הצגת המקור של הדף "סרטן השחלה בנשאיות BRCA - לינפרזה לטיפול בהישנות - Ovarian cancer in BRCA carriers - lynparza treatment for recurrence"

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= סרטן השחלה בנשאיות BRCA - לינפרזה לטיפול בהישנות
|שם לועזי= Ovarian cancer in BRCA carriers – lynparza treatment for recurrence
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' טליה לוי 
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[נטיה גנטית לסרטן השד והשחלות]], [[סל תרופות 2016]]}}
סרטן שחלה אפיתליאלי הוא הסרטן הרביעי בשכיחותו בנשים, אולם מהווה את גורם התמותה הראשון בקרב גידולי מערכת המין הנשית{{הערה|שם=הערה1|Jayson GC, Kohn EC, Kitchener HC, LedermannJA. Ovarian Cancer. Lancet. 2014 Apr 17.}}. הסיבה לשיעור התמותה הגבוה קשורה לעובדה שסרטן שחלה אפיתליאלי מתגלה בשלבים מאוחרים כאשר יש פיזור מחלה נרחב בבטן. היות שלמחלה זו אין סימנים מקדימים או בדיקות סקר, לא ניתן לאתרה בשלבים מוקדמים, אז שיעורי ההישרדות גבוהים יותר {{הערה|שם=הערה2|Cragun JM. Screening for ovarian cancer. Cancer Control 2011; 18: 16-21.}}.

הטיפול המקובל בסרטן שחלה הוא שילוב של כירורגיה וכימותרפיה. הכירורגיה כוללת כריתת רחם, שחלות, חצוצרות, פדר (אומנטום) והסרת גידול מירבית על מנת להגיע למצב של optimal debulking, דהיינו השארת המטופלת בתום הניתוח ללא עדות מאקרוסקופית לשארית מחלה. עבודות רטרוספקטיביות מראות כי כריתה נרחבת שכזו מאריכה משמעותית את ההישרדות{{הערה|שם=הערה3|du Bois A, Reuss A, Pujade-Lauraine E, Harter P, Ray-Coquard I, Pfi sterer J. Role of surgical outcome ; as prognostic factor in advanced epithelial ovarian cancer: a combined exploratory analysis of 3 ! prospectively randomized phase 3 multicenter trials: by the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie Studiengruppe Ovarialkarzinom (AGO-OVAR) and the Groupe d'Investigateurs Nationaux Pour les Etudes ; des Cancers de l'Ovaire (GINECO). Cancer 2009; 115: 1234^4.}}.

הטיפול הכימותרפי שניתן בסרטן שחלה אפיתליאלי הוא שילוב של [[פקליטקסל]] ו[[קרבופלטין]] אחת ל־3 שבועות למשך 6 מחזורי טיפול בנשים שבהן לא הושגה כריתת גידול מירבית בניתוח, מוסיפים לכימותרפיה זו טיפול ב[[אבסטין]] (bevacizumab) שהינו נוגדן מונוקלונלי הנקשר באופן ספציפי לקולטן לגורם הגדילה VEGF ומונע את העברת האות ליצירת כלי דם. צמצום יצירת כלי הדם מפחית את אספקת הדם לגידול ומעכב את התפתחותו{{הערה|שם=הערה1}}. טיפול באבסטין יחד עם הכימותרפיה כטיפול ראשוני וכטיפול אחזקה שיפר משמעותית את משך הזמן עד להישנות (Progression free survival, PFS) ואת ההישרדות הכללית
(Overall Survival, OS) בחולות סרטן שחלה {{הערה|שם=הערה4|Perren TJ, Swart AM, Pfisterer J, Ledermann JA, Pujade-Lauraine E, Kristensen G, Carey MS, Beale P, Cervantes A, Kurzeder C, du Bois A, Sehouli J, Kimmig R, Stahle A, ; Collinson F, Essapen S, Gourley C, Lortholary A, Selle F, Mirza MR, Leminen A, Plante M, Stark D, Qian W, Parmar MK, Oza AM; ICON7 Investigators. A phase 3 trial of bevacizumab in ovarian cancer. N Engl J Med 2011; 365: 2484-96.}}.

סרטן שחלה נחשב לממאירות רגישה לכימותרפיה ואכן כ־80% מגיבות היטב לטיפול זה. אולם, שיעורי חזרת המחלה גבוהים מאוד וגורמים לכך שההישרדות החציונית היא 23-15 חודשים בלבד וההישרדות ל־5 שנים היא כ־30% {{כ}}{{הערה|שם=הערה|שם=הערה5|American Cancer Society. Cancer facts and figures 2011.  Atlanta GA: American Cancer Society; 2011.}}. הישנות מחלה מטופלת בדרך כלל בעזרת כימותרפיה שנבחרת לפי משך הזמן שחלף מסיום הטיפול הכימותרפי הראשוני. הישנות המופיעה לאחר יותר מ־6 חודשים מוגדרת כרגישה לפלטינום או לכימותרפיה באופן כללי {{הערה|שם=הערה6|Thipgen T. A rational approach to the management of recurrent or persistent ovarian carcinoma. Clin ObstsGynecol 2012; 55(1): 114-130}} והטיפול המקובל הוא שילוב תרופות המכילות פלטינום כגון: רבופלטין+פקליטקסל, קרבופלטין+דוקסיל, קרבופלטין+גימסיטבין. במחקרים פרוספקטיביים פאזה 3, כל אחד משילובים אלה הוכיח יעילות גבוהה משמעותית בתגובה לטיפול בהשוואה לקרבופלטין בלבד {{הערה|שם=הערה7|Parmar MK, Ledermann JA, Colombo N, du Bois A, Delaloye JF, Kristensen GB, Wheeler S, Swart AM, Qian W, Torri V, Floriani I, Jayson G, Lamont A, Trope C; ICON '. and AGO Collaborators. Paclitaxel plus platinum-based chemotherapy versus conventional platinum- based chemotherapy in women with relapsed ovarian cancer: the ICON4 AGO-OVAR-2.2 trial. Lancet. 2003; 361: 2099-2106.}}, {{הערה|שם=הערה8|Pfisterer J, Plante M, Vergote I, du Bois A, Hirte H, Lacave  AJ, Wagner U, Stahle A, Stuart G, Kimmig R, Olbricht S, Le T, Emerich J, Kuhn W, Bentley J, Jackisch C, Luck HJ, Rochon J, Zimmermann AH, Eisenhauer E; AGO-OVAR; NCIC CTG; EORTC GCG. Gemcitabine plus carboplatin compared with carboplatin in patients with platinum¬sensitive recurrent ovarian cancer: an intergroup trial of the AGO-OVAR,the NCIC CTG, and the EORTC GCG. J Clin Oncol. 2006;24: 4699-4707.}}, {{הערה|שם=הערה9|Ferrero JM, Weber B, Geay JF, Lepille D, Orfeuvre H, Combe M, Mayer F, Leduc B, Bourgeois H, Paraiso D, Pujade-Lauraine E. Second line chemotherapy with pegylated liposomal doxorubicin and carboplatin is highly effective in patients with advanced ovarian cancer in late relapse. Ann Oncol. 2007; 18: 263-268.}}. במידה שמשך הזמן מהטיפול הכימותרפי הראשוני הינו פחות מ־6 חודשים, ההישנות תוגדר כעמידה לפלטינום ולמעשה במצב זה קיימת עמידות כמעט לכל טיפול כימותרפי עם שיעורי תגובה של כ־20% בלבד {{הערה|שם=הערה10|Pinato DJ, Graham J, Gabra H, Sharma R. Evolving concepts in the management of drug resistant ovarian cancer: Dose dense chemotherapy and the reversal of clinical platinum resistance. Cancer Treatment Reviews, 2013; 39(2):153-160.}}. מטרת הטיפול במצב זה היא לרוב פליאטיבית ונהוג לטפל בנשים אלו בעזרת תכשירים בודדים כגון דוקסיל, טופוטקאן, פקליטקסל שבועי, גימסיטבין ואטופוסיד.

==סרטן שחלה ממקור גנטי==

{{הפניה לערך מורחב|נטייה מורשת לפתח סרטן שד ושחלות - Inherited predisposition to breast and ovarian cancer}}

מוטציות בגן 1-BRCA או 2-BRCA קשורות בסיכון יתר של התפתחות סרטן שד ושחלה {{הערה|שם=הערה11|Wooster, R. & Weber, B. Breast and ovarian cancer. N. Engl. J. Med. 2003; 348: 2339-2347.}}. גנים אלו מקודדים לחלבונים שלהם תפקיד בתיקון נזקים דו גדיליים ב- DNA{{כ}}{{הערה|שם=הערה12|Tutt, A. & Ashworth, A. The relationship between the roles of BRCA genes in DNA repair and cancer predisposition. Trends Mol. Med. 2002; 8: 571-576.}}. תא לא סרטני, בנשאיות מוטציה, מכיל עותק אחד תקין ועותק אחד פגום של לפחות אחד מגנים אלה. במהלך התמרה סרטנית בנשאיות מוטציה, יש אובדן תפקוד של העותק התקין בעקבות loss of heterozygosity ופגיעה קטלנית במערכת ה- Homologous recombination repair{{כ}}{{הערה|שם=הערה13|Venkitaraman AR. Linking the cellular functions of BRCA genes to cancer pathogenesis and treatment. Annu Rev Pathol. 2009; 4: 461-87}}.

לאישה שהיא נשאית מוטציה בגנים אלו, סיכון של 40%-20% לפתח סרטן שחלה אפיתליאלי במהלך חייה {{הערה|שם=הערה14|Rebbeck TR, Kauff ND, Domchek SM. Meta-analysis of risk reduction estimates associated with risk-reducing salpingo-oophorectomy in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst. 2009; 101(2):80-7.}}, {{הערה|שם=הערה15|Whittemore AS, Gong G, Itnyre J. Prevalence and contribution of BRCA1 mutations in breast cancer and ovarian cancer: results from three U.S. population-based case-control studies of ovarian cancer. Am J Hum Genet. 1997; 60(3): 496-504.}}. במהלך השנים התגלו מוטציות רבות בגנים אלה. בעולם, כ־15%-10% מהנשים עם סרטן שחלה מאובחנות עם מוטציות בגן BRCA1,2. אולם, בנשים יהודיות שיעור המוטציות בקרב חולות סרטן שחלה גבוה הרבה יותר: נמצא כי בנשים יהודיות עם סרטן שחלה במדינת ישראל, שיעור המוטציה הוא כ־29% {{כ}}{{הערה|שם=הערה16|Hirsh-Yechezkel G, Chetrit A, Lubin F, Friedman E, Peretz T et al; Population attributes affecting the prevalence of BRCA mutation carriers in epithelial ovarian cancer cases in Israel; Gynecologic Oncology 89 (3); 2003, 494-498.}}, {{הערה|שם=הערה17|Levy-Lahad E, Catane R, Eisenberg S, Kaufman B, Hornreich G, Lishinsky E, et al. (1997( Founder BRCA1 and BRCA2 mutations in Ashkenazi Jews in Israel: frequency and differential penetrance in ovarian cancer and in breast-ovarian cancer families. Am J Hum Genet. May 1997; 60(5): 1059-1067.}} ובנשים יהודיות אשכנזיות שיעור המוטציות עוד גבוה יותר והוא כ־45% {{כ}}{{הערה|שם=הערה17}}.

נשאיות מוטציה עם סרטן שחלה אפיתליאלי מטופלות באותם תכשירים כימותרפיים כמו חולות שאינן נשאיות. אולם, התגובה של הנשאיות לטיפול כימותרפי טובה יותר וההישרדות ארוכה יותר. ניתן להסביר תגובה זו על בסיס ההבדל המולקולרי: החלבונים BRCA1 ו- BRCA2 נדרשים כאמור לתקן נזק דו־גדילי ב־DNA. מוטציות בגנים הללו מובילות לאינאקטיבציה (השתקה) של החלבונים, ובכך גורמות לפגם בתיקון ה-DNA במנגנון הרקומבינציה ההומולוגית. תכשירים כימותרפיים רבים ובמיוחד תכשירי הפלטינום גורמים לנזקי DNA שמתוקנים באמצעות מנגנון הרקומבינציה ההומולוגי. אצל נשאיות, מנגנון זה אינו מתפקד וכתוצאה מכך התא הסרטני מת {{הערה|שם=הערה18|Turner NC, Tutt AN. Platinum chemotherapy for BRCA1-related breast cancer: do we need more evidence? Breast Cancer Res. 2012 Nov 13; 14(6):115.}}.

תאים סרטניים שבהם אין עותק תקין של גן BRCA תלויים מאוד במערכות תיקון נזקים אחרות לצורך שמירה על חיות התא. אחת ממערכות אלו תלויה באנזימי Poly
(PARP) polymerase (ADP-ribose) שלהם תפקיד מרכזי בתיקון נזקים חד גדיליים ב־DNA {{כ}}{{הערה|שם=הערה19|Hoeijmakers, J. H. Genome maintenance mechanisms for preventing cancer. Nature 2001; 411: 366-374.}}. תאי סרטן נעזרים ביכולת זו על מנת לתקן נזקי DNA שנוצרים במהלך טיפול כימותרפי וכך מפתחים עמידות לטיפולים. במיוחד תאים סרטניים עם מוטציה ב-BRCA שורדים בזכות פעילות אנזים ה-PARP. ברור, אם כן, שעיכוב של אנזים זה גורם להצטברות נזק משמעותי בתא הסרטני, לחסר ביכולת התא הסרטני לתקן את עצמו ולאפופטוזיס של תאי הגידול {{הערה|שם=הערה20|Farmer H, McCabe N, Lord CJ, Tutt AN, Johnson DA, Richardson TB, Santarosa M, Dillon KJ, Hickson I, Knights C, Martin NM, Jackson SP, Smith GC, Ashworth A.	Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature. 2005 Apr 14; 434(7035):917-21.}}.

בשנים האחרונות התפרסמו מחקרים רבים בתחום מעכבי ה-PARP{{כ}}{{הערה|שם=הערה21|Liu JF, Konstantinopoulos PA, Matulonis UA. PARP inhibitors in ovarian cancer: current status and future promise. Gynecol Oncol. 2014 May; 133(2):362-9.}}. התכשיר הנחקר ביותר ושקיים היום כבר בשימוש מסחרי הוא
ה-Lynparza.

==Lynparza כטיפול אחזקה להישנות סרטן שחלה==

התכשיר Olaparib) [[Lynparza]]) הוא מעכב PARP הניתן פומית. Ledermann וחבריו בצעו מחקר פאזה 2, אקראי, כפול סמיות, במטרה להעריך את יעילות התרופה (400 מ״ג, פעמיים ביום) כטיפול אחזקה/ משמר בחולות עם הישנות רגישה לפלטינום ושטופלו בלפחות שני קווי טיפול כימותרפי המבוסס על פלטינום קודם לכן {{הערה|שם=הערה22|Ledermann J, Harter P, Gourley C, Friedlander M, Vergote I, Rustin G, Scott C, Meier W, Shapira-Frommer R, Safra T, Matei D, Macpherson E, Watkins C, Carmichael J, Matulonis U. Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer. N Engl J Med 2012; 366:1382-92.}}, {{הערה|שם=הערה23|Ledermann J, Harter P, Gourley C, Friedlander M, Vergote I, Rustin G, Scott CL, Meier W, Shapira-Frommer R, Safra T, Matei D, Fielding A, Spencer S, Dougherty B,	Orr M, Hodgson D, Barrett JC, Matulonis U. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol. 2014 Jul; 15(8): 852-61.}}. במחקר נכללו 265 נשים. 136 נשים קיבלו אולפריב, 129 קיבלו פלצבו. ה־ PFS החציוני היה כמעט כפול בקבוצת החולות שטופלו באולפריב בהשוואה לקבוצת החולות שטופלו בפלצבו: 8.4 חודשים לעומת 4.8 חודשים, בהתאמה (0.00001>HR-0.35; p). תוצאות טובות יותר נצפו בתת אוכלוסיה של חולות הנושאות מוטציה בגן BRCA, שטופלו באולפריב בהשוואה לפלצבו, שם כמעט שולש ה־ PFS החציוני: 11.2 חודשים לעומת 4.3 חודשים, בהתאמה (0.00001>HR-0.18; p). גם פרק הזמן עד לטיפולים הבאים לאחר הטיפול באולפריב/ פלצבו היה ארוך באופן משמעותי בקבוצת החולות שטופלו באולפריב בהשוואה לקבוצת החולות שטופלו בפלצבו: 15.6 חודשים לעומת 6.2 חודשים (0.00001>p), בהתאמה, עד לטיפול הראשון ו־23.8 חודשים לעומת 15.3 חודשים (0.00001>p), בהתאמה, עד לטיפול השני. זהו למעשה המחקר הראשון שהראה יתרון כה ברור לטיפול אחזקה ומשמר בחולות עם סרטן שחלה ובמיוחד בחולות נשאיות מוטציה ב-BRCA.

החיסרון העיקרי בתוצאות הטיפול באולפריב במחקרים אלה היה העדר הבדל משמעותי בהישרדות הכללית החציונית בין חולות שטופלו באולפריב לחולות שקיבלו פלצבו: 29.8 חודשים לעומת 27.8 חודשים (0.438=HR - 0.88, P){{כ}}{{הערה|שם=הערה22}}. לא נצפה הבדל משמעותי גם בתת אנליזה של נשאיות המוטציה: 34.9 חודשים לעומת 31.9 חודשים (0.192=HR - 0.73, P){{כ}}{{הערה|שם=הערה23}}
 
אחד ההסברים להעדר יתרון בהישרדות היה שכרבע מהמטופלות קיבלו מעכבי פארפ לאחר השתתפותן במחקר שתואר.

Matulonis וחבריה{{הערה|שם=הערה24|Matulonis UA, Harter P, Gourley C, Friedlander M, Vergote IB et al. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer and a BRCA mutation: Overall survival adjusted for post-progression PARP inhibitor therapy. Gynecol Oncol 2015; 137 (supp 1):8 (abstract no. 13).}} בדקו את תוצאות ההישרדות בנשאיות המוטציה שהשתתפו במחקר האולפריב המקורי {{הערה|שם=הערה23}} ושלא קיבלו מעכבי פארפ לאחר מכן. במחקר המקורי נכללו 265 חולות סרטן שחלה מ־82 מרכזים ברחבי העולם. 136 מהן היו נשאיות מוטציה. מהן אותרו 97 חולות נשאיות מוטציה שלא קיבלו מעכבי פארפ לאחר השתתפותן במחקר. 57 מהן טופלו באולפאריב ו־40 בפלצבו. כצפוי, נצפתה הארכה משמעותית ב-PFS החציוני בנשאיות שטופלו באולפאריב: 12.4 חודשים לעומת 4.4 חודשים (0.00001>HR - 0.14, P). הפעם נמצאה הארכה משמעותית בהישרדות הכללית החציונית: 34.9 חודשים בנשאיות המוטציה שטופלו באולפריב לעומת 26.6 חודשים בנשאיות שטופלו בפלצבו
(HR - 0.52, P=0.039).

תוצאות אלו מראות מעבר לכל ספק את היתרון הגדול של טיפול במעכב הפארפ, לינפרזה (אולפאריב), בנשאיות מוטציה ב-BRCA עם הישנות סרטן שחלה רגיש לפלטינום.

יתרון נוסף לאולאפריב הוא המתן הפומי ללא צורך באשפוז ועם מינימום תופעות לוואי. בעיקר נצפו בחילות (68%), עייפות (49%), הקאות (32%) ואנמיה (17%). רוב התופעות היו מדרגה 2-1 {{כ}}{{הערה|שם=הערה22}}.

==Lynparza כמונותרפיה להישנות סרטן שחלה==

Kaufman וחבריה (25) בדקו טיפול פומי באולפאריב (400 מג פעמיים ביום) בנשאיות ונשאי מוטציה ^BRCA עם ממאירות שחלתית, שד, לבלב וערמונית. כל החולים והחולות היו לאחר מספר רב של קווי טיפול כימותרפיים קודמים (ממוצע: 4±2). בחולות עם סרטן שחלה שהיו בממוצע לאחר 4 קווי טיפול קודמים, כלומר עם מחלה עמידה וסיכויי תגובה והישרדות קלושים נצפתה תגובה לטיפול באולפאריב ב־31% מהחולות וב־40.4% הושגה התייצבות (stable disease). משך התגובה היה 225 יום. ^PFS החציוני היה 7 חודשים וההישרדות החציונית היתה 16.6 חודשים. תופעות לוואי העיקריות היו עייפות ובחילות.
לסיכום, בשנים האחרונות אנו עדים לשינוי בגישה הטיפולית בסרטן שחלה. כמו בשאר הממאירויות, הטיפול כיום מכוון כנגד מנגנונים ביולוגיים ומולקולאריים בתאי הסרטן. תכשיר הלינפרזה (אולפאריב) שהינו מעכב האנזים PARP כבר נמצא בשימוש מסחרי באירופה כטיפול אחזקה לאחר הישנות סרטן שחלה רגיש לפלטינום. בארצות הברית, הלינפרזה מאושר כמונותרפיה להישנות סרטן שחלה לאחר יותר מ־3 קווי טיפול קודמים. ההארכה המשמעותית ^PFS ובהישרדות הכללית בנשאיות מוטציה ^BRCA מראה את חשיבות הטיפול בלינפרזה במיוחד במדינת ישראל, שבה שיעור המוטציה ^BRCA הוא מהגבוהים בעולם. •
 
25.	Kaufman B, Shapira-Frommer R, Schmutzler RK, Audeh MW, Friedlander M, Balmana J, et al. Olaparib monotherapy in patients with advanced cancer and a germline BRCA 1/2 mutation. J Clin Oncol 2015; 33:
244-50.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote> 
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==


{{ייחוס|פרופ' טליה לוי מנהלת היחידה לגינקולוגיה אונקולוגית, אגף נשים ויולדות, המרכז רפואי וולפסון; יו"ר החברה הישראלית לגינקולוגיה אונקולוגית}}


[[קטגוריה:אונקולוגיה]]
[[קטגוריה:גנטיקה]]