הצגת המקור של הדף "מחלת כליות כרונית - טיפול למניעת התקדמות המחלה - Chronic kidney disease - treatment to prevent disease progression"

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מחלת כליות כרונית – טיפול למניעת התקדמות המחלה
|שם לועזי= Chronic Kidney Disease (CKD) Treatment to prevent disease progression
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד”ר גיל צ’רנין, פרופ’ דורון שוורץ {{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|פגיעה כלייתית}}
חשיבות האבחון המוקדם של מחלת כליות כרונית (CKD) נובעת מכמה נקודות:
#אבחון מוקדם עשוי לטפל בגורמים אטיולוגיים שונים, המובילים ל-CKD ולמנוע אותם.
#היא מאפשרת להאט את קצב התקדמות מחלת הכליות לכיוון שלב 5 (stage 5) של CKD, עם צורך בטיפול כלייתי תחליפי (השתלת כליה או דיאליזה).
#היא מאפשרת להתמקד בחולה עם CKD, כחולה עם סיכון קרדיו-וסקולרי מוגבר הדורש התייחסויות טיפוליות מושכלות.
#אפשרות לטיפול מוקדם בסיבוכים שונים של CKD, כגון מחלת העצם האופיינית (Mineral And Bone Disorder) או אנמיה.
#התאמת מינון של טיפולים פרמקולוגיים שונים על פי הפינוי הכלייתי הגלומרולרי המשוער. במאמר זה נדון בכלים השונים לעיכוב ההתקדמות של מחלת הכליות לכיוון שלב 5 של CKD, עם דגשים על איזון לחץ הדם, הפחתת הפרשת החלבון (פרוטאינריה) בשתן ודיאטה דלת חלבון.

==חשיבות האבחון המוקדם של CKD - גורמים אטיולוגיים==

במרבית המקרים שבהם האטיולוגיה של CKD נהירה, מדובר בגורמים אטיולוגיים שאינם ניתנים לריפוי מוחלט (כגון [[נפרופטיה]] על רקע [[סוכרת]], [[גלומרולונפריטיס]] כרוני או [[מחלת כליות]] פוליציסטית). עם זאת, נטילת היסטוריה רפואית מלאה והערכה רפואית מדוקדקת, עשויות בחלק מהמקרים לאבחן את הגורמים האטיולוגיים אשר הובילו ל-CKD. דוגמה אחת היא טיפול כרוני במשככי כאבים שונים, שעשוי להוביל ל-CKD עקב Analgetic Nephropathy.{{כ}}{{הערה|שם=הערה1| Murray TG, Goldberg M. Analgesic-associated nephropathy in the U.S.A.: epidemiologic, clinical and pathogenetic features. Kidney Int. 1978;13:64-71.}} דוגמה נוספת היא טיפול ממושך בתכשירי ליתיום (בהתוויות פסיכיאטריות) שעלול להוביל בחלק מהמטופלים ל- CKD.{{כ}}{{הערה|שם=הערה2| Rej S, Shulman K, Herrmann N, Harel Z, Fischer HD, Fung K, Gruneir A. Prevalence and Correlates of Renal Disease in Older Lithium Users: A Population-Based Study. Am J Geriatr Psychiatry. 2014; S1064-7481}} יש גם להתחקות אחר חשיפה תעסוקתית ממושכת לחומרים עם אלמנט נפרוטוקסי כגון קדמיום.{{הערה|שם=הערה3| Nogawa K, Kobayashi E, Okubo Y, Suwazono Y. Environmental cadmium exposure, adverse effects and preventive measures in Japan Biometals. 2004;17:581-587.}} לרוב הפסקת הטיפולים התרופתיים שהובילו ל-CKD או הימנעות מחשיפה חוזרת לחומרים נפרוטוקסיים תעשייתיים, יסירו את הגורם האטיולוגי ל-CKD ויעצרו את קצב התקדמות המחלה הכלייתית. עם זאת הנזק הכרוני שכבר נגרם לכליות לפני האבחון, יהיה לרוב בלתי הפיך,{{הערה|שם=הערה1|}} אבחון מוקדם של מחלות סיסטמיות שונות כגון קדחת הים התיכון המשפחתית (FMF), המובילה ל-CKD על רקע אמילוידוסיס משני, עשוי להוביל לתגובה חיובית לטיפולים אנטי-דלקתיים כגון כולכיצין, עם האטת תהליך האמילוידוסיס והתקדמות ה-CKD.{{כ}}{{הערה|שם=הערה4| Korkmaz C. Therapeutic approach to patients with familial Mediterranean fever-related amyloidosis resistant to colchicine. Clin Exp Rheumatol. 2012;30:S104-S107.}} גם ממאירויות שונות עלולות להוביל ל-CKD בכמה מנגנונים.{{הערה|שם=הערה5| Berns JS, Rosner MH. Onco-nephrology: what the nephrologist needs to know about cancer and the kidney. Clin J Am Soc Nephrol. 2012;7:1691.}} טיפול דפניטיבי שמרפא את הממאירות עשוי להוביל להסרת הגורם האטיולוגי שהוביל לנזק כלייתי ולהאטת ה-CKD.

==האטת קצב התקדמות המחלה הכלייתית לכיוון שלב 5 CKD==

CKD משלב 1 עד שלב 4 מעלה את הסיכון להגיע לשלב 5 המתקדם, של ESRD{{כ}} (End-Stage Renal Disease), ואת וצורך בהשתלת כליה או טיפול כלייתי חלופי בדיאליזה. קצב הירידה בפינוי הכלייתי הגלומרולרי (Glomerular Filtration Rate (GFR הוא וריאבילי ותלוי במרכיבים שונים כגון מחלת הכליות הבסיסית, מידת הפרוטאינוריה, לחץ דם גבוה ועוד. ככלל קצב ירידת ה-GFR בחולי CKD עם פרוטאינוריה משמעותית (מעל 1,000-500 מ”ג ביממה) מהיר יותר מקצב הירידה למטופלים עם פרוטאינוריה קלה או ללא פרוטאינוריה בכלל.{{הערה|שם=הערה6| Burton C, Harris KP. The role of proteinuria in the progression of chronic renal failure. Am J Kidney Dis. 1996;27:765-775.}}

בלי קשר לסיבה האטיולוגית ל-CKD, קיימים כמה עקרונות טיפול כלליים שלאורך השנים התגלו כבעלי אפקטים מגִני כליה (רנו-פרוטקטיבים), דהיינו הודגמו כטיפולים שמאטים את קצב ירידת ה-GFR וההתקדמות לכיוון ESRD. בסיס הטיפול המקובל היום להאטת CKD כולל בעיקר איזון לחץ דם, הפחתת הפרשת החלבון בשתן (פרוטאינוריה) בחולים עם CKD ופרוטאינוריה משמעותית, דיאטה דלת חלבון, איזון סוכרת לחולים סוכרתיים עם נפרופטיה סוכרתית והפסקת עישון. מלבד זאת יש מחקרים מעודדים המלמדים על אפקט רנו-פרוטקטיבי בתכשירים כגון כדורי סודיום-ביקרבונט בחולים עם חמצת{{הערה|שם=הערה7| Goraya N, Wesson DE. Does correction of metabolic acidosis slow chronic kidney disease progression? Curr Opin Nephrol Hypertens. 2013;22:193-197.}} או אלופורינול.{{הערה|שם=הערה8| Siu YP, Leung KT, Tong MK, Kwan TH. Use of allopurinol in slowing the progression of renal disease through its ability to lower serum uric acid level. Am J Kidney Dis. 2006;47:51-59.}} עם זאת, בנוגע לטיפולים הנ”ל אנו עדיין חסרים מחקרים כפולי-סמיות ורב-מרכזיים, ומכאן שאין המלצות חד-משמעיות של הקהילה המדעית לטפל בתרופות הנ”ל.

==טיפול בלחץ דם בחולה הכלייתי - יעדי מטרה ותרופות מומלצות==

מחקרים רבים, בחיות מעבדה, ובהמשך בבני אדם, הראו שיתר לחץ דם שאינו מאוזן, מחמיר CKD וגורם לירידה מואצת של ה-GFR. מחקרים התערבותיים כפולי-סמיות ורב-מרכזיים בחולי CKD הראו שטיפול להורדת לחץ דם בחולים אלו מאט את קצב ירידת ה-GFR. עם זאת ההשפעה המיטיבה של איזון לחץ הדם, הודגמה בעיקר בחולים עםCKD ופרוטאינוריה עם הפרשה של מעל 1,000-500 מ”ג חלבון בשתן ליממה, ולא בחולים עם CKD ופרוטאינוריה נמוכה יותר או ללא פרוטאינוריה בכלל.{{הערה|שם=הערה9|Lv J, Ehteshami P, Sarnak MJ, Tighiouart H, Jun M, Ninomiya T, Foote C, Rodgers A, Zhang H, Wang H, Strippoli GF, Perkovic V Effects of intensive blood pressure lowering on the progression of chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. CMAJ. 2013;185:949-957.}}

קיימים חילוקי דעות באשר ליעדי הטיפול בלחץ דם בחולים עם CK. עיקר המחלוקת נוגעת לטיפול בחולים עם CKD ופרוטאינוריה. עד לאחרונה רווחה הגישה שחולים אלו ייהנו מהורדת לחץ דם אגרסיבית, באופן משמעותי יותר מהאוכלוסייה הכללית. המלצות ה- KDIGO {{כ}}(Kidney Disease Improving) מ-2012 למשל גורסות שבמטופלים עם CKD ואלבומינוריה (הפרשת יותר מ-30 מ”ג חלבון ביממה בשתן) - יעד הטיפול ביתר לחץ דם הוא פחות מ-130 ממ”כ סיסטולי ו-80 ממ”כ דיאסטולי{{הערה|שם=הערה10| Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Blood Pressure Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for the Management of Blood Pressure in Chronic Kidney Disease. Kidney Int. Suppl. 2012; 2: 337-414.}}. לעומת זאת, המלצות עדכניות יותר - הן של האיגוד האירופי ליתר לחץ דם{{הערה|שם=הערה11| Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A, Bohm M, et al. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) Eur Heart J. 2013;34:2159–2219.}} והן של חברים מהפאנל של ה-JNC 8 {{כ}}(Joint National Committee)  מורות כי בחולי CKD, בלי קשר למידת הפרוטאינוריה, יעד המטרה בטיפול ביל”ד הוא פחות מ-140 ממ”כ סיסטולי ו-90 ממ”כ דיאסטולי.{{הערה|שם=הערה12|James PA, Oparil S, Carter BL, Cushman WC, Dennison-Himmelfarb C, Handler J, Lackland DT, LeFevre ML, MacKenzie TD, Ogedegbe O, Smith SC Jr, Svetkey LP, Taler SJ, Townsend RR, Wright JT Jr, Narva AS, Ortiz E. 2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA. 2014 ;311:507-520.}} חשוב להבין שההמלצות השונות של ה-KDIGO, האיגוד האירופי ליתר לחץ דם וחברי ה-JNC 8, מבוססות כולן על סקירת אותם המחקרים הנוגעים לאיזון יל”ד ב-CKD. בחלק מהמחקרים היה יתרון מבחינת האטת ההידרדרות של התפקוד הכלייתי לטיפול להורדת ל”ד מתחת ל-130/80; ואילו במחקרים באחרים לא הודגם יתרון לטיפול אגרסיבי יותר להורדת לחץ דם. מדובר אם כן בפירוש שונה של אותם גופים למכלול הנתונים הקיים, ומכאן גם השוני בהמלצות הנגזרות מכך. נראה שהדיון על יעדי הטיפול ביל”ד בחולי CKD לא הסתיים וצפויים לנו עדיין חילוקי דעות בין הגופים הרפואיים המדעיים שונים בנוגע ליעדי הטיפול הרצויים ביל”ד.

==טיפול בפרוטאינוריה בחולה הכלייתי - תרופות מומלצות ויעדי מטרה==

פרוטאינוריה משמעותית עם הפרשה גבוהה מ-1,000-500 מ”ג חלבון בשתן ביממה בחולים עם CKD, נקשרת לירידה מהירה של GFR. ככל שמידת הפרוטאינוריה גדולה יותר, כך קצב ירידת ה-GFR משמעותי יותר.6 מחקרים רבים בחולים עם יל”ד ו-CKD, הדגימו שטיפול שהוריד את מידת הפרוטאינוריה גם האט את קצב ההידרדרות הכלייתית. התרופות העיקריות שמפחיתות פרוטאינוריה הן תרופות המעכבות את ציר הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון, דהיינו תרופות ממשפחת מעכבי האזנים המהפך לאנגיוטנסין (ACE Inhibitors); או החוסמות את הקולטן לאנגיוטנסין II ((ARBs. אפקט זה נקשר בעיקר להפחתת הלחץ התוך גלומרולרי. מחקרים גדולים, מבוקרים, רבי-מרכזים וכפולי-סמיות - הן בחולים עם CKD ופרוטאינוריה על רקע נפרופטיה סוכרתית, והן בחולים עם CKD ופרוטאינוריה על רקע אטיולוגיות אחרות - הדגימו שהפחתת פרוטאינוריה נקשרת להאטה משמעותית בקצב ירידת ה-GFR והגעה מאוחרת יותר ל-ESRD.{{כ}}{{הערה|שם=הערה13|}} יש לציין שבמרבית המחקרים, הפחתת הפרוטאינוריה הייתה באמצעות ,ACEInhibitors ומיעוט מחקרים (בעיקר בנפרופטיה סוכרתית) היו בעזרת טיפול ב-ARBs. עם זאת נראה שקיים אפקט דומה לשתי הקבוצות הנ”ל של תרופות ואין המלצות חד-משמעיות להעדיף תרופה ממשפחה אחת על פני תרופה ממשפחה אחרת. חשוב גם לזכור גם שאפקט מכסימלי של תרופות אלו על הורדת הפרוטאינוריה הוא בחולים שמקיימים דיאטה דלת מלח או במשלב עם תרופות משתנות.14

עד לאחרונה רווח הטיפול המשלב תרופה ממשפחת ה-ACE Inhibitors עם תרופה ממשפחת ה-ARBs בחולים עם פרוטאינוריה משמעותית. הסיבה לכך היא שקיים אפקט סינרגיסטי במשלב הנ”ל, על הפחתת פרוטאינוריה בהשוואה לכל תרופה בנפרד. עם זאת, מחקרים מהשנים האחרונות לא הדגימו שום יעילות רפואית אחרת של משלב זה, ואף נצפתה עלייה קלה בשיעור המטופלים שהגיעו במשלב זה ל-ESRD. כמו כן, נצפו בטיפול המשלב יותר אירועי היפרקלמיה,15 ולא נצפה שיפור בתחלואה או בתמותה הקרדיו-וסקולרית. אנו סבורים שמשלב של ACE Inhibitors ו-ARBs אינו מומלץ ויש להימנע ממנו בחולי CKD עם פרוטאינוריה.

תרופות נוספות אחרות הדגימו במחקרים מבוקרים כפולי-סמיות, אפקט הפחתת פרוטאינוריה. בהן תרופות נוספות שנקשרות לדיכוי ציר רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון, כגון מעכב הרנין הישיר (Aliskiren) ואנטגוניסטים לאלדוסטרון (כ-Spironolactone).16 תרופות אחרות שהדגימו הפחתת פרוטאינוריה הן התרופות להורדת יל”ד ממשפחת חוסמי הסידן (Non-Dihydropyridine) כגון ורפמיל,17 והאנלוג האקטיבי של ויטמין D2 - Paricalcito.18 עם זאת, בנוגע לתרופות הנ”ל אין מחקרים שהדגימו האטת ההתקדמות של CKD לכיוון ESRD.

יעד המטרה של הפחתת הפרוטאינוריה בחולי CKD הוא הפרשה של פחות מ-1,000-500 מ”ג חלבון בשתן ביממה.19 קיים קונצנזוס בין החוקרים השונים באשר להפחתת פרוטאינוריה אל מתחת ל-1,000 מ”ג חלבון בשתן ביממה. חלק גדול מהחוקרים מכוונים גם ליעד של הפחתה אל מתחת ל-500 מ”ג חלבון בשתן ביממה. אין עדות ברורה שיעד שאפתני יותר של הפחתת פרוטאינוריה מוביל לשיפור התוצא הכלייתי, עם האטה נוספת בקצב ההידרדרות הכלייתית. על כן איננו ממליצים בחולים עם פרוטאינוריה שפחותה מ-500 מ”ג ביממה על טיפולים נוספים שמטרתם הפחתת הפרוטאינוריה.
      

דיאטה דלת חלבון

דיאטה דלת חלבון עשויה להאט את התקדמות מחלת הכליות וירידת GFR. ההיפותזה העיקרית היא שדיאטה זאת מפחיתה את הלחץ התוך-גלומרולרי ומשנה הפרשת ציטוקינים שונים במטריקס החוץ-תאי. עם זאת עדיין קיימים חילוקי דעות באשר ליעילותה של דיאטה דלת חלבון. הגבלה בדיאטה של מתחת ל-0.6 עד 0.8 גרם חלבון לק”ג משקל גוף נחשבת כהגבלה “מתונה”, אך לאמיתו של דבר, בהרגלי התזונה של העולם המערבי מדובר בירידה דרסטית בצריכת החלבון. לפיכך לחלק גדול מהמטופלים קשה מאוד לשמור על דיאטה כזאת. נראה ממחקרים קליניים, שהתועלת של דיאטה דלת חלבון להאטת קצב ירידת ה-GFR היא מועטה יחסית.20 גישה פרקטית היא להפחית בכל מקרה את צריכת החלבון למטופלים עם CKD. אנו סבורים שאם מטופל אכן מקפיד על הדיאטה היומית המומלצת של מתחת ל-0.8-0.6 גרם חלבון לק”ג משקל גוף, אזי יש להקפיד על ייעוץ תזונתי תקופתי אחת ל-6-3 חודשים. מטרת הביקורות התקופתיות הנ”ל היא לחזק את ההיענות לדיאטה ולהימנע מהתפתחות אפשרית של תת-תזונה.
     

סיכום

יש חשיבות רבה לאבחון מוקדם של CKD על ידי רופא הקהילה וזאת במטרה להאט את קצב ההידרדרות הכלייתית לכיוון ESRD והן באפשרות למנוע סיבוכים הנגזרים ממחלת הכליות. איזון יתר לחץ דם והפחתת פרוטאינוריה משמעותית על ידי תרופות ממשפחת ACE Inhibitors או ממשפחת ה-ARBs הם מרכיבים קרדינליים בהאטת ההתקדמות של CKD.
   

13. Jafar TH, Schmid CH, Landa M, Giatras I, Toto R, Remuzzi G, Maschio G, Brenner BM, Kamper A, Zucchelli P, Becker G, Himmelmann A, Bannister K, Landais P, Shahinfar S, de Jong PE, de Zeeuw D, Lau J, Levey AS. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and progression of nondiabetic renal disease. A meta-analysis of patient-level data. Ann Intern Med. 2001;135(2):73-87.
14. Heeg JE, de Jong PE, van der Hem GK, de Zeeuw D Efficacy and variability of the antiproteinuric effect of ACE inhibition by lisinopril. Kidney Int. 1989;36(2):272-279.
15. Susantitaphong P, Sewaralthahab K, Balk EM, Eiam-ong S, Madias NE, Jaber BL Efficacy and safety of combined vs. single renin-angiotensin-aldosterone system blockade in chronic kidney disease: a meta-analysis. Am J Hypertens. 2013;26:424-41.
16. Navaneethan SD, Nigwekar SU, Sehgal AR, Strippoli GF. Aldosterone antagonists for preventing the progression of chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4:542-551.
17. Bakris GL, Weir MR, Secic M, Campbell B, Weis-McNulty A. Differential effects of calcium antagonist subclasses on markers of nephropathy progression Kidney Int. 2004;65:1991-2002.
18. de Zeeuw D, Agarwal R, Amdahl M, Audhya P, Coyne D, Garimella T, Parving HH, Pritchett Y, Remuzzi G, Ritz E, Andress D. Selective vitamin D receptor activation with paricalcitol for reduction of albuminuria in patients with type 2 diabetes (VITAL study): a randomised controlled trial. Lancet. 2010;376:1543-1551.
19. Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI). K/DOQI clinical practice guidelines on hypertension and antihypertensive agents in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis. 2004;43 (Suppl 1):S1-S290.
20. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease. Kidney Int Suppl. 2013; 3:1-150..

==ביבליוגרפיה==

<blockquote> 
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=7174&sheetid=547 מחלת כליות כרונית (CKD): הטיפול בקהילה למניעת התקדמות המחלה], מדיקל מדיה



{{ייחוס|ד”ר גיל צ’רנין - מנהל המרפאות הנפרולוגיות - מרכז רפואי תל אביב על שם סוראסקי, יועץ נפרולוגי - קופת חולים לאומית, ופרופ’ דורון שוורץ - מנהל המכון הנפרולוגי - מרכז רפואי תל אביב על שם סוראסקי, יועץ נפרולוגי - קופת חולים לאומית}}



<center>'''פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, ספטמבר 2014, גיליון מס' 182, מדיקל מדיה'''</center>


[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]
[[קטגוריה:פנימית]]