הצגת המקור של הדף "חידושים בטיפול בזיהום בנגיף ההפטיטיס C נכון ל-2016"

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= העתיד כבר כאן: חידושים פורצי דרך בטיפול בזיהום כרוני בנגיף ההפטיטיס C
|שם לועזי= {{רווח קשיח}}
|שמות נוספים=
|ICD-10=   {{ICD10|B|17|1|b|15}}, {{ICD10|B|18|2|b|15}}
|ICD-9= {{ICD9|070.70}},{{ICD9|070.4}}, {{ICD9|070.5}}
|MeSH=D006526
|יוצר הערך= פרופ' זיו בן ארי
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|הפטיטיס C}}
'''זיהום כרוני בנגיף ההפטיטיס C''' הוא הגורם השכיח ביותר למחלת כבד כרונית. בעולם חיים כ-180 מיליון איש הלוקים במחלה וכל שנה נדבקים עוד כ-4 מיליון איש {{הערה|שם=הערה1|	Hanafiah KM, et al. Global epidemiology of hepatitis C virus infection: new estimates of age-specific antibody to hepatitis C virus seroprevalence. Hepatology 2013;57:1333-42.}}. ההערכה בישראל היא שיש כ-140,000 איש שנדבקו בנגיף ההפטיטיס C , רק 25% מתוכם מאובחנים ומתוך המאובחנים רק 22%-20% טופלו {{הערה|שם=הערה2|Zuckerman E (personal data).}}. קבוצות הסיכון העיקריות בישראל שבהן נמצאת שכיחות גבוהה יותר של הנגיף הם אנשים שקיבלו עירוי דם ותוצריו לפני 1992 (השנה שבה החל סקר נוגדנים לנגיף בבנק הדם), מכורים לסמים ובקרב העולים ממדינות חבר העמים. 

לזיהום כרוני בנגיף ההפטיטיס C יכולה להיות משמעות קלינית חמורה. לאחר חשיפה ראשונית לנגיף: 86%-76% יפתחו מחלה כרונית, 22% יפתחו [[שחמת הכבד]] במהלך איטי של 30-20 שנים ו-4%-1% מתוכם יפתחו בשנה הפטוצלולר קרצינומה. שחמת הנגרמת על ידי זיהום בנגיף ההפטיטיס C מהווה את ההתוויה העיקרית היום להשתלת כבד. 

מניעת התקדמות המחלה מבוססת על מתן טיפול אנטי וירלי היות ולא פותח עד היום חיסון לנגיף. ידועים שבעה גנוטיפים שונים של הנגיף ואלה מתחלקים לעוד 7-6 תת גנוטיפים. אצל 70% מכלל החולים בעולם המערבי הזיהום נגרם על ידי גנוטיפ 1 גם בישראל הגנוטיפ השליט הוא b1 {{כ}}{{הערה|שם=הערה3|}}. לגנוטיפ אין בדרך כלל משמעות מבחינת השפעה על התקדמות המחלה, פרט לגנוטיפ 3 הנמצא במקום השני מבחינת שכיחותו הגלובלית {{הערה|שם=הערה1}} (בישראל מהווה כ-20% מכלל הנשאים של הנגיף) ושבמחקרים אחרונים הוכח שהוא כרוך בסיכון גבוה יותר לפתח שחמת הכבד והפטוצלולר קרצינומה {{הערה|שם=הערה3|Kanwal F, et al. HCV genotype 3 is associated with an increased risk of cirrhosis and hepatocellular cancer in a national sample of U.S. Veterans with HCV. Hepatology 2014;60(1):98-105.}}. בנוסף, לגנוטיפ יש השפעה על משך הטיפול האנטינגיפי ועל אחוז התגובה לטיפול אנטי-וירלי (אחוז נמוך יותר בגנוטיפ 3). 

==הטיפול בזיהום כרוני בנגיף==
הטיפול בזיהום כרוני בנגיף עובר בשנתיים האחרונות מהפכה משמעותית וחסרת תקדים עקב כניסתן של תרופות חדשות ופורצות דרך הניתנות ללא אינטרפרון והמעלות באופן משמעותי את הסיכוי לריפוי מלא מהמחלה (תרשים מס' 1). תרופות אלו משתייכות לקבוצת תרופות הנקראות (DAAs) Direct Acting Antiviral Agents, הן פועלות ישירות כנגד הנגיף ופוגעות במעגל החיים שלו {{הערה|שם=הערה4|	Pawlotsky JM, et al. From non-A, non-B hepatitis to hepatitis C virus cure. J Hepatol 2015 Apr;62(1 Suppl):S87-99.}}, {{הערה|שם=הערה5|	Ben Ari Z. Harefuah 2014;153 (7):392-3.}}.


[[קובץ:טיפול הפטיטיס.png|ממוזער|מרכז|550 פיקסלים|תרשים 1: התקדמות הטיפול בהפטיטיס C לאורך השנים]]


נגיף ההפטיטיס C הוא נגיף RNA single-stranded. הפוליפרוטאין הנגיפי כולל חלבונים לא-מבניים שאליהם מכוונות התרופות החדשות והן נחלקות לארבע קבוצות עיקריות על פי מיקום פגיעתן באתרי גנום הנגיף:
#קבוצת מעכבי הפרוטיאזות מעכבת את אתר ה-NS3/4A serine protease בגנום הנגיף שאחראי על ביקוע חלבונים פונקציונליים החשובים ביותר לפעילות הנגיף ושכפולו.
#מעכבי אתר ה-NS5A האחראי על שכפול והרכבתו מחדש. 
# ו-4 מעכבי אתר ה-NS5B האחראי על ה-RNA-dependent, RNA polymerase המעכבים את הפולימרז החשוב ביותר לשכפול הנגיף והנחלקים לשתי קבוצות עיקריות: Nucleoside/tide analogs ו-nonnucleoside/tide analogs. תרופות אלו ניתנות אך ורק בשילובים שונים מארבע הקבוצות שהוזכרו לעיל. התרופות ניתנות בדרך פומית עם ובלי ריבאווירין, הן בעלות יעילות אנטי נגיפית מעולה כנגד כל הגנוטיפים של נגיף ההפטיטיס C, יש להן פרופיל בטיחות גבוה והן ניתנות למשך תקופת זמן קצרה של 12 שבועות לרוב {{הערה|שם=הערה4}}, {{הערה|שם=הערה5}}. 

השילובים השונים של התרופות כרוכים בתגובה וירולוגית מלאה (Sustained virological response, SVR12) (המוגדרת כהפטיטיס C עומס נגיפי שלילי ב-PCR, 12 שבועות מתום הטיפול) אצל יותר מ-95% מהמטופלים{{הערה|שם=הערה4}}, {{הערה|שם=הערה5}}. מעבר לפרסום התוצאות המעולות של המחקרים הקליניים, לאחרונה דווחו בכנסים הבינלאומיים בעולם ופורסמו בספרות הרפואית המובילה תוצאות השילובים השונים של התרופות שנצפו בשימוש בקליניקה ביומיום (real world experience) באלפי חולים בעולם (כולל דווח מישראל) שעל פיהן מסתבר שהפערים נעלמו והיעילות והבטיחות של התרופות החדשות ביומיום דומות מאוד לאלו שהתפרסמה מתוצאות המחקרים הקליניים {{הערה|שם=הערה6|Backus LI, et al. Real-world effectiveness of ledipasvir/sofosbuvir in 4,365 treatment-naive, genotype 1 hepatitis C-infected patients. Hepatology 2016;64(2):405-14. }}.

==הטיפול האנטי נגיפי בהפטיטיס C בישראל==
בשנתיים האחרונות, במהלך דרמטי וחסר תקדים, הקציבה ועדת סל שירותי הבריאות חלק גדול מהתקציב למטרת הטיפול האנטי נגיפי בהפטיטיס C בישראל והכלילה את השילובים השונים של ה-DAAs לטיפול במחלה ובכל הגנוטיפים. לאור העלות הגבוהה של התרופות החדשות, תיעדף סל שירותי הבריאות את הטיפול לחולים עם דרגת פיברוזיס כבד מתקדמת (3-4 F) ]דרגות הפיברוזיס בכבד (F) נחלקות מ 0-4 ,F0 ללא פיברוזיס, F4 שחמת הכבד] בלבד. גם הארגון האירופאי לחקר מחלות הכבד ((EASL מתעדף קבוצה זאת לטיפול האנטי נגיפי. כתוצאה מכך טופלו בישראל בשנתיים האחרונות בהצלחה רבה חלק ניכר מהחולים המאובחנים עם הפטיטיס C ודרגת פיברוזיס מתקדמת .F3-4 
האפשרויות לטיפול אנטי נגיפי בשילובי התרופות מהקטגוריות השונות הכלולות היום בסל שירותי הבריאות בישראל לטיפול בזיהום כרוני בנגיף ההפטיטיס F3-4 C ; לגנוטיפ 1 הן: 
א. שילוב של Sofosbuvir )מעכב NS5B,Nucleotide analogue) עם Ledipasvir (מעכב NS5A) בטבליה אחת (Harvoni) פעם ביום למשך 12 שבועות. במטופלים עם שחמת מפוצה/ בלתי מפוצה, הטיפול ניתן בתוספת של טבליות ריבאווירין (על פי משקל גוף). 
ב. שילוב של Paritaprevir/ritonavir + Ombitasvir (מעכב פרוטיאזה + מעכב NS5A ) (Viekirax ) בטבליה אחת עם Dasabuvir (מעכב NS5B nonnucleoside) Exviera)) בטבליה נוספת, פעמיים ביום למשך 12 שבועות. במטופלים עם גנוטיפa 1 (פחות שכיח בישראל) ושחמת הטיפול ניתן למשך 24 שבועות עם תוספת של ריבאווירין.
ג. שילוב של Grazoprevir (מעכב פרוטיאזה) עם Elbasvir (מעכב NS5A) בטבליה אחת (Zepatier) למשך 12 שבועות. במטופלים עם גנוטיפ1a  ועדות לעמידות בבסיס ל-NS5A, הטיפול ניתן למשך 16 שבועות בתוספת של ריבאווירין. לגנוטיפ 2 ו-3 שילוב של Daclatasvir (מעכב NS5A ) עם Sofosbuvir (מעכב NS5B) למשך 12 שבועות. במטופלים עם שחמת מפוצה/ בלתי מפוצה, הטיפול ניתן בתוספת של טבליות ריבאווירין.

לקראת דיוני ועדת סל שירותי הבריאות 2017
לקראת דיוני ועדת סל שירותי הבריאות 2017 הוגשו בקשות להרחבת ההתוויות הטיפול בכל השילובים שהוזכרו לעיל בחולים עם הפטיטיס C ודרגת פיברוזיס כבד F0-2. דרגת פיברוזיס 2 היא דרגת פיברוזיס בחומרה בינונית. על פי הקווים המנחים של ה-EASL, הטיפול בדרגה זאת בהחלט מוצדק, בעוד שהארגון האמריקאי לחקר מחלות הכבד (AASLD) מנחה לטפל בכל חולה עם הפטיטיס C כרונית ללא תלות בדרגת הפיברוזיס. 
בנוסף, הוגשה בקשה להכליל את השילוב של Velpatasvir (מעכב NS5A) עם Sofosbuvir (מעכב NS5B ) בטבליה אחת (Epclusa). ה-Epclusa הוא תכשיר פומי חדש פאן-גנוטיפי הניתנת בטבליה אחת פעם ביום למשך 12 שבועות וללא צורך בריבאווירין. היעילות האנטי נגיפית שלו הוכחה ב-3 מחקרי פאזה III עם אחוזי SVR12 גבוהים הנעים בין 95% ל-100% בכל הגנוטיפים (7), עם או ללא שחמת מפוצה, וכן בחולים מנוסים בטיפול קודם מבוסס פג-אינטרפרון. נצפה בנוסף SVR12 של 95% בחולים עם גנוטיפ 3 נאיביים ללא צירוזיס ו-89% בצירוטים מנוסים (קבוצה הקשה לטיפול כנזכר לעיל). בחולים עם שחמת בלתי מפוצה או בכאלה עם גנוטיפ 3 צירוטים מנוסים, יש צורך בתוספת של ריבאווירין. לאחרונה אושר התכשיר לשיווק על ידי ה-FDA וה-EMA בהפטיטיס C בכל הגנוטיפים, כולל שחמת בלתי מפוצה. בנוסף, ה- Epclusa נכללת כעת בקווים המנחים האמריקאים ((AASLD לטיפול בהפטיטיס C .
מספר תרופות חדשות מהקבוצות השונות, הנקראות ה"דור הבא", נמצאות כעת תחת מחקר ופיתוח במטרה להביא לליטוש נוסף של הטיפול:
1. להשרות אחוזי SVR מקסימליים תוך מתן טיפול למשך זמן קצר יותר (לאור העלות הגבוהה של התרופות) בכל החולים.
2. לפשט את הטיפול האנטי הנגיפי ולהגיע למשטר טיפולי פשוט מאוד שיהיה יעיל בכל תת אוכלוסיות החולים (one-size-fits-all). 

האתגרים העומדים בפתח ברמה הקלינית
1. יש עדיין תת אוכלוסיות של חולים "קשות לטיפול" לגביהן יש צורך בטיפול מוצלח יותר: חולים עם שחמת בלתי מפוצה, כאלה עם גנוטיפ 3 (בעיקר מנוסים עם שחמת) ובכאלה שנכשלו על טיפול קודם ב-DAAs.
2. הצורך בתוספת של ריבאווירין לטיפול בחלק מהמשטרים (כגון בחולים עם שחמת מפוצה ובלתי מפוצה) מלווה בתופעות לוואי משמעותיות וכרוך לכן בהפחתת/הפסקת הטיפול.
3. אמנם רוב החולים מצליחים להשיג SVR עם הטיפול החד, אבל לעמידות ל-DAAs יש תפקיד חשוב בכישלון של הטיפול עם המשטרים ללא האינטרפרון. נוכחות של וריאנטים וירליים עמידים למעכבי NS5A בבסיס (לפני התחלת הטיפול) כרוכה באחוזי SVR נמוכים יותר בקרב חולים עם גנוטיפa 1 או 3, בצירוטים ובחולים מנוסים (כאלה שנכשלו על טיפול קודם בפגאינטרפרון וריבאווירין) (8). בנוסף, עמידות ל-DAAs היא הגורם העיקרי לכשל וירולוגי טיפולי. וירוסים העמידים למעכבי פרוטיאזה NS3-4A נעלמים מהדם הפריפרי בתוך מספר חודשים אך וירוסים העמידים למעכבי NS5A נשארים בדם שנים (8). קיימות אופציות לטיפול אנטי נגיפי חוזר וכדאי לאפיין את הנגיף העמיד בבדיקה דם לפני המתן של הטיפול החוזר (8), אך קיים צורך באופטימטיזציה יעילה של האסטרטגיות הטיפוליות מהקו ראשון על מנת למנוע כישלון טיפולי על רקע של עמידות. 
האתגרים ברמה הלאומית והבינלאומית: איתור החולים בקרב האוכלוסיה הנמצאת בסיכון בישראל והנגשת הטיפול האנטי נגיפי החדש לכלל החולים בישראל. מיגור גלובלי מלא של הנגיף לא יתאפשר ללא פתוח של חיסון יעיל (עדיין לא פותח) לנגיף.


7.	Feld JJ, et al. Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV Genotype 1, 2, 4, 5, and 6 Infection. N Engl J Med 2015;373(27):2599-607. 
8.	Gozlan Y, Mendelson E, Ben-Ari Z, Mor O. Resistance of HCV to new direct acting antivirals. Harefuah 2015 Nov;154(11):684-7.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote> 
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==
* [http://medicalmagazines.co.il/MedicSal2017/index.html?r=24# החוברת במלואה]


{{ייחוס|פרופ' זיו בן ארי - מנהלת המרכז למחלות כבד, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר}}