הצגת המקור של הדף "לימפומה על שם הודג'קין - טיפול באדסטריס בחולים עם הישנות לאחר השתלת מח עצם - Hodgkin's lymphoma - Adcetris for treatment of patients with relapse after bone marrow transplant"

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= לימפומה על שם הודג'קין - טיפול באדסטריס בחולים עם הישנות לאחר השתלת מח עצם
|שם לועזי=  Hodgkin's lymphoma - Adcetris for treatment of patients with relapse after bone marrow transplant
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר מירב קדמי
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|לימפומה}}
[[לימפומה]] מסוג הודג'קין (HL {{כ}},Hodgkin's lymphoma) היא מחלה נדירה המהווה כ-15 אחוזים מכלל מקרי הלימפומה וכן בעלת פרוגנוזה (Prognosis) טובה. למרות זאת, ישנם מקרים של מטופלים עמידים לטיפול כימותרפי סטנדרטי או מקרים בהם המחלה נשנית למרות טיפול. כיון שלרוב מדובר במטופלים צעירים יש לשאוף לרפא את החולים גם כשמחלתם חזרה באמצעות כימותרפיה אגרסיבית והשתלת מח עצם עצמית. הישנות לאחר השתלה או עמידות ראשונית לטיפול כולל השתלה מהוות גורם פרוגנוסטי גרוע.


התא האופייני למחלה הוא תא ריד-סטרנברג (Reed-Sternberg). מדובר בגידול של [[ספירת דם - Complete blood count#לימפוציטים (Lymphocytes)|לימפוציטים]] מסוג B, המבטאים לרוב [[נוגדן]] (Antibody) בשם CD30 על פני הממברנה (Membrane) בנוסף לאנטיגנים (Antigens) נוספים. המחלה מאופיינת במיעוט יחסי של תאי גידול וריבוי תאי דלקת באזור הגידול. המחלה נחלקת למספר תתי סוגים כשהשכיח ביותר הוא Nodular Sclerosis. 

יש שני שיאים להופעה המחלה: 
*האחד בעשור השלישי לחיים 
*השני בעשור השמיני

מופע קליני אופייני בצעירים הוא מחלה גושית במיצר (Mediastinum). לעיתים נדירות יותר המחלה מופיעה בשלבים מתקדמים יותר עם בלוטות (לימפה) מעל ומתחת לסרעפת ובאתרים חוץ נודליים (מחוץ לבלוטות הלימפה).

כ-90-80 אחוזים מהחולים עם לימפומה מסוג הודג'קין בשלבים מוקדמים (II-I) יחלימו ממחלתם עם טיפול במשלב [[טיפול כימותרפי|כימותרפי]] (ABVD -{{כ}} [[t:Adriamycin|Adriamycin]], [[t:Bleomycin|Bleomycin]], [[t:Vincristine|Vincristine]], [[t:Dacarbazine|Dacarbazine]]) ו[[טיפול בקרינה|קרינתי]] סטנדרטי. במקרים של מחלה מפושטת בזמן האבחנה (שלב IV-III) שיעורי הריפוי עם פרוטוקולים כגון ABVD נמוך יותר ועומד על 66-60 אחוזים. טיפולים כימותרפיים אינטנסיביים כגון Escalated BEACOPP {{כ}} (Bleomycin, [[t:Etoposide|Etoposide]], Adriamycin, [[t:Cyclophosphamide|Cyclophosphamide]], Oncovin=Vincristine, [[t:Procarbazine|Procarbazine]], [[t:Prednisone|Prednisone]]) הניתנים לעיתים במקרים של מחלה מתקדמת משיגים שעורי ריפוי של מעל 80 אחוזים, אך כרוכים ברעילות ניכרת, הן מיידית והן מאוחרת{{הערה|שם=הערה1|Diehl, V., et al., Standard and increased-dose BEACOPP chemotherapy compared with COPP-ABVD for advanced Hodgkin's disease. New England Journal of Medicine, 2003. 348(24): p. 2386-2395.}}.

במקרים בהם המחלה לא הגיבה לטיפול ראשוני או, לחילופין, חזרה למרות הטיפול שניתן, עדיין ניתן להציל כשליש עד מחצית מהחולים על ידי טיפול כימותרפי מקו שני (פרוטוקולים שונים המבוססים בדרך כלל על [[t:Platinum compounds - L01XA|Platinum]] או [[t:Gemzar|Gemzar]]) ולאחריו [[השתלת מח עצם]] עצמית{{הערה|שם=הערה2|Lavoie, J.C., et al., High-dose chemotherapy and autologous stem cell transplan¬tation for primary refractory or relapsed Hodgkin lymphoma: long-term outcome in the first 100 patients treated in Vancouver. Blood, 2005.106(4): p. 1473-1478.}}. חולים עם הישנות לאחר פחות משנה מאז הטיפול, כאלו שהיו עמידים מלכתחילה לטיפול ובאלו שנשנו עם מחלה בשלב IV-III או מחלה חוץ נודלית, נחשבים בעלי סיכון גבוה וסיכויי ההצלחה בטיפול קו שני אצלם נמוכה{{הערה|שם=הערה3|Sureda, A., et al., Prognostic factors affecting long-term outcome after stem cell transplantation in Hodgkin's lymphoma autografted after a first relapse. Ann Oncol, 2005.16(4): p. 625-33.}}. 

בחולים שמחלתם התקדמה או חזרה לאחר טיפול קו שני, או בחולים קשישים שלא יכולים לעמוד בטיפול אינטנסיבי שכולל השתלה עצמית, הטיפול המוצע הוא [[טיפול פליאטיבי|פליאטיבי]] (Palliative). הישרדותם של חולים כאלו פחותה לרוב משנתיים.

בשנת 2011 אישר מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA{{כ}} ,Food and Drug Administration), בהליך מזורז, טיפול חדשני בנוגדן נושא כימותרפיה לטיפול בחולי HL עם הישנות המחלה לאחר השתלה עצמית או בחולים שאינם מועמדים להשתלה עצמית - Brentuximab Vedotin {{כ}}([[t:Adcetris|Adcetris]]). האישור התבסס על נתונים של מחקר פאזה שנייה שהדגים תגובה טובה ב-75 אחוזים מהחולים, כאשר 34 אחוזים מהם הגיבו תגובה מלאה. הטיפול ניתן אחת ל-3 שבועות במינון של 1.8 מיליגרם (מ"ג)/קילוגרם (ק"ג){{הערה|שם=הערה4|Chen, R.W., etal. Results from a pivotal phase II study of brentuximab vedotin (SGN-35) in patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma (HL). in ASCO Annual Meeting Proceedings.}}, {{הערה|שם=הערה5|Younes, A., et al., Results of a pivotal phase II study of brentuximab vedotin for pa¬tients with relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma. Journal of Clinical Oncology. 30(18): p. 2183-2189.}}.

==מבנה, פעילות ותופעות לוואי של Brentuximab Vedotin==

Brentuximab Vedotin {{כ}}(BV) הוא דוגמא לתרופה המשלבת נוגדן עם כימותרפיה. תפקידו של הנוגדן לשאת את התרופה הכימותרפית אל תאי המטרה, במקרה זה לתאים הנושאים CD30, תאי ריד-סטרנברג. 

CD30 הוא חלבון טרנס ממברנלי (Transmembrane) ממשפחת TNF Receptors (קולטני Tumor Necrosis Factor). הוא מבוטא על תאי T ו-B משופעלים אך לא נייחים. ביטויו ברקמות בריאות הוא מינימלי ובתאי גידול ביטויו מוגבר, כך שהוא מהווה מטרה טובה לטיפול. הפעלת ה-CD30 באמצעות ליגנד (Ligand, מקשר) מביאה לטרימריזציה (Trimerization) שלו ויכולה להביא לתופעות שונות, בהן גם שגשוג (Proliferation) של תאים או אפופטוזיס (Apoptosis, מוות תאי מתוכנן), בתלות במולקולות הקוסטימולטריות (Costimulatory cells). ניסיונות קודמים לשפעל את האנטיגן עם נוגדן בלבד (שאינו נושא כימותרפיה) הקרוי 30-SGN לא צלחו.

התרופה SGN-35) BV) שפותחה כהמשך ל-SGN-30 מכילה 3 מרכיבים:
#נוגדן מסוג IGG1{{כ}} (ImmunoGlobulin G1), חלקו אנושי וחלקו עכברי
#MMAE{{כ}} (MonoMethyl Auristatin E) - מולקולה של אנטי-טובולין (Anti tubulin)
#ליגנד - המקשר קוולנטית בין הנוגדן לבין 6 עד 8 מולקולות של MMAE, ונחתך על ידי פרוטאזה (איור 1)


[[קובץ:Brentuximab Vedotin.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|איור 1: מדגים את מבנהו וחלקיו השונים של Brentuximab Vedotin. נוגדן בעל חלק אנושי וחלק עכברי, מחבר ומולקולה של Monomethyl Auristatin]]


;הנוגדן הנושא את מולקולות ה- MMAE לתאי ההודג'קין (החיוביים, כאמור, ל-CD30) פועל במספר מנגנונים:
*ראשית, ככל הנראה, עצם הקישור של הנוגדן לרצפרטור מעביר מסר אפופטוטי לגרעין, שכמובן מסייע לפעילות של התרופה הכימותרפית
*שנית, הקומפלקס אנטיגן-נוגדן עובר אנדוציטוזיס (Endocytosis) ומתאחה עם הליזוזומים (Lysosoms), התרופה MMAE משתחררת ומונעת אח פעילותם של מיקרוטובולי (Microtubules) הדרושים בתהליך התקין של התחלקות התא
*כמו כן התרופה מופרשת מהתא למיקרו-סביבה של הגידול (התאים התומכים בגידול) ומונעת גם את התרבותם ואת האפקט התומך שיש להם על תאי הגידול{{הערה|שם=הערה6|Newland, A.M., etal., Brentuximab Vedotin: A CD30-Directed Antibody-Cytotoxic Drug Conjugate. Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy. 33(1): p. 93-104.}}

הטיפול ב-BV ניתן באופן אמבולטורי אחת ל-3 שבועות במינון של 1.8 מ"ג/ק"ג. תופעות הלוואי העיקריות של התרופה הן [[תגובה אלרגית]], [[נוירופתיה פריפירית]] (תופעת לוואי מוכרת של אנטי-טובולין), [[עייפות]], תופעות גסטרואינטסטינליות, [[דלקת בדרכי השתן]], [[חום]] וכמו כן ירידה ב[[ספירת דם|ספירות הדם]]. ככלל זוהי תרופה שנסבלת היטב ומרבית המטופלים לא מתקשים לקבל אותה. למידע בטיחותי מלא, ניתן לעיין בעלון לרופא כפי שאושר על ידי משרד הבריאות{{הערה|שם=הערה10|1=Adcetris Prescribing Information as approved my Israeli MoH http://www.old.
health.gov.il/units/pha rmacy/trufot/PerutTrufa.asp?Reg_Number=152 09 33991 OO&safa}}.

==מחקרים קליניים והתוויות בסל התרופות ל- Brentuximab Vedotin ==

התרופה BV רשומה כיום בארץ וכלולה בסל התרופות למטופלים עם HL שכשלו קו טיפולי שני לאחר השתלה עצמית או מטופלים שאינם מועמדים להשתלה עצמית כקו שלישי, בהתאם למחקר פאזה שניה שפורסם ב-2013{{כ}}{{הערה|שם=הערה5}}. הטיפול מאושר גם כטיפול קו שני בחולים עם Anaplastic T cell lymphoma,  מחלה נדירה המבטאת CD30 שגם בה הוכחה יעילות של הטיפול במחקר פאזה שניה{{הערה|שם=הערה7|de Claro, R.A., etal., US Food and Drug Administration approval summary: bren-tuximab vedotin for the treatment of relapsed Hodgkin lymphoma or relapsed sys¬temic anaplastic large-cell lymphoma. Clinical Cancer Research. 18(21): p. 5845-5849.}}. הטיפול ניתן למשך 16 מחזורים לכל היותר (כשנה של טיפול) אחת ל-3 שבועות. לעיתים, בחולים צעירים, הטיפול בתרופה משמש כגשר להשתלה אלוגנאית (Allogeneic bone marrow transplant, השתלת מח עצם מתורם). החולה מטופל במספר מצומצם של מחזורי טיפול{{הערה|שם=הערה3}}, {{הערה|שם=הערה4}}, ואם השיג תגובה טובה על פי הדמיה ויש תורם מח עצם זמין ניתן להפנותו להשתלת מח עצם אלוגנאית{{הערה|שם=הערה8|Chen, R., etal., Brentuximab vedotin enables successful reduced-intensity alio-geneic hematopoietic cell transplantation in patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood. 119(26): p. 6379-6381.}}. 

מחקר AETHERA{{כ}} (Brentuximab vedotin as consolidation therapy after autologous stem-cell transplantation in patients with Hodgkin's lymphoma at risk of relapse or progression) שפורסם במרץ 2015 בעיתון The Lancet הוא מחקר פרוספקטיבי, אקראי ועיוור שבדק את השפעתו של טיפול קונסולידציה (Consolidation, מיצוק) ב-BV מול פלצבו (Placebo) בחולים עם HL מיד לאחר השתלה עצמית. המחקר עסק אך ורק במטופלים המצויים בסיכון גבוה לחזרת המחלה לאחר ההשתלה{{הערה|שם=הערה9|Moskowitz, C.H., etal., Brentuximab vedotin as consolidation therapy after autologous stem-cell transplantation in patients with Hodgkin's lymphoma at risk of relapse or progression (AETHERA): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet, 2015.385(9980): p. 1853-1862.}}. במחקר זה השתתפו 329 חולי HL מ-78 מרכזים רפואיים בארצות הברית (ארה"ב) ואירופה. החולים קיבלו טיפול לאחר השתלת מח עצם עצמית ובתנאי שהיה להם לפחות גורם סיכון אחד מן הבאים: 
*עמידות ראשונית לטיפול כימותרפי
*הישנות לאחר פחות משנה מסוף הטיפול או הישנות עם מעורבות חוץ נודלית

החולים חולקו באופן אקראי ועיוור לזרוע טיפולית של BV{{כ}} 16 מחזורים או פלצבו ביחס של 1:1. סך הכל עברו 329 חולים רנדומיזציה (Randomization){{כ}}, 164 לפלצבו ו-165 ל-BV. המטרה של המחקר הייתה להראות שיפור משמעותי ב-PFS {{כ}}(Progression Free Survival) בזרוע של ה-BV לעומת פלצבו. זמן זה הוגדר כזמן מהרנדומיזציה לתיעוד ראשון של התקדמות המחלה או מוות מכל סיבה. לאחר זמן מעקב חציוני של 30 חודשים נמצא שיפור ניכר ומשמעותי סטטיסטית של ה-PFS בקבוצה שקיבלה BV לעומת פלצבו של כ-43 אחוזים (איור 2). 

ה-PFS החציוני היה 42.9 חודשים בקבוצת ה-BV לעומת 24.1 חודשים בקבוצת הפלצבו [Hazard Ratio (HR) 0·57, 95% CI 0·40–0·81; p=0·0013], כלומר הפחתה של 43 אחוזים בסיכון להישנות המחלה. לא נמצא הבדל בין הקבוצות בהשרדות הכללית (Overall survival - OS){{כ}}{{הערה|שם=הערה9}}. 


[[קובץ:Brentuximab Vedotin1.png|ממוזער|מרכז|550 פיקסלים|איור 2]]



בכנס 13-ICML {{כ}}(International Conference on Malignant Lymphoma) שנערך ב-2015 בלוגאנו שוויץ, עודכנו עוד מספר תוצאות ממחקר זה. נעשה ניתוח נפרד מתוך מחקר זה של הקבוצה עם הפרוגנוזה הגרועה ביותר - חולים שהיו עמידים מלכתחילה לטיפול ראשוני. מדובר בקבוצה של חולים שמעולם לא היו ברמיסיה (Remission) בשום שלב של הטיפול. הקבוצה מהווה כ-60 אחוזים מהאוכלוסייה המקורית שעברה רנדומיזציה (329 חולים). גם בקבוצה זו הראו החוקרים שיפור ניכר בהישרדות החולים שקיבלו BV לעומת חולים שקיבלו פלצבו: ה-PFS בשנתיים השתפר מ-42 אחוזים ל-60 אחוזים. גם כאן לא נמצא הבדל ב-OS.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote> 
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר מירב קדמי, שרות הלימפומה, החטיבה להמטולוגיה והשתלות מח עצם, המרכז הרפואי ע"ש חיים שיבא, תל השומר}}


[[קטגוריה: אונקולוגיה]]
[[קטגוריה: המטולוגיה]]
[[קטגוריה: פנימית]]
[[קטגוריה: פרמקולוגיה]]
[[קטגוריה: משפחה]]