה. הממאירות שכיחה במעי הגס הגבוה מהפלקסורה הספלנית ופרוקסימלית. דבר זה מעלה חשד למנגנון אחר באטיולוגיה לממאירות זאת. השתלת כבד אינה מונעת שכיחות גבוהה לממאירות זאת.

הגישה לסינדרום הכולסטטי מבחינת סיבוכים ארוכי טווח דומה לזאת של צמקת מרתית ראשונית מבחינת מטבוליזם של עצם וחסרים אפשריים אחרים, במיוחד לאור פגיעה אפשרית נרחבת במעי.

הבנת הצד המולקולרי והביוכימי של הפיזיולוגיה של מערכת העיכול והקשר שלה לכבד מביאה לייצור תרופות חדשות. במקביל, פיתוח מכשירים אנדוסקופים עדינים להדמיה של המערכת הביליארית יסייע באבחון של דלקת מיקרוסקופית ויביא לשיפור במניעת דלקת וממאירות בחולים אלה.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote> 
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

*[http://www.medic-digital.com/liver-disease-digital/#page-5 PSC – מה למדנו ומה לפנינו?]


{{ייחוס|פרופ' יעקב ברוך - בית הספר לרפואה על שם רות ויעקב רפפורט, הטכניון, חיפה}}


<center>'''פורסם בLiver Disease Digital  מבית Medic, ספטמבר 2015'''</center>


[[קטגוריה: אונקולוגיה]]
[[קטגוריה: גסטרואנטרולוגיה]]
[[קטגוריה: פנימית]]